JP2016530882A - 筋強直性ジストロフィープロテインキナーゼ(dmpk)の発現を調節するための化合物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、電子フォーマットの配列表と共に出願されている。配列表は、約276Kbのサイズである、2014年8月1日に作成されたBIOL0171WOSEQ_ST25.txtと題するファイルとして提供される。電子フォーマットの配列表中の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
DMPKの発現を阻害するための並びにDMPK関連疾患及び/またはその症状を処置する、予防する、遅延させるまたは改善させるための方法、化合物及び組成物が、本明細書で提供される。ある種の実施形態では、本明細書に開示される化合物及び組成物は、変異型DMPKまたはCUGexp DMPKを阻害する。
a.連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;
c.連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む。
a.10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.3個の連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;
c.3個の連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが二環式糖を含む。
a.8個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.4個の連結したヌクレオシドから成り、AABB5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;
c.4個の連結したヌクレオシドから成り、BBAA3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する。
a.7個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.5個の連結したヌクレオシドから成り、AAABB5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;
c.5個の連結したヌクレオシドから成り、BBAAA3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する。
a.8個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.4個の連結したヌクレオシドから成り、E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;
c.4個の連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す。
a.7個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.5個の連結したヌクレオシドから成り、E−E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;
c.5個の連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す。
a.10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.5個の連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;
c.5個の連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含む。
a.10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.3個の連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;
c.3個の連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドがcEt糖を含む。
a.連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;
c.連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む。
a.10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.3個の連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;
c.3個の連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;
e.ここでは、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが二環式糖を含む;
f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及び
g.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。
a.10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.3個の連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;
c.3個の連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;
e.ここでは、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが二環式糖を含む;
f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及び
g.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。
a.10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.3個の連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;
c.3個の連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;
e.ここでは、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが二環式糖を含む;
f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及び
g.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。
a.8個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.4個の連結したヌクレオシドから成り、E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;
c.4個の連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;
e.ここでは、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す;
f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及び
g.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。
a.8個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.4個の連結したヌクレオシドから成り、E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;
c.4個の連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;
e.ここでは、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す;
f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及び
g.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。
a.8個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.4個の連結したヌクレオシドから成り、E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;
c.4個の連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;
e.ここでは、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す;
f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及び
g.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。
a.7個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.5個の連結したヌクレオシドから成り、E−E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;
c.5個の連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;
e.ここでは、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す;
f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及び
g.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。
a.7個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.5個の連結したヌクレオシドから成り、E−E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;
c.5個の連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;
e.ここでは、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す;
f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及び
g.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。
a.10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.5個の連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;
c.5個の連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;
e.ここでは、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含む;
f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及び
g.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。
a.1型筋緊張性ジストロフィーを有する、またはCUGexp DMPK RNAを有する対象を選択すること、及び
b.実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の組成物を、前記対象に投与すること
を含み、
実施形態1から131のいずれか1つに記載の前記化合物または実施形態132に記載の組成物が、前記CUGexp DMPK RNAに結合した場合に、リボヌクレアーゼを活性化し、それによって、前記CUGexp DMPK RNAの優先的な低減を達成する、方法。
a.1型筋緊張性ジストロフィーを有する、またはCUGexp DMPK RNAを有する対象を選択すること、及び
b.実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の組成物を、前記対象に全身投与すること
を含み、
前記化学修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが、前記CUGexp DMPK RNAに結合した場合に、前記CUGexp DMPK RNAの優先的な低減を達成する、方法。
実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の組成物を、前記対象に投与すること
