KR20230134509A - 변형 이중 가닥 올리고뉴클레오타이드 - Google Patents

변형 이중 가닥 올리고뉴클레오타이드 Download PDF

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KR20230134509A
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마크 케이. 슐레겔
아담 캐스토레노
크리스토퍼 브라운
루카스 디. 본듀란트
안나 보로도프스키
윌리엄 캔틀리
엘레나 카스텔라노스-리잘도스
에이미 엠. 디튼
조나단 에드워드 팔리
엘란 피실레비치
존 마이클 간스너
제이슨 길버트
바산트 알. 자다브
차랄람보스 카이타니스
마크 키팅
징쉬안 리우
제임스 디. 매키닌치
스튜어트 밀스타인
바우미크 에이. 판디야
망갈라 미낙시 사운다라판디안
제프리 주버
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알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명의 한 양태는 타겟 유전자의 발현을 억제할 수 있는 dsRNA(double-stranded RNA) 제제에 관한 것이다. 본 발명의 다른 양태는 치료 용도에 적합한 이들 dsRNA 분자를 포함하는 약제학적 조성물, 및 예를 들면, 다양한 질병 상태의 치료를 위해 이들 dsRNA 분자를 투여함으로써 타겟 유전자의 발현을 억제하는 방법에 관한 것이다.

Description

변형 이중 가닥 올리고뉴클레오타이드
[관련 출원에 대한 상호 참조]
본 출원은 2021년 1월 22일에 출원된 미국 가출원 번호 63/140,714, 2021년 2월 5일에 출원된 미국 가출원 번호 63/146,115, 2021년 2월 12일에 출원된 미국 가출원 번호 63/148,991, 2021년 2월 26일에 출원된 미국 가출원 번호 63/153,983, 2021년 3월 4일에 출원된 미국 가출원 번호 63/156,476, 2021년 3월 15일에 출원된 미국 가출원 번호 63/161,313, 2021년 3월 22일에 출원된 미국 가출원 번호 63/164,467, 2021년 4월 26일에 출원된 미국 가출원 번호 63/179,607 및 2021년 4월 29일에 출원된 미국 가출원 번호 63/181,748의 35 U.S.C.§ 119(e)에 따른 이익을 주장하며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 치료 용도에 적합한 dsRNA 제제(agent) 조성물뿐만 아니라 타겟 유전자 발현의 억제에 유리한 특정 모티프를 갖는 dsRNA 분자에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 예를 들면, 다양한 질병의 치료를 위해 이들 dsRNA 제제를 투여함으로써 타겟 유전자의 발현을 억제하는 방법을 제공한다.
RNA 간섭 또는 "RNAi"는 이중 가닥 RNAi(dsRNA)가 유전자 발현을 차단할 수 있다는 관측을 설명하기 위해 Fire 및 동료들이 처음으로 만든 용어이다 (문헌 [(Fire et al. (1998) Nature 391, 806-811; Elbashir et al. (2001) Genes Dev. 15, 188-200)]. 짧은 dsRNA는 척추 동물을 포함하는 많은 유기체에서 유전자 특이적, 전사 후 사일런싱을 지시하고, 유전자 기능을 연구하기 위한 새로운 도구를 제공했다. RNAi는 사일런싱 트리거와 상동인 메신저 RNA를 파괴하는 서열 특이적 다성분 뉴클레아제인 RNA-유도 사일런싱 복합체(RISC)에 의해 매개된다. RISC는 이중 가닥 RNA 트리거에서 유래되는 짧은 RNA(약 22개의 뉴클레오타이드)를 함유하는 것으로 알려져 있지만, 이 활성의 단백질 성분은 알려지지 않았다.
타겟 유전자 발현의 억제에 유리한 dsRNA 분자에 대한 효과적인 뉴클레오타이드 또는 화학적 모티프에 대한 요구가 본 기술분야에 남아있다. 본 발명은 그러한 노력에 관한 것이다.
본 발명은 치료 용도에 적합한 RNAi 조성물뿐만 아니라, 타겟 유전자 발현의 억제에 유리한 dsRNA 분자에 대한 효과적인 뉴클레오타이드 또는 화학적 모티프를 제공한다.
본 발명자들은 그 중에서도 센스 가닥의 적어도 10번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 갖는 이중 가닥 RNA(dsRNA) 분자가 예기치 않게 그리고 놀랍게도 시험관 내에서 효능이 개선되고, 즉, RNA 간섭(RNAi) 활성이 증가된 것을 발견했다. 따라서, 일 양태에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 RNA(dsRNA) 분자가 본원에서 제공되고, 각 가닥은 독립적으로 15개 내지 35개 뉴클레오타이드 길이를 갖고, 여기서 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 10번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다.
센스 가닥은 하나 이상의, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 추가로 포함할 수 있다는 점에 유의한다. 따라서, 일부 구현예에서, 센스 가닥은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다. 추가 2'-플루오로 뉴클레오타이드는 센스 가닥의 어느 곳에나 위치할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 8번, 9번, 11번 또는 12번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 추가로 포함한다. 예를 들면, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 9번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 추가로 포함한다. 즉, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 9번 및 10번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다. 다른 예시에서, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 11번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 추가로 포함한다. 예를 들면, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 10번 및 11번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 9번, 10번 및 11번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 다른 구현예에서, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 8번, 9번 및 10번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 또 다른 구현예에서, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 10번, 11번 및 12번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다.
임의의 양태의 일부 구현예에서, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 7번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함하지 않는다. 예를 들면, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 7번 위치에 2'-OMe 뉴클레오타이드를 포함한다.
본원에 기재된 dsRNA 분자의 안티센스 가닥은 하나 이상의 2'-데옥시, 예를 들면, 2'-H 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 예를 들면, 안티센스 가닥은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함한다. 2'-데옥시 뉴클레오타이드는 안티센스 가닥의 어느 곳에나 위치할 수 있다. 예를 들면, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번, 5번, 7번, 12번, 14번 및 16번 위치 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 안티센스는 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번 및 12번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 안티센스는 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 5번 및 7번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 안티센스는 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번, 5번, 7번 및 12번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 안티센스는 하나 이상의, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 이상의 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 예를 들면, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 14번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 14번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 및 16번 위치에 2'-데옥시 또는 2'-플루오로 이외의 뉴클레오타이드를 포함한다. 예를 들면, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 14번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 및 16번 위치에 2'-데옥시 또는 2'-플루오로 이외의 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번 및 12번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드 및 14번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번 및 12번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드, 14번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드, 및 16번 위치에 2'-데옥시 또는 2'-플루오로 이외의 뉴클레오타이드를 포함한다. 예를 들면, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번 및 12번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드, 14번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드, 및 16번 위치에 2'-OMe 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 14번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하고, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 7번 위치에 2'-플루오로 이외의 뉴클레오타이드를 포함한다. 예를 들면, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번, 12번 및 14번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하고, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 10번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 및 7번 위치에 2'-플루오로 이외의 뉴클레오타이드를 포함한다.
다양한 구현예에서, dsRNA 분자는 19 내지 25개 염기쌍 사이에 이중 가닥(듀플렉스) 영역을 갖는다. 예를 들면, dsRNA 분자는 20개, 21개, 22개, 23개 또는 24개 염기쌍의 듀플렉스 영역을 갖는다. 일부 특정 구현예에서, dsRNA 분자는 20개, 21개 또는 22개 염기쌍의 이중 듀플렉스 영역을 갖는다.
일부 구현예에서, dsRNA 분자는 리간드를 포함한다. 예를 들면, dsRNA 분자의 센스 가닥은 리간드를 포함한다. 예시적인 리간드는 ASGPR 리간드 및 친유성기를 포함하는 리간드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
dsRNA 분자는 포스포로티오에이트 결합(phosphorothioate linkage)을 하나 이상, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 이상 포함할 수 있다. 포스포로티오에이트 결합은 dsRNA의 가닥 중 하나 또는 두 가닥 모두에 존재할 수 있다. 예를 들면, 센스 가닥은 포스포로티오에이트 결합을 1개, 2개, 3개 또는 4개 포함할 수 있다. 다른 비제한적인 예에서, 안티센스 가닥은 포스포로티오에이트 결합을 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 센스 가닥은 포스포로티오에이트 결합을 1개, 2개, 3개 또는 4개 포함하고 안티센스는 독립적으로 포스포로티오에이트 결합을 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 포함한다. 예를 들면, 센스 가닥은 포스포로티오에이트 결합을 1개 또는 2개 포함하고 안티센스 가닥은 포스포로티오에이트 결합을 1개, 2개, 3개 또는 4개 포함한다.
일부 구현예에서, 센스 가닥은 센스 가닥의 5' 말단으로부터 세어 최초의 5개의 뉴클레오타이드 사이에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 2개 포함하고, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 최초의 5개의 뉴클레오타이드 사이에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 2개 포함하고, 안티센스는 안티센스 가닥의 3'-말단으로부터 세어 최초의 5개의 뉴클레오타이드 사이에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 2개 추가로 포함한다. 예를 들면, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 뉴클레오타이드 1번 및 2번 위치 사이 및 뉴클레오타이드 2번 및 3번 위치 사이에 포스포로티오에이트 결합을 포함하고, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 뉴클레오타이드 1번 및 2번 위치 사이 및 뉴클레오타이드 2번 및 3번 위치 사이, 및 안티센스 가닥의 3'-말단으로부터 세어 뉴클레오타이드 1번 및 2번 위치 사이 및 뉴클레오타이드 2번 및 3번 위치 사이에 포스포로티오에이트 결합을 포함한다.
일부 구현예에서, dsRNA 내의 나머지 뉴클레오타이드는 2'-OMe 뉴클레오타이드이다. 예를 들면, 센스 가닥 내의 모든 나머지 뉴클레오타이드는 2'-OMe 뉴클레오타이드이다. 즉, 센스 가닥은 2'-플루오로 및 2'-OMe 뉴클레오타이드만을 포함한다.
안티센스 가닥은 RNA 간섭을 매개하기 위해 타겟 서열에 대해 충분한 상보성을 갖는 것으로 이해된다. 즉, 본 발명의 dsRNA 분자는 타겟 유전자의 발현을 억제할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 dsRNA 분자를 피하 또는 정맥내 투여에 의해 대상체의 특정 타겟에 전달하는 방법을 더 제공한다. 본 발명은 피하 또는 정맥내 투여에 의해 대상체의 특정 타겟에 상기 제제를 전달하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 dsRNA 분자를 더 제공한다.
본 특허 또는 출원 파일은 적어도 하나의 컬러로 실행된 도면을 포함한다. 컬러 도면(들)이 포함된 본 특허 또는 특허 공개 공보의 사본은 요청 및 필요한 수수료 지불 시 특허청에 의해 제공된다.
도 1a 및 도 1b는 본 발명의 예시적인 구현예에 따른 dsRNA가 10 nM(도 1a) 또는 1 nM(도 1b)로 투여될 때 모체 dsRNA 분자에 비해 시험관 내 효능이 개선된 것을 나타내는 그래프이다.
도 2a 내지 도 2d는 본 발명의 구현예에 따른 dsRNA 분자가 모체 분자에 비해 시험관 내 효능이 개선된 것을 나타내는 그래프이다. 모체 듀플렉스는 AD-1181401(서열 1, 도 2a); AD-1181410(서열 2, 도 2b); AD-1181426(서열 3, 도 2c); 및 AD-1181451(서열 4, 도 2d)이다.
도 3a 내지 도 3d는 본 발명의 예시적인 구현예에 따른 상이한 타겟을 타겟으로 하는 dsRNA가 1 nM(도 3a 및 도 3b) 또는 0.1 nM(도 3c)로 투여될 때 모체 dsRNA 분자에 비해 시험관 내 효능이 개선된 것을 나타내는 그래프이다.
도 4a 내지 도 4c는 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 센스 가닥의 10번 위치에서의 2'-플루오로 뉴클레오타이드의 존재가 모체에 비해 dsRNA 분자의 RNAi 효능을 향상시킨다는 것을 나타내는 그래프이다.
도 5a 및 도 5b는 본 발명의 구현예에 따른 dsRNA 분자의 일부 예시적인 설계의 개략적인 표시이다.
도 6a 및 도 6b는 예시적인 모체 dsRNA 분자에 대한 본 개시의 일부 구현예에 따른 예시적인 dsRNA의 개선된 시험관 내 타겟 녹다운(도 6a) 및 log2 활성(도 6b)을 나타내는 그래프이다.
도 7a 및 도 7b는 AGT를 타겟으로 하는 예시적인 모체 dsRNA 분자에 비교한 본 개시의 일부 구현예에 따른 예시적인 dsRNA의 개선된 시험관 내 AGT의 타겟 녹다운(도 7a) 및 log2 활성(도 7b)을 나타내는 그래프이다.
도 8a 내지 도 8h는 마우스 간 균질액(도 8a 및 8e), 래트 간 균질액(도 8b 및 8f), 래트 뇌 균질액(도 8c 및 8g), 시노몰구스 원숭이 간 균질액(도 8d 및 8h)에서의 예시적인 dsRNA 분자의 센스 가닥(도 8a 내지 도 8d) 및 안티센스 가닥(도 8e 내지 도 8h)의 유사한 또는 개선된 대사 안정성을 나타낸다. 모체 듀플렉스는 AD-1181401(TTR Seq 1); AD-1181410(TTR Seq 2); 및 AD-74210(F12)이다.
도 9a 및 도 9b는 마우스 내의 예시적인 dsRNA 분자의 유사한 또는 개선된 대사 안정성을 나타낸다. 모체 듀플렉스는 AD-1181401(TTR Seq 1); AD-1181410(TTR Seq 2); 및 AD-74210(F12)이다.
도 10a 내지 도 10d는 모체 분자 AD-74210(도 10a 및 도 10c) 및 AD-75885(도 10b 및 도 10d)에 비해 본 발명의 구현예에 따른 dsRNA 분자가 비인간 영장류, 마우스(도 10a 및 도 10b) 및 사이노몰구스 원숭이(도 10c 및 도 10d)에서 시험관 내 효능 및/또는 지속 시간이 개선된 것을 나타내는 그래프이다.
일 양태에서, 본 발명은 타겟 유전자의 발현을 억제할 수 있는 dsRNA(double-stranded RNA) 제제를 제공한다. 제한 없이, 본 발명의 dsRNA 제제는 dsRNA 분자로 치환될 수 있고 시험관 내 또는 생체내 적용을 포함하지만 이에 제한되지 않는 RNA 간섭 기반 유전자 사일런싱 기술에 사용될 수 있다.
일반적으로, dsRNA 분자는 센스 가닥(패신저 가닥(passenger strand)이라고도 함) 및 안티센스 가닥(가이드 가닥이라고도 함)을 포함한다. dsRNA 분자의 각 가닥은 15개-35개 뉴클레오타이드 길이일 수 있다. 예를 들면, 각 가닥은 17개-35개 뉴클레오타이드 길이, 17개-30개 뉴클레오타이드 길이, 25개-35개 뉴클레오타이드 길이, 27개-30개 뉴클레오타이드 길이, 17개-23개 뉴클레오타이드 길이, 17개-21개 뉴클레오타이드 길이, 17개-19개 뉴클레오타이드 길이, 19개-25개 뉴클레오타이드 길이, 19개-23개 뉴클레오타이드 길이, 19개-21개 뉴클레오타이드 길이, 21개-25개 뉴클레오타이드 길이 또는 21개-23개 뉴클레오타이드 길이일 수 있다. 제한 없이, 센스 및 안티센스 가닥은 동일한 길이 또는 동일하지 않은 길이일 수 있다. 예를 들면, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 독립적으로 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개 또는 25개 뉴클레오타이드 길이를 갖는다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 15개-35개 뉴클레오타이드 길이이다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 15개-35개, 17개-35개, 17개-30개, 25개-35개, 27개-30개, 17개-23개, 17개-21개, 17개-19개, 19개-25개, 19개-23개, 19개-21개, 21개-25개, 21개-25개 또는 21개-23개 뉴클레오타이드 길이이다. 예를 들면, 안티센스 가닥은 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개, 34개 또는 35개 뉴클레오타이드 길이일 수 있다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개 또는 25개 뉴클레오타이드 길이이다. 예를 들면, 안티센스 가닥은 21개, 22개, 23개, 24개 또는 25개 뉴클레오타이드 길이이다. 일부 특정 구현예에서, 안티센스 가닥은 22개, 23개 또는 24개 뉴클레오타이드 길이이다. 예를 들면, 안티센스 가닥은 23개 뉴클레오타이드 길이이다.
안티센스 가닥과 유사하게, 센스 가닥은, 일부 구현예에서, 15개-35개 뉴클레오타이드 길이일 수 있다. 일부 구현예에서, 센스 가닥은 15개-35개, 17개-35개, 17개-30개, 25개-35개, 27개-30개, 17개-23개, 17개-21개, 17개-19개, 19개-25개, 19개-23개, 19개-21개, 21개-25개, 21개-25개 또는 21개-23개 뉴클레오타이드 길이이다. 예를 들면, 센스 가닥은 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개, 34개 또는 35개 뉴클레오타이드 길이일 수 있다. 일부 구현예에서, 센스 가닥은 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개 또는 25개 뉴클레오타이드 길이이다. 예를 들면, 센스 가닥은 19개, 20개, 21개, 22개 또는 23개 뉴클레오타이드 길이이다. 일부 특정 구현예에서, 센스 가닥은 20개, 21개 또는 22개 뉴클레오타이드 길이이다. 예를 들면, 센스 가닥은 21개 뉴클레오타이드 길이이다.
일부 구현예에서, 센스 가닥은 15개-35개 뉴클레오타이드 길이일 수 있고, 안티센스 가닥은 15개-35개 뉴클레오타이드 길이로 센스 가닥과 독립적일 수 있다. 일부 구현예에서, 센스 가닥은 15개-35개, 17개-35개, 17개-30개, 25개-35개, 27개-30개, 17개-23개, 17개-21개, 17개-19개, 19개-25개, 19개-23개, 19개-21개, 21개-25개, 21개-25개 또는 21개-23개 뉴클레오타이드 길이이고, 안티센스 가닥은 독립적으로 15개-35개, 17개-35개, 17개-30개, 25개-35개, 27개-30개, 17개-23개, 17개-21개, 17개-19개, 19개-25개, 19개-23개, 19개-21개, 21개-25개, 21개-25개 또는 21개-23개 뉴클레오타이드 길이이다. 예를 들면, 센스 및 안티센스 가닥은 독립적으로 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개, 34개 또는 35개 뉴클레오타이드 길이일 수 있다. 일부 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 독립적으로 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개 또는 25개 뉴클레오타이드 길이이다. 예를 들면, 센스 가닥은 19개, 20개, 21개, 22개 또는 23개의 뉴클레오타이드 길이이고 안티센스 가닥은 21개, 22개, 23개, 24개 또는 25개 뉴클레오타이드 길이이다. 일부 특정 구현예에서, 센스 가닥은 20개, 21개 또는 22개 뉴클레오타이드 길이이고 안티센스 가닥은 22개, 23개 또는 24개 뉴클레오타이드 길이이다. 예를 들면, 센스 가닥은 21개 뉴클레오타이드이 길이이고 안티센스 가닥은 23개 뉴클레오타이드 길이이다.
센스 가닥 및 안티센스 가닥은 일반적으로 이중 가닥 또는 듀플렉스 영역을 형성한다. 제한 없이, 본원에 기재된 dsRNA 제제의 듀플렉스 영역은 12개-35개 뉴클레오타이드(또는 염기) 쌍 길이일 수 있다. 예를 들면, 듀플렉스 영역은 14개-35개 뉴클레오타이드 쌍 길이, 17개-30개 뉴클레오타이드 쌍 길이, 25개-35개 뉴클레오타이드 쌍 길이, 27개-30개 뉴클레오타이드 쌍 길이, 17개-23개 뉴클레오타이드 쌍 길이, 17개-21개 뉴클레오타이드 쌍 길이, 17개-19개 뉴클레오타이드 쌍 길이, 19개-25개 뉴클레오타이드 쌍 길이, 19개-23개 뉴클레오타이드 쌍 길이, 19개-21개 뉴클레오타이드 쌍 길이, 21개-25개 뉴클레오타이드 쌍 길이 또는 21개-23개 뉴클레오타이드 쌍 길이일 수 있다. 다른 예에서, 듀플렉스 영역은 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개 및 27개 뉴클레오타이드 쌍 길이에서 선택된다. 일부 구현예에서, 듀플렉스 영역은 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개 또는 25개 뉴클레오타이드 쌍 길이이다. 예를 들면, 듀플렉스 영역은 19개, 20개, 21개, 22개 또는 23개 뉴클레오타이드 쌍 길이이다. 일부 구현예에서, 듀플렉스 영역은 20개, 21개 또는 22개 뉴클레오타이드 쌍 길이이다. 예를 들면, dsRNA 분자는 21개 염기쌍의 듀플렉스 영역을 갖는다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 dsRNA 분자는 적어도 1개의, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상의 2'-데옥시, 예를 들면, 2'-H 뉴클레오타이드를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들면, dsRNA는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 2'-데옥시, 예를 들면, 2'-H 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 2'-데옥시 뉴클레오타이드는 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 또는 가닥의 임의의 위치 모두의 뉴클레오타이드에서 발생할 수 있다. 비제한적인 일 예시에서, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 11번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함한다. 예를 들면, 안티센스 가닥은 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 2'-데옥시 뉴클레오타이드는 안티센스 가닥의 어느 곳에나 위치할 수 있다. 예를 들면, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번, 5번, 7번, 12번, 14번 및 16번 위치 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함한다. 비제한적인 일 예에서, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번, 5번, 7번 및 12번 위치 중 1개, 2개, 3개 또는 4개의 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 안티센스는 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 5번 및 7번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함한다. 예를 들면, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 5번, 7번 및 12번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번, 5번 및 7번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함한다. 예를 들면, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번, 5번, 7번 및 12번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번, 5번, 7번, 12번 및 14번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함한다. 예를 들면, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번, 5번, 7번, 12번, 14번 및 16번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 안티센스는 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번 또는 12번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함한다. 예를 들면, 안티센스는 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 12번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 10번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함하고, 안티센스는 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 5번 및 7번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함한다. 예를 들면, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 9번 및 10번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함하고, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 5번 및 7번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함한다. 다른 예시에서, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 8번, 9번 및 10번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함하고, 안티센스는 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 5번 및 7번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 10번 및 11번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함하고, 안티센스는 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 5번 및 7번 위치에 2'-뉴클레오타이드를 포함한다. 예를 들면, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 10번, 11번 및 12번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함하고, 안티센스는 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 5번 및 7번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함한다.
임의의 양태의 일부 구현예에서, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 7번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함하지 않는다. 예를 들면, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 9번, 10번 및 11번 위치 중 적어도 하나, 예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함하지만, 7번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 10번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 및 7번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 이외의 뉴클레오타이드를 포함한다. 예를 들면, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 10번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 및 7번 위치에 2'-OMe 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 9번 및 10번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 및 7번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 이외의 뉴클레오타이드를 포함한다. 예를 들면, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 9번 및 10번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 및 7번 위치에 2'-OMe 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 10번 및 11번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 및 7번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 이외의 뉴클레오타이드를 포함한다. 예를 들면, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 10번 및 11번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 및 7번 위치에 2'-OMe 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 9번, 10번 및 11번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 및 7번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 이외의 뉴클레오타이드를 포함한다. 예를 들면, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 9번, 10번 및 11번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 및 7번 위치에 2'-OMe 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 9번, 10번 및 11번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함하고, 센스 가닥 내의 나머지 뉴클레오타이드는 2'-OMe 뉴클레오타이드이다.
2'-플루오로 변형 (안티센스 가닥)
본 발명의 dsRNA 분자는 하나 이상(예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상)의 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다. 제한 없이, 2'-플루오로 뉴클레오타이드는 모두 한 가닥에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 센스 및 안티센스 가닥 모두는 적어도 하나의, 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다. 2'-플루오로 변형은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥의 임의의 뉴클레오타이드에서 발생할 수 있다. 예를 들면, 2'-플루오로 변형은 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오타이드에서 발생할 수 있고; 각각의 2'-플루오로 변형은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥에서의 교호 패턴으로 발생할 수 있고; 또는 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 모두 교호 패턴으로 2'-플루오로 변형을 포함한다. 센스 가닥에서의 2'-플루오로 변형의 교호 패턴은 안티센스 가닥과 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 센스 가닥에서의 2'-플루오로 변형의 교호 패턴은 안티센스 가닥에서의 2'-플루오로 변형의 교호 패턴에 대해 시프트할 수 있다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 적어도 2개의(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상)의 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다. 제한 없이, 안티센스 가닥 내의 2'-플루오로 변형은 임의의 위치에 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 안티센스는 하나 이상, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 이상의 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 예를 들면, 안티센스 가닥은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 이상의 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 1개, 2개 또는 3개의 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다. 예를 들면, 안티센스 가닥은 단일 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다. 2'-플루오로 뉴클레오타이드는 안티센스 가닥의 어느 곳에나 위치할 수 있다는 점에 유의한다. 예를 들면, 2'-플루오로 뉴클레오타이드는 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번 또는 14번 위치에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 안티센스는 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 14번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 안티센스는 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 14번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 및 5번 및 7번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함한다. 예를 들면, 안티센스는 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 14번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 및 5번, 7번 및 12번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함한다. 추가 예시에서, 안티센스는 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 14번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 및 2번, 5번, 7번 및 12번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번 및 12번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 14번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 추가로 포함한다. 예를 들면, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번 및 12번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드 및 14번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 16번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드 이외의 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 16번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 이외의 뉴클레오타이드를 포함한다. 예를 들면, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번 및 12번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드 및 16번 위치에 2'-데옥시 또는 2'-플루오로 뉴클레오타이드 이외의 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번 및 12번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드 및 16번 위치에 2'-OMe 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번 및 12번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드, 14번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드, 및 16번 위치에 2'-데옥시 이외의 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번 및 12번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드, 14번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드, 및 16번 위치에 2'-플루오로 이외의 뉴클레오타이드를 포함한다. 예를 들면, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번 및 12번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드, 14번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드, 및 16번 위치에 2'-데옥시 또는 2'-플루오로 이외의 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번 및 12번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드, 14번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드, 및 16번 위치에 2'-OMe 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번, 5번, 7번 및 12번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드 및 14번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함하고, 안티센스 가닥 내의 나머지 뉴클레오타이드는 2'-OMe 뉴클레오타이드이다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번, 5번, 7번 및 12번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드 및 14번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함하고, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 9번, 10번 및 11번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함하고, 안티센스 가닥 및 센스 가닥 내의 나머지 뉴클레오타이드는 2'-OMe 뉴클레오타이드이다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번, 5번, 7번, 12번 및 14번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하고, 안티센스 가닥 내의 나머지 뉴클레오타이드는 2'-OMe 뉴클레오타이드이다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번, 5번, 7번, 12번 및 14번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하고, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 9번, 10번 및 11번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함하고, 안티센스 가닥 및 센스 가닥 내의 나머지 뉴클레오타이드는 2'-OMe 뉴클레오타이드이다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번, 5번, 7번, 12번 및 16번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하고, 안티센스 가닥 내의 나머지 뉴클레오타이드는 2'-OMe 뉴클레오타이드이다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번, 5번, 7번, 12번 및 16번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하고, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 9번, 10번 및 11번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함하고, 안티센스 가닥 및 센스 가닥 내의 나머지 뉴클레오타이드는 2'-OMe 뉴클레오타이드이다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번, 5번, 7번, 12번, 14번 및 16번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하고, 안티센스 가닥 내의 나머지 뉴클레오타이드는 2'-OMe 뉴클레오타이드이다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번, 5번, 7번, 12번, 14번 및 16번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하고, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 9번, 10번 및 11번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함하고, 안티센스 가닥 및 센스 가닥 내의 나머지 뉴클레오타이드는 2'-OMe 뉴클레오타이드이다.
나머지 뉴클레오타이드, 즉, 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥에서 명시적으로 정의되지 않은 위치에 존재하는 뉴클레오타이드는 비변형 또는 변형된 뉴클레오타이드일 수 있다는 점에 유의한다. 따라서, 일부 구현예에서, 나머지 뉴클레오타이드, 즉, 센스 가닥에서 명시적으로 정의되지 않은 위치에 존재하는 뉴클레오타이드는 비변형 또는 변형된 뉴클레오타이드이다. 예를 들면, 나머지 뉴클레오타이드, 즉, 센스 가닥에서 명시적으로 정의되지 않은 위치에 존재하는 뉴클레오타이드는 2'-OMe, 2'-F, 2'-H 및 2'-O-C10-30지방족기로 이루어지는 군에서 선택되는 변형된 뉴클레오타이드일 수 있으며, 단 임의로(optionally), 1개 이하의 변형된 뉴클레오타이드는 2'-O-C10-30지방족기이다.
일부 구현예에서, 나머지 뉴클레오타이드, 즉, 안티센스 가닥에서 명시적으로 정의되지 않은 위치에 존재하는 뉴클레오타이드는 비변형 또는 변형된 뉴클레오타이드이다. 예를 들면, 나머지 뉴클레오타이드, 즉, 안티센스 가닥에서 명시적으로 정의되지 않은 위치에 존재하는 뉴클레오타이드는 변형된 뉴클레오타이드일 수 있다. 일부 구현예에서, 나머지 뉴클레오타이드, 즉, 안티센스 가닥에서 명시적으로 정의되지 않은 위치에 존재하는 뉴클레오타이드는 2'-OMe, 2'-F, 2'-H, GNA 및 3'-RNA로 이루어지는 군에서 선택될 수 있고, 3'-RNA는 임의로(optionally) 3'-OH이며, 단, 1개 이하의 변형된 뉴클레오타이드는 GNA 또는 3'-RNA이다.
일부 구현예에서, 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥 내의 나머지 뉴클레오타이드는 2'-OMe 뉴클레오타이드이다.
본원에 기재된 바와 같이, dsRNA 제제는 변형된 당을 포함하는 뉴클레오타이드를 하나 이상, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상 포함할 수 있다. "변형된 당"은 2'-데옥시(즉, 2'-H), 2'-OH, 2'-F 또는 2'-OMe 리보스 당 이외의 당을 의미한다. 변형된 당을 포함하는 일부 예시적인 뉴클레오타이드는 잠금 핵산(LNA), HNA, CeNA, 2'-메톡시에틸, 2'-O-알릴, 2'-C-알릴, 2'-O-N-메틸아세트아미도(2'-O-NMA), 2'-O-디메틸아미노에톡시에틸(2'-O-DMAEOE), 2'-O-아미노프로필(2'-O-AP) 및 2'-ara-F이다. 따라서, 일부 구현예에서, dsRNA 제제는 비환형(acyclic) 뉴클레오타이드, 잠금 핵산(LNA), HNA, CeNA, 2'-메톡시에틸, 2'-O-알릴, 2'-C-알릴, 2'-O-N-메틸아세트아미도(2'-O-NMA), 2'-O-디메틸아미노에톡시에틸(2'-O-DMAEOE), 2'-O-아미노프로필(2'-O-AP) 및 2'-ara-F로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 뉴클레오타이드를 하나 이상, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상 포함할 수 있다. 변형된 당을 포함하는 뉴클레오타이드는 dsRNA 분자의 어느 곳에나 존재할 수 있다. 예를 들면, 변형된 당을 포함하는 뉴클레오타이드는 센스 가닥 내에 존재할 수 있고, 또는 변형된 당을 포함하는 뉴클레오타이드는 안티센스 가닥 내에 존재할 수 있다. 변형된 당을 포함하는 두개 이상의 뉴클레오타이드가 dsRNA 분자 내에 존재하는 경우, 이들은 모두 센스 가닥에 존재하거나, 모두 안티센스 가닥에 존재하거나 또는 센스 및 안티센스 가닥 모두에 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 비변형된 뉴클레오타이드는 비변형된 핵염기, 즉, 아데닌, 구아닌, 시토신 또는 우라실을 포함하는 2'-OH 뉴클레오타이드이다.
일부 구현예에서, dsRNA는 비천연(non-natural) 핵염기를 포함하는 뉴클레오타이드를 하나 이상, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상 포함할 수 있다. "비천연 핵염기"는 아데닌, 구아닌, 시토신, 우라실 또는 티민 이외의 핵염기를 의미한다. 예시적인 비천연 핵염기는, 이노신, 크산틴, 히포크산틴, 누불라린, 이소구아니신, 투베르시딘, 및 2-아미노프로필아데닌, 5-프로피닐우라실 및 5-프로피닐시토신, 디히드로우라실, 3-데아자-5-아자시토신, 2-아미노퓨린, 5-알킬우라실, 7-알킬구아닌, 5-알킬시토신, 7-데아자아데닌, N6,N6-디메틸아데닌, 2,6-디아미노퓨린, 5-아미노-알릴-우라실, N3-메틸우라실, 치환 1,2,4-트리아졸, 2-피리디논, 5-니트로인돌, 3-니트로피롤, 5-메톡시우라실, 우라실-5-옥시아세트산, 5-메톡시카르보닐메틸우라실, 5-메틸-2-티오우라실, 5-메톡시카르보닐메틸-2-티오우라실, 5-메틸아미노메틸-2-티오우라실, 3-(3-아미노-3카르복시프로필)우라실, 3-메틸시토신, 5-메틸시토신, N4-아세틸 시토신, 2-티오시토신, N6-메틸아데닌, N6-이소펜틸아데닌, 2-메틸티오-N6-이소펜테닐아데닌, N-메틸구아닌, 또는 O-알킬화 염기를 포함하는, 2-아미노아데닌, 6-메틸 및 아데닌 및 구아닌의 기타 알킬 유도체, 아데닌 및 구아닌의 2-프로필 및 기타 알킬 유도체, 5-할로우라실 및 시토신, 5-프로피닐 우라실 및 시토신, 6-아조 우라실, 시토신 및 티민, 5-우라실(슈도우라실), 4-티오우라실, 5-할로우라실, 5-(2-아미노프로필)우라실, 5-아미노 알릴 우라실, 8-할로, 아미노, 티올, 티오알킬, 하이드록실 및 기타 8-치환 아데닌 및 구아닌, 5-트리플루오로메틸 및 기타 5-치환 우라실 및 시토신, 7-메틸구아닌, 5-치환 피리미딘, 6-아자피리미딘 및 N-2, N-6 및 O-6 치환 퓨린 등의 아데닌, 구아닌, 시토신 및 우라실의 치환 또는 변형된 유사체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 추가의 퓨린 및 피리미딘은, 미국 특허 제3,687,808에 개시된 것, 문헌 [Concise Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, pages 858-859, Kroschwitz, J. I., ed. John Wiley & Sons, 1990]에 개시된 것 및 문헌 [Englisch et al., Angewandte Chemie, International Edition, 1991, 30, 613]에 의해 개시된 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 비천연 핵염기는 이노신, 크산틴, 히포크산틴, 누불라린, 이소구아니신, 투베르시딘, 2-(할로)아데닌, 2-(알킬)아데닌, 2-(프로필)아데닌, 2-(아미노)아데닌, 2-(아미노알킬)아데닌, 2-(아미노프로필)아데닌, 2-(메틸티오)-N6-(이소펜테닐)아데닌, 6-(알킬)아데닌, 6-(메틸)아데닌, 7-(데아자)아데닌, 8-(알케닐)아데닌, 8-(알킬)아데닌, 8-(알키닐)아데닌, 8-(아미노)아데닌, 8-(할로)아데닌, 8-(하이드록실)아데닌, 8-(티오알킬)아데닌, 8-(티올)아데닌, N6-(이소펜틸)아데닌, N6-(메틸)아데닌, N6,N6-(디메틸)아데닌, 2-(알킬)구아닌, 2-(프로필)구아닌, 6-(알킬)구아닌, 6-(메틸)구아닌, 7-(알킬)구아닌, 7-(메틸)구아닌, 7-(데아자)구아닌, 8-(알킬)구아닌, 8-(알케닐)구아닌, 8-(알키닐)구아닌, 8-(아미노)구아닌, 8-(할로)구아닌, 8-(하이드록실)구아닌, 8-(티오알킬)구아닌, 8-(티올)구아닌, N-(메틸)구아닌, 2-(티오)시토신, 3-(데아자)-5-(아자)시토신, 3-(알킬)시토신, 3-(메틸)시토신, 5-(알킬)시토신, 5-(알키닐)시토신, 5-(할로)시토신, 5-(메틸)시토신, 5-(프로피닐)시토신, 5-(프로피닐)시토신, 5-(트리플루오로메틸)시토신, 6-(아조)시토신, N4-(아세틸)시토신, 3-(3-아미노-3-카르복시프로필)우라실, 2-(티오)우라실, 5-(메틸)-2-(티오)우라실, 5-(메틸아미노메틸)-2-(티오)우라실, 4-(티오)우라실, 5-(메틸)-4-(티오)우라실, 5-(메틸아미노메틸)-4-(티오)우라실, 5-(메틸)-2,4-(디티오)우라실, 5-(메틸아미노메틸)-2,4-(디티오)우라실, 5-(2-아미노프로필)우라실, 5-(알킬)우라실, 5-(알키닐)우라실, 5-(알릴아미노)우라실, 5-(아미노알릴)우라실, 5-(아미노알킬)우라실, 5-(구아니디늄알킬)우라실, 5-(1,3-디아졸-1-알킬)우라실, 5-(시아노알킬)우라실, 5-(디알킬아미노알킬)우라실, 5-(디메틸아미노알킬)우라실, 5-(할로)우라실, 5-(메톡시)우라실, 우라실-5-옥시아세트산, 5-(메톡시카르보닐메틸)-2-(티오)우라실, 5-(메톡시카르보닐-메틸)우라실, 5-(프로피닐)우라실, 5-(프로피닐)우라실, 5-(트리플루오로메틸)우라실, 6-(아조)우라실, 디히드로우라실, N3-(메틸)우라실, 5-우라실 (예를 들면, 슈도우라실), 2-(티오)슈도우라실, 4-(티오)슈도우라실, 2,4-(디티오)슈도우라실, 5-(알킬)슈도우라실, 5-(메틸)슈도우라실, 5-(알킬)-2-(티오)슈도우라실, 5-(메틸)-2-(티오)슈도우라실, 5-(알킬)-4-(티오)슈도우라실, 5-(메틸)-4-(티오)슈도우라실, 5-(알킬)-2,4-(디티오)슈도우라실, 5-(메틸)-2,4-(디티오)슈도우라실, 1-치환 슈도우라실, 1-치환 2(티오)-슈도우라실, 1-치환 4-(티오)슈도우라실, 1-치환 2,4-(디티오)슈도우라실, 1-(아미노카르보닐에틸레닐)-슈도우라실, 1-(아미노카르보닐에틸레닐)-2(티오)-슈도우라실, 1-(아미노카르보닐에틸레닐)-4-(티오)슈도우라실, 1-(아미노카르보닐에틸레닐)-2,4-(디티오)슈도우라실, 1-(아미노알킬아미노카르보닐에틸레닐)-슈도우라실, 1-(아미노알킬아미노-카르보닐에틸레닐)-2(티오)-슈도우라실, 1-(아미노알킬아미노카르보닐에틸레닐)-4-(티오)슈도우라실, 1-(아미노알킬아미노카르보닐에틸레닐)-2,4-(디티오)슈도우라실, 1,3-(디아자)-2-(옥소)-페녹사진-1-일, 1-(아자)-2-(티오)-3-(아자)-페녹사진-1-일, 1,3-(디아자)-2-(옥소)-펜티아진-1-일, 1-(아자)-2-(티오)-3-(아자)-펜티아진-1-일, 7-치환 1,3-(디아자)-2-(옥소)-페녹사진-1-일, 7-치환 1-(아자)-2-(티오)-3-(아자)-페녹사진-1-일, 7-치환 1,3-(디아자)-2-(옥소)-펜티아진-1-일, 7-치환 1-(아자)-2-(티오)-3-(아자)-펜티아진-1-일, 7-(아미노알킬하이드록시)-1,3-(디아자)-2-(옥소)-페녹사진-1-일, 7-(아미노알킬하이드록시)-1-(아자)-2-(티오)-3-(아자)-페녹사진-1-일, 7-(아미노알킬하이드록시)-1,3-(디아자)-2-(옥소)-펜티아진-1-일, 7-(아미노알킬하이드록시)-1-(아자)-2-(티오)-3-(아자)-펜티아진-1-일, 7-(구아니디늄알킬하이드록시)-1,3-(디아자)-2-(옥소)-페녹사진-1-일, 7-(구아니디늄알킬하이드록시)-1-(아자)-2-(티오)-3-(아자)-페녹사진-1-일, 7-(구아니디늄알킬-하이드록시)-1,3-(디아자)-2-(옥소)-펜티아진-1-일, 7-(구아니디늄알킬하이드록시)-1-(아자)-2-(티오)-3-(아자)-펜티아진-1-일, 1,3,5-(트리아자)-2,6-(디옥사)-나프탈렌, 이노신, 크산틴, 히포크산틴, 누불라린, 투베르시딘, 이소구아니신, 이노시닐, 2-아자-이노시닐, 7-데아자-이노시닐, 니트로이미다졸릴, 니트로피라졸릴, 니트로벤즈이미다졸릴, 니트로인다졸릴, 아미노인돌릴, 피롤로피리미디닐, 3-(메틸)이소카르보스티릴일, 5-(메틸)이소카르보스티릴일, 3-(메틸)-7-(프로피닐)이소카르보스티릴일, 7-(아자)인돌릴, 6-(메틸)-7-(아자)인돌릴, 이미디조피리디닐, 9-(메틸)-이미디조피리디닐, 피롤로피리지닐, 이소카르보스티릴일, 7-(프로피닐)이소카르보스티릴일, 프로피닐-7-(아자)인돌릴, 2,4,5-(트리메틸)페닐, 4-(메틸)인돌릴, 4,6-(디메틸)인돌릴, 페닐, 나프탈레닐, 안트라세닐, 페난트라세닐, 피레닐, 스티베닐, 테트라세닐, 펜타세닐, 디플루오로톨릴, 4-(플루오로)-6-(메틸)벤즈이미다졸, 4-(메틸)벤즈이미다졸, 6-(아조)티민, 2-피리디논, 5-니트로인돌, 3-니트로피롤, 6-(아자)피리미딘, 2-(아미노)퓨린, 2,6-(디아미노)퓨린, 5-치환 피리미딘, N2-치환 퓨린, N6-치환 퓨린, O6-치환 퓨린, 치환 1,2,4-트리아졸, 및 그들의 임의의 O-알킬화 또는 N-알킬화 유도체로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다.
비천연 핵염기를 포함하는 뉴클레오타이드는 dsRNA 분자의 어느 곳에나 존재할 수 있다. 예를 들면, 비천연 핵염기를 포함하는 뉴클레오타이드는 센스 가닥 내에 존재할 수 있고, 또는 비천연 핵염기를 포함하는 뉴클레오타이드는 안티센스 가닥 내에 존재할 수 있다. 비천연 핵염기를 포함하는 두개 이상의 뉴클레오타이드가 dsRNA 분자 내에 존재하는 경우, 이들은 모두 센스 가닥에 존재하거나, 모두 안티센스 가닥에 존재하거나 또는 센스 및 안티센스 가닥 모두에 존재할 수 있다.
본 발명의 dsRNA 분자는 적어도 하나의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합을 추가로 포함할 수 있다. 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합 변형은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 또는 이들 모두의 뉴클레오타이드에서 그 가닥의 임의의 위치에서 발생할 수 있다. 예를 들면, 뉴클레오타이드간 결합 변형은 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오타이드에서 발생할 수 있고; 각각의 뉴클레오타이드간 결합 변형은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥에서 교호 패턴으로 발생할 수 있으며; 또는 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 둘 다 교호 패턴으로 뉴클레오타이드간 결합 변형을 포함한다. 센스 가닥에서의 뉴클레오타이드간 결합 변형의 교호 패턴은 안티센스 가닥과 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 센스 가닥에서의 뉴클레오타이드간 결합 변형의 교호 패턴은 안티센스 가닥에서의 뉴클레오타이드간 결합 변형의 교호 패턴에 대해 시프트할 수 있다.
