JP6866459B2 - Hbvおよびttr発現を調節するための組成物および方法 - Google Patents
Hbvおよびttr発現を調節するための組成物および方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6866459B2 JP6866459B2 JP2019211074A JP2019211074A JP6866459B2 JP 6866459 B2 JP6866459 B2 JP 6866459B2 JP 2019211074 A JP2019211074 A JP 2019211074A JP 2019211074 A JP2019211074 A JP 2019211074A JP 6866459 B2 JP6866459 B2 JP 6866459B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- certain embodiments
- nucleoside
- group
- conjugated
- antisense
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 95
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 title description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 528
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 519
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 278
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 208
- OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N N-acetyl-D-galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N 0.000 claims description 155
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 150
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical group CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 28
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims description 27
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims description 27
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 24
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 claims description 24
- 201000007905 transthyretin amyloidosis Diseases 0.000 claims description 17
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000034846 Familial Amyloid Neuropathies Diseases 0.000 claims description 11
- 239000005549 deoxyribonucleoside Substances 0.000 claims description 11
- YIMATHOGWXZHFX-WCTZXXKLSA-N (2r,3r,4r,5r)-5-(hydroxymethyl)-3-(2-methoxyethoxy)oxolane-2,4-diol Chemical compound COCCO[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O YIMATHOGWXZHFX-WCTZXXKLSA-N 0.000 claims description 9
- 206010019889 Hereditary neuropathic amyloidosis Diseases 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000027121 wild type ATTR amyloidosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010007509 Cardiac amyloidosis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022256 primary systemic amyloidosis Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 claims 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 301
- -1 but not limited to Chemical class 0.000 description 177
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 160
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 157
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 137
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 137
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 128
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 127
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 127
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 111
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 98
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 98
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 87
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 87
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 71
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 71
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 49
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 49
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 49
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 48
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 48
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 47
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 45
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 41
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 36
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 35
- 102000007584 Prealbumin Human genes 0.000 description 35
- 108010071690 Prealbumin Proteins 0.000 description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 34
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 34
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 28
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 27
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 26
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 26
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 25
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 25
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 25
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 25
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 24
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 23
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 22
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 22
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 22
- 101100150273 Caenorhabditis elegans srb-1 gene Proteins 0.000 description 21
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 21
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 21
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 21
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 20
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 20
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 20
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 19
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 19
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 19
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 19
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 18
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 17
- 101710203526 Integrase Proteins 0.000 description 17
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 16
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 16
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 16
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 16
- 108010056301 Apolipoprotein C-III Proteins 0.000 description 15
- 102000030169 Apolipoprotein C-III Human genes 0.000 description 15
- 101000793223 Homo sapiens Apolipoprotein C-III Proteins 0.000 description 15
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 15
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 15
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 15
- 238000011160 research Methods 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 14
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 14
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 14
- 235000021092 sugar substitutes Nutrition 0.000 description 14
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 14
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 13
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 125000003843 furanosyl group Chemical group 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 11
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 11
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 11
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 11
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 11
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 10
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 10
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 10
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 10
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 10
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 10
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 9
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 9
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 9
- 102000005427 Asialoglycoprotein Receptor Human genes 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 108010006523 asialoglycoprotein receptor Proteins 0.000 description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 8
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 8
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 8
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 7
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 7
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 6
- 102000000574 RNA-Induced Silencing Complex Human genes 0.000 description 6
- 108010016790 RNA-Induced Silencing Complex Proteins 0.000 description 6
- 108091081021 Sense strand Proteins 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 6
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 6
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 6
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 6
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 6
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 6
- 108091027963 non-coding RNA Proteins 0.000 description 6
- 102000042567 non-coding RNA Human genes 0.000 description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 6
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 6
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 5
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 5
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 5
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Natural products O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 150000008039 phosphoramides Chemical class 0.000 description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 5
- 230000007112 pro inflammatory response Effects 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KLEGMTRDCCDFJK-XDQSQZFTSA-N 1-[(2R,4S,5R)-4-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3R,4R,5R)-3-[[(2R,3R,4R,5R)-3-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxy-4-(2-methoxyethoxy)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-4-(2-methoxyethoxy)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-4-(2-methoxyethoxy)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-4-(2-methoxyethoxy)-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-(2-methoxyethoxy)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-[[[(2R,3S,5R)-2-[[[(2R,3S,5R)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-[[hydroxy-[(2R,3R,4R,5R)-2-(hydroxymethyl)-4-(2-methoxyethoxy)-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl]oxyphosphinothioyl]oxymethyl]-4-(2-methoxyethoxy)oxolan-3-yl]oxy-sulfanylphosphoryl]oxymethyl]-4-(2-methoxyethoxy)-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]-4-(2-methoxyethoxy)-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-4-(2-methoxyethoxy)oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound COCCO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@@H](COP(O)(=S)O[C@@H]3[C@@H](COP(O)(=S)O[C@@H]4[C@@H](COP(O)(=S)O[C@@H]5[C@@H](COP(O)(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP(O)(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP(O)(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP(O)(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP(O)(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP(O)(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP(O)(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP(O)(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP(O)(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP(O)(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP(O)(=S)O[C@@H]6[C@@H](COP(O)(=S)O[C@@H]7[C@@H](COP(O)(=S)O[C@@H]8[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]9[C@@H](COP(O)(=S)O[C@@H]%10[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]%10OCCOC)n%10cc(C)c(=O)[nH]c%10=O)O[C@H]([C@@H]9OCCOC)n9cc(C)c(N)nc9=O)O[C@H]([C@@H]8OCCOC)n8cc(C)c(=O)[nH]c8=O)O[C@H]([C@@H]7OCCOC)n7cc(C)c(=O)[nH]c7=O)O[C@H]([C@@H]6OCCOC)n6cnc7c6nc(N)[nH]c7=O)n6cnc7c6nc(N)[nH]c7=O)n6cc(C)c(=O)[nH]c6=O)n6cc(C)c(=O)[nH]c6=O)n6cnc7c(N)ncnc67)n6cc(C)c(N)nc6=O)n6cnc7c(N)ncnc67)n6cc(C)c(=O)[nH]c6=O)n6cnc7c6nc(N)[nH]c7=O)n6cnc7c(N)ncnc67)n6cnc7c(N)ncnc67)O[C@H]([C@@H]5OCCOC)n5cnc6c(N)ncnc56)O[C@H]([C@@H]4OCCOC)n4cc(C)c(=O)[nH]c4=O)O[C@H]([C@@H]3OCCOC)n3cc(C)c(N)nc3=O)O[C@H]([C@@H]2OCCOC)n2cc(C)c(N)nc2=O)O[C@H]1n1cc(C)c(N)nc1=O KLEGMTRDCCDFJK-XDQSQZFTSA-N 0.000 description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OLXZPDWKRNYJJZ-UHFFFAOYSA-N 5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical group C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(CO)O1 OLXZPDWKRNYJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=CN2 PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 4
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 4
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 4
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 4
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical class [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 150000008195 galaktosides Chemical class 0.000 description 4
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 4
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- VCQURUZYYSOUHP-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(OC(=O)C(F)(F)F)C(F)=C1F VCQURUZYYSOUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 102000001049 Amyloid Human genes 0.000 description 3
- 108010094108 Amyloid Proteins 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 3
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 3
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical class O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 3
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 3
- 210000002987 choroid plexus Anatomy 0.000 description 3
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical class CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 3
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical compound NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical class CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGDRLCRGKUCBQL-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-4,5-dicarbonitrile Chemical compound N#CC=1N=CNC=1C#N XGDRLCRGKUCBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 2
- FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-methyl-1,7-dihydro-6H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C2N(C)C=NC2=N1 FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJDPBWLDVFCXNP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethyl dihydrogen phosphate Chemical group OP(O)(=O)OCCC#N NJDPBWLDVFCXNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- PDBUTMYDZLUVCP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)CNC2=C1 PDBUTMYDZLUVCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- ASFAFOSQXBRFMV-LJQANCHMSA-N 3-n-(2-benzyl-1,3-dihydroxypropan-2-yl)-1-n-[(1r)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-5-[methyl(methylsulfonyl)amino]benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC(F)=CC=1)C(=O)C(C=1)=CC(N(C)S(C)(=O)=O)=CC=1C(=O)NC(CO)(CO)CC1=CC=CC=C1 ASFAFOSQXBRFMV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylidene-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound SC=1C=CNC(=O)N=1 OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)cytosine Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1CO RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCGHYQLFMPXSDU-UHFFFAOYSA-N 7-methyladenine Chemical compound C1=NC(N)=C2N(C)C=NC2=N1 HCGHYQLFMPXSDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 2
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine Natural products O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N Lithocholsaeure Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 101100335921 Mus musculus Gapt gene Proteins 0.000 description 2
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-JAJWTYFOSA-N N-acetyl-beta-D-galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-JAJWTYFOSA-N 0.000 description 2
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical class N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 2
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 2
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N Pyridoxal Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013381 RNA quantification Methods 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029290 Transthyretin Human genes 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical class C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- MSFSPUZXLOGKHJ-KTZFPWNASA-N beta-muramic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)O[C@@H]1[C@@H](N)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O MSFSPUZXLOGKHJ-KTZFPWNASA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000001369 canonical nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 229940077731 carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound [Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 2
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 description 2
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 150000002243 furanoses Chemical group 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 description 2
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 2
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 2
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 2
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical class [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- QTNLALDFXILRQO-UHFFFAOYSA-N nonadecane-1,2,3-triol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)CO QTNLALDFXILRQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000005987 sulfurization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N telbivudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 2
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUARCIYIVXVTAE-ZAPOICBTSA-N uvaol Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(CO)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C XUARCIYIVXVTAE-ZAPOICBTSA-N 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical group CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical group C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical class BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- KNWYARBAEIMVMZ-VFUOTHLCSA-N (2r,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)thiane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1S[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O KNWYARBAEIMVMZ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical class C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dimethylhydrazine Chemical compound CNNC DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Chemical group OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035437 1,3-propanediol Drugs 0.000 description 1
- PISWNSOQFZRVJK-XLPZGREQSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methyl-2-sulfanylidenepyrimidin-4-one Chemical compound S=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 PISWNSOQFZRVJK-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZMNEDXVUJLQAF-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 2-o-methyl 4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CC(O)CN1C(=O)OC(C)(C)C MZMNEDXVUJLQAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound NC1=NC=CC2=C1N=CN2 UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOTQGWFNFTVXNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)acetic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CC(=O)O)C3 AOTQGWFNFTVXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSHACTSJHMKXTE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopropyl)-7h-purin-6-amine Chemical compound CC(N)CC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 QSHACTSJHMKXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical class C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 2-amino-7-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- WKMPTBDYDNUJLF-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroadenine Chemical compound NC1=NC(F)=NC2=C1N=CN2 WKMPTBDYDNUJLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 1
- FHSQHXGZAXPNBF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1,4-benzothiazin-2-one Chemical compound C1=CC=C2SC(=O)CNC2=C1 FHSQHXGZAXPNBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 108020003589 5' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 1
- UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 5-prop-1-ynyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC#CC1=CNC(=O)NC1=O UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- QQJXZVKXNSFHRI-UHFFFAOYSA-N 6-Benzamidopurine Chemical compound N=1C=NC=2N=CNC=2C=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 QQJXZVKXNSFHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJBMMMJOXRZENQ-UHFFFAOYSA-N 6H-pyrrolo[2,3-f]quinoline Chemical compound c1cc2ccc3[nH]cccc3c2n1 NJBMMMJOXRZENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 7-deazaguanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1CC=N2 LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYKDUPGBWLLHO-UHFFFAOYSA-N 8-azaadenine Chemical compound NC1=NC=NC2=NNN=C12 HRYKDUPGBWLLHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 8-azaguanine Chemical compound NC1=NC(O)=C2NN=NC2=N1 LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005508 8-azaguanine Drugs 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 208000003808 Amyloid Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 108010002913 Asialoglycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRDFDUPNSZMPNB-UTSKFRMZSA-N C(C)[C@@]1(S)C[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](S1)[C@H](OC(C)=O)COC(C)=O Chemical compound C(C)[C@@]1(S)C[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](S1)[C@H](OC(C)=O)COC(C)=O NRDFDUPNSZMPNB-UTSKFRMZSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009265 Cerebrospinal Fluid Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010073496 Cerebrospinal Fluid Proteins Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001062872 Cleyera japonica Species 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000824 D-ribofuranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Chemical group CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101001033233 Homo sapiens Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 101001076408 Homo sapiens Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 101001055222 Homo sapiens Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 101000961414 Homo sapiens Membrane cofactor protein Proteins 0.000 description 1
- 101000772194 Homo sapiens Transthyretin Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001544487 Macromiidae Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDJKUWYYUZCUJX-VTERZIIISA-N N-glycoloyl-alpha-neuraminic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@@](O)(C(O)=O)C[C@H](O)[C@H]1NC(=O)CO FDJKUWYYUZCUJX-VTERZIIISA-N 0.000 description 1
- PRDZVHCOEWJPOB-IVMDWMLBSA-N N-sulfo-D-glucosamine Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](NS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O PRDZVHCOEWJPOB-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 229910003849 O-Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 229910003872 O—Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 1
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000006335 Phosphate-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010058514 Phosphate-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241001479493 Sousa Species 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 108050000089 Transthyretin Proteins 0.000 description 1
- DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N Trigonegenin A Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)C=C4CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 1
- 125000005600 alkyl phosphonate group Chemical group 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-DVKNGEFBSA-N alpha-D-galactosamine Chemical compound N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-DVKNGEFBSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- ICCBZGUDUOMNOF-UHFFFAOYSA-N azidoamine Chemical compound NN=[N+]=[N-] ICCBZGUDUOMNOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N beta-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000021310 complex sugar Nutrition 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126082 compound 92a Drugs 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJBIAAZJODIFHR-UHFFFAOYSA-N dihydroxy-imino-sulfanyl-$l^{5}-phosphane Chemical compound NP(O)(O)=S RJBIAAZJODIFHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N diosgenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)CC4=CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N 0.000 description 1
- WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N diosgenin Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K dioxido-sulfanylidene-sulfido-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])([S-])=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- XCWFZHPEARLXJI-UHFFFAOYSA-N fomivirsen Chemical compound C1C(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OC(CO)C1OP(O)(=S)OCC1OC(N(C)C(=O)\N=C(\N)C=C)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC(C(C1)OP(S)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)OC1N1C=C(C)C(=O)NC1=O XCWFZHPEARLXJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001447 fomivirsen Drugs 0.000 description 1
- DLKYYJFLRUUGHJ-SSJCJZGYSA-A fomivirsen sodium Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP([S-])(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CO)[C@@H](OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 DLKYYJFLRUUGHJ-SSJCJZGYSA-A 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229960003082 galactose Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 102000052611 human IL6 Human genes 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002117 illicit drug Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000002479 lipoplex Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 238000002794 lymphocyte assay Methods 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940041290 mannose Drugs 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000010120 metabolic dysregulation Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 101150018041 msd1 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- XBDUZBHKKUFFRH-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxo-1h-pyrimidin-6-yl)benzamide Chemical compound OC1=NC=CC(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 XBDUZBHKKUFFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKLITBCOZWOEX-UHFFFAOYSA-N n-(5-methyl-2-oxo-1h-pyrimidin-6-yl)benzamide Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 FMKLITBCOZWOEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- PRDZVHCOEWJPOB-QZABAPFNSA-N n-sulfo-d-glucosamine Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](NS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O PRDZVHCOEWJPOB-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009437 off-target effect Effects 0.000 description 1
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002991 phenoxazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Chemical group 0.000 description 1
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N purine Chemical compound N1=C[N]C2=NC=NC2=C1 IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003581 pyridoxal Drugs 0.000 description 1
- 235000008164 pyridoxal Nutrition 0.000 description 1
- 239000011674 pyridoxal Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRBUGYKMBLUTIS-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=CC2=CC=NC2=N1 SRBUGYKMBLUTIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000014891 regulation of alternative nuclear mRNA splicing, via spliceosome Effects 0.000 description 1
- 230000014493 regulation of gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 1
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000037423 splicing regulation Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000005864 sulfonamidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004962 sulfoxyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960005311 telbivudine Drugs 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 1
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006016 thyroid dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000723 toxicological property Toxicity 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphate Chemical compound CCCCOP(=O)(OCCCC)OCCCC STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- SYFNOXYZEIYOSE-UHFFFAOYSA-N uvaol Natural products CC1CCC2(O)CCC3(C)C(=CCC4(C)C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CCC34C)C2C1C SYFNOXYZEIYOSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000006492 vascular dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/7125—Nucleic acids or oligonucleotides having modified internucleoside linkage, i.e. other than 3'-5' phosphodiesters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
- C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/111—General methods applicable to biologically active non-coding nucleic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
- C12N15/1137—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against enzymes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y301/00—Hydrolases acting on ester bonds (3.1)
- C12Y301/03—Phosphoric monoester hydrolases (3.1.3)
- C12Y301/03048—Protein-tyrosine-phosphatase (3.1.3.48)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
- C12N2310/113—Antisense targeting other non-coding nucleic acids, e.g. antagomirs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/17—Immunomodulatory nucleic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
- C12N2310/315—Phosphorothioates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/321—2'-O-R Modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/322—2'-R Modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
- C12N2310/3231—Chemical structure of the sugar modified ring structure having an additional ring, e.g. LNA, ENA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/33—Chemical structure of the base
- C12N2310/334—Modified C
- C12N2310/3341—5-Methylcytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
- C12N2310/341—Gapmers, i.e. of the type ===---===
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
- C12N2310/346—Spatial arrangement of the modifications having a combination of backbone and sugar modifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/351—Conjugate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/351—Conjugate
- C12N2310/3511—Conjugate intercalating or cleaving agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/351—Conjugate
- C12N2310/3513—Protein; Peptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/351—Conjugate
- C12N2310/3515—Lipophilic moiety, e.g. cholesterol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
- C12N2310/3525—MOE, methoxyethoxy
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/353—Nature of the modification linked to the nucleic acid via an atom other than carbon
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2320/00—Applications; Uses
- C12N2320/30—Special therapeutic applications
- C12N2320/32—Special delivery means, e.g. tissue-specific
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
本出願は、配列表とともに電子形式で出願されている。この配列表は、2014年5月1日に作成された16KbのサイズのBIOL0248WOSEQ_ST25.txtという名前のファイルとして提供される。この配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ドを含む共役アンチセンス化合物を提供する。ある特定の実施形態において、本開示は、細胞を核酸転写物に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンス化合物と接触させることを含む方法を提供する。ある特定の実施形態において、本開示は、細胞をアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンス化合物と接触させることと、細胞内の核酸転写物の量または活性を低減させることと、を含む方法を提供する。
施形態において、共役基は、2個または3個の切断可能なヌクレオシドを含み得る。そのような実施形態において、そのような切断可能なヌクレオシドは、切断可能な結合(ホスホジエステル結合等)によって、互いに、アンチセンス化合物に、かつ/またはクラスターに連結される。本明細書におけるある特定の共役体は、切断可能なヌクレオシドを含まず、代わりに切断可能な結合を含む。オリゴヌクレオチドからの共役体の十分な切断が、細胞における切断に対して脆弱な少なくとも1個の結合(切断可能な結合)によって提供されることが示される。
よび二本鎖オリゴヌクレオチド(例えば、siRNA)のいずれかの鎖を含む任意のアンチセンス化合物に結合され得る。
化合物を提供し、
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Cは、共役リンカーであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
A. 定義
よび化学分析において使用され得る。ある特定のそのような技法および手順は、例えば、“Carbohydrate Modifications in Antisense
Research”Edited by Sangvi and Cook,American Chemical Society,Washington D.C.,1994、“Remington’s Pharmaceutical Sciences,”Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,21st edition,2005、および“Antisense Drug Technology,Principles,Strategies,and Applications”Edited by Stanley T.Crooke,CRC Press,Boca
Raton,Florida、ならびにSambrook et al.,“Molecular Cloning, A laboratory Manual,”2nd Edition,Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989において見出すことができ、これらは、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。許容される場合、本開示を通して参照されるすべての特許、出願、公開された出願、および他の出版物、ならびに他のデータは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
子への橋を形成しない)。
る。修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分および/または修飾核酸塩基を含む。
RaおよびRdは各々、独立して、O、S、CH2、NH、またはNJ1であり、J1は、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、
Rbは、OまたはSであり、
Rcは、OH、SH、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルコキシ、アミノ、または置換アミノであり、
J1は、Rbは、OまたはSである。
Eds.ACS Symposium Series 580;Chapters 3
and 4(pp.40−65)を参照されたい)。さらに、中性結合基は、混合されたN、O、S、およびCH2成分部分を含む非イオン性結合を含む。
」で表記される。したがって、「GalNac3−1a」は、3個のGalNac基、ならびに特異的に特定されたテザー、分岐、および結合基を有する共役基の特定の炭水化物クラスター部分を指す。そのような炭水化物クラスター断片は、切断可能な結合または切断可能なヌクレオシド等の切断可能な部分を介してオリゴマー化合物に結合される。
Organic Chemistry”,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,ISBN 0−471−62301−6,John Wiley & Sons,Inc,New Yorkにおいて見出され得、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
マー化合物を含む。
長で割ることによって計算される。
