JP6639629B2 - 組成物および方法 - Google Patents
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Description
rk et al.,PNAS vol.102,No.47,pp17125−17129(2005)を参照されたい。そのような受容体は、肝臓細胞、具体的には、肝細胞上で発現する。さらに、3個のN−アセチルガラクトサミン(GalNAc)リガンドのクラスターを含む化合物はASGP−Rに結合することができ、細胞内への化合物の取り込みをもたらすことが示されている。例えば、Khorev et al.,Bioorganic and Medicinal Chemistry,16,9,pp5216−5231(May 2008)を参照されたい。したがって、そのようなGalNAcクラスターを含む共役体を用いて、肝臓細胞、具体的には、肝細胞へのある特定の化合物の取り込みを促進している。例えば、ある特定のGalNAc含有共役体が生体内で肝臓細胞における二本鎖siRNA化合物の活性を増加させることが示されている。そのような事例において、GalNAc含有共役体は、典型的には、siRNA二本鎖のセンス鎖に結合される。アンチセンス鎖が最終的に標的核酸とハイブリダイズする前にセンス鎖が処分されるため、共役体が活性を妨げるといった懸念はほとんどない。典型的には、共役体は、siRNAのセンス鎖の3’末端に結合される。例えば、米国特許第8,106,022号を参照されたい。本明細書に記載のある特定の共役基は、以前に説明された共役基よりも活性であり、かつ/または合成し易い。
まである)実施形態は、改善された治療特性を有する。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Cは、共役リンカーであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
A.定義
aton,Florida、ならびにSambrook et al.,“Molecular Cloning、A laboratory Manual,”2nd Edition,Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989において見出すことができ、これらは、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。許容される場合、本開示を通して参照されるすべての特許、出願、公開された出願、および他の出版物、ならびに他のデータは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用されるとき、「2’−置換糖部分」とは、HまたはOH以外の2’位に置換基を含むフラノシルを意味する。別途示されない限り、2’−置換糖部分は、二環式糖部分ではない(すなわち、2’−置換糖部分の2’−置換基は、フラノシル環の別の原子への橋を形成しない)。
沈着物の大きさおよび質量の両方に対する懸念を含む。体脂肪分布は、皮下脂肪測定結果、ウエストとヒップの外周比、または超音波、コンピュータ断層撮影法、もしくは磁気共鳴映像法等の技法によって推定することができる。疾病管理予防センターによると、30以上のボディマス指数(BMI)を有する個体は、肥満であると見なされる。本明細書で使用されるとき、「肥満」という用語は、体内での脂肪組織の過剰蓄積の結果として身体的要件を超えて体脂肪が増加する状態を含む。「肥満」という用語には、以下の状態:成人発症肥満、食事性肥満、内因性または炎症性肥満、内分泌性肥満、家族性肥満、高インスリン血症性肥満、過形成性−肥大性肥満、性腺機能低下性肥満、甲状腺機能低下性肥満、終身性肥満、病的肥満、および外因性肥満が含まれるが、これらに限定されない。
する。二環糖は、修飾糖である。
本明細書で使用されるとき、「拘束エチルヌクレオシド」または「cEt」とは、4’−CH(CH3)−O−2’橋を含む二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
正常なインスリン応答をもたらすには不十分である状態と定義される。脂肪細胞におけるインスリン抵抗性は、血漿中の遊離脂肪酸を上昇させる貯蔵されたトリグリセリドの加水分解をもたらす。筋肉におけるインスリン抵抗性がグルコース取り込みを減少させる一方で、肺におけるインスリン抵抗性は、グルコース貯蔵を減少させ、これら両方の影響は、血糖を上昇させる働きをする。インスリン抵抗性に起因したインスリンおよびグルコースの高血漿レベルは、多くの場合、代謝症候群および2型糖尿病に至る。
スペクトラムを包含する。
「核酸塩基配列」とは、任意の糖、結合、または核酸塩基修飾から独立した連続した核酸塩基の順序を意味する。
オリゴマー化合物は、キメラオリゴヌクレオチドである。
;タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体型1;PTP−1B;RKPTP)とは、PTP1Bの任意の核酸またはタンパク質を意味する。
本明細書で使用されるとき、「糖部分」とは、ヌクレオシドの天然に存在する糖部分または修飾糖部分を意味する。
ォリノ、シクロヘキセニル、およびシクロヘキシトールが含まれるが、これらに限定されない。
リボヌクレオシド(DNA)に見られる2’−Hフラノシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。ある特定の実施形態において、2’−デオキシヌクレオシドは、修飾核酸塩基を含み得るか、またはRNA核酸塩基(例えば、ウラシル)を含み得る。
RaおよびRdは各々、独立して、O、S、CH2、NH、またはNJ1であり、J1は、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、
Rbは、OまたはSであり、
Rcは、OH、SH、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルコキシ、アミノ、または置換アミノであり、
J1は、Rbが、OまたはSである。
リン結合基には、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホネート、ホスホラミデート、ホスホロチオアミデート、チオノアルキルホスホネート、ホスホトリエステル、チオノアルキルホスホトリエステル、およびボラノホスフェートが
含まれるが、これらに限定されない。
Eds.ACS Symposium Series 580;Chapters 3
and 4(pp.40−65)を参照されたい)。さらに、中性結合基は、混合されたN、O、S、およびCH2成分部分を含む非イオン性結合を含む。
テル、エーテル、ホスホジエステルの一方もしくは両方のエステル、リン酸エステル、カルバメート、ジスルフィド、またはペプチドの中から選択される。
Organic Chemistry”,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,ISBN 0−471−62301−6,John Wiley & Sons,Inc,New Yorkにおいて見出され得、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
センス活性は、プレmRNAのスプライシングの調節を含む。
処理のスプライス部位選択の変化を含み得る。
、任意の隣接する部分の化学修飾または化学修飾のモチーフは、別個の領域が互いに区別されることを可能にする少なくとも1つの相違点を含む。
C(O)Raa)、カルボキシル(−C(O)O−Raa)、脂肪族基、脂環式基、アルコキシ、置換オキシ(−O−R-aa)、アリール、アラルキル、複素環式ラジカル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ(−N(R-bb)(Rcc))、イミ
ノ(=NRbb)、アミド(−C(O)N(Rbb)(Rcc)または−N(Rbb)C(O)Raa)、アジド(−N3)、ニトロ(−NO2)、シアノ(−CN)、カルバミド(−OC(O)N(Rbb)(Rcc)または−N(Rbb)C(O)ORaa)、ウレイド(−N(Rbb)C(O)N(Rbb)(Rcc))、チオウレイド(−N(Rbb)C(S)N(Rbb)(Rcc))、グアニジニル(−N(Rbb)C(=NRbb)N(Rbb)(Rcc))、アミジニル(−C(=NRbb)N(Rbb)(Rcc)または−N(Rbb)C(=NRbb)(Raa))、チオール(−SRbb)、スルフィニル(−S(O)Rbb)、スルホニル(−S(O)2Rbb)、およびスルホンアミジル(−S(O)2N(Rbb)(Rcc)または−N(Rbb)S(O)2Rbb)が含まれるが、これらに限定されず、式中、各Raa、Rbb、およびRccは、独立して、H、任意に連結された化学官能基、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、脂肪族、アルコキシ、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、脂環式、複素環式、およびヘテロアリールアルキルを含むが、これらに限定されない好ましいリストを有するさらなる置換基である。本明細書に記載の化合物内の選択された置換基は、再帰的程度まで存在する。
ある。前記環系は、1個以上の環を含み得、少なくとも1個の環は、脂肪族である。好ましい脂環式基は、環内に約5〜約9個の炭素原子を有する環を含む。本明細書で使用される脂環式基は、さらなる置換基を任意に含み得る。
、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールラジカルは、親分子に直接結合され得るか、または脂肪族基もしくはヘテロ原子等の結合部分を介して結合され得る。本明細書で使用されるヘテロアリール基は、さらなる置換基を任意に含み得る。
B.ある特定の化合物
a.ある特定のアンチセンスオリゴヌクレオチド
i.ある特定の化学的特徴
1.ある特定の糖部分
メチル」)、および2’−O(CH2)2OCH3(「MOE」)が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、2’位の糖置換基は、アリル、アミノ、アジド、チオ、O−アリル、O−C1〜C10アルキル、O−C1〜C10置換アルキル、OCF3、O(CH2)2SCH3、O(CH2)2−O−N(Rm)(Rn)、およびO−CH2−C(=O)−N(Rm)(Rn)から選択され、式中、各RmおよびRnは、独立して、Hまたは置換もしくは非置換C1〜C10アルキルである。5’位の糖置換基の例には、5’−メチル(RまたはS)、5’−ビニル、および5’−メトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、置換糖は、2個以上の非架橋糖置換基、例えば、2’−F−5’−メチル糖部分を含む(さらなる5’,2’−ビス置換糖部分およびヌクレオシドについては、例えば、PCT国際出願第WO2008/101157号を参照のこと)。
7,399,845号を参照のこと);4’−C(CH3)(CH3)−O−2’およびその類似体(例えば、2009年1月8日に公開された国際公開第WO2009/006478号を参照のこと);4’−CH2−N(OCH3)−2’およびその類似体(例えば、2008年12月11日に公開された国際公開第WO2008/150729号を参照のこと);4’−CH2−O−N(CH3)−2’(例えば、2004年9月2日に公開されたUS2004/0171570号を参照のこと);4’−CH2−O−N(R)−2’;ならびに4’−CH2−N(R)−O−2’−(式中、各Rが、独立して、H、保護基、またはC1〜C12アルキルである);4’−CH2−N(R)−O−2’(式中、Rが、H、C1〜C12アルキル、または保護基である)(2008年9月23日に発行された米国特許第7,427,672号を参照のこと);4’−CH2−C(H)(CH3)−2’(例えば、Chattopadhyaya,et al.,J.Org.Chem.,2009,74,118−134);ならびに4’−CH2−C(=CH2)−2’およびその類似体(2008年12月8日に公開されたPCT国際出願第WO2008/154401号を参照のこと)が挙げられるが、これらに限定されない。
式中、
xは、0、1、または2であり、
nは、1、2、3、または4であり、
各RaおよびRbは、独立して、H、保護基、ヒドロキシル、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C5〜C7脂環式ラジカル、置換C5〜C7脂環式ラジカル、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、CN、スルホニル(S(=O)2−J1)、またはスルホキシル(S(=O)−J1)であり、
各J1およびJ2は、独立して、H、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、C1〜C12アミノアルキル、置換C1〜C12アミノアルキル、または保護基である。
二環式糖部分を含むヌクレオシドは、二環式ヌクレオシドまたはBNAと称される。二環式ヌクレオシドには、以下に示される、(A)α−L−メチレンオキシ(4’−CH2−O−2’)BNA、(B)β−D−メチレンオキシ(4’−CH2−O−2’)BNA(ロックド核酸またはLNAとも称される)、(C)エチレンオキシ(4’−(CH2)2−O−2’)BNA、(D)アミノオキシ(4’−CH2−O−N(R)−2’)BNA、(E)オキシアミノ(4’−CH2−N(R)−O−2’)BNA、(F)メチル(メチレンオキシ)(4’−CH(CH3)−O−2’)BNA(拘束エチルまたはcEtとも称される)、(G)メチレン−チオ(4’−CH2−S−2’)BNA、(H)メチレン−アミノ(4’−CH2−N(R)−2’)BNA、(I)メチル炭素環式(4’−CH2−CH(CH3)−2’)BNA、および(J)プロピレン炭素環式(4’−(CH2)3−2’)BNAが含まれるが、これらに限定されず、
al.,Tetrahedron,1998,54,3607−3630、Wahlestedt et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2000,97,5633−5638、Kumar et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1998,8,2219−2222、Singh et al.,J.Org.Chem.,1998,63,10035−10039、Srivastava et al.,J.Am.Chem.Soc.,129(26)8362−8379(Jul.4,2007)、Elayadi et al.,Curr.Opinion Invens.Drugs,2001,2,558−561、Braasch et al.,Chem.Biol.,2001,8,1−7、Orum et al.,Curr.Opinion Mol.Ther.,2001,3,239−243、米国特許第7,053,207号、同第6,268,490号、同第6,770,748号、同第6,794,499号、同第7,034,133号、同第6,525,191号、同第6,670,461号、および同第7,399,845号、国際公開第WO2004/106356号、同第WO1994/14226号、同第WO2005/021570号、および同第WO2007/134181号、米国特許公開第US2004/0171570号、同第US2007/0287831号、および同第US2008/0039618号、米国特許第12/129,154号、同第60/989,574号、同第61/026,995号、同第61/026,998号、同第61/056,564号、同第61/086,231号、同第61/097,787号、および同第61/099,844号、ならびにPCT国際出願第PCT/US2008/064591号、同第PCT/US2008/066154号、および同第PCT/US2008/068922号である
。
NA(F−HNA)、および以下の式VIを有する化合物が含まれるが、これらに限定されず、
Bxは、核酸塩基部分であり、
T3およびT4は各々、独立して、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、またはT3およびT4のうちの一方は、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4のうちの他方は、H、ヒドロキシル保護基、結合共役基、または5’もしくは3’−末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6、およびq7は各々、独立して、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、または置換C2〜C6アルキニルであり、
R1およびR2の各々は、水素、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2、およびCNの中から独立して選択され、式中、Xは、O、S、またはNJ1であり、各J1、J2、およびJ3は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである。
.Am.Chem.Soc.2007,129(26),8362−8379を参照のこと)。
2.ある特定の核酸塩基修飾
他のアルキニル誘導体、6−アゾウラシル、シトシンおよびチミン、5−ウラシル(シュードウラシル)、4−チオウラシル、8−ハロ、8−アミノ、8−チオール、8−チオアルキル、8−ヒドロキシルならびに他の8−置換アデニンおよびグアニン、5−ハロ、特に、5−ブロモ、5−トリフルオロメチルならびに他の5−置換ウラシルおよびシトシン、7−メチルグアニンおよび7−メチルアデニン、2−F−アデニン、2−アミノ−アデニン、8−アザグアニンおよび8−アザアデニン、7−デアザグアニンおよび7−デアザアデニン、3−デアザグアニンおよび3−デアザアデニン、ユニバーサル塩基、疎水性塩基、乱交雑塩基、サイズ拡大塩基、およびフッ素化塩基が含まれる。さらに、修飾核酸塩基には、三環式ピリミジン、例えば、フェノキサジンシチジン([5,4−b][1,4]ベンゾオキサジン−2(3H)−オン)、フェノチアジンシチジン(1H−ピリミド[5,4−b][1,4]ベンゾチアジン−2(3H)−オン)、G−クランプ、例えば、置換フェノキサジンシチジン(例えば、9−(2−アミノエトキシ)−H−ピリミド[5,4−b][1,4]ベンゾオキサジン−2(3H)−オン)、カルバゾールシチジン(2H−ピリミド[4,5−b]インドール−2−オン)、ピリドインドールシチジン(H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−オン)が含まれる。修飾核酸塩基には、プリンまたはピリミジン塩基が、他の複素環、例えば、7−デアザ−アデニン、7−デアザグアノシン、2−アミノピリジン、および2−ピリドンに置換される塩基も含まれ得る。さらに、核酸塩基には、米国特許第3,687,808号に開示される塩基、The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering,Kroschwitz,J.I.,Ed.,John Wiley & Sons,1990,858−859に開示される塩基、Englisch et al.,Angewandte Chemie,International Edition,1991,30,613によって開示される塩基、およびSanghvi,Y.S.,Chapter 15,Antisense Research and Applications,Crooke,S.T.and Lebleu,B.,Eds.,CRC Press,1993,273−288
によって開示される塩基が含まれる。
3.ある特定のヌクレオシド間結合
S、およびCH2成分部分を含む非イオン性結合が含まれる。
4.ある特定のモチーフ
a.ある特定の糖モチーフ
i.ある特定の5’−ウィング
プマーの5’−ウィングは、2個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、3個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、4個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、5個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、6個の連結したヌクレオシドからなる。
ii.ある特定の3’−ウィング
いて、ギャップマーの3’−ウィングは、少なくとも3個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、少なくとも4個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、少なくとも1個の2’−置換ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、少なくとも1個の2’−MOEヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、少なくとも1個の2’−OMeヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングの各ヌクレオシドは、非二環式修飾ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングの各ヌクレオシドは、2’−置換ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングの各ヌクレオシドは、2’−MOEヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングの各ヌクレオシドは、2’−OMeヌクレオシドである。
2’−OMeヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、少なくとも1個のLNAヌクレオシドおよび少なくとも1個の2’−デオキシヌクレオシドを含む。
iii.ある特定の中央領域(ギャップ)
プは、7〜10個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、7〜9個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、7または8個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、8〜10個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、8または9個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、6個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、7個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、8個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、9個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、10個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、11個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、12個の連結したヌクレオシドからなる。
施形態において、ギャップは、1個以上のメチルホスホネート結合を含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、2個以上の修飾結合を含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、1個以上の修飾結合および1個以上の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、1個の修飾結合および1個の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、2個の修飾結合および2個以上の修飾ヌクレオシドを含む。
b.ある特定のヌクレオシド間結合モチーフ
チオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、14個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、13個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、12個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、11個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、10個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、9個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、8個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、7個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、6個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、5個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。
c.ある特定の核酸塩基修飾モチーフ
d.ある特定の全長
ヌクレオチドを提供する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、X〜Y個の連結したヌクレオシドからなり、ここで、Xは、その範囲の最小数のヌクレオシドを表し、Yは、その範囲の最大数のヌクレオシドを表す。ある特定のそのような実施形態において、XおよびYは各々、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、および50から独立して選択されるが、但し、XがY以下であることを条件とする。例えば、ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、8〜9、8〜10、8〜11、8〜12、8〜13、8〜14、8〜15、8〜16、8〜17、8〜18、8〜19、8〜20、8〜21、8〜22、8〜23、8〜24、8〜25、8〜26、8〜27、8〜28、8〜29、8〜30、9〜10、9〜11、9〜12、9〜13、9〜14、9〜15、9〜16、9〜17、9〜18、9〜19、9〜20、9〜21、9〜22、9〜23、9〜24、9〜25、9〜26、9〜27、9〜28、9〜29、9〜30、10〜11、10〜12、10〜13、10〜14、10〜15、10〜16、10〜17、10〜18、10〜19、10〜20、10〜21、10〜22、10〜23、10〜24、10〜25、10〜26、10〜27、10〜28、10〜29、10〜30、11〜12、11〜13、11〜14、11〜15、11〜16、11〜17、11〜18、11〜19、11〜20、11〜21、11〜22、11〜23、11〜24、11〜25、11〜26、11〜27、11〜28、11〜29、11〜30、12〜13、12〜14、12〜15、12〜16、12〜17、12〜18、12〜19、12〜20、12〜21、12〜22、12〜23、12〜24、12〜25、12〜26、12〜27、12〜28、12〜29、12〜30、13〜14、13〜15、13〜16、13〜17、13〜18、13〜19、13〜20、13〜21、13〜22、13〜23、13〜24、13〜25、13〜26、13〜27、13〜28、13〜29、13〜30、14〜15、14〜16、14〜17、14〜18、14〜19、14〜20、14〜21、14〜22、14〜23、14〜24、14〜25、14〜26、14〜27、14〜28、14〜29、14〜30、15〜16、15〜17、15〜18、15〜19、15〜20、15〜21、15〜22、15〜23、15〜24、15〜25、15〜26、15〜27、15〜28、15〜29、15〜30、16〜17、16〜18、16〜19、16〜20、16〜21、16〜22、16〜23、16〜24、16〜25、16〜26、16〜27、16〜28、16〜29、16〜30、17〜18、17〜19、17〜20、17〜21、17〜22、17〜23、17〜24、17〜25、17〜26、17〜27、17〜28、17〜29、17〜30、18〜19、18〜20、18〜21、18〜22、18〜23、18〜24、18〜25、18〜26、18〜27、18〜28、18〜29、18〜30、19〜20、19〜21、19〜22、19〜23、19〜24、19〜25、19〜26、19〜29、19〜28、19〜29、19〜30、20〜21、20〜22、20〜23、20〜24、20〜25、20〜26、20〜27、20〜28、20〜29、20〜30、21〜22、21〜23、21〜24、21〜25、21〜26、21〜27、21〜28、21〜29、21〜30、22〜23、22〜24、22〜25、22〜26、22〜27、22〜28、22〜29、22〜30、23〜24、23〜25、23〜26、23〜27、23〜28、23〜29、23〜30、24〜25、24〜26、24〜27、24〜28、24〜29、24〜30、25〜26、25〜27、25〜28、25〜29、25〜30、26〜27、26〜28、26〜29、26〜30、27〜28、27〜29、27〜30、28〜29、28〜30、または29〜30個の連結したヌクレオシドからなり得る。ある範囲またはある特定の数にかかわらず、化合物のオリゴヌクレオチドのヌクレオシドの数が限定される実施形態において、この化合物は、それでもやはり、さらなる他の置換基をさらに含み得る。例えば、8〜30個のヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、31個のヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチドを除外するが、別途示されない限り、そのようなオリゴヌクレオチドは、例えば、1
個以上の共役基、末端基、または他の置換基をさらに含み得る。
5.ある特定のアンチセンスオリゴヌクレオチドの化学的モチーフ
i.ある特定の配列および標的
80%相補的な領域を含む。ある特定のそのような実施形態において、完全な相補性の領域は、6〜14核酸塩基長である。
ii.ある特定の切断可能な部分
ドである。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチドの3’位に結合され、かつホスホジエステルまたはホスホロチオエート結合によってリンカーに結合される2’−デオキシヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチドの3’位に結合され、かつホスホジエステルまたはホスホロチオエート結合によってリンカーに結合される2’−デオキシアデノシンである。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチドの3’位に結合され、かつホスホジエステル結合によってリンカーに結合される2’−デオキシアデノシンである。
ー、およびタンパク質結合部分に共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、足場基に共有結合され、足場基は、切断可能な部分、リンカー、タンパク質結合部分、および固体支持体に共有結合される。ある特定の実施形態において、足場基は、1個以上の切断可能な結合を含む。
各nは、独立して、1〜20である。
iv.ある特定の細胞標的部分
細胞標的部分は、アンチセンス化合物の細胞取り込みを増加させる。ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、分岐基、1個以上のテザー、および1個以上のリガンドを含む。ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、分岐基、1個以上のテザー、1個以上のリガンド、および1個以上の切断可能な結合を含む。
1.ある特定の分岐基
jは、1〜3であり、
mは、2〜6である。
mは、2〜6である。
各nは、独立して、1〜20である。
各nは、独立して、1〜20である。
各nは、独立して、1〜20である。
選択される1個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキル、置換アルキル、エーテル、チオエーテル、ジスルフィド、アミド、ホスホジエステルおよびポリエチレングリコール基から選択される1個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキル、エーテル、およびアミド基から選択される1個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキル、置換アルキル、ホスホジエステル、エーテル、およびアミド基から選択される1個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキルおよびホスホジエステルから選択される1個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、少なくとも1個のリン結合基または中性結合基を含む。
各pは、1〜約6である。
Z1は、C(=O)O−R2であり、
Z2は、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
各m1は、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1は、各テザーに対して0を超える。
各m1は、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1は、各テザーに対して0を超える。
3.ある特定のリガンド
)−2−デオキシ−D−ガラクトピラノースの両方を含む、2−(アセチルアミノ)−2−デオキシ−D−ガラクトピラノースを指す。ある特定の実施形態において、β形態:2−(アセチルアミノ)−2−デオキシ−β−D−ガラクトピラノースおよびα形態:2−(アセチルアミノ)−2−デオキシ−D−ガラクトピラノースはどちらも、同義に使用され得る。したがって、1つの形態が示される構造において、これらの構造は、他の形態も同様に含むよう意図される。例えば、α形態:2−(アセチルアミノ)−2−デオキシ−D−ガラクトピラノースの構造が示される場合、この構造は、他の形態も同様に含むよう意図される。ある特定の実施形態において、ある特定の好ましい実施形態において、β形態:2−(アセチルアミノ)−2−デオキシ−D−ガラクトピラノースが好ましい実施形態である。
Zは、Hまたは結合固体支持体であり、
Qは、アンチセンス化合物であり、
Xは、OまたはSであり、
Bxは、複素環式塩基部分である。
b.ある特定の共役アンチセンス化合物
Bは、切断可能な部分であり、
Cは、共役リンカーであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Cは、共役リンカーであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Cは、共役リンカーであり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Cは、共役リンカーであり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
出願公開物、および国際特許出願公開物には、米国特許第5,994,517号、同第6,300,319号、同第6,660,720号、同第6,906,182号、同第7,262,177号、同第7,491,805号、同第8,106,022号、同第7,723,509号、同第2006/0148740号、同第2011/0123520号、国際公開第WO2013/033230号、および同第WO2012/037254号が含まれるが、これらに限定されず、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
Processing of Ligands by the Asialoglycoprotein Receptor on Hepatocytes in Vitro and in Vivo”J.Biol.Chem.(2001)276(40):37577−37584、RENSEN et al.,“Design and Synthesis of Novel N−Acetylgalactosamine−Terminated Glycolipids for Targeting of Lipoproteins to the Hepatic Asialoglycoprotein Receptor”J.Med.Chem.(2004)47:5798−5808、SLIEDREGT et al.,“Design and Synthesis of Novel Amphiphilic Dendritic Galactosides for Selective Targeting of Liposomes to the Hepatic Asialoglycoprotein Receptor”J.Med.Chem.(1999)42:609−618、およびValentijn et al.,“Solid−phase synthesis of lysine−based cluster galactosides with
high affinity for the Asialoglycoprotein Receptor”Tetrahedron,1997,53(2),759−770が含まれるが、これらに限定されず、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
4、Connolly et al.,J Biol Chem,1982,257,939−945、Pavia et al.,Int J Pep Protein Res,1983,22,539−548、Lee et al.,Biochem,1984,23,4255−4261、Lee et al.,Glycoconjugate
J,1987,4,317−328、Toyokuni et al.,Tetrahedron Lett,1990,31,2673−2676、Biessen et al.,J Med Chem,1995,38,1538−1546、Valentijn et al.,Tetrahedron,1997,53,759−770、Kim et al.,Tetrahedron Lett,1997,38,3487−3490、Lee et al.,Bioconjug Chem,1997,8,762−765、Kato et al.,Glycobiol,2001,11,821−829、Rensen et al.,J Biol Chem,2001,276,37577−37584、Lee et al.,Methods Enzymol,2003,362,38−43、Westerlind et al.,Glycoconj J,2004,21,227−241、Lee et al.,Bioorg Med Chem Lett,2006,16(19),5132−5135、Maierhofer et al.,Bioorg Med Chem,2007,15,7661−7676、Khorev et al.,Bioorg Med Chem,2008,16,5216−5231、Lee et al.,Bioorg Med Chem,2011,19,2494−2500、Kornilova et al.,Analyt
Biochem,2012,425,43−46、Pujol et al.,Angew Chemie Int Ed Engl,2012,51,7445−7448、Biessen et al.,J Med Chem,1995,38,1846−1852、Sliedregt et al.,J Med Chem,1999,42,609−618、Rensen et al.,J Med Chem,2004,47,5798−5808、Rensen et al.,Arterioscler Thromb Vasc Biol,2006,26,169−175、van Rossenberg et al.,Gene Ther,2004,11,457−464、Sato et al.,J Am Chem Soc,2004,126,14013−14022、Lee et al.,J Org Chem,2012,77,7564−7571、Biessen et al.,FASEB J,2000,14,1784−1792、Rajur et al.,Bioconjug Chem,1997,8,935−940、Duff et al.,Methods Enzymol,2000,313,297−321、Maier et al.,Bioconjug Chem,2003,14,18−29、Jayaprakash et al.,Org Lett,2010,12,5410−5413、Manoharan,Antisense Nucleic Acid Drug Dev,2002,12,103−128、Merwin et al.,Bioconjug Chem,1994,5,612−620、Tomiya et al.,Bioorg Med Chem,2013,21,5275−5281、国際公開第WO1998/013381号、同第WO2011/038356号、同第WO1997/046098号、同第WO2008/098788号、同第WO2004/101619号、同第WO2012/037254号、同第WO2011/120053号、同第WO2011/100131号、同第WO2011/163121号、同第WO2012/177947号、同第WO2013/033230号、同第WO2013/075035号、同第WO2012/083185号、同第WO2012/083046号、同第WO2009/082607号、同第WO2009/134487号、同第WO2010/144740号、同第WO2010/148013号、同第WO1997/020563号、同第WO2010/088537号、同第WO2002/043771号、同第WO2010/129709号、同第WO2012/068187号、同第WO2009/126933号、同第WO2004/024757号
、同第WO2010/054406号、同第WO2012/089352号、同第WO2012/089602号、同第WO2013/166121号、同第WO2013/165816号、米国特許第4,751,219号、同第8,552,163号、同第6,908,903号、同第7,262,177号、同第5,994,517号、同第6,300,319号、同第8,106,022号、同第7,491,805号、同第7,491,805号、同第7,582,744号、同第8,137,695号、同第6,383,812号、同第6,525,031号、同第6,660,720号、同第7,723,509号、同第8,541,548号、同第8,344,125号、同第8,313,772号、同第8,349,308号、同第8,450,467号、同第8,501,930号、同第8,158,601号、同第7,262,177号、同第6,906,182号、同第6,620,916号、同第8,435,491号、同第8,404,862号、同第7,851,615;公開された米国特許出願公開第US2011/0097264号、同第US2011/0097265号、同第US2013/0004427号、同第US2005/0164235号、同第US2006/0148740号、同第US2008/0281044号、同第US2010/0240730号、同第US2003/0119724号、同第US2006/0183886号、同第US2008/0206869号、同第US2011/0269814号、同第US2009/0286973号、同第US2011/0207799号、同第US2012/0136042号、同第US2012/0165393号、同第US2008/0281041号、同第US2009/0203135号、同第US2012/0035115号、同第US2012/0095075号、同第US2012/0101148号、同第US2012/0128760号、同第US2012/0157509号、同第US2012/0230938号、同第US2013/0109817号、同第US2013/0121954号、同第US2013/0178512号、同第US2013/0236968号、同第US2011/0123520号、同第US2003/0077829号、同第US2008/0108801号、および同第US2009/0203132号のうちのいずれかにおいて見出される任意の共役基を含み、これらの各々は、参照によりその全体が組み込まれる。
C.ある特定の用途および特徴
modified antisense oligonucleotide accumulation in hepatocytes.”Nucleic Acids Res.39(11):4795−807を参照のこと)。本明細書に記載の共役基は、生産的な取り込みを改善し得る。
Properties of 2’−O−(2−Methoxyethyl)−Modified Oligonucleotide Analogs in Rats,”Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,Vol.296,No.3,890−897、およびPharmacological Properties of 2’−O−Methoxyethyl Modified Oligonucleotides in Antisense a Drug Technology,Chapter 10,Crooke,S.T.,ed.,2008を参照のこと)。ある特定の実施形態において、より少ないホスホロチオエートヌクレオシド間結合およびより多くのホスホジエステルヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドは、肝臓にあまり蓄積せず、腎臓により多く蓄積する。肝臓における疾患を治療する際、これは、(1)薬物が所望の作用部位(肝臓)にあまり到達せず、(2)薬物が尿に流出し、(3)腎臓が比較的高い濃度の、腎臓に毒性をもたらし得る薬物に曝露される、といったいくつかの理由のため、望ましくない。したがって、肝臓疾患の場合、ホスホロチオエート結合は、重要な利益を提供する。
