JP2018512127A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018512127A5 JP2018512127A5 JP2017546618A JP2017546618A JP2018512127A5 JP 2018512127 A5 JP2018512127 A5 JP 2018512127A5 JP 2017546618 A JP2017546618 A JP 2017546618A JP 2017546618 A JP2017546618 A JP 2017546618A JP 2018512127 A5 JP2018512127 A5 JP 2018512127A5
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- modified oligonucleotide
- compound
- pharmaceutical composition
- composition according
- modified
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 229920000272 Oligonucleotide Polymers 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 7
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-Methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 claims 8
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N Cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940104302 Cytosine Drugs 0.000 claims 1
- 239000005549 deoxyribonucleoside Substances 0.000 claims 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 201000011240 frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 8
- 230000000692 anti-sense Effects 0.000 description 6
- 108009000433 Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) Proteins 0.000 description 4
- 208000003715 Parkinsonian Disorders Diseases 0.000 description 4
- 230000002490 cerebral Effects 0.000 description 4
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 4
- IVNJKQPHHPMONX-WCCKRBBISA-N 2-aminoacetic acid;(2S)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N IVNJKQPHHPMONX-WCCKRBBISA-N 0.000 description 3
- FJACZYDXMHRUJF-WCCKRBBISA-N 2-aminoacetic acid;(2S)-pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NCC(O)=O.OC(=O)[C@@H]1CCCN1 FJACZYDXMHRUJF-WCCKRBBISA-N 0.000 description 3
- 210000001638 Cerebellum Anatomy 0.000 description 3
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 2
- 108020004999 Messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000295 complement Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229920002106 messenger RNA Polymers 0.000 description 2
- 230000001340 slower Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 102100010935 AIF1 Human genes 0.000 description 1
- 101700016569 AIF1 Proteins 0.000 description 1
- 206010002026 Amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002855 Anxiety Diseases 0.000 description 1
- 206010057666 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 101710011359 BHLH150 Proteins 0.000 description 1
- 210000004227 Basal Ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 210000003710 Cerebral Cortex Anatomy 0.000 description 1
- 102100012570 GFAP Human genes 0.000 description 1
- 101700069447 GFAP Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000002638 denervation Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000009457 movement disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004255 neuroglia Anatomy 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052609 olivine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010450 olivine Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 1
- 231100000730 tolerability Toxicity 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
Description
実施例14:非ヒト霊長類におけるヒトC9ORF72を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性
雌性カニクイザル(2〜6kg)に、髄腔内ボーラス注射(1mLの低速ボーラス、続いて0.25mLのフラッシュ)により、1、14及び28日目に35mgのアンチセンスオリゴヌクレオチドを3回投与した。各処置群には4匹のサルが含まれていた。最終投与の2週間後、動物を屠殺し、種々のCNS組織でRT−PCRを行った。AIF1の発現レベルを炎症の尺度として測定し、GFAPの発現レベルをグリア細胞活性化の尺度として測定した。結果をGADPHに対して正規化し、ISIS番号801287、802459、及び806679について、以下の表のPBS対照(1.0)と比較して提示した。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
[態様1]12〜30の連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、配列番号22〜55の核酸塩基配列のいずれかの、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、または少なくとも18の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する化合物。
[態様2]前記修飾オリゴヌクレオチドの核塩基配列は、配列番号1または2に対して、少なくとも80%、少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%相補的である、態様1に記載の化合物。
[態様3]前記修飾オリゴヌクレオチドは一本鎖修飾オリゴヌクレオチドである、態様1または2のいずれかに記載の化合物。
[態様4]前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、態様1〜3のいずれかに記載の化合物。
[態様5]前記少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様4に記載の化合物。
[態様6]前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つのホスホジエステル結合を含む、態様4及び5に記載の化合物。
[態様7]各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様4に記載の化合物。
[態様8]少なくとも1つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、態様1〜7のいずれかに記載の化合物。
[態様9]前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、態様8に記載の化合物。
[態様10]少なくとも1つの修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドが修飾糖を含む、態様1〜9のいずれかに記載の化合物。
[態様11]修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、態様10に記載の化合物。
[態様12]前記少なくとも1つの修飾糖が二環式糖である、態様10または11に記載の化合物。
