KR20240023630A - 신규 rna 치료제 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 간에서 ANGPTL8의 발현을 감소시키도록 설계된 신규 RNAi 작용제에 관한 것이며, RNAi 작용제는 임의적으로 링커를 통해 올리고뉴클레오티드에 접합된 전달 모이어티를 포함한다. RNAi 작용제는 ANGPTL8 발현의 조절을 수반하는 질환의 치료에 유용하다.
Description
본 개시내용은 간에서 ANGPTL8의 발현을 감소시키도록 설계된 신규 RNAi 작용제에 관한 것이며, RNAi 작용제는 임의적으로 링커를 통해 올리고뉴클레오티드에 접합된 전달 모이어티를 포함한다. RNAi 작용제는 ANGPTL8 발현의 조절을 수반하는 질환의 치료에 유용하다.
안지오포이에틴-유사 단백질 8 (ANGPTL8)은 간 및 지방 조직에서 주로 발현되며, 트리글리세리드 대사에서 중요한 역할을 한다. ANGPTL3 또는 ANGPTL4와 함께 ANGPTL8은 활성화시 트리글리세리드를 가수분해하고 순환 혈장 트리글리세리드를 감소시키는 지단백질 리파제 (LPL)의 효소 활성을 억제함으로써 트리글리세리드 수준을 조절하는 것으로 여겨진다. ANGPTL8의 증가된 수준은 심혈관 질환, 당뇨병, 이상지질혈증 (높은 트리글리세리드 수준을 포함함), 신장 기능 이상, 고혈압, 비알콜성 지방간 질환, 예컨대 비알콜성 지방간염 (NASH), 및 비만에서 관찰되고, 그와 연관이 있다.
본원에 개시된 것과 같은 RNAi 작용제는 유전자 조절장애를 수반하는 여러 상이한 유형의 질환이 개별화된 치료를 위해 서열-특이적 방식으로 유전자를 표적화하는 것을 허용한다. 본원의 RNAi 작용제와 같이 올리고뉴클레오티드를 포함하는 화합물은 사용되는 특정한 유형의 올리고뉴클레오티드에 따라 상이한 메카니즘을 통해 작용할 수 있다. 본원에 개시된 RNAi 작용제를 비롯한 RNA 간섭 분자는 전형적으로 주어진 표적 전사체의 유전자 발현을 녹다운시키거나 또는 감소시켜 단백질 수준을 감소시키도록 작동한다. RNAi 분자, 예컨대 본원의 RNAi 작용제를 환자의 원하는 조직에 전달함으로써, 유전자 발현이 조직 특이적 방식으로 감소될 수 있다.
간 세포 상의 아시알로당단백질 수용체를 표적화하기 위해 N-아세틸갈락토스 (GalNAc)를 포함하는 RNAi 작용제가 한 예이다. 구체적으로, 기보시란은 급성 간성 포르피린증을 치료하기 위해 ALAS1 유전자 전사체를 표적화하는 FDA 승인된 siRNA이며, 간 세포로의 진입을 위해 GalNAc를 포함하는 전달 모이어티를 사용한다. 인스클리시란은 LDL 콜레스테롤을 저하시키기 위해 PCSK9 유전자 전사체를 표적화하는 FDA 승인된 siRNA이며, 또한 간 세포로의 진입을 위해 GalNAc를 포함하는 전달 모이어티를 사용한다. ANGPTL8을 표적화하는 siRNA를 포함하는 RNAi 분자가 예를 들어 WO2020104649에 기재되어 있다. 그러나, 단지 4가지 siRNA 분자만이 인간에서 사용하도록 승인되었고, ANGPTL8을 표적화하는 치료 siRNA는 아직 승인되지 않았다. 더욱이, 특히 간 질환 또는 간과 관련된 질환, 예컨대 심혈관 질환, 이상지질혈증, 예를 들어 높은 트리글리세리드, 및 염증성 간 질환에 대한 생체 내 치료 siRNA의 이상적인 속성에 대해 제한된 정보가 전임상적으로 및 임상적으로 이용가능하다.
ANGPTL8 발현을 감소시키기 위해 GalNAc를 포함하는 전달 모이어티 및 1개 이상의 올리고뉴클레오티드를 포함하는 대안적인 RNAi 작용제를 제공하는 것에 대한 요구가 여전히 남아있다. 더욱 특히, 신규 GalNAc 전달 모이어티 및 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 작용제가 요구되며, 안티센스 가닥은 ANGPTL8 mRNA에 상보성이며, 이러한 RNAi 작용제는 다음 중 하나 이상을 나타낸다: 개선된 조직 노출, 적합하게는 간에서 개선된 노출; 개선된 간 대 신장 노출 비; 개선된 녹다운; 개선된 지속성 반응; 개선된 약동학 프로파일; 더 적은 표적 이탈 효과; 개선된 독성 프로파일; 개선된 안전성 프로파일, 더 적은 부작용, 개선된 내약성, 환자에서 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 수준의 개선된 제어, 환자에서 개선된 심혈관 위험 프로파일, 개선된 및/또는 단순화된 합성, 더 적은 분해 생성물을 갖는 합성 공정, 또는 이들의 임의의 조합.
본 개시내용의 한 실시양태에서 화학식 I의 전달 모이어티를 포함하는 RNA 간섭 (RNAi) 작용제이다:
상기 식에서, R은 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 안티센스 가닥은 ANGPTL8의 mRNA 전사체에 상보성인 서열의 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하고, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 적어도 15개 뉴클레오티드의 상보성 영역을 형성하고, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 15 내지 30개 뉴클레오티드 길이이고, 임의적으로 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드를 포함하고, 임의적으로 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드간 연결을 포함하고, R은 임의적으로 링커를 통해 화학식 I에 접합된다. 또 다른 실시양태에서, 안티센스 가닥은 서열식별번호:1에 상보성인 서열의 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 18 내지 23개 뉴클레오티드 길이이다. 임의의 이들 RNAi 작용제의 추가의 실시양태에서, 안티센스 가닥은 ANGPTL8의 mRNA 전사체에 대한 적어도 18개 뉴클레오티드의 상보성 영역을 형성한다. 임의의 이들 RNAi 작용제의 상이한 추가의 실시양태에서, 안티센스 가닥은 서열식별번호:1에 대한 적어도 18개 뉴클레오티드의 상보성 영역을 형성한다.
추가의 실시양태에서 RNAi 작용제이고, 안티센스 가닥은 서열식별번호: 405-525로 이루어진 군으로부터 선택된 서열의 적어도 15개 뉴클레오티드를 포함한다. 여전히 추가의 실시양태에서, 안티센스 가닥은 서열식별번호: 405-525로 이루어진 군으로부터 선택된 서열의 적어도 18개의 인접 뉴클레오티드를 포함한다.
본원에 개시된 RNAi 작용제의 추가의 실시양태에서, 안티센스 가닥은 서열식별번호: 405, 408, 412, 413, 414, 415, 418, 420, 425, 426, 428, 429, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 448, 449, 451, 452, 454, 457, 458, 459, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 479, 490, 491, 492, 493, 495, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 및 509로 이루어진 군으로부터 선택된 서열의 적어도 18개의 인접 뉴클레오티드를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 안티센스 가닥은 표 2의 안티센스 가닥 서열의 군으로부터 선택된다.
본원에 개시된 RNAi 작용제의 임의의 실시양태에서, 임의의 안티센스 가닥의 RNAi 작용제는 23개 뉴클레오티드 길이이거나, 또는 센스 가닥은 21개 뉴클레오티드 길이이거나, 또는 이들 둘 다이다.
본원에 개시된 RNAi 작용제의 또 다른 실시양태에서, 안티센스 가닥은 서열식별번호: 231-361, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에 개시된 RNAi 작용제의 다른 실시양태에서, 센스 가닥은 서열식별번호: 124-230, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 RNAi 작용제의 추가의 실시양태에서, 상보성 영역은 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 포함한다.
RNAi 작용제의 추가의 실시양태에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드는 독립적으로 2' 플루오로 변형된 뉴클레오티드 또는 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오티드이다. 다른 실시양태에서, 센스 가닥의 각각의 뉴클레오티드 및 안티센스 가닥의 각각의 뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드이고, 추가의 실시양태에서, 각각의 변형된 뉴클레오티드는 독립적으로 2' 플루오로 변형된 뉴클레오티드 또는 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오티드이다.
본원의 RNAi 작용제의 다른 실시양태에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드간 연결을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 각각의 변형된 뉴클레오티드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이다. 다른 실시양태에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 4개의 포스포로티오에이트 연결을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 센스 가닥의 처음 2개의 5' 뉴클레오티드 및 센스 가닥의 2개의 말단 3' 뉴클레오티드는 포스포로티오에이트 연결이다. 추가의 실시양태에서, 안티센스 가닥의 처음 2개의 5' 뉴클레오티드 및 안티센스 가닥의 2개의 말단 3' 뉴클레오티드는 포스포로티오에이트 연결이다.
본원의 RNAi 작용제의 다른 실시양태에서, 안티센스 가닥의 5' 뉴클레오티드는 포스페이트 기 또는 포스페이트 유사체를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 R에 접합된 화학식 I의 전달 모이어티를 포함하는 RNAi 작용제를 제공한다:
상기 식에서, R은 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 안티센스 가닥은 ANGPTL8의 mRNA 전사체에 상보성인 서열의 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하고, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 적어도 15개 뉴클레오티드의 상보성 영역을 형성하고, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 15 내지 30개 뉴클레오티드 길이이고, 임의적으로 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드를 포함하고, 임의적으로 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드간 연결을 포함하고, R은 링커 L을 통해 화학식 I의 전달 모이어티 D에 임의적으로 접합된다. 또 다른 실시양태에서, 안티센스 가닥은 서열식별번호:1에 상보성인 서열의 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 18 내지 23개 뉴클레오티드 길이이다. 임의의 이들 RNAi 작용제의 추가의 실시양태에서, 안티센스 가닥은 ANGPTL8의 mRNA 전사체에 대한 적어도 18개 뉴클레오티드의 상보성 영역을 형성한다. 임의의 이들 RNAi 작용제의 상이한 추가의 실시양태에서, 안티센스 가닥은 서열식별번호:1에 대한 적어도 18개 뉴클레오티드의 상보성 영역을 형성한다. 추가의 실시양태에서, 안티센스 가닥은 서열식별번호: 405-525로 이루어진 군으로부터 선택된 서열의 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함한다.
화학식 I을 포함하는 본원의 임의의 화합물, 예컨대 본원에 개시된 RNAi 작용제는 화학식 I 내에 변형 또는 부가를 가질 수 있거나, 또는 화합물은 추가의 모이어티를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I에서 1개 이상의 알킬 쇄는 연장되거나 또는 단축될 수 있거나, 또는 화학식 I을 포함하는 화합물은 1개 이상의 올리고뉴클레오티드를 추가로 포함할 수 있다. 화학식 I을 포함하는 본원의 화합물, 예컨대 본원에 개시된 RNAi 작용제는 예를 들어 1개 이상의 N-아세틸갈락토스 (GalNAc, 또한 N-GalNAc 또는 galnac 또는 Galnac) 모이어티에 대한 수용체, 예컨대 전형적으로 3개의 GalNAc 모이어티에 결합하는 아시알로당단백질 수용체 (ASPGR)를 갖는 세포에 1개 이상의 올리고뉴클레오티드를 전달하는데 유용하다. 따라서, 본원의 화학식 I을 포함하는 화합물, 예컨대 본원에 개시된 RNAi 작용제를 사용하여, ASPGR을 발현하는 간 세포에 우선적으로 결합하여, 간 세포로 화합물의 진입을 용이하게 할 수 있다. ASPGR이 지방 조직에도 존재하므로, 화학식 I을 포함하는 화합물, 예컨대 본원의 RNAi 작용제를 사용하여, ASPGR을 발현하는 지방 세포에 올리고뉴클레오티드를 전달할 수 있다.
한 실시양태에서 전달 모이어티 및 1개 이상의 올리고뉴클레오티드를 포함하는 화합물 또는 RNAi 작용제이며, 전달 모이어티는 화학식 I을 포함하고, 올리고뉴클레오티드는 ANGPTL8 유전자에 상보성이다 (이후에 ANGPTL8 올리고뉴클레오티드). 적합한 추가의 실시양태에서, 화학식 I을 포함하는 전달 모이어티는 세포외 수용체 ASPGR에 결합하고, 간 조직을 포함하는 세포로 올리고뉴클레오티드의 진입을 허용함으로써, 1개 이상의 ANGPTL8 올리고뉴클레오티드를 간 조직에 전달한다. ANGPTL8 올리고뉴클레오티드는 또한 본원에서 R 또는 본원에서 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥, 예컨대 본원에서 서열식별번호로 제시된 센스 및 안티센스 서열로 제시된 것들로 표현된다.
화학식 I을 포함하는 전달 모이어티를 사용하여, 진단 또는 적합하게는 치료 목적을 위해 임의의 수의 ANGPTL8 올리고뉴클레오티드, 예컨대 R을 포함하는 RNAi 작용제 (여기서, R은 본원에 개시된 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥을 포함함)를 전달할 수 있다. 1개 이상의 올리고뉴클레오티드, 예컨대 본원에 개시된 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 DNA 또는 RNA 뉴클레오티드 또는 DNA 또는 RNA 뉴클레오시드를 포함할 수 있다.
본원의 올리고뉴클레오티드, 예컨대 본원의 안티센스 가닥은 세포에서 ANGPTL8 서열을 표적화하도록, 즉, 그에 결합하거나 또는 어닐링하도록, 또는 그와 상보성 영역을 형성하도록 설계되어, 유전자 발현을 조절하고, 적합하게는 ANGPTL8 유전자 발현을 감소시킨다. 한 실시양태에서 ANGPTL8 전사체의 발현을 감소시키기 위해 본원에 개시된 화학식 I을 포함하는 화합물 또는 RNAi 작용제이다. 추가의 실시양태에서 ANGPTL8 전사체의 발현을 감소시키기 위해 본원에 개시된 화학식 I을 포함하는 화합물 또는 RNAi 작용제는 ANGPTL8 단백질 발현을 추가로 감소시킨다. 또 다른 실시양태에서, 표적 전사체 또는 표적 단백질의 발현 감소는 약 99, 98, 97, 96, 95, 94, 93, 92, 91, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55 또는 50%이다. 추가의 실시양태에서, 발현 감소는 약 3주, 약 1개월, 약 1개월 반, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 또는 약 6개월 동안 지속성이다.
관련 기술분야의 기술자는 1개 이상의 미스매치가 ANGPTL8 올리고뉴클레오티드, 예컨대 본원에 개시된 안티센스 뉴클레오티드와 ANGPTL8 표적 뉴클레오티드 서열 사이에 존재할 수 있고, 여전히 유전자 발현을 조절하도록 기능한다는 것을 인식한다. 또 다른 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 표적 서열과 99, 98, 97, 96, 95, 94, 93, 92, 91, 90, 89, 88, 87, 86, 85, 84, 83, 82, 81, 80, 79, 78, 77, 76, 75, 74, 73, 72, 71 또는 70% 서열 동일성 또는 표적 서열과 상보성을 갖는다. 올리고뉴클레오티드는 5' 또는 3' 말단에 1-10, 1-5, 또는 1-3, 또는 3, 2 또는 1개의 잔기(들)의 오버행을 또한 가질 수 있다. 5' 또는 3' 말단은 예를 들어 무염기 잔기 또는 포스페이트 기로 추가로 변형될 수 있다.
참조 핵산 서열과 관련하여 용어 "% 서열 동일성"은 최대 % 서열 동일성을 달성하기 위해, 서열을 최적으로 정렬시키고, 필요에 따라 갭 또는 오버행을 도입시킨 후, 동일한 뉴클레오티드 잔기의 수를 두 서열 중 가장 짧은 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 또는 핵염기 총 수로 나누고, 100을 곱하는 PID3 계산을 이용하여, 참조 핵산 서열에서의 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 또는 핵염기와 동일한 후보 서열에서의 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 또는 핵염기의 백분율로서 정의된다. 예를 들어, [Raghava, G., Barton, G.J. Quantification of the variation in percentage identity for protein sequence alignments. BMC Bioinformatics 7, 415 (2006)]을 참조한다. 관련 기술분야의 기술자는 비교되는 서열의 전장에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는데 필요한 임의의 알고리즘을 비롯하여 정렬을 측정하는데 적절한 파라미터를 결정할 수 있다.
