JP6606557B2 - C9orf72発現を調節するための組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、配列表とともに電子形式で出願されている。この配列表は、2016年4月15日に作成された104KbのサイズのBIOL0269WOSEQ_ST25.txtという名前のファイルとして提供される。この配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
特別な定義が与えられない限り、本明細書に記載する分析化学、合成有機化学、ならびに医化学及び製薬化学に関連して用いられる命名法、ならびにそれらの手順及び技法は、周知であり、当技術分野で一般に使用されるものである。化学合成及び化学分析には、標準的技法を使用することができる。別途示されない限り、以下の用語は、以下の意味を有する。
特定の実施形態は、全C9ORF72 mRNA及びタンパク質の発現を低下させるための組成物及び方法を提供する。
s=ホスホロチオエート結合であり、
o=ホスホジエステル結合である、請求項5に記載の化合物。
オリゴマー化合物として、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチドアナログ、オリゴヌクレオチド模倣物、アンチセンス化合物、アンチセンスオリゴヌクレオチド、及びsiRNAが挙げられるが、これらに限定されない。オリゴマー化合物は、標的核酸に対して「アンチセンス」であってもよく、これは、水素結合を介して標的核酸へのハイブリダイゼーションを受けることができることを意味する。
特定の実施形態において、C9ORF72核酸を標的とするアンチセンス化合物が、強化された阻害活性、標的核酸に対する増加した結合親和性、またはin vivoヌクレアーゼによる分解に対する耐性等といった性質を該アンチセンス化合物に付与するためにパターンまたはモチーフで配置された化学修飾サブユニットを有する。
e=2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシド、
d=2’−デオキシヌクレオシド、かつ
k=cEtヌクレオシドである。
C9ORF72をコードするヌクレオチド配列として、限定されるものではないが、以下のもの、すなわち、GENBANK受託番号NM_001256054.1の補体(配列番号1として本明細書に組み込まれる)、核酸塩基27535000〜27565000が切断されたGENBANK受託番号NT_008413.18の補体(配列番号2として本明細書に組み込まれる)、GENBANK受託番号BQ068108.1(配列番号3として本明細書に組み込まれる)、GENBANK受託番号NM_018325.3(配列番号4として本明細書に組み込まれる)、GENBANK受託番号DN993522.1(配列番号5として本明細書に組み込まれる)、GENBANK受託番号NM_145005.5(配列番号6として本明細書に組み込まれる)、GENBANK受託番号DB079375.1(配列番号7として本明細書に組み込まれる)、GENBANK受託番号BU194591.1(配列番号8として本明細書に組み込まれる)、配列識別子4141_014_A(配列番号9として本明細書に組み込まれる)、配列識別子4008_73_A(配列番号10として本明細書に組み込まれる)、及びヌクレオシド8522000〜8552000が切断されたGENBANK受託番号NW_001101662.1(配列番号11として本明細書に組み込まれる)が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示するアンチセンス化合物とC9ORF72核酸との間でハイブリダイゼーションが起こる。最も一般的なハイブリダイゼーションのメカニズムは、核酸分子の相補的核酸塩基間での水素結合形成(例えばワトソン−クリック型、フーグスティーン型または逆フーグスティーン型水素結合形成)を伴う。
アンチセンス化合物の十分な数の核酸塩基が、標的核酸の対応する核酸塩基と水素結合することができ、それにより所望の効果(例えばC9ORF72核酸等の標的核酸のアンチセンス阻害)が生じることになる場合、そのアンチセンス化合物と標的核酸とは互いに相補的である。
本明細書中に提供するアンチセンス化合物は、ある特定ヌクレオチド配列、配列番号、もしくは具体的なIsis番号によって表される化合物、またはその一部分に対して、定義されたの同一性パーセントも有し得る。本明細書で使用されるアンチセンス化合物は、同じ核酸塩基対合能を有する場合、本明細書に開示する配列と同一である。例えば、ウラシルとチミジンはどちらもアデニンと対合するので、開示したDNA配列中のチミジンの代わりにウラシルを含有するRNAは、該DNA配列と同一であるとみなされるであろう。本明細書に記載するアンチセンス化合物の短縮型及び延長型、ならびに本明細書中に提供するアンチセンス化合物と比較して非同一塩基を有する化合物も企図される。非同一塩基は互いに隣接してもよいし、アンチセンス化合物全体に散在していてもよい。アンチセンス化合物のパーセント同一性は、比較対象である配列と比較して同一塩基対合を有する塩基の数に従って計算される。
ヌクレオシドは塩基−糖の組み合わせである。ヌクレオシドの核酸塩基(塩基としても知られる)部分は、通常、複素環式塩基部分である。ヌクレオチドは、ヌクレオシドの糖部分に共有結合で連結されたリン酸基をさらに含むヌクレオシドである。ペントフラノシル糖を含むヌクレオシドの場合は、リン酸基を、糖の2’、3’または5’ヒドロキシル部分に連結することができる。隣接するヌクレオシドを共有結合で互いに連結してオリゴヌクレオチド形成することにより、線状ポリマー状のオリゴヌクレオチドを形成する。一般に、オリゴヌクレオチド構造内では、リン酸基は、オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合を形成しているとみなされている。
RNA及びDNAの天然に存在するヌクレオシド間結合は、3’→5’ホスホジエステル結合である。1つまたは複数の修飾(すなわち天然に存在しない)ヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物は、例えば、強化された細胞取り込み、核酸標的に対する強化された親和性、及びヌクレアーゼの存在下での増加した安定性等といった望ましい性質ゆえに、天然に存在するヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物よりも選択されることが多い。
s=ホスホロチオエート結合、及び、
o=ホスホジエステル結合である。
本発明のアンチセンス化合物は、場合によっては、糖基が修飾されているヌクレオシドを1つまたは複数含有し得る。そのような糖修飾ヌクレオシドは、強化されたヌクレアーゼ安定性、増加した結合親和性、または他の何らかの有益な生物学的性質を、アンチセンス化合物に付与し得る。特定の実施形態において、ヌクレオシドが化学修飾リボフラノース環部分を含む。化学修飾リボフラノース環の例には、置換基の付加(5’置換基、2’置換基、非ジェミナル環原子の架橋による二環式核酸(BNA)の形成、S、N(R)、またはC(R1)(R2)(R、R1及びR2は、それぞれ独立してH、C1−C12アルキルまたは保護基である)によるリボシル環酸素原子の置き換え、及びそれらの組み合わせ等があるが、これらに限定されない。化学修飾糖の例としては、2’−F−5’−メチル置換ヌクレオシド(開示されている他の5’,2’−ビス置換ヌクレオシドについては、PCT国際出願WO2008/101157(公開日2008年8月21日)を参照されたい)、またはSによるリボシル環酸素原子の置き換え及び2’位におけるさらなる置換(米国特許出願公開US2005−0130923(公開日2005年6月16日)参照)、あるいはBNAの5’−置換(PCT国際出願WO2007/134181(公開日2007年11月22日)参照、この場合はLNAが例えば5’−メチル基または5’−ビニル基で置換されている)等がある。