[態様13]前記二環式糖が前記糖の4’位と2’位との間の化学架橋を含み、前記化学架橋は4’−CH(R)−O−2’及び4’−(CH2)2−O−2’から選択され、式中、Rは独立してH、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシである、態様12に記載の化合物。
[態様14]前記化学架橋が4’−CH(R)−O−2’であり、Rがメチルである、態様13に記載の化合物。
[態様15]前記化学架橋が4’−CH(R)−O−2’であり、RがHである、態様13に記載の化合物。
[態様16]前記化学架橋が4’−CH(R)−O−2’であり、Rが−CH2−O−CH3である、態様13に記載の化合物。
[態様17]前記少なくとも1つの修飾糖が2’−O−メチルエチル基を含む、態様10または11に記載の化合物。
[態様18]前記修飾オリゴヌクレオチドがギャップマーである、態様1〜10または12〜16のいずれかに記載の化合物。
[態様19]前記ギャップマーは3−8−7 MOEギャップマー、3−10−7 MOEギャップマー、4−8−6MOEギャップマー、4−10−6 MOEギャップマー、6−10−4 MOEギャップマー、6−8−4MOEギャップマー、7−8−3MOEギャップマー、または7−10−3 MOEギャップマーのいずれかである、態様18に記載の化合物。
[態様20]前記修飾オリゴヌクレオチドは、次のいずれかのパターン:soossssssssssooooss, sooossssssssssoooss, sooooossssssssssoss, soooooossssssssssss, soooosssssssssooss, sooosssssssssoooss, sooooosssssssssoss, soosssssssssoooss, soooosssssssssoss, sosssssssssooooss, or sooooosssssssssssでヌクレオシド間結合を含み、式中、
s=ホスホロチオエート結合、及び、
o=ホスホジエステル結合である、態様5に記載の化合物。
[態様19]先行態様のいずれかに記載の化合物またはその塩及び薬学的に許容される担体または希釈剤の少なくとも一方を含む組成物。
[態様20]C9ORF72アンチセンス転写産物特異的阻害剤をさらに含む、態様19に記載の組成物。
[態様21]前記C9ORF72アンチセンス転写産物特異的阻害剤はアンチセンス化合物である、態様20に記載の組成物。
[態様22]前記アンチセンス化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、態様21に記載の組成物。
[態様23]前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、態様22に記載の組成物。
[態様24]前記修飾オリゴヌクレオチドがC9ORF72アンチセンス転写産物に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも100%相補的である核酸塩基配列を有する、態様22または23に記載の組成物。
[態様25]前記C9ORF72アンチセンス転写産物は、配列番号18の核酸塩基配列を有する、態様24に記載の組成物。
[態様26]先行態様のいずれかに記載の化合物または組成物を動物に投与することを含む、方法。
[態様27]前記動物がヒトである、態様26に記載の方法。
[態様28]前記化合物の投与が、C9ORF72関連疾患を予防する、治療する、改善する、またはその進行を遅延させる、態様26及び27に記載の方法。
[態様29]前記C9ORF72関連疾患がヘキサヌクレオチド反復伸長によって引き起こされる、態様28に記載の方法。
[態様30]前記C9ORF72関連疾患は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、前頭側頭型痴呆(FTD)、大脳皮質基底核変性症症候群(CBD)、非定型パーキンソン症候群、及びオリーブ橋小脳変性症(OPCD)である、態様28に記載の方法。
[態様31]前記投与が核内フォーカスを減少させる、態様26〜30に記載の方法。
[態様32]前記投与が、C9ORF72関連RAN翻訳産物の発現を減少させる、態様26〜31に記載の方法。
[態様33]前記C9ORF72関連のRAN翻訳産物は、ポリ(グリシン−プロリン)、ポリ(グリシン−アラニン)、及びポリ(グリシン−アルギニン)のいずれかである、態様32に記載の方法。
[態様34]神経変性疾患を治療するための医薬品の製造のための、態様1〜33のいずれかに記載の化合物または組成物の使用。
[態様35]以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩からなる化合物。
[態様36]以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドのナトリウム塩からなる組成物。
[態様37]以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩からなる化合物。
[態様38]以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドのナトリウム塩からなる組成物。
[態様39]以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩からなる化合物。
[態様40]以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドのナトリウム塩からなる組成物。
[態様41]以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩からなる化合物。
[態様42]以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドのナトリウム塩からなる組成物。
[態様43]哺乳類におけるヒトC9ORF72 mRNAまたはタンパク質発現を減少させることができる、態様1〜25または35〜42のいずれかに記載の化合物または組成物。
[態様44]筋萎縮性側索硬化症(ALS)、前頭側頭型痴呆(FTD)、大脳皮質基底核変性症症候群(CBD)、非定型パーキンソン症候群、またはオリーブ橋小脳変性症(OPCD)のいずれかの少なくとも1つの症状を改善することができる、態様1〜25または35〜42のいずれかに記載の化合物または組成物。
[態様45]ALSの症状が運動障害、不安、及び脱神経のいずれかである、態様44に記載の化合物または組成物。
[態様46]疾患の進行を遅延させることができる、態様1〜25または35〜42のいずれかに記載の化合物または組成物。
[態様47]生存期間を延長することができる、態様1〜25または35〜42のいずれかに記載の化合物または組成物。
[態様48]C9ORF72関連RAN翻訳産物を減少させることができる、態様1〜25または35〜42のいずれかに記載の化合物または組成物。
[態様49]C9ORF72病原性関連mRNA変異体を選択的に減少させることができる、態様1〜25または35〜42のいずれかに記載の化合物または組成物。
[態様50]核内フォーカスを減少させることができる、態様1〜25または35〜42のいずれかに記載の化合物または組成物。
[態様51]以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩からなる化合物。
[態様52]態様51に記載の化合物を動物に投与することを含む方法。
[態様53]前記動物がヒトである、態様52に記載の方法。
[態様54]前記投与がC9ORF72を阻害する、態様53に記載の方法。
[態様55]前記投与が、C9ORF72関連疾患を予防する、治療する、改善する、またはその進行を遅延させる、態様53に記載の方法。
[態様56]前記C9ORF72関連疾患がヘキサヌクレオチド反復伸長によって引き起こされる、態様55に記載の方法。
[態様57]前記C9ORF72関連疾患は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、前頭側頭型痴呆(FTD)、大脳皮質基底核変性症症候群(CBD)、非定型パーキンソン症候群、またはオリーブ橋小脳変性症(OPCD)のいずれかである、態様55に記載の方法。
[態様58]前記投与が核内フォーカスを減少させる、態様53に記載の方法。
[態様59]前記投与が、C9ORF72関連RAN翻訳産物の発現を減少させる、態様53に記載の方法。
[態様60]前記C9ORF72関連のRAN翻訳産物は、ポリ(グリシン−プロリン)、ポリ(グリシン−アラニン)、及びポリ(グリシン−アルギニン)のいずれかである、態様59に記載の方法。
[態様61]以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドのナトリウム塩からなる組成物。
[態様62]態様60に記載の組成物を動物に投与することを含む、方法。
[態様63]前記動物がヒトである、態様62に記載の方法。
[態様64]前記投与がC9ORF72を阻害する、態様63に記載の方法。
[態様65]前記投与が、C9ORF72関連疾患を予防する、治療する、改善する、またはその進行を遅延させる、態様62に記載の方法。
[態様66]前記C9ORF72関連疾患がヘキサヌクレオチド反復伸長によって引き起こされる、態様65に記載の方法。
[態様67]前記C9ORF72関連疾患は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、前頭側頭型痴呆(FTD)、大脳皮質基底核変性症症候群(CBD)、非定型パーキンソン症候群、またはオリーブ橋小脳変性症(OPCD)のいずれかである、態様65に記載の方法。
[態様68]前記投与が核内フォーカスを減少させる、態様63に記載の方法。
[態様69]前記投与が、C9ORF72関連RAN翻訳産物の発現を減少させる、態様63に記載の方法。
[態様70]前記C9ORF72関連のRAN翻訳産物は、ポリ(グリシン−プロリン)、ポリ(グリシン−アラニン)、及びポリ(グリシン−アルギニン)のいずれかである、態様69に記載の方法。
雌性カニクイザル(2〜6kg)に、髄腔内ボーラス注射(1mLの低速ボーラス、続いて0.25mLのフラッシュ)により、1、14及び28日目に35mgのアンチセンスオリゴヌクレオチドを3回投与した。各処置群には4匹のサルが含まれていた。最終投与の2週間後、動物を屠殺し、種々のCNS組織でRT−PCRを行った。AIF1の発現レベルを炎症の尺度として測定し、GFAPの発現レベルをグリア細胞活性化の尺度として測定した。結果をGADPHに対して正規化し、ISIS番号801287、802459、及び806679について、以下の表のPBS対照(1.0)と比較して提示した。