일부 구현예에서, dsRNA 분자는 오버행 영역에 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합 변형을 포함한다. 예를 들면, 오버행 영역은 서로의 사이에 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합을 갖는 2개의 뉴클레오타이드를 포함한다. 뉴클레오타이드간 결합 변형은 또한, 듀플렉스 영역 내의 말단 쌍의 뉴클레오타이드와 오버행 뉴클레오타이드를 연결하도록 만들어질 수 있다. 예를 들면, 적어도 2개, 3개, 4개 또는 모든 오버행 뉴클레오타이드는 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합을 통해 연결될 수 있으며, 임의로(optionally), 오버행 뉴클레오타이드의 옆에 존재하는 쌍으로 된 뉴클레오타이드와 오버행 뉴클레오타이드를 연결하는 부가적인 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합이 존재할 수 있다. 예를 들면, 말단의 3개의 뉴클레오타이드 간에는 적어도 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합이 존재할 수 있으며, 3개의 뉴클레오타이드 중 2개는 오버행 뉴클레오타이드이고, 세번째 뉴클레오타이드는 오버행 뉴클레오타이드 옆의 쌍으로 된 뉴클레오타이드이다. 바람직하게는, 이들 말단의 3개의 뉴클레오타이드는 안티센스 가닥의 3'-말단에 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, dsRNA 분자의 센스 가닥은, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개 또는 16개의 포스페이트 뉴클레오타이드간 결합에 의해 분리된, 2개 내지 10개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합으로 된 블록을, 1개 내지 10개 포함하며, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합 중 하나는 올리고뉴클레오타이드 서열의 임의의 위치에 위치하며, 상기 센스 가닥은 포스포로티오에이트, 메틸포스포네이트 및 포스페이트 뉴클레오타이드간 결합의 임의의 조합을 포함하는 안티센스 가닥 또는 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 또는 포스페이트 결합 중 어느 하나를 포함하는 안티센스 가닥과 쌍을 이룬다.
일부 구현예에서, dsRNA 분자의 안티센스 가닥은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개 또는 18개의 포스페이트 뉴클레오타이드간 결합에 의해 분리된 2개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합의 블록을 2개 포함하며, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합 중 하나는 올리고뉴클레오타이드 서열의 임의의 위치에 위치하며, 상기 안티센스 가닥은 포스포로티오에이트, 메틸포스포네이트 및 포스페이트 뉴클레오타이드간 결합의 임의의 조합을 포함하는 센스 가닥 또는 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 또는 포스페이트 결합을 포함하는 안티센스 가닥과 쌍을 이룬다.
일부 구현예에서, dsRNA 분자의 안티센스 가닥은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개 또는 16개의 포스페이트 뉴클레오타이드간 결합에 의해 분리된 3개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합의 블록을 2개 포함하며, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합 중 하나는 올리고뉴클레오타이드 서열의 임의의 위치에 위치하며, 상기 안티센스 가닥은 포스포로티오에이트, 메틸포스포네이트 및 포스페이트 뉴클레오타이드간 결합의 임의의 조합을 포함하는 센스 가닥 또는 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 또는 포스페이트 결합 중 어느 하나를 포함하는 안티센스 가닥과 쌍을 이룬다.
일부 구현예에서, dsRNA 분자의 안티센스 가닥은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개 또는 14개의 포스페이트 뉴클레오타이드간 결합에 의해 분리된 4개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합의 블록을 2개 포함하며, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합 중 하나는 올리고뉴클레오타이드 서열의 임의의 위치에 위치하며, 상기 안티센스 가닥은 포스포로티오에이트, 메틸포스포네이트 및 포스페이트 뉴클레오타이드간 결합의 임의의 조합을 포함하는 센스 가닥 또는 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 또는 포스페이트 결합 중 어느 하나를 포함하는 안티센스 가닥과 쌍을 이룬다.
일부 구현예에서, dsRNA 분자의 안티센스 가닥은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12개의 포스페이트 뉴클레오타이드간 결합에 의해 분리된 5개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합의 블록을 2개 포함하며, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합 중 하나는 올리고뉴클레오타이드 서열의 임의의 위치에 위치하며, 상기 안티센스 가닥은 포스포로티오에이트, 메틸포스포네이트 및 포스페이트 뉴클레오타이드간 결합의 임의의 조합을 포함하는 센스 가닥 또는 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 또는 포스페이트 결합 중 어느 하나를 포함하는 안티센스 가닥과 쌍을 이룬다.
일부 구현예에서, dsRNA 분자의 안티센스 가닥은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 포스페이트 뉴클레오타이드간 결합에 의해 분리된 6개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합의 블록을 2개 포함하며, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합 중 하나는 올리고뉴클레오타이드 서열의 임의의 위치에 위치하며, 상기 안티센스 가닥은 포스포로티오에이트, 메틸포스포네이트 및 포스페이트 뉴클레오타이드간 결합의 임의의 조합을 포함하는 센스 가닥 또는 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 또는 포스페이트 결합 중 어느 하나를 포함하는 안티센스 가닥과 쌍을 이룬다.
일부 구현예에서, dsRNA 분자의 안티센스 가닥은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 포스페이트 뉴클레오타이드간 결합에 의해 분리된 7개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합의 블록을 2개 포함하며, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합 중 하나는 올리고뉴클레오타이드 서열의 임의의 위치에 위치하며, 상기 안티센스 가닥은 포스포로티오에이트, 메틸포스포네이트 및 포스페이트 뉴클레오타이드간 결합의 임의의 조합을 포함하는 센스 가닥 또는 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 또는 포스페이트 결합 중 어느 하나를 포함하는 안티센스 가닥과 쌍을 이룬다.
일부 구현예에서, dsRNA 분자의 안티센스 가닥은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 포스페이트 뉴클레오타이드간 결합에 의해 분리된 8개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합의 블록을 2개 포함하며, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합 중 하나는 올리고뉴클레오타이드 서열의 임의의 위치에 위치하며, 상기 안티센스 가닥은 포스포로티오에이트, 메틸포스포네이트 및 포스페이트 뉴클레오타이드간 결합의 임의의 조합을 포함하는 센스 가닥 또는 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 또는 포스페이트 결합 중 어느 하나를 포함하는 안티센스 가닥과 쌍을 이룬다.
일부 구현예에서, dsRNA 분자의 안티센스 가닥은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 포스페이트 뉴클레오타이드간 결합에 의해 분리된 9개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합의 블록을 2개 포함하며, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합 중 하나는 올리고뉴클레오타이드 서열의 임의의 위치에 위치하며, 상기 안티센스 가닥은 포스포로티오에이트, 메틸포스포네이트 및 포스페이트 뉴클레오타이드간 결합의 임의의 조합을 포함하는 센스 가닥 또는 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 또는 포스페이트 결합 중 어느 하나를 포함하는 안티센스 가닥과 쌍을 이룬다.
일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 분자는 센스 및/또는 안티센스 가닥의 말단 위치(들) 1 내지 10 내에 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합 변형을 하나 이상 추가로 포함한다. 예를 들면, 적어도 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 뉴클레오타이드는 센스 및/또는 안티센스 가닥의 한쪽 말단 또는 양쪽 말단에서 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합을 통해 연결될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 분자는 각각의 센스 및/또는 안티센스 가닥의 듀플렉스의 내부 영역 1 내지 10 내에 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합 변형을 하나 이상 포함한다. 예를 들면, 적어도 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 뉴클레오타이드는 센스 가닥의 5' 말단으로부터 세어 듀플렉스 영역의 8번 내지 16번 위치에서 포스포로티오에이트 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합을 통해 연결될 수 있으며; dsRNA 분자는 임의로(optionally), 말단 위치(들) 1 내지 10 내에 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합 변형을 하나 이상 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 분자는 (5'-말단으로부터 세어) 센스 가닥의 1번 내지 5번 위치 내에 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합 변형(들) 1개 내지 5개 및 마지막 3개의 위치 내에 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합 변형(들) 1개 내지 5개, 및 (5'-말단으로부터 세어) 안티센스 가닥의 1번 및 2번 위치에 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 1개 내지 5개 및 마지막 6개의 위치 내에 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 1개 내지 5개를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 분자는 (5'-말단으로부터 세어) 센스 가닥의 1번 내지 5번 위치 내에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 1개 및 마지막 6개의 위치 내에 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 1개, 및 (5'-말단으로부터 세어) 안티센스 가닥의 1번 및 2번 위치에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 1개 및 마지막 6개의 위치 내에 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 2개를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 분자는 (5'-말단으로부터 세어) 센스 가닥의 1번 내지 5번 위치 내에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 2개 및 마지막 6개의 위치 내에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 1개, 및 (5'-말단으로부터 세어) 안티센스 가닥의 1번 및 2번 위치에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 1개 및 마지막 6개의 위치 내에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 2개를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 분자는 (5'-말단으로부터 세어) 센스 가닥의 1번 내지 5번 위치 내에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 2개 및 마지막 4개의 위치 내에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 2개, 및 (5'-말단으로부터 세어) 안티센스 가닥의 1번 및 2번 위치에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 1개 및 마지막 6개의 위치 내에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 2개를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 분자는 (5'-말단으로부터 세어) 센스 가닥의 1번 내지 5번 위치 내에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 2개 및 마지막 4개의 위치 내에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 2개, 및 (5'-말단으로부터 세어) 안티센스 가닥의 1번 및 2번 위치에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 1개 및 마지막 6개의 위치 내에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 1개를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 분자는 (5'-말단으로부터 세어) 센스 가닥의 1번 내지 5번 위치 내에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 1개 및 마지막 4개의 위치 내에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 1개, 및 (5'-말단으로부터 세어) 안티센스 가닥의 1번 및 2번 위치에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 2개 및 마지막 6개의 위치 내에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 2개를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 분자는 (5'-말단으로부터 세어) 센스 가닥의 1번 내지 5번 위치 내에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 1개 및 마지막 6개의 위치 내에 1개, 및 (5'-말단으로부터 세어) 안티센스 가닥의 1번 및 2번 위치에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 2개 및 마지막 6개의 위치 내에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 1개를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 분자는 센스 가닥의 (5'-말단으로부터 세어) 1번 내지 5번 위치 내에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 1개, 및 (5'-말단으로부터 세어) 안티센스 가닥의 1번 및 2번 위치에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 2개 및 마지막 6개의 위치 내에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 1개를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 분자는 센스 가닥의 (5'-말단으로부터 세어) 1번 내지 5번 위치 내에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 2개, 및 (5'-말단으로부터 세어) 안티센스 가닥의 1번 및 2번 위치에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 1개 및 마지막 6개의 위치 내에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 2개를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 분자는 (5'-말단으로부터 세어) 센스 가닥의 1번 내지 5번 위치 내에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 2개 및 마지막 6개의 위치 내에 1개, 및 (5'-말단으로부터 세어) 안티센스 가닥의 1번 및 2번 위치에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 2개 및 마지막 6개의 위치 내에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 1개를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 분자는 (5'-말단으로부터 세어) 센스 가닥의 1번 내지 5번 위치 내에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 2개 및 마지막 6개의 위치 내에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 1개, 및 (5'-말단으로부터 세어) 안티센스 가닥의 1번 및 2번 위치에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 2개 및 마지막 6개의 위치 내에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 2개를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 분자는 (5'-말단으로부터 세어) 센스 가닥의 1번 내지 5번 위치 내에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 2개, 및 마지막 6개의 위치 내에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 1개, 및 (5'-말단으로부터 세어) 안티센스 가닥의 1번 및 2번 위치에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 1개 및 마지막 6개의 위치 내에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 2개를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 분자는 (5'-말단으로부터 세어) 센스 가닥의 1번 및 2번 위치에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 2개, 및 20번 및 21번 위치에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 2개, 및 (5'-말단으로부터 세어) 안티센스 가닥의 1번 위치에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 1개 및 21번 위치에 1개를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 분자는 (5'-말단으로부터 세어) 센스 가닥의 1번 위치에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 1개, 및 21번 위치에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 1개, 및 (5'-말단으로부터 세어) 안티센스 가닥의 1번 및 2번 위치에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 2개 및 20번 및 21번 위치에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 2개를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 분자는 (5'-말단으로부터 세어) 센스 가닥의 1번 내지 2번 위치에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 2개, 및 21번 및 22번 위치에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 2개, 및 (5'-말단으로부터 세어) 안티센스 가닥의 1번 위치에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 1개 및 21번 위치에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 1개를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 분자는 (5'-말단으로부터 세어) 센스 가닥의 1번 위치에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 1개 및 21번 위치에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 1개, 및 (5'-말단으로부터 세어) 안티센스 가닥의 1번 및 2번 위치에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 2개 및 21번 및 22번 위치에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 2개를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 분자는 (5'-말단으로부터 세어) 센스 가닥의 1번 및 2번 위치에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 2개, 및 22번 및 23번 위치에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 2개, 및 (5'-말단으로부터 세어) 안티센스 가닥의 1번 위치에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 1개 및 21번 위치에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 1개를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 분자는 (5'-말단으로부터 세어) 센스 가닥의 1번 위치에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 1개, 및 21번 위치에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 1개, 및 (5'-말단으로부터 세어) 안티센스 가닥의 1번 및 2번 위치에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 2개 및 22번 및 23번 위치에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합 변형 2개를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 센스 가닥은 센스 가닥의 5' 말단으로부터 세어 최초의 5개의 뉴클레오타이드 사이에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 2개 포함한다. 예를 들면, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 뉴클레오타이드 1과 2 사이 및 뉴클레오타이드 2와 3 사이에 포스포로티오에이트 결합을 포함한다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5' 말단으로부터 세어 최초의 5개의 뉴클레오타이드 사이에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 2개 포함한다. 예를 들면, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 뉴클레오타이드 1과 2 사이 및 뉴클레오타이드 2와 3 사이에 포스포로티오에이트 결합을 포함한다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단으로부터 세어 최초의 5개의 뉴클레오타이드 사이에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 2개 포함한다. 예를 들면, 안티센스 가닥은 뉴클레오타이드 n과 n-1 사이 및 뉴클레오타이드 n-1과 n-2 사이에 포스포로티오에이트 결합을 포함하고, 여기서 n은 안티센스 가닥의 길이이고, 즉, 안티센스 가닥 내의 뉴클레오타이드 개수이다. 즉, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 3'-말단으로부터 세어 뉴클레오타이드 1과 2 사이 및 뉴클레오타이드 2와 3 사이에 포스포로티오에이트 결합을 포함한다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 최초의 5개의 뉴클레오타이드 사이에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 2개 및 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 최초의 5개의 뉴클레오타이드 사이에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 2개 포함한다. 예를 들면, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 뉴클레오타이드 1과 2 사이 및 뉴클레오타이드 2와 3 사이, 및 안티센스 가닥의 3'-말단으로부터 세어 뉴클레오타이드 1과 2 사이 및 뉴클레오타이드 2와 3 사이에 포스포로티오에이트 결합을 포함한다.
일부 구현예에서, 센스 가닥은 센스 가닥의 5' 말단으로부터 세어 최초의 5개의 뉴클레오타이드 사이에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 2개 포함하고, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 최초의 5개의 뉴클레오타이드 사이에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 2개 포함한다. 예를 들면, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 뉴클레오타이드 1과 2 사이 및 뉴클레오타이드 2와 3 사이에 포스포로티오에이트 결합을 포함하고, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 뉴클레오타이드 1과 2 사이 및 뉴클레오타이드 2와 3 사이에 포스포로티오에이트 결합을 포함한다.
일부 구현예에서, 센스 가닥은 센스 가닥의 5' 말단으로부터 세어 최초의 5개의 뉴클레오타이드 사이에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 2개 포함하고, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 3'-말단으로부터 세어 최초의 5개의 뉴클레오타이드 사이에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 2개 포함한다. 예를 들면, 센스 가닥은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 뉴클레오타이드 1과 2 사이 및 뉴클레오타이드 2와 3 사이에 포스포로티오에이트 결합을 포함하고, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 3'-말단으로부터 세어 뉴클레오타이드 1과 2 사이 및 뉴클레오타이드 2와 3 사이에 포스포로티오에이트 결합을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 백본 카이랄(backbone chiral) 중심의 패턴을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 Sp 위치배열 내에 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 5개 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 Sp 위치배열 내에 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 6개 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 Sp 위치배열 내에 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 7개 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 Sp 위치배열 내에 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 8개 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 Sp 위치배열 내에 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 9개 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 Sp 위치배열 내에 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 10개 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 Sp 위치배열 내에 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 11개 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 Sp 위치배열 내에 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 12개 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 Sp 위치배열 내에 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 13개 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 Sp 위치배열 내에 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 14개 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 Sp 위치배열 내에 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 15개 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 Sp 위치배열 내에 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 16개 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 Sp 위치배열 내에 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 17개 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 Sp 위치배열 내에 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 18개 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 Sp 위치배열 내에 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 19개 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 Rp 위치배열 내에 뉴클레오타이드간 결합을 8개 이하로 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 Rp 위치배열 내에 뉴클레오타이드간 결합을 7개 이하로 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 Rp 위치배열 내에 뉴클레오타이드간 결합을 6개 이하로 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 Rp 위치배열 내에 뉴클레오타이드간 결합을 5개 이하로 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 Rp 위치배열 내에 뉴클레오타이드간 결합을 4개 이하로 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 Rp 위치배열 내에 뉴클레오타이드간 결합을 3개 이하로 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 Rp 위치배열 내에 뉴클레오타이드간 결합을 2개 이하로 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 Rp 위치배열 내에 뉴클레오타이드간 결합을 1개 이하로 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 카이랄이 아닌(비제한적인 예시로서, 포스포디에스테르) 뉴클레오타이드간 결합을 8개 이하로 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 카이랄이 아닌 뉴클레오타이드간 결합을 7개 이하로 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 카이랄이 아닌 뉴클레오타이드간 결합을 6개 이하로 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 카이랄이 아닌 뉴클레오타이드간 결합을 5개 이하로 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 카이랄이 아닌 뉴클레오타이드간 결합을 4개 이하로 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 카이랄이 아닌 뉴클레오타이드간 결합을 3개 이하로 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 카이랄이 아닌 뉴클레오타이드간 결합을 2개 이하로 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 카이랄이 아닌 뉴클레오타이드간 결합을 1개 이하로 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 Sp 위치배열 내에 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 10개, 및 카이랄이 아닌 뉴클레오타이드간 결합을 8개 이하로 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 Sp 위치배열 내에 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 11개, 및 카이랄이 아닌 뉴클레오타이드간 결합을 7개 이하로 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 Sp 위치배열 내에 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 12개, 및 카이랄이 아닌 뉴클레오타이드간 결합을 6개 이하로 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 Sp 위치배열 내에 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 13개, 및 카이랄이 아닌 뉴클레오타이드간 결합을 6개 이하로 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 Sp 위치배열 내에 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 14개, 및 카이랄이 아닌 뉴클레오타이드간 결합을 5개 이하로 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 카이랄 중심의 공통 패턴은 Sp 위치배열 내에 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 15개, 및 카이랄이 아닌 뉴클레오타이드간 결합을 4개 이하로 포함한다. 일부 구현예에서, Sp 위치배열 내의 뉴클레오타이드간 결합은 임의로(optionally) 연속적 또는 비연속적이다. 일부 구현예에서, Rp 위치배열 내의 뉴클레오타이드간 결합은 임의로(optionally) 연속적 또는 비연속적이다. 일부 구현예에서, 카이랄이 아닌 뉴클레오타이드간 결합은 임의로(optionally) 연속적 또는 비연속적이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 입체화학 블록(stereochemistry block)인 블록을 포함한다. 일부 구현예에서, 블록은 블록의 각각의 뉴클레오타이드간 결합이 Rp라는 점에서 Rp 블록이다. 일부 구현예에서, 5'-블록은 Rp 블록이다. 일부 구현예에서, 3'-블록은 Rp 블록이다. 일부 구현예에서, 블록은 블록의 각각의 뉴클레오타이드간 결합이 Sp라는 점에서 Sp 블록이다. 일부 구현예에서, 5'-블록은 Sp 블록이다. 일부 구현예에서, 3'-블록은 Sp 블록이다. 일부 구현예에서, 제공되는 올리고뉴클레오타이드는 Rp 및 Sp 블록 모두를 포함한다. 일부 구현예에서, 제공되는 올리고뉴클레오타이드는 하나 이상의 Rp 블록을 포함하지만 Sp 블록은 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 제공되는 올리고뉴클레오타이드는 하나 이상의 Sp 블록을 포함하지만 Rp 블록은 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 제공되는 올리고뉴클레오타이드는 하나 이상의 PO 블록을 포함하고, 여기서 각각의 뉴클레오타이드간 결합은 천연 포스페이트 결합이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 Sp 블록인 5'-블록을 포함하고, 여기서 각각의 당 모이어티는 2'-플루오로 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 5'-블록은 Sp 블록이고, 여기서 각각의 뉴클레오타이드간 결합은 변형된 뉴클레오타이드간 결합이고, 각각의 당 모이어티는 2'-플루오로 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 5'-블록은 Sp 블록이고, 여기서 각각의 뉴클레오타이드간 결합은 포스포로티오에이트 결합이고, 각각의 당 모이어티는 2'-플루오로 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 5'-블록은 4개 이상의 뉴클레오사이드 단위를 포함한다. 일부 구현예에서, 5'-블록은 5개 이상의 뉴클레오사이드 단위를 포함한다. 일부 구현예에서, 5'-블록은 6개 이상의 뉴클레오사이드 단위를 포함한다. 일부 구현예에서, 5'-블록은 7개 이상의 뉴클레오사이드 단위를 포함한다. 일부 구현예에서, 3'-블록은 Sp 블록이고, 여기서 각각의 당 모이어티는 2'-플루오로 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 3'-블록은 Sp 블록이고, 여기서 각각의 뉴클레오타이드간 결합은 변형된 뉴클레오타이드간 결합이고, 각각의 당 모이어티는 2'-플루오로 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 3'-블록은 Sp 블록이고, 여기서 각각의 뉴클레오타이드간 결합은 포스포로티오에이트 결합이고, 각각의 당 모이어티는 2'-플루오로 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 3'-블록은 4개 이상의 뉴클레오사이드 단위를 포함한다. 일부 구현예에서, 3'-블록은 5개 이상의 뉴클레오사이드 단위를 포함한다. 일부 구현예에서, 3'-블록은 6개 이상의 뉴클레오사이드 단위를 포함한다. 일부 구현예에서, 3'-블록은 7개 이상의 뉴클레오사이드 단위를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 하나의 영역 내에 하나의 뉴클레오사이드 유형을 포함하거나, 하나의 올리고뉴클레오타이드 다음에 특정 유형의 뉴클레오타이드간 결합, 예를 들면 천연 포스페이트 결합, 변형된 뉴클레오타이드간 결합, Rp 카이랄 뉴클레오타이드간 결합, Sp 카이랄 뉴클레오타이드간 결합 등이 뒤따른다. 일부 구현예에서, A 다음에 Sp가 뒤따른다. 일부 구현예에서, A 다음에 Rp가 뒤따른다. 일부 구현예에서, A 다음에 천연 포스페이트 결합(PO)이 뒤따른다. 일부 구현예에서, U 다음에 Sp가 뒤따른다. 일부 구현예에서, U 다음에 Rp가 뒤따른다. 일부 구현예에서, U 다음에 천연 포스페이트 결합(PO)이 뒤따른다. 일부 구현예에서, C 다음에 Sp가 뒤따른다. 일부 구현예에서, C 다음에 Rp가 뒤따른다. 일부 구현예에서, C 다음에 천연 포스페이트 결합(PO)이 뒤따른다. 일부 구현예에서, G 다음에 Sp가 뒤따른다. 일부 구현예에서, G 다음에 Rp가 뒤따른다. 일부 구현예에서, G 다음에 천연 포스페이트 결합(PO)이 뒤따른다. 일부 구현예에서, C 및 U 다음에 Sp가 뒤따른다. 일부 구현예에서, C 및 U 다음에 Rp가 뒤따른다. 일부 구현예에서, C 및 U 다음에 천연 포스페이트 결합(PO)이 뒤따른다. 일부 구현예에서, A 및 G 다음에 Sp가 뒤따른다. 일부 구현예에서, A 및 G 다음에 Rp가 뒤따른다.
다양한 간행물이 모두 본 발명의 dsRNA와 함께 사용될 수 있는 다량체(multimeric) siRNA를 기재한다. 그러한 간행물은 그 전문이 본원에 포함되는 WO2007/091269, 미국 특허 제7858769, WO2010/141511, WO2007/117686, WO2009/014887 및 WO2011/031520을 포함한다.
리간드
매우 다양한 엔터티(entity)가 본원에 기재된 dsRNA 제제에 결합(coupling)될 수 있다. 바람직한 모이어티는 리간드로서, 이는 개입 테터(intervening tether)를 통해 간접적으로 또는 직접적으로 커플링, 바람직하게는 공유 결합되어 있다. 일반적으로, 리간드는 이것이 편입되는 분자, 예를 들면, 본원에 기재된 dsRNA의 분포, 타겟화 또는 수명을 변경한다. 일부 구현예에서 리간드는 선별된 타겟, 예를 들면, 분자, 세포 또는 세포 유형, 구획, 수용체, 예를 들면, 세포 또는 기관 구획, 조직, 신체의 기관 또는 영역에 대해, 이러한 리간드가 존재하지 않는 종과 비교하여, 증대된 친화성을 제공한다. 선별된 타겟에 대해 증대된 친화성을 제공하는 리간드는 또한, 본원에서 타겟화 리간드로도 일컬어진다.
일부 리간드들은 엔도좀분해 특성을 가질 수 있다. 엔도좀분해성 리간드는 엔도좀의 파쇄 및/또는 본 발명의 조성물 또는 이의 성분의 세포의 엔도좀에서 세포질로의 수송을 촉진한다. 엔도좀분해성 리간드는 pH-의존성 막 활성 및 융합생성을 나타내는 폴리음이온성 펩타이드 또는 펩티도미메틱일 수 있다. 일부 구현예에서, 엔도좀분해성 리간드는 엔도좀의 pH에서 이의 활성 형태를 취한다. "활성" 형태란, 엔도좀분해성 리간드가 엔도좀의 파쇄 및/또는 본 발명의 조성물 또는 이의 성분의 세포의 엔도좀에서 세포질로의 수송을 촉진하는 형태이다. 예시적인 엔도좀분해성 리간드로는, GALA 펩타이드(문헌 [Subbarao et al., Biochemistry, 1987, 26: 2964-2972], 그 전문이 참조로 포함됨), EALA 펩타이드(문헌 [Vogel et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118: 1581-1586], 그 전문이 참조로 포함됨), 및 이들의 유도체(문헌 [Turk et al., Biochem. Biophys. Acta, 2002, 1559: 56-68], 그 전문이 참조로 포함됨)를 포함한다. 일부 구현예에서, 엔도좀분해성 성분은 pH 변화에 반응하여 전하의 변화 또는 양성자화를 수행할 화학적 기(예를 들면, 아미노산)를 함유할 수 있다. 엔도좀분해성 성분은 선형 또는 분지형일 수 있다.
리간드는 수송, 혼성화, 및 특이성을 향상시킬 수 있으며, 또한 얻어지는 천연 또는 변형된 올리고리보뉴클레오타이드, 또는 본원에 기재된 단량체 및/또는 천연 또는 변형된 리보뉴클레오타이드의 임의의 조합을 포함하는 중합체성 분자의 뉴클레아제 내성을 향상시킬 수 있다.
리간드는 일반적으로, 예를 들면 흡수 증대를 위한 치료 변형제; 예를 들면 분포를 모니터링하기 위한 진단 화합물 또는 리포터 기; 가교제; 및 뉴클레아제-내성 부여 모이어티를 포함할 수 있다. 일반적인 예로는, 지질, 스테로이드, 비타민, 당, 단백질, 펩타이드, 폴리아민, 및 펩타이드 모방체를 포함한다.
리간드는 자연적으로 존재하는 성분, 예컨대 단백질(예를 들면, 인간 혈청 알부민(HSA), 저밀도 지질단백질(LDL), 고밀도 지질단백질(HDL), 또는 글로불린); 탄수화물(예를 들면, 덱스트란, 풀루란, 키틴, 키토산, 이눌린, 사이클로덱스트린 또는 히알루론산); 또는 지질을 포함할 수 있다. 리간드는 또한, 재조합 또는 합성 분자, 예컨대 합성 중합체, 예를 들면, 합성 폴리아미노산, 올리고뉴클레오타이드(예를 들면, 앱타머(aptamer))일 수 있다. 폴리아미노산의 예로는, 폴리아미노산을 포함하며, 폴리리신(PLL), 폴리 L-아스파르트산, 폴리 L-글루탐산, 스티렌-말레산 무수물 공중합체, 폴리(L-락타이드-코-글리콜라이드) 공중합체, 디비닐 에테르-말레산 무수물 공중합체, N-(2-하이드록시프로필)메타크릴아미드 공중합체(HMPA), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리우레탄, 폴리(2-에틸아크릴산), N-이소프로필아크릴아미드 중합체, 또는 폴리포스파진을 포함한다. 폴리아민의 예로는, 폴리에틸렌이민, 폴리리신(PLL), 스페르민, 스페르미딘, 폴리아민, 슈도펩타이드-폴리아민, 펩티도미메틱 폴리아민, 덴드리머 폴리아민, 아르기닌, 아미딘, 프로타민, 양이온성 지질, 양이온성 포피린, 폴리아민의 4차 염, 또는 알파 나선형 펩타이드를 포함한다.
리간드는 또한, 신장 세포 또는 혈액-뇌 장벽의 세포와 같은 특정 유형의 세포에 결합하는, 타겟화 기, 예를 들면, 세포 또는 조직 타겟화 제제, 예를 들면, 렉틴, 당단백질, 지질 또는 단백질, 예를 들면, 항체, 나노바디(nanobody) 또는 나노바디의 항체의 부분을 포함할 수 있다. 타겟화 기는 티로트로핀, 멜라노트로핀, 렉틴, 당단백질, 계면활성제 단백질 A, 뮤신 탄수화물, 다가 락토스, 다가 갈락토스, N-아세틸-갈락토사민, N-아세틸-글루코사민 다가 만노스, 다가 푸코스, 글리코실화된 폴리아미노산, 다가 갈락토스, 트랜스페린-타겟화 기, 비스포스포네이트, 폴리글루타메이트, 폴리아스파테이트, 지질, 콜레스테롤, 스테로이드, 담즙산, 폴레이트, 비타민 B12, 비오틴, RGD 펩타이드, RGD 펩타이드 모방체 또는 앱타머일 수 있다.
리간드의 다른 예로는, 염료, 삽입(intercalating) 제제(예를 들면, 아크리딘), 가교제(예를 들면, 프소랄렌(psoralen), 미토마이신 C), 포피린(TPPC4, 텍사피린(texaphyrin), 사피린(Sapphyrin)), 폴리사이클릭 방향족 탄화수소(예를 들면, 페나진, 디하이드로페나진), 인공 엔도뉴클레아제 또는 킬레이트제(예를 들면, EDTA), 친유성 분자, 예를 들면, 콜레스테롤, 담즙산, 아다만탄 아세트산, 1-피렌 부티르산, 디하이드로테스토스테론, 1,3-비스-O(헥사데실)글리세롤, 게라닐옥시헥실기, 헥사데실글리세롤, 보르네올(borneol), 멘톨, 1,3-프로판디올, 헵타데실기, 팔미트산, 미리스트산, O3-(올레일)리토콜릭산, O3-(올레일)콜레닉산, 디메톡시트리틸, 또는 페녹사진) 및 펩타이드 접합제(예를 들면, 안테나페디아 펩타이드, Tat 펩타이드), 알킬화제, 포스페이트, 아미노, 머캅토, PEG(예를 들면, PEG-40K), MPEG, [MPEG]2, 폴리아미노, 알킬, 치환된 알킬, 방사성표지 마커, 효소, 헵텐(예를 들면, 비오틴), 수송/흡수 촉진제(예를 들면, 아스피린, 비타민 E, 엽산), 합성 리보뉴클레아제(예를 들면, 이미다졸, 비스이미다졸, 히스타민, 이미다졸 클러스터, 아크리딘-이미다졸 접합체, 테트라아자마 크로사이클의 Eu3+ 복합체), 디니트로페닐, HRP, 또는 AP를 포함한다.
리간드는, 암세포, 내피 세포 또는 뼈 세포와 같은 특정 유형의 세포에 결합하는, 단백질, 예를 들면, 당단백질 또는 펩타이드, 예를 들면, 코-리간드에 대해 특이적인 친화성을 갖는 분자, 또는 항체, 예를 들면, 항체이다. 리간드는 또한, 호르몬 및 호르몬 수용체를 포함할 수 있다. 이들은 또한, 지질, 렉틴, 탄수화물, 비타민, 보조인자, 다가 락토스, 다가 갈락토스, N-아세틸-갈락토사민, N-아세틸-글루코사민 다가 만노스, 다가 푸코스, 또는 앱타머와 같은 비-펩티드성 종을 포함할 수도 있다. 리간드는 예를 들면, 리포폴리사카라이드, p38 MAP 키나제의 활성화제, 또는 NF-κB의 활성화제일 수 있다.
리간드는 세포의 세포골격을 붕괴함으로써, 예를 들면 세포의 미세소관, 미세섬유 및/또는 중간 섬유를 붕괴함으로써 iRNA 제제의 세포로의 흡수를 증가시킬 수 있는 약물과 같은 성분일 수 있다. 약물은 예를 들면, 탁손(taxon), 빈크리스틴(vincristine), 블라스틴(vinblastine), 사이토칼라신(cytochalasin), 노코다졸(nocodazole), 야플라키놀리드(japlakinolide), 라트룬쿨린 A(latrunculin A), 팔로이딘(phalloidin), 스윈홀라이드 A(swinholide A), 인다노신(indanocine), 또는 마이오세르빈(myoservin)일 수 있다.
리간드는 예를 들면, 염증 반응을 활성화시킴으로써 dsRNA의 세포로의 흡수를 증가시킬 수 있다. 이런 효과를 가지는 예시적인 리간드로는, 종양 괴사 인자 알파(TNF-알파), 인터루킨-1 베타, 또는 감마 인터페론을 포함한다.
일부 구현예에서, 리간드는 지질 또는 지질-기재 분자이다. 이러한 지질 또는 지질-기재 분자는 바람직하게는 혈청 단백질, 예를 들면, 인간 혈청 알부민(HSA)에 결합한다. HSA 결합 리간드는, 신체의 비-신장 타겟 조직과 같은 타겟 조직에 접합체를 분포시킬 수 있다. 예를 들면, 타겟 조직은 간의 실질 세포를 포함하여 간일 수 있다. HSA에 결합할 수 있는 기타 분자가 또한 리간드로서 사용될 수 있다. 예를 들면, 나프록센(naproxen) 또는 아스피린이 사용될 수 있다. 지질 또는 지질-기재 리간드는, (a) 접합체의 분해에 대한 내성을 증가시키며, (b) 타겟화 또는 타겟 세포 또는 세포막에의 수송을 증가시키며, 및/또는 (c) HSA와 같은 혈청 단백질에의 결합을 조정하는 데 사용될 수 있다. 지질-기재 리간드는 타겟 조직에의 접합체의 결합을 조정, 예를 들면 조절하는 데 사용될 수 있다. 예를 들면, HSA에 보다 강하게 결합하는 지질 또는 지질-기재 리간드는 신장으로 타겟화되는 경향이 낮으며 따라서 신체로부터 소거되는 경향도 낮을 것이다. HSA에 덜 강하게 결합하는 지질 또는 지질-기재 리간드는 신장에 접합체를 타겟화하는 데 사용될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 지질-기재 리간드는 HSA에 결합한다. 바람직하게는, 지질-기재 리간드는, 접합체가 바람직하게는 비-신장 조직에 분포되도록 충분한 친화성으로 HSA에 결합한다. 그러나, 이 친화성은 HSA-리간드 결합이 역행될 수 없을 정도로 강하지 않은 것이 바람직하다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 지질-기재 리간드는 HSA에 약하게 결합하거나 또는 전혀 결합하지 않으므로, 접합체는 바람직하게는 신장에 분포될 것이다. 신장 세포를 타겟으로 하는 기타 모이어티는 또한, 지질-기재 리간드 대신에 또는 이에 더하여 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 리간드는 증식 세포와 같은 타겟 세포에 의해 취해지는 비타민과 같은 모이어티이다. 이들은 특히, 암세포와 같은 악성 유형 또는 비-악성 유형의 세포의 원하지 않는 세포 증식을 특징으로 하는 장애를 치료하는 데 유용하다. 예시적인 비타민으로는, 비타민 A, E 및 K를 포함한다. 다른 예시적인 비타민으로는 비타민 B, 예를 들면, 엽산, B12, 리보플라빈, 비오틴, 피리독살 또는 암세포에 의해 취해지는 다른 비타민 또는 영양소를 포함한다. 또한, HAS, 저밀도 지질단백질(LDL) 및 고밀도 지질단백질(HDL)이 포함된다.
또 다른 양태에서, 리간드는 세포-투과 제제, 바람직하게는 나선형(helical) 세포-투과 제제이다. 바람직하게는, 제제는 양친매성이다. 예시적인 제제는 tat 또는 안테나페디아(antennapedia)와 같은 펩타이드이다. 제제가 펩타이드인 경우, 이는 펩티딜미메틱(peptidylmimetic), 인버토머(invertomer), 비-펩타이드 또는 슈도-펩타이드 결합 및 D-아미노산의 사용을 포함하여 변형될 수 있다. 나선형 제제는 바람직하게는 알파-나선형 제제로서, 바람직하게는 친유성 및 소유성(lipophobic) 상을 가진다.
리간드는 펩타이드 또는 펩티도미메틱일 수 있다. 펩티도미메틱(본원에서 올리고펩티도미메틱으로도 지칭됨)은 천연 펩타이드와 유사한 한정된 3차원 구조로 폴딩될 수 있는 분자이다. 펩타이드 또는 펩티도미메틱 모이어티는 약 5개 내지 50개 아미노산 길이, 예를 들면, 약 5개, 10개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 45개 또는 50개 아미노산 길이일 수 있다. 펩타이드 또는 펩티도미메틱은 예를 들면, 세포 투과 펩타이드, 양이온성 펩타이드, 양친매성 펩타이드, 또는 소수성 펩타이드(예를 들면, 주로 Tyr, Trp 또는 Phe로 이루어짐)일 수 있다. 펩타이드 모이어티는 덴드리머 펩타이드, 제약(constrained) 펩타이드 또는 가교된 펩타이드일 수 있다. 다른 대안에서, 펩타이드 모이어티는 소수성 막 전좌 서열(MTS)을 포함할 수 있다. 예시적인 소수성 MTS-함유 펩타이드는 아미노산 서열 AAVALLPAVLLALLAP(서열 번호: 1)를 갖는 RFGF이다. 소수성 MTS를 함유하는 RFGF 유사체(예를 들면, 아미노산 서열 AALLPVLLAAP(서열 번호: 2))는 또한 타겟화 모이어티일 수 있다. 펩타이드 모이어티는 "전달" 펩타이드일 수 있으며, 이는 세포막을 가로질러 펩타이드, 올리고뉴클레오타이드 및 단백질을 포함하는 거대 극성 분자를 운반할 수 있다. 예를 들면, HIV Tat 단백질(GRKKRRQRRRPPQ(서열 번호: 3)) 및 초파리 안테나페디아(Drosophila Antennapedia) 단백질(RQIKIWFQNRRMKWKK(서열 번호: 4))의 서열은 전달 펩타이드로서 작용할 수 있는 것으로 확인되었다. 펩타이드 또는 펩티도미메틱은, 파지-디스플레이 라이브러리 또는 원-비드-원-화합물(OBOC; one-bead-one-compound) 조합 라이브러리로부터 식별되는 펩타이드와 같이, DNA의 랜덤 서열에 의해 코딩될 수 있다(문헌 [Lam et al., Nature, 354:82-94, 1991], 그 전문이 참조로 포함됨). 바람직하게는 편입된 단량체 단위를 통해 iRNA 제제에 테터링(tethering)된 펩타이드 또는 펩티도미메틱은, 아르기닌-글리신-아스파르트산(RGD)-펩타이드, 또는 RGD 모방체와 같은 세포 타겟화 펩타이드이다. 펩타이드 모이어티는 약 5개 아미노산 내지 약 40개 아미노산 길이의 범위일 수 있다. 상기 펩타이드 모이어티는 예컨대 안정성을 높이거나 또는 형태적 특성(conformational property)을 지시하기 위해 구조적 변형을 가질 수 있다. 하기에 기재하는 구조적 변형 중 임의의 변형이 이용될 수 있다. RGD 펩타이드 모이어티는 내피 종양 세포 또는 유방암 종양 세포와 같은 종양 세포를 타겟으로 하는 데 사용될 수 있다(문헌 [Zitzmann et al., Cancer Res., 62:5139-43, 2002], 그 전문이 참조로 포함됨). RGD 펩타이드는 iRNA 제제를 폐, 신장, 비장 또는 간을 비롯한 기타 다양한 조직의 종양으로 타겟화하는 것을 촉진할 수 있다(문헌 [Aoki et al., Cancer Gene Therapy 8:783-787, 2001], 그 전문이 참조로 포함됨). 바람직하게는, RGD 펩타이드는 iRNA 제제를 신장에 타겟화하는 것을 촉진할 것이다. RGD 펩타이드는 선형 또는 환형일 수 있으며, 특정 조직으로의 타겟화를 촉진하기 위해 글리코실화되거나 또는 메틸화되는 것과 같이 변형될 수 있다. 예를 들면, 글리코실화된 RGD 펩타이드는 iRNA 제제를 ανβ3를 발현하는 종양 세포에 전달할 수 있다(문헌 [Haubner et al., Jour. Nucl. Med., 42:326-336, 2001], 그 전문이 참조로 포함됨). 타겟 마커가 증식 세포에 농화된 펩타이드가 사용될 수 있다. 예를 들면, RGD 함유 펩타이드 및 펩티도미메틱은 암세포, 특히 인테그린을 제시하는 세포를 타겟으로 할 수 있다. 따라서, 통상의 기술자는 합성 RGD 모방체뿐만 아니라, RGD 펩타이드, RGD 함유 사이클릭 펩타이드, D-아미노산을 포함하는 RGD 펩타이드를 사용할 수 있다. RGD 이외에, 통상의 기술자는 인테그린 리간드를 타겟으로 하는 기타 모이어티를 사용할 수 있다. 일반적으로, 이러한 리간드는 증식 세포 및 맥관신생을 조절하는 데 사용될 수 있다. PECAM-1, VEGF, 또는 암 유전자와 같은 기타 암 유전자를 타겟으로 하는 이러한 리간드 유형의 바람직한 접합체가 본원에 기재된다.
"세포 투과 펩타이드"는 박테리아 세포 또는 진균류 세포와 같은 미생물 세포, 또는 인간 세포와 같은 포유류 세포와 같은 세포를 투과할 수 있다. 미생물 세포-투과성 펩타이드는 예를 들면, α-나선형 선형 펩타이드(예를 들면, LL-37 또는 Ceropin P1), 이황화 결합-함유 펩타이드(예를 들면, α-데펜신, β-데펜신 또는 박테네신(bactenecin)), 또는 지배(dominating) 아미노산을 단지 1개 또는 2개 함유하는 펩타이드(예를 들면, PR-39 또는 인돌리시딘(indolicidin))일 수 있다. 세포 투과 펩타이드는 또한, 핵 위치화 신호(NLS)를 포함할 수도 있다. 예를 들면, 세포 투과 펩타이드는 SV40 거대 T 항원의 NLS 및 HIV-1 gp41의 융합 펩타이드 도메인으로부터 유래되는 MPG와 같은 바이파타이트(bipartite) 양친매성 펩타이드일 수 있다(문헌 [Simeoni et al., Nucl. Acids Res. 31:2717-2724, 2003], 그 전문이 참조로 포함됨).
일부 구현예에서, 타겟화 펩타이드는 양친매성 α-나선형 펩타이드일 수 있다. 예시적인 양친매성 α-나선형 펩타이드로는, 세크로핀(cecropin), 라이코톡신(lycotoxin), 파라닥신(paradaxin), 부포린(buforin), CPF, 봄비닌-유사(bombinin-like) 펩타이드(BLP), 카텔리시딘(cathelicidin), 세라토톡신(ceratotoxin), S. 클라바(S.clava) 펩타이드, 하그피쉬 장 항균 펩타이드(hagfish intestinal antimicrobial peptide)(HFIAP), 마가이닌(magainine), 브레비닌-2(brevinin-2), 데르마셉틴(dermaseptin), 멜리틴(melittin), 플레우로시딘(pleurocidin), H2A 펩타이드, 제노푸스(Xenopus) 펩타이드, 에스쿨렌티니스-1(esculentinis-1), 및 캐린(caerin)이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 다수의 인자들은 바람직하게는, 나선형 안정성의 온전성(integrity)을 유지하는 것으로 여겨질 수 있다. 예를 들면, 최대 수의 나선 안정화 잔기가 이용될 것이며(예를 들면, leu, ala, 또는 lys), 최소 수의 나선 불안정화 잔기가 이용될 것이다(예를 들면, 프롤린, 또는 사이클릭 단량체성 단위). 캡핑 잔기가 고려될 것이며, 예를 들면, Gly은 예시적인 N-캡핑 잔기이며 및/또는 C-말단 아미드화가 나선을 안정화시키기 위한 여분의 H-결합을 제공하는 데 사용될 수 있다. i±3, 또는 i±4번 위치에 의해 분리된, 반대 전하를 가진 잔기들 간의 염 다리(salt bridge)의 형성은 안정성을 제공할 수 있다. 예를 들면, 리신, 아르기닌, 호모-아르기닌, 오르니틴 또는 히스티딘과 같은 양이온성 잔기는 음이온성 잔기인 글루타메이트 또는 아스파테이트와 염 다리를 형성할 수 있다.
펩타이드 및 펩티도미메틱 리간드는, 자연적으로 존재하는 펩타이드 또는 변형된 펩타이드, 예를 들면, D 또는 L 펩타이드; α, β, 또는 γ 펩타이드; N-메틸 펩타이드; 아자펩타이드; 하나 이상의 아미드를 갖는 펩타이드, 즉, 하나 이상의 우레아, 티오우레아, 카르바메이트, 또는 설포닐 우레아 결합으로 치환된 결합을 갖는 펩타이드; 또는 사이클릭 펩타이드를 갖는 것들을 포함한다.
타겟화 리간드는 특정 수용체를 타겟화할 수 있는 임의의 리간드일 수 있다. 예로는, 폴레이트, GalNAc, 갈락토스, 만노스, 만노스-6P, GalNAc 클러스터, 만노스 클러스터, 갈락토스 클러스터와 같은 당의 클러스터, 또는 앱타머이다. 클러스터는 당 단위 2개 이상의 조합이다. 타겟화 리간드는 또한, 인테그린 수용체 리간드, 케모카인 수용체 리간드, 트랜스페린, 비오틴, 세로토닌 수용체 리간드, PSMA, 엔도텔린, GCPII, 소마토스타틴, LDL 및 HDL 리간드를 포함한다. 리간드는 또한, 앱타머와 같은 핵산을 기재로 할 수 있다. 앱타머는 비변형될 수 있거나, 또는 본원에 개시된 변형의 조합을 가질 수 있다.
엔도좀 방출제로는, 이미다졸, 폴리이미다졸 또는 올리고이미다졸, PEI, 펩타이드, 융합생성 펩타이드, 폴리카르복실레이트, 폴리양이온, 마스킹된(masked) 올리고 또는 폴리 양이온 또는 음이온, 아세탈, 폴리아세탈, 케탈/폴리케탈, 오르토에스테르, 마스킹 또는 비-마스킹된 양이온성 또는 음이온성 전하를 가진 중합체, 마스킹 또는 비-마스킹된 양이온성 또는 음이온성 전하를 가진 덴드리머를 포함한다.
PK 조절제는 약동학적 조절제를 나타낸다. PK 조절제로는, 친유성제(lipophile), 담즙산, 스테로이드, 인지질 유사체, 펩타이드, 단백질 결합제, PEG, 비타민 등을 포함한다. 예시적인 PK 조절제로는, 콜레스테롤, 지방산, 담즙산, 리토콜릭산, 디알킬글리세라이드, 디아실글리세라이드, 인지질, 스핑고지질, 나프록센, 이부프로펜, 비타민 E, 비오틴 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 다수의 포스포로티오에이트 결합을 포함하는 올리고뉴클레오타이드는 또한 혈청 단백질에 결합하는 것으로 알려져 있으며, 따라서 백본에 포스포로티오에이트 결합을 복수 개로 포함하는 약 5개 염기, 10개 염기, 15개 염기 또는 20개 염기의 올리고뉴클레오타이드와 같은 짧은 올리고뉴클레오타이드는 또한, 본 발명에서 리간드로서(예를 들면, PK 조절 리간드로서) 용이하다.
또한, 혈청 성분(예를 들면, 혈청 단백질)에 결합하는 앱타머는 또한, 본 발명에서 PK 조절 리간드로서 용이하다.
본 발명에 용이한 기타 리간드 접합체는, 2004년 8월 10일에 출원된 미국 특허 출원 USSN: 10/916,185; 2004년 9월 21일에 출원된 USSN: 10/946,873; 2007년 8월 3일에 출원된 USSN: 10/833,934; 2005년 4월 27일에 출원된 USSN: 11/115,989 및 2007년 11월 21일에 출원된 USSN: 11/944,227에 기재되어 있으며, 이들은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 구현예에서, dsRNA 분자는 2개 이상의, 예를 들면, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 리간드를 포함할 수 있다. 2개 이상의 리간드가 존재하는 경우, 리간드는 모두 동일한 특성을 가질 수 있으며, 모두 서로 다른 특성들을 가질 수 있거나, 또는 일부 리간드들은 동일한 특성들을 가지는 한편 다른 것들은 서로 다른 특성들을 가진다. 예를 들면, 리간드는 타겟화 특성을 가지거나, 엔도좀분해성 활성을 가지거나, 또는 PK 조절 특성을 가질 수 있다. 바람직한 구현예에서, 리간드들은 모두 서로 다른 특성들을 가진다.
일부 구현예에서, dsRNA 분자는 2개의 리간드를 포함한다. 예를 들면, dsRNA 분자의 센스 가닥은 센스 가닥의 3'-말단에 부착되는 제1 리간드 및 센스 가닥의 5'-말단에 부착되는 제2 리간드를 포함한다. 일부 구현예에서, dsRNA 분자는 센스 가닥에 연결되는 2개의 리간드를 포함하고, 여기서 제1 리간드는 역위된(inverted) 무염기 뉴클레오타이드(즉, 3'->3' 결합을 통해서 연결되는 무염기 뉴클레오타이드)를 포함하고 제2 리간드는 ASGPR 리간드를 포함한다.
리간드는 센스 및/또는 안티센스 가닥의 3'-말단, 5'-말단, 및/또는 내부 위치와 같은 다양한 위치에서 dsRNA에 결합될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 리간드는 링커 또는 테터를 통해서 dsRNA의 센스 및/또는 안티센스 가닥에 부착된다. 리간드 또는 테터링된 리간드는, 단량체가 성장중인 가닥에 편입되는 경우, 상기 단량체 상에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 리간드는, "전구체" 단량체가 성장중인 가닥에 편입된 후에, 상기 "전구체" 단량체에 커플링을 통해 편입될 수 있다. 예를 들면, 아미노-말단화된 테터를 갖는(즉, 회합된 리간드를 갖지 않는) 단량체, 예를 들면, TAP-(CH2)nNH2는 성장중인 올리고뉴클레오타이드 가닥에 편입될 수 있다. 후속의 작업에서, 즉, 상기 전구체 단량체를 상기 가닥에 편입시킨 후, 친전자성 기, 예를 들면, 펜타플루오로페닐 에스테르 또는 알데하이드 기를 갖는 리간드는 후속해서, 상기 전구체 단량체의 테터의 말단 친핵성 기와 함께 리간드의 친전자성 기를 커플링함으로써 전구체 단량체에 부착될 수 있다.
또 다른 예에서, 클릭(Click) 화학 반응에 참여하는 데 적절한 화학 기를 갖는 단량체, 예를 들면, 아자이드 또는 알카인 말단화된 테터/링커가 편입될 수 있다. 후속적인 작업에서, 즉, 상기 전구체 단량체를 상기 가닥에 편입시킨 후, 알카인 또는 아자이드와 같은 상보적인 화학 기를 갖는 리간드는 알카인 및 아자이드를 함께 커플링함으로써 전구체 단량체에 부착될 수 있다.
리간드는 한쪽 가닥 또는 양쪽 가닥에 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 dsRNA는 센스 가닥에 접합된(conjugated) 리간드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 dsRNA는 안티센스 가닥에 접합된 리간드를 포함한다.
일부 구현예에서, 리간드는 센스 가닥에 접합된다. 본원에 기재된 바와 같이, 리간드는 센스 가닥의 3'-말단, 5'-말단 또는 내부 위치에서 접합될 수 있다. 일부 구현예에서, 리간드는 센스 가닥의 3'-말단에 접합된다. 일부 구현예에서, 리간드는 센스 가닥의 5'-말단에 접합된다. 일부 구현예에서, 리간드는 센스 가닥의 내부 위치에서 접합된다. 즉, 리간드는 센스 가닥의 비말단 뉴클레오타이드에 접합된다. 리간드는 센스 가닥의 핵염기, 당 모이어티 또는 뉴클레오타이드간 결합에 접합될 수 있다는 점에 유의한다.
일부 구현예에서, 리간드는 센스 가닥 내의 뉴클레오타이드의 2'-위치에서 접합된다. 예를 들면, 리간드는 내부에서 뉴클레오타이드의 2'-위치, 즉, 센스 가닥의 비말단 위치에서 접합된다.
일부 구현예에서, 리간드는 핵산 분자의 핵염기, 당 모이어티 또는 뉴클레오타이드간 결합에 접합될 수 있다. 퓨린 핵염기 또는 이의 유도체에의 접합은 엔도사이클릭 원자 및 엑소사이클릭 원자를 비롯한 임의의 위치에서 발생할 수 있다. 일부 구현예에서, 퓨린 핵염기의 2-위치, 6-위치, 7-위치, 또는 8-위치는 접합 모이어티(conjugate moiety)에 부착된다. 피리미딘 핵염기 또는 이의 유도체에의 접합은 임의의 위치에서 발생할 수도 있다. 일부 구현예에서, 피리미딘 핵염기의 2-위치, 5-위치, 및 6-위치는 접합 모이어티로 치환될 수 있다. 뉴클레오사이드의 당 모이어티에의 접합은 임의의 탄소 원자에서 발생할 수 있다. 접합 모이어티에 부착될 수 있는 당 모이어티의 예시적인 탄소 원자는 2', 3', 및 5' 탄소 원자를 포함한다. 1' 위치는 또한, 무염기(abasic) 잔기와 같은 경우에 있어서 접합 모이어티에 부착될 수 있다. 뉴클레오사이드간 결합은 또한, 접합 모이어티를 가질 수 있다. 인-함유 결합의 경우(예를 들면, 포스포디에스테르, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포로아미데이트 등), 접합 모이어티는 인 원자에 직접, 또는 인 원자에 결합된 O, N, 또는 S 원자에 부착될 수 있다. 아민-함유 또는 아미드-함유 뉴클레오사이드간 결합(예를 들면, PNA)의 경우, 접합 모이어티는 아민 또는 아미드의 질소 원자 또는 인접한 탄소 원자에 부착될 수 있다.
일부 구현예에서, 리간드는 센스 가닥에 접합된다. 본원에 기재된 바와 같이, 리간드는 센스 가닥의 3'-말단, 5'-말단 또는 내부 위치에서 접합될 수 있다. 일부 구현예에서, 리간드는 센스 가닥의 3'-말단에 접합된다. 또한, 리간드는 센스 가닥의 핵염기, 당 모이어티 또는 뉴클레오타이드간 결합에 접합될 수 있다.
RNA 간섭 분야에서 임의의 적절한 리간드가 사용될 수 있지만, 리간드는 전형적으로 탄수화물, 예를 들면 단당류(예컨대 GalNAc), 이당류, 삼당류, 사당류, 다당류이다.
리간드를 핵산에 접합시키는 링커로는 전술한 것들을 포함한다. 예를 들면, 리간드는, 1가, 2가 또는 3가 분지형 링커를 통해 부착된 하나 이상의 탄수화물, 예를 들면, GalNAc(N-아세틸갈락토사민) 유도체일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNA는 하기 화학식 IV~VII 중 어느 것으로 표시되는 구조를 포함하는, 2가 및 3가 분지형 링커에 접합된다.
여기서:
q2A, q2B, q3A, q3B, q4A, q4B, q5A, q5B 및 q5C는 각각 독립적으로 0 내지 20을 나타내며, 반복 단위는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며;
P2A, P2B, P3A, P3B, P4A, P4B, P5A, P5B, P5C, T2A, T2B, T3A, T3B, T4A, T4B, T5A, T5B, T5C는 각각 독립적으로 부재이거나, CO, NH, O, S, OC(O), NHC(O), CH2, CH2NH 또는 CH2O이며;
Q2A, Q2B, Q3A, Q3B, Q4A, Q4B, Q5A, Q5B, Q5C는 각각 독립적으로 부재이거나, 알킬렌, 치환된 알킬렌이며, 여기서 하나 이상의 메틸렌은 O, S, S(O), SO2, N(RN), C(R')=C(R''), C≡C 또는 C(O) 중 하나 이상에 의해 중단 또는 종결될 수 있으며;
R2A, R2B, R3A, R3B, R4A, R4B, R5A, R5B, R5C는 각각 독립적으로 부재이거나, NH, O, S, CH2, C(O)O, C(O)NH, NHCH(Ra)C(O), -C(O)-CH(Ra)-NH-, CO, CH=N-O,
또는 헤테로사이클릴을 나타내며;
L2A, L2B, L3A, L3B, L4A, L4B, L5A, L5B 및 L5C는 리간드를 나타내는데; 즉, 각각 독립적으로 단당류(예컨대 GalNAc), 이당류, 삼당류, 사당류, 올리고당류, 또는 다당류이며; 및
Ra는 H 또는 아미노산 측쇄이다.
화학식 VII과 같은 3가 GalNAc 접합 유도체는 타겟 유전자의 발현을 억제하기 위한 본원에 기재된 dsRNA 제제와 함께 사용하기에 특히 유용하며:
여기서 L5A, L5B 및 L5C는 단당류, 예컨대 GalNAc 유도체를 나타낸다.
GalNAc 유도체를 접합시키는 적절한 2가 및 3가 분지형 링커 그룹의 예로는, 다음 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
일부 구현예에서, 리간드 1, 즉, 다음 구조를 갖는 리간드를 포함하는 dsRNA가 본원에 기재된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 dsRNA는 미국 특허 제5,994,517 또는 미국 특허 제6,906,182에 기재된 리간드를 포함하고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 구현예에서, 리간드는 미국 특허 제6,906,182의 도 3에 기재된 3분지 리간드일 수 있다. 예를 들면, 본원에 기재된 dsRNA는 다음의 3분지 리간드에서 선택되는 리간드를 포함할 수 있다:
임의의 일 양태의 일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 5'-말단에 포스포릴 유사체 또는 포스페이트 모방체를 포함한다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 5'-말단에 알케닐포스포네이트, 즉, 비닐 포스포네이트를 포함한다. 예를 들면, 안티센스 가닥은 5'-E-비닐 포스포네이트를 포함한다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 5'-말단에 사이클로프로필포스포네이트를 포함한다. 예를 들면, 안티센스는 5'-말단에
를 포함하고, 여기서 *은 5'-말단에서 뉴클레오타이드의 C5 위치에 대한 결합이다.
임의의 일 양태의 일부 구현예에서, 적어도 하나의 가닥, 예를 들면 이중 가닥 RNA의 센스 및/또는 안티센스 가닥은 다음에서 선택되는 단량체 또는 리간드를 포함한다:
, 여기서 *은 가닥의 5', 3'-말단 하이드록시기에 대한 결합이고;
, 여기서 *은 가닥 내의 뉴클레오타이드의 2'-하이드록실에 대한 결합이고;
, 여기서 *은 가닥의 5' 또는 3'-말단에 대한 결합이고;
, 여기서 *은 가닥의 5' 또는 3'-말단에 대한 결합이고;
, 여기서 -O-*은 가닥의 5' 또는 3'-말단에 대한 연결이고; 및/또는
, 여기서 -P-*은 가닥의 5' 또는 3'-하이드록시기에 대한 연결이다.
일부 구현예에서, 리간드는 친유성기를 포함한다. 예를 들면, 리간드는 C6-30지방족기 또는 C10-30지방족기일 수 있다. 본원에서 사용되는 “지방족”은 정의된 개수의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화된 및 직쇄, 분지형, 및/또는 사이클릭 탄화수소를 의미하고; 일 예로서 정의된 개수의 탄소 원자를 갖는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알케닐 및 사이클로알킬알키닐를 포함한다. 일부 구현예에서, 리간드는 C10-30알킬기이다. 예를 들면, 리간드는 직쇄 또는 분지형 헥실기, 옥틸기, 데실기, 도데실기, 테트라데실기, 헥사데실기, 옥타데실기, 이코실기, 도코실기 또는 테트라코실기이다. 예를 들면, 리간드는 직쇄 헥실기, 옥틸기, 데실기, 도데실기, 테트라데실기, 헥사데실기, 옥타데실기, 이코실기, 도코실기 또는 테트라코실기이다. 예를 들면, 리간드는 직쇄 헥실기, 옥틸기, 데실기, 도데실기, 헥사데실기, 옥타데실기, 이코실기 또는 도코실기이다. 예를 들면, 리간드는 직쇄 헥사데실기이다. 예를 들면, 리간드는 직쇄 도코실기이다.
특정 양태에서, 리간드는 센스 가닥의 내부, 즉 비말단 위치에서 뉴클레오타이드의 2'-위치에 접합되고, 직쇄 또는 분지형 테트라데실기, 헥사데실기, 옥타데실기, 이코실기, 도코실기 또는 테트라코실기이다. 예를 들면, 리간드는 센스 가닥의 내부, 즉 비말단 위치에서 뉴클레오타이드의 2'-위치에 접합되고, 직쇄 또는 분지형 헥실기, 옥틸기, 데실기, 도데실기, 테트라데실기, 헥사데실기, 옥타데실기, 이코실기, 도코실기 또는 테트라코실기이다. 예를 들면, 리간드는 센스 가닥의 내부, 즉 비말단 위치에서 뉴클레오타이드의 2'-위치에 접합되고, 직쇄 헥실기, 옥틸기, 데실기, 도데실기, 테트라데실기, 헥사데실기, 옥타데실기, 이코실기, 도코실기 또는 테트라코실기이다. 예를 들면, 리간드는 센스 가닥의 내부, 즉 비말단 위치에서 뉴클레오타이드의 2'-위치에 접합되고, 직쇄 헥사데실기, 옥타데실기, 이코실기 또는 도코실기이다.
내부 센스 가닥 뉴클레오타이드 위치는 센스 가닥의 각 말단으로부터 3개의 말단 위치를 제외한 모든 위치일 수 있다. 일부 구현예에서, 내부 위치는 센스 가닥의 절단 부위 영역을 배제한다. 일부 구현예에서, 내부 위치는 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 9번 내지 12번 위치 또는 11번 내지 13번 위치를 배제한다. 예를 들면, 내부 뉴클레오타이드 위치는, 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 센스 가닥의 5번, 6번, 7번, 15번 및 17번 위치 중 하나 이상과 같이, 센스 가닥의 4번 내지 8번 및 13번 내지 18번 위치 중 하나 이상일 수 있다. 일 구현예에서, 내부 뉴클레오타이드 위치는 5'-말단으로부터 세어 센스 가닥의 5번, 6번, 7번 또는 8번 위치 중 하나일 수 있다. 예를 들면, 각각의 이러한 구현예에서, 내부 뉴클레오타이드 위치는 5'-말단으로부터 세어 센스 가닥의 6번 또는 7번 위치이다. 예를 들면, 각각의 이러한 구현예에서, 내부 뉴클레오타이드 위치는 5'-말단으로부터 세어 센스 가닥의 6번 위치이다. 예를 들면, 각각의 이러한 구현예에서, 내부 뉴클레오타이드 위치는 5'-말단으로부터 세어 센스 가닥의 7번 위치이다. 특정 구현예에서, 내부 뉴클레오타이드는 다음 식을 갖는 리간드를 포함하고,
여기서 B는 뉴클레오타이드 염기 또는 뉴클레오타이드 염기 유사체이고, 임의로(optionally) 여기서 B는 아데닌, 구아닌, 시토신, 티민 또는 우라실이다.
일부 구현예에서, 리간드는 역위된(inverted) 뉴클레오타이드 또는 역위된 무염기 뉴클레오타이드를 포함한다. 예를 들면, 리간드는 5'->5' 또는 3'->3' 결합을 통해 dsRNA 분자의 가닥에 연결되는 무염기 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 리간드는 3'->3' 결합을 통해 센스 가닥의 3'-말단에 연결되는 무염기 뉴클레오타이드를 포함한다.
다른 구현예에서, 리간드는 스테로이드성 융합 고리 시스템을 포함하는 친유성기를 포함한다. 예를 들면, 리간드는 콜레스테롤 또는 코티코스테론을 포함한다. 이러한 리간드의 예로서, 예를 들면,
및 을 포함한다. 예를 들면, 이러한 리간드는 dsRNA 분자의 가닥의 5' 및/또는 3' 말단에 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 리간드는 센스 가닥의 5' 또는 3'-말단에 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 리간드는 센스 가닥의 5'-말단에 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 리간드는 센스 가닥의 3'-말단에 부착될 수 있다. dsRNA 분자에의 부착은, 개방 원자가(open valence)를 갖는, 위에 도시된 산소 원자에의 결합, 또는 상기 피롤리딘 고리의 4-하이드록시기에 의해 형성되는 결합을 통한 것일 수 있다.
리간드는 담체를 통해 폴리뉴클레오타이드에 부착될 수 있다. 담체로는, (i) 적어도 하나의 "백본 부착점(backbone attachment point)", 바람직하게는 2개의 "백본 부착점", 및 (ii) 적어도 하나의 "테터링 부착점(tethering attachment point)"을 포함한다. 본원에서, "백본 부착점"은 하이드록시기와 같은 작용기, 또는 일반적으로 백본으로의 담체의 편입에 적절하며 이에 이용가능한 결합, 예를 들면, 포스페이트, 또는 변형된 포스페이트, 예를 들어, 리보핵산의 황 함유 백본을 지칭한다. 일부 구현예에서, "에테르 부착점"(TAP)은 선택된 모이어티를 연결하는 (백본 부착점을 제공하는 원자와 구별되는) 탄소 원자 또는 헤테로원자와 같은 사이클릭 담체의 구성원 고리 원자를 지칭한다. 모이어티는, 단당류, 이당류, 삼당류, 사당류, 올리고당류 및 다당류와 같은 탄수화물일 수 있다. 임의로(optionally), 선택된 모이어티는 사이클릭 담체에의 개입 테터에 의해 연결된다. 따라서, 사이클릭 담체는 종종 아미노기와 같은 작용기를 포함하거나, 또는 일반적으로 구성 고리에의 리간드와 같은 또 다른 화학적 엔터티의 편입 또는 테터링에 적절한 결합을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 분자는 담체를 통해 리간드에 접합되며, 담체는 사이클릭기 또는 비환형기일 수 있으며; 바람직하게는, 사이클릭기는 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, [1,3]디옥솔란, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 피리다지노닐, 테트라하이드로푸릴 및 데칼린으로부터 선택되며; 바람직하게는, 비환형기는 세리놀 백본 또는 디에탄올아민 백본으로부터 선택된다.
리간드는 3'-말단, 5'-말단 또는 양 말단에서 센스 가닥, 안티센스 가닥 또는 양 가닥 모두에 부착될 수 있다. 예를 들면, 리간드는 센스 가닥, 특히 센스 가닥의 3'-말단에 접합될 수 있다.
리간드는 절단성기를 포함하는 링커를 통해서 센스 가닥 또는 안티센스 가닥에 접합될 수 있다. 절단성 연결기는, 세포 외부에서는 충분히 안정하지만, 타겟 세포 내로 들어가는 경우 절단되어, 링커가 함께 고정하고 있는 2개의 파트를 방출하는 기이다. 본 발명에 따른 dsRNA 분자의 바람직한 구현예에서, 절단성 연결기는 대상체의 혈액보다는(예를 들어, 세포내 조건을 모방하거나 또는 나타내도록 선택될 수 있는) 제1의 기준 조건 하에서, 또는 (예를 들어, 혈액 또는 혈청에서 발견되는 조건들을 모방하거나 또는 나타내도록 선택될 수 있는) 제2의 기준 조건 하에서, 타겟 세포에서 적어도 10배 이상, 바람직하게는 적어도 100배 이상 더 빠르게 절단된다.
절단성 연결기는 절단 제제, 예를 들어, pH, 산화환원 퍼텐셜 또는 분해성 분자의 존재에 민감하다. 일반적으로, 절단 제제는 혈청 또는 혈액에서보다 세포 내에서 더욱 만연하거나 보다 높은 수준 또는 활성으로 발견된다. 이러한 분해성 제제의 예로는, 환원에 의해 산화환원 절단성 연결기를 분해할 수 있으며, 세포에 존재하는 예를 들어, 산화 또는 환원 효소 또는 머캅탄과 같은 환원제를 비롯하여 특정 기질에 대하여 선택되거나 또는 기질 특이성을 가지지 않는 산화환원 제제; 에스테라제; 엔도좀 또는 산성 환경을 만들 수 있는 제제, 예를 들어, pH가 5 이하로 되게 하는 제제; 일반 산으로서 작용함으로써 산 절단성 연결기를 가수분해하거나 또는 분해할 수 있는 효소, (기질 특이성일 수 있는) 펩티다제, 및 포스파타제를 포함한다.
이황화 결합과 같은 절단성 연결기는 pH에 민감할 수 있다. 인간 혈청의 pH는 7.4이며, 평균 세포내 pH는 약간 더 낮아 약 7.1 내지 7.3의 범위이다. 엔도좀은 5.5 내지 6.0 범위의 보다 산성의 pH를 가지며, 리소좀은 약 5.0의 보다 더 산성인 pH를 가진다. 일부 링커들은 바람직한 pH에서 분해되는 절단성 연결기를 가질 것이며, 이로써 세포 내에서 리간드로부터 또는 세포의 목적하는 구획으로 양이온성 지질을 방출할 것이다.
링커는 특정 효소에 의해 절단될 수 있는 절단성 연결기를 포함할 수 있다. 링커에 편입되는 절단성 연결기의 유형은 타겟화되는 세포에 따라 다를 수 있다. 예를 들면, 간 타겟화 리간드는 에스테르기를 포함하는 링커를 통해 양이온성 지질에 연결될 수 있다. 간세포는 에스테라제가 풍부하므로, 링커는 에스테라제가 풍부하지 않은 세포 유형에서보다 간세포에서 보다 효율적으로 절단될 것이다. 에스테라제가 풍부한 다른 세포 유형으로는, 폐세포, 신피질 세포, 및 고환 세포를 포함한다.
펩타이드 결합을 함유하는 링커는, 간세포 및 활막세포와 같이 펩티다제가 풍부한 세포를 타겟화하는 경우에 사용될 수 있다.
일반적으로, 후보물질 절단성 연결기의 적합성은 분해성 제제(또는 조건)가 후보물질 연결기를 절단하는 능력을 시험함으로써 평가될 수 있다. 혈액, 또는 기타 비-타겟 조직과 접촉한 경우의 절단에 대해 저항성을 나타내는 능력에 대해 후보물질 절단성 연결기를 시험하는 것도 바람직할 것이다. 따라서, 통상의 기술자는 제1 조건과 제2 조건 사이에서 절단에 대한 상대적인 민감성을 측정할 수 있으며, 제1 조건은 타겟 세포에서의 절단의 지표인 것으로 선택되며 제2 조건은 기타 조직 또는 혈액이나 혈청과 같은 생물학적 유체에서의 절단의 지표인 것으로 선택된다. 평가는 세포 무함유 시스템, 세포, 세포 배양물, 기관 또는 조직 배양물, 또는 전체 동물에서 수행될 수 있다. 세포-무함유 또는 배양 조건에서 초기 평가를 하고 전체 동물에서 추가로 평가하여 확인하는 것이 유용할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 유용한 후보물질 화합물은 혈액 또는 혈청(또는 세포외 조건을 모방하도록 선택된 시험관 내 조건 하)과 비교해 세포(또는 세포내 조건을 모방하도록 선택된 시험관 내 조건 하)에서 적어도 2배, 4배, 10배 또는 100배 더 빠르게 분해된다.
절단성 연결기의 일 클래스는 환원 또는 산화 시 절단되는 본 발명에 따른 dsRNA 분자에서 이용될 수 있는, 산화환원 절단성 연결기이다. 환원에 의해 절단되는 연결기의 일례는 이황화 연결기(-S-S-)이다. 후보물질인 절단성 연결기가 적절한 "환원 절단성 연결기"이거나 또는 예를 들어 특정 iRNA 모이어티 및 특정 타겟화 제제와 사용하기에 적절한지 결정하기 위해, 본원에 기재되는 방법을 고찰할 수 있다. 예를 들면, 후보물질은, 타겟 세포와 같은 세포에서 관찰되는 절단의 속도를 모방하는, 디티오트레이톨(DTT) 또는 당해 기술분야에 공지된 시약을 사용하는 기타 환원제와 함께 인큐베이션함으로써 평가될 수 있다. 후보물질은 또한, 혈액 또는 혈청 조건을 모방하도록 선택된 조건 하에 평가될 수도 있다. 바람직한 구현예에서, 후보물질 화합물은 혈액에서 10% 이하 절단된다. 바람직한 구현예에서, 유용한 후보물질 화합물은, 혈액(또는 세포외 조건을 모방하도록 선택된 시험관 내 조건 하)과 비교해 세포(또는 세포내 조건을 모방하도록 선택된 시험관 내 조건 하)에서 적어도 2배, 4배, 10배 또는 100배 더 빠르게 분해된다. 후보물질 화합물의 절단 속도는 세포내 배지를 모방하도록 선택된 조건 하에서 표준 효소 카이네틱스 분석법을 이용해 측정되며, 세포외 배지를 모방하도록 선택된 조건과 비교될 수 있다.
본 발명에 따른 dsRNA 분자에서 이용될 수 있는, 포스페이트-기반의 절단성 연결기는 포스페이트기를 분해하거나 또는 가수분해하는 제제에 의해 절단된다. 세포에서 포스페이트기를 분해하는 제제의 일례는, 세포 내의 포스파타제와 같은 효소이다. 포스페이트-기반의 연결기의 예는, -O-P(O)(ORk)-O-, -O-P(S)(ORk)-O-, -O-P(S)(SRk)-O-, -S-P(O)(ORk)-O-, -O-P(O)(ORk)-S-, -S-P(O)(ORk)-S-, -O-P(S)(ORk)-S-, -S-P(S)(ORk)-O-, -O-P(O)(Rk)-O-, -O-P(S)(Rk)-O-, -S-P(O)(Rk)-O-, -S-P(S)(Rk)-O-, -S-P(O)(Rk)-S-, -O-P(S)( Rk)-S-이고, 여기서 Rk는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C20알킬, C1-C20할로알킬, C6-C10아릴, C7-C12아랄킬일 수 있다. 바람직한 구현예는 -O-P(O)(OH)-O-, -O-P(S)(OH)-O-, -O-P(S)(SH)-O-, -S-P(O)(OH)-O-, -O-P(O)(OH)-S-, -S-P(O)(OH)-S-, -O-P(S)(OH)-S-, -S-P(S)(OH)-O-, -O-P(O)(H)-O-, -O-P(S)(H)-O-, -S-P(O)(H)-O-, -S-P(S)(H)-O-, -S-P(O)(H)-S-, -O-P(S)(H)-S-이다. 바람직한 구현예는 -O-P(O)(OH)-O-이다. 이들 후보물질은 전술한 것들과 유사한 방법을 이용해 평가될 수 있다.
본 발명에 따른 dsRNA 분자에서 이용될 수 있는, 산 절단성 연결기는 산성 조건 하에 절단되는 연결기이다. 바람직한 구현예에서, 산 절단성 연결기는, pH가 약 6.5 이하(예를 들어, 약 6.0, 5.5, 5.0 이하)인 산성 환경에서, 또는 일반 산(general acid)으로서 작용할 수 있는 효소와 같은 제제에 의해 절단된다. 세포에서, 엔도좀 및 리소좀과 같이 pH가 낮은 특정 세포소기관은 산 절단성 연결기에 대해 절단 환경을 제공할 수 있다. 산 절단성 연결기의 예로는, 하이드라존, 에스테르, 및 아미노산의 에스테르를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 산 절단성기는 일반식 -C=NN-, C(O)O 또는 -OC(O)을 가질 수 있다. 바람직한 구현예는, 에스테르의 산소에 부착된 탄소(알콕시기)가 아릴기, 치환된 알킬기, 또는 디메틸 펜틸 또는 t-부틸과 같은 3차 알킬기인 경우이다. 이들 후보물질은 전술한 것들과 유사한 방법을 이용해 평가될 수 있다.
본 발명에 따른 dsRNA 분자에서 이용될 수 있는, 에스테르-기반의 절단성 연결기는 세포 내 에스테라제 및 아미다제와 같은 효소에 의해 절단된다. 에스테르-기반의 절단성 연결기의 예로는, 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌기의 에스테르를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 에스테르 절단성 연결기는 일반식 -C(O)O-, 또는 -OC(O)-를 가진다. 이들 후보물질은 전술한 것들과 유사한 방법을 이용해 평가될 수 있다.
본 발명에 따른 dsRNA 분자에서 이용될 수 있는, 펩타이드-기반의 절단성 연결기는 세포 내 펩티다제 및 프로테아제와 같은 효소에 의해 절단된다. 펩타이드-기반의 절단성 연결기는 아미노산들 사이에 형성되어 올리고펩타이드(예를 들면, 디펩타이드, 트리펩타이드 등) 및 폴리펩타이드를 제공하는 펩타이드 결합이다. 펩타이드-기반의 절단성기는 아미드기(-C(O)NH-)를 포함하지 않는다. 아미드기는 임의의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 간에 형성될 수 있다. 펩타이드 결합은 아미노산들 간에 형성되어 펩타이드 및 단백질을 제공하는 아미드 결합의 특수한 유형이다. 펩타이드-기반의 절단성기는 일반적으로, 아미노산들 간에 형성되어 펩타이드 및 단백질을 제공하는 펩타이드 결합(즉, 아미드 결합)으로 한정되며, 전체의 아미드 작용기를 포함하지 않는다. 펩타이드-기반의 절단성 연결기는 일반식 -NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)-이며, 여기서 RA 및 RB는 2개의 인접한 아미노산의 R기이다. 이들 후보물질은 전술한 것들과 유사한 방법을 이용해 평가될 수 있다. 본원에서, "탄수화물"은, 그 자체가 각각의 탄소 원자에 결합된 산소, 질소 또는 황 원자와 함께 (선형, 분지형 또는 환형일 수 있는) 적어도 6개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 단당류 단위로 이루어진 탄수화물인 화합물; 또는 각각의 탄소 원자에 결합된 산소, 질소 또는 황 원자와 함께 (선형, 분지형 또는 환형일 수 있는) 적어도 6개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 단당류 단위로 이루어진 탄수화물 모이어티를 일부로서 갖는 화합물이다. 대표적인 탄수화물로는, 당(단당류, 이당류, 삼당류 및 약 4개 내지 9개의 단당류 단위를 포함하는 올리고당류), 및 전분, 글리코겐, 셀룰로스 및 다당류 검과 같은 다당류를 포함한다. 특정 단당류는 C5 이상의(바람직하게는 C5 내지 C8) 당을 포함하며; 이당류 및 삼당류는 단당류 단위(바람직하게는 C5 내지 C8)를 2개 또는 3개 갖는 당을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 분자는 가닥의 3'-말단, 또는 5'-말단 또는 양 말단에 dsRNA 분자의 오버행 영역 및/또는 캡핑기(capping group)를 하나 이상 포함한다. 오버행은 1개 내지 10개의 뉴클레오타이드 길이일 수 있다. 예를 들면, 오버행은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 뉴클레오타이드 길이일 수 있다. 일부 구현예에서, 오버행은 1개 내지 6개의 뉴클레오타이드 길이, 예를 들면 2개 내지 6개의 뉴클레오타이드 길이, 1개 내지 5개의 뉴클레오타이드 길이, 2개 내지 5개의 뉴클레오타이드 길이, 1개 내지 4개의 뉴클레오타이드 길이, 2개 내지 4개의 뉴클레오타이드 길이, 1개 내지 3개의 뉴클레오타이드 길이, 2개 내지 3개의 뉴클레오타이드 길이, 또는 1개 내지 2개의 뉴클레오타이드 길이이다. 오버행은 하나의 가닥이 다른 가닥보다 더 길어서 생기는 것이거나, 또는 동일한 길이의 가닥 2개가 서로 엇갈려서 생기는 것일 수 있다. 오버행은 타겟 서열과 미스매치를 형성할 수 있거나, 또는 오버행은 타겟화되는 유전자 서열과 상보적일 수 있거나 또는 다른 서열일 수 있다. 제1 가닥과 제2 가닥은 또한, 예를 들면, 부가의 염기에 의해 결합되어 헤어핀을 형성할 수 있거나, 또는 다른 비-염기 링커에 의해 결합될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 분자의 오버행 영역에 있는 뉴클레오타이드는 각각 독립적으로, 2'-플루오로 2'-O-메틸, 티미딘 (T), 2'-O-메톡시에틸-5-메틸우리딘, 2'-O-메톡시에틸아데노신, 2'-O-메톡시에틸-5-메틸시티딘, GNA, SNA, hGNA, hhGNA, mGNA, TNA, h'GNA, 및 이들의 임의의 조합과 같은 2'-당 변형을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 변형 또는 비변형된 뉴클레오타이드일 수 있다. 예를 들면, dTdT는 어느 한 가닥에 있는 어느 한 말단에 대한 오버행 서열일 수 있다. 오버행은 타겟 mRNA와 미스매치를 형성할 수 있거나, 또는 오버행은 타겟화된 유전자 서열과 상보적일 수 있거나 또는 다른 서열일 수 있다.
본 발명의 dsRNA 분자의 센스 가닥, 안티센스 가닥 또는 양 가닥 모두에 있는 5'- 또는 3'-오버행은 인산화될 수 있다. 일부 구현예에서, 오버행 영역은 서로의 사이에 포스포로티오에이트를 갖는 2개의 뉴클레오타이드를 포함하며, 2개의 뉴클레오타이드는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, 오버행은 센스 가닥, 안티센스 가닥 또는 양 가닥의 3'-말단에 존재한다. 일부 구현예에서, 이러한 3'-오버행은 안티센스 가닥에 존재한다. 일부 구현예에서, 이러한 3'-오버행은 센스 가닥에 존재한다.
본 발명의 dsRNA 분자는, dsRNA의 전체적인 안정성에 영향을 미치지 않으면서 이의 간섭 활성을 강화할 수 있는 단일 오버행만을 포함할 수 있다. 예를 들면, 단일-가닥 오버행은 센스 가닥의 3'-말단에 위치하거나, 또는 다르게는, 안티센스 가닥의 3'-말단에 위치한다. dsRNA는 또한, 안티센스 가닥의 5'-말단 (또는 센스 가닥의 3'-말단)에 위치하거나 또는 그 반대로 위치하는 블런트 말단(blunt end)을 가질 수 있다.
일반적으로, dsRNA의 안티센스 가닥은 3'-말단에 뉴클레오타이드 오버행을 가지며, 5'-말단이 블런트이다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 비대칭적인 안티센스 가닥의 5'-말단의 블런트 말단 및 안티센스 가닥의 3'-말단 오버행은 가이드 가닥이 RISC 공정으로 로딩되는 것을 선호한다. 예를 들면, 단일 오버행은 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 10개의 뉴클레오타이드 길이이다. 일부 구현예에서, dsRNA는 안티센스 가닥의 3'-말단에 2개의 뉴클레오타이드 오버행, 및 안티센스 가닥의 5'-말단에서 블런트 말단을 갖는다.
본 발명의 dsRNA는 하나 이상의 변형된 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 예를 들면, dsRNA 분자의 센스 가닥 및 안티센스 가닥에 있는 모든 뉴클레오타이드는 변형될 수 있다. 각각의 뉴클레오타이드는, 비-연결(non-linking) 포스페이트 산소의 하나 또는 둘다 및/또는 연결 포스페이트 산소 하나 이상의 변화; 리보스 당의 성분의 변화; 리보스 당의 치환; 포스페이트 모이어티의 "탈포스포” 링커에 의한 전체 치환; 자연적으로 존재하는 염기의 변형 또는 치환; 및 리보스-포스페이트 백본의 치환 또는 변형 중 하나 이상을 포함할 수 있는 동일 또는 상이한 변형으로 변형될 수 있다.
핵산이 서브유닛의 중합체이기 때문에, 다수의 변형들은 핵산에서 반복되는 위치에서 발생할 수 있으며, 예를 들어, 염기, 또는 포스페이트 모이어티, 또는 포스페이트 모이어티의 비-연결 O의 변형이다. 일부 경우에, 변형은 핵산의 모든 위치에서 발생할 것이지만, 많은 경우 그렇지 않을 것이다. 예를 들어, 변형은 3' 또는 5' 말단 위치에서만 발생할 수 있고, 중심 영역에서만 발생할 수 있고, 비말단 영역에서만 발생할 수 있으며, 또는 말단 영역, 예를 들어 말단 뉴클레오타이드 상의 위치, 또는 가닥의 마지막 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 10개의 뉴클레오타이드에서만 발생할 수 있다. 변형은 이중 가닥 영역, 단일-가닥 영역, 또는 두 영역 모두에서 발생할 수 있다. 변형은 RNA의 이중 가닥 영역에서만 발생할 수 있거나, 또는 RNA의 단일-가닥 영역에서만 발생할 수 있다. 예를 들면, 비-연결 O 위치에서의 포스포로티오에이트 변형은 한쪽 말단 또는 양 말단 모두에서만 발생할 수 있거나, 가닥의 말단 영역, 예를 들어, 말단 뉴클레오타이드 상의 위치 또는 마지막 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 10개의 뉴클레오타이드에서만 발생할 수 있거나, 또는 이중 가닥 및 단일-가닥 영역, 특히 말단에서 발생할 수 있다. 5' 말단 또는 말단들은 인산화될 수 있다.
예를 들어, 안정성을 증대시키거나, 오버행에 특정 염기들을 포함하거나, 또는 단일-가닥 오버행, 예를 들어 5' 또는 3' 오버행 또는 둘 다에 변형된 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 서로게이트(surrogate)를 포함할 수 있다. 예를 들면, 오버행에 퓨린 뉴클레오타이드를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 일부 구현예에서, 3' 또는 5' 오버행에 있는 염기들 중 모두 또는 일부는 변형되는데, 예를 들어, 본원에 기재되는 변형으로 변형될 수 있다. 변형으로는, 예를 들어, 당해 기술분야에 공지된 변형을 가지는 리보스 당의 2' 위치에서의 변형의 사용, 예를 들어, 핵염기의 리보당 대신에 2'-데옥시-2'-플루오로(2'-F) 또는 2'-O-메틸 변형된 데옥시리보뉴클레오타이드의 사용, 및 인산기에서의 변형, 예를 들어, 포스포로티오에이트 변형을 포함할 수 있다. 오버행은 타겟 서열과 상동일 필요가 없다.
일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 분자는 교호 패턴의 변형을, 특히 B1, B2, B3, B1', B2', B3', B4' 영역에 포함한다. 본원에서, 용어 "교호 모티프" 또는 "교호 패턴"은 하나 이상의 변형을 가지며, 각각의 변형은 하나의 가닥의 교호 뉴클레오타이드에서 발생하는 모티프를 지칭한다. 교호 뉴클레오타이드는 뉴클레오타이드 2개마다 하나, 또는 뉴클레오타이드 3개마다 하나, 또는 이와 유사한 패턴을 지칭할 수 있다. 예를 들면, A, B 및 C가 각각 뉴클레오타이드에 대한 일 유형의 변형을 나타내는 경우, 교호 모티프는 “ABABABABABAB…,” “AABBAABBAABB…,” “AABAABAABAAB…,” “AAABAAABAAAB…,” “AAABBBAAABBB…,” 또는 “ABCABCABCABC…,” 등일 수 있다.
교호 모티프에 포함되는 변형의 유형은 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 예를 들면, A, B, C, D가 각각 뉴클레오타이드 상에서 일 유형의 변형을 나타내는 경우, 교호 패턴, 즉 2개의 뉴클레오타이드마다 한번씩의 변형은 동일할 수 있지만, 센스 가닥 또는 안티센스 가닥은 각각 교호 모티프 예컨대 “ABABAB…”, “ACACAC…” “BDBDBD…” 또는 “CDCDCD…,” 등의 몇몇 변형 가능성으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 분자는, 안티센스 가닥에서의 교호 모티프에 대한 변형 패턴에 대해, 센스 가닥에서의 교호 모티프에 대한 변형 패턴이 시프트되어 있다. 이 시프트는, 센스 가닥의 뉴클레오타이드의 변형된 기가 안티센스 가닥의 뉴클레오타이드의 상이하게 변형된 기에 상응하도록 이루어질 수 있으며, 그 반대이기도 하다. 예를 들면, dsRNA 듀플렉스에서 안티센스 가닥과 쌍을 이루는 경우의 센스 가닥, 센스 가닥의 교호 모티프는 그 가닥의 5'-3'으로부터 "ABABAB"로 시작할 수 있으며, 안티센스 가닥의 교호 모티프는 듀플렉스 영역의 가닥의 3'-5'으로부터 "BABABA"로 시작할 수 있다. 또 다른 예로서, 센스 가닥의 교호 모티프는 그 가닥의 5'-3'으로부터 "AABBAABB"로 시작할 수 있으며, 안티센스 가닥의 교호 모티프는 듀플렉스 영역 내에서 그 가닥의 3'-5'으로부터 "BBAABBAA"로 시작할 수 있으며, 따라서 센스 가닥과 안티센스 가닥간에 변형 패턴의 완전하거나 또는 부분적인 시프트가 존재한다.
5'-변형
일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 분자는 5' 인산화되거나 5' 말단에 포스포릴 유사체 또는 포스페이트 모방체를 포함한다. 5'-포스페이트 변형에는 RISC 매개 유전자 사일런싱과 상용성인 것들이 포함된다. 적합한 변형에는 5'-모노포스페이트 ((HO)2(O)P-O-5'); 5'-디포스페이트 ((HO)2(O)P-O-P(HO)(O)-O-5'); 5'-트리포스페이트 ((HO)2(O)P-O-(HO)(O)P-O-P(HO)(O)-O-5'); 5'-구아노신 캡(7-메틸화 또는 비-메틸화) (7m-G-O-5'-(HO)(O)P-O-(HO)(O)P-O-P(HO)(O)-O-5'); 5'-아데노신 캡(Appp), 및 임의의 변형 또는 비변형 뉴클레오타이드 캡 구조 (N-O-5'-(HO)(O)P-O-(HO)(O)P-O-P(HO)(O)-O-5'); 5'-모노티오포스페이트(포스포로티오에이트; (HO)2(S)P-O-5'); 5'-모노디티오포스페이트(포스포로디티오에이트; (HO)(HS)(S)P-O-5'), 5'-포스포로티올레이트 ((HO)2(O)P-S-5'); 산소/황이 대체된 모노포스페이트, 디포스페이트 및 트리포스페이트의 임의의 추가 조합(예를 들어, 5'-알파-티오트리포스페이트, 5'-감마-티오트리포스페이트 등), 5'-포스포로아미데이트 ((HO)2(O)P-NH-5', (HO)(NH2)(O)P-O-5'), 5'-알킬포스포네이트(예를 들어 RP(OH)(O)-O-5'-, R=메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필 등과 같은 알킬), 5'-알케닐포스포네이트(즉, 비닐, 치환 비닐), (OH)2(O)P-5'-CH2-), 사이클로프로필포스포네이트, 5'-알킬에테르포스포네이트(R=알킬에테르=메톡시메틸(MeOCH2-), 에톡시메틸 등, 예를 들어 RP(OH)(O)-O-5'-)가 포함된다. 일례에서, 변형은 dsRNA 분자의 안티센스 가닥에 배치될 수 있다.
임의의 일 양태의 일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 5'-말단에서 포스포릴 유사체 또는 포스페이트 모방체를 포함한다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 5'-말단에 알케닐포스포네이트, 즉, 비닐 포스포네이트를 포함한다. 예를 들면, 안티센스 가닥은 5'-E-비닐 포스포네이트를 포함한다. 예시적인 구현예에서, 5'-말단의 5' 비닐 포스포네이트 변경 뉴클레오타이드는 다음 구조를 포함한다:
여기서 X는 O 또는 S이고; R은 수소, 하이드록시, 플루오로, 또는 C1-20알콕시(예를 들어, 메톡시)이고; R5'은 =C(H)-P(O)(OH)2이고 C5' 탄소 및 R5' 간의 이중 결합은 E 또는 Z 방향(예를 들어, E 방향)이고; B는 핵염기 또는 변형된 핵염기이고, 임의로(optionally) 여기서 B는 아데닌, 구아닌, 시토신, 티민, 또는 우라실이다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 5'-말단에 사이클로프로필포스포네이트를 포함한다. 예를 들면, 안티센스는 5'-말단에
(예를 들면, 직전 구조의 4'-기를 치환할 수 있는)를 포함한다.
본 발명의 dsRNA 제제는 오프-타겟 유전자 사일런싱을 감소 또는 억제하기 위해 안티센스 가닥의 씨드 영역(즉, 안티센스 가닥의 5'-말단의 2번 내지 9번 위치에)에 열적 불안정화 변형(thermally destabilizing modification)을 포함할 수 있다. 이론에 얽매이지 않고, 안티센스 가닥의 5' 말단으로부터 세어 최초의 9개의 뉴클레오타이드 위치 내의 듀플렉스의 적어도 1개의 열적 불안정화 변형을 포함하는 안티센스 가닥을 갖는 dsRNA는 오프-타겟 유전자 사일런싱 활성이 감소한다. 따라서, 일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5' 영역의 최초의 9개의 뉴클레오타이드 위치 내의 듀플렉스의 적어도 1개의(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 이상) 열적 불안정화 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 듀플렉스의 열적 불안정화 변형은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번 내지 9번 위치, 또는 바람직하게는 4번 내지 8번 위치에 위치한다. 일부 구현예에서, 듀플렉스의 열적 불안정화 변형은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 5번, 6번, 7번 또는 8번 위치에 위치한다.
일부 또 다른 구현예에서, 듀플렉스의 열적 불안정화 변형은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 7번 위치에 위치한다.
용어 “열적 불안정화 변형”은 더 낮은 전체 용융 온도(Tm)(바람직하게는 그러한 변형(들) 없는 dsRNA의 Tm보다 1도, 2도, 3도 또는 4도 더 낮은 Tm)를 갖는 dsRNA를 초래할 수 있는 변형(들)을 포함한다. 일부 구현예에서, 듀플렉스의 열적 불안정화 변형은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번, 3번, 4번, 5번, 6번, 7번, 8번 또는 9번 위치에 위치한다.
열적 불안정화 변형은 무염기 변형; 대향하는 가닥에서 대향하는 뉴클레오타이드와의 미스매치; 및 2'-데옥시 변형 또는 비환형 뉴클레오타이드, 예를 들어, 비잠김 핵산(UNA) 또는 글리콜 핵산(GNA), 또는 5'-2'-연결 뉴클레오타이드(예를 들어, 3'-OMe, 3'-F, 3'-H 또는 3'-OH를 갖는, 여기에서는 “3'-RNA”)와 같은 당 변형을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, 열적 불안정화 변형은 다음과 같이 mUNA 및 GNA 빌딩 블록을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다:
일부 구현예에서, 불안정화 변형은 5'-2'-연결 뉴클레오타이드(예를 들면 3'-OMe, 3'-F, 3'-H 또는 3'-OH를 갖는)이다. 일부 구현예에서, 불안정화 변형은 3'-OMe, 3'-F, 3'-H 또는 3'-OH를 갖는 5'-2'-연결 뉴클레오타이드이다. 일부 구현예에서, 불안정화 변형은 3'-OMe를 갖는 5'-2'-연결 뉴클레오타이드이다. 일부 구현예에서, 불안정화 변형은 3'-F를 갖는 5'-2'-연결 뉴클레오타이드이다. 일부 구현예에서, 불안정화 변형은 3'-H를 갖는 5'-2'-연결 뉴클레오타이드이다. 일부 구현예에서, 불안정화 변형은, 예를 들어 화학식 를 갖는 3'-OH를 갖는 5'-2'-연결 뉴클레오타이드이고, 여기서 B는 뉴클레오타이드 베이스 또는 뉴클레오타이드 베이스 유사체이고, 임의로(optionally) 여기서 B는 아데닌, 구아닌, 시토신, 티민 또는 우라실이다.
일부 구현예에서, 불안정화 변형은 GNA-isoC, GNA-isoG, 5'-mUNA, 4'-mUNA, 3'-mUNA, 및 2'-mUNA로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, 불안정화 변형 mUNA는,
로 이루어지는 군에서 선택되고,
R = H, OH; OMe; Cl, F; OH; O-(CH2)2OMe; SMe, NMe2; NH2; Me; CCH (알카인), O-nPr; O-알킬; O-알킬아미노;
R' = H, Me;
B = A; C; 5-Me-C; G; I; U; T; Y; 2-티오우리딘; 4-티오우리딘; C5-변형 피리미딘; C2-변형 퓨린; N8-변형 퓨린; 페녹사진; G-클램프; 비정규 모노(non-canonical mono), 바이 및 트리사이클릭 헤테로사이클; 슈도우라실; isoC; isoG; 2,6-디아미노퓨린; 슈도시토신; 2-아미노퓨린; 크산토신; N6-알킬-A; O6-알킬-G; 2-티오우리딘; 4-티오우리딘; C5-변형 피리미딘; C2-변형 퓨린; N8-변형 퓨린; 7-데아자퓨린, 페녹사진; G-클램프; 비정규(non-canonical) 모노, 바이 및 트리사이클릭 헤테로사이클이고;
입체화학은 불특정 카이랄 중심에 대하여 R 또는 S 및 R과 S의 조합이다.
일부 구현예에서, 불안정화 변형 mUNA는,
로 이루어지는 군에서 선택되고,
R = H, OH; OMe; Cl, F; OH; O-(CH2)2OMe; SMe, NMe2; NH2; Me; CCH (알카인), O-nPr; O-알킬; O-알킬아미노;
R' = H, Me;
B = A; C; 5-Me-C; G; I; U; T; Y; 2-티오우리딘; 4-티오우리딘; C5-변형 피리미딘; C2-변형 퓨린; N8-변형 퓨린; 페녹사진; G-클램프; 비정규 모노(non-canonical mono), 바이 및 트리사이클릭 헤테로사이클; 슈도우라실; isoC; isoG; 2,6-디아미노퓨린; 슈도시토신; 2-아미노퓨린; 크산토신; N6-알킬-A; O6-알킬-G; 2-티오우리딘; 4-티오우리딘; C5-변형 피리미딘; C2-변형 퓨린; N8-변형 퓨린; 7-데아자퓨린, 페녹사진; G-클램프; 비정규 모노, 바이 및 트리사이클릭 헤테로사이클이고;
입체화학은 불특정 카이랄 중심에 대하여 R 또는 S 및 R과 S의 조합이다.
일부 구현예에서, 불안정화 변형 mUNA는,
로 이루어지는 군에서 선택되고,
R = H, OMe; F; OH; O-(CH2)2OMe; SMe, NMe2; NH2; Me; O-nPr; O-알킬; O-알킬아미노;
R' = H, Me;
B = A; C; 5-Me-C; G; I; U; T; Y; 2-티오우리딘; 4-티오우리딘; C5-변형 피리미딘; C2-변형 퓨린; N8-변형 퓨린; 페녹사진; G-클램프; 비정규 모노, 바이 및 트리사이클릭 헤테로사이클; 슈도우라실; isoC; isoG; 2,6-디아미노퓨린; 슈도시토신; 2-아미노퓨린; 크산토신; N6-알킬-A; O6-알킬-G; 7-데아자퓨린이고;
입체화학은 불특정 카이랄 중심에 대하여 R 또는 S 및 R과 S의 조합이다.
일부 구현예에서, 불안정화 변형 mUNA는,
로 이루어지는 군에서 선택되고,
R = H, OH; OMe; Cl, F; OH; O-(CH2)2OMe; SMe, NMe2; NH2; Me; CCH (알카인), O-nPr; O-알킬; O-알킬아미노;
R' = H, Me;
B = A; C; 5-Me-C; G; I; U; T; Y; 2-티오우리딘; 4-티오우리딘; C5-변형 피리미딘; C2-변형 퓨린; N8-변형 퓨린; 페녹사진; G-클램프; 비정규 모노, 바이 및 트리사이클릭 헤테로사이클; 슈도우라실; isoC; isoG; 2,6-디아미노퓨린; 슈도시토신; 2-아미노퓨린; 크산토신; N6-알킬-A; O6-알킬-G; 2-티오우리딘; 4-티오우리딘; C5-변형 피리미딘; C2-변형 퓨린; N8-변형 퓨린; 7-데아자퓨린, 페녹사진; G-클램프; 비정규 모노, 바이 및 트리사이클릭 헤테로사이클이고;
입체화학은 불특정 카이랄 중심에 대하여 R 또는 S 및 R과 S의 조합이다.
일부 구현예에서, 불안정화 변형 mUNA는,
로 이루어지는 군에서 선택되고,
R = H, OH; OMe; Cl, F; OH; O-(CH2)2OMe; SMe, NMe2; NH2; Me; CCH (알카인), O-nPr; O-알킬; O-알킬아미노;
R' = H, Me;
B = A; C; 5-Me-C; G; I; U; T; Y; 2-티오우리딘; 4-티오우리딘; C5-변형 피리미딘; C2-변형 퓨린; N8-변형 퓨린; 페녹사진; G-클램프; 비정규 모노, 바이 및 트리사이클릭 헤테로사이클; 슈도우라실; isoC; isoG; 2,6-디아미노퓨린; 슈도시토신; 2-아미노퓨린; 크산토신; N6-알킬-A; O6-알킬-G; 2-티오우리딘; 4-티오우리딘; C5-변형 피리미딘; C2-변형 퓨린; N8-변형 퓨린; 7-데아자퓨린, 페녹사진; G-클램프; 비정규 모노, 바이 및 트리사이클릭 헤테로사이클이고;
입체화학은 불특정 카이랄 중심에 대하여 R 또는 S 및 R과 S의 조합이다.
일부 구현예에서, 불안정화 변형 mUNA는,
로 이루어지는 군에서 선택되고,
R = H, OMe; F; OH; O-(CH2)2OMe; SMe, NMe2; NH2; Me; O-nPr; O-알킬; O-알킬아미노;
R' = H, Me;
B = A; C; 5-Me-C; G; I; U; T; Y; 2-티오우리딘; 4-티오우리딘; C5-변형 피리미딘; C2-변형 퓨린; N8-변형 퓨린; 페녹사진; G-클램프; 비정규 모노, 바이 및 트리사이클릭 헤테로사이클; 슈도우라실; isoC; isoG; 2,6-디아미노퓨린; 슈도시토신; 2-아미노퓨린; 크산토신; N6-알킬-A; O6-알킬-G; 7-데아자퓨린이고;
입체화학은 불특정 카이랄 중심에 대하여 R 또는 S 및 R과 S의 조합이다.
예시적인 무염기 변형은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
여기서 R = H, Me, Et 또는 OMe; R' = H, Me, Et 또는 OMe; R” = H, Me, Et 또는 OMe이고,
여기서 B는 변형 또는 비변형된 핵염기이고 각 구조의 별표는 R, S 또는 라세미(racemic)를 나타낸다.
예시적인 당 변형은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
여기서 B는 변형 또는 비변형된 핵염기이고 각 구조의 별표는 R, S 또는 라세미를 나타낸다.
일부 구현예에서, 듀플렉스의 열적 불안정화 변형은 본원의 실시예 1-3에 기재된 mUNA 및 GNA 빌딩 블록에서 선택된다. 일부 구현예에서, 불안정화 변형은 GNA-isoC, GNA-isoG, 5'-mUNA, 4'-mUNA, 3'-mUNA, 및 2'-mUNA로 이루어지는 군에서 선택된다. 이것의 일부 추가 구현예에서, dsRNA 분자는 GNA, 2'-OMe, 3'-OMe, 5'-Me, Hy p-스페이서, SNA, hGNA, hhGNA, mGNA, TNA 및 h'GNA (Mod A-Mod K)로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 열적 불안정화 변형을 추가로 포함한다.
용어 "비환형 뉴클레오타이드"는 비환형 리보스 당을 갖는 임의의 뉴클레오타이드를 나타내고, 예를 들면, 리보스 탄소 간 임의의 결합(예를 들어, C1'-C2', C2'-C3', C3'-C4', C4'-O4', 또는 C1'-O4')이 부재하고/하거나 적어도 1개의 리보스 탄소 또는 산소(예를 들어, C1', C2', C3', C4' 또는 O4')가 독립적으로 또는 조합으로 뉴클레오타이드에 부재한다. 일부 구현예에서, 비환형 뉴틀레오타이드는
또는 이고, 여기서 B는 변형 또는 비변형 핵염기이고, R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, OR3, 또는 알킬이고; R3은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 당이다. 용어 "UNA"는 임의의 당 결합이 제거되어 있는 비잠김 비환형 핵산을 지칭하고, 비잠김 "당" 잔기를 형성한다. 일례에서, UNA는 또한 C1'-C4' 간 결합(즉, C1' 및 C4' 탄소 간 공유 탄소-산소-탄소 결합)이 제거된 단량체를 포괄한다. 또 다른 예에서, 당의 C2'-C3' 결합(즉, C2' 및 C3' 탄소 간 공유 탄소-탄소 결합)이 제거된다(그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Mikhailov et. al., Tetrahedron Letters, 26 (17): 2059 (1985); and Fluiter et al., Mol. Biosyst., 10: 1039 (2009)] 참고). 비환형 유도체는 왓슨-크릭 쌍 형성에 영향을 미치지 않고 더 큰 백본 유연성을 제공한다. 비환형 뉴클레오타이드는 2'-5' 또는 3'-5' 결합을 통해 연결될 수 있다.
용어 'GNA'는 DNA 또는 RNA와 유사하지만 포스포디에스테르 결합에 의해 연결된 반복 글리세롤 단위로 이루어진다는 점에서 그 "백본"의 조성이 상이한 중합체인 글리콜 핵산을 지칭한다:
듀플렉스의 열적 불안정화 변형은 열적 불안정화 뉴클레오타이드와 dsRNA 듀플렉스 내 대향하는 가닥의 대향하는 뉴클레오타이드와의 사이의 미스매치(즉, 비상보적 염기쌍)일 수 있다. 예시적인 미스매치 염기쌍에는 G:G, G:A, G:U, G:T, A:A, A:C, C:C, C:U, C:T, U:U, T:T, U:T, 또는 이들의 조합이 포함된다. 당분야에 공지된 다른 미스매치 염기쌍도 본 발명에 적합하다. 미스매치는 천연 생성 뉴클레오타이드 또는 변형 뉴클레오타이드인 뉴클레오타이드 간에 발생할 수 있다, 즉 미스매치 염기쌍 형성은 뉴클레오타이드의 리보스 당의 변형과 무관하게 각각의 뉴클레오타이드로부터의 핵염기 간에 발생할 수 있다. 특정 구현예에서, dsRNA 분자는 2'-데옥시 핵염기인 미스매치 쌍 형성에 적어도 1개의 핵염기를 함유한다; 예를 들어, 상기 2'-데옥시 핵염기는 센스 가닥에 있다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥의 씨드 영역 내의 듀플렉스의 열적 불안정화 변형은 다음과 같이 타겟 nRNA의 상보적인 염기에 손상된 W-C H-결합을 가진 뉴클레오타이드를 포함한다:
무염기 뉴클레오타이드, 비환형 뉴클레오타이드 변형(UNA 및 GNA 포함), 및 미스매치 변형의 더 많은 예는 WO 2011/133876에 상세히 기재되어 있으며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
열적 불안정화 변형에는 또한 대향하는 염기와 수소 결합을 형성하는 능력이 감소되거나 폐지된 유니버설(universal) 염기, 및 포스페이트 변형이 포함될 수 있다.
일부 구현예에서, 듀플렉스의 열적 불안정화 변형은, 반대 가닥에서의 염기와 수소 결합을 형성하는 능력이 손상되거나 또는 완전 폐지된 핵염기 변형과 같지만 이에 제한되지 않는, 비정규 염기를 가진 뉴클레오타이드를 포함한다. 이러한 핵염기 변형은 WO 2010/0011895에 기재된 바와 같이 dsRNA 듀플렉스의 중심 영역의 불안정화에 대해 평가되었으며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 예시적인 핵염기 변형은 다음과 같다:
일부 구현예에서, 안티센스 가닥의 씨드 영역 내의 듀플렉스의 열적 불안정화 변형은 다음과 같은 타겟 mRNA의 염기에 상보적인 하나 이상의 α-뉴클레오타이드를 포함한다:
여기서 R은 H, OH, OCH3, F, NH2, NHMe, NMe2 또는 O-알킬이다.
천연 포스포디에스테르 결합과 비교하여 dsRNA 듀플렉스의 열적 안정성을 감소시키는 것으로 알려진 예시적인 포스페이트 변형은 다음과 같다:
R기에 대한 알킬은 C1-C6알킬일 수 있다. R기에 대한 알킬의 구체예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
열적 불안정화 변형은 안티센스 가닥의 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 치환할 수 있다는 점에 유의한다. 예를 들면, 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번, 5번, 7번, 12번, 14번 및/또는 16번 위치의 2'-데옥시 뉴클레오타이드는 본원에 기재된 열적 불안정화 변형에 의해 치환될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번, 5번, 7번, 12번, 14번 및/또는 16번 위치 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 및/또는 6개의 위치에 열적 불안정화 변형을 포함한다. 예를 들면, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 5번 및 7번 위치에 열적 불안정화 변형을 포함한다.
열적 불안정화 변형을 포함하는 안티센스 가닥 이외에, dsRNA는 또한 하나 이상의 안정화 변형을 포함할 수 있다. 예를 들면, dsRNA는 적어도 2개의(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상)의 안정화 변형을 포함할 수 있다. 제한 없이, 안정화 변형은 모두 한 가닥에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 센스 및 안티센스 가닥 모두는 적어도 2개의 안정화 변형을 포함한다. 안정화 변형은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥의 임의의 뉴클레오타이드에서 발생할 수 있다. 예를 들면, 안정화 변형은 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오타이드에서 발생할 수 있고; 각각의 안정화 변형은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥에서 교호 패턴으로 발생할 수 있고; 또는 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 모두 교호 패턴으로 안정화 변형을 포함한다. 센스 가닥에서의 안정화 변형의 교호 패턴은 안티센스 가닥과 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 센스 가닥에서의 안정화 변형의 교호 패턴은 안티센스 가닥에서의 안정화 변형의 교호 패턴에 대해 시프트할 수 있다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 적어도 2개의(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상) 안정화 변형을 포함한다. 제한 없이, 안티센스 가닥 내의 안정화 변형은 임의의 위치에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 안티센스는 5'-말단으로부터 2번, 6번, 8번, 9번, 14번 및 16번 위치에 안정화 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 안티센스는 5'-말단으로부터 2번, 6번, 14번 및 16번 위치에 안정화 변형을 포함한다. 일부 또 다른 구현예에서, 안티센스는 5'-말단으로부터 2번, 14번 및 16번 위치에 안정화 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 불안정화 변형에 인접한 적어도 하나의 안정화 변형을 포함한다. 예를 들면, 안정화 변형은 불안정화 변형의 5'-말단 또는 3'-말단, 즉, 불안정화 변형의 위치로부터 -1 또는 +1 위치에서의 뉴클레오타이드일 수 있다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 불안정화 변형의 5'-말단 및 3'-말단 각각에서, 즉, 불안정화 변형의 위치로부터 -1 및 +1 위치에 안정화 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 불안정화 변형의 3'-말단에서, 즉, 불안정화 변형의 위치로부터 +1 및 +2 위치에 적어도 2개의 안정화 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 센스 가닥은 적어도 2개의(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상) 안정화 변형을 포함한다. 제한 없이, 센스 가닥 내의 안정화 변형은 임의의 위치에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 센스 가닥은 5'-말단으로부터 7번, 10번 및 11번 위치에 안정화 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 센스 가닥은 5'-말단으로부터 7번, 9번, 10번 및 11번 위치에 안정화 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 11번, 12번 및 15번 위치에 대향하거나 또는 상보적인 위치에 안정화 변형을 포함한다. 일부 다른 구현예에서, 센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 11번, 12번, 13번 및 15번 위치에 대향하거나 또는 상보적인 위치에 안정화 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 센스 가닥은 2개, 3개 또는 4개의 안정화 변형의 블록을 포함한다.
일부 구현예에서, 센스 가닥은 안티센스 가닥 내의 듀플렉스의 열적 불안정화 변형에 대향하거나 또는 상보적인 위치에 안정화 변형을 포함하지 않는다.
예시적인 열적 안정화 변형은 2'-플루오로 변형을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 다른 열적 안정화 변형은 LNA를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
열적 안정화 변형은 센스 및/또는 안티센스 가닥의 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 치환할 수 있다는 점에 유의한다. 예를 들면, 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 8번, 9번, 10번, 11번 및/또는 12번 위치의 2'-플루오로 뉴클레오타이드는 열적 안정화 변형에 의해 치환될 수 있다. 유사하게, 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 14번 위치의 2'-플루오로 뉴클레오타이드는 열적 안정화 변형에 의해 치환될 수 있다.
dsRNA 분자가 생체 내에서 더 효과적이기 위해서는, 안티센스 가닥이 어느 정도의 대사 안정성을 가져야 한다. 즉, dsRNA 분자가 생체 내에서 더 효과적이기 위해서는, 어느 정도의 양의 안티센스 가닥은 투여 후 일정 기간 후에 생체 내에서 존재할 필요가 있을 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, dsRNA의 안티센스 가닥의 적어도 40%, 예를 들면 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 또는 적어도 80%는 생체내 투여 후 5일째에 생체 내, 예를 들면 마우스 간에 존재한다. 일부 구현예에서, dsRNA의 안티센스 가닥의 적어도 40%, 예를 들면 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 또는 적어도 80%는 생체내 투여 후 6일째에 생체 내, 예를 들면 마우스 간에 존재한다. 일부 구현예에서, dsRNA의 안티센스 가닥의 적어도 40%, 예를 들면 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 또는 적어도 80%는 생체내 투여 후 7일째에 생체 내, 예를 들면 마우스 간에 존재한다. 일부 구현예에서, dsRNA의 안티센스 가닥의 적어도 40%, 예를 들면 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 또는 적어도 80%는 생체내 투여 후 8일째에 생체 내, 예를 들면 마우스 간에 존재한다. 일부 구현예에서, dsRNA의 안티센스 가닥의 적어도 40%, 예를 들면 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 또는 적어도 80%는 생체내 투여 후 9일째에 생체 내, 예를 들면 마우스 간에 존재한다. 일부 구현예에서, dsRNA의 안티센스 가닥의 적어도 40%, 예를 들면 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 또는 적어도 80%는 생체내 투여 후 10일째에 생체 내, 예를 들면 마우스 간에 존재한다. 일부 구현예에서, dsRNA의 안티센스 가닥의 적어도 40%, 예를 들면 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 또는 적어도 80%는 생체내 투여 후 11일째에 생체 내, 예를 들면 마우스 간에 존재한다. 일부 구현예에서, dsRNA의 안티센스 가닥의 적어도 40%, 예를 들면 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 또는 적어도 80%는 생체내 투여 후 12일째에 생체 내, 예를 들면 마우스 간에 존재한다. 일부 구현예에서, dsRNA의 안티센스 가닥의 적어도 40%, 예를 들면 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 또는 적어도 80%는 생체내 투여 후 13일째에 생체 내, 예를 들면 마우스 간에 존재한다. 일부 구현예에서, dsRNA의 안티센스 가닥의 적어도 40%, 예를 들면 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 또는 적어도 80%는 생체내 투여 후 14일째에 생체 내, 예를 들면 마우스 간에 존재한다. 일부 구현예에서, dsRNA의 안티센스 가닥의 적어도 40%, 예를 들면 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 또는 적어도 80%는 생체내 투여 후 15일째에 생체 내, 예를 들면 마우스 간에 존재한다.
dsRNA의 용도
본 발명은 추가로 타겟 유전자의 발현을 억제하기 위한 본원에 정의된 dsRNA 분자의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명은 추가로 시험관 내 타겟 유전자의 발현을 억제하기 위한 dsRNA 분자의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 대상체에서 타겟 유전자의 발현을 억제하기 위한 용도를 위한 본원에 정의된 dsRNA 분자에 관한 것이다. 대상체는 포유류와 같은 임의의 동물, 예를 들어, 마우스, 래트, 양, 소, 개, 고양이, 또는 인간일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 분자는 완충액에서 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재되는 siRNA 화합물은 대상체에게 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 제형된 siRNA 조성물은 여러 가지 상태를 취할 수 있다. 일부 예들에서, 조성물은 적어도 부분적으로 결정질이거나, 균일하게 결정질이거나, 및/또는 무수(예를 들어, 80%, 50%, 30%, 20%, 또는 10% 미만이 물임)이다. 또 다른 예에서, siRNA는 수성상에 존재하는데, 예를 들어, 물을 포함하는 용액에 존재한다.
수성상 또는 결정질 조성물은, 예를 들어, 리포좀(특히, 수성상의 경우) 또는 입자(예를 들어, 마이크로입자가 결정질 조성물에 적절할 수 있음)와 같은 전달 비히클 내에 편입될 수 있다. 일반적으로, siRNA 조성물은 본원에 기재된 의도하는 투여 방법과 상용성인 방식으로 제형된다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 조성물은 다음 방법들 중 적어도 하나에 의해 제조된다: 분무 건조, 동결건조, 진공 건조, 증발, 유동상 건조, 또는 이들 기술들의 조합; 또는 지질을 이용한 소니케이션(sonication), 냉동-건조, 축합 및 기타 자가-조립(self-assembly).
dsRNA 제제는 다른 제제, 예를 들어, 다른 치료 제제 또는 dsRNA를 안정화시키는 제제, 예를 들어, dsRNA와 복합체화되어 iRNP를 형성하는 단백질과 조합하여 제형화될 수 있다. 또 다른 제제로는, 킬레이트제, 예를 들어, EDTA(예를 들어, Mg2+ 와 같은 2가 양이온을 제거하기 위한 것), 염, RNAse 억제제(예를 들어, RNAsin과 같이 광범위한 특이성 RNAse 억제제) 등을 포함한다.
일부 구현예에서, dsRNA 제제는, 제2 유전자 또는 동일한 유전자에 대해 RNAi를 매개할 수 있는 제2 dsRNA와 같은 또 다른 dsRNA 화합물을 포함한다. 또 다른 제제는, 적어도 3, 5, 10, 20, 50 또는 100가지 이상의 서로 다른 siRNA 종을 포함할 수 있다. 이러한 dsRNA는 유사한 수의 서로 다른 유전자들에 대해 RNAi를 매개할 수 있다.
일부 구현예에서, dsRNA 제제는 적어도 제2 치료 제제(예를 들어, RNA 또는 DNA 이외의 제제)를 포함한다. 예를 들면, HIV와 같은 바이러스 질환의 치료를 위한 dsRNA 조성물은 공지된 안티바이러스 제제(예를 들어, 프로테아제 억제제 또는 역전사효소 억제제)를 포함할 것이다. 또 다른 예에서, 암 치료용의 dsRNA 조성물은 화학치료제를 추가로 포함할 것이다.
본 발명에 따른 dsRNA 분자의 투여를 위해 이용될 수 있는 예시적인 제형은 하기에 논의된다.
리포좀. dsDNA 제제는 리포좀 또는 미셀과 같은 막 분자 조립체(assembly)에서 전달을 위해 제형화될 수 있다. 본원에서, 용어 "리포좀"은 적어도 하나의 이중층, 예를 들어, 하나의 이중층 또는 복수의 이중층으로 배열된 양친매성 지질로 구성된 비히클을 지칭한다. 리포좀은 친유성 물질 및 수성의 내부로부터 형성된 막을 갖는 단일막(unilamellar) 및 다중막(multilamellar) 비히클을 포함한다. 수성 부위는 siRNA 조성물을 함유한다. 친유성 물질은 수성 내부를, 전형적으로 siRNA 조성물을 포함하지 않으나 일부 예들에서는 포함할 수 있는 수성 외부로부터 분리한다. 리포좀은 활성 성분들을 작용 부위에 수송 및 전달하는 데 유용하다. 리포좀 막이 생물학적 막과 구조상 유사하기 때문에, 리포좀이 조직에 적용되는 경우, 리포좀의 이중층은 세포막의 이중층과 융합된다. 리포좀 및 세포의 병합이 진행됨에 따라, dsRNA를 포함하는 내부의 수성 내용물은 dsRNA가 타겟 RNA에 특이적으로 결합하여 RNAi를 매개할 수 있는 세포 내로 전달된다. 일부 경우에, 리포좀은 또한, 예를 들어, dsRNA를 특정 유형의 세포로 유도(direct)하기 위해, 특이적으로 타겟화된다.
dsRNA를 함유하는 리포좀은 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 일례에서, 리포좀의 지질 성분은 세제에 용해되어, 상기 지질 성분에 의해 미셀이 형성된다. 예를 들면, 지질 성분은 양친매성 양이온성 지질 또는 지질 접합체일 수 있다. 세제는 높은 임계 미셀 농도를 가질 수 있으며 비이온성일 수 있다. 예시적인 세제로는, 콜레이트(cholate), CHAPS, 옥틸글루코사이드, 데옥시콜레이트 및 라우릴 사코신(lauroyl sarcosine)을 포함한다. 그 후, dsRNA 제제는 지질 성분을 포함하는 미셀에 첨가된다. 지질 상의 양이온성 기는 siRNA와 상호작용하고 dsRNA 부근에서 축합되어, 리포좀을 형성한다. 축합 후, 세제는 예를 들어, 투석에 의해 제거되어, dsRNA의 리포좀 제제가 수득된다.
필요한 경우, 축합을 돕는 담체 화합물이 축합 반응 동안에, 예를 들어, 조절된 첨가에 의해, 첨가될 수 있다. 예를 들면, 담체 화합물은 핵산이 아닌 중합체일 수 있다(예를 들어, 스페르민(spermin) 또는 스페르미딘(spermidine)). pH 또한 축합에 바람직하도록 조정될 수 있다.
폴리뉴클레오타이드/양이온성 지질 복합체를 전달 비히클의 구조적 성분으로서 편입하는 안정한 폴리뉴클레오타이드 전달 비히클을 제조하는 방법에 관한 부가적인 설명은, 예를 들어, WO 96/37194에 기술되어 있다. 리포좀 형성은 또한, 그 전문이 참조로 포함되는 문헌 [Felgner, P. L. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 8:7413-7417, 1987; 미국 특허 제4,897,355; 미국 특허 제5,171,678; Bangham, et al. M. Mol. Biol. 23:238, 1965; Olson, et al. Biochim. Biophys. Acta 557:9, 1979; Szoka, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 75: 4194, 1978; Mayhew, et al. Biochim. Biophys. Acta 775:169, 1984; Kim, et al. Biochim. Biophys. Acta 728:339, 1983; 및 Fukunaga, et al. Endocrinol. 115:757, 1984]에 기재된 예시적인 방법들의 양태들을 하나 이상 포함할 수 있다. 전달 비히클로서 사용되기에 적절한 크기의 지질 응집물을 제조하기 위해 보편적으로 사용되는 기술들로는, 소니케이션 및 냉동-해동 + 압출을 포함한다(예를 들어, 그 전문이 참조로 포함되는 문헌 [Mayer, et al. Biochim. Biophys. Acta 858:161, 1986] 참조). 미세유체화(microfluidization)는, 일정하게 작으며(50 nm 내지 200 nm) 상대적으로 균일한 응집물을 원하는 경우, 사용될 수 있다(그 전문이 참조로 포함되는 문헌 [Mayhew, et al. Biochim. Biophys. Acta 775:169, 1984] 참조). 이들 방법은 siRNA 제제를 리포좀에 포장하는 데에 쉽게 채택된다.
pH-민감성이거나 또는 음으로 하전된 리포좀들은 이들과 복합체를 이루기보다는 핵산 분자를 포획한다. 핵산 분자와 지질은 둘 다 유사하게 하전되기 때문에, 복합체 형성보다는 반발이 발생한다. 그렇지만, 일부 핵산 분자들은 이들 리포좀의 수성 내부에 포획된다. pH-민감성 리포좀을 사용하여, 티미딘 키나제 유전자를 코딩하는 DNA를 배양액 중 세포의 단층에 전달해 왔다. 외인성 유전자의 발현은 타겟 세포에서 검출되었다(문헌 [Zhou et al., Journal of Controlled Release, 19, (1992) 269-274], 그 전문이 참조로 포함됨).
리포좀 조성물의 한 주요 유형은, 자연적으로 유래된 포스파티딜콜린 이외의 인지질을 포함한다. 중성 리포좀 조성물은 예를 들면, 디미리스토일 포스파티딜콜린(DMPC) 또는 디팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC)으로부터 형성될 수 있다. 음이온성 리포좀 조성물은 일반적으로, 디미리스토일 포스파티딜글리세롤로부터 형성되며, 음이온성 융합형성(fusogenic) 리포좀들은 주로 디올레오일 포스파티딜에탄올아민(DOPE)으로부터 형성된다. 또 다른 유형의 리포좀 조성물은 포스파티딜콜린(PC), 예를 들어, 대두 PC, 및 달걀 PC로부터 형성된다. 또 다른 유형은 인지질 및/또는 포스파티딜콜린 및/또는 콜레스테롤의 혼합물로부터 형성된다.
시험관 내에서 리포좀을 세포에 도입하는 다른 방법의 예로는, 미국 특허 제5,283,185호; 미국 특허 제5,171,678호; WO 94/00569; WO 93/24640; WO 91/16024; 문헌 [Felgner, J. Biol. Chem. 269:2550, 1994; Nabel, Proc. Natl. Acad. Sci. 90:11307, 1993; Nabel, Human Gene Ther. 3:649, 1992; Gershon, Biochem. 32:7143, 1993] 및 [Strauss EMBO J. 11:417, 1992]를 포함한다.
일부 구현예에서, 양이온성 리포좀이 사용된다. 양이온성 리포좀은 세포막에 융합할 수 있다는 이점을 가진다. 비-양이온성 리포좀은 원형질막과 효율적으로 융합할 수 없어, 생체 내에서 대식세포에 의해 취해져서 siRNA를 대식 세포에 전달하는 데 사용될 수 있다.
리포좀의 다른 이점으로는, 천연 인지질로부터 수득되는 리포좀이 생체적합성이며 생분해성이라는 점; 리포좀이 광범위한 수용성 및 지용성 약물에 편입될 수 있다는 점; 리포좀이 그 내부 구획 내에 캡슐화된 siRNA를 대사 및 분해되는 것으로부터 보호할 수 있다는 점을 포함한다(문헌 [Rosoff, in “Pharmaceutical Dosage Forms,” Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, volume 1, p. 245]). 리포좀 제형의 제조에서 중요하게 고려되어야 할 점은, 지질의 표면 전하, 비히클의 크기, 및 리포좀의 수성 부피이다.
양으로 하전된 합성 양이온성 지질인 N-[1-(2,3-디올레일옥시)프로필]-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드(DOTMA)는, 핵산과 자발적으로 상호작용하여 지질-핵산 복합체를 형성하는 소형 리포좀을 형성하는 데 사용될 수 있으며, 이는 조직 배양 세포의 세포막의 음으로 하전된 지질과 융합하여 siRNA를 전달할 수 있다(DOTMA 및 DNA와 함께 이의 용도에 관한 설명에 대해서는 예를 들어, 그 전문이 참조로 포함되는 문헌 [Felgner, P. L. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 8:7413-7417, 1987] 및 미국 특허 제4,897,355호 참조).
DOTMA 유사체, 1,2-비스(올레일옥시)-3-(트리메틸암모니아)프로판(DOTAP)은 인지질과 함께 조합으로 사용되어 DNA-복합체화 비히클을 형성할 수 있다. Lipofectin™(Bethesda Research Laboratories, Gaithersburg, Md.)은, 음으로 하전된 폴리뉴클레오타이드와 자발적으로 상호작용하여 복합체를 형성하는 양으로 하전된 DOTMA 리포좀을 포함하는, 살아 있는 조직 배양 세포에 매우 음이온성인 핵산을 전달하는데 효과적인 제제이다. 양으로 하전된 리포좀이 충분하게 사용되는 경우, 생성되는 복합체 상의 순전하 또한 양성이다. 이러한 방식으로 제조된 양으로 하전된 복합체는 음으로 하전된 세포 표면에 자발적으로 부착하고, 원형질막과 융합하고, 기능성 핵산을, 예를 들어, 조직 배양 세포에 효율적으로 전달한다. 또 다른 시판중인 양이온성 지질인 1,2-비스(올레일옥시)-3,3-(트리메틸암모니아)프로판("DOTAP")(Boehringer Mannheim, Indianapolis, Indiana)은, 올레일 모이어티가 에테르 결합보다는 에스테르에 의해 연결되어 있는 점에서 DOTMA와 상이하다.
기타 보고된 양이온성 지질 화합물은, 예를 들면, 2가지 유형의 지질들 중 하나에 접합된 카르복시스페르민을 비롯하여 다양한 모이어티에 접합된 것들을 포함하며, 5-카르복시스페르밀글리신 디옥타올레일아미드("DOGS")(Transfectam™, Promega, Madison, Wisconsin) 및 디팔미토일포스파티딜에탄올아민 5-카르복시스페르밀-아미드("DPPES")(예를 들어, 미국 특허 제5,171,678호 참조)와 같은 화합물을 포함한다.
또 다른 양이온성 지질 접합체로는, DOPE와 조합하여 리포좀으로 제형된 콜레스테롤에 의한 지질의 유도체화("DC-Chol")를 포함한다(문헌 [Gao, X. and Huang, L., Biochim. Biophys. Res. Commun. 179:280, 1991] 참조). 폴리리신을 DOPE에 접합시킴으로써 제조된 리포폴리리신은 혈청의 존재 하에서의 형질감염에 효과적인 것으로 보고된 바 있다(문헌 [Zhou, X. et al., Biochim. Biophys. Acta 1065:8, 1991], 그 전문이 참조로 포함됨). 소정의 세포주에 있어서, 접합된 양이온성 지질을 함유하는 이들 리포좀은 DOTMA-함유 조성물보다 더 낮은 독성을 나타내며 보다 효율적인 형질감염을 제공하는 것으로 기술된다. 기타 시판중인 양이온성 지질 산물들은 DMRIE 및 DMRIE-HP(Vical, La Jolla, California)와 리포펙타민(DOSPA)(Life Technology, Inc., Gaithersburg, Maryland)을 포함한다. 올리고뉴클레오타이드의 전달에 적절한 기타 양이온성 지질은 WO 98/39359 및 WO 96/37194에 기재되어 있다.
리포좀 제형은 특히, 국소 투여에 적절하다. 리포좀은 다른 제형들을 능가하는 이점들을 몇몇 제시한다. 이러한 이점들로는, 투여 약물의 높은 전신 흡수와 관련된 부작용의 감소, 목적하는 타겟에서의 투여 약물의 축적 증가, 및 siRNA를 피부에 투여하는 능력을 포함한다. 일부 시행들에서, 리포좀은 siRNA를 상피 세포에 전달하는 데 사용되며, 또한 피부와 같은 진피 조직에의 siRNA의 침투를 증대시키기 위해서도 사용된다. 예를 들면, 리포좀은 국소 적용될 수 있다. 리포좀으로서 제형된 약물의 피부에의 국소 전달이 보고된 바 있다(예를 들어, 그 전문이 참조로 포함되는 문헌 [Weiner et al., Journal of Drug Targeting, 1992, vol. 2,405-410] 및 [du Plessis et al., Antiviral Research, 18, 1992, 259-265; Mannino, R. J. and Fould-Fogerite, S., Biotechniques 6:682-690, 1988; Itani, T. et al. Gene 56:267-276. 1987; Nicolau, C. et al. Meth. Enz. 149:157-176, 1987; Straubinger, R. M. and Papahadjopoulos, D. Meth. Enz. 101:512-527, 1983; Wang, C. Y. and Huang, L., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:7851-7855, 1987] 참조).
비-이온성 리포좀 시스템은 또한, 비-이온성 계면활성제 및 콜레스테롤을 포함하는 특정 시스템에서, 약물을 피부에 전달하는 유용성을 측정하기 위해 시험되었다. 노바좀(Novasome) I(글리세릴 디라우레이트/콜레스테롤/폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에테르) 및 노바좀 II(글리세릴 디스테아레이트/콜레스테롤/폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에테르)를 포함하는 비-이온성 리포좀 제형은 마우스 피부의 진피에 약물을 전달하는 데 사용되었다. 본원에 기재된 dsRNA를 포함하는 이러한 제형은 피부학적 장애를 치료하는 데 유용하다.
