CN110337495B - 单链寡核苷酸 - Google Patents
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Abstract
本发明提供能高效地控制靶基因、并且能容易地制造的单链寡核苷酸。其为由式(I)表示的、X和Y通过第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分进行杂交的单链寡核苷酸。X由7～100个核苷酸形成，且包含至少1个修饰核苷酸，具有能与第二寡核苷酸杂交的第一核苷酸序列。Y由4～100个核苷酸形成，具有能与所述第一寡核苷酸杂交、且包含至少1个核糖核苷酸的第二核苷酸序列。核苷酸序列X、Xz及Y中的至少一者具有能与靶RNA杂交的反义序列。L、Lx及Ly中的至少一者为包含非核苷酸结构的连接基团。
Description
技术领域
本发明涉及单链寡核苷酸。
背景技术
反义寡核苷酸(ASO)是与靶基因的mRNA、mRNA前体或核糖体RNA、转移RNA、miRNA等ncRNA(非编码RNA)互补的寡核苷酸，为由约8～30个碱基形成的单链的DNA、RNA及/或它们的结构类似物。ASO通过与作为该反义寡核苷酸的靶标的mRNA、mRNA前体或ncRNA形成双链从而抑制mRNA、mRNA前体或ncRNA的功能。
但是，ASO容易被生物体内的核酸酶分解，并且向靶细胞中的摄取效率低，因此难以实用化。为了克服这两个大问题，多年来已对作为有效成分的寡核苷酸自身的化学修饰、和将寡核苷酸向靶细胞内递送的药物传递系统(DDS)进行了研究。
作为ASO自身的化学修饰的例子，磷酸部分经修饰的S-Oligo(硫代磷酸酯)、糖部分经修饰的2’,4’-BNA(bridged nucleic acid，桥联核酸)/LNA(locked nucleic acid，锁核酸)(参见专利文献1～5)等是已知的。
作为DDS的例子，利用阳离子性脂质体、高分子胶束等载体的方法等是已知的。另外，专利文献6中记载了介由接头(linker)而结合有GalNAc(N-乙酰半乳糖胺)衍生物(其为与脱唾液酸糖蛋白受体具有相互作用的糖衍生物)的ASO，并记载了当施予该ASO时、肝脏中的靶基因的表达被抑制。
专利文献7及非专利文献1中记载了下述内容：通过在包含与ASO互补的RNA寡核苷酸的双链寡核苷酸(HDO)上结合生育酚(Toc)，从而在小鼠中，其与ASO相比更高效地被递送至肝脏并集聚，肝脏中的靶基因的表达被抑制。专利文献8中，记载了在HDO上介由接头而结合有GalNAc衍生物的ASO，并记载了当皮下施予该反义寡核苷酸时、比生育酚(Toc)修饰体更高效地抑制了表达。
专利文献9中，记载了在DNA和RNA的双链寡核苷酸单元的RNA链末端结合有ASO的寡核苷酸(HCDO)与ASO相比更高效地抑制靶RNA。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第98/39352号
专利文献2：国际公开第2005/021570号
专利文献3：国际公开第2003/068795号
专利文献4：国际公开第2011/052436号
专利文献5：国际公开第2011/156202号
专利文献6：国际公开第2014/179620号
专利文献7：国际公开第2013/089283号
专利文献8：国际公开第2015/105083号
专利文献9：国际公开第2014/192310号
非专利文献
非专利文献1：《自然通讯》(Nature Communications)，第6卷，文章编号：7969(2015年)
发明内容
发明所要解决的课题
在作为医药品而在临床现场中应用于包括人在内的哺乳动物的情况下，能够高效地控制靶基因表达的新的核酸医药品是令人期望的。另外，在制造双链寡核苷酸(例如，前述的HDO、HCDO)的情况下，需要进行在分别合成与反义链互补的RNA链之后、最后使这些链杂交的工序。进而，在施予至动物、细胞时，需要使其成为抑制了向单链的解离的状态，推测有时其处置条件的设定也需要耗费劳力。
本发明的目的在于提供能高效地控制靶基因表达的新的寡核苷酸。另外，本发明的目的在于提供能比双链寡核苷酸更容易地制造的寡核苷酸。
用于解决课题的手段
本申请的发明人发现，通过将反义寡核苷酸与包含与其对应的RNA的互补链用包含非核苷酸结构的接头等连接、制成具有在分子内部分地进行杂交的结构的单链寡核苷酸，以及，通过将寡脱氧核糖核苷酸等与包含与其对应的RNA的互补链用包含非核苷酸结构的接头等连接、制成具有在分子内部分地进行杂交的结构的单链寡核苷酸，该单链寡核苷酸具有能控制靶基因表达的反义序列，由此显示出与双链寡核苷酸为同等程度以上的反义效果。另外，发现即使将前述寡脱氧核糖核苷酸与包含与其对应的RNA的互补链用寡核苷酸连接、将前述包含非核苷酸结构的接头用于与双链寡核苷酸中的一条寡核苷酸链结合(例如，前述HCDO的RNA链与ASO的结合)，仍然可显示出与双链寡核苷酸为同等程度以上的反义效果。此外，由于该单链寡核苷酸是单链的，因此无需进行形成双链的复杂的杂交工序，能够高效地进行制造。本发明包含以下方案。
1.单链寡核苷酸，其由下述式(I)表示，X和Y通过第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分进行杂交，
[化学式1]
{式中，X为来源于第一寡核苷酸的基团，所述第一寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的7～100个核苷酸形成，且包含至少1个对糖部、碱基部及磷酸部中的至少一者进行了修饰的核苷酸，
Y为来源于第二寡核苷酸的基团，所述第二寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的4～100个核苷酸形成，且包含至少1个核糖核苷酸，
Xz为来源于第三寡核苷酸的基团，所述第三寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的7～100个核苷酸形成，
Yz为来源于第四寡核苷酸的基团，所述第四寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的7～100个核苷酸形成，
L为包含非核苷酸结构的连接基团、或由下述式表示的基团，
[化学式2]
-P5-W5-P5-
(式中，P5各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，W5为来源于第五寡核苷酸的基团，所述第五寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～50个核苷酸形成)，
Lx为-P(＝O)(OH)-、包含非核苷酸结构的连接基团、或由下述式表示的基团，
[化学式3]
-P6-W6-P6-
(式中，P6各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，W6为来源于第六寡核苷酸的基团，所述第六寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～50个核苷酸形成)，
Ly为-P(＝O)(OH)-、包含非核苷酸结构的连接基团、或由下述式表示的基团，
[化学式4]
-P7-W7-P7-
(式中，P7各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，W7为来源于第七寡核苷酸的基团，所述第七寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～50个核苷酸形成)
L、Lx及Ly中的至少一者为前述包含非核苷酸结构的连接基团，
L在其两端分别与前述第一寡核苷酸及第二寡核苷酸共价结合，
Lx在其两端分别与前述第一寡核苷酸及第三寡核苷酸共价结合，
Ly在其两端分别与前述第二寡核苷酸及第四寡核苷酸共价结合，m及n各自独立地为0或1，
前述第一寡核苷酸具有核苷酸序列X，前述第二寡核苷酸具有核苷酸序列Y，前述第三寡核苷酸具有核苷酸序列Xz，前述第四寡核苷酸具有核苷酸序列Yz，
前述核苷酸序列X包含能与第二寡核苷酸的至少一部分杂交的第一核苷酸序列，
前述核苷酸序列Y包含能与第一寡核苷酸的至少一部分杂交、且包含至少1个核糖核苷酸的第二核苷酸序列，
前述核苷酸序列X、核苷酸序列Xz及核苷酸序列Yz中的至少一者包含能与靶RNA杂交的反义序列，
具有2个以上的前述反义序列的情况下，各个反义序列部分所杂交的靶RNA可以相同或者也可以不同}。
2.单链寡核苷酸，其由下述式(I)表示，X和Y通过第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分进行杂交，
[化学式5]
{式中，X为来源于第一寡核苷酸的基团，所述第一寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的7～100个核苷酸形成，且包含至少1个对糖部、碱基部及磷酸部中的至少一者进行了修饰的核苷酸，
Y为来源于第二寡核苷酸的基团，所述第二寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的4～100个核苷酸形成，且包含至少1个核糖核苷酸，
Xz为来源于第三寡核苷酸的基团，所述第三寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的7～100个核苷酸形成，
Yz为来源于第四寡核苷酸的基团，所述第四寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的7～100个核苷酸形成，
L为包含非核苷酸结构的连接基团、或由下述式表示的基团，
[化学式6]
-P(＝O)(OH)-W5-P(＝O)(OH)-
(式中，W5为来源于第五寡核苷酸的基团，所述第五寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～50个核苷酸形成)，
Lx为-P(＝O)(OH)-、包含非核苷酸结构的连接基团、或由下述式表示的基团，
[化学式7]
-P(＝O)(OH)-W6-P(＝O)(OH)-
(式中，W6为来源于第六寡核苷酸的基团，所述第六寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～50个核苷酸形成)，
Ly为-P(＝O)(OH)-、包含非核苷酸结构的连接基团、或由下述式表示的基团，
[化学式8]
-P(＝O)(OH)-W7-P(＝O)(OH)-
(式中，W7为来源于第七寡核苷酸的基团，所述第七寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～50个核苷酸形成)，
L、Lx及Ly中的至少一者为前述包含非核苷酸结构的连接基团，
L在其两端分别与前述第一寡核苷酸及第二寡核苷酸共价结合，
Lx在其两端分别与前述第一寡核苷酸及第三寡核苷酸共价结合，
Ly在其两端分别与前述第二寡核苷酸及第四寡核苷酸共价结合，
m及n各自独立地为0或1，
前述第一寡核苷酸具有核苷酸序列X，前述第二寡核苷酸具有核苷酸序列Y，前述第三寡核苷酸具有核苷酸序列Xz，前述第四寡核苷酸具有核苷酸序列Yz，
前述核苷酸序列X包含能与第二寡核苷酸的至少一部分杂交的第一核苷酸序列，
前述核苷酸序列Y包含能与第一寡核苷酸的至少一部分杂交、且包含至少1个核糖核苷酸的第二核苷酸序列，
前述核苷酸序列X、核苷酸序列Xz及核苷酸序列Yz中的至少一者包含能与靶RNA杂交的反义序列，
具有2个以上的前述反义序列的情况下，各个反义序列部分所杂交的靶RNA可以相同或者也可以不同}。
3.如1.或2.所述的单链寡核苷酸，其中，X以3’侧与L结合，Y以5’侧与L结合。
4.如1.或2.所述的单链寡核苷酸，其中，X以5’侧与L结合，Y以3’侧与L结合。
5.如1.～4.中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，包含非核苷酸结构的连接基团各自独立地为由下述式表示的基团，
[化学式9]
-[P11-(-O-V11-)q11-O-]q12-P11-
{式中，V11为C2-50亚烷基(该C2-50亚烷基未被取代、或者被独立地选自取代基组Va中的1个以上取代基取代)、选自由下述式(XIII-1)至(XIII-11)组成的组中的基团、核糖核苷基、或脱氧核糖核苷基，
[化学式10]
(式中，о1为0至30的整数，p1为0至30的整数，d1为1至10的整数，w为0至3的整数，Rb为卤素原子、羟基、氨基、C1-6烷氧基、被C1-6烷氧基或氨基甲酰基取代的C1-6烷氧基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或者C1-6烷基，Rc为氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、被C1-6烷氧基或氨基甲酰基取代的C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基磺酰基、被C1-6烷氧基或氨基甲酰基取代的C1-6烷氧基磺酰基、单C1-6烷基氨基磺酰基或者二C1-6烷基氨基磺酰基)；
至少1个V11为C2-50亚烷基(该C2-50亚烷基未被取代、或者被独立地选自取代基组Va中的1个以上取代基取代)、或选自前述式(XIII-1)至(XIII-11)中的基团，
取代基组Va表示由羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、膦酰基、磺基、四唑基及甲酰基构成的取代基组，
P11各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，
至少1个P11为-P(＝O)(OH)-，
q11为1至10的整数，q12为1至20的整数，q11及q12中的至少一者为2以上时，V11相同或不同}。
6.如1.～5.中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，包含非核苷酸结构的连接基团各自独立地为由下述式表示的基团，
[化学式11]
-[P(＝O)(OH)-(-O-V0-)q1-O-]q2-P(＝O)(OH)-
{式中，V0为C2-50亚烷基(该C2-50亚烷基未被取代、或者被独立地选自取代基组Va中的1个以上取代基取代)、选自由下述式(X-1)至(X-9)组成的组中的基团、核糖核苷基、或脱氧核糖核苷基，
[化学式12]
(式中，o为0至30的整数，p为0至30的整数)；
至少1个V0为C2-50亚烷基(该C2-50亚烷基未被取代、或者被独立地选自取代基组Va中的1个以上取代基取代)、或选自前述式(X-1)至(X-9)中的基团，
取代基组Va表示由羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、膦酰基、磺基、四唑基及甲酰基构成的取代基组，
q1为1至10的整数，q2为1至20的整数，q1及q2中的至少一者为2以上时，V0相同或不同}。
7.如1.～6.中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第一核苷酸序列为反义序列。
8.如1.～7.中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，X包含至少1个糖部修饰核苷酸，所述第一核苷酸序列为包含可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷酸的序列。
9.如1.～8.中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第一核苷酸序列部分包含至少1个糖部修饰核苷酸，不包含由连续的4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。
10.如1.～9.中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第一寡核苷酸包含与第一核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
11.如1.～10.中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第一寡核苷酸包含硫代磷酸酯键。
12.如1.～11.中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第一核苷酸序列为由包含至少1个脱氧核糖核苷酸的4～20个核苷酸形成的序列。
13.如1.～12.中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第二核苷酸序列为包含可被RNaseH剪切的至少4个连续的核苷酸的序列。
14.如1.～13.中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第二寡核苷酸包含与第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
15.如1.～14.中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，m为0，n为0，L为包含非核苷酸结构的连接基团。
16.如1.～14.中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，n为1，前述Yz包含至少1个糖部修饰核苷酸，核苷酸序列Yz包含反义序列。
17.如16.所述的单链寡核苷酸，其中，前述核苷酸序列Yz所含的反义序列为包含在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷酸的序列。
18.如16.所述的单链寡核苷酸，其中，前述Yz所含的反义序列部分包含至少1个糖部修饰核苷酸，不包含由连续的4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。
19.如16.～18.中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第四寡核苷酸包含与前述Yz所含的反义序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
20.如16.～19.中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第四寡核苷酸包含可被RNaseH剪切的至少4个连续的核苷酸。
21.如16.～20.中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，L为包含非核苷酸结构的连接基团，Y与Yz通过磷酸二酯键而连接。
22.如16.～20.中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，L为由下述式表示的基团，
[化学式13]
-P(＝O)(OH)-W5-P(＝O)(OH)-
(式中，W5为来源于第五寡核苷酸的基团，所述第五寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～50个核苷酸形成)，
Ly为包含非核苷酸结构的连接基团。
23.如16.～20.中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，L及Ly各自独立地为包含非核苷酸结构的连接基团。
24.如16.～23.中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，m为0。
25.如1.～14.、及16.～23.中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，m为1，前述Xz包含至少1个核糖核苷酸。
26.如1.～14.、16.～23.、及25.中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，m为1，前述Xz包含可被RNaseH剪切的至少4个连续的核苷酸。
27.如1.～14.、及16.～23.中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，m为1，前述Xz包含至少1个糖部修饰核苷酸，核苷酸序列Xz包含反义序列。
28.如1.～27.中任一项所述的单链寡核苷酸，其还包含来源于功能性分子的基团，所述功能性分子具有选自由标记功能、纯化功能及向靶标部位递送的功能组成的组中的至少1种功能。
29.如28.所述的单链寡核苷酸，其中，前述功能性分子选自由糖、脂质、肽和蛋白质以及它们的衍生物组成的组。
30.如28.或29.所述的单链寡核苷酸，其中，所述功能性分子为选自由胆固醇、生育酚及生育三烯酚(tocotrienol)组成的组中的脂质。
31.如28.或29.所述的单链寡核苷酸，其中，所述功能性分子为与脱唾液酸糖蛋白受体进行相互作用的糖衍生物。
32.如28.或29.所述的单链寡核苷酸，其中，所述功能性分子为选自由受体的配体及抗体组成的组中的肽或蛋白质。
33.医药组合物，其含有1.～32.中任一项所述的单链寡核苷酸、和药理学上允许的载体。
34.对靶RNA的功能加以控制的方法，其包括使1.～32.中任一项所述的单链寡核苷酸与细胞接触的工序。
35.对哺乳动物中的靶RNA的功能加以控制的方法，其包括向所述哺乳动物施予含有1.～32.中任一项所述的单链寡核苷酸的医药组合物的工序。
36.对靶基因的表达加以控制的方法，其包括使1.～32.中任一项所述的单链寡核苷酸与细胞接触的工序。
37.对哺乳动物中的靶基因的表达加以控制的方法，其包括向所述哺乳动物施予含有1.～32.中任一项所述的单链寡核苷酸的医药组合物的工序。
38.1.～32.中任一项所述的单链寡核苷酸的制造方法，所述制造方法包括在包含X、L及Y中的至少一者的寡核苷酸的3’末端或5’末端延伸核苷酸链的工序。
发明效果
根据本发明，可以提供能高效率地控制靶基因表达的寡核苷酸。另外，可以提供能比双链寡核苷酸(例如，HDO、HCDO)更容易地制造的寡核苷酸。
本发明的单链寡核苷酸能够利用作为其构成要素的反义寡核苷酸来有效地控制靶基因的表达，作为核酸医药品是有用的。
附图说明
[图1]为表示作为本实施方式的一例的单链寡核苷酸的第一核苷酸序列部分X2与第二核苷酸序列部分Y2在分子内杂交的一种方式的概念图。
[图2]为表示作为本实施方式的一例的单链寡核苷酸的第一核苷酸序列部分X2与第二核苷酸序列部分Y2在分子内杂交的一种方式的概念图。
[图3]为表示作为本实施方式的一例的单链寡核苷酸的第一核苷酸序列部分X2与第二核苷酸序列部分Y2在分子内杂交的一种方式的概念图。
[图4]为表示作为本实施方式的一例的单链寡核苷酸的第一核苷酸序列部分X2与第二核苷酸序列部分Y2在分子内杂交的一种方式的概念图。
[图5]为表示作为本实施方式的一例的单链寡核苷酸的第一核苷酸序列部分X2与第二核苷酸序列部分Y0在分子内杂交的一种方式的概念图。
[图6]为表示作为本实施方式的一例的单链寡核苷酸的第一核苷酸序列部分X2与第二核苷酸序列部分Y0在分子内杂交的一种方式的概念图。
[图7]为表示作为本实施方式的一例的单链寡核苷酸的第一核苷酸序列部分X2与第二核苷酸序列部分Y0在分子内杂交的一种方式的概念图。
[图8]为表示作为本实施方式的一例的单链寡核苷酸的第一核苷酸序列部分X2与第二核苷酸序列部分Y0在分子内杂交、包含反义序列部分的Yz与第三核苷酸序列部分Xz2在分子内杂交的一种方式的概念图。
[图9]为表示作为本实施方式的一例的单链寡核苷酸的第一核苷酸序列部分X2与第二核苷酸序列部分Y0在分子内杂交、包含反义序列部分的Yz与第三核苷酸序列部分Xz2在分子内杂交的一种方式的概念图。
[图10]为表示作为本实施方式的一例的单链寡核苷酸的第一核苷酸序列部分X2与第二核苷酸序列部分Y2在分子内杂交的一种方式的概念图。
[图11]为表示作为本实施方式的一例的单链寡核苷酸的第一核苷酸序列部分X2与第二核苷酸序列部分Y0在分子内杂交的一种方式的概念图。
[图12]为表示作为本实施方式的一例的单链寡核苷酸的X与第二核苷酸序列部分Y2在分子内杂交的一种方式的概念图。
[图13]为表示作为本实施方式的一例的单链寡核苷酸的X与第二核苷酸序列部分Y2在分子内杂交的一种方式的概念图。
[图14]为表示作为本实施方式的一例的单链寡核苷酸的X与第二核苷酸序列部分Y2在分子内杂交的一种方式的概念图。
[图15]为表示作为本实施方式的一例的单链寡核苷酸的X与第二核苷酸序列部分Y0在分子内杂交的一种方式的概念图。
[图16]为表示作为本实施方式的一例的单链寡核苷酸的第一核苷酸序列部分X2与第二核苷酸序列部分Y0在分子内杂交的一种方式的概念图。
[图17]为表示作为本实施方式的一例的单链寡核苷酸的X与第二核苷酸序列部分Y0在分子内杂交的一种方式的概念图。
[图18]为表示本实施方式涉及的单链寡核苷酸对来源于人肝癌的细胞中的PTEN的表达水平的影响的图。
[图19]为表示本实施方式涉及的单链寡核苷酸对来源于人肝癌的细胞中的PTEN的表达水平的影响的图。
[图20]为表示寡核苷酸对来源于人肝癌的细胞中的PTEN的表达水平的影响的图。
[图21]为表示寡核苷酸对来源于人肝癌的细胞中的ApoB的表达水平的影响的图。
[图22]为表示本实施方式涉及的单链寡核苷酸对来源于人肝癌的细胞中的PTEN的表达水平的影响的图。
[图23]为表示本实施方式涉及的单链寡核苷酸对来源于人肝癌的细胞中的ApoB的表达水平的影响的图。
[图24]为表示本实施方式涉及的单链寡核苷酸对来源于人肝癌的细胞中的PTEN的表达水平的影响的图。
[图25]为表示本实施方式涉及的单链寡核苷酸对来源于人肝癌的细胞中的ApoB的表达水平的影响的图。
[图26]为本实施方式涉及的单链寡核苷酸的杂交处理前后的凝胶电泳结果。
[图27]为本实施方式涉及的单链寡核苷酸的杂交处理前后的凝胶电泳结果。
[图28]为本实施方式涉及的单链寡核苷酸的杂交处理前后的凝胶电泳结果。
[图29]为本实施方式涉及的单链寡核苷酸的杂交处理前后的凝胶电泳结果。
[图30]为表示对施予了本实施方式涉及的单链寡核苷酸的C57BL/6J小鼠的肝脏中的ApoB的表达水平的影响的图。
[图31]为表示对施予了本实施方式涉及的单链寡核苷酸的C57BL/6J小鼠的血浆中的总胆固醇值的影响的图。
[图32]为表示本实施方式涉及的单链寡核苷酸对来源于人肝癌的细胞中的PTEN的表达水平的影响的图。
[图33]为表示本实施方式涉及的单链寡核苷酸对来源于人肝癌的细胞中的PTEN的表达水平的影响的图。
[图34]为表示本实施方式涉及的单链寡核苷酸对来源于人肝癌的细胞中的醛缩酶A(Aldolase A)的表达水平的影响的图。
[图35]为表示对施予了本实施方式涉及的单链寡核苷酸的C57BL/6J小鼠的肝脏中的ApoB的表达水平的影响的图。
[图36]为表示对施予了本实施方式涉及的单链寡核苷酸的C57BL/6J小鼠的血浆中的总胆固醇值的影响的图。
[图37]为表示寡核苷酸对来源于人肝癌的细胞中的PTEN的表达水平的影响的图。
[图38]为表示对施予了本实施方式涉及的单链寡核苷酸的C57BL/6J小鼠的肝脏中的ApoB的表达水平的影响的图。
[图39]为表示对施予了本实施方式涉及的单链寡核苷酸的C57BL/6J小鼠的血浆中的总胆固醇值的影响的图。
[图40]为表示对施予了本实施方式涉及的单链寡核苷酸的C57BL/6J小鼠的肝脏中的SRB1的表达水平的影响的图。
具体实施方式
除特别说明的情况之外，本说明书中所用的用语以该领域中通常所用的含义来使用。以下，对本说明书中使用的各用语进行说明。需要说明的是，本说明书中，各用语在单独使用的情况下、或在与其他用语一同使用的情况下，只要没有特别说明，则具有相同的意义。
所谓“反义效果”是指：通过与靶基因对应地选择的靶RNA、和例如具有与其部分序列互补的序列的寡核苷酸进行杂交，从而对靶RNA的功能加以控制。例如，在靶RNA为mRNA的情况下是指：通过杂交而抑制前述靶RNA的翻译；外显子遗漏(exon skipping)等剪接功能转换效果；通过已杂交的部分被识别而使得前述靶RNA被分解；等等。作为产生前述反义效果的寡核苷酸，例如可举出DNA及寡脱氧核糖核苷酸等，但产生反义效果的寡核苷酸不限于此，也可以是RNA、寡核糖核苷酸或以通常会产生反义效果的方式设计而成的寡核苷酸等。
“靶RNA”是指mRNA、mRNA前体或ncRNA，包括由编码靶基因的基因组DNA转录的mRNA、未经碱基的修饰的mRNA、未经剪接的mRNA前体及ncRNA等。作为通过反义效果而控制了功能的“靶RNA”，没有特别限制，可举出与在各种疾病中表达亢进的基因相关的RNA。“靶RNA”可以是由DNA依赖性RNA聚合酶合成的任何RNA，优选为mRNA或mRNA前体。更优选为哺乳动物的mRNA或mRNA前体，进一步优选为人的mRNA或mRNA前体。
所谓“杂交”，是指使包含互补的序列的寡核苷酸或来源于寡核苷酸的基团彼此形成双链的行为、及包含互补的序列的寡核苷酸或来源于寡核苷酸的基团彼此形成双链的现象。
所谓“互补的”，是指2个核酸碱基能够介由氢键而形成沃森-克里克(Watson-Crick)型碱基对(天然型碱基对)或非沃森-克里克型碱基对(胡斯坦(Hoogsteen)型碱基对等)。2个寡核苷酸或来源于寡核苷酸的基团在它们的序列互补的情况下可进行“杂交”。为了使2个寡核苷酸或来源于寡核苷酸的基团杂交，它们并非必须是完全互补的，用于使2个寡核苷酸或来源于寡核苷酸的基团杂交的互补性优选为70％以上，更优选为80％以上，进一步优选为90％以上(例如，95％、96％、97％、98％、或99％以上)。序列的互补性可以利用能自动鉴定寡核苷酸的部分序列的计算机程序来确定。例如，OligoAnalyzer为这样的软件中的一种，是Integrated DNA Technologies公司提供的。该程序也可以在网站上利用。本领域技术人员可以容易地确定2个寡核苷酸或来源于寡核苷酸的基团能够进行杂交的条件(温度、盐浓度等)。另外，本领域技术人员可以例如基于靶RNA的核苷酸序列的信息、通过利用BLAST程序等而容易地设计与靶RNA互补的反义寡核苷酸。BLAST程序可以参照《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences of theUnitedStates of America)(1990年，第87卷，2264～68页；1993年，第90卷，5873～77页)、及《分子生物学杂志》(Journal of Molecular Biology)(1990年，第215卷，403页)等。
“核苷酸”是可成为核酸(寡核苷酸)的构成单元的分子，通常具有碱基作为构成要素。核苷酸例如由糖、碱基及磷酸构成。核苷酸包括后述的核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸。
“寡核苷酸”是指具有1个以上的前述核苷酸聚合而成的结构的分子。“寡核苷酸”由1个核苷酸构成时，该寡核苷酸可以称为“核苷酸”。
本发明的“单链寡核苷酸”分子所包含的核苷酸各自独立地彼此通过磷酸二酯键、后述的经修饰的磷酸二酯键或后述的包含非核苷酸结构的连接基团而连接。就本发明的单链寡核苷酸分子的3’末端的核苷酸而言，在其3’位优选具有羟基或磷酸基，更优选具有羟基，通常具有羟基。就单链寡核苷酸分子的5’末端的核苷酸而言，在其5’位优选具有羟基或磷酸基，更优选具有羟基，通常具有羟基。
“来源于寡核苷酸的基团”是指从前述寡核苷酸的3’末端及5’末端中的至少一者的羟基除去氢原子、羟基等而得的基团，与其他基团(例如，连接基团、来源于其他寡核苷酸的基团等)直接地连接，或者形成磷酸二酯键或经修饰的磷酸二酯键而间接地通过共价键连接。所谓前述3’末端或5’末端的羟基，除了核苷酸的糖部分的3’位或5’位的羟基之外，还包括磷酸基(也包括硫代磷酸基等经修饰的磷酸基)所具有的羟基。例如，从寡核苷酸的3’末端的羟基除去氢原子而得的基团、与从其他寡核苷酸的5’末端的磷酸基除去羟基而得的基团形成磷酸二酯键或经修饰的磷酸二酯键。
“核苷酸序列”是指构成寡核苷酸的核苷酸的碱基序列。
“核苷酸序列部分”是指寡核苷酸链中的具有前述核苷酸序列的区域的部分结构。
本说明书中，“核苷酸序列”包含或不包含核苷酸或寡核苷酸链的表述等，具有与相应的“核苷酸序列部分”包含或不包含该核苷酸或该寡核苷酸链的表述等同样的含义。另外，该“核苷酸序列”具有与包含或不包含该核苷酸或该寡核苷酸链等的“核苷酸序列部分”的碱基序列同样的含义。
“序列部分”是指寡核苷酸链的部分结构。例如，包含核苷酸的序列部分为寡核苷酸链中的包含该核苷酸的区域的部分结构。
核苷酸序列为选自核苷酸的序列、核苷酸连续的序列等的表述，具有与相应的核苷酸序列部分分别为选自该核苷酸的序列部分、该核苷酸连续的序列部分等的表述同样的含义。
“脱氧核糖核苷酸”为前述“核苷酸”中的、糖为2’-脱氧核糖、碱基结合于2’-脱氧核糖的1’位的碳原子上、且在3’位或5’位具有磷酸基的分子。本发明中的脱氧核糖核苷酸可以是天然存在的脱氧核糖核苷酸，也可以是天然存在的脱氧核糖核苷酸中的碱基部分或磷酸二酯键部分经修饰而成的脱氧核糖核苷酸。碱基部分的修饰、磷酸二酯键部位的修饰可以针对1个脱氧核糖核苷酸而组合实施多种。前述经修饰的脱氧核糖核苷酸记载于例如《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)(2016年，第59卷，第21期，9645-9667页)、《医学化学通讯》(Medicinal Chemistry Communications)(2014年，第5卷，1454-1471页)、未来医药化学(Future Medicinal Chemistry)(2011年，第3卷，第3期，339-365页)等中。
前述“脱氧核糖核苷酸”构成本发明的单链寡核苷酸分子时，通常，脱氧核糖核苷酸的3’位通过磷酸二酯键或经修饰的磷酸二酯键(例如，硫代磷酸酯键)与其他核苷酸或连接基团等连接，脱氧核糖核苷酸的5’位通过磷酸二酯键或经修饰的磷酸二酯键(例如，硫代磷酸酯键)与另外的核苷酸或连接基团等连接。就本发明的单链寡核苷酸分子的3’末端的脱氧核糖核苷酸而言，在其3’位优选具有羟基或磷酸基，5’位如上文所述。就单链寡核苷酸分子的5’末端的脱氧核糖核苷酸而言，在其5’位优选具有羟基或磷酸基，3’位如上文所述。
“寡脱氧核糖核苷酸”是指由前述脱氧核糖核苷酸构成的寡核苷酸。构成寡脱氧核糖核苷酸的脱氧核糖核苷酸各自可以相同或者也可以不同。
“DNA”是指由天然的脱氧核糖核苷酸构成的寡核苷酸。构成DNA的天然的脱氧核糖核苷酸各自可以相同或者也可以不同。
“脱氧核糖核苷基”是指碱基结合于2’-脱氧核糖的1’位的碳原子上、且除去了该2’-脱氧核糖的3’位及5’位的羟基的基团。本发明中的脱氧核糖核苷基的碱基部分可以是天然存在的碱基，也可以是天然存在的碱基经修饰而成的碱基。前述碱基部分的修饰可以针对1个脱氧核糖核苷基而组合实施多种。前述修饰记载于例如《药物化学杂志》(Journalof Medicinal Chemistry)(2016年，第59卷，第21期，9645-9667页)、《医学化学通讯》(Medicinal Chemistry Communications)(2014年，第5卷，1454-1471页)、未来医药化学(Future Medicinal Chemistry)(2011年，第3卷，第3期，339-365页)等中。
“核糖核苷酸”是指前述“核苷酸”中的、糖为核糖、碱基结合于核糖的1’位的碳原子上、且在3’位或5’位具有磷酸基的分子。本发明中的核糖核苷酸可以是天然存在的核糖核苷酸，也可以是天然存在的核糖核苷酸中的碱基部分或磷酸二酯键部分经修饰的核糖核苷酸。碱基部分的修饰、磷酸二酯键部位的修饰可以针对1个核糖核苷酸而组合实施多种。前述经修饰的核糖核苷酸记载于例如《药物化学杂志》(Journal of MedicinalChemistry)(2016年，第59卷，第21期，9645-9667页)、《医学化学通讯》(MedicinalChemistry Communications)(2014年，第5卷，1454-1471页)、未来医药化学(FutureMedicinal Chemistry)(2011年，第3卷，第3期，339-365页)等中。
前述“核糖核苷酸”构成本发明的单链寡核苷酸分子时，典型而言，核糖核苷酸的3’位通过磷酸二酯键或经修饰的磷酸二酯键(例如，硫代磷酸酯键)与其他核苷酸或连接基团等连接，核糖核苷酸的5’位通过磷酸二酯键或经修饰的磷酸二酯键(例如，硫代磷酸酯键)与另外的核苷酸或连接基团等连接。就本发明的单链寡核苷酸分子的3’末端的核糖核苷酸而言，在其3’位优选具有羟基或磷酸基，5’位如上文所述。就单链寡核苷酸分子的5’末端的核糖核苷酸而言，在其5’位优选具有羟基或磷酸基，3’位如上文所述。
“寡核糖核苷酸”是指由前述核糖核苷酸构成的寡核苷酸。构成寡核糖核苷酸的核糖核苷酸各自可以相同或者也可以不同。
“RNA”是指由天然的核糖核苷酸构成的寡核苷酸。构成RNA的天然的核糖核苷酸各自可以相同或者也可以不同。
“核糖核苷基”是指碱基结合于核糖的1’位的碳原子上、且除去了该核糖的3’位及5’位的羟基的基团。本发明中的核糖核苷基的碱基部分可以是天然存在的碱基，也可以是天然存在的碱基经修饰而成的碱基。前述碱基部分的修饰可以针对1个核糖核苷基而组合实施多种。前述修饰记载于例如《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)(2016年，第59卷，第21期，9645-9667页)、《医学化学通讯》(Medicinal ChemistryCommunications)(2014年，第5卷，1454-1471页)、未来医药化学(Future MedicinalChemistry)(2011年，第3卷，第3期，339-365页)中。
“糖部修饰核苷酸”是指：上述脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸的糖部分的一部分被1个以上的取代基取代、或者其糖骨架整体被替换成与核糖及2’-脱氧核糖不同的糖骨架(例如，己糖醇、苏糖等5～6元的糖骨架)、或者其糖骨架整体或糖骨架的环的部分被替换成5～7元的饱和或不饱和环(例如，环己烷、环己烯、吗啉等)或可通过氢键而形成5～7元的环的部分结构(例如，肽结构)、或者糖部分的环开环、或进一步地对该开环的部分进行了修饰的核苷酸。“糖部修饰核苷酸”的碱基部分可以是天然存在的碱基，也可以是经修饰的碱基。另外，“糖部修饰核苷酸”的磷酸二酯键部分可以是磷酸二酯键，也可以是经修饰的磷酸二酯键。碱基部分的修饰、磷酸二酯键部位的修饰可以针对1个糖部修饰核苷酸而组合实施多种。前述开环的部分的修饰还包括例如卤化、烷基化(例如，甲基化、乙基化)、氢氧化、氨基化、及硫化等、以及脱甲基化等。
“糖部修饰核苷酸”可以是桥联化核苷酸，也可以是非桥联化核苷酸。作为糖部修饰核苷酸，例如可举出在日本特开平10-304889号公报、国际公开第2005/021570号、日本特开平10-195098号公报、日本特表2002-521310号公报、国际公开第2007/143315号、国际公开第2008/043753号、国际公开第2008/029619号及国际公开第2008/049085号(以下，将上述文献称为“与反义法相关的文献”)等中作为适合用于反义法的核苷酸而公开的核苷酸等。前述文献中公开了己糖醇核苷酸(HNA)、环己烯核苷酸(CeNA)、肽核酸(PNA)、乙二醇核酸(GNA)、苏糖核苷酸(TNA，threonucleotide)、吗啉基核酸、三环DNA(tcDNA)、2’-O-甲基化核苷酸、2’-MOE(2’-O-甲氧基乙基)化核苷酸、2’-AP(2’-O-氨基丙基)化核苷酸、2’-氟化核苷酸、2’-F-阿糖基核苷酸(2’-F-ANA，2’-F-arabinonucleotide)、桥联化核苷酸(BNA(Bridged Nucleic Acid))、2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸(MCE)等核苷酸。另外，《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)(2016年，第59卷，第21期，9645-9667页)、《医学化学通讯》(Medicinal Chemistry Communications)(2014年，第5卷，1454-1471页)、未来医药化学(Future Medicinal Chemistry)(2011年，第3卷，第3期，339-365页)等中也公开了糖部修饰核苷酸。
前述“糖部修饰核苷酸”构成本发明的单链寡核苷酸分子时，例如，该糖部修饰核苷酸的3’位通过磷酸二酯键或经修饰的磷酸二酯键(例如，硫代磷酸酯键)与其他核苷酸或连接基团等连接，该糖部修饰核苷酸的5’位通过磷酸二酯键或经修饰的磷酸二酯键(例如，硫代磷酸酯键)与另外的核苷酸或连接基团等连接。就本发明的单链寡核苷酸分子的3’末端的糖部修饰核苷酸而言，例如在其3’位优选具有羟基或磷酸基，5’位如上文所述。就单链寡核苷酸分子的5’末端的糖部修饰核苷酸而言，例如在其5’位优选具有羟基或磷酸基，3’位如上文所述。
脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的碱基部分优选为选自由腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)及5-甲基胞嘧啶(5-me-C)组成的组中的至少1种。
作为脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的碱基部分的修饰的例子，可举出卤化、甲基化、乙基化、正丙基化、异丙基化、环丙基化、正丁基化、异丁基化、仲丁基化、叔丁基化、环丁基化、氢氧化、氨基化、硫化及脱甲基化等。更具体而言，可举出胞嘧啶的5-甲基化、5-氟化、5-溴化、5-碘化及N4-甲基化；胸腺嘧啶的2-硫化、5-脱甲基化、5-氟化、5-溴化及5-碘化；尿嘧啶的2-硫化、5-氟化、5-溴化及5-碘化；腺嘌呤的N6-甲基化及8-溴化；鸟嘌呤的N2-甲基化及8-溴化等。另外，《药物化学杂志》(Journal of MedicinalChemistry)(2016年，第59卷，第21期，9645-9667页)、《医学化学通讯》(MedicinalChemistry Communications)(2014年，第5卷，1454-1471页)、未来医药化学(FutureMedicinal Chemistry)(2011年，第3卷，第3期，339-365页)等中，公开了核苷酸中的碱基部分的修饰的例子，可以将它们用于脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的碱基部分。
作为脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的磷酸二酯键部分(磷酸部分)的修饰的例子，可举出硫代磷酸酯化、甲基膦酸酯化(包括手性-甲基膦酸酯化)、甲基硫代膦酸酯化、二硫代磷酸酯(phosphorodithioate)化、氨基磷酸酯(phosphoramidate)化、二氨基磷酸酯(phosphorodiamidate)化、硫代磷酰胺酯(phosphoroamidothioate)化及硼烷磷酸酯(boranophosphate)化等。另外，《药物化学杂志》(Journal of MedicinalChemistry)(2016年，第59卷，第21期，9645-9667页)、《医学化学通讯》(MedicinalChemistry Communications)(2014年，第5卷，1454-1471页)、未来医药化学(FutureMedicinal Chemistry)(2011年，第3卷，第3期，339-365页)等中，公开了核苷酸中的磷酸二酯键部分的修饰的例子，可以将它们用于脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的磷酸二酯键部分。
作为脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸的糖部分的一部分被1个取代基取代的修饰的例子，可举出2’-O-甲基化、2’-O-甲氧基乙基(MOE)化、2’-O-氨基丙基(AP)化、2’-氟化及2’-O-{(N-甲基氨基甲酰基)乙基}化(MCE化)等。
所谓“桥联化核苷酸”，是通过糖部分中的2个位置的取代而被取代为桥联单元的糖部修饰核苷酸，例如可举出2’位与4’位桥联而成的核苷酸。
作为2’位与4’位桥联而成的核苷酸(2’,4’-BNA)，只要是具有2’位的碳原子与4’位的碳原子通过2个以上的原子进行了桥联的糖部分的核苷酸即可，例如，可举出具有通过C2-6亚烷基(该亚烷基未被取代、或者被选自由卤素原子、氧代(oxo)基或硫代(thioxo)基组成的组中的1个以上取代基取代，且该亚烷基的1个或2个亚甲基未被替换，或者独立地被选自由-O-、-NR1-(R1表示氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基)及-S-组成的组中的基团所替换)而进行了桥联的糖部分的核苷酸。
组合前述取代和替换、并将2’,4’-BNA的2’位与4’位桥联的基团可以包含由-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-NR1-(R1表示氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基)、-C(＝O)-NR1-(R1表示氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基)、-C(＝S)-NR1-(R1表示氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基)等表示的基团。这里，包含-C(＝S)-NR1-的糖部修饰核苷酸可以如下合成：由包含-C(＝O)-NR1-的糖部修饰核苷酸或其中间体，使用硫羰基化试剂(例如劳森试剂等)，根据需要进行保护反应及脱保护反应。
作为这样的BNA，例如可举出也被称为LNA的锁核酸(Locked Nucleic Acid(注册商标)、α-L-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA或β-D-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA、也被称为ENA的亚乙基氧基(4’-(CH2)2-O-2’)BNA、β-D-硫代(4’-CH2-S-2’)BNA、氨基氧基(4’-CH2-O-N(R11)-2’)BNA(R11为H或CH3)、也被称为2’,4’-BNANC的氧基氨基(4’-CH2-N(R12)-O-2’)BNA(R12为H或CH3)、2’,4’-BNACOC、3’-氨基-2’,4’-BNA、5’-甲基BNA、也被称为cEt-BNA的(4’-CH(CH3)-O-2’)BNA、也被称为cMOE-BNA的(4’-CH(CH2OCH3)-O-2’)BNA、也被称为AmNA的酰胺型BNA(4’-C(＝O)-N(R13)-2’)BNA(R13为H或CH3)、本领域技术人员知晓的其他BNA等。
“对糖部、碱基部及磷酸部中至少一者进行了修饰的核苷酸”是指天然存在的脱氧核糖核苷酸的碱基部及磷酸部中的至少一者经修饰而成的脱氧核糖核苷酸、天然存在的核糖核苷酸的碱基部及磷酸部中的至少一者经修饰而成的核糖核苷酸或糖部修饰核苷酸。
“n-”是指正，“s-”是指仲，“i-”是指异，“t-”是指叔。
所谓“卤素原子”，是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
所谓“C1-6烷基”，是指碳原子数为1～6的直链或支链状的饱和烃基，例如可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及异己基等。需要说明的是，本说明书中的“Me”是指甲基，“Et”是指乙基，“Pr”是指丙基。
所谓“卤代C1-6烷基烷基”，是指前述“C1-6烷基”的任意位置的氢原子被1个以上的前述“卤素原子”取代而得的基团。
所谓“C1-6亚烷基”，是指从碳原子数为1～6的直链或支链状的饱和烃基除去1个任意位置的氢原子而得的2价基团，作为例子，可举出亚甲基、亚乙基(乙烷二基)、丙烷-1,3-二基、丙烷-2,2-二基、2,2-二甲基-丙烷-1,3-二基、己烷-1,6-二基、及3-甲基丁烷-1,2-二基等。