各J1及びJ2は、独立して、H、C1−C12アルキル、置換C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、置換C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、置換C2−C12アルキニル、C5−C20アリール、置換C5−C20アリール、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、C1−C12アミノアルキル、置換C1−C12アミノアルキル、または保護基である。
Bxが、複素環式塩基部分であり、
−Qa−Qb−Qc−は−CH2−N(Rc)−CH2−、−C(=O)−N(Rc)−CH2−、−CH2−O−N(Rc)−、−CH2−N(Rc)−O−または、
N(Rc)−O−CH2であり;
RcはC1−C12アルキルまたはアミノ保護基であり、かつ
Ta及びTbは、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分または支持媒体への共有結合である。
Bxが、複素環式塩基部分であり、
Ta及びTbは、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分または支持媒体への共有結合であり、
ZaはC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C1−C6アルキル、置換C2−C6アルキル、置換C2−C6アルキニル、アシル、置換アシル、置換アミド、チオールまたは置換チオールである。
Bxが、複素環式塩基部分であり、
Ta及びTbは、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分または支持媒体への共有結合であり、
ZbはC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C1−C6アルキル、置換C2−C6アルキル、置換C2−C6アルキニルまたは置換アシル(C(=O)−)である。
Bxが、複素環式塩基部分であり、
Ta及びTbは、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分または支持媒体への共有結合であり、
RdはC1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたは置換C2−C6アルキニルであり;
各qa、qb、qc、及びqdは独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたは置換C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、アシル、置換アシル、C1−C6アミノアルキルまたは置換C1−C6アミノアルキルである。
Bxが、複素環式塩基部分であり、
Ta及びTbは、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分または支持媒体への共有結合であり、
qa、qb、qe及びqfはそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、C1−C12アルキル、置換C1−C12アルキル、C1−C12アルケニル、置換C1−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、置換C2−C12アルキニル、C1−C12アルコキシ、置換C1−C12アルコキシ、OJj、SJj、SOJj、SO2Jj、NJjJk、N3、CN、C(=O)OJj、C(=O)NJjJk、C(=O)Jj、O−C(=O)NJjJk、N(H)C(=NH)NJjJk、N(H)C(=O)NJjJkまたはN(H)C(=S)NJjJkであり;
またはqe及びqfは一緒に、=C(qg)(qh)であり;
qg及びqhはそれぞれ、独立して、H、ハロゲン、C1−C12アルキルまたは置換C1−C12アルキルである。
Bxが、複素環式塩基部分であり、
Ta及びTbは、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分または支持媒体への共有結合であり、
各qi、qj、qk及びqlはそれぞれ、独立して、H、水素、ハロゲン、C1−C12アルキル、置換C1−C12アルキル、C1−C12アルケニル、置換C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、置換C2−C12アルキニル、C1−C12アルコキシ、置換C1−C12アルコキシ、OJj、SJj、SOJj、SO2Jj、NJjJk、N3、CN、C(=O)OJj、C(=O)NJjJk、C(=O)Jj、O−C(=O)NJjJk、N(H)C(=NH)NJjJk、N(H)C(=O)NJjJk またはN(H)C(=S)NJjJkであり;及び
qi及びqjまたはql及びqk一緒に、=C(qg)(qh)であり、式中、qg及びqhはそれぞれ、独立して、H、ハロゲン、C1〜C12アルキル、または置換C1−C12アルキルである。
Bxが、複素環式塩基部分であり、
T3及びT4はそれぞれ、独立して、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に連結するヌクレオシド間連結基であり、またはT3及びT4のうちの1つはテトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物またはオリゴヌクレオチドに連結するヌクレオシド間連結基であり、T3及びT4の他方は、H、ヒドロキシル保護基、連結共役基または5’もしくは3’末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6及びq7はそれぞれ、独立して、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたは置換C2−C6アルキニルであり;及び
R1及びR2の1方は水素であり、他方はハロゲン、置換または非置換アルコキシ、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2及びCNから選択され、式中、XはO、S、またはNJ1であり、各J1、J2及びJ3はそれぞれ、独立して、HまたはC1−C6アルキルである。
Bxが、複素環式塩基部分であり、
T3及びT4はそれぞれ、独立して、シクロヘキセニルヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に連結するヌクレオシド間連結基であり、またはT3及びT4のうちの1つはテトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に連結するヌクレオシド間連結基であり、T3及びT4の他方は、H、ヒドロキシル保護基、連結共役基または5’もしくは3’末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6、q7、q8及びq9はそれぞれ、独立して、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C2−C6アルキニルまたは他の糖置換基である。
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、医薬組成物または製剤の調製のために、薬学的に許容される活性物質または不活性物質と混合することができる。組成物及び医薬組成物を製剤化するための方法は、投与経路、疾患の程度、または投与される用量を含むが、これらに限定されないいくつかの基準に依存する。
アンチセンス化合物は、得られたアンチセンスオリゴヌクレオチドの活性、細胞分布または細胞取り込みを増強する1つまたは複数の部分または共役体に共有結合させることができる。典型的な共役基には、コレステロール部分及び脂質部分が含まれる。追加の共役基には、炭水化物、リン脂質、ビオチン、フェナジン、葉酸塩、フェナントリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン及び色素が含まれる。