によって均一に連結されたオリゴヌクレオチドの投与は、1つ以上の炎症誘発反応を誘導する(例えば、J Lab Clin Med.1996 Sep;128(3):329−38.“Amplification of antibody production by phosphorothioate oligodeoxynucleotides”.Branda et al.を参照されたく、例えば、Toxicologic Properties in Antisense a Drug Technology,Chapter 12,pages 342−351,Crooke,S.T.,ed.,2008も参照のこと)。ある特定の実施形態において、ヌクレオシド間結合の多くがホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチドの投与は、1つ以上の炎症誘発反応を誘導する。
a Drug Technology,Chapter 12,pages 342−351,Crooke,S.T.,ed.,2008を参照されたい)。ある特定の実施形態において、炎症誘発作用の程度は、1つ以上の可変物を調整することによって軽減され得る。例えば、所与のオリゴヌクレオチドの炎症誘発作用の程度は、任意の数のホスホロチオエートヌクレオシド間結合をホスホジエステルヌクレオシド間結合に置き換え、それによりホスホロチオエートヌクレオシド間結合の総数を減少させることによって軽減され得る。
なく次の投薬の前に濃度をより低くすることができ、さらに長い投薬間期間を可能にする。
オシドを結合させることのみを必要とする。ある特定の実施形態において、これは、3’−共役オリゴヌクレオチドを調製するために典型的に行われる共役ヌクレオシドの固体支持体への直接結合よりも効率的である。本明細書の実施例は、5’末端での結合を実証する。加えて、ある特定の共役基は、合成利点を有する。例えば、リン結合基を含むある特定の共役基は、以前に報告された共役基(例えば、国際公開第WO/2012/037254号)を含む他の共役基よりも合成的に単純であり、かつ効率的に調製される。
D.アンチセンス
ス化合物は、標的核酸の核酸塩基配列に少なくとも98%相補的な核酸塩基配列を有する部分を含む。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、標的核酸の核酸塩基配列に100%相補的な核酸塩基配列を有する部分を含む。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、アンチセンス化合物の全長にわたって、標的核酸の核酸塩基配列に少なくとも70%、80%、90%、95%、98%、または100%相補的である。
D.標的核酸、領域、およびセグメント
個の連続した核酸塩基を含むDNAまたはRNA配列によっても表され、共役アンチセンス化合物が約8〜約30個の核酸塩基を含むまでいずれかの方向または両方向に延在し得る。
1.タンパク質チロシンホスファターゼ1B(PTP1B)
PTP1B核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
る、米国第7,563,884号および国際公開第WO2007/131237号に開示されるアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載の共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、米国第7,563,884号に開示される配列番号17〜96および244〜389のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載の共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、国際公開第WO2007/131237号の配列番号886〜1552のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載の共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国第7,563,884号および国際公開第WO2007/131237号に開示されるアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載の共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、米国第7,563,884号および国際公開第WO2007/131237号に開示される配列番号のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載の共役基とを含む。前記参照される配列番号のうちのすべての核酸塩基配列が参照により本明細書に組み込まれる。
PTP1B治療指標
R)に結合し、かつその基質の役割を果たすことを示している(Liu and Chernoff,Biochem.J.,1997,327,139−145)。さらに、A431ヒト表皮癌細胞において、PT1Bが、EGFの添加によって生成されたH2O2の存在によって不活性化されることが見出された。これらの研究は、PTP1Bが細胞の酸化状態によって負に調節され得、これは、多くの場合、腫瘍形成中に調節解除されることを示す(Lee et al.,J.Biol.Chem.,1998,273,15366−15372)。
7に記載の配列の本明細書に記載の連続した核酸塩基部分を有する修飾オリゴヌクレオチドとを含む化合物を投与することを含む。
2.FGFR4
。さらに、長期にわたる高血糖症に起因した糖毒性は、組織依存的インスリン抵抗性を誘導し(Nawano et al.,Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.,278,E535−543)、疾患を悪化させる。2型糖尿病は、すべての糖尿病症例の90%を超える割合を占める。これは、高血糖症を特徴とする代謝性障害であり、二次的合併症、例えば、ニューロパシー、腎症、網膜症、高トリグリセリド血症、肥満、および一般に代謝症候群と称される他の心臓血管疾患の原因となる。
という点において、従来の小分子阻害剤に勝る特有の利点を提供する。FGFR4アンチセンス阻害剤を教示する代表的な米国特許には、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許公開第US2010/0292140号が含まれる。アンチセンス技術は、ある特定の遺伝子産物の発現を減少させるための効果的な手段として浮上しており、それ故に、いくつかの治療的、診断的、および研究用途において、FGFR4の調節に比類なく有用であることを立証することができる。
FGFR4核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
含む。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
es mCes Aes mCds Tds mCds Ads Gds mCds Ads Gds Gds Ads mCes mCes mCes mCes mCeを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
べての核酸塩基配列が参照により本明細書に組み込まれる。
FGFR4治療指標
施形態において、症状は、嗜眠である。ある特定の実施形態において、症状は、背中および関節障害である。
65、70、75、80、85、90、95、もしくは99%、またはこれらの値のいずれか2つによって定義される範囲のFGFR4発現の減少をもたらす。
3.GCCR
et al.,Recept.Channels.2002.8:179−88)。GCCR活性化は、Gタンパク質(GsαおよびGq)によるシグナル変換につながり、それにより、Gsαは、アデニル酸シクラーゼを活性化し、cAMP産生を引き起こし、タンパク質キナーゼAのレベルの増加をもたらす。肝臓におけるGCCRシグナル伝達は、グリコーゲン生成の阻害に加えてグリコーゲン分解および糖新生の誘導により肝臓におけるグルコース産生の増加をもたらす(Jiang and Zhang.Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.2003.284:E671−E67
8)。GCCRは、心臓、腸平滑筋、腎臓、脳、および脂肪組織を含む肝臓外組織においても発現される(Hansen et al.,Peptides.1995.16:1163−1166)。
特許、特許出願、記事、書籍、および論文を含むが、これらに限定されない本出願において引用されるすべての文書または文書の一部は、本明細書で論じられる文書の一部に対して、かつそれらの全体において参照により本明細書に明確に組み込まれる。
GCCR核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
含む。
含む。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Ads Tds mCds Aes Ges Ges Aes Geを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Tds Tds Ads mCes Aes Ges mCes Aeを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ゴヌクレオチドであり、式中、
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態において、化合物は、ISIS 426261および共役基を含むか、またはそれからなる。ISIS 426261は、以下の式:Aes Ges mCds mCds Ads Tds Gds Gds Tds Gds Ads Tds mCds Ads Gds Ges Aes Ges Ges mCeを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Tds mCds Ads Ges Ges Aes Ges Geを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Gds Ads Tds Ges Aes Tes Ges mCeを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Tds Tds Ads mCes Aes Ges mCes Aeを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
GCCR治療指標
、代謝関連疾患(代謝症候群、真性糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病性脂質異常症、高トリグリセリド血症、肥満および体重増加を含む)の生理学的症状の重症度を低下させることが示されており、例えば、動物は、症状を呈し続けたが、症状の重症度は、処理されていない動物と比較して低かった。ある特定の実験において、共役化合物は、血糖値を低下させた。他の実験において、共役化合物は、糖尿病の症状を軽減させた。他の実験において、共役化合物は、体重増加を抑制する。他の実験において、共役化合物は、高トリグリセリド血症を抑制する。ある特定の実施形態において、共役化合物は、機能を回復させ、それ故に、本明細書に記載の化合物での治療による疾患の好転を示す。ある特定の実施形態において、長期間処理された動物は、化合物を短期間投与された動物よりも重症度の低い症状を呈する。
与は、少なくとも約15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、もしくは99%、またはこれらの値のいずれか2つによって定義される範囲のGCCR発現の減少をもたらす。
4.GCGR
腹時および食後に不適切なレベルの循環グルカゴンも呈する。グルカゴン/インスリン比の増加は、2型糖尿病患者において見られる高血糖症の重要な決定因子である可能性が高い(Baron et al.,Diabetes.1987.36:274−283)。T2DMを有する対象における食後のグルカゴン分泌の抑制不足は、食後の高血糖症の発病にも重要な役割を果たす(Henkel et al.,Metabolism.2005.54:1168−1173)。
al.,Peptides.1995.16:1163−1166)。
GCGR核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
する共役アンチセンス化合物は、配列番号78〜83のうちのいずれか1つの核酸塩基配列を含む。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Tds Gds Gds Ges mCes Tes Tes mCeを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Gds mCes mCes mCes Aeを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Tds Gds mCds mCes mCes Aes Aes Tes Geを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
GCGR治療指標
、および歯茎の腫れ等の身体的症状または兆候である。ある特定の実施形態において、症状または兆候は、インスリン抵抗性の増加、グルコースレベルの増加、脂肪量の増加、代謝率の低下、グルコースクリアランスの低下、グルコース耐性の低下、インスリン感受性の低下、肝臓におけるインスリン感受性の低下、脂肪組織の大きさおよび重量の増加、体脂肪の増加、ならびに体重の増加からなる群から選択される生理学的症状または兆候である。
の核酸塩基配列を含む配列番号8および/または9を標的にする共役アンチセンス化合物;ISIS 325568、ISIS 398471、ISIS 448766、ISIS 449884、ISIS 459014、またはISIS 459157と、共役基とを含むか、またはそれらからなる化合物;参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国第7,750,142号、同第7,399,853号、国際公開第WO2007/035771号、または同第WO2007/134014号に開示されるアンチセンスオリゴヌクレオチドと、共役基とを含む化合物が含まれ得るが、これらに限定されない。前記参照される配列番号のうちのすべての核酸塩基配列が参照により本明細書に組み込まれる。
4.4.凝固因子7
凝固カスケード
Pathol 1989,134:1087−1097)。TFは、凝固因子VIIaに対する高親和性細胞受容体、セリンプロテアーゼである。TFの不在下で、VIIaは、非常に低い触媒活性を有し、アロステリック機構によってVIIaを機能的にするには、TFへの結合が必要である(Drake et al.,Am J Pathol 1989,134:1087−1097)。TF−VIIa複合体は、第X因子を活性化して第Xa因子にする。Xaは、次いで、その共同因子である第Va因子と会合してプロトロンビナーゼ複合体になり、これは、次いで、プロトロンビン(別名、第II因子または第2因子)を活性化してトロンビン(別名、第IIa因子または第2a因子)にする。トロンビンは、血小板を活性化し、フィブリノゲンをフィブリンに変換し、第XIII因子を活性化することによってフィブリン架橋を促進し、それ故に、TFが血管外細胞に曝露される部位で安定したプラグを形成する。加えて、トロンビンは、第V因子および第VIII因子を活性化することにより凝固カスケード応答を強化する。
凝固阻害
プロテアーゼ阻害剤(セルピン):トロンビン、Xa、XIIa、XIa、およびIXaである。組織因子経路阻害剤は、XaとTF−VIIaの複合体の作用を阻害する(Schwartz AL et al.,Trends Cardiovasc Med.1997;7:234−239)。
疾患
治療
第VII因子核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
ANK受入番号NT_027140.6;配列番号11として本明細書に組み込まれるGENBANK受入番号NM_019616.2;本明細書において配列番号12と指定されるDB184141.1;および本明細書において配列番号13と指定されるヌクレオチド691000〜706000から切断されたGENBANK受入番号NW_001104507.1の配列を有する第VII因子核酸を標的にする。ある特定のそのような実施形態において、配列番号11を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号11に少なくとも90%、少なくとも95%、または100%相補的である。
Aは、アデニンであり、
Tは、チミンであり、
Gは、グアニンであり、
mCは、5−メチルシトシンであり、
各糖部分は、以下に従って示され:
kは、cEtであり、
dは、2’−デオキシリボースであり、
eは、2’−MOEであり、
各ヌクレオシド間結合は、以下に従って示される:
sは、ホスホロチオエートである。
式中、各核酸塩基は、以下に従って示され:
Aは、アデニンであり、
Tは、チミンであり、
Gは、グアニンであり、
mCは、5−メチルシトシンであり、
各糖部分は、以下に従って示され:
kは、cEtであり、
dは、2’−デオキシリボースであり、
eは、2’−MOEであり、
各ヌクレオシド間結合は、以下に従って示される:
sは、ホスホロチオエートである。
mCes Tes mCes mCds Tds Gds Tds Gds mCds mCds Tds Gds Gds Aes Tes Ges mCes Teを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、
式中、各核酸塩基は、以下に従って示され:
Aは、アデニンであり、
Tは、チミンであり、
Gは、グアニンであり、
mCは、5−メチルシトシンであり、
各糖部分は、以下に従って示され:
kは、cEtであり、
dは、2’−デオキシリボースであり、
eは、2’−MOEであり、
各ヌクレオシド間結合は、以下に従って示される:
sは、ホスホロチオエートである。
Aは、アデニンであり、
Tは、チミンであり、
Gは、グアニンであり、
mCは、5−メチルシトシンであり、
各糖部分は、以下に従って示され:
kは、cEtであり、
dは、2’−デオキシリボースであり、
eは、2’−MOEであり、
各ヌクレオシド間結合は、以下に従って示される:
sは、ホスホロチオエートである。
Aは、アデニンであり、
Tは、チミンであり、
Gは、グアニンであり、
mCは、5−メチルシトシンであり、
各糖部分は、以下に従って示され:
kは、cEtであり、
dは、2’−デオキシリボースであり、
eは、2’−MOEであり、
各ヌクレオシド間結合は、以下に従って示される:
sは、ホスホロチオエートである。
Aは、アデニンであり、
Tは、チミンであり、
Gは、グアニンであり、
mCは、5−メチルシトシンであり、
各糖部分は、以下に従って示され:
kは、cEtであり、
dは、2’−デオキシリボースであり、
eは、2’−MOEであり、
各ヌクレオシド間結合は、以下に従って示される:
sは、ホスホロチオエートである。
各核酸塩基は、以下に従って示され:
Aは、アデニンであり、
Tは、チミンであり、
Gは、グアニンであり、
mCは、5−メチルシトシンであり、
各糖部分は、以下に従って示され:
kは、cEtであり、
dは、2’−デオキシリボースであり、
eは、2’−MOEであり、
各ヌクレオシド間結合は、以下に従って示される:
sは、ホスホロチオエートである。
Aは、アデニンであり、
Tは、チミンであり、
Gは、グアニンであり、
mCは、5−メチルシトシンであり、
各糖部分は、以下に従って示され:
kは、cEtであり、
dは、2’−デオキシリボースであり、
eは、2’−MOEであり、
各ヌクレオシド間結合は、以下に従って示される:
sは、ホスホロチオエートである。
Aは、アデニンであり、
Tは、チミンであり、
Gは、グアニンであり、
mCは、5−メチルシトシンであり、
各糖部分は、以下に従って示され:
kは、cEtであり、
dは、2’−デオキシリボースであり、
eは、2’−MOEであり、
各ヌクレオシド間結合は、以下に従って示される:
sは、ホスホロチオエートである。
第VII因子治療指標
4.凝固因子11
凝固カスケード
細胞)によって構成的に発現され、かつ炎症性サイトカインまたはエンドトキシンによる誘導時に血管単球および内皮細胞によって発現される細胞表面受容体組織因子(TF、第III因子とも称される)によって開始され得る(Drake et al.,Am J
Pathol 1989,134:1087−1097)。TFは、凝固因子VIIaに対する高親和性細胞受容体、セリンプロテアーゼである。TFの不在下で、VIIaは、非常に低い触媒活性を有し、アロステリック機構によってVIIaを機能的にするには、TFへの結合が必要である(Drake et al.,Am J Pathol 1989,134:1087−1097)。TF−VIIa複合体は、第X因子を活性化して第Xa因子にする。Xaは、次いで、その共同因子である第Va因子と会合してプロトロンビナーゼ複合体になり、これは、次いで、プロトロンビン(別名、第II因子または第2因子)を活性化してトロンビン(別名、第IIa因子または第2a因子)にする。トロンビンは、血小板を活性化し、フィブリノゲンをフィブリンに変換し、第XIII因子を活性化することによってフィブリン架橋を促進し、それ故に、TFが血管外細胞に曝露される部位で安定したプラグを形成する。加えて、トロンビンは、第V因子および第VIII因子を活性化することにより凝固カスケード応答を強化する。
凝固阻害
疾患
Journal of Clinical Pathology.1997;108:434−49)。血栓症の大半の症例が、後天性の外因性問題、例えば、手術、癌、不動性に起因する一方で、いくつかの症例は、遺伝性素因、例えば、抗リン脂質症候群および常染色体優性状態、第V因子ライデンに起因する(Bertina RM et al.Nature 1994;369:64−67)。
治療
この薬物は、第II因子、第VII因子、第IX因子、および第X因子を含むビタミンK依存性凝固因子と相互作用する。抗凝固剤であるプロテインCおよびSは、ワルファリンによっても阻害される。ワルファリンを用いた薬物療法は、ワルファリンがアミオダロン等の心房細動を治療するために用いられる薬物を含む他の薬剤と相互作用するといった事実によってさらに複雑になる。ワルファリンを用いた療法が予測を困難にするため、患者は、いかなる異常出血の兆候をも検出するために注意深く監視されなければならない。
第XI因子核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
列を含む。
かの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載の共役基とを含む。前記参照される配列番号のうちのすべての核酸塩基配列が参照により本明細書に組み込まれる。
E.ある特定の医薬組成物
て、賦形剤は、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンから選択される。
定のそのような実施形態において、浸透する障壁に適切な浸透剤が製剤化において用いられる。そのような浸透剤は、一般に当技術分野で既知である。
参照による非限定的な開示および組み込み
する。例えば、2’−OH糖部分およびチミン塩基を含むヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、修飾糖を有するDNA(DNAの天然2’−Hの場合、2’−OH)または修飾塩基を有するRNA(RNAの天然ウラシルの場合、チミン(メチル化ウラシル))と記載され得る。
実施例1:ホスホラミダイト(化合物1、1a、および2)の調製のための一般的方法
実施例2:化合物7の調製
実施例3:化合物11の調製
実施例4:化合物18の調製
実施例5:化合物23の調製
実施例6:化合物24の調製
実施例7:化合物25の調製
実施例8:化合物26の調製
実施例9:3’末端にGalNAc3−1を含む共役ASO(化合物29)の一般的調製
実施例10:5’末端にGalNAc3−1を含む共役ASO(化合物34)の一般的調製
d.,2006,45,3623−3627を参照のこと)。ホスホラミダイト構築ブロック(化合物1および1a)を実施例1に例証される手順通りに調製した。他のホスホラミダイト構築ブロックを用いて既定の配列および組成を有するオリゴマー化合物を調製することができるため、例証されるホスホラミダイトは、代表的なものであり、限定するようには意図されていない。固体支持体に添加されるホスホラミダイトの順序および量を調整して、本明細書に記載のギャップトオリゴマー化合物を調製することができる。そのようなギャップトオリゴマー化合物は、任意の所与の標的によって指示される既定の組成および塩基配列を有し得る。
実施例11:化合物39の調製
実施例12:化合物40の調製
実施例13:化合物44の調製
実施例14:化合物45の調製
実施例15:化合物47の調製
実施例16:化合物53の調製
実施例17:化合物54の調製
実施例18:化合物55の調製
実施例19:固相技法による3’位にGalNAc3−1を含む共役ASOの調製のための一般的方法(ISIS 647535、647536、および651900の調製)
ボヌクレオシドおよび2’−MOEに用いた。
、12分間の接触時間で、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を得た。
Bioscience、Source 30Q、30μm、2.54×8cm、A=30%CH3CN水溶液中100mM酢酸アンモニウム、B=A中1.5M NaBr、60分後0〜40%のB、流量14mL/分−1、λ=260nm)。残渣を逆相カラム上でのHPLCにより脱塩して、固体支持体への初期充填に基づいて15〜30%の単離収率で所望のASOを得た。ASOを、Agilent 1100 MSDシステムを用いたイオン対HPLCカップリングMS分析によって特徴付けた。
651900は、その3’末端にGalNAc3−1を含めたことを除いて、ISIS
440762と同一であった。
)を示し、「o」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合(PO)を示し、「o’」は、−O−P(=O)(OH)−を示す。上付き文字「m」は、5−メチルシトシンを示す。「GalNAc3−1」は、先に実施例9に示された構造を有する共役基を示す。GalNAc3−1が、ASOを共役体の残りに連結させる切断可能なアデノシンを含み、「GalNAc3−1a」と指定されることに留意されたい。上述の表でこの命名法を用いて、共役体の一部であるアデノシンを含む全核酸塩基配列を示す。したがって、上述の表において、「Ado」を省略して「GalNAc3−1」で終了する配列を列記することもできる。下付き文字「a」を用いて切断可能なヌクレオシドまたは切断可能な部分を欠く共役基の部分を示すこの慣例をこれらの実施形態にわたって用いる。切断可能な部分を欠く共役基のこの部分は、本明細書において「クラスター」または「共役クラスター」または「GalNAc3クラスター」と称される。ある特定の事例において、これは、そのクラスターおよびその切断可能な部分を別々に提供することによって共役基を説明するのに好都合である。
実施例20:huApoC IIIトランスジェニックマウスにおけるヒトApoC IIIの用量依存的アンチセンス阻害
処理
ApoC III mRNA分析
す。したがって、非腎臓標的の場合、腎臓蓄積は望ましくない。これらのデータは、GalNAc3−1共役が腎臓蓄積を減少させることを示唆する。
処理
。したがって、化合物におけるホスホロチオエート結合の数を減少させることにより、炎症の危険性の減少が見込まれるが、肝臓中の化合物の濃度も低下させ、腎臓および尿中の濃度を増加させ、ヌクレアーゼの存在下で安定性を低下させ、全体の強度を低下させる。これらの結果は、ある特定のホスホロチオエート結合がホスホジエステル結合に置換されたGalNAc3−1共役アンチセンス化合物が、肝臓における標的に対して、完全なホスホロチオエート結合を有する対応物と同程度に強力であることを示す。そのような化合物は、より炎症誘発性が低いと見込まれる(PSの減少が炎症性効果の減少をもたらすことを示す実験を説明する実施例24を参照のこと)。
実施例22:生体内におけるSRB−1を標的とするGalNAc3−1共役修飾ASOの影響
処理
実施例24:hPBMCアッセイにおけるGalNAc3−1共役ASOの炎症誘発作用の評価
S 616468)であった。GalNAc3−1共役ASO(ISIS 647535)は、その非共役対応物(ISIS 304801)よりもわずかに炎症誘発性が低かった。これらの結果は、いくつかのPO結合の組み込みが炎症誘発反応を減少させ、GalNAc3−1共役体の添加が化合物の炎症誘発性を高めず、炎症誘発応答を減少させ得ることを示す。したがって、混合PS/PO結合およびGalNAc3−1共役体の両方を含むアンチセンス化合物が、完全PS結合アンチセンス化合物(GalNAc3−1共役体の有無にかかわらず)と比較して、より低い炎症誘発応答をもたらすことが予想されるであろう。これらの結果は、GalNAc3−1共役アンチセンス化合物、特に減少したPS含有量を有するものの炎症誘発性がより低いことを示す。
実施例25:生体外におけるヒトApoC IIIを標的とするGalNAc3−1共役修飾ASOの影響
実施例26:ApoC III ASO活性へのPO/PS結合の影響
実施例29:化合物63の調製
実施例30:化合物63bの調製
実施例31:化合物63dの調製
実施例32:化合物67の調製
実施例33:化合物70の調製
実施例34:化合物75aの調製
実施例35:化合物79の調製
実施例36:化合物79aの調製
実施例37:固体支持体による5’末端にホスホジエステル結合GalNAc3−2共役体を含む共役オリゴマー化合物82の調製のための一般的方法(方法I)
した。本明細書に提示されるものを含むが、これらに限定されない他のホスホラミダイト構築ブロックを用いて、5’末端にホスホジエステル結合共役基を有するオリゴマー化合物を調製することができるため、例証されるホスホラミダイトは、代表的なものであり、限定するようには意図されていない。固体支持体に添加されるホスホラミダイトの順序および量を調整して、任意の既定の配列および組成を有する本明細書に記載のオリゴマー化合物を調製することができる。
実施例38:5’末端にホスホジエステル結合GalNAc3−2共役体を含むオリゴマー化合物82の調製のための代替方法(方法II)
添加されるホスホラミダイトの順序および量を調整して、任意の既定の配列および組成を有する本明細書に記載のオリゴマー化合物を調製することができる。
実施例39:固体支持体による5’末端にGalNAc3−3共役体(5’末端結合のためにGalNAc3−1修飾されたもの)を含むオリゴマー化合物83hの調製のための一般的方法
実施例41:固相技法による5’位にホスホジエステル結合GalNAc3−2(Bxがアデニンである実施例37を参照のこと)共役体を含むASOの調製のための一般的方法
(ISIS 661134の調製)
al.,2003)におけるホスホラミダイトカップリング方法を用いて、ASO合成を、ABI 394合成装置(1〜2μmolの規模)またはGE Healthcare Bioscience AeKTAオリゴパイロット合成装置(40〜200μmolの規模)上で実行した。このカップリングステップについて、固体支持体の初期充填に対して4倍超過したホスホラミダイトを送達し、ホスホラミダイトカップリングを10分間行った。すべての他のステップは、製造業者から提供された標準のプロトコルに従った。トルエン中の6%ジクロロ酢酸の溶液を用いて、ヌクレオチドの5’−ヒドロキシル基からジメトキシトリチル(DMT)基を除去した。カップリングステップ中、無水CH3CN中の4,5−ジシアノイミダゾール(0.7M)を活性剤として用いた。ホスホロチオエート結合を、3分間の接触時間で、1:1のピリジン/CH3CNのキサンタンヒドリドの0.1M溶液との硫化によって導入した。6%の水を含有するCH3CN中の20%のtert−ブチルヒドロペルオキシドの溶液を酸化剤として用いて、12分間の接触時間で、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を得た。
その後、非結合ASOを濾過し、アンモニアを沸去した。残渣を強力なアニオン交換カラム上での高圧液体クロマトグラフィーによって精製した(GE Healthcare Bioscience、Source 30Q、30μm、2.54×8cm、A=30%CH3CN水溶液中100mM酢酸アンモニウム、B=A中1.5M NaBr、60分後0〜40%のB、流量14mL/分−1、λ=260nm)。残渣を逆相カラム上でのHPLCにより脱塩して、固体支持体への初期充填に基づいて15〜30%の単離収率で所望のASOを得た。ASOを、Agilent 1100 MSDシステムを用いたイオン対HPLCカップリングMS分析によって特徴付けた。
実施例42:固相技法による5’位にGalNAc3−3共役体を含むASOの調製のための一般的方法(ISIS 661166の調製)
実施例43:生体内におけるSRB−1を標的とする5’末端でのホスホジエステル結合GalNAc3−2の用量依存的試験(Bxがアデニンである実施例37および41を参照のこと)
処理
様式でSRB−1 mRNAレベルを低下させた。実際には、5’末端にホスホジエステル結合GalNAc3−2共役体(ISIS 661134)または3’末端に連結されたGalNAc3−1共役体(ISIS 651900)を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドは、非共役アンチセンスオリゴヌクレオチド(ISIS 440762)と比較して、強度の大幅な改善を示した。さらに、5’末端にホスホジエステル結合GalNAc3−2共役体を含むISIS 661134は、3’末端にGalNAc3−1共役体を含むISIS 651900と比較して、等効力であった。
薬物動態分析(PK)
661134)に対して検出された主な代謝物が、ISIS 440762であったことを示した(データ示されず)。検出可能なレベルでさらなる代謝物は観察されなかった。その対応物とは異なり、先の表10aに報告された代謝物と同様のさらなる代謝物が、3’末端にGalNAc3−1共役体を有するASO(ISIS 651900)で観察された。これらの結果は、ホスホジエステル結合GalNAc3−1またはGalNAc3−2共役体を有することで、それらの強度を損なうことなくASOのPKプロファイルを改善し得ることを示唆する。
実施例44:SRB−1を標的とする3’末端にGalNAc3−1共役体(実施例9を参照のこと)を含むASOのアンチセンス阻害へのPO/PS結合の影響
655861および655862を、単回投与試験においてマウスにおけるSRB−1を阻害するそれらの能力について試験した。親非共役化合物ISIS 353382を比較のために試験に含めた。
処理
トンNMRは、その構造と一致した。
実施例46:PFPエステル(オリゴヌクレオチド111)との共役のための一般的手順;ISIS 666881(GalNAc3−10)の調製
実施例47:GalNAc3−8を含むオリゴヌクレオチド102の調製
で75%超還元し、その後、混合物をジクロロメタン中に溶解した。有機層を重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。その後、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で油に還元した。結果として生じた油をシリカゲルクロマトグラフィー(5%→20%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、40〜60%の収率で化合物100a〜dを得た。LCMSおよびプロトンNMRは、その構造と一致した。
た。濾液と洗浄物を一緒に合わせ、減圧下で蒸発させて、化合物115(定量的)を得た。この構造を、LCMSおよび1H NMR分析によって確認した。
た。
NaHSO4(3×100mL)、飽和NaHCO3水溶液(3×100mL)、およびブライン(2×100mL)で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣を50%ヘキサン/EtOAC:100%EtOAcの勾配でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の発泡体として化合物127(9.4g)を得た。LCMSおよび1H NMRは、その構造と一致した。質量(m/z)778.4[M+H]+。
128(1.67g)を得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。LCMSおよび1H NMRは、その構造と一致した。質量(m/z)478.2[M+H]+。
末)を添加し、反応物を窒素雰囲気下で30分間撹拌させた。TMS−OTfを添加し(4.1mL、22.77mmol)、反応物を室温で一晩撹拌させた。完了した時点で、飽和NaHCO3水溶液(500mL)および粉砕氷(約150g)を注いで反応物を反応停止処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してオレンジ色の油を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、CH2Cl2中2〜10%MeOHで溶出して、化合物112((16.53g、63%)を得た。LCMSおよび1H NMRは、予想した化合物と一致した。
転蒸発によって濃縮し、高真空下で短時間乾燥させて、化合物151(0.57g)を得た。LCMSは、所望の生成物と一致した。この生成物を4mLの乾燥DMF中に溶解し、次のステップで即座に使用した。
10mL)中に溶解した。この溶液を通してアルゴン流を15分間泡立てて反応混合物をパージした。パールマン触媒(炭素上水酸化パラジウム)を添加した(35mg)。この溶液を通して水素ガスを30分間泡立てた。完了した時点で(TLC(DCM中10%MeOH)およびLCMS)、触媒を濾去した(シリンジチップTeflonフィルター、0.45μm)。濾液を回転蒸発によって濃縮し、高真空下で短時間乾燥させて、化合物153(0.33g、定量的)を得た。LCMSは、所望の生成物と一致した。
燥させた化合物を無水DMF(50mL)中に溶解した。これに、1H−テトラゾール(0.43g、6.09mmol)およびN−メチルイミダゾール(0.3mL、3.81mmol)および2−シアノエチル−N,N,N’,N’−テトライソプロピルホスホロジアミダイト(3.65mL、11.50mmol)を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈した。反応混合物を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中50〜90%酢酸エチルで溶出して、化合物159(7.82g、80.5%)を得た。この構造を、LCMSおよび31P NMR分析によって確認した。
実施例54:化合物18(GalNAc3−1aおよびGalNAc3−3a)の調製のための代替手順
実施例55:生体内におけるSRB−1を標的とする3’−共役基または5’−共役基のいずれかを含むオリゴヌクレオチドの用量依存的試験(GalNAc3−1、3、8、および9の比較)
処理
処理
実施例58:生体内におけるSRB−1を標的とする3’−共役基を含むオリゴヌクレオチドの用量依存的試験(GalNAc3−1およびGalNAc4−11の比較)
処理
ホスホジエステルヌクレオシド間結合(PO)を示し、「o’」は、−O−P(=O)(OH)−を示す。共役基は、太字で表示されている。
処理
照に規準化し、「%PBS」で表示する。前記方法と同様の方法を用いてED50を測定し、以下に提示する。
656173)と置き換えることによって、これら2個の共役オリゴヌクレオチドの間で強度の増加がさらに提供された。
の表に示す。
オキシリボヌクレオシドを示し、「s」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合(PS)を示し、「o」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合(PO)を示し、「o’」は、−O−P(=O)(OH)−を示す。共役基は、太字で表示されている。
処理
実施例61:GalNAc3−12を含むオリゴマー化合物175の調製
を化合物171に添加することによって化合物172を調製した。PFP−TFAおよびDIEAをDMF中の5−(ベンジルオキシ)−5−オキソペンタン酸に添加することによって、ベンジル(ペルフルオロフェニル)グルタレートを調製した。実施例46に例証される一般的手順を用いて、GalNAc3−12共役基を含むオリゴマー化合物175を化合物174から調製した。共役基GalNAc3−12のGalNAc3クラスター部分(GalNAc3−12a)を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、−P(=O)(OH)−Ad−P(=O)(OH)−である。GalNAc3−12(GalNAc3−12a−CM−)の構造を以下に示す。
を化合物177から調製した。共役基GalNAc3−13のGalNAc3クラスター部分(GalNAc3−13a)を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、−P(=O)(OH)−Ad−P(=O)(OH)−である。GalNAc3−13(GalNAc3−13a−CM−)の構造を以下に示す。
る。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、−P(=O)(OH)−Ad−P(=O)(OH)−である。GalNAc3−14(GalNAc3−14a−CM−)の構造を以下に示す。
ノシンヌクレオシドの切断可能な部分によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの5’末端に結合させた。
処理
処理
様式でSRB−1 mRNAレベルを低下させた。様々な切断可能な部分を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドはすべて、同様の強度を示した。
能な部分は、−P(=O)(OH)−Ad−P(=O)(OH)−である。GalNAc3−22(GalNAc3−22a−CM−)の構造を以下に示す。
ルシトシンを示す。下付き文字「e」は、2’−MOE修飾ヌクレオシドを示し、「d」は、β−D−2’−デオキシリボヌクレオシドを示し、「s」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合(PS)を示し、「o」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合(PO)を示し、「o’」は、−O−P(=O)(OH)−を示す。共役基は、太字で表示されている。
処理
Harbor,ME)に、表47に列記されるオリゴヌクレオチドまたは生理食塩水を、以下に示される投与量で1回、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、SRB−1 mRNAレベルを決定した。以下の結果を、生理食塩水(対照)に規準化された各処理群のSRB−1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示する。
実施例76:GalNAc3−23を含むオリゴマー化合物230の調製
ol)および化合物226(3.7g、7.74mmol)をアセトニトリル(15mL)中で、室温で2時間撹拌した。その後、反応物を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中2〜10%メタノールの勾配で溶出して、化合物228を得た。LCMSおよびNMRは、その構造と一致した。化合物228(1.7g、1.02mmol)をエタノール(100mL)中のラネーニッケル(約2g、湿性)で、水素雰囲気下で処理した。12時間後、触媒を濾去し、有機層を蒸発させて固体にし、これを次のステップで直接使用した。LCMSおよびNMRは、その構造と一致した。この固体(0.87g、0.53mmol)をDMF(5mL)中のベンジルグルタル酸(0.18g、0.8mmol)、HBTU(0.3g、0.8mmol)、およびDIEA(273.7μL、1.6mmol)で処理した。16時間後、DMFを減圧下で65℃で除去して油にし、この油をジクロロメタン中に溶解した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機層を蒸発させた後、化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中2〜20%メタノールの勾配で溶出して、カップリング生成物を得た。LCMSおよびNMRは、その構造と一致した。ベンジルエステルをパールマン触媒で、水素雰囲気下で1時間脱保護した。その後、この触媒を濾去し、溶媒を除去乾固して、酸を得た。LCMSおよびNMRは、その構造と一致した。酸(486mg、0.27mmol)を乾燥DMF(3mL)中に溶解した。ピリジン(53.61μL、0.66mmol)を添加し、反応物をアルゴンでパージした。ペンタフルオロトリフルオロアセテート(46.39μL、0.4mmol)を反応混合物に緩徐に添加した。反応物の色が淡黄色からワイン色に変化し、少しの煙を発し、この煙をアルゴン流で吹き飛ばした。反応物を室温で1時間撹拌させた(反応の完了をLCMSによって確認した)。この溶媒を減圧下(回転蒸発)で70℃で除去した。残渣をDCMで希釈し、1N NaHSO4、ブライン、飽和重炭酸ナトリウム、および再度ブラインで洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、黄色の脆性発泡体として225mgの化合物229を得た。LCMSおよびNMRは、その構造と一致した。
処理
Harbor,ME)の各々に、表51に列記されるオリゴヌクレオチドまたは生理食塩水を、以下に示される投与量で1回、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、SRB−1 mRNAレベルを決定した。以下の結果を、生理食塩水(対照)に規準化された各処理群のSRB−1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示する。
処理
mRNAレベルまたは血漿におけるAGTタンパク質レベルの平均パーセントとして提示する。
処理
たにもかかわらず、GalNAc共役基を含むオリゴヌクレオチドが共役基(ISIS 304801)を有しない親オリゴヌクレオチドよりも長い作用持続時間を示したことを示す。
処理
処理