本明細書で使用されるとき、「化学モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまたはその領域における化学修飾のパターンを意味する。モチーフは、オリゴヌクレオチドのある特定のヌクレオシドおよび/またはある特定の結合基での修飾によって定義され得る。
クレオシドは、別々に修飾されない。例えば、2’−OMe修飾糖および非修飾アデニン核酸塩基を含むヌクレオシドと2’−OMe修飾糖および非修飾チミン核酸塩基を含むヌクレオシドは、別々に修飾されない。
て、本開示の化合物は、親化合物の1つの位置または2つ以上の位置に置換基を有する。置換基は、他の置換基ともさらに置換され得、親化合物に直接結合され得るか、またはアルキル基もしくはヒドロカルビル基等の結合基を介して結合され得る。
。
B. ある特定の化合物
ある特定の実施形態において、本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを提供する。そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドは、連結したヌクレオシドを含み、各ヌクレオシドは、糖部分および核酸塩基を含む。そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドの構造は、化学的特徴(例えば、修飾および修飾パターン)ならびに核酸塩基配列(例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドの配列、同一性、および標的核酸の配列)の点から考慮され得る。
ある特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、1つ以上の修飾を含む。ある特定のそのような実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、1個以上の修飾ヌクレオシドおよび/または修飾ヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分および/または修飾核酸塩基を含む。
ある特定の実施形態において、本開示の化合物は、修飾糖部分を含む1個以上の修飾ヌ
クレオシドを含む。1個以上の糖修飾ヌクレオシドを含むそのような化合物は、天然に存在する糖部分を含むヌクレオシドのみを含むオリゴヌクレオチドと比較して、ヌクレアーゼ安定性の強化または標的核酸との結合親和性の増大等の望ましい特性を有し得る。ある特定の実施形態において、修飾糖部分は、置換糖部分である。ある特定の実施形態において、修飾糖部分は、糖代理物である。そのような糖代理物は、置換糖部分の置換に対応する1つ以上の置換を含み得る。
式中、
xは、0、1、または2であり、
nは、1、2、3、または4であり、
各RaおよびRbは、独立して、H、保護基、ヒドロキシル、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C5〜C7脂環式ラジカル、置換C5〜C7脂環式ラジカル、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、CN、スルホニル(S(=O)2−J1)、またはスルホキシル(S(=O)−J1)であり、
各J1およびJ2は、独立して、H、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、C1〜C12アミノアルキル、置換C1〜C12アミノアルキル、または保護基である。
2−O−2’)BNA、(D)アミノオキシ(4’−CH2−O−N(R)−2’)BNA、(E)オキシアミノ(4’−CH2−N(R)−O−2’)BNA、(F)メチル(メチレンオキシ)(4’−CH(CH3)−O−2’)BNA(拘束エチルまたはcEtとも称される)、(G)メチレン−チオ(4’−CH2−S−2’)BNA、(H)メチレン−アミノ(4’−CH2−N(R)−2’)BNA、(I)メチル炭素環式(4’−CH2−CH(CH3)−2’)BNA、および(J)プロピレン炭素環式(4’−(CH2)3−2’)BNAが含まれるが、これらに限定されず、
al.,Tetrahedron,1998,54,3607−3630、Wahlestedt et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2000,97,5633−5638、Kumar et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1998,8,2219−2222、Singh et al.,J.Org.Chem.,1998,63,10035−10039、Srivastava et al.,J.Am.Chem.Soc.,129(26)8362−8379(Jul.4,2007)、Elayadi et al.,Curr.Opinion Invens.Drugs,2001,2,558−561、Braasch et al.,Chem.Biol.,2001,8,1−7、Orum et al.,Curr.Opinion Mol.Ther.,2001,3,239−243、米国特許第7,053,207号、同第6,268,490号、同第6,770,748号、同第6,794,499号、同第7,034,133号、同第6,525,191号、同第6,670,461号、および同第7,399,845号、国際公開第WO2004/106356号、同第WO1994/14226号、同第WO2005/021570
号、および同第WO2007/134181号、米国特許公開第US2004/0171570号、同第US2007/0287831号、および同第US2008/0039618号、米国特許第12/129,154号、同第60/989,574号、同第61/026,995号、同第61/026,998号、同第61/056,564号、同第61/086,231号、同第61/097,787号、および同第61/099,844、ならびにPCT国際出願第PCT/US2008/064591号、同第PCT/US2008/066154号、および同第PCT/US2008/068922号である。
Bxは、核酸塩基部分であり、
T3およびT4は各々、独立して、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、またはT3およびT4のうちの一方は、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4のうちの他方は、H、ヒドロキシル保護基、結合共役基、または5’もしくは3’−末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6、およびq7は各々、独立して、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、または置換C2〜C6アルキニルであり、
R1およびR2の各々は、水素、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2、およびCNの中から独立して選択され、式中、Xは、O、S、またはNJ1であり、各J1、J2、およびJ3は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである。
0130923号を参照のこと)、またはあるいは二環式核酸の5’−置換(4’−CH2−O−2’二環式ヌクレオシドが5’位で5’−メチルまたは5’−ビニル基でさらに置換される、2007年11月22日に公開されたPCT国際出願第WO2007/134181号を参照のこと)等であるが、これらに限定されない修飾の組み合わせも提供される。炭素環式二環式ヌクレオシドのオリゴマー化および生化学的研究に加えて、それらの合成および調製も記載されている(例えば、Srivastava et al.,J.Am.Chem.Soc.2007,129(26),8362−8379)。
ある特定の実施形態において、本開示のヌクレオシドは、1個以上の非修飾核酸塩基を含む。ある特定の実施形態において、本開示のヌクレオシドは、1個以上の修飾核酸塩基を含む。
される塩基、Englisch et al.,Angewandte Chemie,International Edition,1991,30,613によって開示される塩基、およびSanghvi,Y.S.,Chapter 15,Antisense Research and Applications,Crooke,S.T.and Lebleu,B.,Eds.,CRC Press,1993,273−288によって開示される塩基が含まれる。
ある特定の実施形態において、本開示は、連結したヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドを提供する。そのような実施形態において、ヌクレオシドは、任意のヌクレオシド間結合を用いて一緒に連結され得る。ヌクレオシド間結合基の2つの主なクラスは、リン原子の存在または不在によって定義される。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(PO)、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホラミデート、およびホスホロチオエート(PS)を含むが、これらに限定されない。代表的な非リン含有ヌクレオシド間結合基は、メチレンメチルイミノ(−CH2−N(CH3)−O−CH2−)、チオジエステル(−O−C(O)−S−)、チオノカルバメート(−O−C(O)(NH)−S−)、シロキサン(−O−Si(H)2−O−)、およびN,N’−ジメチルヒドラジン(−CH2−N(CH3)−N(CH3)−)を含むが、これらに限定されない。修飾結合は、天然ホスホジエステル結合と比較して、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性を変化させる、典型的には、増加させるために用いられ得る。ある特定の実施形態において、キラル原子を有するヌクレオシド間結合は、ラセミ混合物として、または別個の鏡像異性体として調製され得る。代表的なキラル結合は、アルキルホスホネートおよびホスホロチオエートを含むが、これらに限定されない。リン含有および非リン含有ヌクレオシド間結合の調製方法は、当業者に周知である。
たはアミノ酸等の場合(D)もしくは(L)と定義され得る、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体配置を生じさせる。本明細書に提供されるアンチセンス化合物には、すべてのそのような考えられる異性体、ならびにそれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態が含まれる。
硫化物、スルホン酸エステル、およびアミドを含む非イオン性結合が含まれる(例えば、Carbohydrate Modifications in Antisense Research;Y.S.Sanghvi and P.D.Cook,Eds.,ACS Symposium Series 580;Chapters 3 and 4,40−65を参照のこと)。さらに、中性ヌクレオシド間結合には、混合したN、O、S、およびCH2成分部分を含む非イオン性結合が含まれる。
ある特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、1個以上の修飾ヌクレオシド(例えば、修飾糖および/または修飾核酸塩基を含むヌクレオシド)ならびに/または1個以上の修飾ヌクレオシド間結合を含む。オリゴヌクレオチドにおけるそのような修飾のパターンは、本明細書においてモチーフと称される。ある特定の実施形態において、糖、核酸塩基、および結合モチーフは、互いに独立している。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたは糖修飾モチーフでオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された1種類以上の修飾糖部分および/または天然に存在する糖部分を含む。そのようなモチーフは、本明細書で論じられる糖修飾および/または他の既知の糖修飾のうちのいずれかを含み得る。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、1〜8個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、1〜7個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、1〜6個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、1〜5個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、2〜5個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、3〜5個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、4または5個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、1〜4個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、1〜3個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、1または2個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギ
ャップマーの5’−ウィングは、2〜4個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、2または3個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、3または4個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、1個のヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、2個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、3個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、4個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、5個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、6個の連結したヌクレオシドからなる。
くとも1個の2’−MOEヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、少なくとも1個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも1個の2’−OMeヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、少なくとも1個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも1個の2’−デオキシヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、1〜8個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、1〜7個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、1〜6個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、1〜5個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、2〜5個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、3〜5個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、4または5個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、1〜4個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、1〜3個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、1または2個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、2〜4個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、2または3個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、3または4個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、1個のヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、2個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、3個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、4個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、5個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、6個の連結したヌクレオシドからなる。
の3’−ウィングの各ヌクレオシドは、LNAヌクレオシドである。
実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、少なくとも1個のLNAヌクレオシドおよび少なくとも1個の2’−置換ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、少なくとも1個のLNAヌクレオシドおよび少なくとも1個の2’−MOEヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、少なくとも1個のLNAヌクレオシドおよび少なくとも1個の2’−OMeヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、少なくとも1個のLNAヌクレオシドおよび少なくとも1個の2’−デオキシヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、6〜20個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、6〜15個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、6〜12個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギ
ャップマーのギャップは、6〜10個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、6〜9個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、6〜8個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、6または7個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、7〜10個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、7〜9個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、7または8個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、8〜10個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、8または9個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、6個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、7個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、8個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、9個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、10個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、11個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、12個の連結したヌクレオシドからなる。
、ギャップは、2個以上の修飾ヌクレオシドを含み、各修飾ヌクレオシドは同一である。ある特定の実施形態において、ギャップは、2個以上の修飾ヌクレオシドを含み、各修飾ヌクレオシドは異なる。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたは修飾ヌクレオシド間結合モチーフでオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された修飾ヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、交互のヌクレオシド間結合モチーフを有する領域を含む。ある特定の実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチドは、均一に修飾されたヌクレオシド間結合の領域を含む。ある特定のそのような実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって均一に連結された領域を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって均一に連結される。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルおよびホスホロチオエートから選択される。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルおよびホスホロチオエートから選択され、少なくとも1個のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートである。
続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合の少なくとも1個のブロックを含む。ある特定のそのような実施形態において、少なくとも1個のそのようなブロックは、オリゴヌクレオチドの3’末端に位置する。ある特定のそのような実施形態において、少なくとも1個のそのようなブロックは、オリゴヌクレオチドの3’末端の3個のヌクレオシド内に位置する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、15個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、14個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、13個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、12個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、11個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、10個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、9個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、8個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、7個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、6個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、5個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたは核酸塩基修飾モチーフでオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された核酸塩基に対する化学修飾を含む。ある特定のそのような実施形態において、核酸塩基修飾は、ギャップモチーフで配置される。ある特定の実施形態において、核酸塩基修飾は、交互のモチーフで配置される。ある特定の実施形態において、各核酸塩基が修飾される。ある特定の実施形態において、核酸塩基のうちのいずれも化学修飾されない。
塩基への結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの各プリンまたは各ピリミジンは、共役基を含むように任意に修飾され得る。
ある特定の実施形態において、本開示は、様々な範囲の長さのうちのいずれかのオリゴヌクレオチドを提供する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、X〜Y個の連結したヌクレオシドからなり、ここで、Xは、その範囲の最小数のヌクレオシドを表し、Yは、その範囲の最大数のヌクレオシドを表す。ある特定のそのような実施形態において、XおよびYは各々、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、および50から独立して選択されるが、但し、XがY以下であることを条件とする。例えば、ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、8〜9、8〜10、8〜11、8〜12、8〜13、8〜14、8〜15、8〜16、8〜17、8〜18、8〜19、8〜20、8〜21、8〜22、8〜23、8〜24、8〜25、8〜26、8〜27、8〜28、8〜29、8〜30、9〜10、9〜11、9〜12、9〜13、9〜14、9〜15、9〜16、9〜17、9〜18、9〜19、9〜20、9〜21、9〜22、9〜23、9〜24、9〜25、9〜26、9〜27、9〜28、9〜29、9〜30、10〜11、10〜12、10〜13、10〜14、10〜15、10〜16、10〜17、10〜18、10〜19、10〜20、10〜21、10〜22、10〜23、10〜24、10〜25、10〜26、10〜27、10〜28、10〜29、10〜30、11〜12、11〜13、11〜14、11〜15、11〜16、11〜17、11〜18、11〜19、11〜20、11〜21、11〜22、11〜23、11〜24、11〜25、11〜26、11〜27、11〜28、11〜29、11〜30、12〜13、12〜14、12〜15、12〜16、12〜17、12〜18、12〜19、12〜20、12〜21、12〜22、12〜23、12〜24、12〜25、12〜26、12〜27、12〜28、12〜29、12〜30、13〜14、13〜15、13〜16、13〜17、13〜18、13〜19、13〜20、13〜21、13〜22、13〜23、13〜24、13〜25、13〜26、13〜27、13〜28、13〜29、13〜30、14〜15、14〜16、14〜17、14〜18、14〜19、14〜20、14〜21、14〜22、14〜23、14〜24、14〜25、14〜26、14〜27、14〜28、14〜29、14〜30、15〜16、15〜17、15〜18、15〜19、15〜20、15〜21、15〜22、15〜23、15〜24、15〜25、15〜26、15〜27、15〜28、15〜29、15〜30、16〜17、16〜18、16〜19、16〜20、16〜21、16〜22、16〜23、16〜24、16〜25、16〜26、16〜27、16〜28、16〜29、16〜30、17〜18、17〜19、17〜20、17〜21、17〜22、17〜23、17〜24、17〜25、17〜26、17〜27、17〜28、17〜29、17〜30、18〜19、18〜20、18〜21、18〜22、18〜23、18〜24、18〜25、18〜26、18〜27、18〜28、18〜29、18〜30、19〜20、19〜21、19〜22、19〜23、19〜24、19〜25、19〜26、19〜29、19〜28、19〜29、19〜30、20〜21、20〜22、20〜23、20〜24、20〜25、20〜26、20〜27、20〜28、20〜29、20〜30、21〜22、21〜23、21〜24、21〜25、21〜26、21〜27、21〜28、21〜29、21〜30、22〜23、22〜24、22〜25、22〜26、22〜27、22〜28、22〜29、22〜30、23〜24、23〜25、23〜26、23〜27、23〜28、23〜29、23〜30、24〜25、24〜26、24〜27、24〜28、24〜29、24〜30、25〜26、25〜27、25〜28、25〜29、25〜30、26〜27、26〜28、26〜29、26〜30、27〜28、27〜29、27〜30、28〜29、28〜30、または29〜30
個の連結したヌクレオシドからなり得る。ある範囲またはある特定の数にかかわらず、化合物のオリゴヌクレオチドのヌクレオシドの数が限定される実施形態において、この化合物は、それでもやはり、さらなる他の置換基をさらに含み得る。例えば、8〜30個のヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、31個のヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチドを除外するが、別途示されない限り、そのようなオリゴヌクレオチドは、例えば、1個以上の共役基、末端基、または他の置換基をさらに含み得る。
ある特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドの化学構造的特徴は、それらの糖モチーフ、ヌクレオシド間結合モチーフ、核酸塩基修飾モチーフ、および全長によって特徴付けられる。ある特定の実施形態において、そのようなパラメータは各々、互いに独立している。したがって、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾されても修飾されなくてもよく、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従っても従わなくてもよい。したがって、糖ギャップマーのウィング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同一であるか、または異なり得、ギャップ領域のヌクレオシド間結合と同一であるか、または異なり得る。同様に、そのような糖ギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンから独立して1個以上の修飾核酸塩基を含み得る。当業者であれば、そのようなモチーフが組み合わされて様々なオリゴヌクレオチドを作成し得ることを認識する。
ある特定の実施形態において、本発明は、標的核酸に相補的な配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドを提供する。そのようなアンチセンス化合物は、標的核酸にハイブリダイズすることができ、少なくとも1つのアンチセンス活性をもたらす。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、1個以上の標的核酸に特異的にハイブリダイズする。ある特定の実施形態において、特異的にハイブリダイズするアンチセンス化合物は、標的核酸に対して、ハイブリダイゼーションを可能にし、かつアンチセンス活性をもたらすのに十分な相補性と、任意の非標的に対して、特異的ハイブリダイゼーションが所望される条件下(例えば、生体内または治療的使用のために生理学的条件下、かつ生体外アッセイの場合、アッセイが実行される条件下)で非標的核酸配列への非特異的ハイブリダイゼーションを回避するか、または減少させるのに不十分な相補性とを有する領域を含む核酸塩基配列と、を有する。ある特定の実施形態において、標的および非標的が両方ともに標的配列を含むが、オリゴヌクレオチドは、標的と非標的との間で選択的である。そのような実施形態において、選択性は、一方の核酸分子と比較した他方の核酸分子の標的領域の相対近接性に起因し得る。
ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、切断可能な結合である。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、切断可能な結合を含む。ある特定の実施形態において、共役基は、切断可能な部分を含む。ある特定のそのような実施形態において、切断可能な部分は、アンチセンスオリゴヌクレオチドに結合する。ある特定のそのような実施形態において、切断可能な部分は、細胞標的部分に直接結合する。ある特定のそのような実施形態において、切断可能な部分は、共役リンカーに結合する。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスフェートまたはホスホジエステルを含む。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、切断可能なヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体である。ある特定の実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体は、プリ
ン、置換プリン、ピリミジン、または置換ピリミジンから選択される任意に保護された複素環式塩基を含む。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ウラシル、チミン、シトシン、4−N−ベンゾイルシトシン、5−メチルシトシン、4−N−ベンゾイル−5−メチルシトシン、アデニン、6−N−ベンゾイルアデニン、グアニン、および2−N−イソブチリルグアニンから選択される任意に保護された複素環式塩基を含むヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチドの3’位に結合され、かつホスホジエステルまたはホスホロチオエート結合によってリンカーに結合される2’−デオキシヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチドの3’位に結合され、かつホスホジエステルまたはホスホロチオエート結合によってリンカーに結合される2’−デオキシアデノシンである。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチドの3’位に結合され、かつホスホジエステル結合によってリンカーに結合される2’−デオキシアデノシンである。
ある特定の実施形態において、共役基は、リンカーを含む。ある特定のそのような実施形態において、リンカーは、切断可能な部分に共有結合される。ある特定のそのような実施形態において、リンカーは、アンチセンスオリゴヌクレオチドに共有結合される。ある特定の実施形態において、リンカーは、細胞標的部分に共有結合される。ある特定の実施形態において、リンカーは、固体支持体への共有結合をさらに含む。ある特定の実施形態において、リンカーは、タンパク質結合部分への共有結合をさらに含む。ある特定の実施形態において、リンカーは、固体支持体への共有結合をさらに含み、タンパク質結合部分への共有結合もさらに含む。ある特定の実施形態において、リンカーは、テザーリガンドの結合のために複数の位置を含む。ある特定の実施形態において、リンカーは、テザーリガンドの結合のために複数の位置を含み、分岐基に結合されない。ある特定の実施形態において、リンカーは、1個以上の切断可能な結合をさらに含む。ある特定の実施形態において、共役基は、リンカーを含まない。
に共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、足場基に共有結合され、足場基は、切断可能な部分、リンカー、および固体支持体に共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、足場基に共有結合され、足場基は、切断可能な部分、リンカー、およびタンパク質結合部分に共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、足場基に共有結合され、足場基は、切断可能な部分、リンカー、タンパク質結合部分、および固体支持体に共有結合される。ある特定の実施形態において、足場基は、1個以上の切断可能な結合を含む。
ある特定の実施形態において、共役基は、細胞標的部分を含む。ある特定のそのような細胞標的部分は、アンチセンス化合物の細胞取り込みを増加させる。ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、分岐基、1個以上のテザー、および1個以上のリガンドを含む。ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、分岐基、1個以上のテザー、1個以上のリガンド、および1個以上の切断可能な結合を含む。
ある特定の実施形態において、共役基は、分岐基および少なくとも2個のテザーリガンドを含む標的部分を含む。ある特定の実施形態において、分岐基は、共役リンカーを結合する。ある特定の実施形態において、分岐基は、切断可能な部分を結合する。ある特定の実施形態において、分岐基は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを結合する。ある特定の実施形態において、分岐基は、リンカーおよびテザーリガンドの各々に共有結合される。ある特定の実施形態において、分岐基は、アルキル、アミド、ジスルフィド、ポリエチレングリコール、エーテル、チオエーテルおよびヒドロキシルアミノ基から選択される基を含む分岐状脂肪族基を含む。ある特定の実施形態において、分岐基は、アルキル、アミド、およびエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態において、分岐基は、アルキルおよびエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態において、分岐基は、単環式または多環式環系を含む。ある特定の実施形態において、分岐基は、1個以上の切断可能な結合を含む。ある特定の実施形態において、共役基は、分岐基を含まない。
ある特定の実施形態において、共役基は、分岐基に共有結合される1個以上のテザーを含む。ある特定の実施形態において、共役基は、結合基に共有結合される1個以上のテザーを含む。ある特定の実施形態において、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキル、エーテル、チオエーテル、ジスルフィド、アミド、およびポリエチレングリコール基から選択される1個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキル、置換アルキル、エーテル、チオエーテル、ジスルフィド、アミド、ホスホジエステルおよびポリエチレングリコール基から選択される1個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキル、エーテル、およびアミド基から選択される1個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキル、置換アルキル、ホスホジエステル、エーテル、およびアミド基から選択される1個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキルおよびホスホジエステルから選択される1個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、少なくとも1個のリ
ン結合基または中性結合基を含む。
Z1は、C(=O)O−R2であり、
Z2は、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
各m1は、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1は、各テザーに対して0を超える。
各m1は、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1は、各テザーに対して0を超える。
ある特定の実施形態において、本開示は、各リガンドがテザーに共有結合されるリガンドを提供する。ある特定の実施形態において、各リガンドは、標的細胞において少なくとも1種類の受容体に対する親和性を有するように選択される。ある特定の実施形態において、哺乳類肝臓細胞の表面において少なくとも1種類の受容体に対する親和性を有するリガンドが選択される。ある特定の実施形態において、肝アシアロ糖タンパク質受容体(ASGP−R)に対する親和性を有するリガンドが選択される。ある特定の実施形態において、各リガンドは、炭水化物である。ある特定の実施形態において、各リガンドは、ガラクトース、N−アセチルガラクトースアミン、マンノース、グルコース、グルコサミン、およびフコースから独立して選択される。ある特定の実施形態において、各リガンドは、N−アセチルガラクトースアミン(GalNAc)である。ある特定の実施形態において、標的部分は、2〜6個のリガンドを含む。ある特定の実施形態において、標的部分は、3個のリガンドを含む。ある特定の実施形態において、標的部分は、3個のN−アセチルガラクトースアミンリガンドを含む。
D−ガラクトピラノースの構造が示される場合、この構造は、他の形態も同様に含むよう意図される。ある特定の実施形態において、ある特定の好ましい実施形態において、β形態:2−(アセチルアミノ)−2−デオキシ−D−ガラクトピラノースが好ましい実施形態である。
Zは、Hまたは結合固体支持体であり、
Qは、アンチセンス化合物であり、
Xは、OまたはSであり、
Bxは、複素環式塩基部分である。
ある特定の実施形態において、共役体は、ヌクレオシドの2’、3’、または5’位でアンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドに結合される。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の構造を有し、
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Cは、共役リンカーであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Cは、共役リンカーであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Cは、共役リンカーであり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Cは、共役リンカーであり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
d more efficient multivalent glyco−ligands for asialoglycoprotein receptor of mammalian hepatocytes”Bioorganic & Medicinal Chemistry(2011)19:2494−2500、RENSEN et
al.,“Determination of the Upper Size Limit for Uptake and Processing of Ligands
by the Asialoglycoprotein Receptor on Hepatocytes in Vitro and in Vivo”J.Biol.Chem.(2001)276(40):37577−37584、RENSEN et al.,“Design and Synthesis of Novel N−Acetylgalactosamine−Terminated Glycolipids for Targeting of Lipoproteinss to the Hepatic Asialoglycoproteins Receptor”J.Med.Chem.(2004)47:5798−5808、SLIEDREGT et al.,“Design and Synthesis of Novel Amphiphilic Dendritic Galactosides for Selective Targeting of Liposomes to the Hepatic Asialoglycoprotein Receptor”J.Med.Chem.(1999)42:609−618、およびValentijn et al.,“Solid−phase synthesis of lysine−based cluster galactosides with high affinity for the Asialoglycoprotein Receptor”Tetrahedron,1997,53(2),759−770が含まれるが、これらに限定されず、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
J,1987,4,317−328、Toyokuni et al.,Tetrahedron Lett,1990,31,2673−2676、Biessen et al.,J Med Chem,1995,38,1538−1546、Valentijn et al.,Tetrahedron,1997,53,759−770、Kim et al.,Tetrahedron Lett,1997,38,3487−3490、Lee et al.,Bioconjug Chem,1997,8,762−765、Kato et al.,Glycobiol,2001,11,821−829、Rensen et al.,J Biol Chem,2001,276,37577−37584、Lee et al.,Methods Enzymol,2003,362,38−43、Westerlind et al.,Glycoconj J,2004,21,227−241、Lee et al.,Bioorg Med Chem Lett,2006,16(19),5132−5135、Maierhofer et al.,Bioorg Med Chem,2007,15,7661−7676、Khorev et al.,Bioorg Med Chem,2008,16,5216−5231、Lee et al.,Bioorg Med Chem,2011,19,2494−2500、Kornilova et al.,Analyt
Biochem,2012,425,43−46、Pujol et al.,Angew Chemie Int Ed Engl,2012,51,7445−7448、Biessen et al.,J Med Chem,1995,38,1846−1852、Sliedregt et al.,J Med Chem,1999,42,609−618、Rensen et al.,J Med Chem,2004,47,5798−5808、Rensen et al.,Arterioscler Thromb Vasc Biol,2006,26,169−175、van Rossenberg et al.,Gene Ther,2004,11,457−464、Sato et al.,J Am Chem Soc,2004,126,14013−14022、Lee et al.,J Org Chem,2012,77,7564−7571、Biessen et al.,FASEB J,2000,14,1784−1792、Rajur et al.,Bioconjug Chem,1997,8,935−940、Duff et al.,Methods Enzymol,2000,313,297−321、Maier et al.,Bioconjug Chem,2003,14,18−29、Jayaprakash et al.,Org Lett,2010,12,5410−5413、Manoharan,Antisense Nucleic Acid Drug Dev,2002,12,103−128、Merwin et al.,Bioconjug Chem,1994,5,612−620、Tomiya et al.,Bioorg Med Chem,2013,21,5275−5281、国際公開第WO1998/013381号、同第WO2011/038356号、同第WO1997/046098号、同第WO2008/098788号、同第WO2004/101619号、同第WO2012/037254号、同第WO2011/120053号、同第WO2011/100131号、同第WO2011/163121号、同第WO2012/177947号、同第WO2013/033230号、同第WO2013/075035号、同第WO2012/083185号、同第WO2012/083046号、同第WO2009/082607号、同第WO2009/134487号、同第WO2010/144740号、同第WO2010/148013号、同第WO1997/020563号、同第WO2010/088537号、同第WO2002/043771号、同第WO2010/129709号、同第WO2012/068187号、同第WO2009/126933号、同第WO2004/024757号、同第WO2010/054406号、同第WO2012/089352号、同第WO2012/089602号、同第WO2013/166121号、同第WO2013/165816号、米国特許第4,751,219号、同第8,552,163号、同第6,908,903号、同第7,262,177号、同第5,994,517号、同第6,300,319号、同第8,106,022号、同第7,491,805号、同第7,491,805号、同第7,582,744号、同第8,137,695号、同第6,383,812号、同第6,525,031号、同第6,660,720号、同第7,723,509号、同第8,541,548号、同第8,344,125号、同第8,313,772号、同第8,349,308号、同第8,450,467号、同第8,501,930号、同第8,158,601号、同第7,262,177号、同第6,906,182号、同第6,620,916号、同第8,435,491号、同第8,404,862号、同第7,851,615;公開された米国特許出願公開第US2011/0097264号、同第US2011/0097265号、同第US2013/0004427号、同第US2005/0164235号、同第US2006/0148740号、同第US2008/0281044号、同第US2010/0240730号、同第US2003/0119724号、同第US2006/0183886号、同第US2008/0206869号、同第US2011/0269814号、同第US2009/0286973号、同第US2011/0207799号、同第US2012/0136042号、同第US2012/0165393号、同第US2008/0281041号、同第US2009/0203135号、同第US2012/0035115号、同第US2012/009
5075号、同第US2012/0101148号、同第US2012/0128760号、同第US2012/0157509号、同第US2012/0230938号、同第US2013/0109817号、同第US2013/0121954号、同第US2013/0178512号、同第US2013/0236968号、同第US2011/0123520号、同第US2003/0077829号、同第US2008/0108801号、および同第US2009/0203132号のうちのいずれかにおいて見出される任意の共役基を含み、これらの各々は、参照によりその全体が組み込まれる。
C. ある特定の用途および特徴
modified antisense oligonucleotide accumulation in hepatocytes.”Nucleic Acids Res.39(11):4795−807を参照のこと)。本明細書に記載される共役基は、生産的な取り込みを改善し得る。
ンチセンス化合物のエンドサイトーシスを促進することによって強度をさらに改善し得る。
Properties of 2’−O−(2−Methoxyethyl)−Modified Oligonucleotide Analogs in Rats,”Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,Vol.296,No.3,890−897、およびPharmacological Properties of 2’−O−Methoxyethyl Modified Oligonucleotides in Antisense a Drug Technology,Chapter 10,Crooke,S.T.,ed.,2008を参照のこと)。ある特定の実施形態において、より少ないホスホロチオエートヌクレオシド間結合およびより多くのホスホジエステルヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドは、肝臓にあまり蓄積せず、腎臓により多く蓄積する。肝臓における疾患を治療する際、これは、(1)薬物が所望の作用部位(肝臓)にあまり到達せず、(2)薬物が尿に流出し、(3)腎臓が比較的高い濃度の、腎臓に毒性をもたらし得る薬物に曝露される、といったいくつかの理由のため、望ましくない。したがって、肝臓疾患の場合、ホスホロチオエート結合は、重要な利益を提供する。
a Drug Technology,Chapter 12,pages 342−351,Crooke,S.T.,ed.,2008を参照されたい)。ある特定の実施形態において、炎症誘発作用の程度は、1つ以上の可変物を調整することによって軽減され得る。例えば、所与のオリゴヌクレオチドの炎症誘発作用の程度は、任意の数のホスホロチオエートヌクレオシド間結合をホスホジエステルヌクレオシド間結合に置き換え、そ
れによりホスホロチオエートヌクレオシド間結合の総数を減少させることによって軽減され得る。
エート結合を含む。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、14個未満のホスホロチオエート結合を含む。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、13個未満のホスホロチオエート結合を含む。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、12個未満のホスホロチオエート結合を含む。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、11個未満のホスホロチオエート結合を含む。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、10個未満のホスホロチオエート結合を含む。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、9個未満のホスホロチオエート結合を含む。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、8個未満のホスホロチオエート結合を含む。
イルは、活性/強度を妨げない。それにもかかわらず、ある特定の実施形態において、プロドラッグ(共役オリゴヌクレオチド)が単一の活性化合物を産出することが望ましい。ある特定の事例において、活性化合物の複数の形態が見出される場合、各形態の相対量および活性を決定する必要があり得る。ある特定の実施形態において、規制調査が要求される場合(例えば、USFDAまたは対応物)、単一の(または主に単一の)活性種を有することが望ましい。ある特定のそのような実施形態において、そのような単一の活性種が共役基の任意の部分を欠くアンチセンスオリゴヌクレオチドであることが望ましい。ある特定の実施形態において、5’末端の共役基は、共役基の完全な代謝をもたらす可能性が高い。機構によって束縛されることなく、5’末端(例えば、5’ヌクレアーゼ)の代謝に関与する内因性酵素が3’対応物よりも活性/効率的であり得る。ある特定の実施形態において、これらの特定の共役基は、単一の活性種への代謝により従順である。ある特定の実施形態において、ある特定の共役基は、オリゴヌクレオチドへの代謝により従順である。
ある特定の実施形態において、本発明のオリゴマー化合物は、アンチセンス化合物である。そのような実施形態において、オリゴマー化合物は、標的核酸に相補的である。ある特定の実施形態において、標的核酸は、RNAである。ある特定の実施形態において、標的核酸は、非コードRNAである。ある特定の実施形態において、標的核酸は、タンパク質をコードする。ある特定の実施形態において、標的核酸は、mRNA、プレmRNA、マイクロRNA、小非コードRNAを含む非コードRNA、およびプロモーター指向性RNAから選択される。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、2個以上の標的核酸に少なくとも部分的に相補的である。例えば、本発明のオリゴマー化合物は、マイクロRNA模倣物であり、これは、典型的には、複数の標的に結合する。
の活性化は、RNA標的の切断をもたらし、それにより遺伝子発現のDNA様オリゴヌクレオチド媒介阻害の効率を大幅に向上させる。
D. 標的核酸、領域、およびセグメント
DNAまたはRNAが約8〜約30個の核酸塩基を含むまで続く連続した一続きの同一のDNAまたはRNAである)。標的セグメントは、標的セグメントのうちの1個の3’末端から少なくとも8個の連続した核酸塩基を含むDNAまたはRNA配列によっても表される(残りの核酸塩基は、標的セグメントの3’末端のすぐ下流で開始し、DNAまたはRNAが約8〜約30個の核酸塩基を含むまで続く連続した一続きの同一のDNAまたはRNAである)。標的セグメントは、標的セグメントの配列の内部部分から少なくとも8個の連続した核酸塩基を含むDNAまたはRNA配列によっても表され、共役アンチセンス化合物が約8〜約30個の核酸塩基を含むまでいずれかの方向または両方向に延在し得る。
B型肝炎は、血液および血液製剤、ならびに汚染された注射針等の汚染物質によって非経口的に、感染した母親または保菌者である母親からその子孫まで性的および縦関係的に伝染したウイルス性疾患である。世界保健機関は、世界中で20億を超える人々が感染しており、1年に約400万人が急性症例であり、1年に100万人が死亡し、3.5〜4億人が慢性保菌者であると推定している(World Health Organization:Geographic Prevalence of Hepatitis B Prevalence,2004.http://www.who.int/vaccines−surveillance/graphics/htmls/hepbprev.htm)。
疫力を示す。
47:428)とHBsAgの減少(Moucari et al(2009)Hepatology 49:1151)との間の相関を見出している。高レベルの抗原が免疫学的寛容を誘導すると考えられるため、抗原レベルの減少は、HBV感染の免疫学的制御を可能にしたかもしれない。現在のHBVに対するヌクレオシド療法は、HBVの血清レベルを劇的に減少させることができるが、HBeAgおよびHBsAgレベルにはほとんど影響を及ぼさない。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、配列番号1として本明細書に組み込まれるGENBANK(登録商標)受入番号U95551.1の配列を有するHBV核酸を標的にする。ある特定のそのような実施形態において、配列番号1を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号1に少なくとも90%、少なくとも95%、または100%相補的である。
号1を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号6の核酸塩基配列を含む。
Ges Aes Gds Gds Tds Gds Ads Ads Gds mCds Gds Ads Aes Ges Tes Ges mCeを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
s Aes Tes Tds Tds Ads Tds Gds mCds mCds Tds Ads mCds Aes Ges mCes mCes Teを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Ads Tds Ads Gds mCds Ads Gds mCds Ads Gds Ges Aes Tes Geを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
mCds Ads mCds Aes mCes Ges Geを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
か、またはそれらからなる。ISIS 552032は、式:Ges Tes Ges mCes Aes Ges Ads Gds Gds Tds Gds Ads Ads
Gds mCds Gds Aes Aes Ges Teを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Tks Gks mCeを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
kは、cEt修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
kは、cEt修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
kは、cEt修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
同一の環上にて各環のR3およびR4の各対について、独立して各環について、R3が、Hおよび−OCH2CH2OCH3から選択され、ならびにR4が、Hであるか、またはR3およびR4が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、R3が、−O−であり、R4が、−CH2−、−CH(CH3)−、または−CH2CH2−であり、結果として生じる橋が、−O−CH2−、−O−CH(CH3)−、および−O−CH2CH2−から選択されるように、R3およびR4が直接連結され、
R5が、Hおよび−CH3から選択され、
Zが、S−およびO−から選択される。
〜802、804〜1272、1288〜1350、1364〜1372、1375、1376、および1379のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第WO2011/047312号に開示されるアンチセンスオリゴヌクレオと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、国際公開第WO2011/047312号に開示される、配列番号14〜22のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第WO2012/145674号に開示されるアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、国際公開第WO2012/145674号に開示される配列番号18〜35のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第WO2013/159109号に開示される二本鎖オリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、一方の鎖が国際公開第WO2013/159109号に開示される配列番号30〜125のうちのいずれかの核酸塩基配列を有する二本鎖オリゴヌクレオチドを含む。前記参照される配列番号のうちのすべての核酸塩基配列が参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態において、本発明は、HBV核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象におけるHBVの発現を調節するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、HBVの発現が低下する。
合物を用いて薬剤を調製するための方法を提供する。
TTR(別名、プレアルブミン、高サイロキシン血症、プレアルブミン異常、チロキシン;老人性全身性アミロイドーシス、アミロイド多発ニューロパチー、アミロイドーシスI、PALB;トランスサイレチン障害、HST2651;TBPA;プレアルブミン障害甲状腺機能正常性過剰サイロキシン血症)は、チロキシンおよびレチノールの輸送に関与する血清/血漿および脳脊髄液タンパク質である(Sakaki et al,Mol
Biol Med.1989,6:161−8)。構造的に、TTRは、ホモ四量体であり、タンパク質の点変異およびミスフォールディングは、アミロイド原線維の沈着につながり、老人性全身性アミロイドーシス(SSA)、家族性アミロイド多発ニューロパチ
ー(FAP)、および家族性アミロイド心臓病(FAC)等の障害と関連している。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、配列番号2として本明細書に組み込まれるGENBANK(登録商標)受入番号NM_000371.3の配列を有するTTR核酸を標的にする。ある特定のそのような実施形態において、配列番号2を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号2に少なくとも90%、少なくとも95%、または100%相補的である。
Tes Ges Gds Tds Tds Ads mCds Ads Tds Gds Ads Ads Aes Tes mCes mCes mCeを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Ges Ges Tds Tds Ads mCds Ads Tds Gds Ads Ads Ads Tes mCes mCes mCes Aeを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Ges Ges Ads Ads Tds Gds Tds Tds Tds Tds
Ads Tds Tes Ges Tes mCes Teを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
同一の環上にてR3およびR4の各対について、独立して各環について、R3が、Hおよび−OCH2CH2OCH3から選択され、ならびにR4が、Hであるか、またはR3およびR4が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、R3が、−O−であり、R4が、−CH2−、−CH(CH3)−、または−CH2CH2−であり、結果として生じる橋が、−O−CH2−、−O−CH(CH3)−、および−O−CH2CH2−から選択されるように、R3およびR4が直接連結され、
R5が、Hおよび−CH3から選択され、
Zが、S−およびO−から選択される。
号8〜160、170〜177のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、米国特許第US8,101,743号に開示される、配列番号12〜89のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、米国特許第US8,101,743号に開示される、配列番号90〜133のうちのいずれかの好ましい標的セグメントに相補的な核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。前記参照される配列番号のうちのすべての核酸塩基配列が参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態において、本発明は、TTR核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象におけるTTRの発現を調節するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、TTRの発現が低下する。
420950、ISIS 420955、ISIS 420957、もしくはISIS
420959と、共役基とを含むか、またはそれらからなる化合物;参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第WO2011/139917号または米国特許第US8,101,743号に開示されるアンチセンスオリゴヌクレオチドと、共役基と
を含む化合物;国際公開第WO2011/139917号に開示される配列番号8〜160、170〜177のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む化合物;米国特許第US8,101,743号に開示される配列番号12〜89のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基;または米国特許第US8,101,743号に開示される配列番号90〜133のうちのいずれかの好ましい標的セグメントに相補的な核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む化合物が含まれ得るが、これらに限定されない。前記参照される配列番号のうちのすべての核酸塩基配列が参照により本明細書に組み込まれる。
E. ある特定の医薬組成物
せるように選択される。ある特定の実施形態において、脂質部分は、筋肉組織への薬剤の分布を増加させるように選択される。
ルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストラン等の懸濁液の粘度を増加させる物質を含有し得る。任意に、そのような懸濁液は、好適な安定剤または高度に濃縮された溶液の調製を可能にする薬剤の溶解度を増加させる薬剤も含有し得る。
本明細書に記載されるある特定の化合物、組成物、および方法がある特定の実施形態に従って具体的に記載されているが、以下の実施例は、本明細書に記載される化合物を例証する役目のみを果たし、それを限定するようには意図されていない。本出願に列挙される参考文献、GenBank受入番号等の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込
まれる。
したがって、配列表中のものを含むが、これらに限定されない本明細書に提供される核酸配列は、修飾核酸塩基を有するそのような核酸を含むが、これらに限定されない天然または修飾RNAおよび/またはDNAの任意の組み合わせを含有する核酸を包含するよう意図される。さらなる例であって制限するものではなく、核酸塩基配列「ATCGATCG」を有するオリゴヌクレオチドは、修飾または非修飾にかかわらず、RNA塩基、例えば、配列「AUCGAUCG」を有するオリゴヌクレオチド、ならびに「AUCGATCG」等のいくつかのDNA塩基およびいくつかのRNA塩基を有するオリゴヌクレオチド、ならびに「ATmeCGAUCG」等の他の修飾塩基を有するオリゴヌクレオチドを含むそのような化合物を含むが、これらに限定されないそのような核酸塩基配列を有する任意のオリゴヌクレオチドを包含し、式中、meCは、5位にメチル基を含むシトシン塩基を示す。
(4),1122−1125,J.Org.Chem.,2010,75(5),1569−1581,Nucleic Acids Symposium Series,2008,52(1),553−554)、ならびに公開されたPCT国際出願(国際公開第WO2011/115818号、同第WO2010/077578号、同第WO2010/036698号、同第WO2009/143369号、同第WO2009/006478、および同第WO2007/090071号)、ならびに米国特許第7,569,686号も参照のこと)。
1クラスターを含むオリゴマー化合物34を、自動DNA/RNA合成における標準の手順を用いて調製する(Dupouy et al.,Angew.Chem.Int.Ed.,2006,45,3623−3627を参照のこと)。ホスホラミダイト構築ブロック(化合物1および1a)を実施例1に例証される手順通りに調製した。他のホスホラミダイト構築ブロックを用いて既定の配列および組成を有するオリゴマー化合物を調製することができるため、例証されるホスホラミダイトは、代表的なものであり、限定するようには意図されていない。固体支持体に添加されるホスホラミダイトの順序および量を調整して、本明細書に記載されるギャップトオリゴマー化合物を調製することができる。そのようなギャップトオリゴマー化合物は、任意の所与の標的によって指示される既定の組成および塩基配列を有し得る。
別途明記されない限り、オリゴマー化合物の合成に用いるすべての試薬および溶液を商業的供給源から購入する。標準のホスホラミダイト構築ブロックおよび固体支持体を、例えば、T、A、G、およびmC残基を含む、ヌクレオシド残基の組み込みのために用いる。無水アセトニトリル中のホスホラミダイトの0.1M溶液をβ−D−2’−デオキシリボヌクレオシドおよび2’−MOEに用いた。
H3CN中の20%のtert−ブチルヒドロペルオキシドの溶液を酸化剤として用いて、12分間の接触時間で、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を提供した。
Bioscience、Source 30Q、30μm、2.54×8cm、A=30%CH3CN水溶液中100mM酢酸アンモニウム、B=A中1.5M NaBr、60分後0〜40%のB、流量14mL/分−1、λ=260nm)。残渣を逆相カラム上でのHPLCにより脱塩して、固体支持体への初期充填に基づいて15〜30%の単離収率で所望のASOを得た。ASOを、Agilent 1100 MSDシステムを用いたイオン対HPLCカップリングMS分析によって特徴付けた。
651900は、その3’末端にGalNAc3−1を含めたことを除いて、ISIS
440762と同一であった。
