RU2018136140A - Композиции и способы модулирования экспрессии hbv и ttr - Google Patents

Композиции и способы модулирования экспрессии hbv и ttr Download PDF

Info

Publication number
RU2018136140A
RU2018136140A RU2018136140A RU2018136140A RU2018136140A RU 2018136140 A RU2018136140 A RU 2018136140A RU 2018136140 A RU2018136140 A RU 2018136140A RU 2018136140 A RU2018136140 A RU 2018136140A RU 2018136140 A RU2018136140 A RU 2018136140A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound according
modified oligonucleotide
paragraphs
wing segment
modified
Prior art date
Application number
RU2018136140A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2782034C2 (ru
RU2018136140A3 (ru
Inventor
Тхажа П. Пракаш
Пунит П. Сет
Эрик Е. Свейз
Original Assignee
Ионис Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51843959&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2018136140(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ионис Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Ионис Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU2018136140A publication Critical patent/RU2018136140A/ru
Publication of RU2018136140A3 publication Critical patent/RU2018136140A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2782034C2 publication Critical patent/RU2782034C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7125—Nucleic acids or oligonucleotides having modified internucleoside linkage, i.e. other than 3'-5' phosphodiesters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/111—General methods applicable to biologically active non-coding nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1137—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against enzymes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y301/00—Hydrolases acting on ester bonds (3.1)
    • C12Y301/03—Phosphoric monoester hydrolases (3.1.3)
    • C12Y301/03048—Protein-tyrosine-phosphatase (3.1.3.48)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C12N2310/113—Antisense targeting other non-coding nucleic acids, e.g. antagomirs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/17—Immunomodulatory nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/322—2'-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
    • C12N2310/3231—Chemical structure of the sugar modified ring structure having an additional ring, e.g. LNA, ENA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/334—Modified C
    • C12N2310/3341—5-Methylcytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/341—Gapmers, i.e. of the type ===---===
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/346—Spatial arrangement of the modifications having a combination of backbone and sugar modifications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C12N2310/3511—Conjugate intercalating or cleaving agent
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C12N2310/3513—Protein; Peptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C12N2310/3515—Lipophilic moiety, e.g. cholesterol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
    • C12N2310/3525—MOE, methoxyethoxy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/353—Nature of the modification linked to the nucleic acid via an atom other than carbon
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/32—Special delivery means, e.g. tissue-specific

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Claims (65)

1. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид и конъюгирующую группу, при этом модифицированный олигонуклеотид состоит из 12-30 связанных нуклеозидов и содержит последовательность азотистых оснований, содержащую часть по меньшей мере из 8 смежных азотистых оснований, комплементарную равной по длине части SEQ ID NO: 2, причем последовательность азотистых оснований модифицированного олигонуклеотида по меньшей мере на 80% комплементарна SEQ ID NO: 2, и при этом конъюгирующая группа содержит:
Figure 00000001
.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный сахар.
3. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что по меньшей мере один модифицированный сахар представляет собой бициклический сахар.
4. Соединение по п. 2 или 3, отличающееся тем, что по меньшей мере один модифицированный сахар содержит 2’-O-метоксиэтил, стерически затрудненный этил, 3’-фтор-HNA или мостик 4′-(CH2)n-O-2’, где n равен 1 или 2.
5. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что по меньшей мере один модифицированный сахар представляет собой 2’-O-метоксиэтил-сахар.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что по меньшей мере один нуклеозид содержит модифицированное азотистое основание.
7. Соединение по п. 6, отличающееся тем, что модифицированное азотистое основание представляет собой 5-метилцитозин.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, отличающееся тем, что конъюгирующая группа связана с модифицированным олигонуклеотидом на 5’-конце модифицированного олигонуклеотида.
9. Соединение по любому из пп. 1-7, отличающееся тем, что конъюгирующая группа связана с модифицированным олигонуклеотидом на 3’-конце модифицированного олигонуклеотида.
10. Соединение по любому из пп. 1-9, отличающееся тем, что конъюгирующая группа содержит:
(a)
Figure 00000002
;
при этом расщепляемый фрагмент (СМ) представляет собой связь или группу, которая может быть расщеплена при физиологических условиях; и/или
(b)
Figure 00000003
.
11. Соединение по любому из пп. 1-9, отличающееся тем, что каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида выбрана из фосфодиэфирной межнуклеозидной связи и тиофосфатной межнуклеозидной связи.
12. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 2 фосфодиэфирные межнуклеозидные связи, необязательно при этом модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 5 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
13. Соединение по п. 11 или 12, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере две тиофосфатные межнуклеозидные связи.
14. Соединение по любому из пп. 11-13, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит менее 14 тиофосфатных связей, необязательно при этом модифицированный олигонуклеотид содержит менее 13 тиофосфатных связей.
15. Соединение по любому из пп. 1-14, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид является одноцепочечным.
16. Соединение по любому из пп. 1-14, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид является двухцепочечным.
17. Соединение по любому из пп. 1-16, отличающееся тем, модифицированный олигонуклеотид содержит:
сегмент гэпа, состоящий из связанных дезоксинуклеозидов;
сегмент 5’-крыла, состоящий из связанных нуклеозидов;
сегмент 3’-крыла, состоящий из связанных нуклеозидов;
при этом сегмент гэпа расположен между сегментом 5’-крыла и сегментом 3’-крыла, и каждый нуклеозид каждого сегмента крыла содержит модифицированный сахар.
18. Соединение по п. 17, отличающееся тем, что каждая межнуклеозидная связь в сегменте гэпа модифицированного олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную связь.
19. Соединение по п. 18, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид дополнительно содержит по меньшей мере одну тиофосфатную межнуклеозидную связь в каждом сегменте крыла.
20. Соединение по любому из пп. 1-19, отличающееся тем, что последовательность азотистых оснований модифицированного олигонуклеотида по меньшей мере на 90% комплементарна SEQ ID NO: 2.
21. Соединение по любому из пп. 1-19, отличающееся тем, что последовательность азотистых оснований модифицированного олигонуклеотида по меньшей мере на 95% комплементарна SEQ ID NO: 2.
22. Соединение по любому из пп. 1-19, отличающееся тем, что последовательность азотистых оснований модифицированного олигонуклеотида на 100% комплементарна SEQ ID NO: 2.
23. Соединение по любому из пп. 1-22, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит последовательность азотистых оснований любой из SEQ ID NO: 12-19.
24. Соединение по любому из пп. 1-22, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из связанных нуклеозидов, состоящих из последовательности азотистых оснований любой из SEQ ID NO: 12-19.
25. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 связанных нуклеозидов с последовательностью азотистых оснований, состоящей из SEQ ID NO: 12, и при этом модифицированный олигонуклеотид содержит:
сегмент гэпа, состоящий из десяти связанных дезоксинуклеозидов;
сегмент 5’-крыла, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
сегмент 3’-крыла, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
при этом сегмент гэпа расположен между сегментом 5’-крыла и сегментом 3’-крыла, и каждый нуклеозид каждого сегмента крыла содержит 2’-O-метоксиэтил-сахар, а каждый цитозиновый остаток представляет собой 5-метилцитозин.
26. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 связанных нуклеозидов с последовательностью азотистых оснований, состоящей из любой из SEQ ID NO: 13-19, и при этом модифицированный олигонуклеотид содержит:
сегмент гэпа, состоящий из десяти связанных дезоксинуклеозидов;
сегмент 5’-крыла, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
сегмент 3’-крыла, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
при этом сегмент гэпа расположен между сегментом 5’-крыла и сегментом 3’-крыла, и каждый нуклеозид каждого сегмента крыла содержит 2’-O-метоксиэтил-сахар, а каждый цитозиновый остаток представляет собой 5-метилцитозин.
27. Соединение по п. 25 или 26, отличающееся тем, что конъюгирующая группа содержит:
(a)
Figure 00000004
;
при этом расщепляемый фрагмент (СМ) представляет собой связь или группу, которая может быть расщеплена при физиологических условиях; и/или
(b)
Figure 00000005
.
28. Соединение по любому из пп. 25-27, отличающееся тем, что каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида выбрана из фосфодиэфирной межнуклеозидной связи и тиофосфатной межнуклеозидной связи.
29. Соединение по любому из пп. 25-28, отличающееся тем, модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 2 фосфодиэфирные межнуклеозидные связи.
30. Соединение по любому из пп. 25-29, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит менее 14 тиофосфатных связей, необязательно при этом модифицированный олигонуклеотид содержит менее 13 тиофосфатных связей.
31. Соединение по любому из пп. 25-30, отличающееся тем, что каждая межнуклеозидная связь в сегменте гэпа модифицированного олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную связь.
32. Соединение по п. 31, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид дополнительно содержит по меньшей мере одну тиофосфатную межнуклеозидную связь в каждом сегменте крыла.
33. Соединение по любому из пп. 25-27, отличающееся тем, что каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную связь.
34. Соединение по любому из пп. 25-33, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид является одноцепочечным.
35. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что соединение характеризуется формулой:
Figure 00000006
или ее фармацевтически приемлемой соли.
36. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что соединение характеризуется формулой:
Figure 00000007
или ее фармацевтически приемлемой соли.
37. Композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-36 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
38. Применение соединения по любому из пп. 1-36 или композиции по п. 37 при производстве лекарственного средства для лечения транстиретинового амилоидоза.
39. Применение по п. 37, отличающееся тем, что транстиретиновый амилоидоз представляет собой старческий системный амилоидоз (SSA), семейную амилоидную полиневропатию (FAP) или семейную амилоидную кардиопатию (FAC).
RU2018136140A 2013-05-01 2014-05-01 Композиции и способы модулирования экспрессии hbv и ttr RU2782034C2 (ru)

