SA520412451B1 - .تركيبات لتعديل التعبير الوراثي عن c9orf72 - Google Patents

.تركيبات لتعديل التعبير الوراثي عن c9orf72 Download PDF

Info

Publication number
SA520412451B1
SA520412451B1 SA520412451A SA520412451A SA520412451B1 SA 520412451 B1 SA520412451 B1 SA 520412451B1 SA 520412451 A SA520412451 A SA 520412451A SA 520412451 A SA520412451 A SA 520412451A SA 520412451 B1 SA520412451 B1 SA 520412451B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
certain embodiments
antisense
mrna
modified
nucleosides
Prior art date
Application number
SA520412451A
Other languages
English (en)
Inventor
فرانك ريجو
Original Assignee
لونيس فارماسوتيكالز إنك
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by لونيس فارماسوتيكالز إنك filed Critical لونيس فارماسوتيكالز إنك
Publication of SA520412451B1 publication Critical patent/SA520412451B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/322—2'-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
    • C12N2310/3231—Chemical structure of the sugar modified ring structure having an additional ring, e.g. LNA, ENA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/334—Modified C
    • C12N2310/3341—5-Methylcytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/341—Gapmers, i.e. of the type ===---===
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/346—Spatial arrangement of the modifications having a combination of backbone and sugar modifications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
    • C12N2310/3525—MOE, methoxyethoxy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بالكشف عن تركيبات وطرق لتقليل التعبير الوراثي عن C9ORF72 mRNA وبروتين في حيوان. تكون هذه الطرق مفيدة لعلاج، منع، تحسين، أو إبطاء تفاقم أمراض التنكس العصبي neurodegenerative diseases في فرد يكون في حاجة لذلك.

