JP6995478B2 - Hbvおよびttr発現を調節するための組成物および方法 - Google Patents
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Description
本出願は、配列表とともに電子形式で出願されている。この配列表は、2014年5月1日に作成された16KbのサイズのBIOL0248WOSEQ_ST25.txtという名前のファイルとして提供される。この配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Cは、共役リンカーであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1~5の整数である。
A. 定義
RaおよびRdは各々、独立して、O、S、CH2、NH、またはNJ1であり、J1は、C1~C6アルキルまたは置換C1~C6アルキルであり、
Rbは、OまたはSであり、
Rcは、OH、SH、C1~C6アルキル、置換C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、置換C1~C6アルコキシ、アミノ、または置換アミノであり、
J1は、Rbは、OまたはSである。
本明細書で使用されるとき、「化学モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまたはその領域における化学修飾のパターンを意味する。モチーフは、オリゴヌクレオチドのある特定のヌクレオシドおよび/またはある特定の結合基での修飾によって定義され得る。
B. ある特定の化合物
ある特定の実施形態において、本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを提供する。そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドは、連結したヌクレオシドを含み、各ヌクレオシドは、糖部分および核酸塩基を含む。そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドの構造は、化学的特徴(例えば、修飾および修飾パターン)ならびに核酸塩基配列(例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドの配列、同一性、および標的核酸の配列)の点から考慮され得る。
ある特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、1つ以上の修飾を含む。ある特定のそのような実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、1個以上の修飾ヌクレオシドおよび/または修飾ヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分および/または修飾核酸塩基を含む。
ある特定の実施形態において、本開示の化合物は、修飾糖部分を含む1個以上の修飾ヌクレオシドを含む。1個以上の糖修飾ヌクレオシドを含むそのような化合物は、天然に存在する糖部分を含むヌクレオシドのみを含むオリゴヌクレオチドと比較して、ヌクレアーゼ安定性の強化または標的核酸との結合親和性の増大等の望ましい特性を有し得る。ある特定の実施形態において、修飾糖部分は、置換糖部分である。ある特定の実施形態において、修飾糖部分は、糖代理物である。そのような糖代理物は、置換糖部分の置換に対応する1つ以上の置換を含み得る。
式中、
xは、0、1、または2であり、
nは、1、2、3、または4であり、
各RaおよびRbは、独立して、H、保護基、ヒドロキシル、C1~C12アルキル、置換C1~C12アルキル、C2~C12アルケニル、置換C2~C12アルケニル、C2~C12アルキニル、置換C2~C12アルキニル、C5~C20アリール、置換C5~C20アリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C5~C7脂環式ラジカル、置換C5~C7脂環式ラジカル、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)-H)、置換アシル、CN、スルホニル(S(=O)2-J1)、またはスルホキシル(S(=O)-J1)であり、
各J1およびJ2は、独立して、H、C1~C12アルキル、置換C1~C12アルキル、C2~C12アルケニル、置換C2~C12アルケニル、C2~C12アルキニル、置換C2~C12アルキニル、C5~C20アリール、置換C5~C20アリール、アシル(C(=O)-H)、置換アシル、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、C1~C12アミノアルキル、置換C1~C12アミノアルキル、または保護基である。
Bxは、核酸塩基部分であり、
T3およびT4は各々、独立して、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、またはT3およびT4のうちの一方は、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4のうちの他方は、H、ヒドロキシル保護基、結合共役基、または5’もしくは3’-末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6、およびq7は各々、独立して、H、C1~C6アルキル、置換C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、置換C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、または置換C2~C6アルキニルであり、
R1およびR2の各々は、水素、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2、およびCNの中から独立して選択され、式中、Xは、O、S、またはNJ1であり、各J1、J2、およびJ3は、独立して、HまたはC1~C6アルキルである。
ある特定の実施形態において、本開示のヌクレオシドは、1個以上の非修飾核酸塩基を含む。ある特定の実施形態において、本開示のヌクレオシドは、1個以上の修飾核酸塩基を含む。
ある特定の実施形態において、本開示は、連結したヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドを提供する。そのような実施形態において、ヌクレオシドは、任意のヌクレオシド間結合を用いて一緒に連結され得る。ヌクレオシド間結合基の2つの主なクラスは、リン原子の存在または不在によって定義される。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(PO)、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホラミデート、およびホスホロチオエート(PS)を含むが、これらに限定されない。代表的な非リン含有ヌクレオシド間結合基は、メチレンメチルイミノ(-CH2-N(CH3)-O-CH2-)、チオジエステル(-O-C(O)-S-)、チオノカルバメート(-O-C(O)(NH)-S-)、シロキサン(-O-Si(H)2-O-)、およびN,N’-ジメチルヒドラジン(-CH2-N(CH3)-N(CH3)-)を含むが、これらに限定されない。修飾結合は、天然ホスホジエステル結合と比較して、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性を変化させる、典型的には、増加させるために用いられ得る。ある特定の実施形態において、キラル原子を有するヌクレオシド間結合は、ラセミ混合物として、または別個の鏡像異性体として調製され得る。代表的なキラル結合は、アルキルホスホネートおよびホスホロチオエートを含むが、これらに限定されない。リン含有および非リン含有ヌクレオシド間結合の調製方法は、当業者に周知である。
ある特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、1個以上の修飾ヌクレオシド(例えば、修飾糖および/または修飾核酸塩基を含むヌクレオシド)ならびに/または1個以上の修飾ヌクレオシド間結合を含む。オリゴヌクレオチドにおけるそのような修飾のパターンは、本明細書においてモチーフと称される。ある特定の実施形態において、糖、核酸塩基、および結合モチーフは、互いに独立している。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたは糖修飾モチーフでオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された1種類以上の修飾糖部分および/または天然に存在する糖部分を含む。そのようなモチーフは、本明細書で論じられる糖修飾および/または他の既知の糖修飾のうちのいずれかを含み得る。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’-ウィングは、1~8個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’-ウィングは、1~7個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’-ウィングは、1~6個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’-ウィングは、1~5個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’-ウィングは、2~5個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’-ウィングは、3~5個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’-ウィングは、4または5個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’-ウィングは、1~4個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’-ウィングは、1~3個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’-ウィングは、1または2個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’-ウィングは、2~4個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’-ウィングは、2または3個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’-ウィングは、3または4個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’-ウィングは、1個のヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’-ウィングは、2個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’-ウィングは、3個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’-ウィングは、4個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’-ウィングは、5個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’-ウィングは、6個の連結したヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’-ウィングは、1~8個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’-ウィングは、1~7個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’-ウィングは、1~6個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’-ウィングは、1~5個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’-ウィングは、2~5個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’-ウィングは、3~5個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’-ウィングは、4または5個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’-ウィングは、1~4個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’-ウィングは、1~3個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’-ウィングは、1または2個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’-ウィングは、2~4個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’-ウィングは、2または3個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’-ウィングは、3または4個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’-ウィングは、1個のヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’-ウィングは、2個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’-ウィングは、3個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’-ウィングは、4個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’-ウィングは、5個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’-ウィングは、6個の連結したヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、6~20個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、6~15個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、6~12個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、6~10個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、6~9個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、6~8個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、6または7個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、7~10個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、7~9個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、7または8個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、8~10個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、8または9個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、6個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、7個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、8個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、9個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、10個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、11個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、12個の連結したヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたは修飾ヌクレオシド間結合モチーフでオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された修飾ヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、交互のヌクレオシド間結合モチーフを有する領域を含む。ある特定の実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチドは、均一に修飾されたヌクレオシド間結合の領域を含む。ある特定のそのような実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって均一に連結された領域を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって均一に連結される。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルおよびホスホロチオエートから選択される。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルおよびホスホロチオエートから選択され、少なくとも1個のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートである。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたは核酸塩基修飾モチーフでオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された核酸塩基に対する化学修飾を含む。ある特定のそのような実施形態において、核酸塩基修飾は、ギャップモチーフで配置される。ある特定の実施形態において、核酸塩基修飾は、交互のモチーフで配置される。ある特定の実施形態において、各核酸塩基が修飾される。ある特定の実施形態において、核酸塩基のうちのいずれも化学修飾されない。
ある特定の実施形態において、本開示は、様々な範囲の長さのうちのいずれかのオリゴヌクレオチドを提供する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、X~Y個の連結したヌクレオシドからなり、ここで、Xは、その範囲の最小数のヌクレオシドを表し、Yは、その範囲の最大数のヌクレオシドを表す。ある特定のそのような実施形態において、XおよびYは各々、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、および50から独立して選択されるが、但し、XがY以下であることを条件とする。例えば、ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、8~9、8~10、8~11、8~12、8~13、8~14、8~15、8~16、8~17、8~18、8~19、8~20、8~21、8~22、8~23、8~24、8~25、8~26、8~27、8~28、8~29、8~30、9~10、9~11、9~12、9~13、9~14、9~15、9~16、9~17、9~18、9~19、9~20、9~21、9~22、9~23、9~24、9~25、9~26、9~27、9~28、9~29、9~30、10~11、10~12、10~13、10~14、10~15、10~16、10~17、10~18、10~19、10~20、10~21、10~22、10~23、10~24、10~25、10~26、10~27、10~28、10~29、10~30、11~12、11~13、11~14、11~15、11~16、11~17、11~18、11~19、11~20、11~21、11~22、11~23、11~24、11~25、11~26、11~27、11~28、11~29、11~30、12~13、12~14、12~15、12~16、12~17、12~18、12~19、12~20、12~21、12~22、12~23、12~24、12~25、12~26、12~27、12~28、12~29、12~30、13~14、13~15、13~16、13~17、13~18、13~19、13~20、13~21、13~22、13~23、13~24、13~25、13~26、13~27、13~28、13~29、13~30、14~15、14~16、14~17、14~18、14~19、14~20、14~21、14~22、14~23、14~24、14~25、14~26、14~27、14~28、14~29、14~30、15~16、15~17、15~18、15~19、15~20、15~21、15~22、15~23、15~24、15~25、15~26、15~27、15~28、15~29、15~30、16~17、16~18、16~19、16~20、16~21、16~22、16~23、16~24、16~25、16~26、16~27、16~28、16~29、16~30、17~18、17~19、17~20、17~21、17~22、17~23、17~24、17~25、17~26、17~27、17~28、17~29、17~30、18~19、18~20、18~21、18~22、18~23、18~24、18~25、18~26、18~27、18~28、18~29、18~30、19~20、19~21、19~22、19~23、19~24、19~25、19~26、19~29、19~28、19~29、19~30、20~21、20~22、20~23、20~24、20~25、20~26、20~27、20~28、20~29、20~30、21~22、21~23、21~24、21~25、21~26、21~27、21~28、21~29、21~30、22~23、22~24、22~25、22~26、22~27、22~28、22~29、22~30、23~24、23~25、23~26、23~27、23~28、23~29、23~30、24~25、24~26、24~27、24~28、24~29、24~30、25~26、25~27、25~28、25~29、25~30、26~27、26~28、26~29、26~30、27~28、27~29、27~30、28~29、28~30、または29~30個の連結したヌクレオシドからなり得る。ある範囲またはある特定の数にかかわらず、化合物のオリゴヌクレオチドのヌクレオシドの数が限定される実施形態において、この化合物は、それでもやはり、さらなる他の置換基をさらに含み得る。例えば、8~30個のヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、31個のヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチドを除外するが、別途示されない限り、そのようなオリゴヌクレオチドは、例えば、1個以上の共役基、末端基、または他の置換基をさらに含み得る。
ある特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドの化学構造的特徴は、それらの糖モチーフ、ヌクレオシド間結合モチーフ、核酸塩基修飾モチーフ、および全長によって特徴付けられる。ある特定の実施形態において、そのようなパラメータは各々、互いに独立している。したがって、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾されても修飾されなくてもよく、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従っても従わなくてもよい。したがって、糖ギャップマーのウィング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同一であるか、または異なり得、ギャップ領域のヌクレオシド間結合と同一であるか、または異なり得る。同様に、そのような糖ギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンから独立して1個以上の修飾核酸塩基を含み得る。当業者であれば、そのようなモチーフが組み合わされて様々なオリゴヌクレオチドを作成し得ることを認識する。