관련 기술분야의 기술자는 ANGPTL8 올리고뉴클레오티드, 예컨대 본원에 개시된 RNAi 작용제의 센스 가닥 또는 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 작용제 (또는 화합물 또는 RNAi 분자)의 변형이 그의 안정성 및 반감기를 증가시킬 수 있음을 인식한다. 변형은 뉴클레오티드에 대한 또는 포스포디에스테르 백본, 즉, 올리고뉴클레오티드의 두 뉴클레오티드 잔기 사이의 결합 (뉴클레오티드간 연결로도 명명됨)에 대한 것일 수 있다. 예를 들어, 당 잔기, 적합하게는 리보스 상에서 2'-변형은 그의 안정성 및 반감기를 증가시킬 수 있다. 이들 변형에는 변형되지 않은 당의 2' OH 기에서 2' 플루오로 또는 2' 메톡시 변형이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 본원에서 변형된 뉴클레오티드간 연결로도 명명되는 백본 변형에는 포스포디에스테르 결합에서 포스포로티오에이트 (PS) 결합으로의 변화가 포함된다.
화학식 I의 전달 모이어티를 포함하는 RNAi 작용제의 추가의 실시양태는 이러한 뉴클레오티드 및 뉴클레오티드간 연결 변형을 포함한다. 따라서, 한 실시양태에서 화학식 I의 전달 모이어티를 포함하는 RNAi 작용제이다:
상기 식에서, R은 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고,
안티센스 가닥은 서열식별번호: 405-525로 이루어진 군으로부터 선택된 서열의 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하고, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 적어도 15개 뉴클레오티드의 상보성 영역을 형성하고, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 18 내지 23개 뉴클레오티드 길이이고, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드를 포함하고, 임의적으로 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드간 연결을 포함하고, R은 임의적으로 링커를 통해 화학식 I에 접합되고, 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드는 독립적으로 2' 플루오로 변형된 뉴클레오티드 또는 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오티드이다. 추가의 실시양태에서, 센스 가닥의 각각의 뉴클레오티드 및 안티센스 가닥의 각각의 뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드이다. 다른 실시양태에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드간 연결을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 각각의 변형된 뉴클레오티드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이다. 여전히 추가의 실시양태에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 4개의 포스포로티오에이트 연결을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 센스 가닥의 5' 말단에서 처음 2개의 뉴클레오티드 및 센스 가닥의 3' 말단에서 마지막 2개의 뉴클레오티드는 포스포로티오에이트 연결을 포함하고, 안티센스 가닥의 5' 말단에서 처음 2개의 뉴클레오티드 및 안티센스 가닥의 3' 말단에서 마지막 2개의 뉴클레오티드는 포스포로티오에이트 연결을 포함한다. 본원에 개시된 RNAi 작용제의 임의의 실시양태에서, 안티센스 가닥의 5' 뉴클레오티드는 포스페이트 기 또는 포스페이트 유사체를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "올리고뉴클레오티드" (또는 본원에서 상호교환적으로 사용되는 "다량체" 또는 "올리고머"), 예컨대 본원에서 사용된 바와 같이 본원에 개시된 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 적어도 10개 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 잔기의 쇄를 의미하며, 변형된 또는 변형되지 않은 염기, 변형된 또는 변형되지 않은 당, 및/또는 변형된 또는 변형되지 않은 결합 (본원에서 상호교환적으로 백본 또는 포스포디에스테르 백본 또는 뉴클레오티드간 연결로도 지칭됨)을 포함할 수 있다. 뉴클레오티드 잔기는 포스포디에스테르 결합 또는 변형된 결합 (본원에서 포스포디에스테르 뉴클레오티드간 연결 또는 변형된 뉴클레오티드간 연결로도 지칭됨)에 의해 연결될 수 있다. 뉴클레오티드 잔기는 핵염기 피리미딘 또는 퓨린 고리의 1개 이상의 원자에서, 또는 당 잔기의 1개 이상의 원자에서, 또는 고리-당과 핵염기 사이의 결합의 1개 이상의 원자에서 변형될 수 있다. 변형은 또한 올리고뉴클레오티드 가닥의 5' 또는 3' 말단에서 이루어질 수 있고, 이러한 변형된 올리고뉴클레오티드 또는 센스 또는 안티센스 가닥은 문맥상 달리 명확하지 않다면 본원에서 올리고뉴클레오티드 또는 센스 또는 안티센스 가닥으로 상호교환적으로 지칭될 수 있다. 본원에서, 뉴클레오시드 잔기 (즉, 1개 이상의 포스페이트 기가 결여된 뉴클레오티드)는 변형된 뉴클레오티드/뉴클레오티드 잔기/뉴클레오티드 염기 또는 간단히 뉴클레오티드/뉴클레오티드 잔기/뉴클레오티드 염기로 지칭될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "상보성"은 2개의 뉴클레오티드가 표준 왓슨-크릭(Watson-Crick) 쌍 형성으로 서로 염기 쌍을 형성하는 것으로 예상되는 2개의 뉴클레오티드 (예를 들어, 2개의 반대 핵산 또는 단일 핵산 가닥의 반대 영역, 예를 들어 헤어핀) 사이의 구조적 관계를 의미한다. 예를 들어, 반대 핵산의 피리미딘 뉴클레오티드에 상보성인 한 핵산의 퓨린 뉴클레오티드는 서로 상보성이다. 예를 들어, 이들은 서로 수소 결합을 형성함으로써 함께 염기 쌍을 형성할 것으로 예측된다. 마찬가지로, 2개의 역평행 핵산은 상보성 영역을 형성하기 위해 서로 상보성인 다중 뉴클레오티드의 영역, 예컨대 본원에 기재된 RNAi 작용제의 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 가질 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "상보성 영역"은 적절한 혼성화 조건하에 (예를 들어, 포스페이트 완충제 중에서, 세포에서 등) 2개의 뉴클레오티드 서열 사이의 혼성화를 허용하도록 역평행 뉴클레오티드 서열에 충분히 상보성인 핵산의 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, ds 올리고뉴클레오티드)을 의미한다. 일부 실시양태에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 mRNA 표적 서열에 상보성인 영역을 갖는 표적화 서열을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "데옥시리보뉴클레오티드"는 리보뉴클레오티드와 비교할 때 그의 펜토스 당의 2' 위치에서 히드록실 대신에 수소를 갖는 뉴클레오티드를 의미한다. 변형된 데옥시리보뉴클레오티드는 핵염기, 당 또는 포스페이트 기에서 또는 내에서의 변형 또는 치환을 비롯하여 당의 2' 위치에서 수소 이외의 원자의 1개 이상의 변형 또는 치환을 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "이중 가닥 올리고뉴클레오티드" 또는 "ds 올리고뉴클레오티드"는 실질적으로 듀플렉스 형태인 올리고뉴클레오티드를 의미한다. ds 올리고뉴클레오티드의 듀플렉스 영역(들)의 상보성 염기-쌍 형성은 공유적으로 분리된 핵산 가닥의 뉴클레오티드의 역평행 서열 사이에서 형성될 수 있다. 마찬가지로, ds 올리고뉴클레오티드의 듀플렉스 영역(들)의 상보성 염기-쌍 형성은 공유적으로 연결된 핵산 가닥의 뉴클레오티드의 역평행 서열 사이에서 형성될 수 있다. 더욱이, ds 올리고뉴클레오티드의 듀플렉스 영역(들)의 상보성 염기-쌍 형성은 함께 염기 쌍을 형성하는 뉴클레오티드의 상보성 역평행 서열을 제공하기 위해 폴딩되는 (예를 들어, 헤어핀을 통해) 단일 핵산 가닥으로부터 형성될 수 있다. ds 올리고뉴클레오티드는 서로 완전히 듀플렉스를 형성하는 2개의 공유적으로 분리된 핵산 가닥을 포함할 수 있다. 그러나, ds 올리고뉴클레오티드는 부분적으로 듀플렉스를 형성하는 (예를 들어, 한 또는 양 말단에 오버행을 갖는) 2개의 공유적으로 분리된 핵산 가닥을 포함할 수 있다. ds 올리고뉴클레오티드는 부분적으로 상보성인 뉴클레오티드의 역평행 서열을 가질 수 있고, 따라서 1개 이상의 미스매치를 포함할 수 있으며, 내부 미스매치 또는 말단 미스매치를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 핵산 (예를 들어, 올리고뉴클레오티드)과 관련하여 "듀플렉스" 및 "듀플렉스 영역"은 2개의 공유적으로 분리된 핵산 가닥에 의해 또는 단일의 폴딩된 가닥에 의해 (예를 들어, 헤어핀을 통해) 형성되는, 뉴클레오티드의 2개의 역평행 서열의 상보성 염기 쌍 형성을 통해 형성된 이중 가닥 핵산 구조를 의미하며, 적절한 조건하에 어닐링 또는 혼성화를 통해 형성될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "링커"는 뉴클레오티드 (예를 들어, 올리고뉴클레오티드)를 전달 모이어티에 접합시키기 위해 사용되는 구조를 의미한다. 링커는 "불안정한" 또는 "절단가능한" 것일 수 있으며, 이는 (예를 들어, 산성 pH에 의해) 절단될 수 있는 링커를 의미한다. 마찬가지로, 링커는 "안정한" 또는 "절단 불가능한" 것일 수 있으며, 이는 생리학적 조건하에 절단될 수 없는 링커를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "변형된 뉴클레오티드간 연결"은 포스포디에스테르 결합을 갖는 참조 뉴클레오티드간 연결과 비교할 때 1개 이상의 화학적 변형을 갖는 뉴클레오티드간 연결을 의미한다. 변형된 뉴클레오티드간 연결은 비-천연 발생 연결일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "변형된 뉴클레오티드"는 아데닌 리보뉴클레오티드, 구아닌 리보뉴클레오티드, 시토신 리보뉴클레오티드, 우라실 리보뉴클레오티드, 아데닌 데옥시리보뉴클레오티드, 구아닌 데옥시리보뉴클레오티드, 시토신 데옥시리보뉴클레오티드, 및 티미딘 데옥시리보뉴클레오티드로부터 선택된 상응하는 참조 뉴클레오티드와 비교하여 1개 이상의 화학적 변형을 갖는 뉴클레오티드를 지칭한다. 변형된 뉴클레오티드는 비-천연 발생 뉴클레오티드일 수 있다. 변형된 뉴클레오티드는 예를 들어 그의 당, 핵염기 및/또는 포스페이트 기에서 1개 이상의 화학적 변형을 가질 수 있다. 추가로, 또는 대안적으로, 변형된 뉴클레오티드는 상응하는 참조 뉴클레오티드에 접합된 1개 이상의 화학적 모이어티를 가질 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "뉴클레오티드"는 뉴클레오시드 (핵염기, 예를 들어 아데닌, 시토신, 구아닌, 티민 또는 우라실, 및 펜토스 당, 예를 들어 리보스 또는 2'-데옥시리보스) 및 포스페이트 기를 갖는 유기 화합물을 의미한다. "뉴클레오티드"는 핵산 중합체, 예컨대 데옥시리보핵산 (DNA) 및 리보핵산 (RNA)의 단량체성 단위의 역할을 할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "오버행"은 1개의 가닥 또는 영역이 듀플렉스를 형성하는 상보성 가닥의 말단을 넘어 연장되는 1개의 가닥 또는 영역으로부터 생성된 말단 뉴클레오티드(들)을 의미한다. 오버행은 ds 올리고뉴클레오티드의 5' 말단 또는 3' 말단에서 듀플렉스 영역으로부터 연장되는 1개 이상의 쌍을 형성하지 않은 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 오버행은 ds 올리고뉴클레오티드의 안티센스 가닥 또는 센스 가닥 상의 3' 또는 5' 오버행일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "포스페이트 유사체" 또는 "포스페이트 모방체"는 포스페이트 기의 정전기적 및/또는 입체적 성질을 모방하는 화학적 모이어티를 의미한다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 유사체는 5'-포스페이트 대신에 올리고뉴클레오티드의 5' 말단 뉴클레오티드에 위치한다. 5' 포스페이트 유사체는 포스파타제-내성 연결을 포함할 수 있다. 포스페이트 유사체의 예에는 5' 포스포네이트, 예컨대 5' 메틸렌 포스포네이트 (5'-MP) 및 5'-(E)-비닐포스포네이트 (5'-VP)가 포함되나 이로 제한되지 않는다. 올리고뉴클레오티드는 5'-말단 뉴클레오티드에서 당의 4'-탄소 위치에 포스페이트 유사체를 가질 수 있다 ("4'-포스페이트 유사체"로 지칭됨). 4'-포스페이트 유사체의 예는 옥시메틸 기의 산소 원자가 당 모이어티에 (예를 들어, 그의 4'-탄소에서) 결합된 옥시메틸포스포네이트, 또는 그의 유사체이다. 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2018/045317을 참조한다.
올리고뉴클레오티드의 5' 말단에 대한 다른 변형이 개발되었다 (예를 들어, 국제 특허 출원 번호 WO 2011/133871; 미국 특허 번호 8,927,513; 및 [Prakash et al. (2015) Nuc. Acids Res. 43:2993-3011] 참조).
"% 상보성"은 표준 쌍 형성을 나타내는 2개의 가닥 사이의 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 또는 핵염기의 수를 2개의 서열 중 가장 짧은 총 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 또는 핵염기로 나누고, 100을 곱한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "리보뉴클레오티드"는 그의 펜토스 당으로서 리보스를 갖고, 그의 2' 위치에 히드록실 기를 함유하는 뉴클레오티드를 의미한다. 본원에서 변형된 뉴클레오티드로도 지칭되는 변형된 리보뉴클레오티드는 핵염기, 당 또는 포스페이트 기에서 또는 내에서의 변형 또는 치환을 비롯하여 2' 위치에서 히드록실 이외의 원자의 1개 이상의 변형 또는 치환을 갖는 리보뉴클레오티드이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "가닥"은 뉴클레오티드간 연결 (예를 들어, 포스포디에스테르 연결 또는 포스포로티오에이트 연결)을 통해 함께 연결된 뉴클레오티드의 단일 인접 서열을 지칭한다. 가닥은 2개의 유리 말단 (예를 들어, 5' 말단 및 3' 말단)을 가질 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 유전자 (예를 들어, ANGPTL8)와 관련하여 "감소된 발현"은 적절한 참조 (예를 들어, 참조 세포, 세포 집단, 샘플 또는 대상체)와 비교할 때 유전자에 의해 코딩된 RNA 전사체 (예를 들어, ANGPTL8 mRNA) 또는 단백질의 양 또는 수준에서의 감소 및/또는 세포, 세포 집단, 샘플 또는 대상체에서 유전자 활성의 양 또는 수준에서의 감소를 의미한다. 예를 들어, 세포를 본원의 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, ANGPTL8 mRNA를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 상보성인 뉴클레오티드 서열을 갖는 안티센스 가닥을 갖는 올리고뉴클레오티드)와 접촉시키는 행위는 ds 올리고뉴클레오티드로 처리되지 않은 세포와 비교할 때 (예를 들어, RNAi 경로에 의한 ANGPTL8 mRNA의 분해를 통해) mRNA, 단백질 및/또는 활성의 양 또는 수준에서의 감소를 일으킬 수 있다. 유사하게, 본원에서 사용된 바와 같이, "발현 감소"는 유전자 (예를 들어, ANGPTL8)의 감소된 발현을 초래하는 행위를 의미한다. 구체적으로, 본원에서 사용된 바와 같이, "ANGPTL8 발현의 감소"는 적절한 참조 (예를 들어, 참조 세포, 세포 집단, 조직 또는 대상체)와 비교할 때 세포, 세포 집단, 샘플 또는 대상체에서 ANGPTL8 mRNA, ANGPTL8 단백질, 및/또는 ANGPTL8 활성의 양 또는 수준에서의 감소를 의미한다.
