JP2019056001A - 組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
rk et al.,PNAS vol.102,No.47,pp17125−17129(2005)を参照されたい。そのような受容体は、肝臓細胞、具体的には、肝細胞上で発現する。さらに、3個のN−アセチルガラクトサミン(GalNAc)リガンドのクラスターを含む化合物はASGP−Rに結合することができ、細胞内への化合物の取り込みをもたらすことが示されている。例えば、Khorev et al.,Bioorganic and Medicinal Chemistry,16,9,pp5216−5231(May 2008)を参照されたい。したがって、そのようなGalNAcクラスターを含む共役体を用いて、肝臓細胞、具体的には、肝細胞へのある特定の化合物の取り込みを促進している。例えば、ある特定のGalNAc含有共役体が生体内で肝臓細胞における二本鎖siRNA化合物の活性を増加させることが示されている。そのような事例において、GalNAc含有共役体は、典型的には、siRNA二本鎖のセンス鎖に結合される。アンチセンス鎖が最終的に標的核酸とハイブリダイズする前にセンス鎖が処分されるため、共役体が活性を妨げるといった懸念はほとんどない。典型的には、共役体は、siRNAのセンス鎖の3’末端に結合される。例えば、米国特許第8,106,022号を参照されたい。本明細書に記載のある特定の共役基は、以前に説明された共役基よりも活性であり、かつ/または合成し易い。
まである)実施形態は、改善された治療特性を有する。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Cは、共役リンカーであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
A.定義
aton,Florida、ならびにSambrook et al.,“Molecular Cloning、A laboratory Manual,”2nd Edition,Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989において見出すことができ、これらは、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。許容される場合、本開示を通して参照されるすべての特許、出願、公開された出願、および他の出版物、ならびに他のデータは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用されるとき、「2’−置換糖部分」とは、HまたはOH以外の2’位に置換基を含むフラノシルを意味する。別途示されない限り、2’−置換糖部分は、二環式糖部分ではない(すなわち、2’−置換糖部分の2’−置換基は、フラノシル環の別の原子への橋を形成しない)。
沈着物の大きさおよび質量の両方に対する懸念を含む。体脂肪分布は、皮下脂肪測定結果、ウエストとヒップの外周比、または超音波、コンピュータ断層撮影法、もしくは磁気共鳴映像法等の技法によって推定することができる。疾病管理予防センターによると、30以上のボディマス指数(BMI)を有する個体は、肥満であると見なされる。本明細書で使用されるとき、「肥満」という用語は、体内での脂肪組織の過剰蓄積の結果として身体的要件を超えて体脂肪が増加する状態を含む。「肥満」という用語には、以下の状態:成人発症肥満、食事性肥満、内因性または炎症性肥満、内分泌性肥満、家族性肥満、高インスリン血症性肥満、過形成性−肥大性肥満、性腺機能低下性肥満、甲状腺機能低下性肥満、終身性肥満、病的肥満、および外因性肥満が含まれるが、これらに限定されない。
する。二環糖は、修飾糖である。
本明細書で使用されるとき、「拘束エチルヌクレオシド」または「cEt」とは、4’−CH(CH3)−O−2’橋を含む二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
正常なインスリン応答をもたらすには不十分である状態と定義される。脂肪細胞におけるインスリン抵抗性は、血漿中の遊離脂肪酸を上昇させる貯蔵されたトリグリセリドの加水分解をもたらす。筋肉におけるインスリン抵抗性がグルコース取り込みを減少させる一方で、肺におけるインスリン抵抗性は、グルコース貯蔵を減少させ、これら両方の影響は、血糖を上昇させる働きをする。インスリン抵抗性に起因したインスリンおよびグルコースの高血漿レベルは、多くの場合、代謝症候群および2型糖尿病に至る。
スペクトラムを包含する。
「核酸塩基配列」とは、任意の糖、結合、または核酸塩基修飾から独立した連続した核酸塩基の順序を意味する。
オリゴマー化合物は、キメラオリゴヌクレオチドである。
;タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体型1;PTP−1B;RKPTP)とは、PTP1Bの任意の核酸またはタンパク質を意味する。
本明細書で使用されるとき、「糖部分」とは、ヌクレオシドの天然に存在する糖部分または修飾糖部分を意味する。
ォリノ、シクロヘキセニル、およびシクロヘキシトールが含まれるが、これらに限定されない。
リボヌクレオシド(DNA)に見られる2’−Hフラノシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。ある特定の実施形態において、2’−デオキシヌクレオシドは、修飾核酸塩基を含み得るか、またはRNA核酸塩基(例えば、ウラシル)を含み得る。
RaおよびRdは各々、独立して、O、S、CH2、NH、またはNJ1であり、J1は、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、
Rbは、OまたはSであり、