ド(例えば、cEt)を示し、「s」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合(PS)を示し、「o」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合(PO)を示し、「o’」は、−O−P(=O)(OH)−を示す。上付き文字「m」は、5−メチルシトシンを示す。「GalNAc3−1」は、先に実施例9に示された構造を有する共役基を示す。GalNAc3−1が、ASOを共役体の残りに連結させる切断可能なアデノシンを含み、「GalNAc3−1a」と指定されることに留意されたい。上述の表でこの命名法を用いて、共役体の一部であるアデノシンを含む全核酸塩基配列を示す。したがって、上述の表において、「Ado」を省略して「GalNAc3−1」で終了する配列を列記することもできる。下付き文字「a」を用いて切断可能なヌクレオシドまたは切断可能な部分を欠く共役基の部分を示すこの慣例をこれらの実施形態にわたって用いる。切断可能な部分を欠く共役基のこの部分は、本明細書において「クラスター」または「共役クラスター」または「GalNAc3クラスター」と称される。ある特定の事例において、これは、そのクラスターおよびその切断可能な部分を別々に提供することによって共役基を説明するのに好都合である。
それぞれヒトApoC IIIを標的とし、かつ上に記載されるISIS 304801およびISIS 647535を別々に試験し、用量依存的試験において、ヒトApoC IIIトランスジェニックマウスにおけるヒトApoC IIIを阻害するそれらの能力について評価した。
ヒトApoCIIIトランスジェニックマウスを12時間の明暗周期で維持し、Teklad実験食餌を不断給餌した。実験開始前に動物を研究施設で少なくとも7日間順化させた。ASOをPBS中に調製し、0.2ミクロンのフィルターを通して濾過して滅菌した。注入のためにASOを0.9%PBS中に溶解した。
標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)
を用いてマウスの肝臓におけるApoC III mRNAレベルを決定した。PBS処理対照に規準化する前に(Ribogreenを用いて)ApoC III mRNAレベルを全RNAに対して相対的に決定した。以下の結果は、PBS処理対照に規準化された各処理群のApoC III mRNAレベルの平均パーセントとして提示され、「%PBS」で表示される。各ASOの半数効果濃度(ED50)も以下の表5に示される。
2013年3月29日の出版前にオンラインで公開されたGraham et al(Circulation Research)によって報告された手順を用いて、血漿ApoC IIIタンパク質分析を決定した。
,37,911−917,1959)を用いて抽出し、Beckmann Coulter臨床分析器および市販の試薬を用いて測定した。
ASOのPKも評価した。肝臓および腎臓試料を切り刻み、標準のプロトコルを用いて抽出した。試料をIP−HPLC−MSを利用するMSD1で分析した。全長ISIS 304801および647535の組織レベル(μg/g)を測定し、結果が表10に提供される。例証されるように、総全長アンチセンス化合物の肝臓濃度は、これら2個のアンチセンス化合物と同様であった。したがって、GalNAc3−1共役アンチセンス化合物が肝臓でより活性であるが(上のRNAおよびタンパク質データによって実証されるように)、肝臓内で著しく高い濃度では存在しない。実際には、計算されたEC50(表10に提供される)は、共役化合物の強度の観察された増加が蓄積の増加に完全に起因するわけではないことを裏付ける。この結果は、共役体が、肝臓蓄積単独以外の機構によって、恐らくアンチセンス化合物の細胞への生産的な取り込みを改善することによって、強度を改善したことを示唆する。
それぞれヒトApoC IIIを標的とし、かつ表4に記載されるISIS 304801、647535、および647536を、単回投与試験において、ヒトApoC IIIトランスジェニックマウスにおけるヒトApoC IIIを阻害するそれらの能力についてさらに評価した。
ヒトApoCIIIトランスジェニックマウスを12時間の明暗周期に維持し、Tek
lad実験食餌を不断給餌した。実験開始前に動物を研究施設で少なくとも7日間順化させた。ASOをPBS中に調製し、0.2ミクロンのフィルターを通して濾過して滅菌した。注入のためにASOを0.9%PBS中に溶解した。
。したがって、化合物におけるホスホロチオエート結合の数を減少させることにより、炎症の危険性の減少が見込まれるが、肝臓中の化合物の濃度も低下させ、腎臓および尿中の濃度を増加させ、ヌクレアーゼの存在下で安定性を低下させ、全体の強度を低下させる。これらの結果は、ある特定のホスホロチオエート結合がホスホジエステル結合に置換されたGalNAc3−1共役アンチセンス化合物が、肝臓における標的に対して、完全なホスホロチオエート結合を有する対応物と同程度に強力であることを示す。そのような化合物は、より炎症誘発性が低いと見込まれる(PSの減少が炎症性効果の減少をもたらすことを示す実験を説明する実施例24を参照のこと)。
それぞれSRB−1を標的とし、かつ表4に記載されるISIS 440762および651900を、用量依存的試験において、Balb/cマウスにおけるSRB−1を阻害するそれらの能力について評価した。
6週齢の雄Balb/cマウス(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)に、ISIS 440762、651900、またはPBS処理対照を、以下に示される投与量で1回、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の48時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)肝臓におけるSRB−1 mRNAレベルを決定した。PBS処理対照に規準化する前に(Ribogreenを用いて)SRB−1 mRNAレベルを全RNAに対して相対的に決定した。以下の結果は、PBS処理対照に規準化された各処理群のSRB−1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示され、「%PBS」で表示される。
BD Vautainer CPTチューブ法を用いてhPBMCアッセイを実行した。US HealthWorks clinic(Faraday & El Camino Real、Carlsbad)においてインフォームドコンセントを得た志願ドナー由来の全血試料を得て、4〜15個のBD Vacutainer CPT8mLチューブ(VWRカタログ番号BD362753)内に収集した。PBMCアッセイデータシートを用いて、各ドナーのCPTチューブ内の開始合計全血量の近似値を記録した。
表17に列記されるアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)を、実施例23に記載されるプロトコルを用いたhPBMCアッセイにおいて炎症誘発作用について評価した。ISIS 353512は、このアッセイにおいてIL−6放出に対する高応答物として知られる内部標準物である。hPBMCを新鮮な志願ドナーから単離し、0、0.0128、0.064、0.32、1.6、8、40、および200μm濃度のASOで処理した。
S 616468)であった。GalNAc3−1共役ASO(ISIS 647535)は、その非共役対応物(ISIS 304801)よりもわずかに炎症誘発性が低かった。これらの結果は、いくつかのPO結合の組み込みが炎症誘発反応を減少させ、GalNAc3−1共役体の添加が化合物の炎症誘発性を高めず、炎症誘発応答を減少させ得ることを示す。したがって、混合PS/PO結合およびGalNAc3−1共役体の両方を含むアンチセンス化合物が、完全PS結合アンチセンス化合物(GalNAc3−1共役体の有無にかかわらず)と比較して、より低い炎症誘発応答をもたらすことが予想されるであろう。これらの結果は、GalNAc3−1共役アンチセンス化合物、特に減少したPS含有量を有するものの炎症誘発性がより低いことを示す。
上述のISIS 304801および647535を生体外で試験した。トランスジェニックマウス由来の25,000細胞/ウェルの密度の初代肝細胞を、0.03,0.08、0.24、0.74、2.22、6.67、および20μm濃度の修飾オリゴヌクレオチドで処理した。約16時間の処理期間後、RNAを細胞から単離し、mRNAレベルを定量的リアルタイムPCRで測定し、hApoC III mRNAレベルをRIBOGREENで測定された全RNA含有量に従って調整した。
ヒトApoC IIIトランスジェニックマウスに、ISIS 304801もしくはISIS 616468(両方ともに上述のもの)またはPBS処理対照を、25mg/kgで週1回2週間、腹腔内注入した。処理群は、3匹の動物から成り、対照群は、4匹の動物から成った。治療前および最終服用後に血液を各マウスから採取し、血漿試料を分析した。最終投与の72時間後にマウスを屠殺した。
。
d.,2006,45,3623−3627を参照のこと)。ホスホラミダイト化合物56および60を、それぞれ、実施例27および28にそれぞれ例証される手順通りに調製した。本明細書に提示されるものを含むが、これらに限定されない他のホスホラミダイト構築ブロックを用いて、5’末端にホスホジエステル結合共役基を有するオリゴマー化合物を調製することができるため、例証されるホスホラミダイトは、代表的なものであり、限定するようには意図されていない。固体支持体に添加されるホスホラミダイトの順序および量を調整して、任意の既定の配列および組成を有する本明細書に記載されるオリゴマー化合物を調製することができる。
のオリゴマー化合物への一段階導入を可能にする。本明細書に提示されるものを含むが、これらに限定されない他のホスホラミダイト構築ブロックを用いて5’末端にホスホジエステル共役体を有するオリゴマー化合物を調製することができるため、例証されるホスホラミダイトは、代表的なものであり、限定するようには意図されていない。固体支持体に添加されるホスホラミダイトの順序および量を調整して、任意の既定の配列および組成を有する本明細書に記載されるオリゴマー化合物を調製することができる。
別途明記されない限り、オリゴマー化合物の合成に用いるすべての試薬および溶液を商業的供給源から購入する。標準のホスホラミダイト構築ブロックおよび固体支持体を、例えば、T、A、G、およびmC残基を含む、ヌクレオシド残基の組み込みのために用いる。ホスホラミダイト化合物56および60を用いて、5’末端のホスホジエステル結合GalNAc3−2共役体を合成した。無水アセトニトリル中のホスホラミダイトの0.1M溶液をβ−D−2’−デオキシリボヌクレオシドおよび2’−MOEに用いた。
al.,2003)におけるホスホラミダイトカップリング方法を用いて、ASO合成を、ABI 394合成装置(1〜2μmolの規模)またはGE Healthcar
e Bioscience AeKTAオリゴパイロット合成装置(40〜200μmolの規模)上で実行した。このカップリングステップについて、固体支持体の初期充填に対して4倍超過したホスホラミダイトを送達し、ホスホラミダイトカップリングを10分間行った。すべての他のステップは、製造業者から提供された標準のプロトコルに従った。トルエン中の6%ジクロロ酢酸の溶液を用いて、ヌクレオチドの5’−ヒドロキシル基からジメトキシトリチル(DMT)基を除去した。カップリングステップ中、無水CH3CN中の4,5−ジシアノイミダゾール(0.7M)を活性剤として用いた。ホスホロチオエート結合を、3分間の接触時間で、1:1のピリジン/CH3CNのキサンタンヒドリドの0.1M溶液との硫化によって導入した。6%の水を含有するCH3CN中の20%のtert−ブチルヒドロペルオキシドの溶液を酸化剤として用いて、12分間の接触時間で、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を提供した。
Bioscience、Source 30Q、30μm、2.54×8cm、A=30%CH3CN水溶液中100mM酢酸アンモニウム、B=A中1.5M NaBr、60分後0〜40%のB、流量14mL/分−1、λ=260nm)。残渣を逆相カラム上でのHPLCにより脱塩して、固体支持体への初期充填に基づいて15〜30%の単離収率で所望のASOを得た。ASOを、Agilent 1100 MSDシステムを用いたイオン対HPLCカップリングMS分析によって特徴付けた。
ISIS 661166の合成を、実施例39および41に例証される手順と同様の手順を用いて実行した。
5’末端にホスホジエステル結合GalNAc3−2共役体を含むISIS 661134(実施例41を参照のこと)を、用量依存的試験においてマウスにおけるSRB−1のアンチセンス阻害について試験した。非共役ISIS 440762および651900(3’末端にGalNAc3−1共役体、実施例9を参照のこと)を比較のために試験に含め、先の表4に記載する。
6週齢の雄Balb/cマウス(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)に、ISIS 440762、651900、661134、またはPBS処理対照を、以下に示される投与量で1回、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、肝臓におけるSRB−1 mRNAレベルを決定した。PBS処理対照に規準化する前に(Ribogreenを用いて)SRB−1 mRNAレベルを全RNAに対して相対的に決定した。以下の結果は、PBS処理対照に規準化された各処理群のSRB−1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示され、「%PBS」で表示される。前記方法と同様の方法を用いてED50を測定し、以下に提示する。
高用量群(7mg/kg)のASOのPKを試験し、実施例20に例証される様式と同一の様式で評価した。肝臓試料を切り刻み、標準のプロトコルを用いて抽出した。661134(5’GalNAc3−2)およびISIS 651900(3’GalNAc3−1)の全長代謝物を特定し、これらの質量を高分解能質量分析によって確認した。結果は、5’末端にホスホジエステル結合GalNAc3−2共役体を含むASO(ISIS
661134)に対して検出された主な代謝物が、ISIS 440762であったことを示した(データ示されず)。検出可能なレベルでさらなる代謝物は観察されなかった。その対応物とは異なり、先の表10aに報告された代謝物と同様のさらなる代謝物が、3’末端にGalNAc3−1共役体を有するASO(ISIS 651900)で観察された。これらの結果は、ホスホジエステル結合GalNAc3−1またはGalNAc3−2共役体を有することで、それらの強度を損なうことなくASOのPKプロファイルを改善し得ることを示唆する。
それぞれSRB−1を標的とする3’末端にGalNAc3−1共役体を含むISIS
655861および655862を、単回投与試験においてマウスにおけるSRB−1を阻害するそれらの能力について試験した。親非共役化合物ISIS 353382を比較のために試験に含めた。
ドを含む。ASOを先の実施例19に例証される方法と同様の方法を用いて調製し、以下の表23に示す。
6週齢の雄Balb/cマウス(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)に、ISIS 353382、655861、655862、またはPBS処理対照を、以下に示される投与量で1回、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。治療前および最終服用後に血液を各マウスから採取し、血漿試料を分析した。最終投与の72時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、肝臓におけるSRB−1 mRNAレベルを決定した。PBS処理対照に規準化する前に(Ribogreenを用いて)SRB−1 mRNAレベルを全RNAに対して相対的に決定した。以下の結果は、PBS処理対照に規準化された各処理群のSRB−1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示され、「%PBS」で表示される。前記方法と同様の方法を用いてED50を測定し、以下に報告する。
トンNMRは、その構造と一致した。
標準の固相オリゴヌクレオチド手順を用いて5’−ヘキシルアミノ修飾オリゴヌクレオチドを合成し、精製した。5’−ヘキシルアミノ修飾オリゴヌクレオチドを0.1M四ホウ酸ナトリウム(pH8.5、200μL)中に溶解し、DMSO(50μL)中に溶解した3当量の選択されたPFPエステル化GalNAc3クラスターを添加した。ASO溶液への添加時にPFPエステルが沈殿した場合、すべてのPFPエステルが溶液中に存在するまでDMSOを添加した。室温で約16時間混合した後、反応が完了した。結果として生じた溶液を水で希釈して12mLにし、その後、3000Daの質量カットオフでスピンフィルターに3000rpmで沈降させた。このプロセスを2回繰り返して、小分子不純物を除去した。その後、この溶液を凍結乾燥乾固させ、濃縮アンモニア水中に再溶解し、室温で2.5時間混合し、その後、真空内で濃縮して、アンモニアの大部分を除去した。共役オリゴヌクレオチドを精製し、RP−HPLCによって脱塩し、凍結乾燥させて、GalNAc3共役オリゴヌクレオチドを得た。
合物をジクロロメタン中に溶解した。有機層を重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。その後、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で油に還元した。結果として生じた油をシリカゲルクロマトグラフィー(5%→20%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、20〜40%の収率で化合物96a〜dを得た。LCMSおよびプロトンNMRは、その構造と一致した。
応混合物を濾過した。このセライトパッドをメタノール/酢酸エチル(1:1)で洗浄した。濾液と洗浄物を一緒に合わせ、減圧下で蒸発させて、化合物115(定量的)を得た。この構造を、LCMSおよび1H NMR分析によって確認した。
クロロメタン溶液を濃縮乾固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタン中5〜10%MeOHで溶出して、化合物118(0.51g、79%)を得た。この構造を、LCMS、ならびに1Hおよび1Hおよび19F NMRによって確認した。
L)およびトルエン(40mL)と2回共蒸発させて、トリフルオロ酢酸塩として化合物128(1.67g)を得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。LCMSおよび1H NMRは、その構造と一致した。質量(m/z)478.2[M+H]+。
を得た。LCMSおよび1H NMRは、予想した生成物と一致した。
%MeOH)によって精製して、化合物152(0.35g、55%)を得た。LCMSおよび1H NMRは、所望の生成物と一致した。
7(14.26g、89%)を得た。質量(m/z)544.1[M−H]−。
去し、CbzClを用いて162a中の遊離アミノ基を保護して、カラムクロマトグラフィーによって精製した後に、白色の固体として162bを得た。アルコール162bをTMSOTfの存在下で化合物4とさらに反応させ163aを得て、触媒水素化を用いてCbz基を除去することにより、これを163bに変換した。ペンタフルオロフェニル(PFP)エステル164を、三酸113(実施例48を参照のこと)をDMF(0.1〜0.5M)中のPFPTFA(3.5当量)およびピリジン(3.5当量)と接触させることによって調製した。トリエステル164をアミン163b(3〜4当量)およびDIPEA(3〜4当量)と直接反応させて、化合物18を得た。上述の方法は、中間体精製を大幅に促進し、実施例4に記載される手順を用いて形成される副生成物の形成を最小限に抑える。
ることにより、前駆酸を対応するアルコールから調製した。先の実施例47に記載される条件を用いて1,6−ヘキサンジオール(または1,5−ペンタンジオールもしくは他のn値の他のジオール)(2〜4当量)およびTMSOTfと反応させることにより、前駆アルコールを糖中間体4から調製した。
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるSRB−1のアンチセンス阻害について試験した。非共役ISIS 353382を標準物として含めた。様々なGalNAc3共役基の各々を、ホスホジエステル結合2’−デオキシアデノシンヌクレオシドの切断可能な部分によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの3’末端または5’末端のいずれかに結合させた。
6週齢の雄Balb/cマウス(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)に、ISIS 353382、655861、664078、661161、665001、または生理食塩水を、以下に示される投与量で1回、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、肝臓におけるSRB−1 mRNAレベルを決定した。以下の結果は、生理食塩水(対照)に規準化された各処理群のSRB−1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示される。
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるSRB−1のアンチセンス阻害について試験した。非共役ISIS 353382を標準物として含めた。3’末端にGalNAc3共役基を結合させたISIS 655861を除いて、様々なGalNAc3共役基の各々を、ホスホジエステル結合2’−デオキシアデノシンヌクレオシドの切断可能な部分によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの5’末端に結合させた。
6週齢の雄Balb/cマウス(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)に、ISIS 353382、655861、664507、661161、666224、666961、666981、666881、または生理食塩水を、以下に示される投与量で1回皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、肝臓におけるSRB−1 mRNAレベルを決定した。以下の結果は、生理食塩水(対照)に規準化された各処理群のSRB−1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示される。
マウスに以下に示される用量を1回注入し、ApoC−IIIおよび血漿トリグリセリド(血漿TG)レベルを42日間にわたって監視した。各群におけるヒトAPOC−IIIを発現する3匹のトランスジェニックマウスを用いて、この試験を実行した。
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるSRB−1のアンチセンス阻害について試験した。非共役ISIS 440762を非共役標準物として含めた。共役基の各々を、ホスホジエステル結合2’−デオキシアデノシンヌクレオシドの切断可能な部分によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの3’末端に結合させた。
6週齢の雄Balb/cマウス(Jackson Laboratory,Bar H
arbor,ME)に、ISIS 440762、651900、663748、または生理食塩水を、以下に示される投与量で1回、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、肝臓におけるSRB−1
mRNAレベルを決定した。以下の結果は、生理食塩水(対照)に規準化された各処理群のSRB−1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示される。
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、複数回投与試験においてマウスにおけるFXIのアンチセンス阻害について試験した。ISIS 404071を非共役標準物として含めた。共役基の各々を、ホスホジエステル結合2’−デオキシアデノシンヌクレオシドの切断可能な部分によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの3’末端に結合させた。
6週齢の雄Balb/cマウス(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)に、ISIS 404071、656172、656173、またはPBS処理対照を、以下に示される投与量で週2回3週間、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、肝臓におけるFXI mRNAレベルを決定した。ELISAを用いて血漿FXIタンパク質レベルも測定した。PBS処理対照に規準化する前に(RIBOGREEN(登録商標)を用いて)FXI mRNAレベルを全RNAに対して相対的に決定した。以下の結果は、各処理群のFXI mRNAレベルの平均パーセントとして提示される。データをPBS処理
対照に規準化し、「%PBS」で表示する。前記方法と同様の方法を用いてED50を測定し、以下に提示する。
656173)と置き換えることによって、これら2個の共役オリゴヌクレオチドの間で強度の増加がさらに提供された。
の表に示される。
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、複数回投与試験において初代マウス肝細胞におけるSRB−1のアンチセンス阻害について試験した。ISIS 353382を非共役標準物として含めた。共役基の各々を、ホスホジエステル結合2’−デオキシアデノシンヌクレオシドの切断可能な部分によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの3’末端または5’末端に結合させた。
オキシリボヌクレオシドを示し、「s」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合(PS)を示し、「o」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合(PO)を示し、「o’」は、−O−P(=O)(OH)−を示す。共役基は、太字で表示されている。
上に列記されるオリゴヌクレオチドを、25,000細胞/ウェルの密度でプレーティングし、かつ0.03、0.08、0.24、0.74、2.22、6.67、または20nMの修飾オリゴヌクレオチドで処理した初代マウス肝細胞において生体外で試験した。約16時間の治療期間後、RNAを細胞から単離し、mRNAレベルを定量的リアルタイムPCRによって測定し、RIBOGREEN(登録商標)によって測定された総RNA含有量に従ってSRB−1 mRNAレベルを調整した。
される一般的手順を用いて、GalNAc3−13共役基を含むオリゴマー化合物180を化合物177から調製した。共役基GalNAc3−13のGalNAc3クラスター部分(GalNAc3−13a)を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、−P(=O)(OH)−Ad−P(=O)(OH)−である。GalNAc3−13(GalNAc3−13a−CM−)の構造を以下に示す。
を用いて、GalNAc3−14共役基を含むオリゴマー化合物188を化合物187から調製した。共役基GalNAc3−14のGalNAc3クラスター部分(GalNAc3−14a)を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、−P(=O)(OH)−Ad−P(=O)(OH)−である。GalNAc3−14(GalNAc3−14a−CM−)の構造を以下に示す。
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるSR
B−1のアンチセンス阻害について試験した。非共役ISIS 353382を標準物として含めた。GalNAc3共役基の各々を、ホスホジエステル結合2’−デオキシアデノシンヌクレオシドの切断可能な部分によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの5’末端に結合させた。
6〜8週齢のC57bl6マウス(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)に、ISIS 353382、661161、671144、670061、671261、671262、または生理食塩水を、以下に示される投与量で1回または2回、皮下注入した。2回投与されたマウスは、第1の投与の3日後に第2の投与を受けた。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、肝臓におけるSRB−1 mRNAレベルを決定した。以下の結果は、生理食塩水(対照)に規準化された各処理群のSRB−1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示される。
レオチドは、非共役アンチセンスオリゴヌクレオチド(ISIS 335382)と比較して、強度の大幅な増加を示した。
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるSRB−1のアンチセンス阻害について試験した。GalNAc3共役基の各々を、ホスホジエステルの連結したヌクレオシドの切断可能な部分(CM)によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの5’末端に結合させた。
6〜8週齢のC57bl6マウス(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)に、ISIS 661161、670699、670700、670701、671165、または生理食塩水を、以下に示される投与量で1回、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、肝臓におけるSRB−1 mRNAレベルを決定した。以下の結果は、生理食塩水(対照)に規準化された各処理群のSRB−1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示される。
のGalNAc3クラスター部分(GalNAc3−22a)を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、−P(=O)(OH)−Ad−P(=O)(OH)−である。GalNAc3−22(GalNAc3−22a−CM−)の構造を以下に示す。
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるSRB−1のアンチセンス阻害について試験した。GalNAc3共役基の各々を、それぞれのオリゴヌクレオチドの5’末端に結合させた。
れている。
6〜8週齢のC57BL/6マウス(Jackson Laboratory,Bar
Harbor,ME)に、表47に列記されるオリゴヌクレオチドまたは生理食塩水を、以下に示される投与量で1回、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、SRB−1 mRNAレベルを決定した。以下の結果は、生理食塩水(対照)に規準化された各処理群のSRB−1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示される。
実施例65、66、および74に記載される処理手順に従って得た肝臓試料を用いて、上の表41、44、および47におけるASOのPKを評価した。肝臓試料を切り刻み、標準のプロトコルを用いて抽出し、内部標準とともにIP−HPLC−MSによって分析した。適切なUVピークを統合することによってすべての代謝物の合わせた組織レベル(μg/g)を測定し、適切な抽出イオンクロマトグラム(EIC)を用いて、共役体(この場合、ISIS番号353382の「親」)を欠く全長ASOの組織レベルを測定した。
ol)および化合物226(3.7g、7.74mmol)をアセトニトリル(15mL)中で、室温で2時間撹拌した。その後、反応物を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中2〜10%メタノールの勾配で溶出して、化合物228を得た。LCMSおよびNMRは、その構造と一致した。化合物228(1.7g、1.02mmol)をエタノール(100mL)中のラネーニッケル(約2g、湿性)で、水素雰囲気下で処理した。12時間後、触媒を濾去し、有機層を蒸発させて固体にし、これを次のステップで直接使用した。LCMSおよびNMRは、その構造と一致した。この固体(0.87g、0.53mmol)をDMF(5mL)中のベンジルグルタル酸(0.18g、0.8mmol)、HBTU(0.3g、0.8mmol)、およびDIEA(273.7μL、1.6mmol)で処理した。16時間後、DMFを減圧下で65℃で除去して油にし、この油をジクロロメタン中に溶解した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機層を蒸発させた後、化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中2〜20%メタノールの勾配で溶出して、カップリング生成物を得た。LCMSおよびNMRは、その構造と一致した。ベンジルエステルをパールマン触媒で、水素雰囲気下で1時間脱保護した。その後、この触媒を濾去し、溶媒を除去乾固して、酸を得た。LCMSおよびNMRは、その構造と一致した。酸(486mg、0.27mmol)を乾燥DMF(3mL)中に溶解した。ピリジン(53.61μL、0.66mmol)を添加し、反応物をアルゴンでパージした。ペンタフルオロトリフルオロアセテート(46.39μL、0.4mmol)を反応混合物に緩徐に添加した。反応物の色が淡黄色からワイン色に変化し、少しの煙を発し、この煙をアルゴン流で吹き飛ばした。反応物を室温で1時間撹拌させた(反応の完了をLCMSによって確認した)。この溶媒を減圧下(回転蒸発)で70℃で除去した。残渣をDCMで希釈し、1N NaHSO4、ブライン、飽和重炭酸ナトリウム、および再度ブラインで洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、黄色の脆性発泡体として225mgの化合物229を得た。LCMSおよびNMRは、その構造と一致した。
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるSRB−1のアンチセンス阻害について試験した。
6〜8週齢のC57BL/6マウス(Jackson Laboratory,Bar
Harbor,ME)の各々に、表51に列記されるオリゴヌクレオチドまたは生理食塩水を、以下に示される投与量で1回、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、SRB−1 mRNAレベルを決定した。以下の結果は、生理食塩水(対照)に規準化された各処理群のSRB−1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示される。
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験において正常血圧のSprague Dawleyラットにおけるアンギオテンシノーゲン(AGT)のアンチセンス阻害について試験した。
6週齢の雄Sprague Dawleyラットの各々に、表54に列記されるオリゴヌクレオチドまたはPBSを、以下に示される投与量で週1回、合計3回の投与で、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にラットを屠殺した。標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、肝臓におけるAGT mRNAレベルを決定した。全アンギオテンシノーゲンELISA(カタログ番号JP27412、IBL International,Toronto,ON)を用いて、1:20,000で希釈したAGT血漿タンパク質レベルを測定した。以下の結果は、PBS対照に規準化された各処理群の肝臓におけるAGT
mRNAレベルまたは血漿におけるAGTタンパク質レベルの平均パーセントとして提示される。
以下の表57に列記されるオリゴヌクレオチドを、単回投与試験においてマウスにおける作用持続時間について試験した。
ヒトAPOC−IIIを発現する6〜8週齢のトランスジェニックマウスの各々に、表57に列記されるオリゴヌクレオチドまたはPBSを1回皮下注入した。各処理群は、3匹の動物から成った。投薬前に血液を採取して、ベースライン、ならびに投与後72時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、および6週間時点のレベルを決定した。実施例20に記載されるように、血漿トリグリセリドおよびAPOC−IIIタンパク質レベルを測定した。以下の結果は、ベースラインレベルに規準化された各処理群の血漿トリグリセリドおよびAPOC−IIIレベルの平均パーセントとして提示され、親オリゴヌクレオチドの投与量がGalNAc共役基を含むオリゴヌクレオチドの投与量の3倍であったにもかかわらず、GalNAc共役基を含むオリゴヌクレオチドが共役基(ISIS
304801)を有しない親オリゴヌクレオチドよりも長い作用持続時間を示したことを示す。
以下の表59に列記されるオリゴヌクレオチドを、マウスにおけるA1ATの用量依存的阻害試験において試験した。
6週齢の雄C57BL/6マウス(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)の各々に、表59に列記されるオリゴヌクレオチドまたはPBSを、以下に示される投与量で週1回、合計3回の投与で、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺した。標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、肝臓におけるA1AT mRNAレベルを決定した。マウスα1−抗トリプシンELISA(カタログ番号41−A1AMS−E01、Alpco,Salem,NH)を用いて、A1AT血漿タンパク質レベルを決定した。以下の結果は、PBS対照に規準化された各処理群の肝臓におけるA1AT mRNAおよび血漿タンパク質レベルの平均パーセントとして提示される。
表59に列記されるオリゴヌクレオチドを、単回投与試験においてマウスにおける作用持続時間について試験した。
6週齢の雄C57BL/6マウスの各々に、表59に列記されるオリゴヌクレオチドまたはPBSを1回皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。投薬の前日に血液を採取して、ベースライン、ならびに投与後5、12、19、および25日時点のレベルを決定した。ELISAを用いて血漿A1ATタンパク質レベルを測定した(実施例80を参照のこと)。以下の結果は、ベースラインレベルに規準化された各処理群の血漿A1ATタンパク質レベルの平均パーセントとして提示される。結果は、GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチドがGalNAc共役体を欠く親(ISIS 476366)よりも強力であり、かつより長い作用持続時間を有したことを示す。さらに、5’−GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチド(ISIS 678381、678382、678383、および678384)は、概して、3’−GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチド(ISIS 656326)よりもさらに強力であり、さらに長い作用持続時間を有した。
処理の2時間前に、初代マウス肝細胞を15,000細胞/ウェルで96ウェルプレートに播種した。表63に列記されるオリゴヌクレオチドをウィリアムE培地に2、10、50、または250nMで添加し、細胞を37℃、5%CO2で一晩インキュベートした。オリゴヌクレオチド添加の16時間後に細胞を溶解し、RNease 3000 BioRobot(Qiagen)を用いて全RNAを精製した。標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、SRB−1 mRNAレベルを決定した。Prism 4ソフトウェア(GraphPad)を用いて、IC50値を決定した。結果は、様々な異なるGalNAc共役基および様々な異なる切断可能な部分を含むオリゴヌクレオチドが、生体外遊離取り込み実験において、GalNAc共役基を欠く親オリゴヌクレオチド(ISIS 353382および666841)よりも著しく強力であることを示す。
以下の表64に列記されるオリゴヌクレオチドを、マウスにおける第XI因子の用量依存的阻害試験において試験した。
例39に示し、GalNAc3−7aは、実施例48に示し、GalNAc3−10aは、実施例46に示し、GalNAc3−13aは、実施例62に示した。
6〜8週齢のマウスの各々に、以下に列記されるオリゴヌクレオチドまたはPBSを、以下に示される投与量で週1回、合計3回の投与で、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺した。リアルタイムPCRを用いて肝臓における第XI因子mRNAレベルを測定し、標準のプロトコルに従ってシクロフィリンに規準化した。肝臓トランスアミナーゼ、BUN、およびビリルビンも測定した。以下の結果は、PBS対照に規準化された各処理群の平均パーセントとして提示される。
表64に列記されるオリゴヌクレオチドを、単回投与試験においてマウスにおける作用持続時間について試験した。
6〜8週齢のマウスの各々に、表64に列記されるオリゴヌクレオチドまたはPBSを1回皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。投薬の前日に尾出血によって血液を採取して、ベースライン、ならびに投与後3、10、および17日間時点のレベルを決定した。R & D Systems(Minneapolis,MN)の第XI因子捕捉およびビオチン化検出抗体(それぞれ、カタログ番号AF2460およびBAF2460)、ならびにOptEIA試薬セットB(カタログ番号550534、BD Biosciences,San Jose,CA)を用いて、第XI因子血漿タンパク質レベルをELISAによって測定した。以下の結果は、ベースラインレベルに規準化された各処理群の第XI因子血漿タンパク質レベルの平均パーセントとして提示される。結果は、GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチドが、GalNAc共役体を欠く親(ISIS 404071)よりも強力であり、より長い作用持続時間を有したことを示す。さらに、5’−GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチド(ISIS 663086、678347、678348、および678349)は、3’−GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチド(ISIS 656173)よりもさらに強力であり、さらに長い作用持続時間を有した。
表63に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるSRB−1のアンチセンス阻害について試験した。
6〜8週齢のC57BL/6マウスの各々に、表63に列記されるオリゴヌクレオチドまたは生理食塩水を、以下に示される投与量で週1回、合計3回の投与で、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の48時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、SRB−1 mRNAレベルを決定した。以下の結果は、生理食塩水(対照)に規準化された各処理群の肝臓におけるSRB−1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示される。
以下の表70に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてヒトTTR遺伝子を発現するトランスジェニックマウスにおけるヒトトランスサイレチン(TTR)のアンチセンス阻害について試験した。
8週齢のTTRトランスジェニックマウスの各々に、以下の表に列記されるオリゴヌクレオチドおよび投与量またはPBSを、週1回3週間、合計3回の投与で、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺した。この実験を通して様々な時点で尾出血を実行し、血漿TTRタンパク質、ALT、およびASTレベルを測定し、表72〜74に報告した。動物を屠殺した後、血漿ALT、AST、およびヒトTTRレベルを測定し、体重、臓器重量、および肝臓におけるヒトTTR mRNAレベルも測定した。臨床分析器(AU480、Beckman Coulter,CA)を用いて、TTRタンパク質レベルを測定した。標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、肝臓におけるヒトTTR
mRNAレベルを決定した。表71〜74に提示される結果は、各処理群の平均値である。mRNAレベルは、PBS群の平均と比較した平均値である。血漿タンパク質レベルは、ベースラインでのPBS群の平均値と比較した平均値である。体重は、個々の処理群それぞれを屠殺するまでのベースラインからの平均体重変化率である。示される臓器重量は、動物の体重に規準化されており、各処理群の平均規準化臓器重量は、PBS群の平均規準化臓器重量と比較して提示される。
3−7aの構造は、実施例48に示した。GalNAc3−10aの構造は、実施例46に示した。GalNAc3−13aの構造は、実施例62に示した。GalNAc3−19aの構造は、実施例70に示した。
ISIS番号420915および660261(表70を参照のこと)を、単回投与試験においてマウスにおける作用持続時間について試験した。ISIS番号420915、682883、および682885(表70を参照のこと)も、単回投与試験においてマウスにおける作用持続時間について試験した。
ヒトTTRを発現する8週齢の雄トランスジェニックマウスの各々に、100mg/kgのISIS番号420915または13.5mg/kgのISIS番号660261を1回皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。投薬前に尾出血を実行して、ベースライン、ならびに投与後3、7、10、17、24、および39日目のレベルを決定した。実施例86に記載されるように、血漿TTRタンパク質レベルを測定した。以下の結果は、ベースラインレベルに規準化された各処理群の血漿TTRレベルの平均パーセントとして提示される。
ヒトTTRを発現する雌トランスジェニックマウスの各々に、100mg/kgのISIS番号420915、10.0mg/kgのISIS番号682883、または10.0mg/kgの682885を1回皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。投薬前に尾出血を実行して、ベースライン、ならびに投与後3、7、10、17、24、および39日目のレベルを決定した。実施例86に記載されるように、血漿TTRタンパク質レベルを測定した。以下の結果は、ベースラインレベルに規準化された各処理群の血漿TTRレベルの平均パーセントとして提示される。
表77に列記されるオリゴヌクレオチドを、マウスにおけるヒト運動ニューロン生存(SMN)のスプライシング調節について試験した。
ヒトSMNを発現する6週齢のトランスジェニックマウスに、表78に列記されるオリゴヌクレオチドまたは生理食塩水を1回皮下注入した。各処理群は、2匹の雄および2匹の雌から成った。投与の3日後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRを用いて、エキソン7を有する場合とエキソン7を有しない場合の肝臓におけるヒトSMN mRNAレベルを決定した。Ribogreen試薬を用いて総RNAを測定した。SMN mRNAレベルを総mRNAに規準化し、生理食塩水処理群の平均にさらに規準化した。結果として生じたエキソン7を含むSMN mRNAとエキソン7を欠くSMN mRNAとの平均比が、表78に示される。結果は、スプライシングを調節し、かつGalNAc共役体を含む完全修飾オリゴヌクレオチドが、GlaNAc共役体を欠く親オリゴヌクレオチドよりも肝臓におけるスプライシングの変化に著しく強力であることを示す。さらに、この傾向は、2’−MOEおよびモルフォリノ修飾オリゴヌクレオチドを含む複数の化学修飾において維持される。
以下の表79に列記されるオリゴヌクレオチドを、トランスジェニックマウスにおけるApo(a)の用量依存的阻害試験について試験した。
8週齢の雌C57BL/6マウス(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)の各々に、表79に列記されるオリゴヌクレオチドまたはPBSを、以下に示される投与量で週1回、合計6回の投与で、皮下注入した。各処理群は、3〜4匹の動物から成った。第1の投与の前日に、かつ各投与後週1回、尾出血を実行して、血漿Apo(a)タンパク質レベルを決定した。最終投与の2日後にマウスを屠殺した。標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)R
NA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、肝臓におけるApo(a)mRNAレベルを決定した。ELISAを用いてApo(a)血漿タンパク質レベルを決定し、肝臓トランスアミナーゼレベルを決定した。表80におけるmRNAおよび血漿タンパク質の結果は、PBS処理群と比較した処理群の平均パーセントとして提示される。血漿タンパク質レベルをPBS群のベースライン(BL)値にさらに規準化した。平均絶対トランスアミナーゼレベルおよび体重(ベースライン平均と比較した%)が表81に報告される。
以下の表82に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてヒトTTR遺伝子を発現するトランスジェニックマウスにおけるヒトトランスサイレチン(TTR)のアンチセンス阻害について試験した。
TTRトランスジェニックマウスの各々に、表83に列記されるオリゴヌクレオチドおよび投与量またはPBSを、週1回3週間、合計3回の投与で、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。第1の投与の前に、尾出血を実行して、ベースライン(BL)での血漿TTRタンパク質レベルを決定した。最終投与の72時間後にマウスを屠殺し
た。臨床分析器(AU480、Beckman Coulter,CA)を用いて、TTRタンパク質レベルを測定した。標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、肝臓におけるヒトTTR mRNAレベルを決定した。表83に提示される結果は、各処理群の平均値である。mRNAレベルは、PBS群の平均と比較した平均値である。血漿タンパク質レベルは、ベースラインでのPBS群の平均値と比較した平均値である。「BL」は、第1の投与の直前に測定したベースラインを示す。表83に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式でTTR発現レベルを低下させた。GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチドは、GalNAc共役体を欠く親(ISIS 420915)よりも強力であり、ホスホジエステルまたはデオキシアデノシンの切断可能な部分を含むオリゴヌクレオチドは、共役体を欠く親と比較して、強度の著しい改善を示した(ISIS番号682883および666943対420915、ならびに実施例86および87を参照のこと)。
以下の表84に列記されるオリゴヌクレオチドを、無限用量増加試験(non−terminal,dose escalation study)においてサルにおける第VII因子のアンチセンス阻害について試験した。
処置した(non−naive)サルの各々に、増加用量の表84に列記されるオリゴヌクレオチドまたはPBSを、0、15、および29日目に皮下注入した。各処理群は、4匹の雄および1匹の雌から成った。第1の投与の前とその後の様々な時点で、血液採取を実行して、血漿第VII因子タンパク質レベルを決定した。ELISAによって第VII因子タンパク質レベルを測定した。表85に提示される結果は、第1の投与の直前に測定したベースライン(BL)でのPBS群の平均値と比較した各処理群の平均値である。表85に例証されるように表85、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式で第VII因子の発現レベルを低下させ、GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチドは、サルにおいてGalNAc共役体を欠くオリゴヌクレオチドよりも著しく強力であった。
初代マウス肝細胞を15,000細胞/ウェルで96ウェルプレートに播種し、マウスApoC−IIIを標的とする表86に列記されるオリゴヌクレオチドを、0.46、1.37、4.12、または12.35、37.04、111.11、もしくは333.33nMまたは1.00μmで添加した。オリゴヌクレオチドとともに24時間インキュベートした後、細胞を溶解し、RNeasy(Qiagen)を用いて総RNAを精製した。標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.)を用いて、ApoC−III mRNAレベルを決定した。Prism 4ソフトウェア(GraphPad)を用いて、IC50値を決定した。結果は、切断可能な部分がホスホジエステル結合デオキシアデノシンかホスホジエステル結合デオキシアデノシンかにかかわらず、GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチドが、共役体を欠く親オリゴヌクレオチドよりも著しく強力であったことを示す。
表87に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるSRB−1のアンチセンス阻害について試験した。
オシド間結合(PS)を示し、「o」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合(PO)を示す。上付き文字「m」は、5−メチルシトシンを示す。
6〜8週齢のC57BL/6マウス(Jackson Laboratory,Bar
Harbor,ME)に、表87に列記されるオリゴヌクレオチドまたは生理食塩水を、以下に示される投与量で1回、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺した。リアルタイムPCRを用いて、肝臓におけるSRB−1 mRNAレベルを測定した。標準のプロトコルに従って、SRB−1 mRNAレベルをシクロフィリンmRNAレベルに規準化した。結果は、生理食塩水対照群と比較した各処理群のSRB−1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示される。表88に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式でSRB−1 mRNAレベルを低下させ、GalNAc共役体を含み、かつ完全cEtまたは混合糖修飾のいずれかのウィングを有するギャップマーオリゴヌクレオチドは、共役体を欠き、かつ完全cEt修飾ウィングを含む親オリゴヌクレオチドよりも著しく強力であった。
表89に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるSRB−1のアンチセンス阻害について試験した。
実施例93に記載されるプロトコルを用いて試験を完了した。結果が以下の表90に示され、GalNAc共役体を含む2’−MOE修飾オリゴヌクレオチドと2’−OMe修飾オリゴヌクレオチドとが両方ともに、共役体を欠くそれぞれの親オリゴヌクレオチドよりも著しく強力であったことを示す。体重、肝臓トランスアミナーゼ、総ビリルビン、およびBUNの測定結果は、これらの化合物がすべて良好な耐容性であったことを示した。
表91に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるSRB−1のアンチセンス阻害について試験した。
実施例93に記載されるプロトコルを用いて試験を完了した。結果が以下の表92に示され、GalNAc共役体および様々な二環式ヌクレオシド修飾を含むオリゴヌクレオチドが、共役体を欠くが二環式ヌクレオシド修飾を含む親オリゴヌクレオチドよりも著しく強力であったことを示す。さらに、GalNAc共役体およびフルオロ−HNA修飾を含むオリゴヌクレオチドは、共役体を欠くがフルオロ−HNA修飾を含む親よりも著しく強力であった。体重、肝臓トランスアミナーゼ、総ビリルビン、およびBUNの測定結果は、これらの化合物がすべて良好な耐容性であったことを示した。
ApoC−IIIを標的とする表57に列記されるオリゴヌクレオチドおよびApo(a)を標的とする表93におけるオリゴヌクレオチドを限外濾過アッセイにおいて試験して、血漿タンパク質結合を評価した。
表96に列記されるオリゴヌクレオチドを、実施例23および24に記載されるようにhPMBCアッセイにおいて炎症誘発作用について試験した(オリゴヌクレオチドの説明については、表17、70、82、および95を参照のこと)。ISIS 353512は、正の対照として用いられる高応答物であり、他のオリゴヌクレオチドは、表70、82、および95に記載されるものである。1人の志願ドナー由来の血液を用いて表96に示される結果を得た。結果は、混合PO/PSヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチドが、完全PS結合を有する同一のオリゴヌクレオチドと比較して、著しく低い炎症誘発応答をもたらしたことを示す。さらに、GalNAc共役基は、このアッセイにおいて大きく影響しなかった。
アシアロ糖タンパク質受容体に対する表97に列記されるオリゴヌクレオチド(オリゴヌクレオチドの説明については、表63を参照のこと)の結合親和性を、競合的受容体結合アッセイにおいて試験した。競合相手のリガンドであるα1−酸糖タンパク質(AGP)を、50mM酢酸ナトリウム緩衝液(pH5)中で1Uノイラミニダーゼ−アガロースとともに37℃で16時間インキュベートし、シアル酸アッセイまたはサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)のいずれかで90%を超える脱シアル化を確認した。Atsma
et al.(J Lipid Res.1991 Jan;32(1):173−81を参照のこと)の手順に従って、一塩化ヨウ素を用いてAGPをヨウ素化した。この方法において、脱シアル化α1−酸糖タンパク質(de−AGP)を、10mM塩化ヨウ素、Na125I、および0.25M NaOH中の1Mグリシンに添加した。室温で10分間インキュベートした後、3 KDMWCOスピンカラムを利用してこの混合物を2回濃縮することによって、125I標識de−AGPを遊離125Iから分離した。このタンパク質を、Agilent SEC−3カラム(7.8×300mm)およびβ−RAMカウンタを装備したHPLCシステムにおいて標識効率および純度について試験した。125I標識de−AGPおよびASOを含有する様々なGalNAcクラスターを利用した競合実験を以下の通りに実行した。ヒトHepG2細胞(106細胞/mL)を、2mLの適切な成長培地中の6ウェルプレートにプレーティングした。10%ウシ胎児血清(FBS)、2mM L−グルタミン、および10mM HEPESを補充したMEM培地を用いた。細胞を、それぞれ、5%および10%CO2で、37℃で16〜20時間インキュベートした。実験前に細胞をFBSを有しない培地で洗浄した。細胞を、2%FBSを有する適切な成長培地を含有する1mLの競合混合物、10−8M 125I標識de−AGP、および10−11〜10−5Mの範囲の濃度のASOを含有するGalNAcクラスターとともに、37℃で30分間インキュベートした。10−2M GalNAc糖の存在下で非特異的結合を決定した。細胞をFBSを有しない培地で2回洗浄して、非結合125I標識de−AGPおよび競合相手であるGalNAc ASOを除去した。1%β−メルカプトエタノールを含有するQiagenのRLT緩衝液を用いて、細胞を溶解した。10分間の短時間凍結/解凍サイクル後に溶解物を丸底アッセイチューブに移し、γ−カウンタでアッセイした。非特異的結合を差し引いた後に、125Iタンパク質カウントを最も低いGalNAc−ASO濃度カウントの値で割った。非線形回帰アルゴリズムを用いた単一部位競合結合等式に従って阻害曲線を当てはめて、結合親和性(KD)を計算した。
以下の表98aに列記されるオリゴヌクレオチドを、単回投与試験においてマウスにおける作用持続時間について試験した。
ヒトApo(a)を発現する雌トランスジェニックマウスの各々に、表98bに列記されるオリゴヌクレオチドおよび投与量またはPBSを、週1回、合計6回の投与で、皮下注入した。各処理群は、3匹の動物から成った。投薬の前日に血液を採取して、血漿中のApo(a)タンパク質のベースラインレベル、ならびに第1の投与後72時間、1週間、および2週間時点のレベルを決定した。第1の投与後3週間、4週間、5週間、および6週間時点でさらに血液を採取する。ELISAを用いて血漿Apo(a)タンパク質レベルを測定した。表98bにおける結果は、ベースラインレベル(%BL)に規準化された各処理群の血漿Apo(a)タンパク質レベルの平均パーセントとして提示され、結果は、GalNAc共役基を含むオリゴヌクレオチドがApo(a)発現の強力な減少を示したことを示す。この強力な影響は、完全PSヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチドおよび混合POおよびPS結合を含むオリゴヌクレオチドにおいて観察された。
表99に列記されるオリゴヌクレオチドを生体内におけるマウスAPOC−III発現の阻害について試験した。C57Bl/6マウスの各々に、表99に列記されるオリゴヌクレオチドまたはPBSを1回皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。ISIS 440670で処理した各マウスは、2、6、20、または60mg/kgの投与を受けた。ISIS 680772または696847で処理した各マウスは、0.6、2、6、または20mg/kgを受けた。ISIS 696847のGalNAc共役基は、安定した部分(容易に切断可能なホスホジエステル含有結合の代わりにホスホロチオエート結合)を介して連結されている。投与の72時間後に動物を屠殺した。リアルタイムPCRを用いて、肝臓におけるAPOC−III mRNAレベルを測定した。標準のプロトコルに従って、APOC−III mRNAレベルをシクロフィリンmRNAレベルに規準化した。結果は、生理食塩水対照群と比較した各処理群のAPOC−III mRNAレベルの平均パーセントとして表99に提示される。結果は、GalNAc共役基を含むオリゴヌクレオチドが、共役基を欠くオリゴヌクレオチドよりも著しく強力であったことを示す。さらに、切断可能な部分を介してオリゴヌクレオチドに連結されたGalNAc共役基を含むオリゴヌクレオチド(ISIS 680772)は、安定した部分を介してオリゴヌクレオチドに連結されたGalNAc共役基を含むオリゴヌクレオチド(ISIS 696847)よりもさらに強力であった。
GalNAc共役体を含まないISIS 353382(表23を参照のこと)およびGalNAc共役体を含むISIS 655861(表23を参照のこと)の肝臓における分布を評価した。雄balb/cマウスに、ISIS 353382または655861を、表100に列記される投与量で1回、皮下注入した。2匹の動物から成った18mg/kgのISIS 655861群を除いて、各処理群は、3匹の動物から成った。投与の48時間後に動物を屠殺して、オリゴヌクレオチドの肝臓における分布を決定した。1細胞当たりのアンチセンスオリゴヌクレオチド分子の数を測定するために、ルテニウム(II)トリス−ビピリジン標識(MSD TAG、Meso Scale Discovery)を、アンチセンスオリゴヌクレオチドを検出するために用いるオリゴヌクレオチドプローブに共役させた。表100に提示される結果は、1細胞当たり何百万ものオリゴヌクレオチド分子単位の各処理群のオリゴヌクレオチドの平均濃度である。結果は、等価用量で、GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチドが、全肝臓および肝細胞において、GalNAc共役体を含まないオリゴヌクレオチドよりも高い濃度で存在したことを示す。さらに、GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチドは、非実質肝臓細胞において、GalNAc共役体を含まないオリゴヌクレオチドよりも低い濃度で存在した。1細胞当たりの肝細胞および非実質肝臓細胞におけるISIS 655861の濃度が同様であった一方で、肝臓は、約80体積%肝細胞であった。したがって、肝臓内に存在するISIS 655861オリゴヌクレオチドの大部分が肝細胞内に見られる一方で、肝臓内に存在するISIS 353382オリゴヌクレオチドの大部分は、非実質肝臓細胞内に見られた。
以下の表101に列記されるオリゴヌクレオチドを、単回投与試験においてマウスにおける作用持続時間について試験した。
ヒトAPOC−IIIを発現する雌トランスジェニックマウスの各々に、表101に列記されるオリゴヌクレオチドまたはPBSを1回皮下注入した。各処理群は、3匹の動物から成った。投薬前に血液を採取して、ベースライン、ならびに投与後3、7、14、21、28、35、および42日間のレベルを決定した。実施例20に記載されるように、血漿トリグリセリドおよびAPOC−IIIタンパク質レベルを測定した。表102における結果は、ベースラインレベルに規準化された各処理群の血漿トリグリセリドおよびAPOC−IIIレベルの平均パーセントとして提示される。実施例79の表58における結果と以下の表102における結果の比較は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合の両方を含むオリゴヌクレオチドが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合のみを含む等価オリゴヌクレオチドよりも増加した作用持続時間を示したことを示す。
mol、クラスター遊離酸)をDMF(3.2mL)中に溶解した。これに、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.3mL、1.73mmol)およびPFPTFA(0.30mL、1.73mmol)を添加した。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を水(40mL)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。上述のように標準の後処理を完了して、化合物234を得た。LCMSおよびNMRは、その構造と一致した。実施例46に記載される一般的手順を用いて、オリゴヌクレオチド235を調製した。共役基GalNAc2−24のGalNAc2クラスター部分(GalNAc2−24a)をオリゴヌクレオチド上に存在する任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。GalNAc2−24(GalNAc2−24a−CM)の構造を以下に示す。
表103および104に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるSRB−1のアンチセンス阻害について試験した。
6週齢の雄C57BL/6マウス(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)に、2、7、もしくは20mg/kgのISIS番号440762;または0.2、0.6、2、6、もしくは20mg/kgのISIS番号686221、686222、もしくは708561;または生理食塩水を1回皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺した。リアルタイムPCRを用いて、肝臓におけるSRB−1 mRNAレベルを測定した。標準のプロトコルに従って、SRB−1 mRNAレベルをシクロフィリンmRNAレベルに規準化した。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、用量依存的様式でSRB−1 mRNAレベルを低下させ、ED50結果が、表103および104に提示される。以前の研究において、三価GalNAc共役オリゴヌクレオチドが二価GalNAc共役オリゴヌクレオチドよりも著しく強力であり、これは、次いで、一価GalNAc共役オリゴヌクレオチドよりも著しく強力であったことが示されたが(例えば、Khorev et al.,Bioorg.& Med.Chem.,Vol.16,5216−5231(2008)を参照のこと)、表103および104に示されるように、一価、二価、および三価GalNAcクラスターを含むアンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、同様の強度でSRB
−1 mRNAレベルを低下させた。
以下の表105に列記されるオリゴヌクレオチドを、マウスにおける単回投与試験において試験した。
ヒトApo(a)を発現する雄トランスジェニックマウスの各々に、表106に列記されるオリゴヌクレオチドおよび投与量またはPBSを1回皮下注入した。各処理群は、4
匹の動物から成った。投薬の前日に血液を採取して、血漿中のApo(a)タンパク質のベースラインレベルおよび第1の投与後の1週間時点のレベルを決定した。週1回約8週間、さらに血液を採取する。ELISAを用いて血漿Apo(a)タンパク質レベルを測定した。表106における結果は、ベースラインレベル(%BL)に規準化された各処理群の血漿Apo(a)タンパク質レベルの平均パーセントとして提示され、結果は、アンチセンスオリゴヌクレオチドがApo(a)タンパク質の発現を低下させたことを示す。さらに、GalNAc共役基を含むオリゴヌクレオチドは、共役基を含まないオリゴヌクレオチドよりもさらに強力なApo(a)発現の減少を示した。
−30aの構造を以下に示す。
SRB−1を標的とする表107のオリゴヌクレオチドをGalNAc1共役基で合成して、GalNAcリガンドを含有する共役基を含むオリゴヌクレオチドの強度をさらに試験した。
以下の表108に列記されるオリゴヌクレオチドを、HBVを標的とするように設計した。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合である。
[態様1] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつトランスサイレチン(TTR)をコードする配列番号2に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様2] 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号2の核酸塩基507〜608内で相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号2に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、態様1に記載の化合物。
[態様3] 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号2の核酸塩基507〜526、508〜527、515〜534、516〜535、580〜599、585〜604、587〜606、または589〜608内で相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号2に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、態様1に記載の化合物。
[態様4] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、10〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号12、13、14、15、16、17、18、または19の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様1に記載の化合物。
[態様5] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号12、13、14、15、16、17、18、または19に列挙される配列を含む核酸塩基配列を有する、態様4に記載の化合物。
[態様6] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号12、13、14、15、16、17、18、または19に列挙される配列からなる核酸塩基配列を有する、態様4に記載の化合物。
[態様7] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、20個の連結したヌクレオシドからなる、態様1〜6のいずれかに記載の化合物。
[態様8] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1個の修飾糖を含む、態様1〜7のいずれかに記載の化合物。
[態様9] 前記修飾糖が二環糖である、態様8に記載の化合物。