Applications Claiming Priority (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361818442P 2013-05-01 2013-05-01
US61/818,442 2013-05-01
US201361823826P 2013-05-15 2013-05-15
US61/823,826 2013-05-15
US201361843887P 2013-07-08 2013-07-08
US61/843,887 2013-07-08
US201361871673P 2013-08-29 2013-08-29
US61/871,673 2013-08-29
US201361880790P 2013-09-20 2013-09-20
US61/880,790 2013-09-20
US201461976991P 2014-04-08 2014-04-08
US61/976,991 2014-04-08
US201461986867P 2014-04-30 2014-04-30
US61/986,867 2014-04-30

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015151202A Division RU2670614C9 (ru) 2013-05-01 2014-05-01 Композиции и способы модулирования экспрессии hbv и ttr

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2022126658A Division RU2022126658A (ru) 2022-10-13 Композиции и способы модулирования экспрессии hbv и ttr

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018136140A true RU2018136140A (ru) 2018-12-17
RU2018136140A3 RU2018136140A3 (ru) 2022-04-27
RU2782034C2 RU2782034C2 (ru) 2022-10-21

Family

ID=

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11505569B2 (en) 2014-10-10 2022-11-22 Hoffmann-La Roche Inc. GalNAc phosphoramidites, nucleic acid conjugates thereof and their use

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11505569B2 (en) 2014-10-10 2022-11-22 Hoffmann-La Roche Inc. GalNAc phosphoramidites, nucleic acid conjugates thereof and their use