Rcは、OH、SH、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルコキシ、アミノ、または置換アミノであり、
J1は、Rbが、OまたはSである。
リン結合基には、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホネート、ホスホラミデート、ホスホロチオアミデート、チオノアルキルホスホネート、ホスホトリエステル、チオノアルキルホスホトリエステル、およびボラノホスフェートが
含まれるが、これらに限定されない。
Eds.ACS Symposium Series 580;Chapters 3
and 4(pp.40−65)を参照されたい)。さらに、中性結合基は、混合されたN、O、S、およびCH2成分部分を含む非イオン性結合を含む。
テル、エーテル、ホスホジエステルの一方もしくは両方のエステル、リン酸エステル、カルバメート、ジスルフィド、またはペプチドの中から選択される。
Organic Chemistry”,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,ISBN 0−471−62301−6,John Wiley & Sons,Inc,New Yorkにおいて見出され得、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
センス活性は、プレmRNAのスプライシングの調節を含む。
処理のスプライス部位選択の変化を含み得る。
、任意の隣接する部分の化学修飾または化学修飾のモチーフは、別個の領域が互いに区別されることを可能にする少なくとも1つの相違点を含む。
C(O)Raa)、カルボキシル(−C(O)O−Raa)、脂肪族基、脂環式基、アルコキシ、置換オキシ(−O−R-aa)、アリール、アラルキル、複素環式ラジカル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ(−N(R-bb)(Rcc))、イミ
ノ(=NRbb)、アミド(−C(O)N(Rbb)(Rcc)または−N(Rbb)C(O)Raa)、アジド(−N3)、ニトロ(−NO2)、シアノ(−CN)、カルバミド(−OC(O)N(Rbb)(Rcc)または−N(Rbb)C(O)ORaa)、ウレイド(−N(Rbb)C(O)N(Rbb)(Rcc))、チオウレイド(−N(Rbb)C(S)N(Rbb)(Rcc))、グアニジニル(−N(Rbb)C(=NRbb)N(Rbb)(Rcc))、アミジニル(−C(=NRbb)N(Rbb)(Rcc)または−N(Rbb)C(=NRbb)(Raa))、チオール(−SRbb)、スルフィニル(−S(O)Rbb)、スルホニル(−S(O)2Rbb)、およびスルホンアミジル(−S(O)2N(Rbb)(Rcc)または−N(Rbb)S(O)2Rbb)が含まれるが、これらに限定されず、式中、各Raa、Rbb、およびRccは、独立して、H、任意に連結された化学官能基、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、脂肪族、アルコキシ、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、脂環式、複素環式、およびヘテロアリールアルキルを含むが、これらに限定されない好ましいリストを有するさらなる置換基である。本明細書に記載の化合物内の選択された置換基は、再帰的程度まで存在する。
ある。前記環系は、1個以上の環を含み得、少なくとも1個の環は、脂肪族である。好ましい脂環式基は、環内に約5〜約9個の炭素原子を有する環を含む。本明細書で使用される脂環式基は、さらなる置換基を任意に含み得る。
、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールラジカルは、親分子に直接結合され得るか、または脂肪族基もしくはヘテロ原子等の結合部分を介して結合され得る。本明細書で使用されるヘテロアリール基は、さらなる置換基を任意に含み得る。
B.ある特定の化合物
a.ある特定のアンチセンスオリゴヌクレオチド
i.ある特定の化学的特徴
1.ある特定の糖部分
メチル」)、および2’−O(CH2)2OCH3(「MOE」)が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、2’位の糖置換基は、アリル、アミノ、アジド、チオ、O−アリル、O−C1〜C10アルキル、O−C1〜C10置換アルキル、OCF3、O(CH2)2SCH3、O(CH2)2−O−N(Rm)(Rn)、およびO−CH2−C(=O)−N(Rm)(Rn)から選択され、式中、各RmおよびRnは、独立して、Hまたは置換もしくは非置換C1〜C10アルキルである。5’位の糖置換基の例には、5’−メチル(RまたはS)、5’−ビニル、および5’−メトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、置換糖は、2個以上の非架橋糖置換基、例えば、2’−F−5’−メチル糖部分を含む(さらなる5’,2’−ビス置換糖部分およびヌクレオシドについては、例えば、PCT国際出願第WO2008/101157号を参照のこと)。
7,399,845号を参照のこと);4’−C(CH3)(CH3)−O−2’およびその類似体(例えば、2009年1月8日に公開された国際公開第WO2009/006478号を参照のこと);4’−CH2−N(OCH3)−2’およびその類似体(例えば、2008年12月11日に公開された国際公開第WO2008/150729号を参照のこと);4’−CH2−O−N(CH3)−2’(例えば、2004年9月2日に公開されたUS2004/0171570号を参照のこと);4’−CH2−O−N(R)−2’;ならびに4’−CH2−N(R)−O−2’−(式中、各Rが、独立して、H、保護基、またはC1〜C12アルキルである);4’−CH2−N(R)−O−2’(式中、Rが、H、C1〜C12アルキル、または保護基である)(2008年9月23日に発行された米国特許第7,427,672号を参照のこと);4’−CH2−C(H)(CH3)−2’(例えば、Chattopadhyaya,et al.,J.Org.Chem.,2009,74,118−134);ならびに4’−CH2−C(=CH2)−2’およびその類似体(2008年12月8日に公開されたPCT国際出願第WO2008/154401号を参照のこと)が挙げられるが、これらに限定されない。