[態様10] 前記二環糖が、4’−(CH2)−O−2’(LNA)、4’−(CH2)2−O−2’(ENA)、および4’−CH(CH3)−O−2’(cEt)からなる群から選択される、態様9に記載の化合物。
[態様11] 前記修飾糖が2’−O−メトキシエチルである、態様8に記載の化合物。
[態様12] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1個の修飾核酸塩基を含む、態様1〜11のいずれかに記載の化合物。
[態様13] 前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、態様12に記載の化合物。
[態様14] 配列番号12、13、14、15、16、17、18、または19に列挙される配列からなる核酸塩基配列を有する20個の連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
10個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
5個の連結したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメントと、
5個の連結したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウィングセグメントと前記3’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、前記5’ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、2’−O−メトキシエチル糖を含み、前記3’ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、2’−O−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、5−メチルシトシンである、態様1〜13のいずれかに記載の化合物。
[態様15] 前記化合物が一本鎖である、態様1〜14のいずれかに記載の化合物。
[態様16] 前記化合物が二本鎖である、態様1〜14のいずれかに記載の化合物。
[態様17] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、態様1〜16のいずれかに記載の化合物。
[態様18] 前記修飾ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様17に記載の化合物。
[態様19] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様18に記載の化合物。
[態様20] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも2個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様18に記載の化合物。
[態様21] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも3個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様18に記載の化合物。
[態様22] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも4個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様18に記載の化合物。
[態様23] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも5個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様18に記載の化合物。
[態様24] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも6個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様18に記載の化合物。
[態様25] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも7個のホスホジエステルヌ
クレオシド間結合を含む、態様18に記載の化合物。
[態様26] 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、態様19〜25のいずれかに記載の化合物。
[態様27] 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様18に記載の化合物。
[態様28] ISIS 304299および共役基からなる化合物。
[態様29] ISIS 420915および共役基からなる化合物。
[態様30] ISIS 420921および共役基からなる化合物。
[態様31] ISIS 420922および共役基からなる化合物。
[態様32] ISIS 420950および共役基からなる化合物。
[態様33] ISIS 420955および共役基からなる化合物。
[態様34] ISIS 420957および共役基からなる化合物。
[態様35] ISIS 420959および共役基からなる化合物。
[態様36] 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの5’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに連結される、態様1〜35のいずれかに記載の化合物。
[態様37] 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの3’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに連結される、態様1〜35のいずれかに記載の化合物。
[態様38] 前記共役基が、正確に1個のリガンドを含む、態様1〜37のいずれかに記載の化合物。
[態様39] 前記共役基が、正確に2個のリガンドを含む、態様1〜37のいずれかに記載の化合物。
[態様40] 前記共役基が、3個以上のリガンドを含む、態様1〜37のいずれかに記載の化合物。
[態様41] 前記共役基が、正確に3個のリガンドを含む、態様1〜37のいずれかに記載の化合物。
[態様42] 各リガンドが、多糖、修飾多糖、マンノース、ガラクトース、マンノース誘導体、ガラクトース誘導体、D−マンノピラノース、L−マンノピラノース、D−アラビノース、L−ガラクトース、D−キシロフラノース、L−キシロフラノース、D−グルコース、L−グルコース、D−ガラクトース、L−ガラクトース、α−D−マンノフラノース、β−D−マンノフラノース、α−D−マンノピラノース、β−D−マンノピラノース、α−D−グルコピラノース、β−D−グルコピラノース、α−D−グルコフラノース、β−D−グルコフラノース、α−D−フルクトフラノース、α−D−フルクトピラノース、α−D−ガラクトピラノース、β−D−ガラクトピラノース、α−D−ガラクトフラノース、β−D−ガラクトフラノース、グルコサミン、シアル酸、α−D−ガラクトサミン、N−アセチルガラクトサミン、2−アミノ−3−O−[(R)−1−カルボキシエチル]−2−デオキシ−β−D−グルコピラノース、2−デオキシ−2−メチルアミノ−L−グルコピラノース、4,6−ジデオキシ−4−ホルムアミド−2,3−ジ−O−メチル−D−マンノピラノース、2−デオキシ−2−スルホアミノ−D−グルコピラノース、N−グリコロイル−α−ノイラミン酸、5−チオ−β−D−グルコピラノース、メチル2,3,4−トリ−O−アセチル−1−チオ−6−O−トリチル−α−D−グルコピラノシド、4−チオ−β−D−ガラクトピラノース、エチル3,4,6,7−テトラ−O−アセチル−2−デオキシ−1,5−ジチオ−α−D−グルコ−ヘプトピラノシド、2,5−アンヒドロ−D−アロノニトリル、リボース、D−リボース、D−4−チオリボース、L−リボース、L−4−チオリボースの中から選択される、態様38〜41のいずれかに記載の化合物。
[態様43] 各リガンドが、N−アセチルガラクトサミンである、態様42に記載の化合物。
[態様44] 前記共役基が、以下
を含む、態様1〜37のいずれかに記載の化合物。
[態様45] 前記共役基が、以下
を含む、態様1〜37のいずれかに記載の化合物。
[態様46] 前記共役基が、以下
を含む、態様1〜37のいずれかに記載の化合物。
[態様47] 前記共役基が、以下
を含む、態様1〜37のいずれかに記載の化合物。
[態様48] 前記共役基が、以下
を含む、態様1〜37のいずれかに記載の化合物。
[態様49] 前記共役基が、少なくとも1個のリン結合基または中性結合基を含む、態様1〜48のいずれかに記載の化合物。
[態様50] 前記共役基が、以下
の中から選択される構造を含み、
式中、nが、1〜12であり、
mが、1〜12である、態様1〜49のいずれかに記載の化合物。
[態様51] 前記共役基が、以下
の中から選択される構造を有するテザーを有し、
式中、Lが、リン結合基または中性結合基のいずれかであり、
Z1が、C(=O)O−R2であり、
Z2が、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
R2が、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
各m1が、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1が、各テザーに対して0を超える、態様1〜49のいずれかに記載の化合物。
[態様52] 共役基が、以下
の中から選択される構造を有するテザーを有し、
式中、Z2が、HまたはCH3であり、
各m1が、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1が、各テザーに対して0を超える、態様1〜51のいずれかに記載の化合物。
[態様53] 前記共役基が、以下
の中から選択される構造を有するテザーを有し、
式中、nが、1〜12であり、
mが、1〜12である、態様1〜51のいずれかに記載の化合物。
[態様54] 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドに共有結合される、態様1〜53のいずれかに記載の化合物。
[態様55] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Cが、前記共役リンカーであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、態様1〜54のいずれかに記載の化合物。
[態様56] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Cが、前記共役リンカーであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
各nが、独立して、0または1であり、
qが、1〜5の整数である、態様1〜54のいずれかに記載の化合物。
[態様57] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Cが、前記共役リンカーであり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、態様1〜54のいずれかに記載の化合物。
[態様58] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Cが、前記共役リンカーであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、態様1〜54のいずれかに記載の化合物。
[態様59] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Cが、前記共役リンカーであり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、態様1〜54のいずれかに記載の化合物。
[態様60] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、態様1〜54のいずれかに記載の化合物。
[態様61] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、態様1〜54のいずれかに記載の化合物。
[態様62] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、態様1〜54のいずれかに記載の化合物。
[態様63] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、各Lが、独立して、リン結合基または中性結合基であり、
各nが、独立して、1〜20である、態様1〜62のいずれかに記載の化合物。
[態様64] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様1〜62のいずれかに記載の化合物。
[態様65] 前記共役リンカーが、以下の構造
を有する、態様1〜62のいずれかに記載の化合物。
[態様66] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様1〜62のいずれかに記載の化合物。
[態様67] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様1〜62のいずれかに記載の化合物。
[態様68] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様1〜63のいずれかに記載の化合物。
[態様69] 前記共役リンカーがピロリジンを含む、態様1〜63のいずれかに記載の化合物。
[態様70] 前記共役リンカーがピロリジンを含まない、態様1〜64のいずれかに記載の化合物。
[態様71] 前記共役リンカーがPEGを含む、態様1〜63または69〜70のいずれかに記載の化合物。
[態様72] 前記共役リンカーがアミドを含む、態様1〜63または69〜71のいずれかに記載の化合物。
[態様73] 前記共役リンカーが少なくとも2個のアミドを含む、態様1〜63または69〜72のいずれかに記載の化合物。
[態様74] 前記共役リンカーがアミドを含まない、態様1〜63または71のいずれかに記載の化合物。
[態様75] 前記共役リンカーがポリアミドを含む、態様1〜63または69〜73のいずれかに記載の化合物。
[態様76] 前記共役リンカーがアミンを含む、態様1〜63または69〜75のいずれかに記載の化合物。
[態様77] 前記共役リンカーが1個以上のジスルフィド結合を含む、態様1〜63または69〜76のいずれかに記載の化合物。
[態様78] 前記共役リンカーがタンパク質結合部分を含む、態様1〜63または69〜77のいずれかに記載の化合物。
[態様79] 前記タンパク質結合部分が脂質を含む、態様78に記載の化合物。
[態様80] 前記タンパク質結合部分が、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、1−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、1,3−ビス−O(ヘキサデシル)グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、1,3−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、O3−(オレオイル)リトコール酸、O3−(オレオイル)コレン酸、ジメトキシトリチル、またはフェノキサジン)、ビタミン(例えば、葉酸塩、ビタミンA、ビタミンE、ビオチン、ピリドキサール)、ペプチド、炭水化物(例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、多糖)、エンドソーム溶解成分、ステロイド(例えば、ウバオール、ヘシゲニン、ジオスゲニン)、テルペン(例えば、トリテルペン、例えば、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸)、またはカチオン性脂質の中から選択される、態様78に記載の化合物。
[態様81] 前記タンパク質結合部分が、C16〜C22長鎖飽和もしくは不飽和脂肪酸、コレステロール、コール酸、ビタミンE、アダマンタン、または1−ペンタフルオロプロピルの中から選択される、態様78に記載の化合物。
[態様82] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20であり、pが、1〜6である、態様1〜63のいずれかに記載の化合物。
[態様83] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20である、態様1〜63のいずれかに記載の化合物。
[態様84] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様1〜63のいずれかに記載の化合物。
[態様85] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、nが、1〜20である、態様1〜63のいずれかに記載の化合物。
[態様86] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様1〜63のいずれかに記載の化合物。
[態様87] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、各nが、独立して、0、1、2、3、4、5、6、または7である、態様1〜63のいずれかに記載の化合物。
[態様88] 前記共役リンカーが、以下の構造
を有する、態様1〜63のいずれかに記載の化合物。
[態様89] 前記分岐基が、以下の構造
のうちの1つを有し、
式中、各A1が、独立して、O、S、C=O、またはNHであり、
各nが、独立して、1〜20である、態様1〜88のいずれかに記載の化合物。
[態様90] 前記分岐基が、以下の構造
のうちの1つを有し、
式中、各A1が、独立して、O、S、C=O、またはNHであり、
各nが、独立して、1〜20である、態様1〜88のいずれかに記載の化合物。
[態様91] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様1〜88のいずれかに記載の化合物。
[態様92] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様1〜88のいずれかに記載の化合物。
[態様93] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様1〜88のいずれかに記載の化合物。
[態様94] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様1〜88のいずれかに記載の化合物。
[態様95] 前記分岐基がエーテルを含む、態様1〜88のいずれかに記載の化合物。
[態様96] 前記分岐基が、以下の構造
を有し、
各nが、独立して、1〜20であり、
mが、2〜6である、態様1〜88のいずれかに記載の化合物。
[態様97] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様1〜88のいずれかに記載の化合物。
[態様98] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様1〜88のいずれかに記載の化合物。
[態様99] 前記分岐基が、
または
を含み、
式中、各jが、1〜3の整数であり、
各nが、1〜20の整数である、態様1〜88のいずれかに記載の化合物。
[態様100] 前記分岐基が、
または
を含む、態様1〜88のいずれかに記載の化合物。
[態様101] 各テザーが、以下
の中から選択され、
式中、Lが、リン結合基および中性結合基から選択され、
Z1が、C(=O)O−R2であり、
Z2が、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
R2が、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
各m1が、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1が、各テザーに対して0を超える、態様1〜100のいずれかに記載の化合物。
[態様102] 各テザーが、以下
の中から選択され、
式中、Z2が、HまたはCH3であり、
各m1が、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm2が、各テザーに対して0を超える、態様1〜100のいずれかに記載の化合物。
[態様103] 各テザーが、以下
の中から選択され、
式中、nが、1〜12であり、
mが、1〜12である、態様1〜100のいずれかに記載の化合物。
[態様104] 少なくとも1個のテザーがエチレングリコールを含む、態様1〜100のいずれかに記載の化合物。
[態様105] 少なくとも1個のテザーがアミドを含む、態様1〜100または102のいずれかに記載の化合物。
[態様106] 少なくとも1個のテザーがポリアミドを含む、態様1〜100または102のいずれかに記載の化合物。
[態様107] 少なくとも1個のテザーがアミンを含む、態様1〜100または102のいずれかに記載の化合物。
[態様108] 少なくとも2個のテザーが互いに異なる、態様1〜100または102〜107のいずれかに記載の化合物。
[態様109] 前記テザーのすべてが互いに同一である、態様1〜100または102〜107のいずれかに記載の化合物。
[態様110] 各テザーが、以下
式中、各nが、独立して、1〜20であり、
各pが、1〜約6である、態様1〜100のいずれかに記載の化合物。
[態様111] 各テザーが、以下
の中から選択される、態様1〜100のいずれかに記載の化合物。
[態様112] 各テザーが、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20である、態様1〜100のいずれかに記載の化合物。
[態様113] 各テザーが、以下の構造
を有する、態様1〜100のいずれかに記載の化合物。
[態様114] 前記テザーが、以下
または
の中から選択される構造を有し、
式中、各nが、独立して、0、1、2、3、4、5、6、または7である、態様1〜100のいずれかに記載の化合物。
[態様115] 前記テザーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様1〜100のいずれかに記載の化合物。
[態様116] 前記リガンドがガラクトースである、態様1〜115のいずれかに記載の化合物。
[態様117] 前記リガンドがマンノース−6−ホスフェートである、態様1〜11
5のいずれかに記載の化合物。
[態様118] 各リガンドが、以下
の中から選択され、
式中、各R1が、OHおよびNHCOOHから選択される、態様1〜115のいずれかに記載の化合物。
[態様119] 各リガンドが、以下
の中から選択される、態様1〜115のいずれかに記載の化合物。
[態様120] 各リガンドが、以下の構造
を有する、態様1〜115のいずれかに記載の化合物。
[態様121] 各リガンドが、以下の構造
を有する、態様1〜115のいずれかに記載の化合物。
[態様122] 前記共役基が細胞標的部分を含む、態様1〜121のいずれかに記載の化合物。
[態様123] 前記共役基が、以下の構造
を有する細胞標的部分を含み、
式中、各nが、独立して、1〜20である、態様122に記載の化合物。
[態様124] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様122のいずれかに記載の化合物。
[態様125] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20である、態様122に記載の化合物。
[態様126] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様122に記載の化合物。
[態様127] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様122に記載の化合物。
[態様128] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様122に記載の化合物。
[態様129] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様122に記載の化合物。
[態様130] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様122に記載の化合物。
[態様131] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様122に記載の化合物。
[態様132] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様122に記載の化合物。
[態様133] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様122に記載の化合物。
[態様134] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様122に記載の化合物。
[態様135] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様122に記載の化合物。
[態様136] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様122に記載の化合物。
前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様122に記載の化合物。
[態様137] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様122に記載の化合物。
[態様138] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様122に記載の化合物。
[態様139] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様122に記載の化合物。
[態様140] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様122に記載の化合物。
[態様141] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様122に記載の化合物。
[態様142] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様122に記載の化合物。
[態様143] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様122に記載の化合物。
[態様144] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様122に記載の化合物。
[態様145] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様122に記載の化合物。
[態様146] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様122に記載の化合物。
[態様147] 前記細胞標的部分が、以下
を含み、
式中、各Yが、O、S、置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、態様122に記載の化合物。
[態様148] 前記共役基が、以下
を含み、
式中、各Yが、O、S、置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、態様1〜121のいずれかに記載の化合物。
[態様149] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有し、
式中、各Yが、O、S、置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、態様122に記載の化合物。
[態様150] 前記共役基が、以下
を含む、態様1〜149のいずれかに記載の化合物。
[態様151] 前記共役基が、以下
を含む、態様1〜149のいずれかに記載の化合物。
[態様152] 前記共役基が、以下
を含む、態様1〜149のいずれかに記載の化合物。
[態様153] 前記共役基が、以下
を含む、態様1〜149のいずれかに記載の化合物。
[態様154] 前記共役基が、ホスホジエステル、アミド、デオキシヌクレオシド、またはエステルの中から選択される切断可能な部分を含む、態様1〜153のいずれかに記載の化合物。
[態様155] 前記共役基が、ホスホジエステル切断可能な部分を含む、態様1〜154のいずれかに記載の化合物。
[態様156] 前記共役基が、切断可能な部分を含まず、前記共役基が、前記共役基と前記オリゴヌクレオチドとの間にホスホロチオエート結合を含む、態様1〜152のいずれかに記載の化合物。
[態様157] 前記共役基が、アミド切断可能な部分を含む、態様1〜156のいずれかに記載の化合物。
[態様158] 前記共役基が、エステル切断可能な部分を含む、態様1〜156のいずれかに記載の化合物。
[態様159] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20であり、
Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜158のいずれかに記載の化合物。
[態様160] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20であり、
Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜158のいずれかに記載の化合物。
[態様161] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20であり、
Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Zが、Hまたは結合固体支持体であり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜158のいずれかに記載の化合物。
[態様162] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20であり、
Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Zが、Hまたは結合固体支持体であり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜158のいずれかに記載の化合物。
[態様163] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜158のいずれかに記載の化合物。
[態様164] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜158のいずれかに記載の化合物。
[態様165] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜158のいずれかに記載の化合物。
[態様166] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜158のいずれかに記載の化合物。
[態様167] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜158のいずれかに記載の化合物。
[態様168] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜158のいずれかに記載の化合物。
[態様169] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜158のいずれかに記載の化合物。
[態様170] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜158のいずれかに記載の化合物。
[態様171] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜158のいずれかに記載の化合物。
[態様172] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜158のいずれかに記載の化合物。
[態様173] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜158のいずれかに記載の化合物。
[態様174] 前記共役基が、以下
を含み、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜158のいずれかに記載の化合物。
[態様175] 前記共役基が、以下
を含み、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜158のいずれかに記載の化合物。
[態様176] 前記共役基が、以下
を含み、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜158のいずれかに記載の化合物。
[態様177] Bxが、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、またはシトシン、もしくは5−メチルシトシンの中から選択される、態様159〜176のいずれかに記載の化合物。
[態様178] Bxがアデニンである、態様159〜177のいずれかに記載の化合物。
[態様179] Bxがチミンである、態様159〜177のいずれかに記載の化合物。
[態様180] Q13がO(CH2)2−OCH3である、態様159〜176のいずれかに記載の化合物。
[態様181] Q13がHである、態様159〜176のいずれかに記載の化合物。
[態様182] 態様1〜181のいずれかに記載の前記化合物またはその塩と、薬剤的に許容される担体または希釈剤のうちの少なくとも1つと、を含む、組成物。
[態様183] 態様1〜181のいずれかに記載の前記化合物を含むプロドラッグ。
[態様184] 動物に、態様1〜181のいずれかに記載の前記化合物、態様182に記載の前記組成物、または態様183に記載の前記プロドラッグを投与することを含む、方法。
[態様185] 前記動物がヒトである、態様184に記載の方法。
[態様186] 前記化合物の投与が、トランスサイレチンアミロイドーシスを予防するか、治療するか、改善するか、またはその進行を遅延させる、態様184または185に記載の方法。
[態様187] 前記化合物または組成物と第2の薬剤とを共投与することを含む、態様184〜186のいずれかに記載の方法。
[態様188] 前記化合物または組成物と前記第2の薬剤とが同時に投与される、態様187に記載の方法。
[態様189] 前記投与が脈絡叢に対してである、態様184〜188のいずれかに記載の方法。
[態様190] 動物におけるトランスサイレチンmRNAまたはタンパク質発現を減少させる方法であって、前記動物に、態様1〜181のいずれかに記載の前記化合物、態様182に記載の前記組成物、または態様183に記載の前記プロドラッグを投与することを含み、それにより前記動物におけるトランスサイレチンmRNAまたはタンパク質発現を減少させる、方法。
[態様191] 前記動物がヒトである、態様190に記載の方法。
[態様192] トランスサイレチンmRNAまたはタンパク質発現の減少が、トランスサイレチンアミロイドーシスを予防するか、治療するか、改善するか、またはその進行を遅延させる、態様190または191に記載の方法。
[態様193] 前記化合物または組成物と第2の薬剤とを共投与することを含む、態
様190〜192のいずれかに記載の方法。
[態様194] 前記化合物または組成物と前記第2の薬剤とが同時に投与される、態様193に記載の方法。
[態様195] 前記化合物または組成物が脈絡叢に投与される、態様190〜194のいずれかに記載の方法。
[態様196] 対象におけるトランスサイレチンアミロイドーシスを治療する方法であって、前記対象に、治療的に有効な量の態様1〜181のいずれかに記載の前記化合物、態様182に記載の前記組成物、または態様183に記載の前記プロドラッグを投与することを含む、方法。
[態様197] 前記化合物または組成物の投与が、情動不安、協調運動障害、眼振、痙性対麻痺、筋協調の欠如、視覚障害、不眠症、異常感覚、ミオクローヌス、失明、言語障害、手根管症候群、てんかん、くも膜下出血、脳卒中および脳出血、水頭症、運動失調、ならびに痙性麻痺、昏睡、感覚性ニューロパチー、感覚異常、感覚鈍麻、運動ニューロパチー、自律性ニューロパチー、起立性低血圧、周期的便秘、周期的下痢、嘔気、嘔吐、発汗減少、陰萎、胃排出遅延、尿閉、尿失禁、進行性心疾患、疲労、息切れ、体重減少、食欲不振、無感覚、刺痛、脱力感、舌肥大、ネフローゼ症候群、うっ血性心不全、労作時呼吸困難、末梢浮腫、不整脈、動悸、意識朦朧、失神、体位性低血圧、末梢神経疾患、感覚運動障害、下肢ニューロパチー、上肢ニューロパチー、痛覚過敏、温度感覚変化、下肢の脱力、悪液質、末梢浮腫、肝腫大、紫斑病、拡張機能障害、心室性期外収縮、脳神経障害、深部腱反射低下、硝子体内アミロイド沈着、硝子体混濁、ドライアイ、緑内障、瞳孔のホタテガイ様外観、および水貯留による下肢の腫脹からなる群から選択されるトランスサイレチンアミロイドーシスに関連した少なくとも1つの症状を緩和する、態様196に記載の方法。
[態様198] 前記化合物または組成物と第2の薬剤とを共投与することを含む、態様196または197に記載の方法。
[態様199] 前記化合物または組成物と前記第2の薬剤とが同時に投与される、態様198に記載の方法。
[態様200] 前記化合物または組成物が脈絡叢に投与される、態様196〜199のいずれかに記載の方法。
[態様201] 前記対象がヒトである、態様196〜200のいずれかに記載の方法。
[態様202] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつB型肝炎ウイルス(HBV)をコードする配列番号1に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様203] 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号1の核酸塩基1583〜1602、1780〜1799、411〜427、1266〜1285、1577〜1596、1585〜1604、1583〜1598、1264〜1279、または1780〜1797内で相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、態様202に記載の化合物。
[態様204] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、10〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号3、4、5、6、7、8、9、10、または11の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様202に記載の化合物。
[態様205] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号3、4、5、6、7、8、9、10、または11に列挙される配列を含む核酸塩基配列を有する、態様204に記載の化合物。
[態様206] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号3、4、5、6、7、8、9、10、または11に列挙される配列からなる核酸塩基配列を有する、態様204に記
載の化合物。
[態様207] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
連結したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメントと、
連結したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウィングセグメントと前記3’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、前記5’ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、2’−O−メトキシエチル糖を含み、前記3’ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、2’−O−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、5−メチルシトシンである、態様202〜206のいずれかに記載の化合物。
[態様208] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
連結したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメントと、
連結したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウィングセグメントと前記3’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、前記5’ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、2’−O−メトキシエチル糖または拘束エチル糖を含み、前記3’ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、2’−O−メトキシエチル糖または拘束エチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、5−メチルシトシンである、態様202〜207のいずれかに記載の化合物。
[態様209] 前記化合物が一本鎖である、態様202〜208のいずれかに記載の化合物。
[態様210] 前記化合物が二本鎖である、態様202〜208のいずれかに記載の化合物。
[態様211] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、態様202〜210のいずれかに記載の化合物。
[態様212] 前記修飾ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様211に記載の化合物。
[態様213] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様212に記載の化合物。
[態様214] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも2個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様212に記載の化合物。
[態様215] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも3個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様212に記載の化合物。
[態様216] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも4個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様212に記載の化合物。
[態様217] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも5個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様212に記載の化合物。
[態様218] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも6個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様212に記載の化合物。
[態様219] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも7個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様212に記載の化合物。
[態様220] 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、態様213〜219のいずれかに記載の化合物。
[態様221] 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様212に記載の化合物。
[態様222] ISIS 505358および共役基からなる化合物。
[態様223] ISIS 509934および共役基からなる化合物。
[態様224] ISIS 510100および共役基からなる化合物。
[態様225] ISIS 552023および共役基からなる化合物。
[態様226] ISIS 552024および共役基からなる化合物。
[態様227] ISIS 552032および共役基からなる化合物。
[態様228] ISIS 552859および共役基からなる化合物。
[態様229] ISIS 552925および共役基からなる化合物。
[態様230] ISIS 577119および共役基からなる化合物。
[態様231] 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの5’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに連結される、態様202〜230のいずれかに記載の化合物。
[態様232] 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの3’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに連結される、態様202〜230のいずれかに記載の化合物。
[態様233] 前記共役基が、正確に1個のリガンドを含む、態様202〜232のいずれかに記載の化合物。
[態様234] 前記共役基が、正確に2個のリガンドを含む、態様202〜232のいずれかに記載の化合物。
[態様235] 前記共役基が、3個以上のリガンドを含む、態様202〜232のいずれかに記載の化合物。
[態様236] 前記共役基が、正確に3個のリガンドを含む、態様202〜232のいずれかに記載の化合物。
[態様237] 各リガンドが、多糖、修飾多糖、マンノース、ガラクトース、マンノース誘導体、ガラクトース誘導体、D−マンノピラノース、L−マンノピラノース、D−アラビノース、L−ガラクトース、D−キシロフラノース、L−キシロフラノース、D−グルコース、L−グルコース、D−ガラクトース、L−ガラクトース、α−D−マンノフラノース、β−D−マンノフラノース、α−D−マンノピラノース、β−D−マンノピラノース、α−D−グルコピラノース、β−D−グルコピラノース、α−D−グルコフラノース、β−D−グルコフラノース、α−D−フルクトフラノース、α−D−フルクトピラノース、α−D−ガラクトピラノース、β−D−ガラクトピラノース、α−D−ガラクトフラノース、β−D−ガラクトフラノース、グルコサミン、シアル酸、α−D−ガラクトサミン、N−アセチルガラクトサミン、2−アミノ−3−O−[(R)−1−カルボキシエチル]−2−デオキシ−β−D−グルコピラノース、2−デオキシ−2−メチルアミノ−L−グルコピラノース、4,6−ジデオキシ−4−ホルムアミド−2,3−ジ−O−メチル−D−マンノピラノース、2−デオキシ−2−スルホアミノ−D−グルコピラノース、N−グリコロイル−α−ノイラミン酸、5−チオ−β−D−グルコピラノース、メチル2,3,4−トリ−O−アセチル−1−チオ−6−O−トリチル−α−D−グルコピラノシド、4−チオ−β−D−ガラクトピラノース、エチル3,4,6,7−テトラ−O−アセチル−2−デオキシ−1,5−ジチオ−α−D−グルコ−ヘプトピラノシド、2,5−アンヒドロ−D−アロノニトリル、リボース、D−リボース、D−4−チオリボース、L−リボース、L−4−チオリボースの中から選択される、態様202〜236のいずれかに記載の化合物。
[態様238] 各リガンドがN−アセチルガラクトサミンである、態様237に記載の化合物。
[態様239] 前記共役基が、以下
を含む、態様202〜238のいずれかに記載の化合物。
[態様240] 前記共役基が、以下
を含む、態様202〜238のいずれかに記載の化合物。
[態様241] 前記共役基が、以下
を含む、態様202〜238のいずれかに記載の化合物。
[態様242] 前記共役基が、以下
を含む、態様202〜238のいずれかに記載の化合物。
[態様243] 前記共役基が、以下
を含む、態様202〜238のいずれかに記載の化合物。
[態様244] 前記共役基が、少なくとも1個のリン結合基または中性結合基を含む、態様202〜243のいずれかに記載の化合物。
[態様245] 前記共役基が、以下
式中、nが、1〜12であり、
mが、1〜12である、態様202〜244のいずれかに記載の化合物。
[態様246] 前記共役基が、以下
の中から選択される構造を有するテザーを有し、
式中、Lが、リン結合基または中性結合基のいずれかであり、
Z1が、C(=O)O−R2であり、
Z2が、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
R2が、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
各m1が、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1が、各テザーに対して0を超える、態様202〜245のいずれかに記載の化合物。
[態様247] 共役基が、以下
の中から選択される構造を有するテザーを有し、
式中、Z2が、HまたはCH3であり、
各m1が、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1が、各テザーに対して0を超える、態様202〜246のいずれかに記載の化合物。
[態様248] 前記共役基が、以下
の中から選択される構造を有するテザーを有し、
式中、nが、1〜12であり、
mが、1〜12である、態様202〜247のいずれかに記載の化合物。
[態様249] 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドに共有結合される、態様202〜248のいずれかに記載の化合物。
[態様250] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Cが、前記共役リンカーであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、態様202〜249のいずれかに記載の化合物。
[態様251] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Cが、前記共役リンカーであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
各nが、独立して、0または1であり、
qが、1〜5の整数である、態様202〜249のいずれかに記載の化合物。
[態様252] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Cが、前記共役リンカーであり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、態様202〜249のいずれかに記載の化合物。
[態様253] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Cが、前記共役リンカーであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、態様202〜249のいずれかに記載の化合物。
[態様254] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Cが、前記共役リンカーであり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、態様202〜249のいずれかに記載の化合物。
[態様255] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、態様202〜249のいずれかに記載の化合物。
[態様256] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、態様202〜249のいずれかに記載の化合物。
[態様257] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、態様202〜249のいずれかに記載の化合物。
[態様258] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、各Lが、独立して、リン結合基または中性結合基であり、
各nが、独立して、1〜20である、態様202〜257のいずれかに記載の化合物。
[態様259] 前記共役リンカーが、以下
[態様260] 前記共役リンカーが、以下の構造
を有する、態様202〜257のいずれかに記載の化合物。
[態様261] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様202〜257のいずれかに記載の化合物。
[態様262] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様202〜257のいずれかに記載の化合物。
[態様263] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様202〜257のいずれかに記載の化合物。
[態様264] 前記共役リンカーがピロリジンを含む、態様202〜263のいずれかに記載の化合物。
[態様265] 前記共役リンカーがピロリジンを含まない、態様202〜263のいずれかに記載の化合物。
[態様266] 前記共役リンカーがPEGを含む、態様202〜265のいずれかに記載の化合物。
[態様267] 前記共役リンカーがアミドを含む、態様202〜266のいずれかに記載の化合物。
[態様268] 前記共役リンカーが少なくとも2個のアミドを含む、態様202〜266のいずれかに記載の化合物。
[態様269] 前記共役リンカーがアミドを含まない、態様202〜266のいずれかに記載の化合物。
[態様270] 前記共役リンカーがポリアミドを含む、態様202〜269のいずれかに記載の化合物。
[態様271] 前記共役リンカーがアミンを含む、態様202〜270のいずれかに記載の化合物。
[態様272] 前記共役リンカーが1個以上のジスルフィド結合を含む、態様202〜271のいずれかに記載の化合物。
[態様273] 前記共役リンカーがタンパク質結合部分を含む、態様202〜272
のいずれかに記載の化合物。
[態様274] 前記タンパク質結合部分が脂質を含む、態様273に記載の化合物。
[態様275] 前記タンパク質結合部分が、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、1−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、1,3−ビス−O(ヘキサデシル)グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、1,3−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、O3−(オレオイル)リトコール酸、O3−(オレオイル)コレン酸、ジメトキシトリチル、またはフェノキサジン)、ビタミン(例えば、葉酸塩、ビタミンA、ビタミンE、ビオチン、ピリドキサール)、ペプチド、炭水化物(例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、多糖)、エンドソーム溶解成分、ステロイド(例えば、ウバオール、ヘシゲニン、ジオスゲニン)、テルペン(例えば、トリテルペン、例えば、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸)、またはカチオン性脂質の中から選択される、態様273に記載の化合物。
[態様276] 前記タンパク質結合部分が、C16〜C22長鎖飽和もしくは不飽和脂肪酸、コレステロール、コール酸、ビタミンE、アダマンタン、または1−ペンタフルオロプロピルの中から選択される、態様273に記載の化合物。
[態様277] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20であり、pが、1〜6である、態様202〜276のいずれかに記載の化合物。
[態様278] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20である、態様202〜277のいずれかに記載の化合物。
[態様279] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様202〜277のいずれかに記載の化合物。
[態様280] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、nが、1〜20である、態様202〜277のいずれかに記載の化合物。
[態様281] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様202〜277のいずれかに記載の化合物。
[態様282] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、各nが、独立して、0、1、2、3、4、5、6、または7である、態様202
〜277のいずれかに記載の化合物。
[態様283] 前記共役リンカーが、以下の構造
を有する、態様202〜277のいずれかに記載の化合物。
[態様284] 前記分岐基が、以下の構造
のうちの1つを有し、
式中、各A1が、独立して、O、S、C=O、またはNHであり、
各nが、独立して、1〜20である、態様202〜283のいずれかに記載の化合物。
[態様285] 前記分岐基が、以下の構造
のうちの1つを有し、
式中、各A1が、独立して、O、S、C=O、またはNHであり、
各nが、独立して、1〜20である、態様202〜283のいずれかに記載の化合物。
[態様286] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様202〜283のいずれかに記載の化合物。
[態様287] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様202〜283のいずれかに記載の化合物。
[態様288] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様202〜283のいずれかに記載の化合物。
[態様289] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様202〜283のいずれかに記載の化合物。
[態様290] 前記分岐基がエーテルを含む、態様202〜283のいずれかに記載の化合物。
[態様291] 前記分岐基が、以下の構造
を有し、
各nが、独立して、1〜20であり、
mが、2〜6である、態様202〜283のいずれかに記載の化合物。
[態様292] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様202〜283のいずれかに記載の化合物。
[態様293] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様202〜283のいずれかに記載の化合物。
[態様294] 前記分岐基が、以下
または
を含み、
式中、各jが、1〜3の整数であり、
各nが、1〜20の整数である、態様202〜283のいずれかに記載の化合物。
[態様295] 前記分岐基が、以下
または
を含む、態様202〜283のいずれかに記載の化合物。
[態様296] 各テザーが、以下
の中から選択され、
式中、Lが、リン結合基および中性結合基から選択され、
Z1が、C(=O)O−R2であり、
Z2が、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
R2が、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
各m1が、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1が、各テザーに対して0を超える、態様202〜295のいずれかに記載の化合物。
[態様297] 各テザーが、以下
の中から選択され、
式中、Z2が、HまたはCH3であり、
各m2が、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm2が、各テザーに対して0を超える、態様202〜295のいずれかに記載の化合物。
[態様298] 各テザーが、以下
の中から選択され、
式中、nが、1〜12であり、
mが、1〜12である、態様202〜295のいずれかに記載の化合物。
[態様299] 少なくとも1個のテザーがエチレングリコールを含む、態様202〜295のいずれかに記載の化合物。
[態様300] 少なくとも1個のテザーがアミドを含む、態様202〜295または297のいずれかに記載の化合物。
[態様301] 少なくとも1個のテザーがポリアミドを含む、態様202〜295または297のいずれかに記載の化合物。
[態様302] 少なくとも1個のテザーがアミンを含む、態様202〜295または297のいずれかに記載の化合物。
[態様303] 少なくとも2個のテザーが互いに異なる、態様202〜295または297のいずれかに記載の化合物。
[態様304] 前記テザーのすべてが互いに同一である、態様202〜295または297のいずれかに記載の化合物。
[態様305] 各テザーが、以下
の中から選択され、
式中、各nが、独立して、1〜20であり、
各pが、1〜約6である、態様202〜304のいずれかに記載の化合物。
[態様306] 各テザーが、以下
の中から選択される、態様202〜304のいずれかに記載の化合物。
[態様307] 各テザーが、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20である、態様202〜304のいずれかに記載の化合物。
[態様308] 各テザーが、以下の構造
を有する、態様202〜304のいずれかに記載の化合物。
[態様309] 前記テザーが、以下
または
の中から選択される構造を有し、
式中、各nが、独立して、0、1、2、3、4、5、6、または7である、態様202
〜304のいずれかに記載の化合物。
[態様310] 前記テザーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様202〜304のいずれかに記載の化合物。
[態様311] 前記リガンドがガラクトースである、態様202〜310のいずれかに記載の化合物。
[態様312] 前記リガンドがマンノース−6−ホスフェートである、態様202〜310のいずれかに記載の化合物。
[態様313] 各リガンドが、以下
の中から選択され、
式中、各R1が、OHおよびNHCOOHから選択される、態様202〜310のいずれかに記載の化合物。
[態様314] 各リガンドが、以下
の中から選択される、態様202〜310のいずれかに記載の化合物。
[態様315] 各リガンドが、以下の構造
を有する、態様202〜310のいずれかに記載の化合物。
[態様316] 各リガンドが、以下の構造
を有する、態様202〜310のいずれかに記載の共役アンチセンス化合物。
[態様317] 前記共役基が細胞標的部分を含む、態様202〜317のいずれかに記載の化合物。
[態様318] 前記共役基が、以下の構造
を有する細胞標的部分を含み、
式中、各nが、独立して、1〜20である、態様317に記載の化合物。
[態様319] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様317に記載の化合物。
[態様320] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20である、態様317に記載の化合物。
[態様321] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様317に記載の化合物。
[態様322] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様317に記載の化合物。
[態様323] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様317に記載の化合物。
[態様324] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様317に記載の化合物。
[態様325] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様317に記載の化合物。
[態様326] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様37に記載の化合物。
[態様327] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様317に記載の化合物。
[態様328] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様317に記載の化合物。
[態様329] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様317に記載の化合物。
[態様330] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様317に記載の化合物。
[態様331] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様317に記載の化合物。
前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様317に記載の化合物。
[態様332] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様317に記載の化合物。
[態様333] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様317に記載の化合物。
[態様334] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様317に記載の化合物。
[態様335] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様317に記載の化合物。
[態様336] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様317に記載の化合物。
[態様337] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様317に記載の化合物。
[態様338] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様317に記載の化合物。
[態様339] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様317に記載の化合物。
[態様340] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様317に記載の化合物。
[態様341] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様317に記載の化合物。
[態様342] 前記細胞標的部分が、以下
を含み、
式中、各Yが、O、S、置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、態様317に記載の化合物。
[態様343] 前記共役基が、以下
を含み、
式中、各Yが、O、S、置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、態様202〜317のいずれかに記載の化合物。
[態様344] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有し、
式中、各Yが、O、S、置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、態様317に記載の化合物
。
[態様345] 前記共役基が、以下
を含む、態様202〜317のいずれかに記載の化合物。
[態様346] 前記共役基が、以下
を含む、態様202〜317のいずれかに記載の化合物。
[態様347] 前記共役基が、以下
を含む、態様202〜317のいずれかに記載の化合物。
[態様348] 前記共役基が、以下
を含む、態様202〜317のいずれかに記載の化合物。
[態様349] 前記共役基が、ホスホジエステル、アミド、デオキシヌクレオシド、またはエステルの中から選択される切断可能な部分を含む、態様202〜348のいずれかに記載の化合物。
[態様350] 前記共役基が、ホスホジエステル切断可能な部分を含む、態様202〜348のいずれかに記載の化合物。
[態様351] 前記共役基が、切断可能な部分を含まず、前記共役基が、前記共役基と前記オリゴヌクレオチドとの間にホスホロチオエート結合を含む、態様202〜348のいずれかに記載の化合物。
[態様352] 前記共役基が、アミド切断可能な部分を含む、態様202〜351のいずれかに記載の化合物。
[態様353] 前記共役基が、エステル切断可能な部分を含む、態様202〜351のいずれかに記載の化合物。
[態様354] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20であり、
Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様202〜353のいずれかに記載の化合物。
[態様355] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20であり、
Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様202〜353のいずれかに記載の化合物。
[態様356] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20であり、
Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Zが、Hまたは結合固体支持体であり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様202〜353のいずれかに記載の化合物。
[態様357] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20であり、
Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Zが、Hまたは結合固体支持体であり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様202〜353のいずれかに記載の化合物。
[態様358] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様202〜353のいずれかに記載の化合物。
[態様359] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様202〜353のいずれかに記載の化合物。
[態様360] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様202〜353のいずれかに記載の化合物。
[態様361] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様202〜353のいずれかに記載の化合物。
[態様362] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様202〜353のいずれかに記載の化合物。
[態様363] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様202〜353のいずれかに記載の化合物。
[態様364] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様202〜353のいずれかに記載の化合物。
[態様365] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様202〜353のいずれかに記載の化合物。
[態様366] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様202〜353のいずれかに記載の化合物。
[態様367] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様202〜353のいずれかに記載の化合物。
[態様368] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様202〜353のいずれかに記載の化合物。
[態様369] 前記共役基が、以下
を含み、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様202〜353のいずれかに記載の化合物。
[態様370] 前記共役基が、以下
を含み、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様202〜353のいずれかに記載の化合物。
[態様371] 前記共役基が、以下
を含み、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様202〜353のいずれかに記載の化合物。
[態様372] Bxが、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、またはシトシン、もしくは5−メチ