アンチセンス化合物がC9ORF72核酸のレベル、活性または発現に与える効果は、様々な細胞型でin vitroで試験を行うことができる。このような分析に使用する細胞型は、商業供給業者(例えば、American Type Culture Collection,Manassus,VA、Zen−Bio,Inc.,Research Triangle Park,NC、Clonetics Corporation,Walkersville,MD)から入手可能であり、市販の試薬(例えば、Invitrogen Life Technologies,Carlsbad,CA)を使用して、供給業者の指示書に従って培養する。例示的な細胞種としては、HepG2細胞、Hep3B細胞、及び初代肝細胞が挙げられるが、これらに限定されない。
アンチセンスオリゴヌクレオチドでの細胞の処理のための方法が本明細書に記載され、これは、他のアンチセンス化合物での処理のために適宜修正することができる。
RNA分析は、全細胞RNAまたはポリ(A)+mRNAで行うことができる。RNA単離の方法は当技術分野では周知である。RNAは、当技術分野において周知の方法を使って、例えば、製造者が推奨するプロトコルに従って、TRIZOL)試薬(Invitrogen,Carlsbad,CA)を使用することによって、調製される。
C9ORF72核酸のレベルまたは発現の阻害は、当技術分野で周知の様々な方法でアッセイすることができる。例えば、標的核酸レベルは、例えばノーザンブロット分析、競合的ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、または定量的リアルタイムPCRによって定量化することができる。RNA分析は、全細胞RNAまたはポリ(A)+ mRNAに対して行うことができる。RNA単離の方法は当技術分野では周知である。ノーザンブロット分析は、また当該技術分野では典型的なものである。定量的リアルタイムPCRは、製造者の指示書に従って、PE−Applied Biosystems,Foster City,CAから入手可能な市販のABI PRISM7600、7700、または7900配列検出システムを使用して好都合に達成することができる。
標的RNAレベルの定量化は、製造業者の説明書に従ってABI PRISM7600、7700、または7900配列検出システム(PE−Applied Biosystems,Foster City,CA)を用いて定量的リアルタイムPCRによって達成することができる。定量的リアルタイムPCRの方法は当技術分野で周知である。
C9ORF72核酸のアンチセンス阻害は、C9ORF72タンパク質レベルを測定することによって評価することができる。C9ORF72のタンパク質レベルは、免疫沈降、ウエスタンブロット分析(イムノブロッティング)、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、定量タンパク質アッセイ、タンパク質活性アッセイ(例えば、カスパーゼ活性アッセイ)、免疫組織化学、免疫細胞化学または蛍光活性化細胞選別(FACS)等の当該技術分野で周知の様々な方法で評価または定量化することができる。標的に対する抗体を同定し、抗体のMSRSカタログ(Aerie Corporation,Birmingham,MI)等の種々のソースから得ることができるか、または当該技術で周知の従来のモノクローナルまたはポリクローナル抗体生成法で調製することができる。マウス、ラット、サル、及びヒトC9ORF72の検出に有用な抗体は市販されている。
アンチセンス化合物、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドを、それらがC9ORF72の発現を阻害し、表現型の変化、例えば運動機能及び呼吸の改善をもたらす能力を評価するために、動物において試験する。特定の実施形態において、運動機能は、動物においてロータロッド、握力、棒登り、オープンフィールド行動、バランスビーム、後肢足跡試験によって測定される。特定の実施形態において、呼吸は、動物において全身プレチスモグラフ、侵襲的抵抗(invasive resistance)、及びコンプライアンス測定によって測定される。正常な動物、または実験的疾患モデルで、試験を実施してもよい。動物への投与では、アンチセンスオリゴヌクレオチドを、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)または人工脳脊髄液(aCSF)等の薬学的に許容される希釈剤中で製剤化する。投与には、腹腔内、静脈内、及び皮下といった非経口の投与経路、ならびに脳室内または髄腔内といった中枢投与経路が含まれる。アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与量及び投薬頻度の計算は、当業者の能力の範囲内のものであり、投与経路及び動物の体重等の要因に依存する。アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた治療期間の後、RNAをCNS組織またはCSFから単離し、C9ORF72核酸発現の変化を測定する。
本明細書に記載されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、RNAプロセシングの任意の段階においてC9ORF72核酸とハイブリダイズし得る。例えば、mRNA前駆体または成熟mRNAに相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドが、本明細書に記載される。さらに、本明細書に記載されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、C9ORF72核酸の任意の要素とハイブリダイズし得る。例えば、C9ORF72核酸のエクソン、イントロン、5’UTR、3’UTR、反復領域、ヘキサヌクレオチド反復伸長、スプライスジャンクション、エクソン:エクソンスプライスジャンクション、エクソンスプライシングサイレンサー(ESS)、エクソンスプライシングエンハンサー(ESE)、エクソン1a、エクソン1b、エクソン1c、エクソン1d、エクソン1e、エクソン2、エクソン3、エクソン4、エクソン5、エクソン6、エクソン7、エクソン8、エクソン9、エクソン10、エクソン11、イントロン1、イントロン2、イントロン3、イントロン4、イントロン5、イントロン6、イントロン7、イントロン8、イントロン9、またはイントロン10に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドが、本明細書に記載される。
本明細書中のいくつかの例において、プライマープローブセットRTS3905は、ヘキサヌクレオチド反復を含むmRNA前駆体変異体からプロセシングされたmRNA変異体(例えばNM_001256054.1)を検出する。ヘキサヌクレオチド反復を含む、mRNA前駆体からプロセシングされたmRNA変異体(すなわち、「C9ORF72病原性関連mRNA変異体」)。mRNA前駆体は、mRNA前駆体の転写がエクソン1Aの開始部位からエクソン1Bの開始部位までの領域、例えば、ゲノム配列のヌクレオチド1107〜1520(配列番号2、ヌクレオシド27535000〜27565000から切断されたGENBANK寄託番号NT_008413.18の補体)で開始されるときに、ヘキサヌクレオチド反復を含む。ヘキサヌクレオチド反復を含むmRNA前駆体変異体を選択的に標的にするために、この領域でオリゴヌクレオチドを設計した。RTS3905は、ヘキサヌクレオチド反復を含むmRNA前駆体変異体のmRNA産物(すなわちC9ORF72病原性関連mRNA変異体)を測定し、したがって、ヘキサヌクレオチド反復を含むmRNA前駆体変異体の低減を測定する。