式中、
xは、0、1、または2であり、
nは、1、2、3、または4であり、
各RaおよびRbは、独立して、H、保護基、ヒドロキシル、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C5〜C7脂環式ラジカル、置換C5〜C7脂環式ラジカル、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、CN、スルホニル(S(=O)2−J1)、またはスルホキシル(S(=O)−J1)であり、
各J1およびJ2は、独立して、H、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、C1〜C12アミノアルキル、置換C1〜C12アミノアルキル、または保護基である。
二環式糖部分を含むヌクレオシドは、二環式ヌクレオシドまたはBNAと称される。二環式ヌクレオシドには、以下に示される、(A)α−L−メチレンオキシ(4’−CH2−O−2’)BNA、(B)β−D−メチレンオキシ(4’−CH2−O−2’)BNA(ロックド核酸またはLNAとも称される)、(C)エチレンオキシ(4’−(CH2)2−O−2’)BNA、(D)アミノオキシ(4’−CH2−O−N(R)−2’)BNA、(E)オキシアミノ(4’−CH2−N(R)−O−2’)BNA、(F)メチル(メチレンオキシ)(4’−CH(CH3)−O−2’)BNA(拘束エチルまたはcEtとも称される)、(G)メチレン−チオ(4’−CH2−S−2’)BNA、(H)メチレン−アミノ(4’−CH2−N(R)−2’)BNA、(I)メチル炭素環式(4’−CH2−CH(CH3)−2’)BNA、および(J)プロピレン炭素環式(4’−(CH2)3−2’)BNAが含まれるが、これらに限定されず、
al.,Tetrahedron,1998,54,3607−3630、Wahlestedt et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2000,97,5633−5638、Kumar et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1998,8,2219−2222、Singh et al.,J.Org.Chem.,1998,63,10035−10039、Srivastava et al.,J.Am.Chem.Soc.,129(26)8362−8379(Jul.4,2007)、Elayadi et al.,Curr.Opinion Invens.Drugs,2001,2,558−561、Braasch et al.,Chem.Biol.,2001,8,1−7、Orum et al.,Curr.Opinion Mol.Ther.,2001,3,239−243、米国特許第7,053,207号、同第6,268,490号、同第6,770,748号、同第6,794,499号、同第7,034,133号、同第6,525,191号、同第6,670,461号、および同第7,399,845号、国際公開第WO2004/106356号、同第WO1994/14226号、同第WO2005/021570号、および同第WO2007/134181号、米国特許公開第US2004/0171570号、同第US2007/0287831号、および同第US2008/0039618号、米国特許第12/129,154号、同第60/989,574号、同第61/026,995号、同第61/026,998号、同第61/056,564号、同第61/086,231号、同第61/097,787号、および同第61/099,844号、ならびにPCT国際出願第PCT/US2008/064591号、同第PCT/US2008/066154号、および同第PCT/US2008/068922号である
。
NA(F−HNA)、および以下の式VIを有する化合物が含まれるが、これらに限定されず、
Bxは、核酸塩基部分であり、
T3およびT4は各々、独立して、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、またはT3およびT4のうちの一方は、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4のうちの他方は、H、ヒドロキシル保護基、結合共役基、または5’もしくは3’−末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6、およびq7は各々、独立して、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、または置換C2〜C6アルキニルであり、
R1およびR2の各々は、水素、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2、およびCNの中から独立して選択され、式中、Xは、O、S、またはNJ1であり、各J1、J2、およびJ3は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである。
.Am.Chem.Soc.2007,129(26),8362−8379を参照のこと)。
2.ある特定の核酸塩基修飾