実施例83:GalNAc3クラスターを含む第XI因子を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
処理
むオリゴヌクレオチドが、GalNAc共役体を欠く親(ISIS 404071)よりも強力であったことを示す。さらに、5’−GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチド(ISIS 663086、678347、678348、および678349)は、3’−GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチド(ISIS 656173)よりもさらに強力であった。
処理
404071)よりも強力であり、より長い作用持続時間を有したことを示す。さらに、5’−GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチド(ISIS 663086、678347、678348、および678349)は、3’−GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチド(ISIS 656173)よりもさらに強力であり、さらに長い作用持続時間を有した。
処理
処理
mRNAレベルを決定した。表71〜74に提示される結果は、各処理群の平均値である。mRNAレベルは、PBS群の平均と比較した平均値である。血漿タンパク質レベルは、ベースラインでのPBS群の平均値と比較した平均値である。体重は、個々の処理群それぞれを屠殺するまでのベースラインからの平均体重変化率である。示される臓器重量は、動物の体重に規準化されており、各処理群の平均規準化臓器重量を、PBS群の平均
規準化臓器重量と比較して提示する。
処理
実施例88:GalNAc3共役体を含むSMNを標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるスプライシング調節
処理
イムPCRを用いて、エキソン7を有する場合とエキソン7を有しない場合の肝臓におけるヒトSMN mRNAレベルを決定した。Ribogreen試薬を用いて総RNAを測定した。SMN mRNAレベルを総mRNAに規準化し、生理食塩水処理群の平均にさらに規準化した。結果として生じたエキソン7を含むSMN mRNAとエキソン7を欠くSMN mRNAとの平均比を表78に示す。結果は、スプライシングを調節し、かつGalNAc共役体を含む完全修飾オリゴヌクレオチドが、GlaNAc共役体を欠く親オリゴヌクレオチドよりも肝臓におけるスプライシングの変化に著しく強力であることを示す。さらに、この傾向は、2’−MOEおよびモルフォリノ修飾オリゴヌクレオチドを含む複数の化学修飾において維持される。
処理
、以下に示される投与量で週1回、合計6回の投与で、皮下注入した。各処理群は、3〜4匹の動物から成った。第1の投与の前日に、かつ各投与後週1回、尾出血を実行して、血漿Apo(a)タンパク質レベルを決定した。最終投与の2日後にマウスを屠殺した。標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、肝臓におけるApo(a)mRNAレベルを決定した。ELISAを用いてApo(a)血漿タンパク質レベルを決定し、肝臓トランスアミナーゼレベルを決定した。表80におけるmRNAおよび血漿タンパク質の結果を、PBS処理群と比較した処理群の平均パーセントとして提示する。血漿タンパク質レベルをPBS群のベースライン(BL)値にさらに規準化した。平均絶対トランスアミナーゼレベルおよび体重(ベースライン平均と比較した%)を表81に報告する。
処理
処理
ヌクレオチドまたはPBSを、0、15、および29日目に皮下注入した。各処理群は、4匹の雄および1匹の雌から成った。第1の投与の前とその後の様々な時点で、血液採取を実行して、血漿第VII因子タンパク質レベルを決定した。ELISAによって第VII因子タンパク質レベルを測定した。表85に提示される結果は、第1の投与の直前に測定したベースライン(BL)でのPBS群の平均値と比較した各処理群の平均値である。表85に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式で第VII因子の発現レベルを低下させ、GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチドは、サルにおいてGalNAc共役体を欠くオリゴヌクレオチドよりも著しく強力であった。
実施例93:混合ウィングおよび5’−GalNAc3共役体を含むSRB−1を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
処理
Harbor,ME)に、表87に列記されるオリゴヌクレオチドまたは生理食塩水を、以下に示される投与量で1回、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺した。リアルタイムPCRを用いて、肝臓におけるSRB−1 mRNAレベルを測定した。標準のプロトコルに従って、SRB−1 mRNAレベルをシクロフィリンmRNAレベルに規準化した。結果を、生理食塩水対照群と比較した各処理群のSRB−1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示する。表88
に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式でSRB−1 mRNAレベルを低下させ、GalNAc共役体を含み、かつ完全cEtまたは混合糖修飾のいずれかのウィングを有するギャップマーオリゴヌクレオチドは、共役体を欠き、かつ完全cEt修飾ウィングを含む親オリゴヌクレオチドよりも著しく強力であった。
処理
処理
実施例96:GalNAc3共役基を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドの血漿タンパク質結合
ク質結合に大きな影響を与えないことを示す。さらに、完全PSヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドも混合PO/PS結合を有するオリゴヌクレオチドも血漿タンパク質に結合し、完全PS結合を有するオリゴヌクレオチドは、混合PO/PS結合を有するオリゴヌクレオチドよりも若干高い程度に血漿タンパク質に結合する。
実施例98:hPMBCアッセイにおけるGalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチドの炎症誘発作用の評価
et al.(J Lipid Res.1991 Jan;32(1):173−81を参照のこと)の手順に従って、一塩化ヨウ素を用いてAGPをヨウ素化した。この方法において、脱シアル化α1−酸糖タンパク質(de−AGP)を、10mM塩化ヨウ素、Na125I、および0.25M NaOH中の1Mグリシンに添加した。室温で10分間インキュベートした後、3 KDMWCOスピンカラムを利用してこの混合物を2回濃縮することによって、125I標識de−AGPを遊離125Iから分離した。このタンパク質を、Agilent SEC−3カラム(7.8×300mm)およびβ−RAMカウンタを装備したHPLCシステムにおいて標識効率および純度について試験した。125I標識de−AGPおよびASOを含有する様々なGalNAcクラスターを利用した競合実験を以下の通りに実行した。ヒトHepG2細胞(106細胞/mL)を、2mLの適切な成長培地中の6ウェルプレートにプレーティングした。10%ウシ胎児血清(FBS)、2mM L−グルタミン、および10mM HEPESを補充したMEM培地を用いた。細胞を、それぞれ、5%および10%CO2で、37℃で16〜20時間インキュベートした。実験前に細胞をFBSを有しない培地で洗浄した。細胞を、2%FBSを有する適切な成長培地を含有する1mLの競合混合物、10−8M 125I標識de−AGP、および10−11〜10−5Mの範囲の濃度のASOを含有するGalNAcクラスターとともに、37℃で30分間インキュベートした。10−2M GalNAc糖の存在下で非特異的結合を決定した。細胞をFBSを有しない培地で2回洗浄して、非結合125I標識de−AGPおよび競合相手であるGalNAc ASOを除去した。1%β−メルカプトエタノールを含有するQiagenのRLT緩衝液を用いて、細胞を溶解した。10分間の短時間凍結/解凍サイクル後に溶解物を丸底アッセイチューブに移し、γ−カウンタでアッセイした。非特異的結合を差し引いた後に、125Iタンパク質カウントを最も低いGalNAc−ASO濃度カウントの値で割った。非線形回帰アル
ゴリズムを用いた単一部位競合結合等式に従って阻害曲線を当てはめて、結合親和性(KD)を計算した。
処理
実施例102:GalNAc共役体を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドの肝臓における分布
処理
時間を示したことを示す。
mol、クラスター遊離酸)をDMF(3.2mL)中に溶解した。これに、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.3mL、1.73mmol)およびPFPTFA(0.30mL、1.73mmol)を添加した。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を水(40mL)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。上述のように標準の後処理を完了して、化合物234を得た。LCMSおよびNMRは、その構造と一致した。実施例46に記載される一般的手順を用いて、オリゴヌクレオチド235を調製した。共役基GalNAc2−24のGalNAc2クラスター部分(GalNAc2−24a)をオリゴヌクレオチド上に存在する任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。GalNAc2−24(GalNAc2−24a−CM)の構造を以下に示す。
処理
a)をオリゴヌクレオチド上に存在する任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。GalNAc1−27(GalNAc1−27a−CM)の構造を以下に示す。
処理
オチドよりもさらに強力なApo(a)発現の減少を示した。
実施例112:GalNAc1共役体を含む修飾オリゴヌクレオチド
[態様1] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号1に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様2] 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号1の核酸塩基3291〜3310、3290〜3309、3287〜3306、または3292〜3311内で相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、態様1に記載の化合物。
[態様3] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、10〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号54、55、56、または57の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様1に記載の化合物。
[態様4] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号54、55、56、または57に記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、態様3に記載の化合物。
[態様5] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号54、55、56、または57に記載の配列からなる核酸塩基配列を有する、態様3に記載の化合物。
[態様6] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号1に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様7] 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号1の核酸塩基3291〜3310、3290〜3309、3287〜3306、または3292〜3311内で相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1に少なくとも85
%、90%、95%、または100%相補的である、態様1に記載の化合物。
[態様8] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、10〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号54、55、56、または57の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様1に記載の化合物。
[態様9] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号54、55、56、または57に記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、態様3に記載の化合物。
[態様10] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号54、55、56、または57に記載の配列からなる核酸塩基配列を有する、態様3に記載の化合物。
[態様11] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号3に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様12] 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号3の核酸塩基192〜211、191〜210、193〜212、369〜388、370〜389、788〜807、790〜808、または2954〜2973内で相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号3に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、態様11に記載の化合物。
[態様13] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、10〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号58、59、60、61、62、63、64、または65の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様12に記載の化合物。
[態様14] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号58、59、60、61、62、63、64、または65に記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、態様12に記載の化合物。
[態様15] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号58、59、60、61、62、63、64、または65に記載の配列からなる核酸塩基配列を有する、態様12に記載の化合物。
[態様16] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号7に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様17] 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号7の標的開始部位57825、59956、65940、63577、76224、76229、65938、76225、65938、65939、95513、または76229に相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号7に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、態様16に記載の化合物。
[態様18] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、10〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、または77の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様16に記載の化合物。
[態様19] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、または77に記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、態様18に記載の化合物。
[態様20] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、または77に記載の配列からなる核酸塩基配列を有する、態様18に記載の化合物。
[態様21] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号8に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化
合物。
[態様22] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号9に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様23] 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号8の標的開始部位548または227に相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号8に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、態様21に記載の化合物。
[態様24] 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号9の標的開始部位8133、9804、7270、7295、7319、7344、7368、7392、7416、7440、10718、7267、7292、7316、7341、7365、7389、または7437に相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号9に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、態様22に記載の化合物。
[態様25] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、10〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号78、79、80、81、82、または83の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様21または22に記載の化合物。
[態様26] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号78、79、80、81、82、または83に記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、態様25に記載の化合物。
[態様27] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号78、79、80、81、82、または83に記載の配列からなる核酸塩基配列を有する、態様25に記載の化合物。
[態様28] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号10に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様29] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号11に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様30] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号12に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様31] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、10〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号84、85、86、87、88、89、90、91、または92の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様28〜30に記載の化合物。
[態様32] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号84、85、86、87、88、89、90、91、または92に記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、態様28〜32に記載の化合物。
[態様33] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号84、85、86、87、88、89、90、91、または92に記載の配列からなる核酸塩基配列を有する、態様28〜32に記載の化合物。
[態様34] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号14に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様35] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾
オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号15に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様36] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号16に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様37] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号17に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様38] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、10〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号84、85、86、87、88、89、90、91、または92の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様35〜37に記載の化合物。
[態様39] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号93、94、95、96、97、98、99、100、または101に記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、態様35〜37に記載の化合物。
[態様40] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号93、94、95、96、97、98、99、100、または101に記載の配列からなる核酸塩基配列を有する、態様35〜37に記載の化合物。
[態様41] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾糖を含む、態様1〜40のいずれかに記載の化合物。
[態様42] 前記修飾糖が二環糖である、態様41に記載の化合物。
[態様43] 前記二環糖が、4’−(CH2)−O−2’(LNA)、4’−(CH2)2−O−2’(ENA)、および4’−CH(CH3)−O−2’(cEt)からなる群から選択される、 [態様42に記載の化合物。
[態様44] 前記修飾糖が2’−O−メトキシエチルである、態様42に記載の化合物。
[態様45] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾核酸塩基を含む、態様1〜44のいずれかに記載の化合物。
[態様46] 前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、態様45に記載の化合物。
[態様47] 前記修飾オリゴヌクレオチドが17個の連結したヌクレオシドからなる、態様1〜46のいずれかに記載の化合物。
[態様48] 前記修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結したヌクレオシドからなる、態様1〜47のいずれかに記載の化合物。
[態様49] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾糖を含む、態様1〜48のいずれかに記載の化合物。
[態様50] 前記修飾糖が二環糖である、態様49に記載の化合物。
[態様51] 前記二環糖が、4’−(CH2)−O−2’(LNA)、4’−(CH2)2−O−2’(ENA)、および4’−CH(CH3)−O−2’(cEt)からなる群から選択される、態様50に記載の化合物。
[態様52] 前記修飾糖が2’−O−メトキシエチルである、態様49に記載の化合物。
[態様53] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾核酸塩基を含む、態様1〜52のいずれかに記載の化合物。
[態様54] 前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、態様53に記載の化合物。
[態様55] 前記化合物が一本鎖である、態様1〜54のいずれかに記載の化合物。
[態様56] 前記化合物が二本鎖である、態様1〜55のいずれかに記載の化合物。
[態様57] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、態様1〜56のいずれかに記載の化合物。
[態様58] 前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様57に記載の化合物。
[態様59] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様57に記載の化合物。
[態様60] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも2個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様57に記載の化合物。
[態様61] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも3個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様57に記載の化合物。
[態様62] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも4個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様57に記載の化合物。
[態様63] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも5個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様57に記載の化合物。
[態様64] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも6個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様57に記載の化合物。
[態様65] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも7個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様57に記載の化合物。
[態様66] 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、態様1〜65のいずれかに記載の化合物。
[態様67] 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様1〜66のいずれかに記載の化合物。
[態様68] 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの5’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに連結される、態様1〜67のいずれかに記載の化合物。
[態様69] 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの3’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに連結される、態様1〜68のいずれかに記載の化合物。
[態様70] 前記共役基が、正確に1個のリガンドを含む、態様1〜69のいずれかに記載の化合物。
[態様71] 前記共役基が、正確に2個のリガンドを含む、態様1〜70のいずれかに記載の化合物。
[態様72] 前記共役基が、3個以上のリガンドを含む、態様1〜71のいずれかに記載の化合物。
[態様73] 前記共役基が、正確に3個のリガンドを含む、態様1〜72のいずれかに記載の化合物。
[態様74] 各リガンドが、多糖、修飾多糖、糖、修飾多糖、マンノース、ガラクトース、マンノース誘導体、ガラクトース誘導体、D−マンノピラノース、L−マンノピラノース、D−アラビノース、L−ガラクトース、D−キシロフラノース、L−キシロフラノース、D−グルコース、L−グルコース、D−ガラクトース、L−ガラクトース、α−D−マンノフラノース、β−D−マンノフラノース、α−D−マンノピラノース、β−D−マンノピラノース、α−D−グルコピラノース、β−D−グルコピラノース、α−D−グルコフラノース、β−D−グルコフラノース、α−D−フルクトフラノース、α−D−フルクトピラノース、α−D−ガラクトピラノース、β−D−ガラクトピラノース、α−D−ガラクトフラノース、β−D−ガラクトフラノース、グルコサミン、シアル酸、α−D−ガラクトサミン、N−アセチルガラクトサミン、2−アミノ−3−O−[(R)−1−カルボキシエチル]−2−デオキシ−β−D−グルコピラノース、2−デオキシ−2−メチルアミノ−L−グルコピラノース、4,6−ジデオキシ−4−ホルムアミド−2,3−ジ−O−メチル−D−マンノピラノース、2−デオキシ−2−スルホアミノ−D−グル
コピラノース、N−グリコロイル−α−ノイラミン酸、5−チオ−β−D−グルコピラノース、メチル2,3,4−トリ−O−アセチル−1−チオ−6−O−トリチル−α−D−グルコピラノシド、4−チオ−β−D−ガラクトピラノース、エチル3,4,6,7−テトラ−O−アセチル−2−デオキシ−1,5−ジチオ−α−D−グルコ−ヘプトピラノシド、2,5−アンヒドロ−D−アロノニトリル、リボース、D−リボース、D−4−チオリボース、L−リボース、L−4−チオリボースの中から選択される、態様1〜73のいずれかに記載の化合物。
[態様75] 各リガンドがN−アセチルガラクトサミンである、態様1〜74のいずれかに記載の化合物。
[態様76] 前記共役基が、以下
を含む、態様1〜75のいずれかに記載の化合物。
[態様77] 前記共役基が、以下
を含む、態様1〜76のいずれかに記載の化合物。
[態様78] 前記共役基が、以下
を含む、態様1〜77のいずれかに記載の化合物。
[態様79] 前記共役基が、以下
を含む、態様1〜78のいずれかに記載の化合物。
[態様80] 前記共役基が、以下
を含む、態様1〜79のいずれかに記載の化合物。
[態様81] 前記共役基が、少なくとも1個のリン結合基または中性結合基を含む、態様1〜80のいずれかに記載の化合物。
[態様82] 前記共役基が、以下
の中から選択される構造を含み、
式中、nが、1〜12であり、
mが、1〜12である、態様1〜81のいずれかに記載の化合物。
[態様83] 前記共役基が、以下
の中から選択される構造を有するテザーを有し、
式中、Lが、リン結合基または中性結合基のいずれかであり、
Z1が、C(=O)O−R2であり、
Z2が、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
R2が、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
各m1が、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1が、各テザーに対して0を超える、態様1〜82のいずれかに記載の化合物。
[態様84] 共役基が、以下
の中から選択される構造を有するテザーを有し、
式中、Z2が、HまたはCH3であり、
各m1が、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1が、各テザーに対して0を超える、態様1〜83のいずれかに記載の化合物。
[態様85] 前記共役基が、以下
の中から選択される構造を有するテザーを有し、
式中、nが、1〜12であり、
mが、1〜12である、態様1〜84のいずれかに記載の化合物。
[態様86] 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドに共有結合される、態様1〜85のいずれかに記載の化合物。
[態様87] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Cが、前記共役リンカーであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、態様1〜86のいずれかに記載の化合物。
[態様88] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Cが、前記共役リンカーであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
各nが、独立して、0または1であり、
qが、1〜5の整数である、態様1〜87のいずれかに記載の化合物。
[態様89] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Cが、前記共役リンカーであり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、態様1〜88のいずれかに記載の化合物。
[態様90] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Cが、前記共役リンカーであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、態様1〜89のいずれかに記載の化合物。
[態様91] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Cが、前記共役リンカーであり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、態様1〜90のいずれかに記載の化合物。
[態様92] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、態様1〜91のいずれかに記載の化合物。
[態様93] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、態様1〜92のいずれかに記載の化合物。
[態様94] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、態様1〜93のいずれかに記載の化合物。
[態様95] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、各Lが、独立して、リン結合基または中性結合基であり、
各nが、独立して、1〜20である、態様1〜94のいずれかに記載の化合物。
[態様96] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様1〜95のいずれかに記載の化合物。
[態様97] 前記共役リンカーが、以下の構造
を有する、態様1〜96のいずれかに記載の化合物。
[態様98] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様1〜97のいずれかに記載の化合物。
[態様99] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様1〜98のいずれかに記載の化合物。
[態様100] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様1〜99のいずれかに記載の化合物。
[態様101] 前記共役リンカーがピロリジンを含む、態様1〜100のいずれかに記載の化合物。
[態様102] 前記共役リンカーがピロリジンを含まない、態様1〜101のいずれかに記載の化合物。
[態様103] 前記共役リンカーがPEGを含む、態様1〜102のいずれかに記載の化合物。
[態様104] 前記共役リンカーがアミドを含む、態様1〜103のいずれかに記載の化合物。
[態様105] 前記共役リンカーが少なくとも2個のアミドを含む、態様1〜104のいずれかに記載の化合物。
[態様106] 前記共役リンカーがアミドを含まない、態様1〜105のいずれかに記載の化合物。
[態様107] 前記共役リンカーがポリアミドを含む、態様1〜106のいずれかに記載の化合物。
[態様108] 前記共役リンカーがアミンを含む、態様1〜107のいずれかに記載の化合物。
[態様109] 前記共役リンカーが1個以上のジスルフィド結合を含む、態様1〜108のいずれかに記載の化合物。
[態様110] 前記共役リンカーがタンパク質結合部分を含む、態様1〜109のい
ずれかに記載の化合物。
[態様111] 前記タンパク質結合部分が脂質を含む、態様1〜110のいずれかに記載の化合物。
[態様112] 前記タンパク質結合部分が、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、1−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、1,3−ビス−O(ヘキサデシル)グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、1,3−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、O3−(オレオイル)リトコール酸、O3−(オレオイル)コレン酸、ジメトキシトリチル、またはフェノキサジン)、ビタミン(例えば、葉酸塩、ビタミンA、ビタミンE、ビオチン、ピリドキサール)、ペプチド、炭水化物(例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、多糖)、エンドソーム溶解成分、ステロイド(例えば、ウバオール、ヘシゲニン、ジオスゲニン)、テルペン(例えば、トリテルペン、例えば、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸)、またはカチオン性脂質の中から選択される、態様1〜111のいずれかに記載の化合物。
[態様113] 前記タンパク質結合部分が、C16〜C22長鎖飽和もしくは不飽和脂肪酸、コレステロール、コール酸、ビタミンE、アダマンタン、または1−ペンタフルオロプロピルの中から選択される、態様1〜112のいずれかに記載の化合物。
[態様114] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20であり、pが、1〜6である、態様1〜113のいずれかに記載の化合物。
[態様115] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20である、態様1〜114のいずれかに記載の化合物。
[態様116] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様1〜115のいずれかに記載の化合物。
[態様117] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、nが、1〜20である、態様1〜116のいずれかに記載の化合物。
[態様118] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様1〜117のいずれかに記載の化合物。
[態様119] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、各nが、独立して、0、1、2、3、4、5、6、または7である、態様1〜1
18のいずれかに記載の化合物。
[態様120] 前記共役リンカーが、以下の構造
を有する、態様1〜119のいずれかに記載の化合物。
[態様121] 前記分岐基が、以下の構造
のうちの1つを有し、
式中、各A1が、独立して、O、S、C=O、またはNHであり、
各nが、独立して、1〜20である、態様1〜120のいずれかに記載の化合物。
[態様122] 前記分岐基が、以下の構造
のうちの1つを有し、
式中、各A1が、独立して、O、S、C=O、またはNHであり、
各nが、独立して、1〜20である、態様1〜121のいずれかに記載の化合物。
[態様123] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様1〜122のいずれかに記載の化合物。
[態様124] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様1〜123のいずれかに記載の化合物。
[態様125] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様1〜124のいずれかに記載の化合物。
[態様126] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様1〜125のいずれかに記載の化合物。
[態様127] 前記分岐基がエーテルを含む、態様1〜126のいずれかに記載の化合物。
[態様128] 前記分岐基が、以下の構造
を有し、
各nが、独立して、1〜20であり、
mが、2〜6である、態様1〜127のいずれかに記載の化合物。
[態様129] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様1〜128のいずれかに記載の化合物。
[態様130] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様1〜129のいずれかに記載の化合物。
[態様131] 前記分岐基が、以下
を含み、
式中、各jが、1〜3の整数であり、
各nが、1〜20の整数である、態様1〜130のいずれかに記載の化合物。
[態様132] 前記分岐基が、以下
を含む、態様1〜131のいずれかに記載の化合物。
[態様133] 各テザーが、以下
の中から選択され、
式中、Lが、リン結合基および中性結合基から選択され、
Z1が、C(=O)O−R2であり、
Z2が、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
R2が、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
各m1が、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1が、各テザーに対して0を超える、態様1〜132のいずれかに記載の化合物。
[態様134] 各テザーが、以下
の中から選択され、
式中、Z2が、HまたはCH3であり、
各m2が、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm2が、各テザーに対して0を超える、態様1〜133のいずれかに記載の化合物。
[態様135] 各テザーが、以下
の中から選択され、
式中、nが、1〜12であり、
mが、1〜12である、態様1〜134のいずれかに記載の化合物。
[態様136] 少なくとも1個のテザーがエチレングリコールを含む、態様1〜135のいずれかに記載の化合物。
[態様137] 少なくとも1個のテザーがアミドを含む、態様1〜136のいずれかに記載の化合物。
[態様138] 少なくとも1個のテザーがポリアミドを含む、態様1〜137のいずれかに記載の化合物。
[態様139] 少なくとも1個のテザーがアミンを含む、態様1〜138のいずれかに記載の化合物。
[態様140] 少なくとも2個のテザーが互いに異なる、態様1〜139のいずれかに記載の化合物。
[態様141] 前記テザーのすべてが互いに同一である、態様1〜140のいずれかに記載の化合物。
[態様142] 各テザーが、以下
の中から選択され、
式中、各nが、独立して、1〜20であり、
各pが、1〜約6である、態様1〜141のいずれかに記載の化合物。
[態様143] 各テザーが、以下
[態様144] 各テザーが、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20である、態様1〜143のいずれかに記載の化合物。
[態様145] 各テザーが、以下の構造
を有する、態様1〜144のいずれかに記載の化合物。
[態様146] 前記テザーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、各nが、独立して、0、1、2、3、4、5、6、または7である、態様1〜145のいずれかに記載の化合物。
[態様147] 前記テザーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様1〜146のいずれかに記載の化合物。
[態様148] 前記リガンドがガラクトースである、態様1〜147のいずれかに記載の化合物。
[態様149] 前記リガンドがマンノース−6−ホスフェートである、態様1〜148のいずれかに記載の化合物。
[態様150] 各リガンドが、以下
の中から選択され、
