KR102414558B1 - 인간 cd40에 결합하는 효능성 항체 및 이의 용도 - Google Patents
인간 cd40에 결합하는 효능성 항체 및 이의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102414558B1 KR102414558B1 KR1020187032872A KR20187032872A KR102414558B1 KR 102414558 B1 KR102414558 B1 KR 102414558B1 KR 1020187032872 A KR1020187032872 A KR 1020187032872A KR 20187032872 A KR20187032872 A KR 20187032872A KR 102414558 B1 KR102414558 B1 KR 102414558B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- antibody
- cell
- antibodies
- human
- delete delete
- Prior art date
Links
- 101100099884 Homo sapiens CD40 gene Proteins 0.000 title claims abstract description 74
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 title abstract description 14
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 253
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 253
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 252
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 144
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims description 135
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims description 128
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 128
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 126
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 102
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 99
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 59
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 48
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 claims description 47
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 47
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims description 46
- -1 CEACAM-1 Proteins 0.000 claims description 45
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 37
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 34
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 34
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 34
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 33
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 24
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 23
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 claims description 20
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 claims description 20
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 20
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 14
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 14
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 claims description 13
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 13
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 claims description 13
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 claims description 13
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 claims description 13
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 13
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 claims description 11
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 claims description 11
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 claims description 11
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 claims description 11
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 claims description 11
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 claims description 11
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 claims description 11
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 claims description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 11
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims description 10
- 101000599852 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 1 Proteins 0.000 claims description 10
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 claims description 10
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 10
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 claims description 9
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 9
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 claims description 8
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 claims description 8
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 claims description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 8
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 claims description 7
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 claims description 7
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 claims description 6
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 claims description 6
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 claims description 6
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 claims description 6
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 claims description 6
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 claims description 6
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 claims description 6
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 claims description 6
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 claims description 6
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 claims description 5
- 101000835093 Homo sapiens Transferrin receptor protein 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 claims description 5
- 102100034980 ICOS ligand Human genes 0.000 claims description 5
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 claims description 5
- 239000002458 cell surface marker Substances 0.000 claims description 5
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 claims description 4
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001019455 Homo sapiens ICOS ligand Proteins 0.000 claims description 4
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 claims description 4
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 claims description 4
- 102000014158 Interleukin-12 Subunit p40 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010011429 Interleukin-12 Subunit p40 Proteins 0.000 claims description 4
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004473 OX40 Ligand Human genes 0.000 claims description 4
- 108010079206 V-Set Domain-Containing T-Cell Activation Inhibitor 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 claims description 4
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JPSHPWJJSVEEAX-OWPBQMJCSA-N (2s)-2-amino-4-fluoranylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC([18F])C(O)=O JPSHPWJJSVEEAX-OWPBQMJCSA-N 0.000 claims description 3
- 102100031934 Adhesion G-protein coupled receptor G1 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 claims description 3
- 102100036008 CD48 antigen Human genes 0.000 claims description 3
- 101710093674 Cyclic nucleotide-gated cation channel beta-1 Proteins 0.000 claims description 3
- 108010001498 Galectin 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100031351 Galectin-9 Human genes 0.000 claims description 3
- 101710121810 Galectin-9 Proteins 0.000 claims description 3
- 108010007712 Hepatitis A Virus Cellular Receptor 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100034459 Hepatitis A virus cellular receptor 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 claims description 3
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 claims description 3
- 101000775042 Homo sapiens Adhesion G-protein coupled receptor G1 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 claims description 3
- 101000716130 Homo sapiens CD48 antigen Proteins 0.000 claims description 3
- 101001138062 Homo sapiens Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 101001023712 Homo sapiens Nectin-3 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 claims description 3
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000764622 Homo sapiens Transmembrane and immunoglobulin domain-containing protein 2 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000679903 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100020943 Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100035487 Nectin-3 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100039367 T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 4 Human genes 0.000 claims description 3
- 101710174757 T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 4 Proteins 0.000 claims description 3
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 claims description 3
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 claims description 3
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100025946 Transforming growth factor beta activator LRRC32 Human genes 0.000 claims description 3
- 101710169732 Transforming growth factor beta activator LRRC32 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100026224 Transmembrane and immunoglobulin domain-containing protein 2 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100022203 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Human genes 0.000 claims description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000003881 globally optimized alternating phase rectangular pulse Methods 0.000 claims description 3
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 claims 2
- 102000000795 Galectin 1 Human genes 0.000 claims 2
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 claims 1
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 claims 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 75
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 47
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 32
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 84
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 78
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 68
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 61
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 59
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 59
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 59
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 59
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 53
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 41
- 101000737793 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related antigen 1 Proteins 0.000 description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 40
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 39
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 37
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 36
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 35
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 34
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 34
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 34
- 101000737796 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related protein 2 Proteins 0.000 description 33
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 33
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 33
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 32
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 27
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 26
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 25
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 25
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 25
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 23
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 22
- 108010004469 allophycocyanin Proteins 0.000 description 20
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 20
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 20
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 20
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 20
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 19
- 230000004044 response Effects 0.000 description 19
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 18
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 18
- 238000012575 bio-layer interferometry Methods 0.000 description 17
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 17
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 17
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 16
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 16
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 16
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 15
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 15
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 15
- 102100022430 Melanocyte protein PMEL Human genes 0.000 description 14
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 14
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 14
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 14
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 13
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 13
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 13
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 13
- 238000011160 research Methods 0.000 description 13
- 241000894007 species Species 0.000 description 13
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 13
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 13
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 12
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 12
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 11
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 11
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 11
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 11
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 11
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 10
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 10
- 101800001271 Surface protein Proteins 0.000 description 10
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 10
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 9
- 241000341655 Human papillomavirus type 16 Species 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 9
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 9
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 9
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 9
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 8
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 8
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 8
- 108091005461 Nucleic proteins Chemical group 0.000 description 8
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 8
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 8
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 8
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 8
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 8
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 8
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 8
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 8
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 8
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 7
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 7
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 7
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 7
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 7
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 7
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 7
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 7
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 7
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 7
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 7
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 7
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 7
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 7
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 7
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 6
- 102100023003 Ankyrin repeat domain-containing protein 30A Human genes 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- 229940123189 CD40 agonist Drugs 0.000 description 6
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 6
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 6
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 6
- 101000757191 Homo sapiens Ankyrin repeat domain-containing protein 30A Proteins 0.000 description 6
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 6
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 6
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 6
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 description 6
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 6
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 6
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 6
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 6
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 6
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 6
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 6
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 6
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 6
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 6
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 6
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 6
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 6
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 6
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 6
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 6
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 6
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 6
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 6
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 6
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 6
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 6
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 6
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 6
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 6
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 5
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 5
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000831496 Homo sapiens Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 description 5
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 5
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 5
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 5
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 5
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 5
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 5
- 102100024324 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 description 5
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 5
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 5
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 5
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 5
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 5
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 5
- SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N (4S)-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[(2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2,6-diaminohexanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N 0.000 description 4
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 4
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 4
- LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(N)N=C2C LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 4
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 4
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 108010063916 CD40 Antigens Proteins 0.000 description 4
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 108010028143 Dioxygenases Proteins 0.000 description 4
- 102000016680 Dioxygenases Human genes 0.000 description 4
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 4
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 4
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 4
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 4
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 101000737655 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 19 Proteins 0.000 description 4
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 4
- 101000914321 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 7 Proteins 0.000 description 4
- 101000620359 Homo sapiens Melanocyte protein PMEL Proteins 0.000 description 4
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 4
- 101000617725 Homo sapiens Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Proteins 0.000 description 4
- 101000880770 Homo sapiens Protein SSX2 Proteins 0.000 description 4
- 101001094545 Homo sapiens Retrotransposon-like protein 1 Proteins 0.000 description 4
- 101710125507 Integrase/recombinase Proteins 0.000 description 4
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 102100031413 L-dopachrome tautomerase Human genes 0.000 description 4
- 101710093778 L-dopachrome tautomerase Proteins 0.000 description 4
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 4
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 description 4
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 description 4
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 4
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 4
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 4
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 4
- 108700006640 OspA Proteins 0.000 description 4
- 108700023315 OspC Proteins 0.000 description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 108010067902 Peptide Library Proteins 0.000 description 4
- 102100022019 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Human genes 0.000 description 4
- 102100037686 Protein SSX2 Human genes 0.000 description 4
- 101100431670 Rattus norvegicus Ybx3 gene Proteins 0.000 description 4
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 4
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 4
- 101710173694 Short transient receptor potential channel 2 Proteins 0.000 description 4
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 4
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 4
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 4
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 4
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 4
- 102100024587 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15 Human genes 0.000 description 4
- 101710165474 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Proteins 0.000 description 4
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 4
- 108700020467 WT1 Proteins 0.000 description 4
- 101150084041 WT1 gene Proteins 0.000 description 4
- 102100022748 Wilms tumor protein Human genes 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 4
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 4
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000010366 cell biology technique Methods 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 4
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 4
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 4
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 4
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 4
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 4
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 4
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 4
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 4
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 4
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 4
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 4
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 4
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 4
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 4
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 4
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 4
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPKVOQKZMBDBKP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)C1CCC(CN2C(C=CC2=O)=O)CC1 FPKVOQKZMBDBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091007065 BIRCs Proteins 0.000 description 3
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 3
- 101000964894 Bos taurus 14-3-3 protein zeta/delta Proteins 0.000 description 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 3
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 3
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 3
- 241000759568 Corixa Species 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000824278 Homo sapiens Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Proteins 0.000 description 3
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 3
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 3
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 3
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 3
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 3
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000017274 T cell anergy Effects 0.000 description 3
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 3
- 229940124614 TLR 8 agonist Drugs 0.000 description 3
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 3
- 241000589884 Treponema pallidum Species 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 3
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 3
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 108010037896 heparin-binding hemagglutinin Proteins 0.000 description 3
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 3
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 3
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 3
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229940044616 toll-like receptor 7 agonist Drugs 0.000 description 3
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 3
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- KQODQNJLJQHFQV-UHFFFAOYSA-N (-)-hemiasterlin Natural products C1=CC=C2C(C(C)(C)C(C(=O)NC(C(=O)N(C)C(C=C(C)C(O)=O)C(C)C)C(C)(C)C)NC)=CN(C)C2=C1 KQODQNJLJQHFQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- KQODQNJLJQHFQV-MKWZWQCGSA-N (e,4s)-4-[[(2s)-3,3-dimethyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)-3-(1-methylindol-3-yl)butanoyl]amino]butanoyl]-methylamino]-2,5-dimethylhex-2-enoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(C)(C)[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N(C)[C@H](\C=C(/C)C(O)=O)C(C)C)C(C)(C)C)NC)=CN(C)C2=C1 KQODQNJLJQHFQV-MKWZWQCGSA-N 0.000 description 2
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXPSQDAMFATNNG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2,5-dioxopyrrol-3-yl)phenyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)C=2C(NC(=O)C=2)=O)=C1 VXPSQDAMFATNNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 description 2
- 102000002627 4-1BB Ligand Human genes 0.000 description 2
- 101000768957 Acholeplasma phage L2 Uncharacterized 37.2 kDa protein Proteins 0.000 description 2
- 101000823746 Acidianus ambivalens Uncharacterized 17.7 kDa protein in bps2 3'region Proteins 0.000 description 2
- 101000916369 Acidianus ambivalens Uncharacterized protein in sor 5'region Proteins 0.000 description 2
- 101000769342 Acinetobacter guillouiae Uncharacterized protein in rpoN-murA intergenic region Proteins 0.000 description 2
- 101000823696 Actinobacillus pleuropneumoniae Uncharacterized glycosyltransferase in aroQ 3'region Proteins 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 101000786513 Agrobacterium tumefaciens (strain 15955) Uncharacterized protein outside the virF region Proteins 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 101000618005 Alkalihalobacillus pseudofirmus (strain ATCC BAA-2126 / JCM 17055 / OF4) Uncharacterized protein BpOF4_00885 Proteins 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 102100020724 Ankyrin repeat, SAM and basic leucine zipper domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 description 2
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 101000967489 Azorhizobium caulinodans (strain ATCC 43989 / DSM 5975 / JCM 20966 / LMG 6465 / NBRC 14845 / NCIMB 13405 / ORS 571) Uncharacterized protein AZC_3924 Proteins 0.000 description 2
- 102100030009 Azurocidin Human genes 0.000 description 2
- 101710154607 Azurocidin Proteins 0.000 description 2
- 101000823761 Bacillus licheniformis Uncharacterized 9.4 kDa protein in flaL 3'region Proteins 0.000 description 2
- 101000819719 Bacillus methanolicus Uncharacterized N-acetyltransferase in lysA 3'region Proteins 0.000 description 2
- 101000789586 Bacillus subtilis (strain 168) UPF0702 transmembrane protein YkjA Proteins 0.000 description 2
- 101000792624 Bacillus subtilis (strain 168) Uncharacterized protein YbxH Proteins 0.000 description 2
- 101000790792 Bacillus subtilis (strain 168) Uncharacterized protein YckC Proteins 0.000 description 2
- 101000819705 Bacillus subtilis (strain 168) Uncharacterized protein YlxR Proteins 0.000 description 2
- 101000948218 Bacillus subtilis (strain 168) Uncharacterized protein YtxJ Proteins 0.000 description 2
- 101000718627 Bacillus thuringiensis subsp. kurstaki Putative RNA polymerase sigma-G factor Proteins 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 101000641200 Bombyx mori densovirus Putative non-structural protein Proteins 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 2
- 241001148604 Borreliella afzelii Species 0.000 description 2
- 241001148605 Borreliella garinii Species 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010046080 CD27 Ligand Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 2
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 2
- 102100035439 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 19 Human genes 0.000 description 2
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 2
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 2
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 2
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 2
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 2
- 101000947633 Claviceps purpurea Uncharacterized 13.8 kDa protein Proteins 0.000 description 2
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 2
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037840 Dehydrogenase/reductase SDR family member 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 2
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037354 Ectodysplasin-A Human genes 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 2
- 101000948901 Enterobacteria phage T4 Uncharacterized 16.0 kDa protein in segB-ipI intergenic region Proteins 0.000 description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 2
- 101000805958 Equine herpesvirus 4 (strain 1942) Virion protein US10 homolog Proteins 0.000 description 2
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 2
- 101000790442 Escherichia coli Insertion element IS2 uncharacterized 11.1 kDa protein Proteins 0.000 description 2
- 101000788354 Escherichia phage P2 Uncharacterized 8.2 kDa protein in gpA 5'region Proteins 0.000 description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 101710104359 F protein Proteins 0.000 description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 101000770304 Frankia alni UPF0460 protein in nifX-nifW intergenic region Proteins 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- 101000797344 Geobacillus stearothermophilus Putative tRNA (cytidine(34)-2'-O)-methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 101000748410 Geobacillus stearothermophilus Uncharacterized protein in fumA 3'region Proteins 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- 101000772675 Haemophilus influenzae (strain ATCC 51907 / DSM 11121 / KW20 / Rd) UPF0438 protein HI_0847 Proteins 0.000 description 2
- 101000631019 Haemophilus influenzae (strain ATCC 51907 / DSM 11121 / KW20 / Rd) Uncharacterized protein HI_0350 Proteins 0.000 description 2
- 101000768938 Haemophilus phage HP1 (strain HP1c1) Uncharacterized 8.9 kDa protein in int-C1 intergenic region Proteins 0.000 description 2
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 2
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 2
- 101000785414 Homo sapiens Ankyrin repeat, SAM and basic leucine zipper domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000880080 Homo sapiens Ectodysplasin-A Proteins 0.000 description 2
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000878602 Homo sapiens Immunoglobulin alpha Fc receptor Proteins 0.000 description 2
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 2
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000669460 Homo sapiens Toll-like receptor 5 Proteins 0.000 description 2
- 101000830596 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15 Proteins 0.000 description 2
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 description 2
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 2
- 101000795167 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Proteins 0.000 description 2
- 238000012450 HuMAb Mouse Methods 0.000 description 2
- 108700020134 Human immunodeficiency virus 1 nef Proteins 0.000 description 2
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 102100038005 Immunoglobulin alpha Fc receptor Human genes 0.000 description 2
- 102000055031 Inhibitor of Apoptosis Proteins Human genes 0.000 description 2
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 2
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 2
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000782488 Junonia coenia densovirus (isolate pBRJ/1990) Putative non-structural protein NS2 Proteins 0.000 description 2
- 101000811523 Klebsiella pneumoniae Uncharacterized 55.8 kDa protein in cps region Proteins 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 101000818409 Lactococcus lactis subsp. lactis Uncharacterized HTH-type transcriptional regulator in lacX 3'region Proteins 0.000 description 2
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 101000878851 Leptolyngbya boryana Putative Fe(2+) transport protein A Proteins 0.000 description 2
- LAZPBGZRMVRFKY-HNCPQSOCSA-N Levamisole hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 LAZPBGZRMVRFKY-HNCPQSOCSA-N 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710164436 Listeriolysin O Proteins 0.000 description 2
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 2
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 2
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 2
- 108010066345 MHC binding peptide Proteins 0.000 description 2
- 101710105759 Major outer membrane porin Proteins 0.000 description 2
- 101710164702 Major outer membrane protein Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 description 2
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 101000758828 Methanosarcina barkeri (strain Fusaro / DSM 804) Uncharacterized protein Mbar_A1602 Proteins 0.000 description 2
- 101001122401 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus (isolate United Kingdom/H123990006/2012) Non-structural protein ORF3 Proteins 0.000 description 2
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 101710151805 Mitochondrial intermediate peptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 241000187482 Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis Species 0.000 description 2
- 101001055788 Mycolicibacterium smegmatis (strain ATCC 700084 / mc(2)155) Pentapeptide repeat protein MfpA Proteins 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 2
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 2
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 2
- 108010032605 Nerve Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 2
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 2
- YGACXVRLDHEXKY-WXRXAMBDSA-N O[C@H](C[C@H]1c2c(cccc2F)-c2cncn12)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound O[C@H](C[C@H]1c2c(cccc2F)-c2cncn12)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 YGACXVRLDHEXKY-WXRXAMBDSA-N 0.000 description 2
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 2
- 101000740670 Orgyia pseudotsugata multicapsid polyhedrosis virus Protein C42 Proteins 0.000 description 2
- 229940124060 PD-1 antagonist Drugs 0.000 description 2
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- 102000012132 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000769182 Photorhabdus luminescens Uncharacterized protein in pnp 3'region Proteins 0.000 description 2
- 102100035181 Plastin-1 Human genes 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 2
- 101710159752 Poly(3-hydroxyalkanoate) polymerase subunit PhaE Proteins 0.000 description 2
- 108091036414 Polyinosinic:polycytidylic acid Proteins 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101710130262 Probable Vpr-like protein Proteins 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710188053 Protein D Proteins 0.000 description 2
- 101000961392 Pseudescherichia vulneris Uncharacterized 29.9 kDa protein in crtE 3'region Proteins 0.000 description 2
- 101000731030 Pseudomonas oleovorans Poly(3-hydroxyalkanoate) polymerase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001065485 Pseudomonas putida Probable fatty acid methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 101710185720 Putative ethidium bromide resistance protein Proteins 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 101710132893 Resolvase Proteins 0.000 description 2
- 101000711023 Rhizobium leguminosarum bv. trifolii Uncharacterized protein in tfuA 3'region Proteins 0.000 description 2
- 101000948156 Rhodococcus erythropolis Uncharacterized 47.3 kDa protein in thcA 5'region Proteins 0.000 description 2
- 101000917565 Rhodococcus fascians Uncharacterized 33.6 kDa protein in fasciation locus Proteins 0.000 description 2
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 2
- AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N SJ000285215 Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1CC1CC2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2CC1CC AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000790284 Saimiriine herpesvirus 2 (strain 488) Uncharacterized 9.5 kDa protein in DHFR 3'region Proteins 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 101000936719 Streptococcus gordonii Accessory Sec system protein Asp3 Proteins 0.000 description 2
- 101000788499 Streptomyces coelicolor Uncharacterized oxidoreductase in mprA 5'region Proteins 0.000 description 2
- 101001102841 Streptomyces griseus Purine nucleoside phosphorylase ORF3 Proteins 0.000 description 2
- 101000708557 Streptomyces lincolnensis Uncharacterized 17.2 kDa protein in melC2-rnhH intergenic region Proteins 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 2
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 2
- 101000649826 Thermotoga neapolitana Putative anti-sigma factor antagonist TM1081 homolog Proteins 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100039357 Toll-like receptor 5 Human genes 0.000 description 2
- 231100000579 Toxinosis Toxicity 0.000 description 2
- 241000589892 Treponema denticola Species 0.000 description 2
- 101000980463 Treponema pallidum (strain Nichols) Chaperonin GroEL Proteins 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108090000138 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15 Proteins 0.000 description 2
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 2
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 2
- 102100029675 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Human genes 0.000 description 2
- 102100033725 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 16 Human genes 0.000 description 2
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 2
- 101000827562 Vibrio alginolyticus Uncharacterized protein in proC 3'region Proteins 0.000 description 2
- 101000778915 Vibrio parahaemolyticus serotype O3:K6 (strain RIMD 2210633) Uncharacterized membrane protein VP2115 Proteins 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 2
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 2
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N boldenone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 2
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 229940030156 cell vaccine Drugs 0.000 description 2
- SQQXRXKYTKFFSM-UHFFFAOYSA-N chembl1992147 Chemical compound OC1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C(C)C(C(O)=O)=NC(C=2N=C3C4=NC(C)(C)N=C4C(OC)=C(O)C3=CC=2)=C1N SQQXRXKYTKFFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N chembl557217 Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 201000010918 connective tissue cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 2
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 2
- RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N dehydrotestosterone Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 229940029030 dendritic cell vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 208000024558 digestive system cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 2
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 description 2
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 2
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940056913 eftilagimod alfa Drugs 0.000 description 2
- AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N emetine Chemical compound N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N 0.000 description 2
- 229960002694 emetine Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 2
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 2
- XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N epothilone D Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C(C)=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N 0.000 description 2
- QAMYWGZHLCQOOJ-WRNBYXCMSA-N eribulin mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 QAMYWGZHLCQOOJ-WRNBYXCMSA-N 0.000 description 2
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 2
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 108700014844 flt3 ligand Proteins 0.000 description 2
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 201000010231 gastrointestinal system cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 description 2
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 108010057806 hemiasterlin Proteins 0.000 description 2
- 229930187626 hemiasterlin Natural products 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 102000047827 human CEACAM19 Human genes 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 229940124669 imidazoquinoline Drugs 0.000 description 2
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 2
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 2
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 2
- 230000008102 immune modulation Effects 0.000 description 2
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 2
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 2
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 208000020082 intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960003734 levamisole hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229950011263 lirilumab Drugs 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 208000016847 malignant urinary system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 2
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 2
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 2
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 210000001167 myeloblast Anatomy 0.000 description 2
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 2
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 2
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010049148 plastin Proteins 0.000 description 2
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 2
- 229940115272 polyinosinic:polycytidylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 2
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 2
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 2
- 201000010965 sweat gland carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 2
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- 229940044655 toll-like receptor 9 agonist Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 229950005972 urelumab Drugs 0.000 description 2
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000004435 urinary system cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCCNKYGSMOSYPV-DEDISHTHSA-N (-)-Epothilone E Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(CO)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C FCCNKYGSMOSYPV-DEDISHTHSA-N 0.000 description 1
- UKIMCRYGLFQEOE-RLHMMOOASA-N (-)-Epothilone F Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(CO)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C UKIMCRYGLFQEOE-RLHMMOOASA-N 0.000 description 1
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXXFZHIQMSBVAR-YGFYDDMGSA-N (1r,5s,6s,7r,10s,14s,16s)-14-[(e)-1-(2-ethyl-1,3-thiazol-4-yl)prop-1-en-2-yl]-6,10-dihydroxy-5,7,9,9-tetramethyl-13,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecane-8,12-dione Chemical compound S1C(CC)=NC(\C=C(/C)[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC[C@H]3O[C@H]3C2)=C1 TXXFZHIQMSBVAR-YGFYDDMGSA-N 0.000 description 1
- FLCQLSRLQIPNLM-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-acetylsulfanylacetate Chemical compound CC(=O)SCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O FLCQLSRLQIPNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZTOJFFHGPLIVKC-YAFCTCPESA-N (2e)-3-ethyl-2-[(z)-(3-ethyl-6-sulfo-1,3-benzothiazol-2-ylidene)hydrazinylidene]-1,3-benzothiazole-6-sulfonic acid Chemical compound S\1C2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C2N(CC)C/1=N/N=C1/SC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C2N1CC ZTOJFFHGPLIVKC-YAFCTCPESA-N 0.000 description 1
- ZADWXFSZEAPBJS-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-amino-3-(1-methylindol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C[C@@H](N)C(O)=O)C2=C1 ZADWXFSZEAPBJS-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- ZGEOSZCDHUVWOC-SSHVMUOYSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(C)C ZGEOSZCDHUVWOC-SSHVMUOYSA-N 0.000 description 1
- OOKIODJYZSVHDO-QMYFOHRPSA-N (2s)-n-tert-butyl-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)CCC1 OOKIODJYZSVHDO-QMYFOHRPSA-N 0.000 description 1
- ZVAGBRFUYHSUHA-QUIKYCSHSA-N (2z)-2-[5-[(3,5-dimethyl-1h-pyrrol-2-yl)methylidene]-4-methoxypyrrol-2-ylidene]indole;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.COC1=C\C(=C/2N=C3C=CC=CC3=C\2)NC1=CC=1NC(C)=CC=1C ZVAGBRFUYHSUHA-QUIKYCSHSA-N 0.000 description 1
- YPBKTZBXSBLTDK-PKNBQFBNSA-N (3e)-3-[(3-bromo-4-fluoroanilino)-nitrosomethylidene]-4-[2-(sulfamoylamino)ethylamino]-1,2,5-oxadiazole Chemical compound NS(=O)(=O)NCCNC1=NON\C1=C(N=O)/NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 YPBKTZBXSBLTDK-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 1
- ONKCBKDTKZIWHZ-MRWFHJSOSA-N (4r)-4-[[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[4-(aminocarbamothioylamino)benzoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-5-[[(2r)-1-amino-6-[bis[2-[[4-[2-(1h-imidazol-5-yl)ethylamino]-4-oxobutanoyl]amino]acetyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-oxope Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN(C(=O)CNC(=O)CCC(=O)NCCC=1NC=NC=1)C(=O)CNC(=O)CCC(=O)NCCC=1NC=NC=1)C(N)=O)NC(=O)C=1C=CC(NC(=S)NN)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 ONKCBKDTKZIWHZ-MRWFHJSOSA-N 0.000 description 1
- XAYAKDZVINDZGB-BMVMHAJPSA-N (4s,7r,8s,9s,10e,13z,16s)-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[(e)-1-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)prop-1-en-2-yl]-1-oxacyclohexadeca-10,13-diene-2,6-dione Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C\C(C)=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 XAYAKDZVINDZGB-BMVMHAJPSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 1
- FBFJOZZTIXSPPR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-(ethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CCCCN)C3=C(N)N=C21 FBFJOZZTIXSPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- IZZYUABKZYIINT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(4-cyanophenyl)methyl]indolizin-1-yl]-n-(3-methyl-1,2-thiazol-5-yl)-2-oxoacetamide Chemical compound S1N=C(C)C=C1NC(=O)C(=O)C1=C2C=CC=CN2C(CC=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 IZZYUABKZYIINT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJCDSQATIJKQKA-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-[[5-(6-methylpyridin-2-yl)-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-1h-imidazol-2-yl]methyl]aniline Chemical compound CC1=CC=CC(C2=C(N=C(CNC=3C(=CC=CC=3)F)N2)C2=CN3N=CN=C3C=C2)=N1 FJCDSQATIJKQKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 1
- OVSKGTONMLKNPZ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylindol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=C(C=C3N(C)C=2)[N+]([O-])=O)C(=O)NC1=O OVSKGTONMLKNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinoline Chemical class C1=CN=C2C(N=CN3)=C3C=CC2=C1 RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEDONBRPTABQFB-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1COC1=CC=CC(O)=C1C=O XEDONBRPTABQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 108010068327 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-3-indolyl phosphate Chemical compound C1=C(Br)C(Cl)=C2C(OP(O)(=O)O)=CNC2=C1 QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGTQWEPDCQCNBF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[2-chloro-5-(4-chlorophenyl)sulfonylphenyl]-2-hydroxy-3-iodobenzamide Chemical compound OC1=C(I)C=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC(S(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=C1Cl XGTQWEPDCQCNBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 1
- 102000007471 Adenosine A2A receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010085277 Adenosine A2A receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010001382 Adrenal suppression Diseases 0.000 description 1
- 208000000819 Adrenocortical Hyperfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000272478 Aquila Species 0.000 description 1
- 101100162403 Arabidopsis thaliana ALEU gene Proteins 0.000 description 1
- 240000005528 Arctium lappa Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical class C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125565 BMS-986016 Drugs 0.000 description 1
- 241000223836 Babesia Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 229940122035 Bcl-XL inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 1
- 241000589978 Borrelia hermsii Species 0.000 description 1
- 241000495356 Borrelia microti Species 0.000 description 1
- 241000142472 Borreliella andersonii Species 0.000 description 1
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000589893 Brachyspira hyodysenteriae Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 108090000342 C-Type Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000003930 C-Type Lectins Human genes 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- QOFRNSMLZCPQKL-KTIIIUPTSA-N CCN(CC)CC.CCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CCCCCCCCCCC)CC(=O)NCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@H]1NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC Chemical compound CCN(CC)CC.CCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CCCCCCCCCCC)CC(=O)NCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@H]1NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC QOFRNSMLZCPQKL-KTIIIUPTSA-N 0.000 description 1
- 229940121697 CD27 agonist Drugs 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 241000589877 Campylobacter coli Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000004091 Caspase-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 240000006162 Chenopodium quinoa Species 0.000 description 1
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- 241001647378 Chlamydia psittaci Species 0.000 description 1
- 101710164918 Choline-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 description 1
- 108091033380 Coding strand Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 1
- YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N DDT Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011238 DNA vaccination Methods 0.000 description 1
- 102100031262 Deleted in malignant brain tumors 1 protein Human genes 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102100033189 Diablo IAP-binding mitochondrial protein Human genes 0.000 description 1
- 101710101225 Diablo IAP-binding mitochondrial protein Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N Digitonin Natural products CC1CCC2(OC1)OC3C(O)C4C5CCC6CC(OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OCC(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(OC%11OC(CO)C(O)C(O)C%11O)C%10O)C8O)C(O)C7O)C(O)CC6(C)C5CCC4(C)C3C2C QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710155964 Diuretic hormone 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010067668 E 7974 Proteins 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000605314 Ehrlichia Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- MBYXEBXZARTUSS-QLWBXOBMSA-N Emetamine Natural products O(C)c1c(OC)cc2c(c(C[C@@H]3[C@H](CC)CN4[C@H](c5c(cc(OC)c(OC)c5)CC4)C3)ncc2)c1 MBYXEBXZARTUSS-QLWBXOBMSA-N 0.000 description 1
- 108010009900 Endothelial Protein C Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100030024 Endothelial protein C receptor Human genes 0.000 description 1
- 241001133638 Entamoeba equi Species 0.000 description 1
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 101710146739 Enterotoxin Proteins 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 1
- FBHLXXMDOGRQOQ-FCIKGTDHSA-N Epothilone B10 Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(CC)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C FBHLXXMDOGRQOQ-FCIKGTDHSA-N 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-JRBBLYSQSA-N Epothilone C Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C=C\C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C BEFZAMRWPCMWFJ-JRBBLYSQSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N Epothilone D Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C(/C)=C/C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N 0.000 description 1
- UKIMCRYGLFQEOE-UHFFFAOYSA-N Epothilone F Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC2(C)OC2CC1C(C)=CC1=CSC(CO)=N1 UKIMCRYGLFQEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150089023 FASLG gene Proteins 0.000 description 1
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 1
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710154643 Filamentous hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 241001076388 Fimbria Species 0.000 description 1
- 108010040721 Flagellin Proteins 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- 241000956293 Fulda Species 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 101150074355 GS gene Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 102100021736 Galectin-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 101000812705 Gallus gallus Endoplasmin Proteins 0.000 description 1
- 241000967808 Garra Species 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 241000224466 Giardia Species 0.000 description 1
- 241000224467 Giardia intestinalis Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000019058 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Human genes 0.000 description 1
- 108010051975 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Proteins 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 241001316290 Gypsophila Species 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 101100406392 Haemophilus influenzae (strain ATCC 51907 / DSM 11121 / KW20 / Rd) omp26 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 241000724675 Hepatitis E virus Species 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 1
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 1
- 102000018713 Histocompatibility Antigens Class II Human genes 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000716065 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 7 Proteins 0.000 description 1
- 101100059511 Homo sapiens CD40LG gene Proteins 0.000 description 1
- 101000844721 Homo sapiens Deleted in malignant brain tumors 1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101001021491 Homo sapiens HERV-H LTR-associating protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 1
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100407307 Homo sapiens PDCD1LG2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001130441 Homo sapiens Ras-related protein Rap-2a Proteins 0.000 description 1
- 101100207070 Homo sapiens TNFSF8 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000764263 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000610602 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10C Proteins 0.000 description 1
- 101000610609 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10D Proteins 0.000 description 1
- 101000798130 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B Proteins 0.000 description 1
- 101000795169 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Proteins 0.000 description 1
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000801227 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 19 Proteins 0.000 description 1
- 101000679921 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 21 Proteins 0.000 description 1
- 101000679907 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 27 Proteins 0.000 description 1
- 101000611185 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000597785 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6B Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000920026 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member EDAR Proteins 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 206010020564 Hyperadrenocorticism Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710093458 ICOS ligand Proteins 0.000 description 1
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 1
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 1
- 101000668058 Infectious salmon anemia virus (isolate Atlantic salmon/Norway/810/9/99) RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 1
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 206010022653 Intestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 101710198693 Invasin Proteins 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121730 Janus kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102000016551 L-selectin Human genes 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 108091028731 LY2181308 Proteins 0.000 description 1
- 102100032241 Lactotransferrin Human genes 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 1
- 241000589902 Leptospira Species 0.000 description 1
- 241000589929 Leptospira interrogans Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710150918 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100025354 Macrophage mannose receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010031099 Mannose Receptor Proteins 0.000 description 1
- 101710085938 Matrix protein Proteins 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101710127721 Membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- 241000588621 Moraxella Species 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 240000002769 Morchella esculenta Species 0.000 description 1
- 235000002779 Morchella esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 101000713102 Mus musculus C-C motif chemokine 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100046559 Mus musculus Tnfrsf12a gene Proteins 0.000 description 1
- 101100207071 Mus musculus Tnfsf8 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 241000186366 Mycobacterium bovis Species 0.000 description 1
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 1
- 241000186362 Mycobacterium leprae Species 0.000 description 1
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 1
- FBKMWOJEPMPVTQ-UHFFFAOYSA-N N'-(3-bromo-4-fluorophenyl)-N-hydroxy-4-[2-(sulfamoylamino)ethylamino]-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide Chemical compound NS(=O)(=O)NCCNC1=NON=C1C(=NO)NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 FBKMWOJEPMPVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUVMFDICMFQHSZ-UHFFFAOYSA-N N-(1-aminoethenyl)-1-[4-[[5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[hydroxy-[[3-[hydroxy-[[3-hydroxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy]phosphinothioyl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy]phosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-[[[2-[[[2-[[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-2-[[[5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-[[hydroxy-[2-(hydroxymethyl)-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl]oxyphosphinothioyl]oxymethyl]oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]oxolan-2-yl]-5-methylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(C(=O)NC(N)=C)N=CN1C1OC(COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)C(OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)O)C1 GUVMFDICMFQHSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- HCUVEUVIUAJXRB-UHFFFAOYSA-N OC1=C(C=C(CNC(CCCC=2SC=CC=2)=O)C=C1)OC Chemical compound OC1=C(C=C(CNC(CCCC=2SC=CC=2)=O)C=C1)OC HCUVEUVIUAJXRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKMOQBVBEGCJGW-LLIZZRELSA-L OC1=CC=C(C=C1C(=O)O[Na])\N=N\C1=CC=C(C=C1)C(=O)NCCC(=O)O[Na] Chemical compound OC1=CC=C(C=C1C(=O)O[Na])\N=N\C1=CC=C(C=C1)C(=O)NCCC(=O)O[Na] CKMOQBVBEGCJGW-LLIZZRELSA-L 0.000 description 1
- 235000010676 Ocimum basilicum Nutrition 0.000 description 1
- 240000007926 Ocimum gratissimum Species 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 101710099976 Photosystem I P700 chlorophyll a apoprotein A1 Proteins 0.000 description 1
- 101000983333 Plasmodium falciparum (isolate NF54) 25 kDa ookinete surface antigen Proteins 0.000 description 1
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 1
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 1
- 101710183389 Pneumolysin Proteins 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710132594 Protein E6 Proteins 0.000 description 1
- 101710132595 Protein E7 Proteins 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 101000762949 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 1
- 108010052562 RELT Proteins 0.000 description 1
- 102000018795 RELT Human genes 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 102100022851 Rab5 GDP/GTP exchange factor Human genes 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 102100031420 Ras-related protein Rap-2a Human genes 0.000 description 1
- 101710203837 Replication-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 241000606695 Rickettsia rickettsii Species 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 229940044665 STING agonist Drugs 0.000 description 1
- BFZKMNSQCNVFGM-UCEYFQQTSA-N Sagopilone Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](CC=C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@H]1C1=CC=C(SC(C)=N2)C2=C1 BFZKMNSQCNVFGM-UCEYFQQTSA-N 0.000 description 1
- 101000999689 Saimiriine herpesvirus 2 (strain 11) Transcriptional regulator ICP22 homolog Proteins 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241001138501 Salmonella enterica Species 0.000 description 1
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 1
- 241000531795 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Paratyphi A Species 0.000 description 1
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 1
- 241000242680 Schistosoma mansoni Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079723 Shiga Toxin Proteins 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- 101710084578 Short neurotoxin 1 Proteins 0.000 description 1
- 201000004283 Shwachman-Diamond syndrome Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 108010011834 Streptolysins Proteins 0.000 description 1
- 101710137302 Surface antigen S Proteins 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 108700002718 TACI receptor-IgG Fc fragment fusion Proteins 0.000 description 1
- 229940124613 TLR 7/8 agonist Drugs 0.000 description 1
- 108010014401 TWEAK Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000016946 TWEAK Receptor Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010055044 Tetanus Toxin Proteins 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710771 Tick-borne encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 108010060825 Toll-Like Receptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 102000008236 Toll-Like Receptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 101710182223 Toxin B Proteins 0.000 description 1
- 101710182532 Toxin a Proteins 0.000 description 1
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 1
- 101710134694 Transcriptional regulator ICP22 homolog Proteins 0.000 description 1
- 102000010912 Transferrin-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 1
- 241000224526 Trichomonas Species 0.000 description 1
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 description 1
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- 102100024584 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 12 Human genes 0.000 description 1
- 101710097155 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 12 Proteins 0.000 description 1
- 102100026890 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100032100 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100040115 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10C Human genes 0.000 description 1
- 102100040110 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10D Human genes 0.000 description 1
- 102100032236 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B Human genes 0.000 description 1
- 102100029690 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Human genes 0.000 description 1
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100033760 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 19 Human genes 0.000 description 1
- 101710187743 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 1
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 1
- 102100022205 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 21 Human genes 0.000 description 1
- 102100022202 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 27 Human genes 0.000 description 1
- 102100035284 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6B Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100030810 Tumor necrosis factor receptor superfamily member EDAR Human genes 0.000 description 1
- JNPMYSILHRFUPH-UHFFFAOYSA-N UNPD133681 Natural products OC1C(O)CC(=C)CC(C)CC(O2)CC=CC2CC=CC(=O)OC2CC1OC2C=CC1CC(C)=CCO1 JNPMYSILHRFUPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- 241000607447 Yersinia enterocolitica Species 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 241000607477 Yersinia pseudotuberculosis Species 0.000 description 1
- UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hy Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@]([C@@]3(CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)C)(C)CC(O)[C@]1(CCC(CC14)(C)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N 0.000 description 1
- HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N [3-[hydroxy(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- IKDXDQDKCZPQSZ-JHYYTBFNSA-N acetic acid;(2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopro Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 IKDXDQDKCZPQSZ-JHYYTBFNSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 108010042591 activated protein C receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000002487 adenosine deaminase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 1
- 238000000246 agarose gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 description 1
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 101150078331 ama-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011091 antibody purification Methods 0.000 description 1
- 239000001988 antibody-antigen conjugate Substances 0.000 description 1
- 230000014102 antigen processing and presentation of exogenous peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072224 asacol Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950009925 atacicept Drugs 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical compound [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940064856 azulfidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010804 beta2 Heterotrimer Lymphotoxin alpha1 Proteins 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 229940072225 canasa Drugs 0.000 description 1
- 230000004611 cancer cell death Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- IQXIUTMSTALSFW-VJFOLWCZSA-N carboplatin paclitaxel Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1.O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 IQXIUTMSTALSFW-VJFOLWCZSA-N 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- WMRQHSFWMFGIFW-SGNBTFORSA-N chembl1242194 Chemical compound C([C@@]([C@@H]1C[C@H]2C(C)=C[C@H]3[C@@H](O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3[C@H]2[C@@H]11)O)C)(C)O2)C[C@H]3OC(=O)C1=C2[C@@H]3C WMRQHSFWMFGIFW-SGNBTFORSA-N 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960002559 chlorotrianisene Drugs 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088516 cipro Drugs 0.000 description 1
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940112505 colazal Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 108091008034 costimulatory receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229950007409 dacetuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000005860 defense response to virus Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 229930184531 desoxyepothilone Natural products 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone A Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 BEFZAMRWPCMWFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone B Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC(C)=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N digitonin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO7)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@@H](CO)O5)O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2[C@@H]1O)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N digitonine Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CC(O)C(OC5C(C(O)C(OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)CO7)O)C(O)C(CO)O6)OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)C(CO)O7)O)C(O)C(CO)O6)O)C(CO)O5)O)CC4CCC3C2C2O)C)C2OC11CCC(C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104799 dipentum Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000004119 disulfanediyl group Chemical group *SS* 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 208000000292 ehrlichiosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N emetine Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000000147 enterotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950006370 epacadostat Drugs 0.000 description 1
- 108010087914 epidermal growth factor receptor VIII Proteins 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-QJKGZULSSA-N epothilone C Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 BEFZAMRWPCMWFJ-QJKGZULSSA-N 0.000 description 1
- FCCNKYGSMOSYPV-UHFFFAOYSA-N epothilone E Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC2OC2CC1C(C)=CC1=CSC(CO)=N1 FCCNKYGSMOSYPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FCCNKYGSMOSYPV-OKOHHBBGSA-N epothilone e Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(CO)=N1 FCCNKYGSMOSYPV-OKOHHBBGSA-N 0.000 description 1
- UKIMCRYGLFQEOE-RGJAOAFDSA-N epothilone f Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(CO)=N1 UKIMCRYGLFQEOE-RGJAOAFDSA-N 0.000 description 1
- 229960000439 eribulin mesylate Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011399 escin Drugs 0.000 description 1
- 229930186222 escin Natural products 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- ZINJLDJMHCUBIP-UHFFFAOYSA-N ethametsulfuron-methyl Chemical compound CCOC1=NC(NC)=NC(NC(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)=N1 ZINJLDJMHCUBIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229950000456 galunisertib Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 229950005277 gossypol Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 230000005745 host immune response Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012872 hydroxylapatite chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 230000008088 immune pathway Effects 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006028 immune-suppresssive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 229940124541 immunological agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 231100000405 induce cancer Toxicity 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- JNPMYSILHRFUPH-QHENZBBHSA-N isolaulimalide Natural products C[C@H]1C[C@H]2CC=C[C@@H](CC=CC(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@H]3C=C[C@H]4CC(=CCO4)C)[C@@H](O)[C@H](O)CC(=C)C1)O2 JNPMYSILHRFUPH-QHENZBBHSA-N 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229950004563 lucatumumab Drugs 0.000 description 1
- 101710130522 mRNA export factor Proteins 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000008146 mannosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012913 medium supplement Substances 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 210000001806 memory b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003887 myelocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003643 myeloid progenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- MRKSDPIHUJSKRA-HZPIKELBSA-N n-(3-aminopropyl)-n-[(1r)-1-(3-benzyl-7-chloro-4-oxoquinazolin-2-yl)-2-methylpropyl]-4-methylbenzamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.NCCCN([C@H](C(C)C)C=1N(C(=O)C2=CC=C(Cl)C=C2N=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 MRKSDPIHUJSKRA-HZPIKELBSA-N 0.000 description 1
- KWQWWUXRGIIBAS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-hydroxyanilino)pyridin-3-yl]-4-methoxybenzenesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CN=C1NC1=CC=C(O)C=C1 KWQWWUXRGIIBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950004847 navitoclax Drugs 0.000 description 1
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 230000005257 nucleotidylation Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229950007460 patupilone Drugs 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940072223 pentasa Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 108010021711 pertactin Proteins 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108700002563 poly ICLC Proteins 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 230000034190 positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005892 protein maturation Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- ZADWXFSZEAPBJS-UHFFFAOYSA-N racemic N-methyl tryptophan Natural products C1=CC=C2N(C)C=C(CC(N)C(O)=O)C2=C1 ZADWXFSZEAPBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 201000007048 respiratory system cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229940063148 rowasa Drugs 0.000 description 1
- 102200017851 rs121917823 Human genes 0.000 description 1
- 102200055157 rs786205675 Human genes 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940075439 smac mimetic Drugs 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 108010047846 soblidotin Proteins 0.000 description 1
- DZMVCVHATYROOS-ZBFGKEHZSA-N soblidotin Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)NCCC1=CC=CC=C1 DZMVCVHATYROOS-ZBFGKEHZSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- SRRKNRDXURUMPP-UHFFFAOYSA-N sodium disulfide Chemical compound [Na+].[Na+].[S-][S-] SRRKNRDXURUMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011895 specific detection Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 229940031626 subunit vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 108010033090 surfactant protein A receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010029464 tasidotin Proteins 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229940118376 tetanus toxin Drugs 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000003151 transfection method Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 1
- 229950009795 tucaresol Drugs 0.000 description 1
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000003668 tyrosines Chemical class 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/715—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70575—NGF/TNF-superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/74—Inducing cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/75—Agonist effect on antigen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Abstract
인간 CD40에 결합하는 단리된 단일클론 효능성 항체 및 관련 항체 기반 조성물 및 분자가 개시되어 있다. 항체를 사용하기 위한 치료학적 및 진단학적 방법도 개시되어 있다.
Description
관련 출원
본 출원은 2016년 4월 18일자로 출원된 미국 가출원 번호 제62/324,170호에 대한 우선권을 주장한다. 상기 언급된 출원의 내용은 본원에 참조로 인용된다.
T 세포와 항원-제공 세포 간의 상호작용은 면역 반응의 생성을 촉진시키는 다양한 부속 분자가 관여한다. 하나의 상기 분자는 CD40, 종양 괴사 인자 수용체 (TNF-R) 슈퍼패밀리의 구성원인 CD40이고 이는 CD40L에 결합한다(Ranheim EA, et al., Blood. 1995 June 15;85(12):3556-65). CD40은 277개 아미노산 잔기로 이루어진 막관통 43-48 kDa의 당단백질이다(Braesch-Andersen et al., 1989). CD40은 항원-제공 세포(APC)에 의해 발현되고 T 세포 상의 이의 천연 리간드 (CD40L)의 관여가 수지상 세포와B 세포를 포함하는 APC를 활성화시킴에 따라서(Khalil and Vonderhide (2007) Update Cancer Ther, 2(2): 61-65), 면역 반응을 증진시킨다. CD40은 또한 많은 종양 세포 상에서 발현되고 이러한 세팅에서 이의 연결은 직접적인 세포독성 효과를 매개하고, 예를 들어, 종양 세포 상의 CD40의 관여는 시험관내 아폽토시스 및 생체내 손상된 종양 성장을 유도한다(Tai et al. (2004) Cancer Res, 64(8):2846-52).
CD40에 대한 모노클로날 항체는 암 치료를 포함하는 다양한 잠재적 치료 목적을 제공한다. 예를 들어, 효능성 CD40 항체는 T 세포-매개된 면역력의 쥐 모델에서 CD4+ 림프구에 의해 제공된 T 세포 도움을 대체하는 것으로 나타났고, 종양-함유 숙주에서, CD40 효능제는 종양-연합 항원에 대해 효과적인 면역 반응을 유발한다(Bennett et al. (1998) Nature, 393(6684):478-80). 추가로, CD40 항체는 백신에 사용될 전망이 크다(Fransen et al. (2014) Vaccine 32:1654-1660). 그러나, 면역계를 강하게 조절하는 제제와 연합된 잠재적 부작용 효과가 있다(Sandin et al. (2014) Cancer Immunol Res, 2:80-90). 따라서, 질환을 치료하고/하거나 예방하기 위해 사용될 수 있는 CD40에 대해 개선된 치료학적 항체 뿐만 아니라 CD40 항체가 치료학적으로 효과적이게 하는 특이적 성질 및 기작에 대한 추가의 통찰이 필요하다.
본 발명은 유리하고 바람직한 치료 효과와 연관될 수 있는 특정 기능적 성질을 갖는 단리된 항-CD40 항체를 제공한다. 구체적으로, 항원(예를 들어, 세포 상에 발현된 항원)에 대한 면역 반응을 증가시킬 수 있는 효능적 항-CD40 단일클론 항체가 생성되었고 특징 분석되었다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "항체"는 전장 항체 및 이의 항원 결합부를 언급한다.
하나의 구현예에서, 항-CD40 항체는 예를 들어, T 세포-매개된 면역 반응, B-세포 활성화, 및/또는 사이토킨 생성을 증진시킴에 의해 항원에 대한 면역 반응을 증진시킨다. 항체는 단독으로 또는 병용 요법으로 (예를 들어, 벡신 요법 및/또는 화학요법과 함께) 투여될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 항-CD40 항체는 CD40 발현 세포의 항체-의존성 세포 독성(ADCCC)을 유도하고/하거나 CD40 발현 세포의 보체 의존성 세포 독성(CDC)을 유도하는 것 없이 항원에 대한 면역 반응을 증가시킬 수 있다.