[態様1]12〜30の連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、配列番号22〜55の核酸塩基配列のいずれかの、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、または少なくとも18の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する化合物。
[態様2]前記修飾オリゴヌクレオチドの核塩基配列は、配列番号1または2に対して、少なくとも80%、少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%相補的である、態様1に記載の化合物。
[態様3]前記修飾オリゴヌクレオチドは一本鎖修飾オリゴヌクレオチドである、態様1または2のいずれかに記載の化合物。
[態様4]前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、態様1〜3のいずれかに記載の化合物。
[態様5]前記少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様4に記載の化合物。
[態様6]前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つのホスホジエステル結合を含む、態様4及び5に記載の化合物。
[態様7]各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様4に記載の化合物。
[態様8]少なくとも1つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、態様1〜7のいずれかに記載の化合物。
[態様9]前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、態様8に記載の化合物。
[態様10]少なくとも1つの修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドが修飾糖を含む、態様1〜9のいずれかに記載の化合物。
[態様11]修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、態様10に記載の化合物。
[態様12]前記少なくとも1つの修飾糖が二環式糖である、態様10または11に記載の化合物。
[態様13]前記二環式糖が前記糖の4’位と2’位との間の化学架橋を含み、前記化学架橋は4’−CH(R)−O−2’及び4’−(CH2)2−O−2’から選択され、式中、Rは独立してH、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシである、態様12に記載の化合物。
[態様14]前記化学架橋が4’−CH(R)−O−2’であり、Rがメチルである、態様13に記載の化合物。
[態様15]前記化学架橋が4’−CH(R)−O−2’であり、RがHである、態様13に記載の化合物。
[態様16]前記化学架橋が4’−CH(R)−O−2’であり、Rが−CH2−O−CH3である、態様13に記載の化合物。
[態様17]前記少なくとも1つの修飾糖が2’−O−メチルエチル基を含む、態様10または11に記載の化合物。
[態様18]前記修飾オリゴヌクレオチドがギャップマーである、態様1〜10または12〜16のいずれかに記載の化合物。
[態様19]前記ギャップマーは3−8−7 MOEギャップマー、3−10−7 MOEギャップマー、4−8−6MOEギャップマー、4−10−6 MOEギャップマー、6−10−4 MOEギャップマー、6−8−4MOEギャップマー、7−8−3MOEギャップマー、または7−10−3 MOEギャップマーのいずれかである、態様18に記載の化合物。
[態様20]前記修飾オリゴヌクレオチドは、次のいずれかのパターン:soossssssssssooooss, sooossssssssssoooss, sooooossssssssssoss, soooooossssssssssss, soooosssssssssooss, sooosssssssssoooss, sooooosssssssssoss, soosssssssssoooss, soooosssssssssoss, sosssssssssooooss, or sooooosssssssssssでヌクレオシド間結合を含み、式中、
s=ホスホロチオエート結合、及び、
o=ホスホジエステル結合である、態様5に記載の化合物。
[態様19]先行態様のいずれかに記載の化合物またはその塩及び薬学的に許容される担体または希釈剤の少なくとも一方を含む組成物。
[態様20]C9ORF72アンチセンス転写産物特異的阻害剤をさらに含む、態様19に記載の組成物。
[態様21]前記C9ORF72アンチセンス転写産物特異的阻害剤はアンチセンス化合物である、態様20に記載の組成物。
[態様22]前記アンチセンス化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、態様21に記載の組成物。
[態様23]前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、態様22に記載の組成物。
[態様24]前記修飾オリゴヌクレオチドがC9ORF72アンチセンス転写産物に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも100%相補的である核酸塩基配列を有する、態様22または23に記載の組成物。
[態様25]前記C9ORF72アンチセンス転写産物は、配列番号18の核酸塩基配列を有する、態様24に記載の組成物。
[態様26]先行態様のいずれかに記載の化合物または組成物を動物に投与することを含む、方法。
[態様27]前記動物がヒトである、態様26に記載の方法。
[態様28]前記化合物の投与が、C9ORF72関連疾患を予防する、治療する、改善する、またはその進行を遅延させる、態様26及び27に記載の方法。
[態様29]前記C9ORF72関連疾患がヘキサヌクレオチド反復伸長によって引き起こされる、態様28に記載の方法。
[態様30]前記C9ORF72関連疾患は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、前頭側頭型痴呆(FTD)、大脳皮質基底核変性症症候群(CBD)、非定型パーキンソン症候群、及びオリーブ橋小脳変性症(OPCD)である、態様28に記載の方法。
[態様31]前記投与が核内フォーカスを減少させる、態様26〜30に記載の方法。
[態様32]前記投与が、C9ORF72関連RAN翻訳産物の発現を減少させる、態様26〜31に記載の方法。
[態様33]前記C9ORF72関連のRAN翻訳産物は、ポリ(グリシン−プロリン)、ポリ(グリシン−アラニン)、及びポリ(グリシン−アルギニン)のいずれかである、態様32に記載の方法。
[態様34]神経変性疾患を治療するための医薬品の製造のための、態様1〜33のいずれかに記載の化合物または組成物の使用。
[態様35]以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩からなる化合物。
[態様44]筋萎縮性側索硬化症(ALS)、前頭側頭型痴呆(FTD)、大脳皮質基底核変性症症候群(CBD)、非定型パーキンソン症候群、またはオリーブ橋小脳変性症(OPCD)のいずれかの少なくとも1つの症状を改善することができる、態様1〜25または35〜42のいずれかに記載の化合物または組成物。
[態様45]ALSの症状が運動障害、不安、及び脱神経のいずれかである、態様44に記載の化合物または組成物。
[態様46]疾患の進行を遅延させることができる、態様1〜25または35〜42のいずれかに記載の化合物または組成物。
[態様47]生存期間を延長することができる、態様1〜25または35〜42のいずれかに記載の化合物または組成物。
[態様48]C9ORF72関連RAN翻訳産物を減少させることができる、態様1〜25または35〜42のいずれかに記載の化合物または組成物。
[態様49]C9ORF72病原性関連mRNA変異体を選択的に減少させることができる、態様1〜25または35〜42のいずれかに記載の化合物または組成物。
[態様50]核内フォーカスを減少させることができる、態様1〜25または35〜42のいずれかに記載の化合物または組成物。
[態様51]以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩からなる化合物。
[態様53]前記動物がヒトである、態様52に記載の方法。
[態様54]前記投与がC9ORF72を阻害する、態様53に記載の方法。
[態様55]前記投与が、C9ORF72関連疾患を予防する、治療する、改善する、またはその進行を遅延させる、態様53に記載の方法。
[態様56]前記C9ORF72関連疾患がヘキサヌクレオチド反復伸長によって引き起こされる、態様55に記載の方法。
[態様57]前記C9ORF72関連疾患は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、前頭側頭型痴呆(FTD)、大脳皮質基底核変性症症候群(CBD)、非定型パーキンソン症候群、またはオリーブ橋小脳変性症(OPCD)のいずれかである、態様55に記載の方法。
[態様58]前記投与が核内フォーカスを減少させる、態様53に記載の方法。
[態様59]前記投与が、C9ORF72関連RAN翻訳産物の発現を減少させる、態様53に記載の方法。
[態様60]前記C9ORF72関連のRAN翻訳産物は、ポリ(グリシン−プロリン)、ポリ(グリシン−アラニン)、及びポリ(グリシン−アルギニン)のいずれかである、態様59に記載の方法。
[態様61]以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドのナトリウム塩からなる組成物。
[態様63]前記動物がヒトである、態様62に記載の方法。
[態様64]前記投与がC9ORF72を阻害する、態様63に記載の方法。
[態様65]前記投与が、C9ORF72関連疾患を予防する、治療する、改善する、またはその進行を遅延させる、態様62に記載の方法。
[態様66]前記C9ORF72関連疾患がヘキサヌクレオチド反復伸長によって引き起こされる、態様65に記載の方法。
[態様67]前記C9ORF72関連疾患は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、前頭側頭型痴呆(FTD)、大脳皮質基底核変性症症候群(CBD)、非定型パーキンソン症候群、またはオリーブ橋小脳変性症(OPCD)のいずれかである、態様65に記載の方法。