他のアルキニル誘導体、6−アゾウラシル、シトシンおよびチミン、5−ウラシル(シュードウラシル)、4−チオウラシル、8−ハロ、8−アミノ、8−チオール、8−チオアルキル、8−ヒドロキシルならびに他の8−置換アデニンおよびグアニン、5−ハロ、特に、5−ブロモ、5−トリフルオロメチルならびに他の5−置換ウラシルおよびシトシン、7−メチルグアニンおよび7−メチルアデニン、2−F−アデニン、2−アミノ−アデニン、8−アザグアニンおよび8−アザアデニン、7−デアザグアニンおよび7−デアザアデニン、3−デアザグアニンおよび3−デアザアデニン、ユニバーサル塩基、疎水性塩基、乱交雑塩基、サイズ拡大塩基、およびフッ素化塩基が含まれる。さらに、修飾核酸塩基には、三環式ピリミジン、例えば、フェノキサジンシチジン([5,4−b][1,4]ベンゾオキサジン−2(3H)−オン)、フェノチアジンシチジン(1H−ピリミド[5,4−b][1,4]ベンゾチアジン−2(3H)−オン)、G−クランプ、例えば、置換フェノキサジンシチジン(例えば、9−(2−アミノエトキシ)−H−ピリミド[5,4−b][1,4]ベンゾオキサジン−2(3H)−オン)、カルバゾールシチジン(2H−ピリミド[4,5−b]インドール−2−オン)、ピリドインドールシチジン(H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−オン)が含まれる。修飾核酸塩基には、プリンまたはピリミジン塩基が、他の複素環、例えば、7−デアザ−アデニン、7−デアザグアノシン、2−アミノピリジン、および2−ピリドンに置換される塩基も含まれ得る。さらに、核酸塩基には、米国特許第3,687,808号に開示される塩基、The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering,Kroschwitz,J.I.,Ed.,John Wiley & Sons,1990,858−859に開示される塩基、Englisch et al.,Angewandte Chemie,International Edition,1991,30,613によって開示される塩基、およびSanghvi,Y.S.,Chapter 15,Antisense Research and Applications,Crooke,S.T.and Lebleu,B.,Eds.,CRC Press,1993,273−288
によって開示される塩基が含まれる。
3.ある特定のヌクレオシド間結合
S、およびCH2成分部分を含む非イオン性結合が含まれる。
4.ある特定のモチーフ
a.ある特定の糖モチーフ
i.ある特定の5’−ウィング
プマーの5’−ウィングは、2個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、3個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、4個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、5個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの5’−ウィングは、6個の連結したヌクレオシドからなる。
ii.ある特定の3’−ウィング
いて、ギャップマーの3’−ウィングは、少なくとも3個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、少なくとも4個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、少なくとも1個の2’−置換ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、少なくとも1個の2’−MOEヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、少なくとも1個の2’−OMeヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングの各ヌクレオシドは、非二環式修飾ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングの各ヌクレオシドは、2’−置換ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングの各ヌクレオシドは、2’−MOEヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングの各ヌクレオシドは、2’−OMeヌクレオシドである。
2’−OMeヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、少なくとも1個のLNAヌクレオシドおよび少なくとも1個の2’−デオキシヌクレオシドを含む。
iii.ある特定の中央領域(ギャップ)
プは、7〜10個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、7〜9個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、7または8個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、8〜10個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、8または9個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、6個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、7個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、8個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、9個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、10個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、11個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、12個の連結したヌクレオシドからなる。
