JP2019503394A - 分岐オリゴヌクレオチド - Google Patents
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- C12N2310/3513—Protein; Peptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
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- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/351—Conjugate
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-
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- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
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Abstract
Description
本発明は国立衛生研究所により授与された助成金番号1 R01 GM108803−02の下の政府支援によりかつCHDI財団からの助成金により行った。米国政府は本発明における一定の権利を有する。
本出願は2016年1月31日に出願された米国特許仮出願番号第62/289,268号および2016年4月1日に出願された第62/317,113号の優先権を主張するものである。前記出願の内容は、全ての目的のために、参照により本明細書に包含させる。
本発明は予想外に高い有効性、取り込みおよび組織分布を達成するためにデザインされた新規分岐オリゴヌクレオチドに関する。
Lはエチレングリコール鎖、アルキル鎖、ペプチド、RNA、DNA、ホスフェート、ホスホネート、ホスホルアミデート、エステル、アミド、トリアゾールおよびそれらの組合せから選択され、
式(I)は場合により1以上の分岐点Bおよび1以上のスペーサーSをさらに含んでよく;
Bはそれぞれ独立して、多価有機種またはその誘導体であり;
Sはそれぞれ独立して、エチレングリコール鎖、アルキル鎖、ペプチド、RNA、DNA、ホスフェート、ホスホネート、ホスホルアミデート、エステル、アミド、トリアゾールおよびそれらの組合せから選択され;
Nはセンス鎖およびアンチセンス鎖を含むRNA二本鎖であり、これらセンス鎖およびアンチセンス鎖はそれぞれ独立して1以上の化学修飾を含み;
nは2、3、4、5、6、7または8である〕
の化合物が本明細書において提供される。
Xはそれぞれ、独立して、アデノシン、グアノシン、ウリジン、シチジンおよびその化学修飾誘導体から選択され;
Yはそれぞれ、独立して、アデノシン、グアノシン、ウリジン、シチジンおよびその化学修飾誘導体から選択され;
−はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し;
=はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し;そして
---はそれぞれ、個々に塩基対相互作用またはミスマッチを表す〕
の構造を有する。
Xはそれぞれ、独立して2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むヌクレオチドであり;
Xはそれぞれ、独立して、2’−O−メチル修飾を含むヌクレオチドであり;
Yはそれぞれ、独立して、2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むヌクレオチドであり;そして
Yはそれぞれ、独立して、2’−O−メチル修飾を含むヌクレオチドである〕
の構造を有する。
Aは2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むアデノシンであり;
Aは2’−O−メチル修飾を含むアデノシンであり;
Gは2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むグアノシンであり;
Gは2’−O−メチル修飾を含むグアノシンであり;
Uは2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むウリジンであり;
Uは2’−O−メチル修飾を含むウリジンであり;
Cは2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むシチジンであり;そして
Cは2’−O−メチル修飾を含むシチジンである〕
の構造を有する。
Xはそれぞれ、独立して、アデノシン、グアノシン、ウリジン、シチジンおよびその化学修飾誘導体から選択され;
Yはそれぞれ、独立して、アデノシン、グアノシン、ウリジン、シチジンおよびその化学修飾誘導体から選択され;
−はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し;
=はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し;
---はそれぞれ、個々に塩基対相互作用またはミスマッチを表す〕
の構造を有する。
Xはそれぞれ、独立して2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むヌクレオチドであり;
Xはそれぞれ、独立して2’−O−メチル修飾を含むヌクレオチドであり;
Yはそれぞれ、独立して2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むヌクレオチドであり;そして
Yはそれぞれ、独立して2’−O−メチル修飾を含むヌクレオチドである〕
の構造を有する。
Aは2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むアデノシンであり;
Aは2’−O−メチル修飾を含むアデノシンであり;
Gは2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むグアノシンであり;
Gは2’−O−メチル修飾を含むグアノシンであり;
Uは2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むウリジンであり;