Description

تركيبات لتعديل التعبير الوراشي عن 09011772 ‎COMPOSITIONS FOR MODULATING C90RF72 EXPRESSION‏ الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتم إيداع الطلب الحالي مع قائمة متواليات بتنسيق إلكتروني. يتم توفير قائمة المتواليات ‎CALS‏
بعنوان ‎BIOLO269WOSEQ_ST25. txt‏ تم إنشاؤه بتاريخ 15 أبريل» 2016؛ ‎jug‏ حجمه
4 كيلو بايت. يتم هنا تضمين المعلومات بالتنسيق الإلكتروني لقائمة المتواليات كمرجع بأكملها.
يتم توفير تركيبات وطرق لتعديل التعبير الوراثي عن ‎mRNA‏ 0908772 وبروتين في الخلايا
والحيوانات. تكون هذه التركيبات والطرق مفيدة لعلاج» منع؛ تحسين؛ أو إبطاء تفاقم أمراض
التنكس العصبي ‎cneurodegenerative diseases‏ بما في ذلك التصلب الجانبي الضموري frontotemporal dementia ‏الخرف الجبهي الصدغي‎ ((ALS) amyotrophic lateral sclerosis
«(CBD) corticobasal degeneration syndrome ‏متلازمة التنكس القاعدي القشري‎ «(FTD) ‏والتنكس الزيتوني‎ ¢ atypical Parkinsonian syndromed haa ‏المتلازمة الباركتسونية‎ 0
-(OPCD) olivopontocerebellar degeneration ‏الجسري المخيخي‎
يعتبر التصلب الجانبي الضموري ‎(ALS)‏ مرض تنكس عصبي مميت يتميز إكلينيكيًا بواسطة شلل
متفاقم يؤدي إلى الموت من جراء فشل تنفسي؛ نمطيًا خلال من عامين إلى ثلاثة أعوام من بدء
ظهور الأعراض (-1688 ,344 ,2001 ‎Rowland and Shneider, N.
Engl.
J.
Med.,‏ 5 1700). يعتبر ‎ALS‏ هو مرض التنكس العصبي الذي يأتي في المركز الثالث بين الأمراض
الأكتر شيوعًا في دول العالم ‎«(Hirtz et al., Neurology, 2007, 68, 326-337) all‏ ولا
يوجد حاليًا علاجات نافعة له. تكون تقريبًا 710 من الحالات عائلية بطبيعتهاء بينما يتم تصنيف
الجزء الأكبر من المرضى الذين تم تشخيصهم بالمرض باعتبارهم أفراد متفرقون حيث إنه يبدو وأنه
يحدث على نحو عشوائي بين هذا التعداد (-533 ,70 ,2008 ‎Chio et al., Neurology,‏ 0 537). هناك إدراك متزايد؛ بالاعتماد على البيانات الإكلينيكية؛ خاصة بعلم الوراثة؛ وخاصة
بالويائيات؛ أن ‎ALS‏ والخرف الجبهي الصدغي ‎(FTD)‏ يمثلا تسلسلاً متداخلاً من المرض؛ يتميز
من حيث التسبب في المرض بواسطة وجود عناصر مدخلة موجبة ل 1100-43 خلال الجهاز
العصبي المركزي ‎¢J.
Clin.
Neurosci, 2009, 16, 1131-1135 «Hodges Lillo)‏ ‎.(Neumann et al., Science, 2006, 314, 130-133‏ حتى تاريخه؛ تم اكتشاف عدد من الجينات باعتبارها مسببة ل ‎ALS‏ الوراثي التقليدي؛ على سبيل المثال ‎Johnson et al., Neuron, 2010, 68, ( VCP 00117 «FUS (TARDBP «SOD1‏ ‎Maruyama et ‘Kwiatkowski et al., Science, 2009, 323, 1205-1208 ¢857-864 5‏ ‎¢Rosen et al., Nature, 1993, 362, 59-62 ¢al., Nature, 2010, 465, 223-226‏ ‎Vance et al., Brain, 2009, ¢Sreedharan et al., Science, 2008, 319, 1668-1672‏ 868-876 ,129( مؤخرًاء لقد أشار تحليل الرابط الخاص بأقارب يعانون من العديد من حالات ‎(ALS‏ 710 و15-770م أنه جد موضع مهم للمرض على الذراع القصير للكروموسوم 9 ‎Morita et ¢Boxer et al., J.
Neurol.
Neurosurg.
Psychiatry, 2011, 82, 196-203) 0‏ ‎Pearson et al.
J.
Nerol., 2011, 258, 647- ¢al., Neurology, 2006, 66, 839-844‏ ‎(Vance et al., Brain, 2006, 129, 8368-876 655‏ تعتبر الطفرة في ‎(pall‏ 09011772 هي السبب الجيني الأكثر شيوعًا ل ‎.FTD 5 ALS‏ تكون الطفرة التي تسبب ‎ALS=FTD‏ هي تمدد كبير لتكرار ‎Lua‏ نوكليوتيد ‎(GGGGCC) hexanucleotide‏ في الإنترون الأول الخاص بالجين ‎Delesus—Hernandez et ¢Renton et al., Neuron, 2011, 72, 257-268) COORF72 5‏ ‎Neuron, 2011, 72, 245-256‏ ,.له). يوجد نمط فرداني ‎«use haplotype‏ يغطي الجين 60/2 في غالبية الحالات المرتبطة بهذه المنطقة ),72 ,2011 ‎Renton et al., Neuron,‏ 257-8). يكون هذا الموضع على الكروموسوم 9021 مسئلاً عن تقريبًا نصف ‎ALS‏ الوراثي وتقريبًا ربع كل حالات حالات ‎ALS‏ في مجموعة مشاركة في دراسة مكونة من 405 المرضى 0 الفنلنديين )978-985 ,9 ,2010 ‎.(Laaksovirta et al., Lancet Neurol.,‏ يوجد نمط فرداني مؤسس؛ يغطي الجين ‎(COORFT2‏ في غالبية الحالات المرتبطة بهذه المنطقة. لا يوجد ‎Ula‏ علاجات ‎Aled‏ لعلاج أمراض التنكس العصبي هذه. لهذاء يكمن أحد الأهداف في توفير تركيبات وطرق لعلاج أمراض التنكس العصبي هذه. الوصف العام للاختراع توفر تجسيدات معينة طرقاء مركبات؛ وتركيبات لتثبيط التعبير الوراثي عن ‎COORF72 mRNA‏ والبروتين في الخلاياء الأنسجة؛ والحيوانات. توفر تجسيدات معينة طرقًاء مركبات؛ وتركيبات لتقليل
مستويات ‎COORFT2 mRNA‏ والبروتين في ‎(WAY‏ الأنسجة؛ والحيوانات. توفر تجسيدات معينة مركبات مضادة لاتجاه النسخ ‎antisense compounds‏ موجهة لحمض نووي 0901172. في تجسيدات معينة؛ تكون المركبات المضادة لاتجاه النسخ عبارة عن أوليجو نوكليوتيدات معدلة ‎‘modified oligonucleotides‏ في تجسيدات معينة؛ تكون الأوليجو نوكليوتيدات المعدلة أحادية الجديلة.
في تجسيدات معينة»؛ يتم تقليل نواتج ترجمة غير ‎ATG‏ المصاحبة للتكرار المصاحب ل 2 ر(ترجمة ‎(RNA‏ في تجسيدات معينة؛ تكون نواتج ترجمة ‎RNA‏ المصاحبة ل
2 هي بولي - (جليسين -برولين) ‎«poly—(glycine—proline)‏ بولي-(جليسين-ألانين) ‎«poly—(glycine—alanine)‏ وبولي -(جليسين - أرجنين) (ممتصتعته -عصك راع)-ر01م. في تجسيدات معينة؛ يتم على نحو مميز اختزال صور متغيرة معينة من ‎COORFT2 mRNA‏ في تجسيدات معينة؛ تكون الصور المتغيرة من ‎mRNA‏ 09011772 المختزلة على نحو مميز عبارة عن صور متغيرة معالجة من ‎mRNA‏ مسبق محتوي على إنترون 1. في تجسيدات معينة؛ يحتوي إنترون 1 على تمدد لتكرار هكسا نوكليوتيد ‎hexanucleotide repeat expansion‏ في تجسيدات معينة؛ الصور تكون المتغيرة من ‎mRNA‏ 09011772 المختزلة على نحو مميز هي صورة متغيرة ل 5 اال مصاحبة لمسبب المرض ‎CIORFT2‏ في تجسيدات معينة؛ تكون الصورة المتغيرة ل ‎mRNA‏ المصاحبة لمسبب المرض 09018172 هي ‎NM_001256054.1‏ (المتوالية رقم: 1). في تجسيدات معينة؛ يكون تمدد تكرار الهكسا نوكليوتيد مصحوبًا بمرض مصاحب ل ‎COORFT2‏ ‏في تجسيدات معينة؛ يكون تمدد تكرار الهكسا نوكليوتيد مصحويًا بمرض مصاحب لتمدد تكرار هكسا نوكليوتيد ‎COORFT2‏ في تجسيدات معينة؛ يشتمل تمدد تكرار الهكسا نوكليوتيد على 30 0 وحدة تكرار من ©©606060؛ أكثر من 30 وحدة تكرار من ©©0000؛ أكثر من 100 وحدة تكرار من ‎«GGGGCC‏ أكثر من 500 وحدة تكرار من ©©00060؛ أكثر من 1000 وحدة تكرار من ‎GGGGCC‏ في تجسيدات معينة؛ يكون تمدد تكرار الهكسا نوكليوتيد مصحويًا ببؤر ‎nuclear foci dugg‏ في تجسيدات معينة؛ تكون نواتج ترجمة ‎RNA‏ المصاحبة ل 0901172 مصحوية ببؤّر نووية. في تجسيدات معينة؛ تكون نواتج ترجمة ‎RNA‏ المصاحبة ل 0901172 ‎Sle 5‏ عن بولي- (جليسين -برولين)؛ بولي-(جليسين -ألانين)؛ وبولي- (جليسين - أرجنين). في تجسيدات معينة؛ تكون التركيبات والطرق الموصوفة هنا مفيدة لتقليل مستويات ‎COORF72‏
‎mRNA‏ مستويات بروتين ‎«COORFT2‏ نواتج ترجمة انطع ‎«CCOORFT2‏ والبؤر النووية. في تجسيدات معينة؛ تكون التركيبات والطرق الموصوفة هنا مفيدة لاختزال انتقائيًا الصورة المتغيرة من ‎mRNA‏ المصاحبة لمسبب المرض ‎COORFT2‏ يمكن أن يحدث هذا الاختزال بطريقة معتمدة على الزمن أو بطريقة معتمدة على الجرعة.
أيضًا يتم توفير طرق مفيدة لمنع؛ علاج؛ تحسين؛ وإبطاء تفاقم الأمراض المصاحبة ل 0908772. في تجسيدات معينة؛ تكون هذه الأمراض؛ الاضطرابات؛ والحالات المصاحبة ل 09081772 هي أمراض التنكس العصبي. في تجسيدات معينة؛ يكون مرض التنكس العصبي هو التصلب الجانبي الضموري ‎((ALS)‏ الخرف الجبهي الصدغي ‎((FTD)‏ متلازمة التنكس القاعدي القشري (05)؛ المتلازمة الباركنسونية اللانمطية؛ والتنكس الزيتوني الجسري المخيخي ‎(OPCD)‏
0 يمكن أن تنطوي هذه الأمراض على واحد أو أكثر من عوامل الخطرء الأسباب؛ أو النتائج على نحو مشترك. تتضمن عوامل الخطر والأسباب المعينة لتطؤر مرض تنكس عصبيء و» بشكل محدد؛ ‎FTD 5 ALS‏ الاستعداد الوراثي وكبر السن. في تجسيدات معينة؛ تتضمن طرق العلاج إعطاء مركب 09011772 مضاد لاتجاه النسخ إلى فرد في حاجة لذلك. في تجسيدات معينة؛ يكون المركب المضاد لاتجاه النسخ عبارة عن أوليجو 5 نوكليوتيد معدل أحادي الجديلة. في تجسيدات معينة؛ يكون الأوليجو نوكليوتيد المعدل أحادي الجديلة متممًا لحمض نووي ل ‎.COORFT2‏ ‏ينبغي فهم أن ‎DS‏ من الوصف العام السابق والوصف التفصيلي التالي يعتبرا توضيحيين وتفسيريين فقط ولا يعتبرا محددين للاختراع؛ ‎Wg‏ لعناصر الحماية. هناء يتضمن استخدام الصورة المفردة صورة 0 الجمع ما لم يتم تحديدًا ذكر شيء بخلاف ذلك. على النحو المستخدم هناء استخدام "أو" يعني 'و/أو' ما لم يتم ذكر شيء بخلاف ذلك. بشكل إضافي؛ على النحو المستخدم هناء استخدام 'و" يعني 'و/أو" ما لم يتم ذكر شيء بخلاف ذلك. علاوة على ذلك؛ لا يعتبر استخدام المصطلح 'متضمن" إضافة إلى الصور الأخرى؛ مثل 'يتضمن" و"تضمن" محددًا. أيضًاء تشتمل المصطلحات مثل "عنصر" أو 'مكون" على كل من العناصر والمكونات المشتملة على وحدة واحدة والعناصر 5 والمكونات التي تشتمل على أكثر من وحدة واحدة؛ ما لم يتم تحديدًا ذكر شيء بخلاف ذلك.
تتضمن المركبات الخاصة بالاختراع صورًا متغيرة من المركبات التي تم الكشف عنها حيث يتم استبدال واحدة أو أكثر من ذرات الهيدروجين ‎hydrogen‏ الكربون ‎ccarbon‏ النيتروجين ‎nitrogen‏ ‏الأكسجين ‎oxygen‏ أو السفلر ‎sulfur‏ بنظير مستقر من نفس العنصر. تكون عناوين القطاعات المستخدمة هنا لأغراض تنظيمية فقط ولا ينبغي تفسيرها باعتبارها محددة لموضوع الطلب الموصوف. يتم هنا بوضوح تضمين كل المستندات؛ أو أجزاء من المستندات؛ المذكورة في هذا الكشف؛ متضمنة؛ على سبيل المثال لا الحصرء البراءات؛ طلبات البراءات؛ طلبات البراءات المنشورة» المقالات» الكتب» الأطروحات؛ وأرقام الوصول إلى بنك الجينات ومعلومات المتوالية المصاحبة التي يمكن الحصول عليها من خلال قواعد البيانات ‎National Center for Jie‏ ‎(NCBI) Biotechnology Information‏ والبيانات الأخرى المشار إليها خلال الكشف هنا كمراجع للأجزاء من المستند التي تمت مناقشتها هناء إضافة إلى تضمنيها بأكملها. التعريفات ما لم يتم توفير تعريفات بعينهاء تكون التسيمات المستخدمة فيما يتعلق ب والإجراءات والتقنيات الخاصة بء الكيمياء التحليلية؛ الكيمياء العضوية التخليقية؛ والكيمياء الطبية والصيدلية الموصوفة هنا هي تلك المعروفة جيدًا والمستخدمة على نحو شائع في الفن. قد يتم استخدام التقنيات القياسية 5 لللتخليق الكيميائي؛ والتحليل الكيميائي. ما لم يتم توضيح شيء بخلاف ذلك؛ يكون للمصطلحات التالية المعاني التالية: يشير "0-2-ميثوكسي إيثيل" ‎(MOE 5 2’ ~OCH2CH2-0OCH3 5 2-1401 La)‏ إلى تعديل ب 0 -ميثوكسي ‎dil‏ للموضع 2 الخاص بحلقة فُورانوز ‎furanose ring‏ يكون سكر معدل ب 2'- 0-ميثوكسي إيثيل هو سكر معدل. يعني "1408-2 نوكليوزيد" ‎Lia)‏ 0-2 -ميثوكسي إيثيل نوكليوزيد) نوكليوزيد ‎nucleoside‏ ‏مشتمل على شطر سكر معدل ب ‎MOE‏ ‏يعني "نوكليوزيد به استبدال عند الموضع 72 نوكليوزيد مشتمل على مجموعة استبدال عند الموضع 72 من حلقة الفُورانوز بخلاف ‎H‏ أو 011. في تجسيدات معينة؛ نوكليوزيدات بها استبدال عند الموضع 2" تتضمن نوكليوزيدات بتعديلات للسكر ثنائي الحلقات.
يعني "5 -ميثيل سيتوزين ‎"S—methylcytosine‏ سيتوزين معدل ‎cytosine modified‏ باستخدام مجموعة ‎methyl group (Hise‏ ملحقة بالموضع 5”. يكون 5-ميثيل سيتوزين عبارة عن قاعدة نووية معدلة. يشير 'معطى بالتزامن" إلى الإعطاء المشترك لاثنين من العوامل الصيدلية بطريقة حيث يتم إظهار التأثيرات الدوائية الخاصة بكليهما في المربيض في نفس الوقت. لا يتطلب الإعطاء المصاحب أن يتم إعطاء كلا العوامل الصيدلية في تركيبة صيدلية فردية؛ في نفس صورة الجرعة؛ أو بواسطة نفس طريقة الإعطاء. لا تحتاج تأثيرات كلا العوامل الصيدلية إلى إظهار نفسها في نفس الوقت. تحتاج التأثيرات فقط إلى أن تكون متداخلة لفترة زمنية ولا تحتاج إلى أن تكون متساوية في امتدادها. يعني "إعطاء' توفير عامل صيدلي إلى ‎Olson‏ ويتضمن؛ على سبيل المثال لا الحصر الإعطاء 0 بواسطة إخصائي طبي والإعطاء الذاتي. يشير 'تحسين" إلى ‎calla emia‏ إيقاف» أو عكس مؤشر واحد على الأقل لحدة ‎Alls‏ أو مرض. قد يتم تحديد حدة المؤشرات بواسطة إجراءات ذاتية أو موضوعية؛ التي تكون معروفة لذوي المهارة في المجال. يشير "حيوان” إلى إنسان أو حيوان من غير البشرء بما في ذلك؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ 5 الفتران» ‎fall‏ الأرانب؛ الكلاب؛ القطط الخنازيرء والرئيسيات من غير البشرء بما في ‎edly‏ على سبيل المثال لا الحصرء القرود والشمبانزي. يشير "جسم مضاد ‎"anitbody‏ إلى جزيء يتميز بالتفاعل بشكل ‎ald‏ مع ‎Mie‏ للضد بطريقة ماء حيث يتم تعريف كل من الجسم المضاد ومؤّلد الضد بالنسبة لبعضها البعض. قد يشير الجسم المضاد إلى جزيء جسم مضاد تام أو أية شظية أو منطقة منه؛ مثل السلسلة الثقيلة؛ السلسلة 0 الخفيفة؛ منطقة ‎«Fab‏ ومنطقة ‎Fc‏ ‏يعني ‎Jali‏ مضاد لاتجاه النسخ ‎"antisense activity‏ أي نشاط يمكن الكشف عنه أو قابل للقياس يُعزى إلى تهجين مركب مضاد لاتجاه النسخ بالحمض النووي المستهدف الخاص به. في تجسيدات معينة؛ يتمثل نشاط مضاد لاتجاه النسخ في انخفاض في المقدار أو التعبير الوراثي عن حمض نووي مستهدف أو البروتين المشفر بواسطة الحمض النووي المستهدف هذا. 5 يعني "المركب المضاد لاتجاه النسخ” مركب أوليجومري قادر على الخضوع لتهجين بحمض نووي مستهدف من خلال الارتباط بالهيدروجين. تتضمن أمثلة على المركبات المضادة لاتجاه النسخ
المركبات أحادية الجديلة ومزدوجة الجدائل؛ مثلء الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ؛ ‎«shRNA «siRNAs‏ مط العا والمركبات التي أساسها الإشغال. يعني "التثبيط المضاد لاتجاه النسخ” خفض مستويات الحمض النووي المستهدف في وجود مركب مضاد لاتجاه النسخ متمم لحمض نووي مستهدف مقارنة بمستويات الحمض النووي المستهدف أو في ظل عدم وجود المركب المضاد لاتجاه النسخ. تكون ‎cll‏ مضادة لاتجاه ‎"Fall‏ هي تلك الآليات المتضمنة تهجين مركب بحمض نووي مستهدف؛ حيث تكون نتيجة أو تأثير التهجين ‎La)‏ التحلل المستهدف أو الإشضغال المستهدف باستخدام التوقف المفاجئ المصاحب للآلية الخلوية المتضمن؛ على سبيل المثال؛ الاستنساخ أو الجدل. 0 يعني "أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ" أوليجو نوكليوتيد أحادي الجديلة محتوي على متوالية قاعدة نووية تسمح بتهجين لمقطع مناظر من حمض نووي مستهدف. يشير 'تكامل قاعدة" إلى السعة لإقران القاعدة الدقيق الخاص بقواعد نووية خاصة بأوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ مع القواعد النووية المناظرة في حمض نووي مستهدف (أي؛ التهجين)؛ ويتم بواسطة ارتباط بهيدروجين من نوع ‎Hoogsteen «Watson=Crick‏ أو ‎Hoogsteen‏ عكسي ‎Ladd‏ بين 5 القواعد النووية المناظرة. يعني "سكر ثنائي الحلقات" حلقة فُورانوز معدلة بواسطة تجسير اثنتين من الذرات. يكون السكر ثنائي الحلقات عبارة عن سكر معدل. يعني 'نوكليوزيد ‎ALS‏ الحلقات ‎"Bicyclic nucleoside‏ (أيضًا ‎(BNA‏ نوكليوزيد به شطر سكر مشتمل على جسر يصل اثنتين من ذرات الكريون الخاصة بحلقة السكرء وبالتالي يتم تكوين نظام 0 حلقة ثنائية الحلقات. في تجسيدات معينة؛ يصل الجسر الكريون عند الموضع 4" والكريون عند الموضع 72 من حلقة السكر. يعني 'مستنسخ ‎COORFT2‏ مضاد لاتجاه النسخ” مستنسخات منتجة من الجديلة غير المشفرة ‎Lia)‏ جديلة مضادة لاتجاه النسخ وجديلة قالب) الخاصة بجين 090181772. يختلف مستنسخ 2 المضاد لاتجاه النسخ عن 'مستنسخ 09011772 مع اتجاه النسخ” المستنسخ على 5 نحو مقبول» الذي يتم إنتاجه من الجديلة المشفرة (أيضًا الجديلة مع اتجاه النسخ) الخاصة بجين
2. في تجسيدات معينة؛ يكون مستنسخ 09081772 مضاد لاتجاه النسخ عبارة عن
المتوالية رقم: 18. 'مثبط نوعي لمستنسخ 0908772 المضاد لاتجاه النسخ” يشير إلى أي عامل قادر على التثبيط النوعي للتعبير الوراثي عن مستنسخ ‎COORFT2‏ المضاد لاتجاه النسخ و/أو نواتج التعبير الوراثي عنه عند المستوى الجزيئي. كما هو مستخدم هناء 'نوعي" يعني تقليل أو تثبيط التعبير ‎Shel‏ عن مستنسخ 09081772 المضاد لاتجاه النسخ بدون تقليل المستنسخ غير المستهدف وصولاً إلى درجة يمكن إدراكها ‎Ae)‏ سبيل المثالء يُقلل متبط نوعي لمستنسخ 2901172 مضاد لاتجاه النسخ من التعبير الوراثي عن مستنسخ ‎COORFT2‏ المضاد لاتجاه النسخ؛ ولكنه لا يُقلل من التعبير الوراثي عن مستنسخ 69081772 مع اتجاه النسخ وصولاً إلى درجة يمكن إدراكها).
0 تتضمن مثبطات مستنسخ 0908772 المضاد لاتجاه النسخ النوعي المركبات المضادة لاتجاه ‎siRNAs «gel‏ الأبتمرات؛ الأجسام المضادة؛ الببتيدات؛ الجزيئات الصغيرة؛ والعوامل الأخرى القادرة على تثبيط التعبير الوراثي عن التعبير الوراثي عن مستنسخ 09081772 المضاد لاتجاه النسخ و/أو نواتج التعبير الوراثي عنه؛ مثل نواتج ترجمة ‎RAN‏ المصاحبة لمستنسخ 0908772 المضاد لاتجاه النسخ.
5 يعني 'مرض مصاحب ل 9081772" أي مرض مصحوب بأي حمض نووي ل 0908172 أو ناتج التعبير الوراثي له. قد تتضمن هذه الأمراض مرض تنكس عصبي. يمكن أن تتضمن أمراض التتكس العصبي هذه ‎FTD 5 ALS‏ في تجسيدات معينة؛ يكون المرض المصاحب ل 09081772 ناتجًا بواسطة (أو يكون مصحويبًا ب) تمدد لتكرار هكسا نوكليوتيد. في تجسيدات معينة؛ قد يشتمل تمدد تكرار هكسا نوكليوتيد على ‎«<GGGGGC 0606666 «GGGGCC‏ أو ‎GGGGCG‏ متكررة
0 على الأقل 30 مرة؛ أكثر من 30 مرة؛ أكثر من 100 مرة؛ أكثر من 500 مرة؛ أو أكثر من 1000 مرة. تعني ‎gle‏ ترجمة ‎RAN‏ مصاحبة ل ‎"COORFT2‏ ببتيد شاذ ‎aberrant peptide‏ أو بوليمرات ‎di=‏ ‎peptide polymers‏ من داي ببتيد مترجمة من خلال ترجمة ‎RAN‏ (أي ¢ مصحبة للتكرار؛ وترجمة مستقلة من نوع غير ‎(ATG‏ في تجسيدات معينة؛ تكون نواتج ترجمة ‎RAN‏ المصاحبة ل
5 0908772 عبارة عن أي من بولي-(جليسين-برولين)؛ بولي -(جليسين -ألانين)؛ وبولي = ‎Gala)‏ أرجنين).
يعني 'حمض نووي ل 9081772" أي حمض نووي يقوم بتشفير 09011772. على سبيل المثال؛ في تجسيدات ‎cima‏ يتضمن حمض نووي ل ‎COORFT2‏ متوالية ‎DNA‏ تقوم بتشفير 9011772؛ متوالية ‎RNA‏ مستنسخة من ‎DNA‏ يقوم بتشفير 09010772 ‎Las‏ في ذلك ‎DNA‏ مجموعة العوامل الوراثية المشتملة على الإنترونات والإكسونات (أي؛ ‎MRNA‏ مسبق)؛ ومتوالية ‎MRNA‏ تقوم بتشفير
COORFT2 ‏بتشفير بروتين‎ ash mRNA "COORF72 ‏يعني افاعم‎ COORFT2 5 يعني 'صورة متغير من ‎mRNA‏ مصاحبة لمسبب المرض 9018172" الصورة المتغير من ‎COORF72 mRNA‏ المعالجة من صورة متغير من ‎MRNA‏ مسبق ل ‎COORFT2‏ محتوي على ‏تكرار الهكسا نوكليوتيد. يحتوي ‎mRNA‏ مسبق ل ‎COORFT2‏ على تكرار الهكسا نوكليوتيد عندما ‏يبدأ استنساخ ‎mRNA‏ المسبق في المنطقة من موضع البدء الخاص بالإكسون 18 إلى موضع 0 البدء الخاص بالإكسون ‎«IB‏ على سبيل المثال. النوكليوتيدات من 1107 إلى 1520 من متوالية ‏مجموعة العوامل الوراثية (المتوالية رقم: 2 متمم الوصول إلى بنك الموروثات رقم ‎NT_008413.18‏ المشذب من النوكليوزيدات من 27535000 إلى 27565000). في ‏تجسيدات معينة؛ يتم قياس مستوى صورة متغيرة ل ‎mRNA‏ مصاحبة لمسبب المرض 09081772 ‏لتحديد المستوى ل ‎mRNA‏ مسبق خاص ب 69081772 محتوي على تكرار الهكسا نوكليوتيد في عينة. ‏يشير 'مثبط ‎COORFT2‏ نوعي" إلى أي عامل قادر على تثبيط التعبير الوراثي عن 2908772 ‎mRNA‏ و/أو بروتين 0908772 بشكل خاص عند المستوى الجزيئي. على سبيل المثال؛ تتضمن ‏مثبطات 09081772 النوعية الأحماض النووية (متضمنة المركبات المضادة لاتجاه النسخ)؛ ‎siRNAs‏ الأبتمرات؛ الأجسام المضادة؛ الببتيدات» الجزيئات الصغيرة»؛ والعوامل الأخرى القادرة على 0 تثبيط التعبير ‎Shell‏ عن ‎mRNA‏ 29081772 و/أو بروتين ‎COORFT2‏ بالمثل؛ في تجسيدات ‎divas‏ قد توثر مثبطات 090181772 النوعية على العمليات الجزيئية الأخرى في حيوان. ‏تعني "بنية غطاء” أو 'شطر غطاء طرفي" تعديلات كيميائية؛ قد تم تضمينها عند أي طرف من ‏مركب مضاد لاتجاه النسخ. ‏يعني 0" أو ‎JA‏ مقيد ‎"constrained ethyl‏ نوكليوزيد ثنائي الحلقات به شطر سكر مشتمل 5 على جسر يصل الكريون عند الموضع 4" والكريون عند الموضع 02 حيث يكون للجسر الصيغة: ‎4’-CH(CH3)-0-2’
يعني "نوكليوزيد إيثيل مقيد" (أيضًا نوكليوزيد ‎(CEL‏ نوكليوزيد مشتمل على شطر سكر ثنائي الحلقات مشتمل على جسر '0-2-(11)0113©-”4. تشير 'منطقة متميزة كيميائيًا" إلى منطقة من مركب مضاد لاتجاه النسخ تكون بطريقة ما مختلفة كيميائيًا عن منطقة أخرى من نفس المركب المضاد لاتجاه النسخ. على سبيل المثال؛ تكون منطقة بها 0-2 -ميتوكسي ‎Ji‏ نوكليوزيدات متميزة كيميائيًا عن منطقة بها نوكليوزيدات بدون تعديلات 0-2 -ميثوكسي إيثيل. يعني "مركب مضاد لاتجاه النسخ خيمري" مركبًا مضادًا لاتجاه النسخ يشمل اثنتين على الأقل من المناطق المتميزة كيميائيًا؛ يشتمل كل موضع على العديد من الوحدات الفرعية. يعني "الإعطاء المشترك" إعطاء اثنين أو أكثر من العوامل الصيدلية إلى فرد. قد يكونا الاثنين أو 0 أكثر من العوامل الصيدلية في تركيبة صيدلية فردية؛ أو قد يكونا في تركيبات صيدلية منفصلة. كل من الاثنين أو أكثر من العوامل الصيدلية قد يتم إعطاء من خلال طرق إعطاء متشابهة أو مختلفة. يشتمل الإعطاء المشترك على الإعطاء المتوازي أو المتعاقب. يعني 'تكامل" السعة للإقران ‎Lad‏ بين قواعد نووية خاصة بحمض نووي أول وحمض نووي ثان. سيتم إدراك 'تشتمل ‎dail "ele‏ على" و'مشتمل على" باعتبارها تنطوي على تضمين خطوة 5 مذكورة أو عنصر أو مجموعة من الخطوات أو العناصر ولكن بدون استثناء أية خطوة أخرى أو عنصر ‎AT‏ أو مجموعة من الخطوات أو العناصر ‎(BAY)‏ ‏تعني "قواعد نووية متجاورة" قواعد نووية تقع مباشرة بجوار بعضها البعض. يشير 'تصميم” أو '"مصمم ل" إلى ‎lee‏ تصميم مركب أوليجومري يهجن بشكل خاص جزيء حمض نووي مختار. 0 تعني 'مادة مخففة" مكونًا في تركيبة يفتقر إلى النشاط الدوائي؛ ولكنه يكون ضروري أو مطلوب صيدليًا. على سبيل المثال» في الأدوية التي يتم حقنهاء قد تكون المادة المخففة عبارة عن سائل؛ على سبيل المثال محلول ملحي. تعني "جرعة" كمية محددة من عامل صيدلي متوفر في عملية إعطاء واحدة»؛ أو في فترة زمنية محددة. في تجسيدات معينة؛ قد يتم إعطاء جرعة في واحدة؛ اثنتين؛ أو أكثر من الجرعات الكبيرة؛ 5 الأقراصء أو الحُقن. على سبيل المثال» في تجسيدات معينة حيث يكون الإعطاء تحت الجلد مطلويًاء تتطلب الجرعة المطلوية ‎Laas‏ لا يتوافق بسهولة مع حقنة فردية؛ لهذاء قد يتم استخدام اثنين
أو أكثر من الحُقن لتحقيق الجرعة المطلوية. في تجسيدات معينة؛ يتم إعطاء العامل الصيدلي عن طريق التسريب على مدار فترة زمنية ممتدة أو على نحو مستمر. قد يتم نكر الجرعات في صورة مقدار من العامل الصيدلي في الساعة؛ اليوم؛ الأسبوع,؛ أو الشهر. يعني 'مقدار فعال" في سياق تعديل نشاط أو ‎Glow‏ علاج أو منع حالة إعطاء ذلك المقدار من العامل الصيدلي إلى كائن خاضع للعلاج في حاجة لذلك ‎canal)‏ العلاج. أو الوقاية من إما في جرعة فردية أو كجزء من سلسلة؛ تكون فعالة لتعديل ذلك التأثيرء أو لعلاج أو الوقاية من أو تحسين تلك الحالة. قد يتنوع المقدار الفعال بين الأفراد اعتمادًا على صحة الفرد الذي سيتم علاجه والحالة الفيزيائية ‎cad‏ المجموعة التصنيفية من الأفراد الذين سيتم علاجهم؛ صيغة التركيبة؛ تقييم الحالة الطبية للفرد؛ والعوامل الأخرى ذات الصلة. 0 تعني "الفعالية" القدرة على إنتاج تأثير مطلوب. يتضمن "التعبير ‎Shall‏ كل الوظائف التي بواسطتها يتم تحويل المعلومات المشفرة الخاصة بجين إلى البنيات الموجودة والعاملة في خلية. تتضمن هذه البنيات؛ إلا أن الأمر ليس قاصرًا على نواتج الاستنساخ والترجمة. تعني "البؤرة' أو "البؤر" جسمًا نوويًا أو سيتوبلازمي مشتملاً على مستنسخ ‎COORFT2‏ في 5 تجسيدات معينة؛ تشتمل 550 على مستنسخ ‎COORFT2‏ واحدة على الأقل. في تجسيدات معينة؛ تشتمل بور ‎COORFT2‏ على مستنسخات مشتملة على أي من وحدات تكرار هكسا نوكليوتيد التالية: ‎«GGGGCC‏ 066666 0000002 راأن ‎GGGGCG‏ ‏تعني ‎acid‏ بشكل تام" أو 'متمم بنسبة 7100" أن تشتمل كل قاعدة نووية خاصة بحمض نووي ‎Jf‏ على قاعدة نووية متممة في حمض نووي ثان. في تجسيدات معينة؛ يكون حمض نووي أول 0 عبارة عن مركب مضاد لاتجاه النسخ ويكون حمض نووي مستهدف عبارة عن حمض نووي ثان. يعني "جابمر" مركبًا مضادًا لاتجاه النسخ خيمريًا حيث يتم وضع منطقة داخلية محتوية على العديد من النوكليوزيدات التي تدعم انشطار 11 ‎RNase‏ فيما بين المناطق الخارجية المحتوية على واحد أو أكثر من النوكليوزيدات؛ حيث يتم كيميائيًا تمييز النوكليوزيدات المشتملة على المنطقة الداخلية عن النوكليوزيد أو النوكليوزيدات المشتملة على المناطق الخارجية. قد تتم الإشارة إلى المنطقة الداخلية 5 باعتبارها 'فجوة" وقد تتم الإشارة إلى المناطق الخارجية باعتبارها "الأجنحة".
يعني 'تمدد تكرار هكسا نوكليوتيد" سلسلة من ست قواعد (على سبيل المثال» ‎‘GGGGCC‏ ‎«<GGGGCG «GGGGGG‏ أو ‎(GGGGGC‏ متكررة مرتين على الأقل. في تجسيدات معينة؛ قد يتم وضع تمدد تكرار الهكسا نوكليوتيد في إنترون 1 0380 من حمض نووي ل ‎COORFT2‏ في تجسيدات معينة؛ يتضمن تمدد تكرار هكسا نوكليوتيد مسبب للمرض على الأقل 30؛ أكثر من 30؛ أكثر من 100 أكثر من 500؛ أو أكثر من 1000 وحدة تكرار من ‎«GGGGCC‏ 0000060 06 )؛ أو ‎GGGGGC‏ في حمض نووي ل ‎COORFT2‏ ويكون مصحويًا بمرض. في تجسيدات معينة؛ تكون وحدات التكرار متعاقبة. في تجسيدات معينة؛ يت متفسير وحدات التكرار بواسطة 1 أو أكثر من القواعد النووية. في تجسيدات معينة؛ يتضمن تمدد تكرار هكسا نوكليوتيد من نوع غير معالج 23 أو أقل من وحدات التكرار الخاصة ب ‎«GGGGCC‏ 00606006 000000 ؛ 0 أو ‎GGGGGC‏ في حمض نووي ل 09081772. في تجسيدات معينة؛ تكون وحدات التكرار متعاقبة. في تجسيدات معينة؛ يتم تفسير وحدات التكرار بواسطة 1 أو أكثر من قواعد نووية. يعني "التهجين" تطويع جزيبئات الحمض النووي المتممة. في تجسيدات معينة؛ تتضمن جزيئات الحمض النووي المتممة؛ على سبيل المثال لا الحصرء مركبًا مضادًا لاتجاه النسخ وحمضًا نووتًا مستهدقًا. في تجسيدات معينة؛ تتضمن جزيئات الحمض النووي المتممة؛ على سبيل المثال لا 5 الحصرء أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ وحمضًا نوويًا مستهدقًا. يعني 'تحديد حيوان يعاني من مرض مصاحب ل 901:72" تحديد حيوان قد تم تشخيص إصابته بمرض مصاحب ل ‎COORFT2‏ أو معرئّض لإظهار مرض مصاحب ل ‎COORFT2‏ ‏يتضمن الأفراد المعزضين لإظهار مرض مصاحب ل ‎COORFT2‏ هؤلاء الذين لديهم واحد أو أكثر من عوامل الخطر لإظهار مرض مصاحب ل ‎«COORFT2‏ بما في ذلك؛ من لديهم تاريخ شخصي أو 0 عائلي أو استعداد وراثي لواحد أو أكثر من الأمراض المصاحبة ل ‎COORFT2‏ قد يتم تنفيذ هذا التحديد بواسطة أية طريقة متضمنة تقييم تاريخ طبي للفرد والاختبارات الإكلينيكية القياسية أو عمليات التقييم؛ ‎Jie‏ الاختبار الوراثي. يعني 'مجاور بشكل مباشر" عدم وجود أية عناصر تداخية فيما بين العناصر المجاورة بشكل مباشر. 5 يعني ‎"af‏ إنسان أو حيوان من غير البشر مختار للعلاج أو المعالجة.
يعني 'تثبيط 29018772" تقليل المستوى أو التعبير الوراثئي عن ‎COORFT2 mRNA‏ و/أو بروتين. في تجسيدات معينة؛ يتم تثبيط مستويات ‎mRNA‏ 0908772 و/أو البروتين في وجود مركب مضاد لاتجاه النسخ يستهدف ‎«COORFT2‏ بما في ذلك أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ يستهدف 090117772 مقارنة بالتعبير الوراثي عن مستويات ‎COORFT2 mRNA‏ و/أو البروتين في ظل عدم وجود مركب مضاد لاتجاه النسخ خاص ب 09081772 مثل أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ. يشير 'تثبيط التعبير الوراثي أو النشاط" إلى انخفاض أو احسار التعبير الوراثي أو النشاط ولا يشير بالضرورة إلى إزالة تامة للتعبير الوراثي أو النشاط. يشير 'رابط نوكليوزيد بيني" إلى الرابطة الكيميائية فيما بين النوكليوزيدات. 0 تعني "النوكليوزيدات المرتبطة" نوكليوزيدات متجاورة مرتبطة معًا بواسطة رابط نوكليوزيد بيني. يعني ‎(aes‏ نووي مؤمن" أو ‎LNA"‏ 'نوكليوزيدات ‎"INA‏ مونومرات حمض نووي بها جسر يصل اثنتين من ذرات الكربون فيما بين الموضعين 4" و2" من وحدة السكر الخاصة بالنوكليوزيد؛ وبالتالي يتم تكوين سكر ثنائي الحلقات. تتضمن أمثلة على السكر ثنائي الحلقات هذاء إلا أن الأمر ليس قاصرًا على أ) ©-1-ميثيلين أوكسي (:012-0-2©-47) ‎(LNA‏ (ب) 8]-0-ميثيلين أوكسي ‎(LNA )4:-0©12-0-2(( 5‏ (ج) إيثيلين أوكسي (:012(2-0-2)-47) ‎LNA‏ (د) أمينو أوكسي ‎LNA )47-©12-0-11)8(-2(‏ و(ه) أوكسي أمينو (:0-2-(0112-1)8-:4) ‎LNA‏ كما هو موضح فيما يلي. ‎io Bs : oo Br fom‏ 8 .0 ! بج 0 ‎WH‏ ؟؟ أ ‎By‏ ‎Ox RO‏ 0~ 7 جا + ‎Je‏ يها ] ‎{a}‏ 6 ={ ={ 0 على النحو المستخدم ‎clin‏ تتضمن مركبات ‎LNA‏ على سبيل المثال لا الحصرء مركبات بها جسر 0 واحد على الأقل ‎Lad‏ بين الموضع 4" والموضع 2” الخاصين بالسكر حيث يشتمل كل من الجسرين على حدة على 1 أو من 2 إلى 4 من المجموعات المرتبطة المختارة على حدة من حمارقة) بنع)]- ‎<=C(=0)~ «—C(=NR1)= «=C(R1)=N- ~C(R1)=C(R2)~‏ - -(8<)؛ -0-. -8:)81(2- -«(0-)5- و-(10)81-؛ حيث:» تكون صفرء 1 أو 2؛ ‎n‏ ‏تكون 1» 2؛ 3, أو 4؛ كل 81 و2 تكون» على ‎aa‏ عبارة عن ‎cH‏ مجموعة حماية؛ هيدروكسيل؛
‎«sh 01-2‏ 01-012 ألكيل به استبدال» 012-02 ألكنيل» 012-22 ألكنيل به استبدالء 2©-012 ألكينيل» 012-02 ألكينيل به استبدال» ‎€20-C5‏ أريل» ‎€20-C5‏ أريل به استبدال؛ شق حلقة غير متجانسة؛ شق حلقة غير متجانسة به استبدال؛ أريل غير متجانس؛ أريل غير متجانس به استبدال» شق 07-05 أليفاتي حلقي» شق 07-05 أليفاتي حلقي به استبدال؛ هالوجين» 011؛ 00112 ‎«COOT1 183 «SJL‏ أسيل ‎«(C(=0)~H)‏ أسيل به استبدال» ‎«ON‏ سلفونيل (0(2-11-)5)؛ أو سلفوكسيل (1[1-(0-)5)؛ وكل 11 و12 تكونء؛ على حدة؛ عبارة عن ‎H‏ ‏01-2 ألكيلء 01-012 ألكيل به استبدال» 12-02 ألكنيل» 012-202 ألكنيل به استبدالء 2©-012 ألكينيل» 012-02 ألكينيل به استبدال» ‎€20-C5‏ أريل» ‎€20-C5‏ أريل به استبدال؛ أسيل(11-(0-)6)؛ أسيل به استبدال» شق حلقة غير متجانسة؛ شق حلقة غير متجانسة به 0 استبدال» 01-012 أمينو ‎gine 01-2012 «JST‏ ألكيل به استبدال أو مجموعة ‎Alas‏ ‏تتضمن أمثلة على مجموعات التجسير عند الموضعين -”4 2" المتضمنة في التعريف الخاص ب هل إلا أن الأمر ليس قاصرًا على واحدة بالصيغ: ‎~[C(R1)(R2)In-0~ «~[C(R1)(R2)In~‏ ‎٠‏ -8182(0)-0-(0)81- أو ©-(8182)-(0-11)81-. علاوة على ذلك؛ تتضمن مجموعات التجسير الأخرى المتضمنة في التعريف الخاص ب ‎LNA‏ الجسور ”112-2©-:4. -0112(2)-”4 ’2 :3-2ردس)- :4 ‎«4’-CH2-0-2’‏ :2-م-2ر2س)- :4 2-(1ع)-012-0-'4 و:0-2-(112-14)81©-:4؛ حيث كل 1 و22 تكون» على ‎Ble aa‏ عن ‎cH‏ مجموعة حماية أو 01-012 ألكيل. ‎Lia‏ يضمن في التعريف الخاص ب ‎LNA‏ وفقًا للاختراع ‎LNAs‏ حيث يتم توصيل مجموعة الهيدروكسيل عند الموضع 2' الخاصة بحلقة ريبوزيل السكر بذرة الكريون عند الموضع 4' الخاصة 0 بحلقة السكرء وبالتالي يتم تكوين جسر ميثيلين أوكسي (”0112-0-2-”4) لتكوين شطر السكر ثنائي الحلقات. يمكن أيضًا أن يكون الجسر عبارة عن مجموعة ميثيلين (-0112-) تصل ذرة الأكسجين عند الموضع 2' وذرة الكريون عند الموضع 4" يتم استخدام المصطلح ميثيلين أوكسي ‎LNA )47-0112-0-2(‏ لها. علاوة على ذلك؛ في ‎Alls‏ شطر السكر ثنائي الحلقات المشتمل على مجموعة تجسير من إيثيلين في هذا الموضع؛ يتم استخدام المصطلح إيثيلين أوكسي (-”4 ‎LNA )0-2:-012012 5‏ يتم أيضًا تضمين 1-0- ميثيلين أوكسي (:0112-0-2-”4)؛ أيزومر
من ميثيلين أوكسي (:4-012-0-2) 1178 في التعريف الخاص ب ‎INA‏ على النحو
المستخدم هنا.
يشير "عدم توافق" أو 'قاعدة نووية غير متممة" إلى الحالة عندما تكون قاعدة نووية خاصة بحمض
نووي أول غير قادرة على الإقران بالقاعدة النووية المناظرة الخاصة بحمض نووي ثان أو مستهدف.
يشير 'رابط نوكليوزيد بيني معدل" إلى استبدال أو أي تغيير من رابطة نوكليوزيد بيني طبيعية
الحدوث (أي؛ رابطة نوكليوزيد بيني لفوسفو داي إستر).
تعني "قاعدة نووية معدلة" أية قاعدة نووية بخلاف أدينين» سيتوزين؛ جوانين؛ ثيميدين» أو يوراسيل.
تعني 'قاعدة نووية غير معدلة" قواعد البورين أدينين ‎(A) adenine‏ وجوانين ‎guanine‏ (6)» وقواعد uracil ‏(©)؛ وبوراسيل‎ cytosine ‏(1)؛ سيتوزين‎ pyrimidine bases thymine ‏البيريميدين ثيمين‎ (U) 10
يعني "نوكليوزيد معدل" نوكليوزيد به؛ على حدة؛ شطر سكر معدل و/أو قاعدة نووية معدلة.
يعني "'نوكليوتيد معدل" يعني نوكليوتيد ‎cd‏ على حدة؛ شطر سكر معدل؛ رابط نوكليوزيد بيني معدل؛
و/أو قاعدة نووية معدلة.
يعني "أوليجو نوكليوتيد معدل" أوليجو نوكليوتيد يشمل على الأقل رابط نوكليوزيد بيني معدل واحد؛ 5 مكر معدل» و/أو قاعدة ‎Luger‏ معدلة.
يعني 'سكر معدل" استبدال و/أو أي تغيير من شطر سكر طبيعي.
يعني 'مونومر" وحدة فردية من أوليجومر. تتضمن المونومرات؛ على سبيل المثال لا الحصر؛
النوكليوزيدات والنوكليوتيدات؛ سواء أكانت طبيعية الحدوث أو معدلة.
يعني ‎"Cel‏ نمط نوكليوزيد غير معدل ومعدل في مركب مضاد لاتجاه النسخ. يعني 'شطر سكر طبيعي" شطر سكر موجود في ‎RNA i )2-11( DNA‏ (2-077).
يعني 'رابط نوكليوزيد بيني طبيعي الحدوث" رابط فوسفو داي إستر في المواضع من 3 إلى 5 .
تشير 'قاعدة نووية غير متممة' إلى زوج من القواعد النووية التي لا تُكوّن روابط هيدروجين مع
بعضها البعض أو بخلاف ذلك تدعم التهجين.
يشير "حمض نووي" إلى جزيئات تتكون منن نوكليوتيدات مونومرية. يتضمن حمض نووي؛ على سبل المثال لا الحصرء أحماض ردبو نووية ‎(RNA) ribonucleic acids‏ أحماض ديوكسي رببو
‎deoxyribonucleic acids dass‏ (0178)؛ أحماض نووبة أحادية الجديلة؛ أحماض نووية مزدوجة
«(siRNA) small interfering ribonucleic acids ‏نووية تداخلية صغيرة‎ guy ‏الجدائل» أحماض‎
(miRNA) microRNAs
تعني 'قاعدة نووية' شطر حلقي غير متجانس قادر على الإقران بقاعدة حمض نووي آخر.
تشير ‎ALY‏ قاعدة نووية" إلى قاعدة نووية قادرة على إقران قاعدة بقاعدة نووية أخرى. على سبيل المثال» في ‎DNA‏ يكون الأدينين ‎(A)‏ متممًا للثيمين ‎(T)‏ على سبيل المثال» في ‎RNA‏ يكون
الأدينين ‎(A)‏ متممًا لليوراسيل ‎(U)‏ في تجسيدات معينة؛ تشير قاعدة نووية متممة إلى قاعدة
نووية خاصة بمركب مضاد لاتجاه النسخ تكون قادرة على إقران القاعدة بقاعدة نووية خاصة
بالحمض النووي المستهدف الخاص به. على سبيل ‎(JUL‏ إذا كانت قاعدة نووية عند موضع معين
من مركب مضاد لاتجاه النسخ قادرة على ريط الهيدروجين بقاعدة نووية عند موضع معين من
0 حمض نووي مستهدف؛, ثم يتم اعتبار موضع ارتباط الهيدروجين فيما بين الأوليجو نوكليوتيد والحمض النووي المستهدف متممًا عند زوج القاعدة النووية ذلك. تعني 'متوالية القاعدة النووية" ترتيب القواعد النووية المتجاورة المستقل عن أي سكر» رابط و/أو تعديل قاعدة نووية. يعني 'نوكليوزيد" قاعدة نووية مرتبط بسكر.
5 يتضمن "عامل محاكي لنوكليوزيد" تلك البنيات المستخدمة لاستبدال السكر أو السكر والقاعدة وليس بالضرورة الرابط عند واحد أو أكثر من مواضع مركب أوليجومري مثل على سبيل المثال العوامل المحاكية للنوكليوزيد المحتوية على مورفولينو» سيكلو هكسنيل؛ سيكلو هكسيل؛ تترا هيدرو بيرانيل؛ العوامل المحاكية للسكر ثنائي الحلقات؛ أو ثلاثي الحلقات؛ على سبيل ‎(Jal‏ وحدات من السكر غير الفورانوز. يتضمن العامل المحاكي للنوكليوتيد تلك البنيات المستخدمة لاستبدال
0 انوكليوزيد والرابط عند واحد أو أكثر من مواضع مركب أوليجومري مثل على سبيل ‎JU‏ ‏الأحماض النووية للببتيد أو مركبات مورفولينو (مركبات مورفولينو مرتبطة بواسطة ‎“N(H)~‏ ‏0-(0-)©- أو رابط آخر من غير فوسفو داي إستر). يتداخل بديل السكر مع المصطلح الأشمل نوعًا ما عامل محاكي لنوكليوزيد ولكن يُقصد أن يبين استبدال وحدة السكر (حلقة فُورانوز) فقط. يتم هنا توفير حلقات تترا هيدرو بيرانيل توضيحية لمثال على بديل للسكر حيث قد تم استبدال مجموعة
‎Su 5‏ الفورانوز ‎allay‏ حلقة تترا هيدرو بيرانيل. يشير "عامل محاكي" إلى مجموعات تم استبدالها
لسكرء قاعدة نووية؛ و/أو رابط نوكليوزيد بيني. بشكل ‎cole‏ يتم استخدام عامل محاكي بدلاً من السكر أو توليفة من سكر -رابط نوكليوزيد بيني؛ ويتم الحفاظ على القاعدة النووية لتهجين هدف مختار. يعني 'نوكليوتيد" نوكليوزيد به مجموعة فوسفات مرتبطة تساهميًا بجزءِ السكر من النوكليوزيد. يشير "التأثير غير ذي الصلة' إلى تأثير بيولوجي غير مطلوب أو ضار مصاحب لتعديل ‎RNA‏ ‏5 أو بروتين التعبير الوواثي عن جين بخلاف الحمض النووي المستهدف المقصود.
يعني "المركب الأوليجومري" أو "أوليجومر" بوليمر لوحدات مونومرية فرعية مرتبطة تكون قادرة على تهجين منطقة على الأقل من جزيء حمض نووي. يعني "أوليجو نوكليوتيد" بوليمر خاص بالنوكليوزيدات المرتبطة يمكن أن يكون كل منها معدلاً أو غيرمعدل؛ كل مستقل عن ‎AY‏
0 يعني "الإعطاء عن طريق الحقن غير المعوي" الإعطاء من خلال الحقن (على سبيل المثال؛ لحقن بجرعة كبيرة) أو التسريب. يتضمن الإعطاء عن طريق الحقن غير المعوي الإعطاء تحت ‎cals‏ الإعطاء عبر الوريد؛ الإعطاء في العضلء الإعطاء عبر الشريان؛ الإعطاء داخل الغشاء البريتونيء أو الإعطاء داخل الجمجمة؛ على سبيل المثال؛ الإعطاء داخل الغمد أو داخل البطين الدماغي.
يعني "ببتيد" ‎Wis‏ مكونًا عن طريق ربط اثنين على الأقل من الأحماض الأمينية بواسطة روابط أميد. دون حصر؛ على النحو المستخدم هناء يشير ببتيد إلى بولي ببتيدات وبروتينات. يعني "عامل صيدلي" مادة توفر فائدة علاجية عند إعطاؤها إلى فرد. على سبيل المثال» في تجسيدات معينة؛ يكون أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ مستهدف ل ‎COORFT2‏ عبارة عن عامل صيدلي.
0 يشتمل 'مشتق مقبول ‎"Waa‏ على أملاح مقبولة صيدليًاء مترافقات؛ عقاقير أولية أو أيزومرات من المركبات الموصوفة هنا. تعني "أملاح مقبولة ‎"Waa‏ أملاح مقبولة فسيولوجيًا وصيدليًا من المركبات المضادة لاتجاه النسخ؛ أي؛ أملاح تحتفظ بالنشاط البيولوجي المطلوب للأوليجو نوكليوتيد الرئيسي ولا تنقل التأثيرات السامة غير المطلوية إليه.
يعني 'رابط فوسفوروثيوات" رابطًا ‎Lad‏ بين نوكليوزيدات حيث يتم تعديل رابطة الفوسفو داي إستر
عن طريق استبدال واحدة من ذرات الأكسجين غير المجسرة بذرة سلفر. يكون رابط من
فوسفوروثيوات عبارة عن رابط نوكليوزيد بيني معدل.
يعني ‎"hat‏ عددًا محددًا من القواعد النووية المتجاورة (أي؛ المرتبطة) الخاصة بحمض نووي. في تجسيدات ‎dime‏ يكون ‎gia‏ عبارة عن عدد محدد من القواعد النووية المتجاورة الخاصة بحمض
نووي مستهدف. في تجسيدات ‎dime‏ يكون ‎Ble ga‏ عن عدد محدد من القواعد النووية المتجاورة
الخاصة بمركب مضاد لاتجاه النسخ.
يشير 'يمنع” أو 'منع" إلى تأجيل أو تأخير بداية أو ظهور مرض» اضطراب؛ أو حالة لفترة زمنية
من دقائق إلى أيام؛ أسابيع إلى شهور؛ أو على نحو غير محدد.
0 يعني "عقار أولي" ‎Sle‏ علاجيًا يتم تحضيره في صورة غير نشطة يتم تحويلها إلى صورة نشطة داخل الجسم أو الخلايا الخاصة به بواسطة تأثير ‎clay‏ داخلية أو مواد كيميائية أخرى أو حالات. يشير ‎"Gly Jad laid‏ إلى مقدار من عامل صيدلي يوفر فائدة اتقائية أو وقائية إلى حيوان. يتم تعريف "منطقة" باعتبارها ‎sha‏ من الحمض النووي المستهدف به بنية واحدة على الأقل قابلة
5 ل لتعريف» وظيفة؛ أو سمة مميزة. يعني ‎gn)‏ نوكليوتيد" نوكليوتيد به هيدروكسي عند الموضع 72 الخاص بجزءٍ السكر من النوكليوتيد. قد يتم تعديل الريبو نوكليوتيدات باستخدام أي من مجموعة متنوعة من مجموعات الاستبدال. تعني "أملاح” أملاح مقبولة فسيولوجيًا وصيدليًا من المركبات المضادة لاتجاه النسخ» أي؛ أملاح
0 تحتفظ بالنشاط البيولوجي المطلوب للأوليجو نوكليوتيد الرئيسي ولا تنقل التأثيرات السامة غير المطلوبة إليه. يتم تعريف "المقاطع” باعتبارها أجزاء أصغر أو ثانوية من مناطق داخل حمض نووي مستهدف. تشتمل الأنواع "المقصرة” أو "المشذبة' من الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموضحة هنا على واحدء اثنين أو أكثر من النوكليوزيدات المحذوفة.
تعني "الآثار الجانبية" استجابات فسيولوجية تُعزى إلى علاج بخلاف الآثار المطلوية. في تجسيدات معينة؛ تتضمن الآثار الجانبية؛ دون ‎pan‏ تفاعلات موضع ‎hall‏ شذوذ اختبار وظيفة ‎Al)‏ شذوذ وظيفة الكلى» سمية الكبد؛ سمية ‎IS‏ شذوذ الجهاز العصبي ‎«all‏ وحالات الاعتلال العضلي. يعني "أوليجو نوكليوتيد أحادي الجديلة" أوليجو نوكليوتيد غير مهجن بجديلة متممة. "أوليجو نوكليوتيد معدل أحادي الجديلة' يعني أوليجو نوكليوتيد معدل غير مهجن بجديلة متممة. يتم تعريف 'مواقع"» على النحو المستخدم هناء باعتبارها مواضع قاعدة نووية مميزة داخل حمض نووي مستهدف. يعني 'تفاقم بطيء" انخفاضًا في ظهور المرض. يشير "قابل للتهجين بشكل خاص” إلى مركب مضاد لاتجاه النسخ له درجة كافية من التكملة فيما بين أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ وحمض نووي مستهدف للحث على تأثير مطلوبء بينما يتم إظهار تأثيرات ضئيلة أو لا يتم إظهار تأثيرات على أحماض نووية غير مستهدفة في ظل الظروف حيث يكون ارتباط نوعي مطلوبًاء أي» في ظل ظروف فسيولوجية في حالة تجارب في جسم ‎HS‏ الحي والمعالجات الدوائية. تشير 'ظروف تهجين صارمة" أو 'ظروف صارمة' إلى الظروف التي في ظلها سوف يهجن مركب 5 أوليجومري المتوالية المستهدفة الخاصة به؛ ولكن على عدد ضئيل من المتواليات الأخرى. يعني ‎"ST‏ يعني إنسان أو حيوان من غير البشرمختار للعلاج أو المعالجة. يشير "هدف" إلى بروتين؛ تعديله يكون مطلوبًا. يشير "جين مستهدف" إلى جين يقوم بتشفير هدف. يعني "استهداف" أو 'مستهدف" عملية تصميم واختيار مركب مضاد لاتجاه النسخ سيهجن بشكل 0 خاص ‎Lass‏ نوويًا مستهدفًا وبحث على تأثير مطلوب. يعني كل من "حمض نووي مستهدف"؛ ‎RNA"‏ مستهدف" و'مستنسخ ‎RNA‏ مستهدف" 5 ‎(ana‏ ‏نووي مستهدف" ‎Liana‏ نوويًا قادرًا على أن يتم استهدافه بواسطة المركبات المضادة لاتجاه النسخ. تعني "منطقة مستهدفة" جزءًا من حمض نووي مستهدف يتم استهداف واحد أو أكثر من المركبات المضادة لاتجاه النسخ له. 5 يعني 'مقطع مستهدف" متوالية النوكليوتيدات الخاصة بحمض نووي مستهدف يتم استهداف مركب ‎alias‏ لاتجاه النسخ له. يشير "الموقع المستهدف 5 إلى غالبية النوكليوتيد عند الموضع 5"