특정 실시양태에서, 1개 이상의 올리고뉴클레오티드는 소형 간섭 RNA (siRNA), miRNA (마이크로RNA), 짧은 헤어핀 RNA (shRNA), 단일 가이드 RNA (sgRNA), 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드 (ASO)를 포함한다. 적합한 실시양태에서, 1개 이상의 ANGPTL8 올리고뉴클레오티드는 siRNA를 포함한다. 또 다른 적합한 실시양태에서 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 작용제이다. 또 다른 적합한 실시양태에서, 1개 이상의 ANGPTL8 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 siRNA이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 예를 들어 1개 이상의 ANGPTL8 올리고뉴클레오티드 (예컨대 R, 여기서 R은 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함함)를 화학식 I에 접합시키기 위해 링커를 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 RNAi 작용제는 센스 가닥 또는 안티센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 올리고뉴클레오티드를 접합시키는 링커를 포함한다. 다른 실시양태에서, RNAi 작용제는 링커를 통해 화학식 I의 전달 모이어티에 접합된 센스 가닥을 포함한다. 적합한 링커는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 한 실시양태에서, 링커는 알킬 쇄, 적합하게는 C1-8을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 링커는 알킬 쇄, 적합하게는 C1-8이다. 추가의 실시양태에서, 링커는 하기에 나타낸 링커 1을 포함한다 (연결점 A 및 B를 갖는 본원의 화학식 II). 추가의 실시양태에서, 링커는 링커 1이다. 또 다른 실시양태에서, 링커는 피페리딘 고리를 포함한다. 추가의 적합한 실시양태에서, 링커는 하기에 나타낸 링커 2를 포함한다 (연결점 C 및 D를 갖는 본원의 화학식 III). 추가의 적합한 실시양태에서, 링커는 링커 2이다.
관련 기술분야의 기술자는 링커가 본원의 RNAi 작용제의 ANGPTL8 올리고뉴클레오티드 (예컨대 R, 여기서 R은 센스 또는 안티센스 가닥을 포함함)의 5' 또는 3' 말단 상에 있을 수 있거나, 또는 내부 뉴클레오티드 중 하나에 부착될 수 있음을 인식할 것이다. 관련 기술분야의 기술자는 또한 링커가 본원에서 센스 또는 안티센스 가닥을 포함하는 ANGPTL8 올리고뉴클레오티드의 5' 또는 3' 말단에 연결되거나 또는 접합될 수 있음을 인식할 것이다. 관련 기술분야의 기술자는 또한 ANPTL8 올리고뉴클레오티드, 예컨대 본원의 RNAi 작용제의 안티센스 가닥의 5' 말단 상에 링커를 통해 또는 링커 없이 전달 모이어티, 예컨대 화학식 I을 포함하는 전달 모이어티의 배치가 Ago2 로딩의 잠재적인 비효율적 로딩 또는 RISC 복합체 활성의 다른 방해를 극복하는데 필요할 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 본원의 RNAi 작용제, 예컨대 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 siRNA의 센스 또는 안티센스 가닥에 연결되거나 또는 접합된 화학식 I을 포함하는 전달 모이어티의 경우, 안티센스 가닥의 5' 말단에 전달 모이어티의 배치는 Ago2 로딩을 어렵게 만들고, 효율적인 녹다운을 방지할 수 있다. 적합한 실시양태에서, 1개 이상의 ANPTL8 올리고뉴클레오티드 또는 RNAi 작용제는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 siRNA를 포함하고, 화학식 I을 포함하는 전달 모이어티는 센스 가닥의 3' 말단 상에 존재한다. 추가의 실시양태에서, 화학식 I을 포함하는 전달 모이어티는 링커를 통해 센스 가닥의 3' 말단에 접합된다. 여전히 추가의 실시양태에서, 링커는 고리 구조, 적합하게는 피페리딘 고리를 포함한다. 여전히 추가의 실시양태에서, 링커는 링커 1 (화학식 II)을 포함한다. 여전히 추가의 실시양태에서, 링커는 링커 2 (화학식 III)를 포함한다. 실시양태에서, 링커 1의 연결점 A 또는 링커 2의 연결점 C는 화학식 I에 접합된다. 실시양태에서, 링커 1의 연결점 A는 화학식 I에 접합되고, 연결점 B는 R에 접합된다. 실시양태에서, 링커 2의 연결점 C는 화학식 I에 접합되고, 연결점 D는 R에 접합된다. 실시양태에서, 링커 1의 연결점 A는 화학식 I에 접합되고, 연결점 B는 R에 접합된 포스페이트 기에 접합된다. 실시양태에서, 링커 2의 연결점 C는 화학식 I에 접합되고, 연결점 D는 R에 접합된 포스페이트 기에 접합된다.
특정 실시양태에서, ANPTL8 올리고뉴클레오티드, 예컨대 안티센스 가닥은 표 1의 서열에 상보성이며, 즉, 서열식별번호:3 내지 서열식별번호:123 중 어느 하나에 나타낸 서열에 상보성이다. 적합한 실시양태에서, ANPTL8 올리고뉴클레오티드는 표 2의 서열에 상보성이고, 즉, 서열은 서열식별번호:3, 6, 10, 11, 12, 13, 16, 18, 23, 24, 26, 27, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 46, 47, 49, 50, 52, 55, 56, 57, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 77, 88, 89, 90, 91, 93, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 또는 107 중 어느 하나에 나타낸 서열에 상보성이다.
추가의 실시양태에서, 본원의 ANPTL8 올리고뉴클레오티드 또는 RNAi 작용제는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 siRNA를 포함한다. 여전히 추가의 실시양태에서, siRNA는 표 2의 센스 가닥, 즉, 서열식별번호:124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 또는 230 중 어느 하나에 나타낸 서열을 포함하거나 또는 갖는 센스 가닥을 포함한다. 다른 추가의 실시양태에서, 본원의 ANPTL8 올리고뉴클레오티드 또는 RNAi 작용제는 표 2의 안티센스 가닥, 즉, 서열식별번호:231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 또는 360 중 하나에 나타낸 서열을 포함하거나 또는 갖는 안티센스 가닥을 포함한다. 여전히 추가의 실시양태에서, siRNA는 표 11의 한 행으로부터의 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함한다. 이들 추가의 실시양태 중 하나에서, siRNA는 행 1로부터의 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 즉, siRNA는 서열식별번호:124를 포함하는 센스 가닥 및 서열식별번호:231을 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다. 다른 추가의 실시양태에서, siRNA는 행 2로부터의 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 즉, siRNA는 서열식별번호:125를 포함하는 센스 가닥 및 서열식별번호:232를 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다. 다른 추가의 실시양태에서, siRNA는 표 11의 동일한 행으로부터의 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 행은 표 11의 행 1 내지 174 (1A 내지 174e5로 표지된 행)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 실시양태에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 변형된다. 추가의 실시양태에서, 변형은 뉴클레오티드, 백본, 즉, 뉴클레오시드간 연결 (포스포디에스테르 결합), 또는 이들 둘 다에 있다. 추가의 실시양태에서, 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드간 연결은 포스포로티오에이트 (PS) 결합이다. 다른 실시양태에서, 뉴클레오티드간 연결은 포스포로티오에이트 (PS) 결합인 변형된 뉴클레오티드간 연결이다. 추가의 실시양태에서, 변형은 리보스 상의 2' 플루오로 기 또는 2' 메톡시 기, 또는 PS 결합, 또는 이들 둘 다이다. 추가의 실시양태에서, 이들 언급된 3가지 모든 변형 중 하나 이상이 존재한다. 추가의 실시양태에서, siRNA는 리보스 상에 1 내지 10개의 2' 플루오로 변형을 포함한다. 다른 실시양태에서, siRNA는 리보스 상에 1 내지 10개의 2' 플루오로 변형을 포함하고, 나머지 뉴클레오티드, 즉, 2' 플루오로 변형을 갖지 않는 뉴클레오티드는 리보스 상에 2' 메톡시 기 변형을 갖는다.
본원에 개시된 RNAi 작용제와 같은 화합물의 다른 실시양태에서, 1개 이상의 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 siRNA를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 각각 15-40개 뉴클레오티드 길이이다. 적합한 실시양태에서, 안티센스 가닥은 23개 뉴클레오티드 길이이다. 적합한 실시양태에서, 센스 가닥은 21개 뉴클레오티드 길이이다. 다른 적합한 실시양태에서, 안티센스 가닥은 23개 뉴클레오티드 길이이고, 센스 가닥은 21개 뉴클레오티드 길이이다. 또 다른 실시양태에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 어닐링하고, 임의적으로 1개 이상의 5' 또는 3' 뉴클레오티드 오버행, 1개 이상의 5' 또는 3' 평활 말단, 또는 이들 둘의 조합을 포함한다.
본원에 개시된 RNAi 작용제를 비롯한 RNAi 분자의 또 다른 실시양태에서, ANGPTL8 올리고뉴클레오티드 (예컨대 R로 나타내어지는 것들, 여기서 R은 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함함)의 5' 또는 3' 말단은 추가로 변형된다. 추가의 실시양태에서, 안티센스 가닥의 5' 말단은 임의적으로 인산화된다. 추가의 실시양태에서, 안티센스 가닥의 5' 말단에서 뉴클레오티드는 5' 비닐포스포네이트 변형을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 안티센스 가닥의 5' 말단에서 뉴클레오티드는 포스페이트 기를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 안티센스 가닥의 5' 말단에서 뉴클레오티드는 포스페이트 유사체를 포함한다.
다른 실시양태에서, RNAi 분자, 예컨대 본원에 개시된 RNAi 작용제는 화학식 I, 및 표 6 또는 8의 센스 또는 안티센스 가닥을 포함하는 siRNA를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제 각각은 화학식 I, 및 서열식별번호:361, 서열식별번호:362, 서열식별번호:363, 서열식별번호:364, 서열식별번호:365, 또는 서열식별번호:366 중 어느 하나의 서열을 포함하는 센스 가닥을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제 각각은 화학식 I, 및 서열식별번호:367, 서열식별번호:368, 서열식별번호:369, 서열식별번호:370, 서열식별번호:371, 또는 서열식별번호:372 중 어느 하나의 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함하는 siRNA를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 본원에 개시된 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제 각각은 화학식 I, 및 a-f에 제시된 서열의 쌍으로부터 선택된 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 siRNA를 포함한다:
a. 서열식별번호:361 및 서열식별번호:367;
b. 서열식별번호:362 및 서열식별번호:368;
c. 서열식별번호:363 및 서열식별번호:369;
d. 서열식별번호:364 및 서열식별번호:370;
e. 서열식별번호:365 및 서열식별번호:371; 또는
f. 서열식별번호:366 및 서열식별번호:372.
여전히 추가의 실시양태에서, 본원에 개시된 RNAi 작용제를 비롯한 RNAi 분자는 화학식 III의 링커 (즉, 링커 2)를 통해 화학식 I에 접합된다. 여전히 추가의 실시양태에서, 화학식 III의 링커는 센스 가닥의 3' 말단에서 뉴클레오티드에 접합된다. 추가의 실시양태에서, 안티센스 가닥 상의 임의의 5' 포스페이트가 생략되고, 리보스에서 1개 이상의 2' 플루오로 잔기가 제거된다. 추가의 실시양태에서, 제거된 임의의 2' 플루오로 잔기가 동일한 위치에서 2' 메톡시 변형으로 대체된다.
화학식 I 및 1개 이상의 ANGPTL8 올리고뉴클레오티드 (예컨대 R로 나타내어지는 것들, 여기서 R은 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함함)를 포함하는 본원의 RNAi 분자는 간의 질환 또는 지방 조직과 관련된 질환에 대한 요법에서 유용하다. 이들은 환자, 적합하게는 인간에서의 사용에 상용성인 제약 조성물로 제형화된다. 본원에 개시된 제약 조성물은 본원의 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제 및 조성물 또는 제형의 다른 성분과 상용성이고 환자에게 유해하지 않은 하나 이상의 담체, 희석제 및 부형제를 포함한다. 제약 조성물 및 그의 제조 방법에 대한 예는 ["Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Loyd, V., et al. Eds., 22nd Ed., Mack Publishing Co., 2012]에서 확인할 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서 화학식 I 및 1개 이상의 ANGPTL8 올리고뉴클레오티드 (예컨대 R로 나타내어지는 것들, 여기서 R은 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함함)를 포함하는 본원에 개시된 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제, 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물이다. 추가의 실시양태에서, RNA 분자, 예컨대 본원에 개시된 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제, 및 그의 제약 조성물은 요법 또는 질환 치료에서 사용하기 위한 것이다.
또 다른 실시양태는 요법에서 사용하기 위한 화학식 I 및 1개 이상의 ANGPTL8 올리고뉴클레오티드 (예컨대 R로 나타내어지는 것들, 여기서 R은 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함함)를 포함하는 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제, 또는 그의 제약 조성물이다. 또 다른 실시양태는 요법에서 사용하기 위한 본원에 개시된 RNAi 작용제이다. 추가의 실시양태에서, 요법은 예컨대 비처리 또는 대조군 또는 위약 요법에 비해 ANGPTL8 발현 수준의 감소를 수반한다. 추가의 실시양태는 요법이 간 질환 또는 간과 관련된 질환을 위한 것이다. 또 다른 실시양태는 적합하게는 유효량으로 투여되는 본원에 개시된 RNAi 분자, 적합하게는 화학식 I 및 1개 이상의 ANGPTL8 올리고뉴클레오티드 (예컨대 본원에 개시된 R, 여기서 R은 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함함)를 포함하는 RNAi 분자, 또는 임의의 이전 것의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 간 질환을 치료하는 방법이다. 또 다른 실시양태는 본원에 개시된 RNAi 작용제, 적합하게는 그의 유효량, 또는 RNAi 작용제 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 간 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 간 질환을 치료하는 방법이다.
또 다른 실시양태는 화학식 I:
및 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 RNA 간섭 (RNAi) 작용제이며, 안티센스 가닥은 서열식별번호: 405-525로 이루어진 군으로부터 선택된 서열의 적어도 18개의 인접 뉴클레오티드를 포함하고, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 적어도 15개 뉴클레오티드의 상보성 영역을 형성하고, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 18 내지 23개 뉴클레오티드 길이이고, 임의적으로 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드를 포함하고, 임의적으로 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 1개 이상의 뉴클레오티드간 연결은 변형된 뉴클레오티드간 연결이고, 센스 또는 안티센스 가닥은 임의적으로 링커를 통해 화학식 I에 접합된다.
올리고뉴클레오티드, 예컨대 본원에 개시된 센스 및 안티센스 가닥은 또한 ANGPTL8 발현을 감소시키도록 간으로 또는 다른 조직으로 표적화하기 위해 대안적인 전달 모이어티에 접합될 수 있다. 올리고뉴클레오티드, 예컨대 본원에 개시된 센스 및 안티센스 가닥은 또한 접합되지 않을 수 있고, 대신에 접합을 필요로 하지 않는 또 다른 수단에 의해 ANGPTL8 발현을 감소시키도록 관심 조직에 캡슐화되거나 또는 전달될 수 있다.
따라서, 본원에 개시된 RNAi 작용제의 다른 실시양태는 임의적으로 링커 L을 통해 R에 접합된 전달 모이어티를 포함하는 RNAi 작용제 (화학식 R-L-D를 가지며, 여기서 R은 안티센스 또는 센스 가닥 또는 이들 둘 다를 포함함)이며, 안티센스 가닥은 ANGPTL8의 mRNA 전사체에 상보성인 서열의 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하고, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 적어도 15개 뉴클레오티드의 상보성 영역을 형성하고, 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥은 존재하는 경우 각각 독립적으로 15 내지 30개 뉴클레오티드 길이이고, 임의적으로 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 존재하는 경우 각각 독립적으로 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드를 포함하고, 임의적으로 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드간 연결을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 안티센스 가닥은 서열식별번호:1에 상보성인 서열의 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 18 내지 23개 뉴클레오티드 길이이다. 임의의 이들 RNAi 작용제의 추가의 실시양태에서, 안티센스 가닥은 ANGPTL8의 mRNA 전사체에 대한 적어도 18개 뉴클레오티드의 상보성 영역을 형성한다. 임의의 이들 RNAi 작용제의 상이한 추가의 실시양태에서, 안티센스 가닥은 서열식별번호:1에 대한 적어도 18개 뉴클레오티드의 상보성 영역을 형성한다.