또 다른 구현예에서, 항체는 이펙터 없는 불변 영역을 포함한다. 하나의 구현예에서, 불변 영역은 IgG2 이소형(예를 들어, 인간 IgG2)이다.
또 다른 구현예에서, 항-CD40 항체는 하기의 성질 중 하나 이상을 나타낸다:
(a) Fc 수용체 결합과는 상관 없이 인간 CD40으로의 CD40L의 결합 차단 부재;
(b) Fc 수용체 결합과는 상관 없이 인간 CD40으로의 CD40L의 결합 차단;
(c) Fc 수용체 결합과는 상관 없이 항원 제공 세포(APC) 상에 발현된 인간 CD40의 활성화;
(d) 종양 세포의 아폽토시스의 유도;
(e) T-세포 자극 활성;
(f) 증진된 B-세포 활성화; 및/또는
(g) CD40L과의 상승작용 가능.
바람직하게, 항체는 Fc 수용체 상호작용과 독립적으로 작용한다. 바람직하게 항체는 IgG2 이소형 항체이다.
하나의 구현예에서, 효능성 항체는 Fc 수용체 결합과는 상관 없이 면역 반응을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 항체는 FcγR과 같은 Fc 수용체와의 교차-연결 없이 강력한 효능성 특성을 나타낼 수 있다. 이들 효능성 특성은 예를 들어, HLA-DR V450, CD54 PE, CD86 APC, CD83 BV510, CD19 V500, CD54 PE, HLA-DR V450, CD23 PerCP-Cy5.5, CD69 APC, CD86 APC, CD38 및 CD71 PE로 이루어진 군으로부터 선택되는 세포 표면 마커의 발현의 증가에 의한 측정시, 예를 들어 T-세포 활성의 증가 및/또는 B 세포 활성화의 증가를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 항체는 CD40의 CD40-발현 세포 상의 CD40L(CD154)로의 결합을 차단한다. 특정 구현예에서, 항체는 가용성 CD40L의 CD40 발현 세포로의 결합을 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%까지 억제한다. 특정 구현예에서, 항-CD40 항체는 예를 들어, FACS, 바이오-층 간섭계법 (BLI) 또는 바이아코어에 의한 측정시 CD40L의 결합을 적어도 약 70%까지 억제한다. 또 다른 구현예에서, 항-CD40 항체는 예를 들어, FACS, BLI 또는 바이아코어에 의한 측정시 CD40L의 결합을 적어도 약 80%까지 억제한다.
또 다른 구현예에서, 항체는 예를 들어, CD95의 증가된 발현에 의한 측정시 세포의 아폽토시스를 유도한다. 항체는 또한 특정 Fc 수용체(예를 들어, FcγRI(CD64), FcγRIIA(CD32), FcγRIIB1(CD32), FcγRIIB2(CD32), FcγRIIIA(CD16a), FcγRIIIB(CD16b), FcεRI, FcεRII(CD23), FcαRI(CD89), Fcα/μR, 및 FcRn)에 대해 특이성을 갖는 Fc 영역을 포함하도록 작제될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 항체는 10-10 M 이하, 바람직하게 10-11 M 이하의 평형 해리 상수 Kd로 및/또는 시노몰구스 CD40과의 교차-반응으로 인간 CD40에 결합할 수 있다.
본 발명의 특정 항-CD40 항체는 항체 3C3, 3G5, 1B4, 3B6, 6H6, 2E1.2, 1B5-NK, 3B6-NS, 및 하기된 관련 구현예를 포함한다.
하나의 구현예에서, 항체는 서열번호 9, 10, 23, 24, 37, 38, 51, 52, 65, 66, 65, 66, 79, 80, 93, 94, 107, 108로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 영역 CDR3 서열을 포함하고, 이는 이의 보존성 서열 변형(예를 들어, 보존성 아미노산 치환)을 포함한다. 항체는 서열번호 15, 16, 29, 30, 43, 44, 57, 58, 71, 72, 85, 86, 99, 100, 113, 114로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 영역 CDR3 서열을 추가로 포함할 수 있고, 이는 이의 보존성 서열 변형을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 중쇄 CDR2 및/또는 CDR1 서열은 각각 서열번호 7, 8, 21, 22, 35, 36, 49, 50, 63, 64, 77, 78, 91, 92, 105, 106, 및 서열번호 5, 6, 19, 20, 33, 34, 47, 48, 61, 62, 61, 62, 75, 76, 89, 90, 103, 104로부터 선택되고, 이는 이의 보존성 서열 변형을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 경쇄 CDR2 및/또는 CDR1 서열은 각각 서열번호 13, 14, 27, 28, 41, 42, 55, 56, 69, 70, 84, 85, 97, 98, 111, 112, 및 서열번호 11, 12, 25, 26, 40, 41, 53, 54, 67, 68, 81, 82, 95, 96, 109, 110으로부터 선택되고, 이의 보존성 서열 변형을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 항체는 서열번호 3, 17, 31, 45, 59, 73, 87, 101로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 이는 이의 보존성 서열 변형을 포함한다. 항체는 서열번호 4, 18, 32, 46, 60, 74, 88, 102로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 이는 이의 보존성 서열 변형을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 항체는 각각 하기의 아미노산 서열을 갖는 (보존성 서열 변형을 포함하는) 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역을 포함한다:
(a) 서열번호 3 및/또는 4;
(b) 서열번호 17 및/또는 18;
(c) 서열번호 31 및/또는 32;
(d) 서열번호 45 및/또는 46;
(e) 서열번호 59 및/또는 60;
(f) 서열번호 73 및/또는 74;
(g) 서열번호 87 및/또는 88; 또는
(h) 서열번호 101 및/또는 102.
상기 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 96%, 또는 적어도 97%, 또는 적어도 98%, 또는 적어도 99% 초과의 서열 동일성을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체는 본 발명에 포함된다. 상기 언급된 값의 중간 범위, 예를 들어, 상기 서열 중 어느 하나와 적어도 80-85%, 85-90%, 90-95% 또는 95-100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역은 또한 본 발명에 의해 포함된다.
여전히 또 다른 구현예에서, 항체는 인간 CD40에 결합하고 각각 하기에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 CDR 서열을 갖는다:
(a) 서열번호 3 및 4;
(b) 서열번호 17 및 18;
(c) 서열번호 31 및 32;
(d) 서열번호 45 및 46;
(e) 서열번호 59 및 60; 또는
(f) 서열번호 73 및 74:
(g) 서열번호 87 및 88; 또는
(h) 서열번호 101 및 102
(각각의 경우에 하나 이상의 CDR 내 하나의 보존성 서열 변형, 2개의 보존성 서열 변형, 또는 3개 이하, 4개 이하, 또는 5개 이하의 보존성 서열 변형을 포함한다).
또 다른 구현예에서, 항체는 인간 CD40에 결합하고 하기를 갖는다:
(a) 각각 서열번호 5, 7 및 9를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열 및/또는 각각 서열번호 11, 13 및 15를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(b) 각각 서열번호 19, 21 및 23을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열 및/또는 각각 서열번호 25, 27 및 29를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(c) 각각 서열번호 33, 35 및 37을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열 및/또는 각각 서열번호 39, 41 및 43을 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(d) 각각 서열번호 47, 49 및 51을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열 및/또는 각각 서열번호 53, 55 및 57을 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(e) 각각 서열번호 61, 63 및 65를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열 및/또는 각각 서열번호 67, 69 및 71을 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(f) 각각 서열번호 75, 77 및 79를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열 및/또는 각각 서열번호 81, 83 및 85를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(g) 각각 서열번호 89, 91 및 93을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열 및/또는 각각 서열번호 95, 97 및 99를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 또는
(h) 각각 서열번호 103, 105 및 107을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열 및/또는 각각 서열번호 109, 111 및 113을 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열 (각각의 경우에 하나 이상의 상기 CDR 내 하나의 보존성 서열 변형, 2개의 보존성 서열 변형, 또는 3개 이하, 4개 이하, 또는 5개 이하의 보존성 서열 변형을 포함한다).
또 다른 구현예에서, 항체는 인간 CD40에 결합하고 하기를 갖는다:
(a) 각각 서열번호 6, 8 및 10을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열 및/또는 각각 서열번호 12, 14 및 16을 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(b) 각각 서열번호 20, 22 및 24를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열 및/또는 각각 서열번호 26, 28 및 30을 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(c) 각각 서열번호 34, 36 및 38을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열 및/또는 각각 서열번호 40, 42 및 44를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(d) 각각 서열번호 48, 50 및 52를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열 및/또는 각각 서열번호 54, 56 및 58을 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(e) 각각 서열번호 62, 64 및 66을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열 및/또는 각각 서열번호 68, 70 및 72를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열: 또는
(f) 각각 서열번호 76, 78 및 80을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열 및/또는 각각 서열번호 82, 84 및 86을 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(g) 각각 서열번호 90, 92 및 94를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열 및/또는 각각 서열번호 96, 98 및 100을 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열: 또는
(h) 각각 서열번호 104, 106 및 108을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열 및/또는 각각 서열번호 110, 112 및 114를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열 (각각의 경우에 하나 이상의 상기 CDR 내 하나의 보존성 서열 변형, 2개의 보존성 서열 변형, 또는 3개 이하, 4개 이하, 또는 5개 이하의 보존성 서열 변형을 포함한다).
또 다른 양상에서, 본 발명은 상기된 특정 항체와 CD40으로의 결합을 위해 경쟁하는 항체를 제공한다. 하나의 구현예에서, 항체는 각각 서열번호 3 및 4, 서열번호 17 및 18, 서열번호 31 및 32, 서열번호 45 및 46, 서열번호 59 및 60, 서열번호 73 및 74, 서열번호 87 및 88, 서열번호 101 및 102에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체와 CD40으로의 결합을 위해 경쟁한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 상기된 특정 항체의 의해 인지되는 CD40 상의 에피토프와 동일한 에피토프 또는 에피토프에 결합하는 항체를 제공한다. 하나의 구현예에서, 항체는 각각 서열번호 3 및 4, 서열번호 17 및 18, 서열번호 31 및 32, 서열번호 45 및 46, 서열번호 59 및 60, 서열번호 73 및 74, 서열번호 87 및 88, 서열번호 101 및 102에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체에 의해 인지되는 CD40 상의 에피토프에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체는 항체 3C3 또는 3G5와 동일한 에피토프에 결합한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 인간 CD40(서열번호 133)의 세포외 도메인 (ECD)의 아미노산 잔기 1-5 및 33-36 내에 하나 이상의 잔기에 결합하는 항체를 제공한다. 일부 구현예에서, 항체는 인간 CD40(서열번호 133)의 ECD의 아미노산 25, 26, 28 및 30으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산에 추가로 결합한다. 일부 구현예에서, 항체는 인간 CD40(서열번호 133)의 ECD의 아미노산 5, 33, 34 및 36으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체는 인간 CD40(서열번호 133)의 ECD의 아미노산 5, 33 및 36에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체는 인간 CD40(서열번호 133)의 ECD의 아미노산 5, 33, 34 및 36에 결합한다.
이전의 어느 양상에서, 본 발명은 인간 CD40(서열번호 133)의 ECD의 위치 5에서 알라닌의 트레오닌으로의 치환이 인간 CD40(서열번호 133)의 ECD로의 결합에 상대적으로 적어도 30%까지 항체의 결합을 감소시키는 항체를 제공한다. 일부 구현예에서, 인간 CD40의 ECD의 위치 5에서 알라닌의 트레오닌으로의 치환은 인간 CD40(서열번호 133)의 ECD로의 결합에 상대적으로 적어도 50%까지 항체의 결합을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 인간 CD40의 ECD의 위치 5에서 알라닌의 트레오닌으로의 치환은 인간 CD40(서열번호 133)의 ECD로의 결합에 상대적으로 적어도 80%까지 항체의 결합을 감소시킨다.
이전의 양상 중 어느 하나에서, 본 발명은 내인성 CD40L일 수 있는 CD40L과 상승작용 효과를 나타내는 항체를 제공한다. 일부 구현예에서, 상승작용 효과는 Ramos 세포로 항온처리되는 경우 CD95 발현의 증가된 유도이다. 일부 구현예에서, 상승작용 효과는 인간 B 세포로 항온처리되는 경우 B 세포 증식에서의 증가이다. 일부 구현예에서, 상승작용 효과는 수지상 세포로 항온처리되는 경우 IL12p40 발현의 증가된 유도이다. 일부 구현예에서, 상승작용 효과는 CD95의 발현 측면에서 측정된다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 인간 CD40(서열번호 133)의 ECD의 아미노산 잔기 13-15 및 33-36 내에 하나 이상의 잔기에 결합하는 항체를 제공한다. 일부 구현예에서, 항체는 인간 CD40(서열번호 133)의 ECD의 아미노산 33, 34 및 36으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산에 결합한다.
본 발명의 항체는 전장, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgAsec, IgD, 및 IgE 항체 또는 이들의 서열 변이체일 수 있다. 대안적으로, 항체는 Fab, F(ab')2, Fv, 단일쇄 Fv, 단리된 상보성 결정 영역(CDR) 또는 2개 이상의 단리된 CDR의 조합체와 같은 단편일 수 있다. 항체는 완전한 인간 항체, 인간화된 항체 및 키메라 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 공지된 유형 또는 종의 항체일 수 있다. 바람직하게 항체는 IgG2 항체이다. N-말단 라이신의 결실 및/또는 당업계에 공지된 다양한 다른 돌연변이와 같은 특정 변형이 IgG2 서열 내에 만들어질 수 있는 것으로 인지된다. 따라서, IgG2 항체는 예를 들어, 본래의 인간 IgG2 서열과 적어도 90%, 바람직하게 적어도 95%, 바람직하게 적어도 97% 및 바람직하게 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 불변 도메인을 갖는 항체를 포함한다.
본 발명은 또한 종양 항원, 자가항원 또는 병원체의 성분과 같은 항원(단편, 에피토프 및 항원성 결정인자를 포함하는)에 연결된 발명의 항체를 포함하는 분자 접합체를 제공한다. 예를 들어, 항원은 종양 항원, 예를 들어 βhCG, gp100 또는 Pmel17, CEA, gp100, TRP-2, NY-BR-1, NY-CO-58, MN(gp250), 이디오타이프, 티로시나제, 텔로머라제, SSX2, MUC-1, MAGE-A3, 및 고분자량-흑색종 관련 항원(HMW-MAA) MART1, 멜란-A, NY-ESO-1, MAGE-1, MAGE-3, WT1, Her2, 메소텔린 또는 고분자량-흑색종 관련 항원(HMW-MAA)을 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 분자 복합체는 추가로 치료제, 예를 들어, 세포독성제, 면역억제제 또는 화학치료제를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 상이한 결합 특이성을 갖는 제2 기능성 모이어티에 연결된 본 발명의 항체를 포함하는 이특이적 분자를 제공한다. 예를 들어, 하나의 구현예에서, 제2 분자는 T 세포 수용체(예를 들어, CD3, CD40, 또는 CTLA-4), NK 수용체(예를 들어, CD56), B 세포 수용체(예를 들어, CD20), 또는 또 다른 종양 괴사 인자 수용체(예를 들어, CD95)에 결합할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체와 제형화된, 본원에 기재된 항체, 분자 접합체 또는 이특이적 분자를 포함하는 조성물이 또한 제공된다. 조성물은 추가로 보조제, 면역자극제(예를 들어, CD40 리간드, FLT 3 리간드, 사이토킨, 콜로니-자극 인자, 항-CTLA-4 항체(제한 없이 이필리무맙을 포함하는), 항-PD1 항체(제한 없이 MPDL3280A 또는 두르발루맙을 포함하는), 항-41BB 항체, 항 OX-40 항체, LPS(내독소), ssRNA, dsRNA, 바실레 칼메트 구에린(Bacille Calmette-Guerin) (BCG), 레바미솔 하이드로클로라이드, 정낵내 면역 글로불린 및 톨형 수용체(TLR: Toll-like Receptor) 효능제(예를 들어, TLR3 효능제, 예를 들어 폴리 IC, 또는 TLR4 효능제, TLR5 효능제, TLR7 효능제, TLR8 효능제, 및 TLR 9 효능제), 면역제제제, 또 다른 항체, 또는 항원 또는 STING 효능제를 포함할 수 있다.
본 발명의 분자 접합체 또는 조성물에 (예를 들어, 본 발명의 항-CD40 항체와 조합하여 사용되는 백신에) 포함될 수 있는 종양 항원은 종양 세포 상에 (또는 이와 연합된) 존재하고 정상 세포 상에 전형적으로 존재하지 않는 임의의 항원 또는 항원성 결정인자, 또는 정상(비-종양) 세포 보다 큰 양으로 종양 세포 상에 존재하거나 이와 연합된 항원 또는 항원 결정체, 또는 정상(비-종양) 세포 상에 발견된 것과 상이한 형태로 종양 세포 상에 존재하는 항원 또는 항원 결정체를 포함한다. 상기 항원은 종양-특이적 항원을 포함하고, 종양-특이적 막 항원, 종양-연합된 막 항원, 종양 상의 배아 항원, 성장 인자 수용체, 성장 인자 리간드, 및 암과 관련된 임의의 다른 유형의 항원을 포함한다. 종양 항원은 예를 들어, 상피 암 항원, (예를 들어, 유방, 위장, 폐), 전립선 특이적 암 항원(PSA) 또는 전립선 특이적 막 항원(PSMA), 방광암 항원, 폐(예를 들어, 작은 세포 폐) 암 항원, 결장 암 항원, 난소암 항원, 뇌암 항원, 위암 항원, 신장 세포 암종 항원, 전립선 암 항원, 간암 항원, 식도암 항원, 두경부암 항원, 또는 결장직장암 항원일 수 있다. 예를 들어, 항원은 종양 항원, 예를 들어 βhCG, gp100 또는 Pmel17, CEA, gp100, TRP-2, NY-BR-1, NY-CO-58, MN(gp250), 이디오타이프, 티로시나제, 텔로머라제, SSX2, MUC-1, MAGE-A3, 및 고분자량-흑색종 관련 항원(HMW-MAA) MART1, 멜란-A, EGFRvIII, NY-ESO-1, MAGE-1, MAGE-3, WT1, Her2 또는 메소텔린을 포함할 수 있다. 본 발명에 의해 사용되는 다른 항원(예를 들어, 본 발명의 항-CD40 항체와 조합하여 사용되는 백신에서)은 이의 예가 본원에 개시된 바이러스, 세균, 기생충 및 진균류와 같은 감염성 질환 병원체로부터의 항원을 포함한다.
본 발명의 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역 전부 또는 일부를 암호화하는 핵산 분자, 및 이들 핵산을 포함하는 발현 벡터, 및 상기 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포가 제공된다. 하나의 구현예에서, 핵산 서열은 각각 서열번호 87-112, 또는 예를 들어, 이들 핵산 서열과 적어도 약 85%, 90% 또는 95% 동일성을 갖는 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 효능성 항체를 사용하여 대상체에서 항원에 대한 면역 반응(예를 들어, T 세포-매개된 면역 반응, 및/또는 NK-매개된 반응 및/또는 B 세포-매개된 면역 반응)을 증진시키는 방법을 제공한다. 하나의 구현예에서, 항체는 인간 CD40(다양한 면역 세포 유형 상에서 발현되는 바와 같이)에 결합하고, 따라서 항원 제공 세포(APC), 및 활성화 B-세포, 및 이펩터 및 기억 T-세포의 세포 증식 및 활성화를 유발하여 이는 예를 들어, 종양 세포에 대한 증진된 면역 반응을 유도한다. 따라서, 하나의 구현예에서, 상기 방법은 항원에 대한 면역 반응을 유도하거나 증진시키기에 효과적인 양으로 본 발명의 항체(예를 들어, 전장 항체 또는 이의 항원 결합 부분), 조성물 또는 이특이적 분자를 투여함을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 예를 들어, 항체, 조성물 또는 이특이적 분자와 동시에, 별도로 또는 연속적으로 항원을 투여함을 포함한다.
CD40 발현 세포의 성장을 억제하기 위한 방법(예를 들어, 암의 치료에서)이 또한 제공된다. 예를 들어, 본 발명의 효능성 항체는 세포 사멸, 예를 들어, 아폽토시스를 유도하는 면역 이펙터 세포를 집결시키는 세포-표면 분자의 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. 따라서, 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 세포를, CD40 발현 세포의 성장을 억제하기에 효과적인 양으로 본 발명의 항체(예를 들어, 전장 항체 또는 이의 항원 결합부), 조성물 또는 이특이적 분자와 접촉시킴을 포함한다.
추가로, 항원에 연결된 세포 상의 수용체에 결합하는 분자(예를 들어, 이전에 기재된 CD40 항체)를 투여함에 의해 대상체에서 항원을 세포, 예를 들어, 항원 제공할 수 있는 세포(예를 들어, 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 단핵구(예를 들어, THP-1), B 림프아구성 세포(예를 들어, C1R.A2, 1518 B-LCL) 및 단핵구-유래된 DC에 표적화시키기 위한 방법이 제공된다.
본원에 기재된 방법은 다양한 장애, 특히 암(예를 들어, 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 급성 골수구 백혈병, 골수아세포 전골수세포 골수단핵세포 단핵구 적백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수세포(과립구세포) 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 맨틀(mantle) 세포 림프종, 1차 중추신경계 림프종, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 변연대 B 세포 림프종, 진성다혈구증 림프종, 호지킨 질환, 비-호지킨 질환, 다발성 골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 중쇄 질환, 고형 종양, 육종, 및 암종, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 골육종, 척색종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 윤활막종, 중피종, 어윙 종양(Ewing's tumor), 평활근육종, 횡문근육종, 결장 육종, 결장직장 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 땀샘 암종, 피지샘암종, 유도암종, 유두모양 선암종, 낭샘종, 수질암종, 기관지유래암종, 신장 세포 암종, 간종양, 담관암종, 융모막암종, 정상피종, 배아암종, 빌름 종양(Wilm's tumor), 자궁경부암, 자궁암, 고환 종양, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 비 소 세포 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경교종, 성상세포종, 속질모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 솔방울샘종, 혈관모세포종, 청신경종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 망막아세포종, 코인두암종, 식도암종, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌 및 중추신경계(CNS) 암, 자궁경부암, 융모막암종, 결장직장암, 연결 조직 암, 소화계암, 자궁내막암, 식도암, 눈암, 두경부암, 위암, 상피내 신생물, 신장암, 후두암, 간암, 폐암(소세포, 대세포), 흑색종, 신경모세포종; 구강암(예를 들어, 입술, 혀, 입 및 인두), 난소암, 췌장암, 망막모세포종, 횡문근육종, 직장암; 호흡계 암, 육종, 피부암, 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 및 비뇨계 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는)을 치료하는데 유용하다. 특정 암은 만성 림프구 백혈병, 맨틀 세포 림프종, 1차 중추 신경계 림프종, 버킷 림프종 및 변연대 B 세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 CD40-발현 종양을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 방법은 세균, 진균류, 바이러스 또는 기생충 감염을 치료하거나 예방하기 위해 사용될 수 있다.
CD40 발현 세포는 수지상 세포(DC), B-세포, 대식세포 및 단핵구를 포함하는, 항원-제공 세포(APC)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 CD40을 발현하는 임의의 및 모든 세포를 포함한다. CD40은 또한 상피 세포, 내피 세포 및 혈소판과 같은 다른 세포 유형 상에서 발현된다. CD40 발현은 B 세포 림프종 및 신장 암 세포를 포함하는 다양한 종양 세포상에서 입증되었다. 특정 구현예에서, CD40 발현 세포는 주르캣(Jurkat) 세포, Raji 세포, Ramos 세포 및 Daudi 세포와 같은 세포주를 포함한다. 또 다른 구현예에서, CD40 발현 세포는 종양 세포 또는 암 세포이다. 또 다른 구현예에서, CD40-발현 세포는 종양 침윤 림프구로도 불리우는 침윤 종양 또는 암 세포인 것으로 밝혀진 B 세포, NK 세포, T 세포를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 항원(예를 들어, 종양 항원)에 대한 면역 반응을 유도하거나 증진시키기 위한 약제의 제조에서 본원에 기재된 항체, 조성물 또는 이특이적 분자의 용도를 제공한다. 추가의 구현예에서, 본 발명은 (1) 항원에 대한 면역 반응을 증가시키고/시키거나 (2) CD40 발현 세포의 성장을 억제하고/하거나 (3) 항원을 APC에 표적화시키기 위한 약제의 제조에서 본원에 기재된 항체 또는 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 (1) 생물학적 샘플을 본원에 기재된 항체와 접촉시키고(여기서, 상기 항체는 검출가능한 물질로 표지시킨다) 및 (2) CD40에 결합된 항체를 검출함에 의해 생물학적 샘플에서 CD40의 존재 또는 부재를 검출하기 위한 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 조성물(예를 들어, 항체 및/또는 이특이적 분자), 및 임의로 사용 지침서를 포함하는 키트가 제공된다. 키트는 추가로 적어도 하나의 추가 시약, 예를 들어, 사이토킨 또는 보체, 또는 본 발명의 하나 이상의 추가의 항체를 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 특성 및 이점은 하기의 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 자명할 것이다.
도 1은 제조업체의 지침에 따른 OctetTM QKe 장비(Pall ForteBio, Menlo Park, CA)를 사용한 바이오-층 간섭계법(BLI)에 의한 측정시 항체 3C3, 3G5, 1B4, 3B6, 및 6H6에 대한 평형 해리 상수(KD) 및 운동 결합 속도 상수(Kon) 및 해리 속도 상수(Koff)에 대한 값을 제공한다.
도 2는 항체 농도의 함수로서 ELISA 중 흡광도(OD450)를 사용한 재조합 정제된 인간 CD40 코팅된 미세역가 플레이트로의 인간 CD40 항체(3C3, 3G5, 1B4, 3B6, 및 6H6을 포함하는)의 결합을 보여주는 그래프이다.
도 3은 정제된 인간 PBMC(좌측) 및 시노몰구스 마카쿠에 PBMC(우측)에 대한 인간 CD40 항체 농도(3C3, 3G5, 1B4, 3B6, 및 6H6)의 함수로서 유동 세포측정에 의한 평균 형광 강도(MFI)로서의 결합을 보여주는 그래프이다.
도 4a 및 4b는 ELISA에 의해, 가용성 CD40 리간드(sCD40L)의 CD40 단백질로의 결합에 대한 인간 CD40 항체의 효과를 보여주는 그래프이다.
도 5는 이들의 표면 상에 인간 CD40을 발현하는 Raji 세포 상의 CD40으로의 인간 CD40 항체(3C3, 3G5, 1B4, 3B6, 및 6H6)의 유동 세포측정 분석이다.
도 6은 이들의 표면 상에 인간 CD40을 발현하는 Ramos 세포 상의 CD40으로의 인간 CD40 항체(3C3, 3G5, 1B4, 3B6, 및 6H6)의 유동 세포측정 분석이다.
도 7a 및 7b는 인간 CD40 항체에 의한 Ramos 세포 상의 CD95의 유도를 보여주는 그래프이다.
도 8a 및 8b는 하기의 마커의 발현 수준에서의 변화를 기준으로 인간 CD40 항체(3C3 및 3G5)에 의한 수지상 세포(DC) 활성화를 보여주는 그래프이다: CD54, HLA-DR, CD86, CD83, 및 % CD83 + 지적된 바와 같은 세포.
도 9a 및 9b는 인간 CD40 항체(3C3 및 3G5)에 의한 IL-12p40의 유도를 보여주는 그래프이다.
도 10a 및 10b는 하기의 마커의 발현 수준에서의 변화를 기준으로 인간 CD40 항체(3C3 및 3G5)에 의한 B 세포 활성화를 보여주는 그래프이다: CD54, HLA-DR, CD23, % CD23 + 세포, 지적된 바와 같은 CD69, CD86, CD38, 및 CD71.
도 11a 및 11b는 CD40을 발현하는 루시퍼라제 리포터 세포주를 사용한 인간 CD40 항체에 의한 NFκB 활성화를 도시하는 그래프이다.
도 12는 투여당 0.3 mg의 복강내 투여를 통한 CD40 인간 항체 클론 3C3 및 3G5를 사용한 치료 후 SCID 마우스 종양 모델(Raji 세포)에서 종양 성장 및 생존의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 13은 투여 당 0.3 mg의 복강내 투여를 통한 CD40 인간 항체 클론 3C3 및 3G5를 사용한 치료 후 SCID 마우스 종양 모델(Ramos 세포)에서 종양 성장 및 생존의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 14a 및 14b는 지적된 바와 같은 CD40 항체 또는 이소형 대조군(IgG2)과 항온처리된 표지된 PBMC의 T-세포 증식을 보여주는 그래프이다.
도 15는 CD40 항체 3C3 및 3G5를 사용한 Fc 수용체 상호작용과는 상관 없는 CD40으로의 결합을 보여주는 그래프이다.
도 16은 CD40 항체 3C3 및 3G5를 사용하는 NFĸb 활성화를 보여주는 그래프이다.
도 17은 CD40 항체 3C3 및 3G5를 사용한 Ramos 세포 상에 CD95 유도를 보여주는 그래프이다.
도 18은 항-CD40/항원 융합 APC 표적화된 백신 작제물의 예의 도식을 보여준다.
도 19는 Ramos 세포에서 CD95 발현에 대한 가용성 CD40L과 CD40 항체 3C3의 상승작용 효과를 보여주는 그래프이다.
도 20은 N-말단 인간 카파 경쇄 및 C-말단 플래그 태그와 함께 전장 세포외 도메인(ECD) 스패닝 아미노산 잔기들 1-173을 암호화하는 가용성 CD40 cDNA의 도식이다.
도 21은 몽키 CD40 ECD 아미노산 서열(서열번호 139)(상부) 및 마우스 CD40 ECD 아미노산 서열(하부)과 인간 CD40 ECD 아미노산 서열(서열번호 133)의 정렬을 보여준다. 생성된 단편은 지적된다. (서열번호 133의 뉴클레오타이드 1-94, 서열번호 140-147).
도 22는 CD40 항체 3C3의 다양한 점 돌연변이 또는 이의 조합을 갖는 인간 CD40 ECD 단편 A(아미노산 잔기 1-5; 상부) 또는 단편 D(아미노산 잔기 33-36; 하부)로의 결합을 보여주는 그래프를 제공한다.
도 23a-23c는 지정된 시점에서 CD40 항체 3C3 또는 3G5를 사용한 치료 전후 몽키에서 측정된, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST; 23a), 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT; 23b) 및 크레아티닌 키나제(23c)의 수준을 보여주는 그래프이다.
도 24는 지정된 시점에서 CD40 항체 3C3 또는 3G5로 처리된 몽키로부터의 혈류에서 측정된 IL-12(pg/mL)의 수준을 보여주는 그래프이다.
도 25a-25c는 지정된 시점에서 CD40 항체 3C3 또는 3G5를 사용한 치료 전후 몽키에서 측정된, 백혈구 세포(25a), 호중구(25b) 및 림프구(25c)의 양을 보여주는 그래프이다.
도 26은 시간 경과(일수)에 따라 CD40 항체 3C3 또는 3G5로 처리된 몽키에서 B 세포의 양의 기준선으로부터 % 변화를 보여주는 그래프이다.
도 27은 2 mg(좌측) 또는 0.2 mg(우측)의 CD40 항체 3C3(정사각형), 3G5(다이아몬드) 또는 식염수(원형) 후 기준선에 상대적인 B 세포 상의 HLA-DR 발현을 보여주는 그래프를 제공한다.
도 28은 세포가 항-CD40 mAb 3C3의 존재하에 배양되는 경우 B-세포 증식을 보여주는 그래프를 제공한다.
도 29 및 30은 B-세포에서 항-CD40 mAb 3C3 및 CD40L의 조합의 상승작용 효과를 보여주는 그래프를 제공한다.
도 31은 이것이 항-CD40 mAb 3C3과 항온처리되는 경우 전혈에서 사이토킨 반응을 보여주는 표를 제공한다.
도 2는 항체 농도의 함수로서 ELISA 중 흡광도(OD450)를 사용한 재조합 정제된 인간 CD40 코팅된 미세역가 플레이트로의 인간 CD40 항체(3C3, 3G5, 1B4, 3B6, 및 6H6을 포함하는)의 결합을 보여주는 그래프이다.
도 3은 정제된 인간 PBMC(좌측) 및 시노몰구스 마카쿠에 PBMC(우측)에 대한 인간 CD40 항체 농도(3C3, 3G5, 1B4, 3B6, 및 6H6)의 함수로서 유동 세포측정에 의한 평균 형광 강도(MFI)로서의 결합을 보여주는 그래프이다.
도 4a 및 4b는 ELISA에 의해, 가용성 CD40 리간드(sCD40L)의 CD40 단백질로의 결합에 대한 인간 CD40 항체의 효과를 보여주는 그래프이다.
도 5는 이들의 표면 상에 인간 CD40을 발현하는 Raji 세포 상의 CD40으로의 인간 CD40 항체(3C3, 3G5, 1B4, 3B6, 및 6H6)의 유동 세포측정 분석이다.
도 6은 이들의 표면 상에 인간 CD40을 발현하는 Ramos 세포 상의 CD40으로의 인간 CD40 항체(3C3, 3G5, 1B4, 3B6, 및 6H6)의 유동 세포측정 분석이다.
도 7a 및 7b는 인간 CD40 항체에 의한 Ramos 세포 상의 CD95의 유도를 보여주는 그래프이다.
도 8a 및 8b는 하기의 마커의 발현 수준에서의 변화를 기준으로 인간 CD40 항체(3C3 및 3G5)에 의한 수지상 세포(DC) 활성화를 보여주는 그래프이다: CD54, HLA-DR, CD86, CD83, 및 % CD83 + 지적된 바와 같은 세포.
도 9a 및 9b는 인간 CD40 항체(3C3 및 3G5)에 의한 IL-12p40의 유도를 보여주는 그래프이다.
도 10a 및 10b는 하기의 마커의 발현 수준에서의 변화를 기준으로 인간 CD40 항체(3C3 및 3G5)에 의한 B 세포 활성화를 보여주는 그래프이다: CD54, HLA-DR, CD23, % CD23 + 세포, 지적된 바와 같은 CD69, CD86, CD38, 및 CD71.
도 11a 및 11b는 CD40을 발현하는 루시퍼라제 리포터 세포주를 사용한 인간 CD40 항체에 의한 NFκB 활성화를 도시하는 그래프이다.
도 12는 투여당 0.3 mg의 복강내 투여를 통한 CD40 인간 항체 클론 3C3 및 3G5를 사용한 치료 후 SCID 마우스 종양 모델(Raji 세포)에서 종양 성장 및 생존의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 13은 투여 당 0.3 mg의 복강내 투여를 통한 CD40 인간 항체 클론 3C3 및 3G5를 사용한 치료 후 SCID 마우스 종양 모델(Ramos 세포)에서 종양 성장 및 생존의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 14a 및 14b는 지적된 바와 같은 CD40 항체 또는 이소형 대조군(IgG2)과 항온처리된 표지된 PBMC의 T-세포 증식을 보여주는 그래프이다.
도 15는 CD40 항체 3C3 및 3G5를 사용한 Fc 수용체 상호작용과는 상관 없는 CD40으로의 결합을 보여주는 그래프이다.
도 16은 CD40 항체 3C3 및 3G5를 사용하는 NFĸb 활성화를 보여주는 그래프이다.
도 17은 CD40 항체 3C3 및 3G5를 사용한 Ramos 세포 상에 CD95 유도를 보여주는 그래프이다.
도 18은 항-CD40/항원 융합 APC 표적화된 백신 작제물의 예의 도식을 보여준다.
도 19는 Ramos 세포에서 CD95 발현에 대한 가용성 CD40L과 CD40 항체 3C3의 상승작용 효과를 보여주는 그래프이다.
도 20은 N-말단 인간 카파 경쇄 및 C-말단 플래그 태그와 함께 전장 세포외 도메인(ECD) 스패닝 아미노산 잔기들 1-173을 암호화하는 가용성 CD40 cDNA의 도식이다.
도 21은 몽키 CD40 ECD 아미노산 서열(서열번호 139)(상부) 및 마우스 CD40 ECD 아미노산 서열(하부)과 인간 CD40 ECD 아미노산 서열(서열번호 133)의 정렬을 보여준다. 생성된 단편은 지적된다. (서열번호 133의 뉴클레오타이드 1-94, 서열번호 140-147).
도 22는 CD40 항체 3C3의 다양한 점 돌연변이 또는 이의 조합을 갖는 인간 CD40 ECD 단편 A(아미노산 잔기 1-5; 상부) 또는 단편 D(아미노산 잔기 33-36; 하부)로의 결합을 보여주는 그래프를 제공한다.
도 23a-23c는 지정된 시점에서 CD40 항체 3C3 또는 3G5를 사용한 치료 전후 몽키에서 측정된, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST; 23a), 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT; 23b) 및 크레아티닌 키나제(23c)의 수준을 보여주는 그래프이다.
도 24는 지정된 시점에서 CD40 항체 3C3 또는 3G5로 처리된 몽키로부터의 혈류에서 측정된 IL-12(pg/mL)의 수준을 보여주는 그래프이다.
도 25a-25c는 지정된 시점에서 CD40 항체 3C3 또는 3G5를 사용한 치료 전후 몽키에서 측정된, 백혈구 세포(25a), 호중구(25b) 및 림프구(25c)의 양을 보여주는 그래프이다.
도 26은 시간 경과(일수)에 따라 CD40 항체 3C3 또는 3G5로 처리된 몽키에서 B 세포의 양의 기준선으로부터 % 변화를 보여주는 그래프이다.
도 27은 2 mg(좌측) 또는 0.2 mg(우측)의 CD40 항체 3C3(정사각형), 3G5(다이아몬드) 또는 식염수(원형) 후 기준선에 상대적인 B 세포 상의 HLA-DR 발현을 보여주는 그래프를 제공한다.
도 28은 세포가 항-CD40 mAb 3C3의 존재하에 배양되는 경우 B-세포 증식을 보여주는 그래프를 제공한다.
도 29 및 30은 B-세포에서 항-CD40 mAb 3C3 및 CD40L의 조합의 상승작용 효과를 보여주는 그래프를 제공한다.
도 31은 이것이 항-CD40 mAb 3C3과 항온처리되는 경우 전혈에서 사이토킨 반응을 보여주는 표를 제공한다.
본 발명은 면역 기능의 상향조절(예를 들어, 백신 요법에서와 같이 T 세포 매개된 면역 반응, 암 요법에서 NK 활성화), 세포 성장의 억제(예를 들어, 암 요법에서), 및/또는 APC에 의한 항원의 증진된 프로세싱 및 제공(예를 들어, 백신 요법에서)을 포함하는 상당한 치료 이득과 상호 관련된 특정 기능성 성질을 나타내는 항-CD40 항체를 제공한다. 이들 기능성 특성은 예를 들어, Fc 수용체 결합과는 상관 없고/없거나 항체-의존성 세포 독성(ADCC) 또는 보체 의존성 세포 독성(CDC)의 유도 없이 항원에 대한 증가된 면역 반응을 포함한다. 추가의 기능성 특성은 예를 들어, (1) 적어도 50%, 적어도 60% 또는 적어도 70%까지 CD40L(CD154)의 CD40 발현 세포로의 결합 억제(예를 들어, 완전하거나 부분적인 차단), (2) Fc 수용체 결합과는 상관 없이 CD40L의 인간 CD40으로의 결합 차단, (3) 세포 아폽토시스의 유도(예를 들어, CD95의 발현에서 증가에 의한 측정시), (4) 증가된 T-세포 자극 활성(예를 들어, IL-12p40의 발현 증가에 의한 측정시), 및/또는 (5) 증가된 B-세포 활성화(예를 들어, HLA-DR V450, CD54 PE, CD86 APC, 및 CD83 BV510, CD19 V500, CD54 PE, HLA-DR V450, CD23 PerCP-Cy5.5, CD69 APC, CD86 APC, CD38 PerCP-Cy5.5 및 CD71 PE로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 세포-표면 마커의 발현에서 증가에 의한 측정시)를 포함한다.
본 발명이 보다 용이하게 이해되도록 하기 위해 특정 용어가 먼저 정의된다. 추가의 정의는 하기의 상세한 설명에 제시되어 있다.
용어 "CD40"(또한 "CD40 분자", "Bp50", "CDW40", "TNFRSF5", "p50," "B 세포 표면 항원 CD40", "B 세포 연합된 분자", "CD40 항원", "TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원 5", "CD40 유형 II 이소형", "CD40L 수용체", "신경 성장 인자 수용체-관련된 B-림프구 활성화 분자", 또는 "종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 5")은 리간드 CD40L(또한 CD154로서 언급됨)에 결합하는 TNF-수용체 슈퍼패밀리의 구성원인 수용체를 언급한다. CD40은 T 세포-의존성 면역글로불린 부류 스위칭 및 기억 B 세포 발육을 포함하는 광범위하게 다양한 면역 및 염증 반응을 매개한다. 용어 "CD40"은 세포(예를 들어, 승인 번호 P25942를 갖는 GENBANK®로 기탁된 인간 CD40)에 의해 천연적으로 발현되는 CD40의 임의의 변이체 또는 이소형을 포함한다. 따라서, 본 발명의 항체는 인간 이외의 다른 종 기원의 CD40과 교차-반응할 수 있다. 대안적으로, 항체는 인간 CD40에 특이적일 수 있고 다른 종과의 임의의 교차-반응성을 나타내지 않을 수 있다. CD40 또는 이의 임의의 변이체 및 이소형은 천연적으로 이들을 발현하거나 당업계에 널리 공지된 기술 및/또는 본원에 기재된 것들을 사용하여 재조합적으로 제조된 세포 또는 조직으로부터 단리될 수 있다. 바람직하게 항체는 정상의 당화 패턴을 갖는 hCD40에 표적화된다.
Genbank®(승인 번호 P25942)는 다음과 같이 인간 CD40의 아미노산 서열 (서열번호 1)을 보고한다:
용어 "CD40L" (또한 "CD40 리간드" "CD407L," 또는 "CD154"로서 언급됨)은 CD40에 대한 리간드를 언급한다(문헌참조: 예를 들어, Schonbeck and Libby (2001) Cell Mol Life Sci, 58(1):4-43). CD40L은 주로 활성화된 T 세포 상에 발현되고 분자의 TNF 슈퍼패밀리의 구성원이다. 이것은 항원-제공 세포(APC) 상에서 CD40에 결합하고 이는 표적 세포 유형에 따라 많은 효과를 유도한다(Parham, Peter (2004). The Immune System (2nd ed.). Garland Science. Pp. 169-173).
Genbank®(승인 번호 NP_000065)는 다음과 같이 인간 CD40의 아미노산 서열 (서열번호 2)을 보고한다:
본원에 언급된 바와 같은 용어 "항체"는 전체 항체 및 임의의 항원 결합 단편(즉, "항원-결합부") 또는 이의 단일쇄를 포함한다. "항체"는 하나의 바람직한 구현예에서 디설파이드 결합에 의해 상호 연결된 적어도 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)를 포함하는 당단백질 또는 이의 항원 결합부를 언급한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH로서 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 VL로서 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인, CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은 추가로 골격 영역(FR)으로 호칭되는 보다 보존된 영역과 상호 배치되어 있는 상보성 결정 영역(CDR)으로 호칭되는 과가변성 영역으로 세분될 수 있다. 각각 VH 및 VL은 아미노-말단에서 카복시-말단의 하기의 순서로 배열된 3개의 CDR과 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포(예를 들어, 이펙터 세포) 및 전형적 보체계의 제1 성분(C1q)을 포함하는 숙주 조직 또는 인자들로의 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 항체의 "항원-결합부" (또는 단순히 "항체 부분")라는 용어는, 항원(예를 들어, 인간 CD40)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 언급한다. 상기 "단편"은 예를 들어, 길이가 약 8 내지 약 1500개 아미노산이거나, 적합하게 길이가 약 8 내지 약 745개 아미노산이거나, 적합하게 길이가 약 8 내지 약 300개, 예를 들어 약 8 내지 약 200개 아미노산, 또는 약 10 내지 약 50개 또는 100개 아미노산이다. 항체의 항원-결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 나타났다. 항체의 용어 "항원-결합부"에 포괄되는 결합 단편의 예는 (i) Fab 단편, VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편; (ii) F(ab')2 단편, 힌지 영역에서 디설파이드 브릿지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편(Ward et al., (1989) Nature 341:544-546); 및 (vi) 단리된 상보성 결정 영역(CDR) 또는 (vii) 임의로 합성 링커에 연결될 수 있는 2개의 이상의 단리된 CDR의 조합을 포함한다. 추가로, Fv 단편인 VL 및 VH의 2개의 도메인이 별도의 유전자들에 의해 암호되어 있지만, 이들은 이들을 단일 단백질 쇄로서 만들어질 수 있게 하는 합성 링커에 의한 재조합 방법을 사용하여 연결될 수 있고, 여기서, 상기 VL 및 VH 영역은 쌍을 이루어 1가 분자를 형성한다(단일쇄 Fv (scFv)로서 공지됨; 문헌참조: 예를 들어, Bird et al. (1988) Science 242:423-426; and Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883). 상기 단일쇄 항체는 또한 항체의 용어 "항원-결합부" 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 이들 항체 단편은 당업자에게 공지된 통상적인 기술을 사용하여 수득되고, 단편은 온전한 항체와 동일한 방식으로 용도에 대해 스크리닝된다. 항원-결합부는 재조합 DNA 기술에 의해 또는 온전한 면역글로불린의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 제조될 수 있다.
"이특이적" 또는 "이기능성 항체"는 2개의 상이한 중쇄/경쇄 쌍 및 2개의 상이한 결합 부위를 갖는 인공 하이브리드 항체이다. 이특이적 항체는 하이브리도마의 융합 또는 Fab' 단편의 연결을 포함하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌(Songsivilai & Lachmann, Clin. Exp. Immunol. 79:315-321 (1990); Kostelny et al., J. Immunol. 148, 1547-1553 (1992))을 참조한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "단클론 항체"는 특정 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화성을 나타내는 항체를 언급한다. 따라서, 용어 "인간 단클론 항체"는 단일 결합 특이성을 나타내고 인간 생식선 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 임의의 불변 영역을 갖는 항체를 언급한다. 하나의 구현예에서, 인간 단클론 항체는 불멸화된 세포에 융합된 인간 중쇄 전이유전자 및 경쇄 전이유전자를 포함하는 게놈을 갖는 유전자전이 비-인간 동물, 예를 들어, 유전자전이 마우스를 포함하는 하이브리도마에 의해 제조된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "재조합 인간 항체"는 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나, 단리된 모든 인간 항체, 예를 들어 (a) 인간 면역글로불린 유전자에 대한 유전자전이 또는 전이염색체인 동물(예를 들어, 마우스) 또는 이로부터 제조된 하이브리도마로부터 단리된 항체, (b) 항체를 발현하도록 형질전환된 숙주 세포로부터, 예를 들어, 형질감염체로부터 단리된 항체, (c) 재조합 조합 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체, 및 (d) 인간 면역글로불린 유전자 서열의 다른 DNA 서열로의 스플라이싱을 포함하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나, 단리된 항체를 포함한다. 상기 재조합 인간 항체는 생식선 유전자에 의해 암호화된 특정 인간 생식선 면역글로불린 서열을 사용하지만, 예를 들어, 항체 성숙화 동안에 일어나는 후속적 재배열 및 돌연변이를 포함하는 가변 및 불변 영역을 포함한다. 당업계에 공지된 바와 같이(문헌참조: 예를 들어, Lonberg (2005) Nature Biotech. 23(9):1117-1125), 가변 영역은 재배열하여 외래 항원에 대해 특이적인 항체를 형성하는 다양한 유전자에 의해 암호화된, 항원 결합 도메인을 함유한다. 재배열에 추가로, 가변 영역은 다중 단일 아미노산 변화 (체세포 돌연변이 또는 과돌연변이로서 언급되는)에 의해 추가로 변형시켜 외래 항원에 대한 항체의 친화성을 증가시킬 수 있다. 불변 영역은 항원에 대한 추가의 반응에서 변화한다(즉, 이소형 스위치). 따라서, 항원에 응답하여 경쇄 및 중쇄 면역글로불린 폴리페타이드를 암호화하는 재배열되고 체세포적으로 돌연변이된 핵산 분자는 본래의 핵산 분자와 서열 동일성을 가질 수 없지만 대신 실질적으로 동일하거나 유사할 것이다(즉, 적어도 80% 동일성을 갖는다).
용어 "인간 항체"는 인간 생식선 면역글로불린 서열의 가변 및 불변 영역 (존재하는 경우)을 갖는 항체를 포함한다. 본 발명의 인간 항체는 인간 생식선 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않은 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다(문헌참조: Lonberg, N. et al. (1994) Nature 368(6474): 856-859); Lonberg, N. (1994) Handbook of Experimental Pharmacology 113:49-101; Lonberg, N. and Huszar, D. (1995) Intern. Rev. Immunol. Vol. 13: 65-93, and Harding, F. and Lonberg, N. (1995) Ann. N.Y. Acad. Sci 764:536-546). 그러나, 용어 "인간 항체"는 마우스와 같은 또 다른 포유동물 종의 생식선으로 유래된 CDR 서열이 인간 골격 서열 상으로 접목된 항체(즉, 인간화된 항체)를 포함하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 "이종성 항체"는 상기 항체를 생성하는 유전자전이 비-인간 유기체와 관련하여 정의된다. 상기 용어는 유전자전이 비-인간 동물로 이루어지지 않고 일반적으로 유전자전이 비-인간 동물의 것 이외의 종으로부터 기원하는 유기체에서 밝혀진 것에 상응하는 아미노산 서열 또는 암호화 핵산 서열을 갖는 항체를 언급한다.
본원에 사용된 바와 같은 "단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 언급하는 것으로 의도된다(예를 들어, 인간 CD40에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 인간 CD40 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없다). 그러나, 이의 에피토프에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 상이한 종 기원의 다른 CD40 단백질과 교차-반응성을 갖는다. 그러나, 상기 항체는 바람직하게 항상 인간 CD40에 결합한다. 추가로, 단리된 항체는 전형적으로 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 상이한 CD40 특이성을 갖는 "단리된" 항체의 조합은 잘 규정된 조성물 중에서 배합된다.