Uは2’−O−メチル修飾を含むウリジンであり;
Cは2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むシチジンであり;
Cは2’−O−メチル修飾を含むシチジンであり;
Yはそれぞれ、独立して、2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むヌクレオチドであり;
Yはそれぞれ、独立して、2’−O−メチル修飾を含むヌクレオチドである〕
の構造を有する。
Lはエチレングリコール鎖、アルキル鎖、ペプチド、RNA、DNA、ホスフェート、ホスホネート、ホスホルアミデート、エステル、アミド、トリアゾールおよびそれらの組合せから選択され、
ここで、式(VIII)は場合により1以上の分岐点Bおよび1以上のスペーサーSをさらに含んでよく;ここで
Bはそれぞれ独立して、多価有機種またはその誘導体であり;
Sはそれぞれ独立して、エチレングリコール鎖、アルキル鎖、ペプチド、RNA、DNA、ホスフェート、ホスホネート、ホスホルアミデート、エステル、アミド、トリアゾールおよびそれらの組合せから選択され;
各cNAは独立して、1以上の化学修飾を含むキャリア核酸であり;そして
nは2、3、4、5、6、7または8である〕
の構造を有する治療用核酸のための送達系が本明細書で提供される。
本発明は分布、インビボ有効性および安全性において予想外の改善を示す分岐オリゴヌクレオチド(「本発明の化合物」)を提供する。本明細書に記載の分岐オリゴヌクレオチドは脳の多数の領域多数の他の臓器に効率的かつ安定に小さなRNAを送達し、コンジュゲートしていない小さなRNAを用いては以前には示されていない、前例のない送達の有効性を示す。
ある実施態様において、分岐オリゴヌクレオチドは2個、3個、4個、6個または8個の核酸を含む。ある実施態様において、分岐オリゴヌクレオチド2個の核酸を含む。別の実施態様において、分岐オリゴヌクレオチドは3個の核酸を含む。別の実施態様において、分岐オリゴヌクレオチドは4個の核酸を含む。別の実施態様において、分岐オリゴヌクレオチドは6個の核酸を含む。別の実施態様において、分岐オリゴヌクレオチドは8個の核酸を含む。別の実施態様において、分岐オリゴヌクレオチドは5個の核酸を含む。別の実施態様において、分岐オリゴヌクレオチドは7個の核酸を含む。
ある実施態様において、各核酸は1以上の化学修飾ヌクレオチドを含む。ある実施態様において、各核酸は化学修飾ヌクレオチドから成る。特定の実施態様において、各核酸の>95%、>90%、>85%、>80%、>75%、>70%、>65%、>60%、>55%または>50%は化学修飾ヌクレオチドを含む。
第二の態様において、式(I):
Lはエチレングリコール鎖、アルキル鎖、ペプチド、RNA、DNA、ホスフェート、ホスホネート、ホスホルアミデート、エステル、アミド、トリアゾールおよびそれらの組合せから選択され、
式(I)は場合により1以上の分岐点Bおよび1以上のスペーサーSをさらに含み;
Bはそれぞれ独立して、多価有機種またはその誘導体であり;
Sはそれぞれ独立して、エチレングリコール鎖、アルキル鎖、ペプチド、RNA、DNA、ホスフェート、ホスホネート、ホスホルアミデート、エステル、アミド、トリアゾールおよびそれらの組合せから選択され;
Nはそれぞれが1以上の化学的修飾を含むセンス鎖およびアンチセンス鎖を含む二本鎖RNAであり;そして
nは2、3、4、5、6、7または8である〕
の化合物が提供される。
ある実施態様において、式(I)の化合物は式(II):
Xはそれぞれ、独立して、アデノシン、グアノシン、ウリジン、シチジンおよびそれらの化学修飾誘導体から選択され;
Yはそれぞれ、独立して、アデノシン、グアノシン、ウリジン、シチジンおよびそれらの化学修飾誘導体から選択され;
−はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し;
=はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し;そして
---はそれぞれ、個々に塩基対相互作用またはミスマッチを表す〕
の構造を有する。
ある実施態様において、式(I)の化合物は式(III):
Xはそれぞれ、独立して2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むヌクレオチドであり;
Xはそれぞれ、独立して、2’−O−メチル修飾を含むヌクレオチドであり;
Yはそれぞれ、独立して2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むヌクレオチドであり;そして
Yはそれぞれ、独立して、2’−O−メチル修飾を含むヌクレオチドである〕
の構造を有する。
ある実施態様において、式(I)の化合物は式(IV):
Aは2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むアデノシンであり;
Aは2’−O−メチル修飾を含むアデノシンであり;
Gは2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むグアノシンであり;
Gは2’−O−メチル修飾を含むグアノシンであり;
Uは2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むウリジンであり;
Uは2’−O−メチル修飾を含むウリジンであり;
Cは2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むシチジンであり;そして
Cは2’−O−メチル修飾を含むシチジンである〕
の構造を有する。
ある実施態様において、式(I)の化合物は式(V):
Xはそれぞれ、独立して、アデノシン、グアノシン、ウリジン、シチジンおよびそれらの化学修飾誘導体から選択され;
Yはそれぞれ、独立して、アデノシン、グアノシン、ウリジン、シチジンおよびそれらの化学修飾誘導体から選択され;
−はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し;
=はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し;そして
---はそれぞれ、個々に塩基対相互作用またはミスマッチを表す〕
の構造を有する。
ある実施態様において、式(I)の化合物は式(VI):
Xはそれぞれ、独立して2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むヌクレオチドであり;
Xはそれぞれ、独立して、2’−O−メチル修飾を含むヌクレオチドであり;
Yはそれぞれ、独立して2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むヌクレオチドであり;そして
Yはそれぞれ、独立して、2’−O−メチル修飾を含むヌクレオチドである〕
の構造を有する。
(VI)
ある実施態様において、式(I)の化合物は式(VII):
Aは2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むアデノシンであり;
Aは2’−O−メチル修飾を含むアデノシンであり;
Gは2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むグアノシンであり;
Gは2’−O−メチル修飾を含むグアノシンであり;
Uは2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むウリジンであり;
Uは2’−O−メチル修飾を含むウリジンであり;
Cは2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むシチジンであり;そして
Cは2’−O−メチル修飾を含むシチジンであり;
Yはそれぞれ、独立して、2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むヌクレオチドであり;そして
Yはそれぞれ、独立して、2’−O−メチル修飾を含むヌクレオチドである〕
の構造を有する。
式(I)の化合物の実施態様において、LはL1:
第三の態様において、式(VIII):
Lはエチレングリコール鎖、アルキル鎖、ペプチド、RNA、DNA、ホスフェート、ホスホネート、ホスホルアミデート、エステル、アミド、トリアゾールおよびそれらの組合せから選択され、
ここで、式(VIII)は場合により1以上の分岐点Bおよび1以上のスペーサーSをさらに含んでよく;ここで
Bはそれぞれ独立して、多価有機種またはその誘導体であり;
Sはそれぞれ独立して、エチレングリコール鎖、アルキル鎖、ペプチド、RNA、DNA、ホスフェート、ホスホネート、ホスホルアミデート、エステル、アミド、トリアゾールおよびそれらの組合せから選択され;
各cNAは独立して、1以上の化学修飾を含むキャリア核酸であり;そして
nは2、3、4、5、6、7または8である〕
の構造を有する治療用核酸のための送達系が本明細書で提供される。
本明細書において特に定義しない限り、ここで使用される科学的および技術的用語は当業者により一般的に理解される意味を有する。何らかの潜在的な曖昧性がある場合、本明細書において提供される定義はあらゆる辞書または外的定義の上に立つ。文脈から他の解釈が必要でない限り、単数形の用語は複数形を含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。「または」の使用は、特に明記しない限り、「および/または」を意味する。「含む」ならびに「含まれる」のような他の形態の使用は、限定的ではない。
別の態様において、核酸が選択的に送達されるように本明細書に記載の分岐オリゴヌクレオチドを患者に投与することを含む、本明細書に記載の核酸を選択的に患者の臓器へ送達する方法が提供される。ある実施態様において、臓器は肝臓である。別の実施態様において、臓器は腎臓である。別の実施態様において、臓器は脾臓である。別の実施態様において、臓器は心臓である。別の実施態様において、臓器は脳である。別の実施態様において、核酸。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は脳における単回注射において、毒性の兆候なく、インビボで約90%の線条体サイレンシングおよび約65%の皮質サイレンシングを促進する。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、髄腔内注射で脊髄の全領域にわたって約60%のサイレンシングを示す。
本発明の特定の態様において、上記の本発明のRNAサイレンシング剤(またはそのいずれかの一部)はその剤の活性がさらに改善されるように修飾され得る。例えば、上記のRNAサイレンシング剤は下記の修飾のいずれかで修飾される。修飾は一部で標的識別の更なる強化、剤の安定性の強化(例えば分解の阻止)、細胞取り込みの促進、標的有効性の強化、結合(例えば標的への)における有効性の改善、剤に対する患者の耐性の改善および/または毒性の低減に役立ち得る。
特定の実施態様において、本発明のRNAサイレンシング剤は単一ヌクレオチド標的識別を強化するために不安定化したヌクレオチドで置換され得る(参照により本明細書に包含させる2007年1月25日に出願された米国特許出願番号第11/698,689号および2006年1月25日米国仮出願番号第60/762,225号を参照)。このような修飾は標的mRNA(例えば機能獲得変異mRNA)に対するRNAサイレンシング剤の特異性に顕著に影響を与えることなく、非標的mRNA(例えば野生型mRNA)に対するRNAサイレンシング剤の特異性を無効にするのに十分であり得る。
特定の実施態様において、本発明のRNAサイレンシング剤は改変されて、非対称デザインルールにより介在RNAiにおいて強化された有効性および特異性を容易にすることがある(米国特許番号第8,309,704号、第7,750,144号、第8,304,530号、第8,329,892号および第8,309,705号参照)。このような改変はsiRNAのアンチセンス鎖(例えば、本発明の方法を用いてデザインされたsiRNAまたはshRNAから製造されたsiRNA)のセンス鎖に有利なRISCへの導入を容易にし、従って、標的の開裂およびサイレンシングの有効性を増加させ、改善する。好ましくはRNAサイレンシング剤の非対称性を、RNAサイレンシング剤のアンチセンス鎖3’末端(AS3’)とセンス鎖5’末端(S5’)の結合強度または塩基対強度と比較すると、前記RNAサイレンシング剤のアンチセンス鎖5’末端(AS5’)とセンス鎖3’末端(S3’)の塩基対強度を低下させることにより強化させる。
本発明のRNAサイレンシング剤は細胞培養のための血清または生育培地における安定性を改善するために修飾され得る。安定性を強化するために、3’−残基は分解に対して安定化され得て、例えば、それらはプリンヌクレオチド、特にアデノシンまたはグアノシンヌクレオチドから成るように選択され得る。あるいは、ピリミジンヌクレオチドの修飾アナログへの置換、例えば、ウリジンの2’−デオキシチミジンへの置換は許容され、RNA干渉の効率に影響を与えない。
他の実施態様において、本発明の化合物は、例えば、標的細胞(例えば、神経細胞)による細胞取り込みを強化するために化学部分で修飾される。従って、本発明は他の部分(例えば、ペプチドのような非核酸部分)、有機化合物(例えば、染料)など)にコンジュゲートしたまたはコンジュゲートしていない(例えば、3’末端で)RNAサイレンシング剤を含む。コンジュゲートは当分野で知られる方法により、例えば、Lambert et al., Drug Deliv. Rev.: 47(1), 99-112 (2001) (ポリアルキルシアノアクリレート(PACA)ナノパーティクルに導入された核酸について記載);Fattal et al., J. Control Release 53(1-3):137-43 (1998) (ナノパーティクルに結合した核酸について記載);Schwab et al., Ann. Oncol. 5 Suppl. 4:55-8 (1994) (挿入剤、疎水性基、ポリカチオンまたはPACAナノパーティクルに結合した核酸について記載);およびGodard et al., Eur. J. Biochem. 232(2):404-10 (1995) (ナノパーティクルに結合した核酸について記載)の方法を用いることで達成され得る。
他の物質が本発明の化合物に結合され得る。例えば、安定性、標的核酸とのハイブリッド形成熱力学、特定の組織または細胞型に対する標的化、またはエンドサイトーシス依存または非依存機構による細胞透過性を改善するためのRNAサイレンシング剤に結合したリガンド。リガンドおよび関連する修飾体はまた、配列特異性を増大させ、結果としてオフサイト標的化を減少させ得る。結合したリガンドは1以上の挿入剤として機能できる修飾された塩基または糖を含み得る。これらは好ましくは、RNAサイレンシング剤/標的鎖のバルジのような挿入領域に存在する。挿入剤は芳香族、例えば、多環式芳香族性またはヘテロ環式芳香族性化合物であり得る。多環式挿入剤はスタッキング能力を有し得て、2つ、3つ、または4つの縮合した環の形を含み得る。本明細書に記載のユニバーサル塩基は、リガンドに含まれ得る。ある実施態様において、リガンドは標的核酸の開裂により標的遺伝子阻害に貢献する開裂基を含み得る。開裂基は例えば、ブレオマイシン(例えば、ブレオマイシン−A5、ブレオマイシン−A2,またはブレオマイシン−B2)、ピレン、フェナントロリン(例えば、O−フェナントロリン)、ポリアミン、トリペプチド(例えば、lys−tyr−lysトリペプチド)または金属イオンであり得る。金属イオンキレート基は、例えば、Lu(III)またはEU(III)マクロ環式錯体、Zn(II)2,9−ジメチルフェナントロリン誘導体、Cu(II)ターピリジンまたはアクリジンを含み得て、Lu(III)のような遊離金属イオンによりバルジ部分で標的RNAの選択的開裂を促進し得る。いくつかの実施態様において、ペプチドリガンドは標的RNAの開裂を促進するためにRNAサイレンシング剤、例えば、バルジ領域で結合され得る。例えば、1,8−ジメチル−1,3,6,8,10,13−ヘキサアザシクロテトラデカン(サイクラム)は標的RNA開裂を促進するためにペプチド(例えば、アミノ酸誘導体による)にコンジュゲートされ得る。結合されたリガンドは、アミノグリコシドリガンドであり得て、これはRNAサイレンシング剤に改善したハイブリッド形成特性または改善した配列特異性をもたらす例示的なアミノグリコシドはグリコシル化されたポリリシン、ガラクトシル化されたポリリシン、ネオマイシンB、トブラマイシン、カナマイシンAおよびアミノグリコシドのアクリジンコンジュゲート(例えばネオ−N−アクリジン、ネオ−S−アクリジン、ネオ−C−アクリジン、トブラ−N−アクリジンおよびカナA−N−アクリジン)を含む。アクリジンアナログの使用は配列特異性を増大させ得る。例えば、ネオマイシンBはDNAと比較するとRNAに対して高い親和性を有するが、配列特異性が低い。アクリジンアナログ、ネオ−5−アクリジンはHIV Rev応答配列(RRE)に対する増大した親和性を有する。いくつかの実施態様において、アミノグリコシドリガンドのグアニジンアナログ(グアニジノグリコシド)は、RNAサイレンシング剤に結合される。グアニジノグリコシドにおいて、アミノ酸のアミン基はグアニジン基と交換される。グアニジンアナログの結合はRNAサイレンシング剤の細胞透過性を強化し得る。結合したリガンドは、オリゴヌクレオチド剤の細胞取り込みを強化し得るポリアルギニンペプチド、ペプトイドまたはペプチド模倣体であり得る。
ジ−RNAおよびビタミンDコンジュゲートhsiRNAの化学的合成
インビトロおよびインビボ有効性評価において使用されるジ−siRNAを以下のように合成した。図2に示すように、トリエチレングリコールをアクリロニトリルと反応させ、保護されたアミン官能基を導入した。その後分岐点をトシル化したソルケタールとして加え、ニトリルを還元してカーバメートリンカーによりビタミンD(カルシフェロール)にその後結合した一級アミンを得た。ケタールをその後加水分解し、一級ヒドロキシルでジメトキシトリチル(DMTr)保護基で選択的に保護されたcis−ジオールを遊離させ、無水コハク酸でスクシニル化した。得られた部分を固体支持体に結合させ、その後固相オリゴヌクレオチド合成および脱保護を行い、3つの生成物;VitD、キャッピングされたリンカー、およびジ−siRNAを得た。合成の生成物をその後実施例4に記載のようにして分析した。
代替合成ルート1
図5に示すように、モノホスホアミデートリンカーアプローチは以下の工程を含む:モノアジドテトラエチレングリコールがトシル化されたソルケタールとして負荷された分岐点を有する。ケタールがその後除去されて、一級ヒドロキシルでジメトキシトリチル(DMTr)保護基で選択的に保護されたcis−ジオールを遊離し、トリフェニルホスフィンにより一級アミンに還元され、これは直ちにモノメトキシトリチル(MMTr)保護基で保護される。残りのヒドロキシルを無水コハク酸を用いてスクシニル化し、固体支持体(LCAA CPG)と結合させる。オリゴヌクレオチド合成および脱保護により1つの主生成物、ホスフェートおよびホスホアミデート結合をを有するジ−siRNAを得る。この例は、ホスフェートおよびホスホアミデートリンカーのみを製造するための合成の代替および直接的経路を強調する。
代替合成ルート2
ジホスフェート含有部分を製造するために、第二の代替合成アプローチを開発した。図5に示すように、ジホスホエートリンカーアプローチは以下の段階を含む::ソルケタール修飾テトラエチレングリコールから出発して、ケタールを除去し、2つの一級ヒドロキシルをジメトキシトリチル(DMTr)で選択的に保護する。残りのヒドロキシルwpシリル保護した1−ブロモエタノールで伸長する。TBDMSを除去し、スクシニル化し、固体支持体に結合させる。その後固相オリゴヌクレオチド合成および脱保護に続き、ジ−siRNAジホスフェート含有リンカーを製造する。
ジ−siRNAおよびビタミンDコンジュゲートhsiRNAの化学合成の品質管理。
HPLC
ジ−siRNAおよびビタミンDコンジュゲートhsiRNAの化学合成の品質を評価するために、分析HPLCを使用して合成した生成物を同定して定量した。3つの主生成物:トリエチレングリコール(TEG)リンカーでキャッピングされたsiRNAセンス鎖、ジ−siRNAおよびビタミンDコンジュゲートsiRNAセンス鎖を同定した(図3)。各生成物をHPLCにより単離し、後の実験に使用した。合成した3つの主生成物の化学構造を図3に示す。HPLC条件:5−80% B(15分)、緩衝液A(0.1M TEAA+5% ACN)、緩衝液B(100% ACN)。
質量スペクトルによりさらなる品質制御を行い、ジ−siRNA錯体の性質を確認した。生成物は、TEGリンカーにより3’末端で結合したsiRNAの2つのセンス鎖に対応する11683 m/zの質量を有することが観察された(図4)。この特定の例において、siRNAセンス鎖はハンチンチン遺伝子(Htt)を標的化するようにデザインされた。実施例1で説明される化学合成の方法はハンチンチン遺伝子を標的化するジ−分岐siRNA錯体の望ましい生成物の製造に成功した。LC−MS条件:0−100% B(7分間)、0.6mL/分。緩衝液A(25mM HFIP、20% MeOH中に15mM DBA)、緩衝液B(20%の緩衝液A中のMeOH)。
ジ−siRNAおよびビタミンDコンジュゲートhsiRNAの化学合成の副生成物の有効性および細胞取り込み
ジ−siRNAおよびビタミンDコンジュゲートhsiRNAの化学合成でHPLC単離したそれぞれの副生成物のHtt遺伝子サイレンシング有効性を評価するために、HeLa細胞を脂質介在トランスフェクションにより各単離化合物で処理した。ハンチンチンmRNA発現はAffymetrix Quantigene 2.0により評価し、ハウスキーピング遺伝子(PPIB)に対して標準化した。全ての4つの副生成物は、トランスフェクト72時間後に顕著なHtt遺伝子サイレンシングをもたらした(図22)。蛍光標識した各副生成物を線条体内注射によりマウスに送達し、蛍光イメージングによる取り込みを測定することにより、細胞取り込みをインビボで試験した。ジ−siRNA生成物は他の3つの副生成物と比較して、注射されたマウスの半球において劇的な増大された取り込みを示した(図22)。化学合成反応から生じた4つの副生成物について、ジ−siRNAはインビボで効果的な遺伝子サイレンシンおよび高い細胞取り込み量の両方を示した。
ジ−分岐siRNA構造のインビトロ有効性
ジ−分岐siRNA(ジ−siRNA)のインビトロ有効性を決定するために、脂質介在送達系を用いてHttを標的化するジ−siRNAをHeLa細胞にトランスフェクトした。HeLa細胞はRNAiMaxを用いて種々の濃度で分岐オリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。トランスフェクト72時間後にHTT mRNA発現を測定した。HeLa細胞(図10)における単一の二本鎖siRNAから生じた効果と同様に、ジ−siRNAはHTT遺伝子の顕著なサイレンシングをもたらした。
ジ−siRNAおよびビタミンDコンジュゲートhsiRNAの投与方法
インビボでのニューロンにおける分岐オリゴヌクレオチドの送達および活性の有効性を評価するために、ジ−HTT−Cy3を線条体内(IS)注射によりマウスに送達した。ジ−HTT−Cy3は脳の注射された半球全体に局在化し、蓄積したが、単一の分岐HTT−siRNA(トリエチレングリコールコンジュゲートsiRNA(TEG−siRNA))は脳の注射された半球全体において極めて低い蓄積を示した(図11)。Htt−ジ−siRNAの単回IS注射は、注射1週間後に顕著な遺伝子サイレンシングをもたらし(図13)、遺伝子サイレンシングのレベルは注射後2週間維持された(図26)。さらなる実験により、ジ−HTT−Cy3の単回IS注射は、注射2週間後に顕著な毒性をもたらさないことが示された(図27A)。Htt−ジ−siRNAは顕著な神経膠症をもたらしたが(図27B)、これはニューロンにおいてHtt遺伝子がサイレンシングされたときに想定される。さらに、ジ−HTT−Cy3はIS注射2週間後に肝臓または腎臓に蓄積せず(図13)また、Htt mRNAはIS注射後、肝臓または腎臓において顕著にサイレンシングされない(図23)。TEG−siRNAのみと比較したとき、ジ−siRNAの二重分岐構造は分布およびニューロン取り込みを改善し;従って大きさおよび/またはsiRNA錯体の構造が有効性に重要である。Htt−ジ−siRNAのIS注射は、脳に局在化し続ける顕著かつ安定なHttの減少をもたらし、この有効性のレベルは非コンジュゲートsiRNAについては一度も示されていない。
他の投与経路1
脊髄における送達の有効性および分岐オリゴヌクレオチドの活性を評価するために、ジ−HTT−Cy3を脊髄の腰部領域に髄腔内(IT)注射によりマウスに送達した。図14および28〜29に示すように、注射1週間後、ジ−HTT−Cy3は脊髄に蓄積する。IT注射はまた、頸部、胸部および脊髄の腰部領域において顕著なHtt mRNAサイレンシングをもたらした(図14)。ジ−HTT−Cy3のIT注射は脊髄において顕著な遺伝子サイレンシングを成功裏にもたらした。
他の投与経路2
臨床的に関連する実験において、脳全体の分岐オリゴヌクレオチドの送達および活性の有効性を評価するために、ジ−HTT−Cy3を脳室内(ICV)注射によりマウスに送達した。注射2日後および2週間後の両方で、ジ−siRNAは脳全体に蓄積した(図30−31)。ジ−HTT−Cy3のICVはまた、注射2週間後にHtt mRNAおよびタンパク質発現を顕著にサイレンシングした(図32)。さらなる実験により、ICV送達は注射2週間後に顕著な毒性をもたらさないことが示された(図33)。しかしながら、ジ−HTT−Cy3のICV注射は脳の多数の領域で神経膠症をもたらし、これはHtt遺伝子のサイレンシングによる結果であると想定される(図34)。ICV注射は血液脳関門を避けるためにジ−siRNAを脳脊髄液(CSF)に直接的に投与し、この注射は脳の疾患を処置するために使用される。
他の投与経路3
全身にわたるジ−siRNAの送達および活性の有効性を評価するために、ジ−HTT−Cy3を静脈内(IV)注射によりマウスに投与した。マウスはに20mg/kgのジ−HTT−Cy3を2日連続で注射し(合計40mg/kg)、最後の注射から24時間後に屠殺した。図35−36に示すように、IV送達後、ジ−siRNAは多くの臓器(肝臓、腎臓、脾臓、膵臓、肺、脂肪、筋肉、胸腺、結腸および皮膚を含む)に蓄積した。ジ−siRNAは脳にもまた蓄積し、これは治療用siRNAを使用した予測不可能な結果であるジ−siRNAの血液−脳関門を通過する能力を示す。IV注射は、ジ−siRNA構造は、全身の広範な種々の細胞型において効果的かつ機能的であることを示す。
毒性および神経膠症の決定
毒性
上昇したDARPP32はニューロンの死滅を示すため(Jin, H., et al. DARPP-32 to quantify intracerebral hemorrhage-induced neuronal death in basal ganglia. Transl Stroke Res. 4(1): 130-134. 2013)、ジ−HTT−Cy3の注射後の脳における毒性レベルを評価するために、脳組織においてDARPP32のタンパク質量を評価した。ISまたはICV注射により、2nmolのジ−HTT−Cy3(4nmolの対応するアンチセンスHTT鎖)でマウスを処置した。注射14日後に動物を屠殺し、組織パンチを脳の種々の領域に由来する300μmの脳切片から採取した。DARPP32タンパク質を免疫ブロットにより定量した。人工脳脊髄液(aCSF)を陰性対照として使用した。高用量ジ−HTT−Cy3IS注射もICV注射も顕著な毒性をもたらさなかった(図27および33)。
ジ−HTT−Cy3注射後の脳における神経膠症のレベルを評価するために、高用量のジ−HTT−Cy3後にGFAPタンパク質レベルを評価した。ISまたはICV注射により2nmolのジ−HTT−Cy3(4nmolの対応するアンチセンスHTT鎖)でマウスを処置した。注射14日後にマウスを屠殺し、組織パンチを脳の種々の領域に由来する300μmの脳切片から採取した。GFAPタンパク質を免疫ブロットにより定量した。人工脳脊髄液(aCSF)を陰性対照として使用した。高用量ジ−HTT−Cy3のISおよびICV注射の両方が、顕著な神経膠腫をもたらした(図27および34)が、しかしながら、神経膠腫の誘発はハンチンチン遺伝子のほぼ完全なサイレンシングによる結果であると考えられる。
ジ−HTT−Cy3インビボ有効性の決定
分布および蓄積
インビボでの分岐オリゴヌクレオチドの分布の有効性を決定するために、実施例7〜10に記載されるようにIS、ICV、髄腔内またはIV注射によりジ−HTT−Cy3でマウスを処置した。全ての実施例において、2nmolのジ−HTT−Cy3(4nmolの対応するアンチセンスHTT鎖)を注射し、センス鎖とハイブリッド形成するためのCy3−標識ペプチド核酸(PNA)を用いて蓄積を定量した。組織1mgあたりのジ−HTT−Cy3のngを定量するために、その後HPLC分析を使用した。人工脳脊髄液(aCSF)を陰性対照として用いた。
インビボでの分岐オリゴヌクレオチドのサイレンシングの有効性を決定するために、実施例7〜10において上で記載したようにマウスをIS、ICV、髄腔内またはIV注射によりジ−HTT−Cy3で処置した。全ての実施例において、Coles, A. et al., A High-Throughput Method for Direct Detection of Therapeutic Oligonucleotide-Induced Gene Silencing In Vivo. Nucl Acid Ther. 26 (2), 86-92, 2015に記載のように、2nmolのジ−HTT−Cy3(4nmolの対応するアンチセンスHTT鎖)を注射し、Affymetrix Quantigene 2.0を用いてHtt mRNAのサイレンシングを定量した。データをハウスキーピング対照、HPRTに対して標準化し、人工脳脊髄液(aCSF)を陰性対照として使用した。
分岐オリゴヌクレオチド構造における疎水性部分の取り込み:戦略1
ある態様において、非保護ヒドロキシル基(またはアミン)を有する、2−シアノエトキシ−ビス(N,N−ジイソプロピルアミノ)ホスフィン(または他の適切なホスフィチル化試薬)でホスフィチル化された短鎖の疎水性アルキレンまたはアルカン(Hy)は、対応する脂溶性ホスホロアミダイトを製造するために使用される。これらの脂溶性ホスホロアミダイトは従来のオリゴヌクレオチド合成条件を用いて、分岐オリゴヌクレオチドの末端位置に付加され得る。この戦略は図44に示される。
分岐オリゴヌクレオチド構造における疎水性部分の組み込み:戦略2
別の例において、2−シアノエトキシ−ビス(N,N−ジイソプロピルアミノ)ホスフィン(または任意の他の適切なホスフィチル化試薬)を用いてホスフィチル化され得る正電荷を有するまたは有さない保護されていないヒドロキシル基(またはアミン)を有する短い/小さい芳香族性平面分子(Hy)は、対応する芳香族性疎水性ホスホルアミダイトを製造するために使用される。芳香族性部分は正電荷を有する。これらの脂溶性ホスホルアミダイトは、従来のオリゴヌクレオチド合成条件を用いて分岐オリゴヌクレオチドの末端位置に加えることができる。この戦略は図45に示される。
分岐オリゴヌクレオチド構造における疎水性部分の組み込み:戦略3
生物学的に関連する疎水性部分を導入するために、短い脂溶性ペプチドを固体支持体上または溶液中(後者を本明細書に記載)で連続ペプチド合成により製造した。あらゆる正電荷はオリゴヌクレオチドの全体の正味電荷を減少させ、従って、疎水性を増大させるために、短い(1〜10)アミノ酸鎖は正に荷電したまたは極性アミノ酸部分もまた含み得る。適切な長さのペプチドが製造されると、疎水性を増大させ、遊離のアミンをマスクするためにそれは無水酢酸または別の短鎖脂肪酸でキャッピングされるべきである。カルボニル保護基をその後除去し、遊離のヒドロキシル(またはアミン)のホスフィチル化を可能にするカップリングされた3−アミノプロパン−1−オールを得る。このアミノ酸ホスホルアミダイトはその後、従来のオリゴヌクレオチド合成条件を用いて分岐オリゴヌクレオチドの末端5’位に加えることができる。この戦略は図46に示される。
Claims (44)
- 2以上の核酸を含む分岐オリゴヌクレオチド化合物であって、これら核酸がリンカー、スペーサーおよび分岐点から選択される1以上の部分により互いに結合している、化合物。
- 2個、3個、4個、6個または8個の核酸を含む、請求項1に記載の化合物。
- 各核酸が一本鎖であり、5’末端および3’末端を有し、各核酸が独立して、5’末端または3’末端でリンカー、スペーサーおよび分岐点に結合している、請求項1に記載の化合物。
- 各一本鎖核酸が、独立して、少なくとも15個の連続したヌクレオチドを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 各核酸が1以上の化学修飾ヌクレオチドを含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- 各核酸が化学修飾ヌクレオチドから成る、請求項5に記載の化合物。
- 各核酸が二本鎖であり、それぞれが5’末端および3’末端を含むセンス鎖およびアンチセンス鎖を含む、請求項1に記載の化合物。
- センス鎖およびアンチセンス鎖がそれぞれ、1以上の化学修飾ヌクレオチドを含む、請求項7に記載の化合物。
- センス鎖およびアンチセンス鎖がそれぞれ、化学修飾ヌクレオチドから成る、請求項8に記載の化合物。
- センス鎖およびアンチセンス鎖の両方が交互に2’−メトキシヌクレオチドおよび2’−フルオロヌクレオチドを含む、請求項9に記載の化合物。
- センス鎖およびアンチセンス鎖の5’末端から1位および2位でヌクレオチドがホスホロチオエート結合により隣接するヌクレオチドに結合する、請求項7〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 各二本鎖核酸が独立して、センス鎖またはアンチセンス鎖の3’末端または5’末端で結合している、請求項7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- アンチセンス鎖が、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個または少なくとも20個の連続したヌクレオチドを含み、標的に対する相補性を有する、請求項7〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 3’末端から1〜6位または3’末端から1〜7位でヌクレオチドがホスホロチオエート結合により隣接するヌクレオチドに結合する、請求項7〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- 化合物が分岐オリゴヌクレオチド化合物の末端5’位に結合した疎水性部分をさらに含む、請求項7〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- 疎水性部分がアルキル、アルケニルもしくはアリール部分、ビタミンもしくはコレステロール誘導体、脂溶性アミノ酸またはそれらの組合せを含む、請求項15に記載の化合物。
- 各リンカーが独立して、エチレングリコール鎖、アルキル鎖、ペプチド、RNA、DNA、ホスフェート、ホスホネート、ホスホルアミデート、エステル、アミド、トリアゾールおよびそれらの組合せから選択され;
ここで、リンカーのいずれかの炭素または酸素原子が場合により窒素原子で置換されていてよく、ヒドロキシル置換基を有していてよく、またはオキソ置換基を有していてよい;
請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。 - 式(I):
Lはエチレングリコール鎖、アルキル鎖、ペプチド、RNA、DNA、ホスフェート、ホスホネート、ホスホルアミデート、エステル、アミド、トリアゾールおよびそれらの組合せから選択され、
式(I)は場合により1以上の分岐点Bおよび1以上のスペーサーSをさらに含み;
Bはそれぞれ独立して、多価有機種またはその誘導体であり;
Sはそれぞれ独立して、エチレングリコール鎖、アルキル鎖、ペプチド、RNA、DNA、ホスフェート、ホスホネート、ホスホルアミデート、エステル、アミド、トリアゾールおよびそれらの組合せから選択され;
Nはそれぞれが1以上の化学的修飾を含むセンス鎖およびアンチセンス鎖を含む二本鎖RNAであり;そして
nは2、3、4、5、6、7または8である〕
の化合物。 - 式(I−1)〜(I−9):
- アンチセンス鎖が、
- 式(II):
Xはそれぞれ、独立して、アデノシン、グアノシン、ウリジン、シチジンおよびそれらの化学修飾誘導体から選択され;
Yはそれぞれ、独立して、アデノシン、グアノシン、ウリジン、シチジンおよびそれらの化学修飾誘導体から選択され;
−はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し;
=はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し;そして
---はそれぞれ、個々に塩基対相互作用またはミスマッチを表す〕
の構造を有する、請求項18に記載の化合物。 - 式(II):
Xはそれぞれ、独立して2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むヌクレオチドであり;
Xはそれぞれ、独立して、2’−O−メチル修飾を含むヌクレオチドであり;
Yはそれぞれ、独立して2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むヌクレオチドであり;そして
Yはそれぞれ、独立して、ヌクレオチド2’−O−メチル修飾を含むヌクレオチドである〕
の構造を有する、請求項20に記載の化合物。 - 式(IV):
Aは2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むアデノシンであり;
Aは2’−O−メチル修飾を含むアデノシンであり;
Gは2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むグアノシンであり;
Gは2’−O−メチル修飾を含むグアノシンであり;
Uは2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むウリジンであり;
Uは2’−O−メチル修飾を含むウリジンであり;
Cは2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むシチジンであり;そして
Cは2’−O−メチル修飾を含むシチジンである〕
の構造を有する、請求項22に記載の化合物。 - 式(V):
Xはそれぞれ、独立して、アデノシン、グアノシン、ウリジン、シチジンおよびその化学修飾誘導体から選択され;
Yはそれぞれ、独立して、アデノシン、グアノシン、ウリジン、シチジンおよびその化学修飾誘導体から選択され;
−はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し;
=はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し;そして
---はそれぞれ、個々に塩基対相互作用またはミスマッチを表す〕
の構造を有する、請求項18に記載の化合物。 - 式(VI):
Xはそれぞれ、独立して2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むヌクレオチドであり;
Xはそれぞれ、独立して、2’−O−メチル修飾を含むヌクレオチドであり;
Yはそれぞれ、独立して2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むヌクレオチドであり;そして
Yはそれぞれ、独立して、2’−O−メチル修飾を含むヌクレオチドである〕
の構造を有する、請求項24に記載の化合物。 - 式(VII):
Aは2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むアデノシンであり;
Aは2’−O−メチル修飾を含むアデノシンであり;
Gは2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むグアノシンであり;
Gは2’−O−メチル修飾を含むグアノシンであり;
Uは2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むウリジンであり;
Uは2’−O−メチル修飾を含むウリジンであり;
Cは2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むシチジンであり;そして
Cは2’−O−メチル修飾を含むシチジンであり;
Yはそれぞれ、独立して、2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾を含むヌクレオチドであり;そして
Yはそれぞれ、独立して、2’−O−メチル修飾を含むヌクレオチドである〕
の構造を有する、請求項24に記載の化合物。 - LがL1:
- RがR3であり、nが2である、請求項27に記載の化合物。
- LがL2:
- RがR3であり、nが2である、請求項29に記載の化合物。
- 式(VIII):
Lはエチレングリコール鎖、アルキル鎖、ペプチド、RNA、DNA、ホスフェート、ホスホネート、ホスホルアミデート 、エステル、アミド、トリアゾールおよびそれらの組合せから選択され、
ここで、式(VIII)は場合により1以上の分岐点Bおよび1以上のスペーサーSをさらに含んでよく;ここで、
Bはそれぞれ独立して、多価有機種またはその誘導体であり;
Sはそれぞれ独立して、エチレングリコール鎖、アルキル鎖、ペプチド、RNA、DNA、ホスフェート、ホスホネート、ホスホルアミデート、エステル、アミド、トリアゾールおよびそれらの組合せから選択され;
各cNAは独立して、1以上の化学修飾を含むキャリア核酸であり;そして
nは2、3、4、5、6、7または8である〕
の構造を有する治療用核酸のための送達系。 - 式(VIII−1)〜(VIII−9):
- 各cNAが独立して、少なくとも15個の連続したヌクレオチドを含む、請求項31に記載の送達系。
- 各cNAが独立して、化学修飾ヌクレオチドから成る、請求項31に記載の送達系。
- n個の治療用核酸(NA)をさらに含み、ここで各NAが少なくとも1つのcNAとハイブリッド形成している、請求項31に記載の送達系。
- 各NAが独立して、少なくとも16個の連続したヌクレオチドを含む、請求項35に記載の送達系。
- 各NAが独立して、16〜20個の連続したヌクレオチドを含む、請求項35に記載の送達系。
- 各NAが少なくとも2個のヌクレオチドの不対オーバーハングを含む、請求項35に記載の送達系。
- オーバーハングのヌクレオチドがホスホロチオエート結合により結合している、請求項35に記載の送達系。
- 各NAが独立して、DNA、siRNA、アンタゴmiR、miRNA、ギャップマー、ミックスマーまたはガイドRNAから成る群から選択される、請求項35に記載の送達系。
- 各NAが同一である、請求項35に記載の送達系。
- 各NAが同一でない、請求項35に記載の送達系。
- 請求項16〜28のいずれか一項に記載の構造を有する、請求項35に記載の送達系。
- 送達の標的が脳、肝臓、皮膚、腎臓、脾臓、膵臓、結腸、脂肪、肺、筋肉および胸腺から選択される、請求項31に記載の送達系。
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