JP6694382B2 - 標的核酸を調節するための組成物および方法 - Google Patents
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Description
本出願は、電子的形式の配列表と共に出願されるものである。配列表は、2014年6月23日に作製され、48Kbのサイズの、CORE0116WOSEQ_ST25.txtという表題のファイルとして提示されている。電子式形式の配列表中の情報は、その全体にが参照により本明細書に援用される。
本発明は、概して、研究、診断、および/または、治療における使用のための化学的に修飾されたオリゴヌクレオチドに関するものである。ある特定の実施形態において、本開示は、アポリポタンパク質 C−III発現の調節のための化合物および方法を記述する。
実施形態1.13〜30の連結ヌクレオシドからなる一本鎖オリゴヌクレオチドを含有し、アポリポタンパク質C−III転写物の標的領域内の等長部分に相補的な、少なくとも8の連続した核酸塩基を含有する核酸塩基配列を有する化合物であり、ここで、当該一本鎖オリゴヌクレオチドの5’末端ヌクレオシドは、安定化リン酸部分および、5’末端ヌクレオシドを、当該オリゴヌクレオチドの残りの部分へと連結させる、ヌクレオシド間連結基を含有する。
実施形態2.当該化合物が、結合基を含有する、実施形態1の化合物。
実施形態3.当該結合基が、当該オリゴヌクレオチドに付着されている、実施形態1または2に記載の化合物
実施形態4.当該結合基が、当該オリゴヌクレオチドの5’末端から、1、2、3、4、6、7、8、9、18、19、20、または21位のヌクレオシド、または、当該オリゴヌクレオチドの3’末端から、1、2、3、12、13、14、15、17、18、19、20、または21位のヌクレオシドにおいて当該オリゴヌクレオチドに付着されている、実施形態1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態5.当該結合基が、当該オリゴヌクレオチドの5’末端から1位のヌクレオシドにおいて、当該オリゴヌクレオチドに付着されている、実施形態1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態6.当該結合基が、当該オリゴヌクレオチドの5’末端から8位のヌクレオシドにおいて、当該オリゴヌクレオチドに付着されている、実施形態1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態7.当該アポリポタンパク質 C−III転写物が、配列番号1に記述される核酸塩基配列を含有する、実施形態1〜6のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態8.当該アポリポタンパク質 C−III転写物が、配列番号2に記述される核酸塩基配列を含有する、実施形態1〜6のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態9.当該相補的な領域が、アポリポタンパク質 C−III転写物の標的配列内の等長部分に相補的な、少なくとも10の連続的な核酸塩基を含有する、実施形態1〜8のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態10.当該相補的な領域が、アポリポタンパク質 C−III転写物の標的配列内の等長部分に相補的な、少なくとも12の連続的な核酸塩基を含有する、実施形態1〜8のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態11.当該相補的な領域が、アポリポタンパク質 C−III転写物の標的配列内の等長部分に相補的な、少なくとも14の連続的な核酸塩基を含有する、実施形態1〜8のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態12.当該相補的な領域が、アポリポタンパク質 C−III転写物の標的配列内の等長部分に相補的な、少なくとも16の連続的な核酸塩基を含有する、実施形態1〜8のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態13.当該相補的な領域が、アポリポタンパク質 C−III転写物の標的配列内の等長部分に相補的な、少なくとも18の連続的な核酸塩基を含有する、実施形態1〜8のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態14.当該一本鎖オリゴヌクレオチドの5’末端ヌクレオシドが、化学式I:
ここで:
T1は、リン部分であり;
T2は、化学式Iの5’末端ヌクレオシドを、当該オリゴヌクレオチドの残りの部分に連結するヌクレオシド間連結基であり;
Aは、以下:
Q1およびQ2は、それぞれ、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C2−C6アルキニル、および、N(R3)(R4)であり;
Q3は、O、S、N(R5)、およびC(R6)(R7)から選択され;
R3、R4、R5、R6、および、R7のそれぞれは、独立して、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、および、C1−C6アルコキシから選択され;
M3は、O、S、NR14、C(R15)(R16)、C(R15)(R16)C(R17)(R18)、C(R15)=C(R17)、OC(R15)(R16)、およびOC(R15)(Bx2)から選択され;
R14は、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、および、置換C2−C6アルキニルから選択され;
R15、R16、R17およびR18は、それぞれ、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、および置換C2−C6アルキニルから選択され;
もしBx2が存在する場合、Bx2は、核酸塩基であり、および、Bx1は、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、および置換C2−C6アルキニルから選択され;
もしBx2が存在しない場合、Bx1は、核酸塩基であり;
J4、J5、J6およびJ7の各々は、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、および置換C2−C6アルキニルから選択されるか;
または、J4は、J5またはJ7のうちの1つと橋を形成し、ここで、当該橋は、O、S、NR19、C(R20)(R21)、C(R20)=C(R21)、C[=C(R20)(R21)]およびC(=O)、から選択される1〜3の連結ビラジカル基を含有し、ならびに、J5、J6およびJ7 のうちの他の2つは、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、および置換C2−C6アルキニルから選択され;
R19、R20およびR21の各々は、独立して、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、または、置換C2−C6アルキニルから選択され;
Gは、H、OH、ハロゲン、O−[C(R8)(R9)]n−[(C=O)m−X1]j−Z、および結合基から選択され;
R8およびR9の各々は、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、および置換C1−C6アルキルから選択され;
X1は、O、SまたはN(E1)であり;
Zは、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C2−C6アルキニル、および、N(E2)(E3)から選択され;
E1、E2およびE3は、各々、独立して、H、C1−C6アルキル、および、置換C1−C6アルキルから選択され;
nは、1〜6であり;
mは、0または1であり;
jは、0または1であるが;但し
もし、jが1である場合、Zは、ハロゲンとN(E2)(E3)以外であることを条件とし;
各置換基は、独立して、ハロゲン、OJ1、N(J1)(J2)、=NJ1、SJ1、N3、CN、OC(=X2)J1、OC(=X2)N(J1)(J2)、および、C(=X2)N(J1)(J2)から選択される、任意選択的に保護された置換基を1以上含有し;
X2は、O、S、または、NJ3であり;ならびに、
各J1、J2およびJ3は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択される、当該化合物。
実施形態15.M3は、O、CH=CH、OCH2、および、OC(H)(Bx2)から選択される、実施形態14に記載の化合物。
実施形態16.M3は、Oである、実施形態14に記載の化合物。
実施形態17.J4、J5、J6、および、J7の各々は、Hである、実施形態14〜16のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態18.J4は、J5、または、J7のいずれかと橋を形成する、実施形態14〜17のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態19.Aは、以下の化学式:
Q1およびQ2は、それぞれ、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、および、置換C1−C6アルコキシから選択される、実施形態14〜18のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態20.Q1およびQ2の各々は、Hである、実施形態19に記載の化合物。
実施形態21.Q1およびQ2は、それぞれ、独立して、Hおよびハロゲンから選択される、実施形態19に記載の化合物。
実施形態22.Q1およびQ2のうちの1つがHであり、Q1およびQ2のうちの他方は、F、CH3、または、OCH3である、実施形態19に記載の化合物。
実施形態23.T1が、以下の化学式:
RaおよびRcは、それぞれ、保護ヒドロキシル、保護チオール、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、保護アミノ、または置換アミノから独立して選択され;ならびに、
Rbは、OまたはSである、実施形態14〜22のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態24.RbはOであり、RaおよびRcは、それぞれ、独立して、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2から選択される、実施形態23に記載の化合物。
実施形態25.Gが、ハロゲン、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、OCH2CH3、O(CH2)2F、OCH2CHF2、OCH2CF3、OCH2−CH=CH2、O(CH2)2−OCH3、O(CH2)2−SCH3、O(CH2)2−OCF3、O(CH2)3−N(R10)(R11)、O(CH2)2−ON(R10)(R11)、O(CH2)2−O(CH2)2−N(R10)(R11)、OCH2C(=O)−N(R10)(R11)、OCH2C(=O)−N(R12)−(CH2)2−N(R10)(R11)、および、O(CH2)2−N(R12)−C(=NR13)[N(R10)(R11)]から選択され;ここで、R10、R11、R12、および、R13は、それぞれ、独立して、HまたはC1−C6アルキルである、実施形態14〜24のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態26.Gが、ハロゲン、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH2−CH=CH2、O(CH2)2−OCH3、O(CH2)2−O(CH2)2−N(CH3)2、OCH2C(=O)−N(H)CH3、OCH2C(=O)−N(H)−(CH2)2−N(CH3)2、および、OCH2−N(H)−C(=NH)NH2から選択される、実施形態14〜25のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態27.Gが、F、OCH3、および、O(CH2)2−OCH3から選択される、実施形態14〜26のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態28.Gが、O(CH2)2−OCH3である、実施形態27に記載の化合物。
実施形態29.Gが、結合基である、実施形態14〜24のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態30.当該結合基の結合部分が、コレステロール、パルミチル、ステアロイル、リトコール−オレイル、C22アルキル、C20アルキル、C16アルキル、C18アルキル、および、C10アルキルから選択される、実施形態29に記載の化合物。
実施形態31.当該結合基が、C16アルキルを含有する、実施形態30に記載の化合物。
実施形態32.当該結合基が、リンカーを含有する、実施形態29〜31のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態33.当該リンカーが、ヘキサンアミド、8−アミノ−3,6−ジオキサオクタン酸(ADO)、スクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート(SMCC)、6−アミノヘキサン酸(AHEXまたはAHA)、置換C1−C10アルキル、置換または非置換C2−C10アルケニル、および、置換または非置換C2−C10アルキニルから選択される、実施形態32に記載の化合物。
実施形態34.当該核酸塩基が、修飾核酸塩基である、実施形態14〜33のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態35.当該核酸塩基が、ピリミジン、置換ピリミジン、プリンまたは置換プリンである、実施形態14〜34のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態36.当該核酸塩基が、ウラシル、チミン、シトシン、5−メチルシトシン、アデニンまたはグアニンである、実施形態14〜35のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態37.当該一本鎖オリゴヌクレオチドの5’末端ヌクレオシドが、化学式III:
実施形態38.Aが、以下の化学式:
Q1およびQ2は、それぞれ、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、および、置換C1−C6アルコキシから選択される、実施形態37に記載の化合物。
実施形態39.Q1およびQ2は、それぞれ、独立して、H、F、CH3、および、OCH3でから選択される、実施形態38に記載の化合物。
実施形態40.当該5’末端ヌクレオシドが、化学式V:
Bxが、ウラシル、チミン、シトシン、5−メチルシトシン、アデニン、およびグアニンから選択され;
T2が、化学式Vの化合物を、当該オリゴヌクレオチドの残りの部分に連結する、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結基であり;ならびに、
Gは、ハロゲン、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH2−CH=CH2、O(CH2)2−OCH3、O(CH2)2−O(CH2)2−N(CH3)2、OCH2C(=O)−N(H)CH3、OCH2C(=O)−N(H)−(CH2)2−N(CH3)2、OCH2−N(H)−C(=NH)NH2および結合基から選択される、実施形態14〜39のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態41.当該オリゴヌクレオチドの残りの部分は、RNA様ヌクレオシドを少なくとも1つ含有する、実施形態1〜40のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態42.実質的に、当該オリゴヌクレオチドの残りの部分の各ヌクレオシドが、RNA様ヌクレオシドである、実施形態41に記載の化合物。
実施形態43.当該オリゴヌクレオチドの残りの部分の各ヌクレオシドが、RNA様ヌクレオシドである、実施形態42に記載の化合物。
実施形態44.各RNA様ヌクレオシドが、独立して、2’−endo フラノシルヌクレオシド、および代用RNAヌクレオシドから選択される、実施形態41〜43のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態45.各RNA様ヌクレオシドが、2’−endo フラノシルヌクレオシドである、実施形態44に記載の化合物。
実施形態46.各RNA様ヌクレオシドが、2’−F、2’−MOE、2’−OMe、LNA、F−HNA、および、cEtから選択される、実施形態45に記載の化合物。
実施形態47.当該オリゴヌクレオチドの残りの部分が、以下の糖モチーフ:
−[(A)x−(B)y−(A)z]q−、
を有する領域を少なくとも1つ含有する、実施形態1〜46のいずれか1つに記載の化合物であって、
ここで、
Aは、第一の型の修飾ヌクレオシドであり、
Bは、第二の型の修飾ヌクレオシドであり、
各x、および各yは、独立して、1または2であり;
zは、0または1であり;
qは、1〜15である、当該化合物。
実施形態48.当該第一の型の修飾および当該第二の型の修飾が、2’−F、2’−OMe、および、F−HNAから選択される、実施形態47に記載の化合物。
実施形態49.当該第一の型の修飾が、2’−Fであり、および、当該第二の型の修飾が、2’−OMeである、実施形態47に記載の化合物。
実施形態50.当該第一の型の修飾が、2’−OMeであり、当該第二の型の修飾が、2’−Fである、実施形態47に記載の化合物。
実施形態51.各xおよび各yが1である、実施形態47〜50のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態52.当該オリゴヌクレオチドの残りの部分が、各々が同じ糖修飾を含有している、1〜4の3’末端ヌクレオシドを含有し、ここで、当該1〜4の3’末端ヌクレオシドの糖修飾は、直隣接するヌクレオシドの糖修飾とは異なっている、実施形態1〜51のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態53.当該3’末端ヌクレオシドは、それぞれ、2’−MOEヌクレオシドである、実施形態52に記載の化合物。
実施形態54.2つの3’末端ヌクレオシドを含有する、実施形態52または53に記載の化合物。
実施形態55.少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間連結を含有する、実施形態1〜54のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態56.ヌクレオシド間連結の各々が、ホスホロチオエートおよびホスホジエステルから選択される、実施形態55に記載の化合物。
実施形態57.6〜10の最も3’側のヌクレオシド間連結の各々が、ホスホロチオエート連結である、実施形態55または56に記載の化合物。