[態様68]前記投与が核内フォーカスを減少させる、態様63に記載の方法。
[態様69]前記投与が、C9ORF72関連RAN翻訳産物の発現を減少させる、態様63に記載の方法。
[態様70]前記C9ORF72関連のRAN翻訳産物は、ポリ(グリシン−プロリン)、ポリ(グリシン−アラニン)、及びポリ(グリシン−アルギニン)のいずれかである、態様69に記載の方法。
Claims (11)
- 前記式のナトリウム塩である、請求項1に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の修飾オリゴヌクレオチド、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む、医薬組成物。
- 薬学的に許容される希釈剤がリン酸緩衝生理食塩水(PBS)である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、本質的に前記修飾オリゴヌクレオチド及びリン酸緩衝生理食塩水(PBS)からなる、請求項4に記載の医薬組成物。
- 修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、
該修飾オリゴヌクレオチドが、5’ウイングセグメント、中央のギャップセグメント、及び3’ウイングセグメントからなるギャップマーであり、
5’ウイングセグメントが、4個の2’−O−メトキシエチルヌクレオシドからなり、
中央のギャップセグメントが、8個のβ−D−デオキシリボヌクレオシドからなり、
3’ウイングセグメントが、6個の2’−O−メトキシエチルヌクレオシドからなり、
該修飾オリゴヌクレオチドが核酸塩基配列5’−GCCCCTAGCGCGCGACTC−3’(配列番号33)を有し、各シトシンが5−メチルシトシンであり、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合が、5’から3’に、soosssssssssooossであり、ここで、各sはホスホロチオエート結合であり、各oはホスホジエステル結合である、上記化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドが共役基に共有結合している、請求項7に記載の化合物。
- 請求項7又は8に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む、医薬組成物。
- 薬学的に許容される希釈剤がリン酸緩衝生理食塩水(PBS)である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、本質的に前記修飾オリゴヌクレオチド及びリン酸緩衝生理食塩水(PBS)からなる、請求項9に記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2019190648A JP6924242B2 (ja) | 2015-04-16 | 2019-10-18 | C9orf72発現を調節するための組成物 |
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562148691P | 2015-04-16 | 2015-04-16 | |
US62/148,691 | 2015-04-16 | ||
US201562232941P | 2015-09-25 | 2015-09-25 | |
US62/232,941 | 2015-09-25 | ||
US201562239400P | 2015-10-09 | 2015-10-09 | |
US62/239,400 | 2015-10-09 | ||
PCT/US2016/027747 WO2016168592A2 (en) | 2015-04-16 | 2016-04-15 | Compositions for modulating c9orf72 expression |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019190648A Division JP6924242B2 (ja) | 2015-04-16 | 2019-10-18 | C9orf72発現を調節するための組成物 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018512127A JP2018512127A (ja) | 2018-05-17 |
JP2018512127A5 true JP2018512127A5 (ja) | 2019-05-23 |
JP6606557B2 JP6606557B2 (ja) | 2019-11-13 |
Family
ID=57126261
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017546618A Active JP6606557B2 (ja) | 2015-04-16 | 2016-04-15 | C9orf72発現を調節するための組成物 |
JP2019190648A Active JP6924242B2 (ja) | 2015-04-16 | 2019-10-18 | C9orf72発現を調節するための組成物 |
JP2021124953A Ceased JP2021184720A (ja) | 2015-04-16 | 2021-07-30 | C9orf72発現を調節するための組成物 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019190648A Active JP6924242B2 (ja) | 2015-04-16 | 2019-10-18 | C9orf72発現を調節するための組成物 |
JP2021124953A Ceased JP2021184720A (ja) | 2015-04-16 | 2021-07-30 | C9orf72発現を調節するための組成物 |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9605263B2 (ja) |
EP (2) | EP3722424A1 (ja) |
JP (3) | JP6606557B2 (ja) |
KR (2) | KR102104163B1 (ja) |
CN (2) | CN107427532B (ja) |
AU (2) | AU2016249002B2 (ja) |
BR (1) | BR112017016068A2 (ja) |
CA (1) | CA2978103A1 (ja) |
CL (4) | CL2017002567A1 (ja) |
CO (1) | CO2017007671A2 (ja) |
CY (1) | CY1122981T1 (ja) |
DK (1) | DK3283080T3 (ja) |
ES (1) | ES2791995T3 (ja) |
HK (1) | HK1250255A1 (ja) |
HR (1) | HRP20200843T1 (ja) |
HU (1) | HUE049233T2 (ja) |
IL (2) | IL253557B (ja) |
LT (1) | LT3283080T (ja) |
MX (2) | MX366128B (ja) |
MY (1) | MY181815A (ja) |
NZ (1) | NZ733882A (ja) |
PH (2) | PH12017501875B1 (ja) |
PL (1) | PL3283080T3 (ja) |
PT (1) | PT3283080T (ja) |
RS (1) | RS60230B1 (ja) |
RU (1) | RU2736574C2 (ja) |
SA (3) | SA517390168B1 (ja) |
SG (2) | SG11201708468YA (ja) |
SI (1) | SI3283080T1 (ja) |
WO (1) | WO2016168592A2 (ja) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG171914A1 (en) | 2008-12-02 | 2011-07-28 | Chiralgen Ltd | Method for the synthesis of phosphorus atom modified nucleic acids |
AU2010270714B2 (en) | 2009-07-06 | 2015-08-13 | Wave Life Sciences Ltd. | Novel nucleic acid prodrugs and methods use thereof |
US10428019B2 (en) | 2010-09-24 | 2019-10-01 | Wave Life Sciences Ltd. | Chiral auxiliaries |
DK2734208T3 (en) | 2011-07-19 | 2017-06-19 | Wave Life Sciences Ltd | PROCEDURES FOR SYNTHESIS OF FUNCTIONALIZED NUCLEIC ACIDS |
US9598458B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-03-21 | Wave Life Sciences Japan, Inc. | Asymmetric auxiliary group |
EP2906697A4 (en) | 2012-10-15 | 2016-06-22 | Ionis Pharmaceuticals Inc | METHODS OF MONITORING C9ORF72 EXPRESSION |
FI2906696T4 (fi) | 2012-10-15 | 2023-03-18 | Menetelmiä c9orf72:n ilmentymisen moduloimiseksi | |
EP2906258A4 (en) | 2012-10-15 | 2016-08-10 | Ionis Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS FOR MODULATING THE EXPRESSION OF C90RF72 |
EP4166667A3 (en) | 2013-10-11 | 2023-08-02 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for modulating c9orf72 expression |