ルシトシンの中から選択される、態様354〜371のいずれかに記載の化合物。
[態様373] Bxがアデニンである、態様354〜372のいずれかに記載の化合物。
[態様374] Bxがチミンである、態様354〜372のいずれかに記載の化合物。
[態様375] Q13がO(CH2)2−OCH3である、態様354〜371のいずれかに記載の化合物。
[態様376] Q13がHである、態様354〜371のいずれかに記載の化合物。
[態様377] 態様202〜376のいずれかに記載の前記化合物またはその塩と、薬剤的に許容される担体または希釈剤のうちの少なくとも1つと、を含む、組成物。
[態様378] 態様202〜376のいずれかに記載の前記化合物を含むプロドラッグ。
[態様379] 対象におけるHBV関連疾患、障害、または状態を治療する方法であって、前記対象に、態様202〜376のいずれかに記載の前記化合物、態様377に記載の前記組成物、または態様378に記載の前記プロドラッグを投与することを含み、前記疾患、障害、または状態が、黄疸、肝炎、肝線維症、炎症、肝硬変、肝不全、肝臓癌、びまん性肝細胞炎症性疾患、血球貪食症候群、血清肝炎、HBVウイルス血症、または肝疾患関連移植である、方法。
[態様380] HBVに感染している対象におけるHBV抗原レベルを低減させる方法であって、前記対象に、態様202〜376のいずれかに記載の前記化合物、態様377に記載の前記組成物、または態様378に記載の前記プロドラッグを投与することを含み、それにより前記対象におけるHBV抗原レベルを低減させる、方法。
[態様381] 前記HBV抗原がHBsAGである、態様380に記載の方法。
[態様382] 前記HBV抗原がHBeAGである、態様380に記載の方法。
[態様383] 以下の構造
を含む化合物であって、
式中、Xが、GalNAcを含む共役基である、化合物。
[態様384] 以下の構造
を含む化合物。
[態様385] 以下の構造
を含む化合物。
[態様386] 以下の構造
を含む化合物であって、
式中、R1が、−OCH2CH2OCH3(MOE)であり、ならびにR2が、Hであるか、またはR1およびR2が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、R1が、−O−であり、R2が、−CH2−、−CH(CH3)−、または−CH2CH2−であり、結果として生じる橋が、−O−CH2−、−O−CH(CH3)−、および−O−CH2CH2−から選択されるように、R1およびR2が直接連結され、
同一の環上にて各環のR3とR4の各対について、独立して各環について、R3が、Hおよび−OCH2CH2OCH3から選択され、ならびにR4が、Hであるか、またはR3およびR4が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、R3が、−O−であり、R4が、−CH2−、−CH(CH3)−、または−CH2CH2−であり、結果として生じる橋が、−O−CH2−、−O−CH(CH3)−、および−O−CH2CH2−から選択されるように、R3およびR4が直接連結され、
R5が、Hおよび−CH3から選択され、
Zが、S−およびO−から選択される、化合物。
[態様387] 以下の構造
を含む化合物であって、
式中、Xが、GalNAcを含む共役基である、化合物。
[態様388] 以下の構造
を含む化合物。
[態様389] 以下の構造
を含む化合物。
[態様390] 以下の構造
を含む化合物であって、
式中、R1が、−OCH2CH2OCH3(MOE)であり、ならびにR2が、Hであるか、またはR1およびR2が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、R1が、−O−であり、R2が、−CH2−、−CH(CH3)−、または−CH2CH2−であり、結果として生じる橋が、−O−CH2−、−O−CH(CH3)−、および−O−CH2CH2−から選択されるように、R1およびR2が直接連結され、
同一の環上にて各環のR3とR4の各対について、独立して各環について、R3が、Hおよび−OCH2CH2OCH3から選択され、ならびにR4が、Hであるか、またはR3およびR4が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、R3が、−O−であり、R4が、−CH2−、−CH(CH3)−、または−CH2CH2−であり、結果として生じる橋が、−O−CH2−、−O−CH(CH3)−、および−O−CH2CH2−から選択されるように、R3およびR4が直接連結され、
R5が、Hおよび−CH3から選択され、
Zが、S−およびO−から選択される、化合物。
Claims (8)
- ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項2に記載のオリゴマー化合物。
- 請求項1〜5のいずれかに記載のオリゴマー化合物と、薬剤的に許容される担体または希釈剤と、を含む、組成物。
- トランスサイレチンアミロイドーシスを治療するための医薬の製造における、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物または請求項6に記載の組成物の使用。
- トランスサイレチンアミロイドーシスが、老人性全身性アミロイドーシス(SSA)、家族性アミロイドポリニューロパチー(FAP)、または家族性アミロイド心筋症(FAC)である、請求項7に記載の使用。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2021065088A JP7339294B2 (ja) | 2013-05-01 | 2021-04-07 | Hbvおよびttr発現を調節するための組成物および方法 |
JP2023093703A JP2023113843A (ja) | 2013-05-01 | 2023-06-07 | Hbvおよびttr発現を調節するための組成物および方法 |
Applications Claiming Priority (14)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361818442P | 2013-05-01 | 2013-05-01 | |
US61/818,442 | 2013-05-01 | ||
US201361823826P | 2013-05-15 | 2013-05-15 | |
US61/823,826 | 2013-05-15 | ||
US201361843887P | 2013-07-08 | 2013-07-08 | |
US61/843,887 | 2013-07-08 | ||
US201361871673P | 2013-08-29 | 2013-08-29 | |
US61/871,673 | 2013-08-29 | ||
US201361880790P | 2013-09-20 | 2013-09-20 | |
US61/880,790 | 2013-09-20 | ||
US201461976991P | 2014-04-08 | 2014-04-08 | |
US61/976,991 | 2014-04-08 | ||
US201461986867P | 2014-04-30 | 2014-04-30 | |
US61/986,867 | 2014-04-30 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016512054A Division JP6995478B2 (ja) | 2013-05-01 | 2014-05-01 | Hbvおよびttr発現を調節するための組成物および方法 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021065088A Division JP7339294B2 (ja) | 2013-05-01 | 2021-04-07 | Hbvおよびttr発現を調節するための組成物および方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020039354A JP2020039354A (ja) | 2020-03-19 |
JP6866459B2 true JP6866459B2 (ja) | 2021-04-28 |
Family
ID=51843959
Family Applications (21)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016512053A Active JP6387084B2 (ja) | 2013-05-01 | 2014-05-01 | アポリポタンパク質c−iiiの発現を調節するための組成物および方法 |
JP2016512052A Active JP6216444B2 (ja) | 2013-05-01 | 2014-05-01 | アポリポタンパク質(a)発現を調節するための組成物および方法 |
JP2016512054A Active JP6995478B2 (ja) | 2013-05-01 | 2014-05-01 | Hbvおよびttr発現を調節するための組成物および方法 |
JP2016512055A Expired - Fee Related JP6456362B2 (ja) | 2013-05-01 | 2014-05-01 | 組成物および方法 |
JP2016512051A Active JP6769866B2 (ja) | 2013-05-01 | 2014-05-01 | 共役アンチセンス化合物およびそれらの使用 |
JP2017182019A Active JP6592486B2 (ja) | 2013-05-01 | 2017-09-22 | アポリポタンパク質(a)発現を調節するための組成物および方法 |
JP2018148112A Active JP6652602B2 (ja) | 2013-05-01 | 2018-08-07 | アポリポタンパク質c−iiiの発現を調節するための組成物および方法 |
JP2018236205A Expired - Fee Related JP6639629B2 (ja) | 2013-05-01 | 2018-12-18 | 組成物および方法 |
JP2019170394A Active JP7429103B2 (ja) | 2013-05-01 | 2019-09-19 | アポリポタンパク質(a)発現を調節するための組成物および方法 |
JP2019211075A Pending JP2020039355A (ja) | 2013-05-01 | 2019-11-22 | Hbvおよびttr発現を調節するための組成物および方法 |
JP2019211074A Active JP6866459B2 (ja) | 2013-05-01 | 2019-11-22 | Hbvおよびttr発現を調節するための組成物および方法 |
JP2019229981A Ceased JP2020058370A (ja) | 2013-05-01 | 2019-12-20 | 組成物および方法 |
JP2020008836A Pending JP2020074787A (ja) | 2013-05-01 | 2020-01-23 | アポリポタンパク質c−iiiの発現を調節するための組成物および方法 |
JP2020158332A Active JP7177127B2 (ja) | 2013-05-01 | 2020-09-23 | 共役(conjugated)アンチセンス化合物およびそれらの使用 |
JP2021023118A Withdrawn JP2021074021A (ja) | 2013-05-01 | 2021-02-17 | 組成物および方法 |
JP2021065088A Active JP7339294B2 (ja) | 2013-05-01 | 2021-04-07 | Hbvおよびttr発現を調節するための組成物および方法 |
JP2021181533A Pending JP2022017514A (ja) | 2013-05-01 | 2021-11-05 | アポリポタンパク質(a)発現を調節するための組成物および方法 |
JP2022180094A Pending JP2023012548A (ja) | 2013-05-01 | 2022-11-10 | 共役(conjugated)アンチセンス化合物およびそれらの使用 |
JP2023093703A Pending JP2023113843A (ja) | 2013-05-01 | 2023-06-07 | Hbvおよびttr発現を調節するための組成物および方法 |
JP2023181938A Pending JP2024010070A (ja) | 2013-05-01 | 2023-10-23 | アポリポタンパク質(a)発現を調節するための組成物および方法 |
JP2024091116A Pending JP2024116224A (ja) | 2013-05-01 | 2024-06-05 | 共役(conjugated)アンチセンス化合物およびそれらの使用 |
Family Applications Before (10)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016512053A Active JP6387084B2 (ja) | 2013-05-01 | 2014-05-01 | アポリポタンパク質c−iiiの発現を調節するための組成物および方法 |
JP2016512052A Active JP6216444B2 (ja) | 2013-05-01 | 2014-05-01 | アポリポタンパク質(a)発現を調節するための組成物および方法 |
JP2016512054A Active JP6995478B2 (ja) | 2013-05-01 | 2014-05-01 | Hbvおよびttr発現を調節するための組成物および方法 |
JP2016512055A Expired - Fee Related JP6456362B2 (ja) | 2013-05-01 | 2014-05-01 | 組成物および方法 |
JP2016512051A Active JP6769866B2 (ja) | 2013-05-01 | 2014-05-01 | 共役アンチセンス化合物およびそれらの使用 |
JP2017182019A Active JP6592486B2 (ja) | 2013-05-01 | 2017-09-22 | アポリポタンパク質(a)発現を調節するための組成物および方法 |
JP2018148112A Active JP6652602B2 (ja) | 2013-05-01 | 2018-08-07 | アポリポタンパク質c−iiiの発現を調節するための組成物および方法 |
JP2018236205A Expired - Fee Related JP6639629B2 (ja) | 2013-05-01 | 2018-12-18 | 組成物および方法 |
JP2019170394A Active JP7429103B2 (ja) | 2013-05-01 | 2019-09-19 | アポリポタンパク質(a)発現を調節するための組成物および方法 |
JP2019211075A Pending JP2020039355A (ja) | 2013-05-01 | 2019-11-22 | Hbvおよびttr発現を調節するための組成物および方法 |
Family Applications After (10)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019229981A Ceased JP2020058370A (ja) | 2013-05-01 | 2019-12-20 | 組成物および方法 |
JP2020008836A Pending JP2020074787A (ja) | 2013-05-01 | 2020-01-23 | アポリポタンパク質c−iiiの発現を調節するための組成物および方法 |
JP2020158332A Active JP7177127B2 (ja) | 2013-05-01 | 2020-09-23 | 共役(conjugated)アンチセンス化合物およびそれらの使用 |
JP2021023118A Withdrawn JP2021074021A (ja) | 2013-05-01 | 2021-02-17 | 組成物および方法 |
JP2021065088A Active JP7339294B2 (ja) | 2013-05-01 | 2021-04-07 | Hbvおよびttr発現を調節するための組成物および方法 |
JP2021181533A Pending JP2022017514A (ja) | 2013-05-01 | 2021-11-05 | アポリポタンパク質(a)発現を調節するための組成物および方法 |
JP2022180094A Pending JP2023012548A (ja) | 2013-05-01 | 2022-11-10 | 共役(conjugated)アンチセンス化合物およびそれらの使用 |
JP2023093703A Pending JP2023113843A (ja) | 2013-05-01 | 2023-06-07 | Hbvおよびttr発現を調節するための組成物および方法 |
JP2023181938A Pending JP2024010070A (ja) | 2013-05-01 | 2023-10-23 | アポリポタンパク質(a)発現を調節するための組成物および方法 |
JP2024091116A Pending JP2024116224A (ja) | 2013-05-01 | 2024-06-05 | 共役(conjugated)アンチセンス化合物およびそれらの使用 |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (24) | US9714421B2 (ja) |
EP (11) | EP2992098B1 (ja) |
JP (21) | JP6387084B2 (ja) |
KR (16) | KR20230113835A (ja) |
CN (11) | CN114058617A (ja) |
AU (19) | AU2014259756B2 (ja) |
BR (6) | BR112015027377B1 (ja) |
CA (5) | CA2921518A1 (ja) |
CL (2) | CL2015003217A1 (ja) |
CR (2) | CR20190269A (ja) |
CY (2) | CY1121879T1 (ja) |
DK (4) | DK2992098T3 (ja) |
DO (3) | DOP2015000268A (ja) |
EA (2) | EA031393B1 (ja) |
ES (4) | ES2730015T3 (ja) |
HK (5) | HK1221485A1 (ja) |
HR (2) | HRP20190987T1 (ja) |
HU (2) | HUE043697T2 (ja) |
IL (18) | IL284593B2 (ja) |
LT (2) | LT2992009T (ja) |
ME (1) | ME03390B (ja) |
MX (11) | MX2015015234A (ja) |
MY (2) | MY178929A (ja) |
NZ (6) | NZ728517A (ja) |
PE (2) | PE20152002A1 (ja) |
PH (3) | PH12015502493A1 (ja) |
PL (2) | PL2992098T3 (ja) |
PT (3) | PT2992009T (ja) |
RS (2) | RS58981B1 (ja) |
RU (8) | RU2699985C2 (ja) |
SG (5) | SG10201801813YA (ja) |
SI (2) | SI2992009T1 (ja) |
UA (2) | UA120287C2 (ja) |
WO (5) | WO2014179627A2 (ja) |
ZA (2) | ZA201507216B (ja) |
Families Citing this family (436)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3335715A3 (en) | 2008-10-15 | 2018-08-08 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of factor 11 expression |
CN102282155B (zh) | 2008-12-02 | 2017-06-09 | 日本波涛生命科学公司 | 磷原子修饰的核酸的合成方法 |
US9744183B2 (en) | 2009-07-06 | 2017-08-29 | Wave Life Sciences Ltd. | Nucleic acid prodrugs and methods of use thereof |
DK2620428T3 (da) | 2010-09-24 | 2019-07-01 | Wave Life Sciences Ltd | Asymmetrisk hjælpegruppe |
JP6126009B2 (ja) | 2010-11-17 | 2017-05-10 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッドIonis Pharmaceuticals,Inc. | α−シヌクレイン発現の調節 |
DK2734208T3 (en) | 2011-07-19 | 2017-06-19 | Wave Life Sciences Ltd | PROCEDURES FOR SYNTHESIS OF FUNCTIONALIZED NUCLEIC ACIDS |
DK2751270T3 (en) | 2011-08-29 | 2018-10-29 | Ionis Pharmaceuticals Inc | OLIGOMER-CONJUGATE COMPLEXES AND THEIR USE |
AU2013202595B2 (en) | 2012-03-30 | 2016-04-21 | Biogen Ma Inc. | Methods for modulating Tau expression for reducing seizure and modifying a neurodegenerative syndrome |
EP3336189A1 (en) * | 2012-04-20 | 2018-06-20 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof |
US20160002624A1 (en) | 2012-05-17 | 2016-01-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide compositions |
US9574193B2 (en) | 2012-05-17 | 2017-02-21 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for modulating apolipoprotein (a) expression |
RU2748495C2 (ru) * | 2012-05-24 | 2021-05-26 | Ионис Фармасьютикалз, Инк. | Способы и композиции для модулирования экспрессии аполипопротеина (а) |
CN104684923B (zh) | 2012-07-13 | 2018-09-28 | 株式会社新日本科学 | 手性核酸佐剂 |
EP2872485B1 (en) | 2012-07-13 | 2020-12-16 | Wave Life Sciences Ltd. | Asymmetric auxiliary group |
RU2015104762A (ru) | 2012-07-13 | 2018-08-31 | Уэйв Лайф Сайенсес Лтд. | Хиральный контроль |
EP2920304B1 (en) * | 2012-11-15 | 2019-03-06 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotide conjugates |
EP2951305B1 (en) * | 2013-01-30 | 2018-08-15 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Lna oligonucleotide carbohydrate conjugates |
KR20200123263A (ko) * | 2013-02-14 | 2020-10-28 | 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 지질단백질 리파제 결핍 (lpld) 모집단에서 아포지질단백질 c-iii (apociii) 발현의 조절 |
EP2992098B1 (en) | 2013-05-01 | 2019-03-27 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulating hbv and ttr expression |
AU2014259954B2 (en) | 2013-05-01 | 2019-11-07 | Regulus Therapeutics Inc. | MicroRNA compounds and methods for modulating miR-122 |
CN105164261B (zh) | 2013-05-01 | 2022-03-18 | 莱古路斯治疗法股份有限公司 | 用于增强的细胞摄取的化合物和方法 |
SG10201908122XA (en) * | 2013-06-27 | 2019-10-30 | Roche Innovation Ct Copenhagen As | Antisense oligomers and conjugates targeting pcsk9 |
EP3019200B1 (en) * | 2013-07-11 | 2022-03-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide-ligand conjugates and process for their preparation |
JP6617702B2 (ja) | 2013-07-15 | 2019-12-11 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | Fty720のアザサイクリック拘束アナログ |
TWI657819B (zh) | 2013-07-19 | 2019-05-01 | 美商Ionis製藥公司 | 用於調節τ蛋白表現之組合物 |
US9943604B2 (en) | 2013-09-20 | 2018-04-17 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Targeted therapeutic nucleosides and their use |
EP3052626A1 (en) * | 2013-10-02 | 2016-08-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the lect2 gene |
US11162096B2 (en) | 2013-10-14 | 2021-11-02 | Ionis Pharmaceuticals, Inc | Methods for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript |
EP3060664B1 (en) | 2013-10-25 | 2021-07-07 | Sanofi | Microrna compounds and methods for modulating mir-21 activity |
MX2016005855A (es) * | 2013-11-14 | 2016-07-13 | Roche Innovation Ct Copenhagen As | Compuestos de conjugados antisentido de apolipoproteina b (apob). |
JP6482475B2 (ja) * | 2014-01-07 | 2019-03-13 | レナセラピューティクス株式会社 | アンチセンスオリゴヌクレオチド及び糖誘導体を含む二本鎖オリゴヌクレオチド |
WO2015108048A1 (ja) | 2014-01-15 | 2015-07-23 | 株式会社新日本科学 | 抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤 |
US10322173B2 (en) | 2014-01-15 | 2019-06-18 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Chiral nucleic acid adjuvant having anti-allergic activity, and anti-allergic agent |
JPWO2015108047A1 (ja) | 2014-01-15 | 2017-03-23 | 株式会社新日本科学 | 免疫誘導活性を有するキラル核酸アジュバンド及び免疫誘導活性剤 |
PT3094728T (pt) | 2014-01-16 | 2022-05-19 | Wave Life Sciences Ltd | Desenho quiral |
JP6594902B2 (ja) | 2014-02-11 | 2019-10-23 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ケトヘキソキナーゼ(KHK)iRNA組成物及びその使用方法 |
EP3978610A3 (en) | 2014-03-19 | 2022-08-24 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for modulating ataxin 2 expression |
US10006027B2 (en) | 2014-03-19 | 2018-06-26 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for modulating Ataxin 2 expression |
JP6622214B2 (ja) | 2014-04-01 | 2019-12-18 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドBiogen MA Inc. | Sod−1発現を調節するための組成物 |
BR122020024443B1 (pt) * | 2014-05-01 | 2022-02-22 | Ionis Pharmaceuticals, Inc | Composto e composição farmacêutica para modulação da expressão de angptl3 |
DK3137091T3 (da) | 2014-05-01 | 2021-01-25 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Konjugater af modificerede antisense-oligonukleotider og anvendelse deraf til modulation af pkk-ekspression |
KR102369736B1 (ko) | 2014-05-01 | 2022-03-02 | 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 보체 인자 b 발현을 조절하기 위한 조성물 및 방법 |
JP6667453B2 (ja) | 2014-05-01 | 2020-03-18 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッドIonis Pharmaceuticals,Inc. | 成長ホルモン受容体発現を調節するための組成物及び方法 |
EP4223315A3 (en) * | 2014-05-01 | 2023-08-23 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Method for synthesis of reactive conjugate clusters |
GB201408623D0 (en) | 2014-05-15 | 2014-07-02 | Santaris Pharma As | Oligomers and oligomer conjugates |
AU2015264038B2 (en) | 2014-05-22 | 2021-02-11 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Angiotensinogen (AGT) iRNA compositions and methods of use thereof |
GB201410693D0 (en) | 2014-06-16 | 2014-07-30 | Univ Southampton | Splicing modulation |
US9487783B2 (en) | 2014-08-07 | 2016-11-08 | Regulus Therapeutics Inc. | Targeting microRNAs for metabolic disorders |
BR112017004056A2 (pt) | 2014-09-12 | 2017-12-05 | Biogen Ma Inc | composições e métodos para detecção da proteína smn em um indivíduo e tratamento de um indivíduo |
CN107109411B (zh) | 2014-10-03 | 2022-07-01 | 冷泉港实验室 | 核基因输出的定向增加 |
WO2016055601A1 (en) | 2014-10-10 | 2016-04-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Galnac phosphoramidites, nucleic acid conjugates thereof and their use |
WO2016061487A1 (en) * | 2014-10-17 | 2016-04-21 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Polynucleotide agents targeting aminolevulinic acid synthase-1 (alas1) and uses thereof |
JOP20200092A1 (ar) | 2014-11-10 | 2017-06-16 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | تركيبات iRNA لفيروس الكبد B (HBV) وطرق لاستخدامها |
JP2017535552A (ja) | 2014-11-17 | 2017-11-30 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドAlnylam Pharmaceuticals, Inc. | アポリポタンパク質C3(APOC3)iRNA組成物およびその使用方法 |
JP2018504380A (ja) | 2014-12-18 | 2018-02-15 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドAlnylam Pharmaceuticals, Inc. | Reversir(商標)化合物 |
WO2016112132A1 (en) | 2015-01-06 | 2016-07-14 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for modulating expression of c9orf72 antisense transcript |
US10538763B2 (en) | 2015-01-16 | 2020-01-21 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulation of DUX4 |
AU2016219263B2 (en) | 2015-02-13 | 2022-12-01 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Patatin-like phospholipase domain containing 3 (PNPLA3) iRNA compositions and methods of use thereof |
AU2016217825B2 (en) | 2015-02-15 | 2022-03-10 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Acyl-amino-LNA and/or hydrocarbyl-amino-LNA oligonucleotides |
US11129844B2 (en) | 2015-03-03 | 2021-09-28 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulating MECP2 expression |
US10415038B2 (en) | 2015-04-03 | 2019-09-17 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating TMPRSS6 expression |
WO2016164746A1 (en) | 2015-04-08 | 2016-10-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the lect2 gene |
US10407678B2 (en) | 2015-04-16 | 2019-09-10 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript |
WO2016172734A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | California Institute Of Technology | Reactivation of x chromosome genes |
WO2016205323A1 (en) | 2015-06-18 | 2016-12-22 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Polynucleotde agents targeting hydroxyacid oxidase (glycolate oxidase, hao1) and methods of use thereof |
WO2016209862A1 (en) | 2015-06-23 | 2016-12-29 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Glucokinase (gck) irna compositions and methods of use thereof |
JP2018519811A (ja) | 2015-06-29 | 2018-07-26 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッドIonis Pharmaceuticals,Inc. | 修飾crispr rna及び修飾単一crispr rnaならびにその使用 |
MY192997A (en) | 2015-07-10 | 2022-09-20 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Modulators of diacyglycerol acyltransferase 2 (dgat2) |
WO2017011286A1 (en) | 2015-07-10 | 2017-01-19 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Insulin-like growth factor binding protein, acid labile subunit (igfals) and insulin-like growth factor 1 (igf-1) irna compositions and methods of use thereof |
US20180193471A1 (en) * | 2015-07-16 | 2018-07-12 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | ß2GPI GENE EXPRESSION-SUPPRESSING NUCLEIC ACID CONJUGATE |
MA43072A (fr) | 2015-07-22 | 2018-05-30 | Wave Life Sciences Ltd | Compositions d'oligonucléotides et procédés associés |
CN107709342B (zh) | 2015-08-06 | 2021-09-03 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 制备乙酰半乳糖胺酸衍生物的方法 |
CN105111118B (zh) * | 2015-08-14 | 2017-04-12 | 天津小新医药科技有限公司 | L‑薄荷醇类p2y12受体拮抗剂、制备方法及其用途 |
CN105111119B (zh) * | 2015-08-14 | 2017-04-12 | 天津小新医药科技有限公司 | 一类卤代苯l‑薄荷醇类p2y12受体拮抗剂及其用途 |
US10633653B2 (en) | 2015-08-14 | 2020-04-28 | University Of Massachusetts | Bioactive conjugates for oligonucleotide delivery |
KR20180043819A (ko) | 2015-08-24 | 2018-04-30 | 로슈 이노베이션 센터 코펜하겐 에이/에스 | Lna-g 방법 |
KR20180051550A (ko) | 2015-09-02 | 2018-05-16 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 프로그램된 세포사 1 리간드 1 (PD-L1) iRNA 조성물 및 그의 사용 방법 |
CA2999177A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-03-30 | The Regents Of The University Of California | Synthetic sphingolipid-like molecules, drugs, methods of their synthesis and methods of treatment |
SG10201913209WA (en) | 2015-09-24 | 2020-02-27 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Modulators of kras expression |
US20180273948A1 (en) * | 2015-09-25 | 2018-09-27 | Tarveda Therapeutics, Inc. | RNAi CONJUGATES, PARTICLES AND FORMULATIONS THEREOF |
EP3353305A4 (en) * | 2015-09-25 | 2019-09-18 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated antisense compounds and their use |
EP3353306A4 (en) | 2015-09-25 | 2019-06-05 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | ANTISENSE CONJUGATED COMPOUNDS AND THEIR USE |
EP4285912A3 (en) | 2015-09-25 | 2024-07-10 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulating ataxin 3 expression |
JOP20210043A1 (ar) | 2015-10-01 | 2017-06-16 | Arrowhead Pharmaceuticals Inc | تراكيب وأساليب لتثبيط تعبير جيني للـ lpa |
US10577388B2 (en) | 2015-10-02 | 2020-03-03 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotide conjugation process |
IL308174A (en) | 2015-10-09 | 2024-01-01 | Univ Southampton | Gene expression modulation and dysregulated protein expression scanning |
WO2017068087A1 (en) | 2015-10-22 | 2017-04-27 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotide detection method |
EP3394258B1 (en) | 2015-10-22 | 2021-09-22 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | In vitro toxicity screening assay |
BR122023026882A2 (pt) | 2015-11-06 | 2024-01-23 | Ionis Pharmaceuticals, Inc | Uso de um composto oligomérico |
WO2017079745A1 (en) | 2015-11-06 | 2017-05-11 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated antisense compounds for use in therapy |
AR106683A1 (es) * | 2015-11-16 | 2018-02-07 | Hoffmann La Roche | FOSFORAMIDITA DE AGRUPACIÓN DE GalNAc |
WO2017096395A1 (en) | 2015-12-04 | 2017-06-08 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating breast cancer |
US11096956B2 (en) | 2015-12-14 | 2021-08-24 | Stoke Therapeutics, Inc. | Antisense oligomers and uses thereof |
EP3390636B1 (en) | 2015-12-14 | 2021-05-19 | Cold Spring Harbor Laboratory | Antisense oligomers for treatment of dravet syndrome |
CA3006599A1 (en) | 2016-01-05 | 2017-07-13 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing lrrk2 expression |
WO2017123696A1 (en) | 2016-01-12 | 2017-07-20 | Interleukin Genetics, Inc. | Methods for predicting response to treatment |
AU2017211461B2 (en) | 2016-01-26 | 2023-01-12 | Nissan Chemical Corporation | Single-stranded oligonucleotide |
KR20180103166A (ko) | 2016-01-29 | 2018-09-18 | 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 | 핵산 복합체 |
EP3408391A4 (en) * | 2016-01-31 | 2019-08-28 | University of Massachusetts | BRANCHED OLIGONUCLEOTIDES |
EP3426261A4 (en) | 2016-03-07 | 2020-03-25 | Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. | TARGETED LIGANDS FOR THERAPEUTIC CONNECTIONS |
AU2017229778A1 (en) | 2016-03-09 | 2018-08-16 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for inhibiting PMP22 expression |
RS61528B1 (sr) | 2016-03-14 | 2021-04-29 | Hoffmann La Roche | Oligonukleotidi za smanjenje ekspresije pd-l1 |
AU2017234678A1 (en) | 2016-03-16 | 2018-08-16 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modulating KEAP1 |
WO2017161168A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of dyrk1b expression |
EP3228326A1 (en) * | 2016-04-05 | 2017-10-11 | Silence Therapeutics GmbH | Nucleic acid linked to a trivalent glycoconjugate |
MA45478A (fr) | 2016-04-11 | 2019-02-20 | Arbutus Biopharma Corp | Compositions de conjugués d'acides nucléiques ciblés |
CA3017532A1 (en) | 2016-04-13 | 2017-10-19 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing c9orf72 expression |
WO2017178656A1 (en) | 2016-04-14 | 2017-10-19 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | TRITYL-MONO-GalNAc COMPOUNDS AND THEIR USE |
MA45295A (fr) | 2016-04-19 | 2019-02-27 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composition d'arni de protéine de liaison de lipoprotéines haute densité (hdlbp/vigiline) et procédés pour les utiliser |
WO2017188898A1 (en) | 2016-04-29 | 2017-11-02 | Nanyang Technological University | G-quadruplex-containing antisense oligonucleotides |
MA45270A (fr) | 2016-05-04 | 2017-11-09 | Wave Life Sciences Ltd | Compositions d'oligonucléotides et procédés associés |
BR112018072362A2 (pt) | 2016-05-06 | 2019-02-19 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | oligonucleotídeos conjugados a uma unidade de ligando do receptor glp-1 e seus usos |
US11236339B2 (en) | 2016-06-17 | 2022-02-01 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of GYS1 expression |
MA45496A (fr) | 2016-06-17 | 2019-04-24 | Hoffmann La Roche | Molécules d'acide nucléique pour la réduction de l'arnm de padd5 ou pad7 pour le traitement d'une infection par l'hépatite b |
US11105794B2 (en) | 2016-06-17 | 2021-08-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | In vitro nephrotoxicity screening assay |
CN109312403B (zh) | 2016-06-17 | 2023-06-27 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 体外肾毒性筛选测定法 |
AU2017281497B2 (en) | 2016-06-22 | 2023-04-06 | Proqr Therapeutics Ii B.V. | Single-stranded RNA-editing oligonucleotides |
CN109415401B (zh) | 2016-06-30 | 2023-02-03 | 协和麒麟株式会社 | 核酸复合物 |
AU2017296195A1 (en) | 2016-07-11 | 2019-01-24 | Translate Bio Ma, Inc. | Nucleic acid conjugates and uses thereof |
US10781175B2 (en) | 2016-07-15 | 2020-09-22 | Am Chemicals Llc | Solid supports and phosphoramidite building blocks for oligonucleotide conjugates |
SG11201900238UA (en) | 2016-07-15 | 2019-02-27 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Compounds and methods for modulation of smn2 |
CA3033368A1 (en) | 2016-08-12 | 2018-02-15 | University Of Massachusetts | Conjugated oligonucleotides |
JP2019532027A (ja) | 2016-08-17 | 2019-11-07 | ソルスティス バイオロジクス,リミティッド | ポリヌクレオチド構築物 |
AU2017320582B2 (en) | 2016-09-02 | 2023-11-16 | Arrowhead Pharmaceuticals, Inc | Targeting ligands |
JOP20190065A1 (ar) | 2016-09-29 | 2019-03-28 | Ionis Pharmaceuticals Inc | مركبات وطرق لتقليل التعبير عن tau |
WO2018067900A1 (en) | 2016-10-06 | 2018-04-12 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Method of conjugating oligomeric compounds |
JP2019537427A (ja) | 2016-10-27 | 2019-12-26 | カリフォルニア インスティチュート オブ テクノロジー | X染色体の再活性化のためのhdac阻害剤組成物 |
JOP20190104A1 (ar) | 2016-11-10 | 2019-05-07 | Ionis Pharmaceuticals Inc | مركبات وطرق لتقليل التعبير عن atxn3 |
JP2019533472A (ja) * | 2016-11-11 | 2019-11-21 | ヤンセン バイオファーマ インク. | Hbv cccdnaのオリゴヌクレオチド標的化戦略 |
TWI788312B (zh) | 2016-11-23 | 2023-01-01 | 美商阿尼拉製藥公司 | 絲胺酸蛋白酶抑制因子A1 iRNA組成物及其使用方法 |
JP2019535839A (ja) | 2016-11-29 | 2019-12-12 | ピュアテック ヘルス エルエルシー | 治療剤の送達のためのエクソソーム |
WO2018102745A1 (en) | 2016-12-02 | 2018-06-07 | Cold Spring Harbor Laboratory | Modulation of lnc05 expression |
CA3047076A1 (en) * | 2016-12-13 | 2018-06-21 | Am Sciences Inc | Pharmaceutical composition for preventing or treating hepatitis b |
KR20230166146A (ko) | 2016-12-16 | 2023-12-06 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 트랜스티레틴(TTR) iRNA 조성물을 사용하여 TTR-관련 질병을 치료하거나 예방하는 방법 |
CN108239644B (zh) * | 2016-12-23 | 2021-05-28 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 一种小干扰核酸和药物组合物及其用途 |
US10337070B2 (en) | 2017-01-12 | 2019-07-02 | Cardioforecast Ltd. | Methods and kits for treating cardiovascular disease |
US20200216845A1 (en) | 2017-01-13 | 2020-07-09 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides for modulating rela expression |
EP3568480A1 (en) | 2017-01-13 | 2019-11-20 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides for modulating nfkb2 expression |
WO2018130585A1 (en) | 2017-01-13 | 2018-07-19 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides for modulating relb expression |
WO2018130583A1 (en) | 2017-01-13 | 2018-07-19 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides for modulating nfkb1 expression |
WO2018130582A1 (en) | 2017-01-13 | 2018-07-19 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides for modulating rel expression |
CN110337495B (zh) | 2017-02-06 | 2024-03-29 | 日产化学株式会社 | 单链寡核苷酸 |
WO2018165564A1 (en) * | 2017-03-09 | 2018-09-13 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Morpholino modified oligomeric compounds |
EP3594346A4 (en) | 2017-03-10 | 2020-12-16 | National Center For Child Health And Development | ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDE AND COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF GLYCOGEN STORAGE DISEASE TYPE IA |
JOP20190215A1 (ar) | 2017-03-24 | 2019-09-19 | Ionis Pharmaceuticals Inc | مُعدّلات التعبير الوراثي عن pcsk9 |
DK3607069T3 (da) * | 2017-04-05 | 2022-11-21 | Silence Therapeutics Gmbh | Produkter og sammensætninger |
EP3385272A1 (en) * | 2017-04-05 | 2018-10-10 | Silence Therapeutics GmbH | Further novel oligonucleotide-ligand conjugates |
CN118460536A (zh) | 2017-04-11 | 2024-08-09 | 阿布特斯生物制药公司 | 靶向组合物 |
SG11201909572QA (en) | 2017-04-18 | 2019-11-28 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Methods for the treatment of subjects having a hepatitis b virus (hbv) infection |
WO2018215049A1 (en) | 2017-05-23 | 2018-11-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for galnac oligonucleotide conjugates |
US11273222B2 (en) * | 2017-05-26 | 2022-03-15 | National Cerebral And Cardiovascular Center | Antisense nucleic acid targeting PCSK9 |
CN111050806A (zh) | 2017-06-02 | 2020-04-21 | 波涛生命科学有限公司 | 寡核苷酸组合物及其使用方法 |
WO2018223073A1 (en) * | 2017-06-02 | 2018-12-06 | Wave Life Sciences Ltd. | Oligonucleotide compositions and methods of use thereof |
US11401519B2 (en) | 2017-06-07 | 2022-08-02 | University Of Massachusetts | Anti-ADAM33 oligonucleotides and related methods |
JP7406793B2 (ja) | 2017-06-23 | 2023-12-28 | ユニバーシティー オブ マサチューセッツ | 2テイル自己デリバリー型siRNAおよび関連方法 |
CA3069868A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-17 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Lactate dehydrogenase a (ldha) irna compositions and methods of use thereof |
BR112020001430A2 (pt) | 2017-07-26 | 2020-07-28 | Nissan Chemical Corporation | oligonucleotídeo de fita simples |
WO2019027009A1 (ja) * | 2017-08-02 | 2019-02-07 | 協和発酵キリン株式会社 | 核酸複合体 |
WO2019027015A1 (ja) * | 2017-08-02 | 2019-02-07 | 協和発酵キリン株式会社 | 核酸複合体 |
WO2019030313A2 (en) | 2017-08-11 | 2019-02-14 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | OLIGONUCLEOTIDES FOR MODULATION OF UBE3C EXPRESSION |
CA3073213A1 (en) | 2017-08-17 | 2019-02-21 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Tunable reversir tm compounds |
AU2018318231A1 (en) | 2017-08-18 | 2020-02-13 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of the notch signaling pathway for treatment of respiratory disorders |
WO2019038228A1 (en) | 2017-08-22 | 2019-02-28 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | OLIGONUCLEOTIDES FOR MODULATION OF TOM1 EXPRESSION |
GB2599884B (en) | 2017-08-25 | 2022-08-31 | Stoke Therapeutics Inc | Antisense oligomers for treatment of conditions and diseases |
US10517889B2 (en) | 2017-09-08 | 2019-12-31 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of SMAD7 expression |
SG11202002149XA (en) * | 2017-09-14 | 2020-04-29 | Janssen Biopharma Inc | Galnac derivatives |
US20190098879A1 (en) | 2017-09-29 | 2019-04-04 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-Human Animals Comprising A Humanized TTR Locus And Methods Of Use |
WO2019067872A1 (en) | 2017-09-29 | 2019-04-04 | Intellia Therapeutics, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR EDITING THE TTR GENE AND TREATING AMYLOID DOSE ATTR |
CN111226114A (zh) | 2017-10-13 | 2020-06-02 | 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 | 用部分立体限定的寡核苷酸子文库鉴定反义寡核苷酸改进的立体限定硫代磷酸酯寡核苷酸变体的方法 |
UA126931C2 (uk) | 2017-10-16 | 2023-02-22 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | МОЛЕКУЛИ НУКЛЕЇНОВИХ КИСЛОТ ДЛЯ ЗМЕНШЕННЯ РІВНЯ мРНК PAPD5 І PAPD7 ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ІНФЕКЦІЙНОГО ГЕПАТИТУ B |
WO2019089922A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof |
TWI809004B (zh) | 2017-11-09 | 2023-07-21 | 美商Ionis製藥公司 | 用於降低snca表現之化合物及方法 |
US20200385719A1 (en) | 2017-11-16 | 2020-12-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Kisspeptin 1 (kiss1) irna compositions and methods of use thereof |
WO2019100039A1 (en) | 2017-11-20 | 2019-05-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Serum amyloid p component (apcs) irna compositions and methods of use thereof |
JP7360716B2 (ja) * | 2017-12-01 | 2023-10-13 | スーチョウ リボ ライフ サイエンス カンパニー、リミテッド | 核酸、当該核酸を含む組成物および複合体ならびに調製方法と使用 |
CN111050807B (zh) * | 2017-12-01 | 2024-05-28 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途 |
CN110945131B (zh) * | 2017-12-01 | 2024-05-28 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途 |
CN118291456A (zh) | 2017-12-01 | 2024-07-05 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途 |
EP3719126A4 (en) * | 2017-12-01 | 2021-10-20 | Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. | NUCLEIC ACID, COMPOSITION AND CONJUGATE CONTAINING NUCLEIC ACID, ASSOCIATED PREPARATION PROCESS AND USE |
US11414665B2 (en) | 2017-12-01 | 2022-08-16 | Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. | Nucleic acid, composition and conjugate comprising the same, and preparation method and use thereof |
WO2019105418A1 (zh) | 2017-12-01 | 2019-06-06 | 苏州瑞博生物技术有限公司 | 双链寡核苷酸、含双链寡核苷酸的组合物与缀合物及制备方法和用途 |
WO2019115416A2 (en) | 2017-12-11 | 2019-06-20 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotides for modulating fndc3b expression |
WO2019115417A2 (en) | 2017-12-12 | 2019-06-20 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotides for modulating rb1 expression |
US11725208B2 (en) | 2017-12-14 | 2023-08-15 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated antisense compounds and their use |
US20200308588A1 (en) | 2017-12-18 | 2020-10-01 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | High mobility group box-1 (hmgb1) irna compositions and methods of use thereof |
EP3729095A1 (en) | 2017-12-21 | 2020-10-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Companion diagnostic for htra1 rna antagonists |
WO2019126641A2 (en) | 2017-12-21 | 2019-06-27 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of frataxin expression |
EP4092117A1 (en) | 2017-12-22 | 2022-11-23 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Gapmer oligonucleotides comprising a phosphorodithioate internucleoside linkage |
JP7476102B2 (ja) | 2017-12-22 | 2024-04-30 | ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス | ホスホロジチオアートヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチド |
EP3728590A1 (en) | 2017-12-22 | 2020-10-28 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Novel thiophosphoramidites |
CN109957566B (zh) * | 2017-12-26 | 2023-08-25 | 广州市锐博生物科技有限公司 | 修饰的寡核苷酸和可用于合成修饰的寡核苷酸的化合物 |
AU2017444369B2 (en) * | 2017-12-26 | 2022-02-24 | Guangzhou Ribobio Co., Ltd. | Modified oligonucleotides and compound that can be used for synthesizing same |
AU2018394875B2 (en) * | 2017-12-29 | 2023-08-03 | Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. | Conjugates and preparation and use thereof |
EP3737758A1 (en) | 2018-01-10 | 2020-11-18 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotides for modulating pias4 expression |
EP3737424A4 (en) * | 2018-01-10 | 2021-10-27 | Translate Bio MA, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR FACILITATING THE DELIVERY OF SYNTHETIC NUCLEIC ACIDS TO CELLS |
US20220119811A1 (en) | 2018-01-12 | 2022-04-21 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Alpha-synuclein antisense oligonucleotides and uses thereof |
JP7455746B2 (ja) | 2018-01-12 | 2024-03-26 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | アルファ-シヌクレインを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドおよびその使用 |
EP3737760A1 (en) | 2018-01-12 | 2020-11-18 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotides for modulating gsk3b expression |
PE20211749A1 (es) | 2018-01-12 | 2021-09-06 | Bristol Myers Squibb Co | Oligonucleotidos antisentido que actuan sobre alfa-sinucleina, y usos de estos |
MX2020007369A (es) | 2018-01-15 | 2020-10-28 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Moduladores de la expresion de dnm2. |
US20210095276A1 (en) | 2018-01-17 | 2021-04-01 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotides for modulating erc1 expression |
JP2021511029A (ja) | 2018-01-18 | 2021-05-06 | ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス | Srebp1を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド |
WO2019145386A1 (en) | 2018-01-26 | 2019-08-01 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotides for modulating csnk1d expression |
AU2019218987A1 (en) | 2018-02-12 | 2020-07-23 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modified compounds and uses thereof |
CA3090517A1 (en) | 2018-02-14 | 2019-08-22 | Deep Genomics Incorporated | Oligonucleotide therapy for wilson disease |
BR112020016347A2 (pt) | 2018-02-21 | 2021-01-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Oligonucleotídeos antisense de camk2d e seus usos |
US11732260B2 (en) | 2018-03-02 | 2023-08-22 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for the modulation of amyloid-β precursor protein |
TWI840345B (zh) | 2018-03-02 | 2024-05-01 | 美商Ionis製藥公司 | Irf4表現之調節劑 |
US11958878B2 (en) | 2018-03-09 | 2024-04-16 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Therapeutic agent for glycogen storage disease type IA |
US11661601B2 (en) | 2018-03-22 | 2023-05-30 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for modulating FMR1 expression |
CA3097544A1 (en) | 2018-04-05 | 2019-10-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of fubp1 inhibitors for treating hepatitis b virus infection |
JP7275164B2 (ja) | 2018-04-11 | 2023-05-17 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | Ezh2発現の調節因子 |
JP2021523227A (ja) | 2018-05-04 | 2021-09-02 | ストーク セラピューティクス,インク. | コレステリルエステル蓄積症の処置のための方法及び組成物 |
JP2021522808A (ja) | 2018-05-07 | 2021-09-02 | ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス | オリゴヌクレオチド治療剤の超並列発見方法 |
US12005120B2 (en) | 2018-05-08 | 2024-06-11 | Regulus Therapeutics Inc. | Galnac conjugated modified oligonucleotides as miR-122 inhibitor having HCV antiviral activity with reduced hyperbilirubinemia side-effect |
MX2020011913A (es) * | 2018-05-09 | 2021-01-29 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Compuestos y metodos para la reduccion de la expresion de fxi. |
CR20200604A (es) | 2018-05-09 | 2021-02-09 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Compuestos y métodos para reducir de la expresión de atxn3 |
FI3794122T3 (fi) | 2018-05-14 | 2023-11-07 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Angiotensinogeenin (AGT) IRNA-koostumuksia ja niiden käyttömenetelmä |
CA3103429A1 (en) | 2018-06-14 | 2019-12-19 | Don W. Cleveland | Compounds and methods for increasing stmn2 expression |
TWI833770B (zh) | 2018-06-27 | 2024-03-01 | 美商Ionis製藥公司 | 用於減少 lrrk2 表現之化合物及方法 |
MX2020013366A (es) | 2018-07-03 | 2021-03-09 | Hoffmann La Roche | Oligonucleotidos para modular la expresion de tau. |
WO2020007826A1 (en) | 2018-07-05 | 2020-01-09 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides targeting mbtps1 |
WO2020011745A2 (en) | 2018-07-11 | 2020-01-16 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides targeting cers6 |
WO2020011744A2 (en) | 2018-07-11 | 2020-01-16 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense oligonucleotides targeting cers5 |
BR112021000538A2 (pt) | 2018-07-13 | 2021-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Oligonucleotídeos para modular a expressão de rtel1 |
AU2019310097A1 (en) | 2018-07-25 | 2021-02-04 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for reducing ATXN2 expression |
WO2020025563A1 (en) | 2018-07-31 | 2020-02-06 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotides comprising a phosphorotrithioate internucleoside linkage |
JP2021532075A (ja) | 2018-07-31 | 2021-11-25 | ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス | ホスホロトリチオエートヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチド |
WO2020033748A1 (en) | 2018-08-08 | 2020-02-13 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Compositions and agents against nonalcoholic steatohepatitis |
SG11202101288TA (en) | 2018-08-10 | 2021-03-30 | Univ Massachusetts | Modified oligonucleotides targeting snps |
MX2021001056A (es) | 2018-08-13 | 2021-04-12 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composiciones de agente de acido ribonucleico bicatenario (arnbc) de virus de la hepatitis b (vhb) y metodos de uso de las mismas. |
EP3842534A4 (en) | 2018-08-21 | 2022-07-06 | Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. | NUCLEIC ACID, COMPOSITION AND CONJUGATE CONTAINING NUCLEIC ACID AND METHOD OF USE THEREOF |
EP3844274A1 (en) | 2018-08-28 | 2021-07-07 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Neoantigen engineering using splice modulating compounds |
WO2020060986A1 (en) | 2018-09-18 | 2020-03-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Ketohexokinase (khk) irna compositions and methods of use thereof |
TW202023573A (zh) | 2018-09-19 | 2020-07-01 | 美商Ionis製藥公司 | Pnpla3表現之調節劑 |
CN111655297A (zh) * | 2018-09-30 | 2020-09-11 | 苏州瑞博生物技术有限公司 | 一种siRNA缀合物及其制备方法和用途 |
WO2020077390A1 (en) * | 2018-10-18 | 2020-04-23 | Murdoch University | Antisense therapy for ptp1b related conditions |
US10913951B2 (en) | 2018-10-31 | 2021-02-09 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Silencing of HNF4A-P2 isoforms with siRNA to improve hepatocyte function in liver failure |
US20210395737A1 (en) | 2018-11-09 | 2021-12-23 | Novartis Ag | Method for reducing the risk of a cardiovascular event with conjugated antisense compounds targeting apo(a) |
TW202028222A (zh) | 2018-11-14 | 2020-08-01 | 美商Ionis製藥公司 | Foxp3表現之調節劑 |
EA202191342A1 (ru) | 2018-11-15 | 2021-08-10 | Айонис Фармасьютикалз, Инк. | Модуляторы экспрессии irf5 |
TWI841633B (zh) | 2018-11-21 | 2024-05-11 | 美商Ionis製藥公司 | 用於減少朊病毒表現之化合物及方法 |
EP3884051A2 (en) | 2018-11-23 | 2021-09-29 | Sanofi | Novel rna compositions and methods for inhibiting angptl8 |
WO2020111280A1 (ja) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | 協和キリン株式会社 | 核酸複合体 |
JP2022515744A (ja) | 2018-12-20 | 2022-02-22 | プラクシス プレシジョン メディシンズ, インコーポレイテッド | Kcnt1関連障害の治療のための組成物及び方法 |
US20220062427A1 (en) * | 2018-12-28 | 2022-03-03 | Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. | Nucleic acid, composition and conjugate containing nucleic acid, preparation method therefor and use thereof |
GB201821269D0 (en) | 2018-12-28 | 2019-02-13 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Myostatin signal inhibitor |
CN111377985B (zh) * | 2018-12-29 | 2023-11-10 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 化合物和缀合物及其制备方法和用途 |
CN113330117B (zh) * | 2019-01-18 | 2024-05-28 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途 |
BR112021013369A2 (pt) | 2019-01-31 | 2021-09-21 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Moduladores de expressão de yap1 |
CN113474352A (zh) | 2019-02-20 | 2021-10-01 | 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 | 新型亚磷酰胺 |
TW202102516A (zh) | 2019-02-20 | 2021-01-16 | 丹麥商羅氏創新中心哥本哈根有限公司 | 膦醯基乙酸酯間隙子寡核苷酸 |
CN109799330B (zh) * | 2019-02-22 | 2021-03-02 | 华中科技大学同济医学院附属同济医院 | 神经氨酸及神经氨酸酶抑制剂在慢性心力衰竭中的应用 |
WO2020173845A1 (en) | 2019-02-26 | 2020-09-03 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotide formulation method |
US11279932B2 (en) | 2019-02-27 | 2022-03-22 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of MALAT1 expression |
EP3931323A4 (en) * | 2019-02-28 | 2023-04-05 | Deep Genomics Incorporated | LIGAND AGGREGATES AND METHODS OF USE AND PREPARATION |
JP7550165B2 (ja) | 2019-03-29 | 2024-09-12 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | Ube3a-atsを調節するための化合物及び方法 |
EP3947678A1 (en) | 2019-04-02 | 2022-02-09 | ProQR Therapeutics II B.V. | Antisense oligonucleotides for immunotherapy |
WO2020206115A2 (en) | 2019-04-03 | 2020-10-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Angptl2 antisense oligonucleotides and uses thereof |
WO2020233650A1 (zh) | 2019-05-22 | 2020-11-26 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 核酸、药物组合物与缀合物及制备方法和用途 |
WO2020233651A1 (zh) | 2019-05-22 | 2020-11-26 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 核酸、药物组合物与缀合物及制备方法和用途 |
CN118252843A (zh) | 2019-05-22 | 2024-06-28 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 核酸、药物组合物与缀合物及制备方法和用途 |
US20230313195A1 (en) | 2019-05-22 | 2023-10-05 | Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. | Nucleic acid, pharmaceutical composition, conjugate, preparation method, and use |
JP2022534069A (ja) | 2019-05-24 | 2022-07-27 | スーチョウ リボ ライフ サイエンス カンパニー、リミテッド | 核酸、薬物組成物及び複合体並びに調製方法と使用 |
EP3978609A4 (en) | 2019-05-24 | 2024-02-07 | Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. | NUCLEIC ACID, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, CONJUGATE, PROCESS OF PREPARATION AND USE |
US20220186221A1 (en) | 2019-05-24 | 2022-06-16 | Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. | Nucleic acid, pharmaceutical composition and conjugate, preparation method and use |
EP3976791A4 (en) | 2019-05-28 | 2023-10-11 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | COMPOUNDS AND METHODS FOR REDUCING FOOT EXPRESSION |
US11466274B2 (en) | 2019-05-31 | 2022-10-11 | Aligos Therapeutics, Inc. | Modified gapmer oligonucleotides and methods of use |
CA3137761A1 (en) | 2019-06-04 | 2020-12-10 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals comprising a humanized ttr locus with a beta-slip mutation and methods of use |
EP3990465A1 (en) | 2019-06-25 | 2022-05-04 | Amgen Inc. | Purification methods for carbohydrate-linked oligonucleotides |
WO2021021673A1 (en) | 2019-07-26 | 2021-02-04 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating gfap |
WO2021022109A1 (en) | 2019-08-01 | 2021-02-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | SERPIN FAMILY F MEMBER 2 (SERPINF2) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
WO2021022108A2 (en) | 2019-08-01 | 2021-02-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | CARBOXYPEPTIDASE B2 (CPB2) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
JP2022547790A (ja) | 2019-08-09 | 2022-11-16 | ユニバーシティー オブ マサチューセッツ | Snpを標的とする化学修飾オリゴヌクレオチド |
EP4013870A1 (en) | 2019-08-13 | 2022-06-22 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Small ribosomal protein subunit 25 (rps25) irna agent compositions and methods of use thereof |
CN114555621A (zh) * | 2019-08-15 | 2022-05-27 | Ionis制药公司 | 键修饰的寡聚化合物及其用途 |
JP2022546040A (ja) | 2019-08-27 | 2022-11-02 | サノフイ | Pcsk9を阻害するための組成物および方法 |
EP4023659A4 (en) | 2019-08-29 | 2024-02-28 | Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. | COMPOUND AND DRUG CONJUGATE, PRODUCTION METHOD AND USE THEREOF |
EP4022062A1 (en) | 2019-08-30 | 2022-07-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Neurofilament light chain (nfl) as a biomarker for transthyretin amyloidosis polyneuropathy |
WO2021046260A1 (en) | 2019-09-03 | 2021-03-11 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Asialoglycoprotein receptor mediated delivery of therapeutically active conjugates |
US20220378920A1 (en) * | 2019-09-10 | 2022-12-01 | Daiichi Sankyo Company, Limited | CONJUGATE OF GalNAc-OLIGONUCLEOTIDE FOR DELIVERY TO LIVER AND MANUFACTURING METHOD THEREOF |
TW202126304A (zh) | 2019-09-20 | 2021-07-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 使用核心蛋白異位調節劑治療hbv感染之方法 |
EP4045062A1 (en) | 2019-10-14 | 2022-08-24 | Astrazeneca AB | Modulators of pnpla3 expression |
EP4045652A1 (en) | 2019-10-18 | 2022-08-24 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Solute carrier family member irna compositions and methods of use thereof |
JP2022553348A (ja) | 2019-10-22 | 2022-12-22 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 補体成分C3 iRNA組成物およびその使用方法 |
TW202132567A (zh) | 2019-11-01 | 2021-09-01 | 美商阿尼拉製藥公司 | 亨汀頓蛋白(HTT)iRNA劑組成物及其使用方法 |
BR112022009216A2 (pt) | 2019-11-13 | 2022-08-02 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Métodos e composições para tratar um distúrbio associado a angiotensinogênio (agt) |
EP4061945A1 (en) | 2019-11-22 | 2022-09-28 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Ataxin3 (atxn3) rnai agent compositions and methods of use thereof |
CN112876534B (zh) * | 2019-11-29 | 2024-02-09 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 肝靶向化合物及缀合物 |
TW202140509A (zh) | 2019-12-13 | 2021-11-01 | 美商阿尼拉製藥公司 | 人類染色體9開讀框72(C9ORF72)iRNA劑組成物及其使用方法 |
TW202138559A (zh) | 2019-12-16 | 2021-10-16 | 美商阿尼拉製藥公司 | 含類PATATIN磷脂酶結構域3(PNPLA3)iRNA組成物及其使用方法 |
CN111041025B (zh) * | 2019-12-17 | 2021-06-18 | 深圳市瑞吉生物科技有限公司 | 基于结合N-乙酰半乳糖胺多肽的mRNA靶向分子及其制备方法 |
CN114901821A (zh) | 2019-12-19 | 2022-08-12 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Sept9抑制剂用于治疗乙型肝炎病毒感染的用途 |
WO2021122993A1 (en) | 2019-12-19 | 2021-06-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of saraf inhibitors for treating hepatitis b virus infection |
JP2023506550A (ja) | 2019-12-19 | 2023-02-16 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ エージー. | B型肝炎ウイルス感染症を処置するためのsbds阻害剤の使用 |
CN114829599A (zh) | 2019-12-19 | 2022-07-29 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Scamp3抑制剂用于治疗乙型肝炎病毒感染的用途 |
WO2021122921A1 (en) | 2019-12-19 | 2021-06-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of cops3 inhibitors for treating hepatitis b virus infection |
US20230044958A1 (en) | 2019-12-24 | 2023-02-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of treating virus infection using a tlr7 agonist |
TW202137987A (zh) | 2019-12-24 | 2021-10-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 用於治療hbv之靶向hbv的治療性寡核苷酸及tlr7促效劑之醫藥組合 |
JP2023509872A (ja) | 2019-12-24 | 2023-03-10 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | Hbvを標的とする抗ウイルス剤及び/又はhbvの処置のための免疫調節剤の医薬組合せ |
CN114929729A (zh) * | 2020-01-30 | 2022-08-19 | 卫材R&D管理有限公司 | 核酸复合体及包含该核酸复合体的医药组合物 |
MX2022009763A (es) | 2020-02-10 | 2022-09-09 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composiciones y metodos para silenciar la expresion del factor de crecimiento endotelial vascular a (vegf-a). |
WO2021167841A1 (en) | 2020-02-18 | 2021-08-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Apolipoprotein c3 (apoc3) irna compositions and methods of use thereof |
AU2021225957A1 (en) | 2020-02-28 | 2022-09-08 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating SMN2 |
WO2021178607A1 (en) | 2020-03-05 | 2021-09-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing complement component c3-associated diseases |
BR112022017822A2 (pt) | 2020-03-06 | 2022-11-08 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composições de irna de cetoexocinase (khk) e métodos de uso das mesmas |
CN115461460A (zh) | 2020-03-06 | 2022-12-09 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 用于抑制转甲状腺素蛋白(ttr)的表达的组合物和方法 |
WO2021188611A1 (en) | 2020-03-18 | 2021-09-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating subjects having a heterozygous alanine-glyoxylate aminotransferase gene (agxt) variant |
EP4126967A1 (en) | 2020-03-23 | 2023-02-08 | Amgen Inc. | Monoclonal antibodies to chemically-modified nucleic acids and uses thereof |
JP2023519274A (ja) | 2020-03-26 | 2023-05-10 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | コロナウイルスiRNA組成物およびその使用方法 |
CN115485381A (zh) * | 2020-03-26 | 2022-12-16 | 国立研究开发法人国立循环器病研究中心 | 以apoc3为靶点的反义核酸 |
AR121769A1 (es) | 2020-04-06 | 2022-07-06 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composiciones y métodos para el silenciamiento de la expresión de myoc |
WO2021206922A1 (en) | 2020-04-07 | 2021-10-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Transmembrane serine protease 2 (tmprss2) irna compositions and methods of use thereof |
WO2021206917A1 (en) | 2020-04-07 | 2021-10-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME 2 (ACE2) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
IL297130A (en) | 2020-04-07 | 2022-12-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Compositions and methods for silencing scn9a expression |
BR112022021813A2 (pt) | 2020-04-27 | 2023-01-17 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composições de agente de apolipoproteína e (apoe) irna e métodos de uso das mesmas |
CN111575279A (zh) * | 2020-04-27 | 2020-08-25 | 江苏为真生物医药技术股份有限公司 | 利用asgpr小分子配体特异性捕获肝细胞外囊泡或循环肿瘤细胞的方法 |
IL297680A (en) | 2020-04-30 | 2022-12-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | IRNA compounds complement factor b (cfb) and methods of using them |
MX2022013707A (es) | 2020-05-01 | 2022-12-07 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Compuestos y metodos para modular atxn1. |
KR20230022409A (ko) | 2020-05-11 | 2023-02-15 | 스톡 테라퓨틱스, 인크. | 병태 및 질환의 치료를 위한 opa1 안티센스 올리고머 |
WO2021231675A1 (en) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of argininosuccinate synthetase (ass1) |
WO2021231691A1 (en) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of retinoschisin 1 (rsi) |
EP4150076A1 (en) | 2020-05-15 | 2023-03-22 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of methyl-cpg binding protein 2 (mecp2) |
WO2021231692A1 (en) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of otoferlin (otof) |
WO2021231673A1 (en) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of leucine rich repeat kinase 2 (lrrk2) |
EP4150087A1 (en) | 2020-05-15 | 2023-03-22 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of gap junction protein beta 2 (gjb2) |
EP4150078A1 (en) | 2020-05-15 | 2023-03-22 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of argininosuccinate lyase (asl) |
EP4150077A1 (en) | 2020-05-15 | 2023-03-22 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of transmembrane channel-like protein 1 (tmc1) |
US11408000B2 (en) | 2020-06-03 | 2022-08-09 | Triplet Therapeutics, Inc. | Oligonucleotides for the treatment of nucleotide repeat expansion disorders associated with MSH3 activity |
WO2021252557A1 (en) | 2020-06-09 | 2021-12-16 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Rnai compositions and methods of use thereof for delivery by inhalation |
WO2021249484A1 (zh) * | 2020-06-10 | 2021-12-16 | 南京明德新药研发有限公司 | 缀合基团及其缀合物 |
EP4168546A1 (en) | 2020-06-18 | 2023-04-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Xanthine dehydrogenase (xdh) irna compositions and methods of use thereof |
AR122731A1 (es) | 2020-06-26 | 2022-10-05 | Hoffmann La Roche | Oligonucleótidos mejorados para modular la expresión de fubp1 |
TW202216996A (zh) | 2020-06-29 | 2022-05-01 | 美商Ionis製藥公司 | 調節plp1之化合物及方法 |
CN111744019B (zh) | 2020-07-01 | 2023-08-04 | 深圳瑞吉生物科技有限公司 | 基于甘露糖的mRNA靶向递送系统及其应用 |
AU2021305665A1 (en) | 2020-07-10 | 2023-02-23 | Centre National De La Recherche Scientifique | Methods and compositions for treating epilepsy |
CR20230126A (es) * | 2020-08-13 | 2023-05-03 | Amgen Inc | CONSTRUCCIONES DE iARN Y MÉTODOS PARA INHIBIR LA EXPRESIÓN DE MARC1 |
EP4200419A2 (en) | 2020-08-21 | 2023-06-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Use of a1cf inhibitors for treating hepatitis b virus infection |
WO2022066847A1 (en) | 2020-09-24 | 2022-03-31 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptidyl peptidase 4 (dpp4) irna compositions and methods of use thereof |
JP2023544413A (ja) | 2020-10-05 | 2023-10-23 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Gタンパク質共役受容体75(GPR75)iRNA組成物およびその使用方法 |
WO2022079222A1 (en) | 2020-10-16 | 2022-04-21 | Sanofi | Novel rna compositions and methods for inhibiting angptl3 |
US20240035029A1 (en) | 2020-10-16 | 2024-02-01 | Sanofi | Rna compositions and methods for inhibiting lipoprotein(a) |
WO2022087329A1 (en) | 2020-10-23 | 2022-04-28 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Mucin 5b (muc5b) irna compositions and methods of use thereof |
WO2022103999A1 (en) | 2020-11-13 | 2022-05-19 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | COAGULATION FACTOR V (F5) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
CA3201661A1 (en) | 2020-11-18 | 2022-05-27 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating angiotensinogen expression |
US20240002853A1 (en) | 2020-11-23 | 2024-01-04 | Alpha Anomeric Sas | Nucleic acid duplexes |
EP4259795A1 (en) | 2020-12-08 | 2023-10-18 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Coagulation factor x (f10) irna compositions and methods of use thereof |
GB2603454A (en) | 2020-12-09 | 2022-08-10 | Ucl Business Ltd | Novel therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders |
WO2022133278A2 (en) | 2020-12-18 | 2022-06-23 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating factor xii |
JP2024500035A (ja) | 2020-12-23 | 2024-01-04 | アルゴノート アールエヌエー リミテッド | 心血管疾患の治療 |
EP4273245A1 (en) | 2020-12-29 | 2023-11-08 | Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. | Nucleic acid, pharmaceutical composition and sirna conjugate containing the nucleic acid, preparation method therefor, and use thereof |
WO2022150260A1 (en) | 2021-01-05 | 2022-07-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | COMPLEMENT COMPONENT 9 (C9) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
AU2022215065A1 (en) * | 2021-01-30 | 2023-07-27 | E-Therapeutics Plc | Conjugated oligonucleotide compounds, methods of making and uses thereof |
CA3204340A1 (en) * | 2021-01-30 | 2022-08-04 | Ahmad Ali MORTAZAVI | Conjugated oligonucleotide compounds, methods of making and uses thereof |
WO2022162157A1 (en) * | 2021-01-30 | 2022-08-04 | E-Therapeutics Plc | Conjugated oligonucleotide compounds, methods of making and uses thereof |
WO2022162161A1 (en) * | 2021-01-30 | 2022-08-04 | E-Therapeutics Plc | Conjugated oligonucleotide compounds, methods of making and uses thereof |
TW202246500A (zh) | 2021-02-02 | 2022-12-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 用於抑制 rtel1 表現之增強型寡核苷酸 |
KR20230146048A (ko) | 2021-02-12 | 2023-10-18 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 1(sod1) irna 조성물 및 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 1- (sod1-) 관련 신경퇴행성 질환을 치료하거나 예방하기 위한 이의 사용 방법 |
WO2022175749A1 (en) * | 2021-02-18 | 2022-08-25 | Oneglobe Holdings Limited | Compositions for conjugating oligonucleotides and carbohydrates |
WO2022182864A1 (en) | 2021-02-25 | 2022-09-01 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Prion protein (prnp) irna compositions and methods and methods of use thereof |
EP4298218A1 (en) | 2021-02-26 | 2024-01-03 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Ketohexokinase (khk) irna compositions and methods of use thereof |
WO2022187435A1 (en) | 2021-03-04 | 2022-09-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Angiopoietin-like 3 (angptl3) irna compositions and methods of use thereof |
EP4305168A1 (en) | 2021-03-08 | 2024-01-17 | Les Laboratoires Servier | Antisense oligonucleotides for inhibiting alpha-synuclein expression |
WO2022189861A1 (en) | 2021-03-08 | 2022-09-15 | Tollys | Carbohydrate conjugates of tlr3 ligands and uses thereof |
EP4305169A1 (en) | 2021-03-12 | 2024-01-17 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Glycogen synthase kinase 3 alpha (gsk3a) irna compositions and methods of use thereof |
MX2023011466A (es) | 2021-03-29 | 2024-02-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composiciones de agentes de ácido ribonucleico de interferencia (arni) de huntingtina (htt) y métodos de uso de estas. |
WO2022212153A1 (en) | 2021-04-01 | 2022-10-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Proline dehydrogenase 2 (prodh2) irna compositions and methods of use thereof |
KR20230171431A (ko) | 2021-04-14 | 2023-12-20 | 다이서나 파마수이티컬, 인크. | Pnpla3 발현을 조절하기 위한 조성물 및 방법 |
EP4330392A1 (en) | 2021-04-26 | 2024-03-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Transmembrane protease, serine 6 (tmprss6) irna compositions and methods of use thereof |
EP4330396A1 (en) | 2021-04-29 | 2024-03-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Signal transducer and activator of transcription factor 6 (stat6) irna compositions and methods of use thereof |
WO2022232650A1 (en) * | 2021-04-30 | 2022-11-03 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing agt expression |
EP4341401A1 (en) | 2021-05-18 | 2024-03-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Sodium-glucose cotransporter-2 (sglt2) irna compositions and methods of use thereof |
US20240263177A1 (en) | 2021-05-20 | 2024-08-08 | Korro Bio, Inc. | Methods and Compositions for Adar-Mediated Editing |
WO2022256283A2 (en) | 2021-06-01 | 2022-12-08 | Korro Bio, Inc. | Methods for restoring protein function using adar |
TW202317762A (zh) | 2021-06-02 | 2023-05-01 | 美商艾拉倫製藥股份有限公司 | 含有類PATATIN磷脂酶結構域3(PNPLA3)的iRNA組成物及其使用方法 |
KR20240017911A (ko) | 2021-06-04 | 2024-02-08 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 인간 염색체 9 개방 해독 프레임 72(C9orf72) iRNA 제제 조성물 및 이의 사용 방법 |
EP4351541A2 (en) | 2021-06-08 | 2024-04-17 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing stargardt's disease and/or retinal binding protein 4 (rbp4)-associated disorders |
BR112023026050A2 (pt) | 2021-06-18 | 2024-03-05 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Compostos e métodos para reduzir expressão de ifnar1 |
BR112023026862A2 (pt) | 2021-06-23 | 2024-03-05 | Beth Israel Deaconess Medical Ct Inc | Compostos de oligonucleotídeos anti-flt1 otimizados para tratamento de pré-eclâmpsia e outros distúrbios angiogênicos |
JP2024523565A (ja) * | 2021-06-24 | 2024-06-28 | イーライ リリー アンド カンパニー | 新規rna治療法及びその使用 |
CN117858948A (zh) * | 2021-06-24 | 2024-04-09 | 伊莱利利公司 | 新的治疗剂递送部分及其用途 |
US20230194709A9 (en) | 2021-06-29 | 2023-06-22 | Seagate Technology Llc | Range information detection using coherent pulse sets with selected waveform characteristics |
EP4363574A1 (en) | 2021-06-29 | 2024-05-08 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for adar-mediated editing |
IL309296A (en) | 2021-06-30 | 2024-02-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Methods and compositions for the treatment of angiotensinogen-related disorder (AGT-) |
TW202317197A (zh) * | 2021-07-02 | 2023-05-01 | 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 | 一種核酸配體及其綴合物、其製備方法和用途 |
TW202317147A (zh) | 2021-07-08 | 2023-05-01 | 日商日本新藥股份有限公司 | 析出抑制劑 |
JPWO2023282344A1 (ja) | 2021-07-08 | 2023-01-12 | ||
EP4368186A1 (en) | 2021-07-08 | 2024-05-15 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Nephrotoxicity reducing agent |
WO2023003805A1 (en) | 2021-07-19 | 2023-01-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating subjects having or at risk of developing a non-primary hyperoxaluria disease or disorder |
TW202325312A (zh) | 2021-07-23 | 2023-07-01 | 美商艾拉倫製藥股份有限公司 | β-鏈蛋白(CTNNB1)iRNA組成物及其使用方法 |
EP4377458A1 (en) | 2021-07-29 | 2024-06-05 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coa reductase (hmgcr) irna compositions and methods of use thereof |
EP4380576A2 (en) * | 2021-08-03 | 2024-06-12 | Verve Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for targeted rna delivery |
CN117795074A (zh) | 2021-08-03 | 2024-03-29 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 转甲状腺素蛋白(TTR)iRNA组合物和其使用方法 |
JP2024531914A (ja) | 2021-08-04 | 2024-09-03 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | アンジオテンシノーゲン(agt)をサイレンシングするためのirna組成物および方法 |
AU2022328347A1 (en) | 2021-08-13 | 2024-02-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Factor xii (f12) irna compositions and methods of use thereof |
CA3229020A1 (en) | 2021-09-14 | 2023-03-23 | Stella Khan | Treatment of cardiovascular disease |
EP4401742A2 (en) | 2021-09-17 | 2024-07-24 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Irna compositions and methods for silencing complement component 3 (c3) |
AU2022348141A1 (en) * | 2021-09-18 | 2024-04-04 | Chengdu Xinzhenghe Pharmaceutical Technology Co. Ltd | Lpa inhibitor and use thereof |
CA3232420A1 (en) | 2021-09-20 | 2023-03-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Inhibin subunit beta e (inhbe) modulator compositions and methods of use thereof |
KR20240082358A (ko) * | 2021-09-23 | 2024-06-10 | 상하이 아르고 바이오파마슈티칼 씨오., 엘티디. | 치료제의 표적화된 전달을 위한 디아민 스캐폴드를 갖는 다가 리간드 클러스터 |
MX2024004011A (es) | 2021-10-01 | 2024-07-01 | Adarx Pharmaceuticals Inc | Composiciones moduladoras de precalicreína y métodos de uso de estas. |
AU2022370009A1 (en) | 2021-10-22 | 2024-05-16 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for disrupting nrf2-keap1 protein interaction by adar mediated rna editing |
EP4423273A1 (en) | 2021-10-29 | 2024-09-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement factor b (cfb) irna compositions and methods of use thereof |
EP4423272A2 (en) | 2021-10-29 | 2024-09-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Huntingtin (htt) irna agent compositions and methods of use thereof |
IL312635A (en) | 2021-11-11 | 2024-07-01 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical combinations for the treatment of HBV |
CA3241316A1 (en) * | 2021-12-03 | 2023-06-08 | Quralis Corporation | Gapmer antisense oligonucleotides with modified backbone chemistries |
GB202117758D0 (en) | 2021-12-09 | 2022-01-26 | Ucl Business Ltd | Therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders |
WO2023109945A1 (zh) * | 2021-12-16 | 2023-06-22 | 上海拓界生物医药科技有限公司 | 一种dsRNA、其制备方法及应用 |
CN118076738A (zh) * | 2021-12-16 | 2024-05-24 | 上海拓界生物医药科技有限公司 | 靶向LPA的siRNA及缀合物 |
WO2023111210A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination of oligonucleotides for modulating rtel1 and fubp1 |
WO2023138659A1 (zh) * | 2022-01-20 | 2023-07-27 | 上海拓界生物医药科技有限公司 | 一种dsRNA、其应用及制备方法 |
TW202345865A (zh) * | 2022-01-24 | 2023-12-01 | 大陸商上海舶望製藥有限公司 | 抑制LPA(Apo(a))蛋白表達的組合物和方法 |
WO2023141314A2 (en) | 2022-01-24 | 2023-07-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Heparin sulfate biosynthesis pathway enzyme irna agent compositions and methods of use thereof |
CN116917477B (zh) * | 2022-01-30 | 2024-04-09 | 大睿生物医药科技(上海)有限公司 | 含有n-乙酰半乳糖胺的靶向配体 |
US20240167040A1 (en) | 2022-02-21 | 2024-05-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antisense oligonucleotide |
CN114703184B (zh) * | 2022-03-11 | 2024-06-18 | 厦门甘宝利生物医药有限公司 | Lpa抑制剂及其用途 |
WO2023178144A2 (en) | 2022-03-16 | 2023-09-21 | Empirico Inc. | Galnac compositions for improving sirna bioavailability |
CN115028670B (zh) * | 2022-06-24 | 2023-07-28 | 四川大学华西医院 | 一种n-乙酰基-d-半乳糖胺三聚体前体的制备方法 |
WO2024001172A1 (en) * | 2022-06-27 | 2024-01-04 | Ractigen Therapeutics | Oligonucleotide modulators activating complement factor h expression |
WO2024013360A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Proqr Therapeutics Ii B.V. | Chemically modified oligonucleotides for adar-mediated rna editing |
WO2024013361A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Proqr Therapeutics Ii B.V. | Oligonucleotides for adar-mediated rna editing and use thereof |
CN116814621A (zh) * | 2022-08-05 | 2023-09-29 | 厦门甘宝利生物医药有限公司 | 一种抑制apoc3基因表达的rna抑制剂及其应用 |
WO2024039776A2 (en) | 2022-08-18 | 2024-02-22 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Universal non-targeting sirna compositions and methods of use thereof |
WO2024059165A1 (en) | 2022-09-15 | 2024-03-21 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 17b-hydroxysteroid dehydrogenase type 13 (hsd17b13) irna compositions and methods of use thereof |
WO2024098061A2 (en) | 2022-11-04 | 2024-05-10 | Genkardia Inc. | Oligonucleotide-based therapeutics targeting cyclin d2 for the treatment of heart failure |
WO2024108217A1 (en) | 2022-11-18 | 2024-05-23 | Genkardia Inc. | Methods and compositions for preventing, treating, or reversing cardiac diastolic dysfunction |
WO2024106539A1 (ja) * | 2022-11-18 | 2024-05-23 | 株式会社ボナック | リガンドコンジュゲート物質及びそれを含む核酸並びにその用途 |
WO2024112937A2 (en) * | 2022-11-23 | 2024-05-30 | Pretzel Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treatment of cancer and metabolic disease |
WO2024114776A1 (zh) * | 2022-12-02 | 2024-06-06 | 上海舶望制药有限公司 | 双环脱碱基核酸类似物以及由它们制备的寡聚化合物 |
WO2024137729A1 (en) * | 2022-12-21 | 2024-06-27 | Eli Lilly And Company | NOVEL FAS RNAi THERAPEUTICS AND USES THEREOF |
WO2024149282A1 (en) * | 2023-01-10 | 2024-07-18 | Ausperbio Therapeutics Inc. | Modified multi-segmented antisense oligonucleotides for use |
WO2024168010A2 (en) | 2023-02-09 | 2024-08-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Reversir molecules and methods of use thereof |
WO2024175113A1 (zh) * | 2023-02-24 | 2024-08-29 | 南京明德新药研发有限公司 | 包含R和E的双链siRNA类似物及其缀合物 |
CN116925160B (zh) * | 2023-09-15 | 2023-12-08 | 天津全和诚科技有限责任公司 | 一种GalNAc含糖环中间体及其制备方法 |
CN117568313B (zh) * | 2024-01-15 | 2024-04-26 | 上海贝斯昂科生物科技有限公司 | 基因编辑组合物及其用途 |
CN118146284B (zh) * | 2024-05-08 | 2024-07-26 | 北京悦康科创医药科技股份有限公司 | 一种GalNAc化合物、其与寡核苷酸缀合物及制备方法 |
Family Cites Families (379)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3687808A (en) | 1969-08-14 | 1972-08-29 | Univ Leland Stanford Junior | Synthetic polynucleotides |
US5132418A (en) | 1980-02-29 | 1992-07-21 | University Patents, Inc. | Process for preparing polynucleotides |
US4458066A (en) | 1980-02-29 | 1984-07-03 | University Patents, Inc. | Process for preparing polynucleotides |
US4500707A (en) | 1980-02-29 | 1985-02-19 | University Patents, Inc. | Nucleosides useful in the preparation of polynucleotides |
US4469863A (en) | 1980-11-12 | 1984-09-04 | Ts O Paul O P | Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof |
US4668777A (en) | 1981-03-27 | 1987-05-26 | University Patents, Inc. | Phosphoramidite nucleoside compounds |
US4415732A (en) | 1981-03-27 | 1983-11-15 | University Patents, Inc. | Phosphoramidite compounds and processes |
US4973679A (en) | 1981-03-27 | 1990-11-27 | University Patents, Inc. | Process for oligonucleo tide synthesis using phosphormidite intermediates |
US5023243A (en) | 1981-10-23 | 1991-06-11 | Molecular Biosystems, Inc. | Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same |
US4476301A (en) | 1982-04-29 | 1984-10-09 | Centre National De La Recherche Scientifique | Oligonucleotides, a process for preparing the same and their application as mediators of the action of interferon |
DE3329892A1 (de) | 1983-08-18 | 1985-03-07 | Köster, Hubert, Prof. Dr., 2000 Hamburg | Verfahren zur herstellung von oligonucleotiden |
US5118800A (en) | 1983-12-20 | 1992-06-02 | California Institute Of Technology | Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide |
USRE34036E (en) | 1984-06-06 | 1992-08-18 | National Research Development Corporation | Data transmission using a transparent tone-in band system |
US5550111A (en) | 1984-07-11 | 1996-08-27 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Dual action 2',5'-oligoadenylate antiviral derivatives and uses thereof |
FR2567892B1 (fr) | 1984-07-19 | 1989-02-17 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons |
US5367066A (en) | 1984-10-16 | 1994-11-22 | Chiron Corporation | Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites |
FR2575751B1 (fr) | 1985-01-08 | 1987-04-03 | Pasteur Institut | Nouveaux nucleosides de derives de l'adenosine, leur preparation et leurs applications biologiques |
US4751219A (en) | 1985-02-05 | 1988-06-14 | Nederlandse Centrale Organisatie Voor Toegepast-Natuur-Wetenschappelijk Onderzoek | Synthetic glycolipides, a process for the preparation thereof and several uses for these synthetic glycolipides |
US5506337A (en) | 1985-03-15 | 1996-04-09 | Antivirals Inc. | Morpholino-subunit combinatorial library and method |
US5034506A (en) | 1985-03-15 | 1991-07-23 | Anti-Gene Development Group | Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages |
US5166315A (en) | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
US5185444A (en) | 1985-03-15 | 1993-02-09 | Anti-Gene Deveopment Group | Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages |
US5235033A (en) | 1985-03-15 | 1993-08-10 | Anti-Gene Development Group | Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof |
US5405938A (en) | 1989-12-20 | 1995-04-11 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
DE3788914T2 (de) | 1986-09-08 | 1994-08-25 | Ajinomoto Kk | Verbindungen zur Spaltung von RNS an eine spezifische Position, Oligomere, verwendet bei der Herstellung dieser Verbindungen und Ausgangsprodukte für die Synthese dieser Oligomere. |
US5276019A (en) | 1987-03-25 | 1994-01-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products |
US5264423A (en) | 1987-03-25 | 1993-11-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products |
GB8712540D0 (en) * | 1987-05-28 | 1987-07-01 | Ucb Sa | Expression of human proapolipoprotein a-i |
WO1988010264A1 (en) | 1987-06-24 | 1988-12-29 | Howard Florey Institute Of Experimental Physiology | Nucleoside derivatives |
US4924624A (en) | 1987-10-22 | 1990-05-15 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | 2,',5'-phosphorothioate oligoadenylates and plant antiviral uses thereof |
US5188897A (en) | 1987-10-22 | 1993-02-23 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Encapsulated 2',5'-phosphorothioate oligoadenylates |
ATE151467T1 (de) | 1987-11-30 | 1997-04-15 | Univ Iowa Res Found | Durch modifikationen an der 3'-terminalen phosphodiesterbindung stabilisierte dna moleküle, ihre verwendung als nukleinsäuresonden sowie als therapeutische mittel zur hemmung der expression spezifischer zielgene |
US5403711A (en) | 1987-11-30 | 1995-04-04 | University Of Iowa Research Foundation | Nucleic acid hybridization and amplification method for detection of specific sequences in which a complementary labeled nucleic acid probe is cleaved |
WO1989009221A1 (en) | 1988-03-25 | 1989-10-05 | University Of Virginia Alumni Patents Foundation | Oligonucleotide n-alkylphosphoramidates |
US5278302A (en) | 1988-05-26 | 1994-01-11 | University Patents, Inc. | Polynucleotide phosphorodithioates |
US5216141A (en) | 1988-06-06 | 1993-06-01 | Benner Steven A | Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages |
US5175273A (en) | 1988-07-01 | 1992-12-29 | Genentech, Inc. | Nucleic acid intercalating agents |
US5194599A (en) | 1988-09-23 | 1993-03-16 | Gilead Sciences, Inc. | Hydrogen phosphonodithioate compositions |
US5256775A (en) | 1989-06-05 | 1993-10-26 | Gilead Sciences, Inc. | Exonuclease-resistant oligonucleotides |
US5134066A (en) | 1989-08-29 | 1992-07-28 | Monsanto Company | Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs |
US5591722A (en) | 1989-09-15 | 1997-01-07 | Southern Research Institute | 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity |
US5399676A (en) | 1989-10-23 | 1995-03-21 | Gilead Sciences | Oligonucleotides with inverted polarity |
US5721218A (en) | 1989-10-23 | 1998-02-24 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotides with inverted polarity |
EP0942000B1 (en) | 1989-10-24 | 2004-06-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-Modified oligonucleotides |
US5264564A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
US5264562A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
US5177198A (en) | 1989-11-30 | 1993-01-05 | University Of N.C. At Chapel Hill | Process for preparing oligoribonucleoside and oligodeoxyribonucleoside boranophosphates |
US5130302A (en) | 1989-12-20 | 1992-07-14 | Boron Bilogicals, Inc. | Boronated nucleoside, nucleotide and oligonucleotide compounds, compositions and methods for using same |
US5859221A (en) | 1990-01-11 | 1999-01-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-modified oligonucleotides |
US5623065A (en) | 1990-08-13 | 1997-04-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Gapped 2' modified oligonucleotides |
US5681941A (en) | 1990-01-11 | 1997-10-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted purines and oligonucleotide cross-linking |
US5670633A (en) | 1990-01-11 | 1997-09-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression |
US5459255A (en) | 1990-01-11 | 1995-10-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-2 substituted purines |
US5587361A (en) | 1991-10-15 | 1996-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity |
US5587470A (en) | 1990-01-11 | 1996-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 3-deazapurines |
US6005087A (en) | 1995-06-06 | 1999-12-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-modified oligonucleotides |
US5646265A (en) | 1990-01-11 | 1997-07-08 | Isis Pharmceuticals, Inc. | Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites |
US7101993B1 (en) | 1990-01-11 | 2006-09-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides containing 2′-O-modified purines |
US5457191A (en) | 1990-01-11 | 1995-10-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 3-deazapurines |
US5149797A (en) | 1990-02-15 | 1992-09-22 | The Worcester Foundation For Experimental Biology | Method of site-specific alteration of rna and production of encoded polypeptides |
US5220007A (en) | 1990-02-15 | 1993-06-15 | The Worcester Foundation For Experimental Biology | Method of site-specific alteration of RNA and production of encoded polypeptides |
US5321131A (en) | 1990-03-08 | 1994-06-14 | Hybridon, Inc. | Site-specific functionalization of oligodeoxynucleotides for non-radioactive labelling |
US5470967A (en) | 1990-04-10 | 1995-11-28 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Oligonucleotide analogs with sulfamate linkages |
GB9009980D0 (en) | 1990-05-03 | 1990-06-27 | Amersham Int Plc | Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides |
ES2116977T3 (es) | 1990-05-11 | 1998-08-01 | Microprobe Corp | Soportes solidos para ensayos de hibridacion de acidos nucleicos y metodos para inmovilizar oligonucleotidos de modo covalente. |
US5608046A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds |
US5223618A (en) | 1990-08-13 | 1993-06-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 4'-desmethyl nucleoside analog compounds |
US5677437A (en) | 1990-07-27 | 1997-10-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Heteroatomic oligonucleoside linkages |
US5610289A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogues |
US5623070A (en) | 1990-07-27 | 1997-04-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Heteroatomic oligonucleoside linkages |
US5614617A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Nuclease resistant, pyrimidine modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression |
US5618704A (en) | 1990-07-27 | 1997-04-08 | Isis Pharmacueticals, Inc. | Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling |
US5489677A (en) | 1990-07-27 | 1996-02-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms |
US5602240A (en) | 1990-07-27 | 1997-02-11 | Ciba Geigy Ag. | Backbone modified oligonucleotide analogs |
US5386023A (en) | 1990-07-27 | 1995-01-31 | Isis Pharmaceuticals | Backbone modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through reductive coupling |
US5378825A (en) | 1990-07-27 | 1995-01-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogs |
US5541307A (en) | 1990-07-27 | 1996-07-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof |
ES2083593T3 (es) | 1990-08-03 | 1996-04-16 | Sterling Winthrop Inc | Compuestos y metodos para inhibir la expresion de genes. |
US5177196A (en) | 1990-08-16 | 1993-01-05 | Microprobe Corporation | Oligo (α-arabinofuranosyl nucleotides) and α-arabinofuranosyl precursors thereof |
US5214134A (en) | 1990-09-12 | 1993-05-25 | Sterling Winthrop Inc. | Process of linking nucleosides with a siloxane bridge |
US5561225A (en) | 1990-09-19 | 1996-10-01 | Southern Research Institute | Polynucleotide analogs containing sulfonate and sulfonamide internucleoside linkages |
WO1992005186A1 (en) | 1990-09-20 | 1992-04-02 | Gilead Sciences | Modified internucleoside linkages |
US5432272A (en) | 1990-10-09 | 1995-07-11 | Benner; Steven A. | Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases |
US6582908B2 (en) | 1990-12-06 | 2003-06-24 | Affymetrix, Inc. | Oligonucleotides |
US5948903A (en) | 1991-01-11 | 1999-09-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of 3-deazapurines |
US5672697A (en) | 1991-02-08 | 1997-09-30 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleoside 5'-methylene phosphonates |
US7015315B1 (en) | 1991-12-24 | 2006-03-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Gapped oligonucleotides |
US5571799A (en) | 1991-08-12 | 1996-11-05 | Basco, Ltd. | (2'-5') oligoadenylate analogues useful as inhibitors of host-v5.-graft response |
ES2103918T3 (es) | 1991-10-17 | 1997-10-01 | Ciba Geigy Ag | Nucleosidos biciclicos, oligonucleotidos, procedimiento para su obtencion y productos intermedios. |
US5594121A (en) | 1991-11-07 | 1997-01-14 | Gilead Sciences, Inc. | Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines |
US5484908A (en) | 1991-11-26 | 1996-01-16 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines |
JP3739785B2 (ja) | 1991-11-26 | 2006-01-25 | アイシス ファーマシューティカルズ,インコーポレイティド | 修飾されたピリミジンを含有するオリゴマーを使用する増強された三重らせんおよび二重らせんの成形 |
TW393513B (en) | 1991-11-26 | 2000-06-11 | Isis Pharmaceuticals Inc | Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines |
US5792608A (en) | 1991-12-12 | 1998-08-11 | Gilead Sciences, Inc. | Nuclease stable and binding competent oligomers and methods for their use |
US5359044A (en) | 1991-12-13 | 1994-10-25 | Isis Pharmaceuticals | Cyclobutyl oligonucleotide surrogates |
US5700922A (en) | 1991-12-24 | 1997-12-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | PNA-DNA-PNA chimeric macromolecules |
AU669353B2 (en) * | 1991-12-24 | 1996-06-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Gapped 2' modified oligonucleotides |
FR2687679B1 (fr) | 1992-02-05 | 1994-10-28 | Centre Nat Rech Scient | Oligothionucleotides. |
US5633360A (en) | 1992-04-14 | 1997-05-27 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide analogs capable of passive cell membrane permeation |
US5434257A (en) | 1992-06-01 | 1995-07-18 | Gilead Sciences, Inc. | Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages |
EP0577558A2 (de) | 1992-07-01 | 1994-01-05 | Ciba-Geigy Ag | Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte |
US5652355A (en) | 1992-07-23 | 1997-07-29 | Worcester Foundation For Experimental Biology | Hybrid oligonucleotide phosphorothioates |
RU95104940A (ru) | 1992-07-27 | 1997-01-10 | Хайбрайдон | Способ введения в олигонуклеотид алкилфосфонотиоатной или арилфосфонотиоатной межнуклеотидной связи, способ получения олигонуклеотида, олигонуклеотиды, способ ингибирования генной экспрессии, способ лечения |
JPH08504559A (ja) | 1992-12-14 | 1996-05-14 | ハネウエル・インコーポレーテッド | 個別に制御される冗長巻線を有するモータシステム |
JPH08508714A (ja) | 1993-01-25 | 1996-09-17 | ハイブライドン インコーポレイテッド | オリゴヌクレオチド・アルキルホスホネートおよびアルキルホスホノチオエート |
US5476925A (en) | 1993-02-01 | 1995-12-19 | Northwestern University | Oligodeoxyribonucleotides including 3'-aminonucleoside-phosphoramidate linkages and terminal 3'-amino groups |
GB9304618D0 (en) | 1993-03-06 | 1993-04-21 | Ciba Geigy Ag | Chemical compounds |
GB9304620D0 (en) | 1993-03-06 | 1993-04-21 | Ciba Geigy Ag | Compounds |
DK0691968T3 (da) | 1993-03-30 | 1998-02-23 | Sanofi Sa | Acykliske nukleosid-analoge og oligonukleotidsekvenser indeholdende disse |
AU6412794A (en) | 1993-03-31 | 1994-10-24 | Sterling Winthrop Inc. | Oligonucleotides with amide linkages replacing phosphodiester linkages |
US5502177A (en) | 1993-09-17 | 1996-03-26 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrimidine derivatives for labeled binding partners |
US5801154A (en) | 1993-10-18 | 1998-09-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein |
US5457187A (en) | 1993-12-08 | 1995-10-10 | Board Of Regents University Of Nebraska | Oligonucleotides containing 5-fluorouracil |
PT733059E (pt) | 1993-12-09 | 2001-03-30 | Univ Jefferson | Compostos e metodos para mutacoes dirigidas ao local em celulas eucarioticas |
US5446137B1 (en) | 1993-12-09 | 1998-10-06 | Behringwerke Ag | Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides |
US5519134A (en) | 1994-01-11 | 1996-05-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolidine-containing monomers and oligomers |
US5728518A (en) | 1994-01-12 | 1998-03-17 | The Immune Response Corporation | Antiviral poly-and oligonucleotides |
US5596091A (en) | 1994-03-18 | 1997-01-21 | The Regents Of The University Of California | Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides |
US5627053A (en) | 1994-03-29 | 1997-05-06 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid |
US5625050A (en) | 1994-03-31 | 1997-04-29 | Amgen Inc. | Modified oligonucleotides and intermediates useful in nucleic acid therapeutics |
US5646269A (en) | 1994-04-28 | 1997-07-08 | Gilead Sciences, Inc. | Method for oligonucleotide analog synthesis |
US5525711A (en) | 1994-05-18 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes |
US5597909A (en) | 1994-08-25 | 1997-01-28 | Chiron Corporation | Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use |
US5599706A (en) | 1994-09-23 | 1997-02-04 | Stinchcomb; Dan T. | Ribozymes targeted to apo(a) mRNA |
US5681940A (en) | 1994-11-02 | 1997-10-28 | Icn Pharmaceuticals | Sugar modified nucleosides and oligonucleotides |
US6172045B1 (en) | 1994-12-07 | 2001-01-09 | Neorx Corporation | Cluster clearing agents |
US6908903B1 (en) | 1994-12-07 | 2005-06-21 | Aletheon Pharmaceuticals, Inc. | Cluster clearing agents |
US5652356A (en) | 1995-08-17 | 1997-07-29 | Hybridon, Inc. | Inverted chimeric and hybrid oligonucleotides |
US20030119724A1 (en) | 1995-11-22 | 2003-06-26 | Ts`O Paul O.P. | Ligands to enhance cellular uptake of biomolecules |
AU1039397A (en) | 1995-11-22 | 1997-06-27 | Johns Hopkins University, The | Ligands to enhance cellular uptake of biomolecules |
US5998203A (en) | 1996-04-16 | 1999-12-07 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Enzymatic nucleic acids containing 5'-and/or 3'-cap structures |
WO2005121370A2 (en) | 2004-06-03 | 2005-12-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds that facilitate risc loading |
WO1998013381A1 (fr) | 1996-09-26 | 1998-04-02 | Ajinomoto Co., Inc. | Proteines modifiees physiologiquement actives et compositions medicamenteuses les contenant |
US6770748B2 (en) | 1997-03-07 | 2004-08-03 | Takeshi Imanishi | Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue |
JP3756313B2 (ja) | 1997-03-07 | 2006-03-15 | 武 今西 | 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体 |
USRE44779E1 (en) | 1997-03-07 | 2014-02-25 | Santaris Pharma A/S | Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogues |
EP1557424A1 (en) | 1997-09-12 | 2005-07-27 | Exiqon A/S | Bi-cyclic nucleoside, nucleotide and oligonucleoide analogues |
US7572582B2 (en) | 1997-09-12 | 2009-08-11 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
US6794499B2 (en) | 1997-09-12 | 2004-09-21 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
US20040171564A1 (en) | 1997-11-20 | 2004-09-02 | Honkanen Richard E. | Antisense oligonucleotide modulation of human serine/threonine protein phosphatase gene expression |
US20030228597A1 (en) | 1998-04-13 | 2003-12-11 | Cowsert Lex M. | Identification of genetic targets for modulation by oligonucleotides and generation of oligonucleotides for gene modulation |
US6300319B1 (en) | 1998-06-16 | 2001-10-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Targeted oligonucleotide conjugates |
US6043352A (en) | 1998-08-07 | 2000-03-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-O-Dimethylaminoethyloxyethyl-modified oligonucleotides |
NZ509986A (en) | 1998-08-19 | 2003-10-31 | Baxter Healthcare S | Immunogenic beta-propionamido-linked polysaccharide and oligosaccharide protein conjugates as vaccines |
PL346645A1 (en) * | 1998-08-19 | 2002-02-25 | North American Vaccine | IMMUNOGENIC β-PROPIONAMIDO-LINKED POLYSACCHARIDE PROTEIN CONJUGATE USEFUL AS A VACCINE PRODUCED USING AN N-ACRYLOYLATED POLYSACCHARIDE |
US6166239A (en) | 1998-09-04 | 2000-12-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide protecting groups |
ID30093A (id) | 1999-02-12 | 2001-11-01 | Sankyo Co | Analog-analog nukleosida dan oligonukleotida baru |
US20030170249A1 (en) | 1999-02-19 | 2003-09-11 | Hakomori Sen-Itiroh | Vaccines directed to cancer-associated carbohydrate antigens |
US7084125B2 (en) | 1999-03-18 | 2006-08-01 | Exiqon A/S | Xylo-LNA analogues |
US6159694A (en) | 1999-04-08 | 2000-12-12 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of stat3 expression |
US7098192B2 (en) * | 1999-04-08 | 2006-08-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of STAT3 expression |
WO2000063364A2 (en) | 1999-04-21 | 2000-10-26 | American Home Products Corporation | Methods and compositions for inhibiting the function of polynucleotide sequences |
ES2283298T3 (es) | 1999-05-04 | 2007-11-01 | Santaris Pharma A/S | Analogos de l-ribo-lna. |
US6525191B1 (en) | 1999-05-11 | 2003-02-25 | Kanda S. Ramasamy | Conformationally constrained L-nucleosides |
US6383812B1 (en) | 1999-05-28 | 2002-05-07 | Academia Sinica | Anti liver disease drug R-YEEE and method of synthesizing branched galactose-terminal glycoproteins |
US8541548B2 (en) | 1999-06-07 | 2013-09-24 | Arrowhead Madison Inc. | Compounds and methods for reversible modification of biologically active molecules |
US20080281041A1 (en) | 1999-06-07 | 2008-11-13 | Rozema David B | Reversibly Masked Polymers |
US6656730B1 (en) | 1999-06-15 | 2003-12-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides conjugated to protein-binding drugs |
AU6605900A (en) | 1999-07-16 | 2001-02-05 | Hyseq, Inc. | Novel angiopoietin materials and methods |
JP4151751B2 (ja) | 1999-07-22 | 2008-09-17 | 第一三共株式会社 | 新規ビシクロヌクレオシド類縁体 |
DE19935303A1 (de) * | 1999-07-28 | 2001-02-08 | Aventis Pharma Gmbh | Oligonukleotide zur Inhibierung der Expression von humanem eg5 |
US20020082227A1 (en) | 1999-09-30 | 2002-06-27 | Scott Henry | Use of oligonucleotides for inhibition of complement activation |
US20050112118A1 (en) | 1999-12-02 | 2005-05-26 | Myriad Genetics, Incorporated | Compositions and methods for treating inflammatory disorders |
WO2001042499A1 (fr) | 1999-12-09 | 2001-06-14 | Sankyo Company, Limited | Procede d'essai d'agent curatif ou preventif de l'hyperlipemie |
AU2698301A (en) | 1999-12-30 | 2001-07-16 | K.U. Leuven Research And Development | Cyclohexene nucleic acids |
US7179796B2 (en) | 2000-01-18 | 2007-02-20 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of PTP1B expression |
US6602857B1 (en) | 2000-01-18 | 2003-08-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of PTP1B expression |
US6261840B1 (en) | 2000-01-18 | 2001-07-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of PTP1B expression |
US20020055479A1 (en) | 2000-01-18 | 2002-05-09 | Cowsert Lex M. | Antisense modulation of PTP1B expression |
US7491805B2 (en) | 2001-05-18 | 2009-02-17 | Sirna Therapeutics, Inc. | Conjugates and compositions for cellular delivery |
US7833992B2 (en) | 2001-05-18 | 2010-11-16 | Merck Sharpe & Dohme | Conjugates and compositions for cellular delivery |
US8202979B2 (en) | 2002-02-20 | 2012-06-19 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid |
WO2001060860A2 (en) | 2000-02-17 | 2001-08-23 | Millennium Predictive Medicine, Inc. | Genes differentially expressed in human prostate cancer and their use |
US7053199B2 (en) | 2000-08-29 | 2006-05-30 | Takeshi Imanishi | Nucleoside analogs and oligonucleotide derivatives containing these analogs |
US6426220B1 (en) | 2000-10-30 | 2002-07-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of calreticulin expression |
AU2002217980A1 (en) | 2000-12-01 | 2002-06-11 | Cell Works Inc. | Conjugates of glycosylated/galactosylated peptide |
WO2002087541A1 (en) | 2001-04-30 | 2002-11-07 | Protiva Biotherapeutics Inc. | Lipid-based formulations for gene transfer |
IL159153A0 (en) | 2001-06-08 | 2004-06-01 | Sankyo Co | Methods for testing drugs for treating or preventing diseases such as hyperlipidemia |
JP2005504020A (ja) | 2001-07-03 | 2005-02-10 | アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | ヌクレアーゼ耐性キメラオリゴヌクレオチド |
US20030158403A1 (en) | 2001-07-03 | 2003-08-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Nuclease resistant chimeric oligonucleotides |
US20030175906A1 (en) | 2001-07-03 | 2003-09-18 | Muthiah Manoharan | Nuclease resistant chimeric oligonucleotides |
US7425545B2 (en) | 2001-07-25 | 2008-09-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of C-reactive protein expression |
US6964950B2 (en) | 2001-07-25 | 2005-11-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of C-reactive protein expression |
US7259150B2 (en) | 2001-08-07 | 2007-08-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of apolipoprotein (a) expression |
US7227014B2 (en) * | 2001-08-07 | 2007-06-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of apolipoprotein (a) expression |
WO2003014397A1 (en) | 2001-08-09 | 2003-02-20 | Biomedlab Corporation | Probe for detection of enteric virus detection kit and method for enteric virus with the same |
US7060809B2 (en) | 2001-09-04 | 2006-06-13 | Exiqon A/S | LNA compositions and uses thereof |
US7439043B2 (en) | 2001-10-10 | 2008-10-21 | Neose Technologies, Inc. | Galactosyl nucleotide sugars |
NZ532852A (en) | 2001-11-16 | 2006-08-31 | Genentech Inc | Composition comprising and method of using angiopoietin-like protein 3 Angptl3 |
US20100240730A1 (en) | 2002-02-20 | 2010-09-23 | Merck Sharp And Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of Gene Expression Using Chemically Modified Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
EP1540004A4 (en) | 2002-07-31 | 2007-10-03 | Nucleonics Inc | DOUBLE-STRING RNA STRUCTURES AND CONSTRUCTS AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF |
WO2004014933A1 (en) | 2002-08-07 | 2004-02-19 | University Of Massachusetts | Compositions for rna interference and methods of use thereof |
WO2004024757A2 (en) | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Santaris Pharma A/S | Modified pna molecules |
AU2003284323A1 (en) | 2002-10-18 | 2004-05-04 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Double-stranded rna structures and constructs, and methods for generating and using the same |
AU2003287502B2 (en) | 2002-11-05 | 2010-12-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation |
AU2003291753B2 (en) | 2002-11-05 | 2010-07-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation |
CA2505801A1 (en) | 2002-11-13 | 2004-05-27 | Rosanne Crooke | Antisense modulation of apolipoprotein b expression |
US20060009410A1 (en) | 2002-11-13 | 2006-01-12 | Crooke Rosanne M | Effects of apolipoprotein B inhibition on gene expression profiles in animals |
US7511131B2 (en) | 2002-11-13 | 2009-03-31 | Genzyme Corporation | Antisense modulation of apolipoprotein B expression |
DK2284266T3 (da) | 2002-11-14 | 2014-01-13 | Thermo Fisher Scient Biosciences Inc | sIRNA-MOLEKYLE MOD TP53 |
US6673661B1 (en) | 2002-12-20 | 2004-01-06 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. | Self-aligned method for forming dual gate thin film transistor (TFT) device |
EP2500440B1 (en) | 2002-12-20 | 2015-12-16 | Celera Corporation | Genetic polymorphisms associated with myocardial infarction, methods of detection and uses thereof |
US20070015927A1 (en) | 2003-01-09 | 2007-01-18 | Kim Byeang H | New phosphoramidite compounds |
WO2004072046A2 (en) | 2003-02-12 | 2004-08-26 | Carex S.A. | Quinoline derivatives and their use for modulation of lxr activity |
US7803781B2 (en) | 2003-02-28 | 2010-09-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of growth hormone receptor expression and insulin-like growth factor expression |
CA2518475C (en) | 2003-03-07 | 2014-12-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Irna agents comprising asymmetrical modifications |
AU2004227414A1 (en) * | 2003-04-03 | 2004-10-21 | Alnylam Pharmaceuticals | iRNA conjugates |
US7598227B2 (en) | 2003-04-16 | 2009-10-06 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Modulation of apolipoprotein C-III expression |
JP4597976B2 (ja) | 2003-04-17 | 2010-12-15 | アルナイラム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 修飾iRNA剤 |
US7723509B2 (en) | 2003-04-17 | 2010-05-25 | Alnylam Pharmaceuticals | IRNA agents with biocleavable tethers |
US7851615B2 (en) | 2003-04-17 | 2010-12-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipophilic conjugated iRNA agents |
US7750142B2 (en) | 2003-04-28 | 2010-07-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of glucagon receptor expression |
US7399853B2 (en) | 2003-04-28 | 2008-07-15 | Isis Pharmaceuticals | Modulation of glucagon receptor expression |
JPWO2004101619A1 (ja) | 2003-05-15 | 2006-10-26 | 塩野義製薬株式会社 | 機能的糖ペプチドの合理的設計および合成 |
WO2004106356A1 (en) | 2003-05-27 | 2004-12-09 | Syddansk Universitet | Functionalized nucleotide derivatives |
ATE555118T1 (de) | 2003-08-28 | 2012-05-15 | Takeshi Imanishi | Neue synthetische nukleidsäuren vom typ mit quervernetzter n-o-bindung |
JP5379347B2 (ja) | 2003-09-18 | 2013-12-25 | アイシス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | 4’−チオヌクレオシドおよびオリゴマー化合物 |
EP2256200A3 (en) | 2003-09-18 | 2012-07-18 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of eIF4E expression |
US8258105B2 (en) * | 2003-10-07 | 2012-09-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotides optimized for kidney targeting |
US7959919B2 (en) | 2003-11-19 | 2011-06-14 | Novelmed Therapeutics, Inc. | Method of inhibiting factor B-mediated complement activation |
WO2005065686A1 (en) | 2004-01-07 | 2005-07-21 | Adipogen Pharmaceuticals Pty Limited | Differentiation modulating agents and uses therefor |
US20050164271A1 (en) | 2004-01-20 | 2005-07-28 | Sanjay Bhanot | Modulation of glucocorticoid receptor expression |
WO2005075453A1 (ja) * | 2004-02-05 | 2005-08-18 | Japan Science And Technology Agency | リンカー化合物及びリガンド複合体、並びにそれらの製造方法 |
US20050244869A1 (en) | 2004-04-05 | 2005-11-03 | Brown-Driver Vickie L | Modulation of transthyretin expression |
JPWO2005097155A1 (ja) | 2004-04-08 | 2008-02-28 | タカラバイオ株式会社 | 神経突起伸長誘導剤 |
JPWO2005116204A1 (ja) | 2004-05-11 | 2008-06-19 | 株式会社アルファジェン | Rna干渉を生じさせるポリヌクレオチド、および、これを用いた遺伝子発現抑制方法 |
RU2380411C2 (ru) | 2004-07-20 | 2010-01-27 | Дженентек, Инк. | Способ ингибирования пролиферации гепатоцитов, способ ингибирования клеточной адгезии гепатоцитов и способ ингибирования биологической активности angptl4 в гепатоцитах или предшественниках гепатоцитов |
JP4947717B2 (ja) | 2004-07-20 | 2012-06-06 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | アンジオポエチン様4タンパク質のインヒビター、組み合わせ、およびそれらの使用 |
JP5192234B2 (ja) | 2004-08-10 | 2013-05-08 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 化学修飾オリゴヌクレオチド |
EP2409713B1 (en) | 2004-08-10 | 2015-07-22 | Genzyme Corporation | Oligonucleotides for use in modulating lipoprotein and cholesterol levels in humans |
WO2006031461A2 (en) | 2004-09-09 | 2006-03-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolidinyl groups for attaching conjugates to oligomeric compounds |
CA2582464A1 (en) | 2004-10-13 | 2006-04-27 | Sanjay Bhanot | Antisense modulation of ptp1b expression |
EP1812569A2 (en) | 2004-11-08 | 2007-08-01 | K.U. Leuven Research and Development | Modified nucleosides for rna interference |
US20060148740A1 (en) | 2005-01-05 | 2006-07-06 | Prosensa B.V. | Mannose-6-phosphate receptor mediated gene transfer into muscle cells |
WO2006078217A1 (en) | 2005-01-24 | 2006-07-27 | Avaris Ab | COMPLEX CONTAINING SiRNA, ShRNA OR ANTISENSE MOLECULE AND FUNCTIONAL ENTITY, FOR IMPROVED SPECIFICITY AND DELIVERY |
KR20080068019A (ko) * | 2005-09-15 | 2008-07-22 | 산타리스 팔마 에이/에스 | 아포지단백질-b100 발현 억제용 rna 길항제 화합물 |
EP1941040A1 (en) | 2005-09-19 | 2008-07-09 | Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development L.L.C. | Modulation of glucocorticoid receptor expression |
EA200800869A1 (ru) | 2005-09-19 | 2008-10-30 | ДЖОНСОН ЭНД ДЖОНСОН ФАРМАСЬЮТИКАЛ РИСЕРЧ ЭНД ДИВЕЛОПМЕНТ, Эл. Эл. Си. | Модуляция экспрессии рецептора глюкагона |
EP2428227B1 (en) * | 2006-01-26 | 2016-06-22 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and their uses directed to Huntingtin |
US7569686B1 (en) | 2006-01-27 | 2009-08-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for synthesis of bicyclic nucleic acid analogs |
AU2007211080B9 (en) | 2006-01-27 | 2012-05-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 6-modified bicyclic nucleic acid analogs |
AU2007257094B2 (en) | 2006-05-05 | 2012-10-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating expression of SGLT2 |
CN101553236A (zh) * | 2006-05-05 | 2009-10-07 | 埃西斯药品公司 | 调节gccr的表达的化合物和方法 |
US7666854B2 (en) | 2006-05-11 | 2010-02-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs |
US7547684B2 (en) | 2006-05-11 | 2009-06-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 5′-modified bicyclic nucleic acid analogs |
US8101585B2 (en) | 2006-08-04 | 2012-01-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the modulation of JNK proteins |
CN102614528B (zh) | 2006-08-18 | 2014-02-26 | 箭头研究公司 | 用于体内递送多核苷酸的多缀合物 |
US8658211B2 (en) | 2006-08-18 | 2014-02-25 | Arrowhead Madison Inc. | Polyconjugates for in vivo delivery of polynucleotides |