実施形態58.最も5’側のヌクレオシド間連結が、ホスホロチオエート連結である、実施形態55〜57のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態59.交互連結の領域を含有する、実施形態55〜58のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態60.以下のモチーフ:
(化学式I、IIIまたはVのヌクレオシド)−s−(A−s−B−o−A)x(−s−B)Y、
を有する5’領域を含有する実施形態1〜59のいずれか1つに記載の化合物であって、
ここで:
Aは、第一の型のヌクレオシドであり;
Bは、第二の型のヌクレオシドであり;
sは、ホスホロチオエート連結であり;
oは、ホスホジエステル連結であり;
Xは、1〜8であり;および、
Yは、1または0である、当該化合物。
実施形態61.以下のモチーフ:
−(A−s−B−s−A)z(−s−B)q−s−(D)−(s−D)r
を有する3’領域を含有する実施形態1〜60のいずれか1つに記載の化合物であって、
ここで:
sは、ホスホロチオエート連結であり;
Aは、第一の型のヌクレオシドであり;
Bは、第二の型のヌクレオシドであり;
Dは、第三の型のヌクレオシドであり;
Zは、1〜5であり;
qは、1または0であり;および、
rは、0〜3である、当該化合物。
実施形態62.Aは、2’−Fヌクレオシドである、実施形態60または61に記載の化合物。
実施形態63.Bは、2’−OMeヌクレオシドである、実施形態60〜62のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態64.Dは、2’−MOEヌクレオシドである、実施形態61〜63のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態65.当該オリゴヌクレオチドが、ハイブリダイズ領域および3’末端領域を含有し、ここで、当該ハイブリダイズ領域は、ヌクレオシドAおよびBを含有し、ならびに、当該末端領域は、ヌクレオシドDを含有し、ここで、当該ハイブリダイズ領域は、アポリポタンパク質 CIII転写物の標的領域に対し相補的である、実施形態61〜64のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態66.以下のモチーフ
(化学式Vのヌクレオシド)−s−A−s−B−o−A−s−B−o−A−s−B−o−A−s−B−o−A−s−B−o−A−s−B−o−A−s−B−s−A−s−B−s−A−s−B−s−D−s−D−s、
を含有する実施形態1〜60のいずれか1つに記載の化合物であって、
ここで:
sは、ホスホロチオエート連結であり;
Aは、第一の型のヌクレオシドであり;
Bは、第二の型のヌクレオシドであり;
Dは、第三の型のヌクレオシドである、当該化合物。
実施形態67.以下のモチーフ
(化学式Vのヌクレオシド)−s−A−s−B−o−A−s−B−o−A−s−B−o−A−s−B−o−A−s−B−o−A−s−B−o−A−s−B−s−A−s−B−s−A−s−B−s−D−s−D−s、
からなる実施形態1〜60のいずれか1つに記載の化合物であって、
ここで:
sは、ホスホロチオエート連結であり;
Aは、第一の型のヌクレオシドであり;
Bは、第二の型のヌクレオシドであり;
Dは、第三の型のヌクレオシドである、当該化合物。
実施形態68.Aは、2’−Fヌクレオシドである、実施形態66または67に記載の化合物。
実施形態69.Bは、2’−OMeヌクレオシドである、実施形態66〜68のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態70.Dは、2’−MOEヌクレオシドである、実施形態66〜69のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態71.当該オリゴヌクレオチドの残りの部分が、少なくとも1つの結合基を含有する、実施形態1〜70のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態72.当該結合基の結合部分が、コレステロール、パルミチル、ステアロイル、リトコール−オレイル、C22アルキル、C20アルキル、C16アルキル、C18アルキル、および、C10アルキルから選択される、実施形態71に記載の化合物。
実施形態73.当該結合基の結合部分が、C16アルキルである、実施形態71に記載の化合物。
実施形態74.当該結合基が、リンカーを含有する、実施形態71〜73のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態75.当該リンカーが、ヘキサンアミド、8−アミノ−3,6−ジオキサオクタン酸(ADO)、スクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート(SMCC)、6−アミノヘキサン酸(AHEXまたはAHA)、置換C1−C10アルキル、置換または非置換C2−C10アルケニル、および、置換または非置換C2−C10アルキニルから選択される、実施形態74に記載の化合物。
実施形態76.当該リンカーが、ヘキサンアミドである、実施形態74に記載の化合物。
実施形態77.当該オリゴヌクレオチドが、アポリポタンパク質C−III転写物の標的領域に対して、2つのミスマッチを有する、実施形態1〜63のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態78.当該オリゴヌクレオチドが、アポリポタンパク質C−III転写物の標的領域に対して、3つのミスマッチを有する、実施形態1〜63のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態79.当該オリゴヌクレオチドが、アポリポタンパク質C−III転写物の標的領域に対して、4つのミスマッチを有する、実施形態1〜63のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態80.当該オリゴヌクレオチドが、ハイブリダイズ領域および0〜4の3’末端ヌクレオシドを含有する、実施形態1〜79のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態81.当該オリゴヌクレオチドが、ハイブリダイズ領域および1〜4の3’末端ヌクレオシドを含有する、実施形態1〜79のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態82.当該ハイブリダイズ領域が、アポリポタンパク質C−III転写物の標的領域に対し、100%の相補性である、実施形態80または81に記載の化合物。
実施形態83.当該ハイブリダイズ領域が、アポリポタンパク質C−III転写物の標的領域に対し、1つのミスマッチを有する、実施形態80または81に記載の化合物。
実施形態84.当該ハイブリダイズ領域が、アポリポタンパク質C−III転写物の標的領域に対し、2つのミスマッチを有する、実施形態80または81に記載の化合物。
実施形態85.当該ハイブリダイズ領域が、アポリポタンパク質C−III転写物の標的領域に対し、3つのミスマッチを有する、実施形態80または81に記載の化合物。
実施形態86.当該ハイブリダイズ領域が、アポリポタンパク質C−III転写物の標的領域に対し、4つのミスマッチを有する、実施形態80または81に記載の化合物。
実施形態87.3’末端ヌクレオシドのうちの1つ以上が、標的RNAに対し相補的ではない、実施形態81〜86のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態88.各3’末端ヌクレオシドの核酸塩基が、プリンである、実施形態81〜87のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態89.各3’末端ヌクレオシドの核酸塩基が、アデニンである、実施形態88に記載の化合物。
実施形態90.当該オリゴヌクレオチドが、修飾核酸塩基を少なくとも1つ含有する、実施形態1〜89のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態91.各シトシン残基が、5−メチルシトシンを含有する、実施形態1〜90のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態92.当該オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号3、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、または、86から選択される核酸塩基を含有する、実施形態1〜90のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態93.当該オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号3の核酸塩基配列を含有する、実施形態1〜90のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態94.当該オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号3、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、または、86から選択される核酸塩基からなる、実施形態1〜90のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態95.当該オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号3の核酸塩基配列からなる、実施形態1〜90のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態96.当該化合物が、ISIS番号594290を含有する、実施形態1に記載の化合物。
実施形態97.当該化合物が、ISIS番号594231を含有する、実施形態1に記載の化合物。
実施形態98.実施形態1〜97のいずれか1つに記載の化合物の少なくとも1つと、細胞を接触させること、および、それにより、当該細胞中のアポリポタンパク質C−III転写物の量または活性を減少させることを含む、細胞中のアポリポタンパク質C−IIIの転写物の量、または、活性を減少させる方法。
実施形態99.アポリポタンパク質C−III転写物は、アポリポタンパク質C−IIIのmRNA前駆体である、実施形態98に記載の方法。
実施形態100.アポリポタンパク質C−III転写物は、アポリポタンパク質C−IIIのmRNAである、実施形態98に記載の方法。
実施形態101.当該細胞が、in vitroである、実施形態98〜100のいずれか1つに記載の方法。
実施形態102.当該細胞が、動物中である、実施形態98〜100のいずれか1つに記載の方法。
実施形態103.当該動物が、ヒトである、実施形態102に記載の方法。
実施形態104.実施形態1〜97のいずれか1つに記載の化合物の少なくとも1つと、細胞を接触させること、および、それにより、当該細胞中のアポリポタンパク質C−IIIタンパク質の量または活性を減少させることを含む、細胞中のアポリポタンパク質C−IIIのタンパク質の量、または、活性を減少させる方法。
実施形態105.当該細胞が、in vitroである、実施形態104に記載の方法。
実施形態106.当該細胞が、動物中である、実施形態104に記載の方法。
実施形態107.当該動物が、ヒトである、実施形態106に記載の方法。
実施形態108.実施形態1〜97のいずれか1つに記載の化合物の少なくとも1つと、細胞を接触させること、および、それにより、総コレステロールを低下させることを含む、総コレステロールを低下させる方法。
実施形態109.当該細胞が、in vitroである、実施形態108に記載の方法。
実施形態110.当該細胞が、動物中である、実施形態108に記載の方法。
実施形態111.当該動物が、ヒトである、実施形態110に記載の方法。
実施形態112.実施形態1〜97のいずれか1つに記載の化合物の少なくとも1つと、細胞を接触させること、および、それにより、トリグリセリドを低下させることを含む、トリグリセリドを低下させる方法。
実施形態113.当該細胞が、in vitroである、実施形態112に記載の方法。
実施形態114.当該細胞が、動物中である、実施形態112に記載の方法。
実施形態115.当該動物が、ヒトである、実施形態112に記載の方法。
実施形態116.実施形態1〜97のいずれか1つに記載の化合物の少なくとも1つと、細胞を接触させること、および、それにより、LDLを低下させることを含む、LDLを低下させる方法。
実施形態117.当該細胞が、in vitroである、実施形態116に記載の方法。
実施形態118.当該細胞が、動物中である、実施形態116に記載の方法。
実施形態119.当該動物が、ヒトである、実施形態118に記載の方法。
実施形態120.実施形態1〜97のいずれか1つに記載の化合物の少なくとも1つと、細胞を接触させること、および、それにより、HDLを増加させることを含む、HDLを増加させる方法。
実施形態121.当該細胞が、in vitroである、実施形態120に記載の方法。
実施形態122.当該細胞が、動物中である、実施形態120に記載の方法。
実施形態123.当該動物が、ヒトである、実施形態122に記載の方法。
実施形態124.実施形態1〜97のいずれか1つに記載の化合物の少なくとも1つと、薬学的に受容可能な担体または希釈物質を含有する医薬組成物。
実施形態125.疾患の治療における使用のための医薬を製造するための、実施形態1〜97のいずれか1つに記載の化合物、または、実施形態124に記載の医薬組成物の使用。
具体的な定義が提供されるが、本明細書に記載されている、分析化学、合成有機化学、および、医学および薬化学の手順ならびに技法に関連して用いられる用語体系は、当分野に公知であり、普遍的に用いられている。化学合成および化学分析に関する標準的な技術が用いられうる。ある特定のそのような技術および手順は、たとえば、“Carbohydrate Modifications in Antisense Research”(SangviおよびCookによる編集、American Chemical Society , Washington D.C., 1994;"Remington’s Pharmaceutical Sciences,“Mack Publishing Co., Easton, Pa., 21st edition、2005;および、“Antisense Drug Technology, Principles, Strategies, and Applications”(Stanley T. Crookeによる編集)、CRC Press, Boca Raton, Florida;および、Sambrookら、“Molecular Cloning, A laboratory Manual,” 2nd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989(全ての目的に対し、それらは参照により本明細書に援用される)に例が見出される。可能な場合、全ての特許、特許出願、公開出願、および他の公開文献、ならびに、本開示全体を通して参照されている他のデータが、その全体において参照により本明細書に援用される。
RaおよびRcは、それぞれ、独立して、OH、SH、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、アミノまたは置換アミノであり;および、
Rbは、OまたはSである。
ある特定の実施形態において、本発明により、高トリグリセリド、高LDL、または糖尿病に関連した、疾患もしくは障害の研究、診断、および/または治療に有用な化合物が提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、オリゴヌクレオチド、ならびに、結合基、および/または、末端基を含有する。ある特定の実施形態において、化合物は、オリゴヌクレオチドからなる。
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、5’末端に安定化リン酸部分を含有するオリゴヌクレオチドを含有する。そのような実施形態において、安定化リン酸部分のリン原子は、リン−炭素結合を介して、5’末端ヌクレオシドに付着されている。ある特定の実施形態において、リン−炭素結合の炭素は、同様に当該ヌクレオシドの5’位に結合されている。
Rbは、OまたはSであり;
Xは、置換または非置換のCであり;および、ここで、Xは、5’末端ヌクレオシドに付着されている。ある特定の実施形態において、Xは、5’末端ヌクレオシドの5’位の原子に結合されている。そのような実施形態において、5’原子は、炭素であり、Xと5’末端ヌクレオシドの5’炭素の間の結合は、炭素−炭素の一重結合である。ある特定の実施形態において、それは、炭素−炭素の二重結合である。ある特定の実施形態において、それは、炭素−炭素の三重結合である。ある特定の実施形態において、5’炭素は置換されている。ある特定の実施形態において、Xは置換されている。ある特定の実施形態において、Xは置換されていない。
Rbは、OまたはSであり;
Xは、置換または非置換のCであり;
Yは、C、SおよびNから選択される。ある特定の実施形態において、Yは、置換または非置換のCである。XとYの間の結合は、一重結合、二重結合、または三重結合であっても良い。
ある特定の実施形態において、Yは、5’末端ヌクレオシドの5’原子である。
ここで、
T1は、リン部分であり;
T2は、化学式Iの5’末端ヌクレオシドを、当該オリゴヌクレオチドの残りの部分に連結するヌクレオシド間連結基であり;
Aは、以下の化学式:
Q1およびQ2は、それぞれ、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、または、N(R3)(R4)であり;
Q3は、O、S、N(R5)、または、C(R6)(R7)であり;
R3、R4、R5、R6、および、R7のそれぞれは、独立して、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、または、C1−C6アルコキシであり;
M3は、O、S、NR14、C(R15)(R16)、C(R15)(R16)C(R17)(R18)、C(R15)=C(R17)、OC(R15)(R16)、またはOC(R15)(Bx2)であり;
R14は、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、または、置換C2−C6アルキニルであり;
R15、R16、R17およびR18は、それぞれ、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、または、置換C2−C6アルキニルであり;
Bx2およびBx1のうち1つは、核酸塩基であり、および、Bx2およびBx1のうちの他方は、もし存在する場合、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、または、置換C2−C6アルキニルであり;
J4、J5、J6およびJ7は、それぞれ、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、または、置換C2−C6アルキニルであるか;