US10160969B2 (en) | 2014-01-16 | 2018-12-25 | Wave Life Sciences Ltd. | Chiral design |
WO2017079291A1 (en) | 2015-11-02 | 2017-05-11 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating c90rf72 |
US20190142856A1 (en) * | 2016-04-13 | 2019-05-16 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing c9orf72 expression |
WO2018081728A1 (en) * | 2016-10-31 | 2018-05-03 | Emendobio Inc. | Compositions for genome editing |
AU2018316159A1 (en) * | 2017-08-08 | 2020-02-06 | Wave Life Sciences Ltd. | Oligonucleotide compositions and methods thereof |
US10905707B2 (en) | 2017-11-10 | 2021-02-02 | University Of Massachusetts | Compositions and methods for the treatment of expanded repeat-associated disorders |
WO2019140231A1 (en) | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Antisense oligonucleotides targeting alpha-synuclein and uses thereof |
AU2019310040A1 (en) * | 2018-07-23 | 2021-02-11 | Enclear Therapies, Inc. | Methods of treating neurological disorders |
JP7383298B2 (ja) | 2018-08-03 | 2023-11-20 | 国立大学法人 東京医科歯科大学 | Tdp-43凝集阻害剤 |
MA54383A (fr) | 2018-12-06 | 2021-10-13 | Biogen Ma Inc | Protéine neurofilamenteuse pour guider une intervention thérapeutique dans la sclérose laterale amyotrophique |
WO2020205605A2 (en) * | 2019-03-29 | 2020-10-08 | University Of Massachusetts | OLIGONUCLEOTIDE-BASED MODULATION OF C9orf72 |
CN114072501A (zh) * | 2019-05-06 | 2022-02-18 | 马萨诸塞大学 | 抗c9orf72寡核苷酸及相关方法 |
CA3156176A1 (en) * | 2019-10-06 | 2021-04-15 | Wave Life Sciences Ltd. | Oligonucleotide compositions and methods of use thereof |
WO2024036186A2 (en) * | 2022-08-09 | 2024-02-15 | The University Of Massachusetts | Identification of allele-specific target sequences for c9orf72 |
Family Cites Families (99)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5118800A (en) | 1983-12-20 | 1992-06-02 | California Institute Of Technology | Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide |
FR2567892B1 (fr) | 1984-07-19 | 1989-02-17 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons |
US5034506A (en) | 1985-03-15 | 1991-07-23 | Anti-Gene Development Group | Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages |
US5185444A (en) | 1985-03-15 | 1993-02-09 | Anti-Gene Deveopment Group | Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages |
US5166315A (en) | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
US5506337A (en) | 1985-03-15 | 1996-04-09 | Antivirals Inc. | Morpholino-subunit combinatorial library and method |
US5591722A (en) | 1989-09-15 | 1997-01-07 | Southern Research Institute | 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity |
DE69034150T2 (de) | 1989-10-24 | 2005-08-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc., Carlsbad | 2'-Modifizierte Oligonukleotide |
US5646265A (en) | 1990-01-11 | 1997-07-08 | Isis Pharmceuticals, Inc. | Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites |
US5670633A (en) | 1990-01-11 | 1997-09-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression |
GB9009980D0 (en) | 1990-05-03 | 1990-06-27 | Amersham Int Plc | Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides |
EP0455905B1 (en) | 1990-05-11 | 1998-06-17 | Microprobe Corporation | Dipsticks for nucleic acid hybridization assays and methods for covalently immobilizing oligonucleotides |
US6582908B2 (en) | 1990-12-06 | 2003-06-24 | Affymetrix, Inc. | Oligonucleotides |
ES2103918T3 (es) | 1991-10-17 | 1997-10-01 | Ciba Geigy Ag | Nucleosidos biciclicos, oligonucleotidos, procedimiento para su obtencion y productos intermedios. |
US5359044A (en) | 1991-12-13 | 1994-10-25 | Isis Pharmaceuticals | Cyclobutyl oligonucleotide surrogates |
ATE515510T1 (de) | 1991-12-24 | 2011-07-15 | Isis Pharmaceuticals Inc | Durch dna-abschnitte unterbrochene modifizierte oligonukleotide |
FR2687679B1 (fr) | 1992-02-05 | 1994-10-28 | Centre Nat Rech Scient | Oligothionucleotides. |
EP0577558A2 (de) | 1992-07-01 | 1994-01-05 | Ciba-Geigy Ag | Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte |
CA2159631A1 (en) | 1993-03-30 | 1994-10-13 | Sanofi | Acyclic nucleoside analogs and oligonucleotide sequences containing them |
US5801154A (en) | 1993-10-18 | 1998-09-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein |
US5446137B1 (en) | 1993-12-09 | 1998-10-06 | Behringwerke Ag | Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides |
US5519134A (en) | 1994-01-11 | 1996-05-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolidine-containing monomers and oligomers |
US5627053A (en) | 1994-03-29 | 1997-05-06 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid |
US5597909A (en) | 1994-08-25 | 1997-01-28 | Chiron Corporation | Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use |
