SA517390168B1 - تركيبات لتعديل التعبير الوراثي عن c9orf72 - Google Patents

تركيبات لتعديل التعبير الوراثي عن c9orf72 Download PDF

Info

Publication number
SA517390168B1
SA517390168B1 SA517390168A SA517390168A SA517390168B1 SA 517390168 B1 SA517390168 B1 SA 517390168B1 SA 517390168 A SA517390168 A SA 517390168A SA 517390168 A SA517390168 A SA 517390168A SA 517390168 B1 SA517390168 B1 SA 517390168B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
certain embodiments
antisense
mrna
nucleosides
target
Prior art date
Application number
SA517390168A
Other languages
English (en)
Inventor
فرانك ريجو
Original Assignee
لونيس فارماسوتيكالز إنك
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by لونيس فارماسوتيكالز إنك filed Critical لونيس فارماسوتيكالز إنك
Publication of SA517390168B1 publication Critical patent/SA517390168B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/322—2'-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
    • C12N2310/3231—Chemical structure of the sugar modified ring structure having an additional ring, e.g. LNA, ENA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/334—Modified C
    • C12N2310/3341—5-Methylcytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/341—Gapmers, i.e. of the type ===---===
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/346—Spatial arrangement of the modifications having a combination of backbone and sugar modifications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
    • C12N2310/3525—MOE, methoxyethoxy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بالكشف عن تركيبات وطرق لتقليل التعبير الوراثي عن C9ORF72 mRNA وبروتين في حيوان. تكون هذه الطرق مفيدة لعلاج، منع، تحسين، أو إبطاء تفاقم أمراض التنكس العصبي neurodegenerative diseases في فرد يكون في حاجة لذلك.