所谓“C2-6亚烷基”，是指前述“C1-6亚烷基”中的、碳原子数为2～6的直链或支链状的2价基团，作为例子，除了亚甲基以外，与前述“C1-6亚烷基”相同。
所谓“C2-20亚烷基”，是指从碳原子数为2～20的直链或支链状的饱和烃基除去1个任意位置的氢原子而得的2价基团。同样地，所谓“C 8-12亚烷基”，是指从碳原子数为8～12的直链或支链状的饱和烃基除去1个任意位置的氢原子而得的2价基团，所谓“C2-50亚烷基”，是指从碳原子数为2～50的直链或支链状的饱和烃基除去1个任意位置的氢原子而得的2价基团。
所谓“C2-20亚链烯基”，是指从碳原子数为2～20的、含有至少1个双键的直链或支链状的不饱和烃基除去1个任意位置的氢原子而得的2价基团。
所谓“C1-6烷氧基”，是指前述“C1-6烷基”与氧基键合而得的基团，例如，可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基及异己氧基等。
所谓“单C1-6烷基氨基”，是指1个前述“C1-6烷基”与氨基键合而得的基团，例如，可举出甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、正己基氨基及异己基氨基。
所谓“二C1-6烷基氨基”，是指相同或不同的2个前述“C1-6烷基”与氨基键合而得的基团，例如，可举出二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二异丙基氨基、二正丁基氨基、二正戊基氨基、二正己基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、及N-甲基-N-异丙基氨基。
“C1-6烷基羰基”、“卤代C1-6烷基羰基”、“C1-6烷氧基羰基”、“单C1-6烷基氨基羰基”及“二C1-6烷基氨基羰基”分别指前述“C1-6烷基”、“卤代C1-6烷基”、“C1-6烷氧基”、“单C1-6烷基氨基”及“二C1-6烷基氨基”与羰基(-C(O)-)键合而得的基团。
“C1-6烷基磺酰基”、“卤代C1-6烷基磺酰基”、“C1-6烷氧基磺酰基”、“单C1-6烷基氨基磺酰基”及“二C1-6烷基氨基磺酰基”分别指前述“C1-6烷基”、“卤代C1-6烷基”、“C1-6烷氧基”、“单C1-6烷基氨基”及“二C1-6烷基氨基”与磺酰基(-S(O)2-)键合而得的基团。
所谓“氧代基”，表示氧原子介由双键进行取代的基团(＝O)。氧代基在碳原子上进行了取代的情况下，与该碳原子一同形成羰基。
所谓“硫代基”，表示硫原子介由双键进行取代的取代基(＝S)。硫代基在碳原子上进行了取代的情况下，与该碳原子一同形成硫羰基。
糖部修饰核苷酸并不限于这里例示的核苷酸。许多糖部修饰核苷酸在该领域中是已知的，例如，也可以将Tachas等人的美国专利第8299039号说明书(特别是17～22栏)、或《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)(2016年，第59卷，第21期，9645-9667页)、《医学化学通讯》(Medicinal Chemistry Communications)(2014年，第5卷，1454-1471页)、未来医药化学(Future Medicinal Chemistry)(2011年，第3卷，第3期，339-365页)等中记载的糖部修饰核苷酸作为本发明的实施方式加以利用。
本领域技术人员可以基于反义效果、与靶RNA的部分序列的亲和性、对于核酸分解酶的耐性等的观点进行考虑，从如上所述的糖部修饰核苷酸中选择适当的糖部修饰核苷酸加以利用。
“RNaseH”通常作为对DNA与RNA杂交而成的双链进行识别并剪切该RNA使其产生单链DNA的核糖核酸酶而为人所知。对于RNaseH而言，并不限于DNA与RNA杂交而成的双链，也可识别DNA及RNA中的至少一者的碱基部分、磷酸二酯键部分及糖部分中的至少一者经修饰的双链。例如，也可识别寡脱氧核糖核苷酸与寡核糖核苷酸杂交而成的双链。
因此，DNA在与RNA进行了杂交时，可被RNaseH识别。在DNA及RNA中的至少一者中碱基部分、磷酸二酯键部分及糖部分中的至少一者经修饰的情况下也同样。例如，作为代表例，可举出DNA的磷酸二酯键部分被修饰成硫代磷酸酯而得到的寡核苷酸等。
RNA在与DNA进行了杂交时，可被RNaseH剪切。在DNA及RNA中的至少一者中碱基部分、磷酸二酯键部分及糖部分中的至少一者经修饰的情况下也同样。
可被RNaseH识别的DNA及/或RNA的修饰例记载于例如《核酸研究》(Nucleic AcidResearch)(2014年，第42卷，第8期，5378～89页)、《生物有机化学与医药化学通讯》(Bioorganic&MedicinalChemistry Letters)(2008年，第18卷，2296～2300页)、《分子生物系统》(Molecular BioSystems)(2009年，第5卷，838～843页)、《核酸治疗学》(NucleicAcid Therapeutics)(2015年，第25卷，第5期，266～274页)、《生物化学杂志》(The Journalof Biological Chemistry)(2004年，第279卷，第35期，36317～36326页)等中。
本发明中使用的RNaseH优选为哺乳动物的RNaseH，更优选为人的RNaseH，特别优选为人RNaseH1。
“可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷酸”只要包含4个以上的连续的核苷酸、且可被RNaseH识别即可，没有特别限定，该连续的核苷酸优选独立地选自脱氧核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸，更优选独立地选自脱氧核糖核苷酸。该连续的核苷酸各自可以相同或者也可以不同。
“可被RNaseH剪切的至少4个连续的核苷酸”只要包含4个连续的核苷酸、且可被RNaseH剪切即可，没有特别限定，但包含至少1个核糖核苷酸。另外，优选包含寡核糖核苷酸，更优选包含RNA。该连续的核苷酸进一步优选独立地选自核糖核苷酸。另外，进一步优选该连续的核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。该连续的核苷酸各自可以相同或者也可以不同。
接下来，对本发明中的反义序列、反义序列部分、与反义序列在分子内杂交的核苷酸序列部分进行说明。
所谓“反义序列”，是指构成能与靶RNA杂交的寡核苷酸的核苷酸的碱基序列。
“反义序列部分”是指寡核苷酸链中的具有前述反义序列的区域的部分结构。
需要说明的是，本说明书中，“反义序列”包含或不包含核苷酸或寡核苷酸链的表述等，具有与相应的“反义序列部分”包含或不包含该核苷酸或该寡核苷酸链的表述等同样的含义。另外，该“反义序列”具有与包含或不包含该核苷酸或该寡核苷酸链等的“反义序列部分”的碱基序列同样的含义。
前述反义序列部分不需要与靶RNA的整体杂交，只要与靶RNA的至少一部分杂交即可，通常，与靶RNA的至少一部分杂交。例如，通过具有与靶RNA的部分序列互补的反义序列的寡核苷酸(DNA、寡脱氧核糖核苷酸或以通常会产生反义效果的方式进行了设计的寡核苷酸等)与靶RNA的至少一部分杂交，从而可对靶基因的表达加以控制。另外，不需要使反义序列部分的整体进行杂交，可以有一部分不进行杂交，但优选反义序列部分的整体进行杂交。
前述反义序列与靶RNA的部分序列的互补性优选为70％以上，更优选为80％以上，进一步优选为90％以上(例如，95％、96％、97％、98％、99％以上)。要使反义序列部分与靶RNA的至少一部分杂交时，不需要它们的序列完全互补，但进一步更优选完全互补。
优选地，前述反义序列为包含“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷酸”的序列，或者为“包含至少1个糖部修饰核苷酸、不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链的”序列。
本领域技术人员可以利用BLAST程序等而容易地确定适合于“能与靶RNA杂交的”反义序列的碱基序列。适合于“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷酸”的核苷酸序列也同样。
“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷酸”通常为4～30个连续的核苷酸，优选为4～20个连续的核苷酸，更优选为5～16个连续的核苷酸，进一步优选为6～12个连续的核苷酸，特别优选为8～10个连续的核苷酸。前述连续的核苷酸优选独立地选自脱氧核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸，更优选独立地选自脱氧核糖核苷酸。特别优选为8～10个连续的脱氧核糖核苷酸。该连续的核苷酸各自可以相同或者也可以不同。
另外，从在体内动态方面优异这样的观点考虑，优选该连续的核苷酸中的至少1个核苷酸被硫代磷酸酯化。更优选地，该连续的核苷酸中，3’末端及5’末端的核苷酸中的至少一者被硫代磷酸酯化，更优选3’末端及5’末端的核苷酸这两者被硫代磷酸酯化。进一步优选该连续的核苷酸中80％的核苷酸被硫代磷酸酯化，进一步更优选90％的核苷酸被硫代磷酸酯化。特别优选该连续的核苷酸中的全部均被硫代磷酸酯化。
反义序列为包含“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷酸”的序列的情况下，从与靶RNA的部分序列的亲和性或对于核酸分解酶的耐性增大这样的观点考虑，优选与“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷酸”(反义序列部分)的3’侧及5’侧中的至少一方相邻地结合有1～10个糖部修饰核苷酸，更优选与该3’侧及5’侧中的至少一方相邻地结合有1～7个糖部修饰核苷酸，更优选与该3’侧及5’侧中的至少一方相邻地结合有2～5个糖部修饰核苷酸，进一步优选与该3’侧及5’侧中的至少一方相邻地结合有2～3个糖部修饰核苷酸。这里，在该3’侧及5’侧中的至少一方中的多个糖部修饰核苷酸之间，可以含有一个或多个脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸或这两者，但该多个糖部修饰核苷酸优选是连续的。另外，该一个或多个糖部修饰核苷酸优选相邻地结合于前述反义序列部分的3’侧及5’侧这两方。与该反义序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方相邻地结合有多个糖部修饰核苷酸的情况下，所谓“相邻地结合有多个糖部修饰核苷酸”，是指相邻地结合有由该多个糖部修饰核苷酸、以及包含在该多个糖部修饰核苷酸之间的脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。与该3’侧及5’侧中的至少一方相邻地结合有多个糖部修饰核苷酸的情况下，各个糖部修饰核苷酸可以相同或者也可以不同。
前述相邻地结合于“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷酸”的3’侧及5’侧中的至少一方的糖部修饰核苷酸部分可以与靶RNA杂交，也可以不与靶RNA杂交，但从与前述相同的观点考虑，优选与靶RNA杂交。
另外，从在体内动态方面优异这样的观点考虑，位于前述“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷酸”的3’侧及5’侧的糖部修饰核苷酸中的至少1个被硫代磷酸酯化是优选的，更优选位于3’侧的糖部修饰核苷酸中的至少1个及位于5’侧的糖部修饰核苷酸中的至少1个被硫代磷酸酯化，进一步优选50％被硫代磷酸酯化，进一步更优选80％被硫代磷酸酯化。另外，优选全部被硫代磷酸酯化。多个糖部修饰核苷酸位于该3’侧的情况下，优选该核苷酸之间的键被硫代磷酸酯化，多个糖部修饰核苷酸位于该5’侧的情况下也同样。
“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷酸”的至少一部分可以在分子内杂交，一部分也可以不杂交，但优选整体进行杂交。对于相邻地结合于“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷酸”的3’侧及5’侧中的至少一方的糖部修饰核苷酸而言也同样，可以在分子内杂交，也可以不在分子内杂交。
反义序列为“包含至少1个糖部修饰核苷酸、不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链的”序列的情况下，该反义序列部分(混聚物(mixmer))可以包含或不包含核糖核苷酸，可以包含或不包含脱氧核糖核苷酸，但包含至少1个糖部修饰核苷酸，不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。该反义序列部分优选为由独立地选自脱氧核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的核苷酸形成的寡核苷酸的部分结构，糖部修饰核苷酸的含有率例如为25％以上。从与靶RNA的部分序列的亲和性或对于核酸分解酶的耐性增大这样的观点考虑，糖部修饰核苷酸的含有率优选为30％以上，更优选为50％以上。从相同的观点考虑，优选该反义序列部分的3’侧的核苷酸及5’侧的核苷酸中的至少一者为糖部修饰核苷酸，更优选前述3’侧的核苷酸及5’侧的核苷酸为糖部修饰核苷酸。
作为其他方式，前述反义序列部分的糖部修饰核苷酸的含有率优选为40～70％，更优选为50％～60％。
作为其他方式，前述反义序列部分的糖部修饰核苷酸的含有率优选为100％。
“包含至少1个糖部修饰核苷酸、不包含由连续的4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链的”反义序列部分更优选不包含由连续3个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。
“包含至少1个糖部修饰核苷酸、不包含由连续的4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链的”反义序列部分(混聚物)通常为4～30个连续的核苷酸，优选为8～25个连续的核苷酸，更优选为10～20个连续的核苷酸，进一步优选为14～16个连续的核苷酸。该连续的核苷酸各自可以相同或者也可以不同。
另外，从在体内动态方面优异这样的观点考虑，优选的是，构成该“包含至少1个糖部修饰核苷酸、不包含由连续的4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链的”反义序列部分(混聚物)的核苷酸中的至少1个核苷酸被硫代磷酸酯化。更优选该反义序列部分的3’末端及5’末端的核苷酸中的至少一者被硫代磷酸酯化。进一步优选该反义序列部分所包含的核苷酸之间的键中的80％被硫代磷酸酯化，进一步更优选90％被硫代磷酸酯化，特别优选全部被硫代磷酸酯化。
“包含至少1个糖部修饰核苷酸、不包含由连续的4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链的”反义序列部分(混聚物)的至少一部分可以在分子内杂交，也可以不在分子内杂交。前述反义序列部分(混聚物)不在分子内杂交的单链寡核苷酸分子中，例如，以该反义序列部分(混聚物)、Lx、第一核苷酸序列部分、L、第二核苷酸序列部分的顺序具有该反义序列部分，并以前述反义序列部分不在分子内杂交的方式设定Y(及Yz、Ly)所包含的核苷酸的数目；或者，以第一核苷酸序列部分、L、第二核苷酸序列部分、Ly、该反义序列部分(混聚物)的顺序具有该反义序列部分，并以前述反义序列部分不在分子内杂交的方式设定X(及Xz、Lx)所包含的核苷酸的数目。
不需要与“包含至少1个糖部修饰核苷酸、不包含由连续的4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链的”反义序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方相邻地结合有1～10个糖部修饰核苷酸，但也可以结合。该情况下，该一个或多个糖部修饰核苷酸与前述包含“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷酸”的序列的情况同样，可以在分子内杂交，也可以不在分子内杂交。
反义序列部分中包含的“糖部修饰核苷酸”只要是通过取代等而增大了与靶RNA的部分序列的亲和性的核苷酸或增大了对于核酸分解酶的耐性的核苷酸即可，优选为2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基(2’-MOE)化核苷酸、2’-O-氨基丙基(2’-AP)化核苷酸、2’-氟化核苷酸、2’-F-阿糖基核苷酸(2’-F-ANA)、桥联化核苷酸(BNA(Bridged NucleicAcid))或2’-O-甲基氨基甲酰基乙基(2’-MCE)化核苷酸，更优选为BNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-MOE化核苷酸或2’-MCE化核苷酸，进一步优选为BNA或2’-O-甲基化核苷酸，进一步更优选为包含下述式(II)表示的部分结构的LNA、或2’-O-甲基化核苷酸，特别优选为LNA。对于相邻地结合于反义序列部分的3’侧的一个或多个糖部修饰核苷酸及相邻地结合于反义序列部分的5’侧的一个或多个糖部修饰核苷酸而言也同样。
[化学式14]
式中，Base表示碱基部分，为嘌呤-9-基或2-氧代-嘧啶-1-基，该嘌呤-9-基及2-氧代-嘧啶-1-基未经修饰，或者经过修饰。这里，2-氧代-嘧啶-1-基与2-氧代-1H-嘧啶-1-基的含义相同。另外，嘌呤-9-基及2-氧代-嘧啶-1-基也包含各自的互变异构体。
反义序列部分中的糖部修饰核苷酸、脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸的种类、数目及位置会对这里公开的单链寡核苷酸所发挥的反义效果等产生影响。其种类、数目及位置也根据靶RNA的序列等的不同而不同，因此不能一概而论，本领域技术人员可以参考与前述反义法相关的文献的记载而确定优选的方式。另外，对碱基部分、糖部分或磷酸二酯键部分经修饰后的单链寡核苷酸具有的反义效果进行测定，若得到的测定值与修饰前的单链寡核苷酸的测定值相比并未显著降低(例如，修饰后的单链寡核苷酸的测定值为修饰前的单链寡核苷酸的测定值的30％以上)，则可以评价该修饰为优选的方式。反义效果的测定例如可以通过下述方式进行：如后述的实施例中所示的那样，向细胞等中导入被检寡核苷酸，适当地利用Northern印迹法、定量PCR、Western印迹法等已知的方法，来测定通过该被检寡核苷酸所发挥的反义效果而被控制的靶RNA的表达量、与靶RNA相关的cDNA的表达量、与靶RNA相关的蛋白质的量等。对于相邻地结合于反义序列部分的3’侧的一个或多个糖部修饰核苷酸、包含在该多个糖部修饰核苷酸之间的脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸、相邻地结合于反义序列部分的5’侧的一个或多个糖部修饰核苷酸、以及包含在该多个糖部修饰核苷酸之间的脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸而言也同样。
“包含至少1个糖部修饰核苷酸、不包含由连续的4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链的”反义序列部分的3’侧及5’侧中的至少一侧的2个核苷酸优选为糖部修饰核苷酸，该糖部修饰核苷酸优选为桥联化核苷酸，特别优选为LNA。该反义序列部分的3’侧的2个核苷酸为糖部修饰核苷酸时，优选地，5’侧的3个核苷酸中的2个以上为糖部修饰核苷酸，从该反义序列部分的末端侧起依次按照以下顺序中的任一种进行了连接。该反义序列部分的5’侧的2个核苷酸为糖部修饰核苷酸时，优选地，3’侧的3个核苷酸中的2个以上为糖部修饰核苷酸，从该反义序列部分的末端侧起依次按照以下顺序中的任一种进行了连接。需要说明的是，在这些顺序中，左侧为反义序列部分的末端侧，右侧为反义序列部分的内侧。该糖部修饰核苷酸优选为桥联化核苷酸，特别优选为LNA。
糖部修饰核苷酸-糖部修饰核苷酸-糖部修饰核苷酸
糖部修饰核苷酸-糖部修饰核苷酸-脱氧核糖核苷酸
糖部修饰核苷酸-脱氧核糖核苷酸-糖部修饰核苷酸
单链寡核苷酸包含前述与反义序列部分在分子内杂交的核苷酸序列部分的情况下，前述“与反义序列部分在分子内杂交的核苷酸序列部分”中的糖部修饰核苷酸、脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸的种类、数目及修饰的位置有时对单链寡核苷酸所发挥的反义效果等产生影响。其优选的方式也根据成为修饰对象的核苷酸的种类、序列等的不同而不同，因此不能一概而论，可以与前述的反义序列部分同样地，通过对修饰后的单链寡核苷酸具有的反义效果进行测定来确定。从容易在特定的细胞内通过RNaseH等核酸酶将该“与反义序列部分在分子内杂交的核苷酸序列部分”分解、由此生成包含反义序列部分的寡核苷酸并发挥反义效果的观点考虑，该“与反义序列部分在分子内杂交的核苷酸序列部分”优选包含“可被RNaseH剪切的至少4个连续的核苷酸”，优选包含至少1个核糖核苷酸。另外，优选包含寡核糖核苷酸，更优选包含RNA。该连续的核苷酸进一步优选独立地选自核糖核苷酸中。另外，进一步优选该连续的核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。该连续的核苷酸各自可以相同或者也可以不同。
前述反义序列部分与前述“与反义序列部分在分子内杂交的核苷酸序列部分”的互补性优选为70％以上，更优选为80％以上，进一步优选为90％以上(例如，95％、96％、97％、98％、或99％以上)。要使反义序列部分与“与反义序列部分在分子内杂交的核苷酸序列部分”进行杂交时，不需要使它们的序列完全互补，但也可以完全互补。另外，不需要使前述“与反义序列部分在分子内杂交的核苷酸序列部分”的整体与反义序列部分杂交，可以有一部分不进行杂交，但也可以整体进行杂交。
“与反义序列部分在分子内杂交的核苷酸序列部分”可以部分地与反义序列部分杂交，部分地杂交的核苷酸的数目通常根据在分子内进行了杂交的结构的稳定性、针对前述靶RNA的反义效果的高低、费用、合成收率等其他要素来选择。
接下来，对本发明的单链寡核苷酸分子进行说明。本发明的单链寡核苷酸包含X、Y及L。作为本发明的单链寡核苷酸的实施方式，可举出：
不包含Xz和Lx、Yz和Ly这两方的实施方式(前述式(I)中，m为0，n为0)；
不包含Xz和Lx、包含Yz和Ly的实施方式(前述式(I)中，m为0，n为1)；
包含Xz和Lx、不包含Yz和Ly的实施方式(前述式(I)中，m为1，n为0)；
包含Xz和Lx、及Yz和Ly这两方的实施方式(前述式(I)中，m为1，n为1)。
以下，对本发明中的X、Y、Xz、及Yz进行说明。本发明包括一些实施方式，首先，对共通点进行说明。
X为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的7～100个核苷酸形成的第一寡核苷酸的基团，该脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸各自独立地未经修饰，或者碱基部及磷酸部中的至少一者经过了修饰。第一寡核苷酸包含至少1个对糖部、碱基部及磷酸部中至少一者进行了修饰的核苷酸。第一寡核苷酸具有核苷酸序列X，核苷酸序列X包含能与第二寡核苷酸的至少一部分杂交的第一核苷酸序列。
核苷酸序列X为构成第一寡核苷酸的核苷酸的碱基序列，包含第一核苷酸序列。第一核苷酸序列为构成第一核苷酸序列部分的核苷酸的碱基序列。
X中包含的核苷酸的数目为7～100，优选为10～50，更优选为10～35，进一步优选为12～25，进一步更优选为13～20，特别优选为13～14。X中包含的核苷酸的数目通常根据针对前述靶RNA的反义效果的高低、在分子内进行了杂交的结构的稳定性、费用、合成收率等其他要素来选择。
Y为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的4～100个核苷酸形成的第二寡核苷酸的基团，该脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸各自独立地未经修饰，或者碱基部及磷酸部中的至少一者经过了修饰。第二寡核苷酸具有核苷酸序列Y，核苷酸序列Y包含能与前述第一寡核苷酸的至少一部分杂交、且包含至少1个核糖核苷酸的第二核苷酸序列。
核苷酸序列Y为构成第二寡核苷酸的核苷酸的碱基序列，包含第二核苷酸序列。第二核苷酸序列为构成第二核苷酸序列部分的核苷酸的碱基序列。
Y中包含的核苷酸的数目为4～100，优选为4～50。Y中包含的核苷酸的数目可以与X中包含的核苷酸的数目相同，也可以不同。Y中包含的核苷酸的数目通常根据针对前述靶RNA的反义效果的高低、在分子内进行了杂交的结构的稳定性、费用、合成收率等其他要素来选择。Y中包含的核苷酸的数目与X中包含的核苷酸的数目之差优选为10以内，更优选为5以内，进一步优选为4以内，进一步更优选为2以内，特别优选为0。
Xz为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的7～100个核苷酸形成的第三寡核苷酸的基团，该脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸各自独立地未经修饰，或者碱基部及磷酸部中的至少一者经过了修饰。第三寡核苷酸具有核苷酸序列Xz。
核苷酸序列Xz为构成第三寡核苷酸的核苷酸的碱基序列。核苷酸序列Xz可以包含能与第四寡核苷酸的至少一部分杂交的第三核苷酸序列，也可以不包含前述第三核苷酸序列。前述第三核苷酸序列为构成第三核苷酸序列部分的核苷酸的碱基序列。
Xz中包含的核苷酸的数目为7～100，优选为10～50，更优选为10～30，进一步更优选为12～20个碱基，特别优选为13～14个碱基。Xz中包含的核苷酸的数目通常根据针对前述靶RNA的反义效果的高低、在分子内进行了杂交的结构的稳定性、费用、合成收率等其他要素来选择。
Yz为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的7～100个核苷酸形成的第四寡核苷酸的基团，该脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸各自独立地未经修饰，或者碱基部及磷酸部中的至少一者经过了修饰。第四寡核苷酸具有核苷酸序列Yz。
核苷酸序列Yz为构成第四寡核苷酸的核苷酸的碱基序列。核苷酸序列Yz可以包含能与第三寡核苷酸的至少一部分杂交的第四核苷酸序列，也可以不包含前述第四核苷酸序列。第四核苷酸序列为构成第四核苷酸序列部分的核苷酸的碱基序列。
Yz中包含的优选的核苷酸的数目与Xz相同。
X与Y通过第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分而在分子内杂交。
本发明的单链寡核苷酸包含Xz及Yz这两者的情况下，Xz与Yz可以通过第三核苷酸序列部分和第四核苷酸序列部分而在分子内杂交，也可以不进行杂交。
对于第一核苷酸序列与第二核苷酸序列而言，不需要为了使第一核苷酸序列部分与第二核苷酸序列部分杂交而完全互补，互补性优选为70％以上，更优选为80％以上，进一步优选为90％以上(例如，95％、96％、97％、98％、99％以上)。第一核苷酸序列与第二核苷酸序列也可以完全互补。
第三核苷酸序列与第四核苷酸序列也同样。
对于核苷酸序列X与核苷酸序列Y而言，不需要为了使X与Y杂交而完全互补，互补性优选为70％以上，更优选为80％以上，进一步优选为90％以上(例如，95％、96％、97％、98％、99％以上)。核苷酸序列X与核苷酸序列Y也可以完全互补。
核苷酸序列Xz与核苷酸序列Yz也同样。
第一核苷酸序列优选包含4～25个连续的核苷酸。第一核苷酸序列优选为独立地选自脱氧核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的序列，更优选为包含可被RNaseH识别的至少4个核苷酸的序列，进一步更优选为脱氧核糖核苷酸连续的序列。作为其他方式，第一核苷酸序列为包含至少1个糖部修饰核苷酸、不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链的序列。该连续的核苷酸各自可以相同或者也可以不同。另外，第一核苷酸序列可以是反义序列，也可以不是反义序列。
另外，从在体内动态方面优异这样的观点考虑，优选第一核苷酸序列部分中的至少1个核苷酸被硫代磷酸酯化。更优选第一核苷酸序列部分的3’侧及5’侧的核苷酸中的至少一者被硫代磷酸酯化。进一步优选第一核苷酸序列部分中80％的核苷酸被硫代磷酸酯化，进一步更优选90％的核苷酸被硫代磷酸酯化。特别优选第一核苷酸序列部分所包含的核苷酸彼此通过硫代磷酸酯键而连接。更详细的内容如后所述。
第二核苷酸序列优选包含可被RNaseH剪切的至少4个连续的核苷酸，更优选包含4～25个连续的核苷酸。该连续的核苷酸各自可以相同或者也可以不同。第二核苷酸序列部分优选包含寡核糖核苷酸，更优选包含RNA。特别优选第二核苷酸序列部分所包含的核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。更详细的内容如后所述。
核苷酸序列X、核苷酸序列Xz、核苷酸序列Yz中的至少一者包含能与靶RNA的至少一部分杂交的反义序列。
X中的糖部修饰核苷酸、脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸的种类、数目及修饰的位置有时对单链寡核苷酸所发挥的反义效果等产生影响。其优选的方式也根据成为修饰对象的核苷酸的种类、序列等的不同而不同，因此不能一概而论，可以与前述的反义序列部分同样地，通过对修饰后的单链寡核苷酸具有的反义效果进行测定来确定。Y、Xz及Yz也与X同样。
X、Xz及Yz中的2个以上与相同的靶RNA杂交的情况下，它们的反义序列各自可以相同，也可以不同。X、Xz及Yz也可以各自与不同的靶RNA杂交。
前述反义序列优选各自独立地为包含“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷酸”的序列，或者“包含至少1个糖部修饰核苷酸，不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链”的序列。
前述反义序列部分如后文所述地在分子内杂交的情况下，前述反义序列部分优选包含“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷酸”，这是从下述这样的观点考虑的：容易在特定的细胞内通过RNaseH等核酸酶识别该反义序列部分，将“与反义序列部分在分子内杂交的核苷酸序列部分”分解，由此生成包含反义序列部分的寡核苷酸并发挥反义效果。
核苷酸序列X包含反义序列的情况下，Y可以包含该“与反义序列部分在分子内杂交的核苷酸序列部分”。第一核苷酸序列为反义序列的情况下，该反义序列部分(第一核苷酸序列部分)与第二核苷酸序列部分进行杂交。
核苷酸序列Xz包含反义序列的情况下，Yz可以包含该“与反义序列部分在分子内杂交的核苷酸序列部分”。即，Xz所含的反义序列部分可以是能与第四寡核苷酸的至少一部分(第四核苷酸序列部分)杂交的第三核苷酸序列部分。
核苷酸序列Yz包含反义序列的情况下，Xz可以包含该“与反义序列部分在分子内杂交的核苷酸序列部分”。即，Yz所含的反义序列部分可以是能与第三寡核苷酸的至少一部分(第三核苷酸序列部分)杂交的第四核苷酸序列部分。
接下来，对[A]核苷酸序列X包含反义序列的情况、[B]核苷酸序列Xz包含反义序列的情况及[C]核苷酸序列Yz包含反义序列的情况的各方式依次进行说明。
[A]核苷酸序列X包含反义序列的情况
核苷酸序列X包含反义序列的情况下，m为0或1，n为0或1。
核苷酸序列X包含反义序列的情况下，优选第一核苷酸序列为反义序列。以下，详细进行说明，但本发明的实施方式并不限于此，例如，第一核苷酸序列可以与前述反义序列部分地重复，也可以完全不重复。
第一核苷酸序列为反义序列的情况下，作为前述反义序列的第一核苷酸序列优选为包含“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷酸”的序列，或者“包含至少1个糖部修饰核苷酸，不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链”的序列。作为前述反义序列的第一核苷酸序列优选为包含“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷酸”的序列，这是从下述这样的观点考虑的：容易在特定的细胞内通过RNaseH等核酸酶识别该反义序列部分，将“与反义序列部分在分子内杂交的核苷酸序列部分”分解，由此生成包含反义序列部分的寡核苷酸并发挥反义效果。
这种情况下，前述第一核苷酸序列及第一核苷酸序列部分的优选方式等与在反义序列及反义序列部分中说明过的包含“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷酸”的序列等是同样的。另外，优选与第一核苷酸序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方相邻地结合有1～10个糖部修饰核苷酸，前述一个或多个糖部修饰核苷酸与在“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷酸”(反义序列部分)的3’侧及5’侧中的至少一方相邻存在的一个或多个糖部修饰核苷酸是同样的。
第一核苷酸序列为“包含至少1个糖部修饰核苷酸，不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链”的序列时，前述第一核苷酸序列及第一核苷酸序列部分的优选方式等与在反义序列及反义序列部分中说明过的“包含至少1个糖部修饰核苷酸，不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链”的序列等是同样的。另外，可以与第一核苷酸序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方相邻地结合有1～10个糖部修饰核苷酸，也可以不进行结合，前述一个或多个糖部修饰核苷酸与前述“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷酸”(反义序列部分)的3’侧及5’侧中的至少一方相邻存在的一个或多个糖部修饰核苷酸是同样的。
第一核苷酸序列除了前述共通点之外，优选包含4～20个连续的核苷酸，更优选包含5～16个连续的核苷酸，进一步优选包含6～12个连续的核苷酸，进一步更优选包含8～10个连续的核苷酸，特别优选包含8～10个连续的脱氧核糖核苷酸。
n为0时，第二核苷酸序列除了前述共通点之外，优选包含4～25个连续的核苷酸，更优选包含6～20个连续的核苷酸，更优选包含8～15个连续的核苷酸，特别优选包含10～13个连续的核苷酸。
n为0时，第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方与相邻的核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接是优选的，这是从下述这样的观点考虑的：在该单链寡核苷酸被递送至特定的细胞的核内之前，由RNaseA等RNA分解酶进行的分解被抑制，并且，容易在特定的细胞内通过RNaseH等核酸酶将来源于该第二寡核苷酸的基团分解，由此生成作为第一寡核苷酸的至少一部分的包含前述反义序列部分的寡核苷酸并发挥反义效果。Y以5’侧与L结合的情况下，更优选第二核苷酸序列部分的3’侧与相邻的核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接，Y以3’侧与L结合的情况下，更优选第二核苷酸序列部分的5’侧与相邻的核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接。另外，从抑制由RNA分解酶等酶进行的分解的观点考虑，优选与第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合有1～10个糖部修饰核苷酸。Y以5’侧与L结合的情况下，更优选与第二核苷酸序列部分的3’侧相邻地结合有1～7个糖部修饰核苷酸，进一步优选结合有2～5个糖部修饰核苷酸，进一步更优选结合有2或3个糖部修饰核苷酸。Y以3’侧与L结合的情况下，更优选与第二核苷酸序列部分的5’侧相邻地结合有1～7个糖部修饰核苷酸，进一步优选结合有2～5个糖部修饰核苷酸，进一步更优选结合有2或3个糖部修饰核苷酸。这里，在该3’侧及5’侧中的至少一方中的多个糖部修饰核苷酸之间，可以含有多个脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸或这两者，但该多个糖部修饰核苷酸优选是连续的。与第二核苷酸序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方相邻地结合有多个糖部修饰核苷酸的情况下，所谓“相邻地结合有多个糖部修饰核苷酸”，是指相邻地结合有由该多个糖部修饰核苷酸、以及包含在该多个糖部修饰核苷酸之间的脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。与第二核苷酸序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方相邻地结合有多个糖部修饰核苷酸的情况下，各个糖部修饰核苷酸可以相同或者也可以不同。
n为0时，相邻地结合于前述第二核苷酸序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方的糖部修饰核苷酸部分可以与第一寡核苷酸的一部分杂交，也可以不与其杂交，但优选与第一寡核苷酸的一部分杂交。
n为0时，相邻地结合于前述第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方的糖部修饰核苷酸优选为2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基(2’-MOE)化核苷酸、2’-O-氨基丙基(2’-AP)化核苷酸、2’-氟化核苷酸、2’-F-阿糖基核苷酸(2’-F-ANA)、桥联化核苷酸(BNA(Bridged Nucleic Acid))或2’-O-甲基氨基甲酰基乙基(2’-MCE)化核苷酸，更优选为BNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-MOE化核苷酸或2’-MCE化核苷酸，进一步优选为BNA或2’-O-甲基化核苷酸，进一步更优选为包含下述式(II)表示的部分结构的LNA、或2’-O-甲基化核苷酸，特别优选为2’-O-甲基化核苷酸。
[化学式15]
式中，Base表示碱基部分，为嘌呤-9-基或2-氧代-嘧啶-1-基，该嘌呤-9-基及2-氧代-嘧啶-1-基未经修饰，或者经过修饰。
n为0时，与第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻的寡核苷酸的核苷酸数和与第一核苷酸序列部分(例如，第二核苷酸序列部分所杂交的反义序列部分)的5’侧及3’侧中的至少一方相邻的寡核苷酸的核苷酸数可以相同或者也可以不同，其差优选为3以内，更优选为1以内，特别优选是相同的。与第二核苷酸序列部分的3’侧相邻地结合包含前述一个或多个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸链的情况下，该寡核苷酸链的核苷酸数和与第一核苷酸序列部分的5’侧相邻地结合的包含一个或多个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸链的核苷酸数可以相同或者也可以不同，其差优选为3以内，更优选为1以内，特别优选是相同的。与第二核苷酸序列部分的5’侧相邻地结合包含前述一个或多个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸链的情况下，该寡核苷酸链的核苷酸数和与第一核苷酸序列部分的3’侧相邻地结合的包含1个或多个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸链的核苷酸数可以相同或者也可以不同，其差优选为3以内，更优选为1以内，特别优选是相同的。
n为0、来源于后述的功能性分子的基团直接连接于第二寡核苷酸或介由连接基团间接连接于第二寡核苷酸时，除了前述共通点的说明及上述n为0的情况的优选例之外，优选第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧与相邻的基团通过磷酸二酯键而连接。这种情况下，第二核苷酸序列优选包含4～30个连续的核苷酸，更优选包含8～25个连续的核苷酸，进一步优选包含10～20个连续的核苷酸，特别优选包含12～16个连续的核苷酸。
n为1时，第二核苷酸序列除了为在前述共通点中说明过的第二核苷酸序列之外，与后述的[C]核苷酸序列Yz包含反义序列的情况下的第二核苷酸序列同样。第一核苷酸序列为反义序列、核苷酸序列Yz包含反义序列的情况下，第二核苷酸序列优选包含4～30个连续的核苷酸，更优选包含8～25个连续的核苷酸，进一步更优选包含10～20个连续的核苷酸，特别优选包含12～16个连续的核苷酸。
n为1时，对于与第二核苷酸序列部分相邻地结合的核苷酸的方式、与该核苷酸的结合而言，与后述的[C]核苷酸序列Yz包含反义序列的情况同样。
n为1，m为1时，优选的是，Xz与Yz通过Xz所含的第三核苷酸序列部分、和Yz所含的第四核苷酸序列部分进行杂交。
核苷酸序列Xz还包含反义序列的情况下，Xz的优选方式与后述的[B]核苷酸序列Xz包含反义序列的情况同样。这种情况下，m为1，n为0或1。n为1时，Xz所含的反义序列部分(第三核苷酸序列部分)可以与Yz所含的第四核苷酸序列部分杂交，该Yz的优选方式与后述的[B]核苷酸序列Xz包含反义序列的情况同样。
核苷酸序列Yz还包含反义序列的情况下，Yz的优选方式与后述的[C]核苷酸序列Yz包含反义序列的情况同样。这种情况下，m为0或1，n为1。m为1时，Yz所含的反义序列部分(第四核苷酸序列部分)可以与Xz所含的第三核苷酸序列部分杂交，该Xz的优选方式与后述的[C]核苷酸序列Yz包含反义序列的情况同样。
[B]核苷酸序列Xz包含反义序列的情况
核苷酸序列Xz包含反义序列的情况下，m为1，n为0或1。
核苷酸序列Xz包含反义序列、n为1、第三核苷酸序列与第四核苷酸序列杂交的情况下，优选第三核苷酸序列为反义序列。以下，详细进行说明，但本发明的实施方式并不限于此，例如，第三核苷酸序列可以与前述反义序列部分地重复，也可以完全不重复。
该Xz所含的反义序列部分可以是包含“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷酸”的序列，也可以是“包含至少1个糖部修饰核苷酸，不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链的”序列，但该反义序列优选为包含“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷酸”的序列。该序列的优选方式等与前述反义序列及反义序列部分的说明是同样的，对于相邻地结合于反义序列部分的3’侧的一个或多个糖部修饰核苷酸及相邻地结合于反义序列部分的5’侧的一个或多个糖部修饰核苷酸而言也同样。
至少1个糖部修饰核苷酸可以相邻地结合于第一核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方，也可以不进行结合。至少1个糖部修饰核苷酸相邻地结合于第一核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方的情况下，X以5’侧与L结合时，更优选至少1个糖部修饰核苷酸相邻地结合于第一核苷酸序列部分的3’侧，X以3’侧与L结合的情况下，更优选至少1个糖部修饰核苷酸相邻地结合于第一核苷酸序列部分的5’侧。
第一核苷酸序列的方式与在前述共通点中说明过的第一核苷酸序列同样，其中，为4～20个连续的核苷酸，优选为6～20个连续的核苷酸，更优选为8～16个连续的核苷酸，特别优选为9～15个连续的脱氧核糖核苷酸。
此外，第一核苷酸序列为反义序列的情况下，优选的第一核苷酸序列的方式与[A]核苷酸序列X包含反义序列的情况同样。
n为0时，Y(包含第二核苷酸序列等)与前述的[A]核苷酸序列X包含反义序列的情况下的n为0时同样。
n为1时，Y(包含第二核苷酸序列等)与前述的[A]核苷酸序列X包含反义序列的情况下的n为1时同样。
n为1时，Xz所含的反义序列部分(第三核苷酸序列部分)优选与Yz所含的第四核苷酸序列部分杂交，因此，第四核苷酸序列部分的优选方式与前述“与反义序列部分在分子内杂交的核苷酸序列部分”同样。其中，第四核苷酸序列优选包含9～20个核苷酸，更优选包含9～14个核苷酸。
前述第四核苷酸序列部分的优选方式与前述“与反义序列部分在分子内杂交的核苷酸序列部分”同样，与前述的[A]核苷酸序列X包含反义序列的情况下的n为0时的第二核苷酸序列部分同样。
相邻地结合于前述第四核苷酸序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方的糖部修饰核苷酸部分的方式与相邻地结合于前述的[A]核苷酸序列X包含反义序列的情况下的n为0时的第二核苷酸序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方的糖部修饰核苷酸部分同样。
相邻地结合于第四核苷酸序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方的糖部修饰核苷酸部分可以与第三寡核苷酸的一部分杂交，也可以不与其杂交，但优选与第三寡核苷酸的一部分杂交。与第四核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻的包含一个或多个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸链的核苷酸数和与前述Xz所含的反义序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻的包含一个或多个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸链的核苷酸数可以相同或者也可以不同，其差优选为3以内，更优选为1以内，特别优选是相同的。与第四核苷酸序列部分的3’侧相邻地结合包含前述一个或多个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸链的情况下，其核苷酸数和与前述Xz所含的反义序列部分的5’侧相邻地结合的包含一个或多个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸链的核苷酸数可以相同或者也可以不同，其差优选为3以内，更优选为1以内，特别优选是相同的。与第四核苷酸序列部分的5’侧相邻地结合包含前述一个或多个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸链的情况下，其核苷酸数和与前述Xz所含的反义序列部分的3’侧相邻地结合的包含一个或多个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸链的核苷酸数可以相同或者也可以不同，其差优选为3以内，更优选为1以内，特别优选是相同的。
[C]核苷酸序列Yz包含反义序列的情况
核苷酸序列Yz包含反义序列的情况下，m为0或1，n为1。
核苷酸序列Yz包含反义序列、m为1、第四核苷酸序列与第三核苷酸序列杂交的情况下，优选第四核苷酸序列为反义序列。以下，详细进行说明，但本发明的实施方式并不限于此，例如，第四核苷酸序列可以与前述反义序列部分地重复，也可以完全不重复。