本明細書に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、C9ORF72遺伝子の任意の要素内の、任意のプロセシング状態の、任意のC9ORF72変異体にハイブリダイズすることが可能である。例えば、本明細書に記載されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、エクソン、イントロン、5’UTR、3’UTR、反復領域、ヘキサヌクレオチド反復伸長、スプライス部位、エクソン:エクソンスプライス部位、エクソンのスプライシングサイレンサー(ESS)、エクソンのスプライシングサイレンサー(ESE)、エクソン1a、エクソン1b、エクソン1c、エクソン1d、エクソン1e、エクソン2、エクソン3、エクソン4、エクソン5、エクソン6、エクソン7、エクソン8、エクソン9、エクソン10、エクソン11、イントロン1、イントロン2、イントロン3、イントロン4、イントロン5、イントロン6、イントロン7、イントロン8、イントロン9、またはイントロン10にハイブリダイズすることが可能である。例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、以下で説明される様々なC9ORF72変異体について、以下の表1〜5で特徴付けられたエクソンのいずれかを標的にすることが可能である。本明細書に記載されるアンチセンスオリゴヌクレオチドはまた、以下で特徴付けられていない変異体を標的にすることが可能であり、そのような変異体はGENBANKにおいて特徴付けられる。さらに、本明細書に記載されるアンチセンスオリゴヌクレオチドはまた、エクソン以外の要素を標的にすることも可能であり、そのような要素はGENBANKにおいて特徴付けられる。
特定の実施形態において、個体を治療する方法であって、本明細書に記載の1つまたは複数の医薬組成物を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、個体は神経変性疾患を有する。特定の実施形態において、個体は、神経変性疾患(限定されるものではないがALSまたはFTDを含む)を発症する危険性がある。特定の実施形態において、個体はC9ORF72関連疾患を有すると特定されている。特定の実施形態において、個体でのC9ORF72発現を予防的に減少させる方法が本明細書に提供される。特定の実施形態は、個体にC9ORF72核酸を標的とするアンチセンス化合物の治療有効量を個体に投与することによって、治療を必要とする個体を処置することを含む。
特定の実施形態において、本明細書に記載の1つまたは複数の医薬組成物は、1つまたは複数の他の医薬品と同時投与される。特定の実施形態において、そのような1つまたは複数の他の医薬品は、本明細書に記載される1つまたは複数の医薬組成物と同様の疾患、障害、または病態を治療するように、設計されている。特定の実施形態において、そのような1つまたは複数の他の医薬品は、本明細書に記載される1つまたは複数の医薬組成物と異なる疾患、障害、または病態を治療するように、設計されている。特定の実施形態において、そのような1つまたは複数の他の医薬品は、本明細書に記載の1つまたは複数の医薬組成物の望ましくない副作用を治療するように設計されている。特定の実施形態において、本明細書に記載される1つまたは複数の医薬組成物は、その他の医薬品の望ましくない効果を治療するために、別の医薬品と同時投与される。特定の実施形態において、本明細書に記載される1つまたは複数の医薬組成物は、併用効果を得るために、別の医薬品と同時投与される。特定の実施形態において、本明細書に記載される1つまたは複数の複数の医薬組成物は、相乗効果を得るために、別の医薬品と同時投与される。
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、ISIS 576816、ISIS 576974、ISIS 577061、ISIS 577065、及び/またはISIS 577083よりも耐容性がある。ISIS 576816、ISIS 576974、ISIS 577061、ISIS 577065、及びISIS 577083は、WO2014/062691に記載される種々の試験においてC9ORF72 mRNAの高レベルの用量依存性低下を示したため、比較化合物として選択した。したがって、ISIS 576816、ISIS 576974、ISIS 577061、ISIS 577065、及びISIS 577083は、非常に有効で強力な化合物であるとみなされた。さらに、WO2014/062691に記載されているISIS 577065、ISIS 577056、及びISIS 576816は、本明細書に記載の化合物と構造的に類似している。例えば、ISIS 577065は、ISIS 801287との16核酸塩基重複を有し、ISIS 577056は、ISIS 806679との16核酸塩基重複を有し、ISIS 576816は、ISIS 802473(18−mer)との18核酸塩基重複を有し、ISIS 576816はISIS 802459との18核酸塩基重複を有している。
本明細書に記載のヒトC9ORF72アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ヒト療法である。効力、有効性、及び/または耐容性の様々なパラメータが試験されている。そのようなパラメータとして、全C9ORF72RNA発現のin vitro阻害、C9ORF72病原性関連RNA変異体発現のin vitro阻害、in vitro用量反応(IC50)、関連組織(例えば、脳及び/もしくは脊髄)内にヒトC9ORF72導入遺伝子を含むトランスジェニック動物の全もしくは病原性RNA及び/もしくはタンパク質のin vivo阻害、マウスにおける耐容性、ラットにおける耐容性、ならびに/または霊長類における耐容性が挙げられる。測定可能な耐容性マーカーには、血液及び血清の化学パラメータ、CSF化学パラメータ、体重及び臓器重量、一般的観察及び/もしくは行動試験、ならびに/またはGFAP及び/もしくはAIF1等の生化学マーカーが挙げられる。急性または長期の耐容性を測定することができる。
1.ISIS 801287
特定の実施形態において、ISIS 801287は、4−8−6 MOEギャップマーとして特徴付けられるが、(5’〜3’)GCCCCTAGCGCGCGACTC(配列番号33として本明細書に組み込まれる)の配列を有し、ヌクレオシド1〜4及び13〜18の各々は、2’−O−メトキシエチルリボース修飾ヌクレオシドであり、ヌクレオシド5〜12の各々は2’−デオキシヌクレオシドであり、式中、ヌクレオシド2〜3、3〜4、13〜14、14〜15、及び15〜16の間のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル結合であり、ヌクレオシド1〜2、4〜5、5〜6、6〜7、7〜8、8〜9、9〜10、10〜11、11〜12、12〜13、16〜17、及び17〜18の間のヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合であり、各シトシンは5’−メチルシトシンである。
A=アデニン、
mC=5’−メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’−O−メトキシエチル修飾糖、
d=2’−デオキシヌクレオシド、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、かつ
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
特定の実施形態において、ISIS 806679は、6−10−4 MOEギャップマーとして特徴付けられるが、(5’〜3’)GGTTAATCTTTATCAGGTCT(配列番号49として本明細書に組み込まれる)の配列を有し、ヌクレオシド1〜6及び17〜20の各々は、2’−O−メトキシエチルリボース修飾ヌクレオシドであり、ヌクレオシド7〜16各々は2’−デオキシヌクレオシドであり、式中、ヌクレオシド2〜3、3〜4、4〜5、5〜6、6〜7、及び17〜18の間のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル結合であり、ヌクレオシド1〜2、7〜8、8〜9、9〜10、10〜11、11〜12、12〜13、13〜14、14〜15、15〜16、16〜17、18〜19、及び19〜20の間のヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合であり、各シトシンは5’−メチルシトシンである。
A=アデニン、
mC=5’−メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’−O−メトキシエチル修飾糖、
d=2’−デオキシヌクレオシド、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び、
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