الخاص بمقطع مستهدف. يشير "الموقع المستهدف 3”” إلى غالبية النوكليوتيد عند الموضع 3" الخاص بمقطع مستهدف. يعني 'مقدار فعال علاجيًا" مقدار من عامل صيدلي يوفر فائدة علاجية إلى فرد. تعني 'يعالج" أو 'علاج” أو "العلاج" إعطاء تركيبة لتفعيل تعديل أو تحسين مرض أو ‎Als‏ ‏5 تعني "قواعد نووية غير معدلة" قواعد البورين أدينين ‎(A)‏ وجوانين (6)؛ وقواعد البيريميدين (7)؛ سيتوزين ‎«(C)‏ وبوراسيل ‎(U)‏ ‏يعني 'نوكليوتيد غير معدل" نوكليوتيد مكون من قواعد نووية طبيعية الحدوث؛ أشطار سكرء وروابط نوكليوزيد بيني. في تجسيدات معينة؛ يكون نوكليوتيد غير معدل عبارة عن نوكليوتيد ‎RNA‏ (أي 8]- 0-ريبو نوكليوزيدات) أو نوكليوتيد ‎DNA‏ (أي 8-70]-ديوكسي ريبو نوكليوزيد). 0 يعني 'مقطع ‎"alia‏ العديد من النوكليوزيدات المعدلة لمنح أوليجو نوكليوتيد خصائص ‎Jie‏ نشاط مثبط معزز» ألفة ارتباط متزايدة لحمض نووي مستهدف؛, أو مقاومة للتحلل بواسطة إنزيمات نوكلياز في جسم الكائن الحي. تجسيدات معينة توفر تجسيدات معينة تركيبات وطرق لتقليل إجمالي التعبير ‎Shell‏ عن ‎COORF72 mRNA‏ والبروتين. توفر تجسيدات معينة تركيبات وطرق لتقليل الصورة المتغيرة من ‎MRNA‏ المصاحبة لمسبب المرض 901»1772. توفر تجسيدات معينة طرق لعلاج؛ منع؛ تحسين؛ أو إبطاء تفاقم الأمراض المصاحبة ل 2 في فرد يكون في ‎dala‏ لذلك. أيضًا تتم دراسة طرق لتحضير عقار لعلاج؛ منع؛ أو 0 تحسين مرض مصاحب ل ‎COORFT2‏ تتضمن الأمراض المصاحبة ل 090181772 أمراض التنكس العصبي. في تجسيدات معينة؛ قد يكون مرض التنكس العصبي عبارة عن ‎ALS‏ أو ‎FID‏ في تجسيدات معينة؛ قد يكون مرض التنكس العصبي عائليًا أو متقطع الحدوث. يوفر الكشف الحالي التجسيدات المرقمة غير الحصرية التالية: التجسيد 1. مركب مشتمل على أوليجو نوكليوتيد معدل ‎modified oligonucleotide‏ يتكون من 5 12 إلى 30 من النوكليوزيدات المرتبطة ‎dug‏ متوالية قاعدة نووية تشمل على الأقل 8؛ على الأقل 9 على الأقل 10؛ على الأقل 11؛ على الأقل 12 على الأقل 13؛ على الأقل 14 على الأقل
ا على الأقل 16 على الأقل 17؛ على الأقل 18؛ على الأقل 19 أو على الأقل 20 من القواعد النووية المتعاقبة لأي من متواليات القاعدة النووية 560060685 ‎nucleobase‏ الخاصة بالمتواليات أرقام: المتواليات أرقام: 55-22 التجسيد 2. المركب الخاص بالتجسيد 1 حيث تكون متوالية القاعدة النووية الخاصة بالأوليجو 5 نوكليوتيد المعدل متممة بنسبة على الأقل 780؛ على الأقل 781 على الأقل 782 على الأقل 3. على الأقل 784 على الأقل 785 على الأقل 786 على الأقل 787 على الأقل 788 على الأقل 789 على الأقل 790 على الأقل 791 على الأقل 792 على الأقل 793 على الأقل 94 على الأقل 795 على الأقل 796؛ على الأقل 797 على الأقل 798 على الأقل 9 أو 7100 للمتوالية رقم: 1 أو المتوالية رقم 2. 0 التجسيد 3. المركب وفقًا للتجسيدين 1 و2؛ حيث يكون الأوليجو نوكليوتيد المعدل أوليجو نوكليوتيد معدل أحادي الجديلة. التجسيد 4. المركب وفقًا لأي من التجسيدات 3-1؛ حيث يشتمل الأوليجو نوكليوتيد المعدل على رابط نوكليوزيد بيني معدل واحد على الأقل. التجسيد 5. المركب الخاص بالتجسيد 4؛ حيث يكون رابط النوكليوزيد البيني المعدل الواحد على 5 الأقل عبارة عن رابط نوكليوزيد بيني من فوسفوروثيوات. التجسيد 6. المركب ‎Bg‏ للتجسيدين 4 و5؛ حيث يشتمل الأوليجو نوكليوتيد المعدل على رابط من فوسفو داي إستر واحد على الأقل. التجسيد 7. المركب الخاص بالتجسيد 5؛ حيث يكون كل رابط نوكليوزيد بيني معدل عبارة عن رابط نوكليوزيد بيني من فوسفوروثيوات. 0 التجسيد 8. المركب وفقًا لأي من التجسيدات 7-1 حيث يشمل نوكليوزيد واحد على الأقل قاعدة نووية معدلة. التجسيد 9. المركب الخاص بالتجسيد 8؛ حيث تكون القاعدة النووية المعدلة عبارة عن 5-ميثيل التجسيد 10. المركب وفقًا لأي من التجسيدات 9-1 حيث يشتمل نوكليوزيد واحد على الأقل 5 خاص بالأوليجو نوكليوتيد المعدل على سكر معدل.
التجسيد 11. المركب الخاص بالتجسيد 10؛ حيث يشتمل كل نوكليوزيد خاص بالأوليجو نوكليوتيد المعدل على سكر معدل. التجسيد 12. المركب ‎Bag‏ للتجسيدين 10 أو 11؛ حيث يكون السكر المعدل الواحد على الأقل عبارة عن سكر معدل ثنائي الحلقات.
التجسيد 13. المركب الخاص بالتجسيد 12؛ حيث يشتمل السكر ثنائي الحلقات على جسر كيميائي فيما بين الموضعين 4" و2" من السكر؛ حيث يتم اختيار الجسر الكيميائي من: ‎d=‏ ‎«4’=(CH2)2-0-2" 5 CH(R)-0-2’‏ حيث ‏ تكون على حدة ‎C1-C6 H‏ ألكيل» و01-66 ألكوكسي. التجسيد 14. المركب الخاص بالتجسيد 13 حيث يكون الجسر الكيميائي عبارة عن -4
‎CH(R)-0-2" 0‏ وحيث ‎R‏ تكون ميثيل. التجسيد 15. المركب الخاص بالتجسيد 13 حيث يكون الجسر الكيميائي عبارة عن -4 :0-2-(1)8© وحيث ‏ تكون ‎H‏ ‏التجسيد 16. المركب الخاص بالتجسيد 13 حيث يكون الجسر الكيميائي عبارة عن -4 :0-2-(1)8© وحيث ‎R‏ تكون ‎—CH2-0-CH3‏ ‏5 التجسيد 17. المركب ‎Wg‏ للتجسيدين 10 أو 11؛ حيث يشتمل السكر المعدل الواحد على الأقل على مجموعة 0-2 -ميثوكسي إيثيل. التجسيد 18. المركب ‎Bg‏ لأي من التجسيدات 10-1 أو 16-12؛ حيث يكون الأوليجو نوكليوتيد المعدل عبارة عن جابمر. التجسيد 19. المركب الخاص بالتجسيد 18؛ حيث يكون الجابمر ‎gapmer‏ عبارة عن أي من 0 جابمر ‎MOE ela 3-8-7 MOE‏ 3-10-7 جابمر ‎MOE‏ 4-8-6 جابمر 4-10-6 ‎(MOE‏ جابمر ‎MOE‏ 6-10-4؛ جابمر ‎MOE‏ 6-8-4« جابمر ‎MOE‏ 7-8-3 أو جابمر -7 ‎MOE‏ 10-3. التجسيد 20. المركب وفقًا لعنصر الحماية 5؛ حيث يشتمل الأوليجو نوكليوتيد المعدل على روابط نوكليوزيد بيني في أي من النتماذج التالية: 5005585585555000055» ‎¢SO00SSSSSSSSSSO00SS‏ ‏25 05 *4* 555555 5000000555555+ 550055 500005555555 00055 5000555555555
‎ ¢SO0000SSSSSSSSSOSS‏ 55 500555555555000 005 6 **> 55 505555555550000 أو 0000-5 0 00 حيث؛ و < رابط فوسفوروثيوات ‎«phosphorothioate linkage‏ و - رابط فوسفو داي إستر. التجسيد 19. تركيبة تشتمل على المركب وفقًا لأي تجسيد سابق أو ملح من ذلك وواحدة على الأقل من مادة حاملة أو مادة مخففة مقبولة صيدليًا. التجسيد 20. التركيبة الخاصة بالتجسيد 19؛ تشتمل بشكل إضافي على مثبط نوعي لمستنسخ 2 مضاد لاتجاه النسخ. التجسيد 21. التركيبة الخاصة بالتجسيد 20؛ حيث يكون المثبط النوعي لمستنسخ ‎COORFT2‏ ‏0 المضاد لاتجاه النسخ عبارة عن مركب مضاد لاتجاه النسخ. التجسيد 22. التركيبة الخاصة بالتجسيد 21؛ حيث يكون المركب المضاد لاتجاه النسخ عبارة عن أوليجو نوكليوتيد معدل. التجسيد 23. التركيبة الخاصة بالتجسيد 22؛ حيث يكون الأوليجو نوكليوتيد المعدل أحادي الجديلة. التجسيد 24. التركيبة الخاصة بالتجسيدات 22 أو 23؛ حيث يشتمل الأوليجو نوكليوتيد المعدل 5 على متوالية قاعدة نووية تكون متممة بنسبة على الأقل 780 على الأقل 785 على الأقل 790 على الأقل 791 على الأقل 792 على الأقل 793 على الأقل 794 على الأقل 795 على الأقل 796 على الأقل 7297 على الأقل 98/ على الأقل 299 أو 7100 لمستنسخ 2 المضاد لاتجاه النسخ. التجسيد 25. التركيبة الخاصة بالتجسيد 24؛ حيث يشتمل مستنسخ 69011772 المضاد لاتجاه 0 النسخ على متوالية القاعدة النووية للمتوالية رقم: 18. التجسيد 26. طريقة تشتمل على إعطاء حيوان المركب أو التركيبة الخاص أو الخاصة بأي تجسيد سابق. التجسيد 27. الطريقة الخاصة بالتجسيد 26 حيث يكون الحيوان هو إنسان. التجسيد 28. الطريقة الخاصة بالتجسيدات 26 و27؛ حيث يؤدي إعطاء المركب إلى منع؛ علاج؛ 5 تحسينء أو إبطاء تفاقم مرض مصاحب لذ ‎COORFT2‏
التجسيد 29. الطريقة الخاصة بالتجسيد 28؛ حيث يكون المرض المصاحب ل 0908772 ناتجًا بواسطة تمدد لتكرار هكسا نوكليوتيد. التجسيد 30. الطريقة الخاصة بالتجسيد 28؛ حيث يكون المرض المصاحب ل ‎COORFT2‏ هو التصلب الجانبي الضموري ‎(ALS)‏ الخرف الجبهي الصدغي (211)؛ متلازمة التنكس القاعدي القشري ‎«(CBD)‏ المتلازمة الباركنسونية اللانمطية؛ والتنكس الزيتوني الجسري المخيخي ‎(OPCD)‏ ‏التجسيد 31 الطريقة الخاصة بالتجسيدات 30-26 حيث يؤدي الإعطاء إلى تقليل ‎sll‏ النووية. التجسيد 32 الطريقة الخاصة بالتجسيدات 26- 1 3 حيث يؤدي الإعطاء إلى تقليل التعبير ‎hs‏ ‏عن نواتج ترجمة ‎RAN‏ المصاحبة ل ‎COORFT2‏ ‏0 0908772 عبارة عن أي من بولي-(جليسين -برولين)؛ بولي - (جليسين ‎(OY‏ وبولي - (جليسين -أرجنين). التجسيد 34. استخدام المركب أو التركيبة وفقًا لأي من التجسديات 33-1 لتصنيع دواء لعلاج التجسيد 35. مركب يتكوّن من أوليجو نوكليوتيد معدل ‎Uy‏ للصيغة التالية» أو ملح من ذلك: ‎HO o 5 NZ NH, Sr ap;‏ ‎oJ NH, 0 0 _‏ 0 0 : ‎SN 0 NH, ot NH»‏ 050 ‎TY‏ ملم ‎En “To CY‏ ‎feo © No 6 No‏ بك نات ‎Oe ١‏ ‎N NH 0‏ > و-موب ‎sy vs-h=o Co‏ محاوه ب" د 4 به الاج ‎Yi‏ ‎١ EEN‏ ات ‎R= SRN‏ ‎TE‏ لأس ‎Reg‏ ‎N NH N‏ 9 مما ‎Hg—p=o < Tr‏ يي به ‎He—f=0‏ ‏ب سا ما ‎pee‏ ‏1 وح وب 7 9 ‎HS—P=0 NH 4 A‏ ‎SRE a‏ ‎RRS N i‏ ل 9 ‎ap No 3.‏ محف ‎~O~ / 0 _‏ ب محم ‎I.‏ ‎HS—P=0 : 15‏ wat ‏دا‎ a. 0 ٠ i. . wun = 0 : ‏التجسيد 36 تركيبة تتكوّن من ملح الصوديوم من اوليجو نوكليوتيد معدل وفقا للصيغة التالية‎ 0 ax 1 0
HO. ‏ير‎ NZ NH, op N >< ‏يز‎ ‎0 N 2 > 5
NZ NH; N— ‏عي‎ ‎° oJ NH, 0 0 o ‏مدنو‎ AS! o 9 NH ‏ل‎ NH, ‏قثن‎ © So Sh ° AS © ‏.ا‎ ‎8 0 Na 0 ‏م اي مل‎ oo” 0 Na 0 0 oJ NH, Q o” ‏ومو‎ AD a 0 N NH ‏ل‎ oJ 9 A ‏نوي‎ LAU ‏مدقو‎ i
Na ‏م‎ 0 © © NSN" NH, - NH 0 Na 0 © | 0» 0 Na No ‏و‎ OS ‏وام‎ 0 NH, 0 _ [S] o-p=0 AS Q ‏0ع‎ <> N 1.3 ©
Na © So Na © No 0 9 NH, 0 06 0 ‏ب‎ ‏م‎ 0 Na 09 | A 0 1 N No "7 ‏لبه‎ wm, 7 2 NH 0
Og he sp=0 <1 IC §-h=0 SN 1 ‏ص0 يريم كيم< لا‎ © 0 | JY Ns 0 2 1S
Na ‏حم‎ 0 0 OH
NH, 0 9 i ‏.ا محلو‎
S80 oy ‏مس 9 مم‎
ND Tee 0 0 0 ‏ا‎ 7 o 0
S NH, ‏؟‎ oJ y
CL N © 0-0-0 NH 98 1° oN 2 0 5 ‏ل‎ ‏ولا ١لا 0 ألم كي لا الول‎ 0 ‏و‎ ‎0 ‎o eo. 2 oO ‏صقي‎ 0-£=0
Na Na? . To tet ‏د‎ 2. . i. RP - ‏التجسيد 37 مركب يتكوّن من اوليجو نوكليوتيد معدل وفقا للصيغة التالية أو ملح من ذلك:‎ 0 ow NH, NH,
HO. N" “NZ SNH, oY Nosy 0 LA > ‏ال‎ J) 0” No NTN 0 oJ 0 0 0 o
HS—P=0 N 9 4 Toy 9 pp 9 A H8—P=0 NH 0 4
NTN NH, s A HS-P=0 < NP Ng 0 ‏مم‎ o o ‏لما‎ 0 9 oJ 0 Y 0
HO—P=0 Ty : AS 3 ° 1 - 0 | HS—P=0 | i 0 ‏مسر مس‎ HS—p=0 ory v ‏اذ رم"‎ 0 oJ o : 0 0 -
HO-P=0 HS—P=0 NH oy Cr ‏نح‎ ‎ou? eS “Tor ‏ص‎ NH, 0 | No 0 oJ 0 1° Je HS—P=0 PSN 0
HO-P=0 Ne Sy p= ¢ J o 1 0 NN 9 N 2 0 90 oJ NH, eo . 0 sells 0 6 oJ \ MHz Hs—P=0 AS No - N
Ho-p=0 4 Ty 9 ‏مخضم‎ 0 oo
Lo) 0 J 0 Q 0 o” ° NH, HS—P=0 Tr ® oJ ‏هه‎ HS—P=0 SN o No
Hoo NH 0 LK 0 ~ 9 | A ‏يم‎ 0 0 ‏مما‎ 0 0 OH oJ 6 ‏وحكوبا‎ 8-0-0
2 ‏ع‎ ‎oq ‏ب‎ - “a 0 0 + + ‏م م الا ل‎ : ‏التجسيد 38. تركيبة تتكوّن من ملح الصوديوم من اوليجو نوكليوتيد معدل وفقا للصيغة التالية‎ 0
SY NH, NH,
HO. o N NZ NH, AS ‏رضت‎ ‏بم‎ o DY AL 6 ol 0 0 0 © ‏ودع‎ SL py o N i ‏ث8‎ NH ® O SN s-P=0 Or oe 9 34 7 ‏ا‎ <> NTN, ‏لاسي صمي ول | مم‎ NH, ‏ص‎ 0 Na 0 0 © 9 oJ 0 ‏لما‎ 0 9-0 NH © Or 0 o
Na 2 Or oo LA ‏ومو‎ N 0 ‏"ل © ا وم‎ 0 © 4 NH ~~ 0 Na 0 ‏الك‎ PN 0 ‏وريم“ كيم- لا‎ 6 ot o 0 0 0 ©o-p=0 Or ©s—p=0 Or Sd 1 Pa 0 ‏فى‎ I Ro Na © ‏و‎ NS 9 0 0 ‏حبوى‎ NH 0 NH Na 09 | A 9 oJ NH, ? N. ’ "0
Sop Os-p=0 of ON 0 0-P=0 Ne Sy : ¢ [ J _ 6 > ‏ال‎ J ® © NSN 7 ‏و ملا‎ NTN Na 0 9 oS ‏وم‎ ‎9. , ‏جب ماه‎ 0 © lo} 0 oS 8 ‏ومو © ع‎ Or Na No b= ‏ا‎ ‎ol 5 0 0 ‏ص 0 مس 9 أو‎
Na 0 0 0 oJ 0 3 0 5 NH, ‏د وقوه‎ 1 ‏ةمون‎ i ©s-p=0 AD ne 9 ‏ول‎ ‏تت‎ 4 Or ‏م‎ © No ‏ص0‎ ‎Na A Na ‏بن لجف 0 مما‎ oJ 0 0 ‏دكي ب‎
Na ‏ع 2 ع‎ .. 5 . + - - ‏م‎ 0 0 + Rr ‏ب‎ ‏التجسيد 39. مركب يتكوّن من اوليجو نوكليوتيد معدل وفقا للصيغة التالية أو ملح من ذلك:‎ o
N o NH ¢ Tow 2
HOS N NPN Tr AN ‏بم‎ o No No o oJ NH; 0 0 _
I 0
H8—p=0 aS > NH, 1S NH, 09 No Hs-P=0 ‏بح 0 بح‎
HO-P=0 pegs a Ee 0 0 0
TIS mw 5 Regt ‏ووب‎ > 9 NH o/ o PS HS-P=0 | BY 9 NH o No o No Hs—p=0 My 4 ‏لب‎ ONS 6 oJ ‏م‎ 2) NH. 0 _ [] []
HO-P=0 Or HS—P=0 NN 7 oS iJ ° vo © i v HS bo He o p= eu) ‏ب لها‎ Ra 0 6 N N 2 ‏صقم 1 محلو‎ - 1 0 "
IN AGL 0 NSN SNH, o” 0 ‏ول‎ 0 1 OH oJ
NH, 0 y 9 o a0 HS—P=0 NH p= 4 N : 34 7 ‏متم‎ CT) NERS ‏سن 7 ليا‎ 0 NH; 9 re HO-P=0 ot ‏يو‎ Sn
HS—P=0 SN 0 > ‏ال‎ ‎0 | A NN
No 0 0 = [= ‏مم محلو‎ 0 s oq ‏ب - الا ل + + 0 0 م - ب‎ : ‏التجسيد 40. تركيبة تتكوّن من ملح الصوديوم من اوليجو نوكليوتيد معدل وفقا للصيغة التالية‎ 5
0 a. 0 NH,
HO. N NP NH, NH SN 0 A LA 0 ‏لي © لي‎ 0 ‏لذ‎ NH, 0 0 [] _ ‏ص0‎ ‏مك بوه‎ N 0 © NH; oJ NH;
N © © “No © ‏وحمو‎ AQ o 0 ‏بح‎ ‎8 0 Na © A 0-p=0 LA > ‏له‎ 0 @ O N70 0 0 Na 0 0 oJ NH, 0 0 ‏وو‎ SN al NH oJ ® 9 PN 8-0-0 LL eo. © NH,
Na ‏لالد‎ © 6 NTO s-p=0 Ne 0 Na © ‏اله ل‎ N ‏ص0‎ 0 Na N NZ 0 oJ 0 0 NH, 0 P
Sie: fe ‏وح‎ 6 © 0 ‏ب‎ No Na © NTN 0 7 0 NH, 0 0 1 N 6 ‏ب أ‎ ١ ‏فى ا‎ 0 0 N N—~NZ oo | oS o Og po ¢ To ° N
S—P=0 1 ‏َم ل اسن‎ 0 1 ‏لب‎ © Oo ‏انس‎ 0
Na REE Na 0 OH ‏له‎ ‏ل‎ 0 a SE TU 2 My ooo CM ‏ب 2 | 4 اج‎ © N NN " ‏لما‎ pie 9 NH o NH, ? oJ 2 0. ©0-P=0 Ny 8-1-0 SN 4 ¢ 1 J © 0 A © ‏عير‎ ‎Na N70 Na 0 0 ‏موع‎ o-p=0 ‏ب‎ ‎Na Nel . fw “ Ze £ 0 5 - ‏في‎ ٠ ‏ب‎ ٠ 0 ‏ب ب رداب‎ ‏التجسيد 41 مركب يتكوّن من اوليجو نوكليوتيد معدل وفقا للصيغة التالية أو ملح من ذلك:‎ fo a0 NH. ¢ || 0 2
Ho. ‏اي ا‎ =N 0 2 [NH LA - Bd Ro lo) ot NH, 0 0 ‏ددحمو‎ 1 bs NH, 1 NH, 0 A ‏بيد 0 بخ< وحمو‎ 0 ‏ملس 6 8 لا‎ Ho-P=0 “Ko ~~ 0 0 0 0 4 o Hz py a ‏ص‎ ‏ب‎ N
Hoe AN HS-P=0 Or 9 ‏ع به‎ ‏ول 0 و‎ HO-p=0 a) ry R=? ‏كا اذ‎ 0 ‏لت‎ o 0 NH; == o
HO-P=0 ‏محم مي‎ Ne é yr 6 34 6 0 ‏ل‎ NH,
No NON HO-P=0 ‏دا‎ ‎0 0 1 ¢ [ N 0 o ‏لي الس‎ 9 7 Q ale 6 p= HS—P=0 2 ‏بح محبوه‎ 3 ¢ 1 Pon, o
No o 0 oJ o ‏ا وحمو احا‎ 0 6 ) . NH ‏حوب‎ Jr NH N ny
HS—P=0 Pa SN 5 > pig 6 0 N 0 NNT ‏ربريم-‎ o NH
N 0 2 == pa Lo ‏رخبم‎ ‎Y NH, 3 NH; HS—P=0 > ‏بر ال‎ b= ~N HS—P=0 Ny 6 NTN
HS—-P=0 CY jx 1 0 _ 9 No NTN 0 ‏ما‎ > © On ‏ص0‎ ‎9 ‏وحم ون‎ Hoo gy 0 0 1 + + 0 a ‏ب‎ - : ‏التجسيد 42 تركيبة تتكوّن من ملح الصوديوم من اوليجو نوكليوتيد معدل وفقا للصيغة التالية‎
— 2 9 —
HO. Lox, 1 iy ‏الما‎ * ed OL, 9 ‏ل‎ NH 0 0 o 2 ‏يرج ددم‎ 1 NH, oJ NH, y PS g Be ‏ميم‎ LX 6 ‏ل‎ NH; 0 0 0 0 ‏مم8‎ AGS 0 ‏وو‎ Or 1 NH, ‏مدطو ملس ال ونس فقي‎ Ne ‏يرج‎ ‏با‎ ey ‏ا‎ ‎ooo ه٠‎ 0 Ne == -
RENE Sd ‏ير مق ل اذا‎ ‏ما‎ Cr ‏لتك مل‎ ey
Ne” 0 ve " ° pe 2 N 1 ‏د 0 با‎ 3 oh ea o =p ¢ gy, Na é S oy Ha ‏يما‎ o” NH =A ed Lo" ‏يعم‎ ‎9 oo os deo Cy o be ) N ® = "1 @ LN 4 i» " ° o”
Na ‏ما‎ 0 Na 6 - ‏وح‎ ‎© ‏قوت ومو‎ oS ‏التجسيد 43. المركب أو التركيبة وفقًا لأي من التجسديات 25-1 أو 42-35( حيث يكون‎ ‏بشري‎ 09081772 mRNA ‏المركب قادرًا أو تكون أو التركيبة قادرة على تقليل التعبير الوراثي عن‎ ‏أو بروتين في كائن تديي.‎ التجسيد 44. المركب أو التركيبة وفقًا لأي من التجسديات 25-1 أو 42-35؛ حيث يكون المركب قادرًا أو تكون أو التركيبة قادرة على تحسين عرض واحد على الأقل خاص بالتصلب الجانبي الضموري ‎((ALS)‏ الخرف الجبهي الصدغي (210)؛ متلازمة التنكس القاعدي القشري ‎(CBD)‏ المتلازمة الباركنسونية اللانمطية؛ أو التنكس الزبتوني الجسري المخيخي ‎.(OPCD)‏ ‏التجسيد 45. المركب أو التركيبة الخاص أو الخاصة بالتجسيد 44؛ حيث يكون العرض الخاص ب ‎ALS 10‏ عبارة عن أي من القصور الحركي» القلق» ‎RETR as‏ التجسيد 46. المركب أو التركيبة ‎Gg‏ لأي من التجسديات 25-1 أو 42-35؛ حيث يكون المركب قادرًا أو تكون أو التركيبة قادرة على تأخير تفاقم المرض. التجسيد 47. المركب أو التركيبة ‎Gg‏ لأي من التجسديات 25-1 أو 42-35؛ حيث يكون المركب قادرًا أو تكون أو التركيبة قادرة على تمديد فترة البقاء على قيد الحياة. 5 التجسيد 48. المركب أو التركيبة ‎Be‏ لأي من التجسديات 25-1 أو 42-35؛ حيث يكون المركب قادرًا أو تكون أو التركيبة قادرة على تقليل نواتج ترجمة ‎RAN‏ المصاحبة ل ‎COORFT2‏
— 0 3 — التجسيد 49 المركب أو التركيبة وفقًا لأي من التجسديات 25-1 أو 42-35 حيث يكون المركب قادرًا أو تكون أو التركيبة قادرة على اختزال الصور المتغيرة من ‎MRNA‏ المصاحبة لمسبب المرض 0908772 انتقائيًا. التجسيد 50. المركب أو التركيبة ‎Gg‏ لأي من التجسديات 25-1 أو 42-35؛ حيث يكون المركب قادرًا أو تكون أو التركيبة قادرة على تقليل ‎Hall‏ النووية. التجسيد 51. مركب يتكوّن من أوليجو نوكليوتيد معدل وفقًا للصيغة التالية؛ أو ملح من ذلك: 0 ‎N 1 He‏ دم ‎i» no a ap‏ ب 7 ب 0 ‎NH,‏ ‎oe AS ° 2 NH, 1 NH,‏ .ا 9 ‎No HS—P=0 AS‏ 6 ‎١ No‏ ا ‎No‏ 9 نما ‎Rg‏ لما 5 0 أ ود وحم ون ‎HR CL‏ ا ‎b=; RA‏ ‎o NH; 0 NH; ey o‏ ° ‎NH,‏ ب 0 ‎١ 5 CL, 7 IN CL‏ ‎pg = ١ "+‏ 0 0 مما ‎=e‏ ميم يب ملم ‎PN ) / OH oJ‏ 0 0 0* يم 0 ‎or‏ محون 9 ‎hed‏ ‎"ELLE No)‏ ص ‎hy NH, 2 ot i‏ ‎Ha-f=o ap HO g 0 eu‏ به وحمو ‎Heo‏ ‏التجسيد 52. طريقة تشتمل على إعطاء حيوان المركب الخاص بالتجسيد 51. التجسيد 53. الطريقة الخاصة بالتجسيد 52؛ حيث يكون الحيوان هو إنسان. التجسيد 54 الطريقة الخاصة بالتجسيد 53« حيث يؤدي الإعطاء إلى تثبيط 4002 التجسيد 55. الطريقة الخاصة بالتجسيد 53؛ حيث يؤدي الإعطاء إلى ‎(aie‏ علاج؛ تحسين؛ أو إبطاء تفاقم مرض مصاحب ل ‎COORFT2‏ ‏التجسيد 56. الطريقة الخاصة بالتجسيد 55؛ حيث يكون المرض المصاحب ل ‎COORFT2‏ ناتجًا بواسطة تمدد لتكرار هكسا نوكليوتيد.
التجسيد 57 الطريقة الخاصة بالتجسيد 55 حيث يكون المرض المصاحب ل ‎CO90RF72‏ هو أي من التصلب الجانبي الضموري (81.5)؛ الخرف الجبهي الصدغي ‎¢(FTD)‏ متلازمة التنكس القاعدي القشري ‎(CBD)‏ المتلازمة الباركنسونية اللانمطية؛ أو التنكس الزيتوني الجسري المخيخي ‎(OPCD)‏ . التجسيد 58 الطريقة الخاصة بالتجسيد 53« حيث يؤدي ‎f‏ لإعطاء إلى تقليل البؤر النووية. التجسيد 59. الطريقة الخاصة بالتجسيد 53؛ حيث يؤدي الإعطاء إلى تقليل التعبير الوراثي عن نواتج ترجمة ‎RAN‏ المصاحبة ل 090181772. التجسيد 60. الطريقة الخاصة بالتجسيد 59« حيث تكون نواتج ترجمة ‎RAN‏ المصاحبة ل 2 عبارة عن أي من بولي -(جليسين -برولين)؛ بولي- (جليسين -ألانين)؛ وبولي - ‎FIC ) 10‏ جليسين- أر< جنين). التجسيد 61. تركيبة تتكوّن من ملح الصوديوم من أوليجو نوكليوتيد معدل ‎By‏ للصيغة التالية: ‎a‏ ‎N 0‏ ‎Tr N He‏ ¢ جلا ‎HO N"“N""NH, 4 NH‏ ‎S ° 1 o ae 0‏ ‎oJ NH, 0 0 P‏ 6 ‎NH, iJ NH,‏ : بن مدب 5 ل ‎An (Fa ١‏ ‎Na © 0 Ne‏ © لبا ”0 ‎oJ NH; 0 yy‏ 0 ‎o-p= >‏ 9 ‎i‏ ا م محا 0 ‎١ ١ TL,‏ © ‎oy‏ | ولا ١لا‏ 09و 0 ‎Na‏ ‏لما ‎No woo‏ سما © مما ‎oJ NH o 9 NH,‏ © ‎A 0”‏ وحمو ير ‎0-P=0‏ ‎Ne 6 CL, Na” é CL, og 0 ad NH,‏ ‎ee‏ ‏د جك ا ‎eC‏ كح ‎١ 0‏ ° مم 6 دير له 9 ‎N Nn 6‏ ا ‎SN‏ محموة ‎CL, Na © 0 : OH oJ‏ 0 م ‎oo R=‏ ‎ne N‏ 0 ‎TL‏ ° 1 : للم ‎oy‏ موه ‎Na. ey 0 / _‏ ‎NH, Q 1 i‏ > مم 90-0 يرا مفو يسك ‎Na 0 0 Na ° N‏ الما ما به ‎©o-p=0‏ مدقو ‎Ne‏ : لمم التجسيد 62 طريقة تشتمل على إعطاء حيوان التركيبة الخاصة بالتجسيد 60 التجسيد 63. الطريقة الخاصة بالتجسيد 62؛ حيث يكون الحيوان هو إنسان.
التجسيد 64. الطريقة الخاصة بالتجسيد 63؛ حيث يؤدي الإعطاء إلى تثبيط ‎COORFT2‏ ‏التجسيد 65. الطريقة الخاصة بالتجسيد 62؛ حيث يؤدي الإعطاء إلى ‎(aie‏ علاج؛ تحسين؛ أو إبطاء تفاقم ‎(gaye‏ مصاحب ل ‎COORFT2‏ ‏التجسيد 66. الطريقة الخاصة بالتجسيد 65؛ حيث يكون المرض المصاحب ل 0908772 ناتجًا بواسطة تمدد لتكرار هكسا نوكليوتيد. التجسيد 67. الطريقة الخاصة بالتجسيد 65؛ حيث يكون المرض المصاحب ل 09081772 هو أي من التصلب الجانبي الضموري ‎(ALS)‏ الخرف الجبهي الصدغي ‎(FID)‏ متلازمة التنكس القاعدي القشري ‎(CBD)‏ المتلازمة الباركنسونية اللانمطية؛ أو التنكس الزيتوني الجسري المخيخي ‎.(OPCD)‏ ‏10 التجسيد 68 الطريقة الخاصة بالتجسيد 63؛ حيث يؤدي الإعطاء إلى تقليل ‎sll‏ النووية. التجسيد 69. الطريقة الخاصة بالتجسيد 63؛ حيث يؤدي الإعطاء إلى تقليل التعبير الوراثي عن نواتج ‎RAN daa yi‏ المصاحبة ل ‎.COORF72‏ ‏التجسيد 70. الطريقة الخاصة بالتجسيد 09« حيث تكون نواتج ترجمة ‎RAN‏ المصاحبة ل 2 عبارة عن أي من بولي -(جليسين -برولين)؛ بولي- (جليسين -ألانين)؛ وبولي - 5 (جليسين-أرجنين). المركبات المضادة لاتجاه النسخ تتضمن المركبات الأوليجومرية؛ على سبيل المثال لا الحصرء أوليجو نوكليوتيدات؛ أوليجو نوكليوزيدات؛ نظائر أوليجو نوكليوتيد. عوامل محاكية لأوليجو نوكليوتيد؛ المركبات المضادة لاتجاه النسخ؛ الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ؛ 5 ‎SIRNAS‏ قد يكون مركب أوليجومري ‎lad‏ ‏0 الاتجاه ‎"mall‏ لحمض نووي مستهدف؛ مما يعني أنه قادر على الخضوع إلى تهجين بحمض نووي مستهدف من خلال الارتباط بالهيدروجين. في تجسيدات معينة؛ يكون لمركب ‎alias‏ لاتجاه النسخ متوالية قاعدة نووية تشتمل؛ عند كتابتها في الاتجاه من 5" إلى 3؛ على المتمم العكسي للمقطع المستهدف من حمض نووي مستهدف يتم استهدافه بالنسبة له. في هذه التجسيدات المحددة؛ يكون لأوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ 5 متوالية قاعدة نووية تشتمل؛ عند كتابتها في الاتجاه من 5" إلى 03 على المتمم العكسي للمقطع المستهدف من حمض نووي مستهدف يتم استهدافه بالنسبة له.
في تجسيدات معينة؛ يكون مركب مضاد لاتجاه النسخ مستهدف لحمض نووي ل 09081772 بطول من 12 إلى 30 وحدة ثانوية. بصياغة أخرى؛ تكون هذه المركبات المضادة لاتجاه النسخ مكونة من 2 إلى 30 وحدة ثانوية مرتبطة. في تجسيدات معينة؛ يكون المركب المضاد لاتجاه النسخ ‎Use‏ ‏من 8 إلى 80؛ من 12 إلى 50؛ من 15 إلى 30؛ من 18 إلى 24؛ من 19 إلى 22؛ أو 20 من الوحدات الثانوية المرتبطة. في تجسيدات معينة؛ تكون المركبات المضادة لاتجاه النسخ بطول من 8؛ 9 ]161514131 23222120191817 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49« 50 51 52 53 54 55 وي 57 قي 59 60 61 62 63 64 65 66 67« 68« 69« 70 712071 13 74 715 716 77 78 719 أو 80 من الوحدات الثانوية 0 المرتبطة؛ أو نطاق تم تعريفه بواسطة اثنين من القيم السابقة. في بعض التجسيدات يكون المركب المضاد لاتجاه النسخ هو أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه ‎ail)‏ وتكون الوحدات الثانوية المرتبطة هي النوكليوزيدات. في تجسيدات معينة قد تكون الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ المستهدفة لحمض نووي ل ‎COORFT2‏ مقصرة أو مشذبة. على سبيل المثال؛ قد يتم حذف وحدة ثانوية فردية من الطرف 5" ‎cud) 5‏ عند الموضع 5”)؛ أو على نحو بديل من الطرف 73 (التشذيب عند الموضع 3"). قد يحتوي مركب مضاد لاتجاه النسخ مستهدف لحمض نووي ل 0908772 مقصر أو مشذب على اثنتين من الوحدات الثانوية محذوفة من الطرف 5" أو على نحو بديل قد يحتوي على اثنتين من الوحدات الثانوية المحذوفة من الطرف 3" من المركب المضاد لاتجاه النسخ. على نحو بديل؛ قد يتم تشتيت النوكليوزيدات المحذوفة خلال المركب المضاد لاتجاه النسخ؛ على سبيل المثال» في مركب 0 مضاد لاتجاه النسخ محتوي على نوكليوزيد محذوف من الطرف 5 ونوكليوزيد واحد محذوف من الطرف 3". عندما توجد وحدة ثانوية إضافية فردية في مركب مضاد لاتجاه النسخ مطوّلء قد يتم وضع الوحدة الثانوية الإضافية عند الطرف 5" أو 3 من المركب المضاد لاتجاه النسخ. عندما توجد اثنين أو أكثر من الوحدات الثانوية الإضافية؛ قد تكون الوحدات الثانوية المضافة مجاورة لبعضها البعض؛ 5 على سبيل المثال» في مركب مضاد لاتجاه النسخ محتوي على اثنتين من الوحدات الثانوية المضافة إلى الطرف 5” (الإضافة عند الموضع 5”)؛ أو على نحو بديل إلى الطرف 3” (الإضافة
عند الموضع 3”)؛ من المركب المضاد لاتجاه النسخ. على نحو بديل؛ قد يتم تشتيت الوحدات الثانوية المضافة خلال المركب المضاد لاتجاه النسخ؛ على سبيل المثال» في مركب مضاد لاتجاه النسخ محتوي على وحدة ثانوية واحدة مضافة إلى الطرف 5" ووحدة ثانوية واحدة مضافة إلى الطرف 3 قد يكون من الممكن زيادة أو تقليل طول مركب مضاد لاتجاه النسخ, مثل أوليجو نوكليوتيد مضاد
لاتجاه النسخ, و/أو إدخال قواعد غير متوافقة بدون إزالة النشاط. على سبيل المثال» في ‎Woolf et‏ ‎(Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA 89:7305-7309, 1992) al.‏ تم اختبار سلسلة من الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ بطول قواعد نووية 25-13 ‎Lad‏ يتعلق بقدرتها على الحث على حدوث انشطار ل ‎RNA‏ مستهدف في نموذج حقن خلية بيضة. كانت الأوليجو نوكليوتيدات المضادة
0 الاتجاه النسخ بطول 25 قاعدة نووية مع 8 أو 11 قاعدة غير متوافقة بالقرب من أطراف الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ قادرة على توجيه انشطار نوعي إلى ‎MRNA‏ المستهدف, بالرغم من كونه إلى مدى أقل من الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ التي لم تحتو على أية قواعد غير متوافقة. بالمثل؛ تم تحقيق استهداف انشطار نوعي باستخدام أوليجو نوكليوتيدات مضادة لاتجاه النسخ من 13 قاعدة نووية؛ متضمنة تلك المحتوية على 1 أو 3 من القواعد غير المتوافقة.
أوضح ‎dd.
Natl.
Cancer Inst. 93:463-471( Gautschi et al.‏ مارس 2001( قدرة أوليجو نوكليوتيد به تكامل بنسبة 7100 ل ‎mRNA‏ 6501-2 ومحتوي على 3 قواعد غيرمتوافقة مع ‎bel—xL‏ ‎mRNA‏ على تقليل التعبير الوراثي عن كل من ‎bel=xLg bel=2‏ في المعمل وفي جسم الكائن الحي. علاوة على ذلك أوضح الأوليجو نوكليوتيد هذا نشاط ضد الورم فعال في جسم الكائن الحي. ‎(Nuc.
Acid.
Res. 16:3341-3358,1988) Dolnick y Maher idl‏ سلسلة من الأوليجو
0 نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ بها 14 قاعدة نووية مترادفة؛ والأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ بها 28 و42 قاعدة نووية مكونة من متوالية من اثنين أو ثلاثة من الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ المترادفة؛ على التوالي» فيما يتعلق بقدرتها على إيقاف ترجمة ‎DHFR‏ ‏بشري في تجرية خلية شبكية لأرنب. كان كل من الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الثلاثة المشتملة على 14 قاعدة نووية بمفرده قادرًا على تثبيت الترجمة؛ بالرغم من أنه عند مستوى
5 أكثر اعتدالاً من الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ المحتوي على 28 أو 42 قاعدة نووية. بواعث المركب المضاد لاتجاه النسخ
في تجسيدات معينة؛ قامت المركبات المضادة لاتجاه النسخ المستهدفة لحمض نووي ل 0901772 على نحو كيميائي بتعديل الوحدات الثانوية الموضوعة في أنماط أو بواعث؛ لمنح المركبات المضادة لاتجاه النسخ خصائص ‎Jie‏ نشاط مثبط معزز» ألفة ارتباط متزايدة لحمض نووي مستهدف, أو مقاومة للتحلل بواسطة إنزيمات نوكلياز في جسم الكائن الحي.
تحتوي المركبات المضادة لاتجاه النسخ الخيمرية نمطيًا على منطقة واحدة على الأقل معدلة بحيث يتم منح مقاومة متزايدة لتحلل النوكلياز» امتصاص خلوي متزايد؛ ألفة ارتباط متزايدة للحمض النووي المستهدف؛ و/أو نشاط مثبط متزايد. قد تعمل منطقة ثانية من مركب مضاد لاتجاه النسخ خيمري اختيارتًا كركيزة ل 11 ‎RNase‏ لنوكلياز داخلي خلوي؛ تقوم بإجراء انشطار لجديلة ‎RNA‏ الخاصة ب ‎RNA:DNA‏ مزدوج.
يتم اعتبار المركبات المضادة لاتجاه النسخ المحتوية على باعث جابمر مركبات مضادة لاتجاه النسخ خيميرية. في جابمر يتم وضع منطقة داخلية محتوية على العديد من النوكليوتيدات التي تدعم انشطار ‎Lad RNaseH‏ بين المناطق الخارجية المحتوية على العديد من النوكليوتيدات المتميزة كيميائيًا عن النوكليوزيدات الخاصة بالمنطقة الداخلية. في حالة أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ محتوي على باعث جابمرء يعمل مقطع الفجوة بشكل عام باعتباره الركيزة لانشطار النوكلياز
5 الداخلي؛ بينما تشتمل المقاطع الجناحية على نوكليوزيدات معدلة. في تجسيدات معينة؛ يتم تمييز المناطق الخاصة بجابمر بواسطة أنواع أشطار السكرالمشتمل كل منها على منطقة مميزة. قد تتضمن أنواع أشطار السكر التي يتم استخدامها لتمييز المناطق الخاصة بجابمر في بعض التجسيدات ‎—B‏ ‏0-ريبو نوكليوزيدات؛ ‎(SoD‏ ريبو نوكليوزيدات؛ 2'-نوكليوزيدات معدلة (قد تتضمن 2”- نوكليوزيدات معدلة هذه 27-1101 و0113-0-2؛ من بين أخرى)؛ ونوكليوزيدات معدلة لسكر
شائي الحلقات (قد تتضمن النوكليوزيدات المعدلة للسكر ثنائي الحلقات هذه تلك المحتوية على جسر 0112(0-0-2)-”4؛ حيث ‎=n‏ 1 أو ‎=n‏ 2 و:0112-0-012-2-:4). يُفضل؛ تشتمل كل منطقة متميزة على أشطار سكر غير منتظمة. كثيرًا ما يتم وصف ‎Cael‏ الجناح - الفجوة - الجناح باعتباره 74-7-27» حيث "1" تمثل طول منطقة الجناح 5" "7" تمثل طول منطقة الفجوة؛ و72" ‎Jia‏ طول منطقة الجناح 3”. على النحو المستخدم هناء يكون لجابمر موصوف باعتبارة ‎X="‏
2-2" تشكيل بحيث يتم وضع مقطع الفجوة بشكل مباشر بجوار كل من المقطع الجناحي عند الموضع 5" والمقطع الجناحي 3". ومن ثم؛ لا توجد نوكليوتيدات متداخلة فيما بين المقطع الجناحي
عند الموضع 5” ومقطع الفجوة»؛ أو مقطع الفجوة والمقطع الجناحي 3”. يمكن أن يشتمل أي من المركبات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة هنا على باعث جابمر. في بعض التجسيدات؛ 36 و7 تكونا متشابهتين» في تجسيدات أخرى تكونا مختلفتين. في تجسيد مفضل؛ 7 تكون فيما بين 8 و15 من النوكليوتيدات. ‎X‏ 57 أو 7 يمكن أن تكون ‎Ul‏ من 5-4-3201 6» 7ق 10.9 12.11 161514013 18:17 20.19؛ 30:25 أو أكثر من النوكليوتيدات. ومن ‎ad‏ تتضمن الجابمرات الموصوفة ‎lia‏ بدون حصر؛ على سبيل المثال 5-10-5 4-10-5« 4-10-4؛ 4- 3-0 3-10-3 2-10-2 5-و-ي 4-9-5« 5-9-4« 5-8-5« 4-8-5« 5-8-4« 5- 5-7 5-7-4 4-7-5. أو 4-7-4 في تجسيدات معينة؛ يحتوي المركب المضاد لاتجاه النسخ على باعث 'وينجمر ‎wingmer‏ محتوي 0 على تشكيل جناح ‏ فجوة أو فجوة - جناح؛ أي تشكيل 1-7 أو 7-27 كما هو موصوف ‎Lad‏ سبق لتشكيل الجابمر. ومن ‎ead‏ تتضمن تشكيلات ونجمر الموصوفة هناء دون حصرء على سبيل المثال 5- 10< 4-8« 12-4 4-12 14-3 2-16 1-18 10-23-10 10-1 2-6 13-2 5- ‎١3‏ -8. أو 8-6 في تجسيدات معينة؛ تتضمن المركبات المضادة لاتجاه النسخ المستهدفة لحمض نووي ل 5 09081772 باعث جابمر 5-10-5. في تجسيدات معينة؛ المركبات المضادة لاتجاه النسخ المستهدفة لحمض نووي ل 09081772 باعث جابمر 5-8-5 في تجسيدات معينة؛ تشتمل المركبات المضادة لاتجاه النسخ المستهدفة لحمض نووي ل 0901172 على تعديلات على السكر في أي من الأنماط التالية: ‎ceeekkdddddddkkeee‏ ‎¢ckekddddddddkekee § <kekeddddddddekeke «ekddddddddekekeee «eekkddddddddkkeee 0‏ حيث؛ = نوكليوزيد معدل من 2'-0-ميثوكسي إيثيل ‎d‏ = 2"-ديوكسي نوكليوزيد» و ‎=k‏ توكليوزيد ‎CEt‏ ‏25 في تجسيدات معينة؛ يشتمل مركب مضاد لاتجاه النسخ مستهدف لحمض 5550( ل ‎COORFT2‏ على باعث فجوة ضيقة. في تجسيدات معينة.؛ يشتمل أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ بفجوة ضيقة
مستهدف لحمض نووي ل 09081772 على مقطع فجوة من 89 7 أو 26 ديوكسي نوكليوتيدات موضوعة بشكل مباشر بجوار وفيما بين المقاطع الجناحية الخاصة ب 5؛ 4 3. 2؛ أو 1 من النوكليوزيدات المعدلة كيميائيًا. في تجسيدات معينة؛ يشتمل التعديل الكيميائي على سكر ثنائي الحلقات. في تجسيدات معينة؛ يشتمل السكر ثنائي الحلقات على جسر من الموضع 4" إلى الموضع 2" مختار من بين: الجسر ”0112(0-0-2)-”4؛ حيث « تكون 1 أو 2؛ و-012-”4 '0-0112-2. في تجسيدات معينة؛ يشتمل السكر ثنائي الحلقات على جسر -0-(01)003-:4 8027 تجسيدات معينة؛ يشتمل التعديل الكيميائي على 2”-شطر سكر معدل غير ثنائي الحلقات. في تجسيدات معينة؛ يشتمل 2”-شطر السكر المعدل غير ثنائي الحلقات على مجموعة 2-0 = ميثيل إيثيل أو مجموعة 0-2- ميثيل. 0 الأحماض النووية المستهدفة؛ المناطق المستهدفة ومتواليات النوكليوتيد تتضمن متواليات النوكليوتيد التي تقوم بتشفير 090141772؛ دون ‎juan‏ ما يلي: متمم الوصول إلى بنك الموروثات رقم ‎NM_001256054.1‏ (المتضمن هنا باعتباره المتوالية رقم: 1)؛ متمم الوصول إلى بنك الموروثات رقم ‎NT_008413.18‏ المشذب من قاعدة نووية من 27535000 إلى 27565000 (المتضمن هنا باعتباره المتوالية رقم: 2)؛ الوصول إلى بنك الموروثات رقم 5 30068108.1 (المتضمن هنا باعتباره المتوالية رقم: 3)؛ الوصول إلى بنك الموروثات رقم ‎NM_018325.3‏ (المتضمن هنا باعتباره المتوالية رقم: 4)؛ الوصول إلى بنك الموروثات رقم 1 ا(لمتضمن هنا باعتباره المتوالية رقم: 5 الوصول إلى بنك الموروثات رقم ‎NM_145005.5‏ (المتضمن هنا باعتباره المتوالية رقم: 6)؛ الوصول إلى بنك الموروثات رقم 1 را(لمتضمن هنا باعتباره المتوالية رقم: ‎oT‏ الوصول إلى بنك الموروثات رقم ‎BUI94591.1 0‏ (المتضمن هنا باعتباره المتوالية رقم: 8)» محدد المتوالية ‎4141_014_A‏ ‏(المتضمن هنا باعتباره المتوالية رقم: 9)؛ ومحدد المتوالية ‎4008_73_A‏ (المتضمن هنا باعتباره المتوالية رقم: 10)؛ والوصول إلى بنك الموروثقات رقم ‎NW_001101662.1‏ المشذب من النوكليوزيدات من 8522000 إلى 8552000 (المتضمن هنا باعتباره المتوالية رقم: 11). يتم إدراك أن المتوالية الموضحة في كل متوالية رقم في الأمثلة المتضمنة هنا تكون مستقلة عن أي 5 تعديل يتم إجراؤه على شطر سكرء رابط نوكليوزيد بيني أو قاعدة نووية. بهذه الكيفية؛ قد تشتمل المركبات المضادة لاتجاه النسخ المحددة بواسطة متوالية رقم على؛ على حدة؛ واحد أو أكثر من
التعديلات التي تم إجراؤها على شطر سكرء رابط نوكليوزيد بيني؛ أو قاعدة نووية. توضح المركبات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة بواسطة ‎(Isis No) Isis Number‏ توليفة من متوالية القاعدة النووية وباعث. في تجسيدات معينة؛ تكون منطقة مستهدفة عبارة عن منطقة محددة ‎US‏ خاصة بالحمض النووي المستهدف. على سبيل المثال؛ قد تشتمل منطقة مستهدفة على ‎UTR 37 UTR‏ 5 إكسون؛ إنترون» موصل إكسون/إنترون؛ منطقة تشفير» منطقة بدء ترجمة؛ ‎dilate‏ إنهاء ‎dan jill‏ أو منطقة حمض نووي محددة أخرى. يمكن الحصول على المناطق المحددة هيكليًا ل ‎COORFT2‏ عن طريق رقم وصول من قواعد البيانات المتواليات ‎NCBI Jie‏ ويتم تضمين هذه المعلومات عنا كمرجع. في تجسيدات معينة؛ قد تشتمل منطقة مستهدفة على المتوالية من موقع مستهدف 5 خاص بمقطع 0 مستهدف واحد ‎Jab‏ المنطقة المستهدفة إلى موقع مستهدف 3 ‎ald‏ بمقطع مستهدف لآخر داخل نفس المنطقة المستهدفة. يتضمن الاستهداف تحديد مقطع مستهدف واحد على الأقل يتهجن به مركب مضاد لاتجاه النسخ؛ بحيث يحدث تأثير مطلوب. في تجسيدات ‎dime‏ يتمثل التأثير المطلوب في انخفاض في مستويات حمض نووي مستهدف ل ‎mRNA‏ في تجسيدات ‎cine‏ يتمثل التأثير المطلوب في انخفاض 5 مستوبيات البروتين المشفر بواسطة الحمض النووي المستهدف أو تغير ‎ha‏ ظاهري مصاحبة للحمض النووي المستهدف. قد تحتوي منطقة مستهدفة على واحد أو أكثر من المقاطع المستهدفة. قد تتداخل العديد من المقاطع المستهدفة داخل منطقة مستهدفة. على نحو بديل؛ قد تكون غير متداخلة. في تجسيدات معينة؛ يتم فصل المقاطع المستهدفة داخل منطقة مستهدفة بواسطة ما لا يزيد عن حوالي 300 من 0 النوكليوتيدات. في تجسيدات معينة؛ يتم فصل المقاطع المستهدفة داخل منطقة مستهدفة بواسطة عدد من النوكليوتيدات يبلغ؛ يبلغ حوالي؛ لا يتعدى لا يتعدى حوالي؛ 250« 200؛ 150 100< 90؛ 0 60« 50؛ 40« 30؛ 20 أو 10 نوكليوتيدات على الحمض النووي المستهدف؛ أو يكون عبارة عن نطاق محدد بواسطة أي اثنتين من القيم السابقة. في تجسيدات معينة؛ يتم فصل المقاطع المستهدفة داخل منطقة مستهدفة بواسطة ما لا يزيد عن» أو ما لا يزيد عن حوالي» 5 نوكليوتيدات 5 على الحمض النووي المستهدف. في تجسيدات معينة؛ تكون المقاطع المستهدفة متجاورة. تتم دراسة
المناطق المستهدفة المحددة بواسطة نطاق محتوي على حمض نووي بادئ يكون عبارة عن أي من المواقع المستهدفة 5” أو المواقع المستهدفة 3” المدرجة هنا. قد توجد المقاطع المستهدفة الملائمة في ‎UTR‏ ”5؛ منطقة تشفير؛ ‎UTR‏ 37؛ إنترون؛ إكسون؛ أو موصل إكسون/إنترون. تكون المقاطع المستهدفة المحتوية على رامزة بدء أو رامزة إيقاف أيضًا عبارة عن مقاطع مستهدفة ملائمة. قد يستثني مقطع مستهدف ملائم بشكل خاص منطقة محددة هيكليًا معينة مثل رامزة البدء أو رامزة الإيقاف. قد يتضمن تحديد المقاطع المستهدفة الملائمة ‎Ale‏ تتعلق بمتوالية حمض نووي مستهدف بمتواليات أخرى خلال مجموعة العوامل الوراثية. على سبيل ‎(JU‏ قد يتم استخدام خوارزم 7 لتحديد مناطق التشابه بين الأحماض النووية المختلفة. يمكن أن تمنع هذه المقارنة اختيار متواليات المركب المضاد لاتجاه النسخ التي قد تتهجن بطريقة غير نوعية بمتواليات بخلاف حمض نووي مستهدف مختار (أي؛ متواليات غير مستهدفة أو خارج نطاق الاستهداف). قد يكون هناك تنوع في النشاط (على سبيل ‎JU‏ كما هو محدد بنسبة مئوية من انخفاض مستويات الحمض النووي المستهدف) للمركبات المضادة لاتجاه النسخ داخل منطقة مستهدفة. في تجسيدات معينة؛ تكون الانخفاضات في مستويات ‎mRNA‏ 090181772 دالة على تثبيط التعبير 5 الوراثي عن 0908772. تكون الانخفاضات في مستويات بروتين 09081772 دالية أيضًا على تثبيط التعبير الوراثي عن ‎mRNA‏ المستهدف. يكون الانحفاض في وجود بور ‎COORFT2 RNA‏ الممددة دالاً على تثبيط التعبير الوراثي عن ‎.COORFT2‏ بشكل إضافي؛ تكون تغيرات النمط الظاهري دالة على تثبيط التعبير الوراثي عن ‎\CIORFT2‏ على سبيل المثال؛ قد تكون دالة الحركة والتنفس المحسنة دالة على تثبيط التعبير ‎Shall‏ عن 09081772. 0 التهجين في بعض التجسيدات؛ يحدث التهجين فيما بين مركب مضاد لاتجاه النسخ تم الكشف عنه هنا وحمض نووي ل ‎.COORFT2‏ تنطوي الآلية الأكثر شيوعًا الخاصة بالتهجين على ارتباط بهيدروجين (على سبيل المثال؛ من نوع ‎Hoogsteen «Watson—Crick‏ أو ‎Hoogsteen‏ عكسي) فيما بين القواعد النووية المتممة الخاصة بجزيئات الحمض النووي. 5 يمكن أن يحدث التهجين في ظل ظروف متنوعة. تكون الظروف الصارمة معتمدة على المتوالية ويتم تحديدها بواسطة طبيعة وتركيبة جزيئات الحمض النووي التي سيتم تهجينها.
تكون طرق تحديد ما إذا كانت متوالية قابلة للتهجين بشكل خاص بحمض نووي مستهدف معروفة جيدًا في المجال. في تجسيدات معينة؛ تكون المركبات المضادة لاتجاه النسخ المتوفرة هنا قابلة للتهجين بشكل خاص باستخدام حمض نووي ل ‎.COORFT2‏ ‏التكملة
يكون مركب مضاد لاتجاه النسخ وحمض نووي مستهدف متممين لبعضهما البعض عندما يمكن أن يرتبط عدد كافي من قواعد نووية خاصة بالمركب المضاد لاتجاه النسخ من خلال ارتباط بهيدروجين بالقواعد النووية المناظرة الخاصة بالحمض النووي المستهدف؛ بحيث سيحدث تأثير مطلوب ‎(Ae)‏ سبيل ‎(JU)‏ التثبيط المضاد لاتجاه النسخ الخاص بحمض نووي مستهدف؛ مثل حمض نووي ل ‎(COORFT2‏
0 قد يتم تعديل القواعد النووية غير المتممة فيما بين مركب مضاد لاتجاه النسخ وحمض نووي ل 2 شربطة أن يظل المركب المضاد لاتجاه النسخ قادرًا على التهجين بشكل خاص بحمض نووي مستهدف. علاوة على ذلك؛ قد يتهجن مركب مضاد لاتجاه النسخ على واحد أو أكثر من مقاطع حمض نووي ل ‎COORFT2‏ بحيث لا يتم تضمين المقاطع المتداخلة أو المتجاورة في حدث التهجين ‎lo)‏ سبيل ‎(JB‏ بنية حلقية؛ بنية غيرمتوافقة أو على شكل دبوس شعر).
5 في تجسيدات معينة؛ تكون المركبات المضادة لاتجاه النسخ التي تم توفيرها هناء أو ‎gia‏ مخصص منهاء أو تكون على الأقل؛ متسة بسبة 70)ن 180 385 386 387 788 189 3190 191 2 94 95 196 197 198 799 أو 0 لحمض نووي ل ‎«COORFT2‏ ‏منطقة مستهدفة؛ مقطع مستهدف؛ أو جزء مخصص منها. يمكن تحديد النسبة المئوية لتكملة مركب مضاد لاتجاه النسخ باستخدام حمض نووي مستهدف باستخدام الطرق الروتينية.
0 على سبيل المثال؛ سيمثل مركب مضاد لاتجاه النسخ حيث تكون من 18 إلى 20 من القواعد النووية الخاصة بالمركب المضاد لاتجاه النسخ متممة لمنطقة مستهدفة؛ وعلى هذا ستتهجن بشكل ‎ala‏ ¢ تكملة بنسبة 790. في هذا المثال» قد يتم تجميع القواعد النووية المتبقية غير المتممة أو نشرها مع القواعد النووية المتممة ولا تحتاج إلى أن تكون متجاورة مع بعضها البعض أو مع القواعد النووية المتممة. بهذه الكيفية؛ سيكون لمركب مضاد لاتجاه النسخ بطول 18 قاعدة نووية مشتمل