US5681940A (en) * | 1994-11-02 | 1997-10-28 | Icn Pharmaceuticals | Sugar modified nucleosides and oligonucleotides |
JP3756313B2 (ja) | 1997-03-07 | 2006-03-15 | 武 今西 | 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体 |
US6770748B2 (en) | 1997-03-07 | 2004-08-03 | Takeshi Imanishi | Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue |
US6794499B2 (en) | 1997-09-12 | 2004-09-21 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
JP4236812B2 (ja) | 1997-09-12 | 2009-03-11 | エクシコン エ/エス | オリゴヌクレオチド類似体 |
US20030228597A1 (en) | 1998-04-13 | 2003-12-11 | Cowsert Lex M. | Identification of genetic targets for modulation by oligonucleotides and generation of oligonucleotides for gene modulation |
US6043352A (en) | 1998-08-07 | 2000-03-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-O-Dimethylaminoethyloxyethyl-modified oligonucleotides |
US5998148A (en) | 1999-04-08 | 1999-12-07 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of microtubule-associated protein 4 expression |
AU776362B2 (en) | 1999-05-04 | 2004-09-09 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | L-ribo-LNA analogues |
US6525191B1 (en) | 1999-05-11 | 2003-02-25 | Kanda S. Ramasamy | Conformationally constrained L-nucleosides |
JP2003519231A (ja) | 1999-12-30 | 2003-06-17 | カー・ユ・ルーベン・リサーチ・アンド・ディベロップメント | シクロヘキセン核酸 |
USH2191H1 (en) | 2000-10-24 | 2007-06-05 | Snp Consortium | Identification and mapping of single nucleotide polymorphisms in the human genome |
US20050019915A1 (en) | 2001-06-21 | 2005-01-27 | Bennett C. Frank | Antisense modulation of superoxide dismutase 1, soluble expression |
WO2003004602A2 (en) | 2001-07-03 | 2003-01-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Nuclease resistant chimeric oligonucleotides |
EP1562971B1 (en) | 2002-11-05 | 2014-02-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation |
AU2003291755A1 (en) | 2002-11-05 | 2004-06-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomers comprising modified bases for binding cytosine and uracil or thymine and their use |
EP1560931B1 (en) | 2002-11-14 | 2011-07-27 | Dharmacon, Inc. | Functional and hyperfunctional sirna |
US7250496B2 (en) | 2002-11-14 | 2007-07-31 | Rosetta Genomics Ltd. | Bioinformatically detectable group of novel regulatory genes and uses thereof |
US7217807B2 (en) | 2002-11-26 | 2007-05-15 | Rosetta Genomics Ltd | Bioinformatically detectable group of novel HIV regulatory genes and uses thereof |
WO2004106356A1 (en) | 2003-05-27 | 2004-12-09 | Syddansk Universitet | Functionalized nucleotide derivatives |
ES2382807T3 (es) | 2003-08-28 | 2012-06-13 | Takeshi Imanishi | Nuevos ácidos nucleicos artificiales del tipo de enlace N-O con reticulación |
AU2004274021B2 (en) | 2003-09-18 | 2009-08-13 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 4'-thionucleosides and oligomeric compounds |
US20050261233A1 (en) | 2004-04-21 | 2005-11-24 | Sanjay Bhanot | Modulation of glucose-6-phosphatase translocase expression |
WO2005116204A1 (ja) | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Rnai Co., Ltd. | Rna干渉を生じさせるポリヌクレオチド、および、これを用いた遺伝子発現抑制方法 |
US20080261904A1 (en) | 2004-06-03 | 2008-10-23 | Balkrishen Bhat | Chimeric Gapped Oligomeric Compounds |
WO2005121372A2 (en) | 2004-06-03 | 2005-12-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Double strand compositions comprising differentially modified strands for use in gene modulation |
US20080261905A1 (en) | 2004-11-08 | 2008-10-23 | K.U. Leuven Research And Development | Modified Nucleosides for Rna Interference |
PL2161038T3 (pl) | 2006-01-26 | 2014-06-30 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Kompozycje i ich zastosowanie ukierunkowane na huntingtynę |
CA2640171C (en) | 2006-01-27 | 2014-10-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 6-modified bicyclic nucleic acid analogs |
AU2007258117B2 (en) | 2006-05-05 | 2013-05-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating gene expression |
DK2066684T3 (da) | 2006-05-11 | 2012-10-22 | Isis Pharmaceuticals Inc | 5´-Modificerede bicycliske nukleinsyreanaloge |
MX2009003729A (es) | 2006-10-09 | 2009-04-22 | Santaris Pharma As | Copuestos antagonistas de acido ribonucleico para la modulacion de proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo 9a. |
CN101563458A (zh) | 2006-12-14 | 2009-10-21 | 诺瓦提斯公司 | 治疗肌肉和心血管病症的组合物和方法 |
EP2125852B1 (en) | 2007-02-15 | 2016-04-06 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | 5'-substituted-2'-f modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
EP2170917B1 (en) | 2007-05-30 | 2012-06-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs |
EP2173760B2 (en) | 2007-06-08 | 2015-11-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Carbocyclic bicyclic nucleic acid analogs |
ATE462787T1 (de) | 2007-06-18 | 2010-04-15 | Commissariat Energie Atomique | Reversibles sirna-silencing eines mutierten und endogenen huntington-wildtypgens und dessen anwendung zur behandlung von morbus huntington |
CA2692579C (en) | 2007-07-05 | 2016-05-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 6-disubstituted bicyclic nucleic acid analogs |
US20090123928A1 (en) | 2007-10-11 | 2009-05-14 | The Johns Hopkins University | Genomic Landscapes of Human Breast and Colorectal Cancers |
BRPI0819193A2 (pt) * | 2007-11-05 | 2017-05-23 | Baltic Tech Dev Ltd | uso de oligonucleotídeos com bases modificadas na hibridização de ácidos nucleicos. |
WO2009067647A1 (en) | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Carbocyclic alpha-l-bicyclic nucleic acid analogs |
US8530640B2 (en) | 2008-02-07 | 2013-09-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs |
DK2361256T3 (da) | 2008-09-24 | 2013-07-01 | Isis Pharmaceuticals Inc | Cyclohexenyl-nukleinsyreanaloger |
US8501805B2 (en) | 2008-09-24 | 2013-08-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted alpha-L-bicyclic nucleosides |
US20120149757A1 (en) | 2009-04-13 | 2012-06-14 | Krainer Adrian R | Compositions and methods for modulation of smn2 splicing |
US8273869B2 (en) | 2009-06-15 | 2012-09-25 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipid formulated dsRNA targeting the PCSK9 gene |
WO2011005793A1 (en) | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Cell-based bioprocessing |
WO2011005860A2 (en) | 2009-07-07 | 2011-01-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 5' phosphate mimics |
WO2011017521A2 (en) | 2009-08-06 | 2011-02-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs |
WO2011135396A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Cellectis | Method for modulating double-strand break-induced homologous recombination |
WO2012005898A2 (en) | 2010-06-15 | 2012-01-12 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Chinese hamster ovary (cho) cell transcriptome, corresponding sirnas and uses thereof |
DK3031920T3 (da) * | 2010-07-19 | 2019-10-14 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Modulation af dystrofi myotonica-protein kinase (dmpk) ekspression |
WO2012087983A1 (en) | 2010-12-20 | 2012-06-28 | The General Hospital Corporation | Polycomb-associated non-coding rnas |
CA2817960C (en) * | 2010-11-17 | 2020-06-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of alpha synuclein expression |
WO2012092367A1 (en) | 2010-12-28 | 2012-07-05 | University Of Rochester | Nucleic acid binding compounds, methods of making, and use thereof |
PL2697243T3 (pl) | 2011-04-01 | 2019-05-31 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Modulacja ekspresji przekaźnika sygnału i aktywatora transkrypcji 3 (stat3) |
SI3505528T1 (sl) * | 2011-04-21 | 2021-04-30 | Glaxo Group Limited | Modulacija izražanja virusa hepatitisa B (HBV) |
CA2846307C (en) * | 2011-08-31 | 2020-03-10 | Hospital District Of Helsinki And Uusimaa | Method for diagnosing a neurodegenerative disease |
WO2013036833A1 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Detecting frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis |
IN2014CN03749A (ja) * | 2011-10-25 | 2015-09-25 | Isis Pharmaceuticals Inc | |
EP2780474A4 (en) * | 2011-11-17 | 2015-06-17 | Rheonix Inc | SYSTEM AND METHOD FOR SELECTIVE MOLECULAR ANALYSIS |
JP6317675B2 (ja) | 2011-11-30 | 2018-04-25 | サレプタ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 延長リピート病を処置するためのオリゴヌクレオチド |
AU2012347765B2 (en) | 2011-12-06 | 2017-05-04 | Research Institute At Nationwide Childrens's Hospital | Non-ionic, low osmolar contrast agents for delivery of antisense oligonucleotides and treatment of disease |
EP2841578B1 (en) | 2012-04-23 | 2017-06-07 | BioMarin Technologies B.V. | RNA modulating oligonucleotides with improved characteristics for the treatment of neuromuscular disorders |
CA3185392A1 (en) * | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for modulating apolipoprotein(a) expression |
EP2906258A4 (en) | 2012-10-15 | 2016-08-10 | Ionis Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS FOR MODULATING THE EXPRESSION OF C90RF72 |
EP2906697A4 (en) * | 2012-10-15 | 2016-06-22 | Ionis Pharmaceuticals Inc | METHODS OF MONITORING C9ORF72 EXPRESSION |
FI2906696T4 (fi) * | 2012-10-15 | 2023-03-18 | Menetelmiä c9orf72:n ilmentymisen moduloimiseksi | |
HUE046434T2 (hu) * | 2013-01-22 | 2020-03-30 | Deutsches Zentrum Fuer Neurodegenerative Erkrankungen E V | Dipeptid-ismétlõdõ fehérjék terápiás célpontként neurodegeneratív betegségekben, hexanukleotid ismétlõdõ expanzióval |