特定の実施形態において、ISIS 802473は、4−8−6 MOEギャップマーとして特徴付けられるが、(5’〜3’)GCCTTACTCTAGGACCAA(配列番号47として本明細書に組み込まれる)の配列を有し、ヌクレオシド1〜4及び13〜18の各々は、2’−O−メトキシエチルリボース修飾ヌクレオシドであり、ヌクレオシド5〜12の各々は2’−デオキシヌクレオシドであり、式中、ヌクレオシド2〜3、3〜4、13〜14、14〜15、及び15〜16の間のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル結合であり、ヌクレオシド1〜2、4〜5、5〜6、6〜7、7〜8、8〜9、9〜10、10〜11、11〜12、12〜13、16〜17、及び17〜18の間のヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合であり、各シトシンは5’−メチルシトシンである。
A=アデニン、
mC=5’−メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’−O−メトキシエチル修飾糖、
d=2’−デオキシヌクレオシド、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び、
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
特定の実施形態において、ISIS 806679は、6−10−4 MOEギャップマーとして特徴付けられるが、(5’〜3’)GCCTTACTCTAGGACCAAGA(配列番号21して本明細書に組み込まれる)の配列を有し、ヌクレオシド1〜3及び14〜20の各々は、2’−O−メトキシエチルリボース修飾ヌクレオシドであり、ヌクレオシド4〜13の各々は2’−デオキシヌクレオシドであり、式中、ヌクレオシド2〜3、3〜4、14〜15、15〜16、16〜17、及び17〜18の間のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル結合であり、ヌクレオシド1〜2、4〜5、5〜6、6〜7、7〜8、8〜9、9〜10、10〜11、11〜12、12〜13、13〜14、18〜19、及び19〜20の間のヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合であり、各シトシンは5’−メチルシトシンである。
A=アデニン、
mC=5’−メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’−O−メトキシエチル修飾糖、
d=2’−デオキシヌクレオシド、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び、
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
参照による非限定的な開示及び組み込み
本明細書に記載されるある特定の化合物、組成物、及び方法が特定の実施形態に従って具体的に記載されているが、以下の実施例は、本明細書に記載される化合物を例示する役割のみを果たし、それを限定するようには意図されていない。本出願に記載の参考文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
以下の表のアンチセンスオリゴヌクレオチドを、MOEギャップマーとして設計した。各ギャップマーの中央のギャップセグメントは2’−デオキシヌクレオシドを含有し、2’−MOE基を各々含むヌクレオシドを含む5’末端及び3’末端の両方のウイングセグメントと隣接する。各ギャップマーの特定のモチーフは、ハイフンで区切られた3つの数字で表される下の表に列挙される。数字はそれぞれ、5’−ウイング、ギャップ、3’ウイングにおけるヌクレオシドの数を表す。各オリゴヌクレオチド全体にわたり、シトシン残基はすべて、5−メチルシトシンである。ギャップマーのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合とホスホジエステル結合との混合である。各ギャップマーのヌクレオシド間結合を、結合の縦列に示す。ここで、「o」はホスホジエステル結合を示し、「s」はホスホロチオエートを示す。
上記のアンチセンスオリゴヌクレオチドをマウスで試験し、オリゴヌクレオチドの耐容性を評価した。野生型C57/B16マウスそれぞれに対して、以下の表に列挙するアンチセンスオリゴヌクレオチド700μgのICV単回投与を行った。各処置群は4匹のマウスからなった。注射後3時間の時点で、7つの基準に従って各マウスを評価した。7つの基準とは、(1)マウスは、利口で、警戒心があり、反応があること、(2)マウスは、刺激無しで、立位または円背位であったこと、(3)マウスは、刺激無しで、何らかの動作を示すこと、(4)マウスは、持ち上げられた後に前進動作を示すこと、(5)マウスは、持ち上げられた後に何らかの動作を示すこと、(6)マウスは、尾部つねりに応答すること、(7)通常呼吸であること、である。7つの異なる基準の各々について、各マウスに対して、基準に合致した場合には0、基準に合致しない場合には1のサブスコアを与えた。7つの基準すべてについて評価を行った後、各マウスについてサブスコアを合計し、各群の平均値を求めた。例えば、700μgのICV投与後3時間、マウスが利口で、警戒心があり、反応があり、さらに他のすべての基準を満たした場合、合計されたスコアは0となる。別のマウスが、700μgのICV投与後3時間、利口でなく、警戒心がなく、反応がないが、他の基準はすべて満たしていた場合、スコア1を与えられる。各々の処置群についての平均スコアとして、結果を示す。
WO2014/062691に記載のオリゴヌクレオチドを、マウスにおける急性耐容性試験で試験した。3匹の野生型C57/BL6マウスの群を処理し、実施例2に記載の通りに分析した。試験されたオリゴヌクレオチドは、以下の表に列挙されたものを含み、完全ホスホロチオエート骨格を有する5−10−5 MOEギャップマーであり、各シトシンは5−メチルシトシンである。各オリゴヌクレオチドが標的とされる配列番号2の開始及び終止部位を示す。以下の表において、各々の処置群についての平均スコアとして結果を示す。これらの結果は、ISIS 576816、ISIS 576974、ISIS 577061、ISIS 577065、及びISIS 577083は耐容性が不十分であることを示している。
上記のアンチセンスオリゴヌクレオチドをin vitroでC9ORF72 mRNAに対するそれらの効果について試験する。1ウェルあたり20,000細胞密度の培養したHepG2細胞を、アンチセンスオリゴヌクレオチドでエレクトロポレーションする。約24時間の処理期間の後、RNAを細胞から単離し、C9ORF72mRNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定する。ヒトプライマープローブセットRTS3905(本明細書に配列番号12として指定される順方向プライマー配列GGGTCTAGCAAGAGCAGGTG、本明細書に配列番号13として指定される逆方向プライマー配列GTCTTGGCAACAGCTGGAGAT、本明細書に配列番号14として指定されるプローブ配列TGATGTCGACTCTTTGCCCACCGC、−TAQ−manプライマープローブセット)を使用する。RTS3905は、ヘキサヌクレオチド反復を含むmRNA前駆体変異体からプロセシングされたmRNA変異体(例えばNM_001256054.1)を検出する。ヘキサヌクレオチド反復を含むmRNA前駆体からプロセシングされたmRNA変異体は、本明細書では「C9ORF72病原性関連mRNA変異体」である。mRNA前駆体は、mRNA前駆体の転写がエクソン1Aの開始部位からエクソン1Bの開始部位までの領域で開始されるときに(通常、ゲノム配列のヌクレオチド1107〜1520:配列番号2、ヌクレオシド27535000〜2756500から切断されたGENBANK寄託番号NT_008413.18の補体)、ヘキサヌクレオチド反復を含む。したがって、この領域で設計されたオリゴヌクレオチドは、ヘキサヌクレオチド反復を含むmRNA前駆体変異体を選択的に標的とする。RTS3905は、ヘキサヌクレオチド反復を含むmRNA前駆体変異体のmRNA産物(すなわちC9ORF72病原性関連mRNA変異体)を測定し、したがって、ヘキサヌクレオチド反復を含むmRNA前駆体変異体の低減を測定する。RIBOGREEN(登録商標)によって測定される場合、C9ORF72病原性関連mRNA変異体のレベルを、細胞の全RNA含量に対して正規化し、次いで正規化mRNA変異体レベルを、アンチセンスオリゴヌクレオチドで処理していない細胞のものと比較する。