ある特定の実施形態において、本発明は、標的核酸に相補的な配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドを提供する。そのようなアンチセンス化合物は、標的核酸にハイブリダイズすることができ、少なくとも1つのアンチセンス活性をもたらす。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、1個以上の標的核酸に特異的にハイブリダイズする。ある特定の実施形態において、特異的にハイブリダイズするアンチセンス化合物は、標的核酸に対して、ハイブリダイゼーションを可能にし、かつアンチセンス活性をもたらすのに十分な相補性と、任意の非標的に対して、特異的ハイブリダイゼーションが所望される条件下(例えば、生体内または治療的使用のために生理学的条件下、かつ生体外アッセイの場合、アッセイが実行される条件下)で非標的核酸配列への非特異的ハイブリダイゼーションを回避するか、または減少させるのに不十分な相補性とを有する領域を含む核酸塩基配列と、を有する。ある特定の実施形態において、標的および非標的が両方ともに標的配列を含むが、オリゴヌクレオチドは、標的と非標的との間で選択的である。そのような実施形態において、選択性は、一方の核酸分子と比較した他方の核酸分子の標的領域の相対近接性に起因し得る。
ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、切断可能な結合である。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、切断可能な結合を含む。ある特定の実施形態において、共役基は、切断可能な部分を含む。ある特定のそのような実施形態において、切断可能な部分は、アンチセンスオリゴヌクレオチドに結合する。ある特定のそのような実施形態において、切断可能な部分は、細胞標的部分に直接結合する。ある特定のそのような実施形態において、切断可能な部分は、共役リンカーに結合する。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスフェートまたはホスホジエステルを含む。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、切断可能なヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体である。ある特定の実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体は、プリン、置換プリン、ピリミジン、または置換ピリミジンから選択される任意に保護された複素環式塩基を含む。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ウラシル、チミン、シトシン、4-N-ベンゾイルシトシン、5-メチルシトシン、4-N-ベンゾイル-5-メチルシトシン、アデニン、6-N-ベンゾイルアデニン、グアニン、および2-N-イソブチリルグアニンから選択される任意に保護された複素環式塩基を含むヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチドの3’位に結合され、かつホスホジエステルまたはホスホロチオエート結合によってリンカーに結合される2’-デオキシヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチドの3’位に結合され、かつホスホジエステルまたはホスホロチオエート結合によってリンカーに結合される2’-デオキシアデノシンである。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチドの3’位に結合され、かつホスホジエステル結合によってリンカーに結合される2’-デオキシアデノシンである。
ある特定の実施形態において、共役基は、リンカーを含む。ある特定のそのような実施形態において、リンカーは、切断可能な部分に共有結合される。ある特定のそのような実施形態において、リンカーは、アンチセンスオリゴヌクレオチドに共有結合される。ある特定の実施形態において、リンカーは、細胞標的部分に共有結合される。ある特定の実施形態において、リンカーは、固体支持体への共有結合をさらに含む。ある特定の実施形態において、リンカーは、タンパク質結合部分への共有結合をさらに含む。ある特定の実施形態において、リンカーは、固体支持体への共有結合をさらに含み、タンパク質結合部分への共有結合もさらに含む。ある特定の実施形態において、リンカーは、テザーリガンドの結合のために複数の位置を含む。ある特定の実施形態において、リンカーは、テザーリガンドの結合のために複数の位置を含み、分岐基に結合されない。ある特定の実施形態において、リンカーは、1個以上の切断可能な結合をさらに含む。ある特定の実施形態において、共役基は、リンカーを含まない。
ある特定の実施形態において、共役基は、細胞標的部分を含む。ある特定のそのような細胞標的部分は、アンチセンス化合物の細胞取り込みを増加させる。ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、分岐基、1個以上のテザー、および1個以上のリガンドを含む。ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、分岐基、1個以上のテザー、1個以上のリガンド、および1個以上の切断可能な結合を含む。
ある特定の実施形態において、共役基は、分岐基および少なくとも2個のテザーリガンドを含む標的部分を含む。ある特定の実施形態において、分岐基は、共役リンカーを結合する。ある特定の実施形態において、分岐基は、切断可能な部分を結合する。ある特定の実施形態において、分岐基は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを結合する。ある特定の実施形態において、分岐基は、リンカーおよびテザーリガンドの各々に共有結合される。ある特定の実施形態において、分岐基は、アルキル、アミド、ジスルフィド、ポリエチレングリコール、エーテル、チオエーテルおよびヒドロキシルアミノ基から選択される基を含む分岐状脂肪族基を含む。ある特定の実施形態において、分岐基は、アルキル、アミド、およびエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態において、分岐基は、アルキルおよびエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態において、分岐基は、単環式または多環式環系を含む。ある特定の実施形態において、分岐基は、1個以上の切断可能な結合を含む。ある特定の実施形態において、共役基は、分岐基を含まない。
ある特定の実施形態において、共役基は、分岐基に共有結合される1個以上のテザーを含む。ある特定の実施形態において、共役基は、結合基に共有結合される1個以上のテザーを含む。ある特定の実施形態において、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキル、エーテル、チオエーテル、ジスルフィド、アミド、およびポリエチレングリコール基から選択される1個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキル、置換アルキル、エーテル、チオエーテル、ジスルフィド、アミド、ホスホジエステルおよびポリエチレングリコール基から選択される1個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキル、エーテル、およびアミド基から選択される1個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキル、置換アルキル、ホスホジエステル、エーテル、およびアミド基から選択される1個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキルおよびホスホジエステルから選択される1個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、少なくとも1個のリン結合基または中性結合基を含む。
Z1は、C(=O)O-R2であり、
Z2は、H、C1~C6アルキル、または置換C1~C6アルキであり、
R2は、H、C1~C6アルキル、または置換C1~C6アルキであり、
各m1は、独立して、0~20であり、少なくとも1つのm1は、各テザーに対して0を超える。
各m1は、独立して、0~20であり、少なくとも1つのm1は、各テザーに対して0を超える。
ある特定の実施形態において、本開示は、各リガンドがテザーに共有結合されるリガンドを提供する。ある特定の実施形態において、各リガンドは、標的細胞において少なくとも1種類の受容体に対する親和性を有するように選択される。ある特定の実施形態において、哺乳類肝臓細胞の表面において少なくとも1種類の受容体に対する親和性を有するリガンドが選択される。ある特定の実施形態において、肝アシアロ糖タンパク質受容体(ASGP-R)に対する親和性を有するリガンドが選択される。ある特定の実施形態において、各リガンドは、炭水化物である。ある特定の実施形態において、各リガンドは、ガラクトース、N-アセチルガラクトースアミン、マンノース、グルコース、グルコサミン、およびフコースから独立して選択される。ある特定の実施形態において、各リガンドは、N-アセチルガラクトースアミン(GalNAc)である。ある特定の実施形態において、標的部分は、2~6個のリガンドを含む。ある特定の実施形態において、標的部分は、3個のリガンドを含む。ある特定の実施形態において、標的部分は、3個のN-アセチルガラクトースアミンリガンドを含む。
Zは、Hまたは結合固体支持体であり、
Qは、アンチセンス化合物であり、
Xは、OまたはSであり、
Bxは、複素環式塩基部分である。
ある特定の実施形態において、共役体は、ヌクレオシドの2’、3’、または5’位でアンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドに結合される。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の構造を有し、
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Cは、共役リンカーであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1~5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Cは、共役リンカーであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1~5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Cは、共役リンカーであり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1~5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Cは、共役リンカーであり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1~5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1~5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1~5の整数である。
C. ある特定の用途および特徴
ある特定の実施形態において、本発明のオリゴマー化合物は、アンチセンス化合物である。そのような実施形態において、オリゴマー化合物は、標的核酸に相補的である。ある特定の実施形態において、標的核酸は、RNAである。ある特定の実施形態において、標的核酸は、非コードRNAである。ある特定の実施形態において、標的核酸は、タンパク質をコードする。ある特定の実施形態において、標的核酸は、mRNA、プレmRNA、マイクロRNA、小非コードRNAを含む非コードRNA、およびプロモーター指向性RNAから選択される。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、2個以上の標的核酸に少なくとも部分的に相補的である。例えば、本発明のオリゴマー化合物は、マイクロRNA模倣物であり、これは、典型的には、複数の標的に結合する。
D. 標的核酸、領域、およびセグメント
B型肝炎は、血液および血液製剤、ならびに汚染された注射針等の汚染物質によって非経口的に、感染した母親または保菌者である母親からその子孫まで性的および縦関係的に伝染したウイルス性疾患である。世界保健機関は、世界中で20億を超える人々が感染しており、1年に約400万人が急性症例であり、1年に100万人が死亡し、3.5~4億人が慢性保菌者であると推定している(World Health Organization:Geographic Prevalence of Hepatitis B Prevalence,2004.http://www.who.int/vaccines-surveillance/graphics/htmls/hepbprev.htm)。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、配列番号1として本明細書に組み込まれるGENBANK(登録商標)受入番号U95551.1の配列を有するHBV核酸を標的にする。ある特定のそのような実施形態において、配列番号1を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号1に少なくとも90%、少なくとも95%、または100%相補的である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’-メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’-O-メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’-デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’-メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’-O-メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’-デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’-メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’-O-メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’-デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’-メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’-O-メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’-デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’-メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’-O-メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’-デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’-メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’-O-メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’-デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’-メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’-O-メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
kは、cEt修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’-デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’-メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’-O-メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
kは、cEt修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’-デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’-メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’-O-メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
kは、cEt修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’-デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
同一の環上にて各環のR3およびR4の各対について、独立して各環について、R3が、Hおよび-OCH2CH2OCH3から選択され、ならびにR4が、Hであるか、またはR3およびR4が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、R3が、-O-であり、R4が、-CH2-、-CH(CH3)-、または-CH2CH2-であり、結果として生じる橋が、-O-CH2-、-O-CH(CH3)-、および-O-CH2CH2-から選択されるように、R3およびR4が直接連結され、
R5が、Hおよび-CH3から選択され、
Zが、S-およびO-から選択される。
ある特定の実施形態において、本発明は、HBV核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象におけるHBVの発現を調節するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、HBVの発現が低下する。
TTR(別名、プレアルブミン、高サイロキシン血症、プレアルブミン異常、チロキシン;老人性全身性アミロイドーシス、アミロイド多発ニューロパチー、アミロイドーシスI、PALB;トランスサイレチン障害、HST2651;TBPA;プレアルブミン障害甲状腺機能正常性過剰サイロキシン血症)は、チロキシンおよびレチノールの輸送に関与する血清/血漿および脳脊髄液タンパク質である(Sakaki et al,Mol Biol Med.1989,6:161-8)。構造的に、TTRは、ホモ四量体であり、タンパク質の点変異およびミスフォールディングは、アミロイド原線維の沈着につながり、老人性全身性アミロイドーシス(SSA)、家族性アミロイド多発ニューロパチー(FAP)、および家族性アミロイド心臓病(FAC)等の障害と関連している。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、配列番号2として本明細書に組み込まれるGENBANK(登録商標)受入番号NM_000371.3の配列を有するTTR核酸を標的にする。ある特定のそのような実施形態において、配列番号2を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号2に少なくとも90%、少なくとも95%、または100%相補的である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’-メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’-O-メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’-デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’-メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’-O-メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’-デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’-メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’-O-メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’-デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’-メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’-O-メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’-デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’-メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’-O-メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’-デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’-メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’-O-メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’-デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’-メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’-O-メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’-デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’-メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’-O-メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’-デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
同一の環上にてR3およびR4の各対について、独立して各環について、R3が、Hおよび-OCH2CH2OCH3から選択され、ならびにR4が、Hであるか、またはR3およびR4が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、R3が、-O-であり、R4が、-CH2-、-CH(CH3)-、または-CH2CH2-であり、結果として生じる橋が、-O-CH2-、-O-CH(CH3)-、および-O-CH2CH2-から選択されるように、R3およびR4が直接連結され、
R5が、Hおよび-CH3から選択され、
Zが、S-およびO-から選択される。
ある特定の実施形態において、本発明は、TTR核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象におけるTTRの発現を調節するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、TTRの発現が低下する。
E. ある特定の医薬組成物
本明細書に記載されるある特定の化合物、組成物、および方法がある特定の実施形態に従って具体的に記載されているが、以下の実施例は、本明細書に記載される化合物を例証する役目のみを果たし、それを限定するようには意図されていない。本出願に列挙される参考文献、GenBank受入番号等の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