Description

تركيبات لتعديل التعبير الوراشي عن 09011772 ‎COMPOSITIONS FOR MODULATING C90RF72 EXPRESSION‏ الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتم إيداع الطلب الحالي مع قائمة متواليات بتنسيق إلكتروني. يتم توفير قائمة المتواليات ‎CALS‏
بعنوان ‎BIOLO269WOSEQ_ST25. txt‏ تم إنشاؤه بتاريخ 15 أبريل» 2016؛ ‎jug‏ حجمه
4 كيلو بايت. يتم هنا تضمين المعلومات بالتنسيق الإلكتروني لقائمة المتواليات كمرجع بأكملها.
يتم توفير تركيبات وطرق لتعديل التعبير الوراثي عن ‎mRNA‏ 0908772 وبروتين في الخلايا
والحيوانات. تكون هذه التركيبات والطرق مفيدة لعلاج» منع؛ تحسين؛ أو إبطاء تفاقم أمراض
التنكس العصبي ‎cneurodegenerative diseases‏ بما في ذلك التصلب الجانبي الضموري frontotemporal dementia ‏الخرف الجبهي الصدغي‎ ((ALS) amyotrophic lateral sclerosis
«(CBD) corticobasal degeneration syndrome ‏متلازمة التنكس القاعدي القشري‎ «(FTD) ‏والتنكس الزيتوني‎ ¢ atypical Parkinsonian syndromed haa ‏المتلازمة الباركتسونية‎ 0
-(OPCD) olivopontocerebellar degeneration ‏الجسري المخيخي‎
يعتبر التصلب الجانبي الضموري ‎(ALS)‏ مرض تنكس عصبي مميت يتميز إكلينيكيًا بواسطة شلل
متفاقم يؤدي إلى الموت من جراء فشل تنفسي؛ نمطيًا خلال من عامين إلى ثلاثة أعوام من بدء
ظهور الأعراض (-1688 ,344 ,2001 ‎Rowland and Shneider, N.
Engl.
J.
Med.,‏ 5 1700). يعتبر ‎ALS‏ هو مرض التنكس العصبي الذي يأتي في المركز الثالث بين الأمراض
الأكتر شيوعًا في دول العالم ‎«(Hirtz et al., Neurology, 2007, 68, 326-337) all‏ ولا
يوجد حاليًا علاجات نافعة له. تكون تقريبًا 710 من الحالات عائلية بطبيعتهاء بينما يتم تصنيف
الجزء الأكبر من المرضى الذين تم تشخيصهم بالمرض باعتبارهم أفراد متفرقون حيث إنه يبدو وأنه
يحدث على نحو عشوائي بين هذا التعداد (-533 ,70 ,2008 ‎Chio et al., Neurology,‏ 0 537). هناك إدراك متزايد؛ بالاعتماد على البيانات الإكلينيكية؛ خاصة بعلم الوراثة؛ وخاصة
بالويائيات؛ أن ‎ALS‏ والخرف الجبهي الصدغي ‎(FTD)‏ يمثلا تسلسلاً متداخلاً من المرض؛ يتميز
من حيث التسبب في المرض بواسطة وجود عناصر مدخلة موجبة ل 1100-43 خلال الجهاز
العصبي المركزي ‎¢J.
Clin.
Neurosci, 2009, 16, 1131-1135 «Hodges Lillo)‏ ‎.(Neumann et al., Science, 2006, 314, 130-133‏ حتى تاريخه؛ تم اكتشاف عدد من الجينات باعتبارها مسببة ل ‎ALS‏ الوراثي التقليدي؛ على سبيل المثال ‎Johnson et al., Neuron, 2010, 68, ( VCP 00117 «FUS (TARDBP «SOD1‏ ‎Maruyama et ‘Kwiatkowski et al., Science, 2009, 323, 1205-1208 ¢857-864 5‏ ‎¢Rosen et al., Nature, 1993, 362, 59-62 ¢al., Nature, 2010, 465, 223-226‏ ‎Vance et al., Brain, 2009, ¢Sreedharan et al., Science, 2008, 319, 1668-1672‏ 868-876 ,129( مؤخرًاء لقد أشار تحليل الرابط الخاص بأقارب يعانون من العديد من حالات ‎(ALS‏ 710 و15-770م أنه جد موضع مهم للمرض على الذراع القصير للكروموسوم 9 ‎Morita et ¢Boxer et al., J.
Neurol.
Neurosurg.
Psychiatry, 2011, 82, 196-203) 0‏ ‎Pearson et al.
J.
Nerol., 2011, 258, 647- ¢al., Neurology, 2006, 66, 839-844‏ ‎(Vance et al., Brain, 2006, 129, 8368-876 655‏ تعتبر الطفرة في ‎(pall‏ 09011772 هي السبب الجيني الأكثر شيوعًا ل ‎.FTD 5 ALS‏ تكون الطفرة التي تسبب ‎ALS=FTD‏ هي تمدد كبير لتكرار ‎Lua‏ نوكليوتيد ‎(GGGGCC) hexanucleotide‏ في الإنترون الأول الخاص بالجين ‎Delesus—Hernandez et ¢Renton et al., Neuron, 2011, 72, 257-268) COORF72 5‏ ‎Neuron, 2011, 72, 245-256‏ ,.له). يوجد نمط فرداني ‎«use haplotype‏ يغطي الجين 60/2 في غالبية الحالات المرتبطة بهذه المنطقة ),72 ,2011 ‎Renton et al., Neuron,‏ 257-8). يكون هذا الموضع على الكروموسوم 9021 مسئلاً عن تقريبًا نصف ‎ALS‏ الوراثي وتقريبًا ربع كل حالات حالات ‎ALS‏ في مجموعة مشاركة في دراسة مكونة من 405 المرضى 0 الفنلنديين )978-985 ,9 ,2010 ‎.(Laaksovirta et al., Lancet Neurol.,‏ يوجد نمط فرداني مؤسس؛ يغطي الجين ‎(COORFT2‏ في غالبية الحالات المرتبطة بهذه المنطقة. لا يوجد ‎Ula‏ علاجات ‎Aled‏ لعلاج أمراض التنكس العصبي هذه. لهذاء يكمن أحد الأهداف في توفير تركيبات وطرق لعلاج أمراض التنكس العصبي هذه. الوصف العام للاختراع توفر تجسيدات معينة طرقاء مركبات؛ وتركيبات لتثبيط التعبير الوراثي عن ‎COORF72 mRNA‏ والبروتين في الخلاياء الأنسجة؛ والحيوانات. توفر تجسيدات معينة طرقًاء مركبات؛ وتركيبات لتقليل
مستويات ‎COORFT2 mRNA‏ والبروتين في ‎(WAY‏ الأنسجة؛ والحيوانات. توفر تجسيدات معينة مركبات مضادة لاتجاه النسخ ‎antisense compounds‏ موجهة لحمض نووي 0901172. في تجسيدات معينة؛ تكون المركبات المضادة لاتجاه النسخ عبارة عن أوليجو نوكليوتيدات معدلة ‎‘modified oligonucleotides‏ في تجسيدات معينة؛ تكون الأوليجو نوكليوتيدات المعدلة أحادية الجديلة.
في تجسيدات معينة»؛ يتم تقليل نواتج ترجمة غير ‎ATG‏ المصاحبة للتكرار المصاحب ل 2 ر(ترجمة ‎(RNA‏ في تجسيدات معينة؛ تكون نواتج ترجمة ‎RNA‏ المصاحبة ل
2 هي بولي - (جليسين -برولين) ‎«poly—(glycine—proline)‏ بولي-(جليسين-ألانين) ‎«poly—(glycine—alanine)‏ وبولي -(جليسين - أرجنين) (ممتصتعته -عصك راع)-ر01م. في تجسيدات معينة؛ يتم على نحو مميز اختزال صور متغيرة معينة من ‎COORFT2 mRNA‏ في تجسيدات معينة؛ تكون الصور المتغيرة من ‎mRNA‏ 09011772 المختزلة على نحو مميز عبارة عن صور متغيرة معالجة من ‎mRNA‏ مسبق محتوي على إنترون 1. في تجسيدات معينة؛ يحتوي إنترون 1 على تمدد لتكرار هكسا نوكليوتيد ‎hexanucleotide repeat expansion‏ في تجسيدات معينة؛ الصور تكون المتغيرة من ‎mRNA‏ 09011772 المختزلة على نحو مميز هي صورة متغيرة ل 5 اال مصاحبة لمسبب المرض ‎CIORFT2‏ في تجسيدات معينة؛ تكون الصورة المتغيرة ل ‎mRNA‏ المصاحبة لمسبب المرض 09018172 هي ‎NM_001256054.1‏ (المتوالية رقم: 1). في تجسيدات معينة؛ يكون تمدد تكرار الهكسا نوكليوتيد مصحوبًا بمرض مصاحب ل ‎COORFT2‏ ‏في تجسيدات معينة؛ يكون تمدد تكرار الهكسا نوكليوتيد مصحويًا بمرض مصاحب لتمدد تكرار هكسا نوكليوتيد ‎COORFT2‏ في تجسيدات معينة؛ يشتمل تمدد تكرار الهكسا نوكليوتيد على 30 0 وحدة تكرار من ©©606060؛ أكثر من 30 وحدة تكرار من ©©0000؛ أكثر من 100 وحدة تكرار من ‎«GGGGCC‏ أكثر من 500 وحدة تكرار من ©©00060؛ أكثر من 1000 وحدة تكرار من ‎GGGGCC‏ في تجسيدات معينة؛ يكون تمدد تكرار الهكسا نوكليوتيد مصحويًا ببؤر ‎nuclear foci dugg‏ في تجسيدات معينة؛ تكون نواتج ترجمة ‎RNA‏ المصاحبة ل 0901172 مصحوية ببؤّر نووية. في تجسيدات معينة؛ تكون نواتج ترجمة ‎RNA‏ المصاحبة ل 0901172 ‎Sle 5‏ عن بولي- (جليسين -برولين)؛ بولي-(جليسين -ألانين)؛ وبولي- (جليسين - أرجنين). في تجسيدات معينة؛ تكون التركيبات والطرق الموصوفة هنا مفيدة لتقليل مستويات ‎COORF72‏
‎mRNA‏ مستويات بروتين ‎«COORFT2‏ نواتج ترجمة انطع ‎«CCOORFT2‏ والبؤر النووية. في تجسيدات معينة؛ تكون التركيبات والطرق الموصوفة هنا مفيدة لاختزال انتقائيًا الصورة المتغيرة من ‎mRNA‏ المصاحبة لمسبب المرض ‎COORFT2‏ يمكن أن يحدث هذا الاختزال بطريقة معتمدة على الزمن أو بطريقة معتمدة على الجرعة.
أيضًا يتم توفير طرق مفيدة لمنع؛ علاج؛ تحسين؛ وإبطاء تفاقم الأمراض المصاحبة ل 0908772. في تجسيدات معينة؛ تكون هذه الأمراض؛ الاضطرابات؛ والحالات المصاحبة ل 09081772 هي أمراض التنكس العصبي. في تجسيدات معينة؛ يكون مرض التنكس العصبي هو التصلب الجانبي الضموري ‎((ALS)‏ الخرف الجبهي الصدغي ‎((FTD)‏ متلازمة التنكس القاعدي القشري (05)؛ المتلازمة الباركنسونية اللانمطية؛ والتنكس الزيتوني الجسري المخيخي ‎(OPCD)‏
0 يمكن أن تنطوي هذه الأمراض على واحد أو أكثر من عوامل الخطرء الأسباب؛ أو النتائج على نحو مشترك. تتضمن عوامل الخطر والأسباب المعينة لتطؤر مرض تنكس عصبيء و» بشكل محدد؛ ‎FTD 5 ALS‏ الاستعداد الوراثي وكبر السن. في تجسيدات معينة؛ تتضمن طرق العلاج إعطاء مركب 09011772 مضاد لاتجاه النسخ إلى فرد في حاجة لذلك. في تجسيدات معينة؛ يكون المركب المضاد لاتجاه النسخ عبارة عن أوليجو 5 نوكليوتيد معدل أحادي الجديلة. في تجسيدات معينة؛ يكون الأوليجو نوكليوتيد المعدل أحادي الجديلة متممًا لحمض نووي ل ‎.COORFT2‏ ‏ينبغي فهم أن ‎DS‏ من الوصف العام السابق والوصف التفصيلي التالي يعتبرا توضيحيين وتفسيريين فقط ولا يعتبرا محددين للاختراع؛ ‎Wg‏ لعناصر الحماية. هناء يتضمن استخدام الصورة المفردة صورة 0 الجمع ما لم يتم تحديدًا ذكر شيء بخلاف ذلك. على النحو المستخدم هناء استخدام "أو" يعني 'و/أو' ما لم يتم ذكر شيء بخلاف ذلك. بشكل إضافي؛ على النحو المستخدم هناء استخدام 'و" يعني 'و/أو" ما لم يتم ذكر شيء بخلاف ذلك. علاوة على ذلك؛ لا يعتبر استخدام المصطلح 'متضمن" إضافة إلى الصور الأخرى؛ مثل 'يتضمن" و"تضمن" محددًا. أيضًاء تشتمل المصطلحات مثل "عنصر" أو 'مكون" على كل من العناصر والمكونات المشتملة على وحدة واحدة والعناصر 5 والمكونات التي تشتمل على أكثر من وحدة واحدة؛ ما لم يتم تحديدًا ذكر شيء بخلاف ذلك.
تتضمن المركبات الخاصة بالاختراع صورًا متغيرة من المركبات التي تم الكشف عنها حيث يتم استبدال واحدة أو أكثر من ذرات الهيدروجين ‎hydrogen‏ الكربون ‎ccarbon‏ النيتروجين ‎nitrogen‏ ‏الأكسجين ‎oxygen‏ أو السفلر ‎sulfur‏ بنظير مستقر من نفس العنصر. تكون عناوين القطاعات المستخدمة هنا لأغراض تنظيمية فقط ولا ينبغي تفسيرها باعتبارها محددة لموضوع الطلب الموصوف. يتم هنا بوضوح تضمين كل المستندات؛ أو أجزاء من المستندات؛ المذكورة في هذا الكشف؛ متضمنة؛ على سبيل المثال لا الحصرء البراءات؛ طلبات البراءات؛ طلبات البراءات المنشورة» المقالات» الكتب» الأطروحات؛ وأرقام الوصول إلى بنك الجينات ومعلومات المتوالية المصاحبة التي يمكن الحصول عليها من خلال قواعد البيانات ‎National Center for Jie‏ ‎(NCBI) Biotechnology Information‏ والبيانات الأخرى المشار إليها خلال الكشف هنا كمراجع للأجزاء من المستند التي تمت مناقشتها هناء إضافة إلى تضمنيها بأكملها. التعريفات ما لم يتم توفير تعريفات بعينهاء تكون التسيمات المستخدمة فيما يتعلق ب والإجراءات والتقنيات الخاصة بء الكيمياء التحليلية؛ الكيمياء العضوية التخليقية؛ والكيمياء الطبية والصيدلية الموصوفة هنا هي تلك المعروفة جيدًا والمستخدمة على نحو شائع في الفن. قد يتم استخدام التقنيات القياسية 5 لللتخليق الكيميائي؛ والتحليل الكيميائي. ما لم يتم توضيح شيء بخلاف ذلك؛ يكون للمصطلحات التالية المعاني التالية: يشير "0-2-ميثوكسي إيثيل" ‎(MOE 5 2’ ~OCH2CH2-0OCH3 5 2-1401 La)‏ إلى تعديل ب 0 -ميثوكسي ‎dil‏ للموضع 2 الخاص بحلقة فُورانوز ‎furanose ring‏ يكون سكر معدل ب 2'- 0-ميثوكسي إيثيل هو سكر معدل. يعني "1408-2 نوكليوزيد" ‎Lia)‏ 0-2 -ميثوكسي إيثيل نوكليوزيد) نوكليوزيد ‎nucleoside‏ ‏مشتمل على شطر سكر معدل ب ‎MOE‏ ‏يعني "نوكليوزيد به استبدال عند الموضع 72 نوكليوزيد مشتمل على مجموعة استبدال عند الموضع 72 من حلقة الفُورانوز بخلاف ‎H‏ أو 011. في تجسيدات معينة؛ نوكليوزيدات بها استبدال عند الموضع 2" تتضمن نوكليوزيدات بتعديلات للسكر ثنائي الحلقات.
يعني "5 -ميثيل سيتوزين ‎"S—methylcytosine‏ سيتوزين معدل ‎cytosine modified‏ باستخدام مجموعة ‎methyl group (Hise‏ ملحقة بالموضع 5”. يكون 5-ميثيل سيتوزين عبارة عن قاعدة نووية معدلة. يشير 'معطى بالتزامن" إلى الإعطاء المشترك لاثنين من العوامل الصيدلية بطريقة حيث يتم إظهار التأثيرات الدوائية الخاصة بكليهما في المربيض في نفس الوقت. لا يتطلب الإعطاء المصاحب أن يتم إعطاء كلا العوامل الصيدلية في تركيبة صيدلية فردية؛ في نفس صورة الجرعة؛ أو بواسطة نفس طريقة الإعطاء. لا تحتاج تأثيرات كلا العوامل الصيدلية إلى إظهار نفسها في نفس الوقت. تحتاج التأثيرات فقط إلى أن تكون متداخلة لفترة زمنية ولا تحتاج إلى أن تكون متساوية في امتدادها. يعني "إعطاء' توفير عامل صيدلي إلى ‎Olson‏ ويتضمن؛ على سبيل المثال لا الحصر الإعطاء 0 بواسطة إخصائي طبي والإعطاء الذاتي. يشير 'تحسين" إلى ‎calla emia‏ إيقاف» أو عكس مؤشر واحد على الأقل لحدة ‎Alls‏ أو مرض. قد يتم تحديد حدة المؤشرات بواسطة إجراءات ذاتية أو موضوعية؛ التي تكون معروفة لذوي المهارة في المجال. يشير "حيوان” إلى إنسان أو حيوان من غير البشرء بما في ذلك؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ 5 الفتران» ‎fall‏ الأرانب؛ الكلاب؛ القطط الخنازيرء والرئيسيات من غير البشرء بما في ‎edly‏ على سبيل المثال لا الحصرء القرود والشمبانزي. يشير "جسم مضاد ‎"anitbody‏ إلى جزيء يتميز بالتفاعل بشكل ‎ald‏ مع ‎Mie‏ للضد بطريقة ماء حيث يتم تعريف كل من الجسم المضاد ومؤّلد الضد بالنسبة لبعضها البعض. قد يشير الجسم المضاد إلى جزيء جسم مضاد تام أو أية شظية أو منطقة منه؛ مثل السلسلة الثقيلة؛ السلسلة 0 الخفيفة؛ منطقة ‎«Fab‏ ومنطقة ‎Fc‏ ‏يعني ‎Jali‏ مضاد لاتجاه النسخ ‎"antisense activity‏ أي نشاط يمكن الكشف عنه أو قابل للقياس يُعزى إلى تهجين مركب مضاد لاتجاه النسخ بالحمض النووي المستهدف الخاص به. في تجسيدات معينة؛ يتمثل نشاط مضاد لاتجاه النسخ في انخفاض في المقدار أو التعبير الوراثي عن حمض نووي مستهدف أو البروتين المشفر بواسطة الحمض النووي المستهدف هذا. 5 يعني "المركب المضاد لاتجاه النسخ” مركب أوليجومري قادر على الخضوع لتهجين بحمض نووي مستهدف من خلال الارتباط بالهيدروجين. تتضمن أمثلة على المركبات المضادة لاتجاه النسخ
المركبات أحادية الجديلة ومزدوجة الجدائل؛ مثلء الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ؛ ‎«shRNA «siRNAs‏ مط العا والمركبات التي أساسها الإشغال. يعني "التثبيط المضاد لاتجاه النسخ” خفض مستويات الحمض النووي المستهدف في وجود مركب مضاد لاتجاه النسخ متمم لحمض نووي مستهدف مقارنة بمستويات الحمض النووي المستهدف أو في ظل عدم وجود المركب المضاد لاتجاه النسخ. تكون ‎cll‏ مضادة لاتجاه ‎"Fall‏ هي تلك الآليات المتضمنة تهجين مركب بحمض نووي مستهدف؛ حيث تكون نتيجة أو تأثير التهجين ‎La)‏ التحلل المستهدف أو الإشضغال المستهدف باستخدام التوقف المفاجئ المصاحب للآلية الخلوية المتضمن؛ على سبيل المثال؛ الاستنساخ أو الجدل. 0 يعني "أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ" أوليجو نوكليوتيد أحادي الجديلة محتوي على متوالية قاعدة نووية تسمح بتهجين لمقطع مناظر من حمض نووي مستهدف. يشير 'تكامل قاعدة" إلى السعة لإقران القاعدة الدقيق الخاص بقواعد نووية خاصة بأوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ مع القواعد النووية المناظرة في حمض نووي مستهدف (أي؛ التهجين)؛ ويتم بواسطة ارتباط بهيدروجين من نوع ‎Hoogsteen «Watson=Crick‏ أو ‎Hoogsteen‏ عكسي ‎Ladd‏ بين 5 القواعد النووية المناظرة. يعني "سكر ثنائي الحلقات" حلقة فُورانوز معدلة بواسطة تجسير اثنتين من الذرات. يكون السكر ثنائي الحلقات عبارة عن سكر معدل. يعني 'نوكليوزيد ‎ALS‏ الحلقات ‎"Bicyclic nucleoside‏ (أيضًا ‎(BNA‏ نوكليوزيد به شطر سكر مشتمل على جسر يصل اثنتين من ذرات الكريون الخاصة بحلقة السكرء وبالتالي يتم تكوين نظام 0 حلقة ثنائية الحلقات. في تجسيدات معينة؛ يصل الجسر الكريون عند الموضع 4" والكريون عند الموضع 72 من حلقة السكر. يعني 'مستنسخ ‎COORFT2‏ مضاد لاتجاه النسخ” مستنسخات منتجة من الجديلة غير المشفرة ‎Lia)‏ جديلة مضادة لاتجاه النسخ وجديلة قالب) الخاصة بجين 090181772. يختلف مستنسخ 2 المضاد لاتجاه النسخ عن 'مستنسخ 09011772 مع اتجاه النسخ” المستنسخ على 5 نحو مقبول» الذي يتم إنتاجه من الجديلة المشفرة (أيضًا الجديلة مع اتجاه النسخ) الخاصة بجين
2. في تجسيدات معينة؛ يكون مستنسخ 09081772 مضاد لاتجاه النسخ عبارة عن
المتوالية رقم: 18. 'مثبط نوعي لمستنسخ 0908772 المضاد لاتجاه النسخ” يشير إلى أي عامل قادر على التثبيط النوعي للتعبير الوراثي عن مستنسخ ‎COORFT2‏ المضاد لاتجاه النسخ و/أو نواتج التعبير الوراثي عنه عند المستوى الجزيئي. كما هو مستخدم هناء 'نوعي" يعني تقليل أو تثبيط التعبير ‎Shel‏ عن مستنسخ 09081772 المضاد لاتجاه النسخ بدون تقليل المستنسخ غير المستهدف وصولاً إلى درجة يمكن إدراكها ‎Ae)‏ سبيل المثالء يُقلل متبط نوعي لمستنسخ 2901172 مضاد لاتجاه النسخ من التعبير الوراثي عن مستنسخ ‎COORFT2‏ المضاد لاتجاه النسخ؛ ولكنه لا يُقلل من التعبير الوراثي عن مستنسخ 69081772 مع اتجاه النسخ وصولاً إلى درجة يمكن إدراكها).
0 تتضمن مثبطات مستنسخ 0908772 المضاد لاتجاه النسخ النوعي المركبات المضادة لاتجاه ‎siRNAs «gel‏ الأبتمرات؛ الأجسام المضادة؛ الببتيدات؛ الجزيئات الصغيرة؛ والعوامل الأخرى القادرة على تثبيط التعبير الوراثي عن التعبير الوراثي عن مستنسخ 09081772 المضاد لاتجاه النسخ و/أو نواتج التعبير الوراثي عنه؛ مثل نواتج ترجمة ‎RAN‏ المصاحبة لمستنسخ 0908772 المضاد لاتجاه النسخ.
5 يعني 'مرض مصاحب ل 9081772" أي مرض مصحوب بأي حمض نووي ل 0908172 أو ناتج التعبير الوراثي له. قد تتضمن هذه الأمراض مرض تنكس عصبي. يمكن أن تتضمن أمراض التتكس العصبي هذه ‎FTD 5 ALS‏ في تجسيدات معينة؛ يكون المرض المصاحب ل 09081772 ناتجًا بواسطة (أو يكون مصحويبًا ب) تمدد لتكرار هكسا نوكليوتيد. في تجسيدات معينة؛ قد يشتمل تمدد تكرار هكسا نوكليوتيد على ‎«<GGGGGC 0606666 «GGGGCC‏ أو ‎GGGGCG‏ متكررة
0 على الأقل 30 مرة؛ أكثر من 30 مرة؛ أكثر من 100 مرة؛ أكثر من 500 مرة؛ أو أكثر من 1000 مرة. تعني ‎gle‏ ترجمة ‎RAN‏ مصاحبة ل ‎"COORFT2‏ ببتيد شاذ ‎aberrant peptide‏ أو بوليمرات ‎di=‏ ‎peptide polymers‏ من داي ببتيد مترجمة من خلال ترجمة ‎RAN‏ (أي ¢ مصحبة للتكرار؛ وترجمة مستقلة من نوع غير ‎(ATG‏ في تجسيدات معينة؛ تكون نواتج ترجمة ‎RAN‏ المصاحبة ل
5 0908772 عبارة عن أي من بولي-(جليسين-برولين)؛ بولي -(جليسين -ألانين)؛ وبولي = ‎Gala)‏ أرجنين).
يعني 'حمض نووي ل 9081772" أي حمض نووي يقوم بتشفير 09011772. على سبيل المثال؛ في تجسيدات ‎cima‏ يتضمن حمض نووي ل ‎COORFT2‏ متوالية ‎DNA‏ تقوم بتشفير 9011772؛ متوالية ‎RNA‏ مستنسخة من ‎DNA‏ يقوم بتشفير 09010772 ‎Las‏ في ذلك ‎DNA‏ مجموعة العوامل الوراثية المشتملة على الإنترونات والإكسونات (أي؛ ‎MRNA‏ مسبق)؛ ومتوالية ‎MRNA‏ تقوم بتشفير
COORFT2 ‏بتشفير بروتين‎ ash mRNA "COORF72 ‏يعني افاعم‎ COORFT2 5 يعني 'صورة متغير من ‎mRNA‏ مصاحبة لمسبب المرض 9018172" الصورة المتغير من ‎COORF72 mRNA‏ المعالجة من صورة متغير من ‎MRNA‏ مسبق ل ‎COORFT2‏ محتوي على ‏تكرار الهكسا نوكليوتيد. يحتوي ‎mRNA‏ مسبق ل ‎COORFT2‏ على تكرار الهكسا نوكليوتيد عندما ‏يبدأ استنساخ ‎mRNA‏ المسبق في المنطقة من موضع البدء الخاص بالإكسون 18 إلى موضع 0 البدء الخاص بالإكسون ‎«IB‏ على سبيل المثال. النوكليوتيدات من 1107 إلى 1520 من متوالية ‏مجموعة العوامل الوراثية (المتوالية رقم: 2 متمم الوصول إلى بنك الموروثات رقم ‎NT_008413.18‏ المشذب من النوكليوزيدات من 27535000 إلى 27565000). في ‏تجسيدات معينة؛ يتم قياس مستوى صورة متغيرة ل ‎mRNA‏ مصاحبة لمسبب المرض 09081772 ‏لتحديد المستوى ل ‎mRNA‏ مسبق خاص ب 69081772 محتوي على تكرار الهكسا نوكليوتيد في عينة. ‏يشير 'مثبط ‎COORFT2‏ نوعي" إلى أي عامل قادر على تثبيط التعبير الوراثي عن 2908772 ‎mRNA‏ و/أو بروتين 0908772 بشكل خاص عند المستوى الجزيئي. على سبيل المثال؛ تتضمن ‏مثبطات 09081772 النوعية الأحماض النووية (متضمنة المركبات المضادة لاتجاه النسخ)؛ ‎siRNAs‏ الأبتمرات؛ الأجسام المضادة؛ الببتيدات» الجزيئات الصغيرة»؛ والعوامل الأخرى القادرة على 0 تثبيط التعبير ‎Shell‏ عن ‎mRNA‏ 29081772 و/أو بروتين ‎COORFT2‏ بالمثل؛ في تجسيدات ‎divas‏ قد توثر مثبطات 090181772 النوعية على العمليات الجزيئية الأخرى في حيوان. ‏تعني "بنية غطاء” أو 'شطر غطاء طرفي" تعديلات كيميائية؛ قد تم تضمينها عند أي طرف من ‏مركب مضاد لاتجاه النسخ. ‏يعني 0" أو ‎JA‏ مقيد ‎"constrained ethyl‏ نوكليوزيد ثنائي الحلقات به شطر سكر مشتمل 5 على جسر يصل الكريون عند الموضع 4" والكريون عند الموضع 02 حيث يكون للجسر الصيغة: ‎4’-CH(CH3)-0-2’
يعني "نوكليوزيد إيثيل مقيد" (أيضًا نوكليوزيد ‎(CEL‏ نوكليوزيد مشتمل على شطر سكر ثنائي الحلقات مشتمل على جسر '0-2-(11)0113©-”4. تشير 'منطقة متميزة كيميائيًا" إلى منطقة من مركب مضاد لاتجاه النسخ تكون بطريقة ما مختلفة كيميائيًا عن منطقة أخرى من نفس المركب المضاد لاتجاه النسخ. على سبيل المثال؛ تكون منطقة بها 0-2 -ميتوكسي ‎Ji‏ نوكليوزيدات متميزة كيميائيًا عن منطقة بها نوكليوزيدات بدون تعديلات 0-2 -ميثوكسي إيثيل. يعني "مركب مضاد لاتجاه النسخ خيمري" مركبًا مضادًا لاتجاه النسخ يشمل اثنتين على الأقل من المناطق المتميزة كيميائيًا؛ يشتمل كل موضع على العديد من الوحدات الفرعية. يعني "الإعطاء المشترك" إعطاء اثنين أو أكثر من العوامل الصيدلية إلى فرد. قد يكونا الاثنين أو 0 أكثر من العوامل الصيدلية في تركيبة صيدلية فردية؛ أو قد يكونا في تركيبات صيدلية منفصلة. كل من الاثنين أو أكثر من العوامل الصيدلية قد يتم إعطاء من خلال طرق إعطاء متشابهة أو مختلفة. يشتمل الإعطاء المشترك على الإعطاء المتوازي أو المتعاقب. يعني 'تكامل" السعة للإقران ‎Lad‏ بين قواعد نووية خاصة بحمض نووي أول وحمض نووي ثان. سيتم إدراك 'تشتمل ‎dail "ele‏ على" و'مشتمل على" باعتبارها تنطوي على تضمين خطوة 5 مذكورة أو عنصر أو مجموعة من الخطوات أو العناصر ولكن بدون استثناء أية خطوة أخرى أو عنصر ‎AT‏ أو مجموعة من الخطوات أو العناصر ‎(BAY)‏ ‏تعني "قواعد نووية متجاورة" قواعد نووية تقع مباشرة بجوار بعضها البعض. يشير 'تصميم” أو '"مصمم ل" إلى ‎lee‏ تصميم مركب أوليجومري يهجن بشكل خاص جزيء حمض نووي مختار. 0 تعني 'مادة مخففة" مكونًا في تركيبة يفتقر إلى النشاط الدوائي؛ ولكنه يكون ضروري أو مطلوب صيدليًا. على سبيل المثال» في الأدوية التي يتم حقنهاء قد تكون المادة المخففة عبارة عن سائل؛ على سبيل المثال محلول ملحي. تعني "جرعة" كمية محددة من عامل صيدلي متوفر في عملية إعطاء واحدة»؛ أو في فترة زمنية محددة. في تجسيدات معينة؛ قد يتم إعطاء جرعة في واحدة؛ اثنتين؛ أو أكثر من الجرعات الكبيرة؛ 5 الأقراصء أو الحُقن. على سبيل المثال» في تجسيدات معينة حيث يكون الإعطاء تحت الجلد مطلويًاء تتطلب الجرعة المطلوية ‎Laas‏ لا يتوافق بسهولة مع حقنة فردية؛ لهذاء قد يتم استخدام اثنين
أو أكثر من الحُقن لتحقيق الجرعة المطلوية. في تجسيدات معينة؛ يتم إعطاء العامل الصيدلي عن طريق التسريب على مدار فترة زمنية ممتدة أو على نحو مستمر. قد يتم نكر الجرعات في صورة مقدار من العامل الصيدلي في الساعة؛ اليوم؛ الأسبوع,؛ أو الشهر. يعني 'مقدار فعال" في سياق تعديل نشاط أو ‎Glow‏ علاج أو منع حالة إعطاء ذلك المقدار من العامل الصيدلي إلى كائن خاضع للعلاج في حاجة لذلك ‎canal)‏ العلاج. أو الوقاية من إما في جرعة فردية أو كجزء من سلسلة؛ تكون فعالة لتعديل ذلك التأثيرء أو لعلاج أو الوقاية من أو تحسين تلك الحالة. قد يتنوع المقدار الفعال بين الأفراد اعتمادًا على صحة الفرد الذي سيتم علاجه والحالة الفيزيائية ‎cad‏ المجموعة التصنيفية من الأفراد الذين سيتم علاجهم؛ صيغة التركيبة؛ تقييم الحالة الطبية للفرد؛ والعوامل الأخرى ذات الصلة. 0 تعني "الفعالية" القدرة على إنتاج تأثير مطلوب. يتضمن "التعبير ‎Shall‏ كل الوظائف التي بواسطتها يتم تحويل المعلومات المشفرة الخاصة بجين إلى البنيات الموجودة والعاملة في خلية. تتضمن هذه البنيات؛ إلا أن الأمر ليس قاصرًا على نواتج الاستنساخ والترجمة. تعني "البؤرة' أو "البؤر" جسمًا نوويًا أو سيتوبلازمي مشتملاً على مستنسخ ‎COORFT2‏ في 5 تجسيدات معينة؛ تشتمل 550 على مستنسخ ‎COORFT2‏ واحدة على الأقل. في تجسيدات معينة؛ تشتمل بور ‎COORFT2‏ على مستنسخات مشتملة على أي من وحدات تكرار هكسا نوكليوتيد التالية: ‎«GGGGCC‏ 066666 0000002 راأن ‎GGGGCG‏ ‏تعني ‎acid‏ بشكل تام" أو 'متمم بنسبة 7100" أن تشتمل كل قاعدة نووية خاصة بحمض نووي ‎Jf‏ على قاعدة نووية متممة في حمض نووي ثان. في تجسيدات معينة؛ يكون حمض نووي أول 0 عبارة عن مركب مضاد لاتجاه النسخ ويكون حمض نووي مستهدف عبارة عن حمض نووي ثان. يعني "جابمر" مركبًا مضادًا لاتجاه النسخ خيمريًا حيث يتم وضع منطقة داخلية محتوية على العديد من النوكليوزيدات التي تدعم انشطار 11 ‎RNase‏ فيما بين المناطق الخارجية المحتوية على واحد أو أكثر من النوكليوزيدات؛ حيث يتم كيميائيًا تمييز النوكليوزيدات المشتملة على المنطقة الداخلية عن النوكليوزيد أو النوكليوزيدات المشتملة على المناطق الخارجية. قد تتم الإشارة إلى المنطقة الداخلية 5 باعتبارها 'فجوة" وقد تتم الإشارة إلى المناطق الخارجية باعتبارها "الأجنحة".
يعني 'تمدد تكرار هكسا نوكليوتيد" سلسلة من ست قواعد (على سبيل المثال» ‎‘GGGGCC‏ ‎«<GGGGCG «GGGGGG‏ أو ‎(GGGGGC‏ متكررة مرتين على الأقل. في تجسيدات معينة؛ قد يتم وضع تمدد تكرار الهكسا نوكليوتيد في إنترون 1 0380 من حمض نووي ل ‎COORFT2‏ في تجسيدات معينة؛ يتضمن تمدد تكرار هكسا نوكليوتيد مسبب للمرض على الأقل 30؛ أكثر من 30؛ أكثر من 100 أكثر من 500؛ أو أكثر من 1000 وحدة تكرار من ‎«GGGGCC‏ 0000060 06 )؛ أو ‎GGGGGC‏ في حمض نووي ل ‎COORFT2‏ ويكون مصحويًا بمرض. في تجسيدات معينة؛ تكون وحدات التكرار متعاقبة. في تجسيدات معينة؛ يت متفسير وحدات التكرار بواسطة 1 أو أكثر من القواعد النووية. في تجسيدات معينة؛ يتضمن تمدد تكرار هكسا نوكليوتيد من نوع غير معالج 23 أو أقل من وحدات التكرار الخاصة ب ‎«GGGGCC‏ 00606006 000000 ؛ 0 أو ‎GGGGGC‏ في حمض نووي ل 09081772. في تجسيدات معينة؛ تكون وحدات التكرار متعاقبة. في تجسيدات معينة؛ يتم تفسير وحدات التكرار بواسطة 1 أو أكثر من قواعد نووية. يعني "التهجين" تطويع جزيبئات الحمض النووي المتممة. في تجسيدات معينة؛ تتضمن جزيئات الحمض النووي المتممة؛ على سبيل المثال لا الحصرء مركبًا مضادًا لاتجاه النسخ وحمضًا نووتًا مستهدقًا. في تجسيدات معينة؛ تتضمن جزيئات الحمض النووي المتممة؛ على سبيل المثال لا 5 الحصرء أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ وحمضًا نوويًا مستهدقًا. يعني 'تحديد حيوان يعاني من مرض مصاحب ل 901:72" تحديد حيوان قد تم تشخيص إصابته بمرض مصاحب ل ‎COORFT2‏ أو معرئّض لإظهار مرض مصاحب ل ‎COORFT2‏ ‏يتضمن الأفراد المعزضين لإظهار مرض مصاحب ل ‎COORFT2‏ هؤلاء الذين لديهم واحد أو أكثر من عوامل الخطر لإظهار مرض مصاحب ل ‎«COORFT2‏ بما في ذلك؛ من لديهم تاريخ شخصي أو 0 عائلي أو استعداد وراثي لواحد أو أكثر من الأمراض المصاحبة ل ‎COORFT2‏ قد يتم تنفيذ هذا التحديد بواسطة أية طريقة متضمنة تقييم تاريخ طبي للفرد والاختبارات الإكلينيكية القياسية أو عمليات التقييم؛ ‎Jie‏ الاختبار الوراثي. يعني 'مجاور بشكل مباشر" عدم وجود أية عناصر تداخية فيما بين العناصر المجاورة بشكل مباشر. 5 يعني ‎"af‏ إنسان أو حيوان من غير البشر مختار للعلاج أو المعالجة.
يعني 'تثبيط 29018772" تقليل المستوى أو التعبير الوراثئي عن ‎COORFT2 mRNA‏ و/أو بروتين. في تجسيدات معينة؛ يتم تثبيط مستويات ‎mRNA‏ 0908772 و/أو البروتين في وجود مركب مضاد لاتجاه النسخ يستهدف ‎«COORFT2‏ بما في ذلك أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ يستهدف 090117772 مقارنة بالتعبير الوراثي عن مستويات ‎COORFT2 mRNA‏ و/أو البروتين في ظل عدم وجود مركب مضاد لاتجاه النسخ خاص ب 09081772 مثل أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ. يشير 'تثبيط التعبير الوراثي أو النشاط" إلى انخفاض أو احسار التعبير الوراثي أو النشاط ولا يشير بالضرورة إلى إزالة تامة للتعبير الوراثي أو النشاط. يشير 'رابط نوكليوزيد بيني" إلى الرابطة الكيميائية فيما بين النوكليوزيدات. 0 تعني "النوكليوزيدات المرتبطة" نوكليوزيدات متجاورة مرتبطة معًا بواسطة رابط نوكليوزيد بيني. يعني ‎(aes‏ نووي مؤمن" أو ‎LNA"‏ 'نوكليوزيدات ‎"INA‏ مونومرات حمض نووي بها جسر يصل اثنتين من ذرات الكربون فيما بين الموضعين 4" و2" من وحدة السكر الخاصة بالنوكليوزيد؛ وبالتالي يتم تكوين سكر ثنائي الحلقات. تتضمن أمثلة على السكر ثنائي الحلقات هذاء إلا أن الأمر ليس قاصرًا على أ) ©-1-ميثيلين أوكسي (:012-0-2©-47) ‎(LNA‏ (ب) 8]-0-ميثيلين أوكسي ‎(LNA )4:-0©12-0-2(( 5‏ (ج) إيثيلين أوكسي (:012(2-0-2)-47) ‎LNA‏ (د) أمينو أوكسي ‎LNA )47-©12-0-11)8(-2(‏ و(ه) أوكسي أمينو (:0-2-(0112-1)8-:4) ‎LNA‏ كما هو موضح فيما يلي. ‎io Bs : oo Br fom‏ 8 .0 ! بج 0 ‎WH‏ ؟؟ أ ‎By‏ ‎Ox RO‏ 0~ 7 جا + ‎Je‏ يها ] ‎{a}‏ 6 ={ ={ 0 على النحو المستخدم ‎clin‏ تتضمن مركبات ‎LNA‏ على سبيل المثال لا الحصرء مركبات بها جسر 0 واحد على الأقل ‎Lad‏ بين الموضع 4" والموضع 2” الخاصين بالسكر حيث يشتمل كل من الجسرين على حدة على 1 أو من 2 إلى 4 من المجموعات المرتبطة المختارة على حدة من حمارقة) بنع)]- ‎<=C(=0)~ «—C(=NR1)= «=C(R1)=N- ~C(R1)=C(R2)~‏ - -(8<)؛ -0-. -8:)81(2- -«(0-)5- و-(10)81-؛ حيث:» تكون صفرء 1 أو 2؛ ‎n‏ ‏تكون 1» 2؛ 3, أو 4؛ كل 81 و2 تكون» على ‎aa‏ عبارة عن ‎cH‏ مجموعة حماية؛ هيدروكسيل؛
‎«sh 01-2‏ 01-012 ألكيل به استبدال» 012-02 ألكنيل» 012-22 ألكنيل به استبدالء 2©-012 ألكينيل» 012-02 ألكينيل به استبدال» ‎€20-C5‏ أريل» ‎€20-C5‏ أريل به استبدال؛ شق حلقة غير متجانسة؛ شق حلقة غير متجانسة به استبدال؛ أريل غير متجانس؛ أريل غير متجانس به استبدال» شق 07-05 أليفاتي حلقي» شق 07-05 أليفاتي حلقي به استبدال؛ هالوجين» 011؛ 00112 ‎«COOT1 183 «SJL‏ أسيل ‎«(C(=0)~H)‏ أسيل به استبدال» ‎«ON‏ سلفونيل (0(2-11-)5)؛ أو سلفوكسيل (1[1-(0-)5)؛ وكل 11 و12 تكونء؛ على حدة؛ عبارة عن ‎H‏ ‏01-2 ألكيلء 01-012 ألكيل به استبدال» 12-02 ألكنيل» 012-202 ألكنيل به استبدالء 2©-012 ألكينيل» 012-02 ألكينيل به استبدال» ‎€20-C5‏ أريل» ‎€20-C5‏ أريل به استبدال؛ أسيل(11-(0-)6)؛ أسيل به استبدال» شق حلقة غير متجانسة؛ شق حلقة غير متجانسة به 0 استبدال» 01-012 أمينو ‎gine 01-2012 «JST‏ ألكيل به استبدال أو مجموعة ‎Alas‏ ‏تتضمن أمثلة على مجموعات التجسير عند الموضعين -”4 2" المتضمنة في التعريف الخاص ب هل إلا أن الأمر ليس قاصرًا على واحدة بالصيغ: ‎~[C(R1)(R2)In-0~ «~[C(R1)(R2)In~‏ ‎٠‏ -8182(0)-0-(0)81- أو ©-(8182)-(0-11)81-. علاوة على ذلك؛ تتضمن مجموعات التجسير الأخرى المتضمنة في التعريف الخاص ب ‎LNA‏ الجسور ”112-2©-:4. -0112(2)-”4 ’2 :3-2ردس)- :4 ‎«4’-CH2-0-2’‏ :2-م-2ر2س)- :4 2-(1ع)-012-0-'4 و:0-2-(112-14)81©-:4؛ حيث كل 1 و22 تكون» على ‎Ble aa‏ عن ‎cH‏ مجموعة حماية أو 01-012 ألكيل. ‎Lia‏ يضمن في التعريف الخاص ب ‎LNA‏ وفقًا للاختراع ‎LNAs‏ حيث يتم توصيل مجموعة الهيدروكسيل عند الموضع 2' الخاصة بحلقة ريبوزيل السكر بذرة الكريون عند الموضع 4' الخاصة 0 بحلقة السكرء وبالتالي يتم تكوين جسر ميثيلين أوكسي (”0112-0-2-”4) لتكوين شطر السكر ثنائي الحلقات. يمكن أيضًا أن يكون الجسر عبارة عن مجموعة ميثيلين (-0112-) تصل ذرة الأكسجين عند الموضع 2' وذرة الكريون عند الموضع 4" يتم استخدام المصطلح ميثيلين أوكسي ‎LNA )47-0112-0-2(‏ لها. علاوة على ذلك؛ في ‎Alls‏ شطر السكر ثنائي الحلقات المشتمل على مجموعة تجسير من إيثيلين في هذا الموضع؛ يتم استخدام المصطلح إيثيلين أوكسي (-”4 ‎LNA )0-2:-012012 5‏ يتم أيضًا تضمين 1-0- ميثيلين أوكسي (:0112-0-2-”4)؛ أيزومر
من ميثيلين أوكسي (:4-012-0-2) 1178 في التعريف الخاص ب ‎INA‏ على النحو
المستخدم هنا.
يشير "عدم توافق" أو 'قاعدة نووية غير متممة" إلى الحالة عندما تكون قاعدة نووية خاصة بحمض
نووي أول غير قادرة على الإقران بالقاعدة النووية المناظرة الخاصة بحمض نووي ثان أو مستهدف.
يشير 'رابط نوكليوزيد بيني معدل" إلى استبدال أو أي تغيير من رابطة نوكليوزيد بيني طبيعية
الحدوث (أي؛ رابطة نوكليوزيد بيني لفوسفو داي إستر).
تعني "قاعدة نووية معدلة" أية قاعدة نووية بخلاف أدينين» سيتوزين؛ جوانين؛ ثيميدين» أو يوراسيل.
تعني 'قاعدة نووية غير معدلة" قواعد البورين أدينين ‎(A) adenine‏ وجوانين ‎guanine‏ (6)» وقواعد uracil ‏(©)؛ وبوراسيل‎ cytosine ‏(1)؛ سيتوزين‎ pyrimidine bases thymine ‏البيريميدين ثيمين‎ (U) 10
يعني "نوكليوزيد معدل" نوكليوزيد به؛ على حدة؛ شطر سكر معدل و/أو قاعدة نووية معدلة.
يعني "'نوكليوتيد معدل" يعني نوكليوتيد ‎cd‏ على حدة؛ شطر سكر معدل؛ رابط نوكليوزيد بيني معدل؛
و/أو قاعدة نووية معدلة.
يعني "أوليجو نوكليوتيد معدل" أوليجو نوكليوتيد يشمل على الأقل رابط نوكليوزيد بيني معدل واحد؛ 5 مكر معدل» و/أو قاعدة ‎Luger‏ معدلة.
يعني 'سكر معدل" استبدال و/أو أي تغيير من شطر سكر طبيعي.
يعني 'مونومر" وحدة فردية من أوليجومر. تتضمن المونومرات؛ على سبيل المثال لا الحصر؛
النوكليوزيدات والنوكليوتيدات؛ سواء أكانت طبيعية الحدوث أو معدلة.
يعني ‎"Cel‏ نمط نوكليوزيد غير معدل ومعدل في مركب مضاد لاتجاه النسخ. يعني 'شطر سكر طبيعي" شطر سكر موجود في ‎RNA i )2-11( DNA‏ (2-077).
يعني 'رابط نوكليوزيد بيني طبيعي الحدوث" رابط فوسفو داي إستر في المواضع من 3 إلى 5 .
تشير 'قاعدة نووية غير متممة' إلى زوج من القواعد النووية التي لا تُكوّن روابط هيدروجين مع
بعضها البعض أو بخلاف ذلك تدعم التهجين.
يشير "حمض نووي" إلى جزيئات تتكون منن نوكليوتيدات مونومرية. يتضمن حمض نووي؛ على سبل المثال لا الحصرء أحماض ردبو نووية ‎(RNA) ribonucleic acids‏ أحماض ديوكسي رببو
‎deoxyribonucleic acids dass‏ (0178)؛ أحماض نووبة أحادية الجديلة؛ أحماض نووية مزدوجة
«(siRNA) small interfering ribonucleic acids ‏نووية تداخلية صغيرة‎ guy ‏الجدائل» أحماض‎
(miRNA) microRNAs
تعني 'قاعدة نووية' شطر حلقي غير متجانس قادر على الإقران بقاعدة حمض نووي آخر.
تشير ‎ALY‏ قاعدة نووية" إلى قاعدة نووية قادرة على إقران قاعدة بقاعدة نووية أخرى. على سبيل المثال» في ‎DNA‏ يكون الأدينين ‎(A)‏ متممًا للثيمين ‎(T)‏ على سبيل المثال» في ‎RNA‏ يكون
الأدينين ‎(A)‏ متممًا لليوراسيل ‎(U)‏ في تجسيدات معينة؛ تشير قاعدة نووية متممة إلى قاعدة
نووية خاصة بمركب مضاد لاتجاه النسخ تكون قادرة على إقران القاعدة بقاعدة نووية خاصة
بالحمض النووي المستهدف الخاص به. على سبيل ‎(JUL‏ إذا كانت قاعدة نووية عند موضع معين
من مركب مضاد لاتجاه النسخ قادرة على ريط الهيدروجين بقاعدة نووية عند موضع معين من
0 حمض نووي مستهدف؛, ثم يتم اعتبار موضع ارتباط الهيدروجين فيما بين الأوليجو نوكليوتيد والحمض النووي المستهدف متممًا عند زوج القاعدة النووية ذلك. تعني 'متوالية القاعدة النووية" ترتيب القواعد النووية المتجاورة المستقل عن أي سكر» رابط و/أو تعديل قاعدة نووية. يعني 'نوكليوزيد" قاعدة نووية مرتبط بسكر.
5 يتضمن "عامل محاكي لنوكليوزيد" تلك البنيات المستخدمة لاستبدال السكر أو السكر والقاعدة وليس بالضرورة الرابط عند واحد أو أكثر من مواضع مركب أوليجومري مثل على سبيل المثال العوامل المحاكية للنوكليوزيد المحتوية على مورفولينو» سيكلو هكسنيل؛ سيكلو هكسيل؛ تترا هيدرو بيرانيل؛ العوامل المحاكية للسكر ثنائي الحلقات؛ أو ثلاثي الحلقات؛ على سبيل ‎(Jal‏ وحدات من السكر غير الفورانوز. يتضمن العامل المحاكي للنوكليوتيد تلك البنيات المستخدمة لاستبدال
0 انوكليوزيد والرابط عند واحد أو أكثر من مواضع مركب أوليجومري مثل على سبيل ‎JU‏ ‏الأحماض النووية للببتيد أو مركبات مورفولينو (مركبات مورفولينو مرتبطة بواسطة ‎“N(H)~‏ ‏0-(0-)©- أو رابط آخر من غير فوسفو داي إستر). يتداخل بديل السكر مع المصطلح الأشمل نوعًا ما عامل محاكي لنوكليوزيد ولكن يُقصد أن يبين استبدال وحدة السكر (حلقة فُورانوز) فقط. يتم هنا توفير حلقات تترا هيدرو بيرانيل توضيحية لمثال على بديل للسكر حيث قد تم استبدال مجموعة
‎Su 5‏ الفورانوز ‎allay‏ حلقة تترا هيدرو بيرانيل. يشير "عامل محاكي" إلى مجموعات تم استبدالها
لسكرء قاعدة نووية؛ و/أو رابط نوكليوزيد بيني. بشكل ‎cole‏ يتم استخدام عامل محاكي بدلاً من السكر أو توليفة من سكر -رابط نوكليوزيد بيني؛ ويتم الحفاظ على القاعدة النووية لتهجين هدف مختار. يعني 'نوكليوتيد" نوكليوزيد به مجموعة فوسفات مرتبطة تساهميًا بجزءِ السكر من النوكليوزيد. يشير "التأثير غير ذي الصلة' إلى تأثير بيولوجي غير مطلوب أو ضار مصاحب لتعديل ‎RNA‏ ‏5 أو بروتين التعبير الوواثي عن جين بخلاف الحمض النووي المستهدف المقصود.
يعني "المركب الأوليجومري" أو "أوليجومر" بوليمر لوحدات مونومرية فرعية مرتبطة تكون قادرة على تهجين منطقة على الأقل من جزيء حمض نووي. يعني "أوليجو نوكليوتيد" بوليمر خاص بالنوكليوزيدات المرتبطة يمكن أن يكون كل منها معدلاً أو غيرمعدل؛ كل مستقل عن ‎AY‏
0 يعني "الإعطاء عن طريق الحقن غير المعوي" الإعطاء من خلال الحقن (على سبيل المثال؛ لحقن بجرعة كبيرة) أو التسريب. يتضمن الإعطاء عن طريق الحقن غير المعوي الإعطاء تحت ‎cals‏ الإعطاء عبر الوريد؛ الإعطاء في العضلء الإعطاء عبر الشريان؛ الإعطاء داخل الغشاء البريتونيء أو الإعطاء داخل الجمجمة؛ على سبيل المثال؛ الإعطاء داخل الغمد أو داخل البطين الدماغي.
يعني "ببتيد" ‎Wis‏ مكونًا عن طريق ربط اثنين على الأقل من الأحماض الأمينية بواسطة روابط أميد. دون حصر؛ على النحو المستخدم هناء يشير ببتيد إلى بولي ببتيدات وبروتينات. يعني "عامل صيدلي" مادة توفر فائدة علاجية عند إعطاؤها إلى فرد. على سبيل المثال» في تجسيدات معينة؛ يكون أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ مستهدف ل ‎COORFT2‏ عبارة عن عامل صيدلي.
0 يشتمل 'مشتق مقبول ‎"Waa‏ على أملاح مقبولة صيدليًاء مترافقات؛ عقاقير أولية أو أيزومرات من المركبات الموصوفة هنا. تعني "أملاح مقبولة ‎"Waa‏ أملاح مقبولة فسيولوجيًا وصيدليًا من المركبات المضادة لاتجاه النسخ؛ أي؛ أملاح تحتفظ بالنشاط البيولوجي المطلوب للأوليجو نوكليوتيد الرئيسي ولا تنقل التأثيرات السامة غير المطلوية إليه.
يعني 'رابط فوسفوروثيوات" رابطًا ‎Lad‏ بين نوكليوزيدات حيث يتم تعديل رابطة الفوسفو داي إستر
عن طريق استبدال واحدة من ذرات الأكسجين غير المجسرة بذرة سلفر. يكون رابط من
فوسفوروثيوات عبارة عن رابط نوكليوزيد بيني معدل.
يعني ‎"hat‏ عددًا محددًا من القواعد النووية المتجاورة (أي؛ المرتبطة) الخاصة بحمض نووي. في تجسيدات ‎dime‏ يكون ‎gia‏ عبارة عن عدد محدد من القواعد النووية المتجاورة الخاصة بحمض
نووي مستهدف. في تجسيدات ‎dime‏ يكون ‎Ble ga‏ عن عدد محدد من القواعد النووية المتجاورة
الخاصة بمركب مضاد لاتجاه النسخ.
يشير 'يمنع” أو 'منع" إلى تأجيل أو تأخير بداية أو ظهور مرض» اضطراب؛ أو حالة لفترة زمنية
من دقائق إلى أيام؛ أسابيع إلى شهور؛ أو على نحو غير محدد.
0 يعني "عقار أولي" ‎Sle‏ علاجيًا يتم تحضيره في صورة غير نشطة يتم تحويلها إلى صورة نشطة داخل الجسم أو الخلايا الخاصة به بواسطة تأثير ‎clay‏ داخلية أو مواد كيميائية أخرى أو حالات. يشير ‎"Gly Jad laid‏ إلى مقدار من عامل صيدلي يوفر فائدة اتقائية أو وقائية إلى حيوان. يتم تعريف "منطقة" باعتبارها ‎sha‏ من الحمض النووي المستهدف به بنية واحدة على الأقل قابلة
5 ل لتعريف» وظيفة؛ أو سمة مميزة. يعني ‎gn)‏ نوكليوتيد" نوكليوتيد به هيدروكسي عند الموضع 72 الخاص بجزءٍ السكر من النوكليوتيد. قد يتم تعديل الريبو نوكليوتيدات باستخدام أي من مجموعة متنوعة من مجموعات الاستبدال. تعني "أملاح” أملاح مقبولة فسيولوجيًا وصيدليًا من المركبات المضادة لاتجاه النسخ» أي؛ أملاح
0 تحتفظ بالنشاط البيولوجي المطلوب للأوليجو نوكليوتيد الرئيسي ولا تنقل التأثيرات السامة غير المطلوبة إليه. يتم تعريف "المقاطع” باعتبارها أجزاء أصغر أو ثانوية من مناطق داخل حمض نووي مستهدف. تشتمل الأنواع "المقصرة” أو "المشذبة' من الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموضحة هنا على واحدء اثنين أو أكثر من النوكليوزيدات المحذوفة.
تعني "الآثار الجانبية" استجابات فسيولوجية تُعزى إلى علاج بخلاف الآثار المطلوية. في تجسيدات معينة؛ تتضمن الآثار الجانبية؛ دون ‎pan‏ تفاعلات موضع ‎hall‏ شذوذ اختبار وظيفة ‎Al)‏ شذوذ وظيفة الكلى» سمية الكبد؛ سمية ‎IS‏ شذوذ الجهاز العصبي ‎«all‏ وحالات الاعتلال العضلي. يعني "أوليجو نوكليوتيد أحادي الجديلة" أوليجو نوكليوتيد غير مهجن بجديلة متممة. "أوليجو نوكليوتيد معدل أحادي الجديلة' يعني أوليجو نوكليوتيد معدل غير مهجن بجديلة متممة. يتم تعريف 'مواقع"» على النحو المستخدم هناء باعتبارها مواضع قاعدة نووية مميزة داخل حمض نووي مستهدف. يعني 'تفاقم بطيء" انخفاضًا في ظهور المرض. يشير "قابل للتهجين بشكل خاص” إلى مركب مضاد لاتجاه النسخ له درجة كافية من التكملة فيما بين أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ وحمض نووي مستهدف للحث على تأثير مطلوبء بينما يتم إظهار تأثيرات ضئيلة أو لا يتم إظهار تأثيرات على أحماض نووية غير مستهدفة في ظل الظروف حيث يكون ارتباط نوعي مطلوبًاء أي» في ظل ظروف فسيولوجية في حالة تجارب في جسم ‎HS‏ الحي والمعالجات الدوائية. تشير 'ظروف تهجين صارمة" أو 'ظروف صارمة' إلى الظروف التي في ظلها سوف يهجن مركب 5 أوليجومري المتوالية المستهدفة الخاصة به؛ ولكن على عدد ضئيل من المتواليات الأخرى. يعني ‎"ST‏ يعني إنسان أو حيوان من غير البشرمختار للعلاج أو المعالجة. يشير "هدف" إلى بروتين؛ تعديله يكون مطلوبًا. يشير "جين مستهدف" إلى جين يقوم بتشفير هدف. يعني "استهداف" أو 'مستهدف" عملية تصميم واختيار مركب مضاد لاتجاه النسخ سيهجن بشكل 0 خاص ‎Lass‏ نوويًا مستهدفًا وبحث على تأثير مطلوب. يعني كل من "حمض نووي مستهدف"؛ ‎RNA"‏ مستهدف" و'مستنسخ ‎RNA‏ مستهدف" 5 ‎(ana‏ ‏نووي مستهدف" ‎Liana‏ نوويًا قادرًا على أن يتم استهدافه بواسطة المركبات المضادة لاتجاه النسخ. تعني "منطقة مستهدفة" جزءًا من حمض نووي مستهدف يتم استهداف واحد أو أكثر من المركبات المضادة لاتجاه النسخ له. 5 يعني 'مقطع مستهدف" متوالية النوكليوتيدات الخاصة بحمض نووي مستهدف يتم استهداف مركب ‎alias‏ لاتجاه النسخ له. يشير "الموقع المستهدف 5 إلى غالبية النوكليوتيد عند الموضع 5"
الخاص بمقطع مستهدف. يشير "الموقع المستهدف 3”” إلى غالبية النوكليوتيد عند الموضع 3" الخاص بمقطع مستهدف. يعني 'مقدار فعال علاجيًا" مقدار من عامل صيدلي يوفر فائدة علاجية إلى فرد. تعني 'يعالج" أو 'علاج” أو "العلاج" إعطاء تركيبة لتفعيل تعديل أو تحسين مرض أو ‎Als‏ ‏5 تعني "قواعد نووية غير معدلة" قواعد البورين أدينين ‎(A)‏ وجوانين (6)؛ وقواعد البيريميدين (7)؛ سيتوزين ‎«(C)‏ وبوراسيل ‎(U)‏ ‏يعني 'نوكليوتيد غير معدل" نوكليوتيد مكون من قواعد نووية طبيعية الحدوث؛ أشطار سكرء وروابط نوكليوزيد بيني. في تجسيدات معينة؛ يكون نوكليوتيد غير معدل عبارة عن نوكليوتيد ‎RNA‏ (أي 8]- 0-ريبو نوكليوزيدات) أو نوكليوتيد ‎DNA‏ (أي 8-70]-ديوكسي ريبو نوكليوزيد). 0 يعني 'مقطع ‎"alia‏ العديد من النوكليوزيدات المعدلة لمنح أوليجو نوكليوتيد خصائص ‎Jie‏ نشاط مثبط معزز» ألفة ارتباط متزايدة لحمض نووي مستهدف؛, أو مقاومة للتحلل بواسطة إنزيمات نوكلياز في جسم الكائن الحي. تجسيدات معينة توفر تجسيدات معينة تركيبات وطرق لتقليل إجمالي التعبير ‎Shell‏ عن ‎COORF72 mRNA‏ والبروتين. توفر تجسيدات معينة تركيبات وطرق لتقليل الصورة المتغيرة من ‎MRNA‏ المصاحبة لمسبب المرض 901»1772. توفر تجسيدات معينة طرق لعلاج؛ منع؛ تحسين؛ أو إبطاء تفاقم الأمراض المصاحبة ل 2 في فرد يكون في ‎dala‏ لذلك. أيضًا تتم دراسة طرق لتحضير عقار لعلاج؛ منع؛ أو 0 تحسين مرض مصاحب ل ‎COORFT2‏ تتضمن الأمراض المصاحبة ل 090181772 أمراض التنكس العصبي. في تجسيدات معينة؛ قد يكون مرض التنكس العصبي عبارة عن ‎ALS‏ أو ‎FID‏ في تجسيدات معينة؛ قد يكون مرض التنكس العصبي عائليًا أو متقطع الحدوث. يوفر الكشف الحالي التجسيدات المرقمة غير الحصرية التالية: التجسيد 1. مركب مشتمل على أوليجو نوكليوتيد معدل ‎modified oligonucleotide‏ يتكون من 5 12 إلى 30 من النوكليوزيدات المرتبطة ‎dug‏ متوالية قاعدة نووية تشمل على الأقل 8؛ على الأقل 9 على الأقل 10؛ على الأقل 11؛ على الأقل 12 على الأقل 13؛ على الأقل 14 على الأقل
ا على الأقل 16 على الأقل 17؛ على الأقل 18؛ على الأقل 19 أو على الأقل 20 من القواعد النووية المتعاقبة لأي من متواليات القاعدة النووية 560060685 ‎nucleobase‏ الخاصة بالمتواليات أرقام: المتواليات أرقام: 55-22 التجسيد 2. المركب الخاص بالتجسيد 1 حيث تكون متوالية القاعدة النووية الخاصة بالأوليجو 5 نوكليوتيد المعدل متممة بنسبة على الأقل 780؛ على الأقل 781 على الأقل 782 على الأقل 3. على الأقل 784 على الأقل 785 على الأقل 786 على الأقل 787 على الأقل 788 على الأقل 789 على الأقل 790 على الأقل 791 على الأقل 792 على الأقل 793 على الأقل 94 على الأقل 795 على الأقل 796؛ على الأقل 797 على الأقل 798 على الأقل 9 أو 7100 للمتوالية رقم: 1 أو المتوالية رقم 2. 0 التجسيد 3. المركب وفقًا للتجسيدين 1 و2؛ حيث يكون الأوليجو نوكليوتيد المعدل أوليجو نوكليوتيد معدل أحادي الجديلة. التجسيد 4. المركب وفقًا لأي من التجسيدات 3-1؛ حيث يشتمل الأوليجو نوكليوتيد المعدل على رابط نوكليوزيد بيني معدل واحد على الأقل. التجسيد 5. المركب الخاص بالتجسيد 4؛ حيث يكون رابط النوكليوزيد البيني المعدل الواحد على 5 الأقل عبارة عن رابط نوكليوزيد بيني من فوسفوروثيوات. التجسيد 6. المركب ‎Bg‏ للتجسيدين 4 و5؛ حيث يشتمل الأوليجو نوكليوتيد المعدل على رابط من فوسفو داي إستر واحد على الأقل. التجسيد 7. المركب الخاص بالتجسيد 5؛ حيث يكون كل رابط نوكليوزيد بيني معدل عبارة عن رابط نوكليوزيد بيني من فوسفوروثيوات. 0 التجسيد 8. المركب وفقًا لأي من التجسيدات 7-1 حيث يشمل نوكليوزيد واحد على الأقل قاعدة نووية معدلة. التجسيد 9. المركب الخاص بالتجسيد 8؛ حيث تكون القاعدة النووية المعدلة عبارة عن 5-ميثيل التجسيد 10. المركب وفقًا لأي من التجسيدات 9-1 حيث يشتمل نوكليوزيد واحد على الأقل 5 خاص بالأوليجو نوكليوتيد المعدل على سكر معدل.
التجسيد 11. المركب الخاص بالتجسيد 10؛ حيث يشتمل كل نوكليوزيد خاص بالأوليجو نوكليوتيد المعدل على سكر معدل. التجسيد 12. المركب ‎Bag‏ للتجسيدين 10 أو 11؛ حيث يكون السكر المعدل الواحد على الأقل عبارة عن سكر معدل ثنائي الحلقات.
التجسيد 13. المركب الخاص بالتجسيد 12؛ حيث يشتمل السكر ثنائي الحلقات على جسر كيميائي فيما بين الموضعين 4" و2" من السكر؛ حيث يتم اختيار الجسر الكيميائي من: ‎d=‏ ‎«4’=(CH2)2-0-2" 5 CH(R)-0-2’‏ حيث ‏ تكون على حدة ‎C1-C6 H‏ ألكيل» و01-66 ألكوكسي. التجسيد 14. المركب الخاص بالتجسيد 13 حيث يكون الجسر الكيميائي عبارة عن -4
‎CH(R)-0-2" 0‏ وحيث ‎R‏ تكون ميثيل. التجسيد 15. المركب الخاص بالتجسيد 13 حيث يكون الجسر الكيميائي عبارة عن -4 :0-2-(1)8© وحيث ‏ تكون ‎H‏ ‏التجسيد 16. المركب الخاص بالتجسيد 13 حيث يكون الجسر الكيميائي عبارة عن -4 :0-2-(1)8© وحيث ‎R‏ تكون ‎—CH2-0-CH3‏ ‏5 التجسيد 17. المركب ‎Wg‏ للتجسيدين 10 أو 11؛ حيث يشتمل السكر المعدل الواحد على الأقل على مجموعة 0-2 -ميثوكسي إيثيل. التجسيد 18. المركب ‎Bg‏ لأي من التجسيدات 10-1 أو 16-12؛ حيث يكون الأوليجو نوكليوتيد المعدل عبارة عن جابمر. التجسيد 19. المركب الخاص بالتجسيد 18؛ حيث يكون الجابمر ‎gapmer‏ عبارة عن أي من 0 جابمر ‎MOE ela 3-8-7 MOE‏ 3-10-7 جابمر ‎MOE‏ 4-8-6 جابمر 4-10-6 ‎(MOE‏ جابمر ‎MOE‏ 6-10-4؛ جابمر ‎MOE‏ 6-8-4« جابمر ‎MOE‏ 7-8-3 أو جابمر -7 ‎MOE‏ 10-3. التجسيد 20. المركب وفقًا لعنصر الحماية 5؛ حيث يشتمل الأوليجو نوكليوتيد المعدل على روابط نوكليوزيد بيني في أي من النتماذج التالية: 5005585585555000055» ‎¢SO00SSSSSSSSSSO00SS‏ ‏25 05 *4* 555555 5000000555555+ 550055 500005555555 00055 5000555555555
‎ ¢SO0000SSSSSSSSSOSS‏ 55 500555555555000 005 6 **> 55 505555555550000 أو 0000-5 0 00 حيث؛ و < رابط فوسفوروثيوات ‎«phosphorothioate linkage‏ و - رابط فوسفو داي إستر. التجسيد 19. تركيبة تشتمل على المركب وفقًا لأي تجسيد سابق أو ملح من ذلك وواحدة على الأقل من مادة حاملة أو مادة مخففة مقبولة صيدليًا. التجسيد 20. التركيبة الخاصة بالتجسيد 19؛ تشتمل بشكل إضافي على مثبط نوعي لمستنسخ 2 مضاد لاتجاه النسخ. التجسيد 21. التركيبة الخاصة بالتجسيد 20؛ حيث يكون المثبط النوعي لمستنسخ ‎COORFT2‏ ‏0 المضاد لاتجاه النسخ عبارة عن مركب مضاد لاتجاه النسخ. التجسيد 22. التركيبة الخاصة بالتجسيد 21؛ حيث يكون المركب المضاد لاتجاه النسخ عبارة عن أوليجو نوكليوتيد معدل. التجسيد 23. التركيبة الخاصة بالتجسيد 22؛ حيث يكون الأوليجو نوكليوتيد المعدل أحادي الجديلة. التجسيد 24. التركيبة الخاصة بالتجسيدات 22 أو 23؛ حيث يشتمل الأوليجو نوكليوتيد المعدل 5 على متوالية قاعدة نووية تكون متممة بنسبة على الأقل 780 على الأقل 785 على الأقل 790 على الأقل 791 على الأقل 792 على الأقل 793 على الأقل 794 على الأقل 795 على الأقل 796 على الأقل 7297 على الأقل 98/ على الأقل 299 أو 7100 لمستنسخ 2 المضاد لاتجاه النسخ. التجسيد 25. التركيبة الخاصة بالتجسيد 24؛ حيث يشتمل مستنسخ 69011772 المضاد لاتجاه 0 النسخ على متوالية القاعدة النووية للمتوالية رقم: 18. التجسيد 26. طريقة تشتمل على إعطاء حيوان المركب أو التركيبة الخاص أو الخاصة بأي تجسيد سابق. التجسيد 27. الطريقة الخاصة بالتجسيد 26 حيث يكون الحيوان هو إنسان. التجسيد 28. الطريقة الخاصة بالتجسيدات 26 و27؛ حيث يؤدي إعطاء المركب إلى منع؛ علاج؛ 5 تحسينء أو إبطاء تفاقم مرض مصاحب لذ ‎COORFT2‏
التجسيد 29. الطريقة الخاصة بالتجسيد 28؛ حيث يكون المرض المصاحب ل 0908772 ناتجًا بواسطة تمدد لتكرار هكسا نوكليوتيد. التجسيد 30. الطريقة الخاصة بالتجسيد 28؛ حيث يكون المرض المصاحب ل ‎COORFT2‏ هو التصلب الجانبي الضموري ‎(ALS)‏ الخرف الجبهي الصدغي (211)؛ متلازمة التنكس القاعدي القشري ‎«(CBD)‏ المتلازمة الباركنسونية اللانمطية؛ والتنكس الزيتوني الجسري المخيخي ‎(OPCD)‏ ‏التجسيد 31 الطريقة الخاصة بالتجسيدات 30-26 حيث يؤدي الإعطاء إلى تقليل ‎sll‏ النووية. التجسيد 32 الطريقة الخاصة بالتجسيدات 26- 1 3 حيث يؤدي الإعطاء إلى تقليل التعبير ‎hs‏ ‏عن نواتج ترجمة ‎RAN‏ المصاحبة ل ‎COORFT2‏ ‏0 0908772 عبارة عن أي من بولي-(جليسين -برولين)؛ بولي - (جليسين ‎(OY‏ وبولي - (جليسين -أرجنين). التجسيد 34. استخدام المركب أو التركيبة وفقًا لأي من التجسديات 33-1 لتصنيع دواء لعلاج التجسيد 35. مركب يتكوّن من أوليجو نوكليوتيد معدل ‎Uy‏ للصيغة التالية» أو ملح من ذلك: ‎HO o 5 NZ NH, Sr ap;‏ ‎oJ NH, 0 0 _‏ 0 0 : ‎SN 0 NH, ot NH»‏ 050 ‎TY‏ ملم ‎En “To CY‏ ‎feo © No 6 No‏ بك نات ‎Oe ١‏ ‎N NH 0‏ > و-موب ‎sy vs-h=o Co‏ محاوه ب" د 4 به الاج ‎Yi‏ ‎١ EEN‏ ات ‎R= SRN‏ ‎TE‏ لأس ‎Reg‏ ‎N NH N‏ 9 مما ‎Hg—p=o < Tr‏ يي به ‎He—f=0‏ ‏ب سا ما ‎pee‏ ‏1 وح وب 7 9 ‎HS—P=0 NH 4 A‏ ‎SRE a‏ ‎RRS N i‏ ل 9 ‎ap No 3.‏ محف ‎~O~ / 0 _‏ ب محم ‎I.‏ ‎HS—P=0 : 15‏ wat ‏دا‎ a. 0 ٠ i. . wun = 0 : ‏التجسيد 36 تركيبة تتكوّن من ملح الصوديوم من اوليجو نوكليوتيد معدل وفقا للصيغة التالية‎ 0 ax 1 0
HO. ‏ير‎ NZ NH, op N >< ‏يز‎ ‎0 N 2 > 5
NZ NH; N— ‏عي‎ ‎° oJ NH, 0 0 o ‏مدنو‎ AS! o 9 NH ‏ل‎ NH, ‏قثن‎ © So Sh ° AS © ‏.ا‎ ‎8 0 Na 0 ‏م اي مل‎ oo” 0 Na 0 0 oJ NH, Q o” ‏ومو‎ AD a 0 N NH ‏ل‎ oJ 9 A ‏نوي‎ LAU ‏مدقو‎ i
Na ‏م‎ 0 © © NSN" NH, - NH 0 Na 0 © | 0» 0 Na No ‏و‎ OS ‏وام‎ 0 NH, 0 _ [S] o-p=0 AS Q ‏0ع‎ <> N 1.3 ©
Na © So Na © No 0 9 NH, 0 06 0 ‏ب‎ ‏م‎ 0 Na 09 | A 0 1 N No "7 ‏لبه‎ wm, 7 2 NH 0
Og he sp=0 <1 IC §-h=0 SN 1 ‏ص0 يريم كيم< لا‎ © 0 | JY Ns 0 2 1S
Na ‏حم‎ 0 0 OH
NH, 0 9 i ‏.ا محلو‎
S80 oy ‏مس 9 مم‎
ND Tee 0 0 0 ‏ا‎ 7 o 0
S NH, ‏؟‎ oJ y
CL N © 0-0-0 NH 98 1° oN 2 0 5 ‏ل‎ ‏ولا ١لا 0 ألم كي لا الول‎ 0 ‏و‎ ‎0 ‎o eo. 2 oO ‏صقي‎ 0-£=0
Na Na? . To tet ‏د‎ 2. . i. RP - ‏التجسيد 37 مركب يتكوّن من اوليجو نوكليوتيد معدل وفقا للصيغة التالية أو ملح من ذلك:‎ 0 ow NH, NH,
HO. N" “NZ SNH, oY Nosy 0 LA > ‏ال‎ J) 0” No NTN 0 oJ 0 0 0 o
HS—P=0 N 9 4 Toy 9 pp 9 A H8—P=0 NH 0 4
NTN NH, s A HS-P=0 < NP Ng 0 ‏مم‎ o o ‏لما‎ 0 9 oJ 0 Y 0
HO—P=0 Ty : AS 3 ° 1 - 0 | HS—P=0 | i 0 ‏مسر مس‎ HS—p=0 ory v ‏اذ رم"‎ 0 oJ o : 0 0 -
HO-P=0 HS—P=0 NH oy Cr ‏نح‎ ‎ou? eS “Tor ‏ص‎ NH, 0 | No 0 oJ 0 1° Je HS—P=0 PSN 0
HO-P=0 Ne Sy p= ¢ J o 1 0 NN 9 N 2 0 90 oJ NH, eo . 0 sells 0 6 oJ \ MHz Hs—P=0 AS No - N
Ho-p=0 4 Ty 9 ‏مخضم‎ 0 oo
Lo) 0 J 0 Q 0 o” ° NH, HS—P=0 Tr ® oJ ‏هه‎ HS—P=0 SN o No
Hoo NH 0 LK 0 ~ 9 | A ‏يم‎ 0 0 ‏مما‎ 0 0 OH oJ 6 ‏وحكوبا‎ 8-0-0
0 . i. . wen ‏م‎ - - : ‏التجسيد 38. تركيبة تتكوّن من ملح الصوديوم من اوليجو نوكليوتيد معدل وفقا للصيغة التالية‎ o ‏ب‎ 1 :
HO. N NP NH, AS ‏رضت‎ ‏بم‎ oo” No oN NZ 9 o/ it ° o 0 es—P=0 Ne? “NH py 0 1 ¢ 0 eI ‏حك‎ o ‏الل‎ NH ® © NA 2 s-P=0 NH e 9 5.
Ne 0 " He ‏أ‎ ° So Na® 5 ‏علا 7" ا ا‎ i = ° © 9 o 0 by 0 0-0 Or ©g p=o Or 0 o = Og pe ‏يي‎ 1 | “Ro Wo No os I SL o” ad Ne NNT NH 0.8 ot oo oe 9 0 ey oo ‏ومو وطن‎ Or 5
NH | o © © Or ‏مم‎ © No ‏وه‎ i
Na ‏ا 0 محص‎ NH ° ~~ Na 0 A 0 i 1) Hz No or I oJ NH, Og_p=o Ay 0 J 0-p=0 Ny ‏دا‎ (ALJ o © © 4 ‏ل‎ Na 0 N o ot nm,
Na ey N o os at =0Q © N 0” 0 CRY 0 oJ Ha ‏محلو‎ Or Na No ©0-p=0 oy Na’ 9 ‏ولس‎ 0 0 ‏صم‎ 0 0 N N 0 ° oJ 0 ==" o — NH, ° ‏مجع‎ Oy coe 7 ‏بو‎ AN Na 0 No
NaS © l by Ne? No 0 ‏بن 0 0 مما‎ oJ 0 oe. 8 oSs-b=0 W2Os-p=0
Na . Lo wan ee 2 . . fo. wen “ ‏التجسيد 39. مركب يتكوّن من اوليجو نوكليوتيد معدل وفقا للصيغة التالية أو ملح من ذلك:‎ o
N NH of NH; ae
HO. N NP NH, by 2 ‏مخضم محم سن 7 ب‎ bi 0 9 oJ NH; 0 oo
HS—P=0 SN > NH, SS NH, 6 LA HS—P=0 ‏بد 9 .ا‎ ‏لا‎ 0 1 HO-P=0 0 © > ‏وض‎ ‎o” 0 0 P 0 oJ NHz o 1.9 1 ‏بد‎ AS Hs —b=o ry Q NH, ١ 0 "8 0 No Ho oy 5 ‏حا لب‎ 1 ‏ل‎ ° > . NH, 0 0
HO-P=0 NH HS-P=0 ¢ ‏ل خ-‎ 0 wr 0 N N Q NH; 0 15 0 NA i ‏ل ]> 9 1 سن‎ 0 J 6 N NH NZ
L_ i ws—p=o ‏)الهم‎ 0
HS—P=0 NH Jy N= NZ “NH, 0 oJ
No 0 1 OH 0 o or NH, ) ‏لم‎ ‎9 N HS—P=0 ) NH
Hs—p=0 4 0 0 NP NH, 0 ‏با‎ ‎0 ‎© 4 NH; vedo ‏خم امام مب‎ —P= > 0 ‏ا‎ 0 0 0 ‏وي‎ 0 0 o o by HO-P=0 oS
HS—P=0 : 5 0 . i. . wen ‏م‎ - - : ‏التجسيد 40. تركيبة تتكوّن من ملح الصوديوم من اوليجو نوكليوتيد معدل وفقا للصيغة التالية‎ 5
0 a. 0 NH,
HO. N NP NH, NH SN 0 A LA 0 ‏لي © لي‎ 0 ‏لذ‎ NH, 0 0 [] _ ‏ص0‎ ‏مك بوه‎ N 0 © NH; oJ NH;
N © © “No © ‏وحمو‎ AQ o 0 ‏بح‎ ‎8 0 Na © A 0-p=0 LA > ‏له‎ 0 @ O N70 0 0 Na 0 0 oJ NH, 0 0 ‏وو‎ SN al NH oJ ® 9 PN 8-0-0 LL eo. © NH,
Na ‏لالد‎ © 6 NTO s-p=0 Ne 0 Na © ‏اله ل‎ N ‏ص0‎ 0 Na N NZ 0 oJ 0 0 NH, 0 P
Sie: fe ‏وح‎ 6 © 0 ‏ب‎ No Na © NTN 0 7 0 NH, 0 0 1 N 6 ‏ب أ‎ ١ ‏فى ا‎ 0 0 N N—~NZ oo | oS o Og po ¢ To ° N
S—P=0 1 ‏َم ل اسن‎ 0 1 ‏لب‎ © Oo ‏انس‎ 0
Na REE Na 0 OH ‏له‎ ‏ل‎ 0 a SE TU 2 My ooo CM ‏ب 2 | 4 اج‎ © N NN " ‏لما‎ pie 9 NH o NH, ? oJ 2 0. ©0-P=0 Ny 8-1-0 SN 4 ¢ 1 J © 0 A © ‏عير‎ ‎Na N70 Na 0 0 ‏موع‎ o-p=0 ‏ب‎ ‎Na Nel . fw “ Ze £ 0 5 - ‏في‎ ٠ ‏ب‎ ٠ 0 ‏ب ب رداب‎ ‏التجسيد 41 مركب يتكوّن من اوليجو نوكليوتيد معدل وفقا للصيغة التالية أو ملح من ذلك:‎ fo a0 NH. ¢ || 0 2
Ho. ‏اي ا‎ =N 0 2 [NH LA - Bd Ro lo) ot NH, 0 0 ‏ددحمو‎ 1 bs NH, 1 NH, 0 A ‏بيد 0 بخ< وحمو‎ 0 ‏ملس 6 8 لا‎ Ho-P=0 “Ko ~~ 0 0 0 0 4 o Hz py a ‏ص‎ ‏ب‎ N
Hoe AN HS-P=0 Or 9 ‏ع به‎ ‏ول 0 و‎ HO-p=0 a) ry R=? ‏كا اذ‎ 0 ‏لت‎ o 0 NH; == o
HO-P=0 ‏محم مي‎ Ne é yr 6 34 6 0 ‏ل‎ NH,
No NON HO-P=0 ‏دا‎ ‎0 0 1 ¢ [ N 0 o ‏لي الس‎ 9 7 Q ale 6 p= HS—P=0 2 ‏بح محبوه‎ 3 ¢ 1 Pon, o
No o 0 oJ o ‏ا وحمو احا‎ 0 6 ) . NH ‏حوب‎ Jr NH N ny
HS—P=0 Pa SN 5 > pig 6 0 N 0 NNT ‏ربريم-‎ o NH
N 0 2 == pa Lo ‏رخبم‎ ‎Y NH, 3 NH; HS—P=0 > ‏بر ال‎ b= ~N HS—P=0 Ny 6 NTN
HS—-P=0 CY jx 1 0 _ 9 No NTN 0 ‏ما‎ > © On ‏ص0‎ ‎9 ‏وحم ون‎ Hoo gy 0 0 1 + + 0 a ‏ب‎ - : ‏التجسيد 42 تركيبة تتكوّن من ملح الصوديوم من اوليجو نوكليوتيد معدل وفقا للصيغة التالية‎
— 2 9 —
HO. Lox, 1 iy ‏الما‎ * ed OL, 9 ‏ل‎ NH 0 0 o 2 ‏يرج ددم‎ 1 NH, oJ NH, y PS g Be ‏ميم‎ LX 6 ‏ل‎ NH; 0 0 0 0 ‏مم8‎ AGS 0 ‏وو‎ Or 1 NH, ‏مدطو ملس ال ونس فقي‎ Ne ‏يرج‎ ‏با‎ ey ‏ا‎ ‎ooo ه٠‎ 0 Ne == -
RENE Sd ‏ير مق ل اذا‎ ‏ما‎ Cr ‏لتك مل‎ ey
Ne” 0 ve " ° pe 2 N 1 ‏د 0 با‎ 3 oh ea o =p ¢ gy, Na é S oy Ha ‏يما‎ o” NH =A ed Lo" ‏يعم‎ ‎9 oo os deo Cy o be ) N ® = "1 @ LN 4 i» " ° o”
Na ‏ما‎ 0 Na 6 - ‏وح‎ ‎© ‏قوت ومو‎ oS ‏التجسيد 43. المركب أو التركيبة وفقًا لأي من التجسديات 25-1 أو 42-35( حيث يكون‎ ‏بشري‎ 09081772 mRNA ‏المركب قادرًا أو تكون أو التركيبة قادرة على تقليل التعبير الوراثي عن‎ ‏أو بروتين في كائن تديي.‎ التجسيد 44. المركب أو التركيبة وفقًا لأي من التجسديات 25-1 أو 42-35؛ حيث يكون المركب قادرًا أو تكون أو التركيبة قادرة على تحسين عرض واحد على الأقل خاص بالتصلب الجانبي الضموري ‎((ALS)‏ الخرف الجبهي الصدغي (210)؛ متلازمة التنكس القاعدي القشري ‎(CBD)‏ المتلازمة الباركنسونية اللانمطية؛ أو التنكس الزبتوني الجسري المخيخي ‎.(OPCD)‏ ‏التجسيد 45. المركب أو التركيبة الخاص أو الخاصة بالتجسيد 44؛ حيث يكون العرض الخاص ب ‎ALS 10‏ عبارة عن أي من القصور الحركي» القلق» ‎RETR as‏ التجسيد 46. المركب أو التركيبة ‎Gg‏ لأي من التجسديات 25-1 أو 42-35؛ حيث يكون المركب قادرًا أو تكون أو التركيبة قادرة على تأخير تفاقم المرض. التجسيد 47. المركب أو التركيبة ‎Gg‏ لأي من التجسديات 25-1 أو 42-35؛ حيث يكون المركب قادرًا أو تكون أو التركيبة قادرة على تمديد فترة البقاء على قيد الحياة. 5 التجسيد 48. المركب أو التركيبة ‎Be‏ لأي من التجسديات 25-1 أو 42-35؛ حيث يكون المركب قادرًا أو تكون أو التركيبة قادرة على تقليل نواتج ترجمة ‎RAN‏ المصاحبة ل ‎COORFT2‏
— 0 3 — التجسيد 49 المركب أو التركيبة وفقًا لأي من التجسديات 25-1 أو 42-35 حيث يكون المركب قادرًا أو تكون أو التركيبة قادرة على اختزال الصور المتغيرة من ‎MRNA‏ المصاحبة لمسبب المرض 0908772 انتقائيًا. التجسيد 50. المركب أو التركيبة ‎Gg‏ لأي من التجسديات 25-1 أو 42-35؛ حيث يكون المركب قادرًا أو تكون أو التركيبة قادرة على تقليل ‎Hall‏ النووية. التجسيد 51. مركب يتكوّن من أوليجو نوكليوتيد معدل وفقًا للصيغة التالية؛ أو ملح من ذلك: 0 ‎N 1 He‏ دم ‎i» no a ap‏ ب 7 ب 0 ‎NH,‏ ‎oe AS ° 2 NH, 1 NH,‏ .ا 9 ‎No HS—P=0 AS‏ 6 ‎١ No‏ ا ‎No‏ 9 نما ‎Rg‏ لما 5 0 أ ود وحم ون ‎HR CL‏ ا ‎b=; RA‏ ‎o NH; 0 NH; ey o‏ ° ‎NH,‏ ب 0 ‎١ 5 CL, 7 IN CL‏ ‎pg = ١ "+‏ 0 0 مما ‎=e‏ ميم يب ملم ‎PN ) / OH oJ‏ 0 0 0* يم 0 ‎or‏ محون 9 ‎hed‏ ‎"ELLE No)‏ ص ‎hy NH, 2 ot i‏ ‎Ha-f=o ap HO g 0 eu‏ به وحمو ‎Heo‏ ‏التجسيد 52. طريقة تشتمل على إعطاء حيوان المركب الخاص بالتجسيد 51. التجسيد 53. الطريقة الخاصة بالتجسيد 52؛ حيث يكون الحيوان هو إنسان. التجسيد 54 الطريقة الخاصة بالتجسيد 53« حيث يؤدي الإعطاء إلى تثبيط 4002 التجسيد 55. الطريقة الخاصة بالتجسيد 53؛ حيث يؤدي الإعطاء إلى ‎(aie‏ علاج؛ تحسين؛ أو إبطاء تفاقم مرض مصاحب ل ‎COORFT2‏ ‏التجسيد 56. الطريقة الخاصة بالتجسيد 55؛ حيث يكون المرض المصاحب ل ‎COORFT2‏ ناتجًا بواسطة تمدد لتكرار هكسا نوكليوتيد.
التجسيد 57 الطريقة الخاصة بالتجسيد 55 حيث يكون المرض المصاحب ل ‎CO90RF72‏ هو أي من التصلب الجانبي الضموري (81.5)؛ الخرف الجبهي الصدغي ‎¢(FTD)‏ متلازمة التنكس القاعدي القشري ‎(CBD)‏ المتلازمة الباركنسونية اللانمطية؛ أو التنكس الزيتوني الجسري المخيخي ‎(OPCD)‏ . التجسيد 58 الطريقة الخاصة بالتجسيد 53« حيث يؤدي ‎f‏ لإعطاء إلى تقليل البؤر النووية. التجسيد 59. الطريقة الخاصة بالتجسيد 53؛ حيث يؤدي الإعطاء إلى تقليل التعبير الوراثي عن نواتج ترجمة ‎RAN‏ المصاحبة ل 090181772. التجسيد 60. الطريقة الخاصة بالتجسيد 59« حيث تكون نواتج ترجمة ‎RAN‏ المصاحبة ل 2 عبارة عن أي من بولي -(جليسين -برولين)؛ بولي- (جليسين -ألانين)؛ وبولي - ‎FIC ) 10‏ جليسين- أر< جنين). التجسيد 61. تركيبة تتكوّن من ملح الصوديوم من أوليجو نوكليوتيد معدل ‎By‏ للصيغة التالية: ‎a‏ ‎N 0‏ ‎Tr N He‏ ¢ جلا ‎HO N"“N""NH, 4 NH‏ ‎S ° 1 o ae 0‏ ‎oJ NH, 0 0 P‏ 6 ‎NH, iJ NH,‏ : بن مدب 5 ل ‎An (Fa ١‏ ‎Na © 0 Ne‏ © لبا ”0 ‎oJ NH; 0 yy‏ 0 ‎o-p= >‏ 9 ‎i‏ ا م محا 0 ‎١ ١ TL,‏ © ‎oy‏ | ولا ١لا‏ 09و 0 ‎Na‏ ‏لما ‎No woo‏ سما © مما ‎oJ NH o 9 NH,‏ © ‎A 0”‏ وحمو ير ‎0-P=0‏ ‎Ne 6 CL, Na” é CL, og 0 ad NH,‏ ‎ee‏ ‏د جك ا ‎eC‏ كح ‎١ 0‏ ° مم 6 دير له 9 ‎N Nn 6‏ ا ‎SN‏ محموة ‎CL, Na © 0 : OH oJ‏ 0 م ‎oo R=‏ ‎ne N‏ 0 ‎TL‏ ° 1 : للم ‎oy‏ موه ‎Na. ey 0 / _‏ ‎NH, Q 1 i‏ > مم 90-0 يرا مفو يسك ‎Na 0 0 Na ° N‏ الما ما به ‎©o-p=0‏ مدقو ‎Ne‏ : لمم التجسيد 62 طريقة تشتمل على إعطاء حيوان التركيبة الخاصة بالتجسيد 60 التجسيد 63. الطريقة الخاصة بالتجسيد 62؛ حيث يكون الحيوان هو إنسان.
التجسيد 64. الطريقة الخاصة بالتجسيد 63؛ حيث يؤدي الإعطاء إلى تثبيط ‎COORFT2‏ ‏التجسيد 65. الطريقة الخاصة بالتجسيد 62؛ حيث يؤدي الإعطاء إلى ‎(aie‏ علاج؛ تحسين؛ أو إبطاء تفاقم ‎(gaye‏ مصاحب ل ‎COORFT2‏ ‏التجسيد 66. الطريقة الخاصة بالتجسيد 65؛ حيث يكون المرض المصاحب ل 0908772 ناتجًا بواسطة تمدد لتكرار هكسا نوكليوتيد. التجسيد 67. الطريقة الخاصة بالتجسيد 65؛ حيث يكون المرض المصاحب ل 09081772 هو أي من التصلب الجانبي الضموري ‎(ALS)‏ الخرف الجبهي الصدغي ‎(FID)‏ متلازمة التنكس القاعدي القشري ‎(CBD)‏ المتلازمة الباركنسونية اللانمطية؛ أو التنكس الزيتوني الجسري المخيخي ‎.(OPCD)‏ ‏10 التجسيد 68 الطريقة الخاصة بالتجسيد 63؛ حيث يؤدي الإعطاء إلى تقليل ‎sll‏ النووية. التجسيد 69. الطريقة الخاصة بالتجسيد 63؛ حيث يؤدي الإعطاء إلى تقليل التعبير الوراثي عن نواتج ‎RAN daa yi‏ المصاحبة ل ‎.COORF72‏ ‏التجسيد 70. الطريقة الخاصة بالتجسيد 09« حيث تكون نواتج ترجمة ‎RAN‏ المصاحبة ل 2 عبارة عن أي من بولي -(جليسين -برولين)؛ بولي- (جليسين -ألانين)؛ وبولي - 5 (جليسين-أرجنين). المركبات المضادة لاتجاه النسخ تتضمن المركبات الأوليجومرية؛ على سبيل المثال لا الحصرء أوليجو نوكليوتيدات؛ أوليجو نوكليوزيدات؛ نظائر أوليجو نوكليوتيد. عوامل محاكية لأوليجو نوكليوتيد؛ المركبات المضادة لاتجاه النسخ؛ الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ؛ 5 ‎SIRNAS‏ قد يكون مركب أوليجومري ‎lad‏ ‏0 الاتجاه ‎"mall‏ لحمض نووي مستهدف؛ مما يعني أنه قادر على الخضوع إلى تهجين بحمض نووي مستهدف من خلال الارتباط بالهيدروجين. في تجسيدات معينة؛ يكون لمركب ‎alias‏ لاتجاه النسخ متوالية قاعدة نووية تشتمل؛ عند كتابتها في الاتجاه من 5" إلى 3؛ على المتمم العكسي للمقطع المستهدف من حمض نووي مستهدف يتم استهدافه بالنسبة له. في هذه التجسيدات المحددة؛ يكون لأوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ 5 متوالية قاعدة نووية تشتمل؛ عند كتابتها في الاتجاه من 5" إلى 03 على المتمم العكسي للمقطع المستهدف من حمض نووي مستهدف يتم استهدافه بالنسبة له.
