JP2020007361A - アポリポタンパク質(a)発現を調節するための組成物および方法 - Google Patents
アポリポタンパク質(a)発現を調節するための組成物および方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、配列表とともに電子形式で出願されている。この配列表は、2014年5月1日に作成された432KbのサイズのBIOL0250WOSEQ_ST25.txtという名前のファイルとして提供される。この配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
づいて、5つの広範なカテゴリー:カイロミクロン、超低密度リポタンパク質(VLDL)、中間密度リポタンパク質(IDL)、低密度リポタンパク質(LDL)、および高密度リポタンパク質(HDL)に分類されている。カイロミクロンは、食物脂質を腸から組織に輸送する。VLDL、IDL、およびLDLはすべて、トリアシルグリセロールおよびコレステロールを肝臓から組織に輸送する。HDLは、内因性コレステロールを組織から肝臓に輸送する。
所状況において、心臓血管疾患を治療するための間接的なapo(a)阻害剤の例には、血漿Lp(a)レベルを、それぞれ、18%、39%、32%、36%、43%、および17%低下させる、アスピリン、ナイアシン、ミポメルセン、アナセトラピブ、エプロチローム、およびロミタピドが挙げられる。さらに、Lp(a)アフェレーシスは、Lp(a)粒子を含有するapo(a)を減少させるために診療所において用いられている。
チルシトシンである。
は、siRNAのセンス鎖の3’末端に結合される。例えば、米国特許第8,106,022号を参照されたい。本明細書に記載のある特定の共役基は、以前に説明された共役基よりも活性であり、かつ/または合成し易い。
ヌクレオチド合成を可能にする。典型的には、オリゴヌクレオチドは、3’から5’の方向に固体支持体上で合成される。3’共役オリゴヌクレオチドを作製するために、典型的には、プレ共役3’ヌクレオシドを固体支持体に結合させ、その後、オリゴヌクレオチドを通常通りに構築する。しかしながら、その共役ヌクレオシドを固体支持体に結合させることは、合成を複雑にする。さらに、この手段を用いることにより、共役体は、次いでオリゴヌクレオチドの合成を通じて存在し、その後のステップ中で分解された状態になり得るか、または使用され得る反応物および試薬の種類を限定し得る。本明細書に記載の5’共役オリゴヌクレオチドの構造および技術を用いることにより、標準の自動化技術を用いてオリゴヌクレオチドを合成して、最終(最も5’側の)ヌクレオシドとの共役体を導入することができるか、またはオリゴヌクレオチドが固体支持体から切断された後にオリゴヌクレオチドを合成することができる。
結合の変化に耐える。実際、ある特定の実施形態において、例えば、実施例44、57、59、および86において、共役体および少なくとも1個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチドは、同様に同一の共役体を含む完全なホスホロチオエート対応物と比較した場合でも、生体内における強度の増加を実際に示す。さらに、共役が取り込み/強度の実質的な増加をもたらすため、その実質的な増加のわずかな損失は、耐容性の改善を達成するには許容範囲内であり得る。したがって、ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、少なくとも1個のホスホジエステル結合を含む。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Cは、共役リンカーであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
同一の環上、独立して、各環のR3とR4の各対について、R3が、Hおよび−OCH2CH2OCH3から選択され、R4が、Hであるか、またはR3およびR4が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、R3が、−O−であり、R4が、−CH2−、−CH(CH3)−、または−CH2CH2−であり、結果として生じる橋が、−O−CH2−、−O−CH(CH3)−、および−O−CH2CH2−から選択されるように、R3およびR4が直接連結され、
R5が、Hおよび−CH3から選択され、
Zが、S−およびO−から選択される。
本開示は、以下の非限定的な番号付けされた実施形態を提供する。
って、本開示を限定するものではないことを理解されたい。本明細書において、単数形の使用は、別途明確に記述されない限り、複数形を含む。本明細書で使用されるとき、「または(or)」の使用は、別途記述されない限り、「および/または(and/or)」を意味する。さらに、「含む(including)」という用語、ならびに「含む(include)」および「含まれる(included)」等の他の形態の使用は、限定的ではない。また、「要素」または「成分」等の用語は、別途明確に記述されない限り、1つのユニットを含む複数の要素および複数の成分と2つ以上のサブユニットを含む複数の要素および複数の成分の両方を包含する。
A.定義
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシド」とは、核酸塩基部分および糖部分を含む化合物を意味する。ヌクレオシドには、天然に存在するヌクレオシド(DNAおよびRNAに見られるもの)ならびに修飾ヌクレオシドが含まれるが、これらに限定されない。ヌクレオシドは、ホスフェート部分に連結され得る。
も含み得る。
RaおよびRdは各々、独立して、O、S、CH2、NH、またはNJ1であり、J1は、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、
Rbは、OまたはSであり、
Rcは、OH、SH、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルコキシ、アミノ、または置換アミノであり、
J1は、Rbが、OまたはSである。
非ヌクレオシド間リン結合基は、ヌクレオシドをヌクレオシド以外の基に結合させる。
非ヌクレオシド間リン結合基は、2個の基を結合するが、これらはいずれもヌクレオシドではない。
Eds.ACS Symposium Series 580;Chapters 3
and 4(pp.40−65)を参照されたい)。さらに、中性結合基は、混合されたN、O、S、およびCH2成分部分を含む非イオン性結合を含む。
力学的特性、薬物動態学的特性、結合特性、吸収特性、細胞分布特性、細胞取り込み特性、電荷特性、および/またはクリアランス特性を含むが、これらに限定されない、それらが結合する化合物の1つ以上の特性を修飾する。
本明細書で使用されるとき、「切断可能な結合」とは、分割され得る任意の化学結合を意味する。ある特定の実施形態において、切断可能な結合は、アミド、ポリアミド、エステル、エーテル、ホスホジエステルの一方もしくは両方のエステル、リン酸エステル、カルバメート、ジスルフィド、またはペプチドの中から選択される。
oconjugate Chemistry,2003,(14):18−29、またはRensen et al.,“Design and Synthesis of Novel N−Acetylgalactosamine−Terminated Glycolipids for Targeting of Lipoproteins to the Hepatic Asiaglycoprotein Receptor,”J.Med.Chem.2004,(47):5798−5808を参照のこと)。
Organic Chemistry”,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,ISBN 0−471−62301−6,John Wiley & Sons,Inc,New Yorkにおいて見出され得、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
RISC)に起因するアンチセンス化合物を意味する。
相補的である(70%相補的である)。ある特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物または領域は、80%相補的である。ある特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物または領域は、90%相補的である。ある特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物または領域は、95%相補的である。ある特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物または領域は、100%相補的である。
クレオシドのみを記載するモチーフは、ヌクレオシドモチーフであるよう意図される。したがって、そのような事例において、結合は限定されない。
エネルギーを生成することに関連した一連の複雑な化学反応)の異常調節を特徴とする疾患または状態を意味する。
は−N(Rbb)C(=NRbb)(Raa))、チオール(−SRbb)、スルフィニル(−S(O)Rbb)、スルホニル(−S(O)2Rbb)、およびスルホンアミジル(−S(O)2N(Rbb)(Rcc)または−N(Rbb)S(O)2Rbb)が含まれるが、これらに限定されない。式中、各Raa、Rbb、およびRccは、独立して、H、任意に連結された化学官能基、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、脂肪族、アルコキシ、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、脂環式、複素環式、およびヘテロアリールアルキルを含むが、これらに限定されない好ましいリストを有するさらなる置換基である。本明細書に記載の化合物内の選択された置換基は、再帰的程度まで存在する。
で中断され得る。ヘテロ原子によって中断されるそのような脂肪族基には、ポリアルコキシ、例えば、ポリアルキレングリコール、ポリアミン、およびポリイミンが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される脂肪族基は、さらなる置換基を任意に含み得る。
み特性、電荷特性、および/またはクリアランス特性を含むが、これらに限定されない1つ以上の特性を有し得るか、または付与し得る。
a)をコードするmRNA配列、またはapo(a)をコードするペプチド配列を含む。
に低密度リポタンパク質(LDL)コレステロール等のリポタンパク質の増加により明らかになり得る。
ステル、プロドラッグ、多形体、異性体、同位体標識バリアント、薬剤的に許容される塩、および当技術分野で既知の他の誘導体等の本明細書に記載の化合物の誘導体を包含する。
する標的核酸のヌクレオチド配列を意味する。「5’標的部位」は、標的セグメントの最も5’側のヌクレオチドを指す。「3’標的部位」は、標的セグメントの最も3’側のヌクレオチドを指す。あるいは、「開始部位」とは、標的セグメントの最も5’側のヌクレオチドを指し得、「終止部位」とは、標的セグメントの最も3’側のヌクレオチドを指す。標的セグメントは、ある配列の「開始部位」で始まり、別の配列の「終止部位」で終わり得る。
ある特定の実施形態
本明細書に記載の共役基とを含む。共役に好適なapo(a)を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第WO2013/177468号、米国特許第US8,673,632号、同第US7,259,150号、および米国特許出願公開第US2004/0242516号に開示されるものが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、化合物は、国際公開第WO2013/177468号に開示される、配列番号12〜130、133、134のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載の共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、米国特許第US8,673,632号に開示される、配列番号11〜45および85〜96のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載の共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、米国特許第US7,259,150号に開示される、配列番号11〜45のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載の共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、米国特許出願公開第US2004/0242516号に開示される、配列番号7〜41のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載の共役基とを含む。前記参照される配列番号のうちのすべての核酸塩基配列が参照により本明細書に組み込まれる。
列を有する。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号12〜130、133、134の核酸塩基配列のうちのいずれか1つの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態において、化合物は、配列番号12〜130、133、134のうちのいずれか1つと共役基からなる。
基を含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、12〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号14、26〜29、39〜40、82の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19、または20個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態において、化合物は、配列番号14、26〜29、39〜40、82の核酸塩基配列のうちのいずれかと共役基からなる。
共役基を有する修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号58の核酸塩基配列の少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態において、化合物は、配列番号58および共役基からなる。
同一の環上、独立して、各環のR3とR4の各対について、R3が、Hおよび−OCH2CH2OCH3から選択され、R4が、Hであるか、またはR3およびR4が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、R3が、−O−であり、R4が、−CH2−、−CH(CH3)−、または−CH2CH2−であり、結果として生じる橋が、−O−CH2−、−O−CH(CH3)−、および−O−CH2CH2−から選択されるように、R3およびR4が直接連結され、
R5が、Hおよび−CH3から選択され、
Zが、S−およびO−から選択される。
3’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、2’−O−メトキシエチル糖を含み、少なくとも1個のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシン残基は、5−メチルシトシンである。
D−リボース、D−4−チオリボース、L−リボース、L−4−チオリボースの中から選択される。ある特定の実施形態において、各リガンドは、N−アセチルガラクトサミンである。
Z1は、C(=O)O−R2であり、
Z2は、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
R2は、H、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキであり、
各m1は、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1は、各テザーに対して0を超える。
各m1は、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1は、各テザーに対して0を超える。
Aは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Cは、共役リンカーであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Cは、共役リンカーであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
各nは、独立して、0または1であり、
qは、1〜5の整数である。
ある特定の実施形態において、化合物は、以下の式によって表される構造を有し、
Aは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Cは、共役リンカーであり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Cは、共役リンカーであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Cは、共役リンカーであり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
キシトリチル、またはフェノキサジン)、ビタミン(例えば、葉酸塩、ビタミンA、ビタミンE、ビオチン、ピリドキサール)、ペプチド、炭水化物(例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、多糖)、エンドソーム溶解成分、ステロイド(例えば、ウバオール、ヘシゲニン、ジオスゲニン)、テルペン(例えば、トリテルペン、例えば、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸)、またはカチオン性脂質の中から選択される。
Z1は、C(=O)O−R2であり、
Z2は、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
R2は、H、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキであり、
各m1は、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1は、各テザーに対して0を超える。
各pは、1〜約6である。
Q13は、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxは、複素環式塩基部分である。
Q13は、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxは、複素環式塩基部分である。
Q13は、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Zは、Hまたは結合固体支持体であり、
Bxは、複素環式塩基部分である。
Q13は、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Zは、Hまたは結合固体支持体であり、
Bxは、複素環式塩基部分である。
、障害、または状態には、発作、血栓症(例えば、静脈血栓塞栓症)、心筋梗塞、および末梢血管疾患が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態は、大動脈弁狭窄症を予防し、治療し、遅延させ、進行を遅らせ、かつ/または改善するための組成物および方法を提供する。
障害、または状態を治療、予防、または改善するためのapo(a)を標的にする共役アンチセンス化合物の使用を提供する。
B.ある特定の化合物
a.ある特定のアンチセンスオリゴヌクレオチド
i.ある特定の化学的特徴
1.ある特定の糖部分
特定の実施形態において、修飾糖部分は、置換糖部分である。ある特定の実施形態において、修飾糖部分は、糖代理物である。そのような糖代理物は、置換糖部分の置換に対応する1つ以上の置換を含み得る。
と2’フラノース環原子との間に橋を含む。そのような4’から2’の糖置換基の例には、−[C(Ra)(Rb)]n−、−[C(Ra)(Rb)]n−O−、−C(RaRb)−N(R)−O−、または−C(RaRb)−O−N(R)−;4’−CH2−2’、4’−(CH2)2−2’、4’−(CH2)3−2’、4’−(CH2)−O−2’(LNA);4’−(CH2)−S−2’;4’−(CH2)2−O−2’(ENA);4’−CH(CH3)−O−2’(cEt);および4’−CH(CH2OCH3)−O−2’;ならびにこれらの類似体(例えば、2008年7月15日に発行された米国特許第7,399,845号を参照のこと);4’−C(CH3)(CH3)−O−2’およびその類似体(例えば、2009年1月8日に公開された国際公開第WO2009/006478号を参照のこと);4’−CH2−N(OCH3)−2’およびその類似体(例えば、2008年12月11日に公開された国際公開第WO2008/150729号を参照のこと);4’−CH2−O−N(CH3)−2’(例えば、2004年9月2日に公開されたUS2004/0171570号を参照のこと);4’−CH2−O−N(R)−2’;ならびに4’−CH2−N(R)−O−2’−(式中、各Rが、独立して、H、保護基、またはC1〜C12アルキルである);4’−CH2−N(R)−O−2’(式中、Rが、H、C1〜C12アルキル、または保護基である)(2008年9月23日に発行された米国特許第7,427,672号を参照のこと);4’−CH2−C(H)(CH3)−2’(例えば、Chattopadhyaya,et al.,J.Org.Chem.,2009,74,118−134);ならびに4’−CH2−C(=CH2)−2’およびその類似体(2008年12月8日に公開されたPCT国際出願第WO2008/154401号を参照のこと)が挙げられるが、これらに限定されない。
式中、
xは、0、1、または2であり、
nは、1、2、3、または4であり、
各RaおよびRbは、独立して、H、保護基、ヒドロキシル、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C5〜C7脂環式ラジカル、置換C5〜C7脂環式ラジカル、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、CN、スルホニル(S(=O)2−J1)、またはスルホキシル(S(=O)−J1)であり、
各J1およびJ2は、独立して、H、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、C1〜C12アミノアルキル、置換C1〜C12アミノアルキル、または保護基である。
とも称される)、(G)メチレン−チオ(4’−CH2−S−2’)BNA、(H)メチレン−アミノ(4’−CH2−N(R)−2’)BNA、(I)メチル炭素環式(4’−CH2−CH(CH3)−2’)BNA、および(J)プロピレン炭素環式(4’−(CH2)3−2’)BNAが含まれるが、これらに限定されず、
al.,Tetrahedron,1998,54,3607−3630、Wahlestedt et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2000,97,5633−5638、Kumar et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1998,8,2219−2222、Singh et al.,J.Org.Chem.,1998,63,10035−10039、Srivastava et al.,J.Am.Chem.Soc.,129(26)8362−8379(Jul.4,2007)、Elayadi et al.,Curr.Opinion Invens.Drugs,2001,2,558−561、Braasch et al.,Chem.Biol.,2001,8,1−7、Orum et al.,Curr.Opinion Mol.Ther.,2001,3,239−243、米国特許第7,053,207号、同第6,268,490号、同第6,770,748号、同第6,794,499号、同第7,034,133号、同第6,525,191号、同第6,670,461号、および同第7,399,845号、国際公開第WO2004/106356号、同第WO1994/14226号、同第WO2005/021570号、および同第WO2007/134181号、米国特許公開第US2004/0171570号、同第US2007/0287831号、および同第US2008/0039618号、米国特許第12/129,154号、同第60/989,574号、同第61/
026,995号、同第61/026,998号、同第61/056,564号、同第61/086,231号、同第61/097,787号、および同第61/099,844号、ならびにPCT国際出願第PCT/US2008/064591号、同第PCT/US2008/066154号、および同第PCT/US2008/068922号である。
Bxは、核酸塩基部分であり、
T3およびT4は各々、独立して、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、またはT3およびT4のうちの一方は、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4のうちの他方は、H、ヒドロキシル保護基、結合共役基、または5’もしくは3’−末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6、およびq7は各々、独立して、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、または置換C2〜C6アルキニルであり、
R1およびR2の各々は、水素、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2、およびCNの中から独立して選択され、式中、Xは、O、S、またはNJ1であり、各J1、J2、およびJ3は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである。
置換される、2007年11月22日に公開されたPCT国際出願第WO2007/134181号を参照のこと)等であるが、これらに限定されない修飾の組み合わせも提供される。炭素環式二環式ヌクレオシドのオリゴマー化および生化学的研究に加えて、それらの合成および調製も記載されている(例えば、Srivastava et al.,J.Am.Chem.Soc.2007,129(26),8362−8379を参照のこと)。
2.ある特定の核酸塩基修飾
他のアルキニル誘導体、6−アゾウラシル、シトシンおよびチミン、5−ウラシル(シュードウラシル)、4−チオウラシル、8−ハロ、8−アミノ、8−チオール、8−チオアルキル、8−ヒドロキシルならびに他の8−置換アデニンおよびグアニン、5−ハロ、特に、5−ブロモ、5−トリフルオロメチルならびに他の5−置換ウラシルおよびシトシン、7−メチルグアニンおよび7−メチルアデニン、2−F−アデニン、2−アミノ−アデニン、8−アザグアニンおよび8−アザアデニン、7−デアザグアニンおよび7−デアザアデニン、3−デアザグアニンおよび3−デアザアデニン、ユニバーサル塩基、疎水性塩基、乱交雑塩基、サイズ拡大塩基、およびフッ素化塩基が含まれる。さらに、修飾核酸塩基には、三環式ピリミジン、例えば、フェノキサジンシチジン([5,4−b][1,4]ベンゾオキサジン−2(3H)−オン)、フェノチアジンシチジン(1H−ピリミド[5,4−b][1,4]ベンゾチアジン−2(3H)−オン)、G−クランプ、例えば、置換フェノキサジンシチジン(例えば、9−(2−アミノエトキシ)−H−ピリミド[5,4−b][1,4]ベンゾオキサジン−2(3H)−オン)、カルバゾールシチジン(2H−ピリミド[4,5−b]インドール−2−オン)、ピリドインドールシチジン(H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−オン)が含まれる。修飾核酸塩基には、プリンまたはピリミジン塩基が、他の複素環、例えば、7−デアザ−アデニン、7−デアザグアノシン、2−アミノピリジン、および2−ピリドンに置換される塩基も含まれ得る。さらに、核酸塩基には、米国特許第3,687,808号に開示される塩基、The Concise Encyclopedia Of Polymer Science and Engineering,Kroschwitz,J.I.,Ed.,John Wiley & Sons,1990,858−859に開示される塩基、Englisch et al.,Angewandte Chemie,
International Edition,1991,30,613によって開示される塩基、およびSanghvi,Y.S.,Chapter 15,Antisense Research and Applications,Crooke,S.T.and Lebleu,B.,Eds.,CRC Press,1993,273−288によって開示される塩基が含まれる。
3.ある特定のヌクレオシド間結合
Carbohydrate Modifications in Antisense Research;Y.S.Sanghvi and P.D.Cook,Eds.,ACS Symposium Series 580;Chapters 3 and 4,40−65を参照のこと)。さらに、中性ヌクレオシド間結合には、混合したN、O、S、およびCH2成分部分を含む非イオン性結合が含まれる。
4.ある特定のモチーフ
a.ある特定の糖モチーフ
i.ある特定の5’−ウィング
実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、2または3個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、3または4個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、1個のヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、2個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、3個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、4個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、5個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、6個の連結したヌクレオシドからなる。
マーの5’−ウィングは、少なくとも1個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも1個の2’−OMeヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、少なくとも1個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも1個の2’−デオキシヌクレオシドを含む。
ii.ある特定の3’−ウィング
オシドは、拘束エチルヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングの各ヌクレオシドは、LNAヌクレオシドである。
NAヌクレオシドおよび少なくとも1個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、少なくとも1個のLNAヌクレオシドおよび少なくとも1個の2’−置換ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、少なくとも1個のLNAヌクレオシドおよび少なくとも1個の2’−MOEヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、少なくとも1個のLNAヌクレオシドおよび少なくとも1個の2’−OMeヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、少なくとも1個のLNAヌクレオシドおよび少なくとも1個の2’−デオキシヌクレオシドを含む。
iii.ある特定の中央領域(ギャップ)
ップは、6〜12個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、6〜10個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、6〜9個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、6〜8個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、6または7個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、7〜10個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、7〜9個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、7または8個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、8〜10個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、8または9個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、6個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、7個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、8個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、9個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、10個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、11個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、12個の連結したヌクレオシドからなる。
態において、ギャップは、4個の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、2個以上の修飾ヌクレオシドを含み、各修飾ヌクレオシドは同一である。ある特定の実施形態において、ギャップは、2個以上の修飾ヌクレオシドを含み、各修飾ヌクレオシドは異なる。
b.ある特定のヌクレオシド間結合モチーフ
0個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合の少なくとも1個のブロックを含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも1個の12個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合の少なくとも1個のブロックを含む。ある特定のそのような実施形態において、少なくとも1個のそのようなブロックは、オリゴヌクレオチドの3’末端に位置する。ある特定のそのような実施形態において、少なくとも1個のそのようなブロックは、オリゴヌクレオチドの3’末端の3個のヌクレオシド内に位置する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、15個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、14個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、13個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、12個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、11個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、10個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、9個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、8個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、7個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、6個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、5個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。
c.ある特定の核酸塩基修飾モチーフ
d.ある特定の全長
25〜28、25〜29、25〜30、26〜27、26〜28、26〜29、26〜30、27〜28、27〜29、27〜30、28〜29、28〜30、または29〜30個の連結したヌクレオシドからなり得る。ある範囲またはある特定の数にかかわらず、化合物のオリゴヌクレオチドのヌクレオシドの数が限定される実施形態において、この化合物は、それでもやはり、さらなる他の置換基をさらに含み得る。例えば、8〜30個のヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、31個のヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチドを除外するが、別途示されない限り、そのようなオリゴヌクレオチドは、例えば、1個以上の共役基、末端基、または他の置換基をさらに含み得る。
5.ある特定のアンチセンスオリゴヌクレオチドの化学的モチーフ
i.ある特定の配列および標的
の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、標的核酸に95%相補的である。ある特定の実施形態において、そのようなオリゴヌクレオチドは、標的核酸に90%相補的である。
ii.ある特定の切断可能な部分
おいて、切断可能な部分は、ホスフェートまたはホスホジエステルを含む。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、切断可能なヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体である。ある特定の実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体は、プリン、置換プリン、ピリミジン、または置換ピリミジンから選択される任意に保護された複素環式塩基を含む。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ウラシル、チミン、シトシン、4−N−ベンゾイルシトシン、5−メチルシトシン、4−N−ベンゾイル−5−メチルシトシン、アデニン、6−N−ベンゾイルアデニン、グアニン、および2−N−イソブチリルグアニンから選択される任意に保護された複素環式塩基を含むヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチドの3’位に結合され、かつホスホジエステルまたはホスホロチオエート結合によってリンカーに結合される2’−デオキシヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチドの3’位に結合され、かつホスホジエステルまたはホスホロチオエート結合によってリンカーに結合される2’−デオキシアデノシンである。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチドの3’位に結合され、かつホスホジエステル結合によってリンカーに結合される2’−デオキシアデノシンである。
iii.ある特定のリンカー
る基を含む。ある特定の実施形態において、線状基は、少なくとも1個のリン結合基を含む。ある特定の実施形態において、線状基は、少なくとも1個のホスホジエステル基を含む。ある特定の実施形態において、線状基は、少なくとも1個の中性結合基を含む。ある特定の実施形態において、線状基は、細胞標的部分および切断可能な部分に共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、細胞標的部分およびアンチセンスオリゴヌクレオチドに共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、細胞標的部分、切断可能な部分、および固体支持体に共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、細胞標的部分、切断可能な部分、固体支持体、およびタンパク質結合部分に共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、1個以上の切断可能な結合を含む。
1.ある特定の分岐基
Z1は、C(=O)O−R2であり、
Z2は、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
各m1は、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1は、各テザーに対して0
を超える。
各m1は、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1は、各テザーに対して0を超える。
3.ある特定のリガンド
、多価炭水化物クラスター、多糖、修飾多糖、または多糖誘導体である。ある特定の実施形態において、リガンドは、アミノ糖またはチオ糖である。例えば、アミノ糖は、当技術分野で既知の任意の数の化合物、例えば、グルコサミン、シアル酸、α−D−ガラクトサミン、N−アセチルガラクトサミン、2−アセトアミド−2−デオキシ−D−ガラクトピラノース(GalNAc)、2−アミノ−3−O−[(R)−1−カルボキシエチル]−2−デオキシ−β−D−グルコピラノース(β−ムラミン酸)、2−デオキシ−2−メチルアミノ−L−グルコピラノース、4,6−ジデオキシ−4−ホルムアミド−2,3−ジ−O−メチル−D−マンノピラノース、2−デオキシ−2−スルホアミノ−D−グルコピラノース、およびN−スルホ−D−グルコサミン、およびN−グリコロイル−α−ノイラミン酸から選択され得る。例えば、チオ糖は、5−チオ−β−D−グルコピラノース、メチル2,3,4−トリ−O−アセチル−1−チオ−6−O−トリチル−α−D−グルコピラノシド、4−チオ−β−D−ガラクトピラノース、およびエチル3,4,6,7−テトラ−O−アセチル−2−デオキシ−1,5−ジチオ−α−D−グルコ−ヘプトピラノシドからなる群から選択され得る。
Zは、Hまたは結合固体支持体であり、
Qは、アンチセンス化合物であり、
Xは、OまたはSであり、
Bxは、複素環式塩基部分である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Cは、共役リンカーであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Cは、共役リンカーであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
ある特定のそのような実施形態において、共役リンカーは、少なくとも1個の切断可能な結合を含む。
ある特定のそのような実施形態において、分岐基は、少なくとも1個の切断可能な結合を含む。
ある特定の実施形態において、各テザーは、少なくとも1個の切断可能な結合を含む。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Cは、共役リンカーであり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Cは、共役リンカーであり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
IESSEN et al.,“Synthesis of Cluster Galactosides with High Affinity for the Hepatic Asialoglycoprotein Receptor”J.Med.Chem.(1995)38:1538−1546、LEE et al.,“New and more efficient multivalent glyco−ligands for asialoglycoprotein receptor of mammalian hepatocytes”Bioorganic & Medicinal Chemistry(2011)19:2494−2500、RENSEN et
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、以下の参考文献:Lee,Carbohydr Res,1978,67,509−514、Connolly et al.,J Biol Chem,1982,257,939−945、Pavia et al.,Int J Pep Protein Res,1983,22,539−548、Lee et al.,Biochem,1984,23,4255−4261、Lee et al.,Glycoconjugate J,1987,4,317−328、Toyokuni et al.,Tetrahedron Lett,1990,31,2673−2676、Biessen et
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869号、同第US2011/0269814号、同第US2009/0286973号、同第US2011/0207799号、同第US2012/0136042号、同第US2012/0165393号、同第US2008/0281041号、同第US2009/0203135号、同第US2012/0035115号、同第US2012/0095075号、同第US2012/0101148号、同第US2012/0128760号、同第US2012/0157509号、同第US2012/0230938号、同第US2013/0109817号、同第US2013/0121954号、同第US2013/0178512号、同第US2013/0236968号、同第US2011/0123520号、同第US2003/0077829号、同第US2008/0108801号、および同第US2009/0203132号のうちのいずれかにおいて見出される任意の共役基を含み、これらの各々は、参照によりその全体が組み込まれる。
C.ある特定の用途および特徴
modified antisense oligonucleotide accumulation in hepatocytes.”Nucleic Acids Res.39(11):4795−807を参照のこと)。本明細書に記載の共役基は、生産的な取り込みを改善し得る。
織に対する共役アンチセンス化合物の親和性を増加させることによって強度をさらに改善し得る。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の共役基は、1個以上の細胞表面受容体による共役アンチセンス化合物の認識を増加させることによって強度をさらに改善し得る。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の共役基は、共役アンチセンス化合物のエンドサイトーシスを促進することによって強度をさらに改善し得る。
Properties of 2’−O−(2−Methoxyethyl)−Modified Oligonucleotide Analogs in Rats,”Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics-,Vol.296,No.3,890−897、およびPh
armacological Properties of 2’−O−Methoxyethyl Modified Oligonucleotides in Antisense a Drug Technology,Chapter 10,Crooke,S.T.,ed.,2008を参照のこと)。ある特定の実施形態において、より少ないホスホロチオエートヌクレオシド間結合およびより多くのホスホジエステルヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドは、肝臓にあまり蓄積せず、腎臓により多く蓄積する。肝臓における疾患を治療する際、これは、(1)薬物が所望の作用部位(肝臓)にあまり到達せず、(2)薬物が尿に流出し、(3)腎臓が比較的高い濃度の、腎臓に毒性をもたらし得る薬物に曝露される、といったいくつかの理由のため、望ましくない。したがって、肝臓疾患の場合、ホスホロチオエート結合は、重要な利益を提供する。
a Drug Technology,Chapter 12,pages 342−351,Crooke,S.T.,ed.,2008を参照されたい)。ある特定の実施
形態において、炎症誘発作用の程度は、1つ以上の可変物を調整することによって軽減され得る。例えば、所与のオリゴヌクレオチドの炎症誘発作用の程度は、任意の数のホスホロチオエートヌクレオシド間結合をホスホジエステルヌクレオシド間結合に置き換え、それによりホスホロチオエートヌクレオシド間結合の総数を減少させることによって軽減され得る。
レオチドに残った共役基の異なる部分を含むいくつかの異なる化学種を検出した(表23a)。この共役アンチセンス化合物は、良好な強度を示した(表23)。したがって、ある特定の実施形態において、共役基の複数の部分的切断のそのような代謝物プロファイルは、活性/強度を妨げない。それにもかかわらず、ある特定の実施形態において、プロドラッグ(共役オリゴヌクレオチド)が単一の活性化合物を産出することが望ましい。ある特定の事例において、活性化合物の複数の形態が見出される場合、各形態の相対量および活性を決定する必要があり得る。ある特定の実施形態において、規制調査が要求される場合(例えば、USFDAまたは対応物)、単一の(または主に単一の)活性種を有することが望ましい。ある特定のそのような実施形態において、そのような単一の活性種が共役基の任意の部分を欠くアンチセンスオリゴヌクレオチドであることが望ましい。ある特定の実施形態において、5’末端の共役基は、共役基の完全な代謝をもたらす可能性が高い。機構によって束縛されることなく、5’末端(例えば、5’ヌクレアーゼ)の代謝に関与する内因性酵素が3’対応物よりも活性/効率的であり得る。ある特定の実施形態において、これらの特定の共役基は、単一の活性種への代謝により従順である。ある特定の実施形態において、ある特定の共役基は、オリゴヌクレオチドへの代謝により従順である。
D.アンチセンス
クレアーゼである。「DNA様」の一本鎖アンチセンス化合物が哺乳類細胞におけるRNase H活性を誘発することが当技術分野で既知である。したがって、RNase Hの活性化は、RNA標的の切断をもたらし、それにより遺伝子発現のDNA様オリゴヌクレオチド媒介阻害の効率を大幅に向上させる。
C.アポリポタンパク質(a)(apo(a))
RNAが約8〜約30個の核酸塩基を含むまで続く連続した一続きの同一のDNAまたはRNAである)。標的セグメントは、標的セグメントの配列の内部部分から少なくとも8個の連続した核酸塩基を含むDNAまたはRNA配列によっても表され、共役アンチセンス化合物が約8〜約30個の核酸塩基を含むまでいずれかの方向または両方向に延在し得る。
Apo(a)核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
o(a)核酸を標的にする。ある特定のそのような実施形態において、共役アンチセンス化合物は、配列番号1〜4のうちのいずれかの核酸塩基配列に少なくとも90%、少なくとも95%、または100%相補的である。
Apo(a)治療指標
性脂質異常症が含まれるが、これらに限定されない。
定量化可能であり得る。例えば、サイトカインレベルは、当技術分野で既知の標準の試験によって測定および定量化され得る。そのようなマーカーについて、ある特定の実施形態において、マーカーは、少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、もしくは99%、またはこれらの値のいずれか2つによって定義される範囲に減少し得る。
mg/dL以下、35mg/dL以下、30mg/dL以下、25mg/dL以下、20mg/dL以下、15mg/dL以下、または10mg/dL以下に減少する。
Apo(a)治療集団
D.ある特定の医薬組成物
む無水エタノールの溶液である。そのような共溶媒系の割合は、それらの溶解度および毒性特性を著しく変化させることなく大幅に変化し得る。さらに、共溶媒成分の同一性は変化し得、例えば、他の界面活性剤をポリソルベート80(商標)の代わりに使用してもよく、ポリエチレングリコールの画分サイズは変化し得、他の生体適合性ポリマーは、ポリエチレングリコール、例えば、ポリビニルピロリドンに取って代わり得、他の糖または多糖は、デキストロースと置き換わり得る。
ン酸含有化合物は、対応する活性形態である。ある特定の実施形態において、プロドラッグは、酸基に結合される短ペプチド(ポリアミノ酸)を含む。ある特定のそのような実施形態において、ペプチドは、投与時に切断されて、対応する活性形態を形成する。
参照による非限定的な開示および組み込み
形態の一般的適用を企図している。例えば、特定のモチーフを有するオリゴヌクレオチドの開示は、そのモチーフまたは同様のモチーフを有するさらなるオリゴヌクレオチドへの合理的な支持を提供する。同様に、例えば、特定の高親和性修飾が特定の位置に出現する場合、同一の位置での他の高親和性修飾は、別途示されない限り、好適であると見なされる。
実施例1:ホスホラミダイト(化合物1、1a、および2)の調製のための一般的方法
実施例2:化合物7の調製
実施例3:化合物11の調製
実施例5:化合物23の調製
実施例10:5’末端にGalNAc3−1を含む共役ASO(化合物34)の一般的調製
d.,2006,45,3623−3627を参照のこと)。ホスホラミダイト構築ブロック(化合物1および1a)を実施例1に例証される手順通りに調製した。他のホスホラミダイト構築ブロックを用いて既定の配列および組成を有するオリゴマー化合物を調製することができるため、例証されるホスホラミダイトは、代表的なものであり、限定するようには意図されていない。固体支持体に添加されるホスホラミダイトの順序および量を調整して、本明細書に記載のギャップトオリゴマー化合物を調製することができる。そのようなギャップトオリゴマー化合物は、任意の所与の標的によって指示される既定の組成および塩基配列を有し得る。
実施例11:化合物39の調製
た。化合物35をRouchaud et al.,Eur.J.Org.Chem.,2011,12,2346−2353に公開された同様の手順を用いて調製する。
実施例12:化合物40の調製
実施例19:固相技法による3’位にGalNAc3−1を含む共役ASOの調製のための一般的方法(ISIS 647535、647536、および651900の調製)
H3CN中の20%のtert−ブチルヒドロペルオキシドの溶液を酸化剤として用いて、12分間の接触時間で、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を得た。
Bioscience、Source 30Q、30μm、2.54×8cm、A=30%CH3CN水溶液中100mM酢酸アンモニウム、B=A中1.5M NaBr、60分後0〜40%のB、流量14mL/分−1、λ=260nm)。残渣を逆相カラム上でのHPLCにより脱塩して、固体支持体への初期充填に基づいて15〜30%の単離収率で所望のASOを得た。ASOを、Agilent 1100 MSDシステムを用いたイオン対HPLCカップリングMS分析によって特徴付けた。
lNAc3−1が、ASOを共役体の残りに連結させる切断可能なアデノシンを含み、「GalNAc3−1a」と指定されることに留意されたい。上述の表でこの命名法を用いて、共役体の一部であるアデノシンを含む全核酸塩基配列を示す。したがって、上述の表において、「Ado」を省略して「GalNAc3−1」で終了する配列を列記することもできる。下付き文字「a」を用いて切断可能なヌクレオシドまたは切断可能な部分を欠く共役基の部分を示すこの慣例をこれらの実施形態にわたって用いる。切断可能な部分を欠く共役基のこの部分は、本明細書において「クラスター」または「共役クラスター」または「GalNAc3クラスター」と称される。ある特定の事例において、これは、そのクラスターおよびその切断可能な部分を別々に提供することによって共役基を説明するのに好都合である。
実施例20:huApoC IIIトランスジェニックマウスにおけるヒトApoC IIIの用量依存的アンチセンス阻害
処理
ApoC III mRNA分析
ApoC IIIタンパク質分析(比濁アッセイ)
,37,911−917,1959)を用いて抽出し、Beckmann Coulter臨床分析器および市販の試薬を用いて測定した。
薬物動態分析(PK)
処理
た。注入のためにASOを0.9%PBS中に溶解した。
症の危険性の減少が見込まれるが、肝臓中の化合物の濃度も低下させ、腎臓および尿中の濃度を増加させ、ヌクレアーゼの存在下で安定性を低下させ、全体の強度を低下させる。これらの結果は、ある特定のホスホロチオエート結合がホスホジエステル結合に置換されたGalNAc3−1共役アンチセンス化合物が、肝臓における標的に対して、完全なホスホロチオエート結合を有する対応物と同程度に強力であることを示す。そのような化合物は、より炎症誘発性が低いと見込まれる(PSの減少が炎症性効果の減少をもたらすことを示す実験を説明する実施例24を参照のこと)。
実施例22:生体内におけるSRB−1を標的とするGalNAc3−1共役修飾ASOの影響
処理
実施例23:ヒト末梢血単核細胞(hPBMC)アッセイプロトコル
実施例24:hPBMCアッセイにおけるGalNAc3−1共役ASOの炎症誘発作用の評価
実施例26:ApoC III ASO活性へのPO/PS結合の影響
実施例28:化合物60の調製
実施例29:化合物63の調製
実施例30:化合物63bの調製
実施例31:化合物63dの調製
実施例32:化合物67の調製
実施例33:化合物70の調製
実施例34:化合物75aの調製
実施例36:化合物79aの調製
実施例37:固体支持体による5’末端にホスホジエステル結合GalNAc3−2共役体を含む共役オリゴマー化合物82の調製のための一般的方法(方法I)
順を用いて調製した(Dupouy et al.,Angew.Chem.Int.Ed.,2006,45,3623−3627を参照のこと)。ホスホラミダイト化合物56および60を、それぞれ、実施例27および28にそれぞれ例証される手順通りに調製した。本明細書に提示されるものを含むが、これらに限定されない他のホスホラミダイト構築ブロックを用いて、5’末端にホスホジエステル結合共役基を有するオリゴマー化合物を調製することができるため、例証されるホスホラミダイトは、代表的なものであり、限定するようには意図されていない。固体支持体に添加されるホスホラミダイトの順序および量を調整して、任意の既定の配列および組成を有する本明細書に記載のオリゴマー化合物を調製することができる。
実施例38:5’末端にホスホジエステル結合GalNAc3−2共役体を含むオリゴマー化合物82の調製のための代替方法(方法II)
の代替方法は、合成の最終ステップでのホスホジエステル結合GalNAc3−2共役体のオリゴマー化合物への一段階導入を可能にする。本明細書に提示されるものを含むが、これらに限定されない他のホスホラミダイト構築ブロックを用いて5’末端にホスホジエステル共役体を有するオリゴマー化合物を調製することができるため、例証されるホスホラミダイトは、代表的なものであり、限定するようには意図されていない。固体支持体に添加されるホスホラミダイトの順序および量を調整して、任意の既定の配列および組成を有する本明細書に記載のオリゴマー化合物を調製することができる。
実施例39:固体支持体による5’末端にGalNAc3−3共役体(5’末端結合のためにGalNAc3−1修飾されたもの)を含むオリゴマー化合物83hの調製のための一般的方法
実施例40:固体支持体による3’末端にホスホジエステル結合GalNAc3−4共役体を含むオリゴマー化合物89の調製のための一般的方法
実施例41:固相技法による5’位にホスホジエステル結合GalNAc3−2(Bxがアデニンである実施例37を参照のこと)共役体を含むASOの調製のための一般的方法(ISIS 661134の調製)
al.,2003)におけるホスホラミダイトカップリング方法を用いて、ASO合成を、ABI 394合成装置(1〜2μmolの規模)またはGE Healthcar
e Bioscience AeKTAオリゴパイロット合成装置(40〜200μmolの規模)上で実行した。このカップリングステップについて、固体支持体の初期充填に対して4倍超過したホスホラミダイトを送達し、ホスホラミダイトカップリングを10分間行った。すべての他のステップは、製造業者から提供された標準のプロトコルに従った。トルエン中の6%ジクロロ酢酸の溶液を用いて、ヌクレオチドの5’−ヒドロキシル基からジメトキシトリチル(DMT)基を除去した。カップリングステップ中、無水CH3CN中の4,5−ジシアノイミダゾール(0.7M)を活性剤として用いた。ホスホロチオエート結合を、3分間の接触時間で、1:1のピリジン/CH3CNのキサンタンヒドリドの0.1M溶液との硫化によって導入した。6%の水を含有するCH3CN中の20%のtert−ブチルヒドロペルオキシドの溶液を酸化剤として用いて、12分間の接触時間で、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を得た。
その後、非結合ASOを濾過し、アンモニアを沸去した。残渣を強力なアニオン交換カラム上での高圧液体クロマトグラフィーによって精製した(GE Healthcare Bioscience、Source 30Q、30μm、2.54×8cm、A=30%CH3CN水溶液中100mM酢酸アンモニウム、B=A中1.5M NaBr、60分後0〜40%のB、流量14mL/分−1、λ=260nm)。残渣を逆相カラム上でのHPLCにより脱塩して、固体支持体への初期充填に基づいて15〜30%の単離収率で所望のASOを得た。ASOを、Agilent 1100 MSDシステムを用いたイオン対HPLCカップリングMS分析によって特徴付けた。
実施例42:固相技法による5’位にGalNAc3−3共役体を含むASOの調製のための一般的方法(ISIS 661166の調製)
実施例43:生体内におけるSRB−1を標的とする5’末端でのホスホジエステル結合GalNAc3−2の用量依存的試験(Bxがアデニンである実施例37および41を参照のこと)
処理
薬物動態分析(PK)
661134)に対して検出された主な代謝物が、ISIS 440762であったことを示した(データ示されず)。検出可能なレベルでさらなる代謝物は観察されなかった。その対応物とは異なり、先の表23aに報告された代謝物と同様のさらなる代謝物が、3’末端にGalNAc3−1共役体を有するASO(ISIS 651900)で観察された。これらの結果は、ホスホジエステル結合GalNAc3−1またはGalNAc3−2共役体を有することで、それらの強度を損なうことなくASOのPKプロファイルを改善し得ることを示唆する。
実施例44:SRB−1を標的とする3’末端にGalNAc3−1共役体(実施例9を参照のこと)を含むASOのアンチセンス阻害へのPO/PS結合の影響
655861および655862を、単回投与試験においてマウスにおけるSRB−1を阻害するそれらの能力について試験した。親非共役化合物ISIS 353382を比較のために試験に含めた。
処理
実施例46:PFPエステル(オリゴヌクレオチド111)との共役のための一般的手順;ISIS 666881(GalNAc3−10)の調製
実施例47:GalNAc3−8を含むオリゴヌクレオチド102の調製
室温で16時間撹拌させた。この時点で、DMFを減圧下で75%超還元し、その後、混合物をジクロロメタン中に溶解した。有機層を重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。その後、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で油に還元した。結果として生じた油をシリカゲルクロマトグラフィー(5%→20%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、20〜40%の収率で化合物96a〜dを得た。LCMSおよびプロトンNMRは、その構造と一致した。
合物を水素で洗い流し、室温で12時間、水素下で撹拌した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過した。このセライトパッドをメタノール/酢酸エチル(1:1)で洗浄した。濾液と洗浄物を一緒に合わせ、減圧下で蒸発させて、化合物115(定量的)を得た。この構造を、LCMSおよび1H NMR分析によって確認した。
ロロメタン溶液を濃縮乾固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタン中5〜10%MeOHで溶出して、化合物118(0.51g、79%)を得た。この構造を、LCMS、ならびに1Hおよび1Hおよび19F NMRによって確認した。
NaHSO4(3×100mL)、飽和NaHCO3水溶液(3×100mL)、およびブライン(2×100mL)で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣を50%ヘキサン/EtOAC:100%EtOAcの勾配でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の発泡体として化合物127(9.4g)を得た。LCMSおよび1H NMRは、その構造と一致した。質量(m/z)778.4[M+H]+。
L)およびトルエン(40mL)と2回共蒸発させて、トリフルオロ酢酸塩として化合物128(1.67g)を得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。LCMSおよび1H NMRは、その構造と一致した。質量(m/z)478.2[M+H]+。
末)を添加し、反応物を窒素雰囲気下で30分間撹拌させた。TMS−OTfを添加し(4.1mL、22.77mmol)、反応物を室温で一晩撹拌させた。完了した時点で、飽和NaHCO3水溶液(500mL)および粉砕氷(約150g)を注いで反応物を反応停止処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してオレンジ色の油を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、CH2Cl2中2〜10%MeOHで溶出して、化合物112(16.53g、63%)を得た。LCMSおよび1H NMRは、予想した化合物と一致した。
を得た。LCMSおよび1H NMRは、予想した生成物と一致した。
媒(炭素上水酸化パラジウム)を添加した(60mg)。この溶液を通して水素ガスを30分間泡立てた。完了した時点で(TLC(DCM中10%MeOH)およびLCMS)、触媒を濾去した(シリンジチップTeflonフィルター、0.45μm)。濾液を回転蒸発によって濃縮し、高真空下で短時間乾燥させて、化合物151(0.57g)を得た。LCMSは、所望の生成物と一致した。この生成物を4mLの乾燥DMF中に溶解し、次のステップで即座に使用した。
%MeOH)によって精製して、化合物152(0.35g、55%)を得た。LCMSおよび1H NMRは、所望の生成物と一致した。
ィーによって精製した後に、白色の固体として162bを得た。アルコール162bをTMSOTfの存在下で化合物4とさらに反応させ163aを得て、触媒水素化を用いてCbz基を除去することにより、これを163bに変換した。ペンタフルオロフェニル(PFP)エステル164を、三酸113(実施例48を参照のこと)をDMF(0.1〜0.5M)中のPFPTFA(3.5当量)およびピリジン(3.5当量)と接触させることによって調製した。トリエステル164をアミン163b(3〜4当量)およびDIPEA(3〜4当量)と直接反応させて、化合物18を得た。上述の方法は、中間体精製を大幅に促進し、実施例4に記載される手順を用いて形成される副生成物の形成を最小限に抑える。
実施例54:化合物18(GalNAc3−1aおよびGalNAc3−3a)の調製のための代替手順
n値の他のジオール)(2〜4当量)およびTMSOTfと反応させることにより、前駆アルコールを糖中間体4から調製した。
実施例55:生体内におけるSRB−1を標的とする3’−共役基または5’−共役基のいずれかを含むオリゴヌクレオチドの用量依存的試験(GalNAc3−1、3、8、および9の比較)
処理
処理
S)を示し、「o」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合(PO)を示し、「o’」は、−O−P(=O)(OH)−を示す。共役基は、太字で表示されている。
実施例58:生体内におけるSRB−1を標的とする3’−共役基を含むオリゴヌクレオチドの用量依存的試験(GalNAc3−1およびGalNAc4−11の比較)
処理
mRNAレベルを決定した。以下の結果を、生理食塩水(対照)に規準化された各処理群のSRB−1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示する。
リゴヌクレオチド(ISIS 440762)と比較して、強度の大幅な増加を示した。2個の共役オリゴヌクレオチド、GalNAc3−1およびGalNAc4−11は、等効力であった。
の切断可能な部分によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの3’末端に結合させた。
処理
様式でFXI mRNAレベルを低下させた。3’−GalNAc3−1共役基を含むオリゴヌクレオチドは、非共役アンチセンスオリゴヌクレオチド(ISIS 404071)と比較して、強度の大幅な増加を示した。PS結合のうちのいくつかをPO(ISIS
656173)と置き換えることによって、これら2個の共役オリゴヌクレオチドの間で強度の増加がさらに提供された。
役標準物として含めた。共役基の各々を、ホスホジエステル結合2’−デオキシアデノシンヌクレオシドの切断可能な部分によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの3’末端または5’末端に結合させた。
処理
を化合物171に添加することによって化合物172を調製した。PFP−TFAおよびDIEAをDMF中の5−(ベンジルオキシ)−5−オキソペンタン酸に添加することによって、ベンジル(ペルフルオロフェニル)グルタレートを調製した。実施例46に例証される一般的手順を用いて、GalNAc3−12共役基を含むオリゴマー化合物175を化合物174から調製した。共役基GalNAc3−12のGalNAc3クラスター部分(GalNAc3−12a)を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、−P(=O)(OH)−Ad−P(=O)(OH)−である。GalNAc3−12(GalNAc3−12a−CM−)の構造を以下に示す。
−である。GalNAc3−15(GalNAc3−15a−CM−)の構造を以下に示す。
15aの構造は、先の実施例64に示した。
処理
処理
様式でSRB−1 mRNAレベルを低下させた。様々な切断可能な部分を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドはすべて、同様の強度を示した。
に示す。
のGalNAc3クラスター部分(GalNAc3−22a)を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、−P(=O)(OH)−Ad−P(=O)(OH)−である。GalNAc3−22(GalNAc3−22a−CM−)の構造を以下に示す。
処理
Harbor,ME)に、表60に列記されるオリゴヌクレオチドまたは生理食塩水を、以下に示される投与量で1回、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、SRB−1 mRNAレベルを決定した。以下の結果を、生理食塩水(対照)に規準化された各処理群のSRB−1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示する。
実施例76:GalNAc3−23を含むオリゴマー化合物230の調製
ol)および化合物226(3.7g、7.74mmol)をアセトニトリル(15mL)中で、室温で2時間撹拌した。その後、反応物を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中2〜10%メタノールの勾配で溶出して、化合物228を得た。LCMSおよびNMRは、その構造と一致した。化合物228(1.7g、1.02mmol)をエタノール(100mL)中のラネーニッケル(約2g、湿性)で、水素雰囲気下で処理した。12時間後、触媒を濾去し、有機層を蒸発させて固体にし、これを次のステップで直接使用した。LCMSおよびNMRは、その構造と一致した。この固体(0.87g、0.53mmol)をDMF(5mL)中のベンジルグルタル酸(0.18g、0.8mmol)、HBTU(0.3g、0.8mmol)、およびDIEA(273.7μL、1.6mmol)で処理した。16時間後、DMFを減圧下で65℃で除去して油にし、この油をジクロロメタン中に溶解した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機層を蒸発させた後、化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中2〜20%メタノールの勾配で溶出して、カップリング生成物を得た。LCMSおよびNMRは、その構造と一致した。ベンジルエステルをパールマン触媒で、水素雰囲気下で1時間脱保護した。その後、この触媒を濾去し、溶媒を除去乾固して、酸を得た。LCMSおよびNMRは、その構造と一致した。酸(486mg、0.27mmol)を乾燥DMF(3mL)中に溶解した。ピリジン(53.61μL、0.66mmol)を添加し、反応物をアルゴンでパージした。ペンタフルオロトリフルオロアセテート(46.39μL、0.4mmol)を反応混合物に緩徐に添加した。反応物の色が淡黄色からワイン色に変化し、少しの煙を発し、この煙をアルゴン流で吹き飛ばした。反応物を室温で1時間撹拌させた(反応の完了をLCMSによって確認した)。この溶媒を減圧下(回転蒸発)で70℃で除去した。残渣をDCMで希釈し、1N NaHSO4、ブライン、飽和重炭酸ナトリウム、および再度ブラインで洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、黄色の脆性発泡体として225mgの化合物229を得た。LCMSおよびNMRは、その構造と一致した。
処理
Harbor,ME)の各々に、表64に列記されるオリゴヌクレオチドまたは生理食塩水を、以下に示される投与量で1回、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、SRB−1 mRNAレベルを決定した。以下の結果を、生理食塩水(対照)に規準化された各処理群のSRB−1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示する。
処理
mRNAレベルまたは血漿におけるAGTタンパク質レベルの平均パーセントとして提示する。
処理
処理
処理
実施例83:GalNAc3クラスターを含む第XI因子を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
処理
処理
404071)よりも強力であり、より長い作用持続時間を有したことを示す。さらに、5’−GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチド(ISIS 663086、678347、678348、および678349)は、3’−GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチド(ISIS 656173)よりもさらに強力であり、さらに長い作用持続時間を有した。
処理
処理
mRNAレベルを決定した。表84〜87に提示される結果は、各処理群の平均値である。mRNAレベルは、PBS群の平均と比較した平均値である。血漿タンパク質レベルは、ベースラインでのPBS群の平均値と比較した平均値である。体重は、個々の処理群それぞれを屠殺するまでのベースラインからの平均体重変化率である。示される臓器重量は、動物の体重に規準化されており、各処理群の平均規準化臓器重量を、PBS群の平均規準化臓器重量と比較して提示する。
処理
処理
実施例88:GalNAc3共役体を含むSMNを標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるスプライシング調節
処理
親オリゴヌクレオチドよりも肝臓におけるスプライシングの変化に著しく強力であることを示す。さらに、この傾向は、2’−MOEおよびモルフォリノ修飾オリゴヌクレオチドを含む複数の化学修飾において維持される。
処理
おけるApo(a)mRNAおよび血漿タンパク質レベルを低下させた。さらに、GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチドは、GalNAc共役体を欠く親オリゴヌクレオチドよりも著しく強力であり、より長い作用持続時間を有した。表94に例証されるように、トランスアミナーゼレベルおよび体重はオリゴヌクレオチドの影響を受けず、オリゴヌクレオチドが良好な耐容性を示したことを示す。
処理
、ホスホジエステルまたはデオキシアデノシンの切断可能な部分を含むオリゴヌクレオチドは、共役体を欠く親と比較して、強度の著しい改善を示した(ISIS番号682883および666943対420915、ならびに実施例86および87を参照のこと)。
minal,dose escalation study)においてサルにおける第VII因子のアンチセンス阻害について試験した。
処理
ヌクレオチドまたはPBSを、0、15、および29日目に皮下注入した。各処理群は、4匹の雄および1匹の雌から成った。第1の投与の前とその後の様々な時点で、血液採取を実行して、血漿第VII因子タンパク質レベルを決定した。ELISAによって第VII因子タンパク質レベルを測定した。表98に提示される結果は、第1の投与の直前に測定したベースライン(BL)でのPBS群の平均値と比較した各処理群の平均値である。表98に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式で第VII因子の発現レベルを低下させ、GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチドは、サルにおいてGalNAc共役体を欠くオリゴヌクレオチドよりも著しく強力であった。
。標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.)を用いて、ApoC−III mRNAレベルを決定した。Prism 4ソフトウェア(GraphPad)を用いて、IC50値を決定した。結果は、切断可能な部分がホスホジエステル結合デオキシアデノシンかホスホジエステル結合デオキシアデノシンかにかかわらず、GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチドが、共役体を欠く親オリゴヌクレオチドよりも著しく強力であったことを示す。
実施例93:混合ウィングおよび5’−GalNAc3共役体を含むSRB−1を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
処理
Harbor,ME)に、表100に列記されるオリゴヌクレオチドまたは生理食塩水を、以下に示される投与量で1回、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺した。リアルタイムPCRを用いて、肝臓におけるSRB−1 mRNAレベルを測定した。標準のプロトコルに従って、SRB−1 mRNAレベルをシクロフィリンmRNAレベルに規準化した。結果を、生理食塩水対照群と比較した各処理群のSRB−1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示する。表101に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式でSRB−1 mRNAレベルを低下させ、GalNAc共役体を含み、かつ完全cEtまたは混合糖修飾のいずれかのウィングを有するギャップマーオリゴヌクレオチドは、共役体を欠き、かつ完全cEt修飾ウィングを含む親オリゴヌクレオチドよりも著しく強力であった。
処理
りも著しく強力であったことを示す。体重、肝臓トランスアミナーゼ、総ビリルビン、およびBUNの測定結果は、これらの化合物がすべて良好な耐容性であったことを示した。
処理
ドが、共役体を欠くが二環式ヌクレオシド修飾を含む親オリゴヌクレオチドよりも著しく強力であったことを示す。さらに、GalNAc共役体およびフルオロ−HNA修飾を含むオリゴヌクレオチドは、共役体を欠くがフルオロ−HNA修飾を含む親よりも著しく強力であった。体重、肝臓トランスアミナーゼ、総ビリルビン、およびBUNの測定結果は、これらの化合物がすべて良好な耐容性であったことを示した。
実施例98:hPMBCアッセイにおけるGalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチドの炎症誘発作用の評価
処理
6、2、6、または20mg/kgを受けた。ISIS 696847のGalNAc共役基は、安定した部分(容易に切断可能なホスホジエステル含有結合の代わりにホスホロチオエート結合)を介して連結されている。投与の72時間後に動物を屠殺した。リアルタイムPCRを用いて、肝臓におけるAPOC−III mRNAレベルを測定した。標準のプロトコルに従って、APOC−III mRNAレベルをシクロフィリンmRNAレベルに規準化した。結果を、生理食塩水対照群と比較した各処理群のAPOC−III
mRNAレベルの平均パーセントとして表112に提示する。結果は、GalNAc共役基を含むオリゴヌクレオチドが、共役基を欠くオリゴヌクレオチドよりも著しく強力であったことを示す。さらに、切断可能な部分を介してオリゴヌクレオチドに連結されたGalNAc共役基を含むオリゴヌクレオチド(ISIS 680772)は、安定した部分を介してオリゴヌクレオチドに連結されたGalNAc共役基を含むオリゴヌクレオチド(ISIS 696847)よりもさらに強力であった。
実施例102:GalNAc共役体を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドの肝臓における分布
に存在するISIS 353382オリゴヌクレオチドの大部分は、非実質肝臓細胞内に見られた。
処理
処理
1、2、または3個のGalNAcリガンドを含むアンチセンスオリゴヌクレオチドはすべて同様のレベルで肝臓に蓄積した。上記のKhorev et al.の文献参照を考慮すると、これは意外な結果であり、上の表116および117に示される活性データと一致する。
処理
実施例114:トランスジェニックマウス初代肝細胞におけるヒトapo(a)のアンチセンス阻害
)アンチセンスオリゴヌクレオチドは、それがクリングル反復を標的とするか否かに応じて、2つ以上の「開始部位」または「終止部位」を有し得る。
ェニックマウス初代肝細胞において試験した。細胞を35,000/ウェルの密度でプレーティングし、電気穿孔法を用いて、0.0625μM、0.125μM、0.25μM、0.500μM、または1.000μMの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約16時間の処理期間後、RNAを細胞から単離し、apo(a)mRNAレベルを定量的リアルタイムPCRで測定した。Apo(a)プライマープローブセットhAPO(a)12kBを用いてmRNAレベルを測定した。Apo(a)mRNAレベルをRIBOGREEN(登録商標)で測定された全RNA含有量に従って調整した。結果を、未処理の対照細胞に対する阻害パーセントとして提示する。
494244(配列番号107)、ISIS 494283(配列番号26)、ISIS 494284(配列番号27)、ISIS 494285(配列番号28)、ISIS 494286(配列番号29)、ISIS 494287(配列番号30)、ISIS 494288(配列番号31)、ISIS 494290(配列番号32)、ISIS 494291(配列番号33)、ISIS 494292(配列番号35)、ISIS 494294(配列番号36)、ISIS 494299(配列番号37)、ISIS 494300(配列番号38)、ISIS 494301(配列番号39)、ISIS 494302(配列番号40)、ISIS 494303(配列番号41)、ISIS 494304(配列番号42)、ISIS 494305(配列番号43)、ISIS 494306(配列番号44)、ISIS 494311(配列番号47)、ISIS 494334(配列番号48)、ISIS 494336(配列番号49)、ISIS 494337(配列番号50)、ISIS 494338(配列番号133)、ISIS 494371(配列番号57)、ISIS 494372(配列番号58)、ISIS 494373(配列番号59)、ISIS 494374(配列番号60)、ISIS 494375(配列番号61)、ISIS 494386(配列番号62)、ISIS 494389(配列番号65)、ISIS 494390(配列番号66)、ISIS 494392(配列番号68)、ISIS 494466(配列番号108)、ISIS 494470(配列番号109)、ISIS 494472(配列番号110)、ISIS 494521(配列番号51)、ISIS 494530(配列番号53)、ISIS 498229(配列番号75)、ISIS 498238(配列番号76)、ISIS 498239(配列番号77)、ISIS 498240(配列番号78)、ISIS 498241(配列番号79)、ISIS 498243(配列番号81)
、ISIS 498379(配列番号70)、ISIS 498408(配列番号71)、ISIS 498433(配列番号72)、ISIS 498434(配列番号73)、ISIS 498435(配列番号74)、ISIS 498517(配列番号85)、ISIS 498523(配列番号92)、ISIS 498524(配列番号93)、ISIS 498525(配列番号94)、ISIS 498550(配列番号97)、ISIS 498580(配列番号103)、ISIS 498581(配列番号104)、ISIS 498721(ATGCCTCGATAACTCCGTCC;配列番号134)、ISIS 498833(配列番号86)、ISIS 498875(配列番号89)、およびISIS 499020(配列番号90)は、ISIS 144367(配列番号11)よりも強力であった。
実施例116:トランスジェニックマウス初代肝細胞におけるapo(a)の時間依存的アンチセンス阻害
73)、ISIS 498435(配列番号74)、ISIS 498523(配列番号92)、ISIS 498524(配列番号93)、ISIS 498525(配列番号94)、ISIS 498580(配列番号103)、およびISIS 498581(配列番号104)は、ISIS 144367(配列番号11)よりも強力であった。
ャップマーがヒト配列において標的とする最も3’側のヌクレオシドを指す。apo(a)アンチセンスオリゴヌクレオチドは、それがクリングル反復を標的とするか否かに応じて、2つ以上の「開始部位」または「終止部位」を有し得る。
研究において、様々な用量でトランスジェニックマウス初代肝細胞において試験した。細胞を35,000/ウェルの密度でプレーティングし、電気穿孔法を用いて、以下の表に指定されるように、0.156μM、0.313μM、0.625μM、1.250μM、2.500μM、または5.000μMの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約16時間の処理期間後、RNAを細胞から単離し、apo(a)mRNAレベルを定量的リアルタイムPCRで測定した。Apo(a)プライマープローブセットhAPO(a)12kBを用いてmRNAレベルを測定した。Apo(a)mRNAレベルをRIBOGREEN(登録商標)で測定された全RNA含有量に従って調整した。結果を、未処理の対照細胞に対する阻害パーセントとして提示する。
実施例119:ヒトapo(a)トランスジェニックマウスにおけるヒトapo(a)の生体内におけるアンチセンス阻害の影響
研究1
ヒトapo(a)mRNAの阻害
ヒトapo(a)タンパク質の阻害
研究2
おいてさらに評価した。ISIS 144367を比較のために含めた。
処理
ヒトapo(a)mRNAの阻害
い阻害を示す。ISIS 494159(配列番号14)、ISIS 494161(配列番号16)、494162(配列番号17)、およびISIS 94163(配列番号18)は、基準ISIS 144367(配列番号11)よりも有効であった。ヒトapo(a)タンパク質レベルの低下
494163(配列番号18)は、基準ISIS 144367(配列番号11)よりも有効であった。
研究3
ヒトapo(a)mRNAの阻害
ヒトapo(a)タンパク質レベルの低下
研究4
処理
494301、ISIS 494302、またはISIS 494311を、5mg/kg、15mg/kg、または50mg/kgの用量で週2回2週間、腹腔内注入した。3匹マウスからなる1群に、PBSを週2回2週間、腹腔内注入した。このPBS群を対照群とした。最終投与の2日後、マウスを安楽死させ、臓器を採取し、分析を行った。
ヒトapo(a)mRNAの阻害
7)によるapo(a)mRNAの著しい阻害を示す。
S 498721、およびISIS 498833を、このモデルにおいてさらに評価した。
処理
ヒトapo(a)mRNAの阻害
CD1マウスにおける耐容性:研究1
処理
血漿化学マーカー
を引き起こしたISISオリゴヌクレオチドを、さらなる研究から除外した。
処理
血漿化学マーカー
実施例121:CD1マウスにおけるアンチセンスオリゴヌクレオチドの薬物動態
処理
オリゴヌクレオチド濃度の測定
処理
オリゴヌクレオチド濃度の測定
12週目に週1回皮下注入した。
標的減少
RNA分析
ルにおける肝臓機能の観点において、良好な耐性を示したことを示す。
処理
RNA分析
494372の粘度が上述の基準下で最適であった。
[態様1]
修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、12〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号1の核酸塩基3901〜3920の等長部分に相補的な少なくとも8個の連続した核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号1に少なくとも80%相補的である、化合物。
[態様2]
前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1の等長部分に相補的な少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも19、または少なくとも20個の連続した核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を含む、態様1に記載の化合物。
[態様3]
修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、12〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号1の核酸塩基3900〜3923の等長部分に相補的な少なくとも8、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも15、または少なくとも16個の連続した核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号1に少なくとも80%相補的である、化合物。
[態様4]
前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号1に少なくとも85%、
少なくとも90%、少なくとも95%、または100%相補的である、態様1〜3のいずれかに記載の化合物。
[態様5]
修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、12〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号58の核酸塩基配列の少なくとも8、最小9、最小10、最小11、少なくとも12、最小13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、最小17、最小18、最小19、または20個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様6]
修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、12〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号12〜130、133、134の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8、最小9、最小10、最小11、少なくとも12、最小13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、最小17、最小18、最小19、または20個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様7]
前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、態様1〜6のいずれかに記載の化合物。
[態様8]
前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、態様1〜6のいずれかに記載の化合物。
[態様9]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、態様1〜のいずれかに記載の化合物。
[態様10]
前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様9に記載の化合物。
[態様11]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様10に記載の化合物。
[態様12]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも2個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様10に記載の化合物。
[態様13]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも3個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様10に記載の化合物。
[態様14]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも4個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様10に記載の化合物。
[態様15]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも5個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様10に記載の化合物。
[態様16]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも6個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様10に記載の化合物。
[態様17]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも7個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様10に記載の化合物。
[態様18]
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、態様11〜17のいずれかに記載の化合物。
[態様19]
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様1〜8のいずれかに記載の化合物。
[態様20]
ISIS 494372および共役基からなる化合物。
[態様21]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾糖を含む、態様1〜20のいずれかに記載の化合物。
[態様22]
少なくとも1個の修飾糖が二環糖である、態様21に記載の化合物。
[態様23]
少なくとも1個の修飾糖が、2’−O−メトキシエチル、拘束エチル、3’−フルオロ−HNA、または4’−(CH2)n−O−2’橋を含み、式中、nが、1または2である、態様21に記載の化合物。
[態様24]
少なくとも1個のヌクレオシドが、修飾核酸塩基を含む、態様1〜23のいずれかに記載の化合物。
[態様25]
前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、態様24に記載の化合物。
[態様26]
前記修飾オリゴヌクレオチドが、12〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ
連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
連結したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメントと、
連結したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウィングセグメントと前記3’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、修飾糖を含む、態様1〜25のいずれかに記載の化合物。
[態様27]
前記修飾オリゴヌクレオチドが、15〜30、18〜24、19〜22、13〜25、14〜25、15〜25、16、または20個の連結したヌクレオシドからなる、態様1〜26のいずれかに記載の化合物。
[態様28]
修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、20個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号58のうちのいずれかの等長部分に相補的なa少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有し、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
10個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
5個の連結したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメントと、
5個の連結したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウィングセグメントと前記3’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、2’−O−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシン残基が、5−メチルシトシンである、化合物。
[態様176]
以下の式
式中、xが、GalNAcを含む共役基である、化合物。
[態様177]
以下の式
[態様178]
以下の式
[態様179]
以下の式
式中、R1が、−OCH2CH2OCH3(MOE)であり、R2が、Hであるか、またはR1およびR2が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、R1が、−O−であり、R2が、−CH2−、−CH(CH3)−、または−CH2CH2−であり、結果として生じる橋が、−O−CH2−、−O−CH(CH3)−、および−O−CH2CH2−から選択されるように、R1およびR2が直接連結され、
同一の環上、独立して、各環のR3とR4の各対について、R3が、Hおよび−OCH2CH2OCH3から選択され、R4が、Hであるか、またはR3およびR4が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、R3が、−O−であり、R4が、−CH2−、−CH(CH3)−、または−CH2CH2−であり、結果として生じる橋が、−O−CH2−、−O−CH(CH3)−、および−O−CH2CH2−から選択されるように、R3およびR4が直接連結され、
R5が、Hおよび−CH3から選択され、
Zが、S−およびO−から選択される、化合物。
[態様180]
態様1〜179のいずれかに記載の前記化合物またはその塩と、薬剤的に許容される担体または希釈剤のうちの少なくとも1つと、を含む、組成物。
[態様181]
態様1〜180のいずれかに記載の前記化合物を含むプロドラッグ。
[態様182]
動物に態様1〜181のいずれかに記載の前記化合物または組成物を投与することを含む、方法。
[態様183]
前記動物がヒトである、態様181に記載の方法。
[態様184]
前記化合物の投与が、心臓血管、代謝性、および/もしくは炎症性疾患行を予防するか、治療するか、改善するか、またはその進行を遅らせる、態様181に記載の方法。
[態様185]
前記化合物または組成物と第2の薬剤を共投与することを含む、態様182に記載の方法。
[態様186]
前記化合物または組成物と前記第2の薬剤が同時に投与される、態様185に記載の方法。
[態様187]
前記投与が非経口投与である、態様176に記載の方法。
[態様188]
前記投与が皮下投与である、態様176に記載の方法。
[態様189]
動物におけるapo(a)mRNAまたはタンパク質発現を減少させる方法であって、前記動物に態様1〜181のいずれかに記載の前記化合物または組成物を投与して、前記動物におけるapo(a)mRNAまたはタンパク質発現を減少させることを含む、方法。
[態様190]
動物におけるLp(a)レベルを減少させる方法であって、前記動物に態様1〜181のいずれかに記載の前記化合物または組成物を投与して、前記動物におけるapo(a)mRNAまたはタンパク質発現を減少させることを含む、方法。
[態様191]
治療に用いるための態様1〜190のいずれかに記載の前記化合物を含む組成物。
[態様192]
apo(a)の上昇および/またはLp(a)の上昇に関連した疾患を治療するか、予防するか、またはその進行を遅らせる際に用いられる、態様191に記載の化合物。
[態様193]
前記疾患が、炎症性、心臓血管、もしくは代謝性疾患、障害、または状態である、態様191に記載の化合物。
Claims (193)
- 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、12〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号1の核酸塩基3901〜3920の等長部分に相補的な少なくとも8個の連続した核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号1に少なくとも80%相補的である、化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1の等長部分に相補的な少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも19、または少なくとも20個の連続した核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を含む、請求項1に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、12〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号1の核酸塩基3900〜3923の等長部分に相補的な少なくとも8、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも15、または少なくとも16個の連続した核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号1に少なくとも80%相補的である、化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号1に少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%相補的である、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、12〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号58の核酸塩基配列の少なくとも8、最小9、最小10、最小11、少なくとも12、最小13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、最小17、最小18、最小19、または20個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、12〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号12〜130、133、134の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8、最小9、最小10、最小11、少なくとも12、最小13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、最小17、最小18、最小19、または20個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項1〜のいずれかに記載の化合物。
- 前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項9に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個のホスホジエステルヌクレオシド間結合
を含む、請求項10に記載の化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも2個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項10に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも3個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項10に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも4個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項10に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも5個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項10に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも6個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項10に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも7個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項10に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、請求項11〜17のいずれかに記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- ISIS 494372および共役基からなる化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾糖を含む、請求項1〜20のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも1個の修飾糖が二環糖である、請求項21に記載の化合物。
- 少なくとも1個の修飾糖が、2’−O−メトキシエチル、拘束エチル、3’−フルオロ−HNA、または4’−(CH2)n−O−2’橋を含み、式中、nが、1または2である、請求項21に記載の化合物。
- 少なくとも1個のヌクレオシドが、修飾核酸塩基を含む、請求項1〜23のいずれかに記載の化合物。
- 前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、請求項24に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、12〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ
連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
連結したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメントと、
連結したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウィングセグメントと前記3’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、修飾糖を含む、
請求項1〜25のいずれかに記載の化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが、15〜30、18〜24、19〜22、13〜25、14〜25、15〜25、16、または20個の連結したヌクレオシドからなる、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、20個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号58のうちのいずれかの等長部分に相補的なa少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有し、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
10個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
5個の連結したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメントと、
5個の連結したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウィングセグメントと前記3’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、2’−O−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシン残基が、5−メチルシトシンである、化合物。 - 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの5’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに連結される、請求項1〜28のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの3’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに連結される、請求項1〜28のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役基が、正確に1個のリガンドを含む、請求項1〜30のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役基が、正確に2個のリガンドを含む、請求項1〜30のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役基が、3個以上のリガンドを含む、請求項1〜30のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役基が、正確に3個のリガンドを含む、請求項1〜30のいずれかに記載の化合物。
- 各リガンドが、多糖、修飾多糖、糖、修飾多糖、マンノース、ガラクトース、マンノース誘導体、ガラクトース誘導体、D−マンノピラノース、L−マンノピラノース、D−アラビノース、L−ガラクトース、D−キシロフラノース、L−キシロフラノース、D−グルコース、L−グルコース、D−ガラクトース、L−ガラクトース、α−D−マンノフラノース、β−D−マンノフラノース、α−D−マンノピラノース、β−D−マンノピラノース、α−D−グルコピラノース、β−D−グルコピラノース、α−D−グルコフラノース、β−D−グルコフラノース、α−D−フルクトフラノース、α−D−フルクトピラノース、α−D−ガラクトピラノース、β−D−ガラクトピラノース、α−D−ガラクトフラノース、β−D−ガラクトフラノース、グルコサミン、シアル酸、α−D−ガラクトサミン、N−アセチルガラクトサミン、2−アミノ−3−O−[(R)−1−カルボキシエチル]−2−デオキシ−β−D−グルコピラノース、2−デオキシ−2−メチルアミノ−L−グルコピラノース、4,6−ジデオキシ−4−ホルムアミド−2,3−ジ−O−メチル−D−マンノピラノース、2−デオキシ−2−スルホアミノ−D−グルコピラノース、N−グリコロイル−α−ノイラミン酸、5−チオ−β−D−グルコピラノース、メチル2
,3,4−トリ−O−アセチル−1−チオ−6−O−トリチル−α−D−グルコピラノシド、4−チオ−β−D−ガラクトピラノース、エチル3,4,6,7−テトラ−O−アセチル−2−デオキシ−1,5−ジチオ−α−D−グルコ−ヘプトピラノシド、2,5−アンヒドロ−D−アロノニトリル、リボース、D−リボース、D−4−チオリボース、L−リボース、L−4−チオリボースの中から選択される、請求項31〜34のいずれかに記載の化合物。 - 各リガンドがN−アセチルガラクトサミンである、請求項35に記載の化合物。
- 前記共役基が、少なくとも1個のリン結合基または中性結合基を含む、請求項30〜36のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドに共有結合される、請求項1〜46のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役リンカーがピロリジンを含む、請求項48〜61のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役リンカーがピロリジンを含まない、請求項48〜61のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役リンカーがPEGを含む、請求項48〜63のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役リンカーがアミドを含む、請求項48〜64のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役リンカーが少なくとも2個のアミドを含む、請求項48〜64のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役リンカーがアミドを含まない、請求項48〜64のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役リンカーがポリアミドを含む、請求項48〜67のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役リンカーがアミンを含む、請求項48〜68のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役リンカーが1個以上のジスルフィド結合を含む、請求項48〜69のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役リンカーがタンパク質結合部分を含む、請求項48〜70のいずれかに記載の化合物。
- 前記タンパク質結合部分が脂質を含む、請求項71に記載の化合物。
- 前記タンパク質結合部分が、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、1−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、1,3−ビス−O(ヘキサデシル)グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、1,3−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、O3−(オレオイル)リトコール酸、O3−(オレオイル)コレン酸、ジメトキシトリチル、またはフェノキサジン)、ビタミン(例えば、葉酸塩、ビタミンA、ビタミンE、ビオチン、ピリドキサール)、ペプチド、炭水化物(例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、多糖)、エンドソーム溶解成分、ステロイド(例えば、ウバオール、ヘシゲニン、ジオスゲニン)、テルペン(例えば、トリテルペン、例えば、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸)、またはカチオン性脂質の中から選択される、請求項71に記載の化合物。
- 前記タンパク質結合部分が、C16〜C22長鎖飽和もしくは不飽和脂肪酸、コレステロール、コール酸、ビタミンE、アダマンタン、または1−ペンタフルオロプロピルの中から選択される、請求項71に記載の化合物。
- 前記分岐基がエーテルを含む、請求項48〜81のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも1個のテザーがエチレングリコールを含む、請求項48〜93のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも1個のテザーがアミドを含む、請求項48〜93または95のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも1個のテザーがポリアミドを含む、請求項48〜93または95のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも1個のテザーがアミンを含む、請求項48〜93または95のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも2個のテザーが互いに異なる、請求項48〜93または95のいずれかに記載の化合物。
- 前記テザーのすべてが互いに同一である、請求項48〜93または95のいずれかに記載の化合物。
- 前記リガンドがガラクトースである、請求項47〜108のいずれかに記載の化合物。
- 前記リガンドがマンノース−6−ホスフェートである、請求項47〜108のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役基が細胞標的部分を含む、請求項1〜30または56〜81のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役基が、ホスホジエステル、アミド、またはエステルの中から選択される切断可能な部分を含む、請求項1〜147のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役基が、ホスホジエステル切断可能な部分を含む、請求項1〜147のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役基が、切断可能な部分を含まず、前記共役基が、前記共役基と前記オリゴヌクレオチドとの間にホスホロチオエート結合を含む、請求項1〜147のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役基が、アミド切断可能な部分を含む、請求項1〜150のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役基が、エステル切断可能な部分を含む、請求項1〜150のいずれかに記載の化合物。
- Bxが、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、またはシトシン、もしくは5−メチルシトシンの中から選択される、請求項153〜170のいずれかに記載の化合物。
- Bxがアデニンである、請求項153〜170のいずれかに記載の化合物。
- Bxがチミンである、請求項153〜170のいずれかに記載の化合物。
- Q13がO(CH2)2−OCH3である、請求項153〜170のいずれかに記載の化合物。
- Q13がHである、請求項153〜170のいずれかに記載の化合物。
- 以下の式
式中、R1が、−OCH2CH2OCH3(MOE)であり、R2が、Hであるか、またはR1およびR2が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、R1が、−O−であり、R2が、−CH2−、−CH(CH3)−、または−CH2CH2−であり、結果として生じる橋が、−O−CH2−、−O−CH(CH3)−、および−O−CH2CH2−から選択されるように、R1およびR2が直接連結され、
同一の環上、独立して、各環のR3とR4の各対について、R3が、Hおよび−OCH2CH2OCH3から選択され、R4が、Hであるか、またはR3およびR4が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、R3が、−O−であり、R4が、−CH2−、−CH(CH3)−、または−CH2CH2−であり、結果として生じる橋が、−O−CH2−、−O−CH(CH3)−、および−O−CH2CH2−から選択されるように、R3およびR4が直接連結され、
R5が、Hおよび−CH3から選択され、
Zが、S−およびO−から選択される、化合物。 - 請求項1〜179のいずれかに記載の前記化合物またはその塩と、薬剤的に許容される担体または希釈剤のうちの少なくとも1つと、を含む、組成物。
- 請求項1〜180のいずれかに記載の前記化合物を含むプロドラッグ。
- 動物に請求項1〜181のいずれかに記載の前記化合物または組成物を投与することを含む、方法。
- 前記動物がヒトである、請求項181に記載の方法。
- 前記化合物の投与が、心臓血管、代謝性、および/もしくは炎症性疾患行を予防するか、治療するか、改善するか、またはその進行を遅らせる、請求項181に記載の方法。
- 前記化合物または組成物と第2の薬剤を共投与することを含む、請求項182に記載の方法。
- 前記化合物または組成物と前記第2の薬剤が同時に投与される、請求項185に記載の方法。
- 前記投与が非経口投与である、請求項176に記載の方法。
- 前記投与が皮下投与である、請求項176に記載の方法。
- 動物におけるapo(a)mRNAまたはタンパク質発現を減少させる方法であって、前記動物に請求項1〜181のいずれかに記載の前記化合物または組成物を投与して、前記動物におけるapo(a)mRNAまたはタンパク質発現を減少させることを含む、方法。
- 動物におけるLp(a)レベルを減少させる方法であって、前記動物に請求項1〜181のいずれかに記載の前記化合物または組成物を投与して、前記動物におけるapo(a)mRNAまたはタンパク質発現を減少させることを含む、方法。
- 治療に用いるための請求項1〜190のいずれかに記載の前記化合物を含む組成物。
- apo(a)の上昇および/またはLp(a)の上昇に関連した疾患を治療するか、予防するか、またはその進行を遅らせる際に用いられる、請求項191に記載の化合物。
- 前記疾患が、炎症性、心臓血管、もしくは代謝性疾患、障害、または状態である、請求項191に記載の化合物。
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