용어 "에피토프" 또는 "항원성 결정인자"는 면역글로불린 또는 항체가 특이적으로 결합하는 항원 상의 부위를 언급한다. 에피토프는 단백질의 3차원 폴딩에 의해 인접해 있는 연속 아미노산 또는 비연속 아미노산으로부터 둘 다 형성될 수 있다. 연속 아미노산으로부터 형성된 에피토프는 전형적으로 변성 용매에 노출시 유지되는 반면 3차원 폴딩에 의해 형성된 에피토프는 전형적으로 변성 용매로의 처리시 상실된다. 에피토프는 전형적으로 특유의 공간적 형태에서 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개 아미노산을 포함한다. 어느 에피토프가 소정의 항체에 의해 결합되는지를 결정하기 위한 방법(즉, 에피토프 맵핑)은 당업계에 널리 공지되어 있고 예를 들어, 면역블롯팅 및 면역침전 검정을 포함하고, 여기서, CD40으로부터 중첩 또는 연속 펩타이드는 소정의 항-CD40 항체와의 반응성에 대해 시험된다. 에피토프의 공간적 형태를 결정하는 방법은 당업계의 기술 및 본원에 기재된 것들, 예를 들어, x-선 결정학 및 2차원 핵 자기 공명(참조문헌: 예를 들어, Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology, Vol. 66, G. E. Morris, Ed. (1996))을 포함한다.
따라서, 본원에 기재된 특정 항체에 의해 인지되는 에피토프 전부 또는 일부를 포함하는 동일한 에피토프, 또는 CD40 상의 에피토프(예를 들어, 동일하거나 중첩 영역 또는 이들 사이의 영역 또는 영역 스패닝)에 결합하는 항체는 또한 본 발명에 의해 제공된다. 동일한 에피토프, 또는 특정 항체에 의해 인지되는 에피토프 전부 또는 일부를 포함하는 에피토프에 결합하는 항체는 통상의 기술을 사용하여 동정될 수 있다. 상기 기술은 예를 들어, 에피토프 맵핑 방법, 예를 들어, 에피토프의 원자 분리능을 제공하는 항원:항체 복합체의 결정의 x-선 분석을 포함한다. 다른 방법은 항체의 항원 단편 또는 항원의 돌연변이된 변이로의 결합을 모니터링하고 여기서, 항원 서열 내 아미노산 잔기의 변형으로 인한 결합 상실은 흔히 에피토프 성분의 지적으로 고려된다. 추가로, 에피토프 맵핑을 위한 컴퓨터 조합 방법이 또한 사용될 수 있다. 이들 방법은 조합 파아지 디스플레이 펩타이드 라이브러리로부터 특이적 단쇄 펩타이드를 친화성 단리하는 목적하는 항체의 능력에 의존한다. 이어서 펩타이드는 펩타이드 라이브러리를 스크리닝하기 위해 사용되는 항체에 상응하는 에피토프의 한정을 위한 리드로서 간주된다. 에피토프 맵핑을 위해, 형태적 불연속 에피토프를 맵핑하기 위해 나타난 컴퓨터 알고리듬이 또한 개발되었다.
또한, 본원에 기재된 항체와 인간 CD40으로의 결합에 대해 경쟁하는 항체가 제공된다. 결합에 대해 경쟁하는 항체는 통상의 기술을 사용하여 동정될 수 있다. 상기 기술은 예를 들어, 또 다른 항체의 표적 항원으로의 결합을 차단하는 하나의 항체의 능력을 보여주는 면역검정, 즉 경쟁 결합 검정을 포함한다. 경쟁 결합은 시험 동안 면역글로불린이 통상의 항원, 예를 들어, CD40에 대한 참조 항체의 특이적 결합을 억제하는 검정에서 결정된다. 수많은 유형의 경쟁 결합 검정이 공지되어 있고 예를 들어: 고체상의 직간접적 방사선면역검정(RIA), 고체상의 직간접적 효소 면역검정(EIA), 샌드위치 경쟁 검정(문헌참조: Stahli et al., Methods in Enzymology 9:242 (1983)); 고체상 직접적 비오틴-아비딘 EIA(문헌참조: Kirkland et al., J. Immunol. 137:3614 (1986)); 고형상 직접적 표지된 검정, 고형상 직접적 표지된 샌드위치 검정(문헌참조: Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press (1988)); I-125 표지를 사용한 고체상의 직접적 표지 RIA(문헌참조: Morel et al., Mol. Immunol. 25(1):7 (1988)); 고체상 직접적 비오틴-아비딘 EIA(Cheung et al., Virology 176:546 (1990)); 및 직접적 표지된 RIA(Moldenhauer et al., Scand. J. Immunol. 32:77 (1990))가 있다. 전형적으로, 상기 검정은 이들 비표지된 시험 면역글로불린 및 표지된 참조 면역글로불린 중 어느 하나를 함유하는 고체 표면 또는 세포에 결합되는 정제된 항원의 용도를 포함한다. 경쟁 억제는 시험 면역글로불린의 존재하에 고체 표면 또는 세포에 결합된 표지의 양을 결정함에 의해 측정된다. 일반적으로 시험 면역글로불린은 과량으로 존재한다. 일반적으로, 경쟁 항체가 과량으로 존재하는 경우, 이것은 참조 항체의 통상의 항원으로의 특이적 결합을 적어도 50-55%, 55-60%, 60-65%, 65-70%, 70-75% 이상으로 억제한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "특이적 결합", "선택적 결합", "선택적으로 결합하는", 및 "특이적으로 결합하는"은 미리 결정된 항원 상의 에피토프로의 항체 결합을 언급한다. 전형적으로, 항체는 OctetTM QKe 기구를 사용한 바이오-층 간섭계법(BLI)에 의해 또는 분석물로서 재조합 인간 CD40 및 리간드로서 항체를 사용하는 BIACORE 2000 기구에서 표면 플라스몬 공명(SPR) 기술에 의해 결정되는 경우 대략 10-7 M 미만, 예를 들어, 대략적으로 10 -8 M 미만, 10-9 M 또는 10-10 M 또는 심지어 이하의 평형 해리 상수(KD)로 결합하고 결정된 항원 또는 밀접하게 관련된 항원 이외의 비-특이적 항원(예를 들어, BSA, 카세인)으로 결합에 대한 이의 친화성 보다 적어도 2배 초과인 친화성으로 미리결정된 항원에 결합한다. 용어 "항원을 인지하는 항체" 및 "항원에 특이적인 항체"는 용어 "항원에 특이적으로 결합하는 항체"와 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
또한, 인간 CD40에 결합하고 Fc 수용체 결합과 상관 없이 면역 반응을 증가시킬 수 있는 항체가 본 발명에 포함된다. 예를 들어, 상기 항체는 FcγR과 같은 Fc 수용체와의 교차-연결 없이 강력한 효능성 특성을 나타낸다. 이들 효능성 특성은 예를 들어, 세포 표면 마커의 발현에서의 증가에 의한 측정시 T-세포 활성에서의 증가 및/또는 B 세포 활성화에서의 증가를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "KD"는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 평형 상수를 언급하는 것으로 의도된다. 전형적으로, 본 발명의 인간 항체는 OctetTM QKe 기구를 사용한 바이오-층 간섭계법(BLI)에 의해 또는 분석물로서 재조합 인간 CD40 및 리간드로서 항체를 사용하는 BIACORE 2000 기구에서 표면 플라스몬 공명(SPR)에 의해 결정되는 경우 대략적으로 10-8 M 이하, 예를 들어, 10-9 M 미만, 10-10 M, 10-11 M, 또는 10-12 M, 또는 심지어 그 이하의 해리 평형 상수(KD)로 CD40에 결합한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "kd"는 항체/항원 복합체로부터의 항체의 해리에 대한 오프(off) 속도 상수를 언급하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "ka"는 항체와 항원의 결합에 대한 온(on) 속도 상수를 언급하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "EC50"은 최대 반응의 50%, 즉, 최대 반응과 기준선 사이의 중간인 시험관내 또는 생체내 검정에서 반응을 유도하는 항체 또는 이의 항원-결합부의 농도를 언급한다.
본원에 사용된 바와 같은 "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 암호화된 항체 부류(예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 언급한다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 인간 단클론 항체는 IgG1 이소형의 항체이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 인간 단클론 항체는 IgG2 이소형의 항체이다.
용어 "고정화된 CD40에 결합하는"은 예를 들어, 세포 표면 상에 발현되거나 고체 지지체에 부착된 CD40에 결합하는 본 발명의 인간 항체의 능력을 언급한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "교차-반응한다"는 상이한 종 기원의 CD40에 결합하는 본 발명의 항체의 능력을 언급한다. 예를 들어, 인간 CD40에 결합하는 본 발명의 항체는 또한 CD40의 또 다른 종에 결합할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 교차-반응성은 결합 검정(예를 들어, SPR, ELISA)에서 정제된 항원과의 특이적 반응성을 검출하거나 CD40을 생리학적으로 발현하는 세포와 결합하거나 다르게는 기능적으로 상호작용함에 의해 측정된다. 교차-반응성을 결정하기 위한 방법은 예를 들어, OctetTM QKe 기구를 사용한 바이오-층 간섭계법(BLI) 또는 BiacoreTM 2000 SPR 기구(Biacore AB, Uppsala, Sweden)를 사용한 BiacoreTM 표면 플라스몬 공명(SPR) 분석, 또는 유동 세포측정 기술에 의해 본원에 기재된 바와 같은 표준 결합 검정을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "이소형 스위칭"은 항체의 부류 또는 이소형이 하나의 Ig 부류에서 다른 Ig 부류 중 하나로 변화하는 현상을 언급한다.
본원에 사용된 바와 같은, "비스위치된 이소형"은 어떠한 이소형 스위칭이 일어나지 않는 경우 생성되는 이소형 부류의 중쇄를 언급하고; 비스위칭된 이소형을 암호화하는 CH 유전자는 전형적으로 기능적으로 재배열된 VDJ 유전자로부터의 바로 아래 다운스트림의 제1 CH 유전자이다. 이소형 스위칭은 전형적 또는 비-전형적 이소형 스위칭으로서 분류되었다. 전형적 이소형 스위칭은 전이유전자 내 적어도 하나의 스위치 서열 영역을 포함하는 재조합 반응에 의해 일어난다. 비-전형적 이소형 스위칭은 예를 들어, 인간 σμ과 인간 Σμ(δ-연합된 결실) 간의 상동성 재조합에 의해 일어날 수 있다. 대안적 비-전형적 스위칭 기작, 예를 들어, 무엇 보다 상호전이유전자 및/또는 상호염색체 재조합이 일어날 수 있고 이소형 스위칭을 수행할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "스위치 서열"은 스위치 재조합에 관여하는 DNA 서열을 언급한다. "스위치 공여자" 서열, 전형적으로 μ 스위치 영역은 스위치 재조합 동안에 결실될 불변 영역의 5'(즉, 업스트림)에 있다. "스위치 수용체" 영역은 결실될 작제물 영역과 대체 불변 영역(예를 들어, γ, ε, 등) 사이에 있다. 재조합이 항상 일어나는 어떠한 특이적 부위가 없기 때문에, 최종 유전자 서열은 전형적으로 작제물로부터 예측가능하지 않다.
본원에 사용된 바와 같은 "당화 패턴"은 단백질, 보다 구체적으로 면역글로불린 단백질에 공유적으로 부착된 탄수화물 유니트의 패턴으로서 정의된다. 이종성 항체의 당화 패턴이 당업자가 이종성 항체의 당화 패턴을 전이유전자의 CH 유전자가 유래된 종 보다도 비인간 유전자전이된 동물 종에서의 당화 패턴과 보다 유사한 것으로 인지할 경우, 비이간 유전자전이된 동물의 종에 의해 생산되는 항체 상에 천연적으로 존재하는 당화 패턴과 실질적으로 유사한 것으로 특징화될 수 있다.
대상에 적용되는 본원에 사용된 바와 같은 용어 "천연적으로-존재하는"은 대상이 천연적으로 발견될수 있다는 사실을 언급한다. 예를 들어, 천연의 공급원으로부터 단리될 수 있고 연구소에서 인간에 의해 의도적으로 변형되지 않은 유기체 (바이러스를 포함하는)에 존재하는 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드 서열은 천연적으로 존재한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "재배열된"은 V 분절이 각각 필수적으로 완전한 VH 또는 VL 도메인을 암호화하는 형태로 D-J 또는 J 분절에 바로 인접하게 위치되는 중쇄 또는 경쇄 면역글로불린 유전자좌의 구성을 언급한다. 재배열된 면역글로불린 유전자좌는 생식선 DNA와 비교함에 의해 동정될 수 있고; 재배열된 유전자좌는 적어도 하나의 재조합된 헵타머/노나머 상동성 요소를 가질 것이다.
V 분절을 참조로 본원에 사용된 바와 같은 용어 "재배열되지 않은" 또는 "생식선 구성"은 V 분절이 D 또는 J 분절에 바로 인접하도록 재조합되지 않는 구성을 언급한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "핵산 분자"는 DNA 분자 및 RNA 분자를 포함하는 것으로 의도된다. 핵산 분자는 단일가닥 또는 이중가닥일 수 있지만 바람직하게 이중가닥 DNA이다.
CD40에 결합하는 항체 또는 항체 부분(예를 들어, VH, VL, CDR3)을 암호화하는 핵산을 참조로 본원에 사용된 바와 같은 용어 "단리된 핵산 분자"는 다른 서열이 인간 게놈 DNA에서 핵산을 천연적으로 플랭킹할 수 있는, CD40 이외의 다른 항원에 결합하는 항체 또는 항체 부분을 암호화하는 다른 뉴클레오타이드 서열이 없는 핵산 분자를 언급하는 것으로 의도된다.
본 발명은 또한 서열번호 3 내지 132에 제시된 서열의 "보존성 서열 변형" 즉, 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화되거나 아미노산 서열을 함유하는 항체의 항원으로의 결합을 폐지시키지 않는 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열을 포함한다. 상기 보존성 서열 변형은 뉴클레오타이드 및 아미노산 첨가 및 결실 뿐만 아니라 보존성 뉴클레오타이드 및 아미노산 치환을 포함한다. 예를 들어, 변형은 부위-지시된 돌연변이유발 및 PCR-매개된 돌연변이유발과 같은 당업계에 공지된 표준 기술에 의해 서열번호 3 내지 148에 도입될 수 있다. 보존성 아미노산 치환은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체된 것을 포함한다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기 패밀리는 당업계에 정의되어 있다. 이들 패밀리는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전된 극성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 글라이신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄를 아미노산(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타-분지된 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)을 포함한다. 따라서, 인간 항-CD40 항체에서 예측된 비필수 아미노산 잔기는 바람직하게 동일한 측쇄 패밀리 기원의 또 다른 아미노산 잔기로 대체된다. 항원 결합을 제거하지 않는 뉴클레오타이드 및 아미노산 보존성 치환을 동정하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다(문헌참조: 예를 들어, Brummell et al., Biochem. 32:1180-1187 (1993); Kobayashi et al. Protein Eng. 12(10):879-884 (1999); and Burks et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:412-417 (1997)).
보존성 치환은 예를 들어, 하기 표에 따라 만들어질 수 있다. 예를 들어, 제2 칼럼의 동일한 블록에서 그리고 바람직하게 제3 칼럼의 동일한 라인에서의 아미노산은 서로를 치환할 수 있다.
대안적으로, 또 다른 구현예에서, 돌연변이는 예를 들어, 포화 돌연변이유발에 의해 항-CD40 항체 암호화 서열 전부 또는 일부를 따라 무작위로 도입될 수 있고, 수득한 변형된 항-CD40 항체는 결합 활성에 대해 스크리닝될 수 있다.
핵산에 대해, 용어 "실질적 상동성"은 최적으로 정렬되고 비교되는 경우 2개의 핵산 또는 이의 지정된 서열은 적당한 뉴클레오타이드 삽입 또는 결실과 함께 적어도 약 80%의 뉴클레오타이드에서, 일반적으로 적어도 약 90% 내지 95%, 및 보다 바람직하게 적어도 약 98% 내지 99.5%의 뉴클레오타이드에서 동일함을 지적한다. 대안적으로, 실질적 상동성은 분절이 선택적 하이브리드화 조건하에서 가닥의 상보체에 하이브리드화하는 경우 존재한다.
2개의 서열 간의 % 동일성은 서열에 의해 공유되는 동일한 위치의 수의 함수이고(즉, % 상동성 = 동일한 위치의 #/위치 총 # x 100), 2개의 서열의 최적의 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭의 수, 및 각 갭의 길이를 고려한다. 서열의 비교 및 2개의 서열 간의 % 동일성의 결정은 하기의 비-제한적인 예에서 기재된 바와 같이 기계적 알고리듬을 사용하여 성취될 수 있다.
2개의 뉴클레오타이드 서열 간의 % 동일성은 NWSgapdna.CMP 매트릭스 및 40, 50, 60, 70, 또는 80의 갭 중량 및 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 길이 중량을 사용하여 GCG 소프트웨어 패키지(http://www.gcg.com에서 가용한)에서 GAP 프로그램을 사용하여 결정될 수 있다. 2개의 뉴클레오타이드 또는 아미노산 서열 간의 % 동일성은 또한 PAM120 중량 잔기 표, 12의 갭 길이 페널티 및 4의 갭 페널티를 사용한 ALIGN 프로그램(버젼 2.0)으로 도입된 이. 메이어(E. Meyers) 및 더블유. 밀러(W. Miller)(CABIOS, 4:11-17 (1989))의 알고리듬을 사용하여 결정될 수 있다. 추가로, 2개의 아미노산 서열간의 % 동일성은 Blossum 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스, 및 16, 14, 12, 10, 8, 6, 또는 4의 갭 중량 및 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 길이 중량을 사용한, GCG 소프트웨어 패키지(http://www.gcg.com에서 가용한)에서 GAP 프로그램으로 도입된 니들만 및 분쉬(Needleman and Wunsch) (J. Mol. Biol. (48):444-453 (1970)) 알고리듬을 사용하여 결정될 수 있다.
본 발명의 핵산 및 단백질 서열은 예를 들어, 관련 서열을 동정하기 위해 공개 데이터베이스에 대한 검색을 수행하기 위한 "문의 서열"로서 추가로 사용될 수 있다. 상기 검색은 문헌(참조: Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10)의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램(버젼 2.0)을 사용하여 수행될 수 있다. BLAST 뉴클레오타이드 검색은 본 발명의 핵산 분자와 상동성인 뉴클레오타이드 서열을 수득하기 위해 NBLAST 프로그램, 스코어 = 100, 워드길이= 12와 함께 수행될 수 있다. BLAST 단백질 검색은 본 발명의 단백질 분자와 상동성인 아미노산 서열을 수득하기 위해 XBLAST 프로그램, 스코어 = 50, 워드길이= 3과 함께 수행될 수 있다. 비교 목적을 위한 갭이 있는 정렬을 수득하기 위해, 갭이 있는 BLAST는 문헌(Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25(17): 3389-3402)에 기재된 바와 같이 사용될 수 있다. BLAST 및 갭이 있는 BLAST 프로그램을 사용하는 경우, 각각의 프로그램(예를 들어, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 파라미터가 사용될 수 있다. http://www.ncbi.nlm.nih.gov을 참조한다.
핵산은 전체 세포에서, 세포 용해물에서 또는 부분적으로 정제되거나 실질적으로 순수 형태로 존재할 수 있다. 핵산은 알칼린/SDS 처리, CsCl 밴딩, 칼럼 크로마토그래피, 아가로스 겔 전기영동 및 당업계 널리 공지된 기타 다른 것들을 포함하는 표준 기술에 의해 다른 세포 성분 또는 다른 오염물, 예를 들어, 다른 세포 핵산 또는 단백질로부터 정제되는 경우 "단리되거나" 실질적으로 순수하게 된다. 문헌(F. Ausubel, et al., ed. Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New York (1987))을 참조한다.
cDNA, 게놈 또는 이의 혼합물로부터의 본 발명의 핵산 조성은 흔히 고유 서열(변형된 제한 부위 등을 제외하고는)로 있으면서 표준 기술에 따라 돌연변이되어 유전자 서열을 제공할 수 있다. 암호화 서열에 대해, 이들 돌연변이는 경우에 따라 아미노산 서열에 영향을 미칠 수 있다. 특히, 고유한 V, D, J, 불변, 스위치 및 본원에 기재된 바와 같은 다른 상기 서열과 실질적으로 상동성이거나 이로부터 유래된 DNA 서열이 고려된다(여기서, "유래된"은 서열이 또 다른 서열과 동일하거나 이로부터 변형됨을 지적한다).
핵산은 이것이 또 다른 핵산 서열과 기능적 관계에 위치되는 경우 "작동적으로 연결된"이다. 예를 들어, 프로모터 또는 인핸서는 이것이 서열의 전사에 영향을 미치는 경우 암호화 서열에 작동적으로 연결된다. 전사 조절 서열과 관련하여, 작동적으로 연결된은 연결된 DNA 서열이 연속성이고 2개의 단백질 암호화 영역을 연결시킬 필요가 있는 연속성이고 판독 프레임에 있다. 스위치 서열에 대해, 작동적으로 연결된은 서열이 스위치 재조합에 영향을 미칠 수 있음을 지적한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "벡터"는 이것이 연결되는 또 다른 핵산을 수송할 수 있는 핵산 분자를 언급한다. 한가지 유형의 벡터는 추가의 DNA 분절이 연결될 수 있는 환형 이중가닥 DNA 루프를 언급하는 "플라스미드"이다. 또 다른 유형의 벡터는 바이러스 벡터이고, 여기서, 추가의 DNA 분절은 바이러스 게놈으로 연결될 수 있다. 특정 벡터는 이들이 도입된 숙주 세포에서 자가 복제할 수 있다(예를 들어, 세균 복제 오리진을 갖는 세균 벡터 및 에피좀성 포유동물 벡터). 다른 벡터(예를 들어, 비-에피좀성 포유동물 벡터)는 숙주 세포로의 도입시 숙주 세포의 게놈으로 통합될 수 있고 이로써 숙주 게놈과 함께 복제된다. 더욱이, 특정 벡터는 이들이 작동적으로 연결된 유전자의 발현을 지시할 수 있다. 상기 벡터는 본원에서 "재조합 발현 벡터" (또는 단순히 "발현 벡터")로서 언급된다. 일반적으로, 재조합 DNA 기술에서 사용되는 발현 벡터는 흔히 플라스미드 형태로 있다. 본 명세서에서, "플라스미드" 및 "벡터"는 플라스미드가 가장 흔하게 사용되는 벡터 형태이기 때문에 상호교환적으로 사용될 수 있다. 그러나, 본 발명은 동등한 기능으로 작용하는 상기 다른 형태의 발현 벡터, 예를 들어, 바이러스 벡터(예를 들어, 복제 결손 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노-관련 바이러스)를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "재조합 숙주 세포" (또는 단순히 "숙주 세포")는 재조합 발현 벡터가 도입되는 세포를 언급하는 것으로 의도된다. 상기 용어는 특정 대상체 세포 뿐만 아니라 상기 세포의 후손을 언급하는 것으로 의도됨을 이해해야 한다. 특정 변형이 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 후속 세대에서 일어날 수 있으므로 상기 후손은 사실 모 세포와 동일하지 않을 수 있지만 본원에 사용된 바와 같은 용어 "숙주 세포"의 범위내에 여전히 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "항원"은 단백질, 펩타이드 또는 합텐과 같은 임의의 천연 또는 합성 면역원성 물질을 언급한다. 본 발명에서 (예를 들어, 본 발명의 항-CD40 항체와 조합된 백신에서) 사용하기 위해 적합한 항원은 예를 들어 이에 대한 보호 또는 치료 면역 반응이 요구되는 감염성 질환 항원 및 종양 항원, 예를 들어, 종양 세포 또는 병원성 유기체에 의해 발현되는 항원 또는 감염성 질환 항원을 포함한다. 예를 들어, 적합한 항원은 암의 예방 또는 치료를 위한 종양-관련 항원을 포함한다. 종양-관련 항원의 예는 βhCG, gp100 또는 Pmel17, HER2/neu, WT1, 메소텔린, CEA, gp100, MART1, TRP-2, 멜란-A, NY-ESO-1, NY-BR-1, NY-CO-58, MN(gp250), 유전자형, MAGE-1, MAGE-3, MAGE-A3, 티로시나제, 텔로머라제, SSX2 및 MUC-1 항원, 및 생식 세포 유래된 종양 항원의 전부 또는 일부를 포함하는 서열을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 종양 관련 항원은 또한 혈액 그룹 항원, 예를 들어, Lea, Leb, LeX, LeY, H-2, B-1, B-2 항원을 포함한다. 대안적으로, 하나 초과의 항원은 본 발명의 항원-항체 작제물 내에 포함될 수 있다. 예를 들어, MAGE 항원은 GM-CSF 또는 IL-12와 같은 보조제와 함께 멜라닌 A, 티로시나제 및 gp100과 같은 다른 항원과 조합되고, 항-APC 항체에 연결될 수 있다.
다른 적합한 항원은 바이러스 질환의 예방 또는 치료를 위한 바이러스 항원을 포함한다. 바이러스 항원의 예는 HIV-1 gag, HIV-1 env, HIV-1 nef, HBV (표면 또는 코어 항원), HPV, FAS, HSV-1, HSV-2, p17, ORF2 및 ORF3 항원을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 세균 항원의 예는 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii) 또는 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 항체-세균 항원 접합체는 탄저병, 보툴리눔 독소증, 파상풍, 클라미디아, 콜레라, 디프테리아, 라임 질환, 매독 및 결핵과 같은 다양한 세균 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 바이러스, 세균, 기생충 및 진균류와 같은 감염성 질환 병원체로부터의 다른 적합한 항원은 하기에 기재되어 있다.
이전의 항원의 서열은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, MAGE-3 cDNA 서열의 예는 미국 제6,235,525호(Ludwig Institute for Cancer Research)에 제공되고; NY-ESO-1 핵산 및 단백질 서열의 예는 미국 제5,804,381호 및 미국 제6,069,233호(Ludwig Institute for Cancer Research)에 제공되고; 멜란-A 핵산 및 단백질 서열의 예는 미국 제US 5,620,886호 및 미국 제5,854,203호 (Ludwig Institute for Cancer Research)에 기재되고; NY-BR-1 핵산 및 단백질 서열의 예는 미국 제6,774,226호 및 미국 제6,911,529호(Ludwig Institute for Cancer Research)에 제공되고 NY-CO-58 핵산 및 단백질 서열의 예는 WO 02090986(Ludwig Institute for Cancer Research)에 제공되고; HER-2/neu 단백질에 대한 아미노산 서열은 GENBANK® 승인 번호 AAA58637에서 가용하고; 인간 암배아 항원 유사 1(CEA-1)에 대한 뉴클레오타이드 서열(mRNA)은 GENBANK® 승인 번호 NM_020219에서 가용하다.
본 발명의 조성물 및 방법에 사용될 수 있는 HPV 항원은, 예를 들어 HPV-16 항원, HPV-18 항원, HPV-31 항원, HPV-33 항원 및/또는 HPV-35 항원을 포함할 수 있고; 적합하게 HPV-16 항원 및/또는 HPV-18 항원이다. HPV-16의 게놈은 문헌(Virology, 145:181- 185 (1985))에 기재되어 있고 HPV-18을 암호화하는 DNA 서열은 미국 특허 제5,840,306호에 기재되어 있고, 이의 개시내용은 이들의 전문이 본원에 참조로 인용된다. HPV-16 항원(예를 들어, HPV-16의 E1 및/또는 E2 단백질의 혈청반응성 영역)은 미국 특허 제6,531,127호에 기재되어 있고, HPV-18 항원(예를 들어, HPV-18의 L1 및/또는 L2 단백질의 혈청반응성 영역)은 미국 특허 제5,840,306호에 기재되어 있고, 이의 개시내용은 본원에 참조로 인용된다. 유사하게 HBV에 대한 완전한 게놈은 GENBANK® 승인 번호 NC_003977에서 가용하고, 이의 개시내용은 본원에 인용된다. HCV의 게놈은 유럽 특허 출원 번호 제318 216호에 기재되어 있고 이의 개시내용은 본원에 인용된다. 본원에 참조로 인용되는 PCT/US90/01348은 HCV 게놈의 클론의 서열 정보, HCV 바이러스 단백질의 아미노산 서열 및 이로부터 유래된 HCV 단백질 및 펩타이드를 포함하는 HCV 백신에 대해 상기 조성물을 제조하고 사용하는 방법을 기재한다.
단백질의 항원성 펩타이드(즉, T 세포 에피토프를 함유하는 것들)는 당업계에 널리 공지된 다양한 방식으로 동정될 수 있다. 예를 들어, T 세포 에피토프는 이전에 CTL에 의해 정의된 10,000개의 잘 특징 분석된 MHC 결합 펩타이드의 내부 데이터베이스와 일치하는 잠재적 MHC 부류 I 및 II-결합 펩타이드를 생성하기 위한 웹-기반 예측 알고리듬(BIMAS & SYFPEITHI)을 사용하여 단백질 서열을 분석함에 의해 예측될 수 있다. 높은 스코어링 펩타이드는 소정의 MHC 분자에 대한 고친화성을 기준으로 "목적하는"으로서 랭킹되고 선택될 수 있다.
T 세포 에피토프를 함유하는 항원성 펩타이드를 동정하기 위한 또 다른 방법은 단백질이 화학적 절단에 의해 재조합적으로, 합성적으로 또는 특정 제한된 상황에서 제조될 수 있고 면역원성 성질, 예를 들어, T 세포 반응(즉, 증식 또는 림포킨 분비)을 유발하는 것에 시험되는 목적하는 길이의 비-중첩 펩타이드 또는 목적하는 길이의 중첩 펩타이드로 단백질을 나누는 것이다.
예를 들어, 미세 맵핑 기술에 의해 단백질의 정확한 T 세포 에피토프를 결정하기 위해, T 세포 생물학 기술에 의한 결정시 T 세포 자극 활성을 갖고 따라서 적어도 하나의 T 세포 에피토프를 포함하는 펩타이드는 펩타이드의 아미노 또는 카복시 말단에서 아미노산 잔기의 첨가 또는 결실에 의해 변형될 수 있고 변형된 펩타이드에 T 세포 반응성에서 변화를 결정하기 위해 시험될 수 있다. 고유 단백질 서열에서 중첩 영역을 공유하는 2개 이상의 펩타이드가 T 세포 생물학 기술에 의한 결정시 인간 T 세포 자극 활성을 갖는 것으로 밝혀진 경우, 상기 펩타이드 전부 또는 일부를 포함하는 추가의 펩타이드가 제조될 수 있고 이들 추가의 펩타이드는 유사한 과정에 의해 시험될 수 있다. 상기 기술에 따라, 펩타이드는 선택되고 재조합적으로 또는 합성적으로 제조된다. 펩타이드는 펩타이드에 대한 T 세포 반응의 강도(예를 들어, 자극 지수)를 포함하는 다양한 인자를 기준으로 선택된다. 이들 선택된 펩타이드의 물리적 및 화학적 성질(예를 들어, 용해도, 안정성)은 이어서 펩타이드가 치료 조성물에 사용하기 위해 적합하지 또는 펩타이드가 변형을 요구하는지를 결정하기 위해 조사될 수 있다.
용어 "항원 제공 세포" 또는 "APC"는 이의 표면 상에 MHC와 복합체화된 외래 항원을 나타내는 세포이다. T-세포는 T-세포 수용체(TCR)를 사용하여 상기 복합체를 인지한다. APC의 예는 수지상 세포(DC), 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 단핵구(예를 들어, THP-1), B 림프아구성 세포(예를 들어, C1R.A2, 1518 B-LCL) 및 단핵구-유래된 수지상 세포(DC)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 APC는 식세포작용 또는 수용체-매개된 세포내이입에 의해 항원을 내재화한다. APC 수용체의 예는 C-형 렉틴, 예를 들어, 인간 수지상 및 상피 세포 205 수용체(DEC-205), 및 인간 대식세포 만노스 수용체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "항원 제공"은 APC가 항원을 포획하고 예를 들어, MHC-I 및/또는 MHC-II 접합체의 성분으로서 T-세포에 의한 이들의 인지를 가능하게 하는 프로세스를 언급한다.
"MHC 분자"는 2개 유형의 분자, MHC 부류 I 및 MHC 부류 II를 포함한다. MHC 부류 I 분자는 항원을 특이적 CD8+ T 세포에 제공하고 MHC 부류 II 분자는 항원을 특이적 CD4+ T 세포에 제공한다. 외인성으로 APC에 전달된 항원은 주로 MHC 부류 II와 연합하기 위해 프로세싱된다. 대조적으로, 외인성으로 APC에 전달된 항원은 주로 MHC 부류 I과 연합하기 위해 프로세싱된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "면역자극제"는 DC 및 대식세포와 같은 APC를 자극할 수 있는 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 본 발명에 사용하기 위해 적합한 면역자극제는 APC를 자극할 수 있어 APC의 성숙화 프로세스는 가속화되고, APC의 증식은 증가되고/되거나 공동-자극 분자(예를 들어, CD80, CD86, ICAM-1, MHC 분자 및 CCR7) 및 염증 촉진 사이토킨(예를 들어, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-15, 및 IFN-γ)의 집결 또는 방출은 상향조절된다. 적합한 면역자극제는 또한 T 세포 증식을 증가시킬 수 있다. 상기 면역자극제는 CD27 리간드; FLT 3 리간드; 사이토킨, 예를 들어, IFN-α, IFN-β, IFN-γ 및 IL-2; 콜로니-자극 인자, 예를 들어 G-CSF(과립구 콜로니-자극 인자) 및 GM-CSF(과립구-대식세포 콜로니-자극 인자); 항-CTLA-4 항체, 항-PD1 항체, 항-41BB 항체, 또는 항-OX-40 항체; LPS(내독소); ssRNA; dsRNA; 바실 칼메트-구에린(BCG); 레바미솔 하이드로클로라이드; 및 정맥내 면역글로불린을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 하나의 구현예에서, 면역자극제는 톨형 수용체(TLR) 효능제일 수 있다. 예를 들어, 면역자극제는 TLR3 효능제, 예를 들어, 이중가닥 이노신:사이토신 폴리뉴클레오타이드(폴리 I:C, 예를 들어, AmpligenTM(제조원: Hemispherx Bipharma, PA, US) 또는 폴리 IC:LC(제조원: Oncovir) 또는 폴리 A:U; TLR4 효능제, 예를 들어, 모노포스포릴 지질 A(MPL) 또는 RC-529(예를 들어, 제조원(GSK, UK)으로부터 가용한)로서 가용한); TLR5 효능제, 예를 들어 플라겔린; TLR7 또는 TLR8 효능제, 예를 들어 이미다조퀴놀린 TLR7 또는 TLR 8 효능제, 예를 들어 이미퀴모드(예를 들어, AldaraTM) 또는 레시퀴모드 및 관련 이미다조퀴놀린 제제(예를 들어, 제조원(3M Corporation)으로부터 가용한); 또는 TLR 9 효능제, 예를 들어 비메틸화된 CpG 모티프를 갖는 데옥시뉴클레오타이드(소위 "CpG", 예를 들어, 제조원(Coley Pharmaceutical)으로부터 가용한 것으로서)일 수 있다. 바람직한 면역자극제는 TLR3 효능제, 바람직하게 폴리 I:C이다. 상기 면역자극제는 본 발명의 항체 및 작제물과 동시에, 별도로 또는 연속적으로 투여될 수 있고 또한 물리적으로 항체 및 작제물에 연결될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "연결된"은 2개 이상의 분자의 연합을 언급한다. 연결체(linkage)는 공유 또는 비-공유일 수 있다. 연결체는 또한 유전학적일 수 있다 (즉, 재조합적으로 융합된). 상기 연결체는 화학적 접합 및 재조합 단백질 생산과 같은 광범위하게 다양한 당업계 인지된 기술을 사용하여 성취될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 항원 "교차-제공"은 APC 상의 MHC 부류 I 및 부류 II 분자를 통한 T 세포에 외인성 단백질 항원의 제공을 언급한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "T 세포-매개된 반응"은 이펙터 T 세포(예를 들어, CD8+ 세포) 및 헬퍼 T 세포(예를 들어, CD4+ 세포)를 포함하는 T 세포에 의해 매개되는 임의의 반응을 언급한다. T 세포 매개된 반응은 예를 들어, T 세포 세포독성 및 증식을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "세포독성 T 림프구(CTL) 반응"은 세포독성 T 세포에 의해 유도되는 면역 반응을 언급한다. CTL 반응은 주로 CD8+ T 세포에 의해 매개된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "억제한다" 또는 "차단한다"(예를 들어, 세포 상의 CD40으로의 CD40L의 결합의 억제/차단을 언급하는)는 상호교환적으로 사용되고 부분적 및 완전한 억제/차단 둘 다를 포함한다. CD40L의 억제/차단은 바람직하게 CD40L 결합이 억제 또는 차단 없이 일어나는 활성의 정상 수준 또는 유형을 감소시키거나 변형시킨다. 억제 및 차단은 또한 항-CD40 항체와 접촉되지 않은 CD40L과 비교하여 항-CD40 항체와 접촉하는 경우 CD40L의 결합 친화성에서 임의의 측정가능한 감소를 포함하는 것으로 의도되고, 예를 들어, CD40L의 결합을 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%까지 억제한다. 특정 구현예에서, 항-CD40 항체는 예를 들어, BLI 또는 SPR(Biacore) 검정에 의한 측정시 CD40L의 결합을 적어도 약 70%까지 억제한다. 또 다른 구현예에서, 항-CD40 항체는 CD40L의 결합을 적어도 약 80%까지 억제한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "성장을 억제한다"(예를 들어, 세포를 언급하는)는 세포의 성장에서 임의의 측정가능한 감소, 예를 들어, 세포 성장의 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 99%, 또는 100%까지의 억제를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "면역 반응을 유도하는", "면역 반응 증가시키는" 및 "면역 반응을 증진시키는"은 상호교환적으로 사용되고 특정 항원에 대한 면역 반응(즉, 수동성 또는 적응성)의 자극을 언급한다.
CDC 또는 ADCC를 유도하는 것과 관련하여 사용된 바와 같은 용어 "유도한다" 및 "증가시킨다"는 특정의 직접적인 세포 사멸 기작의 자극을 언급한다. 예를 들어, 하나의 구현예에서, 항체는 10 μg/ml의 농도에서 CD40 발현 세포의 CDC를 통한 적어도 약 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 또는 60% 용해를 유도한다. 바람직한 구현예에서, 상기 항체는 10 μg/ml의 농도에서 CD40 발현 세포의 CDC를 통한 적어도 약 40% 용해를 유도한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 10 μg/ml의 농도에서 CD40 발현 세포의 ADCC를 통한 적어도 약 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 또는 85% 용해(즉, 특이적 용해)를 유도한다. 하나의 구현예에서, 항체는 10 μg/ml의 농도에서 CD40 발현 세포의 ADCC를 통한 적어도 약 40% 용해를 유도한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료한다", "치료하는" 및 "치료"는 본원에 기재된 치료 또는 예방 대책을 언급한다. "치료" 방법은 장애 또는 재발 장애의 하나 이상의 증상을 예방하거나, 치유하거나, 지연시키거나, 이의 중증도를 감소시키거나 개선시키기 위해 또는 상기 치료의 부재하에 예측되는 것 보다 대상체의 생존을 연장하기 위해 예를 들어 특정 항원에 대한 증진된 면역 반응을 필요로 하는 대상체 또는 궁극적으로 상기 장애를 획득할 수 있는 대상체에 상기 치료를 필요로 하는 대상체에 본 발명의 인간 항체의 투여를 사용한다.
용어 "유효량" 또는 "유효 투여량"은 목적하는 효과를 성취하기 위해 또는 적어도 부분적으로 성취하기 위해 충분한 양으로서 정의된다. 용어 "치료학적 유효량"은 이미 질환을 앓는 환자에서 질환 및 이의 합병증을 치유하거나 적어도 부분적으로 중지시키기에 충분한 양으로서 정의된다. 상기 사용을 위해 효과적인 양은 장애의 중증도 및 환자 자신의 면역계의 일반 상태에 의존한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "상승작용"은 2개 약물의 투여가 조합하여 사용되는 경우 2개 성분의 개별 효과로부터 예측되는 것 보다 큰 효과, 예를 들어, 2개 성분의 개별 효과의 부가로부터 예상되는 것의 2배 초과, 3배 초과, 5배 초과 또는 10배 초과의 효과를 생성함을 의미한다. 예를 들어, 약물 상호작용은 쵸우 및 탈라레이(Chou and Talalay)의 메디안 효과 모델을 기준으로 하는 시판되는 소프트웨어 패키지 Calcusyn을 사용하여 분석될 수 있다(Chou, T.C. & Talalay, P. (1984) Adv. Enzyme Regul. 22, 27-55. Quantatative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors). 1의 조합 지수(C.I.)는 부가적 약물 상호작용을 지적하는 반면 1 초과의 C.I.는 길항성이고 1 미만의 스코어는 상승작용적임을 지적한다. CI 값 정의는 다음과 같다: 1.45-1.2는 중간정도의 길항성이고, 1.2-1.1은 약하게 길항성이고, 1.1-0.9는 부가적이고, 0.9-0.85는 약간의 상승작용성이고, 0.85-0.7은 중간정도의 상승작용성이고 0.7-0.3은 상승작용성이다.
용어 "환자"는 예방학적 또는 치료학적 치료를 받은 인간 및 다른 포유동물 대상체를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체"는 임의의 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 방법 및 조성물은 면역 장애를 갖는 대상체를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 용어 "비-인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어, 포유동물 및 비-포유동물, 예를 들어, 비-인간 영장류, 양, 개, 소, 닭, 양서류, 파충류 등을 포함한다.
본 발명의 다양한 양상은 하기의 하위섹션에서 추가로 상세히 기재된다.
I. CD40에 대한 항체의 제조
본 발명의 항-CD40 항체는 다양한 공지된 기술, 예를 들어, 문헌(Kohler and Milstein, Nature 256: 495 (1975))에 기재된 표준 체세포 하이브리드화 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 체세포 하이브리드화 과정이 사용될 수 있지만, 원칙적으로, 모노클로날 항체를 제조하기 위한 다른 기술이 또한 사용될 수 있고, 예를 들어, 인간 항체 유전자의 라이브러리를 사용한 B 림프구 파아지 디스플레이 기술의 바이러스 또는 발암성 형질전환이 있다.
특정 (예시된) 구현예에서, 마우스(예를 들어, Harbour® 유전자전이 마우스의 H2L2 종) 또는 다른 적당한 숙주 동물은 적합한 항원으로 면역화시켜 면역화를 위해 사용되는 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 제조하거나 제조할 수 있는 림프구를 유발한다. 대안적으로, 림프구는 시험관내 면역화될 수 있다. 림프구는 이어서 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 융합제를 사용하여 융합시켜 하이브리도마 세포를 형성할 수 있다(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, pp.59-103 (Academic Press, 1986)). 하이브리도마 세포가 성장하는 배양 배지는 항원에 대해 지시된 단일클론 항체의 생성에 대해 분석된다. 목적하는 특이성, 친화성 및/또는 활성의 항체를 생성하는 하이브리도마 세포가 동정된 후, 클론은 희석 과정을 제한함에 의해 서브클로닝될 수 있고 표준 방법에 의해 성장될 수 있다(Goding, Monoclonal Antibodies:Principles and Practice, pp. 59-103 (Academic Press, 1986)). 상기 목적을 위해 적합한 배양 배지는 예를 들어, D-MEM 또는 RPMI-1640 배지를 포함한다. 추가로, 하이브리도마 세포는 동물에서 복수 종양으로서 생체내 성장할 수 있다. 서브클론에 의해 분비되는 단일클론 항체는 예를 들어, 단백질 A-세파로스, 하이드록실아파타이트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 희석, 또는 친화성 크로마토그래피와 같은 통상의 면역글로불린 정제 과정에 의해 배양 배지, 복수 유체 또는 혈청으로부터 분리될 수 있다.
또 다른 구현예에서, CD40에 대해 지시된 항체는 마우스계 보다 차라리 인간 면역계의 일부를 함유하는 유전자전이 또는 염색체전이 마우스를 사용하여 생성된다. 하나의 구현예에서, 본 발명은 내인성 μ 및 κ 쇄 유전자좌를 불활성화시키는 표적화된 돌연변이와 함께, 재배열되지 않은 인간 중쇄 (μ 및 γ) 및 κ 경쇄 면역글로불린 서열을 암호화하는 인간 면역글로불린 유전자 소형유전자좌를 함유하는 "HuMAb 마우스"로서 본원에 언급된 유전자전이 마우스를 사용한다(Lonberg, N. et al. (1994) Nature 368(6474): 856-859). 따라서, 마우스는 마우스 IgM 또는 κ의 감소된 발현을 나타내고, 면역화에 반응하여 도입된 인간 중쇄 및 경쇄 전이유전자는 부류 스위칭 및 체세포 돌연변이를 진행하여 고친화성 인간 IgGk 단일클론 항체를 생성한다(Lonberg, N. et al. (1994), supra; reviewed in Lonberg, N. (1994) Handbook of Experimental Pharmacology 113:49-101; Lonberg, N. and Huszar, D. (1995) Intern. Rev. Immunol. Vol. 13: 65-93, and Harding, F. and Lonberg, N. (1995) Ann. N.Y. Acad. Sci 764:536-546). HuMAb 마우스의 제조는 하기의 섹션 II에서 및 문헌(Taylor, L. et al. (1992) Nucleic Acids Research 20:6287-6295; Chen, J. et al. (1993) International Immunology 5: 647-656; Tuaillon et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci USA 90:3720-3724; Choi et al. (1993) Nature Genetics 4:117-123; Chen, J. et al. (1993) EMBO J. 12: 821-830; Tuaillon et al. (1994) J. Immunol. 152:2912-2920; Lonberg et al., (1994) Nature 368(6474): 856-859; Lonberg, N. (1994) Handbook of Experimental Pharmacology 113:49-101; Taylor, L. et al. (1994) International Immunology 6: 579-591; Lonberg, N. and Huszar, D. (1995) Intern. Rev. Immunol. Vol. 13: 65-93; Harding, F. and Lonberg, N. (1995) Ann. N.Y. Acad. Sci 764:536-546; Fishwild, D. et al. (1996) Nature Biotechnology 14: 845-851)에서 상세히 기재된다. 추가로 문헌(미국 특허 제5,545,806호; 제5,569,825호; 제5,625,126호; 제5,633,425호; 제5,789,650호; 제5,877,397호; 제5,661,016호; 제5,814,318호; 제5,874,299호; 및 제5,770,429호; all to Lonberg and Kay, and GenPharm International; U.S. Patent No. 5,545,807 to Surani et al.; International Publication Nos. WO 98/24884, published on June 11, 1998; WO 94/25585, published November 10, 1994; WO 93/1227, published June 24, 1993; WO 92/22645, published December 23, 1992; WO 92/03918, published March 19, 1992)을 참조한다.
또 다른 구현예에서, 인간 CD40에 결합하는 항체는 예를 들어, 문헌(McCafferty et al., Nature, 348:552-554 (1990). Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991), Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581-597 (1991) and Hoet et al (2005) Nature Biotechnology 23, 344-348; 미국 특허 제5,223,409호; 제5,403,484호; 및 제5,571,698호(Ladner et al.); 미국 특허 제5,427,908호 및 제5,580,717호(Dower et al.); 미국 특허 제5,969,108호 및 제6,172,197호 (McCafferty et al.); 및 미국 특허 제5,885,793호; 제6,521,404호; 제6,544,731호; 제6,555,313호; 제6,582,915호 및 제6,593,081호 (Griffiths et al.))에 기재된 기술을 사용하여 생성되는 항체 파아지 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 추가로, 매우 큰 파아지 라이브러리를 작제하기 위한 전략으로서 쇄 셔플링(Marks et al., Bio/Technology, 10:779-783 (1992)), 및 조합 감염 및 생체내 재조합(Waterhouse et al., Nuc. Acids. Res., 21:2265-2266 (1993))에 의한 고친화성(nM 범위) 인간 항체의 제조가 또한 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 인간 CD40에 결합하는 항체는 문헌(Hoet et al., supra)에 기재된 파아지 디스플레이 기술을 사용하여 제조된다. 상기 기술은 인간 공여체로부터 단리된 면역글로불린 서열의 고유 조합을 갖고 생성되는 중쇄 CDR 내 합성 다양성을 갖는 인간 Fab 라이브러리의 생성을 포함한다. 상기 라이브러리는 이어서 인간 CD40에 결합하는 Fab에 대해 스크리닝한다.
본 발명의 항체를 생성하는 하이브리도마를 생성하기 위해 바람직한 동물계는 쥐계이다. 마우스에서 하이브리도마 생성은 당업계에 널리 공지되어 있고, 이는 면역화된 비장세포를 단리하고 융합시키기 위한 면역화 프로토콜 및 기술을 포함한다.
CD40에 대한 단일클론 항체를 생성하는 형질감염체의 생성
본 발명의 항체는 또한 예를 들어 당업계에 널리 공지된 바와 같은 재조합 DNA 기술 및 유전자 형질감염 방법의 조합을 사용한 숙주 세포 형질감염체에서 생성될 수 있다(Morrison, S. (1985) Science 229:1202).
예를 들어, 하나의 구현예에서, 목적하는 유전자(들), 예를 들어, 인간 항체 유전자들은 WO 87/04462, WO 89/01036 및 EP 338 841에 기재된 GS 유전자 발현계 또는 당업계에 널리 공지된 다른 발현계에 의해 사용되는 것과 같은 진핵세포 발현 플라스미드와 같은 발현 벡터에 연결될 수 있다. 클로닝된 항체 유전자들을 갖는 정제된 플라스미드는 CHO-세포 또는 NSO-세포와 같은 진핵 숙주 세포 또는 대안적으로 식물 유래된 세포, 진균류 또는 효모 세포와 같은 다른 진핵 세포에 도입될 수 있다. 이들 유전자를 도입하기 위해 사용되는 방법은 전기천공, 리포펙틴, 리포펙타민 등과 같은 당업계에 기재된 방법일 수 있다. 숙주 세포에서 이들 항체 유전자를 도입한 후, 항체를 발현하는 세포가 동정되고 선택될 수 있다. 이들 세포는 형질감염체를 나타내고 이는 이어서 이들의 발현 수준을 위해 증폭될 수 있고 항체를 제조하기 위해 스케일업될 수 있다. 재조합 항체는 이들 배양 상등액 및/또는 세포로부터 단리되고 정제될 수 있다.
대안적으로 이들 클로닝된 항체 유전자들은 이. 콜라이(E. coli)와 같은 다른 발현계에서 또는 완전한 유기체에서 발현될 수 있거나 합성적으로 발현될 수 있다.
온전한 항체를 발현하기 위한 부분 항체 서열의 용도
항체는 주로 6개 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDR)에 위치한 아미노산 잔기를 통해 표적 항원과 상호작용한다. 이러한 이유 때문에, CDR 내 아미노산 서열은 CDR의 외부 서열 보다는 개별 항체 간에 다양하다. CDR 서열은 대부분의 항체-항원 상호작용에 관여하기 때문에, 상이한 성질을 갖는 상이한 항체로부터 기원하는 프레임워크 서열 상으로 접목된 특이적 천연적으로 존재하는 항체 기원의 CDR 서열을 포함하는 발현 벡터를 작제함에 의해 특이적 천연적으로 존재하는 항체의 성질을 모방하는 재조합 항체를 발현할 수 있다(문헌참조: 예를 들어, Riechmann, L. et al., 1998, Nature 332:323-327; Jones, P. et al., 1986, Nature 321:522-525; and Queen, C. et al., 1989, Proc. Natl. Acad. See. U.S.A. 86:10029-10033). 상기 프레임워크 서열은 생식선 항체 유전자 서열을 포함하는 공개 DNA 데이터베이스로부터 수득될 수 있다. 이들 생식선 서열은 이들이 B 세포 성숙화 동안에 V(D)J 연결에 의해 형성된 완전히 어셈블리된 가변 유전자를 포함하지 않기 때문에 성숙한 항체 유전자 서열과는 상이하다. 생식선 유전자 서열은 또한 가변 영역에 균등하게 걸쳐있는 개체에서 고친화성 2차 레퍼토리 항체의 서열과는 상이하다. 예를 들어, 체세포 돌연변이는 프레임워크 영역의 아미노-말단부에서 상대적으로 덜 빈번하다. 예를 들어, 체세포 돌연변이는 프레임워크 영역 1의 아미노 말단부 및 프레임워크 영역 4의 카복시 말단부에서 상대적으로 덜 빈번하다. 추가로, 많은 체세포 돌연변이는 항체의 결합 성질을 상당히 변화시키지 않는다. 이러한 이유 때문에, 본래의 항체의 것들과 유사한 결합 성질을 갖는 온전한 재조합 항체를 재생성하기 위해 특정 항체의 온전한 DNA 서열을 수득할 필요가 없다(PCT/US99/05535, 1999년 3월 12일에 출원됨). CDR 영역에 걸쳐 있는 부분 중쇄 및 경쇄 서열은 전형적으로 상이 목적을 위해 충분하다. 부분 서열을 사용하여 어느 생식선 가변 및 연결 유전자 분절이 재조합된 항체 가변 유전자에 기여하는지를 결정한다. 이어서 생식선 서열을 사용하여 가변 영역의 소실된 부분을 충전한다. 중쇄 및 경쇄 리더 서열은 단백질 성숙화 동안에 절단되고 최종 항체의 성질에 기여하지 않는다. 소실된 서열을 첨가하기 위해, 클로닝된 cDNA 서열은 연결 또는 PCR 증폭에 의해 합성 올리고뉴클레오타이드와 조합할 수 있다. 대안적으로, 전체 가변 영역은 짧고 중첩된 올리고뉴클레오타이드 세트로서 합성될 수 있고 PCR 증폭에 의해 조합하여 전체적으로 합성 가변 영역 클론을 생성할 수 있다. 상기 프로세스는 특정 코돈의 제거, 또는 포함 또는 특정 제한 부위, 또는 최적화와 같은 특정 이점을 갖는다.
하이브리도마로부터 중쇄 및 경쇄 전사체의 뉴클레오타이드 서열을 사용하여 중첩 세트의 합성 올리고뉴클레오타이드를 디자인하여 천연 서열과 동일한 아미노산 암호화 능력을 갖는 합성 V 서열을 생성한다. 합성 중쇄 및 카파쇄 서열은 3가지 방식에서 천연 서열과 상이할 수 있다: 반복된 뉴클레오타이드 염기 스트링은 중단되어 올리고뉴클레오타이드 합성 및 PCR 증폭을 촉진시키고; 최적의 해독 개시 부위는 코작(Kozak)의 법칙에 따라 혼입되고(Kozak, 1991, J. Biol. Chem. 266:19867-19870); HindIII 부위는 해독 개시 부위의 업스트림에서 가공된다.
중쇄 및 경쇄 가변 영역 둘 다에 대해, 최적화된 암호화, 및 상응하는 비-암호화 가닥 서열은 대략적으로 상응하는 비-암호화 올리고뉴클레오타이드의 중간지점에 30 내지 50개 뉴클레오타이드로 나누어진다. 따라서, 각각의 쇄에 대해, 올리고뉴클레오타이드는 150 내지 400개 뉴클레오타이드의 분절을 포괄하는 중첩 이중 가닥 세트로 어셈블리될 수 있다. 풀은 이어서 150 내지 400개 뉴클레오타이드의 PCR 증폭 생성물을 생성하기 위해 주형으로서 사용된다. 전형적으로, 단일 가변 영역 올리고뉴클레오타이드 세트는 2개의 풀로 나누고 이를 별도로 증폭시켜 2개의 중첩 PCR 생성물을 생성한다. 이들 중첩 생성물은 이어서 PCR 증폭에 의해 조합하여 완전한 가변 영역을 형성한다. 이것은 또한 PCR 증폭에서 중쇄 또는 경쇄 불변 영역의 중첩 단편(카파 경쇄의 BbsI 부위 또는 감마 중쇄의 AgeI 부위를 포함하는)을 포함하여 발현 벡터 작제물로 용이하게 클로닝될 수 있는 단편을 생성시키는 것이 요구될 수 있다.
재구성된 중쇄 및 경쇄 가변 영역은 이어서 클로닝된 프로모터, 리더 서열, 해독 개시, 리더 서열, 불변 영역, 3’비해독된, 폴리아데닐화, 및 전사 종결, 발현 벡터 작제물을 형성하기 위한 서열과 조합된다. 중쇄 및 경쇄 발현 작제물은 단일 벡터에 조합될 수 있고, 이는 숙주 세포로 동시-형질감염되거나, 연속으로 형질감염되거나 별도로 형질감염되고 이는 이어서 융합되어 2개의 쇄를 발현하는 숙주 세포를 형성한다.
발현 벡터의 구성에 사용하기 위한 플라스미드는 PCR 증폭 V 중쇄 및 V 카파 경쇄 cDNA 서열이 완전한 중쇄 및 경쇄 소형 유전자들을 재구성하기 위해 사용될 수 있도록 작제된다. 이들 플라스미드를 사용하여 완전한 인간 IgG1k 또는 IgG4k 항체를 발현할 수 있다. 본 발명의 완전한 인간 및 키메라 항체는 또한 IgG2, IgG3, IgE, IgA, IgM, 및 IgD 항체를 포함한다. 유사한 플라스미드는 다른 중쇄 이소형의 발현을 위해 또는 람다 경쇄를 포함하는 항체의 발현을 위해 작제될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양상에서, 본 발명의 항-CD40 항체의 구조적 특성을 사용하여, 예를 들어 다음과 같은 본 발명의 항체의 적어도 하나의 기능성 성질을 보유하는 구조적으로 관련된 항-CD40 항체를 생성한다:
(a) Fc 수용체 결합과는 상관 없이 항원에 대한 면역 반응을 유도하거나 증진시키는 성질;
(b) CD40 발현 세포의 항체-의존성 세포 독성(ADCC)을 유도하는 것 없이 항원에 대한 면역 반응을 유도하거나 증진시키는 성질;
(c) CD40 발현 세포의 보체 의존성 세포 독성(CDC)을 유도하는 것 없이 항원에 대한 면역 반응을 유도하거나 증진시키는 성질; 및/또는
(d) CD40L과의 상승작용할 수 있는 성질.
추가의 특성은 예를 들어 다음을 포함할 수 있다:
(d) CD40L의 결합을 억제하지 않거나 차단하지 않고/않거나;
(e) CD40L의 결합을 억제하거나 차단하고/하거나;
(f) Fc 수용체 결합과는 상관 없이 인간 CD40으로의 CD40L의 결합을 억제하거나 차단하고/하거나;
(g) 종양 세포의 세포 아폽토시스를 유도하거나 증진시키고/시키거나;
(h) 세포의 T-세포 자극 활성을 유도하거나 증진시키고/시키거나(예를 들어, IL-12p40의 발현에서의 증가에 의한 측정시);
(i) B-세포 활성화를 유도하거나 증진시킨다(예를 들어, HLA-DR V450, CD54 PE, CD86 APC, 및 CD83 BV510, CD19 V500, CD54 PE, HLA-DR V450, CD23 PerCP-Cy5.5, CD69 APC, CD86 APC, CD38 PerCP-Cy5.5 및 CD71 PE로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 세포-표면 마커의 발현에서의 증가에 의한 측정시).
하나의 구현예에서, 본 발명의 항체의 하나 이상의 CDR 영역은 공지된 프레임워크 영역 및 CDR과 재조합적으로 조합되어 본 발명의 추가의 재조합적으로 가공된 항-CD40 항체를 생성할 수 있다. 중쇄 및 경쇄 가변 프레임워크 영역은 동일하거나 상이한 항체 서열로부터 유래될 수 있다. 항체 서열은 천연적으로 존재하는 항체의 서열일 수 있거나 여러 항체의 컨센서스 서열일 수 있다. 문헌(Kettleborough et al., Protein Engineering 4:773 (1991); Kolbinger et al., Protein Engineering 6:971 (1993) and Carter et al., WO 92/22653)을 참조한다.
따라서, 또 다른 구현예에서, 본 발명은 (1) 중쇄 프레임워크 영역 및 중쇄 CDR(여기서, 중쇄 CDR의 적어도 하나는 서열번호 5, 6, 7, 8, 9, 10, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 47, 48, 49, 51, 52, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 103, 104, 105, 106, 107, 108에 나타낸 CDR의 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다); 및 (2) 경쇄 프레임워크 영역 및 경쇄 CDR(여기서, 경쇄 CDR의 적어도 하나는 서열번호 11, 12, 13, 14, 15, 16, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 109, 110, 111, 112, 113, 114에 나타낸 CDR의 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다)를 포함하는 항체(여기서, 상기 항체는 CD40에 결합하는 능력을 보유한다)를 제조함을 포함하는 항-CD40 항체를 제조하기 위한 방법을 제공한다. 항체가 CD40에 결합하는 능력은 실시예에서 제시된 것들과 같은 표준 결합 검정(예를 들어, ELISA 또는 FLISA)을 사용하여 결정될 수 있다.
항체 중쇄 및 경쇄 CDR3 도메인은 항원에 대한 항체의 결합 특이성/친화성에서 특히 중요한 역할을 수행하는 것으로 당업계에 널리 공지되어 있다(문헌참조: Hall et al., J. Imunol., 149:1605-1612 (1992); Polymenis et al., J. Immunol., 152:5318-5329 (1994); Jahn et al., Immunobiol., 193:400-419 (1995); Klimka et al., Brit. J. Cancer, 83:252-260 (2000); Beiboer et al., J. Mol. Biol, 296:833-849 (2000); Rader et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:8910-8915 (1998); Barbas et al., J. Am. Chem. Soc., 116:2161-2162 (1994); Ditzel et al., J. Immunol., 157:739-749 (1996)). 따라서, 상기 제시된 바와 같이 제조된 본 발명의 재조합 항체는 바람직하게 항체 3C3, 3G5, 1B4, 3B6, 6H6, 2E1.2, 1B5-NK, 및 3B6-NS의 중쇄 및/또는 경쇄 CDR3을 포함한다. 상기 항체는 또한 항체 3C3, 3G5, 1B4, 3B6, 6H6, 2E1.2, 1B5-NK, 및 3B6-NS의 CDR2를 추가로 포함할 수 있다. 상기 항체는 항체 3C3, 3G5, 1B4, 3B6, 6H6, 2E1.2, 1B5-NK, 및 3B6-NS의 CDR1을 포함할 수 있다. 항체는 추가로 CDR의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
따라서, 또 다른 구현예에서, 본 발명은 추가로 (1) 중쇄 프레임워크 영역, 중쇄 CDR1 영역, 중쇄 CDR2 영역, 및 중쇄 CDR3 영역(여기서, 상기 중쇄 CDR3 영역은 3C3, 3G5, 1B4, 3B6, 6H6, 2E1.2, 1B5-NK, 또는 3B6-NS의 CDR3으로부터 선택된다), 및 (2) 경쇄 프레임워크 영역, 경쇄 CDR1 영역, 경쇄 CDR2 영역 및 경쇄 CDR3 영역(여기서, 상기 경쇄 CDR3 영역은 3C3, 3G5, 1B4, 3B6, 6H6, 2E1.2, 1B5-NK, 또는 3B6-NS의 CDR3으로부터 선택된다)을 포함하는 항-CD40 항체를 제공하고, 상기 항체는 CD40에 결합한다. 항체는 항체 3C3, 3G5, 1B4, 3B6, 6H6, 2E1.2, 1B5-NK, 또는 3B6-NS의 중쇄 CDR2 및/또는 경쇄 CDR2를 추가로 포함할 수 있다. 항체는 항체 3C3, 3G5, 1B4, 3B6, 6H6, 2E1.2, 1B5-NK, 또는 3B6-NS의 중쇄 CDR1 및/또는 경쇄 CDR1을 추가로 포함할 수 있다.
변형된 서열을 갖는 항체의 생성
또 다른 구현예에서, 본 발명의 항-CD40 항체의 가변 영역 서열 또는 이의 부분은 변형시켜 결합(즉, 비변형된 항체와 동일한 에피토프로의 결합)을 보유하고 따라서 기능적으로 동등한 구조적으로 관련된 항-CD40 항체를 생성한다. 항원 결합을 제거하는 것 없이 변형될 수 있는 잔기를 동정하기 위한 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다(문헌참조: 예를 들어, Marks et al. (Biotechnology (1992) 10(7):779-83 (경쇄 가변 영역, 이어서 고정된 CDR3 서열 변화를 갖는 중쇄 가변 영역을 셔플링함에 의한 단일클론 항체 다양성), Jespers et al.(1994) Biotechnology 12(9):899-903(항원의 단일 에피토프에 대한 파아지 디스플레이 레퍼토리로부터 인간 항체의 선택), Sharon et al. (1986) PNAS USA 83(8):2628-31 (항체의 가변-다양성 분절 연결에서 영구 아미노산 잔기의 부위-지시된 돌연변이유발); Casson et al. (1995) J. Immunol. 155(12):5647-54 (항체 중쇄 가변 영역의 무작위 돌연변이유발로부터 비롯된 특이성의 소실 및 변화의 전개).
따라서, 본 발명의 하나의 양상에서, 상기된 가공된 항체의 CDR1, 2, 및/또는 3 영역은 본원에 개시된 항체 3C3, 3G5, 1B4, 3B6, 6H6, 2E1.2, 1B5-NK, 또는 3B6-NS의 것들과 정확하게 동일한 아미노산 서열(들)을 포함할 수 있다. 그러나, 발명의 다른 양상에서, 항체는 3C3, 3G5, 1B4, 3B6, 6H6, 2E1.2, 1B5-NK, 또는 3B6-NS의 정확한 CDR 서열로부터의 유도체를 포함하고, 여전히 CD40에 효과적으로 결합하는 능력을 보유한다. 상기 서열 변형은 상기된 바와 같이 하나 이상의 아미노산 첨가, 결실 또는 치환, 예를 들어, 보존성 서열 변형을 포함할 수 있다. 서열 변형은 또한 항체 3C3, 3G5, 1B4, 3B6, 6H6, 2E1.2, 1B5-NK, 또는 3B6-NS의 특정 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열에 대해 상기된 컨센서스 서열을 기준으로 할 수 있다.
따라서, 또 다른 구현예에서, 가공된 항체는 예를 들어, 항체 3C3, 3G5, 1B4, 3B6, 6H6, 2E1.2, 1B5-NK, 또는 3B6-NS의 하나 이상의 CDR과 90%, 95%, 98% 또는 99.5% 동일한 하나 이상의 CDR로 구성될 수 있다. 중간 내지 상기된 값의 범위이고, 예를 들어, 하나 이상의 상기 서열과 90-95%, 95-98%, 또는 98-100% 동일한 동일성인 CDR은 또한 본 발명에 의해 포괄되는 것으로 의도된다.
또 다른 구현예에서, CDR의 하나 이상의 잔기들은 최적화된 결합 상수가 성취되도록 결합의 보다 선호된 온-레이트, 보다 선호된 오프-레이트 또는 둘 다를 성취하기 위한 결합을 변형시키기 위해 변화될 수 있다. 상기 전략을 사용하여, 예를 들어, 1010 M-1 이상의 초고 결합 친화성을 갖는 항체가 성취될 수 있다. 당업계에 널리 공지된 친화성 성숙화 기술 및 본원에 기재된 것들을 사용하여 CDR 영역(들)을 변화시킴에 이어서 결합에서 목적하는 변화를 위해 수득한 결합 분자를 스크리닝할 수 있다. 따라서, CDR(들)이 변화되기 때문에, 면역원성 뿐만 아니라 결합 친화성에서의 변화는 최상의 조합된 결합 및 낮은 면원성을 위해 최적화된 항체가 성취되도록 모니터링될 수 있고 스코어링될 수 있다.
CDR 내 변형에 추가로 또는 이 대신에, 변형은 또한 이들 변형이 항체의 결합 친화성을 제거하지 않는 한, 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역의 프레임워크 영역의 하나 이상, FR1, FR2, FR3 및 FR4 내에 만들어질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역의 프레임워크 영역에서 하나 이상의 비-생식선 아미노산 잔기들은 생식선 아미노사 잔기, 즉, 항체가 이와 서열 동일성을 갖는 중쇄 또는 경쇄 가변 영역에 대한 인간 생식선 서열에서 상응하는 아미노산 잔기로 치환된다. 예를 들어, 항체 쇄는 이것이 상당한 서열 동일성을 공유하는 생식선 항체 쇄에 정렬될 수 있고, 항체 프레임워크 서열과 생식선 프레임워크 사이에 일치하지 않는 아미노산 잔기들은 생식선 서열 기원의 상응하는 잔기들로 치환될 수 있다. 아미노산이 항체 가변 프레임워크 영역과 동등한 인간 생식선 서열 가변 프레임워크 영역 간에 상이한 경우, 항체 프레임워크 아미노산은 일반적으로 이것이 합리적으로 아미노산이 하기의 카테고리 중 하나에 있는 것으로 예상되는 경우 동등한 인간 생식선 아미노산에 의해 치환되어야만 한다:
(1) 항원에 비공유적으로 직접 결합하는 아미노산 잔기,
(2) CDR 영역에 인접한 아미노산 잔기,
(3) CDR 영역과 다르게 상호작용하는 아미노산 잔기(예를 들어, 컴퓨터 모델링에 의한 결정시 CDR 영역의 약 3-6 Å 내에 있는) 또는
(4) VL-VH 계면에 관여하는 아미노산 잔기.
"항원에 비공유적으로 직접 결합하는" 잔기는 확립된 화학적 힘, 예를 들어, 수소 결합, 반데르 발스 힘, 소수성 상호작용 등에 따라 항원 상의 아미노산과 직접적으로 상호작용하는 양호한 가능성을 갖는 프레임워크 영역 내 아미노산을 포함한다. 따라서, 하나의 구현예에서, 본 발명의 항체의 프레임워크 영역 내 아미노산 잔기는 항원에 비공유적으로 직접 결합하는 상응하는 생식선 아미노산 잔기로 치환된다.
"CDR 영역에 인접한" 잔기들은 항체의 1차 서열에서 CDR의 하나 이상에 바로 인접한 위치에서, 예를 들어, 캐뱃에 의해 정의된 바와 같은 CDR 또는 쵸티아에 의해 정의된 바와 같은 CDR에 바로 인접한 위치에서 아미노산 잔기를 포함한다(문헌참조: 예를 들어, Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901 (1987)). 따라서, 하나의 구현예에서, 본 발명의 항체의 프레임워크 영역 내 아미노산 잔기는 CDR 영역에 인접한 상응하는 생식선 아미노산 잔기로 치환된다.
"CDR 영역과 다르게 상호작용하는" 잔기들은 CDR 영역에 영향을 주기에 충분한 공간적 배향에 있도록 2차 구조적 분석에 의해 결정되는 것들을 포함한다. 상기 아미노산은 일반적으로 CDR 내 일부 원자의 약 3 옴스트롱 유닛(Å) 내 측쇄 원자를 갖고 확립된 화학적 힘, 예를 들어, 상기 열거된 것들에 따라 CDR 원자와 상호작용할 수 있는 원자를 함유해야만 한다. 따라서, 하나의 구현예에서, 본 발명의 항체의 프레임워크 영역 내 아미노산 잔기는 다르게 CDR 영역과 상호작용하는 상응하는 생식선 아미노산 잔기로 치환된다.
프레임워크 내 여러 위치에서 아미노산은 많은 항체에서 CDR 형태를 결정하기 위해 중요한 (예를 들어, CDR과 상호작용할 수 있는) 것으로 공지되어 있다(Chothia and Lesk, supra, Chothia et al., supra and Tramontano et al., J. Mol. Biol. 215:175 (1990), 이 모두는 본원에서 참조로 인용된다). 이들 저자는 여러 공지된 항체의 구조의 분석에 의해 CDR 형태를 위해 중요한 보존된 프레임워크 잔기를 동정하였다. 분석된 항체는 CDR의 형태를 기준으로 제한된 수의 구조적 또는 "카노니컬" 부류에 속한다. 카노니컬 부류의 구성원 내 보존된 프레임워크 잔기들은 "카노니컬" 잔기들로서 언급된다. 카노니컬 잔기들은 경쇄의 잔기 2, 25, 29, 30, 33, 48, 64, 71, 90, 94 및 95, 및 중쇄의 잔기 24, 26, 29, 34, 54, 55, 71 및 94를 포함한다. 추가의 잔기들(예를 들어, CDR 구조-결정 잔기)은 문헌(Martin and Thorton (1996) J. Mol. Biol. 263:800)의 방법에 따라 동정될 수 있다. 주지할만하게, 경쇄의 위치 2, 48, 64 및 71에서 및 중쇄의 위치 26-30, 71 및 94(캐뱃에 따른 넘버링)에서 아미노산은 많은 항체에서 CDR과 상호작용할 수 있는 것으로 공지되어 있다. 경쇄의 위치 35 및 중쇄의 위치 93 및 103에서 아미노산은 또한 CDR과 상호작용할 가능성이 있다. CDR의 형태에 영향을 줄 수 있는 추가의 잔기들은 문헌(Foote and Winter (1992) J. Mol. Biol. 224:487)의 방법에 따라 동정될 수 있다. 상기 잔기들은 "버니어" 잔기들로 호칭되고 CDR(즉, 이 아래에서 "플랫폼"을 형성하는)에 인접하게 아래에 있는 프레임워크 영역 내 잔기들이다.
"VL-VH 계면에 관여하는" 잔기들 또는 "패킹(packing) 잔기들"은 예를 들어, 문헌(Novotny and Haber, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82:4592-66 (1985) or Chothia et al, supra.)에 의해 정의된 바와 같이 VL과 VH 사이의 계면에서의 잔기들을 포함한다.
때로는, 특정 아미노산이 하나 이상의 상기 언급된 카테고리 내에 속하는지에 대한 일부 모호함이 있다. 상기 경우에, 대안적 변이 항체가 제조되고 이의 하나는 특정 치환을 갖지만 다른 하나는 갖지 않는다. 이와 같이 제조되는 대안적 변이 항체는 목적하는 활성 및 선택된 바람직한 항체에 대해 본원에 기재된 임의의 검정에서 시험될 수 있다.
프레임워크 영역 내 치환을 위한 추가의 후보물은 상기 위치에서 항체에 대해 범상하지 않은 "희귀"한 아미노산이다. 이들 아미노산은 인간 생식선 서열의 동등한 위치로부터 또는 보다 전형적 항체의 동등한 위치로부터의 아미노산으로 치환될 수 있다. 예를 들어, 치환은 항체의 프레임워크 영역 내 아미노산이 상기 위치에 대해 희귀하고 생식선 서열 내 상응하는 아미노산이 면역글로불린 서열에서 상기 위치에서 통상적인 경우; 또는 항체 내 아미노산이 상기 위치에 대해 희귀하고 생식선 서열에서 상응하는 아미노산이 또한 다른 서열과 비교하여 희귀한 경우 요구될 수 있다. 범상하지 않은 아미노산을 항체에 대해 전형적인 것으로 나타난 생식선 서열로부터의 아미노산으로 대체함에 의해 상기 항체가 덜 면역원성이 되게 할 수 있는 것으로 고려된다. 치환은 또한 예를 들어, 쌍을 형성하지 않는 시스테인 잔기 또는 추정 N-연결된 당화 부위의 경우에 요구될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "희귀"는 서열의 대표적인 샘플 중 서열의 약 20% 미만, 바람직하게 약 10% 미만, 보다 바람직하게 약 5% 미만, 심지어 보다 바람직하게 약 3% 미만, 심지어 보다 바람직하게 약 2% 미만 및 심지어 보다 바람직하게 약 1% 미만의 위치에 존재하는 아미노산을 지적하고, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "통상적인"은 대표적인 샘플에서 서열의 약 25% 초과이지만 일반적으로 약 50% 초과로 존재하는 아미노산을 지적한다. 예를 들어, 모든 경쇄 및 중쇄 가변 영역 서열은 각각 특히 서로 상동성이고 특정 임계적 위치에서 동일한 아미노산을 갖는 서열의 "서브그룹"으로 분류된다(Kabat et al., supra). 항체 서열 중 아미노산이 서열 중에서 "희귀성" 또는 "통상적"인지를 결정하는 경우, 흔히 항체 서열과 동일한 서브그룹 내 상기 서열만을 고려하는 것이 바람직할 수 있다.
일반적으로, 항체의 프레임워크 영역은 일반적으로 실질적으로 동일하고, 보다 일반적으로 이들이 유래되는 인간 생식선 서열의 프레임워크 영역과 동일하다. 물론, 프레임워크 영역 내 많은 아미노산은 항체의 특이성 또는 친화성에 거의 어떠한 직접적인 기여를 하지 않는다. 따라서, 프레임워크 잔기의 많은 개별 보존성 치환은 수득한 면역글로불린의 특이성 또는 친화성의 감지할만한 변화 없이 용인될 수 있다. 따라서, 하나의 구현예에서 항체의 가변 프레임워크 영역은 인간 생식선 가변 프레임워크 영역 서열 또는 상기 서열의 컨센서스와 적어도 85%의 서열 동일성을 공유한다. 또 다른 구현예에서, 항체의 가변 프레임워크 영역은 인간 생식선 가변 프레임워크 영역 서열 또는 상기 서열의 컨센서스와 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 공유한다.
단순히 CD40에 결합하는 것에 추가로, 항체는, 예를 들어, 다음과 같은 본 발명의 항체의 다른 기능성 성질의 이의 보유를 위해 선택될 수 있다:
(a) Fc 수용체 결합과는 상관 없이 항원에 대한 면역 반응을 유도하거나 증진시키고/시키거나;
(b) CD40 발현 세포의 항체-의존성 세포 독성(ADCC)을 유도하는 것 없이 항원에 대한 면역 반응을 유도하거나 증진시키는 성질;
(c) CD40 발현 세포의 보체 의존성 세포 독성(CDC)을 유도하는 것 없이 항원에 대한 면역 반응을 유도하거나 증진시키는 성질; 및/또는
(d) CD40L과 상승작용할 수 있는 성질.
추가의 특성은, 예를 들어, 다음을 포함할 수 있다:
(e) Fc 수용체 결합과는 상관 없이 인간 CD40으로의 CD40L의 결합 차단 부재;
(f) Fc 수용체 결합과는 상관 없이 인간 CD40으로의 CD40L의 결합 차단;
(g) Fc 수용체 결합과는 상관 없이 APC 상에 발현된 인간 CD40의 활성화;
(h) 종양 세포의 아폽토시스의 유도;
(i) T-세포 자극 활성; 및/또는
(j) 증진된 B-세포 활성화
CD40에 대한 단일클론 항체의 특징 분석
본 발명의 단일클론 항체는 다양한 공지된 기술을 사용하여 CD40으로 결합하는 것에 대해 특징 분석될 수 있다. 일반적으로, 상기 항체는 처음에 ELISA에 의해 특징 분석된다. 간략하게, 미세역가 플레이트는 PBS 중 정제된 CD40으로 코팅될 수 있고 이어서 PBS 중에 희석된 소 혈청 알부민(BSA)과 같은 비관련 단백질로 차단될 수 있다. CD40-면역화된 마우스로부터의 혈장 희석은 각각의 웰에 첨가되고 37 ℃에서 1 내지 2시간 동안 항온처리한다. 상기 플레이트는 PBS/Tween 20으로 세척하고 이어서 37 ℃에서 1시간 동안 알칼린 포스파타제에 접합된 염소-항-인간 IgG Fc-특이적 다클론 시약으로 항온처리한다. 세척 후, 플레이트는 ABTS 기질로 전개하고 405의 OD에서 분석한다. 바람직하게, 최고 역가를 전개하는 마우스는 융합을 위해 사용된다.
상기된 바와 같은 ELISA 검정을 사용하여 항체 및 이어서 CD40 면역원과의 양성 반응성을 보여주는 항체를 생산하는 하이브리도마를 스크리닝할 수 있다. 이어서 바람직하게 고친화성으로 CD40에 결합하는 하이브리도마는 서브클로닝되고 추가로 특징 분석될 수 있다. 모 세포의 반응성(ELISA에 의한)을 보유하는 각각의 하이브리도마로부터의 하나의 클론은 이어서 세포 뱅크를 위해 그리고 항체 정제를 위해 선택될 수 있다.
항-CD40 항체를 정제하기 위해, 선택된 하이브리도마는 롤러 병, 2리터 스피너-플라스크 또는 다른 배양 시스템에서 성장시킬 수 있다. 상등액은 단백질을 정제하기 위해 단백질 A-세파로스(Pharmacia, Piscataway, NJ)를 사용한 친화성 크로마토그래피 전 여과하고 농축시킬 수 있다. PBS로 완충액 교환 후, 농도는 1.43 흡광 계수를 사용한 OD280에 의해 또는 바람직하게 비탁 분석에 의해 결정될 수 있다. IgG는 겔 전기영동에 의해 및 항원 특이적 방법에 의해 점검될 수 있다.
선택되는 항-CD40 단일클론 항체가 고유 에피토프에 결합하는지를 결정하기 위해, 각각의 항체는 시판되는 시약(Pierce, Rockford, IL)을 사용하여 비오티닐화될 수 있다. 비오티닐화된 MAb 결합은 스트렙타비딘 표지된 프로브를 사용하여 검출될 수 있다. 정제된 항체의 이소형을 결정하기 위해, 이소형 ELISA는 당업계에 인지된 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 미세역가 플레이트의 웰은 4 ℃에서 밤새 10 ㎍/ml의 항-Ig로 코팅될 수 있다. 5% BSA로 차단시킨 후, 플레이트는 2시간 동안 주위 온도에서 10 ㎍/ml의 단일클론 항체 또는 정제된 이소형 대조군과 반응시킨다. 웰은 이어서 IgG 또는 다른 이소형 특이적 접합된 프로브와 반응시킬 수 있다. 플레이트를 전개하고 상기된 바와 같이 분석된다.
단일클론 항체의 CD40을 발현하는 생존 세포로의 결합을 시험하기 위해, 유동 세포측정을 사용할 수 있다. 간략하게, 막-결합된 CD40을 발현하는 세포주 및/또는 인간 PBMC(표준 성장 조건하에서 성장됨)는 1시간 동안 4 ℃에서 0.1% BSA를 함유하는 PBS 중에서 다양한 농도의 단일클론 항체와 혼합한다. 세척 후, 세포는 1차 항체 염색과 동일한 조건하에서 형광-표지된 항-IgG 항체와 반응시킨다. 샘플은 단일 세포를 출입하는 빛 및 측면 스캐터 성질을 사용한 FACScan 기구에 의해 분석될 수 있고 표지된 항체의 결합을 결정한다. 유동 세포측정 검정 (에 추가로 또는 대신에) 형광성 현미경을 사용한 대안적 검정이 사용될 수 있다. 세포는 상기된 바와 같이 정확하게 염색될 수 있고 형광성 현미경에 의해 조사될 수 있다. 상기 방법은 개별 세포의 가시화를 가능하게 하지만 항원의 밀도에 따라 민감성을 감소시킬 수 있다.
항-CD40 IgG는 웨스턴 블롯팅에 의한 CD40 항원과의 반응성에 대해 추가로 시험될 수 있다. 간략하게, CD40을 발현하는 세포로부터의 세포 추출물이 제조될 수 있고 나트륨 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동에 적용하였다. 전기영동 후, 분리된 항원은 니트로셀룰로스 막으로 전달되고, 20% 마우스 혈청으로 차단시키고, 시험될 단일클론 항체로 탐지한다. IgG 결합은 항-IgG 알칼린 포스파타제를 사용하여 검출할 수 있고 BCIP/NBT 기질 정제로 전개하였다(Sigma Chem. Co., St. Louis, MO).
다양한 항-CD40 항체의 결합 친화성, 교차-반응성 및 결합 역학을 분석하기 위한 방법은 당업계에 공지된 표준 검정, 예를 들어, BiacoreTM 2000 SPR 기구 (Biacore AB, Uppsala, Sweden)를 사용한 BiacoreTM 표면 플라스몬 공명(SPR) 분석, 또는 실시예에 기재된 바와 같은 OctetTM QKe 기구를 사용한 바이오-층 간섭계법 (BLI)을 포함한다.
항-CD40 항체 3C3, 3G5, 1B4, 3B6, 6H6, 2E1.2, 1B5-NK, 및 3B6-NS(소정의 에피토프 맵핑 기술에 의해 결정된 바와 같은)의 것과 동일한 에피토프에 결합하는 효능성 항-CD40 항체는 또한 본원에 제공된다. 예를 들어, 실시예 17에 기재된 바와 같이, 본 발명의 항체(예를 들어, 항체 3C3)는 인간 CD40(서열번호 133)의 세포외 도메인(ECD)의 아미노산 잔기 1-5 및 33-36 내의 하나 이상의 잔기, 예를 들어, 인간 CD40(서열번호 133)의 ECD의 아미노산 5, 33, 34 및/또는 36에 결합한다. 항체 3C3은 또한 인간 CD40(서열번호 133)의 ECD의 하나 이상의 아미노산 26, 28 및/또는 30, 예를 들어, 인간 CD40(서열번호 133)의 아미노산 5, 33, 34 및 36 또는 인간 CD40(서열번호 133)의 ECD의 아미노산 5, 33 및 36에 추가로 결합하는 것으로 나타난다.
발명의 다른 항체(예를 들어, 항체 3G5)는 인간 CD40(서열번호 133)의 ECD의 아미노산 잔기 13-15 및 33-36 내의 하나 이상의 잔기, 예를 들어, 인간 CD40(서열번호 133)의 ECD의 아미노산 5, 33, 34 및 36에 결합한다.
본원에 기재된 인간 CD40 상의 에피토프(예를 들어, 예시된 항체와 동일한 에피토프)에 결합하는 항체는 치료학적으로 유리한 성질을 나타낸다. 예를 들어, 실시예 16 및 20에 입증된 바와 같이, 항체 3C3은 예를 들어, Ramos 세포로 항온처리되는 경우 CD95 발현의 유도에서의 증가, 인간 B 세포와 항온처리되는 경우 B 세포 증식 에서의 증가 및/또는 수지상 세포로 항온처리되는 경우 IL12p40 발현의 유도에서의 증가에 의한 측정시 가용성 CD40 리간드(sCD40L)를 사용한 상승작용 효능성 효과를 나타낸다.
따라서, 3C3과 동일한 에피토프에 결합하는 항체는 인간 CD40의 리간드 결합 부위에 결합하는 것들을 포함하는, 다른 치료학적 제제와 상승작용하는 능력을 갖는다. 대표적인 상승작용 효과는 예를 들어 면역 기능의 상향조절(예를 들어, 백신 요법에서와 같이 T 세포 매개된 면역 반응, 암 요법에서 NK 활성화), 세포 성장의 억제(예를 들어, 암 요법에서), 및/또는 APC에 의한 항원의 증진된 프로세싱 및 제공(예를 들어, 백신 요법에서)을 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은, 본원에 기재된 항체와 함께 "CD40 상의 동일한 에피토프"에 결합하는 항체를 결정하기 위한 기술은 예를 들어, 에피토프 맵핑 방법, 예를 들어, 에피토프의 원자 분리능을 제공하는 항원:항체 복합체의 결정의 x-선 분석을 포함한다. 다른 방법은 항체의 항원 단편 또는 항원의 돌연변이된 변이로의 결합을 모니터링하고 여기서, 항원 서열 내 아미노산 잔기의 변형으로 인한 결합 상실은 흔히 에피토프 성분의 지적으로 고려된다. 추가로, 에피토프 맵핑을 위한 컴퓨터 조합 방법이 또한 사용될 수 있다. 방법은 또한 조합 파아지 디스플레이 펩타이드 라이브러리로부터 특이적 짧은 펩타이드(본래의 3차원 형태 또는 변형된 형태로)를 친화성 단리하는 목적하는 항체의 능력에 의존할 수 있다. 이어서 펩타이드는 펩타이드 라이브러리를 스크리닝하기 위해 사용되는 항체에 상응하는 에피토프의 한정을 위한 리드로서 간주된다. 에피토프 맵핑을 위해, 형태적 불연속 에피토프를 맵핑하기 위해 나타난 컴퓨터 알고리듬이 개발되었다.
II. 분자 접합체/면역독소
본 발명은 항원, 예를 들어, APC 상의 수용체에 결합하는 항체, 예를 들어, CD40에 결합하는 항체에 연결된 종양 또는 바이러스 항원을 포함하는 다양한 치료학적 분자 접합체(예를 들어, 백신 접합체)를 제공한다. 이것은 항원의 APC, 예를 들어, CD40을 발현하는 세포(예를 들어, 수지상 세포, B 세포 및 대식세포)로의 표적화를 가능하게 하여 프로세싱, 제공 및 궁극적으로 항원(들)에 대한 면역 반응을 증진시킨다. 상기 접합체의 도식은 도 18에 나타내고, 여기서, 예를 들어, 항원은 유전학적으로 실질적으로 완전한 항-CD40 항체의 중쇄 각각의 CH3 도메인에 융합된다. 그러나, 항원은 대안적으로 상기 항체 또는 이의 단편의 다른 부분으로 연결될 수 있고 화학적 접합과 같은 다른 형태의 접합은 또한 추가로 하기에 논의된 바와 같이 사용될 수 있는 것으로 인지된다.
분자 접합에 사용하기 위해 적합한 항원은, 예를 들어, 이에 대한 보호 또는 치료 면역 반응이 요구되는 감염성 질환 항원 및 종양 항원, 예를 들어, 종양 세포 또는 병원성 유기체에 의해 발현되는 항원 또는 감염성 질환 항원을 포함한다. 예를 들어, 적합한 항원은 암의 예방 또는 치료를 위한 종양-관련 항원을 포함한다. 종양-관련 항원의 예는 βhCG, gp100 또는 Pmel17, HER2/neu, WT1, 메소텔린, CEA, gp100, MART1, TRP-2, 멜란-A, NY-ESO-1, NY-BR-1, NY-CO-58, MN (gp250), 유전자형, MAGE-1, MAGE-3, MAGE-A3, 티로시나제, 텔로머라제, SSX2 및 MUC-1 항원, 및 생식 세포 유래된 종양 항원의 전부 또는 일부를 포함하는 서열을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 종양 관련 항원은 또한 혈액 그룹 항원, 예를 들어, Lea, Leb, LeX, LeY, H-2, B-1, B-2 항원을 포함한다. 대안적으로, 하나 초과의 항원은 본 발명의 항원-항체 작제물 내에 포함될 수 있다. 예를 들어, MAGE 항원은 GM-CSF 또는 IL-12와 같은 보조제와 함께 멜라닌 A, 티로시나제 및 gp100과 같은 다른 항원과 조합되고, 항-APC 항체에 연결될 수 있다.
다른 적합한 항원은 바이러스 질환의 예방 또는 치료를 위한 바이러스 항원을 포함한다. 바이러스 항원의 예는 HIV-1 gag, HIV-1 env, HIV-1 nef, HBV (표면 또는 코어 항원), HPV, FAS, HSV-1, HSV-2, p17, ORF2 및 ORF3 항원을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 세균 항원의 예는 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii) 또는 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 항체-세균 항원 접합체는 탄저병, 보툴리눔 독소증, 파상풍, 클라미디아, 콜레라, 디프테리아, 라임 질환, 매독 및 결핵과 같은 다양한 세균 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
상기된 항원의 서열은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, MAGE-3 cDNA 서열의 예는 미국 제6,235,525호(Ludwig Institute for Cancer Research)에 제공되고; NY-ESO-1 핵산 및 다낵질 서열의 예는 미국 제5,804,381호 및 미국 제6,069,233호(Ludwig Institute for Cancer Research)에 제공되고; 멜란-A 핵산 및 단백질 서열의 예는 미국 제US 5,620,886호 및 미국 제5,854,203호(Ludwig Institute for Cancer Research)에 기재되고; NY-BR-1 핵산 및 단백질 서열의 예는 미국 제6,774,226호 및 미국 제6,911,529호(Ludwig Institute for Cancer Research)에 제공되고 NY-CO-58 핵산 및 단백질 서열의 예는 WO 02090986(Ludwig Institute for Cancer Research)에 제공되고; HER-2/neu 단백질에 대한 아미노산 서열은 GENBANK® 승인 번호 AAA58637에서 가용하고; 인간 암배아 항원 유사 1(CEA-1)에 대한 뉴클레오타이드 서열(mRNA)은 GENBANK® 승인 번호 NM_020219에서 가용하다.
하나의 구현예에서, 항원은 HPV 항원, 예를 들어, HPV-16 항원, HPV-18 항원, HPV-31 항원, HPV-33 항원 및/또는 HPV-35 항원이다. HPV-16의 게놈은 문헌(Virology, 145:181- 185 (1985))에 기재되어 있고 HPV-18을 암호화하는 DNA 서열은 미국 특허 제5,840,306호에 기재되어 있고, 이의 개시내용은 이들의 전문이 본원에 참조로 인용된다. HPV-16 항원(예를 들어, HPV-16의 E1 및/또는 E2 단백질의 혈청반응성 영역)은 미국 특허 제6,531,127호에 기재되어 있고, HPV-18 항원(예를 들어, HPV-18의 L1 및/또는 L2 단백질의 혈청반응성 영역)은 미국 특허 제5,840,306호에 기재되어 있고, 이의 개시내용은 본원에 참조로 인용된다. 유사하게 HBV에 대한 완전한 게놈은 GENBANK® 승인 번호 NC_003977에서 가용하고, 이의 개시내용은 본원에 인용된다. HCV의 게놈은 유럽 특허 출원 번호 제318 216호에 기재되어 있고 이의 개시내용은 본원에 인용된다. 본원에 참조로 인용되는 PCT/US90/01348은 HCV 게놈의 클론의 서열 정보, HCV 바이러스 단백질의 아미노산 서열 및 이로부터 유래된 HCV 단백질 및 펩타이드를 포함하는 HCV 백신에 대해 상기 조성물을 제조하고 사용하는 방법을 기재한다.
단백질의 항원성 펩타이드(즉, T 세포 에피토프를 함유하는 것들)는 당업계에 널리 공지된 다양한 방식으로 동정될 수 있다. 예를 들어, T 세포 에피토프는 이전에 CTL에 의해 정의된 10,000개의 잘 특징 분석된 MHC 결합 펩타이드의 내부 데이터베이스와 일치하는 잠재적 MHC 부류 I 및 II-결합 펩타이드를 생성하기 위한 웹-기반 예측 알고리듬(BIMAS & SYFPEITHI)을 사용하여 단백질 서열을 분석함에 의해 예측될 수 있다. 높은 스코어링 펩타이드는 소정의 MHC 분자에 대한 고친화성을 기준으로 "목적하는"으로서 랭킹되고 선택될 수 있다.
T 세포 에피토프를 함유하는 항원성 펩타이드를 동정하기 위한 또 다른 방법은 단백질이 화학적 절단에 의해 재조합적으로, 합성적으로 또는 특정 제한된 상황에서 제조될 수 있고 면역원성 성질, 예를 들어, T 세포 반응(즉, 증식 또는 림포킨 분비)을 유발하는 것에 시험되는 목적하는 길이의 비-중첩 펩타이드 또는 목적하는 길이의 중첩 펩타이드로 단백질을 나누는 것을 포함한다.
예를 들어, 미세 맵핑 기술에 의해 단백질의 정확한 T 세포 에피토프를 결정하기 위해, T 세포 생물학 기술에 의한 결정시 T 세포 자극 활성을 갖고 따라서 적어도 하나의 T 세포 에피토프를 포함하는 펩타이드는 펩타이드의 아미노 또는 카복시 말단에서 아미노산 잔기의 첨가 또는 결실에 의해 변형될 수 있고 변형된 펩타이드에 T 세포 반응성에서 변화를 결정하기 위해 시험될 수 있다. 고유 단백질 서열에서 중첩 영역을 공유하는 2개 이상의 펩타이드가 T 세포 생물학 기술에 의한 결정시 인간 T 세포 자극 활성을 갖는 것으로 밝혀진 경우, 상기 펩타이드 전부 또는 일부를 포함하는 추가의 펩타이드가 제조될 수 있고 이들 추가의 펩타이드는 유사한 과정에 의해 시험될 수 있다. 상기 기술에 따라, 펩타이드는 선택되고 재조합적으로 또는 합성적으로 제조된다. 펩타이드는 펩타이드에 대한 T 세포 반응의 강도(예를 들어, 자극 지수)를 포함하는 다양한 인자를 기준으로 선택된다. 이들 선택된 펩타이드의 물리적 및 화학적 성질(예를 들어, 용해도, 안정성)은 이어서 펩타이드가 치료 조성물에 사용하기 위해 적합하지 또는 펩타이드가 변형을 요구하는지를 결정하기 위해 조사될 수 있다.
추가로, 백신 접합체는, 또한 항원에 대한 면역 반응을 증진시키는 하나 이상의 면역조절제를 포함할 수 있다. 발명의 항체-항원 백신 접합체는 유전학적으로 또는 화학적으로 제조될 수 있다. 어느 경우에, 접합체의 항체부는 전체 항체 또는 항체 부분, 예를 들어, Fab 단편 또는 단일쇄 Fv로 이루어질 수 있다. 추가로, 하나 이상의 항원 및/또는 면역자극제는 접합체에 포함될 수 있다.
화학적으로 작제된 항체-항원 접합체는 다양한 널리 공지되고 용이하게 가용한 교차-연결 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 이들 교차 연결 시약은 동종기능성 또는 이종기능성 화합물, 예를 들어, 항-수지성 항체 및 선택된 항원 상의 상이한 반응성 아미노산 또는 탄수화물과의 공유 연결을 형성하는 N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트(SPDP), N-숙신이미딜-S-아세틸-티오아세테이트 (SATA), 설포숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸) 사이클로헥산-1-카복실레이트(설포-SMCC), 5,5'-디티오비스(2-니트로벤조산) (DTNB)일 수 있다. 다른 커플링 및 교차-연결제를 또한 사용하여 단백질 A, 카보디이미드, 및 o-페닐렌디말레이미드(oPDM)와 같은 공유 연결을 생성할 수 있다; (문헌참조: 예를 들어, Karpovsky et al. (1984) J. Exp. Med. 160:1686; Liu, MA et al. (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:8648). 다른 방법은 문헌(참조: Paulus (Behring Ins. Mitt. (1985) No. 78, 118-132); Brennan et al. (Science (1985) 229:81-83), and Glennie et al. (J. Immunol. (1987) 139: 2367-2375))에 기재된 것들을 포함한다. 바람직한 접합제는 SATA 및 설포-SMCC이고, 이 둘 다는 제조원(Pierce Chemical Co. (Rockford, IL))으로부터 가용하다. 면역자극제는 또한 상기된 동일한 연결 방법을 사용하여 본 발명의 분자 접합체에 화학적으로 연결될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 항체는, 세포독소, 약물 또는 방사능동위원소와 같은 치료학적 모이어티에 연결된다. 세포독소에 접합되는 경우, 이들 항체 접합체는 "면역독소"로서 언급된다. 세포독소 또는 세포독성제는 세포에 해로운 (예를 들어, 사멸시키는) 임의의 제제를 포함한다. 이의 예는 탁솔, 사이토칼라신 B, 그라미시딘 D, 에티디움 브로마이드, 에메틴, 미토마이신, 에토포시드, 테노포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 콜키신, 독소루비신, 다우노루비신, 디하이드록시 안트라신 디온, 미톡산트론, 미트라마이신, 액티노마이신 D, 1-데하이드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀올, 및 푸로마이신 및 이들의 유사체 또는 동족체를 포함한다. 치료제는 항대사물(예를 들어, 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 시타라빈, 5-플루오로우라실 데카바진), 알킬화제(예를 들어, 메클로레타민, 티오에파 클로람부실, 멜팔란, 카무스틴(BSNU) 및 로무스틴(CCNU), 사이클로토스파미드, 부설판, 디브로모만니톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C, 및 시스-디클로로디아민 플라티늄(II) (DDP) 시스플라틴), 안트라사이클린(예를 들어, 다우노루비신(이전에는 다우노마이신) 및 독소루비신), 항생제(예를 들어, 다크티노마이신(이전에는 악티노마이신), 블레오마이신, 미트라마이신, 및 안트라마이신(AMC)), 및 항-유사분열제(예를 들어, 빈크리스틴 및 빈블라스틴)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 항체는 방사능동위원소, 예를 들어, 방사능활성 요오드에 접합시켜 수지상-관련 장애, 예를 들어, 자가면역 또는 염증 질환 또는 이식편대숙주 질환을 치료하기 위한 세포독성 방사능약제를 제조한다.
본 발명의 항체 접합체를 사용하여 소정의 생물학적 반응을 변형시킬 수 있고 약물 모이어티는 전형적인 화학적 치료제로 제한되는 것으로서 해석되지 말아야 한다. 예를 들어, 약물 모이어티는 목적하는 생물학적 활성을 소유한 단백질 또는 폴리펩타이드일 수 있다. 상기 단백질은 예를 들어, 효소적 활성 독소, 또는 이의 활성 단편, 예를 들어, 아브린, 리신 A, 슈도모나스 외독소, 또는 디프테리아 독소; 단백질, 예를 들어, 종양 괴사 인자 또는 인터페론-γ; 또는, 생물학적 반응 개질제, 예를 들어, 림포킨, 인터류킨-1("IL-1"), 인터류킨-2("IL-2"), 인터류킨-6("IL-6"), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자("GM-CSF"), 과립구 콜로니 자극 인자("G-CSF"), 또는 다른 성장 인자를 포함할 수 있다.
상기 치료학적 모이어티를 항체에 접합시키기 위한 기술은 널리 공지되어 있고 예를 들어, 문헌[Arnon et al., "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy", in Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery", in Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al. (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review", in Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), pp. 475-506 (1985); "Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy", in Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin et al. (eds.), pp. 303-16 (Academic Press 1985), and Thorpe et al., "The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody-Toxin Conjugates", Immunol. Rev., 62:119-58 (1982)]을 참조한다.
III. 조성물
또 다른 구현예에서, 본 발명은 조성물, 예를 들어, 담체(예를 들어, 약제학적으로 허용되는 담체)와 함께 제형화된 본 발명의 하나 이상의 조합된 단일클론 항체를 함유하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 항체를 포함하는 이특이적 분자를 함유하는 조성물이 제공된다. 하나의 구현예에서, 조성물은 본 발명의 다중(예를 들어, 2개 이상)의 단리된 항체의 조합을 포함한다. 바람직하게, 조성물의 항체 각각은 CD40의 특유한 예비 선택된 에피토프에 결합한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 즉, 다른 제제와 조합된 조합 요법으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 조합 요법은 적어도 하나 이상의 추가의 치료제, 예를 들어, 소염제, DMARD(질환-개질 항-류마티스 약물), 면역억제제 및 화학치료제와 함께 본 발명의 조성물을 포함할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 방사선 요법과 연계하여 투여될 수 있다. 다른 항체와의 동시 투여는 또한 본 발명에 의해 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "담체" 및 "약제학적으로 허용되는 담체"는 생리학적으로 상용성인, 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항세균 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 바람직하게, 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척수 또는 상피 투여(예를 들어, 주사 또는 주입에 의해)를 위해 적합하다. 투여 경로에 의존하여, 활성 화합물, 즉, 항체, 이특이적 및 다중특이적 분자는, 상기 화합물을 불활성화시킬 수 있는 산 및 다른 천연 조건의 작용으로부터 화합물을 보호하기 위해 물질에 코팅될 수 있다.
본 발명의 항체 및 작제물과 함께 사용될 수 있는 보조제의 예는 다음을 포함한다: 프룬트 불완전 보조제 및 완전한 보조제(Difco Laboratories, Detroit, Mich.); 머크 보조제(Merck Adjuvant) 65(Merck and Company, Inc., Rahway, N.J.); AS-2(SmithKline Beecham, Philadelphia, Pa.); 알루미늄 염, 예를 들어, 수산화알루미늄 겔(알룸(alum)) 또는 인산알루미늄; 칼슘, 철 또는 아연 염; 아실화된 티로신의 불용성 현탁액; 아실화된 당; 양이온적으로 또는 음이온적으로 유도체화된 폴리사카라이드; 폴리포스파젠; 생분해성 미소구; 사이토킨, 예를 들어 GM-CSF, 인터류킨-2, -7, -12, 및 다른 인자; 3D-MPL; CpG 올리고뉴클레오타이드; 및 모노포스포릴 지질 A, 예를 들어, 3-데-O-아실화된 모노포스포릴 지질 A.
MPL 보조제는 제조원(Corixa Corporation (Seattle, Wash; 문헌참조, 예를 들어, 미국 특허 제4,436,727호; 제4,877,611호; 제4,866,034호 및 제4,912,094호)으로부터 가용하다. CpG-함유 올리고뉴클레오타이드(여기서, CpG 디뉴클레오타이드는 메틸화되어 있지 않다)는 널리 공지되어 있고 예를 들어, WO 96/02555, WO 99/33488 및 미국 특허 제6,008,200호 및 제5,856,462호에 기재되어 있다. 면역자극 DNA 서열은 또한 예를 들어, 문헌(참조: Sato et al., Science 273:352, 1996)에 기재되어 있다.
추가의 대안적 보조제는 예를 들어, 사포닌, 예를 들어, QS21 및 QS7을 포함하는 Quil A, 또는 이의 유도체(Aquila Biopharmaceuticals Inc., Framingham, Mass.); 에신(Escin); 디기토닌; 또는 집소필라 또는 체노포디움 퀴노아 사포닌; 몬타니드(Montanide) ISA 720(Seppic, France); SAF(Chiron, California, United States); ISCOMS(CSL), MF-59(Chiron); SBAS 계열의 보조제(예를 들어, SBAS-2 또는 SBAS-4, 제조원(SmithKline Beecham, Rixensart, Belgium)으로부터 가용한); Detox (EnhanzynTM) (Corixa, Hamilton, Mont.); RC-529(Corixa, Hamilton, Mont.) 및 다른 아미노알킬 글루코사미니드 4-포스페이트(AGP); 폴리옥시에틸렌 에테르 보조제, 예를 들어, WO 99/52549A1에 기재된 것들; 합성 이미다조퀴놀린, 예를 들어, 이미퀴모드(imiquimod)[S-26308, R-837], (Harrison, et al., Vaccine 19: 1820-1826, 2001; 및 레시퀴모드[S-28463, R-848] (Vasilakos, et al., Cellular immunology 204: 64-74, 2000; 항원 제공 세포 및 T-세포 표면 상에 항상성으로 발현되는 카보닐 및 아민의 시프 염기, 예를 들어, 투카레졸(Rhodes, J. et al., Nature 377: 71-75, 1995); 예를 들어 염증 촉진 사이토킨, 예를 들어, 인터페론, GM-CSF, IL-1 알파, IL-1 베타, TGF-알파 및 TGF-베타, Th1 유도제, 예를 들어 인터페론 감마, IL-2, IL-12, IL-15, IL-18 및 IL-21, Th2 유도제, 예를 들어 IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 및 IL-13 및 다른 케목킨 및 동시 자극 유전자, 예를 들어, MCP-1, MIP-1 알파, MIP-1 베타, RANTES, TCA-3, CD80, CD86 및 CD70을 포함하는 단백질 또는 펩타이드로서 사이토킨, 케목킨 및 동시-자극 분자; 면역자극제 표적화 리간드, 예를 들어 CTLA-4 및 L-셀렉틴, 아폽토시스 자극 단백질 및 펩타이드, 예를 들어 Fas; 합성 지질계 보조제, 예를 들어, 백스펙틴, (Reyes et al., Vaccine 19: 3778-3786, 2001) 스쿠알렌, 알파-토코페롤, 폴리소르베이트 80, DOPC 및 콜레스테롤; 내독소, [LPS], (Beutler, B., Current Opinion in Microbiology 3: 23-30, 2000); Th1-유도 사이토킨을 생성하기 위해 톨 수용체를 유발하는 리간드, 예를 들어, 합성 미코박테리아성 지단백질, 미코박테리아성 단백질 p19, 펩티도글리칸, 테이코산 및 지질 A; 및 CT(콜레라 독소, 서브유니트 A 및 B) 및 LT(이. 콜라이로부터의 열 불안정 장독소, 서브유니트 A 및 B), 열 쇼크 단백질 계열(HSPs), 및 LLO(리스테리올라이신 O; WO 01/72329)를 포함한다. 이들 및 다양한 추가의 톨형 수용체(LTR) 효능제는 예를 들어, 문헌(Kanzler et al, Nature Medicine, May 2007, Vol 13, No 5)에 기재되어 있다. 본 발명의 항-CD40 항체와 조합하여 사용하기 위해 바람직한 면역자극제는 폴리 IC와 같은 TLR3 효능제이다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하는 염을 언급하고 임의의 목적하지 않은 독성학적 효과를 부여하지 않는다(문헌참조: 예를 들어, Berge, S.M., et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19). 상기 염의 예는 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 산 부가염은 비독성 무기산으로부터 유래된 것들, 예를 들어, 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드수소산, 인산 등, 및 비독성 유기산으로부터 유래된 것들, 예를 들어, 지방족 모노- 및 디카복실산, 페닐-치환된 알카노산, 하이드록시 알카노산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산 등을 포함한다. 염기 부가염은 알칼린 토금속으로부터 유래된 것들, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등, 및 비독성 유기 아민으로부터 유래된 것들, 예를 들어, N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 프로카인 등을 포함한다.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 다양하다. 활성 화합물은 신속한 방출에 대해 화합물을 보호하는 담체와 함께 제조될 수 있고, 예를 들어, 조절 방출 제형이 있고, 이는 이식체, 경피 패치 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 포함한다. 생분해성 생체적합한 중합체가 사용될 수 있고, 예를 들어, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산이 있다. 상기 제형의 제조를 위한 많은 방법은 특허되었거나 일반적으로 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌(Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978)을 참조한다.
특정 투여 경로에 의해 본 발명의 화합물을 투여하기 위해서는 화합물을 이의 불활성화를 예방하기 위해 물질로 코팅하거나 이와 동시 투여할 필요가 있을 수 있다. 예를 들어, 화합물은 적당한 담체에서, 예를 들어, 리포좀 또는 희석제에서 대상체에게 투여될 수 있다. 허용되는 희석제는 식염수 및 수성 완충 용액을 포함한다. 리포좀은 수중유중수 CGF 에멀젼 및 통상적인 리포좀(Strejan et al. (1984) J. Neuroimmunol. 7:27)을 포함한다.
담체는 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 물질에 대한 상기 매질 및 제제의 용도는 당업계에 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 화합물과 비상용성인 경우를 제외하고는, 본 발명의 약제학적 조성물 중의 용도가 고려된다. 보충 활성 화합물은 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
치료학적 조성물은 전형적으로 멸균성이고 제조 및 저장 조건하에서 안정해야만 한다. 상기 조성물은 용액, 미세에멀젼, 리포좀 또는 높은 약물 농도에 적합할 수 있는 다른 정렬된 구조물로서 제형화될 수 있다. 상기 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적당한 유동성은 예를 들어, 렉시틴과 같은 코팅의 사용으로, 분산 경우에 요구되는 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용으로 유지될 수 있다. 많은 경우에, 조성물 중에 등장성 제제, 예를 들어, 당, 폴리알콜, 예를 들어, 만니톨, 소르비톨, 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 조성물의 지연 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 모노스테아레이트 염 및 겔라틴을 조성물에 포함시킴에 의해 성취될 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 요구되는 바와 같이 상기 계수된 성분들 중 하나 또는 이의 조합으로 적당한 용매 중에서 요구되는 양으로 활성 화합물을 혼입시킴에 이어서 멸균 미세여과에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 기본 분산 매질, 및 상기 열거된 것들로부터 요구되는 다른 성분들을 함유하는 멸균 비히클로 혼입시킴에 의해 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 산제의 경우에, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조(동결건조)이고 이는 활성 성분 및 이의 이전의 멸균-여과된 용액으로부터 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생성시킨다.
투여 용법은 최적의 목적하는 반응(예를 들어, 치료학적 반응)을 제공하기 위해 조정된다. 예를 들어, 단일 볼러스가 투여될 수 있고, 여러 분할 용량이 시간 경과에 따라 투여될 수 있거나 상기 용량은 치료학적 상황의 긴급 사태에 의해 지적된 바와 같이 비례적으로 감소되거나 증가될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항체는 피하 또는 근육내 주사에 의해 매주 1회 또는 2회로 투여될 수 있거나 피하 또는 근육내 주사에 의해 매월 1회 또는 2회로 투여될 수 있다.
특히, 투여를 용이하게 하고 투여의 균일성을 위한 투여 단위 형태로 비경구 조성물을 제형화하는 것이 유리하다. 본원에 사용된 바와 같은 투여 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 단위 투여 형태로서 적합한 물리적으로 구분된 단위를 언급하고; 각각의 단위는 요구되는 약제학적 담체와 연합하여 치료학적 효과를 생성하는 것으로 계산된 활성 화합물의 미리결정된 양을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태를 위한 세부 사항은 (a) 활성 화합물의 고유 특징 및 성취될 특정 치료학적 효과, 및 (b) 개체에서 민감성의 치료를 위한 상기 활성 화합물을 혼합하는 당업계에 고유한 한계에 의해 그리고 직접적으로 이에 의존하여 지시된다.
약제학적으로 허용되는 항산화제의 예는 다음을 포함한다: (1) 수용성 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 이황화나트륨, 나트륨 메타바이설파이트, 나트륨 설파이트 등; (2) 지용성 항산화제, 예를 들어, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니졸(BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔 (BHT), 렉시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤, 등; 및 (3) 금속 킬레이팅제, 예를 들어, 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등.
치료학적 조성물을 위해, 본 발명의 제형은 구강, 비강, 국소(협측 및 설하를 포함하는), 직장, 질내 및/또는 비경구 투여를 위해 적합한 것들을 포함한다. 제형은 간편하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있고 제약 산업에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료받을 대상체 및 특정 투여 방식에 따라 다양하다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료학적 효과를 생성하는 조성물의 양이다. 일반적으로, 100%를 기준으로 상기 양은 활성 성분의 약 0.001% 내지 약 90%, 바람직하게, 약 0.005% 내지 약 70%, 가장 바람직하게 약 0.01% 내지 약 30%의 범위이다.
질내 투여를 위해 적합한 본 발명의 제형은 또한 좌약, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 적당한 것으로 당업계에 공지된 바와 같은 상기 담체를 함유하는 분무 제형을 포함한다. 본 발명의 조성물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 분무, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치제 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 요구될 수 있는, 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 보존제, 완충제, 또는 추진제와 멸균 조건하에 혼합될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "비경구 투여" 및 "비경구 투여된"은 일반적으로 주사에 의한 장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고 제한없이 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 캡슐내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 캡슐하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성유, 예를 들어, 올리브유, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트를 포함한다. 적당한 유동성은 예를 들어, 렉시틴과 같은 코팅 물질의 사용으로, 분산 경우에 요구되는 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용으로 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물의 존재의 예방은 상기 멸균화 과정에 의한 그리고 다양한 항세균 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 콜레스테롤, 페놀 소르브산 등의 내포에 의한 둘 다로 보장될 수 있다. 또한 등장성제, 예를 들어, 당, 염화나트륨 등을 조성물에 포함시키는 것이 요구될 수 있다. 추가로, 주사가능한 약제학적 형태의 지연 흡수는 암모늄 모노스테아레이트 및 겔라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제를 포함하여 성취될 수 있다.
본 발명의 화합물이 약제로서 인간 및 동물에게 투여되는 경우, 이들은 단독으로 또는 예를 들어, 0.001 내지 90%(보다 바람직하게, 0.005 내지 70%, 예를 들어 0.01 내지 30%)의 활성 성분을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는 약제학적 조성물로서 주어질 수 있다.
선택된 투여 경로와는 상관 없이, 적합한 수화된 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 약제학적 조성물은 당업자에게 공지된 통상의 방법에 의해 약제학적으로 허용되는 투여 형태로 제형화된다.
본 발명의 약제학적 조성물 중에 활성 성분의 실제 투여 수준은 환자에게 독성 없이, 특정 환자에 대한 목적하는 치료학적 반응, 조성물 및 투여 방식을 성취하기 위해 효과적인 활성 성분의 양을 수득하기 위해 다양할 수 있다. 선택된 투여 수준은 사용되는 본 발명의 특정 조성물, 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 분비율, 치료의 지속기간, 사용되는 특정 조성물과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 연령, 성별, 체중, 병태, 치료받는 환자의 일반 건강 및 사전 병력 등을 포함하는 다양한 약동학적 인자 및 의료 분야에서 널리 공지된 인자에 의존한다. 통상의 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 요구되는 약제학적 조성물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 목적하는 치료학적 효과를 성취하기 위해 요구되는 것 보다 낮은 수준에서 약제학적 조성물 중에 사용되는 본 발명의 화합물의 투여를 개시하여 목적하는 효과가 성취될때까지 용량을 점진적으로 증가시킬 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 조성물의 적합한 하루 용량은 치료학적 효과를 생성하기 위해 효과적인 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 상기 유효량은 일반적으로 상기된 인자에 의존할 것이다. 투여가 정맥내, 근육내, 복강내 또는 피하 투여이고, 바람직하게 표적 부위에 인접하게 투여되는 것이 바람직하다. 요구되는 경우, 치료학적 조성물의 효과적인 하루 용량은 하루 전반에 걸쳐 임의로 단위 투여 형태로 적당한 간격으로 별도로 투여되는 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 이상의 서브-용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 단독으로 투여될 수 있지만, 약제학적 제형(조성물)으로서 화합물을 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
치료학적 조성물은 당업계에 공지된 의학적 장치로 투여될 수 있다. 예를 들어, 바람직한 구현예에서, 본 발명의 치료학적 조성물은 미국 특허 제5,399,163호, 제5,383,851호, 제5,312,335호, 제5,064,413호, 제4,941,880호, 제4,790,824호, 또는 제4,596,556호에 기재된 장치와 같은 바늘 없는 피하 주사 장치로 투여될 수 있다. 본 발명에 유용한 널리 공지된 이식체 및 모듈의 예는 다음을 포함한다: 조절된 비율로 분배 의약처리를 위한 이식가능한 마이크로-주입 펌프를 개시하는 미국 특허 제4,487,603호; 피부를 통해 의약을 투여하기 위한 치료학적 장치를 개시하는 미국 특허 제4,486,194호; 정확한 주입 비율로 의약을 전달하기 위한 의약처치 주입 펌프를 개시하는 미국 특허 제4,447,233호; 연속 약물 전달을 위한 다양한 유동 이식가능한 주입 장치를 개시하는 미국 특허 제4,447,224호; 다중-챔버 격실을 갖는 삼투압 약물 전달 시스템을 개시하는 미국 특허 제4,439,196호; 및 삼투압 약물 전달 시스템을 개시하는 미국 특허 제4,475,196호. 많은 다른 상기 이식체, 전달 시스템 및 모듈은 당업자에게 공지되어 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 항체는 생체내 적당한 분배를 보장하기 위해 제형화될 수 있다. 예를 들어, 혈뇌 장벽(BBB: blood-brain barrier)은 많은 고도의 친수성 화합물을 배제한다. 본 발명의 치료학적 화합물이 BBB를 통과하도록 (요구되는 경우) 보장하기 위해, 이들은 예를 들어, 리포좀에 제형화될 수 있다. 리포좀을 제조하는 방법을 위해, 예를 들어, 미국 특허 제 4,522,811호; 제5,374,548호; 및 제5,399,331호를 참조한다. 리포좀은 특정 세포 또는 기관으로 선택적으로 수송되어 표적화된 약물 전달을 증진시키는 하나 이상의 모이어티를 포함할 수 있다(문헌참조: 예를 들어, V.V. Ranade (1989) J. Clin. Pharmacol. 29:685). 예시적 표적화 모이어티는 폴레이트 또는 비오틴(문헌참조: 예를 들어, 미국 특허 제5,416,016호 (Low et al.)); 만노시드(Umezawa et al., (1988) Biochem. Biophys. Res. Commun. 153:1038); 항체(P.G. Bloeman et al. (1995) FEBS Lett. 357:140; M. Owais et al. (1995) Antimicrob. Agents Chemother. 39:180); 계면활성제 단백질 A 수용체 (Briscoe et al. (1995) Am. J. Physiol. 1233:134), 본 발명의 분자의 성분 뿐만 아니라 본 발명의 제형을 포함할 수 있는 이의 상이한 종; p120(Schreier et al. (1994) J. Biol. Chem. 269:9090)을 포함하고; 또한 문헌(K. Keinanen; M.L. Laukkanen (1994) FEBS Lett. 346:123; J.J. Killion; I.J. Fidler (1994) Immunomethods 4:273)을 참조한다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 본 발명의 치료학적 화합물은 리포좀에 제형화되고; 보다 바람직한 구현예에서, 리포좀은 표적화 모이어티를 포함한다. 가장 바람직한 구현예에서, 리포좀 내 치료학적 화합물은 종양 또는 감염에 인접한 부위로의 볼러스 주사에 의해 전달된다. 조성물은 용이한 주사능이 존재할 정도로 유체이어야만 한다. 제조 및 저장 조건하에서 안정해야만 하고 세균 및 진균류와 같은 미생물의 오염 작용에 대하여 보존되어야만 한다.
암을 억제하는 화합물의 능력은 인간 종양에서 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서 평가될 수 있다. 대안적으로, 상기 조성물의 성질은 당업자에게 공지된 검정에 의한 시험관내 억제와 같은 화합물이 억제하는 능력을 조사함에 의해 평가될 수 있다. 치료학적 화합물의 치료학적 유효량은 대상체에서 종양 크기를 감소시킬 수 있거나 다르게는 증상을 개선시킬 수 있다. 당업자는 대상체의 크기, 대상체 증상의 중증도 및 선택된 특정 조성물 또는 투여 경로와 같은 인자를 기준으로 상기 양을 결정할 수 있다.
조성물은 멸균성이어야 하고 조성물이 주사기에 의해 전달될 수 있을 정도로 유체이어야만 한다. 상기 담체는 물 뿐만 아니라, 등장성 완충 식염 용액, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜, 등) 및 이들의 적합한 혼합물일 수 있다. 적당한 유동성은 예를 들어, 렉시틴과 같은 코팅의 사용으로, 분산 경우에 요구되는 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용으로 유지될 수 있다. 많은 경우에, 조성물 중에 등장성 제제, 예를 들어, 당, 폴리알콜, 예를 들어, 만니톨, 소르비톨, 및 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 조성물의 장기 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 겔라틴을 조성물에 포함시킴에 의해 성취될 수 있다.
활성 화합물이 상기된 바와 같이 적합하게 보호되는 경우, 상기 화합물은 예를 들어, 불활성 희석제 또는 동화가능한 식용 담체와 함께 경구적으로 투여될 수 있다.
IV. 본 발명의 용도 및 방법
본 발명의 항체, 분자 접합체, 이특이적 분자 및 조성물은 다양한 질환 및 병태를 치료하고/하거나 예방(예를 들어, 이에 대해 면역화시키는)하기 위해 사용될 수 있다.
1차 질환 증상 중 하나는 암이다. 암의 유형은 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 급성 골수구 백혈병, 골수아세포 전골수세포 골수단핵세포 단핵구 적백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수세포(과립구세포) 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 맨틀 세포 림프종, 1차 중추신경계 림프종, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 변연대 B 세포 림프종, 진성다혈구증 림프종, 호지킨 질환, 비-호지킨 질환, 다발성 골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 중쇄 질환, 고형 종양, 육종, 및 암종, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 골육종, 척색종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 윤활막종, 중피종, 어윙 종양(Ewing's tumor), 평활근육종, 횡문근육종, 결장 육종, 결장직장 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 땀샘 암종, 피지샘암종, 유도암종, 유두모양 선암종, 낭샘종, 수질암종, 기관지유래암종, 신장 세포 암종, 간종양, 담관암종, 융모막암종, 정상피종, 배아암종, 빌름 종양(Wilm's tumor), 자궁경부암, 자궁암, 고환 종양, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 비 소 세포 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경교종, 성상세포종, 속질모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 솔방울샘종, 혈관모세포종, 청신경종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 망막아세포종, 코인두암종, 식도암종, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌 및 중추신경계(CNS) 암, 자궁경부암, 융모막암종, 결장직장암, 연결 조직 암, 소화계암, 자궁내막암, 식도암, 눈암, 두경부암, 위암, 상피내 신생물, 신장암, 후두암, 간암, 폐암(소세포, 대세포), 흑색종, 신경모세포종; 구강암(예를 들어, 입술, 혀, 입 및 인두), 난소암, 췌장암, 망막모세포종, 횡문근육종, 직장암; 호흡계 암, 육종, 피부암, 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 및 비뇨계 암을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 암은 만성 림프구 백혈병, 맨틀 세포 림프종, 1차 중추 신경계 림프종, 버킷 림프종 및 변연대 B 세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 CD40-발현 종양을 포함한다.
본 발명의 항체 및 접합체는 또한 세균, 진균류, 바이러스 및 기생충 감염 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
요법에 사용되는 경우, 본 발명의 항체는 단독으로 또는 면역자극제, 백신, 화학요법 또는 방사산요법과 같은 다른 요법과 함께 직접적으로 (즉, 생체내) 대상체에게 투여될 수 있다. 모든 경우에, 항체, 접합체, 이특이체, 조성물 및 면역자극제 및 다른 요법은 이들의 목적하는 치료학적 효과를 나타내는 유효량으로 투여된다. 용어 "유효량"은 목적하는 생물학적 효과를 실현하기에 필요하거나 충분한 양을 언급한다. 예를 들어, 유효량은 종양, 암, 또는 세균, 바이러스 또는 진균류 감염을 제거하는데 필요한 양일 수 있다. 임의의 특정 적용을 위한 유효량은 치료될 질환 또는 병태, 투여되는 특정 항체, 대상체의 크기 또는 질환 또는 병태의 중증도와 같은 인자에 의존하여 다양할 수 있다. 당업자는 경험적으로 과도한 실험을 필요로 하지 않으면서 특정 분자의 유효량을 결정할 수 있다.
바람직한 투여 경로는 예를 들어, 주사(예를 들어, 피하, 정맥내, 비경구, 복강내, 척추강내)를 포함한다. 주사는 볼러스 또는 연속 주입일 수 있다. 다른 투여 경로는 경구 투여를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 항체는 백신 항원, 예를 들어, 종양 항원 (이에 의해 종양에 대한 면역 반응을 증진시키기 위해) 또는 감염 질환 병원체로부터의 항원 (이에 의해 감염 질환 병원체에 대한 면역 반응을 증진시키기 위해)에 대한 면역 반응을 증진시키기 위해 백신 항원과 조합하여 투여된다. 백신 항원은 종양에 대한, 또는 바이러스, 세균, 기생충 또는 진균류와 같은 감염성 질환 병원체에 대한 면역 반응을 유발할 수 있는 임의의 항원 또는 항원성 조성물일 수 있다. 또한 예를 들어, 환자의 종양의 서열분석으로부터 유래된 것들과 같은 신생항원일 수 있다. 항원 또는 항원들은 예를 들어, 펩타이드/단백질, 폴리사카라이드 및/또는 지질일 수 있거나 생체내 발현될 수 있는 펩타이드 또는 단백질 항원을 암호화하는 핵산(예를 들어, DNA)으로서 투여될 수 있다. 항원 또는 항원들은 본원에서 이전에 기재된 다양한 종양 항원과 같이 종양으로부터 유래된다. 대안적으로, 항원 또는 항원들은 바이러스, 세균, 기생충 및/또는 진균류와 같은 병원체로부터 유래될 수 있고, 예를 들어, 본원에 이전에 개시된 다양한 병원체 항원들이 있다. 적합한 병원체 항원의 추가의 예는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
바이러스 항원 또는 항원성 결정인자는 예를 들어, 다음으로부터 유래할 수 있다: 사이토메갈로바이러스(특히 인간, 예를 들어, gB 또는 이의 유도체); 엡슈타인 바르 바이러스(Epstein Barr virus) (예를 들어, gp350); 플라비바이러스(예를 들어, 황열 바이러스, 뎅기 바이러스, 진드기-매개 뇌염 바이러스, 일본 뇌염 바이러스); 간염 바이러스, 예를 들어, B형 간염 바이러스(예를 들어, B형 간염 표면 항원, 예를 들어 EP-A-414 374; EP-A-0304 578, 및 EP-A-198474에 기재된 PreSl, PreS2 및 S 항원), A형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스 및 E형 간염 바이러스; HIV-1, (예를 들어, tat, nef, gpl20 또는 gpl60); 인간 헤르페스 바이러스, 예를 들어 gD 또는 이의 유도체 또는 이미디어트 어얼리 단백질, 예를 들어 HSV1 또는 HSV2로부터의 ICP27; 인간 파필로마 바이러스(예를 들어 HPV6, 11, 16, 18); 인플루엔자 바이러스(전체 생존 또는 불활성화된 바이러스, 난황 또는 MDCK 세포, 또는 베로 세포 또는 전체 플루 바이러스좀(문헌(Gluck, Vaccine, 1992,10, 915-920)에 기재된 바와 같이)에서 성장한 스플릿 인플루엔자 바이러스 또는 이의 정제되거나 재조합 단백질, 예를 들어 NP, NA, HA, 또는 M 단백질); 홍역 바이러스; 멈프스 바이러스; 파라인플루엔자 바이러스; 광견병 바이러스; 호흡기 세포융합 바이러스(예를 들어, F 및 G 단백질); 로타바이러스(생존 약독화된 바이러스를 포함하는); 천연두 바이러스; 바리셀라 조스터 바이러스(예를 들어 gpI, II 및 IE63); 및 자궁경부암에 관여하는 HPV 바이러스(예를 들어, HPV 16으로부터 단백질 D-E6 또는 E7 융합을 형성하기 위해 단백질 D 캐리어와 융합된 어얼리 단백질 E6 또는 E7, 또는 이의 조합; 또는 E6 또는 E7과 L2의 조합(문헌참조: 예를 들어 WO 96/26277).
세균 항원 또는 항원성 결정인자는 예를 들어, 다음으로부터 유래할 수 있다: 비. 안트라시스(B. anthracis)를 포함하는 바실러스 종(예를 들어, 보툴리눔 독소); 비. 페르투시스(B. pertussis)를 포함하는 보르데텔라 종(예를 들어 퍼탁틴, 페르투시스 독소, 필라멘터스 헤마글루티닌, 아데닐레이트 사이클라제, 핌브리애); 비. 부르그도르페리(B. burgdorferi)(eg OspA, OspC, DbpA, DbpB), 비. 가리니(B. garinii) (eg OspA, OspC, DbpA, DbpB), 비. 아프젤리(B. afzelii) (eg OspA, OspC, DbpA, DbpB), 비. 안데르소니(B. andersonii) (eg OspA, OspC, DbpA, DbpB), 비. 헤름시(B. hermsii)를 포함하는 보렐리아 종; 씨. 제주니(C. jejuni) (예를 들어, 독소, 어드헤신 및 인베이신) 및 씨. 콜리(C. coli)를 포함하는 캄필로박터 종; 씨. 트라코마티스(C. trachomatis) (eg MOMP, 헤파린-결합 단백질), 씨. 뉴모니에(C. pneumonie) (eg MOMP, 헤파린-결합 단백질), 씨. 프시타시(C. psittaci)를 포함하는 클라미디아 종; 씨. 테타니(C. tetani) (예를 들어, 파상풍 독소), 씨. 보툴리눔(C. botulinum) (예를 들어, 보툴리눔 독소), 씨. 디피실(C. difficile) (eg 클로스트리디움 독소 A 또는 B)를 포함하는 클로스트리디움 종; 씨. 디프테리아(C. diphtheriae) (eg 디프테리아 독소)를 포함하는 코리네박테리움 종; 이. 에쿠이(E. equi)를 포함하는 에를리히아 종 및 인간 과립구 에를리히아증의 제제; 알. 리케치(R. rickettsii)를 포함하는 리케치아 종; 이. 파에칼리스(E. faecalis), 이. 파에시움(E. faecium)을 포함하는 엔테로코커스 종; 장독소 이. 콜리(E. coli) (예를 들어 콜로니화 인자, 열-불안정 독소 또는 이의 유도체, 또는 열-안정성 독소), 장출혈 이. 콜리, 장병원성 이. 콜리(예를 들어, 쉬가 독소형 독소)를 포함하는 에스케리치아 종; 에이취. 인플루엔자 B형(H. influenzae type B) (eg PRP), 비-분류성 에이취. 인플루엔자(H. influenzae), 예를 들어, OMP26, 고분자량 어드헤신, P5, P6, 단백질 D 및 지단백질 D, 및 핌브린 및 핌브린 유래된 펩타이드(예를 들어 미 제5,843,464호 참조)를 포함하는 해모필러스 종; 에이취. 필로리(H. pylori) (예를 들어 우레아제, 옥탈라제, 액포 있는 독소)를 포함하는 헬리코박터 종; 피. 아에루기노사(P. aeruginosa)를 포함하는 슈도모나스 종; 엘. 뉴모필라(L. pneumophila)를 포함하는 레지오넬라 종; 엘. 인터로간스(L. interrogans)를 포함하는 레프토스피라 종; 엘. 모노사이토게네스(L. monocytogenes)를 포함하는 리스테리아 종; 엠 카타르할리스 (M catarrhalis), 또한 브란하멜라 카타르할리스(Branhamella catarrhalis)로서 공지된 것(예를 들어, 고분자량 및 저분자량의 어드헤신 및 인베이신)을 포함하는 모락셀라 종; 모레셀라 카타르할리스(Morexella Catarrhalis) (이의 외막 소포체, 및 OMP106 (예를 들어 W097/41731) 참조를 포함하는); 엠. 튜버큘로시스(M. tuberculosis) (예를 들어, ESAT6, 항원 85A, -B 또는 -C), 엠. 보비스(M. bovis), 엠. 레프라(M. leprae), 엠. 아비움(M. avium), 엠. 파라튜버큘로시스(M. paratuberculosis), 엠. 스메그마티스(M. smegmatis)를 포함하는 마이코박테리움 종; 엔. 고노레아 (N. gonorrhea) 및 엔. 메닌기티디스(N. meningitidis) (예를 들어, 캡슐 폴리사카라이드 및 이의 접합체, 트랜스페린-결합 단백질, 락토페린 결합 단백질, PilC, 어드헤신)을 포함하는 나이세리아 종; 나이세리아 멘기티디스 B(Neisseria mengitidis B) (이의 외막 소포체 및 NspA (예를 들어 WO 96/29412를 참조한다)를 포함하는); 에스. 타이피(S. typhi), 에스. 파라타이피(S. paratyphi), 에스. 콜레라에수이스(S. choleraesuis), 에스. 엔테리티디스(S. enteritidis)를 포함하는 살모넬라 종; 에스. 소네이(S. sonnei), 에스. 디센테리아(S. dysenteriae), 에스. 플렉스네리(S. flexnerii)를 포함하는 쉬겔라 종; 에스. 아우레우스(S. aureus), 에스. 에피더미디스(S. epidermidis)를 포함하는 스타필로코쿠스 종; 에스. 뉴모니에(S. pneumonie) (eg 캡슐 폴리사카라이드 및 이의 접합체, PsaA, PspA, 스트렙토라이신, 콜린-결합 단백질) 및 단백질 항원 뉴모라이신(Biochem Biophys Acta, 1989,67,1007; Rubins et al., Microbial Pathogenesis, 25,337-342), 및 이의 돌연변이체 탈독성화된 유도체(문헌참조: 예를 들어 WO 90/06951; WO 99/03884)를 포함하는 스트렙토코커스 종; 티. 팔리둠(T. pallidum) (eg 외막 단백질), 티. 덴티콜라(T. denticola), 티. 하이오디센테리애(T. hyodysenteriae)를 포함하는 트레포네마 종; 브이. 콜레라(V. cholera) (예를 들어, 콜레라 독소)를 포함하는 비브리오 종; 및 와이. 엔테로콜리티카(Y. enterocolitica) (예를 들어, Yop 단백질), 와이, 페스티스(Y. pestis), 와이. 슈도튜버쿨로시스(Y. pseudotuberculosis)를 포함하는 예르시니아 종.
기생충/진균류 항원 또는 항원성 결정인자는 예를 들어, 다음으로부터 유래할 수 있다: 비. 마이크로티(B. microti)를 포함하는 바베시아 종; 씨. 알비칸스(C. albicans)를 포함하는 캔디다 종; 씨. 네오포르만스(C. neoformans)를 포함하는 크립토코커스 종; 이. 히스톨리티카(E. histolytica)를 포함하는 엔타모에바 종; 지. 람블리아(G. lamblia)를 포함하는 지아르디아 종; 엘. 메이저(L. major)를 포함하는 레슈마니아 종; 플라스모디움. 파시파룸(Plasmodium. faciparum) (플라스모디움 종에서 MSP1, AMA1, MSP3, EBA, GLURP, RAP1, RAP2, 세쿠에스트린, PfEMP1, Pf332, LSA1, LSA3, STARP, SALSA, PfEXPl, Pfs25, Pfs28, PFS27/25, Pfsl6, Pfs48/45, Pfs230 및 이들의 유사체); 피. 카리니(P. carinii)를 포함하는 뉴모시스티스 종; 에스. 만소니(S. mansoni)를 포함하는 쉬소스토마 종; 티. 바기날리스(T. vaginalis)를 포함하는 트리코모나스 종; 티. 곤디(T. gondii)를 포함하는 톡소플라스마 종(예를 들어, SAG2, SAG3, Tg34); 티. 크루지(T. cruzi)를 포함하는 트리파노소마 종.
본 발명의 상기 양상에 따라 항원 및 항원성 결정인자는 많은 상이한 형태로 사용될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 예를 들어, 항원 또는 항원성 결정인자는 단리된 단백질 또는 펩타이드(예를 들어, 소위 "서브유니트 백신"에서)로서 또는, 예를 들어, 세포-연합된 또는 바이러스-연합된 항원 또는 항원성 결정인자(예를 들어, 생존 또는 사멸된 병원체 균주에서)로서 존재할 수 있다. 생존 병원체는 바람직하게 공지된 방식으로 약독화된다. 대안적으로, 항원 또는 항원성 결정인자는 항원 또는 항원성 결정인자(소위 "DNA 백신화"에서와 같이)를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 사용함에 의해 대상체에서 동일계에서 생성될 수 있지만, 상기 방법과 함께 사용될 수 있는 폴리뉴클레오타이드는 DNA에 제한되지 않고 또한 상기 논의된 바와 같이 RNA 및 변형된 폴리뉴클레오타이드를 포함할 수 있는 것으로 인지된다.
요법에 사용되는 경우, 본 발명의 분자 접합체(즉, 백신 접합체)는 단독으로 또는 면역자극제와 함께 직접적으로(즉, 생체내) 대상체에게 투여될 수 있다. 하나의 양상에서, 면역자극제는 접합체에 연결된다. 대안적으로, 접합체는 접합체를 수지상 세포와 같은 APC로 먼저 접촉시킴에 의해(예를 들어, 배양하거나 항온처리함에 의해) 이어서 상기 세포를 대상체에 투여함에 의해(즉, 생체외) 간접적으로 대상체에 투여될 수 있다. 이들이 투여 전 APC에 의해 소유되고 가공되도록 접합체의 APC로의 접촉 및 전달은 또한 항원 또는 세포 "로딩"으로서 언급된다. 항원을 APC로 로딩하기 위한 기술은 당업계에 널리 공지되어 있고 예를 들어 문헌(Gunzer and Grabbe, Crit Rev Immunol 21 (1-3):133-45 (2001) and Steinman, Exp Hematol 24(8): 859-62 (1996))의 방법을 포함한다.
모든 경우에, 백신 접합체 및 면역자극제는 이들의 목적하는 치료학적 효과를 나타내는 유효량으로 투여된다.
본 발명의 항체, 분자 접합체, 이특이적 분자 및 조성물은 또한 보조제 및 다른 치료학적 제제와 동시 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "동시투여된"은 투여 용법의 일부로서 투여를 포함하는, 보조제 및 다른 제제와 함께 본 발명의 항체 및 접합체의 임의의 모든 동시, 별도의 또는 후속적 투여를 포함하는 것으로 인지된다. 항체는 전형적으로 단독으로 또는 상기 제제와 함께 담체에 제형화된다. 상기 담체의 예는 용액, 용매, 분산 매질, 지연제, 에멀젼 등을 포함한다. 약제학적 활성 물질에 대한 상기 매질의 용도는 당업계에 널리 공지되어 있다. 분자와 함께 사용하기 위해 적합한 임의의 다른 통상적인 담체는 본 발명의 범위내에 있다.
항체, 접합체, 이특이체 및 조성물과의 동시 투여를 위해 적합한 제제는 보조제, 면역자극제 및/또는 면역억제제 뿐만 아니라 다른 항체, 세포독소 및/또는 약물을 포함한다. 하나의 구현예에서, 제제는 화학치료제이다. 항체, 이특이체 및 조성물은 방사선과 함께 투여될 수 있다.
종양의 치료에서 본 발명의 항체 및 접합체와의 동시 투여를 위해 적합한 화학치료제는 예를 들어 다음을 포함한다: 탁솔, 사이토칼라신 B, 그라미시딘 D, 에티디움 브로마이드, 에메틴, 미토마이신, 에토포시드, 테노포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 콜키신, 독소루비신, 다우노루비신, 디하이드록시 안트라신 디온, 미톡산트론, 미트라마이신, 액티노마이신 D, 1-데하이드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀올, 및 푸로마이신 및 이들의 유사체 또는 동족체. 추가의 치료제는 예를 들어, 항대사물(예를 들어, 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 시타라빈, 5-플루오로우라실 데카바진), 알킬화제(예를 들어, 메클로레타민, 티오에파 클로람부실, 멜팔란, 카무스틴 (BSNU) 및 로무스틴(CCNU), 사이클로토스파미드, 부설판, 디브로모만니톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C, 및 시스-디클로로디아민 플라티늄(II) (DDP) 시스플라틴), 안트라사이클린(예를 들어, 다우노루비신(이전에는 다우노마이신) 및 독소루비신), 항생제(예를 들어, 다크티노마이신(이전에는 악티노마이신), 블레오마이신, 미트라마이신, 및 안트라마이신(AMC)), 및 항-유사분열제(예를 들어, 빈크리스틴 및 빈블라스틴)을 포함한다.
예를 들어, 면역 세포(예를 들어, 조절 T-세포, NKT 세포, 대식세포, 골수-유래된 서프레서 세포, 미성숙 또는 억제 수지상 세포)에 의한 면역 억제 활성을 결실시키거나 억제하는 제제 또는 종양의 국부 미세환경에서 종양 또는 숙주 세포에 의해 생성되는 억제 인자(예를 들어, TGF베타, 인돌아민 2,3 디옥시게나제 - IDO)는 또한 본 발명의 항체 및 접합체와 함께 투여될 수 있다. 상기 제제는 항체 및 1 메틸 트립토판 또는 유도체와 같은 IDO 억제제와 같은 소형 분자 약물을 포함한다.
면역 반응의 유도 또는 증진을 위한 본 발명의 항체, 접합체 및 이특이체와 동시 투여하기 위해 적합한 제제는 예를 들어, 보조제 및/또는 면역자극제를 포함하고, 이의 비제한적인 예는 이전에 기재되었다. 바람직한 면역자극제는 TLR3 효능제, 바람직하게 폴리 IC이다.
V. 조합 요법
본원에 기재된 항-CD40 항체는 또한 예를 들어, 암을 치료하기 위해 조합 요법으로 사용될 수 있다. 따라서, 본원에서 조합 요법의 방법이 제공되고, 여기서, 항-CD40 항체는 면역 반응을 자극시켜 대상체에서 면역 반응을 추가로 증진시키거나, 자극하거나 상향조절하는데 효과적인 하나 이상의 추가의 제제, 예를 들어, 소형 분자 약물, 항체 또는 이의 항원 결합부와 동시 투여된다. 더욱이, 본원의 실시예에 나타낸 바와 같이, 효능제 항-CD40 항체 및 가용성 CD40 리간드의 투여는 예를 들어, 종양 세포에서 CD95의 발현에서의 증가에 의해 나타난 바와 같이 T-세포 수용체-매개된 신호를 유도하는데 상승작용 효과를 가졌다.
예를 들어, 본원에 기재된 항-CD40 항체는 (i) 자극 (예를 들어, 동시 자극) 분자(예를 들어, 수용체 또는 리간드)의 효능제 및/또는 (ii) T 세포와 같은 면역 세포 상의 억제 신호 또는 분자(예를 들어, 수용체 또는 리간드)의 길항제와 조합될 수 있고, 이 둘 다는 항원-특이적 T 세포 반응과 같은 면역 반응을 증폭시킨다. 특정 양상에서, 면역-항암제는 순수 면역력에 관여하는 세포 상의 (i) 자극 (동시-자극을 포함하는) 분자(예를 들어, 수용체 또는 리간드)의 효능제 또는 (ii) 억제 (동시-억제를 포함하는) 분자(예를 들어, 수용체 또는 리간드)의 길항제이고, 여기서, 상기 면역-항암제는 순수 면역력을 증진시킨다. 상기 면역-항암제는 흔히 면역 체크포인트 조절제, 예를 들어, 면역 체크포인트 억제제 또는 면역 체크포인트 자극인자로서 언급된다.
하나의 구현예에서, 항-CD40 항체는 면역글로불린 슈퍼 패밀리(IgSF)의 구성원인 자극 또는 억제 분자를 표적화하는 제제와 함께 투여된다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD40 항체는 면역 반응을 증가시키기 위해 IgSF 패밀리의 구성원을 표적화하는 제제와 함께 대상체에 투여될 수 있다. 예를 들어, 항-CD40 항체는 B7 패밀리 구성원에 특이적으로 결합하는 B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA), 및 B7-H6 또는 동시-자극 또는 동시-억제 수용체를 포함하는 막-결합된 리간드의 B7 패밀리의 구성원을 표적화 (하거나 이에 특이적으로 결합하는)하는 제제와 함께 투여될 수 있다.
항-CD40 항체는 또한 CD40 및 CD40L(예를 들어, 인간 CD40 및 인간 CD40L), OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137, TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDA1, EDA2, TNFR1, 림프구독소 α/TNFβ, TNFR2, TNFα, LTβR, 림프구독소 α1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, 및 NGFR과 같은 분자 (리간드 또는 수용체)의 TNF 및 TNFR 패밀리의 구성원을 표적화하는 제제와 함께 투여될 수 있다(문헌참조: 예를 들어, Tansey (2009) Drug Discovery Today 00:1).
T 세포 반응은 본원에 기재된 항-CD40 항체, 예를 들어, 3C3 및 3G5, 및 상기된 바와 같이 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, 및 LAG-3과 같은 T 세포 활성화(예를 들어, 면역-체크포인트 억제제)를 억제하는 단백질 및 임의의 하기의 단백질의 하나 이상의 길항제(억제제 또는 차단제)의 조합에 의해 자극될 수 있다: TIM-3, 갈렉틴 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, 갈렉틴-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, B7-H3, B7-H4, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, 및 TIM-4, 및/또는 T 세포 활성화를 자극하는 단백질, 예를 들어, B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB(CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, CD70, CD27, CD40, DR3 및 CD28H의 하나 이상의 효능제.
상기 단백질 중 하나를 조절하고, 효능제 항-CD40 항체, 예를 들어, 암을 치료하기 위해 본원에 기재된 것들과 조합될 수 있는 예시적 제제는 다음을 포함한다: YervoyTM(이필리무맙) 또는 트레멜리무맙(CTLA-4에 대한), 갈릭시맙(B7.1에 대한), BMS-936558/니볼루맙(PD-1에 대한), MK-3475/펨브롤리주맙(PD-1에 대한), AMP224(B7DC에 대한), BMS-936559(B7-H1에 대한), MPDL3280A/아테졸리주맙(B7-H1에 대한), MEDI-570(ICOS에 대한), AMG557(B7H2에 대한), MGA271(B7H3에 대한), IMP321(LAG-3에 대한), BMS-663513(CD137에 대한), PF-05082566(CD137에 대한), CDX-1127(CD27에 대한), 항-OX40(Providence Health Services), huMAbOX40L(OX40L에 대한), 아탁시셉트(Atacicept) (TACI에 대한), CP-870893(CD40에 대한), 루카투무맙(CD40에 대한), 다세투주맙(CD40에 대한), 무로모납-CD3(CD3에 대한), 이필루무맙(CTLA-4에 대한).
암의 치료를 위해 효능제 항-CD40 항체와 조합될 수 있는 다른 분자는 NK 세포 상의 억제 수용체의 길항제 또는 NK 세포 상의 수용체를 활성화하는 효능제를 포함한다. 예를 들어, 항-CD40 효능제 항체는 KIR의 길항제(예를 들어, 리릴루맙)와 조합될 수 있다.
T 세포 활성화는 또한 가용성 사이토킨에 의해 조절되고, 항-CD40 항체는 예를 들어, T 세포 활성화를 억제하는 사이토킨의 길항제 또는 T 세포 활성화를 자극하는 사이토킨의 효능제와 함께 대상체에 투여될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 항-CD40 항체는 면역 반응을 자극하기 위해, 예를 들어, 증식성 질환, 예를 들어, 암을 치료하기 위해, (i) T 세포 활성화를 억제하는, IgSF 패밀리 또는 B7 패밀리 또는 TNF 패밀리의 단백질의 길항제 (또는 억제제 또는 차단제) 또는 T 세포 활성화를 억제하는 사이토킨 (예를 들어, IL-6, IL-10, TGF-ß, VEGF; "면역억제 사이토킨")의 길항제 및/또는 (ii) T 세포 활성화를 자극하는, IgSF 패밀리, B7 패밀리 또는 TNF 패밀리의 또는 사이토킨의 자극 수용체의 효능제와 조합하여 사용될 수 있다.
조합 요법을 위한 다른 제제는 대식세포 또는 단핵세포를 억제하거나 고갈시키는 제제를 포함하고, 상기 제제는 SF-1R 길항제, 예를 들어, RG7155 (WO11/70024, WO11/107553, WO11/131407, WO13/87699, WO13/119716, WO13/132044) 또는 FPA-008 (WO11/140249; WO13169264; WO14/036357)을 포함하는 CSF-1R 길항제 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
항-CD40 항체는 또한 TGF-β 신호 전달을 억제하는 제제와 함께 투여될 수 있다.
항-CD40 항체와 조합될 수 있는 추가의 제제는 종양 항원 제공을 증진시키는 제제, 예를 들어, 수지상 세포 백신, GM-CSF 분비 세포 백신, CpG 올리고뉴클레오타이드, 및 이미쿠이모드, 또는 종양 세포의 면역원성을 증진시키는 요법(예를 들어, 안트라사이클린)을 포함한다.
항-CD40 항체와 조합될 수 있는 다른 요법은 Treg 세포를 고갈시키거나 차단시키는 요법, 예를 들어, CD25에 특이적으로 결합하는 제제를 포함한다.
항-CD40 항체와 조합될 수 있는 또 다른 요법은 인돌레아민 디옥시게나제 (IDO), 다이옥시게나제, 아르기나제 또는 산화질소 신테타제와 같은 대사 효소를 억제하는 요법이다.
항-CD40 항체와 함께 사용될 수 있는 또 다른 부류의 제제는 아데노신의 형성을 억제하거나 아데노신 A2A 수용체를 억제하는 제제를 포함한다.
암을 치료하기 위해 항-CD40 항체와 함께 조합될 수 있는 다른 요법은 T 세포 아네르기 또는 탈진을 역전하고/예방하는 요법 및 종양 부위에서 순수 면역 화렁화 및/또는 염증을 유발하는 요법을 포함한다.
항-CD40 항체는 하나 이상의 면역-항암제와 조합될 수 있고, 예를 들어, 하기 중 하나 이상과 같은 면역 경로의 다중 요소들을 표적화하는 조합 접근법과 조합될 수 있다: 종양 항원 제공을 증진시키는 요법(예를 들어, 수지상 세포 백신, GM-CSF 분비 세포 백신, CpG 올리고뉴클레오타이드, 이미쿠이모드); 예를 들어, CTLA-4 및/또는 PD1/PD-L1/PD-L2 경로를 억제하고/하거나 Tregs 또는 다른 면역 억제 세포를 고갈시키거나 차단함에 의해 음성 면역 조절을 억제하는 요법; 예를 들어, CD-137, OX-40, 및/또는 GITR 경로를 자극하고/하거나 T 세포 이펙터 기능을 자극하는 효능제와 함께 양성 면역 조절을 자극하는 요법; 전신적으로 항-종양 T 세포의 빈도를 증가시키는 요법; 예를 들어, CD25의 길항제(예를 들어, 다클리주맙)을 사용하거나 생체외 항-CD25 비드 고갈에 의해 종양 내 Tregs와 같은 Tregs를 고갈시키거나 억제하는 요법; 종양 내 서프레서 골수 세포의 기능에 영향을 주는 요법; 종양 세포의 면역원성을 증진시키는 요법(예를 들어, 안트라사이클린); 유전학적으로 변형된 세포, 예를 들어, 키메라 항원 수용체에 의해 변형된 세포를 포함하는 적응성 T 세포 또는 NK 세포 전달(CAR-T 요법); 인돌아민 디옥시게나제 (IDO), 디옥시게나제, 아르기나제, 또는 산화질소 신테타제와 같은 대사 효소를 억제하는 요법; T 세포 아네르기 또는 탈진을 역전하고/예방하는 요법; 종양 부위에서 순수 면역 활성화 및/또는 염증을 유발하는 요법; 면역 자극 사이토킨의 투여; 또는 면역 억압 사이토킨의 차단.
본원에 기재된 효능제 항-CD40 항체는 양성 동시자극 수용체에 결합하는 하나 이상의 효능성 제제, 억제 수용체를 통해 신호 전달을 약독화시키는 차단제, 길항제, 및 전신적으로 항-종양 T 세포의 빈도를 증가시키는 하나 이상의 제제, 종양 미세환경 내 고유 면역 억제 경로를 극복하는 제제(예를 들어, 억제 수용체 관여를 차단하는(예를 들어, PD-L1/PD-1 상호작용), Tregs를 고갈시키거나 억제하는 (예를 들어, 항-CD25 모노클로날 항체(예를 들어, 다클리주맙)를 사용하여 또는 생체외 항-CD25 비드 고갈), IDO와 같은 대사 효소를 억제하거나, T 세포 아네르기 또는 탈진을 역전시키고/예방하는) 및 종양 부위에서 순수 면역 활성화 및/또는 염증을 유발하는 제제와 함께 사용될 수 있다.
본원에서는 효능제 항-CD40 분자, 예를 들어, 항체, 및 하나 이상의 추가의 면역자극 항체, 예를 들어, 항-PD-1 길항제, 예를 들어, 길항제 항체, 항-PD-L1 길항제, 예를 들어, 길항제 항체, 길항제 항-CTLA-4 길항제, 예를 들어, 길항제 항체 및/또는 항-LAG3 길항제, 예를 들어, 길항제 항체를 대상체에 투여하여 면역 반응이 대상체에서 예를 들어, 종양 성장을 억제하거나 항-바이러스 반응을 자극하기 위해 자극되도록 함을 포함하는 대상체에서 면역 반응을 자극하기 위한 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 추가의 면역자극 항체(예를 들어, 길항제 항-PD-1, 길항제 항-PD-L1, 길항제 항-CTLA-4 및/또는 길항제 항-LAG3 항체)는 인간 항체이다.
또한 본원에서는 효능제 항-CD40 항체 및 길항제 DP-1 항체를 대상체에게 투여함을 포함하는, 과증식성 질환(예를 들어, 암)을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 대상체는 인간이다. 또 다른 구현예에서, 항-PD-1 항체는 인간 서열 단일클론 항체이고 항-CD40 항체는 인간 서열 단일클론 항체, 예를 들어, 본원에 기재된 3C3 및 3G5의 CDR 또는 가변 영역을 포함하는 항체 또는 본원에 기재된 또 다른 효능제 항-CD40 항체이다.
본원에 기재된 방법에 사용하기 위해 적합한 PD-1 길항제는 제한 없이 리간드, 항체(예를 들어, 단일클론 항체 및 이특이적 항체), 및 다가 제제를 포함한다. 하나의 구현예에서, PD-1 길항제는 융합 단백질, 예를 들어, Fc 융합 단백질, 예를 들어 AMP-244이다. 하나의 구현예에서, PD-1 길항제는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체이다.
예시적 항-PD-1 항체는 니볼루맙(BMS-936558) 또는 WO 2006/121168에 기재된 항체 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 7D3, 5F4 및 4A11의 하나의 CDR 또는 가변 영역을 포함하는 항체이다. 특정 구현예에서, 항-PD1 항체는 WO2012/145493에 기재된 MK-3475 (람브롤리주맙); 및 WO 2012/145493에 기재된 AMP-514이다. 추가의 공지된 PD-1 항체 및 다른 PD-1 억제제는 WO 2009/014708, WO 03/099196, WO 2009/114335, WO 2011/066389, WO 2011/161699, WO 2012/145493, 미국 특허 제7,635,757호 및 제8,217,149호, 및 미국 특허 공개번호 제2009/0317368호에 기재된 것들을 포함한다. WO2013/173223에 개시된 임의의 항-PD-1 항체가 또한 사용될 수 있다. 이들 항체 중 하나와 동일한 PD-1 상의 에피토프에 결합하는 것에 대해 경쟁하고/하거나 결합하는 항-PD-1 항체가 또한 조합 치료에 사용될 수 있다. PD-1 수용체를 표적화하기 위한 또 다른 접근법은 AMP-224로 불리우는 IgG1의 Fc 부분과 융합된 PD-L2 (B7-DC)의 세포외 도메인으로 구성된 재조합 단백질이다.
본원에서는 효능제 항-CD40 항체 및 길항제 DP-L1 항체를 대상체에게 투여함을 포함하는, 과증식성 질환(예를 들어, 암)을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 대상체는 인간이다. 또 다른 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 인간 서열 단일클론 항체이고 항-CD40 항체는 인간 서열 단일클론 항체, 예를 들어, 본원에 기재된 3C3 및 3G5의 CDR 또는 가변 영역을 포함하는 항체 또는 본원에 기재된 또 다른 효능제 항-CD40 항체이다.
하나의 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559(WO 2007/005874 및 미국 특허 제7,943,743호에서 12A4로서 언급됨), 또는 PCT 공보 WO 07/005874 및 미국 특허 제7,943,743호에 기재된 3G10, 12A4, 10A5, 5F8, 10H10, 1B12, 7H1, 11E6, 12B7 및 13G4의 CDR 또는 가변 영역을 포함하는 항체이다. 특정 구현예에서 항-PD-L1 항체는 MEDI4736(또한 항-B7-H1로서 공지된), MPDL3280A (또한 RG7446으로서 공지된), MSB0010718C (WO2013/79174), 또는 rHigM12B7이다. WO2013/173223, WO2011/066389, WO2012/145493, 미국 특허 제7,635,757호 및 제8,217,149호 및 미국 공개 번호 제2009/145493호에 개시된 임의의 항-PD-L1 항체가 또한 사용될 수 있다. 이들 항체 중 하나의 것과 동일한 PD-L1 상의 에피토프에 결합하는 것에 대해 경쟁하고/하거나 결합하는 항-PD-L1 항체가 또한 조합 치료에 사용될 수 있다.
본원에서는 효능제 본원에 기재된 항-CD40 항체 및 CTLA-4 길항제 항체를 대상체에게 투여함을 포함하는, 과증식성 질환(예를 들어, 암)을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 대상체는 인간이다. 또 다른 구현예에서, 항-CTLA-4 항체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체이다: YervoyTM(이필리무맙 또는 항체 10D1, PCT 공보 WO 01/14424호에 기재됨), 트레멜리무맙(이전에 티실리무맙, CP-675,206), 하기의 임의의 공개 문헌에 기재된 단일클론 또는 항-CTLA-4 항체: WO 98/42752; WO 00/37504; 미국 특허 제6,207,156호; Hurwitz et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95(17):10067-10071; Camacho et al. (2004) J. Clin. Oncology 22(145): Abstract No. 2505 (antibody CP-675206); and Mokyr et al. (1998) Cancer Res. 58:5301-5304. WO2013/173223에 기재된 임의의 항-CTLA-4 항체가 또한 사용될 수 있다.
본원에서는 항-CD40 항체 및 항-LAG-3 항체를 대상체에게 투여함을 포함하는, 과증식성 질환(예를 들어, 암)을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 대상체는 인간이다. 또 다른 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 인간 서열 단일클론 항체이고 항-CD40 항체는 인간 서열 단일클론 항체, 예를 들어, 본원에 기재된 3C3 또는 3G5의 CDR 또는 가변 영역을 포함하는 항체 또는 본원에 기재된 또 다른 효능제 항-CD40 항체이다. 항-LAG3 항체의 예는 미국 특허 공개 번호 제US2011/0150892호, WO10/19570 및 WO2014/008218에 기재된 항체 25F7, 26H10, 25E3, 8B7, 11F2 또는 17E5의 CDR 또는 가변 영역을 포함하는 항체를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항-LAG-3 항체는 BMS-986016이다. 사용될 수 있는 다른 당업계에 인지된 항-LAG-3 항체는 US 2011/007023, WO08/132601, 및 WO09/44273에 기재된 IMP731 및 IMP-321를 포함한다. 이들 항체 중 하나의 것과 동일한 LAG-3 상의 에피토프에 결합하는 것에 대해 경쟁하고/하거나 결합하는 항-PD-L1 항체가 또한 조합 치료에 사용될 수 있다.
본원에 기재된 항-CD40 항체 및 LAG-3 및/또는 CTLA-4 및/또는 PD-1 및/또는 PD-L1과 같은 하나 이상의 제2 표적 항원에 대한 길항제, 예를 들어, 길항제 항체의 투여는 환자에서 암성 세포에 대한 면역 반응을 증진시킬 수 있다. 본원의 개시내용의 항체를 사용하여 이의 성장이 억제될 수 있는 암은 전형적으로 면역요법에 반응하는 암 및 전형적으로 면역요법에 반응하지 않는 것들을 포함한다. 본원의 개시내용의 조합 요법과 함께 치료하기 위한 암의 대표적인 예는 본원에 열거된 암을 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 논의된 치료학적 항체의 조합은 약제학적으로 허용되는 담체 중 단일 조성물로서 동시에 또는 약제학적 허용되는 담체 중 각각의 항체와 별도의 조성물로서 동시에 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 치료학적 항체의 조합은 연속적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 항-CTLA-4 항체 및 항-CD40 항체는 연속으로 투여될 수 있고, 예를 들어, 항-CTLA-4 항체는 첫번째로 투여되고 항-CD40 항체는 2번째로 투여되거나 항-CD40 항체는 첫번째로 투여되고 항-CTLA-4 항체는 2번째로 투여된다. 추가로 또는 대안적으로, 항-PD-1 항체 및 항-CD40 항체는 연속으로 투여될 수 있고, 예를 들어, 항-PD-1 항체는 첫번째로 투여되고 항-CD40 항체는 2번째로 투여되거나 항-CD40 항체는 첫번째로 투여되고 항-PD-1 항체는 2번째로 투여된다. 추가로 또는 대안적으로, 항-PD-L1 항체 및 항-CD40 항체는 연속으로 투여될 수 있고, 예를 들어, 항-PD-L1 항체는 첫번째로 투여되고 항-CD40 항체는 2번째로 투여되거나 항-CD40 항체는 첫번째로 투여되고 항-PD-L1 항체는 2번째로 투여된다. 추가로 또는 대안적으로, 항-LAG-3 항체 및 항-CD40 항체는 연속으로 투여될 수 있고, 예를 들어, 항-LAG-3 항체는 첫번째로 투여되고 항-CD40 항체는 2번째로 투여되거나 항-CD40 항체는 첫번째로 투여되고 항-LAG-3 항체는 2번째로 투여된다.
추가로, 하나 이상의 조합 요법의 용량이 연속으로 투여되는 경우, 연속 투여의 순서는 각각의 투여 시점에서 역전되거나 동일한 순서로 유지될 있고, 연속 투여는 동시 투여와 조합될 수 있거나 이의 임의의 조합일 수 있다. 예를 들어, 조합 항-CTLA-4 항체 및 항-CD40 항체의 제1 투여는 동시일 수 있고, 제2 투여는 항-CTLA-4 항체를 첫번째로 그리고 항-CD40 항체를 두번째로하는 등으로 연속적일 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 조합 항-PD-1 항체 및 항-CD40 항체의 제1 투여는 동시일 수 있고, 제2 투여는 항-PD-1 항체를 첫번째로 그리고 항-CD40 항체 두번째로 하여 연속적일 수 있고 제3 투여는 항-CD40 항체를 첫번째로 그리고 항-PD-1 항체를 2번째로 하는 등으로 연속적일 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 조합 항-PD-L1 항체 및 항-CD40 항체의 제1 투여는 동시일 수 있고, 제2 투여는 항-PD-L1 항체를 첫번째로 그리고 항-CD40 항체 두번째로 하여 연속적일 수 있고 제3 투여는 항-CD40 항체를 첫번째로 그리고 항-PD-L1 항체를 2번째로 하는 등으로 연속적일 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 조합 항-LAG-3 항체 및 항-CD40 항체의 제1 투여는 동시일 수 있고, 제2 투여는 항-LAG-3 항체를 첫번째로 그리고 항-CD40 항체 두번째로 하여 연속적일 수 있고 제3 투여는 항-CD40 항체를 첫번째로 그리고 항-LAG-3 항체를 2번째로 하는 등으로 연속적일 수 있다. 또 다른 대표적인 투여 계획은 항-CD40를 첫번째로 그리고 항-CTLA-4 항체(및/또는 항-PD-1 항체 및/또는 항-PD-L1 항체 및/또는 항-LAG-3 항체)를 두번째로 하여 연속적인 제1 투여를 포함할 수 있고 연속 투여는 동시일 수 있다.
하나의 구현예에서, 면역계의 자극이 이득이 될 수 있는 질환, 예를 들어, 암 또는 감염성 질환을 앓는 대상체는 항-CD40 항체 및 면역-항암제를 상기 대상체에 투여함에 의해 치료되고, 여기서, 상기 면역-항암제는 CD137(4-1BB) 효능제, 예를 들어, 효능성 CD137 항체이다. 적합한 CD137 항체는 예를 들어, 우렐루맙 또는 PF-05082566 (WO12/32433)이다.
하나의 구현예에서, 면역계의 자극이 이득이 될 수 있는 질환, 예를 들어, 암 또는 감염성 질환을 앓는 대상체는 항-CD40 항체 및 면역-항암제를 상기 대상체에 투여함에 의해 치료되고, 여기서, 상기 면역-항암제는 OX40 효능제, 예를 들어, 효능성 OX40 항체이다. 적합한 OX40 항체는, 예를 들어 MEDI-6383, MEDI-6469 또는 MOXR0916(RG7888; WO06/029879)을 포함한다.
하나의 구현예에서, 면역계의 자극이 이득이 될 수 있는 질환, 예를 들어, 암 또는 감염성 질환을 앓는 대상체는 항-CD40 항체 및 면역-항암제를 상기 대상체에 투여함에 의해 치료되고, 여기서, 상기 면역-항암제는 제2 CD40 효능제, 예를 들어, 또 다른 효능성 CD40 항체이다.
하나의 구현예에서, 면역계의 자극이 이득이 될 수 있는 질환, 예를 들어, 암 또는 감염성 질환을 앓는 대상체는 항-CD40 항체 및 면역-항암제를 상기 대상체에 투여함에 의해 치료되고, 여기서, 상기 면역-항암제는 CD27 효능제, 예를 들어, 효능성 CD27 항체이다. 적합한 CD27 항체는 예를 들어, 바를리루맙(CDX-1127)을 포함한다.
하나의 구현예에서, 면역계의 자극이 이득이 될 수 있는 질환, 예를 들어, 암 또는 감염성 질환을 앓는 대상체는 항-CD40 항체 및 면역-항암제를 상기 대상체에 투여함에 의해 치료되고, 여기서, 상기 면역-항암제는 MGA271(B7H3에 대한) (WO11/109400)이다.
하나의 구현예에서, 면역계의 자극이 이득이 될 수 있는 질환, 예를 들어, 암 또는 감염성 질환을 앓는 대상체는 항-CD40 항체 및 면역-항암제를 상기 대상체에 투여함에 의해 치료되고, 여기서, 상기 면역-항암제는 KIR 길항제, 예를 들어, 리릴루맙이다.
하나의 구현예에서, 면역계의 자극이 이득이 될 수 있는 질환, 예를 들어, 암 또는 감염성 질환을 앓는 대상체는 항-CD40 항체 및 면역-항암제를 상기 대상체에 투여함에 의해 치료되고, 여기서, 상기 면역-항암제는 IDO 길항제이다. 적합한 IDO 길항제는 예를 들어 INCB-024360(WO2006/122150, WO07/75598, WO08/36653, WO08/36642), 인독시모드, NLG-919(WO09/73620, WO09/1156652, WO11/56652, WO12/142237) 또는 F001287을 포함한다.
하나의 구현예에서, 면역계의 자극이 이득이 될 수 있는 질환, 예를 들어, 암 또는 감염성 질환을 앓는 대상체는 항-CD40 항체 및 면역-항암제를 상기 대상체에 투여함에 의해 치료되고, 여기서, 상기 면역-항암제는 톨형 수용체 효능제, 예를 들어, TLR2/4 효능제(예를 들어, 바실러스 칼메트-구에린(Bacillus Calmette-Guerin); TLR2 효능제(예를 들어, 힐토놀 또는 이미쿠이모드); TLR7/8 효능제(예를 들어, 레시쿠이모드); 또는 TLR9 효능제(예를 들어, CpG7909)이다.
하나의 구현예에서, 면역계의 자극이 이득이 될 수 있는 질환, 예를 들어, 암 또는 감염성 질환을 앓는 대상체는 항-CD40 항체 및 면역-항암제를 상기 대상체에 투여함에 의해 치료되고, 여기서, 상기 면역-항암제는 TGF-β 억제제, 예를 들어, GC1008, LY2157299, TEW7197, 또는 IMC-TR1이다.
하나의 양상에서, 항-CD40 항체는 제2 제제, 예를 들어, 면역-항암제의 투여 전에 연속적으로 투여된다. 하나의 양상에서, 항-CD40 항체는 제2 제제, 예를 들어, 면역-항암제와 동시에 투여된다. 여전히 하나의 양상에서, 항-CD40 항체는 제2 제제의 투여 후 연속적으로 투여된다. 2개의 제제의 투여는 예를 들어, 30분, 60분, 90분, 120분, 3시간, 6시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 3일, 5일, 7일, 또는 몇주 이상 이격된 시점에서 개시할 수 있거나, 제2 제제의 투여는 예를 들어, 제1 제제를 투여한지 예를 들어, 30분, 60분, 90분, 120분, 3시간, 6시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 3일, 5일, 7일 또는 몇주 이상 후에 개시할 수 있다.
특정 양상에서, 항-CD40 항체 및 제2 제제, 예를 들어, 면역-항암제는 동시 투여되고, 예를 들어, 30 내지 60분의 시간 동안 환자에게 동시에 주입된다. 대안적으로, 항-CD40 항체는 제2 제제, 예를 들어, 면역-항암제와 함께 동시에 제형화될 수 있다.
임의로, 항-CD40은 유일한 면역치료제로서 또는 항-CD40 항체의 조합으로서 투여될 수 있고 하나 이상의 추가의 면역치료학적 항체(예를 들어, 항-CTLA-4 및/또는 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 및/또는 항-LAG-3 항체)는 추가로 면역원성 제제, 예를 들어, 암성 제제, 정제된 종양 항원(재조합 단백질, 펩타이드 및 탄수화물 분자를 포함하는), 세포 및 면역 자극 사이토킨을 암호화하는 유전자로 형질감염된 세포와 추가로 조합될 수 있다(He et al. (2004) J. Immunol. 173:4919-28). 사용될 수 있는 종양 백신의 비제한적인 예는 흑색종 항원의 펩타이드, 예를 들어, gp100, MAGE 항원, Trp-2, MART1의 펩타이드 또는 사이토킨 GM-CSF를 발현하도록 형질감염된 종양 세포(하기에서 추가로 논의된)를 포함한다. 항-CD40 항체 및 하나 이상의 추가의 항체(예를 들어, 항-CTLA-4 및/또는 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 및/또는 항-LAG-3 항체)는 또한 표준 암 치료와 추가로 조합될 수 있다. 예를 들어, 항-CD40 항체 및 하나 이상의 추가의 항체(예를 들어, 항-CTLA-4 및/또는 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 및/또는 항-LAG-3 항체)는 화학치료학적 용법과 효과적으로 조합될 수 있다. 이들 경우에, 본원에 개시된 것들과의 조합으로 투여되는 다른 화학치료학적 시약의 용량을 감소킬 수 있다(Mokyr et al. (1998) Cancer Research 58: 5301-5304). 상기 조합의 예는 흑색종의 치료를 위해 데카바진과 조합된 항-CD40 효능제 항체의 조합(추가의 항체, 예를 들어, 항-CTLA-4 항체 및/또는 항-PD-1 항체 및/또는 항-PD-L1 항체 및/또는 항-LAG-3 항체의 존재 또는 부재)이다. 또 다른 예는 흑색종의 치료를 위해 인터류킨-2(IL-2)와 조합된 항-CD40 항체의 조합 (항-CTLA-4 항체 및/또는 항-PD-1 항체 및/또는 항-PD-L1 항체 및/또는 LAG-3 항체의 존재 또는 부재)이다. 항-CD40 항체 및 항-CTLA-4 및/또는 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 및/또는 항-LAG-3 항체와 화학요법의 조합된 용도 이상의 과학적 이상적인 것은 대부분의 화학치료학적 화합물의 세포독성 작용의 결과인 세포 사멸이 항원 제공 경로에서 종양 항원의 증가된 수준을 유도해야만 한다는 것이다. 다른 조합 치료요법은 항-CD40 항체와 상승작용을 유도할 수 있는 다른 조합 요법(항-CTLA-4 및/또는 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 및/또는 항-LAG-3 항체의 존재 또는 부재)은 방사선, 수술 또는 호르몬 상실을 포함한다. 이들 프로토콜 각각은 숙주 내 종양 항원의 공급원을 생성시킨다. 혈관형성 억제제는 또한 조합된 항-CD40 항체 및 항-CTLA-4 항체 및/또는 항-PD-1 항체 및/또는 항-PD-L1 항체 및/또는 항-LAG-3 항체와 조합될 수 있다. 혈관형성의 억제는 숙주 항원 제공 경로로 공급되는 종양 항원의 공급원일 수 있는 종양 세포사를 유도한다.
유일한 면역치료제로서 또는 CD40 효능제 및 CTLA-4 및/또는 PD-1 및/또는 PD-L1 및/또는 LAG-3 차단 항체의 조합으로서 항-CD40 효능제 항체는 또한 Fcα 또는 Fcγ 수용체-발현 이펙터 세포를 종양 세포로 표적화하는 이특이적 항체와 조합하여 사용될 수 있다(문헌참조: 예를 들어, 미국 특허 제5,922,845호 및 제5,837,243호). 이특이적 항체는 2개의 별도의 항원을 표적화하기 위해 사용될 수 있다. 이들 반응의 T 세포 아암은 조합된 항-CD40 항체 및 항-CTLA-4 항체 및/또는 항-PD-1 항체 및/또는 항-PD-L1 항체 및/또는 항-LAG-3 항체의 사용에 의해 증강된다.
또 다른 예에서, 유일한 면역치료제 또는 항-CD40 항체 및 추가의 면역자극제의 조합, 예를 들어, 항-CTLA-4 항체 및/또는 항-PD-1 항체 및/또는 항-PD-L1 항체 및/또는 LAG-3 제제, 예를 들어, 항체로서의 항-CD40 효능제 항체는 항-신생물 항체, 예를 들어 Rituxan®(리툭시맙), Herceptin®(트라스투주맙), Bexxar®(토시투모맙), Zevalin®(이브리투모맙), Campath®(알렘투주맙), Lymphocide®(에프르투주맙), Avastin®(베바시주맙), 및 Tarceva®(에를로니닙), 등과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어 및 이론에 의해 제한하려는 것은 아니지만, 항-암 항체 또는 독소에 접합된 항-암 항체를 사용한 치료는 면역자극제, 예를 들어, CD40, CTLA-4, PD-1, PD-L1 또는 LAG-3 제제, 예를 들어, 항체에 의해 매개된 면역 반응을 강화시키는 암 세포사(예를 들어, 종양 세포)를 유도할 수 있다. 예시적 구현예에서, 과증식성 질환(예를 들어, 암 종양)의 치료는 숙주에 의한 항-종양 면역 반응을 강화시킬 수 있는, 항-CD40 및 임의로 추가의 면역자극제, 예를 들어 항-CTLA-4 및/또는 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 및/또는 항-LAG-3 제제, 예를 들어, 항체와 동시에 또는 연속적으로 또는 이들의 조합으로 조합된 항-암 제제, 예를 들어, 항체를 포함할 수 있다.
종양은 다양한 기작에 의해 숙주 면역 감시를 회피한다. 많은 이들 기작은 종양에 의해 발현되고 면역억제성인 단백질의 불활성화에 의해 극복될 수 있다. 이들은 무엇 보다 TGF-β(Kehrl et al. (1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050), IL-10(Howard & O'Garra (1992) Immunology Today 13: 198-200), 및 Fas 리간드(Hahne et al. (1996) Science 274: 1363-1365)를 포함한다. 이들 실체 각각에 대한 항체는 추가의 면역자극제, 예를 들어, 항-CTLA-4 및/또는 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 및/또는 항-LAG-3 제제, 예를 들어, 항체의 존재 또는 부재하에 항-CD40 항체와 추가로 조합되어 면역억제제의 효과에 대응하고 숙주에 의한 항-종양 면역 반응을 선호하게 할 수 있다.
숙주 면역 반응을 활성화시키기 위해 사용될 수 있는 다른 제제, 예를 들어, 항체는 추가로 추가의 면역자극제, 예를 들어, 항-CTLA-4 및/또는 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 및/또는 항-LAG-3 항체의 존재 또는 부재하에 항-CD40 항체와 조합하여 사용될 수 있다. 이들은 DC 기능 및 항원 제공을 활성화시키는 수지상 세포의 표면 상의 분자를 포함한다. 항-CD40 항체(Ridge et al., supra)는 항-CD40 항체 및 임의로 추가의 면역자극제, 예를 들어, 항-CTLA-4 및/또는 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 및/또는 항-LAG-3 제제, 예를 들어, 항체와 함께 사용될 수 있다. T 세포 동시 자극 분자에 대한 다른 활성화 항체(Weinberg et al., supra, Melero et al. supra, Hutloff et al., supra)는 또한 T 세포 활성화의 증가된 수준을 제공할 수 있다.
상기 논의된 바와 같이, 골수 이식은 현재 다양한 조혈 기원의 종양을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 단독의 또는 항-CTLA-4 항체 및/또는 항-PD-1 항체 및/또는 항-PD-L1 항체 및/또는 항-LAG-3 항체와 조합된 항-CD40 면역요법을 사용하여 공여자 접목된 종양 특이적 T 세포의 효과를 증가시킬 수 있다.
여러 실험적 치료 프로토콜은 생체외 활성화 및 항원 특이적 T 세포의 확대 및 이들 세포의 수용자로의 적응성 전달에 관여하여 종양에 대한 항원-특이적 T 세포를 증가시킬 수 있다(Greenberg & Riddell, supra). 이들 방법을 또한 사용하여 CMV와 같은 감염성 제제에 대한 T 세포 반응을 활성화시킬 수 있다. 항-CD40의 존재하에 추가의 면역자극 요법, 예를 들어, 항-CTLA-4 및/또는 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 및/또는 항-LAG-3 항체와 함께 또는 이것 없이 생체외 활성화는 적응적으로 전달된 T 세포의 빈도 및 활성을 증가시킬 것으로 예상될 수 있다.
본원에서는 면역자극제를 사용한 과증식성 질환(예를 들어, 암)과 연관된 부작용을 변화시키기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 항-CTLA-4 및/또는 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 및/또는 항-LAG-3 제제, 예를 들어, 항체의 존재 또는 부재하에 항-CD40 항체를 대상체에게 투여함을 포함한다. 예를 들어, 본원에 기재된 항체는 비-흡수성 스테로이드를 환자에게 투여함에 의해 면역자극 치료학적 항체-유도된 장염 또는 설사의 발병률을 감소시키는 방법을 제공한다. 본원에 사용된 바와 같은 "비-흡수성 스테로이드"는 확장성 제1 통과 대사를 나타내어 간에서 대사 후 스테로이드의 생물유용성이 낮고, 즉 약 20% 미만이도록 하는 글루코코르티코이드이다. 본원에 기재된 하나의 구현예에서, 비-흡수성 스테로이드는 부데소니드이다. 부데소니드는 국부적으로 작용하는 글루코코르티코스테로이드이고 이는 경구 투여 후 주로 간에 의해 광범위하게 대사된다. ENTOCORT EC®(아스트라-제네카)는 약물의 회장으로 및 결장 전반으로의 전달을 최적화하기 위해 개발된 부데소니드의 pH- 및 시간-의존적 경구 제형이다. ENTOCORT Ec®는 회장 및/또는 상부 결장을 포함하는 약하거나 중간 정도의 크론 질환 의 치료를 위해 미국에서 승인되었다. 크론 질환의 치료를 위한 ENTOCORT Ec®의 통상의 경구 투여량은 6 내지 9 mg/일이다. ENTOCORT Ec®는 흡수되기 전에 장에서 방출되고 관 점막에서 보유된다. 일단 이것이 내장 점막 표적 조직을 통과하면, ENTOCORT Ec®는 간에서 시토크롬 P450 시스템에 의해 무시할만한 글루코코르티코이드 활성을 갖는 대사물로 광범위하게 대사된다. 따라서, 생물유용성은 낮다(약 10%). 부데소니드의 낮은 생물유용성은 덜 광범위한 제1-통과 대사를 갖는 글루코코르티코이드와 비교하여 개선된 치료학적 비율을 유도한다. 부데소니드는 전신적 작용 코르티코스테로이드 보다 덜한 시상하부-뇌하수체 억제를 포함하는 보다 소수의 부작용을 유도한다. 그러나, ENTOCORT Ec®의 만성 투여는 부신피질항진증 및 부신 억제와 같은 전신 글루코코르티코이드 효과를 유도할 수 있다. 문헌(PDR 58th ed. 2004; 608-610)을 참조한다.
여전히 추가의 구현예에서, 면역자극 치료학적 항체 항-CD40 및 임의로 항-CTLA-4 및/또는 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 및/또는 항-LAG-3 항체의 존재 또는 부재하에, 비-흡수성 스테로이드와 연계된 항-CD40 항체는 추가로 살리실레이트와 조합될 수 있다. 살리실레이트는 예를 들어, 다음과 같은 5-ASA 제제를 포함한다: 설파살라진(AZULFIDINE®, Pharmacia & UpJohn); 올살라진 (DIPENTUM®, Pharmacia & UpJohn); 발살라지드(COLAZAL®, Salix Pharmaceuticals, Inc.); 및 메살라민 (ASACOL®, Procter & Gamble Pharmaceuticals; PENTASA®, Shire US; CANASA®, Axcan Scandipharm, Inc.; ROWASA®, Solvay).
본원에 기재된 방법에 따라, 살리실레이트는 면역자극 항체에 의해 유도된 장염의 발병률을 감소시키는 목적을 위해 항-CTLA-4 및/또는 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 및/또는 LAG-3 항체의 존재 또는 부재하에 항-CD40, 및 비-흡수성 스테로이드와 조합하여 투여된다. 따라서, 예를 들어, 본원에 기재된 면역자극 항체에 의해 유도된 장염의 발병률을 감소시키기 위한 방법은 살리실레이트 및 비-흡수성 물질을 동시에 또는 연속으로(예를 들어, 살리실레이트는 비-흡수성 스테로이드 후 6시간 째에 투여된다) 또는 이들의 조합으로 투여함을 포함한다. 추가로, 살리실레이트 및 비-흡수성 스테로이드는 동일한 경로에 의해(예를 들어, 2개는 경구로 투여된다) 또는 상이한 경로에 의해(예를 들어, 살리실레이트는 경구로 투여되고 비-흡수성 스테로이드는 직장으로 투여된다) 투여될 수 있고, 이것은 항-CD40 및 항-CTLA-4 및/또는 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 및/또는 항-LAG-3 항체를 투여하기 위해 사용되는 경로(들)과는 상이할 수 있다.
본원에 기재된 항-CD40 항체 및 조합 항체 요법은 또한 치료될 징후 (예를 들어, 암)에 대한 이들의 특정 유용성 때문에 선택된 다른 널리 공지된 요법과 함께 사용될 수 있다. 본원에 기재된 항-CD40 항체의 조합은 공지된 약제학적으로 허용되는 제제(들)과 연속적으로 사용될 수 있다.
예를 들어, 본원에 기재된 항-CD40 항체 및 조합 항체 요법은 추가의 치료, 예를 들어 조사, 화학요법(예를 들어, 캄포테신(CPT-11), 5-플루오로우라실 (5-FU), 시스플라틴, 독소루비신, 이리노테칸, 파클리탁셀, 겜시타빈, 시스플라틴, 파클리탁셀, 카보플라틴-파클리탁셀(탁솔), 독소루비신, 5-fu, 또는 캄프토테신 + apo2l/TRAIL(6X 콤보)을 사용하여), 하나 이상의 프로테아좀 억제제(예를 들어, 보르테조밉 또는 MG132), 하나 이상의 Bcl-2 억제제(예를 들어, BH3I-2'(bcl-xl 억제제), 인돌아민 디옥시게나제-1 억제제(예를 들어, INCB24360, 인독시모드, NLG-919, 또는 F001287), AT-101 (R-(-)-고시폴 유도체), ABT-263 (소분자), GX-15-070 (오바토클랙스), 또는 MCL-1 (골수 백혈병 세포 분화 단백질-1) 길항제), iAP (아폽토시스 단백질의 억제제) 길항제(예를 들어, smac7, smac4, 소분자 smac 모사체, 합성 smac 펩타이드(Fulda et al., Nat Med 2002;8:808-15), ISIS23722 (LY2181308), 또는 AEG-35156 (GEM-640)), HDAC (히스톤 데아세틸라제) 억제제, 항-CD20 항체(예를 들어, 리툭시맙), 혈관형성 억제제(예를 들어, 베바시주맙), VEGF 및 VEGFR을 표적화하는 항-혈관형성 제제(예를 들어, 아바스틴), 합성 트리테르페노이드(Hyer et al., Cancer Research 2005;65:4799-808), c-FLIP(세포 FLICE-억제 단백질) 조절제(예를 들어, PPARγ의 천연 및 합성 리간드 (퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 γ), 5809354 또는 5569100), 키나제 억제제(예를 들어, 소라페닙), 트라스투주맙, 세툭시맙, 템시롤리무스, mTOR 억제제, 예를 들어, 라파마이신 및 템시롤리무스, 보르테조밉, JAK2 억제제, HSP90 억제제, PI3K-AKT 억제제, 레날릴도미드, GSK3β 억제제, IAP 억제제 및/또는 유전자독성 약물과 조합하여(예를 들어, 동시에 또는 별도로) 사용될 수 있다.
본원에 기재된 항-CD40 항체 및 조합 항체 요법은 추가로 하나 이상의 항-증식 세포독성 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 항-증식성 세포독성 제제로서 사용될 수 있는 화합물 부류는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
알킬화제(제한 없이 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠): 우라실 머스타드, 클로르메틴, 사이클로포스파미드 (CYTOXANTM) 포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카바진, 및 테모졸로미드.
항대사물(제한 없이, 폴산 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체 및 아데노신 데아미나제 억제제): 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 플록스우리딘, 시타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴, 및 겜시타빈.
효능제 항-CD40 항체와 조합하기 위해 적합한 항-증식 제제는 제한 없이 탁산, 파클리탁셀(파클리탁셀은 상업적으로 TAXOLTM로서 가용하다), 도세탁셀, 디스코데르몰리드(DDM), 딕티오스타틴(DCT), 펠로루시드 A, 에포틸론, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C, 에포틸론 D, 에포틸론 E, 에포틸론 F, 푸라노에포틸론 D, 데스옥시에포틸론 Bl, [17]-데하이드로데스옥시에포틸론 B, [18]데하이드로데스옥시에포틸론 B, C12,13-사이클로프로필-에포틸론 A, C6-C8 브릿지된 에포틸론 A, 트랜스-9,10-데하이드로에포틸론 D, 시스-9,10-데하이드로에포틸론 D, 16-데스메틸에포틸론 B, 에포틸론 B10, 디스코데로몰리드, 파투필론(EPO-906), KOS-862, KOS-1584, ZK-EPO, ABJ-789, XAA296A(디스코데르몰리드), TZT-1027(소글리도틴), ILX-651(타시도틴 하이드로클로라이드), 할리콘드린 B, 에리불린 메실레이트(E-7389), 헤미아스테를린(HTI-286), E-7974, 시르프토피신스, LY-355703, 메이트랜스이노이드 면역접합체(DM-1), MKC-1, ABT-751, T1-38067, T-900607, SB-715992(이스피네시십), SB-743921, MK-0731, STA-5312, 엘레우테로빈, 17베타-아세톡시-2-에톡시-6-옥소-B-호모-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올, 사이클로스트렙틴, 이솔라울리말리드, 라울리말리드, 4-에피-7-데하이드록시-14,16-디데메틸-(+)-디스코데르몰리드, 및 크립토틸론 1, 및 당업계에 공지된 다른 마이크로튜불린 안정화제를 포함한다.
비정상적 증식성 세포를 본원에 기재된 항-CD40 항체와 연계하거나 이를 사용한 치료 전에 잠재우는 것이 요구될 수 있는 경우에, 호르몬 및 스테로이드(합성 유사체를 포함하는), 예를 들어, 17a-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스톨락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸-테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤리드, 플루타미드, 토레미펜, ZOLADEXTM은 또한 환자에게 투여될 수 있다. 본원에 기재된 방법 또는 조성물을 사용하는 경우, 임상 세팅에서 종양 성장 또는 전이에 사용되는 다른 제제, 예를 들어, 항모사체는 또한 요구되는 경우 투여될 수 있다.
화학치료제의 안전하고 효과적인 투여 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 추가로, 이들의 투여는 표준 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, 많은 화학치료제의 투여는 문헌(Physicians' Desk Reference (PDR), e.g., 1996 edition (Medical Economics Company, Montvale, N.J. 07645-1742, USA); 이의 내용은 본원에 참조로 인용된다)에 기재되어 있다.
화학치료제(들) 및/또는 방사선 요법은 당업계에 널리 공지된 치료학적 프로토콜에 따라 투여될 수 있다. 화학치료제(들) 및/또는 방사선 요법이 치료될 질환 및 화학치료제(들)의 공지된 효과 및/또는 상기 질환에 대한 방사선 요법에 따라 다양할 수 있음은 당업자에게 자명하다. 또한, 당업자의 지식에 따라, 치료학적 프로토콜(예르를 들어, 투여량 및 시간)은 환자에게 투여된 치료제의 관찰된 효과의 측면 및 상기 투여된 치료제에 대한 질환의 관찰된 반응의 측면에서 다양할 수 있다.
VI. 결과
본원의 실시예에 나타낸 바와 같이, 항-CD40 항체와 하나 이상의 추가의 치료제(예를 들어, 가용성 CD40 리간드 또는 또 다른 항체, 예를 들어, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-CTLA-4 항체, 및/또는 항-LAG-3 항체)의 동시 투여는 단독으로 또는 항체 요법의 부재하에 하나 이상의 추가의 치료제를 사용한 항체와의 치료와 비교하여 개선된 효능을 제공한다. 바람직하게, 항-CD40 항체와 하나 이상의 추가의 치료제의 조합은 치료학적 상승작용을 나타낸다.
"치료학적 상승작용"은 치료제의 조합을 사용한 환자의 치료가 이의 최적의 용량을 사용되는 조합의 각각의 개별 성분에 의해 성취되는 결과 보다 치료학적으로 우수한 결과를 나타내는 경우의 현상을 언급한다(T. H. Corbett et al., 1982, Cancer Treatment Reports, 66, 1187). 이와 관련하여, 치료학적으로 우수한 결과는 환자가 a) 조합의 개별 성분들이 각각 단독요법으로서 조합에서와 같이 동일한 용량으로 투여되는 경우와 동일하거나 보다 큰 치료학적 이득을 받으면서 부작용의 덜한 발병률을 나타내거나, b) 각각의 성분이 개별 성분들로서 투여되는 바와 같이 조합(들)에서 동일한 용량으로 투여되는 경우 조합의 각각의 개별 성분을 사용한 치료의 것 보다 큰 치료학적 이득을 받으면서 용량-제한 독성을 나타내지 않는 결과이다. 이종이식편 모델에서, 성분의 각각이 일반적으로 이의 개별 최대 관용성 용량을 초과하지 않는 이의 최대 관용성 용량으로 사용되는 조합은 예를 들어, 종양 성장에서의 감소가 조합이 단독으로 투여되는 경우 최상의 성분의 종양 성장에서의 감소 값 보다 큰 조합의 투여에 의해 성취되는 경우 치료학적 상승작용을 나타낸다.
따라서, 조합에서, 상기 조합의 성분들은 항-CD40 항체를 사용한 단독요법 또는 항체 요법의 부재하에 추가의 치료제(들)를 사용한 치료와 비교하여, 종양 성장을 억제하는 것에 대한 부가적 또는 초부가적 효과를 갖는다. "부가적"이란, 각각의 개별 성분을 사용한 단독요법에 의해 성취되는 최상의 별도의 결과 보다 큰 정도 (예를 들어, 종양 유사분열 지수 또는 종양 성장의 감소 정도에서 또는 증상 부재 또는 증상 감소된 기간에서 종양 수축 또는 빈도 및/또는 증상 부재 또는 증상 감소된 지속기간의 정도)의 결과를 의미하고 "초부가적"은 상기 각각의 별도의 결과의 합의 정도를 초과하는 결과를 지적하기 위해 사용된다. 하나의 구현예에서, 부가적 효과는 종양 성장의 서행 또는 중단으로서 측정된다. 부가적 효과는 또한 예를 들어, 종양 크기의 감소, 종양 유사분열 지수의 감소, 시간 경과에 따른 전이 병변 수의 감소, 전체 반응율의 증가, 또는 메디안 또는 전체 생존율에서의 증가로서 측정될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 부가적 효과는 Ramos 세포로 항온처리되는 경우 CD95 발현의 유도를 증가시키고/시키거나, 인간 B 세포로 항온처리되는 경우 B 세포 증식을 증가시키고/시키거나 수지상 세포로 항온처리되는 경우 Il12p40의 증가된 유도를 증가시키는 것으로 측정된다.
치료학적 치료의 효과가 정량될 수 있는 측정의 하나의 비제한적인 예는 하기의 방정식에 따라 측정되는 log10 세포 사멸을 계산함에 의한 것이다:
log10 세포 사멸 = T C (일수)/3.32 × Td
여기서, T C는 세포의 성장에서의 지연을 나타내고, 이는 소정의 값(예를 들어, 1g, 또는 10 mL)에 도달하기 위한 처리된 그룹 (T)의 종양 및 대조군 그룹(C)의 종양에 대한 일수에서의 평균 시간이고, Td는 대조군 동물에서 이배체화되는 종양의 용적에 필요한 일수에서의 시간을 나타낸다. 상기 측정을 적용하는 경우, 생성물은 log10 세포 사멸이 0.7 이상인 경우 활성인 것으로 고려되고 생성물은 log10 세포 사멸이 2.8 초과인 경우 매우 활성인 것으로 고려된다. 상기 측정을 사용하여, 성분의 각각이 일반적으로 이의 최대 관용성 용량 이하의 용량으로 존재하는 이 자체의 최대 관용성 용량으로 사용되는 조합은 log10 세포 사멸이 이것이 단독으로 투여되는 경우 최상의 성분의 log10 세포 사멸의 값 보다 큰 경우 치료학적 상승작용을 나타낸다. 예시적 경우에, 조합의 log10 세포 사멸은 적어도 0.1 log 세포 사멸, 적어도 0.5 log 세포 사멸 또는 적어도 1.0 log 세포 사멸에 의한 조합의 최상의 성분의 log10 세포 사멸의 값을 초과한다.
본 발명은 추가의 제한으로서 해석되지 말아야 하는 하기의 실시예로 추가로 설명한다. 서열 목록, 도면 및 본원의 전반에 걸쳐 인용된 모든 참조문헌, 특허 및 공개된 특허 출원의 내용은 명백하게 참조로 본원에 인용된다.
실시예
실시예 1
CD40-특이적 인간 단일클론 항체의 생성
인간 항-CD40 단일클론 항체는 Harbour® 유전자전이 마우스의 H2L2 종을 가용성 인간 CD40 항원으로 면역화시킴에 의해 생성시켰다. Harbour® 유전자전이 마우스는 내인성 마우스 중쇄(HC) 및 카파 경쇄(κ-쇄) DNA 서열이 녹아웃되었고 마우스 게놈으로 안정하게 혼입된 인간 가변(V) 영역 및 래트 불변(C) 영역에 대한 서열을 가졌다.
항원 및 면역화: 항원은 항체 Fc 도메인과 융합된 CD40 세포외 도메인을 포함하는 가용성 융합 단백질(R&D Systems), 또는 재조합 인간 CD40-msG2a 키메라 단백질(메이드 인-하우스)이다. 항원은 제1 면역화를 위해 완전한 프룬트(Sigma) 보조제와 혼합하였다. 이후, 항원은 불완전 프룬트(Sigma)와 혼합하였다. 추가의 마우스는 MPL + TDM 보조제 시스템(Sigma) 중에 가용성 CD40 단백질로 면역화시켰다. PBS 중 5-25 마이크로그램의 가용성 재조합 CD40 항원 또는 PBS 중 인간 CD40의 표면 발현을 위해 형질감염된 5 x 106 NSO 세포를 보조제와 1:1로 혼합하였다. 마우스에 14일 마다 200 마이크로리터의 제조된 항원을 복강으로 주사하였다. 항-CD40 역가를 나타내는 동물에게 융합 3일 내지 4일 전 5-10 마이크로그램의 가용성 재조합 CD40 항원을 iv 주사하였다. 마우스 비장을 수거하고 단리된 비장 세포는 하이브리도마 생성을 위해 사용하였다.
하이브리도마 제조: P3x63Ag8.653 쥐 골수종 세포주(ATCC CRL 1580)는 융합을 위해 사용하였다. 10% FBS를 함유하는 RPMI 1640(Invitrogen)을 사용하여 골수종 세포를 배양하였다. 추가의 배지 보충물을 HAT(Sigma; 1.0x104 M 하이포크산틴, 4.0x10-7 M 아미노프테린, 1.6x10-5 M 티미딘 배지와 함께 하이브리도마 성장 배지에 첨가하였고 상기 성장 배지는 다음을 포함하였다: 10% 이하의 하이브리도마 증진 보충물(Sigma), 10% FBS(Sigma), L-글루타민(Gibco) 0.1% 겐타마이신(Gibco), 2-머캅토에탄올(Gibco).
비장 세포는 6:1의 비율로 P3x63Ag8.653 골수종 세포와 혼합하였고 원심분리에 의해 펠렛화하였다. 폴리에틸렌 글리콜은 주의깊은 혼합과 함께 적가하여 융합을 촉진시켰다. 하이브리도마는 가시적 콜로니가 확립될때까지 1주 내지 2주 동안 성장하도록 방치하였다. 상등액을 수거하고, 인간 가용성 CD40 융합 단백질 및 래트 Fc 특이적 검출을 사용한 ELISA를 통해 래트 IgG에 대한 초기 스크리닝을 위해 사용하였다. IgG 양성 상등액은 이어서 유동 세포측정을 통해 CD40 특이성에 대해 분석하였다. 하이브리도마는 또한 시노몰거스 마카쿠 CD40과의 교차 반응성에 대해 스크리닝하였고 모두는 결합에 대해 양성이었다.
하이브리도마 세포는 증식시키고 세포 펠렛은 RNA 단리 및 서열 분석을 위해 동결시켰다. 인간 mAb의 VH 및 VL 암호화 영역은 상응하는 하이브리도마로부터의 RNA를 사용하여 동정하였다. RNA는 cDNA로 역전사시키고, V 암호화 영역은 PCR에 의해 증폭시키고 PCR 생성물을 서열 분석하고 인간 IgG2 벡터에 삽입하고, 일시적으로 발현시키고 단백질 A 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 특정 목적하는 다수의 항체를 단리시키고, 3C3, 3G5, 1B4, 3B6, 6H6, 6H6, 2E1.2, 1B5-NK(중쇄의 FR3 상에 N75K 변형 후 후자 경우에), 및 3B6-NS(N-연결된 당화 부위를 제거하기 위한 경쇄 상의 FR3 상의 항체 3B6의 N63S 변형 후)로 지정하였다.
표 1, 2, 및 3은 인간 mAb의 VH 및 VL 영역의 생식선 정보 및 아미노산 서열을 요약한다(아미노산 서열의 경우에, 상보성 결정 영역(CDR)은 밑줄쳐져 있다). 상응하는 핵산 서열은 이들 실시예의 종점에서 "서열 목록의 요약"이라는 표제의 서열 표에서 제공된다.
표 1 - 생식선 데이타
표 2 - CDR 서열
표 3 - 전장 가변 영역 서열
항체 3C3의 중쇄 및 경쇄의 전체 아니노산 서열은 다음과 같다:
경쇄 서열 (리더 서열이 제거됨) (서열번호 136)
중쇄 서열 (리더 서열이 제거됨) (서열 번호 135)
각각의 경우에, 가변 서열은 이탤릭으로 나타내고 불변 도메인은 볼드체로 나타낸다. 불변 도메인 서열은 이로부터 C-말단 라이신이 제거된 IgG2 서열이다.
동일한 불변 도메인 서열은 상기 열거된 바와 같은 이들의 각각의 가변 서열을 갖는 다른 항체를 위해 사용하였다.
실시예 2
바이오-층 간섭계법(BLI)에 의한 인간 mAb의 친화성 및 속도 상수의 결정
다양한 인간 항-CD40 항체의 결합 친화성 및 결합 역학은 OctetTM QKe 기구(Pall ForteBio, Menlo Park, Ca)를 제조업자의 지침에 따라 사용하여 바이오-층 간섭계법에 의해 조사하였다.
실시예 1로부터의 정제된 항체는 항-인간 Fc 포획(AHC) 바이오센서(Fortebio Product No. 18-5060)상에 포획하였다. 각각의 항체는 희석 완충액(10mMPO4+150mM NaCl+1mg/mL BSA+ 0.5%Tween 20, pH 7.2) 중에서 0.5μg/mL로 제조하고 25 ℃에서 및 1000 rpm 플레이트 진탕 속도에서 35 내지 50초 동안 새롭게 수화된 AHC 바이오센서 상에 로딩하여 0.2 nm의 표적 반응을 성취하였다. 저수준의 리간드는 역학적 파라미터에 대한 분석물의 질량 수송의 임의의 효과를 제한하기 위해 포획하였다. 하나의 분석을 위해, 8개의 바이오센서에는 동일한 항체가 로딩되어 있다.
결합은 항체 로딩된 바이오센서 중 6개를 분석물: 가용성 인간 CD40-MsIgG2a (Celldex, SDS-PAGE에 의한 60kD)에 노출시킴에 의해 결정하였다. 친화성 측정은 25 ℃에서 및 1000 rpm 플레이트 진탕 속도에서 희석 완충액 중 3.13 내지 0.098 nM 범위의 분석물의 2배 연속 희석물을 사용하여 결정하였다. 분석물 웰에서 항체 로딩된 바이오센서의 결합은 1200초 동안 수행하였고, 이어서 상기 바이오센서는 해리 측정을 위해 2.5시간(9000초) 동안 희석 완추액 웰로 이동시켰다.
상응하는 대조군은 각각의 경우에 결합 및 해리 단계를 위해 포획된 항체와 함께 2개의 나머지 바이오센서를 희석 완충액 중에서 유지시킴에 의해 수행하였다. 대조군 바이오센서를 위한 데이터는 백그라운드를 공제하고 바이오센서로부터 바이오센서 드리프트 및 항체 해리를 설명하기 위해 사용하였다.
포르테바이오(Fortebio)의 데이터 분석 소프트웨어 버젼 8.2.0.7(Pall ForteBio, Menlo Park, Ca)은 각각의 경우에 포획된 항체에 결합하는 희석 완충액 중 일련의 농도의 분석물로부터 역학적 파라미터를 유도하기 위해 사용하였다. 결합 및 해리 곡선은 제조업자의 지침에 따라 데이터 분석 소프트웨어를 사용한 1:1 결합 모델에 피팅하였다.
결정된 바와 같은 친화성 및 역학적 파라미터(백그라운드 공제와 함께)는 도 1에 나타내고, 여기서, Kon = 회합 속도 상수이고, Kdis = 해리 속도 상수이고, KD = 비율 kdis/kon에 의해 결정된 해리 평형 결합 상수이다.
실시예 3
CD40에 대한 인간 mAb 결합 특징을 결정하기 위한 분석
미세역가 플레이트는 PBS 중 재조합 인간 CD40-Fc로 코팅하고 이어서 PBS 중 5% 소 혈청 알부민으로 차단하였다. 실시예 1로부터의 단백질 A 정제된 인간 mAb 및 이소형 대조군은 다양한 농도로 첨가하고 37 ℃에서 항온처리하였다. 상기 플레이트는 PBS/Tween 20으로 세척하고 이어서 37 ℃에서 서양고추냉이 퍼옥시다제에 접합된 염소-항-인간 IgG F(ab')2-특이적 다클론 시약으로 항온처리하였다. 세척 후, 플레이트는 HRP 기질과 함께 전개하였고 미세역가 플레이트 판독기를 사용하여 OD 450-650에서 분석하였다. 대표적인 결합 곡선은 도 2에 나타낸다.
시노몰구스 막쿠에(cynomolgus macques)가 항-CD40 mAb를 시험하기 위해 적절한 모델임을 확립하기 위해, 정제된 막쿠에 PBMC 또는 인간 PBMC를 플레이트 진탕기 상에서 실온에서 20분 동안 항-인간 CD40 mAb의 농도로 항온처리하였다. 세포를 이어서 0.1% BSA 및 0.05% NaN3(PBA)를 함유하는 PBS로 2회 세척하였다. 염소 항-인간 IgG Fc-PE 항체는 플레이트 진탕기 상에서 실온에서 20분 동안 첨가하였다. B 세포는 알로피코시아닌(APC) 접합된 CD20 항체를 사용한 후속적 염색에 의해 동정하였다. 세포는 유동 세포측정에 의해 분석하고 결합 곡선은 마카쿠에 및 인간으로부터의 CD40으로의 유사 결합을 지적하는 도 3에 나타낸다.
실시예 4
ELISA에 의한 sCD40L 결합의 차단
CD40 단백질로의 가용성 CD40 리간드(sCD40L)의 결합에 대한 실시예 1로부터의 인간 mAb의 효과는 ELISA에 의해 측정하였다. 미세역가 플레이트는 제조원 (R&D System)으로부터의 2 ㎍/ml의 가용성 재조합 인간 CD40/Fc 키메라로 코팅한 다음 5% PBA로 차단시켰다. 항-CD40 항체 ([최종] = 100 ㎍/mL)는 플레이트에 첨가하고 이어서 제조원(Immunex)으로부터 가용성 인간 재조합 CD40L-비오틴 ([최종] = 0.5 ㎍/mL)을 첨가하였다. CD40-포획된 rCD40L은 스트렙타비딘-HRP 및 기질 슈퍼 블루 TMB로 검출하였다. 상기 결과는 지적된 바와 같은 대조군과 함께 도 4a 및 4b에 나타낸다.
실시예 5
CD40 세포로의 결합
이들의 표면 상에 인간 CD40을 발현하는 세포 상에 CD40에 결합하는 항-CD40 인간 mAb의 능력은 다음과 같이 유동 세포측정에 의해 조사하였다:
실시예 1로부터의 항체는 이들의 표면 상에 인간 CD40을 발현하는 인간 세포주에 결합하는 것에 대해 시험되었다. 단배질 A 정제된 인간 mAb 3C3, 3G5, 1B4, 3B6, 및 6H6은 플레이트 진탕기 상에서 실온에서 인간 CD40을 발현하는 Raji 및 Ramos 세포와 함께 항온처리하였다. 20분 후, 세포는 0.1% BSA 및 0.05% NaN3 (PBA)를 함유하는 PBS로 세척하고 결합된 항체는 세포를 PE 표지된 염소 항-인간 IgG Fc-특이적 프로브로 항온처리함에 의해 검출하였다. 과량의 프로브는 PBA를 사용하여 세포로부터 세척하고 세포 연합된 형광성은 FACSCanto IITM 기구(BD Biosciences, NJ, USA)를 제조업자의 지침에 따라 사용하는 분석에 의해 결정하였다.
도 5(Raji 세포에 결합하는) 및 도 6(Ramos 세포에 결합하는)에 나타낸 바와 같이, 인간 mAb는 항체 농도의 함수로부터 인간 CD40을 발현하는 세포로의 고수준 결합을 입증하였다.
실시예 6
Ramos 세포 상에 CD95 유도
Ramos 세포는 실시예 1로부터의 2 ug/mL의 인간 항-CD40 mAb와 37 ℃, 6% CO2에서 밤새 항온처리하였다. 이어서 다음 날, 이들은 PBA로 1회 세척하고 진탕과 함께 실온에서 20분 동안 PE-접합된 항-CD95 항체(Becton Dickinson)로 염색시켰다. 과량의 표지된 항체는 세척 제거하고 샘플은 FACSCanto IITM 기구(BD Biosciences, NJ, USA) 상에서 판독하였다. 도 7a 및 7b에 나타낸 바와 같이(여기서, 상기 음영된 플롯은 비처리된/대조군 세포를 나타내고 검정 라인은 지적된 바와 같은 항체로 처리된 세포를 나타낸다), 3C3 및 1B5-NK 항체는 CD95에서의 증가를 보여주고 다른 항체 3G5, 1B4, 3B6, 6H6, 2E1.2, 및 3B6-NS는 표면 발현된 CD95의 발현에서 강한 증가를 유도할 수 있었다.
실시예 7
수지상 세포 활성화
수지상 세포는 다음과 같이 인간 단핵구로부터 유래하였다:
PMBC는 T175 cm2 플라스크에 첨가하고 단핵구는 37 ℃, 6% CO2에서 약 2시간 동안 접착하도록 방치하였다. 세포를 제거하고 단핵구는 10% FBS, 10 ng/mL IL-4(R&D Systems) 및 100 ng/mL GM-CSF(R&D Systems)를 함유하는 RPMI에서 7일 동안 배양하였다. 세포를 수거하고 CD11c의 발현에 의해 수지상 세포인 것으로 확인하였다(나타내지 않음).
세포는 이어서 37 ℃, 6% CO2에서 실시예 1로부터의 10 ug/mL 3C3 및 3G5 인간 항-CD40 항체 및 적당한 대조군의 존재하에 항온처리하였다. 72시간 후, 세포를 수거하고 상등액을 수집하고 사이토킨 분석을 위해 저장하였다. 세포는 진탕시키면서 실온에서 20분 동안 하기의 표지된 항체로 염색시켰다: HLA-DR V450, CD54 PE, CD86 APC, 및 CD83 BV510(모두 BD로부터). 세포는 이어서 2회 세척하고 FACSCanto IITM 기구(BD Biosciences, NJ, USA) 상에서 분석하였다. 도 8a는 지정된 항체 또는 대조군으로 항온처리되는 경우 이들 마커 각각에 대한 발현 수준을 보여준다.
IL-12p40의 유도는 ELISA(R&D Systems)에 의해 이들 72시간 배양으로부터의 상등액에서 평가하였다. 도 9a는 지적된 바와 같은 대조군에 상대적으로 3C3 및 3G5 항-CD40 항체와 함께 IL-12p40 생성에서의 증가를 보여준다.
추가의 실험에서, 세포는 이어서 37 ℃, 6% CO2에서 실시예 1로부터의 10, 1 및 0.1 ug/mL 3C3 및 3G5 인간 항-CD40 항체 및 적당한 대조군의 존재하에 항온처리하였다. 48시간 후, 세포를 수거하고 상등액을 수집하고 사이토킨 분석을 위해 저장하였다. 세포는 진탕시키면서 실온에서 20분 동안 CD54 표지된 항체(BD)로 염색시켰다: 세포는 이어서 2회 세척하고 FACSCanto IITM 기구(BD Biosciences, NJ, USA) 상에서 분석하였다. 도 8b는 지정된 항체 또는 대조군으로 항온처리되는 경우 CD54에 대한 발현 수준을 보여준다.
IL-12p40의 유도는 ELISA(R&D Systems)에 의해 이들 48시간 배양으로부터의 상등액에서 평가하였다. 도 9b는 지적된 바와 같은 대조군에 상대적으로 3C3 및 3G5 항-CD40 항체와 함께 IL-12p40 생성에서의 증가를 보여준다.
실시예 8
B 세포 활성화
전혈은 37 ℃, 6% CO2에서 밤새 실시예 1으로부터의 10 ug/mL의 3C3 및 3G5 항-CD40 항체로 항온처리하였다. 다음 날, 하기의 표지된 항체를 사용하여 B 세포 및 활성화 마커를 염색하였다: CD54 PE, HLA-DR V450, CD23 PerCP-Cy5.5, CD69 APC, CD86 APC, CD38 PerCP-Cy5.5 및 CD71 PE. 세포는 실온에서 20분 동안 진탕시키면서 염색시킴에 이어서 2회 세척하고 FACSCanto IITM 기구(BD Biosciences, NJ, USA) 상에서 판독하였다. 도 10a는 지적된 바와 같은 대조군과 비교하여 이들 마커 각각에 대한 발현 수준에서의 변화를 보여준다.
추가의 실험에서 전혈은 37 ℃, 6% CO2에서 밤새 실시예 1로부터의 10, 1 및 0.1 ug/mL의 3C3 및 3G5 항-CD40 항체로 항온처리하였다. 다음 날, 하기의 표지된 항체를 사용하여 B 세포 및 활성화 마커를 염색하였다: CD19 V500, HLA-DR V450, CD86 APC (모두 (BD)로부터). 세포는 실온에서 20분 동안 진탕시키면서 염색시킴에 이어서 2회 세척하고 FACSCanto IITM 기구(BD Biosciences, NJ, USA) 상에서 판독하였다. 도 10b는 지적된 바와 같은 대조군과 비교하여 이들 마커 각각에 대한 발현 수준에서의 변화를 보여준다.
실시예 9:
NFκB 활성화
CD40을 발현하는 루시퍼라제 리포터 세포주는 37 ℃, 6% CO2에서 6시간 동안 실시예 1로부터의 다양한 농도의 인간 항-CD40 항체로 항온처리하였다. 루시퍼라제 발현은 제조업자의 지침에 따라 프로메가에 의한 루시퍼라제 검정 시스템으로 검출하였다. 도 11a 및 11b는 항체 농도의 함수로서 3C3, 3G5, 1B4, 3B6, 6H6, 2E1.2, 1B5-NK, 및 3B6-NS 항체에 의해 유도된 NFκB 활성화의 고수준을 보여준다.
실시예 10
Raji 이종이식편 SCID 마우스 모델에서 종양 사멸
CB.17 SCID 마우스(제조원(Taconic Biosciences, Inc.)으로부터 시판됨)는 병원체-부재 마우스 설비에서 유지시켰다. 림프종 Raji 세포(1x106)는 SCID 마우스, 그룹당 5마리 마우스로 정맥내 주사하였다. 1일, 5일 및 11일 째에, 이들 마우스는 그룹 당 0.3 mg으로 복강내 투여를 통해 CD40 인간 mAb 클론 3C3 및 3G5로 처리하였다. 종양 성장은 1주에 2회 캘리퍼로 측정하였다. 종양 성장 및 생존 분석 결과는 도 12에 나타내고, 이로부터 종양 챌린지된 마우스에서 항-CD40 항체를 사용한 치료가 식염수 처리된 대조군과 비교하여 종양의 성장을 억제하고 생존을 상당히 지연시킴을 알 수 있다.
실시예 11
Ramos 이종이식편 SCID 마우스 모델에서 종양 사멸
CB.17 SCID 마우스(제조원(Taconic Biosciences, Inc.)으로부터 시판됨)는 병원체-부재 마우스 설비에서 유지시켰다. 인간 림프종 Ramos 세포(1x106)는 0일째 SCID 마우스, 그룹당 5마리 마우스로 정맥내 주사하였다. 1일, 5일 및 11일 째에, 이들 마우스는 그룹 당 0.3 mg으로 복강내 투여를 통해 항-CD40 인간 mAb 클론 3C3 및 3G5로 처리하였다. 종양 성장은 1주에 2회 캘리퍼로 측정하였다.
도 13에 나타낸 결과는 항-CD40 mAb가 식염수 처리된 대조군과 비교하여 종양 용적에서의 성장을 크게 억제하여 종양 챌린지된 마우스의 100%(3G5) 또는 80% (3C3)의 생존을 유도함을 지적한다.
실시예 12
T-세포 증식
버피 코트 제제로부터 단리된 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)는 5분 동안 회전시키면서 실온에서 0.5 uM 카복실플루오레세인 숙신이미딜 에스테르(CFSE)로 표지시켰다. CFSE 표지된 PBMC(1.5x106)는 0.2 ug/mL로 항-CD3 항체(OKT3)로 코팅된 건조 웰에 분배하였다.
CD40 항체(3G5, 3C3, 1412) 또는 이소형 대조군(IgG2)은 10 ug/mL의 최종 농도로 가용성 형태로 웰에 분배하였다. 플레이트는 37 ℃(5% CO2)에서 항온처리하였다. 6일 째에, 세포를 수거하고 항-CD3-APC 또는 이소형 대조군으로 염색시키고 유동 세포측정으로 분석하였다. 대표적인 플롯을 도 14a에 나타내고, 이로부터 항체가 CD3+ 게이트에서 CFSE 염색의 감소된 강도에 의해 입증된 바와 같이 T 세포 증식을 상당히 증진시킴을 알 수 있다. 반복 실험으로부터의 결과는 도 14b에 나타내고 이는 이소형 대조군과 상대적으로 항-CD40 항체의 사용으로 분열 세포의 증가를 보여준다.
실시예 13
Fc 수용체 상호작용과는 상관 없이 CD40으로의 결합
미세역가 플레이트는 PBS 중 재조합 인간 CD40-Fc로 코팅하고 이어서 PBS 중 5% 소 혈청 알부민으로 차단하였다. 단백질 A 정제된 인간 mAb(지적된 바와 같이 전체 IgG 및 F(ab')2 단편)는 다양한 농도로 첨가하고 37 ℃에서 항온처리하였다. 상기 플레이트는 PBS/Tween으로 세척하고 이어서 37 ℃에서 서양고추냉이 퍼옥시다제에 접합된 염소-항-인간 IgG F(ab')2-특이적 다클론 시약으로 항온처리하였다. 세척 후, 플레이트는 HRP 기질과 함께 전개하였고 미세역가 플레이트 판독기를 사용하여 OD 450-650에서 분석하였다. 상기 결과는 도 15에 나타낸다. 각각의 항체의 IgG2 및 F(ab)'2 버젼은 CD40-Fc로의 결합에 대해 유사한 농도 의존성을 보여준다.
실시예 14
Fc 수용체 상호작용과는 상관 없는 CD40 활성화
상기 실시예 9로부터 CD40을 발현하는 루시퍼라제 리포터 세포주는 37 ℃, 6% CO2에서 6시간 동안 다양한 농도의 인간 항-CD40 항체(지적된 바와 같은 전체 IgG 및 F(ab')2 단편 둘 다)로 항온처리하였다. 루시퍼라제 발현은 제조업자의 지침에 따라 프로메가 루시퍼라제 검정 시스템으로 검출하였다. 상기 결과는 도 16에 나타낸다. 이들은 Fc 수용체로의 결합이 3C3 및 3G5에 의한 리포터 세포주의 CD40 매개된 활성화를 위해 요구되지 않는데 그 이유는 Fc 도메인을 갖는 온전한 항체 및 Fc 도메인이 없는 이들의 상응하는 F(ab)'2 버젼 둘 다가 리포터 세포주에서 NFκB를 활성화시킬 수 있기 때문이다.
실시예 15
Fc 수용체 상호작용과는 상관 없는 CD95 유도
Ramos 세포는 다양한 농도의 인간 항-CD40 mAb(지적된 바와 같이 전체 IgG 및 F(ab')2 단편 둘 다)와 37 ℃, 6% CO2에서 밤새 항온처리하였다. 다음 날, 이들은 PBA로 1회 세척하고 진탕과 함께 실온에서 20분 동안 PE-접합된 항-CD95 항체(Becton Dickinson)로 염색시켰다. 과량의 표지된 항체는 세척 제거하고 샘플은 FACSCanto IITM 기구(BD Biosciences, NJ, USA) 상에서 판독하였다. 상기 결과는 도 17에 나타낸다. 이들 데이터는 Fc 수용체 상호작용이 CD40+ 인간 림프구아구성 세포주 Ramos 상에서 CD95의 발현을 유도하기 위해 3G5에 의해 요구되지 않음을 지적한다.
실시예 16
sCD40L과의 상승작용
Ramos 세포는 항체 3C3 플러스 또는 마이너스 0.1 mg/ml의 가용성 CD40 리간드로 밤새 항온처리하였다. 세포는 이어서 항-CD95-PE 항체로 염색시키고 유동 세포측정에 의해 분석하였다. 결과는 도 19에 나타내고 항-CD40 항체 3C3이 sCD40L과 함께 상승작용적으로 작용함을 지적한다. 따라서, 항체 3C3(및 3C3과 동일한 에피토프에 결합하는 항-CD40 항체)은 가용성 CD40 리간드(sCD40L)와의 상승작용 효능성 효과를 나타내고, 따라서, 인간 CD40의 리간드 결합 부위에 결합하는 것들을 포함하는 다른 치료제와 상승작용하는 능력을 갖는다. 대표적인 상승작용 효과는 예를 들어 면역 기능의 상향조절(예를 들어, 백신 요법에서와 같이 T 세포 매개된 면역 반응, 암 요법에서 NK 활성화), 세포 성장의 억제(예를 들어, 암 요법에서), 및/또는 APC에 의한 항원의 증진된 프로세싱 및 제공(예를 들어, 백신 요법에서)을 포함한다.
실시예 17
항-CD40 인간 항체 3C3 및 3G5 및 sCD40의 에피토프 맵핑
i) 가용성 CD40(sCD40)의 절단되고 돌연변이된 단편의 생성.
전장 세포외 도메인(ECD)을 포괄하는 아미노산 잔기 1 내지 173(서열번호 133)을 암호화하는 가용성 CD40(sCD40) cDNA, 및 아미노산 1 내지 94, 36 내지 130 및 84 내지 173을 암호화하는 3개의 보다 작은 단편은 GenScript에 의해 합성하였고 N-말단 인간 카파 경쇄 및 C-말단 플래그 태그를 갖는 포유동물 발현 벡터에 프레임 내 삽입하였다. 수득한 카파-sCD40-플래그 융합 단백질은 ExpiCHO-S 세포 (SAFC)로의 일시적 형질감염에 의해 발현시켰다. CD40 항체 3C3은 인간 및 몽키를 인지하지만 마우스 CD40을 인지하지 않기 때문에, 일련의 돌연변이된 sCD40aa 1-94 cDNA는 도 20 및 21에서의 정렬에 나타낸 바와 같이 인간과 마우스 서열 간의 차이를 기준으로 디자인하였다. 돌연변이체를 합성하였고 GenScript에 의해 클로닝하였다. 모든 이들 절단되거나 돌연변이된 단편은 동일한 벡터에 클로닝하고 상기 언급된 바와 동일한 세포주에 의해 발현시켰다.
ii) ELISA에 의한 결합 결정
3C3의 일련의 sCD40 단편으로의 결합은 ELISA에 의해 시험되었다. scCD40 융합 단백질을 함유하는 1 ㎍/ml의 정제된 카파-sCD40-플래그 융합 단백질 또는 CHO 세포 상등액은 PBS 중에서 5 ug/ml 마우스 항-플래그 항체(Sigma)로 예비 코팅되고 PBS 중 5% 소 혈청 알부민으로 차단된 미세역가 플레이트에 포획하였다. CD40 항체와의 항온처리 후, 마이크로플레이트를 PBS/Tween으로 세척하고 서양고추냉이 퍼옥시다제에 접합된 염소 항-인간 IgG Fc 폴리클로날 시약으로 항온처리하였다. 세척 후, 플레이트는 HRP 기질과 함께 전개하였고 미세역가 플레이트 판독기를 사용하여 OD 450-650에서 분석하였다. 카파 쇄 결합을 측정하기 위한 염소 항-인간 IgG Fab2-HRP를 사용한 ELISA를 병행 수행하여 상이한 형질감염으로부터 sCD40 융합 단백질 발현을 확인하였다.
~ 1 ug/ml의 전장 sCD40 및 3개 절단된 단편을 사용한 ELISA 분석은 sCD40 N-말단 잔기 1-94가 3C3의 결합을 위해 필수적이고 충분함을 결정하였는데 그 이유는 아미노산 잔기 1 내지 94를 암호화하는 단편은 3C3 및 전체 ECD에 결합하지만 상기 서열의 아미노산 잔기 36 내지 130 또는 84 내지 173을 암호화하는 단편은 전혀 결합하지 않기 때문이다(표 4 참조).
이들 결과를 기준으로, 3C3에 대해 중요한 인지 부위는 아미노산 1-35 내에 있다.
3C3의 결합 부위의 형태적 인지를 위해 중요한 영역 및 아미노산 잔기를 추가로 동정하기 위해, ~ 2 ug/mL의 13개 돌연변이된 sCD40(아미노산 잔기 1 내지 94) 단편 (4개의 영역 다중 돌연변이 및 9개 단일 돌연변이)은 ELISA로 시험하였다(별도의 실험 및 도 22로부터의 결과를 보여주는 표 5 및 6을 참조한다).
잔기 1 내지 5의 다중 돌연변이는 거의 완전히 3C3을 폐지시켰다. 잔기 1 내지 4의 점 돌연변이는 3C3으로의 결합을 감소시키지 않았다. 잔기 5의 점 돌연변이는 결합을 급격히 감소시켰지만 다중 돌연변이 단백질의 정도로는 아니다.
잔기 13 내지 15의 다중 돌연변이는 3C3 결합을 감소시키지 않았다. 잔기 25, 26, 28 및 30의 다중 돌연변이는 3C3에서 약간의 감소를 유발하였다. 점 돌연변이는 이들 영역에서 시험되지 않았다.
잔기 33 내지 36의 다중 돌연변이는 거의 완전히 3C3 결합을 폐지시켰다. 잔기 35의 점 돌연변이는 결합에 대해 어떠한 효과를 갖지 않았다. 잔기 33. 34 및 36의 점 돌연변이는 3C3 결합을 급격히 감소시켰지만 다중 돌연변이 단백질의 정도로는 아니다. 대안적 CD40 항체, 3G5는 모든 단편 및 돌연변이체로의 결합에 대해 시험되었고 3C3과는 상이한 것으로 나타났다(표 6). 잔기 1 내지 5의 다중 돌연변이는 결합을 감소시키지 않지만 잔기 33 내지 36의 돌연변이는 결합을 제거하였다. 3C3과 같지 않게, 잔기 33의 점 돌연변이는 결합을 완전히 제거하였고 34의 돌연변이는 결합을 상당히 감소시켰다.
실시예 18
생물학적 및 독성 프로파일
비-GLP 파일롯 연구는 순수 시노몰구스 마카쿠에서 수행되었다. 상기 연구는 3C3의 생물학적 및 독성 프로필에 대한 예비 데이터를 제공하기 위해 디자인하였다. 대안적 항-CD40 항체(3G5) 또한 평가하였다. 시험 제품은 1일째(0.2 mg/kg 또는 비히클) 및 다시 29일째(2 mg/kg 또는 비히클)에 복재 정맥에서 정맥내 주사에 의해 투여하였다. 동물은 또한 1일째 및 29일 째에 키홀 림펫 헤모시아닌(KLH)의 피하(1 mg) 주사를 받았다. 잠재적 시험 제품 관련 효과에 대한 평가는 임상 징후, 체온, 임상 병리학 파라미터(혈액학, 응고, 임상 화학 및 뇨분석), 항-약물 항체, 사이토킨, T-세포 의존성 항체 반응 분석(TDAR), 유동 세포측정 및 독성역학 파라미터를 기준으로 하였다. 체중은 시험 제품 투여 전 및 이후 1주 마다 1회 기록하였다. 이것은 어떠한 계획된 검시 없이 생존 연구로서 디자인하였다.
본 연구에서 3C3 또는 3G5의 투여는 대조군 수준을 상당히 벗어나고도 독성 파라미터 없이 시노몰스에서 매우 관용성이었다. 주지할만한 것은 3C3을 투여받은 몽키에서 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST). 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 및 크레아티닌 키나제의 최소 평가였다(도 23a-23c). IL-12(도 24), 백혈구 세포(도 25a), 호중구(도 25b) 및 림프구(도 25c)에서 약리학적 감소는 2개의 항-CD40 투여받은 동물에서 나타났고 대부분 상당히 B 세포에서 일시적 감소를 갖는다(도 26 및 27). 결론적으로, 이러한 조건하에 3C3 및 3G5는 독성의 최소입증을 보여주었다.
실시예 19
Fc 상호작용과는 상관없는 B 세포 증식
인간 B 세포는 CD19 비드를 사용한 자기 선택에 의해 말초 혈액 단핵 세포로부터 단리하였다. 세포는 5분 동안 회전시키면서 0.5 uM 카복시플루오레세인 숙신이미딜 에스테르(CFSE)로 표지시켰다. 표지된 세포는 6일 동안 항-CD40 mAb 3C3 또는 이소형 대조군(전체 IgG 및 F(ab')2 단편 둘 다)의 존재하에 배양하였다. 세포는 이어서 수거하고 증식을 위한 유동 세포측정에 의해 분석하였다. 결과는 도 28에 나타내고 Fc 수용체로의 결합이 3C3과 함께 CD40 매개된 증식을 위해 요구되지 않음을 지적하는데 그 이유는 Fc 도메인을 갖는 온전한 항체 및 Fc 도메인이 없는 이들의 상응하는 F(ab)'2 버젼이 둘 다 B 세포의 증식을 유도할 수 있기 때문이다.
실시예 20
인간 B 세포에서 CD40L과의 상승작용
인간 B 세포를 단리하고 실시예 19에서와 같이 표지시켰다. 0.1 ug/mL에서 항-CD40 mAb 3C3 또는 이소형 대조군은 0.1 ug/mL 가용성 CD40L(Immunex)의 존재 또는 부재하에 6일 동안 세포로 항온처리하였다. 도 29는 어떠한 상당한 증식이 단독의 3C3 또는 CD40L과 조합된 이소형 대조군 항체를 사용하여 관찰되지 않았지만 상기 증식은 CD40L이 배양 중에 3C3과 조합되는 경우 유도됨을 보여준다.
수지상 세포를 제조하고 0.1 ug/mL 가용성 CD40L을 첨가하거나 첨가하는 것 없이 실시예 7에서와 같이 0.5 ug/mL의 3C3으로 항온처리하였다. IL-12p40 생성은 ELISA(R&D Systems)에 의해 측정하였다. 도 30은 단독의 3C3 또는 CD40L과 이소형 대조군에 의한 저수준의 생성과 상대적으로 3C3과 CD40L의 조합이 보다 높은 수준의 IL-12p40을 유도함을 보여준다.
실시예 21
전혈에서 사이토킨 반응
전혈은 10 ug/mL의 이소형 대조군 또는 3C3 또는 양성 대조군으로서 LPS와 밤새 항온처리하였다. 다음 날, 혈장을 수거하고 사이토킨은 ELISA(R&D Systems)에 의해 측정하였다. 상기 결과는 도 31에 나타내고 어떠한 상당한 염증 사이토킨의 생성을 지적하지 않는다.
등가물
당업자는 단지 통상의 실험, 본원에 기재된 개시내용의 특정 구현예에 대한 많은 등가물을 사용하여 인지하거나 확인할 수 있다. 상기 등가물은 하기의 청구항에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING
<110> CELLDEX THERAPEUTICS, INC.
<120> AGONISTIC ANTIBODIES THAT BIND HUMAN CD40 AND USES THEREOF
<130> CDJ-393PC
<140> PCT/US2017/028162
<141> 2017-04-18
<150> US 62/324,170
<151> 2016-04-18
<160> 147
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 277
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> Human CD40
<400> 1
Met Val Arg Leu Pro Leu Gln Cys Val Leu Trp Gly Cys Leu Leu Thr
1 5 10 15
Ala Val His Pro Glu Pro Pro Thr Ala Cys Arg Glu Lys Gln Tyr Leu
20 25 30
Ile Asn Ser Gln Cys Cys Ser Leu Cys Gln Pro Gly Gln Lys Leu Val
35 40 45
Ser Asp Cys Thr Glu Phe Thr Glu Thr Glu Cys Leu Pro Cys Gly Glu
50 55 60
Ser Glu Phe Leu Asp Thr Trp Asn Arg Glu Thr His Cys His Gln His
65 70 75 80
Lys Tyr Cys Asp Pro Asn Leu Gly Leu Arg Val Gln Gln Lys Gly Thr
85 90 95
Ser Glu Thr Asp Thr Ile Cys Thr Cys Glu Glu Gly Trp His Cys Thr
100 105 110
Ser Glu Ala Cys Glu Ser Cys Val Leu His Arg Ser Cys Ser Pro Gly
115 120 125
Phe Gly Val Lys Gln Ile Ala Thr Gly Val Ser Asp Thr Ile Cys Glu
130 135 140
Pro Cys Pro Val Gly Phe Phe Ser Asn Val Ser Ser Ala Phe Glu Lys
145 150 155 160
Cys His Pro Trp Thr Ser Cys Glu Thr Lys Asp Leu Val Val Gln Gln
165 170 175
Ala Gly Thr Asn Lys Thr Asp Val Val Cys Gly Pro Gln Asp Arg Leu
180 185 190
Arg Ala Leu Val Val Ile Pro Ile Ile Phe Gly Ile Leu Phe Ala Ile
195 200 205
Leu Leu Val Leu Val Phe Ile Lys Lys Val Ala Lys Lys Pro Thr Asn
210 215 220
Lys Ala Pro His Pro Lys Gln Glu Pro Gln Glu Ile Asn Phe Pro Asp
225 230 235 240
Asp Leu Pro Gly Ser Asn Thr Ala Ala Pro Val Gln Glu Thr Leu His
245 250 255
Gly Cys Gln Pro Val Thr Gln Glu Asp Gly Lys Glu Ser Arg Ile Ser
260 265 270
Val Gln Glu Arg Gln
275
<210> 2
<211> 260
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> Human CD40L
<400> 2
Met Ile Glu Thr Tyr Asn Gln Thr Ser Pro Arg Ser Ala Ala Thr Gly
1 5 10 15
Leu Pro Ile Ser Met Lys Ile Phe Met Tyr Leu Leu Thr Val Phe Leu
20 25 30
Ile Thr Gln Met Ile Gly Ser Ala Leu Phe Ala Val Tyr Leu His Arg
35 40 45
Arg Leu Asp Lys Ile Glu Asp Glu Arg Asn Leu His Glu Asp Phe Val
50 55 60
Phe Met Lys Thr Ile Gln Arg Cys Asn Thr Gly Glu Arg Ser Leu Ser
65 70 75 80
Leu Leu Asn Cys Glu Glu Ile Lys Ser Gln Phe Glu Gly Phe Val Lys
85 90 95
Asp Ile Met Leu Asn Lys Glu Glu Thr Lys Lys Glu Asn Ser Phe Glu
100 105 110
Met Gln Lys Gly Asp Gln Asn Pro Gln Ile Ala Ala His Val Ile Ser
115 120 125
Glu Ala Ser Ser Lys Thr Thr Ser Val Leu Gln Trp Ala Glu Lys Gly
130 135 140
Tyr Tyr Thr Met Ser Asn Asn Leu Val Thr Leu Glu Asn Gly Lys Gln
145 150 155 160
Leu Thr Val Lys Arg Gln Gly Leu Tyr Tyr Ile Tyr Ala Gln Val Thr
165 170 175
Phe Cys Ser Asn Arg Glu Ala Ser Ser Gln Ala Pro Phe Ile Ala Ser
180 185 190
Leu Cys Leu Lys Ser Pro Gly Arg Phe Glu Arg Ile Leu Leu Arg Ala
195 200 205
Ala Asn Thr His Ser Ser Ala Lys Pro Cys Gly Gln Gln Ser Ile His
210 215 220
Leu Gly Gly Val Phe Glu Leu Gln Pro Gly Ala Ser Val Phe Val Asn
225 230 235 240
Val Thr Asp Pro Ser Gln Val Ser His Gly Thr Gly Phe Thr Ser Phe
245 250 255
Gly Leu Leu Lys
260
<210> 3
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3G5 VH
<400> 3
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Lys
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asn
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Asn Lys Phe Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Ser Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Asn Phe Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 4
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3G5 VL
<400> 4
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Trp Ile Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 5
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3G5 VH CDR1 (KABAT)
<400> 5
Ser Asn Gly Ile His
1 5
<210> 6
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3G5 VH CDR1 (CHOTHIA)
<400> 6
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asn
1 5
<210> 7
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3G5 VH CDR2 (KABAT)
<400> 7
Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Asn Lys Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 8
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3G5 VH CDR2 (CHOTHIA)
<400> 8
Trp Ser Asp Gly Ser Asn
1 5
<210> 9
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3G5 VH CDR3 (KABAT)
<400> 9
Ala Ser Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Asn Phe Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 10
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3G5 VH CDR3 (CHOTHIA)
<400> 10
Ala Ser Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Asn Phe Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 11
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3G5 VL CDR1 (KABAT)
<400> 11
Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 12
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3G5 VL CDR1 (CHOTHIA)
<400> 12
Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 13
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3G5 VL CDR2 (KABAT)
<400> 13
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1 5
<210> 14
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3G5 VL CDR2 (CHOTHIA)
<400> 14
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1 5
<210> 15
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3G5 VL CDR3 (KABAT)
<400> 15
Gln Gln His Asn Lys Trp Ile Thr
1 5
<210> 16
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3G5 VL CDR3 (CHOTHIA)
<400> 16
Gln Gln His Asn Lys Trp Ile Thr
1 5
<210> 17
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3C3 VH
<400> 17
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Ile Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Gly Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ser Pro Trp Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 18
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3C3 - VL
<400> 18
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Lys Ser Ala Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 19
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3C3 VH CDR1 (KABAT)
<400> 19
Arg Tyr Gly Met Tyr
1 5
<210> 20
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3C3 VH CDR1 (CHOTHIA)
<400> 20
Gly Phe Ile Phe Ser Arg Tyr
1 5
<210> 21
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3C3 VH CDR2 (KABAT)
<400> 21
Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 22
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3C3 VH CDR2 (CHOTHIA)
<400> 22
Trp Tyr Asp Gly Ser Tyr
1 5
<210> 23
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3C3 VH CDR3 (KABAT)
<400> 23
Glu Ser Pro Trp Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 24
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3C3 VH CDR3 (CHOTHIA)
<400> 24
Glu Ser Pro Trp Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 25
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3C3 VL CDR1 (KABAT)
<400> 25
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 26
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3C3 VL CDR1 (CHOTHIA)
<400> 26
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 27
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3C3 VL CDR2 (KABAT)
<400> 27
Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 28
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3C3 VL CDR2 (CHOTHIA)
<400> 28
Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 29
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3C3 VL CDR3 (KABAT)
<400> 29
Gln Lys Tyr Lys Ser Ala Pro Phe Thr
1 5
<210> 30
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3C3 VL CDR3 (CHOTHIA)
<400> 30
Gln Lys Tyr Lys Ser Ala Pro Phe Thr
1 5
<210> 31
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3B6 VH
<400> 31
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Thr Gly Thr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Val Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Arg Ala Gly Gly Ser Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 32
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3B6 VL
<400> 32
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Thr Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Asn Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Phe Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Trp Thr Phe Gly His Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 33
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3B6 VH CDR1 (KABAT)
<400> 33
Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 34
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3B6 VH CDR1 (CHOTHIA)
<400> 34
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
1 5
<210> 35
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3B6 VH CDR2 (KABAT)
<400> 35
Gly Ile Thr Gly Thr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 36
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3B6 VH CDR2 (CHOTHIA)
<400> 36
Thr Gly Thr Gly Gly Ser
1 5
<210> 37
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3B6 VH CDR3 (KABAT)
<400> 37
Arg Ala Gly Gly Ser Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 38
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3B6 VH CDR3 (CHOTHIA)
<400> 38
Arg Ala Gly Gly Ser Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 39
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3B6 VL CDR1 (KABAT)
<400> 39
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Thr Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
1 5 10 15
<210> 40
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3B6 VL CDR1 (CHOTHIA)
<400> 40
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Thr Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
1 5 10 15
<210> 41
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3B6 VL CDR2 (KABAT)
<400> 41
Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser
1 5
<210> 42
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3B6 VL CDR2 (CHOTHIA)
<400> 42
Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser
1 5
<210> 43
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3B6 VL CDR3 (KABAT)
<400> 43
Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Trp Thr
1 5
<210> 44
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3B6 VL CDR3 (CHOTHIA)
<400> 44
Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Trp Thr
1 5
<210> 45
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 6H6 - VH
<400> 45
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Phe Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Asp Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Gly Gly Ser Gly Arg Tyr Tyr Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 46
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 6H6 - VL
<400> 46
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Asn Trp Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 47
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 6H6 VH CDR1 (KABAT)
<400> 47
Ser Tyr Gly Met His
1 5
<210> 48
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 6H6 VH CDR1 (CHOTHIA)
<400> 48
Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr
1 5
<210> 49
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 6H6 VH CDR2 (KABAT)
<400> 49
Val Ile Trp Asp Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 50
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 6H6 VH CDR2 (CHOTHIA)
<400> 50
Trp Asp Asp Gly Ser Asn
1 5
<210> 51
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 6H6 VH CDR3 (KABAT)
<400> 51
Ala Gly Gly Ser Gly Arg Tyr Tyr Asn Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 52
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 6H6 VH CDR3 (CHOTHIA)
<400> 52
Ala Gly Gly Ser Gly Arg Tyr Tyr Asn Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 53
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 6H6 VL CDR1 (KABAT)
<400> 53
Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 54
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 6H6 VL CDR1 (CHOTHIA)
<400> 54
Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 55
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 6H6 VL CDR2 (KABAT)
<400> 55
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1 5
<210> 56
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 6H6 VL CDR2 (CHOTHIA)
<400> 56
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1 5
<210> 57
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 6H6 VL CDR3 (KABAT)
<400> 57
Gln Gln His Asn Asn Trp Leu Thr
1 5
<210> 58
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 6H6 VL CDR3 (CHOTHIA)
<400> 58
Gln Gln His Asn Asn Trp Leu Thr
1 5
<210> 59
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 1B4 - VH
<400> 59
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Thr Gly Ser Gly Ala Asn Thr Phe Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Asn Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Arg Asn Gly Gly Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 60
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 1B4 - VL
<400> 60
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Ile Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 61
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 1B4 VH CDR1 (KABAT)
<400> 61
Ser Tyr Ala Met Thr
1 5
<210> 62
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 1B4 VH CDR1 (CHOTHIA)
<400> 62
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
1 5
<210> 63
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 1B4 VH CDR2 (KABAT)
<400> 63
Gly Ile Thr Gly Ser Gly Ala Asn Thr Phe Tyr Thr Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 64
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 1B4 VH CDR2 (CHOTHIA)
<400> 64
Thr Gly Ser Gly Ala Asn
1 5
<210> 65
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 1B4 VH CDR3 (KABAT)
<400> 65
Arg Asn Gly Gly Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 66
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 1B4 VH CDR3 (CHOTHIA)
<400> 66
Arg Asn Gly Gly Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 67
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 1B4 VL CDR1 (KABAT)
<400> 67
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Ser Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
1 5 10 15
<210> 68
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 1B4 VL CDR1 (CHOTHIA)
<400> 68
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Ser Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
1 5 10 15
<210> 69
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 1B4 VL CDR2 (KABAT)
<400> 69
Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser
1 5
<210> 70
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 1B4 VL CDR2 (CHOTHIA)
<400> 70
Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser
1 5
<210> 71
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 1B4 VL CDR3 (KABAT)
<400> 71
Met Gln Ala Leu Gln Ile Pro Trp Thr
1 5
<210> 72
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 1B4 VL CDR3 (CHOTHIA)
<400> 72
Met Gln Ala Leu Gln Ile Pro Trp Thr
1 5
<210> 73
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3B6-NS VH
<400> 73
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Thr Gly Thr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Val Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Arg Ala Gly Gly Ser Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 74
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3B6-NS VL
<400> 74
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Thr Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Phe Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Trp Thr Phe Gly His Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 75
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3B6-NS VH CDR1 (KABAT)
<400> 75
Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 76
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3B6-NS VH CDR1 (CHOTHIA)
<400> 76
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
1 5
<210> 77
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3B6-NS VH CDR2 (KABAT)
<400> 77
Gly Ile Thr Gly Thr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 78
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3B6-NS VH CDR2 (CHOTHIA)
<400> 78
Thr Gly Thr Gly Gly Ser
1 5
<210> 79
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3B6-NS VH CDR3 (KABAT)
<400> 79
Arg Ala Gly Gly Ser Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 80
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3B6-NS VH CDR3 (CHOTHIA)
<400> 80
Arg Ala Gly Gly Ser Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 81
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3B6-NS VL CDR1 (KABAT)
<400> 81
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Thr Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
1 5 10 15
<210> 82
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3B6-NS VL CDR1 (CHOTHIA)
<400> 82
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Thr Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
1 5 10 15
<210> 83
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3B6-NS VL CDR2 (KABAT)
<400> 83
Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser
1 5
<210> 84
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3B6-NS VL CDR2 (CHOTHIA)
<400> 84
Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser
1 5
<210> 85
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3B6-NS VL CDR3 (KABAT)
<400> 85
Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Trp Thr
1 5
<210> 86
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3B6-NS VL CDR3 (CHOTHIA)
<400> 86
Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Trp Thr
1 5
<210> 87
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2E1.2 - VH
<400> 87
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Asp Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Gly Ser Ser Gly Arg Tyr Tyr Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 88
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2E1.2 VL2
<400> 88
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr His Cys Gln Gln Tyr Asn Lys Trp Leu Ile
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 89
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2E1.2 - VH CDR1 (KABAT)
<400> 89
Ser Tyr Gly Met His
1 5
<210> 90
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2E1.2 - VH CDR1 (CHOTHIA)
<400> 90
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
1 5
<210> 91
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2E1.2 - VH CDR2 (KABAT)
<400> 91
Val Ile Trp Asp Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 92
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2E1.2 - VH CDR2 (CHOTHIA)
<400> 92
Trp Asp Asp Gly Ser Asn
1 5
<210> 93
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2E1.2 - VH CDR3 (KABAT)
<400> 93
Ala Gly Ser Ser Gly Arg Tyr Tyr Asn Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 94
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2E1.2 - VH CDR3 (CHOTHIA)
<400> 94
Ala Gly Ser Ser Gly Arg Tyr Tyr Asn Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 95
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2E1.2 VL2 CDR1 (KABAT)
<400> 95
Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 96
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2E1.2 VL2 CDR1 (CHOTHIA)
<400> 96
Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 97
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2E1.2 VL2 CDR2 (KABAT)
<400> 97
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1 5
<210> 98
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2E1.2 VL2 CDR2 (CHOTHIA)
<400> 98
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1 5
<210> 99
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2E1.2 VL2 CDR3 (KABAT)
<400> 99
Gln Gln Tyr Asn Lys Trp Leu Ile
1 5
<210> 100
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2E1.2 VL2 CDR3 (CHOTHIA)
<400> 100
Gln Gln Tyr Asn Lys Trp Leu Ile
1 5
<210> 101
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 1B5-NK - VH
<400> 101
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Thr Leu Ile Trp Phe Asp Gly Ser Ser Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Gly Phe Ala Ala Val Ala Gly Trp Tyr Phe Asp Phe Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 102
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 1B5-NK VL
<400> 102
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Arg Lys Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Phe Ser Ala Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 103
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 1B5-NK - VH CDR1 (KABAT)
<400> 103
Ser Phe Gly Met His
1 5
<210> 104
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 1B5-NK - VH CDR1 (CHOTHIA)
<400> 104
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
1 5
<210> 105
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 1B5-NK - VH CDR2 (KABAT)
<400> 105
Leu Ile Trp Phe Asp Gly Ser Ser Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 106
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 1B5-NK - VH CDR2 (CHOTHIA)
<400> 106
Trp Phe Asp Gly Ser Ser
1 5
<210> 107
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 1B5-NK - VH CDR3 (KABAT)
<400> 107
Gly Phe Ala Ala Val Ala Gly Trp Tyr Phe Asp Phe
1 5 10
<210> 108
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 1B5-NK - VH CDR3 (CHOTHIA)
<400> 108
Gly Phe Ala Ala Val Ala Gly Trp Tyr Phe Asp Phe
1 5 10
<210> 109
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 1B5-NK VL CDR1 (KABAT)
<400> 109
Arg Ala Ser Gln Gly Val Arg Lys Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 110
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 1B5-NK VL CDR1 (CHOTHIA)
<400> 110
Arg Ala Ser Gln Gly Val Arg Lys Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 111
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 1B5-NK VL CDR2 (KABAT)
<400> 111
Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 112
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 1B5-NK VL CDR2 (CHOTHIA)
<400> 112
Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 113
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 1B5-NK VL CDR3 (KABAT)
<400> 113
Gln Lys Tyr Phe Ser Ala Pro Tyr Thr
1 5
<210> 114
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 1B5-NK VL CDR3 (CHOTHIA)
<400> 114
Gln Lys Tyr Phe Ser Ala Pro Tyr Thr
1 5
<210> 115
<211> 423
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3G5 VH
<400> 115
atggagtttg ggctgacctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag 60
gtgcagttgg tggaatctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaagtccct gagactctcc 120
tgtgcagcgt ctggattcac cttcagtagc aatggcattc actgggtccg ccaggctcca 180
ggcaaggggc tggagtgggt ggcagttatc tggtctgatg gaagtaataa attctatgca 240
gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctatatctg 300
caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtatatt actgtgcgag agcctctggt 360
tcggggagtt attataactt ctttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 420
tca 423
<210> 116
<211> 156
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3G5 VL underline
<400> 116
atggaagccc cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga tagcactgga 60
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 120
ctctcctgca gggccagtca gagtgttaga agtaac 156
<210> 117
<211> 378
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3C3 VH
<400> 117
atggaagccc cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga tagcactgga 60
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 120
ctctcctgca gggccagtca gagtgttaga agtaacttag cctggtacca gcagaaacct 180
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 240
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcaacag cctgcagtct 300
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cataataagt ggatcacctt cggccaaggg 360
acacgactgg agattaaa 378
<210> 118
<211> 387
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3C3 VL
<400> 118
atggacatga gggtccctgc tcagctcctg ggactcctgc tgctctggct cccagatacc 60
agatgtgaca tccagatgac ccagtctcca tcctccctgt ctgcatctgt aggagacaga 120
gtcaccatca cttgccgggc gagtcagggc attagcaatt atttagcctg gtatcagcag 180
aaaccaggga aagttcctaa gctcctgatc tatgctgcat ccactttgca atcaggggtc 240
ccatctcggt tcagtggcag tggatctggg acagatttca ctctcaccat cagcagcctg 300
cagcctgaag atgttgcaac ttattactgt caaaagtata agagtgcccc attcactttc 360
ggccctggga ccaaagtgga tatcaaa 387
<210> 119
<211> 426
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3B6 VH
<400> 119
atggagtttg ggctgagctg gctttttctt gtggctattt taaaaggtgt ccagtgtgag 60
gtgcagctgt tggagtctgg gggaggcttg gtacagcctg gggggtccct gagactctcc 120
tgtgcagcct ctggattcac ctttagcagc tatgccatga gctgggtccg ccaggctcca 180
gggaaggggc tggagtgggt ctcaggtata actggtactg gtggtagcac atactacgca 240
gactccgtga agggccggtt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatgtg 300
caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gccgtatatt actgtgcgaa aagggctggt 360
gggagcttct actactacta cggtatggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 420
tcctca 426
<210> 120
<211> 396
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3B6 VL
<400> 120
atgaggctcc ctgctcagct cctggggctg ctaatgctct gggtctctgg atccagtggg 60
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 120
atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtactg gatacaacta tttggattgg 180
tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 240
tccggggtcc ctgacaggtt caatggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 300
agcagagtgg aggctgagga ttttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactccg 360
tggacgttcg gccacgggac caaggtggaa atcaaa 396
<210> 121
<211> 423
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 6H6 VH
<400> 121
atggagtttg ggctgagctg ggtattcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag 60
gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagattctcc 120
tgtgcagcgt ctggattcac cctcagtagc tatggcatgc actgggtccg ccaggctcca 180
ggcaaggggc tggagtgggt ggcagttata tgggatgatg gaagtaataa atactatgca 240
gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctg 300
caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtctatt actgtgcgag agcggggggt 360
tcggggaggt attataacta ctttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 420
tca 423
<210> 122
<211> 378
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 6H6 VL
<400> 122
atggaagccc cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccactgga 60
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 120
ctctcctgca gggccagtca gagtgttaga agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 180
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 240
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 300
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cataataact ggctcacttt cggcggaggg 360
accaaggtgg agatcaaa 378
<210> 123
<211> 426
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 1B4 VH
<400> 123
atggagtttg ggctgagctg gctttttctt gtggctattt taaaaggtgt ccaatgtgag 60
gtgcagctgt tggaatctgg gggaggcttg gtacagcctg gggggtccct gagactctcc 120
tgtgcggcct ctgggttcac ctttagcagc tatgccatga cctgggtccg ccaggttcca 180
gggaagggcc tggagtgggt ctcaggtatt actggtagtg gtgctaacac attctacaca 240
gactccgtga agggccggtt caccatttcc agagacaatt ccaataattc gctgtatctg 300
caaatgaaca gcctgagagc cgatgacacg gccgtatact actgtgcgaa aagaaatggt 360
gggagttact actactacta cggcatggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtg 420
tcctca 426
<210> 124
<211> 396
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 1B4 VL
<400> 124
atgaggctcc ctgctcagct cctggggctg ctaatgctct gggtctctgg atccagtggg 60
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 120
atctcctgca ggtcaagtca gagcctcctg catagtagtg gatacaacta tttggattgg 180
tacctgcaga agccagggca gtctccacaa ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 240
tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 300
agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaattccg 360
tggacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaa 396
<210> 125
<211> 423
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2E1.2 VH
<400> 125
atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag 60
gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc 120
tgtgcagcgt ctggattcac cttcagtagc tatggcatgc actgggtccg ccaggctcca 180
ggcaaggggc tggagtgggt ggcagttata tgggatgatg gaagtaataa atactatgca 240
gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctg 300
caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag agcgggaagt 360
tcggggaggt attataacta ctttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 420
tca 423
<210> 126
<211> 378
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2E1.2 VL2
<400> 126
atggaagccc cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccactgga 60
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 120
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagg agcaacttag cctggtatca gcagaaacct 180
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagac 240
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 300
gaagattttg cagtttatca ctgtcagcag tataataagt ggctcatttt cggcggaggg 360
accaaggtgg agatcaaa 378
<210> 127
<211> 420
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 1B5 VH
<400> 127
atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag 60
gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc 120
tgtgcagcgt ctggattcac cttcagtagc tttggcatgc actgggtccg ccaggctcca 180
ggcaaggggc tggagtgggt gacacttata tggtttgatg gaagttctaa atactatgca 240
gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaact ccaacaacac gctgtatctg 300
caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtatatt actgtgtgag aggttttgca 360
gcagtggctg ggtggtactt cgatttctgg ggccgtggca ccctggtcac tgtctcctca 420
<210> 128
<211> 387
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 1B5 VL
<400> 128
atggacatga gggtccctgc tcagctcctg ggactcctgc tgctctggct cccagatacc 60
agatgtgaca tccagatgac ccagtctcca tcctccctgt ctgcatctgt aggagacaga 120
gtcaccatca cttgccgggc gagtcagggc gttagaaagt atttagcctg gtatcagcag 180
aaaccaggga aagttcctaa gctcctgatc tatgctgcat ccactttgca atcaggggtc 240
ccatctcggt tcagtggcag tggatctggg acagatttca ctctcaccat cagcagcctg 300
cagcctgaag atgttgcaac ttattactgt caaaagtatt tcagtgcccc gtacactttt 360
ggccagggga ccaaactgga gatcaaa 387
<210> 129
<211> 426
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3B6-NS VH
<400> 129
atggagtttg ggctgagctg gctttttctt gtggctattt taaaaggtgt ccagtgtgag 60
gtgcagctgt tggagtctgg gggaggcttg gtacagcctg gggggtccct gagactctcc 120
tgtgcagcct ctggattcac ctttagcagc tatgccatga gctgggtccg ccaggctcca 180
gggaaggggc tggagtgggt ctcaggtata actggtactg gtggtagcac atactacgca 240
gactccgtga agggccggtt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatgtg 300
caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gccgtatatt actgtgcgaa aagggctggt 360
gggagcttct actactacta cggtatggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 420
tcctca 426
<210> 130
<211> 396
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3B6-NS VL
<400> 130
atgaggctcc ctgctcagct cctggggctg ctaatgctct gggtctctgg atccagtggg 60
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 120
atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtactg gatacaacta tttggattgg 180
tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 240
tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 300
agcagagtgg aggctgagga ttttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactccg 360
tggacgttcg gccacgggac caaggtggaa atcaaa 396
<210> 131
<211> 420
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 1B5-NK VH
<400> 131
atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag 60
gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc 120
tgtgcagcgt ctggattcac cttcagtagc tttggcatgc actgggtccg ccaggctcca 180
ggcaaggggc tggagtgggt gacacttata tggtttgatg gaagttctaa atactatgca 240
gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaact ccaagaacac gctgtatctg 300
caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtatatt actgtgtgag aggttttgca 360
gcagtggctg ggtggtactt cgatttctgg ggccgtggca ccctggtcac tgtctcctca 420
<210> 132
<211> 387
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 1B5-NK VL
<400> 132
atggacatga gggtccctgc tcagctcctg ggactcctgc tgctctggct cccagatacc 60
agatgtgaca tccagatgac ccagtctcca tcctccctgt ctgcatctgt aggagacaga 120
gtcaccatca cttgccgggc gagtcagggc gttagaaagt atttagcctg gtatcagcag 180
aaaccaggga aagttcctaa gctcctgatc tatgctgcat ccactttgca atcaggggtc 240
ccatctcggt tcagtggcag tggatctggg acagatttca ctctcaccat cagcagcctg 300
cagcctgaag atgttgcaac ttattactgt caaaagtatt tcagtgcccc gtacactttt 360
ggccagggga ccaaactgga gatcaaa 387
<210> 133
<211> 173
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> Human CD40 Extracellular Domain
<400> 133
Glu Pro Pro Thr Ala Cys Arg Glu Lys Gln Tyr Leu Ile Asn Ser Gln
1 5 10 15
Cys Cys Ser Leu Cys Gln Pro Gly Gln Lys Leu Val Ser Asp Cys Thr
20 25 30
Glu Phe Thr Glu Thr Glu Cys Leu Pro Cys Gly Glu Ser Glu Phe Leu
35 40 45
Asp Thr Trp Asn Arg Glu Thr His Cys His Gln His Lys Tyr Cys Asp
50 55 60
Pro Asn Leu Gly Leu Arg Val Gln Gln Lys Gly Thr Ser Glu Thr Asp
65 70 75 80
Thr Ile Cys Thr Cys Glu Glu Gly Trp His Cys Thr Ser Glu Ala Cys
85 90 95
Glu Ser Cys Val Leu His Arg Ser Cys Ser Pro Gly Phe Gly Val Lys
100 105 110
Gln Ile Ala Thr Gly Val Ser Asp Thr Ile Cys Glu Pro Cys Pro Val
115 120 125
Gly Phe Phe Ser Asn Val Ser Ser Ala Phe Glu Lys Cys His Pro Trp
130 135 140
Thr Ser Cys Glu Thr Lys Asp Leu Val Val Gln Gln Ala Gly Thr Asn
145 150 155 160
Lys Thr Asp Val Val Cys Gly Pro Gln Asp Arg Leu Arg
165 170
<210> 134
<211> 326
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> Immunoglobulin heavy constant gamma 2 (IgHG2)
<400> 134
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
115 120 125
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
130 135 140
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145 150 155 160
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175
Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
180 185 190
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
195 200 205
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu
210 215 220
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
225 230 235 240
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
245 250 255
Ser Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
260 265 270
Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
275 280 285
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
290 295 300
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
305 310 315 320
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325
<210> 135
<211> 443
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3C3 heavy chain
<400> 135
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Ile Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Gly Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ser Pro Trp Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440
<210> 136
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3C3 light chain
<400> 136
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Lys Ser Ala Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 137
<211> 462
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3C3 heavy chain
<400> 137
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
20 25 30
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Ile Phe
35 40 45
Ser Arg Tyr Gly Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Ser Pro Trp Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
130 135 140
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
145 150 155 160
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
165 170 175
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
180 185 190
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
195 200 205
Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
210 215 220
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys
225 230 235 240
Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val
245 250 255
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
260 265 270
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
275 280 285
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
290 295 300
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser
305 310 315 320
Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
325 330 335
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
340 345 350
Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
355 360 365
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
370 375 380
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
385 390 395 400
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser
405 410 415
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
420 425 430
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
435 440 445
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
450 455 460
<210> 138
<211> 233
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3C3 light chain
<400> 138
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala
20 25 30
Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile
35 40 45
Ser Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys
50 55 60
Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg
65 70 75 80
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser
85 90 95
Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Lys Ser
100 105 110
Ala Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr
115 120 125
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
130 135 140
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
145 150 155 160
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
165 170 175
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
180 185 190
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
195 200 205
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
210 215 220
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210> 139
<211> 173
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Mouse CD40 ECD amino acid sequence
<400> 139
Glu Pro Pro Thr Ala Cys Arg Glu Lys Gln Tyr Leu Ile Asn Ser Gln
1 5 10 15
Cys Cys Ser Leu Cys Gln Pro Gly Gln Lys Leu Val Ser Asp Cys Thr
20 25 30
Glu Phe Thr Glu Thr Glu Cys Leu Pro Cys Gly Glu Ser Glu Phe Leu
35 40 45
Asp Thr Trp Asn Arg Glu Thr His Cys His Gln His Lys Tyr Cys Asp
50 55 60
Pro Asn Leu Gly Leu Arg Val Gln Gln Lys Gly Thr Ser Glu Thr Asp
65 70 75 80
Thr Ile Cys Thr Cys Glu Glu Gly Trp His Cys Thr Ser Glu Ser Cys
85 90 95
Glu Ser Cys Val Leu His Arg Ser Cys Ser Pro Gly Phe Gly Val Lys
100 105 110
Gln Ile Ala Thr Gly Val Ser Asp Thr Ile Cys Glu Pro Cys Pro Val
115 120 125
Gly Phe Phe Ser Asn Val Ser Ser Ala Phe Glu Lys Cys His Pro Trp
130 135 140
Thr Ser Cys Glu Thr Lys Asp Leu Val Val Gln Gln Ala Gly Thr Asn
145 150 155 160
Lys Thr Asp Val Val Cys Gly Pro Gln Asp Arg Leu Arg
165 170
<210> 140
<211> 94
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 140
Gly Gln Cys Val Thr Cys Ser Asp Lys Gln Tyr Leu His Asp Gly Gln
1 5 10 15
Cys Cys Asp Leu Cys Gln Pro Gly Ser Arg Leu Thr Ser His Cys Thr
20 25 30
Ala Leu Glu Lys Thr Gln Cys His Pro Cys Asp Ser Gly Glu Phe Ser
35 40 45
Ala Gln Trp Asn Arg Glu Ile Arg Cys His Gln His Arg His Cys Glu
50 55 60
Pro Asn Gln Gly Leu Arg Val Lys Lys Glu Gly Thr Ala Glu Ser Asp
65 70 75 80
Thr Val Cys Thr Cys Lys Glu Gly Gln His Cys Thr Ser Lys
85 90
<210> 141
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: consensus sequence
<400> 141
Asp Lys Gln Tyr Leu
1 5
<210> 142
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: consensus sequence
<400> 142
Leu Cys Gln Pro Gly
1 5
<210> 143
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: consensus sequence
<400> 143
Trp Asn Arg Glu
1
<210> 144
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: consensus sequence
<400> 144
Cys His Gln His Lys His Cys Asp Pro Asn
1 5 10
<210> 145
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: consensus sequence
<400> 145
Gly Leu Arg Val
1
<210> 146
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: consensus sequence
<400> 146
Gly Thr Ala Glu Ser Asp Thr Ile Cys Thr Cys
1 5 10
<210> 147
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: consensus sequence
<400> 147
His Cys Thr Ser
1
Claims (55)
- 각각 서열번호 19, 21, 23을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및 각각 서열번호 25, 27, 29를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는, 인간 CD40에 결합하는 단리된 항체.