施形態において、ギャップは、1個以上のメチルホスホネート結合を含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、2個以上の修飾結合を含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、1個以上の修飾結合および1個以上の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、1個の修飾結合および1個の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、2個の修飾結合および2個以上の修飾ヌクレオシドを含む。
b.ある特定のヌクレオシド間結合モチーフ
チオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、14個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、13個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、12個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、11個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、10個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、9個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、8個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、7個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、6個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、5個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。
c.ある特定の核酸塩基修飾モチーフ
d.ある特定の全長
ヌクレオチドを提供する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、X〜Y個の連結したヌクレオシドからなり、ここで、Xは、その範囲の最小数のヌクレオシドを表し、Yは、その範囲の最大数のヌクレオシドを表す。ある特定のそのような実施形態において、XおよびYは各々、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、および50から独立して選択されるが、但し、XがY以下であることを条件とする。例えば、ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、8〜9、8〜10、8〜11、8〜12、8〜13、8〜14、8〜15、8〜16、8〜17、8〜18、8〜19、8〜20、8〜21、8〜22、8〜23、8〜24、8〜25、8〜26、8〜27、8〜28、8〜29、8〜30、9〜10、9〜11、9〜12、9〜13、9〜14、9〜15、9〜16、9〜17、9〜18、9〜19、9〜20、9〜21、9〜22、9〜23、9〜24、9〜25、9〜26、9〜27、9〜28、9〜29、9〜30、10〜11、10〜12、10〜13、10〜14、10〜15、10〜16、10〜17、10〜18、10〜19、10〜20、10〜21、10〜22、10〜23、10〜24、10〜25、10〜26、10〜27、10〜28、10〜29、10〜30、11〜12、11〜13、11〜14、11〜15、11〜16、11〜17、11〜18、11〜19、11〜20、11〜21、11〜22、11〜23、11〜24、11〜25、11〜26、11〜27、11〜28、11〜29、11〜30、12〜13、12〜14、12〜15、12〜16、12〜17、12〜18、12〜19、12〜20、12〜21、12〜22、12〜23、12〜24、12〜25、12〜26、12〜27、12〜28、12〜29、12〜30、13〜14、13〜15、13〜16、13〜17、13〜18、13〜19、13〜20、13〜21、13〜22、13〜23、13〜24、13〜25、13〜26、13〜27、13〜28、13〜29、13〜30、14〜15、14〜16、14〜17、14〜18、14〜19、14〜20、14〜21、14〜22、14〜23、14〜24、14〜25、14〜26、14〜27、14〜28、14〜29、14〜30、15〜16、15〜17、15〜18、15〜19、15〜20、15〜21、15〜22、15〜23、15〜24、15〜25、15〜26、15〜27、15〜28、15〜29、15〜30、16〜17、16〜18、16〜19、16〜20、16〜21、16〜22、16〜23、16〜24、16〜25、16〜26、16〜27、16〜28、16〜29、16〜30、17〜18、17〜19、17〜20、17〜21、17〜22、17〜23、17〜24、17〜25、17〜26、17〜27、17〜28、17〜29、17〜30、18〜19、18〜20、18〜21、18〜22、18〜23、18〜24、18〜25、18〜26、18〜27、18〜28、18〜29、18〜30、19〜20、19〜21、19〜22、19〜23、19〜24、19〜25、19〜26、19〜29、19〜28、19〜29、19〜30、20〜21、20〜22、20〜23、20〜24、20〜25、20〜26、20〜27、20〜28、20〜29、20〜30、21〜22、21〜23、21〜24、21〜25、21〜26、21〜27、21〜28、21〜29、21〜30、22〜23、22〜24、22〜25、22〜26、22〜27、22〜28、22〜29、22〜30、23〜24、23〜25、23〜26、23〜27、23〜28、23〜29、23〜30、24〜25、24〜26、24〜27、24〜28、24〜29、24〜30、25〜26、25〜27、25〜28、25〜29、25〜30、26〜27、26〜28、26〜29、26〜30、27〜28、27〜29、27〜30、28〜29、28〜30、または29〜30個の連結したヌクレオシドからなり得る。