したがって、配列表中のものを含むが、これらに限定されない本明細書に提供される核酸配列は、修飾核酸塩基を有するそのような核酸を含むが、これらに限定されない天然または修飾RNAおよび/またはDNAの任意の組み合わせを含有する核酸を包含するよう意図される。さらなる例であって制限するものではなく、核酸塩基配列「ATCGATCG」を有するオリゴヌクレオチドは、修飾または非修飾にかかわらず、RNA塩基、例えば、配列「AUCGAUCG」を有するオリゴヌクレオチド、ならびに「AUCGATCG」等のいくつかのDNA塩基およびいくつかのRNA塩基を有するオリゴヌクレオチド、ならびに「ATmeCGAUCG」等の他の修飾塩基を有するオリゴヌクレオチドを含むそのような化合物を含むが、これらに限定されないそのような核酸塩基配列を有する任意のオリゴヌクレオチドを包含し、式中、meCは、5位にメチル基を含むシトシン塩基を示す。
別途明記されない限り、オリゴマー化合物の合成に用いるすべての試薬および溶液を商業的供給源から購入する。標準のホスホラミダイト構築ブロックおよび固体支持体を、例えば、T、A、G、およびmC残基を含む、ヌクレオシド残基の組み込みのために用いる。無水アセトニトリル中のホスホラミダイトの0.1M溶液をβ-D-2’-デオキシリボヌクレオシドおよび2’-MOEに用いた。
それぞれヒトApoC IIIを標的とし、かつ上に記載されるISIS 304801およびISIS 647535を別々に試験し、用量依存的試験において、ヒトApoC IIIトランスジェニックマウスにおけるヒトApoC IIIを阻害するそれらの能力について評価した。
ヒトApoCIIIトランスジェニックマウスを12時間の明暗周期で維持し、Teklad実験食餌を不断給餌した。実験開始前に動物を研究施設で少なくとも7日間順化させた。ASOをPBS中に調製し、0.2ミクロンのフィルターを通して濾過して滅菌した。注入のためにASOを0.9%PBS中に溶解した。
標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR) を用いてマウスの肝臓におけるApoC III mRNAレベルを決定した。PBS処理対照に規準化する前に(Ribogreenを用いて)ApoC III mRNAレベルを全RNAに対して相対的に決定した。以下の結果は、PBS処理対照に規準化された各処理群のApoC III mRNAレベルの平均パーセントとして提示され、「%PBS」で表示される。各ASOの半数効果濃度(ED50)も以下の表5に示される。
2013年3月29日の出版前にオンラインで公開されたGraham et al(Circulation Research)によって報告された手順を用いて、血漿ApoC IIIタンパク質分析を決定した。
ASOのPKも評価した。肝臓および腎臓試料を切り刻み、標準のプロトコルを用いて抽出した。試料をIP-HPLC-MSを利用するMSD1で分析した。全長ISIS 304801および647535の組織レベル(μg/g)を測定し、結果が表10に提供される。例証されるように、総全長アンチセンス化合物の肝臓濃度は、これら2個のアンチセンス化合物と同様であった。したがって、GalNAc3-1共役アンチセンス化合物が肝臓でより活性であるが(上のRNAおよびタンパク質データによって実証されるように)、肝臓内で著しく高い濃度では存在しない。実際には、計算されたEC50(表10に提供される)は、共役化合物の強度の観察された増加が蓄積の増加に完全に起因するわけではないことを裏付ける。この結果は、共役体が、肝臓蓄積単独以外の機構によって、恐らくアンチセンス化合物の細胞への生産的な取り込みを改善することによって、強度を改善したことを示唆する。
それぞれヒトApoC IIIを標的とし、かつ表4に記載されるISIS 304801、647535、および647536を、単回投与試験において、ヒトApoC IIIトランスジェニックマウスにおけるヒトApoC IIIを阻害するそれらの能力についてさらに評価した。
ヒトApoCIIIトランスジェニックマウスを12時間の明暗周期に維持し、Teklad実験食餌を不断給餌した。実験開始前に動物を研究施設で少なくとも7日間順化させた。ASOをPBS中に調製し、0.2ミクロンのフィルターを通して濾過して滅菌した。注入のためにASOを0.9%PBS中に溶解した。
それぞれSRB-1を標的とし、かつ表4に記載されるISIS 440762および651900を、用量依存的試験において、Balb/cマウスにおけるSRB-1を阻害するそれらの能力について評価した。
6週齢の雄Balb/cマウス(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)に、ISIS 440762、651900、またはPBS処理対照を、以下に示される投与量で1回、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の48時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)肝臓におけるSRB-1 mRNAレベルを決定した。PBS処理対照に規準化する前に(Ribogreenを用いて)SRB-1 mRNAレベルを全RNAに対して相対的に決定した。以下の結果は、PBS処理対照に規準化された各処理群のSRB-1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示され、「%PBS」で表示される。
BD Vautainer CPTチューブ法を用いてhPBMCアッセイを実行した。US HealthWorks clinic(Faraday & El Camino Real、Carlsbad)においてインフォームドコンセントを得た志願ドナー由来の全血試料を得て、4~15個のBD Vacutainer CPT8mLチューブ(VWRカタログ番号BD362753)内に収集した。PBMCアッセイデータシートを用いて、各ドナーのCPTチューブ内の開始合計全血量の近似値を記録した。
表17に列記されるアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)を、実施例23に記載されるプロトコルを用いたhPBMCアッセイにおいて炎症誘発作用について評価した。ISIS 353512は、このアッセイにおいてIL-6放出に対する高応答物として知られる内部標準物である。hPBMCを新鮮な志願ドナーから単離し、0、0.0128、0.064、0.32、1.6、8、40、および200μm濃度のASOで処理した。
上述のISIS 304801および647535を生体外で試験した。トランスジェニックマウス由来の25,000細胞/ウェルの密度の初代肝細胞を、0.03,0.08、0.24、0.74、2.22、6.67、および20μm濃度の修飾オリゴヌクレオチドで処理した。約16時間の処理期間後、RNAを細胞から単離し、mRNAレベルを定量的リアルタイムPCRで測定し、hApoC III mRNAレベルをRIBOGREENで測定された全RNA含有量に従って調整した。
ヒトApoC IIIトランスジェニックマウスに、ISIS 304801もしくはISIS 616468(両方ともに上述のもの)またはPBS処理対照を、25mg/kgで週1回2週間、腹腔内注入した。処理群は、3匹の動物から成り、対照群は、4匹の動物から成った。治療前および最終服用後に血液を各マウスから採取し、血漿試料を分析した。最終投与の72時間後にマウスを屠殺した。
別途明記されない限り、オリゴマー化合物の合成に用いるすべての試薬および溶液を商業的供給源から購入する。標準のホスホラミダイト構築ブロックおよび固体支持体を、例えば、T、A、G、およびmC残基を含む、ヌクレオシド残基の組み込みのために用いる。ホスホラミダイト化合物56および60を用いて、5’末端のホスホジエステル結合GalNAc3-2共役体を合成した。無水アセトニトリル中のホスホラミダイトの0.1M溶液をβ-D-2’-デオキシリボヌクレオシドおよび2’-MOEに用いた。
ISIS 661166の合成を、実施例39および41に例証される手順と同様の手順を用いて実行した。
5’末端にホスホジエステル結合GalNAc3-2共役体を含むISIS 661134(実施例41を参照のこと)を、用量依存的試験においてマウスにおけるSRB-1のアンチセンス阻害について試験した。非共役ISIS 440762および651900(3’末端にGalNAc3-1共役体、実施例9を参照のこと)を比較のために試験に含め、先の表4に記載する。
6週齢の雄Balb/cマウス(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)に、ISIS 440762、651900、661134、またはPBS処理対照を、以下に示される投与量で1回、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、肝臓におけるSRB-1 mRNAレベルを決定した。PBS処理対照に規準化する前に(Ribogreenを用いて)SRB-1 mRNAレベルを全RNAに対して相対的に決定した。以下の結果は、PBS処理対照に規準化された各処理群のSRB-1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示され、「%PBS」で表示される。前記方法と同様の方法を用いてED50を測定し、以下に提示する。
高用量群(7mg/kg)のASOのPKを試験し、実施例20に例証される様式と同一の様式で評価した。肝臓試料を切り刻み、標準のプロトコルを用いて抽出した。661134(5’GalNAc3-2)およびISIS 651900(3’GalNAc3-1)の全長代謝物を特定し、これらの質量を高分解能質量分析によって確認した。結果は、5’末端にホスホジエステル結合GalNAc3-2共役体を含むASO(ISIS 661134)に対して検出された主な代謝物が、ISIS 440762であったことを示した(データ示されず)。検出可能なレベルでさらなる代謝物は観察されなかった。その対応物とは異なり、先の表10aに報告された代謝物と同様のさらなる代謝物が、3’末端にGalNAc3-1共役体を有するASO(ISIS 651900)で観察された。これらの結果は、ホスホジエステル結合GalNAc3-1またはGalNAc3-2共役体を有することで、それらの強度を損なうことなくASOのPKプロファイルを改善し得ることを示唆する。
それぞれSRB-1を標的とする3’末端にGalNAc3-1共役体を含むISIS 655861および655862を、単回投与試験においてマウスにおけるSRB-1を阻害するそれらの能力について試験した。親非共役化合物ISIS 353382を比較のために試験に含めた。
6週齢の雄Balb/cマウス(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)に、ISIS 353382、655861、655862、またはPBS処理対照を、以下に示される投与量で1回、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。治療前および最終服用後に血液を各マウスから採取し、血漿試料を分析した。最終投与の72時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、肝臓におけるSRB-1 mRNAレベルを決定した。PBS処理対照に規準化する前に(Ribogreenを用いて)SRB-1 mRNAレベルを全RNAに対して相対的に決定した。以下の結果は、PBS処理対照に規準化された各処理群のSRB-1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示され、「%PBS」で表示される。前記方法と同様の方法を用いてED50を測定し、以下に報告する。
標準の固相オリゴヌクレオチド手順を用いて5’-ヘキシルアミノ修飾オリゴヌクレオチドを合成し、精製した。5’-ヘキシルアミノ修飾オリゴヌクレオチドを0.1M四ホウ酸ナトリウム(pH8.5、200μL)中に溶解し、DMSO(50μL)中に溶解した3当量の選択されたPFPエステル化GalNAc3クラスターを添加した。ASO溶液への添加時にPFPエステルが沈殿した場合、すべてのPFPエステルが溶液中に存在するまでDMSOを添加した。室温で約16時間混合した後、反応が完了した。結果として生じた溶液を水で希釈して12mLにし、その後、3000Daの質量カットオフでスピンフィルターに3000rpmで沈降させた。このプロセスを2回繰り返して、小分子不純物を除去した。その後、この溶液を凍結乾燥乾固させ、濃縮アンモニア水中に再溶解し、室温で2.5時間混合し、その後、真空内で濃縮して、アンモニアの大部分を除去した。共役オリゴヌクレオチドを精製し、RP-HPLCによって脱塩し、凍結乾燥させて、GalNAc3共役オリゴヌクレオチドを得た。
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるSRB-1のアンチセンス阻害について試験した。非共役ISIS 353382を標準物として含めた。様々なGalNAc3共役基の各々を、ホスホジエステル結合2’-デオキシアデノシンヌクレオシドの切断可能な部分によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの3’末端または5’末端のいずれかに結合させた。
6週齢の雄Balb/cマウス(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)に、ISIS 353382、655861、664078、661161、665001、または生理食塩水を、以下に示される投与量で1回、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、肝臓におけるSRB-1 mRNAレベルを決定した。以下の結果は、生理食塩水(対照)に規準化された各処理群のSRB-1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示される。
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるSRB-1のアンチセンス阻害について試験した。非共役ISIS 353382を標準物として含めた。3’末端にGalNAc3共役基を結合させたISIS 655861を除いて、様々なGalNAc3共役基の各々を、ホスホジエステル結合2’-デオキシアデノシンヌクレオシドの切断可能な部分によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの5’末端に結合させた。
6週齢の雄Balb/cマウス(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)に、ISIS 353382、655861、664507、661161、666224、666961、666981、666881、または生理食塩水を、以下に示される投与量で1回皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、肝臓におけるSRB-1 mRNAレベルを決定した。以下の結果は、生理食塩水(対照)に規準化された各処理群のSRB-1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示される。
マウスに以下に示される用量を1回注入し、ApoC-IIIおよび血漿トリグリセリド(血漿TG)レベルを42日間にわたって監視した。各群におけるヒトAPOC-IIIを発現する3匹のトランスジェニックマウスを用いて、この試験を実行した。
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるSRB-1のアンチセンス阻害について試験した。非共役ISIS 440762を非共役標準物として含めた。共役基の各々を、ホスホジエステル結合2’-デオキシアデノシンヌクレオシドの切断可能な部分によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの3’末端に結合させた。
6週齢の雄Balb/cマウス(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)に、ISIS 440762、651900、663748、または生理食塩水を、以下に示される投与量で1回、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、肝臓におけるSRB-1 mRNAレベルを決定した。以下の結果は、生理食塩水(対照)に規準化された各処理群のSRB-1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示される。
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、複数回投与試験においてマウスにおけるFXIのアンチセンス阻害について試験した。ISIS 404071を非共役標準物として含めた。共役基の各々を、ホスホジエステル結合2’-デオキシアデノシンヌクレオシドの切断可能な部分によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの3’末端に結合させた。
6週齢の雄Balb/cマウス(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)に、ISIS 404071、656172、656173、またはPBS処理対照を、以下に示される投与量で週2回3週間、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、肝臓におけるFXI mRNAレベルを決定した。ELISAを用いて血漿FXIタンパク質レベルも測定した。PBS処理対照に規準化する前に(RIBOGREEN(登録商標)を用いて)FXI mRNAレベルを全RNAに対して相対的に決定した。以下の結果は、各処理群のFXI mRNAレベルの平均パーセントとして提示される。データをPBS処理対照に規準化し、「%PBS」で表示する。前記方法と同様の方法を用いてED50を測定し、以下に提示する。
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、複数回投与試験において初代マウス肝細胞におけるSRB-1のアンチセンス阻害について試験した。ISIS 353382を非共役標準物として含めた。共役基の各々を、ホスホジエステル結合2’-デオキシアデノシンヌクレオシドの切断可能な部分によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの3’末端または5’末端に結合させた。
上に列記されるオリゴヌクレオチドを、25,000細胞/ウェルの密度でプレーティングし、かつ0.03、0.08、0.24、0.74、2.22、6.67、または20nMの修飾オリゴヌクレオチドで処理した初代マウス肝細胞において生体外で試験した。約16時間の治療期間後、RNAを細胞から単離し、mRNAレベルを定量的リアルタイムPCRによって測定し、RIBOGREEN(登録商標)によって測定された総RNA含有量に従ってSRB-1 mRNAレベルを調整した。
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるSRB-1のアンチセンス阻害について試験した。非共役ISIS 353382を標準物として含めた。GalNAc3共役基の各々を、ホスホジエステル結合2’-デオキシアデノシンヌクレオシドの切断可能な部分によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの5’末端に結合させた。
6~8週齢のC57bl6マウス(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)に、ISIS 353382、661161、671144、670061、671261、671262、または生理食塩水を、以下に示される投与量で1回または2回、皮下注入した。2回投与されたマウスは、第1の投与の3日後に第2の投与を受けた。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、肝臓におけるSRB-1 mRNAレベルを決定した。以下の結果は、生理食塩水(対照)に規準化された各処理群のSRB-1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示される。
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるSRB-1のアンチセンス阻害について試験した。GalNAc3共役基の各々を、ホスホジエステルの連結したヌクレオシドの切断可能な部分(CM)によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの5’末端に結合させた。
6~8週齢のC57bl6マウス(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)に、ISIS 661161、670699、670700、670701、671165、または生理食塩水を、以下に示される投与量で1回、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、肝臓におけるSRB-1 mRNAレベルを決定した。以下の結果は、生理食塩水(対照)に規準化された各処理群のSRB-1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示される。
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるSRB-1のアンチセンス阻害について試験した。GalNAc3共役基の各々を、それぞれのオリゴヌクレオチドの5’末端に結合させた。
6~8週齢のC57BL/6マウス(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)に、表47に列記されるオリゴヌクレオチドまたは生理食塩水を、以下に示される投与量で1回、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、SRB-1 mRNAレベルを決定した。以下の結果は、生理食塩水(対照)に規準化された各処理群のSRB-1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示される。
実施例65、66、および74に記載される処理手順に従って得た肝臓試料を用いて、上の表41、44、および47におけるASOのPKを評価した。肝臓試料を切り刻み、標準のプロトコルを用いて抽出し、内部標準とともにIP-HPLC-MSによって分析した。適切なUVピークを統合することによってすべての代謝物の合わせた組織レベル(μg/g)を測定し、適切な抽出イオンクロマトグラム(EIC)を用いて、共役体(この場合、ISIS番号353382の「親」)を欠く全長ASOの組織レベルを測定した。
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるSRB-1のアンチセンス阻害について試験した。
6~8週齢のC57BL/6マウス(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)の各々に、表51に列記されるオリゴヌクレオチドまたは生理食塩水を、以下に示される投与量で1回、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、SRB-1 mRNAレベルを決定した。以下の結果は、生理食塩水(対照)に規準化された各処理群のSRB-1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示される。
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験において正常血圧のSprague Dawleyラットにおけるアンギオテンシノーゲン(AGT)のアンチセンス阻害について試験した。
6週齢の雄Sprague Dawleyラットの各々に、表54に列記されるオリゴヌクレオチドまたはPBSを、以下に示される投与量で週1回、合計3回の投与で、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にラットを屠殺した。標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、肝臓におけるAGT mRNAレベルを決定した。全アンギオテンシノーゲンELISA(カタログ番号JP27412、IBL International,Toronto,ON)を用いて、1:20,000で希釈したAGT血漿タンパク質レベルを測定した。以下の結果は、PBS対照に規準化された各処理群の肝臓におけるAGT mRNAレベルまたは血漿におけるAGTタンパク質レベルの平均パーセントとして提示される。
以下の表57に列記されるオリゴヌクレオチドを、単回投与試験においてマウスにおける作用持続時間について試験した。