式中、各R1が、OHおよびNHCOOHから選択される、態様1〜149のいずれかに記載の化合物。
[態様151] 各リガンドが、以下
の中から選択される、態様1〜150のいずれかに記載の化合物。
[態様152] 各リガンドが、以下の構造
を有する、態様1〜151のいずれかに記載の化合物。
[態様153] 各リガンドが、以下の構造
を有する、態様1〜152のいずれかに記載の共役アンチセンス化合物。
[態様154] 前記共役基が細胞標的部分を含む、態様態様1〜153のいずれかに記載の共役アンチセンス化合物。
[態様155] 前記共役基が、以下の構造
を有する細胞標的部分を含み、
式中、各nが、独立して、1〜20である、態様1〜154のいずれかに記載の化合物。
[態様156] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様1〜155のいずれかに記載の化合物。
[態様157] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20である、態様1〜156のいずれかに記載の化合物。
[態様158] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様1〜157のいずれかに記載の化合物。
[態様159] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様1〜158のいずれかに記載の化合物。
[態様160] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様1〜159のいずれかに記載の化合物。
[態様161] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様1〜160のいずれかに記載の化合物。
[態様162] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様1〜161のいずれかに記載の化合物。
[態様163] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様1〜162のいずれかに記載の化合物。
[態様164] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様1〜163のいずれかに記載の化合物。
[態様165] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様1〜164のいずれかに記載の化合物。
[態様166] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様1〜165のいずれかに記載の化合物。
[態様167] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様1〜166のいずれかに記載の化合物。
[態様168] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様1〜167のいずれかに記載の化合物。
前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様1〜168のいずれかに記載の化合物。
[態様169] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様1〜168のいずれかに記載の化合物。
[態様170] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様1〜169のいずれかに記載の化合物。
[態様171] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様1〜170のいずれかに記載の化合物。
[態様172] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様1〜171のいずれかに記載の化合物。
[態様173] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様1〜172のいずれかに記載の化合物。
[態様174] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様1〜173のいずれかに記載の化合物。
[態様175] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様1〜174のいずれかに記載の化合物。
[態様176] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様1〜175のいずれかに記載の化合物。
[態様177] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様1〜176のいずれかに記載の化合物。
[態様178] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様1〜177のいずれかに記載の化合物。
[態様179] 前記細胞標的部分が、以下
を含み、
式中、各Yが、O、S、置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、態様1〜178のいずれか
に記載の化合物。
[態様180] 前記共役基が、以下
を含み、
式中、各Yが、O、S、置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、態様1〜179のいずれかに記載の化合物。
[態様181] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有し、
式中、各Yが、O、S、置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、態様1〜180のいずれかに記載の化合物。
[態様182] 前記共役基が、以下
を含む、態様1〜181のいずれかのいずれかに記載の化合物。
[態様183] 前記共役基が、以下
を含む、態様1〜182のいずれかのいずれかに記載の化合物。
[態様184] 前記共役基が、以下
を含む、態様1〜183のいずれかのいずれかに記載の化合物。
[態様185] 前記共役基が、以下
を含む、態様1〜184のいずれかに記載の化合物。
[態様186] 前記共役基が、ホスホジエステル、アミド、またはエステルの中から選択される切断可能な部分を含む、態様1〜185のいずれかに記載の化合物。
[態様187] 前記共役基が、ホスホジエステル切断可能な部分を含む、態様1〜186のいずれかに記載の化合物。
[態様188] 前記共役基が、切断可能な部分を含まず、前記共役基が、前記共役基と前記オリゴヌクレオチドとの間にホスホロチオエート結合を含む、態様1〜187のいずれかに記載の化合物。
[態様189] 前記共役基が、アミド切断可能な部分を含む、態様1〜188のいずれかに記載の化合物。
[態様190] 前記共役基が、エステル切断可能な部分を含む、態様1〜189のいずれかに記載の化合物。
[態様191] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20であり、
Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜190のいずれかに記載の化合物。
[態様192] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20であり、
Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜191のいずれかに記載の化合物。
[態様193] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20であり、
Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Zが、Hまたは結合固体支持体であり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜192のいずれかに記載の化合物。
[態様194] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20であり、
Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Zが、Hまたは結合固体支持体であり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜193のいずれかに記載の化合物。
[態様195] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜194のいずれかに記載の化合物。
[態様196] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜195のいずれかに記載の化合物。
[態様197] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜196のいずれかに記載の化合物。
[態様198] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜197のいずれかに記載の化合物。
[態様199] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜198のいずれかに記載の化合物。
[態様200] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜199のいずれかに記載の化合物。
[態様201] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜200のいずれかに記載の化合物。
[態様202] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜201のいずれかに記載の化合物。
[態様203] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜202のいずれかに記載の化合物。
[態様204] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜203のいずれかに記載の化合物。
[態様205] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜204のいずれかに記載の化合物。
[態様206] 前記共役基が、以下
を含み、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜205のいずれかに記載の化合物。
[態様207] 前記共役基が、以下
を含み、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜206のいずれかに記載の化合物。
[態様208] 前記共役基が、以下
を含み、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜207のいずれかに記載の化合物。
[態様209] Bxが、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、またはシトシン、もしくは5−メチルシトシンの中から選択される、態様1〜208のいずれかに記載の化合物。
[態様210] Bxがアデニンである、態様1〜209のいずれかに記載の化合物。
[態様211] Bxがチミンである、態様1〜210のいずれかに記載の化合物。
[態様212] Q13がO(CH2)2−OCH3である、態様1〜211のいずれかに記載の化合物。
[態様213] Q13がHである、態様1〜212のいずれかに記載の化合物。
[態様214] 態様1〜213のいずれかに記載の前記化合物またはその塩と、薬剤的に許容される担体または希釈剤のうちの少なくとも1つと、を含む、組成物。
[態様215] 態様1〜213のいずれかに記載の前記化合物を含む、プロドラッグ。
[態様216] 態様1〜215のいずれかに記載の前記化合物または組成物を動物に投与することを含む、方法。
[態様217] 前記動物がヒトである、態様216に記載の方法。
[態様218] 前記化合物または組成物および第2の薬剤を共投与することを含む、態様216に記載の方法。
[態様219] 前記化合物または組成物および前記第2の薬剤が同時に投与される、態様218に記載の方法。
Claims (13)
- 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは配列番号55の核酸塩基配列からなり、前記共役基は以下:
を含み、そして前記共役基は前記修飾オリゴヌクレオチドの5’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに連結される、前記化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾糖を含み、当該修飾糖は:
(a)4’−(CH 2 )−O−2’(LNA);4’−(CH 2 ) 2 −O−2’(ENA);および4’−CH(CH 3 )−O−2’(cEt)からなる群から選択される二環糖;または
(b)2’−O−メトキシエチル;
である、請求項1に記載の化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾核酸塩基を含む、請求項1または2に記載の化合物。
- 当該修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、請求項3に記載の化合物。
- 前記化合物が一本鎖である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が二本鎖である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- (a)前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;および/または
(b)前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む;
請求項7に記載の化合物。 - (a)前記共役基が、以下:
{式中、切断可能な部分(CM)は、生理学的条件下で分割され得る結合または基である}を含む;
(b)前記共役基が、以下:
を含む;および/または
(c)前記化合物が、
{式中、Q 13 は、HまたはO(CH 2 ) 2 -OCH 3 であり;Aは、修飾オリゴヌクレオチドであり;Bxは、複素環式塩基部分である}を含む;
請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。 - 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその塩、および、薬剤的に許容される担体または希釈剤のうちの少なくとも1つ、を含む、組成物。
- 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記共役基は以下:
を含み、そして前記修飾オリゴヌクレオチドは以下の式:
Aes Aes Tes Ges Ges Tds Tds Tds Ads Tds Tds mCds mCds Ads Tds Ges Ges mCes mCes Ae(配列番号55)
を有し;ここで、
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、および
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、
前記化合物。 - (a)前記共役基が、以下:
{式中、切断可能な部分(CM)は、生理学的条件下で分割され得る結合または基である}を含む;
(b)前記共役基が、以下:
を含む;および/または
(c)前記化合物が、
{式中、Q 13 は、HまたはO(CH 2 ) 2 -OCH 3 であり;Aは、修飾オリゴヌクレオチドであり;Bxは、複素環式塩基部分である}を含む;、請求項11に記載の化合物。 - 請求項11または12に記載の化合物またはその塩と、薬剤的に許容される担体または希釈剤のうちの少なくとも1つと、を含む、組成物。
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CN107709342B (zh) | 2015-08-06 | 2021-09-03 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 制备乙酰半乳糖胺酸衍生物的方法 |
CN105111118B (zh) * | 2015-08-14 | 2017-04-12 | 天津小新医药科技有限公司 | L‑薄荷醇类p2y12受体拮抗剂、制备方法及其用途 |
CN105111119B (zh) * | 2015-08-14 | 2017-04-12 | 天津小新医药科技有限公司 | 一类卤代苯l‑薄荷醇类p2y12受体拮抗剂及其用途 |
US10633653B2 (en) | 2015-08-14 | 2020-04-28 | University Of Massachusetts | Bioactive conjugates for oligonucleotide delivery |
KR20180043819A (ko) | 2015-08-24 | 2018-04-30 | 로슈 이노베이션 센터 코펜하겐 에이/에스 | Lna-g 방법 |
KR20180051550A (ko) | 2015-09-02 | 2018-05-16 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 프로그램된 세포사 1 리간드 1 (PD-L1) iRNA 조성물 및 그의 사용 방법 |
CA2999177A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-03-30 | The Regents Of The University Of California | Synthetic sphingolipid-like molecules, drugs, methods of their synthesis and methods of treatment |
SG10201913209WA (en) | 2015-09-24 | 2020-02-27 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Modulators of kras expression |
US20180273948A1 (en) * | 2015-09-25 | 2018-09-27 | Tarveda Therapeutics, Inc. | RNAi CONJUGATES, PARTICLES AND FORMULATIONS THEREOF |
EP3353305A4 (en) * | 2015-09-25 | 2019-09-18 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated antisense compounds and their use |
EP3353306A4 (en) | 2015-09-25 | 2019-06-05 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | ANTISENSE CONJUGATED COMPOUNDS AND THEIR USE |
EP4285912A3 (en) | 2015-09-25 | 2024-07-10 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulating ataxin 3 expression |
JOP20210043A1 (ar) | 2015-10-01 | 2017-06-16 | Arrowhead Pharmaceuticals Inc | تراكيب وأساليب لتثبيط تعبير جيني للـ lpa |
US10577388B2 (en) | 2015-10-02 | 2020-03-03 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotide conjugation process |
IL308174A (en) | 2015-10-09 | 2024-01-01 | Univ Southampton | Gene expression modulation and dysregulated protein expression scanning |
WO2017068087A1 (en) | 2015-10-22 | 2017-04-27 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotide detection method |
EP3394258B1 (en) | 2015-10-22 | 2021-09-22 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | In vitro toxicity screening assay |
BR122023026882A2 (pt) | 2015-11-06 | 2024-01-23 | Ionis Pharmaceuticals, Inc | Uso de um composto oligomérico |
WO2017079745A1 (en) | 2015-11-06 | 2017-05-11 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated antisense compounds for use in therapy |
AR106683A1 (es) * | 2015-11-16 | 2018-02-07 | Hoffmann La Roche | FOSFORAMIDITA DE AGRUPACIÓN DE GalNAc |
WO2017096395A1 (en) | 2015-12-04 | 2017-06-08 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating breast cancer |
US11096956B2 (en) | 2015-12-14 | 2021-08-24 | Stoke Therapeutics, Inc. | Antisense oligomers and uses thereof |
EP3390636B1 (en) | 2015-12-14 | 2021-05-19 | Cold Spring Harbor Laboratory | Antisense oligomers for treatment of dravet syndrome |
CA3006599A1 (en) | 2016-01-05 | 2017-07-13 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing lrrk2 expression |
WO2017123696A1 (en) | 2016-01-12 | 2017-07-20 | Interleukin Genetics, Inc. | Methods for predicting response to treatment |
AU2017211461B2 (en) | 2016-01-26 | 2023-01-12 | Nissan Chemical Corporation | Single-stranded oligonucleotide |
KR20180103166A (ko) | 2016-01-29 | 2018-09-18 | 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 | 핵산 복합체 |
EP3408391A4 (en) * | 2016-01-31 | 2019-08-28 | University of Massachusetts | BRANCHED OLIGONUCLEOTIDES |
EP3426261A4 (en) | 2016-03-07 | 2020-03-25 | Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. | TARGETED LIGANDS FOR THERAPEUTIC CONNECTIONS |
AU2017229778A1 (en) | 2016-03-09 | 2018-08-16 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for inhibiting PMP22 expression |
RS61528B1 (sr) | 2016-03-14 | 2021-04-29 | Hoffmann La Roche | Oligonukleotidi za smanjenje ekspresije pd-l1 |
AU2017234678A1 (en) | 2016-03-16 | 2018-08-16 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modulating KEAP1 |
WO2017161168A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of dyrk1b expression |
EP3228326A1 (en) * | 2016-04-05 | 2017-10-11 | Silence Therapeutics GmbH | Nucleic acid linked to a trivalent glycoconjugate |
MA45478A (fr) | 2016-04-11 | 2019-02-20 | Arbutus Biopharma Corp | Compositions de conjugués d'acides nucléiques ciblés |
CA3017532A1 (en) | 2016-04-13 | 2017-10-19 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing c9orf72 expression |
WO2017178656A1 (en) | 2016-04-14 | 2017-10-19 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | TRITYL-MONO-GalNAc COMPOUNDS AND THEIR USE |
MA45295A (fr) | 2016-04-19 | 2019-02-27 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composition d'arni de protéine de liaison de lipoprotéines haute densité (hdlbp/vigiline) et procédés pour les utiliser |
WO2017188898A1 (en) | 2016-04-29 | 2017-11-02 | Nanyang Technological University | G-quadruplex-containing antisense oligonucleotides |
MA45270A (fr) | 2016-05-04 | 2017-11-09 | Wave Life Sciences Ltd | Compositions d'oligonucléotides et procédés associés |
BR112018072362A2 (pt) | 2016-05-06 | 2019-02-19 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | oligonucleotídeos conjugados a uma unidade de ligando do receptor glp-1 e seus usos |
US11236339B2 (en) | 2016-06-17 | 2022-02-01 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of GYS1 expression |
MA45496A (fr) | 2016-06-17 | 2019-04-24 | Hoffmann La Roche | Molécules d'acide nucléique pour la réduction de l'arnm de padd5 ou pad7 pour le traitement d'une infection par l'hépatite b |
US11105794B2 (en) | 2016-06-17 | 2021-08-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | In vitro nephrotoxicity screening assay |
CN109312403B (zh) | 2016-06-17 | 2023-06-27 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 体外肾毒性筛选测定法 |
AU2017281497B2 (en) | 2016-06-22 | 2023-04-06 | Proqr Therapeutics Ii B.V. | Single-stranded RNA-editing oligonucleotides |
CN109415401B (zh) | 2016-06-30 | 2023-02-03 | 协和麒麟株式会社 | 核酸复合物 |
AU2017296195A1 (en) | 2016-07-11 | 2019-01-24 | Translate Bio Ma, Inc. | Nucleic acid conjugates and uses thereof |
US10781175B2 (en) | 2016-07-15 | 2020-09-22 | Am Chemicals Llc | Solid supports and phosphoramidite building blocks for oligonucleotide conjugates |
SG11201900238UA (en) | 2016-07-15 | 2019-02-27 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Compounds and methods for modulation of smn2 |
CA3033368A1 (en) | 2016-08-12 | 2018-02-15 | University Of Massachusetts | Conjugated oligonucleotides |
JP2019532027A (ja) | 2016-08-17 | 2019-11-07 | ソルスティス バイオロジクス,リミティッド | ポリヌクレオチド構築物 |
AU2017320582B2 (en) | 2016-09-02 | 2023-11-16 | Arrowhead Pharmaceuticals, Inc | Targeting ligands |
JOP20190065A1 (ar) | 2016-09-29 | 2019-03-28 | Ionis Pharmaceuticals Inc | مركبات وطرق لتقليل التعبير عن tau |
WO2018067900A1 (en) | 2016-10-06 | 2018-04-12 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Method of conjugating oligomeric compounds |
JP2019537427A (ja) | 2016-10-27 | 2019-12-26 | カリフォルニア インスティチュート オブ テクノロジー | X染色体の再活性化のためのhdac阻害剤組成物 |
JOP20190104A1 (ar) | 2016-11-10 | 2019-05-07 | Ionis Pharmaceuticals Inc | مركبات وطرق لتقليل التعبير عن atxn3 |
JP2019533472A (ja) * | 2016-11-11 | 2019-11-21 | ヤンセン バイオファーマ インク. | Hbv cccdnaのオリゴヌクレオチド標的化戦略 |
TWI788312B (zh) | 2016-11-23 | 2023-01-01 | 美商阿尼拉製藥公司 | 絲胺酸蛋白酶抑制因子A1 iRNA組成物及其使用方法 |
JP2019535839A (ja) | 2016-11-29 | 2019-12-12 | ピュアテック ヘルス エルエルシー | 治療剤の送達のためのエクソソーム |
WO2018102745A1 (en) | 2016-12-02 | 2018-06-07 | Cold Spring Harbor Laboratory | Modulation of lnc05 expression |
CA3047076A1 (en) * | 2016-12-13 | 2018-06-21 | Am Sciences Inc | Pharmaceutical composition for preventing or treating hepatitis b |
KR20230166146A (ko) | 2016-12-16 | 2023-12-06 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 트랜스티레틴(TTR) iRNA 조성물을 사용하여 TTR-관련 질병을 치료하거나 예방하는 방법 |
CN108239644B (zh) * | 2016-12-23 | 2021-05-28 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 一种小干扰核酸和药物组合物及其用途 |
US10337070B2 (en) | 2017-01-12 | 2019-07-02 | Cardioforecast Ltd. | Methods and kits for treating cardiovascular disease |
US20200216845A1 (en) | 2017-01-13 | 2020-07-09 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides for modulating rela expression |
EP3568480A1 (en) | 2017-01-13 | 2019-11-20 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides for modulating nfkb2 expression |
WO2018130585A1 (en) | 2017-01-13 | 2018-07-19 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides for modulating relb expression |
WO2018130583A1 (en) | 2017-01-13 | 2018-07-19 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides for modulating nfkb1 expression |
WO2018130582A1 (en) | 2017-01-13 | 2018-07-19 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides for modulating rel expression |
CN110337495B (zh) | 2017-02-06 | 2024-03-29 | 日产化学株式会社 | 单链寡核苷酸 |
WO2018165564A1 (en) * | 2017-03-09 | 2018-09-13 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Morpholino modified oligomeric compounds |
EP3594346A4 (en) | 2017-03-10 | 2020-12-16 | National Center For Child Health And Development | ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDE AND COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF GLYCOGEN STORAGE DISEASE TYPE IA |
JOP20190215A1 (ar) | 2017-03-24 | 2019-09-19 | Ionis Pharmaceuticals Inc | مُعدّلات التعبير الوراثي عن pcsk9 |
DK3607069T3 (da) * | 2017-04-05 | 2022-11-21 | Silence Therapeutics Gmbh | Produkter og sammensætninger |
EP3385272A1 (en) * | 2017-04-05 | 2018-10-10 | Silence Therapeutics GmbH | Further novel oligonucleotide-ligand conjugates |
CN118460536A (zh) | 2017-04-11 | 2024-08-09 | 阿布特斯生物制药公司 | 靶向组合物 |
SG11201909572QA (en) | 2017-04-18 | 2019-11-28 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Methods for the treatment of subjects having a hepatitis b virus (hbv) infection |
WO2018215049A1 (en) | 2017-05-23 | 2018-11-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for galnac oligonucleotide conjugates |
US11273222B2 (en) * | 2017-05-26 | 2022-03-15 | National Cerebral And Cardiovascular Center | Antisense nucleic acid targeting PCSK9 |
CN111050806A (zh) | 2017-06-02 | 2020-04-21 | 波涛生命科学有限公司 | 寡核苷酸组合物及其使用方法 |
WO2018223073A1 (en) * | 2017-06-02 | 2018-12-06 | Wave Life Sciences Ltd. | Oligonucleotide compositions and methods of use thereof |
US11401519B2 (en) | 2017-06-07 | 2022-08-02 | University Of Massachusetts | Anti-ADAM33 oligonucleotides and related methods |
JP7406793B2 (ja) | 2017-06-23 | 2023-12-28 | ユニバーシティー オブ マサチューセッツ | 2テイル自己デリバリー型siRNAおよび関連方法 |
CA3069868A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-17 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Lactate dehydrogenase a (ldha) irna compositions and methods of use thereof |
BR112020001430A2 (pt) | 2017-07-26 | 2020-07-28 | Nissan Chemical Corporation | oligonucleotídeo de fita simples |
WO2019027009A1 (ja) * | 2017-08-02 | 2019-02-07 | 協和発酵キリン株式会社 | 核酸複合体 |
WO2019027015A1 (ja) * | 2017-08-02 | 2019-02-07 | 協和発酵キリン株式会社 | 核酸複合体 |
WO2019030313A2 (en) | 2017-08-11 | 2019-02-14 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | OLIGONUCLEOTIDES FOR MODULATION OF UBE3C EXPRESSION |
CA3073213A1 (en) | 2017-08-17 | 2019-02-21 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Tunable reversir tm compounds |
AU2018318231A1 (en) | 2017-08-18 | 2020-02-13 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of the notch signaling pathway for treatment of respiratory disorders |
WO2019038228A1 (en) | 2017-08-22 | 2019-02-28 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | OLIGONUCLEOTIDES FOR MODULATION OF TOM1 EXPRESSION |
GB2599884B (en) | 2017-08-25 | 2022-08-31 | Stoke Therapeutics Inc | Antisense oligomers for treatment of conditions and diseases |
US10517889B2 (en) | 2017-09-08 | 2019-12-31 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of SMAD7 expression |
SG11202002149XA (en) * | 2017-09-14 | 2020-04-29 | Janssen Biopharma Inc | Galnac derivatives |
US20190098879A1 (en) | 2017-09-29 | 2019-04-04 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-Human Animals Comprising A Humanized TTR Locus And Methods Of Use |
WO2019067872A1 (en) | 2017-09-29 | 2019-04-04 | Intellia Therapeutics, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR EDITING THE TTR GENE AND TREATING AMYLOID DOSE ATTR |
CN111226114A (zh) | 2017-10-13 | 2020-06-02 | 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 | 用部分立体限定的寡核苷酸子文库鉴定反义寡核苷酸改进的立体限定硫代磷酸酯寡核苷酸变体的方法 |
UA126931C2 (uk) | 2017-10-16 | 2023-02-22 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | МОЛЕКУЛИ НУКЛЕЇНОВИХ КИСЛОТ ДЛЯ ЗМЕНШЕННЯ РІВНЯ мРНК PAPD5 І PAPD7 ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ІНФЕКЦІЙНОГО ГЕПАТИТУ B |
WO2019089922A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof |
TWI809004B (zh) | 2017-11-09 | 2023-07-21 | 美商Ionis製藥公司 | 用於降低snca表現之化合物及方法 |
US20200385719A1 (en) | 2017-11-16 | 2020-12-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Kisspeptin 1 (kiss1) irna compositions and methods of use thereof |
WO2019100039A1 (en) | 2017-11-20 | 2019-05-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Serum amyloid p component (apcs) irna compositions and methods of use thereof |
JP7360716B2 (ja) * | 2017-12-01 | 2023-10-13 | スーチョウ リボ ライフ サイエンス カンパニー、リミテッド | 核酸、当該核酸を含む組成物および複合体ならびに調製方法と使用 |
CN111050807B (zh) * | 2017-12-01 | 2024-05-28 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途 |
CN110945131B (zh) * | 2017-12-01 | 2024-05-28 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途 |
CN118291456A (zh) | 2017-12-01 | 2024-07-05 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途 |
EP3719126A4 (en) * | 2017-12-01 | 2021-10-20 | Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. | NUCLEIC ACID, COMPOSITION AND CONJUGATE CONTAINING NUCLEIC ACID, ASSOCIATED PREPARATION PROCESS AND USE |
US11414665B2 (en) | 2017-12-01 | 2022-08-16 | Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. | Nucleic acid, composition and conjugate comprising the same, and preparation method and use thereof |
WO2019105418A1 (zh) | 2017-12-01 | 2019-06-06 | 苏州瑞博生物技术有限公司 | 双链寡核苷酸、含双链寡核苷酸的组合物与缀合物及制备方法和用途 |
WO2019115416A2 (en) | 2017-12-11 | 2019-06-20 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotides for modulating fndc3b expression |
WO2019115417A2 (en) | 2017-12-12 | 2019-06-20 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotides for modulating rb1 expression |
US11725208B2 (en) | 2017-12-14 | 2023-08-15 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated antisense compounds and their use |
US20200308588A1 (en) | 2017-12-18 | 2020-10-01 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | High mobility group box-1 (hmgb1) irna compositions and methods of use thereof |
EP3729095A1 (en) | 2017-12-21 | 2020-10-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Companion diagnostic for htra1 rna antagonists |
WO2019126641A2 (en) | 2017-12-21 | 2019-06-27 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of frataxin expression |
EP4092117A1 (en) | 2017-12-22 | 2022-11-23 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Gapmer oligonucleotides comprising a phosphorodithioate internucleoside linkage |
JP7476102B2 (ja) | 2017-12-22 | 2024-04-30 | ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス | ホスホロジチオアートヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチド |
EP3728590A1 (en) | 2017-12-22 | 2020-10-28 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Novel thiophosphoramidites |
CN109957566B (zh) * | 2017-12-26 | 2023-08-25 | 广州市锐博生物科技有限公司 | 修饰的寡核苷酸和可用于合成修饰的寡核苷酸的化合物 |
AU2017444369B2 (en) * | 2017-12-26 | 2022-02-24 | Guangzhou Ribobio Co., Ltd. | Modified oligonucleotides and compound that can be used for synthesizing same |
AU2018394875B2 (en) * | 2017-12-29 | 2023-08-03 | Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. | Conjugates and preparation and use thereof |
EP3737758A1 (en) | 2018-01-10 | 2020-11-18 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotides for modulating pias4 expression |
EP3737424A4 (en) * | 2018-01-10 | 2021-10-27 | Translate Bio MA, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR FACILITATING THE DELIVERY OF SYNTHETIC NUCLEIC ACIDS TO CELLS |
US20220119811A1 (en) | 2018-01-12 | 2022-04-21 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Alpha-synuclein antisense oligonucleotides and uses thereof |
JP7455746B2 (ja) | 2018-01-12 | 2024-03-26 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | アルファ-シヌクレインを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドおよびその使用 |
EP3737760A1 (en) | 2018-01-12 | 2020-11-18 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotides for modulating gsk3b expression |
PE20211749A1 (es) | 2018-01-12 | 2021-09-06 | Bristol Myers Squibb Co | Oligonucleotidos antisentido que actuan sobre alfa-sinucleina, y usos de estos |
MX2020007369A (es) | 2018-01-15 | 2020-10-28 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Moduladores de la expresion de dnm2. |
US20210095276A1 (en) | 2018-01-17 | 2021-04-01 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotides for modulating erc1 expression |
JP2021511029A (ja) | 2018-01-18 | 2021-05-06 | ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス | Srebp1を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド |
WO2019145386A1 (en) | 2018-01-26 | 2019-08-01 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotides for modulating csnk1d expression |
AU2019218987A1 (en) | 2018-02-12 | 2020-07-23 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modified compounds and uses thereof |
CA3090517A1 (en) | 2018-02-14 | 2019-08-22 | Deep Genomics Incorporated | Oligonucleotide therapy for wilson disease |
BR112020016347A2 (pt) | 2018-02-21 | 2021-01-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Oligonucleotídeos antisense de camk2d e seus usos |
US11732260B2 (en) | 2018-03-02 | 2023-08-22 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for the modulation of amyloid-β precursor protein |
TWI840345B (zh) | 2018-03-02 | 2024-05-01 | 美商Ionis製藥公司 | Irf4表現之調節劑 |
US11958878B2 (en) | 2018-03-09 | 2024-04-16 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Therapeutic agent for glycogen storage disease type IA |
US11661601B2 (en) | 2018-03-22 | 2023-05-30 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for modulating FMR1 expression |
CA3097544A1 (en) | 2018-04-05 | 2019-10-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of fubp1 inhibitors for treating hepatitis b virus infection |
JP7275164B2 (ja) | 2018-04-11 | 2023-05-17 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | Ezh2発現の調節因子 |
JP2021523227A (ja) | 2018-05-04 | 2021-09-02 | ストーク セラピューティクス,インク. | コレステリルエステル蓄積症の処置のための方法及び組成物 |
JP2021522808A (ja) | 2018-05-07 | 2021-09-02 | ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス | オリゴヌクレオチド治療剤の超並列発見方法 |
US12005120B2 (en) | 2018-05-08 | 2024-06-11 | Regulus Therapeutics Inc. | Galnac conjugated modified oligonucleotides as miR-122 inhibitor having HCV antiviral activity with reduced hyperbilirubinemia side-effect |
MX2020011913A (es) * | 2018-05-09 | 2021-01-29 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Compuestos y metodos para la reduccion de la expresion de fxi. |
CR20200604A (es) | 2018-05-09 | 2021-02-09 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Compuestos y métodos para reducir de la expresión de atxn3 |
FI3794122T3 (fi) | 2018-05-14 | 2023-11-07 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Angiotensinogeenin (AGT) IRNA-koostumuksia ja niiden käyttömenetelmä |
CA3103429A1 (en) | 2018-06-14 | 2019-12-19 | Don W. Cleveland | Compounds and methods for increasing stmn2 expression |
TWI833770B (zh) | 2018-06-27 | 2024-03-01 | 美商Ionis製藥公司 | 用於減少 lrrk2 表現之化合物及方法 |
MX2020013366A (es) | 2018-07-03 | 2021-03-09 | Hoffmann La Roche | Oligonucleotidos para modular la expresion de tau. |
WO2020007826A1 (en) | 2018-07-05 | 2020-01-09 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides targeting mbtps1 |
WO2020011745A2 (en) | 2018-07-11 | 2020-01-16 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides targeting cers6 |
WO2020011744A2 (en) | 2018-07-11 | 2020-01-16 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides targeting cers5 |
BR112021000538A2 (pt) | 2018-07-13 | 2021-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Oligonucleotídeos para modular a expressão de rtel1 |
AU2019310097A1 (en) | 2018-07-25 | 2021-02-04 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for reducing ATXN2 expression |
WO2020025563A1 (en) | 2018-07-31 | 2020-02-06 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotides comprising a phosphorotrithioate internucleoside linkage |
JP2021532075A (ja) | 2018-07-31 | 2021-11-25 | ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス | ホスホロトリチオエートヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチド |
WO2020033748A1 (en) | 2018-08-08 | 2020-02-13 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Compositions and agents against nonalcoholic steatohepatitis |
SG11202101288TA (en) | 2018-08-10 | 2021-03-30 | Univ Massachusetts | Modified oligonucleotides targeting snps |
MX2021001056A (es) | 2018-08-13 | 2021-04-12 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composiciones de agente de acido ribonucleico bicatenario (arnbc) de virus de la hepatitis b (vhb) y metodos de uso de las mismas. |
EP3842534A4 (en) | 2018-08-21 | 2022-07-06 | Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. | NUCLEIC ACID, COMPOSITION AND CONJUGATE CONTAINING NUCLEIC ACID AND METHOD OF USE THEREOF |
EP3844274A1 (en) | 2018-08-28 | 2021-07-07 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Neoantigen engineering using splice modulating compounds |
WO2020060986A1 (en) | 2018-09-18 | 2020-03-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Ketohexokinase (khk) irna compositions and methods of use thereof |
TW202023573A (zh) | 2018-09-19 | 2020-07-01 | 美商Ionis製藥公司 | Pnpla3表現之調節劑 |
CN111655297A (zh) * | 2018-09-30 | 2020-09-11 | 苏州瑞博生物技术有限公司 | 一种siRNA缀合物及其制备方法和用途 |
WO2020077390A1 (en) * | 2018-10-18 | 2020-04-23 | Murdoch University | Antisense therapy for ptp1b related conditions |
US10913951B2 (en) | 2018-10-31 | 2021-02-09 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Silencing of HNF4A-P2 isoforms with siRNA to improve hepatocyte function in liver failure |
US20210395737A1 (en) | 2018-11-09 | 2021-12-23 | Novartis Ag | Method for reducing the risk of a cardiovascular event with conjugated antisense compounds targeting apo(a) |
TW202028222A (zh) | 2018-11-14 | 2020-08-01 | 美商Ionis製藥公司 | Foxp3表現之調節劑 |
EA202191342A1 (ru) | 2018-11-15 | 2021-08-10 | Айонис Фармасьютикалз, Инк. | Модуляторы экспрессии irf5 |
TWI841633B (zh) | 2018-11-21 | 2024-05-11 | 美商Ionis製藥公司 | 用於減少朊病毒表現之化合物及方法 |
EP3884051A2 (en) | 2018-11-23 | 2021-09-29 | Sanofi | Novel rna compositions and methods for inhibiting angptl8 |
WO2020111280A1 (ja) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | 協和キリン株式会社 | 核酸複合体 |
JP2022515744A (ja) | 2018-12-20 | 2022-02-22 | プラクシス プレシジョン メディシンズ, インコーポレイテッド | Kcnt1関連障害の治療のための組成物及び方法 |
US20220062427A1 (en) * | 2018-12-28 | 2022-03-03 | Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. | Nucleic acid, composition and conjugate containing nucleic acid, preparation method therefor and use thereof |
GB201821269D0 (en) | 2018-12-28 | 2019-02-13 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Myostatin signal inhibitor |
CN111377985B (zh) * | 2018-12-29 | 2023-11-10 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 化合物和缀合物及其制备方法和用途 |
CN113330117B (zh) * | 2019-01-18 | 2024-05-28 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途 |
BR112021013369A2 (pt) | 2019-01-31 | 2021-09-21 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Moduladores de expressão de yap1 |
CN113474352A (zh) | 2019-02-20 | 2021-10-01 | 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 | 新型亚磷酰胺 |
TW202102516A (zh) | 2019-02-20 | 2021-01-16 | 丹麥商羅氏創新中心哥本哈根有限公司 | 膦醯基乙酸酯間隙子寡核苷酸 |
CN109799330B (zh) * | 2019-02-22 | 2021-03-02 | 华中科技大学同济医学院附属同济医院 | 神经氨酸及神经氨酸酶抑制剂在慢性心力衰竭中的应用 |
WO2020173845A1 (en) | 2019-02-26 | 2020-09-03 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotide formulation method |
US11279932B2 (en) | 2019-02-27 | 2022-03-22 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of MALAT1 expression |
EP3931323A4 (en) * | 2019-02-28 | 2023-04-05 | Deep Genomics Incorporated | LIGAND AGGREGATES AND METHODS OF USE AND PREPARATION |
JP7550165B2 (ja) | 2019-03-29 | 2024-09-12 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | Ube3a-atsを調節するための化合物及び方法 |
EP3947678A1 (en) | 2019-04-02 | 2022-02-09 | ProQR Therapeutics II B.V. | Antisense oligonucleotides for immunotherapy |
WO2020206115A2 (en) | 2019-04-03 | 2020-10-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Angptl2 antisense oligonucleotides and uses thereof |
WO2020233650A1 (zh) | 2019-05-22 | 2020-11-26 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 核酸、药物组合物与缀合物及制备方法和用途 |
WO2020233651A1 (zh) | 2019-05-22 | 2020-11-26 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 核酸、药物组合物与缀合物及制备方法和用途 |
CN118252843A (zh) | 2019-05-22 | 2024-06-28 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 核酸、药物组合物与缀合物及制备方法和用途 |
US20230313195A1 (en) | 2019-05-22 | 2023-10-05 | Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. | Nucleic acid, pharmaceutical composition, conjugate, preparation method, and use |
JP2022534069A (ja) | 2019-05-24 | 2022-07-27 | スーチョウ リボ ライフ サイエンス カンパニー、リミテッド | 核酸、薬物組成物及び複合体並びに調製方法と使用 |
EP3978609A4 (en) | 2019-05-24 | 2024-02-07 | Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. | NUCLEIC ACID, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, CONJUGATE, PROCESS OF PREPARATION AND USE |
US20220186221A1 (en) | 2019-05-24 | 2022-06-16 | Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. | Nucleic acid, pharmaceutical composition and conjugate, preparation method and use |
EP3976791A4 (en) | 2019-05-28 | 2023-10-11 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | COMPOUNDS AND METHODS FOR REDUCING FOOT EXPRESSION |
US11466274B2 (en) | 2019-05-31 | 2022-10-11 | Aligos Therapeutics, Inc. | Modified gapmer oligonucleotides and methods of use |
CA3137761A1 (en) | 2019-06-04 | 2020-12-10 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals comprising a humanized ttr locus with a beta-slip mutation and methods of use |
EP3990465A1 (en) | 2019-06-25 | 2022-05-04 | Amgen Inc. | Purification methods for carbohydrate-linked oligonucleotides |
WO2021021673A1 (en) | 2019-07-26 | 2021-02-04 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating gfap |
WO2021022109A1 (en) | 2019-08-01 | 2021-02-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | SERPIN FAMILY F MEMBER 2 (SERPINF2) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
WO2021022108A2 (en) | 2019-08-01 | 2021-02-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | CARBOXYPEPTIDASE B2 (CPB2) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
JP2022547790A (ja) | 2019-08-09 | 2022-11-16 | ユニバーシティー オブ マサチューセッツ | Snpを標的とする化学修飾オリゴヌクレオチド |
EP4013870A1 (en) | 2019-08-13 | 2022-06-22 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Small ribosomal protein subunit 25 (rps25) irna agent compositions and methods of use thereof |
CN114555621A (zh) * | 2019-08-15 | 2022-05-27 | Ionis制药公司 | 键修饰的寡聚化合物及其用途 |
JP2022546040A (ja) | 2019-08-27 | 2022-11-02 | サノフイ | Pcsk9を阻害するための組成物および方法 |
EP4023659A4 (en) | 2019-08-29 | 2024-02-28 | Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. | COMPOUND AND DRUG CONJUGATE, PRODUCTION METHOD AND USE THEREOF |
EP4022062A1 (en) | 2019-08-30 | 2022-07-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Neurofilament light chain (nfl) as a biomarker for transthyretin amyloidosis polyneuropathy |
WO2021046260A1 (en) | 2019-09-03 | 2021-03-11 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Asialoglycoprotein receptor mediated delivery of therapeutically active conjugates |
US20220378920A1 (en) * | 2019-09-10 | 2022-12-01 | Daiichi Sankyo Company, Limited | CONJUGATE OF GalNAc-OLIGONUCLEOTIDE FOR DELIVERY TO LIVER AND MANUFACTURING METHOD THEREOF |
TW202126304A (zh) | 2019-09-20 | 2021-07-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 使用核心蛋白異位調節劑治療hbv感染之方法 |
EP4045062A1 (en) | 2019-10-14 | 2022-08-24 | Astrazeneca AB | Modulators of pnpla3 expression |
EP4045652A1 (en) | 2019-10-18 | 2022-08-24 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Solute carrier family member irna compositions and methods of use thereof |
JP2022553348A (ja) | 2019-10-22 | 2022-12-22 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 補体成分C3 iRNA組成物およびその使用方法 |
TW202132567A (zh) | 2019-11-01 | 2021-09-01 | 美商阿尼拉製藥公司 | 亨汀頓蛋白(HTT)iRNA劑組成物及其使用方法 |
BR112022009216A2 (pt) | 2019-11-13 | 2022-08-02 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Métodos e composições para tratar um distúrbio associado a angiotensinogênio (agt) |
EP4061945A1 (en) | 2019-11-22 | 2022-09-28 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Ataxin3 (atxn3) rnai agent compositions and methods of use thereof |
CN112876534B (zh) * | 2019-11-29 | 2024-02-09 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 肝靶向化合物及缀合物 |
TW202140509A (zh) | 2019-12-13 | 2021-11-01 | 美商阿尼拉製藥公司 | 人類染色體9開讀框72(C9ORF72)iRNA劑組成物及其使用方法 |
TW202138559A (zh) | 2019-12-16 | 2021-10-16 | 美商阿尼拉製藥公司 | 含類PATATIN磷脂酶結構域3(PNPLA3)iRNA組成物及其使用方法 |
CN111041025B (zh) * | 2019-12-17 | 2021-06-18 | 深圳市瑞吉生物科技有限公司 | 基于结合N-乙酰半乳糖胺多肽的mRNA靶向分子及其制备方法 |
CN114901821A (zh) | 2019-12-19 | 2022-08-12 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Sept9抑制剂用于治疗乙型肝炎病毒感染的用途 |
WO2021122993A1 (en) | 2019-12-19 | 2021-06-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of saraf inhibitors for treating hepatitis b virus infection |
JP2023506550A (ja) | 2019-12-19 | 2023-02-16 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ エージー. | B型肝炎ウイルス感染症を処置するためのsbds阻害剤の使用 |
CN114829599A (zh) | 2019-12-19 | 2022-07-29 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Scamp3抑制剂用于治疗乙型肝炎病毒感染的用途 |
WO2021122921A1 (en) | 2019-12-19 | 2021-06-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of cops3 inhibitors for treating hepatitis b virus infection |
US20230044958A1 (en) | 2019-12-24 | 2023-02-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of treating virus infection using a tlr7 agonist |
TW202137987A (zh) | 2019-12-24 | 2021-10-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 用於治療hbv之靶向hbv的治療性寡核苷酸及tlr7促效劑之醫藥組合 |
JP2023509872A (ja) | 2019-12-24 | 2023-03-10 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | Hbvを標的とする抗ウイルス剤及び/又はhbvの処置のための免疫調節剤の医薬組合せ |
CN114929729A (zh) * | 2020-01-30 | 2022-08-19 | 卫材R&D管理有限公司 | 核酸复合体及包含该核酸复合体的医药组合物 |
MX2022009763A (es) | 2020-02-10 | 2022-09-09 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composiciones y metodos para silenciar la expresion del factor de crecimiento endotelial vascular a (vegf-a). |
WO2021167841A1 (en) | 2020-02-18 | 2021-08-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Apolipoprotein c3 (apoc3) irna compositions and methods of use thereof |
AU2021225957A1 (en) | 2020-02-28 | 2022-09-08 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating SMN2 |
WO2021178607A1 (en) | 2020-03-05 | 2021-09-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing complement component c3-associated diseases |
BR112022017822A2 (pt) | 2020-03-06 | 2022-11-08 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composições de irna de cetoexocinase (khk) e métodos de uso das mesmas |
CN115461460A (zh) | 2020-03-06 | 2022-12-09 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 用于抑制转甲状腺素蛋白(ttr)的表达的组合物和方法 |
WO2021188611A1 (en) | 2020-03-18 | 2021-09-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating subjects having a heterozygous alanine-glyoxylate aminotransferase gene (agxt) variant |
EP4126967A1 (en) | 2020-03-23 | 2023-02-08 | Amgen Inc. | Monoclonal antibodies to chemically-modified nucleic acids and uses thereof |
JP2023519274A (ja) | 2020-03-26 | 2023-05-10 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | コロナウイルスiRNA組成物およびその使用方法 |
CN115485381A (zh) * | 2020-03-26 | 2022-12-16 | 国立研究开发法人国立循环器病研究中心 | 以apoc3为靶点的反义核酸 |
AR121769A1 (es) | 2020-04-06 | 2022-07-06 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composiciones y métodos para el silenciamiento de la expresión de myoc |
WO2021206922A1 (en) | 2020-04-07 | 2021-10-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Transmembrane serine protease 2 (tmprss2) irna compositions and methods of use thereof |
WO2021206917A1 (en) | 2020-04-07 | 2021-10-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME 2 (ACE2) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
IL297130A (en) | 2020-04-07 | 2022-12-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Compositions and methods for silencing scn9a expression |
BR112022021813A2 (pt) | 2020-04-27 | 2023-01-17 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composições de agente de apolipoproteína e (apoe) irna e métodos de uso das mesmas |
CN111575279A (zh) * | 2020-04-27 | 2020-08-25 | 江苏为真生物医药技术股份有限公司 | 利用asgpr小分子配体特异性捕获肝细胞外囊泡或循环肿瘤细胞的方法 |
IL297680A (en) | 2020-04-30 | 2022-12-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | IRNA compounds complement factor b (cfb) and methods of using them |
MX2022013707A (es) | 2020-05-01 | 2022-12-07 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Compuestos y metodos para modular atxn1. |
KR20230022409A (ko) | 2020-05-11 | 2023-02-15 | 스톡 테라퓨틱스, 인크. | 병태 및 질환의 치료를 위한 opa1 안티센스 올리고머 |
WO2021231675A1 (en) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of argininosuccinate synthetase (ass1) |
WO2021231691A1 (en) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of retinoschisin 1 (rsi) |
EP4150076A1 (en) | 2020-05-15 | 2023-03-22 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of methyl-cpg binding protein 2 (mecp2) |
WO2021231692A1 (en) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of otoferlin (otof) |
WO2021231673A1 (en) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of leucine rich repeat kinase 2 (lrrk2) |
EP4150087A1 (en) | 2020-05-15 | 2023-03-22 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of gap junction protein beta 2 (gjb2) |
EP4150078A1 (en) | 2020-05-15 | 2023-03-22 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of argininosuccinate lyase (asl) |
EP4150077A1 (en) | 2020-05-15 | 2023-03-22 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of transmembrane channel-like protein 1 (tmc1) |
US11408000B2 (en) | 2020-06-03 | 2022-08-09 | Triplet Therapeutics, Inc. | Oligonucleotides for the treatment of nucleotide repeat expansion disorders associated with MSH3 activity |