في تجسيدات معينة؛ يكون مركب مضاد لاتجاه النسخ مستهدف لحمض نووي ل 09081772 بطول من 12 إلى 30 وحدة ثانوية. بصياغة أخرى؛ تكون هذه المركبات المضادة لاتجاه النسخ مكونة من 2 إلى 30 وحدة ثانوية مرتبطة. في تجسيدات معينة؛ يكون المركب المضاد لاتجاه النسخ ‎Use‏ ‏من 8 إلى 80؛ من 12 إلى 50؛ من 15 إلى 30؛ من 18 إلى 24؛ من 19 إلى 22؛ أو 20 من الوحدات الثانوية المرتبطة. في تجسيدات معينة؛ تكون المركبات المضادة لاتجاه النسخ بطول من 8؛ 9 ]161514131 23222120191817 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49« 50 51 52 53 54 55 وي 57 قي 59 60 61 62 63 64 65 66 67« 68« 69« 70 712071 13 74 715 716 77 78 719 أو 80 من الوحدات الثانوية 0 المرتبطة؛ أو نطاق تم تعريفه بواسطة اثنين من القيم السابقة. في بعض التجسيدات يكون المركب المضاد لاتجاه النسخ هو أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه ‎ail)‏ وتكون الوحدات الثانوية المرتبطة هي النوكليوزيدات. في تجسيدات معينة قد تكون الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ المستهدفة لحمض نووي ل ‎COORFT2‏ مقصرة أو مشذبة. على سبيل المثال؛ قد يتم حذف وحدة ثانوية فردية من الطرف 5" ‎cud) 5‏ عند الموضع 5”)؛ أو على نحو بديل من الطرف 73 (التشذيب عند الموضع 3"). قد يحتوي مركب مضاد لاتجاه النسخ مستهدف لحمض نووي ل 0908772 مقصر أو مشذب على اثنتين من الوحدات الثانوية محذوفة من الطرف 5" أو على نحو بديل قد يحتوي على اثنتين من الوحدات الثانوية المحذوفة من الطرف 3" من المركب المضاد لاتجاه النسخ. على نحو بديل؛ قد يتم تشتيت النوكليوزيدات المحذوفة خلال المركب المضاد لاتجاه النسخ؛ على سبيل المثال» في مركب 0 مضاد لاتجاه النسخ محتوي على نوكليوزيد محذوف من الطرف 5 ونوكليوزيد واحد محذوف من الطرف 3". عندما توجد وحدة ثانوية إضافية فردية في مركب مضاد لاتجاه النسخ مطوّلء قد يتم وضع الوحدة الثانوية الإضافية عند الطرف 5" أو 3 من المركب المضاد لاتجاه النسخ. عندما توجد اثنين أو أكثر من الوحدات الثانوية الإضافية؛ قد تكون الوحدات الثانوية المضافة مجاورة لبعضها البعض؛ 5 على سبيل المثال» في مركب مضاد لاتجاه النسخ محتوي على اثنتين من الوحدات الثانوية المضافة إلى الطرف 5” (الإضافة عند الموضع 5”)؛ أو على نحو بديل إلى الطرف 3” (الإضافة
عند الموضع 3”)؛ من المركب المضاد لاتجاه النسخ. على نحو بديل؛ قد يتم تشتيت الوحدات الثانوية المضافة خلال المركب المضاد لاتجاه النسخ؛ على سبيل المثال» في مركب مضاد لاتجاه النسخ محتوي على وحدة ثانوية واحدة مضافة إلى الطرف 5" ووحدة ثانوية واحدة مضافة إلى الطرف 3 قد يكون من الممكن زيادة أو تقليل طول مركب مضاد لاتجاه النسخ, مثل أوليجو نوكليوتيد مضاد
لاتجاه النسخ, و/أو إدخال قواعد غير متوافقة بدون إزالة النشاط. على سبيل المثال» في ‎Woolf et‏ ‎(Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA 89:7305-7309, 1992) al.‏ تم اختبار سلسلة من الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ بطول قواعد نووية 25-13 ‎Lad‏ يتعلق بقدرتها على الحث على حدوث انشطار ل ‎RNA‏ مستهدف في نموذج حقن خلية بيضة. كانت الأوليجو نوكليوتيدات المضادة
0 الاتجاه النسخ بطول 25 قاعدة نووية مع 8 أو 11 قاعدة غير متوافقة بالقرب من أطراف الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ قادرة على توجيه انشطار نوعي إلى ‎MRNA‏ المستهدف, بالرغم من كونه إلى مدى أقل من الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ التي لم تحتو على أية قواعد غير متوافقة. بالمثل؛ تم تحقيق استهداف انشطار نوعي باستخدام أوليجو نوكليوتيدات مضادة لاتجاه النسخ من 13 قاعدة نووية؛ متضمنة تلك المحتوية على 1 أو 3 من القواعد غير المتوافقة.
أوضح ‎dd.
Natl.
Cancer Inst. 93:463-471( Gautschi et al.‏ مارس 2001( قدرة أوليجو نوكليوتيد به تكامل بنسبة 7100 ل ‎mRNA‏ 6501-2 ومحتوي على 3 قواعد غيرمتوافقة مع ‎bel—xL‏ ‎mRNA‏ على تقليل التعبير الوراثي عن كل من ‎bel=xLg bel=2‏ في المعمل وفي جسم الكائن الحي. علاوة على ذلك أوضح الأوليجو نوكليوتيد هذا نشاط ضد الورم فعال في جسم الكائن الحي. ‎(Nuc.
Acid.
Res. 16:3341-3358,1988) Dolnick y Maher idl‏ سلسلة من الأوليجو
0 نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ بها 14 قاعدة نووية مترادفة؛ والأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ بها 28 و42 قاعدة نووية مكونة من متوالية من اثنين أو ثلاثة من الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ المترادفة؛ على التوالي» فيما يتعلق بقدرتها على إيقاف ترجمة ‎DHFR‏ ‏بشري في تجرية خلية شبكية لأرنب. كان كل من الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الثلاثة المشتملة على 14 قاعدة نووية بمفرده قادرًا على تثبيت الترجمة؛ بالرغم من أنه عند مستوى
5 أكثر اعتدالاً من الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ المحتوي على 28 أو 42 قاعدة نووية. بواعث المركب المضاد لاتجاه النسخ
في تجسيدات معينة؛ قامت المركبات المضادة لاتجاه النسخ المستهدفة لحمض نووي ل 0901772 على نحو كيميائي بتعديل الوحدات الثانوية الموضوعة في أنماط أو بواعث؛ لمنح المركبات المضادة لاتجاه النسخ خصائص ‎Jie‏ نشاط مثبط معزز» ألفة ارتباط متزايدة لحمض نووي مستهدف, أو مقاومة للتحلل بواسطة إنزيمات نوكلياز في جسم الكائن الحي.
تحتوي المركبات المضادة لاتجاه النسخ الخيمرية نمطيًا على منطقة واحدة على الأقل معدلة بحيث يتم منح مقاومة متزايدة لتحلل النوكلياز» امتصاص خلوي متزايد؛ ألفة ارتباط متزايدة للحمض النووي المستهدف؛ و/أو نشاط مثبط متزايد. قد تعمل منطقة ثانية من مركب مضاد لاتجاه النسخ خيمري اختيارتًا كركيزة ل 11 ‎RNase‏ لنوكلياز داخلي خلوي؛ تقوم بإجراء انشطار لجديلة ‎RNA‏ الخاصة ب ‎RNA:DNA‏ مزدوج.
يتم اعتبار المركبات المضادة لاتجاه النسخ المحتوية على باعث جابمر مركبات مضادة لاتجاه النسخ خيميرية. في جابمر يتم وضع منطقة داخلية محتوية على العديد من النوكليوتيدات التي تدعم انشطار ‎Lad RNaseH‏ بين المناطق الخارجية المحتوية على العديد من النوكليوتيدات المتميزة كيميائيًا عن النوكليوزيدات الخاصة بالمنطقة الداخلية. في حالة أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ محتوي على باعث جابمرء يعمل مقطع الفجوة بشكل عام باعتباره الركيزة لانشطار النوكلياز
5 الداخلي؛ بينما تشتمل المقاطع الجناحية على نوكليوزيدات معدلة. في تجسيدات معينة؛ يتم تمييز المناطق الخاصة بجابمر بواسطة أنواع أشطار السكرالمشتمل كل منها على منطقة مميزة. قد تتضمن أنواع أشطار السكر التي يتم استخدامها لتمييز المناطق الخاصة بجابمر في بعض التجسيدات ‎—B‏ ‏0-ريبو نوكليوزيدات؛ ‎(SoD‏ ريبو نوكليوزيدات؛ 2'-نوكليوزيدات معدلة (قد تتضمن 2”- نوكليوزيدات معدلة هذه 27-1101 و0113-0-2؛ من بين أخرى)؛ ونوكليوزيدات معدلة لسكر
شائي الحلقات (قد تتضمن النوكليوزيدات المعدلة للسكر ثنائي الحلقات هذه تلك المحتوية على جسر 0112(0-0-2)-”4؛ حيث ‎=n‏ 1 أو ‎=n‏ 2 و:0112-0-012-2-:4). يُفضل؛ تشتمل كل منطقة متميزة على أشطار سكر غير منتظمة. كثيرًا ما يتم وصف ‎Cael‏ الجناح - الفجوة - الجناح باعتباره 74-7-27» حيث "1" تمثل طول منطقة الجناح 5" "7" تمثل طول منطقة الفجوة؛ و72" ‎Jia‏ طول منطقة الجناح 3”. على النحو المستخدم هناء يكون لجابمر موصوف باعتبارة ‎X="‏
2-2" تشكيل بحيث يتم وضع مقطع الفجوة بشكل مباشر بجوار كل من المقطع الجناحي عند الموضع 5" والمقطع الجناحي 3". ومن ثم؛ لا توجد نوكليوتيدات متداخلة فيما بين المقطع الجناحي
عند الموضع 5” ومقطع الفجوة»؛ أو مقطع الفجوة والمقطع الجناحي 3”. يمكن أن يشتمل أي من المركبات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة هنا على باعث جابمر. في بعض التجسيدات؛ 36 و7 تكونا متشابهتين» في تجسيدات أخرى تكونا مختلفتين. في تجسيد مفضل؛ 7 تكون فيما بين 8 و15 من النوكليوتيدات. ‎X‏ 57 أو 7 يمكن أن تكون ‎Ul‏ من 5-4-3201 6» 7ق 10.9 12.11 161514013 18:17 20.19؛ 30:25 أو أكثر من النوكليوتيدات. ومن ‎ad‏ تتضمن الجابمرات الموصوفة ‎lia‏ بدون حصر؛ على سبيل المثال 5-10-5 4-10-5« 4-10-4؛ 4- 3-0 3-10-3 2-10-2 5-و-ي 4-9-5« 5-9-4« 5-8-5« 4-8-5« 5-8-4« 5- 5-7 5-7-4 4-7-5. أو 4-7-4 في تجسيدات معينة؛ يحتوي المركب المضاد لاتجاه النسخ على باعث 'وينجمر ‎wingmer‏ محتوي 0 على تشكيل جناح ‏ فجوة أو فجوة - جناح؛ أي تشكيل 1-7 أو 7-27 كما هو موصوف ‎Lad‏ سبق لتشكيل الجابمر. ومن ‎ead‏ تتضمن تشكيلات ونجمر الموصوفة هناء دون حصرء على سبيل المثال 5- 10< 4-8« 12-4 4-12 14-3 2-16 1-18 10-23-10 10-1 2-6 13-2 5- ‎١3‏ -8. أو 8-6 في تجسيدات معينة؛ تتضمن المركبات المضادة لاتجاه النسخ المستهدفة لحمض نووي ل 5 09081772 باعث جابمر 5-10-5. في تجسيدات معينة؛ المركبات المضادة لاتجاه النسخ المستهدفة لحمض نووي ل 09081772 باعث جابمر 5-8-5 في تجسيدات معينة؛ تشتمل المركبات المضادة لاتجاه النسخ المستهدفة لحمض نووي ل 0901172 على تعديلات على السكر في أي من الأنماط التالية: ‎ceeekkdddddddkkeee‏ ‎¢ckekddddddddkekee § <kekeddddddddekeke «ekddddddddekekeee «eekkddddddddkkeee 0‏ حيث؛ = نوكليوزيد معدل من 2'-0-ميثوكسي إيثيل ‎d‏ = 2"-ديوكسي نوكليوزيد» و ‎=k‏ توكليوزيد ‎CEt‏ ‏25 في تجسيدات معينة؛ يشتمل مركب مضاد لاتجاه النسخ مستهدف لحمض 5550( ل ‎COORFT2‏ على باعث فجوة ضيقة. في تجسيدات معينة.؛ يشتمل أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ بفجوة ضيقة
مستهدف لحمض نووي ل 09081772 على مقطع فجوة من 89 7 أو 26 ديوكسي نوكليوتيدات موضوعة بشكل مباشر بجوار وفيما بين المقاطع الجناحية الخاصة ب 5؛ 4 3. 2؛ أو 1 من النوكليوزيدات المعدلة كيميائيًا. في تجسيدات معينة؛ يشتمل التعديل الكيميائي على سكر ثنائي الحلقات. في تجسيدات معينة؛ يشتمل السكر ثنائي الحلقات على جسر من الموضع 4" إلى الموضع 2" مختار من بين: الجسر ”0112(0-0-2)-”4؛ حيث « تكون 1 أو 2؛ و-012-”4 '0-0112-2. في تجسيدات معينة؛ يشتمل السكر ثنائي الحلقات على جسر -0-(01)003-:4 8027 تجسيدات معينة؛ يشتمل التعديل الكيميائي على 2”-شطر سكر معدل غير ثنائي الحلقات. في تجسيدات معينة؛ يشتمل 2”-شطر السكر المعدل غير ثنائي الحلقات على مجموعة 2-0 = ميثيل إيثيل أو مجموعة 0-2- ميثيل. 0 الأحماض النووية المستهدفة؛ المناطق المستهدفة ومتواليات النوكليوتيد تتضمن متواليات النوكليوتيد التي تقوم بتشفير 090141772؛ دون ‎juan‏ ما يلي: متمم الوصول إلى بنك الموروثات رقم ‎NM_001256054.1‏ (المتضمن هنا باعتباره المتوالية رقم: 1)؛ متمم الوصول إلى بنك الموروثات رقم ‎NT_008413.18‏ المشذب من قاعدة نووية من 27535000 إلى 27565000 (المتضمن هنا باعتباره المتوالية رقم: 2)؛ الوصول إلى بنك الموروثات رقم 5 30068108.1 (المتضمن هنا باعتباره المتوالية رقم: 3)؛ الوصول إلى بنك الموروثات رقم ‎NM_018325.3‏ (المتضمن هنا باعتباره المتوالية رقم: 4)؛ الوصول إلى بنك الموروثات رقم 1 ا(لمتضمن هنا باعتباره المتوالية رقم: 5 الوصول إلى بنك الموروثات رقم ‎NM_145005.5‏ (المتضمن هنا باعتباره المتوالية رقم: 6)؛ الوصول إلى بنك الموروثات رقم 1 را(لمتضمن هنا باعتباره المتوالية رقم: ‎oT‏ الوصول إلى بنك الموروثات رقم ‎BUI94591.1 0‏ (المتضمن هنا باعتباره المتوالية رقم: 8)» محدد المتوالية ‎4141_014_A‏ ‏(المتضمن هنا باعتباره المتوالية رقم: 9)؛ ومحدد المتوالية ‎4008_73_A‏ (المتضمن هنا باعتباره المتوالية رقم: 10)؛ والوصول إلى بنك الموروثقات رقم ‎NW_001101662.1‏ المشذب من النوكليوزيدات من 8522000 إلى 8552000 (المتضمن هنا باعتباره المتوالية رقم: 11). يتم إدراك أن المتوالية الموضحة في كل متوالية رقم في الأمثلة المتضمنة هنا تكون مستقلة عن أي 5 تعديل يتم إجراؤه على شطر سكرء رابط نوكليوزيد بيني أو قاعدة نووية. بهذه الكيفية؛ قد تشتمل المركبات المضادة لاتجاه النسخ المحددة بواسطة متوالية رقم على؛ على حدة؛ واحد أو أكثر من
التعديلات التي تم إجراؤها على شطر سكرء رابط نوكليوزيد بيني؛ أو قاعدة نووية. توضح المركبات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة بواسطة ‎(Isis No) Isis Number‏ توليفة من متوالية القاعدة النووية وباعث. في تجسيدات معينة؛ تكون منطقة مستهدفة عبارة عن منطقة محددة ‎US‏ خاصة بالحمض النووي المستهدف. على سبيل المثال؛ قد تشتمل منطقة مستهدفة على ‎UTR 37 UTR‏ 5 إكسون؛ إنترون» موصل إكسون/إنترون؛ منطقة تشفير» منطقة بدء ترجمة؛ ‎dilate‏ إنهاء ‎dan jill‏ أو منطقة حمض نووي محددة أخرى. يمكن الحصول على المناطق المحددة هيكليًا ل ‎COORFT2‏ عن طريق رقم وصول من قواعد البيانات المتواليات ‎NCBI Jie‏ ويتم تضمين هذه المعلومات عنا كمرجع. في تجسيدات معينة؛ قد تشتمل منطقة مستهدفة على المتوالية من موقع مستهدف 5 خاص بمقطع 0 مستهدف واحد ‎Jab‏ المنطقة المستهدفة إلى موقع مستهدف 3 ‎ald‏ بمقطع مستهدف لآخر داخل نفس المنطقة المستهدفة. يتضمن الاستهداف تحديد مقطع مستهدف واحد على الأقل يتهجن به مركب مضاد لاتجاه النسخ؛ بحيث يحدث تأثير مطلوب. في تجسيدات ‎dime‏ يتمثل التأثير المطلوب في انخفاض في مستويات حمض نووي مستهدف ل ‎mRNA‏ في تجسيدات ‎cine‏ يتمثل التأثير المطلوب في انخفاض 5 مستوبيات البروتين المشفر بواسطة الحمض النووي المستهدف أو تغير ‎ha‏ ظاهري مصاحبة للحمض النووي المستهدف. قد تحتوي منطقة مستهدفة على واحد أو أكثر من المقاطع المستهدفة. قد تتداخل العديد من المقاطع المستهدفة داخل منطقة مستهدفة. على نحو بديل؛ قد تكون غير متداخلة. في تجسيدات معينة؛ يتم فصل المقاطع المستهدفة داخل منطقة مستهدفة بواسطة ما لا يزيد عن حوالي 300 من 0 النوكليوتيدات. في تجسيدات معينة؛ يتم فصل المقاطع المستهدفة داخل منطقة مستهدفة بواسطة عدد من النوكليوتيدات يبلغ؛ يبلغ حوالي؛ لا يتعدى لا يتعدى حوالي؛ 250« 200؛ 150 100< 90؛ 0 60« 50؛ 40« 30؛ 20 أو 10 نوكليوتيدات على الحمض النووي المستهدف؛ أو يكون عبارة عن نطاق محدد بواسطة أي اثنتين من القيم السابقة. في تجسيدات معينة؛ يتم فصل المقاطع المستهدفة داخل منطقة مستهدفة بواسطة ما لا يزيد عن» أو ما لا يزيد عن حوالي» 5 نوكليوتيدات 5 على الحمض النووي المستهدف. في تجسيدات معينة؛ تكون المقاطع المستهدفة متجاورة. تتم دراسة
المناطق المستهدفة المحددة بواسطة نطاق محتوي على حمض نووي بادئ يكون عبارة عن أي من المواقع المستهدفة 5” أو المواقع المستهدفة 3” المدرجة هنا. قد توجد المقاطع المستهدفة الملائمة في ‎UTR‏ ”5؛ منطقة تشفير؛ ‎UTR‏ 37؛ إنترون؛ إكسون؛ أو موصل إكسون/إنترون. تكون المقاطع المستهدفة المحتوية على رامزة بدء أو رامزة إيقاف أيضًا عبارة عن مقاطع مستهدفة ملائمة. قد يستثني مقطع مستهدف ملائم بشكل خاص منطقة محددة هيكليًا معينة مثل رامزة البدء أو رامزة الإيقاف. قد يتضمن تحديد المقاطع المستهدفة الملائمة ‎Ale‏ تتعلق بمتوالية حمض نووي مستهدف بمتواليات أخرى خلال مجموعة العوامل الوراثية. على سبيل ‎(JU‏ قد يتم استخدام خوارزم 7 لتحديد مناطق التشابه بين الأحماض النووية المختلفة. يمكن أن تمنع هذه المقارنة 0 اختيار متواليات المركب المضاد لاتجاه النسخ التي قد تتهجن بطريقة غير نوعية بمتواليات بخلاف حمض نووي مستهدف مختار (أي؛ متواليات غير مستهدفة أو خارج نطاق الاستهداف). قد يكون هناك تنوع في النشاط (على سبيل ‎JU‏ كما هو محدد بنسبة مئوية من انخفاض مستويات الحمض النووي المستهدف) للمركبات المضادة لاتجاه النسخ داخل منطقة مستهدفة. في تجسيدات معينة؛ تكون الانخفاضات في مستويات ‎mRNA‏ 090181772 دالة على تثبيط التعبير 5 الوراثي عن 0908772. تكون الانخفاضات في مستويات بروتين 09081772 دالية أيضًا على تثبيط التعبير الوراثي عن ‎mRNA‏ المستهدف. يكون الانحفاض في وجود بور ‎COORFT2 RNA‏ الممددة دالاً على تثبيط التعبير الوراثي عن ‎.COORFT2‏ بشكل إضافي؛ تكون تغيرات النمط الظاهري دالة على تثبيط التعبير الوراثي عن ‎\CIORFT2‏ على سبيل المثال؛ قد تكون دالة الحركة والتنفس المحسنة دالة على تثبيط التعبير ‎Shall‏ عن 09081772. 0 التهجين في بعض التجسيدات؛ يحدث التهجين فيما بين مركب مضاد لاتجاه النسخ تم الكشف عنه هنا وحمض نووي ل ‎.COORFT2‏ تنطوي الآلية الأكثر شيوعًا الخاصة بالتهجين على ارتباط بهيدروجين (على سبيل المثال؛ من نوع ‎Hoogsteen «Watson—Crick‏ أو ‎Hoogsteen‏ عكسي) فيما بين القواعد النووية المتممة الخاصة بجزيئات الحمض النووي. 5 يمكن أن يحدث التهجين في ظل ظروف متنوعة. تكون الظروف الصارمة معتمدة على المتوالية ويتم تحديدها بواسطة طبيعة وتركيبة جزيئات الحمض النووي التي سيتم تهجينها.
تكون طرق تحديد ما إذا كانت متوالية قابلة للتهجين بشكل خاص بحمض نووي مستهدف معروفة جيدًا في المجال. في تجسيدات معينة؛ تكون المركبات المضادة لاتجاه النسخ المتوفرة هنا قابلة للتهجين بشكل خاص باستخدام حمض نووي ل ‎.COORFT2‏ ‏التكملة
يكون مركب مضاد لاتجاه النسخ وحمض نووي مستهدف متممين لبعضهما البعض عندما يمكن أن يرتبط عدد كافي من قواعد نووية خاصة بالمركب المضاد لاتجاه النسخ من خلال ارتباط بهيدروجين بالقواعد النووية المناظرة الخاصة بالحمض النووي المستهدف؛ بحيث سيحدث تأثير مطلوب ‎(Ae)‏ سبيل ‎(JU)‏ التثبيط المضاد لاتجاه النسخ الخاص بحمض نووي مستهدف؛ مثل حمض نووي ل ‎(COORFT2‏
0 قد يتم تعديل القواعد النووية غير المتممة فيما بين مركب مضاد لاتجاه النسخ وحمض نووي ل 2 شربطة أن يظل المركب المضاد لاتجاه النسخ قادرًا على التهجين بشكل خاص بحمض نووي مستهدف. علاوة على ذلك؛ قد يتهجن مركب مضاد لاتجاه النسخ على واحد أو أكثر من مقاطع حمض نووي ل ‎COORFT2‏ بحيث لا يتم تضمين المقاطع المتداخلة أو المتجاورة في حدث التهجين ‎lo)‏ سبيل ‎(JB‏ بنية حلقية؛ بنية غيرمتوافقة أو على شكل دبوس شعر).
5 في تجسيدات معينة؛ تكون المركبات المضادة لاتجاه النسخ التي تم توفيرها هناء أو ‎gia‏ مخصص منهاء أو تكون على الأقل؛ متسة بسبة 70)ن 180 385 386 387 788 189 3190 191 2 94 95 196 197 198 799 أو 0 لحمض نووي ل ‎«COORFT2‏ ‏منطقة مستهدفة؛ مقطع مستهدف؛ أو جزء مخصص منها. يمكن تحديد النسبة المئوية لتكملة مركب مضاد لاتجاه النسخ باستخدام حمض نووي مستهدف باستخدام الطرق الروتينية.
0 على سبيل المثال؛ سيمثل مركب مضاد لاتجاه النسخ حيث تكون من 18 إلى 20 من القواعد النووية الخاصة بالمركب المضاد لاتجاه النسخ متممة لمنطقة مستهدفة؛ وعلى هذا ستتهجن بشكل خاص» تكملة بنسبة 790. في هذا المثال» قد يتم تجميع القواعد النووية المتبقية غير المتممة أو نشرها مع القواعد النووية المتممة ولا تحتاج إلى أن تكون متجاورة مع بعضها البعض أو مع القواعد النووية المتممة. بهذه الكيفية؛ سيكون لمركب مضاد لاتجاه النسخ بطول 18 قاعدة نووية مشتمل
5 على 4 (أربعة) من القواعد النووية غير المتممة التي تكون محاطة بواسطة اثنتين من المناطق المتممة بشكل تام بالحمض النووي المستهدف 777.8 من إجمالي التكملة بالحمض النووي
المستهدف وعلى هذا سيكون واقعًا في مجال الاختراع الحالي. يمكن تحديد النسبة المئوية لتكملة مركب مضاد لاتجاه النسخ باستخدام منطقة من حمض نووي مستهدف على نحو روتيني باستخدام برامج ‎(basic local alignment search tools) BLAST‏ وبرامج ‎PowerBLAST‏ المعروفة في الفن )410 403 ,215 ,1990 ‎Madden y Zhang ‘Altschul et al., J.
Mol.
Biol.,‏ ‎(Genome Res., 1997, 7, 649 656 5‏ يمكن تحديد التجانس بالنسبة المئوية؛ تطابق المتوالية أو التكملة؛ بواسطة؛ على سبيل ‎«JUall‏ برنامج ‎«Wisconsin Sequence Analysis Package) Gap‏ الإصدار 48 ‎Genetics Computer Group, University Research Park, Madison <Unix‏ ‎«(Wis‏ باستخدام الإعدادات الافتراضية؛ التي تستخدم خوارزم ‎Adv.
Appl. ) Waterman y Smith‏
‎.(Math., 1981, 2, 482 489‏ 10 في تجسيدات معينة؛ تكون المركبات المضادة لاتجاه النسخ التي تم توفيرها هناء أو جزءِ مخصص منهاء متممة بشكل تام (أي؛ ‎ALS‏ بنسبة 7100) لحمض نووي مستهدف؛ أو جزءِ مخصص منه. على سبيل ‎JU‏ قد يكون مركب مضاد لاتجاه النسخ متممًا بشكل تام لحمض نووي ل 2 ...أو منطقة مستهدفة؛ أو مقطع مستهدف أو متوالية مستهدفة منه. على النحو المستخدم هناء تعني 'متمم بشكل تام" أن تكون كل قاعدة نووية خاصة بمركب مضاد لاتجاه النسخ قادرة على إقران قاعدة بدقة مع القواعد النووية المناظرة خاصة بحمض نووي مستهدف. على سبيل المثال؛ يكون مركب مضاد لاتجاه النسخ به 20 قاعدة نووية متممًا بشكل تام بمتوالية مستهدفة تكون بطول 400 قواعد نووية؛ طالما أنه يوجد جزءٍ به 20 قاعدة نووية مناظر من الحمض النووي المستهدف الذي يكون متممًا بشكل تام للمركب المضاد لاتجاه النسخ. يمكن ‎Load‏ استخدام متمم بشكل تام بالإشارة إلى جزءِ محدد من الحمض النووي الأول و/أو الحمض النووي الثاني. على سببيل ‎(JB‏ يمكن أن يكون ‎ha‏ مكون من 20 قاعدة نووية ‎(ald‏ بمركب مضاد لاتجاه النسخ به 0 قاعدة نووية ‎Ladd‏ بشكل تام" بمتوالية مستهدفة يبلغ طولها 400 قواعد نووية. يكون ‎all‏ ‏المكون من 20 قاعدة نووية الخاص بالأوليجو نوكليوتيد الذي به 30 قاعدة نووية متممًا بشكل تام للمتوالية المستهدفة إذا اشتملت المتوالية المستهدفة على جزءِ مناظر من 20 قاعدة نووية حيث تكون كل قاعدة نووية متممة للجزءٍ المكون من 20 قاعدة نووية الخاص بالمركب المضاد لاتجاه 5 النسخ. في نفس الوقت؛ قد يكون أو لا يكون المركب المضاد لاتجاه النسخ الذي به 30 قاعدة نووية
بأكمله متممًا بشكل تام للمتوالية المستهدفة؛ اعتمادًا على ما إذا كانت 10 قواعد نووية المتبقية الخاصة بالمركب المضاد لاتجاه النسخ متممة أيضًا للمتوالية المستهدفة. قد يكون موقع قاعدة نووية غير متممة عند الطرف 5” أو الطرف 73 من المركب المضاد لاتجاه ‎Ful‏ على نحو بديلء قد تكون القاعدة النووية أو القواعد النووية غير المتممة عند موضع داخلي من المركب المضاد لاتجاه النسخ. عندما توجد اثنين أو أكثر من القواعد النووية غير المتممة؛ فإنها قد تكون متجاورة (أي؛ مرتبطة) أو غير متجاورة. في أحد التجسيدات؛ يتم وضع قاعدة نووية غير متممة في المقطع الجناحي الخاص بأوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ لجابمر. في تجسيدات معينة؛ تشتمل المركبات المضادة لاتجاه النسخ التي تكون بطول؛ أو تكون بطول يصل إلى 1312 161514 17 18 19 أو 20 من القواعد النووية على ما لا يزيد عن ‎Led‏ ‏0 لا يزيد عن 3 ما لا يزيد عن 2؛ أو ما لا يزيد عن 1 من قاعدة (قواعد) نووية غير متممة بالنسبة إلى حمض نووي مستهدف؛ مثل حمض نووي ل ‎CCOORFT2‏ أو ‎gia‏ مخصص منها. في تجسيدات معينة؛ تشتمل المركبات المضادة لاتجاه النسخ التي تكون بطول؛ أو تكون بطول يصل إلى 12ء 13 14 15 16< 17 201918 22:21 23» 24 25 26» 2827 29 أو من القواعد النووية على ما لا يزيد عن 6؛ ما لا يزيد عن 5؛ ما لا يزيد عن 4؛ ما لا يزيد عن 5 3؛ما لا يزيد عن 2؛ أو ما لا يزيد عن 1 قاعدة (قواعد) نووية غير متممة بالنسبة إلى حمض نووي مستهدف؛ مثل حمض نووي ل 090117772؛ أو ‎gia‏ مخصص منها. تتضمن المركبات المضادة لاتجاه النسخ التي تم توفيرها هنا أيضًا تلك التي تكون متممة لجز من حمض نووي مستهدف. على النحو المستخدم هناء يشير "جزء" إلى عدد محدد من القواعد النووية المتجاورة ‎gl)‏ المرتبطة) داخل منطقة أو مقطع حمض نووي مستهدف. يمكن ‎Wail‏ أن يشير ‎"a‏ ‏0 إلى عدد محدد من القواعد النووية المتجاورة الخاصة بمركب مضاد لاتجاه النسخ. في تجسيدات معينة؛ تكون المركبات المضادة لاتجاه النسخ, متممة ‎eral‏ مكون من 8 قواعد نووية على الأقل خاص بمقطع مستهدف. في تجسيدات معينة؛ تكون المركبات المضادة لاتجاه النسخ متممة لجزء مكون من 9 قواعد نووية على الأقل خاص بمقطع مستهدف. في تجسيدات معينة؛ تكون المركبات المضادة لاتجاه النسخ متممة لجزء مكون من 10 قواعد نووية على الأقل خاص بمقطع مستهدف. 5 في تجسيدات معينة؛ تكون المركبات المضادة لاتجاه النسخ؛ متممة ‎shad‏ مكون من 11 قاعدة نووية على الأقل خاص بمقطع مستهدف. في تجسيدات معينة؛ تكون المركبات المضادة لاتجاه
النسخ؛ متممة لجزء مكون من 12 قاعدة نووية على الأقل خاص بمقطع مستهدف. في تجسيدات معينة؛ تكون المركبات المضادة لاتجاه النسخ» متممة ‎shal‏ مكون من 13 قاعدة نووية على الأقل خاص بمقطع مستهدف. في تجسيدات معينة؛ تكون المركبات المضادة لاتجاه النسخ» متممة لجزء مكون من 14 قاعدة نووية على الأقل خاص بمقطع مستهدف. في تجسيدات معينة؛ تكون المركبات المضادة لاتجاه النسخ؛ متممة ‎edad‏ مكون من 15 قاعدة نووية على الأقل خاص بمقطع مستهدف. أيضًا تتم دراسة المركبات المضادة لاتجاه النسخ التي تكون متممة ‎oral‏ مكون على الأقل من 109 11 12 13 14 15 16 18:17 2019 أو أكثر من القواعد النووية خاص بمقطع مستهدف؛ أو نطاق محدد بواسطة اثنتين من هذه القيم. التطابق 0 قد تشتمل المركبات المضادة لاتجاه النسخ التي تم توفيرها هنا ‎Ladd‏ نسبة تطابق مئوية محددة مع متوالية نوكليوتيد معينة؛ رقم المتوالية؛ أو مركب ممثل بواسطة رقم ‎Tsis‏ خاص» أو جزءٍ منه. على النحو المستخدم هناء يكون مركب مضاد لاتجاه النسخ مطابقًا للمتوالية التي تم الكشف عنها هنا إذا اشتمل على نفس قدرة إقران القاعدة النووية. على سبيل المثال» سيتم اعتبار ‎RNA‏ يحتوي على يوراسيل بدلاً من ثيميدين في متوالية ‎DNA‏ تم الكشف عنها مطابقًا لمتوالية ‎DNA‏ حيث إن كلاً 5 من اليوراسيل والثيميدين يقترنان بالأدينين. تتم دراسة الأنواع المقصرة والمطّلة من المركبات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة هنا إضافة إلى المركبات المشتملة على قواعد غير متطابقة بالنسبة إلى المركبات المضادة لاتجاه النسخ التي تم توفيرها هنا أيضًا. قد تكون القواعد غير المتطابقة مجاورة لبعضها البعض أو منتشرة خلال المركب المضاد لاتجاه النسخ. يتم حساب نسبة التطابق المئوية الخاصة بمركب مضاد لاتجاه النسخ ‎Uy‏ لعدد القواعد التي لها قدرة إقارن قاعدة 0 مطابقة بالنسبة إلى المتوالية التي تتم مقارنتها بها. في تجسيدات معينة؛ تكون المركبات المضادة لاتجاه النسخ» أو أجزاء منهاء مطابقة بنسبة على الأقل 0 80 185 190 195 1296 1297 798 799 أو 7100 لواحد أو أكثر من المركبات المضادة لاتجاه النسخ أو أرقام المتواليات» أو ‎gia‏ منهاء التي تم الكشف عنها هنا. في تجسيدات معينة؛ تتم مقارنة جزءِ من المركب المضاد لاتجاه النسخ ‎eda‏ بطول مساوي من 5 الحمض النووي المستهدف. في تجسيدات معينة؛ تتم مقارنة جزءِ مكون من 8؛ 9< ¢10 11 12؛
3 + 15 16 17« 18« 19 20« 21 22( 23 24؛ أو 25 قاعدة نووية بجزءِ بطول مساوي من الحمض النووي المستهدف. في تجسيدات معينة؛ تتم مقارنة جزءِ من الأوليجو نوكليوتيد المضاد لاتجاه النسخ بجزءِ بطول مساوي من الحمض النووي المستهدف. في تجسيدات معينة؛ تتم مقارنة ‎eh‏ مكون من 8؛ 9 10( 11 12« 13« 14ء ¢15 16 17« 18 19 20» 21» 22» 23 24 أو 5 قاعدة ‎Ags‏ ‏بجزء بطول مساوي من الحمض النووي المستهدف. التعديلات يكون نوكليوزيد عبارة عن توليفة من قاعدة-سكر. على نحو طبيعي يكون جزء القاعدة النووية (أيضًا المعروفة باعتبارها القاعدة) من النوكليوزيد عبارة عن شطر قاعدة حلقية غير متجانسة. تكون 0 النوكليوتيدات عبارة عن نوكليوزيدات تتضمن بشكل إضافي مجموعة فوسفات مرتبطة تساهميًا بجزءِ السكر من النوكليوزيد. بالنسبة لتلك النوكليوزيدات التي تتضمن بنتو فورانوزيل سكر؛ يمكن ربط مجموعة الفوسفات بشطر هيدروكسيل عند الموضع 2" 3' أو 5' من السكر. يتم تكوين الأوليجو نوكليوتيدات من خلال الارتباط التساهمي لنوكليوزيدات متجاورة ببعضها البعض؛ لتكوين أوليجو نوكليوتيد بوليمري خطي. داخل بنية الأوليجو نوكليوتيد؛ ‎Sale‏ ما تتم الإشارة إلى مجموعات الفوسفات 5 باعتبارها مكونة لروابط النوكليوزيد البيني الخاصة بالأوليجو نوكليوتيد. تشتمل التعديلات على المركبات المضادة لاتجاه النسخ على مجموعات استبدال أو تغييرات على روابط نوكليوزيد بيني؛ أشطار سكرء أو قواعد نووية. غالبًا ما يتم تفضيل المركبات المضادة لاتجاه النسخ المعدلة عن الصور غير المعالجة بسبب الخصائص المطلوية مثل؛ على سبيل المثال؛ الامتصاص الخلوي المعززء الألفة المعززة لحمض نووي مستهدف» الثبات المتزايد في وجود 0 إنزيمات نوكلياز» أو نشاط مثبط متزايد. قد يتم أيضًا استخدام النوكليوزيدات المعدلة كيميائيًا لزيادة ألفة الارتباط الخاصة بأوليجو نوكليوتيد ‎alias‏ لاتجاه النسخ مقصر أو ‎Clie‏ للحمض النووي المستهدف الخاص به. ‎ply‏ على ذلك؛ غالبًا ما يمكن الحصول على نتائج قابلة للمقارنة باستخدام المركبات المضادة لاتجاه النسخ الأقصر التي تحتوي على هذه النوكليوزيدات المعدلة كيميائيًا. 5 روابط النوكليوزيد البيني المعدلة
يكون رابط نوكليوزيد بيني طبيعي الحدوث خاص ب ‎DNA 5 RNA‏ عبارة عن رابط فوسفو داي إستر عند الموضع من 3' إلى 5'. غالبًا ما يتم اختيار المركبات المضادة لاتجاه النسخ المحتوية على واحد أو أكثر من روابط النوكليوزيد البيني المعدلة؛ أي طبيعية الحدوث؛ مقارنة بالمركبات المضادة لاتجاه النسخ المحتوية على روابط نوكليوزيد بيني طبيعية الحدوث بسبب الخصائص المطلوبة مثلء على سبيل المثال؛ الامتصاص الخلوي المعزز» الألفة المعززة للأحماض النووية المستهدفة؛ والثبات المتزايد في وجود إنزيمات نوكلياز. تتضمن الأوليجو نوكليوتيدات المحتوية على روابط نوكليوزيد بيني معدلة روابط نوكليوزيد بيني تحافظ على ذرة فوسفور إضافة إلى روابط نوكليوزيد بيني غير المحتوية على ذرة فوسفور. تتضمن روابط النوكليوزيد البيني المحتوية على الفوسفور النموذجية؛ على سبيل المثال لا الحصرء فوسفو 0 داي إسترات» فوسفو تراي ‎clin)‏ مركبات ميثيل فوسفات؛ فوسفوراميدات؛ ومركبات فوسفوروثيوات. تكونطرق تحضير روابط محتوية على الفوسفور وغير محتوية على الفوسفور معروفة جيدًا. في تجسيدات معينة؛ تشتمل المركبات المضادة لاتجاه النسخ المستهدفة لحمض نووي ل 0901172 على واحد أو أكثر من روابط النوكليوزيد البيني المعدلة. في تجسيدات معينة؛ يتم نشر روابط النوكليوزيد البيني المعدلة ‎(pe Gi‏ خلال المركب المضاد لاتجاه النسخ. في تجسيدات معينة؛ تكون 5 روابط النوكليوزيد البيني المعدلة عبارة عن روابط فوسفوروثيوات. في تجسيدات معينة؛ يكون كل رابط نوكليوزيد بيني خاص بمركب مضاد لاتجاه النسخ عبارة عن رابط نوكليوزيد بيني من فوسفوروثيوات. في تجسيدات معينة؛ تشتمل المركبات المضادة لاتجاه النسخ المستهدفة لحمض نووي ‎J‏ 09011772 على رابط فوسفو داي إستر واحد على الأقل ورابط فوسفوروثيوات واحد على الأقل. في تجسيدات معينة؛ تتضمن المركبات المضادة لاتجاه النسخ المستهدفة لحمض نووي ل ‎COORF72 0‏ روابط نوكليوزيد بيني في أي من الأنماط التالية: ‎¢50000ssss8s8sss00ss‏ ‎ 5005555555550055 + 9 005‏ و5055555555500055؟ حيث؛ 5 = رابط من فوسفوروثيوات؛ و 0 = رابط من فوسفو داي إستر. أشطار السكر المعدل 5 يمكن أن تحتوي المركبات المضادة لاتجاه النسخ الخاصة بالاختراع اختياريًا على واحد أو أكثر من التوكليوزيدات حيث قد تم تعديل مجموعة السكر. قد تمنح هذه النوكليوزيدات المعدلة الخاصة بالسكر
‎BLS‏ معززًا للنوكلياز» ‎all‏ ربط متزايدة؛ أو خاصية بيولوجية مفيدة أخرى للمركبات المضادة لاتجاه النسخ. في تجسيدات ‎dime‏ تشتمل النوكليوزيدات على أشطار حلقة ‎gay‏ فُورانوز معدلة كيميائيًا. تتضمن أمثلة على حلقات ريبو فُورانوز المعدلة كيميائيًا دون حصرء إضافة مجموعات استبدال (متضمنة مجموعات استبدال عند الموضعين 5' و2'؛ تجسير ذرات الحلقات غير التوأمية لتكوين أحماض نووية ثنائية الحلقات ‎«(BNA) bicyclic nucleic acids‏ استبدال ذرة الأكسجين في حلقة الريبوزيل ب 8» ‎N(R)‏ أو 8) (81()82)©؛ 81 و22 تكون كل منها على حدة ‎H‏ 01-212 ألكيل أو مجموعة حماية) وتوليفات منها. تتضمن أمثلة على مركبات سكر معدلة كيميائيًا نوكليوزيد به استبدال ب ‎='5="-F2‏ ميثيل (انظر طلب البراءة الدولي 2008/101157 . ‎WO‏ المنشور بتاريخ 08/21/8 للنوكليوزيدات الأخرى التي بها استبدال ب 5'؛ 2'- بيس الأخرى التي تم الكشف 0 عنها) أو استبدال ذرة الأكسجين في حلقة الريبوزيل ب 5 مع مجموعة استبدال إضافية عند الموضع 2 (انظر طلب براءة الاختراع الأمريكية المنشور 152005-0130923)؛ المنشور بتاريخ 16 يونيو؛ 2005( أو على نحو بديل مجموعة استبدال عند الموضع 5' ل ‎BNA‏ (انظر طلب البراءة الدولي 2007/134181 ‎WO‏ المنشور بتاريخ 07/22/11 حيث يتم استبدال ‎LNA‏ على سبيل المثال بميثيل عند الموضع 5' أو مجموعة '5-فينيل). 5 تتضمن أمثلة على نوكليوزيدات محتوية على أشطار سكر معدل دون حصر نوكليوزيدات تشمل مجموعات ‎Jas ul‏ '5-فينيل؛ '5-ميقيل ‎2'-F 4-58 «(S JR)‏ 2-0013 -:2 ‎2'-O(CH2)20CH3 5 27-00112011217 <OCH2CH3‏ يمكن أيضًا اختيار مجموعة الاستبدال عند الموضع 2' من أليل؛ أمينو» ‎sal‏ ثيو» 0-أليل» 0-21-2210 ألكيل» ‎«OCH2F «OCF3‏ ‎<«O~CH2-C(=0)-N(Rm)(Rn) <«O(CH2)2-O-N(Rm)(Rn) »0)6002 25663‏ ر-ه ‎«CH2-C(=0)~N(RI)=(CH2)2-N(Rm)(Rn) 0‏ حيث كل ‎Rm Rl‏ وصع تكون» على حدة؛ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C10‏ ألكيل به استبدال أو ليس به استبدال. على النحو المستخدم هناء تشير "نوكليوزيدات ثنائية الحلقات" إلى نوكليوزيدات معدلة تشتمل على شطر سكر ثنائي الحلقات. تتضمن أمثلة على الأحماض النووية ثنائية الحلقات ‎(BNA)‏ دون حصر نوكليوزيدات مشتملة على جسر ‎Led‏ بين ذرات حلقة الريبوزيل عند الموضعين 4 و2. في 5 تجسيدات معينة؛ تتضمن المركبات المضادة لاتجاه النسخ التي تم توفيرها هنا واحدًا أو أكثر من نوكليوزيدات ‎BNA‏ حيث يشتمل الجسر على واحدة من الصيغ: '0-2-(0112)-'4 ‎¢(LNA)‏ ='4
2-و-رهم)؛ ‎4'—(CH2)2-0-2"‏ مسب ‎ 4-CH(CH3)-0-2"‏ 4-5 ‎CH(CH20CH3) -0-2'‏ (ونظائرها انظر البراءة الأمريكية 7,399,845 المودعة بتاريخ 15 يوليوء 2008)؛ '0-2-(013()0113)©-4 (ونظائرها انظر ‎PCT/US2008/068922‏ ‏المنشور باعتباره 1770/2009/006478 بتاريخ 8 يناير» 2009)؛ '2-(012-11)0013-'4 (ونظائرها انظر ‎PCT/US2008/064591‏ المنشور باعتباره 1170/2008/150729, بتاريخ 11 ديسمبر» 2008)؛ '2-(4-0112-0-14)013 (انظر طلب براءة الاختراع الأمريكية المنشور 092004-0 المنشور بتاريخ 2 سبتمبر» 2004)؛ ‎od’ —CH2-N(R)=0-2"‏ حيث ‎R‏ ‏تكون ‎(JS 01-012 H‏ أو مجموعة حماية (انظر البراءة الأمريكية 7,427,672 المودعة بتاريخ 23 سبتمبرء 2008)؛ '2-(4-0112-0)1()0113 ‎Chattopadhyaya et al., J. kil)‏ ‎¢(Org. Chem., 2009, 74, 118-134 0‏ و2-(002-)4-012-0 (ونظائرها انظر 4 المنشور باعتباره 2008/154401 ‎(WO‏ المنشور بتاريخ 8 ‎rand‏ (2008 ‏لقد تم إيضاح نوكليوزيدات ثنائية الحلقات إضافية في المراجع المنشورة (انظر على سبيل المثال:‎
Frieden et ¢Srivastava et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129(26) 8362-8379
Elayadi et al., Curr. ¢al., Nucleic Acids Research, 2003, 21, 6365-6372 15
Braasch et al., Chem. Biol., 2001, ¢Opinion Invens. Drugs, 2001, 2, 558-561
Wahlestedt ¢Orum et al., Curr. Opinion Mol. Ther., 2001, 3, 239-243 ¢8, 1-7
Singh et al., fet ‏ملق‎ Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2000, 97, 5633-5638
Koshkin et al., Tetrahedron, 1998, 54, ¢Chem. Commun., 1998, 4, 455-456 ¢Kumar et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222 ¢3607-3630 20 ‏البراءات الأمريكية أرقام‎ ¢Singh et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039 6,670,461 ¢6,770,748 ¢6,794,499 ¢7,034,133 ¢7,053,207 ¢7,399,845 ‏نشرات طلبات البراءات الأمريكية أرقام 1152008-0039618؛‎ 46,268,490 6,525,191 ‏طلبات البراءات الأمريكية أرقام‎ «US2004-0171570 ‏052007-1؛‎ ‏12/129,154؛ 61/099,844: 61/097,787 ¢61/086,231 61/056,564؛‎ 5
CWO 2007/134181 ‏61/026,995؛ 60/989,574؛ الطلبات الدولية‎ 8
2005/021570 0؟؛ 2004/106356 70؛ طلبات ‎PCT‏ الدولية
‎¢PCT/US2008/066154 ¢PCT/US2008/068922‏ و ‎PCT/US2008/064591‏ يمكن
‏تحضير كل من النوكليوزيدات ثنائية الحلقات السابقة مشتملة على واحد أو أكثر من تشكيلات
‏السكر الكيميائية الفراغية متضمنة على سبيل المثال ‎sya‏ فورانوز و3]-1-ريبو فورانوز (انظر طلب البراءة الدولي ‎PCT/DKIB/00393‏ المنشور بتاريخ 25 مارس» 1999 باعتباره
‎(WO 99/14226
‏على النحو المستخدم هناء تشير "النوكليوزيدات أحادية الحلقة" إلى نوكليوزيدات تشتمل على أشطار
‎Sa‏ معدل لا تكون أشطار سكر ثنائي الحلقات. في تجسيدات معينة؛ قد يكون شطر السكرء أو
‏نظير شطر السكرء لنوكليوزيد معدلاً أو به استبدال عند أي موضع.
‏0 على النحو المستخدم هناء يشير 'نوكليوزيد ثنائي الحلقات عند الموضعين 2-74" أو "توكليوزيد ‎AUS‏ الحلقات عند المواضع من 4 إلى 2" " إلى نوكليوزيد ثنائي الحلقات مشتمل على ‎dala‏ ‏فورانوز تشمل جسرًا يصل اثنتين من ذرات الكربون الخاصة بحلقة الفورانوز يصل ذرة الكربون عند الموضع 2" وذرة الكريون عند الموضع 4" الخاصتين بحلقة السكر. في تجسيدات معينة؛ تتضمن أشطار السكر ثنائي الحلقات لنوكليوزيدات ‎BNA‏ على سبيل المثال لا
‏5 الحصرء مركبات بها جسر واحد على الأقل ‎Led‏ بين ذرات الكريون عند الموضع 4' والموضع 2" الخاصين بشطر سكر من بنتو فورانوزيل بما في ذلك دون حصر الجسور المشتملة على 1 أو من 1 إلى 4 من المجموعات المرتبطة المختارة على حدة من ‎~C(Ra)=C(Rb)~ «~[C(Ra)(Rb)In—‏ ‎«~C(Ra)=N— ٠‏ -(معلاجحاءت -زفجاءت -روجاء-ت -فت ‎«=Si(Ra)2~‏ -«رمحات ‎¢=N(Ra)~‏
‏20 حيث:
‎x‏ تكون صفرء 1 أو 2؛ « تكون 21 3 أو 4؛ كل ‎Ra‏ و86 تكون» على ‎baa‏ عبارة عن 11 مجموعة حماية؛ هيدروكسيل» 01-012 ‎(JS‏ ‏01-2 ألكيل به استبدالء ‎«Jussi €12-C2‏ 012-62 ألكنيل به استبدال» ‎(Jali C12-C2‏
‏5 012-02 ألكينيل به استبدال» ‎€20-C5‏ أريل» ‎€20-C5‏ أريل به استبدال» شق حلقة غير
‏متجانسة؛ شق حلقة غير متجانسة به استبدال؛ أريل غير متجانسء أريل غير متجانس به استبدال؛
شق 07-05 أليفاتي حلقي» شق 07-05 أليفاتي حلقي به استبدال» هالوجين» ‎OJ]‏ 111112
‎«COOT1 103 1‏ أسيل(11-(0-)0)؛ أسيل به استبدال» ‎«ON‏ سلفونيل (0(2-11-)5)؛ أو
‏سلفوكسيل (11-(0-)5)؛ و
‏كل 11 و12 تكون» على ‎san‏ عبارة عن 11» ‎«JH C1-C12‏ 01-012 ألكيل به استبدال» ‎—C2‏
‏5 012 ألكنيل» 012-02 ألكنيل به استبدال» 012-62 ‎«Jaki‏ 012-02 ألكينيل به استبدالء
‎€20-C5 «uj €20-C5‏ أربل به استبدال؛ أسيل (11-(0-))؛ أسيل به استبدال» شق حلقة غير
‏متجانسة؛ شق حلقة غير متجانسة به استبدال» ‎C1-C12‏ أمينو ألكيل؛ 01-012 أمينو ألكيل به
‏استبدال أو مجموعة حماية.
‏في تجسيدات معينة؛ يكون الجسر الخاص بشطر سكر ثنائي الحلقات عبارة عن ‎—[C(Ra)(Rb)In—‏ ‏0 +-0-وا(طع) (مع)ء]- ‎~C(RaRb)-N(R)-O-‏ أو -(ع)0-11-(طم8)©-. في تجسيدات
‏معينة؛ يكون الجسر عبارة عن ‎~CH2-2"‏ ’4 :012(2-2)-47 :012(3-2)-”4 -012-:4
‏0-2؛ :0012(2-0-2)-4؛ :2-(0112-0-11)6- 4 و-:0-2-(0112-11)8- ”4 حيث كل
‏ج تكون» على ‎Baa‏ عبارة عن ‎dH‏ مجموعة حماية أو 01-2012 ألكيل.
‏في تجسيدات معينة؛ يتم بشكل إضافي تحديد النوكليوزيدات ثنائية الحلقات بواسطة التشكيل الأيزومري. على سبيل ‎(JU)‏ قد يكون نوكليوزيد مشتمل على جسر '0-2-(112©)-"'4. بالتشكيل 1-0 أو
‏بالتشكيل ]-0. سابقًاء تم تضمين ‎Galina Lt‏ أوكسي (:47-0112-0-2) :0178 في الأوليجو
‏نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ التي أظهرت نشاطًا مضادًا لاتجاه النسخ ) ‎Frieden et al,‏
‎(Nucleic Acids Research, 2003, 21, 6365-6372
‏في تجسيدات معينة؛ تتضمن النوكليوزيدات ثنائية الحلقات تلك المحتوية على جسر من الموضع 4' إلى 0 2 حيث تتضمن هذه الجسور دون تحديد؛ "0-2 (012)- 4ه ‎«B-D-4'-CH2-0-2"‏ ='4
‎«4'-CH(CH3)-0-2' «4'-CH2-N(R)-0-2' «4'-CH2-0-N(R)-2' «((CH2)2-0-2'
‎R ‏حيث‎ 4'=(CH2)3-2' ‏و‎ «4'-CH2-CH(CH3)~2" «4'~CH2-N(R)~-2' «4'~CH2-S-2'
‏تكون ‎(H‏ مجموعة حماية أو 61-012 ألكيل.
‏في تجسيدات معينة؛ يكون للنوكليوزيدات ثنائية الحلقات الصيغة:
‎Bx‏ مه ‎T,~0—‏ ‎oS‏ ‎Qp‏ 0 ‎Ty‏ ‏حيث: ‎Bx‏ تكون شطر قاعدة حلقية غير متجانسة ‎theterocyclic base moiety‏ ‎~Qa~Qb—Qc~‏ تكون ‎—CH2-0~ «=C(=0)~N(Rc)~CH2~ «—~CH2-N(Rc)~CH2~‏ ‎¢—N(Rc)~O—CH2 sl ~CH2-N(Rc)-O~ «N(Rc)~ 5‏ ‎Re‏ تكون ‎C1-C12‏ ألكيل ‎de gana of‏ حماية بأمينو ‎amino protecting group‏ و تكون ‎JS‏ من ‎(Thy Ta‏ على حدة 11» مجموعة حماية بهيدروكسيل ‎hydroxyl protecting group‏ ¢ مجموعة مترافق ‎cconjugate group‏ مجموعة فوسفور ‎reactive phosphorus groupe lie‏ ¢ شطر فوسفور ‎phosphorus moiety‏ أو موضع توصيل تساهمي بوسط حامل. 0 في تجسيدات معينة؛ يكون للنوكليوزيدات ثنائية الحلقات الصيغة: “نز ‎J ~5‏ 2 ‎Ty‏ ‏حيث: ‎Bx‏ تكون شطر قاعدة حلقية غير متجانسة؛ ‎Ta‏ و16 تكون كل منهماء على حدة ‎H‏ مجموعة حماية بهيدروكسيل؛ مجموعة مترافق» مجموعة فوسفور متفاعل؛ شطر فوسفور أو موضع توصيل تساهمي بوسط حامل؛ ‎Za‏ تكون ‎«Juli C2-C6 «SH C1-C6‏ 02-06 ألكينيل» 1-06 ألكيل به ‎«Jain‏ -2 ‎C6‏ ألكنيل به استبدال» ‎€2-C6‏ ألكينيل به استبدال؛ أسيل ‎acyl‏ أسيل به استبدال؛ أميد به استبدال ‎substituted amide‏ يول ‎thiol‏ أو ‎Jodi‏ به استبدال. في أحد التجسيدات؛ تكون كل من المجموعات التي بها استبدال» على حدة؛ بها استبدال أحادي أو 0 متعدد بمجموعات استبدال مختارة على حدة من هالوجين ‎halogen‏ أوكسرى ‎«oxo‏ ‏هيدروكسيل ‎«OJc hydroxyl‏ 01100 812 13 701-)00؛ و ‎NJeC(=X)NJcld‏ حيث كل ‎Je‏
‎Jeg Id‏ تكون» على ‎saa‏ عبارة عن 11» 6©-01 ألكيل» أو ‎€1-C6‏ ألكيل به استبدال و تكون © أو 111 في تجسيدات معينة؛ يكون للنوكليوزيدات ثنائية الحلقات الصيغة: ‎Ta‏ ‏6 ‎od‏ ‎J‏ ‎Ty‏ ‏5 حيث: ‎Bx‏ تكون شطر قاعدة حلقية غير متجانسة؛ ‎Ta‏ و16 تكون كل منهماء على حدة ‎H‏ مجموعة حماية بهيدروكسيل؛ مجموعة مترافق» مجموعة فوسفور متفاعل؛ شطر فوسفور أو موضع توصيل تساهمي بوسط حامل؛ 7 تكون ‎C1-C6‏ ألكيل» 02-06 ألكنيل» 2-06 ألكينيل» 01-26 ألكيل به استبدال»ء -2 0 66 ألكنيل به استبدال» €2-06 ألكينيل به استبدال أو أسيل (-(0-)) به استبدال. في تجسيدات معينة؛ يكون للنوكليوزيدات ثنائية الحلقات الصيغة: ‎ey Bx‏ ‎ote‏ ‎qe‏ ‎dd N‏ م08 حيث: ‎Bx‏ تكون شطر قاعدة حلقية غير متجانسة؛ 18و10 تكون كل منهماء على حدة ‎H‏ مجموعة ‎doles‏ بهيدروكسيل» مجموعة مترافق» مجموعة فوسفور متفاعل؛ شطر فوسفور أو موضع توصيل تساهمي بوسط حامل؛ ‎Rd‏ تكون 6©-01 ‎«sll‏ 6©-01 ألكيل به استبدال» ‎«Justi C2-C6‏ 02-06 ألكنيل به استبدال» 02-66 ألكينيل أو ‎€2-C6‏ ألكينيل به استبدال؛ كل ‎«qb sqa‏ عو ‎qd‏ تكون» على حدة؛ عبارة عن ‎(H‏ هالوجين» ‎C1-C6 «JS C1-C6‏ ألكيل به 0 - استبدالء ‎€2-C6‏ ألكنيل» 02-66 ألكنيل به ‎«Jasin‏ 02-06 ألكينيل أو 6>-2 ألكينيل به
استبدال» ‎C1-C6‏ ألكوكسيل»؛ 6©-01 ألكوكسيل به استبدال؛ أسيل؛ أسيل به استبدال» 1-66 أمينو ألكيل أو ‎C1-C6‏ أمينو ألكيل به استبدال؛ في تجسيدات معينة؛ يكون للنوكليوزيدات ثنائية الحلقات الصيغة: ‎da gq o‏ ‎og‏ ‏0-7 ‏96 ‎qf 0‏ حيث: ‎Bx‏ تكون شطر قاعدة حلقية غير متجانسة؛ ‎Ta‏ و16 تكون كل منهماء على حدة ‎H‏ مجموعة حماية بهيدروكسيل؛ مجموعة مترافق» مجموعة فوسفور متفاعل؛ شطر فوسفور أو موضع توصيل تساهمي بوسط حامل؛ كل من ‎qe «qb «ga‏ وكو تكون» على حدة؛ هيدروجين» هالوجين» 12©-1© ألكيل» 01-2012 ألكيل به استبدال» 012-02 ألكنيل» 012-02 ألكنيل به استبدال» ‎C12-C2‏ ألكينيل» 012-202 ألكينيل به استبدال» 61-012 ألكوكسي» 01-212 ألكوكسي به استبدال» ‎<OJj‏ ز51؛ ‎«SOJj‏ ‎<Jj2SO‏ علدزتل .13 ‎«O—C(=O)NJjJk «C(=0)Jj <«C(=O)NJjlk «C(=0)OJj «CN‏ ‎N(H)C(=O)NJjJk <N(H)C(=NH)NJjJk‏ أى ‎¢N(H)C(=S)NJjJk‏ ‏أو عو 5 ‎be qf‏ تكون ‎t=C(qg)(gh)‏ ‏5 عو وطو تكون كل منهماء على حدة؛ ‎(H‏ هالوجين» ‎C1-C12‏ ألكيل أو 01-012 ألكيل به استبدال. لقد تم وصف تخليق وتحضير النوكليوزيدات ثنائية الحلقات من أدينين» سيتوزين» جوانين» 5- ميثيل-سيتوزين» ثيمين وبوراسيل المشتملة على جسر '4-0112-0-2؛ مع عملية تكوين الأوليجومرات الخاصة ‎lg‏ وخصائص التعرف على الحمض النووي ( ‎Koshkin et al,‏ ‎(Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630 0‏ تم أيضًا وصف تحضير النوكليوزيدات ثنائية الحلقات في 98/39352 ‎WO‏ و99/14226 ‎WO‏ ‏لقد تم أيضًا تحضير نظائر نوكليوزيدات ثنائية الحلقات متنوعة تشتمل على مجموعات التجسير من الموضع 4' إلى 2 مثل '0112-0-2-'4 و4-012-5-2 ( ‎Kumar et al., Bioorg.‏
‎(Med.
Chem.
Lett., 1998, 8, 2219-2222‏ تم أيضًا وصف تحضير مركبات مزدوجة من
‏أوليجو ديوكسي ‎guy‏ نوكليوتيد مشتملة على نوكليوزيدات ثنائية الحلقات كركائز لإنزيمات بوليمراز
‏حمض نووي (99/14226 ‎(Wengel et al., WO‏ علاوة على ذلك؛ فقد تم وصف تخليق 2'-
‎Singh ( ‏نظير أوليجو نوكليوتيد جديد عالي الألفة مقيد من حيث الشكل في المجال‎ BNA sel
‎(et al, J.
Org.
Chem., 1998, 63, 10035-10039 5‏ بالإضافة إلى ذلك؛ فقد تم تحضير
‏2-أمينو = و2'-ميثيل أمينو-؟ 317/8 وقد تم توضيح الثبات الحراري للمركبات المزدوجة الخاصة
‏بها باستخدام جدائل ‎RNA‏ و0178 متممة من قبل.
‏في تجسيدات معينة؛ يكون للنوكليوزيدات ثنائية الحلقات الصيغة:
‎1-0 0 Bx
‎0-7 ‎di ‎4; ‎Ge 0
‏10 حيث:
‎Bx‏ تكون شطر قاعدة حلقية غير متجانسة؛
‎Ta‏ و16 تكون كل منهماء على حدة ‎H‏ مجموعة حماية بهيدروكسيل؛ مجموعة مترافق» مجموعة
‏فوسفور متفاعل؛ شطر فوسفور أو موضع توصيل تساهمي بوسط حامل؛
‏كل ‎«qj «qi‏ عاو واو تكون» على حدة؛ عبارة عن 11» هالوجين» 01-212 ألكيلء 01-212 ألكيل به استبدال» 012-02 ألكنيل؛ء 012-02 ألكنيل به استبدال» ‎C12-C2‏ ألكينيل» 012-202
‎«SOJj ‏ز51؛‎ <OJj ‏به استبدال» 61-012 ألكوكسيل» 601-012 ألكوكسي به استبدالل»‎ Jali
‎«O—C(=O)NJjJk «C(=0)Jj «C(=O)NJjJk <«C(=0)0Jj «CN «N3 «NIJjJk <SO2Jj
‎$NJjIk(=S)C(H)N sl C(=O)NJjJk(H)N «N(H)C(=NH)NJjJk‏ و
‏تكون ‎gis qi‏ أو ‎Ge qk ql‏ عبارة عن ‎=C(qg)(qh)‏ حيث ‎gh 5 qg‏ تكون كل منهماء على حدة؛ 0 117, هالوجين» 01-012 ألكيل أو 01-012 ألكيل به استبدال.
‏لقد تم وصف نوكليوزيد ثنائي الحلقات حلقي كربوني واحد محتوي على جسر ‎—(CH2)3-2"‏ ’4
‎Frier et al., Nucleic Acids Research, ) CH2-2’-4’~CH=CH ‏وجسر نظير الألكنيل‎
‎Albaek et al., J.
Org.
Chem., 2006 71, ‏و-7731‎ 1997, 25(22), 4429-4443
— 4 5 — 7740( 25080 أيضًا وصف تخليق وتحضير نوكليوزيدات ثنائية الحلقات حلقية كريونية مع عملية تكوين الأوليجومرات الخاصة بها والدراسات البيولوجية الكيميائية ) ‎Srivastava et al., J.
Am.‏ ‎(Chem.
Soc., 2007, 129(26), 8362-8379‏ فى تجسيدات معينة؛ تتضمن النوكليوزيدات ثنائية الحلقات؛ إلا أن الأمر ليس قاصرًا على؛ )( ‎~a‏ ‏5 ]1-ميثيلين أوكسي ‎BNA‏ (:12-0-2©-:4)؛ (ب) 8]-0-ميثيلين أوكسي (:012-0-2-:4) ‎BNA‏ (ج) إيثيلين أوكسي ‎«(4'=(CH2)2-0-2") BNA‏ )3( أمينو أوكسي -012-0-:4) ‎BNA‏ ((2-(0)8 (ه) أوكسي أمينو ‎BNA‏ (:0-2-(47-0112-11)8)؛ (و) ‎Hine‏ (ميثيلين أوكسي) ‎BNA‏ (:0-2-(4”7-011)0113) (تتم أيضًا الإشارة إليه باعتباره إيثيل مقيد أو ‎(cBt‏ (ز) ميثيلين-ثيو ‎BNA‏ (:012-5-2©-47)؛ (ح) ميثيلين -أمينو ‎«(4’~CH2-N(R)=2’) BNA‏ (ط) ‎die 0‏ حلقي كربوني ‎BNA‏ (:2-(112-01)013©-47)؛ (ي) بروبيلين حلقي كريوني -:4) ‎«BNA (CH2)3-27)‏ )<( فينيل 31718 كما هو موضح فيما يلي. و ‎fe‏ _ الاسم ‎NEN‏ ا ‎NEN‏ 8# 0( بم ابل الم لقم ‎wd ae = eg > Ron‏ . ‎(z) (3)‏ (ب) 0 ‎Bx‏ م سا سي الصا ‎Bx‏ اط ‎Pee 0, Bx‏ ‎Sah mer SAT ST‏ "© 3( و ‎C@)‏ ‎0B Fo Be Foe oS‏ ير ثم ‎i ded‏ مكب ا الى يي ا لهي <> 0 يا 0 = ‎Bx Cua‏ تكون الشطر القاعدي و تكون؛ على حدة؛ ‎oH‏ مجموعة حماية؛ ‎C1-C6‏ ألكيل أو -01 ‎Ss <6‏ كما هو مستخدم ‎clin‏ المصطلح "نوكليوزيد من تترا هيدرو بيران معدل" أو 'نوكليوزيد من ‎THP‏ ‏معدل" يعني نوكليوزيد به 'سكر" من تترا هيدرو بيران مكون من ست ذرات به استبدال للوحدة البنائية من بنتو فورانوزيل في النوكليوزيدات العادية ويمكن الإشارة إليه باعتباره بديل للسكر. تتضمن النوكليوزيدات من ‎THP‏ المعدلة؛ إلا أن الأمر ليس قاصرًا ‎Lee le‏ تتم الإشارة إليه في المجال باعتباره هكسيتول حمض نووي ‎(HNA) hexitol nucleic acid‏ » أنيتول حمض نووي
‎٠ 5 5 —‏ ‎canitol nucleic acid (ANA)‏ مانيتول حمض نووي ‎(MNA) manitol nucleic acid‏ (انظر ‎(Leumann, Bioorg.
Med.
Chem., 2002, 10, 841-854‏ أو فلورو ‎HNA (F-HNA)‏ به نظام حلقة من تترا هيدرو بيرانيل كما هو موضح فيما يلي. ‎HO XL HO XL HO 0‏ ‎HO y Bx HO y Bx DOW‏ ‎F OCH,‏ فى تجسيد بعينه؛ يتم اختيار بدائل السكر التى لها الصيغة: ‎a gq,‏ 03 0 1-0 ‎ds‏ 07 ‎Bx‏ 6 ‎jo Ry R, 15‏ 14 حيث: ‎Bx‏ تكون شطر قاعدة حلقية غير متجانسة؛ تكون كل من 13 و14؛ على حدة؛ عبارة عن مجموعة ربط نوكليوزيد بيني ‎dani‏ نظير نوكليوزيد من 0 تترا هيدرو بيران بالمركب الأوليجومري أو تكون واحدة من ‎T3‏ و74 عبارة عن مجموعة ربط نوكليوزيد بيني تريط نظير نوكليوزيد من تترا هيدرو بيران بمركب أوليجومري أو أوليجو نوكليوتيد وتكون 173 و74 عبارة عن 1]» مجموعة حماية بهيدروكسيل» مجموعة مترافق مرتبط أو مجموعة طرفية عند الموضع 5 أو الموضع 3'¢ ‎«q4 «q3 «q2 «ql‏ 5و؛ 6و 5 ‎qT‏ تكون كل منها على حدة؛ 13 ‎«JS C1-C6‏ 6>©-01 ألكيل به 5 استبدال» 2-66 ألكنيلء 02-06 ألكنيل به استبدال» 02-66 ألكينيل أو 6>-02 ألكينيل به استبدال؛ و تكون واحدة من 1 و82 عبارة عن هيدروجين ويتم اختيار الأخرى من هالوجين؛ ألكوكسي به ‎Jag‏ أو ليس به استدال» 01112 ‎OC(=X)NJ1J2 «OC(=X)J1 N3 «SJL‏ ‎«CN 5 NI3C(=X)NJ 2‏ حيث ‎X‏ تكون ‎SO‏ أو 1011 وكل 11 12 و13 تكون» على حدة؛ 0 عبارة عن ‎oH‏ 6>-01 ألكيل. في تجسيدات معينة؛ تكون كل من ‎«ql‏ 2و» ‎«qd «q3‏ 5و؛ 6و و7و عبارة عن 11 في تجسيدات معينة؛ تكون واحدة على الأقل من ‎«q5 «qd «q3 «q2 «(ql‏ 06 و07 بخلاف 11. في تجسيدات ‎dime‏
تكون واحدة على الأقل من ‎«q5 «qd q3 »02 «ql‏ 06 و7 عبارة عن ميثيل. في تجسيدات ‎dime‏ ‏يتم توفير نوكليوزيدات ‎THP‏ حيث تكون واحدة من 181 و22 عبارة عن ‎AF‏ تجسيدات معينة؛ 1 تكون فلورو و2عا تكون 11؛ 11 تكون ميثوكسي ‎R25‏ تكون 11 و11 تكون ‎Seine‏ ‏إيثوكسي و2 تكون 11. في تجسيدات معينة؛ تشتمل بدائل السكر على حلقات بها أكثر من 5 ذرات وأكثر من ذرة غير متجانسة واحدة. على سبيل المثال فقد تم إيضاح نوكليوزيدات تشتمل على أشطار سكر من مورفولينو واستخدامها في المركبات الأوليجومرية (انظر على سبيل المثال: ‎Braasch et al.,‏ ‎Biochemistry, 2002, 41, 4503-4510‏ والبراءات الأمريكية 5,698,685؛ ¢5,166,315 ¢5,185,444 5 5,034,506( كما هو مستخدم؛ المصطلح 'مورفولينو" يعني بديل للسكر له 0 الصيغة التالية: ‎Bx‏ مح
J
‏في تجسيدات معينة؛ قد يتم تعديل مركبات مورفولينو؛ على سبيل المثال عن طريق إضافة أو تغيير‎ ‏مجموعات استبدال متنوعة من الصيغة البنائية للمورفولينو السابقة. تتم الإشارة إلى بدائل السكر هذه‎ هنا باعتبارها '"مركبات مورفولينو معدلة". يتم أيضًا توفير توليفات من التعديلات بدون تحديد؛ مثل نوكليوزيدات بها استبدال ب 5-7-2'- ميثيل (انظر الطلب الدولي 2008/101157 ‎WO‏ 207 المنشور بتاريخ 08/8/21 للنوكليوزيدات التي بها استبدال ب 5" 2'-بيس الأخرى التي تم الكشف عنها) واستبدال ذرة الأكسجين الخاصة بحلقة الريبوزيل ب 5 واستبدال إضافي عند الموضع 2' (انظر طلب البراءة الأمريكي المنشور ‎(US2005-0130923‏ المنشور بتاريخ 16 يونيو؛ 2005) أو على نحو بديل 0 ااستبدال عند الموضع 5' من حمض نووي ‎ALS‏ الحلقات (انظر الطلب الدولي ‎PCT WO‏ 1 المنشور بتاريخ 07/11/22 حيث يكون نوكليوزيد ثنائي الحلقات -0112-'4 '0-2 به استبدال إضافي عند الموضع 5' باستخدام مجموعة 5'-ميثيل أو 5'-فينيل). لقد تم أيضًا وصف تخليق وتحضير النوكليوزيدات ثنائية الحلقات الكريونية الحلقية مع دراسات تكوين
Srivastava et al., J. «Jal ‏الأوليجومر والكيمياء البيولوجية الخاصة بها (انظرء على سبيل‎ .(Am. Chem. Soc. 2007, 129)26(, 8362-8379 ‏في تجسيدات معينة؛ تشتمل المركبات المضادة لاتجاه النسخ على واحد أو أكثر من نوكليوزيدات‎ ‏من سيكلو هكسنيل معدلة؛ يكون عبارة عن نوكليوزيد به سيكلو هكسنيل مكون من ست ذرات محل‎ ‏الوحدة البنائية من بنتو فورانوزيل في النوكليوزيدات طبيعية الحدوث. تتضمن النوكليوزيدات من‎ 5 ‏سيكلو هكسنيل المعدلة؛ إلا أن الأمر ليس قاصرًا على تلك الموصوفة في المجال (انظر على‎ ‏المنشور‎ (WO 2010/036696 ‏المنشورء؛ المملوك على نحو مشترك»‎ PCT ‏سبيل المثال طلب‎
Robeyns et al., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130(6), 1979- 2010 ‏بتاريخ 10 أبريل»‎
Nauwelaerts ¢Horvath et al., Tetrahedron Letters, 2007, 48, 3621-3623 ¢1984
Gu et al, fet al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129(30), 9340-9348 10 ‘Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids, 2005, 24(5-7), 993-998
Robeyns ¢Nauwelaerts et al., Nucleic Acids Research, 2005, 33(8), 2452-2463 et al., Acta Crystallographica, Section F: Structural Biology and Crystallization
Gu et al., Tetrahedron, 2004, 60(9), ‘Communications, 2005, F61(6), 585-586
Wang ct al., ¢Gu et al., Oligonucleotides, 2003, 13(6), 479-489 2111-2123 5
Verbeure et al., Nucleic Acids Research, ¢J. Org. Chem., 2003, 68, 4499-4505 ‘Wang et al., J. Org. Chem., 2001, 66, 8478-82 ¢2001, 29(24), 4941-4947
Wang et al., Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids, 2001, 20(4-7), 785- ‏المنشورء‎ PCT ‏طلب‎ ¢Wang et al., J. Am. Chem., 2000, 122, 8595-8602 ¢788 ‏تم تضمين النص الخاص‎ WO 01/049687 ‏المنشور‎ PCT ‏وطلب‎ WO 06/047842 0
X ‏بكل من كمرجع هناء بأكمله). يكون لنوكليوزيدات من سيكلو هكسنيل معدلة معينة الصيغة‎ ‏لمن‎ a ae ds Bx a 45
X
حيث لكل على حدة من نظير النوكليوزيد من سيكلو هكسينل الواحد على الأقل المذكور بالصيغة
:
‎Bx‏ تكون شطر قاعدة حلقية غير متجانسة؛
‏تكون كل من 13 و14» على حدة؛ عبارة عن مجموعة ربط نوكليوزيد بيني تريط نظير نوكليوزيد من
‏5 سيكلو هكسنيل بمركب مضاد لاتجاه النسخ أو تكون واحدة من 73 و74 ‎Ble‏ عن مجموعة ربط
‏نوكليوزيد بيني تريط نظير نوكليوزيد من تترا هيدرو بيران بمركب مضاد لاتجاه النسخ وتكون
‏الأخرى من 173 و74 عبارة عن ‎dH‏ مجموعة حماية ‎(diay Hug‏ مجموعة مترافق مرتبط أو
‏مجموعة طرفية عند الموضع 5' أو الموضع 3'؛
‎«qd «q3 «q2 «ql‏ 5و؛ 6و 5 ‎q7‏ تكون كل منها على ‎C1-C6 H san‏ ألكيل» ‎C1-C6‏ ألكيل به 0 - ااستبدالء ‎€2-C6‏ ألكنيل» 02-06 ألكنيل به استبدال» 02-06 ألكينيل 02-06 ألكينيل به
‏استبدال أو مجموعة استبدال بالسكر أخرى.
‏تكون العديد من النظم الحلقية أحادية الحلقة؛ ثنائية الحلقات؛ وثلاثية الحلقات الأخرى معروفة في
‏المجال وتكون ‎ade‏ باعتبارها بدائل سكر يمكن استخدامها لتعديل النوكليوزيدات للتضمين في
‏المركبات الأوليجومرية كما هو متوفر هنا (انظر على سبيل المثال مقال المراجعة: ‎Leumann,‏ ‎(Christian J.
Bioorg. & Med.
Chem., 2002, 10, 841-854 5‏ . يمكن أن تخضع هذه
‏النظم الحلقية إلى عمليات استبدال إضافية متنوعة لتعزيز نشاطها بشكل إضافي.
‏على النحو المستخدم هناء يعني "2”- سكر معدل" فورانوزيل سكر معدل عند الموضع 2'. في
‏تجسيدات معينة؛ تتضمن هذه التعديلات مجموعات الاستبدال المختارة من: هاليد؛ متضم؛ على
‏سبيل المثال لا الحصر ألكوكسي به استبدال وليس به استبدال, ثيو ألكيل به استبدال وليس به 0 استبدالء أمينو ألكيل به استبدال وليس به استبدالء؛ ألكيل به استبدال وليس به ‎Jail‏ أليل به
‏استبدال وليس به استبدالء وألكينيل به استبدال وليس به استبدال. في تجسيدات معينة؛ يتم اختيار
‏التعديلات عند الموضع 2" من مجموعات الاستبدال المتضمنة؛ على سبيل المثال لا الحصر:
‎«O(CH2)nONH2 <«O(CH2)nF «O(CH2)nCH3 «O(CH2)nNH2 <O[(CH2)nO]mCH3
‎<OCH2C(=0)N(H)CH3‏ و ‎«O(CH2)nON[(CH2)nCH3]2‏ حيث ‎my n‏ تكونان من 1 إلى حوالي 10. يمكن ‎Und‏ اختيار مجموعات استبدال عند الموضع 2' من: 01-012 ألكيل, ألكيل به
‏استبدال» ألكنيل» ألكينيل» ألكأريل؛ أرالكيل» 0-ألكأريل ‎sf‏ 0- أراتكيل ‎Br «Cl <OCN «SCH3 «SH‏
‎«CN‏ ع ‎«SO2CH3 «SOCH3 «OCF3 «CF3‏ 01102 12102 113 11112 سيكلو ألكيل غير متجانسء سيكلو ألكأريل غير متجانسء أمينو ألكيل أمينو» بولي ألكيل أمينو» سيليل به استبدال؛ مجموعة انشطار ‎(RNA‏ مجموعة مرشد؛ عامل إقحام؛ مجموعة لتحسين خصائص الحركية الدوائية؛ أو مجموعة لتحسين خصائص الديناميكية الدوائية ‎Spal‏ مضاد لاتجاه النسخ؛ ومجموعات الاستبدال الأخرى التي لها نفس الخصائص. في تجسيدات معينة؛ تشتمل نوكليوزيدات معدلة على سلسلة جانبية ل 27-1401 (-11944 ,272 ,1997 ‎Baker et al., J.
Biol.
Chem.,‏ 12000( 22 تم وصف ‎de gens‏ الاستبدال ب 2-1401 باعتبارها مشتملة على ألفة ارتباط محسنة مقارنة بنوكليوزيدات غير معدلة وبنوكليوزيدات معدلة أخرى؛ مثل 2'-0-ميثيل» 0-بروبيل؛ و©-أمينو بروييل. لقد تم ‎Lind‏ عرض أوليجو نوكليوتيدات بها مجموعة الاستبدال ب 2-1101 0 باعتبارها مثبطات مضادة لاتجاه النسخ خاصة بالتعبير ‎Shell‏ عن جين بسمات واعدة للاستخدام في جسم الكائن الحي ‎Altmann et ¢Helv.
Chim.
Acta, 1995, 78, 486-504 Martin)‏ ‎Altmann et al., Biochem.
Soc.
Trans., 1996, ¢al., Chimia, 1996, 50, 168-176‏ ‎(Altmann et al., Nucleosides Nucleotides, 1997, 16, 917-926 5 ¢24, 630-637‏ على النحو المستخدم هناء يشير "معدل في الموضع 2' " أو ‎ad‏ استبدال في الموضع 2' " إلى 5 تن وكليوزيد مشتمل على سكر مشتمل على مجموعة استبدال عند الموضع 2' بخلاف ‎H‏ أو ‎OH‏ ‏تتضمن نوكليوزيدات معدلة عند الموضع 2"؛ على سبيل المثال لا الحصرء نوكليوزيدات ثنائية الحلقات حيث يصل الجسر الذي يصل اثنتين من ذرات الكربون الخاصة بحلقة السكر ذرة الكريون عند الموضع 2” وذرة الكريون الأخرى من حلقة السكر؛ ونوكليوزيدات بمجموعات استبدال عند الموضع 2 غير مجسرة؛ مثل أليل؛ ‎ginal‏ ¢ أزيدو؛ 5 « 0-أليل» 10©-1©-0 ألكيل؛ ‎OCF3~‏ ‎«0O—(CH2)2-0-N(Rm)(Rn) <2'~O(CH2)2SCH3 «0O-CH3-0-(CH2)2 0‏ أو -0-002 ‎«C(=0)~N(Rm)(Rn)‏ حيث كل ‎Rn y Rm‏ تكون»؛ على ‎aa‏ عبارة عن 11 أو به استبدال أو ليس به استبدال 01-010 ألكيل. قد تشتمل نوكليوزيدات معدلة عند الموضع 2' بشكل إضافي على تعديلات أخرى؛ على سبيل المثال عند مواضع أخرى من السكر و/أو عند القاعدة النووية. على النحو المستخدم هناء يشير "2-1" إلى نوكليوزيد مشتمل على ‎Su‏ يشمل مجموعة فلورو عند 5 الموضع 2' من حلقة السكر.
على النحو المستخدم هناء يشير كل من 27-0148" أو '2-00113 '¢ "0-2-ميثيل" أو '0-2-
ميثوكسي" إلى نوكليوزيد مشتمل على سكر يشمل مجموعة 2-00113- الخاص بحلقة السكر. على النحو المستخدم هناء يشير كل من ‎"MOE"‏ أو 2-1407" أو ‎'"2’=OCH2CH20CH3"‏ أو "0-2 -ميثوكسي إيثيل" إلى نوكليوزيد مشتمل على سكر يشمل مجموعة 00112011200113 -
عند الموضع 2' الخاص بحلقة السكر.
تكون الطرق لعمليات تحضير مركبات السكر المعدلة معروفة جيدًا بالنسبة لهؤلاء من ذوي المهارة في المجال. تتضمن بعض البراءات الأمريكية التمثيلية التي توضح تحضير مركبات السكر المعدلة هذه بدون تحديد. ‎:U.S.‏ 4,981,957؛ ¢5,118,800 ¢5,319,080 ¢5,359,044 ¢5,393,878 ¢5,446,137 ¢5,466,786 5,514,785؛ ¢5,519,134 ¢5,567,811
¢5,576,427 ¢5,591,722 ¢5,597,909 ¢5,610,300 ¢5,627,053 ¢5,639,873 ¢5,646,265 ¢5,670,633 ¢5,700,920 5,792,847 5 6,600,032 والطلب الدولي ‎PCT/US 2005/019219‏ المودع بتاريخ 2 ‎«ss‏ 2005 والمنشور باعتباره ‎WO‏ ‏1 في 22 ديسمبر « 2005 والتي تم تضمين كل منها هنا كمرجع بأكملها. على النحو المستخدم هناء يشير "أوليجو نوكليوتيد" إلى مركب مشتمل على العديد من
5 النوكليوزيدات المرتبطة. في تجسيدات معينة؛ يتم تعديل واحد أو أكثر من العديد من نوكليوزيدات. في تجسيدات معينة؛ يشتمل أوليجو نوكليوتيد على واحد أو أكثر من ريبو نوكليوزيدات ‎(RNA)‏ و/أو ديوكسي رببو نوكليوزيدات ‎(DNA)‏ ‏في النوكليوتيدات المشتملة على أشطار سكر معدلء يتم الحفاظ على أشطار القاعدة النووية (الطبيعية؛ المعدلة أو توليفة منها) للتهجين بهدف من حمض نووي ملائم.
0 في تجسيدات معينة؛ تشتمل المركبات المضادة لاتجاه النسخ على واحد أو أكثر من نوكليوزيدات بها أشطار سكر معدل. في تجسيدات معينة؛ يكون شطر السكر المعدل عبارة عن 2”7-1401. في تجسيدات معينة؛ يتم وضع نوكليوزيدات معدلة 27-1401 في باعث جابمر. في تجسيدات معينة؛ يكون شطر السكر المعدل عبارة عن نوكليوزيد ثنائي الحلقات محتوي على مجموعة تجسير )47 '0-2-(011)0113). في تجسيدات معينة؛ يتم وضع نوكليوزيدات معدلة (:0-2-(011)0113-:4)
خلال الأجنحة الخاصة بباعث جابمر. تركيبات وطرق لصياغة التركيبات الصيدلية
يمكن مزج الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ من المواد النشطة أو الخاملة المقبولة صيدليًا لتحضير التركيبات الصيدلية أو الصيغ. تكون تركيبات وطرق لصياغة التركيبات الصيدلية معتمدة على عدد من المعايير» متضمنة؛ على سبيل المثال لا الحصرء طريقة الإعطاء؛ مدى المرضء أو الجرعة التي سيتم إعطاؤها.
يمكن استخدام مركب مضاد لاتجاه النسخ مستهدف لحمض نووي ل 09081772 في التركيبات الصيدلية عن طريق دمج المركب المضاد لاتجاه النسخ مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدليًا ملائمة. تتضمن مادة مخففة مقبولة صيدليًا محلول ملحي منظم بفوسفات -ع1:21م1105م ‎(PBS) buffered saline‏ يكون ‎PBS‏ عبارة عن مادة مخففة ملائمة للاستخدام في تركيبات سيتم توصيلها بالحقن غير المعوي. بناءً على ذلك؛ في أحد التجسيدات؛ يتم في الطرق الموصوفة هنا يتم
0 استخدام تركيبة صيدلية مشتملة على مركب مضاد لاتجاه النسخ مستهدف لحمض نووي ل 2 ومادة مخففة مقبولة صيدليًا. في تجسيدات معينة؛ تكون المادة المخففة المقبولة ‎lara‏ ‏عبارة عن ‎PBS‏ في تجسيدات معينة؛ يكون المركب المضاد لاتجاه النسخ عبارة عن أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ. تتضمن التركيبات الصيدلية المشتملة على المركبات المضادة لاتجاه النسخ أية أملاح مقبولة
5 صيدلليًاء إسترات؛ أو أملاح من هذه الإسترات؛ أو أي أوليجو نوكليوتيد ‎HAT‏ يكون؛ عند الإعطاء حيوان» بما في ذلك إنسان. قادرًا على توفير (بشكل مباشر أو غير مباشر) ناتج الأيض النشط بيولوجيًا أو وحدة بنائية له. بناءًة على ذلك؛ على سبيل المثال؛ ينسحب الكشف أيضًا على أملاح مقبولة صيدليًا من المركبات المضادة لاتجاه النسخ؛ عقاقير أولية؛ أملاح مقبولة صيدليًا من هذه العقاقير الأولية؛ والمكافئات البيولجية الأخرى. تتضمن الأملاح المقبولة صيدليًا الملائمة؛ على سبيل
0 المثال لا الحصرء أملاح الصوديوم والبوتاسيوم. يمكن أن يتضمن عقار أولي تضمين نوكليوزيدات إضافية عند واحد من أو كلا الطرفين الخاصين بمركب مضاد لاتجاه النسخ يتم شطرها بواسطة إنزيمات نوكلياز داخلية ‎Land)‏ داخل الجسم؛ لتكوين المركب المضاد لاتجاه النسخ النشط. المركبات المضادة لاتجاه النسخ المترافقة
5 قد تكون المركبات المضادة لاتجاه النسخ مرتبطة تساهميًا بواحد أو أكثر من الأشطار أو المترافقات التي تعزز النشاط التوزيع الخلوي أو الامتصاص الخلوي للأوليجو نوكليوتيدات المضادة
لاتجاه النسخ الناتجة. تتضمن مجموعات المترافق النمطية أشطار الكوليسترول وأشطار الشحم. تتضمن مجموعات المترافق الإضافية مركبات كربوهيدرات» مركبات ‎and‏ فوسفوري؛ بيوتين؛ فينازين» فولات» فينانثريدين» أَتتراكينُون» أكريدين» مركبات فلوريسيين» مركبات رودامين؛ مركبات كومارين؛ والأصباغ.
يمكن أيضًا أن تكون المركبات المضادة لاتجاه النسخ معدلة لتشتمل على واحد أو أكثر من مجموعات التثبيت التي تكون بشكل عام ملحقة بواحد من أو كلا طرفي المركبات المضادة لاتجاه النسخ لتعزيز خصائص ‎cio‏ على سبيل ‎(JU)‏ ثبات النوكلياز. يتم في مجموعات التثبيت تضمين بنى غطاء. تقوم هذه التعديلات الطرفية بحماية المركب المضاد لاتجاه النسخ المشتمل على حمض نووي طرفي من ‎das‏ النوكلياز الخارجي؛ ويمكن أن تساعد في توصيل و/أو تحديد موقع داخل
0 خلية. يمكن أن يوجد الغطاء عند الطرف 5' (الغطاء 5')؛ أو عند الطرف 3' (الغطاء 3')؛ أو يمكن أن يوجد على كلا الطرفين. تكون بنيات الغطاء معروفة جيدًا في المجال وتتضمن؛ على سبيل ‎(Jd)‏ أغطية غير أساسية من ديوكسي معكوسة. تتضمن مجموعات التثبيت 3' و5' التي يمكن استخدامها لتغطية واحد أو أكثر من أطراف مركب مضاد لاتجاه النسخ لمنح ثبات النوكلياز تلك التي تم الكشف عنها في ‎WO‏ 004602/03 المنشور بتاريخ 16 ينايرء 2003.
5 العلاج بمزرعة خلوية ومركبات مضادة لاتجاه النسخ يمكن اختبار تأثيرات المركبات المضادة لاتجاه النسخ على مستوىء نشاط أو التعبير ‎Shell‏ عن الأحماض النووية ‎COORFT2‏ في المعمل في مجموعة متنوعة من أنواع الخلية. تكون أنواع الخلية المستخدمة لعمليات التحليل هذه متاحة من المؤردين التجاريين ‎Ae)‏ سبيل المثال ‎American‏ ‎Type Culture Collection, Manassus, VA; Zen—Bio, Inc., Research Triangle Park,‏
‎(NC; Clonetics Corporation, Walkersville, MD 0‏ ويتم استنباتها وفقًا لتعليمات المؤرد باستخدام المواد الكاشفة المتاحة تجارتًا ‎Ae)‏ سبيل المتال ‎Invitrogen Life Technologies,‏ ‎(Carlsbad, CA‏ تتضمن أنواع الخلية التوضيحية؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ خلايا ‎HepG2‏ ‎WIA‏ 3م116 والخلايا الكبدية الرئيسية. الاختبار المعملي للأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ
‏5 يتم هنا وصف طرق لعلاج الخلايا باستخدام الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ؛ التي يمكن تعديلها على نحو ملائم للعلاج مع المركبات المضادة لاتجاه النسخ الأخرى.
بصفة عامة؛ يتم علاج الخلايا باستخدام الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ عندما تصل الخلايا إلى تقريبًا 780-60 من التشابك في المستنبت. تتضمن مادة كاشفة واحدة يتم استخدامها على نحو معتاد لإدخال الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ في الخلايا المستنبتة المادة الكاشفة لنقل شحم الكاتيونية ‎LIPOFECTIN‏ ‎(nvitrogen, Carlsbad, CA) 5‏ يتم خلط الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ مع ‎LIPOFECTIN‏ في 1 ‎(nvitrogen, Carlsbad, CA) OPTI-MEM‏ لتحقيق التركيز النهائي المطلوب الخاص بأوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ وتركيز 110011207177 يتراوح نمطيًا من 2 إلى 12 ميكرو جرام/مللي لتر لكل 100 نانو مولار من أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ. تتضمن مادة كاشفة أخرى مستخددمة لإدخال الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ في 0 الخلايا المستنبتة ‎(nvitrogen, Carlsbad, CA) LIPOFECTAMINE‏ يتم خلط أوليجو نوكليوتيد ‎slaty alias‏ النسخ مع ‎LIPOFECTAMINE‏ في وسط مصل مختزل 1 ‎OPTI-MEM‏ ‎(nvitrogen, Carlsbad, CA)‏ لتحقيق التركيز المطلوب الخاص بأوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ وتركيز ‎LIPOFECTAMINE‏ الذي يتراوح نمطيًا من 2 إلى 12 ميكرو جرام/مللي لتر لكل 0 نانو مولار أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ. تتضمن تقنية أخرى مستخدمة لإدخال الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ في الخلايا المستنبتة التثقيب الكهربائي. يتم علاج الخلايا باستخدام الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ بواسطة الطرق الروتينية. يتم نمطيًا تجميع الخلايا بعد 24-16 ساعة من العلاج بأوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ؛ في هذا الوقت يتم قياس مستويات ‎RNA‏ أو البروتين الخاصة بالأحماض النووية المستهدفة بواسطة 0 الطرق المعروفة في الفن والموصوفة هنا. بصفة عامة؛ عندما يتم تنفيذ الطرق العلاجية في العديد من النسخ؛ يتم تقديم البيانات كمتوسط لطرق العلاج الخاصة بالنسخة. يتنوع تركيز أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ المستخدم من سلالة خلية إلى سلالة خلية. تكون طرق لتحديد تركيز الأوليجو نوكليوتيد المضاد لاتجاه النسخ الأمثل لسلالة خلية معينة معروفة جيدًا في المجال. يتم نمطيًا استخدام الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ عند تركيزات 5 تتراوح من 1 نانو مولار إلى 300 نانو مولار عند نقل عدوى ب ‎LIPOFECTAMINE‏ يتم استخدام
الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ عند تركيزات أعلى تتراوح من 625 إلى 20.000 نانو مولار عند نقل العدوى باستخدام التثقيب الكهربائي.
RNA ‏عزل‎ يمكن إجراء تحليل ‎RNA‏ على إجمالي ‎RNA‏ الخلوي أو بولي ‎mRNA‏ +(). تكون طرق عزل الع معروفة جيدًا في المجال. يتم تحضير ‎RNA‏ باستخدام طرق معروفة جيدًا في الفن» على سبيل ‎JUall‏ باستخدام ‎Ladg (nvitrogen, Carlsbad, CA) TRIZOL Reagent‏ لبروتوكولات المصنْع الموصى بها. تحليل تثبيط المستويات المستهدفة أو التعبير الوراثي يمكن تجرية تثبيط مستويات أو التعبير الوراثي عن حمض نووي ل 09081772 بمجموعة متنوعة 0 من الطرق المعروفة في الفن. على سبيل ‎JU‏ يمكن تحديد كم مستويات الحمض النووي المستهدف بواسطة؛ على سبيل المثال. تحليل بقعة 000600 تفاعل سلسلة بوليمراز تنافسي ‎«(PCR) polymerase chain reaction‏ أو ‎PCR‏ في الزمن الفعلي محدد للكم. يمكن إجراء تحليل ‎RNA‏ على إجمالي ‎RNA‏ الخلوي أو بولي ‎mRNA‏ +(). تكون طرق عزل ‎RNA‏ معروفة جيدًا ‏في المجال. يكون تحليل ‎Northern dais‏ روتينيًا أيضًا في المجال. يمكن على نحو ملائمة إنجاز ‎PCR‏ ‏5 في الزمن الفعلي المحدد للكم باستخدام 7600 ‎Sequence i 7700 <ABI PRISM‏ 7900 ‎PE—Applied Biosystems, Foster City, CA ‏المتاح تجارتاء المتاح من‎ Detection System ‎Fadl ‏لتعليمات‎ Bg ‏والمستخدم‎ ‏تحليل ‎POR‏ في الزمن الفعلي المحدد للكم لمستويات ‎RNA‏ المستهدفة ‏يمكن إتمام تحديد كم مستويات ‎RNA‏ المستهدفة بواسطة ‎POR‏ في الزمن الفعلي المحدد للكم 0 باستخدام 7600 ‎<ABI PRISM‏ 7700 أو ‎PE) 7900 Sequence Detection System‏ ‎(Applied Biosystems, Foster City, CA‏ وفتًا لتعليمات المصنّع. طرق ‎PCR‏ ]ه في الزمن ‏الفعلي المحدد للكم تكون معروفة جيدًا في المجال. ‏قبل ‎PCR‏ في الزمن الفعلي؛ يتم تعريض ‎RNA‏ المعزول إلى تفاعل ترانسكريتاز عكسي ‎(RT)‏ ‏ينتج ‎DNA‏ متمم ‎(cDNA)‏ يتم بعد ذلك استخدامه باعتباره الركيزة لتضخم ‎PCR‏ الزمن الفعلي. 5 “يتم إجراء تفاعلات ‎RT‏ و0018 في الزمن الفعلي تتابعيًا في نفس عين العينة. يتم الحصول على المواد
الكاشفة الخاصة ب ‎RT‏ و00 في الزمن الفعلي من ‎Invitrogen (Carlsbad, CA)‏ يتم ‎shal‏ ‏تفاعلات ‎RT-PCR‏ في الزمن الفعلي بواسطة طرق معروفة جيدًا بالنسبة لذوي المهارة في المجال. يتم قياس كميات هدف الجين (أو ‎(RNA‏ التي تم الحصول عليها بواسطة ‎PCR‏ في الزمن الفعلي باستخدام إما مستوى التعبير الوراثي الخاص بجين يكون التعبير الوراثي الخاص به ‎cb‏ مثل سيكلو فيلين م» أو عن طريق تحديد كم إجمالي ‎RNA‏ باستخدام ‎Invitrogen, ) RIBOGREEN‏ ‎(Inc.
Carlsbad, CA‏ يتم تحديد كم سيكلو فيلين ‎A‏ التعبير الوراثي بواسطة 001 في الزمن الفعلي؛ عن طريق التشغيل في نفس الوقت مع الهدف؛ مضاعفة الإرسال؛ أو على نحو منفصل. يتم تحديد كم إجمالي ‎RNA‏ باستخدام ‎sale‏ كاشفة لتحديد كم ‎Invetrogen, Inc. ( RIBOGREEN RNA‏ ‎(Eugene, OR‏ يتم توضيح طريق تحديد كم ‎RNA‏ بواسطة ‎RIBOGREEN‏ في ‎et «Jones, L.J‏ مله (368-374 ,265 ,1998 ‎(Analytical Biochemistry,‏ يتم استخدام الأداة لم ‎(PE Applied Biosystems) CYTOFLUOR 4000‏ لقياس فلورة ‎RIBOGREEN‏ ‏يتم تصميم المجسات والمواد البادئة للتهجين بحمض نووي ل ‎COORFT2‏ تكون طرق لتصميم ‎PCR‏ في الزمن الفعلي المجسات والمواد البادئة معروفة جيدًا في المجال؛ وقد تتضمن استخدام ‎gly‏ مثل ‎(Applied Biosystems, Foster City, CA) PRIMER EXPRESS Software‏ تحليل مستويات البروتين يمكن تقييم التثبيط المضاد لاتجاه النسخ الخاص بالأحماض النووية ‎COORFT2‏ عن طريق قياس مستويات بروتين ‎COORFT2‏ يمكن تقييم مستويات بروتين 09011772 أو تحديد الكم بمجموعة متنوعة من الطرق معروفة جيدًا في الفنء مثل الترسيب المناعي, تحليل بقعة ‎Western‏ (تكوين بقعة مناعية)» تجرية ‎sale‏ ماصة مناعية مرتبطة بإتزيم ‎enzyme-linked immunosorbent assay‏ ‎(ELISA) 0‏ تجارب البروتين المحددة للكم؛ تجارب نشاط البروتين ‎Ao)‏ سبيل ‎(JU‏ تجارب نشاط الكاسباز) » الكيمياء الهيستولوجية ‎ immunohistochemistrydac Lill‏ » كَيمّياء سيتولوجية ‎ein‏ ‎immunocytochemistry‏ أو تصنيف الخلية المنشط بالفلورة ‏ لك ‎fluorescence—activated‏ ‎(FACS) sorting‏ يمكن تحديد الأجسام المضادة الموجهة لهدف والحصول عليها من مجموعة متنوعة من المصادرء مثل كتالوج ‎MSRS‏ الخاص بالأجسام المضادة ) ‎Aerie Corporation,‏ ‎(Birmingham, MI 5‏ » أو يمكن تحضيرها عبر طرق توليد جسم مضاد أحادي النسيلة أو متعدد
النسائل التقليدية المعروفة جيدًا في الفن. تكون الأجسام المضادة المفيدة للكشف عن 0908772
من جرذ؛ قرد؛ وإنسان متاحة تجاريًا.
الاختبار في جسم الكائن الحي للمركبات المضادة لاتجاه النسخ
يتم اختبار المركبات المضادة لاتجاه النسخ؛ على سبيل المثال. الأوليجو نوكليوتيدات المضادة الاتجاه النسخ؛ في الحيوانات لتقييم قدرتها على تثبيط التعبير ‎hol)‏ عن 09081772 وإنتاج
تغيرات خاصة بالنمط الظاهري» ‎(Jie‏ وظيفة تحرك وتنفس محسنة. في تجسيدات معينة؛ يتم قياس
وظيفة التحرك بواسطة قضيب دوّارء قوة القبضة؛ تسلق سارية؛ الأداء في مجال مفتوح؛ عارضة
توازن؛ اختبار أثر كف القدم الخلفي في الحيوان. في تجسيدات معينة؛ يتم قياس التنفس بواسطة
مخطط تحجم الجسم بأكمله؛ مقاومة الغزوء وقياسات الامتثال في الحيوان. قد يتم إجراء الاختبار في
0 الحيوانات الطبيعية؛ أو نماذج مرض تجريبية. بالنسبة للإعطاء إلى الحيوانات؛ تتم صياغة الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ في ‎sale‏ مخففة مقبولة صيدليًا؛ مثل محلول ملحي منظم بفوسفات ‎(PBS)‏ أو سائل ‎PES‏ اصطناعي ‎(aCSF) artificial cerebrospinal fluid‏ يتضمن الإعطاء طرق إعطاء بالحقن غير المعوي, مثل داخل الغشاء البربتوني؛ في الوريد؛ وتحت الجلد؛ إضافة إلى طرق الإعطاء المركزية مثل داخل البطين الدماغي أو داخل الغمد. يكون حساب جرعة
5 أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ وتكرار الجرعة واقعًا في قدرات هؤلاء من ذوي المهارة في المجال؛ ويعتمد على عوامل مثل طريقة الإعطاء ووزن جسم الحيوان. بعد فترة من العلاج باستخدام الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ؛ يتم عزل ‎RNA‏ عن نسيج ‎ONS‏ أو ‎CSF‏ ويتم قياس التغيرات في التعبير الوراثي عن حمض نووي ل ‎COORFT2‏ ‏استهداف 09011772
0 قد تهجن الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة هنا ‎Linea‏ نوويًا ‎COORFT2 J‏ في أية مرحلة خاصة بمعالجة ‎RNA‏ على سبيل المثال؛ يتم هنا وصف الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ التي تكون متممة ل ‎MRNA‏ مسبق أو ‎mali MRNA‏ بشكل إضافي؛ قد تهجن الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة هنا أي عنصر من حمض نووي ل 2 . على سبيل المثال؛ يتم هنا وصف الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ التي
5 تكون متممة ‎«(sus‏ إنترون» ‎UTR «57 UTR‏ 37 منطقة تكرار؛ تمدد لتكرار هكسا نوكليوتيد؛ وصلة إقران» وصلة إقران إكسون :إكسون؛ خافض لإقران خاص ‎exonic splicing silencers s=Sh‏
(255)؛ معزز إقران ‎ald‏ بإكسون ‎«(ESE) exonic splicing enhancer‏ إكسون ‎«1A‏ إكسون 8 إكسون ‎ele‏ إكسون ‎ld‏ إكسون 16؛ إكسون 2؛ إكسون 3؛ إكسون 4؛ إكسون 5؛ إكسون © إكسون ‎T‏ إكسون 8؛ إكسون 9؛ إكسون 10 إكسون ‎el]‏ إنترون 1؛ إنترون 2؛ إنترون 3؛ إنترون 4 إنترون 5؛ إنترون 6؛ إنترون 7 إنترون 8؛ إنترون 9؛ أو إنترون 10 لحمض نووي ل
‎COORFT2 5‏ في تجسيدات معينة؛ تهجن الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة هنا كل الصور المتغيرة من ‎COORFT2‏ في تجسيدات معينة؛ تهجن الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة هنا انتقائيًا صورًا متغيرة معينة من ‎COORFT2‏ في تجسيدات معينة؛ تهجن الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة هنا انتقائيًا صورًا متغيرة من ‎COORFT2‏ محتوية 0 على تمدد لتكرار هكسا نوكليوتيد. في تجسيدات معينة؛ تهجن الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة هنا انتقائيًا صورًا متغيرة من ‎mRNA‏ مسبق محتوية على تكرار الهكسا نوكليوتيد. في تجسيدات معينة؛ تتضمن صورًا متغيرة ‎MRNA‏ مسبق من 090181772 محتوية على تمدد لتكرار هكسا نوكليوتيد المتوالية رقم: 3-1 و10-6. في تجسيدات معينة؛ يشمل تمدد تكرار الهكسا نوكليوتيد هذا على الأقل 24 من وحدات التكرار الخاصة بأي من 066066622 ‎‘GGGGGG‏
‎«GGGGGC 5‏ أو ‎GGGGCG‏ ‏في تجسيدات معينة؛ تثبط الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة هنا التعبير الوراثي عن كل الصور المتغيرة من ‎(A.
COORFT2‏ تجسيدات معينة؛ تثبط الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة هنا التعبير ‎oll‏ عن كل الصور المتغيرة من 69081772 على نحو متساوي. في تجسيدات معينة؛ تثبط الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ 0 الموصوفة هنا على نحو مميز التعبير الوراثئي عن واحد أو أكثر من صور متغيرة من 2 في تجسيدات معينة؛ تثبط الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة هنا على نحو مميز التعبير الوراثئي عن صور متغيرة من 090117772 محتوية على تمدد لتكرار هكسا نوكليوتيد. في تجسيدات معينة؛ تثبط الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة هنا انتقائيًا التعبير الوراثي عن صور متغيرة من ‎mRNA‏ مسبق محتوية على تكرار الهكسا نوكليوتيد.
‏5 في تجسيدات معينة؛ تثبط الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة هنا انتقائيًا التعبير الوراثي عن الصورة المتغيرة من ‎mRNA‏ المصاحبة لمسبب المرض ‎COORFT2‏ في
تجسيدات معينة؛ تتضمن صور متغيرة ‎mRNA‏ مسبق من ‎COORFT2‏ محتوية على تمدد لتكرار هكسا نوكليوتيد المتوالية رقم: 3-1 و10-6. في تجسيدات معينة؛ يشمل تمدد تكرار الهكسا نوكليوتيد هذا على الأقل 24 من وحدات التكرار الخاصة بأي من ‎«GGGGCC‏ 0000060 ؛ ©00006؛ أو ©©0000. في تجسيدات معينة؛ يكوّن تمدد تكرار الهكسا نوكليوتيد الور النووية. في تجسيدات معينة؛ تكون الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة هنا مفيدة لتقليل البؤر النووية. قد يتم تقليل البؤر النووية ‎Lad‏ يتعلق بالنسبة المئوية من الخلايا مع البؤر إضافة إلى عدد البؤر لكل خلية. التثبيط الانتقائي لصور متغيرة مصاحبة لمسبب المرض معينة في أمثلة معينة هناء تكشف مجموعة مسبار المادة ‎ald)‏ 18753905 عن صورة متغيرة ‎MRNA‏ ‏0 (على سبيل المثال ‎(NM_001256054.1‏ معالجة من صورة متغيرة ‎MRNA‏ مسبق محتوية على تكرار الهكسا نوكليوتيد. الصور المتغيرة ‎MRNA‏ المعالجة من صورة متغيرة ‎MRNA‏ مسبق محتوية على تكرار الهكسا نوكليوتيد (أي؛ "الصورة المتغيرة من ‎MRNA‏ المصاحبة لمسبب المرض ‎('COORFT2‏ يحتوي ‎MRNA‏ مسبق على تكرار الهكسا نوكليوتيد عندما يبدأ استنساخ ‎MRNA‏ ‏المسبق في المنطقة من موضع البدء الخاص بالإكسون 18 إلى موضع البدء الخاص بالإكسون 5 18 على سبيل ‎Jill‏ النوكليوتيدات من 1107 إلى 1520 من متوالية مجموعة العوامل الوراثية (المتوالية رقم: 2؛ متمم الوصول إلى بنك الموروثات رقم ‎NT_008413.18‏ المشذب من نوكليوزيدات من 27535000 إلى 27565000). تم تصميم أوليجو نوكليوتيدات في هذه المنطقة لاستهداف انتقائيًا الصورة المتغيرة ‎mRNA‏ مسبق المحتوية على تكرار الهكسا نوكليوتيد. يقيس 5 منتج ‎MRNA‏ (أي الصورة المتغيرة ل ‎MRNA‏ المصاحبة لمسبب المرض ‎(COORFT2 0‏ الخاص بالصورة المتغيرة ‎mRNA‏ مسبق المحتوية على تكرار الهكسا نوكليوتيد و» لهذاء يقيس انخفاض الصورة المتغيرة ‎mRNA‏ مسبق المحتوية على تكرار الهكسا نوكليوتيد. السمات المميزة ل 09011772 قد تهجن الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة هنا أية صورة متغيرة من 2 عند أية حالة معالجة داخل أي عنصر خاص بالجين ‎COORFT2‏ على سبيل 5 المثالء قد تهجن الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة هنا إكسون؛ إنترون» 5 ‎«UTR‏ 118 37.؛منطقة تكرار؛ تمدد لتكرار هكسا نوكليوتيد» وصلة إقران» وصلة إقران
— 9 6 — إكسون:إكسون؛ خافض لإقران خاص بإكسون ‎(ESS)‏ معزز إقران خاص بإكسون ‎(ESE)‏ إكسون ه1ء إكسون ‎1B‏ إكسون 16؛ إكسون 10؛ إكسون 16 إكسون 2؛ إكسون 3؛ إكسون 4؛ إكسون 5؛ إكسون 6؛ إكسون 7. إكسون 8 إكسون 9,؛ إكسون 10؛ إكسون 11 إنترون ‎el‏ إنترون 2؛ إنترون 3 إنترون ‎ed‏ إنترون 5؛ إنترون 6؛ إنترون 7 إنترون 8؛ إنترون 9؛ أو إنترون 10. على سبيل المثالء قد تستهدف الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ أي من الإكسونات المميزة فيما يلي في الجداول 5-1 للصور المتغيرة من 090181772 المتنوعة الموصوفة ‎Lad‏ يلي. قد تستهدف الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة هنا ‎Wiad‏ الصور المتغيرة غير المميزة فيما يلي ويتم تمييز هذه الصور المتغيرة في ‎GENBANK‏ علاوة على ذلك؛ قد تستهدف ‎Und‏ الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة هنا العناصر بخلاف الإكسونات ويتم تمييز هذه 0 العناصر في ‎GENBANK‏ ‏الجدول 1 المقاطع الوظيفية ل ‎NM_001256054.1‏ (المتوالية رقم: 1( رقم ~- ب - ‎a‏ ارا ذا ب الإكسو موقع بداية موقع إيقاف موقع البداية بالنسبة إلى موقع الإيقاف بالنسبة ‎mRNA mRNA i‏ المتوالية رقم: 2 إلى المتوالية رقم: 2 0 إكسون 1 158 1137 1294
إكسون 159 646 7839 8326 2 إكسون 647 706 9413 972 3 إكسون 707 802 12527 12622 4 إكسون 803 867 13354 13418 5
— 0 7 — إكسون 941 1057 16396 16512 7 إكسون 1058 1293 18207 18442 8 إكسون 1294 1351 24296 253 9 إكسون 1352 1461 26337 2046
إكسون 1462 3339 26581 2858 11 الجدول 2 المقاطع الوظيفية ل ‎NM_018325.3‏ (المتوالية رقم: 4( رقم “ - . 7 - ‎“yo.‏ . 7 الاكسو موقع بداية موقع إيقاف موقع البداية بالنسبة إلى ‎ie‏ الإيقاف بالنسبة ‎mRNA mRNA i‏ المتوالية رقم: 2 إلى المتوالية رقم: 2 ‎O‏ ‏إكسون ‏1 63 1510 1572 13 إكسون 64 551 7839 8326 2 إكسون 552 611 9413 9472 3 إكسون 612 707 12527 12622 4
— 1 7 — إكسون 708 172 13354 13418
إكسون 773 845 147704 14776 6 إكسون 846 962 16396 16512 7 إكسون 963 1198 18207 18442 8 إكسون 1199 1256 24296 24353 9 إكسون 1257 1366 26337 266
إكسون 1367 3244 26581 28458 11 الجدول 3 المقاطع الوظيفية ل ‎NM_145005.5‏ (المتوالية رقم: 6) موقع الإيقاف و دا و د | موقع البداية بالنسبة ‎BEN‏ موقع بداية | موقع إيقاف | 2277 بالتسبة إلى ‎mRNA| mRNA‏ الى المتوالية رقم: 2 المتوالية رقم: 2
و (إكسون 5 إلى إنترون 5) الجدول 4 المقاطع الوظيفية ل 1 ‎DBOTO3TS.‏ (المتوالية رقم: 7) مما ‎rE EE‏ رقم الإكسون موقع بداية | ‎aay] [See‏ ‎ mRNA| mRNA‏ | إلى المتوالية رقم: 2 المتوالية رقم: 2 إكسون ‎(EST‏ 3 ينتهي قبل نهاية الإكسون | 525 562 9413 9450 ‎fast‏ ‏5 الجدول 5 المقاطع الوظيفية ل 310194591.1 (المتوالية رقم: 8( احا الع ‎Beets an,‏ موقع إيقاف بلنسبةإلى ‎mRNA | mRNA‏ الى المتوالية رقم: 2 المتوالية رقم: 2 ‎ES ve‏ 681 798 13354 13465 (إكسون 5 إلى
إنترون 5)
دلالات معينة في تجسيدات معينة؛ يتم هنا توفير طرق لعلاج فرد تشتمل على إعطاء واحدة أو أكثر من التركيبات الصيدلية الموصوفة هنا. في تجسيدات معينة؛ يعاني الفرد من مرض تنكس عصبي. في تجسيدات معينة؛ يعاني الفرد من خطر إظهار مرض تنكس عصبيء بما في ذلك؛ على سبيل المثال لا الحصرء ‎ALS‏ أو 1710 في تجسيدات معينة؛ تم تحديد الفرد باعتباره يعاني من مرض مصاحب ل 090117:72. في تجسيدات معينة؛ يتم هنا توفير طرق لتقليل على نحو وقائي التعبير الوراثي عن 6901172 في فرد. تتضمن تجسيدات معينة علاج فرد في حاجة لذلك عن ‎Gob‏ ‏إعطاء إلى فرد مقدار فعال ‎Ladle‏ من مركب مضاد لاتجاه النسخ مستهدف لحمض نووي ل
‎CO9ORF72 0‏ في أحد التجسيدات؛ يكون إعطاء مقدار فعال علاجيًا من مركب مضاد لاتجاه النسخ مستهدف لحمض نووي ل 090181772 مصحويًا بمراقبة مستويات 690181772 في فردء لتحديد استجابة فرد لإعطاء المركب المضاد لاتجاه النسخ. قد يتم استخدام استجابة فرد لإعطاء المركب المضاد لاتجاه
‏النسخ بواسطة طبيب لتحديد مقدار وفترة التدخل العلاجي. 5 في تجسيدات معينة؛ يؤدي إعطاء مركب مضاد لاتجاه النسخ مستهدف لحمض نووي ل 2 إلى انخفاض التعبير الوراثي عن ‎COORFT2‏ بمقدار على الأقل 15؛ 302520 50» 55 60« 65« 70 75 80 85 90 95 أو 51/99 نطاق محدد بواسطة اثنتين من هذه القيم. في تجسيدات معينة؛ يؤدي إعطاء مركب مضاد لاتجاه النسخ مستهدف لحمض نووي ل 090181772 إلى وظيفة تحرك وتنفس محسنة في حيوان. في تجسيدات معينة؛ 0 يُحسن إعطاء مركب مضاد لاتجاه النسخ خاص ب ‎COORFT2‏ من وظيفة التحرك والتنفس بمقدار على الأقل 15» 20 25» 30 35 40 45« 50 55 60« 65» 70 175 80 85 90 95 أو 9 أو نطاق محدد بواسطة اثنتين من هذه القيم. في تجسيدات معينة؛ يتم استخدام التركيبات الصيدلية مشتملة على مركب مضاد لاتجاه النسخ التي تستهدف 09081772 لتحضير عقار لعلاج مريض يعاني من أو عرضة لمرض تنكس عصبي 5 متضمن ‎FID 5 ALS‏
علاجات توليفية معينة في تجسيدات معينة؛ يتم إعطاء واحدة أو أكثر من التركيبات الصيدلية الموصوفة هنا على نحو مشترك مع واحد أو أكثر من العوامل الصيدلية الأخرى. في تجسيدات معينة؛ يتم تصميم واحد أو أكثر من العوامل الصيدلية الأخرى هذه لعلاج نفس المرض؛ الاضطراب؛ أو الحالة باعتباره الواحدة أو أكثر من التركيبات الصيدلية الموصوفة هنا. في تجسيدات معينة؛ يتم تصميم واحد أو أكثر من العوامل الصيدلية الأخرى هذه لعلاج مرض مختلف»؛ اضطراب مختلف؛ أو ‎dlls‏ مختلفة باعتباره الواحدة أو أكثر من التركيبات الصيدلية الموصوفة هنا. في تجسيدات معينة؛ يتم تصميم واحد أو أكثر من العوامل الصيدلية الأخرى هذه لعلاج أثر جانبي غير مطلوب خاص بواحدة أو أكثر من التركيبات الصيدلية الموصوفة هنا. في تجسيدات معينة؛ يتم إعطاء واحدة أو أكثر من
0 التركيبات الصيدلية الموصوفة هنا على نحو مشترك مع عامل صيدلي آخر لعلاج أثر غير مطلوب خاص بذلك العامل الصيدلي الآخر. في تجسيدات معينة؛ يتم إعطاء واحدة أو أكثر من التركيبات الصيدلية الموصوفة هنا على نحو مشترك مع عامل صيدلي آخر لإنتاج تأثير توليفي. في تجسيدات معينة؛ يتم إعطاء واحدة أو أكثر من التركيبات الصيدلية الموصوفة هنا على نحو مشترك مع عامل صيدلي آخر لإنتاج تأثير تأزري.
5 في تجسيدات معينة؛ يتم إعطاء واحدة أو أكثر من التركيبات الصيدلية الموصوفة هنا وواحد أو أكثر من العوامل الصيدلية الأخرى في نفس الوقت. في تجسيدات معينة؛ يتم إعطاء واحدة أو أكثر من التركيبات الصيدلية الموصوفة هنا وواحد أو أكثر من العوامل الصيدلية الأخرى في أوقات مختلفة. في تجسيدات معينة؛ يتم تحضير واحدة أو أكثر من التركيبات الصيدلية الموصوفة هنا وواحد أو أكثر من العوامل الصيدلية الأخرى ‎Lae‏ في صيغة فردية. في تجسيدات معينة؛ يتم
0 تحضير واحدة أو أكثر من التركيبات الصيدلية الموصوفة هنا وواحد أو أكثر من العوامل الصيدلية الأخرى على نحو منفصل. في تجسيدات معينة؛ تتضمن العوامل الصيدلية التي قد يتم إعطاؤها بشكل مشترك مع تركيبة صيدلية موصوفة هنا ‎Dexpramipexole g «(Lioresal) Lioresal <(Rilutek) Riluzole‏ في تجسيدات معينة؛ تتضمن العوامل الصيدلية التي قد يتم إعطاؤها بشكل مشترك مع مثبط
‎COORFT2 5‏ نوعي موصوف ‎(ld‏ على سبيل المثال لا الحصرء مثبط 9011772 إضافي.
في تجسيدات معينة؛ تتضمن العوامل الصيدلية التي يمكن إعطائها على نحو مشترك مع مثبط نوعي ل 0908772 الموصوفة هناء إلا أن الأمر ليس قاصرًا على؛ مثبط نوعي لمستنسخ ‎COORFT2‏ ‏مضاد لاتجاه النسخ. في تجسيدات معينة؛ يكون المثبط النوعي لمستنسخ 9011772 المضاد لاتجاه النسخ عبارة عن مركب مضاد لاتجاه النسخ. في تجسيدات معينة؛ يكون المركب المضاد الاتجاه النسخ عبارة عن أوليجو نوكليوتيد معدل. في تجسيدات معينة؛ يكون الأوليجو نوكليوتيد المعدل أحادي الجديلة. في تجسيدات معينة؛ يتم إعطاء العامل الصيدلي الذي يتم إعطائه على نحو مشترك قبل إعطاء تركيبة صيدلية موصوفة هنا. في تجسيدات معينة؛ يتم إعطاء العامل الصيدلي المعطى على نحو مشترك بعد إعطاء تركيبة صيدلية موصوفة هنا. في تجسيدات معينة يتم إعطاء العامل الصيدلي 0 المعطى على نحو مشترك في نفس الوقت كتركيبة صيدلية موصوفة هنا. في تجسيدات معينة تكون جرعة العامل الصيدلي المعطى على نحو مشترك مماثلة للجرعة التي سيتم إعطاؤها إذا تم إعطاء العامل الصيدلي المعطى على نحو مشترك بمفرده. في تجسيدات معينة تكون جرعة العامل الصيدلي المعطى على نحو مشترك أقل من الجرعة التي سيتم إعطاؤها إذا تم إعطاء العامل الصيدلي المعطى على نحو مشترك بمفرده. في تجسيدات معينة تكون جرعة العامل الصيدلي 5 المعطى على نحو مشترك أكبر من الجرعة التي سيتم إعطاؤها إذا تم إعطاء العامل الصيدلي المعطى على نحو مشترك بمفرده. في تجسيدات معينة؛ يعزز الإعطاء على نحو مشترك لمركب ثان من تأثير مركب أول؛ بحيث يؤدي الإعطاء على نحو مشترك للمركبات إلى تأثير يكون أكبر من تأثير إعطاء المركب الأول بمفرده. في تجسيدات ‎(Al‏ يؤدي الإعطاء على نحو مشترك إلى تأثيرات تكون إضافية لتأثيرات 0 المركبات عند إعطائها بمفردها. في تجسيدات معينة؛ يؤدي الإعطاء على نحو مشترك إلى تأثيرات تكون فائقة الإضافة لتأثيرات المركبات عند إعطائها بمفردها. في تجسيدات معينة؛ يكون المركب الأول هو مركب مضاد لاتجاه النسخ. في تجسيدات معينة؛ يكون المركب الثاني هو مركب مضاد لاتجاه النسخ. تركيبات مقارنة معينة 5 في تجسيدات معينة؛ تكون المركبات الموصوفة هنا أكثر قابلية للاحتمال من 1515 576816؛ ‎ISIS 576974 5‏ 577061« 1515 577065« و/أو ‎ISIS‏ 577083. تم اختيار ‎ISIS‏
‎ISIS 577061 ISIS 576974 1519 6‏ 577065 و1515 577083 باعتبارما مركبات مقارنة لأنها أظهرت مستويات عالية من انخفاض ‎mRNA‏ 0908772 المعتمد على الجرعة في الدراسات المتنوعة الموصوفة في ‎cad ag WO2014/062691‏ تم اعتبار ‎ISIS‏ ‏6 15 576974 1515 577061« 1515 577065 و1515 577083 مركبات ‎lle‏ ‏5 الفعالية والكفاءة. بشكل إضافيء تكون ‎ISIS 577065 ISIS‏ 577056 و1515 576816 الموصوفة في ‎WO2014/062691‏ متشابهة من حيث الصيغة البنائية كمركبات موصوفة هنا. على سبيل ‎«JU‏ يكون ل ‎ISIS‏ 577065 تداخل 16 قاعدة نووية مع ‎ISIS‏ 601287؛ يكون ل 577056 تداخل 16 قاعدة نووية مع ‎ISIS‏ 606679؛ يكون ل ‎ISIS‏ 576816 تداخل 18 قاعدة نووية مع ‎¢(18—mer) 802473 ISIS‏ ويكون ل ‎ISIS‏ 576816 تداخل 18 قاعدة نووية 0 مع ‎ISIS‏ 802459 في تجسيدات معينة؛ ‎ISIS sins‏ 576816؛ ‎MOE als‏ 5-10-5, به متوالية (من 5” إلى 3:) ‎GCCTTACTCTAGGACCAAGA‏ (متضمنة هنا باعتبارها المتوالية رقم: 21)؛ حيث يكون كل رابط نوكليوزيد بيني عبارة عن رابط فوسفوروثيوات؛ يكون كل سيتوزين بيني عبارة عن 5-ميثيل سيتوزين؛ وبشتمل كل من النوكليوزيدات 5-1 و20-16 على مجموعة 2'-0-ميثوكسي إيثيل؛ تم 5 وصفها مسبقًا في ‎(W02014/062691‏ متضمنة هنا كمرجع, عبارة عن مركب مقارنة. حقق 5 576816 متوسط درجة تقديرية ‎FOB‏ يبلغ 7.00 في دراسة خاصة بالقابلية للاحتمال الحادة في الفئران (انظر المثال 3 ‎Lad‏ يلي في هذا الطلب). حققت مركبات معينة موصوفة هنا درجة تقديرية ‎FOB‏ أقل في دراسة مشابهة خاصة بالقابلية للاحتمال ‎salad)‏ في الفئران (انظر المثال 2 فيما يلي في هذا الطلب)؛ ‎Lay‏ في ذلك ‎ISIS‏ 801287« 1515 6806679 1515 802473« 0 و1915 802459. على هذاء تكون مركبات معينة موصوفة هنا أكثر قابلية للإحتمال من المركب المقارن ‎ISIS‏ 576816 في تجسيدات معينة؛ يكون ‎ISIS‏ 576974 جابمر ‎MOE‏ 5-10-5, به متوالية (من 5” إلى 3( ‎GGGACACTACAAGGTAGTAT‏ (متضمنة هنا باعتبارها المتوالية رقم: 56)؛ حيث يكون كل رابط نوكليوزيد بيني عبارة عن رابط فوسفوروثيوات؛ يكون كل سيتوزين بيني عبارة عن 5-ميثيل 5 سيتوزين؛ ويشتمل كل من النوكليوزيدات 5-1 و20-16 على مجموعة 2'-0-ميثوكسي إيثيل؛ تم وصفها مسبقًا في ‎(WO2014/062691‏ متضمنة هنا كمرجع؛ عبارة عن مركب مقارنة. ‎Gin‏
‎ISIS‏ 576974 متوسط درجة تقديرية ‎FOB‏ يبلغ 5.67 في دراسة خاصة بالقابلية للاحتمال الحادة في الفئران (انظر المثال 3 فيما يلي في هذا الطلب). حققت مركبات ‎Lime‏ موصوفة هنا درجة تقديرية ‎FOB‏ أقل في دراسة مشابهة خاصة بالقابلية للاحتمال ‎salad)‏ في الفئران (انظر المثال 2 ‎Lad‏ يلي في هذا الطلب)؛ بما في ذلك ‎ISIS‏ 801287؛ ‎ISIS «806679 ISIS‏ 802473« و1515 802459. على هذاء تكون مركبات معينة موصوفة هنا أكثر قابلية للإحتمال من المركب المقارن 1515 576974. في تجسيدات معينة؛ يكون ‎ISIS‏ 577061؛ جابمر ‎MOE‏ 5-10-5 به متوالية (من 5 إلى 3( ‎TACAGGCTGCGGTTGTTTCC‏ (متضمنة هنا باعتبارها المتوالية رقم: 57( حيث يكون كل رابط نوكليوزيد بيني عبارة عن رابط فوسفوروثيوات؛ يكون كل سيتوزين بيني عبارة عن 5-ميثيل 0 سيتوزين؛ ويشتمل كل من النوكليوزيدات 5-1 و20-16 على مجموعة 2'-0-ميثوكسي إيثيل؛ تم وصفها مسبقًا في ‎(WO2014/062691‏ متضمنة هنا كمرجع؛ عبارة عن مركب مقارنة. ‎Gin‏ ‎ISIS‏ 577061 متوسط درجة تقديرية ‎FOB‏ يبلغ 7.00 في دراسة خاصة بالقابلية للاحتمال الحادة في الفئران (انظر المثال 3 فيما يلي في هذا الطلب). حققت مركبات معينة موصوفة هنا درجة تقديرية ‎FOB‏ أقل في دراسة مشابهة خاصة بالقابلية للاحتمال ‎salad)‏ في الفئران (انظر المثال 2 5 فيما يلي في هذا الطلب)؛ ‎Lay‏ في ذلك ‎ISIS‏ 801287؛ ‎ISIS «806679 ISIS‏ 802473« و1515 802459. على هذاء تكون مركبات معينة موصوفة هنا أكثر قابلية للإحتمال من المركب المقارن ‎ISIS‏ 577061. في تجسيدات معينة؛ يكون ‎ISIS‏ 577065 جابمر ‎MOE‏ 5-10-5. به متوالية (من 5 إلى 3( ‎CCCGGCCCCTAGCGCGCGAC‏ (متضمنة هنا باعتبارها المتوالية رقم: 58( حيث يكون كل 0 رابط نوكليوزيد بيني عبارة عن رابط فوسفوروثيوات؛ يكون كل سيتوزين بيني عبارة عن 5-ميثيل سيتوزين» وبشتمل كل من النوكليوزيدات 5-1 و20-16 على مجموعة 2'-0-ميثوكسي ‎ei)‏ تم وصفها مسبقًا في ‎(WO2014/062691‏ متضمنة هنا كمرجع؛ عبارة عن مركب مقارنة. ‎Gin‏ ‎ISIS‏ 577065 متوسط درجة تقديرية ‎FOB‏ يبلغ 6.00 في دراسة خاصة بالقابلية للاحتمال الحادة في الفئران (انظر المثال 3 فيما يلي في هذا الطلب). حققت مركبات ‎Lime‏ موصوفة هنا درجة 5 تقديرية ‎FOB‏ أقل في دراسة مشابهة خاصة بالقابلية للاحتمال الحادة في الفئران (انظر المثال 2 ‎Lad‏ يلي في هذا الطلب)؛ بما في ذلك ‎ISIS‏ 801287؛ ‎ISIS «806679 ISIS‏ 802473«
و1515 802459. على هذاء تكون مركبات معينة موصوفة هنا أكثر قابلية للإحتمال من المركب المقارن ‎ISIS‏ 577065. في تجسيدات معينة؛ يكون ‎ISIS‏ 577083 جابمر ‎MOE‏ 5-10-5؛ به متوالية (من 5 إلى 3:) ‎GGTAACTTCAAACTCTTGGG‏ (متضمنة هنا باعتبارها المتوالية رقم: 59)؛ حيث يكون كل رابط نوكليوزيد بيني عبارة عن رابط فوسفوروثيوات؛ يكون كل سيتوزين بيني عبارة عن 5-ميثيل سيتوزين» وبشتمل كل من النوكليوزيدات 5-1 و20-16 على مجموعة 2'-0-ميثوكسي ‎ei)‏ تم وصفها مسبقًا في ‎(WO2014/062691‏ متضمنة هنا كمرجع؛ عبارة عن مركب مقارنة. ‎Gin‏ ‎ISIS‏ 577083 متوسط درجة تقديرية ‎FOB‏ يبلغ 7.00 في دراسة خاصة بالقابلية للاحتمال الحادة في الفئران (انظر المثال 3 فيما يلي في هذا الطلب). حققت مركبات ‎Lime‏ موصوفة هنا درجة 0 تقديرية ‎FOB‏ أقل في دراسة مشابهة خاصة بالقابلية للاحتمال الحادة في الفئران (انظر المثال 2 فيما يلي في هذا الطظلب)؛ ‎Lay‏ في ذلك ‎ISIS «806679 ISIS «801287 ISIS‏ 802473« و1515 802459. على هذاء تكون مركبات معينة موصوفة هنا أكثر قابلية للإحتمال من المركب المقارن ‎ISIS‏ 577083 في تجسيدات معينة؛ يكون ‎ISIS‏ 577056« جابمر ‎MOE‏ 5-10-5؛ به متوالية (من 5" إلى 3:) ‎AATCTTTATCAGGTCTTTTC 5‏ (متضمنة هنا باعتبارها المتوالية رقم: 60( حيث يكون كل رابط نوكليوزيد بيني عبارة عن رابط فوسفوروثيوات؛ يكون كل سيتوزين بيني عبارة عن 5-ميثيل سيتوزين» وبشتمل كل من النوكليوزيدات 5-1 و20-16 على مجموعة 2'-0-ميثوكسي ‎ei)‏ تم وصفها مسبقًا في ‎(WO2014/062691‏ متضمنة هنا كمرجع؛ عبارة عن مركب مقارنة. حقق 5 577056 متوسط درجة تقديرية ‎FOB‏ يبلغ 6.5 في دراسة خاصة بالقابلية للاحتمال الحادة 0 في الفئران (انظر المثال 3 ‎Lad‏ يلي في هذا الطلب). حققت مركبات ‎dime‏ موصوفة هنا درجة تقديرية ‎FOB‏ أقل في دراسة مشابهة خاصة بالقابلية للاحتمال ‎salad)‏ في الفئران (انظر المثال 2 فيما يلي في هذا الطظلب)؛ ‎Lay‏ في ذلك ‎ISIS «806679 ISIS «801287 ISIS‏ 802473« و1515 802459. على هذاء تكون مركبات معينة موصوفة هنا أكثر قابلية للإحتمال من المركب المقارن ‎ISIS‏ 577056. 5 علاجات ‎plo‏ محددة
تعتبر الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الخاصة ب ‎COORFT2‏ البشري الموصوفة هنا
علاجات بشرية ممكنة. يتم فحص المتغيرات المتنوعة الخاصة بالفعالية»؛ الكفاءة؛ و/أو القابلية
للاحتمال. تتضمن هذه المتغيرات تثبيط إجمالي التعبير الوراثي عن ‎RNA‏ 90181772 في المعمل؛
تثبيط إجمالي التعبير الوراثي عن الصورة المتغيرة من ‎RNA‏ المصاحبة لمسبب المرض الخاص ب
‎COORFT2 5‏ في المعمل؛ الاستجابة للجرعة في المعمل (1050)؛ تثبيط معمليًا إجمالي ‎RNA‏ أو
‎RNA‏ السبب للمرض و/أو البروتين في حيوان متحوّر ‎Lig‏ محتوي على جين ناقل ل
‏2 بشري في الأنسجة ذات الصلة (على سبيل المثال» المخ و/أو الحبل الشوكي)» القابلية
‏للاحتمال في الفأرء القابلية للاحتمال في الجرذء و/أو القابلية للاحتمال في أحد الكائنات الرئيسية.
‏تتضمن مرقمات القابلية للاحتمال التي يمكن قياسها الدم ومتغيرات كيمياء المصلء متغيرات كيمياء 0 088 وزني الجسم والعضوء الملاحظات العامة و/أو الاختبارات السلوكية؛ و/أو المرقمات البيولوجية
‏الكيميائية ‎GFAP Jie‏ و/أو ‎ATF]‏ قد يتم قياس القابلية للاحتمال الحادة أو ممتدة المدى.
‏تركيبات معينة
‎801287 1515 -1
‏في تجسيدات معينة؛ يتم تمييز ‎ISIS‏ 801287 كجابمر ‎MOE‏ 4-8-6 به متوالية (من 5” إلى ‎GCCCCTAGCGCGCGACTC 03 5‏ (متضمنة هنا باعتبارها المتوالية رقم: 33)؛ حيث تكون
‏كل من النوكليوزيدات 4-1 و18-13 عبارة عن نوكليوزيدات معدلة ب 0-2-ميثوكسي إيثيل
‎jon)‏ وتكون كل من النوكليوزيدات 12-5 عبارة عن نوكليوزيدات 2”-ديوكسي؛ حيث تكون
‏روابط النوكليوزيد البيني فيما بين النوكليوزيدات من 2 إلى 3 من 3 إلى 4؛ من 13 إلى 14؛ من
‏4 إلى 15؛ ومن 15 إلى 16 عبارة عن روابط فوسفو داي إستر وتكون روابط النوكليوزيد البيني فيما بين النوكليوزيدات من 1 إلى 2؛ من 4 إلى 5؛ من 5 إلى 6؛ من 6 إلى ‎dT‏ من 7 إلى 6؛
‏من 8 إلى 9؛ من 9 إلى 10 من 10 إلى 11» من 11 إلى 12 من 12 إلى 13؛ من 16 إلى
‏7؛ ومن 17 إلى 18 عبارة عن روابط فوسفوروثيوات» وحيث يكون كل سيتوزين بيني ‎Ble‏ عن
‏5-ميثيل سيتوزين.
‎Ges 00080 ‏بواسطة الرمز الكيميائي التالي:‎ 801287 ISIS ‏في تجسيدات معينة»؛ يتم وصف‎ mCeo mCes mCds Tds Ads 60: mCds 605 mCds Gds mCeo Geo Aeo mCes Tes 25
‎«Cua tmCe
— 0 8 — ‎=A‏ أدينين ¢ ‎=mC‏ 5 ”-ميثيل سيتوزين - جوانين؛ 7 - ثيمين؛ »- مكر معدل ب 0-2-ميثوكسي إيثيل ريبوز ‎=d‏ سكر 2 -ديوكسي ربوز - رابط نوكليوزيد بيني من فوسفوروثيوات؛ و 0 < رابط نوكليوزيد بيني من فوسفو داي إستر. في تجسيدات معينة؛ يتم وصف ‎ISIS‏ 801287 بواسطة الصيغة البنائية الكيميائية التالية؛ أو ملح 0 من ذلك: 7 ‎a ve Kp fre‏ ‎HO o ) N” “NH, yo AY‏ ‎oo ١‏ ° 0 7 ل 9 ‎iy‏ ل ب مدوم 0 ‎ee I‏ ‎LY‏ ملم ‎oy CL‏ 0 0 0 ‎heal‏ ليم 9 ‎“Ot‏ ب موب ‎NH‏ 1 وحمو ‎No ne i.
NN‏ ° ‎Pte pa A‏ ‎oJ ie 9 NH; ey o‏ 2 يب 0 ملا ما 8 بن 9" ‎o o HS—P=0 L‏ لا ا 3 ‎en)‏ ‏0 ما طم وكوي ملا ملم ‎OH {73‏ ب" 1 كله © ‎Ce‏ ‏5 وحمو 9 9 ‎EI 6 . No‏ ‎fie RESH 1‏ 9 ‎aN I or‏ وحموه ‎oy lo‏ "مقعم محلو الصيغة البناثئية 1. ‎ISIS‏ 801287 في تجسيدات معينة؛ يتم وصف ملح الصوديوم من ‎ISIS‏ 801287 بواسطة الصيغة البنائية الكيميائية التالية:
‏ا مكاي‎ ol : Ce SER oO,
ATEN ‏عر‎ LEE
STON ١ ‏الج أل‎ TY ‏اك ادم ضع‎ “ ‏كب‎ SPS he 1.3 ae ofp | WET . hgh: et SLX, الصيغة البنائية 2 ملح الصوديوم من ‎ISIS‏ 801287 806679 1515 -2 في تجسيدات معينة؛ يتم تمييز ‎ISIS‏ 806679 كجابمر ‎MOE‏ 6-10-4؛ به متوالية (من 5” إلى ‎GGTTAATCTTTATCAGGTCT ):3 5‏ (متضمنة هنا باعتبارها المتوالية رقم: 49)؛ حيث تكون ‏كل من النوكليوزيدات 6-1 و20-17 عبارة عن نوكليوزيدات معدلة ب 0-2-ميثوكسي إيثيل ‏ريبوز» وتكون كل من النوكليوزيدات 16-7 عبارة عن نوكليوزيدات 2”-ديوكسي؛ حيث تكون ‏روابط النوكليوزيد البيني فيما بين النوكليوزيدات من 2 إلى 3؛ من 3 إلى 4؛ من 4 إلى 5؛ من 5 ‏إلى 6» من 6 إلى 7» ومن 17 إلى 18 عبارة عن روابط فوسفو داي إستر وتكون روابط 0 النوكليوزيد البيني فيما بين النوكليوزيدات من 1 إلى 2؛ من 7 إلى 8؛ من 8 إلى 9 من 9 إلى 10؛ من ‏0 إلى 11؛ من 11 إلى 12 من 12 إلى 13؛ من 13 إلى 14؛ من 14 إلى 15؛ من 15 إلى 16» من 16 إلى ‏7 من 18 إلى 19 ومن 19 إلى 20 عبارة عن روابط فوسفوروثيوات» وحيث يكون كل سيتوزين ‏بيني ‎Ble‏ عن 5'-ميثيل سيتوزين. ‎Ges Geo 180 ‏بواسطة الرمز الكيميائي التالي:‎ 806679 ISIS Chay ‏في تجسيدات معينة»؛ يتم‎ ‘Teo Aeo ‏معط‎ Tds mCds Tds Tds Tds Ads Tds mCds Ads Gds Geo Tes mCes Te 5 ‏حيث؛
— 2 8 — ‎=A‏ أدينين ¢ ‎=mC‏ 5 ”-ميثيل سيتوزين 6 - جوانين؛ 7 - ثيمين؛ ع <-سكر معدل ب 0-2 ميثوكسي إيثيل ريبوز ‎=d‏ سكر 2 ديوكسي ربوز - رابط نوكليوزيد بيني من فوسفوروثيوات؛ و ‎٠‏ - رابط نوكليوزيد بيني من فوسفو داي إستر. في تجسيدات معينة؛ يتم ‎ISIS Chay‏ 806679 بواسطة الصيغة البنائية الكيميائية التالية؛ أو ملح 0 من ذلك: ‎NH NH2‏ تدع ‎HO ° 6 NH, Ans 0‏ ليم وح وي مستي ‎a—b=o‏ ل ممه رع و ما ,15 ‎Rx:‏ ‎Se, fe TT ote po‏ ‎N LL‏ 0 0 _ 0 ‎Ts 5 = HN NH;‏ 1 ‎oJ °‏ ا ب ‎He-p=o‏ ا ِ محرو مما ال ع مهي بح حلمم ‎iy‏ امهم ‎"١‏ ل م ‎o N‏ © ‎a or,‏ سل ‎Hz HS—bmo‏ = ‎o | No ee 1‏ 7 وحنو ل اا ملم م ‎“oy No Sr‏ الصيغة البناثية 3. 1515 806679 في تجسيدات معينة؛ يتم وصف ملح الصوديوم من 1515 806679 بواسطة الصيغة البنائية الكيميائية التالية:
‎ol‏ ب ‎mo FI‏ بام الى ‎١‏ اجاح طم المي ‎EN‏ ‏ب" م عا و 15 تيم ‎ie nL oS SR‏ اسع ‎RAEN‏ ‎ry . pea . ne” Rey, He‏ ‎STE TE RUS‏ ‎o ° Nhs na” & LA‏ ‎SE hs‏ ا ‎On ١ AE \ SEE‏ ‎eS el IRIS‏ “ما ” ‎Ln REN‏ > الصيغة البنائية 4. ملح الصوديوم من ‎ISIS‏ 806679 3- 1515 802473 في تجسيدات معينة؛ يتم تمييز ‎ISIS‏ 802473 كجابمر ‎MOE‏ 4-8-6 به متوالية (من 5" إلى ‎GCCTTACTCTAGGACCAA ):3 5‏ (متضمنة هنا باعتبارها المتوالية رقم: 47)؛ حيث تكون كل من النوكليوزيدات 4-1 و18-13 عبارة عن نوكليوزيدات معدلة ب 0-2-ميثوكسي إيثيل ‎om)‏ ¢ وتكون كل من النوكليوزيدات 12-5 عبارة عن نوكليوزيدات 2”-ديوكسي؛ حيث تكون روابط النوكليوزيد البيني فيما بين النوكليوزيدات من 2 إلى 3؛ من 3 إلى 4 من 13 إلى 14؛ من 4 إلى 15؛ ومن 15 إلى 16 عبارة عن روابط فوسفو داي إستر وتكون روابط النوكليوزيد البيني 0 فيما بين النوكليوزيدات عته من 1 إلى 2؛ من 4 إلى 5؛ من 5 إلى 6؛ من 6 إلى 7؛ من 7 إلى 8» من 8 إلى 9؛ من 9 إلى 10؛ من 10 إلى 11 من 11 إلى 12؛ من 12 إلى 13 من 16 إلى 17 ومن 17 إلى 18 عبارة عن روابط فوسفوروثيوات؛ وحيث يكون كل سيتوزين بيني عبارة عن 5”-ميثيل سيتوزين. في تجسيدات معينة؛ يتم وصف ‎ISIS‏ 802473 بواسطة الرمز الكيميائي التالي: ‎Ges mCeo‏ عد ‎mCeo mCes Aes‏ معذ ‎tmCeo Tes Tds Ads mCds Tds mCds Tds Ads Gds Geo‏ حيث؛ ‎=A‏ أدينين
‏”-ميثيل سيتوزين‎ 5 =mC ‏جوانين؛‎ - ‏ثيمين؛‎ - 7 ‏ع - سكر معدل ب 0-2-ميثوكسي إيثيل ريبوز‎ ‏سكر 2 ديوكسي ربوز‎ =d 5 ‏رابط نوكليوزيد بيني من فوسفوروثيوات؛ و‎ - » ‏م - رابط نوكليوزيد بيني من فوسفو داي إستر.‎ ‏بواسطة الصيغة البنائية الكيميائية التالية؛ أو ملح‎ 802473 ISIS ‏في تجسيدات معينة؛ يتم وصف‎ ‏من ذلك:‎ 1,
N ro qr re
LEN . NZ “NH, Tr ASS 6 oJ NH, 0 0 P
HS—P=0 N NH ww ١ oN 0 L oJ] : ‏الل‎ ١ A EER 0” ‏ا ° بم‎ ne 0 oJ NH 0 ry
Ho-P=0 SN 9 NH ‏ل‎ ‎9 o CL al Tr ‏مور‎ ry ‏لقا لما‎ oy SAS 6 oJ 0 0 NH R= N
HO-P=0 HS—P=0 NSN 0” pS Lf HS ad MHz 0 0 "© ‏الي‎ ‎4 0 5 ah ? 13 o 0 SL 0 00 80 oy HELO N NH 0” 0 | 0 2
Noy ‏حا‎ oS on On
NH, ) 2 0 A p= N
Hg-3=0 0 ne ° 9 7 “ey ‏يما‎ 3 he Ha ‏ا‎ N gy
YRS ‏ب‎ ‎0 o 0
Hs-p=o Ho-P=0 ‏به‎ 10 802473 ISIS .5 ‏الصيغة البنائية‎ ‏بواسطة الصيغة البنائية‎ 502473 ISIS ‏في تجسيدات معينة؛ يتم وصف ملح الصوديوم من‎ ‏الكيميائية التالية:‎
— 5 8 — 7 ‎N 0‏ ا ‎cam‏ ‎Ho. o N 0 NZ “NH, Tr CL,‏ 0 ب ‎Q o/ Se 0 ° 0”‏ ‎x NH.
NH‏ 5-0-0 © ‎be ly oJ 8 :‏ و ل 1 .م مم ‎=o SY‏ 5 - "ما ‎Na‏ ‎Te‏ أ "6.0 2 0 9 > طن © ‎NE Sad ) fe‏ ."" ونا ‎Cl,‏ 2 ص ‎SRD‏ لقا" ‎pg‏ ‎Soe ~ ost N p=‏ ب ب ‎Na EN AS Na EN‏ ‎a Og be NH,‏ يم ا ‎١‏ اط سم ‎١‏ ل مم مدقو م ‎oJ‏ 1 © 6 اد ل لمر ‎Na o No a 0 OH ©.‏ ‎R= 0" Ras‏ ‎he ed‏ م 0 8-0-0 2 @ ‎P‏ يب 0 ‎Na‏ ‎NH, 9 1.7 NH‏ ب ا 80-0 ‎@8-P=0 SN‏ لالم 9ج >< »© كما ‎Na ) o No Na‏ له 9 2 6 ‎Os-p=0 90‏ © © من ‎Na‏ ‏الصيغة البنائية 6. ملح الصوديوم من ‎ISIS‏ 802473 4- 1515 802459 في تجسيدات معينة؛ يتم تمييز ‎ISIS‏ 802459 كجابمر ‎MOE‏ 3-10-7؛ به متوالية (من 5" إلى ‎GCCTTACTCTAGGACCAAGA (C3‏ (متضمنة هنا باعتبارها المتوالية رقم: 21)؛ حيث تكون كل من النوكليوزيدات 3-1 و20-14 عبارة عن نوكليوزيدات معدلة ب 0-2 ميتوكسي إيثيل ريبوز» وتكون كل من النوكليوزيدات 13-4 عبارة عن نوكليوزيدات 2”-ديوكسي؛ حيث تكون روابط النوكليوزيد البيني ‎Led‏ بين النوكليوزيدات من 2 إلى 3؛ من 3 إلى 4؛ من 14 إلى 15؛ من 15 إلى 16؛ من 16 إلى 17؛ ومن 17 إلى 18 ‎Ble‏ عن روابط فوسفو داي إستر 0 وتكون روابط النوكليوزيد البيني فيما بين النوكليوزيدات هي من 1 إلى 2؛ من 4 إلى 5؛ من 5 إلى 6» من 6 إلى 7 من ‎AT‏ 6؛ من ‎AB‏ 9؛ من 9 إلى 10؛ من 10 إلى 11 من 11 إللى 12؛ من 12 إلى 13؛ من 13 إلى 14؛ من 18 إلى 19؛ ومن 19 إلى 20 عبارة عن روابط فوسفوروثيوات؛ وحيث يكون كل سيتوزين بيني ‎Ble‏ عن 5'”-ميثيل سيتوزين.
— 8 6 —
Ges mCeo ‏بواسطة الرمز الكيميائي التالي:‎ 802459 ISIS ‏في تجسيدات معينة؛ يتم وصف‎ mCeo Tds Tds Ads mCds Tds mCds Tds Ads Gds Gds Aeo mCeo mCeo Aeo Aes «Cus ¢Ges Ae ‘ ‏أدينين‎ =A ‏5”-ميثيل سيتوزين‎ < © 5 ‏جوانين؛‎ - 6 3 “pati =T ‏ع - سكر معدل ب 0-2-ميثوكسي إيثيل ريبوز‎
Op ‏سكر 2'-ديوكسي‎ - 0 ‏رابط نوكليوزيد بيني من فوسفوروثيوات؛ و‎ - * 0 ‏م - رابط نوكليوزيد بيني من فوسفو داي إستر.‎ ‏في تجسيدات معينة؛ يتم وصف 1515 502459 بواسطة الصيغة البنائية الكيميائية التالية؛ أو ملح‎ ‏من ذلك:‎ ©
HO. 4 Po i G ‏بمب‎ 0ًَ LO OL, o out NH, 0 oe 0 _
Le ‏وحمو‎ iy $J ey
AF ١ Ee o” 0 0 0 oJ NH, ‏يما‎ ° arg
REN TL, ‏محم‎ Cr Sad N ly ‏لب ما‎ 2 6 oJ 0 0 NH; R=
HO-P=0 Hs—P=0 ‏طم‎ 0 0 Tr 0 an; 9 ‏به‎ He ‏لب با‎ 5 Ee veg=o Cr Ho-feo oe =p .
Rd ‏ل مالا‎ N 1 ny =e fo ‏رم‎ Coan eS od > © ‏لب ملم م‎ ‏وحنو‎ 2 Heme ¢ J os ‏ما‎ ١ ‏ري 0 ب‎
Hs—b=0 ‏به مم‎ 802459 ISIS .7 ‏الصيغة البنائية‎ 5
— 7 8 — الكيميائية التالية: 1 ‎He‏ 0 ل 5 ‎HO.
NT NT ONH, NH SN‏ ‎or UL,‏ اقب ‎oo‏ ° 0 وم ‎od‏ 9 ‎©8-P=0 NH; NH‏ ‎SN © ha A o 8 2‏ ‎Na } IN TL, N Soto TL,‏ لي محف 1 لما ‎TY ww‏ ‎Or 5 oS NH,‏ 1 بح وم ودار وحمو ‎NaS © No ob No‏ ذا ‎“Ne‏ يما بم ‎oJ 0 0 NH‏ 0 4 اي مفو ‎©0-p=0‏ ‏لب ا ‎ey Ne‏ 0 0 ‎o‏ يما ا ما مما ما ‎oJ‏ ميا كل ‎A Na” 9 ١١‏ 6 © ‎N 1‏ موه 7 ° ‎Ne ol ° K‏ ‎NH o ¢ i © 0 4 Lr‏ ‎NR,‏ كير ‎Na ١١"‏ ا مجع ’ ‎N‏ 9 ما بو ا 5 ‎٠‏ قي 5 4 با ‎NH;‏ 0 2 4 5 8 ‎Lo | ET 0‏ 5< ب ي- لا 6 © ‎Q p= Nee A‏ ‎By Na 0 _‏ 4 0 0 88 ال ا 5“ وج 0 يم ‎oy " w‏ * 0 ممتي موه 0 الصيغة البنائية 8. ملح الصوديوم من ‎ISIS‏ 802459
الأمثلة بينما قد تم وصف مركبات؛ تركيبات» وطرق بعينها موصوفة هنا بنوعية وفقًا لتجسيدات معينة؛ تعمل الأمثلة التالية فقط لبيان المركبات الموصوفة هنا ولا يُقصد أن تحد منها. يتم تضمين كل من 0 المراجع المذكورة في الطلب الحالي كمرجع بأكملها هنا. المثال 1: الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ التي تستهدف 09011772 البشري تم تصميم الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ في الجدول التالي باعتبارها جابمرات ‎MOE‏ يحتوي مقطع الفجوة المركزي الخاص ‎dS‏ جابمر على نوكليوزيدات 2”-ديوكسي وتتم إحاطته بواسطة المقاطع الجناحية على كل من النوكليوزيدات المحتوية على الطرف 5" وعلى 5 الطرف 3 التي يشتمل كل منها على مجموعة 1015-72 يتم إدراج الباعث النوعي الخاص بكل
— 8 8 — جابمر في الجدول ‎Jul‏ ممثلاً بواسطة ثلاثة أرقام مفصولة بواسطة شرطات. تمثل الأرقام عدد النوكليوزيدات في الجناح 5 الفجوة؛ والجناح 3”؛ على التوالي. تكون كل الوحدات البنائية للسيتوزين خلال كل أوليجو نوكليوتيد عبارة عن مركبات 5-ميثيل سيتوزين. تكون روابط النوكليوزيد البيني للجابمرات عبارة عن روابط فوسفوروثيوات وفوسفو داي إستر مختلطة. يتم تقديم روابط النوكليوزيد البيني لكل جابمر في عمود ‎alll‏ حيث "0" تشير إلى رابط فوسفو داي إستر وه" تشير إلى رابط فوسفوروثيوات. يتم توجيه كل أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ مدرج في الجدول التالي إلى متوالية مجموعة العوامل الوراثية ل 090181772 البشريء المدلل عليها هنا باعتبارها المتوالية رقم: 2 (المتممة لرقم الوصول لبنك الجينات ‎NT_008413.18‏ المشذب من النوكليوزيدات من 27535000 إلى 0 27565000). 'موضع البدء" يشير إلى النوكليوزيد الأعلب عند الموضع 5”- الذي يستهدفه الجابمر في متوالية مجموعة العوامل الوراثية البشرية. "موضع الإيقاف" يشير إلى النوكليوزيد الأغلب عند الموضع 3” الذي يستهدفه الجابمر في متوالية مجموعة العوامل الوراثية البشرية. الجدول 6 الأوليجو نوكليوتيدات المضادة ‎slat‏ النسخ التي تستهدف 09081772 البشري الم مو مو اليا توا 8 ضع ضع 2 — المتوالية الرابط لية ‎ay) | all | 5‏ عث )3 ‎al c‏ م 3- ‎CCGGCCCCTAGCGCGCGA 141 14} 1‏ | 0000ه 5005555555555 10 2 ‎CT| 64| 45| 6‏ 55 2 — 7 4- ‎CCGGCCCCTAGCGCGCGA 141 14} 1‏ | $0008555888888000 10 2 ‎CT| 64| 45| 7‏ 55 2 -6 ‎ER a‏
21 10 * CT| ‏ابم‎ 45| 658 4- - 2 10 000000555555555: | CCGGCCCCTAGCGCGCGA 141 14} 1 2 * CT| ‏اي‎ 45| 659 3- -5 2 ‏و‎ 50000555555585005 | CGGCCCCTAGCGCGCGAC 141 14} 1 3 i 17 63] 45| 660
-5 2 _g | Seooosssssssssoos CCGGCCCCTAGCGCGCGA 141 14 791 4 i Cl 64] 46| 661 5 -4 2 ‏و‎ 5000555555555 0005 | CGGCCCCTAGCGCGCGAC 14 14] 1 3 i 17| 63] 45| 662 6 -4 2 ‏و‎ 50005555555550005 | CCGGCCCCTAGCGCGCGA 141 14 791 4 i © ‏اج‎ 46| 663 6 -6 2 ‏و‎ 000005555555550: CGGCCCCTAGCGCGCGAC 141 14} 1 3 i T| 63] 45| 664 4 -6 2 ‏و‎ 50000055555555505 | CCGGCCCCTAGCGCGCGA 141 14} 1 4 i Cl ‏اج‎ 46| 665 4 -4 2 10 | SO00ssssssssss000 CCCTAGCGCGCGACTCCT 141 14) 801 5 5 GA| 59| 40| 274 6-
2 10 0005555555555000 | CCCCTAGCGCGCGACTCC 14 14 801 6 s TG | 60| 41] 275 6- -4 2 10 000555555555000, GCCCCTAGCGCGCGACTC 14 14] 1 7 9 CT| ‏ا‎ 42] 276 6- -4 2 10 50005555555555000 | GGCCCCTAGCGCGCGACT 14 141 1 8 9 CCl ‏اه‎ 43| 7 6- -4 2 10 50005555555555000 | CGGCCCCTAGCGCGCGAC 141 14} 1 9 9 TC| ‏ادم‎ 44| 8 6- -6 2 ‏داو‎ 0 CCCTAGCGCGCGACTCCT 141 14) 801 5 GA | 59] 40] 279 4- -6 2 10 0000055555555550 | CCCCTAGCGCGCGACTCC 14 14 801 6 s TG | 60| 41| 280 4- -6 2 10 00000555555855550 | GCCCCTAGCGCGCGACTC 14 14] 801 7 9 CT| 0١ ‏ا42‎ 1 4- -6 2 ‏داو‎ 0 GGCCCCTAGCGCGCGACT 141 14) 801 8 9 CCl ‏اهو‎ 43| 282 4- 2-6 50000055555555550 | CGGCCCCTAGCGCGCGAC 141 14} 1 °1 10 5 TC| 63] 44| 3
— 9 1 — ‏اا‎ es -4 3 14 14١ 1 —8 | soosssssssssoooss | CCTAGCGCGCGACTCCTG 0 58| 41 | 284 6 -4 3 14 14١ 1 —8 | soosssssssssoooss | CCCTAGCGCGCGACTCCT 1 59| 42| 285 6 -4 3 14 14١ 1 —8 | soosssssssssoooss | CCCCTAGCGCGCGACTCC 2 60 | 43 | 286 6 -4 3 14 14١ 1 —8 | soosssssssssoooss | GCCCCTAGCGCGCGACTC 3 61 | 44 | 7 6 -4 3 14 14١ 1 —8 | soosssssssssoooss | GGCCCCTAGCGCGCGACT 4 62 | 45| 288 6 -4 3 14 14١ 1 —8 | soosssssssssoooss | CGGCCCCTAGCGCGCGAC 63 | 46 | 289 6 -6 3 14 14١ 1 —8 | soooosssssssssoss | CCTAGCGCGCGACTCCTG 0 58| 41| 290 4 -6 3 14 14١ 1 —8 | soooosssssssssoss | CCCTAGCGCGCGACTCCT 1 59 | 42 | 291 4 7
3 14| 14| 801 —-8 | soooosssssssssoss | GCCCCTAGCGCGCGACTC 3 61| 44 | 293 4 -6 3 14| 14| 801 —8 | soooosssssssssoss | GGCCCCTAGCGCGCGACT 4 62| 45| 294 4 -6 3 14| 14| 801 —8 | soooosssssssssoss | CGGCCCCTAGCGCGCGAC 63| 46| 295 4 -4 3 ‏او‎ 0 AGGCTGCGGTTGTTTCCC 14 141 1 6 5 TC| ‏ادد‎ 03| 6 6- -4 3 10 50005555555558000 | CAGGCTGCGGTTGTTTCC 14 14 1 7 5 CT| 23| 04| 297 6- -5 3 ه١ ‏9ت‎ 008 GGCTGCGGTTGTTTCCCT 14 141 1 8 5 C| 21] 03] 8 5 -5 3 _g | Seooosssssssssoos AGGCTGCGGTTGTTTCCC 141 14 801 2 i TI 22| 04] 299 5 -5 4 ‏و‎ 50000555555558005| CAGGCTGCGGTTGTTTCC 141 14} 1 0 i C| 23] 05| 300 5
3 ه١‎ 8 GGCTGCGGTTGTTTCCCT 14 141 1 8 i Cl 21] 03] 301 6 -4 3 ه١‎ 8 AGGCTGCGGTTGTTTCCC 141 14 801 2 i 17| 22) 04] 302 6 -4 4 ‏و‎ 50005555555850005| CAGGCTGCGGTTGTTTCC 141 14} 1 0 i Cl 23] 05| 303 6 -6 3 ‏و‎ 50000055555555505 GGCTGCGGTTGTTTCCCT 14 14] 1 8 i Cl 21] 03| 304 4 -6 3 ه١‎ AGGCTGCGGTTGTTTCCC 141 14 801 2 i 17| 22) 04] 5 4 -6 4 ‏و‎ $00000sssssssss0s | CAGGCTGCGGTTGTTTCC 141 14} 1 0 i Cl 23] 05| 306 4 -4 4 14| 14| 1 —8 | soosssssssssoooss | GCTGCGGTTGTTTCCCTC 1 20] 03| 307 6 -4 4 14| 14| 1 —8 | soosssssssssoooss | GGCTGCGGTTGTTTCCCT 2 21| 04| 308 6 4| 4 14| 14| 1 50055555555500055| AGGCTGCGGTTGTTTCCC 3-8 22] 05 309
4 14 14١ 1 —8 | soosssssssssoooss | CAGGCTGCGGTTGTTTCC
4 23 06| 310 6 -6
4 14 14١ 1 —8 | soooosssssssssoss | GCTGCGGTTGTTTCCCTC
1 20 03] 1 4 -6
4 14 14١ 1 —8 | soooosssssssssoss | GGCTGCGGTTGTTTCCCT
2 21 04] 2 4 -6
4 14 14١ 1 —8 | soooosssssssssoss | AGGCTGCGGTTGTTTCCC
3 221 05| 3 4 -6
4 14 14١ 1 —8 | soooosssssssssoss | CAGGCTGCGGTTGTTTCC
4 23 | 06| 314 4 -6
3 10 50000055555555550 AGGCTGCGGTTGTTTCCC 14 141 1
6 58 16 221] 03] 5 4- -6
3 10 0000055555558550( CAGGCTGCGGTTGTTTCC 14 141 1
7 58 CT| 23| 04| 6 4- -3
2 10 005555555550000, GCCTTACTCTAGGACCAA 50 79 802
459 |90 ]09 ا 58 1 -7
حالم لم لس متسس ل ا
>| 0 ® ATI 31] 12] 460 7- -3 4 10 | SOOssssssssss0000 CTGCGATCCCCATTCCAG 82] 81| 802 6 5 11| 05| 86 1 7- -4 2 10 50005555555555000 | GCCTTACTCTAGGACCAA 80 | 79] 802 1 : GA| 09| 90| 462 6- -4 4 | | Sooossssssssssooo TCTGTCTTTGGAGCCCAA 50 80 802 > a AT! 31| 12] 463 6- -4 4 10 $0005555858585000 | CTGCGATCCCCATTCCAG 82| 81] 802 6 5 11| 05| 86 464 6- -6 2 10 | S00000sssssssssso GCCTTACTCTAGGACCAA 50 79 802 1 ّ GA| 09| 90| 465 4- -6 4 10 000005555885550 | TCTGTCTTTGGAGCCCAA 80 | 80 | 802 > a ‏اكه‎ 31| 12] 466 4- -6 4 ‏داو‎ 0 CTGCGATCCCCATTCCAG 82] 81| 802 6 5 11| 05| 86 467 4- = 2 ‏د د لور‎ 5 GCCTTACTCTAGGACCAA 50 79 802 1 ّ 04| 09| 90| 468 3-
4 10 000000555555555 TCTGTCTTTGGAGCCCAA 50 80 802 58 AT! 1| 12] 9 3- -7 4 10 000000555555555 CTGCGATCCCCATTCCAG 82| 1 802 6 55 11 05| 86| 0 3- -3 4 80| 79- 2 —8 | sosssssssssooooss | GCCTTACTCTAGGACCAA 7 09 92+ 1 7 -3 4 80| 80| 802 —8 | sosssssssssooooss | TCTGTCTTTGGAGCCCAA 8 31 14) 472 7 4 4 80| 79- 2 —8 | soosssssssssoooss | GCCTTACTCTAGGACCAA 7 09 92 3 6 4 4 80| 80| 802 —8 | soosssssssssoooss | TCTGTCTTTGGAGCCCAA 8 31 14] 474 6 -6 4 80| 79- 2 —8 | soooosssssssssoss | GCCTTACTCTAGGACCAA 7 096 92 5 4 -6 4 80| 80| 802 —8 | soooosssssssssoss | TCTGTCTTTGGAGCCCAA 8 31 14 | 476 4 4| -7 80| 79- 2 000005555555555 | GCCTTACTCTAGGACCAA 7| -8 09 92 7
‏اق‎ ‎= ‎4 80| 80| 2 —8 | sooooosssssssssss | TCTGTCTTTGGAGCCCAA 8 31| 14| 8 3 -3 4 10 $00ss8ssssssss0000 | GGTTAATCTTTATCAGGT 13] 13} 806 2 " CT| ‏و89‎ 70| 3 7- -3 0055555555550000 | TGGTTAATCTTTATCAGG 131 13| 806 0 TC| 90| 71] 674 7- -3 5 10 50055555555550000 | CTGGTTAATCTTTATCAG 13 13] 56 1 s 67 91| 72] 675 7- -4 4 10 500055555555655000| GGTTAATCTTTATCAGGT 13] 13} 56 2 " CT| ‏و8‎ 70| 676 6- -4 5 10 50005555555555000 | TGGTTAATCTTTATCAGG 13] 13] 806 0 TC| 90| 71| 677 6- -4 5 10 50005555555555000 | CTGGTTAATCTTTATCAG 13/13 56 1 s 67 91| 72| 678 6- -6 4 10 $00000sssssssssso | GGTTAATCTTTATCAGGT 13] 13} 806 2 " CT| ‏و‎ 70| 679 4- 5 6 ‏مس‎ | 766747077476466 | 13] 13] 6
-08-
IF
4- -6 50000055555555550 | CTGGTTAATCTTTATCAG 13/13 56 1 5 GT| 91] 72| 1 4- -7 4 10 0000005555555555| GGTTAATCTTTATCAGGT 13/13 6 2 > CT| 89| 70| 682 3- -7 5 10 000000555555555 | TGGTTAATCTTTATCAGG 13] 13 | 806 0 > TC| 90| 71| 683 3- -7 5 10 0000005555558585| CTGGTTAATCTTTATCAG 13] 13| 806 1 5 GT| و١‎ 72| 684 3- -4 5 13] 13| 6 —8 | soosssssssssoooss | GTTAATCTTTATCAGGTC 2 88 | 71| 685 6 -4 5 13] 13| 6 —8 | soosssssssssoooss | GGTTAATCTTTATCAGGT 3 89 | 72| 686 6 -4 5 13] 13| 6 —8 | soosssssssssoooss | TGGTTAATCTTTATCAGG 4 90 | 73| 687 6 -4 5 14] 14| 6 —8 | soosssssssssoooss | CTAGCGCGCGACTCCTGA 5 57| 40| 688 6
— 9 9 — 6- 806 13/13 5 ‎١ 999055 GTTAATCTTTATCAGGTC‏ 8— 689 | 71 | 88 2 4 6- 806 13/13 5 ‎soooosssssssssoss | GGTTAATCTTTATCAGGT‏ | 8— 690 +72 | 89 3 4 6- 806 13/13 5 ‎soooosssssssssoss | TGGTTAATCTTTATCAGG‏ | 8— 691 | 73 | 90 4 4 6- 806 14 |14 5 ‎soooosssssssssoss | CTAGCGCGCGACTCCTGA‏ | 8— 692 |40 | 57 5 4 المثال 2: القابلية للاحتمال الخاصة بالأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ التي تستهدف 060612 البشري في الفئران تم اختبار الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة فيما سبق في الفئران لتقييم القابلية للاحتمال الخاصة بالأوليجو نوكليوتيدات. تلقى كل فأر من نوع 057/816 البري جرعة فردية داخل البطين الدماغي تبلغ 700 ميكرو جرام من أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ مدرج في الجدول التالي . تكونت كل مجموعة علاج من 4 ‎Old‏ . عند 3 ‎lela‏ يعد عملية الحقن 3 تم تقييم كل فأر ‎Gy‏ لسبع معايير مختلفة. تتمثل المعايير السبعة في (1) كون الفأر مبتهجًا؛ متنبهًا؛ ومستجيبًا؛ (2) كون الفأر ‎Waly‏ أو منحنيًا بدون منبهات؛ (3) إظهار الفأر لأية حركة بدون منبهات 0 (4) إظهار الفأر لحركة للأمام بعد رفعه؛ (5) إظهار الفأر لأية حركة بعد رفعه؛ (6) استجابة ‎Lal‏ لحدوث قرصة في الذيل؛ (7) التنفس المنتظم. لكل من المعايير السبعة المختلفة؛ تم إعطاء كل فأر درجة تقديرية جزئية تبلغ صفر إذا وفى بالمعايير أو 1 إذا لم يوف بها. بعد أن تم تقييم كل المعايير السبعة؛ تم تجميع كل الدرجات التقديرية الجزئية لكل فأر ثم تم وضع متوسط لكل ‎de gana‏ . على سبيل المثال » إذا كان فأر مبتهجًاء متنبهًّاء ومستجيبًا بعد 3 ساعات من جرعة د اخل
البطين الدماغي تبلغ 700 ميكرو جرام؛ ووفى بكل المعايير ‎(AV)‏ فإنه سيحصل على درجة تقديرية مجمعة تبلغ صفر. إذا لم يكن فأر آخر مبتهجًاء ‎guile‏ ومستجيبًا بعد 3 ساعات من جرعة داخل البطين الدماغي تبلغ 700 ميكرو جرام ولكنه وفى بكل المعايير ‎«(AY‏ فإنه سيتلقى درجة تقديرية تبلغ 1. يتم تقديم النتائج باعتبارها متوسط الدرجات التقديرية لكل مجموعة علاج. الجدول 7 قيم القابلية للإحتمال ‎salad)‏ ‏به[بسس ‏م ‎EE‏
للا ساس سا سس ااا نس
ا
سا انس سا نس ا ساس ساس
المتال 3: القابلية للإحتمال الخاصة بالأوليجو نوكليوتيدات من 2014/062691 ‎WO‏ ‏تم اختبار الأوليجو نوكليوتيدات الموصوفة في 2014/062691 ‎WO‏ في دراسة القابلية للاحتمال الحادة في الفئران. تم علاج وتحليل المجموعات المكونة من 3 فتئران من نوع 057/816 البري كما هو موصوف فى المثال 2. تتضمن الأوليجو نوكليوتيدات المختبرة تلك المدرجة فى الجدول التالى؛ التي تكون جابمرات ‎MOE‏ 5-10-5 بسلسلة رئيسية كاملة من فوسفوروثيوات ويكون كل سيتوزين بيني عبارة عن 5-ميثيل سيتوزين. يتم عرض مواضع البدء والإيقاف على المتوالية رقم: 2 التي يستهدفها كل أوليجو نوكليوتيد. يتم تقديم النتائج باعتبارها متوسط الدرجات التقديرية لكل مجموعة علاج في الجدول التالي. توضح هذه النتائج أنه يتم احتمال ‎ISIS‏ 576816؛ ‎ISIS‏ 576974؛ ‎ISIS «577065 1515 «577061 5‏ 577083« و1515 577056 على نحو ضعيف. 0 الجدول 8 قيم القابلية للاحتمال الحادة بعد 3 ساعات من العلاج باستخدام الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ من 2014/062691 ‎WO‏ ‏3 : : الدرجات | المتوالية رق .2 | موضع | وضع المتوائية )> ‎Algal‏ ‏65 ا البدء الإيقاف التقديرية ‏ | رقم الجدول 9 5 قيم القابلية للاحتمال الحادة بعد 3 ساعات من العلاج باستخدام الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ من 2014/062691 ‎WO‏ ‏رقم 1515 المتوالية البدء الإيقاف التقديرية رقم ‎AATCTTTATCAGGTCTTTTC | 1385 1366 6‏ 65
‎JU)‏ 4: التثبيط المضاد لاتجاه النسخلصورة متغيرة من ‎COORFT2 mRNA‏ البشري في خلايا ‎HepG2 ‏يتم اختبار الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة فيما سبق بالنسبة لتأثيرها على‎ 20.000 ‏المستنبتة عند كثافة تبلغ‎ HepG2 WA ‏في المعمل. يتم تثقيب‎ 0908772 mRNA ‏خلية لكل عين كهربائيًا باستخدام أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ. بعد فترة علاج تبلغ تقريبًا‎ 5 ‏بواسطة بواسطة‎ 09011772 mRNA ‏ويتم قياس مستويات‎ LIAN ‏عن‎ RNA ‏ساعة؛ يتم عزل‎ 4
RTS3905 ‏في الزمن الفعلي. يتم استخدام مجموعة مسبار المادة البادئة البشرية‎ SPCR ‏المدلل عليها هنا باعتبارها‎ <GGGTCTAGCAAGAGCAGGTG ‏(متوالية المادة البادئة الأمامية‎ ‏المتوالية رقم: 12؛ متوالية المادة البادئة العكسية 001004651 خؤفف 0101100 ؛ المدلل‎ ‏عليها هنا باعتبارها المتوالية رقم: 13؛ متوالية المسبار‎ 0 - 14 ‏المدلل عليها هنا باعتبارها المتوالية رقم:‎ TGATGTCGACTCTTTGCCCACCGC
MRNA ‏عن صورة متغيرة من‎ RTS3905 ‏يكشف‎ (TAQ—man ‏مجموعة مسبار المادة البادثة‎ ‏مسبق محتوية‎ MRNA ‏من صورة متغيرة ل‎ dallas (NM_001256054.1 ‏(على سبيل المثال‎ ‏المعالجة من صورة متغيرة ل‎ MRNA ‏على تكرار الهكسا نوكليوتيد. تكون الصورة المتغيرة من‎
MRNA ‏الك مسبق محتوية على تكرار الهكسا نوكليوتيد هنا عبارة عن "الصورة المتغيرة من‎ 15 ‏مسبق على تكرار الهكسا نوكليوتيد‎ MRNA ‏المصاحبة لمسبب المرض 0901172". يحتوي‎ ‏إلى‎ TA ‏مسبق في المنطقة من موضع البدء الخاص بالإكسون‎ the MRNA ‏استنساخ‎ fay ‏عندما‎ ‏(بصفة عامة النوكليوتيدات من 1107 إلى 1520 الخاصة‎ 1B ‏موضع البدء الخاص بالإكسون‎ ‏بمتوالية مجموعة العوامل الوراثية: المتوالية رقم: 2؛ متمم رقم الوصول لبنك الجينات‎ ‏المشذب من النوكليوزيدات من 27535000 إلى 2756500. على هذاء‎ NT_008413.18 0 mRNA ‏تستهدف الأوليجو نوكليوتيدات المصممة في هذه المنطقة انتقائيًا الصورة المتغيرة ل‎ ‏الصورة‎ (sf) MRNA ‏المسبق المحتوية على تكرار الهكسا نوكليوتيد. يقيس 753905 منتج‎ mRNA ‏الخاص بالصورة المتغيرة ل‎ (COORFT2 ‏المصاحبة لمسبب المرض‎ mRNA ‏المتغيرة من‎ ‏المسبق المحتوية على تكرار الهكسا نوكليوتيد و؛ على هذاء يقيس انخفاض الصورة المتغيرة ل‎ ‏المسبق المحتوية على تكرار الهكسا نوكليوتيد. يتم قياس مستويات الصورة المتغيرة من‎ mRNA 25 ‏الخاص‎ RNA ‏المصاحبة لمسبب المرض 0908772 وصللاً إلى إجمالي محتوى‎ mRNA
بالخلية. كما هو مقاس بواسطة ‎RIBOGREEN®‏ ثم تتم مقارنة مستويات الصورة المتغيرة من ‎mRNA‏ المقاسة مع تلك الخاصة ‎WAIL‏ التي لم يتم علاجها باستخدام الأوليجو نوكليوتيد المضاد لاتجاه النسخ. المثال 5: التثبيط المضاد لاتجاه النسخ المعتمد على الجرعة لصورة متغيرة من ‎COORFT2‏ ‎mRNA 5‏ بشري يتم اختبار الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة فيما سبق بجرعات متنوعة في خلايا ‎HepG2‏ يتم وضع الخلايا في أطباق عند كثافة تبلغ 20.000 خلية لكل عين وتثقيبها كهربائيًا باستخدام الأوليجو نوكليوتيد المضاد لاتجاه النسخ. بعد فترة علاج تبلغ ‎Goji‏ 16 ساعة أو 4 ساعة؛ يتم عزل ‎RNA‏ عن الخلايا ويتم قياس مستويات ‎mRNA‏ 090181772 بواسطة بواسطة ‎SPCR 0‏ في الزمن الفعلي. يتم استخدام مجموعة مسبار المادة البادئة ل ‎COORFT2‏ البشري لقياس الصورة المتغيرة من ‎mRNA‏ المصاحبة لمسبب المرض ‎COORFT2‏ يتم ضبط مستويات الصورة المتغيرة من ‎MRNA‏ المصاحبة لمسبب المرض 690117772 وفثًا لإجمالي محتوى ‎(RNA‏ ‏كما هو مقاس بواسطة ‎RIBOGREEN®‏ يتم حساب التركيز المتبط الأقصى النصفي ‎(IC50)‏ ‏لكل أوليجو نوكليوتيد اعتمادًا على تثبيط مستويات الصورة المتغيرة ‎MRNA‏ الملاحظة عند كل 5 جرعة فردية من الأوليجو نوكليوتيد المضاد لاتجاه النسخ. المثال 6: التثبيط المضاد لاتجاه النسخ ل ‎COORFT2‏ بواسطة أوليجو نوكليوتيدات مضادة لاتجاه النسخ من مصدر بشري- قرد الريبص ذات تفاعلية تبادلية في خلايا ‎LLC-MK2‏ ‏يتم اختبار الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة فيما سبق المتفاعلدتبادليًا بشكل تام مع حمض نووي ل ‎COORFT2‏ من قرد ‎(ail‏ بالنسبة لتأثيرها على ‎COORF72 mRNA‏ 0 لقرد الرّبّص في المعمل. يتم تثقيب ‎LLC-MK2 WA‏ من قردٍ الرّبص المستنبتة عند كثافة تبلغ 0 خلية لكل عين كهربائيًا باستخدام الأوليجو نوكليوتيد المضاد لاتجاه النسخ. بعد فترة علاج تبلغ تقريبًا 24 ساعة؛ يتم ‎RNA Jie‏ عن الخلايا ويتم قياس مستويات ‎CY9ORF72 mRNA‏ بواسطة بواسطة ‎PCR‏ كمي في الزمن الفعلي. يتم استخدام مجموعة مسبار المادة البادئة 0 ا(لمتوالية الأمامية ‎TGTGACAGTTGGAATGCAGTGA‏ المدلل عليها هنا 5 باعتبارها المتوالية رقم: 15؛ المتوالية العكسية ‎«GCCACTTAAAGCAATCTCTGTCTTG‏ ‏المدلل عليها هنا باعتبارها المتوالية رقم: 16؛ متوالية المسبار
‎TCGACTCTTTGCCCACCGCCA‏ المدلل عليها هنا باعتبارها المتوالية رقم: 17 -مجموعة مسبار مادة بادئة ‎(TAQ-man‏ لقياس إجمالي مستويات ‎mRNA‏ 0908172. يستهدف 0 الإكسون 2 الخاص بمستنسخات ‎mRNA‏ و»؛ على هذاء يقيس إجمالي مستنسخات ‎mRNA‏ يتم ضبط مستويات ‎U5 090181772 mRNA‏ لإجمالي محتوى 8178 كما هو مقاس بواسطة ‎(RIBOGREEN® 5‏ ثم تتم مقارنة مستويات الصورة المتغيرة من ‎MRNA‏ المقاسة مع تلك الخاصة بالخلايا التي لم يتم علاجها باستخدام الأوليجو نوكليوتيد المضاد لاتجاه النسخ. المثال 7: التثبيط المضاد لاتجاه النسخ المعتمد على الجرعة ل ‎mRNA‏ 09081772 البشري في 11-2 يتم اختبار الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة فيما سبق بجرعات متنوعة في 0 خلايا ‎LLC-MK2‏ يتم وضع الخلايا في أطباق عند كثافة تبلغ 20.000 خلية لكل عين وتثقيبها كهربائيًا باستخدام الأوليجو نوكليوتيد المضاد لاتجاه النسخ. بعد فترة علاج تبلغ تقريبًا 16 ساعة أو 4 ساعة؛ يتم عزل ‎RNA‏ عن ‎LIAN‏ ويتم قياس مستويات ‎mRNA‏ 09011772 بواسطة بواسطة ‎PCR‏ كمي في الزمن الفعلي. يتم استخدام مجموعة مسبار المادة البادئة 8753750 لقياس إجمالي مستويات ‎.COORF72 mRNA‏ يتم ضبط مستويات ‎Lids 0908772 mRNA‏ لإجمالي محتوى ‎RNA‏ كما هو مقاس بواسطة ‎(RIBOGREEN®‏ ثم تتم مقارنة مستويات الصورة المتغيرة من ‎mRNA‏ المقاسة مع تلك الخاصة بالخلايا التي لم يتم علاجها باستخدام الأوليجو نوكليوتيد المضاد لاتجاه النسخ. المثال 8: التثبيط المضاد لاتجاه النسخ ل ‎mRNA‏ 09081772 البشري في نموذج فأر ‎Dade‏ ‏وراثيًا ‏0 .يتم اختبار الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة فيما سبق في اثنين من سلالات فأر متحوّر ‎(BAC Gilyy‏ مدلل عليهما هنا باعتبارهما 9141© 5 ‎«COB183‏ يُعبر كل منهما وراثيًا عن جين ‎COORFT2‏ بشري مشذب مشتمل على إكسونات 5-1. تشتمل جينات ‎Lal COORFT2‏ المشذبة الخاصة بالسلالات الفأرية 9341© و93183© على 110 و450 تكرار هكسا نوكليوتيد؛ على التوالي. يتلقى كل فأر في كل مجموعة علاج 350 ميكرو جرام من أوليجو نوكليوتيد 5 مضاد لاتجاه النسخ. ثم يتم تحليل مستويات التعبير الوراثي الخاصة ب ‎RNA‏ 09018772 البشري بواسطة ‎RT-PCR‏ يتم تنفيذ أيضًا الاستجابات للجرعة.
المتال 9: التثبيط المضاد لاتجاه النسخ ل ‎mRNA‏ 090181772 في الأرومات الليفية في مريض تم اختبار الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة فيما سبق بالنسبة لتأثيرها على ‎mRNA‏ 0908772 في المعمل. تمت إضافة الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ المدرجة في الجدول التالي إلى طبق قبل إضافة الأرومات الليفية الخاصة ‎(ia par‏ 709-152 عند كثافة تبلغ 20.000 خلية في العين. يتم إدراج التركيزات النهائية الخاصة بالأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ بعد إضافة الخلايا في الجدول التالي. بعد 30 ثانية من الرج؛ تم تثقيب الخلايا كهربائيًا ثم نقلها إلى طبق مزرعة مطلي ب ‎Primaria‏ بعد 16 ساعة؛ تم عزل ‎RNA‏ من الخلاياء وتم قياس مستويات إجمالي ‎COORF72 mRNA‏ (أي؛ ‎mRNA‏ بدءًا من الإكسون 1/8 5 ‎mRNA‏ بدءًا من الإكسون ‎(1B‏ ومستويات ‎mRNA‏ المصاحب لمسبب المرض 0 (نظر المثال 4) بواسطة ‎RT-qPCR‏ تم استخدام مجموعات مسبار المادة البادئة البشرية ‎RTS‏ ‏0 ,(انظر المثال 6) 5 ‎RTS3905‏ (انظر المثال 4) للكشف عن إجمالي 0908772 ‎MRNA 5 mRNA‏ المصاحب لمسبب المرض الخاص ب 0908172؛ على التوالي. تم قياس مستويات إجمالي ‎mRNA‏ الخاص ب 9011772 و108178 المصاحب لمسبب المرض الخاص ب 2 وصلاً إلى إجمالي محتوى ‎RNA‏ الخاص بالخلية؛ كما هو مقاس بواسطة ‎RIBOGREEN® 5‏ ثم تمت مقارنة مستويات ‎mRNA‏ المقاسة بتلك الخاصة بالخلايا التي لم يتم علاجها باستخدام الأوليجو نوكليوتيد المضاد لاتجاه النسخ. يتم عرض النتائج في الجدول التالي. مدخل ‎nd’‏ يعني غير محدد. كانت قيم 1050 المدرجة باعتبارها ‎"nd"‏ غير محددة؛ لأنه لم يتم تثبيط الهدف على النحو الكافي لتحديد 1050. توضح النتائج أن كل الأوليجو نوكليوتيدات المدرجة فيما يلي قامت بتثبيط الصورة المتغيرة من ‎COORF72 mRNA‏ المصاحبة لمسبب المرض. قامت 0 الأوليجو نوكليوتيدات التي لا تستهدف بشكل خاص ‎MRNA‏ المسبق للصورة المتغيرة الخاصة بالتكرار بتثبيط كل من ‎mRNA‏ 090181772 المصاحب لمسبب المرض وإجمالي 0901772 ‎mRNA‏ قامت الأوليجو نوكليوتيدات التي تستهدف بشكل خاص ‎MRNA‏ المسبق للصورة المتغيرة الخاصة بالتكرار انتقائيًا بتثبيط ‎mRNA‏ 9081772 المصاحب لمسبب المرض. الجدول 10 5 مستويات ‎mRNA‏ 0908772 بعد التثبيط المضاد لاتجاه النسخ في الأرومات الليفية في مربيض
IE
1050 ‏إ: 1050 إ:‎ ‏(ميكرو (ميكرو‎ (UTC (UTC ‏مولار) مولار)‎ ‏وو | اسان ايو‎ ‏ا‎ ‎0.1 < nd 791664 1500 nooo 01> nd 801278 won lw 012 nd 801279 #060) 0.08 nd 801282
[Aw aw
0.1 > nd 801285 ww 0.1 > nd 801286 ww 0.1 > nd 801287 = ww 0.1 < nd 801288 eo oe ow 0.1 < nd 801292 nd 801293 ww
اتا نأض
0.1 < nd 801294 ew
‎nd 801316‏ < 0.1 اتا كان ننه
‏802459 0.10 0.18 —_ ا
‎0.21 0.39 802464 ow ow
‎01> 01> 802465
ا لا ل ا تسد 0# ا ان ااا
0.5 - 0.7 802469 sw
0.12 0.27 802471 dw ow
0.1 > 0.18 802473 ow ww
0.1 > 0.12 802477 woe ww
0.1 < nd 806676 ew
0.1 < nd 806679
‎woe‏ ‎ow‏ ‎nd 806680‏ >01 يح حم أ« ‎ww‏ ‎nd 806690‏ >01 اح اح المثال 10: التثبيط المضاد لاتجاه النسخ ل ‎mRNA‏ 09081772 البشري في نموذج فأر ‎Opie‏ ‏وراثيًا ‏تم اختبار الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة ‎Lad‏ سبق في سلالة فأر متحؤر ‎BAC Lily 5‏ 093841 (انظر المثال 8)؛ التي تعبر ‎Why‏ عن جين 690181772 بشري مشتمل على منطقة المعزز خلال الإكسون 5 و110 تكرار هكسا نوكليوتيد. تكونت كل مجموعة علاج من 3-2 فأر. تلقى كل فأر جرعة كبيرة فردية داخل البطين الدماغي تبلغ 350 ميكرو جرام من أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ مدرج في الجداول التالية أو ‎PBS‏ بعد أسبوعين؛ تم قتل الفئران بأسلوب القتل الرحيم» وتم تحليل مستويات التعبير ‎hell‏ الخاصة بالصورة المتغيرة من ‎COORFT2 mRNA 0‏ البشري المصاحب لمسبب المرض و/أو إجمالي ‎COORFT2 mRNA‏ البشري بواسطة 7-0001 كما هو موصوف في المثال 9. لم يتم استكمال تحليل مستويات ‎MRNA‏ ‏للصورة المتغيرة من 09081772 المصاحب لمسبب المرض للأوليجو نوكليوتيدات التي لا تستهدف بشكل خاص ‎MRNA‏ المسبق للصورة المتغيرة لتكرار ‎COORFT2‏ تعرض النتائج في الجداول التالية متوسط النسبة ‎dogiall‏ لمستوبات ‎mRNA‏ 09018772 البشري المقاسة بالنسبة إلى المتوسط المقاس للمجموعة المعالجة باستخدام ‎PBS‏ ‏الجدول 11 مستويات ‎mRNA‏ 0901817772 البشري بعد التثبيط المضاد لاتجاه النسخ في الفئران المتحوّرة ‎Gly‏
‏لصم م مامد امم‎ ‏الإجمالي الإجمالي‎ ١ ‏المسببة للمرض‎ ١ ‏المسببة للمرض‎
Coe elo mew
IEE) EN) ‏لم‎ I 7)
IE] ET) I ITE
Cel wl wl wn ‏»د‎ www wes ‏»د ا‎ RT 0)
‎ow‏ ‎EE‏ ‎x‏ ‎ow‏ ‏—_ ‎oe‏ ‏ت- ‏ت- ‏ت- ‏الجدول 12 مستويات ‎COORFT2 mRNA‏ البشري بعد التثبيط المضاد لاتجاه النسخ في الفئران المتحوّرة وراثيًا رقم 1515 مم
المثال 11: التثبيط المضاد لاتجاه النسخ المعتمد على الجرعة ل ‎mRNA‏ 09081772 البشري في
نموذج فأر متحوّر ‎Gly‏
تم اختبار الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة فيما سبق في اثنين من سلالات
فأر متحؤر وراثيًا ‎BAC‏ 9341© و098183. يعبر كل منها وراثيًا عن جين 90181772 بشري
مشذب مشتمل على إكسونات 5-1. تشتمل جينات ‎COORFT2‏ البشريبة المشذبة الخاصة
بالسلالات الفأرية 9841© و98183© على 110 و450 تكرار هكسا نوكليوتيد» على التوالي
(انظر المثال 8). تكونت كل مجموعة علاج من 4-2 فثئران. تلقى كل فأر جرعة كبيرة فردية
داخل البطين الدماغي تبلغ 30 ميكرو جرام؛ 100 ميكرو جرام؛ 300 ميكرو جرام؛ أو 700 ميكرو 0 جام من أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ كما هو مُدرج في الجداول التالية أو ‎PBS‏ بعد
أسبوعين؛ تم قتل الفئران بأسلوب القتل الرحيم؛ وتم تحليل مستويات التعبير الوراثي الخاصة بالصورة
المتغيرة من ‎mRNA‏ 09018772 البشري المصاحب لمسبب المرض و/أو إجمالي 0908772
‎mRNA‏ البشري بواسطة 7-0008 كما هو موصوف في المثال 9. تعرض النتائج في الجداول
‏التالية متوسط النسبة المئوية ‎mRNA bi ginal‏ 09081772 البشري المقاسة بالنسبة إلى المتوسط 5 المقاس للمجموعة المعالجة باستخدام ‎da PBS‏ تبلغ 100 أو أكثر تعني أن الأوليجو نوكليوتيد
‏المضاد لاتجاه النسخ لم يُقلل من ‎mRNA‏ أو زاد مقدار ‎mRNA‏
‏الجدول 13
‏مستويات ‎MRNA‏ 0908772 البشري بعد التثبيط المضاد لاتجاه النسخ المعتمد على الجرعة في
‏الفئران المتحوّرة ‎Gils‏ 091841
الحبل الشوكي )7 للمعالجة ب | القشرة (7 للمعالجة ب التركيز (ميكرو رقم ‎(PBS (PBS ISIS‏ جرام)
802459 ‏ااا‎ EC ‏الا‎ el ow
الجدول 14 مستويات ‎mRNA‏ 09081772 البشري بعد التثبيط المضاد لاتجاه النسخ المعتمد على الجرعة في الفتران المتحوّرة ‎Gly‏ 918183 الحبل الشوكي )7 للمعالجة ب | القشرة )7 للمعالجة ب التركيز (ميكرو | ‎(PBS (PBS‏ رقم ‎ISIS‏ ‏جرام) الصورنة المتغيرة الصورة المتغيرة المسببة للمرض المسببة للمرض 801287
الس اسه ‎mew‏ ‏المثال 12: القابلية للاحتمال الخاصة بالأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ التي تستهدف 2 البشري في الفثران تلقى كل فأر من نوع 057/816 البري جرعة فردية داخل البطين الدماغي تبلغ 700 ميكرو جرام من أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ مدرج في الجدول التالي؛ كما هو موصوف في المثال 2. تكونت كل مجموعة علاج من 4 فئران. عند 8 أسابيع بعد الحقنء تم تقييم الفثران ‎By‏ لسبع معايير مختلفة. تتمثل المعايير في (1) كون ‎HU‏ مبتهجًاء متنبهًاء ومستجيبًا؛ (2) كون الفأر ‎Waly‏ أو منحنيًا بدون منبهات؛ (3) إظهار الفأر لأية حركة بدون منبهات؛ (4) إظهار ‎JL‏ لحركة أمامية بعد رفعه؛ (5) إظهار الفأر لأية حركة بعد رفعه؛ (6) استجابة الفأر لقرصة في الذيل؛ (7) التنفس 0 المنتظم. لكل من المعايير السبع؛ تم إعطاء فر درجة تقديرية جزئية تبلغ صفر إذا وَفى بالمعايير و1 إذا لم يوف بها. بعد أن تم تقييم كل المعايير السبع» تم تجميع الدرجات التقديرية لكل فأر وتم أخذ المتوسط داخل كل مجموعة علاج. يتم تقديم النتائج في الجدول التالي. تم ذبح الحيوانات عند 8 أسابيع. تم تجميع القشرة والحبل الشوكي من كل حيوان؛ وتم ‎RT shal‏ ‎PCR‏ تم تحديد مستويات التعبير الوراثي الخاصة بالعامل الالتهابي بالطعم الخيفي ‎(AIF1)‏ ‏5 كقياس للالتهاب. تم ‎Lad‏ تحديد مستويات التعبير الوراثي الخاصة بالبروتين الحمضي الليفي الدبقي ‎(GFAP)‏ كقياس لنشاط الخلية الدبقية. تم قياس النتائج إلى ‎Gpadh‏ وبتم تقديمها بالنسبة إلى
مجموعة مقارنة باستخدام ‎PBS‏ (1.0) في الجدول التالي. ".7.0 يشير إلى أنه لم توجد بيانات لأنه لم يتم إجراء التجرية. علامة النجمة (*) تشير إلى أن النتيجة المناظرة تمثل متوسط 3-1 ‎OLA‏ ‏الجدول 15: القابلية للاحتمال الخاصة بالأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ التي تستهدف 90:72 في الفئران الدرجات التقديرية | ‎GFAP ATF]‏ رقم 1518 ‎FEY PORE‏ 1م (الحجبل ‎Grap‏ المتوالية : يب" (المخيخ) الشوكي) )05( | ‎sy‏ ‏أسابيع من | الشوكي) ً الحقن ‎EEE EE EE EE EOE‏ ‎EE EE EE‏ اكد ‎EEE‏ ‎ET EO)‏ اك ‎ESD IE‏ ‎IEE! IE) EE IE OEE)‏ ‎IE OE‏ حا ‎IEE) I‏ ‎IEE IE IE IED BOE‏ نإ ‎[se‏ ا
ا مت مت ته ته مت ت"- مت ته ‎oo wo‏ مت مت ت- مت ته
ته مت مت مت مت ‎on‏ ‏ته نت مت من ‎ow ow‏ ‎ow ow‏ مت مت مت ته تت مت م"
‏ا الا‎ ww 08 wl el w on wo on ‏ته‎ ‏مت من‎ ‏ا‎ of w ow ‏مت‎ ‏مت‎ ‏ا‎ wl wl w oo ww
‎[eof‏ لتك اك الح نا المثال 13: القابلية للاحتمال الخاصة بالأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ التي تستهدف 2 البشري في الجرذان تم فصل جرذان من نوع ‎Sprague Dawley‏ إلى مجموعات تتكون من 4 أو 6 جرذان. ركل جرذ في كل مجموعة من الجرذان جرعة فردية 3 مجم داخل الغمد ‎(IT) intrathecal‏ من الأوليجو نوكليوتيد الموضح في الجدول التالي. عند 3 ساعات وعند 8 أسابيع بعد الجرعة ‎Jah‏ الغمد؛ تم تقييم حركة الأجزاء السبع المختلفة من الجسم لكل جرذ. تتمثل أجزاء الجسم السبع في (1) ذيل الجرذ؛ )2( الوضعية الخلفية للجرذ؛ (3) القوائم الخلفية للجرذ؛ (4) كف القدم الخلفية للجرذ؛ )5( الأقدام الأمامية للجرذ؛ (6) الوضعية الأمامية للجرذ؛ (7) رأس الجرذ. لكل من أجزاء الجسم السبع 0 المختلفة؛ تم إعطاء كل جرذ درجة تقديرية جزئية تبلغ صفر إذا كانت أجزاء الجسم متحركة أو 1 إذا كانت أجزاء الجسم مصابة بالشلل. بعد أن تم تقييم كل من أجزاء الجسم السبع؛ تم تجميع الدرجات التقديرية الجزئية لكل جرذ ثم يتم وضع متوسط لكل مجموعة. على سبيل المثال, إذا كان ذيل الجرذء رأسه؛ وكل أجزاء الجسم المقيمة متحركة بعد 3 ساعات بعد الجرعة داخل الغمد البالغة 3 مجم؛ فإنه يصحل على درجة تقديرية مجمعة تبلغ صفر. إذا لم يكن جرذ آخر محركًا لذيله بعد 3 5 ساعات من الجرعة داخل الغمد البالغة 3 مجم ولكن كانت كل أجزاء الجسم المقيمة متحركة؛ فإنه ستلقى درجة تقديرية تبلغ 1. تتلقى الجرذان المعالجة بالمحلول الملحي بصفة عامة درجة تقديرية تبلغ صفر. ستكون درجة تقديرية عند الطرف الأقصى من النطاق موحية بوجود سُمية حادة. يتم تقديم النتائج في الجدول التالي باعتبارها متوسط الدرجات التقديرية لكل مجموعة علاج. تم ذبح الحيوانات عند 8 أسابيع. تم تجميع القشرة والحبل الشوكي من كل حيوان» وتم ‎RT shal‏ ‎PCR 0‏ تم تحديد مستويات التعبير الوراثي الخاصة ب 8171 كقياس للالتهاب. تم أيضًا تحديد مستويات التعبير الوراثي الخاصة ب ‎(GFAP)‏ كقياس لنشاط الخلية الدبقية. علامة نجمة (*) تشير إلى أن النتيجة المناظرة تمثل متوسط 3-2 فثتران. تم قياس النتائج إلى ‎Gapdh‏ ويتم تقديم بالنسبة إلى مجموعة مقارنة باستخدام ‎PBS‏ (1.0) في الجدول التالي.
الجدول 16: القابلية للاحتمال الخاصة بالأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ التي تستهدف 2 في الجرذان الدرجات | الدرجات التقديرية | التقديرية | ‎GFAP ATF]‏ ل رقم 1815 ‎AIF] FY PO PY‏ (الحبل ‎Grap‏ المتوالية "0 : (القشرة) الشوكي) )059( | رقم: ساعات | أسايع | الشوكي) من الحقن | من الحقن ‎BE IEE BD BES CE‏ كد اكد ان حمطا ل ‎Co] san]‏ مساج ‎wl soo]‏ 0 ‎al ss] al eo] sols‏ المثال 14: القابلية للاحتمال الخاصة بالأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ التي تستهدف ‎COORFT2 5‏ البشري في الكائنات الرئيسية غير البشرية تم منح قرود إناث من نوع الماح (6-2 كجم) 3 جرعات تبلغ 35 مجم من الأوليجو نوكليوتيد المضاد لاتجاه النسخ في الأيام 1 14» و28 عبر الحقن بجرعة كبيرة في الغمد (1 ملليلتر من جرعة كبيرة بطيئة متبوعة ب 0.25 ملليلتر من محلول غسيل). احتوت كل مجموعة علاج على أربعة قرود. بعد أسبوعين من الجرعة الأخيرة؛ تم ذبح الحيوانات وتم ‎RT-PCR shal‏ على أنسجة ‎CNS 0‏ متنوعة. تم تحديد مستويات التعبير الوراثي الخاصة ب ‎ATRL‏ كقياس للالتهاب وتم تحديد مستويات التعبير الوراثي الخاصة ب ‎GFAP‏ كقياس لنشاط الخلية الدبقية. تم قياس النتائج إلى 1 ويتم تقديم بالنسبة إلى مجموعة مقارنة باستخدام ‎PBS‏ (1.0) في الجدول التالي لرقم ‎ISIS‏ 801287 5802459 806679
الجدول 17: القابلية للاحتمال الخاصة بالأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ التي تستهدف 2 في قرود ‎ZG‏ ‏منطقة المخ 80128 80245 | 80667 |80128 | 80245 | 80667 م 9 00 ‎EEE‏ ‏الصدري ‎BE‏ 9ه اكز 09 ‎IE‏ ‎IRENE‏ ‏قائمة المتواليات >110< .أيوئيس فارماسوتيكالز؛ إنك
<120> تركيبات لتعديل التعبير الوراثي عن ‎COORFT2‏ ‎BIOL0269WO >130<‏
148,691/62 <150> 16-04-2015 <151> 232,941/62 <150>
25-09-2015 <151> 15
239,400/62 >150< 09-10-2015 <151> 60 <160> 5 3.5 ‏الإصدار‎ Patentln <170> 1 <210> 3339 <211> 0
DNA <212> ‏العاقل‎ olay) <213> 1 <400> acgtaaccta cggtgtcccg ctaggaaaga gaggtgcgtc aaacagegac aagttecgec 60 15 cacgtaaaag atgacgcttg gtgtgtcage cgtcectget geccggttge ttetettitg 120 gggocggoot ctagcaagag caggtgtggg tttaggagat atctccggag catttggata 180 atgtgacagt tggaatgcag tgatgtcgac tctttgceca ccgecatcte cagetgttge 240 caagacagag attgctttaa gtggcaaatc acctttatta gcagctactt ttgcttactg 300 ggacaatatt cttggtccta gagtaaggea catttggget ccaaagacag aacaggtact 360 25 tctcagtgat ggagaaataa cttttcttgc caaccacact ctaaatggag aaatccttcg 420 aaatgcagag agtggtgcta tagatgtaaa gttttttgtc ttgtctgaaa agggagtgat 480 tattgtttca ttaatctttg atggaaactg gaatgggegat cgcagcacat atggactatc 540 5 aattatactt ccacagacag aacttagttt ctacctccca cttcatagag tgtgtgttga 600 tagattaaca catataatcc ggaaaggaag aatatggatg cataaggaaa gacaagaaaa 660 tgtccagaag attatcttag aaggcacaga gagaatggaa gatcagggtc agagtattat 720 tccaatgctt actggagaag tgattcctgt aatggaactg ctttcatcta tgaaatcaca 780 cagtgttcct gaagaaatag atatagctga tacagtactc aatgatgatg atattggtga 840 15 cagctgtcat gaaggctttc ttctcaatge catcagcetca cacttgcaaa cctgtggctg 900 ttccgttgta gtaggtageca gtgcagagaa agtaaataag atagtcagaa cattatgect 960 tttictgact ccagcagaga gaaaatgetc caggttatgt gaagcagaat catcatttaa ١10 atatgagtca gggctctitg tacaaggect getaaaggat tcaactggaa getttgtget 10 geclitccgg caagtcatgt atgetccata tcecaccaca cacatagatg tggatgtcaa 1140 5 tactgtgaag cagatgecac cctgtcatga acatatttat aatcagegta gatacatgag 1200 atccgagctg acagectitct ggagagecac ttcagaagaa gacatggetc aggatacgat 0 catctacact gacgaaagct ttactcctga tttgaatatt tttcaagatg tcttacacag 1320 5 agacactcta gtgaaagect tectggatca ggtetttcag ctgaaacctg gettatctet ١0 cagaagtact ttccttgeac agtttctact tgtecttcac agaaaagect tgacactaat 100 aaaatatata gaagacgata cgcagaaggg aaaaaagccc tttaaatctc ttcggaacct 1500 gaagatagac cttgatttaa cagcagaggg cgatcttaac ataataatgg ctctggctga 1560 gaaaattaaa ccaggcctac actcttttat ctitggaaga cctitctaca ctagtgtgca 1620 5 agaacgagat gttctaatga ctttttaaat gtgtaactta ataagcctat tccatcacaa ~~ 1680 tcatgatcge tggtaaagta getcagtggt gtggggaaac gttccectgg atcatactecc 1740 agaattctge tctcageaat tgcagttaag taagttacac tacagttctc acaagagect 1800 gtgaggggat gtcaggtgca tcattacatt gggtgtctet tttcctagat ttatgetttt 1860 gggatacaga cclatgttta caatataata aatattattg ctatctttta aagatataat 1920 5 aataggatgt aaacttgacc acaactactg (ttttttgaa atacatgatt catggtttac 1980 atgtgtcaag gtgaaatctg agttggcttt tacagatagt tgactttcta tcttttggeca | 2040 ttctttggtg tgtagaatta ctgtaatact (ctgcaatca actgaaaact agagecttta 2100 5 aatgatttca attccacaga aagaaagtga gcttgaacat aggatgagct ttagaaagaa 2160 aattgatcaa gcagatgttt aattggaatt gattattaga tcctactttg tggatttagt 220 ceetgggatt cagictgtag aaatgtctaa tagttctcta tagteettgt tectggtgaa 0 ccacagttag ggtgtittgt ttattttatt gttcttgeta ttgttgatat tctatgtagt | 00 tgagctctgt aaaaggaaat tgtattitat gtittagtaa ttgttgccaa ctitttaaat 2400 5 taattttcat tatttttgag ccaaattgaa atgtgcacct cctgtgcectt ttttctectt 0 agaaaalcta attacttgga acaaglicag atticactgg tcagtcattt tcatctigtt 10 ttctictige taagicttac catgtacctg ctitggcaat cattgcaact ctgagattat ~~ 2580 aaaatgcctt agagaatata ctaactaata agatcttttt ttcagaaaca gaaaatagtt | 0 cctigagtac ticctictig catttctgee tatgtititg aagtigtige tgtttgectg | 2700 25 caataggcta taaggaatag caggagaaat titactgaag tgctgttttc ctaggtgeta 0 ctitggcaga gcetaagttat cttttgtett cttaatgegt ttggaccatt tigetggeta 0 taaaataact gattaatata attctaacac aatgttgaca tigtagttac acaaacacaa 2880 5 ataaatattt tatttaaaat tctggaagta atataaaagg gaaaatatat ttataagaaa 2940 gggataaagg taatagagce ctictgecece ccacccacca aatttacaca acaaaatgac | 300 atgttcgaat gtgaaaggtc ataatagctt tcccatcatg aatcagaaag atgtggacag 0 cltgatgttt tagacaacca ctgaactaga tgactgttgt actgtagctc agtcatttaa ~~ 3120 aaaatatata aatactacct tgtagtgtcc catactgtgt ttittacatg gtagattctt 3180 5 atttaagtgc taactggtta ttttctttgg ctggtttatt gtactgttat acagaatgta | 3240 agttgtacag tgaaataagt tattaaagca tgtgtaaaca ttgttatata tcttttctce 0 taaatggaga attttgaata aaatatattt gaaattttg 3339 2 <210> 30001 <211> 25
DNA <212>
>213< الإنسان العاقل
2 >400< caaagaaaag ggggaggttt tgttaaaaaa gagaaatgtt acatagtgct ctttgagaaa 60 attcattggc actattaagg atctgaggag ctggtgagtt tcaactggtg agtgatggtg 120 gtagataaaa ttagagctgc agcaggtcat tttagcaact attagataaa actggtctca 180 ggtcacaacg ggeagitgea geagetggac ttggagagaa ttacactgtg ggageagtgt 240 0 catttgtcct aagtgcetttt ctacccecta ‏لقاعم‎ fttagttgge tataaaaaga 300 atgacccaat ttgtatgatc aactttcaca aagcatagaa cagtaggaaa agggtctgtt 360 tctgcagaag gtgtagacgt tgagagecat tttgtgtatt tattectece tttettecte 420 ggtgaatgat taaaacgttc tgtgtgattt ttagtgatga aaaagattaa atgctactca 480 ctgtagtaag tgccatctca cacttgcaga tcaaaaggea cacagtttaa aaaacctitg 540 20 tttttttaca catctgagtg gtgtaaatge tactcatetg tagtaagtgg aatctataca 600 cctgecagace aaaagacgca aggtttcaaa aatctttgtg ttttttacac atcaaacaga 660 atggtacgtt tttcaaaagt taaaaaaaaa caactcatcc acatattgca actagcaaaa 720 atgacattcc ccagtgtgaa aatcatgctt gagagaattc ttacatgtaa aggcaaaatt 780 gegatgactt tgcaggggac cgtgggattc ccgeecgeag tgecggaget gteccctace 840 agggtttgca gtggagtttt gaatgcactt aacagtgtct tacggtaaaa acaaaatttc 900 atccaccaat tatgtgttga gcgeccactg cctaccaagc acaaacaaaa ccattcaaaa 960 ccacgaaatc gtctteactt tctecagate cageagecte cectattaag gttcgeacac 1020 0 getattgege caacgetect ccagageggg (cttaagata aaagaacagg acaagttgee 1080 ‏الدع‎ tegetagect cgtgagaaaa cgtcatcgea catagaaaac agacagacgt ١00 aacctacggt gtcccgetag gaaagagagg tgegtcaaac agcgacaagt tccgeecacg 1200 taaaagatga cgcttggtgt gtcagecgte cetgetgeee ggttgettet ctittggggg 1260 cggggtctag caagagcagg tgtgggtita ggaggtgtgt gttttegttt tteccacect 1320 20 ctcteeccac tacttgetet cacagtactc getgagggtg aacaagaaaa gacctgataa 0 agattaacca gaagaaaaca aggagggaaa caaccgcagce ctgtagcaag ctctggaact 1440 caggaglcge gegetagggg ccgggaecgg ggecggggecy 551655556 08 1500 gegggeeegg ggeggggclg cggligeggl geetgegeee geggeggegg 6 1560 ggtggegagt gggtgagiga ggaggcggea tectggeggg tggctgtitg gggttcgget | 00 geegggaaga ggegegggta gaageggggg cictectcag agetcgacge atttttactt | 0 tecetetcat tictetgace gaagetgggt gtegggettt cgectetage gactggtgga 00 attgectgea tecgggeece gggetteceg geggeggege cggeggegge ggegeaggga 1800 0 caagggatgg ggatctggee tettcettge ‏يه‎ teagtaceeg agetgtetee 1860 ttccecgggga cecgetggga gegetgeege tgegggetcg agaaaaggga gectegggta 1920 ctgagaggcc tcgectggge gaaggecgga gggtggecgg cgegeggctt ctgeggacca 1980 agtcggegott cgctaggaac ccgagacggt cectgecgge gaggagatca tgegggatga 2040 gatgggggtg tggagacgee tgcacaattt cageccaage tictagagag tggtgatgac 2100 20 ttgcatatga gggcagcaat gcaagtcggt gtgctececa tictgtggga catgacctgg 0 ttgcttcaca getccgagat gacacagact tgettaaagg aagtgactat tgtgacttgg | 2220 geatcacttg actgatggta atcagttgtc taaagaagtg cacagattac atgtcegtgt | 2280 gclcattggg ‏عتعاعاقا)‎ cgegttgaac accaccagge ‏دعانماعاا‎ gaaacaggag | 0 ggaggtectg cactttccca ggaggggtgg coctttcaga tgcaatcgag attgttagge ‏ع‎ 0 tctgggagag tagttgcetg gttgtggeag ttggtaaatt tctattcaaa cagttgecat 2460 gcaccagttg ttcacaacaa gggtacgtaa tctgtctgge attacttcta cttttgtaca 2520 aaggalcaaa aaaaaaaaag atactgttaa gatatgattt ttctcagact ttgggaaact 2580 0 tttaacataa tctgtgaata tcacagaaac aagactatca tataggggat attaataacc | 2640 tggagtcaga atacttgaaa tacggtgtca tttgacacgg gcattgttgt caccacctct 00 gccaaggect gecactttag gaaaaccetg aatcagttgg aaactgetac atgetgatag 2760 tacatctgaa acaagaacga gagtaattac cacattccag attgttcact aagccagcat | 220 ttacctgctc caggaaaaaa ttacaagcac cttatgaagt tgataaaata ttttgittgg 2880 0 ctatgttgge actccacaat ttgetttcag agaaacaaag taaaccaagg aggactictg | 0 tttttcaagt ctgecctegg gttctattet acgttaatta gatagttece aggaggacta | 000 ggttagecta cctattgtct gagaaacttg gaactgtgag aaatggccag atagtgatat 0 gaacttcacc ttccagtctt ccetgatgtt gaagattgag aaagtgttgt gaacttictg 0 gtactgtaaa cagttcactg tcettgaagt ggtectggge ageteetgtt gtggaaagtg 0 gacggtitag gatcctgctt ctetitggge tgggagaaaa taaacagcat ggttacaagt 0 attgagagce aggttggaga aggtggetta cacctgtaat gecagagett tgggaggegg 0 aggcaagagg atcacttgaa gccaggagtt caagctcaac ctgggcaacg tagaccctgt 3360 0 cictacaaaa aattaaaaac ttagccggge gtggtgatgt geacctgtag tectagctac 3420 ttgggaggct gaggcaggag ggtcatttga geccaagagt ttgaagttac cgagagetat | 3480 gatcctgeca gtgeattcca gectggatga caaaacgaga ccctgtctct aaaaaacaag 3540 aagtgagggc tttatgattg tagaattitc actacaatag cagtggacca accacctitc | 3600 taaataccaa tcagggaaga gatggttgat tttttaacag acgtttaaag aaaaagcaaa 3660 20 acctcaaact tagcactcta ctaacagttt tagcagatgt taattaatgt aatcatgtct |3720 geatgtatgg gattatttcc agaaagtgta ttgggaaacc tctcatgaac cetgtgagca 3780 agccaccgte tcactcaatt tgaatcttgg cticcctcaa aagactgget aatgtitggt 00 aactctctgg agtagacagce actacatgta cgtaagatag gtacataaac aactattggt | 3900 tttgagetga tttttttcag ctgeatttge atgtatggat tittctcace aaagacgatg | 3960 acttcaagta ttagtaaaat aattgtacag ctctcctgat tatacticte tgtgacattt | 00 catttcccag getatttctt ttggtaggat ttaaaactaa gcaattcagt atgatctitg 0 tecttcattt tctttcttat tetttttgtt tgtttgtitg ‏عع ساعن‎ 4140 10 gagtctctet ctgtcgecea ggetggagtg cagtggegee atctcagete attgcaacct 00 ctgccaccte cgggttcaag agattctect gectcagect cecgagtage tgggattaca 460 ggtgtccace accacacceg getaattttt tgtattttta gtagaggtgg ggtttcacca 0 tgttggccag getggicttg agetectgac ctcaggtgat ccacctgect cggectacca - 0 aagagctggg ataacaggtg tgacccacca tgeecggeec attttttttt tettattctg 4440 20 ttaggagtga gagtgtaact agcagtataa tagttcaatt ttcacaacgt ggtaaaagtt 4500 tccctataat tcaatcagat titgetccag ggttcagttc tgtittagga aatactttta 0 ttttcagttt aatgatgaaa tattagagtt gtaatattgc ctttatgatt atccaccttt |4600 ttaacctaaa agaatgaaag aaaaatatgt ttgcaatata attttatggt tgtatgttaa | 4680 cttaattcat tatgttggee tccagtttge tgttgttagt tatgacagca gtagtgtcat 0 taccatttca attcagatta cattcctata tttgatcatt gtaaactgac tgcttacatt | 400 gtattaaaaa cagtggatat tttaaagaag ctgtacggct tatatctagt getgtctett |. 460 aagactatta aattgataca acatatttaa aagtaaatat tacctaaatg aatttttgaa 4920 0 attacaaata cacgtgttaa aactgtcgtt gtgttcaacc atttctgtac atacttagag ~~ 4980 ttaactgttt tgccaggcte tgtatgecta ctcataatat gataaaagca ctcatctaat 5040 gctetgtaaa tagaagtcag tgctttccat cagactgaac tctcttgaca agatgtggat 5100 gaaatlctit aagtaaaalt gtitactitg tcatacatit acagatcaaa tgttagctcc 10 caaagcaatc atatggcaaa gataggtata tcatagtttg cctattaget getttgtatt 5220 0 getattatta taaatagact tcacaglitt agacttgett aggtgaaatt geaattcttt 0 ttactttcag tcttagataa caagtcttca attatagtac aatcacacat tgcttaggaa 5340 tgcatcatta ggcgattttg tcattatgca aacatcatag agtgtactta cacaaaccta 5400 gatagtatag cctttatgta cctaggeccgt atggtatagt ctgttgctcc taggecacaa 5460 acctgtacaa ctgttactgt actgaatact atagacagtt gtaacacagt ggtaaatatt 5520 tatctaaata tatgcaaaca gagaaaaggt acagtaaaag tatggtataa aagataatgg 5580 tatacctgtg taggccactt accacgaatg gagcttgcag gactagaagt tgctctgggt 5640 gaglcaglga glgagiggle aattaatgtg aaggcctaga acactgtaca ccactgtaga ~~ S700 0 ctataaacac agtacgctga agctacacca aaftttatctt aacagttttt cttcaataaa 5760 aaattataac (ttttaactt tgtaaacttt ttaatttitt aacttttaaa atacttagct | 5620 tgaaacacaa atacattgta tagctataca aaaatattit tictitgtat ccttaticta ~~ 5880 gaagcttttt tctattttct attttaaatt tettetttta cttgttagtc gttttgtta 5940 aaaactaaaa cacacacact ttcacctagg catagacagg attaggatca tcagtatcac | 6000 0 tccettecac ctcactgeet tecaccteca catcttgtee cactggaagg tttttagggg | 6060 caataacaca catgtagctg tcacctatga taacagtgct ttctgttgaa tacctectga 00 aggacttgce tgaggctgtt ttacatttaa cttaaaaaaa aaaaaagtag aaggagtgca 6180
‏مامقعماعاه‎ acaataaaag gcatagtata gtgaatacat aaaccagcaa tgtagtagtt | 6240 tattatcaag tgttgtacac tgtaataatt gtatgtgcta tactttaaat aacttgcaaa ~~ 6300 atagtactaa gaccttatga tggttacagt gtcactaagg caatagcata ttttcaggtc 660 cattgtaatc taatgggact accatcatat atgcagtcta ccattgactg aaacgttaca 7 6420 tggcacataa ctgtatttge aagaatgatt tgttttacat taatatcaca taggatgtac 64680 0 ctttttagag tggtatgttt atgtggatta agatgtacaa gttgagcaag gggaccaaga 6540 geeetgggtt ctgtettgga tgtgagegtt tatgttettc tecteatgte tgttttctca | 0 ttaaattcaa aggcttgaac gggecctatt tagecettct gttttctacg tgtictaaat | 6660 aactaaagct tttaaattct agccatttag tgtagaactc tetttgcagt gatgaaatge | 6720 tgtattggtt tcttggctag catattaaat atttttatct ttgtcttgat acttcaatgt 6780 0 cgitttaaac atcaggatcg ggcttcagta tictcataac cagagagttc actgaggata 7 6840 caggactgtt tgcccatttt ttgttatgge tccagacttg tggtatttee atgtettitt | 0 teeeeteeet tettttgacc ttttagegge tttaaagtat tictgttgtt aggtgtigta ~~ 6960 ttacttttct aagattactt aacaaagcac cacaaactga gtggctttaa acaacagcaa 0 tttattctet cacaattcta gaagctagaa gtccgaaatc aaagtgttga caggggeatg 7080 atcttcaaga gagaagactc tttccttgee tettectgge tictggtggt taccageaat |) 710 cctgagtgtt cetttettge ctigtagttt caacaatcca gtatctgeet tttgtettca 0 catggetgtc taccatttgt ctetgtgtct ccaaatctct ctecttataa acacageagt 7260 0 tattggatta ggececactc taatccagta tgaccccatt ttaacatgat tacacttatt 7320 tctagataag gtcacattca cgtacaccaa gggttaggaa ttgaacatat ctttttgggg ~~ 7380 gacacaattc aacccacaag tgtcagtctc tagetgagee ttteecttee tgtttticte 740 ctttttagtt gctatggett agggeccaaa tctccagtca tactagaatt gcacatggac 7500 tggatatttg ggaatactgc gggtctatic tatgagettt agtatgtaac atttaatatc 7560 0 agtgtaaaga agcccttttt taagttattt ctttgaattt ctaaatgtat gecctgaata 7620 taagtaacaa gttaccatgt cttgtaaaat gatcatatca acaaacattt aatgtgcacc ~~ 7680 tactgtgcta gttgaatgtc tttatcctga taggagataa caggattcca catctitgac ~~ 7740 ttaagaggac aaaccaaata tgtctaaatc atttggggtt ttgatggata tctttaaatt | 7800 gctgaaccta atcattggtt tcatatgtca ttgtttagat atctccggag catttggata 7860 atgtgacagt tggaatgcag tgatgtcgac tctttgecca cegecatete cagetgttge 790 caagacagag attgctttaa gtggcaaatc acctttatta gcagctactt ttgettactg 7/90 ggacaatatt cttggtccta gagtaaggea catttggget ccaaagacag aacaggtact 8040 0 tctcagtgat ggagaaataa ctittcttge caaccacact ctaaatggag aaatccttcg 00 aaatgcagag agtggtgcta tagatgtaaa gttttttgte ttgtctgaaa agggagtgat 8160 tattgtttca ttaatctitg atggaaactg gaatggggat cgeagcacat atggactatc 0 aattatactt ccacagacag aacttagttt ctacctceca cttcatagag tgtgtgttga 0 tagattaaca catataatcc ggaaaggaag aatatggatg cataaggtaa gtgatttite 8340 0 agcttattaa tcatgttaac ctatctgttg aaagcttatt ttctggtaca tataaatctt | 8*0 atttttttaa ttatatgcag tgaacatcaa acaataaatg ttatttattt tgcatttacc 8460 ctattagata caaatacatc tggtctgata cctgtcatct tcatattaac tgtggaaggt 8520 acgaaatggt agctccacat tatagatgaa aagctaaagc ttagacaaat aaagaaactt 8580 ttagaccctg gattctictt gggagecttt gactctaata ccttttgttt cectttcatt 0 gcacaattct gtettttget tactactatg tgtaagtata acagttcaaa gtaatagttt | 8700 cataagctgt tggtcatgta geetttggte tctttaacct ctttgecaag ttcccaggtt 0 cataaaatga ggaggttgaa tggaatggtt cccaagagaa ttccttttaa tcttacagaa ~~ 8820 0 attattgttt tcctaaatce tgtagttgaa tatataatge tatttacatt tcagtatagt 0 tttgatgtat ctaaagaaca cattgaattc tccttcetgt gttccagttt gatactaace 0 tgaaagtcca ttaagcatta ccagttttaa aaggcttttg cccaatagta aggaaaaata ~~ 9000 atatcttita aaagaataat tttttactat gtttgcagge ttacttcett ttttctcaca ~~ 9060 ttatgaaact cttaaaatca ggagaatctt ttaaacaaca tcataatgtt taatttgaaa 9120 0 agtgcaagtc attcttttcc titttgaaac tatgcagatg ttacattgac tgttttctgt 90 gaagttatct ttttttcact gcagaataaa ggttgtittg attttatttt gtattgttta | 9240 tgagaacatg catttgttgg gttaatttcc tacccetgec cccatttttt cectaaagta ~~ 9300 gaaagtattt ttcttgtgaa ctaaattact acacaagaac atgtctattg aaaaataagc | 0 aagtatcaaa atgitgtggg ttgttttttt aaataaattt tctcttgetc aggaaagaca | 90 agaaaatgtc cagaagatta tcttagaagg cacagagaga atggaagatc aggtatatgc | 9480 aaattgcata ctgtcaaatg tttttctcac agcatgtatc tgtataaggt tgatggctac 9540 atttgtcaag gecttggaga catacgaata agectttaat ggagettta tggaggtgta 9600 0 cagaataaac tggaggaaga tttccatatc ttaaacccaa agagttaaat cagtaaacaa 9660 aggaaaatag taattgcatc tacaaattaa tatttgctec ctttttettt ctgtttgcee 0 agaataaatt ttggataact tgttcatagt aaaaataaaa aaaattgtct ctgatatgtt | 90 clttaaggta ctacttctcg aacctttcce tagaagtage tgtaacagaa ggagagcata | 9840 tgtaccectg aggtatetgt ctggggtgta ggeccaggic cacacaatat ticttctaag ~~ 9900 20 tcttatgttg tatcgttaag actcatgcaa tttacatttt attccataac tattttagta | 9960 ttaaaatttg tcagtgatat ttcttaccet ctectctagg aaaatgtgee atgtttatcc 10020 cttggetttg aatgececte aggaacagac actaagagtt tgagaageat ggttacaagg 10080 gigtggctic ccctgeggaa actaagtaca gactatttca ctgtaaagea gagaagttet 10140 tttgaaggag aatctccagt gaagaaagag ttcttcactt ttacttccat ttectettgt 10200 gggtgaccet caatgetect tgtaaaactc caatatttta aacatggetg ttttgecttt 100 cittgettct ttttagcatg aatgagacag atgatacttt aaaaaagtaa ttaaaaaaaa 10320 aaacttgtga aaatacatgg ccataataca gaacccaata caatgatctc ctttaccaaa 1038680 0 ttgttatgtt tgtactittg tagatagett tccaattcag agacagttat tctgtgtaaa 10400 gglctgactt aacaagaaaa gatitcectt tacccaaaga atcecagtee ttatitgetg 10500 glcaataage aggglcecca ggaatggggt aactticage accctctaac ccactagtta 10560 ttagtagact aattaagtaa acttatcgca agttgaggaa acttagaacc aactaaaatt 10620 ctgcttttac tgggattttg ttttttcaaa ccagaaacct ttacttaagt tgactactat 10680 0 taatgaattt tggtctctct tttaagtget cticttaaaa atgttatctt actgetgaga 10740 agttcaagtt tgggaagtac aaggaggaat agaaacttaa gagattttct titagagect 1000 ctctgtatt tagecetgta ggattttttt teteeeetet ttetteggtg ttgttgaget 10860
1628180826 tattcattca cttatactga taatgtctga gatactgtga atgaaatact 10920 atgtatgett aaacctaaga ggaaatattt tcccaaaatt attcttcecg aaaaggagga 10980 gttgectttt gattgagttc ttgcaaatct cacaacgact ttattttgaa caatactgtt ١100 tggggatgat geattagttt gaaacaactt cagtigtage tgtcatctga taaaattget 11100 tcacagggaa ggaaatttaa cacggatcta gtcattattc ttgttagatt gaatgtgtga 11160 0 attgtaattg taaacaggca tgataattat tactttaaaa actaaaaaca gtgaatagtt 11220 agttgtggag gttactaaag gatggttttt ttttaaataa aactttcage attatgcaaa 11280 tgggcatatg gettaggata aaacttccag aagtagcatc acatttaaat tctcaagcaa 11340 cltaataata tggggctctg aaaaactggt taaggttact ccaaaaatgg ccctgggtct 11400 gacaaagatt ctaacttaaa gatgcttatg aagactttga gtaaaatcat ttcataaaat 11460 0 aaglgaggaa aaacaactag tattaaatic atcttaaata atgtatgatt taaaaaatat 11520 glttagctaa aaatgcatag tcatttgaca atticattta tatctcaaaa aatttactta 11580 accaagitgg tcacaaaact gatgagactg gtggtggtag tgaataaatg agggaccatc ١0 catatttgag acactttaca tttgtgatgt gttatactga attttcagtt tgattctata ١0 gactacaaat ttcaaaatta caatttcaag atgtaataag tagtaatatc ttgaaatage 11760 tctaaaggga atttttctgt tttattgatt cttaaaatat atgtgetgat tttgatttgc 11820 atttgggtag attatacttt tatgagtatg gaggttaggt attgattcaa gttttectta ١10 cctatttggt aaggatttca aagtcttttt gtgettggtt ttcetcattt ttaaatatga 11940 0 aatatattga tgacctttaa caaatttttt ttatctcaaa ttttaaagga gatcttttct 12000 aaaagaggca tgatgactta atcattgcat gtaacagtaa acgataaacc aatgattcca 12060 tactctctaa agaataaaag tgagctitag ggecgggeat ggtcagaaat ttgacaccaa 12120 cetggecaac atggegaaac cccgicteta ctaaaaatac aaaaatcage cgggeatggt 10 ggcggcacct atagtcccag ctacttggga ggatgagaca ggagagtcac ttgaacctgg 12240 0 gaggagaggt tgcagtgage tgagatcacg ccattgcact ccagectgag caatgaaage 12300 aaaactccat ctcaaaaaaa aaaaaagaaa agaaagaata aaagtgagct ttggattgca 12360 tataaatcct ttagacatgt agtagacttg tttgatactg tgtttgaaca aattacgaag 12420 tattttcatc aaagaatgtt attgtttgat gttattttta ttttttattg cccagettct 12480 clcatattac gtgattttct tcacttcatg tcactitatt gtgcagggtc agagtattat 10 tccaatgctt actggagaag tgattcetgt aatggaactg ctttcatcta tgaaatcaca 100 cagtgttcct gaagaaatag atgtaagttt aaatgagagc aattatacac tttatgagit 12660 ttttggggtt atagtattat tatgtatatt attaatattc taattttaat agtaaggact 12720 0 ttgtcataca tactattcac atacagtatt agccacttta gcaaataage acacacaaaa 12780 tectggattt tatggcaaaa cagaggeatt titgatcagt gatgacaaaa ttaaattcat 12840 tttgtttatt tcattacttt tataattcct aaaagtggga ggatcccage tettatagga 12900 gcaattaata tttaatgtag tgtcttitga aacaaaactg tgtgccaaag tagtaaccat 12960 taatggaagt ttacttgtag tcacaaattt agtttcctta atcatttgtt gaggacgttt 13020 0 tgaatcacac actatgagtg ttaagagata cctttaggaa actattcttg tegttttctg 13080 attttgtcat ttaggttagt ctcctgattc tgacagetca gaagaggaag ttgttcttgt 1310 aaaaattgtt taacctgett gaccagcttt cacatttgtt cttctgaagt ttatggtagt 13200 gcacagagat tgtttittgg ‏معالعاعدعع‎ ttctcggaaa tgaaggcagt gtgttatatt 13260 gaatccagac ttccgaaaac ttgtatatta aaagtgttat ttcaacacta tgttacagec 10 agactaattt ttttattttt tgatgcattt tagatagctg atacagtact caatgatgat 13380 gatattggtg acagctgtca tgaaggctit cttctcaagt aagaattitt cttttcataa 13440 aagctggalg aagcagatac caltcttatge tcacctatga caagatttgg aagaaagaaa 13500 0 ataacagact gictacttag attgttctag ggacattacg tatttgaact gttgcttaaa 1١0 tttgtgttat ttttcactca ttatatttct atatatattt ggtgttattc catttgctat 13620 ttaaagaaac cgagtttcca tcccagacaa gaaatcatgg ceecttgett gattetggtt 130 tettgttita ctictcatta aagctaacag aatcctttca tattaagttg tactgtagat 13740 gaacttaagt tatttaggcg tagaacaaaa ttattcatat ttatactgat ctttttccat 13800 0 ccagcagtgg agtttagtac ttaagagttt gtgeccttaa accagactce ctggattaat 0 gctgtgtace cgtgggeaag gtgectgaat tetctataca cetatttect catetgtaaa 130 atggcaataa tagtaatagt acctaatgtg tagggttgtt ataagcattg agtaagataa 13980 ataatataaa gcacttagaa cagtgcetgg aacataaaaa cacttaataa tagctcatag 1400 ctaacatttc ctatttacat ttcttctaga aatagccagt atttgttgag tgectacatg 14100 ttagttcctt tactagttge titacatgta ttatcttata ttctgtttta aagtttcttc 10 acagttacag attttcatga aattttactt ttaataaaag agaagtaaaa gtataaagta 14220 ttcactttta tgttcacagt cttttccttt aggctcatga tggagtatca gaggeatgag 14280 0 tgtgtitaac ctaagagcct taatggcettg aatcagaage actttagtec tgtatctgtt 14340 cagtgtcagc ctitcataca tcattttaaa tcccattiga ctttaagtaa gtcacttaat 140 cictetacat gtcaatttct tcagctataa aatgatggta tttcaataaa taaatacatt 14460 aaltaaatga tattatactg actaattggg ctgttttaag gctcaataag aaaatttctg 14520 tgaaaggtct ctagaaaalg taggttccta tacaaataaa agataacatt gtgcttatag 14580 0 cltcggtgtt tatcatataa agctattctg agttatttga agagctcace tacttttttt 14640 tgttittagt ttgttaaatt gttttatagg caatgttttt aatctgtttt ctttaactta 100 cagtgccatc agctcacact tgeaaacctg tggetgttee gttgtagtag gtageagtge 10 agagaaagta aataaggtag (ttattttat aatctagcaa atgatttgac tctttaagac 10 tgatgatata tcatggattg tcatttaaat ggtaggttgc aattaaaatg atctagtagt 14880 ataaggaggc aatgtaatct catcaaattg ctaagacacc ttgtggcaac agtgagtitg 14940 aaataaactg aglaagaalc atttatcagt ttattttgat agctcggaaa taccagtgtc 15000 agtagtgtat aaatgglitt gagaatatat taaaatcaga (atataaaaa aaattactct 15060 0 tctatttcce aatgttatct ttaacaaatc tgaagatagt catgtacttt tggtagtagt 15120 tccaaagaaa tgttatitgt ttattcatct tgatttcatt gicticgett tecttctaaa 0 tetgtcectt ctagggaget attgggatta agtggtcatt gattattata ctttatticag ~~ 15240 taatgtttct gaccctttce ttcagtgeta ctigagttaa ttaaggatta atgaacagtt 15300 acatticcaa gcattagcta ataaactaaa ggattitgea ctittcttca ctgaccatta 15360 0 gitagaaaga glicagagat aagtatgtgt atctitcaat ttcagcaaac ctaatttttt 15420 aaaaaaaglt ttacatagga aatatgltgg aaatgatact ttacaaagat attcataatt 15480 tttitttgta atcagctact tigtatattt acatgagect taatttatat ttctcatata 0 accatttatg agagcttagt atacctgtgt cattatattg catctacgaa ctagtgacct 15600 tattccttct gttacctcaa acaggtgget ticcatctgt gatctccaaa gecttaggtt 15660 gcacagagtg actgccgage tgctttatga agggagaaag getccatagt tggagtgttt 0 tetetttett tettaaacat ttttcecate ctecatecte tigagggaga atagettace 15780 ttttatcttg tittaatttg agaaagaagt tgccaccact ctaggttgaa aaccactect 15840 0 ttaacataat aactglggat atggtitgaa tttcaagata gttacatgec tetttatttt 10 tcctaataga getgtaggtc aaatattatt agaatcagat ttctaaatce cacccaatga 15960 cctgcettatt ttaaatcaaa ttcaataatt aattctctte titttggagg atctggacat 16020 tctttgatat ttcttacaac gaatttcatg tgtagaccca ctaaacagaa getataaaag 16080 ttgcatggtc aaataagtct gagaaagtct gcagatgata taattcacct gaagagtcac 16140 0 agtatgtagc caaatgttaa aggttttgag atgccataca gtaaatttac caagcatttt 16200 ctaaatttat ttgaccacag aatccctatt ttaagcaaca actgttacat cccatggatt 16260 ccaggtgact aaagaatact tatttcttag gatatgtttt attgataata acaattaaaa 16320 tttcagatat ctttcataag caaatcagtg gtctttttac ttcatgtttt aatgctaaaa 16380 tattttcttt tatagatagt cagaacatta tgectttttc tgactccage agagagaaaa 16440 tgctccaggt tatgtgaage agaatcalca tttaaatatg agtcaggget ctitgtacaa 0 ggcctgetaa aggtataglt tctagttatc acaagtgaaa ccactttict aaaatcattt 16560 ttgagactct ttatagacaa atcttaaata ttagcattta atgtatctca tattgacatg 16620 0 cccagagact gacttecttt acacagttct geacatagac tatatgtett atggatttat 16680 agttagtatc atcagtgaaa caccatagaa taccctttgt gttccaggtg ggtecctgit 100 cctacatgtc tagectcagg actttttttt tittaacaca tgcttaaatc aggttgcaca 16800 tcaaaaataa gatcatttct ttttaactaa atagatttga attttattga aaaaaaattt 16860 taaacatctt taagaagctt ataggattta agcaattcct atgtatgtgt actaaaatat 16920 0 atatatttct atatataata tatattagaa aaaaattgta tttttctttt atttgagtct 16980 actgtcaagg agcaaaacag agaaatgtaa attagcaatt atttataata cttaaaggga 17040 agaaagttgt tcaccttgtt gaatctatta tgttatttc aattatagtc ccaagacgtg 17100 aagaaatagc (ttcctaatg gttatgtgat tgtctcatag tgactacttt cttgaggatg 17160 tagccacgge aaaatgaaat aaaaaaattt aaaaattgtt gcaaatacaa gttatattag 17220 gcltttgtge attttcaata atgtgctget atgaactcag aatgatagta tttaaatata 0 gaaactagtt aaaggaaacg tagttictat ttgagttata catatctgta aattagaact 17340 tctcctgtta aaggcataat aaagtgctta atactttgt ttectcagea ccctetcatt 17400 0 taattatata attttagttc tgaaagggac ctataccaga tgcctagagg aaatttcaaa 17460 actatgalct aatgaaaaaa tatttaatag ttctccatge aaatacaaat catatagttt 17520 tccagaaaat acctitgaca (tatacaaag atgattatca cagcattata atagtaaaaa 17580 aatggaaata gectctttct tetgtctgt tcatagcaca gtgectcata cgeagtaggt 00 tattattaca tggtaactgg ctaccccaac tgattaggaa agaagtaaat ttgttttata 17700 0 aaaatacata ctcattgagg tgcatagaat aattaagaaa ttaaaagaca cttgtaattt 17760 tgaatccagt gaatacccac tgttaatatt tggtatatct ctttctagtc tetttttece 17820 ttttgcatgt attttcttta agactcccac ccccactgga teatctetge atgttctaat 17880 ctgctttttt cacagcagat tctaagecte tttgaatatc aacacaaact tcaacaactt 17940 catctataga tgccaaataa taaattcatt tttatttact taaccacttc ctttggatge ١100 ttaggtcatt ctgatgtitt gctattgaaa ccaatgetat actgaacact tctgtcacta 110 aaactitgca cacactcatg aatagcttct taggataaat ttttagagat ggatttgeta 18120 aatcagagac cattttttaa aattaaaaaa caattattca tatcgtitgg catgtaagac 18180 0 agtaaatttt ccttttattt tgacaggatt caactggaag ctttgtgctg cctttcegge 100 aagtcatgta tgctccatat cccaccacac acatagatgt ggatgtcaat actgtgaage 18300 agatgccacc ctgtcatgaa catatttata atcagcgtag atacatgaga tccgagetga 18360 cagectictg gagagecact tcagaagaag acatggctca ggatacgatc atctacactg 18420 acgaaagctt tactcetgat ttgtacgtaa tgetctgect getggtactg tagtcaagca 18460 0 atatgaaatt gtglctitta cgaataaaaa caaaacagaa gtigcatita aaaagaaaga 18540 aatattacca gcagaattat gcttgaagaa acatttaatc aagcattttt ttcttaaatg 1600 ttcttctttt tccatacaat tgtgtitace ctaaaatagg taagattaac ccttaaagta 18660 aatatttaac tatttgttta ataaatatat attgagctcc taggcactgt tctaggtace 10 gggcttaata giggecaace agacageece ageeccagee cctacattgt gtatagtcta 18760 ttatgtaaca gttattgaat ggacttatta acaaaaccaa agaagtaatt ctaagtcttt 18840 tttitcttga catatgaata taaaatacag caaaactgtt aaaatatatt aatggaacat 0 ttttttactt tgcattttat attgttattc acttcttatt tttttttaaa aaaaaaagce 18960 0 tgaacagtaa attcaaaagg aaaagtaatg ataattaatt gttgagcatg gacccaactt 19020 gaaaaaaaaa atgatgatga taaatctata atcctaaaac cctaagtaaa cacttaaaag 19080 atgttctgaa atcaggaaaa gaattatagt atacttttgt gtttctcttt tatcagttga 19140 aaaaaggcac agtagctcat gectgtaaga acagagetit gggagtgeaa ggeaggegga 19200 tcacttgagg ccaggagttc cagaccagcee tgggcaacat agtgaaacce catctctaca 19260 0 aaaaataaaa aagaattatt ggaatgtgtt tctgtgtgce tgtaatccta getattcega 0 aagctgagge aggaggalct tttgagceca ggagtttgag gttacaggga gttatgatgt 10 gecagtgtac tccageetgg ggaacaccga gactetgtet tatttaaaaa aaaaaaaaaa 19440 aaaatgcttg caataatgee tggcacatag aaggtaacag taagtgttaa ctgtaataac 10 ccagglctaa gigtgtaagg caatagaaaa attggggcaa ataagcctga cctatgtatc 19560 tacagaatca gittgagctt aggtaacaga cctgtggage accagtaatt acacagtaag 19620 tgttaaccaa aagcatagaa taggaatatc ttgttcaagg gacccccage cttatacatc 19680 tcaaggtgca gaaagatgac ttaatatagg acccattttt tectagttct ccagagittt 19740 0 tattggtict tgagaaagta gtaggggaat gitttagaaa atgaattggt ccaactgaaa 0 ttacatgtca gtaagttttt atatattggt aaattttagt agacatgtag aagttttcta 19860 attaatctgt gecttgaaac attttctitt ttcctaaagt gettagtatt ttttecgttt | 19920 tttgattggt tacttgggag ctittttgag gaaatttagt gaactgcaga atgggtitgc 19980 aaccatttgg tatttttgtt ttgtttitta gaggatgtat gtgtatttta acatttctta 20040 0 atcatttita gccagctatg titgttttge tgatttgaca aactacagtt agacagetat 20100 tctcattttg ctgatcatga caaaataata tcctgaattt ttaaattttg catccagete 20160 taaattttct aaacataaaa ttgtccaaaa aatagtattt tcagccacta gattgtgtgt 20220 taagtctatt gtcacagagt cattttactt ttaagtatat gtttttacat gttaattatg 0 tttgttattt ttaattttaa ctttttaaaa taattccagt cactgccaat acatgaaaaa 20340 ttggtcactg gaattttttt tttgacttit attttaggtt catgtgtaca tgtgcaggtg 0 tgttatacag gtaaattgcg tgtcatgagg gitttggtgta caggtgattt cattacccag 20460 glaataagca tagtacccaa taggtagtit titgatcctc accctictec caccctcaag 20520 0 taggeectgg tgttgetgtt tecttetitg tgtecatgta tactcagtgt ttagetccca 110 cltagaagtg agaacatgcg gtagttggtt ttctgticet ggattagtic acttaggata 20640 atgacctcta getecatetg gittttatgg ctgeatagta ttccatggtg ‏عاتماعتمنما‎ 20700 acattttctt tatccagtct accattgata ggcatttagg ttgattcect gtetttgtta 10 tcatgaatag tgctgtgatg aacatacaca tgcatgtgtc tttatggtag aaaaatttgt 20820 0 attcctitag gtacatatag aataatgggg ttgctagggt gaatggtagt tctattttca 20880 gitatttgag aaatcttcaa actgctittc ataatagcta aactaattta cagtceccgec 900 agcagtgtat aagtgttcce ttttctccac aaccttgeca acatctgtga ttttttgact 21000 ttttaataat agccattcet agagaattga tttgcaattc tctattagtg atattaagca 21060 ttttttcata tgctttttag ctgtetgtat atattcttct gaaaaatttt catgteettt 100 geccaglttg tagtggggte ggttgttttt tgcttgttaa ttagttttaa gttecttecca 10 gattctgeat atccetttgt tggatacatg gtttgcagat atttttctee cattgtgtag 100 gitgtctitt actctgttga tagtticttt tgecatgeag gagetcgtta ggteccattt 21300 10 gtgtttgttt ttgttgcagt tgcttttgge gtettcatca taaaatctgt gecagggect 10 atgtccagaa tggtatttce taggttgtct tccagggttt ttacaatttt agattttacg 21420 tttatgtctt taatccatct tgagttgatt tttgtatatg gcacaaggaa ggggtccagt 21480 ttcactccaa ticctatgge tagcaattat cccageacca titattgaat acggagtect 21540 ttccccattg cttgtttitt gtcaactttg ttgaagatca gatggtigta agtgtgtgee 21600 0 tttatttctt ggetetctat tctecattgg tetatgtgte tgtttttata acagtacect 10 gctgttcagg ttcctatage cttttagtat aaaatcgget aatgtgatge ctecagettt 21720 gttctttitg cttaggattg ctitggctat ttgggeteet ttttgggtee atattaattt 21780 taaaacagtt ttttctggtt ttgtgaagga tatcattggt agtttatagg aatagcattg 21840 aatctgtaga ttgetitggg cagtatggee attttaacaa tattaattct tectatctat 21900 gaatatggaa tgtttttcca tgtgtitgtg tcatctettt atacctgatg tataaagaaa 10 agctggtatt attcctactc aatctgticc aaaaaattga ggaggaggaa ctettcecta 0 atgaggccag catcattctg ataccaaaac ctggeagaga cacaacagaa aaaagaaaac 22080 0 ttcaggccaa tatccttgat gaatatagat gcaaaaatcc tcaacaaaat actagcaaac 22140 caaatccagc agcacatcaa aaagctgatc tactttgatc aagtaggett tatccetggg 0 atgcaaggtt ggttcaacat acacaaatca ataagtgtga ttcatcacat aaacagaget 22260 aaaaacaaaa accacaagat tatctcaata ggtagagaaa aggttgtcaa taaaatttaa 0 catcctccat gttaaaaacc ttcagtaggt caggtgtagt gactcacace tgtaatccca 22380 20 gcactttggg aggccaagge gggeatatct cttaagceca ggagttcaag acgagectag 0 gcagcatggl gaaaccccat cictacaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaatta gettggtatg 0 gitgacalgca cctatagicc cagclatica ggaggtigag gigggaggat tgtttigagec 0 cgggaggcag aggitggcag cgagetgaga tcatgecace geactccage ctgggeaacg 22620 gagtgagacc ctgictcaaa aaagaaaaat cacaaacaat cctaaacaaa ctaggcattg 22680 aaggaacatg cctcaaaaaa ataagaacca tctatgacag acccatagec aatatcttac 0 caaatgggca aaagctggaa gtattctcet tgagaaccgt aacaagacaa ggatgtccac 22800 tctcaccact ccttttcage atagtitctgg aagtcctage cagagcaatc aggaaagaga 22860 0 aagaaagaaa gacattcaga taggaagaga agaagtcaaa ctatttctgt ttgcaggecag 22920 tataattctg tacctagaaa atctcatagt ctctgeccag aaactcctaa atctgttaaa 0 aatttcagca aagttttgge attctctata ctccaacace ttccaaagtg agageaaaat 130 caagaacaca gfcccattca caatagecge aaaacgaata aaatacctag gaatccaget 3100 aaccagggag gtgaaagatc tctatgagaa ttacaaaaca ctgctgaaag aaatcagaga 23160 0 tgacacaaac aaatggaaat gttctttttt aacaccttge tttatctaat tcacttatga 23220 tgaagatact cattcagtgg aacaggtata ataagtccac tcgattaaat ataagcetta 0 ttctetttcc agageccaag aaggggeact atcagtgeec agtcaataat gacgaaatge 23340 taatattttt cccctttacg gtttcttict tctgtagtgt ggtacacteg titcttaaga 0 taaggaaact tgaactacct tectgtttge ttctacacat acccattete tetttttgec 1360 aclctggtca ggtataggat gatccctacc actttcagtt aaaaactect cetettacta 23520 aatgttctct taccctetgg cctgagtaga acctagggaa aatggaagag aaaaagatga 23580 aagggaggtg gggcctggga agggaataag tagtcetgtt tgtttgtgtg tttgetitag 23640 0 cacctgctat atcctaggtg ctgtgttagg cacacattat tttaagtgge cattatatta 0 ctactactca ctctggtcgt tgecaaggta ggtagtactt tettggatag tiggttcatg 0 ttacttacag atggtgggct tgttgaggca aacccagtgg ataatcatcg gagtgtgttc 0 tctaatctca ctcaaatttt tcttcacatt tittggtitg ttttggtett tgatggtagt 0 ggcttatttt tgttgetggt tegttttttg ttettititg agatggcaag aattggtagt 23940 0 tttatttatt aattgcctaa gggtctctac tttttitaaa agatgagagt agtaaaatag 00 attgatagat acatacatac ccttactggg gactgcttat attctttaga gaaaaaatta 24060 catattagce tgacaaacac cagtaaaatg taaatatatc cttgagtaaa taaatgaatg 24120 tatattttgt gtctccaaat atatatatct atattcttac aaatgtgttt atatgtaata 140 tcaatttata agaacttaaa atgttggctc aagtgaggga ttgtggaagg tagcattata 24240 tggccatttc aacatttgaa cttttttctt tcttcattt ‏عتتتاعناءا‎ ttcaggaata 40 tttitcaaga tgtcttacac agagacactc tagtgaaage cttcctggat caggtaaatg 24360 ttgaacttga gattgtcaga gtgaatgata tgacatgttt tcttttttaa tatatcctac 24420 0 aatgcctgtt ctatatattt atattccect ggatcatgee ccagagttet getcagecaat 140 tgcagttaag ttagttacac tacagtictc agaagagtct gtgagggcat gtcaagtgca 24540 tcattacatt ggttgcetcet tgtectagat ttatgettcg ggaattcaga cctttgtita 140 caatataata aatattattg ctatctttta aagatataat aataagatat aaagttgacc 24660 acaactactg ttttttgaaa catagaattc ctggtttaca tgtatcaaag tgaaatctga 24720 0 cltagctttt acagatataa tatatacata tatatatcct gcaatgcttg tactatatat 24780 gtagtacaag tatatatata tgtitgtgtg tgtatatata tatagtacga gcatatatac 24840 atattaccag cattgtagga tatatatatg tttatatatt aaaaaaaagt tataaactta 24900 aaaccctatt atgttatgta gagtatatgt tatatatgat atgtaaaata tataacatat 24960 aclctatgat agagtgtaat atatttttta tatatatttt aacatttata aaatgataga 25020 attaagaatt gagtcctaat ctgtittatt aggtgctitt tgtagtgtet ggtctiteta 25080 aaglgtctaa atgatttttc cttttgactt attaatgggg aagagcctgt atattaacaa 25140 ttaagagtgc agcattccat acgltcaaaca acaaacalttt taattcaage attaacctat 25200 0 aacaagtaag 1111111 ttitttgaga aagggaggtt gittatitge ctgaaatgac 25260 tcaaaaatat (ittgaaaca tagtgtactt atttaaataa catctttatt gtttcattct 25320 tttaaaaaat atctacttaa ttacacagtt gaaggaaatc gtagattata tggaacttat 25380 ttcttaatat attacagttt gttataataa cattctgggg atcaggecag gaaactgtgt 0 catagataaa gcttigaaat aatgagatcc ttatgtttac tagaaatttt ggattgagat 25500 0 ctatgaggtc tgtgacatat tgcgaagttc aaggaaaatt cgtaggectg gaatttcatg 25560 ctictcaage tgacataaaa tcccteccac tetecaccte atcatatgea cacattetac 25620 tcctacccac ccaclccace cectgeaaaa gtacaggtat atgaatgict caaaaccata 0 ggetealctt ctaggagelt caatgltatt tgaagatttg ggcagaaaaa attaagtaat 25740 acgaaataac ttatgtatga gttttaaaag tgaagtaaac atggatgtat tctgaagtag 0 aatgcaaaat (tgaatgcat (tttaaagat aaattagaaa acttctaaaa actgtcagat 25860 tglctgggee tggtggetta tgectgtaat cecageactt tgggagiceg aggtgggtgg 0 atcacaaggt caggagatcg agaccatcct gccaacatgg tgaaaccecg tetctactaa 25980 0 gtatacaaaa attagctggg cgtggeageg tgtgeetgta atcecageta cetgggagge 26040 tgaggcagga gaatcgceltg aacccaggag gtgtaggttg cagtgagtca agatcgcgee 00 actgcacttt agcctggtga cagagetaga ctecgictca aaaaaaaaaa aaaatatcag 0 attgttccta cacctagtge tictatacca cacteetgtt agggggcate agtggaaatg 26220 gitaaggaga tgtttagtgt gtattgtctg ccaageactg tcaacactgt catagaaact 26280 0 tctgtacgag tagaatgtga gcaaattatg tgttgaaatg gttcetctee ctgeaggtet 40 ttcagctgaa acctggetta tetetcagaa gtactttect tgeacagttt ctactigice 26400 ttcacagaaa agccitgaca ctaataaaat atatagaaga cgatacgtga gtaaaactcc 26460 tacacggaag aaaaacctit gtacattgtt tetttgtitt ‏عسعناع‎ tacatittct 26520 atatcataat tittgcgett cUittttett teetetett ‏معنا‎ teattittag 0 gecagaaggga aaaaagcecct ttaaatctet tcggaacctg aagatagace ttgatttaac 26640 agcagagggc gatcttaaca taataatgge tctggetgag aaaattaaac caggectaca 26700 cictittatc tttggaagac ctttctacac tagtgtgcaa gaacgagatg ttctaatgac 26760 0 tttttaaatg tgtaacttaa taagcctatt ccatcacaat catgatcget ggtaaagtag | 26820 ctcagtggte tggggaaacg ttcecctgga teatactcca gaattetget ctcageaatt 26880 gcagttaagt aagttacact acagttctca caagagectg tgaggggatg tcaggtgeat 26940 cattacattg ggtgtctett ttcctagatt tatgettitg ggatacagac ctatgtttac 00 aatataataa atattattgc tatcttttaa agatataata ataggatgta aacttgacca 27060 0 caactactgt ttttttgaaa tacatgattc atggtitaca tgtgtcaagg tgaaatctga 27120 gitggctttt acagatagtt gactttctat cttttggeat tctttggtgt gtagaattac 0 tgtaatactt ctgcaatcaa ctgaaaacta gagcctttaa atgatttcaa ttccacagaa 27240 agaaagtgag cttgaacata ggatgagctt tagaaagaaa attgatcaag cagatgttta 0 attggaattg attattagat cctactttgt ggatttagtc cctgggattc agtctgtaga 27360 aatgtctaat agttctctat agtecttgtt cetggtgaac cacagttagg gtettttgtt 27420 tattttattg ttcttgctat tgttgatatt ctatgtagtt gagetctgta aaaggaaatt 27480 glattttatg ttitagtaat tgttgccaac tttttaaatt aattttcatt attittgage 27540 0 caaattgaaa tgtgcacctc ctgtgecttt ttictcetta gaaaatctaa ttacttggaa 7600 caagttcaga tttcactggt cagtcatttt catcttgttt tettcttget aagtcttace 27660 atgtacctge tttggcaatc attgcaactc tgagattata aaatgectta gagaatatac 27720 taactaataa gatctttttt tcagaaacag aaaatagttc cttgagtact tecticttge 770 atttctgect atgtttttga agttgttget gittgectge aataggetat aaggaatage 27840 0 aggagaaatt ttactgaagt getgttttce taggtgetac tttggeagag ctaagttatc 90 ttttgtittc ttaatgegtt tggaccattt tgetggetat aaaataactg attaatataa 0 ttctaacaca atgttgacat tgtagttaca caaacacaaa taaatatttt atttaaaatt 28020 ctggaagtaa tataaaaggg aaaatatatt tataagaaag ggataaaggt aatagagcec 0 ttctgeccee cacccaccaa atttacacaa caaaatgaca tgttcgaatg tgaaaggtca 28140 taatagcttt cccatcatga atcagaaaga tgtggacage ttgatgtttt agacaaccac 28200 tgaactagat gactgttgta ctgtagctca gtcatttaaa aaatatataa atactacctt 28260 gtagtgtcec atactgtgtt ttttacatgg tagattctta tttaagtget aactggttat 28320 0 tttctttgge tggtitattg tactgttata cagaatgtaa gttgtacagt gaaataagtt 28380 attaaagcat gtgtaaacat tgttatatat cttttctcct aaatggagaa ttttgaataa 00 aatatatitg aaatittgce tetticagtt gticattcag aaaaaaatac tatgatattt 28500 gaagactgat cagctictgt tcagetgaca gtcatgetgg atctaaactt tttttaaaat 28560 taattttgtc ttitcaaaga aaaaatattt aaagaagctt tataatataa tcttatgtta 28620 0 aaaaaacttt ctgcttaact ctctggattt cattttgatt tttcaaatta tatattaata 28680 tttcaaatgt aaaatactat ttagataaat tgtttttaaa cattcttatt attataatat 28740 taatataacc taaactgaag ttattcatcc caggtatcta atacatgtat ccaaagtaaa 28800 aatccaagga atctgaacac tttcatctge aaagctagga ataggtttga cattttcact 28860 ccaagaaaaa gitttttitt gaaaatagaa tagttgggat gagaggtitc tttaaaagaa 28920 gactaactga tcacattact atgattctca aagaagaaac caaaacttca tataatacta 28980 taaagtaaat ataaaatagt tccttctata gtatatttct ataatgctac agtttaaaca 0 gatcactctt atataatact attttgattt tgatgtagaa ttgcacaaat tgatatttct 29100 0 cctatgatct geagggtata gettaaagta acaaaaacag tcaaccacct ccatttaaca 0 cacagtaaca ctatgggact agttttatta cttccatttt acaaatgagg aaactaaagc 29220 ttaaagatgt gtaatacacc geccaaggtc acacagetgg taaaggtgga tttcatccca 29280 gacagttaca gtcattgeca tgggeacage tectaactta gtaactccat gtaactggta 00 ctcagtgtag ctgaattgaa aggagagtaa ggaagcaggt tttacaggtc tacttgcact 29400 0 attcagagec cgagtgtgaa tecctgetgt getgettgga gaagttactt aacctatgeca 29460 agglicatlt tgtaaatatt ggaaatggag tgataatacg tacttcacca gaggatttaa 0 tgagacctta tacgatcctt agttcagtac ctgactagtg cttcataaat getttttcat 29580 ccaatctgac aatctccage ttgtaattgg ggcatttaga acatttaata tgattattgg 00 catggtaggt taaagctgtc atcttgetgt tttctatttg tictttttgt tttctectta 00 cltttggatt tttttattct actatgtctt tictattgtc ttattaacta tactctttga 29760 tttattitag tggttgtitt agggttatac ctctttctaa tttaccagtt tataaccagt 29820 ttatatacta cttgacatat agcttaagaa acttactgtt gtegtctttt tgetgttatg 29880 0 gicttaacgt ttttatttct acaaacatta taaactccac actttattgt tttttaattt 90 tacttataca gtcaattatc ttttaaagat atttaaatat aaacattcaa aacaccccaa 30000 t 30001 3 <210> 1031 <211> 20