Also Published As

Publication number Publication date
RU2670614C9 (ru) 2018-11-23
US20210395734A1 (en) 2021-12-23
AU2019204784C1 (en) 2022-11-03
JP6387084B2 (ja) 2018-09-05
RS58981B1 (sr) 2019-08-30
JP6866459B2 (ja) 2021-04-28
MX2019010443A (es) 2019-10-17
AU2020233603A1 (en) 2020-10-01
JP2020058370A (ja) 2020-04-16
IL242132B (en) 2018-10-31
JP2018183184A (ja) 2018-11-22
JP6639629B2 (ja) 2020-02-05
RU2686080C2 (ru) 2019-04-24
WO2014179629A8 (en) 2016-06-02
WO2014179629A3 (en) 2015-01-22
US9127276B2 (en) 2015-09-08
DK3524680T3 (da) 2020-12-14
KR101857707B1 (ko) 2018-05-14
IL273184A (en) 2020-04-30
CY1123369T1 (el) 2021-12-31
CN105378082B (zh) 2020-06-09
CA2921518A1 (en) 2014-11-06
US20210130823A1 (en) 2021-05-06
JP2020039354A (ja) 2020-03-19
BR112015027319A2 (pt) 2017-09-26
AU2022202770B2 (en) 2024-10-03
MX2021008899A (es) 2021-08-19
BR112015027369A8 (pt) 2018-01-02
BR112015027369B1 (pt) 2021-06-08
US20210024923A1 (en) 2021-01-28
JP2024116224A (ja) 2024-08-27
IL283660A (en) 2021-07-29
US20150126720A1 (en) 2015-05-07
JP2024010070A (ja) 2024-01-23
JP7177127B2 (ja) 2022-11-22
BR112015027377A2 (pt) 2017-08-29
JP2021020901A (ja) 2021-02-18
AU2021204244A1 (en) 2021-07-22
US20150126718A1 (en) 2015-05-07
AU2018267625B2 (en) 2020-09-10
BR122018009831B1 (pt) 2021-12-21
US10844379B2 (en) 2020-11-24
AU2014259759B2 (en) 2020-06-18
EP3524680B1 (en) 2020-11-11
CA2921514C (en) 2023-10-24
RU2015151204A (ru) 2017-06-02
EP2991661A1 (en) 2016-03-09
AU2019200820B2 (en) 2020-04-30
KR102482890B1 (ko) 2022-12-30
BR112015027322A8 (pt) 2018-01-02
CN105377887B (zh) 2020-11-03
MX2015015264A (es) 2016-08-12
ZA201507216B (en) 2017-08-30
NZ631512A (en) 2016-10-28
AU2014259750B2 (en) 2019-02-28
KR102138781B1 (ko) 2020-07-28
AU2014259757B2 (en) 2017-03-02
CN110042098A (zh) 2019-07-23
IL261901A (en) 2018-10-31
EP3690049A1 (en) 2020-08-05
EP3524680A1 (en) 2019-08-14
IL263843A (en) 2019-01-31
RU2015151199A3 (ru) 2018-03-27
CN114058617A (zh) 2022-02-18
RU2015151204A3 (ru) 2018-03-27
KR20180051678A (ko) 2018-05-16
ME03390B (me) 2020-01-20
HRP20190987T1 (hr) 2019-09-20
AU2019204784B2 (en) 2022-01-27
US20160090596A1 (en) 2016-03-31
RU2015151202A3 (ru) 2018-03-27
PH12018501963A1 (en) 2020-07-20
CN105378085A (zh) 2016-03-02
IL284593A (en) 2021-08-31
IL274064B (en) 2021-06-30
WO2014179627A3 (en) 2015-04-16
HK1221403A1 (zh) 2017-06-02
IL242125B (en) 2019-02-28
DK2991656T3 (da) 2020-03-23
US11851655B2 (en) 2023-12-26
JP6769866B2 (ja) 2020-10-14
HK1221404A1 (zh) 2017-06-02
JP6652602B2 (ja) 2020-02-26
JP2023012548A (ja) 2023-01-25
DOP2021000095A (es) 2021-09-15
UA121017C2 (uk) 2020-03-25
HRP20201378T1 (hr) 2020-11-27
US20180044676A1 (en) 2018-02-15
CN105392488B (zh) 2021-04-30
CN112921036A (zh) 2021-06-08
US20160076032A1 (en) 2016-03-17
RU2697152C2 (ru) 2019-08-12
EP2992098B1 (en) 2019-03-27
US9145558B2 (en) 2015-09-29
CN105377887A (zh) 2016-03-02
BR112015027319A8 (pt) 2018-01-02
EP2992097A2 (en) 2016-03-09
EP3633039A1 (en) 2020-04-08
HUE043697T2 (hu) 2019-09-30
KR20210014758A (ko) 2021-02-09
RU2650510C2 (ru) 2018-04-16
US20230151365A1 (en) 2023-05-18
CR20150612A (es) 2016-03-03
CL2016002262A1 (es) 2017-06-09
AU2014259759A1 (en) 2015-10-22
KR102651423B1 (ko) 2024-03-27
SG10201801507RA (en) 2018-03-28
CN110079524A (zh) 2019-08-02
US9181549B2 (en) 2015-11-10
PL2992098T3 (pl) 2019-09-30
US9714421B2 (en) 2017-07-25
JP2016522817A (ja) 2016-08-04
EP3546579A1 (en) 2019-10-02
BR112015027322A2 (pt) 2017-09-26
US20160090595A1 (en) 2016-03-31
CR20190269A (es) 2019-09-13
WO2014179625A1 (en) 2014-11-06
JP6216444B2 (ja) 2017-10-18
MX2015015220A (es) 2016-01-12
MY198359A (en) 2023-08-28
RU2018136140A3 (ru) 2022-04-27
CN105392488A (zh) 2016-03-09
CN111593051A (zh) 2020-08-28
KR20160002976A (ko) 2016-01-08
RS60796B1 (sr) 2020-10-30
US20210087566A1 (en) 2021-03-25
MX2015015234A (es) 2016-10-03
AU2014259756A1 (en) 2015-10-22
CA2921162A1 (en) 2014-11-06
RU2015151199A (ru) 2017-06-05
DOP2015000268A (es) 2015-11-30
US9163239B2 (en) 2015-10-20
JP6456362B2 (ja) 2019-01-23
EP2991661A4 (en) 2017-02-15
PT3524680T (pt) 2021-01-04
JP2016526018A (ja) 2016-09-01
JP2018027091A (ja) 2018-02-22
AU2019203674B2 (en) 2021-03-25
AU2014259750A1 (en) 2015-10-22
HK1221486A1 (zh) 2017-06-02
IL264580B (en) 2020-04-30
PE20161430A1 (es) 2017-01-06
ES2778442T3 (es) 2020-08-10
KR20240147701A (ko) 2024-10-08
US20190367914A1 (en) 2019-12-05
EP2991656B1 (en) 2019-12-18
IL264241B (en) 2020-04-30
AU2014259755B2 (en) 2018-08-30
JP2016526874A (ja) 2016-09-08
SI2992098T1 (sl) 2019-06-28
MX2020002184A (es) 2020-07-14
RU2015151200A (ru) 2019-01-14
IL296543B1 (en) 2024-10-01
EP3828275A1 (en) 2021-06-02
IL296543A (en) 2022-11-01
EP2992098A2 (en) 2016-03-09
AU2019200820A1 (en) 2019-02-28
CA2921509A1 (en) 2014-11-06
BR112015027369A2 (pt) 2017-09-26
RU2699985C2 (ru) 2019-09-11
AU2017203436A1 (en) 2017-06-08
IL284593B (en) 2022-10-01
UA120287C2 (uk) 2019-11-11
IL263843B (en) 2020-03-31
CN110066795A (zh) 2019-07-30
RU2015151202A (ru) 2017-06-06
AU2022202770A1 (en) 2022-05-19
JP2016522683A (ja) 2016-08-04
CL2015003217A1 (es) 2016-07-08
CN108064162B (zh) 2021-12-03
IL284000A (en) 2021-07-29
KR20210151260A (ko) 2021-12-13
SG11201508870VA (en) 2015-11-27
MX2015015239A (es) 2016-10-03
WO2014179620A1 (en) 2014-11-06
AU2021204244B2 (en) 2023-10-19
EP4438129A2 (en) 2024-10-02
US20150176007A1 (en) 2015-06-25
IL264241A (en) 2019-02-28
AU2014259757A1 (en) 2015-10-22
SG10201801813YA (en) 2018-04-27
KR20160003723A (ko) 2016-01-11
RU2670614C2 (ru) 2018-10-24
JP7339294B2 (ja) 2023-09-05
BR112015027321A8 (pt) 2018-01-02
LT2992009T (lt) 2020-11-10
KR20230006933A (ko) 2023-01-11
AU2014259756B2 (en) 2017-02-23
DK2992098T3 (da) 2019-06-17
IL274064A (en) 2020-06-30
US20220275365A9 (en) 2022-09-01
EP2991661B1 (en) 2019-03-13
JP6592486B2 (ja) 2019-10-16
RU2015151203A (ru) 2017-06-02
CA2921514A1 (en) 2014-11-06
JP2020074787A (ja) 2020-05-21
SG11201508800WA (en) 2015-11-27
NZ753018A (en) 2022-01-28
NZ725538A (en) 2021-02-26
JP2020039355A (ja) 2020-03-19
EP2992097B1 (en) 2019-11-06
AU2017203436B2 (en) 2018-10-18