WO2021252557A1 (en) | 2020-06-09 | 2021-12-16 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Rnai compositions and methods of use thereof for delivery by inhalation |
WO2021249484A1 (zh) * | 2020-06-10 | 2021-12-16 | 南京明德新药研发有限公司 | 缀合基团及其缀合物 |
EP4168546A1 (en) | 2020-06-18 | 2023-04-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Xanthine dehydrogenase (xdh) irna compositions and methods of use thereof |
AR122731A1 (es) | 2020-06-26 | 2022-10-05 | Hoffmann La Roche | Oligonucleótidos mejorados para modular la expresión de fubp1 |
TW202216996A (zh) | 2020-06-29 | 2022-05-01 | 美商Ionis製藥公司 | 調節plp1之化合物及方法 |
CN111744019B (zh) | 2020-07-01 | 2023-08-04 | 深圳瑞吉生物科技有限公司 | 基于甘露糖的mRNA靶向递送系统及其应用 |
AU2021305665A1 (en) | 2020-07-10 | 2023-02-23 | Centre National De La Recherche Scientifique | Methods and compositions for treating epilepsy |
CR20230126A (es) * | 2020-08-13 | 2023-05-03 | Amgen Inc | CONSTRUCCIONES DE iARN Y MÉTODOS PARA INHIBIR LA EXPRESIÓN DE MARC1 |
EP4200419A2 (en) | 2020-08-21 | 2023-06-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Use of a1cf inhibitors for treating hepatitis b virus infection |
WO2022066847A1 (en) | 2020-09-24 | 2022-03-31 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptidyl peptidase 4 (dpp4) irna compositions and methods of use thereof |
JP2023544413A (ja) | 2020-10-05 | 2023-10-23 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Gタンパク質共役受容体75(GPR75)iRNA組成物およびその使用方法 |
WO2022079222A1 (en) | 2020-10-16 | 2022-04-21 | Sanofi | Novel rna compositions and methods for inhibiting angptl3 |
US20240035029A1 (en) | 2020-10-16 | 2024-02-01 | Sanofi | Rna compositions and methods for inhibiting lipoprotein(a) |
WO2022087329A1 (en) | 2020-10-23 | 2022-04-28 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Mucin 5b (muc5b) irna compositions and methods of use thereof |
WO2022103999A1 (en) | 2020-11-13 | 2022-05-19 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | COAGULATION FACTOR V (F5) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
CA3201661A1 (en) | 2020-11-18 | 2022-05-27 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating angiotensinogen expression |
US20240002853A1 (en) | 2020-11-23 | 2024-01-04 | Alpha Anomeric Sas | Nucleic acid duplexes |
EP4259795A1 (en) | 2020-12-08 | 2023-10-18 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Coagulation factor x (f10) irna compositions and methods of use thereof |
GB2603454A (en) | 2020-12-09 | 2022-08-10 | Ucl Business Ltd | Novel therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders |
WO2022133278A2 (en) | 2020-12-18 | 2022-06-23 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating factor xii |
JP2024500035A (ja) | 2020-12-23 | 2024-01-04 | アルゴノート アールエヌエー リミテッド | 心血管疾患の治療 |
EP4273245A1 (en) | 2020-12-29 | 2023-11-08 | Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. | Nucleic acid, pharmaceutical composition and sirna conjugate containing the nucleic acid, preparation method therefor, and use thereof |
WO2022150260A1 (en) | 2021-01-05 | 2022-07-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | COMPLEMENT COMPONENT 9 (C9) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
AU2022215065A1 (en) * | 2021-01-30 | 2023-07-27 | E-Therapeutics Plc | Conjugated oligonucleotide compounds, methods of making and uses thereof |
CA3204340A1 (en) * | 2021-01-30 | 2022-08-04 | Ahmad Ali MORTAZAVI | Conjugated oligonucleotide compounds, methods of making and uses thereof |
WO2022162157A1 (en) * | 2021-01-30 | 2022-08-04 | E-Therapeutics Plc | Conjugated oligonucleotide compounds, methods of making and uses thereof |
WO2022162161A1 (en) * | 2021-01-30 | 2022-08-04 | E-Therapeutics Plc | Conjugated oligonucleotide compounds, methods of making and uses thereof |
TW202246500A (zh) | 2021-02-02 | 2022-12-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 用於抑制 rtel1 表現之增強型寡核苷酸 |
KR20230146048A (ko) | 2021-02-12 | 2023-10-18 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 1(sod1) irna 조성물 및 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 1- (sod1-) 관련 신경퇴행성 질환을 치료하거나 예방하기 위한 이의 사용 방법 |
WO2022175749A1 (en) * | 2021-02-18 | 2022-08-25 | Oneglobe Holdings Limited | Compositions for conjugating oligonucleotides and carbohydrates |
WO2022182864A1 (en) | 2021-02-25 | 2022-09-01 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Prion protein (prnp) irna compositions and methods and methods of use thereof |
EP4298218A1 (en) | 2021-02-26 | 2024-01-03 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Ketohexokinase (khk) irna compositions and methods of use thereof |
WO2022187435A1 (en) | 2021-03-04 | 2022-09-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Angiopoietin-like 3 (angptl3) irna compositions and methods of use thereof |
EP4305168A1 (en) | 2021-03-08 | 2024-01-17 | Les Laboratoires Servier | Antisense oligonucleotides for inhibiting alpha-synuclein expression |
WO2022189861A1 (en) | 2021-03-08 | 2022-09-15 | Tollys | Carbohydrate conjugates of tlr3 ligands and uses thereof |
EP4305169A1 (en) | 2021-03-12 | 2024-01-17 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Glycogen synthase kinase 3 alpha (gsk3a) irna compositions and methods of use thereof |
MX2023011466A (es) | 2021-03-29 | 2024-02-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composiciones de agentes de ácido ribonucleico de interferencia (arni) de huntingtina (htt) y métodos de uso de estas. |
WO2022212153A1 (en) | 2021-04-01 | 2022-10-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Proline dehydrogenase 2 (prodh2) irna compositions and methods of use thereof |
KR20230171431A (ko) | 2021-04-14 | 2023-12-20 | 다이서나 파마수이티컬, 인크. | Pnpla3 발현을 조절하기 위한 조성물 및 방법 |
EP4330392A1 (en) | 2021-04-26 | 2024-03-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Transmembrane protease, serine 6 (tmprss6) irna compositions and methods of use thereof |
EP4330396A1 (en) | 2021-04-29 | 2024-03-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Signal transducer and activator of transcription factor 6 (stat6) irna compositions and methods of use thereof |
WO2022232650A1 (en) * | 2021-04-30 | 2022-11-03 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing agt expression |
EP4341401A1 (en) | 2021-05-18 | 2024-03-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Sodium-glucose cotransporter-2 (sglt2) irna compositions and methods of use thereof |
US20240263177A1 (en) | 2021-05-20 | 2024-08-08 | Korro Bio, Inc. | Methods and Compositions for Adar-Mediated Editing |
WO2022256283A2 (en) | 2021-06-01 | 2022-12-08 | Korro Bio, Inc. | Methods for restoring protein function using adar |
TW202317762A (zh) | 2021-06-02 | 2023-05-01 | 美商艾拉倫製藥股份有限公司 | 含有類PATATIN磷脂酶結構域3(PNPLA3)的iRNA組成物及其使用方法 |
KR20240017911A (ko) | 2021-06-04 | 2024-02-08 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 인간 염색체 9 개방 해독 프레임 72(C9orf72) iRNA 제제 조성물 및 이의 사용 방법 |
EP4351541A2 (en) | 2021-06-08 | 2024-04-17 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing stargardt's disease and/or retinal binding protein 4 (rbp4)-associated disorders |
BR112023026050A2 (pt) | 2021-06-18 | 2024-03-05 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Compostos e métodos para reduzir expressão de ifnar1 |
BR112023026862A2 (pt) | 2021-06-23 | 2024-03-05 | Beth Israel Deaconess Medical Ct Inc | Compostos de oligonucleotídeos anti-flt1 otimizados para tratamento de pré-eclâmpsia e outros distúrbios angiogênicos |
JP2024523565A (ja) * | 2021-06-24 | 2024-06-28 | イーライ リリー アンド カンパニー | 新規rna治療法及びその使用 |
CN117858948A (zh) * | 2021-06-24 | 2024-04-09 | 伊莱利利公司 | 新的治疗剂递送部分及其用途 |
US20230194709A9 (en) | 2021-06-29 | 2023-06-22 | Seagate Technology Llc | Range information detection using coherent pulse sets with selected waveform characteristics |
EP4363574A1 (en) | 2021-06-29 | 2024-05-08 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for adar-mediated editing |
IL309296A (en) | 2021-06-30 | 2024-02-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Methods and compositions for the treatment of angiotensinogen-related disorder (AGT-) |
TW202317197A (zh) * | 2021-07-02 | 2023-05-01 | 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 | 一種核酸配體及其綴合物、其製備方法和用途 |
TW202317147A (zh) | 2021-07-08 | 2023-05-01 | 日商日本新藥股份有限公司 | 析出抑制劑 |
JPWO2023282344A1 (ja) | 2021-07-08 | 2023-01-12 | ||
EP4368186A1 (en) | 2021-07-08 | 2024-05-15 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Nephrotoxicity reducing agent |
WO2023003805A1 (en) | 2021-07-19 | 2023-01-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating subjects having or at risk of developing a non-primary hyperoxaluria disease or disorder |
TW202325312A (zh) | 2021-07-23 | 2023-07-01 | 美商艾拉倫製藥股份有限公司 | β-鏈蛋白(CTNNB1)iRNA組成物及其使用方法 |
EP4377458A1 (en) | 2021-07-29 | 2024-06-05 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coa reductase (hmgcr) irna compositions and methods of use thereof |
EP4380576A2 (en) * | 2021-08-03 | 2024-06-12 | Verve Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for targeted rna delivery |
CN117795074A (zh) | 2021-08-03 | 2024-03-29 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 转甲状腺素蛋白(TTR)iRNA组合物和其使用方法 |
JP2024531914A (ja) | 2021-08-04 | 2024-09-03 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | アンジオテンシノーゲン(agt)をサイレンシングするためのirna組成物および方法 |
AU2022328347A1 (en) | 2021-08-13 | 2024-02-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Factor xii (f12) irna compositions and methods of use thereof |
CA3229020A1 (en) | 2021-09-14 | 2023-03-23 | Stella Khan | Treatment of cardiovascular disease |
EP4401742A2 (en) | 2021-09-17 | 2024-07-24 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Irna compositions and methods for silencing complement component 3 (c3) |
AU2022348141A1 (en) * | 2021-09-18 | 2024-04-04 | Chengdu Xinzhenghe Pharmaceutical Technology Co. Ltd | Lpa inhibitor and use thereof |
CA3232420A1 (en) | 2021-09-20 | 2023-03-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Inhibin subunit beta e (inhbe) modulator compositions and methods of use thereof |
KR20240082358A (ko) * | 2021-09-23 | 2024-06-10 | 상하이 아르고 바이오파마슈티칼 씨오., 엘티디. | 치료제의 표적화된 전달을 위한 디아민 스캐폴드를 갖는 다가 리간드 클러스터 |
MX2024004011A (es) | 2021-10-01 | 2024-07-01 | Adarx Pharmaceuticals Inc | Composiciones moduladoras de precalicreína y métodos de uso de estas. |
AU2022370009A1 (en) | 2021-10-22 | 2024-05-16 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for disrupting nrf2-keap1 protein interaction by adar mediated rna editing |
EP4423273A1 (en) | 2021-10-29 | 2024-09-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement factor b (cfb) irna compositions and methods of use thereof |
EP4423272A2 (en) | 2021-10-29 | 2024-09-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Huntingtin (htt) irna agent compositions and methods of use thereof |
IL312635A (en) | 2021-11-11 | 2024-07-01 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical combinations for the treatment of HBV |
CA3241316A1 (en) * | 2021-12-03 | 2023-06-08 | Quralis Corporation | Gapmer antisense oligonucleotides with modified backbone chemistries |
GB202117758D0 (en) | 2021-12-09 | 2022-01-26 | Ucl Business Ltd | Therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders |
WO2023109945A1 (zh) * | 2021-12-16 | 2023-06-22 | 上海拓界生物医药科技有限公司 | 一种dsRNA、其制备方法及应用 |
CN118076738A (zh) * | 2021-12-16 | 2024-05-24 | 上海拓界生物医药科技有限公司 | 靶向LPA的siRNA及缀合物 |
WO2023111210A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination of oligonucleotides for modulating rtel1 and fubp1 |
WO2023138659A1 (zh) * | 2022-01-20 | 2023-07-27 | 上海拓界生物医药科技有限公司 | 一种dsRNA、其应用及制备方法 |
TW202345865A (zh) * | 2022-01-24 | 2023-12-01 | 大陸商上海舶望製藥有限公司 | 抑制LPA(Apo(a))蛋白表達的組合物和方法 |
WO2023141314A2 (en) | 2022-01-24 | 2023-07-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Heparin sulfate biosynthesis pathway enzyme irna agent compositions and methods of use thereof |
CN116917477B (zh) * | 2022-01-30 | 2024-04-09 | 大睿生物医药科技(上海)有限公司 | 含有n-乙酰半乳糖胺的靶向配体 |
US20240167040A1 (en) | 2022-02-21 | 2024-05-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antisense oligonucleotide |
CN114703184B (zh) * | 2022-03-11 | 2024-06-18 | 厦门甘宝利生物医药有限公司 | Lpa抑制剂及其用途 |
WO2023178144A2 (en) | 2022-03-16 | 2023-09-21 | Empirico Inc. | Galnac compositions for improving sirna bioavailability |
CN115028670B (zh) * | 2022-06-24 | 2023-07-28 | 四川大学华西医院 | 一种n-乙酰基-d-半乳糖胺三聚体前体的制备方法 |
WO2024001172A1 (en) * | 2022-06-27 | 2024-01-04 | Ractigen Therapeutics | Oligonucleotide modulators activating complement factor h expression |
WO2024013360A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Proqr Therapeutics Ii B.V. | Chemically modified oligonucleotides for adar-mediated rna editing |
WO2024013361A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Proqr Therapeutics Ii B.V. | Oligonucleotides for adar-mediated rna editing and use thereof |
CN116814621A (zh) * | 2022-08-05 | 2023-09-29 | 厦门甘宝利生物医药有限公司 | 一种抑制apoc3基因表达的rna抑制剂及其应用 |
WO2024039776A2 (en) | 2022-08-18 | 2024-02-22 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Universal non-targeting sirna compositions and methods of use thereof |
WO2024059165A1 (en) | 2022-09-15 | 2024-03-21 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 17b-hydroxysteroid dehydrogenase type 13 (hsd17b13) irna compositions and methods of use thereof |
WO2024098061A2 (en) | 2022-11-04 | 2024-05-10 | Genkardia Inc. | Oligonucleotide-based therapeutics targeting cyclin d2 for the treatment of heart failure |
WO2024108217A1 (en) | 2022-11-18 | 2024-05-23 | Genkardia Inc. | Methods and compositions for preventing, treating, or reversing cardiac diastolic dysfunction |
WO2024106539A1 (ja) * | 2022-11-18 | 2024-05-23 | 株式会社ボナック | リガンドコンジュゲート物質及びそれを含む核酸並びにその用途 |
WO2024112937A2 (en) * | 2022-11-23 | 2024-05-30 | Pretzel Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treatment of cancer and metabolic disease |
WO2024114776A1 (zh) * | 2022-12-02 | 2024-06-06 | 上海舶望制药有限公司 | 双环脱碱基核酸类似物以及由它们制备的寡聚化合物 |
WO2024137729A1 (en) * | 2022-12-21 | 2024-06-27 | Eli Lilly And Company | NOVEL FAS RNAi THERAPEUTICS AND USES THEREOF |
WO2024149282A1 (en) * | 2023-01-10 | 2024-07-18 | Ausperbio Therapeutics Inc. | Modified multi-segmented antisense oligonucleotides for use |
WO2024168010A2 (en) | 2023-02-09 | 2024-08-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Reversir molecules and methods of use thereof |
WO2024175113A1 (zh) * | 2023-02-24 | 2024-08-29 | 南京明德新药研发有限公司 | 包含R和E的双链siRNA类似物及其缀合物 |
CN116925160B (zh) * | 2023-09-15 | 2023-12-08 | 天津全和诚科技有限责任公司 | 一种GalNAc含糖环中间体及其制备方法 |
CN117568313B (zh) * | 2024-01-15 | 2024-04-26 | 上海贝斯昂科生物科技有限公司 | 基因编辑组合物及其用途 |
CN118146284B (zh) * | 2024-05-08 | 2024-07-26 | 北京悦康科创医药科技股份有限公司 | 一种GalNAc化合物、其与寡核苷酸缀合物及制备方法 |
Family Cites Families (379)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3687808A (en) | 1969-08-14 | 1972-08-29 | Univ Leland Stanford Junior | Synthetic polynucleotides |
US5132418A (en) | 1980-02-29 | 1992-07-21 | University Patents, Inc. | Process for preparing polynucleotides |
US4458066A (en) | 1980-02-29 | 1984-07-03 | University Patents, Inc. | Process for preparing polynucleotides |
US4500707A (en) | 1980-02-29 | 1985-02-19 | University Patents, Inc. | Nucleosides useful in the preparation of polynucleotides |
US4469863A (en) | 1980-11-12 | 1984-09-04 | Ts O Paul O P | Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof |
US4668777A (en) | 1981-03-27 | 1987-05-26 | University Patents, Inc. | Phosphoramidite nucleoside compounds |
US4415732A (en) | 1981-03-27 | 1983-11-15 | University Patents, Inc. | Phosphoramidite compounds and processes |
US4973679A (en) | 1981-03-27 | 1990-11-27 | University Patents, Inc. | Process for oligonucleo tide synthesis using phosphormidite intermediates |
US5023243A (en) | 1981-10-23 | 1991-06-11 | Molecular Biosystems, Inc. | Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same |
US4476301A (en) | 1982-04-29 | 1984-10-09 | Centre National De La Recherche Scientifique | Oligonucleotides, a process for preparing the same and their application as mediators of the action of interferon |
DE3329892A1 (de) | 1983-08-18 | 1985-03-07 | Köster, Hubert, Prof. Dr., 2000 Hamburg | Verfahren zur herstellung von oligonucleotiden |
US5118800A (en) | 1983-12-20 | 1992-06-02 | California Institute Of Technology | Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide |
USRE34036E (en) | 1984-06-06 | 1992-08-18 | National Research Development Corporation | Data transmission using a transparent tone-in band system |
US5550111A (en) | 1984-07-11 | 1996-08-27 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Dual action 2',5'-oligoadenylate antiviral derivatives and uses thereof |
FR2567892B1 (fr) | 1984-07-19 | 1989-02-17 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons |
US5367066A (en) | 1984-10-16 | 1994-11-22 | Chiron Corporation | Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites |
FR2575751B1 (fr) | 1985-01-08 | 1987-04-03 | Pasteur Institut | Nouveaux nucleosides de derives de l'adenosine, leur preparation et leurs applications biologiques |
US4751219A (en) | 1985-02-05 | 1988-06-14 | Nederlandse Centrale Organisatie Voor Toegepast-Natuur-Wetenschappelijk Onderzoek | Synthetic glycolipides, a process for the preparation thereof and several uses for these synthetic glycolipides |
US5506337A (en) | 1985-03-15 | 1996-04-09 | Antivirals Inc. | Morpholino-subunit combinatorial library and method |
US5034506A (en) | 1985-03-15 | 1991-07-23 | Anti-Gene Development Group | Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages |
US5166315A (en) | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
US5185444A (en) | 1985-03-15 | 1993-02-09 | Anti-Gene Deveopment Group | Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages |
US5235033A (en) | 1985-03-15 | 1993-08-10 | Anti-Gene Development Group | Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof |
US5405938A (en) | 1989-12-20 | 1995-04-11 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
DE3788914T2 (de) | 1986-09-08 | 1994-08-25 | Ajinomoto Kk | Verbindungen zur Spaltung von RNS an eine spezifische Position, Oligomere, verwendet bei der Herstellung dieser Verbindungen und Ausgangsprodukte für die Synthese dieser Oligomere. |
US5276019A (en) | 1987-03-25 | 1994-01-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products |
US5264423A (en) | 1987-03-25 | 1993-11-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products |
GB8712540D0 (en) * | 1987-05-28 | 1987-07-01 | Ucb Sa | Expression of human proapolipoprotein a-i |
WO1988010264A1 (en) | 1987-06-24 | 1988-12-29 | Howard Florey Institute Of Experimental Physiology | Nucleoside derivatives |
US4924624A (en) | 1987-10-22 | 1990-05-15 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | 2,',5'-phosphorothioate oligoadenylates and plant antiviral uses thereof |
US5188897A (en) | 1987-10-22 | 1993-02-23 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Encapsulated 2',5'-phosphorothioate oligoadenylates |
ATE151467T1 (de) | 1987-11-30 | 1997-04-15 | Univ Iowa Res Found | Durch modifikationen an der 3'-terminalen phosphodiesterbindung stabilisierte dna moleküle, ihre verwendung als nukleinsäuresonden sowie als therapeutische mittel zur hemmung der expression spezifischer zielgene |
US5403711A (en) | 1987-11-30 | 1995-04-04 | University Of Iowa Research Foundation | Nucleic acid hybridization and amplification method for detection of specific sequences in which a complementary labeled nucleic acid probe is cleaved |
WO1989009221A1 (en) | 1988-03-25 | 1989-10-05 | University Of Virginia Alumni Patents Foundation | Oligonucleotide n-alkylphosphoramidates |
US5278302A (en) | 1988-05-26 | 1994-01-11 | University Patents, Inc. | Polynucleotide phosphorodithioates |
US5216141A (en) | 1988-06-06 | 1993-06-01 | Benner Steven A | Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages |
US5175273A (en) | 1988-07-01 | 1992-12-29 | Genentech, Inc. | Nucleic acid intercalating agents |
US5194599A (en) | 1988-09-23 | 1993-03-16 | Gilead Sciences, Inc. | Hydrogen phosphonodithioate compositions |
US5256775A (en) | 1989-06-05 | 1993-10-26 | Gilead Sciences, Inc. | Exonuclease-resistant oligonucleotides |
US5134066A (en) | 1989-08-29 | 1992-07-28 | Monsanto Company | Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs |
US5591722A (en) | 1989-09-15 | 1997-01-07 | Southern Research Institute | 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity |
US5399676A (en) | 1989-10-23 | 1995-03-21 | Gilead Sciences | Oligonucleotides with inverted polarity |
US5721218A (en) | 1989-10-23 | 1998-02-24 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotides with inverted polarity |
EP0942000B1 (en) | 1989-10-24 | 2004-06-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-Modified oligonucleotides |
US5264564A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
US5264562A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
