JP6652602B2 - アポリポタンパク質c−iiiの発現を調節するための組成物および方法 - Google Patents
アポリポタンパク質c−iiiの発現を調節するための組成物および方法 Download PDFInfo
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Description
本出願は、配列表とともに電子形式で出願されている。この配列表は、2014年5月1日に作成された68KbのサイズのBIOL0249WOSEQ_ST25.txtという名前のファイルとして提供される。この配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
びに心臓血管疾患、代謝症候群、肥満、および糖尿病等の疾患に関連している(Chan
et al.,Int J Clin Pract,2008,62:799−809、Onat et at.,Atherosclerosis,2003,168:81−89、Mendivil et al.,Circulation,2011,124:2065−2072、Mauger et al.,J.Lipid Res,2006.47:1212−1218、Chan et al.,Clin.Chem,2002.278−283、Ooi et al.,Clin.Sci,2008.114:611−624、Davidsson et al.,J.Lipid Res.2005.46:1999−2006、Sacks et al.,Circulation,2000.102:1886−1892、Lee et al.,Arterioscler Thromb Vasc Biol,2003.23:853−858)。ApoCIIIは、リポタンパク質リパーゼ(LPL)の阻害およびリポタンパク質の細胞表面グリコサミノグリカンマトリックスへの結合の妨害により脂肪分解を阻害することによってTG豊富なリポタンパク質の除去を遅らせる(Shachter,Curr.Opin.Lipidol,2001,12,297−304)。
が処分されるため、共役体が活性を妨げるといった懸念はほとんどない。典型的には、共役体は、siRNAのセンス鎖の3’末端に結合される。例えば、米国特許第8,106,022号を参照されたい。本明細書に記載のある特定の共役基は、以前に説明された共役基よりも活性であり、かつ/または合成し易い。
56、81、83、および84を参照のこと)。さらに、5’結合は、より単純なオリゴヌクレオチド合成を可能にする。典型的には、オリゴヌクレオチドは、3’から5’の方向に固体支持体上で合成される。3’共役オリゴヌクレオチドを作製するために、典型的には、プレ共役3’ヌクレオシドを固体支持体に結合させ、その後、オリゴヌクレオチドを通常通りに構築する。しかしながら、その共役ヌクレオシドを固体支持体に結合させることは、合成を複雑にする。さらに、この手段を用いることにより、共役体は、次いでオリゴヌクレオチドの合成を通じて存在し、その後のステップ中で分解された状態になり得るか、または使用され得る反応物および試薬の種類を限定し得る。本明細書に記載の5’共役オリゴヌクレオチドの構造および技術を用いることにより、標準の自動化技術を用いてオリゴヌクレオチドを合成して、最終(最も5’側の)ヌクレオシドとの共役体を導入することができるか、またはオリゴヌクレオチドが固体支持体から切断された後にオリゴヌクレオチドを合成することができる。
役対応物と比較して、取り込みおよび強度をほとんどまたはまったく失うことなくそのような結合の変化に耐える。実際、ある特定の実施形態において、例えば、実施例44、57、59、および86において、共役体および少なくとも1個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチドは、同様に同一の共役体を含む完全なホスホロチオエート対応物と比較した場合でも、生体内における強度の増加を実際に示す。さらに、共役が取り込み/強度の実質的な増加をもたらすため、その実質的な増加のわずかな損失は、耐容性の改善を達成するには許容範囲内であり得る。したがって、ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、少なくとも1個のホスホジエステル結合を含む。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Cは、共役リンカーであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
れかの核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態において、共役修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号19〜96、209〜221の核酸塩基配列のうちのいずれか1つの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態において、化合物は、配列番号19〜96、209〜221のうちのいずれか1つおよび共役基からなる。
リゴヌクレオチドISIS 678354を含む。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、共役修飾オリゴヌクレオチドISIS 678354からなる。
各環ごとに独立して、同一の環上のR3とR4の各対について、R3が、Hおよび−OCH2CH2OCH3から選択され、R4が、Hであるか、またはR3およびR4が一緒になって橋を形成し、そこで、R3が、−O−であり、R4が、−CH2−、−CH(CH3)−、または−CH2CH2−であり、結果として生じる橋が、−O−CH2−、−O−CH(CH3)−、および−O−CH2CH2−から選択されるように、R3およびR4が直接連結され、
R5が、Hおよび−CH3から選択され、
Zが、S−およびO−から選択される。
A.定義
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシド」とは、核酸塩基部分および糖部分を含む化合物を意味する。ヌクレオシドには、天然に存在するヌクレオシド(DNAおよびRNAに見られるもの)ならびに修飾ヌクレオシドが含まれるが、これらに限定されない。ヌクレオシドは、ホスフェート部分に連結され得る。
チド」を含むが、これに限定されない。本明細書で使用されるとき、「連結したヌクレオシド」は、連続した配列において連結されるヌクレオシドである(すなわち、さらなるヌクレオシドは、連結される配列間に存在しない)。
リボヌクレオシド(DNA)に見られる2’−Hフラノシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。ある特定の実施形態において、2’−デオキシヌクレオシドは、修飾核酸塩基を含み得るか、またはRNA核酸塩基(例えば、ウラシル)を含み得る。
RaおよびRdは各々、独立して、O、S、CH2、NH、またはNJ1であり、J1は、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、
Rbは、OまたはSであり、
Rcは、OH、SH、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルコキシ、アミノ、または置換アミノであり、
J1は、Rbが、OまたはSである。
リン結合基には、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホネート、ホスホラミデート、ホスホロチオアミデート、チオノアルキルホスホネート
、ホスホトリエステル、チオノアルキルホスホトリエステル、およびボラノホスフェートが含まれるが、これらに限定されない。
Eds.ACS Symposium Series 580;Chapters 3
and 4(pp.40−65)を参照されたい)。さらに、中性結合基は、混合されたN、O、S、およびCH2成分部分を含む非イオン性結合を含む。
定の実施形態において、末端基は、共役基である。ある特定の実施形態において、末端基は、1個以上の末端基ヌクレオシドを含む。
Organic Chemistry”,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,ISBN 0−471−62301−6,John Wiley & Sons,Inc,New Yorkにおいて見出され得、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ンチセンス化合物のアンチセンス活性の少なくとも一部が、アンチセンス化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションおよびその後のRNase Hによる標的核酸の切断に起因するアンチセンス化合物を意味する。
域における化学修飾のパターンを意味する。モチーフは、オリゴヌクレオチドのある特定のヌクレオシドおよび/またはある特定の結合基での修飾によって定義され得る。
=NRbb)、アミド(−C(O)N(Rbb)(Rcc)または−N(Rbb)C(O)Raa)、アジド(−N3)、ニトロ(−NO2)、シアノ(−CN)、カルバミド(−OC(O)N(Rbb)(Rcc)または−N(Rbb)C(O)ORaa)、ウレイド(−N(Rbb)C(O)N(Rbb)(Rcc))、チオウレイド(−N(Rbb)C(S)N(Rbb)(Rcc))、グアニジニル(−N(Rbb)C(=NRbb)N(Rbb)(Rcc))、アミジニル(−C(=NRbb)N(Rbb)(Rcc)または−N(Rbb)C(=NRbb)(Raa))、チオール(−SRbb)、スルフィニル(−S(O)Rbb)、スルホニル(−S(O)2Rbb)、およびスルホンアミジル(−S(O)2N(Rbb)(Rcc)または−N(Rbb)S(O)2Rbb)が含まれるが、これらに限定されない。式中、各Raa、Rbb、およびRccは、独立して、H、任意に連結された化学官能基、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、脂肪族、アルコキシ、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、脂環式、複素環式、およびヘテロアリールアルキルを含むが、これらに限定されない好ましいリストを有するさらなる置換基である。本明細書に記載の化合物内の選択された置換基は、再帰的程度まで存在する。
は脂肪族基もしくはヘテロ原子等の結合部分を介して結合され得る。本明細書で使用されるヘテロアリール基は、さらなる置換基を任意に含み得る。
されない)を含むが、これらに限定されない非ヒト動物を指す。
上回るレベルに達し、しばしば10,000mg/dL以上に上昇する)を特徴とし、腹痛、再発性急性膵炎、発疹性皮膚黄色腫、および肝脾腫大症の発症を伴う。患者がアテローム性動脈硬化症を発症することはめったいないが、これは恐らく、それらの血漿リポタンパク質粒子が大きすぎて動脈内膜に入ることができないためである(Nordestgaard et al.,J Lipid Res,1988,29:1491−1500、Nordestgaard et al.,Arteriosclerosis,1988,8:421−428)。I型は、通常、LPL遺伝子の変異またはその遺伝子の補因子ApoC−IIの変異のいずれかによって引き起こされ、罹患した個体に十分な機能的に活性なLPLを産生させない。患者は、そのような変異にホモ接合性であるか、または化合物ヘテロ接合性であるかのいずれかである。フレドリクソンI型は、GPIHBP1、APOA5、LMF1、または他の遺伝子における変異にも起因し、LPL機能不全に至る場合がある。Brunzell,In:Pagon RA,Adam MP,Bird TD,Dolan CR,Fong CT,Stephens K,editors.GeneReviews(商標)[Internet].Seattle(WA):University of Washington,Seattle;1993−2013.1999 Oct 12[2011年12月15日に更新]。さらに、フレドリクソンI型は、いくつかの場合において、LPL機能不全を引き起こす個体におけるLPL阻害剤(例えば、抗LPL抗体)の存在に起因し得る。フレドリクソンI型の有病率は、一般集団において1,000,000人中に約1人であり、創始者効果の結果として南アフリカおよび東部ケベック州においてはるかにより高い。患者は、TG低下薬に最小限にしか応答しないか、またはまったく応答せず(Tremblay et al.,J Clin Lipidol,2011,5:37−44、Brisson et al.,Pharmacogenet Genom,2010,20:742−747)、それ故に、食物脂肪を20グラム/日以下に制限することで、このまれな障害の症状を管理する。
する状態を意味する(Arch.Int.Med.(1988)148,36−39を参照のこと)。
50mg/dL未満の目標TG値を推奨している。
%、2%、もしくは1%以下のLPL活性を有する。他の例において、LPLD対象は、測定可能なLPLまたはLPL活性を有しない。LPLDの一実施形態は、「フレドリクソン」Ia型としても既知の「高リポタンパク血症Ia型」を有する対象を包含し、対象にTG等の脂肪酸の効果的な分解に必要な十分な機能的リポタンパク質リパーゼ酵素を産生させないことを意味する。TG分解不能は、対象における高トリグリセリド血症をもたらし、多くの場合、食後12時間以上、高TG血症および乳糜血症が依然として存在し、脂肪血症として現れる。Ia型は、一般に、LPL遺伝子における1つ以上の変異によって引き起こされる。本明細書に開示されるとき、LPLDは、機能不全のリポタンパク質リパーゼを有する対象、例えば、「フレドリクソンIb型」としても既知の「高リポタンパク血症Ib型」および「フレドリクソンIc型」としても既知の「高リポタンパク血症Ic型を有する対象も包含する。Ib型は、リポタンパク質リパーゼ活性化因子アポタンパク質C−IIの欠乏によって引き起こされる。Ic型は、リポタンパク質リパーゼの循環阻害剤に起因する。1a型と同様に、1b/1c型の対象は、TG分解不能に苦しみ、高トリグリセリド血症に至り、多くの場合、食後12時間以上、高TG血症および乳糜血症が依然として存在し、脂肪血症として現れる。ある特定の実施形態において、LPLDは、P207L、G188L、もしくはD9N等のLPL遺伝子における少なくとも1つの変異、またはLPLに影響を与える他の変異に関連する(Brunzell,In:Pagon RA,Adam MP,Bird TD,Dolan CR,Fong CT,Stephens K,editors.GeneReviews(商標)[Internet].Seattle(WA):University of Washington,Seattle;1993−2013.1999 Oct 12[2011年12月15日に更新])。
価不飽和脂肪、炭水化物、タンパク質、コレステロール、不溶性繊維の食事摂取量の推奨、ならびに身体的活動の推奨を含み得る。
ある特定の実施形態
少なくとも21、少なくとも22、少なくとも23、少なくとも24、少なくとも25、少なくとも26、少なくとも27、少なくとも28、少なくとも29、または30個の連結したヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、共役基を有する修飾オリゴヌクレオチドは、20個の連結したヌクレオシドからなる。
オシドからなり、かつ配列番号3の核酸塩基3533〜3552の等長部分に相補的な少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19、または20個の連続した核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を含み、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号3に少なくとも80%相補的である。
各環ごとに独立して、同一の環上のR3とR4の各対について、R3が、Hおよび−OCH2CH2OCH3から選択され、R4が、Hであるか、またはR3およびR4が一緒になって橋を形成し、そこで、R3が、−O−であり、R4が、−CH2−、−CH(CH3)−、または−CH2CH2−であり、結果として生じる橋が、−O−CH2−、−O−CH(CH3)−、および−O−CH2CH2−から選択されるように、R3およびR4が直接連結され、
R5が、Hおよび−CH3から選択され、
Zが、S−およびO−から選択される。
役基を含む化合物を提供し、少なくとも1個のヌクレオシド間結合は、修飾ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態において、修飾ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態において、前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、または少なくとも10個のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態において、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、または少なくとも10個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される。
は、2’−O−メトキシエチル糖を含み、少なくとも1個のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシン残基は、5−メチルシトシンである。
−アンヒドロ−D−アロノニトリル、リボース、D−リボース、D−4−チオリボース、L−リボース、L−4−チオリボースの中から選択される。ある特定の実施形態において、各リガンドは、N−アセチルガラクトサミンである。
Z1は、C(=O)O−R2であり、
Z2は、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
各m1は、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1は、各テザーに対して0を超える。
各m1は、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1は、各テザーに対して0を超える。
Aは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Cは、共役リンカーであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Cは、共役リンカーであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
各nは、独立して、0または1であり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Cは、共役リンカーであり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Cは、共役リンカーであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Cは、共役リンカーであり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
の実施形態において、タンパク質結合部分は、脂質を含む。ある特定の実施形態において、タンパク質結合部分は、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、1−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、1,3−ビス−O(ヘキサデシル)グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、1,3−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、O3−(オレオイル)リトコール酸、O3−(オレオイル)コレン酸、ジメトキシトリチル、またはフェノキサジン)、ビタミン(例えば、葉酸塩、ビタミンA、ビタミンE、ビオチン、ピリドキサール)、ペプチド、炭水化物(例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、多糖)、エンドソーム溶解成分、ステロイド(例えば、ウバオール、ヘシゲニン、ジオスゲニン)、テルペン(例えば、トリテルペン、例えば、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸)、またはカチオン性脂質の中から選択される。ある特定の実施形態において、タンパク質結合部分は、C16〜C22長鎖飽和もしくは不飽和脂肪酸、コレステロール、コール酸、ビタミンE、アダマンタン、または1−ペンタフルオロプロピルの中から選択される。
Z1は、C(=O)O−R2であり、
Z2は、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
各m1は、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1は、各テザーに対して0を超える。
Q13は、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxは、複素環式塩基部分である。
Q13は、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxは、複素環式塩基部分である。
Q13は、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Zは、Hまたは結合固体支持体であり、
Bxは、複素環式塩基部分である。
Q13は、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Zは、Hまたは結合固体支持体であり、
Bxは、複素環式塩基部分である。
するか、治療するか、改善するか、またはその進行を遅らせる。
くとも1つの症状を軽減する方法を提供する。ある特定の実施形態は、膵炎の少なくとも1つの症状を軽減する方法を提供する。
物の使用を提供する。ある特定の実施形態は、ApoCIIIに関連した疾患、障害、または状態を治療、予防、または改善する薬剤の調製のための組成物および化合物の使用を提供する。
B. ある特定の化合物
a. ある特定のアンチセンスオリゴヌクレオチド
i. ある特定の化学的特徴
1. ある特定の糖部分
よびO−CH2−C(=O)−N(Rm)(Rn)から選択され、式中、各RmおよびRnは、独立して、Hまたは置換もしくは非置換C1〜C10アルキルである。5’位の糖置換基の例には、5’−メチル(RまたはS)、5’−ビニル、および5’−メトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、置換糖は、2個以上の非架橋糖置換基、例えば、2’−F−5’−メチル糖部分を含む(さらなる5’,2’−ビス置換糖部分およびヌクレオシドについては、例えば、PCT国際出願第WO2008/101157号を参照のこと)。
照のこと);4’−CH2−O−N(CH3)−2’(例えば、2004年9月2日に公開されたUS2004/0171570号を参照のこと);4’−CH2−O−N(R)−2’;ならびに4’−CH2−N(R)−O−2’−(式中、各Rが、独立して、H、保護基、またはC1〜C12アルキルである);4’−CH2−N(R)−O−2’(式中、Rが、H、C1〜C12アルキル、または保護基である)(2008年9月23日に発行された米国特許第7,427,672号を参照のこと);4’−CH2−C(H)(CH3)−2’(例えば、Chattopadhyaya,et al.,J.Org.Chem.,2009,74,118−134);ならびに4’−CH2−C(=CH2)−2’およびその類似体(2008年12月8日に公開されたPCT国際出願第WO2008/154401号を参照のこと)が挙げられるが、これらに限定されない。
式中、
xは、0、1、または2であり、
nは、1、2、3、または4であり、
各RaおよびRbは、独立して、H、保護基、ヒドロキシル、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C5〜C7脂環式ラジカル、置換C5〜C7脂環式ラジカル、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、CN、スルホニル(S(=O)2−J1)、またはスルホキシル(S(=O)−J1)であり、
各J1およびJ2は、独立して、H、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、C1〜C12アミノアルキル、置換C1〜C12アミノアルキル、または保護基である。
al.,Tetrahedron,1998,54,3607−3630、Wahlestedt et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2000,97,5633−5638、Kumar et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1998,8,2219−2222、Singh et al.,J.Org.Chem.,1998,63,10035−10039、Srivastava et al.,J.Am.Chem.Soc.,129(26)8362−8379(Jul.4,2007)、Elayadi et al.,Curr.Opinion Invens.Drugs,2001,2,558−561、Braasch et al.,Chem.Biol.,2001,8,1−7、Orum et al.,Curr.Opinion Mol.Ther.,2001,3,239−243、米国特許第7,053,207号、同第6,268,490号、同第6,770,748号、同第6,794,499号、同第7,034,133号、同第6,525,191号、同第6,670,461号、および同第7,399,845号、国際公開第WO2004/106356号、同第WO1994/14226号、同第WO2005/021570号、および同第WO2007/134181号、米国特許公開第US2004/0171570号、同第US2007/0287831号、および同第US2008/0039618号、米国特許第12/129,154号、同第60/989,574号、同第61/026,995号、同第61/026,998号、同第61/056,564号、同第61/086,231号、同第61/097,787号、および同第61/099,844号、ならびにPCT国際出願第PCT/US2008/064591号、同第PCT/US2008/066154号、および同第PCT/US2008/068922号である
。
NA(F−HNA)、および以下の式VIを有する化合物が含まれるが、これらに限定されず、
Bxは、核酸塩基部分であり、
T3およびT4は各々、独立して、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、またはT3およびT4のうちの一方は、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4のうちの他方は、H、ヒドロキシル保護基、結合共役基、または5’もしくは3’−末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6、およびq7は各々、独立して、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、または置換C2〜C6アルキニルであり、
R1およびR2の各々は、水素、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2、およびCNの中から独立して選択され、式中、Xは、O、S、またはNJ1であり、各J1、J2、およびJ3は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである。
の合成および調製も記載されている(例えば、Srivastava et al.,J.Am.Chem.Soc.2007,129(26),8362−8379を参照のこと)。
2. ある特定の核酸塩基修飾
nd Lebleu,B.,Eds.,CRC Press,1993,273−288によって開示される塩基が含まれる。
3. ある特定のヌクレオシド間結合
,40−65を参照のこと)。さらに、中性ヌクレオシド間結合には、混合したN、O、S、およびCH2成分部分を含む非イオン性結合が含まれる。
4. ある特定のモチーフ
a. ある特定の糖モチーフ
i. ある特定の5’−ウィング
5’−ウィングは、1個のヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、2個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、3個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、4個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、5個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、6個の連結したヌクレオシドからなる。
シヌクレオシドを含む。
ii. ある特定の3’−ウィング
ィングは、少なくとも2個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、少なくとも3個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、少なくとも4個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、少なくとも1個の2’−置換ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、少なくとも1個の2’−MOEヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、少なくとも1個の2’−OMeヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングの各ヌクレオシドは、非二環式修飾ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングの各ヌクレオシドは、2’−置換ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングの各ヌクレオシドは、2’−MOEヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングの各ヌクレオシドは、2’−OMeヌクレオシドである。
マーの3’−ウィングは、少なくとも1個のLNAヌクレオシドおよび少なくとも1個の2’−OMeヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、少なくとも1個のLNAヌクレオシドおよび少なくとも1個の2’−デオキシヌクレオシドを含む。
iii. ある特定の中央領域(ギャップ)
の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、7〜10個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、7〜9個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、7または8個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、8〜10個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、8または9個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、6個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、7個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、8個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、9個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、10個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、11個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、12個の連結したヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態において、ギャップは、1個以上の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、cEt、FHNA、LNA、および2−チオ−チミジンの中から選択される1個以上の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、1個の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、5’−Meおよび5’−(R)−Meの中から選択される5’−置換糖部分を含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、2個の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、3個の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、4個の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、2個以上の修飾ヌクレオシドを含み、各修飾ヌクレオシドは同一である。ある特定の実施形態において、ギャップは、2個以上の修飾ヌクレオシドを含み、各修飾ヌクレオシドは異なる。
施形態において、ギャップは、1個以上のメチルホスホネート結合を含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、2個以上の修飾結合を含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、1個以上の修飾結合および1個以上の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、1個の修飾結合および1個の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、2個の修飾結合および2個以上の修飾ヌクレオシドを含む。
b. ある特定のヌクレオシド間結合モチーフ
位置する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、15個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、14個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、13個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、12個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、11個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、10個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、9個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、8個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、7個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、6個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、5個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。
c. ある特定の核酸塩基修飾モチーフ
d. ある特定の全長
チドを除外するが、別途示されない限り、そのようなオリゴヌクレオチドは、例えば、1個以上の共役基、末端基、または他の置換基をさらに含み得る。
5. ある特定のアンチセンスオリゴヌクレオチドの化学的モチーフ
i. ある特定の配列および標的
に完全に相補的であり、かつオリゴヌクレオチドの全長にわたって標的核酸に少なくとも80%相補的な領域を含む。ある特定のそのような実施形態において、完全な相補性の領域は、6〜14核酸塩基長である。
ii. ある特定の切断可能な部分
−イソブチリルグアニンから選択される任意に保護された複素環式塩基を含むヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチドの3’位に結合され、かつホスホジエステルまたはホスホロチオエート結合によってリンカーに結合される2’−デオキシヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチドの3’位に結合され、かつホスホジエステルまたはホスホロチオエート結合によってリンカーに結合される2’−デオキシアデノシンである。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチドの3’位に結合され、かつホスホジエステル結合によってリンカーに結合される2’−デオキシアデノシンである。
ー、およびタンパク質結合部分に共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、足場基に共有結合され、足場基は、切断可能な部分、リンカー、タンパク質結合部分、および固体支持体に共有結合される。ある特定の実施形態において、足場基は、1個以上の切断可能な結合を含む。
1. ある特定の分岐基
ン結合基または中性結合基を含む。
Z1は、C(=O)O−R2であり、
Z2は、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
各m1は、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1は、各テザーに対して0を超える。
各m1は、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1は、各テザーに対して0を超える。
3. ある特定のリガンド
−D−ガラクトピラノースを指す。ある特定の実施形態において、「N−アセチルガラクトサミン」は、2−(アセチルアミノ)−2−デオキシ−D−ガラクトピラノースを指す。ある特定の実施形態において、「GalNac」または「Gal−NAc」は、2−(アセチルアミノ)−2−デオキシ−D−ガラクトピラノースを指す。ある特定の実施形態において、「GalNac」または「Gal−NAc」は、β形態:2−(アセチルアミノ)−2−デオキシ−β−D−ガラクトピラノースおよびα形態:2−(アセチルアミノ)−2−デオキシ−D−ガラクトピラノースの両方を含む、2−(アセチルアミノ)−2−デオキシ−D−ガラクトピラノースを指す。ある特定の実施形態において、β形態:2−(アセチルアミノ)−2−デオキシ−β−D−ガラクトピラノースおよびα形態:2−(アセチルアミノ)−2−デオキシ−D−ガラクトピラノースはどちらも、同義に使用され得る。したがって、1つの形態が示される構造において、これらの構造は、他の形態も同様に含むよう意図される。例えば、α形態:2−(アセチルアミノ)−2−デオキシ−D−ガラクトピラノースの構造が示される場合、この構造は、他の形態も同様に含むよう意図される。ある特定の実施形態において、ある特定の好ましい実施形態において、β形態:2−(アセチルアミノ)−2−デオキシ−D−ガラクトピラノースが好ましい実施形態である。
Zは、Hまたは結合固体支持体であり、
Qは、アンチセンス化合物であり、
Xは、OまたはSであり、
Bxは、複素環式塩基部分である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Cは、共役リンカーであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Cは、共役リンカーであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
ある特定のそのような実施形態において、共役リンカーは、少なくとも1個の切断可能な結合を含む。
ある特定のそのような実施形態において、分岐基は、少なくとも1個の切断可能な結合を含む。
ある特定の実施形態において、各テザーは、少なくとも1個の切断可能な結合を含む。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の構造を有し、
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Cは、共役リンカーであり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Cは、共役リンカーであり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
ein Receptor:a Potent Cholesterol Lowering Agent”J.Med.Chem.(1995)38:1846−1852、BIESSEN et al.,“Synthesis of Cluster Galactosides with High Affinity for the Hepatic Asialoglycoprotein Receptor”J.Med.Chem.(1995)38:1538−1546、LEE et al.,“New and more efficient multivalent glyco−ligands for asialoglycoprotein receptor of mammalian hepatocytes”Bioorganic & Medicinal Chemistry(2011)19:2494−2500、RENSEN et
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08/0281044号、同第US2010/0240730号、同第US2003/0119724号、同第US2006/0183886号、同第US2008/0206869号、同第US2011/0269814号、同第US2009/0286973号、同第US2011/0207799号、同第US2012/0136042号、同第US2012/0165393号、同第US2008/0281041号、同第US2009/0203135号、同第US2012/0035115号、同第US2012/0095075号、同第US2012/0101148号、同第US2012/0128760号、同第US2012/0157509号、同第US2012/0230938号、同第US2013/0109817号、同第US2013/0121954号、同第US2013/0178512号、同第US2013/0236968号、同第US2011/0123520号、同第US2003/0077829号、同第US2008/0108801号、および同第US2009/0203132号のうちのいずれかにおいて見出される任意の共役基を含み、これらの各々は、参照によりその全体が組み込まれる。
C. ある特定の用途および特徴
modified antisense oligonucleotide accumulation in hepatocytes.”Nucleic Acids Res.39(11):4795−807を参照のこと)。本明細書に記載の共役基は、生産的な取り込みを改善し得る。
Properties of 2’−O−(2−Methoxyethyl)−Modified Oligonucleotide Analogs in Rats,”Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,Vol.296,No.3,890−897、およびPharmacological Properties of 2’−O−Methoxyethyl Modified Oligonucleotides in Antisense a Drug Technology,Chapter 10,Crooke,S.T.,ed.,2008を参照のこと)。ある特定の実施形態において、より少ないホスホロチオエートヌクレオシド間結合およびより多くのホスホジエステルヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドは、肝臓にあまり蓄積せず、腎臓により多く蓄積する。肝臓における疾患を治療する際、これは、(1)薬物が所望の作用部位(肝臓)にあまり到達せず、(2)薬物が尿に流出し、(3)腎臓が比較的高い濃度の、腎臓に毒性をもたらし得る薬物に曝露される、といったいくつかの理由のため、望ましくない。したがって、肝臓疾患の場合、ホスホロチオエート結合は、重要な利益を提供する。
ある特定の実施形態において、炎症誘発作用の程度は、いくつかの可変物(例えば、骨格修飾、オフ標的作用、核酸塩基修飾、および/またはヌクレオシド修飾)に依存し得る(例えば、Toxicologic Properties in Antisense a Drug Technology,Chapter 12,pages 342−3
51,Crooke,S.T.,ed.,2008を参照されたい)。ある特定の実施形態において、炎症誘発作用の程度は、1つ以上の可変物を調整することによって軽減され得る。例えば、所与のオリゴヌクレオチドの炎症誘発作用の程度は、任意の数のホスホロチオエートヌクレオシド間結合をホスホジエステルヌクレオシド間結合に置き換え、それによりホスホロチオエートヌクレオシド間結合の総数を減少させることによって軽減され得る。
ば、実施例20において、共役オリゴヌクレオチドをマウスに投与し、各々がオリゴヌクレオチドに残った共役基の異なる部分を含むいくつかの異なる化学種を検出した(表23a)。この共役アンチセンス化合物は、良好な強度を示した(表23)。したがって、ある特定の実施形態において、共役基の複数の部分的切断のそのような代謝物プロファイルは、活性/強度を妨げない。それにもかかわらず、ある特定の実施形態において、プロドラッグ(共役オリゴヌクレオチド)が単一の活性化合物を産出することが望ましい。ある特定の事例において、活性化合物の複数の形態が見出される場合、各形態の相対量および活性を決定する必要があり得る。ある特定の実施形態において、規制調査が要求される場合(例えば、USFDAまたは対応物)、単一の(または主に単一の)活性種を有することが望ましい。ある特定のそのような実施形態において、そのような単一の活性種が共役基の任意の部分を欠くアンチセンスオリゴヌクレオチドであることが望ましい。ある特定の実施形態において、5’末端の共役基は、共役基の完全な代謝をもたらす可能性が高い。機構によって束縛されることなく、5’末端(例えば、5’ヌクレアーゼ)の代謝に関与する内因性酵素が3’対応物よりも活性/効率的であり得る。ある特定の実施形態において、これらの特定の共役基は、単一の活性種への代謝により従順である。ある特定の実施形態において、ある特定の共役基は、オリゴヌクレオチドへの代謝により従順である。D. アンチセンス
である。RNase Hは、RNA:DNA二本鎖のRNA鎖を切断する細胞性エンドヌクレアーゼである。「DNA様」の一本鎖アンチセンス化合物が哺乳類細胞におけるRNase H活性を誘発することが当技術分野で既知である。したがって、RNase Hの活性化は、RNA標的の切断をもたらし、それにより遺伝子発現のDNA様オリゴヌクレオチド媒介阻害の効率を大幅に向上させる。
D. アポリポタンパク質C−III(apoCIII)
れる(残りの核酸塩基は、標的セグメントの3’末端のすぐ下流で開始し、DNAまたはRNAが約8〜約30個の核酸塩基を含むまで続く連続した一続きの同一のDNAまたはRNAである)。標的セグメントは、標的セグメントの配列の内部部分から少なくとも8個の連続した核酸塩基を含むDNAまたはRNA配列によっても表され、共役アンチセンス化合物が約8〜約30個の核酸塩基を含むまでいずれかの方向または両方向に延在し得る。
ApoCIII核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
E. ある特定の核酸GalNAc共役体
成物を提供する。ある特定の実施形態において、そのような医薬組成物は、好適な薬剤的に許容される希釈剤または担体を含む。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、滅菌生理食塩溶液および1個以上のアンチセンス化合物を含む。ある特定の実施形態において、そのような医薬組成物は、滅菌生理食塩溶液および1個以上のアンチセンス化合物からなる。ある特定の実施形態において、滅菌生理食塩水は、医薬品グレードの生理食塩水である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、1個以上のアンチセンス化合物および滅菌水を含む。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、1個以上のアンチセンス化合物および滅菌水からなる。ある特定の実施形態において、滅菌生理食塩水は、医薬品グレードの水である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、1個以上のアンチセンス化合物およびリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を含む。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、1個以上のアンチセンス化合物および滅菌リン酸緩衝生理食塩水(PBS)からなる。ある特定の実施形態において、滅菌生理食塩水は、医薬品グレードのPBSである。
製に有用である。ある特定の実施形態において、ジメチルスルホキシド等のある特定の有機溶媒が用いられる。
の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。
参照による非限定的な開示および組み込み
たは修飾RNAおよび/またはDNAの任意の組み合わせを含有する核酸を包含するよう意図される。さらなる例であって制限するものではなく、核酸塩基配列「ATCGATCG」を有するオリゴヌクレオチドは、修飾または非修飾にかかわらず、RNA塩基、例えば、配列「AUCGAUCG」を有するオリゴヌクレオチド、ならびに「AUCGATCG」等のいくつかのDNA塩基およびいくつかのRNA塩基を有するオリゴヌクレオチド、ならびに「ATmeCGAUCG」等の他の修飾塩基を有するオリゴヌクレオチドを含むそのような化合物を含むが、これらに限定されないそのような核酸塩基配列を有する任意のオリゴヌクレオチドを包含し、式中、meCは、5位にメチル基を含むシトシン塩基を示す。
実施例1:ホスホラミダイト(化合物1、1a、および2)の調製のための一般的方法
実施例2:化合物7の調製
実施例3:化合物11の調製
実施例5:化合物23の調製
実施例10:5’末端にGalNAc3−1を含む共役ASO(化合物34)の一般的調製
実施例11:化合物39の調製
実施例12:化合物40の調製
実施例19:固相技法による3’位にGalNAc3−1を含む共役ASOの調製のための一般的方法(ISIS 647535、647536、および651900の調製)
のキサンタンヒドリドの0.1M溶液との硫化によって導入した。6%の水を含有するCH3CN中の20%のtert−ブチルヒドロペルオキシドの溶液を酸化剤として用いて、12分間の接触時間で、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を得た。
Bioscience、Source 30Q、30μm、2.54×8cm、A=30%CH3CN水溶液中100mM酢酸アンモニウム、B=A中1.5M NaBr、60分後0〜40%のB、流量14mL/分−1、λ=260nm)。残渣を逆相カラム上でのHPLCにより脱塩して、固体支持体への初期充填に基づいて15〜30%の単離収率で所望のASOを得た。ASOを、Agilent 1100 MSDシステムを用いたイオン対HPLCカップリングMS分析によって特徴付けた。
実施例20:huApoC IIIトランスジェニックマウスにおけるヒトApoC IIIの用量依存的アンチセンス阻害
処理
ApoC III mRNA分析
マウスから単離した約100μLの血漿を、希釈することなく、Olympus臨床分析器および市販の比濁ApoC IIIアッセイ(Kamiya、カタログ番号KAI−006、Kamiya Biomedical,Seattle,WA)を用いて分析した。アッセイプロトコルを供給業者が説明する通りに実行した。
増加およびLDLレベルの減少は、ApoC IIIのアンチセンス阻害の心臓血管の有益な影響である。
有益な治療的意味を有する。腎臓における活性が要求されない治療的指標において、腎臓への曝露は、腎毒性の危険性を有し、それに見合う利益がない。さらに、腎臓における高濃度は、典型的には、尿への化合物の損失をもたらし、より迅速なクリアランスをもたらす。したがって、非腎臓標的の場合、腎臓蓄積は望ましくない。これらのデータは、GalNAc3−1共役が腎臓蓄積を減少させることを示唆する。
処理
lad実験食餌を不断給餌した。実験開始前に動物を研究施設で少なくとも7日間順化させた。ASOをPBS中に調製し、0.2ミクロンのフィルターを通して濾過して滅菌した。注入のためにASOを0.9%PBS中に溶解した。
い特性である。しかしながら、ホスホロチオエート結合は、炎症性応答とも関連している。したがって、化合物におけるホスホロチオエート結合の数を減少させることにより、炎症の危険性の減少が見込まれるが、肝臓中の化合物の濃度も低下させ、腎臓および尿中の濃度を増加させ、ヌクレアーゼの存在下で安定性を低下させ、全体の強度を低下させる。これらの結果は、ある特定のホスホロチオエート結合がホスホジエステル結合に置換されたGalNAc3−1共役アンチセンス化合物が、肝臓における標的に対して、完全なホスホロチオエート結合を有する対応物と同程度に強力であることを示す。そのような化合物は、より炎症誘発性が低いと見込まれる(PSの減少が炎症性効果の減少をもたらすことを示す実験を説明する実施例24を参照のこと)。
実施例22:生体内におけるSRB−1を標的とするGalNAc3−1共役修飾ASOの影響
処理
実施例24:hPBMCアッセイにおけるGalNAc3−1共役ASOの炎症誘発作用の評価
実施例26:ApoC III ASO活性へのPO/PS結合の影響
実施例28:化合物60の調製
実施例29:化合物63の調製
実施例30:化合物63bの調製
実施例31:化合物63dの調製
実施例32:化合物67の調製
実施例33:化合物70の調製
実施例34:化合物75aの調製
実施例35:化合物79の調製
実施例36:化合物79aの調製
実施例37:固体支持体による5’末端にホスホジエステル結合GalNAc3−2共役体を含む共役オリゴマー化合物82の調製のための一般的方法(方法I)
d.,2006,45,3623−3627を参照のこと)。ホスホラミダイト化合物56および60を、それぞれ、実施例27および28にそれぞれ例証される手順通りに調製した。本明細書に提示されるものを含むが、これらに限定されない他のホスホラミダイト構築ブロックを用いて、5’末端にホスホジエステル結合共役基を有するオリゴマー化合物を調製することができるため、例証されるホスホラミダイトは、代表的なものであり、限定するようには意図されていない。固体支持体に添加されるホスホラミダイトの順序および量を調整して、任意の既定の配列および組成を有する本明細書に記載のオリゴマー化合物を調製することができる。
実施例38:5’末端にホスホジエステル結合GalNAc3−2共役体を含むオリゴマー化合物82の調製のための代替方法(方法II)
のオリゴマー化合物への一段階導入を可能にする。本明細書に提示されるものを含むが、これらに限定されない他のホスホラミダイト構築ブロックを用いて5’末端にホスホジエステル共役体を有するオリゴマー化合物を調製することができるため、例証されるホスホラミダイトは、代表的なものであり、限定するようには意図されていない。固体支持体に添加されるホスホラミダイトの順序および量を調整して、任意の既定の配列および組成を有する本明細書に記載のオリゴマー化合物を調製することができる。
実施例39:固体支持体による5’末端にGalNAc3−3共役体(5’末端結合のためにGalNAc3−1修飾されたもの)を含むオリゴマー化合物83hの調製のための一般的方法
実施例41:固相技法による5’位にホスホジエステル結合GalNAc3−2(Bxがアデニンである実施例37を参照のこと)共役体を含むASOの調製のための一般的方法(ISIS 661134の調製)
al.,2003)におけるホスホラミダイトカップリング方法を用いて、ASO合成を、ABI 394合成装置(1〜2μmolの規模)またはGE Healthcare Bioscience AeKTAオリゴパイロット合成装置(40〜200μmo
lの規模)上で実行した。このカップリングステップについて、固体支持体の初期充填に対して4倍超過したホスホラミダイトを送達し、ホスホラミダイトカップリングを10分間行った。すべての他のステップは、製造業者から提供された標準のプロトコルに従った。トルエン中の6%ジクロロ酢酸の溶液を用いて、ヌクレオチドの5’−ヒドロキシル基からジメトキシトリチル(DMT)基を除去した。カップリングステップ中、無水CH3CN中の4,5−ジシアノイミダゾール(0.7M)を活性剤として用いた。ホスホロチオエート結合を、3分間の接触時間で、1:1のピリジン/CH3CNのキサンタンヒドリドの0.1M溶液との硫化によって導入した。6%の水を含有するCH3CN中の20%のtert−ブチルヒドロペルオキシドの溶液を酸化剤として用いて、12分間の接触時間で、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を得た。
その後、非結合ASOを濾過し、アンモニアを沸去した。残渣を強力なアニオン交換カラム上での高圧液体クロマトグラフィーによって精製した(GE Healthcare Bioscience、Source 30Q、30μm、2.54×8cm、A=30%CH3CN水溶液中100mM酢酸アンモニウム、B=A中1.5M NaBr、60分後0〜40%のB、流量14mL/分−1、λ=260nm)。残渣を逆相カラム上でのHPLCにより脱塩して、固体支持体への初期充填に基づいて15〜30%の単離収率で所望のASOを得た。ASOを、Agilent 1100 MSDシステムを用いたイオン対HPLCカップリングMS分析によって特徴付けた。
実施例42:固相技法による5’位にGalNAc3−3共役体を含むASOの調製のための一般的方法(ISIS 661166の調製)
実施例43:生体内におけるSRB−1を標的とする5’末端でのホスホジエステル結合GalNAc3−2の用量依存的試験(Bxがアデニンである実施例37および41を参照のこと)
処理
薬物動態分析(PK)
661134)に対して検出された主な代謝物が、ISIS 440762であったことを示した(データ示されず)。検出可能なレベルでさらなる代謝物は観察されなかった。その対応物とは異なり、先の表23aに報告された代謝物と同様のさらなる代謝物が、3’末端にGalNAc3−1共役体を有するASO(ISIS 651900)で観察された。これらの結果は、ホスホジエステル結合GalNAc3−1またはGalNAc3−2共役体を有することで、それらの強度を損なうことなくASOのPKプロファイルを改善し得ることを示唆する。
実施例44:SRB−1を標的とする3’末端にGalNAc3−1共役体(実施例9を参照のこと)を含むASOのアンチセンス阻害へのPO/PS結合の影響
655861および655862を、単回投与試験においてマウスにおけるSRB−1を阻害するそれらの能力について試験した。親非共役化合物ISIS 353382を比較のために試験に含めた。
処理
して、40〜60%の収率で化合物108aおよび108bを得た。LCMSおよびプロトンNMRは、その構造と一致した。
実施例46:PFPエステル(オリゴヌクレオチド111)との共役のための一般的手順;ISIS 666881(GalNAc3−10)の調製
実施例47:GalNAc3−8を含むオリゴヌクレオチド102の調製
室温で16時間撹拌させた。この時点で、DMFを減圧下で75%超還元し、その後、混合物をジクロロメタン中に溶解した。有機層を重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。その後、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で油に還元した。結果として生じた油をシリカゲルクロマトグラフィー(5%→20%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、20〜40%の収率で化合物96a〜dを得た。LCMSおよびプロトンNMRは、その構造と一致した。
NaHSO4(3×100mL)、飽和NaHCO3水溶液(3×100mL)、およびブライン(2×100mL)で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣を50%ヘキサン/EtOAC:100%EtOAcの勾配でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の発泡体として化合物127(9.4g)を得た。LCMSおよび1H NMRは、その構造と一致した。質量(m/z)778.4[M+H]+。
下でトルエン(30mL)と共蒸発乾固させた。得られた残渣をアセトニトリル(30mL)およびトルエン(40mL)と2回共蒸発させて、トリフルオロ酢酸塩として化合物128(1.67g)を得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。LCMSおよび1H NMRは、その構造と一致した。質量(m/z)478.2[M+H]+。
末)を添加し、反応物を窒素雰囲気下で30分間撹拌させた。TMS−OTfを添加し(4.1mL、22.77mmol)、反応物を室温で一晩撹拌させた。完了した時点で、飽和NaHCO3水溶液(500mL)および粉砕氷(約150g)を注いで反応物を反応停止処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してオレンジ色の油を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、CH2Cl2中2〜10%MeOHで溶出して、化合物112((16.53g、63%)を得た。LCMSおよび1H NMRは、予想した化合物と一致した。
を得た。LCMSおよび1H NMRは、予想した生成物と一致した。
媒(炭素上水酸化パラジウム)を添加した(60mg)。この溶液を通して水素ガスを30分間泡立てた。完了した時点で(TLC(DCM中10%MeOH)およびLCMS)、触媒を濾去した(シリンジチップTeflonフィルター、0.45μm)。濾液を回転蒸発によって濃縮し、高真空下で短時間乾燥させて、化合物151(0.57g)を得た。LCMSは、所望の生成物と一致した。この生成物を4mLの乾燥DMF中に溶解し、次のステップで即座に使用した。
シロップを得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中2〜10%MeOH)によって精製して、化合物152(0.35g、55%)を得た。LCMSおよび1H NMRは、所望の生成物と一致した。
ィーによって精製した後に、白色の固体として162bを得た。アルコール162bをTMSOTfの存在下で化合物4とさらに反応させ163aを得て、触媒水素化を用いてCbz基を除去することにより、これを163bに変換した。ペンタフルオロフェニル(PFP)エステル164を、三酸113(実施例48を参照のこと)をDMF(0.1〜0.5M)中のPFPTFA(3.5当量)およびピリジン(3.5当量)と接触させることによって調製した。トリエステル164をアミン163b(3〜4当量)およびDIPEA(3〜4当量)と直接反応させて、化合物18を得た。上述の方法は、中間体精製を大幅に促進し、実施例4に記載される手順を用いて形成される副生成物の形成を最小限に抑える。
実施例54:化合物18(GalNAc3−1aおよびGalNAc3−3a)の調製のための代替手順
条件を用いて1,6−ヘキサンジオール(または1,5−ペンタンジオールもしくは他のn値の他のジオール)(2〜4当量)およびTMSOTfと反応させることにより、前駆アルコールを糖中間体4から調製した。
実施例55:生体内におけるSRB−1を標的とする3’−共役基または5’−共役基のいずれかを含むオリゴヌクレオチドの用量依存的試験(GalNAc3−1、3、8、および9の比較)
6週齢の雄Balb/cマウス(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)に、ISIS 353382、655861、664078、661161、665001、または生理食塩水を、以下に示される投与量で1回、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、肝臓におけるFXI mRNAレベルを決定した。以下の結果を、生理食塩水(対照)に規準化された各処理群のSRB−1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示する。
実施例56:生体内におけるSRB−1を標的とする3’−共役基または5’−共役基のいずれかを含むオリゴヌクレオチドの用量依存的試験(GalNAc3−1、2、3、5、6、7、および10の比較)
処理
実施例58:生体内におけるSRB−1を標的とする3’−共役基を含むオリゴヌクレオチドの用量依存的試験(GalNAc3−1およびGalNAc4−11の比較)
処理
lNAc3−1およびGalNAc4−11共役体を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド(ISIS 651900およびISIS 663748)は、非共役アンチセンスオリゴヌクレオチド(ISIS 440762)と比較して、強度の大幅な増加を示した。2個の共役オリゴヌクレオチド、GalNAc3−1およびGalNAc4−11は、等効力であった。
実施例59:生体内におけるFXIを標的とするGalNAc3−1共役ASOの影響
処理
656173)と置き換えることによって、これら2個の共役オリゴヌクレオチドの間で強度の増加がさらに提供された。
の表に示す。
実施例60:生体外におけるSRB−1を標的とする共役ASOの影響
オキシリボヌクレオシドを示し、「s」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合(PS)を示し、「o」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合(PO)を示し、「o’」は、−O−P(=O)(OH)−を示す。共役基は、太字で表示されている。
処理
実施例61:GalNAc3−12を含むオリゴマー化合物175の調製
を用いて、GalNAc3−14共役基を含むオリゴマー化合物188を化合物187から調製した。共役基GalNAc3−14のGalNAc3クラスター部分(GalNAc3−14a)を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、−P(=O)(OH)−Ad−P(=O)(OH)−である。GalNAc3−14(GalNAc3−14a−CM−)の構造を以下に示す。
ノシンヌクレオシドの切断可能な部分によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの5’末端に結合させた。
処理
大幅な増加を示した。
実施例66:5’−GalNAc3クラスターを含むSRB−1を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害への様々な切断可能な部分の影響
処理
実施例67:GalNAc3−16を含むオリゴマー化合物199の調製
に示す。
含むオリゴマー化合物221を化合物220から調製する。共役基GalNAc3−22のGalNAc3クラスター部分(GalNAc3−22a)を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、−P(=O)(OH)−Ad−P(=O)(OH)−である。GalNAc3−22(GalNAc3−22a−CM−)の構造を以下に示す。
クレオシド間結合(PS)を示し、「o」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合(PO)を示し、「o’」は、−O−P(=O)(OH)−を示す。共役基は、太字で表示されている。
処理
Harbor,ME)に、表60に列記されるオリゴヌクレオチドまたは生理食塩水を、以下に示される投与量で1回、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、SRB−1 mRNAレベルを決定した。以下の結果を、生理食塩水(対照)に規準化された各処理群のSRB−1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示する。
た(データ示されず)。ALT、AST、総ビリルビン、およびBUN値を、以下の表62に示す。
実施例75:5’−共役基を含むオリゴヌクレオチドの薬物動態分析
実施例76:GalNAc3−23を含むオリゴマー化合物230の調製
LCMSおよびNMRは、その構造と一致した。化合物227(1.5g、1.93mmol)および化合物226(3.7g、7.74mmol)をアセトニトリル(15mL)中で、室温で2時間撹拌した。その後、反応物を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中2〜10%メタノールの勾配で溶出して、化合物228を得た。LCMSおよびNMRは、その構造と一致した。化合物228(1.7g、1.02mmol)をエタノール(100mL)中のラネーニッケル(約2g、湿性)で、水素雰囲気下で処理した。12時間後、触媒を濾去し、有機層を蒸発させて固体にし、これを次のステップで直接使用した。LCMSおよびNMRは、その構造と一致した。この固体(0.87g、0.53mmol)をDMF(5mL)中のベンジルグルタル酸(0.18g、0.8mmol)、HBTU(0.3g、0.8mmol)、およびDIEA(273.7μL、1.6mmol)で処理した。16時間後、DMFを減圧下で65℃で除去して油にし、この油をジクロロメタン中に溶解した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機層を蒸発させた後、化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中2〜20%メタノールの勾配で溶出して、カップリング生成物を得た。LCMSおよびNMRは、その構造と一致した。ベンジルエステルをパールマン触媒で、水素雰囲気下で1時間脱保護した。その後、この触媒を濾去し、溶媒を除去乾固して、酸を得た。LCMSおよびNMRは、その構造と一致した。酸(486mg、0.27mmol)を乾燥DMF(3mL)中に溶解した。ピリジン(53.61μL、0.66mmol)を添加し、反応物をアルゴンでパージした。ペンタフルオロトリフルオロアセテート(46.39μL、0.4mmol)を反応混合物に緩徐に添加した。反応物の色が淡黄色からワイン色に変化し、少しの煙を発し、この煙をアルゴン流で吹き飛ばした。反応物を室温で1時間撹拌させた(反応の完了をLCMSによって確認した)。この溶媒を減圧下(回転蒸発)で70℃で除去した。残渣をDCMで希釈し、1N NaHSO4、ブライン、飽和重炭酸ナトリウム、および再度ブラインで洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、黄色の脆性発泡体として225mgの化合物229を得た。LCMSおよびNMRは、その構造と一致した。
処理
Harbor,ME)の各々に、表64に列記されるオリゴヌクレオチドまたは生理食塩水を、以下に示される投与量で1回、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、SRB−1 mRNAレベルを決定した。以下の結果を、生理食塩水(対照)に規準化された各処理群のSRB−1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示する。
実施例78:GalNAc3共役体を含むアンギオテンシノーゲンを標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
処理
mRNAレベルまたは血漿におけるAGTタンパク質レベルの平均パーセントとして提示する。
実施例79:GalNAc3共役体を含むAPOC−IIIを標的とするオリゴヌクレオチドの生体内における作用持続時間
処理
レオチドの投与量がGalNAc共役基を含むオリゴヌクレオチドの投与量の3倍であったにもかかわらず、GalNAc共役基を含むオリゴヌクレオチドが共役基(ISIS 304801)を有しない親オリゴヌクレオチドよりも長い作用持続時間を示したことを示す。
実施例80:GalNAc3共役体を含むα−1抗トリプシン(A1AT)を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
処理
1AT mRNAレベルを決定した。マウスα1−抗トリプシンELISA(カタログ番号41−A1AMS−E01、Alpco,Salem,NH)を用いて、A1AT血漿タンパク質レベルを決定した。以下の結果を、PBS対照に規準化された各処理群の肝臓におけるA1AT mRNAおよび血漿タンパク質レベルの平均パーセントとして提示する。
実施例81:GalNAc3クラスターを含むA1ATを標的とするオリゴヌクレオチドの生体内における作用持続時間
処理
実施例82:GalNAc3共役体を含むSRB−1を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体外におけるアンチセンス阻害
実施例83:GalNAc3クラスターを含む第XI因子を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
処理
実施例84:GalNAc3共役体を含む第XI因子を標的とするオリゴヌクレオチドの生体内における作用持続時間
処理
404071)よりも強力であり、より長い作用持続時間を有したことを示す。さらに、5’−GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチド(ISIS 663086、678347、678348、および678349)は、3’−GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチド(ISIS 656173)よりもさらに強力であり、さらに長い作用持続時間を有した。
実施例85:GalNAc3共役体を含むSRB−1を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
処理
実施例86:GalNAc3クラスターを含むTTRを標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
処理
mRNAレベルを決定した。表84〜87に提示される結果は、各処理群の平均値である。mRNAレベルは、PBS群の平均と比較した平均値である。血漿タンパク質レベル
は、ベースラインでのPBS群の平均値と比較した平均値である。体重は、個々の処理群それぞれを屠殺するまでのベースラインからの平均体重変化率である。示される臓器重量は、動物の体重に規準化されており、各処理群の平均規準化臓器重量を、PBS群の平均規準化臓器重量と比較して提示する。
実施例87:GalNAc3クラスターを含むTTRを標的とするオリゴヌクレオチドの単回投与による生体内における作用持続時間
験においてマウスにおける作用持続時間について試験した。ISIS番号420915、682883、および682885(表83を参照のこと)も、単回投与試験においてマウスにおける作用持続時間について試験した。
処理
処理
実施例88:GalNAc3共役体を含むSMNを標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるスプライシング調節
処理
実施例89:GalNAc3共役体を含むアポリポタンパク質A(Apo(a))を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
、以下に示される投与量で週1回、合計6回の投与で、皮下注入した。各処理群は、3〜4匹の動物から成った。第1の投与の前日に、かつ各投与後週1回、尾出血を実行して、血漿Apo(a)タンパク質レベルを決定した。最終投与の2日後にマウスを屠殺した。標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、肝臓におけるApo(a)mRNAレベルを決定した。ELISAを用いてApo(a)血漿タンパク質レベルを決定し、肝臓トランスアミナーゼレベルを決定した。表93におけるmRNAおよび血漿タンパク質の結果を、PBS処理群と比較した処理群の平均パーセントとして提示する。血漿タンパク質レベルをPBS群のベースライン(BL)値にさらに規準化した。平均絶対トランスアミナーゼレベルおよび体重(ベースライン平均と比較した%)が表94に報告される。
実施例90:GalNAc3クラスターを含むTTRを標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
処理
実施例91:非ヒト霊長類におけるGalNAc3共役体を含む第VII因子を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
処理
実施例92:GalNAc3共役体を含むApo−CIIIを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドによる初代肝細胞におけるアンチセンス阻害
実施例93:混合ウィングおよび5’−GalNAc3共役体を含むSRB−1を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
処理
Harbor,ME)に、表100に列記されるオリゴヌクレオチドまたは生理食塩水を、以下に示される投与量で1回、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺した。リアルタイムPCRを用いて、肝臓におけるSRB−1 mRNAレベルを測定した。標準のプロトコルに従って、SRB−1 mRNAレベルをシクロフィリンmRNAレベルに規準化した。結果を、生理食塩水対照群と比較した各処理群のSRB−1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示する。表101に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式でSRB−1 mRNAレベルを低下させ、GalNAc共役体を含み、かつ完全cEtまたは混合糖修飾のいずれかのウィングを有するギャップマーオリゴヌクレオチドは、共役体を欠き、かつ完全cEt修飾ウィングを含む親オリゴヌクレオチドよりも著しく強力であった。
実施例94:2’−糖修飾および5’−GalNAc3共役体を含むSRB−1を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
ついては、実施例74を参照されたい。GalNAc3−3aの構造は、先の実施例39に示し、GalNAc3−7aの構造は、先の実施例48に示した。
処理
実施例95:二環式ヌクレオシドおよび5’−GalNAc3共役体を含むSRB−1を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
処理
実施例96:GalNAc3共役基を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドの血漿タンパク質結合
パク質結合に大きな影響を与えないことを示す。さらに、完全PSヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドも混合PO/PS結合を有するオリゴヌクレオチドも血漿タンパク質に結合し、完全PS結合を有するオリゴヌクレオチドは、混合PO/PS結合を有するオリゴヌクレオチドよりも若干高い程度に血漿タンパク質に結合する。
実施例97:GalNAc3共役基を含むTTRを標的とする修飾オリゴヌクレオチド
た。1%β−メルカプトエタノールを含有するQiagenのRLT緩衝液を用いて、細胞を溶解した。10分間の短時間凍結/解凍サイクル後に溶解物を丸底アッセイチューブに移し、γ−カウンタでアッセイした。非特異的結合を差し引いた後に、125Iタンパク質カウントを最も低いGalNAc−ASO濃度カウントの値で割った。非線形回帰アルゴリズムを用いた単一部位競合結合等式に従って阻害曲線を当てはめて、結合親和性(KD)を計算した。
実施例100:生体内におけるApo(a)を標的とするGalNAc共役基を含むオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
処理
された各処理群の血漿Apo(a)タンパク質レベルの平均パーセントとして提示し、結果は、GalNAc共役基を含むオリゴヌクレオチドがApo(a)発現の強力な減少を示したことを示す。この強力な影響は、完全PSヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチドおよび混合POおよびPS結合を含むオリゴヌクレオチドにおいて観察された。
実施例101:安定した部分を介して連結されたGalNAcクラスターを含むオリゴヌクレオチドによるアンチセンス阻害
mRNAレベルの平均パーセントとして表112に提示する。結果は、GalNAc共役基を含むオリゴヌクレオチドが、共役基を欠くオリゴヌクレオチドよりも著しく強力であったことを示す。さらに、切断可能な部分を介してオリゴヌクレオチドに連結されたGalNAc共役基を含むオリゴヌクレオチド(ISIS 680772)は、安定した部分を介してオリゴヌクレオチドに連結されたGalNAc共役基を含むオリゴヌクレオチド(ISIS 696847)よりもさらに強力であった。
実施例102:GalNAc共役体を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドの肝臓における分布
実施例103:GalNAc3共役体を含むAPOC−IIIを標的とするオリゴヌクレオチドの生体内における作用持続時間
処理
実施例104:5’−GalNAc2共役体を含むオリゴヌクレオチドの合成
応混合物を濾過し、濃縮して、カルボン酸を得た。カルボン酸(1.32g、1.15mmol、クラスター遊離酸)をDMF(3.2mL)中に溶解した。これに、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.3mL、1.73mmol)およびPFPTFA(0.30mL、1.73mmol)を添加した。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を水(40mL)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。上述のように標準の後処理を完了して、化合物234を得た。LCMSおよびNMRは、その構造と一致した。実施例46に記載される一般的手順を用いて、オリゴヌクレオチド235を調製した。共役基GalNAc2−24のGalNAc2クラスター部分(GalNAc2−24a)をオリゴヌクレオチド上に存在する任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。GalNAc2−24(GalNAc2−24a−CM)の構造を以下に示す。
実施例105:GalNAc1−25共役体を含むオリゴヌクレオチドの合成
処理
1 mRNAレベルを低下させた。
実施例107:GalNAc1−26またはGalNAc1−27共役体を含むオリゴヌクレオチドの合成
実施例108:生体内におけるApo(a)を標的とするGalNAc共役基を含むオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
処理
実施例109:GalNAc1−28またはGalNAc1−29共役体を含むオリゴヌクレオチドの合成
実施例113:アポリポタンパク質C−IIIを標的とする二本鎖アンチセンス化合物の設計およびスクリーニング
実施例114:2’−MOEウィングおよびデオキシギャップを有するキメラホスホロチオエートオリゴヌクレオチドによるヒトアポリポタンパク質C−III発現のアンチセンス阻害
’側の)ヌクレオチド数を示す。表121におけるすべての化合物は、5個のヌクレオチド「ウィング」によって両側(5’および3’方向)に隣接する10個の2’−デオキシヌクレオチドからなる中央「ギャップ」領域からなる、20ヌクレオチド長のキメラオリゴヌクレオチド(「ギャプマー」)である。これらのウィングは、(2’−MOE)ヌクレオチドとしても既知の2’−O−(2−メトキシエチル)ヌクレオチドからなる。ヌクレオシド間(骨格)結合は、オリゴヌクレオチド全体にわたってホスホロチオエート(P=S)である。すべてのシチジン残基は、5−メチルシチジンである。これらの化合物を、本明細書の他の実施例に記載されるように定量的リアルタイムPCRを用いて、ヒトアポリポタンパク質C−III mRNAレベルへのそれらの影響について分析した。データは、HepG2細胞を本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理した3回の実験の平均である。表における各データ点の陽性対照を配列番号によって特定する。存在する場合、「N.D.」は、「データなし」を示す。
実施例115:2’−MOEウィングおよびデオキシギャップを有するキメラホスホロチオエートオリゴヌクレオチドによるマウスアポリポタンパク質C−III発現のアンチセンス阻害
クレオチドが結合する特定の標的核酸上の第1の(最も5’側の)ヌクレオチド数を示す。好ましい標的セグメントの各々が見つけられた種も表3に示す。
実施例116:2’−MOEウィングおよびデオキシギャップを有するキメラホスホロチオエートオリゴヌクレオチド(さらなるアンチセンス化合物)によるヒトアポリポタンパク質C−III発現のアンチセンス阻害
実施例117:2’−MOEウィングおよびデオキシギャップを有するキメラホスホロチオエートオリゴヌクレオチドによるヒトアポリポタンパク質C−III発現のアンチセンス阻害(HepG2細胞における用量応答試験)
下させるそれらの能力について、Hep3B細胞においてさらに分析し、ISIS 167842および167837が、この細胞株においても同様に、用量依存的様式でアポリポタンパク質C−III発現を阻害したと決定した。
実施例118:カニクイザル初代肝細胞におけるアポリポタンパク質C−IIIのアンチセンス阻害
実施例119:カニクイザルアポリポタンパク質C−III配列
mRNAの対応する領域を配列決定した。RNAを単離し、カニクイザル初代肝細胞(InVitro Technologies,Gaithersburg,MD)から精製し、逆転写酵素反応(Invitrogen Life Technologies(Carlsbad,CA)からのキット)に供した。結果として生じたcDNAは、それぞれ、ヒトアポリポタンパク質C−III mRNAの8位および476位に対して設計された5’および3’プライマーを用いた40ラウンドのPCR増幅の基質であった(Amplitaq PCRキット、Invitrogen Life Technologies(Carlsbad,CA))。結果として生じた468bpの断片のゲル精製後、Retrogen(San Diego,CA)を用いて各生成物の順方向および逆方向配列決定反応を行った。このカニクイザル配列は、配列番号223として本明細書に組み込まれ、ヒトアポリポタンパク質C−III mRNAの8〜476位と92%同一であった。
実施例120:カニクイザルアポリポタンパク質C−IIIを標的にする2’−MOEウィングおよびデオキシギャップを有するキメラホスホロチオエートオリゴヌクレオチド
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
[態様1] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、12〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号3の核酸塩基3533〜3552の等長部分に相補的な少なくとも8個の連続した核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号3に少なくとも80%相補的である、化合物。
[態様2] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号3の等長部分に相補的な少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも19、または少なくとも20個の連続した核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を含む、態様1に記載の化合物。
[態様3] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、12〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号1の核酸塩基3514〜3558の等長部分に相補的な少なくとも8、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも15、または少なくとも16個の連続した核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号3に少なくとも80%相補的である、化合物。
[態様4] 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号3に少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%相補的である、態様1〜3のいずれかに記載の化合物。
[態様5] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、12〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号87の核酸塩基配列の少なくとも8、最小9、最小10、最小11、少なくとも12、最小13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、最小17、最小18、最小19、または20個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様6] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、12〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号19〜96、209〜221の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8、最小9、最小10、最小11、少なくとも12、最小13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、最小17、最小18、最小19、または20個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様7] 前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、態様1〜6のいずれかに記載の化合物。
[態様8] 前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、態様1〜6のいずれかに記載の化合物。
[態様9] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、態様1〜8のいずれかに記載の化合物。
[態様10] 前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様9に記載の化合物。
[態様11] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様10に記載の化合物。
[態様12] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも2個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様10に記載の化合物。
[態様13] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも3個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様10に記載の化合物。
[態様14] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも4個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様10に記載の化合物。
[態様15] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも5個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様10に記載の化合物。
[態様16] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも6個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様10に記載の化合物。
[態様17] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも7個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様10に記載の化合物。
[態様18] 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、態様11〜17のいずれかに記載の化合物。
[態様19] 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様1〜8のいずれかに記載の化合物。
[態様20] ISIS 304801および共役基からなる化合物。
[態様21] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾糖を含む、態様1〜20のいずれかに記載の化合物。
[態様22] 少なくとも1個の修飾糖が二環糖である、態様21に記載の化合物。
[態様23] 少なくとも1個の修飾糖が、2’−O−メトキシエチル、拘束エチル、3’−フルオロ−HNA、または4’−(CH2)n−O−2’橋を含み、式中、nが、1または2である、態様21に記載の化合物。
[態様24] 少なくとも1個のヌクレオシドが、修飾核酸塩基を含む、態様1〜23のいずれかに記載の化合物。
[態様25] 前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、態様24に記載の化合物。
[態様26] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、12〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ
連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
連結したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメントと、
連結したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウィングセグメントと前記3’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、修飾糖を含む、態様1〜25のいずれかに記載の化合物。
[態様27] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、15〜30、18〜24、19〜22、13〜25、14〜25、15〜25、16、または20個の連結したヌクレオシドからなる、態様1〜26のいずれかに記載の化合物。
[態様28] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、20個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号87のうちのいずれかの等長部分に相補的な少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有し、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
10個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
5個の連結したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメントと、
5個の連結したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウィングセグメントと前記3’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、2’−O−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシン残基が、5−メチルシトシンである、化合物。
[態様176] 以下の式
[態様177] 以下の式
[態様178] 以下の式
R5が、Hおよび−CH3から選択され、
Zが、S−およびO−から選択される、化合物。
[態様180] 態様1〜179のいずれかに記載の前記化合物またはその塩と、薬剤的に許容される担体または希釈剤のうちの少なくとも1つと、を含む、組成物。
[態様181] 態様1〜179のいずれかに記載の前記化合物を含むプロドラッグ。
[態様182] 動物に態様1〜179のいずれかに記載の前記化合物または前記組成物を投与することを含む、方法。
[態様183] 前記動物がヒトである、態様182に記載の方法。
[態様184] ApoCIIIの上昇に関連した疾患を治療するか、予防するか、またはその進行を遅らせる際に用いられる、態様182に記載の方法。
[態様185] 前記化合物の投与が、前記動物における心臓血管、代謝性、および/もしくは炎症性疾患、障害、または状態を予防するか、治療するか、改善するか、またはその進行を遅らせる、態様182に記載の方法。
[態様186] 前記化合物または組成物と第2の薬剤とを共投与することを含む、態様182に記載の方法。
[態様187] 前記化合物または組成物と前記第2の薬剤とが同時に投与される、態様186に記載の方法。
[態様188] 前記投与が非経口投与である、態様182に記載の方法。
[態様189] 前記投与が皮下投与である、態様182に記載の方法。
[態様190] 動物におけるApoCIII mRNAまたはタンパク質発現を減少させる際に用いられる、態様182に記載の方法。
[態様191] 前記動物におけるトリグリセリドレベルを低下させる際に用いられる、態様182に記載の方法。
[態様192] 前記動物におけるHDLレベルを増加させる際に用いられる、態様182に記載の方法。
[態様193] 前記動物におけるカイロミクロンクリアランスを増加させる際に用いられ、カイロミクロンクリアランスの増加が、前記動物における膵炎を治療するか、予防するか、遅延させるか、改善する、態様184に記載の方法。
[態様194] 前記動物が、高トリグリセリド血症、フレドリクソンI型脂質異常症、FCS、LPLD、膵炎、糖尿病、インスリン非感受性のうちのいずれか1つ以上を有するか、または有する危険性がある、態様184に記載の方法。
[態様195] 以下の式
式中、nが、1、2、3、4、5、または6であり、R’が、Hおよび保護基から選択される、化合物。
[態様196] 以下の式
式中、Rが、反応性エステル、無水物、カルバムイミド酸無水物、ハロゲン化アシル、アジ化アシル、またはホスホニウムイオンを含み、式中、nが、1、2、3、4、5、または6であり、R’が、Hおよび保護基から選択される、化合物。
[態様197] Rが反応性エステルである、態様196に記載の化合物。
[態様198] Rが、以下
式中、R2が、FまたはSO3 −である、態様197に記載の化合物。
[態様199] Rが、以下
式中、R2が、HまたはSO3 −である、態様197に記載の化合物。
[態様200] Rが、以下
式中、R3が、NまたはCHであり、R4が、HまたはClである、態様197に記載の化合物。
[態様201] Rが、以下
式中、R3が、NまたはCHである、態様197に記載の化合物。
[態様202] Rが、以下
[態様203] Rが、以下
[態様204] Rが、以下
[態様205] Rが、以下
[態様206] 以下の式
式中、nが、1、2、3、4、5、または6であり、R’が、Hおよび保護基から選択される、化合物。
[態様207] 以下の式
式中、Rが、反応性エステル、無水物、カルバムイミド酸無水物、ハロゲン化アシル、アジ化アシル、またはホスホニウムイオンを含み、nが、1、2、3、4、5、または6であり、R’が、Hおよび保護基から選択される、化合物。
[態様208] Rが反応性エステルである、態様207に記載の化合物。
[態様209] Rが、以下
式中、R2が、FまたはSO3 −である、態様208に記載の化合物。
[態様210] Rが、以下
式中、R2が、HまたはSO3 −である、態様208に記載の化合物。
[態様211] Rが、以下
式中、R3が、NまたはCHであり、R4が、HまたはClである、態様208に記載の化合物。
[態様212] Rが、以下
式中、R3が、NまたはCHである、態様208に記載の化合物。
[態様213] Rが、以下
[態様214] Rが、以下
[態様215] Rが、以下
[態様216] Rが、以下
[態様217] 以下の式
式中、nが、1、2、3、4、5、または6であり、R’が、Hおよび保護基から選択される、化合物。
[態様218] 以下の式
式中、Rが、反応性エステル、無水物、カルバムイミド酸無水物、ハロゲン化アシル、アジ化アシル、またはホスホニウムイオンを含み、nが、1、2、3、4、5、または6であり、R’が、Hおよび保護基から選択される、化合物。
[態様219] Rが反応性エステルである、態様218に記載の化合物。
[態様220] Rが、以下
式中、R2が、FまたはSO3 −である、態様219に記載の化合物。
[態様221] Rが、以下
式中、R2が、HまたはSO3 −である、態様219に記載の化合物。
[態様222] Rが、以下
式中、R3が、NまたはCHであり、R4が、HまたはClである、態様219に記載の化合物。
[態様223] Rが、以下
式中、R3が、NまたはCHである、態様219に記載の化合物。
[態様224] Rが、以下
[態様225] Rが、以下
[態様226] Rが、以下
[態様227] Rが、以下
[態様228] 以下の式
式中、nが、1、2、3、4、5、または6であり、R’が、Hおよび保護基から選択される、化合物。
[態様229] 以下の式
式中、Rが、反応性エステル、無水物、カルバムイミド酸無水物、ハロゲン化アシル、アジ化アシル、またはホスホニウムイオンを含み、nが、1、2、3、4、5、または6であり、R’が、Hおよび保護基から選択される、化合物。
[態様230] Rが反応性エステルである、態様229に記載の化合物。
[態様231] Rが、以下
式中、R2が、FまたはSO3 −である、態様230に記載の化合物。
[態様232] Rが、以下
式中、R2が、HまたはSO3 −である、態様230に記載の化合物。
[態様233] Rが、以下
式中、R3が、NまたはCHであり、R4が、HまたはClである、態様230に記載の化合物。
[態様234] Rが、以下
式中、R3が、NまたはCHである、態様230に記載の化合物。
[態様235] Rが、以下
[態様236] Rが、以下
[態様237] Rが、以下
[態様238] Rが、以下
[態様239] R’がHである、態様206〜238のいずれかに記載の化合物。
[態様240] R’がアセチル(−C(O)CH3)である、態様206〜238のいずれかに記載の化合物。
[態様241] R’がベンゾイル(−C(O)C6H5)である、態様206〜238のいずれかに記載の化合物。
[態様242] 態様206〜238のいずれかに記載の前記化合物のオリゴヌクレオチドへの共役を含む方法であって、前記オリゴヌクレオチドが、5’末端にアミノ基を含む、方法。
Claims (20)
- (i)前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾糖を含み、(a)少なくとも1個の修飾糖が二環糖である、または(b)少なくとも1個の修飾糖が、2’−O−メトキシエチル、拘束エチル、3’−フルオロ−HNAまたは4’−(CH2)n−O−2’橋を含み、式中、nが、1または2であってもよい;
(ii)少なくとも1個のヌクレオシドが修飾核酸塩基を含み、前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンであってもよい;および/または
(iii)前記修飾ヌクレオシドが少なくとも1個の修飾ヌクレオシド間結合を含み、前記修飾ヌクレオシドがホスホロチオエートヌクレオシド間結合であってもよい、
請求項1に記載の化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、請求項1または2に記載の化合物。
- (i)前記修飾オリゴヌクレオチドが、以下:
連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと;
連結したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメントと;
連結したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと;を含み、
前記ギャップセグメントが前記5’ウィングセグメントと前記3’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、そして各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、;
または
(ii)前記修飾オリゴヌクレオチドが、以下:
10個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと;
5個の連結したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメントと;
5個の連結したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと;を含み、
前記ギャップセグメントが前記5’ウィングセグメントと前記3’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含み、そして各シトシン残基が5−メチルシトシンである、
請求項1に記載の化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号87の核酸塩基配列の20個の連結したヌクレオシドからなり、ここで前記修飾オリゴヌクレオチドは、以下:
10個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと;
5個の連結したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメントと;
5個の連結したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと;を含み、
前記ギャップセグメントが前記5’ウィングセグメントと前記3’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、そして各シトシン残基が5−メチルシトシンである、請求項1に記載の化合物。 - 共役基が切断可能な部分を含み、切断可能な部分が、
(a)ホスフェートまたはホスホジエステルを含む;
(b)ホスホジエステル、アミド、またはエステルから選択されるものである;
(c)切断可能なヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体であって、ヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体は、プリン、置換プリン、ピリミジン、または置換ピリミジンから選択される任意に保護された複素環式塩基を含む;
(d)ウラシル、チミン、シトシン、4−N−ベンゾイルシトシン、5−メチルシトシン、4−N−ベンゾイル−5−メチルシトシン、アデニン、6−N−ベンゾイルアデニン、グアニン、および2−N−イソブチリルグアニンから選択される任意に保護された複素環式塩基を含むヌクレオシドである;
(e)ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチドの3’位に結合され、かつホスホジエステルまたはホスホロチオエート結合によってリンカーに結合される2’−デオキシヌクレオシドである;
(f)ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチドの3’位に結合され、かつホスホジエステルまたはホスホロチオエート結合によってリンカーに結合される2’−デオキシアデノシンである;および/または
(g)ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチドの3’位に結合され、かつホスホジエステル結合によってリンカーに結合される2’−デオキシアデノシンである、
請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。 - 切断可能な部分が、
(a)アンチセンスオリゴヌクレオチドの3’位に;
(b)アンチセンスオリゴヌクレオチドの5’位に;または
(c)アンチセンスオリゴヌクレオチドの2’位に、
結合されている、請求項12に記載の化合物。 - 前記化合物が塩の形態である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、ナトリウムおよび/またはカリウム塩の形態である、請求項14に記載の化合物。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、および薬剤的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
- 治療に使用するための、請求項16に記載の医薬組成物。
- 動物におけるApoCIIIの上昇に関連した疾患を治療するか、予防するか、またはその進行を遅らせるための、請求項17に記載の医薬組成物。
- a)心臓血管、代謝性、および/もしくは炎症性疾患、障害、または状態を予防するか、治療するか、改善するか、またはその進行を遅らせるための;
b)前記動物におけるトリグリセリドレベルを低下させるための;および/または
c)前記動物におけるHDLレベルを増加させるための;
請求項18に記載の医薬組成物。 - 前記動物が、高トリグリセリド血症、フレドリクソンI型脂質異常症、FCS、LPLD、膵炎、糖尿病、インスリン非感受性、乳糜血症、および脂質異常症のうちのいずれか1つ以上を有するか、または有する危険性がある、請求項18に記載の医薬組成物。
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