SI2992009T1 (sl) 2020-10-30
JP6995478B2 (ja) 2022-01-14
EA036584B1 (ru) 2020-11-26
MX2021008901A (es) 2021-08-19
KR20210037752A (ko) 2021-04-06
PL2992009T3 (pl) 2020-11-30
RU2018112167A (ru) 2019-03-07
HUE050394T2 (hu) 2020-11-30
IL272617A (en) 2020-03-31
US20200224198A1 (en) 2020-07-16
US20180273953A1 (en) 2018-09-27
MX2020004209A (es) 2020-08-13
NZ631537A (en) 2017-05-26
IL273184B (en) 2021-07-29
JP2023113843A (ja) 2023-08-16
KR20240042220A (ko) 2024-04-01
WO2014179626A2 (en) 2014-11-06
IL270464B (en) 2021-07-29
US20180002693A1 (en) 2018-01-04
EP2992097A4 (en) 2017-01-04
IL273205A (en) 2020-04-30
EA201891479A1 (ru) 2018-11-30
US20150126719A1 (en) 2015-05-07
US9181550B2 (en) 2015-11-10
KR102558571B1 (ko) 2023-07-21
US10883104B2 (en) 2021-01-05
IL242124B (en) 2019-02-28
WO2014179627A2 (en) 2014-11-06
ES2885174T3 (es) 2021-12-13
EA201592093A1 (ru) 2016-06-30
US20160017323A1 (en) 2016-01-21
EP4155403A1 (en) 2023-03-29
WO2014179627A9 (en) 2015-02-26
LT2992098T (lt) 2019-07-10
DK2992009T3 (da) 2020-09-14
MX2019010441A (es) 2019-10-17
US20240247260A1 (en) 2024-07-25
KR102212275B1 (ko) 2021-02-05
JP2022017514A (ja) 2022-01-25
US9957504B2 (en) 2018-05-01
AU2017200950B2 (en) 2019-01-17
AU2020217347A1 (en) 2020-08-27
KR20230113835A (ko) 2023-08-01
EP2991656A4 (en) 2017-02-22
KR20220108195A (ko) 2022-08-02
JP2021107408A (ja) 2021-07-29
KR20190084138A (ko) 2019-07-15
RU2015151200A3 (ru) 2019-01-14
AU2019203674A1 (en) 2019-06-27
NZ728517A (en) 2021-12-24
PH12019501191A1 (en) 2021-03-01
JP2020007361A (ja) 2020-01-16
HK1221475A1 (zh) 2017-06-02
US9932581B2 (en) 2018-04-03
CN108064162A (zh) 2018-05-22
JP7429103B2 (ja) 2024-02-07
HK1221485A1 (zh) 2017-06-02
PH12015502493A1 (en) 2016-02-22
PE20152002A1 (es) 2016-01-21
AU2017200365A1 (en) 2017-02-23
AU2017200365C1 (en) 2019-04-18
JP2019056001A (ja) 2019-04-11
IL273312A (en) 2020-04-30
KR20210129257A (ko) 2021-10-27
CY1121879T1 (el) 2020-10-14
AU2019204784A1 (en) 2019-07-25
AU2020207820A1 (en) 2020-08-06
BR112015027321A2 (pt) 2017-09-26
MX2015015263A (es) 2016-12-16
SG10201906382QA (en) 2019-08-27
KR20160002975A (ko) 2016-01-08
KR102235678B1 (ko) 2021-04-05
EA031393B1 (ru) 2018-12-28
NZ740338A (en) 2022-04-29
AU2017200950A1 (en) 2017-03-02
AU2018267625A1 (en) 2018-12-13
US10683499B2 (en) 2020-06-16
KR20160002977A (ko) 2016-01-08
KR20160002974A (ko) 2016-01-08
IL284593B2 (en) 2023-02-01
US11299736B1 (en) 2022-04-12
RU2019124314A (ru) 2019-08-21
CA2921167A1 (en) 2014-11-06
IL261901B (en) 2020-05-31
US20140343123A1 (en) 2014-11-20
AU2017200365B2 (en) 2018-11-08
KR20200090966A (ko) 2020-07-29
EP2992009B1 (en) 2020-06-24
EP2992009A4 (en) 2016-12-28
ES2730015T3 (es) 2019-11-07
PH12015502493B1 (en) 2016-02-22
IL264580A (en) 2019-02-28
JP2016523515A (ja) 2016-08-12
US9932580B2 (en) 2018-04-03
CN105378082A (zh) 2016-03-02
US20180273952A1 (en) 2018-09-27
DOP2016000287A (es) 2017-02-15
ES2819213T3 (es) 2021-04-15
CN110079524B (zh) 2024-09-24
BR112015027377B1 (pt) 2023-01-10
AU2024200296A1 (en) 2024-02-08