EP4166667A3 (en) * | 2013-10-11 | 2023-08-02 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for modulating c9orf72 expression |
WO2016024205A1 (en) | 2014-08-15 | 2016-02-18 | Pfizer Inc. | Oligomers targeting hexanucleotide repeat expansion in human c9orf72 gene |
WO2016060919A1 (en) | 2014-10-14 | 2016-04-21 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Allele selective inhibition of mutant c9orf72 foci expression by duplex rnas targeting the expanded hexanucleotide repeat |
WO2017079291A1 (en) | 2015-11-02 | 2017-05-11 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating c90rf72 |
US20190142856A1 (en) | 2016-04-13 | 2019-05-16 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing c9orf72 expression |
US10399845B2 (en) | 2017-09-22 | 2019-09-03 | Emco Wheaton Retail Corporation | Testable overfill prevention valve for a liquid storage container |
-
2016
- 2016-04-15 ES ES16780833T patent/ES2791995T3/es active Active
- 2016-04-15 HU HUE16780833A patent/HUE049233T2/hu unknown
- 2016-04-15 JP JP2017546618A patent/JP6606557B2/ja active Active
- 2016-04-15 LT LTEP16780833.6T patent/LT3283080T/lt unknown
- 2016-04-15 BR BR112017016068-4A patent/BR112017016068A2/pt active Search and Examination
- 2016-04-15 PT PT167808336T patent/PT3283080T/pt unknown
- 2016-04-15 RU RU2017139121A patent/RU2736574C2/ru active
- 2016-04-15 KR KR1020177032588A patent/KR102104163B1/ko active IP Right Grant
- 2016-04-15 NZ NZ733882A patent/NZ733882A/en unknown
- 2016-04-15 CN CN201680016814.1A patent/CN107427532B/zh active Active
- 2016-04-15 DK DK16780833.6T patent/DK3283080T3/da active
- 2016-04-15 MX MX2017013199A patent/MX366128B/es active IP Right Grant
- 2016-04-15 PL PL16780833T patent/PL3283080T3/pl unknown
- 2016-04-15 EP EP20163264.3A patent/EP3722424A1/en active Pending
- 2016-04-15 MY MYPI2017703869A patent/MY181815A/en unknown
- 2016-04-15 SG SG11201708468YA patent/SG11201708468YA/en unknown
- 2016-04-15 US US15/130,818 patent/US9605263B2/en active Active
- 2016-04-15 CA CA2978103A patent/CA2978103A1/en active Pending
- 2016-04-15 SI SI201630693T patent/SI3283080T1/sl unknown
- 2016-04-15 AU AU2016249002A patent/AU2016249002B2/en active Active
- 2016-04-15 EP EP16780833.6A patent/EP3283080B1/en active Active
- 2016-04-15 CN CN202110535254.3A patent/CN113265404A/zh active Pending
- 2016-04-15 SG SG10202001856WA patent/SG10202001856WA/en unknown
- 2016-04-15 WO PCT/US2016/027747 patent/WO2016168592A2/en active Application Filing
- 2016-04-15 RS RS20200535A patent/RS60230B1/sr unknown
- 2016-04-15 KR KR1020207010994A patent/KR102258516B1/ko active IP Right Grant
-
2017
- 2017-01-12 US US15/404,979 patent/US10138482B2/en active Active
- 2017-07-18 IL IL253557A patent/IL253557B/en active IP Right Grant
- 2017-07-28 CO CONC2017/0007671A patent/CO2017007671A2/es unknown
- 2017-10-11 CL CL2017002567A patent/CL2017002567A1/es unknown
- 2017-10-12 MX MX2019007834A patent/MX2019007834A/es unknown
- 2017-10-13 PH PH12017501875A patent/PH12017501875B1/en unknown
- 2017-10-16 SA SA517390168A patent/SA517390168B1/ar unknown
- 2017-10-16 SA SA520412450A patent/SA520412450B1/ar unknown
- 2017-10-16 SA SA520412451A patent/SA520412451B1/ar unknown
-
2018
- 2018-07-09 HK HK18108871.7A patent/HK1250255A1/zh unknown
- 2018-10-17 US US16/163,402 patent/US10815483B2/en active Active
- 2018-12-12 CL CL2018003582A patent/CL2018003582A1/es unknown
-
2019
- 2019-10-16 AU AU2019250156A patent/AU2019250156B2/en active Active
- 2019-10-18 JP JP2019190648A patent/JP6924242B2/ja active Active
- 2019-12-02 PH PH12019502724A patent/PH12019502724A1/en unknown
-
2020
- 2020-05-25 HR HRP20200843TT patent/HRP20200843T1/hr unknown
- 2020-06-02 CY CY20201100520T patent/CY1122981T1/el unknown
- 2020-07-31 CL CL2020002018A patent/CL2020002018A1/es unknown
- 2020-07-31 CL CL2020002019A patent/CL2020002019A1/es unknown
- 2020-09-18 US US16/948,435 patent/US20210230589A1/en active Pending
- 2020-09-25 IL IL277624A patent/IL277624A/en unknown
-
2021
- 2021-07-30 JP JP2021124953A patent/JP2021184720A/ja not_active Ceased
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2018512127A5 (ja) | ||
JP6924242B2 (ja) | C9orf72発現を調節するための組成物 | |
JP7198298B2 (ja) | Sod-1発現を調節するための組成物 | |
JP7354342B2 (ja) | タウ発現を調節するための組成物 | |
JP2017513469A5 (ja) | ||
AU2020201763A1 (en) | Modulators of Complement Factor B | |
JP2016533717A5 (ja) | ||
EA034924B1 (ru) | Олигомеры и олигомерные конъюгаты | |
JP2016528891A5 (ja) | ||
JP2016533751A5 (ja) | ||
JP2017510271A (ja) | アタキシン2の発現を調節するための組成物 | |
AU2017326372B2 (en) | Modified oligonucleotides and methods of use | |
KR20160002862A (ko) | Mir-122를 조정하기 위한 마이크로rna 화합물 및 방법 | |
JP2021072862A (ja) | B型肝炎感染の治療用のPAPD5及びPAPD7 mRNAを低減させるための核酸分子 | |
JP7515400B2 (ja) | B型肝炎ウイルス感染を治療するためのfubp1阻害剤の使用 |