该Yz所含的反义序列优选为包含“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷酸”的序列、或“包含至少1个糖部修饰核苷酸，不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链的”序列，该反义序列更优选为包含“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷酸”的序列。该序列的优选方式等与前述反义序列、反义序列部分的说明是同样的，对于相邻地结合于反义序列部分的3’侧的一个或多个糖部修饰核苷酸及相邻地结合于反义序列部分的5’侧的一个或多个糖部修饰核苷酸而言也同样。
第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧与相邻的基团通过磷酸二酯键而连接是优选的，这是从下述这样的观点考虑的：在该单链寡核苷酸被递送至特定的细胞的核内之前，由RNaseA等RNA分解酶进行的分解被抑制，并且，容易在特定的细胞内通过RNaseH将该第二核苷酸序列部分分解，由此生成作为第四寡核苷酸的一部分的包含前述反义序列部分的寡核苷酸并发挥反义效果。
另外，至少1个糖部修饰核苷酸可以相邻地结合于第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方，也可以不进行结合。相邻地结合有至少1个糖部修饰核苷酸的情况下，Y以5’侧与L结合时，更优选与第二核苷酸序列部分的3’侧相邻地结合有至少1个糖部修饰核苷酸，Y以3’侧与L结合的情况下，更优选与第二核苷酸序列部分的5’侧相邻地结合有至少1个糖部修饰核苷酸。
对于第二核苷酸序列而言，除了在前述的共通点中说明过的第二核苷酸序列的方式之外，优选包含4～25个连续的核苷酸，更优选包含10～22个连续的核苷酸，进一步更优选包含10～16个连续的核苷酸，特别优选包含12～13个连续的核糖核苷酸。
第一核苷酸序列的方式与在前述共通点中说明过的第一核苷酸序列同样，其中，为4～20个连续的核苷酸，优选为6～20个连续的核苷酸，更优选为8～16个连续的核苷酸，特别优选为9～15个连续的脱氧核糖核苷酸。
此外，第一核苷酸序列为反义序列的情况下，优选的第一核苷酸序列的方式与[A]核苷酸序列X包含反义序列的情况同样。
与前述同样地，第一核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方与相邻的核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接是优选的，这是从下述这样的观点考虑的：在该单链寡核苷酸被递送至特定的细胞的核内之前，由RNaseA等RNA分解酶进行的分解被抑制，并且，容易在特定的细胞内通过RNaseH等核酸酶将来源于该第二寡核苷酸的基团分解，由此生成作为第四寡核苷酸的至少一部分的包含前述反义序列部分的寡核苷酸并发挥反义效果。X以5’侧与L结合的情况下，更优选第一核苷酸序列部分的3’侧与相邻的核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接，X以3’侧与L结合的情况下，更优选第一核苷酸序列部分的5’侧与相邻的核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接。
另外，m为0时，从抑制由RNA分解酶等酶进行的分解的观点考虑，优选与第一核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合有1～10个糖部修饰核苷酸。X以5’侧与L结合的情况下，更优选与第一核苷酸序列部分的3’侧相邻地结合有1～7个糖部修饰核苷酸，进一步优选结合有2～5个糖部修饰核苷酸，进一步更优选结合有2或3个糖部修饰核苷酸。X以3’侧与L结合的情况下，更优选与第一核苷酸序列部分的5’侧相邻地结合有1～7个糖部修饰核苷酸，进一步优选结合有2～5个糖部修饰核苷酸，进一步更优选结合有2或3个糖部修饰核苷酸。这里，在该3’侧及5’侧中的至少一方中的多个糖部修饰核苷酸之间，可以含有多个脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸或这两者，但优选该多个糖部修饰核苷酸是连续的。与第一核苷酸序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方相邻地结合有多个糖部修饰核苷酸的情况下，所谓“相邻地结合有多个糖部修饰核苷酸”，是指相邻地结合有由该多个糖部修饰核苷酸、以及包含在该多个糖部修饰核苷酸之间的脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。与第一核苷酸序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方相邻地结合有多个糖部修饰核苷酸的情况下，各个糖部修饰核苷酸可以相同或者也可以不同。
相邻地结合于前述m为0时的第一核苷酸序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方的糖部修饰核苷酸部分可以与第二寡核苷酸的一部分杂交，也可以不与其杂交，但优选与第二寡核苷酸的一部分杂交。
相邻地结合于前述m为0时的第一核苷酸序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方的糖部修饰核苷酸部分、与相邻地结合于前述[A]核苷酸序列X包含反义序列的情况下n为0时的第二核苷酸序列的3’侧及5’侧中的至少一方的糖部修饰核苷酸部分同样。
m为1时，优选Yz所含的反义序列部分(第四核苷酸序列部分)与Xz所含的第三核苷酸序列部分杂交，因此，第三核苷酸序列部分的优选方式与前述“与反义序列部分在分子内杂交的核苷酸序列部分”同样。其中，第三核苷酸序列优选包含9～20个核苷酸，更优选包含9～14个核苷酸。
对于Xz所含的第三核苷酸序列部分而言，第三核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方与相邻的核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接是优选的，这是从下述这样的观点考虑的：在该单链寡核苷酸被递送至特定的细胞的核内之前，由RNaseA等RNA分解酶进行的分解被抑制，并且，容易在特定的细胞内通过RNaseH等核酸酶将来源于该第三寡核苷酸的基团分解，由此生成作为第四寡核苷酸的至少一部分的包含前述Yz所含的反义序列部分的寡核苷酸并发挥反义效果。X以5’侧与L结合的情况下，更优选第三核苷酸序列部分的3’侧与相邻的核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接，X以3’侧与L结合的情况下，更优选第三核苷酸序列部分的5’侧与相邻的核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接。另外，从抑制由RNA分解酶等酶进行的分解的观点考虑，优选与第三核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合有1～10个糖部修饰核苷酸。X以5’侧与L结合的情况下，更优选与第三核苷酸序列部分的3’侧相邻地结合有1～7个糖部修饰核苷酸，进一步优选结合有2～5个糖部修饰核苷酸，进一步更优选结合有2或3个糖部修饰核苷酸。X以3’侧与L结合的情况下，更优选与第三核苷酸序列部分的5’侧相邻地结合有1～7个糖部修饰核苷酸，进一步优选结合有2～5个糖部修饰核苷酸，进一步更优选结合有2或3个糖部修饰核苷酸。另外，核苷酸序列X还包含反义序列的情况下，从容易生成作为第一寡核苷酸的至少一部分的包含前述反义序列部分的寡核苷酸并发挥反义效果的观点考虑，也优选Xz为前述的方式。这里，在该3’侧及5’侧中的至少一方中的多个糖部修饰核苷酸之间，可以含有多个脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸或这两者，但优选该多个糖部修饰核苷酸是连续的。与第三核苷酸序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方相邻地结合有多个糖部修饰核苷酸的情况下，所谓“相邻地结合有多个糖部修饰核苷酸”，是指相邻地结合有由该多个糖部修饰核苷酸、以及包含在该多个糖部修饰核苷酸之间的脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。与第三核苷酸序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方相邻地结合有多个糖部修饰核苷酸的情况下，各个糖部修饰核苷酸可以相同或者也可以不同。
相邻地结合于前述第三核苷酸序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方的糖部修饰核苷酸部分可以与第四寡核苷酸的一部分杂交，也可以不与其杂交，但优选与第四寡核苷酸的一部分杂交。
与第三核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻的寡核苷酸的核苷酸数和与前述Yz所含的反义序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻的寡核苷酸的核苷酸数可以相同或者也可以不同，其差优选为3以内，更优选为1以内，特别优选是相同的。与第三核苷酸序列部分的3’侧相邻地结合包含前述一个或多个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸链的情况下，其核苷酸数和与Yz所含的反义序列部分的5’侧相邻地结合的包含一个或多个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸链的核苷酸数可以相同或者也可以不同，其差优选为3以内，更优选为1以内，特别优选是相同的。与第三核苷酸序列部分的5’侧相邻地结合包含前述一个或多个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸链的情况下，该寡核苷酸链的核苷酸数和与Yz所含的反义序列部分的3’侧相邻地结合的包含一个或多个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸链的核苷酸数可以相同或者也可以不同，其差优选为3以内，更优选为1以内，特别优选是相同的。
相邻地结合于前述第三核苷酸序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方的糖部修饰核苷酸部分的方式、与相邻地结合于[A]核苷酸序列X为反义序列的情况下n为0时的第二核苷酸序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方的糖部修饰核苷酸部分同样。
接下来，对L、Lx、Ly及功能性分子进行说明。以下内容与前述的一些方式是共通的。
L为包含非核苷酸结构的连接基团、或下述式，
-P5-W5-P5-
(式中，P5各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，W5为来源于第五寡核苷酸的基团，所述第五寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～50个核苷酸形成)，L是将前述的X与Y连接的接头。L将前述的X与Y以X-L-Y的顺序连接。
Lx为P(＝O)(OH)-、包含非核苷酸结构的连接基团、或下述式，
-P6-W6-P6-
(式中，P6各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，W6为来源于第六寡核苷酸的基团，所述第六寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～50个核苷酸形成)，Lx是将前述的X与Xz连接的接头。Lx将前述的X与Xz以Xz-Lx-X的顺序连接。Lx为-P(＝O)(OH)-时，Xz与X介由核苷酸的磷酸二酯键而直接连接。
Ly为-P(＝O)(OH)-、包含非核苷酸结构的连接基团、或下述式，
-P7-W7-P7-
(式中，P7各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，W7为来源于第七寡核苷酸的基团，所述第七寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～50个核苷酸形成)，Ly是将前述的Y与Yz连接的接头。Ly将前述的Y与Yz以Y-Ly-Yz的顺序连接。Ly为-P(＝O)(OH)-时，Y与Yz介由核苷酸的磷酸二酯键而直接连接。
L、Lx及Ly中的至少一者为前述包含非核苷酸结构的连接基团。本发明的单链寡核苷酸具有2个以上的包含非核苷酸结构的连接基团的情况下，各个包含非核苷酸结构的连接基团可以相同或者也可以不同。
m为0、n为0时，L为前述包含非核苷酸结构的连接基团。
m为1、n为0时，L及Lx中的至少一者为前述包含非核苷酸结构的连接基团。
m为0、n为1时，L及Ly中的至少一者为前述包含非核苷酸结构的连接基团。
m为1、n为1时，L、Lx及Ly中的至少一者为前述包含非核苷酸结构的连接基团。
“包含非核苷酸结构的连接基团”为具有至少1个“非核苷酸结构”作为构成单元的连接基团。作为非核苷酸结构，例如可举出不具有碱基的结构。“包含非核苷酸结构的连接基团”可以包含或不包含核苷酸(脱氧核糖核苷基、核糖核苷基等)。“包含非核苷酸结构的连接基团”例如可举出以下的基团。
在某一实施方式中，作为包含非核苷酸结构的连接基团，可举出由下述式表示的基团等，
[化学式16]
-[P11-(-O-V11-)q11-O-]q12-P11-
{式中，V11为C2-50亚烷基(该C2-50亚烷基未被取代、或者被独立地选自取代基组Va中的1个以上取代基取代)、选自由下述式(XIII-1)至(XIII-11)组成的组中的基团、核糖核苷基、或脱氧核糖核苷基，
[化学式17]
(式中，о1为0至30的整数，p1为0至30的整数，d1为1至10的整数，w为0至3的整数，Rb为卤素原子、羟基、氨基、C1-6烷氧基、被C1-6烷氧基或氨基甲酰基取代的C1-6烷氧基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或者C1-6烷基，Rc为氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、被C1-6烷氧基或氨基甲酰基取代的C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基磺酰基、被C1-6烷氧基或氨基甲酰基取代的C1-6烷氧基磺酰基、单C1-6烷基氨基磺酰基或者二C1-6烷基氨基磺酰基)；
至少1个V11为C2-50亚烷基(该C2-50亚烷基未被取代、或者被独立地选自取代基组Va中的1个以上取代基取代)、或选自前述式(XIII-1)至(XIII-11)中的基团，
取代基组Va表示由羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、膦酰基、磺基、四唑基及甲酰基构成的取代基组，
P11各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，
至少1个P11为-P(＝O)(OH)-，
q11为1至10的整数，q12为1至20的整数，q11及q12中的至少一者为2以上时，V11相同或不同}。
这里，o1优选为1至30的整数，p1优选为1至30的整数。q11优选为1至6的整数，更优选为1至3的整数。q12优选为1至6的整数，更优选为1至3的整数。P11优选为-P(＝O)(OH)-。
在某一实施方式中，作为包含非核苷酸结构的连接基团，可举出由下述式表示的基团等，
[化学式18]
-[P1-(-O-V1-)q3-O-]q4-P1-
{式中，V1为C2-50亚烷基(该C2-50亚烷基未被取代、或者被独立地选自取代基组Va中的1个以上取代基取代)、选自由下述式(XI-1)至(XI-10)组成的组中的基团、核糖核苷基、或脱氧核糖核苷基，
[化学式19]
(式中，о1为0至30的整数，p1为0至30的整数，d1为1至10的整数，w为0至3的整数，Rb为卤素原子、羟基、氨基、C1-6烷氧基、被C1-6烷氧基或氨基甲酰基取代的C1-6烷氧基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或者C1-6烷基)；
至少1个V1为C2-50亚烷基(该C2-50亚烷基未被取代、或者被独立地选自取代基组Va中的1个以上取代基取代)、或选自前述式(XI-1)至(XI-10)中的基团，
取代基组Va表示由羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、膦酰基、磺基、四唑基及甲酰基构成的取代基组，
P1各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，
至少1个P1为-P(＝O)(OH)-，
q3为1至10的整数，q4为1至20的整数，q3及q4中的至少一者为2以上时，V1相同或不同}。
这里，o1优选为1至30的整数，p1优选为1至30的整数。q3优选为1至6的整数，更优选为1至3的整数。q4优选为1至6的整数，更优选为1至3的整数。P1优选为-P(＝O)(OH)-。
在某一实施方式中，作为包含非核苷酸结构的连接基团，可举出由下述式表示的基团等，
[化学式20]
-[P(＝O)(OH)-(-O-V0-)q1-O-]q2-P(＝O)(OH)-
{式中，V0为C2-50亚烷基(该C2-50亚烷基未被取代、或者被独立地选自取代基组Va中的1个以上取代基取代)、选自由下述式(X-1)至(X-9)组成的组中的基团、核糖核苷基、或脱氧核糖核苷基，
[化学式21]
(式中，o为0至30的整数，p为0至30的整数)；
至少1个V0为C2-50亚烷基(该C2-50亚烷基未被取代、或者被独立地选自取代基组Va中的1个以上取代基取代)、或选自前述式(X-1)至(X-9)中的基团，
取代基组Va表示由羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、膦酰基、磺基、四唑基及甲酰基构成的取代基组，
q1为1至10的整数，q2为1至20的整数，q1及q2中的至少一者为2以上时，V0相同或不同}。
这里，о优选为1至30的整数，p优选为1至30的整数。q1优选为1至6的整数，更优选为1至3的整数。q2优选为1至6的整数，更优选为1至3的整数。
优选L与X通过共价键而连接，例如，X的从末端核苷酸的糖部分(糖部修饰核苷酸中，包括从糖骨架进行了替换的部分结构)的羟基除去氢原子而得的氧原子与L连接。优选L与Y通过共价键而连接，例如，Y的从末端核苷酸的糖部分(糖部修饰核苷酸中，包括从糖骨架进行了替换的部分结构)的羟基除去氢原子而得的氧原子与L连接。
另外，同样地，Lx与X优选通过X的末端核苷酸的糖部分而连接，Lx与Xz优选通过Xz的末端核苷酸的糖部分而连接。同样地，Ly与Y优选通过Y的末端核苷酸的糖部分而连接，Ly与Yz优选通过Yz的末端核苷酸的糖部分而连接。前述末端核苷酸为糖部修饰核苷酸的情况下，前述糖部分包括从糖骨架进行了替换的部分结构。
X以3’侧与L结合时，Y以5’侧与L结合。此外，m为1的情况下，X以5’侧与Lx结合，Xz以3’侧与Lx结合。此外，n为1的情况下，Y以3’侧与Ly结合，Yz以5’侧与Ly结合。
X以5’侧与L结合时，Y以3’侧与L结合。此外，m为1的情况下，X以3’侧与Lx结合，Xz以5’侧与Lx结合。此外，n为1的情况下，Y以5’侧与Ly结合，Yz以3’侧与Ly结合。
优选L比前述的反义序列部分更迅速地被分解。Lx及Ly也同样。
就L中的包含非核苷酸结构的连接基团而言，可优选举出由下述式表示的基团等，
[化学式22]
-[P3-(-O-V3-)q5-O-]q6-P3-
{式中，V3为C2-20亚烷基(该C2-20亚烷基未被取代、或被独立地选自由羟基、氨基及氧代基组成的组中的1个以上取代基取代)、选自由下述式(XIV-1)至(XIV-11)组成的组中的基团、核糖核苷基、或脱氧核糖核苷基，
[化学式23]
(式中，о1为0至10的整数，p1为0至10的整数，d1为1至10的整数，w为0至2的整数，Rc为氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羰基、C1-6卤代烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、被C1-6烷氧基或氨基甲酰基取代的C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6烷氧基磺酰基、被C1-6烷氧基或氨基甲酰基取代的C1-6烷氧基磺酰基、单C1-6烷基氨基磺酰基或者二C1-6烷基氨基磺酰基)；
至少1个V3为C2-20亚烷基(该C2-20亚烷基未被取代、或被独立地选自由羟基、氨基及氧代基组成的组中的1个以上取代基取代)、或选自前述式(XIV-1)至(XIV-11)中的基团，
P3各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，
至少1个P3为-P(＝O)(OH)-，
q5为1至10的整数，q6为1至20的整数，q5及q6中的至少一者为2以上时，V3相同或不同}。
L中的包含非核苷酸结构的连接基团更优选为由下述式表示的基团，
[化学式24]
-P(＝O)(OH)-O(CH2)r-O-P(＝O)(OH)-
(式中，r为2至20的整数)；或
由下述式表示的基团，
[化学式25]
-P(＝O)(OH)-(OCH2CH2)s-O-P(＝O)(OH)-
(式中，s为1至10的整数)。
L中的包含非核苷酸结构的连接基团更优选为由下述式表示的基团，
[化学式26]
-P(＝O)(OH)-O(CH2)r-O-P(＝O)(OH)-
(式中，r为10至15的整数)；或
由下述式表示的基团，
[化学式27]
-P(＝O)(OH)-(OCH2CH2)s-O-P(＝O)(OH)-
(式中，s为3至6的整数)。
作为其他方式，L中的包含非核苷酸结构的连接基团优选为由下述式表示的基团，
[化学式28]
-P2-[(OCH2CH2)s1-O-P2-]s2-
(式中，P2各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，至少1个P2为-P(＝O)(OH)-，s1为1至10的整数，s2为1至6的整数)，
更优选为由下述式表示的基团，
[化学式29]
-P(＝O)(OH)-[(OCH2CH2)s1-O-P2-]s22-(OCH2CH2)s1-O-P(＝O)(OH)-
(式中，P2各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，s1为1至10的整数，s22为0至5的整数)，
进一步优选为由下述式表示的基团，
[化学式30]
-P(＝O)(OH)-[(OCH2CH2)s1-O-P(＝O)(OH)-]s2-
(式中，s1为1至10的整数，s2为1至6的整数)。
前述s1优选为1至6的整数，进一步优选为3至6的整数。前述s2优选为1至5的整数，进一步优选为1至3的整数。前述s22优选为0至4的整数，进一步优选为0至2的整数。
作为其他方式，L中的包含非核苷酸结构的连接基团优选为由下述式表示的基团，
[化学式31]
-P(＝O)(OH)-O-V2-O-P(＝O)(OH)-
{式中，V2为由下述式(XII-1)、(XII-3)、(XII-7)或(XII-8)表示的基团，
[化学式32]
(式中，o2为1至6的整数，p2为1至6的整数，d2为1至6的整数)}。
其中，优选为由下述式表示的基团，
[化学式33]
-P(＝O)(OH)-O-V2-O-P(＝O)(OH)-
{式中，V2为由下述式(XII-1)、(XII-3)、(XII-7)或(XII-8)表示的基团，
[化学式34]
(式中，o2为3至5的整数，p2为3至5的整数，d2为4)}。
作为其他方式，L中的包含非核苷酸结构的连接基团优选为由下述式表示的基团，
[化学式35]
-P14-[O-V14-O-P14-]s14-O-V14-O-P14-
{式中，V14各自独立地为由下述式(XIV-10)或(XIV-11)表示的基团、核糖核苷基、或者脱氧核糖核苷基，
[化学式36]
(式中，w为0或1，Rc为氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、被C1-6烷氧基或氨基甲酰基取代的C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基磺酰基、被C1-6烷氧基或氨基甲酰基取代的C1-6烷氧基磺酰基、单C1-6烷基氨基磺酰基或者二C1-6烷基氨基磺酰基)；
至少1个V14为由前述式(XIV-10)或(XIV-11)表示的基团，
P14各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，
至少1个P14为-P(＝O)(OH)-，
s14为0至9的整数，s14为1以上时，V14相同或不同}。
P14优选为-P(＝O)(OH)-。
s14优选为2至6的整数，更优选为3或4。
L中的包含非核苷酸结构的连接基团更优选为由下述式表示的基团，
[化学式37]
-P4-[O-V4-O-P4-]s4-
(式中，P4各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，至少1个P4为-P(＝O)(OH)-，s4为1至10的整数，V4各自独立地为由下述式(XIV-10)表示的基团、核糖核苷基或脱氧核糖核苷基，
[化学式38]
(式中，w为0或1)，
至少1个V4为由前述式(XIV-10)表示的基团)，
进一步优选为由下述式表示的基团，
[化学式39]
-P(＝O)(OH)-[O-V4-O-P4-]s44-O-V4-O-P(＝O)(OH)-
(式中，P4各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，s44为0至9的整数，V4各自独立地为由下述式(XIV-10)表示的基团、核糖核苷基或脱氧核糖核苷基，
[化学式40]
(式中，w为0或1)，
至少1个V4为由前述式(XIV-10)表示的基团)，
进一步更优选为由下述式表示的基团，
[化学式41]
-P(＝O)(OH)-[O-V4-O-P(＝O)(OH)-]s4-
(式中，s4为1至10的整数，V4各自独立地为由下述式(XIV-10)表示的基团、核糖核苷基或脱氧核糖核苷基，
[化学式42]
(式中，w为0或1)
至少1个V4为由前述式(XIV-10)表示的基团)。s4优选为3至7的整数，更优选为4或5。s44优选为2至6的整数，更优选为3或4。
对于V4而言，优选为由下述式(XV-10)表示的基团、核糖核苷基或脱氧核糖核苷基，
[化学式43]
(式中，w为0或1)，并且至少1个V4为由前述式(XV-10)表示的基团；
更优选为由下述式(XVI-10)表示的基团、核糖核苷基或脱氧核糖核苷基，
[化学式44]
(式中，w为0或1)，并且至少1个V4为由前述式(XVI-10)表示的基团；
进一步优选为由前述式(XVI-10)表示的基团；
特别优选为由下述式(XII-10)表示的基团，
[化学式45]
关于前述式(XII-10)、(XV-10)及(XVI-10)，2个以上的2-甲基四氢呋喃介由磷酸二酯键或硫代磷酸酯键而连接时，优选该磷酸二酯键将一方的四氢呋喃环的3位与另一方的四氢呋喃环的键合于2位的甲基连接。
作为其他方式，L中的包含非核苷酸结构的连接基团优选为由下述式表示的基团，
[化学式46]
-P8-[O-V8-O-P8-]s8-
{式中，V8为由下述式(XV-11)表示的基团、核糖核苷基、或脱氧核糖核苷基，
[化学式47]
(式中，Rc为氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、被C1-6烷氧基或氨基甲酰基取代的C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基磺酰基、被C1-6烷氧基或氨基甲酰基取代的C1-6烷氧基磺酰基、单C1-6烷基氨基磺酰基或二C1-6烷基氨基磺酰基)；
至少1个V8为由前述式(XV-11)表示的基团，
P8各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，
至少1个P8为-P(＝O)(OH)-，
s8为1至10的整数，s8为2以上时，V8相同或不同}，
更优选为由下述式表示的基团，
[化学式48]
-P(＝O)(OH)-[O-V9-O-P9-]s99-O-V9-O-P(＝O)(OH)-
{式中，V9为由下述式(XVI-11)表示的基团、核糖核苷基、或脱氧核糖核苷基，
[化学式49]
(式中，Rc为氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基磺酰基、单C1-6烷基氨基磺酰基或者二C1-6烷基氨基磺酰基)；
至少1个V9为由前述式(XVI-11)表示的基团，
P9各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，
s99为0至9的整数，s99为1以上时，V9相同或不同}，
进一步优选为由下述式表示的基团，
[化学式50]
-P(＝O)(OH)-[O-V10-O-P(＝O)(OH)-]s10-
{式中，V10为由下述式(XVII-11)表示的基团、或核糖核苷基，
[化学式51]
(式中，Rc为氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基羰基或者C1-6烷氧基羰基)；
至少1个V10为由前述式(XVII-11)表示的基团，
s10为1至10的整数，s10为2以上时，V10相同或不同}。s10优选为3至7的整数，更优选为4或5。
Lx中的优选的包含非核苷酸结构的连接基团、Ly中的优选的包含非核苷酸结构的连接基团与L中的前述优选的包含非核苷酸结构的连接基团同样。
L为由式：-p5-W5-P5-表示的基团时，第五寡核苷酸优选为可在生理条件下被分解的寡核苷酸，
(式中，P5各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，W5为来源于第五寡核苷酸的基团，所述第五寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～50个核苷酸形成)。P5优选为-P(＝O)(OH)-。
Lx为由下述式表示的基团时，第六寡核苷酸优选为可在生理条件下被分解的寡核苷酸。
-P6-W6-P6-
(式中，P6各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，W6为来源于第六寡核苷酸的基团，所述第六寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～50个核苷酸形成)
P6优选为-P(＝O)(OH)-。
Ly为由下述式表示的基团时，第七寡核苷酸优选为可在生理条件下被分解的寡核苷酸。
-P7-W7-P7-
(式中，P7各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，W7为来源于第七寡核苷酸的基团，所述第七寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～50个核苷酸形成)
P7优选为-P(＝O)(OH)-。
这里，所谓“可在生理条件下被分解的寡核苷酸”，只要是在生理条件下可被各种DNase(脱氧核糖核酸酶)及RNase(核糖核酸酶)等酶分解的寡核苷酸即可，就构成该寡核苷酸的核苷酸而言，可以在其一部分或全部中对碱基、糖或磷酸盐键进行了化学修饰，也可以未进行化学修饰。“可在生理条件下被分解的寡核苷酸”包含例如至少1个磷酸二酯键。
第五寡核苷酸在3’末端及5’末端具有羟基，来源于第五寡核苷酸的基团为从该3’末端及5’末端的羟基分别除去氢原子而得的基团。第六寡核苷酸及第七寡核苷酸与第五寡核苷酸同样。
第五寡核苷酸优选为通过磷酸二酯键连接而成的寡核苷酸，更优选为寡脱氧核糖核苷酸或寡核糖核苷酸，进一步优选为DNA或RNA，进一步更优选为RNA。第六寡核苷酸及第七寡核苷酸与第五寡核苷酸同样。
对于第五寡核苷酸而言，可以在第五寡核苷酸内包含或不包含部分互补的序列，但第五寡核苷酸优选为在第五寡核苷酸内不包含部分互补的序列的寡核苷酸。作为来源于这样的寡核苷酸的基团的例子，可举出通过磷酸二酯键而连接的(N)k(N各自独立地为腺苷、尿嘧啶核苷、胞苷、鸟苷、2’-脱氧腺苷、胸苷、2’-脱氧胞苷、或2’-脱氧鸟苷，k为1～40的整数(重复数))。其中，k优选为3～20，更优选为4～10，进一步优选为4～7，进一步更优选为4或5，特别优选为4。对于第六寡核苷酸及第七寡核苷酸而言，也与第五寡核苷酸同样。对于第六寡核苷酸及第七寡核苷酸而言，作为其他方式，k优选为2～5，更优选为2～4。
本发明的单链寡核苷酸具有来源于第五寡核苷酸的基团及来源于第六寡核苷酸的基团时，第五寡核苷酸可以是与第六寡核苷酸相同的序列，也可以是其他的序列。
本发明的单链寡核苷酸具有来源于第五寡核苷酸的基团及来源于第七寡核苷酸的基团时，第五寡核苷酸可以是与第七寡核苷酸相同的序列，也可以是其他的序列。
本发明的单链寡核苷酸具有来源于第六寡核苷酸的基团及来源于第七寡核苷酸的基团时，第六寡核苷酸可以是与第七寡核苷酸相同的序列，也可以是其他的序列。另外，第六寡核苷酸与第七寡核苷酸可以在分子内杂交或可以不进行杂交，但优选在分子内杂交。
在X、Y、Xz、Yz、L、Lx及Ly中，可以直接地或间接地结合有功能性分子。X(来源于第一寡核苷酸的基团)及Xz(来源于第三寡核苷酸的基团)中的至少一者包含反义序列部分的情况下，功能性分子优选结合于第二寡核苷酸或第四寡核苷酸。功能性分子与第二寡核苷酸或第四寡核苷酸的结合可以是直接结合，也可以介由其他物质而间接地结合，但优选第二寡核苷酸或第四寡核苷酸与功能性分子通过共价键、离子键或氢键而结合。从该结合的稳定性高这样的观点考虑，更优选通过共价键而直接结合、或通过共价键而介由接头(连接基团)结合。Yz(第四寡核苷酸)包含反义序列部分的情况下，功能性分子优选结合于第一寡核苷酸或第三寡核苷酸。功能性分子与第一寡核苷酸或第三寡核苷酸的结合、和功能性分子与第二寡核苷酸或第四寡核苷酸的结合是同样的。第一寡核苷酸及第四寡核苷酸各自具有反义序列部分的情况下，功能性分子优选结合于第三寡核苷酸。功能性分子与第一寡核苷酸～第四寡核苷酸的结合与前述同样。
前述功能性分子通过共价键而与单链寡核苷酸结合的情况下，前述功能性分子优选直接地或间接地结合于单链寡核苷酸分子的3’末端或5’末端。前述接头或功能性分子、与单链寡核苷酸分子的末端核苷酸的结合可根据功能性分子来选择。
前述接头或功能性分子、与单链寡核苷酸分子的末端核苷酸优选通过磷酸二酯键或经修饰的磷酸二酯键而连接，更优选通过磷酸二酯键而连接。
前述接头或功能性分子可以与单链寡核苷酸分子的3’末端的核苷酸所具有的3’位的氧原子或5’末端的核苷酸所具有的5’位的氧原子直接连接。
作为其他方式，前述功能性分子优选直接或间接地结合于L。这种情况下，L优选为包含非核苷酸结构的连接基团，其中，优选为由下述式表示的基团，
[化学式52]
-[P12-(-O-V12-)q7-O-]q8-P12-
{式中，V12为C2-20亚烷基(该C2-20亚烷基未被取代、或被选自由羟基及氨基组成的组中的1个以上取代基取代)、选自由下述式(VIII-2、3、9或11)组成的组中的基团、核糖核苷基、或脱氧核糖核苷基，
[化学式53]
(式中，o1为0至10的整数，p1为0至10的整数，d1为1至10的整数)；
至少1个V12为C2-20亚烷基(该C2-20亚烷基被选自由羟基及氨基组成的组中的1个以上取代基取代)、或选自前述式(VIII-2、3、9或11)中的基团，
P12各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，
至少1个P12为-P(＝O)(OH)-，
q7为1至10的整数，q8为1至6的整数，q7及q8中的至少一者为2以上时，V12相同或不同}，
更优选由下述式表示的基团，
[化学式54]
-P(＝O)(OH)-(OCH2CH2)s-O-P(＝O)(OH)-OCH2CH(NH2)CH2)-OP(＝O)(OH)-(OCH2CH2)s-O-P(＝O)(OH)-
(式中，s各自独立地为1至10的整数)，
特别优选由下述式表示的基团，
[化学式55]
-P(＝O)(OH)-(OCH2CH2)3-O-P(＝O)(OH)-OCH2CH(NH2)CH2)-OP(＝O)(OH)-(OCH2CH2)3-O-P(＝O)(OH)-。
对于功能性分子结合于L的情况下的L中的包含非核苷酸结构的连接基团而言，作为其他方式，更优选由下述式表示的基团，
[化学式56]
-[P12-(-O-V12-)q7-O-]q8-P12-
{式中，V12为由下述式(XVIII-11)表示的基团、核糖核苷基、或脱氧核糖核苷基，
[化学式57]
至少1个V12为由前述式(XVIII-11)表示的基团，
P12各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，
至少1个P12为-P(＝O)(OH)-，
q7为1，q8为1至6的整数，q8为2以上时，V12相同或不同}，
进一步优选由下述式表示的基团，
[化学式58]
-[P12-(-O-V12-)q7-O-]q8-P12-
{式中，V12为由下述式(XVIII-12)表示的基团、核糖核苷基、或脱氧核糖核苷基，
[化学式59]
至少1个V12为由前述式(XVIII-12)表示的基团，
P12各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，
至少1个P12为-P(＝O)(OH)-，
q7为1，q8为1至6的整数，q8为2以上时，V12相同或不同}，
进一步优选由下述式表示的基团，
[化学式60]
-[P(＝O)(OH)-(-O-V12)-O-]q8-P(＝O)(OH)-
{式中，V12为由下述式(XVIII-12)表示的基团、核糖核苷基、或脱氧核糖核苷基，
[化学式61]
至少1个V12为由前述式(XVIII-12)表示的基团，
q8为1至6的整数，q8为2以上时，V12相同或不同}。
功能性分子直接或间接地结合于作为包含非核苷酸结构的连接基团L的情况下，功能性分子可以替换前述的包含非核苷酸结构的连接基团的任意部分的氢原子、直接或间接地结合于对应的碳原子、氮原子、氧原子等。例如，包含非核苷酸结构的连接基团为由前述式：
[化学式62]
-[P12-(-O-V12-)q7-O-]q8-P12-
表示的基团的情况下，功能性分子可以结合于前述式(XIII-2、3、9或11)的Rc，也可以是前述的Rc与后述的连接基团结合、功能性分子结合于该连接基团。另外，功能性分子可以结合于亚烷基、核糖核苷基、脱氧核糖核苷基等，可以介由或不介由连接基团进行结合。作为包含非核苷酸结构的连接基团的L具有氨基或羟基等的情况下，功能性分子优选直接结合于、或进一步介由连接基团而间接地结合于该包含非核苷酸结构的连接基团的氨基(-NH2、-NH-等)的氮原子或羟基的氧原子。
“功能性分子”的结构没有特别限制，可通过其结合而向单链寡核苷酸赋予所期望的功能。作为所期望的功能，可举出标记功能、纯化功能及向靶标部位递送的功能。作为赋予标记功能的分子的例子，可举出荧光蛋白质、荧光素酶等化合物。作为赋予纯化功能的分子的例子，可举出生物素、亲和素、His标签肽、GST标签肽、FLAG标签肽等化合物。
另外，从将单链寡核苷酸以高特异性高效地递送至靶标部位(例如，靶细胞)、并且通过该单链寡核苷酸来非常有效地控制靶基因的表达这样的观点考虑，作为功能性分子，优选结合有具有使单链寡核苷酸递送至靶标部位的功能的分子。该具有递送功能的分子可以参照例如《欧洲药剂学与生物药剂学杂志》(European Journal of Pharmaceuticalsand Biopharmaceutics)，第107卷，321～340页(2016年)；《先进药物递送综述》(AdvancedDrug Delivery Reviews)，第104卷，78～92页(2016年)；《药物递送专家评论》(ExpertOpinion on Drug Delivery)，第11卷，791～822页(2014年)等。
作为赋予向靶RNA递送的功能的分子，例如，从能够以高特异性向肝脏等中高效地递送单链寡核苷酸这样的观点考虑，可举出脂质、糖。作为这样的脂质，可举出胆固醇；脂肪酸；维生素E(生育酚类、生育三烯酚类)、维生素A、维生素D、维生素K等脂溶性维生素；酰肉碱、酰基CoA等中间代谢物；糖脂；甘油酯；它们的衍生物等。这些中，从安全性更高这样的观点考虑，优选为胆固醇、维生素E(生育酚类、生育三烯酚类)。其中，更优选为生育酚类，进一步优选为生育酚，特别优选为α-生育酚。作为糖，可举出与脱唾液酸糖蛋白受体具有相互作用的糖衍生物。
“脱唾液酸糖蛋白受体”存在于肝脏细胞表面，具有识别脱唾液酸糖蛋白的半乳糖残基、将该分子摄入细胞内并进行分解的作用。“与脱唾液酸糖蛋白受体进行相互作用的糖衍生物”优选为具有与半乳糖残基类似的结构、通过与脱唾液酸糖蛋白受体的相互作用而被摄入细胞内的化合物，例如可举出GalNAc(N-乙酰半乳糖胺)衍生物、半乳糖衍生物及乳糖衍生物。另外，从能够以高特异性向脑中高效地递送本发明的单链寡核苷酸这样的观点考虑，作为“功能性分子”，可举出糖(例如，葡萄糖、蔗糖等)。另外，从能够通过与存在于各器官的细胞表面的各种蛋白质进行相互作用从而以高特异性向该器官高效地递送单链寡核苷酸这样的观点考虑，作为“功能性分子”，可举出受体的配体、抗体、它们的片段的肽或蛋白质。
关于介导功能性分子与X、Y、Xz、Yz、L、Lx或Ly的结合的接头，只要能够以单链寡核苷酸分子的形式发挥功能性分子所具有的功能即可，因此，只要是使该功能性分子与该寡核苷酸稳定地结合的接头，则没有特别限定。作为该接头，例如可举出来源于核苷酸数为2～20的寡核苷酸的基团、来源于氨基酸数为2～20的多肽的基团、碳原子数为2～20的亚烷基及碳原子数为2～20的亚链烯基等。前述来源于核苷酸数为2～20的寡核苷酸的基团是从核苷酸数为2～20的寡核苷酸除去羟基、氢原子等而得的基团。前述来源于氨基酸数为2～20的多肽的基团是从氨基酸数为2～20的多肽除去羟基、氢原子、氨基等而得的基团。另外，该接头的结构可以参照《欧洲药剂学与生物药剂学杂志》(European Journal ofPharmaceuticals and Biopharmaceutics)，第107卷，321～340页(2016年)；《先进药物递送综述》(Advanced Drug Delivery Reviews)，第104卷，78～92页(2016年)；《药物递送专家评论》(Expert Opinion on Drug Delivery)，第11卷，791～822页(2014年)；《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)，第59卷，2718页(2016年)中记载的论文及该论文中被索引的资料等。
接头优选为C2-20亚烷基或C2-20亚链烯基(该亚烷基及亚链烯基中包含的亚甲基各自独立地未被取代，或者被选自由卤素原子、羟基、经保护的羟基、氧代基及硫代基组成的组中的1个或2个取代基取代。另外，该亚烷基及亚链烯基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-、-NRB-(RB为氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基)、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-所替换)。这里，将前述取代与替换组合，接头可以包含由-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-NR1-(R1表示氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基)、-C(＝O)-NR1-(R1表示氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基)、-C(＝S)-NR1-(R1表示氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基)、-NR1-C(＝O)-NR1-(R1各自独立地表示氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基)等表示的基团。
接头更优选为C2-20亚烷基(该亚烷基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-所替换。未被替换的亚甲基各自独立地未被取代，或者被羟基或经保护的羟基取代)，进一步优选为C8-12亚烷基(该亚烷基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-所替换。未被替换的亚甲基各自独立地未被取代，或者被羟基取代)，特别优选为1，8-亚辛基。另外，作为其他方式，接头特别优选为由下述式(III)表示的基团。
[化学式63]
式中，一个*表示与来源于寡核苷酸的基团的结合位置(构成核苷酸的原子)，另一个*表示与来源于功能性分子的基团的结合位置(构成来源于功能性分子的基团的原子)。
作为其他方式，接头更优选为C2-20亚烷基(该亚烷基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-或-NRB-(RB为氢原子或C1-6烷基)替换。未被替换的亚甲基各自独立地未被取代，或者被氧代基取代)，进一步优选为由下述式表示的基团，
[化学式64]
-N(H)C(＝O)-(CH2)e-N(H)C(＝O)-(CH2)e-C(＝O)-
(式中，e各自独立地为1至6的整数)，
特别优选为由下述式表示的基团：
[化学式65]
-N(H)C(＝O)-(CH2)2-N(H)C(＝O)-(CH2)2-C(＝O)-。
作为其他方式，接头进一步优选为由下述式表示的基团，
[化学式66]
-C(＝O)-(CH2)e2-
(式中，e2为1至20的整数)，
进一步更优选为由下述式表示的基团，
[化学式67]
-C(＝O)-(CH2)e2-
(式中，e2为2至10的整数)，
特别优选为由下述式表示的基团，
[化学式68]
-C(＝O)-(CH2)6-。
作为其他方式，接头更优选为由下述式表示的基团，
[化学式69]
-C(＝O)-(CH2)e4-(OCH2CH2)e5-
(式中，e4为1至20的整数，e5为0至10的整数)；或
由下述式表示的基团，
[化学式70]
-C(＝O)-(CH2)e6-(OCH2CH2)e7-OCH2CH(CH2OH)-
(式中，e6为1至20的整数，e7为0至10的整数)。
前述“经保护的羟基”的保护基只要在使功能性分子与寡核苷酸结合时稳定即可，因此，没有特别限定。作为接头，没有特别限定，例如，可举出《有机合成中的保护基》(PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS)，第3版，JOHN WILLY&SONS出版(1999年)等中记载的任意的保护基。具体而言，可举出甲基、苄基、对甲氧基苄基、叔丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、2-四氢吡喃基、乙氧基乙基、氰基乙基、氰基乙氧基甲基、苯基氨基甲酰基、1，1-二氧代硫代吗啉-4-硫代氨基甲酰基、乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基(Tom基)、1-(4-氯苯基)-4-乙氧基哌啶-4-基(Cpep基)、三苯基甲基(三苯甲基)、单甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基(DMTr基)、三甲氧基三苯甲基、9-苯基呫吨-9-基(Pixyl基)、9-(对甲氧基苯基)呫吨-9-基(MOX基)等。“经保护的羟基”的保护基优选为苯甲酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲基、单甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、三甲氧基三苯甲基、9-苯基呫吨-9-基或9-(对甲氧基苯基)呫吨-9-基，更优选为单甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基或三甲氧基三苯甲基，进一步更优选为二甲氧基三苯甲基。