추가의 실시양태에서 RNAi 작용제이며, 안티센스 가닥은 서열식별번호: 405-525로 이루어진 군으로부터 선택된 서열의 적어도 15개 뉴클레오티드를 포함한다. 여전히 추가의 실시양태에서, 안티센스 가닥은 서열식별번호: 405-525로 이루어진 군으로부터 선택된 서열의 적어도 18개의 인접 뉴클레오티드를 포함한다.
본원에 개시된 RNAi 작용제의 추가의 실시양태에서, 안티센스 가닥은 서열식별번호: 405, 408, 412, 413, 414, 415, 418, 420, 425, 426, 428, 429, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 448, 449, 451, 452, 454, 457, 458, 459, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 479, 490, 491, 492, 493, 495, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 및 509로 이루어진 군으로부터 선택된 서열의 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 안티센스 가닥은 표 2의 안티센스 가닥 서열의 군으로부터 선택된다.
본원에 개시된 RNAi 작용제의 또 다른 실시양태에서, 안티센스 가닥은 서열식별번호: 231-361, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에 개시된 RNAi 작용제의 다른 실시양태에서, 센스 가닥은 서열식별번호: 124-230, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 RNAi 작용제의 추가의 실시양태에서, 상보성 영역은 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 포함한다.
RNAi 작용제의 추가의 실시양태에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드는 독립적으로 2' 플루오로 변형된 뉴클레오티드 또는 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오티드이다. 다른 실시양태에서, 센스 가닥의 각각의 뉴클레오티드 및 안티센스 가닥의 각각의 뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드이고, 추가의 실시양태에서, 각각의 변형된 뉴클레오티드는 독립적으로 2' 플루오로 변형된 뉴클레오티드 또는 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오티드이다.
본원의 RNAi 작용제의 다른 실시양태에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드간 연결을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 각각의 변형된 뉴클레오티드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이다. 다른 실시양태에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 4개의 포스포로티오에이트 연결을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 센스 가닥의 처음 2개의 5' 뉴클레오티드 및 센스 가닥의 2개의 말단 3' 뉴클레오티드는 포스포로티오에이트 연결이다. 추가의 실시양태에서, 안티센스 가닥의 처음 2개의 5' 뉴클레오티드 및 안티센스 가닥의 2개의 말단 3' 뉴클레오티드는 포스포로티오에이트 연결이다.
본원의 RNAi 작용제의 다른 실시양태에서, 안티센스 가닥의 5' 뉴클레오티드는 포스페이트 기 또는 포스페이트 유사체를 포함한다.
본원에 개시된 RNAi 작용제의 추가의 실시양태에서 안티센스 가닥은 서열식별번호: 405, 408, 412, 413, 414, 415, 418, 420, 425, 426, 428, 429, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 448, 449, 451, 452, 454, 457, 458, 459, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 479, 490, 491, 492, 493, 495, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 및 509로 이루어진 군으로부터 선택된 서열의 적어도 18개의 인접 뉴클레오티드를 포함한다.
또 다른 추가의 실시양태에서, RNAi 작용제는 23개 뉴클레오티드 길이인 안티센스 가닥을 포함한다. 여전히 또 다른 추가의 실시양태에서, RNAi 작용제 센스 가닥은 21개 뉴클레오티드 길이이다. 적합한 실시양태에서, 안티센스 가닥은 23개 뉴클레오티드 길이이고, 센스 가닥은 21개 뉴클레오티드 길이이다.
또 다른 실시양태에서, RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 서열식별번호: 231-361, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, RNAi 작용제의 센스 가닥은 서열식별번호: 124-230, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이전 청구항 중 어느 하나의 RNAi 작용제는 상보성 영역에서 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 포함한다.
추가의 실시양태에서, RNAi 작용제는 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥 또는 안티센스 가닥을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드는 독립적으로 리보스 상에 2' 플루오로 기 또는 2' O-메틸 기를 갖는 뉴클레오티드이다. 추가의 실시양태에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 각각의 뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드이다.
본원의 RNAi 작용제의 또 다른 실시양태에서, 각각의 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 5' 및 3' 말단에서 각각의 두 뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드간 연결을 갖는다. 추가의 실시양태에서, 변형된 뉴클레오티드간 연결은 존재하는 경우 포스포로티오레이트 결합이다.
본원의 RNAi 작용제의 또 다른 실시양태에서, 안티센스 가닥의 5' 말단에서 뉴클레오티드는 포스페이트 기 또는 포스페이트 유사체인 변형 또는 추가의 변형을 갖는다.
본원의 RNAi 작용제의 추가의 실시양태에서, 안티센스 가닥은 서열식별번호: 367-372, 및 389-404, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다.
본원의 RNAi 작용제의 다른 추가의 실시양태에서, 센스 가닥은 서열식별번호: 361-366 및 373-388, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다.
본원에 개시된 RNAi 작용제의 다른 추가의 실시양태에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 올리고뉴클레오티드 서열의 쌍이다:
a. 서열식별번호:361에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:367에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
b. 서열식별번호:362에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:368에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
c. 서열식별번호:363에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:369에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
d. 서열식별번호:364에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:370에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
e. 서열식별번호:365에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:371에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
f. 서열식별번호:366에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:372에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
g. 서열식별번호:373에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:389에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
h. 서열식별번호:374에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:390에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
i. 서열식별번호:375에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:391에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
j. 서열식별번호:376에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:392에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
k. 서열식별번호:377에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:393에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
l. 서열식별번호:378에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:394에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
m. 서열식별번호:379에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:395에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
n. 서열식별번호:380에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:396에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
o. 서열식별번호:381에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:396에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
p. 서열식별번호:382에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:397에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
q. 서열식별번호:383에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:398에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
r. 서열식별번호:384에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:399에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
s. 서열식별번호:385에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:400에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
t. 서열식별번호:386에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:401에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
u. 서열식별번호:387에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:402에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
v. 서열식별번호:388에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:403에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥; 및
w. 서열식별번호:389에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:404에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥.
적합하게는, 언급된 올리고뉴클레오티드 서열의 쌍을 갖는 RNAi 작용제는 화학식 I을 포함한다. 추가의 적합한 실시양태에서, RNAi 작용제는 센스 가닥의 3' 말단의 뉴클레오티드에 접합된 화학식 I을 포함한다. 여전히 추가의 실시양태에서, 화학식 I은 링커를 통해 센스 가닥의 3' 말단의 뉴클레오티드에 접합된다. 추가의 실시양태에서, 링커는 화학식 III의 링커이다.
본원의 RNAi 작용제의 다른 실시양태에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 올리고뉴클레오티드 서열의 쌍이다:
a. 서열식별번호:361에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:367에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
b. 서열식별번호:362에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:368에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
c. 서열식별번호:363에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:369에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
d. 서열식별번호:364에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:370에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
e. 서열식별번호:365에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:371에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
f. 서열식별번호:366에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:372에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
g. 서열식별번호:373에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:389에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
h. 서열식별번호:374에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:390에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
i. 서열식별번호:375에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:391에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
j. 서열식별번호:376에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:392에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
k. 서열식별번호:377에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:393에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
l. 서열식별번호:378에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:394에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
m. 서열식별번호:379에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:395에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
n. 서열식별번호:380에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:396에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
o. 서열식별번호:381에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:396에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
p. 서열식별번호:382에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:397에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
q. 서열식별번호:383에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:398에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
r. 서열식별번호:384에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:399에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
s. 서열식별번호:385에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:400에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
t. 서열식별번호:386에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:401에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
u. 서열식별번호:387에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:402에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
v. 서열식별번호:388에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:403에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥; 및
w. 서열식별번호:389에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:404에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥.
적합하게는, 언급된 올리고뉴클레오티드 서열의 쌍을 갖는 RNAi 작용제는 화학식 I을 포함한다. 추가의 적합한 실시양태에서, RNAi 작용제는 센스 가닥의 3' 말단의 뉴클레오티드에 접합된 화학식 I을 포함한다. 여전히 추가의 실시양태에서, 화학식 I은 링커를 통해 센스 가닥의 3' 말단의 뉴클레오티드에 접합된다. 추가의 실시양태에서, 링커는 화학식 III의 링커이다.
본원에 개시된 RNAi 작용제의 다른 실시양태에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 올리고뉴클레오티드 서열의 쌍이다:
a. 서열식별번호:361에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:367에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
b. 서열식별번호:362에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:368에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
c. 서열식별번호:363에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:369에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
d. 서열식별번호:364에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:370에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥; 및
e. 서열식별번호:365에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:371에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥.
적합하게는, 언급된 올리고뉴클레오티드 서열의 쌍을 갖는 RNAi 작용제는 화학식 I을 포함한다. 추가의 적합한 실시양태에서, RNAi 작용제는 센스 가닥의 3' 말단의 뉴클레오티드에 접합된 화학식 I을 포함한다. 여전히 추가의 실시양태에서, 화학식 I은 링커를 통해 센스 가닥의 3' 말단의 뉴클레오티드에 접합된다. 추가의 실시양태에서, 링커는 화학식 III의 링커이다.
본원에 개시된 RNAi 작용제의 추가의 실시양태에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 올리고뉴클레오티드 서열의 쌍이다:
a. 서열식별번호:361에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:367에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
b. 서열식별번호:362에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:368에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
c. 서열식별번호:363에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:369에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
d. 서열식별번호:364에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:370에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥; 및
e. 서열식별번호:365에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:371에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥.
적합하게는, 언급된 올리고뉴클레오티드 서열의 쌍을 갖는 RNAi 작용제는 화학식 I을 포함한다. 추가의 적합한 실시양태에서, RNAi 작용제는 센스 가닥의 3' 말단의 뉴클레오티드에 접합된 화학식 I을 포함한다. 여전히 추가의 실시양태에서, 화학식 I은 링커를 통해 센스 가닥의 3' 말단의 뉴클레오티드에 접합된다. 추가의 실시양태에서, 링커는 화학식 III의 링커이다.
본원에 개시된 RNAi 작용제의 또 다른 실시양태에서, RNA 작용제이며, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 올리고뉴클레오티드 서열의 쌍이다:
a. 서열식별번호:361에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:367에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥; 및
b. 서열식별번호:365에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:371에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥.
적합하게는, 언급된 올리고뉴클레오티드 서열의 쌍을 갖는 RNAi 작용제는 화학식 I을 포함한다. 추가의 적합한 실시양태에서, RNAi 작용제는 센스 가닥의 3' 말단의 뉴클레오티드에 접합된 화학식 I을 포함한다. 여전히 추가의 실시양태에서, 화학식 I은 링커를 통해 센스 가닥의 3' 말단의 뉴클레오티드에 접합된다. 추가의 실시양태에서, 링커는 화학식 III의 링커이다.
본원에 개시된 RNAi 작용제의 다른 실시양태에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 올리고뉴클레오티드 서열의 쌍이다:
a. 서열식별번호:361에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:367에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥; 및
b. 서열식별번호:365에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:371에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥.
적합하게는, 언급된 올리고뉴클레오티드 서열의 쌍을 갖는 RNAi 작용제는 화학식 I을 포함한다. 추가의 적합한 실시양태에서, RNAi 작용제는 센스 가닥의 3' 말단의 뉴클레오티드에 접합된 화학식 I을 포함한다. 여전히 추가의 실시양태에서, 화학식 I은 링커를 통해 센스 가닥의 3' 말단의 뉴클레오티드에 접합된다. 추가의 실시양태에서, 링커는 화학식 III의 링커이다.
본원의 다른 실시양태에서, RNAi 작용제는 간 세포에서 ANGPTL8 유전자의 발현을 감소시킬 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 RNAi 작용제는 요법에서 사용하기 위해 제공된다. 또 다른 실시양태는 적합하게는 간 질환 또는 간과 관련된 질환, 예컨대 각각 이상지질혈증, 심혈관 질환, 및 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD)의 치료를 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한 적합하게는 화학식 I 및 1개 이상의 ANGPTL8 올리고뉴클레오티드 (예컨대 R, 여기서 R은 본원에 개시된 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥을 포함함)를 포함하는 본원에 개시된 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제, 또는 그의 제약 조성물이다. 또 다른 실시양태에서 적합하게는 간 질환 또는 간과 관련된 질환, 예컨대 각각 이상지질혈증, 심혈관 질환, 및 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD)의 치료를 위한 의약의 제조에서 적합하게는 화학식 I 및 1개 이상의 ANGPTL8 올리고뉴클레오티드 (예컨대 R, 여기서 R은 본원에 개시된 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥을 포함함)를 포함하는 본원에 개시된 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제, 또는 그의 제약 조성물의 용도이다. 추가의 실시양태에서, NAFLD는 비알콜성 지방간염 (NASH)이다. 또 다른 실시양태는 적합하게는 간 질환 또는 간과 관련된 질환, 예컨대 각각 이상지질혈증, 심혈관 질환, 및 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD)의 치료를 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한 본원에 개시된 RNAi 작용제, 또는 그의 제약 조성물이다. 추가의 실시양태에서, NAFLD는 비알콜성 지방간염 (NASH)이다.
다른 실시양태에서 유효량의 본원에 개시된 RNAi 분자 또는 그의 제약 조성물을 이상지질혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이상지질혈증을 치료하는 방법이다. 또 다른 실시양태는 이상지질혈증의 치료에 사용하기 위한 본원에 개시된 RNAi 분자 또는 그의 제약 조성물이다. 다른 실시양태에서 유효량의 본원에 개시된 RNAi 작용제 또는 그의 제약 조성물을 이상지질혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이상지질혈증을 치료하는 방법이다. 또 다른 실시양태는 이상지질혈증의 치료에 사용하기 위한 본원에 개시된 RNAi 작용제, 또는 그의 제약 조성물이다.
다른 실시양태에서 유효량의 본원에 개시된 RNAi 분자 또는 그의 제약 조성물을 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태는 임의적으로 및 적합하게는 입원 및/또는 심혈관 사건 및/또는 이들 중 하나 또는 둘 다의 위험의 감소에 의해 측정되는 바와 같이 심혈관 질환의 치료에 사용하기 위한 본원에 개시된 RNAi 분자 또는 그의 제약 조성물이다. 다른 실시양태에서 유효량의 본원에 개시된 RNAi 작용제 또는 그의 제약 조성물을 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태는 임의적으로 및 적합하게는 입원 및/또는 심혈관 사건 및/또는 이들 중 하나 또는 둘 다의 위험의 감소에 의해 측정되는 바와 같이 심혈관 질환의 치료에 사용하기 위한 본원에 개시된 RNAi 작용제 또는 그의 제약 조성물이다.
다른 실시양태에서 유효량의 본원에 개시된 RNAi 분자 또는 그의 제약 조성물을 심혈관 사건의 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 사건을 예방하는 방법이다. 다른 실시양태에서 유효량의 본원에 개시된 RNAi 작용제 또는 그의 제약 조성물을 심혈관 사건의 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 사건을 예방하는 방법이다. 추가의 실시양태에서 심혈관 사건은 심근 경색이다.
다른 실시양태에서 유효량의 본원에 개시된 RNAi 분자, 예컨대 본원에 개시된 RNAi 작용제, 또는 그의 제약 조성물을 심혈관 질환 또는 사건과 관련된 입원의 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환 또는 사건과 관련된 입원을 감소시키는 방법이다.
다른 실시양태에서 유효량의 RNAi 분자, 예컨대 본원에 개시된 RNAi 작용제, 또는 그의 제약 조성물을 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, NAFLD를 치료하는 방법이다. 또 다른 실시양태는 NAFLD의 치료에 사용하기 위한 RNAi 분자, 예컨대 본원에 개시된 RNAi 작용제, 또는 그의 제약 조성물이다. 추가의 실시양태에서, NAFLD는 NASH이다.
다른 실시양태에서 유효량의 RNAi 분자, 예컨대 본원에 개시된 RNAi 작용제, 또는 그의 제약 조성물을 트리글리세리드 수준의 저하를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 트리글리세리드 수준을 저하시키는 방법이다.