5 على 4 (أربعة) من القواعد النووية غير المتممة التي تكون محاطة بواسطة اثنتين من المناطق المتممة بشكل تام بالحمض النووي المستهدف 777.8 من إجمالي التكملة بالحمض النووي
المستهدف وعلى هذا سيكون واقعًا في مجال الاختراع الحالي. يمكن تحديد النسبة المئوية لتكملة مركب مضاد لاتجاه النسخ باستخدام منطقة من حمض نووي مستهدف على نحو روتيني باستخدام برامج ‎(basic local alignment search tools) BLAST‏ وبرامج ‎PowerBLAST‏ المعروفة في الفن )410 403 ,215 ,1990 ‎Madden y Zhang ‘Altschul et al., J.
Mol.
Biol.,‏ ‎(Genome Res., 1997, 7, 649 656 5‏ يمكن تحديد التجانس بالنسبة المئوية؛ تطابق المتوالية أو التكملة؛ بواسطة؛ على سبيل ‎«JUall‏ برنامج ‎«Wisconsin Sequence Analysis Package) Gap‏ الإصدار 48 ‎Genetics Computer Group, University Research Park, Madison <Unix‏ ‎«(Wis‏ باستخدام الإعدادات الافتراضية؛ التي تستخدم خوارزم ‎Adv.
Appl. ) Waterman y Smith‏
‎.(Math., 1981, 2, 482 489‏ 10 في تجسيدات معينة؛ تكون المركبات المضادة لاتجاه النسخ التي تم توفيرها هناء أو جزءِ مخصص منهاء متممة بشكل تام (أي؛ ‎ALS‏ بنسبة 7100) لحمض نووي مستهدف؛ أو جزءِ مخصص منه. على سبيل ‎JU‏ قد يكون مركب مضاد لاتجاه النسخ متممًا بشكل تام لحمض نووي ل 2 ...أو منطقة مستهدفة؛ أو مقطع مستهدف أو متوالية مستهدفة ‎die‏ على النحو المستخدم هناء تعني 'متمم بشكل تام" أن تكون كل قاعدة نووية خاصة بمركب مضاد لاتجاه النسخ قادرة على إقران قاعدة بدقة مع القواعد النووية المناظرة خاصة بحمض نووي مستهدف. على سبيل المثال؛ يكون مركب مضاد لاتجاه النسخ به 20 قاعدة نووية متممًا بشكل تام بمتوالية مستهدفة تكون بطول 400 قواعد نووية؛ طالما أنه يوجد جزءٍ به 20 قاعدة نووية مناظر من الحمض النووي المستهدف الذي يكون متممًا بشكل تام للمركب المضاد لاتجاه النسخ. يمكن ‎Load‏ استخدام متمم بشكل تام بالإشارة إلى جزءِ محدد من الحمض النووي الأول و/أو الحمض النووي الثاني. على سببيل ‎(JB‏ يمكن أن يكون ‎ha‏ مكون من 20 قاعدة نووية ‎(ald‏ بمركب مضاد لاتجاه النسخ به 0 قاعدة نووية ‎Ladd‏ بشكل تام" بمتوالية مستهدفة يبلغ طولها 400 قواعد نووية. يكون ‎all‏ ‏المكون من 20 قاعدة نووية الخاص بالأوليجو نوكليوتيد الذي به 30 قاعدة نووية متممًا بشكل تام للمتوالية المستهدفة إذا اشتملت المتوالية المستهدفة على جزءِ مناظر من 20 قاعدة نووية حيث تكون كل قاعدة نووية متممة للجزءٍ المكون من 20 قاعدة نووية الخاص بالمركب المضاد لاتجاه 5 النسخ. في نفس الوقت؛ قد يكون أو لا يكون المركب المضاد لاتجاه النسخ الذي به 30 قاعدة نووية
بأكمله متممًا بشكل تام للمتوالية المستهدفة؛ اعتمادًا على ما إذا كانت 10 قواعد نووية المتبقية الخاصة بالمركب المضاد لاتجاه النسخ متممة أيضًا للمتوالية المستهدفة. قد يكون موقع قاعدة نووية غير متممة عند الطرف 5” أو الطرف 73 من المركب المضاد لاتجاه ‎Ful‏ على نحو بديلء قد تكون القاعدة النووية أو القواعد النووية غير المتممة عند موضع داخلي من المركب المضاد لاتجاه النسخ. عندما توجد اثنين أو ‎JST‏ من القواعد النووية غير المتممة؛ فإنها قد تكون متجاورة (أي؛ مرتبطة) أو غير متجاورة. في أحد التجسيدات؛ يتم وضع قاعدة نووية غير متممة في المقطع الجناحي الخاص بأوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ لجابمر. في تجسيدات معينة؛ تشتمل المركبات المضادة لاتجاه النسخ التي تكون بطول؛ أو تكون بطول يصل إلى 1312 161514 17 18 19 أو 20 من القواعد النووية على ما لا يزيد عن ‎Led‏ ‏0 لا يزيد عن 3 ما لا يزيد عن 2؛ أو ما لا يزيد عن 1 من قاعدة (قواعد) نووية غير متممة بالنسبة إلى حمض نووي مستهدف؛ مثل حمض نووي ل ‎CCOORFT2‏ أو ‎gia‏ مخصص منها. في تجسيدات معينة؛ تشتمل المركبات المضادة لاتجاه النسخ التي تكون بطول؛ أو تكون بطول يصل إلى 12ء 13 14 15 16< 17 201918 22:21 23» 24 25 26» 2827 29 أو من القواعد النووية على ما لا يزيد عن 6؛ ما لا يزيد عن 5؛ ما لا يزيد عن 4؛ ما لا يزيد عن 5 3؛ما لا يزيد عن 2؛ أو ما لا يزيد عن 1 قاعدة (قواعد) نووية غير متممة بالنسبة إلى حمض نووي مستهدف؛ مثل حمض نووي ل 090117772؛ أو ‎gia‏ مخصص منها. تتضمن المركبات المضادة لاتجاه النسخ التي تم توفيرها هنا أيضًا تلك التي تكون متممة لجز من حمض نووي مستهدف. على النحو المستخدم هناء يشير "جزء" إلى عدد محدد من القواعد النووية المتجاورة ‎gl)‏ المرتبطة) داخل منطقة أو مقطع حمض نووي مستهدف. يمكن ‎Wail‏ أن يشير ‎"a‏ ‏0 إلى عدد محدد من القواعد النووية المتجاورة الخاصة بمركب مضاد لاتجاه النسخ. في تجسيدات معينة؛ تكون المركبات المضادة لاتجاه النسخ, متممة ‎eral‏ مكون من 8 قواعد نووية على الأقل خاص بمقطع مستهدف. في تجسيدات معينة؛ تكون المركبات المضادة لاتجاه النسخ متممة لجزء مكون من 9 قواعد نووية على الأقل خاص بمقطع مستهدف. في تجسيدات معينة؛ تكون المركبات المضادة لاتجاه النسخ متممة لجزء مكون من 10 قواعد نووية على الأقل خاص بمقطع مستهدف. 5 في تجسيدات معينة؛ تكون المركبات المضادة لاتجاه النسخ؛ متممة ‎shad‏ مكون من 11 قاعدة نووية على الأقل خاص بمقطع مستهدف. في تجسيدات معينة؛ تكون المركبات المضادة لاتجاه
النسخ؛ متممة لجزء مكون من 12 قاعدة نووية على الأقل خاص بمقطع مستهدف. في تجسيدات معينة؛ تكون المركبات المضادة لاتجاه النسخ» متممة ‎shal‏ مكون من 13 قاعدة نووية على الأقل خاص بمقطع مستهدف. في تجسيدات معينة؛ تكون المركبات المضادة لاتجاه النسخ» متممة لجزء مكون من 14 قاعدة نووية على الأقل خاص بمقطع مستهدف. في تجسيدات معينة؛ تكون المركبات المضادة لاتجاه النسخ؛ متممة ‎edad‏ مكون من 15 قاعدة نووية على الأقل خاص بمقطع مستهدف. أيضًا تتم دراسة المركبات المضادة لاتجاه النسخ التي تكون متممة ‎oral‏ مكون على الأقل من 109 11 12 13 14 15 16 18:17 2019 أو أكثر من القواعد النووية خاص بمقطع مستهدف؛ أو نطاق محدد بواسطة اثنتين من هذه القيم. التطابق 0 قد تشتمل المركبات المضادة لاتجاه النسخ التي تم توفيرها هنا ‎Ladd‏ نسبة تطابق مئوية محددة مع متوالية نوكليوتيد معينة؛ رقم المتوالية؛ أو مركب ممثل بواسطة رقم ‎Tsis‏ خاص» أو جزءٍ منه. على النحو المستخدم هناء يكون مركب مضاد لاتجاه النسخ مطابقًا للمتوالية التي تم الكشف عنها هنا إذا اشتمل على نفس قدرة إقران القاعدة النووية. على سبيل المثال» سيتم اعتبار ‎RNA‏ يحتوي على يوراسيل بدلاً من ثيميدين في متوالية ‎DNA‏ تم الكشف عنها مطابقًا لمتوالية ‎DNA‏ حيث إن كلاً 5 من اليوراسيل والثيميدين يقترنان بالأدينين. تتم دراسة الأنواع المقصرة والمطّلة من المركبات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة هنا إضافة إلى المركبات المشتملة على قواعد غير متطابقة بالنسبة إلى المركبات المضادة لاتجاه النسخ التي تم توفيرها هنا أيضًا. قد تكون القواعد غير المتطابقة مجاورة لبعضها البعض أو منتشرة خلال المركب المضاد لاتجاه النسخ. يتم حساب نسبة التطابق المئوية الخاصة بمركب مضاد لاتجاه النسخ ‎Uy‏ لعدد القواعد التي لها قدرة إقارن قاعدة 0 مطابقة بالنسبة إلى المتوالية التي تتم مقارنتها بها. في تجسيدات معينة؛ تكون المركبات المضادة لاتجاه النسخ» أو أجزاء منهاء مطابقة بنسبة على الأقل 0 80 185 190 195 1296 1297 798 799 أو 7100 لواحد أو أكثر من المركبات المضادة لاتجاه النسخ أو أرقام المتواليات؛ أو ‎gia‏ منهاء التي تم الكشف عنها هنا. في تجسيدات معينة؛ تتم مقارنة جزءِ من المركب المضاد لاتجاه النسخ ‎eda‏ بطول مساوي من 5 الحمض النووي المستهدف. في تجسيدات معينة؛ تتم مقارنة جزءِ مكون من 8؛ 9< ¢10 11 12؛
3 + 15 16 17« 18« 19 20« 21 22( 23 24؛ أو 25 قاعدة نووية بجزءِ بطول مساوي من الحمض النووي المستهدف. في تجسيدات معينة؛ تتم مقارنة جزءِ من الأوليجو نوكليوتيد المضاد لاتجاه النسخ بجزءِ بطول مساوي من الحمض النووي المستهدف. في تجسيدات معينة؛ تتم مقارنة ‎eh‏ مكون من 8؛ 9 10( 11 12« 13« 14ء ¢15 16 17« 18 19 20» 21» 22» 23 24 أو 5 قاعدة ‎Ags‏ ‏بجزء بطول مساوي من الحمض النووي المستهدف. التعديلات يكون نوكليوزيد عبارة عن توليفة من قاعدة-سكر. على نحو طبيعي يكون جزء القاعدة النووية (أيضًا المعروفة باعتبارها القاعدة) من النوكليوزيد عبارة عن شطر قاعدة حلقية غير متجانسة. تكون 0 النوكليوتيدات عبارة عن نوكليوزيدات تتضمن بشكل إضافي مجموعة فوسفات مرتبطة تساهميًا بجزءِ السكر من النوكليوزيد. بالنسبة لتلك النوكليوزيدات التي تتضمن بنتو فورانوزيل سكر؛ يمكن ربط مجموعة الفوسفات بشطر هيدروكسيل عند الموضع 2" 3' أو 5' من السكر. يتم تكوين الأوليجو نوكليوتيدات من خلال الارتباط التساهمي لنوكليوزيدات متجاورة ببعضها ‎anal‏ لتكوين أوليجو نوكليوتيد بوليمري خطي. داخل بنية الأوليجو نوكليوتيد؛ ‎Sale‏ ما تتم الإشارة إلى مجموعات الفوسفات 5 باحتبارها مكونة لروابط النوكليوزيد البيني الخاصة بالأوليجو نوكليوتيد. تشتمل التعديلات على المركبات المضادة لاتجاه النسخ على مجموعات استبدال أو تغييرات على روابط نوكليوزيد بيني؛ أشطار سكرء أو قواعد نووية. غالبًا ما يتم تفضيل المركبات المضادة لاتجاه النسخ المعدلة عن الصور غير المعالجة بسبب الخصائص المطلوية ‎Jie‏ على سبيل المثال؛ الامتصاص الخلوي المعززء الألفة المعززة لحمض نووي مستهدف؛ الثبات المتزايد في وجود 0 إنزيمات نوكلياز» أو نشاط مثبط متزايد. قد يتم أيضًا استخدام النوكليوزيدات المعدلة كيميائيًا لزيادة ألفة الارتباط الخاصة بأوليجو نوكليوتيد ‎alias‏ لاتجاه النسخ مقصر أو ‎Clie‏ للحمض النووي المستهدف الخاص به. ‎ply‏ على ذلك؛ غالبًا ما يمكن الحصول على نتائج قابلة للمقارنة باستخدام المركبات المضادة لاتجاه النسخ الأقصر التي تحتوي على هذه النوكليوزيدات المعدلة كيميائيًا. 5 روابط النوكليوزيد البيني المعدلة
يكون رابط نوكليوزيد بيني طبيعي الحدوث خاص ب ‎DNA 5 RNA‏ عبارة عن رابط فوسفو داي إستر عند الموضع من 3' إلى 5'. غالبًا ما يتم اختيار المركبات المضادة لاتجاه النسخ المحتوية على واحد أو أكثر من روابط النوكليوزيد البيني المعدلة؛ أي طبيعية الحدوث؛ مقارنة بالمركبات المضادة لاتجاه النسخ المحتوية على روابط نوكليوزيد بيني طبيعية الحدوث بسبب الخصائص المطلوبة مثلء على سبيل المثال؛ الامتصاص الخلوي المعزز» الألفة المعززة للأحماض النووية المستهدفة؛ والثبات المتزايد في وجود إنزيمات نوكلياز. تتضمن الأوليجو نوكليوتيدات المحتوية على روابط نوكليوزيد بيني معدلة روابط نوكليوزيد بيني تحافظ على ذرة فوسفور إضافة إلى روابط نوكليوزيد بيني غير المحتوية على ذرة فوسفور. تتضمن روابط النوكليوزيد البيني المحتوية على الفوسفور النموذجية؛ على سبيل المثال لا الحصرء فوسفو 0 داي إسترات» فوسفو تراي ‎clin)‏ مركبات ميثيل فوسفات؛ فوسفوراميدات؛ ومركبات فوسفوروثيوات. تكونطرق تحضير روابط محتوية على الفوسفور وغير محتوية على الفوسفور معروفة جيدًا. في تجسيدات معينة؛ تشتمل المركبات المضادة لاتجاه النسخ المستهدفة لحمض نووي ل 0901172 على واحد أو أكثر من روابط النوكليوزيد البيني المعدلة. في تجسيدات معينة؛ يتم نشر روابط النوكليوزيد البيني المعدلة ‎(pe Gi‏ خلال المركب المضاد لاتجاه النسخ. في تجسيدات معينة؛ تكون 5 روابط النوكليوزيد البيني المعدلة عبارة عن روابط فوسفوروثيوات. في تجسيدات معينة؛ يكون كل رابط نوكليوزيد بيني خاص بمركب مضاد لاتجاه النسخ عبارة عن رابط نوكليوزيد بيني من فوسفوروثيوات. في تجسيدات معينة؛ تشتمل المركبات المضادة لاتجاه النسخ المستهدفة لحمض نووي ‎J‏ 09011772 على رابط فوسفو داي إستر واحد على الأقل ورابط فوسفوروثيوات واحد على الأقل. في تجسيدات معينة؛ تتضمن المركبات المضادة لاتجاه النسخ المستهدفة لحمض نووي ل ‎COORF72 0‏ روابط نوكليوزيد بيني في أي من الأنماط التالية: ‎¢50000ssss8s8sss00ss‏ ‎ 5005555555550055 + 9 005‏ و5055555555500055؟ حيث؛ 5 = رابط من فوسفوروثيوات؛ و 0 = رابط من فوسفو داي إستر. أشطار السكر المعدل 5 يمكن أن تحتوي المركبات المضادة لاتجاه النسخ الخاصة بالاختراع اختياريًا على واحد أو أكثر من التوكليوزيدات حيث قد تم تعديل مجموعة السكر. قد تمنح هذه النوكليوزيدات المعدلة الخاصة بالسكر
‎BLS‏ معززًا للنوكلياز» ‎all‏ ربط متزايدة؛ أو خاصية بيولوجية مفيدة أخرى للمركبات المضادة لاتجاه النسخ. في تجسيدات ‎dime‏ تشتمل النوكليوزيدات على أشطار حلقة ‎gay‏ فُورانوز معدلة كيميائيًا. تتضمن أمثلة على حلقات ريبو فُورانوز المعدلة كيميائيًا دون حصرء إضافة مجموعات استبدال (متضمنة مجموعات استبدال عند الموضعين 5' و2'؛ تجسير ذرات الحلقات غير التوأمية لتكوين أحماض نووية ثنائية الحلقات ‎«(BNA) bicyclic nucleic acids‏ استبدال ذرة الأكسجين في حلقة الريبوزيل ب 8» ‎N(R)‏ أو 8) (81()82)©؛ 81 و22 تكون كل منها على حدة ‎H‏ 01-212 ألكيل أو مجموعة حماية) وتوليفات منها. تتضمن أمثلة على مركبات سكر معدلة كيميائيًا نوكليوزيد به استبدال ب ‎='5="-F2‏ ميثيل (انظر طلب البراءة الدولي 2008/101157 . ‎WO‏ المنشور بتاريخ 08/21/8 للنوكليوزيدات الأخرى التي بها استبدال ب 5'؛ 2'- بيس الأخرى التي تم الكشف 0 عنها) أو استبدال ذرة الأكسجين في حلقة الريبوزيل ب 5 مع مجموعة استبدال إضافية عند الموضع 2 (انظر طلب براءة الاختراع الأمريكية المنشور 152005-0130923)؛ المنشور بتاريخ 16 يونيو؛ 2005( أو على نحو بديل مجموعة استبدال عند الموضع 5' ل ‎BNA‏ (انظر طلب البراءة الدولي 2007/134181 ‎WO‏ المنشور بتاريخ 07/22/11 حيث يتم استبدال ‎LNA‏ على سبيل المثال بميثيل عند الموضع 5' أو مجموعة '5-فينيل). 5 تتضمن أمثلة على نوكليوزيدات محتوية على أشطار سكر معدل دون حصر نوكليوزيدات تشمل مجموعات ‎Jas ul‏ '5-فينيل؛ '5-ميقيل ‎2'-F 4-58 «(S JR)‏ 2-0013 -:2 ‎2'-O(CH2)20CH3 5 27-00112011217 <OCH2CH3‏ يمكن أيضًا اختيار مجموعة الاستبدال عند الموضع 2' من أليل؛ أمينو» ‎sal‏ ثيو» 0-أليل» 0-21-2210 ألكيل» ‎«OCH2F «OCF3‏ ‎<«O~CH2-C(=0)-N(Rm)(Rn) <«O(CH2)2-O-N(Rm)(Rn) »0)6002 25663‏ ر-ه ‎«CH2-C(=0)~N(RI)=(CH2)2-N(Rm)(Rn) 0‏ حيث كل ‎Rm Rl‏ وصع تكون» على حدة؛ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C10‏ ألكيل به استبدال أو ليس به استبدال. على النحو المستخدم هناء تشير 'نوكليوزيدات ثنائية الحلقات" إلى نوكليوزيدات معدلة تشتمل على شطر سكر ثنائي الحلقات. تتضمن أمثلة على الأحماض النووية ثنائية الحلقات ‎(BNA)‏ دون حصر نوكليوزيدات مشتملة على جسر ‎Lad‏ بين ذرات حلقة الريبوزيل عند الموضعين 4 و2. في 5 تجسيدات معينة؛ تتضمن المركبات المضادة لاتجاه النسخ التي تم توفيرها هنا واحدًا أو أكثر من نوكليوزيدات ‎BNA‏ حيث يشتمل الجسر على واحدة من الصيغ: '0-2-(0112)-'4 ‎¢(LNA)‏ ='4
2-و-رهم)؛ ‎4'—(CH2)2-0-2"‏ مسب ‎ 4-CH(CH3)-0-2"‏ 4-5 ‎CH(CH20CH3) -0-2'‏ (ونظائرها انظر البراءة الأمريكية 7,399,845 المودعة بتاريخ 15 يوليوء 2008)؛ '0-2-(013()0113)©-4 (ونظائرها انظر ‎PCT/US2008/068922‏ ‏المنشور باعتباره 1770/2009/006478 بتاريخ 8 يناير» 2009)؛ '2-(012-11)0013-'4 (ونظائرها انظر ‎PCT/US2008/064591‏ المنشور باعتباره 1170/2008/150729, بتاريخ 11 ديسمبر» 2008)؛ '2-(4-0112-0-14)013 (انظر طلب براءة الاختراع الأمريكية المنشور 092004-0 المنشور بتاريخ 2 سبتمبر» 2004)؛ ‎od’ —CH2-N(R)=0-2"‏ حيث ‎R‏ ‏تكون ‎(JS 01-012 H‏ أو مجموعة حماية (انظر البراءة الأمريكية 7,427,672 المودعة بتاريخ 23 سبتمبرء 2008)؛ '2-(4-0112-0)1()0113 ‎Chattopadhyaya et al., J. kil)‏ ‎¢(Org. Chem., 2009, 74, 118-134 0‏ و2-(002-)4-012-0 (ونظائرها انظر 4 المنشور باعتباره 2008/154401 ‎(WO‏ المنشور بتاريخ 8 ‎rand‏ (2008 ‏لقد تم إيضاح نوكليوزيدات ثنائية الحلقات إضافية في المراجع المنشورة (انظر على سبيل المثال:‎
Frieden et ¢Srivastava et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129(26) 8362-8379
Elayadi et al., Curr. ¢al., Nucleic Acids Research, 2003, 21, 6365-6372 15
Braasch et al., Chem. Biol., 2001, ¢Opinion Invens. Drugs, 2001, 2, 558-561
Wahlestedt ¢Orum et al., Curr. Opinion Mol. Ther., 2001, 3, 239-243 ¢8, 1-7
Singh et al., fet ‏ملق‎ Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2000, 97, 5633-5638
Koshkin et al., Tetrahedron, 1998, 54, ¢Chem. Commun., 1998, 4, 455-456 ¢Kumar et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222 ¢3607-3630 20 ‏البراءات الأمريكية أرقام‎ ¢Singh et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039 6,670,461 ¢6,770,748 ¢6,794,499 ¢7,034,133 ¢7,053,207 ¢7,399,845 ‏نشرات طلبات البراءات الأمريكية أرقام 1152008-0039618؛‎ 46,268,490 6,525,191 ‏طلبات البراءات الأمريكية أرقام‎ «US2004-0171570 ‏052007-1؛‎ ‏12/129,154؛ 61/099,844: 61/097,787 ¢61/086,231 61/056,564؛‎ 5
CWO 2007/134181 ‏61/026,995؛ 60/989,574؛ الطلبات الدولية‎ 8
2005/021570 0؟؛ 2004/106356 70؛ طلبات ‎PCT‏ الدولية
‎¢PCT/US2008/066154 ¢PCT/US2008/068922‏ و ‎PCT/US2008/064591‏ يمكن
‏تحضير كل من النوكليوزيدات ثنائية الحلقات السابقة مشتملة على واحد أو أكثر من تشكيلات
‏السكر الكيميائية الفراغية متضمنة على سبيل المثال ‎sya‏ فورانوز و3]-1-ريبو فورانوز (انظر طلب البراءة الدولي ‎PCT/DKIB/00393‏ المنشور بتاريخ 25 مارس» 1999 باعتباره
‎(WO 99/14226
‏على النحو المستخدم هناء تشير "النوكليوزيدات أحادية الحلقة" إلى نوكليوزيدات تشتمل على أشطار
‎Sa‏ معدل لا تكون أشطار سكر ثنائي الحلقات. في تجسيدات معينة؛ قد يكون شطر السكرء أو
‏نظير شطر السكرء لنوكليوزيد معدلاً أو به استبدال عند أي موضع.
‏0 على النحو المستخدم هناء يشير 'نوكليوزيد ثنائي الحلقات عند الموضعين 2-74" أو "توكليوزيد ‎AUS‏ الحلقات عند المواضع من 4 إلى 2" " إلى نوكليوزيد ثنائي الحلقات مشتمل على ‎dala‏ ‏فورانوز تشمل جسرًا يصل اثنتين من ذرات الكربون الخاصة بحلقة الفورانوز يصل ذرة الكربون عند الموضع 2" وذرة الكريون عند الموضع 4" الخاصتين بحلقة السكر. في تجسيدات معينة؛ تتضمن أشطار السكر ثنائي الحلقات لنوكليوزيدات ‎BNA‏ على سبيل المثال لا
‏5 الحصرء مركبات بها جسر واحد على الأقل ‎Led‏ بين ذرات الكريون عند الموضع 4' والموضع 2" الخاصين بشطر سكر من بنتو فورانوزيل بما في ذلك دون حصر الجسور المشتملة على 1 أو من 1 إلى 4 من المجموعات المرتبطة المختارة على حدة من ‎~C(Ra)=C(Rb)~ «~[C(Ra)(Rb)In—‏ ‎«~C(Ra)=N— ٠‏ -(معلاجحاءت -زفجاءت -روجاء-ت -فت ‎«=Si(Ra)2~‏ -«رمحات ‎¢=N(Ra)~‏
‏20 حيث:
‎x‏ تكون صفرء 1 أو 2؛ « تكون 21 3 أو 4؛ كل ‎Ra‏ و86 تكون» على ‎baa‏ عبارة عن 11 مجموعة حماية؛ هيدروكسيل» 01-012 ‎(JS‏ ‏01-2 ألكيل به استبدالء ‎«Jussi €12-C2‏ 012-62 ألكنيل به استبدال» ‎(Jali C12-C2‏
‏5 012-02 ألكينيل به استبدال» ‎€20-C5‏ أريل» ‎€20-C5‏ أريل به استبدال» شق حلقة غير
‏متجانسة؛ شق حلقة غير متجانسة به استبدال؛ أريل غير متجانسء أريل غير متجانس به استبدال؛
شق 07-05 أليفاتي حلقي» شق 07-05 أليفاتي حلقي به استبدال» هالوجين» ‎OJ]‏ 111112
‎«COOT1 103 1‏ أسيل(11-(0-)0)؛ أسيل به استبدال» ‎«ON‏ سلفونيل (0(2-11-)5)؛ أو
‏سلفوكسيل (11-(0-)5)؛ و
‏كل 11 و12 تكون» على ‎san‏ عبارة عن 11» ‎«JH C1-C12‏ 01-012 ألكيل به استبدال» ‎—C2‏
‏5 012 ألكنيل» 012-02 ألكنيل به استبدال» 012-62 ‎«Jaki‏ 012-02 ألكينيل به استبدالء
‎€20-C5 «uj €20-C5‏ أربل به استبدال؛ أسيل (11-(0-))؛ أسيل به استبدال» شق حلقة غير
‏متجانسة؛ شق حلقة غير متجانسة به استبدال» ‎C1-C12‏ أمينو ألكيل؛ 01-012 أمينو ألكيل به
‏استبدال أو مجموعة حماية.
‏في تجسيدات معينة؛ يكون الجسر الخاص بشطر سكر ثنائي الحلقات عبارة عن ‎—[C(Ra)(Rb)In—‏ ‏0 +-0-وا(طع) (مع)ء]- ‎~C(RaRb)-N(R)-O-‏ أو -(ع)0-11-(طم8)©-. في تجسيدات
‏معينة؛ يكون الجسر عبارة عن ‎~CH2-2"‏ ’4 :012(2-2)-47 :012(3-2)-”4 -012-:4
‏0-2؛ :0012(2-0-2)-4؛ :2-(0112-0-11)6- 4 و-:0-2-(0112-11)8- ”4 حيث كل
‏ج تكون» على ‎Baa‏ عبارة عن ‎dH‏ مجموعة حماية أو 01-2012 ألكيل.
‏في تجسيدات معينة؛ يتم بشكل إضافي تحديد النوكليوزيدات ثنائية الحلقات بواسطة التشكيل الأيزومري. على سبيل ‎(JU)‏ قد يكون نوكليوزيد مشتمل على جسر '0-2-(112©)-"'4. بالتشكيل 1-0 أو
‏بالتشكيل ]-0. سابقًاء تم تضمين ‎Galina Lt‏ أوكسي (:47-0112-0-2) :0178 في الأوليجو
‏نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ التي أظهرت نشاطًا مضادًا لاتجاه النسخ ) ‎Frieden et al,‏
‎(Nucleic Acids Research, 2003, 21, 6365-6372
‏في تجسيدات معينة؛ تتضمن النوكليوزيدات ثنائية الحلقات تلك المحتوية على جسر من الموضع 4' إلى 0 2 حيث تتضمن هذه الجسور دون تحديد؛ "0-2 (012)- 4ه ‎«B-D-4'-CH2-0-2"‏ ='4
‎«4'-CH(CH3)-0-2' «4'-CH2-N(R)-0-2' «4'-CH2-0-N(R)-2' «((CH2)2-0-2'
‎R ‏حيث‎ 4'=(CH2)3-2' ‏و‎ «4'-CH2-CH(CH3)~2" «4'~CH2-N(R)~-2' «4'~CH2-S-2'
‏تكون ‎(H‏ مجموعة حماية أو 61-012 ألكيل.
‏في تجسيدات معينة؛ يكون للنوكليوزيدات ثنائية الحلقات الصيغة:
T,~0— ‏وه‎ ‎0 QQ
Typ حيث: theterocyclic base moiety ‏تكون شطر قاعدة حلقية غير متجانسة‎ Bx —CH2-0~ «=C(=0)~N(Rc)~CH2~ «—~CH2-N(Rc)~CH2~ ‏تكون‎ ~Qa~Qb—Qc~ ¢—N(Rc)~O—CH2 sl ~CH2-N(Rc)-O~ «N(Rc)~ 5 ‎Re‏ تكون ‎C1-C12‏ ألكيل ‎de gana of‏ حماية بأمينو ‎amino protecting group‏ و ‏تكون ‎JS‏ من ‎(Thy Ta‏ على حدة 11» مجموعة حماية بهيدروكسيل ‎hydroxyl protecting group‏ ¢ ‏مجموعة مترافق ‎cconjugate group‏ مجموعة فوسفور ‎reactive phosphorus groupe lie‏ ¢ شطر ‏فوسفور ‎phosphorus moiety‏ أو موضع توصيل تساهمي بوسط حامل. 0 في تجسيدات معينة؛ يكون للنوكليوزيدات ثنائية الحلقات الصيغة: ‏“نز ‎2 J ~o
Ty ‏حيث: ‎Bx‏ تكون شطر قاعدة حلقية غير متجانسة؛ ‎Ta‏ و16 تكون كل منهماء على حدة ‎H‏ مجموعة حماية بهيدروكسيل؛ مجموعة مترافق» مجموعة فوسفور متفاعل؛ شطر فوسفور أو موضع توصيل تساهمي بوسط حامل؛ ‎2- «Jain ‏ألكينيل» 1-06 ألكيل به‎ 02-06 «Juli C2-C6 «SH C1-C6 ‏تكون‎ Za ‎C6‏ ألكنيل به استبدال» ‎€2-C6‏ ألكينيل به استبدال؛ أسيل ‎acyl‏ أسيل به استبدال؛ أميد به استبدال ‎substituted amide‏ يول ‎thiol‏ أو ‎Jodi‏ به استبدال. ‏في أحد التجسيدات؛ تكون كل من المجموعات التي بها استبدال» على حدة؛ بها استبدال أحادي أو 0 متعدد بمجموعات استبدال مختارة على حدة من هالوجين ‎halogen‏ أوكسرى ‎«oxo‏ ‏هيدروكسيل ‎«OJc hydroxyl‏ 01100 812 13 701-)00؛ و ‎NJeC(=X)NJcld‏ حيث كل ‎Je‏
‎Jeg Id‏ تكون» على ‎saa‏ عبارة عن 11» 6©-01 ألكيل» أو ‎€1-C6‏ ألكيل به استبدال و تكون © أو 111 في تجسيدات معينة؛ يكون للنوكليوزيدات ثنائية الحلقات الصيغة: و1 م ‎a‏ ‎Ty‏ ‏5 حيث: ‎Bx‏ تكون شطر قاعدة حلقية غير متجانسة؛ ‎Ta‏ و16 تكون كل منهماء على حدة ‎H‏ مجموعة حماية بهيدروكسيل؛ مجموعة مترافق» مجموعة فوسفور متفاعل؛ شطر فوسفور أو موضع توصيل تساهمي بوسط حامل؛ 7 تكون ‎C1-C6‏ ألكيل» 02-06 ألكنيل» 2-06 ألكينيل» 01-26 ألكيل به استبدال»ء -2 0 66 ألكنيل به استبدال» €2-06 ألكينيل به استبدال أو أسيل (-(0-)) به استبدال. في تجسيدات معينة؛ يكون للنوكليوزيدات ثنائية الحلقات الصيغة: ‎ie Bx‏ ‎oh‏ ‎qe‏ ‎dq N‏ ‎OR‏ ‏حيث: ‎Bx‏ تكون شطر قاعدة حلقية غير متجانسة؛ ‎Thy Ta 5‏ تكون كل منهماء على حدة ‎dH‏ مجموعة حماية بهيدروكسيل» مجموعة مترافق» مجموعة فوسفور متفاعل» شطر فوسفور أو موضع توصيل تساهمي بوسط حامل؛ ‎Rd‏ تكون 6©-01 ‎«sll‏ 6©-01 ألكيل به استبدال» ‎«Justi C2-C6‏ 02-06 ألكنيل به استبدال» 02-66 ألكينيل أو ‎€2-C6‏ ألكينيل به استبدال؛ كل ‎«qb sqa‏ عو ‎qd‏ تكون» على حدة؛ عبارة عن ‎(H‏ هالوجين» ‎C1-C6 «JS C1-C6‏ ألكيل به 0 - استبدالء ‎€2-C6‏ ألكنيل» 02-66 ألكنيل به ‎«Jasin‏ 02-06 ألكينيل أو 6>-2 ألكينيل به
استبدال» ‎C1-C6‏ ألكوكسيل»؛ 6©-01 ألكوكسيل به استبدال؛ أسيل؛ أسيل به استبدال» 1-66 أمينو ألكيل أو ‎C1-C6‏ أمينو ألكيل به استبدال؛ في تجسيدات معينة؛ يكون للنوكليوزيدات ثنائية الحلقات الصيغة: ‎db gq, 5‏ ‎Ey”‏ ‏:0-7 ‎qe‏ ‎qr 0‏ حيث: ‎Bx‏ تكون شطر قاعدة حلقية غير متجانسة؛ ‎Ta‏ و16 تكون كل منهماء على حدة ‎H‏ مجموعة حماية بهيدروكسيل؛ مجموعة مترافق» مجموعة فوسفور متفاعل؛ شطر فوسفور أو موضع توصيل تساهمي بوسط حامل؛ كل من ‎qe «qb «ga‏ وكو تكون» على حدة؛ هيدروجين» هالوجين» 12©-1© ألكيل» 01-2012 ألكيل به استبدال» 012-02 ألكنيل» 012-02 ألكنيل به استبدال» ‎C12-C2‏ ألكينيل» 012-202 ألكينيل به استبدال» 61-012 ألكوكسي» 01-212 ألكوكسي به استبدال» ‎<OJj‏ ز51؛ ‎«SOJj‏ ‎<Jj2SO‏ علدزتل .13 ‎«O—C(=O)NJjJk «C(=0)Jj <«C(=O)NJjlk «C(=0)OJj «CN‏ ‎N(H)C(=O)NJjJk <N(H)C(=NH)NJjJk‏ أى ‎¢N(H)C(=S)NJjJk‏ ‏أو عو 5 ‎be qf‏ تكون ‎t=C(qg)(gh)‏ ‏5 عو وطو تكون كل منهماء على حدة؛ ‎(H‏ هالوجين» ‎C1-C12‏ ألكيل أو 01-012 ألكيل به استبدال. لقد تم وصف تخليق وتحضير النوكليوزيدات ثنائية الحلقات من أدينين» سيتوزين» جوانين» 5- ميثيل-سيتوزين» ثيمين وبوراسيل المشتملة على جسر '4-0112-0-2؛ مع عملية تكوين الأوليجومرات الخاصة ‎lg‏ وخصائص التعرف على الحمض النووي ( ‎Koshkin et al,‏ ‎(Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630 0‏ تم أيضًا وصف تحضير النوكليوزيدات ثنائية الحلقات في 98/39352 ‎WO‏ و99/14226 ‎WO‏ ‏لقد تم أيضًا تحضير نظائر نوكليوزيدات ثنائية الحلقات متنوعة تشتمل على مجموعات التجسير من الموضع 4' إلى 2 مثل '0112-0-2-'4 و4-012-5-2 ( ‎Kumar et al., Bioorg.‏
‎(Med.
Chem.
Lett., 1998, 8, 2219-2222‏ تم أيضًا وصف تحضير مركبات مزدوجة من
‏أوليجو ديوكسي ‎guy‏ نوكليوتيد مشتملة على نوكليوزيدات ثنائية الحلقات كركائز لإنزيمات بوليمراز
‏حمض نووي (99/14226 ‎(Wengel et al., WO‏ علاوة على ذلك؛ فقد تم وصف تخليق 2'-
‎Singh ( ‏نظير أوليجو نوكليوتيد جديد عالي الألفة مقيد من حيث الشكل في المجال‎ BNA sel
‎(et al, J.
Org.
Chem., 1998, 63, 10035-10039 5‏ بالإضافة إلى ذلك؛ فقد تم تحضير
‏2-أمينو = و2'-ميثيل أمينو-؟ 317/8 وقد تم توضيح الثبات الحراري للمركبات المزدوجة الخاصة
‏بها باستخدام جدائل ‎RNA‏ و0178 متممة من قبل.
‏في تجسيدات معينة؛ يكون للنوكليوزيدات ثنائية الحلقات الصيغة:
‎1-0 0 Bx
‎0-Ty/ ‎di ‏زه‎ ‎di q;
‏10 حيث:
‎Bx‏ تكون شطر قاعدة حلقية غير متجانسة؛
‎Ta‏ و16 تكون كل منهماء على حدة ‎H‏ مجموعة حماية بهيدروكسيل؛ مجموعة مترافق» مجموعة
‏فوسفور متفاعل؛ شطر فوسفور أو موضع توصيل تساهمي بوسط حامل؛
‏كل ‎«qj «qi‏ عاو واو تكون» على حدة؛ عبارة عن 11» هالوجين» 01-212 ألكيلء 01-212 ألكيل به استبدال» 012-02 ألكنيل؛ء 012-02 ألكنيل به استبدال» ‎C12-C2‏ ألكينيل» 012-202
‎«SOJj ‏ز51؛‎ <OJj ‏به استبدال» 61-012 ألكوكسيل» 601-012 ألكوكسي به استبدالل»‎ Jali
‎«O—C(=O)NJjJk «C(=0)Jj «C(=O)NJjJk <«C(=0)0Jj «CN «N3 «NIJjJk <SO2Jj
‎$NJjIk(=S)C(H)N sl C(=O)NJjJk(H)N «N(H)C(=NH)NJjJk‏ و
‏تكون ‎qi‏ وزو أو او وءاو معًا ‎Ble‏ عن ‎=C(qg) (gh)‏ حيث عو ‎gh g‏ تكون ‎JS‏ منهماء على حدة؛ 0 117, هالوجين» 01-012 ألكيل أو 01-012 ألكيل به استبدال.
‏لقد تم وصف نوكليوزيد ثنائي الحلقات حلقي كربوني واحد محتوي على جسر ‎—(CH2)3-2"‏ ’4
‎Frier et al., Nucleic Acids Research, ) CH2-2’-4’~CH=CH ‏وجسر نظير الألكنيل‎
‎Albaek et al., J.
Org.
Chem., 2006 71, ‏و-7731‎ 1997, 25(22), 4429-4443
— 4 5 — 7740( 25080 أيضًا وصف تخليق وتحضير نوكليوزيدات ثنائية الحلقات حلقية كريونية مع عملية تكوين الأوليجومرات الخاصة بها والدراسات البيولوجية الكيميائية ) ‎Srivastava et al., J.
Am.‏ ‎(Chem.
Soc., 2007, 129(26), 8362-8379‏ فى تجسيدات معينة؛ تتضمن النوكليوزيدات ثنائية الحلقات؛ إلا أن الأمر ليس قاصرًا على؛ )( ‎~a‏ ‏5 ]1-ميثيلين أوكسي ‎BNA‏ (:12-0-2©-:4)؛ (ب) 8]-0-ميثيلين أوكسي (:012-0-2-:4) ‎BNA‏ (ج) إيثيلين أوكسي ‎«(4'=(CH2)2-0-2") BNA‏ )3( أمينو أوكسي -012-0-:4) ‎BNA‏ ((2-(0)8 (ه) أوكسي أمينو ‎BNA‏ (:0-2-(47-0112-11)8)؛ (و) ‎Hine‏ (ميثيلين أوكسي) ‎BNA‏ (:0-2-(4”7-011)0113) (تتم أيضًا الإشارة إليه باعتباره إيثيل مقيد أو ‎(cBt‏ (ز) ميثيلين-ثيو ‎BNA‏ (:012-5-2©-47)؛ (ح) ميثيلين -أمينو ‎«(4’~CH2-N(R)=2’) BNA‏ (ط) ‎die 0‏ حلقي كربوني ‎BNA‏ (:2-(112-01)013©-47)؛ (ي) بروبيلين حلقي كريوني -:4) ‎«BNA (CH2)3-27)‏ )<( فينيل 31718 كما هو موضح فيما يلي. و ‎fe‏ _ الاسم ‎NEN‏ ا ‎NEN‏ 8# 0( بم ابل الم لقم ‎wd ae = eg > Ron‏ . ‎(z) (3)‏ (ب) 0 ‎Bx‏ م سا سي الصا ‎Bx‏ اط ‎Pee 0, Bx‏ ‎Sah mer SAT ST‏ "© 3( و ‎C@)‏ ‎0B Fo Be Foe oS‏ ير ثم ‎i ded‏ مكب ا الى يي ا لهي <> 0 يا 0 = ‎Bx Cua‏ تكون الشطر القاعدي و تكون؛ على حدة؛ ‎oH‏ مجموعة حماية؛ ‎C1-C6‏ ألكيل أو -01 ‎Ss <6‏ كما هو مستخدم ‎clin‏ المصطلح "نوكليوزيد من تترا هيدرو بيران معدل" أو 'نوكليوزيد من ‎THP‏ ‏معدل" يعني نوكليوزيد به 'سكر" من تترا هيدرو بيران مكون من ست ذرات به استبدال للوحدة البنائية من بنتو فورانوزيل في النوكليوزيدات العادية ويمكن الإشارة إليه باعتباره بديل للسكر. تتضمن النوكليوزيدات من ‎THP‏ المعدلة؛ إلا أن الأمر ليس قاصرًا ‎Lee le‏ تتم الإشارة إليه في المجال باعتباره هكسيتول حمض نووي ‎(HNA) hexitol nucleic acid‏ » أنيتول حمض نووي
‎canitol nucleic acid (ANA)‏ مانيتول حمض نووي ‎(MNA) manitol nucleic acid‏ (انظر ‎(Leumann, Bioorg.
Med.
Chem., 2002, 10, 841-854‏ أو فلورو ‎HNA (F-HNA)‏ به نظام حلقة من تترا هيدرو بيرانيل كما هو موضح فيما يلي. م ‎HO—~_O HO—~_O HO—_‏ ‎F OCH;‏ في تجسيد بعينه؛ يتم اختيار بدائل السكر التي لها الصيغة: ‎qq,‏ ‎je:‏ ‎q7 4‏ ‎ds Bx‏ كار 18 2 حيث: ‎Bx‏ تكون شطر قاعدة حلقية غير متجانسة؛ تكون كل من 13 و14» على حدة؛ عبارة عن مجموعة ربط نوكليوزيد بيني تريط نظير نوكليوزيد من 0 تترا هيدرو بيران بالمركب الأوليجومري أو تكون واحدة من ‎T3‏ و74 عبارة عن مجموعة ربط نوكليوزيد بيني تربط نظير نوكليوزيد من تترا هيدرو بيران بمركب أوليجومري أو أوليجو نوكليوتيد وتكون 13 و14 عبارة عن ‎cH‏ مجموعة حماية بهيدروكسيل؛ مجموعة مترافق مرتبط أو مجموعة طرفية عند الموضع 5' أو الموضع 3'؛ ‎«qd «q3 «q2 «ql‏ 5و؛ 6و 5 ‎q7‏ تكون كل منها على ‎C1-C6 H san‏ ألكيل» ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال» ‎€2-C6‏ ألكنيل» 02-06 ألكنيل به استبدال» ‎€2-C6‏ ألكينيل أو 02-06 ألكينيل به استبدال؛ و تكون واحدة من 1 و82 عبارة عن هيدروجين ويتم اختيار الأخرى من هالوجين؛ ألكوكسي به استبدال أو ليس به اسقدال» 201112 811 043 ‎«OC(=X)J1‏ 0111112--)00؛ ‎«CN 5 NI3C(=X)NJ 2‏ حيث ‎X‏ تكون ‎SO‏ أو 1011 وكل 11 12 و13 تكون» على حدة؛ 0 عبارة عن ‎oH‏ 6>-01 ألكيل. في تجسيدات معينة؛ تكون كل من ‎«ql‏ 2و» ‎«q3‏ 4و» 5 6و و7و عبارة عن ‎AH‏ تجسيدات معينة؛ تكون واحدة على الأقل من ‎«ql‏ 02» 03؛ ‎«q5 «qd‏ 06 و7 بخلاف ‎H‏ في تجسيدات معينة؛
تكون واحدة على الأقل من ‎«q5 «qd q3 »02 «ql‏ 06 و7 عبارة عن ميثيل. في تجسيدات ‎dime‏ ‏يتم توفير نوكليوزيدات ‎THP‏ حيث تكون واحدة من 181 و22 عبارة عن ‎AF‏ تجسيدات معينة؛ 1 تكون فلورو و2عا تكون 11؛ 11 تكون ميثوكسي ‎R25‏ تكون 11 و11 تكون ‎Seine‏ ‏إيثوكسي و2 تكون 11.
في تجسيدات معينة؛ تشتمل بدائل السكر على حلقات بها أكثر من 5 ذرات وأكثر من ذرة غير متجانسة واحدة. على سبيل المثال فقد تم إيضاح نوكليوزيدات تشتمل على أشطار سكر من مورفولينو واستخدامها في المركبات الأوليجومرية (انظر على سبيل المثال: ‎Braasch et al.,‏ ‎Biochemistry, 2002, 41, 4503-4510‏ والبراءات الأمريكية 5,698,685؛ ¢5,166,315 ¢5,185,444 5 5,034,506( كما هو مستخدم؛ المصطلح 'مورفولينو" يعني بديل للسكر له
0 الصيغة التالية: ‎Bx‏ مح ا
0 في تجسيدات معينة؛ قد يتم تعديل مركبات مورفولينو؛ على سبيل المثال عن طريق إضافة أو تغيير مجموعات استبدال متنوعة من الصيغة البنائية للمورفولينو السابقة. تتم الإشارة إلى بدائل السكر هذه
هنا باعتبارها '"مركبات مورفولينو معدلة".
يتم أيضًا توفير توليفات من التعديلات بدون تحديد؛ مثل نوكليوزيدات بها استبدال ب 5-7-2'- ميثيل (انظر الطلب الدولي 2008/101157 ‎WO‏ 207 المنشور بتاريخ 08/8/21 للنوكليوزيدات التي بها استبدال ب 5" 2'-بيس الأخرى التي تم الكشف عنها) واستبدال ذرة الأكسجين الخاصة بحلقة الريبوزيل ب 5 واستبدال إضافي عند الموضع 2' (انظر طلب البراءة الأمريكي المنشور ‎(US2005-0130923‏ المنشور بتاريخ 16 يونيو؛ 2005) أو على نحو بديل
0 ااستبدال عند الموضع 5' من حمض نووي ‎ALS‏ الحلقات (انظر الطلب الدولي ‎PCT WO‏ 1 المنشور بتاريخ 07/11/22 حيث يكون نوكليوزيد ثنائي الحلقات -0112-'4 '0-2 به استبدال إضافي عند الموضع 5' باستخدام مجموعة 5'-ميثيل أو 5'-فينيل). لقد تم أيضًا وصف تخليق وتحضير النوكليوزيدات ثنائية الحلقات الكريونية الحلقية مع دراسات تكوين
Srivastava et al., J. «Jal ‏الأوليجومر والكيمياء البيولوجية الخاصة بها (انظرء على سبيل‎ .(Am. Chem. Soc. 2007, 129)26(, 8362-8379 ‏في تجسيدات معينة؛ تشتمل المركبات المضادة لاتجاه النسخ على واحد أو أكثر من نوكليوزيدات‎ ‏من سيكلو هكسنيل معدلة؛ يكون عبارة عن نوكليوزيد به سيكلو هكسنيل مكون من ست ذرات محل‎ ‏الوحدة البنائية من بنتو فورانوزيل في النوكليوزيدات طبيعية الحدوث. تتضمن النوكليوزيدات من‎ 5 ‏سيكلو هكسنيل المعدلة؛ إلا أن الأمر ليس قاصرًا على تلك الموصوفة في المجال (انظر على‎ ‏المنشور‎ (WO 2010/036696 ‏المنشورء؛ المملوك على نحو مشترك»‎ PCT ‏سبيل المثال طلب‎
Robeyns et al., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130(6), 1979- 2010 ‏بتاريخ 10 أبريل»‎
Nauwelaerts ¢Horvath et al., Tetrahedron Letters, 2007, 48, 3621-3623 ¢1984
Gu et al, fet al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129(30), 9340-9348 10 ‘Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids, 2005, 24(5-7), 993-998
Robeyns ¢Nauwelaerts et al., Nucleic Acids Research, 2005, 33(8), 2452-2463 et al., Acta Crystallographica, Section F: Structural Biology and Crystallization
Gu et al., Tetrahedron, 2004, 60(9), ‘Communications, 2005, F61(6), 585-586
Wang ct al., ¢Gu et al., Oligonucleotides, 2003, 13(6), 479-489 2111-2123 5
Verbeure et al., Nucleic Acids Research, ¢J. Org. Chem., 2003, 68, 4499-4505 ‘Wang et al., J. Org. Chem., 2001, 66, 8478-82 ¢2001, 29(24), 4941-4947
Wang et al., Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids, 2001, 20(4-7), 785- ‏المنشورء‎ PCT ‏طلب‎ ¢Wang et al., J. Am. Chem., 2000, 122, 8595-8602 ¢788 ‏تم تضمين النص الخاص‎ WO 01/049687 ‏المنشور‎ PCT ‏وطلب‎ WO 06/047842 0
X ‏بكل من كمرجع هناء بأكمله). يكون لنوكليوزيدات من سيكلو هكسنيل معدلة معينة الصيغة‎ ‏و 12 لمن‎ oy 08 Bx ‏ب‎ 97 6 5
X
حيث لكل على حدة من نظير النوكليوزيد من سيكلو هكسينل الواحد على الأقل المذكور بالصيغة
:
‎Bx‏ تكون شطر قاعدة حلقية غير متجانسة؛
‏تكون كل من 13 و14» على حدة؛ عبارة عن مجموعة ربط نوكليوزيد بيني تريط نظير نوكليوزيد من
‏5 سيكلو هكسنيل بمركب مضاد لاتجاه النسخ أو تكون واحدة من 73 و74 ‎Ble‏ عن مجموعة ربط
‏نوكليوزيد بيني تريط نظير نوكليوزيد من تترا هيدرو بيران بمركب مضاد لاتجاه النسخ وتكون
‏الأخرى من 173 و74 عبارة عن ‎dH‏ مجموعة حماية ‎(diay Hug‏ مجموعة مترافق مرتبط أو
‏مجموعة طرفية عند الموضع 5' أو الموضع 3'؛
‎«qd «q3 «q2 «ql‏ 5و؛ 6و 5 ‎q7‏ تكون كل منها على ‎C1-C6 H san‏ ألكيل» ‎C1-C6‏ ألكيل به 0 - ااستبدالء ‎€2-C6‏ ألكنيل» 02-06 ألكنيل به استبدال» 02-06 ألكينيل 02-06 ألكينيل به
‏استبدال أو مجموعة استبدال بالسكر أخرى.
‏تكون العديد من النظم الحلقية أحادية الحلقة؛ ثنائية الحلقات؛ وثلاثية الحلقات الأخرى معروفة في
‏المجال وتكون ‎ade‏ باعتبارها بدائل سكر يمكن استخدامها لتعديل النوكليوزيدات للتضمين في
‏المركبات الأوليجومرية كما هو متوفر هنا (انظر على سبيل المثال مقال المراجعة: ‎Leumann,‏ ‎(Christian J.
Bioorg. & Med.
Chem., 2002, 10, 841-854 5‏ . يمكن أن تخضع هذه
‏النظم الحلقية إلى عمليات استبدال إضافية متنوعة لتعزيز نشاطها بشكل إضافي.
‏على النحو المستخدم هناء يعني "2”- سكر معدل" فورانوزيل سكر معدل عند الموضع 2'. في
‏تجسيدات معينة؛ تتضمن هذه التعديلات مجموعات الاستبدال المختارة من: هاليد؛ متضم؛ على
‏سبيل المثال لا الحصر ألكوكسي به استبدال وليس به استبدال, ثيو ألكيل به استبدال وليس به 0 استبدالء أمينو ألكيل به استبدال وليس به استبدالء؛ ألكيل به استبدال وليس به ‎Jail‏ أليل به
‏استبدال وليس به استبدالء وألكينيل به استبدال وليس به استبدال. في تجسيدات معينة؛ يتم اختيار
‏التعديلات عند الموضع 2" من مجموعات الاستبدال المتضمنة؛ على سبيل المثال لا الحصر:
‎«O(CH2)nONH2 <«O(CH2)nF «O(CH2)nCH3 «O(CH2)nNH2 <O[(CH2)nO]mCH3
‎<OCH2C(=0)N(H)CH3‏ و ‎«O(CH2)nON[(CH2)nCH3]2‏ حيث ‎my n‏ تكونان من 1 إلى حوالي 10. يمكن ‎Und‏ اختيار مجموعات استبدال عند الموضع 2' من: 01-012 ألكيل, ألكيل به
‏استبدال» ألكنيل» ألكينيل» ألكأريل؛ أرالكيل» 0-ألكأريل ‎sf‏ 0- أراتكيل ‎Br «Cl <OCN «SCH3 «SH‏
‎«CN‏ ع ‎«SO2CH3 «SOCH3 «OCF3 «CF3‏ 01102 12102 113 11112 سيكلو ألكيل غير متجانسء سيكلو ألكأريل غير متجانسء أمينو ألكيل أمينو» بولي ألكيل أمينو» سيليل به استبدال؛ مجموعة انشطار ‎(RNA‏ مجموعة مرشد؛ عامل إقحام؛ مجموعة لتحسين خصائص الحركية الدوائية؛ أو مجموعة لتحسين خصائص الديناميكية الدوائية ‎Spal‏ مضاد لاتجاه النسخ؛ ومجموعات الاستبدال الأخرى التي لها نفس الخصائص. في تجسيدات معينة؛ تشتمل نوكليوزيدات معدلة على سلسلة جانبية ل 27-1401 (-11944 ,272 ,1997 ‎Baker et al., J.
Biol.
Chem.,‏ 12000( 22 تم وصف ‎de gens‏ الاستبدال ب 2-1401 باعتبارها مشتملة على ألفة ارتباط محسنة مقارنة بنوكليوزيدات غير معدلة وبنوكليوزيدات معدلة أخرى؛ مثل 2'-0-ميثيل» 0-بروبيل؛ و©-أمينو بروييل. لقد تم ‎Lind‏ عرض أوليجو نوكليوتيدات بها مجموعة الاستبدال ب 2-1101 0 باعتبارها مثبطات مضادة لاتجاه النسخ خاصة بالتعبير ‎Shell‏ عن جين بسمات واعدة للاستخدام في جسم الكائن الحي ‎Altmann et ¢Helv.
Chim.
Acta, 1995, 78, 486-504 Martin)‏ ‎Altmann et al., Biochem.
Soc.
Trans., 1996, ¢al., Chimia, 1996, 50, 168-176‏ ‎(Altmann et al., Nucleosides Nucleotides, 1997, 16, 917-926 5 ¢24, 630-637‏ على النحو المستخدم هناء يشير "معدل في الموضع 2' " أو ‎ad‏ استبدال في الموضع 2' " إلى 5 تن وكليوزيد مشتمل على سكر مشتمل على مجموعة استبدال عند الموضع 2' بخلاف ‎H‏ أو ‎OH‏ ‏تتضمن نوكليوزيدات معدلة عند الموضع 2"؛ على سبيل المثال لا الحصرء نوكليوزيدات ثنائية الحلقات حيث يصل الجسر الذي يصل اثنتين من ذرات الكربون الخاصة بحلقة السكر ذرة الكريون عند الموضع 2” وذرة الكريون الأخرى من حلقة السكر؛ ونوكليوزيدات بمجموعات استبدال عند الموضع 2 غير مجسرة؛ مثل أليل؛ ‎ginal‏ ¢ أزيدو؛ 5 « 0-أليل» 10©-1©-0 ألكيل؛ ‎OCF3~‏ ‎«0O—(CH2)2-0-N(Rm)(Rn) <2'~O(CH2)2SCH3 «0O-CH3-0-(CH2)2 0‏ أو -0-002 ‎«C(=0)~N(Rm)(Rn)‏ حيث كل ‎Rn y Rm‏ تكون»؛ على ‎aa‏ عبارة عن 11 أو به استبدال أو ليس به استبدال 01-010 ألكيل. قد تشتمل نوكليوزيدات معدلة عند الموضع 2' بشكل إضافي على تعديلات أخرى؛ على سبيل المثال عند مواضع أخرى من السكر و/أو عند القاعدة النووية. على النحو المستخدم هناء يشير "2-1" إلى نوكليوزيد مشتمل على ‎Su‏ يشمل مجموعة فلورو عند 5 الموضع 2' من حلقة السكر.
على النحو المستخدم هناء يشير كل من 27-0148" أو '2-00113 '¢ "0-2-ميثيل" أو '0-2-
ميثوكسي" إلى نوكليوزيد مشتمل على سكر يشمل مجموعة 2-00113- الخاص بحلقة السكر. على النحو المستخدم هناء يشير كل من ‎"MOE"‏ أو 2-1407" أو ‎'"2’=OCH2CH20CH3"‏ أو "0-2 -ميثوكسي إيثيل" إلى نوكليوزيد مشتمل على سكر يشمل مجموعة 00112011200113 -
عند الموضع 2' الخاص بحلقة السكر.
تكون الطرق لعمليات تحضير مركبات السكر المعدلة معروفة جيدًا بالنسبة لهؤلاء من ذوي المهارة في المجال. تتضمن بعض البراءات الأمريكية التمثيلية التي توضح تحضير مركبات السكر المعدلة هذه بدون تحديد. ‎:U.S.‏ 4,981,957؛ ¢5,118,800 ¢5,319,080 ¢5,359,044 ¢5,393,878 ¢5,446,137 ¢5,466,786 5,514,785؛ ¢5,519,134 ¢5,567,811
¢5,576,427 ¢5,591,722 ¢5,597,909 ¢5,610,300 ¢5,627,053 ¢5,639,873 ¢5,646,265 ¢5,670,633 ¢5,700,920 5,792,847 5 6,600,032 والطلب الدولي ‎PCT/US 2005/019219‏ المودع بتاريخ 2 ‎«ss‏ 2005 والمنشور باعتباره ‎WO‏ ‏1 في 22 ديسمبر « 2005 والتي تم تضمين كل منها هنا كمرجع بأكملها. على النحو المستخدم هناء يشير "أوليجو نوكليوتيد" إلى مركب مشتمل على العديد من