上述のアンチセンスオリゴヌクレオチドをHepG2細胞において種々の用量で試験する。細胞を1ウェルあたり20,000細胞密度で播種し、アンチセンスオリゴヌクレオチドでエレクトロポレーションする。約16時間または24時間の処理期間の後、RNAを細胞から単離し、C9ORF72mRNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定する。ヒトC9ORF72プライマープローブセットRTS3905を使用して、C9ORF72病原性関連mRNA変異体を測定する。RIBOGREEN(登録商標)により測定される、C9ORF72病原性関連mRNA変異体のレベルは、全RNA含量に従って調節される。各オリゴヌクレオチドの最大半量の阻害濃度(IC50)は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの個々の用量で観察されるmRNA変異体レベルの阻害に基づいて計算される。
アカゲザルC9ORF72核酸と完全に交差反応性である上記のアンチセンスオリゴヌクレオチドを、in vitroでのアカゲザルC9ORF72 mRNAに対するそれらの効果について試験する。1ウェルあたり20,000細胞密度の培養したアカゲザルLLC−MK2細胞を、アンチセンスオリゴヌクレオチドでエレクトロポレーションする。約24時間の処理期間の後、RNAを細胞から単離し、C9ORF72mRNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定する。プライマープローブセットRTS3750(配列番号15として本明細書に示される順方向配列TGTGACAGTTGGAATGCAGTGA、配列番号16として本明細書に示される順方向配列GCCACTTAAAGCAATCTCTGTCTTG、配列番号17として本明細書に示される逆方向配列TCGACTCTTTGCCCACCGCCA、−TAQ manプライマープローブセット)を使用して全C9ORF72mRNAレベルを測定する。RTS3750は、mRNA転写産物のエクソン2を標的にすることで、全mRNA転写産物を測定する。RIBOGREEN(登録商標)によって測定されるC9ORF72 mRNAレベルを全RNA含有量に従って調整し、次いで正規化mRNA変異体レベルを、アンチセンスオリゴヌクレオチドで処理していない細胞のものと比較する。
上述のアンチセンスオリゴヌクレオチドをLLC−MK2細胞において種々の用量で試験する。細胞を1ウェルあたり20,000細胞密度で播種し、アンチセンスオリゴヌクレオチドでエレクトロポレーションする。約16時間または24時間の処理期間の後、RNAを細胞から単離し、C9ORF72mRNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定する。プライマープローブセットRTS3750を使用して、全C9ORF72 mRNAレベルを測定する。全RNA含有量に従ってC9ORF72 mRNAレベルを調整し、次いで正規化mRNA変異体レベルを、アンチセンスオリゴヌクレオチドで処理していない細胞のものと比較する。
上記のアンチセンスオリゴヌクレオチドを、エクソン1〜5を含む切断型ヒトC9ORF72遺伝子を発現する、本明細書においてC9B41及びC9B183と呼ばれる2つのBACトランスジェニックマウス系統において試験する。C9B41及びC9B183マウス系統の切断型ヒトC9ORF72遺伝子は、それぞれ110及び450のヘキサヌクレオチド反復を含む。各治療群の各マウスに350μgのアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与し、次いでヒトC9ORF72 RNAの発現レベルをRT−PCRにより分析する。用量応答も行われる。
上記のアンチセンスオリゴヌクレオチドをin vitroでC9ORF72 mRNAに対するそれらの効果について試験した。以下の表に列挙するアンチセンスオリゴヌクレオチドをプレートに添加してから、患者線維芽細胞F09−152を1ウェルあたり20,000細胞密度で添加した。細胞の添加後のアンチセンスオリゴヌクレオチドの最終濃度を以下の表に列挙する。30秒の振とう後、細胞をエレクトロポレーションし、次いでPrimariaでコートした培養プレートに移した。16時間後、RNAを細胞から単離し、全C9ORF72 mRNA(すなわちエクソン1Aから開始するmRNA及びエクソン1Bから開始するmRNA)及び病原性関連mRNAのレベル(実施例4を参照)をRT−qPCRによって測定した。ヒトプライマープローブセットRTS3750(実施例6を参照)及びRTS3905(実施例4を参照)を使用したところ、それぞれ全C9ORF72 mRNA及びC9ORF72病原関連mRNAが検出された。C9ORF72全mRNA及びC9ORF72病原性関連mRNA変異体のレベルを、RIBOGREEN(登録商標)によって測定される細胞の全RNA含量に対して正規化し、次いで正規化mRNAレベルを、アンチセンスオリゴヌクレオチドで処理していない細胞のものと比較した。結果を以下の表に示す。「nd」の項目は決定されなかったことを意味する。標的がIC50を測定するほど十分に阻害されなかったため、「nd」として列挙されたIC50値は測定されなかった。結果は、以下に列挙する全てのオリゴヌクレオチドが病原性関連C9ORF72 mRNA変異体を阻害したことを示している。反復変異体mRNA前駆体を特異的に標的化しないオリゴヌクレオチドは、病原性関連C9ORF72 mRNA及び全C9ORF72 mRNAの両方を阻害した。反復変異体mRNA前駆体を特異的に標的とするオリゴヌクレオチドは、病原性関連C9ORF72 mRNAを選択的に阻害した。
上記のアンチセンスオリゴヌクレオチドを、エクソン5及び110のヘキサヌクレオチド反復によるプロモーター領域を含むヒトC9ORF72遺伝子を発現するBACトランスジェニックマウス系統C9B41(実施例8を参照)において試験した。各処置群は、2〜3匹のマウスからなった。各マウスは、以下の表に列挙された350μgのアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはPBSの単一のICVBを受けた。2週間後、マウスを安楽死させ、ヒト病原性関連C9ORF72 mRNA変異体及び/または全ヒトC9ORF72 mRNAの発現レベルを、実施例9に記載のようにRT−qPCRによって分析した。病原性関連C9ORF72変異体mRNAレベルの分析は、C9ORF72反復変異体mRNA前駆体を特異的に標的化しないオリゴヌクレオチドについては完了しなかった。以下の表の結果は、PBS処置群についての正規化された平均に対する正規化されたヒトC9ORF72 mRNAの平均パーセントを示す。
上記のアンチセンスオリゴヌクレオチドを、エクソン1〜5を含む切断型ヒトC9ORF72遺伝子をそれぞれ発現する、2つのBACトランスジェニックマウス系統であるC9B41及びC9B183において試験した。C9B41及びC9B183マウス系統の切断型ヒトC9ORF72遺伝子は、それぞれ110及び450のヘキサヌクレオチド反復を含む(実施例8を参照)。各処置群は、2〜4匹のマウスからなった。各マウスは、以下の表に列挙された30μg、100μg、300μgまたは700μgのアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはPBSの単一のICVBを受けた。2週間後、マウスを安楽死させ、ヒト病原性関連C9ORF72 mRNA変異体、及び/または全ヒトC9ORF72 mRNAの発現レベルを、実施例9に記載のRT−qPCRによって分析した。以下の表の結果は、PBS処置群についての正規化された平均に対する正規化されたヒトC9ORF72 mRNAの平均パーセントを示す。100以上の値は、アンチセンスオリゴヌクレオチドがmRNAを減少させなかったこと、またはmRNAの量を増加させなかったことを意味する。