前述来源于功能性分子的基团与接头的结合优选为共价结合，更优选通过醚键或酰胺键而结合。
醚键可以通过例如使来源于功能性分子的基团的羟基与具有离去基团的接头进行反应而形成。“离去基团”可举出乙酸酯基、对硝基苯甲酸酯基、磺酸酯基(例如，甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基、对溴苯磺酸酯基、对硝基苯磺酸酯基、氟甲磺酸酯基、二氟甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基及乙磺酸酯基等)、氨基、卤代酯基、及卤素离子(例如，I-、Br-、Cl-)及羟基等，但不限于此。可以根据离去基团的结构而适当附加碱，作为使用的碱，就碱而言没有任何限制。例如，可举出三乙胺、三丁胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、DBU等有机碱、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱、或者丁基锂、苯基锂等有机金属化合物。
酰胺键可以通过例如使来源于功能性分子的基团的氨基与具有羧酸、酯、活性酯(N-羟基琥珀酰亚胺化等)、酰氯、活化碳酸二酯(4-硝基苯基化碳酸二酯等)、异氰酸酯等的接头进行反应而形成。
作为形成前述醚键及形成前述酰胺键时的具体的反应条件，可以参照例如{《有机转换大全第2版》(Comprehensive Organic Transformations Second Edition)，1999年，John Wiley&Sons,INC.}等。通过上述已知文献中记载的方法、以它们为基准的方法、或将它们与常规方法组合，能够合成功能性基团与接头的结合体。另外，作为其他方式的功能性基团与接头的结合方法可以参照《欧洲药剂学与生物药剂学杂志》(European Journal ofPharmaceuticals and Biopharmaceutics)，第107卷，321～340页(2016年)；《先进药物递送综述》(Advanced Drug Delivery Reviews)，第104卷，78～92页(2016年)；《药物递送专家评论》(Expert Opinion on Drug Delivery)，第11卷，791～822页(2014年)；《药物化学杂志》(Journalof Medicinal Chemistry)，第59卷，2718页(2016年)中记载的论文及该论文中被索引的资料等。
作为用于核酸医药品的优选的单链寡核苷酸，可举出以下所示的单链寡核苷酸。
1)单链寡核苷酸，其由下述式(I)表示，X和Y通过第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分进行杂交，
[化学式71]
{式(I)中，X为来源于第一寡核苷酸的基团，所述第一寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的7～100个核苷酸形成，且包含至少1个对糖部、碱基部及磷酸部中的至少一者进行了修饰的核苷酸，
Y为来源于第二寡核苷酸的基团，所述第二寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的4～100个核苷酸形成，且包含至少1个核糖核苷酸，
Xz为来源于第三寡核苷酸的基团，所述第三寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的7～100个核苷酸形成，且包含至少1个对糖部、碱基部及磷酸部中的至少一者进行了修饰的核苷酸，
Yz为来源于第四寡核苷酸的基团，所述第四寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的7～100个核苷酸形成，且包含至少1个对糖部、碱基部及磷酸部中的至少一者进行了修饰的核苷酸，
L为包含非核苷酸结构的连接基团、或由下述式表示的基团，
[化学式72]
-P(＝O)(OH)-W5-P(＝O)(OH)-
(式中，W5为来源于第五寡核苷酸的基团，所述第五寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～50个核苷酸形成)，
Lx为-P(＝O)(OH)-、包含非核苷酸结构的连接基团、或由下述式表示的基团，
[化学式73]
-P(＝O)(OH)-W6-P(＝O)(OH)-
(式中，W6为来源于第六寡核苷酸的基团，所述第六寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～50个核苷酸形成)
Ly为-P(＝O)(OH)-、包含非核苷酸结构的连接基团、或由下述式表示的基团，
[化学式74]
-P(＝O)(OH)-W7-P(＝O)(OH)-
(式中，W7为来源于第七寡核苷酸的基团，所述第七寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～50个核苷酸形成)，
L、Lx及Ly中的至少一者为前述包含非核苷酸结构的连接基团，
L在其两端分别与前述第一寡核苷酸及第二寡核苷酸共价结合，
Lx在其两端分别与前述第一寡核苷酸及第三寡核苷酸共价结合，
Ly在其两端分别与前述第二寡核苷酸及第四寡核苷酸共价结合，m及n各自独立地为0或1，
前述第一寡核苷酸具有核苷酸序列X，前述第二寡核苷酸具有核苷酸序列Y，前述第三寡核苷酸具有核苷酸序列Xz，前述第四寡核苷酸具有核苷酸序列Yz，
前述核苷酸序列X包含能与第二寡核苷酸的至少一部分杂交的第一核苷酸序列，
前述核苷酸序列Y包含能与第一寡核苷酸的至少一部分杂交、且包含至少1个核糖核苷酸的第二核苷酸序列，
前述核苷酸序列X、核苷酸序列Xz及核苷酸序列Yz中的至少一者包含能与靶RNA杂交的反义序列，
具有2个以上前述反义序列的情况下，各个反义序列部分所杂交的靶RNA可以相同或者也可以不同}。
2)如1)所述的单链寡核苷酸，其中，X以3’侧与L结合，Y以5’侧与L结合。
3)如1)所述的单链寡核苷酸，其中，X以5’侧与L结合，Y以3’侧与L结合。
4)如1)～3)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，前述反义序列与靶RNA的序列的互补性为70％以上。
5)如1)～4)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第一核苷酸序列与第二核苷酸序列的互补性为70％以上。
6)如1)～5)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，X中包含的各核苷酸通过各自独立地选自由磷酸二酯键、硫代磷酸酯键、甲基膦酸酯键、甲基硫代膦酸酯键、二硫代磷酸酯键及氨基磷酸酯键组成的组中的至少一种而相互连接，Y中包含的各核苷酸通过各自独立地选自由磷酸二酯键、硫代磷酸酯键、甲基膦酸酯键、甲基硫代膦酸酯键、二硫代磷酸酯键及氨基磷酸酯键组成的组中的至少一种而相互连接，Xz中包含的各核苷酸通过各自独立地选自由磷酸二酯键、硫代磷酸酯键、甲基膦酸酯键、甲基硫代膦酸酯键、二硫代磷酸酯键及氨基磷酸酯键组成的组中的至少一种而相互连接，Yz中包含的各核苷酸通过各自独立地选自由磷酸二酯键、硫代磷酸酯键、甲基膦酸酯键、甲基硫代膦酸酯键、二硫代磷酸酯键及氨基磷酸酯键组成的组中的至少一种而相互连接。
7)如1)～6)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，X中包含的各核苷酸通过各自独立地选自磷酸二酯键及硫代磷酸酯键中的至少一种而相互连接，Y中包含的各核苷酸通过各自独立地选自磷酸二酯键及硫代磷酸酯键中的至少一种而相互连接，Xz中包含的各核苷酸通过各自独立地选自磷酸二酯键及硫代磷酸酯键中的至少一种而相互连接，Yz中包含的各核苷酸通过各自独立地选自磷酸二酯键及硫代磷酸酯键中的至少一种而相互连接。
8)如1)～7)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第一寡核苷酸包含与第一核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
9)如1)～8)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第一寡核苷酸包含硫代磷酸酯键。
10)如1)～9)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第一核苷酸序列为包含彼此通过硫代磷酸酯键而连接的核苷酸的序列。
11)如1)～10)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第一寡核苷酸中包含的核苷酸通过硫代磷酸酯键而相互连接。
12)如1)～11)所述的单链寡核苷酸，其中，第一核苷酸序列为由独立地选自糖部修饰核苷酸及脱氧核糖核苷酸中的4～30个核苷酸形成的序列。
13)如1)～12)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第一核苷酸序列为由包含至少1个脱氧核糖核苷酸的4～20个核苷酸形成的序列。
14)如1)～13)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第一核苷酸序列为由4～20个脱氧核糖核苷酸形成的序列。
15)如1)～14)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，前述第一核苷酸序列为包含可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷酸的序列。
16)如1)～15)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第一核苷酸序列为包含在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷酸的序列。
17)如1)～13)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第一核苷酸序列部分包含至少1个糖部修饰核苷酸，不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。
18)如17)所述的单链寡核苷酸，其中，第一核苷酸序列部分的3’侧的核苷酸及5’侧的核苷酸中的至少一者为糖部修饰核苷酸。
19)如17)或18)所述的单链寡核苷酸，其中，第一核苷酸序列部分的3’侧的核苷酸及5’侧的核苷酸为糖部修饰核苷酸。
20)如1)～12)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第一核苷酸序列为由4～30个糖部修饰核苷酸形成的序列。
21)如1)～20)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第一寡核苷酸包含与前述第一核苷酸序列部分的5’侧及3’侧相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
22)如1)～21)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，X包含至少1个糖部修饰核苷酸。
23)如1)～22)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第二核苷酸序列为包含可被RNaseH剪切的至少4个连续的核苷酸的序列。
24)如1)～23)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第二核苷酸序列为由4～25个核糖核苷酸形成的序列。
25)如1)～24)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第二寡核苷酸包含与第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
26)如1)～25)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第二寡核苷酸包含磷酸二酯键。
27)如1)～26)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方与相邻的核苷酸通过磷酸二酯键而连接。
28)如1)～27)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第二核苷酸序列为包含彼此通过磷酸二酯键而连接的核苷酸的序列。
29)如1)～28)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，核苷酸序列X包含至少1个反义序列，第一核苷酸序列为前述反义序列。
30)如29)所述的单链寡核苷酸，其中，m为0，n为0。
31)如30)所述的单链寡核苷酸，其中，第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方与相邻的核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接。
32)如1)～29)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，m为1，核苷酸序列Xz包含至少1个反义序列。
33)如32所述的单链寡核苷酸，其中，前述Xz所含的反义序列部分包含硫代磷酸酯键。
34)如32)或33)所述的单链寡核苷酸，其中，前述核苷酸序列Xz所含的反义序列为包含彼此通过硫代磷酸酯键而连接的核苷酸的序列。
35)如32)～34)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第三寡核苷酸中包含的核苷酸通过硫代磷酸酯键而相互连接。
36)如32)～35)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第三寡核苷酸包含与前述Xz所含的反义序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
37)如32)～36)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第三寡核苷酸包含与前述Xz所含的反义序列部分的5’侧及3’侧相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
38)如36)或37)所述的单链寡核苷酸，其中，与前述Xz所含的反义序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合的糖部修饰核苷酸、与前述Xz所含的反义序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方通过硫代磷酸酯键而连接。
38)如32)～37)所述的单链寡核苷酸，其中，前述核苷酸序列Xz所含的反义序列为由独立地选自糖部修饰核苷酸及脱氧核糖核苷酸中的4～30个核苷酸形成的序列。
39)如32)～38)所述的单链寡核苷酸，其中，前述核苷酸序列Xz所含的反义序列为由包含至少1个脱氧核糖核苷酸的4～20个核苷酸形成的序列。
40)如32)～39)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，前述核苷酸序列Xz所含的反义序列为包含在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷酸的序列。
41)如32)～40)所述的单链寡核苷酸，其中，前述核苷酸序列Xz所含的反义序列为由4～20个脱氧核糖核苷酸形成的序列。
42)如32)～39)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，前述Xz所含的反义序列部分包含至少1个糖部修饰核苷酸，不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。
43)如42)所述的单链寡核苷酸，其中，前述Xz所含的反义序列部分的3’侧的核苷酸及5’侧的核苷酸中的至少一者为糖部修饰核苷酸。
44)如42)或43)所述的单链寡核苷酸，其中，前述Xz所含的反义序列部分的3’侧的核苷酸及5’侧的核苷酸为糖部修饰核苷酸。
45)如32)～38)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，前述核苷酸序列Xz所含的反义序列为由4～30个糖部修饰核苷酸形成的序列。
46)如32)～45)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，Lx及L各自独立地为包含非核苷酸结构的连接基团。
47)如32)～45)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，Lx为包含非核苷酸结构的连接基团，
L为由下述式表示的基团，
[化学式75]
-P(＝O)(OH)-W5-P(＝O)(OH)-
(式中，W5为来源于第五寡核苷酸的基团，所述第五寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～50个核苷酸形成)。
48)如32)～45)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，X与Xz介由磷酸二酯键而直接连接，
L为包含非核苷酸结构的连接基团。
49)如32)～45)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，Lx为由下述式表示的基团，
[化学式76]
-P(＝O)(OH)-W6-P(＝O)(OH)-
(式中，W6为来源于第六寡核苷酸的基团，所述第六寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～50个核苷酸形成)，
L为包含非核苷酸结构的连接基团。
50)如32)～49)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，n为0。
51)如50)所述的单链寡核苷酸，其中，第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方与相邻的核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接。
52)如32)～49)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，n为1，核苷酸序列Yz包含能与Xz所含的反义序列部分的至少一部分杂交的第四核苷酸序列，第四核苷酸序列为包含至少1个核糖核苷酸的序列。
53)如52)所述的单链寡核苷酸，其中，第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧与相邻的基团通过磷酸二酯键而连接。
54)如52)或53)所述的单链寡核苷酸，其中，第四核苷酸序列为包含可被RNaseH剪切的至少4个连续的核苷酸的序列。
55)如52)～54)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第四核苷酸序列为由4～20个核糖核苷酸形成的序列。
56)如52)～55)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第四寡核苷酸包含与第四核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
57)如52)～56)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第四核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方与相邻的核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接。
58)如52)～57)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中Y与Yz介由磷酸二酯键而直接连接。
59)如52)～57)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，Ly为由下述式表示的基团，
[化学式77]
-P(＝O)(OH)-W7-P(＝O)(OH)-
(式中，W7为来源于第七寡核苷酸的基团，所述第七寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～50个核苷酸形成)。
60)如52)～57)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，Ly为包含非核苷酸结构的连接基团。
61)如1)～29)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，n为1，前述核苷酸序列Yz包含至少1个反义序列。
62)如61)所述的单链寡核苷酸，其中，第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧与相邻的基团通过磷酸二酯键而连接。
63)如61)或62)所述的单链寡核苷酸，其中，前述Yz所含的反义序列部分包含硫代磷酸酯键。
64)如61)～63)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，前述Yz所含的反义序列部分为包含彼此通过硫代磷酸酯键而连接的核苷酸的序列。
65)如61)～64)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第四寡核苷酸中包含的核苷酸通过硫代磷酸酯键而相互连接。
66)如61)～65)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第四寡核苷酸包含与前述Yz所含的反义序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
67)如61)～66)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第四寡核苷酸包含与前述Yz所含的反义序列部分的5’侧及3’侧相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
68)如66)或67)所述的单链寡核苷酸，其中，与前述Yz所含的反义序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合的糖部修饰核苷酸、与前述Yz所含的反义序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方通过硫代磷酸酯键而连接。
68)如61)～67)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，前述核苷酸序列Yz所含的反义序列为由独立地选自糖部修饰核苷酸及脱氧核糖核苷酸中的4～30个核苷酸形成的序列。
69)如61)～68)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，前述Yz所含的反义序列为由包含至少1个脱氧核糖核苷酸的4～20个核苷酸形成的序列。
70)如61)～69)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，前述核苷酸序列Yz所含的反义序列为包含在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷酸的序列。
71)如61)～70)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，前述Yz所含的反义序列为由4～20个脱氧核糖核苷酸形成的序列。
72)如61)～69)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，前述Yz所含的反义序列部分包含至少1个糖部修饰核苷酸，不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。
73)如72)所述的单链寡核苷酸，其中，前述Yz所含的反义序列部分的3’侧的核苷酸及5’侧的核苷酸中的至少一者为糖部修饰核苷酸。
74)如72)或73)所述的单链寡核苷酸，其中，前述Yz所含的反义序列部分的3’侧的核苷酸及5’侧的核苷酸为糖部修饰核苷酸。
75)如61)～68)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，前述核苷酸序列Yz所含的反义序列为由4～30个糖部修饰核苷酸形成的序列。
76)如61)～75)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，Ly及L各自独立地为包含非核苷酸结构的连接基团。
77)如61)～75)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，Ly为包含非核苷酸结构的连接基团，
L为由下述式表示的基团，
[化学式78]
-P(＝O)(OH)-W5-P(＝O)(OH)-
(式中，W5为来源于第五寡核苷酸的基团，所述第五寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～50个核苷酸形成)。
78)如61)～75)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，Y与Yz介由磷酸二酯键而直接连接，
L为包含非核苷酸结构的连接基团。
79)如61)～75)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，Ly为由下述式表示的基团，
[化学式79]
-P(＝O)(OH)-W7-P(＝O)(OH)-
(式中，W7为来源于第七寡核苷酸的基团，所述第七寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～50个核苷酸形成)，
L为包含非核苷酸结构的连接基团。
80)如61)～79)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，m为0。
81)如61)～79)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，m为1，核苷酸序列Xz包含能与Yz所含的反义序列部分的至少一部分杂交的第三核苷酸序列，第三核苷酸序列为包含至少1个核糖核苷酸的序列。
82)如81)所述的单链寡核苷酸，其中，第三核苷酸序列为包含可被RNaseH剪切的至少4个连续的核苷酸的序列。
83)如81)或82)所述的单链寡核苷酸，其中，第三核苷酸序列为由4～20个核糖核苷酸形成的序列。
84)如81)～83)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第三寡核苷酸包含与第三核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
85)如81)～84)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第三核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方与相邻的核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接。
86)如81)～85)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，Y与Yz介由磷酸二酯键而直接连接。
87)如81)～85)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，Lx为由下述式表示的基团，
[化学式80]
-P(＝O)(OH)-W6-P(＝O)(OH)-
(式中，W6为来源于第六寡核苷酸的基团，所述第六寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～50个核苷酸形成)。
88)如81)～85)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，Lx为包含非核苷酸结构的连接基团。
89)如1)～88)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，包含非核苷酸结构的连接基团各自独立地为由下述式表示的基团，
[化学式81]
-[P(＝O)(OH)-(-O-V0-)q1-O-]q2-P(＝O)(OH)
{式中，V0为C2-50亚烷基(该C2-50亚烷基未被取代、或者被独立地选自取代基组Va中的1个以上取代基取代)，
取代基组Va表示由羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、膦酰基、磺基、四唑基及甲酰基构成的取代基组，
q1为1至10的整数，q2为1至20的整数，q1及q2中的至少一者为2以上时，V0相同或不同}。
90)如1)～29)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第五寡核苷酸包含磷酸二酯键。
91)如90)所述的单链寡核苷酸，其中，第五寡核苷酸中包含的核苷酸通过磷酸二酯键而相互连接。
92)如90)或91)所述的单链寡核苷酸，其中，第五寡核苷酸由独立地选自由脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸组成的组中的3～10个核苷酸形成。
93)如90)至92)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第五寡核苷酸由独立地选自由脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸组成的组中的4～7个核苷酸形成。
94)如90)至93)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第五寡核苷酸为寡脱氧核糖核苷酸或寡核糖核苷酸。
95)如90)至94)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第五寡核苷酸为DNA或RNA。
96)如90)至95)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第五寡核苷酸为RNA。
97)如1)～29)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第六寡核苷酸包含磷酸二酯键。
98)如97)所述的单链寡核苷酸，其中，第六寡核苷酸中包含的核苷酸通过磷酸二酯键而相互连接。
99)如97)或98)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第六寡核苷酸由独立地选自由脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸组成的组中的3～10个核苷酸形成。
100)如97)～99)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第六寡核苷酸由独立地选自由脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸组成的组中的4～7个核苷酸形成。
101)如97)～100)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第六寡核苷酸为寡脱氧核糖核苷酸或寡核糖核苷酸。
102)如97)～101)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第六寡核苷酸为DNA或RNA。
103)如97)～102)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第六寡核苷酸为RNA。
104)如1)～29)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第七寡核苷酸包含磷酸二酯键。
105)如104)所述的单链寡核苷酸，其中，第七寡核苷酸中包含的核苷酸通过磷酸二酯键而相互连接。
107)如104)或105)所述的单链寡核苷酸，其中，第七寡核苷酸由独立地选自由脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸组成的组中的3～10个核苷酸形成。
108)如104)～107)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第七寡核苷酸由独立地选自由脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸组成的组中的4～7个核苷酸形成。
109)如104)～108)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第七寡核苷酸为寡脱氧核糖核苷酸或寡核糖核苷酸。
110)如104)～109)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第七寡核苷酸为DNA或RNA。
111)如104)～110)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第七寡核苷酸为RNA。
112)如1)～111)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，糖部修饰核苷酸各自独立地为2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-氨基丙基化核苷酸、2’-氟化核苷酸、2’-F-阿糖基核苷酸、桥联化核苷酸或2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸。
113)如1)～112)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，糖部修饰核苷酸各自独立地为2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸或LNA。
114)如1)～113)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，糖部修饰核苷酸各自独立地为2’-O-甲基化核苷酸或LNA。
115)如1)～114)中任一项所述的单链寡核苷酸，其还包含来源于功能性分子的基团，所述功能性分子具有选自由标记功能、纯化功能及向靶标部位递送的功能组成的组中的至少1种功能。
116)如115)所述的单链寡核苷酸，其中，前述来源于功能性分子的基团直接或间接地结合于由式(I)表示的单链寡核苷酸的5’末端的核苷酸。
117)如115)所述的单链寡核苷酸，其中，前述来源于功能性分子的基团直接或间接地结合于由式(I)表示的单链寡核苷酸的3’末端的核苷酸。
118)如115)所述的单链寡核苷酸，其中，前述来源于功能性分子的基团直接或间接地结合于L。
119)如115)～118)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，前述来源于功能性分子的基团介由C2-20亚烷基或C2-20亚链烯基(该亚烷基及亚链烯基中包含的亚甲基各自独立地未被取代，或者被选自由卤素原子、羟基、经保护的羟基、氧代基及硫代基组成的组中的1个以上取代基取代。另外，该亚烷基及亚链烯基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-、-NRB-(RB为氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基)、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-所替换)、或直接通过共价结合而结合于式(I)表示的单链寡核苷酸。
120)如115)～117)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，前述来源于功能性分子的基团所连接的C2-20亚烷基或C2-20亚链烯基与由式(I)表示的单链寡核苷酸的5’末端或3’末端的核苷酸通过磷酸二酯键或经修饰的磷酸二酯键而连接。
121)如115)～117)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，前述来源于功能性分子的基团所连接的C2-20亚烷基或C2-20亚链烯基与由式(I)表示的单链寡核苷酸的5’末端或3’末端的核苷酸通过磷酸二酯键而连接。
122)如115)～121)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，前述功能性分子选自由糖、脂质、肽和蛋白质及它们的衍生物组成的组。
123)如115)～122)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，前述功能性分子为选自由胆固醇、脂肪酸、脂溶性维生素、糖脂及甘油酯组成的组中的脂质。
124)如115)～123)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，前述功能性分子为选自由胆固醇、生育酚及生育三烯酚组成的组中的脂质。
125)如115)～117)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，前述功能性分子为生育酚，生育酚的羟基介由C2-20亚烷基(该亚烷基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-所替换。未被替换的亚甲基各自独立地未被取代，或者被羟基取代)而与由式(I)表示的单链寡核苷酸的5’末端或3’末端的核苷酸结合。
126)如115)～117)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，生育酚的羟基介由下述式(III)表示的基团而与由式(I)表示的单链寡核苷酸的5’末端或3’末端的核苷酸结合，
[化学式82]
(式中，一个*表示与来源于寡核苷酸的基团的结合位置(构成核苷酸的原子)，另一个*表示与来源于功能性分子的基团的结合位置(构成来源于功能性分子的基团的原子)。)。
127)如115)或118)所述的单链寡核苷酸，其中，前述功能性分子为生育酚，生育酚的羟基介由C2-20亚烷基(该亚烷基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-所替换。未被替换的亚甲基各自独立地未被取代，或者被羟基或氧代基取代)而与由式(I)表示的单链寡核苷酸的包含非核苷酸结构的连接基团结合。
128)如115)或118)所述的单链寡核苷酸，其中，生育酚的羟基介由C2-20亚烷基(该亚烷基的亚甲基各自独立地未被取代、或者被氧代基取代)而与由式(I)表示的单链寡核苷酸的包含非核苷酸结构的连接基团结合。
129)如115)、118)、127)或128)所述的单链寡核苷酸，其中，前述包含非核苷酸结构的连接基团具有-NH-基，前述来源于功能性分子的基团间接地结合于该氮原子。
130)如115)～122)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，前述功能性分子为与脱唾液酸糖蛋白受体进行相互作用的糖衍生物。
131)如115)～122)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，前述功能性分子为选自由受体的配体及抗体组成的组中的肽或蛋白质。
B-1)如1)～24)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第一寡核苷酸由下述式表示，
[化学式83]
X1-X2-X3
(式中，X1为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～10个核苷酸形成，且包含至少1个糖部修饰核苷酸。
X2为第一核苷酸序列部分，且所述第一核苷酸序列为反义序列，
X3为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～10个核苷酸形成，且包含至少1个糖部修饰核苷酸，该寡核苷酸与L共价结合)。
B-2)如B-1)所述的单链寡核苷酸，其中，X1为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的2个～6个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，X2为来源于由8～12个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，X3为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的2个～6个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-3)如B-1)所述的单链寡核苷酸，其中，X1为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，X2为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，X3为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-4)如B-1)所述的单链寡核苷酸，其中，X1为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的4个～6个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，X2为来源于由9～11个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，X3为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的4个～6个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-5)如B-1或B-2)所述的单链寡核苷酸，其中，X1为来源于由独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的2个～6个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，X3为来源于由独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的2个～6个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-6)如B-1～B-3)、及B-5)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，X1为来源于由独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，X3为来源于由独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-7)如B-1)～B-3)、B-5)及B-6)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团。
B-8)如B-1)或B-2)所述的单链寡核苷酸，其中，X1为来源于由4个～6个2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团，X3为来源于由4个～6个2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-9)如1)～24)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第一寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的10～20个核苷酸形成，
X为反义序列部分，该反义序列部分的3’侧的核苷酸及5’侧的核苷酸为糖部修饰核苷酸，不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。
B-10)如B-9)所述的单链寡核苷酸，其中，第一寡核苷酸所含的糖部修饰核苷酸独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸。
B-11)如B-10)所述的单链寡核苷酸，其中，第一寡核苷酸所含的糖部修饰核苷酸独立地选自LNA及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸。
B-12)如B-11)所述的单链寡核苷酸，其中，第一寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸及LNA中的14～16个核苷酸形成。
B-13)如1)～24)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，核苷酸序列Xz及核苷酸序列Yz中的至少一者包含反义序列，第一寡核苷酸由下述式表示，
[化学式84]
X1-X2
(式中，X1为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～10个核苷酸形成，且包含至少1个糖部修饰核苷酸，
X2为第一核苷酸序列部分，且与L共价结合)。
B-14)如B-13)所述的单链寡核苷酸，其中，X1为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，X2为来源于由8～12个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-15)如B-13)或B-14)所述的单链寡核苷酸，其中，X1为来源于由独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-16)如B-13)～B-15)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，X1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-17)如1)～24)、及B-1)～B-16)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第二寡核苷酸由下述式表示，
[化学式85]
Y2-Y1
(式中，Y2为第二核苷酸序列部分，是来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的4～20个核苷酸形成，且包含至少1个核糖核苷酸，该寡核苷酸与L共价结合，
Y1为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～10个核苷酸形成，且包含至少1个糖部修饰核苷酸)。
B-18)如B-17)所述的单链寡核苷酸，其中，Y2为来源于由10～13个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，Y1为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-19)如B-17)或B-18)所述的单链寡核苷酸，其中，Y1为来源于由独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-20)如B-17)～B-19)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，Y1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-21)如1)～24)、及B-1)～B-16)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第二寡核苷酸由下述式表示，
[化学式86]
Y0
(式中，Y0为第二核苷酸序列部分，且与L共价结合)。
B-22)如1)～24)、及B-1)～B-16)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第二寡核苷酸由下述式表示，
[化学式87]
Y0
(式中，Y0为第二核苷酸序列部分，且与L及Ly共价结合)。
B-23)如B-21)或B-22)所述的单链寡核苷酸，其中，Y0为来源于由10～22个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-24)如B-1)～B-23)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第三寡核苷酸由下述式表示，
[化学式88]
XZ 1-XZ 2-XZ 3
(式中，XZ 1为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～10个核苷酸形成，且包含至少1个糖部修饰核苷酸，
XZ 2为Xz所含的反义序列部分，并且
XZ 3为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～10个核苷酸形成，且包含至少1个糖部修饰核苷酸，且XZ 3与Lx共价结合)。
B-25)如B-24)所述的单链寡核苷酸，其中，XZ 1为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的2个～6个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，XZ 2为来源于由8～12个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，XZ 3为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的2个～6个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-26)如B-24)或B-25)所述的单链寡核苷酸，其中，XZ 1为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，XZ 2为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，XZ 3为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-27)如B-24)或B-25)所述的单链寡核苷酸，其中，XZ 1为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的4个～6个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，XZ 2为来源于由9～11个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，XZ 3为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的4个～6个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-28)如B-24)～B-26)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，XZ 1为来源于由独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的2个～6个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，XZ 3为来源于由独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的2个～6个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-29)如B-24)～B-26)、及B-28)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，XZ 1为来源于由独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，XZ 3为来源于由独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-30)如B-24)～B-26)、B-28)及B-29)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，XZ 1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，XZ 3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团。
B-31)如B-24)、B-25)、B-27)及B-28)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，XZ 1为来源于由4个～6个2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团，XZ 3为来源于由4个～6个2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-32)如B-1)～B-23)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第三寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的10～20个核苷酸形成，
Xz为反义序列部分，该反义序列部分的3’侧的核苷酸及5’侧的核苷酸为糖部修饰核苷酸，不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。
B-33)如B-32)所述的单链寡核苷酸，其中，第三寡核苷酸所含的糖部修饰核苷酸独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸。
B-34)如B-33)所述的单链寡核苷酸，其中，第三寡核苷酸所含的糖部修饰核苷酸独立地选自LNA及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸。
B-35)如B-34)所述的单链寡核苷酸，其中，第三寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸及LNA中的14～16个核苷酸形成。
B-36)如B-1)～B-23)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第三寡核苷酸由下述式表示，
[化学式89]
XZ 1-XZ 2
(式中，XZ 1为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～10个核苷酸形成，且包含至少1个糖部修饰核苷酸，
XZ 2为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的4～20个核苷酸形成，且包含至少1个核糖核苷酸，XZ 2与Lx共价结合)。
B-37)如B-36)所述的单链寡核苷酸，其中，XZ 1为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，XZ 2为来源于由10～13个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-38)如B-36)或B-37)所述的单链寡核苷酸，其中，XZ 1为来源于由独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-39)如B-36)～B-38)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，XZ 1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-40)如B-1)～B-39)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第四寡核苷酸由下述式表示，
[化学式90]
YZ 3-YZ 2-YZ 1
(式中，YZ 3为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～10个核苷酸形成，且包含至少1个糖部修饰核苷酸，且YZ 3与Ly共价结合，YZ 2为YZ所含的反义序列部分，
YZ 1为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～10个核苷酸形成，且包含至少1个糖部修饰核苷酸)。
B-41)如B-40)所述的单链寡核苷酸，其中，YZ 1为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的2个～6个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，YZ 2为来源于由8～12个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，YZ 3为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的2个～6个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-42)如B-40)或B-41)所述的单链寡核苷酸，其中，YZ 3为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，YZ 2为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，YZ 1为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-43)如B-40)或B-41)所述的单链寡核苷酸，其中，YZ 1为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的4个～6个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，YZ 2为来源于由9～11个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，YZ 3为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的4个～6个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-44)如B-40)或B-41)所述的单链寡核苷酸，其中，YZ 1为来源于由独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的2个～6个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，YZ 3为来源于由独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的2个～6个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-45)如B-40)～B-42)、及B-44)所述的单链寡核苷酸，其中，YZ 1为来源于由独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，YZ 3为来源于由独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-46)如B-40)～B-42)、B-44)及B-45)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，YZ 1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，YZ 3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团。
B-47)如B-40)、B-41)、B-43)及B-44)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，YZ 1为来源于由4个～6个2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团，YZ 3为来源于由4个～6个2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-48)如B-1)～B-39)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第四寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的10～20个核苷酸形成，
Yz为反义序列部分，该反义序列部分的3’侧的核苷酸及5’侧的核苷酸为糖部修饰核苷酸，不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。
B-49)如B-48)所述的单链寡核苷酸，其中，第四寡核苷酸所含的糖部修饰核苷酸独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸。
B-50)如B-49)所述的单链寡核苷酸，其中，第三寡核苷酸所含的糖部修饰核苷酸独立地选自LNA及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸。
B-51)如B-50)所述的单链寡核苷酸，其中，第三寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸及LNA中的14～16个核苷酸形成。
B-52)如B-1)～B-39)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第四寡核苷酸由下述式表示，
[化学式91]
YZ 2-YZ 1
(式中，YZ 2为第二核苷酸序列部分，是来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的4～20个核苷酸形成，且包含至少1个核糖核苷酸，该寡核苷酸与Ly共价结合，
Yz1为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～10个核苷酸形成，且包含至少1个糖部修饰核苷酸)。
B-53)如B-52)所述的单链寡核苷酸，其中，YZ 2为来源于由10～13个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，YZ 1为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-54)如B-52)或B-53)所述的单链寡核苷酸，其中，Yz1为来源于由独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-55)如B-52)～B-54)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，Yz1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-56)如B-13)～B-16)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，来源于功能性分子的基团直接或间接地结合于X1的末端的核苷酸。
B-57)如B-17)～B-20)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，来源于功能性分子的基团直接或间接地结合于Y1的末端的核苷酸。
B-58)如B-21)～B-23)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，来源于功能性分子的基团直接或间接地结合于Y0的末端的核苷酸。
B-59)如B-36至B-39)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，来源于功能性分子的基团直接或间接地结合于Xz1的末端的核苷酸。
B-60)如B-52至B-55)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，来源于功能性分子的基团直接或间接地结合于Yz1的末端的核苷酸。
B-61)如B-1)～B-55)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，来源于功能性分子的基团直接或间接地结合于L。
C-1)如1)所述的单链寡核苷酸，其由下述式表示，
[化学式92]
X1-X2-X3-L-Y2-Y1
{式中，X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，是来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，具有作为反义序列的第一核苷酸序列，
X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
L为由下述式表示的基团，
[化学式93]
-P(＝O)(OH)-O(CH2)r-O-P(＝O)(OH)-
(式中，r为10至15的整数)；或
由下述式表示的基团，
[化学式94]
-P(＝O)(OH)-(OCH2CH2)s-O-P(＝O)(OH)-
(式中，s为3至6的整数)，
Y2为第二核苷酸序列部分，是来源于由10～13个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团}。
C-2)如115)所述的单链寡核苷酸，其由下述式表示，
[化学式95]
X1-X2-X3-L-Y2-Y1-B-A
{式中，X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，是来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，具有作为反义序列的第一核苷酸序列，
X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
L为由下述式表示的基团，
[化学式96]
-P(＝O)(OH)-O(CH2)r-O-P(＝O)(OH)-
(式中，r为10至15的整数)；或
由下述式表示的基团，
[化学式97]
-P(＝O)(OH)-(OCH2CH2)s-O-P(＝O)(OH)-
(式中，s为3至6的整数)，
Y2为第二核苷酸序列部分，是来源于由10～13个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
B为C2-20亚烷基或C2-20亚链烯基(该亚烷基及亚链烯基中包含的亚甲基各自独立地未被取代，或者被选自由卤素原子、羟基、经保护的羟基、氧代基及硫代基组成的组中的1个以上取代基取代。另外，该亚烷基及亚链烯基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-、-NRB-(RB为氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基)、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-所替换)，
A为来源于功能性分子的基团}。
C-3)如C-2)所述的单链寡核苷酸，其中，B为C2-20亚烷基(该亚烷基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-所替换。未被替换的亚甲基各自独立地未被取代，或者被羟基取代)，A为来源于生育酚的基团。
C-4)如C-2)或C-3)所述的单链寡核苷酸，其中，B与Y1的末端核苷酸通过磷酸二酯键而连接。
C-5)如C-1)～C-4)所述的单链寡核苷酸，其中，X1、X2、X3及Y1中包含的核苷酸彼此通过硫代磷酸酯键而连接，Y2中包含的核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。
C-6)如C-1)～C-5)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，X1与X2、X2与X3、及Y2与Y1各自的末端核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接。
C-7)如1)所述的单链寡核苷酸，其由下述式表示，
[化学式98]
XZ-Lx-X1-X2-X3-L-Y2-Y1
{式中，X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，是来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，具有作为反义序列的第一核苷酸序列，
X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
XZ包含反义序列部分，且为来源于下述寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的至少一者，由独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的10～20个核苷酸形成，
L为：
由下述式表示的基团，
[化学式99]
-P(＝O)(OH)-W5-P(＝O)(OH)-
(式中，W5为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成)；
由下述式表示的基团，
[化学式100]
-P(＝O)(OH)-O(CH2)r-O-P(＝O)(OH)-
(式中，r为10至15的整数)；或
由下述式表示的基团，
[化学式101]
-P(＝O)(OH)-(OCH2CH2)s-O-P(＝O)(OH)-
(式中，s为3至6的整数)，
Lx为：
由下述式表示的基团，
[化学式102]
-P(＝O)(OH)-W6-P(＝O)(OH)-
(式中，W6为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的1～7个核苷酸形成)；
-P(＝O)(OH)-；
由下述式表示的基团，
[化学式103]
-P(＝O)(OH)-O(CH2)r-O-P(＝O)(OH)-
(式中，r为10至15的整数)；或
由下述式表示的基团，
[化学式104]
-P(＝O)(OH)-(OCH2CH2)s-O-P(＝O)(OH)-
(式中，s为3至6的整数)，
Y2为第二核苷酸序列部分，是来源于由10～13个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团}。
C-8)如115)所述的单链寡核苷酸，其由下述式表示，
[化学式105]
XZ-Lx-X1-X2-X3-L-Y2-Y1-B-A
(式中，X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，是来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，具有作为反义序列的第一核苷酸序列，
X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
XZ包含反义序列部分，且为来源于下述寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的至少一者，由独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的10～20个核苷酸形成，
L为：
由下述式表示的基团，
[化学式106]
-P(＝O)(OH)-W5-P(＝O)(OH)-
(式中，W5为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成)；
由下述式表示的基团，
[化学式107]
-P(＝O)(OH)-O(CH2)r-O-P(＝O)(OH)-
(式中，r为10至15的整数)；或
由下述式表示的基团，
[化学式108]
-P(＝O)(OH)-(OCH2CH2)s-O-P(＝O)(OH)-
(式中，s为3至6的整数)，
Lx为：
由下述式表示的基团，
[化学式109]
-P(＝O)(OH)-W6-P(＝O)(OH)-
(式中，W6为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的1～7个核苷酸形成)；
-P(＝O)(OH)-；
由下述式表示的基团，
[化学式110]
-P(＝O)(OH)-O(CH2)r-O-P(＝O)(OH)-
(式中，r为10至15的整数)；或
由下述式表示的基团
[化学式111]
-P(＝O)(OH)-(OCH2CH2)s-O-P(＝O)(OH)-
(式中，s为3至6的整数)，
Y2为第二核苷酸序列部分，是来源于由10～13个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
B为C2-20亚烷基或C2-20亚链烯基(该亚烷基及亚链烯基中包含的亚甲基各自独立地未被取代，或者被选自由卤素原子、羟基、经保护的羟基、氧代基及硫代基组成的组中的1个以上取代基取代。另外，该亚烷基及亚链烯基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-、-NRB-(RB为氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基)、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-所替换)，
A为来源于功能性分子的基团}。
C-9)如C-8)所述的单链寡核苷酸，其中，B为C2-20亚烷基(该亚烷基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-所替换。未被替换的亚甲基各自独立地未被取代，或者被羟基取代)，A为来源于生育酚的基团。
C-10)如C-8)或C-9)所述的单链寡核苷酸，其中，B与Y1的末端核苷酸通过磷酸二酯键而连接。
C-11)如C-7)～C-10)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，X1、X2、X3、XZ及Y1中包含的核苷酸彼此通过硫代磷酸酯键而连接，Y2中包含的核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。
C-12)如C-7)～C-11)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，X1与X2、X2与X3、及Y2与Y1各自的末端核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接。
C-13)如C-7)～C-12)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，XZ不包含由连续的4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。
C-14)如C-13)所述的单链寡核苷酸，其中，XZ的3’侧及5’侧中的至少一方的核苷酸独立地为选自2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的核苷酸。
C-15)如C-13)或C-14)所述的单链寡核苷酸，其中，XZ的3’侧及5’侧的核苷酸独立地为选自2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的核苷酸。
C-16)如C-13)～C-15)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，XZ为来源于由独立地选自2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
C-17)如C-7)～C-12)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，式XZ-表示的部分结构由式XZ 1-XZ 2-XZ 3-表示，
XZ 1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
XZ 2为XZ所含的反义序列部分，是来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
XZ 3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团。
C-18)如C-7)～C-17)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，L及Lx各自独立地为由下述式表示的基团，
[化学式112]
-P(＝O)(OH)-O(CH2)r-O-P(＝O)(OH)-
(式中，r为10至15的整数)；或
由下述式表示的基团，
[化学式113]
-P(＝O)(OH)-(OCH2CH2)s-O-P(＝O)(OH)-
(式中，s为3至6的整数)。
C-19)如C-7)～C-17)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，L为由下述式表示的基团，
[化学式114]
-P(＝O)(OH)-O(CH2)r-O-P(＝O)(OH)-
(式中，r为10至15的整数)；或
由下述式表示的基团，
[化学式115]
-P(＝O)(OH)-(OCH2CH2)s-O-P(＝O)(OH)-
(式中，s为3至6的整数)，
Lx为由下述式表示的基团，
[化学式116]
-P(＝O)(OH)-W6-P(＝O)(OH)-
(式中，W6为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的1～7个核苷酸形成)；或
-P(＝O)(OH)-。
C-20)如C-19)所述的单链寡核苷酸，其中，Lx所含的核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。
C-21)如C-7)～C-17)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，L为由下述式表示的基团，
[化学式117]
-P(＝O)(OH)-W5-P(＝O)(OH)-
(式中，W5为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成)，
Lx为由下述式表示的基团，
[化学式118]
-P(＝O)(OH)-O(CH2)r-O-P(＝O)(OH)-
(式中，r为10至15的整数)；或
由下述式表示的基团，
[化学式119]
-P(＝O)(OH)-(OCH2CH2)s-O-P(＝O)(OH)
(式中，s为3至6的整数)。
C-22)如C-21)所述的单链寡核苷酸，其中，L所含的核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。
C-23)如C-1)～C-22)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，X1与Y1在分子内杂交。
C-24)如C-1)～C-23)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，构成X1的核苷酸的碱基序列与构成Y1的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-25)如C-1)～C-24)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，X3与Y2在分子内杂交。
C-26)如C-1)～C-25)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，构成由式X2-X3表示的部分结构的核苷酸的碱基序列与构成Y2的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-27)如C-1)～C-26)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，Y2为来源于由10～13个核糖核苷酸形成的RNA的基团。
C-28)如1)所述的单链寡核苷酸，其由下述式表示，
[化学式120]
X1-X2-L-Y0-Ly-YZ
(式中，X1为来源于由独立地选自2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，是来源于由8～12个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
L为：
由下述式表示的基团，
[化学式121]
-P(＝O)(OH)-W5-P(＝O)(OH)-
(式中，W5为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成)；
由下述式表示的基团，
[化学式122]
-P(＝O)(OH)-O(CH2)r-O-P(＝O)(OH)-
(式中，r为10至15的整数)；或
由下述式表示的基团，
[化学式123]
-P(＝O)(OH)-(OCH2CH2)s-O-P(＝O)(OH)-
(式中，s为3至6的整数)，
Y0为第二核苷酸序列部分，是来源于由10～15个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Ly为：
由下述式表示的基团，
[化学式124]
-P(＝O)(OH)-W7-P(＝O)(OH)-
(式中，W7为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的1～7个核苷酸形成)；或
-P(＝O)(OH)-；
由下述式表示的基团，
[化学式125]
-P(＝O)(OH)-O(CH2)r-O-P(＝O)(OH)-
(式中，r为10至15的整数)；
由下述式表示的基团，
[化学式126]
-P(＝O)(OH)-(OCH2CH2)s-O-P(＝O)(OH)-
(式中，s为3至6的整数)，
YZ包含反义序列部分，且为来源于下述寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的至少一者，由独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的10～20个核苷酸形成}。
C-29)如115)所述的单链寡核苷酸，其由下述式表示，
[化学式127]
A-B-X1-X2-L-Y0-Ly-YZ
{式中，A为来源于功能性分子的基团，
B为C2-20亚烷基或C2-20亚链烯基(该亚烷基及亚链烯基中包含的亚甲基各自独立地未被取代，或者被选自由卤素原子、羟基、经保护的羟基、氧代基及硫代基组成的组中的1个以上取代基取代。另外，该亚烷基及亚链烯基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-、-NRB-(RB为氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基)、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-所替换)，
X1为来源于由独立地选自2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，是来源于由8～12个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
L为：
由下述式表示的基团，
[化学式128]
-P(＝O)(OH)-W5-P(＝O)(OH)-
(式中，W5为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成)；
由下述式表示的基团，
[化学式129]
-P(＝O)(OH)-O(CH2)r-O-P(＝O)(OH)-
(式中，r为10至15的整数)；或
由下述式表示的基团，
[化学式130]
-P(＝O)(OH)-(OCH2CH2)s-O-P(＝O)(OH)-
(式中，s为3至6的整数)，
Y0为第二核苷酸序列部分，是来源于由10～15个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Ly为：
由下述式表示的基团，
[化学式131]
-P(＝O)(OH)-W7-P(＝O)(OH)-
(式中，W7为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的1～7个核苷酸形成)；
-P(＝O)(OH)-；
由下述式表示的基团，
[化学式132]
-P(＝O)(OH)-O(CH2)r-O-P(＝O)(OH)-
(式中，r为10至15的整数)；或
由下述式表示的基团，
[化学式133]
-P(＝O)(OH)-(OCH2CH2)s-O-P(＝O)(OH)-
(式中，s为3至6的整数)，
YZ包含反义序列部分，且为来源于下述寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的至少一者，由独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的10～20个核苷酸形成}。
C-30)如C-29)所述的单链寡核苷酸，其中，B为C2-20亚烷基(该亚烷基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-所替换。未被替换的亚甲基各自独立地未被取代，或者被羟基取代)，A为来源于生育酚的基团。
C-31)如C-29)或C-30)所述的单链寡核苷酸，其中，B与X1的末端核苷酸通过磷酸二酯键而连接。
C-32)如C-28)～C-31)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，X1、X2、YZ中包含的核苷酸彼此通过硫代磷酸酯键而连接，Y0中包含的核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。
C-33)如C-28)～C-32)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，X1和X2各自的末端核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接。
C-34)如C-28)～C-33)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，X2与Y0在分子内杂交。
C-35)如C-28)～C-34)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，构成由式X1-X2表示的部分结构的核苷酸的碱基序列与构成Y0的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-36)如C-28)～C-35)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，Y0为来源于由10～15个核糖核苷酸形成的RNA的基团。
C-37)如1)所述的单链寡核苷酸，其由下述式表示，
[化学式134]
X1-X2-X3-L-Y0-Ly-YZ
{式中，X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，是来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
L为：
由下述式表示的基团，
[化学式135]
-P(＝O)(OH)-W5-P(＝O)(OH)-
(式中，W5为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成)；
由下述式表示的基团，
[化学式136]
-P(＝O)(OH)-O(CH2)r-O-P(＝O)(OH)-
(式中，r为10至15的整数)；或
由下述式表示的基团，
[化学式137]
-P(＝O)(OH)-(OCH2CH2)s-O-P(＝O)(OH)-
(式中，s为3至6的整数)，
Y0为第二核苷酸序列部分，是来源于由12～16个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Ly为：
由下述式表示的基团，
[化学式138]
-P(＝O)(OH)-W7-P(＝O)(OH)-
(式中，W7为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的1～7个核苷酸形成)；
-P(＝O)(OH)-；
由下述式表示的基团，
[化学式139]
-P(＝O)(OH)-O(CH2)r-O-P(＝O)(OH)-
(式中，r为10至15的整数)；或
由下述式表示的基团，
[化学式140]
-P(＝O)(OH)-(OCH2CH2)s-O-P(＝O)(OH)-
(式中，s为3至6的整数)，
YZ包含反义序列部分，且为来源于下述寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的至少一者，由独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的10～20个核苷酸形成}。
C-38)如C-37)所述的单链寡核苷酸，其中，第一核苷酸序列为反义序列。
C-39)如C-37)或C-38)所述的单链寡核苷酸，其中，X1、X2、X3及YZ中包含的核苷酸彼此通过硫代磷酸酯键而连接，Y0中包含的核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。
C-40)如C-37)～C-39)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，X1与X2、及X2与X3各自的末端核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接。
C-41)如C-37)～C-40)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，X2与Y0在分子内杂交。
C-42)如C-37)～C-41)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，构成由式X1-X2-X3表示的部分结构的核苷酸的碱基序列与构成Y0的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-43)如C-37)～C-42)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，Y0为来源于由12～16个核糖核苷酸形成的RNA的基团。
C-44)如C-37)～C-43)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，由式-YZ表示的部分结构由式-YZ 3-YZ 2-YZ 1表示，
YZ 1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
YZ 2为Yz所含的反义序列部分，是来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
YZ 3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团。
C-45)如C-37)～C-43)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，YZ不包含由连续的4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。
C-46)如C-45)所述的单链寡核苷酸，其中，YZ的3’侧及5’侧中的至少一方的核苷酸独立地为选自2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的核苷酸。
C-47)如C-45)或C-46)所述的单链寡核苷酸，其中，YZ的3’侧及5’侧的核苷酸独立地为选自2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的核苷酸。
C-48)如C-45)～C-47)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，YZ为来源于由独立地选自2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
C-49)如C-37)～C-48)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，L及Ly各自独立地为由下述式表示的基团，
[化学式141]
-P(＝O)(OH)-O(CH2)r-O-P(＝O)(OH)-
(式中，r为10至15的整数)；或
由下述式表示的基团，
[化学式142]
-P(＝O)(OH)-(OCH2CH2)s-O-P(＝O)(OH)-
(式中，s为3至6的整数)。
C-50)如C-37)～C-48)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，L为由下述式表示的基团，
[化学式143]
-P(＝O)(OH)-O(CH2)r-O-P(＝O)(OH)-
(式中，r为10至15的整数)；或
由下述式表示的基团，
[化学式144]
-P(＝O)(OH)-(OCH2CH2)s-O-P(＝O)(OH)-
(式中，s为3至6的整数)，
Ly为-P(＝O)(OH)-。
C-51)如C-37)～C-48)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，L为由下述式表示的基团，
[化学式145]
-P(＝O)(OH)-O(CH2)r-O-P(＝O)(OH)-
(式中，r为10至15的整数)；或
由下述式表示的基团，
[化学式146]
-P(＝O)(OH)-(OCH2CH2)s-O-P(＝O)(OH)-
(式中，s为3至6的整数)，
Ly为由下述式表示的基团，
[化学式147]
-P(＝O)(OH)-W7-P(＝O)(OH)-
(式中，W7为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的1～7个核苷酸形成)。
C-52)如C-51)所述的单链寡核苷酸，其中，Ly中包含的核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。
C-53)如C-37)～C-48)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，L为由下述式表示的基团，
[化学式148]
-P(＝O)(OH)-W5-P(＝O)(OH)-
(式中，W5为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成)，
Ly为由下述式表示的基团，
[化学式149]
-P(＝O)(OH)-O(CH2)r-O-P(＝O)(OH)-
(式中，r为10至15的整数)；或
由下述式表示的基团，
[化学式150]
-P(＝O)(OH)-(OCH2CH2)s-O-P(＝O)(OH)-
(式中，s为3至6的整数)。
C-54)如C-53)所述的单链寡核苷酸，其中，L中包含的核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。
C-55)如1)所述的单链寡核苷酸，其由下述式表示，
[化学式151]
Xz1-Xz2-Lx-X1-X2-X3-L-Y0-Ly-YZ
{式中，Xz1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Xz2为来源于由10～13个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Lx为：
由下述式表示的基团，
[化学式152]
-P(＝O)(OH)-W6-P(＝O)(OH)-
(式中，W6为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的1～7个核苷酸形成)；
-P(＝O)(OH)-；
由下述式表示的基团，
[化学式153]
-P(＝O)(OH)-O(CH2)r-O-P(＝O)(OH)-
(式中，r为10至15的整数)；或
由下述式表示的基团，
[化学式154]
-P(＝O)(OH)-(OCH2CH2)s-O-P(＝O)(OH)-
(式中，s为3至6的整数)，
X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，是来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
L为：
由下述式表示的基团，
[化学式155]
-P(＝O)(OH)-W5-P(＝O)(OH)-
(式中，W5为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成)；
由下述式表示的基团，
[化学式156]
-P(＝O)(OH)-O(CH2)r-O-P(＝O)(OH)-
(式中，r为10至15的整数)；或
由下述式表示的基团，
[化学式157]
-P(＝O)(OH)-(OCH2CH2)s-O-P(＝O)(OH)-
(式中，s为3至6的整数)，
Y0为第二核苷酸序列部分，是来源于由12～16个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Ly为：
由下述式表示的基团，
[化学式158]
-P(＝O)(OH)-W7-P(＝O)(OH)-
(式中，W7为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的1～7个核苷酸形成)；或
-P(＝O)(OH)；
由下述式表示的基团，
[化学式159]
-P(＝O)(OH)-O(CH2)r-O-P(＝O)(OH)-
(式中，r为10至15的整数)；或
由下述式表示的基团，
[化学式160]
-P(＝O)(OH)-(OCH2CH2)s-O-P(＝O)(OH)-
(式中，s为3至6的整数)，
YZ包含反义序列部分，且为来源于下述寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的至少一者，由独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的10～20个核苷酸形成}。
C-56)如C-55)所述的单链寡核苷酸，其中，第一核苷酸序列为反义序列。
C-57)如115)所述的单链寡核苷酸，其由下述式表示，
[化学式161]
A-B-Xz1-Xz2-Lx-X1-X2-X3-L-Y0-Ly-YZ
{式中，A为来源于功能性分子的基团，
B为C2-20亚烷基或C2-20亚链烯基(该亚烷基及亚链烯基中包含的亚甲基各自独立地未被取代，或者被选自由卤素原子、羟基、经保护的羟基、氧代基及硫代基组成的组中的1个以上取代基取代。另外，该亚烷基及亚链烯基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-、-NRB-(RB为氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基)、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-所替换)，
Xz1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Xz2为来源于由10～13个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Lx为：
由下述式表示的基团，
[化学式162]
-P(＝O)(OH)-W6-P(＝O)(OH)-
(式中，W6为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的1～7个核苷酸形成)；
-P(＝O)(OH)-；
由下述式表示的基团，
[化学式163]
-P(＝O)(OH)-O(CH2)r-O-P(＝O)(OH)-
(式中，r为10至15的整数)；或
由下述式表示的基团，
[化学式164]
-P(＝O)(OH)-(OCH2CH2)s-O-P(＝O)(OH)-
(式中，s为3至6的整数)，
X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，是来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
L为：
由下述式表示的基团，
[化学式165]
-P(＝O)(OH)-W5-P(＝O)(OH)-
(式中，W5为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成)；
由下述式表示的基团，
[化学式166]
-P(＝O)(OH)-O(CH2)r-O-P(＝O)(OH)-
(式中，r为10至15的整数)；或
由下述式表示的基团，
[化学式167]
-P(＝O)(OH)-(OCH2CH2)s-O-P(＝O)(OH)-
(式中，s为3至6的整数)，
Y0为第二核苷酸序列部分，是来源于由12～16个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Ly为：
由下述式表示的基团，
[化学式168]
-P(＝O)(OH)-W7-P(＝O)(OH)-
(式中，W7为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的1～7个核苷酸形成)；
-P(＝O)(OH)-；
由下述式表示的基团，
[化学式169]
-P(＝O)(OH)-O(CH2)r-O-P(＝O)(OH)-
(式中，r为10至15的整数)；或
由下述式表示的基团，
[化学式170]
-P(＝O)(OH)-(OCH2CH2)s-O-P(＝O)(OH)-
(式中，s为3至6的整数)，
YZ包含反义序列部分，且为来源于下述寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的至少一者，由独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的10～20个核苷酸形成}。
C-58)如C-57)所述的单链寡核苷酸，其中，第一核苷酸序列为反义序列。
C-59)如C-57)或C-58)所述的单链寡核苷酸，其中，B为C2-20亚烷基(该亚烷基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-所替换。未被替换的亚甲基各自独立地未被取代，或者被羟基取代)，A为来源于生育酚的基团。
C-60)如C57)～C-59)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，B与Xz1的末端核苷酸通过磷酸二酯键而连接。
C-61)如C-55)～C-60)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，Xz1、X1、X2、X3及YZ所含的核苷酸彼此通过硫代磷酸酯键而连接，Xz2及Y0中包含的核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。
C-62)如C-55)～C-61)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，Xz1与Xz2、X1与X2、X2与X3各自的末端核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接，Xz2与X1、及Y0与YZ各自的末端核苷酸通过磷酸二酯键而连接。
C-63)如C-55)～C-62)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，X2与Y0在分子内杂交。
C-64)如C-55)～C-63)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，构成式X1-X2-X3表示的部分结构的核苷酸的碱基序列与构成Y0的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-65)如C-55)～C-64)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，Xz2与YZ在分子内杂交。
C-66)如C-55)～C-65)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，构成Xz2的核苷酸的碱基序列与构成YZ的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-67)如C-55)～C-66)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，Xz1与YZ在分子内杂交。
C-68)如C-55)～C-67)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，构成Xz1的核苷酸的碱基序列与构成YZ的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-69)如C-55)～C-68)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，式-YZ表示的部分结构由式-Yz3-Yz2-Yz1表示，
Yz1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
Yz2为Yz所含的反义序列部分，是来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
YZ 3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团。
C-70)如C-69)所述的单链寡核苷酸，其中，Xz2与由式Yz2-Yz3表示的部分结构在分子内杂交。
C-71)如C-69)或C-70)所述的单链寡核苷酸，其中，构成Xz2的核苷酸的碱基序列与构成由式Yz2-Yz3表示的部分结构的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-72)如C-69)～C-71)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，Xz1与Yz1在分子内杂交。
C-73)如C-69)～C-72)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，构成Xz1的核苷酸的碱基序列与构成Yz1的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-74)如C-55)～C-68)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，Yz不包含由连续的4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。
C-75)如C-74)所述的单链寡核苷酸，其中，Yz的3’侧及5’侧中的至少一方的核苷酸独立地为选自2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的核苷酸。
C-76)如C-74)或C-75)所述的单链寡核苷酸，其中，Yz的3’侧及5’侧的核苷酸独立地为选自2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的核苷酸。
C-77)如C-74)～C-76)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，Yz为来源于由独立地选自2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
C-78)如C-55)～C-77)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，L、Lx及Ly各自独立地为由下述式表示的基团，
[化学式171]
-P(＝O)(OH)-O(CH2)r-O-P(＝O)(OH)-
(式中，r为10至15的整数)；或
由下述式表示的基团，
[化学式172]
-P(＝O)(OH)-(OCH2CH2)s-O-P(＝O)(OH)-
(式中，s为3至6的整数)。
C-79)如C-55)～C-77)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，L为由下述式表示的基团，
[化学式173]
-P(＝O)(OH)-O(CH2)r-O-P(＝O)(OH)-
(式中，r为10至15的整数)；或
由下述式表示的基团，
[化学式174]
-P(＝O)(OH)-(OCH2CH2)s-O-P(＝O)(OH)-
(式中，s为3至6的整数)，
Lx及Ly为-P(＝O)(OH)-。
C-80)如C-55)～C-77)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，L为由下述式表示的基团，
[化学式175]
-P(＝O)(OH)-O(CH2)r-O-P(＝O)(OH)-
(式中，r为10至15的整数)；或
由下述式表示的基团，
[化学式176]
-P(＝O)(OH)-(OCH2CH2)s-O-P(＝O)(OH)-
(式中，s为3至6的整数)，
Lx为由下述式表示的基团，
[化学式177]
-P(＝O)(OH)-W6-P(＝O)(OH)-
(式中，W6为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的1～7个核苷酸形成)，
Ly为由下述式表示的基团，
[化学式178]
-P(＝O)(OH)-W7-P(＝O)(OH)-
(式中，W7各自独立地为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的1～7个核苷酸形成)。
C-81)如C-80)所述的单链寡核苷酸，其中，Lx及Ly中包含的核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。
C-82)如C-55)～C-77)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，L为由下述式表示的基团，
[化学式179]
-P(＝O)(OH)-W5-P(＝O)(OH)-
(式中，W5为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成)，
Lx及Ly各自独立地为由下述式表示的基团，
[化学式180]
-P(＝O)(OH)-O(CH2)r-O-P(＝O)(OH)-
(式中，r为10至15的整数)；或
由下述式表示的基团，
[化学式181]
-P(＝O)(OH)-(OCH2CH2)s-O-P(＝O)(OH)-
(式中，s为3至6的整数)。
C-83)如C-82)所述的单链寡核苷酸，其中，L所含的核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。
C-84)如C-55)～C-83)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，Xz2为来源于由10～13个核糖核苷酸形成的RNA的基团。
C-85)如C-37)～C-83)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，Y0为来源于由12～16个核糖核苷酸形成的RNA的基团。
C-86)如1)所述的单链寡核苷酸，其由下述式表示，
[化学式182]
X1-X2-X3-L-Y2-Y1
{式中，X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，是来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，具有作为反义序列的第一核苷酸序列，
X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
L为由下述式表示的基团，
[化学式183]
-P(＝O)(OH)-[(OCH2CH2)s1-O-P2-]s22-(OCH2CH2)s1-O-P(＝O)(OH)-
(式中，P2各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，s1为1至10的整数，s22为0至4的整数)，
Y2为第二核苷酸序列部分，是来源于由10～13个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团}。
C-87)如C-86)所述的单链寡核苷酸，其中，P2为-P(＝O)(OH)-。
C-88)如1)所述的单链寡核苷酸，其由下述式表示，
[化学式184]
X1-X2-X3-L-Y2-Y1
{式中，X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，是来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，具有作为反义序列的第一核苷酸序列，
X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
L为由下述式表示的基团，
[化学式185]
-P(＝O)(OH)-O-V2-O-P(＝O)(OH)-
{式中，V2为由下述式(XII-1)、(XII-3)、(XII-7)或(XII-8)表示的基团，
[化学式186]
(式中，o2为1至6的整数，p2为1至6的整数，d2为1至6的整数)}，
Y2为第二核苷酸序列部分，是来源于由10～13个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团}。
C-89)如1)所述的单链寡核苷酸，其由下述式表示，
[化学式187]
X1-X2-X3-L-Y2-Y1
{式中，X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，是来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，具有作为反义序列的第一核苷酸序列，
X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
L为由下述式表示的基团，
[化学式188]
-P(＝O)(OH)-[O-V4-O-P4-]s44-O-V4-O-P(＝O)(OH)-
(式中，P4各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，s44为0至9的整数，V4为由下述式(XII-10)表示的基团，
[化学式189]
)，
Y2为第二核苷酸序列部分，是来源于由10～13个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团}。
C-90)如C-89)所述的单链寡核苷酸，其中，P4为-P(＝O)(OH)-。
C-91)如115)所述的单链寡核苷酸，其由下述式表示，
[化学式190]
X1-X2-X3-L-Y2-Y1
{式中，X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，是来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，具有作为反义序列的第一核苷酸序列，
X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
L为由下述式表示的基团，
[化学式191]
-P14-[O-V14-O-P14-]s14-O-V14-O-P14-
{式中，V14各自独立地为由下述式(XIV-10)或(XIV-11)表示的基团、核糖核苷基、或脱氧核糖核苷基，
[化学式192]
(式中，w为0或1，Rc为氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、被C1-6烷氧基或氨基甲酰基取代的C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基磺酰基、被C1-6烷氧基或氨基甲酰基取代的C1-6烷氧基磺酰基、单C1-6烷基氨基磺酰基或二C1-6烷基氨基磺酰基)；
至少1个V14为由前述式(XIV-10)或(XIV-11)表示的基团，
P14各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，
至少1个P14为-P(＝O)(OH)-，
s14为0至9的整数，s14为1以上时，V14相同或不同}，
Y2为第二核苷酸序列部分，是来源于由10～13个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团}。
C-92)如C-91)所述的单链寡核苷酸，其中，P14为-P(＝O)(OH)-。
C-93)如115)所述的单链寡核苷酸，其由下述式表示，
[化学式193]
X1-X2-X3-L-Y2-Y1-B-A
{式中，X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，是来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，具有作为反义序列的第一核苷酸序列，
X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
L为由下述式表示的基团，
[化学式194]
-P(＝O)(OH)-[(OCH2CH2)s1-O-P2-]s22-(OCH2CH2)s1-O-P(＝O)(OH)-
(式中，P2各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，s1为1至10的整数，s22为0至4的整数)，
Y2为第二核苷酸序列部分，是来源于由10～13个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
B为C2-20亚烷基或C2-20亚链烯基(该亚烷基及亚链烯基中包含的亚甲基各自独立地未被取代，或者被选自由卤素原子、羟基、经保护的羟基、氧代基及硫代基组成的组中的1个以上取代基取代。另外，该亚烷基及亚链烯基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-、-NRB-(RB为氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基)、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-所替换)，
A为来源于功能性分子的基团}。
C-94)如C-93)所述的单链寡核苷酸，其中，P2为-P(＝O)(OH)-。
C-95)如115)所述的单链寡核苷酸，其由下述式表示，
[化学式195]
X1-X2-X3-L-Y2-Y1-B-A
{式中，X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，是来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，具有作为反义序列的第一核苷酸序列，
X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
L为由下述式表示的基团，
[化学式196]
-P(＝O)(OH)-O-V2-O-P(＝O)(OH)-
{式中，V2为由下述式(XII-1)、(XII-3)、(XII-7)或(XII-8)表示的基团，
[化学式197]
(式中，o2为1至6的整数，p2为1至6的整数，d2为1至6的整数)}，
Y2为第二核苷酸序列部分，是来源于由10～13个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
B为C2-20亚烷基或C2-20亚链烯基(该亚烷基及亚链烯基中包含的亚甲基各自独立地未被取代，或者被选自由卤素原子、羟基、经保护的羟基、氧代基及硫代基组成的组中的1个以上取代基取代。另外，该亚烷基及亚链烯基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-、-NRB-(RB为氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基)、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-所替换)，
A为来源于功能性分子的基团}。
C-96)如115)所述的单链寡核苷酸，其由下述式表示，
[化学式198]
X1-X2-X3-L-Y2-Y1-B-A
{式中，X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，是来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，具有作为反义序列的第一核苷酸序列，
X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
L为由下述式表示的基团，
[化学式199]
-P(＝O)(OH)-[O-V4-O-P4-]s44-O-V4-O-P(＝O)(OH)-
(式中，P4各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，s44为0至9的整数，V4为由下述式(XII-10)表示的基团，
[化学式200]
)，
Y2为第二核苷酸序列部分，是来源于由10～13个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
B为C2-20亚烷基或C2-20亚链烯基(该亚烷基及亚链烯基中包含的亚甲基各自独立地未被取代，或者被选自由卤素原子、羟基、经保护的羟基、氧代基及硫代基组成的组中的1个以上取代基取代。另外，该亚烷基及亚链烯基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-、-NRB-(RB为氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基)、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-所替换)，
A为来源于功能性分子的基团}。
C-97)如C-89)所述的单链寡核苷酸，其中，P4为-P(＝O)(OH)-。
C-98)如115)所述的单链寡核苷酸，其由下述式表示，
X1-X2-X3-L-Y2-Y1-B-A
{式中，X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，是来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，具有作为反义序列的第一核苷酸序列，
X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
L为由下述式表示的基团，
[化学式201]
-P14-[O-V14-O-P14-]s14-O-V14-O-P14-
{式中，V14各自独立地为由下述式(XIV-10)或(XIV-11)表示的基团、核糖核苷基、或脱氧核糖核苷基，
[化学式202]
(式中，w为0或1，Rc为氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、被C1-6烷氧基或氨基甲酰基取代的C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基磺酰基、被C1-6烷氧基或氨基甲酰基取代的C1-6烷氧基磺酰基、单C1-6烷基氨基磺酰基或者二C1-6烷基氨基磺酰基)；
至少1个V14为由前述式(XIV-10)或(XIV-11)表示的基团，
P14各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，
至少1个P14为-P(＝O)(OH)-，
s14为0至9的整数，s14为1以上时，V14相同或不同}，
Y2为第二核苷酸序列部分，是来源于由10～13个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
B为C2-20亚烷基或C2-20亚链烯基(该亚烷基及亚链烯基中包含的亚甲基各自独立地未被取代，或者被选自由卤素原子、羟基、经保护的羟基、氧代基及硫代基组成的组中的1个以上取代基取代。另外，该亚烷基及亚链烯基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-、-NRB-(RB为氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基)、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-所替换)，
A为来源于功能性分子的基团}。
C-99)如C-98)所述的单链寡核苷酸，其中，P14为-P(＝O)(OH)-。
C-100)如C-93)～C-99)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，B为C2-20亚烷基(该亚烷基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-所替换。未被替换的亚甲基各自独立地未被取代，或者被羟基取代)，A为来源于生育酚的基团。
C-101)如C-93)～C-100)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，B与Y1的末端核苷酸通过磷酸二酯键而连接。
C-102)如115)所述的单链寡核苷酸，其由下述式表示，
[化学式203]
{式中，X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，是来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，具有作为反义序列的第一核苷酸序列，
X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
L为由下述式表示的基团，
[化学式204]
[P12-(-O-V12-)q7-O-]q8-P12-
{式中，V12为：
C2-20亚烷基(该C2-20亚烷基未被取代、或被选自由羟基及氨基组成的组中的1个以上取代基取代)、选自由下述式(VIII-2、3、9或11)组成的组中的基团、核糖核苷基、或脱氧核糖核苷基，
[化学式205]
(式中，о1为0至10的整数，p1为0至10的整数，d1为1至10的整数)；
至少1个V12为C2-20亚烷基(该C2-20亚烷基被选自由羟基及氨基组成的组中的1个以上取代基取代)、或选自前述式(VIII-2、3、9或11)中的基团，
P12各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，
至少1个P12为-P(＝O)(OH)-，
q7为1至10的整数，q8为1至6的整数，q7及q8中的至少一者为2以上时，V12相同或不同}，
Y2为第二核苷酸序列部分，是来源于由10～13个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
B为C2-20亚烷基或C2-20亚链烯基(该亚烷基及亚链烯基中包含的亚甲基各自独立地未被取代，或者被选自由卤素原子、羟基、经保护的羟基、氧代基及硫代基组成的组中的1个以上取代基取代。另外，该亚烷基及亚链烯基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-、-NRB-(RB为氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基)、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-所替换)，
A为来源于功能性分子的基团}。
C-103)如C-102)所述的单链寡核苷酸，其中，B为C2-20亚烷基(该亚烷基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-所替换。未被替换的亚甲基各自独立地未被取代，或者被羟基、氨基或氧代基取代)，A为来源于生育酚的基团。
C-104)如C-102)或C-103)所述的单链寡核苷酸，其中，B连接于L的从氨基除去氢原子后的部分。
C-105)如C-102)～C-104)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，P12为-P(＝O)(OH)-。
C-106)如C-86)～C-105)所述的单链寡核苷酸，其中，X1、X2、X3及Y1所含的核苷酸彼此通过硫代磷酸酯键而连接，Y2中包含的核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。
C-107)如C-86)～C-102)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，X1与X2、X2与X3、及Y2与Y1各自的末端核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接。
C-108)如C-86)～C-107)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，X1与Y1在分子内杂交。
C-109)如C-86)～C-108)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，构成X1的核苷酸的碱基序列与构成Y1的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-110)如C-86)～C-109)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，X3与Y2在分子内杂交。
C-111)如C-86)～C-110)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，构成由式X2-X3表示的部分结构的核苷酸的碱基序列与构成Y2的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-112)如C-86)～C-111)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，Y2为来源于由10～13个核糖核苷酸形成的RNA的基团。
C-113)如115)所述的单链寡核苷酸，其由下述式表示，
[化学式206]
X1-X2-X3-L-Y0-B-A
{式中，X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，是来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，具有作为反义序列的第一核苷酸序列，
X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
L为：
由下述式表示的基团，
[化学式207]
-P(＝O)(OH)-O(CH2)r-O-P(＝O)(OH)-
(式中，r为10至15的整数)；或
由下述式表示的基团，
[化学式208]
-P(＝O)(OH)-[(OCH2CH2)s1-O-P2-]s22-(OCH2CH2)s1-O-P(＝O)(OH)-
(式中，P2各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，s1为1至10的整数，s22为0至4的整数)；或
由下述式表示的基团，
[化学式209]
-P(＝O)(OH)-O-V2-O-P(＝O)(OH)-
{式中，V2为由下述式(XII-1)、(XII-3)、(XII-7)或(XII-8)表示的基团，
[化学式210]
(式中，o2为1至6的整数，p2为1至6的整数，d2为1至6的整数)}；或
由下述式表示的基团，
[化学式211]
-P14-[O-V14-O-P14-]s14O-V14-O-P14-
{式中，V14各自独立地为由下述式(XIV-10)或(XIV-11)表示的基团、核糖核苷基、或脱氧核糖核苷基，
[化学式212]
(式中，w为0或1，Rc为氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、被C1-6烷氧基或氨基甲酰基取代的C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基磺酰基、被C1-6烷氧基或氨基甲酰基取代的C1-6烷氧基磺酰基、单C1-6烷基氨基磺酰基或者二C1-6烷基氨基磺酰基)；
至少1个V14为由前述式(XIV-10)或(XIV-11)表示的基团，
P14各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，
至少1个P14为-P(＝O)(OH)-，
s14为0至9的整数，s14为1以上时，V14相同或不同}，
Y0为第二核苷酸序列部分，是来源于由12～16个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
B为C2-20亚烷基或C2-20亚链烯基(该亚烷基及亚链烯基中包含的亚甲基各自独立地未被取代，或者被选自由卤素原子、羟基、经保护的羟基、氧代基及硫代基组成的组中的1个以上取代基取代。另外，该亚烷基及亚链烯基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-、-NRB-(RB为氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基)、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-所替换)，
A为来源于功能性分子的基团}。
C-114)如C-113)所述的单链寡核苷酸，其中，B为C2-20亚烷基(该亚烷基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-所替换。未被替换的亚甲基各自独立地未被取代，或者被羟基取代)，A为来源于生育酚的基团。
C-115)如C-113)或C-114)所述的单链寡核苷酸，其中，B与Y0的末端核苷酸通过磷酸二酯键而连接。
C-116)如C-113)～C-115)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，P2及P14为-P(＝O)(OH)-。
C-117)如C-113)～C-116)所述的单链寡核苷酸，其中，X1、X2及X3所含的核苷酸彼此通过硫代磷酸酯键而连接，Y0中包含的核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。
C-118)如C-113)～C-117)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，X1与X2、及X2与X3各自的末端核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接。
C-119)如C-113)～C-118)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，X2与Y0在分子内杂交。
C-120)如C-113)～C-119)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，构成X2的核苷酸的碱基序列与构成Y0的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-121)如C-113)～C-120)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，X1及X3、与Y0在分子内杂交。
C-122)如C-113)～C-121)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，构成由式X1-X2-X3表示的部分结构的核苷酸的碱基序列与构成Y0的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-123)如1)所述的单链寡核苷酸，其由下述式表示，
[化学式213]
X-L-Y2-Y1
{式中，X为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸具有选自2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸及LNA中的至少一种，由独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸及LNA中的10～20个核苷酸形成，X包含反义序列部分，不包含由连续的4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链，
L与前述C-113)中的L的定义相同，
Y2为第二核苷酸序列部分，是来源于由8～15个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y1为来源于由2个～5个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团}。
C-124)如115)所述的单链寡核苷酸，其由下述式表示，
[化学式214]
X-L-Y2-Y1-B-A
{式中，X为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸具有选自2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸及LNA中的至少一种，由独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸及LNA中的10～20个核苷酸形成，X包含反义序列部分，不包含由连续的4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链，
L与前述C-113)中的L的定义相同，
Y2为第二核苷酸序列部分，是来源于由8～15个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y1为来源于由2个～5个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
B为C2-20亚烷基或C2-20亚链烯基(该亚烷基及亚链烯基中包含的亚甲基各自独立地未被取代，或者被选自由卤素原子、羟基、经保护的羟基、氧代基及硫代基组成的组中的1个以上取代基取代。另外，该亚烷基及亚链烯基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-、-NRB-(RB为氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基)、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-所替换)，
A为来源于功能性分子的基团}。
C-125)如C-124)所述的单链寡核苷酸，其中，B为C2-20亚烷基(该亚烷基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-所替换。未被替换的亚甲基各自独立地未被取代，或者被羟基取代)，A为来源于生育酚的基团。
C-126)如C-124)或C-125)所述的单链寡核苷酸，其中，B与Y1的末端核苷酸通过磷酸二酯键而连接。
C-127)如C-123)～C-126)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，P2及P14为-P(＝O)(OH)-。
C-128)如115)所述的单链寡核苷酸，其由下述式表示，
[化学式215]
{式中，X为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸具有选自2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸及LNA中的至少一种，由独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸及LNA中的10～20个核苷酸形成，X包含反义序列部分，不包含由连续的4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链，
L为由下述式表示的基团，
[化学式216]
-[P12-(-O-V12-)q7-O-]q8-P12-
{式中，V12为C2-20亚烷基(该C2-20亚烷基未被取代、或者被选自由羟基及氨基组成的组中的1个以上取代基取代)、选自由下述式(VIII-2、3、9或11)组成的组中的基团、核糖核苷基、或脱氧核糖核苷基，
[化学式217]
(式中，о1为0至10的整数，p1为0至10的整数，d1为1至10的整数)；
至少1个V12为C2-20亚烷基(该C2-20亚烷基被选自由羟基及氨基组成的组中的1个以上取代基取代)、或选自前述式(VIII-2、3、9或11)中的基团，
P12各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，
至少1个P12为-P(＝O)(OH)-，
q7为1至10的整数，q8为1至6的整数，q7及q8中的至少一者为2以上时，V12相同或不同}，
Y2为第二核苷酸序列部分，是来源于由8～15个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y1为来源于由2个～5个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
B为C2-20亚烷基或C2-20亚链烯基(该亚烷基及亚链烯基中包含的亚甲基各自独立地未被取代，或者被选自由卤素原子、羟基、经保护的羟基、氧代基及硫代基组成的组中的1个以上取代基取代。另外，该亚烷基及亚链烯基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-、-NRB-(RB为氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基)、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-所替换)，
A为来源于功能性分子的基团}。
C-129)如C-128)所述的单链寡核苷酸，其中，B为C2-20亚烷基(该亚烷基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-所替换。未被替换的亚甲基各自独立地未被取代，或者被羟基、氨基或氧代基取代)，A为来源于生育酚的基团。
C-130)如C-128)或C-129)所述的单链寡核苷酸，其中，B连接于L的从氨基除去氢原子后的部分。
C-131)如C-128)～C-130)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，P12为-P(＝O)(OH)-。
C-132)如C-123)～C-131)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，X及Y1中包含的核苷酸彼此通过硫代磷酸酯键而连接，Y2中包含的核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。
C-133)如C-123)～C-132)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，Y2与Y1的末端核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接。
C-134)如C-123)～C-133)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，X与Y2在分子内杂交。
C-135)如C-123)～C-134)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，构成X的核苷酸的碱基序列与构成Y2的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-136)如C-123)～C-135)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，X与Y1在分子内杂交。
C-137)如C-123)～C-136)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，构成X的核苷酸的碱基序列与构成由式Y2-Y1表示的部分结构的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-138)如115)所述的单链寡核苷酸，其由下述式表示，
[化学式218]
X-L-Y0-B-A
{式中，X为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸具有选自2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸及LNA中的至少一种，由独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸及LNA中的10～20个核苷酸形成，X包含反义序列部分，不包含由连续的4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链，L与上述C-113)中的L的定义相同，
Y0为第二核苷酸序列部分，是来源于由10～20个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
B为C2-20亚烷基或C2-20亚链烯基(该亚烷基及亚链烯基中包含的亚甲基各自独立地未被取代，或者被选自由卤素原子、羟基、经保护的羟基、氧代基及硫代基组成的组中的1个以上取代基取代。另外，该亚烷基及亚链烯基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-、-NRB-(RB为氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基)、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-所替换)，
A为来源于功能性分子的基团}。
C-139)如C-138)所述的单链寡核苷酸，其中，B为C2-20亚烷基(该亚烷基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-所替换。未被替换的亚甲基各自独立地未被取代，或者被羟基取代)，A为来源于生育酚的基团。
C-140)如C-138)或C-139)所述的单链寡核苷酸，其中，B与Y0的末端核苷酸通过磷酸二酯键而连接。
C-141)如C-138)～C-140)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，P2及P14为-P(＝O)(OH)-。
C-142)如C-138)～C-141)所述的单链寡核苷酸，其中，X中包含的核苷酸彼此通过硫代磷酸酯键而连接，Y0中包含的核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。
C-143)如C-138)～C-142)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，X与Y0在分子内杂交。
C-144)如C-138)～C-143)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，构成X的核苷酸的碱基序列与构成Y0的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-145)如115)所述的单链寡核苷酸，其由下述式表示，
[化学式219]
{式中，X1为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸及LNA中的2～6个核苷酸形成，
X2为第一核苷酸序列部分，是来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，具有作为反义序列的第一核苷酸序列，
X3为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸及LNA中的2～6个核苷酸形成，
L为由下述式表示的基团，
[化学式220]
-[P12-(-O-V12-)q7-O-]q8-P12-
{式中，V12为C2-20亚烷基(该C2-20亚烷基未被取代、或者被选自由羟基及氨基组成的组中的1个以上取代基取代)、选自由下述式(VIII-2、3、9或11)组成的组中的基团、核糖核苷基、或脱氧核糖核苷基，
[化学式221]
(式中，o1为0至10的整数，p1为0至10的整数，d1为1至10的整数)；
至少1个V12为C2-20亚烷基(该C2-20亚烷基被选自由羟基及氨基组成的组中的1个以上取代基取代)、或选自前述式(VIII-2、3、9或11)中的基团，
p12各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，
至少1个P12为-P(＝O)(OH)-，
q7为1至10的整数，q8为1至6的整数，q7及q8中的至少一者为2以上时，V12相同或不同}，
Y0为第二核苷酸序列部分，是来源于由12～22个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Ly为由下述式表示的基团，
[化学式222]
-P(＝O)(OH)-W7-P(＝O)(OH)-
(式中，W7为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的1～7个核苷酸形成)，或
-P(＝O)(OH)-，
Yz包含反义序列部分，且为来源于下述寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸具有选自2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸及LNA中的至少一种，由独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸及LNA中的10～20个核苷酸形成，
B为C2-20亚烷基或C2-20亚链烯基(该亚烷基及亚链烯基中包含的亚甲基各自独立地未被取代，或者被选自由卤素原子、羟基、经保护的羟基、氧代基及硫代基组成的组中的1个以上取代基取代。另外，该亚烷基及亚链烯基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-、-NRB-(RB为氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基)、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-所替换)，
A为来源于功能性分子的基团}。
C-146)如C-145)所述的单链寡核苷酸，其中，B为C2-20亚烷基(该亚烷基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-所替换。未被替换的亚甲基各自独立地未被取代，或者被羟基、氨基或氧代基取代)，A为来源于生育酚的基团。
C-147)如C-145)或C-146)所述的单链寡核苷酸，其中，B连接于L的从氨基除去氢原子后的部分。
C-148)如C-145)～C-147)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，P12为-P(＝O)(OH)-。
C-149)如C-145)～C-148)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，X1、X2、X3及Y1中包含的核苷酸彼此通过硫代磷酸酯键而连接，Y2中包含的核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。
C-150)如C-145)～C-149)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，X1与X2、X2与X3、及Y2与Y1各自的末端核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接。
C-151)如C-145)～C-150)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，X1与Y1在分子内杂交。
C-152)如C-145)～C-151)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，构成X1的核苷酸的碱基序列与构成Y1的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-153)如C-145)～C-152)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，X3与Y2在分子内杂交。
C-154)如C-145)～C-153)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，构成由式X2-X3表示的部分结构的核苷酸的碱基序列与构成Y2的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-155)如C-145)～C-154)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，Y2为来源于由10～13个核糖核苷酸形成的RNA的基团。
C-156)下述式，
[化学式223]
{式中，X为来源于寡核苷酸的基团，所述寡核苷酸具有选自2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸及LNA中的至少一种，由独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸及LNA中的10～20个核苷酸形成，X包含反义序列部分，不包含由连续的4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链，L、Y0、Ly、Yz、B及A各自与上述C-155)中的L的定义相同。}。
C-157)如C-156)所述的单链寡核苷酸，其中，B为C2-20亚烷基(该亚烷基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-所替换。未被替换的亚甲基各自独立地未被取代，或者被羟基、氨基或氧代基取代)，A为来源于生育酚的基团。
C-158)如C-156)或C-157)所述的单链寡核苷酸，其中，B连接于L的从氨基除去氢原子后的部分。
C-159)如C-156)～C-158)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，P12为-P(＝O)(OH)-。
C-160)如C-156)～C-159)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，X与Y0在分子内杂交。
C-161)如C-156)～C-160)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，构成X的核苷酸的碱基序列与构成Y0的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-162)如C-145)～C-161)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，由式-YZ表示的部分结构由式-Yz3-Yz2-Yz1表示，
Yz1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
Yz2为Yz所含的反义序列部分，是来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
YZ 3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团。
C-163)如C-145)～C-162)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，Yz不包含由连续的4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。
在前述C-1)～C-112)中记载的优选单链寡核苷酸中如下地变更X的糖部修饰核苷酸的种类和数目而得的单链寡核苷酸也是优选的。
C-164)如C-1)～C-27)及C-86)～C-112)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，
在C-1)～C-27)及C-86)～C-112)中，就X1及X3而言，为来源于由4～6个2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团代替了来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
就Y2而言，为来源于由12～16个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团代替了来源于由10～13个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
就其他符号而言，与C-1)～C-27)及C-86)～C-112)中任意的组合相同。
C-165)如C-37)～C-85)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，
在C-37)～C-85)中，就X1及X3而言，为来源于由4～6个2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团代替了来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
就Y0而言，为来源于由16～22个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团代替了来源于由12～16个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
就其他符号而言，与C-37)～C-85)中任意的组合相同。
C-166)如1)～131)、B-1)～B-61)、及C-1)～C-165)中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的碱基部分为选自由腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)及5-甲基胞嘧啶(5-me-C)组成的组中的至少1种。
D-1)医药品，其含有1)～131)、B-1)～B-61)、及C-1)～C-166)中任一项所述的单链寡核苷酸作为有效成分。
第一核苷酸序列为反义序列、第一核苷酸序列部分与第二核苷酸序列部分在分子内杂交的C-1)、C-86)、C-88)、C-89)及C-91)中记载的单链寡核苷酸的概念图示于图1。图1所示的单链寡核苷酸中，依序结合有：由2或3个LNA形成的X1；由8～10个脱氧核糖核苷酸形成、具有第一核苷酸序列的X2；由2或3个LNA形成的X3；作为包含非核苷酸结构的连接基团的L；由10～13个核糖核苷酸形成、具有第二核苷酸序列的Y2；和由2或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的Y1。从X1向Y1的结合方向可以是5’至3’方向，也可以是3’至5’方向。图1中，具有第一核苷酸序列的X2、与具有第二核苷酸序列的Y2形成了双链。X1与Y1可以形成或不形成双链，但优选形成了双链。X3与Y2可以形成或不形成双链，但优选形成了双链。
第一核苷酸序列为反义序列、通过第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分在分子内杂交的C-2)、C-93)、C-95)、C-96)、及C-98)中记载的单链寡核苷酸的概念图示于图2。图2所示的单链寡核苷酸中，依序结合有：由2或3个LNA形成的X1；由8～10个脱氧核糖核苷酸形成、具有第一核苷酸序列的X2；由2或3个LNA形成的X3；作为包含非核苷酸结构的连接基团的L；由10～13个核糖核苷酸形成、具有第二核苷酸序列的Y2；由2或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的Y1；作为C2-20亚烷基等的B；和来源于功能性分子的基团A。从X1向Y1的结合方向可以是5’至3’方向，也可以是3’至5’方向。图2中，具有第一核苷酸序列的X2、与具有第二核苷酸序列的Y2形成了双链。X1与Y1可以形成或不形成双链，但优选形成了双链。X3与Y2可以形成或不形成双链，但优选形成了双链。
第一核苷酸序列为反义序列、通过第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分在分子内杂交的C-7)中记载的单链寡核苷酸的概念图示于图3。图3所示的单链寡核苷酸中，依序结合有：具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的至少一者、由独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的10～20个核苷酸形成的Xz；作为连接基团的Lx；由2或3个LNA形成的X1；由8～10个脱氧核苷酸形成、具有第一核苷酸序列的X2；由2或3个LNA形成的X3；作为连接基团的L；由10～13个核糖核苷酸形成、具有第二核苷酸序列的Y2；和由2或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的Y1。从Xz向Y1的结合方向可以是5’至3’方向，也可以是3’至5’方向。图3中，具有第一核苷酸序列的X2、与具有第二核苷酸序列的Y2形成了双链。X1与Y1可以形成或不形成双链，但优选形成了双链。X3与Y2可以形成或不形成双链，但优选形成了双链。
第一核苷酸序列为反义序列、通过第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分在分子内杂交的C-8)中记载的单链寡核苷酸的概念图示于图4。图4所示的单链寡核苷酸中，依序结合有：具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的至少一者、由独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的10～20个核苷酸形成的Xz1；作为连接基团的Lx；由2或3个LNA形成的X1；由8～10个脱氧核苷酸形成、具有第一核苷酸序列的X2；由2或3个LNA形成的X3；作为连接基团的L；由10～13个核糖核苷酸形成、具有第二核苷酸序列的Y2；由2或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的Y1；作为C2-20亚烷基等的B；和作为来源于功能性分子的基团的A。从Xz向Y1的结合方向可以是5’至3’方向，也可以是3’至5’方向。图4中，具有第一核苷酸序列的X2、与具有第二核苷酸序列的Y2形成了双链。X1与Y1可以形成或不形成双链，但优选形成了双链。X3与Y2可以形成或不形成双链，但优选形成了双链。
核苷酸序列Yz包含反义序列、第一核苷酸序列部分与第二核苷酸序列部分在分子内杂交的C-28)中记载的单链寡核苷酸的概念图示于图5。图5所示的单链寡核苷酸中，依序结合有：由2或3个选自2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的核苷酸形成的X1；由8～12个脱氧核糖核苷酸形成、具有第一核苷酸序列的X21；作为连接基团的L；由10～15个核糖核苷酸形成、具有第二核苷酸序列的Y0；作为连接基团的Ly；和具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的至少一者、由独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的10～20个核苷酸形成、包含反义序列部分的Yz。从X1向YZ的结合方向可以是5’至3’方向，也可以是3’至5’方向。图5中，具有第一核苷酸序列的X2、与具有第二核苷酸序列的Y0形成了双链。X1与Y0可以形成或不形成双链，但优选形成了双链。
核苷酸序列Yz包含反义序列、第一核苷酸序列部分与第二核苷酸序列部分在分子内杂交的C-29)中记载的单链寡核苷酸的概念图示于图6。图6所示的单链寡核苷酸中，依序结合有：作为来源于功能性分子的基团的A；作为C2-20亚烷基等的B；由2或3个选自2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的核苷酸形成的X1；由8～12个脱氧核糖核苷酸形成、具有第一核苷酸序列的X2；作为连接基团的L；由10～15个核糖核苷酸形成、具有第二核苷酸序列的Y0；作为连接基团的Ly；和具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的至少一者、由独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的10～20个核苷酸形成、包含反义序列部分的Yz。从X1向YZ的结合方向可以是5’至3’方向，也可以是3’至5’方向。图6中，具有第一核苷酸序列的X2、与Y0的第二核苷酸序列具有部分形成了双链。X1与Y0可以形成或不形成双链，但优选形成了双链。
核苷酸序列Yz包含反义序列、第一核苷酸序列部分与第二核苷酸序列部分在分子内杂交的C-37)中记载的单链寡核苷酸的概念图示于图7。第一核苷酸序列也可以是反义序列。图7所示的单链寡核苷酸中，依序结合有：由2或3个LNA形成的X1；由8～10个脱氧核糖核苷酸形成、具有第一核苷酸序列的X2；由2或3个LNA形成的X3；作为连接基团的L；由12～16个核糖核苷酸形成、具有第二核苷酸序列的Y0；作为连接基团的Ly；和具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的至少一者、由独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的10～20个核苷酸形成、包含反义序列部分的Yz。从X1向YZ的结合方向可以是5’至3’方向，也可以是3’至5’方向。图7中，具有第一核苷酸序列的X2、与具有第二核苷酸序列的Y0形成了双链。X1及X3各自独立地与Y0可以形成或不形成双链，但优选形成了双链。
核苷酸序列Yz包含反义序列、第一核苷酸序列部分与第二核苷酸序列部分在分子内杂交的C-55)中记载的单链寡核苷酸的概念图示于图8。图8所示的单链寡核苷酸中，依序结合有：由2或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的Xz1；由10～13个核糖核苷酸形成、具有第三核苷酸序列的Xz2；作为连接基团的Lx；由2或3个LNA形成的X1；由8～10个脱氧核糖核苷酸形成、具有第一核苷酸序列的X2；由2或3个LNA形成的X3；作为连接基团的L；由12～16个核糖核苷酸形成、具有第二核苷酸序列的Y0；作为连接基团的Ly；和具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的至少一者、由独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的10～20个核苷酸形成的Yz。从Xz1向YZ的结合方向可以是5’至3’方向，也可以是3’至5’方向。第一核苷酸序列也可以是反义序列。图8中，具有第一核苷酸序列的X2、与具有第二核苷酸序列的Y0形成了双链，包含反义序列部分的YZ、与具有第三核苷酸序列的Xz2形成了双链。X1及X3各自独立地与Y0可以形成或不形成双链，但优选形成了双链。Xz2与Yz可以形成或不形成双链，但优选形成了双链。Xz1与Yz可以形成或不形成双链，但优选形成了双链。Lx与Ly可以形成或不形成双链。
核苷酸序列Yz包含反义序列、第一核苷酸序列部分与第二核苷酸序列部分在分子内杂交的C-57)中记载的单链寡核苷酸的概念图示于图9。图9所示的单链寡核苷酸中，依序结合有：作为来源于功能性分子的基团的A；作为C2-20亚烷基等的B；由2或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的Xz1；由10～13个核糖核苷酸形成、具有第三核苷酸序列的Xz2；作为连接基团的Lx；由2或3个LNA形成的X1；由8～10个脱氧核糖核苷酸形成、具有第一核苷酸序列的X2；由2或3个LNA形成的X3；作为连接基团的L；由12～16个核糖核苷酸形成、具有第二核苷酸序列的Y0；作为连接基团的Ly；和具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的至少一者、由独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的10～20个核苷酸形成的YZ。从A向YZ的结合方向可以是5’至3’方向，也可以是3’至5’方向。第一核苷酸序列也可以是反义序列。图9中，具有第一核苷酸序列的X2、与具有第二核苷酸序列的Y0形成了双链，包含反义序列部分的YZ、与具有第三核苷酸序列的Xz2形成了双链。X1及X3各自独立地与Y0可以形成或不形成双链，但优选形成了双链。Xz2与YZ可以形成或不形成双链，但优选形成了双链。Xz1与YZ可以形成或不形成双链，但优选形成了双链。Lx与Ly可以形成或不形成双链。
第一核苷酸序列为反义序列、通过第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分在分子内杂交的C-102)中记载的单链寡核苷酸的概念图示于图10。图10所示的单链寡核苷酸中，依序结合有：由2或3个LNA形成的X1；由8～10个脱氧核糖核苷酸形成、具有第一核苷酸序列的X2；由2或3个LNA形成的X3；作为包含非核苷酸结构的连接基团的L；由10～13个核糖核苷酸形成、具有第二核苷酸序列的Y2；和由2或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的Y1。作为C2-20亚烷基等的B与L结合，作为来源于功能性分子的基团的A与B结合。从X1向Y1的结合方向可以是5’至3’方向，也可以是3’至5’方向。图10中，具有第一核苷酸序列的X2、与具有第二核苷酸序列的Y2形成了双链。X1与Y1可以形成或不形成双链，但优选形成了双链。X3与Y2可以形成或不形成双链，但优选形成了双链。
第一核苷酸序列为反义序列、通过第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分在分子内杂交的C-113)中记载的单链寡核苷酸的概念图示于图11。图11所示的单链寡核苷酸中，依序结合有：由2或3个LNA形成的X1；由8～10个脱氧核糖核苷酸形成、具有第一核苷酸序列的X2；由2或3个LNA形成的X3；作为包含非核苷酸结构的连接基团的L；由12～16个核糖核苷酸形成、具有第二核苷酸序列的Y0；作为C2-20亚烷基等的B；和作为来源于功能性分子的基团的A。从X1向Y0的结合方向可以是5’至3’方向，也可以是3’至5’方向。图11中，具有第一核苷酸序列的X2、与具有第二核苷酸序列的Y0形成了双链。X1与Y0可以形成或不形成双链，但优选形成了双链。X3与Y0可以形成或不形成双链，但优选形成了双链。
核苷酸序列X包含反义序列、通过第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分在分子内杂交的C-123)中记载的单链寡核苷酸的概念图示于图12。图12所示的单链寡核苷酸中，依序结合有：由10～20个LNA、脱氧核糖核苷酸等形成、具有核苷酸序列X的X；作为包含非核苷酸结构的连接基团的L；由8～15个核糖核苷酸形成、具有第二核苷酸序列的Y2；和由2～5个2’-O-甲基化核苷酸形成的Y1。从X向Y1的结合方向可以是5’至3’方向，也可以是3’至5’方向。图12中，具有核苷酸序列X的X、与具有第二核苷酸序列的Y2形成了双链。X与Y1可以形成或不形成双链，但优选形成了双链。
核苷酸序列X包含反义序列、通过第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分在分子内杂交的C-124)中记载的单链寡核苷酸的概念图示于图13。图13所示的单链寡核苷酸中，依序结合有：由10～20个LNA、脱氧核糖核苷酸等形成、具有核苷酸序列X的X；作为包含非核苷酸结构的连接基团的L；由8～15个核糖核苷酸形成、具有第二核苷酸序列的Y2；由2～5个2’-O-甲基化核苷酸形成的Y1；作为C2-20亚烷基等的B；和作为来源于功能性分子的基团的A。从X向Y1的结合方向可以是5’至3’方向，也可以是3’至5’方向。图13中，具有核苷酸序列X的X、与具有第二核苷酸序列的Y2形成了双链。X与Y1可以形成或不形成双链，但优选形成了双链。
核苷酸序列X包含反义序列、通过第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分在分子内杂交的C-128)中记载的单链寡核苷酸的概念图示于图14。图14所示的单链寡核苷酸中，依序结合有：由10～20个LNA、脱氧核糖核苷酸等形成、具有核苷酸序列X的X；作为包含非核苷酸结构的连接基团的L；由8～15个核糖核苷酸形成、具有第二核苷酸序列的Y2；和由2～5个2’-O-甲基化核苷酸形成的Y1。作为C2-20亚烷基等的B与L结合，作为来源于功能性分子的基团的A与B结合。从X向Y1的结合方向可以是5’至3’方向，也可以是3’至5’方向。图14中，具有核苷酸序列X的X、与具有第二核苷酸序列的Y2形成了双链。X与Y1可以形成或不形成双链，但优选形成了双链。
核苷酸序列X包含反义序列、通过第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分在分子内杂交的C-138)中记载的单链寡核苷酸的概念图示于图15。图15所示的单链寡核苷酸中，依序结合有：由10～20个LNA、脱氧核糖核苷酸等形成、具有核苷酸序列X的X；作为包含非核苷酸结构的连接基团的L；由10～20个核糖核苷酸形成、具有第二核苷酸序列的Y0；作为C2-20亚烷基等的B；和作为来源于功能性分子的基团的A。从X向Y0的结合方向可以是5’至3’方向，也可以是3’至5’方向。图15中，具有核苷酸序列X的X、与具有第二核苷酸序列的Y0形成了双链。
第一核苷酸序列为反义序列、通过第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分在分子内杂交的C-145)中记载的单链寡核苷酸的概念图示于图16。图16所示的单链寡核苷酸中，依序结合有：由2～6个2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸、LNA等形成的X1；由8～10个脱氧核糖核苷酸形成、具有第一核苷酸序列的X2；由2～6个2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸、LNA等形成的X3；作为包含非核苷酸结构的连接基团的L；由12～22个核糖核苷酸形成、具有第二核苷酸序列的Y0；作为连接基团的Ly；和由独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸、及LNA中的10～20个核苷酸等形成、包含反义序列部分的Yz。作为C2-20亚烷基等的B与L结合，作为来源于功能性分子的基团的A与B结合。从X1向Yz的结合方向可以是5’至3’方向，也可以是3’至5’方向。图16中，具有第一核苷酸序列的X2、与具有第二核苷酸序列的Y0形成了双链。X1与Y0可以形成或不形成双链，但优选形成了双链。X3与Y0可以形成或不形成双链，但优选形成了双链。
第一核苷酸序列为反义序列、通过第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分在分子内杂交的C-156)中记载的单链寡核苷酸的概念图示于图17。图17所示的单链寡核苷酸中，依序结合有：由独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸、及LNA中的10～20个核苷酸等形成的X；作为包含非核苷酸结构的连接基团的L；由12～22个核糖核苷酸形成、具有第二核苷酸序列的Y0；作为连接基团的Ly；和由独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸、及LNA中的10～20个核苷酸等形成、包含反义序列部分的Yz。作为C2-20亚烷基等的B与L结合，作为来源于功能性分子的基团的A与B结合。从X1向Yz的结合方向可以是5’至3’方向，也可以是3’至5’方向。图17中，具有核苷酸序列X的X、与具有第二核苷酸序列的Y0形成了双链。
作为使用本发明的单链寡核苷酸的优选方法，可举出以下所示的方法。
E-1)对靶RNA的功能加以控制的方法，其包括使1)～131)、B-1)～B-61)、及C-1)～C-166)中任一项所述的单链寡核苷酸与细胞接触的工序。
E-2)对哺乳动物中的靶RNA的功能加以控制的方法，其包括向该哺乳动物施予含有1)～131)、B-1)～B-61)、及C-1)～C-166)中任一项所述的单链寡核苷酸的医药组合物的工序。
E-3)如E-2)所述的方法，其中，哺乳动物为人。
E-4)如E-2)或E-3)所述的方法，其中，施予途径为经肠管施予。
E-5)如E-2)或E-3)所述的方法，其中，施予途径为非经肠管施予。
E-6)1)～131)、B-1)～B-61)、及C-1)～C-166)中任一项所述的单链寡核苷酸用于在哺乳动物中对靶RNA的功能加以控制的用途。
E-7)1)～131)、B-1)～B-61)、及C-1)～C-166)中任一项所述的单链寡核苷酸在制造用于在哺乳动物中对靶RNA的功能加以控制的药物中的用途。
E-8)如E-6)或E-7)所述的用途，其中，哺乳动物为人。
本发明中的靶RNA的功能的控制是指：由于反义序列部分通过杂交而覆盖靶RNA的一部分从而产生的、对翻译的抑制或对外显子遗漏等剪接功能的调节或转换；或者，通过会因反义序列部分与靶RNA的一部分进行了杂交的部分被识别而发生的前述靶RNA的分解，来抑制靶RNA的功能；等等。
E-9)对靶基因的表达加以控制的方法，其包括使1)～131)、B-1)～B-61)、及C-1)～C-166)中任一项所述的单链寡核苷酸与细胞接触的工序。
E-10)对哺乳动物中的靶基因的表达加以控制的方法，其包括向该哺乳动物施予含有1)～131)、B-1)～B-61)、及C-1)～C-166)中任一项所述的单链寡核苷酸的医药组合物的工序。
E-11)如E-10)所述的方法，其中，哺乳动物为人。
E-12)如E-10)或E-11)所述的方法，其中，施予途径为经肠管施予。
E-13)如E-10)或E-11)所述的方法，其中，施予途径为非经肠管施予。
E-14)1)～131)、B-1)～B-61)、及C-1)～C-166)中任一项所述的单链寡核苷酸用于在哺乳动物中对靶基因的表达加以控制的用途。
E-15)1)～131)、B-1)～B-61)、及C-1)～C-166)中任一项所述的单链寡核苷酸在制造用于在哺乳动物中对靶基因的表达加以控制的药物中的用途。
E-16)如E-14)或E-15)所述的用途，其中，哺乳动物为人。
以上对单链寡核苷酸的优选方式进行了说明，但本发明的单链寡核苷酸不限于上述方式。单链寡核苷酸也包括例如其中所含的无论在环内或环外经由它们的互变异构、几何异构而存在的物质、以及以其混合物或各异构体的混合物的形式存在的物质。另外，存在手性中心的情况下、或者由于异构化而导致产生手性中心的情况下，也包括各光学异构体及以任意比率的混合物的形式存在的物质。另外，具有2个以上的手性中心的化合物的情况下，进一步还存在由于各自的光学异构而产生的非对映异构体。本发明也包括以任意比例含有它们中的所有类型的物质。另外，光学活性体可通过用于实现该目的而熟知的方法来得到。
本发明中也包括式(I)表示的单链寡核苷酸的医药学上可允许的盐。
式(I)表示的单链寡核苷酸可以根据需要而转化为医药学上可允许的盐，或者也可以从生成的盐中脱离。作为式(I)表示的单链寡核苷酸的医药学上可允许的盐，例如可举出与碱金属(锂、钠、钾等)、碱土金属(镁、钙等)、铵、有机碱(三乙基胺、三甲基胺等)、氨基酸(甘氨酸、赖氨酸、谷氨酸等)、无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等)或有机酸(乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等)形成的盐。
特别地，由-P(＝O)(OH)-表示的部分结构可以被转化为由-P(＝O)(O-)-表示的阴离子性的部分结构，与碱金属(锂、钠、钾等)、碱土金属(镁、钙等)或铵等形成盐。另外，形成硫代磷酸酯键的由-P(＝O)(SH)-表示的部分结构可以被转化为由-P(＝O)(S-)-表示的阴离子性的部分结构，同样地与碱金属、碱土金属或铵等形成盐。
本发明中也包括由式(I)表示的单链寡核苷酸的前药(prodrug)。
所谓前药，是具有能够化学性地或代谢性地分解的基团的医药品化合物的衍生物，是通过加溶剂分解或在生理条件下的体内(in vivo)被分解从而衍生为具有药理活性的医药品化合物的化合物。适当的前药衍生物的选择方法及制造方法记载于例如《前药设计》(爱思唯尔出版社，阿姆斯特丹1985)(Design of Prodrugs(Elsevier，Amsterdam1985))中。本发明的情况下，具有羟基时，可例示通过使该化合物与适当的酰卤、适当的酸酐或适当的卤代烷基氧基羰基化合物反应来制造的酰基氧基衍生物这样的前药。关于特别优选作为前药的结构，可举出-O-COC2H5、-O-CO(t-Bu)、-O-COC15H31、-O-CO(m-CO2Na-Ph)、-O-COCH2CH2CO2Na-OCOCH(NH2)CH3、-O-COCH2N(CH3)2或-O-CH2OC(＝O)CH3等。形成本发明的单链寡核苷酸具有氨基的情况下，可例示通过使具有氨基的化合物与适当的酰卤、适当的混合酸酐或适当的卤代烷基氧基羰基化合物反应来制造的前药。关于特别优选作为前药的结构，可举出-NH-CO(CH2)20OCH3、-NH-COCH(NH2)CH3、-NH-CH2OC(＝O)CH3等。
本发明的式(I)表示的单链寡核苷酸或其医药学上允许的盐可以根据制造条件而以任意的晶型存在，可以以任意的水合物的形式存在，这些晶型、水合物及它们的混合物也包括在本发明的范围内。另外，有时也以包含丙酮、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等有机溶剂的溶剂化物的形式存在，这些形态也均包括在本发明的范围内。
对于单链寡核苷酸而言，本领域技术人员可以通过适当地选择已知的方法来制备。例如，本领域技术人员可以基于靶RNA的核苷酸序列的信息来设计单链寡核苷酸的核苷酸序列，使用市售的核酸自动合成机(Applied Biosystems公司制、Beckman公司制、GeneDesign公司等)进行合成。另外，也可以通过使用酶的反应来合成。作为前述酶，可举出聚合酶、连接酶及限制性内切酶等，但并不限于此。即，本实施方式涉及的单链寡核苷酸的制造方法可以包括在包含X、Y、Xz、Yz、L、Lx及Ly中的至少一者的寡核苷酸(尤其是包含X、Y及L中的至少一者的寡核苷酸)的3’末端或5’末端延伸核苷酸链的工序。另外，可以包括在包含连接基团(其包含至少1个非核苷酸结构)的寡核苷酸的3’末端或5’末端延伸核苷酸链的工序。
包含非核苷酸结构的连接基团与寡核苷酸能通过通常的酰胺法或H-膦酸酯法进行结合。例如，能够在对具有2个羟基化合物的一方的羟基进行保护后，利用酰胺化试剂(例如，氯(二异丙基氨基)亚膦酸2-氰基乙酯、双(二异丙基氨基)亚膦酸2-氰基乙酯等)而衍生为酰胺体，或利用H-膦酸酯试剂(例如，亚磷酸二苯酯、亚磷酸等)而衍生为H-膦酸酯体，使其与寡核苷酸结合，并将前述被保护的羟基脱保护，使用市售的核酸自动合成机，进一步延伸核苷酸。前述具有2个羟基的化合物能组合利用本领域技术人员已知的保护·脱保护反应(可以参照例如《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in OrganicSynthesis)，第3版，John Wiley&Sons,INC.出版(1999年))、氧化反应、还原反应、缩合反应(氧化反应、还原反应、缩合反应可以参照例如《有机转换大全第2版》(ComprehensiveOrganic Transformations Second Edition)，Larock(R.C.Larock)著，Wiley-VCH(1999年)等)，从例如氨基酸、羧酸、二元醇化合物等原料合成。包含非核苷酸结构的连接基团中具有前述2个羟基以外的官能团(例如，氨基、羟基或巯基)的情况下，可以使用本领域技术人员已知的保护基(可以参照例如《有机合成中的保护基团》(Protective Groups inOrganic Synthesis)，第3版，John Wiley&Sons,INC.出版(1999年))进行保护，从而能够高效地延伸。另外，具有连接基团(其包含非核苷酸结构)的寡核苷酸的合成可以参照WO2012/017919、WO2013/103146、WO2013/133221、WO2015/099187、WO2016/104775等。
另外，能够在另行合成两个寡核苷酸后，使包含非核苷酸结构的连接基团结合，合成单链寡核苷酸。以下示出合成方法的一例。在具有单链寡核苷酸的3’末端的寡核苷酸的5’末端，通过本领域技术人员已知的方法使具有氨基等官能团的部分结构结合(例如，使用6-(三氟乙酰基氨基)己基-[(2-氰基乙基)-(N,N-二异丙基)]-亚磷酰胺等)，在具有单链寡核苷酸的5’末端的寡核苷酸的3’末端，通过本领域技术人员已知的方法使具有氨基等官能团的部分结构结合(例如，使用2-((4,4’-二甲氧基三苯甲基)氧基甲基)-6-芴基甲氧基羰基氨基-己烷-1-琥珀酰基-长链烷基氨基-CPG(GLEN RESEARCH公司制品编号20-2958)等)。可以将包含非核苷酸结构的连接基团所具有的2个官能团转化为与前述氨基等反应的所期望的官能团，将两个寡核苷酸连接。例如，可以在将包含非核苷酸结构的连接基团所具有的2个官能团转化为羧酸、酯、活性酯(N-羟基琥珀酰亚胺化等)、酰氯、活化碳酸二酯(4-硝基苯基化碳酸二酯等)、异氰酸酯等后，通过已知的N-羰基化条件使其反应，由此进行连接。前述的N-羰基化条件可以参照例如{《有机转换大全第2版》(Comprehensive OrganicTransformations Second Edition)，1999年，John Wiley&Sons,INC.}等。本领域技术人员可以根据需要而保护前述2个官能团中的一方、使1个寡核苷酸与包含非核苷酸结构的连接基团结合，在脱保护后，同样地使另一个寡核苷酸与包含非核苷酸结构的连接基团结合。
用于使功能性分子与该寡核苷酸结合的许多方法在该领域中已为人们所熟知，例如可以参照《欧洲药剂学与生物药剂学杂志》(European Journal of Pharmaceuticalsand Biopharmaceutics)，第107卷，321～340页(2016年)；《先进药物递送综述》(AdvancedDrug Delivery Reviews)，第104卷，78～92页(2016年)；《药物递送专家评论》(ExpertOpinion on Drug Delivery)，第11卷，791～822页(2014年)等。例如，可以在利用已知的方法使功能性分子与接头结合后，将其利用酰胺化试剂衍生为酰胺体、或利用H-膦酸酯试剂衍生为H-膦酸酯体，并使其与寡核苷酸结合。
可以利用反相柱色谱法等将得到的寡核苷酸纯化，由此制备单链寡核苷酸。而且，可以通过将制备的单链寡核苷酸在适当的缓冲液中混合，于90～98℃经数分钟(例如，5分钟)进行改性后，于30～70℃经1～8小时进行杂交，由此制备在分子内进行了杂交的单链寡核苷酸。有时可以省略在该分子内进行杂交的工序。
单链寡核苷酸能够有效地控制靶基因的表达。因此，本发明可以提供含有单链寡核苷酸作为有效成分的、用于例如通过反义效果来控制靶基因表达的组合物。特别地，单链寡核苷酸能够通过低浓度的施予而获得高药效，在一些实施方式中也可以提供用于治疗、预防、改善代谢性疾病、肿瘤、感染症这样的伴随靶基因的表达亢进而出现的疾病的医药组合物。
包含单链寡核苷酸的组合物可以利用已知的制剂学方法而制剂化。例如，可以以胶囊剂、片剂、丸剂、液剂、散剂、颗粒剂、细粒剂、膜涂敷剂、丸粒剂、含片剂、舌下剂、咀嚼剂、舌下含片(buccal)剂、糊剂、糖浆剂、悬浮剂、酏剂(elixirs)、乳剂、涂敷剂、软膏剂、硬膏剂、巴布剂、经皮吸收型制剂、洗剂、吸入剂、气雾剂、注射剂、栓剂等的形式而经肠管地(经口等)或非经肠管地进行使用。
在上述制剂化中，可以与药理学上允许的或作为饮食品允许的载体(具体为灭菌水、生理盐水、植物油、溶剂、基剂、乳化剂、悬浮剂、表面活性剂、pH调节剂、稳定剂、香味剂、芳香剂、赋形剂、载色剂(vehicle)、防腐剂、粘合剂、稀释剂、等渗剂、无痛化剂、增量剂、崩解剂、缓冲剂、包衣剂、润滑剂、着色剂、甜味剂、增粘剂、矫味矫臭剂、助溶剂或其他添加剂等)适当地组合。
作为包含单链寡核苷酸的组合物的施予形态，没有特别限制，可举出经肠管的(经口的等)施予或非经肠管的施予。可更优选举出静脉内施予、动脉内施予、腹腔内施予、皮下施予、皮内施予、气管内施予、直肠施予、肌肉内施予、髓腔内施予、脑室内施予、经鼻施予及玻璃体内施予等、及基于输液的施予。
利用单链寡核苷酸的核酸医药品能治疗、预防、改善的疾病没有特别限制，例如可举出代谢性疾病、循环系统疾病、肿瘤、感染症、眼疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、遗传性罕见疾病等由基因的表达导致的疾病等。更具体而言，可举出高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脊髓性肌萎缩症、肌营养不良症(Duchenne型肌营养不良症、肌强直性营养不良症、先天性肌营养不良症(福山型先天性肌营养不良症、Ullrich型先天性肌营养不良症、Merosin缺陷型先天性肌营养不良症、整联蛋白(integrin)缺损症、Walker-Warburg综合征等)、Becker型肌营养不良症、肢带型肌营养不良症、三好型肌营养不良症、面肩肱型肌营养不良症等)、亨廷顿氏病(Huntington’s disease)、阿尔茨海默病、转甲状腺素蛋白淀粉样变性(transthyretin amyloidosis)、家族性淀粉样心肌病、多发性硬化症、克罗恩氏病、炎症性大肠疾病、肢端肥大症、II型糖尿病、慢性肾病、RS病毒感染症、埃博拉出血热、马尔堡热(Marburg fever)、HIV、流行性感冒、B型肝炎、C型肝炎、肝硬化、慢性心力衰竭、心肌纤维化、心房颤动、前列腺癌、黑素瘤、乳腺癌、胰腺癌、大肠癌、肾细胞癌、胆管癌、宫颈癌、肝癌、肺癌、白血病、非霍奇金淋巴瘤、特应性皮炎、青光眼、老年性黄斑变性等。可以根据前述疾病的种类而将成为该疾病的原因的基因设定为前述靶基因，进而，根据前述靶基因的序列而适当地设定前述表达控制序列(例如，反义序列)。
除了人类等灵长类之外，还可以利用包含单链寡核苷酸的组合物来治疗、预防、改善各种其他哺乳类的疾病。例如，虽然并不仅限于此，但可以治疗包括牛(母牛(cow))、绵羊(sheep)、山羊、马(horse)、犬(家犬(dog))、猫(cat)、豚鼠、或其他的牛(bovine)、绵羊(ovine)、马(马科动物(equine))、犬(犬科动物(canine))、猫(猫科动物(feline))、小鼠等啮齿类的物种在内的哺乳类的物种的疾病。另外，包含单链寡核苷酸的组合物也可以在鸟类(例如，鸡)等其他的物种中应用。
将包含单链寡核苷酸的组合物施予或摄入至包括人在内的动物中的情况下，其施予量或摄入量可根据对象的年龄、体重、症状、健康状态、组合物的种类(医药品、饮食品等)等而适当地选择，其施予量或摄入量按单链寡核苷酸换算计优选为0.0001mg/kg/日～100mg/kg/日。
单链寡核苷酸能够非常有效地控制靶基因的表达。因此，可以提供向包括人在内的动物施予单链寡核苷酸、通过反义效果来控制靶基因的表达的方法。另外，还可以提供用于治疗、预防、改善伴有靶基因的表达亢进等的各种疾病的方法，所述方法包括将包含单链寡核苷酸的组合物施予至包括人在内的动物。
实施例
以下，基于实施例及比较例来更具体地说明本发明，但实施方式不限于以下的实施例。
实施例中，NMR是指核磁共振谱，MS是指质谱分析。记载有1H-NMR数据时，表示使用300MHz(JNM-ECP300；日本电子(JEOL)公司制、或JNM-ECX300；日本电子(JEOL)公司制)测定、以四甲基硅烷作为内标的信号的化学位移δ(单位：ppm)(分裂模式(splittingpattern)，积分值)。“s”表示单峰，“d”表示双峰，“t”表示三峰，“m”表示多峰，“brs”表示宽单峰，“CDCl3”表示氘代氯仿。
记载有31P-NMR数据的情况下，表示使用JNM-ECX300；日本电子(JEOL)公司制)测得的信号的化学位移δ(单位：ppm)。
使用了MALDI-TOF-MASS测定的MS的测定基于以下的条件进行测定。
装置：Bruker ultrafleXtreme
基质：含有10mg/mL柠檬酸氢二铵的饱和3-羟基吡啶甲酸乙腈溶液
靶板：MTP 384target plate polished steel BC
测定模式：线性+阳离子
在没有特别记载的情况下，使用硅胶柱色谱的纯化采用了山善制Hi-Flash色谱柱。
(实施例1～2、比较例1～3)
使用核酸自动合成机nS-8II(GeneDesign公司制)制备表1中记载的寡核苷酸。靶基因为人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因(Phosphatase and TensinHomolog Deleted from Chromosome 10)(PTEN)。需要说明的是，表1中的序列标示中，“(L)”是指LNA，“(M)”是指2’-O-甲基化核苷酸，小写的字母是指脱氧核糖核苷酸，大写的字母(带有前述(L)及(M)的字母、及S除外)是指核糖核苷酸，“＾”是指硫代磷酸酯键，“5”是指该核苷酸的碱基为5-甲基胞嘧啶，“S(1)”是指从三乙二醇的2个羟基分别除去氢原子而得的基团各自形成磷酸二酯键、与左右的核苷酸结合，“S(2)”是指从1,12-十二烷二醇的2个羟基分别除去氢原子而得的基团形成磷酸二酯键、与左右的核苷酸结合。
[表1]
实施例1～2及比较例2中的分子内杂交、及比较例1中的2个寡核苷酸的分子间杂交如下进行：于95℃加热5分钟后，于37℃恒温放置1小时。关于杂交的确认，利用非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳进行了确认。
[评价例1]
将来源于人肝癌的细胞株HuH-7的细胞以成为3000个细胞/孔的方式接种至96孔板，在5％CO2环境下于37℃培养24小时。使用Lipofectamine(注册商标)RNAiMax(ThermoFisher Scientific公司制)，将表1的各寡核苷酸以其最终浓度成为设定的浓度的方式添加至各孔中(转染)。于4小时后更换培养基，进而于20小时后回收细胞，使用RNeasy minikit(QIAGEN公司制)从细胞中提取总RNA。
使用PrimeScript RT Master Mix(Takara Bio Inc.制)从总RNA得到cDNA。使用得到的cDNA及TaqMan(注册商标)Gene Expression ID(Applied Biosystems公司制)通过7500实时PCR系统(Applied Biosystems公司制)来进行实时PCR，对PTEN的mRNA量进行定量。实时PCR中，同时也对持家基因GAPDH(Glyceraldehyde-3-Phosphate Dehydrogenase，甘油醛-3-磷酸脱氢酶)的mRNA量进行定量，将相对于GAPDH的mRNA量而言的PTEN的mRNA量分别作为PTEN的表达水平进行评价。使用未实施转染操作的细胞作为对照。结果示于图18。
需要说明的是，使用的引物为TaqMan Gene Expression Assay(AppliedBiosystems公司制)，Assay ID如下所述：
人PTEN定量用：Hs02621230
人GAPDH定量用：Hs99999905＿m1
如由图18表明的那样，确认了与HDO(比较例1)、不具有包含非核苷酸结构的连接基团的单链寡核苷酸(比较例2)及ASO(比较例3)相比，本发明涉及的单链寡核苷酸(实施例1～2)显示出更高的反义效果。另外，还确认了与HDO(比较例1)相比，不具有包含非核苷酸结构的连接基团的单链寡核苷酸(比较例2)显示出更高的反义效果。
(实施例3、比较例2)
使用核酸自动合成机nS-8II(GeneDesign公司制)制备表2中记载的寡核苷酸。靶基因为人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因(PTEN)。需要说明的是，表2中的序列标示中，“S(3)”是指从六乙二醇的2个羟基分别除去氢原子而得的基团形成磷酸二酯键、与左右的核苷酸结合，其他序列标示与表1相同。
[表2]
实施例3及比较例2中的分子内杂交如下进行：于95℃加热5分钟后，于37℃恒温放置1小时。关于杂交的确认，利用非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳进行了确认。
[评价例2]
使用与评价例1相同的评价方法，并使得表2的各寡核苷酸的最终浓度成为0.1nM、1nM或10nM，将相对于GAPDH的mRNA量而言的PTEN的mRNA量作为PTEN的表达水平进行评价。使用未实施转染操作的细胞作为对照。结果示于图19。
如由图19表明的那样，确认了与不具有包含非核苷酸结构的连接基团的单链寡核苷酸(比较例2)相比，本发明涉及的单链寡核苷酸(实施例3)显示出更高的反义效果。
(比较例4及5)
使用核酸自动合成机nS-8II(GeneDesign公司制)制备表3中记载的寡核苷酸。靶基因为人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因(PTEN)及人载脂蛋白B(ApoB)。需要说明的是，表3中的序列标示与表1相同。
[表3]
比较例5中的分子内杂交、及比较例4中的2个寡核苷酸的分子间杂交如下进行：于95℃加热5分钟后，于37℃恒温放置1小时。关于杂交的确认，利用非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳进行了确认。
[参考评价例1]
使用与评价例1相同的评价方法，并使得表3的各寡核苷酸的最终浓度成为1nM或10nM，将相对于GAPDH的mRNA量而言的PTEN的mRNA量作为PTEN的表达水平进行评价。与PTEN同样地，将相对于GAPDH的mRNA量而言的ApoB的mRNA量作为ApoB的表达水平进行评价。使用未实施转染操作的细胞作为对照。结果示于图20及图21。
需要说明的是，使用的引物为TaqMan Gene Expression Assay(AppliedBiosystems公司制)，Assay ID如下所述：
人PTEN定量用：Hs02621230
人ApoB定量用：Hs00181142
人GAPDH定量用：Hs99999905＿m1
如由图20及图21表明的那样，确认了与HDO(比较例4)相比，不具有包含非核苷酸结构的连接基团的单链寡核苷酸(比较例5)显示出更高的反义效果。
(实施例4及5、比较例3、5及6)
使用核酸自动合成机nS-8II(GeneDesign公司制)制备表4中记载的寡核苷酸。靶基因为人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因(PTEN)及人载脂蛋白B(ApoB)。需要说明的是，表4中的序列标示与表1相同。
[表4]
实施例4及5、比较例5中的分子内杂交如下进行：于95℃加热5分钟后，于37℃恒温放置1小时。关于杂交的确认，利用非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳进行了确认。
[评价例3]
使用与评价例1相同的评价方法，并使得表4的各寡核苷酸的最终浓度成为1nM或10nM，将相对于GAPDH的mRNA量而言的PTEN的mRNA量作为PTEN的表达水平进行评价。与PTEN同样地，将相对于GAPDH的mRNA量而言的ApoB的mRNA量作为ApoB的表达水平进行评价。使用未实施转染操作的细胞作为对照。结果示于图22及图23。
如由图22及图23表明的那样，确认了与不具有包含非核苷酸结构的连接基团的单链寡核苷酸(比较例5)及ASO(比较例3及6)相比，本发明涉及的单链寡核苷酸(实施例4及5)显示出更高的反义效果。
(实施例6、比较例5)
使用核酸自动合成机nS-8II(GeneDesign公司制)制备表5中记载的寡核苷酸。靶基因为人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因(PTEN)及人载脂蛋白B(ApoB)。需要说明的是，表5中的序列标示与表1及表2相同。
[表5]
实施例6及比较例5中的分子内杂交如下进行：于95℃加热5分钟后，于37℃恒温放置1小时。关于杂交的确认，利用非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳进行了确认。
[评价例4]
使用与评价例1相同的评价方法，并使得表5的各寡核苷酸的最终浓度成为0.1nM、1nM或10nM，将相对于GAPDH的mRNA量而言的PTEN的mRNA量作为PTEN的表达水平进行评价。与PTEN同样地，将相对于GAPDH的mRNA量而言的ApoB的mRNA量作为ApoB的表达水平进行评价。使用未实施转染操作的细胞作为对照。结果示于图24及图25。
如由图24及图25表明的那样，确认了与不具有包含非核苷酸结构的连接基团的单链寡核苷酸(比较例5)相比，本发明涉及的单链寡核苷酸(实施例6)显示出同等或更高的反义效果。
[评价例5]
将实施例1～6中的、前述分子内杂交处理前后的非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳结果示于图26～29。作为单链DNA的分子量标记物(size marker)，使用了GeneDesign公司制电泳用单链DNA分子量标记物。其包含核苷酸数为15、20、30、40、50、60及80的单链DNA。作为双链RNA的分子量标记物，使用了GeneDesign公司制电泳用双链RNA分子量标记物。其包含碱基对的数目为17、21、25及29的双链RNA。需要说明的是，图26～29中，“泳道No.”是指前述电泳试验中的泳道(Lane)编号，“实施例No.”是指实施例编号，“之前”是指上述杂交处理之前，“之后”是指上述杂交处理之后，“ss-DNA分子量标记物”是指单链DNA的分子量标记物，“ds-RNA分子量标记物”是指双链RNA的分子量标记物，“mer”是指碱基数，“bp”是指碱基对的数目。
如由图26～29表明的那样，确认了本发明涉及的单链寡核苷酸未经过特别的杂交工序、或者通过简单的加热、冷却操作而取得了分子内杂交的结构。
(实施例7、比较例6及7)
使用核酸自动合成机nS-8II(GeneDesign公司制)制备表6中记载的寡核苷酸。靶基因为小鼠载脂蛋白B(ApoB)。表6中的序列标示中的“Toc-TEG-”是指：在5’末端的磷酸基的1个氧原子上介由下述式(III-2)表示的基团而结合有从下述式(IV)表示的生育酚的羟基除去氢原子后的部分，
[化学式224]
(式中，＊表示与第二寡核苷酸的结合位置，＊＊表示与生育酚的结合位置。)。
[化学式225]
其他标示与表1及表2相同。
[表6]
实施例7中的分子内杂交、及比较例7中的2个寡核苷酸的分子间杂交如下进行：于95℃加热5分钟后，于37℃恒温放置1小时。关于杂交的确认，利用非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳进行了确认。
[评价例6]
将已溶解于生理盐水(大塚生食注，大塚制药工厂)中的实施例7、比较例7及比较例6以每只小鼠个体的施予量按反义寡核苷酸量换算计为81nmol/kg的方式静脉施予至C57BL/6J小鼠(雄性5周龄，日本Charles River公司)。作为对照，仅施予了生理盐水(大塚生食注，大塚制药工厂)。在施予3天后从眼眶静脉丛采血，然后在异氟烷麻醉下采集肝脏组织。使用RNeasy Mini Kit(Qiagen公司制)按照Qiagen公司的推荐操作方法(protocol)从肝脏中提取RNA。使用PrimeScript RT Master Mix(Takara Bio Inc.制)从总RNA得到cDNA。使用得到的cDNA及TaqMan(注册商标)Gene Expression ID(Applied Biosystems公司制)通过7500实时PCR系统(Applied Biosystems公司制)来进行实时PCR，对ApoB的mRNA量进行定量。实时PCR中，同时也对持家基因亲环蛋白(Cyclophilin)的mRNA量进行定量，将相对于亲环蛋白的mRNA量而言的ApoB的mRNA量作为ApoB的表达水平进行评价。结果示于图30。
需要说明的是，使用的引物为TaqMan Gene Expression Assay(AppliedBiosystems公司制)，Assay ID如下所述：
小鼠ApoB定量用：Mm01545150＿m1
小鼠亲环蛋白定量用：Mm0234230＿g1
另外，将采集的血液于室温静置20分钟后，以5000rpm于4℃离心15分钟从而分离血浆。对于各血浆，使用Determiner L TC(Kyowa Medex Co.,Ltd.制)对血浆总胆固醇值进行定量。向3.2μL血浆中加入240μL试剂R-1并于37℃加热5分钟，接着加入80μL试剂R-2并于37℃加热5分钟，使用分光光度计测定600nm处的吸光度。使用由标准试剂得到的标准曲线算出值。结果示于图31。需要说明的是，图中，总胆固醇(total chоlesterоl)是指前述血浆总胆固醇值。
如由图30及图31表明的那样，确认了与HDO(比较例7)及ASO(比较例6)相比，本发明涉及的单链寡核苷酸(实施例7)显示出更高的反义效果。
(实施例8～13、比较例2)
使用核酸自动合成机nS-8II(GeneDesign公司制)制备表7中记载的寡核苷酸。靶基因为人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因(PTEN)。需要说明的是，表7中的序列标示中，“S(4)”是指下述式(V-1)，
[化学式226]
(式中，＊表示与第一寡核苷酸的结合位置，＊＊表示与第二寡核苷酸的结合位置。)
“S(5)”是指下述式(V-2)，
[化学式227]
(式中，＊表示与第一寡核苷酸的结合位置，＊＊表示与第二寡核苷酸的结合位置。)
“S(6)”是指下述式(VI-1)，
[化学式228]
(式中，＊表示与第一寡核苷酸的结合位置，＊＊表示与第二寡核苷酸的结合位置。)
“S(7)”是指下述式(VI-2)，
[化学式229]
(式中，＊表示与第一寡核苷酸的结合位置，＊＊表示与第二寡核苷酸的结合位置。)
“S(8)”是指下述式(VI-3)，
[化学式230]
(式中，＊表示与第一寡核苷酸的结合位置，＊＊表示与第二寡核苷酸的结合位置。)
“S(9)”是指下述式(VI-4)，
[化学式231]
(式中，＊表示与第一寡核苷酸的结合位置，＊＊表示与第二寡核苷酸的结合位置。)
其他序列标示与表1相同。
包含S(6)、S(7)、S(8)及S(9)的寡核苷酸是参照WO2012/017919、WO2013/103146、WO2013/133221而合成的。
[表7]
实施例8～13及比较例2中的分子内杂交如下进行：于95℃加热5分钟后，于37℃恒温放置1小时。关于杂交的确认，利用非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳进行了确认。
[评价例7]
使用与评价例1相同的评价方法，并使得表7的各寡核苷酸的最终浓度成为1nM或10nM，将相对于GAPDH的mRNA量而言的PTEN的mRNA量作为PTEN的表达水平进行评价。使用未实施转染操作的细胞作为对照。结果示于图32。
如由图32表明的那样，确认了与不具有包含非核苷酸结构的连接基团的单链寡核苷酸(比较例2)相比，本发明涉及的单链寡核苷酸(实施例8～13)显示出同等以上的反义效果。
(实施例14、比较例1～3)
使用核酸自动合成机nS-8II(GeneDesign公司制)制备表8中记载的寡核苷酸。靶基因为人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因(PTEN)。需要说明的是，表8中的序列标示中，“S(10)”是指下述式(VI-5)，其他序列标示与表1相同。
[化学式232]
(式中，＊表示与第一寡核苷酸的结合位置，＊＊表示与第二寡核苷酸的结合位置。)
[表8]
实施例14及比较例1～2中的分子内杂交如下进行：于95℃加热5分钟后，于37℃恒温放置1小时。关于杂交的确认，利用非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳进行了确认。
[评价例8]
使用与评价例1相同的评价方法，并使得表8的各寡核苷酸的最终浓度成为1nM，将相对于GAPDH的mRNA量而言的PTEN的mRNA量作为PTEN的表达水平进行评价。使用未实施转染操作的细胞作为对照。结果示于图33。
如由图33表明的那样，确认了与HDO(比较例1)、不具有包含非核苷酸结构的连接基团的单链寡核苷酸(比较例2)及ASO(比较例3)相比，本发明涉及的单链寡核苷酸(实施例14)显示出更高的反义效果。
(实施例15、比较例8～10)
使用核酸自动合成机nS-8II(GeneDesign公司制)制备表9中记载的寡核苷酸。靶RNA为人miRNA-122。需要说明的是，表9中的序列标示与表1及表2相同。
[表9]
实施例15及比较例9中的分子内杂交、及比较例10中的分子间杂交如下进行：于95℃加热5分钟后，于37℃恒温放置1小时。关于杂交的确认，利用非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳进行了确认。
[评价例9]
将来源于人肝癌的细胞株HuH-7的细胞以成为3000个细胞/孔的方式接种至96孔板，在5％CO2环境下于37℃培养24小时。使用Lipofectamine(注册商标)RNAiMax(ThermoFisher Scientific公司制)，将表9的寡核苷酸以其最终浓度成为1nM的方式添加至各孔中(转染)。于5天后回收细胞，使用RNeasy mini kit(QIAGEN公司制)从细胞中提取总RNA。
使用PrimeScript RT Master Mix(Takara Bio Inc.制)从总RNA得到cDNA。使用得到的cDNA及TaqMan(注册商标)Gene Expression ID(Applied Biosystems公司制)通过7500实时PCR系统(Applied Biosystems公司制)来进行实时PCR，对作为miRNA-122的靶基因的醛缩酶A的mRNA量进行定量。实时PCR中，同时也对持家基因GAPDH(Glyceraldehyde-3-Phosphate Dehydrogenase，甘油醛-3-磷酸脱氢酶)的mRNA量进行定量。将相对于GAPDH的mRNA量而言的醛缩酶A的mRNA量作为醛缩酶A的表达水平进行评价。使用未实施转染操作的细胞作为对照。结果示于图34。此时，醛缩酶A的表达量越高，则表示反义效果越高。
需要说明的是，使用的引物为TaqMan Gene Expression Assay(AppliedBiosystems公司制)，Assay ID如下所述：
人醛缩酶A定量用：Hs00605108＿g1
人GAPDH定量用：Hs99999905＿m1
如由图34表明的那样，确认了与HDO(比较例10)、不具有包含非核苷酸结构的连接基团的单链寡核苷酸(比较例9)及ASO(比较例8)相比，本发明涉及的单链寡核苷酸(实施例15)显示出更高的反义效果。
(实施例7及16、比较例7及11)
使用核酸自动合成机nS-8II(GeneDesign公司制)制备表10中记载的寡核苷酸。靶基因为小鼠载脂蛋白B(ApoB)。表10中的序列标示与表1、表2及表6相同。
[表10]
实施例7及16中的分子内杂交、及比较例7及11中的2个寡核苷酸的分子间杂交如下进行：于95℃加热5分钟后，于37℃恒温放置1小时。关于杂交的确认，利用非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳进行了确认。
[评价例10]
使用了与评价例6相同的评价方法。将表10的各寡核苷酸以每只小鼠个体的施予量按反义寡核苷酸量换算计为8.1nmol/kg或81nmol/kg的方式进行静脉施予。作为对照，仅施予了生理盐水(大塚生食注，大塚制药工厂)。将施予3天后的肝脏组织中的、相对于亲环蛋白的mRNA量而言的ApoB的mRNA量作为ApoB的表达水平进行评价。另外，使用采集的血液，对血浆总胆固醇值进行定量。结果示于图35及图36。
如由图35及图36表明的那样，确认了与HDO(比较例7及11)相比，本发明涉及的单链寡核苷酸(实施例7及16)显示出更高的反义效果。
(比较例1～3、及12)
使用核酸自动合成机nS-8II(GeneDesign公司制)制备表11中记载的寡核苷酸。靶基因为人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因(PTEN)。需要说明的是，表11中的序列标示与表1及表2相同。
比较例12的化合物是在将第1位碱基磷酸化后、使用T4RNA Ligase(Promega公司制)通过分子内连接而合成、并利用常规方法纯化而得的。得到的化合物的结构通过MALDI-TOF-MS确认(分子量实测值(M-H-)9885.54)。比较例12的化合物具有环状的寡核苷酸结构。
[表11]
比较例1中的分子间杂交、及比较例2中的分子内杂交如下进行：于95℃加热5分钟后，于37℃恒温放置1小时。关于杂交的确认，利用非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳进行了确认。
[参考评价例2]
使用与评价例1相同的评价方法，并使得表11的各寡核苷酸的最终浓度成为1nM，将相对于GAPDH的mRNA量而言的PTEN的mRNA量作为PTEN的表达水平进行评价。使用未实施转染操作的细胞作为对照。结果示于图37。
如由图37表明的那样，包含非核苷酸结构的环状的寡核苷酸(比较例12)显示出较低的反义效果。
(实施例17、比较例13)
[合成例1]
化合物4的合成
[化学式233]
化合物3的合成
使化合物1(按照国际公开第03/039461号中记载的方法合成)(1.0g、1.8mmol)溶解于乙腈(16ml)及二氯甲烷(7ml)中。向该溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.3ml、7.3mmol)及三氟乙酸五氟苯酯(946μl、5.5mmol)，使其于25℃反应20分钟。反应后，在减压下蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯，依次使用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。回收该有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。使得到的残余物溶解于乙腈(16ml)及二氯甲烷(7.0ml)中。向该溶液中加入化合物2(按照《核酸研究》(Nucleic Acids Research)，第42期，8796页(2014年))中记载的方法合成)(614mg、1.5mmol)及N,N-二异丙基乙胺(650μl、3.7mmol)，使其于25℃反应40分钟。反应后，在减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残余物利用硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯-己烷)进行纯化，得到化合物3(754mg、收率55％)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ0.84-0.89(12H,m),
1.05-2.00(34H,m),2.08(3H,s)、2.11(3H,s)、2.15(3H,s)、2.19-2.40(2H,m)、2.57(2H,t)、3.15-3.77(7H,m)、3.78(6H,s)、4.10-4.70(2H,m)、6.79-6.84(4H,m)、7.21-7.38(9H,m).
化合物4的合成
使化合物3(750mg、0.8mmol)溶解于乙腈(4.0ml)及二氯甲烷(2.0ml)中。向该溶液中加入N,N-二异丙基胺(144μl、1.0mmol)、1H-四唑(73mg、1.0mmol)、2-氰基乙基二异丙基氯亚磷酰胺(404μl、1.3mmol)，使其于室温反应5小时。反应后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸钠使该有机层干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残余物利用硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯-己烷)进行纯化，得到化合物4(524mg、收率58％)。
31P NMR(CDCl3,202MHz)：δ148.0,148.3，148.5，148.8.
使用核酸自动合成机nS-8II(GeneDesign公司制)制备表12中记载的寡核苷酸。靶基因为小鼠载脂蛋白B(ApoB)。需要说明的是，表12中的序列标示中，“S(11)”是指下述式(VI-6)，其他序列标示与表1及表6相同。
[化学式234]
(式中，＊表示与第一寡核苷酸侧的结合位置，＊＊表示与第二寡核苷酸侧的结合位置。)
[表12]
实施例17及比较例13中的分子内杂交如下进行：于95℃加热5分钟后，于37℃恒温放置1小时。关于杂交的确认，利用非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳进行了确认。
[评价例11]
使用了与评价例6相同的评价方法。将表12的各寡核苷酸以每只小鼠个体的施予量按反义寡核苷酸量换算计为8.1nmol/kg或81nmol/kg的方式进行静脉施予。作为对照，仅施予了生理盐水(大塚生食注，大塚制药工厂)。将施予3天后的肝脏组织中的、相对于亲环蛋白的mRNA量而言的ApoB的mRNA量作为ApoB的表达水平进行评价。另外，使用采集的血液，对血浆总胆固醇值进行定量。结果示于图38及图39。
如由图38及图39表明的那样，确认了与不具有包含非核苷酸结构的连接基团的单链寡核苷酸(比较例13)相比，本发明涉及的单链寡核苷酸(实施例17)显示出同等以上的反义效果。
(实施例18、比较例14及15)
使用核酸自动合成机nS-8II(GeneDesign公司制)制备表13中记载的寡核苷酸。靶基因为小鼠B族Ⅰ型清道夫受体(Scavenger receptor class B type 1)(SRB1)。表13中的序列标示的“(V)”是指2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸(MCE)，其他序列标示与表1、表2及表6相同。
[表13]
实施例18及比较例15中的分子内杂交如下进行：于95℃加热5分钟后，于37℃恒温放置1小时。关于杂交的确认，利用非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳进行了确认。
[评价例12]
将已溶解于生理盐水(大塚生食注，大塚制药工厂)中的实施例18、比较例14及比较例15以每只小鼠个体的施予量按反义寡核苷酸量换算计为0.7μmol/kg(实施例18及比较例15)或1.4μmol/kg(比较例14)的方式静脉施予至C57BL/6J小鼠(雄性5周龄，日本CharlesRiver公司)。作为对照，仅施予了生理盐水(大塚生食注，大塚制药工厂)。在施予3天后，在异氟烷麻醉下采集肝脏组织。使用RNeasy Mini Kit(Qiagen公司制)按照Qiagen公司的推荐操作方法从肝脏中提取RNA。使用PrimeScript RT Master Mix(Takara Bio Inc.制)从总RNA得到cDNA。使用得到的cDNA及TaqMan(注册商标)Gene Expression ID(AppliedBiosystems公司制)通过7500实时PCR系统(Applied Biosystems公司制)来进行实时PCR，对SRB1的mRNA量进行定量。实时PCR中，同时也对持家基因亲环蛋白的mRNA量进行定量，将相对于亲环蛋白的mRNA量而言的SRB1的mRNA量作为SRB1的表达水平进行评价。结果示于图40。
需要说明的是，使用的引物为TaqMan Gene Expression Assay(AppliedBiosystems公司制)，Assay ID如下所述：
小鼠SRB1定量用：Mm00450234＿m1
小鼠亲环蛋白定量用：Mm0234230＿g1
如由图40表明的那样，确认了与ASO(比较例14)及不具有包含非核苷酸结构的连接基团的单链寡核苷酸(比较例15)相比，本发明涉及的单链寡核苷酸(实施例18)显示出更高的反义效果。
产业上的可利用性
通过使用本发明的单链寡核苷酸，能够将反义核酸以高特异性高效地递送至特定的器官(细胞)，并且能够利用该核酸来有效地控制靶RNA的功能；以及/或者，能够有效地抑制靶基因的表达。另外，本发明的单链寡核苷酸能够以具有脂质(例如，生育酚、胆固醇)、糖(例如，葡萄糖、蔗糖)、蛋白质、肽、抗体等各种分子作为用于向特定器官进行递送的功能性分子的方式进行设计，因此，能够将各种器官、组织、细胞作为靶标。此外，即使对本发明的单链寡核苷酸实施用以赋予对于RNase等的耐性的修饰，其反义效果也不会降低，因此，也能以经肠施予的方式利用。
因此，本发明的单链寡核苷酸在能够通过低浓度的施予而获得高药效、并且还能够通过抑制反义核酸在靶标以外的器官中的分布来降低副作用这样的方面是优异的，因此，单链寡核苷酸作为用于对代谢性疾病、肿瘤、感染症等伴随靶RNA的功能及/或靶基因的表达亢进而出现的疾病进行治疗、预防的医药组合物等是有用的。
日本专利申请2017-019796(申请日：2017年2月6日)及日本专利申请2017-144822(申请日：2017年7月26日)的全部公开内容通过参照被并入本说明书中。本说明书中记载的全部文献、专利申请及技术标准通过参照被并入本说明书中，各文献、专利申请及技术标准通过参照被并入的程度与具体且分别地记载的情况的程度相同。
Claims (38)
1.单链寡核苷酸，其由下述式(I)表示，X和Y通过第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分进行杂交，
[化学式1]
式(I)中，X为来源于第一寡核苷酸的基团，所述第一寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的7～100个核苷酸形成，且包含至少1个对糖部、碱基部及磷酸部中的至少一者进行了修饰的核苷酸，第一寡核苷酸包含硫代磷酸酯键，
Y为来源于第二寡核苷酸的基团，所述第二寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的4～100个核苷酸形成，且包含至少1个核糖核苷酸，
Xz为来源于第三寡核苷酸的基团，所述第三寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的7～100个核苷酸形成，
Yz为来源于第四寡核苷酸的基团，所述第四寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的7～100个核苷酸形成，
L为包含非核苷酸结构的连接基团、或由下述式表示的基团，
[化学式2]
-P5-W5-P5-
式中，P5各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，W5为来源于第五寡核苷酸的基团，所述第五寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～50个核苷酸形成，
Lx为-P(＝O)(OH)-、包含非核苷酸结构的连接基团、或来源于第六寡核苷酸的基团，所述第六寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～50个核苷酸形成)表示的基团，
Ly为-P(＝O)(OH)-、包含非核苷酸结构的连接基团、或由下述式表示的基团，
[化学式3]
-P7-W7-P7-
式中，P7各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，W7为来源于第七寡核苷酸的基团，所述第七寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～50个核苷酸形成，
L、Lx及Ly中的至少一者为所述包含非核苷酸结构的连接基团，
L在其两端分别与所述第一寡核苷酸及第二寡核苷酸共价结合，
Lx在其两端分别与所述第一寡核苷酸及第三寡核苷酸共价结合，
Ly在其两端分别与所述第二寡核苷酸及第四寡核苷酸共价结合，
m及n各自独立地为0或1，
所述第一寡核苷酸具有核苷酸序列X，所述第二寡核苷酸具有核苷酸序列Y，所述第三寡核苷酸具有核苷酸序列Xz，所述第四寡核苷酸具有核苷酸序列Yz，
所述核苷酸序列X包含能与第二寡核苷酸的至少一部分杂交的第一核苷酸序列，
所述核苷酸序列Y包含能与第一寡核苷酸的至少一部分杂交、且包含至少1个核糖核苷酸的第二核苷酸序列，
所述核苷酸序列X、核苷酸序列Xz及核苷酸序列Yz中的至少一者包含能与靶RNA杂交的反义序列，
具有2个以上的所述反义序列的情况下，各个反义序列部分所杂交的靶RNA相同或不同。
2.单链寡核苷酸，其由下述式(I)表示，X和Y通过第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分进行杂交，
[化学式4]
式(I)中，X为来源于第一寡核苷酸的基团，所述第一寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的7～100个核苷酸形成，且包含至少1个对糖部、碱基部及磷酸部中的至少一者进行了修饰的核苷酸，第一寡核苷酸包含硫代磷酸酯键，
Y为来源于第二寡核苷酸的基团，所述第二寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的4～100个核苷酸形成，且包含至少1个核糖核苷酸，
Xz为来源于第三寡核苷酸的基团，所述第三寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的7～100个核苷酸形成，
Yz为来源于第四寡核苷酸的基团，所述第四寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的7～100个核苷酸形成，
L为包含非核苷酸结构的连接基团、或由下述式表示的基团，
[化学式5]
-P(＝O)(OH)-W5-P(＝O)(OH)-
式中，W5为来源于第五寡核苷酸的基团，所述第五寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～50个核苷酸形成，
Lx为-P(＝O)(OH)-、包含非核苷酸结构的连接基团、或由下述式表示的基团，
[化学式6]
-P(＝O)(OH)-W6-P(＝O)(OH)-
式中，W6为来源于第六寡核苷酸的基团，所述第六寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～50个核苷酸形成，
Ly为-P(＝O)(OH)-、包含非核苷酸结构的连接基团、或由下述式表示的基团，
[化学式7]
-P(＝O)(OH)-W7-P(＝O)(OH)-
式中，W7为来源于第七寡核苷酸的基团，所述第七寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～50个核苷酸形成，
L、Lx及Ly中的至少一者为所述包含非核苷酸结构的连接基团，
L在其两端分别与所述第一寡核苷酸及第二寡核苷酸共价结合，
Lx在其两端分别与所述第一寡核苷酸及第三寡核苷酸共价结合，
Ly在其两端分别与所述第二寡核苷酸及第四寡核苷酸共价结合，
m及n各自独立地为0或1，
所述第一寡核苷酸具有核苷酸序列X，所述第二寡核苷酸具有核苷酸序列Y，所述第三寡核苷酸具有核苷酸序列Xz，所述第四寡核苷酸具有核苷酸序列Yz，
所述核苷酸序列X包含能与第二寡核苷酸的至少一部分杂交的第一核苷酸序列，
所述核苷酸序列Y包含能与第一寡核苷酸的至少一部分杂交、且包含至少1个核糖核苷酸的第二核苷酸序列，
所述核苷酸序列X、核苷酸序列Xz及核苷酸序列Yz中的至少一者包含能与靶RNA杂交的反义序列，
具有2个以上的所述反义序列的情况下，各个反义序列部分所杂交的靶RNA相同或不同。
3.如权利要求1或2所述的单链寡核苷酸，其中，X以3’侧与L结合，Y以5’侧与L结合。
4.如权利要求1或2所述的单链寡核苷酸，其中，X以5’侧与L结合，Y以3’侧与L结合。
5.如权利要求1或2所述的单链寡核苷酸，其中，包含非核苷酸结构的连接基团各自独立地为由下述式表示的基团，
[化学式8]
-[P11-(-O-V11-)q11-O-]q12-P11-
式中，V11为C2-50亚烷基(所述C2-50亚烷基未被取代、或者被独立地选自取代基组Va中的1个以上取代基取代)、选自由下述式(XIII-1)至(XIII-11)组成的组中的基团、核糖核苷基、或脱氧核糖核苷基，
[化学式9]
式中，ο1为0至30的整数，p1为0至30的整数，d1为1至10的整数，w为0至3的整数，Rb为卤素原子、羟基、氨基、C1-6烷氧基、被C1-6烷氧基或氨基甲酰基取代的C1-6烷氧基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或者C1-6烷基，Rc为氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、被C1-6烷氧基或氨基甲酰基取代的C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基磺酰基、被C1-6烷氧基或氨基甲酰基取代的C1-6烷氧基磺酰基、单C1-6烷基氨基磺酰基或者二C1-6烷基氨基磺酰基，
至少1个V11为C2-50亚烷基(所述C2-50亚烷基未被取代、或者被独立地选自取代基组Va中的1个以上取代基取代)、或选自所述式(XIII-1)至(XIII-11)中的基团，
取代基组Va表示由羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、膦酰基、磺基、四唑基及甲酰基构成的取代基组，
P11各自独立地为-P(＝O)(OH)-或-P(＝O)(SH)-，
至少1个P11为-P(＝O)(OH)-，
q11为1至10的整数，q12为1至20的整数，q11及q12中的至少一者为2以上时，V11相同或不同。
6.如权利要求1或2所述的单链寡核苷酸，其中，包含非核苷酸结构的连接基团各自独立地为由下述式表示的基团，
[化学式10]
-[P(＝O)(OH)-(-O-V0-)q1-O-]q2-P(＝O)(OH)-
式中，V0为C2-50亚烷基(所述C2-50亚烷基未被取代、或者被独立地选自取代基组Va中的1个以上取代基取代)、选自由下述式(X-1)至(X-9)组成的组中的基团、核糖核苷基、或脱氧核糖核苷基，
[化学式11]
式中，ο为0至30的整数，p为0至30的整数，
至少1个V0为C2-50亚烷基(所述C2-50亚烷基未被取代、或者被独立地选自取代基组Va中的1个以上取代基取代)、或选自所述式(X-1)至(X-9)中的基团，
取代基组Va表示由羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、膦酰基、磺基、四唑基及甲酰基构成的取代基组，
q1为1至10的整数，q2为1至20的整数，q1及q2中的至少一者为2以上时，V0相同或不同。
7.如权利要求1或2所述的单链寡核苷酸，其中，第一核苷酸序列为反义序列。
8.如权利要求1或2所述的单链寡核苷酸，其中，X包含至少1个糖部修饰核苷酸，所述第一核苷酸序列为包含可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷酸的序列。
9.如权利要求1或2所述的单链寡核苷酸，其中，第一核苷酸序列部分包含至少1个糖部修饰核苷酸，不包含由连续的4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。
10.如权利要求1或2所述的单链寡核苷酸，其中，第一寡核苷酸包含与第一核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
11.如权利要求1或2所述的单链寡核苷酸，其中，第一核苷酸序列为由包含至少1个脱氧核糖核苷酸的4～20个核苷酸形成的序列。
12.如权利要求1或2所述的单链寡核苷酸，其中，第二核苷酸序列为包含可被RNaseH剪切的至少4个连续的核苷酸的序列。
13.如权利要求1或2所述的单链寡核苷酸，其中，第二寡核苷酸包含与第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
14.如权利要求1或2所述的单链寡核苷酸，其中，m为0，n为0，L为包含非核苷酸结构的连接基团。
15.如权利要求1或2所述的单链寡核苷酸，其中，n为1，所述Yz包含至少1个糖部修饰核苷酸，核苷酸序列Yz包含反义序列。
16.如权利要求15所述的单链寡核苷酸，其中，所述核苷酸序列Yz所含的反义序列为包含在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷酸的序列。
17.如权利要求15所述的单链寡核苷酸，其中，所述Yz所含的反义序列部分包含至少1个糖部修饰核苷酸，不包含由连续的4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。
18.如权利要求15所述的单链寡核苷酸，其中，第四寡核苷酸包含与所述Yz所含的反义序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
19.如权利要求15所述的单链寡核苷酸，其中，第四寡核苷酸包含可被RNaseH剪切的至少4个连续的核苷酸。
20.如权利要求15所述的单链寡核苷酸，其中，L为包含非核苷酸结构的连接基团，Y与Yz通过磷酸二酯键而连接。
21.如权利要求15所述的单链寡核苷酸，其中，L为由下述式表示的基团，
[化学式12]
-P(＝O)(OH)-W5-P(＝O)(OH)-
式中，W5为来源于第五寡核苷酸的基团，所述第五寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～50个核苷酸形成，
Ly为包含非核苷酸结构的连接基团。
22.如权利要求15所述的单链寡核苷酸，其中，L及Ly各自独立地为包含非核苷酸结构的连接基团。
23.如权利要求15所述的单链寡核苷酸，其中，m为0。
24.如权利要求1或2所述的单链寡核苷酸，其中，m为1，所述Xz包含至少1个核糖核苷酸。
25.如权利要求1或2所述的单链寡核苷酸，其中，m为1，所述Xz包含可被RNaseH剪切的至少4个连续的核苷酸。
26.如权利要求1或2所述的单链寡核苷酸，其中，m为1，所述Xz包含至少1个糖部修饰核苷酸，核苷酸序列Xz包含反义序列。
27.如权利要求1或2所述的单链寡核苷酸，所述糖部修饰核苷酸选自由己糖醇核苷酸、环己烯核苷酸、肽核酸、乙二醇核酸、苏糖核苷酸、吗啉基核酸、三环DNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-氨基丙基化核苷酸、2’-氟化核苷酸、2’-F-阿糖基核苷酸、桥联化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸组成的组中至少1种。
28.如权利要求1或2所述的单链寡核苷酸，其还包含来源于功能性分子的基团，所述功能性分子具有选自由标记功能、纯化功能及向靶标部位递送的功能组成的组中的至少1种功能。
29.如权利要求28所述的单链寡核苷酸，其中，所述功能性分子选自由糖、脂质、肽和蛋白质以及它们的衍生物组成的组。
30.如权利要求28所述的单链寡核苷酸，其中，所述功能性分子为选自由胆固醇、生育酚及生育三烯酚组成的组中的脂质。
31.如权利要求28所述的单链寡核苷酸，其中，所述功能性分子为与脱唾液酸糖蛋白受体进行相互作用的糖衍生物。
32.如权利要求28所述的单链寡核苷酸，其中，所述功能性分子为选自由受体的配体及抗体组成的组中的肽或蛋白质。
33.医药组合物，其含有权利要求1～32中任一项所述的单链寡核苷酸、和药理学上允许的载体。
34.权利要求1～32中任一项所述的单链寡核苷酸在制造用于对靶RNA的功能加以控制的药物中的用途。
35.权利要求1～32中任一项所述的单链寡核苷酸在制造用于在哺乳动物中对靶RNA的功能加以控制的药物中的用途。
36.权利要求1～32中任一项所述的单链寡核苷酸在制造用于对靶基因的表达加以控制的药物中的用途。
37.权利要求1～32中任一项所述的单链寡核苷酸在制造用于在哺乳动物中对靶基因的表达加以控制的药物中的用途。
38.权利要求1～32中任一项所述的单链寡核苷酸的制造方法，所述制造方法包括在包含X、L及Y中的至少一者的寡核苷酸的3’末端或5’末端延伸核苷酸链的工序。
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