5 النوكليوزيدات المرتبطة. في تجسيدات معينة؛ يتم تعديل واحد أو أكثر من العديد من نوكليوزيدات. في تجسيدات معينة؛ يشتمل أوليجو نوكليوتيد على واحد أو أكثر من ريبو نوكليوزيدات ‎(RNA)‏ و/أو ديوكسي رببو نوكليوزيدات ‎(DNA)‏ ‏في النوكليوتيدات المشتملة على أشطار سكر معدلء يتم الحفاظ على أشطار القاعدة النووية (الطبيعية؛ المعدلة أو توليفة منها) للتهجين بهدف من حمض نووي ملائم.
0 في تجسيدات معينة؛ تشتمل المركبات المضادة لاتجاه النسخ على واحد أو أكثر من نوكليوزيدات بها أشطار سكر معدل. في تجسيدات معينة؛ يكون شطر السكر المعدل عبارة عن 2”7-1401. في تجسيدات معينة؛ يتم وضع نوكليوزيدات معدلة 27-1401 في باعث جابمر. في تجسيدات معينة؛ يكون شطر السكر المعدل عبارة عن نوكليوزيد ثنائي الحلقات محتوي على مجموعة تجسير )47 '0-2-(011)0113). في تجسيدات معينة؛ يتم وضع نوكليوزيدات معدلة (:0-2-(011)0113-:4)
خلال الأجنحة الخاصة بباعث جابمر. تركيبات وطرق لصياغة التركيبات الصيدلية
يمكن مزج الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ من المواد النشطة أو الخاملة المقبولة صيدليًا لتحضير التركيبات الصيدلية أو الصيغ. تكون تركيبات وطرق لصياغة التركيبات الصيدلية معتمدة على عدد من المعايير» متضمنة؛ على سبيل المثال لا الحصرء طريقة الإعطاء؛ مدى المرضء أو الجرعة التي سيتم إعطاؤها.
يمكن استخدام مركب مضاد لاتجاه النسخ مستهدف لحمض نووي ل 09081772 في التركيبات الصيدلية عن طريق دمج المركب المضاد لاتجاه النسخ مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدليًا ملائمة. تتضمن مادة مخففة مقبولة صيدليًا محلول ملحي منظم بفوسفات -ع1:21م1105م ‎(PBS) buffered saline‏ يكون ‎PBS‏ عبارة عن مادة مخففة ملائمة للاستخدام في تركيبات سيتم توصيلها بالحقن غير المعوي. بناءً على ذلك؛ في أحد التجسيدات؛ يتم في الطرق الموصوفة هنا يتم
0 استخدام تركيبة صيدلية مشتملة على مركب مضاد لاتجاه النسخ مستهدف لحمض نووي ل 2 ومادة مخففة مقبولة صيدليًا. في تجسيدات معينة؛ تكون المادة المخففة المقبولة ‎lara‏ ‏عبارة عن ‎PBS‏ في تجسيدات معينة؛ يكون المركب المضاد لاتجاه النسخ عبارة عن أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ. تتضمن التركيبات الصيدلية المشتملة على المركبات المضادة لاتجاه النسخ أية أملاح مقبولة
5 صيدلليًاء إسترات؛ أو أملاح من هذه الإسترات؛ أو أي أوليجو نوكليوتيد ‎HAT‏ يكون؛ عند الإعطاء حيوان» بما في ذلك إنسان. قادرًا على توفير (بشكل مباشر أو غير مباشر) ناتج الأيض النشط بيولوجيًا أو وحدة بنائية له. بناءًة على ذلك؛ على سبيل المثال؛ ينسحب الكشف أيضًا على أملاح مقبولة صيدليًا من المركبات المضادة لاتجاه النسخ؛ عقاقير أولية؛ أملاح مقبولة صيدليًا من هذه العقاقير الأولية؛ والمكافئات البيولجية الأخرى. تتضمن الأملاح المقبولة صيدليًا الملائمة؛ على سبيل
0 المثال لا الحصرء أملاح الصوديوم والبوتاسيوم. يمكن أن يتضمن عقار أولي تضمين نوكليوزيدات إضافية عند واحد من أو كلا الطرفين الخاصين بمركب مضاد لاتجاه النسخ يتم شطرها بواسطة إنزيمات نوكلياز داخلية ‎Land)‏ داخل الجسم؛ لتكوين المركب المضاد لاتجاه النسخ النشط. المركبات المضادة لاتجاه النسخ المترافقة
5 قد تكون المركبات المضادة لاتجاه النسخ مرتبطة تساهميًا بواحد أو أكثر من الأشطار أو المترافقات التي تعزز النشاط التوزيع الخلوي أو الامتصاص الخلوي للأوليجو نوكليوتيدات المضادة
لاتجاه النسخ الناتجة. تتضمن مجموعات المترافق النمطية أشطار الكوليسترول وأشطار الشحم. تتضمن مجموعات المترافق الإضافية مركبات كربوهيدرات» مركبات ‎and‏ فوسفوري؛ بيوتين؛ فينازين» فولات» فينانثريدين» أَتتراكينُون» أكريدين» مركبات فلوريسيين» مركبات رودامين؛ مركبات كومارين؛ والأصباغ.
يمكن أيضًا أن تكون المركبات المضادة لاتجاه النسخ معدلة لتشتمل على واحد أو أكثر من مجموعات التثبيت التي تكون بشكل عام ملحقة بواحد من أو كلا طرفي المركبات المضادة لاتجاه النسخ لتعزيز خصائص ‎cio‏ على سبيل ‎(JU)‏ ثبات النوكلياز. يتم في مجموعات التثبيت تضمين بنى غطاء. تقوم هذه التعديلات الطرفية بحماية المركب المضاد لاتجاه النسخ المشتمل على حمض نووي طرفي من ‎das‏ النوكلياز الخارجي؛ ويمكن أن تساعد في توصيل و/أو تحديد موقع داخل
0 خلية. يمكن أن يوجد الغطاء عند الطرف 5' (الغطاء 5')؛ أو عند الطرف 3' (الغطاء 3')؛ أو يمكن أن يوجد على كلا الطرفين. تكون بنيات الغطاء معروفة جيدًا في المجال وتتضمن؛ على سبيل ‎(Jd)‏ أغطية غير أساسية من ديوكسي معكوسة. تتضمن مجموعات التثبيت 3' و5' التي يمكن استخدامها لتغطية واحد أو أكثر من أطراف مركب مضاد لاتجاه النسخ لمنح ثبات النوكلياز تلك التي تم الكشف عنها في ‎WO‏ 004602/03 المنشور بتاريخ 16 ينايرء 2003.
5 العلاج بمزرعة خلوية ومركبات مضادة لاتجاه النسخ يمكن اختبار تأثيرات المركبات المضادة لاتجاه النسخ على مستوىء نشاط أو التعبير ‎Shell‏ عن الأحماض النووية ‎COORFT2‏ في المعمل في مجموعة متنوعة من أنواع الخلية. تكون أنواع الخلية المستخدمة لعمليات التحليل هذه متاحة من المؤردين التجاريين ‎Ae)‏ سبيل المثال ‎American‏ ‎Type Culture Collection, Manassus, VA; Zen—Bio, Inc., Research Triangle Park,‏
‎(NC; Clonetics Corporation, Walkersville, MD 0‏ ويتم استنباتها وفقًا لتعليمات المؤرد باستخدام المواد الكاشفة المتاحة تجارتًا ‎Ae)‏ سبيل المتال ‎Invitrogen Life Technologies,‏ ‎(Carlsbad, CA‏ تتضمن أنواع الخلية التوضيحية؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ خلايا ‎HepG2‏ ‎WIA‏ 3م116 والخلايا الكبدية الرئيسية. الاختبار المعملي للأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ
‏5 يتم هنا وصف طرق لعلاج الخلايا باستخدام الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ؛ التي يمكن تعديلها على نحو ملائم للعلاج مع المركبات المضادة لاتجاه النسخ الأخرى.
بصفة عامة؛ يتم علاج الخلايا باستخدام الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ عندما تصل الخلايا إلى تقريبًا 780-60 من التشابك في المستنبت. تتضمن مادة كاشفة واحدة يتم استخدامها على نحو معتاد لإدخال الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ في الخلايا المستنبتة المادة الكاشفة لنقل شحم الكاتيونية ‎LIPOFECTIN‏ ‎(nvitrogen, Carlsbad, CA) 5‏ يتم خلط الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ مع ‎LIPOFECTIN‏ في 1 ‎(nvitrogen, Carlsbad, CA) OPTI-MEM‏ لتحقيق التركيز النهائي المطلوب الخاص بأوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ وتركيز 110011207177 يتراوح نمطيًا من 2 إلى 12 ميكرو جرام/مللي لتر لكل 100 نانو مولار من أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ. تتضمن مادة كاشفة أخرى مستخددمة لإدخال الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ في 0 الخلايا المستنبتة ‎(nvitrogen, Carlsbad, CA) LIPOFECTAMINE‏ يتم خلط أوليجو نوكليوتيد ‎slaty alias‏ النسخ مع ‎LIPOFECTAMINE‏ في وسط مصل مختزل 1 ‎OPTI-MEM‏ ‎(nvitrogen, Carlsbad, CA)‏ لتحقيق التركيز المطلوب الخاص بأوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ وتركيز ‎LIPOFECTAMINE‏ الذي يتراوح نمطيًا من 2 إلى 12 ميكرو جرام/مللي لتر لكل 0 نانو مولار أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ. تتضمن تقنية أخرى مستخدمة لإدخال الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ في الخلايا المستنبتة التثقيب الكهربائي. يتم علاج الخلايا باستخدام الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ بواسطة الطرق الروتينية. يتم نمطيًا تجميع الخلايا بعد 24-16 ساعة من العلاج بأوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ؛ في هذا الوقت يتم قياس مستويات ‎RNA‏ أو البروتين الخاصة بالأحماض النووية المستهدفة بواسطة 0 الطرق المعروفة في الفن والموصوفة هنا. بصفة عامة؛ عندما يتم تنفيذ الطرق العلاجية في العديد من النسخ؛ يتم تقديم البيانات كمتوسط لطرق العلاج الخاصة بالنسخة. يتنوع تركيز أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ المستخدم من سلالة خلية إلى سلالة خلية. تكون طرق لتحديد تركيز الأوليجو نوكليوتيد المضاد لاتجاه النسخ الأمثل لسلالة خلية معينة معروفة جيدًا في المجال. يتم نمطيًا استخدام الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ عند تركيزات 5 تتراوح من 1 نانو مولار إلى 300 نانو مولار عند نقل عدوى ب ‎LIPOFECTAMINE‏ يتم استخدام
الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ عند تركيزات أعلى تتراوح من 625 إلى 20.000 نانو مولار عند نقل العدوى باستخدام التثقيب الكهربائي.
RNA ‏عزل‎ يمكن إجراء تحليل ‎RNA‏ على إجمالي ‎RNA‏ الخلوي أو بولي ‎mRNA‏ +(). تكون طرق عزل الع معروفة جيدًا في المجال. يتم تحضير ‎RNA‏ باستخدام طرق معروفة جيدًا في الفن» على سبيل ‎JUall‏ باستخدام ‎Ladg (nvitrogen, Carlsbad, CA) TRIZOL Reagent‏ لبروتوكولات المصنْع الموصى بها. تحليل تثبيط المستويات المستهدفة أو التعبير الوراثي يمكن تجرية تثبيط مستويات أو التعبير الوراثي عن حمض نووي ل 09081772 بمجموعة متنوعة 0 من الطرق المعروفة في الفن. على سبيل ‎JU‏ يمكن تحديد كم مستويات الحمض النووي المستهدف بواسطة؛ على سبيل المثال. تحليل بقعة 000600 تفاعل سلسلة بوليمراز تنافسي ‎«(PCR) polymerase chain reaction‏ أو ‎PCR‏ في الزمن الفعلي محدد للكم. يمكن إجراء تحليل ‎RNA‏ على إجمالي ‎RNA‏ الخلوي أو بولي ‎mRNA‏ +(). تكون طرق عزل ‎RNA‏ معروفة جيدًا ‏في المجال. يكون تحليل ‎Northern dais‏ روتينيًا أيضًا في المجال. يمكن على نحو ملائمة إنجاز ‎PCR‏ ‏5 في الزمن الفعلي المحدد للكم باستخدام 7600 ‎Sequence i 7700 <ABI PRISM‏ 7900 ‎PE—Applied Biosystems, Foster City, CA ‏المتاح تجارتاء المتاح من‎ Detection System ‎Fadl ‏لتعليمات‎ Bg ‏والمستخدم‎ ‏تحليل ‎POR‏ في الزمن الفعلي المحدد للكم لمستويات ‎RNA‏ المستهدفة ‏يمكن إتمام تحديد كم مستويات ‎RNA‏ المستهدفة بواسطة ‎POR‏ في الزمن الفعلي المحدد للكم 0 باستخدام 7600 ‎<ABI PRISM‏ 7700 أو ‎PE) 7900 Sequence Detection System‏ ‎(Applied Biosystems, Foster City, CA‏ وفتًا لتعليمات المصنّع. طرق ‎PCR‏ ]ه في الزمن ‏الفعلي المحدد للكم تكون معروفة جيدًا في المجال. ‏قبل ‎PCR‏ في الزمن الفعلي؛ يتم تعريض ‎RNA‏ المعزول إلى تفاعل ترانسكريتاز عكسي ‎(RT)‏ ‏ينتج ‎DNA‏ متمم ‎(cDNA)‏ يتم بعد ذلك استخدامه باعتباره الركيزة لتضخم ‎PCR‏ الزمن الفعلي. 5 “يتم إجراء تفاعلات ‎RT‏ و0018 في الزمن الفعلي تتابعيًا في نفس عين العينة. يتم الحصول على المواد
الكاشفة الخاصة ب ‎RT‏ و00 في الزمن الفعلي من ‎Invitrogen (Carlsbad, CA)‏ يتم ‎shal‏ ‏تفاعلات ‎RT-PCR‏ في الزمن الفعلي بواسطة طرق معروفة جيدًا بالنسبة لذوي المهارة في المجال. يتم قياس كميات هدف الجين (أو ‎(RNA‏ التي تم الحصول عليها بواسطة ‎PCR‏ في الزمن الفعلي باستخدام إما مستوى التعبير الوراثي الخاص بجين يكون التعبير الوراثي الخاص به ‎cb‏ مثل سيكلو فيلين م» أو عن طريق تحديد كم إجمالي ‎RNA‏ باستخدام ‎Invitrogen, ) RIBOGREEN‏ ‎(Inc.
Carlsbad, CA‏ يتم تحديد كم سيكلو فيلين ‎A‏ التعبير الوراثي بواسطة 001 في الزمن الفعلي؛ عن طريق التشغيل في نفس الوقت مع الهدف؛ مضاعفة الإرسال؛ أو على نحو منفصل. يتم تحديد كم إجمالي ‎RNA‏ باستخدام ‎sale‏ كاشفة لتحديد كم ‎Invetrogen, Inc. ( RIBOGREEN RNA‏ ‎(Eugene, OR‏ يتم توضيح طريق تحديد كم ‎RNA‏ بواسطة ‎RIBOGREEN‏ في ‎et «Jones, L.J‏ مله (368-374 ,265 ,1998 ‎(Analytical Biochemistry,‏ يتم استخدام الأداة لم ‎(PE Applied Biosystems) CYTOFLUOR 4000‏ لقياس فلورة ‎RIBOGREEN‏ ‏يتم تصميم المجسات والمواد البادئة للتهجين بحمض نووي ل ‎COORFT2‏ تكون طرق لتصميم ‎PCR‏ في الزمن الفعلي المجسات والمواد البادئة معروفة جيدًا في المجال؛ وقد تتضمن استخدام ‎gly‏ مثل ‎(Applied Biosystems, Foster City, CA) PRIMER EXPRESS Software‏ تحليل مستويات البروتين يمكن تقييم التثبيط المضاد لاتجاه النسخ الخاص بالأحماض النووية ‎COORFT2‏ عن طريق قياس مستويات بروتين ‎COORFT2‏ يمكن تقييم مستويات بروتين 09011772 أو تحديد الكم بمجموعة متنوعة من الطرق معروفة جيدًا في الفنء مثل الترسيب المناعي, تحليل بقعة ‎Western‏ (تكوين بقعة مناعية)» تجرية ‎sale‏ ماصة مناعية مرتبطة بإتزيم ‎enzyme-linked immunosorbent assay‏ ‎(ELISA) 0‏ تجارب البروتين المحددة للكم؛ تجارب نشاط البروتين ‎Ao)‏ سبيل ‎(JU‏ تجارب نشاط الكاسباز) » الكيمياء الهيستولوجية ‎ immunohistochemistrydac Lill‏ » كَيمّياء سيتولوجية ‎ein‏ ‎immunocytochemistry‏ أو تصنيف الخلية المنشط بالفلورة ‏ لك ‎fluorescence—activated‏ ‎(FACS) sorting‏ يمكن تحديد الأجسام المضادة الموجهة لهدف والحصول عليها من مجموعة متنوعة من المصادرء مثل كتالوج ‎MSRS‏ الخاص بالأجسام المضادة ) ‎Aerie Corporation,‏ ‎(Birmingham, MI 5‏ » أو يمكن تحضيرها عبر طرق توليد جسم مضاد أحادي النسيلة أو متعدد
النسائل التقليدية المعروفة جيدًا في الفن. تكون الأجسام المضادة المفيدة للكشف عن 0908772
من جرذ؛ قرد؛ وإنسان متاحة تجاريًا.
الاختبار في جسم الكائن الحي للمركبات المضادة لاتجاه النسخ
يتم اختبار المركبات المضادة لاتجاه النسخ؛ على سبيل المثال. الأوليجو نوكليوتيدات المضادة الاتجاه النسخ؛ في الحيوانات لتقييم قدرتها على تثبيط التعبير ‎hol)‏ عن 09081772 وإنتاج
تغيرات خاصة بالنمط الظاهري» ‎(Jie‏ وظيفة تحرك وتنفس محسنة. في تجسيدات معينة؛ يتم قياس
وظيفة التحرك بواسطة قضيب دوّارء قوة القبضة؛ تسلق سارية؛ الأداء في مجال مفتوح؛ عارضة
توازن؛ اختبار أثر كف القدم الخلفي في الحيوان. في تجسيدات معينة؛ يتم قياس التنفس بواسطة
مخطط تحجم الجسم بأكمله؛ مقاومة الغزوء وقياسات الامتثال في الحيوان. قد يتم إجراء الاختبار في
0 الحيوانات الطبيعية؛ أو نماذج مرض تجريبية. بالنسبة للإعطاء إلى الحيوانات؛ تتم صياغة الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ في ‎sale‏ مخففة مقبولة صيدليًا؛ مثل محلول ملحي منظم بفوسفات ‎(PBS)‏ أو سائل ‎PES‏ اصطناعي ‎(aCSF) artificial cerebrospinal fluid‏ يتضمن الإعطاء طرق إعطاء بالحقن غير المعوي, مثل داخل الغشاء البربتوني؛ في الوريد؛ وتحت الجلد؛ إضافة إلى طرق الإعطاء المركزية مثل داخل البطين الدماغي أو داخل الغمد. يكون حساب جرعة
5 أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ وتكرار الجرعة واقعًا في قدرات هؤلاء من ذوي المهارة في المجال؛ ويعتمد على عوامل مثل طريقة الإعطاء ووزن جسم الحيوان. بعد فترة من العلاج باستخدام الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ؛ يتم عزل ‎RNA‏ عن نسيج ‎ONS‏ أو ‎CSF‏ ويتم قياس التغيرات في التعبير الوراثي عن حمض نووي ل ‎COORFT2‏ ‏استهداف 09011772
0 قد تهجن الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة هنا ‎Linea‏ نوويًا ‎COORFT2 J‏ في أية مرحلة خاصة بمعالجة ‎RNA‏ على سبيل المثال؛ يتم هنا وصف الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ التي تكون متممة ل ‎MRNA‏ مسبق أو ‎mali MRNA‏ بشكل إضافي؛ قد تهجن الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة هنا أي عنصر من حمض نووي ل 2 . على سبيل المثال؛ يتم هنا وصف الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ التي
5 تكون متممة ‎«(sus‏ إنترون» ‎UTR «57 UTR‏ 37 منطقة تكرار؛ تمدد لتكرار هكسا نوكليوتيد؛ وصلة إقران» وصلة إقران إكسون :إكسون؛ خافض لإقران خاص ‎exonic splicing silencers s=Sh‏
(255)؛ معزز إقران ‎ald‏ بإكسون ‎«(ESE) exonic splicing enhancer‏ إكسون ‎«1A‏ إكسون 8 إكسون ‎ele‏ إكسون ‎ld‏ إكسون 16؛ إكسون 2؛ إكسون 3؛ إكسون 4؛ إكسون 5؛ إكسون © إكسون ‎T‏ إكسون 8؛ إكسون 9؛ إكسون 10 إكسون ‎el]‏ إنترون 1؛ إنترون 2؛ إنترون 3؛ إنترون 4 إنترون 5؛ إنترون 6؛ إنترون 7 إنترون 8؛ إنترون 9؛ أو إنترون 10 لحمض نووي ل
‎COORFT2 5‏ في تجسيدات معينة؛ تهجن الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة هنا كل الصور المتغيرة من ‎COORFT2‏ في تجسيدات معينة؛ تهجن الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة هنا انتقائيًا صورًا متغيرة معينة من ‎COORFT2‏ في تجسيدات معينة؛ تهجن الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة هنا انتقائيًا صورًا متغيرة من ‎COORFT2‏ محتوية 0 على تمدد لتكرار هكسا نوكليوتيد. في تجسيدات معينة؛ تهجن الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة هنا انتقائيًا صورًا متغيرة من ‎mRNA‏ مسبق محتوية على تكرار الهكسا نوكليوتيد. في تجسيدات معينة؛ تتضمن صورًا متغيرة ‎MRNA‏ مسبق من 090181772 محتوية على تمدد لتكرار هكسا نوكليوتيد المتوالية رقم: 3-1 و10-6. في تجسيدات معينة؛ يشمل تمدد تكرار الهكسا نوكليوتيد هذا على الأقل 24 من وحدات التكرار الخاصة بأي من 066066622 ‎‘GGGGGG‏
‎«GGGGGC 5‏ أو ‎GGGGCG‏ ‏في تجسيدات معينة؛ تثبط الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة هنا التعبير الوراثي عن كل الصور المتغيرة من ‎(A.
COORFT2‏ تجسيدات معينة؛ تثبط الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة هنا التعبير ‎oll‏ عن كل الصور المتغيرة من 69081772 على نحو متساوي. في تجسيدات معينة؛ تثبط الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ 0 الموصوفة هنا على نحو مميز التعبير الوراثئي عن واحد أو أكثر من صور متغيرة من 2 في تجسيدات معينة؛ تثبط الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة هنا على نحو مميز التعبير الوراثئي عن صور متغيرة من 090117772 محتوية على تمدد لتكرار هكسا نوكليوتيد. في تجسيدات معينة؛ تثبط الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة هنا انتقائيًا التعبير الوراثي عن صور متغيرة من ‎mRNA‏ مسبق محتوية على تكرار الهكسا نوكليوتيد.
‏5 في تجسيدات معينة؛ تثبط الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة هنا انتقائيًا التعبير الوراثي عن الصورة المتغيرة من ‎mRNA‏ المصاحبة لمسبب المرض ‎COORFT2‏ في
تجسيدات معينة؛ تتضمن صور متغيرة ‎mRNA‏ مسبق من ‎COORFT2‏ محتوية على تمدد لتكرار هكسا نوكليوتيد المتوالية رقم: 3-1 و10-6. في تجسيدات معينة؛ يشمل تمدد تكرار الهكسا نوكليوتيد هذا على الأقل 24 من وحدات التكرار الخاصة بأي من ‎«GGGGCC‏ 0000060 ؛ ©00006؛ أو ©©0000. في تجسيدات معينة؛ يكوّن تمدد تكرار الهكسا نوكليوتيد الور النووية. في تجسيدات معينة؛ تكون الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة هنا مفيدة لتقليل البؤر النووية. قد يتم تقليل البؤر النووية ‎Lad‏ يتعلق بالنسبة المئوية من الخلايا مع البؤر إضافة إلى عدد البؤر لكل خلية. التثبيط الانتقائي لصور متغيرة مصاحبة لمسبب المرض معينة في أمثلة معينة هناء تكشف مجموعة مسبار المادة ‎ald)‏ 18753905 عن صورة متغيرة ‎MRNA‏ ‏0 (على سبيل المثال ‎(NM_001256054.1‏ معالجة من صورة متغيرة ‎MRNA‏ مسبق محتوية على تكرار الهكسا نوكليوتيد. الصور المتغيرة ‎MRNA‏ المعالجة من صورة متغيرة ‎MRNA‏ مسبق محتوية على تكرار الهكسا نوكليوتيد (أي؛ "الصورة المتغيرة من ‎MRNA‏ المصاحبة لمسبب المرض ‎('COORFT2‏ يحتوي ‎MRNA‏ مسبق على تكرار الهكسا نوكليوتيد عندما يبدأ استنساخ ‎MRNA‏ ‏المسبق في المنطقة من موضع البدء الخاص بالإكسون 18 إلى موضع البدء الخاص بالإكسون 5 18 على سبيل ‎Jill‏ النوكليوتيدات من 1107 إلى 1520 من متوالية مجموعة العوامل الوراثية (المتوالية رقم: 2؛ متمم الوصول إلى بنك الموروثات رقم ‎NT_008413.18‏ المشذب من نوكليوزيدات من 27535000 إلى 27565000). تم تصميم أوليجو نوكليوتيدات في هذه المنطقة لاستهداف انتقائيًا الصورة المتغيرة ‎mRNA‏ مسبق المحتوية على تكرار الهكسا نوكليوتيد. يقيس 5 منتج ‎MRNA‏ (أي الصورة المتغيرة ل ‎MRNA‏ المصاحبة لمسبب المرض ‎(COORFT2 0‏ الخاص بالصورة المتغيرة ‎mRNA‏ مسبق المحتوية على تكرار الهكسا نوكليوتيد و» لهذاء يقيس انخفاض الصورة المتغيرة ‎mRNA‏ مسبق المحتوية على تكرار الهكسا نوكليوتيد. السمات المميزة ل 09011772 قد تهجن الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة هنا أية صورة متغيرة من 2 عند أية حالة معالجة داخل أي عنصر خاص بالجين ‎COORFT2‏ على سبيل 5 المثالء قد تهجن الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة هنا إكسون؛ إنترون» 5 ‎«UTR‏ 118 37.؛منطقة تكرار؛ تمدد لتكرار هكسا نوكليوتيد» وصلة إقران» وصلة إقران
— 9 6 — إكسون:إكسون؛ خافض لإقران خاص بإكسون ‎(ESS)‏ معزز إقران خاص بإكسون ‎(ESE)‏ إكسون ه1ء إكسون ‎1B‏ إكسون 16؛ إكسون 10؛ إكسون 16 إكسون 2؛ إكسون 3؛ إكسون 4؛ إكسون 5؛ إكسون 6؛ إكسون 7. إكسون 8 إكسون 9,؛ إكسون 10؛ إكسون 11 إنترون ‎el‏ إنترون 2؛ إنترون 3 إنترون ‎ed‏ إنترون 5؛ إنترون 6؛ إنترون 7 إنترون 8؛ إنترون 9؛ أو إنترون 10. على سبيل المثالء قد تستهدف الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ أي من الإكسونات المميزة فيما يلي في الجداول 5-1 للصور المتغيرة من 090181772 المتنوعة الموصوفة ‎Lad‏ يلي. قد تستهدف الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة هنا ‎Wiad‏ الصور المتغيرة غير المميزة فيما يلي ويتم تمييز هذه الصور المتغيرة في ‎GENBANK‏ علاوة على ذلك؛ قد تستهدف ‎Und‏ الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة هنا العناصر بخلاف الإكسونات ويتم تمييز هذه 0 العناصر في ‎GENBANK‏ ‏الجدول 1 المقاطع الوظيفية ل ‎NM_001256054.1‏ (المتوالية رقم: 1( رقم ~- ب - ‎a‏ ارا ذا ب الإكسو موقع بداية موقع إيقاف موقع البداية بالنسبة إلى موقع الإيقاف بالنسبة ‎mRNA mRNA i‏ المتوالية رقم: 2 إلى المتوالية رقم: 2 0 إكسون 1 158 1137 1294
إكسون 159 646 7839 8326 2 إكسون 647 706 9413 972 3 إكسون 707 802 12527 12622 4 إكسون 803 867 13354 13418 5
— 0 7 — إكسون 941 1057 16396 16512 7 إكسون 1058 1293 18207 18442 8 إكسون 1294 1351 24296 253 9 إكسون 1352 1461 26337 2046
إكسون 1462 3339 26581 2858 11 الجدول 2 المقاطع الوظيفية ل ‎NM_018325.3‏ (المتوالية رقم: 4( رقم “ - . 7 - ‎“yo.‏ . 7 الاكسو موقع بداية موقع إيقاف موقع البداية بالنسبة إلى ‎ie‏ الإيقاف بالنسبة ‎mRNA mRNA i‏ المتوالية رقم: 2 إلى المتوالية رقم: 2 ‎O‏ ‏إكسون ‏1 63 1510 1572 13 إكسون 64 551 7839 8326 2 إكسون 552 611 9413 9472 3 إكسون 612 707 12527 12622 4
— 1 7 — إكسون 708 172 13354 13418
إكسون 773 845 147704 14776 6 إكسون 846 962 16396 16512 7 إكسون 963 1198 18207 18442 8 إكسون 1199 1256 24296 24353 9 إكسون 1257 1366 26337 266
إكسون 1367 3244 26581 28458 11 الجدول 3 المقاطع الوظيفية ل ‎NM_145005.5‏ (المتوالية رقم: 6) موقع الإيقاف و دا و د | موقع البداية بالنسبة ‎BEN‏ موقع بداية | موقع إيقاف | 2277 بالتسبة إلى ‎mRNA| mRNA‏ الى المتوالية رقم: 2 المتوالية رقم: 2
و (إكسون 5 إلى إنترون 5) الجدول 4 المقاطع الوظيفية ل 1 ‎DBOTO3TS.‏ (المتوالية رقم: 7) مما ‎rE EE‏ رقم الإكسون موقع بداية | ‎aay] [See‏ ‎ mRNA| mRNA‏ | إلى المتوالية رقم: 2 المتوالية رقم: 2 إكسون ‎(EST‏ 3 ينتهي قبل نهاية الإكسون | 525 562 9413 9450 ‎fast‏ ‏5 الجدول 5 المقاطع الوظيفية ل 310194591.1 (المتوالية رقم: 8( احا الع ‎Beets an,‏ موقع إيقاف بلنسبةإلى ‎mRNA | mRNA‏ الى المتوالية رقم: 2 المتوالية رقم: 2 ‎ES ve‏ 681 798 13354 13465 (إكسون 5 إلى
إنترون 5)
دلالات معينة في تجسيدات معينة؛ يتم هنا توفير طرق لعلاج فرد تشتمل على إعطاء واحدة أو أكثر من التركيبات الصيدلية الموصوفة هنا. في تجسيدات معينة؛ يعاني الفرد من مرض تنكس عصبي. في تجسيدات معينة؛ يعاني الفرد من خطر إظهار مرض تنكس عصبيء بما في ذلك؛ على سبيل المثال لا الحصرء ‎ALS‏ أو 1710 في تجسيدات معينة؛ تم تحديد الفرد باعتباره يعاني من مرض مصاحب ل 090117:72. في تجسيدات معينة؛ يتم هنا توفير طرق لتقليل على نحو وقائي التعبير الوراثي عن 6901172 في فرد. تتضمن تجسيدات معينة علاج فرد في حاجة لذلك عن ‎Gob‏ ‏إعطاء إلى فرد مقدار فعال ‎Ladle‏ من مركب مضاد لاتجاه النسخ مستهدف لحمض نووي ل
‎CO9ORF72 0‏ في أحد التجسيدات؛ يكون إعطاء مقدار فعال علاجيًا من مركب مضاد لاتجاه النسخ مستهدف لحمض نووي ل 090181772 مصحويًا بمراقبة مستويات 690181772 في فردء لتحديد استجابة فرد لإعطاء المركب المضاد لاتجاه النسخ. قد يتم استخدام استجابة فرد لإعطاء المركب المضاد لاتجاه
‏النسخ بواسطة طبيب لتحديد مقدار وفترة التدخل العلاجي. 5 في تجسيدات معينة؛ يؤدي إعطاء مركب مضاد لاتجاه النسخ مستهدف لحمض نووي ل 2 إلى انخفاض التعبير الوراثي عن ‎COORFT2‏ بمقدار على الأقل 15؛ 302520 50» 55 60« 65« 70 75 80 85 90 95 أو 51/99 نطاق محدد بواسطة اثنتين من هذه القيم. في تجسيدات معينة؛ يؤدي إعطاء مركب مضاد لاتجاه النسخ مستهدف لحمض نووي ل 090181772 إلى وظيفة تحرك وتنفس محسنة في حيوان. في تجسيدات معينة؛ 0 يُحسن إعطاء مركب مضاد لاتجاه النسخ خاص ب ‎COORFT2‏ من وظيفة التحرك والتنفس بمقدار على الأقل 15» 20 25» 30 35 40 45« 50 55 60« 65» 70 175 80 85 90 95 أو 9 أو نطاق محدد بواسطة اثنتين من هذه القيم. في تجسيدات معينة؛ يتم استخدام التركيبات الصيدلية مشتملة على مركب مضاد لاتجاه النسخ التي تستهدف 09081772 لتحضير عقار لعلاج مريض يعاني من أو عرضة لمرض تنكس عصبي 5 متضمن ‎FID 5 ALS‏
علاجات توليفية معينة في تجسيدات معينة؛ يتم إعطاء واحدة أو أكثر من التركيبات الصيدلية الموصوفة هنا على نحو مشترك مع واحد أو أكثر من العوامل الصيدلية الأخرى. في تجسيدات معينة؛ يتم تصميم واحد أو أكثر من العوامل الصيدلية الأخرى هذه لعلاج نفس المرض؛ الاضطراب؛ أو الحالة باعتباره الواحدة أو أكثر من التركيبات الصيدلية الموصوفة هنا. في تجسيدات معينة؛ يتم تصميم واحد أو أكثر من العوامل الصيدلية الأخرى هذه لعلاج مرض مختلف»؛ اضطراب مختلف؛ أو ‎dlls‏ مختلفة باعتباره الواحدة أو أكثر من التركيبات الصيدلية الموصوفة هنا. في تجسيدات معينة؛ يتم تصميم واحد أو أكثر من العوامل الصيدلية الأخرى هذه لعلاج أثر جانبي غير مطلوب خاص بواحدة أو أكثر من التركيبات الصيدلية الموصوفة هنا. في تجسيدات معينة؛ يتم إعطاء واحدة أو أكثر من
0 التركيبات الصيدلية الموصوفة هنا على نحو مشترك مع عامل صيدلي آخر لعلاج أثر غير مطلوب خاص بذلك العامل الصيدلي الآخر. في تجسيدات معينة؛ يتم إعطاء واحدة أو أكثر من التركيبات الصيدلية الموصوفة هنا على نحو مشترك مع عامل صيدلي آخر لإنتاج تأثير توليفي. في تجسيدات معينة؛ يتم إعطاء واحدة أو أكثر من التركيبات الصيدلية الموصوفة هنا على نحو مشترك مع عامل صيدلي آخر لإنتاج تأثير تأزري.
5 في تجسيدات معينة؛ يتم إعطاء واحدة أو أكثر من التركيبات الصيدلية الموصوفة هنا وواحد أو أكثر من العوامل الصيدلية الأخرى في نفس الوقت. في تجسيدات معينة؛ يتم إعطاء واحدة أو أكثر من التركيبات الصيدلية الموصوفة هنا وواحد أو أكثر من العوامل الصيدلية الأخرى في أوقات مختلفة. في تجسيدات معينة؛ يتم تحضير واحدة أو أكثر من التركيبات الصيدلية الموصوفة هنا وواحد أو أكثر من العوامل الصيدلية الأخرى ‎Lae‏ في صيغة فردية. في تجسيدات معينة؛ يتم
0 تحضير واحدة أو أكثر من التركيبات الصيدلية الموصوفة هنا وواحد أو أكثر من العوامل الصيدلية الأخرى على نحو منفصل. في تجسيدات معينة؛ تتضمن العوامل الصيدلية التي قد يتم إعطاؤها بشكل مشترك مع تركيبة صيدلية موصوفة هنا ‎Dexpramipexole g «(Lioresal) Lioresal <(Rilutek) Riluzole‏ في تجسيدات معينة؛ تتضمن العوامل الصيدلية التي قد يتم إعطاؤها بشكل مشترك مع مثبط
‎COORFT2 5‏ نوعي موصوف ‎(ld‏ على سبيل المثال لا الحصرء مثبط 9011772 إضافي.
في تجسيدات معينة؛ تتضمن العوامل الصيدلية التي يمكن إعطائها على نحو مشترك مع مثبط نوعي ل 0908772 الموصوفة هناء إلا أن الأمر ليس قاصرًا على؛ مثبط نوعي لمستنسخ ‎COORFT2‏ ‏مضاد لاتجاه النسخ. في تجسيدات معينة؛ يكون المثبط النوعي لمستنسخ 9011772 المضاد لاتجاه النسخ عبارة عن مركب مضاد لاتجاه النسخ. في تجسيدات معينة؛ يكون المركب المضاد الاتجاه النسخ عبارة عن أوليجو نوكليوتيد معدل. في تجسيدات معينة؛ يكون الأوليجو نوكليوتيد المعدل أحادي الجديلة. في تجسيدات معينة؛ يتم إعطاء العامل الصيدلي الذي يتم إعطائه على نحو مشترك قبل إعطاء تركيبة صيدلية موصوفة هنا. في تجسيدات معينة؛ يتم إعطاء العامل الصيدلي المعطى على نحو مشترك بعد إعطاء تركيبة صيدلية موصوفة هنا. في تجسيدات معينة يتم إعطاء العامل الصيدلي 0 المعطى على نحو مشترك في نفس الوقت كتركيبة صيدلية موصوفة هنا. في تجسيدات معينة تكون جرعة العامل الصيدلي المعطى على نحو مشترك مماثلة للجرعة التي سيتم إعطاؤها إذا تم إعطاء العامل الصيدلي المعطى على نحو مشترك بمفرده. في تجسيدات معينة تكون جرعة العامل الصيدلي المعطى على نحو مشترك أقل من الجرعة التي سيتم إعطاؤها إذا تم إعطاء العامل الصيدلي المعطى على نحو مشترك بمفرده. في تجسيدات معينة تكون جرعة العامل الصيدلي 5 المعطى على نحو مشترك أكبر من الجرعة التي سيتم إعطاؤها إذا تم إعطاء العامل الصيدلي المعطى على نحو مشترك بمفرده. في تجسيدات معينة؛ يعزز الإعطاء على نحو مشترك لمركب ثان من تأثير مركب أول؛ بحيث يؤدي الإعطاء على نحو مشترك للمركبات إلى تأثير يكون أكبر من تأثير إعطاء المركب الأول بمفرده. في تجسيدات ‎(Al‏ يؤدي الإعطاء على نحو مشترك إلى تأثيرات تكون إضافية لتأثيرات 0 المركبات عند إعطائها بمفردها. في تجسيدات معينة؛ يؤدي الإعطاء على نحو مشترك إلى تأثيرات تكون فائقة الإضافة لتأثيرات المركبات عند إعطائها بمفردها. في تجسيدات معينة؛ يكون المركب الأول هو مركب مضاد لاتجاه النسخ. في تجسيدات معينة؛ يكون المركب الثاني هو مركب مضاد لاتجاه النسخ. تركيبات مقارنة معينة 5 في تجسيدات معينة؛ تكون المركبات الموصوفة هنا أكثر قابلية للاحتمال من 1515 576816؛ ‎ISIS 576974 5‏ 577061« 1515 577065« و/أو ‎ISIS‏ 577083. تم اختيار ‎ISIS‏
‎ISIS 577061 ISIS 576974 1519 6‏ 577065 و1515 577083 باعتبارما مركبات مقارنة لأنها أظهرت مستويات عالية من انخفاض ‎mRNA‏ 0908772 المعتمد على الجرعة في الدراسات المتنوعة الموصوفة في ‎cad ag WO2014/062691‏ تم اعتبار ‎ISIS‏ ‏6 15 576974 1515 577061« 1515 577065 و1515 577083 مركبات ‎lle‏ ‏5 الفعالية والكفاءة. بشكل إضافيء تكون ‎ISIS 577065 ISIS‏ 577056 و1515 576816 الموصوفة في ‎WO2014/062691‏ متشابهة من حيث الصيغة البنائية كمركبات موصوفة هنا. على سبيل ‎«JU‏ يكون ل ‎ISIS‏ 577065 تداخل 16 قاعدة نووية مع ‎ISIS‏ 601287؛ يكون ل 577056 تداخل 16 قاعدة نووية مع ‎ISIS‏ 606679؛ يكون ل ‎ISIS‏ 576816 تداخل 18 قاعدة نووية مع ‎¢(18—mer) 802473 ISIS‏ ويكون ل ‎ISIS‏ 576816 تداخل 18 قاعدة نووية 0 مع ‎ISIS‏ 802459 في تجسيدات معينة؛ ‎ISIS sins‏ 576816؛ ‎MOE als‏ 5-10-5, به متوالية (من 5” إلى 3:) ‎GCCTTACTCTAGGACCAAGA‏ (متضمنة هنا باعتبارها المتوالية رقم: 21)؛ حيث يكون كل رابط نوكليوزيد بيني عبارة عن رابط فوسفوروثيوات؛ يكون كل سيتوزين بيني عبارة عن 5-ميثيل سيتوزين؛ وبشتمل كل من النوكليوزيدات 5-1 و20-16 على مجموعة 2'-0-ميثوكسي إيثيل؛ تم 5 وصفها مسبقًا في ‎(W02014/062691‏ متضمنة هنا كمرجع, عبارة عن مركب مقارنة. حقق 5 576816 متوسط درجة تقديرية ‎FOB‏ يبلغ 7.00 في دراسة خاصة بالقابلية للاحتمال الحادة في الفئران (انظر المثال 3 ‎Lad‏ يلي في هذا الطلب). حققت مركبات معينة موصوفة هنا درجة تقديرية ‎FOB‏ أقل في دراسة مشابهة خاصة بالقابلية للاحتمال ‎salad)‏ في الفئران (انظر المثال 2 فيما يلي في هذا الطلب)؛ ‎Lay‏ في ذلك ‎ISIS‏ 801287« 1515 6806679 1515 802473« 0 و1915 802459. على هذاء تكون مركبات معينة موصوفة هنا أكثر قابلية للإحتمال من المركب المقارن ‎ISIS‏ 576816 في تجسيدات معينة؛ يكون ‎ISIS‏ 576974 جابمر ‎MOE‏ 5-10-5, به متوالية (من 5” إلى 3( ‎GGGACACTACAAGGTAGTAT‏ (متضمنة هنا باعتبارها المتوالية رقم: 56)؛ حيث يكون كل رابط نوكليوزيد بيني عبارة عن رابط فوسفوروثيوات؛ يكون كل سيتوزين بيني عبارة عن 5-ميثيل 5 سيتوزين؛ ويشتمل كل من النوكليوزيدات 5-1 و20-16 على مجموعة 2'-0-ميثوكسي إيثيل؛ تم وصفها مسبقًا في ‎(WO2014/062691‏ متضمنة هنا كمرجع؛ عبارة عن مركب مقارنة. ‎Gin‏
‎ISIS‏ 576974 متوسط درجة تقديرية ‎FOB‏ يبلغ 5.67 في دراسة خاصة بالقابلية للاحتمال الحادة في الفئران (انظر المثال 3 فيما يلي في هذا الطلب). حققت مركبات ‎Lime‏ موصوفة هنا درجة تقديرية ‎FOB‏ أقل في دراسة مشابهة خاصة بالقابلية للاحتمال ‎salad)‏ في الفئران (انظر المثال 2 ‎Lad‏ يلي في هذا الطلب)؛ بما في ذلك ‎ISIS‏ 801287؛ ‎ISIS «806679 ISIS‏ 802473« و1515 802459. على هذاء تكون مركبات معينة موصوفة هنا أكثر قابلية للإحتمال من المركب المقارن 1515 576974. في تجسيدات معينة؛ يكون ‎ISIS‏ 577061؛ جابمر ‎MOE‏ 5-10-5 به متوالية (من 5 إلى 3( ‎TACAGGCTGCGGTTGTTTCC‏ (متضمنة هنا باعتبارها المتوالية رقم: 57( حيث يكون كل رابط نوكليوزيد بيني عبارة عن رابط فوسفوروثيوات؛ يكون كل سيتوزين بيني عبارة عن 5-ميثيل 0 سيتوزين؛ ويشتمل كل من النوكليوزيدات 5-1 و20-16 على مجموعة 2'-0-ميثوكسي إيثيل؛ تم وصفها مسبقًا في ‎(WO2014/062691‏ متضمنة هنا كمرجع؛ عبارة عن مركب مقارنة. ‎Gin‏ ‎ISIS‏ 577061 متوسط درجة تقديرية ‎FOB‏ يبلغ 7.00 في دراسة خاصة بالقابلية للاحتمال الحادة في الفئران (انظر المثال 3 فيما يلي في هذا الطلب). حققت مركبات معينة موصوفة هنا درجة تقديرية ‎FOB‏ أقل في دراسة مشابهة خاصة بالقابلية للاحتمال ‎salad)‏ في الفئران (انظر المثال 2 5 فيما يلي في هذا الطلب)؛ ‎Lay‏ في ذلك ‎ISIS‏ 801287؛ ‎ISIS «806679 ISIS‏ 802473« و1515 802459. على هذاء تكون مركبات معينة موصوفة هنا أكثر قابلية للإحتمال من المركب المقارن ‎ISIS‏ 577061. في تجسيدات معينة؛ يكون ‎ISIS‏ 577065 جابمر ‎MOE‏ 5-10-5. به متوالية (من 5 إلى 3( ‎CCCGGCCCCTAGCGCGCGAC‏ (متضمنة هنا باعتبارها المتوالية رقم: 58( حيث يكون كل 0 رابط نوكليوزيد بيني عبارة عن رابط فوسفوروثيوات؛ يكون كل سيتوزين بيني عبارة عن 5-ميثيل سيتوزين» وبشتمل كل من النوكليوزيدات 5-1 و20-16 على مجموعة 2'-0-ميثوكسي ‎ei)‏ تم وصفها مسبقًا في ‎(WO2014/062691‏ متضمنة هنا كمرجع؛ عبارة عن مركب مقارنة. ‎Gin‏ ‎ISIS‏ 577065 متوسط درجة تقديرية ‎FOB‏ يبلغ 6.00 في دراسة خاصة بالقابلية للاحتمال الحادة في الفئران (انظر المثال 3 فيما يلي في هذا الطلب). حققت مركبات ‎Lime‏ موصوفة هنا درجة 5 تقديرية ‎FOB‏ أقل في دراسة مشابهة خاصة بالقابلية للاحتمال الحادة في الفئران (انظر المثال 2 ‎Lad‏ يلي في هذا الطلب)؛ بما في ذلك ‎ISIS‏ 801287؛ ‎ISIS «806679 ISIS‏ 802473«
و1515 802459. على هذاء تكون مركبات معينة موصوفة هنا أكثر قابلية للإحتمال من المركب المقارن ‎ISIS‏ 577065. في تجسيدات معينة؛ يكون ‎ISIS‏ 577083 جابمر ‎MOE‏ 5-10-5؛ به متوالية (من 5 إلى 3:) ‎GGTAACTTCAAACTCTTGGG‏ (متضمنة هنا باعتبارها المتوالية رقم: 59)؛ حيث يكون كل رابط نوكليوزيد بيني عبارة عن رابط فوسفوروثيوات؛ يكون كل سيتوزين بيني عبارة عن 5-ميثيل سيتوزين» وبشتمل كل من النوكليوزيدات 5-1 و20-16 على مجموعة 2'-0-ميثوكسي ‎ei)‏ تم وصفها مسبقًا في ‎(WO2014/062691‏ متضمنة هنا كمرجع؛ عبارة عن مركب مقارنة. ‎Gin‏ ‎ISIS‏ 577083 متوسط درجة تقديرية ‎FOB‏ يبلغ 7.00 في دراسة خاصة بالقابلية للاحتمال الحادة في الفئران (انظر المثال 3 فيما يلي في هذا الطلب). حققت مركبات ‎Lime‏ موصوفة هنا درجة 0 تقديرية ‎FOB‏ أقل في دراسة مشابهة خاصة بالقابلية للاحتمال الحادة في الفئران (انظر المثال 2 فيما يلي في هذا الطظلب)؛ ‎Lay‏ في ذلك ‎ISIS «806679 ISIS «801287 ISIS‏ 802473« و1515 802459. على هذاء تكون مركبات معينة موصوفة هنا أكثر قابلية للإحتمال من المركب المقارن ‎ISIS‏ 577083 في تجسيدات معينة؛ يكون ‎ISIS‏ 577056« جابمر ‎MOE‏ 5-10-5؛ به متوالية (من 5" إلى 3:) ‎AATCTTTATCAGGTCTTTTC 5‏ (متضمنة هنا باعتبارها المتوالية رقم: 60( حيث يكون كل رابط نوكليوزيد بيني عبارة عن رابط فوسفوروثيوات؛ يكون كل سيتوزين بيني عبارة عن 5-ميثيل سيتوزين» وبشتمل كل من النوكليوزيدات 5-1 و20-16 على مجموعة 2'-0-ميثوكسي ‎ei)‏ تم وصفها مسبقًا في ‎(WO2014/062691‏ متضمنة هنا كمرجع؛ عبارة عن مركب مقارنة. حقق 5 577056 متوسط درجة تقديرية ‎FOB‏ يبلغ 6.5 في دراسة خاصة بالقابلية للاحتمال الحادة 0 في الفئران (انظر المثال 3 ‎Lad‏ يلي في هذا الطلب). حققت مركبات ‎dime‏ موصوفة هنا درجة تقديرية ‎FOB‏ أقل في دراسة مشابهة خاصة بالقابلية للاحتمال ‎salad)‏ في الفئران (انظر المثال 2 فيما يلي في هذا الطظلب)؛ ‎Lay‏ في ذلك ‎ISIS «806679 ISIS «801287 ISIS‏ 802473« و1515 802459. على هذاء تكون مركبات معينة موصوفة هنا أكثر قابلية للإحتمال من المركب المقارن ‎ISIS‏ 577056. 5 علاجات ‎plo‏ محددة
تعتبر الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الخاصة ب ‎COORFT2‏ البشري الموصوفة هنا
علاجات بشرية ممكنة. يتم فحص المتغيرات المتنوعة الخاصة بالفعالية»؛ الكفاءة؛ و/أو القابلية
للاحتمال. تتضمن هذه المتغيرات تثبيط إجمالي التعبير الوراثي عن ‎RNA‏ 90181772 في المعمل؛
تثبيط إجمالي التعبير الوراثي عن الصورة المتغيرة من ‎RNA‏ المصاحبة لمسبب المرض الخاص ب
‎COORFT2 5‏ في المعمل؛ الاستجابة للجرعة في المعمل (1050)؛ تثبيط معمليًا إجمالي ‎RNA‏ أو
‎RNA‏ السبب للمرض و/أو البروتين في حيوان متحوّر ‎Lig‏ محتوي على جين ناقل ل
‏2 بشري في الأنسجة ذات الصلة (على سبيل المثال» المخ و/أو الحبل الشوكي)» القابلية
‏للاحتمال في الفأرء القابلية للاحتمال في الجرذء و/أو القابلية للاحتمال في أحد الكائنات الرئيسية.
‏تتضمن مرقمات القابلية للاحتمال التي يمكن قياسها الدم ومتغيرات كيمياء المصلء متغيرات كيمياء 0 088 وزني الجسم والعضوء الملاحظات العامة و/أو الاختبارات السلوكية؛ و/أو المرقمات البيولوجية
‏الكيميائية ‎GFAP Jie‏ و/أو ‎ATF]‏ قد يتم قياس القابلية للاحتمال الحادة أو ممتدة المدى.
‏تركيبات معينة
‎801287 1515 -1
‏في تجسيدات معينة؛ يتم تمييز ‎ISIS‏ 801287 كجابمر ‎MOE‏ 4-8-6 به متوالية (من 5” إلى ‎GCCCCTAGCGCGCGACTC 03 5‏ (متضمنة هنا باعتبارها المتوالية رقم: 33)؛ حيث تكون
‏كل من النوكليوزيدات 4-1 و18-13 عبارة عن نوكليوزيدات معدلة ب 0-2-ميثوكسي إيثيل
‎jon)‏ وتكون كل من النوكليوزيدات 12-5 عبارة عن نوكليوزيدات 2”-ديوكسي؛ حيث تكون
‏روابط النوكليوزيد البيني فيما بين النوكليوزيدات من 2 إلى 3 من 3 إلى 4؛ من 13 إلى 14؛ من
‏4 إلى 15؛ ومن 15 إلى 16 عبارة عن روابط فوسفو داي إستر وتكون روابط النوكليوزيد البيني فيما بين النوكليوزيدات من 1 إلى 2؛ من 4 إلى 5؛ من 5 إلى 6؛ من 6 إلى ‎dT‏ من 7 إلى 6؛
‏من 8 إلى 9؛ من 9 إلى 10 من 10 إلى 11» من 11 إلى 12 من 12 إلى 13؛ من 16 إلى
‏7؛ ومن 17 إلى 18 عبارة عن روابط فوسفوروثيوات» وحيث يكون كل سيتوزين بيني ‎Ble‏ عن
‏5-ميثيل سيتوزين.
‎Ges 00080 ‏بواسطة الرمز الكيميائي التالي:‎ 801287 ISIS ‏في تجسيدات معينة»؛ يتم وصف‎ mCeo mCes mCds Tds Ads 60: mCds 605 mCds Gds mCeo Geo Aeo mCes Tes 25
‎«Cua tmCe
٠ 8 0 ٠ ‏أدينين؛‎ = A ‏-ميثيل سيتوزين‎ "5 = mC ‏جوانين؛‎ = G ‏ثيمين؛‎ - 7
Joy ‏»ع - مكر معدل ب 0-2-ميثوكسي إيثيل‎ 5 ‏سكر 2 -ديوكسي ردبوزء‎ - ‏رابط نوكليوزيد بيني من فوسفوروثيوات؛ و‎ - » ‏رابط نوكليوزيد بيني من فوسفو داي إستر.‎ < 0 ‏بواسطة الصيغة البنائية الكيميائية التالية» أو ملح‎ 801287 ISIS ‏يتم وصف‎ chine ‏في تجسيدات‎ ‏من ذلك:‎ 0 0 3 | by N Ii ‏وباي ب"‎ 7 ‏بت‎ 0َ " My ny
Q ot oy ° 2 eo” ‏طلم ب محم‎ re ] 75 pe ‏ا‎ ١ of Na]
Je ١ ‏كا الاب ات‎ 0 a, ‏موب مت محرو‎ i i” ‏لي ري“ بجنا‎ re An ‏ا‎ 9 - NH, pa 0. ° ‏مح‎ Ty ‏ما ا موب سم‎ ©
Hie re © ‏هده‎ 1 " OH 1.9 0 0 Heo iy 0 ira RESH 1 ‏ا وحمو‎ o on 3 gr
HS—P=0 ; 801287 1515 .1 ‏الصيغة البنائية‎ ‏الكيميائية التالية:‎
‏ا مكاي‎ ol : Ce SER oO,
ATEN ‏عر‎ LEE
STON ١ ‏الج أل‎ TY ‏اك ادم ضع‎ “ ‏كب‎ SPS he 1.3 ae ofp | WET . hgh: et SLX, الصيغة البنائية 2 ملح الصوديوم من ‎ISIS‏ 801287 806679 1515 -2 في تجسيدات معينة؛ يتم تمييز ‎ISIS‏ 806679 كجابمر ‎MOE‏ 6-10-4؛ به متوالية (من 5” إلى ‎GGTTAATCTTTATCAGGTCT ):3 5‏ (متضمنة هنا باعتبارها المتوالية رقم: 49)؛ حيث تكون ‏كل من النوكليوزيدات 6-1 و20-17 عبارة عن نوكليوزيدات معدلة ب 0-2-ميثوكسي إيثيل ‏ريبوز» وتكون كل من النوكليوزيدات 16-7 عبارة عن نوكليوزيدات 2”-ديوكسي؛ حيث تكون ‏روابط النوكليوزيد البيني فيما بين النوكليوزيدات من 2 إلى 3؛ من 3 إلى 4؛ من 4 إلى 5؛ من 5 ‏إلى 6» من 6 إلى 7» ومن 17 إلى 18 عبارة عن روابط فوسفو داي إستر وتكون روابط 0 النوكليوزيد البيني فيما بين النوكليوزيدات من 1 إلى 2؛ من 7 إلى 8؛ من 8 إلى 9 من 9 إلى 10؛ من ‏0 إلى 11؛ من 11 إلى 12 من 12 إلى 13؛ من 13 إلى 14؛ من 14 إلى 15؛ من 15 إلى 16» من 16 إلى ‏7 من 18 إلى 19 ومن 19 إلى 20 عبارة عن روابط فوسفوروثيوات» وحيث يكون كل سيتوزين ‏بيني ‎Ble‏ عن 5'-ميثيل سيتوزين. ‎Ges Geo 180 ‏بواسطة الرمز الكيميائي التالي:‎ 806679 ISIS Chay ‏في تجسيدات معينة»؛ يتم‎ ‘Teo Aeo ‏معط‎ Tds mCds Tds Tds Tds Ads Tds mCds Ads Gds Geo Tes mCes Te 5 ‏حيث؛