JP5352462B2 (ja) | 2006-09-22 | 2013-11-27 | ダーマコン, インコーポレイテッド | 二本鎖オリゴヌクレオチド複合体、rna干渉による遺伝子サイレンシング方法、および医薬品組成物 |
DK2092065T4 (da) | 2006-10-18 | 2019-10-21 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Antisense-forbindelser |
US8093222B2 (en) | 2006-11-27 | 2012-01-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating hypercholesterolemia |
MX2009005527A (es) | 2006-11-27 | 2009-06-08 | Isis Pharmaceuticals Inc | Metodos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
HUE033960T2 (en) | 2006-12-08 | 2018-01-29 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Monoclonal Antibodies to ANGPTL3 |
CA2839162A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Xoma Technology Ltd. | Methods for the treatment of il-1-.beta. related diseases |
US20100190837A1 (en) | 2007-02-15 | 2010-07-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 5'-Substituted-2-F' Modified Nucleosides and Oligomeric Compounds Prepared Therefrom |
EP2604283A1 (en) | 2007-02-16 | 2013-06-19 | KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH | Receptor And Antigen Targeted Prodrug |
CA2678774A1 (en) | 2007-03-01 | 2008-09-04 | Advanced Vision Therapies, Inc. | Treatment of diseases characterized by inflammation |
EP2126085A2 (en) | 2007-03-02 | 2009-12-02 | MDRNA, Inc. | Nucleic acid compounds for inhibiting myc gene expression and uses thereof |
AU2008242583B2 (en) | 2007-04-23 | 2013-10-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Glycoconjugates of RNA interference agents |
CA2688321A1 (en) | 2007-05-30 | 2008-12-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs |
DK2173760T4 (en) | 2007-06-08 | 2016-02-08 | Isis Pharmaceuticals Inc | Carbocyclic bicyclic nukleinsyreanaloge |
US20090004140A1 (en) | 2007-06-26 | 2009-01-01 | Yao-Ling Qiu | 4-substituted pyrrolidine as anti-infectives |
ES2376507T5 (es) | 2007-07-05 | 2015-08-31 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos 6-disustituidos |
AU2008286771B2 (en) | 2007-08-15 | 2013-08-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydropyran nucleic acid analogs |
EP2192924B1 (en) * | 2007-08-20 | 2017-10-11 | Protalix Ltd. | Saccharide-containing protein conjugates and uses thereof |
NZ584827A (en) | 2007-10-01 | 2012-10-26 | Isis Pharmaceuticals Inc | Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 4 expression |
JP2011502514A (ja) | 2007-11-09 | 2011-01-27 | アイシス ファーマシューティカルズ インコーポレイティッド | 第7因子発現の調節 |
US8546556B2 (en) | 2007-11-21 | 2013-10-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc | Carbocyclic alpha-L-bicyclic nucleic acid analogs |
EP4074344A1 (en) | 2007-12-04 | 2022-10-19 | Arbutus Biopharma Corporation | Targeting lipids |
SG10202001748VA (en) | 2007-12-27 | 2020-04-29 | Stelic Institute Of Regenerative Medicine Stelic Institute & Co | Sugar chain-related gene and use thereof |
BRPI0907008A2 (pt) | 2008-01-31 | 2015-07-07 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Métodos otimizados para liberação de dsrna alvejando o gene pcsk9 |
WO2009100320A2 (en) | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs |
US20110269814A1 (en) | 2008-03-26 | 2011-11-03 | Alnylam Pharamaceuticals, Inc. | 2'-f modified rna interference agents |
EP3604533A1 (en) | 2008-04-11 | 2020-02-05 | Arbutus Biopharma Corporation | Site-specific delivery of nucleic acids by combining targeting ligands with endosomolytic components |
WO2009143369A2 (en) | 2008-05-22 | 2009-11-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Method of preparing nucleosides and analogs thereof without using chromatography |
WO2009148605A2 (en) | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating hypercholesterolemia |
EP2733222A1 (en) | 2008-07-09 | 2014-05-21 | Celera Corporation | Genetic polymorphisms associated with cardiovascular diseases, methods of detection and uses thereof |
EP2323667A4 (en) * | 2008-08-07 | 2012-07-25 | Isis Pharmaceuticals Inc | MODULATION OF TRANSTHYRETIN EXPRESSION BY TREATMENT OF CNS DISEASES |
EP3587434A1 (en) | 2008-09-23 | 2020-01-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Chemical modifications of monomers and oligonucleotides with click components for conjugation with ligands |
EP2356129B1 (en) | 2008-09-24 | 2013-04-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted alpha-l-bicyclic nucleosides |
DK2361256T3 (da) | 2008-09-24 | 2013-07-01 | Isis Pharmaceuticals Inc | Cyclohexenyl-nukleinsyreanaloger |
EP3335715A3 (en) | 2008-10-15 | 2018-08-08 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of factor 11 expression |
CN103937793B (zh) * | 2008-10-20 | 2017-08-11 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 抑制运甲状腺素蛋白表达的组合物和方法 |
US20120059045A1 (en) | 2008-10-24 | 2012-03-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using oligomeric compounds comprising 2'-substituted nucleosides |
WO2010048585A2 (en) | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds and methods |
EP3808177A1 (en) | 2008-11-10 | 2021-04-21 | Arbutus Biopharma Corporation | Novel lipids and compositions for the delivery of therapeutics |
US9023820B2 (en) | 2009-01-26 | 2015-05-05 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Compositions and methods for silencing apolipoprotein C-III expression |
CA3036963A1 (en) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Arbutus Biopharma Corporation | Lipid formulations comprising cationic lipid and a targeting lipid comprising n-acetyl galactosamine for delivery of nucleic acid |
CA2753975C (en) | 2009-03-02 | 2017-09-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acid chemical modifications |
FR2943060B1 (fr) | 2009-03-13 | 2013-01-04 | Commissariat Energie Atomique | Agents chelatants d'ions metalliques, leurs procedes de preparation et leurs applications |
EP2419146A4 (en) | 2009-04-15 | 2013-11-27 | Isis Pharmaceuticals Inc | MODULATION OF INFLAMMATORY RESPONSES BY FACTOR XI |
EP2416760A4 (en) | 2009-05-05 | 2014-01-22 | Tekmira Pharmaceuticals Corp | LIPID COMPOSITIONS |
US9200276B2 (en) | 2009-06-01 | 2015-12-01 | Halo-Bio Rnai Therapeutics, Inc. | Polynucleotides for multivalent RNA interference, compositions and methods of use thereof |
PL3431076T3 (pl) | 2009-06-10 | 2022-01-31 | Arbutus Biopharma Corporation | Ulepszona formulacja lipidowa |
KR20120050429A (ko) | 2009-06-15 | 2012-05-18 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Pcsk9 유전자를 표적으로 하는 지질 제형된 dsrna |
BR112012000421A2 (pt) | 2009-07-06 | 2019-09-24 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | composições e métodos para intensificar a produção de um produto biológico. |
US8927513B2 (en) | 2009-07-07 | 2015-01-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 5′ phosphate mimics |
WO2011005861A1 (en) | 2009-07-07 | 2011-01-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide end caps |
US20120214862A1 (en) | 2009-07-16 | 2012-08-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of factor 7 expression |
WO2011017521A2 (en) | 2009-08-06 | 2011-02-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs |
US8901072B2 (en) * | 2009-08-12 | 2014-12-02 | The Medicines Company | Glycopeptide and lipoglycopeptide antibiotics with improved solubility |
WO2011038356A2 (en) | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Johns Hopkins University | Novel liver-targeting agents and their synthesis |
WO2011047312A1 (en) | 2009-10-16 | 2011-04-21 | Glaxo Group Limited | Hbv antisense inhibitors |
TWI391144B (zh) | 2009-10-26 | 2013-04-01 | Iner Aec Executive Yuan | 一種定量肝殘餘功能的檢驗方法與其新穎肝受體造影檢驗藥劑 |
TWI388338B (zh) | 2009-10-26 | 2013-03-11 | Iner Aec Executive Yuan | 對聚合醣鏈進行放射標誌以作為肝受體造影劑之方法 |
EP2496238A4 (en) * | 2009-11-03 | 2013-10-02 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | FORMULATED LIPID COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING TRANSTHYRETIN EXPRESSION (TTR) |
WO2011072290A2 (en) | 2009-12-11 | 2011-06-16 | The Regents Of The University Of Michigan | Targeted dendrimer-drug conjugates |
WO2011085271A2 (en) | 2010-01-08 | 2011-07-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of angiopoietin-like 3 expression |
WO2011100131A2 (en) | 2010-01-28 | 2011-08-18 | Alnylam Pharmacuticals, Inc. | Monomers and oligonucleotides comprising cycloaddition adduct(s) |
DK2539451T3 (da) * | 2010-02-24 | 2016-04-04 | Arrowhead Res Corp | Sammensætninger til målrettet tilførsel af siRNA |
WO2011115818A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 5'-substituted bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
JP2013528665A (ja) | 2010-03-26 | 2013-07-11 | メルサナ セラピューティックス, インコーポレイテッド | ポリヌクレオチドの送達のための修飾ポリマー、その製造方法、およびその使用方法 |
US20130109817A1 (en) | 2010-03-26 | 2013-05-02 | Mersana Therapeutics, Inc. | Modified Polymers for Delivery of Polynucleotides, Method of Manufacture, and Methods of Use Thereof |
US9102938B2 (en) | 2010-04-01 | 2015-08-11 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 2′ and 5′ modified monomers and oligonucleotides |
US10913767B2 (en) | 2010-04-22 | 2021-02-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides comprising acyclic and abasic nucleosides and analogs |
WO2011133871A2 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 5'-end derivatives |
US9127033B2 (en) | 2010-04-28 | 2015-09-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 5′ modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
US8993738B2 (en) | 2010-04-28 | 2015-03-31 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modified nucleosides, analogs thereof and oligomeric compounds prepared therefrom |
PT2563920T (pt) * | 2010-04-29 | 2017-05-26 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Modulação da expressão de transtirretina |
US20130236968A1 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-12 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Multifunctional copolymers for nucleic acid delivery |
EP2616543A1 (en) * | 2010-09-15 | 2013-07-24 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | MODIFIED iRNA AGENTS |
WO2012067970A2 (en) | 2010-11-11 | 2012-05-24 | Ted M Dawson | Transcriptional repression leading to parkinson's disease |
WO2012068187A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Poly(amide) polymers for the delivery of oligonucleotides |
JP2014504295A (ja) | 2010-12-17 | 2014-02-20 | アローヘッド リサーチ コーポレイション | siRNA用ガラクトースクラスター−薬物動態調節剤標的指向部分 |
US8501930B2 (en) | 2010-12-17 | 2013-08-06 | Arrowhead Madison Inc. | Peptide-based in vivo siRNA delivery system |
EP2658981B1 (en) | 2010-12-29 | 2016-09-28 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Small molecule conjugates for intracellular delivery of nucleic acids |
EP3067421B1 (en) | 2011-02-08 | 2018-10-10 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof |
CN107012144A (zh) | 2011-04-01 | 2017-08-04 | Ionis制药公司 | 信号转导及转录激活蛋白3(stat3)表达的调节 |
JP5951752B2 (ja) * | 2011-04-13 | 2016-07-13 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッドIonis Pharmaceuticals,Inc. | Ptp1b発現のアンチセンス調節 |
TW201303013A (zh) | 2011-04-21 | 2013-01-16 | Isis Pharmaceuticals Inc | B型肝炎病毒(hbv)表現之調節 |
SI3505528T1 (sl) | 2011-04-21 | 2021-04-30 | Glaxo Group Limited | Modulacija izražanja virusa hepatitisa B (HBV) |
KR20190062511A (ko) | 2011-04-27 | 2019-06-05 | 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 아포지방단백질 ciii (apociii) 발현의 조정 |
WO2012174154A1 (en) | 2011-06-13 | 2012-12-20 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of inflammatory responses by factor vii |
EP2721156B1 (en) | 2011-06-16 | 2016-12-21 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 4 expression |
KR102540778B1 (ko) | 2011-06-21 | 2023-06-07 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 아포리포단백질 c-iii(apoc3) 유전자의 발현 억제를 위한 조성물 및 방법 |
EP2723758B1 (en) * | 2011-06-21 | 2018-06-20 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Angiopoietin-like 3 (angptl3) irna compostions and methods of use thereof |
WO2012177639A2 (en) | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Bioprocessing and bioproduction using avian cell lines |
US20130017250A1 (en) * | 2011-07-15 | 2013-01-17 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods For High Density Lipoprotein Cholesterol Regulation |
US8932572B2 (en) | 2011-08-26 | 2015-01-13 | Arrowhead Madison Inc. | Poly(vinyl ester) polymers for in vivo nucleic acid delivery |
DK2751270T3 (en) | 2011-08-29 | 2018-10-29 | Ionis Pharmaceuticals Inc | OLIGOMER-CONJUGATE COMPLEXES AND THEIR USE |
CA2849273C (en) * | 2011-09-20 | 2020-07-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of gcgr expression |
AU2012328680A1 (en) | 2011-10-25 | 2014-05-01 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of GCCR expression |
DK3301177T3 (da) | 2011-11-18 | 2020-06-15 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Rnai-midler, sammensætninger og fremgangsmåder til anvendelse deraf til behandling af transthyretin (ttr)-forbundne sygdomme |
JP2015507924A (ja) | 2012-02-08 | 2015-03-16 | アイシス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | 第vii因子の発現を調節するための方法と組成物 |
US9340784B2 (en) | 2012-03-19 | 2016-05-17 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for modulating alpha-1-antitrypsin expression |
WO2013142571A2 (en) | 2012-03-20 | 2013-09-26 | Cornell University | Assays for the identification of compounds that modulate lipid homeostasis |
US9133461B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-09-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the ALAS1 gene |
WO2013159109A1 (en) | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of hepatitis b virus (hbv) expression |
EP3336189A1 (en) | 2012-04-20 | 2018-06-20 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof |
TWI595885B (zh) | 2012-05-02 | 2017-08-21 | 喜納製藥公司 | 包含四galnac之新穎結合物及傳送寡核苷酸之方法 |
WO2013165816A2 (en) | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS |
US20160002624A1 (en) | 2012-05-17 | 2016-01-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide compositions |
US9574193B2 (en) | 2012-05-17 | 2017-02-21 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for modulating apolipoprotein (a) expression |
RU2748495C2 (ru) | 2012-05-24 | 2021-05-26 | Ионис Фармасьютикалз, Инк. | Способы и композиции для модулирования экспрессии аполипопротеина (а) |
US20150322428A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-11-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for improved cellular uptake of antisense compounds |
US10086081B2 (en) | 2012-08-06 | 2018-10-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Carbohydrate conjugated RNA agents and process for their preparation |
US9695418B2 (en) | 2012-10-11 | 2017-07-04 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleosides and uses thereof |
EP2920304B1 (en) | 2012-11-15 | 2019-03-06 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligonucleotide conjugates |
WO2014118272A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Santaris Pharma A/S | Antimir-122 oligonucleotide carbohydrate conjugates |
EP2951305B1 (en) | 2013-01-30 | 2018-08-15 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Lna oligonucleotide carbohydrate conjugates |
EP2992098B1 (en) | 2013-05-01 | 2019-03-27 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulating hbv and ttr expression |
WO2014184973A1 (ja) | 2013-05-16 | 2014-11-20 | 大日本住友製薬株式会社 | 神経前駆細胞を用いた細胞治療における移植補助剤 |
EP3730619A1 (en) | 2013-06-21 | 2020-10-28 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulation of target nucleic acids |
SG10201908122XA (en) | 2013-06-27 | 2019-10-30 | Roche Innovation Ct Copenhagen As | Antisense oligomers and conjugates targeting pcsk9 |
MX2015017863A (es) | 2013-07-02 | 2016-11-30 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Moduladores de receptor de hormona de crecimiento. |
EP3019200B1 (en) | 2013-07-11 | 2022-03-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide-ligand conjugates and process for their preparation |
CN105744959B (zh) | 2013-09-13 | 2020-12-01 | Ionis制药公司 | 补体因子b的调节剂 |
US9943604B2 (en) | 2013-09-20 | 2018-04-17 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Targeted therapeutic nucleosides and their use |
MX2016005855A (es) | 2013-11-14 | 2016-07-13 | Roche Innovation Ct Copenhagen As | Compuestos de conjugados antisentido de apolipoproteina b (apob). |
US10150965B2 (en) | 2013-12-06 | 2018-12-11 | Dicerna Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the specific inhibition of transthyretin (TTR) by double-stranded RNA |
KR102369736B1 (ko) | 2014-05-01 | 2022-03-02 | 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 보체 인자 b 발현을 조절하기 위한 조성물 및 방법 |
JP6667453B2 (ja) | 2014-05-01 | 2020-03-18 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッドIonis Pharmaceuticals,Inc. | 成長ホルモン受容体発現を調節するための組成物及び方法 |
BR122020024443B1 (pt) | 2014-05-01 | 2022-02-22 | Ionis Pharmaceuticals, Inc | Composto e composição farmacêutica para modulação da expressão de angptl3 |
EP4223315A3 (en) | 2014-05-01 | 2023-08-23 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Method for synthesis of reactive conjugate clusters |
DK3137091T3 (da) | 2014-05-01 | 2021-01-25 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Konjugater af modificerede antisense-oligonukleotider og anvendelse deraf til modulation af pkk-ekspression |
WO2015179693A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated antisense compounds and their use |
WO2015188194A1 (en) | 2014-06-06 | 2015-12-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for enhanced intestinal absorption of conjugated oligomeric compounds |
BR122023026882A2 (pt) * | 2015-11-06 | 2024-01-23 | Ionis Pharmaceuticals, Inc | Uso de um composto oligomérico |
WO2017079745A1 (en) * | 2015-11-06 | 2017-05-11 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated antisense compounds for use in therapy |
-
2014
- 2014-05-01 EP EP14791344.6A patent/EP2992098B1/en active Active
- 2014-05-01 HU HUE14791344A patent/HUE043697T2/hu unknown
- 2014-05-01 PL PL14791344T patent/PL2992098T3/pl unknown
- 2014-05-01 RU RU2015151200A patent/RU2699985C2/ru active
- 2014-05-01 ME MEP-2019-157A patent/ME03390B/me unknown
- 2014-05-01 JP JP2016512053A patent/JP6387084B2/ja active Active
- 2014-05-01 SG SG10201801813YA patent/SG10201801813YA/en unknown
- 2014-05-01 NZ NZ728517A patent/NZ728517A/en unknown
- 2014-05-01 SG SG10201906382QA patent/SG10201906382QA/en unknown
- 2014-05-01 LT LTEP14791187.9T patent/LT2992009T/lt unknown
- 2014-05-01 WO PCT/US2014/036463 patent/WO2014179627A2/en active Application Filing
- 2014-05-01 DK DK14791344.6T patent/DK2992098T3/da active
- 2014-05-01 LT LTEP14791344.6T patent/LT2992098T/lt unknown
- 2014-05-01 RU RU2015151202A patent/RU2670614C9/ru active
- 2014-05-01 EP EP19217148.6A patent/EP3690049A1/en active Pending
- 2014-05-01 RU RU2015151199A patent/RU2697152C2/ru active
- 2014-05-01 RS RS20190682A patent/RS58981B1/sr unknown
- 2014-05-01 AU AU2014259756A patent/AU2014259756B2/en active Active
- 2014-05-01 KR KR1020237024621A patent/KR20230113835A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-05-01 MX MX2015015234A patent/MX2015015234A/es active IP Right Grant
- 2014-05-01 CN CN202111358415.2A patent/CN114058617A/zh active Pending
- 2014-05-01 MX MX2015015239A patent/MX2015015239A/es active IP Right Grant
- 2014-05-01 KR KR1020217003080A patent/KR20210014758A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-05-01 PE PE2015002330A patent/PE20152002A1/es unknown
- 2014-05-01 MX MX2015015220A patent/MX2015015220A/es unknown
- 2014-05-01 KR KR1020217039866A patent/KR102558571B1/ko active IP Right Grant
- 2014-05-01 CA CA2921518A patent/CA2921518A1/en not_active Abandoned
- 2014-05-01 CA CA2921162A patent/CA2921162A1/en active Pending
- 2014-05-01 CA CA2921509A patent/CA2921509A1/en active Pending
- 2014-05-01 KR KR1020217009333A patent/KR20210037752A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-05-01 EP EP19206748.6A patent/EP3633039A1/en not_active Withdrawn
- 2014-05-01 KR KR1020157033027A patent/KR101857707B1/ko active IP Right Grant
- 2014-05-01 ES ES14791344T patent/ES2730015T3/es active Active
- 2014-05-01 KR KR1020227045740A patent/KR20230006933A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-05-01 CN CN201480035633.4A patent/CN105378082B/zh active Active
- 2014-05-01 RS RS20201052A patent/RS60796B1/sr unknown
- 2014-05-01 PT PT147911879T patent/PT2992009T/pt unknown
- 2014-05-01 NZ NZ631537A patent/NZ631537A/en unknown
- 2014-05-01 CN CN201480035618.XA patent/CN105378085B/zh active Active
- 2014-05-01 KR KR1020187013079A patent/KR102138781B1/ko active IP Right Grant
- 2014-05-01 RU RU2015151204A patent/RU2686080C2/ru active
- 2014-05-01 ES ES14791557T patent/ES2778442T3/es active Active
- 2014-05-01 WO PCT/US2014/036466 patent/WO2014179629A2/en active Application Filing
- 2014-05-01 CA CA2921167A patent/CA2921167A1/en active Pending
- 2014-05-01 BR BR112015027377-7A patent/BR112015027377B1/pt active IP Right Grant
- 2014-05-01 EA EA201592093A patent/EA031393B1/ru unknown
- 2014-05-01 EP EP22181753.9A patent/EP4155403A1/en active Pending
- 2014-05-01 RU RU2015151203A patent/RU2650510C2/ru active
- 2014-05-01 RU RU2018112167A patent/RU2018112167A/ru not_active Application Discontinuation
- 2014-05-01 PT PT191649599T patent/PT3524680T/pt unknown
- 2014-05-01 PT PT14791344T patent/PT2992098T/pt unknown
- 2014-05-01 IL IL284593A patent/IL284593B2/en unknown
- 2014-05-01 JP JP2016512052A patent/JP6216444B2/ja active Active
- 2014-05-01 US US14/888,318 patent/US9714421B2/en active Active
- 2014-05-01 CN CN201910037432.2A patent/CN110066795A/zh active Pending
- 2014-05-01 DK DK14791187.9T patent/DK2992009T3/da active
- 2014-05-01 SG SG10201801507RA patent/SG10201801507RA/en unknown
- 2014-05-01 EP EP14791557.3A patent/EP2991656B1/en active Active
- 2014-05-01 KR KR1020207021245A patent/KR20200090966A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-05-01 NZ NZ753018A patent/NZ753018A/en unknown
- 2014-05-01 ES ES14791187T patent/ES2819213T3/es active Active
- 2014-05-01 EP EP14791863.5A patent/EP2992097B1/en active Active
- 2014-05-01 WO PCT/US2014/036452 patent/WO2014179620A1/en active Application Filing
- 2014-05-01 CN CN201480035625.XA patent/CN105377887B/zh active Active
- 2014-05-01 KR KR1020227025268A patent/KR102651423B1/ko active Application Filing
- 2014-05-01 EP EP19164959.9A patent/EP3524680B1/en active Active
- 2014-05-01 DK DK19164959.9T patent/DK3524680T3/da active
- 2014-05-01 KR KR1020157033031A patent/KR20160002977A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-05-01 KR KR1020247009422A patent/KR20240042220A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-05-01 BR BR112015027321A patent/BR112015027321A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-05-01 KR KR1020157033028A patent/KR102315836B1/ko active IP Right Grant
- 2014-05-01 AU AU2014259750A patent/AU2014259750B2/en active Active
- 2014-05-01 BR BR112015027322A patent/BR112015027322A8/pt active Search and Examination
- 2014-05-01 MX MX2015015264A patent/MX2015015264A/es active IP Right Grant
- 2014-05-01 NZ NZ631552A patent/NZ631552A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-05-01 WO PCT/US2014/036460 patent/WO2014179625A1/en active Application Filing
- 2014-05-01 UA UAA201708429A patent/UA120287C2/uk unknown
- 2014-05-01 PE PE2016001724A patent/PE20161430A1/es unknown
- 2014-05-01 KR KR1020157033029A patent/KR102424855B1/ko active IP Right Grant
- 2014-05-01 CA CA2921514A patent/CA2921514C/en active Active
- 2014-05-01 SG SG11201508870VA patent/SG11201508870VA/en unknown
- 2014-05-01 CN CN201910036892.3A patent/CN110042098B/zh active Active
- 2014-05-01 NZ NZ631512A patent/NZ631512A/en unknown
- 2014-05-01 SI SI201431660T patent/SI2992009T1/sl unknown
- 2014-05-01 US US14/267,842 patent/US9127276B2/en active Active
- 2014-05-01 KR KR1020217033430A patent/KR102482890B1/ko active IP Right Grant
- 2014-05-01 CN CN202010402246.7A patent/CN111593051A/zh active Pending
- 2014-05-01 BR BR112015027319A patent/BR112015027319A8/pt active Search and Examination
- 2014-05-01 CN CN201480035635.3A patent/CN108064162B/zh active Active
- 2014-05-01 KR KR1020197019617A patent/KR102212275B1/ko active IP Right Grant
- 2014-05-01 CN CN202011081520.1A patent/CN112921036A/zh active Pending
- 2014-05-01 HU HUE14791187A patent/HUE050394T2/hu unknown
- 2014-05-01 RU RU2019124314A patent/RU2019124314A/ru unknown
- 2014-05-01 JP JP2016512054A patent/JP6995478B2/ja active Active
- 2014-05-01 AU AU2014259757A patent/AU2014259757B2/en not_active Ceased
- 2014-05-01 BR BR112015027369-6A patent/BR112015027369B1/pt active IP Right Grant
- 2014-05-01 SI SI201431207T patent/SI2992098T1/sl unknown
- 2014-05-01 IL IL296543A patent/IL296543A/en unknown
- 2014-05-01 EP EP19160031.1A patent/EP3546579A1/en active Pending
- 2014-05-01 MY MYPI2015703904A patent/MY178929A/en unknown
- 2014-05-01 AU AU2014259759A patent/AU2014259759B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-05-01 AU AU2014259755A patent/AU2014259755B2/en active Active
- 2014-05-01 UA UAA201511840A patent/UA121017C2/uk unknown
- 2014-05-01 NZ NZ740338A patent/NZ740338A/en unknown
- 2014-05-01 EP EP14791187.9A patent/EP2992009B1/en active Active
- 2014-05-01 WO PCT/US2014/036462 patent/WO2014179626A2/en active Application Filing
- 2014-05-01 CR CR20190269A patent/CR20190269A/es unknown
- 2014-05-01 CN CN202110394825.6A patent/CN113293163A/zh active Pending
- 2014-05-01 ES ES19164959T patent/ES2885174T3/es active Active
- 2014-05-01 EA EA201891479A patent/EA036584B1/ru unknown
- 2014-05-01 JP JP2016512055A patent/JP6456362B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-05-01 KR KR1020157033025A patent/KR102235678B1/ko active IP Right Grant
- 2014-05-01 EP EP14792010.2A patent/EP2991661B1/en active Active
- 2014-05-01 RU RU2019110030A patent/RU2019110030A/ru unknown
- 2014-05-01 SG SG11201508800WA patent/SG11201508800WA/en unknown
- 2014-05-01 PL PL14791187T patent/PL2992009T3/pl unknown
- 2014-05-01 BR BR122018009831-7A patent/BR122018009831B1/pt active IP Right Grant
- 2014-05-01 DK DK14791557.3T patent/DK2991656T3/da active
- 2014-05-01 JP JP2016512051A patent/JP6769866B2/ja active Active
- 2014-05-01 MY MYPI2018000863A patent/MY198359A/en unknown
- 2014-05-01 MX MX2015015263A patent/MX2015015263A/es active IP Right Grant
- 2014-05-01 CN CN201480035624.5A patent/CN105392488B/zh active Active
- 2014-05-01 EP EP20205948.1A patent/EP3828275A1/en active Pending
- 2014-12-30 US US14/586,826 patent/US9163239B2/en active Active
- 2014-12-30 US US14/586,751 patent/US9181549B2/en active Active
- 2014-12-31 US US14/588,061 patent/US9181550B2/en active Active
-
2015
- 2015-02-27 US US14/633,491 patent/US9145558B2/en active Active
- 2015-06-19 US US14/744,539 patent/US20160017323A1/en not_active Abandoned
- 2015-08-10 US US14/822,493 patent/US9932580B2/en active Active
- 2015-08-28 US US14/839,521 patent/US9932581B2/en active Active
- 2015-08-28 US US14/839,580 patent/US9957504B2/en active Active
- 2015-09-29 ZA ZA2015/07216A patent/ZA201507216B/en unknown
- 2015-09-29 ZA ZA2015/07218A patent/ZA201507218B/en unknown
- 2015-10-15 IL IL242125A patent/IL242125B/en active IP Right Grant
- 2015-10-15 IL IL242132A patent/IL242132B/en active IP Right Grant
- 2015-10-15 IL IL242126A patent/IL242126B/en active IP Right Grant
- 2015-10-15 IL IL242124A patent/IL242124B/en active IP Right Grant
- 2015-10-28 DO DO2015000268A patent/DOP2015000268A/es unknown
- 2015-10-29 PH PH12015502493A patent/PH12015502493A1/en unknown
- 2015-10-30 MX MX2019010441A patent/MX2019010441A/es unknown
- 2015-10-30 MX MX2021008899A patent/MX2021008899A/es unknown
- 2015-10-30 MX MX2020004209A patent/MX2020004209A/es unknown
- 2015-10-30 MX MX2020002184A patent/MX2020002184A/es unknown
- 2015-10-30 MX MX2019010443A patent/MX2019010443A/es unknown
- 2015-10-30 CL CL2015003217A patent/CL2015003217A1/es unknown
- 2015-10-30 MX MX2021008901A patent/MX2021008901A/es unknown
- 2015-11-12 CR CR20150612A patent/CR20150612A/es unknown
-
2016
- 2016-08-10 HK HK16109538.2A patent/HK1221485A1/zh not_active IP Right Cessation
- 2016-08-10 HK HK16109533.7A patent/HK1221403A1/zh unknown
- 2016-08-10 HK HK16109539.1A patent/HK1221475A1/zh unknown
- 2016-08-10 HK HK16109541.7A patent/HK1221486A1/zh unknown
- 2016-08-10 HK HK16109545.3A patent/HK1221404A1/zh unknown
- 2016-09-07 CL CL2016002262A patent/CL2016002262A1/es unknown
- 2016-10-24 DO DO2016000287A patent/DOP2016000287A/es unknown
-
2017
- 2017-01-19 AU AU2017200365A patent/AU2017200365C1/en active Active
- 2017-02-13 AU AU2017200950A patent/AU2017200950B2/en active Active
- 2017-05-23 AU AU2017203436A patent/AU2017203436B2/en active Active
- 2017-06-09 US US15/618,365 patent/US20180002693A1/en not_active Abandoned
- 2017-08-25 US US15/687,306 patent/US10683499B2/en active Active
- 2017-09-22 JP JP2017182019A patent/JP6592486B2/ja active Active
-
2018
- 2018-02-07 US US15/891,156 patent/US10883104B2/en active Active
- 2018-02-07 US US15/891,118 patent/US10927372B2/en active Active
- 2018-02-14 US US15/896,379 patent/US20190055554A1/en not_active Abandoned
- 2018-08-07 JP JP2018148112A patent/JP6652602B2/ja active Active
- 2018-09-12 PH PH12018501963A patent/PH12018501963A1/en unknown
- 2018-09-20 IL IL261901A patent/IL261901B/en active IP Right Grant
- 2018-11-22 AU AU2018267625A patent/AU2018267625B2/en active Active
- 2018-12-18 JP JP2018236205A patent/JP6639629B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2018-12-19 IL IL263843A patent/IL263843B/en active IP Right Grant
- 2018-12-26 US US16/232,733 patent/US10844379B2/en active Active
-
2019
- 2019-01-14 IL IL264241A patent/IL264241B/en active IP Right Grant
- 2019-01-31 IL IL264580A patent/IL264580B/en active IP Right Grant
- 2019-02-07 AU AU2019200820A patent/AU2019200820B2/en active Active
- 2019-04-15 AU AU2019202598A patent/AU2019202598A1/en not_active Abandoned
- 2019-05-25 AU AU2019203674A patent/AU2019203674B2/en active Active
- 2019-05-29 PH PH12019501191A patent/PH12019501191A1/en unknown
- 2019-05-30 HR HRP20190987TT patent/HRP20190987T1/hr unknown
- 2019-06-26 CY CY20191100660T patent/CY1121879T1/el unknown
- 2019-07-03 AU AU2019204784A patent/AU2019204784C1/en active Active
- 2019-09-19 JP JP2019170394A patent/JP7429103B2/ja active Active
- 2019-11-06 IL IL270464A patent/IL270464B/en unknown
- 2019-11-22 JP JP2019211075A patent/JP2020039355A/ja active Pending
- 2019-11-22 JP JP2019211074A patent/JP6866459B2/ja active Active
- 2019-12-20 JP JP2019229981A patent/JP2020058370A/ja not_active Ceased
-
2020
- 2020-01-23 JP JP2020008836A patent/JP2020074787A/ja active Pending
- 2020-02-12 IL IL272617A patent/IL272617A/en unknown
- 2020-02-13 US US16/790,557 patent/US20220275365A9/en not_active Abandoned
- 2020-03-02 US US16/806,941 patent/US20200224198A1/en not_active Abandoned
- 2020-03-09 IL IL273184A patent/IL273184B/en unknown
- 2020-03-10 IL IL273205A patent/IL273205A/en unknown
- 2020-03-15 IL IL273312A patent/IL273312A/en unknown
- 2020-04-20 IL IL274064A patent/IL274064B/en active IP Right Grant
- 2020-06-24 US US16/910,727 patent/US20210130823A1/en not_active Abandoned
- 2020-07-22 AU AU2020207820A patent/AU2020207820A1/en not_active Withdrawn
- 2020-08-11 AU AU2020217347A patent/AU2020217347A1/en not_active Abandoned
- 2020-08-28 HR HRP20201378TT patent/HRP20201378T1/hr unknown
- 2020-09-14 AU AU2020233603A patent/AU2020233603A1/en not_active Abandoned
- 2020-09-22 CY CY20201100892T patent/CY1123369T1/el unknown
- 2020-09-23 JP JP2020158332A patent/JP7177127B2/ja active Active
- 2020-10-01 US US17/060,440 patent/US11851655B2/en active Active
- 2020-10-14 US US17/070,287 patent/US11299736B1/en active Active
- 2020-12-07 US US17/114,177 patent/US20210395734A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-02-17 JP JP2021023118A patent/JP2021074021A/ja not_active Withdrawn
- 2021-04-07 JP JP2021065088A patent/JP7339294B2/ja active Active
- 2021-05-17 DO DO2021000095A patent/DOP2021000095A/es unknown
- 2021-06-02 IL IL283660A patent/IL283660A/en unknown
- 2021-06-14 IL IL284000A patent/IL284000A/en unknown
- 2021-06-23 AU AU2021204244A patent/AU2021204244B2/en active Active
- 2021-11-05 JP JP2021181533A patent/JP2022017514A/ja active Pending
-
2022
- 2022-04-27 AU AU2022202770A patent/AU2022202770A1/en active Pending
- 2022-10-21 US US17/970,887 patent/US20230151365A1/en active Pending
- 2022-11-10 JP JP2022180094A patent/JP2023012548A/ja active Pending
-
2023
- 2023-06-07 JP JP2023093703A patent/JP2023113843A/ja active Pending
- 2023-07-11 US US18/350,195 patent/US20240247260A1/en active Pending
- 2023-10-23 JP JP2023181938A patent/JP2024010070A/ja active Pending
-
2024
- 2024-01-17 AU AU2024200296A patent/AU2024200296A1/en active Pending
- 2024-06-05 JP JP2024091116A patent/JP2024116224A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6866459B2 (ja) | Hbvおよびttr発現を調節するための組成物および方法 | |
RU2782034C2 (ru) | Композиции и способы модулирования экспрессии hbv и ttr | |
CN110079524B (zh) | 用于调节hbv和ttr表达的组合物和方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191203 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20191203 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201202 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210302 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210312 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210407 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6866459 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |