JP2016533751A5 - - Google Patents

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ある実施形態において、配列番号１０のアンチセンスオリゴヌクレオチド標的核酸塩基３０４６３〜３０６３８は、インビトロ及び／またはインビボでのＰＫＫ及び／またはタンパク質レベルの少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の低下を達成する。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］１２〜３０個の結合したヌクレオシドからなる、かつ配列番号３０〜２２２６の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様２］１２〜３０個の結合したヌクレオシドからなる、かつ配列番号５７０の核酸塩基配列の少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様３］１２〜３０個の結合したヌクレオシドからなる、かつ配列番号７０５の核酸塩基配列の少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様４］１２〜３０個の結合したヌクレオシドからなる、かつ配列番号１６６６の核酸塩基配列の少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、または少なくとも１６個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様５］２０個の結合したヌクレオシドからなる、かつ配列番号５７０の核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様６］２０個の結合したヌクレオシドからなる、かつ配列番号７０５の核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様７］１６個の結合したヌクレオシドからなる、かつ配列番号１６６６の核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様８］１２〜３０個の結合したヌクレオシドからなる、かつ配列番号６２、７２、１０３、２１３、３１２、３３４〜３３９、３４４、３４５、３４６、３４８、３４９、３５１、３６９、３７３、３８１、３８２、３８３、３８５、３８７〜３９１、３９９、４１１、４１２、４１４、４１６、４４４、４４６〜４４９、４５２、４５３、４５４、４５９、４６０、４６２〜４７２、４７３、４７６、４７７、４７９、４８０、４８１、４８４、４８９〜４９５、４９７、５００、５０４、５０６、５２２、５２６、５３５、５５８、５５９、５６０、５６４、５６６、５６８〜５７１、５７３、５７６、５７７、５７８、５８７、５９５、５９７〜６０４、６０７、６０８、６１０、６１３、６１５、６１８、６１９、６２２、６２３、６２４、６３３、６３５、６３６、６３８、６３９、６４０、６４２、６４３、６４５、６５２、６５５〜６５８、６６０、６６１、６７０、６７４〜６７９、６８４、６８５、６９８、７０４、７０５、７０７、７０８、７１３、７１６、７１７、７２８、７３４、７３６、７６７、７６８、７７６、７９７、７９８、８００、８０２、８１０、８１５、８７６、８８０、８８２、８８３、８８６、８９１、９０１〜９０５、９０８〜９１１、９２２、９２３、９２４、９３１、９４２、９５０〜９５７、９７２、９７４、９７８、９７９、９８０、９８７〜９９１、１００５、１０１７〜１０２１、１０２５、１０２６、１０２９、１０３０、１０３２、１０３４、１０３５、１０３７、１０４０、１０４１、１０４５、１０４６、１０５１、１０５４、１０５９、１０６０、１０６１、１０６４、１０６５、１０６６、１０７５、１０７６、１０８７、１０８９、１１１１、１１１４、１１１６、１１１７、１１２５、１１３３、１１５３、１１６９、１１７７、１１８１、１１８２、１１８７、１１９６、１２００、１２１４、１２２２、１２６７、１２７６、１２７７、１２８５、１２８６、１２８９、１２９０、１２９１、１３０３、１３６７、１３８９、１３９３、１３９８〜１４０１、１４０６、１４０７、１４０８、１４１１、１４１９〜１４２２、１４２６、１４３０、１４３１、１４３２、１４３４〜１４３７、１４３９、１４４０、１４４３、１４４４、１４５１、１４５２、１４７１、１５１６、１５２７、１５３５、１５３７、１５３８、１５３９、１５４０、１５４１、１５６３、１５６４、１５６７、１５６８、１６１６、１６１７、１６２３、１６２９、１６６４、１６６５、１６６６、１６７９、１６８７、１７３４、１８０４、１８７６、１８８６、１９１５、２００８、２０１８、２１００、２１０１、２１１５、及び２１１６の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、または少なくとも１６個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様９］前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、ＰＫＫの少なくとも８０％ｍＲＮＡ阻害を達成する、態様８に記載の化合物。
［態様１０］１２〜３０個の結合したヌクレオシドからなる、かつ配列番号６２、７２、１０３、２１３、３３４〜３３９、３４４、３４６、３４８、３４９、３５１、３８１、３８２、３８３、３８５、３８９、３９０、３９１、４４６、４４８、４５２、４５３、４５４、４６６〜４７３、４７６、４８１、４８４、４９１、４９２、４９４、４９５、４９７、５０４、５２６、５５８、５５９、５６６、５６８〜５７１、５７６、５７８、５８７、５９５、５９７、５９８、６００〜６０４、６０７、６１０、６１３、６１８、６１９、６２４、６３５、６３８、６３９、６４５、６５２、６５６、６５７、６５８、６６０、６７４、６７５、６７６、６８４、６９８、７０４、７０５、７０７、７１３、７１６、７６８、８７６、８８０、９０１〜９０５、９０８〜９１１、９２２、９２３、９２４、９３１、９４２、９５１、９５４〜９５７、９７２、９７４、９７８、９７９、９８７、９８８、９９０、１００５、１０１９、１０２０、１０２１、１０２５、１０３２、１０３７、１０４０、１０４１、１０４５、１０５４、１０５９、１０６０、１０６１、１０６４、１０６５、１０６６、１０７５、１１１１、１１１６、１１１７、１１２５、１１３３、１１５３、１１６９、１１７７、１２００、１２２２、１２６７、１２８５、１２９０、１２９１、１３０３、１３６７、１３９８、１３９９、１４０１、１４０６、１４０８、１４１１、１４１９、１４２０、１４２１、１４２６、１４３０、１４３１、１４３２、１４３４〜１４３７、１４４０、１４４３、１４４４、１４５１、１５３７〜１５４０、１５６３、１６１６、１６７９、１６８７、１８０４、２００８、２１０１、２１１５、及び２１１６の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、または少なくとも１６個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様１１］前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、ＰＫＫの少なくとも８５％ｍＲＮＡ阻害を達成する、態様１０に記載の化合物、
［態様１２］１２〜３０個の結合したヌクレオシドからなる、かつ配列番号３３４、３４６、３５１、３８２、３９０、３９１、４４６、４４８、４５２、４５３、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７６、４８１、４９１、４９５、５０４、５５８、５６６、５６８、５７０、５７１、５７８、５８７、５９７、５９８、６００、６０４、６１３、６３５、６３８、６４５、６５６、６５８、６６０、６７４、６７５、６８４、７０４、７０５、８８０、９０１〜９０５、９０９、９２２、９３１、９５１、９５４、９５６、９９０、１００５、１０２０、１０３２、１０３７、１０４０、１０４１、１０４５、１０５４、１０７５、１１１１、１１２５、１１３３、１１５３、１２００、１２６７、１２９１、１３０３、１３９８、１３９９、１４０１、１４０６、１４２０、１４２６、１４３０、１４３１、１４３４、１４３５、１４３６、１４４０、１４４３、１４５１、１５３７〜１５４０、２１１５、及び２１１６の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、または少なくとも１６個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様１３］前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、ＰＫＫの少なくとも９０％ｍＲＮＡ阻害を達成する、態様１２に記載の化合物。
［態様１４］１２〜３０個の結合したヌクレオシドからなる、かつ配列番号３３４、３９１、４４８、４６８、４６９、５６８、５７０、５９８、６３５、６５８、６７４、６８４、７０５、９０１、９０３、９０４、９２２、９９０、１２６７、１２９１、１４２０、１４３０、１４３１、１４３４、１４３５、１４３６、１５３７、１５３８、及び１５４０の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、または少なくとも１６個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様１５］前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、ＰＫＫの少なくとも９５％ｍＲＮＡ阻害を達成する、態様１４に記載の化合物。
［態様１６］１２〜３０個の結合したヌクレオシドからなる、かつ配列番号３３４、３３８、３４６、３４９、３８２、３８３、３９０、４４８、４５２、４５３、４５４、４９５、５２６、５５９、５７０、５８７、５９８、６３５、６６０、７０５、９０１、９０３、９０４、９０８、９２３、９３１、９５５、９７４、９８８、９９０、１０２０、１０３９、１０４０、１１１１、１１１７、１２６７、１２９１、１３４９、１３５２、１３６７、１３８９、１３９３、１３９９、１４０１、１４０８、１４１１、１４２６、１４９９、１５１６、１５３５、１５４４、１５４８、１５６３、１５６４、１５６８、１５６９、１５９８、１６１６、１６１７、１６２３、１６２４、１６４３、１６６１、１６６５、１６６６、１６７３、１６７９、１６９５、１７２０、１８０４、１８１７、１８７６、１８８１、１８８６、１９４０、１９４７、２００８、２０１８、２０１９、２０３１、２０４４、２１００、２１０１、２１１５、及び２１１６の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、または少なくとも１６個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様１７］前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、０．４以下のＩＣ５０（μＭ）を達成する、態様１６に記載の化合物。
［態様１８］１２〜３０個の結合したヌクレオシドからなる、かつ配列番号３３４、３４６、３４９、３８２、４５３、４５４、４９５、５２６、５７０、５８７、５９８、６３５、６６０、９０１、９０３、９０４、９３１、９５５、９９０、１０２０、１１１１、１２６７、１３４９、１３５２、１３６７、１３８９、１３９９、１４０８、１４１１、１４２６、１５１６、１５３５、１５４４、１５４８、１５６３、１５６４、１５６８、１５６９、１５９８、１６１６、１６１７、１６２３、１６４３、１６６１、１６６５、１６６６、１６７３、１６９５、１８０４、１８７６、１８８１、２０１９、２０４４、２１００、２１０１、２１１５、及び２１１６の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、または少なくとも１６個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様１９］前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、０．３以下のＩＣ５０（μＭ）を達成する、態様１８に記載の化合物。
［態様２０］１２〜３０個の結合したヌクレオシドからなる、かつ配列番号３３４、３４６、３８２、４５３、４９５、５２６、５７０、５８７、５９８、６３５、９０１、９０４、９３１、９５５、１０２０、１１１１、１３４９、１３５２、１３８９、１４２６、１５１６、１５３５、１５４４、１５４８、１５６４、１５６９、１５９８、１６１６、１６１７、１６６５、１６６６、１８０４、１８７６、１８８１、２０１９、２０４４、２１０１、及び２１１６の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、または少なくとも１６個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様２１］前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、０．２以下のＩＣ５０（μＭ）を達成する、態様２０に記載の化合物。
［態様２２］１２〜３０個の結合したヌクレオシドからなる、かつ配列番号３３４、４９５、５８７、５９８、６３５、１３４９、１３５２、１３８９、１５１６、１５４４、１５４８、１５６９、１５９８、１６１７、１６６５、１６６６、１８０４、１８８１、及び２０１９の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、または少なくとも１６個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様２３］前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、０．２未満のＩＣ５０（μＭ）を達成する、態様２２に記載の化合物。
［態様２４］１２〜３０個の結合したヌクレオシドからなる、かつ配列番号１０の核酸塩基２７４２７〜２７４６６の等しい長さの部分と相補的な少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を含む修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様２５］１２〜３０個の結合したヌクレオシドからなる、かつ配列番号１０の核酸塩基３３１８３〜３３２４２の等しい長さの部分と相補的な少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を含む修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様２６］１２〜３０個の結合したヌクレオシドからなる、かつ配列番号１０の核酸塩基３０５７０〜３０６１０の等しい長さの部分と相補的な少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を含む修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様２７］１２〜３０個の結合したヌクレオシドからなる、かつ配列番号１０の核酸塩基２７４２７〜２７５２１の等しい長さの部分と相補的な少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を含む修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様２８］１２〜３０個の結合したヌクレオシドからなる、かつ配列番号１０の核酸塩基３３０８５〜３３２４８の等しい長さの部分と相補的な少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を含む修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様２９］１２〜３０個の結合したヌクレオシドからなる、かつ配列番号１０の核酸塩基３０４７５〜３０６３９の等しい長さの部分と相補的な少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を含む修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様３０］１２〜３０個の結合したヌクレオシドからなる、かつ配列番号１０の核酸塩基２７３６２〜２７５２５の等しい長さの部分と相補的な少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を含む修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様３１］１２〜３０個の結合したヌクレオシドからなる、かつ配列番号１０の核酸塩基３３１０１〜３３２４１の等しい長さの部分と相補的な少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を含む修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様３２］１２〜３０個の結合したヌクレオシドからなる、かつ配列番号１０の核酸塩基３０４６３〜３０６３９の等しい長さの部分と相補的な少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を含む修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様３３］１２〜３０個の結合したヌクレオシドからなる、かつＰＫＫ核酸のエキソン９、エキソン１２、またはエキソン１４の等しい長さの部分と相補的な少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を含む修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様３４］前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号１０と少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％相補的である、態様２４〜３３に記載の化合物。
［態様３５］一本鎖の修飾されたオリゴヌクレオチドからなる、態様１〜３４のいずれか一に記載の化合物。
［態様３６］少なくとも１つのヌクレオシド間結合は、修飾されたヌクレオシド間結合である、態様１〜３５のいずれか一に記載の化合物。
［態様３７］少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアートヌクレオシド間結合である、態様３６に記載の化合物。
［態様３８］各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合である、態様３７に記載の化合物。
［態様３９］少なくとも１つのヌクレオシドは、修飾された核酸塩基を含む、態様１〜３８のいずれか一に記載の化合物。
［態様４０］前記修飾された核酸塩基は、５−メチルシトシンである、態様３９に記載の化合物。
［態様４１］前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾された糖を含む、態様１〜４０のいずれか一に記載の化合物。
［態様４２］前記修飾された糖は、２’修飾された糖、ＢＮＡ、またはＴＨＰである、態様４１に記載の化合物。
［態様４３］前記修飾された糖は、２’−Ｏ−メトキシエチル、２’−Ｏ−メチル、拘束されたエチル、ＬＮＡ、または３’−フルオロ−ＨＮＡのうちのいずれかである、態様４２に記載の化合物。
［態様４４］少なくとも１つの２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシド、２’−Ｏ−メチルヌクレオシド、拘束されたエチルヌクレオシド、ＬＮＡヌクレオシド、または３’−フルオロ−ＨＮＡヌクレオシドを含む、態様１〜４３のいずれか一に記載の化合物。
［態様４５］前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、
１０個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
５個の連結したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント、及び
５個の連結したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント
を含み、この中で、ギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントの間に位置取られ、かつこの中で各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは修飾された糖を含む、態様１〜４４のいずれか一に記載の化合物。
［態様４６］前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、２０個の連結したヌクレオシドからなる、態様１〜４５のいずれか一に記載の化合物。
［態様４７］前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、１９個の連結したヌクレオシドからなる、態様１〜４６のいずれか一に記載の化合物。
［態様４８］前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、１８個の連結したヌクレオシドからなる、態様１〜４７のいずれか一に記載の化合物。
［態様４９］以下の式、すなわち、Ｔｅｓ Ｇｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅｓ Ａｅｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｓ Ａｅｓ Ａｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅによる修飾されたオリゴヌクレオチドからなる化合物であって、式中、
Ａ＝アデニン、
ｍＣ＝５’−メチルシトシン
Ｇ＝グアニン、
Ｔ＝チミン
ｅ＝２’−Ｏ−メトキシエチル修飾されたヌクレオシド
ｄ＝２’−デオキシヌクレオシド、かつ
ｓ＝ホスホロチオアートヌクレオシド間結合
である、化合物。
［態様５０］以下の式、すなわち、ｍＣｅｓ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅｓ Ｇｅｓ ｍＣｅによる修飾されたオリゴヌクレオチドからなる化合物であって、式中、
Ａ＝アデニン、
ｍＣ＝５’−メチルシトシン
Ｇ＝グアニン、
Ｔ＝チミン
ｅ＝２’−Ｏ−メトキシエチル修飾されたヌクレオシド
ｄ＝２’−デオキシヌクレオシド、かつ
ｓ＝ホスホロチオアートヌクレオシド間結合
である、化合物。
［態様５１］以下の式、すなわち、ｍＣｅｓ Ｇｅｓ Ａｋｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｋｓ ｍＣｋｓ ｍＣｅによる修飾されたオリゴヌクレオチドからなる化合物であって、式中、
Ａ＝アデニン、
ｍＣ＝５’−メチルシトシン
Ｇ＝グアニン、
Ｔ＝チミン
ｅ＝２’−Ｏ−メトキシエチル修飾されたヌクレオシド
ｋ＝ｃＥｔ修飾されたヌクレオシド、
ｄ＝２’−デオキシヌクレオシド、かつ
ｓ＝ホスホロチオアートヌクレオシド間結合
である、化合物。
［態様５２］以下の式
Figure 2016533751
 による修飾されたオリゴヌクレオチドからなる、化合物。
［態様５３］以下の式
Figure 2016533751
 による修飾されたオリゴヌクレオチドからなる、化合物。
［態様５４］以下の式
Figure 2016533751
 による修飾されたオリゴヌクレオチドからなる、化合物。
［態様５５］態様１〜５４のいずれか一に記載の化合物またはその塩と、医薬として許容し得る担体または希釈剤のうちの少なくとも１つとを含む、組成物。
［態様５６］態様１〜５５のいずれか一に記載の化合物または組成物を動物へ投与することを含む、方法。
［態様５７］前記動物はヒトである、態様５６に記載の方法。
［態様５８］前記化合物を投与することは、ＰＫＫと関連する疾患、障害または容態を予防、治療、または寛解させる、態様５７に記載の方法。
［態様５９］前記ＰＫＫと関連する疾患、障害または容態とは、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）、浮腫、血管浮腫、腫脹、眼瞼血管浮腫、眼浮腫、黄斑浮腫、脳浮腫、血栓症、塞栓症、血栓塞栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、心筋梗塞、脳卒中、または梗塞である、態様５７に記載の方法。
［態様６０］炎症性疾患または血栓塞栓症性疾患を治療するための薬剤の製造のための態様１〜５９のいずれか一に記載の化合物または組成物の使用。

Claims (28)

  1. １２〜３０個の結合したヌクレオシドからなる、かつ配列番号５７０の核酸塩基配列の少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
  2. １２〜３０個の結合したヌクレオシドからなる、かつ配列番号１０の核酸塩基２７４２７〜２７４６６の等しい長さの部分と１００％相補的な少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を含む修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、
    修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、該修飾されたオリゴヌクレオチドの全体にわたって測定したときに配列番号１０と少なくとも９０％相補的である、上記化合物。
  3. 一本鎖の修飾されたオリゴヌクレオチドからなる、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 少なくとも１つのヌクレオシド間結合が、修飾されたヌクレオシド間結合である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間結合がホスホロチオアートヌクレオシド間結合である、請求項４に記載の化合物。
  6. 各ヌクレオシド間結合がホスホロチオアート結合である、請求項５に記載の化合物。
  7. 少なくとも１つのヌクレオシドが、修飾された核酸塩基を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 修飾された核酸塩基が５−メチルシトシンである、請求項７に記載の化合物。
  9. 修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾された糖を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 修飾された糖が二環式糖である、請求項９に記載の化合物。
  11. 二環式糖が、拘束されたエチル、ＬＮＡ、およびＥＮＡより選択される、請求項１０に記載の化合物。
  12. 修飾された糖を含む少なくとも１つのヌクレオシドが２’−置換ヌクレオシドである、請求項９に記載の化合物。
  13. ２’−置換ヌクレオシドが、２’−ＯＣＨ３、２’−Ｆ、および２’−Ｏ−メトキシエチルより選択される、請求項１２に記載の化合物。
  14. 修飾されたオリゴヌクレオチドが、
    連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
    連結したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント、及び
    連結したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント
    を含み、ギャップセグメントは５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントの間に位置取られ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは修飾された糖を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 修飾されたオリゴヌクレオチドが、１６、１７、１８、１９、または２０個の連結したヌクレオシドからなる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物を含む、共役型アンチセンス化合物。
  17. 以下の式、すなわち、Ｔｅｓ Ｇｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅｓ Ａｅｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｓ Ａｅｓ Ａｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅによる修飾されたオリゴヌクレオチドからなる化合物であって、式中、
    Ａ＝アデニン、
    ｍＣ＝５’−メチルシトシン、
    Ｇ＝グアニン、
    Ｔ＝チミン、
    ｅ＝２’−Ｏ−メトキシエチル修飾されたヌクレオシド、
    ｄ＝２’−デオキシヌクレオシド、かつ
    ｓ＝ホスホロチオアートヌクレオシド間結合
    である、上記化合物。
  18. 以下の式、すなわち、ｍＣｅｓ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅｓ Ｇｅｓ ｍＣｅによる修飾されたオリゴヌクレオチドからなる化合物であって、式中、
    Ａ＝アデニン、
    ｍＣ＝５’−メチルシトシン、
    Ｇ＝グアニン、
    Ｔ＝チミン、
    ｅ＝２’−Ｏ−メトキシエチル修飾されたヌクレオシド、
    ｄ＝２’−デオキシヌクレオシド、かつ
    ｓ＝ホスホロチオアートヌクレオシド間結合
    である、上記化合物。
  19. 以下の式、すなわち、ｍＣｅｓ Ｇｅｓ Ａｋｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｋｓ ｍＣｋｓ ｍＣｅによる修飾されたオリゴヌクレオチドからなる化合物であって、式中、
    Ａ＝アデニン、
    ｍＣ＝５’−メチルシトシン、
    Ｇ＝グアニン、
    Ｔ＝チミン、
    ｅ＝２’−Ｏ−メトキシエチル修飾されたヌクレオシド、
    ｋ＝ｃＥｔ修飾されたヌクレオシド、
    ｄ＝２’−デオキシヌクレオシド、かつ
    ｓ＝ホスホロチオアートヌクレオシド間結合
    である、上記化合物。
  20. 以下の式
    Figure 2016533751
     による修飾されたオリゴヌクレオチド。
  21. 以下の式
    Figure 2016533751
     による修飾されたオリゴヌクレオチド。
  22. 以下の式
    Figure 2016533751
     による修飾されたオリゴヌクレオチド。
  23. 請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の修飾されたオリゴヌクレオチド、および医薬として許容し得る担体または希釈剤のうちの少なくとも１つを含む、組成物。
  24. 医薬として許容し得る希釈剤がリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である、請求項２３に記載の組成物。
  25. 化合物の修飾オリゴヌクレオチドが塩である、請求項２３又は２４に記載の組成物。
  26. 請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の修飾されたオリゴヌクレオチド、または請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の組成物を含む、ＰＫＫと関連する疾患、障害または容態を予防、治療、または寛解させるための医薬組成物。
  27. ＰＫＫと関連する疾患、障害または容態が、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）、浮腫、血管浮腫、腫脹、眼瞼血管浮腫、眼浮腫、黄斑浮腫、脳浮腫、血栓症、塞栓症、血栓塞栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、心筋梗塞、脳卒中、または梗塞である、請求項２６に記載の医薬組成物。
  28. 請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の修飾されたオリゴヌクレオチド、または請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の組成物を含む、炎症性疾患または血栓塞栓症性疾患を治療するための医薬組成物。
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