— 2 8 — ‎=A‏ أدينين ¢ ‎=mC‏ 5 ”-ميثيل سيتوزين 6 - جوانين؛ 7 - ثيمين؛ ع <-سكر معدل ب 0-2 ميثوكسي إيثيل ريبوز ‎=d‏ سكر 2 ديوكسي ربوز - رابط نوكليوزيد بيني من فوسفوروثيوات؛ و ‎٠‏ - رابط نوكليوزيد بيني من فوسفو داي إستر. في تجسيدات معينة؛ يتم ‎ISIS Chay‏ 806679 بواسطة الصيغة البنائية الكيميائية التالية؛ أو ملح 0 من ذلك: ‎NH NH2‏ تدع ‎HO ° 6 NH, Ans 0‏ ليم وح وي مستي ‎a—b=o‏ ل ممه رع و ما ,15 ‎Rx:‏ ‎Se, fe TT ote po‏ ‎N LL‏ 0 0 _ 0 ‎Ts 5 = HN NH;‏ 1 ‎oJ °‏ ا ب ‎He-p=o‏ ا ِ محرو مما ال ع مهي بح حلمم ‎iy‏ امهم ‎"١‏ ل م ‎o N‏ © ‎a or,‏ سل ‎Hz HS—bmo‏ = ‎o | No ee 1‏ 7 وحنو ل اا ملم م ‎“oy No Sr‏ الصيغة البناثية 3. 1515 806679 في تجسيدات معينة؛ يتم وصف ملح الصوديوم من 1515 806679 بواسطة الصيغة البنائية الكيميائية التالية:
‎ol‏ ب ‎mo FI‏ بام الى ‎١‏ اجاح طم المي ‎EN‏ ‏ب" م عا و 15 تيم ‎ie nL oS SR‏ اسع ‎RAEN‏ ‎ry . pea . ne” Rey, He‏ ‎STE TE RUS‏ ‎o ° Nhs na” & LA‏ ‎SE hs‏ ا ‎On ١ AE \ SEE‏ ‎eS el IRIS‏ “ما ” ‎Ln REN‏ > الصيغة البنائية 4. ملح الصوديوم من ‎ISIS‏ 806679 3- 1515 802473 في تجسيدات معينة؛ يتم تمييز ‎ISIS‏ 802473 كجابمر ‎MOE‏ 4-8-6 به متوالية (من 5" إلى ‎GCCTTACTCTAGGACCAA ):3 5‏ (متضمنة هنا باعتبارها المتوالية رقم: 47)؛ حيث تكون كل من النوكليوزيدات 4-1 و18-13 عبارة عن نوكليوزيدات معدلة ب 0-2-ميثوكسي إيثيل ‎om)‏ ¢ وتكون كل من النوكليوزيدات 12-5 عبارة عن نوكليوزيدات 2”-ديوكسي؛ حيث تكون روابط النوكليوزيد البيني فيما بين النوكليوزيدات من 2 إلى 3؛ من 3 إلى 4 من 13 إلى 14؛ من 4 إلى 15؛ ومن 15 إلى 16 عبارة عن روابط فوسفو داي إستر وتكون روابط النوكليوزيد البيني 0 فيما بين النوكليوزيدات عته من 1 إلى 2؛ من 4 إلى 5؛ من 5 إلى 6؛ من 6 إلى 7؛ من 7 إلى 8» من 8 إلى 9؛ من 9 إلى 10؛ من 10 إلى 11 من 11 إلى 12؛ من 12 إلى 13 من 16 إلى 17 ومن 17 إلى 18 عبارة عن روابط فوسفوروثيوات؛ وحيث يكون كل سيتوزين بيني عبارة عن 5”-ميثيل سيتوزين. في تجسيدات معينة؛ يتم وصف ‎ISIS‏ 802473 بواسطة الرمز الكيميائي التالي: ‎Ges mCeo‏ عد ‎mCeo mCes Aes‏ معذ ‎tmCeo Tes Tds Ads mCds Tds mCds Tds Ads Gds Geo‏ حيث؛ ‎=A‏ أدينين
‏”-ميثيل سيتوزين‎ 5 =mC ‏جوانين؛‎ - ‏ثيمين؛‎ - 7 ‏ع - سكر معدل ب 0-2-ميثوكسي إيثيل ريبوز‎ ‏سكر 2 ديوكسي ربوز‎ =d 5 ‏رابط نوكليوزيد بيني من فوسفوروثيوات؛ و‎ - » ‏م - رابط نوكليوزيد بيني من فوسفو داي إستر.‎ ‏بواسطة الصيغة البنائية الكيميائية التالية؛ أو ملح‎ 802473 ISIS ‏في تجسيدات معينة؛ يتم وصف‎ ‏من ذلك:‎ 1,
N ro qr re
LEN . NZ “NH, Tr ASS 6 oJ NH, 0 0 P
HS—P=0 N NH ww ١ oN 0 L oJ] : ‏الل‎ ١ A EER 0” ‏ا ° بم‎ ne 0 oJ NH 0 ry
Ho-P=0 SN 9 NH ‏ل‎ ‎9 o CL al Tr ‏مور‎ ry ‏لقا لما‎ oy SAS 6 oJ 0 0 NH R= N
HO-P=0 HS—P=0 NSN 0” pS Lf HS ad MHz 0 0 "© ‏الي‎ ‎4 0 5 ah ? 13 o 0 SL 0 00 80 oy HELO N NH 0” 0 | 0 2
Noy ‏حا‎ oS on On
NH, ) 2 0 A p= N
Hg-3=0 0 ne ° 9 7 “ey ‏يما‎ 3 he Ha ‏ا‎ N gy
YRS ‏ب‎ ‎0 o 0
Hs-p=o Ho-P=0 ‏به‎ 10 802473 ISIS .5 ‏الصيغة البنائية‎ ‏بواسطة الصيغة البنائية‎ 502473 ISIS ‏في تجسيدات معينة؛ يتم وصف ملح الصوديوم من‎ ‏الكيميائية التالية:‎
— 5 8 — 0 ‎N NH 0 NH.‏ ‎Cn‏ 10 < ‎HO. o " N” “NH; Tr CL,‏ ‎ot NH, 0 0 o‏ 0 ‎©5-P=0 NH NH‏ ‎SN © 9 | 2 ot 8 :‏ ‎CL,‏ موك ‎Cl,‏ ا ميم ملك 0 ‎w‏ ‎Fy R= “ers‏ ‎o”‏ 0 2 © 0 ‎TNR on MER CO‏ ,0 8-0 هيم في 0 لا ‎Na o‏ ‎Ne‏ | ) © من وح 6 مما اع طم ‎١|‏ لنضل. ‎P= NH p= Ns 0‏ ‎o : 0 ". 8 s ; 0 Es ny oJ 0‏ . 2 5 صم 0 لبا سما ‎oJ 0 0 N NH NTN‏ " ‎NH Fs-h=0 "ey pu‏ موه ‎oJ‏ بن 0 م ‎nO o Tr‏ ‎ad 3‏ د "0 حب ‎Na EN aed‏ يو دحوو ‎NTN ) 1 2‏ © © ‎Na 0 0 >‏ ‎NH, Q 1 NH‏ ب ‎AS 0. ome 2 5‏ مدع = ‎A ® NNT‏ إ نم _ لما ‎So Na‏ لم ° ‎a‏ ‎R 7 0‏ به لوه ودلو6 ‎Na Nal‏ الصيغة البنائية 6. ملح الصوديوم من ‎ISIS‏ 802473 4- 1515 802459 في تجسيدات معينة؛ يتم تمييز ‎ISIS‏ 802459 كجابمر ‎MOE‏ 3-10-7 به متوالية (من 5" 5 إلى ‎GCCTTACTCTAGGACCAAGA (C3‏ (متضمنة هنا باعتبارها المتوالية رقم: 21)؛ حيث تكون كل من النوكليوزيدات 3-1 و20-14 عبارة عن نوكليوزيدات معدلة ب 0-2 ميتوكسي إيثيل ريبوز» وتكون كل من النوكليوزيدات 13-4 عبارة عن نوكليوزيدات 2”-ديوكسي؛ حيث تكون روابط النوكليوزيد البيني ‎Led‏ بين النوكليوزيدات من 2 إلى 3؛ من 3 إلى 4؛ من 14 إلى من 15 إلى 16» من 16 إلى 17« ومن 17 إلى 18 عبارة عن روابط فوسفو داي إستر 0 وتكون روابط النوكليوزيد البيني فيما بين النوكليوزيدات هي من 1 إلى 2؛ من 4 إلى 5؛ من 5 إلى 6» من 6 إلى 7© من 7 إلى 8؛ من 8 إلى 9؛ من 9 إلى 10؛ من 10 إلى 11 من 11 إلى ‎c12‏ من 12 إلى 13 من 13 إلى 14؛ من 18 إلى 19 ومن 19 إلى 20 عبارة عن روابط فوسفوروثيوات؛ وحيث يكون كل سيتوزين بيني ‎Ble‏ عن 5'”-ميثيل سيتوزين.
— 8 6 —
Ges mCeo ‏بواسطة الرمز الكيميائي التالي:‎ 802459 ISIS ‏في تجسيدات معينة؛ يتم وصف‎ mCeo Tds Tds Ads mCds Tds mCds Tds Ads Gds Gds Aeo mCeo mCeo Aeo Aes «Cus ¢Ges Ae ‘ ‏أدينين‎ =A ‏5”-ميثيل سيتوزين‎ < © 5 ‏جوانين؛‎ - 6 3 “pati =T ‏ع - سكر معدل ب 0-2-ميثوكسي إيثيل ريبوز‎
Op ‏سكر 2'-ديوكسي‎ - 0 ‏رابط نوكليوزيد بيني من فوسفوروثيوات؛ و‎ - * 0 ‏م - رابط نوكليوزيد بيني من فوسفو داي إستر.‎ ‏في تجسيدات معينة؛ يتم وصف 1515 502459 بواسطة الصيغة البنائية الكيميائية التالية؛ أو ملح‎ ‏من ذلك:‎ ©
HO. 4 Po i G ‏بمب‎ 0ًَ LO OL, o out NH, 0 oe 0 _
Le ‏وحمو‎ iy $J ey
AF ١ Ee o” 0 0 0 oJ NH, ‏يما‎ ° arg
REN TL, ‏محم‎ Cr Sad N ly ‏لب ما‎ 2 6 oJ 0 0 NH; R=
HO-P=0 Hs—P=0 ‏طم‎ 0 0 Tr 0 an; 9 ‏به‎ He ‏لب با‎ 5 Ee veg=o Cr Ho-feo oe =p .
Rd ‏ل مالا‎ N 1 ny =e fo ‏رم‎ Coan eS od > © ‏لب ملم م‎ ‏وحنو‎ 2 Heme ¢ J os ‏ما‎ ١ ‏ري 0 ب‎
Hs—b=0 ‏به مم‎ 802459 ISIS .7 ‏الصيغة البنائية‎ 5
— 7 8 — الكيميائية التالية: 1 ‎He‏ 0 ل 5 ‎HO.
NT NT ONH, NH SN‏ ‎or UL,‏ اقب ‎oo‏ ° 0 وم ‎od‏ 9 ‎©8-P=0 NH; NH‏ ‎SN © ha A o 8 2‏ ‎Na } IN TL, N Soto TL,‏ لي محف 1 لما ‎TY ww‏ ‎Or 5 oS NH,‏ 1 بح وم ودار وحمو ‎NaS © No ob No‏ ذا ‎“Ne‏ يما بم ‎oJ 0 0 NH‏ 0 4 اي مفو ‎©0-p=0‏ ‏لب ا ‎ey Ne‏ 0 0 ‎o‏ يما ا ما مما ما ‎oJ‏ ميا كل ‎A Na” 9 ١١‏ 6 © ‎N 1‏ موه 7 ° ‎Ne ol ° K‏ ‎NH o ¢ i © 0 4 Lr‏ ‎NR,‏ كير ‎Na ١١"‏ ا مجع ’ ‎N‏ 9 ما بو ا 5 ‎٠‏ قي 5 4 با ‎NH;‏ 0 2 4 5 8 ‎Lo | ET 0‏ 5< ب ي- لا 6 © ‎Q p= Nee A‏ ‎By Na 0 _‏ 4 0 0 88 ال ا 5“ وج 0 يم ‎oy " w‏ * 0 ممتي موه 0 الصيغة البنائية 8. ملح الصوديوم من ‎ISIS‏ 802459
الأمثلة بينما قد تم وصف مركبات؛ تركيبات» وطرق بعينها موصوفة هنا بنوعية وفقًا لتجسيدات معينة؛ تعمل الأمثلة التالية فقط لبيان المركبات الموصوفة هنا ولا يُقصد أن تحد منها. يتم تضمين كل من 0 المراجع المذكورة في الطلب الحالي كمرجع بأكملها هنا. المثال 1: الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ التي تستهدف 09011772 البشري تم تصميم الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ في الجدول التالي باعتبارها جابمرات ‎MOE‏ يحتوي مقطع الفجوة المركزي الخاص ‎dS‏ جابمر على نوكليوزيدات 2”-ديوكسي وتتم إحاطته بواسطة المقاطع الجناحية على كل من النوكليوزيدات المحتوية على الطرف 5" وعلى 5 الطرف 3 التي يشتمل كل منها على مجموعة 1015-72 يتم إدراج الباعث النوعي الخاص بكل
— 8 8 — جابمر في الجدول ‎Jul‏ ممثلاً بواسطة ثلاثة أرقام مفصولة بواسطة شرطات. تمثل الأرقام عدد النوكليوزيدات في الجناح 5 الفجوة؛ والجناح 3”؛ على التوالي. تكون كل الوحدات البنائية للسيتوزين خلال كل أوليجو نوكليوتيد عبارة عن مركبات 5-ميثيل سيتوزين. تكون روابط النوكليوزيد البيني للجابمرات عبارة عن روابط فوسفوروثيوات وفوسفو داي إستر مختلطة. يتم تقديم روابط النوكليوزيد البيني لكل جابمر في عمود ‎alll‏ حيث "0" تشير إلى رابط فوسفو داي إستر وه" تشير إلى رابط فوسفوروثيوات. يتم توجيه كل أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ مدرج في الجدول التالي إلى متوالية مجموعة العوامل الوراثية ل 090181772 البشريء المدلل عليها هنا باعتبارها المتوالية رقم: 2 (المتممة لرقم الوصول لبنك الجينات ‎NT_008413.18‏ المشذب من النوكليوزيدات من 27535000 إلى 0 27565000). 'موضع البدء" يشير إلى النوكليوزيد الأعلب عند الموضع 5”- الذي يستهدفه الجابمر في متوالية مجموعة العوامل الوراثية البشرية. "موضع الإيقاف" يشير إلى النوكليوزيد الأغلب عند الموضع 3” الذي يستهدفه الجابمر في متوالية مجموعة العوامل الوراثية البشرية. الجدول 6 الأوليجو نوكليوتيدات المضادة ‎slat‏ النسخ التي تستهدف 09081772 البشري الم مو مو اليا توا 8 ضع ضع 2 — المتوالية الرابط لية ‎ay) | all | 5‏ عث )3 ‎al c‏ م 3- ‎CCGGCCCCTAGCGCGCGA 141 14} 1‏ | 0000ه 5005555555555 10 2 ‎CT| 64| 45| 6‏ 55 2 — 7 4- ‎CCGGCCCCTAGCGCGCGA 141 14} 1‏ | $0008555888888000 10 2 ‎CT| 64| 45| 7‏ 55 2 -6 ‎ER a‏
21 10 * CT| ‏ابم‎ 45| 658 4- - 2 10 000000555555555: | CCGGCCCCTAGCGCGCGA 141 14} 1 2 * CT| ‏اي‎ 45| 659 3- -5 2 ‏و‎ 50000555555585005 | CGGCCCCTAGCGCGCGAC 141 14} 1 3 i 17 63] 45| 660
-5 2 _g | Seooosssssssssoos CCGGCCCCTAGCGCGCGA 141 14 791 4 i Cl 64] 46| 661 5 -4 2 ‏و‎ 5000555555555 0005 | CGGCCCCTAGCGCGCGAC 14 14] 1 3 i 17| 63] 45| 662 6 -4 2 ‏و‎ 50005555555550005 | CCGGCCCCTAGCGCGCGA 141 14 791 4 i © ‏اج‎ 46| 663 6 -6 2 ‏و‎ 000005555555550: CGGCCCCTAGCGCGCGAC 141 14} 1 3 i T| 63] 45| 664 4 -6 2 ‏و‎ 50000055555555505 | CCGGCCCCTAGCGCGCGA 141 14} 1 4 i Cl ‏اج‎ 46| 665 4 -4 2 10 | SO00ssssssssss000 CCCTAGCGCGCGACTCCT 141 14) 801 5 5 GA| 59| 40| 274 6-
2 10 0005555555555000 | CCCCTAGCGCGCGACTCC 14 14 801 6 s TG | 60| 41] 275 6- -4 2 10 000555555555000, GCCCCTAGCGCGCGACTC 14 14] 1 7 9 CT| ‏ا‎ 42] 276 6- -4 2 10 50005555555555000 | GGCCCCTAGCGCGCGACT 14 141 1 8 9 CCl ‏اه‎ 43| 7 6- -4 2 10 50005555555555000 | CGGCCCCTAGCGCGCGAC 141 14} 1 9 9 TC| ‏ادم‎ 44| 8 6- -6 2 ‏داو‎ 0 CCCTAGCGCGCGACTCCT 141 14) 801 5 GA | 59] 40] 279 4- -6 2 10 0000055555555550 | CCCCTAGCGCGCGACTCC 14 14 801 6 s TG | 60| 41| 280 4- -6 2 10 00000555555855550 | GCCCCTAGCGCGCGACTC 14 14] 801 7 9 CT| 0١ ‏ا42‎ 1 4- -6 2 ‏داو‎ 0 GGCCCCTAGCGCGCGACT 141 14) 801 8 9 CCl ‏اهو‎ 43| 282 4- 2-6 50000055555555550 | CGGCCCCTAGCGCGCGAC 141 14} 1 °1 10 5 TC| 63] 44| 3
— 9 1 — ‏اا‎ es -4 3 14 14١ 1 —8 | soosssssssssoooss | CCTAGCGCGCGACTCCTG 0 58| 41 | 284 6 -4 3 14 14١ 1 —8 | soosssssssssoooss | CCCTAGCGCGCGACTCCT 1 59| 42| 285 6 -4 3 14 14١ 1 —8 | soosssssssssoooss | CCCCTAGCGCGCGACTCC 2 60 | 43 | 286 6 -4 3 14 14١ 1 —8 | soosssssssssoooss | GCCCCTAGCGCGCGACTC 3 61 | 44 | 7 6 -4 3 14 14١ 1 —8 | soosssssssssoooss | GGCCCCTAGCGCGCGACT 4 62 | 45| 288 6 -4 3 14 14١ 1 —8 | soosssssssssoooss | CGGCCCCTAGCGCGCGAC 63 | 46 | 289 6 -6 3 14 14١ 1 —8 | soooosssssssssoss | CCTAGCGCGCGACTCCTG 0 58| 41| 290 4 -6 3 14 14١ 1 —8 | soooosssssssssoss | CCCTAGCGCGCGACTCCT 1 59 | 42 | 291 4 7
3 14| 14| 801 —-8 | soooosssssssssoss | GCCCCTAGCGCGCGACTC 3 61| 44 | 293 4 -6 3 14| 14| 801 —8 | soooosssssssssoss | GGCCCCTAGCGCGCGACT 4 62| 45| 294 4 -6 3 14| 14| 801 —8 | soooosssssssssoss | CGGCCCCTAGCGCGCGAC 63| 46| 295 4 -4 3 ‏او‎ 0 AGGCTGCGGTTGTTTCCC 14 141 1 6 5 TC| ‏ادد‎ 03| 6 6- -4 3 10 50005555555558000 | CAGGCTGCGGTTGTTTCC 14 14 1 7 5 CT| 23| 04| 297 6- -5 3 ه١ ‏9ت‎ 008 GGCTGCGGTTGTTTCCCT 14 141 1 8 5 C| 21] 03] 8 5 -5 3 _g | Seooosssssssssoos AGGCTGCGGTTGTTTCCC 141 14 801 2 i TI 22| 04] 299 5 -5 4 ‏و‎ 50000555555558005| CAGGCTGCGGTTGTTTCC 141 14} 1 0 i C| 23] 05| 300 5
3 ه١‎ 8 GGCTGCGGTTGTTTCCCT 14 141 1 8 i Cl 21] 03] 301 6 -4 3 ه١‎ 8 AGGCTGCGGTTGTTTCCC 141 14 801 2 i 17| 22) 04] 302 6 -4 4 ‏و‎ 50005555555850005| CAGGCTGCGGTTGTTTCC 141 14} 1 0 i Cl 23] 05| 303 6 -6 3 ‏و‎ 50000055555555505 GGCTGCGGTTGTTTCCCT 14 14] 1 8 i Cl 21] 03| 304 4 -6 3 ه١‎ AGGCTGCGGTTGTTTCCC 141 14 801 2 i 17| 22) 04] 5 4 -6 4 ‏و‎ $00000sssssssss0s | CAGGCTGCGGTTGTTTCC 141 14} 1 0 i Cl 23] 05| 306 4 -4 4 14| 14| 1 —8 | soosssssssssoooss | GCTGCGGTTGTTTCCCTC 1 20] 03| 307 6 -4 4 14| 14| 1 —8 | soosssssssssoooss | GGCTGCGGTTGTTTCCCT 2 21| 04| 308 6 4| 4 14| 14| 1 50055555555500055| AGGCTGCGGTTGTTTCCC 3-8 22] 05 309
4 14 14١ 1 —8 | soosssssssssoooss | CAGGCTGCGGTTGTTTCC
4 23 06| 310 6 -6
4 14 14١ 1 —8 | soooosssssssssoss | GCTGCGGTTGTTTCCCTC
1 20 03] 1 4 -6
4 14 14١ 1 —8 | soooosssssssssoss | GGCTGCGGTTGTTTCCCT
2 21 04] 2 4 -6
4 14 14١ 1 —8 | soooosssssssssoss | AGGCTGCGGTTGTTTCCC
3 221 05| 3 4 -6
4 14 14١ 1 —8 | soooosssssssssoss | CAGGCTGCGGTTGTTTCC
4 23 | 06| 314 4 -6
3 10 50000055555555550 AGGCTGCGGTTGTTTCCC 14 141 1
6 58 16 221] 03] 5 4- -6
3 10 0000055555558550( CAGGCTGCGGTTGTTTCC 14 141 1
7 58 CT| 23| 04| 6 4- -3
2 10 005555555550000, GCCTTACTCTAGGACCAA 50 79 802
459 |90 ]09 ا 58 1 -7
حالم لم لس متسس ل ا
>| 0 ® ATI 31] 12] 460 7- -3 4 10 | SOOssssssssss0000 CTGCGATCCCCATTCCAG 82] 81| 802 6 5 11| 05| 86 1 7- -4 2 10 50005555555555000 | GCCTTACTCTAGGACCAA 80 | 79] 802 1 : GA| 09| 90| 462 6- -4 4 | | Sooossssssssssooo TCTGTCTTTGGAGCCCAA 50 80 802 > a AT! 31| 12] 463 6- -4 4 10 $0005555858585000 | CTGCGATCCCCATTCCAG 82| 81] 802 6 5 11| 05| 86 464 6- -6 2 10 | S00000sssssssssso GCCTTACTCTAGGACCAA 50 79 802 1 ّ GA| 09| 90| 465 4- -6 4 10 000005555885550 | TCTGTCTTTGGAGCCCAA 80 | 80 | 802 > a ‏اكه‎ 31| 12] 466 4- -6 4 ‏داو‎ 0 CTGCGATCCCCATTCCAG 82] 81| 802 6 5 11| 05| 86 467 4- = 2 ‏د د لور‎ 5 GCCTTACTCTAGGACCAA 50 79 802 1 ّ 04| 09| 90| 468 3-
4 10 000000555555555 TCTGTCTTTGGAGCCCAA 50 80 802 58 AT! 1| 12] 9 3- -7 4 10 000000555555555 CTGCGATCCCCATTCCAG 82| 1 802 6 55 11 05| 86| 0 3- -3 4 80| 79- 2 —8 | sosssssssssooooss | GCCTTACTCTAGGACCAA 7 09 92+ 1 7 -3 4 80| 80| 802 —8 | sosssssssssooooss | TCTGTCTTTGGAGCCCAA 8 31 14) 472 7 4 4 80| 79- 2 —8 | soosssssssssoooss | GCCTTACTCTAGGACCAA 7 09 92 3 6 4 4 80| 80| 802 —8 | soosssssssssoooss | TCTGTCTTTGGAGCCCAA 8 31 14] 474 6 -6 4 80| 79- 2 —8 | soooosssssssssoss | GCCTTACTCTAGGACCAA 7 096 92 5 4 -6 4 80| 80| 802 —8 | soooosssssssssoss | TCTGTCTTTGGAGCCCAA 8 31 14 | 476 4 4| -7 80| 79- 2 000005555555555 | GCCTTACTCTAGGACCAA 7| -8 09 92 7
‏اق‎ ‎= ‎4 80| 80| 2 —8 | sooooosssssssssss | TCTGTCTTTGGAGCCCAA 8 31| 14| 8 3 -3 4 10 $00ss8ssssssss0000 | GGTTAATCTTTATCAGGT 13] 13} 806 2 " CT| ‏و89‎ 70| 3 7- -3 0055555555550000 | TGGTTAATCTTTATCAGG 131 13| 806 0 TC| 90| 71] 674 7- -3 5 10 50055555555550000 | CTGGTTAATCTTTATCAG 13 13] 56 1 s 67 91| 72] 675 7- -4 4 10 500055555555655000| GGTTAATCTTTATCAGGT 13] 13} 56 2 " CT| ‏و8‎ 70| 676 6- -4 5 10 50005555555555000 | TGGTTAATCTTTATCAGG 13] 13] 806 0 TC| 90| 71| 677 6- -4 5 10 50005555555555000 | CTGGTTAATCTTTATCAG 13/13 56 1 s 67 91| 72| 678 6- -6 4 10 $00000sssssssssso | GGTTAATCTTTATCAGGT 13] 13} 806 2 " CT| ‏و‎ 70| 679 4- 5 6 ‏مس‎ | 766747077476466 | 13] 13] 6
-08-
IF
4- -6 50000055555555550 | CTGGTTAATCTTTATCAG 13/13 56 1 5 GT| 91] 72| 1 4- -7 4 10 0000005555555555| GGTTAATCTTTATCAGGT 13/13 6 2 > CT| 89| 70| 682 3- -7 5 10 000000555555555 | TGGTTAATCTTTATCAGG 13] 13 | 806 0 > TC| 90| 71| 683 3- -7 5 10 0000005555558585| CTGGTTAATCTTTATCAG 13] 13| 806 1 5 GT| و١‎ 72| 684 3- -4 5 13] 13| 6 —8 | soosssssssssoooss | GTTAATCTTTATCAGGTC 2 88 | 71| 685 6 -4 5 13] 13| 6 —8 | soosssssssssoooss | GGTTAATCTTTATCAGGT 3 89 | 72| 686 6 -4 5 13] 13| 6 —8 | soosssssssssoooss | TGGTTAATCTTTATCAGG 4 90 | 73| 687 6 -4 5 14] 14| 6 —8 | soosssssssssoooss | CTAGCGCGCGACTCCTGA 5 57| 40| 688 6
— 9 9 — 6- 806 13/13 5 ‎١ 999055 GTTAATCTTTATCAGGTC‏ 8— 689 | 71 | 88 2 4 6- 806 13/13 5 ‎soooosssssssssoss | GGTTAATCTTTATCAGGT‏ | 8— 690 +72 | 89 3 4 6- 806 13/13 5 ‎soooosssssssssoss | TGGTTAATCTTTATCAGG‏ | 8— 691 | 73 | 90 4 4 6- 806 14 |14 5 ‎soooosssssssssoss | CTAGCGCGCGACTCCTGA‏ | 8— 692 |40 | 57 5 4 المثال 2: القابلية للاحتمال الخاصة بالأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ التي تستهدف 060612 البشري في الفئران تم اختبار الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة فيما سبق في الفئران لتقييم القابلية للاحتمال الخاصة بالأوليجو نوكليوتيدات. تلقى كل فأر من نوع 057/816 البري جرعة فردية داخل البطين الدماغي تبلغ 700 ميكرو جرام من أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ مدرج في الجدول التالي . تكونت كل مجموعة علاج من 4 ‎Old‏ . عند 3 ‎lela‏ يعد عملية الحقن 3 تم تقييم كل فأر ‎Gy‏ لسبع معايير مختلفة. تتمثل المعايير السبعة في (1) كون الفأر مبتهجًا؛ متنبهًا؛ ومستجيبًا؛ (2) كون الفأر ‎Waly‏ أو منحنيًا بدون منبهات؛ (3) إظهار الفأر لأية حركة بدون منبهات 0 (4) إظهار الفأر لحركة للأمام بعد رفعه؛ (5) إظهار الفأر لأية حركة بعد رفعه؛ (6) استجابة ‎Lal‏ لحدوث قرصة في الذيل؛ (7) التنفس المنتظم. لكل من المعايير السبعة المختلفة؛ تم إعطاء كل فأر درجة تقديرية جزئية تبلغ صفر إذا وفى بالمعايير أو 1 إذا لم يوف بها. بعد أن تم تقييم كل المعايير السبعة؛ تم تجميع كل الدرجات التقديرية الجزئية لكل فأر ثم تم وضع متوسط لكل ‎de gana‏ . على سبيل المثال » إذا كان فأر مبتهجًاء متنبهًّاء ومستجيبًا بعد 3 ساعات من جرعة د اخل
البطين الدماغي تبلغ 700 ميكرو جرام؛ ووفى بكل المعايير ‎(AV)‏ فإنه سيحصل على درجة تقديرية مجمعة تبلغ صفر. إذا لم يكن فأر آخر مبتهجًاء ‎guile‏ ومستجيبًا بعد 3 ساعات من جرعة داخل البطين الدماغي تبلغ 700 ميكرو جرام ولكنه وفى بكل المعايير ‎«(AY‏ فإنه سيتلقى درجة تقديرية تبلغ 1. يتم تقديم النتائج باعتبارها متوسط الدرجات التقديرية لكل مجموعة علاج. الجدول 7 قيم القابلية للإحتمال ‎salad)‏ ‏به[بسس ‏م ‎EE‏
للا ساس سا سس ااا نس
ا
سا انس سا نس ا ساس ساس
المتال 3: القابلية للإحتمال الخاصة بالأوليجو نوكليوتيدات من 2014/062691 ‎WO‏ ‏تم اختبار الأوليجو نوكليوتيدات الموصوفة في 2014/062691 ‎WO‏ في دراسة القابلية للاحتمال الحادة في الفئران. تم علاج وتحليل المجموعات المكونة من 3 فتئران من نوع 057/816 البري كما هو موصوف فى المثال 2. تتضمن الأوليجو نوكليوتيدات المختبرة تلك المدرجة فى الجدول التالى؛ التي تكون جابمرات ‎MOE‏ 5-10-5 بسلسلة رئيسية كاملة من فوسفوروثيوات ويكون كل سيتوزين بيني عبارة عن 5-ميثيل سيتوزين. يتم عرض مواضع البدء والإيقاف على المتوالية رقم: 2 التي يستهدفها كل أوليجو نوكليوتيد. يتم تقديم النتائج باعتبارها متوسط الدرجات التقديرية لكل مجموعة علاج في الجدول التالي. توضح هذه النتائج أنه يتم احتمال ‎ISIS‏ 576816؛ ‎ISIS‏ 576974؛ ‎ISIS «577065 1515 «577061 5‏ 577083« و1515 577056 على نحو ضعيف. 0 الجدول 8 قيم القابلية للاحتمال الحادة بعد 3 ساعات من العلاج باستخدام الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ من 2014/062691 ‎WO‏ ‏3 : : الدرجات | المتوالية رق .2 | موضع | وضع المتوائية )> ‎Algal‏ ‏65 ا البدء الإيقاف التقديرية ‏ | رقم الجدول 9 5 قيم القابلية للاحتمال الحادة بعد 3 ساعات من العلاج باستخدام الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ من 2014/062691 ‎WO‏ ‏رقم 1515 المتوالية البدء الإيقاف التقديرية رقم ‎AATCTTTATCAGGTCTTTTC | 1385 1366 6‏ 65
‎JU)‏ 4: التثبيط المضاد لاتجاه النسخلصورة متغيرة من ‎COORFT2 mRNA‏ البشري في خلايا ‎HepG2 ‏يتم اختبار الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة فيما سبق بالنسبة لتأثيرها على‎ 20.000 ‏المستنبتة عند كثافة تبلغ‎ HepG2 WA ‏في المعمل. يتم تثقيب‎ 0908772 mRNA ‏خلية لكل عين كهربائيًا باستخدام أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ. بعد فترة علاج تبلغ تقريبًا‎ 5 ‏بواسطة بواسطة‎ 09011772 mRNA ‏ويتم قياس مستويات‎ LIAN ‏عن‎ RNA ‏ساعة؛ يتم عزل‎ 4
RTS3905 ‏في الزمن الفعلي. يتم استخدام مجموعة مسبار المادة البادئة البشرية‎ SPCR ‏المدلل عليها هنا باعتبارها‎ <GGGTCTAGCAAGAGCAGGTG ‏(متوالية المادة البادئة الأمامية‎ ‏المتوالية رقم: 12؛ متوالية المادة البادئة العكسية 001004651 خؤفف 0101100 ؛ المدلل‎ ‏عليها هنا باعتبارها المتوالية رقم: 13؛ متوالية المسبار‎ 0 - 14 ‏المدلل عليها هنا باعتبارها المتوالية رقم:‎ TGATGTCGACTCTTTGCCCACCGC
MRNA ‏عن صورة متغيرة من‎ RTS3905 ‏يكشف‎ (TAQ—man ‏مجموعة مسبار المادة البادثة‎ ‏مسبق محتوية‎ MRNA ‏من صورة متغيرة ل‎ dallas (NM_001256054.1 ‏(على سبيل المثال‎ ‏المعالجة من صورة متغيرة ل‎ MRNA ‏على تكرار الهكسا نوكليوتيد. تكون الصورة المتغيرة من‎
MRNA ‏الك مسبق محتوية على تكرار الهكسا نوكليوتيد هنا عبارة عن "الصورة المتغيرة من‎ 15 ‏مسبق على تكرار الهكسا نوكليوتيد‎ MRNA ‏المصاحبة لمسبب المرض 0901172". يحتوي‎ ‏إلى‎ TA ‏مسبق في المنطقة من موضع البدء الخاص بالإكسون‎ the MRNA ‏استنساخ‎ fay ‏عندما‎ ‏(بصفة عامة النوكليوتيدات من 1107 إلى 1520 الخاصة‎ 1B ‏موضع البدء الخاص بالإكسون‎ ‏بمتوالية مجموعة العوامل الوراثية: المتوالية رقم: 2؛ متمم رقم الوصول لبنك الجينات‎ ‏المشذب من النوكليوزيدات من 27535000 إلى 2756500. على هذاء‎ NT_008413.18 0 mRNA ‏تستهدف الأوليجو نوكليوتيدات المصممة في هذه المنطقة انتقائيًا الصورة المتغيرة ل‎ ‏الصورة‎ (sf) MRNA ‏المسبق المحتوية على تكرار الهكسا نوكليوتيد. يقيس 753905 منتج‎ mRNA ‏الخاص بالصورة المتغيرة ل‎ (COORFT2 ‏المصاحبة لمسبب المرض‎ mRNA ‏المتغيرة من‎ ‏المسبق المحتوية على تكرار الهكسا نوكليوتيد و؛ على هذاء يقيس انخفاض الصورة المتغيرة ل‎ ‏المسبق المحتوية على تكرار الهكسا نوكليوتيد. يتم قياس مستويات الصورة المتغيرة من‎ mRNA 25 ‏الخاص‎ RNA ‏المصاحبة لمسبب المرض 0908772 وصللاً إلى إجمالي محتوى‎ mRNA
بالخلية. كما هو مقاس بواسطة ‎RIBOGREEN®‏ ثم تتم مقارنة مستويات الصورة المتغيرة من ‎mRNA‏ المقاسة مع تلك الخاصة ‎WAIL‏ التي لم يتم علاجها باستخدام الأوليجو نوكليوتيد المضاد لاتجاه النسخ. المثال 5: التثبيط المضاد لاتجاه النسخ المعتمد على الجرعة لصورة متغيرة من ‎COORFT2‏ ‎mRNA 5‏ بشري يتم اختبار الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة فيما سبق بجرعات متنوعة في خلايا ‎HepG2‏ يتم وضع الخلايا في أطباق عند كثافة تبلغ 20.000 خلية لكل عين وتثقيبها كهربائيًا باستخدام الأوليجو نوكليوتيد المضاد لاتجاه النسخ. بعد فترة علاج تبلغ ‎Goji‏ 16 ساعة أو 4 ساعة؛ يتم عزل ‎RNA‏ عن الخلايا ويتم قياس مستويات ‎mRNA‏ 090181772 بواسطة بواسطة ‎SPCR 0‏ في الزمن الفعلي. يتم استخدام مجموعة مسبار المادة البادئة ل ‎COORFT2‏ البشري لقياس الصورة المتغيرة من ‎mRNA‏ المصاحبة لمسبب المرض ‎COORFT2‏ يتم ضبط مستويات الصورة المتغيرة من ‎MRNA‏ المصاحبة لمسبب المرض 690117772 وفثًا لإجمالي محتوى ‎(RNA‏ ‏كما هو مقاس بواسطة ‎RIBOGREEN®‏ يتم حساب التركيز المتبط الأقصى النصفي ‎(IC50)‏ ‏لكل أوليجو نوكليوتيد اعتمادًا على تثبيط مستويات الصورة المتغيرة ‎MRNA‏ الملاحظة عند كل 5 جرعة فردية من الأوليجو نوكليوتيد المضاد لاتجاه النسخ. المثال 6: التثبيط المضاد لاتجاه النسخ ل ‎COORFT2‏ بواسطة أوليجو نوكليوتيدات مضادة لاتجاه النسخ من مصدر بشري- قرد الريبص ذات تفاعلية تبادلية في خلايا ‎LLC-MK2‏ ‏يتم اختبار الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة فيما سبق المتفاعلدتبادليًا بشكل تام مع حمض نووي ل ‎COORFT2‏ من قرد ‎(ail‏ بالنسبة لتأثيرها على ‎COORF72 mRNA‏ 0 لقرد الرّبّص في المعمل. يتم تثقيب ‎LLC-MK2 WA‏ من قردٍ الرّبص المستنبتة عند كثافة تبلغ 0 خلية لكل عين كهربائيًا باستخدام الأوليجو نوكليوتيد المضاد لاتجاه النسخ. بعد فترة علاج تبلغ تقريبًا 24 ساعة؛ يتم ‎RNA Jie‏ عن الخلايا ويتم قياس مستويات ‎CY9ORF72 mRNA‏ بواسطة بواسطة ‎PCR‏ كمي في الزمن الفعلي. يتم استخدام مجموعة مسبار المادة البادئة 0 ا(لمتوالية الأمامية ‎TGTGACAGTTGGAATGCAGTGA‏ المدلل عليها هنا 5 باعتبارها المتوالية رقم: 15؛ المتوالية العكسية ‎«GCCACTTAAAGCAATCTCTGTCTTG‏ ‏المدلل عليها هنا باعتبارها المتوالية رقم: 16؛ متوالية المسبار
‎TCGACTCTTTGCCCACCGCCA‏ المدلل عليها هنا باعتبارها المتوالية رقم: 17 -مجموعة مسبار مادة بادئة ‎(TAQ-man‏ لقياس إجمالي مستويات ‎mRNA‏ 0908172. يستهدف 0 الإكسون 2 الخاص بمستنسخات ‎mRNA‏ و»؛ على هذاء يقيس إجمالي مستنسخات ‎mRNA‏ يتم ضبط مستويات ‎U5 090181772 mRNA‏ لإجمالي محتوى 8178 كما هو مقاس بواسطة ‎(RIBOGREEN® 5‏ ثم تتم مقارنة مستويات الصورة المتغيرة من ‎MRNA‏ المقاسة مع تلك الخاصة بالخلايا التي لم يتم علاجها باستخدام الأوليجو نوكليوتيد المضاد لاتجاه النسخ. المثال 7: التثبيط المضاد لاتجاه النسخ المعتمد على الجرعة ل ‎mRNA‏ 09081772 البشري في 11-2 يتم اختبار الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة فيما سبق بجرعات متنوعة في 0 خلايا ‎LLC-MK2‏ يتم وضع الخلايا في أطباق عند كثافة تبلغ 20.000 خلية لكل عين وتثقيبها كهربائيًا باستخدام الأوليجو نوكليوتيد المضاد لاتجاه النسخ. بعد فترة علاج تبلغ تقريبًا 16 ساعة أو 4 ساعة؛ يتم عزل ‎RNA‏ عن ‎LIAN‏ ويتم قياس مستويات ‎mRNA‏ 09011772 بواسطة بواسطة ‎PCR‏ كمي في الزمن الفعلي. يتم استخدام مجموعة مسبار المادة البادئة 8753750 لقياس إجمالي مستويات ‎.COORF72 mRNA‏ يتم ضبط مستويات ‎Lids 0908772 mRNA‏ لإجمالي محتوى ‎RNA‏ كما هو مقاس بواسطة ‎(RIBOGREEN®‏ ثم تتم مقارنة مستويات الصورة المتغيرة من ‎mRNA‏ المقاسة مع تلك الخاصة بالخلايا التي لم يتم علاجها باستخدام الأوليجو نوكليوتيد المضاد لاتجاه النسخ. المثال 8: التثبيط المضاد لاتجاه النسخ ل ‎mRNA‏ 09081772 البشري في نموذج فأر ‎Dade‏ ‏وراثيًا ‏0 .يتم اختبار الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة فيما سبق في اثنين من سلالات فأر متحوّر ‎(BAC Gilyy‏ مدلل عليهما هنا باعتبارهما 9141© 5 ‎«COB183‏ يُعبر كل منهما وراثيًا عن جين ‎COORFT2‏ بشري مشذب مشتمل على إكسونات 5-1. تشتمل جينات ‎Lal COORFT2‏ المشذبة الخاصة بالسلالات الفأرية 9341© و93183© على 110 و450 تكرار هكسا نوكليوتيد؛ على التوالي. يتلقى كل فأر في كل مجموعة علاج 350 ميكرو جرام من أوليجو نوكليوتيد 5 مضاد لاتجاه النسخ. ثم يتم تحليل مستويات التعبير الوراثي الخاصة ب ‎RNA‏ 09018772 البشري بواسطة ‎RT-PCR‏ يتم تنفيذ أيضًا الاستجابات للجرعة.
المتال 9: التثبيط المضاد لاتجاه النسخ ل ‎mRNA‏ 090181772 في الأرومات الليفية في مريض تم اختبار الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة فيما سبق بالنسبة لتأثيرها على ‎mRNA‏ 0908772 في المعمل. تمت إضافة الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ المدرجة في الجدول التالي إلى طبق قبل إضافة الأرومات الليفية الخاصة ‎(ia par‏ 709-152 عند كثافة تبلغ 20.000 خلية في العين. يتم إدراج التركيزات النهائية الخاصة بالأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ بعد إضافة الخلايا في الجدول التالي. بعد 30 ثانية من الرج؛ تم تثقيب الخلايا كهربائيًا ثم نقلها إلى طبق مزرعة مطلي ب ‎Primaria‏ بعد 16 ساعة؛ تم عزل ‎RNA‏ من الخلاياء وتم قياس مستويات إجمالي ‎COORF72 mRNA‏ (أي؛ ‎mRNA‏ بدءًا من الإكسون 1/8 5 ‎mRNA‏ بدءًا من الإكسون ‎(1B‏ ومستويات ‎mRNA‏ المصاحب لمسبب المرض 0 (نظر المثال 4) بواسطة ‎RT-qPCR‏ تم استخدام مجموعات مسبار المادة البادئة البشرية ‎RTS‏ ‏0 ,(انظر المثال 6) 5 ‎RTS3905‏ (انظر المثال 4) للكشف عن إجمالي 0908772 ‎MRNA 5 mRNA‏ المصاحب لمسبب المرض الخاص ب 0908172؛ على التوالي. تم قياس مستويات إجمالي ‎mRNA‏ الخاص ب 9011772 و108178 المصاحب لمسبب المرض الخاص ب 2 وصلاً إلى إجمالي محتوى ‎RNA‏ الخاص بالخلية؛ كما هو مقاس بواسطة ‎RIBOGREEN® 5‏ ثم تمت مقارنة مستويات ‎mRNA‏ المقاسة بتلك الخاصة بالخلايا التي لم يتم علاجها باستخدام الأوليجو نوكليوتيد المضاد لاتجاه النسخ. يتم عرض النتائج في الجدول التالي. مدخل ‎nd’‏ يعني غير محدد. كانت قيم 1050 المدرجة باعتبارها ‎"nd"‏ غير محددة؛ لأنه لم يتم تثبيط الهدف على النحو الكافي لتحديد 1050. توضح النتائج أن كل الأوليجو نوكليوتيدات المدرجة فيما يلي قامت بتثبيط الصورة المتغيرة من ‎COORF72 mRNA‏ المصاحبة لمسبب المرض. قامت 0 الأوليجو نوكليوتيدات التي لا تستهدف بشكل خاص ‎MRNA‏ المسبق للصورة المتغيرة الخاصة بالتكرار بتثبيط كل من ‎mRNA‏ 090181772 المصاحب لمسبب المرض وإجمالي 0901772 ‎mRNA‏ قامت الأوليجو نوكليوتيدات التي تستهدف بشكل خاص ‎MRNA‏ المسبق للصورة المتغيرة الخاصة بالتكرار انتقائيًا بتثبيط ‎mRNA‏ 9081772 المصاحب لمسبب المرض. الجدول 10 5 مستويات ‎mRNA‏ 0908772 بعد التثبيط المضاد لاتجاه النسخ في الأرومات الليفية في مربيض
IE
1050 ‏إ: 1050 إ:‎ ‏(ميكرو (ميكرو‎ (UTC (UTC ‏مولار) مولار)‎ ‏وو | اسان ايو‎ ‏ا‎ ‎0.1 < nd 791664 1500 nooo 01> nd 801278 won lw 012 nd 801279 #060) 0.08 nd 801282
[Aw aw
0.1 > nd 801285 ww 0.1 > nd 801286 ww 0.1 > nd 801287 = ww 0.1 < nd 801288 eo oe ow 0.1 < nd 801292 nd 801293 ww
اتا نأض
0.1 < nd 801294 ew
‎nd 801316‏ < 0.1 اتا كان ننه
‏802459 0.10 0.18 —_ ا
‎0.21 0.39 802464 ow ow
‎01> 01> 802465
ا لا ل ا تسد 0# ا ان ااا
0.5 - 0.7 802469 sw
0.12 0.27 802471 dw ow
0.1 > 0.18 802473 ow ww
0.1 > 0.12 802477 woe ww
0.1 < nd 806676 ew
0.1 < nd 806679
‎woe‏ ‎ow‏ ‎nd 806680‏ >01 يح حم أ« ‎ww‏ ‎nd 806690‏ >01 اح اح المثال 10: التثبيط المضاد لاتجاه النسخ ل ‎mRNA‏ 09081772 البشري في نموذج فأر ‎Opie‏ ‏وراثيًا ‏تم اختبار الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة ‎Lad‏ سبق في سلالة فأر متحؤر ‎BAC Lily 5‏ 093841 (انظر المثال 8)؛ التي تعبر ‎Why‏ عن جين 690181772 بشري مشتمل على منطقة المعزز خلال الإكسون 5 و110 تكرار هكسا نوكليوتيد. تكونت كل مجموعة علاج من 3-2 فأر. تلقى كل فأر جرعة كبيرة فردية داخل البطين الدماغي تبلغ 350 ميكرو جرام من أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ مدرج في الجداول التالية أو ‎PBS‏ بعد أسبوعين؛ تم قتل الفئران بأسلوب القتل الرحيم» وتم تحليل مستويات التعبير ‎hell‏ الخاصة بالصورة المتغيرة من ‎COORFT2 mRNA 0‏ البشري المصاحب لمسبب المرض و/أو إجمالي ‎COORFT2 mRNA‏ البشري بواسطة 7-0001 كما هو موصوف في المثال 9. لم يتم استكمال تحليل مستويات ‎MRNA‏ ‏للصورة المتغيرة من 09081772 المصاحب لمسبب المرض للأوليجو نوكليوتيدات التي لا تستهدف بشكل خاص ‎MRNA‏ المسبق للصورة المتغيرة لتكرار ‎COORFT2‏ تعرض النتائج في الجداول التالية متوسط النسبة ‎dogiall‏ لمستوبات ‎mRNA‏ 09018772 البشري المقاسة بالنسبة إلى المتوسط المقاس للمجموعة المعالجة باستخدام ‎PBS‏ ‏الجدول 11 مستويات ‎mRNA‏ 0901817772 البشري بعد التثبيط المضاد لاتجاه النسخ في الفئران المتحوّرة ‎Gly‏
‏لصم م مامد امم‎ ‏الإجمالي الإجمالي‎ ١ ‏المسببة للمرض‎ ١ ‏المسببة للمرض‎
Coe elo mew
IEE) EN) ‏لم‎ I 7)
IE] ET) I ITE
Cel wl wl wn ‏»د‎ www wes ‏»د ا‎ RT 0)
‎ow‏ ‎EE‏ ‎x‏ ‎ow‏ ‏—_ ‎oe‏ ‏ت- ‏ت- ‏ت- ‏الجدول 12 مستويات ‎COORFT2 mRNA‏ البشري بعد التثبيط المضاد لاتجاه النسخ في الفئران المتحوّرة وراثيًا رقم 1515 مم
المثال 11: التثبيط المضاد لاتجاه النسخ المعتمد على الجرعة ل ‎mRNA‏ 09081772 البشري في
نموذج فأر متحوّر ‎Gly‏
تم اختبار الأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ الموصوفة فيما سبق في اثنين من سلالات
فأر متحؤر وراثيًا ‎BAC‏ 9341© و098183. يعبر كل منها وراثيًا عن جين 90181772 بشري
مشذب مشتمل على إكسونات 5-1. تشتمل جينات ‎COORFT2‏ البشريبة المشذبة الخاصة
بالسلالات الفأرية 9841© و98183© على 110 و450 تكرار هكسا نوكليوتيد» على التوالي
(انظر المثال 8). تكونت كل مجموعة علاج من 4-2 فثئران. تلقى كل فأر جرعة كبيرة فردية
داخل البطين الدماغي تبلغ 30 ميكرو جرام؛ 100 ميكرو جرام؛ 300 ميكرو جرام؛ أو 700 ميكرو 0 جام من أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ كما هو مُدرج في الجداول التالية أو ‎PBS‏ بعد
أسبوعين؛ تم قتل الفئران بأسلوب القتل الرحيم؛ وتم تحليل مستويات التعبير الوراثي الخاصة بالصورة
المتغيرة من ‎mRNA‏ 09018772 البشري المصاحب لمسبب المرض و/أو إجمالي 0908772
‎mRNA‏ البشري بواسطة 7-0008 كما هو موصوف في المثال 9. تعرض النتائج في الجداول
‏التالية متوسط النسبة المئوية ‎mRNA bi ginal‏ 09081772 البشري المقاسة بالنسبة إلى المتوسط 5 المقاس للمجموعة المعالجة باستخدام ‎da PBS‏ تبلغ 100 أو أكثر تعني أن الأوليجو نوكليوتيد
‏المضاد لاتجاه النسخ لم يُقلل من ‎mRNA‏ أو زاد مقدار ‎mRNA‏
‏الجدول 13
‏مستويات ‎MRNA‏ 0908772 البشري بعد التثبيط المضاد لاتجاه النسخ المعتمد على الجرعة في
‏الفئران المتحوّرة ‎Gils‏ 091841
الحبل الشوكي )7 للمعالجة ب | القشرة (7 للمعالجة ب التركيز (ميكرو رقم ‎(PBS (PBS ISIS‏ جرام)
802459 ‏ااا‎ EC ‏الا‎ el ow
الجدول 14 مستويات ‎mRNA‏ 09081772 البشري بعد التثبيط المضاد لاتجاه النسخ المعتمد على الجرعة في الفتران المتحوّرة ‎Gly‏ 918183 الحبل الشوكي )7 للمعالجة ب | القشرة )7 للمعالجة ب التركيز (ميكرو | ‎(PBS (PBS‏ رقم ‎ISIS‏ ‏جرام) الصورنة المتغيرة الصورة المتغيرة المسببة للمرض المسببة للمرض 801287
الس اسه ‎mew‏ ‏المثال 12: القابلية للاحتمال الخاصة بالأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ التي تستهدف 2 البشري في الفثران تلقى كل فأر من نوع 057/816 البري جرعة فردية داخل البطين الدماغي تبلغ 700 ميكرو جرام من أوليجو نوكليوتيد مضاد لاتجاه النسخ مدرج في الجدول التالي؛ كما هو موصوف في المثال 2. تكونت كل مجموعة علاج من 4 فئران. عند 8 أسابيع بعد الحقنء تم تقييم الفثران ‎By‏ لسبع معايير مختلفة. تتمثل المعايير في (1) كون ‎HU‏ مبتهجًاء متنبهًاء ومستجيبًا؛ (2) كون الفأر ‎Waly‏ أو منحنيًا بدون منبهات؛ (3) إظهار الفأر لأية حركة بدون منبهات؛ (4) إظهار ‎JL‏ لحركة أمامية بعد رفعه؛ (5) إظهار الفأر لأية حركة بعد رفعه؛ (6) استجابة الفأر لقرصة في الذيل؛ (7) التنفس 0 المنتظم. لكل من المعايير السبع؛ تم إعطاء فر درجة تقديرية جزئية تبلغ صفر إذا وَفى بالمعايير و1 إذا لم يوف بها. بعد أن تم تقييم كل المعايير السبع» تم تجميع الدرجات التقديرية لكل فأر وتم أخذ المتوسط داخل كل مجموعة علاج. يتم تقديم النتائج في الجدول التالي. تم ذبح الحيوانات عند 8 أسابيع. تم تجميع القشرة والحبل الشوكي من كل حيوان؛ وتم ‎RT shal‏ ‎PCR‏ تم تحديد مستويات التعبير الوراثي الخاصة بالعامل الالتهابي بالطعم الخيفي ‎(AIF1)‏ ‏5 كقياس للالتهاب. تم ‎Lad‏ تحديد مستويات التعبير الوراثي الخاصة بالبروتين الحمضي الليفي الدبقي ‎(GFAP)‏ كقياس لنشاط الخلية الدبقية. تم قياس النتائج إلى ‎Gpadh‏ وبتم تقديمها بالنسبة إلى
مجموعة مقارنة باستخدام ‎PBS‏ (1.0) في الجدول التالي. ".7.0 يشير إلى أنه لم توجد بيانات لأنه لم يتم إجراء التجرية. علامة النجمة (*) تشير إلى أن النتيجة المناظرة تمثل متوسط 3-1 ‎OLA‏ ‏الجدول 15: القابلية للاحتمال الخاصة بالأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ التي تستهدف 90:72 في الفئران الدرجات التقديرية | ‎GFAP ATF]‏ رقم 1518 ‎FEY PORE‏ 1م (الحجبل ‎Grap‏ المتوالية : يب" (المخيخ) الشوكي) )05( | ‎sy‏ ‏أسابيع من | الشوكي) ً الحقن ‎EEE EE EE EE EOE‏ ‎EE EE EE‏ اكد ‎EEE‏ ‎ET EO)‏ اك ‎ESD IE‏ ‎IEE! IE) EE IE OEE)‏ ‎IE OE‏ حا ‎IEE) I‏ ‎IEE IE IE IED BOE‏ نإ ‎[se‏ ا
ا مت مت ته ته مت ت"- مت ته ‎oo wo‏ مت مت ت- مت ته
ته مت مت مت مت ‎on‏ ‏ته نت مت من ‎ow ow‏ ‎ow ow‏ مت مت مت ته تت مت م"
‏ا الا‎ ww 08 wl el w on wo on ‏ته‎ ‏مت من‎ ‏ا‎ of w ow ‏مت‎ ‏مت‎ ‏ا‎ wl wl w oo ww
‎[eof‏ لتك اك الح نا المثال 13: القابلية للاحتمال الخاصة بالأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ التي تستهدف 2 البشري في الجرذان تم فصل جرذان من نوع ‎Sprague Dawley‏ إلى مجموعات تتكون من 4 أو 6 جرذان. ركل جرذ في كل مجموعة من الجرذان جرعة فردية 3 مجم داخل الغمد ‎(IT) intrathecal‏ من الأوليجو نوكليوتيد الموضح في الجدول التالي. عند 3 ساعات وعند 8 أسابيع بعد الجرعة ‎Jah‏ الغمد؛ تم تقييم حركة الأجزاء السبع المختلفة من الجسم لكل جرذ. تتمثل أجزاء الجسم السبع في (1) ذيل الجرذ؛ )2( الوضعية الخلفية للجرذ؛ (3) القوائم الخلفية للجرذ؛ (4) كف القدم الخلفية للجرذ؛ )5( الأقدام الأمامية للجرذ؛ (6) الوضعية الأمامية للجرذ؛ (7) رأس الجرذ. لكل من أجزاء الجسم السبع 0 المختلفة؛ تم إعطاء كل جرذ درجة تقديرية جزئية تبلغ صفر إذا كانت أجزاء الجسم متحركة أو 1 إذا كانت أجزاء الجسم مصابة بالشلل. بعد أن تم تقييم كل من أجزاء الجسم السبع؛ تم تجميع الدرجات التقديرية الجزئية لكل جرذ ثم يتم وضع متوسط لكل مجموعة. على سبيل المثال, إذا كان ذيل الجرذء رأسه؛ وكل أجزاء الجسم المقيمة متحركة بعد 3 ساعات بعد الجرعة داخل الغمد البالغة 3 مجم؛ فإنه يصحل على درجة تقديرية مجمعة تبلغ صفر. إذا لم يكن جرذ آخر محركًا لذيله بعد 3 5 ساعات من الجرعة داخل الغمد البالغة 3 مجم ولكن كانت كل أجزاء الجسم المقيمة متحركة؛ فإنه ستلقى درجة تقديرية تبلغ 1. تتلقى الجرذان المعالجة بالمحلول الملحي بصفة عامة درجة تقديرية تبلغ صفر. ستكون درجة تقديرية عند الطرف الأقصى من النطاق موحية بوجود سُمية حادة. يتم تقديم النتائج في الجدول التالي باعتبارها متوسط الدرجات التقديرية لكل مجموعة علاج. تم ذبح الحيوانات عند 8 أسابيع. تم تجميع القشرة والحبل الشوكي من كل حيوان» وتم ‎RT shal‏ ‎PCR 0‏ تم تحديد مستويات التعبير الوراثي الخاصة ب 8171 كقياس للالتهاب. تم أيضًا تحديد مستويات التعبير الوراثي الخاصة ب ‎(GFAP)‏ كقياس لنشاط الخلية الدبقية. علامة نجمة (*) تشير إلى أن النتيجة المناظرة تمثل متوسط 3-2 فثتران. تم قياس النتائج إلى ‎Gapdh‏ ويتم تقديم بالنسبة إلى مجموعة مقارنة باستخدام ‎PBS‏ (1.0) في الجدول التالي.
الجدول 16: القابلية للاحتمال الخاصة بالأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ التي تستهدف 2 في الجرذان الدرجات | الدرجات التقديرية | التقديرية | ‎GFAP ATF]‏ ل رقم 1815 ‎AIF] FY PO PY‏ (الحبل ‎Grap‏ المتوالية "0 : (القشرة) الشوكي) )059( | رقم: ساعات | أسايع | الشوكي) من الحقن | من الحقن ‎BE IEE BD BES CE‏ كد اكد ان حمطا ل ‎Co] san]‏ مساج ‎wl soo]‏ 0 ‎al ss] al eo] sols‏ المثال 14: القابلية للاحتمال الخاصة بالأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ التي تستهدف ‎COORFT2 5‏ البشري في الكائنات الرئيسية غير البشرية تم منح قرود إناث من نوع الماح (6-2 كجم) 3 جرعات تبلغ 35 مجم من الأوليجو نوكليوتيد المضاد لاتجاه النسخ في الأيام 1 14» و28 عبر الحقن بجرعة كبيرة في الغمد (1 ملليلتر من جرعة كبيرة بطيئة متبوعة ب 0.25 ملليلتر من محلول غسيل). احتوت كل مجموعة علاج على أربعة قرود. بعد أسبوعين من الجرعة الأخيرة؛ تم ذبح الحيوانات وتم ‎RT-PCR shal‏ على أنسجة ‎CNS 0‏ متنوعة. تم تحديد مستويات التعبير الوراثي الخاصة ب ‎ATRL‏ كقياس للالتهاب وتم تحديد مستويات التعبير الوراثي الخاصة ب ‎GFAP‏ كقياس لنشاط الخلية الدبقية. تم قياس النتائج إلى 1 ويتم تقديم بالنسبة إلى مجموعة مقارنة باستخدام ‎PBS‏ (1.0) في الجدول التالي لرقم ‎ISIS‏ 801287 5802459 806679
الجدول 17: القابلية للاحتمال الخاصة بالأوليجو نوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ التي تستهدف 2 في قرود ‎ZG‏ ‏منطقة المخ 80128 80245 | 80667 |80128 | 80245 | 80667 م 9 00 ‎EEE‏ ‏الصدري ‎BE‏ 9ه اكز 09 ‎IE‏ ‎IRENE‏