DNA <212> ‏العاقل‎ lay) <213> 3 <400> attcccggga tacgtaacct acggtgtecc gctaggaaag agaggtgegt caaacagega 60 25 caagttccge ccacgtaaaa gatgacgctt ggtgtgtcag ccgtecctge tgeecggttg 120 cttctetttt ggggecggog tctagcaaga geaggtgtgg gtttaggaga tatctcecgga 180 gcatttggat aatgtgacag ttggaatgca gtgatgtcga ctctttgecec accgcecatet 240 5 ccagctgttg ccaagacaga gattgcttta agtggcaaat cacctttatt agcagctact 300 tttgcttact gggacaatat tcttggtcet agagtaagge acatttggge tccaaagaca 360 gaacaggtac ttctcagtga tggagaaata acttttcttg ccaaccacac tctaaatgga 420 gaaatccttc gaaatgcaga gagtggtgct atagatgtaa agttttttgt cttgtctgaa 480 aagggagtga ttattgtttc attaatcttt gatggaaact ggaatgggea tcgcagcaca 540 15 tatggactat caattatact tccacagaca gaacttagtt tctacctccc acttcataga 600 gtgtgtgttg atagattaac acatataatc cggaaaggaa gaatatggat gcataaggaa 660 agacaagaaa aatgtccaga agattatctt agaaggcaca gagagaatgg aagatcaggg 720 tcagagtatt attccaatgc ttactggaga agtgattcct gtaatggaaa ctgctttcct 780 ctatgaaatt ccccegggtt cetggaggaa atagatatag getgatacag ttacccaatg 840 25 atggatgaat attggggeac cgcctggtca ttgaaaggcet ttcttttctc caggaaagaa 900 atttttttce ttttccataa aaagettggg aatggaagac aacaattcec attetttttt 960 tgcgticcac cectatgtga caacagaaat ttttggggaa acaacaacga aaaaatttta 1020 5 tecegegege a 1031 4 <210> 10 3244 <211>
DNA <212> ‏الإنسان العاقل‎ <213> 4 <400> 15 gegcggggct geggligegg tgeetgegee cgeggegaeg gaggegeagg cgglggegag 60 tggatatctc cggagcattt ggataatgtg acagttggaa tgcagtgatg tcgactcttt 120 geccaccgee atctecaget gttgecaaga cagagattge tttaagtgge aaatcacctt 180 20 tattagcagc tacttttget tactgggaca atattcttgg tcctagagta aggcacattt 240 gggctccaaa gacagaacag gtacttctca gtgatggaga aataactttt cttgccaacc 300 acactctaaa tggagaaatc cttcgaaatg cagagagtgg tgctatagat gtaaagtttt 360 ttgtcttgte tgaaaaggga gtgattattg tttcattaat ctitgatgga aactggaatg 420 gggatcgcag cacatatgga ctatcaatta tacttccaca gacagaactt agtttctacc 480 tcccacttca tagagtgtgt gttgatagat taacacatat aatccggaaa ggaagaatat 540 ggatgcataa ggaaagacaa gaaaatgtcc agaagattat cttagaaggc acagagagaa 600 tggaagatca gggtcagagt attattccaa tgettactgg agaagtgatt cctgtaatgg 660 10 aactgctttc atctatgaaa tcacacagtg ttcctgaaga aatagatata gctgatacag 720 tactcaatga tgatgatatt ggtgacagct gtcatgaagg ctttcttctc aatgccatca 780 gctcacactt gcaaacctgt ggcetgttccg ttgtagtagg tagcagtgeca gagaaagtaa 840 ataagatagt cagaacatta tgcctttttc tgactccage agagagaaaa tgctccaggt 900 tatgtgaage agaatcatca tttaaatatg agtcagggct ctitgtacaa ggcctgetaa 960 20 aggattcaac tggaagctit gtgetgectt tecggeaagt catgtatget ccatatcecca 0 ccacacacat agatgtggat gtcaatactg tgaagcagat gecaccetgt catgaacata 10 tttataatca gegtagatac atgagatccg agetgacage ctictggaga gecacttcag 1140 aagaagacat ggctcaggat acgatcatct acactgacga aagctttact cctgatttga 100 atatttttca agatgtctta cacagagaca ctctagtgaa agccttectg gatcaggtect ١0 ttcagctgaa acctggctta tetctcagaa gtactttect tgcacagttt ctacttgtee 1320 ttcacagaaa agccttgaca ctaataaaat atatagaaga cgatacgcag aagggaaaaa ١0 agcectttaa atctettcgg aacctgaaga tagaccttga tttaacagca gagggegate 1440 10 ttaacataat aatggctctg gctgagaaaa ttaaaccagg cctacactct tttatctttg 1500 gaagaccttt ctacactagt gtgcaagaac gagatgttct aatgactttt taaatgtgta 1560 acttaataag cctattccat cacaatcatg atcgctggta aagtagctca gtggtgtggg 1620 gaaacgitce cctggatcat actccagaat tetgetetca geaattgeag ttaagtaagt | 1680 tacactacag ttctcacaag agectgtgag gggatgtcag gtgcatcatt acattgggtg 1740 20 tetcttttce tagatttatg ctittgggat acagacctat gtttacaata taataaatat | 1800 tattgctatc tittaaagat ataataatag gatgtaaact tgaccacaac tactgttttt | 10 ttgaaataca tgattcatgg tttacatgtg tcaaggtgaa atctgagttg gettttacag | 1920 atagttgact ttctatcttt tggeattctt tggtgtgtag aattactgta ‏ععاعتاعملة‎ | 1980 aatcaactga aaactagagc cittaaatga tttcaattcc acagaaagaa agtgagcttg | 0 aacataggat gagctitaga aagaaaattg atcaagcaga tgtttaattg gaattgatta 0 ttagatccta ctitgtggat ttagtcectg ggattcagte tgtagaaatg tctaatagtt | 10 cictatagtc cttgttcctg gtgaaccaca gttagggtgt ‏ماعنا‎ ttattgtect 2220 10 tgctattgtt gatattctat gtagttgage tctgtaaaag gaaattgtat tttatgtttt | 2280 agtaattgtt gccaactttt taaattaatt ttcattattt ttgagccaaa ttgaaatgtg 0 cacctcetgt gecttttttc tccttagaaa atctaattac ttggaacaag ttcagatttc 0 actggtcagt cattttcatc ttgttttctt cttgetaagt cttaccatgt acctgetitg | 2460 gcaatcaltg caactctgag attataaaat gccttagaga atatactaac taataagatc 2520 0 tttitttcag aaacagaaaa tagttccttg agtacttcct tettgeattt ctgectatgt 0 ttttgaagtt gttgetgttt gectgeaata ggetataagg aatagcagga gaaattttac 2640 tgaagtgctg tittcctagg tgctactitg gcagagctaa gttatctttt gttttcttaa 0 tgcgtttgga ccattttget ggetataaaa taactgatta atataattct aacacaatgt 0 tgacattgta gttacacaaa cacaaataaa tattttattt aaaattctgg aagtaatata 2820 aaagggaaaa tatatttata agaaagggat aaaggtaata gagcccttct geececcace 0 caccaaattt acacaacaaa atgacatgtt cgaatgtgaa aggtcataat agetttccca - 2940 tcatgaatca gaaagatgtg gacagetiga tgttttagac aaccactgaa ctagatgact 3000 0 gttgtactgt agctcagtca tttaaaaaat atataaatac tacctigtag tgteccatac ~~ 3060 tgtgtttttt acatggtaga ticttattta agtgctaact ggttattttc titggetggt 10 ttattgtact gttatacaga atgtaagttg tacagtgaaa taagttatta aagcatgtgt 10 aaacattgtt atatatcttt tctcctaaat ggagaatttt gaataaaata tatttgaaat 0 tg 3244 20 5 <210> 761 <211>
DNA <212> 25 ‏العاقل‎ lay) <213>
<220> de gia Claw <221> (693)..(693) <222> 5 t sea, cg ‏تكون‎ « <223> <220> de gia Claw <221> (722)..(722) <222> 0 t sea, cg ‏تكون‎ « <223> <400> cacgaggctt tgatatttct tacaacgaat ttcatgtgta gacccactaa acagaagcta 60 taaaagttgc atggtcaaat aagtctgaga aagtctgcag atgatataat tcacctgaag 120 agtcacagta tgtagccaaa tgttaaaggt tttgagatgc catacagtaa atttaccaag 180 cattttctaa atttatttga ccacagaatc cctattttaa gcaacaactg ttacatceca 240 0 tggattccag gtgactaaag aatacttatt tcttaggata tgttttattg ataataacaa 300 ttaaaatttc agatatcttt cataagcaaa tcagtggtct ttttacttca tgttttaatg 360 ctaaaatatt ttcttttata gatagtcaga acattatgec tttttctgac tccageagag 420 agaaaatgct ccaggttatg tgaagcagaa tcatcattta aatatgagtc agggctcttt 480 gtacaaggec tgctaaagga ttcaactgga agcetttgtge tgectttceg geaagtcatg 540 tatgctccat atcccaccac acacatagat gtggatgtca atactgtgaa gcagatgeca 600 ccetgtcatg aacatattta taatcagcgt agatacatga gatccgagcet gacagcectte 660 tggagageca cttcagaaga agacatgget cangatacga tcatctacac tgacgaaagce 720 0 tntactcctg atttgaatat ttttcaagat gtcttacaca g 761 6 <210> 15 1901 <211>
DNA <212> ‏العاقل‎ olay) <213> 6 <400> 20 acgtaaccta cggtgtcccg ctaggaaaga gaggtgcgtc aaacagegac aagttecgec 60 cacgtaaaag atgacgcttg atatctccgg agcatttgga taatgtgaca gttggaatgc 120 agtgatgtcg actetttgec caccgecate tecagetgtt gecaagacag agattgettt 180 25 aagtggcaaa tcacctttat tagcagctac ttttgcttac tgggacaata ttcttggtce 240 tagagtaagg cacatttggg ctccaaagac agaacaggta cttctcagtg atggagaaat 300 aacttttctt gccaaccaca ctctaaatgg agaaatcctt cgaaatgcag agagtggtgc 360 5 tatagatgta aagttttttg tcttgtctga aaagggagtg attattgttt cattaatctt 420 tgatggaaac tggaatgggg atcgcagcac atatggacta tcaattatac ttccacagac 480 agaacttagt ttctacctcc cacttcatag agtgtgtgtt gatagattaa cacatataat 540 ccggaaagga agaatatgga tgcataagga aagacaagaa aatgtccaga agattatctt 600 agaaggcaca gagagaatgg aagatcaggg tcagagtatt attccaatge ttactggaga 660 15 agtgattcct gtaatggaac tgctttcatc tatgaaatca cacagtgttc ctgaagaaat 720 agatatagct gatacagtac tcaatgatga tgatattggt gacagctgtc atgaaggctt 780 tcttctcaag taagaatttt tcttttcata aaagctggat gaagcagata ccatcttatg 840 ctcacctatg acaagatttg gaagaaagaa aataacagac tgtctactta gattgttcta 900 gggacattac gtatttgaac tgttgettaa atttgtgtta tttttcacte attatatttc 960 25 tatatatatt tggtgttatt ccatttgcta tttaaagaaa ccgagtttce atcccagaca 10 agaaatcatg gccecttget tgattetggt ticttgtttt acttctcatt aaagctaaca | 0 gaalccttic atattaagtt gtactgtaga tgaacttaag ttatttagge gtagaacaaa ~~ 1140 5 attattcata tttatactga tctttttcca tccagcagtg gagtttagta cttaagagtt | 10 tgtgcectta aaccagactc cctggattaa tgetgtgtac cegtgggcaa ggtgectgaa 0 ttctctatac acctatttcc tcatctgtaa aatggeaata atagtaatag tacctaatgt 130 gtagggttgt tataagcatt gagtaagata aataatataa agcacttaga acagtgectg 1380 gaacataaaa acacttaata atagctcata gctaacattt cctatttaca tticttctag 1440 5 aaatagccag tatttgttga gtgcctacat ‏اععتاعمااع‎ ttactagttg ctitacatgt 0 attatcttat attctgtttt aaagtitctt cacagttaca gattticatg aaattttact 1560 tttaataaaa gagaagtaaa agtataaagt attcactttt atgttcacag tcttttectt 0 taggctcatg atggagtatc agaggcatga gtgtgtttaa cctaagagee ttaatggett 10 gaalcagaag cactttagtc ctgtatctgt tcagtgtcag cctitcatac atcattttaa 1740 5 atcccatttg actttaagta agtcacttaa tctctctaca tgtcaatttc ttcagetata 0 aaatgatggt atttcaataa ataaatacat taattaaatg atattatact gactaattgg 1860 getgitttaa ggcaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa a 1901 5 7 <210> 562 <211>
DNA <212> 10 ‏العاقل‎ lay) <213> <220> ‏سمات متنوعة‎ <221> 5 (166)..(166) <222> t sea, cg ‏تكون‎ « <223> 7 <400> agacgtaacc tacggtgtce cgetaggaaa gagagatatc tecggageat ttggataatg 60 20 tgacagttgg aatgcagtga tgtcgactct ttgceccaccg ccatctccag ctgttgecaa 120 gacagagatt gctttaagtg gcaaatcacc tttattagca gctacntttt gcttactggg 180 acaatattct tggtcctaga gtaaggcaca tttgggctcc aaagacagaa caggtacttc 240 tcagtgatgg agaaataact tttcttgcca accacactct aaatggagaa atccttcgaa 300 atgcagagag tggtgctata gatgtaaagt tttttgtctt gtctgaaaag ggagtgatta 360 ttgtttcatt aatctttgat ggaaactgga atggggatcg cagcacatat ggactatcaa 420 ttatacttcc acagacagaa cttagtttct acctcccact tcatagagtg tgtgttgata 480 gattaacaca tataatccgg aaaggaagaa tatggatgca taaggaaaga caagaaaatg 540 10 tccagaagat tatcttagaa gg 562 8 <210> 15 798 <211>
DNA <212> ‏العاقل‎ olay) <213> 8 <400> 20 gggctctett ttggggocgg gotctagcaa gagcagatat ctccggagea tttggataat 60 gtgacagttg gaatgcagtg atgtcgactc tttgcccacc gecatctcca getgttgeca 120 agacagagat tgctttaagt ggcaaatcac ctttattage agctactttt gettactggg 180 25 acaatattct tggtcctaga gtaaggcaca tttgggctcc aaagacagaa caggtacttc 240 tcagtgatgg agaaataact tttcttgcca accacactct aaatggagaa atccttcgaa 300 atgcagagag tggtgctata gatgtaaagt tttttgtctt gtctgaaaag ggagtgatta 360 5 ttgtttcatt aatctttgat ggaaactgga atggggatcg cagcacatat ggactatcaa 420 ttatacttcc acagacagaa cttagtttct acctcccact tcatagagtg tgtgttgata 480 gattaacaca tataatccgg aaaggaagaa tatggatgca taaggaaaga caagaaaatg 540 tccagaagat tatcttagaa ggcacagaga gaatggaaga tcagggtcag agtattattc 600 caatgcttac tggagaagtg attcctgtaa tgggactgcet ttcatctatg aaatcacaca 660 15 gtgttcctga agaaatagat atagctgata cagtactcca tgatgatgat atttggtgac 720 agctgtcatg aaaggetttc tictcaagta ggaatttttt cttttcataa aagetgggat 780 gaagccagat tcccatct 798 9 <210> 169 <211> 25
DNA <212>
>213< الإنسان العاقل 9 <400> aaacagcgac 22021-26265266 cacgtaaaag atgatgcttg gtgtgtcage cgtcectget 60 geeeggttge ttctettttg gggocggoot ctagcaagag cagatatctc cggagcattt 120 ggataatgtg acagitggaa tgcggigatg tcgactettt gececacegce 169 10 <210> 176 <211>
DNA <212> ‎olay) <213>‏ العاقل ‎10 <400> ‎aaaacgtcat cgcacataga aaacagacag acgtaaccta cggtgtcccg ctaggaaaga 60 ‎gaggtgcgtc aaacagcgac aagttccgec cacgtaaaag atgacgcttg atatctccgg 120 ‎agcatttgga taatgtgaca gttggaatge agtgatgtcg actctttgee caccge 176 ‎11 <210> 30001 <211> 25 ‎DNA <212> apy ‏مكاك‎ >213< <220> ‏سمات_متنوعة‎ <221> 5 (26155)..(26113) <222> t sea, cg ‏تكون‎ « <223> <220> ‏سمات_متنوعة‎ <221> 10 (29186)..(28797) <222> t sea, cg ‏تكون‎ « <223> 11 <400> aatctctaag caattttttg gggaagaaag aattgcaatt agggcatacg tgtagatcag 60 15 atggtcttcg gtatatccaa cgacaaagaa aaggtgggag gtttcgttaa aaaagagaaa 120 tgttacatag tacttttaga gaaaattcac tggcactatt aagggtctga ggagctggta 180 agtttcaatt ggtgagtgat ggtggtagat aaaattagag ctgcagcagg tcatttcage 240 aactatcaga taaaactggt ctcaggtcac aacgggcagt ttcagcagct agacttgaaa 300 gaattacact gecgggageaa tgtcatttgt cetgeatget tttctacece ‏معد‎ 360 25 ttttttagtt gggtataaca agaacgaccc aaattgtatg atcaactttc acaaagcata 420 gaacagtagg aaaagggtct gtttctgcag aagatgtaga cgttgagage cattttatgt 480 atttatttct ccctttcttc atcggtgaat gattaaaatg ttctgtatga tttttagtga 540 5 tgagaaaggt taaacgccac tcatctgtag taagtgtaat ctacacactt gcagaccaaa 600 aggcataagg tttaaaaaac ctttgttttt ttacacatca aacagagtgg tataaatgct 660 actcatctgt agtaagtgaa atctatacac ctgcagacca acgacgcaag gtttcaaaaa 720 tctttgtgtt ttttacacat caaacagaat ggtacatttt tcaaaagttt aaaaaaaaaa 780 aaaatccaca tatcacaact agcaaaaatg acattcecca gtgtgaaaat catgettgag 840 15 agaattctta catgtaaagg caaaattgca gtgactttac aagggacctg gggattcccg 900 cccacagtgt ggagcetgtec cctaccaggg tttgeggcegg agttttgaat gtacttaaca 960 gtgtctcacg gtaaaaacaa aacttcatce accaaatatt tgttgagege ceactgectg 1020 ccaagcacaa acaaaaccat tcaaaaccac gaaatcgtct geactttcte cggatccage 1080 ageclctgeg attaagglit gecacacgeta ttgegecaac getectecag agegegtett 1140 5 aagataaaag aatgggacaa gttgececte ccectttcac gggectegtg ‏عاوعمدعاي‎ 1200 atcgcatata gaaaacacac agacgtaacc tacggtgtcc cgctaggaaa gagaggegeg 1260 tcaaacageg acaagttccg cccacgtaaa agatgacget tggtgegtea geegteectg 1320 5 ctgeeeggtt cctictetet gggggeggee cetggetaga geaggtgtgg giitaggage 1380 tgtgtgtttt tgtttttect acceteteee ctetacttge tetcacagta ctegetgagg 1440 gtgaacaaga aaagacctga taaagattaa ccagaagaaa acaaagaggg aaacaactgce 1500 agcctgtage gggctctgga gettaagaga ggegegetag gegeegggee gtgggegtgg 1560 teggggeggg glegggecag gegegggact geggtigegg tecetgegee cgeggeggeg 1620 15 geggeggegg cageggagge geaggeggly gogaglgggt gaglgaagag geggegieet 10 ggegggtgte tgittggegt ceggttgeeg ggaagagacg cgggtageag ceggggetet 0 ccteagagcet cgacacattt ttactttcee tetegtttet ctgaccgaag tegggtgtee 1800 ggctttcgee tetagegact ggtggaattg cetgeatetg ggeeceggge ttegeggegg 1860 cgeagggacg agggatggga atctggeete ttcetegett teecgecege agtgegetge 1920 25 cceagetgte tecticecgg ggacctgetg ggagegetge cgetacagac tegagagaaa 0 ggageelegg geaclgagag gectegeceg ggggaaggee ggagggegeg cggegegegg 2040 cgagcggcte ctgeggacca agictggglt cictgggaac ccgagacggt cectgatgge 2100 5 gaggagatca tgeggggtec tatgggggte tggagacgtc tgcagaattt tagcccaage 0 ttctaaggag tgctgatgac ttgcatatga gggeagceaat gecagteggt gtactcecta | 0 ttctgtggga catgatgtgg ttgettcaca getccgagat gacacagact tgettaaagg 2280 aagtgaccat tgtgacttgg gcatcacttg actgatggta atcagttgea gacagaagtg | 0 cacagaltac atglctgtgt ccacactgga tcaglictgge cacgaggaac accacagget 2400 5 ttgtattgag aaacaggagg gaggtcctge actttcccag gaggggtgge cctttcagat | 0 gcaatcgaga ttgttaggct ctggtagagt ggttgectgg ttgtggcagt tggcaaatte 2520 ctattcaaac tgttgccgtg cgtcaccagt taacaacaag ggtacacgat ctgtctggea 2580 ttacttctac tttgtacaaa ggatcaaaaa tactgttaga tatgattitt ctcagacttt 0 gggaaactit taacgtaatc tgtgaatatc acagaagcaa gactgtcata tagaggatat 2700 5 taataacctg gagtcagaat acttgaaata tggtgtcatt tgacacgggce tetgttatca | 2760 ccacctttge caageccettt cacttgagga aaaccctcaa tcagttggaa actgectcat | 220 getgacagla caltctgaaac aaaaacgaga glagltacca cattccagat tgttcactaa 2880 5 ggcagcattt atctgctcca ggaaaacatt acaageaact tatgaagttg ataaaatatt 00 ttgtitgget atgttggtac tccaaaagtt getttcagag aaacaaagta aaccaaggag | 00 gacttctgtt gttcacgtct geecttggge tetattctac gttaattagg tagttcccag 3060 gaggactaga ttagcctacc tattgtctga gaaacttgga tetgtgagaa atggecagat 310 agtgatacga acttcacctc ccagfcttic ctgatgtita agattgagaa agtgttgtga 3180 5 actttctggt getgtaagca gttcactgte cttaaagtgg teetgggeag ctectgttgt 0 ggaaagtgga ccgatitagg attctgettg getttggact gggagaaaat aaactgcatg | 3300 gitacaagta ttgagagcca agttggagaa ggtggcttac acctataatg ccagageett | 0 aggaggcagg ggcaagagga fcactggaag tcaggagttc aagcccaacc tgggcagect 3420 agaccclgtc tctacaaaaa attaaaaact tagccgggeg cggtggtgtg cacctgtagt 3480 5 cctagcetact tgggaggctg aggcaggagg gtcttitgag cccaggagtt tgaagttaca 3540 gggagctatg atcctgecag tgcactceag cctggatgge aaaacgagac cctgtetcta 3600 aaaaacaaga agtgagggct (tatgatcgt agaaattitg cttacaatag cagtggacca 3660 5 accacctttc taaataccaa tcagggaaga catagttgat ttttaacaaa catttaaaga 3720 aaaagcaaaa cctcaaactt ageactctac taacagtttt agccgatget aattaaggta | 3780 atcatgtctg catatatggg attactttca gaaagtgtat tgggaaacct ctcatgaacc 340 ctgtgcaacc ctgagcaage caccgtctca ctcagtttga atcttggett ccctcaaaag 0 aclctgtgge taatgttigg taactciclg gagtagecag cactgeatgt acataggata 3960 5 ggtacataaa acaattattg gttttgagct gatttttttc agetgeattt gegtgtatgg ~~ 4020 atttttctca ccaaagacaa tgacttcaag tgttaataaa ataattgtac agctctecta 0 attatacttc tctgtaacat ttcatttctc agactatttc ttttggtagg atttaaaact 0 aaacaattca gtatgatctt tgttcttcat tttctttctt attctttttt tittcgagac | 4200 agagtctcce tetgtigtge calctcagee cattgcaace tecgecacct gggttcaagt 4260 25 gattcteetg cctcagecte ctgagtaget gggattacag gtgeecgeea ccacacctac 0 ctaatttttt gtattittag tagaggcggg gtttcaccat gttggctagg ctggtcttaa | 4380 aclcctgace (cagatgate cacctgecte ggeeteccaa agagetggga tgataggegt 4440 5 gacccaccat gcecgececcea ttttttttet tattctgtta ggagtgagag tgtaactage 4500 agtctataat agttcaattt tcacaacgtg gtaaaaattt tccctgtaat tcaacgagat 4560 tttgcticag ggctcagtic tgtittagga aatactttta ttttcagttt gatgatgaaa 0 tattagagtt gtgatattge ctitatgatt acctaccttt ttaacctaaa agaatgaaag 4680 aaaaatatgt ttacagtata attgtatggt tgcgtgttaa cttaattcat tatgttggee 4740 5 tccagtttge tgttgttcgt tatgacagca gtagtgtcat taccatttca attcagatta 0 cattcetgta tttgatcatt gtaaactgat tgcttaaatt gtattaaaaa cagtggatat | 4860 tttaaacaag ctgtactgct tatatccagt getgtcteet aagactatta aattgatata | 0 acatatttaa aagtaaatat ttcctaaatg aatttttgaa attaaaaata cacgtgttaa 0 aactgictit gtgttcaacc atttctgtac gtacttagag ttaactgttt tgccaggetc 5040 5 tgtatgecta ctcataatgt gataaaagca ctcatctaat gctctataaa tagaagtcag 5100 tgctttccat cagactgaac actcttggca agatgtggat aaaattattt aagtaaaatt 5160 gtttactttg tcatacattt acagatcaaa tgttagctcc caaagcaatc atatggcaaa 5220 5 gataggcata tcataatttg cctattagct gettigtatt getattatga tagatitcac 50 agttttagat ctgcttagat gaaaatgtaa ttctttitac tgtcagtctt agatataagt | 0 cttcaattat agtacagtca cacattgctt aggaatgcat cattaggcga ttttgtcatt 5400 atgcaaacat catagagtat acttacataa acctatatag tacagccttt acgtacgtag 5460 gccatatggt atagtctatt gctcctagge tacaaatctg tacagctgtt actgtactga 5520 15 atactataga cagttgtaac acagtggtat ttatttatct aaatatatcc aaacatagaa 5580 aaggtacagt taaagtatgg tataaaaaat aatgatatac ctatataggc cacttaccgt 5640 gaatggagct tgcaggacta gaagttgctc tgggtgagtc agtaagtaag tggtgaatga 5700 atgtgaaggc ctagaacatt actgtacaca ctgtagactt tataaacaca gtatgcttaa 5760 gctacaccaa atttatcttt acagttittc ticaataaaa aattaatgtg aacctactat ~~ 5820 5 aacttittaa ctttgtaaac tttttaattt tttaactttt aaaatactta gcttgaaaca S880 caaacacgca tagctataca aaaatatttt ttctitatat ccttattcta gaagcettttt 90 cctattttta actttttttt ttttactigt tagtcgtitt tgttaaaaac taaaacacac ~~ 6000 5 acactttcac ctaagcatag acaggattag gatcatcagt ttcactcect tecacctcac 6060 tgecttccac ctecacatet tgtcecactg gaacgtittt agggggaata acacacatgt | 610 agctgtcacc tgctatgata acagtgcttt ctgttgaata cctectgaag gacctgeetg 6180 aggctgtttt acatttaact taaaaaaaaa aataagtaga aggagtacac tctaaaataa 0 caataaaagg tatagictag tgaatacata aaccagcaac atagtagtit attatcaagt | 6300 5 gitgtatact gtaataattg tatgtgctat actttaaatg acttgaaaaa ttgtactaag ~~ 6360 accttatgat ggttacagtg tcactaagge gatagcatat tttcaggtce attgtaatct | 0 aatgggacca ccatcatata tgcagtccac cattgactga aatgttacat ggtacgtaac ~~ 6480 tgtatitgca agaatgattt gttttacatt aatatcacat aggatgtacc tttttagagt 6540 gatatgttta tgtggattaa gatgtacaag (ggagcaagg ggacaagage cctiggttct | 6600 5 gicttggatg tgagetttta tgctettcte atcatgtetg ttttcttatt aaattcaaag ~~ 6660 gettggacag gecctattta gecettgttt tetatgtgtt ctaaataact aaagcetttta 0 aatictagce atttagtgga gaactctctt tgcaatggta aaatgctgta ‏موعن‎ 6780 5 gactagcata ttaaatatat ttatctttgt cttgatattt caatgtcatt ttaaacatca ~~ 6840 ggattgggct ttagtattct catacccaga gagttcactg aggatacagg actgtttgce ١ 6900 cattitttgt tatggctcca gacttgtggt atttcgatgt cteteettee teeeeteeee ~~ 6960 tttaaccttt tagcagettt aaagtatitc tgttgttagg tgttgtatta ctittctaag ~~ 7020 attactgtaa caaagcacca caaactgagt ggctttaaac aacagcaatt tattctctca ~~ 7080 5 caattctaga agctagaagt ccgaaatgga agtgttgatg gggcatgatc ctcaaaagag 00 agaagactct tteettgect cticetgget tetggtggtt accageaate ctgagegttc 0 cittettget tegtagtttc ageagtccag tatetgectt tigtettcac atggatgtet 7260 accccttgtc tetgtgtete cagatctete tecttataaa cacagaagtt actggattag 0 geeceactet aatccagtat gaccccattt taacacgatt acacctattt ctaaataagg 7380 5 tcacattcac atataccaag ggttaggaat tgagcatatc ttttgcaggg acacaattca | 7440 acccacaagt gtcagtctct agctgagect ticcettect ggttttetee ttittagitg 7500 ctgtgggtta ggggccaaat ctccagtcat actagacttg cacatggact ggagatttgg 7560 5 gaatactgcg ggictattct atgagettta gtatgtaaca tttaatatca gtgtaaagaa | 7/620 gccatttttt cagttcacta tttctttgaa tttcttaatg tatgecctga atataagtaa | 7/680 caagttacta tgtctcataa aatgatcata tcaacaaaca tttaatgtge acctactgtg 7740 ctagttgaat gtctttatce tgataggaga taacaggctt cegcatettt gacttaagag ~~ 7800 gacaaaccaa glatglctga atcatttggg glittgatgg atatctitaa attgetgaac 7860 5 ctaatcattg gttttatatg tcattgttta gatatctcag gagcatttgg ataatgtgac ~~ 7920 agttggaatg cagtgatgtc gactctttge ccaccgecat ctecagetgt tgecaagaca 790 gagattgctt taagtggtga atcaccttta ttagecageta cttttgetta ctgggacaat 0 attcttggtc ctagagtaag gcacatttgg gctccaaaga cagaacaggt acttctcagt 00 gatggagaaa taactlttct tgccaaccac actctaaatg gagaaatcet tcgaaatgca 8160 5 gagagtggte ctatagatgt aaagtttttt gtcttgtctg aaaagggagt gattattgtt | 8220 tcattaatct ttgatggaaa ctggaatggg gatcgeagea catacggact atcaattata 0 cltccacaga cagaacttag ttictacctc ccacttcata gagtgtgtgt tgatagatta 8340 5 acacatataa tccggaaagg aagaatatgg atgcataagg taagtgattt ttcagettat 0 taatcatgtt aacctatctt ttgaaagctt attttctgat acatataaat cttattttta 80 aaltatatgc agtgaacatc aaacaataga tattatttat titgcattta tcctgttaga | 8520 tacaaataca tctggtctga tgcctgtcat cttcatatta actgtggaag gtaggaaatg 8580 gtagctccac attacagatg aaaagctaaa gettaaacaa atgcagaaac ttttagatce 8640 5 tggattcttc ttgggagect ttgactctaa tacctittgt ttcectttca ttgcacaatc 0 ctgtctttcg cttactacta tgtgtaagta taacagttca aaaaaatagt ttcataaget — 8760 gitggttatg tagectttgg tctctttaac ‏دعاك‎ agtteccagg ttcataaaat 0 gaggaggltg aaccgeatgg ttcccaagag aattectttt aattttacag aaattattgt | 8880 tticcccgaa giectatagt tcaatatata atgatattta catticagta tagtittgge ~~ 8940 5 atatctaaag aacacattaa gttctectte ctgtgttcca gtttgatact aacctggaag | 9000 tccattaagc attaccaatt ttaaaaggct tttgcccaat agtaaggaaa aataatatct | 0 tttaaaagaa taatttttta ctatgtttgc aggcttactt cctitttict cacattatga 9120 5 aactcttaaa atcaggagaa tcttttaaac atcataatgt ttaatttgaa aagtgcaagt 9180 cattcttttc ctitttgaaa ctatgcagat gttacattga ctatttictg tgaagttatc 900 ttttttttce ctgcagaata aagggtegttt tgattttatt ttgtgtegtt tataagaaca | 9300 tacattcgtt gggttaattt cctgeecetg ccecegtttt ttcectaaag tagaaagtat | 0 ttitctigtg aactaaatta ctacacaaga acalgictat tgaaaaataa gtatcaaaat 9420 5 gitgtgggtt gtitttttaa ataaattctt tcttgctcag gaaagacaag aaaatgtcca 90 gaagattatc ttagaaggca cagagagaat ggaagatcag gtatatgcag attgcatact 9540 gicaaatatt attctcatgg catgtatctg tgtaaagttg atggctacat ttgtgaagge | 9600 cttggggaca tacagagtaa gecttaatgg agctittatg gaggtgtaca gaataaacta |. 9660 gaggaagall tccatatctt agacctgaag agttaaatca gtaaacaaag gaaaatagta 9720 5 attgcatcta caaattaata tttgctcect ttttttttct gtttgaacag aataaatttt | 9780 ggataacttg ttactagtaa aaaatttaaa aattgtctgt gatatgtict ttaaggtact | 0 acltctcgaa ctitttccta gaagtagetg taacaggagg agagcatatg tacccctaag 9900 5 gtatctgggg tataggceca tgtccaaaca atatticttt taagtcttgt gttgtatctt | 90 taagactcat gcaatttaca ttttattcca tgatataact attttaatat taaaatttgt |1000 cagtgatatt tcttacccte tectctagga aaatgtgeca tgtttatact ttggetttga 100 gtgeeectga ggaacagaca ctagagtitg agaagcatgg ttacacagge gtggettecec 110 clgcagaaal taagtacaga ctatticagt gtaaagcaga gaagtictit tgaaggggaa 10200 5 tctccagtga agaaagggtt cttcactttt acttecattt cctettgagg gtgaccctca 0 ttgetecttg taaaactccg atattttaaa catggetgtt ttgetttect ctggttcttt 10320 ttaacatgag tgagacagat gatactttaa aaagtaattt taaaaaaaag tgttaaaata 10380 tatggccata atgcagaacc ctatgetgtg atctcettta ccaaattgtt ‏عماعناعاع‎ 1000 ttttgtagat agctttccag tccagagaca gitatictgt gtaaaggtct gactcaacaa 10500 5 gaaaagaltt ccclitaccc aaagaatgec agtctttatt tgetggtcaa taagcagggt 10560 ccecaggaaa ggggtaactt tcaccacect ctaacecact ggttattagt aaactaatta 10620 agtagactta tctcaagalg aggaaactta aaaccaagta aaattctgct titactggga 10680 5 ttttattttt tgaaaccaga aacgtttact taagttgact actattaatg aattttggtc 10740 tctctittaa gtactettct taaaaatgtt atcctactge tgagaagttc aagtttgaga 10 agtacaagga ggaatagaaa cttgagagat ttictttttc ttttagagec tctictgtat 10860 ttagceetgt aggaattttt tttttcccec aagattcttc ticgtgaaaa ggaggagitg 10 cctittgatt gagttcttge aaatctcaca acgactttat tttgaacaat actgtitggg 10980 5 gatgatgcat gagtctgaaa caacttcagt tgtagetgtc atctgataaa attgettcac 11040 agggaaggaa atttagcacg gatctagtca ttattcttgt tagattgaat gtgttaatca 11100 taattgtaaa caggcatgat aattattact ttaaaaactg aaaacagtga atagttagtt 11160 gtggaggtta ctaaagcatg atttttttaa aataaaactt tcagcatttt gcaaatatgc 11220 atatggtita ggatagaact tccagaggta gcatcacatt taaattctca agcaacttag 11280 5 taatacgagg ctctgaaaaa ctggttaaag ttactccaga aatggecctg ggtctgacag 11340 acattctaac ttaaagatgc atatgaagac tttgaataaa atcatttcat atgaagacat 11400 tgaataaaat catttcataa aataagtgag gaaaaacaac tactattgaa ttcatcttaa 11460 5 tgtatgattt taaaaatatg titagctaaa aaticataga catttgacaa tttcgtttat 11520 atctcaaaaa gttgacttac ccaagttgat cacaaaactg atgagactgg tggtggtagt 11580 gaataaatga gggaccaccc atatttgaga cactttacat ttgtgatgtg ttatactgaa 11640 ttttcagttt gattctataa actaccaatt tcaaaattac aatttcaagg tgtaataagt 11700 agtgglatta tctigaaata ggictaaagg gaactittct gitttaaaat attcttaaac 11760 5 tatatgtgct gattitgatt tgcatttggg tagattatac tcttatgaat cggggggctg 11820 ggtattgatt caggttitce ttacctattt ggtaaggatt tcaaagtett tttgtgettg ١0 attttcctcg tttttaaata tgaaacatat tgatgactit taattaacaa atgtttttat 11940 ctcgaataaa ttttaaagga gatctitict aaaagaggta tgatgactta attattgcat 12000 ataacaataa atgagaaacc agtgaticca tactctctaa agaataaaag tgagctttag 12060 5 gcecaggeat ggtggeteat gectgtaate ccageacttt ggaaggecga ggeaggegga 12120 tcacctgagg tcaggaattc gacaccagec tggcecaaatg geaaaaccct gtetctacta 0 caaatacaaa aattagclgg geatggtggc ageccctata gtcccageta ctiggaagac 12240 5 tgagacagga gagtcactcg aacccgagag geagaggttg cagtaagetg aaatcacace 12300 attgcactcc agectgggea acaagageaa aactccgtct caaaaaaaaa aaaaaaaaaa 12360 aaaaagaata aaagtgagct ttggattgeg tataaatect ttagacaagt agtagacttg 10 tttgatactg tgtttgaaca aattacaaag tattttcatc aaagaatgtt attgtitgct 12480 gltattttta tittttattg cccagettct cteatattca ttatgtgatt ticticactt 12540 5 catgttactt tattgtgcag ggtcagagta ttattccaat gettactgga gaagtgatte 10 ctgtaatgga actgctttca tctatgaaat cacacagtgt tcctgaagaa atagatgtaa 12660 gittttatat ttttaaatga gagcaattat accctttatc agtttittgg ggttatatta 12720 ttattatgta tattattaat attctaattt taatactaag cacttcgtcg tacgtactat 12780 ccacatgcag tattagccac ttgaacagat aagcacacac aaaatcetgg attttatgge 12840 5 ataacagagg catttttgat cagtgatgac aaaactaaat ttattttgtt tatttcacta ١10 ctittataat tcctaaaagt gggaggatce cagetcttat aggagcaatt aatatttaat 12960 gcagtacctt ttgaaacaaa actglgtgec aaagcagtaa ccattaatgg aagttgactt 13020 5 atagtcacaa atttagtttc cttaatcatt tgttgaggat gttttgaatc acacactatg 13080 agtgttaaga gatatcttta ggacactatt ctegttgttt tattgtcatt taggttagtc ~~ 13140 tectgictga cagetcagaa gaggaagttg ttcttgtaaa aattgtttac acaacctgat 13200 tgaccagctt tcacatttgt tcttctgaaa getgatggta gtgeacagat tgtittatgg 130 ggagicttga tictcagaaa tgaaggcagt glgttatatt gaatccagac ttcagaaaac 13320 5 ttgtatatta aaagtgtttt ttcaacacta tgttatagcc agactaattt ttttattttt 10 ttgatgcatt ttagatagct gatacagtac tcaatgatga tgatattggt gacagttgte 30 atgaaggctt tcttctcaag taagaattit tcttitcata aaacctggat gaagcatatg 13500 ttcacctatg acaagatitg gaaggaagaa aataacagac (gtctactta gattgticta 10 gggacaacat tgcatatitg aattgttget taaatttgtg ttattittca ttcgttatat 13620 5 ttctataata tatttgatgt tattccattt getatttaaa gaaactgagt ttccatattt 13680 cccagacaag aaatcatgge cccttgettg attetggttt ctigttttac tictcattaa ١0 agclaaaaga accctticaa attaagttgt actgtagatg aacttaagtt atttaggect 13800 5 agaaaaaaaa aattcatatt tatactgatc tttttccatc cagcagtgga gtttagtact 13860 taagagtttg tgeccttaaa ccagactcee tgggttaatg ctgtgtacct gtgggeaagg 13920 tccetgaatt ctctatacac ctatttcete atctgtaaaa tggcaataat aataatagta 13980 cctaatgtat agagttgtta taagcattga gtaagataaa taatataaag cacttagaac 10 agtgcetgga acataagaac acttaataat agctaacatt ttctatttac atticttcta 14100 15 aggaaaaggt taacagaaat agccaatatt tgttcagtge ctacatgtta gttcctatac 10 taagtgcttt acatgtatta tcttatattc tattttaatg tttcttcaca gttgcagatt 1+0 atcatgaaat tttatttttt aaaaaagaga agtaaaagga taaagtattc acttttatgt 14280 ccacagtctt ttcetttagg ctcatgatgg agtatcagag geatgaatgt gtttaaccta 14340 agagccltaa tggctigaat cagaageact ttagtcetgt atctgttcag tgtcagectt 14400 5 tcaaacatca ttttaaatcc catttgactt taagtaaatc ‏عاعادعماعا عاعتمماعة‎ 14460 aalttcttca gcetataaaat gatggtatit caataaataa atacattaat taaatgatat 14520 tttacaaact aattgggctg (tttaagget caataagaaa attictgtga aaggtctcta 14580 5 gcaaatgtag ggttctatac aaataaaaga taacattatg cttatatctt cggtgtitat 14600 catgcaaagc ftcttctgagt tttttgaaga getcacctac tatttttegt tettagtitg 1+0 ttaaattgtt ttataggcaa tgtttttaat ctgtittctt taacttacag tgecatcage 0 tcacacttgc aaacctgtgg ctgttecgtt gtagtaggta geagtgeaga gaaagtaaat 14820 aaggtagttt attttataat ctagcaaatg atttgactct ttaagactga tgatatatca 14880 5 tggattgtca tttaaatggt aggttgcaat taaaatgatc taatagtata aggaggcaat 14940 gtaatctcat cgaattgetg agacaacttg tggcaacagt gagtttgaaa taaagtgaat 15000 aggagtcalt tatcagttta tittgataac ttgtaaatac cagtgtcaga tgtgtataaa 15060 tgglittgag aatatattaa aatcaggtat ttaaaaaaac actatictic tatttcccaa 15120 tgtaatcttt aacaaatctg aaggtagtca tgtactitcg gtactagttc tgaagaaatg 15180 5 ttatttgttt attcatcttg atttcattgt cttggctttc ctictaaatc tatcectict 15240 tgggagetat tgggattaag tggtcattga tgattatact ttattcagta atgttictga 15300 ccetticett cagtgetact tgagttaata aaggattaat gaacagttac atttccaage 15360 5 attagctaat aaactaaagg attttgcact (ttcttcact gaccattagt taaaaacagt 15420 tcagagataa gtacatgtat ctitcaattc tagcaaacct aatittttaa aagaagtitt 0 acataggaaa tatgltggaa atgattattt actttacaaa gataticata atttattttt 15540 tctgtaacta gctactttgt atatttacat gagecttaat ttatcaaaat tatatttcte 10 atataaccat ttatgagagc ttagtattcc tetglcatta tattgcgtct acggactagt 15660 5 gatcttacta ctictgttac ctcgaacaag tggcticceg tetgtgacet ccaaagecgt 15720 aggiiccaca gagtgactge tgagcetgctt tatgaaggga gaaaggctee atagtigggt 0 ttitggtitt getitgttt tegtitttaa catttticet atcctecate ctettgagge 15840 agagtagclt accttttatc ttgtittaat ttgagaaaga agttgecact getctagatt 1900 gaaaaccact gcittaacat aataactctg aatatgglit gaatttcaag atagtgacat 15960 5 gectttttat ttitactaat agagetgtag gtcgaatatt attagatttc taaaccccac 110 ccaatgacct ccttatttta aatcaaattt aataattaat tatcttctta ttggaggatc 16080 tggacatict ttgatgtttc ttacaatgaa tttcacatgt agacccacta aacagaagtt 16140 5 ataaaggttc catggtcaaa taagtctgag aaagtctgca tattatataa ttcacctaaa 16200 gagtcacagt atgtacccaa atgttaaagg ttitgagatg ccatacagta aatttaccaa 16260 gcattttcta aatttatttg accacagaat ccctatttta agcaacaact gttatatccc 16320 ataggttcca ggtgactaaa gaatacttat tgcttaggat atgttttatt gataataaca 16380 attaaaatgt cagatatctt (cataagcag atcagtgglc tttttaaaac tttgtatttt 16440 5 aatgctaaaa (ctittcttt tgtagatagt cagaacatta tgcctttttc tgactgcage 16500 agagagaaaa tgctccaggt tatgtgaage agaatcatca titaaatatg agtcaggget 16560 ctitgtacag ggcctgctaa aggtatagtt tctacttatc acaagggaaa ccaattttct 1١10 aaaatcattt ttgagactct ttgtagacaa atattaaata ttagcattta atgtatctca 16680 tattgacatg cccagtgact gacticcttt gecacagtict gegeatagac tatatgtett 16740 5 atggatttat agttagtatc atcagtgtaa caccatagaa taccctttgt tttccaggtg 16800 ggtcectgta cctacatgtc tagcatcagg tgtegtettt tetttttttt tttaaaacat 16860 atgcttaaat caggligcac atctaaaata agatcatttc titttaacta aatagatttg 16920 5 aattttattg aaaaaaattt taaaacatct ttaagaagca tataggattt aagcagttac 1690 tatgtatgtg tactaaaata tatatatatt cctaaatata tattcctata tataatatat 17040 gtatttctat atataatata tattagaaaa aacttagagt tttctttcat ttgagtctac ~~ 17100 tgttcaagga gcaaaacaga gaaatgtaaa ttagcaatta tttacaataa ttaaagggaa 17160 gaaagligtt cacctigitg gatctattat tgtigttita attatagtcc caagacgtga 17220 5 agaaatagct ttcctaatgg ttatgtgatt gtctcatagt gactacttte ttgaggatgt 17280 agccacagca aaatgaaatt taaaaaattt aaaaattgtt gcaaataaaa gttatattag 17340 gettttgtge aatttcaata atgtgetget atgaactcag aatgatagta tttaaatata 00 gaaactagtt aaaggaaaca cagtttctat ttgagttata caaatctgta aattagaact 17460 tctectgtta aggcattata aagtgcttaa tactttigtt tectcageac cetetcattt 17520 5 aaltatataa tittagctct gaaagggacc tataccagat gtgtagagga aatttcaaaa 17580 ctatgatcta atgaaaaaat atttaatagt tctccatgea aatacaaatt atatagtttt 17640 clggaaaata cctitgacat tatacaaaga tgattatcac agcattataa tagtgaaaaa 17700 5 atggaaatag cctctttctt ctgtictgtt cacagcatat ggeacagtac ctcatatgca 17760 gtaggttatt atgacctggt aactggctce cccaactgat taggaaagaa gtaaatttgt 17820 tatttataaa aatacgtgtt cattgagatg catagaataa ttaagaaatt aaaagacact 17880 tgtaatttca aatccagtga atacccactg ttaatatttg gcatatctct ttctagtctt 17940 tttttcectt ttgeatgtat tttctttaag actcccacce ccactggate atctetgecat 18000 5 attctaatct gettttttca cagcagattc taagectitt tgcatatcaa cacaaacttc 18060 aacaacttca tctttagatg ctaaataatg aattcatttt tatttactta accactttct 18120 ttggatgcte aggttattct gatgtittge cattaaaacc aatgctatac tgaacacttc 10 tgtcactaaa acttgaacac actcatgaat aatttcttag gataaatttt tagagatgga 18240 tttgctaaat caaagaccat tttitaaaaa ttgaaaaaca attatatcgt tiggcatgta 18300 5 agacagtaca ttttcctttt attttgacag gattcaactg gaagcetitgt getgeettte 0 cggcaagtca tgtatgetec atatcccacc acacacatag atgtggatgt caatactgtg 18420 aagcagatgc caccctglca tgaacatatt tataatcage gtagatacat gagatccgag 18480 5 ctgacagect tctggagage cacticagaa gaagacatgg ctcaggatac gatcatctac 18540 actgacgaaa gctttactce tgatttgtac gtaatgetet gegtgetggt actgtagtca 10 agcaatatga aactgtgtct titatgaata aaaacaaaac agaagttgca ttcaaaaaga 18660 aagaaatatt actagcagaa ttatgctiga agaaacattt aatcaagcat ttttttctta 18720 aatgttcttc titttccata cgattgtglt taccctaaaa taagtaagat taacccttaa 18780 5 agtgaatatt taactatttg tttaataaat atatattgag ctcctaagea ctgttctagg 18840 tactgggctt aatagtggcet aaccacacag ctccagecec tacattgeat atagtctatt 18900 gtataagtta ctgaatggac ttactaacaa aaccagagaa gtaattctaa gtettttttt 18960 tcttgacata tgaatataaa atacaacaaa actggtaaaa tatattaata gagcattctt 190 ttactttgca ttitatattg ttactcactt cgtatitaag aaaaacagtc tgatcaggaa 19080 5 attcaaaagg aaaagtaatg ataattaatt gagcatagac ccaacttgaa aagaaaaaaa 19140 aggatgatga taaatctata atcctaaaac cctaagtaaa cacttaaatg atgttctgaa 19200 atcaggaaaa gaattatagt atatttttgt ggtictctit tattagttga aaaaaggcac 19260 5 agtagctcat gectataaga acagagcttt gggattccaa ggcaggeaga tcacttgagg 10 ccaggagttc cagaccagec tgggcaacat agtgaaaccc catctctaca aaaataaaaa 190 agaattagft gaatgtgttt ctgtgtgcct ataatcctag ctattcagaa agetgaggea 190 ggaggalctc ttgageccag gaglitgagg ttacatggag ttatgatgtg ccagtgtact 19500 ccageclgeg ggacaatgag actetglctt gttaaaaaaa aaagtgcttg gaataatgtt 19560 5 tggcatatag aaggtaacaa cagtaaatgt taactgtaat aacccaggta taagtgtgta 19620 aggtgataga aaaattgggg caaacaaccc tgacctgtgt ctctacagaa taagtitgag 19680 ttgaggcaac agacatgtgg ageaccagta attacacact aaatgttaac caaaagegtt 19740 gaatagtaac atcttattca agggacccee agecttatat atctcaaggt gecagaaagat 19800 gacttaatat aggacccatt tittccgagt tctccagagt ttttattggt tcttgagaaa 19860 5 glagtggggg aattgtitta gaaaatgaat tggtcaaact gaaattccat gtcagtaagt | 10 ttttacatat tggtaaattt tgatagacat gtagaagttt tctaattaat ctgcgecttg 10 aaacaltttc ctititccta aagtgcttag tattttttee ‏نكست‎ tggttgettg 20040 5 ggagctittt tgaggaaatt tagtgaactg cagaatgagt ttgcaaccat ttagtatttt 20100 tgttitgtgt tttagaggag gtatgtgtat tttaacattt cttaatcatt tttagecage 20160 tatgtttgtt ttgctgattg acaaactata attaaacage tattctcatt ttgetgatca 20220 tgacaaagta atatcctgaa tttttaaatt ttgcatccag ctctaaattt tctaaatttt 20280 ctaaacataa aattgttcaa aaaatagtat ttttagccac tagattgtgt gttgttaagt 20340 5 ctgttgtcac agactcattt tacttttcag tgtgtgtitt tacatgttaa ttatgtttgt 20400 cafttttaat tttaactttt taaaataatt ccagtcactg ccaaaacatg aaaaattggt 20460 cactggaaalt ttttttttta acttttattt taggticatg tgtacatgtg caggtttgtt 20520 atacaggtaa attgcgtglc gtgaggglit gglgtaccca ggtaataagg gtagtaccca 0 ataggtagtt ttttgatcct tacccttctc ccacccettet ticacccteg agtaggectt 20640 5 ggtgttgetg titectictt tgtgtecatg tgtactcaat ggttagetee tacttagaag 200 tgagaacatg cggtatttgg ttttctgttc ctggattagt tcactcagga taatggectc 20760 tagctccate tgtittttat ggetgeatag tattccatgg tgtatatgta tcatgtittc 20820 5 tttatccagt ctaccattga tagacattta ggttgattct ctgtctttac tatcatgaat 20880 agcgetgtga tgaacatata cacatgeatg tgtecttatg gtggaacaat tegtattect 20940 ttaagtatat acagaataat ggggttgcta gggtgaatgg tagttctatt gtaagttatt 21000 tgtgaaatct tcaaactgct tttcacaata getaaactaa tttacagtce caccageagt 21060 glataagtgt tcccttttct ccacaacctt gecaacatgt tattitttta cttttcaata 21120 5 ataggcattc ctagagaatt gatttgcaat tctctaatga ttagtgatat tgageatttt 10 ttcgtatget ttttagetgt gtgtatatat tettttgaaa aatgttaatg tectttgece 21240 agtttgtaat ggggttgttt gtttttgctt gttaattaaa gttccttcca gattctggat 100 atccetttgt cagatgegtg gtttgeagat atttttctee ccttgtgtag gttgtetttt 10 tactctgttg atagtttctt ttgccgggea ggagceteatt agglcteatt tgtgtitgtt 21420 5 tttgttgeag ttgcetittgg ‏عادعتاعاي‎ ataaaatctg tgecagggece tatgtccaga 10 atgglattic ctagtttgtc ttccagggtt tttacaattt tagatittac gtttatgtet 10 ttaatccglc ttgagttgat taaggaaggg glccagitic actctaatic ctatggetaa 21600 5 caattatccc agcaccattt attgaatacg gagtectttc cccattgett gtttttgtca ١10 attttgttga agatctgatg gttgtaggtg ctatgtggct ttatticttg getetetatt 10 ctccactggt ctgtetgttt ttataccagt accetgetgt taaggttect atagectttt 0 agtataaggt cggctaatgt gatgectcca getttgtect tittgettag gattgetitg ١0 getatttggg ctectitttg gttccatatt aattttaaaa tagttitite tagtittgtg 21900 15 aagaatgtca ttgatagttt agaggaatag cgttgaatct gtagattgct ttgggcaaat 21960 ggecatttta acaatattga ttcttectat ctatgaacat ggaatgttit tccatgtgtt 22020 tgtgtcatct ctitatacct gatgtataaa gaaaaaccag tattattget actcaatctg 22080 ttccaaaaaa ttgaggagga ggaactctic cctaatgaga ccggcttect tetgatacca 22140 aaacclggca gagatacaac agaaaaaaga aaacttcagg ccaatatcct tgatgaatat 22200 5 agatgcaaaa atcctcaaca aaatactagc aaccaaatcc agcagtacgt caaaaageta 22260 atctacttta agtaggcttt atccetggga tgeaaggttg gttcaacata cacaaatcaa 0 taagtgtgat (catcacata aacagagcta aaaacaaaaa ccacaagatt atctcaatag 22380 5 gtgcagaaaa ggctitcaat acaatttaac atccttcatg ttaaaaacct tcagtaggtc 0 aggtgcagtg actcacacct gtaatcccag cactitggga ggccaaggeg gacgtatatc 00 ttaagcccag gagttcaaga ccagectagg cagealggtg aaaccccatc tctacaggaa 22560 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa agcttaatat ggeggcatge acctatagtc 22620 ccagctactc aggaggliga ggtgggagga tigetigage ccaggaggea gaggtigcag 22680 5 cgagctgaga tegtgecact geactccaac ctgggeaata aagtgagace ctgtctcaaa 22740 aagaaaaaca aaaataatcc taaaccaact aggcattgaa ggaatatgee tcaaaaaaat 0 aagaaccaftc tatgacagac ccacagccaa tatcttacca aatgggcaaa agctggaagt 22860 attctccttg agaaccgtaa caagacaagg atacacactc tcatcectec ttttcagcat 0 agttctggaa gicclcgeca gageaglcag gaaagagaaa gaaagaaaag geattcagat 22980 5 aggaagagaa gaagfcaaac tatttctgtt tgcaggeagt ataattctat acctagaaaa 23040 tgccatagtt tetgeecaga agetectaca tetgttaaaa atttcagcaa agttttagca 100 ttglctgtat tccaacaget tccaggglga gaglgaaatc aggaacacag tcecgticac 23160 5 aatagccgea aaaagaataa aataccitgg aatccageta accagggagg tgaaacatct 23220 ctacgagaat tacaaaacgc tgctgaaaga aatcagagat gacacaaaca aatggaaatg 23280 ttgtttttaa caccttgctt tatctaattc acttataact aagatattca ttcagtggaa 23340 caggtataat aagaccactc gacttaaata taagccttat tctctitcca gageccaaga 0 aggggcacta tcagtgeeca glcaataatg ataaaatget gatatitttc cectttactg 23460 5 tttctitctt ctgtagtgtg gtacactcat ttcttaagat tagaaaactt gacctacctt 23520 cetgtttget tetacacace cecatictet ttttttgeea clecggtcag gtataggatg 23580 atccctacca cttttagtta aaacctectt cecttattaa atgttctett accactctgg 0 cctgagtaga acctagggaa aatggaagag aaaagatgaa agggaggtgg gggctgggaa 23700 gggaatagtc ttglitgtgt gtitgetita geacctacta tatcctaggt getgtgttag 23760 5
8606862118 ttttaagtgg ccattatatt gctacatctc actctggtea ttgecaaggt 23820 aggtagtact ticttggata gttggttcat gttacttata ggtggtggac ttgttgagge 23880 aaccccaalg gataatcatc tgagtgtgtt ctctaatctc agatitttct teatattttt 23940 5 tggtttgttt tggtttttga tggtggtegt tgtgtgctta titttgtige tggettgttt 400 ttttgtittg tttttgatat ggcaagaatt ggtagtttta tttattaatt gectaagggt 24060 ctctactttt tttaaaagat gagagtacta aaatagattg ataggtacat acataccttt | 24120 atgggggact gcttatattc cttagagaaa aaaattactt attagcctga caaacaccag 140 taaaatgtaa atatatccgt gagtaaataa atgaatgtat gctitgtatc tccaaatata 24240 5 tacatctata ttcttacaaa tatgttttta tgtaatacca atttataaga acttaaaatg 0 ttggctcaag tgagggatgg tggaaagtag cattatatag ccatttcaac atttgaactt 24360 ttttcttcat tttcttcttt tcttcaggaa tatttttcaa gatgtcttac acagagacac 24420 tctagtgaaa gecttectgg atcaggtaaa tgttgaactt gagattgtca gagtgaatga 24480 tatgacatgt ttictitttt aatatatctt acaatgcectg ttctetetet ctatatatat 24540 5 atatttatat atttccetgg atcatgcece agagtictge tgageaattg cagttaagtt 24600 agttacacta cagttctcac aagagtctgt gaggggatgt caggtgcatc attacattgg | 24660 atgcctcttg tectagattt atgittcggg aattcagace tatgtitaca atataataaa 24720 5 tattgttgct gecttttaca gataaaataa taagatataa acttgaccac aactactgtt 40 ttttgaaaca tagagttcat ggtitacatg tatcaaagtg aaatctgagt tagcttttac 24840 agatataata tatacatata tatatcctac aatgcttgta ctatatatgt agtacaagta 24900 tatatatgtg tgtgtgtgtg tgtatatata ttatggcact gtagtatata tatgtttata 140 tgltanaaaa tatataaata tatgttacat atttaacata aacatatata catatatgtt 25020 5 aaatatataa catataclct atatatgaca aatagagtat aatatatatt tetateeett | 25080 atatatatat aaaacatgat agaattaaga attaagtcct aatctgtttt attaggtget 25140 ttttgtagtg ttcagictit ctaaagtgtc taaatgattt ticcttitga cttattaatg 00 gggaagagee (ctatattaa caattaagge tgcageattg attacttcaa acaacaaaca 0 ttttaatica agcattaacc tataactcaa gtaagtittt tetetetett ttttgagaaa 25320 5
85580881181 ttatttgect gaattgagtc ‏االمتممفممة‎ tigaaacatc atgtactcat 0 ttaaatgata acatctitat tgtttcattc (tttaaaaaa tatctactta attacacagt 25440 tgaaggaaat tgtagattat atggaactta (itcttaata tattacagtt ttgttataat 25500 5 aacattctgg ggatcaggec aggaaactgt gtcatagata aagctttgaa ataatgagat 25560 ccttatgttt actagaaatt ttggatigag atctatgtgg (ctgtgacat attgcaaagt 25620 tcaaggaaaa ttcgtaggca tggaattict caaactgaaa atccctecea ctgtecacct 0 catcacatgc acacattcta cicttaccca cccactccac cccttgcaaa agtacagata 25740 tatgaatgtc tcaaaaccat gggctcatct tctagaaget (caatgttat ttgaagattt 25800 5 gggcagagga agitaagaaa tatgaaatag cttacatatg agftitaata gtgaaacaaa 25860 catggalgta ttctgaagta gaatgcaaaa tttgagtgca ‏سنن‎ titgagactg 25920 agtetggete tgtcgeecag getggagtge agtggecgga tetcagetea ctgeaagete 25980 caccteecgg gittacgeca ttctectgee teagecteee gagtagetgg gaccacagge 0 geecgecact tegeecgget aglitgtitg tattitttag tagagatggg gitcaccgt 26100 25 gitagccagg gannnnnnnn NNNNNNNNNN ‏لممصصصصصصصم‎ hnnnnnnnnn nnnnncecatt 26160 gagtgcattt ttaaagataa atcagaaaac ttcgaaaaac tatcagattg gccggacatg 26220 glggcttatg cctgtaatce tageactitg ggaggetgag gitgggtggat cacgaggtca 26280 5 ggagatcgag accatcctge caacatggtg aaaccccatc tctactaagt atacaaaaat 26340 tagctgggeg tgacageacg tgectgtaat cecagetact tgggaggetg aggeaggaga 0 atcgcttgaa cccgggaggt ggaggttgea gtgagtcaag atcacaccac tgeacttcag 26460 cltggtgaca gagctagact ccatatcaaa aaaaaaaaaa aaaaaaagaa gtcagattgt 26520 tcctacacce agtgettcta taccacacte ctactagggg geatcagtgg aaatggttaa 26580 5 ggagatgttt agtgtgtatt gtctgccaag cactgttaac actgtectag aaacattget 26640 gtacaagtag aatgtgagca aattatgtat tgaaatggtt cctctcectg caggtettte 26700 agctgaaacc tggcttatct ctcaggagta ctitcettge acagttttta cttgtectte 26760 acagaaaagc cttgacacta ataaaatata tagaagatga tacgtgagta caactcctac 26820 atggaggaaa aacctttigt acgtegtttt tegttttatt tectitgtac attttctgta 26880 5 tcataatttt ‏للتنتا0ع]‎ tettettttt ttttctccat tactttcagg cagaagggaa 0 aaaagcectt taaatctctt cggaacctga agatagacct tgatttaaca geagagggeg 700 atcttaacat aataatggct ctggctgaga aaattaaacc aggectacac tettttatct 27060 5 ttggaagacc tttctacact agtgtacaag aacgagatgt tctaatgact ttttaaatgt 27120 gtaacttaat aagcctattc catcacaatc gtgatcgetg ctaaagtage teggtggtgt 27180 ggggaaacat tcecetggat catactccag agetetgete ggeagtigea gttaagttag 700 ttacactaca gttctcacaa gagtctgtga ggggatgtca ggtgcatcat tacattggat 27300 gictettttc ctagatttat gettitggga tacagaccta tgtttacaat ataataggta 27360 5 ttattgctgt cttttaaata tataataata ggatataaac ttgaccacaa ctgetgtttt 70 tttgaaatat atgattcatg gtttacatgt attaaggtga aatccgagtt cgcttttaca 27480 gatattagtt gacttictat ctittggeat tetttggtgt gtggaattac tgtaatactt 27540 ctgcaatcaa ctgaaaatta gagcctitaa atgatttcag ttccacagaa agaaagtgag 70 cltcaacata ggataagctt tagaaagaga attgatcaag cagatgtita attggaattg 27660 5 attattagat cctgetttgt ggatttagee ctcgggattc agtctgtaga aatgtetgat 27720 agttctctat agtcectget catggtgaac cacagttagg atgtttegtt tgttttattg 0 ttgttgctat tgttgatgtt ctatatagtt gagctctata aaaggaaatt gtattttatg 27840 5 ttttagtagt tgttgccaac tttttaaatt aattttcatt atttttgage caaattgaaa 7900 tgtgcaccte ctgtgecttt tttttcettg gaaaatcgaa ttacttggaa gaagttcaga 27960 tttcactggt cagtegtttt catctegttt tcttcttgeca gagtcttace atgtacctge 0 tttggcaatc attgtaactc tgagattata aaatgcatta gagaatatat taactaataa 28080 galctittit ttcaggaaca gaaaatagitt ccttgagtac ticcttctta cattictgee 28140 5 catgtttitg aagttgttge catttgectg caataggcta taaggaatag caggagaaat 28200 tttactgaag tgctattttt ctaggtgcta ctttggcaga getaagtggt ctgtttettt 1*0 tgtttcctta atgegtitgg accattttge tggctgtaaa ataactgatt aatataattc 28320 taacacaata ttgacattgt agtgtacaca aacacaaata ttttatttaa aactggaagt 28380 aacataaaag ggaaaatata tttataagaa aggaataaag gtaatagagc (ctictgtcc 28440 5 cccagecace aaatttacac aacaaaatca tatgtictaa tgtgaaaggt cataataget 28500 ttcccatcat taatcagaaa gatgtggcag ctigattitt tagacaacce ctgaactaga 28560 tgactgttgt actgtagclc aglcatttaa aaaatatata aatactatct cgtagtgtce 28620 5 catactatgt tttttacatg atagattctt atttaagtgc taactggtta ttttctttgg 28680 ctggtttatt gtactgttat atagaatgta agttgtacag tgaaataagt tattaaagca 28740 tgtgtaaaca ttgttatata tettttctce tagatggaga attttgaata aaatatnnnn ~~ 28800
NNNNNNNNNN ‏مصمصصصصصصه مصصمصصمصمه ممصصصصصمصممه‎ NNNNNONNNN ‏ملصمصصتصصصمص‎ ‎28860 ‎15 ‎NNNNNNNNNN ‏مصمصصصصصصه مصصمصصمصمه ممصصصصصمصممه‎ NNNNNONNNN ‏ملصمصصتصصصمص‎ ‎28920 ‎NNNNNNNNNN ‏مصمصصصصصصه مصصمصصمصمه ممصصصصصمصممه‎ NNNNNONNNN ‏ملصمصصتصصصمص‎ ‎28980 0 ‏ملصمصصتصصصمص مصصصصصصصصمط مصمصصصصصصه مصصمصصمصمه ممصصصصصمصممه ممصمصصصصممع‎ 29040 ‏مصصصصصصصصص مصصصصصصصصط مصصصصصصصصه مصصمصصمصمه ممصمصصصصمصممه ممصمصصصصممع‎ 5 29100
‏ملصمصصتصصصمص مصصصصصصصصمط مصمصصصصصصه مصصمصصمصمه ممصصصصصمصممه ممصمصصصصممع‎ 29160
NNNNNNNNNN ‏لمممصمصمصصصممه‎ NNNNNnagaa gactaattga tcatatcact atgattctca 29220 aagaagaacc aaaacttcat ataatactac aaatatgaga tagttacttc tgtagtatat 29280 ttctgtaatg ctacaggtta aacaggtcac tcttatataa cactattttg attttgatgt 400 agaattgcac aaattgatat ttcttctatg atctgtaggg tatagcttaa agtagcaaaa 29400 0 acagtccace acctecagtt aacacacagt aacactatgg gactagtatt attatttcca 90 ttttacaaag gaggaaacta aagcltaaag atgtgtaata tacagcccaa ggtcacacag 29520 clggtaaagg tagatitcat cccagacagt tacagtcatt gecgtgggea cagetectaa 0 cttattaact ccatgtaact ggtactcagt ttagttgaat tgaaaggaga gtagggaage 29640 aggtctgttt geactattca gageccaagt gtgaatcect getgtgetge ttggagaagt 29700 20 tacttaacct atgcaaggtt cattttttaa atatttgaaa cggaatgata atacatactt 29760 caccagtggg (tttaatgaga ccttataaga tcgttagttc agtacctgac cagtgetica 0 taaatgcettt ttcatccaat ctgacaatct ctagcettgta attggggeat ttagaacatt 0 taatatgatt attggcatgg taggttaaag ttgtcatctt getgttttet ctttgttett 900 ttttcteett tettttggat ttttttttaa ttttactgtg tettctetgt tgtettatta 30000 a 30001 12 <210> <211> 10
DNA <212> ‏متوالية اصطناعية‎ <213> <220> gab <223> 5 12 <400> gggtetagea agageaggtg 20 20 13 <210> 21 <211>
DNA <212> ‏متوالية اصطناعية‎ <213> <220>
‏بادئ‎ <223> 13 >400< ‏ا‎ cagetggaga t 21 14 <210> 24 <211>
DNA <212> ‏متوالية اصطناعية‎ <213> 0 <220> ‏_مسبار‎ <223> 14 <400> 15 tgatgtcgac tetttgeeca cegce 24 <210> 22 <211> 20
DNA <212> ‏متوالية اصطناعية‎ <213> <220> gab <223> 5
15 >400< tgtgacagtt ggaatgcagt ga 22 16 <210> 5 25 <211>
DNA <212> >213< متوالية اصطناعية >220< >223< بادئ 16 <400> gccacttaaa gcaatctctg tettg 25 17 <210> 21 <211> ‎DNA <212>‏ >213< متوالية اصطناعية ‎<220> ‏>223< مسبار >400< 17 ‎tcgactcttt gcecaccgee a 21
18 <210> 783 <211>
DNA <212> 5 ‏العاقل‎ olay) <213> 18 <400> gectetcagt acccgaggcet cecttttcte gageecgeag cggeageget cccagegggt 60 ccecgggaag gagacagete gggtactgag ggegggaaag caaggaagag gecagateee 120 catcccttgt cectgegeeg ccgecgecge cgecgecgee gggaageceg gggeecggat 180 gcaggcaatt ccaccagtcg ctagaggcega aagcecgaca cccagcttcg gtcagagaaa 240 15 tgagagggaa agtaaaaatg cgtcgagctc tgaggagagc cccecgettct acccgegect 300 cttceeggea gecgaaccce aaacagcecac ccgecaggat gecgectect cactcaceca 360 ctegecaceg cctgegecte cgecgeegeg ggegeaggea ccgeaaccge agececgecee 420
CggECcccgee ceccgggeccg cececcgaccac geceeggece cggececgge ceecggeeccg 480 geeectageg cgegactect gagttccaga gettgetaca ggetgeggtt gtttcectee 540 25 ttgttttctt ctggttaate tttatcaggt ctittettgt tcacectcag cgagtactgt 600 gagagcaagt agtgggoaga gagggtgeea aaaacaaaaa cacacacctc ctaaacccac 660 acctgctett gctagaccce geccccaaaa gagaagcaac cgggeageag ggacggctga 720 5 cacaccaagc gtcatctttt acgtgggcgg aacttgtcge tgtttgacge acctctcttt 780 cet 783 19 <210> 19 <400> 000 15 <210> 20 <400> 000 20 21 <210> 20 <211>
DNA <212> ‏متوالية اصطناعية‎ <213> 5
>220< >223< أوليجو نكليوتيد تخليقي <400> 21 ‎gecttactet aggaccaaga 20 5‏ >210< 22 >211< 20 ‎DNA <212> 10‏ >213< متوالية اصطناعية >220< >223< أوليجو نكليوتيد تخليقي 15 <400> 22 ‎ccggeeecta gegegegact 20‏ 20 >210< 23 >211< 19 ‎DNA <212>‏ >213< متوالية اصطناعية >220< >223< أوليجو نكليوتيد تخليقي
>400< 23 ‎cggeeectag cgegegact 19‏
>210< 24 >211< 19 ‎DNA <212>‏ >213< متوالية اصطناعية
>220< >223< أوليجو نكليوتيد تخليقي <400> 24 ‎ccggeeecta gegegegac 19 15‏ >210< 25 >211< 20 ‎DNA <212> 20‏ >213< متوالية اصطناعية >220< >223< أوليجو نكليوتيد تخليقي
<400> 25
‎cectagegeg cgacteetga 20‏ >210< 26 >211< 20 ‎DNA <212>‏ >213< متوالية اصطناعية >220< 0 <223> أوليجو نكليوتيد تخليقو >400< 26 ‎ceectagege gegactectg 20‏
>210< 27 >211< 20 ‎DNA <212>‏ >213< متوالية اصطناعية
>220< >223< أوليجو نكليوتيد تخليقي >400< 27 ‎cgegactect 20 5‏ 86664018656
>210< 28 >211< 20 ‎DNA <212>‏ >213< متوالية اصطناعية >220< >223< أوليجو نكليوتيد تخليقي >400< 28 ‎ggceectage gegegactee 20‏ >210< 29 >211< 20 ‎DNA <212>‏ >213< متوالية اصطناعية >220< 0 <223> أوليجو نكليوتيد تخليقو <400> 29 ‎cggeecctag cgegegacte 20‏
>210< 30
>211< 18 ‎DNA <212>‏ >213< متوالية اصطناعية >220< >223< أوليجو نكليوتيد تخليقي <400> 30 ‎gactectg 18‏ 0128865626
>210< 31 >211< 18 ‎DNA <212>‏ 5 >213< متوالية اصطناعية >220< >223< أوليجو نكليوتيد تخليقي >400< 31 ‎cectagegeg cgactect 18‏ >210< 32 >211< 18 ‎DNA <212>‏
<213> متوالية اصطناعية <220> >223< أوليجو نكليوتيد تخليقي 32 <400> 66014286 gegactec 18 33 <210> 10 18 <211>
DNA <212> >213< متوالية اصطناعية >220< >223< أوليجو نكليوتيد تخليقي 33 >400< geeectageg cgegacte 18 34 <210> 18 <211> ‎DNA <212>‏ 5 >213< متوالية اصطناعية
>220< >223< أوليجو نكليوتيد تخليقي >400< 34 ‎ggceectage gegegact 18 5‏ >210< 35 >211< 18 ‎DNA <212> 10‏ >213< متوالية اصطناعية >220< >223< أوليجو نكليوتيد تخليقي 15 <400> 35 ‎cggeeectag cgegegac 18‏ 20 >210< 36 >211< 20 ‎DNA <212>‏ >213< متوالية اصطناعية >220< >223< أوليجو نكليوتيد تخليقي
>400< 36 ‎aggctgeggt tgtttccete 20‏
>210< 37 >211< 20 ‎DNA <212>‏ >213< متوالية اصطناعية
>220< >223< أوليجو نكليوتيد تخليقي >400< 37 ‎ttgtttcect 20 5‏ 28650156855 >210< 38 >211< 19 ‎DNA <212> 20‏ >213< متوالية اصطناعية >220< >223< أوليجو نكليوتيد تخليقي
<400> 38
‎ggctgeggtt gittcecte 19‏ >210< 39 >211< 19 ‎DNA <212>‏ >213< متوالية اصطناعية >220< 0 <223> أوليجو نكليوتيد تخليقو <400> 39 ‎aggctgeggt tgtttecct 19‏
>210< 40 >211< 19 ‎DNA <212>‏ >213< متوالية اصطناعية
>220< >223< أوليجو نكليوتيد تخليقي >400< 40 ‎caggctgegg tigtticee 19 25‏
>210< 41 >211< 18 ‎DNA <212>‏ >213< متوالية اصطناعية >220< >223< أوليجو نكليوتيد تخليقي >400< 41 ‎gctgeggttg tttcecte 18‏ >210< 42 >211< 18 ‎DNA <212>‏ >213< متوالية اصطناعية >220< 0 <223> أوليجو نكليوتيد تخليقو <400> 42 ‎ggctgeggtt gittcect 18‏
>210< 43
>211< 18 ‎DNA <212>‏ >213< متوالية اصطناعية >220< >223< أوليجو نكليوتيد تخليقي >400< 43 ‎aggctgeggt tgtttcce 18‏
>210< 44 >211< 18 ‎DNA <212>‏ 5 >213< متوالية اصطناعية >220< >223< أوليجو نكليوتيد تخليقي >400< 44 ‎caggctgcgg tigtttce 18‏ >210< 45 5 >211< 20 ‎DNA <212>‏
<213> متوالية اصطناعية <220> >223< أوليجو نكليوتيد تخليقي 45 >400< tetgtetitg gagcecaaat 20 46 <210> 10 20 <211>
DNA <212> >213< متوالية اصطناعية >220< >223< أوليجو نكليوتيد تخليقي 46 <400> 16801666 cattccagtt 20 47 <210> 18 <211> ‎DNA <212>‏ 5 >213< متوالية اصطناعية
>220< >223< أوليجو نكليوتيد تخليقي >400< 47 ‎gccttactet aggaccaa 18 5‏ >210< 48 >211< 18 ‎DNA <212> 10‏ >213< متوالية اصطناعية >220< >223< أوليجو نكليوتيد تخليقي 15 >400< 48 ‎tctgtctitg gagcccaa 18‏ 20 >210< 49 >211< 20 ‎DNA <212>‏ >213< متوالية اصطناعية >220< >223< أوليجو نكليوتيد تخليقي
>~400< 49 ‎ggttaatctt tatcaggtct 20‏
>210< 50 >211< 20 ‎DNA <212>‏ >213< متوالية اصطناعية
>220< >223< أوليجو نكليوتيد تخليقي <400> 50 ‎tggttaatct ttatcaggtc 20 15‏ >210< 51 >211< 20 ‎DNA <212> 20‏ >213< متوالية اصطناعية >220< >223< أوليجو نكليوتيد تخليقي
<400> 51
‎ctggttaatc tttatcaggt 20‏ >210< 52 >211< 18 ‎DNA <212>‏ >213< متوالية اصطناعية >220< 0 <223> أوليجو نكليوتيد تخليقو <400> 52 ‎gttaatcttt atcaggtc 18‏
>210< 53 >211< 18 ‎DNA <212>‏ >213< متوالية اصطناعية
>220< >223< أوليجو نكليوتيد تخليقي <400> 53 ‎ggttaatctt tatcaggt 18 25‏
<210> 54 >211< 18 ‎DNA <212>‏ >213< متوالية اصطناعية >220< >223< أوليجو نكليوتيد تخليقي >400< 54 ‎tggttaatct ttatcagg 18‏ >210< 55 >211< 18 ‎DNA <212>‏ >213< متوالية اصطناعية >220< 0 <223> أوليجو نكليوتيد تخليقو >400< 55 ‎ctagcgegeg actcetga 18‏
>210< 56
>211< 20 ‎DNA <212>‏ >213< متوالية اصطناعية >220< >223< أوليجو نكليوتيد تخليقي >400< 56 ‎gggacactac aaggtagtat 20‏
>210< 57 >211< 20 ‎DNA <212>‏ 5 >213< متوالية اصطناعية >220< >223< أوليجو نكليوتيد تخليقي >400< 57 ‎tacaggctge ggttgtttce 20‏ >210< 58 >211< 20 ‎DNA <212>‏
<213> متوالية اصطناعية <220> >223< أوليجو نكليوتيد تخليقي 58 <400> ceeggeecct agegegegac 20 59 <210> 10 20 <211>
DNA <212> >213< متوالية اصطناعية >220< >223< أوليجو نكليوتيد تخليقي 59 <400> ggtaacttca aactcttggg 20 60 <210> 20 <211>
DNA <212> >213< متوالية اصطناعية <220>
>223< أوليجو نكليوتيد تخليقي >400< 60 ‎aatctttatc aggtettttc 20‏