ヒトAPOC-IIIを発現する6~8週齢のトランスジェニックマウスの各々に、表57に列記されるオリゴヌクレオチドまたはPBSを1回皮下注入した。各処理群は、3匹の動物から成った。投薬前に血液を採取して、ベースライン、ならびに投与後72時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、および6週間時点のレベルを決定した。実施例20に記載されるように、血漿トリグリセリドおよびAPOC-IIIタンパク質レベルを測定した。以下の結果は、ベースラインレベルに規準化された各処理群の血漿トリグリセリドおよびAPOC-IIIレベルの平均パーセントとして提示され、親オリゴヌクレオチドの投与量がGalNAc共役基を含むオリゴヌクレオチドの投与量の3倍であったにもかかわらず、GalNAc共役基を含むオリゴヌクレオチドが共役基(ISIS 304801)を有しない親オリゴヌクレオチドよりも長い作用持続時間を示したことを示す。
以下の表59に列記されるオリゴヌクレオチドを、マウスにおけるA1ATの用量依存的阻害試験において試験した。
6週齢の雄C57BL/6マウス(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)の各々に、表59に列記されるオリゴヌクレオチドまたはPBSを、以下に示される投与量で週1回、合計3回の投与で、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺した。標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、肝臓におけるA1AT mRNAレベルを決定した。マウスα1-抗トリプシンELISA(カタログ番号41-A1AMS-E01、Alpco,Salem,NH)を用いて、A1AT血漿タンパク質レベルを決定した。以下の結果は、PBS対照に規準化された各処理群の肝臓におけるA1AT mRNAおよび血漿タンパク質レベルの平均パーセントとして提示される。
表59に列記されるオリゴヌクレオチドを、単回投与試験においてマウスにおける作用持続時間について試験した。
6週齢の雄C57BL/6マウスの各々に、表59に列記されるオリゴヌクレオチドまたはPBSを1回皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。投薬の前日に血液を採取して、ベースライン、ならびに投与後5、12、19、および25日時点のレベルを決定した。ELISAを用いて血漿A1ATタンパク質レベルを測定した(実施例80を参照のこと)。以下の結果は、ベースラインレベルに規準化された各処理群の血漿A1ATタンパク質レベルの平均パーセントとして提示される。結果は、GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチドがGalNAc共役体を欠く親(ISIS 476366)よりも強力であり、かつより長い作用持続時間を有したことを示す。さらに、5’-GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチド(ISIS 678381、678382、678383、および678384)は、概して、3’-GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチド(ISIS 656326)よりもさらに強力であり、さらに長い作用持続時間を有した。
処理の2時間前に、初代マウス肝細胞を15,000細胞/ウェルで96ウェルプレートに播種した。表63に列記されるオリゴヌクレオチドをウィリアムE培地に2、10、50、または250nMで添加し、細胞を37℃、5%CO2で一晩インキュベートした。オリゴヌクレオチド添加の16時間後に細胞を溶解し、RNease 3000 BioRobot(Qiagen)を用いて全RNAを精製した。標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、SRB-1 mRNAレベルを決定した。Prism 4ソフトウェア(GraphPad)を用いて、IC50値を決定した。結果は、様々な異なるGalNAc共役基および様々な異なる切断可能な部分を含むオリゴヌクレオチドが、生体外遊離取り込み実験において、GalNAc共役基を欠く親オリゴヌクレオチド(ISIS 353382および666841)よりも著しく強力であることを示す。
以下の表64に列記されるオリゴヌクレオチドを、マウスにおける第XI因子の用量依存的阻害試験において試験した。
6~8週齢のマウスの各々に、以下に列記されるオリゴヌクレオチドまたはPBSを、以下に示される投与量で週1回、合計3回の投与で、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺した。リアルタイムPCRを用いて肝臓における第XI因子mRNAレベルを測定し、標準のプロトコルに従ってシクロフィリンに規準化した。肝臓トランスアミナーゼ、BUN、およびビリルビンも測定した。以下の結果は、PBS対照に規準化された各処理群の平均パーセントとして提示される。
表64に列記されるオリゴヌクレオチドを、単回投与試験においてマウスにおける作用持続時間について試験した。
6~8週齢のマウスの各々に、表64に列記されるオリゴヌクレオチドまたはPBSを1回皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。投薬の前日に尾出血によって血液を採取して、ベースライン、ならびに投与後3、10、および17日間時点のレベルを決定した。R & D Systems(Minneapolis,MN)の第XI因子捕捉およびビオチン化検出抗体(それぞれ、カタログ番号AF2460およびBAF2460)、ならびにOptEIA試薬セットB(カタログ番号550534、BD Biosciences,San Jose,CA)を用いて、第XI因子血漿タンパク質レベルをELISAによって測定した。以下の結果は、ベースラインレベルに規準化された各処理群の第XI因子血漿タンパク質レベルの平均パーセントとして提示される。結果は、GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチドが、GalNAc共役体を欠く親(ISIS 404071)よりも強力であり、より長い作用持続時間を有したことを示す。さらに、5’-GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチド(ISIS 663086、678347、678348、および678349)は、3’-GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチド(ISIS 656173)よりもさらに強力であり、さらに長い作用持続時間を有した。
表63に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるSRB-1のアンチセンス阻害について試験した。
6~8週齢のC57BL/6マウスの各々に、表63に列記されるオリゴヌクレオチドまたは生理食塩水を、以下に示される投与量で週1回、合計3回の投与で、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の48時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、SRB-1 mRNAレベルを決定した。以下の結果は、生理食塩水(対照)に規準化された各処理群の肝臓におけるSRB-1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示される。
以下の表70に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてヒトTTR遺伝子を発現するトランスジェニックマウスにおけるヒトトランスサイレチン(TTR)のアンチセンス阻害について試験した。
8週齢のTTRトランスジェニックマウスの各々に、以下の表に列記されるオリゴヌクレオチドおよび投与量またはPBSを、週1回3週間、合計3回の投与で、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺した。この実験を通して様々な時点で尾出血を実行し、血漿TTRタンパク質、ALT、およびASTレベルを測定し、表72~74に報告した。動物を屠殺した後、血漿ALT、AST、およびヒトTTRレベルを測定し、体重、臓器重量、および肝臓におけるヒトTTR mRNAレベルも測定した。臨床分析器(AU480、Beckman Coulter,CA)を用いて、TTRタンパク質レベルを測定した。標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、肝臓におけるヒトTTR mRNAレベルを決定した。表71~74に提示される結果は、各処理群の平均値である。mRNAレベルは、PBS群の平均と比較した平均値である。血漿タンパク質レベルは、ベースラインでのPBS群の平均値と比較した平均値である。体重は、個々の処理群それぞれを屠殺するまでのベースラインからの平均体重変化率である。示される臓器重量は、動物の体重に規準化されており、各処理群の平均規準化臓器重量は、PBS群の平均規準化臓器重量と比較して提示される。
ISIS番号420915および660261(表70を参照のこと)を、単回投与試験においてマウスにおける作用持続時間について試験した。ISIS番号420915、682883、および682885(表70を参照のこと)も、単回投与試験においてマウスにおける作用持続時間について試験した。
ヒトTTRを発現する8週齢の雄トランスジェニックマウスの各々に、100mg/kgのISIS番号420915または13.5mg/kgのISIS番号660261を1回皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。投薬前に尾出血を実行して、ベースライン、ならびに投与後3、7、10、17、24、および39日目のレベルを決定した。実施例86に記載されるように、血漿TTRタンパク質レベルを測定した。以下の結果は、ベースラインレベルに規準化された各処理群の血漿TTRレベルの平均パーセントとして提示される。
ヒトTTRを発現する雌トランスジェニックマウスの各々に、100mg/kgのISIS番号420915、10.0mg/kgのISIS番号682883、または10.0mg/kgの682885を1回皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。投薬前に尾出血を実行して、ベースライン、ならびに投与後3、7、10、17、24、および39日目のレベルを決定した。実施例86に記載されるように、血漿TTRタンパク質レベルを測定した。以下の結果は、ベースラインレベルに規準化された各処理群の血漿TTRレベルの平均パーセントとして提示される。
表77に列記されるオリゴヌクレオチドを、マウスにおけるヒト運動ニューロン生存(SMN)のスプライシング調節について試験した。
ヒトSMNを発現する6週齢のトランスジェニックマウスに、表78に列記されるオリゴヌクレオチドまたは生理食塩水を1回皮下注入した。各処理群は、2匹の雄および2匹の雌から成った。投与の3日後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRを用いて、エキソン7を有する場合とエキソン7を有しない場合の肝臓におけるヒトSMN mRNAレベルを決定した。Ribogreen試薬を用いて総RNAを測定した。SMN mRNAレベルを総mRNAに規準化し、生理食塩水処理群の平均にさらに規準化した。結果として生じたエキソン7を含むSMN mRNAとエキソン7を欠くSMN mRNAとの平均比が、表78に示される。結果は、スプライシングを調節し、かつGalNAc共役体を含む完全修飾オリゴヌクレオチドが、GlaNAc共役体を欠く親オリゴヌクレオチドよりも肝臓におけるスプライシングの変化に著しく強力であることを示す。さらに、この傾向は、2’-MOEおよびモルフォリノ修飾オリゴヌクレオチドを含む複数の化学修飾において維持される。
以下の表79に列記されるオリゴヌクレオチドを、トランスジェニックマウスにおけるApo(a)の用量依存的阻害試験について試験した。
8週齢の雌C57BL/6マウス(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)の各々に、表79に列記されるオリゴヌクレオチドまたはPBSを、以下に示される投与量で週1回、合計6回の投与で、皮下注入した。各処理群は、3~4匹の動物から成った。第1の投与の前日に、かつ各投与後週1回、尾出血を実行して、血漿Apo(a)タンパク質レベルを決定した。最終投与の2日後にマウスを屠殺した。標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、肝臓におけるApo(a)mRNAレベルを決定した。ELISAを用いてApo(a)血漿タンパク質レベルを決定し、肝臓トランスアミナーゼレベルを決定した。表80におけるmRNAおよび血漿タンパク質の結果は、PBS処理群と比較した処理群の平均パーセントとして提示される。血漿タンパク質レベルをPBS群のベースライン(BL)値にさらに規準化した。平均絶対トランスアミナーゼレベルおよび体重(ベースライン平均と比較した%)が表81に報告される。
以下の表82に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてヒトTTR遺伝子を発現するトランスジェニックマウスにおけるヒトトランスサイレチン(TTR)のアンチセンス阻害について試験した。
TTRトランスジェニックマウスの各々に、表83に列記されるオリゴヌクレオチドおよび投与量またはPBSを、週1回3週間、合計3回の投与で、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。第1の投与の前に、尾出血を実行して、ベースライン(BL)での血漿TTRタンパク質レベルを決定した。最終投与の72時間後にマウスを屠殺した。臨床分析器(AU480、Beckman Coulter,CA)を用いて、TTRタンパク質レベルを測定した。標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、肝臓におけるヒトTTR mRNAレベルを決定した。表83に提示される結果は、各処理群の平均値である。mRNAレベルは、PBS群の平均と比較した平均値である。血漿タンパク質レベルは、ベースラインでのPBS群の平均値と比較した平均値である。「BL」は、第1の投与の直前に測定したベースラインを示す。表83に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式でTTR発現レベルを低下させた。GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチドは、GalNAc共役体を欠く親(ISIS 420915)よりも強力であり、ホスホジエステルまたはデオキシアデノシンの切断可能な部分を含むオリゴヌクレオチドは、共役体を欠く親と比較して、強度の著しい改善を示した(ISIS番号682883および666943対420915、ならびに実施例86および87を参照のこと)。
以下の表84に列記されるオリゴヌクレオチドを、無限用量増加試験(non-terminal,dose escalation study)においてサルにおける第VII因子のアンチセンス阻害について試験した。
処置した(non-naive)サルの各々に、増加用量の表84に列記されるオリゴヌクレオチドまたはPBSを、0、15、および29日目に皮下注入した。各処理群は、4匹の雄および1匹の雌から成った。第1の投与の前とその後の様々な時点で、血液採取を実行して、血漿第VII因子タンパク質レベルを決定した。ELISAによって第VII因子タンパク質レベルを測定した。表85に提示される結果は、第1の投与の直前に測定したベースライン(BL)でのPBS群の平均値と比較した各処理群の平均値である。表85に例証されるように表85、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式で第VII因子の発現レベルを低下させ、GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチドは、サルにおいてGalNAc共役体を欠くオリゴヌクレオチドよりも著しく強力であった。
初代マウス肝細胞を15,000細胞/ウェルで96ウェルプレートに播種し、マウスApoC-IIIを標的とする表86に列記されるオリゴヌクレオチドを、0.46、1.37、4.12、または12.35、37.04、111.11、もしくは333.33nMまたは1.00μmで添加した。オリゴヌクレオチドとともに24時間インキュベートした後、細胞を溶解し、RNeasy(Qiagen)を用いて総RNAを精製した。標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.)を用いて、ApoC-III mRNAレベルを決定した。Prism 4ソフトウェア(GraphPad)を用いて、IC50値を決定した。結果は、切断可能な部分がホスホジエステル結合デオキシアデノシンかホスホジエステル結合デオキシアデノシンかにかかわらず、GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチドが、共役体を欠く親オリゴヌクレオチドよりも著しく強力であったことを示す。
表87に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるSRB-1のアンチセンス阻害について試験した。
6~8週齢のC57BL/6マウス(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)に、表87に列記されるオリゴヌクレオチドまたは生理食塩水を、以下に示される投与量で1回、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺した。リアルタイムPCRを用いて、肝臓におけるSRB-1 mRNAレベルを測定した。標準のプロトコルに従って、SRB-1 mRNAレベルをシクロフィリンmRNAレベルに規準化した。結果は、生理食塩水対照群と比較した各処理群のSRB-1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示される。表88に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式でSRB-1 mRNAレベルを低下させ、GalNAc共役体を含み、かつ完全cEtまたは混合糖修飾のいずれかのウィングを有するギャップマーオリゴヌクレオチドは、共役体を欠き、かつ完全cEt修飾ウィングを含む親オリゴヌクレオチドよりも著しく強力であった。
表89に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるSRB-1のアンチセンス阻害について試験した。
実施例93に記載されるプロトコルを用いて試験を完了した。結果が以下の表90に示され、GalNAc共役体を含む2’-MOE修飾オリゴヌクレオチドと2’-OMe修飾オリゴヌクレオチドとが両方ともに、共役体を欠くそれぞれの親オリゴヌクレオチドよりも著しく強力であったことを示す。体重、肝臓トランスアミナーゼ、総ビリルビン、およびBUNの測定結果は、これらの化合物がすべて良好な耐容性であったことを示した。
表91に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるSRB-1のアンチセンス阻害について試験した。
実施例93に記載されるプロトコルを用いて試験を完了した。結果が以下の表92に示され、GalNAc共役体および様々な二環式ヌクレオシド修飾を含むオリゴヌクレオチドが、共役体を欠くが二環式ヌクレオシド修飾を含む親オリゴヌクレオチドよりも著しく強力であったことを示す。さらに、GalNAc共役体およびフルオロ-HNA修飾を含むオリゴヌクレオチドは、共役体を欠くがフルオロ-HNA修飾を含む親よりも著しく強力であった。体重、肝臓トランスアミナーゼ、総ビリルビン、およびBUNの測定結果は、これらの化合物がすべて良好な耐容性であったことを示した。
ApoC-IIIを標的とする表57に列記されるオリゴヌクレオチドおよびApo(a)を標的とする表93におけるオリゴヌクレオチドを限外濾過アッセイにおいて試験して、血漿タンパク質結合を評価した。
表96に列記されるオリゴヌクレオチドを、実施例23および24に記載されるようにhPMBCアッセイにおいて炎症誘発作用について試験した(オリゴヌクレオチドの説明については、表17、70、82、および95を参照のこと)。ISIS 353512は、正の対照として用いられる高応答物であり、他のオリゴヌクレオチドは、表70、82、および95に記載されるものである。1人の志願ドナー由来の血液を用いて表96に示される結果を得た。結果は、混合PO/PSヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチドが、完全PS結合を有する同一のオリゴヌクレオチドと比較して、著しく低い炎症誘発応答をもたらしたことを示す。さらに、GalNAc共役基は、このアッセイにおいて大きく影響しなかった。
アシアロ糖タンパク質受容体に対する表97に列記されるオリゴヌクレオチド(オリゴヌクレオチドの説明については、表63を参照のこと)の結合親和性を、競合的受容体結合アッセイにおいて試験した。競合相手のリガンドであるα1-酸糖タンパク質(AGP)を、50mM酢酸ナトリウム緩衝液(pH5)中で1Uノイラミニダーゼ-アガロースとともに37℃で16時間インキュベートし、シアル酸アッセイまたはサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)のいずれかで90%を超える脱シアル化を確認した。Atsma et al.(J Lipid Res.1991 Jan;32(1):173-81を参照のこと)の手順に従って、一塩化ヨウ素を用いてAGPをヨウ素化した。この方法において、脱シアル化α1-酸糖タンパク質(de-AGP)を、10mM塩化ヨウ素、Na125I、および0.25M NaOH中の1Mグリシンに添加した。室温で10分間インキュベートした後、3 KDMWCOスピンカラムを利用してこの混合物を2回濃縮することによって、125I標識de-AGPを遊離125Iから分離した。このタンパク質を、Agilent SEC-3カラム(7.8×300mm)およびβ-RAMカウンタを装備したHPLCシステムにおいて標識効率および純度について試験した。125I標識de-AGPおよびASOを含有する様々なGalNAcクラスターを利用した競合実験を以下の通りに実行した。ヒトHepG2細胞(106細胞/mL)を、2mLの適切な成長培地中の6ウェルプレートにプレーティングした。10%ウシ胎児血清(FBS)、2mM L-グルタミン、および10mM HEPESを補充したMEM培地を用いた。細胞を、それぞれ、5%および10%CO2で、37℃で16~20時間インキュベートした。実験前に細胞をFBSを有しない培地で洗浄した。細胞を、2%FBSを有する適切な成長培地を含有する1mLの競合混合物、10-8M 125I標識de-AGP、および10-11~10-5Mの範囲の濃度のASOを含有するGalNAcクラスターとともに、37℃で30分間インキュベートした。10-2M GalNAc糖の存在下で非特異的結合を決定した。細胞をFBSを有しない培地で2回洗浄して、非結合125I標識de-AGPおよび競合相手であるGalNAc ASOを除去した。1%β-メルカプトエタノールを含有するQiagenのRLT緩衝液を用いて、細胞を溶解した。10分間の短時間凍結/解凍サイクル後に溶解物を丸底アッセイチューブに移し、γ-カウンタでアッセイした。非特異的結合を差し引いた後に、125Iタンパク質カウントを最も低いGalNAc-ASO濃度カウントの値で割った。非線形回帰アルゴリズムを用いた単一部位競合結合等式に従って阻害曲線を当てはめて、結合親和性(KD)を計算した。
以下の表98aに列記されるオリゴヌクレオチドを、単回投与試験においてマウスにおける作用持続時間について試験した。
ヒトApo(a)を発現する雌トランスジェニックマウスの各々に、表98bに列記されるオリゴヌクレオチドおよび投与量またはPBSを、週1回、合計6回の投与で、皮下注入した。各処理群は、3匹の動物から成った。投薬の前日に血液を採取して、血漿中のApo(a)タンパク質のベースラインレベル、ならびに第1の投与後72時間、1週間、および2週間時点のレベルを決定した。第1の投与後3週間、4週間、5週間、および6週間時点でさらに血液を採取する。ELISAを用いて血漿Apo(a)タンパク質レベルを測定した。表98bにおける結果は、ベースラインレベル(%BL)に規準化された各処理群の血漿Apo(a)タンパク質レベルの平均パーセントとして提示され、結果は、GalNAc共役基を含むオリゴヌクレオチドがApo(a)発現の強力な減少を示したことを示す。この強力な影響は、完全PSヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチドおよび混合POおよびPS結合を含むオリゴヌクレオチドにおいて観察された。