Claims (1)

  1. ‏عناصر الحماية‎ ‏للتركيب الكيميائى التالى:‎ [FE modified oligonucleotide ‏نوكليوتيد معدل‎ gall 1 0 77 : ‏ب‎ ‎pe NH HOU NTN 1 ‏مل‎ ‎Si 0 oo o © NH. 0 ‏ل مم‎ ht i 0 ‏بس ب‎ H§-P=0 SN 0 9 0 no 0 ‏حيدم م‎ [ “ro 9 o 1 NH; 0 op o oJ NH —P=0 SN i : 2 HO 5 An ‏و محم‎ HS-P=0 ‏خم‎ ‎ery ‏ابا‎ Le 0 ‏و00‎ SE ‏ا‎ ‎HO-P=0 op HS—p=0 aX) ‏ل‎ ‎° LA 9 NTN 9 NH, ‏ب 7 = لط‎ ° - 9 9 > ‏ال‎ ‎9 ‏ل‎ o 9 A ‏رما‎ N I HS—P=0 LA o HS—F=0 NH 0 ‏ا‎ 0 0 lL hl 0 1 oH ee 0 o NH; 9 ‏ل‎ ‎0 I HS—P=0 p NH ‏ب وحور‎ 6 N NN 0 NTN 0 0 0ًَ STAR = ER H8—P=0 or 0 4 I 7 56 ‏مخ‎ I= 0 o 9 ‏ا‎ ‎HS-P=0 ‏(المتوالية رقم : 47( أو ملح منه.‎ ‏للتركيب الكيميائى التالى:‎ [FPS modified oligonucleotide ‏نوكليوتيد معدل‎ gall 2 I) oy i oy 2 NH > HO ON Rh NH, Tr hs i o o/ o © NH, 0 ‏متيل | راض )م‎ s-P=0 ‏يرج‎ 0 Na 9 o ‏م | بدي ب 0 ص 0 يم‎ ‏مه‎ oA a 0 oy i! oJ - 0-p-0 SN 0s 0 i > 1 © © ١ ‏مل‎ 0" 5 ° no ‏ا بي‎ Na ‏مما‎ Na ey Na © N
    0 o._/ 9 0 I. oo RE RE ‏يه‎ 4 Na” o No ‏د‎ NN ‏ولو‎ ite pe wo LE ‏تمد‎ ‎9 ‏ل‎ 0 o. Mw o. JN Og ‏الها دق‎ I o ‏الا لب مخ وحمو‎ rl Nay o | “ro Na 0 ‏عب حا‎ ‏م ملا‎ 0 8 ‏الح‎ | NH es-p=0 Is nO s Ng © © NTN 0 9 He ‏ا ل وقوه‎ ©8§-P=0 ™ s © i‘ | ‏م‎ ‎CR No Na oy 0 0ًَ 9 ‏موه‎ ‎©s-p=0 1 © ‏ذه‎ © Na Na
    (المتوالية رقم: 47). 3 الأوليجو نوكليوتيد المعدّل ‎Lads modified oligonucleotide‏ لعنصر الحماية 1؛ الذي يكون ‎Ble‏ عن ملح الصوديوم ‎sodium salt‏ أو ملح البوتاسيوم ‎-potassium salt‏ 4 تركيبة صيدلية تتضمن الأوليجو نوكليوتيد المعثل ‎modified oligonucleotide‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية 3-1 ومادة حاملة ‎carrier‏ أو مادة مخففة ‎diluent‏ مقبولة صيدلياً.
    5. التركيبة الصيدلية وفقاً لعنصر الحماية ‎of‏ تتضمن ‎sale‏ مخففة ‎diluent‏ مقبولة صيدلياً 0 حيث أن المادة المخففة ‎diluent‏ المقبولة صيدلياً عبارة عن محلول ملحي منظّم بفوسفات
    ‎.(PBS) phosphate-buffered saline‏ 6م التتركيبة الصيدلية وفقاً لعنصر الحماية 4؛ حيث أن التركيبة الصيدلية تتكون أساساً من الأوليجو نوكليوتيد المعدّل ‎modified oligonucleotide‏ والمحلول الملحي المنظم بفوسفات
    ‎.(PBS) phosphate-buffered saline 5‏ 7 مركب يشتمل على أوليجو نوكليوتيد معدل ‎oligonucleotide‏ ل000106» حيث أن الأوليجو نوكليوتيد المعدّل ‎modified oligonucleotide‏ عبارة عن جابمر ‎gapmer‏ يتكون من مقطع جناحي 5" ‎wing segment‏ ”5< ومقطع فجوة مركزي ‎ccentral gap segment‏ ومقطع جناحي ‎wing segment 3 20‏ :3 حيث: يتكون المقطع الجناحي 5" ‎wing segment‏ ”5 من أربع 0-2 -ميثوكسي إيثيل نوكليوزيدات -”2 ‎«O-methoxyethyl nucleosides‏ يتكون مقطع الفجوة المركزي ‎(«central gap segment‏ ثماني 1-1-ديوكسي ريبو نوكليوزيدات ‎«p-D-deoxyribonucleosides‏ و 5 يتكون المقطع الجناحي 3" ‎wing segment‏ 37 من ست 2:-0-ميثوكسي إيثيل نوكليوزيدات -”2 ‎¢O-methoxyethyl nucleosides‏
    حيث يكون للأوليجو نوكليوتيد المعدّل ‎modified oligonucleotide‏ متوالية القاعدة النووية 5”- ‎*3-GCCTTACTCTAGGACCAA‏ (لمتوالية رقم: 47) حيث أن كل سيتوزين ‎cytosine‏ ‎cytosine‏ عبارة عن 5-ميثيل سيتوزين ‎¢5-methyleytosine‏ ‏وحيث أن روابط النوكليوزيد البيني ‎internucleoside‏ للأوليجو نوكليوتيد المعدّل | ‎modified‏ ‎oligonucleotide 5‏ ¢ من 5 إلى 3 © 5005585588888800058» حيث أن كل ‎Ble s‏ عن رابط فوسفوروثيوات ‎cphosphorothioate‏ وكل 0 عبارة عن رابط فوسفو داي ‎.phosphodiester jiu}‏ 8 المركب وفقاً لعنصر الحماية 7 يتضمن الأوليجو نوكليوتيد المعدّل | ‎modified‏ ‎oligonucleotide‏ المرتبط تساهمياً بمجموعة مترافق ‎.conjugate group‏ 10
    9. تركيبة صيدلية تتضمن المركب وفقاً لعنصر الحماية 7 ‎of‏ عنصر الحماية 8 ومادة مخففة ‎diluent‏ أو مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلياً.
    0. التركيبة الصيدلية وفقاً لعنصر الحماية 9؛ تتضمن ‎sale‏ مخففة ‎diluent‏ مقبولة صيدلياً حيث أن المادة المخففة ‎diluent‏ المقبولة صيدلياً عبارة عن محلول ملحي منظّم بفوسفات
    ‎.(PBS) phosphate-buffered saline‏
    1. التركيبة الصيدلية وفقاً لعنصر الحماية 9 حيث أن التركيبة الصيدلية تتكون أساساً من المركب والمحلول الملحي المنظم بفوسفات ‎.(PBS) phosphate-buffered saline‏
    لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا ‎Sued Authority for intallentual Property‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § 8 ‎Ss o‏ + < م ‎SNE‏ اج > عي كي الج ‎TE I UN BE Ca‏ ‎a‏ ةا ‎ww‏ جيثة > ‎Ld Ed H Ed - 2 Ld‏ وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. ‎Ad‏ ‏صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ v=‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA520412451A 2015-04-16 2017-10-16 .تركيبات لتعديل التعبير الوراثي عن c9orf72 SA520412451B1 (ar)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562148691P 2015-04-16 2015-04-16
US201562232941P 2015-09-25 2015-09-25
US201562239400P 2015-10-09 2015-10-09
PCT/US2016/027747 WO2016168592A2 (en) 2015-04-16 2016-04-15 Compositions for modulating c9orf72 expression