- 제1항에 있어서, 서열번호 17 및 18과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체.
- 제1항에 있어서, 서열번호 17 및 18과 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체.
- 제1항에 있어서, 각각 서열번호 17 및 18에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체.
- 제1항에 있어서, 각각 서열번호 135 및 136으로 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄 영역을 포함하는 항체.
- 제1항에 있어서,
(a) 상기 항체가 인간 항체이거나, 또는
(b) 상기 항체가 인간 불변 영역을 포함하는, 항체. - 제1항에 있어서, 상기 항체가 항원 결합 단편, Fab, Fab', (Fab')2, Fv, 또는 scFv 단편인, 항체.
- 제1항에 있어서, 상기 항체가 직접적으로 APC를 활성화시키거나, 또는 항원에 대한 면역 반응을 증가시키되:
(a) Fc 수용체 결합과는 상관 없이;
(b) CD40 발현 세포의 항체-의존성 세포 독성(ADCC)을 유도하는 것 없이;
(c) CD40 발현 세포의 보체 의존성 세포 독성(CDC)을 유도하는 것 없이; 또는
(d) Fc 수용체 결합과는 상관 없이 CD40L과 상승작용할 수 있고,
하기의 성질 중 적어도 하나를 추가로 나타내는 항체:
(i) 세포 아폽토시스를 유도하는 성질;
(ii) IL-12p40의 발현에서의 증가로 측정되는 세포의 T-세포 자극 활성을 증진시키는 성질;
(iii) HLA-DR V450, CD54 PE, CD86 APC, 및 CD83 BV510, CD19 V500, CD54 PE, HLA-DR V450, CD23 PerCP-Cy5.5, CD69 APC, CD86 APC, CD38 PerCP-Cy5.5 및 CD71 PE로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 세포-표면 마커의 발현에서의 증가로 측정되는 B-세포 활성화를 증진시키는 성질;
(iv) 10-10 M 이하의 평형 해리 상수 Kd로 인간 CD40에 결합하는 성질;
(v) 시노몰구스 CD40과 교차 반응하는 성질; 또는
(vi) NFκB 구동된 리포터 세포주를 사용하여 측정되는 세포 활성화를 유도하는 인간 CD40에 결합하는 성질. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 항체의 경쇄 가변 영역, 중쇄 가변 영역, 또는 경쇄와 중쇄 둘 다의 가변 영역을 코딩하는 단리된 핵산 분자.
- 제9항의 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터.
- 제10항의 발현 벡터로 형질전환된 세포.
- 항원에 연결된, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 항체를 포함하는 분자 접합체.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 항체와는 상이한 결합 특이성을 갖는 제2 분자에 연결된 상기 항체를 포함하는 이특이적 분자.
- 제13항에 있어서, 제2 분자는 CTLA-4, PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3, 갈렉틴 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, 갈렉틴-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, B7-H3, B7-H4, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, TIM-4, B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB(CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, CD70, CD27, DR3 또는 CD28H에 결합하는, 이특이적 분자.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 항체 및 담체를 포함하는, 개체에서 항원에 대한 면역 반응을 유도하거나 증진시키기 위한 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 보조제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 하나 이상의 다른 항체를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 하나 이상의 다른 항체가 CTLA-4, PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3, 갈렉틴 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, 갈렉틴 1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, B7-H3, B7-H4, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, TIM-4, B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB(CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, CD70, CD27, DR3 또는 CD28H에 결합하는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 항체 및 담체를 포함하는, 개체에서 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- 제19항에 있어서, 상기 암이 만성 림프구 백혈병, 맨틀 세포 림프종, 1차 중추 신경계 림프종, 버킷 림프종 및 변연대 B 세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 제19항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료학적 제제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제21항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 치료학적 제제가 항-PD-1 항체, 항-PD-L1, 또는 항-CTLA-4 항체인, 약제학적 조성물.
- CD40 발현 세포의 성장을 억제하기 위한 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 항체와 상기 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, CD40 발현 세포의 성장을 억제하는 생체외(ex vivo) 방법.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662324170P | 2016-04-18 | 2016-04-18 | |
US62/324,170 | 2016-04-18 | ||
PCT/US2017/028162 WO2017184619A2 (en) | 2016-04-18 | 2017-04-18 | Agonistic antibodies that bind human cd40 and uses thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20180133493A KR20180133493A (ko) | 2018-12-14 |
KR102414558B1 true KR102414558B1 (ko) | 2022-06-29 |
Family
ID=58664791
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020187032872A KR102414558B1 (ko) | 2016-04-18 | 2017-04-18 | 인간 cd40에 결합하는 효능성 항체 및 이의 용도 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20200377606A1 (ko) |
EP (1) | EP3445783A2 (ko) |
JP (2) | JP7038064B2 (ko) |
KR (1) | KR102414558B1 (ko) |
CN (2) | CN116059351A (ko) |
AU (1) | AU2017252527A1 (ko) |
BR (1) | BR112018071307A2 (ko) |
CA (1) | CA3021328A1 (ko) |
EA (1) | EA201892362A1 (ko) |
IL (1) | IL262269B2 (ko) |
MA (1) | MA44723A (ko) |
MX (1) | MX2018012757A (ko) |
SG (2) | SG10201913248VA (ko) |
WO (1) | WO2017184619A2 (ko) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2558498B1 (en) | 2010-04-13 | 2016-10-12 | Celldex Therapeutics, Inc. | Antibodies that bind human cd27 and uses thereof |
BR112018071307A2 (pt) | 2016-04-18 | 2019-02-26 | Celldex Therapeutics, Inc. | anticorpos agonistas que ligam cd40 humana e usos dos mesmos |
CA3029902A1 (en) | 2016-07-07 | 2018-01-11 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Antibody adjuvant conjugates |
WO2018071500A1 (en) | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Agenus Inc. | Anti-lag-3 antibodies and methods of use thereof |
SG11202002366VA (en) * | 2017-09-19 | 2020-04-29 | Mab Discovery Gmbh | Agonistic cd40 antibodies |
CN109971723B (zh) * | 2017-12-28 | 2023-07-07 | 上海细胞治疗研究院 | 包含CD40抗体与muc1特异性嵌合抗原受体基因的T细胞及其用途 |
CN109971717B (zh) * | 2017-12-28 | 2023-06-20 | 上海细胞治疗研究院 | 共表达cd40抗体与间皮素特异性嵌合抗原受体的t细胞及其用途 |
WO2019204462A2 (en) | 2018-04-17 | 2019-10-24 | Celldex Therapeutics, Inc. | Anti-cd27 and anti-pd-l1 antibodies and bispecific constructs |
EP3856790A4 (en) | 2018-09-28 | 2022-09-28 | Lyvgen Biopharma Holdings Limited | ANTI-CD40 BINDING MOLECULES WITH MODIFIED CF DOMAINS AND THEIR THERAPEUTIC USES |
CN113226357A (zh) * | 2018-11-23 | 2021-08-06 | 斯特赖克药物公司 | 双特异性缀合物 |
CN109734813B (zh) * | 2019-01-28 | 2022-06-17 | 广东昭泰体内生物医药科技有限公司 | 一种嵌合抗原受体及其应用 |
CN111454362B (zh) * | 2019-03-04 | 2021-03-02 | 北京天广实生物技术股份有限公司 | 特异结合cd40的抗体及其用途 |
CN113993549A (zh) | 2019-03-15 | 2022-01-28 | 博尔特生物治疗药物有限公司 | 靶向her2的免疫缀合物 |
WO2020193718A1 (en) * | 2019-03-27 | 2020-10-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Recombinant proteins with cd40 activating properties |
EP4027998A1 (en) | 2019-09-09 | 2022-07-20 | Basilea Pharmaceutica International AG | Pharmaceutical combinations comprising a furazanobenzimidazoles and a cd40 agonist for use in the treatment of neoplastic diseases |
BR112022012191A2 (pt) | 2019-12-20 | 2022-12-13 | Amgen Inc | Construtos de anticorpos multiespecíficos agonistas de cd40 visados à mesotelina para o tratamento de tumores sólidos |
AR121013A1 (es) * | 2020-01-10 | 2022-04-06 | Symphogen As | Anticuerpos anti-cd40 y composiciones |
TW202144421A (zh) * | 2020-03-30 | 2021-12-01 | 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司 | 結合cd40的抗體及其用途 |
GB202008003D0 (en) * | 2020-05-28 | 2020-07-15 | Quine Medical Ab | Anti-CD40 antibody |
US20210395366A1 (en) | 2020-06-18 | 2021-12-23 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists |
TWI799959B (zh) * | 2020-08-21 | 2023-04-21 | 大陸商上海藥明生物技術有限公司 | Cd40激動劑抗體和使用方法 |
WO2022037662A1 (en) * | 2020-08-21 | 2022-02-24 | Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. | Cd40 agonistic antibody and method of use |
TW202237654A (zh) * | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 美商詹努克斯治療有限公司 | 與經腫瘤活化之靶定psma及效應細胞抗原之抗體相關之組合物及方法 |
CN116940373A (zh) * | 2020-12-23 | 2023-10-24 | 国家健康科学研究所 | 基于将momp vs4抗原靶向至抗原呈递细胞的衣原体疫苗 |
KR20230135620A (ko) * | 2021-01-29 | 2023-09-25 | 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) | 클라미디아 트라코마티스 항원 폴리펩타이드 및 백신목적을 위한 이의 용도 |
WO2023010094A2 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for treating cancer |
TW202321308A (zh) | 2021-09-30 | 2023-06-01 | 美商建南德克公司 | 使用抗tigit抗體、抗cd38抗體及pd—1軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法 |
WO2023077521A1 (en) | 2021-11-08 | 2023-05-11 | Celldex Therapeutics, Inc | Anti-ilt4 and anti-pd-1 bispecific constructs |
TW202340256A (zh) * | 2022-04-02 | 2023-10-16 | 大陸商和鉑醫藥(上海)有限責任公司 | 一種標靶cd40的抗原結合蛋白及其製備和應用 |
WO2023213764A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-09 | Transgene | Fusion polypeptide comprising an anti-pd-l1 sdab and a member of the tnfsf |
WO2023213763A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-09 | Transgene | Poxvirus encoding a binding agent comprising an anti- pd-l1 sdab |
WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
WO2024003353A1 (en) | 2022-07-01 | 2024-01-04 | Transgene | Fusion protein comprising a surfactant-protein-d and a member of the tnfsf |
WO2024040194A1 (en) | 2022-08-17 | 2024-02-22 | Capstan Therapeutics, Inc. | Conditioning for in vivo immune cell engineering |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002088186A1 (en) | 2001-04-27 | 2002-11-07 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Anti-cd40 monoclonal antibody |
WO2006068953A2 (en) | 2004-12-21 | 2006-06-29 | Astrazeneca Ab | Antibodies directed to angiopoietin-2 and uses thereof |
KR100918540B1 (ko) * | 2001-04-27 | 2009-09-21 | 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 | 항-cd40 모노클로날 항체 |
WO2010032061A1 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Medimmune Llc | Antibodies against sonic hedgehog homolog and uses thereof |
Family Cites Families (149)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4475196A (en) | 1981-03-06 | 1984-10-02 | Zor Clair G | Instrument for locating faults in aircraft passenger reading light and attendant call control system |
US4447233A (en) | 1981-04-10 | 1984-05-08 | Parker-Hannifin Corporation | Medication infusion pump |
US4439196A (en) | 1982-03-18 | 1984-03-27 | Merck & Co., Inc. | Osmotic drug delivery system |
US4866034A (en) | 1982-05-26 | 1989-09-12 | Ribi Immunochem Research Inc. | Refined detoxified endotoxin |
US4436727A (en) | 1982-05-26 | 1984-03-13 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Refined detoxified endotoxin product |
US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
US4447224A (en) | 1982-09-20 | 1984-05-08 | Infusaid Corporation | Variable flow implantable infusion apparatus |
US4487603A (en) | 1982-11-26 | 1984-12-11 | Cordis Corporation | Implantable microinfusion pump system |
US4486194A (en) | 1983-06-08 | 1984-12-04 | James Ferrara | Therapeutic device for administering medicaments through the skin |
US4596556A (en) | 1985-03-25 | 1986-06-24 | Bioject, Inc. | Hypodermic injection apparatus |
FI861417A0 (fi) | 1985-04-15 | 1986-04-01 | Endotronics Inc | Hepatitis b ytantigen framstaelld med rekombinant-dna-teknik, vaccin, diagnostiskt medel och cellinjer samt foerfaranden foer framstaellning daerav. |
US5374548A (en) | 1986-05-02 | 1994-12-20 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the attachment of proteins to liposomes using a glycophospholipid anchor |
MX9203291A (es) | 1985-06-26 | 1992-08-01 | Liposome Co Inc | Metodo para acoplamiento de liposomas. |
GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
US4877611A (en) | 1986-04-15 | 1989-10-31 | Ribi Immunochem Research Inc. | Vaccine containing tumor antigens and adjuvants |
US5182368A (en) | 1986-06-13 | 1993-01-26 | Ledbetter Jeffrey A | Ligands and methods for augmenting B-cell proliferation |
US4941880A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-17 | Bioject, Inc. | Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly |
US4790824A (en) | 1987-06-19 | 1988-12-13 | Bioject, Inc. | Non-invasive hypodermic injection device |
EP1088830A3 (en) | 1987-06-22 | 2004-04-07 | Medeva Holdings B.V. | Hepatitis b surface antigen particles |
GB8717430D0 (en) | 1987-07-23 | 1987-08-26 | Celltech Ltd | Recombinant dna product |
CN1049686C (zh) | 1987-11-18 | 2000-02-23 | 希龙股份有限公司 | 非a和非b肝炎病毒的诊断及疫苗 |
US5804381A (en) | 1996-10-03 | 1998-09-08 | Cornell Research Foundation | Isolated nucleic acid molecule encoding an esophageal cancer associated antigen, the antigen itself, and uses thereof |
GB8809129D0 (en) | 1988-04-18 | 1988-05-18 | Celltech Ltd | Recombinant dna methods vectors and host cells |
US4912094B1 (en) | 1988-06-29 | 1994-02-15 | Ribi Immunochem Research Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
ES2160570T3 (es) | 1988-12-16 | 2001-11-16 | Nederlanden Staat | Mutantes de neumolisina y vacunas de neumococos fabricadas a partir de los mismos. |
HUT54896A (en) | 1989-03-17 | 1991-04-29 | Chiron Corp | Process for producing aquous diagnosticum and vaccine of nanbv |
US5108921A (en) | 1989-04-03 | 1992-04-28 | Purdue Research Foundation | Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules |
EP0414374B1 (en) | 1989-07-25 | 1997-10-08 | Smithkline Biologicals S.A. | Novel antigens and methods for their preparation |
US5064413A (en) | 1989-11-09 | 1991-11-12 | Bioject, Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5312335A (en) | 1989-11-09 | 1994-05-17 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
US6172197B1 (en) | 1991-07-10 | 2001-01-09 | Medical Research Council | Methods for producing members of specific binding pairs |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
EP0546073B1 (en) | 1990-08-29 | 1997-09-10 | GenPharm International, Inc. | production and use of transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
WO1994025585A1 (en) | 1993-04-26 | 1994-11-10 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5874299A (en) | 1990-08-29 | 1999-02-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5877397A (en) | 1990-08-29 | 1999-03-02 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US6300129B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-10-09 | Genpharm International | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5789650A (en) | 1990-08-29 | 1998-08-04 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US6235525B1 (en) | 1991-05-23 | 2001-05-22 | Ludwig Institute For Cancer Research | Isolated nucleic acid molecules coding for tumor rejection antigen precursor MAGE-3 and uses thereof |
WO1992022645A1 (en) | 1991-06-14 | 1992-12-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic immunodeficient non-human animals |
LU91067I2 (fr) | 1991-06-14 | 2004-04-02 | Genentech Inc | Trastuzumab et ses variantes et dérivés immuno chimiques y compris les immotoxines |
WO1993001227A1 (en) | 1991-07-08 | 1993-01-21 | University Of Massachusetts At Amherst | Thermotropic liquid crystal segmented block copolymer |
DE4123760C2 (de) | 1991-07-18 | 2000-01-20 | Dade Behring Marburg Gmbh | Seroreaktive Bereiche auf den HPV 16 Proteinen E1 und E2 |
PT1024191E (pt) | 1991-12-02 | 2008-12-22 | Medical Res Council | Produção de auto-anticorpos a partir de reportórios de segmentos de anticorpo e exibidos em fagos |
US5397703A (en) | 1992-07-09 | 1995-03-14 | Cetus Oncology Corporation | Method for generation of antibodies to cell surface molecules |
US5383851A (en) | 1992-07-24 | 1995-01-24 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5620886A (en) | 1993-03-18 | 1997-04-15 | Ludwig Institute For Cancer Research | Isolated nucleic acid sequence coding for a tumor rejection antigen precursor processed to at least one tumor rejection antigen presented by HLA-A2 |
DE69433406T2 (de) | 1993-10-01 | 2004-10-07 | Immunex Corp | Antikörper gegen cd40 |
ATE267607T1 (de) | 1993-12-23 | 2004-06-15 | Immunex Corp | Verwendung von löslichen oligomerischen cd40 liganden oder monoklonalen antikörpern zur herstellung eines arzneimitells zur vorbeugung oder behandlung von neoplastischen krankheiten |
EP1167379A3 (en) | 1994-07-15 | 2004-09-08 | University Of Iowa Research Foundation | Immunomodulatory oligonucleotides |
WO2001072329A1 (en) | 2000-03-29 | 2001-10-04 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for enhancing immunogenicity of antigens |
US5955087A (en) | 1995-02-24 | 1999-09-21 | Cantab Pharmaceuticals Research Limited | Polypeptides useful as immunotherapeutic agents and methods of polypeptide preparation |
AU699291B2 (en) | 1995-03-01 | 1998-11-26 | Immunex Corporation | Method for stimulating an immune response |
IL117483A (en) | 1995-03-17 | 2008-03-20 | Bernard Brodeur | MENINGITIDIS NEISSERIA shell protein is resistant to proteinase K. |
US5840306A (en) | 1995-03-22 | 1998-11-24 | Merck & Co., Inc. | DNA encoding human papillomavirus type 18 |
US5843464A (en) | 1995-06-02 | 1998-12-01 | The Ohio State University | Synthetic chimeric fimbrin peptides |
US6410690B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-06-25 | Medarex, Inc. | Therapeutic compounds comprised of anti-Fc receptor antibodies |
US7341727B1 (en) | 1996-05-03 | 2008-03-11 | Emergent Product Development Gaithersburg Inc. | M. catarrhalis outer membrane protein-106 polypeptide, methods of eliciting an immune response comprising same |
US5922845A (en) | 1996-07-11 | 1999-07-13 | Medarex, Inc. | Therapeutic multispecific compounds comprised of anti-Fcα receptor antibodies |
US5856462A (en) | 1996-09-10 | 1999-01-05 | Hybridon Incorporated | Oligonucleotides having modified CpG dinucleosides |
US6069233A (en) | 1996-10-03 | 2000-05-30 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Isolated nucleic acid molecule encoding an esophageal cancer associated antigen, the antigen itself, and uses thereof |
JP2001523958A (ja) | 1997-03-21 | 2001-11-27 | ブライハム アンド ウィミンズ ホスピタル,インコーポレイテッド | 免疫療法のctla−4結合ペプチド |
JP2001510031A (ja) | 1997-07-21 | 2001-07-31 | ノース・アメリカン・ヴァクシン・インコーポレーテッド | ワクチンとしての修飾された免疫原ニューモリシン組成物 |
GB9727262D0 (en) | 1997-12-24 | 1998-02-25 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
HUP0101619A3 (en) | 1998-04-09 | 2003-11-28 | Smithkline Beecham Biolog | Adjuvant compositions |
HU229566B1 (en) | 1998-12-23 | 2014-02-28 | Pfizer | Human monoclonal antibodies to ctla-4 |
US6946129B1 (en) | 1999-06-08 | 2005-09-20 | Seattle Genetics, Inc. | Recombinant anti-CD40 antibody and uses thereof |
MXPA02001878A (es) | 1999-08-23 | 2003-08-20 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Moleculas b7-4 novedosas y usos de las mismas. |
CN1371416B (zh) | 1999-08-24 | 2012-10-10 | 梅达里克斯公司 | 人ctla-4抗体及其应用 |
WO2001039722A2 (en) | 1999-11-30 | 2001-06-07 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-h1, a novel immunoregulatory molecule |
US6774226B1 (en) | 1999-11-30 | 2004-08-10 | Ludwig Institute For Cancer Research | Isolated nucleic acid molecules encoding cancer associated antigens, the antigens per se, and uses thereof |
JP2002088186A (ja) | 2000-09-14 | 2002-03-27 | Showa Highpolymer Co Ltd | 難燃性フェノ−ル樹脂発泡体の製造方法 |
US6794501B2 (en) | 2001-05-04 | 2004-09-21 | Ludwig Institute For Cancer Research | Colon cancer antigen panel |
AU2003217912A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-16 | Xencor | Antibody optimization |
IL149820A0 (en) | 2002-05-23 | 2002-11-10 | Curetech Ltd | Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency |
JP4810431B2 (ja) | 2003-11-04 | 2011-11-09 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス,インコーポレーテッド | B細胞に関連する癌に対する治療方法 |
CN1905897B (zh) | 2003-11-04 | 2012-09-05 | 诺华疫苗和诊断公司 | 拮抗性抗-cd40单克隆抗体和它们的使用方法 |
EP1682177B8 (en) | 2003-11-04 | 2010-09-01 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Use of antagonist anti-cd40 antibodies for treatment of chronic lymphocytic leukemia |
JP4765038B2 (ja) | 2003-11-04 | 2011-09-07 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス,インコーポレーテッド | Cd40細胞表面抗原を発現する固形腫瘍の治療方法 |
KR101128777B1 (ko) | 2003-11-04 | 2012-04-13 | 조마 테크놀로지 리미티드 | 다발성 골수종을 치료하기 위한 길항제 항-cd40단클론성 항체의 용도 |
TWI380996B (zh) | 2004-09-17 | 2013-01-01 | Hoffmann La Roche | 抗ox40l抗體 |
WO2006057512A1 (en) | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Pip Co., Ltd. | Built-in wall water service box |
KR101498834B1 (ko) | 2005-05-09 | 2015-03-05 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 예정 사멸 인자 1(pd-1)에 대한 인간 모노클로날 항체, 및 항-pd-1 항체를 단독 사용하거나 기타 면역 요법제와 병용한 암 치료 방법 |
AU2006244068B9 (en) | 2005-05-10 | 2012-10-25 | Incyte Holdings Corporation | Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same |
HUE026039T2 (en) | 2005-07-01 | 2016-05-30 | Squibb & Sons Llc | Human monoclonal antibodies programmed for death ligand 1 (PD-L1) |
CA2634198C (en) | 2005-12-20 | 2014-06-03 | Incyte Corporation | N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
US7993648B2 (en) * | 2006-05-03 | 2011-08-09 | The Regents of the Universitry of Colorado | Immunostimulatory regimen comprising administering type 1 interferon and agonistic anti-CD40 antibody |
CL2007002650A1 (es) | 2006-09-19 | 2008-02-08 | Incyte Corp | Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras. |
JP5319532B2 (ja) | 2006-09-19 | 2013-10-16 | インサイト・コーポレイション | インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼのモジュレーターとしてのn−ヒドロキシアミジノヘテロサイクル |
US7767206B2 (en) | 2006-10-02 | 2010-08-03 | Amgen Inc. | Neutralizing determinants of IL-17 Receptor A and antibodies that bind thereto |
CA2939806A1 (en) | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Genentech, Inc. | Humanized anti-factor d antibodies and uses thereof |
EP1987839A1 (en) | 2007-04-30 | 2008-11-05 | I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale | Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease |
WO2009014708A2 (en) | 2007-07-23 | 2009-01-29 | Cell Genesys, Inc. | Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof |
ES2650224T3 (es) | 2007-08-21 | 2018-01-17 | Amgen, Inc. | Proteínas de unión al antígeno C-FMS humano |
EP2044949A1 (en) | 2007-10-05 | 2009-04-08 | Immutep | Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response |
WO2009073620A2 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-11 | Newlink Genetics | Ido inhibitors |
AU2008353145B2 (en) | 2008-01-03 | 2013-09-12 | Universite D' Aix-Marseille | Bitherapy and tritherapy used for treating an HIV-positive patient |
WO2009114335A2 (en) | 2008-03-12 | 2009-09-17 | Merck & Co., Inc. | Pd-1 binding proteins |
BRPI0916443A2 (pt) | 2008-07-16 | 2017-10-31 | Inst Res Biomedicine | anticorpos de neutralização de citomegalovírus humanos e uso dos mesmos |
AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
TWI686405B (zh) | 2008-12-09 | 2020-03-01 | 建南德克公司 | 抗pd-l1抗體及其於增進t細胞功能之用途 |
WO2010107752A2 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-23 | Amgen Inc. | Alpha-4-beta-7 heterodimer specific antagonist antibody |
US20120121591A1 (en) | 2009-03-20 | 2012-05-17 | Amgen Inc. | SELECTIVE AND POTENT PEPTIDE INHIBITORS OF Kv1.3 |
US20110007023A1 (en) | 2009-07-09 | 2011-01-13 | Sony Ericsson Mobile Communications Ab | Display device, touch screen device comprising the display device, mobile device and method for sensing a force on a display device |
US8722720B2 (en) | 2009-10-28 | 2014-05-13 | Newlink Genetics Corporation | Imidazole derivatives as IDO inhibitors |
KR101790767B1 (ko) | 2009-11-24 | 2017-10-26 | 메디뮨 리미티드 | B7―h1에 대한 표적화된 결합 물질 |
CN102791738B (zh) | 2009-12-10 | 2015-10-07 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 优先结合人csf1r胞外域4的抗体及其用途 |
GEP20166442B (en) | 2010-03-04 | 2016-03-10 | Macrogenics Inc | Antibodies reactive with b7-h3, immunologically active fragments thereof and uses thereof |
CN102918061B (zh) | 2010-03-05 | 2016-06-08 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 针对人csf-1r的抗体及其用途 |
US9169323B2 (en) | 2010-03-05 | 2015-10-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibodies against human CSF-1R |
TWI595008B (zh) | 2010-05-04 | 2017-08-11 | 戊瑞治療有限公司 | 與集落刺激因子1受體(csf1r)結合之抗體類 |
US8907053B2 (en) | 2010-06-25 | 2014-12-09 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Immunosuppression modulating compounds |
EP2591001B1 (en) | 2010-07-09 | 2021-11-17 | Aduro Biotech Holdings, Europe B.V. | Agonistic antibody to cd27 |
RU2551963C2 (ru) | 2010-09-09 | 2015-06-10 | Пфайзер Инк. | Молекулы, связывающиеся с 4-1вв |
WO2012096994A2 (en) | 2011-01-10 | 2012-07-19 | Emory University | Antibodies directed against influenza |
IT1403661B1 (it) * | 2011-01-28 | 2013-10-31 | Probiotical Spa | Composizione effervescente in forma solida per uso in applicazioni vaginali per il trattamento di infezioni vaginali. |
CA2828000A1 (en) * | 2011-03-01 | 2012-09-07 | Amgen Inc. | Bispecific binding agents |
NO2694640T3 (ko) | 2011-04-15 | 2018-03-17 | ||
DK2699264T3 (en) | 2011-04-20 | 2018-06-25 | Medimmune Llc | ANTIBODIES AND OTHER MOLECULES BINDING B7-H1 AND PD-1 |
DK2785375T3 (da) | 2011-11-28 | 2020-10-12 | Merck Patent Gmbh | Anti-pd-l1-antistoffer og anvendelser deraf |
KR20140113683A (ko) | 2011-12-15 | 2014-09-24 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 인간 csf-1r에 대한 항체 및 이의 용도 |
MX2014008961A (es) | 2012-02-06 | 2014-10-14 | Genentech Inc | Composiciones y metodos para utilizar inhibidores de csf1r. |
UY34652A (es) | 2012-03-02 | 2013-09-02 | Regeneron Pharma | Anticuerpos humanos frente a toxinas de clostridium difficile |
AR090263A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hoffmann La Roche | Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma |
EP2825200A4 (en) | 2012-03-15 | 2015-08-26 | Janssen Biotech Inc | HUMAN ANTI-CD27 ANTIBODIES, METHODS AND USES THEREOF |
JO3820B1 (ar) | 2012-05-03 | 2021-01-31 | Regeneron Pharma | أجسام مضادة بشرية لـ fel d1وطرق لاستخدامها |
EP3539984A1 (en) | 2012-05-11 | 2019-09-18 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r) |
BR112014028826A8 (pt) | 2012-05-15 | 2021-07-20 | Bristol Myers Squibb Co | anticorpos monoclonais, uso de anticorpos anti-pd1, anti-pd-l1 e anti-ctla-4 em imunoterapia e tratamento de câncer, bem como kits e processo de seleção de indivíduo para tratamento com anticorpo anti-pd-1 |
JP6136343B2 (ja) | 2012-06-12 | 2017-05-31 | 株式会社リコー | 情報処理システム、情報処理方法、プログラム、及び記録媒体 |
UY34887A (es) | 2012-07-02 | 2013-12-31 | Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware | Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
SG11201501413YA (en) | 2012-08-31 | 2015-03-30 | Five Prime Therapeutics Inc | Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r) |
US9676861B2 (en) * | 2012-10-30 | 2017-06-13 | Apexigen, Inc. | Anti-CD40 antibodies and methods of use |
JO3532B1 (ar) | 2013-03-13 | 2020-07-05 | Regeneron Pharma | الأجسام المضادة لمضاد انترلوكين-33 واستعمالاتها |
BR112015021979A2 (pt) | 2013-03-14 | 2017-08-29 | Regeneron Pharma | Anticorpos humanos para grem1 |
AU2014240392A1 (en) | 2013-03-14 | 2015-11-05 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Human antibodies to Nav1.7 |
CA2917858A1 (en) | 2013-08-02 | 2015-02-05 | Aduro Biotech Holdings, Europe B.V. | Combining cd27 agonists and immune checkpoint inhibition for immune stimulation |
CA2921639A1 (en) | 2013-09-05 | 2015-03-12 | Aduro Biotech Holdings, Europe B.V. | Cd70-binding peptides and method, process and use relating thereto |
KR102264548B1 (ko) | 2014-11-21 | 2021-06-16 | 삼성전자주식회사 | 반도체 패키지 및 그 제조 방법 |
MA43186B1 (fr) | 2015-11-03 | 2022-03-31 | Janssen Biotech Inc | Anticorps se liant spécifiquement à pd-1 et leurs utilisations |
BR112018071307A2 (pt) | 2016-04-18 | 2019-02-26 | Celldex Therapeutics, Inc. | anticorpos agonistas que ligam cd40 humana e usos dos mesmos |
-
2017
- 2017-04-18 BR BR112018071307-4A patent/BR112018071307A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2017-04-18 SG SG10201913248VA patent/SG10201913248VA/en unknown
- 2017-04-18 CA CA3021328A patent/CA3021328A1/en active Pending
- 2017-04-18 SG SG11201808821WA patent/SG11201808821WA/en unknown
- 2017-04-18 WO PCT/US2017/028162 patent/WO2017184619A2/en active Application Filing
- 2017-04-18 EA EA201892362A patent/EA201892362A1/ru unknown
- 2017-04-18 JP JP2018554534A patent/JP7038064B2/ja active Active
- 2017-04-18 MX MX2018012757A patent/MX2018012757A/es unknown
- 2017-04-18 US US16/094,737 patent/US20200377606A1/en active Pending
- 2017-04-18 AU AU2017252527A patent/AU2017252527A1/en not_active Abandoned
- 2017-04-18 EP EP17720927.7A patent/EP3445783A2/en active Pending
- 2017-04-18 KR KR1020187032872A patent/KR102414558B1/ko active IP Right Grant
- 2017-04-18 CN CN202211384060.9A patent/CN116059351A/zh active Pending
- 2017-04-18 MA MA044723A patent/MA44723A/fr unknown
- 2017-04-18 CN CN201780024144.2A patent/CN109071665B/zh active Active
- 2017-04-18 US US15/490,589 patent/US10865244B2/en active Active
-
2018
- 2018-10-10 IL IL262269A patent/IL262269B2/en unknown
-
2019
- 2019-04-05 US US16/376,585 patent/US10633444B2/en active Active
-
2020
- 2020-08-06 US US16/986,613 patent/US10941201B2/en active Active
-
2021
- 2021-01-08 US US17/145,052 patent/US20210147538A1/en active Pending
-
2022
- 2022-03-07 JP JP2022034695A patent/JP2022088417A/ja active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002088186A1 (en) | 2001-04-27 | 2002-11-07 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Anti-cd40 monoclonal antibody |
KR100918540B1 (ko) * | 2001-04-27 | 2009-09-21 | 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 | 항-cd40 모노클로날 항체 |
WO2006068953A2 (en) | 2004-12-21 | 2006-06-29 | Astrazeneca Ab | Antibodies directed to angiopoietin-2 and uses thereof |
KR101017301B1 (ko) | 2004-12-21 | 2011-02-28 | 메드임뮨 리미티드 | 앤지오포이에틴-2에 대한 항체 및 그의 용도 |
WO2010032061A1 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Medimmune Llc | Antibodies against sonic hedgehog homolog and uses thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
R. H. Vonderheide et al., Clinical Cancer Research, 19(5), pp.1035-1043(2013.03.01.) 1부.* |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL262269B1 (en) | 2023-04-01 |
CN116059351A (zh) | 2023-05-05 |
US20190322743A1 (en) | 2019-10-24 |
KR20180133493A (ko) | 2018-12-14 |
EA201892362A1 (ru) | 2019-04-30 |
JP2019521645A (ja) | 2019-08-08 |
MX2018012757A (es) | 2019-06-24 |
SG11201808821WA (en) | 2018-11-29 |
US20200377606A1 (en) | 2020-12-03 |
WO2017184619A2 (en) | 2017-10-26 |
AU2017252527A1 (en) | 2018-11-08 |
WO2017184619A3 (en) | 2017-12-21 |
JP2022088417A (ja) | 2022-06-14 |
SG10201913248VA (en) | 2020-02-27 |
IL262269A (en) | 2018-11-29 |
CN109071665A (zh) | 2018-12-21 |
EP3445783A2 (en) | 2019-02-27 |
JP7038064B2 (ja) | 2022-03-17 |
US10865244B2 (en) | 2020-12-15 |
US20200369768A1 (en) | 2020-11-26 |
US10941201B2 (en) | 2021-03-09 |
IL262269B2 (en) | 2023-08-01 |
CN109071665B (zh) | 2022-11-01 |
MA44723A (fr) | 2019-02-27 |
US20180066053A1 (en) | 2018-03-08 |
BR112018071307A2 (pt) | 2019-02-26 |
US10633444B2 (en) | 2020-04-28 |
CA3021328A1 (en) | 2017-10-26 |
US20210147538A1 (en) | 2021-05-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102414558B1 (ko) | 인간 cd40에 결합하는 효능성 항체 및 이의 용도 | |
US11591392B2 (en) | Antibodies against TIM3 and uses thereof | |
US20220175921A1 (en) | Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (gitr) and uses thereof | |
US10501550B2 (en) | Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (GITR) and uses thereof | |
KR101958753B1 (ko) | 인간 cd27에 결합하는 항체 및 이의 용도 | |
US20180044429A1 (en) | Cd27 agonists | |
US20220281980A1 (en) | Antibodies against mica and/or micb and uses thereof | |
US20120213771A1 (en) | Antibodies that bind human cd27 and uses thereof | |
JP7466459B2 (ja) | 抗cd27および抗pd-l1抗体ならびに二重特異性構築物 | |
JP2024056862A (ja) | 抗cd27および抗pd-l1抗体ならびに二重特異性構築物 | |
EA042934B1 (ru) | Агонистические антитела, которые связываются с cd40 человека, и варианты их применения |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |