TW201840848A - 單股寡核苷酸 - Google Patents

單股寡核苷酸 Download PDF

Info

Publication number
TW201840848A
TW201840848A TW107104212A TW107104212A TW201840848A TW 201840848 A TW201840848 A TW 201840848A TW 107104212 A TW107104212 A TW 107104212A TW 107104212 A TW107104212 A TW 107104212A TW 201840848 A TW201840848 A TW 201840848A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
oligonucleotide
nucleotides
nucleotide
nucleotide sequence
Prior art date
Application number
TW107104212A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI830693B (zh
Inventor
入山友輔
中嶋宏之
金木達朗
丹羽雅俊
Original Assignee
日商日產化學工業股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=63040892&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201840848(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 日商日產化學工業股份有限公司 filed Critical 日商日產化學工業股份有限公司
Publication of TW201840848A publication Critical patent/TW201840848A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI830693B publication Critical patent/TWI830693B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/111—General methods applicable to biologically active non-coding nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
    • C12N2310/141—MicroRNAs, miRNAs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C12N2310/3519—Fusion with another nucleic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/50—Physical structure
    • C12N2310/53—Physical structure partially self-complementary or closed
    • C12N2310/531—Stem-loop; Hairpin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本發明為提供一種可高效率地控制標的基因而可容易地製造之單股寡核苷酸。 　　本發明的單股寡核苷酸為，式(I)所示的X與Y在第一核苷酸序列部分與第二核苷酸序列部分進行雜交的單股寡核苷酸。X係由7～100個核苷酸所成，含有至少1個修飾核苷酸，具有可進行與第二寡核苷酸的雜交之第一核苷酸序列。Y係由4～100個核苷酸所成，可進行與前述第一寡核苷酸之雜交，具有含有至少1個核糖核苷酸之第二核苷酸序列。核苷酸序列X、Xz及Y的至少一個為具有可進行與標的RNA之雜交的反義序列。L、Lx及Ly的至少1個為含有非核苷酸結構之連結基。

Description

單股寡核苷酸
本發明係關於單股寡核苷酸。
反義寡核苷酸(ASO)為，對於標的基因之mRNA、mRNA前驅物或核醣體RNA、轉移RNA、miRNA等ncRNA(非編碼RNA)的互補性寡核苷酸，其係由約8～30鹼基所成的單股DNA、RNA及/或這些結構類似體。ASO為藉由與該反義寡核苷酸作為標的之mRNA、mRNA前驅物或ncRNA形成雙股，可抑制mRNA、mRNA前驅物或ncRNA的作用。
然而，ASO容易藉由活體內核酸酶而分解，又對於標的細胞的插入效率亦低，故難成實用化。欲克服這2大問題點，有效成分的寡核苷酸自體之化學修飾，與將寡核苷酸送達標的細胞內之藥物輸送系統(DDS)的研究已長年被進行。
作為ASO自體的化學修飾之例子，已知有磷酸部分經修飾的S-寡(硫代磷酸酯；Phosphorothioate)、糖部分經修飾的2’,4’-BNA(橋接核酸；bridged nucleic acid)/LNA(鎖核酸；locked nucleic acid)(參照專利文獻1～5)等。
作為DDS的例子，已知有利用陽離子性脂質體或聚合物膠束(Polymer micelle)等載體的方法等。又，在專利文獻6中記載介著與唾液糖蛋白質受體具有相互作用的糖衍生物之GalNAc(N-乙醯半乳糖胺)衍生物為連接物(Linker)進行結合的ASO，投與該ASO時，在肝臟的標的基因之表現受到抑制。
於專利文獻7及非專利文獻1中記載，藉由於含有ASO與互補性RNA寡核苷酸之雙股寡核苷酸(HDO)上鍵結生育酚(Toc)時，對於老鼠，與ASO相比較，可有效率地送達並累積於肝臟上，在肝臟的標的基因之表現受到抑制。專利文獻8中記載於HDO上GalNAc衍生物介著連接物進行結合的ASO，將該反義寡核苷酸進行皮下投與時，藉由生育酚(Toc)修飾體可有效率地抑制表現。
於專利文獻9中記載於DNA與RNA之雙股寡核苷酸單位的RNA股末端上鍵結ASO的寡核苷酸(HCDO)，與ASO比較下可更有效率地抑制標的RNA。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第98/39352號 　　[專利文獻2]國際公開第2005/021570號 　　[專利文獻3]國際公開第2003/068795號 　　[專利文獻4]國際公開第2011/052436號 　　[專利文獻5]國際公開第2011/156202號 　　[專利文獻6]國際公開第2014/179620號 　　[專利文獻7]國際公開第2013/089283號 　　[專利文獻8]國際公開第2015/105083號 　　[專利文獻9]國際公開第2014/192310號 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Nature Communications，6卷、Article number：7969(2015年)
[發明所解決的問題]
對於作為醫藥品在臨床現場，對於適用於含有人類之哺乳動物的情況，期待可有效率地控制標的基因之表現的新穎核酸醫藥品。又，製造雙股寡核苷酸(例如，前述HDO、HCDO)時，在反義股與互補性RNA股個別合成之下，於最後雜交這些鏈的步驟變的需要。且，對於投與於動物或細胞時，成為抑制對單股的解離之狀態為必要，且預設對於該處理條件之設定亦必須為繁雜。
本發明係以提供一種可高效率控制標的基因之表現的新穎寡核苷酸為目的。又，亦以提供比雙股寡核苷酸更容易製造的寡核苷酸作為目的。 [解決課題的手段]
本發明者們，發現將含有反義寡核苷酸與對此的RNA之互補鏈，使其在含有非核苷酸結構之連接物等上連結，成為在分子內具有部分進行雜交的結構之單股寡核苷酸，又將含有寡脫氧核苷酸等與對於此的RNA之互補鏈，使其在含有非核苷酸結構的連接物等上連結，作為在分子內具有部分雜交的結構之單股寡核苷酸，該單股寡核苷酸因具有可控制標的基因表現之反義序列，故顯示與雙股寡核苷酸之同等以上的反義效果。又，前述含有寡脫氧核苷酸與對於此的RNA之互補鏈係在寡核苷酸進行連結，將含有前述非核苷酸結構之連接物，即使使用於與雙股寡核苷酸的一方寡核苷酸鏈之鍵結(例如，前述HCDO的RNA股與ASO之鍵結)，發現顯示與雙股寡核苷酸之同等以上的反義效果。且，該單股寡核苷酸係為單股，故無需使其形成雙股之煩雜的雜交步驟，可更有效率地製造。本發明係含有以下樣態者。
1. 一種單股寡核苷酸，其特徵為如下述式(I)所示者，X與Y在第一核苷酸序列部分與第二核苷酸序列部分進行雜交者；{式中，X係由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的7～100個核苷酸所成， 　　來自含有糖部、鹼基部及磷酸部的至少1個經修飾的核苷酸之至少1個的第一寡核苷酸之基， 　　Y係由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的4～100個核苷酸所成，來自含有至少1個核糖核苷酸的第二寡核苷酸之基， 　　Xz係來自由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的7～100個核苷酸所成的第三寡核苷酸之基， 　　Yz係來自由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的7～100個核苷酸所成的第四寡核苷酸之基， 　　L係為含有非核苷酸結構之連結基，或下述式：(式中，P5 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-，W5 係來自由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1～50個核苷酸所成的第五寡核苷酸之基)所示基， 　　Lx係-P(=O)(OH)-、含有非核苷酸結構之連結基，或下述式：(式中，P6 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-，W6 為來自由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1～50個核苷酸所成的第五寡核苷酸之基)所示基， 　　Ly係-P(=O)(OH)-、含有非核苷酸結構之連結基，或下述式：(式中，P7 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-，W7 為來自由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1～50個核苷酸所成的第五寡核苷酸之基)所示基， 　　L、Lx及Ly的至少1個為含有前述非核苷酸結構之連結基， 　　L為在該兩端各與前述第一寡核苷酸及第二寡核苷酸共價鍵， 　　Lx為在該兩端各與前述第一寡核苷酸及第三寡核苷酸共價鍵， 　　Ly為在該兩端各與前述第二寡核苷酸及第四寡核苷酸共價鍵， 　　m及n各獨立為0或1， 　　前述第一寡核苷酸為具有核苷酸序列X，前述第二寡核苷酸為具有核苷酸序列Y，前述第三寡核苷酸為具有核苷酸序列Xz，前述第四寡核苷酸為具有核苷酸序列Yz， 　　前述核苷酸序列X為含有可進行與第二寡核苷酸的至少一部分之雜交的第一核苷酸序列， 　　前述核苷酸序列Y為含有可進行與第一寡核苷酸的至少一部分之雜交(Hybridizing)，且含有至少1個核糖核苷酸的第二核苷酸序列， 　　前述核苷酸序列X、核苷酸序列Xz及核苷酸序列Yz的至少1個為含有可進行與標的RNA的雜交之反義序列， 　　具有2個以上前述反義序列時，各反義序列部分所要雜交之標的RNA可為相同或相異}。
2. 一種單股寡核苷酸，其特徵為如下述式(I)所示者，X與Y在第一核苷酸序列部分與第二核苷酸序列部分進行雜交者；{式中，X係由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的7～100個核苷酸所成， 　　來自含有糖部、鹼基部及磷酸部的至少1個經修飾的核苷酸之至少1個的第一寡核苷酸之基， 　　Y係由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的4～100個核苷酸所成，來自含有至少1個核糖核苷酸的第二寡核苷酸之基， 　　Xz係來自由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的7～100個核苷酸所成的第三寡核苷酸之基， 　　Yz係來自由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的7～100個核苷酸所成的第四寡核苷酸之基， 　　L係為含有非核苷酸結構之連結基，或下述式：(式中，W5 係來自獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1～50個核苷酸所成的第五寡核苷酸之基)所示基， 　　Lx為-P(=O)(OH)-、含有非核苷酸結構之連結基，或下述式：(式中，W6 係來自選自由脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1～50個核苷酸所成的第六寡核苷酸之基)所示基， 　　Ly為-P(=O)(OH)-、含有非核苷酸結構之連結基，或下述式：(式中，W7 係來自獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1～50個核苷酸所成的第七寡核苷酸之基)所示基， 　　L、Lx及Ly的至少1個為含有前述非核苷酸結構之連結基， 　　L為在該兩端各與前述第一寡核苷酸及第二寡核苷酸共價鍵， 　　Lx為在該兩端各與前述第一寡核苷酸及第三寡核苷酸共價鍵， 　　Ly為在該兩端各與前述第二寡核苷酸及第四寡核苷酸共價鍵， 　　m及n各獨立為0或1， 　　前述第一寡核苷酸為具有核苷酸序列X，前述第二寡核苷酸為具有核苷酸序列Y，前述第三寡核苷酸為具有核苷酸序列Xz，前述第四寡核苷酸為具有核苷酸序列Yz， 　　前述核苷酸序列X為含有可進行與第二寡核苷酸的至少一部分之雜交的第一核苷酸序列， 　　前述核苷酸序列Y為含有可進行與第一寡核苷酸的至少一部分之雜交，且含有至少1個核糖核苷酸的第二核苷酸序列， 　　前述核苷酸序列X、核苷酸序列Xz及核苷酸序列Yz的至少1個為含有可進行與標的RNA的雜交之反義序列， 　　具有2個以上前述反義序列時，各反義序列部分所要雜交之標的RNA可為相同或相異}。
3. 如1.或2.所記載的單股寡核苷酸，其中X在3’側鍵結於L，Y在5’側鍵結於L。
4. 如1.或2.所記載的單股寡核苷酸，其中在5’側鍵結於L，Y在3’側鍵結於L。
5. 如1.至4.中任一所記載的單股寡核苷酸，其中含有非核苷酸結構的之連結基各獨立為下述式所示基；{式中，V11 為C2-50 伸烷基(該C2-50 伸烷基為無取代，或由獨立選自取代基群Va 的1個以上取代基所取代)、 　　選自由下述式(XIII-1)至(XIII-11)所成群的基；(式中，о1 為0至30的整數，p1 為0至30的整數，d1 為1至10的整數，w為0至3的整數，Rb為由鹵素原子、羥基、胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基或者胺基甲醯基所取代的C1-6 烷氧基、單C1-6 烷基胺基、二C1-6 烷基胺基或C1-6 烷基，Rc為由氫原子、C1-6 烷基、鹵C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、鹵C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷氧基或者胺基甲醯基所取代的C1-6 烷氧基羰基、單C1-6 烷基胺基羰基、二C1-6 烷基胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基、鹵C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基磺醯基、C1-6 烷氧基或者胺基甲醯基所取代的C1-6 烷氧基磺醯基、單C1-6 烷基胺基磺醯基或二C1-6 烷基胺基磺醯基)、核糖核苷基，或脫氧核糖核苷基， 　　至少1個V11 為C2-50 伸烷基(該C2-50 伸烷基為無取代，或由獨立選自取代基群Va 的1個以上取代基所取代)，或選自由前述式(XIII-1)至(XIII-11)所成的基， 　　取代基群Va 表示由羥基、鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羧基、胺基甲醯基、胺基磺醯基、膦醯基、磺酸基、四唑基及甲醯基所構成的取代基群， 　　P11 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-， 　　至少1個P11 為-P(=O)(OH)-， 　　q11 為1至10的整數，q12 為1至20的整數，q11 及q12 的至少一方為2以上時，V11 為相同或相異}。
6. 如1.至5.中任一所記載的單股寡核苷酸，其中含有非核苷酸結構的連結基各獨立為下述式所示基；{式中，V0 為C2-50 伸烷基(該C2-50 伸烷基為無取代，或由獨立選自取代基群Va 的1個以上取代基所取代)、選自由下述式(X-1)至(X-9)所成群的基；(式中，о為0至30的整數，p為0至30的整數)、核糖核苷基，或脫氧核糖核苷基， 　　至少1個V0 為C2-50 伸烷基(該C2-50 伸烷基為無取代，或由獨立選自取代基群Va 的1個以上取代基所取代)，或選自由前述式(X-1)至(X-9)的基， 　　取代基群Va 表示由羥基、鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羧基、胺基甲醯基、胺基磺醯基、膦醯基、磺酸基、四唑基及甲醯基所構成的取代基群， 　　q1 為1至10的整數，q2 為1至20的整數，q1 及q2 的至少一方為2以上時，V0 為相同或相異}所示基。
7. 如1.至6.中任一所記載的單股寡核苷酸，其中第一核苷酸序列為反義序列。
8. 如1.至7.中任一所記載的單股寡核苷酸，其中X為含有至少1個糖部修飾核苷酸，前述第一核苷酸序列為含有藉由RNaseH辨識的至少4個連續核苷酸之序列。
9. 如1.至8.中任一所記載的單股寡核苷酸，其中第一核苷酸序列部分為含有至少1個糖部修飾核苷酸，未含有由連續4個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸鏈。
10. 如1.至9.中任一所記載的單股寡核苷酸，其中第一寡核苷酸為含有於第一核苷酸序列部分的5’側及3’側之至少一方上鄰接並鍵結的糖部修飾核苷酸。
11. 如1.至10.中任一所記載的單股寡核苷酸，其中第一寡核苷酸為含有硫代磷酸酯鍵。
12. 如1.至11.中任一所記載的單股寡核苷酸，其中第一核苷酸序列為由含有至少1個脫氧核糖核酸之4～20個核苷酸所成的序列。
13. 如1.至12.中任一所記載的單股寡核苷酸，其中第二核苷酸序列為含有藉由RNaseH進行切斷的至少4個連續核苷酸之序列。
14. 如1.至13.中任一所記載的單股寡核苷酸，其中第二寡核苷酸為含有於第二核苷酸序列部分的5’側及3’側之至少一方上鄰接並鍵結的糖部修飾核苷酸。
15. 如1.至14.中任一所記載的單股寡核苷酸，其中m為0，n為0，L為含有非核苷酸結構的連結基。
16. 如1.至14.中任一所記載的單股寡核苷酸，其中n為1，前述Yz為含有至少1個糖部修飾核苷酸，核苷酸序列Yz為含有反義序列。
17. 如16.所記載的單股寡核苷酸，其中前述核苷酸序列Yz所含的反義序列為，在與標的RNA進行雜交時，含有藉由RNaseH辨識的至少4個連續核苷酸之序列、。
18. 如16.所記載的單股寡核苷酸，其中前述Yz所含的反義序列部分為含有至少1個糖部修飾核苷酸，未含有由連續4個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸鏈。
19. 如16.至18.中任一所記載的單股寡核苷酸，其中第四寡核苷酸為含有於前述Yz所含的反義序列部分之5’側及3’側的至少一方上鄰接並鍵結的糖部修飾核苷酸。
20. 如16.至19.中任一所記載的單股寡核苷酸，其中第四寡核苷酸為含有藉由RNaseH進行切斷的至少4個連續核苷酸、。
21. 如16.至20.中任一所記載的單股寡核苷酸，其中L為含有非核苷酸結構之連結基，Y與Yz以磷酸二酯鍵所連結。 　　22. 如16.至20.中任一所記載的單股寡核苷酸，其中L為下述式：(式中，W5 係來自獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1～50個核苷酸所成的第五寡核苷酸之基)所示基， 　　Ly為含有非核苷酸結構的連結基。 　　23. 如16.至20.中任一所記載的單股寡核苷酸，其中L及Ly為各獨立含有非核苷酸結構的連結基。
24. 如16.至23.中任一所記載的單股寡核苷酸，其中m為0。
25. 如1.至14.及16.至23.中任一所記載的單股寡核苷酸，其中m為1，前述Xz含有至少1個核糖核苷酸。 　　26. 如1.至14.、16.至23.及25.中任一所記載的單股寡核苷酸，其中m為1，前述Xz為含有藉由RNaseH進行切斷的至少4個連續核苷酸。 　　27. 如1.至14.及16.至23.中任一所記載的單股寡核苷酸，其中m為1，前述Xz為含有至少1個糖部修飾核苷酸，核苷酸序列Xz為含有反義序列。
28. 如1.至27.中任一所記載的單股寡核苷酸，其中其中進一步含有來自功能性分子的基，該功能性分子為具有選自由標識功能、純化功能及送達至標的部位的功能所成群之至少1種功能者、。
29. 如28.所記載的單股寡核苷酸，其中前述功能性分子為選自由糖、脂質、肽及蛋白質與這些衍生物所成群。
30. 如28.或29.所記載的單股寡核苷酸，其中前述功能性分子係由選自由膽固醇、生育酚及生育三烯酚所成群的脂質。
31. 如28.或29.所記載的單股寡核苷酸，其中前述功能性分子為與唾液糖蛋白質受體進行相互作用之糖衍生物。
32. 如28.或29.所記載的單股寡核苷酸，其中前述功能性分子係選自由受體的配位體及抗體所成群的肽或蛋白質。
33. 一種醫藥組成物，其特徵為含有如1.至32.中任一所記載的單股寡核苷酸與藥理學上被接受的載體。
34. 一種控制標的RNA之功能的方法，其特徵為含有使如1.至32.中任一所記載的單股寡核苷酸與細胞進行接觸的步驟。
35. 一種控制哺乳動物中之標的RNA之功能的方法，其特徵為含有將含有如1.至32.中任一所記載的單股寡核苷酸的醫藥組成物投與於哺乳動物之步驟。
36. 一種控制標的基因之表現的方法，其特徵為含有使如1.至32.中任一所記載的單股寡核苷酸與細胞進行接觸的步驟。
37. 一種控制該哺乳動物中之標的基因之表現的方法，其特徵為含有將如1.至32.中任一所記載的單股寡核苷酸的醫藥組成物投與於哺乳動物之步驟。
38. 一種如1.至32.中任一所記載的單股寡核苷酸之製造方法，其特徵為含有使在含有X、L及Y的至少1個之寡核苷酸的3’末端或5’末端延伸核苷酸鏈的步驟。 [發明之效果]
依據本發明，可提供可在高效率下控制標的基因之表現的寡核苷酸。又，可提供與雙股寡核苷酸(例如，HDO、HCDO)更容易製造的寡核苷酸。
本發明之單股寡核苷酸為藉由該構成要素之反義寡核苷酸，可有效果地控制標的基因之表現，作為核酸醫藥品為有用。
在本說明書中所使用的用語，若有特別限制以外，使用在該領域中一般被使用的意思。以下說明在本說明書中所使用的各用語。且，本說明書中，在單獨使用各用語時，或與其他用語同時使用時，若無特別記載時，表示具有相同意義。
所謂「反義效果」表示，藉由對應標的基因而選擇的標的RNA，例如與於該部分序列上具有互補性序列的寡核苷酸進行雜交，標的RNA的功能受到控制之意思。例如，其表示標的RNA為mRNA時，藉由雜交技術，前述標的RNA之翻譯受到阻礙，外顯子跳過(Exon skipping)等拼接功能變換效果、因經雜交的部分被辨識而使前述標的RNA被分解等意思。作為產生前述反義效果之寡核苷酸，例如如可舉出DNA及寡脫氧核苷酸等，但反義效果所產生的寡核苷酸並未限定於此等，亦可為RNA、寡核糖核苷酸或反義效果在一般所產生的經設計的寡核苷酸等。
所謂「標的RNA」表示mRNA、mRNA前驅物或ncRNA，含有由編碼標的基因之基因組DNA所轉印的mRNA、未受到鹼基修飾之mRNA、未受到拼接的mRNA前驅物及ncRNA等。作為藉由反義效果而功能受到控制之「標的RNA」，並無特別限制，可舉出於各種疾病中表現亢進的基因相關RNA。所謂「標的RNA」可為藉由DNA依賴性RNA聚合酶所合成而成的RNA，較佳為mRNA或mRNA前驅物。較佳為哺乳動物的mRNA或mRNA前驅物，更佳為人類的mRNA或mRNA前驅物。
所謂「雜交」表示含有互補性序列的寡核苷酸或來自寡核苷酸的基在彼此形成雙股之行為，及含有互補性序列的寡核苷酸或來自寡核苷酸的基在彼此形成雙股之現象的意思。
所謂「互補性」表示2個核酸鹼介著氫鍵，可形成Watson-click類型鹼基對(天然型鹼基對)或非Watson-click類型鹼基對(Hoogsteen型鹼基對等)之意思。2個寡核苷酸或來自寡核苷酸的基，在各序列為互補性時可進行「雜交」。因2個寡核苷酸或來自寡核苷酸的基進行雜交，這些雖無需完全互補性，但欲進行2個寡核苷酸或來自寡核苷酸的基的雜交之互補性，以70%以上為佳，較佳為80%以上，更佳為90%以上(例如，95%、96%、97%、98%或99%以上)。序列的互補性可藉由將寡核苷酸的部分序列利用可自動同定的電腦程式進行鑑定。例如OligoAnalyzer為如此的其中一軟體，其係由Integrated DNA Technologies公司提供。該程式亦可在網站上利用。斯業者可容易地決定可使2個寡核苷酸或來自寡核苷酸的基進行雜交的條件(溫度、鹽濃度等)。又，斯業者例如可依據標的RNA之核苷酸序列的情報，利用BLAST程式等，容易地設計出對標的RNA為互補的反義寡核苷酸。對於BLAST程式，可參考美利堅合眾國國家科學院院刊(1990年、87卷、2264～68頁；1993年、90卷、5873～77頁)及分子生物學雜誌(1990年、215卷、403頁)等。
所謂「核苷酸」表示成為核酸(寡核苷酸)之構成單位的分子，通常具有作為構成要素的鹼基。核苷酸例如係由糖、鹼基及磷酸所構成。核苷酸為包含後述核糖核苷酸、脫氧核糖核酸及糖部修飾核苷酸。
所謂「寡核苷酸」表示具有1個以上前述核苷酸經聚合的結構之分子。當「寡核苷酸」由1個核苷酸所構成時，該寡核苷酸可稱為「核苷酸」。 　　本發明之「單股寡核苷酸」分子所含的核苷酸各獨立彼此以磷酸二酯鍵、後述經修飾的磷酸二酯鍵或含有後述非核苷酸結構之連結基進行連結。本發明之單股寡核苷酸分子的3’末端之核苷酸為，在該3’位上具有羥基或磷酸基為佳，較佳為具有羥基，通常為具有羥基。單股寡核苷酸分子的5’末端之核苷酸中在該5’位上具有羥基或磷酸基為佳，較佳為具有羥基，通常具有羥基。
「來自寡核苷酸的基」表示自前述寡核苷酸的3’末端及5’末端的至少一方羥基取出氫原子、羥基等基，與其他基(例如連結基、來自其他寡核苷酸的基等)直接地，或形成磷酸二酯鍵或者經修飾的磷酸二酯鍵而間接地在共價鍵上連結。所謂前述3’末端或5’末端的羥基表示除核苷酸之糖部分的3’位或5’位之羥基以外，含有具有磷酸基(亦含有硫代磷酸基等經修飾的磷酸基)之羥基。例如自寡核苷酸的3’末端之羥基取出氫原子的基，與自其他寡核苷酸的5’末端之磷酸基取出羥基的基形成磷酸二酯鍵或者經修飾的磷酸二酯鍵。
「核苷酸序列」表示構成寡核苷酸之核苷酸的鹼基序列。 　　「核苷酸序列部分」表示寡核苷酸鏈之中，具有前述核苷酸序列之區域部分結構。
對於本說明書，「核苷酸序列」其表示含有或未含有核苷酸或者寡核苷酸鏈，所對應的「核苷酸序列部分」具有與含有或未含有該核苷酸或者該寡核苷酸鏈等同樣意思。又，該「核苷酸序列」表示具有與含有或未含有該核苷酸或者該寡核苷酸鏈等「核苷酸序列部分」之鹼基序列的相同意思者。
「序列部分」表示寡核苷酸鏈之部分結構。例如含有核苷酸之序列部分為，於寡核苷酸鏈中，含有該核苷酸的區域部分結構。 　　核苷酸序列係選自核苷酸的序列，核苷酸為連續序列等，對應核苷酸序列部分，各具有與選自該核苷酸的序列部分，該核苷酸為連續序列部分等具有相同意思。
所謂「脫氧核糖核酸」為前述「核苷酸」之中，糖為2’-脫氧核糖，於2’-脫氧核糖的1’位碳原子鍵結鹼基，於3’位或5’位上具有磷酸基之分子的意思。本發明中之脫氧核糖核酸可為存在於天然界的脫氧核糖核酸，存在於天然界的脫氧核糖核酸之鹼基部分或者磷酸二酯鍵部分可為經修飾的脫氧核糖核酸。鹼基部分的修飾或磷酸二酯鍵部位的修飾對於1個脫氧核糖核酸，可施予複數種組合。前述經修飾的脫氧核糖核酸，例如記載於藥物化學雜誌(2016年、59卷、21號、9645-9667頁)、藥物化學通訊(2014年、5卷、1454-1471頁)、未來的藥物化學(2011年、3卷、3號、339-365頁)等。
前述「脫氧核糖核酸」在構成本發明之單股寡核苷酸分子時，通常在脫氧核糖核酸的3’位以磷酸二酯鍵或經修飾的磷酸二酯鍵(例如硫代磷酸酯鍵)與其他核苷酸或連結基等連結，脫氧核糖核酸的5’位以磷酸二酯鍵或經修飾的磷酸二酯鍵(例如，硫代磷酸酯鍵)與其他核苷酸或連結基等連結。本發明之單股寡核苷酸分子的3’末端之脫氧核糖核酸為於該3’位上較佳為具有羥基或磷酸基，5’位係如前述。單股寡核苷酸分子的5’末端之脫氧核糖核酸為於該5’位上較佳為具有羥基或磷酸基，3’位係如前述。
「寡脫氧核苷酸」表示由前述脫氧核糖核酸所構成之寡核苷酸。構成寡脫氧核苷酸之脫氧核糖核酸各可相同或相異。
「DNA」表示由天然脫氧核糖核酸所構成之寡核苷酸。構成DNA的天然脫氧核糖核酸各可相同或相異。
「脫氧核糖核苷基」表示於2’-脫氧核糖的1’位碳原子上鍵結鹼基，去除該2’-脫氧核糖的3’位及5’位的羥基之基。本發明中之脫氧核糖核苷基中的鹼基部分可為存在於自然界的鹼基，亦可為存在於自然界的鹼基經修飾之鹼基者。前述鹼基部分之修飾對於1個脫氧核糖核苷基，可施予複數種組合。前述修飾，例如記載於藥物化學雜誌(2016年、59卷、21、9645-9667頁)、藥物化學通訊(2014年、5卷、1454-1471頁)、未來的藥物化學(2011年、3卷、3號、339-365頁)等。
「核糖核苷酸」表示於前述「核苷酸」中，糖為核糖，於核糖的1’位之碳原子上鍵結鹼基，於3’位或5’位具有磷酸基之分子。本發明中之核糖核苷酸可為存在於自然界的核糖核苷酸，亦可為存在於自然界的核糖核苷酸之鹼基部分或者磷酸二酯鍵部分經修飾的核糖核苷酸。鹼基部分之修飾或磷酸二酯鍵部位的修飾對於1個核糖核苷酸，可施予複數種組合。前述經修飾的核糖核苷酸，例如記載於藥物化學雜誌(2016年、59卷、21號、9645-9667頁)、藥物化學通訊(2014年、5卷、1454-1471頁)、未來的藥物化學(2011年、3卷、3號、339-365頁)等。
前述「核糖核苷酸」為構成本發明之單股寡核苷酸分子時，典型上，核糖核苷酸的3’位以磷酸二酯鍵或經修飾之磷酸二酯鍵(例如，硫代磷酸酯鍵)與其他核苷酸或連結基等連結，核糖核苷酸的5’位以磷酸二酯鍵或經修飾的磷酸二酯鍵(例如，硫代磷酸酯鍵)與其他核苷酸或連結基等連結。本發明之單股寡核苷酸分子的3’末端之核糖核苷酸於該3’位上較佳為具有羥基或磷酸基，5’位係如前述。單股寡核苷酸分子的5’末端之核糖核苷酸於該5’位上較佳為具有羥基或磷酸基，3’位係如前述。
「寡核糖核苷酸」為由前述核糖核苷酸所構成的寡核苷酸。構成寡核糖核苷酸之核糖核苷酸各可相同或相異。
「RNA」表示藉由天然的核糖核苷酸所構成之寡核苷酸。構成RNA之天然核糖核苷酸各可相同或相異。
「核糖核苷基」為於核糖的1’位之碳原子鍵結鹼基，除去該核糖的3’位及5’位之羥基的基。本發明中之核糖核苷基中的鹼基部分可為存在於自然界的鹼基，亦可為存在於自然界的鹼基經修飾的鹼基。前述鹼基部分的修飾對於1個核糖核苷基而言，可施予複數種組合。前述修飾例如記載藥物化學雜誌(2016年、59卷、21號、9645-9667頁)、藥物化學通訊(2014年、5卷、1454-1471頁)、未來的藥物化學(2011年、3卷、3號、339-365頁)。
「糖部修飾核苷酸」為前述脫氧核糖核酸或核糖核苷酸之糖部分可部分性地由1個以上取代基所取代，或該糖骨架全體可取代為與核糖及2’-脫氧核糖相異的糖骨架(例如，己糖醇、蘇阿糖等5至6員糖骨架)，或者該糖骨架全體或糖骨架的環部分取代為5至7員飽和或者不飽和環(例如，環己烷、環己烯、嗎啉等)或5至7員環藉由氫鍵所形成的部分結構(例如，肽結構)，或糖部分的環為開環，進一步表示該開環的部分經修飾之核苷酸。「糖部修飾核苷酸」的鹼基部分可為存在於自然界的鹼基，亦可為經修飾的鹼基。又，「糖部修飾核苷酸」的磷酸二酯鍵部分可為磷酸二酯鍵，亦可為經修飾的磷酸二酯鍵。鹼基部分的修飾或磷酸二酯鍵部位的修飾對於1個糖部修飾核苷酸，可施予複數種組合。前述開環部分之修飾，例如亦含有鹵素化、烷基化(例如，甲基化、乙基化)、氫氧化、胺基化及硫化等其他的脫甲基化等。
「糖部修飾核苷酸」可為交聯化核苷酸，亦可為非交聯化核苷酸。作為糖部修飾核苷酸，例如於特開平10-304889號公報、國際公開第2005/021570號、特開平10-195098號公報、特表2002-521310號公報、國際公開第2007/143315號、國際公開第2008/043753號、國際公開第2008/029619號及國際公開第2008/049085號(以下將這些文獻稱為「有關反義法之文獻」)等中適用於反義法之已揭示的核苷酸等可舉出。於前述文獻中，揭示己糖醇核苷酸(HNA)、環己烯核苷酸(CeNA)、肽核酸(PNA)、甘醇核酸(GNA)、蘇糖核酸(TNA)、嗎啉代核酸、三環-DNA(tcDNA)、2’-O-甲基化核苷酸、2’-MOE(2’-O-甲氧基乙基)化核苷酸、2’-AP(2’-O-胺基丙基)化核苷酸、2’-氟化核苷酸、2’-F-阿糖核苷酸(2’-F-ANA)、交聯化核苷酸(BNA(Bridged Nucleic Acid))、2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸(MCE)等核苷酸。又，於藥物化學雜誌(2016年、59卷、21號、9645-9667頁)、藥物化學通訊(2014年、5卷、1454-1471頁)、未來的藥物化學(2011年、3卷、3號、339-365頁)等中亦揭示糖部修飾核苷酸。
前述「糖部修飾核苷酸」為構成本發明之單股寡核苷酸分子時，例如該糖部修飾核苷酸的3’位以磷酸二酯鍵或經修飾的磷酸二酯鍵(例如，硫代磷酸酯鍵)與其他核苷酸或連結基等連結，該糖部修飾核苷酸的5’位以磷酸二酯鍵或經修飾的磷酸二酯鍵(例如，硫代磷酸酯鍵)與其他核苷酸或連結基等連結。本發明之單股寡核苷酸分子的3’末端之糖部修飾核苷酸，例如於該3’位為較佳具有羥基或磷酸基，5’位係如前述。單股寡核苷酸分子的5’末端之糖部修飾核苷酸，例如該5’位為較佳具有羥基或磷酸基，3’位係如前述。
脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸中之鹼基部分，較佳為選自由腺嘌呤(A)、鳥嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)及5-甲基胞嘧啶(5-me-C)所成群的至少1種。
作為脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸中之鹼基部分的修飾例子，可舉出鹵素化、甲基化、乙基化、n-丙基化、異丙基化、環丙基化、n-丁基化、異丁基化、s-丁基化、t-丁基化、環丁基化、氫氧化、胺基化、硫化及脫甲基化等。更具體可舉出胞嘧啶之5-甲基化、5-氟化、5-溴化、5-碘化及N4-甲基化；胸腺嘧啶之2-硫化、5-脫甲基化、5-氟化、5-溴化及5-碘化；尿嘧啶之2-硫化、5-氟化、5-溴化及5-碘化；腺嘌呤之N6-甲基化及8-溴化；鳥嘌呤之N2-甲基化及8-溴化等。又，於藥物化學雜誌(2016年、59卷、21號、9645-9667頁)、藥物化學通訊(2014年、5卷、1454-1471頁)、未來的藥物化學(2011年、3卷、3號、339-365頁)等揭示核苷酸中之鹼基部分的修飾之例子，可將此等使用於脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸中之鹼基部分。
作為脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸中之磷酸二酯鍵部分(磷酸部分)的修飾之例子，可舉出硫代磷酸酯化、甲基膦酸酯化(含有手性-甲基膦酸酯化)、甲基硫基膦酸酯化、二硫代磷酸酯化、胺基磷酸酯化、二胺基磷酸酯化、硫代磷醯胺(Phosphoramidothioate)化及硼烷磷酸鹽化等。又，於藥物化學雜誌(2016年、59卷、21號、9645-9667頁)、藥物化學通訊(2014年、5卷、1454-1471頁)、未來的藥物化學(2011年、3卷、3號、339-365頁)等揭示核苷酸中之磷酸二酯鍵部分的修飾之例子，可將這些使用於脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸中之磷酸二酯鍵部分。
作為脫氧核糖核酸或核糖核苷酸之糖部分為部分性地由1個取代基所取代的修飾之例子，可舉出2’-O-甲基化、2’-O-甲氧基乙基化(MOE化)、2’-O-胺基丙基化(AP化)、2’-氟化及2’-O-{(N-甲基胺基甲醯基)乙基}化(MCE化)等。
所謂「交聯化核苷酸」表示藉由糖部分中之2處的取代，交聯單位被取代的糖部修飾核苷酸，例如可舉出2’位與4’位經交聯的核苷酸。
作為2’位與4’位經交聯的核苷酸(2’,4’-BNA)，2’位的碳原子與4’位的碳原子若為具有藉由2個以上原子進行交聯的糖部分之核苷酸即可，例如可舉出C2-6 伸烷基(該伸烷基為無取代，或以選自由鹵素原子、氧代基及硫代基所成群之1個以上的取代基所取代，且該伸烷基的1或者2個伸甲基可不被取代，或獨立表示以選自由-O-、-NR1 -(R1 表示氫原子、C1-6 烷基或鹵C1-6 烷基)及-S-所成群的基所取代)進行交聯的糖部分之核苷酸。 　　組合與前述取代的交換，將2’,4’-BNA的2’位與4’位進行交聯的基可含有-C(=O)-O-、-O-C(=O)-NR1 -(R1 表示氫原子、C1-6 烷基或鹵C1-6 烷基)、-C(=O)-NR1 -(R1 表示氫原子、C1-6 烷基或鹵C1-6 烷基)、-C(=S)-NR1 -(R1 表示氫原子、C1-6 烷基或鹵C1-6 烷基)等所示基。其中，含有-C(=S)-NR1 -的糖部修飾核苷酸為自含有-C(=O)-NR1 -的糖部修飾核苷酸或其中間體，使用硫代羰基化試藥(例如勞森試藥等)，勢必要進行保護反應及脫保護反應，可進行合成。
作為如此BNA，例如可舉出亦稱為LNA的Locked Nucleic Acid(註冊商標)、α-L-伸甲基氧基(4’-CH2 -O-2’)BNA或β-D-伸甲基氧基(4’-CH2 -O-2’)BNA、亦稱為ENA的伸乙基氧基(4’-(CH2 )2 -O-2’)BNA、β-D-硫代(4’-CH2 -S-2’)BNA、胺基氧基(4’-CH2 -O-N(R11 )-2’)BNA(R11 為H或CH3 )、亦稱為2’,4’-BNANC 的氧基胺基(4’-CH2 -N(R12 )-O-2’)BNA(R12 為H或CH3 )、2’,4’-BNACOC 、3’-胺基-2’,4’-BNA、5’-甲基BNA、亦稱為cEt-BNA的(4’-CH(CH3 )-O-2’)BNA、亦稱為cMOE-BNA的(4’-CH(CH2 OCH3 )-O-2’)BNA、亦稱為AmNA的醯胺型BNA(4’-C(=O)-N(R13 )-2’)BNA(R13 為H或CH3 )、斯業者所已知的其他BNA等。
「糖部、鹼基部及磷酸部的至少1個為經修飾的核苷酸」表示存在於自然界的脫氧核糖核酸之鹼基部及磷酸部的至少1個經修飾之脫氧核糖核酸、存在於自然界的核糖核苷酸的鹼基部及磷酸部的至少1個為經修飾的核糖核苷酸或糖部修飾核苷酸。
「n-」表示正、「s-」表示第二、「i-」表示異、「t-」表示第三。
所謂「鹵素原子」表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
所謂「C1-6 烷基」表示碳數為1至6的直鏈或分支狀飽和烴基，例如可舉出甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、s-丁基、t-丁基、n-戊基、異戊基、新戊基、n-己基及異己基等。且本說明書中所謂「Me」表示甲基，「Et」表示乙基，「Pr」表示丙基。
所謂「鹵C1-6 烷基」表示前述「C1-6 烷基」的任意位置之氫原子由1個以上前述「鹵素原子」所取代的基。
所謂「C1-6 伸烷基」表示自碳數為1至6的直鏈或分支狀飽和烴基取出1個任意位置之氫原子的2價基，作為例子，可舉出伸甲基、伸乙基(乙烷二基)基、丙烷-1,3-二基、丙烷-2,2-二基、2,2-二甲基-丙烷-1,3-二基、己烷-1,6-二基及3-甲基丁烷-1,2-二基等。 　　所謂「C2-6 伸烷基」表示前述「C1-6 伸烷基」之中，碳數為2至6的直鏈或分支狀2價基，作為例子，除伸甲基以外，與前述「C1-6 伸烷基」相同。 　　所謂「C2-20 伸烷基」表示自碳數為2至20的直鏈或分支狀飽和烴基除去1個任意位置的氫原子之2價基。同樣地所謂「C8-12 伸烷基」表示自碳數為8至12的直鏈或分支狀飽和烴基除去1個任意位置之氫原子的2價基，所謂「C2-50 伸烷基」表示自碳數為2至50的直鏈或分支狀飽和烴基除去1個任意位置的氫原子之2價基。
所謂「C2-20 伸烯基」表示自碳數為2至20的含有至少1個雙鍵之直鏈或分支狀不飽和烴基除去1個任意位置之氫原子的2價基。
所謂「C1-6 烷氧基」表示前述「C1-6 烷基」與氧基鍵結的基，例如可舉出甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基、n-丁氧基、i-丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基、n-戊基氧基、異戊基氧基、新戊基氧基、n-己基氧基及異己基氧基等。
所謂「單C1-6 烷基胺基」表示前述1個「C1-6 烷基」鍵結於胺基的基，例如可舉出甲基胺基、乙基胺基、n-丙基胺基、異丙基胺基、n-丁基胺基、異丁基胺基、s-丁基胺基、t-丁基胺基、n-戊基胺基、異戊基胺基、新戊基胺基、n-己基胺基及異己基胺基。
所謂「二C1-6 烷基胺基」表示相同或相異的2個前述「C1-6 烷基」鍵結於胺基之基，例如可舉出二甲基胺基、二乙基胺基、二n-丙基胺基、二異丙基胺基、二n-丁基胺基、二n-戊基胺基、二n-己基胺基、N-甲基-N-乙基胺基、及N-甲基-N-異丙基胺基。
「C1-6 烷基羰基」、「鹵C1-6 烷基羰基」、「C1-6 烷氧基羰基」、「單C1-6 烷基胺基羰基」及「二C1-6 烷基胺基羰基」表示各前述「C1-6 烷基」、「鹵C1-6 烷基」、「C1-6 烷氧基」、「單C1-6 烷基胺基」及「二C1-6 烷基胺基」表示鍵結於羰基(-C(O)-)的基。
「C1-6 烷基磺醯基」、「鹵C1-6 烷基磺醯基」、「C1-6 烷氧基磺醯基」、「單C1-6 烷基胺基磺醯基」及「二C1-6 烷基胺基磺醯基」表示各前述「C1-6 烷基」、「鹵C1-6 烷基」、「C1-6 烷氧基」、「單C1-6 烷基胺基」及「二C1-6 烷基胺基」鍵結於磺醯基(-S(O)2 -)的基。
所謂「氧代基」表示氧原子藉著雙鍵進行取代的基(=O)。氧代基取代為碳原子時，與該碳原子共同形成羰基。
所謂「硫代基」表示氧原子藉由雙鍵進行取代的基(=S)。硫代基取代為碳原子時，與該碳原子共同形成硫代羰基。
糖部修飾核苷酸並未限定於此所例示者。多數糖部修飾核苷酸在該領域中為已知，例如可將Tachas們的美國專利第8299039號說明書(特別第17至22欄)，或藥物化學雜誌(2016年、59卷、21、9645-9667頁)、藥物化學通訊(2014年、5卷、1454-1471頁)、未來的藥物化學(2011年、3卷、3號、339-365頁)等所記載的糖部修飾核苷酸可作為本發明之實施態樣而利用。
若為斯業者，由如此糖部修飾核苷酸之中，考慮到反義效果、對於標的RNA之部分序列的親和性、對於核酸分解酵素之耐性等觀點，可選擇適宜糖部修飾核苷酸而利用。
「RNaseH」一般被認定為DNA與RNA進行雜交的雙股，已知為切斷該RNA而產生單股DNA的核糖核酸酶。RNaseH並未限定於DNA與RNA進行雜交的雙股，亦可被認定為DNA及RNA的至少一方之鹼基部分、磷酸二酯鍵部分及糖部分的至少1個進行修飾之雙股。例如亦被認定為寡脫氧核苷酸與寡核糖核苷酸進行雜交之雙股。 　　因此，DNA為與RNA進行雜交時，可藉由RNaseH辨識。對於DNA及RNA的至少一方，鹼基部分、磷酸二酯鍵部分及糖部分的至少1個被修飾的情況亦相同。例如作為具有代表性者，DNA的磷酸二酯鍵部分可舉出修飾為硫代磷酸酯的寡核苷酸等。 　　RNA與DNA進行雜交時，可藉由RNaseH被切斷。對於DNA及RNA的至少一方， 鹼基部分、磷酸二酯鍵部分及糖部分的至少1個被修飾的情況亦相同。 　　藉由RNaseH可被辨識的DNA及/或RNA之修飾例子，例如記載於核資產研究(2014年、42卷、8號、5378～89頁)、生物有機和藥物化學快報(2008年、18卷、2296～2300頁)、分子･生物系統(2009年、5卷、838～843頁)、核酸治療學(2015年、25卷、5號、266～274頁)、生物化學雜誌(2004年、279卷、35號、36317～36326頁)等。 　　使用於本發明的RNaseH，較佳為哺乳動物的RNaseH，更佳為人類的RNaseH，特佳為人類RNaseH1。
所謂「藉由RNaseH進行辨識的至少4個連續核苷酸」為含有4個以上的連續核苷酸，僅為藉由RNaseH進行辨識者即可，並無特別限定，但該連續核苷酸，較佳為獨立選自脫氧核糖核酸及糖部修飾核苷酸，較佳為獨立選自脫氧核糖核酸。該連續核苷酸可各相同或相異。
所謂「藉由RNaseH進行切斷的至少4個連續核苷酸」為含有4個連續核苷酸，僅為藉由RNaseH進行切斷者即可，並無特別限定，但至少含有1個核糖核苷酸。又，含有寡核糖核苷酸者為佳，含有RNA者為較佳。該連續核苷酸以獨立選自核糖核苷酸者為更佳。又，該連續核苷酸以彼此磷酸二酯鍵進行連結者為更佳。該連續核苷酸各可相同或相異。
其次，對於本發明中之反義序列、反義序列部分、反義序列與在分子內進行雜交的核苷酸序列部分做說明。
所謂「反義序列」表示構成可與標的RNA進行雜交的寡核苷酸之核苷酸的鹼基序列。
所謂「反義序列部分」表示寡核苷酸鏈之中，具有前述反義序列的區域之部分結構者。
且，本說明書中，「反義序列」為含有或未含有核苷酸或者寡核苷酸鏈者等為，所對應的「反義序列部分」具有與含有或未含有該核苷酸或者該寡核苷酸鏈者等相同意思。又，該「反義序列」具有與含有或未含有該核苷酸或者該寡核苷酸鏈等的「反義序列部分」之鹼基序列之相同意思。
前述反義序列部分非必須與標的RNA全體進行雜交，僅與標的RNA的至少一部分進行雜交即可，通常為與標的RNA的至少一部分進行雜交。例如藉由具有對標的RNA的部分序列為互補性之反義序列的寡核苷酸(DNA、寡脫氧核苷酸或通常設計為產生反義效果之寡核苷酸等)與標的RNA的至少一部分進行雜交，標的基因之表現可受到控制。又，並非必須與反義序列部分的全體進行雜交，亦無須一部分進行雜交，但以反義序列部分全體進行雜交者為佳。
前述反義序列與標的RNA之部分序列的互補性，以70%以上為佳，較佳為80%以上，更佳為90%以上(例如95%、96%、97%、98%、99%以上)。欲使反義序列部分與標的RNA之至少一部分進行雜交，這些序列並非需要完全互補性，但以完全互補性者為更佳。
前述反義序列為含有「與標的RNA進行雜交時，以藉由RNaseH被辨識的至少4個連續核苷酸」之序列，或「含有至少1個糖部修飾核苷酸，未含有由連續4個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸鏈」序列者為佳。
斯業者可將適合於「可與標的RNA進行雜交」的反義序列之鹼基序列，可藉由利用BLAST程式等而容易鑑定。適合於「與標的RNA進行雜交時，藉由RNaseH進行辨識的至少4個連續核苷酸」之核苷酸序列亦相同。
「於與標的RNA進行雜交時，藉由RNaseH進行辨識的至少4個連續核苷酸」，通常為4～30的連續核苷酸，以4～20的連續核苷酸為佳，較佳為5～16的連續核苷酸，更佳為6～12的連續核苷酸，特佳為8～10的連續核苷酸。前述連續核苷酸以獨立選自脫氧核糖核酸及糖部修飾核苷酸為佳，較佳為獨立選自脫氧核糖核酸者。特佳為8～10個連續脫氧核糖核酸。該連續核苷酸各可相同或相異。
又，由對體內動態優良的觀點來看，該連續核苷酸之中，至少1個核苷酸被硫代磷酸酯化者為佳。該連續核苷酸之中，以3’末端及5’末端的核苷酸中至少一方被硫代磷酸酯化者為較佳，以3’末端及5’末端之核苷酸雙方被硫代磷酸酯化者為較佳。該連續核苷酸之中，以80%的核苷酸被硫代磷酸酯化者為更佳，以90%的核苷酸被硫代磷酸酯化者為更較佳。該連續核苷酸的全部被硫代磷酸酯化者為特佳。
反義序列為含有「與標的RNA進行雜交時，藉由RNaseH被辨識的至少4個連續核苷酸」之序列時，由對於標的RNA之部分序列的親和性或對於核酸分解酵素之耐性增大的觀點來看，以鄰接於「於與標的RNA進行雜交時，藉由RNaseH被辨識的至少4個連續核苷酸」(反義序列部分)之3’側及5’側的至少一方而鍵結1～10個糖部修飾核苷酸者為佳，以鄰接於該3’側及5’側的至少一方而鍵結1～7個糖部修飾核苷酸者為較佳，以鄰接於該3’側及5’側的至少一方而鍵結2～5個糖部修飾核苷酸者為更佳，以鄰接於該3’側及5’側的至少一方而鍵結2～3個糖部修飾核苷酸者為更較佳。其中，於該3’側及5’側之至少一方中之複數糖部修飾核苷酸之間，可含有一或複數個脫氧核糖核酸或者核糖核苷酸或該雙方，該複數糖部修飾核苷酸以連續者為佳。又，該一或複數糖部修飾核苷酸以鄰接於前述反義序列部分的3’側及5’側之雙方而鍵結者為佳。鄰接於該反義序列部分的3’側及5’側之至少一方而鍵結複數糖部修飾核苷酸時，所謂「鄰接而鍵結複數糖部修飾核苷酸」表示由該複數糖部修飾核苷酸及該複數糖部修飾核苷酸之間所含的脫氧核糖核酸及核糖核苷酸所成的寡核苷酸鏈為鄰接且鍵結的意思。鄰接於該3’側及5’側的至少一方且鍵結複數糖部修飾核苷酸時，各糖部修飾核苷酸為相同或相異。
前述鄰接於「於與標的RNA進行雜交時，藉由RNaseH進行辨識的至少4個連續核苷酸」的3’側及5’側之至少一方且鍵結的糖部修飾核苷酸部分可於標的RNA進行雜交，或不雜交亦可，但於標的RNA進行雜交由與前述同樣觀點來看為佳。
又，由體內動態優良的觀點來看，位置於前述「與標的RNA進行雜交時，藉由RNaseH進行辨識的至少4個連續核苷酸」之3’側及5’側的糖部修飾核苷酸之至少1個以進行硫代磷酸酯化者為佳，位置於3’側的糖部修飾核苷酸之至少1個及位置於5’側的糖部修飾核苷酸之至少1個以進行硫代磷酸酯化者為較佳，以50%進行硫代磷酸酯化者為更佳，以80%進行硫代磷酸酯化者為更較佳。又，以所有皆進行硫代磷酸酯化者為佳。於該3’側位置複數糖部修飾核苷酸時，該核苷酸之間的鍵結以進行硫代磷酸酯化者為佳，於該5’側位置複數糖部修飾核苷酸之情況亦相同。
「與標的RNA進行雜交時，藉由RNaseH進行辨識的至少4個連續核苷酸」的至少一部分，可在分子內進行雜交，亦可一部分不進行雜交，以全體進行雜交者為佳。鄰接於「與標的RNA進行雜交時，藉由RNaseH進行辨識的至少4個連續核苷酸」的3’側及5’側之至少一方並鍵結的糖部修飾核苷酸可在分子內進行雜交或亦可不用進行雜交。
反義序列為「至少含有1個糖部修飾核苷酸，未含有由連續4個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸鏈」序列時，該反義序列部分(混合聚物)，可含有或不含有核糖核苷酸，可含有或不含有脫氧核糖核酸，但含有至少1個糖部修飾核苷酸，未含有由連續4個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸鏈。該反義序列部分較佳為由獨立選自脫氧核糖核酸及糖部修飾核苷酸的核苷酸所成的寡核苷酸之部分結構，糖部修飾核苷酸的含有率，例如為25%以上。由糖部修飾核苷酸的含有率對於標的RNA的部分序列之親和性或對於核酸分解酵素之耐性增大的觀點來看，以30%以上為佳，較佳為50%以上。由同樣觀點來看，該反義序列部分的3’側之核苷酸及5’側之核苷酸的至少一方以糖部修飾核苷酸者為佳，前述3’側之核苷酸及5’側之核苷酸為糖部修飾核苷酸者為較佳。 　　作為其他態樣，前述反義序列部分之糖部修飾核苷酸的含有率以40～70%為佳，較佳為50%～60%。 　　作為其他態樣，前述反義序列部分之糖部修飾核苷酸的含有率以100%為佳。
「至少含有1個糖部修飾核苷酸，未含有由連續4個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸鏈」反義序列部分以未含有由連續3個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸鏈者為較佳。
「至少含有1個糖部修飾核苷酸，未含有由連續4個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸鏈」反義序列部分(混合聚物)，通常為4～30的連續核苷酸，以8～25的連續核苷酸為佳，較佳為10～20的連續核苷酸，更佳為14～16的連續核苷酸。該連續核苷酸各可相同或相異。
又，由對於體內動態為優良的觀點來看，構成該「至少含有1個糖部修飾核苷酸，未含有由連續4個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸鏈」反義序列部分(混合聚物)之核苷酸中，至少1個核苷酸進行硫代磷酸酯化者為佳。以該反義序列部分的3’末端及5’末端之核苷酸中至少一方進行硫代磷酸酯化者為較佳。該反義序列部分所含的核苷酸之間的鍵結中，以80%進行硫代磷酸酯化者為更佳，以90%進行硫代磷酸酯化者為更較佳，全部進行硫代磷酸酯化者為特佳。
「至少含有1個糖部修飾核苷酸，未含有由連續4個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸鏈」反義序列部分(混合聚物)的至少一部分可在分子內進行或不進行雜交。在前述反義序列部分(混合聚物)不在分子內進行雜交的單股寡核苷酸分子中，例如以該反義序列部分(混合聚物)、Lx、第一核苷酸序列部分、L、第二核苷酸序列部分之順序，具有該反義序列部分，欲使前述反義序列部分在分子內不會進行雜交，設定Y(及Yz、Ly)所含的核苷酸之數目，或以第一核苷酸序列部分、L、第二核苷酸序列部分、Ly、該反義序列部分(混合聚物)的順序具有該反義序列部分，欲使前述反義序列部分在分子內不會進行雜交，設定X(及Xz、Lx)所含的核苷酸之數目。
鄰接於「至少含有1個糖部修飾核苷酸，未含有由連續4個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸鏈」反義序列部分的3’側及5’側之至少一方上並鍵結1～10個糖部修飾核苷酸係非必要，但亦可鍵結。此時，該一或複數的糖部修飾核苷酸與含有前述「與標的RNA進行雜交時，藉由RNaseH進行辨識的至少4個連續核苷酸」之序列的情況相同，但可在分子內進行或未進行雜交。
於反義序列部分所含有的「糖部修飾核苷酸」為藉由取代等，若為對於標的RNA的部分序列之親和性增大的核苷酸或對於核酸分解酵素之耐性增大的核苷酸即可，但以2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基(2’-MOE)化核苷酸、2’-O-胺基丙基(2’-AP)化核苷酸、2’-氟化核苷酸、2’-F-阿糖核苷酸(2’-F-ANA)、交聯化核苷酸(BNA(Bridged Nucleic Acid))或2’-O-甲基胺基甲醯基乙基(2’-MCE)化核苷酸為佳，較佳為BNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-MOE化核苷酸或2’-MCE化核苷酸，更佳為BNA或2’-O-甲基化核苷酸，更較佳為含有下述式(II)所示部分結構的LNA，或2’-O-甲基化核苷酸，特佳為LNA。對於鄰接於反義序列部分的3’側並鍵結的一或複數的糖部修飾核苷酸及鄰接於反義序列部分的5’側並鍵結的一或複數的糖部修飾核苷酸亦相同。
式中，Base表示鹼基部分，其為嘌呤-9-基或2-氧代-嘧啶-1-基，該嘌呤-9-基及2-氧代-嘧啶-1-基為末經修飾者，或經修飾者。其中2-氧代-嘧啶-1-基與2-氧代-1H-嘧啶-1-基同義。又，嘌呤-9-基及2-氧代-嘧啶-1-基亦包含各互變異構物。
反義序列部分中之糖部修飾核苷酸、脫氧核糖核酸及核糖核苷酸之種類、數目及位置為對於於此所揭示的單股寡核苷酸所達成的反義效果等造成影響。該種類、數及位置即使藉由標的RNA之序列等亦為相異，故無法一概並論，斯業者可一邊參酌有關前述反義法之文獻的記載下，一邊決定較佳態樣。又，測定具有鹼基部分、糖部分或磷酸二酯鍵部分之修飾後的單股寡核苷酸之反義效果，所得之測定值若比修飾前的單股寡核苷酸更顯著降低即可(例如修飾後單股寡核苷酸的測定值為修飾前的單股寡核苷酸之測定值的30%以上即可)，該修飾可評估為較佳態樣。反義效果之測定，例如對於後述實施例所示，於細胞等導入被檢寡核苷酸，將藉由該被檢寡核苷酸所達成的反義效果進行控制的標的RNA之表現量、與標的RNA關連的cDNA之表現量、與標的RNA關連的蛋白質之量等，可適宜地藉由利用Northern印跡、定量PCR、Western印跡等公知方法進行。對於鄰接於反義序列部分的3’側並鍵結的一或複數糖部修飾核苷酸、該複數糖部修飾核苷酸之間所含的脫氧核糖核酸及核糖核苷酸、鄰接反義序列部分的5’側並鍵結的一或複數糖部修飾核苷酸，及於該複數的糖部修飾核苷酸之間所含的脫氧核糖核酸及核糖核苷酸亦相同。
「至少含有1個糖部修飾核苷酸，未含有由連續4個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸鏈」反義序列部分的3’側及5’側之至少一方側之2個核苷酸以糖部修飾核苷酸者為佳，該糖部修飾核苷酸較佳為交聯化核苷酸，特佳為LNA。該反義序列部分的3’側之2個核苷酸為糖部修飾核苷酸時，5’側的3個核苷酸之2個以上為糖部修飾核苷酸，自該反義序列部分的末端側之順序中，以以下的任一順序進行連結者為佳。該反義序列部分的5’側之2個核苷酸若為糖部修飾核苷酸時，3’側的3個核苷酸之2個以上為糖部修飾核苷酸，自該反義序列部分的末端側之順序中，以以下任一順序進行連結者為佳。且，對於這些順序，左側為反義序列部分之末端側，右側為反義序列部分之內側。該糖部修飾核苷酸較佳為交聯化核苷酸，特佳為LNA。 　　糖部修飾核苷酸-糖部修飾核苷酸-糖部修飾核苷酸 　　糖部修飾核苷酸-糖部修飾核苷酸-脫氧核糖核酸 　　糖部修飾核苷酸-脫氧核糖核酸-糖部修飾核苷酸
有與前述反義序列部分在分子內進行雜交的核苷酸序列部分含有單股寡核苷酸的場合、於前述「與反義序列部分在分子內進行雜交的核苷酸序列部分」中之糖部修飾核苷酸、脫氧核糖核酸及核糖核苷酸的種類、數目及修飾之位置有時對於單股寡核苷酸所達成的反義效果等造成影響之場合。該較佳態樣因藉由成為修飾對象之核苷酸的種類、序列等而相異，故無法一概並論，與前述反義序列部分同樣地，可藉由測定修飾後的單股寡核苷酸所具有的反義效果而特定。對於特定細胞內，藉由以RNaseH等核酸酶使該「與反義序列部分在分子內進行雜交的核苷酸序列部分」進行分解，由產生含有反義序列部分的寡核苷酸而容易發揮反義效果的觀點來看，該「與反義序列部分在分子內進行雜交的核苷酸序列部分」以含有「藉由RNaseH進行切斷的至少4個連續核苷酸」者為佳，含有至少1個核糖核苷酸者為佳。又，含有寡核糖核苷酸者為佳，含有RNA者為較佳。該連續核苷酸以獨立選自核糖核苷酸者為更佳。又，該連續核苷酸互相以磷酸二酯鍵進行連結者為更佳。該連續核苷酸各可為相同或相異。
前述反義序列部分與前述「與反義序列部分在分子內進行雜交的核苷酸序列部分」的互補性以70%以上為佳，較佳為80%以上，更佳為90%以上(例如95%、96%、97%、98%，或99%以上)。欲使反義序列部分與「與反義序列部分在分子內進行雜交的核苷酸序列部分」進行雜交，這些序列無需完全具有互補性，但亦可完全具有互補性。又，前述「與反義序列部分在分子內進行雜交的核苷酸序列部分」的全體於反義序列部分進行雜交為非必要，可為一部分未進行雜交，但亦可全體進行雜交。 　　「與反義序列部分在分子內進行雜交的核苷酸序列部分」可為與反義序列部分進行部分性雜交，部分性雜交的核苷酸之數目，通常為配合在分子內進行雜交的結構之安定性、對於前述標的RNA的反義效果之強度，或費用、合成收率等其他要素而做選擇。
其次，對於本發明之單股寡核苷酸分子做說明。本發明之單股寡核苷酸為含有X、Y及L。作為本發明之單股寡核苷酸的實施態樣，可舉出未含有Xz與Lx、Yz與Ly之雙方的實施態樣(前述式(I)中、m為0，n為0)、 　　未含有Xz與Lx，含有Yz與Ly之實施態樣(前述式(I)中，m為0，n為1)、 　　含有Xz與Lx，未含有Yz與Ly之實施態樣(前述式(I)中，m為1，n為0)、 　　含有Xz與Lx、及Yz與Ly的雙方的實施態樣(前述式(I)中，m為1，n為1)。
以下對於本發明中之X、Y、Xz，及Yz做說明。雖在本發明中有幾項實施態樣，但首先說明其共同點。
X為來自，由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的7～100個核苷酸所成的第一寡核苷酸之基，該脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸為各獨立未被修飾，若鹼基部及磷酸部的至少1個被修飾。第一寡核苷酸為含有至少一個糖部、鹼基部及磷酸部的至少1個為經修飾的核苷酸。第一寡核苷酸為具有核苷酸序列X，核苷酸序列X為含有可與第二寡核苷酸的至少一部分進行雜交之第一核苷酸序列。
核苷酸序列X為構成第一寡核苷酸之核苷酸的鹼基序列，含有第一核苷酸序列。第一核苷酸序列為構成第一核苷酸序列部分之核苷酸的鹼基序列。
於X所含的核苷酸之數目為7～100，以10～50為佳，較佳為10～35，更佳為12～25，更較佳為13～20，特佳為13～14。含於X的核苷酸之數目通常配合對於前述標的RNA之反義效果的強度、在分子內進行雜交的結構之安定性、費用、合成收率等其他要素而做選擇。
Y為來自，由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的4～100個核苷酸所成的第二寡核苷酸之基，該脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸各獨立不被修飾，或鹼基部及磷酸部的至少1個經修飾。第二寡核苷酸為具有核苷酸序列Y，核苷酸序列Y為可與前述第一寡核苷酸的至少一部分進行雜交，具有含有至少1個核糖核苷酸之第二核苷酸序列。
核苷酸序列Y為構成第二寡核苷酸之核苷酸的鹼基序列，含有第二核苷酸序列。第二核苷酸序列為構成第二核苷酸序列部分之核苷酸的鹼基序列。
於Y所含的核苷酸之數目為4～100，以4～50為佳。含於Y的核苷酸之數目，可與含於X之核苷酸的數目相同，亦可為相異。含於Y的核苷酸之數目，通常配合對於前述標的RNA之反義效果的強度、在分子內進行雜交的結構之安定性、費用、合成收率等其他要素而做選擇。含於Y的核苷酸之數目與含於X的核苷酸之數目的差，以10以內為佳，較佳為5以內，更佳為4以內，更較佳為2以內，特佳為0。
Xz為來自，由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的7～100個核苷酸所成的第三寡核苷酸之基，該脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸各獨立不被修飾，或鹼基部及磷酸部的至少1個經修飾。第三寡核苷酸為具有核苷酸序列Xz。
核苷酸序列Xz為構成第三寡核苷酸之核苷酸的鹼基序列。核苷酸序列Xz為可含有亦可未含有可與第四寡核苷酸的至少一部分進行雜交的第三核苷酸序列。前述第三核苷酸序列為構成第三核苷酸序列部分之核苷酸的鹼基序列。
含於Xz的核苷酸之數目為7～100，以10～50為佳，較佳為10～30，更較佳為12～20鹼基，特佳為13～14鹼基。含於Xz的核苷酸之數目通常配合對於前述標的RNA之反義效果的強度、在分子內進行雜交的結構之安定性、費用、合成收率等其他要素而做選擇。
Yz為來自，由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的7～100個核苷酸所成的第四寡核苷酸之基，該脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸各獨立不被修飾，或鹼基部及磷酸部的至少1個經修飾。第四寡核苷酸為具有核苷酸序列Yz。
核苷酸序列Yz為構成第四寡核苷酸之核苷酸的鹼基序列。核苷酸序列Yz為可含有亦可未含有可與第三寡核苷酸的至少一部分進行雜交之第四核苷酸序列。第四核苷酸序列為構成第四核苷酸序列部分的核苷酸之鹼基序列。
含於Yz的較佳核苷酸之數目與Xz相同。
所謂X與Y為以第一核苷酸序列部分與第二核苷酸序列部分在分子內進行雜交。 　　本發明之單股寡核苷酸為含有Xz及Yz之雙方時，所謂Xz與Yz為以第三核苷酸序列部分與第四核苷酸序列部分在分子內可進行或不進行雜交。
所謂第一核苷酸序列與第二核苷酸序列為，欲使第一核苷酸序列部分與第二核苷酸序列部分進行雜交而非必須為具有完全互補性，互補性以70%以上為佳，較佳為80%以上，更佳為90%以上(例如，95%、96%、97%、98%、99%以上)。第一核苷酸序列與第二核苷酸序列可為完全互補性。 　　第三核苷酸序列與第四核苷酸序列亦相同。
核苷酸序列X與核苷酸序列Y因，X與Y進行雜交，故無需完全互補，但互補性為70%以上為佳，較佳為80%以上，更佳為90%以上(例如，95%、96%、97%、98%、99%以上)。核苷酸序列X與核苷酸序列Y亦可完全地互補。 　　核苷酸序列Xz與核苷酸序列Yz亦相同。
第一核苷酸序列以含有4～25個連續核苷酸者為佳。第一核苷酸序列較佳為獨立選自脫氧核糖核酸及糖部修飾核苷酸的序列，較佳為含有藉由RNaseH進行辨識的至少4個核苷酸之序列，更較佳為脫氧核糖核酸為連續序列。作為其他態樣，第一核苷酸序列為含有至少1個糖部修飾核苷酸，包含未含有4個連續脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸差之序列。該連續核苷酸各可相同或相異。又，第一核苷酸序列可為或非為反義序列。
又，由體內動態優良的觀點來看，第一核苷酸序列部分之中，至少1個核苷酸進行硫代磷酸酯化者為佳。第一核苷酸序列部分的3’側及5’側的核苷酸中至少一方進行硫代磷酸酯化者為較佳。第一核苷酸序列部分之中，80%的核苷酸進行硫代磷酸酯化者為更佳，90%的核苷酸進行硫代磷酸酯化者為更佳。第一核苷酸序列部分所含的核苷酸互相以硫代磷酸酯鍵進行連結者為特佳。更詳細如後述。
第二核苷酸序列以含有藉由RNaseH進行切斷的至少4個連續核苷酸者為佳，含有4～25個連續核苷酸者為較佳。該連續核苷酸各可相同或相異。第二核苷酸序列部分以含有寡核糖核苷酸者為佳，以含有RNA者為較佳。第二核苷酸序列部分所含的核苷酸為互相以磷酸二酯鍵進行連結者為特佳。更詳細如後述。
核苷酸序列X、核苷酸序列Xz、核苷酸序列Yz的至少一個為含有可與標的RNA之至少一部分進行雜交的反義序列。
X中之糖部修飾核苷酸、脫氧核糖核酸及核糖核苷酸之種類、數目及修飾的位置有時對於單股寡核苷酸所達成的反義效果等造成影響。該較佳態樣因依據成為修飾對象的核苷酸之種類、序列等而相異，故無法一概並論，但與前述反義序列部分同樣地，可藉由測定修飾後之單股寡核苷酸所具有的反義效果而特定。Y、Xz及Yz亦與X相同。
X、Xz及Yz的2個以上於相同標的RNA進行雜交時，這些反義序列各可為相同或相異。X、Xz及Yz各亦可於其他標的RNA進行雜交。
前述反義序列為各獨立含有「與標的RNA進行雜交時，藉由RNaseH進行辨識的至少4個連續核苷酸」之序列，或「至少含有1個糖部修飾核苷酸，未含有由連續4個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸鏈」序列為佳。
前述反義序列部分如以下所述，在分子內進行雜交時，對於特定細胞內，藉由RNaseH等核酸酶辨識該反義序列部分，藉由「與反義序列部分在分子內進行雜交的核苷酸序列部分」被分解，產生含有反義序列部分之寡核苷酸而容易發揮反義效果的觀點來看，前述反義序列部分以含有「與標的RNA進行雜交時，藉由RNaseH進行辨識的至少4個連續核苷酸」者為佳。
核苷酸序列X為含有反義序列時，Y可含有該「與反義序列部分在分子內進行雜交的核苷酸序列部分」。第一核苷酸序列為反義序列時，該反義序列部分(第一核苷酸序列部分)與第二核苷酸序列部分進行雜交。
核苷酸序列Xz為含有反義序列時，Yz為可含有該「與反義序列部分在分子內進行雜交的核苷酸序列部分」。即，Xz所含的反義序列部分為，可為與第四寡核苷酸的至少一部分(第四核苷酸序列部分)可進行雜交的第三核苷酸序列部分。
核苷酸序列Yz為含有反義序列時，Xz亦可含有該「與反義序列部分在分子內進行雜交的核苷酸序列部分」。即，Yz所含的反義序列部分亦可為可與第三寡核苷酸之至少一部分(第三核苷酸序列部分)進行雜交的第四核苷酸序列部分。
其次，對於[A]核苷酸序列X為含有反義序列時，以[B]核苷酸序列Xz為含有反義序列之情況及[C]核苷酸序列Yz為含有反義序列之情況的各態樣依序說明。
[A]核苷酸序列X為含有反義序列時 　　核苷酸序列X為含有反義序列時，m為0或1，n為0或1。
核苷酸序列X為含有反義序列時，以第一核苷酸序列為反義序列者為佳。以下詳細地說明，但本發明之實施形態並未限定於此等，例如第一核苷酸序列與前述反義序列可部分性地重複，亦可全部不重複。
第一核苷酸序列為反義序列時，前述反義序列之第一核苷酸序列為含有「與標的RNA進行雜交時，藉由RNaseH進行辨識的至少4個連續核苷酸」的序列，或「至少含有1個糖部修飾核苷酸，未含有由連續4個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸鏈」序列為佳。對於特定細胞內，藉由RNaseH等核酸酶而辨識該反義序列部分，藉由「與反義序列部分在分子內進行雜交的核苷酸序列部分」被分解，生成含有反義序列部分之寡核苷酸，可容易發揮反義效果之觀點來看，前述反義序列之第一核苷酸序列以含有「與標的RNA進行雜交時，藉由RNaseH進行辨識的至少4個連續核苷酸」之序列為佳。 　　此時，前述第一核苷酸序列及第一核苷酸序列部分的較佳態樣等為，與在反義序列及反義序列部分所述的含有「與標的RNA進行雜交時，藉由RNaseH進行辨識的至少4個連續核苷酸」之序列等為相同。又，以鄰接於第一核苷酸序列部分的3’側及5’側之至少一方並鍵結1～10個糖部修飾核苷酸者為佳，與這些一或複數糖部修飾核苷酸為鄰接於「與標的RNA進行雜交時，藉由RNaseH進行辨識的至少4個連續核苷酸」(反義序列部分)的3’側及5’側之至少一方的一或複數的糖部修飾核苷酸相同。 　　第一核苷酸序列為「至少含有1個糖部修飾核苷酸，未含有由連續4個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸鏈」序列時，前述第一核苷酸序列及第一核苷酸序列部分之較佳態樣等與在反義序列及反義序列部分所述的「至少含有1個糖部修飾核苷酸，未含有由連續4個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸鏈」序列等相同。又，鄰接於第一核苷酸序列部分的3’側及5’側之至少一方而鍵結或無鍵結1～10個糖部修飾核苷酸皆可，這些一或複數的糖部修飾核苷酸與鄰接於前述「與標的RNA進行雜交時，藉由RNaseH進行辨識的至少4個連續核苷酸」(反義序列部分)之3’側及5’側的至少一方的一或複數的糖部修飾核苷酸相同。
第一核苷酸序列除前述共通點以外，含有4～20個連續核苷酸者為佳，以含有5～16個連續核苷酸者為較佳，以含有6～12個連續核苷酸者為更佳，以含有8～10個連續核苷酸者為更較佳，以含有8～10個連續脫氧核糖核酸者為特佳。
n為0時，第二核苷酸序列除前述共通点以外，以含有4～25個連續核苷酸者為佳，以含有6～20個連續核苷酸者為較佳，以含有8～15個連續核苷酸者為更佳，以含有10～13個連續核苷酸者為特佳。
n為0時，該單股寡核苷酸送達至特定細胞的核內為止，藉由RNaseA等RNA分解酵素之分解受到抑制之同時，對於特定細胞內，藉由經RNaseH等核酸酶的來自該第二寡核苷酸之基被分解，生成第一寡核苷酸的至少一部分之前述含有反義序列部分之寡核苷酸，由可容易發揮反義效果之觀點來看，第二核苷酸序列部分的5’側及3’側之至少一方與鄰接的核苷酸以硫代磷酸酯鍵進行連結者為佳。Y在5’側鍵結於L時，第二核苷酸序列部分的3’側為與鄰接的核苷酸以硫代磷酸酯鍵進行連結者為較佳，Y在3’側鍵結於L時，第二核苷酸序列部分的5’側與鄰接的核苷酸以硫代磷酸酯鍵進行連結者為較佳。又，由藉由RNA分解酵素等酵素的分解受到抑制之觀點來看，以鄰接於第二核苷酸序列部分的5’側及3’側之至少一方，並鍵結1～10個糖部修飾核苷酸者為佳。Y為在5’側鍵結於L時，以鄰接於第二核苷酸序列部分的3’側並鍵結1～7個糖部修飾核苷酸者為較佳，以鍵結2～5個糖部修飾核苷酸者為更佳，以鍵結2或3個糖部修飾核苷酸者為更較佳。Y在3’側鍵結於L時，鄰接於第二核苷酸序列部分的5’側並鍵結1～7個糖部修飾核苷酸者為較佳，以鍵結2～5個糖部修飾核苷酸者為更佳，以鍵結2或3個糖部修飾核苷酸者為更較佳。其中，於該3’側及5’側的至少一方中之複數糖部修飾核苷酸之間，可含有複數脫氧核糖核酸或核糖核苷酸或該雙方，但該複數糖部修飾核苷酸以連續者為佳。鄰接於第二核苷酸序列部分的3’側及5’側之至少一方並鍵結複數糖部修飾核苷酸時，所謂「鄰接並鍵結複數糖部修飾核苷酸」表示該複數的糖部修飾核苷酸及於該複數的糖部修飾核苷酸之間所含的脫氧核糖核酸及核糖核苷酸所成的寡核苷酸鏈經鄰接並鍵結的意思。鄰接於第二核苷酸序列部分的3’側及5’側之至少一方，並鍵結複數糖部修飾核苷酸時，各糖部修飾核苷酸可為相同或相異。
n為0時，前述鄰接於第二核苷酸序列部分的3’側及5’側的至少一方並鍵結的糖部修飾核苷酸部分可於第一寡核苷酸之一部分進行或不進行雜交，以於第一寡核苷酸的一部分進行雜交者為佳。
n為0時，前述鄰接於第二核苷酸序列部分的5’側及3’側的至少一方並鍵結的糖部修飾核苷酸，以2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基(2’-MOE)化核苷酸、2’-O-胺基丙基(2’-AP)化核苷酸、2’-氟化核苷酸、2’-F-阿糖核苷酸(2’-F-ANA)、交聯化核苷酸(BNA(Bridged Nucleic Acid))或2’-O-甲基胺基甲醯基乙基(2’-MCE)化核苷酸為佳，較佳為BNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-MOE化核苷酸或2’-MCE化核苷酸，更佳為BNA或2’-O-甲基化核苷酸，更較佳為含有下述式(II)所示部分結構之LNA，或2’-O-甲基化核苷酸，特佳為2’-O-甲基化核苷酸。
式中，Base表示鹼基部分，嘌呤-9-基或2-氧代-嘧啶-1-基，該嘌呤-9-基及2-氧代-嘧啶-1-基為末經修飾者，或經修飾者。
n為0時，鄰接第二核苷酸序列部分的5’側及3’側的至少一方的寡核苷酸之核苷酸數，與鄰接於第一核苷酸序列部分(例如第二核苷酸序列部分進行雜交之反義序列部分)的5’側及3’側的至少一方之寡核苷酸的核苷酸數可相同亦可相異，但其差為3以內者為佳，以1以內者為較佳，相同為特佳。鄰接於第二核苷酸序列部分的3’側而鍵結含有前述一或複數糖部修飾核苷酸的寡核苷酸鏈時，該寡核苷酸鏈之核苷酸數，可與鄰接於第一核苷酸序列部分的5’側並鍵結含有一或複數的糖部修飾核苷酸之寡核苷酸鏈的核苷酸數相同或相異，但其差以3以內者為佳，以1以內者為較佳，以相同為特佳。鄰接於第二核苷酸序列部分的5’側並鍵結含有前述一或複數糖部修飾核苷酸的寡核苷酸鏈時，該寡核苷酸鏈之核苷酸數與鄰接第一核苷酸序列部分的3’側並鍵結的含有1或複數的糖部修飾核苷酸之寡核苷酸鏈的核苷酸數可為相同或相異，該差以3以內者為佳，以1以內者為較佳，相同或特佳。
n為0，來自後述功能性分子的基，於第二寡核苷酸上直接或藉由連結基以間接性地連結時，除前述共通點的說明及上述n為0時的較佳例子以外，以鄰接於第二核苷酸序列部分的5’側及3’側的基與以磷酸二酯鍵進行連結者為佳。此時，第二核苷酸序列以含有4～30個連續核苷酸者為佳，以含有8～25個連續核苷酸者為較佳，以含有10～20個連續核苷酸者為更較佳，以含有12～16個連續核苷酸者為特佳。
n為1時，第二核苷酸序列除前述共通點所述的第二核苷酸序列以外，與後述[C]核苷酸序列Yz為含有反義序列時的第二核苷酸序列相同。第一核苷酸序列為反義序列，核苷酸序列Yz為含有反義序列時，第二核苷酸序列以含有4～30個連續核苷酸者為佳，以含有8～25個連續核苷酸者為較佳，以含有10～20個連續核苷酸者為更佳，以含有12～16個連續核苷酸者為特佳。
n為1時，鄰接於第二核苷酸序列部分並鍵結的核苷酸之態樣、與該核苷酸之鍵結與後述[C]核苷酸序列Yz為含有反義序列之情況相同。
n為1，m為1時，Xz與Yz以Xz所含的第三核苷酸序列部分與Yz所含的第四核苷酸序列部分進行雜交者為佳。
核苷酸序列Xz為進一步含有反義序列時，Xz的較佳態樣為，與後述[B]核苷酸序列Xz為含有反義序列之情況相同。此時，m為1，n為0或1。n為1時，Xz所含的反義序列部分(第三核苷酸序列部分)為可與Yz所含的第四核苷酸序列部分進行雜交，該Yz的較佳態樣為與後述[B]核苷酸序列Xz為含有反義序列之情況相同。
核苷酸序列Yz為進一步含有反義序列時，Yz的較佳態樣為與後述的[C]核苷酸序列Yz為含有反義序列之情況相同。此時，m為0或1，n為1。m為1時，Yz所含的反義序列部分(第四核苷酸序列部分)可與Xz所含的第三核苷酸序列部分進行雜交，該Xz的較佳態樣與後述[C]核苷酸序列Yz為含有反義序列之情況相同。
[B]核苷酸序列Xz為含有反義序列時 　　核苷酸序列Xz為含有反義序列時，m為1，n為0或1。
核苷酸序列Xz為含有反義序列，n為1，第三核苷酸序列與第四核苷酸序列進行雜交時，第三核苷酸序列以反義序列者為佳。以下詳細說明，本發明之實施形態並未限定於此等，例如第三核苷酸序列可與前述反義序列為部分性重複，亦可不用全部重複。
該Xz所含的反義序列部分可為含有「與標的RNA進行雜交時，藉由RNaseH進行辨識的至少4個連續核苷酸」之序列，亦可為「至少含有1個糖部修飾核苷酸，未含有由連續4個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸鏈」序列，但該反義序列為含有「與標的RNA進行雜交時，藉由RNaseH進行辨識的至少4個連續核苷酸」之序列為佳。該序列的較佳形態等與前述反義序列及反義序列部分的說明相同，對於鄰接於反義序列部分的3’側並鍵結的一或複數的糖部修飾核苷酸及鄰接於反義序列部分的5’側並鍵結的一或複數的糖部修飾核苷酸亦相同。
於第一核苷酸序列部分的5’側及3’側的至少一方鄰接並可鍵結或不鍵結至少1個糖部修飾核苷酸。鄰接於第一核苷酸序列部分的5’側及3’側的至少一方，鍵結至少1個糖部修飾核苷酸時，X為在5’側鍵結於L時，鄰接於第一核苷酸序列部分的3’側，鍵結至少1個糖部修飾核苷酸者為較佳，X為在3’側鍵結於L時，鄰接於第一核苷酸序列部分的5’側，鍵結至少1個糖部修飾核苷酸者為較佳。
第一核苷酸序列之態樣為與前述共通點中所述的第一核苷酸序列相同，其中為4～20的連續核苷酸，以6～20個連續核苷酸為佳，較佳為8～16個連續核苷酸，特佳為9～15個連續脫氧核糖核酸。 　　進一步第一核苷酸序列為反義序列時，較佳第一核苷酸序列之態樣與[A]核苷酸序列X為含有反義序列時相同。
n為0時，Y(含有第二核苷酸序列等)與前述[A]核苷酸序列X為含有反義序列時中n為0時相同。 　　n為1時，Y(含有第二核苷酸序列等)與前述[A]核苷酸序列X為含有反義序列時中n為1時相同。
n為1時，Xz所含的反義序列部分(第三核苷酸序列部分)為與Yz所含的第四核苷酸序列部分進行雜交者為佳，因此第四核苷酸序列部分的較佳態樣與前述「與反義序列部分在分子內進行雜交的核苷酸序列部分」相同。其中亦以第四核苷酸序列為含有9～20個核苷酸者為佳，以含有9～14個核苷酸者為較佳。
前述第四核苷酸序列部分的較佳態樣與前述「與反義序列部分在分子內進行雜交的核苷酸序列部分」相同，與前述的[A]核苷酸序列X為含有反義序列時之n為0時中的第二核苷酸序列部分相同。
鄰接於前述第四核苷酸序列部分的3’側及5’側的至少一方，並鍵結的糖部修飾核苷酸部分的態樣與前述[A]核苷酸序列X為含有反義序列時的n為0時中鄰接於第二核苷酸序列部分的3’側及5’側的至少一方，並鍵結的糖部修飾核苷酸部分相同。
鄰接於第四核苷酸序列部分的3’側及5’側的至少一方，並鍵結的糖部修飾核苷酸部分可於第三寡核苷酸的一部分進行或不進行雜交，以於第三寡核苷酸的一部分進行雜交者為佳。鄰接於第四核苷酸序列部分的5’側及3’側的至少一方的含有1或複數糖部修飾核苷酸之寡核苷酸鏈的核苷酸數，與鄰接於前述Xz所含的反義序列部分的5’側及3’側的至少一方的含有1或複數糖部修飾核苷酸之寡核苷酸鏈的核苷酸數相同或相異，其差以3以內者為佳，以1以內者為較佳，以相同者為特佳。鄰接於第四核苷酸序列部分的3’側的含有前述一或複數的糖部修飾核苷酸之寡核苷酸鏈進行鍵結時，該核苷酸數與鄰接於前述Xz所含的反義序列部分的5’側並鍵結的含有一或複數糖部修飾核苷酸之寡核苷酸鏈的核苷酸數相同或相異，該差以3以內者為佳，以1以內者為較佳，以相同者為特佳。鄰接於第四核苷酸序列部分的5’側，並鍵結含有前述一或複數的糖部修飾核苷酸之寡核苷酸鏈時，該核苷酸數可與鄰接於前述Xz所含的反義序列部分的3’側並鍵結的含有1或複數糖部修飾核苷酸的寡核苷酸鏈之核苷酸數相同或相異，但其差以3以內者為佳，以1以內者為較佳，以相同者為特佳。
[C]核苷酸序列Yz為含有反義序列時 　　核苷酸序列Yz為含有反義序列時，m為0或1，n為1。
核苷酸序列Yz為含有反義序列，m為1，第四核苷酸序列與第三核苷酸序列進行雜交時，第四核苷酸序列為反義序列者為佳。以下詳細說明，本發明之實施形態並未受到這些限定，例如第四核苷酸序列可與前述反義序列為部分性重複，亦可全部不重複。
該Yz所含的反義序列為以含有「與標的RNA進行雜交時，藉由RNaseH進行辨識的至少4個連續核苷酸」之序列，或「至少含有1個糖部修飾核苷酸，未含有由連續4個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸鏈」序列者為佳，該反義序列以含有「與標的RNA進行雜交時，藉由RNaseH進行辨識的至少4個連續核苷酸」之序列為較佳。該序列之較佳形態等與前述反義序列、反義序列部分的說明相同，鄰接於反義序列部分的3’側並鍵結的一或複數之糖部修飾核苷酸及鄰接於反義序列部分的5’側並鍵結的一或複數糖部修飾核苷酸亦相同。
該單股寡核苷酸送達至特定細胞之核內為止，藉由RNaseA等RNA分解酵素的分解受到抑制之同時，對於特定細胞內，藉由經RNaseH的該第二核苷酸序列部分被分解，生成第四寡核苷酸的一部分之含有前述反義序列部分的寡核苷酸，容易發揮反義效果之觀點來看，以第二核苷酸序列部分的5’側及3’側所鄰接的基與以磷酸二酯鍵進行連結者為佳。
又，可於第二核苷酸序列部分的5’側及3’側的至少一方進行鄰接並鍵結或不鍵結至少1個糖部修飾核苷酸。鄰接並鍵結至少1個糖部修飾核苷酸時，Y為在5’側鍵結於L時，鄰接於第二核苷酸序列部分的3’側，並鍵結於至少1個糖部修飾核苷酸時為較佳，Y為在3’側鍵結於L時，鄰接於第二核苷酸序列部分的5’側，並鍵結至少1個糖部修飾核苷酸者為較佳。
第二核苷酸序列在前述共通點所述的第二核苷酸序列之態樣以外，以含有4～25個連續核苷酸者為佳，以含有10～22個連續核苷酸者為較佳，以含有10～16個連續核苷酸者為更較佳，以含有12～13個連續核糖核苷酸者為特佳。
第一核苷酸序列的態樣與在前述共通點所述第一核苷酸序列為相同，其為4～20個連續核苷酸，較佳為6～20個連續核苷酸，較佳為8～16個連續核苷酸，特佳為9～15個連續脫氧核糖核酸。 　　進一步第一核苷酸序列為反義序列時，較佳第一核苷酸序列之態樣與[A]核苷酸序列X為含有反義序列時相同。
與前述同樣，該單股寡核苷酸送達特定細胞核內為止，藉由RNaseA等RNA分解酵素的分解受到抑制的同時，對於特定細胞內，藉由RNaseH等核酸酶之來自該第二寡核苷酸的基被分解，生成第四寡核苷酸的至少一部分之前述反義序列部分之寡核苷酸，可容易發揮反義效果之觀點來看，第一核苷酸序列部分的5’側及3’側的至少一方與鄰接的核苷酸以硫代磷酸酯鍵進行連結者為佳。X在5’側鍵結於L之情況，第一核苷酸序列部分的3’側與鄰接的核苷酸以硫代磷酸酯鍵進行連結者為較佳，X在3’側於L鍵結時，第一核苷酸序列部分的5’側與鄰接的核苷酸以硫代磷酸酯鍵進行連結者為較佳。
又，m為0時，由藉由RNA分解酵素等酵素的分解受到抑制之觀點來看，鄰接於第一核苷酸序列部分的5’側及3’側的至少一方，並鍵結1～10個糖部修飾核苷酸者為佳。X為在5’側鍵結於L時，鄰接於第一核苷酸序列部分的3’側，並鍵結1～7個糖部修飾核苷酸者為較佳，鍵結2～5個糖部修飾核苷酸者為更佳，鍵結2或3個糖部修飾核苷酸者為更較佳。X在3’側於L鍵結時，鄰接於第一核苷酸序列部分的5’側，並鍵結1～7個糖部修飾核苷酸者為較佳，以鍵結2～5個糖部修飾核苷酸者為更佳，以鍵結2或3個糖部修飾核苷酸者為更較佳。其中該3’側及5’側的至少一方中之複數糖部修飾核苷酸之間，可含有複數脫氧核糖核酸或核糖核苷酸或該雙方，但該複數糖部修飾核苷酸以連續者為佳。鄰接於第一核苷酸序列部分的3’側及5’側的至少一方，並鍵結複數糖部修飾核苷酸時，所謂「鄰接並鍵結複數糖部修飾核苷酸」表示該複數糖部修飾核苷酸及該複數的糖部修飾核苷酸之間所含的脫氧核糖核酸及核糖核苷酸所成的寡核苷酸鏈經鄰接而鍵結的意思。鄰接於第一核苷酸序列部分的3’側及5’側的至少一方，並鍵結複數糖部修飾核苷酸時，各糖部修飾核苷酸可為相同或相異。
前述m為0時，鄰接於第一核苷酸序列部分的3’側及5’側的至少一方，並鍵結的糖部修飾核苷酸部分可於第二寡核苷酸之一部分進行或未進行雜交，以於第二寡核苷酸的一部分進行雜交者為佳。
前述m為0時，鄰接於第一核苷酸序列部分的3’側及5’側的至少一方，並鍵結的糖部修飾核苷酸部分與前述[A]核苷酸序列X為含有反義序列時中的n為0時，鄰接於第二核苷酸序列的3’側及5’側的至少一方，並鍵結的糖部修飾核苷酸部分相同。
m為1時，Yz所含的反義序列部分(第四核苷酸序列部分)以與Xz所含的第三核苷酸序列部分進行雜交者為佳，因此第三核苷酸序列部分的較佳態樣與前述「與反義序列部分在分子內進行雜交的核苷酸序列部分」相同。其中亦以第三核苷酸序列為含有9～20個核苷酸者為佳，以含有9～14個核苷酸者為較佳。
Xz所含的第三核苷酸序列部分為，該單股寡核苷酸送達至特定細胞核內為止，藉由RNaseA等RNA分解酵素之分解受到抑制的同時，對於特定細胞內，藉由以RNaseH等核酸酶對來自該第三寡核苷酸之基的分解，生成第四寡核苷酸的至少一部分之含有前述Yz所含的反義序列部分之寡核苷酸，由容易發揮反義效果之觀點來看，第三核苷酸序列部分的5’側及3’側的至少一方以與鄰接核苷酸以硫代磷酸酯鍵進行連結者為佳。X為在5’側鍵結於L時，第三核苷酸序列部分的3’側與鄰接核苷酸以硫代磷酸酯鍵進行連結者為較佳，X在3’側於L鍵結時，第三核苷酸序列部分的5’側與鄰接的核苷酸以硫代磷酸酯鍵進行連結者為較佳。又，由藉由RNA分解酵素等酵素所進行的分解受到抑制之觀點來看，以鄰接於第三核苷酸序列部分的5’側及3’側的至少一方，並鍵結1～10個糖部修飾核苷酸者為佳。X為在5’側鍵結於L時，鄰接於第三核苷酸序列部分的3’側，以鍵結1～7個糖部修飾核苷酸者為較佳，以鍵結2～5個糖部修飾核苷酸者為更佳，以鍵結2或3個糖部修飾核苷酸者為更較佳。X在3’側於L鍵結時，鄰接於第三核苷酸序列部分的5’側，以鍵結1～7個糖部修飾核苷酸者為較佳，以鍵結2～5個糖部修飾核苷酸者為更佳，以鍵結2或3個糖部修飾核苷酸者為更較佳。又，進一步核苷酸序列X為含有反義序列時，亦由生成第一寡核苷酸的至少一部分的含有前述反義序列部分之寡核苷酸，容易發揮反義效果的觀點來看，Xz以上述態樣為佳。其中，該3’側及5’側的至少一方中之複數糖部修飾核苷酸之間，雖以含有複數脫氧核糖核酸或核糖核苷酸或該雙方為佳，但該複數糖部修飾核苷酸以連續者為佳。鄰接於第三核苷酸序列部分的3’側及5’側的至少一方，並鍵結複數糖部修飾核苷酸時，所謂「鄰接並鍵結複數糖部修飾核苷酸」，該複數糖部修飾核苷酸及該複數糖部修飾核苷酸之間所含的脫氧核糖核酸及核糖核苷酸所成的寡核苷酸鏈經鄰接並結合者的意思。鄰接於第三核苷酸序列部分的3’側及5’側的至少一方，並鍵結複數糖部修飾核苷酸時，各糖部修飾核苷酸可為相同或相異。
前述鄰接於第三核苷酸序列部分的3’側及5’側的至少一方，並鍵結的糖部修飾核苷酸部分可於第四寡核苷酸的一部分進行會未進行雜交，以在第四寡核苷酸的一部分進行雜交者為佳。 　　鄰接於第三核苷酸序列部分的5’側及3’側的至少一方的寡核苷酸之核苷酸數，可與鄰接於前述Yz所含的反義序列部分的5’側及3’側的至少一方的寡核苷酸之核苷酸數相同或相異，該差以3以內者為佳，以1以內者為較佳，以相同者為特佳。鄰接於第三核苷酸序列部分的3’側，鍵結含有前述一或複數之糖部修飾核苷酸的寡核苷酸鏈時，可與該核苷酸數與鄰接於Yz所含的反義序列部分的5’側，並鍵結含有一或複數糖部修飾核苷酸之寡核苷酸鏈的核苷酸數相同或相異，該差以3以內者為佳，以1以內者為較佳，以相同者為特佳。鄰接於第三核苷酸序列部分的5’側，鍵結含有前述一或複數糖部修飾核苷酸的寡核苷酸鏈時，可與該寡核苷酸鏈之核苷酸數與鄰接於Yz所含的反義序列部分的3’側，並鍵結含有1或複數糖部修飾核苷酸之寡核苷酸鏈的核苷酸數相同或相異，但該差以3以內者為佳，以1以內者為較佳，以相同者為特佳。
前述鄰接於第三核苷酸序列部分的3’側及5’側的至少一方，並鍵結的糖部修飾核苷酸部分的態樣在[A]核苷酸序列X為反義序列時中n為0時，與鄰接於第二核苷酸序列部分的3’側及5’側的至少一方，並鍵結的糖部修飾核苷酸部分相同。
其次，對於L、Lx、Ly及功能性分子做說明。以下與前述幾項態樣為共通。
L為含有非核苷酸結構之連結基，或下述式：(式中，P5 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-，W5 為來自由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1～50個核苷酸所成的第五寡核苷酸之基，連結前述X與Y之連接物。L為將前述X與Y以X-L-Y之順序下連結。
Lx、-P(=O)(OH)-、為含有非核苷酸結構之連結基，或下述式：(式中，P6 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-，W6 為來自由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1～50個核苷酸所成寡核苷酸之基，連接前述X與Xz之連接物。Lx為將前述X與Xz以Xz-Lx-X之順序下進行連結。Lx為-P(=O)(OH)-時，Xz與X介著核苷酸之磷酸二酯鍵進行直接連結。
Ly為含有非核苷酸結構之連結基，或下述式：(式中，P7 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-，W7 為來自由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1～50個核苷酸所成的寡核苷酸Ly之基，連結前述Y與Yz之連接物。Ly為將前述Y與Yz以Y-Ly-Yz之順序下進行連結。Ly為-P(=O)(OH)-時，Y與Yz為介著核苷酸之磷酸二酯鍵進行直接連結。
L、Lx及Ly的至少1個為含有前述非核苷酸結構之連結基。本發明之單股寡核苷酸為具有含2個以上之非核苷酸結構的連結基時，各含有非核苷酸結構之連結基可為相同或相異。
m為0，n為0時，L為含有前述非核苷酸結構之連結基。 　　m為1，n為0時，L及Lx的至少一方為含有前述非核苷酸結構之連結基。 　　m為0，n為1時，L及Ly的至少一方為含有前述非核苷酸結構之連結基。 　　m為1，n為1時，L、Lx及Ly的至少一個為含有前述非核苷酸結構之連結基。
所謂「含有非核苷酸結構的連結基」為，具有至少1個「非核苷酸結構」作為構成單位之連結基。作為非核苷酸結構，例如可舉出不具有鹼基的結構。「含有非核苷酸結構的連結基」表示可含有或可未含有核苷酸(脫氧核糖核苷基、核糖核苷基等)。「含有非核苷酸結構的連結基」例如可舉出以下基。
對某實施態樣，作為含有非核苷酸結構的連結基，可舉出下述式：{式中，V11 為C2-50 伸烷基(該C2-50 伸烷基為無取代，或由獨立選自取代基群Va 的1個以上之取代基所取代)、 　　選自由下述式(XIII-1)至(XIII-11)所成群的基；
(式中，о1 為0至30的整數，p1 為0至30的整數，d1 為1至10的整數，w為0至3的整數，Rb為由鹵素原子、羥基、胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基或者胺基甲醯基所取代的C1-6 烷氧基、單C1-6 烷基胺基、二C1-6 烷基胺基或C1-6 烷基，Rc為由氫原子、C1-6 烷基、鹵C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、鹵C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷氧基或者胺基甲醯基所取代的C1-6 烷氧基羰基、單C1-6 烷基胺基羰基、二C1-6 烷基胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基、鹵C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基磺醯基、C1-6 烷氧基或者胺基甲醯基所取代的C1-6 烷氧基磺醯基、單C1-6 烷基胺基磺醯基或二C1-6 烷基胺基磺醯基)、核糖核苷基，或脫氧核糖核苷基， 　　至少1個V11 為C2-50 伸烷基(該C2-50 伸烷基為無取代，或由獨立選自取代基群Va 的1個以上取代基所取代)，或選自前述式(XIII-1)至(XIII-11)的基， 　　取代基群Va 表示由羥基、鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羧基、胺基甲醯基、胺基磺醯基、膦醯基、磺酸基、四唑基及甲醯基所構成的取代基群， 　　P11 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-， 　　至少1個P11 為-P(=O)(OH)-， 　　q11 為1至10的整數，q12 為1至20的整數，q11 及q12 的至少一方為2以上時，V11 為相同或相異}所示基等。
其中о1 較佳為1至30的整數，p1 較佳為1至30的整數。q11 較佳為1至6的整數，較佳為1至3的整數。 q12 較佳為1至6的整數，較佳為1至3的整數。P11 較佳為-P(=O)(OH)-。
對於某實施態樣，作為含有非核苷酸結構的連結基，可舉出下述式：{式中，V1 為C2-50 伸烷基(該C2-50 伸烷基為無取代，或由獨立選自取代基群Va 的1個以上取代基所取代)、 　　選自由下述式(XI-1)至(XI-10)所成群的基；
(式中，о1 為0至30的整數，p1 為0至30的整數，d1 為1至10的整數，w為0至3的整數，Rb為由鹵素原子、羥基、胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基或者胺基甲醯基所取代的C1-6 烷氧基、單C1-6 烷基胺基、二C1-6 烷基胺基或C1-6 烷基)所成群的基、核糖核苷基或脫氧核糖核苷基， 　　至少1個V1 為C2-50 伸烷基(該C2-50 伸烷基為無取代，或由獨立選自取代基群Va 的1個以上之取代基所取代)，或選自前述式(XI-1)至(XI-10)的基， 　　取代基群Va 表示由羥基、鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羧基、胺基甲醯基、胺基磺醯基、膦醯基、磺酸基、四唑基及甲醯基所構成的取代基群， 　　P1 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-， 　　至少1個P1 為-P(=O)(OH)-， 　　q3 為1至10的整數，q4 為1至20的整數，q3 及q4 的至少一方為2以上時，V1 為相同或相異}所示基等。
其中，о1 較佳為1至30的整數，p1 較佳為1至30的整數。q3 較佳為1至6的整數，較佳為1至3的整數。q4 較佳為1至6的整數，較佳為1至3的整數。P1 較佳為 -P(=O)(OH)-。
對於某實施態樣，作為含有非核苷酸結構的連結基，可舉出下述式：{式中，V0 為C2-50 伸烷基(該C2-50 伸烷基為無取代，或由獨立選自取代基群Va 的1個以上取代基所取代)、選自由下述式(X-1)至(X-9)所成群的基；
(式中，о為0至30的整數，p為0至30的整數)、核糖核苷基或脫氧核糖核苷基， 　　至少1個V0 為C2-50 伸烷基(該C2-50 伸烷基為無取代，或由獨立選自取代基群Va 的1個以上取代基所取代)，或選自前述式(X-1)至(X-9)的基， 　　取代基群Va 表示由羥基、鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羧基、胺基甲醯基、胺基磺醯基、膦醯基、磺酸基、四唑基及甲醯基所構成的取代基群， 　　q1 為1至10的整數，q2 為1至20的整數，q1 及q2 的至少一方為2以上時，V0 為相同或相異}所示基等。
其中，о較佳為1至30的整數，p較佳為1至30的整數。q1 較佳為1至6的整數，較佳為1至3的整數。q2 較佳為1至6的整數，較佳為1至3的整數。
L與X以共價鍵連結，例如自對於X之末端核苷酸的糖部分(對於糖部修飾核苷酸，含有自糖骨架置換的部分結構)之羥基取出氫原子的氧原子與L進行連結者為佳。L與Y以共價鍵進行連結，例如自Y的末端核苷酸之糖部分(對於糖部修飾核苷酸，含有自糖骨架置換的部分結構)的羥基取出氫原子之氧原子與L進行連結者為佳。 　　又同樣地，Lx與X以X的末端核苷酸之糖部分進行連結者為佳，Lx與Xz以Xz的末端核苷酸之糖部分進行連結者為佳。同樣地，所謂Ly與Y表示，以Y的末端核苷酸之糖部分進行連結者為佳，所謂Ly與Yz係以Yz的末端核苷酸之糖部分進行連結者為佳。前述末端核苷酸為糖部修飾核苷酸時，前述糖部分含有自糖骨架置換的部分結構。
X為在3’側鍵結於L時，Y為在5’側鍵結於L。且m為1時，X在5’側鍵結於Lx，Xz在3’側鍵結於Lx。進一步n為1時，Y在3’側鍵結於Ly，Yz在5’側鍵結於Ly。
X為在5’側鍵結於L時，Y在3’側鍵結於L。進一步m為1時，X在3’側鍵結於Lx，Xz在5’側鍵結於Lx。進行n為1時，Y在5’側鍵結於Ly，Yz在3’側鍵結於Ly。
L係以可使前述反義序列部分更快速地被分解者為佳。Lx及Ly亦相同。
L中之含有非核苷酸結構的連結基，較佳可舉出下述式：{式中，V3 為C2-20 伸烷基(該C2-20 伸烷基為無取代，或由獨立選自由羥基、胺基及氧代基所成群的1個以上之取代基所取代)、 　　選自由下述式(XIV-1)至(XIV-11)所成群的基；(式中，о1 為0至10的整數，p1 為0至10的整數，d1 為1至10的整數，w為0至2的整數，Rc係由氫原子、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 鹵烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷氧基或者胺基甲醯基所取代的C1-6 烷氧基羰基、單C1-6 烷基胺基羰基、二C1-6 烷基胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 鹵烷基磺醯基、C1-6 烷氧基磺醯基、C1-6 烷氧基或者胺基甲醯基所取代的C1-6 烷氧基磺醯基、單C1-6 烷基胺基磺醯基或二C1-6 烷基胺基磺醯基)、核糖核苷基，或脫氧核糖核苷基， 　　至少1個V3 為C2-20 伸烷基(該C2-20 伸烷基為無取代，或由獨立選自由羥基、胺基及氧代基所成群的1個以上取代基所取代)，或選自前述式(XIV-1)至(XIV-11)的基， 　　P3 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-， 　　至少1個P3 為-P(=O)(OH)-， 　　q5 為1至10的整數，q6 為1至20的整數，q5 及q6 的至少一方為2以上時，V3 為相同或相異}所示基等。
L中之含有非核苷酸結構的連結基較佳為下述式：(式中，r為2至20的整數)所示基或下述式：(式中，s為1至10的整數)所示基。 　　L中之含有非核苷酸結構的連結基較佳為下述式：(式中，r為10至15的整數)所示基或下述式：(式中，s為3至6的整數)所示基。
作為其他態樣，L中之含有非核苷酸結構的連結基較佳為下述式：(式中，P2 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-，至少1個P2 為-P(=O)(OH)-，s1 為1至10的整數，s2 為1至6的整數)所示基，較佳為下述式：(式中，P2 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-，s1 為1至10的整數，s22 為0至5的整數)所示基，更佳為下述式：(式中，s1 為1至10的整數，s2 為1至6的整數)所示基。
前述s1 較佳為1至6的整數，更佳為3至6的整數。前述s2 較佳為1至5的整數，更佳為1至3的整數。前述s22 較佳為0至4的整數，更佳為0至2的整數。
作為其他態樣，L中之含有非核苷酸結構的連結基較佳為下述式：{式中，V2 為下述式(XII-1)、(XII-3)、(XII-7)或(XII-8)：
(式中，о2 為1至6的整數，p2 為1至6的整數，d2 為1至6的整數)所示基}所示基。其中較佳為下述式：{式中，V2 為下述式(XII-1)、(XII-3)、(XII-7)或(XII-8)：
(式中，о2 為3至5的整數，p2 為3至5的整數，d2 為4)所示基}所示基。
作為其他態樣，L中之含有非核苷酸結構的連結基較佳為下述式：{式中，V14 各獨立為下述式(XIV-10)或(XIV-11)：(式中，w為0或1，Rc係由氫原子、C1-6 烷基、鹵C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、鹵C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷氧基或胺基甲醯基所取代的C1-6 烷氧基羰基、單C1-6 烷基胺基羰基、二C1-6 烷基胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基、鹵C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基磺醯基、C1-6 烷氧基或胺基甲醯基所取代的C1-6 烷氧基磺醯基、單C1-6 烷基胺基磺醯基或二C1-6 烷基胺基磺醯基)所示基、核糖核苷基，或脫氧核糖核苷基)所示基， 　　至少1個V14 為前述式(XIV-10)或(XIV-11)所示基， 　　P14 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-， 　　至少1個P14 為-P(=O)(OH)-， 　　s14 為0至9的整數，s14 為1以上時，V14 為相同或相異}所示基。 　　P14 較佳為-P(=O)(OH)-。 　　s14 較佳為2至6的整數，較佳為3或4。
L中之含有非核苷酸結構的連結基較佳為下述式：(式中，P4 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-，至少1個P4 為-P(=O)(OH)-，s4 為1至10的整數，V4 各獨立為下述式(XIV-10)(式中，w為0或1)所示基、核糖核苷基或脫氧核糖核苷基，至少1個V4 為前述式(XIV-10)所示基)所示基，更佳為下述式：(式中，P4 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-，s44 為0至9的整數，V4 各獨立為下述式(XIV-10)(式中，w為0或1)所示基、核糖核苷基或脫氧核糖核苷基，至少1個V4 為前述式(XIV-10)所示基)所示基，更較佳為下述式：(式中，s4 為1至10的整數，V4 各獨立為下述式(XIV-10)(式中，w為0或1)所示基、核糖核苷基或脫氧核糖核苷基，至少1個V4 為前述式(XIV-10)所示基)所示基。s4 較佳為3至7的整數，更佳為4或5。s44 較佳為2至6的整數，更佳為3或4。
V4 較佳為下述式(XV-10)：(式中，w為0或1)所示基、核糖核苷基或脫氧核糖核苷基，至少1個V4 為前述式(XV-10)所示基，較佳為下述式(XVI-10)：(式中，w為0或1)所示基、核糖核苷基或脫氧核糖核苷基，至少1個V4 為前述式(XVI-10)所示基，更佳為前述式(XVI-10)所示基，特佳為下述式(XII-10)：所示基。
有關前述式(XII-10)、(XV-10)及(XVI-10)，2個以上的2-甲基四氫呋喃介著磷酸二酯鍵或硫代磷酸酯鍵進行連結時，該磷酸二酯鍵為與一方四氫呋喃環的3位與另一方四氫呋喃環的2位進行鍵結的甲基進行連結者為佳。
作為其他態樣，L中之含有非核苷酸結構的連結基較佳為下述式：{式中，V8 為下述式(XV-11)：(式中，Rc係由氫原子、C1-6 烷基、鹵C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、鹵C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷氧基或胺基甲醯基所取代的C1-6 烷氧基羰基、單C1-6 烷基胺基羰基、二C1-6 烷基胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基、鹵C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基磺醯基、C1-6 烷氧基或胺基甲醯基所取代的C1-6 烷氧基磺醯基、單C1-6 烷基胺基磺醯基或二C1-6 烷基胺基磺醯基)所示基、核糖核苷基或脫氧核糖核苷基)所示基， 　　至少1個V8 為前述式(XV-11)所示基， 　　P8 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-， 　　至少1個P8 為-P(=O)(OH)-， 　　s8 為1至10的整數，s8 為2以上時，V8 為相同或相異}所示基，較佳為下述式：{式中，V9 為下述式(XVI-11)：(式中，Rc係由氫原子、C1-6 烷基、鹵C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、鹵C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基、單C1-6 烷基胺基羰基、二C1-6 烷基胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基、鹵C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基磺醯基、單C1-6 烷基胺基磺醯基或二C1-6 烷基胺基磺醯基)所示基、 　　核糖核苷基，或脫氧核糖核苷基)所示基， 　　至少1個V9 為前述式(XVI-11)所示基， 　　P9 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-， 　　s99 為0至9的整數，s99 為1以上時，V9 為相同或相異}所示基，更佳為下述式：{式中，V10 為下述式(XVII-11)：(式中，Rc為氫原子、C1-6 烷基、鹵C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、鹵C1-6 烷基羰基或C1-6 烷氧基羰基)所示基，或核糖核苷基)所示基， 　　至少1個V10 為前述式(XVII-11)所示基， 　　s10 為1至10的整數，s10 為2以上時，V10 為相同或相異}所示基。s10 較佳為3至7的整數，較佳為4或5。
Lx中較佳含有非核苷酸結構的連結基、Ly中較佳含有非核苷酸結構的連結基與L中之前述較佳含有非核苷酸結構的連結基相同。
L為式：-P5 -W5 -P5 - 　　(式中，P5 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-，W5 係來自獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1～50個核苷酸所成的第五寡核苷酸之基)所示基時，第五寡核苷酸在生理的條件下進行分解的寡核苷酸為佳。P5 較佳為-P(=O)(OH)-。
Lx為下述式：-P6 -W6 -P6 - 　　(式中，P6 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-，W6 係來自選自由脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1～50個核苷酸所成的第六寡核苷酸之基)所示基時，第六寡核苷酸為以生理條件下進行分解之寡核苷酸為佳。P6 較佳為-P(=O)(OH)-。
Ly為下述式：-P7 -W7 -P7 - 　　(式中，P7 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-，W7 係來自獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1～50個核苷酸所成的第七寡核苷酸之基)所示基時，第七寡核苷酸為以生理條件下進行分解之寡核苷酸為佳。P7 較佳為-P(=O)(OH)-。
其中，「以生理條件進行分解的寡核苷酸」為藉由生理條件中各種DNase(脫氧核糖核酸酶)及RNase(核糖核酸酶)等酵素進行分解之寡核苷酸即可，構成該寡核苷酸之核苷酸對於該一部分或者全部，對於鹼基、糖或者磷酸鹽鍵結可施予或未施予化學修飾。「以生理條件進行分解的寡核苷酸」例如含有至少1個磷酸二酯鍵。
第五寡核苷酸為於3’末端及5’末端具有羥基，來自第五寡核苷酸的基為自該3’末端及5’末端的羥基各除去氫原子的基。第六寡核苷酸及第七寡核苷酸與第五寡核苷酸相同。
第五寡核苷酸較佳為以磷酸二酯鍵進行連結的寡核苷酸，較佳為寡脫氧核苷酸或寡核糖核苷酸，更佳為DNA或RNA，更較佳為RNA。第六寡核苷酸及第七寡核苷酸與第五寡核苷酸相同。
第五寡核苷酸對於第五寡核苷酸內亦可含有或未含有部分互補性的序列，第五寡核苷酸較佳為對於第五寡核苷酸內不含有部分互補性的序列之寡核苷酸。作為如此來自寡核苷酸的基之例子，可舉出以磷酸二酯鍵進行連結的(N)k (N各獨立為腺苷、尿苷、胞嘧啶、鳥嘌呤核苷、2’-去氧腺苷、胸苷、2’-脫氧胞苷或2’-去氧鳥嘌呤核苷，k為1～40的整數(重複數))。其中k以3～20為佳，較佳為4～10，更佳為4～7，更較佳為4或5，特佳為4。對於第六寡核苷酸及第七寡核苷酸亦與第五寡核苷酸相同。對於第六寡核苷酸及第七寡核苷酸，作為其他態樣，k以2～5為佳，較佳為2～4。
本發明之單股寡核苷酸為具有來自第五寡核苷酸之基及來自第六寡核苷酸的基時，第五寡核苷酸可與第六寡核苷酸為相同序列，亦可為其他序列。 　　本發明之單股寡核苷酸為具有來自第五寡核苷酸之基及來自第七寡核苷酸之基時，第五寡核苷酸可與第七寡核苷酸為相同序列，亦可為其他序列。 　　本發明之單股寡核苷酸為具有來自第六寡核苷酸之基及來自第七寡核苷酸之基時，第六寡核苷酸可與第七寡核苷酸為相同序列，亦可為其他序列。又，所謂第六寡核苷酸與第七寡核苷酸為在分子內可進行或未進行雜交，但在分子內進行雜交者為佳。
對於X、Y、Xz、Yz、L、Lx及Ly，可直接或間接性地鍵結功能性分子。X(來自第一寡核苷酸的基)及Xz(來自第三寡核苷酸的基)的至少一方含有反義序列部分時，功能性分子鍵結於第二寡核苷酸或第四寡核苷酸者為佳。功能性分子與第二寡核苷酸或第四寡核苷酸之鍵結可為直接，亦可介著其他物質以間接方式鍵結，但以共價鍵、離子結合或氫鍵將第二寡核苷酸或第四寡核苷酸與功能性分子進行鍵結者為佳。由該鍵結的安定性為高之觀點來看，以共價鍵進行直接鍵結，或以共價鍵介著連接物(連結基)進行鍵結為較佳。Yz(第四寡核苷酸)為含有反義序列部分時，功能性分子以鍵結於第一寡核苷酸或第三寡核苷酸者為佳。功能性分子與第一寡核苷酸或第三寡核苷酸之鍵結為，與功能性分子與第二寡核苷酸或與第四寡核苷酸的鍵結相同。第一寡核苷酸及第四寡核苷酸各具有反義序列部分時，功能性分子以鍵結於第三寡核苷酸者為佳。功能性分子與第一寡核苷酸～第四寡核苷酸的鍵結與前述相同。
前述功能性分子以共價鍵鍵結於單股寡核苷酸時，前述功能性分子以於單股寡核苷酸分子的3’末端或5’末端上直接或間接地鍵結者為佳。前述連接物或功能性分子與單股寡核苷酸分子的末端核苷酸之鍵結可配合功能性分子做選擇。 　　前述連接物或功能性分子與單股寡核苷酸分子之末端核苷酸，以磷酸二酯鍵或經修飾的磷酸二酯鍵進行連結者為佳，以磷酸二酯鍵進行連結者為較佳。 　　前述連接物或功能性分子可於單股寡核苷酸分子之3’末端的核苷酸所具有的3’位之氧原子或5’末端的核苷酸所具有的5’位氧原子上直接連結。
作為其他態樣，前述功能性分子以於L上進行直接或間接鍵結者為佳。此時，L以含有非核苷酸結構的連結基為佳，其中亦以下述式所示基為佳；{式中，V12 為C2-20 伸烷基(該C2-20 伸烷基為無取代，或由選自由羥基及胺基所成群的1個以上之取代基所取代)、下述式(VIII-2、3、9或11)：(式中，о1 為0至10的整數，p1 為0至10的整數，d1 為1至10的整數)所成群的基、核糖核苷基或脫氧核糖核苷基， 　　至少1個V12 為選自C2-20 伸烷基(該C2-20 伸烷基為由選自由羥基及胺基所成群的1個以上取代基所取代)或前述式(VIII-2、3、9或11)的基， 　　P12 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-， 　　至少1個P12 為-P(=O)(OH)-， 　　q7 為1至10的整數，q8 為1至6的整數，q7 及q8 的至少一方為2以上時，V12 為相同或相異}所示基為佳，下述式：(式中，s各獨立為1至10的整數)所示基為較佳，下述式：所示基為特佳。
功能性分子為鍵結於L時，L中之含有非核苷酸結構的連結基之作為其他態樣，可舉出下述式：{式中，V12 為下述式(XVIII-11)：所示基、核糖核苷基或脫氧核糖核苷基， 　　至少1個V12 為前述式(XVIII-11)所示基， 　　P12 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-， 　　至少1個P12 為-P(=O)(OH)-， 　　q7 為1，q8 為1至6的整數，q8 為2以上時，V12 為相同或相異}所示基為較佳， 　　下述式：{式中，V12 為下述式(XVIII-12)：所示基、核糖核苷基或脫氧核糖核苷基， 　　至少1個V12 為前述式(XVIII-12)所示基， 　　P12 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-， 　　至少1個P12 為-P(=O)(OH)-， 　　q7 為1，q8 為1至6的整數，q8 為2以上時，V12 為相同或相異}所示基為更佳， 　　下述式：{式中，V12 為下述式(XVIII-12)：所示基、核糖核苷基或脫氧核糖核苷基， 　　至少1個V12 為前述式(XVIII-12)所示基， 　　q8 為1至6的整數，q8 為2以上時，V12 為相同或相異}所示基為更佳。
功能性分子於含有非核苷酸結構的連結基的L以直接或間接方式鍵結時，功能性分子為，置換前述含有非核苷酸結構的連結基之任一部分氫原子，對於對應的碳原子、氮原子、氧原子等以直接或間接方式鍵結。例如含有非核苷酸結構的連結基為前述式：所示基時，於前述式(XIII-2、3、9或11)的Rc可鍵結功能性分子，於前述的Rc可鍵結後述連結基，於該連結基可鍵結功能性分子。又，亦可於伸烷基、核糖核苷基、脫氧核糖核苷基等鍵結功能性分子，可介著或不介著連結基。含有非核苷酸結構的連結基之L具有胺基或羥基等時，功能性分子為於該含有非核苷酸結構的連結基之胺基(-NH2 、-NH-等)的氮原子或者羥基之氧原子上，直接方式或進一步藉由連結基進行間接方式鍵結者為佳。
「功能性分子」的結構並無特別限制，藉由鍵結此，對於單股寡核苷酸賦予所望功能。作為所望功能，可舉出標識功能、純化功能及對標的部位的送達功能。作為賦予標識功能的分子之例子，可舉出螢光蛋白質、熒光素酶等化合物。作為賦予純化功能的分子之例子，可舉出生物素、抗生物素蛋白、His標記肽、GST標記肽、FLAG標記肽等化合物。
又，將單股寡核苷酸以特異性高效率下送達至標的部位(例如標的細胞)，且藉由該單股寡核苷酸可非常有效地控制標的基因之表現的觀點來看，作為功能性分子，以鍵結具有將單股寡核苷酸送達至標的部位的功能之分子者為佳。具有該送達功能之分子，例如可參照歐洲製藥與生物製品雜誌、107卷、321～340頁(2016年)、Advanced Drug Delivery Review、104卷、78～92頁(2016年)、Expert·opinion on drug delivery、11卷、791～822頁(2014年)等。
作為賦予對標的RNA之送達功能的分子，例如由對於肝臟等可特異性高效率下送達單股寡核苷酸之觀點來看，可舉出脂質、糖。作為如此脂質，可舉出膽固醇；脂肪酸；維他命E(生育酚類、生育三烯酚類)、維他命A、維他命D、維他命K等脂溶性維他命；醯基肉鹼、醯基CoA等中間代謝物；糖脂質；甘油酯；這些衍生物等。此等中由更高安全性的觀點來看，膽固醇、維他命E(生育酚類、生育三烯酚類)為佳。其中亦以生育酚類為較佳，生育酚為更佳，α-生育酚為特佳。作為糖，可舉出具有與唾液糖蛋白質受體相互作用的糖衍生物。
「唾液糖蛋白質受體」為存在於肝臟細胞表面上，辨識唾液糖蛋白質的半乳糖殘基，具有將該分子插入細胞內並使其分解的作用。「與唾液糖蛋白質受體相互作用之糖衍生物」為具有與半乳糖殘基類似結構，藉由與唾液糖蛋白質受體之相互作用插入細胞內之化合物為佳，例如可舉出GalNAc(N-乙醯半乳糖胺)衍生物、半乳糖衍生物及乳糖衍生物。又，由對於腦可特異性高且有效率地送達本發明之單股寡核苷酸的觀點來看，作為「功能性分子」可舉出糖(例如，葡萄糖、蔗糖等)。又，藉由對於在各臟器的細胞表面所具有的各種蛋白質之相互作用，在該對於臟器可特異性高且有效率地送達單股寡核苷酸之觀點來看，作為「功能性分子」，可舉出受體的配位體、抗體、這些片段之肽或蛋白質。
介著功能性分子與X、Y、Xz、Yz、L、Lx或與Ly之鍵結的連接物，若作為單股寡核苷酸分子可發揮功能性分子所具有的功能者即可，故將該功能性分子與該寡核苷酸，若可為穩定下可鍵結之連接物即可，並無特別限定。作為該連接物，例如可舉出來自核苷酸數為2～20的寡核苷酸之基、來自胺基酸數為2～20的聚肽之基、碳數為2～20的伸烷基及碳數為2～20的伸烯基等。前述來自核苷酸數為2～20的寡核苷酸之基為自核苷酸數為2～20的寡核苷酸除去羥基、氫原子等之基。前述來自胺基酸數為2～20的聚肽的基為自胺基酸數為2～20的聚肽除去羥基、氫原子、胺基等之基。又，該連接物之結構可參照歐洲製藥與生物製品雜誌、107卷、321～340頁(2016年)、Advanced Drug Delivery Review、104卷、78～92頁(2016年)、Expert ·opinion on drug delivery、11卷、791～822頁(2014年)、藥物化學雜誌、59卷、2718頁(2016年)所記載的論文及該論文中所引用的資料等。
連接物較佳為C2-20 伸烷基或C2-20 伸烯基(於該伸烷基及伸烯基所含的伸甲基各獨立為無取代，或由選自由鹵素原子、羥基、經保護的羥基、氧代基及硫代基所成群之1或2個取代基所取代。又，該伸烷基及伸烯基的伸甲基各獨立而未被置換，或藉由-O-、-NRB -(RB 為氫原子、C1-6 烷基或鹵C1-6 烷基)、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2 -而置換者)。於此，組合置換前述取代，連接物可含有-C(=O)-O-、-O-C(=O)-NR1 -(R1 表示氫原子、C1-6 烷基或鹵C1-6 烷基)、-C(=O)-NR1 -(R1 表示氫原子、C1-6 烷基或鹵C1-6 烷基)、-C(=S)-NR1 -(R1 表示氫原子、C1-6 烷基或鹵C1-6 烷基)、-NR1 -C(=O)-NR1 -(R1 各獨立表示氫原子、C1-6 烷基或鹵C1-6 烷基)等所示基。
連接物較佳為C2-20 伸烷基(該伸烷基的伸甲基各獨立為經置換，或由-O-置換。未經置換的伸甲基，各獨立為無取代或由羥基或經保護的羥基所取代)，更佳為C8-12 伸烷基(該伸烷基的伸甲基各獨立為經置換，或由-O-置換。未被置換的伸甲基各獨立為無取代，或由羥基所取代)，特佳為1,8-辛烯基。又，作為其他態樣，連接物特佳為下述式(III)所示基。
式中，一個*表示與來自寡核苷酸之基的鍵結位置(構成核苷酸之原子)，另一方*表示與來自功能性分子的基之鍵結位置(構成來自功能性分子的基之原子)。
作為其他態樣，連接物較佳為C2-20 伸烷基(該伸烷基的伸甲基各獨立未被置換，或由-O-或者-NRB -(RB 為氫原子或C1-6 烷基)所置換。未被置換的伸甲基各獨立為無取代，或由氧代基所取代)，更佳為下述式：(式中e各獨立為1至6的整數)所示基，特佳為下述式：所示基。
作為其他態樣，連接物更佳為下述式：(式中e2 為1至20的整數)所示基，更較佳為下述式：(式中e2 為2至10的整數)所示基，特佳為下述式：所示基。
作為其他態樣，連接物較佳為下述式：(式中e4 為1至20的整數，e5 為0至10的整數)所示基或下述式：(式中e6 為1至20的整數，e7 為0至10的整數)所示基。
前述「經保護的羥基」之保護基因僅使在鍵結功能性分子與寡核苷酸時使其穩定即可，故無特別限定。作為連接物並無特別限定，例如可舉出於有機合成中的保護基(PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS)、第3版、約翰威利和桑司(JOHN WILLY&SONS)出版(1999年)等記載的任意保護基。具體可舉出甲基、苯甲基、p-甲氧基苯甲基、t-丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、2-四氫吡喃基、乙氧基乙基、氰基乙基、氰基乙氧基甲基、苯基胺基甲醯基、1,1-二氧代硫代嗎啉-4-硫代胺基甲醯基、乙醯基、新戊醯基、苯甲醯基、三甲基矽基、三乙基矽基、三異丙基矽基、t-丁基二甲基矽基、[(三異丙基矽基)氧基]甲基(Tom基)、1-(4-氯苯基)-4-乙氧基哌啶-4-基(Cpep基)、三苯基甲基(三苯甲基)、單甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基(DMTr基)、三甲氧基三苯甲基、9-苯基呫噸-9-基(Pixyl基)、9-(p-甲氧基苯基)呫噸-9-基(MOX基)等。「經保護的羥基」之保護基較佳為苯甲醯基、三甲基矽基、三乙基矽基、三異丙基矽基、t-丁基二甲基矽基、三苯基甲基、單甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、三甲氧基三苯甲基、9-苯基呫噸-9-基或9-(p-甲氧基苯基)呫噸-9-基，更佳為單甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基或三甲氧基三苯甲基，更較佳為二甲氧基三苯甲基。
前述來自功能性分子的基與連接物之鍵結，以共價鍵者為佳，以藉由醚鍵或醯胺鍵進行鍵結者為較佳。 　　醚鍵例如可藉由反應來自功能性分子之基的羥基，與具有脫離基之連接物而形成。所謂「脫離基」，可舉出乙酸酯、p-硝基苯甲酸酯、磺酸鹽(例如，甲烷磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽、p-溴苯磺酸鹽、p-硝基苯磺酸鹽、氟甲烷磺酸鹽、二氟甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽及乙烷磺酸鹽等)、胺基、鹵化物酯、及鹵素離子(例如，I- 、Br- 、Cl- )及羥基等，但定位限定於此等。藉由脫離基之結構，可加入適宜鹼基。作為使用的鹼基，以鹼基而言並無任何限制。例如可舉出三乙基胺、三丁基胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、DBU等有機鹼、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機鹽基或者、丁基鋰、苯基鋰等之有機金屬化合物。 　　醯胺鍵例如來自功能性分子的基之胺基，與具有羧酸、酯、活性酯(N-羥基琥珀酸醯亞胺化等)、酸氯化物、活性化碳酸二酯(4-硝基苯基化碳酸二酯等)、異氰酸酯等連接物進行反應而可形成。 　　前述，作為於醚鍵形成及醯胺鍵形成中之具體反應條件，例如可參照{綜合有機轉化第二版(Comprehensive Organic Transformations Second Edition)1999年、約翰威利和桑司(John Wiley & Sons, INC.)}等。可藉由這些既知文獻所記載的方法、依據此等的方法或這些與常法之組合，合成功能性基與連接物之結合體。又，作為其他態樣之功能性基與連接物之鍵結方法，可參照歐洲製藥與生物製品雜誌、107卷、321～340頁(2016年)、Advanced Drug Delivery Review、104卷、78～92頁(2016年)、Expert·opinion on drug delivery、11卷、791～822頁(2014年)、藥物化學雜誌、59卷、2718頁(2016年)所記載的論文及該論文中所引用的資料等。
作為使用於核酸醫藥品的較佳單股寡核苷酸，可舉出以下所示者。 　　1)一種單股寡核苷酸，其為如下述式(I)所示者，X與Y在第一核苷酸配列部分與第二核苷酸配列部分進行雜交者；{式中，X係由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的7～100個核苷酸所成、來自含有糖部、鹼基部及磷酸部的至少1個經修飾的核苷酸之至少1個的第一寡核苷酸之基、 　　Y係由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的4～100個核苷酸所成，來自含有至少1個核糖核苷酸的第二寡核苷酸之基， 　　Xz係由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的7～100個核苷酸所成，來自含有糖部、鹼基部及磷酸部的至少1個經修飾核苷酸的至少1個之第三寡核苷酸的基， 　　Yz係由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的7～100個核苷酸所成，來自含有糖部、鹼基部及磷酸部的至少1個經修飾核苷酸的至少1個之第四寡核苷酸的基， 　　L為含有非核苷酸結構之連結基，或下述式：(式中，W5 係來自獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1～50個核苷酸所成的第五寡核苷酸之基)所示基， 　　Lx為-P(=O)(OH)-、含有非核苷酸結構之連結基，或下述式：(式中，W6 係來自選自由脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1～50個核苷酸所成的第六寡核苷酸之基)所示基， 　　Ly為-P(=O)(OH)-、含有非核苷酸結構之連結基，或下述式：(式中，W7 係來自獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1～50個核苷酸所成的第七寡核苷酸之基)所示基， 　　L、Lx及Ly的至少1個為含有前述非核苷酸結構之連結基， 　　L為在該兩端各與前述第一寡核苷酸及第二寡核苷酸共價鍵， 　　Lx為在該兩端各與前述第一寡核苷酸及第三寡核苷酸共價鍵， 　　Ly為在該兩端各與前述第二寡核苷酸及第四寡核苷酸共價鍵， 　　m及n各獨立為0或1， 　　前述第一寡核苷酸為具有核苷酸序列X，前述第二寡核苷酸為具有核苷酸序列Y，前述第三寡核苷酸為具有核苷酸序列Xz，前述第四寡核苷酸為具有核苷酸序列Yz， 　　前述核苷酸序列X為含有可進行與第二寡核苷酸的至少一部分之雜交的第一核苷酸序列， 　　前述核苷酸序列Y為含有可進行與第一寡核苷酸的至少一部分之雜交，且含有至少1個核糖核苷酸的第二核苷酸序列， 　　前述核苷酸序列X、核苷酸序列Xz及核苷酸序列Yz的至少1個為含有可進行與標的RNA的雜交之反義序列， 　　具有2個以上前述反義序列時，各反義序列部分所要雜交之標的RNA可為相同或相異}所示，X與Y在第一核苷酸序列部分與第二核苷酸序列部分進行雜交之單股寡核苷酸。
2) X在3’側鍵結於L，Y在5’側鍵結於L的1)所記載的單股寡核苷酸。 　　3) X在5’側鍵結於L，Y在3’側鍵結於L的1)所記載的單股寡核苷酸。
4) 前述反義序列與標的RNA之序列的互補性為70%以上之1)至3)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　5) 第一核苷酸序列與第二核苷酸序列的互補性為70%以上之1)至4)中任一所記載的單股寡核苷酸。
6) 於X所含的各核苷酸為，以各獨立選自由磷酸二酯鍵、硫代磷酸酯鍵、甲基膦酸酯鍵、甲基硫基膦酸酯鍵、二硫代磷酸酯鍵及胺基磷酸酯鍵所成群之至少一種互相連結，於Y所含的各核苷酸為，以各獨立選自由磷酸二酯鍵、硫代磷酸酯鍵、甲基膦酸酯鍵、甲基硫基膦酸酯鍵、二硫代磷酸酯鍵及胺基磷酸酯鍵所成群之至少一種互相連結，且於Xz所含的各核苷酸為，以各獨立選自由磷酸二酯鍵、硫代磷酸酯鍵、甲基膦酸酯鍵、甲基硫基膦酸酯鍵、二硫代磷酸酯鍵及胺基磷酸酯鍵所成群的至少一種互相連結，於Yz所含的各核苷酸為，以各獨立選自由磷酸二酯鍵、硫代磷酸酯鍵、甲基膦酸酯鍵、甲基硫基膦酸酯鍵、二硫代磷酸酯鍵及胺基磷酸酯鍵所成群之至少一種互相連結的1)至5)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　7) 於X所含的各核苷酸為，以獨立選自磷酸二酯鍵及硫代磷酸酯鍵至少一種互相連結，於Y所含之各核苷酸為，以獨立選自磷酸二酯鍵及硫代磷酸酯鍵的至少一種互相連結，於Xz所含之各核苷酸為，以獨立選自磷酸二酯鍵及硫代磷酸酯鍵的至少一種互相連結，於Yz所含的各核苷酸為，以獨立選自磷酸二酯鍵及硫代磷酸酯鍵的至少一種互相連結之1)至6)中任一所記載的單股寡核苷酸。
8) 第一寡核苷酸為含有鄰接於第一核苷酸序列部分的5’側及3’側的至少一方，並鍵結的糖部修飾核苷酸之1)至7)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　9) 第一寡核苷酸為含有硫代磷酸酯鍵之1)至8)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　10) 第一核苷酸序列為含有互相以硫代磷酸酯鍵進行連結的核苷酸之序列的1)至9)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　11) 於第一寡核苷酸所含的核苷酸以硫代磷酸酯鍵互相連結之1)至10)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　12) 第一核苷酸序列係由獨立選自由糖部修飾核苷酸及脫氧核糖核酸的4～30個核苷酸所成序列之1)至11)所記載的單股寡核苷酸。 　　13) 第一核苷酸序列為由含有至少1個脫氧核糖核酸之4～20個核苷酸所成的序列之1)至12)中任一所記載的單股寡核苷酸。
14) 第一核苷酸序列係由4～20個脫氧核糖核酸所成序列之1)至13)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　15) 前述第一核苷酸序列為含有藉由RNaseH辨識的至少4個連續核苷酸之序列、1)至14)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　16) 第一核苷酸序列為，與標的RNA進行雜交時，含有藉由RNaseH進行辨識的至少4個連續核苷酸之序列的1)至15)中任一所記載的單股寡核苷酸。
17) 第一核苷酸序列部分為，至少含有1個糖部修飾核苷酸，未含有由連續4個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸鏈之1)至13)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　18) 第一核苷酸序列部分的3’側之核苷酸及5’側的核苷酸的至少一方為糖部修飾核苷酸的17)所記載的單股寡核苷酸。 　　19) 第一核苷酸序列部分的3’側之核苷酸及5’側的核苷酸為糖部修飾核苷酸之17)或18)所記載的單股寡核苷酸。 　　20) 第一核苷酸序列係由4～30個糖部修飾核苷酸所成序列之1)至12)中任一所記載的單股寡核苷酸。
21) 第一寡核苷酸為含有鄰接於前述第一核苷酸序列部分的5’側及3’側，並鍵結糖部修飾核苷酸之1)至20)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　22) X為含有至少1個糖部修飾核苷酸之1)至21)中任一所記載的單股寡核苷酸。
23) 第二核苷酸序列為含有藉由RNaseH進行切斷的至少4個連續核苷酸的序列之1)至22)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　24) 第二核苷酸序列係由4～25個核糖核苷酸所成序列之1)至23)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　25) 第二寡核苷酸為含有於第二核苷酸序列部分的5’側及3’側之至少一方上鄰接並鍵結的糖部修飾核苷酸之1)至24)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　26) 第二寡核苷酸為含有磷酸二酯鍵之1)至25)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　27) 第二核苷酸序列部分的5’側及3’側的至少一方與鄰接的核苷酸以磷酸二酯鍵進行連結之1)至26)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　28) 第二核苷酸序列為含有互相以磷酸二酯鍵進行連結之核苷酸的序列之1)至27)中任一所記載的單股寡核苷酸。
29) 核苷酸序列X為含有至少1個反義序列，第一核苷酸序列為前述反義序列之1)至28)中任一所記載的單股寡核苷酸。
30) m為0，n為0之29)所記載的單股寡核苷酸。 　　31) 第二核苷酸序列部分的5’側及3’側的至少一方與鄰接的核苷酸以硫代磷酸酯鍵進行連結之30)所記載的單股寡核苷酸。
32) m為1，核苷酸序列Xz含有至少1個反義序列之1)至29)中任一所記載的單股寡核苷酸。
33) 前述Xz所含的反義序列部分為含有硫代磷酸酯鍵之32所記載的單股寡核苷酸。 　　34) 前述核苷酸序列Xz所含的反義序列為含有互相以硫代磷酸酯鍵進行連結的核苷酸之序列的32)或33)所記載的單股寡核苷酸。 　　35) 含於第三寡核苷酸的核苷酸為以硫代磷酸酯鍵互相連結的32)至34)中任一所記載的單股寡核苷酸。
36) 第三寡核苷酸為含有於鄰接前述Xz所含的反義序列部分的5’側及3’側的至少一方並鍵結的糖部修飾核苷酸之32)至35)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　37) 第三寡核苷酸為含有鄰接於前述Xz所含的反義序列部分的5’側及3’側，並鍵結的糖部修飾核苷酸之32)至36)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　38) 鄰接於前述Xz所含的反義序列部分的5’側及3’側的至少一方，並鍵結的糖部修飾核苷酸為，與前述Xz所含的反義序列部分的5’側及3’側的至少一方以硫代磷酸酯鍵進行連結的36)或37)所記載的單股寡核苷酸。
38) 前述核苷酸序列Xz所含的反義序列為獨立選自糖部修飾核苷酸及脫氧核糖核酸的4～30個核苷酸所成序列之32)至37)所記載的單股寡核苷酸。 　　39) 前述核苷酸序列Xz所含的反義序列為含有至少1個脫氧核糖核酸的4～20個核苷酸所成序列之32)至38)所記載的單股寡核苷酸。
40) 前述核苷酸序列Xz所含的反義序列為，在與標的RNA進行雜交時，含有藉由RNaseH辨識的至少4個連續核苷酸之序列、32)至39)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　41) 前述核苷酸序列Xz所含的反義序列為4～20個脫氧核糖核酸所成序列之32)至40)所記載的單股寡核苷酸。
42) 前述Xz所含的反義序列部分為，至少含有1個糖部修飾核苷酸，未含有由連續4個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸鏈之32)至39)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　43) 前述Xz所含的反義序列部分的3’側的核苷酸及5’側的核苷酸的至少一方為糖部修飾核苷酸的42)所記載的單股寡核苷酸。 　　44) 前述Xz所含的反義序列部分的3’側之核苷酸及5’側的核苷酸為糖部修飾核苷酸之42)或43)所記載的單股寡核苷酸。 　　45) 前述核苷酸序列Xz所含的反義序列為4～30個糖部修飾核苷酸所成序列的32)至38)中任一所記載的單股寡核苷酸。
46) Lx及L各獨立為含有非核苷酸結構的連結基之32)至45)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　47) Lx為含有非核苷酸結構的連結基， 　　L為下述式：(式中，W5 係來自獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1～50個核苷酸所成的第五寡核苷酸之基)所示基之32)至45)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　48) X與Xz為介著磷酸二酯鍵進行直接連結，L為含有非核苷酸結構的連結基之32)至45)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　49) Lx為下述式：(式中，W6 係來自選自由脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1～50個核苷酸所成的第六寡核苷酸之基)所示基， 　　L為含有非核苷酸結構的連結基之32)至45)中任一所記載的單股寡核苷酸。
50) n為0之32)至49)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　51) 第二核苷酸序列部分的5’側及3’側的至少一方與鄰接的核苷酸以硫代磷酸酯鍵進行連結之50)所記載的單股寡核苷酸。
52) n為1，核苷酸序列Yz為含有可與Xz所含的反義序列部分的至少一部分進行雜交的第四核苷酸序列，第四核苷酸序列為含有至少1個核糖核苷酸之序列的32)至49)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　53) 第二核苷酸序列部分的5’側及3’側為與鄰接的基以磷酸二酯鍵進行連結之52)所記載的單股寡核苷酸。
54) 第四核苷酸序列為含有藉由RNaseH進行切斷的至少4個連續核苷酸序列之52)或53)所記載的單股寡核苷酸。 　　55) 第四核苷酸序列為4～20個核糖核苷酸所成序列的52)至54)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　56) 第四寡核苷酸為含有鄰接於第四核苷酸序列部分的5’側及3’側的至少一方，並鍵結的糖部修飾核苷酸之52)至55)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　57) 第四核苷酸序列部分的5’側及3’側的至少一方與鄰接的核苷酸以硫代磷酸酯鍵進行連結之52)至56)中任一所記載的單股寡核苷酸。
58) Y與Yz介著磷酸二酯鍵進行直接連結之52)至57)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　59) Ly為下述式：(式中，W7 係來自獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1～50個核苷酸所成的第七寡核苷酸之基)所示基之52)至57)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　60) Ly為含有非核苷酸結構的連結基之52)至57)中任一所記載的單股寡核苷酸。
61) n為1，前述核苷酸序列Yz含有至少1個反義序列之1)至29)中任一所記載的單股寡核苷酸。
62) 第二核苷酸序列部分的5’側及3’側為與鄰接的基以磷酸二酯鍵進行連結的61)所記載的單股寡核苷酸。
63) 前述Yz所含的反義序列部分為含有硫代磷酸酯鍵之61)或62)所記載的單股寡核苷酸。 　　64) 前述Yz所含的反義序列部分為含有互相以硫代磷酸酯鍵進行連結的核苷酸之序列之61)至63)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　65) 於第四寡核苷酸所含的核苷酸以硫代磷酸酯鍵互相鍵結的61)至64)中任一所記載的單股寡核苷酸。
66) 第四寡核苷酸為含有鄰接於前述Yz所含的反義序列部分的5’側及3’側的至少一方，並鍵結的糖部修飾核苷酸之61)至65)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　67) 第四寡核苷酸為含有鄰接於前述Yz所含的反義序列部分的5’側及3’側，並鍵結的糖部修飾核苷酸之61)至66)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　68) 鄰接於前述Yz所含的反義序列部分的5’側及3’側的至少一方，並鍵結的糖部修飾核苷酸與前述Yz所含的反義序列部分的5’側及3’側的至少一方以硫代磷酸酯鍵進行連結之66)或67)所記載的單股寡核苷酸。
68) 前述核苷酸序列Yz所含的反義序列為，獨立選自糖部修飾核苷酸及脫氧核糖核酸的4～30個核苷酸所成序列之61)至67)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　69) 前述Yz所含的反義序列為含有至少1個脫氧核糖核酸之4～20個核苷酸所成序列之61)至68)中任一所記載的單股寡核苷酸。
70) 前述核苷酸序列Yz所含的反義序列為，在與標的RNA進行雜交時，含有藉由RNaseH辨識的至少4個連續核苷酸之序列之、61)至69)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　71) 前述Yz所含的反義序列為4～20個脫氧核糖核酸所成序列之61)至70)中任一所記載的單股寡核苷酸。
72) 前述Yz所含的反義序列部分為，至少含有1個糖部修飾核苷酸，未含有由連續4個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸鏈之61)至69)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　73) 前述Yz所含的反義序列部分的3’側的核苷酸及5’側的核苷酸的至少一方為糖部修飾核苷酸之72)所記載的單股寡核苷酸。 　　74) 前述Yz所含的反義序列部分的3’側之核苷酸及5’側之核苷酸為糖部修飾核苷酸的72)或73)所記載的單股寡核苷酸。 　　75) 前述核苷酸序列Yz所含的反義序列為4～30個糖部修飾核苷酸所成序列之61)至68)中任一所記載的單股寡核苷酸。
76) Ly及L各獨立為含有非核苷酸結構的連結基之61)至75)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　77) Ly為含有非核苷酸結構的連結基，L為下述式：(式中，W5 係來自獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1～50個核苷酸所成的第五寡核苷酸之基)所示基之61)至75)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　78) Y與Yz為介著磷酸二酯鍵進行直接連結，L為含有非核苷酸結構的連結基之61)至75)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　79) Ly為下述式：(式中，W7 係來自獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1～50個核苷酸所成的第七寡核苷酸之基)所示基，L為含有非核苷酸結構的連結基之61)至75)中任一所記載的單股寡核苷酸。
80) m為0之61)至79)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　81) m為1，核苷酸序列Xz為含有可與Yz所含的反義序列部分的至少一部分進行雜交的第三核苷酸序列，第三核苷酸序列為含有至少1個核糖核苷酸之序列的61)至79)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　82) 第三核苷酸序列為含有藉由RNaseH進行切斷的至少4個連續核苷酸序列之81)所記載的單股寡核苷酸。 　　83) 第三核苷酸序列為4～20個核糖核苷酸所成序列之81)或82)所記載的單股寡核苷酸。 　　84) 第三寡核苷酸為含有鄰接於第三核苷酸序列部分的5’側及3’側的至少一方，並鍵結的糖部修飾核苷酸之81)至83)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　85) 第三核苷酸序列部分的5’側及3’側的至少一方與鄰接的核苷酸以硫代磷酸酯鍵進行連結、81)至84)中任一所記載的單股寡核苷酸。
86) Y與Yz介著磷酸二酯鍵進行直接連結之81)至85)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　87) Lx為下述式：(式中，W6 係來自選自由脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1～50個核苷酸所成的第六寡核苷酸之基)所示基之81)至85)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　88) Lx為含有非核苷酸結構的連結基之81)至85)中任一所記載的單股寡核苷酸。
89) 含有非核苷酸結構的連結基各獨立為下述式：{式中，V0 為C2-50 伸烷基(該C2-50 伸烷基為無取代，或由獨立選自取代基群Va 的1個以上取代基所取代)， 　　取代基群Va 表示由羥基、鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羧基、胺基甲醯基、胺基磺醯基、膦醯基、磺酸基、四唑基及甲醯基所構成之取代基群， 　　q1 為1至10的整數，q2 為1至20的整數，q1 及q2 的至少一方為2以上時，V0 為相同或相異}所示基之1)至88)中任一所記載的單股寡核苷酸。
90) 第五寡核苷酸為含有磷酸二酯鍵之1)至29)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　91) 含於第五寡核苷酸的核苷酸為藉由磷酸二酯鍵而互相連結之90)所記載的單股寡核苷酸。 　　92) 第五寡核苷酸係由獨立選自由脫氧核糖核酸及核糖核苷酸所成群之3～10個核苷酸所成的90)或91)所記載的單股寡核苷酸。 　　93) 第五寡核苷酸係由獨立選自由脫氧核糖核酸及核糖核苷酸所成群的4～7個核苷酸所成的90)至92)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　94) 第五寡核苷酸為寡脫氧核苷酸或寡核糖核苷酸之90)至93)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　95) 第五寡核苷酸為DNA或RNA之90)至94)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　96) 第五寡核苷酸為RNA之90)至95)中任一所記載的單股寡核苷酸。
97) 第六寡核苷酸為含有磷酸二酯鍵之1)至29)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　98) 於第六寡核苷酸所含的核苷酸係以磷酸二酯鍵互相連結之97)所記載的單股寡核苷酸。 　　99) 第六寡核苷酸係由獨立選自由脫氧核糖核酸及核糖核苷酸所成群的3～10個核苷酸所成之97)或98)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　100) 第六寡核苷酸係由獨立選自由脫氧核糖核酸及核糖核苷酸所成群的4～7個核苷酸所成的97)至99)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　101) 第六寡核苷酸為寡脫氧核苷酸或寡核糖核苷酸之97)至100)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　102) 第六寡核苷酸為DNA或RNA之97)至101)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　103) 第六寡核苷酸為RNA之97)至102)中任一所記載的單股寡核苷酸。
104) 第七寡核苷酸為含有磷酸二酯鍵之1)至29)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　105) 於第七寡核苷酸所含的核苷酸為以磷酸二酯鍵互相連結之104)所記載的單股寡核苷酸。 　　107) 第七寡核苷酸係由獨立選自由脫氧核糖核酸及核糖核苷酸所成群的3～10個核苷酸所成的104)或105)所記載的單股寡核苷酸。 　　108) 第七寡核苷酸係由獨立選自由脫氧核糖核酸及核糖核苷酸所成群的4～7個核苷酸所成的104)至107)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　109) 第七寡核苷酸為寡脫氧核苷酸或寡核糖核苷酸之104)至108)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　110) 第七寡核苷酸為DNA或RNA之104)至109)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　111) 第七寡核苷酸為RNA之104)至110)中任一所記載的單股寡核苷酸。
112) 糖部修飾核苷酸各獨立為2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-胺基丙基化核苷酸、2’-氟化核苷酸、2’-F-阿糖核苷酸、交聯化核苷酸或2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸之1)至111)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　113) 糖部修飾核苷酸各獨立為2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸或LNA之1)至112)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　114) 糖部修飾核苷酸各獨立為2’-O-甲基化核苷酸或LNA之1)至113)中任一所記載的單股寡核苷酸。
115) 進一步含有來自具有選自由標識功能、純化功能及對標的RNA之送達功能所成群的至少1種功能之功能性分子的基之1)至114)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　116) 來自前述功能性分子的基在式(I)所示單股寡核苷酸的5’末端之核苷酸上以直接方式或間接方式鍵結的115)所記載的單股寡核苷酸。 　　117) 來自前述功能性分子的基在式(I)所示單股寡核苷酸的3’末端之核苷酸上以直接方式或間接方式鍵結之115)所記載的單股寡核苷酸。 　　118) 來自前述功能性分子的基為於L以直接方式或間接方式鍵結的115)所記載的單股寡核苷酸。
119) 來自前述功能性分子的基為介著C2-20 伸烷基或C2-20 伸烯基(於該伸烷基及伸烯基所含之伸甲基各獨立為無取代，或由選自由鹵素原子、羥基、經保護的羥基、氧代基及硫代基所成群的1個以上取代基所取代。又，該伸烷基及伸烯基的伸甲基各獨立為未被置換，或藉由-O-、-NRB -(RB 為氫原子、C1-6 烷基或鹵C1-6 烷基)、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2 -所置換)，或藉由直接共價鍵與式(I)所示單股寡核苷酸鍵結之115)至118)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　120) 來自前述功能性分子的基所連結的C2-20 伸烷基或C2-20 伸烯基，與式(I)所示單股寡核苷酸的5’末端或3’末端的核苷酸，以磷酸二酯鍵或經修飾的磷酸二酯鍵進行連結之115)至117)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　121) 來自前述功能性分子的基所連結的C2-20 伸烷基或C2-20 伸烯基，與式(I)所示單股寡核苷酸的5’末端或3’末端的核苷酸以磷酸二酯鍵進行連結之115)至117)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　122) 前述功能性分子係由選自糖、脂質、肽及蛋白質及這些衍生物所成群的115)至121)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　123) 前述功能性分子為選自由膽固醇、脂肪酸、脂溶性維他命、糖脂質及甘油酯所成群的脂質之115)至122)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　124) 前述功能性分子為選自由膽固醇、生育酚及生育三烯酚所成群的脂質之115)至123)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　125) 前述功能性分子為生育酚，生育酚的羥基為介著C2-20 伸烷基(該伸烷基之伸甲基各獨立為未被置換，或由-O-所置換。未被置換的伸甲基各獨立為無取代，或由羥基所取代)，與式(I)所示單股寡核苷酸的5’末端或3’末端之核苷酸鍵結之115)至117)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　126) 生育酚的羥基為下述式(III)(式中，介著一個*表示與來自寡核苷酸的基之鍵結位置(構成核苷酸之原子)，另一*表示與來自功能性分子的基之鍵結位置(構成來自功能性分子之基的原子))所示基，與式(I)所示單股寡核苷酸的5’末端或3’末端的核苷酸鍵結之115)至117)中任一所記載的單股寡核苷酸。
127) 前述功能性分子為生育酚，生育酚的羥基為介著C2-20 伸烷基(該伸烷基之伸甲基各獨立為不被置換，或由-O-所置換。未被置換的伸甲基各獨立為無取代，或由羥基或者氧代基所取代)，與式(I)所示單股寡核苷酸的含有非核苷酸結構的連結基鍵結之115)或118)所記載的單股寡核苷酸。 　　128) 生育酚的羥基為介著C2-20 伸烷基(該伸烷基的伸甲基各獨立為無取代，或由氧代基所取代)，與式(I)所示單股寡核苷酸的含有非核苷酸結構的連結基鍵結之115)或118)所記載的單股寡核苷酸。 　　129) 前述含有非核苷酸結構的連結基為具有-NH-基，於該氮原子來自前述功能性分子的基以間接方式鍵結的115)、118)、127)或128)所記載的單股寡核苷酸。
130) 前述功能性分子為與唾液糖蛋白質受體進行相互作用之糖衍生物之115)至122)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　131) 前述功能性分子係選自由受體的配位體及抗體所成群的肽或蛋白質之115)至122)中任一所記載的單股寡核苷酸。
B-1) 第一寡核苷酸為下述式：(式中，X1 係由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1至10個核苷酸所成，來自含有至少1個糖部修飾核苷酸的寡核苷酸之基， 　　X2 為第一核苷酸序列部分，前述第一核苷酸序列為反義序列，　　X3 為由，獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1至10個核苷酸所成，來自含有至少1個糖部修飾核苷酸之寡核苷酸的基，該寡核苷酸與L為共價鍵)所示之1)至24)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　B-2) X1 為來自由獨立選自糖部修飾核苷酸的2個至6個核苷酸所成的寡核苷酸之基，X2 為來自由8～12個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸之基，X3 為來自由獨立選自糖部修飾核苷酸的2個至6個核苷酸所成的寡核苷酸之基的B-1)所記載的單股寡核苷酸。 　　B-3) X1 、為來自由獨立選自糖部修飾核苷酸的2個或3個核苷酸所成的寡核苷酸之基，X2 為來自由8～10個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸之基，X3 為來自獨立選自由糖部修飾核苷酸的2個或3個寡核苷酸之基的B-1)所記載的單股寡核苷酸。 　　B-4) X1 為來自由獨立選自糖部修飾核苷酸的4個至6個核苷酸所成的寡核苷酸之基，X2 為來自由9～11個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸之基，X3 為來自由獨立選自糖部修飾核苷酸的4個至6個核苷酸所成的寡核苷酸之基的B-1)所記載的單股寡核苷酸。
B-5) X1 為來自獨立選自由LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸的2個至6個核苷酸所成的寡核苷酸之基，X3 為來自獨立選自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸的2個至6個核苷酸所成的寡核苷酸之基的B-1或B-2)所記載的單股寡核苷酸。 　　B-6) X1 為來自由獨立選自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸的2個或3個核苷酸所成的寡核苷酸之基，X3 為來自由獨立選自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸的2個或3個核苷酸所成的寡核苷酸之基的B-1至B-3)及B-5)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　B-7) X1 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基，X3 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基的B-1)至B-3)、B-5)及B-6)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　B-8) X1 為來自由4個至6個2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸所成的寡核苷酸之基，X3 為來自由4個至6個2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸所成寡核苷酸的基之B-1)或B-2)所記載的單股寡核苷酸。
B-9) 第一寡核苷酸係由獨立選自由脫氧核糖核酸及糖部修飾核苷酸的10至20個核苷酸所成， 　　X為反義序列部分，該反義序列部分的3’側的核苷酸及5’側的核苷酸為糖部修飾核苷酸，未含有由連續4個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸鏈之1)至24)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　B-10) 第一寡核苷酸所含的糖部修飾核苷酸為獨立選自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸之B-9)所記載的單股寡核苷酸。 　　B-11) 第一寡核苷酸所含的糖部修飾核苷酸為獨立選自LNA及2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸之B-10)所記載的單股寡核苷酸。 　　B-12) 第一寡核苷酸係由獨立選自脫氧核糖核酸及LNA的14至16個核苷酸所成之B-11)所記載的單股寡核苷酸。
B-13) 核苷酸序列Xz及核苷酸序列Yz的至少一方為含有反義序列，第一寡核苷酸為下述式所示基；(式中，X1 係由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1至10個核苷酸所成，來自含有至少1個糖部修飾核苷酸的寡核苷酸之基，X2 為第一核苷酸序列部分，與L為共價鍵)之1)至24)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　B-14) X1 為來自由獨立選自糖部修飾的核苷酸的2個或3個核苷酸所成的寡核苷酸之基，X2 為來自由8～12個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸之基的B-13)所記載的單股寡核苷酸。 　　B-15) X1 為來自由獨立選自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸的2個或3個核苷酸所成的寡核苷酸之基的B-13)或B-14)所記載的單股寡核苷酸。 　　B-16) X1 為來自由2個或3個2’-O-甲基化核苷酸所成的寡核苷酸之基的B-13)至B-15)中任一所記載的單股寡核苷酸。
B-17) 第二寡核苷酸為下述式所示基；(式中，Y2 為第二核苷酸序列部分，由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的4～20個核苷酸所成，來自含有至少1個核糖核苷酸之寡核苷酸的基，該寡核苷酸為與L共價鍵， 　　Y1 係由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1至10個核苷酸所成，來自含有至少1個糖部修飾核苷酸的寡核苷酸之基)所示之1)至24)及B-1)至B-16)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　B-18) Y2 為來自由10～13個核糖核苷酸所成的寡核苷酸之基，Y1 為來自獨立選自糖部修飾核苷酸的2個或3個核苷酸所成的寡核苷酸之基的B-17)所記載的單股寡核苷酸。 　　B-19) Y1 為來自由獨立選自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸的2個或3個核苷酸所成的寡核苷酸之基的B-17)或B-18)所記載的單股寡核苷酸。 　　B-20) Y1 為來自由2個或3個2’-O-甲基化核苷酸所成的寡核苷酸之基的B-17)至B-19)中任一所記載的單股寡核苷酸。
B-21) 第二寡核苷酸為下述式所示基；(式中，Y0 為第二核苷酸序列部分，與L為共價鍵)所示之1)至24)及B-1)至B-16)中任一所記載的單股寡核苷酸。
B-22) 第二寡核苷酸為下述式所示基；(式中，Y0 為第二核苷酸序列部分，L與Ly為共價鍵)所示之1)至24)及B-1)至B-16)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　B-23) Y0 為來自由10～22個核糖核苷酸所成的寡核苷酸之基的B-21)或B-22)所記載的單股寡核苷酸。
B-24) 第三寡核苷酸為下述式所示基；(式中，XZ 1 係由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1至10個核苷酸所成，來自含有至少1個糖部修飾核苷酸的寡核苷酸之基， 　　XZ 2 為Xz所含的反義序列部分，　　XZ 3 係由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1至10個核苷酸所成，來自含有至少1個糖部修飾核苷酸的寡核苷酸之基，與Lx共價鍵)所示之B-1)至B-23)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　B-25) Xz1 為來自由獨立選自糖部修飾核苷酸的2個至6個核苷酸所成的寡核苷酸之基，Xz2 為來自由8～12個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸之基，Xz3 為來自由獨立選自糖部修飾核苷酸的2個至6個核苷酸所成的寡核苷酸之基的B-24)所記載的單股寡核苷酸。 　　B-26) XZ 1 為來自由獨立選自糖部修飾核苷酸的2個或3個核苷酸所成的寡核苷酸之基，XZ 2 為來自由8～10個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸之基，XZ 3 為來自獨立選自糖部修飾核苷酸的2個或3個核苷酸所成的寡核苷酸之基的B-24)或B-25)所記載的單股寡核苷酸。 　　B-27) Xz1 為來自由獨立選自糖部修飾核苷酸的4個至6個核苷酸所成的寡核苷酸之基，Xz2 為來自由9～11個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸之基，Xz3 為來自由獨立選自糖部修飾核苷酸的4個至6個核苷酸所成的寡核苷酸之基的B-24)或B-25)所記載的單股寡核苷酸。
B-28) Xz1 為來自獨立選自由LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸的2個至6個核苷酸所成的寡核苷酸之基，Xz3 為來自獨立選自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸的2個至6個核苷酸所成的寡核苷酸之基的B-24)至B-26)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　B-29) XZ 1 為來自由獨立選自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸的2個或3個核苷酸所成的寡核苷酸之基，XZ 3 為來自由獨立選自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸的2個或3個核苷酸所成的寡核苷酸之基的B-24)至B-26)及B-28)中任一所記載的單股寡核苷酸。　　B-30) XZ 1 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基、XZ 3 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基的B-24)至B-26)、B-28)及B-29)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　B-31) Xz1 為來自由4個至6個2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸所成的寡核苷酸之基，Xz3 為來自由4個至6個2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸所成寡核苷酸的基之B-24)、B-25)、B-27)及B-28)中任一所記載的單股寡核苷酸。
B-32) 第三寡核苷酸係由獨立選自由脫氧核糖核酸及糖部修飾核苷酸的10至20個核苷酸所成， 　　Xz為反義序列部分，該反義序列部分的3’側的核苷酸及5’側的核苷酸為糖部修飾核苷酸，未含有由連續4個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸鏈之B-1)至B-23)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　B-33) 第三寡核苷酸所含的糖部修飾核苷酸為獨立選自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸之B-32)所記載的單股寡核苷酸。 　　B-34) 第三寡核苷酸所含的糖部修飾核苷酸為獨立選自LNA及2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸之B-33)所記載的單股寡核苷酸。 　　B-35) 第三寡核苷酸係由獨立選自脫氧核糖核酸及LNA的14至16個核苷酸所成之B-34)所記載的單股寡核苷酸。
B-36) 第三寡核苷酸為下述式所示基；(式中，Xz1 係由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1至10個核苷酸所成，來自含有至少1個糖部修飾核苷酸的寡核苷酸之基， 　　Xz2 為由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的4～20個核苷酸所成，來自含有至少1個核糖核苷酸之寡核苷酸的基，與Lx共價鍵)的B-1)至B-23)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　B-37) Xz1 為來自由獨立選自糖部修飾核苷酸的2個或3個核苷酸所成的寡核苷酸之基，Xz2 為來自由10～13個核糖核苷酸所成的寡核苷酸之基的B-36)所記載的單股寡核苷酸。 　　B-38) Xz1 為來自由獨立選自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸的2個或3個核苷酸所成的寡核苷酸之基的B-36)或B-37)所記載的單股寡核苷酸。 　　B-39) Xz1 為來自由2個或3個2’-O-甲基化核苷酸所成的寡核苷酸之基的B-36)至B-38)中任一所記載的單股寡核苷酸。
B-40) 第四寡核苷酸為下述式所示基；(式中，YZ 3 係由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1至10個核苷酸所成，來自含有至少1個糖部修飾核苷酸的寡核苷酸之基，與Ly共價鍵， 　　YZ 2 為YZ 所含的反義序列部分， 　　YZ 1 係由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1至10個核苷酸所成，來自含有至少1個糖部修飾核苷酸的寡核苷酸之基)所示之B-1)至B-39)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　B-41) YZ 1 為來自由獨立選自糖部修飾核苷酸的2個至6個核苷酸所成的寡核苷酸之基，YZ 2 為來自由8～12個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸之基，YZ 3 為來自由獨立選自糖部修飾核苷酸的2個至6個核苷酸所成的寡核苷酸之基的B-40)所記載的單股寡核苷酸。 　　B-42) YZ 3 為來自由獨立選自糖部修飾核苷酸的2個或3個核苷酸所成的寡核苷酸之基，YZ 2 為來自由8～10個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸之基，YZ 1 為來自獨立選自糖部修飾核苷酸的2個或3個核苷酸所成的寡核苷酸之基的B-40)或B-41)所記載的單股寡核苷酸。 　　B-43) YZ 1 為來自由獨立選自糖部修飾核苷酸的4個至6個核苷酸所成的寡核苷酸之基，YZ 2 為來自由9～11個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸之基，YZ 3 為來自由獨立選自糖部修飾核苷酸的4個至6個核苷酸所成的寡核苷酸之基的B-40)或B-41)所記載的單股寡核苷酸。
B-44) YZ 1 為來自獨立選自由LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸的2個至6個核苷酸所成的寡核苷酸之基，YZ 3 為來自獨立選自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸的2個至6個核苷酸所成的寡核苷酸之基的B-40)或B-41)所記載的單股寡核苷酸。 　　B-45) YZ 1 為來自由獨立選自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸的2個或3個核苷酸所成的寡核苷酸之基，YZ 3 為來自由獨立選自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸的2個或3個核苷酸所成的寡核苷酸之基的B-40)至B-42)及B-44)所記載的單股寡核苷酸。 　　B-46) YZ 1 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基，YZ 3 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基的B-40)至B-42)、B-44)及B-45)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　B-47) YZ 1 為來自由4個至6個2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸所成的寡核苷酸之基，YZ 3 為來自由4個至6個2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸所成寡核苷酸的基之B-40)、B-41)、B-43)及B-44)中任一所記載的單股寡核苷酸。
B-48) 第四寡核苷酸係由獨立選自由脫氧核糖核酸及糖部修飾核苷酸的10至20個核苷酸所成， 　　Yz為反義序列部分，該反義序列部分的3’側的核苷酸及5’側的核苷酸為糖部修飾核苷酸，未含有由連續4個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸鏈之B-1)至B-39)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　B-49) 第四寡核苷酸所含的糖部修飾核苷酸為獨立選自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸之B-48)所記載的單股寡核苷酸。 　　B-50) 第三寡核苷酸所含的糖部修飾核苷酸為獨立選自LNA及2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸之B-49)所記載的單股寡核苷酸。 　　B-51) 第三寡核苷酸係由獨立選自脫氧核糖核酸及LNA的14至16個核苷酸所成之B-50)所記載的單股寡核苷酸。
B-52) 第四寡核苷酸為下述式所示基；(式中，Yz2 為第二核苷酸序列部分，由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的4～20個核苷酸所成，來自含有至少1個核糖核苷酸之寡核苷酸的基，該寡核苷酸為與Ly共價鍵， 　　Yz1 係由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1至10個核苷酸所成，來自含有至少1個糖部修飾核苷酸的寡核苷酸之基)之B-1)至B-39)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　B-53) Yz2 為來自由10～13個核糖核苷酸所成的寡核苷酸之基，Yz1 為來自獨立選自糖部修飾核苷酸的2個或3個核苷酸所成的寡核苷酸之基的B-52)所記載的單股寡核苷酸。 　　B-54) Yz1 為來自由獨立選自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸的2個或3個核苷酸所成的寡核苷酸之基的B-52)或B-53)所記載的單股寡核苷酸。 　　B-55) Yz1 為來自由2個或3個2’-O-甲基化核苷酸所成的寡核苷酸之基的B-52)至B-54)中任一所記載的單股寡核苷酸。
B-56) 來自功能性分子的基為，於X1 的末端之核苷酸上直接或間接方式鍵結的B-13)至B-16)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　B-57) 來自功能性分子的基於Y1 的末端之核苷酸上直接或間接方式鍵結之B-17)至B-20)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　B-58) 來自功能性分子的基在Y0 的末端之核苷酸上直接或間接方式鍵結之B-21)至B-23)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　B-59) 來自功能性分子的基在Xz1 的末端之核苷酸上直接或間接方式鍵結之B-36至B-39)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　B-60) 來自功能性分子的基在Yz1 的末端之核苷酸上直接或間接方式鍵結之B-52至B-55)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　B-61) 來自功能性分子的基在L上直接的或間接方式鍵結之B-1)至B-55)中任一所記載的單股寡核苷酸。
C-1) 下述式：{式中，X1 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基、 　　X2 為第一核苷酸序列部分，來自由8～10個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸之基，具有反義序列之第一核苷酸序列， 　　X3 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基、 　　L為下述式：(式中，r為10至15的整數) 　　所示基、或下述式：(式中，s為3至6的整數) 　　所示基， 　　Y2 為第二核苷酸序列部分，來自由10～13個核糖核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　Y1 為來自由2個或3個2’-O-甲基化核苷酸所成的寡核苷酸之基}所示之1)所記載的單股寡核苷酸。
C-2) 下述式所示基；{式中，X1 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基， 　　X2 為第一核苷酸序列部分，來自由8～10個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸之基，具有反義序列之第一核苷酸序列， 　　X3 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基， 　　L為下述式所示基；(式中，r為10至15的整數) 　　，或下述式所示基；(式中，s為3至6的整數)所示基， 　　Y2 為第二核苷酸序列部分，來自由10～13個核糖核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　Y1 為來自由2個或3個2’-O-甲基化核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　B為C2-20 伸烷基或C2-20 伸烯基(於該伸烷基及伸烯基所含的伸甲基各獨立為無取代，或由選自由鹵素原子、羥基、經保護的羥基、氧代基及硫代基所成群的1個以上取代基所取代。又，該伸烷基及伸烯基的伸甲基各獨立為不被置換，或由-O-、-NRB -(RB 為氫原子、C1-6 烷基或鹵C1-6 烷基)、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2 -所置換)， 　　A為來自功能性分子的基}所示之115)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-3) B為C2-20 伸烷基(該伸烷基的伸甲基各獨立為不被置換，或由-O-所置換。不被置換的伸甲基各獨立為無取代，或由羥基所取代)，A為來自生育酚的基之C-2)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-4) B為與Y1 的末端核苷酸以磷酸二酯鍵進行連結之C-2)或C-3)所記載的單股寡核苷酸。
C-5) 於X1 、X2 、X3 及Y1 所含的核苷酸為互相以硫代磷酸酯鍵進行連結，於Y2 所含的核苷酸為互相以磷酸二酯鍵進行連結)所示的C-1)至C-4)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-6) X1 與X2 、X2 與X3 及Y2 與Y1 的各末端核苷酸為以硫代磷酸酯鍵進行連結之C-1)至C-5)中任一所記載的單股寡核苷酸。
C-7) 下述式所示基；{式中，X1 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基， 　　X2 為第一核苷酸序列部分，來自由8～10個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸之基，具有反義序列之第一核苷酸序列， 　　X3 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基， 　　XZ 為含有反義序列部分，具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA的至少一方，來自由獨立選自脫氧核糖核酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA的10～20個核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　L為下述式所示基；(式中，W5 為來自由獨立選自脫氧核糖核酸及核糖核苷酸的4～7個核苷酸所成的寡核苷酸之基)所示基、下述式所示基；(式中，r為10至15的整數) 　　或下述式所示基；(式中，s為3至6的整數)， 　　Lx為下述式所示基；(式中，W6 為來自由獨立選自脫氧核糖核酸及核糖核苷酸的1～7個核苷酸所成的寡核苷酸之基)、 　　-P(=O)(OH)-、下述式所示基；(式中，r為10至15的整數)，或下述式所示基；(式中，s為3至6的整數)， 　　Y2 為第二核苷酸序列部分，來自由10～13個核糖核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　Y1 為來自由2個或3個2’-O-甲基化核苷酸所成的寡核苷酸之基}的1)所記載的單股寡核苷酸。
C-8) 下述式：(式中，X1 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基， 　　X2 為第一核苷酸序列部分，來自由8～10個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸之基，具有反義序列之第一核苷酸序列， 　　X3 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基， 　　XZ 為含有反義序列部分，具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA的至少一方，來自由獨立選自脫氧核糖核酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA的10～20個核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　L為下述式所示基；(式中，W5 為來自由獨立選自脫氧核糖核酸及核糖核苷酸的4～7個核苷酸所成的寡核苷酸之基)、下述式所示基；(式中，r為10至15的整數)，或下述式所示基；(式中，s為3至6的整數)， 　　Lx為下述式所示基；(式中，W6 為來自由獨立選自脫氧核糖核酸及核糖核苷酸的1～7個核苷酸所成的寡核苷酸之基)、 　　-P(=O)(OH)-、下述式所示基；(式中，r為10至15的整數)，或下述式所示基；(式中，s為3至6的整數)， 　　Y2 為第二核苷酸序列部分，來自由10～13個核糖核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　Y1 為來自由2個或3個2’-O-甲基化核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　B為C2-20 伸烷基或C2-20 伸烯基(於該伸烷基及伸烯基所含的伸甲基各獨立為無取代，或由選自由鹵素原子、羥基、經保護的羥基、氧代基及硫代基所成群的1個以上之取代基所取代。又，該伸烷基及伸烯基的伸甲基各獨立為不被置換，或由-O-、-NRB -(RB 為氫原子、C1-6烷基或鹵C1-6 烷基)、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2 -所置換)， 　　A為來自功能性分子的基}所示之115)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-9) B為C2-20 伸烷基(該伸烷基的伸甲基各獨立為不被置換，或由-O-所置換。不被置換的伸甲基各獨立為無取代，或由羥基所取代)，A為來自生育酚的基之C-8)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-10) B為與Y1 的末端核苷酸以磷酸二酯鍵進行連結之C-8)或C-9)所記載的單股寡核苷酸。
C-11) 於X1 、X2 、X3 、XZ 及Y1 所含的核苷酸為互相以硫代磷酸酯鍵進行連結，於Y2 所含的核苷酸為互相以磷酸二酯鍵進行連結之C-7)至C-10)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-12) X1 與X2 、X2 與X3 及Y2 與Y1 的各末端核苷酸以硫代磷酸酯鍵進行連結之C-7)至C-11)中任一所記載的單股寡核苷酸。
C-13) XZ 為未含有由連續4個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸鏈之C-7)至C-12)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-14) XZ 的3’側及5’側的至少一方之核苷酸為獨立選自2’-O-甲基化核苷酸及LNA的核苷酸之C-13)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-15) XZ 的3’側及5’側的核苷酸為獨立選自2’-O-甲基化核苷酸及LNA之核苷酸的C-13)或C-14)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-16) XZ 為來自由獨立選自2’-O-甲基化核苷酸及LNA的核苷酸所成的寡核苷酸之基的C-13)至C-15)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-17) 式XZ -所示部分結構係以式XZ 1 -XZ 2 -XZ 3 -表示，XZ 1 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基，XZ 2 為Xz所含的反義序列部分，來自由8～10個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸之基， 　　XZ 3 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基的C-7)至C-12)所記載的單股寡核苷酸。
C-18) L及Lx各獨立為下述式所示基；(式中，r為10至15的整數)，或下述式所示基；(式中，s為3至6的整數)之C-7)至C-17)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-19) L為下述式所示基；(式中，r為10至15的整數)，或下述式所示基；(式中，s為3至6的整數)， 　　Lx為下述式所示基；(式中，W6 為來自由獨立選自脫氧核糖核酸及核糖核苷酸的1～7個核苷酸所成的寡核苷酸之基)所示基，或 　　-P(=O)(OH)-之C-7)至C-17)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-20) 於Lx所含的核苷酸為互相以磷酸二酯鍵進行連結之C-19)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-21) L為下述式所示基；(式中，W5 為來自由獨立選自脫氧核糖核酸及核糖核苷酸的4～7個核苷酸所成的寡核苷酸之基)， 　　Lx為下述式所示基；(式中，r為10至15的整數)，或下述式所示基；(式中，s為3至6的整數)之C-7)至C-17)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-22) 於L所含的核苷酸為互相以磷酸二酯鍵進行連結之C-21)所記載的單股寡核苷酸。
C-23) X1 與Y1 在分子內進行雜交的C-1)至C-22)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-24) 構成X1 的核苷酸之鹼基序列與構成Y1 的核苷酸之鹼基序列的互補性為70%以上之C-1)至C-23)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-25) X3 與Y2 在分子內進行雜交的C-1)至C-24)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-26) 構成式X2 -X3 所示部分結構之核苷酸的鹼基序列，與構成Y2 的核苷酸之鹼基序列的互補性為70%以上之C-1)至C-25)中任一所記載的單股寡核苷酸。
C-27) Y2 為來自由10～13個核糖核苷酸所成的RNA之基的C-1)至C-26)中任一所記載的單股寡核苷酸。
C-28) 下述式所示基；(式中，X1 為來自由獨立選自2’-O-甲基化核苷酸及LNA的2個或3個核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　X2 為第一核苷酸序列部分，來自由8～12個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸之基， 　　L為下述式所示基；(式中，W5 為來自由獨立選自脫氧核糖核酸及核糖核苷酸的4～7個核苷酸所成的寡核苷酸之基)、下述式所示基；(式中，r為10至15的整數)，或下述式所示基；(式中，s為3至6的整數)， 　　Y0 為第二核苷酸序列部分，來自由10～15個核糖核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　Ly為下述式所示基；(式中，W7 為來自由獨立選自脫氧核糖核酸及核糖核苷酸的1～7個核苷酸所成的寡核苷酸之基)或 　　-P(=O)(OH)-、下述式所示基；(式中，r為10至15的整數)、下述式所示基；(式中，s為3至6的整數)， 　　YZ 為含有反義序列部分，具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA的至少一方，來自由獨立選自脫氧核糖核酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA的10～20個核苷酸所成的寡核苷酸之基}所示之1)所記載的單股寡核苷酸。
C-29) 下述式：{式中，A為來自功能性分子的基， 　　B為C2-20 伸烷基或C2-20 伸烯基(於該伸烷基及伸烯基所含的伸甲基各獨立為無取代，或由選自由鹵素原子、羥基、經保護的羥基、氧代基及硫代基所成群的1個以上之取代基所取代。又，該伸烷基及伸烯基的伸甲基各獨立為不被置換，或由-O-、-NRB -(RB 為氫原子、C1-6烷基或鹵C1-6 烷基)、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2 -所置換)、 　　X1 為來自由獨立選自2’-O-甲基化核苷酸及LNA的2個或3個核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　X2 為第一核苷酸序列部分，來自由8～12個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸之基、 　　L為下述式：(式中，W5 為來自由獨立選自脫氧核糖核酸及核糖核苷酸的4～7個核苷酸所成的寡核苷酸之基)所示基、下述式：(式中，r為10至15的整數) 　　所示基、或下述式：(式中，s為3至6的整數) 　　所示基、 　　Y0 為第二核苷酸序列部分，來自由10～15個核糖核苷酸所成的寡核苷酸之基、 　　Ly為下述式：(式中，W7 為來自由獨立選自脫氧核糖核酸及核糖核苷酸的1～7個核苷酸所成的寡核苷酸之基)所示基、 　　-P(=O)(OH)-、下述式：(式中，r為10至15的整數) 　　所示基、或下述式：(式中，s為3至6的整數) 　　所示基， 　　YZ 為含有反義序列部分，具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA的至少一方，來自由獨立選自脫氧核糖核酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA的10～20個核苷酸所成的寡核苷酸之基}所示之115)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-30) B為C2-20 伸烷基(該伸烷基的伸甲基各獨立為不被置換，或由-O-所置換。不被置換的伸甲基各獨立為無取代，或由羥基所取代)，A為來自生育酚的基之C-29)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-31) B為X1 的末端核苷酸以磷酸二酯鍵進行連結之C-29)或C-30)所記載的單股寡核苷酸。
C-32) 於X1 、X2 、YZ 所含之核苷酸為互相以硫代磷酸酯鍵進行連結，於Y0 所含之核苷酸為互相以磷酸二酯鍵進行連結之C-28)至C-31)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-33) X1 與X2 的各末端核苷酸以硫代磷酸酯鍵進行連結的C-28)至C-32)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-34) X2 與Y0 在分子內進行雜交之C-28)至C-33)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-35) 構成式X1 -X2 所示部分結構的核苷酸之鹼基序列，與構成Y0 的核苷酸之鹼基序列的互補性為70%以上之C-28)至C-34)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-36) Y0 為來自由10～15個核糖核苷酸所成的RNA之基的C-28)至C-35)中任一所記載的單股寡核苷酸。
C-37) 下述式所示基；{式中，X1 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基， 　　X2 為第一核苷酸序列部分，來自由8～10個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸之基， 　　X3 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基， 　　L為下述式所示基；(式中，W5 為來自由獨立選自脫氧核糖核酸及核糖核苷酸的4～7個核苷酸所成的寡核苷酸之基)、下述式所示基；(式中，r為10至15的整數)，或下述式所示基；(式中，s為3至6的整數)， 　　Y0 為第二核苷酸序列部分，來自由12～16個核糖核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　Ly為下述式所示基；(式中，W7 為來自由獨立選自脫氧核糖核酸及核糖核苷酸的1～7個核苷酸所成的寡核苷酸之基)、 　　-P(=O)(OH)-、下述式所示基；(式中，r為10至15的整數)，或下述式所示基；(式中，s為3至6的整數)， 　　YZ 為含有反義序列部分，具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA的至少一方，來自由獨立選自脫氧核糖核酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA的10～20個核苷酸所成的寡核苷酸之基}之1)所記載的單股寡核苷酸。
C-38) 第一核苷酸序列為反義序列之C-37)所記載的單股寡核苷酸。
C-39) 於X1 、X2 、X3 及YZ 所含的核苷酸為互相以硫代磷酸酯鍵進行連結，於Y0 所含的核苷酸為互相以磷酸二酯鍵進行連結之C-37)或C-38)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-40) X1 與X2 及X2 與X3 的各末端核苷酸係以硫代磷酸酯鍵進行連結之C-37)至C-39)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-41) X2 與Y0 在分子內進行雜交之C-37)至C-40)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-42) 構成式X1 -X2 -X3 所示部分結構之核苷酸的鹼基序列，與構成Y0 之核苷酸的鹼基序列之互補性為70%以上之C-37)至C-41)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-43) Y0 為來自由12～16個核糖核苷酸所成的RNA之基的C-37)至C-42)中任一所記載的單股寡核苷酸。
C-44) 式-YZ 所示部分結構係以式-YZ 3 -YZ 2 -YZ 1 表示， 　　YZ 1 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基， 　　YZ 2 為Yz所含的反義序列部分，來自由8～10個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸之基， 　　YZ 3 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基的C-37)至C-43)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-45) YZ 為未含有由連續4個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸鏈之C-37)至C-43)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-46) YZ 的3’側及5’側的至少一方之核苷酸為獨立選自2’-O-甲基化核苷酸及LNA之核苷酸的C-45)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-47) YZ 的3’側及5’側之核苷酸為獨立選自2’-O-甲基化核苷酸及LNA之核苷酸的C-45)或C-46)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-48) YZ 為來自由獨立選自2’-O-甲基化核苷酸及LNA的核苷酸所成的寡核苷酸之基的C-45)至C-47)中任一所記載的單股寡核苷酸。
C-49) L及Ly各獨立為下述式所示基；(式中，r為10至15的整數)，或下述式所示基；(式中，s為3至6的整數)的C-37)至C-48)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-50) L為下述式所示基；(式中，r為10至15的整數)，或下述式所示基；(式中，s為3至6的整數)， 　　Ly為-P(=O)(OH)-之C-37)至C-48)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-51) L為下述式所示基；(式中，r為10至15的整數)，或下述式所示基；(式中，s為3至6的整數)， 　　Ly為下述式所示基；(式中，W7 為來自由獨立選自脫氧核糖核酸及核糖核苷酸的1～7個核苷酸所成的寡核苷酸之基)之C-37)至C-48)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-52) 於Ly所含有的核苷酸為互相以磷酸二酯鍵進行連結之C-51)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-53) L為下述式所示基；(式中，W5 為來自由獨立選自脫氧核糖核酸及核糖核苷酸的4～7個核苷酸所成的寡核苷酸之基)， 　　Ly為下述式所示基；(式中，r為10至15的整數)，或下述式所示基；(式中，s為3至6的整數)之C-37)至C-48)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-54) 含於L的核苷酸為互相以磷酸二酯鍵進行連結之C-53)所記載的單股寡核苷酸。
C-55) 下述式所示基；{式中，Xz1 為來自由2個或3個2’-O-甲基化核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　Xz2 為來自由10～13個核糖核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　Lx為下述式所示基；(式中，W6 為來自由獨立選自脫氧核糖核酸及核糖核苷酸的1～7個核苷酸所成的寡核苷酸之基)、 　　-P(=O)(OH)-、下述式所示基；(式中，r為10至15的整數)，或下述式所示基；(式中，s為3至6的整數)， 　　X1 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基， 　　X2 為第一核苷酸序列部分，來自由8～10個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸之基， 　　X3 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基， 　　L為下述式所示基；(式中，W5 為來自由獨立選自脫氧核糖核酸及核糖核苷酸的4～7個核苷酸所成的寡核苷酸之基)、下述式所示基；(式中，r為10至15的整數)，或下述式所示基；(式中，s為3至6的整數)， 　　Y0 為第二核苷酸序列部分，來自由12～16個核糖核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　Ly為下述式所示基；(式中，W7 為來自由獨立選自脫氧核糖核酸及核糖核苷酸的1～7個核苷酸所成的寡核苷酸之基)，或 　　-P(=O)(OH)-、下述式所示基；(式中，r為10至15的整數)，或下述式所示基；(式中，s為3至6的整數)， 　　YZ 為含有反義序列部分，具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA的至少一方，來自由獨立選自脫氧核糖核酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA的10～20個核苷酸所成的寡核苷酸之基}所示之1)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-56) 第一核苷酸序列為反義序列之C-55)所記載的單股寡核苷酸。
C-57) 下述式所示基；{式中，A為來自功能性分子之基， 　　B為C2-20 伸烷基或C2-20 伸烯基(於該伸烷基及伸烯基所含的伸甲基各獨立為無取代，或由選自由鹵素原子、羥基、經保護的羥基、氧代基及硫代基所成群的1個以上之取代基所取代。又，該伸烷基及伸烯基的伸甲基各獨立為不被置換，或由-O-、-NRB -(RB 為氫原子、C1-6 烷基或鹵C1-6 烷基)、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2 -所置換)， 　　Xz1 為來自由2個或3個2’-O-甲基化核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　Xz2 為來自由10～13個核糖核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　Lx為下述式所示基；(式中，W6 為來自由獨立選自脫氧核糖核酸及核糖核苷酸的1～7個核苷酸所成的寡核苷酸之基)、 　　-P(=O)(OH)-、下述式所示基；(式中，r為10至15的整數)，或下述式所示基；(式中，s為3至6的整數)， 　　X1 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基， 　　X2 為第一核苷酸序列部分，來自由8～10個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸之基， 　　X3 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基， 　　L為下述式所示基；(式中，W5 為來自由獨立選自脫氧核糖核酸及核糖核苷酸的4～7個核苷酸所成的寡核苷酸之基)、下述式所示基；(式中，r為10至15的整數)，或下述式所示基；(式中，s為3至6的整數)， 　　Y0 為第二核苷酸序列部分，來自由12～16個核糖核苷酸所成的寡核苷酸之基，Ly為下述式所示基；(式中，W7 為來自由獨立選自脫氧核糖核酸及核糖核苷酸的1～7個核苷酸所成的寡核苷酸之基)、 　　-P(=O)(OH)-、下述式所示基；(式中，r為10至15的整數)，或下述式所示基；(式中，s為3至6的整數)， 　　YZ 為含有反義序列部分，具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA的至少一方，來自由獨立選自脫氧核糖核酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA的10～20個核苷酸所成的寡核苷酸之基}之115)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-58) 第一核苷酸序列為反義序列之C-57)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-59) B為C2-20伸烷基(該伸烷基的伸甲基各獨立為不被置換，或由-O-所置換。不被置換的伸甲基各獨立為無取代，或由羥基所取代)，A為來自生育酚的基之C-57)或C-58)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-60) B為Xz1 的末端核苷酸以磷酸二酯鍵進行連結之C57)至C-59)中任一所記載的單股寡核苷酸。
C-61) 於Xz1 、X1 、X2 、X3 及YZ 所含的核苷酸為互相以硫代磷酸酯鍵進行連結，於Xz2 及Y0 所含的核苷酸為互相以磷酸二酯鍵進行連結之C-55)至C-60)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-62) Xz1 與Xz2 、X1 與X2 、X2 與X3 的各末端核苷酸以硫代磷酸酯鍵進行連結，Xz2 與X1 ，及Y0 與YZ 的各末端核苷酸以磷酸二酯鍵進行連結之C-55)至C-61)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-63) X2 與Y0 在分子內進行雜交的C-55)至C-62)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-64) 構成式X1 -X2 -X3 所示部分結構之核苷酸的鹼基序列，與構成Y0 之核苷酸的鹼基序列之互補性為70%以上之C-55)至C-63)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-65) Xz2 與YZ 在分子內進行雜交之C-55)至C-64)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-66) 構成Xz2 的核苷酸之鹼基序列與構成YZ 的核苷酸之鹼基序列的互補性為70%以上之C-55)至C-65)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-67) Xz1 與YZ 在分子內進行雜交之C-55)至C-66)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-68) 構成Xz1 的核苷酸之鹼基序列與構成YZ 的核苷酸之鹼基序列的互補性為70%以上之C-55)至C-67)中任一所記載的單股寡核苷酸。
C-69) 式-YZ 所示部分結構係以式-Yz3 -Yz2 -Yz1 表示， 　　Yz1 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基， 　　Yz2 為Yz所含的反義序列部分，來自由8～10個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸之基， 　　YZ 3 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基的C-55)至C-68)中任一所記載的單股寡核苷酸。
C-70) Xz2 與式Yz2 -Yz3 所示部分結構在分子內進行雜交之C-69)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-71) 構成Xz2 的核苷酸之鹼基序列，與構成式Yz2 -Yz3 所示部分結構的核苷酸之鹼基序列的互補性為70%以上之C-69)或C-70)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-72) Xz1 與Yz1 在分子內進行雜交之C-69)至C-71)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-73) 構成Xz1 的核苷酸之鹼基序列，與構成Yz1 的核苷酸之鹼基序列的互補性為70%以上之C-69)至C-72)中任一所記載的單股寡核苷酸。
C-74) Yz為未含有由連續4個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸鏈之C-55)至C-68)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-75) Yz的3’側及5’側的至少一方之核苷酸為獨立選自2’-O-甲基化核苷酸及LNA之核苷酸的C-74)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-76) Yz的3’側及5’側之核苷酸為獨立選自2’-O-甲基化核苷酸及LNA之核苷酸的C-74)或C-75)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-77) Yz為來自由獨立選自2’-O-甲基化核苷酸及LNA的核苷酸所成的寡核苷酸之基的C-74)至C-76)中任一所記載的單股寡核苷酸。
C-78) L、Lx及Ly各獨立為下述式所示基；(式中，r為10至15的整數)，或下述式所示基；(式中，s為3至6的整數)之C-55)至C-77)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-79) L為下述式所示基；(式中，r為10至15的整數)，或下述式所示基；(式中，s為3至6的整數)， 　　Lx及Ly為-P(=O)(OH)-之C-55)至C-77)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-80) L為下述式所示基；(式中，r為10至15的整數)，或下述式所示基；(式中，s為3至6的整數)， 　　Lx為下述式所示基；(式中，W6 為來自由獨立選自脫氧核糖核酸及核糖核苷酸的1～7個核苷酸所成的寡核苷酸之基)， 　　Ly為下述式所示基；(式中，W7 各獨立為來自由選自脫氧核糖核酸及核糖核苷酸的1～7個核苷酸所成的寡核苷酸之基)之C-55)至C-77)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-81) 含於Lx及Ly的核苷酸為互相以磷酸二酯鍵進行連結之C-80)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-82) L為下述式所示基；(式中，W5 為來自由獨立選自脫氧核糖核酸及核糖核苷酸的4～7個核苷酸所成的寡核苷酸之基)， 　　Lx及Ly各獨立為下述式所示基；(式中，r為10至15的整數)，或下述式所示基；(式中，s為3至6的整數)之C-55)至C-77)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-83) 於L所含的核苷酸為互相以磷酸二酯鍵進行連結之C-82)所記載的單股寡核苷酸。
C-84) Xz2 為來自由10～13個核糖核苷酸所成的RNA之基的C-55)至C-83)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-85) Y0 為來自由12～16個核糖核苷酸所成的RNA之基的C-37)至C-83)中任一所記載的單股寡核苷酸。
C-86) 下述式所示基；{式中，X1 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基， 　　X2 為第一核苷酸序列部分，來自由8～10個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸之基，具有反義序列之第一核苷酸序列， 　　X3 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基， 　　L為下述式所示基；(式中，P2 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-，s1 為1至10的整數，s22 為0至4的整數)， 　　Y2 為第二核苷酸序列部分，來自由10～13個核糖核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　Y1 為來自由2個或3個2’-O-甲基化核苷酸所成的寡核苷酸之基}所示之1)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-87) P2 為-P(=O)(OH)-之C-86)所記載的單股寡核苷酸。
C-88) 下述式所示基；{式中，X1 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基， 　　X2 為第一核苷酸序列部分，來自由8～10個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸之基，具有反義序列之第一核苷酸序列， 　　X3 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基， 　　L為下述式所示基；{式中，V2 為下述式(XII-1)、(XII-3)、(XII-7)或(XII-8)所示基；(式中，о2 為1至6的整數，p2 為1至6的整數，d2 為1至6的整數)}， 　　Y2 為第二核苷酸序列部分，來自由10～13個核糖核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　Y1 為來自由2個或3個2’-O-甲基化核苷酸所成的寡核苷酸之基}之1)所記載的單股寡核苷酸。
C-89) 下述式：{式中，X1 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基、 　　X2 為第一核苷酸序列部分，來自由8～10個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸之基，具有反義序列之第一核苷酸序列， 　　X3 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基， 　　L為下述式所示基；(式中，P4 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-，s44 為0至9的整數，V4 為下述式(XII-10)所示基；所示基)， 　　Y2 為第二核苷酸序列部分，來自由10～13個核糖核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　Y1 為來自由2個或3個2’-O-甲基化核苷酸所成的寡核苷酸之基}所示之1)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-90) P4 為-P(=O)(OH)-之C-89)所記載的單股寡核苷酸。
C-91) 下述式所示基；{式中，X1 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基， 　　X2 為第一核苷酸序列部分，來自由8～10個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸之基，具有反義序列之第一核苷酸序列， 　　X3 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基， 　　L為下述式所示基；{式中，V14 各獨立為下述式(XIV-10)或(XIV-11)所示基；(式中，w為0或1，Rc係由氫原子、C1-6 烷基、鹵C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、鹵C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷氧基或胺基甲醯基所取代的C1-6 烷氧基羰基、單C1-6 烷基胺基羰基、二C1-6 烷基胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基、鹵C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基磺醯基、C1-6 烷氧基或胺基甲醯基所取代的C1-6 烷氧基磺醯基、單C1-6 烷基胺基磺醯基或二C1-6 烷基胺基磺醯基)、核糖核苷基或脫氧核糖核苷基)， 　　至少1個V14 為前述式(XIV-10)或(XIV-11)所示基， 　　P14 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-， 　　至少1個P14 為-P(=O)(OH)-， 　　s14 為0至9的整數，s14 為1以上時，V14 為相同或相異}， 　　Y2 為第二核苷酸序列部分，來自由10～13個核糖核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　Y1 為來自由2個或3個2’-O-甲基化核苷酸所成的寡核苷酸之基}之115)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-92) P14 為-P(=O)(OH)-之C-91)所記載的單股寡核苷酸。
C-93) 下述式所示基；{式中，X1 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基， 　　X2 為第一核苷酸序列部分，來自由8～10個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸之基，具有反義序列之第一核苷酸序列， 　　X3 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基， 　　L為下述式所示基；(式中，P2 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-，s1 為1至10的整數，s22 為0至4的整數)， 　　Y2 為第二核苷酸序列部分，來自由10～13個核糖核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　Y1 為來自由2個或3個2’-O-甲基化核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　B為C2-20 伸烷基或C2-20 伸烯基(於該伸烷基及伸烯基所含的伸甲基各獨立為無取代，或由選自由鹵素原子、羥基、經保護的羥基、氧代基及硫代基所成群的1個以上之取代基所取代。又，該伸烷基及伸烯基的伸甲基各獨立為不被置換，或由-O-、-NRB -(RB 為氫原子、C1-6 烷基或鹵C1-6 烷基)、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2 -所置換)， 　　A為來自功能性分子的基}之115)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-94) P2 為-P(=O)(OH)- 之C-93)所記載的單股寡核苷酸。
C-95) 下述式所示基；{式中，X1 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基， 　　X2 為第一核苷酸序列部分，來自由8～10個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸之基，具有反義序列之第一核苷酸序列， 　　X3 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基， 　　L為下述式所示基；{式中，V2 為下述式(XII-1)、(XII-3)、(XII-7)或(XII-8)所示基；(式中，о2 為1至6的整數，p2 為1至6的整數，d2 為1至6的整數)所示基}， 　　Y2 為第二核苷酸序列部分，來自由10～13個核糖核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　Y1 為來自由2個或3個2’-O-甲基化核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　B為C2-20 伸烷基或C2-20 伸烯基(於該伸烷基及伸烯基所含的伸甲基各獨立為無取代，或由選自由鹵素原子、羥基、經保護的羥基、氧代基及硫代基所成群的1個以上之取代基所取代。又，該伸烷基及伸烯基的伸甲基各獨立為不被置換，或由-O-、-NRB -(RB 為氫原子、C1-6 烷基或鹵C1-6 烷基)、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2 -所置換)， 　　A為來自功能性分子的基}之115)所記載的單股寡核苷酸。
C-96) 下述式所示基；{式中，X1 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基， 　　X2 為第一核苷酸序列部分，來自由8～10個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸之基，具有反義序列之第一核苷酸序列， 　　X3 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基， 　　L為下述式所示基；(式中，P4 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-，s44 為0至9的整數，V4 為下述式(XII-10)所示基：)、 　　Y2 為第二核苷酸序列部分，來自由10～13個核糖核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　Y1 為來自由2個或3個2’-O-甲基化核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　B為C2-20 伸烷基或C2-20 伸烯基(於該伸烷基及伸烯基所含的伸甲基各獨立為無取代，或由選自由鹵素原子、羥基、經保護的羥基、氧代基及硫代基所成群的1個以上之取代基所取代。又，該伸烷基及伸烯基的伸甲基各獨立為不被置換，或由-O-、-NRB -(RB 為氫原子、C1-6 烷基或鹵C1-6 烷基)、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2 -所置換)， 　　A為來自功能性分子的基}之115)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-97) P4 為-P(=O)(OH)- 之C-89)所記載的單股寡核苷酸。
C-98) 下述式所示基；{式中，X1 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基， 　　X2 為第一核苷酸序列部分，來自由8～10個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸之基，具有反義序列之第一核苷酸序列， 　　X3 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基， 　　L為下述式所示基；{式中，V14 各獨立為下述式(XIV-10)或(XIV-11)所示基；(式中，w為0或1，Rc係由氫原子、C1-6 烷基、鹵C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、鹵C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷氧基或胺基甲醯基所取代的C1-6 烷氧基羰基、單C1-6 烷基胺基羰基、二C1-6 烷基胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基、鹵C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基磺醯基、C1-6 烷氧基或胺基甲醯基所取代的C1-6 烷氧基磺醯基、單C1-6 烷基胺基磺醯基或二C1-6 烷基胺基磺醯基)、核糖核苷基，或脫氧核糖核苷基)， 　　至少1個V14 為前述式(XIV-10)或(XIV-11)所示基， 　　P14 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-， 　　至少1個P14 為-P(=O)(OH)-， 　　s14 為0至9的整數，s14 為1以上時，V14 為相同或相異}， 　　Y2 為第二核苷酸序列部分，來自由10～13個核糖核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　Y1 為來自由2個或3個2’-O-甲基化核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　B為C2-20 伸烷基或C2-20 伸烯基(於該伸烷基及伸烯基所含的伸甲基各獨立為無取代，或由選自由鹵素原子、羥基、經保護的羥基、氧代基及硫代基所成群的1個以上之取代基所取代。又，該伸烷基及伸烯基的伸甲基各獨立為不被置換，或由-O-、-NRB -(RB 為氫原子、C1-6 烷基或鹵C1-6 烷基)、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2 -所置換)， 　　A為來自功能性分子的基}之115)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-99) P14 為-P(=O)(OH)-之C-98)所記載的單股寡核苷酸。
C-100) B為C2-20 伸烷基(該伸烷基的伸甲基各獨立為不被置換，或由-O-所置換。不被置換的伸甲基各獨立為無取代，或由羥基所取代)，A為來自生育酚的基之C-93)至C-99)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-101) B為Y1 的末端核苷酸以磷酸二酯鍵進行連結之C-93)至C-100)中任一所記載的單股寡核苷酸。
C-102) 下述式所示基；{式中，X1 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基， 　　X2 為第一核苷酸序列部分，來自由8～10個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸之基，具有反義序列之第一核苷酸序列， 　　X3 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基， 　　L為下述式所示基；{式中，V12 為C2-20 伸烷基(該C2-20 伸烷基為無取代，或由選自由羥基及胺基所成群的1個以上之取代基所取代)、 　　選自由下述式(VIII-2、3、9或11)所示基；(式中，о1 為0至10的整數，p1 為0至10的整數，d1 為1至10的整數) 　　所成群的基、核糖核苷基或脫氧核糖核苷基， 　　至少1個V12 為C2-20 伸烷基(該C2-20 伸烷基係由選自由羥基及胺基所成群的1個以上之取代基所取代)，或選自前述式(VIII-2、3、9或11)的基， 　　P12 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-， 　　至少1個P12 為-P(=O)(OH)-， 　　q7 為1至10的整數，q8 為1至6的整數，q7 及q8 的至少一方為2以上時，V12 為相同或相異}， 　　Y2 為第二核苷酸序列部分，來自由10～13個核糖核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　Y1 為來自由2個或3個2’-O-甲基化核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　B為C2-20 伸烷基或C2-20 伸烯基(於該伸烷基及伸烯基所含的伸甲基各獨立為無取代，或由選自由鹵素原子、羥基、經保護的羥基、氧代基及硫代基所成群的1個以上之取代基所取代。又，該伸烷基及伸烯基的伸甲基各獨立為不被置換，或由-O-、-NRB -(RB 為氫原子、C1-6 烷基或鹵C1-6 烷基)、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2 -所置換)， 　　A為來自功能性分子的基}之115)所記載的單股寡核苷酸。
C-103) B為C2-20 伸烷基(該伸烷基的伸甲基各獨立為不被置換，或由-O-所置換。未被置換的伸甲基各獨立為無取代，或由羥基、胺基或氧代基所取代)，A為來自生育酚的基之C-102)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-104) B為連結於自L的胺基除去氫原子的部分之C-102)或C-103)所記載的單股寡核苷酸。
C-105) P12 為-P(=O)(OH)- 之C-102)至C-104)中任一所記載的單股寡核苷酸。
C-106) 於X1 、X2 、X3 及Y1 所含的核苷酸為互相以硫代磷酸酯鍵進行連結，於Y2 所含的核苷酸為互相以磷酸二酯鍵進行連結之C-86)至C-105)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-107) X1 與X2 、X2 與X3 及Y2 與Y1 的各末端核苷酸以硫代磷酸酯鍵進行連結之C-86)至C-102)中任一所記載的單股寡核苷酸。
C-108) X1 與Y1 在分子內進行雜交之C-86)至C-107)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-109) 構成X1 的核苷酸之鹼基序列，與構成Y1 的核苷酸之鹼基序列的互補性為70%以上之C-86)至C-108)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-110) X3 與Y2 在分子內進行雜交之C-86)至C-109)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-111) 構成式X2 -X3 所示部分結構的核苷酸之鹼基序列，與構成Y2 的核苷酸之鹼基序列的互補性為70%以上之C-86)至C-110)中任一所記載的單股寡核苷酸。
C-112) Y2 為來自由10～13個核糖核苷酸所成的RNA之基的C-86)至C-111)中任一所記載的單股寡核苷酸。
C-113) 下述式所示基；{式中，X1 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基， 　　X2 為第一核苷酸序列部分，來自由8～10個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸之基，具有反義序列之第一核苷酸序列， 　　X3 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基， 　　L為下述式所示基；(式中，r為10至15的整數)，或下述式所示基；(式中，P2 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-，s1 為1至10的整數，s22 為0至4的整數)，或下述式所示基；{式中，V2 為選自下述式(XII-1)、(XII-3)、(XII-7)或(XII-8)所示基；(式中，о2 為1至6的整數，p2 為1至6的整數，d2 為1至6的整數)}，或下述式所示基；{式中，V14 各獨立為下述式(XIV-10)或(XIV-11)所示基；(式中，w為0或1，Rc係由氫原子、C1-6 烷基、鹵C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、鹵C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷氧基或胺基甲醯基所取代的C1-6 烷氧基羰基、單C1-6 烷基胺基羰基、二C1-6 烷基胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基、鹵C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基磺醯基、C1-6 烷氧基或胺基甲醯基所取代的C1-6 烷氧基磺醯基、單C1-6 烷基胺基磺醯基或二C1-6 烷基胺基磺醯基)、核糖核苷基，或脫氧核糖核苷基)， 　　至少1個V14 為前述式(XIV-10)或(XIV-11)所示基， 　　P14 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-， 　　至少1個P14 為-P(=O)(OH)-， 　　s14 為0至9的整數，s14 為1以上時，V14 為相同或相異}， 　　Y0 為第二核苷酸序列部分，來自由12～16個核糖核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　B為C2-20 伸烷基或C2-20 伸烯基(於該伸烷基及伸烯基所含的伸甲基各獨立為無取代，或由選自由鹵素原子、羥基、經保護的羥基、氧代基及硫代基所成群的1個以上之取代基所取代。又，該伸烷基及伸烯基的伸甲基各獨立為不被置換，或由-O-、-NRB -(RB 為氫原子、C1-6 烷基或鹵C1-6 烷基)、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2 -所置換)， 　　A為來自功能性分子的基}之115)所記載的單股寡核苷酸。
C-114) B為C2-20 伸烷基(該伸烷基的伸甲基各獨立為不被置換，或由-O-所置換。不被置換的伸甲基各獨立為無取代，或由羥基所取代)，A為來自生育酚的基之C-113)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-115) B為Y0 的末端核苷酸以磷酸二酯鍵進行連結之C-113)或C-114)所記載的單股寡核苷酸。
C-116) P2 及P14 為-P(=O)(OH)-之C-113)至C-115)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-117) 於X1 、X2 及X3 所含的核苷酸為互相以硫代磷酸酯鍵進行連結，於Y0 所含的核苷酸為互相以磷酸二酯鍵進行連結之C-113)至C-116)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-118) X1 與X2 ，及X2 與X3 的各末端核苷酸係以硫代磷酸酯鍵進行連結的C-113)至C-117)中任一所記載的單股寡核苷酸。
C-119) X2 與Y0 在分子內進行雜交、C-113)至C-118)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-120) 構成X2 的核苷酸之鹼基序列，與構成Y0 的核苷酸之鹼基序列的互補性為70%以上之C-113)至C-119)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-121) X1 及X3 與Y0 在分子內進行雜交之C-113)至C-120)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-122) 構成式X1 -X2 -X3 所示部分結構之核苷酸的鹼基序列，與構成Y0 的核苷酸之鹼基序列的互補性為70%以上之C-113)至C-121)中任一所記載的單股寡核苷酸。
C-123) 下述式所示基；{式中，X為具有選自2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸及LNA的至少一種，來自由獨立選自脫氧核糖核酸、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸及LNA的10～20個核苷酸所成的寡核苷酸之基，含有反義序列部分，未含有由連續4個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸鏈， 　　L為與前述C-113)中之L的定義相同， 　　Y2 為第二核苷酸序列部分，來自由8～15個核糖核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　Y1 為來自由2個～5個2’-O-甲基化核苷酸所成的寡核苷酸之基}之1)所記載的單股寡核苷酸。
C-124) 下述式所示基；{式中，X為具有選自2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸及LNA的至少一種，來自由獨立選自脫氧核糖核酸、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸及LNA的10～20個核苷酸所成的寡核苷酸之基，含有反義序列部分，未含有由連續4個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸鏈， 　　L與前述C-113)中之L的定義相同， 　　Y2 為第二核苷酸序列部分，來自由8～15個核糖核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　Y1 為來自由2個～5個2’-O-甲基化核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　B為C2-20 伸烷基或C2-20 伸烯基(於該伸烷基及伸烯基所含的伸甲基各獨立為無取代，或由選自由鹵素原子、羥基、經保護的羥基、氧代基及硫代基所成群的1個以上之取代基所取代。又，該伸烷基及伸烯基的伸甲基各獨立為不被置換，或由-O-、-NRB -(RB 為氫原子、C1-6 烷基或鹵C1-6 烷基)、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2 -所置換)， 　　A為來自功能性分子的基}之115)所記載的單股寡核苷酸。
C-125) B為C2-20 伸烷基(該伸烷基的伸甲基各獨立為不被置換，或由-O-所置換。不被置換的伸甲基各獨立為無取代，或由羥基所取代)，A為來自生育酚的基之C-124)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-126) B為Y1 的末端核苷酸以磷酸二酯鍵進行連結之C-124)或C-125)所記載的單股寡核苷酸。
C-127) P2 及P14 為-P(=O)(OH)-之C-123)至C-126)中任一所記載的單股寡核苷酸。
C-128) 下述式所示基；{式中，X為具有選自2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸及LNA的至少一種，來自由獨立選自脫氧核糖核酸、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸及LNA的10～20個核苷酸所成的寡核苷酸之基，含有反義序列部分，未含有由連續4個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸鏈， 　　L為下述式所示基；{式中，V12 為C2-20 伸烷基(該C2-20 伸烷基為無取代，或由選自羥基及胺基所成群的1個以上取代基所取代)、 　　選自由下述式(VIII-2、3、9或11)所示基；(式中，о1 為0至10的整數，p1 為0至10的整數，d1 為1至10的整數)、核糖核苷基，或脫氧核糖核苷基， 　　至少1個V12 為C2-20 伸烷基(該C2-20 伸烷基係由選自由羥基及胺基所成群的1個以上之取代基所取代)，或選自前述式(VIII-2、3、9或11)的基， 　　P12 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-， 　　至少1個P12 為-P(=O)(OH)-， 　　q7 為1至10的整數，q8 為1至6的整數，q7 及q8 的至少一方為2以上時，V12 為相同或相異}， 　　Y2 為第二核苷酸序列部分，來自由8～15個核糖核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　Y1 為來自由2個～5個2’-O-甲基化核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　B為C2-20 伸烷基或C2-20 伸烯基(於該伸烷基及伸烯基所含的伸甲基各獨立為無取代，或由選自由鹵素原子、羥基、經保護的羥基、氧代基及硫代基所成群的1個以上之取代基所取代。又，該伸烷基及伸烯基的伸甲基各獨立為不被置換，或由-O-、-NRB -(RB 為氫原子、C1-6 烷基或鹵C1-6 烷基)、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2 -所置換)， 　　A為來自功能性分子的基}之115)所記載的單股寡核苷酸。
C-129) B為C2-20 伸烷基(該伸烷基的伸甲基各獨立為不被置換，或由-O-所置換。未被置換的伸甲基各獨立為無取代，或由羥基、胺基或氧代基所取代)，A為來自生育酚的基之C-128)記載的單股寡核苷酸。 　　C-130) B為連結於自L的胺基除去氫原子的部分之C-128)或C-129)所記載的單股寡核苷酸。
C-131) P12 為-P(=O)(OH)-之C-128)至C-130)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-132) 於X及Y1 所含的核苷酸為互相以硫代磷酸酯鍵進行連結，於Y2 所含的核苷酸為互相以磷酸二酯鍵進行連結之C-123)至C-131)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-133) Y2 與Y1 的末端核苷酸係以硫代磷酸酯鍵進行連結之C-123)至C-132)中任一所記載的單股寡核苷酸。
C-134) X與Y2 在分子內進行雜交之C-123)至C-133)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-135) 構成X的核苷酸之鹼基序列，與構成Y2 的核苷酸的鹼基序列之互補性為70%以上之C-123)至C-134)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-136) X與Y1 在分子內進行雜交之C-123)至C-135)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-137) 構成X的核苷酸之鹼基序列，與構成式Y2 -Y1 所示部分結構的核苷酸的鹼基序列之互補性為70%以上的C-123)至C-136)中任一所記載的單股寡核苷酸。
C-138) 下述式所示基；{式中，X為具有選自2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸及LNA的至少一種，來自由獨立選自脫氧核糖核酸、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸及LNA的10～20個核苷酸所成的寡核苷酸之基，含有反義序列部分，未含有由連續4個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸鏈， 　　L與前述C-113)中之L的定義相同， 　　Y0 為第二核苷酸序列部分，來自由10～20個核糖核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　B為C2-20 伸烷基或C2-20 伸烯基(於該伸烷基及伸烯基所含的伸甲基各獨立為無取代，或由選自由鹵素原子、羥基、經保護的羥基、氧代基及硫代基所成群的1個以上之取代基所取代。又，該伸烷基及伸烯基的伸甲基各獨立為不被置換，或由-O-、-NRB -(RB 為氫原子、C1-6 烷基或鹵C1-6 烷基)、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2 -所置換)， 　　A為來自功能性分子的基}之115)所記載的單股寡核苷酸。
C-139) B為C2-20 伸烷基(該伸烷基的伸甲基各獨立為不被置換，或由-O-所置換。不被置換的伸甲基各獨立為無取代，或由羥基所取代)，A為來自生育酚的基之C-138)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-140) B為Y0 的末端核苷酸以磷酸二酯鍵進行連結之C-138)或C-139)所記載的單股寡核苷酸。
C-141) P2 及P14 為-P(=O)(OH)-之C-138)至C-140)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-142) 於X所含的核苷酸為互相以硫代磷酸酯鍵進行連結，於Y0 所含的核苷酸為互相以磷酸二酯鍵進行連結之C-138)至C-141)所記載的單股寡核苷酸。
C-143) X與Y0 在分子內進行雜交之C-138)至C-142)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-144) 構成X的核苷酸之鹼基序列，與構成Y0 的核苷酸的鹼基序列之互補性為70%以上之C-138)至C-143)中任一所記載的單股寡核苷酸。
C-145) 下述式所示基；{式中，X1 為來自由獨立選自2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸及LNA的2～6個核苷酸所成寡核苷酸之基、 　　X2 為第一核苷酸序列部分，來自由8～10個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸之基，具有反義序列之第一核苷酸序列， 　　X3 為來自由獨立選自2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸及LNA的2～6個核苷酸所成寡核苷酸之基， 　　L為下述式所示基；{式中，V12 為C2-20 伸烷基(該C2-20 伸烷基為無取代，或由選自羥基及胺基所成群的1個以上取代基所取代)、 　　選自由下述式(VIII-2、3、9或11)所示基；(式中，о1 為0至10的整數，p1 為0至10的整數，d1 為1至10的整數)、核糖核苷基，或脫氧核糖核苷基， 　　至少1個V12 為選自C2-20 伸烷基(該C2-20 伸烷基係由選自由羥基及胺基所成群的1個以上之取代基所取代)或前述式(VIII-2、3、9或11)的基， 　　P12 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-， 　　至少1個P12 為-P(=O)(OH)-， 　　q7 為1至10的整數，q8 為1至6的整數，q7 及q8 的至少一方為2以上時，V12 為相同或相異}， 　　Y0 為第二核苷酸序列部分，來自由12～22個核糖核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　Ly為下述式所示基；(式中，W7 為來自由獨立選自脫氧核糖核酸及核糖核苷酸的1～7個核苷酸所成的寡核苷酸之基)，或、 -P(=O)(OH)-， 　　Yz為含有反義序列部分，具有選自2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸及LNA之至少一種，來自由獨立選自脫氧核糖核酸、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸及LNA的10～20個核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　B為C2-20 伸烷基或C2-20 伸烯基(於該伸烷基及伸烯基所含的伸甲基各獨立為無取代，或由選自由鹵素原子、羥基、經保護的羥基、氧代基及硫代基所成群的1個以上之取代基所取代。又，該伸烷基及伸烯基的伸甲基各獨立為不被置換，或由-O-、-NRB -(RB 為氫原子、C1-6 烷基或鹵C1-6 烷基)、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2 -所置換)， 　　A為來自功能性分子的基}之115)所記載的單股寡核苷酸。
C-146) B為C2-20 伸烷基(該伸烷基的伸甲基各獨立為不被置換，或由-O-所置換。未被置換的伸甲基各獨立為無取代，或由羥基、胺基或氧代基所取代)，A為來自生育酚的基之C-145)記載的單股寡核苷酸。 　　C-147) B為連結於自L的胺基除去氫原子的部分之C-145)或C-146)所記載的單股寡核苷酸。
C-148) P12 為-P(=O)(OH)- 之C-145)至C-147)中任一所記載的單股寡核苷酸。
C-149) 於X1 、X2 、X3 及Y1 所含的核苷酸為互相以硫代磷酸酯鍵進行連結，於Y2 所含的核苷酸為互相以磷酸二酯鍵進行連結之C-145)至C-148)所記載的單股寡核苷酸。 　　C-150) X1 與X2 、X2 與X3 及Y2 與Y1 的各末端核苷酸係以硫代磷酸酯鍵進行連結之C-145)至C-149)中任一所記載的單股寡核苷酸。
C-151) X1 與Y1 在分子內進行雜交之C-145)至C-150)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-152) 構成X1 的核苷酸之鹼基序列，與構成Y1 的核苷酸的鹼基序列之互補性為70%以上的C-145)至C-151)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-153) X3 與Y2 在分子內進行雜交之C-145)至C-152)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-154) 構成式X2 -X3 所示部分結構之核苷酸的鹼基序列，與構成Y2 的核苷酸的鹼基序列之互補性為70%以上之C-145)至C-153)中任一所記載的單股寡核苷酸。
C-155) Y2 為來自由10～13個核糖核苷酸所成的RNA之基的C-145)至C-154)中任一所記載的單股寡核苷酸。
C-156) 下述式所示基；{式中，X為具有選自2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸及LNA的至少一種，來自由獨立選自脫氧核糖核酸、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸及LNA的10～20個核苷酸所成的寡核苷酸之基，含有反義序列部分，未含有由連續4個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸鏈， 　　L、Y0 、Ly、Yz、B及A各與前述C-155)中之L的定義相同。}
C-157) B為C2-20 伸烷基(該伸烷基的伸甲基各獨立為不被置換，或由-O-所置換。未被置換的伸甲基各獨立為無取代，或由羥基、胺基或氧代基所取代)，A為來自生育酚的基之C-156)記載的單股寡核苷酸。 　　C-158) B為連結於自L的胺基除去氫原子的部分之C-156)或C-157)所記載的單股寡核苷酸。
C-159) P12 為-P(=O)(OH)- 之C-156)至C-158)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-160) X與Y0 在分子內進行雜交之C-156)至C-159)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-161) 構成X的核苷酸之鹼基序列，與構成Y0 的核苷酸之鹼基序列之互補性為70%以上之C-156)至C-160)中任一所記載的單股寡核苷酸。
C-162) 式-YZ 所示部分結構係以式-Yz3 -Yz2 -Yz1 表示， 　　Yz1 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基， 　　Yz2 為Yz所含的反義序列部分，來自由8～10個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸之基， 　　YZ 3 為來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基的C-145)至C-161)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-163) Yz為未含有由連續4個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸鏈之C-145)至C-162)中任一所記載的單股寡核苷酸。
對於前述C-1)至C-112)所記載的較佳單股寡核苷酸，將X的糖部修飾核苷酸之種類與數目變更如以下所示的單股寡核苷酸亦佳。
C-164) 對於C-1)至C-27)及C-86)至C-112)，X1 及X3 為取代來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基，其為來自由4～6個2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸所成的寡核苷酸之基， 　　Y2 為取代來自由10～13個核糖核苷酸所成的寡核苷酸之基，其為來自由12～16個核糖核苷酸所成的寡核苷酸之基，其他記號與C-1)至C-27)及C-86)至C-112)中任一組合相同之C-1)至C-27)及C-86)至C-112)中任一所記載的單股寡核苷酸。 　　C-165) 對於C-37)至C-85)，X1 及X3 為取代來自由2個或3個LNA所成的寡核苷酸之基，其為來自由4～6個2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸所成的寡核苷酸之基、 　　Y0 為取代來自由12～16個核糖核苷酸所成的寡核苷酸之基，其為來自由16～22個核糖核苷酸所成的寡核苷酸之基，其他記號與C-37)至C-85)中任一組合相同之C-37)至C-85)中任一所記載的單股寡核苷酸。
C-166) 脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸中之鹼基部分為選自由腺嘌呤(A)、鳥嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)及5-甲基胞嘧啶(5-me-C)所成群的至少1種之1)至131)、B-1)至B-61)及C-1)至C-165)中任一所記載的單股寡核苷酸。
D-1) 含有作為有效成分的1)至131)、B-1)至B-61)及C-1)至C-166)中任一所記載的單股寡核苷酸之醫藥。
第一核苷酸序列為反義序列，第一核苷酸序列部分與第二核苷酸序列部分在分子內進行雜交的C-1)、C-86)、C-88)、C-89)及C-91)所記載的單股寡核苷酸之概念圖如圖1所示。在圖1所示單股寡核苷酸中，由2或3個LNA所成的X1 與由8～10個脫氧核糖核酸所成，具有第一核苷酸序列的X2 與由2或3個LNA所成的X3 與含有非核苷酸結構的連結基之L與10～13個核糖核苷酸所成，具有第二核苷酸序列的Y2 與由2或3個2’-O-甲基化核苷酸所成的Y1 以該順序鍵結。X1 至Y1 的鍵結方向可為5’至3’的方向，亦可自3’至5’的方向。圖1中具有第一核苷酸序列的X2 與具有第二核苷酸序列之Y2 形成雙股。X1 與Y1 可形成或未形成雙股，但以形成雙股為佳。X3 與Y2 可形成或未形成雙股，但以形成雙股為佳。
第一核苷酸序列為反義序列，第一核苷酸序列部分與第二核苷酸序列部分在分子內進行雜交之C-2)、C-93)、C-95)、C-96)、及C-98)所記載的單股寡核苷酸的概念圖如圖2所示。如圖2所示的單股寡核苷酸中，由2或3個LNA所成的X1 ，與由8～10個脫氧核糖核酸所成、具有第一核苷酸序列之X2 ，與由2或3個LNA所成的X3 ，與含有非核苷酸結構的連結基之L，與10～13個核糖核苷酸所成，具有第二核苷酸序列之Y2 ，與2或3個2’-O-甲基化核苷酸所成的Y1 ，與C2-20伸烷基等B，與來自功能性分子的基之A，以該順序鍵結。X1 至Y1 的鍵結方向為，可為5’至3’的方向，亦可為3’至5’的方向。在圖2中，具有第一核苷酸序列之X2 時，與具有第二核苷酸序列之Y2 形成雙股。X1 與Y1 可形成或未形成雙股，但以形成雙股為佳。X3 與Y2 可形成或未形成雙股，但以形成雙股為佳。
第一核苷酸序列為反義序列，第一核苷酸序列部分與第二核苷酸序列部分在分子內進行雜交之C-7)所記載的單股寡核苷酸的概念圖如圖3所示。如圖3所示的單股寡核苷酸中，具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA的至少一方，由獨立選自脫氧核糖核酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA的10～20個核苷酸所成之Xz，具有連結基之Lx，與由2或3個LNA所成的X1 ，與8～10個去氧核苷酸所成，具有第一核苷酸序列之X2 ，與由2或3個LNA所成的X3 ，具有連結基之L，與10～13個核糖核苷酸所成，具有第二核苷酸序列之Y2 ，與2或3個2’-O-甲基化核苷酸所成的Y1 ，以該順序鍵結。Xz至Y1 的鍵結方向為，可為5’至3’的方向，亦可為3’至5’的方向。在圖3中，具有第一核苷酸序列之X2 時，與具有第二核苷酸序列之Y2 形成雙股。X1 與Y1 可形成或未形成雙股，但以形成雙股為佳。X3 與Y2 可形成或未形成雙股，但以形成雙股為佳。
第一核苷酸序列為反義序列，第一核苷酸序列部分與第二核苷酸序列部分在分子內進行雜交之C-8)所記載的單股寡核苷酸的概念圖如圖4所示。圖4所示單股寡核苷酸中，具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA的至少一方，由獨立選自脫氧核糖核酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA的10～20個核苷酸所成之Xz，具有連結基之Lx，與由第一2或3個LNA所成的X1 ，與8～10個去氧核苷酸所成，具有核苷酸序列之X2 ，與由2或3個LNA所成的X3 ，具有連結基之L，與10～13個核糖核苷酸所成，具有第二核苷酸序列之Y2 ，2個或3個2’-O-甲基化核苷酸所成的Y1 ，與C2-20 伸烷基等B，與來自功能性分子的基之A，以該順序鍵結。Xz至Y1 的鍵結方向為，可為5’至3’的方向，亦可為3’至5’的方向。在圖4中，具有第一核苷酸序列之X2 時，與具有第二核苷酸序列之Y2 形成雙股。X1 與Y1 可形成或未形成雙股，但以形成雙股為佳。X3 與Y2 可形成或未形成雙股，但以形成雙股為佳。
核苷酸序列Y為含有反義序列，第一核苷酸序列部分與第二核苷酸序列部分在分子內進行雜交之C-28)所記載的單股寡核苷酸的概念圖如圖5所示。圖5所示單股寡核苷酸中，由選自2或3個2’-O-甲基化核苷酸及LNA的核苷酸所成的X1 ，與8～12個脫氧核糖核酸所成，具有第一核苷酸序列之X2 ，具有連結基之L，與10～15個核糖核苷酸所成，具有第二核苷酸序列之Y0 ，具有連結基之Ly，與具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA的至少一方，由獨立選自脫氧核糖核酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA的10～20個核苷酸所成，含有反義序列部分的Yz，以該順序鍵結。X1 至Yz的鍵結方向為，可為5’至3’的方向，亦可為3’至5’的方向。在圖5中，具有第一核苷酸序列之X2 時，與具有第二核苷酸序列之Y0 形成雙股。X1 與Y0 可形成或未形成雙股，但以形成雙股為佳。
核苷酸序列Y為含有反義序列，第一核苷酸序列部分與第二核苷酸序列部分在分子內進行雜交之C-29)所記載的單股寡核苷酸的概念圖如圖6所示。如圖6所示的單股寡核苷酸為來自功能性分子的基A，與C2-20 伸烷基等B，與由選自2或3個2’-O-甲基化核苷酸及LNA的核苷酸所成的X1 ，與8～12個脫氧核糖核酸所成，具有第一核苷酸序列之X2 ，具有連結基之L，與10～15個核糖核苷酸所成，具有第二核苷酸序列之Y0 ，具有連結基之Ly，與具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA的至少一方，由獨立選自10～20個脫氧核糖核酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA的核苷酸所成，含有反義序列部分的Yz，以該順序鍵結。X1 至Yz的鍵結方向為，可為5’至3’的方向，亦可為3’至5’的方向。在圖6中，具有第一核苷酸序列之X2 ，與具有Y0 的第二核苷酸序列之部分形成雙股。X1 與Y0 可形成或未形成雙股，但以形成雙股為佳。
核苷酸序列Yz為含有反義序列，第一核苷酸序列部分與第二核苷酸序列部分在分子內進行雜交之C-37)所記載的單股寡核苷酸的概念圖如圖7所示。第一核苷酸序列可為反義序列。圖7所示單股寡核苷酸中，由2或3個LNA所成的X1 ，與由8～10個脫氧核糖核酸所成，具有第一核苷酸序列之X2 ，與由2或3個LNA所成的X3 ，具有連結基之L，與12～16個核糖核苷酸所成，具有第二核苷酸序列之Y0 ，具有連結基之Ly，與具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA的至少一方，由獨立選自脫氧核糖核酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA的10～20個核苷酸所成，含有反義序列部分的Yz，以該順序鍵結。X1 至Yz的鍵結方向為，可為5’至3’的方向，亦可為3’至5’的方向。在圖7中，具有第一核苷酸序列之X2 時，與具有第二核苷酸序列之Y0 形成雙股。X1 及X3 各獨立為Y0 可形成或未形成雙股，但以形成雙股為佳。
核苷酸序列Yz為含有反義序列，第一核苷酸序列部分與第二核苷酸序列部分在分子內進行雜交之C-55)所記載的單股寡核苷酸的概念圖如圖8所示。圖8所示單股寡核苷酸中，由2或3個2’-O-甲基化核苷酸所成的Xz1 ，與10～13個核糖核苷酸所成，具有第三核苷酸序列的Xz2 ，具有連結基之Lx，與由2或3個LNA所成的X1 ，與由8～10個脫氧核糖核酸所成，具有第一核苷酸序列之X2 ，與由2或3個LNA所成的X3 ，具有連結基之L，與12～16個核糖核苷酸所成，具有第二核苷酸序列之Y0 ，具有連結基之Ly，與具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA的至少一方，由獨立選自脫氧核糖核酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA的10～20個核苷酸所成之Yz，以該順序鍵結。Xz1 至YZ 的鍵結方向為，可為5’至3’的方向，亦可為3’至5’的方向。第一核苷酸序列可為反義序列。在圖8中，具有第一核苷酸序列之X2 時，與具有第二核苷酸序列之Y0 形成雙股，含有反義序列部分的YZ ，與具有第三核苷酸序列之Xz2 形成雙股。X1 及X3 各獨立為Y0 可形成或未形成雙股，但以形成雙股為佳。Xz2 與Yz可形成或未形成雙股，但以形成雙股為佳。Xz1 與Yz可形成或未形成雙股，但以形成雙股為佳。Lx與Ly亦可形成或未形成雙股。
核苷酸序列Yz為含有反義序列，第一核苷酸序列部分與第二核苷酸序列部分在分子內進行雜交之C-57)所記載的單股寡核苷酸的概念圖如圖9所示。如圖9所示單股寡核苷酸為來自功能性分子的基A，與C2-20 伸烷基等B，與2或3個2’-O-甲基化核苷酸所成Xz1 ，與10～13個核糖核苷酸所成，具有第三核苷酸序列之Xz2 ，具有連結基之Lx，與由2或3個LNA所成的X1 ，與由8～10個脫氧核糖核酸所成，具有第一核苷酸序列之X2 ，與由2或3個LNA所成的X3 ，具有連結基之L，與12～16個核糖核苷酸所成，具有第二核苷酸序列之Y0 ，具有連結基之Ly，與具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA的至少一方，由獨立選自脫氧核糖核酸，2’-O-甲基化核苷酸及LNA的10～20個核苷酸所成之YZ ，以該順序鍵結。A至YZ 的鍵結方向為，可為5’至3’的方向，亦可為3’至5’的方向。第一核苷酸序列可為反義序列。在圖9中，具有第一核苷酸序列之X2 時，與具有第二核苷酸序列之Y0 形成雙股，含有反義序列部分的YZ ，與具有第三核苷酸序列的Xz2 形成雙股。X1 及X3 各獨立為Y0 可形成或未形成雙股，但以形成雙股為佳。Xz2 與YZ 可形成或未形成雙股，但以形成雙股為佳。Xz1 與YZ 可形成或未形成雙股，但以形成雙股為佳。Lx與Ly亦可形成或未形成雙股。
第一核苷酸序列為反義序列，第一核苷酸序列部分與第二核苷酸序列部分在分子內進行雜交之C-102)所記載的單股寡核苷酸的概念圖如圖10所示。如圖10所示單股寡核苷酸中，由2或3個LNA所成的X1 ，與由8～10個脫氧核糖核酸所成，具有第一核苷酸序列之X2 ，與由2或3個LNA所成的X3 ，與含有非核苷酸結構的連結基之L，與10～13個核糖核苷酸所成，具有第二核苷酸序列之Y2 ，與2或3個2’-O-甲基化核苷酸所成Y1 ，以該順序鍵結。C2-20伸烷基等B為與L鍵結，來自功能性分子的基之A與B鍵結。X1 至Y1 的鍵結方向為，可為5’至3’的方向，亦可為3’至5’的方向。在圖10中，具有第一核苷酸序列之X2 時，與具有第二核苷酸序列之Y2 形成雙股。X1 與Y1 可形成或未形成雙股，但以形成雙股為佳。X3 與Y2 可形成或未形成雙股，但以形成雙股為佳。
第一核苷酸序列為反義序列，第一核苷酸序列部分與第二核苷酸序列部分在分子內進行雜交之C-113)所記載的單股寡核苷酸的概念圖如圖11所示。在圖11所示單股寡核苷酸中，由2或3個LNA所成的X1 ，與由8～10個脫氧核糖核酸所成，具有第一核苷酸序列之X2 ，與由2或3個LNA所成的X3 ，與含有非核苷酸結構的連結基之L，與12～16個核糖核苷酸所成，具有第二核苷酸序列之Y0 ，與C2-20伸烷基等B，與來自功能性分子的基之A，以該順序鍵結。X1 至Y0 的鍵結方向為，可為5’至3’的方向，亦可為3’至5’的方向。在圖11中，具有第一核苷酸序列之X2 時，與具有第二核苷酸序列之Y0 形成雙股。X1 與Y0 可形成或未形成雙股，但以形成雙股為佳。X3 與Y0 可形成或未形成雙股，但以形成雙股為佳。
核苷酸序列X為含有反義序列，第一核苷酸序列部分與第二核苷酸序列部分在分子內進行雜交之C-123)所記載的單股寡核苷酸的概念圖如圖12所示。圖12所示單股寡核苷酸中，10～20個的LNA、脫氧核糖核酸等所成，具有核苷酸序列X的X，與含有非核苷酸結構的連結基之L，與8～15個核糖核苷酸所成，具有第二核苷酸序列之Y2 ，與2～5個2’-O-甲基化核苷酸所成的Y1 ，以該順序鍵結。X至Y1 的鍵結方向為，可為5’至3’的方向，亦可為3’至5’的方向。在圖12中，具有核苷酸序列X的X時，與具有第二核苷酸序列之Y2 形成雙股。X與Y1 可形成或未形成雙股，但以形成雙股為佳。
核苷酸序列X為含有反義序列，第一核苷酸序列部分與第二核苷酸序列部分在分子內進行雜交之C-124)所記載的單股寡核苷酸的概念圖如圖13所示。圖13所示單股寡核苷酸中，由10～20個LNA、脫氧核糖核酸等所成，具有核苷酸序列X的X，與含有非核苷酸結構的連結基之L，與8～15個核糖核苷酸所成，具有第二核苷酸序列之Y2 ，與2～5個2’-O-甲基化核苷酸所成的Y1 ，與C2-20伸烷基等B，與來自功能性分子的基之A，以該順序鍵結。X至Y1 的鍵結方向為，可為5’至3’的方向，亦可為3’至5’的方向。在圖13中，具有核苷酸序列X之X時，與具有第二核苷酸序列之Y2 形成雙股。X與Y1 可形成或未形成雙股，但以形成雙股為佳。
核苷酸序列X為含有反義序列，第一核苷酸序列部分與第二核苷酸序列部分在分子內進行雜交之C-128)所記載的單股寡核苷酸的概念圖如圖14所示。圖14所示單股寡核苷酸中，由10～20個LNA、脫氧核糖核酸等所成，具有核苷酸序列X的X，與含有非核苷酸結構的連結基之L，與8～15個核糖核苷酸所成，具有第二核苷酸序列之Y2 ，與2～5個2’-O-甲基化核苷酸所成的Y1 ，以該順序鍵結。C2-20伸烷基等B與L鍵結，來自功能性分子的基之A與B鍵結。X至Y1 的鍵結方向為，可為5’至3’的方向，亦可為3’至5’的方向。在圖14中，具有核苷酸序列X時，與具有第二核苷酸序列之Y2 形成雙股。X與Y1 可形成或未形成雙股，但以形成雙股為佳。
核苷酸序列X為含有反義序列，第一核苷酸序列部分與第二核苷酸序列部分在分子內進行雜交之C-138)所記載的單股寡核苷酸的概念圖如圖15所示。圖15所示單股寡核苷酸中，由10～20個LNA、脫氧核糖核酸等所成，具有核苷酸序列X的X，與含有非核苷酸結構的連結基之L，與10～20個核糖核苷酸所成，具有第二核苷酸序列之Y0 ，與C2-20伸烷基等B，與來自功能性分子的基之A，以該順序鍵結。X至Y0 的鍵結方向為，可為5’至3’的方向，亦可為3’至5’的方向。在圖15中，具有核苷酸序列X的X與具有第二核苷酸序列之Y0 形成雙股。
第一核苷酸序列為反義序列，第一核苷酸序列部分與第二核苷酸序列部分在分子內進行雜交之C-145)所記載的單股寡核苷酸的概念圖如圖16所示。在圖16所示單股寡核苷酸中，由2～6個2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸、LNA等所成的X1 ，與由8～10個脫氧核糖核酸所成，具有第一核苷酸序列之X2 ，與由2～6個2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸、LNA等所成的X3 ，與含有非核苷酸結構的連結基之L，與12～22個核糖核苷酸所成，具有第二核苷酸序列之Y0 ，具有連結基之Ly，與由獨立選自脫氧核糖核酸、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸及LNA的10～20個核苷酸所成者等所成，含有反義序列部分的Yz，以該順序鍵結。C2-20伸烷基等之B與L鍵結，來自功能性分子的基之A與B鍵結。X1 至Yz的鍵結方向為，可為5’至3’的方向，亦可為3’至5’的方向。在圖16中，具有第一核苷酸序列之X2 ，與具有第二核苷酸序列之Y0 形成雙股。X1 與Y0 可形成或未形成雙股，但以形成雙股為佳。X3 與Y0 可形成或未形成雙股，但以形成雙股為佳。
第一核苷酸序列為反義序列，第一核苷酸序列部分與第二核苷酸序列部分在分子內進行雜交之C-156)所記載的單股寡核苷酸的概念圖如圖17所示。在圖17所示單股寡核苷酸中，由獨立選自由脫氧核糖核酸、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸及LNA的10～20個核苷酸所成者等所成的X，與含有非核苷酸結構的連結基之L，與12～22個核糖核苷酸所成，具有第二核苷酸序列之Y0 ，具有連結基之Ly，與由獨立選自脫氧核糖核酸、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸及LNA的10～20個核苷酸所成者等所成，含有反義序列部分的Yz，以該順序鍵結。C2-20伸烷基等B與L鍵結，來自功能性分子的基之A與B鍵結。X1 至Yz的鍵結方向為，可為5’至3’的方向，亦可為3’至5’的方向。在圖17中，具有核苷酸序列X的X時，與具有第二核苷酸序列之Y0 形成雙股。
作為使用本發明之單股寡核苷酸的較佳方法，舉出以下所示者。 　　E-1) 含有1)至131)、B-1)至B-61)及C-1)至C-166)中任一所記載的單股寡核苷酸與細胞進行接觸的步驟之控制標的RNA的功能之方法。 　　E-2) 含有將含有1)至131)、B-1)至B-61)及C-1)至C-166)中任一所記載的單股寡核苷酸之醫藥組成物投與於哺乳動物之步驟的控制於該哺乳動物中之標的RNA的功能之方法。 　　E-3) 哺乳動物為人類之E-2)所記載的方法。 　　E-4) 投與經路為經腸管方式的E-2)或E-3)所記載的方法。 　　E-5) 投與經路為非經腸管方式的E-2)或E-3)所記載的方法。 　　E-6) 對於哺乳動物，與控制標的RNA之功能的1)至131)、B-1)至B-61)及C-1)至C-166)中任一所記載的單股寡核苷酸之使用。 　　E-7) 於製造對於哺乳動物之控制標的RNA之功能的藥劑時的1)至131)、B-1)至B-61)及C-1)至C-166)中任一所記載的單股寡核苷酸之使用。 　　E-8) 哺乳動物為人類之E-6)或E-7)所記載的使用。
於本發明中之標的RNA的功能控制係表示，藉由反義序列部分經雜交技術包覆標的RNA的一部分而產生，若翻譯的阻礙或外顯子跳過等拼接功能受到調節或者變換時，或藉由對反義序列部分與標的RNA的一部分進行雜交的部分之認識所產生的前述標的RNA之分解時，標的RNA之功能會受到抑制等意思。
E-9) 含有使1)至131)、B-1)至B-61)及C-1)至C-166)中任一所記載的單股寡核苷酸與細胞接觸之步驟的控制標的基因之表現的方法。 　　E-10)含有將含有1)至131)、B-1)至B-61)及C-1)至C-166)中任一所記載的單股寡核苷酸的醫藥組成物投與於哺乳動物之步驟的對於該哺乳動物中之標的基因之表現的控制方法。 　　E-11) 哺乳動物為人類之E-10)所記載的方法。 　　E-12) 投與經路為經腸管方式的E-10)或E-11)所記載的方法。 　　E-13) 投與經路為非經腸管方式的E-10)或E-11)所記載的方法。 　　E-14) 對於哺乳動物，欲控制標的基因之表現的1)至131)、B-1)至B-61)及C-1)至C-166)中任一所記載的單股寡核苷酸之使用。 　　E-15) 於製造對於哺乳動物之控制標的基因的表現之藥劑的1)至131)、B-1)至B-61)及C-1)至C-166)中任一所記載的單股寡核苷酸之使用。 　　E-16) 哺乳動物為人類之E-14)或E-15)所記載的使用。
以上對於單股寡核苷酸之較佳態樣做說明，但本發明之單股寡核苷酸並未限定於上述態樣者。單股寡核苷酸為例如含於此，不管環內、環外，除經由這些互變異構性、幾何異構性而存在以外，亦包含該混合物或作為各異構物之混合物而存在者。又亦包含若存在不對稱中心時，或異構化結果，產生不對稱中心時，作為各光學異構物及任意比率之混合物而存在者。又，具有2個以上不對稱中心之化合物的情況時，進一步亦存在藉由各光學異構性之對映異構物。本發明亦包含將此等所有類型以任意比例下含有者。又，光學活性體亦可藉由使用於該目的之而廣知的方法而獲得。
本發明中，含有式(I)所示單股寡核苷酸的醫藥上可被接受的鹽。 　　式(I)所示單股寡核苷酸，視必要可變換為醫藥上可被接受的鹽之同時，或亦可由所生成的鹽游離。作為式(I)所示單股寡核苷酸的醫藥上可被接受的鹽，例如可舉出與鹼金屬(鋰、鈉、鉀等)、鹼土類金屬(鎂、鈣等)、銨、有機鹼(三乙基胺、三甲基胺等)、胺基酸(甘胺酸、賴胺酸、谷胺酸等)、無機酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸等)或有機酸(乙酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、苯磺酸、甲磺酸、p-甲苯磺酸等)之鹽。 　　特別為-P(=O)(OH)-所示部分結構變換為-P(=O)(O- )-所示負離子性之部分結構，可與鹼金屬(鋰、鈉、鉀等)、鹼土類金屬(鎂、鈣等)或銨等形成鹽。又，形成硫代磷酸酯鍵之-P(=O)(SH)-所示部分結構會變換為-P(=O)(S- )-所示負離子性之部分結構，同樣地與鹼金屬、鹼土類金屬或銨等可形成鹽。
本發明中亦含有式(I)所示單股寡核苷酸之前體藥物。 　　所謂前體藥物為，具有可化學或代謝性分解之基的醫藥品化合物之衍生物，藉由加溶劑分解或於生理的條件下的活體內(in vivo)，經分解後衍生為對藥理學上具有活性的醫藥品化合物之化合物。選擇適當前體藥物衍生物之方法及製造方法，例如前體藥物的設計(Elsevier、Amsterdam 1985)(Design of Prodrugs (Elsevier, Amsterdam 1985))所記載。本發明之情況為，具有羥基時，藉由該化合物與適當醯基鹵化物、適當酸酐或適當鹵素化烷氧基羰基化合物進行反應後所製造的如醯基氧基衍生物之前體藥物可例示。作為前體藥物的特佳結構，可舉出-O-COC2 H5 、-O-CO(t-Bu)、-O-COC15 H31 、-O-CO(m-CO2 Na-Ph)、-O-COCH2 CH2 CO2 Na-OCOCH(NH2 )CH3 、 -O-COCH2 N(CH3 )2 或-O-CH2 OC(=O)CH3 等。形成本發明之單股寡核苷酸為具有胺基時，藉由具有胺基之化合物與適當酸鹵素化物、適當混合酸酐或適當鹵素化烷氧基羰基化合物進行反應而製造的前體藥物被例示出。作為前體藥物之特佳結構，可舉出-NH-CO(CH2 )20 OCH3 、 -NH-COCH(NH2 )CH3 、-NH-CH2 OC(=O)CH3 等。
本發明之式(I)所示單股寡核苷酸或其醫藥上可被接受的鹽，可藉由製造條件而作為任意結晶形式而存在，可作為任意水合物方式存在，但這些結晶形或水合物及這些混合物亦包含於本發明之範圍。又，有時作為含有丙酮、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等有機溶劑之溶媒合劑方式存在，這些形態皆包含於本發明範圍中。
單股寡核苷酸可藉由斯業者適宜地選擇已知的公知方法而調製。例如斯業者可依據標的RNA之核苷酸序列的情報，設計單股寡核苷酸之核苷酸序列，使用市售核酸自動合成機(應用生物系統公司製之貝克曼公司製之基因設計公司等)進行合成。又，亦可藉由使用酵素的反應而合成。作為前述酵素，可舉出聚合酶、連接酶及限制酶等，但並未限定於此等。即，有關本實施形態之單股寡核苷酸的製造方法中，可含有以含有X、Y、Xz、Yz、L、Lx及Ly的至少1個寡核苷酸(其中亦含有X、Y及L的至少1個之寡核苷酸)的3’末端或5’末端使核苷酸鏈伸長之步驟。又，可含有以含有至少1個含有非核苷酸結構的連結基的寡核苷酸之3’末端或5’末端使核苷酸鏈伸長的步驟。 　　所謂含有非核苷酸結構的連結基與寡核苷酸為，可藉由一般阿米特方法或H-膦酸酯法而結合。例如具有2個羥基之化合物的一方羥基受保護後，藉由氨基亞化試藥(Amidite reagent，例如氯(二異丙基胺基)亞膦酸2-氰基乙基、雙(二異丙基胺基)亞膦酸2-氰基乙基等)衍生為氨基亞體，或藉由H-膦酸酯試藥(例如亞磷酸二苯基、亞磷酸等)衍生為H-膦酸酯體，可與寡核苷酸鍵結，將前述經保護的羥基脫保護後，使用市售核酸自動合成機，可進一步延伸核苷酸。具有前述2個羥基之化合物，可參考斯業者公知之保護･脫保護反應(例如，可參照有機合成中的保護基、第3版、約翰威利和桑司出版(1999年))，使用氧化反應、還原反應、縮合反應(氧化反應、還原反應、縮合反應，例如可參照Comprehensive · Organic Transformations、第2版、拉洛克(R.C.Larock)著、Wiley-VCH(1999年)等)等組合，例如自胺基酸、羧酸、二醇化合物等原料進行合成。於含有非核苷酸結構的連結基中具有上述2個羥基以外之官能基(例如胺基、羥基或硫醇基)時，斯業者以公知保護基(例如可參照有機合成中的保護基、第3版、約翰威利和桑司出版(1999年))進行保護後，可有效率地伸長。又，對於具有含有非核苷酸結構的連結基之寡核苷酸的合成，可參考WO2012/017919、WO2013/103146、WO2013/133221、WO2015/099187、WO2016/104775等。
又，將二個寡核苷酸另外合成後，使含有非核苷酸結構的連結基鍵結，可合成單股寡核苷酸。將合成法的一例子如以下所示。於具有單股寡核苷酸之3’末端的寡核苷酸之5’末端上，可依據斯業者公知方法鍵結具有胺基等官能基之部分結構(例如使用6-(三氟乙醯胺基)己基-[(2-氰基乙基)-(N,N-二異丙基)]-胺基磷酸酯等)，於具有單股寡核苷酸之5’末端的寡核苷酸之3’末端上，可依據斯業者公知方法鍵結具有胺基等官能基之部分結構(例如使用2-((4,4‘-二甲氧基三苯甲基)甲基)-6-芴基甲氧基羰基胺基-己烷-琥珀酸 - 長鏈烷基胺基-CPG(GLEN RESEARCH社 製品號碼20-2958)等)。將具有含有非核苷酸結構的連結基之2個官能基變換為與前述胺基等進行反應之所望官能基，可連結二個寡核苷酸。例如將具有含有非核苷酸結構的連結基之2個官能基，變換為羧酸、酯、活性酯(N-羥基琥珀酸醯亞胺化等)、酸氯化物、活性化碳酸二酯(4-硝基苯基化碳酸二酯等)、異氰酸酯等後，藉由既知之N-羰基化條件進行反應而可使其連結。前述、N-羰基化條件，例如可參照{綜合有機轉化第二版(Comprehensive Organic Transformations Second Edition)1999年、約翰威利和桑司(John Wiley & Sons, INC.)}等。斯業者視必要對於前述2個官能基，可一方保護，1個寡核苷酸鍵結於含有非核苷酸結構的連結基，經脫保護後，同樣地可將1個寡核苷酸鍵結於含有非核苷酸結構的連結基。
欲使功能性分子與該寡核苷酸進行鍵結的多數方法中，於該領域中廣為人知者，例如可參照歐洲製藥與生物製品雜誌、107卷、321～340頁(2016年)、Advanced Drug Delivery Review、104卷、78～92頁(2016年)、Expert·opinion on drug delivery、11卷、791～822頁(2014年)等。例如將功能性分子與連接物藉由公知方法進行鍵結後，將此藉由氨基亞化試藥衍生為氨基亞體，或藉由H-膦酸酯試藥衍生為H-膦酸酯體，可與寡核苷酸鍵結。
藉由將所得之寡核苷酸以逆相管柱層析法等進行純化後，可調製出單股寡核苷酸。而將所調製之單股寡核苷酸混合於適當緩衝液中，在90～98℃經數分鐘(例如5分鐘)使其產生變性後，在30～70℃經1～8小時使其雜交後，可調製出在分子內進行雜交之單股寡核苷酸。有時可省略在該分子內進行雜交之步驟。
單股寡核苷酸可有效率地控制標的基因之表現。因此，作為有效成分含有單股寡核苷酸，例如可將標的基因之表現欲藉由反義效果進行控制的組成物可提供於本發明。特別為單股寡核苷酸可得到低濃度之投與的較高藥效，亦提供對於如代謝性疾病、腫瘤、感染症的標的基因表現亢進所造成的疾病具有治療、預防、改善效果的醫藥組成物之幾項實施形態。
含有單股寡核苷酸之組成物可藉由公知製劑學的方法進行製劑化。例如作為膠囊劑、錠劑、丸劑、液劑、散劑、顆粒劑、細粒劑、薄膜塗布劑、顆粒劑、糖錠劑、舌下劑、咀嚼劑、口含劑、糊劑、糖漿劑、懸浮劑、酏劑、乳劑、塗佈劑、軟膏劑、硬膏劑、貼劑、經皮吸收型製劑、乳液劑、吸收劑、氣膠劑、注射劑、塞劑等可使用於經腸管的(經口的等)或非經腸管。
對於這些製劑化，可與作為藥理學上或者飲食品可被接受的載體，具體而言為滅菌水或生理食鹽水、植物油、溶劑、基劑、乳化劑、懸浮劑、界面活性劑、pH調節劑、安定劑、香味劑、芳香劑、賦形劑、媒介物、防腐劑、結合劑、稀釋劑、等張化劑、無痛化劑、增量劑、崩壞劑、緩衝劑、塗布劑、滑澤劑、著色劑、甜味劑、黏稠劑、矯味矯臭劑、溶解補助劑或者其他添加劑等適宜組合。
作為含有單股寡核苷酸之組成物的投與形態，並無特別限制，可舉出經腸管的(經口的等)或非經腸管的投與。較佳為靜脈內投與、動脈內投與、腹腔內投與、皮下投與、皮內投與、氣道內投與、直腸投與、肌肉內投與、髓腔內投與、腦室內投與、經鼻投與及硝子體內投與等及藉由輸液之投與。
利用單股寡核苷酸的核酸醫藥品所要治療、預防、改善之疾病並無特別限制，例如可舉出代謝性疾病、循環器疾病、腫瘤、感染症、眼疾病、發炎性疾病、自身免疫性疾病、遺傳性稀有疾病等基因表現成為原因之疾病等。更具體可舉出高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、脊髓性肌肉萎縮症、肌肉萎縮症(Duchenne type)、肌強直性營養不良(Myotonic dystrophy)、先天性肌肉萎縮症(福山型先天性肌肉萎縮症、Woolrich型先天性肌肉萎縮症、肌苷缺乏型先天性肌肉萎縮症、整合素缺乏症、Walker Warburg症候群等)、貝克爾型肌肉萎縮症、肢帶型肌肉萎縮症、三好型肌肉萎縮症、顏面肩甲上腕型肌肉萎縮症等)、亨廷頓氏病、阿爾茨海默氏症、轉界型澱粉樣變性(Amyloidosis)、家族性澱粉樣蛋白性心筋症、多發性硬化症、克隆病、發炎性大腸疾病、先端巨大症、2型糖尿病、慢性腎症、RS病毒感染症、埃博拉熱發熱(Ebola fever heat)、馬爾堡熱、HIV、流感、B型肝炎、C型肝炎、肝硬變、慢性心臟衰竭、心肌纖維化、心房顫動、前列腺癌、黑色素、乳癌、胰臟癌、大腸癌、腎細胞癌、膽管癌、子宮頸癌、肝癌、肺癌、白血病、非霍奇金淋巴瘤、異位性皮膚炎、青光眼、加齡性黃斑變性症等。配合前述疾病之種類，將成為該疾病之原因的基因設定為前述標的基因，進一步配合前述標的基因之序列，可適宜地設定前述表現控制序列(例如反義序列)。
除人類等靈長類以外，可將種種其他哺乳類的疾病藉由含有單股寡核苷酸之組成物進行治療、預防、改善。例如並未限定於此，可治療含有牛(cow)、羊(sheep)、山羊、馬(horse)、狗(dog)、貓(cat)、豚鼠或其他牛(bovine)、綿羊(ovine)、馬(equine)、狗(canine)、貓(feline)、老鼠等齧齒類種類的哺乳類疾病。又，含有單股寡核苷酸之組成物亦可是適用於鳥類(例如雞)等其他種類。
將含有單股寡核苷酸之組成物，對於含有人類之動物進行投與或攝取時，該投與量或攝取量為配合對象之年齡、體重、症狀、健康狀態、組成物種類(醫藥品、飲食品等)等而適宜選擇，該投與量或攝取量以單股寡核苷酸換算下0.0001mg/kg/日～100mg/kg/日者為佳。
單股寡核苷酸可非常有效地控制標的基因之表現。因此，可提供對於含有人類的動物投與單股寡核苷酸，將標的基因之表現藉由反義效果進行控制之方法。又，提供含有將含有單股寡核苷酸之組成物投與於含有人類之動物，而對標的基因之表現亢進等所引起的各種疾病的治療、預防、改善之方法。 [實施例]
以下依據實施例及比較例，更具體說明本發明，但實施形態並未限定於以下實施例。
實施例中，NMR表示核磁共振光譜，MS表示質量分析。記載1 H-NMR數據時，其係以300MHz(JNM-ECP300；日本電子(JEOL)公司製或JNM-ECX300；日本電子(JEOL)公司製)所測定，將四甲基矽烷作為內部標準的信號化學位移δ表示(單位：ppm)(分裂圖型，積分值)。「s」表示單峰，「d」表示雙重、「t」表示三重、「m」表示多重、「brs」表示寬單峰、「CDCl3 」表示重氯仿。 　　記載31 P-NMR數據時，表示以JNM-ECX300；日本電子(JEOL)公司製)進行測定之信號化學位移δ(單位：ppm)。
使用MALDI-TOF-MASS測定的MS之測定中，以以下條件進行測定。 　　裝置：Bruker ultrafleXtreme 　　Matrix：含有10 mg/mL檸檬酸氫二銨之飽和3-羥基甲基吡啶酸乙腈溶液 　　Target plate：MTP 384 target plate polished steel BC 　　測定模式：Linear + 陽離子
以矽膠管柱層析法所進行的純化，若無特別記載時，則使用山善製Hi-Flash管柱。
(實施例1至2、比較例1至3) 　　將表1所記載的寡核苷酸使用核酸自動合成機nS-8II(基因設計公司製)調製。標的基因為人類Phosphatase and Tensin Homolog Deleted from Chromosome 10(PTEN)。且，對於表1中之序列表記，「(L)」表示LNA，「(M)」表示2’-O-甲基化核苷酸，小文字的字母表示脫氧核糖核酸，大文字的字母(前述(L)及(M)所附的字母、及S除外)表示核糖核苷酸，「^」表示硫代磷酸酯鍵，「5」表示該核苷酸之鹼基為5-甲基胞嘧啶之意思， 　　「S(1)」表示自三乙二醇的2個羥基各除去氫原子的基，各形成磷酸二酯鍵，與左右核苷酸進行鍵結的意思，「S(2)」表示自1,12-十二烷二醇的2個羥基各除去氫原子的基形成磷酸二酯鍵，與左右核苷酸鍵結的意思。
於實施例1～2及比較例2中之分子內雜交技術及比較例1中之2個寡核苷酸之分子間雜交技術為，在95℃進行5分鐘加熱後，在37℃中1小時，於常溫下放置而進行。雜交技術之確認可藉由非變性聚丙烯醯胺凝膠電泳來確認。
[評估例1] 　　將來自人類肝癌的細胞株HuH-7的細胞散播成3000細胞/孔之96孔板上，在5%CO2 下37℃進行24小時培養。將表1的各寡核苷酸使用Lipofectamine(註冊商標) RNAiMax(Thermo Fisher Scientific公司製)，添加(轉染)至各孔至該最終濃度成為所設定之濃度。經4小時後交換培養基，再於20小時後回收細胞，自細胞使用RNeasy mini kit (QIAGEN公司製)萃取Total RNA。 　　自Total RNA使用PrimeScript RT Master Mix(Takara Bio股份有限公司製)而得到cDNA。使用所得之cDNA及TaqMan(註冊商標)Gene Expression ID(Applied Biosystems公司製)，藉由7500 Real-Time PCR System (AppliedBiosystems公司製)進行即時PCR，定量PTEN之mRNA量。在即時PCR中，亦同時定量管家基因(Housekeeping gene)之GAPDH(甘油醛-3-磷酸脫氫酶)的mRNA量，將對於GAPDH之mRNA量的PTEN的mRNA量，各作為PTEN之表現水準而進行評估。將未進行轉染操作的細胞作為控制組使用。結果如圖18所示。 　　且，所使用的引子(primer)為TaqMan Gene Expression Assay(Applied Biosystems公司製)，Assay ID係如以下所示。 　　人類PTEN定量用：Hs02621230 　　人類GAPDH定量用：Hs99999905_m1
如由圖18得知，有關本發明之單股寡核苷酸(實施例1～2)為HDO(比較例1)，與未含有含有非核苷酸結構的連結基之單股寡核苷酸(比較例2)及ASO(比較例3)相比較，顯示較高反義效果得到確認。又，未含有含有非核苷酸結構之連結基的單股寡核苷酸(比較例2)顯示比HDO(比較例1)更高反義效果亦得到確認。
(實施例3、比較例2) 　　將表2所記載的寡核苷酸，使用核酸自動合成機nS-8II (基因設計公司製)進行調製。標的基因為人類Phosphatase and Tensin Homolog Deleted from Chromosome 10 (PTEN)。且，對表2中之序列表記，「S(3)」表示自六乙二醇的2個羥基各除去氫原子之基形成磷酸二酯鍵，與左右核苷酸鍵結的意思，其他序列表記與表1相同。
實施例3及比較例2中之分子內雜交技術為，在95℃進行5分鐘加熱後，在37℃1小時，放置於常溫而進行。雜交技術之確認可藉由非變性聚丙烯醯胺凝膠電泳得到確認。
[評估例2] 　　使用與評估例1相同之評估方法，使表2的各寡核苷酸之最終濃度成為0.1nM、1nM或10nM，將對於GAPDH之mRNA量的PTEN的mRNA量作為PTEN之表現水準而進行評估。將未進行轉染操作的細胞作為控制組使用。結果如圖19所示。
如圖19所示，有關本發明之單股寡核苷酸(實施例3)與未具有含有非核苷酸結構之連結基的單股寡核苷酸(比較例2)做比較，其顯示較高反義效果得到確認。
(比較例4及5) 　　將表3所記載的寡核苷酸，使用核酸自動合成機nS-8II(基因設計公司製)而調製。標的基因為人類Phosphatase and Tensin Homolog Deleted from Chromosome 10(PTEN)及人類apolipoprotein B(ApoB)。且表3中之序列表記與表1相同。
比較例5中之分子內雜交技術及比較例4中之2個寡核苷酸的分子間雜交技術為，在95℃加熱5分鐘後，在37℃1小時，在常溫放置而進行。雜交技術的確認為藉由非變性聚丙烯醯胺凝膠電泳做確認。
[參考評估例1] 　　使用與評估例1相同的評估方法，表3的各寡核苷酸之最終濃度成為1nM或10nM，將對於GAPDH之mRNA量的PTEN之mRNA量，作為PTEN的表現水準進行評估。與PTEN同樣地，將對於GAPDH的mRNA量之ApoB的mRNA量，作為ApoB之表現水準進行評估。將未進行轉染操作的細胞作為控制組使用。結果如圖20及圖21所示。 　　且所使用的引子(primer)為TaqMan Gene Expression Assay(Applied Biosystems公司製)，Assay ID如以下所示； 　　人類PTEN定量用：Hs02621230 　　人類ApoB定量用：Hs00181142 　　人類GAPDH定量用：Hs99999905_m1
由圖20及圖21得知，不具有含有非核苷酸結構之連結基的單股寡核苷酸(比較例5)顯示比HDO(比較例4)高之反義效果得到確認。
(實施例4及5、比較例3、5及6) 　　將於表4所記載的寡核苷酸，使用核酸自動合成機nS-8II(基因設計公司製)進行調製。標的基因為人類Phosphatase and Tensin Homolog Deleted from Chromosome 10(PTEN)及人類apolipoprotein B(ApoB)。且，表4中之序列表記與表1相同。
於實施例4及5、比較例5中之分子內雜交技術為，在95℃加熱5分鐘後，在37℃1小時，在常溫放置而進行。雜交技術之確認藉由非變性聚丙烯醯胺凝膠電泳得到確認。
[評估例3] 　　使用與評估例1相同的評估方法，將表4的各寡核苷酸之最終濃度成為1nM或10nM，將對於GAPDH之mRNA量的PTEN之mRNA量，作為PTEN的表現水準進行評估。與PTEN同樣地，將對於GAPDH的mRNA量之ApoB的mRNA量，作為ApoB之表現水準進行評估。將未進行轉染操作的細胞作為控制組使用。結果如圖22及圖23所示。
由圖22及圖23得知，有關本發明之單股寡核苷酸(實施例4及5)與不具有含有非核苷酸結構之連結基的單股寡核苷酸(比較例5)及ASO(比較例3及6)做比較，確認其顯示較高反義效果。
(實施例6、比較例5) 　　將表5所記載的寡核苷酸使用核酸自動合成機nS-8II(基因設計公司製)進行調製。標的基因為人類Phosphatase and Tensin Homolog Deleted from Chromosome 10(PTEN)及人類apolipoprotein B(ApoB)。且表5中之序列表記與表1及表2相同。
實施例6及比較例5中之分子內雜交技術為，在95℃加熱5分鐘後，在37℃1小時，在常溫放置而進行。雜交技術之確認係由非變性聚丙烯醯胺凝膠電泳得到確認。
[評估例4] 　　使用與評估例1相同的評估方法，使表5的各寡核苷酸之最終濃度成為0.1nM、1nM或10nM，將對於GAPDH之mRNA量的PTEN之mRNA量，作為PTEN的表現水準進行評估。與PTEN同樣地，將對於GAPDH的mRNA量之ApoB的mRNA量，作為ApoB之表現水準進行評估。將未進行轉染操作的細胞作為控制組使用。結果如圖24及圖25所示。
由圖24及圖25得知，有關本發明的單股寡核苷酸(實施例6)與不具有含有非核苷酸結構之連結基的單股寡核苷酸(比較例5)做比較，確認顯示同等或者較高反義效果。
[評估例5] 　　對於實施例1～6，將前述分子內雜交技術處理前後之非變性聚丙烯醯胺凝膠電泳結果如圖26～29所示。作為單股DNA之尺寸標記物，使用基因設計公司製電氣泳動用單股DNA尺寸標記物。此為含有核苷酸數為15、20、30、40、50、60及80之單股DNA。作為雙股RNA之尺寸標記物，使用基因設計公司製電氣泳動用雙股RNA尺寸標記物。此為含有鹼基對數為17、21、25及29之雙股的RNA。且，圖26～29中，「Lane No.」為將前述電氣泳動試驗中之跑道號碼中，「Example No.」表示實施例號碼，「before」表示上述雜交技術處理前，「after」表示上述雜交技術處理後，「ss-DNA size marker」表示單股DNA之尺寸標記物，「ds-RNA size marker」表示雙股RNA之尺寸標記物，「mer」表示鹼基數，「bp」表示鹼基對的數目。
由圖26～29得知，有關本發明之單股寡核苷酸為未經過特別雜交技術步驟，或者簡單加熱，可藉由冷卻操作而取得分子內雜交之技術結構被確認。
(實施例7、比較例6及7) 　　將表6所記載的寡核苷酸，使用核酸自動合成機nS-8II(基因設計公司製)進行調製。標的基因為老鼠apolipoprotein B(ApoB)。表6中之序列表記的「Toc-TEG-」為於5’末端的磷酸基之1個氧原子，介著下述式(III-2)(式中，*表示與第二寡核苷酸之鍵結位置，**表示與生育酚之鍵結位置)所示基，自下述式(IV)所示生育酚之羥基取出氫原子的部分進行鍵結的意思。其他表記與表1及表2相同。
於實施例7中之分子內雜交技術及比較例7中之2個寡核苷酸之分子間雜交技術為，在95℃加熱5分鐘後，在37℃1小時，在常溫放置而進行。雜交技術的確認為藉由非變性聚丙烯醯胺凝膠電泳得到確認。
[評估例6] 　　對於C57BL/6J老鼠(雄5週齡，日本查爾斯河公司)，將溶解於生理食鹽水(大塚生理食鹽水注射，大塚製藥工場)之實施例7、比較例7及比較例6，將老鼠個體單位的投與量以反義寡核苷酸量換算下為81nmol/kg的量進行靜脈投與。作為控制組，僅投與生理食鹽水(大塚生理食鹽水注射、大塚製藥工場)。於投與3天後，自眼眶腦導管採血後，在異氟醚麻醉下採出肝臟組織。自肝臟的RNA萃取使用RNeasy Mini Kit(Qiagen公司製)，以Qiagen公司的推薦方案進行。自Total RNA使用PrimeScript RT Master Mix(Takara Bio股份有限公司製)，得到cDNA。使用所得之cDNA及TaqMan(註冊商標)Gene Expression ID(Applied Biosystems公司製)，藉由7500 Real-Time PCR System (AppliedBiosystems公司製)進行即時PCR，定量ApoB之mRNA量。在即時PCR中，對於管家基因之Cyclophilin的mRNA量亦同時定量，將對於Cyclophilin之mRNA量的ApoB之mRNA量，作為ApoB之表現水準進行評估。結果如圖30所示。 　　且，所使用的引子(primer)為TaqMan Gene Expression Assay(Applied Biosystems公司製)，Assay ID如以下所示： 　　老鼠ApoB定量用：Mm01545150_m1 　　老鼠cyclophilin定量用：Mm0234230_g1
又，將採取的血液在室溫下靜置20分鐘後，在5000rpm於4℃下進行15分鐘離心使血漿分離。對於各血漿，使用DeterminerL TC(Kyowa Medex公司製)，定量血漿總膽固醇值。於血漿3.2μL中加入試藥R-1之240μL，並在37℃下進行5分鐘加溫，繼續加入試藥R-2之80μL，在37℃下進行5分鐘加溫，使用分光光度計，測定600nm之吸光度。使用藉由標準試藥之標準曲線而算出值。結果如圖31所示。且，圖中，total chоlesterоl表示前述血漿總膽固醇值。
由圖30及圖31得知，有關本發明之單股寡核苷酸(實施例7)與HDO(比較例7)及ASO(比較例6)相比較，顯示較高反義效果已被確認。
(實施例8至13、比較例2) 　　將表7所記載的寡核苷酸，使用核酸自動合成機nS-8II(基因設計公司製)而調製。標的基因為人類Phosphatase and Tensin Homolog Deleted from Chromosome 10(PTEN)。且，表7中之序列表記中，「S(4)」表示下述式(V-1)(式中，*表示與第一寡核苷酸之鍵結位置，**表示與第二寡核苷酸之鍵結位置)，「S(5)」表示下述式(V-2)(式中，*表示與第一寡核苷酸之鍵結位置，**表示與第二寡核苷酸之鍵結位置)，「S(6)」表示下述式(VI-1)(式中，*表示與第一寡核苷酸之鍵結位置，**表示與第二寡核苷酸之鍵結位置)，「S(7)」表示下述式(VI-2)(式中，*表示與第一寡核苷酸之鍵結位置，**表示與第二寡核苷酸之鍵結位置)，「S(8)」表示下述式(VI-3)(式中，*表示與第一寡核苷酸之鍵結位置，**表示與第二寡核苷酸之鍵結位置)，「S(9)」表示下述式(VI-4)(式中，*表示與第一寡核苷酸之鍵結位置，**表示與第二寡核苷酸之鍵結位置)，其他序列表記與表1相同。 　　含有S(6)、S(7)、S(8)及S(9)之寡核苷酸為參照WO2012/017919、WO2013/103146、WO2013/133221進行合成。
實施例8至13及比較例2中知分子內雜交技術為，在95℃加熱5分鐘後，在37℃1小時，在常溫放置而進行。雜交技術之確認為藉由非變性聚丙烯醯胺凝膠電泳得到確認。
[評估例7] 　　使用與評估例1相同的評估方法，表7之各寡核苷酸的最終濃度為1nM或10nM，將對於GAPDH之mRNA量的PTEN之mRNA量，作為PTEN的表現水準進行評估。將未進行轉染操作的細胞作為控制組使用。結果如圖32所示。
由圖32得知，有關本發明之單股寡核苷酸(實施例8至13)與不具有含有非核苷酸結構之連結基的單股寡核苷酸(比較例2)相比較，顯示同等以上之反義效果得到確認。
(實施例14、比較例1至3) 　　將表8所記載之寡核苷酸，使用核酸自動合成機nS-8II(基因設計公司製)而調製。標的基因為人類Phosphatase and Tensin Homolog Deleted from Chromosome 10 (PTEN)。且，對於表8中之序列表記，「S(10)」表示下述式(VI-5)(式中，*表示與第一寡核苷酸之鍵結位置，**表示與第二寡核苷酸之鍵結位置)，其他序列表記與表1相同。
於實施例14及比較例1至2中之分子內雜交技術、在95℃加熱5分鐘後，在37℃1小時，在常溫放置而進行。雜交技術的確認藉由非變性聚丙烯醯胺凝膠電泳而得到確認。
[評估例8] 　　使用與評估例1相同的評估方法，表8的各寡核苷酸之最終濃度為1nM，將對於GAPDH之mRNA量的PTEN之mRNA量，作為PTEN的表現水準進行評估。將未進行轉染操作的細胞作為控制組使用。結果如圖33所示。
由圖33得知，有關本發明之單股寡核苷酸(實施例14)與HDO(比較例1)、未具有含有非核苷酸結構的連結基之單股寡核苷酸(比較例2)及ASO(比較例3)做比較，確認顯示較高反義效果。
(實施例15、比較例8至10) 　　將在表9所記載的寡核苷酸，使用核酸自動合成機nS-8II(基因設計公司製)而調製。標的RNA為人類miRNA-122。且，表9中之序列表記與表1及表2相同。
於實施例15及比較例9中之分子內雜交技術及於比較例10中之分子間雜交技術為，在95℃加熱5分鐘後，在37℃1小時，在常溫放置而進行。雜交技術之確認為藉由非變性聚丙烯醯胺凝膠電泳而得到確認。
[評估例9] 　　將來自人類肝癌的細胞株HuH-7之細胞散播於96孔板至3000細胞/孔，在5%CO2 下37℃下進行24小時培養。將表9之寡核苷酸，欲使該最終濃度成為1nM，使用Lipofectamine(註冊商標) RNAiMax(Thermo Fisher Scientific公司製)添加(轉染)於各孔。於5天後回收細胞，自細胞使用RNeasy mini kit(QIAGEN公司製)而萃取Total RNA。 　　自Total RNA使用PrimeScript RT Master Mix(Takara Bio股份有限公司製)而得到cDNA。使用所得之cDNA及TaqMan(註冊商標)Gene Expression ID(Applied Biosystems公司製)，藉由7500 Real-Time PCR System(Applied Biosystems公司製)進行即時PCR，定量miRNA-122之標的基因的Aldolase A之mRNA量。即時PCR中，管家基因之GAPDH(甘油醛-3-磷酸脫氫酶)的mRNA量亦同時定量。將對於GAPDH的mRNA量之Aldolase A的mRNA量，作為Aldolase A之表現水準進行評估。將未進行轉染操作的細胞作為控制組使用。結果如圖34所示。此時，Aldolase A的表現量越高，反義效果顯示越高。 　　且，所使用的引子(primer)為TaqMan Gene Expression Assay(Applied Biosystems公司製)，Assay ID如以下所示： 　　人類Aldolase A定量用：Hs00605108_g1 　　人類GAPDH定量用：Hs99999905_m1
由圖34得知，有關本發明之單股寡核苷酸(實施例15)與HDO(比較例10)、未具有含有非核苷酸結構的連結基之單股寡核苷酸(比較例9)及ASO(比較例8)做比較，顯示較高反義效果得到確認。
(實施例7及16、比較例7及11) 　　將記載於表10之寡核苷酸，使用核酸自動合成機nS-8II(基因設計公司製)進行調製。標的基因為老鼠apolipoprotein B(ApoB)。表10中之序列表記與表1、表2及表6相同。
實施例7及16中之分子內雜交技術及比較例7及11中之2個寡核苷酸之分子間雜交技術為，在95℃加熱5分鐘後，在37℃1小時，在常溫放置而進行。雜交技術之確認為藉由非變性聚丙烯醯胺凝膠電泳而得到確認。
[評估例10] 　　使用與評估例6之相同評估方法。將表10之各寡核苷酸以老鼠個體單位的投與量經反義寡核苷酸量換算下為8.1nmol/kg或81nmol/kg之量進行靜脈投與。作為控制組，僅投與生理食鹽水(大塚生理食鹽水注射、大塚製藥工場)。將投與3天後之肝臟組織中的對於Cyclophilin之mRNA量的ApoB之mRNA量，作為ApoB之表現水準進行評估。又，使用採取之血液，定量血漿總膽固醇值。結果如圖35及圖36所示。
由圖35及圖36得知，有關本發明之單股寡核苷酸(實施例7及16)與HDO(比較例7及11)比較，顯示較高反義效果得到確認。
(比較例1至3、及12) 　　將於表11所記載的寡核苷酸，核酸自動合成機nS-8II(基因設計公司製)而調製。標的基因為人類Phosphatase and Tensin Homolog Deleted from Chromosome 10(PTEN)。且，表11中之序列表記與表1及表2相同。 　　比較例12之化合物為，1鹼基經磷酸化後，使用T4 RNA Ligase(Promega公司製)，藉由分子內連接而合成，依據常法進行純化。所得之化合物之結構藉由MALDI-TOF-MS進行確認(分子量實測值(M-H- )9885.54)。比較例12之化合物具有環狀寡核苷酸結構。
比較例1中之分子間雜交技術及比較例2中之分子內雜交技術為，在95℃加熱5分鐘後，在37℃1小時，在常溫放置而進行。雜交技術之確認為藉由非變性聚丙烯醯胺凝膠電泳得到確認。
[參考評估例2] 　　使用與評估例1相同的評估方法，表11之各寡核苷酸的最終濃度成為1nM，將對於GAPDH之mRNA量的PTEN之mRNA量，作為PTEN的表現水準進行評估。將未進行轉染操作的細胞作為控制組使用。結果如圖37所示。
由圖37得知，含有非核苷酸結構之環狀寡核苷酸(比較例12)顯示較低反義效果。
(實施例17、比較例13) [合成例1] 　　化合物4之合成
化合物3之合成 　　將化合物1(依據國際公開第03/039461號所記載的方法進行合成)(1.0g、1.8mmol)溶解於乙腈(16ml)及二氯甲烷(7ml)。於該溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(1.3ml、7.3mmol)及三氟乙酸五氟苯基(946μl、5.5mmol)，在25℃進行20分鐘反應。反應後將溶劑在減壓下餾去，加入乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液的順序洗淨有機層。回收該有機層，將溶劑在減壓下餾去。將所得之殘渣溶解於乙腈(16ml)及二氯甲烷(7.0ml)。於該溶液中加入化合物2(依據核酸研究、第42號、8796頁(2014年)所記載的方法所合成者)(614mg、1.5mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(650μl、3.7mmol)，在25℃進行40分鐘反應。反應後將溶劑在減壓下餾去。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯-己烷)進行純化，得到化合物3(754 mg，產率55%)。1 H NMR (CDCl3 , 300 MHz)：δ0.84-0.89 (12H, m), 　　1.05-2.00(34H, m), 2.08(3H, s)、2.11(3H, s)、2.15 (3H, s)、2.19-2.40(2H, m)、2.57(2H, t)、3.15-3.77(7H, m)、3.78(6H, s)、4.10-4.70(2H, m)、6.79-6.84(4H, m)、7.21-7.38(9H, m)。
化合物4之合成 　　將化合物3 (750mg、0.8mmol)溶解於乙腈(4.0ml)及二氯甲烷(2.0ml)。於該溶液中加入N,N-二異丙基胺(144μl、1.0mmol)、1H-四唑(73mg、1.0mmol)、2-氰基乙基二異丙基氯胺基磷酸酯(404μl、1.3mmol)，在室溫下進行5小時反應。反應後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將該有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，將溶劑減壓下餾去。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯-己烷)進行純化，得到化合物4(524mg，產率58%)。31 P NMR (CDCl3 , 202 MHz)：δ148.0, 148.3, 148.5, 148.8。
將在表12所記載之寡核苷酸，使用核酸自動合成機nS-8II(基因設計公司製)而調製。標的基因為老鼠apolipoprotein B(ApoB)。且，對於表12中之序列表記，「S(11)」表示下述式(VI-5)(式中，*表示與第一寡核苷酸側之鍵結位置，**表示與第二寡核苷酸側之鍵結位置)，其他序列表記與表1及表6相同。
於實施例17及比較例13中之分子內雜交技術為，在95℃加熱5分鐘後，在37℃1小時，在常溫放置而進行。雜交技術之確認為藉由非變性聚丙烯醯胺凝膠電泳而得到確認。
[評估例11] 　　使用與評估例6之相同評估方法。將表12之各寡核苷酸對於老鼠個體單位，投與量以反義寡核苷酸量換算下為8.1nmol/kg或81nmol/kg之量進行靜脈投與。作為控制組，僅投與生理食鹽水(大塚生理食鹽水注射、大塚製藥工場)。投與3天後之肝臟組織中，將對於Cyclophilin之mRNA量的ApoB之mRNA量，作為ApoB之表現水準進行評估。又，使用所採取之血液，定量血漿總膽固醇值。結果如圖38及圖39所示。
如圖38及圖39所示，有關本發明之單股寡核苷酸(實施例17)與不具有含有非核苷酸結構之連結基的單股寡核苷酸(比較例13)做比較，確認顯示同等以上之反義效果。
(實施例18、比較例14及15) 　　將於表13所記載的寡核苷酸，使用核酸自動合成機nS-8II(基因設計公司製)而調製。標的基因為老鼠Scavenger receptor class B type 1(SRB1)。表13中之序列表記的「(V)」表示2’-O-甲基胺基甲醯基乙基化核苷酸(MCE)，其他序列表記與表1、表2及表6相同。
於實施例18及比較例15中之分子內雜交技術為在95℃加熱5分鐘後，在37℃1小時，在常溫放置而進行。雜交技術之確認為藉由非變性聚丙烯醯胺凝膠電泳而確認。
[評估例12] 　　對於C57BL/6J老鼠(雌5週齡，日本查爾斯河公司)，將溶解於生理食鹽水(大塚生理食鹽水注射、大塚製藥工場)之實施例18、比較例14及比較例15，將老鼠個體單位的投與量以反義寡核苷酸量換算下為0.7μmol/kg(實施例18及比較例15)或1.4μmol/kg(比較例14)之量進行靜脈投與。作為控制組，僅投與生理食鹽水(大塚生理食鹽水注射、大塚製藥工場)。於投與3天後，在異氟醚麻醉下採出肝臟組織。自肝臟的RNA萃取為使用RNeasy Mini Kit(Qiagen公司製)，進行Qiagen公司推薦的方案。自Total RNA使用PrimeScript RT Master Mix(Takara Bio股份有限公司製)，得到cDNA。使用所得之cDNA及TaqMan(註冊商標)Gene Expression ID(Applied Biosystems公司製)，藉由7500 Real-Time PCR System(AppliedBiosystems公司製)進行即時PCR，定量SRB1之mRNA量。即時PCR中，亦同時定量管家基因之Cyclophilin的mRNA量，將對於Cyclophilin之mRNA量的SRB1之mRNA量作為SRB1之表現水準進行評估。結果如圖40所示。 　　且，所使用的引子(primer)為TaqMan Gene Expression Assay(Applied Biosystems公司製)，Assay ID如以下所示， 　　老鼠SRB1定量用：Mm00450234_m1 　　老鼠cyclophilin定量用：Mm0234230_g1
由圖40得知，有關本發明之單股寡核苷酸(實施例18)與ASO(比較例14)及未具有含有非核苷酸結構之連結基的單股寡核苷酸(比較例15)做比較，確認顯示較高反義效果。 [產業上可利用性]
藉由使用本發明之單股寡核苷酸，可將反義核酸以特異性高且有效率地送達特定臟器(細胞)，且藉由該核酸，可有效果地控制標的RNA之功能，及/或標的基因之表現可有效果地受到抑制。又，本發明之單股寡核苷酸作為送達至特定臟器的功能性分子，可設計為具有脂質(例如生育酚、膽固醇)、糖(例如葡萄糖、蔗糖)、蛋白質、肽、抗體等多種多樣分子，故將種種臟器、組織、細胞作為標的。且，於本發明之單股寡核苷酸，即使施予欲賦予對於RNase等之耐性的修飾，亦不會減低該反義效果，故亦可利用於經腸投與之態樣。 　　因此，本發明之單股寡核苷酸為具有以下的優點，藉由低濃度的投與可得到更高藥效，且藉由抑制反義核酸之標的以外的臟器中的分布，亦可減低副作用之優點，故可作為欲治療、預防代謝性疾病、腫瘤、感染症等標的RNA之功能及/或標的基因之表現亢進所引起的疾病之醫藥組成物等，使用單股寡核苷酸為有用。
日本國專利申請2017-019796(申請日：2017年2月6日)及日本國專利申請2017-144822(申請日：2017年7月26日)所揭示的所有內容以參考方式記載於本說明書中。本說明書中所記載的所有文獻、專利申請及技術規格皆以參照個別文獻、專利申請及技術規格方式記載，此具體且與個別所記載的情況相同，皆做參考記載於本說明書中。
[圖1]表示本實施形態之一例子的單股寡核苷酸之第一核苷酸序列部分X2 與第二核苷酸序列部分Y2 在分子內進行雜交的一樣態概念圖。 　　[圖2]表示本實施形態之一例子的單股寡核苷酸之第一核苷酸序列部分X2 與第二核苷酸序列部分Y2 在分子內進行雜交的一樣態概念圖。 　　[圖3]表示本實施形態之一例子的單股寡核苷酸之第一核苷酸序列部分X2 與第二核苷酸序列部分Y2 在分子內進行雜交的一樣態概念圖。 　　[圖4]表示本實施形態之一例子的單股寡核苷酸之第一核苷酸序列部分X2 與第二核苷酸序列部分Y2 在分子內進行雜交的一樣態概念圖。 　　[圖5]表示本實施形態之一例子的單股寡核苷酸之第一核苷酸序列部分X2 與第二核苷酸序列部分Y0 在分子內進行雜交的一樣態概念圖。 　　[圖6]表示本實施形態之一例子的單股寡核苷酸之第一核苷酸序列部分X2 與第二核苷酸序列部分Y0 在分子內進行雜交的一樣態概念圖。 　　[圖7]表示本實施形態之一例子的單股寡核苷酸之第一核苷酸序列部分X2 與第二核苷酸序列部分Y0 在分子內進行雜交的一樣態概念圖。 　　[圖8]表示本實施形態之一例子的單股寡核苷酸之第一核苷酸序列部分X2 與第二核苷酸序列部分Y0 在分子內進行雜交，含有反義序列部分的Yz與第三核苷酸序列部分Xz2 在分子內進行雜交的一樣態概念圖。 　　[圖9]表示本實施形態之一例子的單股寡核苷酸之第一核苷酸序列部分X2 與第二核苷酸序列部分Y0 在分子內進行雜交，含有反義序列部分的Yz與第三核苷酸序列部分Xz2 在分子內進行雜交的一樣態概念圖。 　　[圖10]表示本實施形態之一例子的單股寡核苷酸之第一核苷酸序列部分X2 與第二核苷酸序列部分Y2 在分子內進行雜交的一樣態概念圖。 　　[圖11]表示本實施形態之一例子的單股寡核苷酸之第一核苷酸序列部分X2 與第二核苷酸序列部分Y0 在分子內進行雜交的一樣態概念圖。 　　[圖12]表示本實施形態之一例子的單股寡核苷酸之X與第二核苷酸序列部分Y2 在分子內進行雜交的一樣態概念圖。 　　[圖13]表示本實施形態之一例子的單股寡核苷酸之X與第二核苷酸序列部分Y2 在分子內進行雜交的一樣態概念圖。 　　[圖14]表示本實施形態之一例子的單股寡核苷酸之X與第二核苷酸序列部分Y2 在分子內進行雜交的一樣態概念圖。 　　[圖15]表示本實施形態之一例子的單股寡核苷酸之X與第二核苷酸序列部分Y0 在分子內進行雜交的一樣態概念圖。 　　[圖16]表示本實施形態之一例子的單股寡核苷酸之第一核苷酸序列部分X2 與第二核苷酸序列部分Y0 在分子內進行雜交的一樣態概念圖。 　　[圖17]表示本實施形態之一例子的單股寡核苷酸之X與第二核苷酸序列部分Y0 在分子內進行雜交的一樣態概念圖。 　　[圖18]表示有關本實施形態之單股寡核苷酸對於來自人類肝癌的細胞中之PTEN的表現水準之影響圖形。 　　[圖19]表示有關本實施形態之單股寡核苷酸對於來自人類肝癌的細胞中之PTEN的表現水準之影響圖形。 　　[圖20]表示寡核苷酸之來自人類肝癌的細胞中之PTEN對表現水準之影響圖形。 　　[圖21]表示寡核苷酸之來自人類肝癌的細胞中之ApoB對表現水準之影響圖形。 　　[圖22]表示有關本實施形態之單股寡核苷酸對於來自人類肝癌的細胞中之PTEN的表現水準之影響圖形。 　　[圖23]表示有關本實施形態之單股寡核苷酸對於來自人類肝癌的細胞中之ApoB的表現水準之影響圖形。 　　[圖24]表示有關本實施形態之單股寡核苷酸對於來自人類肝癌的細胞中之PTEN的表現水準之影響圖形。 　　[圖25]表示有關本實施形態之單股寡核苷酸對於來自人類肝癌的細胞中之ApoB的表現水準之影響圖形。 　　[圖26]表示有關本實施形態之單股寡核苷酸的雜交技術處理前後之凝膠電泳結果。 　　[圖27]表示有關本實施形態之單股寡核苷酸的雜交技術處理前後之凝膠電泳結果。 　　[圖28]表示有關本實施形態之單股寡核苷酸的雜交技術處理前後之凝膠電泳結果。 　　[圖29]表示有關本實施形態之單股寡核苷酸的雜交技術處理前後之凝膠電泳結果。 　　[圖30]表示有關本實施形態中投與單股寡核苷酸對於C57BL/6J老鼠的肝臟中之ApoB的表現水準之影響圖形。 　　[圖31]表示有關本實施形態中投與單股寡核苷酸對於C57BL/6J老鼠的血漿中之總膽固醇值的影響圖形。 　　[圖32]表示有關本實施形態之單股寡核苷酸對於來自人類肝癌的細胞中之PTEN的表現水準之影響圖形。 　　[圖33]表示有關本實施形態之單股寡核苷酸對於來自人類肝癌的細胞中之PTEN的表現水準之影響圖形。 　　[圖34]表示有關本實施形態之單股寡核苷酸對於來自人類肝癌的細胞中之Aldolase A的表現水準之影響圖形。 　　[圖35]表示有關本實施形態中投與單股寡核苷酸對於C57BL/6J老鼠的肝臟中之ApoB的表現水準之影響圖形。 　　[圖36]表示有關本實施形態中投與單股寡核苷酸對於C57BL/6J老鼠的血漿中之總膽固醇值的影響圖形。 　　[圖37]表示寡核苷酸之來自人類肝癌的細胞中之PTEN對表現水準之影響圖形。 　　[圖38]表示有關本實施形態中投與單股寡核苷酸對於C57BL/6J老鼠的肝臟中之ApoB的表現水準之影響圖形。 　　[圖39]表示有關本實施形態中投與單股寡核苷酸對於C57BL/6J老鼠的血漿中之總膽固醇值的影響圖形。 　　[圖40]表示有關本實施形態中投與單股寡核苷酸對於C57BL/6J老鼠的肝臟中之SRB1的表現水準之影響圖形。

Claims (38)

  1. 一種單股寡核苷酸，其特徵為如下述式(I)所示者，X與Y在第一核苷酸序列部分與第二核苷酸序列部分進行雜交者；｛式中，X係由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的7～100個核苷酸所成， 　　來自含有糖部、鹼基部及磷酸部的至少1個經修飾的核苷酸之至少1個的第一寡核苷酸之基， 　　Y係由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的4～100個核苷酸所成，來自含有至少1個核糖核苷酸的第二寡核苷酸之基，Xz係來自由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的7～100個核苷酸所成的第三寡核苷酸之基， 　　Yz係來自由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的7～100個核苷酸所成的第四寡核苷酸之基， 　　L為含有非核苷酸結構之連結基，或下述式：(式中，P5 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-，W5 係來自由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1～50個核苷酸所成的第五寡核苷酸之基)所示基， 　　Lx係來自-P(=O)(OH)-、含有非核苷酸結構的連結基，或由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1～50個核苷酸所成的第六寡核苷酸之基)所示基， 　　Ly為-P(=O)(OH)-、含有非核苷酸結構的連結基，或下述式：(式中，P7 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-，W7 係來自由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1～50個核苷酸所成的第七寡核苷酸之基)所示基， 　　L、Lx及Ly的至少1個為含有前述非核苷酸結構之連結基， 　　L為在該兩端各與前述第一寡核苷酸及第二寡核苷酸共價鍵， 　　Lx為在該兩端各與前述第一寡核苷酸及第三寡核苷酸共價鍵， 　　Ly為在該兩端各與前述第二寡核苷酸及第四寡核苷酸共價鍵， 　　m及n各獨立為0或1， 　　前述第一寡核苷酸具有核苷酸序列X，前述第二寡核苷酸具有核苷酸序列Y，前述第三寡核苷酸具有核苷酸序列Xz，前述第四寡核苷酸具有核苷酸序列Yz， 　　前述核苷酸序列X為含有可進行與第二寡核苷酸的至少一部分之雜交(Hybridizing)的第一核苷酸序列， 　　前述核苷酸序列Y為含有可進行與第一寡核苷酸的至少一部分之雜交，且含有至少1個核糖核苷酸的第二核苷酸序列， 　　前述核苷酸序列X、核苷酸序列Xz及核苷酸序列Yz的至少1個為含有可進行與標的RNA的雜交之反義序列， 　　具有2個以上前述反義序列時，各反義序列部分所要雜交之標的RNA可為相同或相異｝。
  2. 一種單股寡核苷酸，其特徵為如下述式(I)所示者，X與Y在第一核苷酸序列部分與第二核苷酸序列部分進行雜交者；｛式中，X係由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的7～100個核苷酸所成， 　　來自含有糖部、鹼基部及磷酸部的至少1個經修飾的核苷酸的至少1個之第一寡核苷酸的基， 　　Y係由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的4～100個核苷酸所成，來自含有至少1個核糖核苷酸的第二寡核苷酸之基， 　　Xz係來自獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的7～100個核苷酸所成的第三寡核苷酸之基， 　　Yz係來自獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的7～100個核苷酸所成的第四寡核苷酸之基， 　　L為含有非核苷酸結構的連結基，或下述式：(式中，W5 係來自獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1～50個核苷酸所成的第五寡核苷酸之基)所示基， 　　Lx為-P(=O)(OH)-、含有非核苷酸結構之連結基，或下述式：(式中，W6 係來自選自由脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1～50個核苷酸所成的第六寡核苷酸之基)所示基， 　　Ly為-P(=O)(OH)-、含有非核苷酸結構的連結基，或下述式：(式中，W7 係來自獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1～50個核苷酸所成的第七寡核苷酸之基)所示基， 　　L、Lx及Ly的至少1個為含有前述非核苷酸結構之連結基， 　　L為在該兩端各與前述第一寡核苷酸及第二寡核苷酸共價鍵， 　　Lx為在該兩端各與前述第一寡核苷酸及第三寡核苷酸共價鍵， 　　Ly為在該兩端各與前述第二寡核苷酸及第四寡核苷酸共價鍵， 　　m及n各獨立為0或1， 　　前述第一寡核苷酸為具有核苷酸序列X，前述第二寡核苷酸為具有核苷酸序列Y，前述第三寡核苷酸為具有核苷酸序列Xz，前述第四寡核苷酸為具有核苷酸序列Yz， 　　前述核苷酸序列X為含有可進行與第二寡核苷酸的至少一部分之雜交的第一核苷酸序列， 　　前述核苷酸序列Y為含有可進行與第一寡核苷酸的至少一部分之雜交，且含有至少1個核糖核苷酸的第二核苷酸序列， 　　前述核苷酸序列X、核苷酸序列Xz及核苷酸序列Yz的至少1個含有可進行與標的RNA的雜交之反義序列， 　　具有2個以上前述反義序列時，各反義序列部分所要雜交之標的RNA可為相同或相異｝。
  3. 如請求項1或2之單股寡核苷酸，其中X在3’側鍵結於L，Y在5’側鍵結於L。
  4. 如請求項1或2之單股寡核苷酸，其中X在5’側鍵結於L，Y在3’側鍵結於L。
  5. 如請求項1至4中任一項之單股寡核苷酸，其中含有非核苷酸結構之連結基各獨立為下述式所示基；｛式中，V11 為C2-50 伸烷基(該C2-50 伸烷基為無取代，或由獨立選自取代基群Va 的1個以上之取代基所取代)、 　　選自由下述式(XIII-1)至(XIII-11)所成群的基；(式中，о1 為0至30的整數，p1 為0至30的整數，d1 為1至10的整數，w為0至3的整數，Rb為由鹵素原子、羥基、胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基或者胺基甲醯基所取代的C1-6 烷氧基、單C1-6 烷基胺基、二C1-6 烷基胺基或C1-6 烷基，Rc為由氫原子、C1-6 烷基、鹵C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、鹵C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷氧基或者胺基甲醯基所取代的C1-6 烷氧基羰基、單C1-6 烷基胺基羰基、二C1-6 烷基胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基、鹵C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基磺醯基、C1-6 烷氧基或者由胺基甲醯基所取代的C1-6 烷氧基磺醯基、單C1-6 烷基胺基磺醯基或二C1-6 烷基胺基磺醯基)、核糖核苷基，或脫氧核糖核苷基， 　　至少1個V11 為C2-50 伸烷基(該C2-50 伸烷基為無取代，或由獨立選自取代基群Va 的1個以上取代基所取代)，或選自前述式(XIII-1)至(XIII-11)的基， 　　取代基群Va 表示由羥基、鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羧基、胺基甲醯基、胺基磺醯基、膦醯基、磺酸基、四唑基及甲醯基所構成之取代基群， 　　P11 各獨立為-P(=O)(OH)-或-P(=O)(SH)-， 　　至少1個P11 為-P(=O)(OH)-， 　　q11 為1至10的整數，q12 為1至20的整數，q11 及q12 的至少一方為2以上時，V11 為相同或相異｝。
  6. 如請求項1至5中任一項之單股寡核苷酸，其中含有非核苷酸結構的連結基各獨立為下述式所示基；｛式中，V0 為C2-50 伸烷基(該C2-50 伸烷基為無取代，或由獨立選自取代基群Va 的1個以上取代基所取代)、選自由下述式(X-1)至(X-9)所成群的基；(式中，о為0至30的整數，p為0至30的整數)、核糖核苷基，或脫氧核糖核苷基，至少1個V0 為C2-50 伸烷基(該C2-50 伸烷基為無取代，或由獨立選自取代基群Va 的1個以上取代基所取代)，或選自前述式(X-1)至(X-9)的基， 　　取代基群Va 表示由羥基、鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羧基、胺基甲醯基、胺基磺醯基、膦醯基、磺酸基、四唑基及甲醯基所構成的取代基群， 　　q1 為1至10的整數，q2 為1至20的整數，q1 及q2 的至少一方為2以上時，V0 為相同或相異｝所示基。
  7. 如請求項1至6中任一項之單股寡核苷酸，其中第一核苷酸序列為反義序列。
  8. 如請求項1至7中任一項之單股寡核苷酸，其中X為含有至少1個糖部修飾核苷酸，前述第一核苷酸序列為含有藉由RNaseH辨識的至少4個連續核苷酸之序列。
  9. 如請求項1至8中任一項之單股寡核苷酸，其中第一核苷酸序列部分為含有至少1個糖部修飾核苷酸，未含有由連續4個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸鏈。
  10. 如請求項1至9中任一項之單股寡核苷酸，其中第一寡核苷酸為含有於第一核苷酸序列部分的5’側及3’側之至少一方上鄰接並鍵結的糖部修飾核苷酸。
  11. 如請求項1至10中任一項之單股寡核苷酸，其中第一寡核苷酸為含有硫代磷酸酯鍵。
  12. 如請求項1至11中任一項之單股寡核苷酸，其中第一核苷酸序列為由含有至少1個脫氧核糖核酸之4～20個核苷酸所成的序列。
  13. 如請求項1至12中任一項之單股寡核苷酸，其中第二核苷酸序列為含有藉由RNaseH進行切斷的至少4個連續核苷酸之序列。
  14. 如請求項1至13中任一項之單股寡核苷酸，其中第二寡核苷酸為含有於第二核苷酸序列部分的5’側及3’側之至少一方上鄰接並鍵結的糖部修飾核苷酸。
  15. 如請求項1至14中任一項之單股寡核苷酸，其中m為0，n為0，L為含有非核苷酸結構之連結基。
  16. 如請求項1至14中任一項之單股寡核苷酸，其中n為1，前述Yz為含有至少1個糖部修飾核苷酸，核苷酸序列Yz為含有反義序列。
  17. 如請求項16之單股寡核苷酸，其中前述核苷酸序列Yz所含的反義序列為，在與標的RNA進行雜交時，含有藉由RNaseH辨識的至少4個連續核苷酸之序列。
  18. 如請求項16之單股寡核苷酸，其中前述Yz所含的反義序列部分為，含有至少1個糖部修飾核苷酸，未含有由連續4個脫氧核糖核酸所成的寡核苷酸鏈。
  19. 如請求項16至18中任一項之單股寡核苷酸，其中第四寡核苷酸為含有於前述Yz所含的反義序列部分之5’側及3’側的至少一方上鄰接並鍵結的糖部修飾核苷酸。
  20. 如請求項16至19中任一項之單股寡核苷酸，其中第四寡核苷酸為含有藉由RNaseH進行切斷的至少4個連續核苷酸。
  21. 如請求項16至19中任一項之單股寡核苷酸，其中L為含有非核苷酸結構之連結基，Y與Yz以磷酸二酯鍵所連結。
  22. 如請求項16至20中任一項之單股寡核苷酸，其中L為下述式：(式中，W5 為來自由獨立選自脫氧核糖核酸、核糖核苷酸及糖部修飾核苷酸的1～50個核苷酸所成的第五寡核苷酸之基)所示基， 　　Ly為含有非核苷酸結構的連結基。
  23. 如請求項16至20中任一項之單股寡核苷酸，其中L及Ly為各獨立含有非核苷酸結構的連結基。
  24. 如請求項16至23中任一項之單股寡核苷酸，其中m為0。
  25. 如請求項1至14及16至23中任一項之單股寡核苷酸，其中m為1，前述Xz含有至少1個核糖核苷酸。
  26. 如請求項1至14、16至23及25中任一項之單股寡核苷酸，其中m為1，前述Xz為含有藉由RNaseH進行切斷的至少4個連續核苷酸。
  27. 如請求項1至14及16至23中任一項之單股寡核苷酸，其中m為1，前述Xz為含有至少1個糖部修飾核苷酸，核苷酸序列Xz為含有反義序列。
  28. 如請求項1至27中任一項之單股寡核苷酸，其中進一步含有來自功能性分子的基，該功能性分子為具有選自由標識功能、純化功能及送達至標的部位的功能所成群之至少1種功能者。
  29. 如請求項28之單股寡核苷酸，其中前述功能性分子為選自由糖、脂質、肽及蛋白質與這些衍生物所成群。
  30. 如請求項28或29之單股寡核苷酸，其中前述功能性分子係選自由膽固醇、生育酚及生育三烯酚所成群的脂質。
  31. 如請求項28或29之單股寡核苷酸，其中前述功能性分子為與唾液糖蛋白質受體進行相互作用之糖衍生物。
  32. 如請求項28或29之單股寡核苷酸，其中前述功能性分子係選自由受體的配位體及抗體所成群的肽或蛋白質。
  33. 一種醫藥組成物，其特徵為含有如請求項1至32中任一項之單股寡核苷酸與藥理學上被接受的載體。
  34. 一種控制標的RNA之功能的方法，其特徵為含有使如請求項1至32中任一項之單股寡核苷酸與細胞進行接觸的步驟。
  35. 一種控制哺乳動物中之標的RNA之功能的方法，其特徵為含有將含有如請求項1至32中任一項之單股寡核苷酸的醫藥組成物投與於哺乳動物之步驟。
  36. 一種控制標的基因之表現的方法，其特徵為含有使如請求項1至32中任一項之單股寡核苷酸與細胞進行接觸的步驟。
  37. 一種控制哺乳動物中之標的基因之表現的方法，其特徵為含有將含有如請求項1至32中任一項之單股寡核苷酸的醫藥組成物投與於哺乳動物之步驟。
  38. 一種如請求項1至32中任一項之單股寡核苷酸的製造方法，其特徵為含有使在含有X、L及Y的至少1個之寡核苷酸的3’末端或5’末端延伸核苷酸鏈的步驟。
TW107104212A 2017-02-06 2018-02-06 單股寡核苷酸 TWI830693B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017-019796 2017-02-06
JP2017019796 2017-02-06
JP2017-144822 2017-07-26
JP2017144822 2017-07-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201840848A true TW201840848A (zh) 2018-11-16
TWI830693B TWI830693B (zh) 2024-02-01

Family

ID=63040892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107104212A TWI830693B (zh) 2017-02-06 2018-02-06 單股寡核苷酸

Country Status (10)

Country Link
US (2) US11572558B2 (zh)
EP (1) EP3584319A4 (zh)
JP (2) JP7188087B2 (zh)
CN (1) CN110337495B (zh)
AU (1) AU2018215440A1 (zh)
BR (1) BR112019014547A2 (zh)
CA (1) CA3052801A1 (zh)
MX (1) MX2019009305A (zh)
TW (1) TWI830693B (zh)
WO (1) WO2018143475A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116064544A (zh) 2016-01-26 2023-05-05 日产化学株式会社 单链寡核苷酸
US11555188B2 (en) 2017-07-26 2023-01-17 Nissan Chemical Corporation Single-stranded oligonucleotide
EP4098747A1 (en) 2020-01-31 2022-12-07 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Antisense oligonucleotide of atn1
EP4116419A1 (en) 2020-03-04 2023-01-11 Nissan Chemical Corporation Antisense oligonucleotide of calm2
US20230212214A1 (en) * 2020-05-25 2023-07-06 Nissan Chemical Corporation Cleavable dna-encoded library

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08154687A (ja) 1994-12-12 1996-06-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd アンチセンスオリゴヌクレオチド及び抗ウイルス剤
JPH09110894A (ja) 1995-10-17 1997-04-28 Soyaku Gijutsu Kenkyusho:Kk ハイブリッドｄｎａ／ｒｎａオリゴヌクレオチド及び抗ウイルス剤
US20030216335A1 (en) 2001-11-30 2003-11-20 Jennifer Lockridge Method and reagent for the modulation of female reproductive diseases and conditions
JP3781879B2 (ja) 1996-11-18 2006-05-31 武 今西 新規ヌクレオチド類縁体
US6770748B2 (en) 1997-03-07 2004-08-03 Takeshi Imanishi Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue
JP3756313B2 (ja) 1997-03-07 2006-03-15 武 今西 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体
CN1273476C (zh) 1997-09-12 2006-09-06 埃克西康有限公司 寡核苷酸类似物
JPH11137260A (ja) * 1997-11-06 1999-05-25 Soyaku Gijutsu Kenkyusho:Kk 抗インフルエンザウイルス環状ダンベル型ｒｎａ−ｄｎａキメラ化合物及び抗インフルエンザウイルス剤
AU6055299A (en) 1998-09-21 2000-04-10 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Hairpin hybridizer molecules for modulation of gene expression
US6703384B2 (en) 1998-09-23 2004-03-09 Research Development Foundation Tocopherols, tocotrienols, other chroman and side chain derivatives and uses thereof
US20070032441A1 (en) 2001-05-18 2007-02-08 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (sina)
EP1627061B1 (en) 2001-05-18 2009-08-12 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING CHEMICALLY MODIFIED SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2003068795A1 (fr) 2002-02-13 2003-08-21 Takeshi Imanishi Analogues de nucleoside et derive d'oligonucleotide comprenant un analogue nucleotidique de ces composes
AU2003213203A1 (en) 2002-02-20 2003-09-09 Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated Rna interference mediated inhibition of myc and myb genes or genes of their respective pathways
EP2258847B2 (en) 2002-08-05 2020-07-01 Silence Therapeutics GmbH Futher novel forms of interfering RNA molecules
US20040058886A1 (en) * 2002-08-08 2004-03-25 Dharmacon, Inc. Short interfering RNAs having a hairpin structure containing a non-nucleotide loop
AU2003299864A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-29 P. Radhakrishnan Sirna compounds and methods for the downregulation of gene expression
US7803781B2 (en) 2003-02-28 2010-09-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of growth hormone receptor expression and insulin-like growth factor expression
JP4948163B2 (ja) 2003-05-23 2012-06-06 サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッド 化学修飾した低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を使用する遺伝子発現のＲＮＡ干渉仲介抑制
CA2528597C (en) 2003-06-11 2014-08-05 Hybridon, Inc. Stabilized immunomodulatory oligonucleotides
DK1661905T3 (da) 2003-08-28 2012-07-23 Takeshi Imanishi Hidtil ukendte syntetiske nukleinsyrer af N-O-krydsbindingstype
WO2007134014A2 (en) 2006-05-05 2007-11-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating expression of gcgr
WO2008029619A1 (fr) 2006-09-07 2008-03-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Oligonucléotide antisens ena ayant une action spécifique de la séquence
US20100216864A1 (en) 2006-10-09 2010-08-26 Ellen Marie Straarup RNA Antagonist Compounds for the Modulation of PCSK9
ES2620472T5 (es) 2006-10-18 2020-07-09 Ionis Pharmaceuticals Inc Compuestos antisentido
EP2321414B1 (en) 2008-07-25 2018-01-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Enhancement of sirna silencing activity using universal bases or mismatches in the sense strand
EP2454371B1 (en) * 2009-07-13 2021-01-20 Somagenics, Inc. Chemical modification of small hairpin rnas for inhibition of gene expression
WO2011052436A1 (ja) 2009-10-29 2011-05-05 国立大学法人大阪大学 架橋型人工ヌクレオシドおよびヌクレオチド
CA2792537A1 (en) 2010-03-30 2011-10-06 Mount Sinai School Of Medicine Influenza virus vaccines and uses thereof
DK2558578T3 (en) 2010-04-13 2016-01-25 Life Technologies Corp CONFIGURATIONS AND METHODS FOR INHIBITION OF nucleic acid function
WO2011156202A1 (en) 2010-06-08 2011-12-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted 2 '-amino and 2 '-thio-bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
US8785121B2 (en) 2010-07-08 2014-07-22 Bonac Corporation Single-stranded nucleic acid molecule for controlling gene expression
KR101894701B1 (ko) 2010-08-03 2018-09-04 가부시키가이샤 보낙 함질소 지환식 골격을 갖는 일본쇄 핵산 분자
WO2013040429A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Rana Therapeutics Inc. Multimeric oligonucleotide compounds
US20150011745A1 (en) 2011-11-16 2015-01-08 Osaka City University Nucleic acid molecule for inhibiting activity of rnai molecule
CA3106312A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 National University Corporation Tokyo Medical And Dental University Chimeric double-stranded nucleic acid
US9528111B2 (en) 2012-01-07 2016-12-27 Bonac Corporation Single-stranded nucleic acid molecule having amino acid backbone
EP2824184B1 (en) 2012-03-04 2017-09-27 Bonac Corporation micro-RNA INHIBITOR
US20150247141A1 (en) 2012-09-14 2015-09-03 Rana Therapeutics, Inc. Multimeric oligonucleotide compounds
IL284593B2 (en) 2013-05-01 2023-02-01 Ionis Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for modulation of hbv and ttr expression
US11028387B2 (en) 2013-05-30 2021-06-08 National University Corporation Tokyo Medical And Dental University Double-stranded agents for delivering therapeutic oligonucleotides
CN106068324B (zh) 2013-12-27 2020-12-29 株式会社博纳克 控制基因表达的人工匹配型miRNA及其用途
WO2015105083A1 (ja) 2014-01-07 2015-07-16 塩野義製薬株式会社 アンチセンスオリゴヌクレオチド及び糖誘導体を含む二本鎖オリゴヌクレオチド
WO2015113922A1 (en) 2014-01-30 2015-08-06 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Poly oligomer compound with biocleavable conjugates
MX2017008587A (es) 2014-12-27 2017-10-20 Bonac Corp Mirna natural para controlar la expresion de gen y uso del mismo.
JPWO2016152352A1 (ja) * 2015-03-20 2018-01-11 国立大学法人名古屋大学 メラノーマ特異的バイオマーカー及びその利用
CN116064544A (zh) 2016-01-26 2023-05-05 日产化学株式会社 单链寡核苷酸
JP6297079B2 (ja) 2016-02-16 2018-03-20 株式会社Fts フィラーパイプ

Also Published As

Publication number Publication date
JP7188087B2 (ja) 2022-12-13
WO2018143475A1 (ja) 2018-08-09
CN110337495B (zh) 2024-03-29
MX2019009305A (es) 2019-09-19
AU2018215440A1 (en) 2019-08-29
JP2023025156A (ja) 2023-02-21
JPWO2018143475A1 (ja) 2019-12-12
CA3052801A1 (en) 2018-08-09
US20210254055A1 (en) 2021-08-19
US20240084296A1 (en) 2024-03-14
CN110337495A (zh) 2019-10-15
BR112019014547A2 (pt) 2020-02-18
TWI830693B (zh) 2024-02-01
US11572558B2 (en) 2023-02-07
EP3584319A1 (en) 2019-12-25
EP3584319A4 (en) 2021-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI830693B (zh) 單股寡核苷酸
CA3032165C (en) Compositions comprising reversibly modified oligonucleotides and uses thereof
TWI803455B (zh) 單股寡核苷酸
EP3094728B1 (en) Chiral design
AU2022206704A1 (en) Nanoparticle formulations for delivery of nucleic acid complexes
KR20200035301A (ko) 올리고뉴클레오티드 조성물 및 이의 방법
AU2016334232A1 (en) Oligonucleotide compositions and methods thereof
WO2019182037A1 (ja) 毒性が低減されたアンチセンスオリゴヌクレオチド
CN110023322B (zh) 新的双环核苷和由其制备的寡聚体
WO2019022196A1 (ja) 一本鎖オリゴヌクレオチド
WO2021157730A1 (ja) 核酸医薬とその使用