表99に列記されるオリゴヌクレオチドを生体内におけるマウスAPOC-III発現の阻害について試験した。C57Bl/6マウスの各々に、表99に列記されるオリゴヌクレオチドまたはPBSを1回皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。ISIS 440670で処理した各マウスは、2、6、20、または60mg/kgの投与を受けた。ISIS 680772または696847で処理した各マウスは、0.6、2、6、または20mg/kgを受けた。ISIS 696847のGalNAc共役基は、安定した部分(容易に切断可能なホスホジエステル含有結合の代わりにホスホロチオエート結合)を介して連結されている。投与の72時間後に動物を屠殺した。リアルタイムPCRを用いて、肝臓におけるAPOC-III mRNAレベルを測定した。標準のプロトコルに従って、APOC-III mRNAレベルをシクロフィリンmRNAレベルに規準化した。結果は、生理食塩水対照群と比較した各処理群のAPOC-III mRNAレベルの平均パーセントとして表99に提示される。結果は、GalNAc共役基を含むオリゴヌクレオチドが、共役基を欠くオリゴヌクレオチドよりも著しく強力であったことを示す。さらに、切断可能な部分を介してオリゴヌクレオチドに連結されたGalNAc共役基を含むオリゴヌクレオチド(ISIS 680772)は、安定した部分を介してオリゴヌクレオチドに連結されたGalNAc共役基を含むオリゴヌクレオチド(ISIS 696847)よりもさらに強力であった。
GalNAc共役体を含まないISIS 353382(表23を参照のこと)およびGalNAc共役体を含むISIS 655861(表23を参照のこと)の肝臓における分布を評価した。雄balb/cマウスに、ISIS 353382または655861を、表100に列記される投与量で1回、皮下注入した。2匹の動物から成った18mg/kgのISIS 655861群を除いて、各処理群は、3匹の動物から成った。投与の48時間後に動物を屠殺して、オリゴヌクレオチドの肝臓における分布を決定した。1細胞当たりのアンチセンスオリゴヌクレオチド分子の数を測定するために、ルテニウム(II)トリス-ビピリジン標識(MSD TAG、Meso Scale Discovery)を、アンチセンスオリゴヌクレオチドを検出するために用いるオリゴヌクレオチドプローブに共役させた。表100に提示される結果は、1細胞当たり何百万ものオリゴヌクレオチド分子単位の各処理群のオリゴヌクレオチドの平均濃度である。結果は、等価用量で、GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチドが、全肝臓および肝細胞において、GalNAc共役体を含まないオリゴヌクレオチドよりも高い濃度で存在したことを示す。さらに、GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチドは、非実質肝臓細胞において、GalNAc共役体を含まないオリゴヌクレオチドよりも低い濃度で存在した。1細胞当たりの肝細胞および非実質肝臓細胞におけるISIS 655861の濃度が同様であった一方で、肝臓は、約80体積%肝細胞であった。したがって、肝臓内に存在するISIS 655861オリゴヌクレオチドの大部分が肝細胞内に見られる一方で、肝臓内に存在するISIS 353382オリゴヌクレオチドの大部分は、非実質肝臓細胞内に見られた。
以下の表101に列記されるオリゴヌクレオチドを、単回投与試験においてマウスにおける作用持続時間について試験した。
ヒトAPOC-IIIを発現する雌トランスジェニックマウスの各々に、表101に列記されるオリゴヌクレオチドまたはPBSを1回皮下注入した。各処理群は、3匹の動物から成った。投薬前に血液を採取して、ベースライン、ならびに投与後3、7、14、21、28、35、および42日間のレベルを決定した。実施例20に記載されるように、血漿トリグリセリドおよびAPOC-IIIタンパク質レベルを測定した。表102における結果は、ベースラインレベルに規準化された各処理群の血漿トリグリセリドおよびAPOC-IIIレベルの平均パーセントとして提示される。実施例79の表58における結果と以下の表102における結果の比較は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合の両方を含むオリゴヌクレオチドが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合のみを含む等価オリゴヌクレオチドよりも増加した作用持続時間を示したことを示す。
表103および104に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるSRB-1のアンチセンス阻害について試験した。
6週齢の雄C57BL/6マウス(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)に、2、7、もしくは20mg/kgのISIS番号440762;または0.2、0.6、2、6、もしくは20mg/kgのISIS番号686221、686222、もしくは708561;または生理食塩水を1回皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺した。リアルタイムPCRを用いて、肝臓におけるSRB-1 mRNAレベルを測定した。標準のプロトコルに従って、SRB-1 mRNAレベルをシクロフィリンmRNAレベルに規準化した。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、用量依存的様式でSRB-1 mRNAレベルを低下させ、ED50結果が、表103および104に提示される。以前の研究において、三価GalNAc共役オリゴヌクレオチドが二価GalNAc共役オリゴヌクレオチドよりも著しく強力であり、これは、次いで、一価GalNAc共役オリゴヌクレオチドよりも著しく強力であったことが示されたが(例えば、Khorev et al.,Bioorg.& Med.Chem.,Vol.16,5216-5231(2008)を参照のこと)、表103および104に示されるように、一価、二価、および三価GalNAcクラスターを含むアンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、同様の強度でSRB-1 mRNAレベルを低下させた。
以下の表105に列記されるオリゴヌクレオチドを、マウスにおける単回投与試験において試験した。
ヒトApo(a)を発現する雄トランスジェニックマウスの各々に、表106に列記されるオリゴヌクレオチドおよび投与量またはPBSを1回皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。投薬の前日に血液を採取して、血漿中のApo(a)タンパク質のベースラインレベルおよび第1の投与後の1週間時点のレベルを決定した。週1回約8週間、さらに血液を採取する。ELISAを用いて血漿Apo(a)タンパク質レベルを測定した。表106における結果は、ベースラインレベル(%BL)に規準化された各処理群の血漿Apo(a)タンパク質レベルの平均パーセントとして提示され、結果は、アンチセンスオリゴヌクレオチドがApo(a)タンパク質の発現を低下させたことを示す。さらに、GalNAc共役基を含むオリゴヌクレオチドは、共役基を含まないオリゴヌクレオチドよりもさらに強力なApo(a)発現の減少を示した。
SRB-1を標的とする表107のオリゴヌクレオチドをGalNAc1共役基で合成して、GalNAcリガンドを含有する共役基を含むオリゴヌクレオチドの強度をさらに試験した。
以下の表108に列記されるオリゴヌクレオチドを、HBVを標的とするように設計した。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合である。
[態様1] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8~80個の連結したヌクレオシドからなり、かつトランスサイレチン(TTR)をコードする配列番号2に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様2] 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号2の核酸塩基507~608内で相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号2に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、態様1に記載の化合物。
[態様3] 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号2の核酸塩基507~526、508~527、515~534、516~535、580~599、585~604、587~606、または589~608内で相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号2に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、態様1に記載の化合物。
[態様4] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、10~30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号12、13、14、15、16、17、18、または19の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様1に記載の化合物。
[態様5] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号12、13、14、15、16、17、18、または19に列挙される配列を含む核酸塩基配列を有する、態様4に記載の化合物。
[態様6] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号12、13、14、15、16、17、18、または19に列挙される配列からなる核酸塩基配列を有する、態様4に記載の化合物。
[態様7] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、20個の連結したヌクレオシドからなる、態様1~6のいずれかに記載の化合物。
[態様8] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1個の修飾糖を含む、態様1~7のいずれかに記載の化合物。
[態様9] 前記修飾糖が二環糖である、態様8に記載の化合物。
[態様10] 前記二環糖が、4’-(CH2)-O-2’(LNA)、4’-(CH2)2-O-2’(ENA)、および4’-CH(CH3)-O-2’(cEt)からなる群から選択される、態様9に記載の化合物。
[態様11] 前記修飾糖が2’-O-メトキシエチルである、態様8に記載の化合物。
[態様12] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1個の修飾核酸塩基を含む、態様1~11のいずれかに記載の化合物。
[態様13] 前記修飾核酸塩基が5-メチルシトシンである、態様12に記載の化合物。
[態様14] 配列番号12、13、14、15、16、17、18、または19に列挙される配列からなる核酸塩基配列を有する20個の連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
10個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
5個の連結したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメントと、
5個の連結したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウィングセグメントと前記3’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、前記5’ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、2’-O-メトキシエチル糖を含み、前記3’ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、2’-O-メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、5-メチルシトシンである、態様1~13のいずれかに記載の化合物。
[態様15] 前記化合物が一本鎖である、態様1~14のいずれかに記載の化合物。
[態様16] 前記化合物が二本鎖である、態様1~14のいずれかに記載の化合物。
[態様17] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、態様1~16のいずれかに記載の化合物。
[態様18] 前記修飾ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様17に記載の化合物。
[態様19] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様18に記載の化合物。
[態様20] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも2個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様18に記載の化合物。
[態様21] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも3個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様18に記載の化合物。
[態様22] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも4個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様18に記載の化合物。
[態様23] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも5個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様18に記載の化合物。
[態様24] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも6個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様18に記載の化合物。
[態様25] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも7個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様18に記載の化合物。
[態様26] 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、態様19~25のいずれかに記載の化合物。
[態様27] 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様18に記載の化合物。
[態様28] ISIS 304299および共役基からなる化合物。
[態様29] ISIS 420915および共役基からなる化合物。
[態様30] ISIS 420921および共役基からなる化合物。
[態様31] ISIS 420922および共役基からなる化合物。
[態様32] ISIS 420950および共役基からなる化合物。
[態様33] ISIS 420955および共役基からなる化合物。
[態様34] ISIS 420957および共役基からなる化合物。
[態様35] ISIS 420959および共役基からなる化合物。
[態様36] 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの5’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに連結される、態様1~35のいずれかに記載の化合物。
[態様37] 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの3’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに連結される、態様1~35のいずれかに記載の化合物。
[態様38] 前記共役基が、正確に1個のリガンドを含む、態様1~37のいずれかに記載の化合物。
[態様39] 前記共役基が、正確に2個のリガンドを含む、態様1~37のいずれかに記載の化合物。
[態様40] 前記共役基が、3個以上のリガンドを含む、態様1~37のいずれかに記載の化合物。
[態様41] 前記共役基が、正確に3個のリガンドを含む、態様1~37のいずれかに記載の化合物。
[態様42] 各リガンドが、多糖、修飾多糖、マンノース、ガラクトース、マンノース誘導体、ガラクトース誘導体、D-マンノピラノース、L-マンノピラノース、D-アラビノース、L-ガラクトース、D-キシロフラノース、L-キシロフラノース、D-グルコース、L-グルコース、D-ガラクトース、L-ガラクトース、α-D-マンノフラノース、β-D-マンノフラノース、α-D-マンノピラノース、β-D-マンノピラノース、α-D-グルコピラノース、β-D-グルコピラノース、α-D-グルコフラノース、β-D-グルコフラノース、α-D-フルクトフラノース、α-D-フルクトピラノース、α-D-ガラクトピラノース、β-D-ガラクトピラノース、α-D-ガラクトフラノース、β-D-ガラクトフラノース、グルコサミン、シアル酸、α-D-ガラクトサミン、N-アセチルガラクトサミン、2-アミノ-3-O-[(R)-1-カルボキシエチル]-2-デオキシ-β-D-グルコピラノース、2-デオキシ-2-メチルアミノ-L-グルコピラノース、4,6-ジデオキシ-4-ホルムアミド-2,3-ジ-O-メチル-D-マンノピラノース、2-デオキシ-2-スルホアミノ-D-グルコピラノース、N-グリコロイル-α-ノイラミン酸、5-チオ-β-D-グルコピラノース、メチル2,3,4-トリ-O-アセチル-1-チオ-6-O-トリチル-α-D-グルコピラノシド、4-チオ-β-D-ガラクトピラノース、エチル3,4,6,7-テトラ-O-アセチル-2-デオキシ-1,5-ジチオ-α-D-グルコ-ヘプトピラノシド、2,5-アンヒドロ-D-アロノニトリル、リボース、D-リボース、D-4-チオリボース、L-リボース、L-4-チオリボースの中から選択される、態様38~41のいずれかに記載の化合物。
[態様43] 各リガンドが、N-アセチルガラクトサミンである、態様42に記載の化合物。
[態様44] 前記共役基が、以下
を含む、態様1~37のいずれかに記載の化合物。
[態様45] 前記共役基が、以下
を含む、態様1~37のいずれかに記載の化合物。
[態様46] 前記共役基が、以下
を含む、態様1~37のいずれかに記載の化合物。
[態様47] 前記共役基が、以下
を含む、態様1~37のいずれかに記載の化合物。
[態様48] 前記共役基が、以下
を含む、態様1~37のいずれかに記載の化合物。
[態様49] 前記共役基が、少なくとも1個のリン結合基または中性結合基を含む、態様1~48のいずれかに記載の化合物。
[態様50] 前記共役基が、以下
の中から選択される構造を含み、
式中、nが、1~12であり、
mが、1~12である、態様1~49のいずれかに記載の化合物。
[態様51] 前記共役基が、以下
の中から選択される構造を有するテザーを有し、
式中、Lが、リン結合基または中性結合基のいずれかであり、
Z1が、C(=O)O-R2であり、
Z2が、H、C1~C6アルキル、または置換C1~C6アルキであり、
R2が、H、C1~C6アルキル、または置換C1~C6アルキであり、
各m1が、独立して、0~20であり、少なくとも1つのm1が、各テザーに対して0を超える、態様1~49のいずれかに記載の化合物。
[態様52] 共役基が、以下
の中から選択される構造を有するテザーを有し、
式中、Z2が、HまたはCH3であり、
各m1が、独立して、0~20であり、少なくとも1つのm1が、各テザーに対して0を超える、態様1~51のいずれかに記載の化合物。
[態様53] 前記共役基が、以下
の中から選択される構造を有するテザーを有し、
式中、nが、1~12であり、
mが、1~12である、態様1~51のいずれかに記載の化合物。
[態様54] 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドに共有結合される、態様1~53のいずれかに記載の化合物。
[態様55] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Cが、前記共役リンカーであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1~5の整数である、態様1~54のいずれかに記載の化合物。
[態様56] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Cが、前記共役リンカーであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
各nが、独立して、0または1であり、
qが、1~5の整数である、態様1~54のいずれかに記載の化合物。
[態様57] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Cが、前記共役リンカーであり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1~5の整数である、態様1~54のいずれかに記載の化合物。
[態様58] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Cが、前記共役リンカーであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1~5の整数である、態様1~54のいずれかに記載の化合物。
[態様59] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Cが、前記共役リンカーであり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1~5の整数である、態様1~54のいずれかに記載の化合物。
[態様60] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1~5の整数である、態様1~54のいずれかに記載の化合物。
[態様61] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1~5の整数である、態様1~54のいずれかに記載の化合物。
[態様62] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1~5の整数である、態様1~54のいずれかに記載の化合物。
[態様63] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、各Lが、独立して、リン結合基または中性結合基であり、
各nが、独立して、1~20である、態様1~62のいずれかに記載の化合物。
[態様64] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様1~62のいずれかに記載の化合物。
[態様65] 前記共役リンカーが、以下の構造
を有する、態様1~62のいずれかに記載の化合物。
[態様66] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様1~62のいずれかに記載の化合物。
[態様67] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様1~62のいずれかに記載の化合物。
[態様68] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様1~63のいずれかに記載の化合物。
[態様69] 前記共役リンカーがピロリジンを含む、態様1~63のいずれかに記載の化合物。
[態様70] 前記共役リンカーがピロリジンを含まない、態様1~64のいずれかに記載の化合物。
[態様71] 前記共役リンカーがPEGを含む、態様1~63または69~70のいずれかに記載の化合物。
[態様72] 前記共役リンカーがアミドを含む、態様1~63または69~71のいずれかに記載の化合物。
[態様73] 前記共役リンカーが少なくとも2個のアミドを含む、態様1~63または69~72のいずれかに記載の化合物。
[態様74] 前記共役リンカーがアミドを含まない、態様1~63または71のいずれかに記載の化合物。