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA520412451B1 true SA520412451B1 (ar) 2021-02-22

Family

ID=57126261

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA517390168A SA517390168B1 (ar) 2015-04-16 2017-10-16 تركيبات لتعديل التعبير الوراثي عن c9orf72
SA520412450A SA520412450B1 (ar) 2015-04-16 2017-10-16 C9orf72 تركيبات لتعديل التعبير الوراثي عن
SA520412451A SA520412451B1 (ar) 2015-04-16 2017-10-16 .تركيبات لتعديل التعبير الوراثي عن c9orf72

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA517390168A SA517390168B1 (ar) 2015-04-16 2017-10-16 تركيبات لتعديل التعبير الوراثي عن c9orf72
SA520412450A SA520412450B1 (ar) 2015-04-16 2017-10-16 C9orf72 تركيبات لتعديل التعبير الوراثي عن

Country Status (30)

Country Link
US (4) US9605263B2 (ar)
EP (2) EP3722424A1 (ar)
JP (3) JP6606557B2 (ar)
KR (2) KR102104163B1 (ar)
CN (2) CN107427532B (ar)
AU (2) AU2016249002B2 (ar)
BR (1) BR112017016068A2 (ar)
CA (1) CA2978103A1 (ar)
CL (4) CL2017002567A1 (ar)
CO (1) CO2017007671A2 (ar)
CY (1) CY1122981T1 (ar)
DK (1) DK3283080T3 (ar)
ES (1) ES2791995T3 (ar)
HK (1) HK1250255A1 (ar)
HR (1) HRP20200843T1 (ar)
HU (1) HUE049233T2 (ar)
IL (2) IL253557B (ar)
LT (1) LT3283080T (ar)
MX (2) MX366128B (ar)
MY (1) MY181815A (ar)
NZ (1) NZ733882A (ar)
PH (2) PH12017501875B1 (ar)
PL (1) PL3283080T3 (ar)
PT (1) PT3283080T (ar)
RS (1) RS60230B1 (ar)
RU (1) RU2736574C2 (ar)
SA (3) SA517390168B1 (ar)
SG (2) SG11201708468YA (ar)
SI (1) SI3283080T1 (ar)
WO (1) WO2016168592A2 (ar)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG171914A1 (en) 2008-12-02 2011-07-28 Chiralgen Ltd Method for the synthesis of phosphorus atom modified nucleic acids
AU2010270714B2 (en) 2009-07-06 2015-08-13 Wave Life Sciences Ltd. Novel nucleic acid prodrugs and methods use thereof
US10428019B2 (en) 2010-09-24 2019-10-01 Wave Life Sciences Ltd. Chiral auxiliaries
DK2734208T3 (en) 2011-07-19 2017-06-19 Wave Life Sciences Ltd PROCEDURES FOR SYNTHESIS OF FUNCTIONALIZED NUCLEIC ACIDS
US9598458B2 (en) 2012-07-13 2017-03-21 Wave Life Sciences Japan, Inc. Asymmetric auxiliary group
EP2906697A4 (en) 2012-10-15 2016-06-22 Ionis Pharmaceuticals Inc METHODS OF MONITORING C9ORF72 EXPRESSION
FI2906696T4 (fi) 2012-10-15 2023-03-18 Menetelmiä c9orf72:n ilmentymisen moduloimiseksi
EP2906258A4 (en) 2012-10-15 2016-08-10 Ionis Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS FOR MODULATING THE EXPRESSION OF C90RF72
EP4166667A3 (en) 2013-10-11 2023-08-02 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating c9orf72 expression
US10160969B2 (en) 2014-01-16 2018-12-25 Wave Life Sciences Ltd. Chiral design
WO2017079291A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating c90rf72
US20190142856A1 (en) * 2016-04-13 2019-05-16 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing c9orf72 expression
WO2018081728A1 (en) * 2016-10-31 2018-05-03 Emendobio Inc. Compositions for genome editing
AU2018316159A1 (en) * 2017-08-08 2020-02-06 Wave Life Sciences Ltd. Oligonucleotide compositions and methods thereof
US10905707B2 (en) 2017-11-10 2021-02-02 University Of Massachusetts Compositions and methods for the treatment of expanded repeat-associated disorders
WO2019140231A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Antisense oligonucleotides targeting alpha-synuclein and uses thereof
AU2019310040A1 (en) * 2018-07-23 2021-02-11 Enclear Therapies, Inc. Methods of treating neurological disorders
JP7383298B2 (ja) 2018-08-03 2023-11-20 国立大学法人 東京医科歯科大学 Ｔｄｐ－４３凝集阻害剤
MA54383A (fr) 2018-12-06 2021-10-13 Biogen Ma Inc Protéine neurofilamenteuse pour guider une intervention thérapeutique dans la sclérose laterale amyotrophique
WO2020205605A2 (en) * 2019-03-29 2020-10-08 University Of Massachusetts OLIGONUCLEOTIDE-BASED MODULATION OF C9orf72
CN114072501A (zh) * 2019-05-06 2022-02-18 马萨诸塞大学 抗c9orf72寡核苷酸及相关方法
CA3156176A1 (en) * 2019-10-06 2021-04-15 Wave Life Sciences Ltd. Oligonucleotide compositions and methods of use thereof
WO2024036186A2 (en) * 2022-08-09 2024-02-15 The University Of Massachusetts Identification of allele-specific target sequences for c9orf72

Family Cites Families (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5118800A (en) 1983-12-20 1992-06-02 California Institute Of Technology Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide
FR2567892B1 (fr) 1984-07-19 1989-02-17 Centre Nat Rech Scient Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons
US5034506A (en) 1985-03-15 1991-07-23 Anti-Gene Development Group Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages
US5185444A (en) 1985-03-15 1993-02-09 Anti-Gene Deveopment Group Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages
US5166315A (en) 1989-12-20 1992-11-24 Anti-Gene Development Group Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids
US5506337A (en) 1985-03-15 1996-04-09 Antivirals Inc. Morpholino-subunit combinatorial library and method
US5591722A (en) 1989-09-15 1997-01-07 Southern Research Institute 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity
DE69034150T2 (de) 1989-10-24 2005-08-25 Isis Pharmaceuticals, Inc., Carlsbad 2'-Modifizierte Oligonukleotide
US5646265A (en) 1990-01-11 1997-07-08 Isis Pharmceuticals, Inc. Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites
US5670633A (en) 1990-01-11 1997-09-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression
GB9009980D0 (en) 1990-05-03 1990-06-27 Amersham Int Plc Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides
EP0455905B1 (en) 1990-05-11 1998-06-17 Microprobe Corporation Dipsticks for nucleic acid hybridization assays and methods for covalently immobilizing oligonucleotides
US6582908B2 (en) 1990-12-06 2003-06-24 Affymetrix, Inc. Oligonucleotides
ES2103918T3 (es) 1991-10-17 1997-10-01 Ciba Geigy Ag Nucleosidos biciclicos, oligonucleotidos, procedimiento para su obtencion y productos intermedios.
US5359044A (en) 1991-12-13 1994-10-25 Isis Pharmaceuticals Cyclobutyl oligonucleotide surrogates
ATE515510T1 (de) 1991-12-24 2011-07-15 Isis Pharmaceuticals Inc Durch dna-abschnitte unterbrochene modifizierte oligonukleotide
FR2687679B1 (fr) 1992-02-05 1994-10-28 Centre Nat Rech Scient Oligothionucleotides.
EP0577558A2 (de) 1992-07-01 1994-01-05 Ciba-Geigy Ag Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte
CA2159631A1 (en) 1993-03-30 1994-10-13 Sanofi Acyclic nucleoside analogs and oligonucleotide sequences containing them
US5801154A (en) 1993-10-18 1998-09-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein
US5446137B1 (en) 1993-12-09 1998-10-06 Behringwerke Ag Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides
US5519134A (en) 1994-01-11 1996-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidine-containing monomers and oligomers
US5627053A (en) 1994-03-29 1997-05-06 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid
US5597909A (en) 1994-08-25 1997-01-28 Chiron Corporation Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use
US5681940A (en) * 1994-11-02 1997-10-28 Icn Pharmaceuticals Sugar modified nucleosides and oligonucleotides
JP3756313B2 (ja) 1997-03-07 2006-03-15 武 今西 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体
US6770748B2 (en) 1997-03-07 2004-08-03 Takeshi Imanishi Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue
US6794499B2 (en) 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
JP4236812B2 (ja) 1997-09-12 2009-03-11 エクシコン エ／エス オリゴヌクレオチド類似体
US20030228597A1 (en) 1998-04-13 2003-12-11 Cowsert Lex M. Identification of genetic targets for modulation by oligonucleotides and generation of oligonucleotides for gene modulation
US6043352A (en) 1998-08-07 2000-03-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-Dimethylaminoethyloxyethyl-modified oligonucleotides
US5998148A (en) 1999-04-08 1999-12-07 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of microtubule-associated protein 4 expression
AU776362B2 (en) 1999-05-04 2004-09-09 Roche Innovation Center Copenhagen A/S L-ribo-LNA analogues
US6525191B1 (en) 1999-05-11 2003-02-25 Kanda S. Ramasamy Conformationally constrained L-nucleosides
JP2003519231A (ja) 1999-12-30 2003-06-17 カー・ユ・ルーベン・リサーチ・アンド・ディベロップメント シクロヘキセン核酸
USH2191H1 (en) 2000-10-24 2007-06-05 Snp Consortium Identification and mapping of single nucleotide polymorphisms in the human genome
US20050019915A1 (en) 2001-06-21 2005-01-27 Bennett C. Frank Antisense modulation of superoxide dismutase 1, soluble expression
WO2003004602A2 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant chimeric oligonucleotides
EP1562971B1 (en) 2002-11-05 2014-02-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
AU2003291755A1 (en) 2002-11-05 2004-06-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomers comprising modified bases for binding cytosine and uracil or thymine and their use
EP1560931B1 (en) 2002-11-14 2011-07-27 Dharmacon, Inc. Functional and hyperfunctional sirna
US7250496B2 (en) 2002-11-14 2007-07-31 Rosetta Genomics Ltd. Bioinformatically detectable group of novel regulatory genes and uses thereof
US7217807B2 (en) 2002-11-26 2007-05-15 Rosetta Genomics Ltd Bioinformatically detectable group of novel HIV regulatory genes and uses thereof
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
ES2382807T3 (es) 2003-08-28 2012-06-13 Takeshi Imanishi Nuevos ácidos nucleicos artificiales del tipo de enlace N-O con reticulación
AU2004274021B2 (en) 2003-09-18 2009-08-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-thionucleosides and oligomeric compounds
US20050261233A1 (en) 2004-04-21 2005-11-24 Sanjay Bhanot Modulation of glucose-6-phosphatase translocase expression
WO2005116204A1 (ja) 2004-05-11 2005-12-08 Rnai Co., Ltd. Ｒｎａ干渉を生じさせるポリヌクレオチド、および、これを用いた遺伝子発現抑制方法
US20080261904A1 (en) 2004-06-03 2008-10-23 Balkrishen Bhat Chimeric Gapped Oligomeric Compounds
WO2005121372A2 (en) 2004-06-03 2005-12-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double strand compositions comprising differentially modified strands for use in gene modulation
US20080261905A1 (en) 2004-11-08 2008-10-23 K.U. Leuven Research And Development Modified Nucleosides for Rna Interference
PL2161038T3 (pl) 2006-01-26 2014-06-30 Ionis Pharmaceuticals Inc Kompozycje i ich zastosowanie ukierunkowane na huntingtynę
CA2640171C (en) 2006-01-27 2014-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-modified bicyclic nucleic acid analogs
AU2007258117B2 (en) 2006-05-05 2013-05-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating gene expression
DK2066684T3 (da) 2006-05-11 2012-10-22 Isis Pharmaceuticals Inc 5´-Modificerede bicycliske nukleinsyreanaloge
MX2009003729A (es) 2006-10-09 2009-04-22 Santaris Pharma As Copuestos antagonistas de acido ribonucleico para la modulacion de proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo 9a.
CN101563458A (zh) 2006-12-14 2009-10-21 诺瓦提斯公司 治疗肌肉和心血管病症的组合物和方法
EP2125852B1 (en) 2007-02-15 2016-04-06 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5'-substituted-2'-f modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
EP2170917B1 (en) 2007-05-30 2012-06-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs
EP2173760B2 (en) 2007-06-08 2015-11-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic bicyclic nucleic acid analogs
ATE462787T1 (de) 2007-06-18 2010-04-15 Commissariat Energie Atomique Reversibles sirna-silencing eines mutierten und endogenen huntington-wildtypgens und dessen anwendung zur behandlung von morbus huntington
CA2692579C (en) 2007-07-05 2016-05-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-disubstituted bicyclic nucleic acid analogs
US20090123928A1 (en) 2007-10-11 2009-05-14 The Johns Hopkins University Genomic Landscapes of Human Breast and Colorectal Cancers
BRPI0819193A2 (pt) * 2007-11-05 2017-05-23 Baltic Tech Dev Ltd uso de oligonucleotídeos com bases modificadas na hibridização de ácidos nucleicos.
WO2009067647A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic alpha-l-bicyclic nucleic acid analogs
US8530640B2 (en) 2008-02-07 2013-09-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs
DK2361256T3 (da) 2008-09-24 2013-07-01 Isis Pharmaceuticals Inc Cyclohexenyl-nukleinsyreanaloger
US8501805B2 (en) 2008-09-24 2013-08-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted alpha-L-bicyclic nucleosides
US20120149757A1 (en) 2009-04-13 2012-06-14 Krainer Adrian R Compositions and methods for modulation of smn2 splicing
US8273869B2 (en) 2009-06-15 2012-09-25 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated dsRNA targeting the PCSK9 gene
WO2011005793A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Cell-based bioprocessing
WO2011005860A2 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5' phosphate mimics
WO2011017521A2 (en) 2009-08-06 2011-02-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs
WO2011135396A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Cellectis Method for modulating double-strand break-induced homologous recombination
WO2012005898A2 (en) 2010-06-15 2012-01-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Chinese hamster ovary (cho) cell transcriptome, corresponding sirnas and uses thereof
DK3031920T3 (da) * 2010-07-19 2019-10-14 Ionis Pharmaceuticals Inc Modulation af dystrofi myotonica-protein kinase (dmpk) ekspression
WO2012087983A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 The General Hospital Corporation Polycomb-associated non-coding rnas
CA2817960C (en) * 2010-11-17 2020-06-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of alpha synuclein expression
WO2012092367A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 University Of Rochester Nucleic acid binding compounds, methods of making, and use thereof
PL2697243T3 (pl) 2011-04-01 2019-05-31 Ionis Pharmaceuticals Inc Modulacja ekspresji przekaźnika sygnału i aktywatora transkrypcji 3 (stat3)
SI3505528T1 (sl) * 2011-04-21 2021-04-30 Glaxo Group Limited Modulacija izražanja virusa hepatitisa B (HBV)
CA2846307C (en) * 2011-08-31 2020-03-10 Hospital District Of Helsinki And Uusimaa Method for diagnosing a neurodegenerative disease
WO2013036833A1 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Detecting frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis
IN2014CN03749A (ar) * 2011-10-25 2015-09-25 Isis Pharmaceuticals Inc
EP2780474A4 (en) * 2011-11-17 2015-06-17 Rheonix Inc SYSTEM AND METHOD FOR SELECTIVE MOLECULAR ANALYSIS
JP6317675B2 (ja) 2011-11-30 2018-04-25 サレプタ セラピューティクス， インコーポレイテッド 延長リピート病を処置するためのオリゴヌクレオチド
AU2012347765B2 (en) 2011-12-06 2017-05-04 Research Institute At Nationwide Childrens's Hospital Non-ionic, low osmolar contrast agents for delivery of antisense oligonucleotides and treatment of disease
EP2841578B1 (en) 2012-04-23 2017-06-07 BioMarin Technologies B.V. RNA modulating oligonucleotides with improved characteristics for the treatment of neuromuscular disorders
CA3185392A1 (en) * 2012-05-24 2013-11-28 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating apolipoprotein(a) expression
EP2906258A4 (en) 2012-10-15 2016-08-10 Ionis Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS FOR MODULATING THE EXPRESSION OF C90RF72
EP2906697A4 (en) * 2012-10-15 2016-06-22 Ionis Pharmaceuticals Inc METHODS OF MONITORING C9ORF72 EXPRESSION
FI2906696T4 (fi) * 2012-10-15 2023-03-18 Menetelmiä c9orf72:n ilmentymisen moduloimiseksi
HUE046434T2 (hu) * 2013-01-22 2020-03-30 Deutsches Zentrum Fuer Neurodegenerative Erkrankungen E V Dipeptid-ismétlõdõ fehérjék terápiás célpontként neurodegeneratív betegségekben, hexanukleotid ismétlõdõ expanzióval
EP4166667A3 (en) * 2013-10-11 2023-08-02 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating c9orf72 expression
WO2016024205A1 (en) 2014-08-15 2016-02-18 Pfizer Inc. Oligomers targeting hexanucleotide repeat expansion in human c9orf72 gene
WO2016060919A1 (en) 2014-10-14 2016-04-21 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Allele selective inhibition of mutant c9orf72 foci expression by duplex rnas targeting the expanded hexanucleotide repeat
WO2017079291A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating c90rf72
US20190142856A1 (en) 2016-04-13 2019-05-16 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing c9orf72 expression
US10399845B2 (en) 2017-09-22 2019-09-03 Emco Wheaton Retail Corporation Testable overfill prevention valve for a liquid storage container

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016168592A2 (en) 2016-10-20
CA2978103A1 (en) 2016-10-20
SG10202001856WA (en) 2020-04-29
NZ733882A (en) 2020-04-24
CL2018003582A1 (es) 2019-04-05
EP3283080A2 (en) 2018-02-21
DK3283080T3 (da) 2020-04-06
RU2736574C2 (ru) 2020-11-18
RU2017139121A3 (ar) 2019-06-10
HK1250255A1 (zh) 2018-12-07
IL277624A (en) 2020-11-30
JP2020022483A (ja) 2020-02-13
EP3722424A1 (en) 2020-10-14
EP3283080A4 (en) 2018-12-19
US9605263B2 (en) 2017-03-28
AU2019250156B2 (en) 2021-11-25
JP2018512127A (ja) 2018-05-17
CN107427532A (zh) 2017-12-01
HRP20200843T1 (hr) 2020-08-21
SA520412450B1 (ar) 2022-01-24
ES2791995T3 (es) 2020-11-06
IL253557B (en) 2020-11-30
IL253557A0 (en) 2017-09-28
KR20200043513A (ko) 2020-04-27
AU2016249002A1 (en) 2017-08-10
US20190264204A1 (en) 2019-08-29
JP6606557B2 (ja) 2019-11-13
SG11201708468YA (en) 2017-11-29
RS60230B1 (sr) 2020-06-30
CL2020002018A1 (es) 2020-12-11
US20160304871A1 (en) 2016-10-20
MY181815A (en) 2021-01-08
AU2016249002B2 (en) 2019-07-18
PT3283080T (pt) 2020-06-08
MX366128B (es) 2019-06-28
BR112017016068A2 (pt) 2018-04-03
CY1122981T1 (el) 2021-10-29
KR102104163B1 (ko) 2020-04-23
PH12017501875A1 (en) 2018-02-26
JP6924242B2 (ja) 2021-08-25
KR20170136597A (ko) 2017-12-11
CO2017007671A2 (es) 2018-01-31
EP3283080B1 (en) 2020-03-18
PL3283080T3 (pl) 2020-07-27
PH12019502724A1 (en) 2021-03-15
SI3283080T1 (sl) 2020-06-30
LT3283080T (lt) 2020-05-25
US10815483B2 (en) 2020-10-27
MX2019007834A (es) 2019-09-06
RU2017139121A (ru) 2019-05-16
CL2020002019A1 (es) 2020-12-11
CN113265404A (zh) 2021-08-17
AU2019250156A1 (en) 2019-10-31
HUE049233T2 (hu) 2020-09-28
CN107427532B (zh) 2021-06-04
WO2016168592A3 (en) 2016-11-24
US20170349897A1 (en) 2017-12-07
KR102258516B1 (ko) 2021-05-31
MX2017013199A (es) 2018-02-09
PH12017501875B1 (en) 2018-02-26
CL2017002567A1 (es) 2018-06-01
SA517390168B1 (ar) 2020-08-26
US10138482B2 (en) 2018-11-27
US20210230589A1 (en) 2021-07-29
JP2021184720A (ja) 2021-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA520412451B1 (ar) .تركيبات لتعديل التعبير الوراثي عن c9orf72
US11339393B2 (en) Compositions for modulating C9ORF72 expression
US11111494B2 (en) Compositions for modulating Ataxin 2 expression
US10407678B2 (en) Compositions for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript
US10793855B2 (en) Compositions for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript
US11053500B2 (en) Modulation of prekallikrein (PKK) expression
EP3126499B1 (en) Compositions for modulating sod-1 expression
US10533178B2 (en) Methods for modulating Ataxin 2 expression
US9963699B2 (en) Methods for modulating C9ORF72 expression
US20160237432A1 (en) Methods for modulating expression of c9orf72 antisense transcript
US20160230172A1 (en) Compositions for modulating expression of c9orf72 antisense transcript
US20190077825A1 (en) Methods of modulating keap1