を含み、
実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の組成物が、前記変異型DMPK RNAに結合した場合に、リボヌクレアーゼを活性化し、それによって、スプライセオパシーを低減させる、方法。
1型筋緊張性ジストロフィーを有する前記動物を特定すること、
治療有効量の、実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の医薬組成物を前記動物に投与することを含み、
1型筋緊張性ジストロフィーを有する前記動物が処置される、方法。
具体的な定義が与えられない限り、本明細書に記載の分析化学、有機合成化学並びに医化学及び薬化学に関連して利用される命名法、及びそれらの手順及び技法は、当技術分野で周知であり、一般に使用されるものである。標準的な技法を化学合成及び化学分析に使用することができる。許容される場合、本明細書の開示の全体を通して言及される、すべての特許、出願、公開出願及び他の刊行物、国立バイオテクノロジー情報センター(NCBI)などのデータベースを通して入手可能なGENBANK受託番号及び関連する配列情報並びに他のデータは、本明細書に論じる文書の一部分に関して、及びその全体が、参照により組み込まれる。
ある種の実施形態は、DMPKの発現を阻害するための方法、化合物及び組成物を提供する。
オリゴマー化合物としては、これらに限定されないが、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド類似物、オリゴヌクレオチド模倣物、アンチセンス化合物、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びsiRNAが挙げられる。オリゴマー化合物は標的核酸に対する「アンチセンス」でもよく、これは、水素結合を介して標的核酸へのハイブリダイゼーションを起こすことができることを意味する。
DMPKをコードするヌクレオチド配列としては、限定されないが、以下の配列が挙げられる。GenBank受託番号NM_001081560.1に記載の配列(配列番号1として本明細書に組み込まれる)、ヌクレオチド18540696から18555106までトランケートされたGenBank受託番号NT_011109.15に記載の配列(配列番号2として本明細書に組み込まれる)、ヌクレオチド16666001から16681000までトランケートされたGenBank受託番号NT_039413.7に記載の配列(配列番号3として本明細書に組み込まれる)、GenBank受託番号NM_032418.1に記載の配列(配列番号4として本明細書に組み込まれる)、GenBank受託番号AI007148.1に記載の配列(配列番号5として本明細書に組み込まれる)、GenBank受託番号AI304033.1に記載の配列(配列番号6として本明細書に組み込まれる)、GenBank受託番号BC024150.1に記載の配列(配列番号7として本明細書に組み込まれる)、GenBank受託番号BC056615.1に記載の配列(配列番号8として本明細書に組み込まれる)、GenBank受託番号BC075715.1に記載の配列(配列番号9として本明細書に組み込まれる)、GenBank受託番号BU519245.1に記載の配列(配列番号10として本明細書に組み込まれる)、GenBank受託番号CB247909.1に記載の配列(配列番号11として本明細書に組み込まれる)、GenBank受託番号CX208906.1に記載の配列(配列番号12として本明細書に組み込まれる)、GenBank受託番号CX732022.1に記載の配列(配列番号13として本明細書に組み込まれる)、GenBank受託番号S60315.1に記載の配列(配列番号14として本明細書に組み込まれる)、GenBank受託番号S60316.1に記載の配列(配列番号15として本明細書に組み込まれる)、GenBank受託番号NM_001081562.1に記載の配列(配列番号16として本明細書に組み込まれる)及びGenBank受託番号NM_001100.3に記載の配列(配列番号17として本明細書に組み込まれる)。本明細書に含まれる実施例の各配列番号に記載される配列は、糖部分、ヌクレオシド間結合または核酸塩基に対するいかなる修飾とも無関係であることが理解されよう。したがって、配列番号で定められたアンチセンス化合物は、独立に、糖部分、ヌクレオシド間結合または核酸塩基に対する1つまたは複数の修飾を含むことができる。Isis番号(Isis No)で記載されるアンチセンス化合物は、核酸塩基配列とモチーフの組み合わせを示す。
いくつかの実施形態では、ハイブリダイゼーションは、本明細書に開示されるアンチセンス化合物とDMPK核酸の間で生じる。ハイブリダイゼーションの最も一般的なメカニズムは、核酸分子の相補的核酸塩基間の水素結合(例えば、ワトソン‐クリック、フーグスティーンまたは逆フーグスティーン型水素結合)を伴う。
所望の効果が生じる(例えば、DMPK核酸などの標的核酸のアンチセンス阻害)ように、アンチセンス化合物の十分な数の核酸塩基が標的核酸の対応する核酸塩基と水素結合することができる場合、アンチセンス化合物及び標的核酸は互いに相補的である。
本明細書で提供されるアンチセンス化合物は、特定のヌクレオチド配列、配列番号もしくは特定のIsis番号によって表される化合物またはそれらの部分に対して、定められた同一性パーセントを有することもできる。本明細書で使用する場合、アンチセンス化合物は、それが同じ核酸塩基対合能力を有する場合、本明細書に開示される配列と同一である。例えば、開示されるDNA配列のチミジンの代わりにウラシルを含むRNAは、ウラシルとチミジンの両方ともアデニンと対になるので、そのDNA配列と同一であると考えられるであろう。本明細書に記載のアンチセンス化合物の短縮及び延長バージョン及び本明細書で提供されるアンチセンス化合物に対して同一でない塩基を有する化合物も意図される。同一でない塩基は互いに隣接していてもよいし、アンチセンス化合物全体にわたって分散していてもよい。アンチセンス化合物の同一性パーセントは、比較される配列に対して同一の塩基対合を有する塩基の数に従って計算される。
ヌクレオシドは塩基−糖の組み合わせ物である。ヌクレオシドの核酸塩基(塩基としても知られる)部分は、通常は、複素環塩基部分である。ヌクレオチドは、ヌクレオシドの糖部分に共有結合したリン酸基をさらに含むヌクレオシドである。ペントフラノシル糖を含むヌクレオシドについては、リン酸基は、糖の2’、3’または5’ヒドロキシル部分に連結し得る。オリゴヌクレオチドは、隣接ヌクレオシドが互いに共有結合することを介して形成されて、直鎖状のポリマーオリゴヌクレオチドを形成する。オリゴヌクレオチド構造内で、リン酸基は、一般に、オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合を形成すると言われる。
RNA及びDNAの天然に存在するヌクレオシド間結合は、3’−5’ホスホジエステル結合である。1つまたは複数の修飾された、すなわち天然に存在しない、ヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物は、例えば、細胞取り込みの増強、標的核酸に対する親和性の増強及びヌクレアーゼの存在下での安定性の増大などの望ましい特性が理由で、天然に存在するヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物よりも選択されることが多い。
本発明のアンチセンス化合物は、糖基が修飾された1つまたは複数のヌクレオシドを任意に含むことができる。そうした糖修飾ヌクレオシドは、ヌクレアーゼ安定性の増強、結合親和性の増大、またはいくつかの他の有益な生物学的特性をアンチセンス化合物に与えることができる。ある種の実施形態では、ヌクレオシドは、化学修飾リボフラノース環部分を含む。化学修飾リボフラノース環の例としては、これらに限定されないが、置換基の付加(5’及び2’置換基を含める、二環式核酸(BNA)を形成するための非ジェミナルな環原子の架橋、S、N(R)またはC(R1)(R2)(R、R1及びR2はそれぞれ独立に、H、C1〜C12アルキルまたは保護基である)でのリボシル環酸素原子の置き換え、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。化学修飾糖の例としては、2’−F−5’−メチル置換ヌクレオシド(他の開示される5’,2’−ビス置換ヌクレオシドについて、2008年8月21日に公開されたPCT国際出願WO2008/101157を参照されたい)または2’位でのさらなる置換を伴うSとのリボシル環酸素原子の置き換え(2005年6月16日に公開された、公開U.S.特許出願US2005−0130923を参照されたい)、あるいはBNAの5’−置換(2007年11月22日に公開されたPCT国際出願WO2007/134181(ここでは、LNAは例えば5’−メチルまたは5’−ビニル基で置換される)を参照されたい)が挙げられる。
各J1及びJ2は、独立に、H、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、複素環基、置換複素環基、C1〜C12アミノアルキル、置換C1〜C12アミノアルキルまたは保護基である。
Bxは複素環塩基部分であり;
−Qa−Qb−Qc−は、−CH2−N(Rc)−CH2−、−C(=O)−N(Rc)−CH2−、−CH2−O−N(Rc)−、−CH2−N(Rc)−O−または−N(Rc)−O−CH2であり;
Rcは、C1〜C12アルキルまたはアミノ保護基であり;
Ta及びTbはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分または支持体への共有結合である。
Bxは複素環塩基部分であり;
Ta及びTbはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分または支持体への共有結合であり;
Zaは、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換C1〜C6アルキル、置換C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルキニル、アシル、置換アシル、置換アミド、チオールまたは置換チオールである。
Bxは複素環塩基部分であり;
Ta及びTbはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分または支持体への共有結合であり;
Zbは、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換C1〜C6アルキル、置換C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルキニルまたは置換アシル(C(=O)−)である。
Bxは複素環塩基部分であり;
Ta及びTbはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分または支持体への共有結合であり;
Rdは、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり;
各qa、qb、qc及びqdは独立に、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシル、置換C1〜C6アルコキシル、アシル、置換アシル、C1〜C6アミノアルキルまたは置換C1〜C6アミノアルキルである。
Bxは複素環塩基部分であり;
Ta及びTbはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分または支持体への共有結合であり;
qa、qb、qe及びqfはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C1〜C12アルコキシ、置換C1〜C12アルコキシ、OJj、SJj、SOJj、SO2Jj、NJjJk、N3、CN、C(=O)OJj、C(=O)NJjJk、C(=O)Jj、O−C(=O)NJjJk、N(H)C(=NH)NJjJk、N(H)C(=O)-NJjJkもしくはN(H)C(=S)NJjJkであり;
またはqe及びqfは共に=C(qg)(qh)であり;
qg及びqhはそれぞれ独立に、H、ハロゲン、C1〜C12アルキルもしくは置換C1〜C12アルキルである。
Bxは複素環塩基部分であり;
Ta及びTbはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分または支持体への共有結合であり;
各qi、qj、qk及びqlは独立に、H、ハロゲン、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C1〜C12アルコキシル、置換C1〜C12アルコキシル、OJj、SJj、SOJj、SO2Jj、NJjJk、N3、CN、C(=O)OJj、C(=O)NJjJk、C(=O)Jj、O−C(=O)NJjJk、N(H)C(=NH)NJjJk、N(H)C(=O)NJjJkまたはN(H)C(=S)NJjJkであり;
qi及びqjまたはql及びqkは共に=C(qg)(qh)であり、式中、qg及びqhはそれぞれ独立に、H、ハロゲン、C1〜C12アルキルまたは置換C1〜C12アルキルである。
Bxは複素環塩基部分であり;