[態様75] 前記共役リンカーがポリアミドを含む、態様1~63または69~73のいずれかに記載の化合物。
[態様76] 前記共役リンカーがアミンを含む、態様1~63または69~75のいずれかに記載の化合物。
[態様77] 前記共役リンカーが1個以上のジスルフィド結合を含む、態様1~63または69~76のいずれかに記載の化合物。
[態様78] 前記共役リンカーがタンパク質結合部分を含む、態様1~63または69~77のいずれかに記載の化合物。
[態様79] 前記タンパク質結合部分が脂質を含む、態様78に記載の化合物。
[態様80] 前記タンパク質結合部分が、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、1-ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、1,3-ビス-O(ヘキサデシル)グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、1,3-プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、O3-(オレオイル)リトコール酸、O3-(オレオイル)コレン酸、ジメトキシトリチル、またはフェノキサジン)、ビタミン(例えば、葉酸塩、ビタミンA、ビタミンE、ビオチン、ピリドキサール)、ペプチド、炭水化物(例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、多糖)、エンドソーム溶解成分、ステロイド(例えば、ウバオール、ヘシゲニン、ジオスゲニン)、テルペン(例えば、トリテルペン、例えば、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸)、またはカチオン性脂質の中から選択される、態様78に記載の化合物。
[態様81] 前記タンパク質結合部分が、C16~C22長鎖飽和もしくは不飽和脂肪酸、コレステロール、コール酸、ビタミンE、アダマンタン、または1-ペンタフルオロプロピルの中から選択される、態様78に記載の化合物。
[態様82] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、各nが、独立して、1~20であり、pが、1~6である、態様1~63のいずれかに記載の化合物。
[態様83] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、各nが、独立して、1~20である、態様1~63のいずれかに記載の化合物。
[態様84] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様1~63のいずれかに記載の化合物。
[態様85] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、nが、1~20である、態様1~63のいずれかに記載の化合物。
[態様86] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様1~63のいずれかに記載の化合物。
[態様87] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、各nが、独立して、0、1、2、3、4、5、6、または7である、態様1~63のいずれかに記載の化合物。
[態様88] 前記共役リンカーが、以下の構造
を有する、態様1~63のいずれかに記載の化合物。
[態様89] 前記分岐基が、以下の構造
のうちの1つを有し、
式中、各A1が、独立して、O、S、C=O、またはNHであり、
各nが、独立して、1~20である、態様1~88のいずれかに記載の化合物。
[態様90] 前記分岐基が、以下の構造
のうちの1つを有し、
式中、各A1が、独立して、O、S、C=O、またはNHであり、
各nが、独立して、1~20である、態様1~88のいずれかに記載の化合物。
[態様91] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様1~88のいずれかに記載の化合物。
[態様92] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様1~88のいずれかに記載の化合物。
[態様93] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様1~88のいずれかに記載の化合物。
[態様94] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様1~88のいずれかに記載の化合物。
[態様95] 前記分岐基がエーテルを含む、態様1~88のいずれかに記載の化合物。
[態様96] 前記分岐基が、以下の構造
を有し、
各nが、独立して、1~20であり、
mが、2~6である、態様1~88のいずれかに記載の化合物。
[態様97] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様1~88のいずれかに記載の化合物。
[態様98] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様1~88のいずれかに記載の化合物。
[態様99] 前記分岐基が、
または
を含み、
式中、各jが、1~3の整数であり、
各nが、1~20の整数である、態様1~88のいずれかに記載の化合物。
[態様100] 前記分岐基が、
または
を含む、態様1~88のいずれかに記載の化合物。
[態様101] 各テザーが、以下
の中から選択され、
式中、Lが、リン結合基および中性結合基から選択され、
Z1が、C(=O)O-R2であり、
Z2が、H、C1~C6アルキル、または置換C1~C6アルキであり、
R2が、H、C1~C6アルキル、または置換C1~C6アルキであり、
各m1が、独立して、0~20であり、少なくとも1つのm1が、各テザーに対して0を超える、態様1~100のいずれかに記載の化合物。
[態様102] 各テザーが、以下
の中から選択され、
式中、Z2が、HまたはCH3であり、
各m1が、独立して、0~20であり、少なくとも1つのm2が、各テザーに対して0を超える、態様1~100のいずれかに記載の化合物。
[態様103] 各テザーが、以下
の中から選択され、
式中、nが、1~12であり、
mが、1~12である、態様1~100のいずれかに記載の化合物。
[態様104] 少なくとも1個のテザーがエチレングリコールを含む、態様1~100のいずれかに記載の化合物。
[態様105] 少なくとも1個のテザーがアミドを含む、態様1~100または102のいずれかに記載の化合物。
[態様106] 少なくとも1個のテザーがポリアミドを含む、態様1~100または102のいずれかに記載の化合物。
[態様107] 少なくとも1個のテザーがアミンを含む、態様1~100または102のいずれかに記載の化合物。
[態様108] 少なくとも2個のテザーが互いに異なる、態様1~100または102~107のいずれかに記載の化合物。
[態様109] 前記テザーのすべてが互いに同一である、態様1~100または102~107のいずれかに記載の化合物。
[態様110] 各テザーが、以下
の中から選択され、
式中、各nが、独立して、1~20であり、
各pが、1~約6である、態様1~100のいずれかに記載の化合物。
[態様111] 各テザーが、以下
の中から選択される、態様1~100のいずれかに記載の化合物。
[態様112] 各テザーが、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1~20である、態様1~100のいずれかに記載の化合物。
[態様113] 各テザーが、以下の構造
を有する、態様1~100のいずれかに記載の化合物。
[態様114] 前記テザーが、以下
または
の中から選択される構造を有し、
式中、各nが、独立して、0、1、2、3、4、5、6、または7である、態様1~100のいずれかに記載の化合物。
[態様115] 前記テザーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様1~100のいずれかに記載の化合物。
[態様116] 前記リガンドがガラクトースである、態様1~115のいずれかに記載の化合物。
[態様117] 前記リガンドがマンノース-6-ホスフェートである、態様1~115のいずれかに記載の化合物。
[態様118] 各リガンドが、以下
の中から選択され、
式中、各R1が、OHおよびNHCOOHから選択される、態様1~115のいずれかに記載の化合物。
[態様119] 各リガンドが、以下
の中から選択される、態様1~115のいずれかに記載の化合物。
[態様120] 各リガンドが、以下の構造
を有する、態様1~115のいずれかに記載の化合物。
[態様121] 各リガンドが、以下の構造
を有する、態様1~115のいずれかに記載の化合物。
[態様122] 前記共役基が細胞標的部分を含む、態様1~121のいずれかに記載の化合物。
[態様123] 前記共役基が、以下の構造
を有する細胞標的部分を含み、
式中、各nが、独立して、1~20である、態様122に記載の化合物。
[態様124] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様122のいずれかに記載の化合物。
[態様125] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1~20である、態様122に記載の化合物。
[態様126] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様122に記載の化合物。
[態様127] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様122に記載の化合物。
[態様128] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様122に記載の化合物。
[態様129] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様122に記載の化合物。
[態様130] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様122に記載の化合物。
[態様131] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様122に記載の化合物。
[態様132] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様122に記載の化合物。
[態様133] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様122に記載の化合物。
[態様134] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様122に記載の化合物。
[態様135] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様122に記載の化合物。
[態様136] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様122に記載の化合物。
前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様122に記載の化合物。
[態様137] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様122に記載の化合物。
[態様138] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様122に記載の化合物。
[態様139] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様122に記載の化合物。
[態様140] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様122に記載の化合物。
[態様141] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様122に記載の化合物。
[態様142] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様122に記載の化合物。
[態様143] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様122に記載の化合物。
[態様144] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様122に記載の化合物。
[態様145] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様122に記載の化合物。
[態様146] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様122に記載の化合物。
[態様147] 前記細胞標的部分が、以下
を含み、
式中、各Yが、O、S、置換もしくは非置換C1~C10アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、態様122に記載の化合物。
[態様148] 前記共役基が、以下
を含み、
式中、各Yが、O、S、置換もしくは非置換C1~C10アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、態様1~121のいずれかに記載の化合物。
[態様149] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有し、
式中、各Yが、O、S、置換もしくは非置換C1~C10アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、態様122に記載の化合物。
[態様150] 前記共役基が、以下
を含む、態様1~149のいずれかに記載の化合物。
[態様151] 前記共役基が、以下
を含む、態様1~149のいずれかに記載の化合物。
[態様152] 前記共役基が、以下
を含む、態様1~149のいずれかに記載の化合物。
[態様153] 前記共役基が、以下
を含む、態様1~149のいずれかに記載の化合物。
[態様154] 前記共役基が、ホスホジエステル、アミド、デオキシヌクレオシド、またはエステルの中から選択される切断可能な部分を含む、態様1~153のいずれかに記載の化合物。
[態様155] 前記共役基が、ホスホジエステル切断可能な部分を含む、態様1~154のいずれかに記載の化合物。
[態様156] 前記共役基が、切断可能な部分を含まず、前記共役基が、前記共役基と前記オリゴヌクレオチドとの間にホスホロチオエート結合を含む、態様1~152のいずれかに記載の化合物。
[態様157] 前記共役基が、アミド切断可能な部分を含む、態様1~156のいずれかに記載の化合物。
[態様158] 前記共役基が、エステル切断可能な部分を含む、態様1~156のいずれかに記載の化合物。
[態様159] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1~20であり、
Q13が、HまたはO(CH2)2-OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1~158のいずれかに記載の化合物。
[態様160] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1~20であり、
Q13が、HまたはO(CH2)2-OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1~158のいずれかに記載の化合物。
[態様161] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1~20であり、
Q13が、HまたはO(CH2)2-OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Zが、Hまたは結合固体支持体であり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1~158のいずれかに記載の化合物。
[態様162] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1~20であり、
Q13が、HまたはO(CH2)2-OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Zが、Hまたは結合固体支持体であり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1~158のいずれかに記載の化合物。
[態様163] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2-OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1~158のいずれかに記載の化合物。
[態様164] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2-OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1~158のいずれかに記載の化合物。
[態様165] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2-OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1~158のいずれかに記載の化合物。
[態様166] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2-OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1~158のいずれかに記載の化合物。
[態様167] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2-OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1~158のいずれかに記載の化合物。
[態様168] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2-OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1~158のいずれかに記載の化合物。
[態様169] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2-OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1~158のいずれかに記載の化合物。
[態様170] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2-OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1~158のいずれかに記載の化合物。
[態様171] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2-OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1~158のいずれかに記載の化合物。
[態様172] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2-OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1~158のいずれかに記載の化合物。
[態様173] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2-OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1~158のいずれかに記載の化合物。
[態様174] 前記共役基が、以下
を含み、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2-OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1~158のいずれかに記載の化合物。
[態様175] 前記共役基が、以下
を含み、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2-OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1~158のいずれかに記載の化合物。
[態様176] 前記共役基が、以下
を含み、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2-OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1~158のいずれかに記載の化合物。
[態様177] Bxが、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、またはシトシン、もしくは5-メチルシトシンの中から選択される、態様159~176のいずれかに記載の化合物。
[態様178] Bxがアデニンである、態様159~177のいずれかに記載の化合物。
[態様179] Bxがチミンである、態様159~177のいずれかに記載の化合物。
[態様180] Q13がO(CH2)2-OCH3である、態様159~176のいずれかに記載の化合物。
[態様181] Q13がHである、態様159~176のいずれかに記載の化合物。
[態様182] 態様1~181のいずれかに記載の前記化合物またはその塩と、薬剤的に許容される担体または希釈剤のうちの少なくとも1つと、を含む、組成物。
[態様183] 態様1~181のいずれかに記載の前記化合物を含むプロドラッグ。
[態様184] 動物に、態様1~181のいずれかに記載の前記化合物、態様182に記載の前記組成物、または態様183に記載の前記プロドラッグを投与することを含む、方法。
[態様185] 前記動物がヒトである、態様184に記載の方法。
[態様186] 前記化合物の投与が、トランスサイレチンアミロイドーシスを予防するか、治療するか、改善するか、またはその進行を遅延させる、態様184または185に記載の方法。
[態様187] 前記化合物または組成物と第2の薬剤とを共投与することを含む、態様184~186のいずれかに記載の方法。
[態様188] 前記化合物または組成物と前記第2の薬剤とが同時に投与される、態様187に記載の方法。
[態様189] 前記投与が脈絡叢に対してである、態様184~188のいずれかに記載の方法。
[態様190] 動物におけるトランスサイレチンmRNAまたはタンパク質発現を減少させる方法であって、前記動物に、態様1~181のいずれかに記載の前記化合物、態様182に記載の前記組成物、または態様183に記載の前記プロドラッグを投与することを含み、それにより前記動物におけるトランスサイレチンmRNAまたはタンパク質発現を減少させる、方法。
[態様191] 前記動物がヒトである、態様190に記載の方法。
[態様192] トランスサイレチンmRNAまたはタンパク質発現の減少が、トランスサイレチンアミロイドーシスを予防するか、治療するか、改善するか、またはその進行を遅延させる、態様190または191に記載の方法。
[態様193] 前記化合物または組成物と第2の薬剤とを共投与することを含む、態様190~192のいずれかに記載の方法。
[態様194] 前記化合物または組成物と前記第2の薬剤とが同時に投与される、態様193に記載の方法。
[態様195] 前記化合物または組成物が脈絡叢に投与される、態様190~194のいずれかに記載の方法。
[態様196] 対象におけるトランスサイレチンアミロイドーシスを治療する方法であって、前記対象に、治療的に有効な量の態様1~181のいずれかに記載の前記化合物、態様182に記載の前記組成物、または態様183に記載の前記プロドラッグを投与することを含む、方法。
[態様197] 前記化合物または組成物の投与が、情動不安、協調運動障害、眼振、痙性対麻痺、筋協調の欠如、視覚障害、不眠症、異常感覚、ミオクローヌス、失明、言語障害、手根管症候群、てんかん、くも膜下出血、脳卒中および脳出血、水頭症、運動失調、ならびに痙性麻痺、昏睡、感覚性ニューロパチー、感覚異常、感覚鈍麻、運動ニューロパチー、自律性ニューロパチー、起立性低血圧、周期的便秘、周期的下痢、嘔気、嘔吐、発汗減少、陰萎、胃排出遅延、尿閉、尿失禁、進行性心疾患、疲労、息切れ、体重減少、食欲不振、無感覚、刺痛、脱力感、舌肥大、ネフローゼ症候群、うっ血性心不全、労作時呼吸困難、末梢浮腫、不整脈、動悸、意識朦朧、失神、体位性低血圧、末梢神経疾患、感覚運動障害、下肢ニューロパチー、上肢ニューロパチー、痛覚過敏、温度感覚変化、下肢の脱力、悪液質、末梢浮腫、肝腫大、紫斑病、拡張機能障害、心室性期外収縮、脳神経障害、深部腱反射低下、硝子体内アミロイド沈着、硝子体混濁、ドライアイ、緑内障、瞳孔のホタテガイ様外観、および水貯留による下肢の腫脹からなる群から選択されるトランスサイレチンアミロイドーシスに関連した少なくとも1つの症状を緩和する、態様196に記載の方法。
[態様198] 前記化合物または組成物と第2の薬剤とを共投与することを含む、態様196または197に記載の方法。
[態様199] 前記化合物または組成物と前記第2の薬剤とが同時に投与される、態様198に記載の方法。
[態様200] 前記化合物または組成物が脈絡叢に投与される、態様196~199のいずれかに記載の方法。
[態様201] 前記対象がヒトである、態様196~200のいずれかに記載の方法。
[態様202] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8~80個の連結したヌクレオシドからなり、かつB型肝炎ウイルス(HBV)をコードする配列番号1に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様203] 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号1の核酸塩基1583~1602、1780~1799、411~427、1266~1285、1577~1596、1585~1604、1583~1598、1264~1279、または1780~1797内で相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、態様202に記載の化合物。
[態様204] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、10~30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号3、4、5、6、7、8、9、10、または11の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様202に記載の化合物。
[態様205] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号3、4、5、6、7、8、9、10、または11に列挙される配列を含む核酸塩基配列を有する、態様204に記載の化合物。
[態様206] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号3、4、5、6、7、8、9、10、または11に列挙される配列からなる核酸塩基配列を有する、態様204に記載の化合物。
[態様207] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
連結したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメントと、
連結したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウィングセグメントと前記3’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、前記5’ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、2’-O-メトキシエチル糖を含み、前記3’ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、2’-O-メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、5-メチルシトシンである、態様202~206のいずれかに記載の化合物。
[態様208] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
連結したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメントと、
連結したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウィングセグメントと前記3’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、前記5’ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、2’-O-メトキシエチル糖または拘束エチル糖を含み、前記3’ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、2’-O-メトキシエチル糖または拘束エチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、5-メチルシトシンである、態様202~207のいずれかに記載の化合物。
[態様209] 前記化合物が一本鎖である、態様202~208のいずれかに記載の化合物。
[態様210] 前記化合物が二本鎖である、態様202~208のいずれかに記載の化合物。
[態様211] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、態様202~210のいずれかに記載の化合物。
[態様212] 前記修飾ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様211に記載の化合物。
[態様213] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様212に記載の化合物。
[態様214] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも2個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様212に記載の化合物。
[態様215] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも3個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様212に記載の化合物。
[態様216] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも4個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様212に記載の化合物。
[態様217] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも5個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様212に記載の化合物。
[態様218] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも6個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様212に記載の化合物。
[態様219] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも7個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様212に記載の化合物。
[態様220] 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、態様213~219のいずれかに記載の化合物。
[態様221] 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様212に記載の化合物。
[態様222] ISIS 505358および共役基からなる化合物。
[態様223] ISIS 509934および共役基からなる化合物。
[態様224] ISIS 510100および共役基からなる化合物。
[態様225] ISIS 552023および共役基からなる化合物。
[態様226] ISIS 552024および共役基からなる化合物。
[態様227] ISIS 552032および共役基からなる化合物。
[態様228] ISIS 552859および共役基からなる化合物。
[態様229] ISIS 552925および共役基からなる化合物。
[態様230] ISIS 577119および共役基からなる化合物。
[態様231] 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの5’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに連結される、態様202~230のいずれかに記載の化合物。
[態様232] 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの3’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに連結される、態様202~230のいずれかに記載の化合物。
[態様233] 前記共役基が、正確に1個のリガンドを含む、態様202~232のいずれかに記載の化合物。
[態様234] 前記共役基が、正確に2個のリガンドを含む、態様202~232のいずれかに記載の化合物。
[態様235] 前記共役基が、3個以上のリガンドを含む、態様202~232のいずれかに記載の化合物。
[態様236] 前記共役基が、正確に3個のリガンドを含む、態様202~232のいずれかに記載の化合物。
[態様237] 各リガンドが、多糖、修飾多糖、マンノース、ガラクトース、マンノース誘導体、ガラクトース誘導体、D-マンノピラノース、L-マンノピラノース、D-アラビノース、L-ガラクトース、D-キシロフラノース、L-キシロフラノース、D-グルコース、L-グルコース、D-ガラクトース、L-ガラクトース、α-D-マンノフラノース、β-D-マンノフラノース、α-D-マンノピラノース、β-D-マンノピラノース、α-D-グルコピラノース、β-D-グルコピラノース、α-D-グルコフラノース、β-D-グルコフラノース、α-D-フルクトフラノース、α-D-フルクトピラノース、α-D-ガラクトピラノース、β-D-ガラクトピラノース、α-D-ガラクトフラノース、β-D-ガラクトフラノース、グルコサミン、シアル酸、α-D-ガラクトサミン、N-アセチルガラクトサミン、2-アミノ-3-O-[(R)-1-カルボキシエチル]-2-デオキシ-β-D-グルコピラノース、2-デオキシ-2-メチルアミノ-L-グルコピラノース、4,6-ジデオキシ-4-ホルムアミド-2,3-ジ-O-メチル-D-マンノピラノース、2-デオキシ-2-スルホアミノ-D-グルコピラノース、N-グリコロイル-α-ノイラミン酸、5-チオ-β-D-グルコピラノース、メチル2,3,4-トリ-O-アセチル-1-チオ-6-O-トリチル-α-D-グルコピラノシド、4-チオ-β-D-ガラクトピラノース、エチル3,4,6,7-テトラ-O-アセチル-2-デオキシ-1,5-ジチオ-α-D-グルコ-ヘプトピラノシド、2,5-アンヒドロ-D-アロノニトリル、リボース、D-リボース、D-4-チオリボース、L-リボース、L-4-チオリボースの中から選択される、態様202~236のいずれかに記載の化合物。
[態様238] 各リガンドがN-アセチルガラクトサミンである、態様237に記載の化合物。
[態様239] 前記共役基が、以下
を含む、態様202~238のいずれかに記載の化合物。
[態様240] 前記共役基が、以下
を含む、態様202~238のいずれかに記載の化合物。
[態様241] 前記共役基が、以下
を含む、態様202~238のいずれかに記載の化合物。
[態様242] 前記共役基が、以下
を含む、態様202~238のいずれかに記載の化合物。
[態様243] 前記共役基が、以下
を含む、態様202~238のいずれかに記載の化合物。
[態様244] 前記共役基が、少なくとも1個のリン結合基または中性結合基を含む、態様202~243のいずれかに記載の化合物。
[態様245] 前記共役基が、以下
の中から選択される構造を含み、
式中、nが、1~12であり、
mが、1~12である、態様202~244のいずれかに記載の化合物。
[態様246] 前記共役基が、以下
の中から選択される構造を有するテザーを有し、
式中、Lが、リン結合基または中性結合基のいずれかであり、
Z1が、C(=O)O-R2であり、
Z2が、H、C1~C6アルキル、または置換C1~C6アルキであり、
R2が、H、C1~C6アルキル、または置換C1~C6アルキであり、
各m1が、独立して、0~20であり、少なくとも1つのm1が、各テザーに対して0を超える、態様202~245のいずれかに記載の化合物。
[態様247] 共役基が、以下
の中から選択される構造を有するテザーを有し、
式中、Z2が、HまたはCH3であり、
各m1が、独立して、0~20であり、少なくとも1つのm1が、各テザーに対して0を超える、態様202~246のいずれかに記載の化合物。
[態様248] 前記共役基が、以下
の中から選択される構造を有するテザーを有し、
式中、nが、1~12であり、
mが、1~12である、態様202~247のいずれかに記載の化合物。
[態様249] 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドに共有結合される、態様202~248のいずれかに記載の化合物。
[態様250] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Cが、前記共役リンカーであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1~5の整数である、態様202~249のいずれかに記載の化合物。
[態様251] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Cが、前記共役リンカーであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
各nが、独立して、0または1であり、
qが、1~5の整数である、態様202~249のいずれかに記載の化合物。
[態様252] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Cが、前記共役リンカーであり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1~5の整数である、態様202~249のいずれかに記載の化合物。
[態様253] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Cが、前記共役リンカーであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1~5の整数である、態様202~249のいずれかに記載の化合物。
[態様254] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Cが、前記共役リンカーであり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1~5の整数である、態様202~249のいずれかに記載の化合物。
[態様255] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1~5の整数である、態様202~249のいずれかに記載の化合物。
[態様256] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1~5の整数である、態様202~249のいずれかに記載の化合物。
[態様257] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1~5の整数である、態様202~249のいずれかに記載の化合物。
[態様258] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、各Lが、独立して、リン結合基または中性結合基であり、
各nが、独立して、1~20である、態様202~257のいずれかに記載の化合物。
[態様259] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様202~257のいずれかに記載の化合物。
[態様260] 前記共役リンカーが、以下の構造
を有する、態様202~257のいずれかに記載の化合物。
[態様261] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様202~257のいずれかに記載の化合物。
[態様262] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様202~257のいずれかに記載の化合物。
[態様263] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様202~257のいずれかに記載の化合物。
[態様264] 前記共役リンカーがピロリジンを含む、態様202~263のいずれかに記載の化合物。
[態様265] 前記共役リンカーがピロリジンを含まない、態様202~263のいずれかに記載の化合物。
[態様266] 前記共役リンカーがPEGを含む、態様202~265のいずれかに記載の化合物。
[態様267] 前記共役リンカーがアミドを含む、態様202~266のいずれかに記載の化合物。
[態様268] 前記共役リンカーが少なくとも2個のアミドを含む、態様202~266のいずれかに記載の化合物。
[態様269] 前記共役リンカーがアミドを含まない、態様202~266のいずれかに記載の化合物。
[態様270] 前記共役リンカーがポリアミドを含む、態様202~269のいずれかに記載の化合物。
[態様271] 前記共役リンカーがアミンを含む、態様202~270のいずれかに記載の化合物。
[態様272] 前記共役リンカーが1個以上のジスルフィド結合を含む、態様202~271のいずれかに記載の化合物。
[態様273] 前記共役リンカーがタンパク質結合部分を含む、態様202~272のいずれかに記載の化合物。
[態様274] 前記タンパク質結合部分が脂質を含む、態様273に記載の化合物。
[態様275] 前記タンパク質結合部分が、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、1-ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、1,3-ビス-O(ヘキサデシル)グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、1,3-プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、O3-(オレオイル)リトコール酸、O3-(オレオイル)コレン酸、ジメトキシトリチル、またはフェノキサジン)、ビタミン(例えば、葉酸塩、ビタミンA、ビタミンE、ビオチン、ピリドキサール)、ペプチド、炭水化物(例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、多糖)、エンドソーム溶解成分、ステロイド(例えば、ウバオール、ヘシゲニン、ジオスゲニン)、テルペン(例えば、トリテルペン、例えば、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸)、またはカチオン性脂質の中から選択される、態様273に記載の化合物。
[態様276] 前記タンパク質結合部分が、C16~C22長鎖飽和もしくは不飽和脂肪酸、コレステロール、コール酸、ビタミンE、アダマンタン、または1-ペンタフルオロプロピルの中から選択される、態様273に記載の化合物。
[態様277] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、各nが、独立して、1~20であり、pが、1~6である、態様202~276のいずれかに記載の化合物。
[態様278] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、各nが、独立して、1~20である、態様202~277のいずれかに記載の化合物。
[態様279] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様202~277のいずれかに記載の化合物。
[態様280] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、nが、1~20である、態様202~277のいずれかに記載の化合物。
[態様281] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様202~277のいずれかに記載の化合物。
[態様282] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、各nが、独立して、0、1、2、3、4、5、6、または7である、態様202~277のいずれかに記載の化合物。
[態様283] 前記共役リンカーが、以下の構造
を有する、態様202~277のいずれかに記載の化合物。
[態様284] 前記分岐基が、以下の構造
のうちの1つを有し、
式中、各A1が、独立して、O、S、C=O、またはNHであり、
各nが、独立して、1~20である、態様202~283のいずれかに記載の化合物。
[態様285] 前記分岐基が、以下の構造
のうちの1つを有し、
式中、各A1が、独立して、O、S、C=O、またはNHであり、
各nが、独立して、1~20である、態様202~283のいずれかに記載の化合物。
[態様286] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様202~283のいずれかに記載の化合物。
[態様287] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様202~283のいずれかに記載の化合物。
[態様288] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様202~283のいずれかに記載の化合物。
[態様289] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様202~283のいずれかに記載の化合物。
[態様290] 前記分岐基がエーテルを含む、態様202~283のいずれかに記載の化合物。
[態様291] 前記分岐基が、以下の構造
を有し、
各nが、独立して、1~20であり、
mが、2~6である、態様202~283のいずれかに記載の化合物。
[態様292] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様202~283のいずれかに記載の化合物。
[態様293] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様202~283のいずれかに記載の化合物。
[態様294] 前記分岐基が、以下
または
を含み、
式中、各jが、1~3の整数であり、
各nが、1~20の整数である、態様202~283のいずれかに記載の化合物。
[態様295] 前記分岐基が、以下
または
を含む、態様202~283のいずれかに記載の化合物。
[態様296] 各テザーが、以下
の中から選択され、
式中、Lが、リン結合基および中性結合基から選択され、
Z1が、C(=O)O-R2であり、
Z2が、H、C1~C6アルキル、または置換C1~C6アルキであり、
R2が、H、C1~C6アルキル、または置換C1~C6アルキであり、
各m1が、独立して、0~20であり、少なくとも1つのm1が、各テザーに対して0を超える、態様202~295のいずれかに記載の化合物。
[態様297] 各テザーが、以下
の中から選択され、
式中、Z2が、HまたはCH3であり、
各m2が、独立して、0~20であり、少なくとも1つのm2が、各テザーに対して0を超える、態様202~295のいずれかに記載の化合物。
[態様298] 各テザーが、以下
の中から選択され、
式中、nが、1~12であり、
mが、1~12である、態様202~295のいずれかに記載の化合物。
[態様299] 少なくとも1個のテザーがエチレングリコールを含む、態様202~295のいずれかに記載の化合物。
[態様300] 少なくとも1個のテザーがアミドを含む、態様202~295または297のいずれかに記載の化合物。
[態様301] 少なくとも1個のテザーがポリアミドを含む、態様202~295または297のいずれかに記載の化合物。
[態様302] 少なくとも1個のテザーがアミンを含む、態様202~295または297のいずれかに記載の化合物。
[態様303] 少なくとも2個のテザーが互いに異なる、態様202~295または297のいずれかに記載の化合物。
[態様304] 前記テザーのすべてが互いに同一である、態様202~295または297のいずれかに記載の化合物。
[態様305] 各テザーが、以下
の中から選択され、
式中、各nが、独立して、1~20であり、