または、J4は、J5またはJ7のいずれかと橋を形成し、ここで、当該橋は、O、S、NR19、C(R20)(R21)、C(R20)=C(R21)、C[=C(R20)(R21)]およびC(=O)から選択される1〜3の連結ビラジカル基を含有し、ならびに、J5、J6およびJ7 のうちの他の2つのそれぞれは、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、または置換C2−C6アルキニルであり;
R19、R20およびR21の各々は、独立して、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、または、置換C2−C6アルキニルであり;
Gは、H、OH、ハロゲン、または、O−[C(R8)(R9)]n−[(C=O)m−X1]j−Z、または結合基であり;
R8およびR9の各々は、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、または置換C1−C6アルキルであり;
X1は、O、SまたはN(E1)であり;
Zは、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C2−C6アルキニル、または、N(E2)(E3)であり;
E1、E2およびE3は、各々、独立して、H、C1−C6アルキル、または、置換C1−C6アルキルであり;
nは、1〜約6であり;
mは、0または1であり;
jは、0または1であり;
各置換された基は、ハロゲン、OJ1、N(J1)(J2)、=NJ1、SJ1、N3、CN、OC(=X2)J1、OC(=X2)N(J1)(J2)、および、C(=X2)N(J1)(J2)から独立して選択される、任意選択的に保護された置換基を1以上含有し;
X2は、O、S、または、NJ3であり;
J1、J2およびJ3のそれぞれは、独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;ならびに、
もし、jが1である場合、Zは、ハロゲンおよびN(E2)(E3)以外である。
ここで、
Bxは、核酸塩基であり;
T1は、リン部分であり;
T2は、化学式IIの化合物を、当該オリゴヌクレオチドの残りの部分に連結するヌクレオシド間連結基であり;
Aは、以下の化学式:
Q1およびQ2は、それぞれ、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、または、N(R3)(R4)であり;
Q3は、O、S、N(R5)、または、C(R6)(R7)であり;
R3、R4、R5、R6、および、R7のそれぞれは、独立して、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、または、C1−C6アルコキシであり;
Gは、H、OH、ハロゲン、または、O−[C(R8)(R9)]n−[(C=O)m−X]j−Z、または結合基であり;
R8およびR9の各々は、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、または置換C1−C6アルキルであり;
Xは、O、SまたはN(E1)であり;
Zは、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C2−C6アルキニル、または、N(E2)(E3)であり;
E1、E2およびE3は、各々、独立して、H、C1−C6アルキル、または、置換C1−C6アルキルであり;
nは、1〜約6であり;
mは、0または1であり;
jは、0または1であり;
各置換された基は、ハロゲン、OJ1、N(J1)(J2)、=NJ1、SJ1、N3、CN、OC(=L)J1、OC(=L)N(J1)(J2)、および、C(=L)N(J1)(J2)から独立して選択される、任意選択的に保護された置換基を1以上含有し;
Lは、O、S、または、NJ3であり;
J1、J2およびJ3のそれぞれは、独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;ならびに、
もし、jが1である場合、Zは、ハロゲンあよびN(E2)(E3)以外である。
ここで、
Bxは、核酸塩基であり;
T1は、リン部分であり;
T2は、化学式IIIの化合物を、当該オリゴヌクレオチドの残りの部分に連結するヌクレオシド間連結基であり;
Aは、以下の化学式:
Q1およびQ2は、それぞれ、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、または、N(R3)(R4)であり;
Q3は、O、S、N(R5)、または、C(R6)(R7)であり;
R3、R4、R5、R6、および、R7のそれぞれは、独立して、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、または、C1−C6アルコキシであり;
Gは、H、OH、ハロゲン、または、O−[C(R8)(R9)]n−[(C=O)m−X]j−Z、または結合基であり;
R8およびR9の各々は、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、または置換C1−C6アルキルであり;
Xは、O、SまたはN(E1)であり;
Zは、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C2−C6アルキニル、または、N(E2)(E3)であり;
E1、E2およびE3は、各々、独立して、H、C1−C6アルキル、または、置換C1−C6アルキルであり;
nは、1〜約6であり;
mは、0または1であり;
jは、0または1であり;
各置換基されたは、ハロゲン、OJ1、N(J1)(J2)、=NJ1、SJ1、N3、CN、OC(=L)J1、OC(=L)N(J1)(J2)、および、C(=L)N(J1)(J2)から独立して選択される、任意選択的に保護された置換基を1以上含有し;
Lは、O、S、または、NJ3であり;
J1、J2およびJ3のそれぞれは、独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;ならびに、
もし、jが1である場合、Zは、ハロゲンおよびN(E2)(E3)以外である。
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、修飾糖部分を含有する修飾ヌクレオシドを1つ以上含有する。1以上の糖修飾ヌクレオシドを含有するそのような化合物は、天然型糖部分を含有するヌクレオシドのみを含有するヌクレオチドと比較して、たとえば、ヌクレアーゼ安定性の増強、または、標的核酸との結合親和性の増加等の、望ましい特性を有し得る。ある特定の実施形態において、修飾糖部分は、置換糖部分である。ある特定の実施形態において、修飾糖部分は、代用糖である。そのような代用糖は、置換糖部分に対応する、1以上の置換を含有しても良い。
xは、0、1または2であり;
nは、1、2、3または4であり;
RaおよびRbのそれぞれは、独立して、H、保護基、ヒドロキシル、C1−C12アルキル、置換C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、置換C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、置換C2−C12アルキニル、C5−C20アリール、置換C5−C20アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C5−C7脂環式ラジカル、置換C5−C7脂環式ラジカル、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、CN、スルホニル(S(=O)2−J1)、または、スルホキシル(S(=O)−J1)であり;および、
J1およびJ2のそれぞれは、独立して、H、C1−C12アルキル、置換C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、置換C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、置換C2−C12アルキニル、C5−C20アリール、置換C5−C20アリール、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、C1−C12アミノアルキル、置換C1−C12アミノアルキル、または、保護基である。
ここで、独立して、当該化学式VIIの少なくとも1つのテトラヒドロピランヌクレオシドアナログの各々に対し:
Bxは、核酸塩基部分であり;
T3およびT4はそれぞれ、独立して、当該テトラヒドロピランヌクレオシドアナログを、アンチセンス化合物へと連結するヌクレオシド間連結基であり、または、T3およびT4のうちの1つは、当該テトラヒドロピランヌクレオシド類似体を、アンチセンス化合物へと連結するヌクレオシド間連結基であり、および、T3およびT4の他方は、H、ヒドロキシル保護基、連結された結合基、または、5’末端基もしくは3’末端基であり;
q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、それぞれ、独立して、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルキル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、または、置換C2−C6アルキニルであり;および、
R1およびR2の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換アルコキシまたは非置換アルコキシ、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2、およびCNから選択され、ここで、Xは、O、SまたはNJ1であり、および、J1、J2、および、J3の各々は、独立して、HまたはC1−C6アルキルである。
ある特定の実施形態において、本発明のヌクレオシドは、1以上の非修飾核酸塩基を含有する。ある特定の実施形態において、本発明のヌクレオシドは、1以上の修飾核酸塩基を含有する。
ある特定の実施形態において、本発明により、連結ヌクレオシドを含有するオリゴヌクレオチドが提供される。そのような実施形態において、ヌクレオシドは、任意のヌクレオシド間連結を用いて共に連結されても良い。ヌクレオシド間連結基の2つの主要なクラスは、リン原子の有無により定義される。代表的なリン含有ヌクレオシド間連結としては、限定されないが、ホスホジエステル(P=O)、ホスホトリエステル、メチルホスホン酸、ホスホラミデート、およびホスホロチオエート(P=S)が挙げられる。代表的なリン非含有ヌクレオシド間連結基としては、限定されないが、メチレンメチルイミノ(−CH2−N(CH3)−O−CH2−)、チオジエステル(−O−C(O)−S−)、チオノカルバマート、(−O−C(O)(NH)−S−);シロキサン(−O−Si(H)2−O−);および、N,N’−ジメチルヒドラジン(−CH2−N(CH3)−N(CH3)−)が挙げられる。修飾連結を用いることにより、天然型のホスホジエステル連結と比較して、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ抵抗性を変える(通常は、増加させる)ことができる。ある特定の実施形態において、キラル原子を有するヌクレオシド間連結は、ラセミ混合物として、または、別々の光学異性体として、作製されても良い。代表的なキラル連結としては、限定されないが、アルキルホスホン酸およびホスホロチオエートが挙げられる。リン含有ヌクレオシド間連結およびリン非含有ヌクレオシド間連結の作製方法は当業者に公知である。
ある特定の実施形態において、本発明により、オリゴヌクレオチドを含有する化合物が提供される。ある特定の実施形態において、そのようなオリゴヌクレオチドは、1以上の化学修飾を含有する。ある特定の実施形態において、化学修飾されたオリゴヌクレオチドは、1以上の修飾糖を含有する。ある特定の実施形態において、化学修飾されたオリゴヌクレオチドは、1以上の修飾核酸塩基を含有する。ある特定の実施形態において、化学修飾されたオリゴヌクレオチドは、1以上の修飾ヌクレオシド間連結を含有する。ある特定の実施形態において、化学修飾(糖修飾、核酸塩基修飾および/または連結修飾)により、パターンまたはモチーフが定義される。ある特定の実施形態において、糖部分、ヌクレオシド間連結、および核酸塩基の化学修飾のパターンは、それぞれ、互いに独立している。ゆえに、オリゴヌクレオチドは、その糖修飾モチーフ、ヌクレオシド間連結モチーフ、および/または、核酸塩基修飾モチーフにより記述されても良い(本明細書において、核酸液修飾モチーフは、核酸塩基の配列とは関係なく、当該核酸塩基に対する化学修飾を記述するものである)。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、既定パターンまたは糖修飾モチーフのオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された、修飾糖部分型、および/または、天然型糖部分を1以上含有する。そのようなモチーフは、本明細書で考察される任意の糖修飾、および/または、他の公知の糖修飾を含有しても良い。
AABBAA;
ABBABB;
AABAAB;
ABBABAABB;
ABABAA;
AABABAB;
ABABAA;
ABBAABBABABAA;
BABBAABBABABAA;
ABABBAABBABABAA;または、
ABABABABABABABABAB;
ここで、Aは第一の型のヌクレオシドであり、Bは第二の型のヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、AおよびBは、それぞれ、2’−F、2’−Ome、BNAおよびMOEから選択される。
−(A)2−(B)x−(A)2−(C)y−(A)3−
ここで、Aは第一の型の修飾核酸塩基であり;
BおよびCは、Aとは異なる修飾のヌクレオシドであるが、BおよびCは互いに同じ、または異なる修飾を有していても良く;
xおよびyは、1〜15である。
5’−(Q)−(E)w−(A)2−(B)x−(A)2−(C)y−(A)3−(D)z
ここで、
Qは、安定化リン酸部分を含有するヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、Qは、化学式I、II、III、IVまたはVを有するヌクレオシドであり;
Aは、第一の型の修飾ヌクレオシドであり;
B、C、DおよびEは、Aとは異なる修飾がなされたヌクレオシドであるが、B、C、DおよびEは、互いに同じ、または異なる修飾を有していても良く;
wおよびzは、0〜15であり;
xおよびyは、1〜15である。
5’−(Q)−(AB)xAy−(D)z
ここで、
Qは、安定化リン酸部分を含有するヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、Qは、化学式I、II、III、IVまたはVを有するヌクレオシドであり;
Aは、第一の型の修飾ヌクレオシドであり;
Bは、第二の型の修飾ヌクレオシドであり;
Dは、その隣接するヌクレオシドとは異なる修飾を含有する修飾ヌクレオシドである。
ゆえに、もしyが0である場合、DはBとは異なる修飾がなされていなければならず、もしyが1である場合、Dは、Aとは異なる修飾がなされていなければならない。ある特定の実施形態において、Dは、AおよびBの両方から異なる。
Xは、5〜15であり;
Yは、0または1であり;
Zは、0〜4である。
5’−(Q)−(A)x−(D)z
ここで、
Qは、安定化リン酸部分を含有するヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、Qは、化学式I、II、III、IVまたはVを有するヌクレオシドであり;
Aは、第一の型の修飾ヌクレオシドであり;
Dは、Aとは異なる修飾を含有する修飾ヌクレオシドである。
Xは、11〜30であり;
Zは、0〜4である。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、既定パターンのオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された修飾ヌクレオシド間連結、または修飾ヌクレオシド間連結モチーフを含有する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、交互のヌクレオシド間連結モチーフを有する領域を含有する。ある特定の実施形態において、本発明のオリゴヌクレオチドは、均一な修飾ヌクレオシド間連結の領域を含有する。ある特定のそのような実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結により均一に連結された領域を含有する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結により均一に連結されている。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドに各ヌクレオシド間連結は、ホスホジエステルおよびホスホロチオエートから選択される。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間連結は、ホスホジエステルおよびホスホロチオエートから選択され、および、少なくとも1つのヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエートである。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、既定パターンのオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された核酸塩基に対する化学修飾、または核酸塩基修飾モチーフを含有する。そのような実施形態において、核酸塩基修飾は、ギャップ化モチーフ中に配置されている。ある特定の実施形態において、核酸塩基修飾は、交互モチーフ中に配置される。ある特定の実施形態において、そのような核酸塩基は修飾されている。ある特定の実施形態において、いかなる核酸塩基も化学的に修飾されていない。