본원에 기재된 dsRNA를 포함하는 리포좀은 매우 변형적으로 제조될 수 있다. 이러한 변형성(deformability)은 리포좀이, 리포좀의 평균 반경보다 작은 기공을 통해 침투될 수 있게 한다. 예를 들면, 트랜스퍼좀(transfersome)은 변형성 리포좀의 일 유형이다. 트랜스퍼좀은 표면 에지(surface edge) 활성화제, 통상 계면활성제를 표준 리포좀 조성물에 첨가함으로써 제조될 수 있다. dsRNA를 포함하는 트랜스퍼좀은 예를 들면, 감염에 의해 피하로 전달되어, 피부의 케라티노사이트에 dsRNA를 전달할 수 있다. 온전한 포유류의 피부를 가로지르기 위해서, 지질 비히클은, 적절한 경피 구배의 영향 하에, 각각의 직경이 50 nm 미만인 일련의 미세한 기공을 통과해야 한다. 또한, 지질 특성으로 인해, 이들 트랜스퍼좀은, (기공, 예를 들어, 피부의 기공 모양에 맞도록) 자가-최적화(self-optimizing), 자가-복구형(self-repairing)일 수 있으며, 종종 분절 없이 이들의 타겟에 도달할 수 있으며, 종종 자가-로딩(self-loading)될 수 있다.
본 발명에 적합한 기타 제형은 2008년 1월 2일에 출원된 미국 가출원 시리얼 번호 제61/018,616호; 2008년 1월 2일에 출원된 제61/018,611호; 2008년 3월 26일에 출원된 제61/039,748호; 2008년 4월 22일에 출원된 제61/047,087호 및 2008년 5월 8일에 출원된 제61/051,528호에 기재되어 있다. 2007년 10월 3일에 출원된 PCT 출원 PCT/US2007/080331 또한, 본 발명에 적합한 제형을 기재하고 있다.
계면활성제. dsRNA 조성물은 계면활성제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, dsRNA는 계면활성제를 포함하는 에멀젼으로서 제형된다. 다수의 서로 다른 유형의 계면활성제(천연 및 합성 포함)의 특성들을 분류하고 등급화하는 가장 보편적인 방법은 친수성/친유성 균형(HLB)을 이용하는 것이다. 친수성 기의 특성은 제형에서 사용되는 서로 다른 계면활성제를 범주화하는 가장 유용한 수단을 제공한다(문헌 [Rieger, in “Pharmaceutical Dosage Forms,” Marcel Dekker, Inc., New York, NY, 1988, p. 285]).
계면활성제 분자가 이온화되지 않는 경우, 비이온성 계면활성제로서 분류된다. 비이온성 계면활성제는 약학적 산물에서 광범위하게 적용되며 넓은 pH 값에서 이용가능하다. 일반적으로, 이들의 HLB 값의 범위는 이들의 구조에 따라 2 내지 약 18이다. 비이온성 계면활성제로는, 비이온성 에스테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르, 글리세릴 에스테르, 폴리글리세릴 에스테르, 소르비탄 에스테르, 수크로스 에스테르, 및 에톡시화된 에스테르를 포함한다. 비이온성 알카놀아미드 및 에테르, 예컨대 지방산 알코올 에톡실레이트, 프로폭시화된 알코올, 및 에톡시화된/프로폭시화된 블록 중합체들도 이 클래스에 포함된다. 폴리옥시에틸렌 계면활성제는 비이온성 계면활성제 클래스에서 가장 인기있는 구성원이다.
계면활성제 분자가 물에 용해되거나 분산된 때 음전하를 가지는 경우, 계면활성제는 음이온성으로 분류된다. 음이온성 계면활성제로는, 카르복실레이트, 예컨대 비누(soap), 아실 락틸레이트, 아미노산의 아실 아미드, 알킬 설페이트 및 에톡시화된 알킬 설페이트와 같은 황산의 에스테르, 알킬 벤젠 설포네이트, 아실 이세티오네이트, 아실 타우레이트 및 설포숙시네이트와 같은 설포네이트, 및 포스페이트를 포함한다. 음이온성 계면활성제 클래스에서 가장 중요한 구성원은 알킬 설페이트와 소프이다.
계면활성제 분자가 물에 용해되거나 분산된 때 양전하를 가지는 경우, 계면활성제는 양이온성으로 분류된다. 양이온성 계면활성제로는, 4급 암모늄염 및 에톡시화된 아민을 포함한다. 4급 암모늄염은 이 클래스에서 가장 자주 사용되는 구성원이다.
계면활성제 분자가 양전하 또는 음전하를 전달하는(carry) 능력을 가진 경우, 계면활성제는 양쪽성으로 분류된다. 양쪽성 계면활성제로는, 아크릴산 유도체, 치환된 알킬아미드, N-알킬베타인 및 포스파티드를 포함한다.
약품, 제형 및 에멀젼에서의 계면활성제의 사용은 검토된 바 있다(문헌 [Rieger, in “Pharmaceutical Dosage Forms,” Marcel Dekker, Inc., New York, NY, 1988, p. 285]).
미셀 및 기타 막성(membranous) 제형. 설명을 쉽게 하기 위해 본 섹션에서 미셀 및 기타 제형, 조성물 및 방법은 비변형된 siRNA 화합물과 관련하여 광범위하게 논의된다. 그러나, 이들 미셀 및 기타 제형, 조성물 및 방법은 다른 siRNA 화합물, 예를 들어, 변형된 siRNA 화합물과 함께 실시될 수 있으며, 이러한 실시는 본 발명에 포함되는 것으로 이해될 수 있다. 이중 가닥 siRNA 화합물, 또는 ssiRNA 화합물(예를 들어, 전구체, 예를 들어, ssiRNA 화합물로 가공될 수 있는 더 큰 siRNA 화합물, 또는 예를 들어 이중 가닥 siRNA 화합물, 또는 ssiRNA 화합물, 또는 이의 전구체와 같은 siRNA 화합물을 코딩하는 DNA) 제제와 같은 siRNA 화합물은 미셀형 제형으로서 제공될 수 있다. 본원에서, "미셀"은, 분자의 소수성 부분이 모두 안으로 향해 있어서 친수성 부분은 주변의 수성상과 접촉한 상태로 있는, 양친매성 분자가 구형 구조로 배열되어 있는 분자 조립체의 특정 유형으로서 정의된다. 환경이 소수성인 경우, 반대의 배열이 존재한다.
경피막을 통해 전달하는 데 적절한 혼합형 미셀 제형은 dsRNA 조성물, 알칼리 금속 C8 내지 C22 알킬 설페이트, 및 미셀 형성 화합물의 수용액을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 예시적인 미셀 형성 화합물은, 레시틴, 히알루론산, 히알루론산의 약학적으로 허용가능한 염, 글리콜산, 락트산, 카모마일 추출물, 오이 추출물, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 모노올레인, 모노올레에이트, 모노라우레이트, 보라지 오일(borage oil), 달맞이꽃유, 멘톨, 트리하이드록시 옥소 콜라닐 글리신 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 글리세린, 폴리글리세린, 리신, 폴리리신, 트리올레인, 폴리옥시에틸렌 에테르 및 이의 유사체, 폴리도카놀 알킬 에테르 및 이의 유사체, 케노데옥시콜레이트, 데옥시콜레이트, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 미셀 형성 화합물은 알칼리 금속 알킬 설페이트의 첨가와 동시에 또는 이후에 첨가될 수 있다. 혼합된 미셀은 격렬한 혼합을 제외하고 실질적으로 임의의 유형의 혼합을 이용해 형성되어 보다 작은 크기의 미셀을 제공할 것이다.
일 방법에서, 제1 미셀 조성물은 dsRNA 조성물 및 적어도 알칼리 금속 알킬 설페이트를 포함하도록 제조된다. 그 후, 제1 미셀 조성물은 적어도 3가지의 미셀 형성 화합물과 혼합하여, 혼합된 미셀 조성물을 형성한다. 또 다른 방법에서, 미셀 조성물은 dsRNA 조성물, 알칼리 금속 알킬 설페이트 및 적어도 하나의 미셀 형성 화합물을 혼합하고, 잔여 미셀 형성 화합물들을 첨가하고 격렬히 교반함으로써 제조된다.
페놀 및/또는 m-크레졸은 혼합된 미셀 조성물에 첨가되어, 제형을 안정화시키고 박테리아 생장에 대해 보호할 수 있다. 대안적으로, 페놀 및/또는 m-크레졸은 미셀 형성 성분들과 함께 첨가될 수 있다. 글리세린과 같은 등장성 제제는 또한, 혼합형 미셀 조성물의 형성 후에 첨가될 수도 있다.
미셀 제형을 스프레이로서 전달하기 위해, 제형은 에어로졸 디스펜서에 투입될 수 있으며, 디스펜서는 추진제(propellant)로 충전된다. 압력 하의 추진제는 디스펜서에서 액체 형태로 존재한다. 성분들의 비율은 수성상 및 추진제 상이 하나로 되도록, 즉, 하나의 상이 존재하도록 조정된다. 2개의 상이 존재하는 경우, 내용물의 일부를 예를 들어, 계량 밸브(metered valve)를 통해 분배하기 전에 디스펜서를 흔들 필요가 있다. 분배된 투약량의 약학적 제제는 미세 스프레이에서 계량 밸브로부터 추진된다.
추진제는 수소-함유 클로로플루오로카본, 수소-함유 플루오로카본, 디메틸 에테르 및 디에틸 에테르를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, HFA 134a(1,1,1,2 테트라플루오로에탄)가 사용될 수 있다.
필수 성분들의 특정 농도는 상대적으로 간단한 실험으로 측정될 수 있다. 구강을 통한 흡수를 위해, 위장관을 통한 투여 또는 주사를 통한 투약량을 예를 들어, 적어도 2배 또는 3배 높이는 것이 종종 바람직하다.
입자. 일부 구현예에서, dsRNA 제제는 마이크로입자와 같은 입자에 편입될 수 있다. 마이크로입자는 분무-건조에 의해 생성될 수 있지만, 동결건조, 증발, 유동층 건조, 진공 건조, 또는 이들 기술의 조합을 비롯한 기타 방법들에 의해 생성될 수도 있다.
약학적 조성물
본 발명의 dsRNA 제제는 약학적 용도를 위해 제형화될 수 있다. 본 발명은 추가로 본원에 정의된 dsRNA 분자를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 약학적으로 허용가능한 조성물은 전술한 구현예들 중 임의의 구현예의 dsRNA 분자 중 하나 이상을 치료적 유효량으로, 단독으로 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체(첨가제), 부형제 및/또는 희석제와 함께 제형되어 포함한다.
약학적 조성물은 다음의 투여에 맞도록 조정된 것들을 비롯하여, 고체 또는 액체 형태로 투여용으로 특수하게 제형화될 수 있다: (1) 경구 투여, 예를 들면, 드렌치(drench)(수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들어, 협측, 설하, 및 전신 흡수를 타겟으로 하는 것들, 볼루스(bolus), 분말, 과립, 혀 적용용 페이스트(paste); (2) 비경구 투여, 예를 들면, 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여, 예를 들면, 멸균 용액 또는 현탁액, 또는 서방성 제형으로서의 비경구 투여; (3) 국소 적용, 예를 들면, 크림, 연고, 또는 조절-방출형 패치 또는 피부에 적용되는 스프레이로서의 국소 적용; (4) 질내 또는 직장내 투여, 예를 들면, 페서리(pessary), 크림 또는 폼(foam)으로서의 투여; (5) 설하 투여; (6) 안내 투여; (7) 경피 투여; 또는 (8) 비내 투여. 피하 또는 정맥내 방법에 의한 전달이 특히 유익할 수 있다.
본원에서, 문구 "치료적 유효량"은, 의학적 치료에 적용될 수 있는 이상적인 이익 대 위험 비율(benefit/risk ratio)에서 동물의 하위 세포군(sub-population of cells)에서 바람직한 치료 효과를 어느 정도 유도하는데 효과적인, 본 발명의 화합물, 물질, 또는 화합물을 포함하는 조성물의 양을 의미한다.
문구 "약학적으로 허용가능한"은, 합리적인 의학적 판단의 범위 내에서, 이상적인 이익 대 위험 비율에 비례하며, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제점 또는 합병증을 유발하지 않으면서 인간 및 동물의 조직과 접촉해서 사용되기에 적절한, 이들 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투약 형태를 지칭하는 것으로 본원에서 적용된다.
본원에서, 문구 "약학적으로 허용가능한 담체"는, 대상 화합물을 신체의 한 기관 또는 부위에서 신체의 다른 기관 또는 부위로 옮기거나 또는 이동시키는데 관여하는, 액체 또는 고체 충전재, 희석제, 부형제, 제조 보조제(예를 들어, 윤활제, 탈크 마그네슘, 칼슘, 또는 아연 스테아레이트, 또는 스테아르산), 또는 용매 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분들과 융화성이며 환자에게 상해를 입히지 않는 점에서 "허용가능해야" 한다. 약학적으로 허용가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질들의 일부 예로는, (1) 락토스, 포도당 및 수크로스와 같은 당; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 이의 유도체; (4) 분말화된 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 마그네슘 스테이트(state), 소듐 라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 윤활제; (8) 코코아 버터 및 좌제 왁스와 같은 부형제; (9) 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드와 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 피로젠-프리(pyrogen-free) 물; (17) 등장성 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) pH 완충액; (21) 폴리에스테르, 폴리카르보네이트 및/또는 다가무수물; (22) 폴리펩타이드 및 아미노산과 같은 벌킹 제제(bulking agent); (23) 혈청 알부민, HDL 및 LDL과 같은 혈청 성분; 및 (22) 약학적 제형에 사용되는 기타 비-독성의 융화성 성분들을 포함한다.
제형은 통상적으로, 단위 투약 형태로 존재할 수 있으며, 약학 분야에 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 담체 물질과 조합되어 단일 투약 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료를 받는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 다를 것이다. 담체 물질과 조합되어 단일 투약 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 화합물이 치료 효과를 유발하는 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 이 양은 활성 성분 약 0.1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30% 범위일 것이다.
소정의 구현예에서, 본 발명의 제형은 사이클로덱스트린, 셀룰로스, 리포좀, 미셀 형성제, 예를 들어, 담즙산, 및 중합체성 담체, 예를 들어, 폴리에스테르 및 다가무수물로 구성된 군으로부터 선택되는 부형제; 및 본 발명의 화합물을 포함한다. 소정의 구현예에서, 전술한 제형은 본 발명의 화합물을 경구로 생체활용성이게 만든다.
dsRNA 제제의 제조는 다른 제제, 예를 들어, 다른 치료제 또는 dsRNA를 안정화시키는 제제, 예를 들어, dsRNA와 복합체를 이루어 iRNP를 형성하는 단백질과 함께 제형화될 수 있다. 또 다른 제제로는, 킬레이트제, 예를 들어, EDTA(예를 들어, Mg2+ 와 같은 2가 양이온을 제거하기 위한 것), 염, RNAse 억제제(예를 들어, RNAsin과 같은 광범위한 특이성 RNAse 억제제) 등을 포함한다.
이들 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은, 본 발명의 화합물을 담체, 및 임의로(optionally)는 하나 이상의 부가(accessory) 성분들과 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 혼합한 다음, 필요한 경우 생성물을 성형함으로써, 제조된다.
일부 경우, 약물의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터의 약물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이는, 수용성이 불량한 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 그런 다음, 약물의 흡수율은 이의 용해 속도에 따라 다른데, 즉, 결정의 크기 및 결정질 형태에 따라 다를 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 약물 형태의 흡수 지연은 약물을 오일 비히클에 용해시키거나 또는 현탁함으로써 달성된다.
본 발명에 따른 화합물은 다른 약품으로부터 유추하여, 인간 또는 척추동물용 의약으로서 사용하기에 편리한 방식으로 투여하도록 제형화될 수 있다.
용어 "치료"는 치료 및 치유를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 치료를 받는 환자는 치료가 필요한 임의의 동물로서, 일반적으로 영장류, 특히 인간, 및 말, 소, 돼지 및 양과 같은 기타 포유류; 및 가금류 및 애완 동물을 포함한다.
이중 가닥 RNA 제제는 생체 내에서 예를 들어, 세포에 전달되는 외인성 DNA 주형으로부터 생성된다. 예를 들면, DNA 주형은 벡터에 삽입되어 유전자 치료 벡터로서 사용될 수 있다. 유전자 치료 벡터는 예를 들면, 정맥 내 주사, 국소 투여(미국 특허 제 5,328,470, 그 전문이 참조로 포함됨), 또는 정위고정성 주사(stereotactic injection)에 의해 대상체에게 전달될 수 있다(예를 들어, 그 전문이 참조로 포함되는 문헌 [Chen et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:3054-3057] 참조). 유전자 치료 벡터의 약학적 제제는 허용가능한 희석제에 유전자 치료 벡터를 포함할 수 있거나, 또는 유전자 전달 비히클이 내포된(imbedded) 서방성 매트릭스를 포함할 수 있다. 예를 들면, DNA 주형은, dsRNA 분자의 상부(top) 가닥을 포함하는 전사체를 생성하는 하나와 dsRNA 분자의 하부(bottom) 가닥을 포함하는 전사체를 생성하는 하나인, 2개의 전사 단위를 포함할 수 있다. 주형이 전사되는 경우, dsRNA 분자가 생성되어, 유전자 사일런싱을 매개하는 siRNA 제제 분절로 가공된다.
본원에 정의된 dsRNA 분자 또는 본원에 정의된 dsRNA 분자를 포함하는 약학적 조성물은 다양한 전달 경로를 이용하여 대상체에게 투여될 수 있다. 본원에 기재된 dsRNA를 포함하는 조성물은 다양한 경로로 대상체에게 전달될 수 있다. 예시적인 경로로는, 정맥내, 피하, 국소, 직장, 항문, 질, 코, 폐, 눈을 포함한다.
본 발명의 dsRNA 분자는 투여에 적절한 약학적 조성물에 편입될 수 있다. 이러한 조성물은 전형적으로, dsRNA 종 하나 이상 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 본원에서, 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는, 약학적 투여와 융화성인 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장성제 및 흡수지연제 등을 포함하는 것으로 의도된다. 약학적 활성 성분에 대한 이런 매질 및 제제의 사용은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 임의의 종래 매질 또는 제제가 활성 화합물과 비상용성인 점을 제외하고는, 조성물에서 이의 사용이 고려된다. 보충적 활성 화합물이 또한 이 조성물에 편입될 수 있다.
본 발명의 조성물은, 국소 또는 전신 치료가 바람직한지의 여부, 및 치료 영역에 따라, 다수의 방식으로 투여될 수 있다. 투여는 (안내, 질, 직장, 비내, 경피를 비롯하여) 국소 투여, 경구 투여 또는 비경구 투여일 수 있다. 비경구 투여로는, 정맥내 드립(drip), 피하, 복강내 또는 근육내 주사, 또는 척추강내 또는 뇌실내 투여를 포함한다.
투여 경로 및 부위는 타겟화를 증대시키도록 선택될 수 있다. 예를 들면, 근육 세포를 타겟으로 하기 위해서는, 목적하는 근육으로 근육내 주사하는 것이 타당한 선택일 것이다. 폐세포는 dsRNA를 에어로졸 형태로 투여함으로써 타겟화될 것이다. 혈관 내피 세포는 벌룬 카테터(balloon catheter)를 dsRNA로 코팅하고 dsDNA를 기계적으로 도입함으로써 타겟화될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 dsRNA 제제와 같은 dsRNA 분자를 대상체(예를 들어, 인간 대상체)에게 투여하는 방법을 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 타겟 유전자의 발현을 억제하기 위한 용도에 대해 본원에 정의된 dsRNA 분자에 관한 것이다. 방법 또는 의학적 용도는 본원에 기재된 dsRNA 제제와 같은 dsRNA 분자의 단위 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 투약량은 10 mg/kg 체중 미만, 또는 10, 5, 2, 1, 0.5, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005, 0.001, 0.0005, 0.0001, 0.00005 또는 0.00001 mg/kg 체중 미만, 및 200 nmole RNA 제제(예를 들어, 약 4.4 x 1016 카피)/kg 체중 미만, 또는 1500, 750, 300, 150, 75, 15, 7.5, 1.5, 0.75, 0.15, 0.075, 0.015, 0.0075, 0.0015, 0.00075, 0.00015 nmole RNA 제제/kg 체중 미만이다.
정해진 양은 질환 또는 장애, 예를 들어, 타겟 유전자와 관련 있는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 효과적인 양일 수 있다. 예를 들면, 단위 투약량은 주사(예를 들어, 정맥내, 피하 또는 근육내), 흡입 투여, 또는 국소 적용에 의해 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 투약량은 체중 kg 당 10 mg, 5 mg, 2 mg, 1 mg, 또는 0.1 mg 미만일 수 있다.
일부 구현예에서, 단위 투약량은 1일 1회 미만의 빈도로, 예를 들어, 2일, 4일, 8일 또는 30일마다 1회 미만의 빈도로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 단위 투약량은 어떤 빈도로 투여되지 않는다(예를 들어, 규칙적인 빈도로 투여되지 않음). 예를 들면, 단위 투약량은 1회 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 효과적인 투약량은 다른 전형적인 치료제(therapeutic modality)와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체는 바이러스에 감염되어 있으며, 치료제는 dsRNA 분자, 예를 들어 siRNA 제제 이외의 안티바이러스 제제이다. 또 다른 구현예에서, 대상체가 아테롬성 동맥경화증을 앓고 있으며 효과적인 투약량의 siRNA 제제와 같은 dsRNA 분자는 예를 들어, 혈관형성술과 같은 수술적 개입 후에 병용 투여된다.
일부 구현예에서, 대상은 siRNA 제제와 같은 dsRNA 분자(예를 들어, 전구체, 예를 들어, siRNA 제제로 가공될 수 있는 더 큰 dsRNA 분자, 또는 siRNA 제제와 같은 dsRNA 분자를 코딩하는 DNA, 또는 이의 전구체)를 초기 투약량 및 하나 이상의 유지 투약량으로 투여받는다. 유지 투약량 또는 투약량은 초기 투약량과 동일하거나 또는 이보다 적을 수 있으며, 예를 들어, 초기 투약량의 1/2 미만일 수 있다. 유지 양생법은, 대상체를 하루에 체중 kg당 0.01 ㎍ 내지 15 mg/kg 범위, 예를 들어, 하루에 체중 kg 당 10 mg, 1 mg, 0.1 mg, 0.01 mg, 0.001 mg, 또는 0.00001 mg의 투약량 또는 투약량들로 처리하는 단계를 포함할 수 있다. 유지 투약량은, 예를 들면, 2일, 5일, 10일, 또는 30일마다 1회 이하로 투여된다. 또한, 치료 양생법은, 특정 질환의 특성, 이의 중증도 및 환자의 전반적인 병태에 따라 상이한 기간 동안 지속될 수 있다. 소정의 구현예에서, 투약량은 1일 1회 이하, 예를 들어, 24시간, 36시간, 48시간 이상마다 1회 이하, 예를 들어, 5일 또는 8일마다 1회 이하로 전달될 수 있다. 치료 후, 환자의 상태 변화 및 질환 병태의 증상의 완화에 대해 환자를 모니터할 수 있다. 환자가 현재의 투약량 수준에 대해 유의하게 반응하지 않는 경우 화합물의 투약량은 증가될 수 있으며, 또는 질환 병태의 증상들의 완화가 관찰되거나, 질환 병태가 없어진 경우, 또는 원치않는 부작용이 관찰되는 경우에 투약량은 감소될 수 있다.
효과적인 투약량은, 특정 조건 하에 바람직하거나 또는 적절한 것으로 사료되는 경우, 단일 투약량 또는 2회 이상의 투약량으로 투여될 수 있다. 반복 투입 또는 빈번한 투입의 촉진이 요구되는 경우, 펌프, 반영구성(semipermanent) 스텐트(예를 들어, 정맥내, 복강내, 수조내(intracisternal) 또는 캡슐내(intracapsular)), 또는 저장소(reservoir)와 같은 전달 장치의 이식이 권고될 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 dsRNA 분자 종을 다수 포함한다. 또 다른 구현예에서, dsRNA 분자 종은 자연적으로 존재하는 타겟 서열에 대해 또 다른 종과 비-오버랩핑되고 비-인접한 서열을 가진다. 또 다른 구현예에서, 복수의 dsRNA 분자 종은 서로 다른 자연적으로 존재하는 타겟 유전자에 대해 특이적이다. 또 다른 구현예에서, dsRNA 분자는 대립유전자(allele) 특이적이다.
본원에 기재된 본 발명의 dsRNA 분자는 포유류, 특히 인간이 아닌 영장류 또는 인간과 같은 거대 포유류에 다수의 방식으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, siRNA 제제와 같은 dsRNA 분자, 조성물의 투여는 비경구, 예를 들어, 정맥내(예를 들어, 볼루스 또는 분산형 투입), 피내, 복강내, 근육내, 척추강내, 뇌실내(intraventricular), 두개내, 피하, 경점막, 협측, 설하, 내시경적, 직장, 경구, 질, 국소, 폐, 비내, 요도 또는 안내 투여일 수 있다. 투여는 대상체 또는 의료인과 같은 다른 사람에 의해 수행될 수 있다. 약제는 측정된 투약량, 또는 계량된 투약량을 전달하는 디스펜서(dispenser)로 제공될 수 있다. 선택된 전달 방식은 아래에 보다 상세히 기술된다.
본 발명은 본원에 기재된 dsRNA 분자의 직장 투여 또는 전달을 위한, 방법, 조성물, 및 키트를 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 상술된 방법에서의 사용을 위한 본 발명의 dsRNA 분자에 관한 것이다.
타겟 유전자의 발현 억제 방법
본 발명의 구현예는 또한 타겟 유전자의 발현 억제 방법에 관한 것이다. 방법은 타겟 유전자의 발현을 억제하기 충분한 양으로, 임의의 전술 구현예에서 dsRNA 분자를 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 추가로 타겟 세포에서 타겟 유전자의 발현을 억제하기 위한 본원에 정의된 dsRNA 분자의 용도에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 추가로 시험관 내 타겟 세포에서 타겟 유전자의 발현을 억제하기 위한 dsRNA 분자의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 본 발명의 dsRNA 분자를 세포에 제공하는 단계를 포함하는, 상기 세포에서 타겟 유전자의 발현을 조절하는 방법에 관한 것이다. 일 구현예에서, 타겟 유전자는 인자 VII, Eg5, PCSK9, TPX2, apoB, SAA, TTR, RSV, PDGF 베타 유전자, Erb-B 유전자, Src 유전자, CRK 유전자, GRB2 유전자, RAS 유전자, MEKK 유전자, JNK 유전자, RAF 유전자, Erk1/2 유전자, PCNA(p21) 유전자, MYB 유전자, JUN 유전자, FOS 유전자, BCL-2 유전자, 헵시덴(hepcidin), 활성화된 단백질 C, 사이클린 D 유전자, VEGF 유전자, EGFR 유전자, 사이클린 A 유전자, 사이클린 E 유전자, WNT-1 유전자, 베타-카테닌 유전자, c-MET 유전자, PKC 유전자, NFKB 유전자, STAT3 유전자, 서바이빈(survivin) 유전자, Her2/Neu 유전자, 토포아이소머라제 I 유전자, 토포아이소머라제 II 알파 유전자, p73 유전자에서의 돌연변이, p21(WAF1/CIP1) 유전자에서의 돌연변이, p27(KIP1) 유전자에서의 돌연변이, PPM1D 유전자에서의 돌연변이, RAS 유전자에서의 돌연변이, 카베올린(caveolin) I 유전자에서의 돌연변이, MIB I 유전자에서의 돌연변이, MTAI 유전자에서의 돌연변이, M68 유전자에서의 돌연변이, 종양 억제자 유전자에서의 돌연변이, 및 p53 종양 억제자 유전자에서의 돌연변이로 이루어지는 군에서 선택된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 상술된 방법에서의 사용을 위한 본 발명의 dsRNA 분자에 관한 것이다.
다양한 양태의 예시적인 구현예가 다음 구현예에 의해 기재될 수 있다.
구현예 A: 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 dsRNA 제제로서, 각 가닥은 독립적으로 15개 내지 35개의 뉴클레오타이드 길이이고, 상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 10번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 5번 및 7번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 B: 구현예 A에 있어서,
상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 11번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 추가로 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 C: 구현예 A 또는 구현예 B에 있어서,
상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 9번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 추가로 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 D: 구현예 A 내지 구현예 C 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5-말단으로부터 세어 9번 및 11번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 추가로 포함하는,
dsRNA.
구현예 E: 구현예 A 내지 구현예 D 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5-말단으로부터 세어 8번 및 9번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 F: 구현예 A 내지 구현예 E 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5-말단으로부터 세어 11번 및 12번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 G: 구현예 A 내지 구현예 F 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 센스 가닥은 적어도 하나의 2'-OMe 뉴클레오타이드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 H: 구현예 A 내지 구현예 G 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5-말단으로부터 세어 2번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 I: 구현예 A 내지 구현예 H 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5-말단으로부터 세어 2번, 5번 및 7번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 J: 구현예 A 내지 구현예 I 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 안티센스 가닥은 적어도 하나의 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 K: 구현예 A 내지 구현예 J 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 14번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 L: 구현예 A 내지 구현예 K 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 dsRNA 제제는 리간드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 M: 구현예 A 내지 구현예 L 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 센스 가닥은 리간드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 N: 구현예 L 또는 구현예 M에 있어서,
상기 리간드는 ASGPR 리간드인,
dsRNA 제제.
구현예 O: 구현예 A 내지 구현예 N 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 dsRNA 제제는 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 2개 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 P: 구현예 A 내지 구현예 O 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5' 말단으로부터 세어 최초의 5개의 뉴클레오타이드 사이에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 2개 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 Q: 구현예 A 내지 구현예 P 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5' 말단으로부터 세어 최초의 5개의 뉴클레오타이드 사이에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 2개 및 상기 안티센스 가닥의 3' 말단으로부터 세어 최초의 5개의 뉴클레오타이드 사이에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 2개 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 R: 구현예 A 내지 구현예 Q 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 dsRNA는 18개 내지 약 25개 염기쌍의 듀플렉스 영역을 갖는,
dsRNA 제제.
구현예 S: 구현예 A 내지 구현예 R 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 센스 가닥은 18개 내지 23개 뉴클레오타이드 길이인,
dsRNA 제제.
구현예 T: 구현예 A 내지 구현예 S 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 안티센스 가닥은 18개 내지 25개 뉴클레오타이드 길이인,
dsRNA 제제.
구현예 U: 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 dsRNA 제제로서, 상기 센스 가닥은 18개 내지 23개 뉴클레오타이드 길이이고 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 10번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 및 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 9번 또는 11번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함하고,
상기 안티센스 가닥은 18개 내지 25개 뉴클레오타이드 길이이고 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 5번 및 7번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 V: 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 dsRNA 제제로서, 상기 센스 가닥은 18개 내지 23개 뉴클레오타이드 길이이고 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 9번, 10번 및 11번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함하고,
상기 안티센스 가닥은 18개 내지 25개 뉴클레오타이드 길이이고 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 5번 및 7번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하는,
dsRNA 제제.
추가의 예시적인 구현예는 다음 번호가 매겨진 구현예 중 하나 이상에 의해 기재될 수 있다:
구현예 1: 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 dsRNA 제제로서, 각 센스 가닥은 독립적으로 15개 내지 35개의 뉴클레오타이드 길이이고, 각 뉴클레오타이드는 독립적으로 변형 또는 비변형되고, 여기서: 상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 10번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번, 5번, 7번 및 12번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하고, 여기서: (i) 상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 14번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 및 16번 위치에 2'-데옥시 또는 2'-플루오로 뉴클레오타이드 이외의 뉴클레오타이드를 포함하는; 또는 (ii) 상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 14번 또는 16번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 7번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 이외의 뉴클레오타이드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 2: 구현예 1에 있어서,
상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 11번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 추가로 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 3: 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서,
상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 9번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 추가로 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 4: 구현예 1 내지 구현예 3 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5-말단으로부터 세어 9번 및 11번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 추가로 포함하는,
dsRNA.
구현예 5: 구현예 1 내지 구현예 4 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5-말단으로부터 세어 8번 및 9번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 6: 구현예 1 내지 구현예 5 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5-말단으로부터 세어 11번 및 12번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 7: 구현예 1 내지 구현예 6 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 7번 위치에 2'-플루오로 이외의 뉴클레오타이드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 8: 구현예 1 내지 구현예 7 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 9번, 10번 및 11번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드, 및 7번 위치에 2'-플루오로 이외의 뉴클레오타이드를 포함하는,
dsRNA.
구현예 9: 구현예 1 내지 구현예 8 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 센스 가닥은 적어도 하나의 2'-OMe 뉴클레오타이드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 10: 구현예 1 내지 구현예 9 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 7번 위치에 2'-OMe 뉴클레오타이드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 11: 구현예 1 내지 구현예 10 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 9번, 10번 및 11번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드, 및 7번 위치에 2'-OMe 뉴클레오타이드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 12: 구현예 1 내지 구현예 11 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 상기 안티센스 가닥의 14번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드, 및 16번 위치에 2'-데옥시 또는 2'-플루오로 뉴클레오타이드 이외의 뉴클레오타이드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 13: 구현예 1 내지 구현예 12 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번, 5번, 7번 및 12번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드, 14번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 및 16번 위치에 2'-데옥시 또는 2'-플루오로 뉴클레오타이드 이외의 뉴클레오타이드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 14: 구현예 1 내지 구현예 13 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 16번 위치에 2'-OMe 뉴클레오타이드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 15: 구현예 1 내지 구현예 14 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번, 5번, 7번 및 12번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드, 14번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드, 및 16번 위치에 2'-OMe 뉴클레오타이드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 16: 구현예 1 내지 구현예 11 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 상기 안티센스 가닥의 14번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 7번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 이외의 뉴클레오타이드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 17: 구현예 1 내지 구현예 11 또는 구현예 16 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 상기 안티센스 가닥의 14번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 7번 위치에 2'-OMe 뉴클레오타이드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 18: 구현예 1 내지 구현예 11 또는 구현예 16 내지 구현예 17 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 상기 안티센스 가닥의 2번, 5번, 7번, 12번 및 14번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 7번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 이외의 뉴클레오타이드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 19: 구현예 1 내지 구현예 18 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 상기 안티센스 가닥의 16번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 7번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 이외의 뉴클레오타이드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 20: 구현예 1 내지 구현예 19 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 상기 안티센스 가닥의 16번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 7번 위치에 2'-OMe 뉴클레오타이드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 21: 구현예 1 내지 구현예 20 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 상기 안티센스 가닥의 2번, 5번, 7번, 12번 및 16번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 7번 위치에 2'-플루오로 이외의 뉴클레오타이드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 22: 구현예 1 내지 11 또는 구현예 16 내지 구현예 21 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 상기 안티센스 가닥의 2번, 5번, 7번, 12번, 14번 및 16번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 7번 위치에 2'-플루오로 이외의 뉴클레오타이드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 23: 구현예 1 내지 구현예 11 또는 구현예 16 내지 구현예 22 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 안티센스 가닥은 2번, 5번, 7번, 12번, 14번 및 16번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 7번 위치에 2'-플루오로 이외의 뉴클레오타이드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 24: 구현예 1 내지 구현예 15 또는 구현예 19 내지 구현예 20 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 상기 안티센스 가닥의 2번, 5번, 7번, 12번 및 16번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드 및 14번 위치에 2'-플루오로를 포함하고, 상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 7번 위치에 2'-플루오로 이외의 뉴클레오타이드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 25: 구현예 1 내지 구현예 15, 구현예 19 내지 구현예 20 또는 구현예 24 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 상기 안티센스 가닥의 2번, 5번, 7번, 12번 및 16번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드 및 14번 위치에 2'-플루오로를 포함하고, 상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 7번 위치에 2'-OMe 뉴클레오타이드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 26: 구현예 1 내지 구현예 25 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 dsRNA 제제는 리간드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 27: 구현예 1 내지 구현예 26 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 센스 가닥은 리간드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 28: 구현예 27에 있어서,
상기 리간드는 상기 센스 가닥의 3'-말단에 존재하는,
dsRNA 제제.
구현예 29: 구현예 27에 있어서,
상기 리간드는 상기 센스 가닥의 5'-말단에 존재하는,
dsRNA 제제.
구현예 30: 구현예 26 내지 구현예 29 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 리간드는 ASGPR 리간드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 31: 구현예 26 내지 구현예 29 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 리간드는 친유성기인,
dsRNA 제제.
구현예 32: 구현예 31에 있어서,
상기 리간드는 C10-30지방족기인,
dsRNA 제제.
구현예 33: 구현예 32에 있어서,
상기 C10-30지방족기는 C10-30알킬기인,
dsRNA 제제.
구현예 34: 구현예 33에 있어서,
상기 C10-30알킬기는 직쇄 또는 분지형 테트라데실기, 헥사데실기, 옥타데실기, 이코실기, 도코실기 또는 테트라코실기인,
dsRNA 제제.
구현예 35: 구현예 27 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 리간드는 상기 센스 가닥의 비말단(non-terminal) 뉴클레오타이드에 접합되는,
dsRNA 제제.
구현예 36: 구현예 35에 있어서,
상기 리간드는 상기 센스 가닥의 비말단 뉴클레오타이드의 2'-위치에 접합되고, 5' 말단으로부터 세어 상기 센스 가닥의 5번, 6번, 7번 또는 8번 위치 중 하나에 임의로(optionally) 접합되는,
dsRNA 제제.
구현예 37: 구현예 26 내지 구현예 36에 있어서,
상기 리간드는 무염기 뉴클레오타이드를 포함하고, 임의로(optionally) 상기 무염기 뉴클레오타이드는 역위된 뉴클레오타이드(inverted nucleotide)이고 5'->5' 또는 3'->3' 결합을 통해서 상기 dsRNA 제제의 가닥에 연결되는,
dsRNA 제제.
구현예 38: 구현예 26 내지 구현예 37 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 리간드는 상기 센스 가닥의 3'-말단에 부착되는,
dsRNA 제제.
구현예 39: 구현예 38에 있어서,
상기 리간드는 3'->3' 결합을 통해서 상기 센스 가닥의 3'-말단에 부착되는,
dsRNA 제제.
구현예 40: 구현예 1 내지 구현예 39 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 dsRNA는 2개의 리간드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 41: 구현예 40에 있어서,
상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 3'-말단에 부착되는 제1 리간드 및 상기 센스 가닥의 5'-말단에 부착되는 제2 리간드를 포함하는,
dsRNA.
구현예 42: 구현예 41에 있어서,
상기 제1 리간드는 무염기 뉴클레오타이드를 포함하고 상기 제2 리간드는 ASGPR 리간드를 포함하고, 임의로(optionally) 상기 무염기 뉴클레오타이드는 역위된 뉴클레오타이드이고 3'->3' 결합을 통해서 상기 센스 가닥에 연결되는,
dsRNA.
구현예 43: 구현예 1 내지 구현예 42 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 dsRNA 제제는 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 2개 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 44: 구현예 1 내지 구현예 43 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5' 말단으로부터 세어 최초의 5개의 뉴클레오타이드 사이에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 2개 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 45: 구현예 1 내지 구현예 44 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5' 말단으로부터 세어 최초의 5개의 뉴클레오타이드 사이에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 2개 및 상기 안티센스 가닥의 3' 말단으로부터 세어 최초의 5개의 뉴클레오타이드 사이에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 2개 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 46: 구현예 1 내지 구현예 45 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 dsRNA는 18개 내지 약 25개 염기쌍의 듀플렉스 영역을 갖는,
dsRNA 제제.
구현예 47: 구현예 1 내지 구현예 46 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 센스 가닥은 18개 내지 23개 뉴클레오타이드 길이인,
dsRNA 제제.
구현예 48: 구현예 1 내지 구현예 47 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 안티센스 가닥은 18개 내지 25개 뉴클레오타이드 길이인,
dsRNA 제제.
구현예 49: 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 dsRNA 제제로서,
상기 센스 가닥은 18개 내지 23개 뉴클레오타이드 길이이고 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 10번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 및 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 9번 또는 11번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함하고,
상기 안티센스 가닥은 18개 내지 25개 뉴클레오타이드 길이이고 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번, 5번, 7번 및 12번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하고, 여기서: (i) 상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 14번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 및 16번 위치에 2'-데옥시 또는 2'-플루오로 뉴클레오타이드 이외의 뉴클레오타이드를 포함하는; 또는 (ii) 상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 14번 또는 16번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 7번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 이외의 뉴클레오타이드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 50: 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 dsRNA 제제로서,
상기 센스 가닥은 18개 내지 23개 뉴클레오타이드 길이이고 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 9번, 10번 및 11번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함하고,
상기 안티센스 가닥은 18개 내지 25개 뉴클레오타이드 길이이고 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번, 5번, 7번 및 12번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하고, 여기서: (i) 상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 14번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 및 16번 위치에 2'-데옥시 또는 2'-플루오로 뉴클레오타이드 이외의 뉴클레오타이드를 포함하는; 또는 (ii) 상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 14번 또는 16번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 7번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 이외의 뉴클레오타이드를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 51: 구현예 1 내지 구현예 50 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 안티센스 가닥의 5'-말단에 포스페이트 모방체를 포함하는,
dsRNA 제제.
구현예 52: 구현예 51에 있어서,
상기 포스페이트 모방체는 5'-E-비닐 포스페이트인,
dsRNA 제제.
구현예 53: 구현예 52에 있어서,
상기 포스페이트 모방체는 하기 구조를 갖는 5'-사이클로프로필포스포네이트이고:
, 여기서 *은 5'-말단에서 뉴클레오타이드의 C5 위치에 대한 결합인,
dsRNA 제제.
구현예 54: 구현예 1 내지 구현예 53 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 센스 가닥 내의 나머지 뉴클레오타이드(즉, 달리 정의되지 않은 위치에 존재하는 뉴클레오타이드)는 2'-OMe, 2'-F, 2'-H 및 2'-O-C10-30지방족기로 이루어지는 군에서 임의로(optioally) 선택되는, 변형된 뉴클레오타이드 또는 비변형된 뉴클레오타이드이며, 단, 1개 이하의 변형된 뉴클레오타이드는 2'-O-C10-30지방족기인,
dsRNA 제제.
구현예 55: 구현예 1 내지 구현예 54 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 센스 가닥 내의 나머지 뉴클레오타이드(즉, 달리 정의되지 않은 위치에 존재하는 뉴클레오타이드)는 2'-OMe, 2'-F, 2'-H 및 2'-O-C10-30지방족기로 이루어지는 군에서 선택되는 변형된 뉴클레오타이드이며, 단, 1개 이하의 변형된 뉴클레오타이드는 2'-O-C10-30지방족기인,
dsRNA 제제.
구현예 56: 구현예 1 내지 구현예 55 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 안티센스 가닥 내의 나머지 뉴클레오타이드(즉, 달리 정의되지 않은 위치에 존재하는 뉴클레오타이드)는 2'-OMe, 2'-F, 2'-H, GNA 및 3'-RNA로 이루어지는 군에서 임의로(optioally) 선택되는, 변형된 뉴클레오타이드 또는 비변형된 뉴클레오타이드이고, 상기 3'-RNA는 임의로(optionally) 3'-OH이며, 단, 1개 이하의 변형된 뉴클레오타이드는 GNA 또는 3'-RNA인,
dsRNA 제제.
구현예 57: 구현예 1 내지 구현예 56 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 안티센스 가닥 내의 나머지 뉴클레오타이드(즉, 달리 정의되지 않은 위치에 존재하는 뉴클레오타이드)는 2'-OMe, 2'-F, 2'-H, GNA 및 3'-RNA로 이루어지는 군에서 선택되는 변형된 뉴클레오타이드이고, 상기 3'-RNA는 임의로(optionally) 3'-OH이며, 단, 1개 이하의 변형된 뉴클레오타이드는 GNA 또는 3'-RNA인,
dsRNA 제제.
일부 선택된 정의
편의상, 본원, 명세서, 실시예 및 첨부된 청구범위에 채용된 특정 용어를 본원에 수집했다. 달리 명시되지 않거나 문맥에서 암시하지 않는 한, 다음 용어 및 구문에는 아래 제공된 의미가 포함된다. 달리 명시적으로 언급되지 않았거나 문맥에서 명백하지 않은 한, 아래 용어 및 구문은 해당 용어 또는 구문이 해당 기술 분야에서 획득한 의미를 배제하지 않는다. 정의는 특정 구현예를 설명하는 데 도움이 되도록 제공되며 청구된 발명을 제한하려는 의도가 아닌데, 본 발명의 범위는 청구범위에 의해서만 제한되기 때문이다. 또한, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함하고 복수 용어는 단수를 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 임의의 공지된 방법, 장치 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 이와 관련하여 방법, 장치 및 재료가 본원에서 설명된다.
또한, 본 발명의 실시는 달리 나타내지 않는 한, 당업계의 기술 범위 내에 있는 분자 생물학(재조합 기술 포함), 미생물학, 세포 생물학, 생화학 및 면역학의 통상적인 기술을 채용할 수 있다. 이러한 기술은 “Molecular Cloning: A Laboratory Manual”, 제2 판 (Sambrook et al., 1989); “Oligonucleotide Synthesis” (M. J. Gait, ed., 1984); “Animal Cell Culture” (R. I. Freshney, ed., 1987); “Methods in Enzymology” (Academic Press, Inc.); “Current Protocols in Molecular Biology” (F. M. Ausubel et al., eds., 1987, and periodic updates); “PCR: The Polymerase Chain Reaction”, (Mullis et al., ed., 1994); “A Practical Guide to Molecular Cloning” (Perbal Bernard V., 1988); “Phage Display: A Laboratory Manual” (Barbas et al., 2001)와 같은 문헌에 완전히 설명되어 있다.
값의 범위가 규정되어 있는 경우, 문맥상 명백히 그렇지 않다고 지시되어 있지 않는 한, 그 범위의 상한과 하한의 사이에, 하한의 단위의 10분의 1까지의 각 개재하는 값과, 그 규정된 범위 내의 다른 규정된 값 또는 개재하는 값은, 본 발명에 포함된다고 이해된다. 이들 더 작은 범위의 상한과 하한은, 독립적으로, 더 작은 범위에 포함될 수 있으며, 또한, 기재된 범위 내의 특히 제외된 제한을 조건으로 하여, 본 발명에 포함된다. 기재된 범위에 한계값의 일방 또는 양방이 포함되는 경우, 그들이 포함되는 한계값의 일방 또는 양방을 제외한 범위도 본 발명에 포함된다.
특정 범위는 용어 "약(about)"이 선행하는 수치 값과 함께 본원에 제시된다. 용어 "약"은 용어가 선행하는 정확한 숫자뿐만 아니라 용어가 선행하는 숫자에 가깝거나 대략적인 숫자에 대한 문자적 지원을 제공하기 위해 본원에서 사용된다. 어떤 숫자가 구체적으로 언급된 숫자에 가깝거나 대략적인지 여부를 결정할 때, 언급되지 않은 숫자에 가깝거나 대략적인 숫자는 그것이 제시된 맥락에서 구체적으로 언급된 숫자와 실질적으로 동등한 것을 제공하는 숫자일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 “포함하는” 또는 “포함하다”는 조성물, 방법 및 그 각각의 성분(들)과 관련하여 사용되며, 이는 발명에 필수적이지만, 필수적이든 아니든 불특정 요소를 포함할 수 있다.
단수 용어는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 복수 지시 대상을 포함한다. 유사하게, “또는”이라는 단어는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한, “그리고”를 포함하도록 의도되었다. 임의의 선택적 요소를 배제하도록 청구범위가 작성될 수 있다는 점에 또한 유의한다. 이와 같이, 이러한 진술은 청구 요소의 인용 또는 “부정적인” 제한의 사용과 관련하여 “단독으로(solely)”, “~만(only)” 등과 같은 배타적인 용어를 사용하기 위한 사전 근거가 되기 위해 의도되었다.
본원에서, 용어 "dsRNA", "siRNA" 및 "iRNA 제제"는 타겟 RNA, 예를 들어, mRNA, 예를 들어, 단백질을 코딩하는 유전자의 전사체의 사일런싱을 매개할 수 있는 제제를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 편의상, 이러한 mRNA는 본원에서 사일런싱되는 mRNA로도 지칭된다. 이러한 유전자는 또한 타겟 유전자로도 지칭된다. 일반적으로, 사일런싱되는 RNA는 내인성 유전자, 외인성 유전자 또는 병원체 유전자이다. 또한, mRNA 이외의 RNA, 예를 들어, tRNA, 및 바이러스 RNA가 또한 타겟화될 수 있다.
본원에서, 문구 "RNAi를 매개한다(mediate)"는, 타겟 유전자, 예를 들어 mRNA를 서열 특이적 방식으로 사일런싱시키는 능력을 지칭한다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 사일런싱은 RNAi 머시너리(machinery) 또는 프로세스(process) 및 가이드 RNA, 예를 들어, dsRNA의 안티센스 가닥을 사용하는 것으로 여겨지고, 여기서 안티센스 가닥은 21개 내지 23개의 뉴클레오타이드 길이이다.
본원에서, "특이적으로 혼성화할 수 있는" 및 "상보적인"은, 안정하고 특이적인 결합이 본 발명의 화합물과 타겟 RNA 분자 간에 발생하도록 충분한 정도의 상보성을 지시하는 데 사용되는 용어이다. 특이적 결합은, 특이적 결합이 바람직한 조건 하에, 즉, 분석법 또는 치료적 치료의 경우 생리학적 조건 하에, 또는 시험관 내 분석법의 경우 그 분석법이 수행되는 조건 하에, 올리고머 화합물이 비-타겟 서열에 비-특이적 결합하는 것을 피하기 위해 충분한 정도의 상보성을 필요로 한다. 비-타겟 서열은 전형적으로, 적어도 5개의 뉴클레오타이드만큼 차이난다.
일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 분자는 타겟 mRNA와 같은 타겟 RNA와 "충분히 상보적"이어서, dsRNA 분자는 타겟 mRNA에 의해 코딩되는 단백질의 생성을 사일런싱시킨다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 분자는 타겟 RNA와 같은 타겟 RNA와 "정확하게 상보적"이며, dsRNA 듀플렉스 제제는 어닐링되어, 예를 들면 정확한 상보성 영역에서 왓슨-크릭 염기쌍만으로 만들어진 하이브리드를 형성할 수 있다. "충분히 상보적인" 타겟 RNA는 타겟 RNA와 정확히 상보적인 내부 영역(예를 들어, 적어도 10개의 뉴클레오타이드)을 포함할 수 있다. 더욱이, 일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 분자는 단일-뉴클레오타이드 차이를 특이적으로 구별한다. 이 경우, dsRNA 분자는, 정확한 상보성이 단일-뉴클레오타이드 차이의 영역(예를 들어, 7개의 뉴클레오타이드 내의)에서 발견되는 경우에만 RNAi를 매개한다.
용어 ‘BNA'는 가교 핵산을 지칭하고, 종종 제약(constrained) 또는 비접근성 RNA로 지칭된다. BNA는 "고정된" C3'-내부 당 주름(puckering)을 갖는 5-원, 6-원, 또는 심지어 7-원 가교 구조를 함유할 수 있다. 가교는 전형적으로 리보스의 2'-,4'-위치에 편입되어 2',4'-BNA 뉴클레오타이드(예를 들어, LNA, 또는 ENA)를 산출한다. BNA 뉴클레오타이드의 예에는 다음 뉴클레오사이드가 포함된다:
용어 'LNA'는 잠금 핵산을 지칭하며, 종종 제약 또는 비접근성 RNA로 지칭된다. LNA는 변형된 RNA 뉴클레오타이드이다. LNA 뉴클레오타이드의 리보스 모이어티는 추가 가교(bridge)(예를 들어 메틸렌 가교 또는 에틸렌 가교)로 변형되어 2' 하이드록실을 동일한 리보스 당의 4' 탄소로 연결한다. 예를 들어, 가교는 3'-엔도 노스(endo North) 입체형태에서 리보스를 "잠글" 수 있다:
용어 'ENA'는 에틸렌-가교 핵산을 의미하고, 종종 제약 또는 비접근성 RNA로 지칭된다.
본원에서 "절단 부위"는 iRNA 제제의 이용에 의한 RISC 기구에 의해 절단되는 센스 가닥 또는 타겟 유전자에서의 백본 결합을 의미한다. 그리고 타겟 절단 부위 영역은 절단 부위의 양측에 적어도 1개 또는 적어도 2개의 뉴클레오타이드를 포함한다. 센스 가닥에 있어서, 절단 부위는 센스 가닥 자체가 RNAi 기구에 의해 절단될 타겟인 경우, 절단될 센스 가닥 내의 백본 결합이다. 절단 부위는 당분야에 공지된 방법, 예를 들면, 그 전문이 참조로 포함되는 문헌 [Soutschek et al., Nature (2004) 432, 173-178]에 상세히 기재된 5'-RACE 분석법을 이용하여 결정될 수 있다. 당분야에서 널리 이해되는 바와 같이, 21개 뉴클레오타이드 길이 가닥을 2개 포함하는 원뿔형 이중 가닥 RNAi 제제에 대한 절단 부위 영역(가닥은 3'-말단에 2개-뉴클레오타이드의 단일-가닥 오버행을 갖는 19개 연속 염기쌍의 이중 가닥 영역을 형성함)으로서, 절단 부위 영역은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 9번 내지 12번 위치에 상당한다.
용어 “줄다”, “감소하다”, “감소” 또는 “억제하다”는 모두 통계적으로 유의미한 양만큼의 감소를 의미하기 위해 본원에서 사용된다. 일부 구현예에서, “감소시키다”, “감소”, “줄이다” 또는 “억제하다”는 기준 수준과 비교하여 일반적으로 적어도 10% 감소를 의미하고(예를 들면, 주어진 치료의 부재), 예를 들면, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 그 이상의 감소를 포함할 수 있다. 본원에서, “감소” 또는 “억제”는 기준 수준과 비교하여 완전한 억제 또는 감소를 포함하지 않는다. “완전 억제”는 기준 수준과 비교하여 100% 억제이다. 감소는 바람직하게는, 주어진 장애가 없는 개체에 대해 정상 범위 내에서 허용되는 수준까지 내려갈 수 있다.
본원에서, 가닥의 “중심 영역”은 가닥의 5'-말단으로부터 세어 5번 내지 17번 위치, 예를 들어 6번 내지 16번 위치, 6번 내지 15번 위치, 6번 내지 14번 위치, 6번 내지 13번 위치, 6번 내지 12번 위치, 7번 내지 15번 위치, 7번 내지 14번 위치, 7번 내지 13번 위치, 7번 내지 12번 위치, 8번 내지 16번 위치, 8번 내지 15번 위치, 8번 내지 14번 위치, 8번 내지 13번 위치, 8번 내지 12번 위치, 9번 내지 16번 위치, 9번 내지 15번 위치, 9번 내지 14번 위치, 9번 내지 13번 위치, 9번 내지 12번 위치, 10번 내지 16번 위치, 10번 내지 15번 위치, 10번 내지 14번 위치, 10번 내지 13번 위치 또는 10번 내지 12번 위치를 지칭한다. 예를 들면, 가닥의 중심 영역은 가닥의 5번, 6번, 7번, 8번, 9번, 10번, 11번, 12번, 13번, 14번, 15번, 16번 또는 17번 위치를 의미한다. 센스 가닥에 대한 바람직한 중심 영역은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 6번, 7번, 8번, 9번, 10번, 11번, 12번, 13번 및 14번 위치이다. 센스 가닥에 대한 보다 바람직한 중심 영역은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 7번, 8번, 9번, 10번, 11번, 12번 및 13번 위치이다. 안티센스 가닥에 대한 바람직한 중심 영역은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 9번, 10번, 11번, 12번, 13번, 14번, 15번, 16번 및 17번 위치이다. 안티센스 가닥에 대한 보다 바람직한 중심 영역은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 10번, 11번, 12번, 13번, 14번, 15번 및 16번 위치이다.
본 개시를 읽으면 통상의 기술자에게 명백해지겠지만, 본원에 설명되고 도시된 각각의 개별 양태들은 본 발명의 범위 또는 사상에서 벗어나지 않고 다른 여러 양태들의 특징들과 쉽게 분리되거나 결합될 수 있는 별개의 구성 요소들 및 특징들을 갖고 있다. 언급된 모든 방법은 언급된 사건의 순서 또는 논리적으로 가능한 다른 순서로 수행될 수 있다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 추가로 예시되지만, 이들 실시예는 추가 한정으로서 해석되어서는 안 된다. 본 출원 전체에 걸쳐 인용되는 모든 참고문헌, 계류 중인 특허 출원 및 공개된 특허의 내용은 본원에 명시적으로 참조로 포함된다.
실시예
올리고뉴클레오타이드 합성 및 정제
모든 올리고뉴클레오타이드들은 범용 또는 맞춤형 지지체를 사용하여 MerMade 192 합성장치에서 1 μmole 규모로 제조되었다. 커플링 시간이 400초로 연장된 것을 제외하고, 모든 포스포르아미다이트는 2-시아노에틸 포스포르아미다이트에 대한 표준 프로토콜과 함께 100% 아세토니트릴 또는 9:1 아세토니트릴:DMF에서 100 mM 농도로 사용되었다. 새롭게 형성된 결합의 산화는 포스페이트 결합을 생성하기 위한 9:1 아세토니트릴:물 중 50 mM I2 용액 및 포스포로티오에이트 결합을 생성하기 위한 9:1 피리딘:아세토니트릴 중 100 mM DDTT를 사용하여 달성되었다. 트리틸-오프(trityl-off) 합성 후, 컬럼을 40% 수성 메틸아민 150 ㎕와 함께 45분 동안 인큐베이션하고 용액을 진공을 통해 96-웰 플레이트로 배출시켰다. 신선한 부분의 수성 메틸아민으로 인큐베이션 및 배출을 반복한 후, 미정제 올리고뉴클레오타이드 용액을 함유하는 플레이트를 밀봉하고 추가로 60분 동안 실온에서 진탕하여 모든 보호기를 완전히 제거하였다. 미정제 올리고뉴클레오타이드의 침전은 각 웰에 1.2mL의 9:1 아세토니트릴:EtOH를 첨가한 후 -20℃에서 밤새 인큐베이션 함으로써 달성되었다. 그런 다음 플레이트를 3000 RPM에서 45분 동안 원심 분리하고, 각 웰에서 상청액을 제거하고 펠릿을 950 ㎕의 20 mM 수성 NaOAc에 재현탁했다. 각각의 미정제 용액을 물을 사용하여 GE Hi-Trap 탈염 칼럼(Sephadex G25 Superfine) 상에서 최종적으로 탈염시켜 최종 올리고뉴클레오타이드 생성물을 용출시켰다. 모든 정체성 및 순도는 각각 ESI-MS 및 IEX HPLC를 사용하여 확인되었다.
세포 배양 및 형질감염
일차 마우스 또는 시노몰구스 원숭이 간세포(Thermo Fisher Scientific/Gibco)를 384-웰 플레이트 내 웰 당 5 ㎕의 siRNA 듀플렉스에 웰 당 4.9 ㎕의 Opti-MEM과 0.1 ㎕의 리포펙타민 RNAiMax(Invitrogen, cat # 13778-150)를 첨가하여 형질감염시키고 실온에서 15분 동안 인큐베이션 했다. 그런 다음 ~5 x 103개 세포를 함유하는 40 ㎕의 Dulbecco's Modified Eagle Medium(PCH) 또는 William's Medium(PMH)을 상기 siRNA 혼합물에 첨가하였다. 세포를 37℃에서 24시간 동안 배양한 다음 RNA 정제를 위해 처리하였다. 실험은 10 nM, 1 nM 및 0.1 nM 용량의 siRNA에서 수행하였다.
모체(parent) dsRNA 분자의 서열은 표 1-3에 표시되고 서열에서 사용된 약어는 표 4에 요약된다.
표 1: 모체 dsRNA 분자의 서열
표 2: 모체 dsRNA 분자의 추가의 예시적인 서열
표 3: 모체 dsRNA 분자의 더 추가적인 예시적인 서열.
표 4. 핵산 서열 표시에 사용되는 뉴클레오타이드 단량체의 약어*
*이러한 단량체는 올리고뉴클레오타이드에 존재할 때 5'-3'-포스포디에스테르 결합에 의해 상호 연결된다는 것을 이해할 수 있을 것이다; 뉴클레오타이드가 2'-플루오로 변형을 함유할 때, 플루오로가 모체 뉴클레오타이드의 해당 위치에서 하이드록시를 치환하는 것으로 이해된다(즉, 이는 2'-데옥시-2'-플루오로뉴클레오타이드임).
본 개시의 구현예에 따른 일부 예시적인 dsRNA 분자 설계가 도 5a 및 도 5b에 개략적으로 표시된다. 본 개시의 일부 구현예에 따른 예시적인 dsRNA 분자가 표 5 및 표 6에 열거되어 있다.
표 5: 본 개시의 일부 구현예에 따른 예시적인 dsRNA 분자
표 6: 본 개시의 일부 구현예에 따른 더 예시적인 dsRNA 분자
일부 구현예에서, dsRNA 분자는 표 7에 열거된 dsRNA 분자가 아니다.
표 7: 추가적인 dsRNA 분자
DYNABEADS mRNA 단리 키트(Invitrogen™, 부품 번호: 610-12)를 사용한 전체 RNA 단리
세포를 웰 당 3 ㎕의 비드를 함유하는 75 ㎕의 용해/결합 완충액 중에 용해시키고, 정전기적 진탕기 상에서 10분 동안 혼합했다. 자기 플레이트 지지체를 이용하여 Biotek EL406 상에서 세척 단계가 자동화되었다. 비드를 세척 간 흡입 단계를 포함하여, 완충액 A에서 1회(90 ㎕), 완충액 B에서 1회, 그리고 완충액 E에서 2회 세척하였다. 최종 흡입 후, 완전한 10 ㎕ RT 혼합물을 아래 기재된 바와 같이 각 웰에 추가하였다.
ABI 고용량 cDNA 역전사 키트 (Applied Biosystems, Foster City, CA, Cat #4368813)를 사용한 cDNA 합성
반응 당 1 ㎕ 10X 완충액, 0.4 ㎕ 25X dNTPs, 1 ㎕ 랜덤 프라이머, 0.5 ㎕ 역전사효소, 0.5 ㎕ RNAse 억제제 및 6.6 ㎕ H2O의 마스터 믹스(master mix)를 웰 당 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고, 정전기적 진탕기 상에서 10분 동안 진탕한 뒤, 2시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 여기에 이어서, 플레이트를 8분 동안 80℃에서 진탕하였다.
실시간 PCR
384 웰 플레이트(Roche cat # 04887301001)에서 웰 당 0.5 ㎕ 인간 GAPDH TaqMan 프로브(4326317E), 0.5 ㎕ 인간 AGT(Hs00174854m1), 2 ㎕ 뉴클레아제-미포함 물 및 5 ㎕ Lightcycler 480 프로브 마스터 믹스(Roche Cat # 04887301001)를 함유하는 마스터 믹스에 2 ㎕의 cDNA를 첨가하였다. 실시간 PCR은 LightCycler480 실시간 PCR 시스템 (Roche)에서 수행하였다.
상대 배수 변화(relative fold change)를 계산하기 위해, 데이터를 ΔΔCt 방법을 이용해서 분석하고, 10 nM AD-1955로 형질감염된 세포, 또는 모의(mock) 형질감염된 세포로 수행된 분석법에 대해 정규화(normalization)하였다.
결과는 도 1a 내지 도 1b 및 도 3a 내지 도 4c에 나타나 있고 표 8 내지 14에 요약되어 있다. 결과는 몇몇 예시적인 설계에 걸쳐 및 다수의 예시적인 서열, 타겟 및 세포주 세트에 걸쳐 모체 설계에 비해 일관되게 개선된 시험관 내 활성을 나타낸다.
표 8: 일차 마우스 간세포 내의 다양한 설계에 대한 시험관 내 활성
표 9: 일차 마우스 간세포 내의 다양한 설계에 대한 시험관 내 활성
표 10: 일차 마우스 간세포 내의 다양한 설계에 대한 시험관 내 활성
표 11: 일차 마우스 간세포 내의 다양한 설계에 대한 시험관 내 활성
표 12: 일차 시노몰구스 원숭이 간세포 내의 다양한 설계에 대한 시험관 내 활성
표 13: Hep3B 내의 다양한 설계에 대한 시험관 내 활성
표 14: Hep3B에서 Agt를 타겟화 하는 다양한 설계에 대한 시험관내 활성
생체내 마우스 및 시노몰구스 원숭이 연구
모든 연구는 Alnylam Pharmaceuticals의 IACUC(Institutional Animal Care and Use Committees)에 의해 승인되고 해당하는 경우 지역, 주 및 연방 규정과 일치하는 프로토콜을 사용하여 수행했다.
마우스 약역학 연구에서, 암컷 C57BL/6 마우스(Charles River Laboratories)에 단일 투약량의 비히클 대조군(1x PBS 또는 0.9% 염화나트륨) 또는 siRNA를 등 위쪽 피하에 투여했다. 혈액은 안구뒤(retro-orbital) 출혈로 수집했다. 실온에서 10분 동안 13000rpm으로 원심분리하여 혈청을 분리했다. 마우스 간을 수집하여 액체 질소에서 즉시 급속 동결하고, mRNA 및 siRNA 분석을 위해 -80℃에 보관했다.
도 2a 내지 도 2d 및 도 10a 내지 10d에 도시된 바와 같이, 결과는 마우스에서 개선되거나 유사한 타겟 녹다운 및 시노몰구스 원숭이에서 개선되거나 유사한 타겟 녹다운 및 사일런싱 지속 시간을 입증한다.
혈청 단백질 정량화
TTR 단백질은 전혈에서 분리한 혈청으로부터 ELISA에 의해 정량화되었다. 혈청 샘플을 3025배 희석한 후 제조업체 프로토콜(ALPCO, 41-PALMS-E01)에 따라 ELISA를 수행했다. 데이터는 채혈 전 TTR 수준으로 정규화되었다. 모든 샘플은 이중으로 분석되었고 각 데이터 포인트는 각 코호트(n = 3) 내의 모든 마우스의 평균이다.
일부 구현예에서, dsRNA 분자는 표 15 내지 25 중 어느 하나에 열거된 dsRNA 분자가 아니다.
표 15: 예시적인 dsRNA 분자
표 16: 예시적인 dsRNA 분자
표 17: 예시적인 dsRNA 분자
표 18: 예시적인 dsRNA 분자
표 19: 예시적인 dsRNA 분자
표 20: 예시적인 dsRNA 분자
표 21: 예시적인 dsRNA 분자
표 22: 예시적인 dsRNA 분자
표 23: 예시적인 dsRNA 분자
표 24: 예시적인 dsRNA 분자
표 25: 예시적인 dsRNA 분자
본 명세서에서 언급된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 공개는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본 구현예의 양태는 추가 구현예를 제공하기 위해, 필요한 경우 다양한 특허, 출원 및 공개의 개념을 채택하도록 변형될 수 있다.
이들 및 기타 변경을 상세한 설명에 비추어 본 구현예에 더할 수 있다. 일반적으로, 후술하는 특허청구범위에서 사용되는 용어는 특허청구범위를 명세서 및 특허청구범위에 개시된 특정한 양태로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되며, 그러한 특허청구범위의 자격이 있는 동등한 전체 범위와 함께 가능한 모든 양태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 특허청구범위는 본 개시에 의해 제한되지 않는다.
SEQUENCE LISTING <110> ALNYLAM PHARMACEUTICALS, INC. <120> MODIFIED DOUBLE STRANDED OLIGONUCLEOTIDES <130> 051058-099300WOPT <140> PCT/US2021/057016 <141> 2021-10-28 <150> 63/181,748 <151> 2021-04-29 <150> 63/179,607 <151> 2021-04-26 <150> 63/164,467 <151> 2021-03-22 <150> 63/161,313 <151> 2021-03-15 <150> 63/156,476 <151> 2021-03-04 <150> 63/153,983 <151> 2021-02-26 <150> 63/148,991 <151> 2021-02-12 <150> 63/146,115 <151> 2021-02-05 <150> 63/140,714 <151> 2021-01-22 <160> 3233 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 16 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Description of Unknown: RFGF peptide sequence <400> 1 Ala Ala Val Ala Leu Leu Pro Ala Val Leu Leu Ala Leu Leu Ala Pro 1 5 10 15 <210> 2 <211> 11 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Description of Unknown: RFGF analogue peptide sequence <400> 2 Ala Ala Leu Leu Pro Val Leu Leu Ala Ala Pro 1 5 10 <210> 3 <211> 13 <212> PRT <213> Human immunodeficiency virus <400> 3 Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln 1 5 10 <210> 4 <211> 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<400> 76 acaugggcca guggaagauc a 21 <210> 77 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 77 accaggaacu gaaccuugau a 21 <210> 78 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 78 accaggaugc cacuaugucu a 21 <210> 79 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 79 accuaacuaa aauaauguuu a 21 <210> 80 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 80 accucgccug guccugauuu a 21 <210> 81 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 81 accuguugaa uuuuguauua u 21 <210> 82 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 82 acuacaugaa ccuacagaga u 21 <210> 83 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 83 acugauuaug gaauaguucu u 21 <210> 84 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 84 agaaauucua cuacaucuau u 21 <210> 85 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 85 agacaggauu cugaaaacuc a 21 <210> 86 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 86 agagcgggua ccucuucauc a 21 <210> 87 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 87 agcaaagguc acaauuuccu a 21 <210> 88 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 88 agcauaaaug 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<211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 173 gugacccuuc agaacgaaag u 21 <210> 174 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 174 gugagugaca acguacccuu a 21 <210> 175 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 175 gugcuaaagu uucccaucuu u 21 <210> 176 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 176 gugggagaag uucggccuag a 21 <210> 177 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 177 uaacucuaag aucugaugaa u 21 <210> 178 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 178 uacaugaucu ucuuugucgu a 21 <210> 179 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<400> 268 aaaaaauaua cuucaucaga ucu 23 <210> 269 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 269 aaucacuacg acaaagaaga uca 23 <210> 270 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 270 uuuucgacaa uuucucagca ucu 23 <210> 271 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 271 aaugcaucug gaacaagcca uca 23 <210> 272 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 272 uuuggccuua gcaugguaca uug 23 <210> 273 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 273 aaguaaaagu guacucgaca uuu 23 <210> 274 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 274 uaaggcuuau ucuacuaaca ucu 23 <210> 275 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 275 uacauaagac auuauccuaa ugg 23 <210> 276 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 276 ucaucuguga acgaagagaa ucc 23 <210> 277 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 277 aacaccaugc uucaaguguu guc 23 <210> 278 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 278 uguagcaagu ugcaaaucuu gcu 23 <210> 279 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 279 auguaauagg cguagaccuu gac 23 <210> 280 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 280 uccagguaga ugaugagggu guu 23 <210> 281 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 281 agauucccag uggauacggu ggg 23 <210> 282 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 282 uuuaguuagg ugaaaaaggu guu 23 <210> 283 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 283 auuaguuagg ugaaaaaggu guu 23 <210> 284 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 284 aaacacaauc aggaaggagu gga 23 <210> 285 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 285 uuccauauaa cuuucguucu gaa 23 <210> 286 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 298 uuaaacauua uuuuaguuag gug 23 <210> 299 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 299 ucugguucug agaagacaag gag 23 <210> 300 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 300 uugacuuuag ggcagauguc gua 23 <210> 301 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 301 aguucauuga gccaacgcac gac 23 <210> 302 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 302 ucgaacaaca gaguagggua gcc 23 <210> 303 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 303 aaagucuuuu agcugcagua ggg 23 <210> 304 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence 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Synthetic oligonucleotide <400> 369 uuuuauccaa uauggagagc aau 23 <210> 370 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 370 augaaaccac aaaggagagc auc 23 <210> 371 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 371 aggucuugua cacauagucc acu 23 <210> 372 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 372 aaucacuuuu cuucuccucc aca 23 <210> 373 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 373 uaaaucuugc ucauguaucc acc 23 <210> 374 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 374 uucgaaggca uaucucuccc agc 23 <210> 375 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 375 aguaauuguu ggaguugccc acg 23 <210> 376 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 376 uucaaaguga agaaugaccc aaa 23 <210> 377 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 377 aaaagauucc aguaaagacc aaa 23 <210> 378 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 378 uaucuggaag ccaugucacc agu 23 <210> 379 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 379 aaauuaucua ugaugacacc aau 23 <210> 380 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 380 uauugaagca uugagacacc aga 23 <210> 381 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 387 auagauauug gguuuuaaac aac 23 <210> 388 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 388 uccauuuauu cacaguuuua aaa 23 <210> 389 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 389 acuugaagca gagauaggua acc 23 <210> 390 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 390 aauacaaaau ucaacaggua aca 23 <210> 391 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 391 uuacagggca gcauuacaua aga 23 <210> 392 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 392 uuuaucuuuu uccuugagga aau 23 <210> 393 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence 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cucauugugg aug 23 <210> 783 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 783 acacagguac ucucauugug gau 23 <210> 784 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 784 aucacaggua cucucauugu gga 23 <210> 785 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 785 acucacaggu acucucauug ugg 23 <210> 786 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 786 agcucacagg uacucucauu gug 23 <210> 787 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 787 augcucacag guacucucau ugu 23 <210> 788 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 788 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Synthetic oligonucleotide <400> 806 aagcccaaga aguuggccag cau 23 <210> 807 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 807 aaagcccaag aaguuggcca gca 23 <210> 808 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 808 acggaagccc aagaaguugg cca 23 <210> 809 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 809 aacggaagcc caagaaguug gcc 23 <210> 810 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 810 auacggaagc ccaagaaguu ggc 23 <210> 811 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 811 aauacggaag cccaagaagu ugg 23 <210> 812 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 812 auauacggaa gcccaagaag uug 23 <210> 813 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 813 aauauacgga agcccaagaa guu 23 <210> 814 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 814 auauauacgg aagcccaaga agu 23 <210> 815 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 815 aauauauacg gaagcccaag aag 23 <210> 816 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 816 acauauauac ggaagcccaa gaa 23 <210> 817 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 817 accauauaua cggaagccca aga 23 <210> 818 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 818 augccauaua uacggaagcc caa 23 <210> 819 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 819 aaugccauau auacggaagc cca 23 <210> 820 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 820 acaugccaua uauacggaag ccc 23 <210> 821 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 821 acacugugca ugccauauau acg 23 <210> 822 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 822 aucacugugc augccauaua uac 23 <210> 823 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 823 acucacugug caugccauau aua 23 <210> 824 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 824 agcucacugu gcaugccaua uau 23 <210> 825 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 825 aagcucacug ugcaugccau aua 23 <210> 826 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 826 auagcucacu gugcaugcca uau 23 <210> 827 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 827 aauagcucac ugugcaugcc aua 23 <210> 828 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 828 acauagcuca cugugcaugc cau 23 <210> 829 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 829 accauagcuc acugugcaug cca 23 <210> 830 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence 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<400> 883 agggaguuuu gcuggaaagu gag 23 <210> 884 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 884 aagggaguuu ugcuggaaag uga 23 <210> 885 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 885 agagggaguu uugcuggaaa gug 23 <210> 886 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 886 augagggagu uuugcuggaa agu 23 <210> 887 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 887 auugagggag uuuugcugga aag 23 <210> 888 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 888 aguugaggga guuuugcugg aaa 23 <210> 889 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 889 aaguugaggg aguuuugcug gaa 23 <210> 890 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 890 acaguugagg gaguuuugcu gga 23 <210> 891 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 891 accaguugag ggaguuuugc ugg 23 <210> 892 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 892 auccaguuga gggaguuuug cug 23 <210> 893 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 893 aauccaguug agggaguuuu gcu 23 <210> 894 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 894 acauccaguu gagggaguuu ugc 23 <210> 895 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 895 aucauccagu ugagggaguu uug 23 <210> 896 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 896 auucauccag uugagggagu uuu 23 <210> 897 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 897 acuucaucca guugagggag uuu 23 <210> 898 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 898 aucuucaucc aguugaggga guu 23 <210> 899 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 899 auucuucauc caguugaggg agu 23 <210> 900 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 900 auuucuucau ccaguugagg gag 23 <210> 901 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial 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Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 907 acaauuuuug cagguucagc ucg 23 <210> 908 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 908 aucaauuuuu gcagguucag cuc 23 <210> 909 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 909 acucaauuuu ugcagguuca gcu 23 <210> 910 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 910 agcucaauuu uugcagguuc agc 23 <210> 911 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 911 augcucaauu uuugcagguu cag 23 <210> 912 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 912 auugcucaau uuuugcaggu uca 23 <210> 913 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 913 aauugcucaa uuuuugcagg uuc 23 <210> 914 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 914 acauugcuca auuuuugcag guu 23 <210> 915 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 915 aucauugcuc aauuuuugca ggu 23 <210> 916 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 916 agucauugcu caauuuuugc agg 23 <210> 917 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 917 aaaaaugcug uucagcaccu ccc 23 <210> 918 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 918 aaaaaaugcu guucagcacc ucc 23 <210> 919 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence 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Synthetic oligonucleotide <400> 984 acgcuaaaca cugguucuug ccu 23 <210> 985 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 985 agcgcuaaac acugguucuu gcc 23 <210> 986 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 986 acgcgcuaaa cacugguucu ugc 23 <210> 987 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 987 accgcgcuaa acacugguuc uug 23 <210> 988 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 988 acccgcgcua aacacugguu cuu 23 <210> 989 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 989 aucccgcgcu aaacacuggu ucu 23 <210> 990 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1002 aacaagcugg ucgguuggaa uuc 23 <210> 1003 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1003 aaacaagcug gucgguugga auu 23 <210> 1004 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1004 aaaacaagcu ggucgguugg aau 23 <210> 1005 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1005 acaaacaagc uggucgguug gaa 23 <210> 1006 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1006 aacaaacaag cuggucgguu gga 23 <210> 1007 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1007 acacaaacaa gcuggucggu ugg 23 <210> 1008 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial 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RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1014 auuuguuuca caaacaagcu ggu 23 <210> 1015 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1015 auuuuguuuc acaaacaagc ugg 23 <210> 1016 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1016 auuuuuguuu cacaaacaag cug 23 <210> 1017 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1017 auuuuuuguu ucacaaacaa gcu 23 <210> 1018 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1018 acuuuuuugu uucacaaaca agc 23 <210> 1019 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1019 acucaacuug aaaagggaac acu 23 <210> 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Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1043 aaaauacaaa ccgaaggcaa ugc 23 <210> 1044 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1044 auaaauacaa accgaaggca aug 23 <210> 1045 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1045 acuaaauaca aaccgaaggc aau 23 <210> 1046 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1046 aacuaaauac aaaccgaagg caa 23 <210> 1047 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1047 acacuaaaua caaaccgaag gca 23 <210> 1048 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1048 aacacuaaau acaaaccgaa ggc 23 <210> 1049 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> 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Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1084 aaaaucacaa gcaucugugg aaa 23 <210> 1085 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1085 aaaaaucaca agcaucugug gaa 23 <210> 1086 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1086 aaaaaaucac aagcaucugu gga 23 <210> 1087 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1087 aauucaaaca gaaauucagg ugc 23 <210> 1088 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1088 acauucaaac agaaauucag gug 23 <210> 1089 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1089 aaaauaacca gcuaugguuc cgc 23 <210> 1090 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1090 agaaauaacc agcuaugguu ccg 23 <210> 1091 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1091 aagaaauaac cagcuauggu ucc 23 <210> 1092 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1092 agagaaauaa ccagcuaugg uuc 23 <210> 1093 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1093 aggagaaaua accagcuaug guu 23 <210> 1094 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1094 acguuuauua cuaacacaag gga 23 <210> 1095 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1095 aacguuuauu acuaacacaa ggg 23 <210> 1096 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1102 aaaaucacca cucuuugggc a 21 <210> 1103 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1103 aaagugggag acccugugua a 21 <210> 1104 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1104 aaaugaaaga caaaggugga u 21 <210> 1105 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1105 aaaugagggu uucacaguca a 21 <210> 1106 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1106 aacuugcuac ccauuaggau a 21 <210> 1107 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1107 aaucaccacu cuuugggcag u 21 <210> 1108 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1108 acaugggcca guggaagauc a 21 <210> 1109 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1109 accaggaacu gaaccuugau a 21 <210> 1110 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1110 accaggaugc cacuaugucu a 21 <210> 1111 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1111 accuaacuaa aauaauguuu a 21 <210> 1112 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1112 accucgccug guccugauuu a 21 <210> 1113 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1113 accuguugaa uuuuguauua u 21 <210> 1114 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1114 acuacaugaa ccuacagaga u 21 <210> 1115 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1115 acugauuaug gaauaguucu u 21 <210> 1116 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1116 agaaauucua cuacaucuau u 21 <210> 1117 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1117 agacaggauu cugaaaacuc a 21 <210> 1118 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1118 agagcgggua ccucuucauc a 21 <210> 1119 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1119 agcaaagguc acaauuuccu a 21 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uuggcaaaau a 21 <210> 1126 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1126 aguggacuau guguacaaga u 21 <210> 1127 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1127 aguuccuauc uccuuucaga a 21 <210> 1128 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1128 auaaugucuu auguaaugcu u 21 <210> 1129 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1129 auacaugagc aagauuugca a 21 <210> 1130 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1130 aucaaccagg agggaaacau a 21 <210> 1131 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1131 aucaucuuug ggucauucuu u 21 <210> 1132 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1132 aucugaugaa guauauuuuu u 21 <210> 1133 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1133 aucuucuuug ucguagugau u 21 <210> 1134 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1134 augcugagaa auugucgaaa a 21 <210> 1135 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1135 auggcuuguu ccagaugcau u 21 <210> 1136 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1136 auguaccaug cuaaggccaa a 21 <210> 1137 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1137 augucgagua cacuuuuacu u 21 <210> 1138 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1138 auguuaguag aauaagccuu a 21 <210> 1139 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1139 auuaggauaa ugucuuaugu a 21 <210> 1140 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1140 auucucuucg uucacagaug a 21 <210> 1141 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1141 caacacuuga agcauggugu u 21 <210> 1142 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1142 caagauuugc aacuugcuac a 21 <210> 1143 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1143 caaggucuac gccuauuaca u 21 <210> 1144 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1144 cacccucauc aucuaccugg a 21 <210> 1145 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1145 caccguaucc acugggaauc u 21 <210> 1146 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1146 caccuuuuuc accuaacuaa a 21 <210> 1147 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1147 caccuuuuuc accuaacuaa u 21 <210> 1148 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1148 cacuccuucc ugauuguguu u 21 <210> 1149 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1149 cagaacgaaa guuauaugga a 21 <210> 1150 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1150 cagagaaauu cuacuacauc u 21 <210> 1151 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1151 caugaacgac uucuuccacu u 21 <210> 1152 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1152 caugagcaag auuugcaacu u 21 <210> 1153 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1153 caugguguuu cagaacugag a 21 <210> 1154 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1154 cauugagaac ccggaaggca u 21 <210> 1155 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1155 ccacagccaa agauaagaac u 21 <210> 1156 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1156 ccagauccac uucaccaaga u 21 <210> 1157 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1157 ccauuaggau aaugucuuau u 21 <210> 1158 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1158 cccgucgugc guuggcucaa u 21 <210> 1159 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1159 ccgacccaag gaccagauug u 21 <210> 1160 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1160 ccgagccguu cucuacaauu u 21 <210> 1161 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1161 ccguaugucc uggaauauua u 21 <210> 1162 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1162 ccuaacuaaa auaauguuua a 21 <210> 1163 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1163 ccuugucuuc ucagaaccag a 21 <210> 1164 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1164 cgacaucugc ccuaaaguca a 21 <210> 1165 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1165 cgugcguugg cucaaugaac u 21 <210> 1166 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1166 cuacccuacu cuguuguucg a 21 <210> 1167 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1167 cuacugcagc uaaaagacuu u 21 <210> 1168 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1168 cuagugcugu ccagugagaa a 21 <210> 1169 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1169 cuauuaaugg ucagacuguu a 21 <210> 1170 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1170 cuccauggcg gggguaacaa a 21 <210> 1171 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1171 cugaguuggu uuuaugaaaa u 21 <210> 1172 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1172 cugcccaaaa uacugauaau a 21 <210> 1173 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1173 cugggaggac ccugguaagc a 21 <210> 1174 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1174 cuguggagga gaagaaaagu a 21 <210> 1175 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1175 cuucuuauug gugacgugga a 21 <210> 1176 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1176 cuuguuccag augcauuuua a 21 <210> 1177 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1177 cuuugucgua gugauuuucc u 21 <210> 1178 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1178 gacagacaag accaucuaca u 21 <210> 1179 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1179 gagaaauucu acuacaucua u 21 <210> 1180 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1180 gagaaccaga aacaaugcca u 21 <210> 1181 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1181 gaggucaaga caucuuuaug a 21 <210> 1182 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1182 gagugcuccu ucuccaguuc u 21 <210> 1183 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1183 gauuugcaac uugcuaccca u 21 <210> 1184 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1184 gcacagggaa ccucuaccuu a 21 <210> 1185 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1185 gcaggcagag cgcagcggga u 21 <210> 1186 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1186 gccauucccc ucagcuaaug a 21 <210> 1187 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1187 gccucuucuu aacaaauuuc u 21 <210> 1188 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1188 gcguuguagu uccuaucucc u 21 <210> 1189 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1189 gcucaucaug ugcacuauuc u 21 <210> 1190 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1190 gcugaggaga auugcuucau u 21 <210> 1191 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1191 gcugaguugg uuuuaugaaa a 21 <210> 1192 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1192 gcuucucaga cagcauugga u 21 <210> 1193 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1193 ggaccagauu gcuuacucag a 21 <210> 1194 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1194 ggagguugug cugagccgga a 21 <210> 1195 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1195 ggcacaugaa cgacuucuuc a 21 <210> 1196 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1196 ggccuuaucc cuccuuccuu a 21 <210> 1197 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1197 ggcuggauuu ccuaauuguu u 21 <210> 1198 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1198 gggaaaacaa ucuuccguuu a 21 <210> 1199 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1199 gggguaacaa gaugauaauc u 21 <210> 1200 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1200 ggugucucaa ugcuucaaug u 21 <210> 1201 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1201 guaaugcagg acuucuucau u 21 <210> 1202 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1202 guaccucuuc auccagacag u 21 <210> 1203 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1203 guauaacucu aagaucugau u 21 <210> 1204 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1204 guccucuaag aagaauaucu a 21 <210> 1205 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1205 gugacccuuc agaacgaaag u 21 <210> 1206 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1206 gugagugaca acguacccuu a 21 <210> 1207 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1207 gugcuaaagu uucccaucuu u 21 <210> 1208 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1208 gugggagaag uucggccuag a 21 <210> 1209 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1209 uaacucuaag aucugaugaa u 21 <210> 1210 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1210 uacaugaucu ucuuugucgu a 21 <210> 1211 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1211 uaccuguuga auuuuguauu a 21 <210> 1212 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1212 uacgugcugc ccaguuucga a 21 <210> 1213 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1213 uaggauaaug ucuuauguaa u 21 <210> 1214 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1214 uaugccaaaa uccuuuuuau a 21 <210> 1215 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1215 uaugugaaac aaaccuuacg a 21 <210> 1216 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1216 uauuguaauu ucaggaugcg a 21 <210> 1217 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1217 ucaaugcuuc aaugucccag u 21 <210> 1218 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1218 ucacuugagg aggcgagucu a 21 <210> 1219 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1219 ucagaacgaa aguuauaugg a 21 <210> 1220 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1220 ucaggaugcg augucuaugc a 21 <210> 1221 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1221 uccauagauc uggaucuggc a 21 <210> 1222 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1222 uccauugucu ugacaucuua u 21 <210> 1223 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1223 uccucuaaga agaauaucua u 21 <210> 1224 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1224 uccugcaagu caaguuccaa a 21 <210> 1225 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1225 ucugagcuga guugguuuua u 21 <210> 1226 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1226 ugacccuuca gaacgaaagu u 21 <210> 1227 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1227 ugagugaaga aaugaaagac a 21 <210> 1228 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1228 ugauaguuac cuaguuugca a 21 <210> 1229 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1229 ugcagacaag aucuucacuu a 21 <210> 1230 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1230 ugccaaaaca accaucaccg u 21 <210> 1231 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1231 ugcgaucaga agagaccaag u 21 <210> 1232 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1232 ugcuaaggcc aaagaucaac u 21 <210> 1233 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1233 ugcucuccau auuggauaaa a 21 <210> 1234 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1234 ugcucuccuu ugugguuuca u 21 <210> 1235 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1235 uggacuaugu guacaagacc u 21 <210> 1236 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1236 uggaggagaa gaaaagugau u 21 <210> 1237 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1237 uggauacaug agcaagauuu a 21 <210> 1238 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1238 ugggagagau augccuucga a 21 <210> 1239 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1239 ugggcaacuc caacaauuac u 21 <210> 1240 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1240 ugggucauuc uucacuuuga a 21 <210> 1241 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1241 uggucuuuac uggaaucuuu u 21 <210> 1242 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1242 uggugacaug gcuuccagau a 21 <210> 1243 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1243 uggugucauc auagauaauu u 21 <210> 1244 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1244 uggugucuca augcuucaau a 21 <210> 1245 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1245 uguacaagac ccgacugguc a 21 <210> 1246 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1246 uguaggagaa uucacuuuuc a 21 <210> 1247 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1247 uguaggagaa uucacuuuuc u 21 <210> 1248 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1248 ugucgaguac acuuuuacug a 21 <210> 1249 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1249 uguucgugcu gaauaagaag u 21 <210> 1250 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1250 uguucugucu gaguguguuu a 21 <210> 1251 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1251 uguuuaaaac ccaauaucua u 21 <210> 1252 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1252 uuaaaacugu gaauaaaugg a 21 <210> 1253 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1253 uuaccuaucu cugcuucaag u 21 <210> 1254 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1254 uuaccuguug aauuuuguau u 21 <210> 1255 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1255 uuauguaaug cugcccugua a 21 <210> 1256 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1256 uuccucaagg aaaaagauaa a 21 <210> 1257 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1257 uucgugcuga auaagaagaa u 21 <210> 1258 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1258 uugccauuuu guccuuugau u 21 <210> 1259 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1259 uugcuaccca uuaggauaau a 21 <210> 1260 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1260 uugguuuuau gaaaagcuag a 21 <210> 1261 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1261 uuguaauuuc aggaugcgau a 21 <210> 1262 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1262 uuguuccaga ugcauuuuaa u 21 <210> 1263 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1263 uuuaguacac uccuuauuca u 21 <210> 1264 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1264 uuuaucaucu uugggucauu a 21 <210> 1265 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1265 uuuccauaga ucuggaucug a 21 <210> 1266 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1266 uuuguagauc uugcaauuac a 21 <210> 1267 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1267 uuuuagaaca ccuuuuucac u 21 <210> 1268 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1268 uuuuucaccu aacuaaaaua a 21 <210> 1269 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1269 utcatutuug agaacauuuu uaa 23 <210> 1270 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1270 ugcccaaaga gtggugauuu ucc 23 <210> 1271 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1271 utacacaggg ucucccacuu uga 23 <210> 1272 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1272 atccaccuuu gtcuuucauu ucu 23 <210> 1273 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1273 utgacuguga aacccucauu uuc 23 <210> 1274 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1274 uauccuaaug gguagcaagu ugc 23 <210> 1275 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1275 acugcccaaa gaguggugau uuu 23 <210> 1276 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1276 ugaucutcca ctggcccaug uug 23 <210> 1277 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1277 uaucaagguu caguuccugg ugg 23 <210> 1278 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1278 uagacatagu ggcauccugg ucu 23 <210> 1279 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1279 uaaacatuau utuaguuagg uga 23 <210> 1280 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1280 uaaatcagga ccaggcgagg uuc 23 <210> 1281 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1281 ataatacaaa atucaacagg uaa 23 <210> 1282 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1282 atcucuguag gtucauguag uug 23 <210> 1283 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1283 aagaactauu ccauaaucag uua 23 <210> 1284 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1284 aauagatgua gtagaauuuc ucu 23 <210> 1285 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1285 ugagtutuca gaauccuguc uug 23 <210> 1286 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1286 ugaugaagag gtacccgcuc ugc 23 <210> 1287 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1287 uaggaaauug ugaccuuugc uca 23 <210> 1288 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1288 uauutcgaaa acauuuaugc uuc 23 <210> 1289 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1289 acautctaag aaccucaugc ugg 23 <210> 1290 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1290 acaggcgaaa gguugcuucc uag 23 <210> 1291 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1291 utgaguaagc aaucuggucc uug 23 <210> 1292 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1292 utgaaucacu utucuucucc ucc 23 <210> 1293 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1293 uauutugcca acuugaagac ucg 23 <210> 1294 <211> 23 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<212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1298 uaugtutccc uccugguuga uca 23 <210> 1299 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1299 aaagaatgac ccaaagauga uaa 23 <210> 1300 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1300 aaaaaataua ctucaucaga ucu 23 <210> 1301 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1301 aaucactacg acaaagaaga uca 23 <210> 1302 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1302 utuucgacaa utucucagca ucu 23 <210> 1303 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1303 aaugcatcug gaacaagcca uca 23 <210> 1304 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1304 utuggccuua gcaugguaca uug 23 <210> 1305 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1305 aaguaaaagu gtacucgaca uuu 23 <210> 1306 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1306 uaaggctuau ucuacuaaca ucu 23 <210> 1307 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1307 uacataagac atuauccuaa ugg 23 <210> 1308 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1308 ucaucuguga acgaagagaa ucc 23 <210> 1309 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1309 aacaccaugc utcaaguguu guc 23 <210> 1310 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1310 uguagcaagu ugcaaaucuu gcu 23 <210> 1311 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1311 atguaatagg cguagaccuu gac 23 <210> 1312 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1312 uccaggtaga ugaugagggu guu 23 <210> 1313 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1313 agautcccag uggauacggu ggg 23 <210> 1314 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1314 utuagutagg ugaaaaaggu guu 23 <210> 1315 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1315 atuagutagg ugaaaaaggu guu 23 <210> 1316 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1316 aaacacaauc aggaaggagu gga 23 <210> 1317 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1317 utccauauaa ctuucguucu gaa 23 <210> 1318 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1318 agauguagua gaauuucucu gua 23 <210> 1319 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1319 aaguggaaga agucguucau gug 23 <210> 1320 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1320 aagutgcaaa ucuugcucau gua 23 <210> 1321 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1321 ucucagtucu gaaacaccau gcu 23 <210> 1322 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1322 atgccutccg gguucucaau guu 23 <210> 1323 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1323 aguucutauc utuggcugug guc 23 <210> 1324 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1324 atcutgguga aguggaucug gua 23 <210> 1325 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1325 aauaagacau uauccuaaug ggu 23 <210> 1326 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1326 atugagccaa cgcacgacgg gag 23 <210> 1327 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1327 acaatctggu 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Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1352 uaagguagag gtucccugug cag 23 <210> 1353 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1353 atcccgcugc gcucugccug cac 23 <210> 1354 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1354 ucautagcug aggggaaugg caa 23 <210> 1355 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1355 agaaautugu uaagaagagg ccc 23 <210> 1356 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1356 aggagatagg aacuacaacg ccu 23 <210> 1357 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1357 agaatagugc acaugaugag cau 23 <210> 1358 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1358 aaugaagcaa utcuccucag cac 23 <210> 1359 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1359 utuucataaa accaacucag cuc 23 <210> 1360 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1360 atccaatgcu gtcugagaag cag 23 <210> 1361 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1361 ucugagtaag caaucugguc cuu 23 <210> 1362 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1362 utccggcuca gcacaaccuc ccc 23 <210> 1363 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1363 ugaagaaguc gtucaugugc cac 23 <210> 1364 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1364 uaaggaagga gggauaaggc cac 23 <210> 1365 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1365 aaacaatuag gaaauccagc caa 23 <210> 1366 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1366 uaaacggaag atuguuuucc cuu 23 <210> 1367 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1367 agautatcau ctuguuaccc ccg 23 <210> 1368 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1368 acautgaagc atugagacac cag 23 <210> 1369 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1369 aaugaagaag uccugcauua cug 23 <210> 1370 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1370 acugtctgga ugaagaggua ccc 23 <210> 1371 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1371 aaucagaucu uagaguuaua caa 23 <210> 1372 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1372 uagatatucu ucuuagagga cug 23 <210> 1373 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1373 acuutcguuc ugaaggguca cac 23 <210> 1374 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1374 uaagggtacg utgucacuca cuc 23 <210> 1375 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1375 aaagauggga aacuuuagca ccu 23 <210> 1376 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1376 ucuaggccga acuucuccca cug 23 <210> 1377 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1377 atucaucaga ucuuagaguu aua 23 <210> 1378 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1378 uacgacaaag aagaucaugu agg 23 <210> 1379 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1379 uaauacaaaa utcaacaggu aac 23 <210> 1380 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1380 utcgaaacug ggcagcacgu acu 23 <210> 1381 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1381 atuacataag acauuauccu aau 23 <210> 1382 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1382 uauaaaaagg atuuuggcau aga 23 <210> 1383 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1383 ucguaagguu uguuucacau aau 23 <210> 1384 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1384 ucgcauccug aaauuacaau auu 23 <210> 1385 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1385 acugggacau ugaagcauug aga 23 <210> 1386 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1386 uagacucgcc uccucaagug acu 23 <210> 1387 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1387 uccatataac utucguucug aag 23 <210> 1388 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1388 ugcatagaca ucgcauccug aaa 23 <210> 1389 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1389 ugccagaucc agaucuaugg aaa 23 <210> 1390 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1390 ataagatguc aagacaaugg auc 23 <210> 1391 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1391 atagauauuc utcuuagagg acu 23 <210> 1392 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<211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1412 uauugaagca utgagacacc aga 23 <210> 1413 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1413 ugaccagucg ggucuuguac aca 23 <210> 1414 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1414 ugaaaaguga atucuccuac aca 23 <210> 1415 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1415 agaaaaguga atucuccuac aca 23 <210> 1416 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1416 ucagtaaaag uguacucgac auu 23 <210> 1417 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1417 acuucutauu cagcacgaac acg 23 <210> 1418 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1418 uaaacacacu cagacagaac aca 23 <210> 1419 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1419 atagauauug gguuuuaaac aac 23 <210> 1420 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1420 uccatutauu cacaguuuua aaa 23 <210> 1421 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1421 acuugaagca gagauaggua acc 23 <210> 1422 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1422 aauacaaaau ucaacaggua aca 23 <210> 1423 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1423 utacagggca gcauuacaua aga 23 <210> 1424 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1424 utuatctuuu uccuugagga aau 23 <210> 1425 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1425 atuctucuua utcagcacga aca 23 <210> 1426 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1426 aaucaaagga caaaauggca aua 23 <210> 1427 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1427 uauuauccua atggguagca agu 23 <210> 1428 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1428 ucuagctuuu cauaaaacca acu 23 <210> 1429 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1429 uaucgcaucc ugaaauuaca aua 23 <210> 1430 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1430 atuaaaaugc atcuggaaca agc 23 <210> 1431 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1431 atgaauaagg aguguacuaa aau 23 <210> 1432 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1432 uaaugaccca aagaugauaa aga 23 <210> 1433 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1433 ucagauccag atcuauggaa aau 23 <210> 1434 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1434 uguaautgca agaucuacaa aag 23 <210> 1435 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1435 agugaaaaag gtguucuaaa auu 23 <210> 1436 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1436 utaututagu uaggugaaaa agg 23 <210> 1437 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1437 agccugaggg ccaccauccu u 21 <210> 1438 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1438 ccugagggcc accauccucu u 21 <210> 1439 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1439 agggccacca uccucugccu u 21 <210> 1440 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1440 gugaccgggu guacauacac u 21 <210> 1441 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1441 ccggguguac auacaccccu u 21 <210> 1442 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1442 cggguguaca uacaccccuu u 21 <210> 1443 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1443 ggguguacau acaccccuuc u 21 <210> 1444 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1444 gguguacaua caccccuucc u 21 <210> 1445 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1445 guguacauac accccuucca u 21 <210> 1446 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1446 uguacauaca ccccuuccac u 21 <210> 1447 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1447 guacauacac cccuuccacc u 21 <210> 1448 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1448 uacauacacc ccuuccaccu u 21 <210> 1449 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1449 acauacaccc cuuccaccuc u 21 <210> 1450 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1450 cauacacccc uuccaccucg u 21 <210> 1451 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1451 auacaccccu uccaccucgu u 21 <210> 1452 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1452 cccuuccacc ucgucaucca u 21 <210> 1453 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1453 ccuuccaccu cgucauccac u 21 <210> 1454 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1454 cuuccaccuc gucauccaca u 21 <210> 1455 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1455 uuccaccucg ucauccacaa u 21 <210> 1456 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1456 uccaccucgu cauccacaau u 21 <210> 1457 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1457 ccaccucguc auccacaaug u 21 <210> 1458 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1458 caccucguca uccacaauga u 21 <210> 1459 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1459 ccucgucauc cacaaugaga u 21 <210> 1460 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1460 cucgucaucc acaaugagag u 21 <210> 1461 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1461 ucgucaucca caaugagagu u 21 <210> 1462 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1462 cgucauccac aaugagagua u 21 <210> 1463 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1463 gucauccaca augagaguac u 21 <210> 1464 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1464 ucauccacaa ugagaguacc u 21 <210> 1465 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1465 cauccacaau gagaguaccu u 21 <210> 1466 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1466 auccacaaug agaguaccug u 21 <210> 1467 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1467 uccacaauga gaguaccugu u 21 <210> 1468 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1468 ccacaaugag aguaccugug u 21 <210> 1469 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1469 cacaaugaga guaccuguga u 21 <210> 1470 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1470 acaaugagag uaccugugag u 21 <210> 1471 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1471 caaugagagu accugugagc u 21 <210> 1472 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1472 aaugagagua ccugugagca u 21 <210> 1473 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1473 augagaguac cugugagcag u 21 <210> 1474 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1474 ugagaguacc ugugagcagc u 21 <210> 1475 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1475 gagaguaccu gugagcagcu u 21 <210> 1476 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1476 agaguaccug ugagcagcug u 21 <210> 1477 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1477 gaguaccugu gagcagcugg u 21 <210> 1478 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1478 aguaccugug agcagcuggc u 21 <210> 1479 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1479 guaccuguga gcagcuggca u 21 <210> 1480 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1480 uaccugugag cagcuggcaa u 21 <210> 1481 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1481 aauggucggg augcuggcca u 21 <210> 1482 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1482 auggucggga ugcuggccaa u 21 <210> 1483 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1483 uggucgggau gcuggccaac u 21 <210> 1484 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1484 ggucgggaug cuggccaacu u 21 <210> 1485 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1485 gucgggaugc uggccaacuu u 21 <210> 1486 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1486 ucgggaugcu ggccaacuuc u 21 <210> 1487 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1487 cgggaugcug gccaacuucu u 21 <210> 1488 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1488 gggaugcugg ccaacuucuu u 21 <210> 1489 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1489 ggaugcuggc caacuucuug u 21 <210> 1490 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1490 gaugcuggcc aacuucuugg u 21 <210> 1491 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1491 gcuggccaac uucuugggcu u 21 <210> 1492 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1492 cuggccaacu ucuugggcuu u 21 <210> 1493 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1493 gccaacuucu ugggcuuccg u 21 <210> 1494 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1494 ccaacuucuu gggcuuccgu u 21 <210> 1495 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1495 caacuucuug ggcuuccgua u 21 <210> 1496 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1496 aacuucuugg gcuuccguau u 21 <210> 1497 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1497 acuucuuggg cuuccguaua u 21 <210> 1498 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1498 cuucuugggc uuccguauau u 21 <210> 1499 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1499 uucuugggcu uccguauaua u 21 <210> 1500 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1500 ucuugggcuu ccguauauau u 21 <210> 1501 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1501 cuugggcuuc cguauauaug u 21 <210> 1502 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1502 uugggcuucc guauauaugg u 21 <210> 1503 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1503 gggcuuccgu auauauggca u 21 <210> 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21 <210> 1510 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1510 uauggcaugc acagugagcu u 21 <210> 1511 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1511 auggcaugca cagugagcua u 21 <210> 1512 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1512 uggcaugcac agugagcuau u 21 <210> 1513 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1513 ggcaugcaca gugagcuaug u 21 <210> 1514 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1514 gcaugcacag ugagcuaugg u 21 <210> 1515 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1515 caugcacagu 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<400> 1527 uuugugcagg gccuggcucu u 21 <210> 1528 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1528 uugugcaggg ccuggcucuc u 21 <210> 1529 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1529 ugugcagggc cuggcucucu u 21 <210> 1530 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1530 gugcagggcc uggcucucua u 21 <210> 1531 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1531 ugcagggccu ggcucucuau u 21 <210> 1532 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1532 acgcucucug gacuucacag u 21 <210> 1533 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1533 cgcucucugg acuucacaga u 21 <210> 1534 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1534 cugagaagau ugacagguuc u 21 <210> 1535 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1535 ugagaagauu gacagguuca u 21 <210> 1536 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1536 gagaagauug acagguucau u 21 <210> 1537 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1537 agaagauuga cagguucaug u 21 <210> 1538 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1538 gaagauugac agguucaugc u 21 <210> 1539 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1539 aagauugaca gguucaugca u 21 <210> 1540 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1540 agauugacag guucaugcag u 21 <210> 1541 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1541 gauugacagg uucaugcagg u 21 <210> 1542 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1542 auugacaggu ucaugcaggc u 21 <210> 1543 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1543 uugacagguu caugcaggcu u 21 <210> 1544 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1544 ugacagguuc augcaggcug u 21 <210> 1545 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1545 gacagguuca ugcaggcugu u 21 <210> 1546 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1546 acagguucau gcaggcugug u 21 <210> 1547 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1547 augcaggcug ugacaggaug u 21 <210> 1548 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1548 gcaggcugug acaggaugga u 21 <210> 1549 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1549 caggcuguga caggauggaa u 21 <210> 1550 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1550 gcuuucaaca ccuacgucca u 21 <210> 1551 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1551 gaguucuggg uggacaacag u 21 <210> 1552 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1552 ggacaacagc accucagugu u 21 <210> 1553 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1553 gacaacagca ccucaguguc u 21 <210> 1554 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1554 acaacagcac cucagugucu u 21 <210> 1555 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1555 caacagcacc ucagugucug u 21 <210> 1556 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1556 aacagcaccu cagugucugu u 21 <210> 1557 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1557 augccucuga ccuggacaag u 21 <210> 1558 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1558 aagguggagg gucucacuuu u 21 <210> 1559 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1559 agguggaggg ucucacuuuc u 21 <210> 1560 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1560 gguggagggu cucacuuucc u 21 <210> 1561 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1561 gagggucuca cuuuccagca u 21 <210> 1562 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1562 agggucucac uuuccagcaa u 21 <210> 1563 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1563 ggucucacuu uccagcaaaa u 21 <210> 1564 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1564 gucucacuuu ccagcaaaac u 21 <210> 1565 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1565 ucucacuuuc cagcaaaacu u 21 <210> 1566 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1566 cucacuuucc agcaaaacuc u 21 <210> 1567 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1567 ucacuuucca gcaaaacucc u 21 <210> 1568 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1568 cacuuuccag caaaacuccc u 21 <210> 1569 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1569 acuuuccagc aaaacucccu u 21 <210> 1570 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1570 cuuuccagca aaacucccuc u 21 <210> 1571 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1571 uuuccagcaa aacucccuca u 21 <210> 1572 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1572 uuccagcaaa acucccucaa u 21 <210> 1573 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1573 uccagcaaaa cucccucaac u 21 <210> 1574 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1574 ccagcaaaac ucccucaacu u 21 <210> 1575 <211> 21 <212> RNA <213> 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RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1581 aacucccuca acuggaugaa u 21 <210> 1582 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1582 acucccucaa cuggaugaag u 21 <210> 1583 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1583 cucccucaac uggaugaaga u 21 <210> 1584 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1584 ucccucaacu ggaugaagaa u 21 <210> 1585 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1585 cccucaacug gaugaagaaa u 21 <210> 1586 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1586 ccucaacugg augaagaaac u 21 <210> 1587 <211> 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<400> 1616 cgcccauucc uguuugcugu u 21 <210> 1617 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1617 gcccauuccu guuugcugug u 21 <210> 1618 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1618 cccauuccug uuugcugugu u 21 <210> 1619 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1619 ccauuccugu uugcugugua u 21 <210> 1620 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1620 cauuccuguu ugcuguguau u 21 <210> 1621 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1621 auuccuguuu gcuguguaug u 21 <210> 1622 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1622 uuccuguuug cuguguauga u 21 <210> 1623 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1623 uccuguuugc uguguaugau u 21 <210> 1624 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1624 ccuguuugcu guguaugauc u 21 <210> 1625 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1625 cuguuugcug uguaugauca u 21 <210> 1626 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1626 uguuugcugu guaugaucaa u 21 <210> 1627 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1627 guuugcugug uaugaucaaa u 21 <210> 1628 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1628 uuugcugugu augaucaaag u 21 <210> 1629 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1629 ccccagucuc ccaccuuuuc u 21 <210> 1630 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1630 cccagucucc caccuuuucu u 21 <210> 1631 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1631 ccagucuccc accuuuucuu u 21 <210> 1632 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1632 agucucccac cuuuucuucu u 21 <210> 1633 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1633 gucucccacc uuuucuucua u 21 <210> 1634 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1634 ucucccaccu uuucuucuaa u 21 <210> 1635 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1635 cucccaccuu uucuucuaau u 21 <210> 1636 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1636 ucccaccuuu ucuucuaaug u 21 <210> 1637 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1637 cccaccuuuu cuucuaauga u 21 <210> 1638 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1638 ccaccuuuuc uucuaaugag u 21 <210> 1639 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1639 caccuuuucu ucuaaugagu u 21 <210> 1640 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1640 accuuuucuu cuaaugaguc u 21 <210> 1641 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1641 ccguuucucc uuggucuaag u 21 <210> 1642 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1642 cguuucuccu uggucuaagu u 21 <210> 1643 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1643 guuucuccuu ggucuaagug u 21 <210> 1644 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1644 guuugcuggg uuuauuuuag u 21 <210> 1645 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1645 uuugcugggu uuauuuuaga u 21 <210> 1646 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1646 uugcuggguu uauuuuagag u 21 <210> 1647 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1647 ugcuggguuu auuuuagaga u 21 <210> 1648 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1648 gcuggguuua uuuuagagaa u 21 <210> 1649 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1649 cuggguuuau uuuagagaau u 21 <210> 1650 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1650 uggguuuauu uuagagaaug u 21 <210> 1651 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1651 ggguuuauuu uagagaaugg u 21 <210> 1652 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1652 gguuuauuuu agagaauggg u 21 <210> 1653 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1653 guuuauuuua gagaaugggg u 21 <210> 1654 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1654 uuuauuuuag agaauggggg u 21 <210> 1655 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1655 agaauggggg uggggaggca u 21 <210> 1656 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1656 gaaugggggu ggggaggcaa u 21 <210> 1657 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1657 aaugggggug gggaggcaag u 21 <210> 1658 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1658 augggggugg ggaggcaaga u 21 <210> 1659 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1659 uggggguggg gaggcaagaa u 21 <210> 1660 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1660 gggggugggg aggcaagaac u 21 <210> 1661 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1661 guggggaggc aagaaccagu u 21 <210> 1662 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1662 uggggaggca agaaccagug u 21 <210> 1663 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1663 ggggaggcaa gaaccagugu u 21 <210> 1664 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1664 gggaggcaag aaccaguguu u 21 <210> 1665 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1665 ggaggcaaga accaguguuu u 21 <210> 1666 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1666 gaggcaagaa ccaguguuua u 21 <210> 1667 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1667 aggcaagaac caguguuuag u 21 <210> 1668 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1668 ggcaagaacc aguguuuagc u 21 <210> 1669 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1669 gcaagaacca guguuuagcg u 21 <210> 1670 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1670 caagaaccag uguuuagcgc u 21 <210> 1671 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1671 aagaaccagu guuuagcgcg u 21 <210> 1672 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1672 agaaccagug uuuagcgcgg u 21 <210> 1673 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1673 gaaccagugu uuagcgcggg u 21 <210> 1674 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1674 aaccaguguu uagcgcggga u 21 <210> 1675 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1675 cuguuccaaa aagaauucca u 21 <210> 1676 <211> 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21 <210> 1688 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1688 uuccaaccga ccagcuuguu u 21 <210> 1689 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1689 uccaaccgac cagcuuguuu u 21 <210> 1690 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1690 ccaaccgacc agcuuguuug u 21 <210> 1691 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1691 caaccgacca gcuuguuugu u 21 <210> 1692 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1692 aaccgaccag cuuguuugug u 21 <210> 1693 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1693 accgaccagc 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oligonucleotide <400> 1711 uugagaacaa aaauuggguu u 21 <210> 1712 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1712 ugagaacaaa aauuggguuu u 21 <210> 1713 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1713 gagaacaaaa auuggguuuu u 21 <210> 1714 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1714 agaacaaaaa uuggguuuua u 21 <210> 1715 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1715 gaacaaaaau uggguuuuaa u 21 <210> 1716 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1716 aguauacauu uuugcauugc u 21 <210> 1717 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1717 guauacauuu uugcauugcc u 21 <210> 1718 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1718 uauacauuuu ugcauugccu u 21 <210> 1719 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1719 auacauuuuu gcauugccuu u 21 <210> 1720 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1720 auuuuugcau ugccuucggu u 21 <210> 1721 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1721 uuuuugcauu gccuucgguu u 21 <210> 1722 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1722 uuuugcauug ccuucgguuu u 21 <210> 1723 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1723 uuugcauugc cuucgguuug u 21 <210> 1724 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1724 uugcauugcc uucgguuugu u 21 <210> 1725 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1725 ugcauugccu ucgguuugua u 21 <210> 1726 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1726 gcauugccuu cgguuuguau u 21 <210> 1727 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1727 cauugccuuc gguuuguauu u 21 <210> 1728 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1728 auugccuucg guuuguauuu u 21 <210> 1729 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1729 uugccuucgg uuuguauuua u 21 <210> 1730 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1730 ugccuucggu uuguauuuag u 21 <210> 1731 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1731 gccuucgguu uguauuuagu u 21 <210> 1732 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1732 ccuucgguuu guauuuagug u 21 <210> 1733 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1733 cuucgguuug uauuuagugu u 21 <210> 1734 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1734 uucgguuugu auuuaguguc u 21 <210> 1735 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1735 ucgguuugua uuuagugucu u 21 <210> 1736 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1736 cgguuuguau uuagugucuu u 21 <210> 1737 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1737 gguuuguauu uagugucuug u 21 <210> 1738 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1738 guuuguauuu agugucuuga u 21 <210> 1739 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1739 uuuguauuua gugucuugaa u 21 <210> 1740 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1740 uuguauuuag ugucuugaau u 21 <210> 1741 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1741 uguauuuagu gucuugaaug u 21 <210> 1742 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1742 guauuuagug ucuugaaugu u 21 <210> 1743 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1743 uauuuagugu cuugaaugua u 21 <210> 1744 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1744 auuuaguguc uugaauguaa u 21 <210> 1745 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1745 uuuagugucu ugaauguaag u 21 <210> 1746 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1746 uuagugucuu gaauguaaga u 21 <210> 1747 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1747 uagugucuug aauguaagaa u 21 <210> 1748 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1748 agugucuuga auguaagaac u 21 <210> 1749 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1749 ugucuugaau guaagaacau u 21 <210> 1750 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1750 gucuugaaug uaagaacaug u 21 <210> 1751 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1751 uugaauguaa gaacaugacc u 21 <210> 1752 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1752 guaagaacau gaccuccgug u 21 <210> 1753 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1753 uaagaacaug accuccgugu u 21 <210> 1754 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1754 aagaacauga ccuccgugua u 21 <210> 1755 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1755 agaacaugac cuccguguag u 21 <210> 1756 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1756 gaacaugacc uccguguagu u 21 <210> 1757 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1757 aacaugaccu ccguguagug u 21 <210> 1758 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1758 acaugaccuc cguguagugu u 21 <210> 1759 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1759 caugaccucc guguaguguc u 21 <210> 1760 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1760 augaccuccg uguagugucu u 21 <210> 1761 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1761 cuuaguuuuu uccacagaug u 21 <210> 1762 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1762 uuaguuuuuu ccacagaugc u 21 <210> 1763 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1763 uaguuuuuuc cacagaugcu u 21 <210> 1764 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1764 guuuuuucca cagaugcuug u 21 <210> 1765 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1765 uuuuuccaca gaugcuugug u 21 <210> 1766 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1766 uuuuccacag augcuuguga u 21 <210> 1767 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1767 uuuccacaga ugcuugugau u 21 <210> 1768 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1768 uuccacagau gcuugugauu u 21 <210> 1769 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1769 uccacagaug cuugugauuu u 21 <210> 1770 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1770 ccacagaugc uugugauuuu u 21 <210> 1771 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1771 cacagaugcu ugugauuuuu u 21 <210> 1772 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1772 accugaauuu cuguuugaau u 21 <210> 1773 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1773 ccugaauuuc uguuugaaug u 21 <210> 1774 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1774 ggaaccauag cugguuauuu u 21 <210> 1775 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1775 gaaccauagc ugguuauuuc u 21 <210> 1776 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1776 aaccauagcu gguuauuucu u 21 <210> 1777 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1777 accauagcug guuauuucuc u 21 <210> 1778 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1778 ccauagcugg uuauuucucc u 21 <210> 1779 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1779 ccuuguguua guaauaaacg u 21 <210> 1780 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1780 cuuguguuag uaauaaacgu u 21 <210> 1781 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1781 uuguguuagu aauaaacguc u 21 <210> 1782 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1782 uguguuagua 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<223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1788 aaggcagagg atgguggccc uca 23 <210> 1789 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1789 agugtatgua cacccgguca ccu 23 <210> 1790 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1790 aaggggtgua uguacacccg guc 23 <210> 1791 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1791 aaaggggugu atguacaccc ggu 23 <210> 1792 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1792 agaaggggug uauguacacc cgg 23 <210> 1793 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1793 aggaaggggu gtauguacac ccg 23 <210> 1794 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1794 atggaagggg uguauguaca ccc 23 <210> 1795 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1795 aguggaaggg gtguauguac acc 23 <210> 1796 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1796 agguggaagg gguguaugua cac 23 <210> 1797 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1797 aaggtggaag ggguguaugu aca 23 <210> 1798 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1798 agagguggaa gggguguaug uac 23 <210> 1799 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1799 acgaggtgga agggguguau gua 23 <210> 1800 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1800 aacgaggugg aaggggugua ugu 23 <210> 1801 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1801 atggaugacg agguggaagg ggu 23 <210> 1802 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1802 aguggatgac gagguggaag ggg 23 <210> 1803 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1803 atguggauga cgagguggaa ggg 23 <210> 1804 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1804 atugtggaug acgaggugga agg 23 <210> 1805 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1805 aauuguggau gacgaggugg aag 23 <210> 1806 <211> 23 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Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1818 atcacaggua ctcucauugu gga 23 <210> 1819 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1819 acucacaggu acucucauug ugg 23 <210> 1820 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1820 agcucacagg uacucucauu gug 23 <210> 1821 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1821 atgctcacag gtacucucau ugu 23 <210> 1822 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1822 acugcucaca gguacucuca uug 23 <210> 1823 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1823 agcugctcac agguacucuc auu 23 <210> 1824 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1824 aagctgcuca cagguacucu cau 23 <210> 1825 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1825 acagcugcuc acagguacuc uca 23 <210> 1826 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1826 accagctgcu cacagguacu cuc 23 <210> 1827 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1827 agccagcugc ucacagguac ucu 23 <210> 1828 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1828 atgccagcug ctcacaggua cuc 23 <210> 1829 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1829 atugccagcu gcucacaggu acu 23 <210> 1830 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1830 atggccagca ucccgaccau ugc 23 <210> 1831 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1831 atuggccagc atcccgacca uug 23 <210> 1832 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1832 aguuggccag caucccgacc auu 23 <210> 1833 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1833 aagutggcca gcaucccgac cau 23 <210> 1834 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1834 aaagtuggcc agcaucccga cca 23 <210> 1835 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1835 agaagutggc cagcaucccg acc 23 <210> 1836 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1836 aagaagtugg ccagcauccc gac 23 <210> 1837 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1837 aaagaaguug gccagcaucc cga 23 <210> 1838 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1838 acaagaaguu ggccagcauc ccg 23 <210> 1839 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1839 accaagaagu uggccagcau ccc 23 <210> 1840 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1840 aagcccaaga aguuggccag cau 23 <210> 1841 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1841 aaagcccaag aaguuggcca gca 23 <210> 1842 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1842 acggaagccc aagaaguugg cca 23 <210> 1843 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1843 aacggaagcc caagaaguug gcc 23 <210> 1844 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1844 atacggaagc ccaagaaguu ggc 23 <210> 1845 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1845 aauacggaag cccaagaagu ugg 23 <210> 1846 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1846 atauacggaa gcccaagaag uug 23 <210> 1847 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1847 aauatacgga agcccaagaa guu 23 <210> 1848 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1848 atauauacgg aagcccaaga agu 23 <210> 1849 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1849 aauatatacg gaagcccaag aag 23 <210> 1850 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1850 acauauauac ggaagcccaa gaa 23 <210> 1851 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1851 accatataua cggaagccca aga 23 <210> 1852 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1852 atgccataua uacggaagcc caa 23 <210> 1853 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1853 aaugccauau atacggaagc cca 23 <210> 1854 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1854 acaugccaua uauacggaag ccc 23 <210> 1855 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1855 acactgtgca ugccauauau acg 23 <210> 1856 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1856 atcacugugc atgccauaua uac 23 <210> 1857 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1857 acucactgug caugccauau aua 23 <210> 1858 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1858 agcucacugu gcaugccaua uau 23 <210> 1859 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1859 aagctcacug ugcaugccau aua 23 <210> 1860 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DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1868 atagagagag gccagggugc caa 23 <210> 1869 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1869 aaggautgcc uguagccugu cag 23 <210> 1870 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1870 acaggatugc ctguagccug uca 23 <210> 1871 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1871 aguucutguc ctuccaagga aca 23 <210> 1872 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1872 acagtucuug uccuuccaag gaa 23 <210> 1873 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1873 agcagutcuu gtccuuccaa gga 23 <210> 1874 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1874 aacaaacggc ugcuucaggu gca 23 <210> 1875 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1875 atgcacaaac ggcugcuuca ggu 23 <210> 1876 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1876 aagagccagg cccugcacaa acg 23 <210> 1877 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1877 agagagccag gcccugcaca aac 23 <210> 1878 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1878 aagagagcca ggcccugcac aaa 23 <210> 1879 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1879 atagagagcc aggcccugca caa 23 <210> 1880 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1880 aauagagagc caggcccugc aca 23 <210> 1881 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1881 acugtgaagu ccagagagcg ugg 23 <210> 1882 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1882 atcugugaag uccagagagc gug 23 <210> 1883 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1883 agaacctguc aaucuucuca gca 23 <210> 1884 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1884 atgaaccugu caaucuucuc agc 23 <210> 1885 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1885 aaugaaccug ucaaucuucu cag 23 <210> 1886 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1886 acaugaaccu gtcaaucuuc uca 23 <210> 1887 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1887 agcatgaacc ugucaaucuu cuc 23 <210> 1888 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1888 atgcaugaac ctgucaaucu ucu 23 <210> 1889 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1889 acugcatgaa ccugucaauc uuc 23 <210> 1890 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1890 accugcauga accugucaau cuu 23 <210> 1891 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1891 agcctgcaug aaccugucaa ucu 23 <210> 1892 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1892 aagccugcau gaaccuguca auc 23 <210> 1893 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1893 acagcctgca ugaaccuguc aau 23 <210> 1894 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1894 aacagccugc atgaaccugu caa 23 <210> 1895 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1895 acacagccug caugaaccug uca 23 <210> 1896 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1896 acaucctguc acagccugca uga 23 <210> 1897 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1897 atccauccug ucacagccug cau 23 <210> 1898 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1898 atuccatccu gtcacagccu gca 23 <210> 1899 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1899 atggacguag gtguugaaag cca 23 <210> 1900 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1900 acugtugucc acccagaacu ccu 23 <210> 1901 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1901 aacacugagg ugcuguuguc cac 23 <210> 1902 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1902 agacactgag gtgcuguugu cca 23 <210> 1903 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1903 aagacacuga ggugcuguug ucc 23 <210> 1904 <211> 23 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Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1913 aguutugcug gaaagugaga ccc 23 <210> 1914 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1914 aagututgcu ggaaagugag acc 23 <210> 1915 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1915 agagtutugc uggaaaguga gac 23 <210> 1916 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1916 aggagutuug ctggaaagug aga 23 <210> 1917 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1917 agggagtuuu gcuggaaagu gag 23 <210> 1918 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1918 aagggaguuu ugcuggaaag uga 23 <210> 1919 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1919 agagggaguu utgcuggaaa gug 23 <210> 1920 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1920 atgagggagu utugcuggaa agu 23 <210> 1921 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1921 atugagggag utuugcugga aag 23 <210> 1922 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1922 aguugaggga gtuuugcugg aaa 23 <210> 1923 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1923 aagutgaggg aguuuugcug gaa 23 <210> 1924 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1924 acagtugagg gaguuuugcu gga 23 <210> 1925 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1925 accagutgag ggaguuuugc ugg 23 <210> 1926 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1926 atccagtuga gggaguuuug cug 23 <210> 1927 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1927 aauccaguug agggaguuuu gcu 23 <210> 1928 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1928 acauccaguu gagggaguuu ugc 23 <210> 1929 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1929 atcatccagu ugagggaguu uug 23 <210> 1930 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1930 atucauccag utgagggagu uuu 23 <210> 1931 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1931 acuucatcca gtugagggag uuu 23 <210> 1932 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1932 atcutcaucc aguugaggga guu 23 <210> 1933 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1933 atuctucauc caguugaggg agu 23 <210> 1934 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1934 atuucutcau ccaguugagg gag 23 <210> 1935 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1935 aguutctuca uccaguugag gga 23 <210> 1936 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1936 aagutucuuc atccaguuga ggg 23 <210> 1937 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1937 accugcaggu cauaagaucc uug 23 <210> 1938 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1938 acagguccug caggucauaa gau 23 <210> 1939 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1939 aauututgca gguucagcuc ggu 23 <210> 1940 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1940 aaaututugc agguucagcu cgg 23 <210> 1941 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1941 acaatutuug cagguucagc ucg 23 <210> 1942 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1942 atcaautuuu gcagguucag cuc 23 <210> 1943 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1943 acucaatuuu ugcagguuca gcu 23 <210> 1944 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1944 agcucaauuu utgcagguuc agc 23 <210> 1945 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1945 atgctcaauu utugcagguu cag 23 <210> 1946 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1946 atugcucaau utuugcaggu uca 23 <210> 1947 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1947 aauugctcaa utuuugcagg uuc 23 <210> 1948 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1948 acautgcuca atuuuugcag guu 23 <210> 1949 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1949 atcatugcuc aauuuuugca ggu 23 <210> 1950 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1950 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1955 aaaaaaaaau gcuguucagc acc 23 <210> 1956 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1956 acaaaaaaaa ugcuguucag cac 23 <210> 1957 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1957 atcaaaaaaa atgcuguuca gca 23 <210> 1958 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1958 aacucugugg gcucucucuc auc 23 <210> 1959 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1959 aagacucugu gggcucucuc uca 23 <210> 1960 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1960 atagactcug ugggcucucu cuc 23 <210> 1961 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1961 acaaacagga atgggcgguu cag 23 <210> 1962 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1962 agcaaacagg aaugggcggu uca 23 <210> 1963 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1963 aagcaaacag gaaugggcgg uuc 23 <210> 1964 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1964 acagcaaaca ggaaugggcg guu 23 <210> 1965 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1965 aacagcaaac aggaaugggc ggu 23 <210> 1966 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1966 acacagcaaa caggaauggg cgg 23 <210> 1967 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1967 aacacagcaa acaggaaugg gcg 23 <210> 1968 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1968 atacacagca aacaggaaug ggc 23 <210> 1969 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1969 aauacacagc aaacaggaau ggg 23 <210> 1970 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1970 acauacacag caaacaggaa ugg 23 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of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1975 atugaucaua cacagcaaac agg 23 <210> 1976 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1976 atuugatcau acacagcaaa cag 23 <210> 1977 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1977 acuutgauca uacacagcaa aca 23 <210> 1978 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1978 agaaaaggug ggagacuggg ggu 23 <210> 1979 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1979 aagaaaaggu 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aauuagaaga aaagguggga gac 23 <210> 1985 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1985 acautagaag aaaagguggg aga 23 <210> 1986 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1986 atcatuagaa gaaaaggugg gag 23 <210> 1987 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1987 acucautaga agaaaaggug gga 23 <210> 1988 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1988 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oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1997 atuctctaaa ataaacccag caa 23 <210> 1998 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1998 aauucucuaa aauaaaccca gca 23 <210> 1999 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1999 acautctcua aaauaaaccc agc 23 <210> 2000 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2000 accatucucu aaaauaaacc cag 23 <210> 2001 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2001 acccautcuc uaaaauaaac cca 23 <210> 2002 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2002 accccatucu ctaaaauaaa ccc 23 <210> 2003 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2003 acccccauuc ucuaaaauaa acc 23 <210> 2004 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2004 atgccucccc acccccauuc ucu 23 <210> 2005 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2005 atugcctccc cacccccauu cuc 23 <210> 2006 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2006 acuugccucc ccacccccau ucu 23 <210> 2007 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2007 atcutgccuc cccaccccca uuc 23 <210> 2008 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2008 atuctugccu ccccaccccc auu 23 <210> 2009 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2009 aguucutgcc uccccacccc cau 23 <210> 2010 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2010 aacuggtucu ugccucccca ccc 23 <210> 2011 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2011 acactgguuc utgccucccc acc 23 <210> 2012 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2012 aacacugguu ctugccuccc cac 23 <210> 2013 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2013 aaacactggu ucuugccucc cca 23 <210> 2014 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2014 aaaacacugg utcuugccuc ccc 23 <210> 2015 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2015 ataaacacug gtucuugccu ccc 23 <210> 2016 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2016 acuaaacacu gguucuugcc ucc 23 <210> 2017 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2017 agcuaaacac ugguucuugc cuc 23 <210> 2018 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2018 acgctaaaca ctgguucuug ccu 23 <210> 2019 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2019 agcgcuaaac acugguucuu gcc 23 <210> 2020 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2020 acgcgctaaa cacugguucu ugc 23 <210> 2021 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2021 accgcgcuaa acacugguuc uug 23 <210> 2022 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2022 acccgcgcua aacacugguu cuu 23 <210> 2023 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2023 atcccgcgcu 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Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2032 agcuggtcgg utggaauucu uuu 23 <210> 2033 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2033 aagctggucg gtuggaauuc uuu 23 <210> 2034 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2034 aaagcugguc gguuggaauu cuu 23 <210> 2035 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2035 acaagctggu cgguuggaau ucu 23 <210> 2036 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2036 aacaagcugg ucgguuggaa uuc 23 <210> 2037 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2042 atcacaaaca agcuggucgg uug 23 <210> 2043 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2043 atucacaaac aagcuggucg guu 23 <210> 2044 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2044 atuucacaaa caagcugguc ggu 23 <210> 2045 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2045 aguutcacaa acaagcuggu cgg 23 <210> 2046 <211> 23 <212> DNA <213> 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Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2077 aaaatacaaa ccgaaggcaa ugc 23 <210> 2078 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2078 ataaauacaa accgaaggca aug 23 <210> 2079 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2079 acuaaataca aaccgaaggc aau 23 <210> 2080 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2080 aacuaaauac aaaccgaagg caa 23 <210> 2081 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2081 acactaaaua 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acaagacacu aaauacaaac cga 23 <210> 2087 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2087 atcaagacac uaaauacaaa ccg 23 <210> 2088 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2088 atucaagaca ctaaauacaa acc 23 <210> 2089 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2089 aauucaagac acuaaauaca aac 23 <210> 2090 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2090 acautcaaga cacuaaauac aaa 23 <210> 2091 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial 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of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2118 aaaatcacaa gcaucugugg aaa 23 <210> 2119 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2119 aaaaaucaca agcaucugug gaa 23 <210> 2120 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2120 aaaaaatcac aagcaucugu gga 23 <210> 2121 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2121 aauucaaaca gaaauucagg ugc 23 <210> 2122 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2122 acautcaaac 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<220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2140 agugaaaaag gtguucuaaa acc 23 <210> 2141 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2141 aaaagagaaa guguuuuaua a 21 <210> 2142 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2142 aaagacugau acagaacgau a 21 <210> 2143 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2143 aaagagaaag uguuuuauau a 21 <210> 2144 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2144 aacagugcua auguuauugg a 21 <210> 2145 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2145 aagagaaagu guuuuauaua a 21 <210> 2146 <211> 21 <212> RNA <213> 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DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2168 uauataaaac acuuucucuu uuc 23 <210> 2169 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2169 uccaauaaca utagcacugu ugg 23 <210> 2170 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2170 utauauaaaa cacuuucucu uuu 23 <210> 2171 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2171 uauaaaaugg cgaauccaau ucc 23 <210> 2172 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2172 utggautaag gacuguucug ucg 23 <210> 2173 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2173 ucugtatcag ucuuuccugg ugc 23 <210> 2174 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2174 ugaaauaaaa ctcucuaauc uuc 23 <210> 2175 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2175 uaauaaaaug gcgaauccaa uuc 23 <210> 2176 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2176 ugcataaucu gcauggugau guu 23 <210> 2177 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2177 ugcgaatcca atuccaagag ggc 23 <210> 2178 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2178 utcacatuug utgugcugua ggg 23 <210> 2179 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2179 uaccguauau aaaacacuuu cuc 23 <210> 2180 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2180 ucguauauaa aacacuuucu cuu 23 <210> 2181 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2181 ugaaaaauaa aauggcgaau ccg 23 <210> 2182 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2182 ucaggutucu ggauuaagga cug 23 <210> 2183 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2183 uaagtaccgu atauaaaaca cuu 23 <210> 2184 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2184 uaaacagaau agcaaugucu auu 23 <210> 2185 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2185 acgugaccca agcucgcaug a 21 <210> 2186 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2186 ugacccaagc ucgcaugguc a 21 <210> 2187 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2187 acccaagcuc gcauggucag a 21 <210> 2188 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2188 uggcagcaac aaaggauuug a 21 <210> 2189 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2189 ggcagcaaca aaggauuuga a 21 <210> 2190 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2190 aacaaaggau uugaaacuug a 21 <210> 2191 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2191 acaaaggauu ugaaacuugg a 21 <210> 2192 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2192 caaaggauuu gaaacuuggu a 21 <210> 2193 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2193 aaaggauuug aaacuuggug a 21 <210> 2194 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2194 aaggauuuga aacuuggugu a 21 <210> 2195 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2195 agacgauguc aaccuugugu a 21 <210> 2196 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2196 uagggcuaac caguucucuu a 21 <210> 2197 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2197 gggcuaacca guucucuuug a 21 <210> 2198 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2198 ggcuaaccag uucucuuugu a 21 <210> 2199 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2199 aaccaguucu cuuuguaagg a 21 <210> 2200 