Claims (1)

  1. ‏عناصر الحماية‎ ‏وفقا للتركيب الكيميائى التالى:‎ modified oligonucleotide ‏أوليجو نوكليوتيد معذل‎ 1 0 yp 9 NH. 2 | 2 Ho \ Wg ‏مط‎ My 0 24 ‏كي ا‎ NH; N 7 9 oJ NH, 0 0 o ‏مض | لقص‎ ١ ‏كا‎ ‎0 HS—P=0 SN : SN oy 1” ‏يلا مم يلا‎ 6 oJ NH, 9 0
    ‏.ا محم‎ I Mo Q ‏به‎ o 9 No 6 N ‏روك‎ He—P=0 Cr ‏أرب" ينها‎ NS 0 oJ NH 0 NH Tey 0 HO-P=0 SN HS-P=0 1 CL a bod. 0 ‏ا‎ Hs-p=0 SN - o 0 1 ‏م‎ ‎0 0 N who iy He-p=o on. yr
    SNS. Sof TT J © 0 ‏مس‎ 0 oH S NH, 6 9 HS-P=0 1 HS-P=0 NH 0 LA 0 | A ‏لم‎ "0 0 ‏ويم‎ 0 0 7 ٠ Hoo N L ‏"ملم‎ MY 0 0 © N Ny ‏موب‎ i ‏(المتوالية رقم : 33( أو ملح منه.‎ ‏وفقا للتركيب الكيميائى التالى:‎ modified oligonucleotide ‏أوليجو نوكليوتيد معذل‎ 232 5 0 77 i y 2 | 2 HO NN Mw MY ‏م‎ 7 o NON + ‏لع الحم يدير‎ 9 ot ‏يا 0 0 ور‎ ©8-P=0 >< Py NH, o 2 ‏ب س0‎ Zs-b=0 AS °o 9 ‏ب‎ ry na 0 ‏و 0 مض © علا‎ 0” ‏ا‎ Na 0 P 2,0 Ne 3 f 17 © ‏وو‎ ™ 7 N NH 1 | Og p=o 4 3 9 5 ‏وحبوة يم "0 5 ® محل 8 ألا‎ NH ‏“حم‎ ١» ‏صل لب‎ 0 N"So o ot nN ) NH, 0 8 ‏مدع © بم مدمه‎ AS 15 Na © no ‏مظن ّ ام‎ sto He es RE A a] 9 13 H Q My No ‏ادا م بس لوه‎ > 1 2 Na Ce Na” Lo / on ot by NH, 0 9 ‏ب مدو‎ os-P=0 or ‏مط ص‎ 0 I \ N Ne ee 0 0 _ 9 0 9 N ire ‏يو أب ولو‎ NH ©8-P=0 ٍٍ ‏ل > 3 ب‎ py ©» oO 4 ١ ® NT NT NH, Na ) N Na 7 0 [= ‏موه‎ S040"
    Na. : Ne?
    (المتوالية رقم: 33( 3 الأوليجو نوكليوتيد المعدّل ‎a modified oligonucleotide‏ لعنصر الحماية 1؛ الذي يكون ‎Ble‏ عن ملح الصوديوم ‎sodium salt‏ أو ملح البوتاسيوم ‎-potassium salt‏ 4 تركيبة صيدلية تتضمن الأوليجو نوكليوتيد المعدّل ‎modified oligonucleotide‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية 3-1 ومادة حاملة ‎carrier‏ أو مادة مخففة ‎diluent‏ مقبولة صيدلياً.
    5. التركيبة الصيدلية وفقاً لعنصر الحماية 4 تتضمن مادة مخففة ‎diluent‏ مقبولة صيدلياً 0 حيث أن المادة المخففة ‎diluent‏ المقبولة صيدلياً عبارة عن محلول ملحي منظّم بفوسفات
    ‎.(PBS) phosphate-buffered saline‏ 6م ‎Sl‏ الصيدلية وفقاً لعنصر الحماية 4؛ حيث أن التركيبة الصيدلية تتكون أساساً من الأوليجو نوكليوتيد المعدّل ‎modified oligonucleotide‏ والمحلول الملحي المتظلّم بفوسفات
    ‎.(PBS) phosphate-buffered saline 5‏ 7 مركب يشتمل على أوليجو نوكليوتيد معدّل ‎modified oligonucleotide‏ حيث أن الأوليجو نوكليوتيد المعدّل ‎modified oligonucleotide‏ عبارة عن جابمر ‎gapmer‏ يتكون من مقطع جناحي ‎wing segment 5‏ ”5 ومقطع فجوة مركزي ‎«central gap segment‏ ومقطع جناحي 3 ‎wing‏ :3 ‎segment 20‏ حيث: يتكون المقطع الجناحي 5 ‎wing segment‏ 57 من أربع 0-2 -ميثوكسي إيثيل نوكليوزيدات -”2 ‎«O-methoxyethyl nucleosides‏ يتكون مقطع الفجوة المركزي ‎central gap segment‏ من ثماني 1-1 ديوكسي رببو نوكليوزيدات ‎«p-D-deoxyribonucleosides‏ و 5 يتكون المقطع الجناحي 3" ‎wing segment‏ 37 من ست 2:-0-ميثوكسي إيثيل نوكليوزيدات -”2 ‎¢O-methoxyethyl nucleosides‏
    حيث يكون للأوليجو نوكليوتيد المعّثل ‎modified oligonucleotide‏ متوالية القاعدة النووية 5”- ‎*3-GCCCCTAGCGCGCGACTC‏ (المتوالية رقم: 33)؛ ‎Cua‏ أن كل سيتوزين ‎cytosine‏ عبارة عن 5-ميثيل سيتوزين ‎¢5-methyleytosine‏ وحيث أن روابط النوكليوزيد البيني ‎internucleoside‏ ‏للأوليجو نوكليوتيد ‎modified oligonucleotide Jad‏ هيء من 5 إلى 53 ¢50088553558500088 حيث أن كل » ‎Sle‏ عن رابط فوسفوروثيوات ‎phosphorothioate‏ وكل ‏ عبارة عن رابط فوسفو داي إستر ‎-phosphodiester‏
    ‏8. المركب وفقاً لعنصر الحماية 7 يتضمن ‎١‏ لأوليجو نوكليوتيد المعّل ‎modified‏ ‎oligonucleotide‏ المرتبط تساهمياً ‎.conjugate group (33 yie dc gana‏
    9. تركيبة صيدلية تتضمن المركب وفقاً لعنصر الحماية 7 أو وفقاً لعنصر الحماية 8 ومادة مخففة ‎diluent‏ أو مادة ‎carrier dla‏ مقبولة صيدلياً.
    0. التركيبة الصيدلية وفقاً لعنصر الحماية 9 تتضمن مادة مخففة ‎diluent‏ مقبولة صيدلياً 5 حيث أن المادة المخففة ‎diluent‏ المقبولة صيدلياً عبارة عن محلول ملحي منظّم بفوسفات
    ‎.(PBS) phosphate-buffered saline‏
    1. التركيبة الصيدلية وفقاً لعنصر الحماية 9؛ حيث أن التركيبة الصيدلية تتكون أساساً من المركب والمحلول الملحي المنظم بفوسفات ‎.(PBS) phosphate-buffered saline‏
    لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا ‎Sued Authority for intallentual Property‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § 8 ‎Ss o‏ + < م ‎SNE‏ اج > عي كي الج ‎TE I UN BE Ca‏ ‎a‏ ةا ‎ww‏ جيثة > ‎Ld Ed H Ed - 2 Ld‏ وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. ‎Ad‏ ‏صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ v=‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA517390168A 2015-04-16 2017-10-16 تركيبات لتعديل التعبير الوراثي عن c9orf72 SA517390168B1 (ar)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562148691P 2015-04-16 2015-04-16
US201562232941P 2015-09-25 2015-09-25
US201562239400P 2015-10-09 2015-10-09
PCT/US2016/027747 WO2016168592A2 (en) 2015-04-16 2016-04-15 Compositions for modulating c9orf72 expression