野生型C57/B16マウスそれぞれに対して、実施例2に記載のように、以下の表に列挙するアンチセンスオリゴヌクレオチド700μgのICV単回投与を行った。各処置群は4匹のマウスからなった。注射後8時間の時点で、7つの基準に従ってマウスを評価した。基準とは、(1)マウスは、利口で、警戒心があり、反応があったこと、(2)マウスは、刺激無しで、立位または円背位であったこと、(3)マウスは、刺激無しで、何らかの動作を示すこと、(4)マウスは、持ち上げられた後に、前進動作を示すこと、(5)マウスは、持ち上げられた後に何らかの動作を示すこと、(6)マウスは、尾部つねりに応答すること、(7)通常呼吸であること、である。7つの基準の各々について、マウスに対して、基準に合致した場合には0、基準に合致しない場合には1のサブスコアを与えた。7つの基準すべてについて評価を行った後、各マウスについてスコアを合計し、各処置群内で平均した。結果を以下の表に示す。
SDラットを4匹または6匹からなる複数の群に分けた。ラットの各群の各ラットに対して、以下の表に示すオリゴヌクレオチド3mgの単回髄腔内(IT)投与を行った。IT投与後3時間及び8週間の時点で、各ラットを、7つの異なる身体部位の動作について評価した。体の7つの部位とは、(1)ラットの尾部、(2)ラットの後姿勢、(3)ラットの後肢、(4)ラットの後足、(5)ラットの前肢、(6)ラットの前姿勢、(7)ラットの頭部である。7つの異なる身体部位の各々について、各ラットに対して、身体部位が動作する場合には0、体の部位が麻痺している場合には1のサブスコアを与えた。7つの各身体部位について評価を行った後、各ラットについてサブスコアを合計し、各群の平均値を求めた。例えば、ラットの尾部、頭部、及び他の全ての評価された身体部位は、3mgのIT投与の3時間後に動作していた場合、合計スコア0を得ることになる。別のラットは、3mgのIT投与の3時間後に尾を動かさなかったが、他の全ての評価された身体部分が動作していた場合、スコアは1を得ることになる。塩類処理ラットには、概して、0のスコアを与える。範囲の上端のスコアは、急性毒性を示唆する。結果を各治療群の平均スコアとして以下の表に示す。
雌性カニクイザル(2〜6kg)に、髄腔内ボーラス注射(1mLの低速ボーラス、続いて0.25mLのフラッシュ)により、1、14及び28日目に35mgのアンチセンスオリゴヌクレオチドを3回投与した。各処置群には4匹のサルが含まれていた。最終投与の2週間後、動物を屠殺し、種々のCNS組織でRT−PCRを行った。AIF1の発現レベルを炎症の尺度として測定し、GFAPの発現レベルをグリア細胞活性化の尺度として測定した。結果をGADPHに対して正規化し、ISIS番号801287、802459、及び806679について、以下の表のPBS対照(1.0)と比較して提示した。
[態様1]12〜30の連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、配列番号22〜55の核酸塩基配列のいずれかの、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、または少なくとも18の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する化合物。
[態様2]前記修飾オリゴヌクレオチドの核塩基配列は、配列番号1または2に対して、少なくとも80%、少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%相補的である、態様1に記載の化合物。
[態様3]前記修飾オリゴヌクレオチドは一本鎖修飾オリゴヌクレオチドである、態様1または2のいずれかに記載の化合物。
[態様4]前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、態様1〜3のいずれかに記載の化合物。
[態様5]前記少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様4に記載の化合物。
[態様6]前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つのホスホジエステル結合を含む、態様4及び5に記載の化合物。
[態様7]各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様4に記載の化合物。
[態様8]少なくとも1つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、態様1〜7のいずれかに記載の化合物。
[態様9]前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、態様8に記載の化合物。
[態様10]少なくとも1つの修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドが修飾糖を含む、態様1〜9のいずれかに記載の化合物。
[態様11]修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、態様10に記載の化合物。
[態様12]前記少なくとも1つの修飾糖が二環式糖である、態様10または11に記載の化合物。
[態様13]前記二環式糖が前記糖の4’位と2’位との間の化学架橋を含み、前記化学架橋は4’−CH(R)−O−2’及び4’−(CH2)2−O−2’から選択され、式中、Rは独立してH、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシである、態様12に記載の化合物。
[態様14]前記化学架橋が4’−CH(R)−O−2’であり、Rがメチルである、態様13に記載の化合物。
[態様15]前記化学架橋が4’−CH(R)−O−2’であり、RがHである、態様13に記載の化合物。
[態様16]前記化学架橋が4’−CH(R)−O−2’であり、Rが−CH2−O−CH3である、態様13に記載の化合物。
[態様17]前記少なくとも1つの修飾糖が2’−O−メチルエチル基を含む、態様10または11に記載の化合物。
[態様18]前記修飾オリゴヌクレオチドがギャップマーである、態様1〜10または12〜16のいずれかに記載の化合物。
[態様19]前記ギャップマーは3−8−7 MOEギャップマー、3−10−7 MOEギャップマー、4−8−6MOEギャップマー、4−10−6 MOEギャップマー、6−10−4 MOEギャップマー、6−8−4MOEギャップマー、7−8−3MOEギャップマー、または7−10−3 MOEギャップマーのいずれかである、態様18に記載の化合物。
[態様20]前記修飾オリゴヌクレオチドは、次のいずれかのパターン:soossssssssssooooss, sooossssssssssoooss, sooooossssssssssoss, soooooossssssssssss, soooosssssssssooss, sooosssssssssoooss, sooooosssssssssoss, soosssssssssoooss, soooosssssssssoss, sosssssssssooooss, or sooooosssssssssssでヌクレオシド間結合を含み、式中、
s=ホスホロチオエート結合、及び、
o=ホスホジエステル結合である、態様5に記載の化合物。
[態様19]先行態様のいずれかに記載の化合物またはその塩及び薬学的に許容される担体または希釈剤の少なくとも一方を含む組成物。
[態様20]C9ORF72アンチセンス転写産物特異的阻害剤をさらに含む、態様19に記載の組成物。
[態様21]前記C9ORF72アンチセンス転写産物特異的阻害剤はアンチセンス化合物である、態様20に記載の組成物。
[態様22]前記アンチセンス化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、態様21に記載の組成物。
[態様23]前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、態様22に記載の組成物。