ある特定の実施形態において、本発明により、様々な範囲の長さのオリゴヌクレオチドが提供される。ある特定の実施形態において、本発明により、ヌクレオシドに連結されたX〜Yからなるオリゴヌクレオチドが提供され、ここで、Xは、当該範囲中の最も少ない数のヌクレオシドを表し、Yは、当該範囲中の最も大きな数のヌクレオシドを表す。そのような実施形態において、XおよびYはそれぞれ、独立して、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、および、50から選択され、X≦Yであるとする。たとえば、ある特定の実施形態において、本発明により、8〜9、8〜10、8〜11、8〜12、8〜13、8〜14、8〜15、8〜16、8〜17、8〜18、8〜19、8〜20、8〜21、8〜22、8〜23、8〜24、8〜25、8〜26、8〜27、8〜28、8〜29、8〜30、9〜10、9〜11、9〜12、9〜13、9〜14、9〜15、9〜16、9〜17、9〜18、9〜19、9〜20、9〜21、9〜22、9〜23、9〜24、9〜25、9〜26、9〜27、9〜28、9〜29、9〜30、10〜11、10〜12、10〜13、10〜14、10〜15、10〜16、10〜17、10〜18、10〜19、10〜20、10〜21、10〜22、10〜23、10〜24、10〜25、10〜26、10〜27、10〜28、10〜29、10〜30、11〜12、11〜13、11〜14、11〜15、11〜16、11〜17、11〜18、11〜19、11〜20、11〜21、11〜22、11〜23、11〜24、11〜25、11〜26、11〜27、11〜28、11〜29、11〜30、12〜13、12〜14、12〜15、12〜16、12〜17、12〜18、12〜19、12〜20、12〜21、12〜22、12〜23、12〜24、12〜25、12〜26、12〜27、12〜28、12〜29、12〜30、13〜14、13〜15、13〜16、13〜17、13〜18、13〜19、13〜20、13〜21、13〜22、13〜23、13〜24、13〜25、13〜26、13〜27、13〜28、13〜29、13〜30、14〜15、14〜16、14〜17、14〜18、14〜19、14〜20、14〜21、14〜22、14〜23、14〜24、14〜25、14〜26、14〜27、14〜28、14〜29、14〜30、15〜16、15〜17、15〜18、15〜19、15〜20、15〜21、15〜22、15〜23、15〜24、15〜25、15〜26、15〜27、15〜28、15〜29、15〜30、16〜17、16〜18、16〜19、16〜20、16〜21、16〜22、16〜23、16〜24、16〜25、16〜26、16〜27、16〜28、16〜29、16〜30、17〜18、17〜19、17〜20、17〜21、17〜22、17〜23、17〜24、17〜25、17〜26、17〜27、17〜28、17〜29、17〜30、18〜19、18〜20、18〜21、18〜22、18〜23、18〜24、18〜25、18〜26、18〜27、18〜28、18〜29、18〜30、19〜20、19〜21、19〜22、19〜23、19〜24、19〜25、19〜26、19〜29、19〜28、19〜29、19〜30、20〜21、20〜22、20〜23、20〜24、20〜25、20〜26、20〜27、20〜28、20〜29、20〜30、21〜22、21〜23、21〜24、21〜25、21〜26、21〜27、21〜28、21〜29、21〜30、22〜23、22〜24、22〜25、22〜26、22〜27、22〜28、22〜29、22〜30、23〜24、23〜25、23〜26、23〜27、23〜28、23〜29、23〜30、24〜25、24〜26、24〜27、24〜28、24〜29、24〜30、25〜26、25〜27、25〜28、25〜29、25〜30、26〜27、26〜28、26〜29、26〜30、27〜28、27〜29、27〜30、28〜29、28〜30、または、29〜30の連結ヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドが提供される。化合物のオリゴヌクレオチドのヌクレオシドの数が制限されている(範囲または特定の数に関わらず)実施形態において、当該化合物は、それにもかかわらず、さらに追加の他の置換を含有しても良い。たとえば、8〜30のヌクレオシドを含有するオリゴヌクレオチドとは、31のヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチドは除外されるが、別様に示されない限り、当該オリゴヌクレオチドは、たとえば1以上の結合基、末端基または他の置換をさらに含有しても良い。
ある特定の実施形態において、本発明のオリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、ヌクレオシド間連結モチーフ、核酸塩基修飾モチーフ、および全体の長さにより特徴付けられる。ある特定の実施形態において、そのようなパラメーターは、各々、互いに無関係である。ゆえに、gapmer糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間連結は、修飾されていても、されていなくても良く、および、糖修飾のgapmer修飾パターンに従っていなくても良い。ゆえに、糖−gapmerのウイング領域内のヌクレオシド間連結は、互いに同じであっても、異なっていても良く、および、gap領域のヌクレオシド間連結と同じであっても、異なっていても良い。同様に、そのような糖−gapmerオリゴヌクレオチドは、糖修飾のgapmerパターンとは関係なく、1以上の修飾核酸塩基を含有しても良い。当業者であれば、そのようなモチーフを組み合わせて、様々なオリゴヌクレオチドを作製することが出来ることを認識している(たとえば、以下の非限定的な表に開示される)。上述の非限定的な表から明らかであるが、ヌクレオシドモチーフにより規定される領域の長さと、連結モチーフのそれは、同じである必要はない。さらに解説すると(限定では決してない)、ヌクレオシドモチーフおよび配列モチーフを組み合わせた、5つの非限定的な例示を以下の表に示す。表の最初の列は、N1(5’末端の最初のヌクレオシド)〜N20(5’末端から20番目の位置)の位置の、ヌクレオシドおよび連結を列記している。ある特定の実施形態において、本発明のオリゴヌクレオチドは、20ヌクレオシドより長い(当該表は単なる例示である)。表のある位置は、その位置でオリゴヌクレオチドが、ヌクレオシドを有していないことを示す、ヌクレオシドまたは連結「無し」を列挙している。
列Aは、20の連結ヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを表し、ここで、当該オリゴヌクレオチドは、化学式I、II、III、IVまたはVの修飾5’末端ヌクレオシド;交互ヌクレオシドの領域;交互連結の領域;2つの3’末端MOEヌクレオシド(それら各々は、ウラシル塩基を含有する);および、3’末端に6つのホスホロチオエート連結の領域、を含有する。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、1以上の結合基の付着により修飾されている。概して、結合基は、付着したオリゴヌクレオチドの1以上の特性を改変する(限定されないが、薬力学特性、薬物動態特性、安定性、結合特性、吸収特性、細胞分布特性、細胞取込の特性、電荷、および、クリアランスが挙げられる)。結合基は、化学分野において日常的に用いられており、たとえばオリゴヌクレオチド等の親化合物に、直接、または、任意選択の結合連結部分もしくは結合基連結基を介して、連結されている。結合基としては、限定されないが、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン類、ポリアミド類、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コリンさん部分、葉酸、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリンおよび色素が挙げられる。ある特定の結合基は、たとえば:コレステロール部分(Letsinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 6553−6556)、コリン酸(Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Let., 1994, 4, 1053−1060)、チオエーテル(たとえば、ヘキシル−S−トリチルチオール)(Manoharan et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 1992, 660, 306−309; Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Let., 1993, 3, 2765−2770)、チオコレステロール(Oberhauser et al., Nucl. Acids Res., 1992, 20, 533−538)、脂肪族鎖(たとえば、do−デカン−ジオールまたはウンデシル残基)(Saison−Behmoaras et al., EMBO J., 1991, 10, 1111−1118; Kabanov et al., FEBS Lett., 1990, 259, 327−330; Svinarchuk et al., Biochimie, 1993, 75, 49−54)、リン脂質(たとえば、ジ−ヘキサデシル−rac−グリセロールまたはトリエチル−アンモニウム1,2−ジ−O−ヘキサデシル−rac−グリセロ−3−H−ホスホン酸)(Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3651−3654; Shea et al., Nucl. Acids Res., 1990, 18, 3777−3783)、ポリアミンもしくはポリエチレングリコール鎖(Manoharan et al., Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14, 969−973)、または、アダマンタン酢酸(Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3651−3654)、パルミチル部分(Mishra et al., Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1264, 229−237)または、オクタデシルアミンもしくはヘキシルアミノ−カルボニル−オキシコレステロール部分(Crooke et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 277, 923−937)、に従前から記載されている。
Po−ABABABAXABABABABABA−
ここで、
Aは、第一の型のヌクレオシドを表し;
Bは、第二の型のヌクレオシドを表し;および、
Xは、結合基が付着されるヌクレオシドを表す。
Pv−ABABABAXABABABABABA−
ここで、
5’末端の「Pv」は、5’−(E)−ビニルホスホン酸基、(PO(OH)2(CH=CH)−を示し;
Aは、第一の型のヌクレオシドを表し;
Bは、第二の型のヌクレオシドを表し;および、
Xは、結合基が付着されるヌクレオシドを表す。
Pv−CABABABAXABABABABABA−
ここで、
5’末端の「Pv」は、5’−(E)−ビニルホスホン酸基、(PO(OH)2(CH=CH)−を示し;
Aは、第一の型のヌクレオシドを表し;
Bは、第二の型のヌクレオシドを表し;
Cは、第一、第二、または第三の型のヌクレオシドを表し;および、
Xは、結合基が付着されるヌクレオシドを表す。
Pv−CXABABABAXABABABABABA−
ここで、
5’末端の「Pv」は、5’−(E)−ビニルホスホン酸基、(PO(OH)2(CH=CH)−を示し;
Aは、第一の型のヌクレオシドを表し;
Bは、第二の型のヌクレオシドを表し;
Cは、第一、第二、または第三の型のヌクレオシドを表し;および、
Xは、結合基が付着されるヌクレオシドを表す。
ある特定の実施形態において、結合基は、開裂可能な部分を含有する。ある特定の実施形態において、結合基は、1以上の開裂可能な結合を含有する。ある特定の実施形態において、結合基は、リンカーを含有する。ある特定の実施形態において、リンカーは、タンパク質結合部分を含有する。ある特定の実施形態において、結合基は、細胞標的部分(細胞標的基とも呼称される)を含有する。
ある特定の実施形態において、開裂可能な部分は、開裂可能な結合である。ある特定の実施形態において、開裂可能な部分は、開裂可能な結合を含有する。ある特定の実施形態において、結合基は、開裂可能な部分を含有する。ある特定のそのような実施形態において、開裂可能な部分は、アンチセンスオリゴヌクレオチドに付着する。そのような実施形態において、開裂可能な部分は、細胞標的部分に直接付着する。そのような実施形態において、開裂可能な部分は、結合リンカーに付着する。ある特定の実施形態において、開裂可能な部分は、リン酸またはホスホジエステルを含有する。ある特定の実施形態において、開裂可能な部分は、開裂可能なヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体である。ある特定の実施形態において、当該ヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体は、プリン、置換プリン、ピリミジンまたは置換ピリミジンから選択される任意選択的に保護された複素環塩基を含有する。ある特定の実施形態において、開裂可能な部分は、ウラシル、チミン、シトシン、4−N−ベンゾイルシトシン、5−メチルシトシン、4−N−ベンゾイル−5−メチルシトシン、アデニン、6−N−ベンゾイルアデニン、グアニン、および2−N−イソブチリルグアニンから選択される任意選択的に保護された複素環塩基を含有するヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、開裂可能な部分は、ホスホジエステル連結によりアンチセンスオリゴヌクレオチドの3’位に付着され、および、ホスホジエステルまたはホスホロチオエート連結によりリンカーに付着される、2’−デオキシヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、開裂可能な部分は、ホスホジエステル連結によりアンチセンスオリゴヌクレオチドの3’位に付着され、および、ホスホジエステルまたはホスホロチオエート連結によりリンカーに付着される、2’−デオキシアデノシンである。ある特定の実施形態において、開裂可能な部分は、ホスホジエステル連結によりアンチセンスオリゴヌクレオチドの3’位に付着され、および、ホスホジエステル連結によりリンカーに付着される、2’−デオキシアデノシンである。
ある特定の実施形態において、結合基はリンカーを含有する。そのような実施形態において、リンカーは、開裂可能な部分に共有結合されている。そのような実施形態において、リンカーは、アンチセンスオリゴヌクレオチドに共有結合されている。ある特定の実施形態において、リンカーは、細胞標的部分に共有結合されている。ある特定の実施形態において、リンカーはさらに、固形支持体への共有結合的な付着を含有している。ある特定の実施形態において、リンカーはさらに、タンパク質結合部分への共有結合的な付着を含有している。ある特定の実施形態において、リンカーはさらに、固形支持体への共有結合的な付着、および、タンパク質結合部分への共有結合的な付着を含有している。ある特定の実施形態において、リンカーは、係留リガンドの付着のための位置を複数含有している。ある特定の実施形態において、リンカーは、係留リガンドの付着のための位置を複数含有しているが、分枝基へは付着していない。ある特定の実施形態において、リンカーはさらに、1以上の開裂可能な結合を含有している。ある特定の実施形態において、結合基は、リンカーを含有していない。
ある特定の実施形態において、結合基は、細胞標的部分を含有している。ある特定のそのような細胞標的部分は、アンチセンス化合物の細胞取込を増加させる。ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、分枝基、1以上のテザー、および1以上のリガンドを含有する。ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、分枝基、1以上のテザー、1以上のリガンド、および1以上の開裂可能な結合を含有している。
ある特定の実施形態において、結合基は、分枝基および少なくとも2つの係留リガンドを含有する標的部分を含有する。ある特定の実施形態において、分枝基は、結合リンカーに付着する。ある特定の実施形態において、分枝基は、開裂可能な部分に付着する。ある特定の実施形態において、分枝基は、アンチセンスオリゴヌクレオチドに付着する。ある特定の実施形態において、分枝基は、リンカーおよび係留リガンドの各々に共有結合的に付着される。ある特定の実施形態において、分枝基は、アルキル、アミド、ジスルフィド、ポリエチレングリコール、エーテル、チオエーテル、およびヒドロキシルアミノ基から選択される基を含有する分枝した脂肪族基を含有する。ある特定の実施形態において、分枝基は、アルキル、アミド、およびエーテル基から選択される基を含有する。ある特定の実施形態において、分枝基は、アルキルおよびエーテル基から選択される基を含有する。ある特定の実施形態において、分枝基は、単環系または多環系を含有する。ある特定の実施形態において、分枝基は、1以上の開裂可能な結合を含有する。ある特定の実施形態において、結合基は、分枝基を含有しない。
ある特定の実施形態において、結合基は、分枝基に共有結合的に付着されたテザーを1以上含有する。ある特定の実施形態において、結合基は、連結基に共有結合的に付着されたテザーを1以上含有する。ある特定の実施形態において、各テザーは、アルキル、エーテル、チオエーテル、ジスルフィド、アミドおよびポリエチレングリコール基から選択される任意の組み合わせの1以上の基を含有する線形の脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、アルキル、置換アルキル、エーテル、チオエーテル、ジスルフィド、アミド、ホスホジエステルおよびポリエチレングリコール基から選択される1以上の基を任意の組み合わせで含有する線形の脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、アルキル、エーテル、およびアミド基から選択される1以上の基を任意の組み合わせで含有する線形の脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、アルキル、置換アルキル、ホスホジエステル、エーテルおよびアミド基から選択される1以上の基を任意の組み合わせで含有する線形の脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、アルキルおよびホスホジエステルから選択される1以上の基を任意の組み合わせで含有する線形の脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、少なくとも1つのリン連結基または中性連結基を含有する。
Z1は、C(=O)O−R2であり;
Z2は、H、C1−C6アルキルまたは置換C1−C6アルキルであり;
R2は、H、C1−C6アルキルまたは置換C1−C6アルキルであり;および、
各m1は、独立して、0〜20であり、ここで、少なくとも1つのm1は、各テザーに関し、0よりも大きい。
各m1は、独立して、0〜20であり、ここで、少なくとも1つのm1は、各テザーに関し、0よりも大きい。
ある特定の実施形態において、本開示は、リガンドを提供し、ここで、各リガンドは、テザーに共有結合的に付着されている。ある特定の実施形態において、各リガンドは、標的細胞上の受容体のうちの少なくとも1つの型に対する親和性を有するよう選択される。ある特定の実施形態において、哺乳類肝臓細胞の表面上の受容体の内の少なくとも1つの型に対する親和性を有するリガンドが選択される。ある特定の実施形態において、肝アシアロ糖タンパク質受容体(ASGP−R)に対する親和性を有するリガンドが選択される。ある特定の実施形態において、各リガンドは、炭水化物である。ある特定の実施形態において、各リガンドは、独立して、ガラクトース、N−アセチルガラクトースアミン(galactoseamine)、マンノース、グルコース、グルコサモン(glucosamone)、およびフコースから選択される。ある特定の実施形態において、各リガンドは、N−アセチルガラクトースアミン(GalNAc)である。ある特定の実施形態において、標的部分は、2〜6のリガンドを含有する。ある特定の実施形態において、標的部分は、3のリガンドを含有する。ある特定の実施形態において、標的部分は、3のN−アセチルガラクトースアミンリガンドを含有する。
Zは、Hまたは連結固形支持体であり;
Qは、アンチセンス化合物であり;
Xは、OまたはSであり;および、
Bxは、複素環塩基部分である。
Zは、Hまたは連結固形支持体であり;
Qは、アンチセンス化合物であり;
Xは、OまたはSであり;および、
Bxは、複素環塩基部分である。
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、アンチセンス化合物である。当該アンチセンス化合物は、標的核酸にハイブリダイズすることができ、それによって、少なくとも1つのアンチセンス活性を生じさせる。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、1以上の標的核酸に特異的にハイブリダイズする。ある特定の実施形態において、特異的にハイブリダイズする化合物は、特異的なハイブリダイゼーションが望ましい条件下(たとえば、in vivo用途または治療用途に対しては生理学的条件下、および、in vitroアッセイの場合、アッセイが行われる条件下)で、ハイブリダイゼーションを可能にし、アンチセンス活性をもたらすのに十分な標的核酸に対する相補性を有し、および、非標的核酸配列に対する非特異的なハイブリダイゼーションが回避される、または減少するような、任意の非標的核酸に対する不十分な相補性を有する領域を含有する核酸塩基配列を有している。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、標的部分と非標的部分の間で選択的である(たとえば、標的部分と非標的部分の両方が、標的配列を含有しているとしても)。そのような実施形態において、選択性は、他と比較した場合の、ある核酸分子の標的領域へのアクセスのしやすさから生じ得る。
ある特定の実施形態において、本発明のオリゴヌクレオチドは、一本鎖アンチセンス化合物としての用途に特に適している。ある特定のそのような実施形態において、当該オリゴヌクレオチドは、一本鎖RNAi化合物である。ある特定の実施形態において、当該オリゴヌクレオチドは、ssRNAまたはマイクロRNAの模倣物である。本明細書に記載される、ある5’末端ヌクレオシドは、そのような一本鎖オリゴヌクレオチドにおける使用に適している。ある特定の実施形態において、当該5’末端ヌクレオシドは、5’リン部分を安定化する。ある特定の実施形態において、本発明の5’末端ヌクレオシドは、ヌクレアーゼ抵抗性である。ある特定の実施形態において、本発明のモチーフは、一本鎖オリゴヌクレオチドにおける使用に特に適している。一本鎖RNAi化合物に関するさらなる解説に関しては、たとえば、WO 2010/048585、WO2010/048549、および、PCT/US2011/033968を参照のこと。
ある特定の実施形態において、本明細書に開示される結合基は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、一本鎖RNAi化合物、または二本鎖RNAi化合物上のヌクレオシドに、当該ヌクレオシドの2’、3’または5’位で結合されている。ある特定の実施形態において、結合化合物は、以下の構造を有し:
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチド、一本鎖RNAi化合物、または、二本鎖RNAi化合物から選択され;
Bは、開裂可能な部分であり、
Cは、結合リンカーであり、
Dは、分枝基であり、
各Eは、テザーであり;
各Fは、リガンドであり;および、
qは、1〜5の間の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチド、一本鎖RNAi化合物、または、二本鎖RNAi化合物から選択され;
Cは、結合リンカーであり、
Dは、分枝基であり、
各Eは、テザーであり;
各Fは、リガンドであり;および、
qは、1〜5の間の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチド、一本鎖RNAi化合物、または、二本鎖RNAi化合物から選択され;
Bは、開裂可能な部分であり、
Cは、結合リンカーであり、
各Eは、テザーであり;
各Fは、リガンドであり;および、
qは、1〜5の間の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチド、一本鎖RNAi化合物、または、二本鎖RNAi化合物から選択され;
Cは、結合リンカーであり、
各Eは、テザーであり;
各Fは、リガンドであり;および、
qは、1〜5の間の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチド、一本鎖RNAi化合物、または、二本鎖RNAi化合物から選択され;
Bは、開裂可能な部分であり、
Dは、分枝基であり、
各Eは、テザーであり;
各Fは、リガンドであり;および、
qは、1〜5の間の整数である。
Dは、分枝基であり、
各Eは、テザーであり;
各Fは、リガンドであり;および、
qは、1〜5の間の整数である。
a.アポリポタンパク質C−III(ApoCIII)
ある特定の実施形態において、結合アンチセンス化合物は、GENBANK(登録商標)、アクセッション番号NT_033899.8(核酸塩基20262640〜20266603を切り取られた)の配列を含有するApoCIII核酸(配列番号1として本明細書に組み込まれる)を標的とする。ある特定の実施形態において、結合アンチセンス化合物は、配列番号1に対し、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%の相補性である。
ある特定の実施形態において、本発明により、対象におけるApoCIIIの発現を調節するための、ApoCIII核酸を標的とした結合アンチセンス化合物を使用する方法が提供される。ある特定の実施形態において、ApoCIIIの発現は減少する。
ある特定の実施形態において、結合アンチセンス化合物は、hApoCIII(配列番号2)のコード領域および非コード領域を標的とした二本鎖siRNA(ds−siRNA)化合物を含有する。ある特定の実施形態において、結合アンチセンス化合物は、hApoCIII(配列番号2)のコード領域および非コード領域を標的とし、GalNAc結合基に付着された二本鎖siRNA(ds−siRNA)を含有する。ある特定の実施形態において、GalNAc結合基は、二本鎖siRNAのセンス鎖の3’末端で共有結合的に付着されている。ある特定の実施形態において、GalNAc結合基は、二本鎖siRNAのセンス鎖の5’末端で共有結合的に付着されている。ある特定の実施形態において、hApoCIIIを標的とした、結合ds−siRNA化合物は、GalNAc結合基の付着と共に、公開PCT出願WO2012/177947(本明細書に、参照により援用される)に記述される、以下の表16のds−siRNA化合物の核酸塩基配列および修飾を有する。当該ds−siRNAは、公開PCT出願WO2012/177947に開示される手順を用いて作製することができ、および、GalNAc結合基は、実施例11に記述されるように、または、当分野公知の手順を介して、作製することができる。「hApoCIIIを標的とする、GalNAc結合基が付着した修飾ds−siRNA」と題された、以下の表において、小文字の「g」、「a」、「u」および「c」は、2’−O−メチルヌクレオシドを表し;2つのヌクレオシドの間の小文字の「s」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結を示し;小文字の「dT」は、2’−デオキシチミジンヌクレオシドを表し;および、「Gf」、「Af」、「Uf」および「Cf」は、2’−フルオロヌクレオシドを表す。
ある特定の実施形態において、1以上のアンチセンス化合物を含有する医薬組成物が本明細書において提供される。ある特定の実施形態において、そのような医薬組成物は、適切に薬学的に受容可能な希釈物質または担体を含有する。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、滅菌生理食塩水溶液および1以上のアンチセンス化合物を含有する。ある特定の実施形態において、そのような医薬組成物は、滅菌生理食塩水溶液および1以上のアンチセンス化合物からなる。ある特定の実施形態において、滅菌生理食塩水は、医薬グレードの生理食塩水である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、1以上のアンチセンス化合物および滅菌水を含有する。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、1以上のアンチセンス化合物および滅菌水からなる。ある特定の実施形態において、当該滅菌生理食塩水は、医薬グレードの水である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、1以上のアンチセンス化合物およびリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を含有する。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、1以上のアンチセンス化合物および滅菌リン酸緩衝生理食塩水(PBS)からなる。ある特定の実施形態において、当該滅菌生理食塩水は、医薬グレードのPBSである。
本明細書に開示されるある特定の化合物、組成物および方法が、ある特定の実施形態に従い具体的に記載されたが、以下の実施例は、本明細書に開示される化合物を解説する目的のためにのみ提示されており、本明細書に開示される化合物を限定する意図はない。本出願において列挙される各参照文献、GenBankアクセッション番号等は、その全体で参照により本明細書に援用される。
本明細書に開示されるある特定の化合物、組成物および方法は、ある特定の実施形態に従い具体的に記載されたがが、以下の実施例は、本明細書に開示される化合物を解説する目的のためにのみ提示されており、本明細書に開示される化合物を限定する意図はない。本出願において列挙される、または言及される特許、特許出願、印刷公開文献、および他の公開書面は、その全体で参照により本明細書に援用される。
化合物1を、米国特許第5,969,116号に公開されている手順に従い作製した。塩化ベンゾイル(5.6mL、48.5mmol)を、ピリジン(100mL)中のヌクレオシド化合物1(25g、40.5mmol)の溶液に添加した。室温で3時間攪拌した後、さらに塩化ベンゾイル(2.5mL)を反応物に添加した。さらに60分後、反応物を水で反応停止処理し、次いで、酢酸エチルと水の間で分離させた。有機層を、水、ブラインでさらに洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、粗ベンゾイル保護ヌクレオシドを得、さらなる保護をいずれも行わずに使用した。
ジメチルスルホキシド(48mL)中の化合物2(2.0g、4.8mmol)とトリフルオロ酢酸ピリジニウム(0.92g、4.8mmol)の溶液にジシクロヘキシルカルボジミド(1.5g、7.2mmol)を添加し、反応混合物を室温で6時間攪拌させた。別のフラスコ中で、カリウムtert−ブトキシド(THFに溶解した1M溶液の10ml)の溶液を、THF(20mL)中のテトラエチルメチレンジホスホン酸の溶液(2.4mL、9.6mmol)に添加した。室温で10分間攪拌した後、このフラスコを氷浴で冷却し、DMSO溶液を、カニューレを介して添加した。室温で2時間攪拌した後、反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製(シリカゲル、ジクロロメタンに溶解した20〜40%アセトンで溶出)により、ビニルヌクレオシド化合物3(1.25g、47%)を得た。
メタノール(2mL)に溶解したビニルヌクレオシド化合物3(110mg、0.2mmol)と7Nアンモニアの溶液を、室温で6時間熟成させ、溶媒をロータリーエバポレーター上で除去した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンに溶解した70〜90%アセトンで溶出)により残留物を精製し、化合物4(84mg、95%)を得た。
(2−シアノエトキシ)−テトライソピロピルホスホルジアミダイト(0.084mL、0.28mmol)を、ジメチルホルムアミド(1mL)中の化合物4(84mg、0.19mmol)、テトラゾール(12mg、0.15mmol)およびN−メチルイミダゾール(1滴)の溶液に添加した。室温で3時間攪拌した後、反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層をブライン(2x)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中の2〜4%メタノールで溶出)による精製を行い、化合物5(113mg、90%)を得た。
別様に指定されない限り、ss−siRNAを合成するために用いられる全ての試薬および溶液は、市販品を購入した。標準的なホスホラミダイトおよび固形支持体を、A、U、G、meCおよびC残基の組み込みに用いた。無水アセトニトリル(CH3CN)中の2’−Fおよび2’−O−Meホスホラミダイトの0.1M溶液と共に、無水CH3CN中の30%ジクロロメタン(CH2Cl2)中の2’−O−MOE−5’−ビニルホスホン酸3’ホスホラミダイトおよび2’−C16−5’ビニルホスホン酸3’−ホスホラミダイトを、合成に用いた。ss−siRNAは、VIMAD UnyLinker(登録商標)固形支持体上で合成され、適切な量の固形支持体を、合成用カラムにパッケージした。トルエン中のジクロロ酢酸(6%)を、脱トリチル化試薬として用いた。CH3CN中のN−メチルイミダゾールまたは1H−テトラゾールの存在下で、4,5−ジシアノイミダゾールをカップリングステップの間の活性化剤として用いた。ss−siRNAの合成は、AKTAOligopilot合成器(GE Healthcare Bioscience)またはABI394合成器(Applied Biosystems)のいずれか上で、後述の手順を用いて、2〜200μmolのスケールで行った。
一連の修飾ss−siRNAを、ヒトApoCIII(hApoCIII)のコード領域および非コード領域を標的とするよう設計し、および、in vitroでhApoCIIIを減少させる阻害効果に関してスクリーニングした。合成を容易にするため、これらの修飾ss−siRNAは、5’末端に5’リン酸を導入することにより設計された。
表2のss−siRNA(各々、hApoCIIIを標的としている)を数種、選択し、さらに、in vitroにおけるhApoCIII発現の阻害能力に関する用量応答性実験で評価した。
さらなるss−siRNAを、前述のスクリーニングから特定された親化合物、ISIS572735および572746(表1を参照)を基にして設計した。新たに設計されたss−siRNAは、1位に5’−ビニルホスホン酸−2’−MOE、5’−ホスホン酸−2’−C16結合基、または、8位に2’−C16と共に5’−ビニルホスホン酸−2’−MOEを含有する。ss−siRNAを検証し、肝細胞におけるhApoCIIIの阻害に関する用量応答性実験で評価した。ISIS572735および572746を、比較実験に含めた。
ISIS594230、594231、594232、および、594290(各々、ヒトApoCIIIを標的としている。上記の表1に記述)を別々に検証し、hApoCIIIトランスジェニックマウスにおけるhApoCIII阻害に関し評価した。
オスのヒトApoCIIIトランスジェニックマウスを、12時間の明/暗サイクル、不断給餌のTeklad実験動物用餌で維持した。実験を開始する前に、少なくとも7日間、研究施設内で動物を順応させた。ss−siRNAは、PBS中で調製され、0.2ミクロンのフィルターでろ過して滅菌した。ss−siRNAは、注射のために0.9%PBSに溶解させた。
マウスの肝臓におけるApoCIIIのmRNAのレベルを、標準的なプロトコールに従い、リアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量試薬(Molecular Probes, Inc. Eugene, OR)を用いて測定した。ApoCIIIのmRNAレベルを、PBS処置対照に対する標準化の前に、トータルRNA(Ribogreenを使用)と比較して決定した。以下の結果は、PBS処置対照に対して正規化された、各処置群に対するApoCIIIのmRNAレベルの平均パーセントとして締め示されており、「%PBS」として表示されている。ss−siRNAの半数効果量(ED50)は、標準的な方法を用いて測定され、以下の表7に示されている。「N/A」は、適用外であることを示す。
血漿ApoCIIIタンパク質分析を、(発行される前、2013年3月29日にオンライン公開)に報告される方法を用いて測定した。
ss−siRNAのPKもまた評価した。肝臓試料を標準的なプロトコールを用いて細分化し、抽出した。試料を、IP−HPLC−MSを利用したMSD1上で解析した。全長ss−siRNAの組織レベル(μg/g)が測定され、結果は表15に示されている。「N/A」は適用外であることを示す。
表16に記述されているオリゴヌクレオチドを、マウスにおけるPTEN阻害に関し、検証し、評価した。野生型マウスに、表16に記述されるオリゴヌクレオチド、または対照として生理食塩水を、2日間、1日に2回、皮下注射した。各処置群は、4匹の動物から構成された。ISIS116847および522247の各投与量は、25mg/kg(総量で100mg/kg)。ISIS691564の各投与量は、2.5mg/kg(総量で、10mg/kg)、または、7.5mg/kg(総量で30mg/kg)のいずれかであった。最後の投与から48時間後、マウスを殺処分し、肝臓と腎臓を採取した。
Apo−CIIIを標的とするGalNAc結合ss−siRNAは、上述の実施例11に記述される手順に従い作製された。GalNAc結合基を含有しない類似のss−siRNAおよびgapmerもまた、対照として作製された(表19を参照)。
表19の修飾ss−siRNAおよびgapmer(各々、hApoCIIIを標的とする)を、in vitroにおけるhApoCIII発現の阻害能力に関し、用量応答性実験において評価した。
表19に記述されるオリゴヌクレオチドを、マウスにおいて、Apo−CIII阻害に関し検証し、評価した。トランスジェニックマウスに、表19に記述されるオリゴヌクレオチド、または、対照として生理食塩水を皮下注射した。各処置群は、4匹の動物から構成された。ISIS304801で処置された各処置動物群は、3、10、または30mg/kgのいずれかの単回投与を受けた。ISIS594230で処置された各処置動物群は、以下の投与を受けた:(1)10mg/kgの単回投与として投与された、10mg/kgの投与量;(2)25mg/kgの単回投与として投与された、25mg/kgの投与量;(3)2日間、1日に2回投与された、25mg/kgの連続投与として投与された、100mg/kgの投与量(総量として100mg/kg);(4)6日間、1日に2回投与された、25mg/kgの連続投与として投与された、300mg/kgの投与量(総量として300mg/kg)。ISIS722060を投与された各処置動物群は、1、3、10、30または90mg/kgのいずれかの単回投与を受けた。
[態様1]
13〜30の連結ヌクレオシドからなる一本鎖オリゴヌクレオチドを含有し、標的核酸の標的領域内の等長部分に相補的な、少なくとも8の連続した核酸塩基を含有する核酸塩基配列を有する化合物であって、ここで、前記一本鎖オリゴヌクレオチドの5’末端ヌクレオシドは、安定化リン酸部分および、前記5’末端ヌクレオシドを、前記オリゴヌクレオチドの残りの部分へと連結させる、ヌクレオシド間連結基を含有する、前記化合物。
[態様2]
前記標的核酸が、アポリポタンパク質C−III転写物である、態様1に記載の化合物。
[態様3]
前記化合物が、結合基を含有する、態様1または2に記載の化合物
[態様4]
前記結合基が、前記オリゴヌクレオチドに共有結合的に付着されている、態様3に記載の化合物。
[態様5]
前記結合基が、前記オリゴヌクレオチドの5’末端から、1、2、3、4、6、7、8、9、18、19、20、または21位のヌクレオシド、または、前記オリゴヌクレオチドの3’末端から、1、2、3、12、13、14、15、17、18、19、20、または21位のヌクレオシドで、前記オリゴヌクレオチドに付着されている、態様1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
[態様6]
前記結合基が、前記オリゴヌクレオチドの5’末端から1位のヌクレオシドで、オリゴヌクレオチドに付着されている、態様1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
[態様7]
前記結合基が、前記オリゴヌクレオチドの5’末端から8位のヌクレオシドで、オリゴヌクレオチドに付着されている、態様1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
[態様8]
前記アポリポタンパク質C−III転写物が、配列番号1に記述される核酸塩基配列を含有する、実施形態1〜7のいずれか1つに記載の化合物。
[態様9]
前記アポリポタンパク質C−III転写物が、配列番号2に記述される核酸塩基配列を含有する、実施形態1〜8のいずれか1つに記載の化合物。
[態様10]
前記相補的な領域が、アポリポタンパク質C−III転写物の標的配列内の等長部分に相補的な、少なくとも10の連続的な核酸塩基を含有する、態様1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
[態様11]
前記相補的な領域が、アポリポタンパク質C−III転写物の標的配列内の等長部分に相補的な、少なくとも12の連続的な核酸塩基を含有する、態様1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
[態様12]
前記相補的な領域が、アポリポタンパク質C−III転写物の標的配列内の等長部分に相補的な、少なくとも14の連続的な核酸塩基を含有する、態様1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
[態様13]
前記相補的な領域が、アポリポタンパク質C−III転写物の標的配列内の等長部分に相補的な、少なくとも16の連続的な核酸塩基を含有する、態様1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
[態様14]
前記相補的な領域が、アポリポタンパク質C−III転写物の標的配列内の等長部分に相補的な、少なくとも18の連続的な核酸塩基を含有する、態様1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
[態様15]
前記一本鎖オリゴヌクレオチドの5’末端ヌクレオシドが、化学式I:
ここで:
T1は、リン部分であり;
T2は、化学式Iの5’末端ヌクレオシドを、前記オリゴヌクレオチドの残りの部分に連結するヌクレオシド間連結基であり;
Aは、以下:
Q1およびQ2は、それぞれ、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C2−C6アルキニル、および、N(R3)(R4)であり;
Q3は、O、S、N(R5)、およびC(R6)(R7)から選択され;
R3、R4、R5、R6、および、R7のそれぞれは、独立して、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、および、C1−C6アルコキシから選択され;
M3は、O、S、NR14、C(R15)(R16)、C(R15)(R16)C(R17)(R18)、C(R15)=C(R17)、OC(R15)(R16)、およびOC(R15)(Bx2)から選択され;
R14は、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、および、置換C2−C6アルキニルから選択され;
R15、R16、R17およびR18は、それぞれ、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、および置換C2−C6アルキニルから選択され;
もしBx2が存在する場合、Bx2は、核酸塩基であり、および、Bx1は、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、および置換C2−C6アルキニルから選択され;
もしBx2が存在しない場合、Bx1は、核酸塩基であり;
J4、J5、J6およびJ7の各々は、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、および置換C2−C6アルキニルから選択されるか;
または、J4は、J5またはJ7のうちの1つと橋を形成し、ここで、前記橋は、O、S、NR19、C(R20)(R21)、C(R20)=C(R21)、C[=C(R20)(R21)]およびC(=O)、から選択される1〜3の連結ビラジカル基を含有し、ならびに、J5、J6およびJ7 のうちの他の2つは、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、および置換C2−C6アルキニルから選択され;
R19、R20およびR21の各々は、独立して、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、または、置換C2−C6アルキニルから選択され;
Gは、H、OH、ハロゲン、O−[C(R8)(R9)]n−[(C=O)m−X1]j−Z、および結合基から選択され;
R8およびR9の各々は、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、および置換C1−C6アルキルから選択され;
X1は、O、SまたはN(E1)であり;
Zは、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C2−C6アルキニル、および、N(E2)(E3)から選択され;
E1、E2およびE3は、各々、独立して、H、C1−C6アルキル、および、置換C1−C6アルキルから選択され;
nは、1〜6であり;
mは、0または1であり;
jは、0または1であり;
もし、jが1である場合、Zは、ハロゲンおよびN(E2)(E3)以外であり;
各置換された基は、ハロゲン、OJ1、N(J1)(J2)、=NJ1、SJ1、N3、CN、OC(=X2)J1、OC(=X2)N(J1)(J2)、および、C(=X2)N(J1)(J2)から独立して選択される、任意選択的に保護された置換基を1以上含有し;
X2は、O、S、または、NJ3であり;ならびに、
各J1、J2およびJ3は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択される、前記化合物。
[態様16]
M3は、O、CH=CH、OCH2、および、OC(H)(Bx2)から選択される、態様15に記載の化合物。
[態様17]
M3は、Oである、態様15に記載の化合物。
[態様18]
J4、J5、J6、および、J7の各々は、Hである、態様15〜17のいずれか1項に記載の化合物。
[態様19]
J4は、J5またはJ7のいずれかと橋を形成する、態様15〜18のいずれか1項に記載の化合物。
[態様20]
Aは、以下の化学式:
Q1およびQ2は、それぞれ、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、および、置換C1−C6アルコキシから選択される、態様15〜19のいずれか1項に記載の化合物。
[態様21]
Q1およびQ2の各々は、Hである、態様20に記載の化合物。
[態様22]
Q1およびQ2は、それぞれ、独立して、Hおよびハロゲンから選択される、態様20に記載の化合物。
[態様23]
Q1およびQ2のうちの1つがHであり、Q1およびQ2のうちの他方は、F、CH3、または、OCH3である、態様20に記載の化合物。
[態様24]
T1が、以下の化学式:
RaおよびRcは、それぞれ、保護ヒドロキシル、保護チオール、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、保護アミノ、または置換アミノから独立して選択され;ならびに、
Rbは、OまたはSである、態様15〜23のいずれか1項に記載の化合物。
[態様25]
RbはOであり、RaおよびRcは、それぞれ、独立して、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2から選択される、態様24に記載の化合物。
[態様26]
Gが、ハロゲン、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、OCH2CH3、O(CH2)2F、OCH2CHF2、OCH2CF3、OCH2−CH=CH2、O(CH2)2−OCH3、O(CH2)2−SCH3、O(CH2)2−OCF3、O(CH2)3−N(R10)(R11)、O(CH2)2−ON(R10)(R11)、O(CH2)2−O(CH2)2−N(R10)(R11)、OCH2C(=O)−N(R10)(R11)、OCH2C(=O)−N(R12)−(CH2)2−N(R10)(R11)、および、O(CH2)2−N(R12)−C(=NR13)[N(R10)(R11)]から選択され;ここで、R10、R11、R12、および、R13は、それぞれ、独立して、HまたはC1−C6アルキルである、態様15〜25のいずれか1項に記載の化合物。
[態様27]
Gが、ハロゲン、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH2−CH=CH2、O(CH2)2−OCH3、O(CH2)2−O(CH2)2−N(CH3)2、OCH2C(=O)−N(H)CH3、OCH2C(=O)−N(H)−(CH2)2−N(CH3)2、および、OCH2−N(H)−C(=NH)NH2から選択される、態様15〜26のいずれか1項に記載の化合物。
[態様28]
Gが、F、OCH3、および、O(CH2)2−OCH3から選択される、態様15〜27のいずれか1項に記載の化合物。
[態様29]
Gが、O(CH2)2−OCH3である、態様28に記載の化合物。
[態様30]
Gが、結合基である、態様15〜25のいずれか1項に記載の化合物。
[態様31]
前記結合基の結合部分が、コレステロール、パルミチル、ステアロイル、リトコール−オレイル、C22アルキル、C20アルキル、C16アルキル、C18アルキル、および、C10アルキルから選択される、態様30に記載の化合物。
[態様32]
前記結合基が、C16アルキルを含有する、態様31に記載の化合物。
[態様33]
前記結合基が、リンカーを含有する、態様30〜32のいずれか1項に記載の化合物。
[態様34]
前記リンカーが、ヘキサンアミド、8−アミノ−3,6−ジオキサオクタン酸(ADO)、スクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート(SMCC)、6−アミノヘキサン酸(AHEXまたはAHA)、置換C1−C10アルキル、置換または非置換C2−C10アルケニル、および、置換または非置換C2−C10アルキニルから選択される、態様33に記載の化合物。
[態様35]
前記核酸塩基が、修飾核酸塩基である、態様15〜34のいずれか1項に記載の化合物。
[態様36]
前記核酸塩基が、ピリミジン、置換ピリミジン、プリンまたは置換プリンである、態様15〜35のいずれか1項に記載の化合物。
[態様37]
前記核酸塩基が、ウラシル、チミン、シトシン、5−メチルシトシン、アデニンまたはグアニンである、態様15〜36のいずれか1項に記載の化合物。
[態様38]
前記一本鎖オリゴヌクレオチドの5’末端ヌクレオシドが、化学式III:
[態様39]
Aが、以下の化学式:
Q1およびQ2は、それぞれ、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、および、置換C1−C6アルコキシから選択される、態様38に記載の化合物。
[態様40]
Q1およびQ2は、それぞれ、独立して、H、F、CH3、および、OCH3でから選択される、態様39に記載の化合物。
[態様41]
前記5’末端ヌクレオシドが、化学式V:
Bxが、ウラシル、チミン、シトシン、5−メチルシトシン、アデニン、およびグアニンから選択され;
T2が、化学式Vの化合物を、前記オリゴヌクレオチドの残りの部分に連結する、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結基であり;ならびに、
Gは、ハロゲン、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH2−CH=CH2、O(CH2)2−OCH3、O(CH2)2−O(CH2)2−N(CH3)2、OCH2C(=O)−N(H)CH3、OCH2C(=O)−N(H)−(CH2)2−N(CH3)2、OCH2−N(H)−C(=NH)NH2および結合基から選択される、態様15〜40のいずれか1項に記載の化合物。
[態様42]
前記オリゴヌクレオチドの残りの部分は、RNA様ヌクレオシドを少なくとも1つ含有する、態様1〜41のいずれか1項に記載の化合物。
[態様43]
実質的に、前記オリゴヌクレオチドの残りの部分の各ヌクレオシドは、RNA様ヌクレオシドである、態様42に記載の化合物。
[態様44]
前記オリゴヌクレオチドの残りの部分の各ヌクレオシドが、RNA様ヌクレオシドである、態様43に記載の化合物。
[態様45]
各RNA様ヌクレオシドが、独立して、2’−endo フラノシルヌクレオシド、および代用RNAヌクレオシドから選択される、態様42〜44のいずれか1項に記載の化合物。
[態様46]
各RNA様ヌクレオシドが、2’−endo フラノシルヌクレオシドである、態様45に記載の化合物。
[態様47]
各RNA様ヌクレオシドが、2’−F、2’−MOE、2’−OMe、LNA、F−HNA、および、cEtから選択される、態様46に記載の化合物。
[態様48]
前記オリゴヌクレオチドの残りの部分が、以下の糖モチーフ:
−[(A)x−(B)y−(A)z]q−、
を有する領域を少なくとも1つ含有する、態様1〜47のいずれか1項に記載の化合物であって、
ここで、
Aは、第一の型の修飾ヌクレオシドであり、
Bは、第二の型の修飾ヌクレオシドであり、
各x、および各yは、独立して、1または2であり;
zは、0または1であり;
qは、1〜15である、前記化合物。
[態様49]
前記オリゴヌクレオチドの残りの部分が、以下の糖モチーフ:
−[(A)x−(B)y−(A)z]q−、
を有する領域を少なくとも1つ含有する、態様1〜47のいずれか1項に記載の化合物であって、
ここで、
Aは、第一の型の修飾ヌクレオシドであり、
Bは、第二の型の修飾ヌクレオシドであり、
各x、および各yは、独立して、1または2であり;
zは、0または1であり;
qは、1〜15である、前記化合物。
[態様50]
前記オリゴヌクレオチドの残りの部分が、以下の糖モチーフ:
−[(A)x−(A)y−(A)z]q−、
を有する領域を少なくとも1つ含有する、態様1〜49のいずれか1項に記載の化合物であって、
ここで、
Aは、修飾ヌクレオシドであり、
各x、および各yは、独立して、1または2であり;
zは、0または1であり;
qは、1〜15である、前記化合物。
[態様51]
前記オリゴヌクレオチドの残りの部分が、以下の糖モチーフ:
−[(B)x−(B)y−(B)z]q−、
を有する領域を少なくとも1つ含有する、態様1〜49のいずれか1項に記載の化合物であって、
ここで、
Bは、修飾ヌクレオシドであり、
各x、および各yは、独立して、1または2であり;
zは、0または1であり;
qは、1〜15である、前記化合物。
[態様52]
Aが、2’−F、2’−OMe、およびF−HNAから選択される修飾ヌクレオシドである、態様50または51のいずれかに記載の化合物。
[態様53]
Bが、2’−F、2’−OMe、およびF−HNAから選択される修飾ヌクレオシドである、態様50または51のいずれかに記載の化合物。
[態様54]
前記第一の型の修飾および前記第二の型の修飾が、2’−F、2’−OMe、および、F−HNAから選択される、態様48〜53のいずれか1項に記載の化合物。
[態様55]
前記第一の型の修飾が、2’−Fであり、および、前記第二の型の修飾が、2’−OMeである、態様48〜53のいずれか1項に記載の化合物。
[態様56]
前記第一の型の修飾が、2’−OMeであり、および、前記第二の型の修飾が、2’−Fである、態様48〜53のいずれか1項に記載の化合物。
[態様57]
各xおよび各yが1である、態様48〜56のいずれか1項に記載の化合物。
[態様58]
前記オリゴヌクレオチドの残りの部分が、各々が同じ糖修飾を含有している、1〜4の3’末端ヌクレオシドを含有し、ここで、前記1〜4の3’末端ヌクレオシドの糖修飾は、直隣接するヌクレオシドの糖修飾とは異なっている、態様1〜57のいずれか1項に記載の化合物。
[態様59]
前記3’末端ヌクレオシドは、それぞれ、2’−MOEヌクレオシドである、態様58に記載の化合物。
[態様60]
2つの3’末端ヌクレオシドを含有する、態様58または59のいずれかに記載の化合物。
[態様61]
少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間連結を含有する、態様1〜60のいずれか1項に記載の化合物。
[態様62]
ヌクレオシド間連結の各々が、ホスホロチオエートおよびホスホジエステルから選択される、態様61に記載の化合物。
[態様63]
前記6〜10の最も3’のヌクレオシド間連結の各々が、ホスホロチオエート連結である、態様61または62のいずれかに記載の化合物。
[態様64]
最も5’のヌクレオシド間連結が、ホスホロチオエート連結である、態様61〜63のいずれか1項に記載の化合物。
[態様65]
交互連結の領域を含有する、態様61〜64のいずれか1項に記載の化合物。
[態様66]
以下のモチーフ:
(化学式I、IIIまたはVのヌクレオシド)−s−(A−s−B−o−A)x(−s−B)Y、
を有する5’領域を含有する態様1〜65のいずれか1項に記載の化合物であって、
ここで:
Aは、第一の型のヌクレオシドであり;
Bは、第二の型のヌクレオシドであり;
sは、ホスホロチオエート連結であり;
oは、ホスホジエステル連結であり;
Xは、1〜8であり;および、
Yは、1または0である、前記化合物。
[態様67]
以下のモチーフ:
−(A−s−B−s−A)z(−s−B)q−s−(D)−(s−D)r
を有する3’領域を含有する態様1〜66のいずれか1項に記載の化合物であって、
ここで:
sは、ホスホロチオエート連結であり;
Aは、第一の型のヌクレオシドであり;
Bは、第二の型のヌクレオシドであり;
Dは、第三の型のヌクレオシドであり;
Zは、1〜5であり;
qは、1または0であり;および、
rは、0〜3である、前記化合物。
[態様68]
Aは、2’−Fヌクレオシドである、態様66または67のいずれか1項に記載の化合物。
[態様69]
Bは、2’−OMeヌクレオシドである、態様66〜68のいずれか1項に記載の化合物。
[態様70]
Dは、2’−MOEヌクレオシドである、態様67〜69のいずれか1項に記載の化合物。
[態様71]
前記オリゴヌクレオチドが、ハイブリダイズ領域および3’末端領域を含有し、ここで、前記ハイブリダイズ領域は、ヌクレオシドAおよびBを含有し、ならびに、前記末端領域は、ヌクレオシドDを含有し、ここで、前記ハイブリダイズ領域は、アポリポタンパク質 CIII転写物の標的領域に対し相補的である、態様67〜70のいずれか1項に記載の化合物。
[態様72]
以下のモチーフ
(化学式Vのヌクレオシド)−s−A−s−B−o−A−s−B−o−A−s−B−o−A−s−B−o−A−s−B−o−A−s−B−o−A−s−B−s−A−s−B−s−A−s−B−s−D−s−D−s、
を含有する態様1〜65のいずれか1項に記載の化合物であって、
ここで:
sは、ホスホロチオエート連結であり;
Aは、第一の型のヌクレオシドであり;
Bは、第二の型のヌクレオシドであり;
Dは、第三の型のヌクレオシドである、前記化合物。
[態様73]
以下のモチーフ
(化学式Vのヌクレオシド)−s−A−s−B−o−A−s−B−o−A−s−B−o−A−s−B−o−A−s−B−o−A−s−B−o−A−s−B−s−A−s−B−s−A−s−B−s−D−s−D−s、
からなる態様1〜65のいずれか1項に記載の化合物であって、
ここで:
sは、ホスホロチオエート連結であり;
Aは、第一の型のヌクレオシドであり;
Bは、第二の型のヌクレオシドであり;
Dは、第三の型のヌクレオシドである、前記化合物。
[態様74]
以下のモチーフ
(化学式Vのヌクレオシド)−s−A−s−B−o−A−s−B−o−A−s−B−o−A−s−B−o−A−s−B−o−A−s−B−o−A−s−B−s−A−s−B−s−A−s−B−s−D−s−D−s−X、
を含有する態様1〜65のいずれか1項に記載の化合物であって、
ここで:
sは、ホスホロチオエート連結であり;
Aは、第一の型のヌクレオシドであり;
Bは、第二の型のヌクレオシドであり;
Dは、第三の型のヌクレオシドであり;および、
Xは、結合基である、前記化合物。
[態様75]
以下のモチーフ
(化学式Vのヌクレオシド)−s−A−s−B−o−A−s−B−o−A−s−B−o−A−s−B−o−A−s−B−o−A−s−B−o−A−s−B−s−A−s−B−s−A−s−B−s−D−s−D−s−X、
からなる態様1〜65のいずれか1項に記載の化合物であって、
ここで:
sは、ホスホロチオエート連結であり;
Aは、第一の型のヌクレオシドであり;
Bは、第二の型のヌクレオシドであり;
Dは、第三の型のヌクレオシドであり;および、
Xは、結合基である、前記化合物。
[態様76]
Aは、2’−Fヌクレオシドである、態様72〜75のいずれか1項に記載の化合物。
[態様77]
Bは、2’−OMeヌクレオシドである、態様72〜76のいずれか1項に記載の化合物。
[態様78]
Dは、2’−MOEヌクレオシドである、態様72〜77のいずれか1項に記載の化合物。
[態様79]
前記オリゴヌクレオチドが、アポリポタンパク質C−III転写物の標的領域に対して、2つのミスマッチを有する、態様1〜75のいずれか1項に記載の化合物。
[態様80]
前記オリゴヌクレオチドが、アポリポタンパク質C−III転写物の標的領域に対して、3つのミスマッチを有する、態様1〜79のいずれか1項に記載の化合物。
[態様81]
前記オリゴヌクレオチドが、アポリポタンパク質C−III転写物の標的領域に対して、4つのミスマッチを有する、態様1〜79のいずれか1項に記載の化合物。
[態様82]
前記オリゴヌクレオチドが、ハイブリダイズ領域および0〜4の3’末端ヌクレオシドを含有する、態様1〜81のいずれか1項に記載の化合物。
[態様83]
前記オリゴヌクレオチドが、ハイブリダイズ領域および1〜4の3’末端ヌクレオシドを含有する、態様1〜81のいずれか1項に記載の化合物。
[態様84]
前記ハイブリダイズ領域が、アポリポタンパク質C−III転写物の標的領域に対して、100%相補性である、態様82または83のいずれか1項に記載の化合物。
[態様85]
前記ハイブリダイズ領域が、アポリポタンパク質C−III転写物の標的領域に対して、1つのミスマッチを有する、態様82または83のいずれか1項に記載の化合物。
[態様86]
前記ハイブリダイズ領域が、アポリポタンパク質C−III転写物の標的領域に対して、2つのミスマッチを有する、態様82または83のいずれか1項に記載の化合物。
[態様87]
前記ハイブリダイズ領域が、アポリポタンパク質C−III転写物の標的領域に対して、3つのミスマッチを有する、態様82または83のいずれか1項に記載の化合物。
[態様88]
前記ハイブリダイズ領域が、アポリポタンパク質C−III転写物の標的領域に対して、4つのミスマッチを有する、態様82または83のいずれか1項に記載の化合物。
[態様89]
前記3’末端ヌクレオシドのうちの1つ以上が、標的RNAに対し相補的ではない、態様79〜88のいずれか1項に記載の化合物。
[態様90]
各3’末端ヌクレオシドの核酸塩基が、プリンである、態様79〜89のいずれか1項に記載の化合物。
[態様91]
各3’末端ヌクレオシドの核酸塩基が、アデニンである、態様90に記載の化合物。
[態様92]
前記オリゴヌクレオチドが、修飾核酸塩基を少なくとも1つ含有する、態様1〜91のいずれか1項に記載の化合物。
[態様93]
各シトシン残基が、5−メチルシトシンを含有する、態様1〜92のいずれか1項に記載の化合物。
[態様94]
前記オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号3、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、または、86から選択される核酸塩基を含有する、態様1〜92のいずれか1項に記載の化合物。
[態様95]
前記オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、または、110から選択される核酸塩基を含有する、態様1〜92のいずれか1項に記載の化合物。
[態様96]
前記オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号3の核酸塩基配列を含有する、態様1〜92のいずれか1項に記載の化合物。
[態様97]
前記オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号14の核酸塩基配列を含有する、態様1〜92のいずれか1項に記載の化合物。
[態様98]
前記オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号140の核酸塩基配列を含有する、態様1〜92のいずれか1項に記載の化合物。
[態様99]
前記オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号3、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、または、86から選択される核酸塩基からなる、態様1〜93のいずれか1項に記載の化合物。
[態様100]
前記オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、または、110から選択される核酸塩基からなる、態様1〜93のいずれか1項に記載の化合物。
[態様101]
前記オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号3の核酸塩基配列からなる、態様1〜93のいずれか1項に記載の化合物。
[態様102]
前記オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号14の核酸塩基配列からなる、態様1〜93のいずれか1項に記載の化合物。
[態様103]
前記オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号140の核酸塩基配列からなる、態様1〜93のいずれか1項に記載の化合物。
[態様104]
前記化合物が、ISIS番号594290を含有する、態様1に記載の化合物。
[態様105]
前記化合物が、ISIS番号594231を含有する、態様1に記載の化合物。
[態様106]
前記化合物が、ISIS番号722060を含有する、態様1に記載の化合物。
[態様107]
前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、ISIS番号594290である、態様1に記載の化合物。
[態様108]
前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、ISIS番号594231である、態様1に記載の化合物。
[態様109]
前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、ISIS番号722060である、態様1に記載の化合物。
[態様110]
前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの結合基を含有する、態様1〜109のいずれか1項に記載の化合物。
[態様111]
センス鎖およびアンチセンス鎖を含有する二本鎖化合物であって、ここで、前記アンチセンス鎖は、配列番号3、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110から選択される核酸塩基配列のうち少なくとも12の連続核酸塩基;および、少なくとも1つの結合基を含有する、二本鎖化合物。
[態様112]
前記センス鎖は、配列番号111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、または、133から選択される核酸塩基配列のうち少なくとも12の連続核酸塩基を含有する、態様111に記載の二本鎖化合物。
[態様113]
前記結合基は、前記センス鎖の5’末端に共有結合的に付着されている、態様112に記載の二本鎖化合物。
[態様114]
前記結合基は、前記センス鎖の3’末端に共有結合的に付着されている、態様113に記載の二本鎖化合物。
[態様115]
前記結合基が、以下:
ここで、Bxは、天然型核酸塩基である、前記化合物。
[態様116]
前記結合基が、以下:
[態様117]
前記結合基が、以下:
[態様118]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、Xは、6〜11の連続結合した原子の置換テザーまたは非置換テザーである、前記化合物。
[態様119]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、Xは、10の連続結合した原子の置換テザーまたは非置換テザーである、前記化合物。
[態様120]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、Xは、4〜11の連続結合した原子の置換テザーまたは非置換テザーであって、および、ここで、前記テザーは、厳密に1つのアミド結合を含有する、前記化合物。
[態様121]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、YおよびZは、独立して、C1−C12置換もしくは非置換のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基、または、エーテル、ケトン、アミド、エステル、カルバマート、アミン、ピペリジン、リン酸、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、トリアゾール、ピロリジン、ジスルフィドもしくはチオエーテルを含有する基から選択される、前記化合物。
[態様122]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、YおよびZは、独立して、C1−C12置換もしくは非置換のアルキル基、または、厳密に1つのエーテルを含有する基、または、厳密の2つのエーテル、アミド、アミン、ピペリジン、リン酸、ホスホジエステルもしくはホスホロチオエートを含有する基、から選択される、前記化合物。
[態様123]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、YおよびZは、独立して、C1−C12置換または非置換のアルキル基から選択される、前記化合物。
[態様124]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、mおよびnは、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、および、12から選択される、前記化合物。
[態様125]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、mは4、5、6、7または8であり、および、nは1、2、3または4である、前記化合物。
[態様126]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、Xは、4〜13の連続結合した原子の置換または非置換のテザーであり、および、ここで、Xは、エーテル基を含有しない、前記化合物。
[態様127]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、Xは、8の連続結合した原子の置換または非置換のテザーであり、および、ここで、Xは、エーテル基を含有しない、前記化合物。
[態様128]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、Xは、4〜13の連続結合した原子の置換または非置換のテザーであり、および、ここで、前記テザーは、厳密に1つのアミド結合を含有し、および、ここで、Xは、エーテル基を含有しない、前記化合物。
[態様129]
前記結合基が、以下の構造:
[態様130]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、Xは、4〜13の連続結合した原子の置換または非置換のテザーであり、および、ここで、前記テザーは、アミド結合および置換または非置換のC2−C11アルキル基からなる、前記化合物。
[態様131]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、Yは、C1−C12置換もしくは非置換のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基、または、エーテル、ケトン、アミド、エステル、カルバマート、アミン、ピペリジン、リン酸、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、トリアゾール、ピロリジン、もしくはチオエーテルを含有する基、から選択される、前記化合物。
[態様132]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、Yは、C1−C12の置換もしくは非置換のアルキル基、または、エーテル、アミン、ピペリジン、リン酸、ホスホジエステルもしくはホスホロチオエートを含有する基、から選択される前記化合物。
[態様133]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、Yは、C1−C12の置換または非置換のアルキル基から選択される前記化合物。
[態様134]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または、12である前記化合物。
[態様135]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、nは、4、5、6、7または8である前記化合物。
[態様136]
前記結合基が、以下の構造:
[態様137]
前記結合基が、以下の構造:
[態様138]
前記結合基が、以下の構造:
[態様139]
前記結合基が、以下の構造:
[態様140]
前記結合基が、以下の構造:
[態様141]
前記結合基が、以下の構造:
[態様142]
前記結合基が、以下の構造:
[態様143]
前記結合基が、以下の構造:
[態様144]
前記結合基が、以下の構造:
[態様145]
前記結合基が、以下の構造:
[態様146]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、Yは、O、S、置換もしくは非置換のC1−C10アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、前記化合物。
[態様147]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、Yは、O、S、置換もしくは非置換のC1−C10アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、化合物。
[態様148]
前記結合基が、以下の構造:
[態様149]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、各nは、独立して、1〜20であり;
Aは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドであり;および、
Bxは、複素環塩基部分である、前記化合物。
[態様150]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、各nは、独立して、1〜20であり;
Aは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドであり;および、
Bxは、複素環塩基部分である、前記化合物。
[態様151]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、各nは、独立して、1〜20であり;
Aは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドであり;
Zは、Hまたは連結固形支持体であり;および、
Bxは、複素環塩基部分である、前記化合物。
[態様152]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、各nは、独立して、1〜20であり;
Aは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドであり;
Zは、Hまたは連結固形支持体であり;および、
Bxは、複素環塩基部分である、前記化合物。
[態様153]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、Aは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドである、前記化合物。
[態様154]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、Aは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドである、前記化合物。
[態様155]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、Aは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドであり;および、
Zは、Hまたは連結固形支持体である、前記化合物。
[態様156]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、Aは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドであり;および、
Zは、Hまたは連結固形支持体である、前記化合物。
[態様157]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、Aは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドである、前記化合物。
[態様158]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、Aは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドである、前記化合物。
[態様159]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、Aは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドである、前記化合物。
[態様160]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、Aは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドである、前記化合物。
[態様161]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、Aは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドである、前記化合物。
[態様162]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、Aは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドである、前記化合物。
[態様163]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、Aは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドである、前記化合物。
[態様164]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、Aは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドである、前記化合物。
[態様165]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、Aは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドである、前記化合物。
[態様166]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、Aは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドである、前記化合物。
[態様167]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、Aは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドである、前記化合物。
[態様168]
前記結合基が、以下の構造:
ここで、Aは、二本鎖化合物のセンス鎖、二本鎖化合物のアンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドである、前記化合物。
[態様169]
前記結合基の結合部分が、コレステロール、パルミチル、ステアロイル、リトコール−オレイル、C22アルキル、C20アルキル、C16アルキル、C18アルキル、および、C10アルキルから選択される、態様3〜114のいずれか1項に記載の化合物。
[態様170]
前記結合基の結合部分が、C16アルキルである、態様164に記載の化合物。
[態様171]
前記結合基が、厳密に、1つのGalNAcリガンドを含有する、態様3〜114のいずれか1項に記載の化合物。
[態様172]
前記結合基が、厳密に、2つのGalNAcリガンドを含有する、態様3〜114のいずれか1項に記載の化合物。
[態様173]
前記結合基が、厳密に、3つのGalNAcリガンドを含有する、態様3〜114のいずれか1項に記載の化合物。
[態様174]
前記結合基が、リンカーを含有する、態様3〜148または態様169〜173のいずれか1項に記載の化合物。
[態様175]
前記リンカーは、ヘキサンアミド、8−アミノ−3,6−ジオキサオクタン酸(ADO)、スクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート(SMCC)、6−アミノヘキサン酸(AHEXまたはAHA)、置換C1−C10アルキル、置換または非置換C2−C10アルケニル、および、置換または非置換C2−C10アルキニルから選択される、態様174に記載の化合物。
[態様176]
前記リンカーが、ヘキサンアミドである、態様175に記載の化合物。
[態様177]
前記リンカーが、ピロリジンを含有しない、態様175に記載の化合物。
[態様178]
前記リンカーが、ピロリジンを含有する、態様175に記載の化合物。
[態様179]
態様1〜178のいずれか1項に記載の化合物を少なくとも1つ、および、薬学的に受容可能な担体または希釈物質を含有する、医薬組成物。
[態様180]
態様1〜179のいずれか1項に記載の化合物の少なくとも1つと、細胞を接触させること;および、それによって前記細胞の前記核酸転写物の活性または量を減少させることを含む、細胞中の核酸転写物の活性または量を減少させる方法。
[態様181]
態様1〜179のいずれか1項に記載の化合物の少なくとも1つと、細胞を接触させること;および、それによって前記細胞のアポリポタンパク質C−III転写物の活性または量を減少させることを含む、細胞中のアポリポタンパク質C−III転写物の活性または量を減少させる方法。
[態様182]
前記アポリポタンパク質C−III転写物は、アポリポタンパク質C−IIIのmRNA前駆体である、態様181に記載の方法。
[態様183]
前記アポリポタンパク質C−III転写物は、アポリポタンパク質C−III転写物のmRNAである、態様181に記載の方法。
[態様184]
前記細胞が、in vitroである、態様181〜183のいずれか1項に記載の化合物。
[態様185]
前記細胞が、動物中である、態様181〜183のいずれか1項に記載の化合物。
[態様186]
前記動物が、ヒトである、態様185に記載の化合物。
[態様187]
態様1〜179のいずれか1項に記載の化合物の少なくとも1つと、細胞を接触させること;および、それによって前記細胞のアポリポタンパク質C−IIIタンパク質の活性または量を減少させることを含む、細胞中のアポリポタンパク質C−IIIタンパク質の活性または量を減少させる方法。
[態様188]
前記細胞が、in vitroである、態様187に記載の化合物。
[態様189]
前記細胞が、動物中である、態様187に記載の化合物。
[態様190]
前記動物が、ヒトである、態様189に記載の化合物。
[態様191]
態様1〜179のいずれか1項に記載の化合物の少なくとも1つと、細胞を接触させること;および、それによって総コレステロールを減少させることを含む、総コレステロールを減少させる方法。
[態様192]
前記細胞が、in vitroである、態様191に記載の化合物。
[態様193]
前記細胞が、動物中である、態様191に記載の化合物。
[態様194]
前記動物が、ヒトである、態様193に記載の化合物。
[態様195]
態様1〜179のいずれか1項に記載の化合物の少なくとも1つと、細胞を接触させること;および、それによってトリグリセリドを減少させることを含む、トリグリセリドを減少させる方法。
[態様196]
前記細胞が、in vitroである、態様195に記載の化合物。
[態様197]
前記細胞が、動物中である、態様195に記載の化合物。
[態様198]
前記動物が、ヒトである、態様197に記載の化合物。
[態様199]
態様1〜179のいずれか1項に記載の化合物の少なくとも1つと、細胞を接触させること;および、それによってLDLを低下させることを含む、LDLを低下させる方法。
[態様200]
前記細胞が、in vitroである、態様199に記載の化合物。
[態様201]
前記細胞が、動物中である、態様199に記載の化合物。
[態様202]
前記動物が、ヒトである、態様201に記載の化合物。
[態様203]
態様1〜179のいずれか1項に記載の化合物の少なくとも1つと、細胞を接触させること;および、それによってHDLを増加させることを含む、HDLを増加させる方法。
[態様204]
前記細胞が、in vitroである、態様203に記載の化合物。
[態様205]
前記細胞が、動物中である、態様203に記載の化合物。
[態様206]
前記動物が、ヒトである、態様205に記載の化合物。
[態様207]
疾患の治療における使用のための医薬の製造のための、態様1〜178のいずれか1項に記載の化合物の使用、または態様174に記載の医薬組成物の使用。
[態様208]
疾患の治療における使用のための、態様1〜178のいずれか1項に記載の化合物、または態様174に記載の医薬組成物。
[態様209]
高トリグリセリド血症の治療における使用のための、態様1〜178のいずれか1項に記載の化合物、または態様174に記載の医薬組成物。
Claims (24)
- 配列番号3の核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する一本鎖オリゴヌクレオチドを含有する化合物であって、ここで、前記一本鎖オリゴヌクレオチドの5’末端ヌクレオシドは、安定化リン酸部分および、前記5’末端ヌクレオシドを、前記オリゴヌクレオチドの残りの部分へと連結させる、ヌクレオシド間連結基を含有し;そしてここで当該安定化リン酸部分のリン原子は、リン−炭素結合を介して5’末端ヌクレオシドに付着されている;前記化合物。
- 前記化合物が、結合基を含有する、請求項1に記載の化合物。
- 前記一本鎖オリゴヌクレオチドの5’末端ヌクレオシドが、化学式I:
ここで:
T1は、リン部分であり;
T2は、化学式Iの5’末端ヌクレオシドを、前記オリゴヌクレオチドの残りの部分に連結するヌクレオシド間連結基であり;
Aは、以下:
Q1およびQ2は、それぞれ、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C2−C6アルキニル、および、N(R3)(R4)であり;
Q3は、O、S、N(R5)、およびC(R6)(R7)から選択され;
R3、R4、R5、R6、および、R7のそれぞれは、独立して、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、および、C1−C6アルコキシから選択され;
M3は、O、S、NR14、C(R15)(R16)、C(R15)(R16)C(R17)(R18)、C(R15)=C(R17)、OC(R15)(R16)、およびOC(R15)(Bx2)から選択され;
R14は、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、および、置換C2−C6アルキニルから選択され;
R15、R16、R17およびR18は、それぞれ、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、および置換C2−C6アルキニルから選択され;
もしBx2が存在する場合、Bx2は、核酸塩基であり、および、Bx1は、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、および置換C2−C6アルキニルから選択され;
もしBx2が存在しない場合、Bx1は、核酸塩基であり;
J4、J5、J6およびJ7の各々は、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、および置換C2−C6アルキニルから選択されるか;
または、J4は、J5またはJ7のうちの1つと橋を形成し、ここで、前記橋は、O、S、NR19、C(R20)(R21)、C(R20)=C(R21)、C[=C(R20)(R21)]およびC(=O)、から選択される1〜3の連結ビラジカル基を含有し、ならびに、J5、J6およびJ7 のうちの他の2つは、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、および置換C2−C6アルキニルから選択され;
R19、R20およびR21の各々は、独立して、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、または、置換C2−C6アルキニルから選択され;
Gは、H、OH、ハロゲン、O−[C(R8)(R9)]n−[(C=O)m−X1]j−Z、および結合基から選択され;
R8およびR9の各々は、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、および置換C1−C6アルキルから選択され;
X1は、O、SまたはN(E1)であり;
Zは、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C2−C6アルキニル、および、N(E2)(E3)から選択され;
E1、E2およびE3は、各々、独立して、H、C1−C6アルキル、および、置換C1−C6アルキルから選択され;
nは、1〜6であり;
mは、0または1であり;
jは、0または1であり;
もし、jが1である場合、Zは、ハロゲンおよびN(E2)(E3)以外であり;
各置換された基は、ハロゲン、OJ1、N(J1)(J2)、=NJ1、SJ1、N3、CN、OC(=X2)J1、OC(=X2)N(J1)(J2)、および、C(=X2)N(J1)(J2)から独立して選択される、任意選択的に保護された置換基を1以上含有し;
X2は、O、S、または、NJ3であり;ならびに、
各J1、J2およびJ3は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択される、前記化合物。 - Q1およびQ2の各々は、Hである、請求項4に記載の化合物。
- RbはOであり、RaおよびRcは、それぞれ、独立して、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2から選択される、請求項6に記載の化合物。
- 前記5’末端ヌクレオシドが、化学式V:
Bxが、ウラシル、チミン、シトシン、5−メチルシトシン、アデニン、およびグアニンから選択され;
T2が、化学式Vの化合物を、前記オリゴヌクレオチドの残りの部分に連結する、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結基であり;ならびに、
Gは、ハロゲン、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH2−CH=CH2、O(CH2)2−OCH3、O(CH2)2−O(CH2)2−N(CH3)2、OCH2C(=O)−N(H)CH3、OCH2C(=O)−N(H)−(CH2)2−N(CH3)2、OCH2−N(H)−C(=NH)NH2および結合基から選択される、請求項4〜7のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記オリゴヌクレオチドの残りの部分は、RNA様ヌクレオシドを少なくとも1つ含有する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記オリゴヌクレオチドの残りの部分の各ヌクレオシドが、RNA様ヌクレオシドである、請求項9に記載の化合物。
- 各RNA様ヌクレオシドが、2’−endo フラノシルヌクレオシドである、請求項10に記載の化合物。
- 各RNA様ヌクレオシドが、2’−F、2’−MOE、2’−OMe、LNA、F−HNA、および、cEtから選択される、請求項11に記載の化合物。
- 前記オリゴヌクレオチドの残りの部分が、以下の糖モチーフ:
−[(A)x−(B)y−(A)z]q−、
を有する領域を少なくとも1つ含有する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物であって、
ここで、
Aは、第一の型の修飾ヌクレオシドであり、
Bは、第二の型の修飾ヌクレオシドであり、
各x、および各yは、独立して、1または2であり;
zは、0または1であり;
qは、1〜15である、前記化合物。 - 前記第一の型の修飾および前記第二の型の修飾が、2’−F、2’−OMe、および、F−HNAから選択される、請求項13に記載の化合物。
- 前記第一の型の修飾が、2’−OMeであり、および、前記第二の型の修飾が、2’−Fである、請求項13または14に記載の化合物。
- 各xおよび各yが1である、請求項13〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記オリゴヌクレオチドの残りの部分が、各々が同じ糖修飾を含有している、1〜4の3’末端ヌクレオシドを含有し、ここで、前記1〜4の3’末端ヌクレオシドの糖修飾は、直隣接するヌクレオシドの糖修飾とは異なっている、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記3’末端ヌクレオシドは、それぞれ、2’−MOEヌクレオシドである、請求項17に記載の化合物。
- 2つの3’末端ヌクレオシドを含有する、請求項17または18に記載の化合物。
- ヌクレオシド間連結の各々が、ホスホロチオエートおよびホスホジエステルから選択される、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- 各シトシン残基が、5−メチルシトシンを含有する、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜22に記載の化合物の少なくとも一つ、および薬学的に受容可能な担体または希釈物質を含有する、医薬組成物。
- 高トリグリセリド血症を治療するための、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物または組成物を含む医薬組成物。
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