US20160076030A1 (en) 2016-03-17
WO2014179626A3 (en) 2015-02-26
IL242126B (en) 2019-01-31
CN113293163A (zh) 2021-08-24
KR102424855B1 (ko) 2022-07-26
EP2992098A4 (en) 2017-01-11
JP2021074021A (ja) 2021-05-20
EP2991656A2 (en) 2016-03-09
KR102712053B1 (ko) 2024-10-02
ZA201507218B (en) 2023-09-27
BR112015027377A8 (pt) 2017-10-03
US10927372B2 (en) 2021-02-23
MY178929A (en) 2020-10-23
CN105378085B (zh) 2019-02-15
AU2019202598A1 (en) 2019-05-02
PT2992098T (pt) 2019-07-05
NZ712737A (en) 2021-08-27
PT2992009T (pt) 2020-09-21
NZ631552A (en) 2017-02-24
AU2014259755A1 (en) 2015-10-22
EP2992009A1 (en) 2016-03-09
CN110042098B (zh) 2023-02-24
WO2014179629A2 (en) 2014-11-06
RU2019110030A (ru) 2019-05-06
US20190055554A1 (en) 2019-02-21
KR102315836B1 (ko) 2021-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IL264241A (en) Compositions and methods for modulating the expression hbv and ttr
RU2016116849A (ru) Композиции для модуляции экспрессии c90rf72
RU2016104824A (ru) Композиции для модулирования экспрессии тау-белка
RU2011119479A (ru) Модуляция экспрессии фактора 11
UY30169A1 (es) Nuevos productos farmacéuticos
CO6470789A2 (es) N-[2´r)-2´-desoxi-2´fluoro-2´-metil-p-fenil-5´uridilil]-l-alanina 1 metiletil éster y proceso para su producción
EA200702235A1 (ru) Производные 2-амидо-6-амино-8-оксопурина в качестве модуляторов toll-подобных рецепторов для лечения рака и вирусных инфекций, таких как гепатит с
RU2014119787A (ru) Антисмысловая регуляция экспрессии gccr
RU2014148708A (ru) Способы и композиции для модулирования экспрессии аполипопротеина (а)
CY1115253T1 (el) Κρυσταλλικες μορφες ενος παραγωγου 2-θειαζολυλο-4-κινολινυλ-οξυ-ομαδας, ενος ισχυρου αναστολεα του ηcv
RU2016146817A (ru) Композиции и способы модулирования экспрессии ангиопоэтин-подобного белка 3
CY1116791T1 (el) 4-αρυλ-ν-φαινυλ-1,3,5-τριαζιν-αμινες που περιεχουν μια ομαδα σουλφοξιμινης
EA201070158A1 (ru) Сульфонамиды в качестве trpm8 модуляторов
EA200971074A1 (ru) Антивирусные соединения
RU2016107785A (ru) Соединения и способы модуляции экспрессии дистрофической миотонин-протеинкиназы (dmpk)
JP2014530004A5 (ru)
CY1112999T1 (el) Αναστολεις ιου ηπατιτιδας c
EA200900066A1 (ru) Кристаллические сольваты и комплексы производных (1s)-1,5-ангидро-1-c-(3-((фенил)метил)фенил) -d-глюцитола с аминокислотами в качестве ингибиторов sglt2 для лечения диабета
EA201491179A1 (ru) 2',4'-дифтор-2'-метил замещенные нуклеозидные производные в качестве ингибиторов репликации рнк вируса гепатита с
EA201491180A1 (ru) 4'-азидо,3'-фторзамещенные производные нуклеозидов в качестве ингибиторов репликации рнк вируса гепатита с
PE20230684A1 (es) Analogos de carba-nucleosidos sustituidos con 2'-fluoro como inhibidores de la arn polimerasa
EA201600241A1 (ru) Замещенные (2r,3r,5r)-3-гидрокси-(5-пиримидин-1-ил)тетрагидрофуран-2-илметил арил фосфорамидаты
RU2016147047A (ru) Композиции и способы модулирования экспрессии фактора комплемента в
DOP2007000030A (es) Nuevos productos farmacéuticos
EA201101588A1 (ru) Инсектицидные соединения