US5177198A (en) | 1989-11-30 | 1993-01-05 | University Of N.C. At Chapel Hill | Process for preparing oligoribonucleoside and oligodeoxyribonucleoside boranophosphates |
US5130302A (en) | 1989-12-20 | 1992-07-14 | Boron Bilogicals, Inc. | Boronated nucleoside, nucleotide and oligonucleotide compounds, compositions and methods for using same |
US5859221A (en) | 1990-01-11 | 1999-01-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-modified oligonucleotides |
US5623065A (en) | 1990-08-13 | 1997-04-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Gapped 2' modified oligonucleotides |
US5681941A (en) | 1990-01-11 | 1997-10-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted purines and oligonucleotide cross-linking |
US5670633A (en) | 1990-01-11 | 1997-09-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression |
US5459255A (en) | 1990-01-11 | 1995-10-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-2 substituted purines |
US5587361A (en) | 1991-10-15 | 1996-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity |
US5587470A (en) | 1990-01-11 | 1996-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 3-deazapurines |
US6005087A (en) | 1995-06-06 | 1999-12-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-modified oligonucleotides |
US5646265A (en) | 1990-01-11 | 1997-07-08 | Isis Pharmceuticals, Inc. | Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites |
US7101993B1 (en) | 1990-01-11 | 2006-09-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides containing 2′-O-modified purines |
US5457191A (en) | 1990-01-11 | 1995-10-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 3-deazapurines |
US5149797A (en) | 1990-02-15 | 1992-09-22 | The Worcester Foundation For Experimental Biology | Method of site-specific alteration of rna and production of encoded polypeptides |
US5220007A (en) | 1990-02-15 | 1993-06-15 | The Worcester Foundation For Experimental Biology | Method of site-specific alteration of RNA and production of encoded polypeptides |
US5321131A (en) | 1990-03-08 | 1994-06-14 | Hybridon, Inc. | Site-specific functionalization of oligodeoxynucleotides for non-radioactive labelling |
US5470967A (en) | 1990-04-10 | 1995-11-28 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Oligonucleotide analogs with sulfamate linkages |
GB9009980D0 (en) | 1990-05-03 | 1990-06-27 | Amersham Int Plc | Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides |
ES2116977T3 (es) | 1990-05-11 | 1998-08-01 | Microprobe Corp | Soportes solidos para ensayos de hibridacion de acidos nucleicos y metodos para inmovilizar oligonucleotidos de modo covalente. |
US5608046A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds |
US5223618A (en) | 1990-08-13 | 1993-06-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 4'-desmethyl nucleoside analog compounds |
US5677437A (en) | 1990-07-27 | 1997-10-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Heteroatomic oligonucleoside linkages |
US5610289A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogues |
US5623070A (en) | 1990-07-27 | 1997-04-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Heteroatomic oligonucleoside linkages |
US5614617A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Nuclease resistant, pyrimidine modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression |
US5618704A (en) | 1990-07-27 | 1997-04-08 | Isis Pharmacueticals, Inc. | Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling |
US5489677A (en) | 1990-07-27 | 1996-02-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms |
US5602240A (en) | 1990-07-27 | 1997-02-11 | Ciba Geigy Ag. | Backbone modified oligonucleotide analogs |
US5386023A (en) | 1990-07-27 | 1995-01-31 | Isis Pharmaceuticals | Backbone modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through reductive coupling |
US5378825A (en) | 1990-07-27 | 1995-01-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogs |
US5541307A (en) | 1990-07-27 | 1996-07-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof |
ES2083593T3 (es) | 1990-08-03 | 1996-04-16 | Sterling Winthrop Inc | Compuestos y metodos para inhibir la expresion de genes. |
US5177196A (en) | 1990-08-16 | 1993-01-05 | Microprobe Corporation | Oligo (α-arabinofuranosyl nucleotides) and α-arabinofuranosyl precursors thereof |
US5214134A (en) | 1990-09-12 | 1993-05-25 | Sterling Winthrop Inc. | Process of linking nucleosides with a siloxane bridge |
US5561225A (en) | 1990-09-19 | 1996-10-01 | Southern Research Institute | Polynucleotide analogs containing sulfonate and sulfonamide internucleoside linkages |
WO1992005186A1 (en) | 1990-09-20 | 1992-04-02 | Gilead Sciences | Modified internucleoside linkages |
US5432272A (en) | 1990-10-09 | 1995-07-11 | Benner; Steven A. | Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases |
US6582908B2 (en) | 1990-12-06 | 2003-06-24 | Affymetrix, Inc. | Oligonucleotides |
US5948903A (en) | 1991-01-11 | 1999-09-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of 3-deazapurines |
US5672697A (en) | 1991-02-08 | 1997-09-30 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleoside 5'-methylene phosphonates |
US7015315B1 (en) | 1991-12-24 | 2006-03-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Gapped oligonucleotides |
US5571799A (en) | 1991-08-12 | 1996-11-05 | Basco, Ltd. | (2'-5') oligoadenylate analogues useful as inhibitors of host-v5.-graft response |
ES2103918T3 (es) | 1991-10-17 | 1997-10-01 | Ciba Geigy Ag | Nucleosidos biciclicos, oligonucleotidos, procedimiento para su obtencion y productos intermedios. |
US5594121A (en) | 1991-11-07 | 1997-01-14 | Gilead Sciences, Inc. | Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines |
US5484908A (en) | 1991-11-26 | 1996-01-16 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines |
JP3739785B2 (ja) | 1991-11-26 | 2006-01-25 | アイシス ファーマシューティカルズ,インコーポレイティド | 修飾されたピリミジンを含有するオリゴマーを使用する増強された三重らせんおよび二重らせんの成形 |
TW393513B (en) | 1991-11-26 | 2000-06-11 | Isis Pharmaceuticals Inc | Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines |
US5792608A (en) | 1991-12-12 | 1998-08-11 | Gilead Sciences, Inc. | Nuclease stable and binding competent oligomers and methods for their use |
US5359044A (en) | 1991-12-13 | 1994-10-25 | Isis Pharmaceuticals | Cyclobutyl oligonucleotide surrogates |
US5700922A (en) | 1991-12-24 | 1997-12-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | PNA-DNA-PNA chimeric macromolecules |
AU669353B2 (en) * | 1991-12-24 | 1996-06-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Gapped 2' modified oligonucleotides |
FR2687679B1 (fr) | 1992-02-05 | 1994-10-28 | Centre Nat Rech Scient | Oligothionucleotides. |
US5633360A (en) | 1992-04-14 | 1997-05-27 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide analogs capable of passive cell membrane permeation |
US5434257A (en) | 1992-06-01 | 1995-07-18 | Gilead Sciences, Inc. | Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages |
EP0577558A2 (de) | 1992-07-01 | 1994-01-05 | Ciba-Geigy Ag | Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte |
US5652355A (en) | 1992-07-23 | 1997-07-29 | Worcester Foundation For Experimental Biology | Hybrid oligonucleotide phosphorothioates |
RU95104940A (ru) | 1992-07-27 | 1997-01-10 | Хайбрайдон | Способ введения в олигонуклеотид алкилфосфонотиоатной или арилфосфонотиоатной межнуклеотидной связи, способ получения олигонуклеотида, олигонуклеотиды, способ ингибирования генной экспрессии, способ лечения |
JPH08504559A (ja) | 1992-12-14 | 1996-05-14 | ハネウエル・インコーポレーテッド | 個別に制御される冗長巻線を有するモータシステム |
JPH08508714A (ja) | 1993-01-25 | 1996-09-17 | ハイブライドン インコーポレイテッド | オリゴヌクレオチド・アルキルホスホネートおよびアルキルホスホノチオエート |
US5476925A (en) | 1993-02-01 | 1995-12-19 | Northwestern University | Oligodeoxyribonucleotides including 3'-aminonucleoside-phosphoramidate linkages and terminal 3'-amino groups |
GB9304618D0 (en) | 1993-03-06 | 1993-04-21 | Ciba Geigy Ag | Chemical compounds |
GB9304620D0 (en) | 1993-03-06 | 1993-04-21 | Ciba Geigy Ag | Compounds |
DK0691968T3 (da) | 1993-03-30 | 1998-02-23 | Sanofi Sa | Acykliske nukleosid-analoge og oligonukleotidsekvenser indeholdende disse |
AU6412794A (en) | 1993-03-31 | 1994-10-24 | Sterling Winthrop Inc. | Oligonucleotides with amide linkages replacing phosphodiester linkages |
US5502177A (en) | 1993-09-17 | 1996-03-26 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrimidine derivatives for labeled binding partners |
US5801154A (en) | 1993-10-18 | 1998-09-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein |
US5457187A (en) | 1993-12-08 | 1995-10-10 | Board Of Regents University Of Nebraska | Oligonucleotides containing 5-fluorouracil |
PT733059E (pt) | 1993-12-09 | 2001-03-30 | Univ Jefferson | Compostos e metodos para mutacoes dirigidas ao local em celulas eucarioticas |
US5446137B1 (en) | 1993-12-09 | 1998-10-06 | Behringwerke Ag | Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides |
US5519134A (en) | 1994-01-11 | 1996-05-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolidine-containing monomers and oligomers |
US5728518A (en) | 1994-01-12 | 1998-03-17 | The Immune Response Corporation | Antiviral poly-and oligonucleotides |
US5596091A (en) | 1994-03-18 | 1997-01-21 | The Regents Of The University Of California | Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides |
US5627053A (en) | 1994-03-29 | 1997-05-06 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid |
US5625050A (en) | 1994-03-31 | 1997-04-29 | Amgen Inc. | Modified oligonucleotides and intermediates useful in nucleic acid therapeutics |
US5646269A (en) | 1994-04-28 | 1997-07-08 | Gilead Sciences, Inc. | Method for oligonucleotide analog synthesis |
US5525711A (en) | 1994-05-18 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes |
US5597909A (en) | 1994-08-25 | 1997-01-28 | Chiron Corporation | Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use |
US5599706A (en) | 1994-09-23 | 1997-02-04 | Stinchcomb; Dan T. | Ribozymes targeted to apo(a) mRNA |
US5681940A (en) | 1994-11-02 | 1997-10-28 | Icn Pharmaceuticals | Sugar modified nucleosides and oligonucleotides |
US6172045B1 (en) | 1994-12-07 | 2001-01-09 | Neorx Corporation | Cluster clearing agents |
US6908903B1 (en) | 1994-12-07 | 2005-06-21 | Aletheon Pharmaceuticals, Inc. | Cluster clearing agents |
US5652356A (en) | 1995-08-17 | 1997-07-29 | Hybridon, Inc. | Inverted chimeric and hybrid oligonucleotides |
US20030119724A1 (en) | 1995-11-22 | 2003-06-26 | Ts`O Paul O.P. | Ligands to enhance cellular uptake of biomolecules |
AU1039397A (en) | 1995-11-22 | 1997-06-27 | Johns Hopkins University, The | Ligands to enhance cellular uptake of biomolecules |
US5998203A (en) | 1996-04-16 | 1999-12-07 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Enzymatic nucleic acids containing 5'-and/or 3'-cap structures |
WO2005121370A2 (en) | 2004-06-03 | 2005-12-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds that facilitate risc loading |
WO1998013381A1 (fr) | 1996-09-26 | 1998-04-02 | Ajinomoto Co., Inc. | Proteines modifiees physiologiquement actives et compositions medicamenteuses les contenant |
US6770748B2 (en) | 1997-03-07 | 2004-08-03 | Takeshi Imanishi | Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue |
JP3756313B2 (ja) | 1997-03-07 | 2006-03-15 | 武 今西 | 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体 |
USRE44779E1 (en) | 1997-03-07 | 2014-02-25 | Santaris Pharma A/S | Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogues |
EP1557424A1 (en) | 1997-09-12 | 2005-07-27 | Exiqon A/S | Bi-cyclic nucleoside, nucleotide and oligonucleoide analogues |
US7572582B2 (en) | 1997-09-12 | 2009-08-11 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
US6794499B2 (en) | 1997-09-12 | 2004-09-21 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
US20040171564A1 (en) | 1997-11-20 | 2004-09-02 | Honkanen Richard E. | Antisense oligonucleotide modulation of human serine/threonine protein phosphatase gene expression |
US20030228597A1 (en) | 1998-04-13 | 2003-12-11 | Cowsert Lex M. | Identification of genetic targets for modulation by oligonucleotides and generation of oligonucleotides for gene modulation |
US6300319B1 (en) | 1998-06-16 | 2001-10-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Targeted oligonucleotide conjugates |
US6043352A (en) | 1998-08-07 | 2000-03-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-O-Dimethylaminoethyloxyethyl-modified oligonucleotides |
NZ509986A (en) | 1998-08-19 | 2003-10-31 | Baxter Healthcare S | Immunogenic beta-propionamido-linked polysaccharide and oligosaccharide protein conjugates as vaccines |
PL346645A1 (en) * | 1998-08-19 | 2002-02-25 | North American Vaccine | IMMUNOGENIC β-PROPIONAMIDO-LINKED POLYSACCHARIDE PROTEIN CONJUGATE USEFUL AS A VACCINE PRODUCED USING AN N-ACRYLOYLATED POLYSACCHARIDE |
US6166239A (en) | 1998-09-04 | 2000-12-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide protecting groups |
ID30093A (id) | 1999-02-12 | 2001-11-01 | Sankyo Co | Analog-analog nukleosida dan oligonukleotida baru |
US20030170249A1 (en) | 1999-02-19 | 2003-09-11 | Hakomori Sen-Itiroh | Vaccines directed to cancer-associated carbohydrate antigens |
US7084125B2 (en) | 1999-03-18 | 2006-08-01 | Exiqon A/S | Xylo-LNA analogues |
US6159694A (en) | 1999-04-08 | 2000-12-12 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of stat3 expression |
US7098192B2 (en) * | 1999-04-08 | 2006-08-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of STAT3 expression |
WO2000063364A2 (en) | 1999-04-21 | 2000-10-26 | American Home Products Corporation | Methods and compositions for inhibiting the function of polynucleotide sequences |
ES2283298T3 (es) | 1999-05-04 | 2007-11-01 | Santaris Pharma A/S | Analogos de l-ribo-lna. |
US6525191B1 (en) | 1999-05-11 | 2003-02-25 | Kanda S. Ramasamy | Conformationally constrained L-nucleosides |
US6383812B1 (en) | 1999-05-28 | 2002-05-07 | Academia Sinica | Anti liver disease drug R-YEEE and method of synthesizing branched galactose-terminal glycoproteins |
US8541548B2 (en) | 1999-06-07 | 2013-09-24 | Arrowhead Madison Inc. | Compounds and methods for reversible modification of biologically active molecules |
US20080281041A1 (en) | 1999-06-07 | 2008-11-13 | Rozema David B | Reversibly Masked Polymers |
US6656730B1 (en) | 1999-06-15 | 2003-12-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides conjugated to protein-binding drugs |
AU6605900A (en) | 1999-07-16 | 2001-02-05 | Hyseq, Inc. | Novel angiopoietin materials and methods |
JP4151751B2 (ja) | 1999-07-22 | 2008-09-17 | 第一三共株式会社 | 新規ビシクロヌクレオシド類縁体 |
DE19935303A1 (de) * | 1999-07-28 | 2001-02-08 | Aventis Pharma Gmbh | Oligonukleotide zur Inhibierung der Expression von humanem eg5 |
US20020082227A1 (en) | 1999-09-30 | 2002-06-27 | Scott Henry | Use of oligonucleotides for inhibition of complement activation |
US20050112118A1 (en) | 1999-12-02 | 2005-05-26 | Myriad Genetics, Incorporated | Compositions and methods for treating inflammatory disorders |
WO2001042499A1 (fr) | 1999-12-09 | 2001-06-14 | Sankyo Company, Limited | Procede d'essai d'agent curatif ou preventif de l'hyperlipemie |
AU2698301A (en) | 1999-12-30 | 2001-07-16 | K.U. Leuven Research And Development | Cyclohexene nucleic acids |
US7179796B2 (en) | 2000-01-18 | 2007-02-20 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of PTP1B expression |
US6602857B1 (en) | 2000-01-18 | 2003-08-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of PTP1B expression |
US6261840B1 (en) | 2000-01-18 | 2001-07-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of PTP1B expression |
US20020055479A1 (en) | 2000-01-18 | 2002-05-09 | Cowsert Lex M. | Antisense modulation of PTP1B expression |
US7491805B2 (en) | 2001-05-18 | 2009-02-17 | Sirna Therapeutics, Inc. | Conjugates and compositions for cellular delivery |
US7833992B2 (en) | 2001-05-18 | 2010-11-16 | Merck Sharpe & Dohme | Conjugates and compositions for cellular delivery |
US8202979B2 (en) | 2002-02-20 | 2012-06-19 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid |
WO2001060860A2 (en) | 2000-02-17 | 2001-08-23 | Millennium Predictive Medicine, Inc. | Genes differentially expressed in human prostate cancer and their use |
US7053199B2 (en) | 2000-08-29 | 2006-05-30 | Takeshi Imanishi | Nucleoside analogs and oligonucleotide derivatives containing these analogs |
US6426220B1 (en) | 2000-10-30 | 2002-07-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of calreticulin expression |
AU2002217980A1 (en) | 2000-12-01 | 2002-06-11 | Cell Works Inc. | Conjugates of glycosylated/galactosylated peptide |
WO2002087541A1 (en) | 2001-04-30 | 2002-11-07 | Protiva Biotherapeutics Inc. | Lipid-based formulations for gene transfer |
IL159153A0 (en) | 2001-06-08 | 2004-06-01 | Sankyo Co | Methods for testing drugs for treating or preventing diseases such as hyperlipidemia |
JP2005504020A (ja) | 2001-07-03 | 2005-02-10 | アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | ヌクレアーゼ耐性キメラオリゴヌクレオチド |
US20030158403A1 (en) | 2001-07-03 | 2003-08-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Nuclease resistant chimeric oligonucleotides |
US20030175906A1 (en) | 2001-07-03 | 2003-09-18 | Muthiah Manoharan | Nuclease resistant chimeric oligonucleotides |
US7425545B2 (en) | 2001-07-25 | 2008-09-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of C-reactive protein expression |
US6964950B2 (en) | 2001-07-25 | 2005-11-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of C-reactive protein expression |
US7259150B2 (en) | 2001-08-07 | 2007-08-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of apolipoprotein (a) expression |
US7227014B2 (en) * | 2001-08-07 | 2007-06-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of apolipoprotein (a) expression |
WO2003014397A1 (en) | 2001-08-09 | 2003-02-20 | Biomedlab Corporation | Probe for detection of enteric virus detection kit and method for enteric virus with the same |
US7060809B2 (en) | 2001-09-04 | 2006-06-13 | Exiqon A/S | LNA compositions and uses thereof |
US7439043B2 (en) | 2001-10-10 | 2008-10-21 | Neose Technologies, Inc. | Galactosyl nucleotide sugars |
NZ532852A (en) | 2001-11-16 | 2006-08-31 | Genentech Inc | Composition comprising and method of using angiopoietin-like protein 3 Angptl3 |
US20100240730A1 (en) | 2002-02-20 | 2010-09-23 | Merck Sharp And Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of Gene Expression Using Chemically Modified Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
EP1540004A4 (en) | 2002-07-31 | 2007-10-03 | Nucleonics Inc | DOUBLE-STRING RNA STRUCTURES AND CONSTRUCTS AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF |
WO2004014933A1 (en) | 2002-08-07 | 2004-02-19 | University Of Massachusetts | Compositions for rna interference and methods of use thereof |
WO2004024757A2 (en) | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Santaris Pharma A/S | Modified pna molecules |
AU2003284323A1 (en) | 2002-10-18 | 2004-05-04 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Double-stranded rna structures and constructs, and methods for generating and using the same |
AU2003287502B2 (en) | 2002-11-05 | 2010-12-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation |
AU2003291753B2 (en) | 2002-11-05 | 2010-07-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation |
CA2505801A1 (en) | 2002-11-13 | 2004-05-27 | Rosanne Crooke | Antisense modulation of apolipoprotein b expression |
US20060009410A1 (en) | 2002-11-13 | 2006-01-12 | Crooke Rosanne M | Effects of apolipoprotein B inhibition on gene expression profiles in animals |
US7511131B2 (en) | 2002-11-13 | 2009-03-31 | Genzyme Corporation | Antisense modulation of apolipoprotein B expression |
DK2284266T3 (da) | 2002-11-14 | 2014-01-13 | Thermo Fisher Scient Biosciences Inc | sIRNA-MOLEKYLE MOD TP53 |
US6673661B1 (en) | 2002-12-20 | 2004-01-06 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. | Self-aligned method for forming dual gate thin film transistor (TFT) device |
EP2500440B1 (en) | 2002-12-20 | 2015-12-16 | Celera Corporation | Genetic polymorphisms associated with myocardial infarction, methods of detection and uses thereof |
US20070015927A1 (en) | 2003-01-09 | 2007-01-18 | Kim Byeang H | New phosphoramidite compounds |
WO2004072046A2 (en) | 2003-02-12 | 2004-08-26 | Carex S.A. | Quinoline derivatives and their use for modulation of lxr activity |
US7803781B2 (en) | 2003-02-28 | 2010-09-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of growth hormone receptor expression and insulin-like growth factor expression |
CA2518475C (en) | 2003-03-07 | 2014-12-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Irna agents comprising asymmetrical modifications |
AU2004227414A1 (en) * | 2003-04-03 | 2004-10-21 | Alnylam Pharmaceuticals | iRNA conjugates |
US7598227B2 (en) | 2003-04-16 | 2009-10-06 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Modulation of apolipoprotein C-III expression |
JP4597976B2 (ja) | 2003-04-17 | 2010-12-15 | アルナイラム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 修飾iRNA剤 |