各pが、1~約6である、態様202~304のいずれかに記載の化合物。
[態様306] 各テザーが、以下
の中から選択される、態様202~304のいずれかに記載の化合物。
[態様307] 各テザーが、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1~20である、態様202~304のいずれかに記載の化合物。
[態様308] 各テザーが、以下の構造
を有する、態様202~304のいずれかに記載の化合物。
[態様309] 前記テザーが、以下
または
の中から選択される構造を有し、
式中、各nが、独立して、0、1、2、3、4、5、6、または7である、態様202~304のいずれかに記載の化合物。
[態様310] 前記テザーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様202~304のいずれかに記載の化合物。
[態様311] 前記リガンドがガラクトースである、態様202~310のいずれかに記載の化合物。
[態様312] 前記リガンドがマンノース-6-ホスフェートである、態様202~310のいずれかに記載の化合物。
[態様313] 各リガンドが、以下
の中から選択され、
式中、各R1が、OHおよびNHCOOHから選択される、態様202~310のいずれかに記載の化合物。
[態様314] 各リガンドが、以下
の中から選択される、態様202~310のいずれかに記載の化合物。
[態様315] 各リガンドが、以下の構造
を有する、態様202~310のいずれかに記載の化合物。
[態様316] 各リガンドが、以下の構造
を有する、態様202~310のいずれかに記載の共役アンチセンス化合物。
[態様317] 前記共役基が細胞標的部分を含む、態様202~317のいずれかに記載の化合物。
[態様318] 前記共役基が、以下の構造
を有する細胞標的部分を含み、
式中、各nが、独立して、1~20である、態様317に記載の化合物。
[態様319] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様317に記載の化合物。
[態様320] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1~20である、態様317に記載の化合物。
[態様321] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様317に記載の化合物。
[態様322] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様317に記載の化合物。
[態様323] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様317に記載の化合物。
[態様324] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様317に記載の化合物。
[態様325] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様317に記載の化合物。
[態様326] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様37に記載の化合物。
[態様327] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様317に記載の化合物。
[態様328] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様317に記載の化合物。
[態様329] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様317に記載の化合物。
[態様330] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様317に記載の化合物。
[態様331] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様317に記載の化合物。
前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様317に記載の化合物。
[態様332] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様317に記載の化合物。
[態様333] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様317に記載の化合物。
[態様334] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様317に記載の化合物。
[態様335] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様317に記載の化合物。
[態様336] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様317に記載の化合物。
[態様337] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様317に記載の化合物。
[態様338] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様317に記載の化合物。
[態様339] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様317に記載の化合物。
[態様340] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様317に記載の化合物。
[態様341] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様317に記載の化合物。
[態様342] 前記細胞標的部分が、以下
を含み、
式中、各Yが、O、S、置換もしくは非置換C1~C10アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、態様317に記載の化合物。
[態様343] 前記共役基が、以下
を含み、
式中、各Yが、O、S、置換もしくは非置換C1~C10アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、態様202~317のいずれかに記載の化合物。
[態様344] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有し、
式中、各Yが、O、S、置換もしくは非置換C1~C10アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、態様317に記載の化合物。
[態様345] 前記共役基が、以下
を含む、態様202~317のいずれかに記載の化合物。
[態様346] 前記共役基が、以下
を含む、態様202~317のいずれかに記載の化合物。
[態様347] 前記共役基が、以下
を含む、態様202~317のいずれかに記載の化合物。
[態様348] 前記共役基が、以下
を含む、態様202~317のいずれかに記載の化合物。
[態様349] 前記共役基が、ホスホジエステル、アミド、デオキシヌクレオシド、またはエステルの中から選択される切断可能な部分を含む、態様202~348のいずれかに記載の化合物。
[態様350] 前記共役基が、ホスホジエステル切断可能な部分を含む、態様202~348のいずれかに記載の化合物。
[態様351] 前記共役基が、切断可能な部分を含まず、前記共役基が、前記共役基と前記オリゴヌクレオチドとの間にホスホロチオエート結合を含む、態様202~348のいずれかに記載の化合物。
[態様352] 前記共役基が、アミド切断可能な部分を含む、態様202~351のいずれかに記載の化合物。
[態様353] 前記共役基が、エステル切断可能な部分を含む、態様202~351のいずれかに記載の化合物。
[態様354] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1~20であり、
Q13が、HまたはO(CH2)2-OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様202~353のいずれかに記載の化合物。
[態様355] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1~20であり、
Q13が、HまたはO(CH2)2-OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様202~353のいずれかに記載の化合物。
[態様356] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1~20であり、
Q13が、HまたはO(CH2)2-OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Zが、Hまたは結合固体支持体であり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様202~353のいずれかに記載の化合物。
[態様357] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1~20であり、
Q13が、HまたはO(CH2)2-OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Zが、Hまたは結合固体支持体であり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様202~353のいずれかに記載の化合物。
[態様358] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2-OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様202~353のいずれかに記載の化合物。
[態様359] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2-OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様202~353のいずれかに記載の化合物。
[態様360] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2-OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様202~353のいずれかに記載の化合物。
[態様361] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2-OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様202~353のいずれかに記載の化合物。
[態様362] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2-OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様202~353のいずれかに記載の化合物。
[態様363] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2-OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様202~353のいずれかに記載の化合物。
[態様364] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2-OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様202~353のいずれかに記載の化合物。
[態様365] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2-OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様202~353のいずれかに記載の化合物。
[態様366] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2-OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様202~353のいずれかに記載の化合物。
[態様367] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2-OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様202~353のいずれかに記載の化合物。
[態様368] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2-OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様202~353のいずれかに記載の化合物。
[態様369] 前記共役基が、以下
を含み、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2-OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様202~353のいずれかに記載の化合物。
[態様370] 前記共役基が、以下
を含み、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2-OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様202~353のいずれかに記載の化合物。
[態様371] 前記共役基が、以下
を含み、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2-OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様202~353のいずれかに記載の化合物。
[態様372] Bxが、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、またはシトシン、もしくは5-メチ
ルシトシンの中から選択される、態様354~371のいずれかに記載の化合物。
[態様373] Bxがアデニンである、態様354~372のいずれかに記載の化合物。
[態様374] Bxがチミンである、態様354~372のいずれかに記載の化合物。
[態様375] Q13がO(CH2)2-OCH3である、態様354~371のいずれかに記載の化合物。
[態様376] Q13がHである、態様354~371のいずれかに記載の化合物。
[態様377] 態様202~376のいずれかに記載の前記化合物またはその塩と、薬剤的に許容される担体または希釈剤のうちの少なくとも1つと、を含む、組成物。
[態様378] 態様202~376のいずれかに記載の前記化合物を含むプロドラッグ。
[態様379] 対象におけるHBV関連疾患、障害、または状態を治療する方法であって、前記対象に、態様202~376のいずれかに記載の前記化合物、態様377に記載の前記組成物、または態様378に記載の前記プロドラッグを投与することを含み、前記疾患、障害、または状態が、黄疸、肝炎、肝線維症、炎症、肝硬変、肝不全、肝臓癌、びまん性肝細胞炎症性疾患、血球貪食症候群、血清肝炎、HBVウイルス血症、または肝疾患関連移植である、方法。
[態様380] HBVに感染している対象におけるHBV抗原レベルを低減させる方法であって、前記対象に、態様202~376のいずれかに記載の前記化合物、態様377に記載の前記組成物、または態様378に記載の前記プロドラッグを投与することを含み、それにより前記対象におけるHBV抗原レベルを低減させる、方法。
[態様381] 前記HBV抗原がHBsAGである、態様380に記載の方法。
[態様382] 前記HBV抗原がHBeAGである、態様380に記載の方法。
[態様383] 以下の構造
を含む化合物であって、
式中、Xが、GalNAcを含む共役基である、化合物。
[態様384] 以下の構造
を含む化合物。
[態様385] 以下の構造
を含む化合物。
[態様386] 以下の構造
を含む化合物であって、
式中、R1が、-OCH2CH2OCH3(MOE)であり、ならびにR2が、Hであるか、またはR1およびR2が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、R1が、-O-であり、R2が、-CH2-、-CH(CH3)-、または-CH2CH2-であり、結果として生じる橋が、-O-CH2-、-O-CH(CH3)-、および-O-CH2CH2-から選択されるように、R1およびR2が直接連結され、
同一の環上にて各環のR3とR4の各対について、独立して各環について、R3が、Hおよび-OCH2CH2OCH3から選択され、ならびにR4が、Hであるか、またはR3およびR4が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、R3が、-O-であり、R4が、-CH2-、-CH(CH3)-、または-CH2CH2-であり、結果として生じる橋が、-O-CH2-、-O-CH(CH3)-、および-O-CH2CH2-から選択されるように、R3およびR4が直接連結され、
R5が、Hおよび-CH3から選択され、
Zが、S-およびO-から選択される、化合物。
[態様387] 以下の構造
を含む化合物であって、
式中、Xが、GalNAcを含む共役基である、化合物。
[態様388] 以下の構造
を含む化合物。
[態様389] 以下の構造
を含む化合物。
[態様390] 以下の構造
を含む化合物であって、
式中、R1が、-OCH2CH2OCH3(MOE)であり、ならびにR2が、Hであるか、またはR1およびR2が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、R1が、-O-であり、R2が、-CH2-、-CH(CH3)-、または-CH2CH2-であり、結果として生じる橋が、-O-CH2-、-O-CH(CH3)-、および-O-CH2CH2-から選択されるように、R1およびR2が直接連結され、
同一の環上にて各環のR3とR4の各対について、独立して各環について、R3が、Hおよび-OCH2CH2OCH3から選択され、ならびにR4が、Hであるか、またはR3およびR4が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、R3が、-O-であり、R4が、-CH2-、-CH(CH3)-、または-CH2CH2-であり、結果として生じる橋が、-O-CH2-、-O-CH(CH3)-、および-O-CH2CH2-から選択されるように、R3およびR4が直接連結され、
R5が、Hおよび-CH3から選択され、
Zが、S-およびO-から選択される、化合物。
Claims (26)
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1個の修飾糖を含む、請求項1に記載の化合物。
- 少なくとも1個の修飾糖が、二環糖である、請求項2に記載の化合物。
- 少なくとも1個の修飾糖が、2’-O-メトキシエチル、拘束エチル、3’-フルオロ-HNA、または4’-(CH2)n-O-2’橋、ここでnは1または2である、を含む、請求項2または3に記載の化合物。
- 少なくとも1個の修飾糖が、2’-O-メトキシエチルである、請求項2に記載の化合物。
- 少なくとも1個のヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記修飾核酸塩基が、5-メチルシトシンである、請求項6に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも5個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項9に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも2個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項9に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが:
連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと;
連結したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメントと;
連結したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと;を含み、
ここで当該ギャップセグメントは当該5’ウィングセグメントと当該3’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、そして各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは修飾糖を含む、請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記ギャップセグメント中の各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合である、請求項14に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、各ウィングセグメントにおいて少なくとも1個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合をさらに含む、請求項15に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号3からなる核酸塩基配列を有する20個の連結したヌクレオシドからなり、そしてここで当該修飾オリゴヌクレオチドは:
10個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと;
5個の連結したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメントと;
5個の連結したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと;を含み、
ここで当該ギャップセグメントは当該5’ウィングセグメントと当該3’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、そして各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは2’-O-メトキシエチル糖を含み、そして各シトシン残基は5-メチルシトシンである、請求項1に記載の化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記ギャップセグメント中の各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合である、請求項17に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、各ウィングセグメント中に少なくとも1個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合をさらに含む、請求項18に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、請求項17に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、請求項17~20のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1~22のいずれか1項に記載の化合物、および薬剤的に許容される担体または希釈剤を含む、組成物。
- 対象におけるHBV関連疾患、障害、または状態を治療するための医薬組成物であって、請求項1~22のいずれか1項に記載の化合物または請求項23に記載の組成物を含み、ここで当該疾患、障害、または状態は、黄疸、肝炎、肝線維症、炎症、肝硬変、肝不全、肝臓癌、びまん性肝細胞炎症性疾患、血球貪食症候群、血清肝炎、HBVウイルス血症、または肝疾患関連移植である、前記医薬組成物。
- HBVに感染している対象におけるHBV抗原レベルを低減させるための医薬組成物であって、請求項1~22のいずれか1項に記載の化合物または請求項23に記載の組成物を含む、前記医薬組成物。
- 前記HBV抗原が、HBsAGまたはHBeAGである、請求項25に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (15)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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