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2200 cucuuuguaa ggacuugugc a 21 <210> 2201 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2201 auacugaggg ugaaauuaag a 21 <210> 2202 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2202 acugagggug aaauuaaggg a 21 <210> 2203 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2203 cugaggguga aauuaaggga a 21 <210> 2204 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2204 uagguguuuc ugccuuguug a 21 <210> 2205 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2205 agguguuucu gccuuguuga a 21 <210> 2206 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2206 agcugaacau auacauagau a 21 <210> 2207 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2207 gcugaacaua uacauagaug a 21 <210> 2208 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2208 gaacauauac auagauguug a 21 <210> 2209 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2209 gaguuguagu uggauuuguc a 21 <210> 2210 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2210 aguuguaguu ggauuugucu a 21 <210> 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21 <210> 2217 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2217 cgcauguauc uugaaaugcu a 21 <210> 2218 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2218 cauguaucuu gaaaugcuug a 21 <210> 2219 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2219 gguuugggua caguuaaagg a 21 <210> 2220 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2220 uuuggguaca guuaaaggca a 21 <210> 2221 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2221 cauuacugcc aacaguuucg a 21 <210> 2222 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2222 uacugccaac 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<400> 2234 auggacaucu gguugcuuug a 21 <210> 2235 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2235 cuucugauuu cucuucagcu a 21 <210> 2236 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2236 ugauuucucu ucagcuuuga a 21 <210> 2237 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2237 gauuucucuu cagcuuugaa a 21 <210> 2238 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2238 cuugcaaguc ccaugauuuc a 21 <210> 2239 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2239 ugcaaguccc augauuucuu a 21 <210> 2240 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2240 caagucccau gauuucuucg a 21 <210> 2241 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2241 agucccauga uuucuucggu a 21 <210> 2242 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2242 gucccaugau uucuucggua a 21 <210> 2243 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2243 cccaugauuu cuucgguaau a 21 <210> 2244 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2244 ccaugauuuc uucgguaauu a 21 <210> 2245 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2245 agggacauga aaucaucuua a 21 <210> 2246 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2246 ggacaugaaa ucaucuuagc a 21 <210> 2247 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2247 gacaugaaau caucuuagcu a 21 <210> 2248 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2248 augaaaucau cuuagcuuag a 21 <210> 2249 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2249 gaaaucaucu uagcuuagcu a 21 <210> 2250 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2250 gucuauauag uguauugugu a 21 <210> 2251 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2251 uauauagugu auuguguguu a 21 <210> 2252 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2252 auauagugua uuguguguuu a 21 <210> 2253 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2253 caaaugauuu acacugacug a 21 <210> 2254 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2254 aaugauuuac acugacuguu a 21 <210> 2255 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2255 gaaauaaagu uauuacucug a 21 <210> 2256 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2256 gcucgcaugg ucaguaaaag a 21 <210> 2257 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2257 cucgcauggu caguaaaagc a 21 <210> 2258 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2258 gucaguaaaa gcaaagacgg a 21 <210> 2259 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2259 ucaguaaaag caaagacggg a 21 <210> 2260 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2260 caguaaaagc aaagacggga a 21 <210> 2261 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2261 auaauaucaa acacgucccg a 21 <210> 2262 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2262 aauaucaaac acgucccggg a 21 <210> 2263 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2263 uaucaaacac gucccgggag a 21 <210> 2264 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2264 aucaaacacg ucccgggagg a 21 <210> 2265 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2265 cacgucccgg gaggcggcag a 21 <210> 2266 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2266 ucccgggagg cggcagugug a 21 <210> 2267 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2267 gcaaauaguc uacaaaccag a 21 <210> 2268 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2268 aauagucuac aaaccaguug a 21 <210> 2269 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2269 uagucuacaa accaguugac a 21 <210> 2270 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2270 caacauccau cauaaaccag a 21 <210> 2271 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2271 auccaucaua aaccaggagg a 21 <210> 2272 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2272 ccaucauaaa ccaggaggug a 21 <210> 2273 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2273 caucauaaac caggaggugg a 21 <210> 2274 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2274 accaggaggu ggccaggugg a 21 <210> 2275 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2275 agauaauuaa uaagaagcug a 21 <210> 2276 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2276 uuaauaagaa gcuggaucuu a 21 <210> 2277 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2277 auaagaagcu ggaucuuagc a 21 <210> 2278 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2278 agcuggaucu uagcaacguc a 21 <210> 2279 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2279 gcuggaucuu agcaacgucc a 21 <210> 2280 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2280 uggaucuuag caacguccag a 21 <210> 2281 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2281 gcaacgucca guccaagugu a 21 <210> 2282 <211> 21 <212> RNA <213> 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Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2302 ucaaagagaa ctgguuagcc cua 23 <210> 2303 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2303 uacaaagaga acugguuagc ccu 23 <210> 2304 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2304 uccutacaaa gagaacuggu uag 23 <210> 2305 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2305 ugcacaaguc ctuacaaaga gaa 23 <210> 2306 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2306 ucuuaatuuc 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2357 uccucccggg acguguuuga uau 23 <210> 2358 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2358 ucugccgccu cccgggacgu guu 23 <210> 2359 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2359 ucacactgcc gccucccggg acg 23 <210> 2360 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2360 ucuggutugu agacuauuug cac 23 <210> 2361 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2361 ucaacugguu uguagacuau uug 23 <210> 2362 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2366 uccacctccu gguuuaugau gga 23 <210> 2367 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2367 uccacctggc caccuccugg uuu 23 <210> 2368 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2368 ucagcutcuu atuaauuauc ugc 23 <210> 2369 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2369 uaagauccag ctucuuauua auu 23 <210> 2370 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2370 ugcuaagauc cagcuucuua uua 23 <210> 2371 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2371 ugacgutgcu aagauccagc uuc 23 <210> 2372 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2372 uggacgtugc uaagauccag cuu 23 <210> 2373 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2373 ucuggacguu gcuaagaucc agc 23 <210> 2374 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2374 uacacutgga ctggacguug cua 23 <210> 2375 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2375 ucacactugg acuggacguu gcu 23 <210> 2376 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2376 uccacacuug gacuggacgu ugc 23 <210> 2377 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2377 uccutugagc cacacuugga cug 23 <210> 2378 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2378 utcctutgag ccacacuugg acu 23 <210> 2379 <211> 23 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Synthetic oligonucleotide <400> 2436 uuuuacaaca uccguuauua a 21 <210> 2437 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2437 ugucgaguac acuuuuacug a 21 <210> 2438 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2438 gaaaacaauc uuccauuuca a 21 <210> 2439 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2439 gaaaacaauc uuccauuuca a 21 <210> 2440 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2440 cacaaaggga aaacaaucuu a 21 <210> 2441 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2441 aaagggaaaa caaucuuccg a 21 <210> 2442 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial 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Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2448 cugaagcaua aauguuuucg a 21 <210> 2449 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2449 gaagcauaaa uguuuucgaa a 21 <210> 2450 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2450 gaagcauaaa uguuuucgaa a 21 <210> 2451 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2451 agcauaaaug uuuuugaaau a 21 <210> 2452 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2452 auaaauguuu ucgaaauuca a 21 <210> 2453 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2453 uacaugaucu ucuuugucgu a 21 <210> 2454 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2454 uaugugaaac aaacuuuacg a 21 <210> 2455 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2455 gugaaacaaa ccuuacguga a 21 <210> 2456 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2456 gugaaacaaa ccuuacguga a 21 <210> 2457 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2457 gauauauuuu acaacauccg a 21 <210> 2458 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2458 auauauuuua caacauccgu a 21 <210> 2459 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2459 auauuuuaca acauccguua a 21 <210> 2460 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence 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Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2538 ucagtaaaag uguacucgac auu 23 <210> 2539 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2539 ucagtaaaag uguacucgac acc 23 <210> 2540 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2540 ucagtaaaag uguacucgac acc 23 <210> 2541 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2541 ucagtaaaag uguacucgac g 21 <210> 2542 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2542 uagaaaagug aauucuccua cgc 23 <210> 2543 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2543 uaagaaaagu gaauucuccu acg 23 <210> 2544 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2544 ucgaagaaaa gugaauucuc cug 23 <210> 2545 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2545 ucgaaaacau uuaugcuuca ggu 23 <210> 2546 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2546 uuucgaaaac atuuaugcuu cag 23 <210> 2547 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2547 uuucgaaaac auuuaugcuu cag 23 <210> 2548 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2548 uauutcaaaa acauuuaugc uuc 23 <210> 2549 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2549 uugaautucg aaaacauuua ugc 23 <210> 2550 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2550 uugaautucg aaaacauuua ugu 23 <210> 2551 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2551 uacgacaaag aagaucaugu agg 23 <210> 2552 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2552 ucuacgacaa agaagaucau gug 23 <210> 2553 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2553 ucguaaaguu uguuucacau agu 23 <210> 2554 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2554 uucacgtaag gtuuguuuca cgu 23 <210> 2555 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2555 uucacgtaag guuuguuuca cgu 23 <210> 2556 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2556 ucggauguug uaaaauauau cgc 23 <210> 2557 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2557 uacggatguu guaaaauaua ucg 23 <210> 2558 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2558 uuaacggaug uuguaaaaua ugu 23 <210> 2559 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2559 uaauaacgga uguuguaaaa ugu 23 <210> 2560 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2560 ucaugacagu aggaacacuu ggg 23 <210> 2561 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2561 uuucgaaaac atuuaugcuu cag 23 <210> 2562 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2562 cucuccaagu augaucgucu u 21 <210> 2563 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2563 cagugaugcu cuccaaguau u 21 <210> 2564 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2564 ccaaguauga ucgucugcag u 21 <210> 2565 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2565 ggguuuguuu guuucauuuc u 21 <210> 2566 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2566 gaguauuucu cagcauucaa u 21 <210> 2567 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2567 aagacgauca uacuuggaga gcg 23 <210> 2568 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2568 aauacutgga gagcaucacu gug 23 <210> 2569 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2569 acugcagacg atcauacuug gag 23 <210> 2570 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2570 agaaaugaaa caaacaaacc cug 23 <210> 2571 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2571 atugaatgcu gagaaauacu ccc 23 <210> 2572 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2572 cagcuaaggc aguucuacgu 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ugccucacac acaucuauua u 21 <210> 2585 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2585 gccucacaca caucuauuac u 21 <210> 2586 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2586 ccucacacac aucuauuacu u 21 <210> 2587 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2587 cucacacaca ucuauuacuc u 21 <210> 2588 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2588 gacguuugac aagcaaaucg u 21 <210> 2589 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2589 gccagucauc aucccuaaug u 21 <210> 2590 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide 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oligonucleotide <400> 2596 cugggaugca ggcuuacauu u 21 <210> 2597 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2597 ugggaugcag gcuuacauug u 21 <210> 2598 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2598 ggaugcaggc uuacauugac u 21 <210> 2599 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2599 augcaggcuu acauugacau u 21 <210> 2600 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2600 aggcuuacau ugacauuaaa u 21 <210> 2601 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2601 ggcuuacauu gacauuaaaa u 21 <210> 2602 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2602 gcuuacauug acauuaaaaa u 21 <210> 2603 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2603 cuuacauuga cauuaaaaac u 21 <210> 2604 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2604 uuacauugac auuaaaaacu u 21 <210> 2605 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2605 uacauugaca uuaaaaacug u 21 <210> 2606 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2606 acauugacau uaaaaacugc u 21 <210> 2607 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2607 caccuguaau accagcgaau u 21 <210> 2608 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2608 uguaauacca gcgaauaugg u 21 <210> 2609 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2609 guaauaccag cgaauaugga u 21 <210> 2610 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2610 guuauguaca cacaguacga u 21 <210> 2611 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2611 uuauguacac acaguacgaa u 21 <210> 2612 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2612 guacacacag uacgaagaug u 21 <210> 2613 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2613 aaaccuauac uuauaagugg u 21 <210> 2614 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2614 augaaucaaa caucaugagc u 21 <210> 2615 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2615 ccaguggcac uucuguagug u 21 <210> 2616 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2616 aguggcacuu cuguagugug u 21 <210> 2617 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2617 cugggcacuc auucaucuau u 21 <210> 2618 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2618 uuaacuucca ugaauucuag u 21 <210> 2619 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2619 ugaugaagac ucauaugaga u 21 <210> 2620 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2620 aaacucauca uugaaucagg u 21 <210> 2621 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2621 aaacacagau auaauuguug u 21 <210> 2622 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2622 cacagauaua auuguugguu u 21 <210> 2623 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2623 auucugaaga cccuauagag u 21 <210> 2624 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2624 cgucuacuuu cacuuggugc u 21 <210> 2625 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2625 aauuacuagc acauaaaguu u 21 <210> 2626 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2626 uacuagcaca uaaaguuggg u 21 <210> 2627 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2627 gagauggcau uuggcuucug u 21 <210> 2628 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2628 aaguuuccua gaguuagaca u 21 <210> 2629 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2629 ccuagaguua gacauaaauc u 21 <210> 2630 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2630 uacaaguaag acaggaugga u 21 <210> 2631 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2631 aggaccuuuc acccucuaag u 21 <210> 2632 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2638 uuaauccacu gguuauagug u 21 <210> 2639 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2639 augguacaga uuacauugag u 21 <210> 2640 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2640 acugauguua ggacaaacau u 21 <210> 2641 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2641 ugaagacucu gaugauauuc u 21 <210> 2642 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2642 guaugaagag caucucggaa u 21 <210> 2643 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2643 agagcaucuc ggaauucuug u 21 <210> 2644 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2644 aauucuuggu ccuauuauca u 21 <210> 2645 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2645 ugaaguggau gauguuaucc u 21 <210> 2646 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2646 gaaguggaug auguuaucca u 21 <210> 2647 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2647 aucagaggga aagacuuaug u 21 <210> 2648 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2648 agccaaauag caguuauacc u 21 <210> 2649 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2649 agcaguuaua ccuacguaug u 21 <210> 2650 <211> 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oligonucleotide <400> 2685 uugaaggaaa uacuaauacc u 21 <210> 2686 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2686 cuaauaccaa aggacaugug u 21 <210> 2687 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2687 uaauaccaaa ggacauguga u 21 <210> 2688 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2688 caaucauuuc cagguuuauc u 21 <210> 2689 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2689 aucauuucca gguuuauccg u 21 <210> 2690 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2690 aacgtagaac ugccuuagcu gug 23 <210> 2691 <211> 23 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<211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2724 agcagutuuu aaugucaaug uaa 23 <210> 2725 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2725 aauucgcugg uauuacaggu gca 23 <210> 2726 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2726 accatatucg ctgguauuac agg 23 <210> 2727 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2727 atccauauuc gcugguauua cag 23 <210> 2728 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2728 atcgtacugu gtguacauaa cuu 23 <210> 2729 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2729 atucguacug uguguacaua acu 23 <210> 2730 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2730 acaucutcgu acugugugua cau 23 <210> 2731 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2731 accacutaua aguauagguu ucc 23 <210> 2732 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2732 agcucatgau gtuugauuca uaa 23 <210> 2733 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2733 acactacaga agugccacug gac 23 <210> 2734 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2734 acacactaca gaagugccac ugg 23 <210> 2735 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2735 aauagatgaa ugagugccca gug 23 <210> 2736 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2736 acuagaauuc atggaaguua aca 23 <210> 2737 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2737 atcucataug agucuucauc auc 23 <210> 2738 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2738 accugatuca atgaugaguu ucg 23 <210> 2739 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2739 acaacaauua uaucuguguu uga 23 <210> 2740 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2740 aaaccaacaa utauaucugu guu 23 <210> 2741 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2741 acuctatagg gtcuucagaa uau 23 <210> 2742 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2742 agcaccaagu gaaaguagac gua 23 <210> 2743 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2743 aaactutaug ugcuaguaau uuc 23 <210> 2744 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2744 acccaacuuu 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<212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2767 acauacguag gtauaacugc uau 23 <210> 2768 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2768 aauaguaaga caaauucucu cau 23 <210> 2769 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2769 atagtaccag ctcuucuuuu cau 23 <210> 2770 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2770 acauagtacc agcucuucuu uuc 23 <210> 2771 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial 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Synthetic oligonucleotide <400> 2811 uaggautaaa gtgaggaccu gcg 23 <210> 2812 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2812 ucuggataga ggatuaaagu gag 23 <210> 2813 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2813 uaggautaaa gtgaggaccu gcg 23 <210> 2814 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2814 ucuggataga ggauuaaagu gag 23 <210> 2815 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2815 aauguucaca auuaagcucc u 21 <210> 2816 <211> 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Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2839 aggagctuaa utgugaacau uuu 23 <210> 2840 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2840 acaucgtcua acauagcaaa ucu 23 <210> 2841 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2841 utacaucguc uaacauagca aau 23 <210> 2842 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2842 utuacatcgu ctaacauagc aaa 23 <210> 2843 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2843 uauatgtagu ucuucucagu ucc 23 <210> 2844 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2844 uauutgacua ugcuguuggu uua 23 <210> 2845 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2845 agauagagaa atuucugugg guu 23 <210> 2846 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2846 utaatgtcca uggacuaccu gau 23 <210> 2847 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2864 acaucgtcua acatagcaaa ucu 23 <210> 2865 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2865 utacaucguc uaacatagca aau 23 <210> 2866 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2866 utuacatcgu ctaacauagc aaa 23 <210> 2867 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2867 uauatgtagu ucutctcagu ucc 23 <210> 2868 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2884 aaccaucuaa aautgauucc cac 23 <210> 2885 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2885 atuggatgga ucaacauuuu ggu 23 <210> 2886 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2886 ucgatgtuga atuaatgucc aug 23 <210> 2887 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2887 gccugugagg acuccaagag u 21 <210> 2888 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide 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Synthetic oligonucleotide <400> 2900 gccacuucuc ccaggaucuu u 21 <210> 2901 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2901 uucucccagg aucuuacccg u 21 <210> 2902 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2902 ucccaggauc uuacccgccg u 21 <210> 2903 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2903 gccuuccgca gugaaaccgc u 21 <210> 2904 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2904 caacuccagc uccgucuauu u 21 <210> 2905 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2905 cagcuccguc uauuccuuug u 21 <210> 2906 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial 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Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3001 cuggucuaac uugggaucug u 21 <210> 3002 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3002 uggucuaacu ugggaucugg u 21 <210> 3003 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3003 ggucuaacuu gggaucuggg u 21 <210> 3004 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3004 uaacuuggga ucugggaaug u 21 <210> 3005 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3005 uugggaucug ggaauggaag u 21 <210> 3006 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3006 ggaucuggga auggaaggug u 21 <210> 3007 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3007 ugagcucagc ugcccuuugg u 21 <210> 3008 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3008 gagcucagcu gcccuuugga u 21 <210> 3009 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3009 gcucagcugc ccuuuggaau u 21 <210> 3010 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3010 agcugcccuu uggaauaaag u 21 <210> 3011 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3011 cugcccuuug gaauaaagcu u 21 <210> 3012 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3012 ugcccuuugg aauaaagcug u 21 <210> 3013 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3013 acuctuggag uccucacagg ccu 23 <210> 3014 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3014 aggaaatacc agaguagcac ccc 23 <210> 3015 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3015 aaggaaauac cagaguagca ccc 23 <210> 3016 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3016 ataggaaaua ccagaguagc acc 23 <210> 3017 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3017 acuaggaaau accagaguag cac 23 <210> 3018 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3018 accuaggaaa uaccagagua gca 23 <210> 3019 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3019 accctaggaa ataccagagu agc 23 <210> 3020 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3020 aacccuagga aauaccagag uag 23 <210> 3021 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3021 ataccctagg aaauaccaga gua 23 <210> 3022 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3022 aguacccuag gaaauaccag agu 23 <210> 3023 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3023 acgccutgua cccuaggaaa uac 23 <210> 3024 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3024 acugagtaca ccuggcugac cau 23 <210> 3025 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3025 acugcctgag uacaccuggc uga 23 <210> 3026 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3026 aaagauccug ggagaagugg cga 23 <210> 3027 <211> 23 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Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3032 aaaccagaag aagcagguga ggg 23 <210> 3033 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3033 agaaccagaa gaagcaggug agg 23 <210> 3034 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3034 aaugaaccag aagaagcagg uga 23 <210> 3035 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3035 aaaugaacca gaagaagcag gug 23 <210> 3036 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3036 aagaaugaac cagaagaagc agg 23 <210> 3037 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3037 agagaatgaa 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Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3046 acaacccagc gtggaauuca aug 23 <210> 3047 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3047 aacaacccag cguggaauuc aau 23 <210> 3048 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3048 ataacaaccc agcguggaau uca 23 <210> 3049 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3049 acggtaacaa cccagcgugg aau 23 <210> 3050 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3050 agcgguaaca acccagcgug gaa 23 <210> 3051 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial 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Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3060 atacaccgag gtgaugagcc ucu 23 <210> 3061 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3061 agucguagua gcugugcagg ccc 23 <210> 3062 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3062 aggucgtagu agcugugcag gcc 23 <210> 3063 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3063 acaagccgua gtccagagag ggc 23 <210> 3064 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3064 agccaagccg uaguccagag agg 23 <210> 3065 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of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3074 aacggcaaau cauacuucug ccu 23 <210> 3075 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3075 acacggcaaa ucauacuucu gcc 23 <210> 3076 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3076 agcacggcaa atcauacuuc ugc 23 <210> 3077 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3077 atgcacggca aaucauacuu cug 23 <210> 3078 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3078 acugtucugg atcguccacu ggc 23 <210> 3079 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3079 accugutcug gaucguccac ugg 23 <210> 3080 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3080 acacacagcc uccuguucug gau 23 <210> 3081 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3081 agccacacag ccuccuguuc ugg 23 <210> 3082 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3082 aagccatagu gcacccgcac acc 23 <210> 3083 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3083 aaagccauag ugcacccgca cac 23 <210> 3084 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3084 aacaagccau agugcacccg cac 23 <210> 3085 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3085 aguacaagcc atagugcacc cgc 23 <210> 3086 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3086 acuggutgua caagccauag ugc 23 <210> 3087 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3087 aguccgacug gtuguacaag cca 23 <210> 3088 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3088 aagaggaacu ctccagggca ggg 23 <210> 3089 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3089 agcagutucu ctcauccagg ccg 23 <210> 3090 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3090 aaacgcaguu ucucucaucc agg 23 <210> 3091 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3091 aaaacgcagu utcucucauc cag 23 <210> 3092 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3092 acugcaaacg caguuucucu cau 23 <210> 3093 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3093 acuggaaugu ggcucugcaa acg 23 <210> 3094 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3094 acuggaaggu gaauguccca cau 23 <210> 3095 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3095 aacuggaagg ugaauguccc aca 23 <210> 3096 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3096 aacacuggaa ggugaauguc cca 23 <210> 3097 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3097 acacactgga aggugaaugu ccc 23 <210> 3098 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DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3102 aacacctugc ccaggaacac ggu 23 <210> 3103 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3103 acacaccuug cccaggaaca cgg 23 <210> 3104 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3104 acgagutcug ccacaccuug ccc 23 <210> 3105 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3105 acgcgaguuc ugccacaccu ugc 23 <210> 3106 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3106 acuugaagga caccucucca ggc 23 <210> 3107 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3107 accutgaagg acaccucucc agg 23 <210> 3108 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3108 acaccutgaa ggacaccucu cca 23 <210> 3109 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3109 atcacctuga aggacaccuc ucc 23 <210> 3110 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3110 acugcacagg uccuguggga uca 23 <210> 3111 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3111 aacacagcau gcguggcguc acc 23 <210> 3112 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3112 acacacagca ugcguggcgu cac 23 <210> 3113 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3113 acuucutgcc ctugcgguag ccg 23 <210> 3114 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3114 accutctugc ccuugcggua gcc 23 <210> 3115 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3115 agacgccgaa gtaguuaggc cgg 23 <210> 3116 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3116 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<400> 3121 agacaagaug ccaccuccug cca 23 <210> 3122 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3122 aagacaagau gccaccuccu gcc 23 <210> 3123 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3123 acaucacugg agcagacauc agg 23 <210> 3124 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3124 aggacggagg agagagaauu ggg 23 <210> 3125 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3125 aagcautcuu gcugcugagc cac 23 <210> 3126 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3126 acagcatucu ugcugcugag cca 23 <210> 3127 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3127 acagauccca aguuagacca ggg 23 <210> 3128 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3128 accagatccc aaguuagacc agg 23 <210> 3129 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3129 acccagaucc caaguuagac cag 23 <210> 3130 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3130 acautcccag atcccaaguu aga 23 <210> 3131 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3131 acuuccauuc ccagauccca agu 23 <210> 3132 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3132 acaccutcca utcccagauc cca 23 <210> 3133 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3133 accaaagggc agcugagcuc acc 23 <210> 3134 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3134 atccaaaggg cagcugagcu cac 23 <210> 3135 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3135 aauuccaaag ggcagcugag cuc 23 <210> 3136 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3136 acuutatucc aaagggcagc uga 23 <210> 3137 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3137 aagctutauu ccaaagggca gcu 23 <210> 3138 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3138 acagcutuau uccaaagggc agc 23 <210> 3139 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3139 acagacaaga ccaucuacac u 21 <210> 3140 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3140 gaugccaaga acacuaugau u 21 <210> 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3166 acagccagag agaagaccuu ggc 23 <210> 3167 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3167 auagtagaau uucucuguag gcu 23 <210> 3168 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3168 aaugtaguag aauuucucug ugg 23 <210> 3169 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3169 auauagaugu aguagaauuu cuc 23 <210> 3170 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3170 auucgaacaa cagaguaggg ugg 23 <210> 3171 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3171 cuuaaaaggg acaguauucu a 21 <210> 3172 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3172 gcuuaaaagg gacaguauuc u 21 <210> 3173 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3173 cuuaaaaggg acaguauucu u 21 <210> 3174 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3174 uaaaagggac aguauucua 19 <210> 3175 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3175 uuaaaaggga caguauucu 19 <210> 3176 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3176 uaaaagggac aguauucuu 19 <210> 3177 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3177 aaaagggaca guauucucag u 21 <210> 3178 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3178 aagggacagu auucucagu 19 <210> 3179 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3179 uagaauacug ucccuuuuaa gcc 23 <210> 3180 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3180 agaatacugu cccuuuuaag caa 23 <210> 3181 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3181 agaatacugu cccuuuuaag cgc 23 <210> 3182 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3182 aagaauacug ucccuuuuaa gcc 23 <210> 3183 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3183 uagaauacug ucccuuuuaa g 21 <210> 3184 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3184 agaatacugu cccuuuuaag c 21 <210> 3185 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3185 aagaauacug ucccuuuuaa g 21 <210> 3186 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3186 acugagaaua cugucccuuu uaa 23 <210> 3187 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3187 acugagaaua cugucccuuu ugc 23 <210> 3188 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3188 acugagaaua cugucccuuu ucc 23 <210> 3189 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3189 acugagaaua cugucccuuu u 21 <210> 3190 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3190 cuucuggucu aaacaaacua a 21 <210> 3191 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3191 uuaaucucac auaguaaucu a 21 <210> 3192 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3192 uaacuuuaau cucauauagc a 21 <210> 3193 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3193 ccugaucuuc ugguuuaaac a 21 <210> 3194 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3194 uguacaguaa gugauaacag a 21 <210> 3195 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3195 uucgugguau ucuuacuagu a 21 <210> 3196 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3196 ucuucugguc uaaaugaacu a 21 <210> 3197 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3197 ucgugcuaca acuuucucaa a 21 <210> 3198 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3198 guuguguaca cacauuggua a 21 <210> 3199 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3199 cgugcuacaa cuucuucaag a 21 <210> 3200 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3200 ugaaauuguu gacauuguga a 21 <210> 3201 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3201 acaauguugc uuuuuaaacu a 21 <210> 3202 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3202 aaauuguuga cacuaugagu a 21 <210> 3203 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3203 gcugaaauug uugauacugu a 21 <210> 3204 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3204 uguugacacu gugaaugcuu a 21 <210> 3205 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3205 acauugccaa aagguuucua a 21 <210> 3206 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3206 uucugcuaau cuuguugcua a 21 <210> 3207 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3207 aucuuguuuu cucuauucaa a 21 <210> 3208 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3208 cagucauaau cuauauuaaa a 21 <210> 3209 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3209 ugguaacacu aauaauaaaa a 21 <210> 3210 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3210 ccucauggaa gagaagcaga u 21 <210> 3211 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3211 ccggucaggu ucugcuuuua a 21 <210> 3212 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3212 uuagtutguu uagaccagaa gau 23 <210> 3213 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3213 uagatuacua ugugagauua aag 23 <210> 3214 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3214 ugcuauauga gauuaaaguu aac 23 <210> 3215 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3215 uguutaaacc agaagaucag gaa 23 <210> 3216 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3216 ucugtuauca cuuacuguac aag 23 <210> 3217 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3217 uacuagtaag aauaccacga aag 23 <210> 3218 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3218 uagutcauuu agaccagaag auc 23 <210> 3219 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3219 uuugagaaag uuguagcacg auu 23 <210> 3220 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3220 uuaccaaugu guguacacaa cau 23 <210> 3221 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3221 ucuugaagaa guuguagcac gau 23 <210> 3222 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3222 uucacaaugu caacaauuuc agc 23 <210> 3223 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3223 uagutuaaaa agcaacauug uua 23 <210> 3224 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3224 uacucatagu gucaacaauu uca 23 <210> 3225 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3225 uacaguauca acaauuucag cag 23 <210> 3226 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3226 uaagcatuca cagugucaac aau 23 <210> 3227 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3227 uuagaaaccu uuuggcaaug uug 23 <210> 3228 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3228 uuagcaacaa gauuagcaga agc 23 <210> 3229 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3229 uuugaataga gaaaacaaga uga 23 <210> 3230 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3230 uuuuaataua gauuaugacu gug 23 <210> 3231 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3231 uuuutatuau uaguguuacc aca 23 <210> 3232 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3232 aucugctucu cuuccaugag gcu 23 <210> 3233 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3233 uuaaaagcag aaccugaccg gcc 23

Claims (57)

  1. 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 dsRNA 제제(agent)로서, 각 가닥은 독립적으로 15개-35개 뉴클레오타이드 길이를 갖고, 각 뉴클레오타이드는 독립적으로 변형 또는 비변형된 것이고,
    상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 10번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함하고,
    상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번, 5번, 7번 및 12번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하고,
    여기서:
    (i) 상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 14번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 및 16번 위치에 2'-데옥시 또는 2'-플루오로 뉴클레오타이드 이외의 뉴클레오타이드를 포함하는; 또는
    (ii) 상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 14번 또는 16번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 7번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 이외의 뉴클레오타이드를 포함하는,
    dsRNA 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 11번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 추가로 포함하는,
    dsRNA 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 9번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 추가로 포함하는,
    dsRNA 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5-말단으로부터 세어 9번 및 11번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 추가로 포함하는,
    dsRNA.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5-말단으로부터 세어 8번 및 9번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함하는,
    dsRNA 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5-말단으로부터 세어 11번 및 12번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함하는,
    dsRNA 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 7번 위치에 2'-플루오로 이외의 뉴클레오타이드를 포함하는,
    dsRNA 제제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 9번, 10번 및 11번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드, 및 7번 위치에 2'-플루오로 이외의 뉴클레오타이드를 포함하는,
    dsRNA.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 센스 가닥은 적어도 하나의 2'-OMe 뉴클레오타이드를 포함하는,
    dsRNA 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 7번 위치에 2'-OMe 뉴클레오타이드를 포함하는,
    dsRNA 제제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 9번, 10번 및 11번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드, 및 7번 위치에 2'-OMe 뉴클레오타이드를 포함하는,
    dsRNA 제제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 상기 안티센스 가닥의 14번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드, 및 16번 위치에 2'-데옥시 또는 2'-플루오로 뉴클레오타이드 이외의 뉴클레오타이드를 포함하는,
    dsRNA 제제.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번, 5번, 7번 및 12번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드, 14번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 및 16번 위치에 2'-데옥시 또는 2'-플루오로 뉴클레오타이드 이외의 뉴클레오타이드를 포함하는,
    dsRNA 제제.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 16번 위치에 2'-OMe 뉴클레오타이드를 포함하는,
    dsRNA 제제.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번, 5번, 7번 및 12번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드, 14번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드, 및 16번 위치에 2'-OMe 뉴클레오타이드를 포함하는,
    dsRNA 제제.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 상기 안티센스 가닥의 14번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 7번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 이외의 뉴클레오타이드를 포함하는,
    dsRNA 제제.
  17. 제1항 내지 제11항 또는 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 상기 안티센스 가닥의 14번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 7번 위치에 2'-OMe 뉴클레오타이드를 포함하는,
    dsRNA 제제.
  18. 제1항 내지 제11항 또는 제16항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 상기 안티센스 가닥의 2번, 5번, 7번, 12번 및 14번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 7번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 이외의 뉴클레오타이드를 포함하는,
    dsRNA 제제.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 상기 안티센스 가닥의 16번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 7번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 이외의 뉴클레오타이드를 포함하는,
    dsRNA 제제.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 상기 안티센스 가닥의 16번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 7번 위치에 2'-OMe 뉴클레오타이드를 포함하는,
    dsRNA 제제.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 상기 안티센스 가닥의 2번, 5번, 7번, 12번 및 16번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 7번 위치에 2'-플루오로 이외의 뉴클레오타이드를 포함하는,
    dsRNA 제제.
  22. 제1항 내지 제11항 또는 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 상기 안티센스 가닥의 2번, 5번, 7번, 12번, 14번 및 16번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 7번 위치에 2'-플루오로 이외의 뉴클레오타이드를 포함하는,
    dsRNA 제제.
  23. 제1항 내지 제11항 또는 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 안티센스 가닥은 2번, 5번, 7번, 12번, 14번 및 16번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 7번 위치에 2'-플루오로 이외의 뉴클레오타이드를 포함하는,
    dsRNA 제제.
  24. 제1항 내지 제15항 또는 제19항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 상기 안티센스 가닥의 2번, 5번, 7번, 12번 및 16번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드 및 14번 위치에 2'-플루오로를 포함하고, 상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 7번 위치에 2'-플루오로 이외의 뉴클레오타이드를 포함하는,
    dsRNA 제제.
  25. 제1항 내지 제15항, 제19항 내지 제20항 또는 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 상기 안티센스 가닥의 2번, 5번, 7번, 12번 및 16번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드 및 14번 위치에 2'-플루오로를 포함하고, 상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 7번 위치에 2'-OMe 뉴클레오타이드를 포함하는,
    dsRNA 제제.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 dsRNA 제제는 리간드를 포함하는,
    dsRNA 제제.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 센스 가닥은 리간드를 포함하는,
    dsRNA 제제.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 리간드는 상기 센스 가닥의 3'-말단에 존재하는,
    dsRNA 제제.
  29. 제27항에 있어서,
    상기 리간드는 상기 센스 가닥의 5'-말단에 존재하는,
    dsRNA 제제.
  30. 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 리간드는 ASGPR 리간드를 포함하는,
    dsRNA 제제.
  31. 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 리간드는 친유성기인,
    dsRNA 제제.
  32. 제31항에 있어서,
    상기 리간드는 C10-30지방족기인,
    dsRNA 제제.
  33. 제32항에 있어서,
    상기 C10-30지방족기는 C10-30알킬기인,
    dsRNA 제제.
  34. 제33항에 있어서,
    상기 C10-30알킬기는 직쇄 또는 분지형 테트라데실기, 헥사데실기, 옥타데실기, 이코실기, 도코실기 또는 테트라코실기인,
    dsRNA 제제.
  35. 제27항에 있어서,
    상기 리간드는 상기 센스 가닥의 비말단(non-terminal) 뉴클레오타이드에 접합되는,
    dsRNA 제제.
  36. 제35항에 있어서,
    상기 리간드는 상기 센스 가닥의 비말단 뉴클레오타이드의 2'-위치에 접합되고, 5' 말단으로부터 세어 상기 센스 가닥의 5번, 6번, 7번 또는 8번 위치 중 하나에 임의로(optionally) 접합되는,
    dsRNA 제제.
  37. 제26항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 리간드는 무염기 뉴클레오타이드를 포함하고, 임의로(optionally) 상기 무염기 뉴클레오타이드는 역위된 뉴클레오타이드(inverted nucleotide)이고 5'->5' 또는 3'->3' 결합을 통해서 상기 dsRNA 제제의 가닥에 연결되는,
    dsRNA 제제.
  38. 제26항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 리간드는 상기 센스 가닥의 3'-말단에 부착되는,
    dsRNA 제제.
  39. 제38항에 있어서,
    상기 리간드는 3'->3' 결합을 통해서 상기 센스 가닥의 3'-말단에 부착되는,
    dsRNA 제제.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 dsRNA는 2개의 리간드를 포함하는,
    dsRNA 제제.
  41. 제40항에 있어서,
    상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 3'-말단에 부착되는 제1 리간드 및 상기 센스 가닥의 5'-말단에 부착되는 제2 리간드를 포함하는,
    dsRNA.
  42. 제41항에 있어서,
    상기 제1 리간드는 무염기 뉴클레오타이드를 포함하고 상기 제2 리간드는 ASGPR 리간드를 포함하고, 임의로(optionally) 상기 무염기 뉴클레오타이드는 역위된 뉴클레오타이드이고 3'->3' 결합을 통해서 상기 센스 가닥에 연결되는,
    dsRNA.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 dsRNA 제제는 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 2개 포함하는,
    dsRNA 제제.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5' 말단으로부터 세어 최초의 5개의 뉴클레오타이드 사이에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 2개 포함하는,
    dsRNA 제제.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5' 말단으로부터 세어 최초의 5개의 뉴클레오타이드 사이에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 2개 및 상기 안티센스 가닥의 3' 말단으로부터 세어 최초의 5개의 뉴클레오타이드 사이에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드간 결합을 적어도 2개 포함하는,
    dsRNA 제제.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 dsRNA는 18개 내지 약 25개 염기쌍의 듀플렉스 영역을 갖는,
    dsRNA 제제.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 센스 가닥은 18개 내지 23개 뉴클레오타이드 길이인,
    dsRNA 제제.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 안티센스 가닥은 18개 내지 25개 뉴클레오타이드 길이인,
    dsRNA 제제.
  49. 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 dsRNA 제제로서,
    상기 센스 가닥은 18개 내지 23개 뉴클레오타이드 길이이고 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 10번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 및 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 9번 또는 11번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함하고,
    상기 안티센스 가닥은 18개 내지 25개 뉴클레오타이드 길이이고 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번, 5번, 7번 및 12번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하고,
    여기서:
    (i) 상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 14번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 및 16번 위치에 2'-데옥시 또는 2'-플루오로 뉴클레오타이드 이외의 뉴클레오타이드를 포함하는; 또는
    (ii) 상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 14번 또는 16번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 7번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 이외의 뉴클레오타이드를 포함하는,
    dsRNA 제제.
  50. 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 dsRNA 제제로서,
    상기 센스 가닥은 18개 내지 23개 뉴클레오타이드 길이이고 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 9번, 10번 및 11번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함하고,
    상기 안티센스 가닥은 18개 내지 25개 뉴클레오타이드 길이이고 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 2번, 5번, 7번 및 12번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하고,
    여기서:
    (i) 상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 14번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 및 16번 위치에 2'-데옥시 또는 2'-플루오로 뉴클레오타이드 이외의 뉴클레오타이드를 포함하는; 또는
    (ii) 상기 안티센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 14번 또는 16번 위치에 2'-데옥시 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 센스 가닥은 상기 센스 가닥의 5'-말단으로부터 세어 7번 위치에 2'-플루오로 뉴클레오타이드 이외의 뉴클레오타이드를 포함하는,
    dsRNA 제제.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 안티센스 가닥의 5'-말단에 포스페이트 모방체를 포함하는,
    dsRNA 제제.
  52. 제51항에 있어서,
    상기 포스페이트 모방체는 5'-E-비닐 포스페이트인,
    dsRNA 제제.
  53. 제52항에 있어서,
    상기 포스페이트 모방체는 하기 구조를 갖는 5'-사이클로프로필포스포네이트이고:

    여기서 *은 5'-말단에서 뉴클레오타이드의 C5 위치에 대한 결합인,
    dsRNA 제제.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 센스 가닥 내의 나머지 뉴클레오타이드(즉, 달리 정의되지 않은 위치에 존재하는 뉴클레오타이드)는 2'-OMe, 2'-F, 2'-H 및 2'-O-C10-30지방족기로 이루어지는 군에서 임의로 선택되는, 변형된 뉴클레오타이드 또는 비변형된 뉴클레오타이드이며, 단, 1개 이하의 변형된 뉴클레오타이드는 2'-O-C10-30지방족기인,
    dsRNA 제제.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 센스 가닥 내의 나머지 뉴클레오타이드(즉, 달리 정의되지 않은 위치에 존재하는 뉴클레오타이드)는 2'-OMe, 2'-F, 2'-H 및 2'-O-C10-30지방족기로 이루어지는 군에서 선택되는 변형된 뉴클레오타이드이며, 단, 1개 이하의 변형된 뉴클레오타이드는 2'-O-C10-30지방족기인,
    dsRNA 제제.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 안티센스 가닥 내의 나머지 뉴클레오타이드(즉, 달리 정의되지 않은 위치에 존재하는 뉴클레오타이드)는 2'-OMe, 2'-F, 2'-H, GNA 및 3'-RNA로 이루어지는 군에서 임의로 선택되는, 변형된 뉴클레오타이드 또는 비변형된 뉴클레오타이드이고, 상기 3'-RNA는 임의로(optionally) 3'-OH이며, 단, 1개 이하의 변형된 뉴클레오타이드는 GNA 또는 3'-RNA인,
    dsRNA 제제.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 안티센스 가닥 내의 나머지 뉴클레오타이드(즉, 달리 정의되지 않은 위치에 존재하는 뉴클레오타이드)는 2'-OMe, 2'-F, 2'-H, GNA 및 3'-RNA로 이루어지는 군에서 선택되는 변형된 뉴클레오타이드이고, 상기 3'-RNA는 임의로(optionally) 3'-OH이며, 단, 1개 이하의 변형된 뉴클레오타이드는 GNA 또는 3'-RNA인,
    dsRNA 제제.
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