다른 실시양태에서 유효량의 RNAi 분자, 예컨대 본원에 개시된 RNAi 작용제, 또는 그의 제약 조성물에게 지단백질 리파제 (LPL)의 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, LPL을 억제하는 방법이다.
다른 실시양태에서 유효량의 RNAi 분자, 예컨대 본원에 개시된 RNAi 작용제, 또는 그의 제약 조성물을 트리글리세리드 풍부 지단백질의 이화작용의 증가를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 트리글리세리드 풍부 지단백질의 이화작용을 증가시키는 방법이다.
다른 실시양태에서 유효량의 RNAi 분자, 예컨대 본원에 개시된 RNAi 작용제, 또는 그의 제약 조성물을 간 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, ANGPTL8의 발현 수준의 감소로부터 이익을 얻는 환자에서 간 질환을 치료하는 방법이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "유효량"은 장애 또는 질환을 치료하는데 효과적인 양을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 기존 상태 (예를 들어, 질환, 장애)와 관련하여 개체의 건강 및/또는 웰빙을 개선시키기 위해 또는 상태의 재발 가능성을 예방하거나 또는 감소시키기 위해 예를 들어 치료제 (예를 들어, 본원의 올리고뉴클레오티드)를 개체에게 투여함으로써 치료를 필요로 하는 개체에게 간호를 제공하는 행위를 의미한다. 치료는 또한 개체가 경험하는 상태 (예를 들어, 질환, 장애)의 적어도 하나의 징후, 증상 또는 기여 인자의 빈도 또는 중증도를 감소시키는 것을 수반할 수 있다.
RNAi 작용제는 본원의 비제한적인 실시예에서 추가로 기재된다.
실시예 1
표 1. 설계된 siRNA에 대한 표적 및 안티센스 서열
표 1에서 상기 나타낸 ANGPTL8 전사체 NM_(서열식별번호: 1)의 18량체 영역에 상보성인 siRNA가 설계된다. 센스 가닥 및 안티센스 RNA 올리고뉴클레오티드 가닥은 18 내지 23개 뉴클레오티드 길이이며, 1 내지 5개 리보뉴클레오티드의 임의적인 오버행을 갖고, 리보스의 2' 위치에서 1-10개의 플루오로 부가를 갖고, 나머지 잔기는 리보스의 2'위치에서 메틸화된다 (2' 메톡시, 즉, 2' O-메틸 변형을 생성함). 일부 안티센스 가닥은 5' 위치에서 인산화된다. 각각의 siRNA는 3개의 GalNAc 기를 포함하는 전달 모이어티에 접합되고; 선택된 전달 모이어티는 화학식 I을 포함하는 반면에, 다른 것들은 대조군 모이어티를 포함한다. 1개 이상의 포스포디에스테르 결합은 5' 및 3' 말단에 존재한다.
이들 siRNA에 의한 ANGPTL8 발현의 녹다운은 하기 절차를 이용하여 검정된다: 마우스 일차 간세포 (MPH)를 AAV-ANGPTL8 인간화 마우스로부터 새로 단리하고, 코닝(Corning) 플레이트에 웰당 15k로 첨가하고, siRNA를 웰에 직접 첨가한다. 단일 측정의 경우, 1 uM (1000 nM)을 사용하여; 농도/용량 반응 곡선을 생성하고, GalNAc-접합된 siRNA 농도의 1000, 333, 111, 37, 12, 4, 1.37, 0.46, 0.15, 0.05, 및 0.017 nM의 최종 농도가 사용된다.
처리된 세포를 용해시키고, 퀵(Quick)-RNA 96 키트 (자이모 리써치(Zymo Research))를 사용하여 RNA를 96 웰 플레이트에 직접 단리시킨다. 용리된 RNA는 즉시 사용되거나 또는 냉동 보관된다. 패스트 어드밴스드(Fast Advanced) RT 마스터 믹스 (인비트로젠(Invitrogen))를 사용하고 써모사이클러에서 하기 단계를 이용하여 cDNA를 합성한다: 37C에서 30분 동안, 95C에서 5분 동안, 및 4C에서 유지. 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR)은 하기 주기의 온도 및 시간을 이용하여 탁맨(TaqMan) RT PCR (라이프 테크놀로지즈(Life Technologies))을 통해 수행된다: 50C에서 2분 동안, 95C에서 10분 동안, 40 주기의 95C에서 15초 동안 및 60C에서 1분 동안.
인간 ANGPTL8 수준은 마우스 Rplp0 (라이프 테크놀로지즈)에 대해 정규화되고, 비히클-처리된 대조군 세포와 비교하여 인간 ANGPTL8 mRNA 발현의 상대적인 녹다운을 나타낸다. IC50 값은 XLFit을 사용하는 4-파라미터 대입 모델을 사용하여 계산된다.
50% 초과의 녹다운을 나타내는 siRNA의 ANGPTL8 표적 영역은 표 2에서 하기에 나타내었다.
표 2.
실시예 2
3개의 GalNAc 기를 포함하는 대조군 전달 모이어티 (cntrl-GalNAc)에 접합된 ANGPTL8 siRNA를 화학식 I의 전달 모이어티에 접합된 동일한 siRNA와 비교하고, 안티센스 가닥 상에 5' 포스페이트가 결여된 siRNA와 비교하고, 실시예 2에 기재된 바와 같이 검정한다. 3가지 siRNA의 센스 및 안티센스 가닥이 표 3에서 하기에 나타내었고; 각각의 3가지 siRNA는 각각 하기 센스 및 안티센스 가닥의 쌍 중 하나를 갖는다: 서열식별번호: 381 및 397; 또는 382 및 398; 또는 366 및 372. 상응하는 변형된 뉴클레오티드 바로 앞에 변형이 표시된다. P는 인산화를 나타내고, m은 리보스 상에서 2' 메톡시 변형을 생성하는 OH 기의 메틸화를 나타내고; f는 리보스의 2' 플루오로 변형을 나타내고, *는 백본의 포스포디에스테르 결합의 포스포로티오에이트 변형을 나타낸다).
표 3.
상기 siRNA를 비교하기 위해 ANGPTL3/8 수준, 트리글리세리드 수준, 및 mRNA 수준으로 측정되는 ANGPTL8 발현의 녹다운 (% KD)을 분석하는 3가지 검정을 수행한다.
접합된 siRNA를 인간 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 (CETP) 및 아포지단백질 A1에 대해 수컷 트랜스제닉 마우스 (타코닉(Taconic) 농장)에서 시험한다. 2가지 아데노-관련 바이러스 (AAV) 벡터를 안구뒤 주사에 의해 마우스에게 투여한다. 첫번째 벡터는 알부민 프로모터 및 인간 ANGPTL8 (NM_018687.7)에 대한 코딩 서열인 서열식별번호:1을 갖는 플라스미드를 함유한다. 두번째 벡터는 인간 ANGPTL3 (NP_055310.1)의 마우스 코돈 최적화된 서열인 서열식별번호:2를 함유한다. 동물의 체중을 재고, AAV 투여 후 3 내지 5주차에 마우스로부터 혈액을 수집한다. 이는 연구 전 출혈로 고려된다. 혈액으로부터 혈청을 준비하고, COBAS 임상 화학 분석기 (로슈(Roche))를 사용하여 트리글리세리드를 측정하고, ELISA (메조 스케일 다이아그노스틱스(Meso Scale Diagnostics))에 의해 ANGPTL3/8 단백질 수준을 측정한다. 마우스를 유사한 체중, 혈청 트리글리세리드 및 ANGPTL3/8 수준을 갖는 그룹으로 배정한다 (n=6). 연구 0일차에 혈액을 수집하고, 이 수집은 기준선으로 고려된다. 3 및 10 mg/kg의 용량에서 PBS 또는 시험 siRNA를 연구 0일차에 마우스에게 피하 투여한다. siRNA 투여 후 1 및 2주차에 이소플루란 마취하에 마우스로부터 혈액을 수집한다. 혈액으로부터 혈청을 준비하고, COBAS 임상 화학 분석기 (로슈)를 사용하여 트리글리세리드를 측정한다. ELISA (메조 스케일 다이아그노스틱스)에 의해 혈청 ANGPTL3/8 수준을 측정한다. 1주차에 기준선으로부터의 % 변화로서 트리글리세리드를 ((1주차에 트리글리세리드 - 기준선에서 트리글리세리드)/(기준선에서 트리글리세리드))*100으로 계산한다. 2주차에 기준선으로부터의 % 변화로서 트리글리세리드를 유사하게 계산한다. 1주차에 기준선으로부터의 % 변화로서 ANGPTL3/8을 ((1주차에 ANGPTL3/8 - 기준선에서 ANGPTL3/8)/(기준선에서 ANGPTL3/8))*100으로 계산한다. 2주차에 기준선으로부터의 % 변화로서 ANGPTL3/8을 유사하게 계산한다. 혈청 트리글리세리드 및 ANGPTL3/8 데이터는 ANOVA 및 던넷(Dunnett) 방법을 이용하여 상응하는 시점에서 PBS 그룹으로부터 통계적으로 유의한 차이에 대해 분석하고, p < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 고려되었다 (에스에이에스 인스티튜트(SAS Institute)).
시험관 내 녹다운을 측정하기 위해, 피하 주사 후 2주차에 이소플루란 마취하에 마우스를 안락사시킨다. 마우스로부터 간을 수집하고, 액체 질소에서 냉동시킨다. 패스트프렙(FastPrep)-24 (엠피 바이오(MP Bio)) 상에서 용해 매트릭스 D 비드 튜브를 사용하여 간을 트리졸(TriZol) (인비트로젠)에서 균질화시키고, RNA를 정제하고, 뉴클레아제 무함유 물에 재현탁시킨다. RNA를 나노드롭(NanoDrop) (써모피셔(ThermoFisher)) 상에서 정량화한다. 프로플렉스(ProFlex) 써모사이클러 (써모피셔) 상에서 고용량 cDNA 역전사 키트 (라이프 테크놀로지즈)를 사용하여 동등한 양의 RNA를 cDNA로 역전사시킨다. 써모사이클러 설정은 25℃에서 10분 동안, 37℃에서 2시간 동안, 이어서 85℃에서 5분 동안이다. 주형 cDNA를 탁맨 유니버셜 마스터 믹스와 조합하고, 온 디맨드 프라이머/프로브세트 검정 및 RT-PCR을 하기 파라미터로 콴트스튜디오 7 플렉스(QuantStudio 7 Flex) 실시간 PCR 시스템 (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems)) 상에서 수행한다: 50℃에서 2분 동안, 95℃에서 10분 동안, 이어서 40 주기의 95℃에서 15초 동안 및 60℃에서 1분 동안. 변화 배수 (FC)는 다음과 같이 계산된다: 마우스 Rplp0의 CT 값을 인간 ANGPTL8의 CT 값으로부터 차감하여 델타 CT 값을 수득한다. 델타 CT 값은 각각의 유전자에 대한 비처리 샘플 (PBS 대조군)의 평균 델타 CT 값을 각각의 시험 샘플의 델타 CT 값으로부터 차감하여 계산한다. 변화 배수는 음의 델타 CT 값의 로그 밑수 2를 취하여 계산한다. % 녹다운 (%KD)은 1에서 FC를 차감하고 100을 곱하여 계산한다. 데이터는 표 4에 나타내었다. 화학식 I의 전달 모이어티를 포함하는 2가지 siRNA는 대조군 전달 모이어티에 비해 우수한 성능을 나타내고, 더 낮은 ANGPTL8 수준, 더 낮은 트리글리세리드 수준, 및 ANGPTL8 mRNA의 더 높은 % 녹다운을 입증한다.
표 4.
*는 p<0.05를 나타낸다 (ANOVA 및 던넷).
실시예 3
ANGPTL8 전사체 NM_(서열식별번호:1)의 상기 18량체 영역에 상보성인 예시적인 siRNA (표 1)를 설계하고, 하기 서열 목록에서 기본 뉴클레오티드 서열로 나타내며, 각각의 행은 주어진 센스 및 안티센스 가닥을 갖는 siRNA를 나타낸다. 나타낸 바와 같이, 기본 센스 및 안티센스 RNA 올리고뉴클레오티드 가닥은 18 내지 23개 뉴클레오티드 길이이고, 1 내지 5개 리보뉴클레오티드의 임의적인 오버행을 갖는다. 나타낸 기본 뉴클레오티드 서열은 리보스의 2' 위치에서 1-10개의 플루오로 부가에 의해 변형되고, 나머지 잔기는 리보스의 2'위치에서 메틸화된다 (2' 메톡시 변형을 생성함). 일부 안티센스 가닥은 5' 위치에서 인산화된다. 각각의 siRNA는 3개의 GalNAc 기를 포함하는 전달 모이어티에 접합되고; 선택된 전달 모이어티는 화학식 I을 포함하는 반면에, 다른 것들은 대조군 모이어티를 포함한다. 1개 이상의 포스포디에스테르 결합은 5' 및 3' 말단에 존재한다. 대조군 GalNAc는 센스 가닥의 3' 말단에 부착된다. 이들 siRNA의 하위 세트는 생체 내 녹다운 검정에서 시험한다.
생체 내 녹다운 검정의 경우, 선택된 siRNA를 수컷 C57bl/6 마우스 (타코닉 농장)에서 시험한다. 알부민 프로모터 및 인간 ANGPTL8에 대한 코딩 서열 (서열식별번호:1 (NCBI 참조 서열 NM_018687.7)을 갖는 플라스미드를 함유하는 아데노-관련 바이러스 (AAV) 벡터 (벡터 바이오랩스(Vector BioLabs))를 안구뒤 주사에 의해 마우스에게 투여한다. AAV 투여 후 2주차에 마우스의 체중을 잰다. 마우스를 유사한 체중을 갖는 그룹으로 배정한다 (n=5). 10 mg/kg의 용량에서 PBS 또는 시험 siRNA를 마우스에게 피하 투여한다. 피하 주사 후 7일차에 이소플루란 마취하에 마우스를 안락사시킨다. 마우스로부터 간을 수집하고, 액체 질소에서 냉동시킨다. 수집된 간으로부터 RNA를 단리하고 정제하고, cDNA 합성을 위해 사용하고, RT PCR에 의해 정량화한다.
변화 배수 (FC)는 다음과 같이 계산된다: 마우스 Rplp0의 CT 값을 인간 ANGPTL8의 CT 값으로부터 차감하여 델타 CT 값을 수득한다. 상대적인 양은 음의 델타 CT 값의 로그 밑수 2를 취하여 계산한다. 변화 배수는 각각의 샘플의 상대적인 양을 대조군 그룹의 평균으로 나누어서 계산한다. % 녹다운 (%KD)은 1에서 FC를 차감하고 100을 곱하여 계산한다. 데이터는 표 5에 나타내었다.
표 5
표 6의 하기 siRNA의 생체 내 녹다운을 측정하기 위해 10 mg/kg 용량에 대해 상기 기재된 동일한 절차를 3 mg/kg 용량에 대해 수행한다. (각각의 siRNA는 수직 순서로 센스 및 안티센스 가닥을 갖고, 첫번째로 시험한 siRNA는 표의 처음 2개의 행, 서열식별번호 373 및 389를 포함하고, 다음 siRNA는 표의 3번째 및 4번째 행, 서열식별번호 374 및 390 등을 포함하며; 대조군 GalNAc는 각각의 siRNA에 대해 센스 가닥의 3' 말단에 부착된다.) 변형에 대한 약어는 실시예 3에서 상기 나타낸 것과 동일하다. 선택된 RNA에 대한 결과는 표 7에서 하기에 나타내었다.
표 6
표 7
실시예 5
GalNAc-siRNA를 인간 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 (CETP) 및 아포지단백질 A1에 의해 수컷 트랜스제닉 마우스 (타코닉 농장)에서 시험한다. siRNA를 3가지 연구 (n=2, n=2, 및 n=2)로 나누어 시험한다. 2가지 아데노-관련 바이러스 (AAV) 벡터를 안구뒤 주사에 의해 마우스에게 투여한다. 한 벡터는 알부민 프로모터 및 인간 ANGPTL8에 대한 코딩 서열 (서열식별번호:1)을 갖는 플라스미드를 함유한다. 두번째 벡터는 인간 ANGPTL3의 마우스 코돈 최적화된 서열 (서열식별번호:2)(NP_055310.1)을 함유한다. AAV 투여 후 4 내지 6.5주차에 마우스로부터 기준선 혈액 샘플을 수집한다. 혈액으로부터 혈청을 준비하고, COBAS 임상 화학 분석기 (로슈)를 사용하여 트리글리세리드를 측정하고, ELISA (메조 스케일 다이아그노스틱스)에 의해 ANGPTL3/8을 측정한다. 마우스를 유사한 혈청 트리글리세리드 및 ANGPTL3/8 수준을 갖는 그룹으로 배정한다. siRNA는 표 8에 나타낸 바와 같이 설계되고; 각각의 siRNA는 화학식 I의 전달 모이어티에 접합된다. 0.3, 1, 3 및 10mg/kg의 용량에서 PBS 또는 siRNA를 마우스에게 피하 투여한다. siRNA 투여 후 3, 6 및 9주차에 이소플루란 마취하에 마우스로부터 혈액을 수집한다. 혈액으로부터 혈청을 준비하고, COBAS 임상 화학 분석기 (로슈)를 사용하여 트리글리세리드를 측정한다.
3주차에 기준선으로부터의 % 변화로서 트리글리세리드를 ((3주차에 트리글리세리드 - 기준선에서 트리글리세리드)/(기준선에서 트리글리세리드))*100으로 계산한다. 6 및 9주차에 기준선으로부터의 % 변화로서 트리글리세리드를 유사하게 계산한다. ANOVA 및 던넷 방법을 이용하여 상응하는 시점에서 PBS 그룹으로부터 통계적으로 유의한 차이에 대해 트리글리세리드 데이터를 분석하였고, p < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 고려되었고 (에스에이에스 인스티튜트), 데이터는 표 9에 나타내었다.
각각의 분자에 대해 1000 nM에서 상응하는 시험관 내 % 녹다운을 표 10에 나타내었다.
표 8
표 9
표 10
표 11
실시예 6
조직 샘플에서 표 13의 화학식 1 접합된 siRNA 가닥의 수준을 정량화하기 위해, 조직 샘플을 클래리티(Clarity) OTX 세포 용해 완충제 (페노메넥스(Phenomenex)) 중에서 100 mg/ml의 최종 조직 농도로 균질화한다. (센스 가닥의 경우에는, 생체 내에서 신속한 탈인산화 때문에 OH 대사물을 정량화한다). 혈장 샘플을 클래리티 OTX 완충제로 1:10 (v/v) 희석한다. 약이온 교환 수지 (워터스(Waters), 오아시스 마이크로일루션(Oasis μElution) SPE 플레이트)를 사용하는 고체상 추출에 샘플을 적용한다. 샘플을 용리시키고, [ASSAY and Drug Development Technologies, 10(3) pages 278-288 (2012)]에 기재된 바와 같이 액체 크로마토그래피-고해상도 질량 분석법 (LC-HRMS)에 적용한다.
마우스 또는 시노몰구스 원숭이에서 혈장 노출은 피하 투여 후 6시간 및 원숭이에서 24시간에 걸쳐 측정된다. 간 노출은 마우스에서 6, 24, 72, 168, 336 및 1343시간째에 결정된다. 결과는 피닉스(Phoenix) 소프트웨어 NCA 패키지를 사용하여 비구획 분석에 적용된다. 두 시편 모두에 대해 Cmax, t1/2 및 AUC가 혈장에서 결정되고, 마우스에서 간 Cmax, t1/2 및 AUC가 결정되고, 원숭이에서 간 t1/2 및 AUC가 결정된다.
표 13은 시노몰구스 원숭이에서 6가지 접합된 siRNA의 간 노출을 나타낸다. 간을 수확하고, 링커 2 (화학식 III을 가짐)를 통해 화학식 I의 GalNac 함유 모이어티에 (센스 가닥의 3' 말단 뉴클레오티드에서) 접합된 나열된 ANGPTL8 siRNA 3 mg/kg를 피하로 처리한 후 약 2 및 12주차에 LC/MS를 이용하여 상기 검출 방법에 적용하였다.
표 12a 및 12b는 접합된 ANGPTL8 siRNA의 투여 전 (1마리의 원숭이) 및 투여 후 (하기 나타낸 몇마리의 원숭이, 각각 3 mg/kg) 시노몰구스 원숭이로부터 수확된 간 균질물의 RT-PCR에 의해 결정되는 바와 같이 ANGPTL8 mRNA의 % 녹다운의 2가지 예시적인 실험을 나타내며, 여기서 화학식 I의 GalNac 함유 모이어티는 링커 2 (화학식 III을 가짐)를 통해 센스 가닥의 3' 말단 뉴클레오티드에 접합된다.
표 12a
시노몰구스 원숭이
효능 및 지속성
# n=4
* n=5
표 12b
시노몰구스 원숭이
효능 및 지속성
n=6
투여전 생검에 비해 *P ≤ 0.05, **P ≤ 0.01, *** P ≤ 0.005는 MMRM에 의해 통계적으로 유의하다
표 13
시노몰구스
PK 성질
하기 번호를 매긴 문단은 본원에 개시된 RNAi 작용제 및 RNAi 분자의 추가의 실시양태를 제공한다:
1. 하기 화학식 I:
및 서열식별번호:1에 결합하는 15 내지 40개 뉴클레오티드를 포함하는 1개 이상의 올리고뉴클레오티드를 포함하며, R은 임의적으로 링커를 통해 올리고뉴클레오티드에 접합되는 것인 RNA 간섭 (RNAi) 분자 또는 RNAi 작용제.
2. 문단 1에 있어서, 1개 이상의 올리고뉴클레오티드가 표 1 또는 표 2에 제시된 서열 중 하나 이상에 결합하는 것인 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제.
3. 문단 1에 있어서, 1개 이상의 올리고뉴클레오티드가 표 2에 제시된 서열을 포함하는 것인 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제.
4. 문단 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 1개 이상의 올리고뉴클레오티드가 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 것인 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제.
5. 문단 4에 있어서, 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드가 당의 2' 위치 상에서 또는 피리미딘 또는 퓨린 고리 상에서 또는 이들 둘 다에서 변형된 것인 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제.
6. 문단 4 또는 5에 있어서, 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드가 2' 할로겐화 당 기를 포함하는 변형된 뉴클레오티드, 2' 메틸화 당 기를 포함하는 변형된 뉴클레오티드, 2' 메톡실화 당 기를 포함하는 변형된 뉴클레오티드, 메틸화 퓨린을 포함하는 변형된 뉴클레오티드, 또는 메틸화 피리미딘 고리를 포함하는 변형된 뉴클레오티드, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 변형된 뉴클레오티드인 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제.
7. 문단 4 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드가 당의 2' 위치 상에서 변형되고, 변형이 1개 이상의 2' 플루오로 기 또는 1개 이상의 2' 메톡시 기, 또는 이들 둘 다를 포함하는 것인 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제.
8. 문단 4 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드가 당의 2' 위치 상에서 변형되고, 당이 리보스인 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제.
9. 문단 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 1개 이상의 올리고뉴클레오티드가 1개 이상의 변형된 결합을 포함하고, 1개 이상의 변형된 결합이 포스포로티오에이트 결합인 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제.
10. 문단 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 1개 이상의 올리고뉴클레오티드가 siRNA를 포함하고, siRNA가 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 것인 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제.
11. 문단 10에 있어서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥이 각각 독립적으로 15 내지 40개 뉴클레오티드 길이인 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제.
12. 문단 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 링커를 추가로 포함하는 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제.
13. 문단 12에 있어서, 링커가 하기 중 하나를 포함하는 것인 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제:
14. 문단 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 1개 이상의 올리고뉴클레오티드가 siRNA를 포함하는 것인 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제.
15. 문단 14에 있어서, siRNA가 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 것인 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제.
16. 문단 15에 있어서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥이 각각 독립적으로 15 내지 40개 뉴클레오티드 길이인 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제.
17. 문단 14 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥이 각각 독립적으로 18 내지 25개 뉴클레오티드 길이인 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제.
18. 문단 17에 있어서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥이 어닐링하고, 임의적으로 1개 이상의 5' 또는 3' 뉴클레오티드 오버행을 포함하는 것인 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제.
19. 문단 14 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 안티센스 가닥의 5' 말단이 임의적으로 인산화되는 것인 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제.
20. 문단 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 화합물, 및 표 1에 나타낸 서열식별번호:3 내지 서열식별번호:123을 갖는 서열 중 어느 하나에 결합하는 1개 이상의 올리고뉴클레오티드를 포함하는 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제.
21. 문단 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 화합물, 및 표 2에 나타낸 서열 중 어느 하나에 결합하는 1개 이상의 올리고뉴클레오티드를 포함하는 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제.
22. 임의의 이전 문단에 있어서, 1개 이상의 뉴클레오티드가 리보스의 2' 위치에서 변형된 것인 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제.
23. 임의의 이전 문단에 있어서, 적어도 1개의 뉴클레오티드의 리보스가 2' 플루오로 기 또는 2' 메톡시 기로 변형된 것인 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제.
24. 임의의 이전 문단에 있어서, siRNA가 1개 이상의 변형된 결합을 포함하는 것인 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제.
25. 문단 24에 있어서, 1개 이상의 변형된 결합이 포스포로티오에이트 결합인 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제.
26. 문단 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, siRNA가 서열식별번호:361, 서열식별번호:362, 서열식별번호:363, 서열식별번호:364, 서열식별번호:365, 또는 서열식별번호:366 중 어느 하나의 서열을 포함하는 센스 가닥을 포함하는 것인 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제.
27. 문단 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, siRNA가 서열식별번호:367, 서열식별번호:368, 서열식별번호:369, 서열식별번호:370, 서열식별번호:371, 또는 서열식별번호:372 중 어느 하나의 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함하는 것인 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제.
28. 문단 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, siRNA가 a-f에 제시된 서열의 쌍으로부터 선택된 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 것인 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제:
a. 서열식별번호: 361 및 서열식별번호:367;
b. 서열식별번호:362 및 서열식별번호:368;
c. 서열식별번호: 363 및 서열식별번호:369;
d. 서열식별번호: 364 및 서열식별번호:370;
e. 서열식별번호: 365 및 서열식별번호:371; 또는
f. 서열식별번호: 366 및 서열식별번호:372.
29. 문단 1 내지 28 중 어느 하나의 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제 및 적어도 하나의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
30. 문단 1 내지 28 중 어느 하나의 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제 또는 그의 제약 조성물을 이상지질혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이상지질혈증을 치료하는 방법.
31. 유효량의 문단 1 내지 28 중 어느 하나의 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제 또는 그의 제약 조성물을 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환을 치료하는 방법.
32. 유효량의 문단 1 내지 28 중 어느 하나의 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제 또는 그의 제약 조성물을 심혈관 사건의 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 사건을 예방하는 방법.
33. 문단 32에 있어서, 심혈관 사건이 심근 경색인 방법.
34. 문단 1 내지 28 중 어느 하나의 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제 또는 그의 제약 조성물을 심혈관 질환 또는 사건과 관련된 입원의 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환 또는 사건과 관련된 입원을 감소시키는 방법.
35. 문단 1 내지 28 중 어느 하나의 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제 또는 그의 제약 조성물을 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, NAFLD를 치료하는 방법.
36. 문단 35에 있어서, NAFLD가 비알콜성 지방간염 (NASH)인 방법.
37. 문단 1 내지 28 중 어느 하나의 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제 또는 그의 제약 조성물을 트리글리세리드 수준의 저하를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 트리글리세리드 수준을 저하시키는 방법.
38. 문단 1 내지 28 중 어느 하나의 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제 또는 그의 제약 조성물을 지단백질 리파제 (LPL) 억제의 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, LPL 억제를 감소시키는 방법.
39. 문단 1 내지 28 중 어느 하나의 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제 또는 그의 제약 조성물을 트리글리세리드 풍부 지단백질의 이화작용의 증가를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 트리글리세리드 풍부 지단백질의 이화작용을 증가시키는 방법.
40. 문단 1 내지 28 중 어느 하나의 RNAi 분자 또는 RNAi 작용제 또는 그의 제약 조성물을 간 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, ANGPTL8의 발현 수준의 감소로부터 이익을 얻는 환자에서 간 질환을 치료하는 방법.
서열 목록
서열식별번호:1
호모 사피엔스 안지오포이에틴 유사 8 (ANGPTL8)
NCBI 참조 서열: NM_018687.7
서열식별번호:2
마우스에서 발현을 위해 사용된 ANGPTL3 서열
표 1. 설계된 siRNA에 대한 표적 및 안티센스 서열
표 2.
표 3.
표 6
표 8
표 11
SEQUENCE LISTING
<110> Eli Lilly and Company
<120> NOVEL RNA THERAPEUTICS AND USES THEREOF
<130> X22935M
<150> US 63/214,584
<151> 2021-06-24
<150> US 63/214,555
<151> 2021-06-24
<160> 525
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 872
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 1
ataccttaga ccctcagtca tgccagtgcc tgctctgtgc ctgctctggg ccctggcaat 60
ggtgacccgg cctgcctcag cggcccccat gggcggccca gaactggcac agcatgagga 120
gctgaccctg ctcttccatg ggaccctgca gctgggccag gccctcaacg gtgtgtacag 180
gaccacggag ggacggctga caaaggccag gaacagcctg ggtctctatg gccgcacaat 240
agaactcctg gggcaggagg tcagccgggg ccgggatgca gcccaggaac ttcgggcaag 300
cctgttggag actcagatgg aggaggatat tctgcagctg caggcagagg ccacagctga 360
ggtgctgggg gaggtggccc aggcacagaa ggtgctacgg gacagcgtgc agcggctaga 420
agtccagctg aggagcgcct ggctgggccc tgcctaccga gaatttgagg tcttaaaggc 480
tcacgctgac aagcagagcc acatcctatg ggccctcaca ggccacgtgc agcggcagag 540
gcgggagatg gtggcacagc agcatcggct gcgacagatc caggagagac tccacacagc 600
ggcgctccca gcctgaatct gcctggatgg aactgaggac caatcatgct gcaaggaaca 660
cttccacgcc ccgtgaggcc cctgtgcagg gaggagctgc ctgttcactg ggatcagcca 720
gggcgccggg ccccacttct gagcacagag cagagacaga cgcaggcggg gacaaaggca 780
gaggatgtag ccccattggg gaggggtgga ggaaggacat gtaccctttc atgcctacac 840
acccctcatt aaagcagagt cgtggcatct ca 872
<210> 2
<211> 1386
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 2
atgttcacca tcaagctgct gctgttcatc gtgcccctcg tgatcagcag cagaatcgac 60
caggacaaca gcagcttcga cagcctgagc cccgagccca agagcagatt cgccatgctg 120
gacgacgtga agatcctggc caacggcctg ctgcagctgg gccacggcct gaaggatttc 180
gtgcacaaga ccaagggcca gatcaacgac atcttccaga agctgaacat cttcgaccag 240
agcttctacg acctgagcct gcagaccagc gagatcaaag aggaagagaa agagctgcgg 300
aggaccacct acaagctgca agtgaagaac gaggaagtga aaaacatgag cctggaactg 360
aacagcaagc tggaaagcct gctggaagaa aagattctgc tgcagcagaa agtgaagtac 420
ctggaagaac agctgaccaa cctgatccag aaccagcccg agacacccga gcaccccgaa 480
gtgaccagcc tgaaaacctt cgtggaaaag caggacaact ccatcaagga cctgctgcag 540
accgtggaag atcagtacaa gcagctgaac cagcagcact cccagatcaa agaaatcgag 600
aaccagctga ggcggaccag catccaggaa cccaccgaga tcagcctgtc cagcaagccc 660
agagccccca gaacaacccc attcctgcag ctgaatgaga tccggaacgt gaagcacgac 720
ggcatccctg ccgagtgcac caccatctac aacagaggcg agcacaccag cgggatgtac 780
gccatcagac ccagcaacag ccaggtgttc cacgtgtact gcgacgtgat cagcggcagc 840
ccctggacac tgatccagca cagaatcgat ggcagccaga acttcaacga gacatgggag 900
aactataagt acggcttcgg cagactggac ggcgagtttt ggctgggcct ggaaaagatc 960
tacagcatcg tgaagcagag caactacgtg ctgagaatcg agctggaaga ttggaaggac 1020
aacaagcact acatcgagta cagcttctac ctgggcaacc acgagacaaa ctacaccctg 1080
cacctggtgg ccatcaccgg caacgtgcca aacgccatcc ccgagaacaa ggatctggtg 1140
ttcagcacct gggaccacaa ggctaagggc cacttcaact gccccgaggg ctactctggc 1200
ggctggtggt ggcatgatga gtgcggcgag aacaacctga acggcaagta caacaagccc 1260
agggccaaga gcaagcctga gagaagaaga ggcctgtcct ggaagtccca gaacggcagg 1320
ctgtactcta tcaagagcac caagatgctg atccacccca ccgacagcga gagcttcgag 1380
tgataa 1386
<210> 3
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 3
agctgaccct gctcttcc 18
<210> 4
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 4
ggaccctgca gctgggcc 18
<210> 5
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 5
agctgggcca ggccctca 18
<210> 6
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 6
acggagggac ggctgaca 18
<210> 7
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 7
cggagggacg gctgacaa 18
<210> 8
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 8
ggacggctga caaaggcc 18
<210> 9
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 9
cggctgacaa aggccagg 18
<210> 10
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 10
ggctgacaaa ggccagga 18
<210> 11
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 11
ctgacaaagg ccaggaac 18
<210> 12
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 12
ggaacagcct gggtctct 18
<210> 13
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 13
gaacagcctg ggtctcta 18
<210> 14
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 14
agcctgggtc tctatggc 18
<210> 15
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 15
cctgggtctc tatggccg 18
<210> 16
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 16
ctgggtctct atggccgc 18
<210> 17
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 17
tgggtctcta tggccgca 18
<210> 18
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 18
gggtctctat ggccgcac 18
<210> 19
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 19
ggtcagccgg ggccggga 18
<210> 20
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 20
ggggccggga tgcagccc 18
<210> 21
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 21
gccgggatgc agcccagg 18
<210> 22
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 22
ccgggatgca gcccagga 18
<210> 23
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 23
gggatgcagc ccaggaac 18
<210> 24
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 24
ggatgcagcc caggaact 18
<210> 25
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 25
gcccaggaac ttcgggca 18
<210> 26
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 26
cccaggaact tcgggcaa 18
<210> 27
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 27
ccaggaactt cgggcaag 18
<210> 28
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 28
caggaacttc gggcaagc 18
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<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 29
aggaacttcg ggcaagcc 18
<210> 30
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<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 30
ggaacttcgg gcaagcct 18
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<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 31
gaacttcggg caagcctg 18
<210> 32
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 32
cttcgggcaa gcctgttg 18
<210> 33
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 33
ttcgggcaag cctgttgg 18
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<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 34
cgggcaagcc tgttggag 18
<210> 35
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 35
caagcctgtt ggagactc 18
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<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
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agcctgttgg agactcag 18
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<213> HOMO SAPIENS
<400> 37
gcctgttgga gactcaga 18
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<212> DNA
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<400> 38
tgttggagac tcagatgg 18
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<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 39
gttggagact cagatgga 18
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<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 40
agactcagat ggaggagg 18
<210> 41
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<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 41
gactcagatg gaggagga 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 42
actcagatgg aggaggat 18
<210> 43
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 43
ctcagatgga ggaggata 18
<210> 44
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 44
tcagatggag gaggatat 18
<210> 45
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 45
cagatggagg aggatatt 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
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agatggagga ggatattc 18
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<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 47
gatggaggag gatattct 18
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<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
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atggaggagg atattctg 18
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<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
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ggaggaggat attctgca 18
<210> 50
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 50
aggaggatat tctgcagc 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 51
aggtggccca ggcacaga 18
<210> 52
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 52
ccaggcacag aaggtgct 18
<210> 53
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 53
agcggctaga agtccagc 18
<210> 54
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 54
gcggctagaa gtccagct 18
<210> 55
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 55
cggctagaag tccagctg 18
<210> 56
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 56
ggctagaagt ccagctga 18
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<213> HOMO SAPIENS
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gctagaagtc cagctgag 18
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<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 58
aagtccagct gaggagcg 18
<210> 59
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 59
agtccagctg aggagcgc 18
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<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 60
cctggctggg ccctgcct 18
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<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
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gagaatttga ggtcttaa 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 62
agaatttgag gtcttaaa 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 63
aatttgaggt cttaaagg 18
<210> 64
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 64
atttgaggtc ttaaaggc 18
<210> 65
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 65
tttgaggtct taaaggct 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 66
ttgaggtctt aaaggctc 18
<210> 67
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 67
tgaggtctta aaggctca 18
<210> 68
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 68
gaggtcttaa aggctcac 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 69
ggtcttaaag gctcacgc 18
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<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 70
tcttaaaggc tcacgctg 18
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<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 71
cttaaaggct cacgctga 18
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<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 72
ttaaaggctc acgctgac 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 73
taaaggctca cgctgaca 18
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<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 74
aaaggctcac gctgacaa 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 75
aaggctcacg ctgacaag 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 76
aggctcacgc tgacaagc 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
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gctcacgctg acaagcag 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 78
ctcacgctga caagcaga 18
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<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 79
tcacgctgac aagcagag 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 80
cacgctgaca agcagagc 18
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<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 81
acgctgacaa gcagagcc 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 82
gctgacaagc agagccac 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 83
ccctcacagg ccacgtgc 18
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<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 84
cctcacaggc cacgtgca 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 85
aggccacgtg cagcggca 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 86
ggccacgtgc agcggcag 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
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cacgtgcagc ggcagagg 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 88
cagcggcaga ggcgggag 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 89
ggcagaggcg ggagatgg 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 90
ggcgggagat ggtggcac 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 91
gggagatggt ggcacagc 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 92
agatggtggc acagcagc 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 93
ggcacagcag catcggct 18
<210> 94
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 94
cacagcagca tcggctgc 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 95
cagcagcatc ggctgcga 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 96
agcagcatcg gctgcgac 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 97
gcagcatcgg ctgcgaca 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 98
cagcatcggc tgcgacag 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 99
agcatcggct gcgacaga 18
<210> 100
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 100
gcatcggctg cgacagat 18
<210> 101
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 101
catcggctgc gacagatc 18
<210> 102
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 102
atcggctgcg acagatcc 18
<210> 103
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 103
tcggctgcga cagatcca 18
<210> 104
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 104
ggctgcgaca gatccagg 18
<210> 105
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 105
ctgcgacaga tccaggag 18
<210> 106
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 106
tgcgacagat ccaggaga 18
<210> 107
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 107
gcgacagatc caggagag 18
<210> 108
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 108
cccagcctga atctgcct 18
<210> 109
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 109
agcctgaatc tgcctgga 18
<210> 110
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 110
gcctgaatct gcctggat 18
<210> 111
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 111
ctgcctggat ggaactga 18
<210> 112
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 112
tcatgctgca aggaacac 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 113
caaggaacac ttccacgc 18
<210> 114
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 114
ggaacacttc cacgcccc 18
<210> 115
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 115
tgcctgttca ctgggatc 18
<210> 116
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 116
gcctgttcac tgggatca 18
<210> 117
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 117
ctgttcactg ggatcagc 18
<210> 118
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 118
tgttcactgg gatcagcc 18
<210> 119
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 119
tgggatcagc cagggcgc 18
<210> 120
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 120
gggatcagcc agggcgcc 18
<210> 121
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 121
cattaaagca gagtcgtg 18
<210> 122
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 122
attaaagcag agtcgtgg 18
<210> 123
<211> 18
<212> DNA
<213> HOMO SAPIENS
<400> 123
taaagcagag tcgtggca 18
<210> 124
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 124
ggagcugacc cugcucuucc a 21
<210> 125
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 125
ccacggaggg acggcugaca a 21
<210> 126
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 126
acggcugaca aaggccagga a 21
<210> 127
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 127
ggcugacaaa ggccaggaac a 21
<210> 128
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 128
caggaacagc cugggucucu a 21
<210> 129
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 129
caggaacagc cugggucucu c 21
<210> 130
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 130
aggaacagcc ugggucucua u 21
<210> 131
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 131
aggaacagcc ugggucucua a 21
<210> 132
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 132
gccugggucu cuauggccgc a 21
<210> 133
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 133
cugggucucu auggccgcac a 21
<210> 134
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 134
cuuggucucu auggccgcac a 21
<210> 135
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 135
cuaggucucu auggccgcac a 21
<210> 136
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 136
caaggucucu auggccgcac a 21
<210> 137
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 137
cccggucucu auggccgcac a 21
<210> 138
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 138
cauggucucu auggccgcac a 21
<210> 139
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 139
cagggucucu auggccgcac a 21
<210> 140
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 140
cgaggucucu auggccgcac a 21
<210> 141
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 141
cggggucucu auggccgcac a 21
<210> 142
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 142
ccaggucucu auggccgcac a 21
<210> 143
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 143
ccgggaugca gcccaggaac u 21
<210> 144
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 144
cgggaugcag cccaggaacu u 21
<210> 145
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 145
agcccaggaa cuucgggcaa a 21
<210> 146
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 146
gcccaggaac uucgggcaag a 21
<210> 147
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 147
caggaacuuc gggcaagccu a 21
<210> 148
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 148
aggaacuucg ggcaagccug a 21
<210> 149
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 149
aacuucgggc aagccuguug a 21
<210> 150
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 150
acuucgggca agccuguugg a 21
<210> 151
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 151
uucgggcaag ccuguuggag a 21
<210> 152
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 152
ggcaagccug uuggagacuc a 21
<210> 153
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 153
caagccuguu ggagacucag a 21
<210> 154
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 154
aagccuguug gagacucaga u 21
<210> 155
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 155
ccuguuggag acucagaugg a 21
<210> 156
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 156
cuguuggaga cucagaugga a 21
<210> 157
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 157
ggagacucag auggaggagg a 21
<210> 158
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 158
gagacucaga uggaggagga u 21
<210> 159
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 159
agacucagau ggaggaggau a 21
<210> 160
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 160
gacucagaug gaggaggaua u 21
<210> 161
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 161
acucagaugg aggaggauau u 21
<210> 162
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 162
acucagaugg aggaggauau a 21
<210> 163
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 163
ucagauggag gaggauauuc u 21
<210> 164
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 164
gcagauggag gaggauauuc a 21
<210> 165
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 165
ucagauggag gaggauauuc a 21
<210> 166
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 166
ucagauggag gaggauauuc c 21
<210> 167
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 167
cagauggagg aggauauucu g 21
<210> 168
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 168
cagauggagg aggauauucu a 21
<210> 169
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 169
auggaggagg auauucugca g 21
<210> 170
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 170
auggaggagg auauucugca a 21
<210> 171
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 171
auggaggagg cuauucugca g 21
<210> 172
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 172
auggaggagg auauucugca g 21
<210> 173
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 173
auggaggagg guauucugca g 21
<210> 174
<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 174
agauggagga ggauauucug cag 23
<210> 175
<211> 24
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 175
cagauggagg aggauauucu gcag 24
<210> 176
<211> 25
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 176
ccagauggag gaggauauuc ugcag 25
<210> 177
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 177
ggaggaggau auucugcagc u 21
<210> 178
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 178
gcccaggcac agaaggugcu a 21
<210> 179
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 179
agcggcuaga aguccagcug a 21
<210> 180
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 180
gcggcuagaa guccagcuga a 21
<210> 181
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 181
cggcuagaag uccagcugag a 21
<210> 182
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 182
ccgagaauuu gaggucuuaa a 21
<210> 183
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 183
cgagaauuug aggucuuaaa g 21
<210> 184
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 184
ggagaauuug aggucuuaaa a 21
<210> 185
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 185
cgagaauuug aggucuuaaa a 21
<210> 186
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 186
agaauuugag gucuuaaagg a 21
<210> 187
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 187
gaauuugagg ucuuaaaggc a 21
<210> 188
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 188
aauuugaggu cuuaaaggcu a 21
<210> 189
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 189
auuugagguc uuaaaggcuc a 21
<210> 190
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 190
aucugagguc uuaaaggcuc a 21
<210> 191
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 191
accugagguc uuaaaggcuc a 21
<210> 192
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 192
uuugaggucu uaaaggcuca a 21
<210> 193
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 193
gaggucuuaa aggcucacgc u 21
<210> 194
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 194
gaggucuuaa aggcucacgc a 21
<210> 195
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 195
ggucuuaaag gcucacgcug a 21
<210> 196
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 196
ugucuuaaag gcucacgcug c 21
<210> 197
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 197
gucuuaaagg cucacgcuga a 21
<210> 198
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 198
ucuuaaaggc ucacgcugac a 21
<210> 199
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 199
ccgaaaggcu cacgcugaca a 21
<210> 200
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 200
cuuaaaggcu cacgcugaca a 21
<210> 201
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 201
cacaaaggcu cacgcugaca a 21
<210> 202
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 202
ccuaaaggcu cacgcugaca a 21
<210> 203
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 203
cugaaaggcu cacgcugaca a 21
<210> 204
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 204
cucaaaggcu cacgcugaca a 21
<210> 205
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 205
ccaaaaggcu cacgcugaca a 21
<210> 206
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 206
caaaaaggcu cacgcugaca a 21
<210> 207
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 207
cgcaaaggcu cacgcugaca a 21
<210> 208
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 208
cgaaaaggcu cacgcugaca a 21
<210> 209
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 209
cagaaaggcu cacgcugaca a 21
<210> 210
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 210
cccaaaggcu cacgcugaca a 21
<210> 211
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 211
cguaaaggcu cacgcugaca a 21
<210> 212
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 212
cggaaaggcu cacgcugaca a 21
<210> 213
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 213
uuaaaggcuc acgcugacaa a 21
<210> 214
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 214
aggcucacgc ugacaagcag a 21
<210> 215
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 215
ugcagcggca gaggcgggag a 21
<210> 216
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 216
gcggcagagg cgggagaugg u 21
<210> 217
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 217
gaggcgggag augguggcac a 21
<210> 218
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 218
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<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 219
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<210> 220
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 220
cagcagcauc ggcugcgaca a 21
<210> 221
<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 221
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<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 222
gcagcaucgg cugcgacaga a 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 223
cagcaucggc ugcgacagau a 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 224
agcaucggcu gcgacagauc a 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 225
gcaucggcug cgacagaucc a 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 226
caucggcugc gacagaucca a 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 227
ucggcugcga cagauccagg a 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 228
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<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 229
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<211> 21
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 230
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<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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uggaagagca gggucagcuc cuc 23
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<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 232
uugucagccg ucccuccgug guc 23
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<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 233
uuccuggccu uugucagccg ucc 23
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<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
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<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
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<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
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<400> 236
gagagaccca ggcuguuccu ggc 23
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<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
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uuagagaccc aggcuguucc ugg 23
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<212> RNA
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<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> RNA
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<220>
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<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
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<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 242
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<212> RNA
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<212> RNA
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<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
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<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 245
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<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
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<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
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<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 247
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<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
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<212> RNA
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<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 250
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<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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ugugcggcca uagagaccuu ggc 23
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<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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ugugcggcca uagagaccca gca 23
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<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
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<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 254
ugugcggcca uagagaccca gcu 23
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<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 255
ugugcggcca uagagaccgg ggc 23
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<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 256
ugugcggcca uagagaccca gua 23
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<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
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<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
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<400> 258
ugugcggcca uagagacccu ggc 23
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<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 259
ugugcggcca uagagaccuc ggc 23
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<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 260
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<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 261
ugugcggcca uagagaccug ggc 23
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<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 262
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<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
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<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 264
uuugcccgaa guuccugggc ugc 23
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<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 265
ucuugcccga aguuccuggg cug 23
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<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 266
uaggcuugcc cgaaguuccu ggg 23
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<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 267
ucaggcuugc ccgaaguucc ugg 23
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<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
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<212> RNA
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<220>
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<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 270
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<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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ugagucucca acaggcuugc ccg 23
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<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 275
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<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
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<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
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<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 278
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<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 280
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<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 281
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<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 282
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<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 283
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<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 284
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<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 285
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<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
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<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
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<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 287
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<210> 288
<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 288
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<210> 289
<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 289
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<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 290
cugcagaaua uccuccucca ucuttt 26
<210> 291
<211> 25
<212> DNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 291
cugcagaaua uccuccucca ucutt 25
<210> 292
<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 292
agcugcagaa uauccuccuc cau 23
<210> 293
<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 293
uagcaccuuc ugugccuggg cca 23
<210> 294
<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 294
ucagcuggac uucuagccgc ugc 23
<210> 295
<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 295
uucagcugga cuucuagccg cug 23
<210> 296
<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 296
ucucagcugg acuucuagcc gcu 23
<210> 297
<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 297
uuuaagaccu caaauucucg gua 23
<210> 298
<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 298
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<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 299
uuuuaagacc ucaaauucuc cgu 23
<210> 300
<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 300
uuuuaagacc ucaaauucuc ggu 23
<210> 301
<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 301
uccuuuaaga ccucaaauuc ucg 23
<210> 302
<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 302
ugccuuuaag accucaaauu cuc 23
<210> 303
<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 303
uagccuuuaa gaccucaaau ucu 23
<210> 304
<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 304
ugagccuuua agaccucaaa uuc 23
<210> 305
<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 305
ugagccuuua agaccucaga uuc 23
<210> 306
<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 306
ugagccuuua agaccucagg uuc 23
<210> 307
<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 307
uugagccuuu aagaccucaa auu 23
<210> 308
<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 308
agcgugagcc uuuaagaccu caa 23
<210> 309
<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 309
ugcgugagcc uuuaagaccu caa 23
<210> 310
<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 310
ucagcgugag ccuuuaagac cuc 23
<210> 311
<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 311
gcagcgugag ccuuuaagac auc 23
<210> 312
<211> 23
<212> RNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 312
uucagcguga gccuuuaaga ccu 23
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<222> (11)..(11)
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<222> (12)..(12)
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<222> (13)..(13)
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<220>
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<221> misc_feature
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<221> misc_feature
<222> (13)..(13)
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[Phos]mU*fU*mUmAmAfGmAmCmCmUmCmAmAfAmUfUmCmUmCmGmG*mU*mA
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<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 429
cuugcccgaa guuccugg 18
<210> 430
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 430
gcuugcccga aguuccug 18
<210> 431
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 431
ggcuugcccg aaguuccu 18
<210> 432
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 432
aggcuugccc gaaguucc 18
<210> 433
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 433
caggcuugcc cgaaguuc 18
<210> 434
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 434
caacaggcuu gcccgaag 18
<210> 435
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 435
ccaacaggcu ugcccgaa 18
<210> 436
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 436
cuccaacagg cuugcccg 18
<210> 437
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 437
gagucuccaa caggcuug 18
<210> 438
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 438
cugagucucc aacaggcu 18
<210> 439
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 439
ucugagucuc caacaggc 18
<210> 440
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 440
ccaucugagu cuccaaca 18
<210> 441
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 441
uccaucugag ucuccaac 18
<210> 442
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 442
ccuccuccau cugagucu 18
<210> 443
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 443
uccuccucca ucugaguc 18
<210> 444
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 444
auccuccucc aucugagu 18
<210> 445
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 445
uauccuccuc caucugag 18
<210> 446
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 446
auauccuccu ccaucuga 18
<210> 447
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 447
aauauccucc uccaucug 18
<210> 448
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 448
gaauauccuc cuccaucu 18
<210> 449
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 449
agaauauccu ccuccauc 18
<210> 450
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 450
cagaauaucc uccuccau 18
<210> 451
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 451
ugcagaauau ccuccucc 18
<210> 452
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 452
gcugcagaau auccuccu 18
<210> 453
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 453
ucugugccug ggccaccu 18
<210> 454
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 454
agcaccuucu gugccugg 18
<210> 455
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 455
gcuggacuuc uagccgcu 18
<210> 456
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 456
agcuggacuu cuagccgc 18
<210> 457
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 457
cagcuggacu ucuagccg 18
<210> 458
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 458
ucagcuggac uucuagcc 18
<210> 459
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 459
cucagcugga cuucuagc 18
<210> 460
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 460
cgcuccucag cuggacuu 18
<210> 461
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 461
gcgcuccuca gcuggacu 18
<210> 462
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 462
aggcagggcc cagccagg 18
<210> 463
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 463
uuaagaccuc aaauucuc 18
<210> 464
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 464
uuuaagaccu caaauucu 18
<210> 465
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 465
ccuuuaagac cucaaauu 18
<210> 466
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 466
gccuuuaaga ccucaaau 18
<210> 467
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 467
agccuuuaag accucaaa 18
<210> 468
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 468
gagccuuuaa gaccucaa 18
<210> 469
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 469
ugagccuuua agaccuca 18
<210> 470
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 470
gugagccuuu aagaccuc 18
<210> 471
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 471
gcgugagccu uuaagacc 18
<210> 472
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 472
cagcgugagc cuuuaaga 18
<210> 473
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 473
ucagcgugag ccuuuaag 18
<210> 474
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 474
gucagcguga gccuuuaa 18
<210> 475
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 475
ugucagcgug agccuuua 18
<210> 476
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 476
uugucagcgu gagccuuu 18
<210> 477
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 477
cuugucagcg ugagccuu 18
<210> 478
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 478
gcuugucagc gugagccu 18
<210> 479
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 479
cugcuuguca gcgugagc 18
<210> 480
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 480
ucugcuuguc agcgugag 18
<210> 481
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 481
cucugcuugu cagcguga 18
<210> 482
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 482
gcucugcuug ucagcgug 18
<210> 483
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 483
ggcucugcuu gucagcgu 18
<210> 484
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 484
guggcucugc uugucagc 18
<210> 485
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 485
gcacguggcc ugugaggg 18
<210> 486
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 486
ugcacguggc cugugagg 18
<210> 487
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 487
ugccgcugca cguggccu 18
<210> 488
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 488
cugccgcugc acguggcc 18
<210> 489
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 489
ccucugccgc ugcacgug 18
<210> 490
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 490
cucccgccuc ugccgcug 18
<210> 491
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 491
ccaucucccg ccucugcc 18
<210> 492
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 492
gugccaccau cucccgcc 18
<210> 493
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 493
gcugugccac caucuccc 18
<210> 494
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 494
gcugcugugc caccaucu 18
<210> 495
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 495
agccgaugcu gcugugcc 18
<210> 496
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 496
gcagccgaug cugcugug 18
<210> 497
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 497
ucgcagccga ugcugcug 18
<210> 498
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 498
gucgcagccg augcugcu 18
<210> 499
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 499
ugucgcagcc gaugcugc 18
<210> 500
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 500
cugucgcagc cgaugcug 18
<210> 501
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 501
ucugucgcag ccgaugcu 18
<210> 502
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 502
aucugucgca gccgaugc 18
<210> 503
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 503
gaucugucgc agccgaug 18
<210> 504
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 504
ggaucugucg cagccgau 18
<210> 505
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 505
uggaucuguc gcagccga 18
<210> 506
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 506
ccuggaucug ucgcagcc 18
<210> 507
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 507
cuccuggauc ugucgcag 18
<210> 508
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 508
ucuccuggau cugucgca 18
<210> 509
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 509
cucuccugga ucugucgc 18
<210> 510
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 510
aggcagauuc aggcuggg 18
<210> 511
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 511
uccaggcaga uucaggcu 18
<210> 512
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 512
auccaggcag auucaggc 18
<210> 513
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 513
ucaguuccau ccaggcag 18
<210> 514
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 514
guguuccuug cagcauga 18
<210> 515
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 515
gcguggaagu guuccuug 18
<210> 516
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 516
ggggcgugga aguguucc 18
<210> 517
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 517
gaucccagug aacaggca 18
<210> 518
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 518
ugaucccagu gaacaggc 18
<210> 519
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 519
gcugauccca gugaacag 18
<210> 520
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 520
ggcugauccc agugaaca 18
<210> 521
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 521
gcgcccuggc ugauccca 18
<210> 522
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 522
ggcgcccugg cugauccc 18
<210> 523
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 523
cacgacucug cuuuaaug 18
<210> 524
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 524
ccacgacucu gcuuuaau 18
<210> 525
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 525
ugccacgacu cugcuuua 18
Claims (32)
- 화학식 I의 전달 모이어티를 포함하는 RNA 간섭 (RNAi) 작용제:
상기 식에서, R은 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고,
여기서 안티센스 가닥은 서열식별번호: 405-525로 이루어진 군으로부터 선택된 서열의 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하고, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 적어도 15개 뉴클레오티드의 상보성 영역을 형성하고, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 18 내지 23개 뉴클레오티드 길이이고, 임의적으로 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드를 포함하고, 임의적으로 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드간 연결을 포함하고, R은 임의적으로 링커를 통해 화학식 I에 접합된다. - 제1항에 있어서, 안티센스 가닥이 서열식별번호: 405-525로 이루어진 군으로부터 선택된 서열의 적어도 18개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 것인 RNAi 작용제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 안티센스 가닥이 서열식별번호: 405, 408, 412, 413, 414, 415, 418, 420, 425, 426, 428, 429, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 448, 449, 451, 452, 454, 457, 458, 459, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 479, 490, 491, 492, 493, 495, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 및 509로 이루어진 군으로부터 선택된 서열의 적어도 18개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 것인 RNAi 작용제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 안티센스 가닥이 23개 뉴클레오티드 길이인 RNAi 작용제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 센스 가닥이 21개 뉴클레오티드 길이인 RNAi 작용제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 안티센스 가닥이 서열식별번호: 231-361, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 RNAi 작용제.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 센스 가닥이 서열식별번호: 124-230, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 RNAi 작용제.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상보성 영역에서 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 포함하는 것인 RNAi 작용제.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥이 각각 독립적으로 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드를 포함하고, 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드가 독립적으로 2' 플루오로 변형된 뉴클레오티드 또는 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오티드인 RNAi 작용제.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 센스 가닥의 각각의 뉴클레오티드 및 안티센스 가닥의 각각의 뉴클레오티드가 변형된 뉴클레오티드인 RNAi 작용제.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥이 각각 독립적으로 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드간 연결을 포함하고, 각각의 변형된 뉴클레오티드간 연결이 포스포로티오에이트 연결인 RNAi 작용제.
- 제11항에 있어서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥이 각각 독립적으로 4개의 포스포로티오에이트 연결을 포함하는 것인 RNAi 작용제.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 안티센스 가닥의 5' 뉴클레오티드가 포스페이트 기 또는 포스페이트 유사체를 포함하는 것인 RNAi 작용제.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 안티센스 가닥이 서열식별번호: 367-372 및 389-404, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 것인 RNAi 작용제.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 센스 가닥이 서열식별번호: 361-366 및 373-388, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 것인 RNAi 작용제.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 올리고뉴클레오티드 서열의 쌍인 RNAi 작용제:
a. 서열식별번호:361에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:367에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
b. 서열식별번호:362에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:368에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
c. 서열식별번호:363에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:369에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
d. 서열식별번호:364에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:370에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
e. 서열식별번호:365에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:371에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
f. 서열식별번호:366에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:372에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
g. 서열식별번호:373에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:389에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
h. 서열식별번호:374에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:390에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
i. 서열식별번호:375에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:391에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
j. 서열식별번호:376에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:392에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
k. 서열식별번호:377에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:393에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
l. 서열식별번호:378에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:394에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
m. 서열식별번호:379에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:395에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
n. 서열식별번호:380에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:396에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
o. 서열식별번호:381에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:396에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
p. 서열식별번호:382에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:397에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
q. 서열식별번호:383에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:398에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
r. 서열식별번호:384에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:399에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
s. 서열식별번호:385에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:400에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
t. 서열식별번호:386에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:401에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
u. 서열식별번호:387에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:402에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
v. 서열식별번호:388에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:403에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥; 및
w. 서열식별번호:389에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:404에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 올리고뉴클레오티드 서열의 쌍인 RNAi 작용제:
a. 서열식별번호:361에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:367에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
b. 서열식별번호:362에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:368에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
c. 서열식별번호:363에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:369에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
d. 서열식별번호:364에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:370에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
e. 서열식별번호:365에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:371에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
f. 서열식별번호:366에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:372에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
g. 서열식별번호:373에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:389에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
h. 서열식별번호:374에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:390에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
i. 서열식별번호:375에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:391에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
j. 서열식별번호:376에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:392에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
k. 서열식별번호:377에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:393에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
l. 서열식별번호:378에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:394에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
m. 서열식별번호:379에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:395에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
n. 서열식별번호:380에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:396에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
o. 서열식별번호:381에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:396에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
p. 서열식별번호:382에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:397에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
q. 서열식별번호:383에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:398에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
r. 서열식별번호:384에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:399에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
s. 서열식별번호:385에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:400에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
t. 서열식별번호:386에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:401에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
u. 서열식별번호:387에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:402에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
v. 서열식별번호:388에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:403에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥; 및
w. 서열식별번호:389에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:404에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 올리고뉴클레오티드 서열의 쌍인 RNAi 작용제:
a. 서열식별번호:361에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:367에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
b. 서열식별번호:362에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:368에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
c. 서열식별번호:363에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:369에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
d. 서열식별번호:364에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:370에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥; 및
e. 서열식별번호:365에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:371에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥. - 제1항 내지 제16항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 올리고뉴클레오티드 서열의 쌍인 RNAi 작용제:
a. 서열식별번호:361에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:367에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
b. 서열식별번호:362에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:368에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
c. 서열식별번호:363에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:369에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥;
d. 서열식별번호:364에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:370에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥; 및
e. 서열식별번호:365에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:371에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 올리고뉴클레오티드 서열의 쌍인 RNAi 작용제:
a. 서열식별번호:361에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:367에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥; 및
b. 서열식별번호:365에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:371에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 올리고뉴클레오티드 서열의 쌍인 RNAi 작용제:
a. 서열식별번호:361에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:367에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥; 및
b. 서열식별번호:365에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 센스 가닥, 및 서열식별번호:371에 제시된 서열, 또는 그와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 안티센스 가닥. - 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R이 링커를 통해 화학식 I에 접합된 것인 RNAi 작용제.
- 제22항에 있어서, R이 링커를 통해 화학식 I에 접합되고, 링커가 연결점 A 및 B를 갖는 화학식 II의 링커를 포함하거나, 또는 링커가 연결점 C 및 D를 갖는 화학식 III을 포함하고, 연결점 A 또는 연결점 C가 화학식 I에 접합되고, 연결점 B 또는 연결점 D가 R에 접합된 포스페이트 기에 접합되는 것인 RNAi 작용제:
.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R이 링커를 통해 화학식 I에 접합되고, 링커가 연결점 C 및 D를 갖는 화학식 III을 포함하는 링커이고, 연결점 C가 화학식 I에 접합되고, 연결점 D가 R에 접합된 포스페이트 기에 접합되는 것인 RNAi 작용제:
.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 올리고뉴클레오티드 서열의 쌍인 RNAi 작용제:
a. 서열식별번호:361에 제시된 서열로 이루어진 센스 가닥 및 서열식별번호:367에 제시된 서열로 이루어진 안티센스 가닥; 및
b. 서열식별번호:365에 제시된 서열로 이루어진 센스 가닥 및 서열식별번호:371에 제시된 서열로 이루어진 안티센스 가닥. - 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, RNAi 작용제가 간 세포에서 ANGPTL8 유전자의 발현을 감소시킬 수 있는 것인 RNAi 작용제.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에서 사용하기 위한 RNAi 작용제.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 이상지질혈증의 치료에 사용하기 위한 RNAi 작용제.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 RNAi 작용제, 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 이상지질혈증의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 RNAi 작용제의 용도.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 RNAi 작용제 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 이상지질혈증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상지질혈증을 치료하는 방법.
- 세포를 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 RNAi 작용제와 접촉시키고, 비처리 또는 대조군 처리 세포와 비교하여 ANGPTL8 mRNA의 수준을 적어도 50%만큼 감소시키는데 충분한 시간 동안 세포를 인큐베이션하는 것을 포함하는, 세포에서 ANGPTL8 발현을 감소시키는 방법.
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