[態様24]前記修飾オリゴヌクレオチドがC9ORF72アンチセンス転写産物に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも100%相補的である核酸塩基配列を有する、態様22または23に記載の組成物。
[態様25]前記C9ORF72アンチセンス転写産物は、配列番号18の核酸塩基配列を有する、態様24に記載の組成物。
[態様26]先行態様のいずれかに記載の化合物または組成物を動物に投与することを含む、方法。
[態様27]前記動物がヒトである、態様26に記載の方法。
[態様28]前記化合物の投与が、C9ORF72関連疾患を予防する、治療する、改善する、またはその進行を遅延させる、態様26及び27に記載の方法。
[態様29]前記C9ORF72関連疾患がヘキサヌクレオチド反復伸長によって引き起こされる、態様28に記載の方法。
[態様30]前記C9ORF72関連疾患は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、前頭側頭型痴呆(FTD)、大脳皮質基底核変性症症候群(CBD)、非定型パーキンソン症候群、及びオリーブ橋小脳変性症(OPCD)である、態様28に記載の方法。
[態様31]前記投与が核内フォーカスを減少させる、態様26〜30に記載の方法。
[態様32]前記投与が、C9ORF72関連RAN翻訳産物の発現を減少させる、態様26〜31に記載の方法。
[態様33]前記C9ORF72関連のRAN翻訳産物は、ポリ(グリシン−プロリン)、ポリ(グリシン−アラニン)、及びポリ(グリシン−アルギニン)のいずれかである、態様32に記載の方法。
[態様34]神経変性疾患を治療するための医薬品の製造のための、態様1〜33のいずれかに記載の化合物または組成物の使用。
[態様35]以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩からなる化合物。
[態様44]筋萎縮性側索硬化症(ALS)、前頭側頭型痴呆(FTD)、大脳皮質基底核変性症症候群(CBD)、非定型パーキンソン症候群、またはオリーブ橋小脳変性症(OPCD)のいずれかの少なくとも1つの症状を改善することができる、態様1〜25または35〜42のいずれかに記載の化合物または組成物。
[態様45]ALSの症状が運動障害、不安、及び脱神経のいずれかである、態様44に記載の化合物または組成物。
[態様46]疾患の進行を遅延させることができる、態様1〜25または35〜42のいずれかに記載の化合物または組成物。
[態様47]生存期間を延長することができる、態様1〜25または35〜42のいずれかに記載の化合物または組成物。
[態様48]C9ORF72関連RAN翻訳産物を減少させることができる、態様1〜25または35〜42のいずれかに記載の化合物または組成物。
[態様49]C9ORF72病原性関連mRNA変異体を選択的に減少させることができる、態様1〜25または35〜42のいずれかに記載の化合物または組成物。
[態様50]核内フォーカスを減少させることができる、態様1〜25または35〜42のいずれかに記載の化合物または組成物。
[態様51]以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩からなる化合物。
[態様53]前記動物がヒトである、態様52に記載の方法。
[態様54]前記投与がC9ORF72を阻害する、態様53に記載の方法。
[態様55]前記投与が、C9ORF72関連疾患を予防する、治療する、改善する、またはその進行を遅延させる、態様53に記載の方法。
[態様56]前記C9ORF72関連疾患がヘキサヌクレオチド反復伸長によって引き起こされる、態様55に記載の方法。
[態様57]前記C9ORF72関連疾患は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、前頭側頭型痴呆(FTD)、大脳皮質基底核変性症症候群(CBD)、非定型パーキンソン症候群、またはオリーブ橋小脳変性症(OPCD)のいずれかである、態様55に記載の方法。
[態様58]前記投与が核内フォーカスを減少させる、態様53に記載の方法。
[態様59]前記投与が、C9ORF72関連RAN翻訳産物の発現を減少させる、態様53に記載の方法。
[態様60]前記C9ORF72関連のRAN翻訳産物は、ポリ(グリシン−プロリン)、ポリ(グリシン−アラニン)、及びポリ(グリシン−アルギニン)のいずれかである、態様59に記載の方法。
[態様61]以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドのナトリウム塩からなる組成物。
[態様63]前記動物がヒトである、態様62に記載の方法。
[態様64]前記投与がC9ORF72を阻害する、態様63に記載の方法。
[態様65]前記投与が、C9ORF72関連疾患を予防する、治療する、改善する、またはその進行を遅延させる、態様62に記載の方法。
[態様66]前記C9ORF72関連疾患がヘキサヌクレオチド反復伸長によって引き起こされる、態様65に記載の方法。
[態様67]前記C9ORF72関連疾患は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、前頭側頭型痴呆(FTD)、大脳皮質基底核変性症症候群(CBD)、非定型パーキンソン症候群、またはオリーブ橋小脳変性症(OPCD)のいずれかである、態様65に記載の方法。
[態様68]前記投与が核内フォーカスを減少させる、態様63に記載の方法。
[態様69]前記投与が、C9ORF72関連RAN翻訳産物の発現を減少させる、態様63に記載の方法。
[態様70]前記C9ORF72関連のRAN翻訳産物は、ポリ(グリシン−プロリン)、ポリ(グリシン−アラニン)、及びポリ(グリシン−アルギニン)のいずれかである、態様69に記載の方法。
Claims (11)
- 前記式のナトリウム塩である、請求項1に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の修飾オリゴヌクレオチド、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む、医薬組成物。
- 薬学的に許容される希釈剤を含み、該薬学的に許容される希釈剤がリン酸緩衝生理食塩水(PBS)である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、前記修飾オリゴヌクレオチド及びリン酸緩衝生理食塩水(PBS)のみからなる、請求項4に記載の医薬組成物。
- 修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、
該修飾オリゴヌクレオチドが、5’ウイングセグメント、中央のギャップセグメント、及び3’ウイングセグメントからなるギャップマーであり、
5’ウイングセグメントが、4個の2’−O−メトキシエチルヌクレオシドからなり、
中央のギャップセグメントが、8個のβ−D−デオキシリボヌクレオシドからなり、
3’ウイングセグメントが、6個の2’−O−メトキシエチルヌクレオシドからなり、
該修飾オリゴヌクレオチドが核酸塩基配列5’−GCCCCTAGCGCGCGACTC−3’(配列番号33)を有し、各シトシンが5−メチルシトシンであり、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合が、5’から3’に、soosssssssssooossであり、ここで、各sはホスホロチオエート結合であり、各oはホスホジエステル結合である、上記化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドが共役基に共有結合している、請求項7に記載の化合物。
- 請求項7又は8に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む、医薬組成物。
- 薬学的に許容される希釈剤を含み、該薬学的に許容される希釈剤がリン酸緩衝生理食塩水(PBS)である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、前記化合物及びリン酸緩衝生理食塩水(PBS)のみからなる、請求項9に記載の医薬組成物。
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