T3及びT4はそれぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似物をオリゴマー化合物に連結するヌクレオシド間連結基、またはT3及びT4の一方は、テトラヒドロピランヌクレオシド類似物をオリゴマー化合物もしくはオリゴヌクレオチドに連結するヌクレオシド間連結基であり、T3及びT4の他方は、H、ヒドロキシル保護基、連結共役基または5’もしくは3’−末端基であり;
q1、q2、q3、q4、q5、q6及びq7はそれぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり;
R1及びR2の一方は水素であり、他方はハロゲン、置換または無置換のアルコキシ、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2及びCN(式中、XはO、SまたはNJ1であり、各J1、J2及びJ3は独立に、HまたはC1〜C6アルキルである)から選択される。
Bxは複素環塩基部分であり;
T3及びT4はそれぞれ独立に、シクロヘキセニルヌクレオシド類似物をアンチセンス化合物に連結するヌクレオシド間連結基であり、またはT3及びT4の一方は、テトラヒドロピランヌクレオシド類似物をアンチセンス化合物に連結するヌクレオシド間連結基であり、T3及びT4の他方は、H、ヒドロキシル保護基、連結共役基もしくは5’−もしくは3’−末端基であり;
q1、q2、q3、q4、q5、q6、q7、q8及びq9はそれぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換C2〜C6アルキニルまたは他の糖置換基である。
核酸塩基(または塩基)の修飾または置換は、天然に存在するまたは合成の非修飾核酸塩基と構造的に識別可能であり、こうした非修飾核酸塩基とさらに機能的に互換性がある。天然及び修飾核酸塩基の両方とも、水素結合に関与することができる。そうした核酸塩基修飾は、ヌクレアーゼ安定性、結合親和性またはいくつかの他の有益な生物学的特性をアンチセンス化合物に与えることができる。修飾核酸塩基は、例えば5−メチルシトシン(5−me−C)などの合成及び天然の核酸塩基を含む。5−メチルシトシン置換を含めたある種の核酸塩基置換は、標的核酸に対するアンチセンス化合物の結合親和性を増大させるのに特に有用である。例えば、5−メチルシトシン置換は、核酸の二本鎖安定性を0.6〜1.2℃増大させることが示されている(Sanghvi,Y.S.,Crooke,S.T.and Lebleu,B.,eds.,Antisense Research and Applications,CRC Press,Boca Raton,1993,pp.276−278)。
ある種の実施形態では、DMPK核酸を標的とするアンチセンス化合物は、アンチセンス化合物に、阻害活性の増強、標的核酸に対する結合親和性の増大またはインビボヌクレアーゼによる分解に対する抵抗性などの特性を与えるために、パターンまたはモチーフに配置される化学修飾サブユニットを有する。
ある種の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定められたパターンまたは糖修飾モチーフにおいてオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された、1または複数のタイプの修飾糖部分及び/または天然に存在する糖部分を含む。そうしたモチーフは、本明細書に論じる糖修飾及び/または他の既知の糖修飾のいずれかを含むことができる。
ある種の実施形態では、ギャップマーの5’ウイングは、1つから5つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの5’ウイングは、2つから5つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの5’ウイングは、3つから5つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの5’ウイングは、4つまたは5つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの5’ウイングは、1つから4つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの5’ウイングは、1つから3つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの5’ウイングは、1つまたは2つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの5’ウイングは、2つから4つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの5’ウイングは、2つまたは3つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの5’ウイングは、3つまたは4つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの5’ウイングは、1つのヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの5’ウイングは、2つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの5’ウイングは、3つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの5’ウイングは、4つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの5’ウイングは、5つの連結したヌクレオシドから成る。
ある種の実施形態では、ギャップマーの3’ウイングは、1つから5つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの3’ウイングは、2つから5つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの3’ウイングは、3つから5つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの3’ウイングは、4つまたは5つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの3’ウイングは、1つから4つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの3’ウイングは、1つから3つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの3’ウイングは、1つまたは2つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの3’ウイングは、2つから4つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの3’ウイングは、2つまたは3つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの3’ウイングは、3つまたは4つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの3’ウイングは、1つのヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの3’ウイングは、2つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの3’ウイングは、3つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの3’ウイングは、4つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの3’ウイングは、5つの連結したヌクレオシドから成る。
医薬組成物または製剤の調製のために、アンチセンスオリゴヌクレオチドを医薬的に許容可能な活性または不活性な物質と混合することができる。医薬組成物の製剤化のための組成物及び方法は、これらに限定されないが、投与経路、疾患の程度または投与される用量を含めたいくつかの判断基準によって決まる。
アンチセンス化合物を、得られたアンチセンスオリゴヌクレオチドの活性、細胞分布または細胞取り込みを増強する1つまたは複数の部分または共役物に共有結合することができる。典型的な共役基としては、コレステロール部分及び脂質部分が挙げられる。さらなる共役基としては、炭水化物、リン脂質、ビオチン、フェナジン、葉酸、フェナントリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン及び色素が挙げられる。
DMPK核酸のレベル、活性または発現に対するアンチセンス化合物の効果は、様々な細胞型においてインビトロで試験することができる。そうした解析に使用する細胞型は、商業的供給業者(例えば、アメリカ培養細胞系統保存機関、Manassus、VA;Zen−Bio,Inc.、Research Triangle Park、NC;Clonetics Corporation、Walkersville、MD)から入手可能であり、細胞は、市販の試薬(例えば、Invitrogen Life Technologies、Carlsbad、CA)を使用して、供給業者の説明書に従って培養される。例示的な細胞型としては、これらに限定されないが、HepG2細胞、Hep3B細胞、初代肝細胞、A549細胞、GM04281線維芽細胞及びLLC−MK2細胞が挙げられる。
アンチセンスオリゴヌクレオチドで細胞を処理する方法が本明細書に記載され、これは、他のアンチセンス化合物による処理用に適切に改変することができる。
RNA解析は、全細胞RNAまたはポリ(A)+mRNAについて実施することができる。RNA単離の方法は当技術分野で周知である。RNAは、当技術分野で周知の方法を使用して、例えば、製造業者の推奨プロトコールに従ってTRIZOL(登録商標)試薬(Invitrogen、Carlsbad、CA)を使用して調製する。
DMPK核酸のレベルまたは発現の阻害は、当技術分野で既知の様々な方法でアッセイすることができる。例えば、標的核酸レベルは、例えば、ノーザンブロット解析、競合的ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)または定量的リアルタイムPCRによって定量化することができる。RNA解析は、全細胞RNAまたはポリ(A)+mRNAについて実施することができる。RNA単離の方法は当技術分野で周知である。ノーザンブロット解析も当技術分野で慣例的である。定量的リアルタイムPCRは、PE−Applied Biosystems、Foster City、CAから入手可能な、製造者の説明書に従って使用される、市販のABI PRISM(登録商標)7600、7700または7900配列検出システムを使用して、便利に達成することができる。
標的RNAレベルの定量化は、製造者の説明書に従ってABI PRISM(登録商標)7600、7700または7900配列検出システム(PE−Applied Biosystems、Foster City、CA)を使用して、定量的リアルタイムPCRによって達成することができる。定量的リアルタイムPCRの方法は当技術分野で周知である。
DMPKタンパク質のレベルを測定することによって、DMPK核酸のアンチセンス阻害を評価することができる。DMPKタンパク質のレベルは、当技術分野で周知な様々な方法、例えば、免疫沈降法、ウェスタンブロット解析(免疫ブロット法)、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、定量的タンパク質アッセイ、タンパク質活性アッセイ(例えば、カスパーゼ活性アッセイ)、免疫組織化学法、免疫細胞化学法または蛍光活性化セルソーティング(FACS)で調べるまたは定量化することができる。標的に対する抗体は、様々な供給源、例えば抗体のMSRSカタログ(Aerie Corporation、Birmingham、MI)から特定すること及び得ることができ、または当技術分野で周知の従来のモノクローナルまたはポリクローナル抗体産生方法により調製することができる。
アンチセンス化合物、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、DMPKの発現を阻害する及び表現型を変化させるその能力を評価するために、動物で試験する。試験は、正常な動物で、または実験用の疾患モデル、例えば筋緊張性ジストロフィー(DM1)のHSALRマウスモデルで実施することができる。
筋緊張性ジストロフィー(DM1)は、DMPK遺伝子の3’非翻訳領域におけるCTGリピートの伸長によって引き起こされる(Brook,J.D.et al.Cell.68:799,1992)。この変異は、RNA占有、すなわち伸長CUGリピート(CUGexp)含有RNAの発現が細胞機能障害を誘導する過程につながる(Osborne RJ and Thornton CA.,Human Molecular Genetics.,2006,15(2):R162−R169)。そうしたCUGexpは、骨格筋の核内フォーカスに保持される(Davis,B.M.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.94:7388,1997)。核内フォーカスでのCUGexpの蓄積は、Muscleblind−like1(MBLN1)などのポリ(CUG)−結合タンパク質の隔離につながる(Miller,J.W.et al.EMBO J.19:4439,2000)。MBLN1はスプライシング因子であり、Serca1、CIC−1、Titin及びZaspなどの遺伝子のスプライシングを制御する。したがって、CUGexpによるMBLN1の隔離は、通常はMBLN1がコントロールする遺伝子のエクソンの誤制御された選択的スプライシングを誘発する(Lin,X.et al.Hum.Mol.Genet.15:2087,2006)。そうした異常制御を示す動物、例えばDM1患者及びHSALRマウスモデルにおける選択的スプライシングの矯正は、アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置を含めた処置の有効性に対する有用な指標である。
筋緊張性ジストロフィー(DM1)は、DMPK遺伝子の3’非翻訳領域におけるCTGリピートの伸長によって引き起こされる。ある種の実施形態では、DMPK遺伝子の3’非翻訳領域における伸長は、伸長CUGリピート含有RNAの転写をもたらし、伸長CUGリピート(CUGexp)含有RNAは骨格筋の核内フォーカス内に保持される。場合によっては、核から細胞質へのmRNAの輸送に関与する細胞機構は、伸長CUGリピート含有RNAを核から輸送しないか、効率的に輸送しない。ある種の実施形態では、細胞はDMPK CUGexp mRNAを核から輸送しないか、そうした輸送は低減される。したがって、ある種の実施形態では、DMPK CUGexp mRNAは核に蓄積する。ある種の実施形態では、通常は輸送される野生型DMPK mRNAのコピーより多くのDMPK CUGexp mRNAのコピーが、細胞の核に存在する。そのような実施形態では、核内の標的を低減させるアンチセンス化合物は、アンチセンス化合物が別のやり方で変異型を野生型と区別しなくても、核内のその相対的存在量の理由から、野生型mRNADMPKと比較して、変異型DMPK CUGexp mRNAを優先的に低減させる。RNase H依存的アンチセンス化合物は核内で活性があるので、そのような化合物はそうした使用に特によく適する。
少なくとも部分的には、核内または核内フォーカスのCUGexp転写産物の蓄積レベルによって、マウスモデルにおけるDM1の重症度を決定する。DM1の重症度に関する有用な生理的マーカーは、不随意性の活動電位が高頻度に流れることが発生することである(筋強直症)。
ある種の実施形態では、個体を処置する方法であって、本明細書に記載の1つまたは複数の医薬組成物を投与することを含む方法が本明細書で提供される。ある種の実施形態では、個体は1型筋緊張性ジストロフィー(DM1)を有する。
ある種の実施形態では、本明細書に記載の化合物及び組成物は非経口的に投与される。
ある種の実施形態では、本発明の修飾オリゴヌクレオチドを含む第一の薬剤は、1種または複数の第二の薬剤と共投与される。ある種の実施形態では、そうした第二の薬剤は、本明細書に記載の第一の薬剤と同じ1型筋緊張性ジストロフィーを処置するように設計される。ある種の実施形態では、そうした第二の薬剤は、本明細書に記載の第一の薬剤と異なる疾患、障害または状態を処置するように設計される。ある種の実施形態では、そうした第二の薬剤は、本明細書に記載の1つまたは複数の医薬組成物の望ましくない副作用を処置するように設計される。ある種の実施形態では、第二の薬剤は、第一の薬剤の望ましくない作用を処置するために、第一の薬剤と共投与される。ある種の実施形態では、第二の薬剤は、併用効果をもたらすために、第一の薬剤と共投与される。ある種の実施形態では、第二の薬剤は、相乗効果をもたらすために、第一の薬剤と共投与される。
ある種の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、適切な比較化合物と比較して向上した1つまたは複数のインビトロ及び/またはインビボ特性の利益を享受する。
ある種の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ISIS445569などの適切な比較化合物と比較して向上した活性及び/または向上した忍容性の利益を享受する。例えば、ある種の実施形態では、ISIS598769、ISIS598768及び/またはISIS486178は、ISIS445569などの適切な比較化合物よりも高い活性及び/または忍容性を有する。
本明細書に記載のある種の化合物、組成物及び方法は、ある種の実施形態に従って特異的に記載されているが、以下の実施例は、本明細書に記載の化合物を例示する役割を果たすにすぎず、これを限定することを意図しない。本出願に記載される参考文献、GENBANK受託番号などのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
非限定開示及び参照による組み込み
本明細書に記載のある種の化合物、組成物及び方法は、ある種の実施形態に従って特異的に記載されているが、以下の実施例は、本明細書に記載の化合物を例示する役割を果たすにすぎず、これを限定することを意図しない。本出願に記載される参考文献のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
一連のアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)を、hDMPKを標的とするように設計した。新規に設計したASOを、当技術分野で周知な標準的なオリゴヌクレオチド合成を使用して調製し、以下の表1及び2に記載する。下付き文字「s」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示し;下付き文字「k」は、6’−(S)−CH3二環式ヌクレオシド(cEt)を示し;下付き文字「e」は、2’−O−メトキシエチル(MOE)修飾ヌクレオシドを示し;下付き文字「d」は、β−D−2’−デオキシリボヌクレオシドを示す。「mC」は、5−メチルシトシンヌクレオシドを示す。
ヒトDMPK核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを、インビトロで、DMPKのRNA転写産物に対するその効果について試験した。エレクトロポレーションを使用して、ウェルあたり20,000細胞の密度のhSKMc培養細胞を10,000nMのアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約24時間後に、RNAを細胞から単離して、定量的リアルタイムPCRによってDMPKの転写産物レベルを測定した。DMPKのRNA転写産物レベルを、RIBOGREEN(登録商標)によって測定した際の全RNA量によって調整した。結果を、未処理の対照細胞に対するDMPKの発現パーセントとして示す。
一連のアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)を、hDMPKを標的とするように設計した。新規に設計したASOを、当技術分野で周知な標準的なオリゴヌクレオチド合成を使用して調製し、以下の表7に記載する。下付き文字「s」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示し;下付き文字「k」は、6’−(S)−CH3二環式ヌクレオシド(cEt)を示し;下付き文字「e」は、2’−O−メトキシエチル(MOE)修飾ヌクレオシドを示し;下付き文字「d」は、β−D−2’−デオキシリボヌクレオシドを示す。「mC」は、5−メチルシトシンヌクレオシドを示す。
用量応答HepG2
一連のアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)を、hDMPKを標的とするように設計した。新規に設計したASOを、当技術分野で周知な標準的なオリゴヌクレオチド合成を使用して調製し、以下の表8に記載する。下付き文字「s」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示し;下付き文字「k」は、6’−(S)−CH3二環式ヌクレオシド(cEt)を示し;下付き文字「e」は、2’−O−メトキシエチル(MOE)修飾ヌクレオシドを示し;下付き文字「d」は、β−D−2’−デオキシリボヌクレオシドを示す。「mC」は、5−メチルシトシンヌクレオシドを示す。
ヒトDMPK核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを、インビトロで、ヒトDMPKのRNA転写産物に対するその効果について試験した。エレクトロポレーションを使用して、ウェルあたり20,000細胞の密度のHepG2培養細胞を625nM、1250nM、2500nM、5000nM及び10000.0nMの濃度の各アンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約24時間後に、RNAを細胞から単離して、プライマープローブセットRTS3164(フォワード配列AGCCTGAGCCGGGAGATG(本明細書で配列番号20と呼ばれる);リバース配列GCGTAGTTGACTGGCGAAGTT(本明細書で配列番号21と呼ばれる);プローブ配列AGGCCATCCGCACGGACAACCX(本明細書で配列番号22と呼ばれる))を使用して、DMPKのRNA転写産物レベルを定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトDMPKのRNA転写産物レベルを、RIBOGREEN(登録商標)によって測定した際の全RNA量によって調整した。結果を、未処理の対照(UTC)細胞に対するヒトDMPKの発現パーセントとして以下の表に示す。試験したアンチセンスオリゴヌクレオチド配列は、上で明記した条件下で、ヒトDMPK mRNAのレベルの用量依存的阻害を示した。
一連のアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)を、hDMPKを標的とするように設計した。新規に設計したASOを、当技術分野で周知な標準的なオリゴヌクレオチド合成を使用して調製し、以下の表10に記載する。下付き文字「s」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示し;下付き文字「k」は、6’−(S)−CH3二環式ヌクレオシド(cEt)を示し;下付き文字「e」は、2’−O−メトキシエチル(MOE)修飾ヌクレオシドを示し;下付き文字「d」は、β−D−2’−デオキシリボヌクレオシドを示す。「mC」は、5−メチルシトシンヌクレオシドを示す。
ヒトDMPK核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを、インビトロで、ヒトDMPKのRNA転写産物に対するその効果について試験した。エレクトロポレーションを使用して、ウェルあたり20,000細胞の密度のHepG2培養細胞を625nM、1250nM、2500nM、5000nM及び10000.0nMの濃度の各アンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約24時間後に、DMPKのRNAを細胞から単離して、プライマープローブセットRTS3164(フォワード配列AGCCTGAGCCGGGAGATG(本明細書で配列番号20と呼ばれる);リバース配列GCGTAGTTGACTGGCGAAGTT(本明細書で配列番号21と呼ばれる);プローブ配列AGGCCATCCGCACGGACAACCX(本明細書で配列番号22と呼ばれる))を使用してDMPKのRNA転写産物レベルを定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトDMPKのRNA転写産物レベルを、RIBOGREEN(登録商標)によって測定した際の全RNA量によって調整した。結果を、未処理の対照(UTC)細胞に対するヒトDMPKの発現パーセントとして示し、以下の表に示す。試験したアンチセンスオリゴヌクレオチド配列は、上で明記した条件下で、ヒトDMPK mRNAのレベルの用量依存的阻害を示した。
一連のアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)を、hDMPKを標的とするように設計した。新規に設計したASOを、当技術分野で周知な標準的なオリゴヌクレオチド合成を使用して調製し、以下の表12に記載する。下付き文字「s」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示し;下付き文字「k」は、6’−(S)−CH3二環式ヌクレオシド(cEt)を示し;下付き文字「e」は、2’−O−メトキシエチル(MOE)修飾ヌクレオシドを示し;下付き文字「d」は、β−D−2’−デオキシリボヌクレオシドを示す。「mC」は、5−メチルシトシンヌクレオシドを示す。
一連のアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)を、hDMPKを標的とするように設計した。新規に設計したASOを、当技術分野で周知な標準的なオリゴヌクレオチド合成を使用して調製し、以下の表13から18に記載する。下付き文字「s」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示し;下付き文字「k」は、6’−(S)−CH3二環式ヌクレオシド(cEt)を示し;下付き文字「e」は、2’−O−メトキシエチル(MOE)修飾ヌクレオシドを示し;下付き文字「d」は、β−D−2’−デオキシリボヌクレオシドを示す。「mC」は、5−メチルシトシンヌクレオシドを示す。
ヒトDMPK核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを、インビトロで、ヒトDMPKのRNA転写産物に対するその効果について試験した。エレクトロポレーションを使用して、ウェルあたり20,000細胞の密度のHepG2培養細胞を61.7nM、185.2nM、555.6nM、1666.7nM、5000.0nM及び15000.0nMの濃度の各アンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約24時間後に、RNAを細胞から単離して、プライマープローブセットRTS3164(フォワード配列AGCCTGAGCCGGGAGATG(本明細書で配列番号20と呼ばれる);リバース配列GCGTAGTTGACTGGCGAAGTT(本明細書で配列番号21と呼ばれる);プローブ配列AGGCCATCCGCACGGACAACCX(本明細書で配列番号22と呼ばれる))を使用してDMPKのRNA転写産物レベルを定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトDMPKのRNA転写産物レベルを、RIBOGREEN(登録商標)によって測定した際の全RNA量によって調整した。結果を、未処理の対照(UTC)細胞に対するヒトDMPKの発現パーセントとして示す。例えば、UTCが100であり、5000nMの用量のISIS番号445569が35というヒトDMPKの発現%をもたらす場合、この5000nM用量のISISは、UTCと比較して、ヒトDMPKの発現を65%低減させた。各オリゴヌクレオチドの半数阻害濃度(IC50)を以下の表に示し、これは、使用したオリゴヌクレオチドの濃度対各濃度で達成したヒトDMPKのmRNA発現の阻害パーセントをプロットし、対照と比較して、ヒトDMPKのmRNA発現の50%阻害が達成されたオリゴヌクレオチドの濃度に注目することによって、計算した。結果を表19に示す。
ヒトDMPK核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを、インビトロで、ヒトDMPKのRNA転写産物に対するその効果について試験した。エレクトロポレーションを使用してウェルあたり20,000細胞の密度のシュタイナートDM1培養筋芽細胞を61.7nM、185.2nM、555.6nM、1666.7nM、5000.0nM及び15000.0nMの濃度の各アンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約24時間後に、RNAを細胞から単離して、上記のプライマープローブセットRTS3164を使用して、DMPKのRNA転写産物レベルを定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトDMPKのRNA転写産物レベルを、RIBOGREEN(登録商標)によって測定した際の全RNA量によって調整した。結果を、未処理の対照(UTC)細胞に対するヒトDMPKの発現パーセント(%)として示す。各オリゴヌクレオチドの半数阻害濃度(IC50)を以下の表に示し、これは、使用したオリゴヌクレオチドの濃度対各濃度で達成したヒトDMPKのmRNA発現の阻害パーセントをプロットし、対照と比較して、ヒトDMPKのmRNA発現の50%阻害が達成されたオリゴヌクレオチドの濃度に注目することによって、計算した。結果を表20に示す。
アカゲザルDMPK核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを、インビトロで、アカゲザルDMPKのRNA転写産物に対するその効果について試験した。エレクトロポレーションを使用して、ウェルあたり20,000細胞の密度のカニクイザル初代培養肝細胞を61.7nM、185.2nM、555.6nM、1666.7nM、5000.0nM及び15000.0nMの濃度の各アンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約24時間後に、RNAを細胞から単離して、上記のプライマープローブセットRTS3164を使用して、DMPKのRNA転写産物レベルを定量的リアルタイムPCRによって測定した。アカゲザルDMPKのRNA転写産物レベルを、RIBOGREEN(登録商標)によって測定した際の全RNA量によって調整した。結果を、未処置の対照(UTC)細胞に対するアカゲザルDMPKの発現パーセント(%)として示す。各オリゴヌクレオチドの半数阻害濃度(IC50)を以下の表に示し、使用したオリゴヌクレオチドの濃度対各濃度で達成したアカゲザルDMPKのmRNA発現の阻害%をプロットし、対照と比較して、アカゲザルDMPKのmRNA発現の50%阻害が達成されたオリゴヌクレオチドの濃度に注目することによって計算した。
筋緊張性ジストロフィー1型(DM1)の処置に対するアンチセンス阻害の効果を試験するために、適切なマウスモデルが必要とされた。1000を超えるCTGリピートという大きな伸長を有するhDMPK遺伝子を保有するトランスジェニックマウスモデル、DMSXLが生成された(Huguet et al.,PLOS Genetics,2012,8(11),e1003034−e1003043)。こうしたDMSXLマウスは変異型hDMPKアレルを発現し、DM1患者で見られるものと類似した筋衰弱の表現型を示す。
DMSXLマウスを12時間明/暗周期で維持し、通常のPurinaマウス固形飼料を自由に与えた。動物を少なくとも7日間研究施設で順応させてから、実験を開始した。アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)をPBS中で調製し、0.2ミクロンのフィルターを通して濾過することによって滅菌した。注射用に、ASOを0.9%PBSにも溶解した。
最終的な投与から24時間後に、マウスを屠殺し、組織を採取した。hDMPKのリアルタイムPCR解析用にmRNAを単離し、18s RNAに対して標準化した。ヒトプライマープローブセットRTS3164を使用して、mRNAレベルを測定した。PBS対照に対する、各処置群に関するhDMPK mRNAのレベルの平均パーセントとして結果を表す。
握力試験
文献((Huguet et al.,PLOS Genetics,2012,8(11),e1003034−e1003043)に記載されているように市販の握力計を使用して、野生型(WT)及びDMSXLの前肢の握力能についてマウスを評価した。
インビボで、hDMPK転写産物のアンチセンス阻害について上記の表1の新規に設計したASOを用量応答研究でさらに調べた。比較のために、ISIS445569をこの研究に含めた。
DMSXLマウスを12時間明/暗周期で維持し、通常のPurinaマウス固形飼料を自由に与えた。動物を少なくとも7日間研究施設で順応させてから、実験を開始した。アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)をPBS中で調製し、0.2ミクロンのフィルターを通して濾過することによって滅菌した。注射用に、ASOを0.9%PBSにも溶解した。
最終的な投与から48時間後に、マウスを屠殺し、前脛骨筋、四頭筋(左)、腓腹筋、心臓及び横隔膜からの組織を単離した。hDMPKのリアルタイムPCR解析用にmRNAを単離し、RIBOGREEN(登録商標)に対して標準化した。ヒトプライマープローブセットRTS3164を使用して、mRNAレベルを測定した。以下の表25にまとめた結果は、様々な用量応答研究から独立に生成した。PBS対照に対する、各処置群に関するhDMPKのmRNA発現レベルの平均パーセントとして結果を示す。
血漿化学、体/器官の重量及び組織学的検査を評価するために、上記の表1の新規に設計したASOを6週間の研究でさらに調べた。100mg/kg/wkのISIS445569またはISIS512497をCD−1マウス群に投与した。50mg/kg/wkのISIS486178、ISIS570808、ISIS594292、ISIS598768、ISIS598769、ISIS569473、ISIS594300及びISIS598777を、さらなるCD−1マウス群に投与した。各群のマウスに最後の投与を行ってから6週と2日目に、マウスを屠殺し、解析用に組織を採取した。各群のマウスについて、アラニントランスアミナーゼレベル、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼレベル、血中尿素窒素(BUN)レベル、アルブミンレベル、総ビリルビン及びクレアチンレベルを判断するための解析を測定した。さらに、器官重量も測定し、これらの結果を以下の表に示す。
血漿化学、体/器官の重量及び組織学的検査を評価するために、上記の表1の新規に設計したASOを、6週間の研究でさらに調べた。Sprague−Dawley系ラット群に、100mpk/wkのISIS445569またはISIS512497を投与した。Sprague−Dawley系ラット群のさらなる群に、50mpk/wkのISIS486178、ISIS570808、ISIS594292、ISIS598768、ISIS598769、ISIS569473、ISIS594300及びISIS598777を投与した。各群のマウスに最後の投与を行ってから6週と2日目に、マウスを屠殺し、解析用に組織を採取した。各群のマウスについて、アラニントランスアミナーゼレベル、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼレベル、血中尿素窒素(BUN)レベル、アルブミンレベル、総ビリルビン、クレアチンレベル及び尿中クレアチンレベルを判断するための解析を測定した。さらに、器官重量も測定し、これらの結果を以下の表に示す。
4匹の雄カニクイザル群に、40mg/kg/wkのISIS445569、ISIS512497、ISIS486178、ISIS570808、ISIS594292、ISIS598768、ISIS598769、ISIS569473、ISIS594300及びISIS598777を皮下注射によって投与した。最初の投与から十三週後に、動物を屠殺し、組織解析を実施した。アカゲザルDMPKのリアルタイムPCR解析用にmRNAを単離し、RIBOGREEN(登録商標)に対して標準化した。プライマープローブセットRTS3164(上記)を使用してmRNAレベルを測定し、以下の表30に結果を示す。さらに、プライマープローブセットRTS4447を使用するアカゲザルDMPKのリアルタイムPCR解析用にさらなるmRNAを単離し、RIBOGREEN(登録商標)に対して標準化した。以下の表31に結果を示す。RTS4447(フォワード配列AGCCTGAGCCGGGAGATG(本明細書で配列番号20と呼ばれる);リバース配列GCGTAGTTGACTGGCAAAGTT(本明細書で配列番号21と呼ばれる);プローブ配列AGGCCATCCGCATGGCCAACC(本明細書で配列番号22と呼ばれる))。
雄カニクイザル群に、40mg/kgのISIS445569、ISIS512497、ISIS486178、ISIS570808、ISIS594292、ISIS598768、ISIS598769、ISIS569473、ISIS594300及びISIS598777を1、3、5及び7日目に皮下注射によって投与した。7日目の投与に続いて、各サルに、40mg/kg/wkのISIS445569、ISIS512497、ISIS486178、ISIS570808、ISIS594292、ISIS598768、ISIS598769、ISIS569473、ISIS594300及びISIS598777を皮下注射によって投与した。
Claims (167)
- 10〜30個の連結したヌクレオシドから成り、DMPK核酸の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも8個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも1個のヌクレオシドがcEt、LNA、α−L−LNA、ENA及び2’−チオLNAの中から選択される二環式糖を含む、請求項1に記載の化合物。
- 標的領域がDMPK核酸のエクソン9である、請求項1または2に記載の化合物。
- 相補的領域が、DMPK転写産物の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも10個の連続的な核酸塩基を含む、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。
- 相補的領域が、DMPK核酸の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも12個の連続的な核酸塩基を含む、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。
- 相補的領域が、DMPK核酸の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも14個の連続的な核酸塩基を含む、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。
- 相補的領域が、DMPK核酸の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも16個の連続的な核酸塩基を含む、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。
- DMPK核酸がDMPKのmRNA前駆体である、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物。
- DMPK核酸がDMPK mRNAである、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物。
- DMPK核酸が、配列番号1及び配列番号2の中から選択される核酸塩基配列を有する、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1または配列番号2の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも10個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1または配列番号2の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも12個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1または配列番号2の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも14個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1または配列番号2の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも16個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物。
- 標的領域が配列番号1の核酸塩基1343から核酸塩基1368である、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。
- 標的領域が配列番号1の核酸塩基1317から核酸塩基1366である、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。
- 標的領域が配列番号1の核酸塩基2748から核酸塩基2791である、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。
- 標的領域が配列番号1の核酸塩基730から核酸塩基748である、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。
- 標的領域が配列番号2の核酸塩基8603から核酸塩基8619である、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。
- 標的領域が配列番号2の核酸塩基13836から核酸塩基13851である、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。
- 標的領域が配列番号2の核酸塩基10201から核酸塩基10216である、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。
- 標的領域が配列番号2の核酸塩基10202から核酸塩基10218である、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、オリゴヌクレオチドの全長にわたって、標的領域に対して少なくとも80%相補的である核酸塩基配列を有する、請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、オリゴヌクレオチドの全長にわたって、標的領域に対して少なくとも90%相補的である核酸塩基配列を有する、請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、オリゴヌクレオチドの全長にわたって、標的領域に対して少なくとも100%相補的である核酸塩基配列を有する、請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物。
- 配列番号23〜874のいずれかに記載される配列の少なくとも8個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項1から25のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号23〜32に記載される配列の少なくとも10個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項1から25のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号23〜32に記載される配列の少なくとも12個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項1から25のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号23〜32に記載される配列の少なくとも14個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項1から25のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号23〜32に記載される配列の少なくとも16個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項1から25のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号23に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、請求項1から30のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号25に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号26に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物
- 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号27に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号28に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号29に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号30に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号31に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号32に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号23、24、25、26、27、28、29、30、31または32に記載される配列を含む核酸塩基配列を有する、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号23、25、26、27、28、29、30、31または32に記載される配列を含む核酸塩基配列を有する、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号33〜874のいずれかに記載される配列を含む核酸塩基配列を有する、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号1〜19のいずれかに対して少なくとも90%相補的である、請求項1から42のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号1〜19のいずれかに対して100%相補的である、請求項1から34のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成る、請求項1から30のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが17個の連結したヌクレオシドから成る、請求項1から30のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが18個の連結したヌクレオシドから成る、請求項1から30のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが19個の連結したヌクレオシドから成る、請求項1から30のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結したヌクレオシドから成る、請求項1から30のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項1から49のいずれか1項に記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシドが修飾糖を含む、請求項1から50のいずれか1項に記載の化合物。
- 少なくとも2つのヌクレオシドが修飾糖を含む、請求項1から51のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾糖のそれぞれが同じ修飾を有する、請求項52に記載の化合物。
- 少なくとも1つの修飾糖が異なる修飾を有する、請求項52に記載の化合物。
- 少なくとも1つの修飾糖が二環式糖である、請求項51から54のいずれか1項に記載の化合物。
- 二環式糖がcEt、LNA、α−L−LNA、ENA及び2’−チオLNAの中から選択される、請求項55に記載の化合物。
- 二環式糖がcEtを含む、請求項56に記載の化合物。
- 二環式糖がLNAを含む、請求項56に記載の化合物。
- 二環式糖がα−L−LNAを含む、請求項56に記載の化合物。
- 二環式糖がENAを含む、請求項56に記載の化合物。
- 二環式糖が2’−チオLNAを含む、請求項56に記載の化合物。
- 少なくとも1つの修飾糖が2’−置換ヌクレオシドを含む、請求項1から61のいずれか1項に記載の化合物。
- 2’−置換ヌクレオシドが2’−OCH3、2’−F及び2’−O−メトキシエチルの中から選択される、請求項62に記載の化合物。
- 少なくとも1個の修飾糖が2’−O−メトキシエチルを含む、請求項1から63のいずれか1項に記載の化合物。
- 少なくとも1個のヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、請求項1から64のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、請求項65に記載の化合物。
- 各シトシンが5−メチルシトシンである、請求項1から67のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが以下を含む、請求項1から67のいずれか1項に記載の化合物:
a.連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;
c.連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む。 - 修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成る、請求項68に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが17個の連結したヌクレオシドから成る、請求項68に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが18個の連結したヌクレオシドから成る、請求項68に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが19個の連結したヌクレオシドから成る、請求項68に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結したヌクレオシドから成る、請求項68に記載の化合物。
- 5’ウイングセグメントが2個の連結したヌクレオシドから成る、請求項68から73のいずれか1項に記載の化合物。
- 5’ウイングセグメントが3個の連結したヌクレオシドから成る、請求項68から73のいずれか1項に記載の化合物。
- 5’ウイングセグメントが4個の連結したヌクレオシドから成る、請求項68から73のいずれか1項に記載の化合物。
- 5’ウイングセグメントが5個の連結したヌクレオシドから成る、請求項68から73のいずれか1項に記載の化合物。
- 5’ウイングセグメントが6個の連結したヌクレオシドから成る、請求項68から73のいずれか1項に記載の化合物。
- 3’ウイングセグメントが2個の連結したヌクレオシドから成る、請求項68から78のいずれか1項に記載の化合物。
- 3’ウイングセグメントが3個の連結したヌクレオシドから成る、請求項68から78のいずれか1項に記載の化合物。
- 3’ウイングセグメントが4個の連結したヌクレオシドから成る、請求項68から78のいずれか1項に記載の化合物。
- 3’ウイングセグメントが5個の連結したヌクレオシドから成る、請求項68から78のいずれか1項に記載の化合物。
- 3’ウイングセグメントが6個の連結したヌクレオシドから成る、請求項68から78のいずれか1項に記載の化合物。
- ギャップセグメントが6個の連結したデオキシヌクレオシドから成る、請求項68から83のいずれか1項に記載の化合物。
- ギャップセグメントが7個の連結したデオキシヌクレオシドから成る、請求項68から83のいずれか1項に記載の化合物。
- ギャップセグメントが8個の連結したデオキシヌクレオシドから成る、請求項68から83のいずれか1項に記載の化合物。
- ギャップセグメントが9個の連結したデオキシヌクレオシドから成る、請求項68から83のいずれか1項に記載の化合物。
- ギャップセグメントが10個の連結したデオキシヌクレオシドから成る、請求項68から83のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、請求項1から31、33、37から45または51から88のいずれか1項に記載の化合物:
a.10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.3個の連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;
c.3個の連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが二環式糖を含む。 - 修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、請求項1から31、33、37から45または51から88のいずれか1項に記載の化合物:
a.8個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.4個の連結したヌクレオシドから成り、AABB5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;
c.4個の連結したヌクレオシドから成り、BBAA3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する。 - 修飾オリゴヌクレオチドが17個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、請求項1から30、34、35、46または50から88のいずれか1項に記載の化合物:
a.7個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.5個の連結したヌクレオシドから成り、AAABB5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;
c.5個の連結したヌクレオシドから成り、BBAAA3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する。 - 修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、請求項1から31、33、37から45または51から88のいずれか1項に記載の化合物:
a.8個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.4個の連結したヌクレオシドから成り、E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;
c.4個の連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す。 - 修飾オリゴヌクレオチドが17個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、請求項1から30、34、35、46または50から88のいずれか1項に記載の化合物:
a.7個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.5個の連結したヌクレオシドから成り、E−E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;
c.5個の連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す。 - 修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、請求項1から30、32、33または49から88のいずれか1項に記載の化合物:
a.10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.5個の連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;
c.5個の連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含む。 - 修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、請求項1から31、33、34、37から45または53から88のいずれか1項に記載の化合物:
a.10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.3個の連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;
c.3個の連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドがcEt糖を含む。 - 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1の核酸塩基1343と核酸塩基1368の中の標的領域に対して相補的な少なくとも8個の連続的な核酸塩基を含み、修飾オリゴヌクレオチドが以下を含む、請求項1から67のいずれか1項に記載の化合物:
a.連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;
c.連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む。 - 5’ウイングセグメント中の各修飾糖が同じ修飾を有する、請求項96に記載の化合物。
- 5’ウイングセグメント中の少なくとも2個の修飾糖が異なる修飾を有する、請求項96に記載の化合物。
- 3’ウイングセグメント中の各修飾糖が同じ修飾を有する、請求項96から98のいずれか1項に記載の化合物。
- 3’ウイングセグメント中の少なくとも2個の修飾糖が異なる修飾を有する、請求項96から98のいずれか1項に記載の化合物。
- 少なくとも1個の修飾糖がcEt、LNA、α−L−LNA、ENA及び2’−チオLNAの中から選択される二環式糖である、請求項96に記載の化合物。
- 各BがcEt、LNA、α−L−LNA、ENA及び2’−チオLNAの中から選択される二環式糖を表す、請求項90または91に記載の化合物。
- 二環式糖がBNAを含む、請求項102に記載の化合物。
- 二環式糖がcEtを含む、請求項102に記載の化合物。
- 二環式糖がLNAを含む、請求項102に記載の化合物。
- 二環式糖がα−L−LNAを含む、請求項102に記載の化合物。
- 二環式糖がENAを含む、請求項102に記載の化合物。
- 二環式糖が2’−チオLNAを含む、請求項102に記載の化合物。
- 各Aが2’−置換ヌクレオシドを表し、2’−OCH3、2’−F及び2’−O−メトキシエチルの中から選択される、請求項90または91に記載の化合物。
- 2’−置換ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチルを含む、請求項109に記載の化合物。
- 少なくとも1個のヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、請求項1から111のいずれか1項に記載の化合物。
- 各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項1から111のいずれか1項に記載の化合物。
- ISIS486178から成る化合物。
- ISIS512497から成る化合物。
- ISIS598768から成る化合物。
- ISIS594300から成る化合物。
- ISIS594292から成る化合物。
- ISIS569473から成る化合物。
- ISIS598769から成る化合物。
- ISIS570808から成る化合物。
- ISIS598777から成る化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号23に記載の核酸塩基配列を有する化合物:
a.10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.3個の連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;
c.3個の連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;
e.ここでは、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが二環式糖を含む;
f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及び
g.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。 - 修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号29に記載の核酸塩基配列を有する化合物:
a.10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.3個の連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;
c.3個の連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;
e.ここでは、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが二環式糖を含む;
f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及び
g.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。 - 修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号31に記載の核酸塩基配列を有する化合物:
a.10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.3個の連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;
c.3個の連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;
e.ここでは、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが二環式糖を含む;
f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及び
g.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。 - 修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号26に記載の核酸塩基配列を有する化合物:
a.8個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.4個の連結したヌクレオシドから成り、E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;
c.4個の連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;
e.ここでは、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す;
f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及び
g.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。 - 修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号30に記載の核酸塩基配列を有する化合物:
a.8個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.4個の連結したヌクレオシドから成り、E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;
c.4個の連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;
e.ここでは、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す;
f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及び
g.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。 - 修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号32に記載の核酸塩基配列を有する化合物:
a.8個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.4個の連結したヌクレオシドから成り、E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;
c.4個の連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;
e.ここでは、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す;
f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及び
g.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。 - 修飾オリゴヌクレオチドが17個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号27に記載の核酸塩基配列を有する化合物:
a.7個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.5個の連結したヌクレオシドから成り、E−E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;
c.5個の連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;
e.ここでは、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す;
f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及び
g.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。 - 修飾オリゴヌクレオチドが17個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号28に記載の核酸塩基配列を有する化合物:
a.7個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.5個の連結したヌクレオシドから成り、E−E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;
c.5個の連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;
e.ここでは、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す;
f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及び
g.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。 - 修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号25に記載の核酸塩基配列を有する化合物:
a.10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.5個の連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;
c.5個の連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;
e.ここでは、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含む;
f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及び
g.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。 - 共役を含む、請求項1から130のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物及び医薬的に許容可能な担体または希釈剤を含む組成物。
- 請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の組成物を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物におけるDM1の処置方法。
- 化合物がDMPK mRNAのレベルを低減させる、請求項133に記載の方法。
- 化合物がDMPKタンパク質の発現を低減させる、請求項133に記載の方法。
- 化合物がCUGexp DMPKを低減させる、請求項133に記載の方法。
- 化合物が優先的にCUGexp DMPKを低減させる、請求項133に記載の方法。
- 化合物がCUGexp DMPK mRNAを低減させる、請求項133に記載の方法。
- 化合物が優先的にCUGexp DMPK mRNAを低減させる、請求項133に記載の方法。
- CUGexpの優先的な低減が筋組織においてである、請求項138または139に記載の方法。
- 請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の組成物を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における筋強直症の軽減方法。
- 請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の組成物を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物におけるMBLN依存的スプライセオパシーの低減方法。
- Serca1、m−Titin、Clcn1及びZaspのいずれかのスプライシングが矯正される、請求項142に記載の方法。
- 投与が全身投与である、請求項133から143のいずれか1項に記載の方法。
- 投与が非経口投与である、請求項133から143のいずれか1項に記載の方法。
- 全身投与が、皮下投与、静脈内投与、脳室内投与及び髄腔内投与のいずれかである、請求項144に記載の方法。
- 投与が筋肉内投与でない、請求項133から143のいずれか1項に記載の方法。
- 動物がヒトである、請求項133から143のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の組成物を投与し、それによって、Serca1のエクソン22の包含を引き起こすことによる、それを必要とする動物におけるSerca1のスプライセオパシーの低減方法。
- 請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の組成物を投与し、それによって、m−Titinのエクソン5の包含を引き起こすことによって、それを必要とする動物におけるm−Titinのスプライセオパシーの低減方法。
- 請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の組成物を投与し、それによって、Clcn1のエクソン7aの包含を引き起こすことによる、それを必要とする動物におけるClcn1のスプライセオパシーの低減方法。
- 請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の組成物を投与し、それによって、Zaspのエクソン11の包含を引き起こすことによる、それを必要とする動物におけるZaspのスプライセオパシーの低減方法。
- 細胞を請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の組成物と接触させることを含む、細胞のDMPK mRNAの低減方法。
- 細胞を請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の組成物と接触させることを含む、細胞のDMPKタンパク質の低減方法。
- 細胞を請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の組成物と接触させることを含む、細胞のCUGexp mRNAの低減方法。
- 細胞が動物中に存在する、請求項153から155のいずれか1項に記載の方法。
- 動物がヒトである、請求項156に記載の方法。
- CUGexp DMPK RNAの優先的な低減の達成方法であって、
a.1型筋緊張性ジストロフィーを有する、またはCUGexp DMPK RNAを有する対象を選択すること、及び
b.前記対象に請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の組成物を投与すること
を含み、
請求項1から131のいずれか1項に記載の前記化合物または請求項132に記載の組成物が、前記CUGexp DMPK RNAに結合した場合に、リボヌクレアーゼを活性化し、それによって、前記CUGexp DMPK RNAの優先的な低減を達成する、前記方法。 - CUGexp DMPK RNAの優先的な低減の達成方法であって、
a.1型筋緊張性ジストロフィーを有する、またはCUGexp DMPK RNAを有する対象を選択すること、及び
b.前記対象に全身請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の組成物を投与すること
を含み、
前記化学修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが、前記CUGexp DMPK RNAに結合した場合に、前記CUGexp DMPK RNAの優先的な低減を達成する、前記方法。 - 1型筋緊張性ジストロフィーを有すること、または核内に保持されるCUGexp DMPK RNAを有することが疑われる対象における、スプライセオパシーの低減方法であって、
請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の組成物を前記対象に投与すること
を含み、
請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の組成物が、前記変異型DMPK RNAに結合した場合に、リボヌクレアーゼを活性化し、それによって、スプライセオパシーを低減させる、前記方法。 - 動物における、優先的なCUGexp DMPK RNAの低減、筋強直症の軽減またはスプライセオパシーの低減方法であって、請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の医薬組成物を前記動物に投与することを含み、前記動物において、前記化合物がDMPKの発現を低減させ、それによって、前記動物において、優先的にCUGexp DMPK RNAを低減させる、筋強直症を軽減させるまたはスプライセオパシーを低減させる、前記方法。
- 1型筋緊張性ジストロフィーを有する動物の処置方法であって、
1型筋緊張性ジストロフィーを有する前記動物を特定すること、
治療有効量の、請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項13 2に記載の医薬組成物を前記動物に投与すること
を含み、
1型筋緊張性ジストロフィーを有する前記動物が処置される、前記方法。 - 請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の医薬組成物を動物に投与することを含み、DMPKの発現が低減される、DMPKの発現の低減方法。
- 動物においてDM1を処置するのに使用するための、請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の医薬組成物。
- 動物において筋強直症を軽減させるのに使用するための、請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の医薬組成物。
- 動物においてMBLN依存的スプライセオパシーを低減させるのに使用するための、請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の医薬組成物。
- 1型筋緊張性ジストロフィーまたはその症状を処置するための医薬を調製するための、請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の医薬組成物の使用。
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