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA517390168B1 true SA517390168B1 (ar) 2020-08-26

Family

ID=57126261

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA520412451A SA520412451B1 (ar) 2015-04-16 2017-10-16 .تركيبات لتعديل التعبير الوراثي عن c9orf72
SA520412450A SA520412450B1 (ar) 2015-04-16 2017-10-16 C9orf72 تركيبات لتعديل التعبير الوراثي عن
SA517390168A SA517390168B1 (ar) 2015-04-16 2017-10-16 تركيبات لتعديل التعبير الوراثي عن c9orf72

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA520412451A SA520412451B1 (ar) 2015-04-16 2017-10-16 .تركيبات لتعديل التعبير الوراثي عن c9orf72
SA520412450A SA520412450B1 (ar) 2015-04-16 2017-10-16 C9orf72 تركيبات لتعديل التعبير الوراثي عن

Country Status (30)

Country Link
US (4) US9605263B2 (ar)
EP (2) EP3283080B1 (ar)
JP (3) JP6606557B2 (ar)
KR (2) KR102258516B1 (ar)
CN (2) CN113265404A (ar)
AU (2) AU2016249002B2 (ar)
BR (1) BR112017016068A2 (ar)
CA (1) CA2978103A1 (ar)
CL (4) CL2017002567A1 (ar)
CO (1) CO2017007671A2 (ar)
CY (1) CY1122981T1 (ar)
DK (1) DK3283080T3 (ar)
ES (1) ES2791995T3 (ar)
HK (1) HK1250255A1 (ar)
HR (1) HRP20200843T1 (ar)
HU (1) HUE049233T2 (ar)
IL (2) IL253557B (ar)
LT (1) LT3283080T (ar)
MX (2) MX366128B (ar)
MY (1) MY181815A (ar)
NZ (1) NZ733882A (ar)
PH (2) PH12017501875B1 (ar)
PL (1) PL3283080T3 (ar)
PT (1) PT3283080T (ar)
RS (1) RS60230B1 (ar)
RU (1) RU2736574C2 (ar)
SA (3) SA520412451B1 (ar)
SG (2) SG10202001856WA (ar)
SI (1) SI3283080T1 (ar)
WO (1) WO2016168592A2 (ar)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0923225A2 (pt) 2008-12-02 2016-10-04 Chiralgen Ltd metodo para sintese de acidos nucleicos modificados no atomo de fosforo
KR101885383B1 (ko) 2009-07-06 2018-08-03 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 신규한 핵산 프로드러그 및 그의 사용 방법
JP5868324B2 (ja) 2010-09-24 2016-02-24 株式会社Ｗａｖｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｊａｐａｎ 不斉補助基
CN103796657B (zh) 2011-07-19 2017-07-11 波涛生命科学有限公司 合成官能化核酸的方法
SG11201500239VA (en) 2012-07-13 2015-03-30 Wave Life Sciences Japan Asymmetric auxiliary group
PT2906696T (pt) 2012-10-15 2019-12-16 Univ California Métodos para modular a expressão de c9orf72
US10577604B2 (en) 2012-10-15 2020-03-03 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for monitoring C9ORF72 expression
BR112015008399A8 (pt) 2012-10-15 2017-10-03 Ionis Pharmaceuticals Inc Composto para modular a expressão de c90rf72, seu uso, oligonucleotídeo modificado, composto de fita dupla e composição
BR112016007751A2 (pt) 2013-10-11 2017-09-12 Ionis Pharmaceuticals Inc composições para modulação de expressão de c9orf72
KR102423317B1 (ko) 2014-01-16 2022-07-22 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 키랄 디자인
US11260073B2 (en) 2015-11-02 2022-03-01 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating C90RF72
EP3443094B1 (en) * 2016-04-13 2022-10-19 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing c9orf72 expression
WO2018081728A1 (en) * 2016-10-31 2018-05-03 Emendobio Inc. Compositions for genome editing
WO2019032612A1 (en) * 2017-08-08 2019-02-14 Wave Life Sciences Ltd. OLIGONUCLEOTIDE COMPOSITIONS AND ASSOCIATED METHODS
WO2019094694A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 University Of Massachusetts Compositions and methods for the treatment of expanded repeat-associated disorders
BR112020013994A2 (pt) 2018-01-12 2020-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Oligonucleotídeos antissenso que direcionam alfa-sinucleína e seus usos
WO2020027311A1 (ja) 2018-08-03 2020-02-06 国立大学法人東京医科歯科大学 Ｔｄｐ－４３凝集阻害剤
US20220034907A1 (en) 2018-12-06 2022-02-03 Biogen Ma Inc. Neurofilament protein for guiding therapeutic intervention in amyotrophic lateral sclerosis
EP3946374A4 (en) * 2019-03-29 2023-07-19 University of Massachusetts OLIGONUCLEOTIDE-BASED MODULATION OF C9ORF72
CN114072501A (zh) * 2019-05-06 2022-02-18 马萨诸塞大学 抗c9orf72寡核苷酸及相关方法
IL291974A (en) * 2019-10-06 2022-06-01 Wave Life Sciences Ltd Compositions of oligonucleotides and methods of using them

Family Cites Families (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5118800A (en) 1983-12-20 1992-06-02 California Institute Of Technology Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide
FR2567892B1 (fr) 1984-07-19 1989-02-17 Centre Nat Rech Scient Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons
US5166315A (en) 1989-12-20 1992-11-24 Anti-Gene Development Group Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids
US5034506A (en) 1985-03-15 1991-07-23 Anti-Gene Development Group Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages
US5506337A (en) 1985-03-15 1996-04-09 Antivirals Inc. Morpholino-subunit combinatorial library and method
US5185444A (en) 1985-03-15 1993-02-09 Anti-Gene Deveopment Group Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages
US5591722A (en) 1989-09-15 1997-01-07 Southern Research Institute 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity
DE69034150T2 (de) 1989-10-24 2005-08-25 Isis Pharmaceuticals, Inc., Carlsbad 2'-Modifizierte Oligonukleotide
US5646265A (en) 1990-01-11 1997-07-08 Isis Pharmceuticals, Inc. Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites
US5670633A (en) 1990-01-11 1997-09-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression
GB9009980D0 (en) 1990-05-03 1990-06-27 Amersham Int Plc Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides
DK0455905T3 (da) 1990-05-11 1998-12-07 Microprobe Corp Dipsticks til nukleinsyrehybridiseringsassays og fremgangsmåde til kovalent immobilisering af oligonukleotider
US6582908B2 (en) 1990-12-06 2003-06-24 Affymetrix, Inc. Oligonucleotides
EP0538194B1 (de) 1991-10-17 1997-06-04 Novartis AG Bicyclische Nukleoside, Oligonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte
US5359044A (en) 1991-12-13 1994-10-25 Isis Pharmaceuticals Cyclobutyl oligonucleotide surrogates
DK1695979T3 (da) 1991-12-24 2011-10-10 Isis Pharmaceuticals Inc Gappede modificerede oligonukleotider
FR2687679B1 (fr) 1992-02-05 1994-10-28 Centre Nat Rech Scient Oligothionucleotides.
EP0577558A2 (de) 1992-07-01 1994-01-05 Ciba-Geigy Ag Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte
CA2159631A1 (en) 1993-03-30 1994-10-13 Sanofi Acyclic nucleoside analogs and oligonucleotide sequences containing them
US5801154A (en) 1993-10-18 1998-09-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein
US5446137B1 (en) 1993-12-09 1998-10-06 Behringwerke Ag Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides
US5519134A (en) 1994-01-11 1996-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidine-containing monomers and oligomers
US5627053A (en) 1994-03-29 1997-05-06 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid
US5597909A (en) 1994-08-25 1997-01-28 Chiron Corporation Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use
US5681940A (en) 1994-11-02 1997-10-28 Icn Pharmaceuticals Sugar modified nucleosides and oligonucleotides
JP3756313B2 (ja) 1997-03-07 2006-03-15 武 今西 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体
US6770748B2 (en) 1997-03-07 2004-08-03 Takeshi Imanishi Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue
US6794499B2 (en) 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
NZ503765A (en) 1997-09-12 2002-04-26 Exiqon As Bi-cyclic and tri-cyclic nucleotide analogues
US20030228597A1 (en) 1998-04-13 2003-12-11 Cowsert Lex M. Identification of genetic targets for modulation by oligonucleotides and generation of oligonucleotides for gene modulation
US6043352A (en) 1998-08-07 2000-03-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-Dimethylaminoethyloxyethyl-modified oligonucleotides
US5998148A (en) 1999-04-08 1999-12-07 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of microtubule-associated protein 4 expression
JP2002543214A (ja) 1999-05-04 2002-12-17 エクシコン エ／エス Ｌ−リボ−ｌｎａ類縁体
US6525191B1 (en) 1999-05-11 2003-02-25 Kanda S. Ramasamy Conformationally constrained L-nucleosides
AU2698301A (en) 1999-12-30 2001-07-16 K.U. Leuven Research And Development Cyclohexene nucleic acids
USH2191H1 (en) 2000-10-24 2007-06-05 Snp Consortium Identification and mapping of single nucleotide polymorphisms in the human genome
US20050019915A1 (en) 2001-06-21 2005-01-27 Bennett C. Frank Antisense modulation of superoxide dismutase 1, soluble expression
CA2452458A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant chimeric oligonucleotides
CA2504694C (en) 2002-11-05 2013-10-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
EP1560840B1 (en) 2002-11-05 2015-05-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation
US7250496B2 (en) 2002-11-14 2007-07-31 Rosetta Genomics Ltd. Bioinformatically detectable group of novel regulatory genes and uses thereof
AU2003295600A1 (en) 2002-11-14 2004-06-15 Dharmacon, Inc. Functional and hyperfunctional sirna
US7790867B2 (en) 2002-12-05 2010-09-07 Rosetta Genomics Inc. Vaccinia virus-related nucleic acids and microRNA
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
ATE555118T1 (de) 2003-08-28 2012-05-15 Takeshi Imanishi Neue synthetische nukleidsäuren vom typ mit quervernetzter n-o-bindung
CA2538252C (en) 2003-09-18 2014-02-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-thionucleosides and oligomeric compounds
US20050261233A1 (en) 2004-04-21 2005-11-24 Sanjay Bhanot Modulation of glucose-6-phosphatase translocase expression
EP1752536A4 (en) 2004-05-11 2008-04-16 Alphagen Co Ltd POLYNUCLEOTIDE CAUSING RNA INTERFERENCE AND METHOD OF REGULATING GENE EXPRESSION WITH THE USE OF THE SAME
CA2569036A1 (en) 2004-06-03 2005-12-22 Balkrishen Bhat Chimeric gapped oligomeric compositions
JP2008501694A (ja) 2004-06-03 2008-01-24 アイシス ファーマシューティカルズ、インク． 遺伝子調節の使用のために個別に修飾された鎖を有する二本鎖組成物
WO2006047842A2 (en) 2004-11-08 2006-05-11 K.U. Leuven Research And Development Modified nucleosides for rna interference
US7951934B2 (en) 2006-01-26 2011-05-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to huntingtin
CA2640171C (en) 2006-01-27 2014-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-modified bicyclic nucleic acid analogs
ES2471978T3 (es) 2006-05-05 2014-06-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compuestos y procedimientos para modular la expresión de ApoB
WO2007134181A2 (en) 2006-05-11 2007-11-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-modified bicyclic nucleic acid analogs
ES2603379T3 (es) 2006-10-09 2017-02-27 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Compuestos antagonistas de ARN para la modulación de PCSK9
WO2008076324A2 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Novartis Ag Compositions and methods to treat muscular & cardiovascular disorders
EP2125852B1 (en) 2007-02-15 2016-04-06 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5'-substituted-2'-f modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
US8278425B2 (en) 2007-05-30 2012-10-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs
EP2173760B2 (en) 2007-06-08 2015-11-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic bicyclic nucleic acid analogs
ATE462787T1 (de) 2007-06-18 2010-04-15 Commissariat Energie Atomique Reversibles sirna-silencing eines mutierten und endogenen huntington-wildtypgens und dessen anwendung zur behandlung von morbus huntington
CA2692579C (en) 2007-07-05 2016-05-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-disubstituted bicyclic nucleic acid analogs
US20090123928A1 (en) 2007-10-11 2009-05-14 The Johns Hopkins University Genomic Landscapes of Human Breast and Colorectal Cancers
EP2217705A2 (en) * 2007-11-05 2010-08-18 Baltic Technology Development, Ltd. Use of oligonucleotides with modified bases in hybridization of nucleic acids
WO2009067647A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic alpha-l-bicyclic nucleic acid analogs
EP2265627A2 (en) 2008-02-07 2010-12-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs
US8604192B2 (en) 2008-09-24 2013-12-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Cyclohexenyl nucleic acids analogs
DK2356129T3 (da) 2008-09-24 2013-05-13 Isis Pharmaceuticals Inc Substituerede alpha-L-bicykliske nukleosider
WO2010120820A1 (en) 2009-04-13 2010-10-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulation of smn2 splicing
BRPI1010689A2 (pt) 2009-06-15 2016-03-15 Alnylam Pharmaceuticals Inc "dsrna formulado por lipídios direcionados para o gene pcsk9"
CA2767231A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Cell-based bioprocessing
US8927513B2 (en) 2009-07-07 2015-01-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5′ phosphate mimics
WO2011017521A2 (en) 2009-08-06 2011-02-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs
WO2011135396A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Cellectis Method for modulating double-strand break-induced homologous recombination
WO2012005898A2 (en) 2010-06-15 2012-01-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Chinese hamster ovary (cho) cell transcriptome, corresponding sirnas and uses thereof
EP2595664B1 (en) * 2010-07-19 2018-10-17 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of nuclear-retained rna
WO2012068405A2 (en) * 2010-11-17 2012-05-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of alpha synuclein expression
EP2655621B1 (en) 2010-12-20 2018-05-23 The General Hospital Corporation Polycomb-associated non-coding rnas
US20140050778A1 (en) 2010-12-28 2014-02-20 University Of Rochester Nucleic acid binding compounds, methods of making, and use thereof
BR112013024768B1 (pt) 2011-04-01 2022-02-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc Composto para inibição da expressão de mrna e proteína stat3, uso do composto e composição farmacêutica
EP3505528B1 (en) * 2011-04-21 2020-11-25 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of hepatitis b virus (hbv) expression
CA2846307C (en) 2011-08-31 2020-03-10 Hospital District Of Helsinki And Uusimaa Method for diagnosing a neurodegenerative disease
WO2013036833A1 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Detecting frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis
KR20140084232A (ko) * 2011-10-25 2014-07-04 아이시스 파마수티컬즈 인코포레이티드 Gccr 발현의 안티센스 조절
JP2014533508A (ja) * 2011-11-17 2014-12-15 リーアニクス・インコーポレイテッドＲｈｅｏｎｉｘ， Ｉｎｃ． 選択的分子分析のためのシステムおよび方法
ES2832531T3 (es) * 2011-11-30 2021-06-10 Sarepta Therapeutics Inc Oligonucleótidos para el tratamiento de enfermedades por expansión de repeticiones
EP2788087A4 (en) 2011-12-06 2015-08-26 Ohio State Innovation Foundation NON-IONIC LOW OSMOLARITY CONTRAST AGENTS FOR THE ADMINISTRATION OF ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDES AND THE TREATMENT OF DISEASE
CN110025628B (zh) * 2012-04-23 2023-03-31 维科医疗有限公司 治疗神经肌肉障碍的具有改善特性的rna调节寡核苷酸
WO2013177468A2 (en) * 2012-05-24 2013-11-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating apolipoprotein(a) expression
BR112015008399A8 (pt) * 2012-10-15 2017-10-03 Ionis Pharmaceuticals Inc Composto para modular a expressão de c90rf72, seu uso, oligonucleotídeo modificado, composto de fita dupla e composição
US10577604B2 (en) * 2012-10-15 2020-03-03 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for monitoring C9ORF72 expression
PT2906696T (pt) * 2012-10-15 2019-12-16 Univ California Métodos para modular a expressão de c9orf72
DK2948777T3 (da) * 2013-01-22 2019-09-23 Deutsches Zentrum Fuer Neurodegenerative Erkrankungen E V Dipeptid-repeat-proteiner som terapeutisk mål i neurodegenerative sygdomme med hexanukleotid-repeat-udvidelse
BR112016007751A2 (pt) * 2013-10-11 2017-09-12 Ionis Pharmaceuticals Inc composições para modulação de expressão de c9orf72
WO2016024205A1 (en) * 2014-08-15 2016-02-18 Pfizer Inc. Oligomers targeting hexanucleotide repeat expansion in human c9orf72 gene
US10538762B2 (en) 2014-10-14 2020-01-21 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Allele selective inhibition of mutant C9orf72 foci expression by duplex RNAS targeting the expanded hexanucleotide repeat
US11260073B2 (en) 2015-11-02 2022-03-01 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating C90RF72
EP3443094B1 (en) 2016-04-13 2022-10-19 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing c9orf72 expression
US10399845B2 (en) 2017-09-22 2019-09-03 Emco Wheaton Retail Corporation Testable overfill prevention valve for a liquid storage container

Also Published As

Publication number Publication date
SG10202001856WA (en) 2020-04-29
MX2017013199A (es) 2018-02-09
MX366128B (es) 2019-06-28
JP6606557B2 (ja) 2019-11-13
RU2736574C2 (ru) 2020-11-18
PH12017501875A1 (en) 2018-02-26
WO2016168592A2 (en) 2016-10-20
SA520412451B1 (ar) 2021-02-22
CL2018003582A1 (es) 2019-04-05
EP3283080A2 (en) 2018-02-21
RU2017139121A (ru) 2019-05-16
BR112017016068A2 (pt) 2018-04-03
US10138482B2 (en) 2018-11-27
PL3283080T3 (pl) 2020-07-27
IL277624A (en) 2020-11-30
JP2018512127A (ja) 2018-05-17
EP3283080B1 (en) 2020-03-18
IL253557A0 (en) 2017-09-28
LT3283080T (lt) 2020-05-25
RU2017139121A3 (ar) 2019-06-10
DK3283080T3 (da) 2020-04-06
KR102104163B1 (ko) 2020-04-23
US20210230589A1 (en) 2021-07-29
CY1122981T1 (el) 2021-10-29
SA520412450B1 (ar) 2022-01-24
SG11201708468YA (en) 2017-11-29
JP2020022483A (ja) 2020-02-13
EP3722424A1 (en) 2020-10-14
MY181815A (en) 2021-01-08
CO2017007671A2 (es) 2018-01-31
EP3283080A4 (en) 2018-12-19
NZ733882A (en) 2020-04-24
JP2021184720A (ja) 2021-12-09
AU2016249002A1 (en) 2017-08-10
AU2019250156A1 (en) 2019-10-31
PH12017501875B1 (en) 2018-02-26
AU2016249002B2 (en) 2019-07-18
WO2016168592A3 (en) 2016-11-24
US20160304871A1 (en) 2016-10-20
CL2020002019A1 (es) 2020-12-11
KR20170136597A (ko) 2017-12-11
MX2019007834A (es) 2019-09-06
US20190264204A1 (en) 2019-08-29
JP6924242B2 (ja) 2021-08-25
ES2791995T3 (es) 2020-11-06
IL253557B (en) 2020-11-30
HK1250255A1 (zh) 2018-12-07
US10815483B2 (en) 2020-10-27
CN107427532B (zh) 2021-06-04
KR102258516B1 (ko) 2021-05-31
CN107427532A (zh) 2017-12-01
HRP20200843T1 (hr) 2020-08-21
PT3283080T (pt) 2020-06-08
US20170349897A1 (en) 2017-12-07
CN113265404A (zh) 2021-08-17
CL2017002567A1 (es) 2018-06-01
KR20200043513A (ko) 2020-04-27
RS60230B1 (sr) 2020-06-30
PH12019502724A1 (en) 2021-03-15
AU2019250156B2 (en) 2021-11-25
SI3283080T1 (sl) 2020-06-30
CL2020002018A1 (es) 2020-12-11
HUE049233T2 (hu) 2020-09-28
US9605263B2 (en) 2017-03-28
CA2978103A1 (en) 2016-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA517390168B1 (ar) تركيبات لتعديل التعبير الوراثي عن c9orf72
RU2748426C2 (ru) Композиции для модуляции экспрессии c90rf72
RU2730677C2 (ru) Соединение для модуляции экспрессии гена c9orf72 и его применение
US10968453B2 (en) Compositions for modulating SOD-1 expression
US11111494B2 (en) Compositions for modulating Ataxin 2 expression
DK2753694T3 (en) Antisense oligonucleotides for the treatment of Leber Congenital Amaurosis
KR20110081294A (ko) 인자 １１ 발현의 조정
CN107988228A (zh) 通过抑制沉默调节蛋白(sirt)的天然反义转录物而治疗沉默调节蛋白(sirt)相关疾病
KR20110097869A (ko) Ｓｉｒｔ1에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의해 ｓｉｒｔ1 관련된 질환의 치료
EP3656386A1 (en) Compounds and methods for modulating apolipoprotein c-iii expression for improving a diabetic profile
TW202216996A (zh) 調節ｐｌｐ１之化合物及方法
KR20140014365A (ko) 인자 ｘｉ에 의한 염증 반응의 조정