US7723509B2 (en) | 2003-04-17 | 2010-05-25 | Alnylam Pharmaceuticals | IRNA agents with biocleavable tethers |
US7851615B2 (en) | 2003-04-17 | 2010-12-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipophilic conjugated iRNA agents |
US7750142B2 (en) | 2003-04-28 | 2010-07-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of glucagon receptor expression |
US7399853B2 (en) | 2003-04-28 | 2008-07-15 | Isis Pharmaceuticals | Modulation of glucagon receptor expression |
JPWO2004101619A1 (ja) | 2003-05-15 | 2006-10-26 | 塩野義製薬株式会社 | 機能的糖ペプチドの合理的設計および合成 |
WO2004106356A1 (en) | 2003-05-27 | 2004-12-09 | Syddansk Universitet | Functionalized nucleotide derivatives |
ATE555118T1 (de) | 2003-08-28 | 2012-05-15 | Takeshi Imanishi | Neue synthetische nukleidsäuren vom typ mit quervernetzter n-o-bindung |
JP5379347B2 (ja) | 2003-09-18 | 2013-12-25 | アイシス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | 4’−チオヌクレオシドおよびオリゴマー化合物 |
EP2256200A3 (en) | 2003-09-18 | 2012-07-18 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of eIF4E expression |
US8258105B2 (en) * | 2003-10-07 | 2012-09-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotides optimized for kidney targeting |
US7959919B2 (en) | 2003-11-19 | 2011-06-14 | Novelmed Therapeutics, Inc. | Method of inhibiting factor B-mediated complement activation |
WO2005065686A1 (en) | 2004-01-07 | 2005-07-21 | Adipogen Pharmaceuticals Pty Limited | Differentiation modulating agents and uses therefor |
US20050164271A1 (en) | 2004-01-20 | 2005-07-28 | Sanjay Bhanot | Modulation of glucocorticoid receptor expression |
WO2005075453A1 (ja) * | 2004-02-05 | 2005-08-18 | Japan Science And Technology Agency | リンカー化合物及びリガンド複合体、並びにそれらの製造方法 |
US20050244869A1 (en) | 2004-04-05 | 2005-11-03 | Brown-Driver Vickie L | Modulation of transthyretin expression |
JPWO2005097155A1 (ja) | 2004-04-08 | 2008-02-28 | タカラバイオ株式会社 | 神経突起伸長誘導剤 |
JPWO2005116204A1 (ja) | 2004-05-11 | 2008-06-19 | 株式会社アルファジェン | Rna干渉を生じさせるポリヌクレオチド、および、これを用いた遺伝子発現抑制方法 |
RU2380411C2 (ru) | 2004-07-20 | 2010-01-27 | Дженентек, Инк. | Способ ингибирования пролиферации гепатоцитов, способ ингибирования клеточной адгезии гепатоцитов и способ ингибирования биологической активности angptl4 в гепатоцитах или предшественниках гепатоцитов |
JP4947717B2 (ja) | 2004-07-20 | 2012-06-06 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | アンジオポエチン様4タンパク質のインヒビター、組み合わせ、およびそれらの使用 |
JP5192234B2 (ja) | 2004-08-10 | 2013-05-08 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 化学修飾オリゴヌクレオチド |
EP2409713B1 (en) | 2004-08-10 | 2015-07-22 | Genzyme Corporation | Oligonucleotides for use in modulating lipoprotein and cholesterol levels in humans |
WO2006031461A2 (en) | 2004-09-09 | 2006-03-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolidinyl groups for attaching conjugates to oligomeric compounds |
CA2582464A1 (en) | 2004-10-13 | 2006-04-27 | Sanjay Bhanot | Antisense modulation of ptp1b expression |
EP1812569A2 (en) | 2004-11-08 | 2007-08-01 | K.U. Leuven Research and Development | Modified nucleosides for rna interference |
US20060148740A1 (en) | 2005-01-05 | 2006-07-06 | Prosensa B.V. | Mannose-6-phosphate receptor mediated gene transfer into muscle cells |
WO2006078217A1 (en) | 2005-01-24 | 2006-07-27 | Avaris Ab | COMPLEX CONTAINING SiRNA, ShRNA OR ANTISENSE MOLECULE AND FUNCTIONAL ENTITY, FOR IMPROVED SPECIFICITY AND DELIVERY |
KR20080068019A (ko) * | 2005-09-15 | 2008-07-22 | 산타리스 팔마 에이/에스 | 아포지단백질-b100 발현 억제용 rna 길항제 화합물 |
EP1941040A1 (en) | 2005-09-19 | 2008-07-09 | Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development L.L.C. | Modulation of glucocorticoid receptor expression |
EA200800869A1 (ru) | 2005-09-19 | 2008-10-30 | ДЖОНСОН ЭНД ДЖОНСОН ФАРМАСЬЮТИКАЛ РИСЕРЧ ЭНД ДИВЕЛОПМЕНТ, Эл. Эл. Си. | Модуляция экспрессии рецептора глюкагона |
EP2428227B1 (en) * | 2006-01-26 | 2016-06-22 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and their uses directed to Huntingtin |
US7569686B1 (en) | 2006-01-27 | 2009-08-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for synthesis of bicyclic nucleic acid analogs |
AU2007211080B9 (en) | 2006-01-27 | 2012-05-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 6-modified bicyclic nucleic acid analogs |
AU2007257094B2 (en) | 2006-05-05 | 2012-10-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating expression of SGLT2 |
CN101553236A (zh) * | 2006-05-05 | 2009-10-07 | 埃西斯药品公司 | 调节gccr的表达的化合物和方法 |
US7666854B2 (en) | 2006-05-11 | 2010-02-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs |
US7547684B2 (en) | 2006-05-11 | 2009-06-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 5′-modified bicyclic nucleic acid analogs |
US8101585B2 (en) | 2006-08-04 | 2012-01-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the modulation of JNK proteins |
CN102614528B (zh) | 2006-08-18 | 2014-02-26 | 箭头研究公司 | 用于体内递送多核苷酸的多缀合物 |
US8658211B2 (en) | 2006-08-18 | 2014-02-25 | Arrowhead Madison Inc. | Polyconjugates for in vivo delivery of polynucleotides |
JP5352462B2 (ja) | 2006-09-22 | 2013-11-27 | ダーマコン, インコーポレイテッド | 二本鎖オリゴヌクレオチド複合体、rna干渉による遺伝子サイレンシング方法、および医薬品組成物 |
DK2092065T4 (da) | 2006-10-18 | 2019-10-21 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Antisense-forbindelser |
US8093222B2 (en) | 2006-11-27 | 2012-01-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating hypercholesterolemia |
MX2009005527A (es) | 2006-11-27 | 2009-06-08 | Isis Pharmaceuticals Inc | Metodos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
HUE033960T2 (en) | 2006-12-08 | 2018-01-29 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Monoclonal Antibodies to ANGPTL3 |
CA2839162A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Xoma Technology Ltd. | Methods for the treatment of il-1-.beta. related diseases |
US20100190837A1 (en) | 2007-02-15 | 2010-07-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 5'-Substituted-2-F' Modified Nucleosides and Oligomeric Compounds Prepared Therefrom |
EP2604283A1 (en) | 2007-02-16 | 2013-06-19 | KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH | Receptor And Antigen Targeted Prodrug |
CA2678774A1 (en) | 2007-03-01 | 2008-09-04 | Advanced Vision Therapies, Inc. | Treatment of diseases characterized by inflammation |
EP2126085A2 (en) | 2007-03-02 | 2009-12-02 | MDRNA, Inc. | Nucleic acid compounds for inhibiting myc gene expression and uses thereof |
AU2008242583B2 (en) | 2007-04-23 | 2013-10-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Glycoconjugates of RNA interference agents |
CA2688321A1 (en) | 2007-05-30 | 2008-12-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs |
DK2173760T4 (en) | 2007-06-08 | 2016-02-08 | Isis Pharmaceuticals Inc | Carbocyclic bicyclic nukleinsyreanaloge |
US20090004140A1 (en) | 2007-06-26 | 2009-01-01 | Yao-Ling Qiu | 4-substituted pyrrolidine as anti-infectives |
ES2376507T5 (es) | 2007-07-05 | 2015-08-31 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos 6-disustituidos |
AU2008286771B2 (en) | 2007-08-15 | 2013-08-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydropyran nucleic acid analogs |
EP2192924B1 (en) * | 2007-08-20 | 2017-10-11 | Protalix Ltd. | Saccharide-containing protein conjugates and uses thereof |
NZ584827A (en) | 2007-10-01 | 2012-10-26 | Isis Pharmaceuticals Inc | Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 4 expression |
JP2011502514A (ja) | 2007-11-09 | 2011-01-27 | アイシス ファーマシューティカルズ インコーポレイティッド | 第7因子発現の調節 |
US8546556B2 (en) | 2007-11-21 | 2013-10-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc | Carbocyclic alpha-L-bicyclic nucleic acid analogs |
EP4074344A1 (en) | 2007-12-04 | 2022-10-19 | Arbutus Biopharma Corporation | Targeting lipids |
SG10202001748VA (en) | 2007-12-27 | 2020-04-29 | Stelic Institute Of Regenerative Medicine Stelic Institute & Co | Sugar chain-related gene and use thereof |
BRPI0907008A2 (pt) | 2008-01-31 | 2015-07-07 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Métodos otimizados para liberação de dsrna alvejando o gene pcsk9 |
WO2009100320A2 (en) | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs |
US20110269814A1 (en) | 2008-03-26 | 2011-11-03 | Alnylam Pharamaceuticals, Inc. | 2'-f modified rna interference agents |
EP3604533A1 (en) | 2008-04-11 | 2020-02-05 | Arbutus Biopharma Corporation | Site-specific delivery of nucleic acids by combining targeting ligands with endosomolytic components |
WO2009143369A2 (en) | 2008-05-22 | 2009-11-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Method of preparing nucleosides and analogs thereof without using chromatography |
WO2009148605A2 (en) | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating hypercholesterolemia |
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EP2323667A4 (en) * | 2008-08-07 | 2012-07-25 | Isis Pharmaceuticals Inc | MODULATION OF TRANSTHYRETIN EXPRESSION BY TREATMENT OF CNS DISEASES |
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CN103937793B (zh) * | 2008-10-20 | 2017-08-11 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 抑制运甲状腺素蛋白表达的组合物和方法 |
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EP3808177A1 (en) | 2008-11-10 | 2021-04-21 | Arbutus Biopharma Corporation | Novel lipids and compositions for the delivery of therapeutics |
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CA3036963A1 (en) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Arbutus Biopharma Corporation | Lipid formulations comprising cationic lipid and a targeting lipid comprising n-acetyl galactosamine for delivery of nucleic acid |
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EP2419146A4 (en) | 2009-04-15 | 2013-11-27 | Isis Pharmaceuticals Inc | MODULATION OF INFLAMMATORY RESPONSES BY FACTOR XI |
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KR20120050429A (ko) | 2009-06-15 | 2012-05-18 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Pcsk9 유전자를 표적으로 하는 지질 제형된 dsrna |
BR112012000421A2 (pt) | 2009-07-06 | 2019-09-24 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | composições e métodos para intensificar a produção de um produto biológico. |
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WO2011017521A2 (en) | 2009-08-06 | 2011-02-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs |
US8901072B2 (en) * | 2009-08-12 | 2014-12-02 | The Medicines Company | Glycopeptide and lipoglycopeptide antibiotics with improved solubility |
WO2011038356A2 (en) | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Johns Hopkins University | Novel liver-targeting agents and their synthesis |
WO2011047312A1 (en) | 2009-10-16 | 2011-04-21 | Glaxo Group Limited | Hbv antisense inhibitors |
TWI391144B (zh) | 2009-10-26 | 2013-04-01 | Iner Aec Executive Yuan | 一種定量肝殘餘功能的檢驗方法與其新穎肝受體造影檢驗藥劑 |
TWI388338B (zh) | 2009-10-26 | 2013-03-11 | Iner Aec Executive Yuan | 對聚合醣鏈進行放射標誌以作為肝受體造影劑之方法 |
EP2496238A4 (en) * | 2009-11-03 | 2013-10-02 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | FORMULATED LIPID COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING TRANSTHYRETIN EXPRESSION (TTR) |
WO2011072290A2 (en) | 2009-12-11 | 2011-06-16 | The Regents Of The University Of Michigan | Targeted dendrimer-drug conjugates |
WO2011085271A2 (en) | 2010-01-08 | 2011-07-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of angiopoietin-like 3 expression |
WO2011100131A2 (en) | 2010-01-28 | 2011-08-18 | Alnylam Pharmacuticals, Inc. | Monomers and oligonucleotides comprising cycloaddition adduct(s) |
DK2539451T3 (da) * | 2010-02-24 | 2016-04-04 | Arrowhead Res Corp | Sammensætninger til målrettet tilførsel af siRNA |
WO2011115818A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 5'-substituted bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
JP2013528665A (ja) | 2010-03-26 | 2013-07-11 | メルサナ セラピューティックス, インコーポレイテッド | ポリヌクレオチドの送達のための修飾ポリマー、その製造方法、およびその使用方法 |
US20130109817A1 (en) | 2010-03-26 | 2013-05-02 | Mersana Therapeutics, Inc. | Modified Polymers for Delivery of Polynucleotides, Method of Manufacture, and Methods of Use Thereof |
US9102938B2 (en) | 2010-04-01 | 2015-08-11 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 2′ and 5′ modified monomers and oligonucleotides |
US10913767B2 (en) | 2010-04-22 | 2021-02-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides comprising acyclic and abasic nucleosides and analogs |
WO2011133871A2 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 5'-end derivatives |
US9127033B2 (en) | 2010-04-28 | 2015-09-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 5′ modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
US8993738B2 (en) | 2010-04-28 | 2015-03-31 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modified nucleosides, analogs thereof and oligomeric compounds prepared therefrom |
PT2563920T (pt) * | 2010-04-29 | 2017-05-26 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Modulação da expressão de transtirretina |
US20130236968A1 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-12 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Multifunctional copolymers for nucleic acid delivery |
EP2616543A1 (en) * | 2010-09-15 | 2013-07-24 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | MODIFIED iRNA AGENTS |
WO2012067970A2 (en) | 2010-11-11 | 2012-05-24 | Ted M Dawson | Transcriptional repression leading to parkinson's disease |
WO2012068187A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Poly(amide) polymers for the delivery of oligonucleotides |
JP2014504295A (ja) | 2010-12-17 | 2014-02-20 | アローヘッド リサーチ コーポレイション | siRNA用ガラクトースクラスター−薬物動態調節剤標的指向部分 |
US8501930B2 (en) | 2010-12-17 | 2013-08-06 | Arrowhead Madison Inc. | Peptide-based in vivo siRNA delivery system |
EP2658981B1 (en) | 2010-12-29 | 2016-09-28 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Small molecule conjugates for intracellular delivery of nucleic acids |
EP3067421B1 (en) | 2011-02-08 | 2018-10-10 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof |
CN107012144A (zh) | 2011-04-01 | 2017-08-04 | Ionis制药公司 | 信号转导及转录激活蛋白3(stat3)表达的调节 |
JP5951752B2 (ja) * | 2011-04-13 | 2016-07-13 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッドIonis Pharmaceuticals,Inc. | Ptp1b発現のアンチセンス調節 |
TW201303013A (zh) | 2011-04-21 | 2013-01-16 | Isis Pharmaceuticals Inc | B型肝炎病毒(hbv)表現之調節 |
SI3505528T1 (sl) | 2011-04-21 | 2021-04-30 | Glaxo Group Limited | Modulacija izražanja virusa hepatitisa B (HBV) |
KR20190062511A (ko) | 2011-04-27 | 2019-06-05 | 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 아포지방단백질 ciii (apociii) 발현의 조정 |
WO2012174154A1 (en) | 2011-06-13 | 2012-12-20 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of inflammatory responses by factor vii |
EP2721156B1 (en) | 2011-06-16 | 2016-12-21 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 4 expression |
KR102540778B1 (ko) | 2011-06-21 | 2023-06-07 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 아포리포단백질 c-iii(apoc3) 유전자의 발현 억제를 위한 조성물 및 방법 |
EP2723758B1 (en) * | 2011-06-21 | 2018-06-20 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Angiopoietin-like 3 (angptl3) irna compostions and methods of use thereof |
WO2012177639A2 (en) | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Bioprocessing and bioproduction using avian cell lines |
US20130017250A1 (en) * | 2011-07-15 | 2013-01-17 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods For High Density Lipoprotein Cholesterol Regulation |
US8932572B2 (en) | 2011-08-26 | 2015-01-13 | Arrowhead Madison Inc. | Poly(vinyl ester) polymers for in vivo nucleic acid delivery |
DK2751270T3 (en) | 2011-08-29 | 2018-10-29 | Ionis Pharmaceuticals Inc | OLIGOMER-CONJUGATE COMPLEXES AND THEIR USE |
CA2849273C (en) * | 2011-09-20 | 2020-07-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of gcgr expression |
AU2012328680A1 (en) | 2011-10-25 | 2014-05-01 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of GCCR expression |
DK3301177T3 (da) | 2011-11-18 | 2020-06-15 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Rnai-midler, sammensætninger og fremgangsmåder til anvendelse deraf til behandling af transthyretin (ttr)-forbundne sygdomme |
JP2015507924A (ja) | 2012-02-08 | 2015-03-16 | アイシス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | 第vii因子の発現を調節するための方法と組成物 |
US9340784B2 (en) | 2012-03-19 | 2016-05-17 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for modulating alpha-1-antitrypsin expression |
WO2013142571A2 (en) | 2012-03-20 | 2013-09-26 | Cornell University | Assays for the identification of compounds that modulate lipid homeostasis |
US9133461B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-09-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the ALAS1 gene |
WO2013159109A1 (en) | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of hepatitis b virus (hbv) expression |
EP3336189A1 (en) | 2012-04-20 | 2018-06-20 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof |
TWI595885B (zh) | 2012-05-02 | 2017-08-21 | 喜納製藥公司 | 包含四galnac之新穎結合物及傳送寡核苷酸之方法 |
WO2013165816A2 (en) | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS |
US20160002624A1 (en) | 2012-05-17 | 2016-01-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide compositions |
US9574193B2 (en) | 2012-05-17 | 2017-02-21 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for modulating apolipoprotein (a) expression |
RU2748495C2 (ru) | 2012-05-24 | 2021-05-26 | Ионис Фармасьютикалз, Инк. | Способы и композиции для модулирования экспрессии аполипопротеина (а) |
US20150322428A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-11-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for improved cellular uptake of antisense compounds |
US10086081B2 (en) | 2012-08-06 | 2018-10-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Carbohydrate conjugated RNA agents and process for their preparation |
US9695418B2 (en) | 2012-10-11 | 2017-07-04 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleosides and uses thereof |
EP2920304B1 (en) | 2012-11-15 | 2019-03-06 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotide conjugates |
WO2014118272A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Santaris Pharma A/S | Antimir-122 oligonucleotide carbohydrate conjugates |
EP2951305B1 (en) | 2013-01-30 | 2018-08-15 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Lna oligonucleotide carbohydrate conjugates |
EP2992098B1 (en) | 2013-05-01 | 2019-03-27 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulating hbv and ttr expression |
WO2014184973A1 (ja) | 2013-05-16 | 2014-11-20 | 大日本住友製薬株式会社 | 神経前駆細胞を用いた細胞治療における移植補助剤 |
EP3730619A1 (en) | 2013-06-21 | 2020-10-28 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulation of target nucleic acids |
SG10201908122XA (en) | 2013-06-27 | 2019-10-30 | Roche Innovation Ct Copenhagen As | Antisense oligomers and conjugates targeting pcsk9 |
MX2015017863A (es) | 2013-07-02 | 2016-11-30 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Moduladores de receptor de hormona de crecimiento. |
EP3019200B1 (en) | 2013-07-11 | 2022-03-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide-ligand conjugates and process for their preparation |
CN105744959B (zh) | 2013-09-13 | 2020-12-01 | Ionis制药公司 | 补体因子b的调节剂 |
US9943604B2 (en) | 2013-09-20 | 2018-04-17 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Targeted therapeutic nucleosides and their use |
MX2016005855A (es) | 2013-11-14 | 2016-07-13 | Roche Innovation Ct Copenhagen As | Compuestos de conjugados antisentido de apolipoproteina b (apob). |
US10150965B2 (en) | 2013-12-06 | 2018-12-11 | Dicerna Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the specific inhibition of transthyretin (TTR) by double-stranded RNA |
KR102369736B1 (ko) | 2014-05-01 | 2022-03-02 | 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 보체 인자 b 발현을 조절하기 위한 조성물 및 방법 |
JP6667453B2 (ja) | 2014-05-01 | 2020-03-18 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッドIonis Pharmaceuticals,Inc. | 成長ホルモン受容体発現を調節するための組成物及び方法 |
BR122020024443B1 (pt) | 2014-05-01 | 2022-02-22 | Ionis Pharmaceuticals, Inc | Composto e composição farmacêutica para modulação da expressão de angptl3 |
EP4223315A3 (en) | 2014-05-01 | 2023-08-23 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Method for synthesis of reactive conjugate clusters |
DK3137091T3 (da) | 2014-05-01 | 2021-01-25 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Konjugater af modificerede antisense-oligonukleotider og anvendelse deraf til modulation af pkk-ekspression |
WO2015179693A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated antisense compounds and their use |
WO2015188194A1 (en) | 2014-06-06 | 2015-12-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for enhanced intestinal absorption of conjugated oligomeric compounds |
BR122023026882A2 (pt) * | 2015-11-06 | 2024-01-23 | Ionis Pharmaceuticals, Inc | Uso de um composto oligomérico |
WO2017079745A1 (en) * | 2015-11-06 | 2017-05-11 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated antisense compounds for use in therapy |
-
2014
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