ある範囲またはある特定の数にかかわらず、化合物のオリゴヌクレオチドのヌクレオシドの数が限定される実施形態において、この化合物は、それでもやはり、さらなる他の置換基をさらに含み得る。例えば、8〜30個のヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、31個のヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチドを除外するが、別途示されない限り、そのようなオリゴヌクレオチドは、例えば、1
個以上の共役基、末端基、または他の置換基をさらに含み得る。
5.ある特定のアンチセンスオリゴヌクレオチドの化学的モチーフ
i.ある特定の配列および標的
80%相補的な領域を含む。ある特定のそのような実施形態において、完全な相補性の領域は、6〜14核酸塩基長である。
ii.ある特定の切断可能な部分
ドである。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチドの3’位に結合され、かつホスホジエステルまたはホスホロチオエート結合によってリンカーに結合される2’−デオキシヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチドの3’位に結合され、かつホスホジエステルまたはホスホロチオエート結合によってリンカーに結合される2’−デオキシアデノシンである。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチドの3’位に結合され、かつホスホジエステル結合によってリンカーに結合される2’−デオキシアデノシンである。
ー、およびタンパク質結合部分に共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、足場基に共有結合され、足場基は、切断可能な部分、リンカー、タンパク質結合部分、および固体支持体に共有結合される。ある特定の実施形態において、足場基は、1個以上の切断可能な結合を含む。
各nは、独立して、1〜20である。
iv.ある特定の細胞標的部分
細胞標的部分は、アンチセンス化合物の細胞取り込みを増加させる。ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、分岐基、1個以上のテザー、および1個以上のリガンドを含む。ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、分岐基、1個以上のテザー、1個以上のリガンド、および1個以上の切断可能な結合を含む。
1.ある特定の分岐基
jは、1〜3であり、
mは、2〜6である。
mは、2〜6である。
各nは、独立して、1〜20である。
各nは、独立して、1〜20である。
各nは、独立して、1〜20である。
選択される1個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキル、置換アルキル、エーテル、チオエーテル、ジスルフィド、アミド、ホスホジエステルおよびポリエチレングリコール基から選択される1個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキル、エーテル、およびアミド基から選択される1個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキル、置換アルキル、ホスホジエステル、エーテル、およびアミド基から選択される1個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキルおよびホスホジエステルから選択される1個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、少なくとも1個のリン結合基または中性結合基を含む。
各pは、1〜約6である。
Z1は、C(=O)O−R2であり、
Z2は、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
各m1は、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1は、各テザーに対して0を超える。
各m1は、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1は、各テザーに対して0を超える。
3.ある特定のリガンド
)−2−デオキシ−D−ガラクトピラノースの両方を含む、2−(アセチルアミノ)−2−デオキシ−D−ガラクトピラノースを指す。ある特定の実施形態において、β形態:2−(アセチルアミノ)−2−デオキシ−β−D−ガラクトピラノースおよびα形態:2−(アセチルアミノ)−2−デオキシ−D−ガラクトピラノースはどちらも、同義に使用され得る。したがって、1つの形態が示される構造において、これらの構造は、他の形態も同様に含むよう意図される。例えば、α形態:2−(アセチルアミノ)−2−デオキシ−D−ガラクトピラノースの構造が示される場合、この構造は、他の形態も同様に含むよう意図される。ある特定の実施形態において、ある特定の好ましい実施形態において、β形態:2−(アセチルアミノ)−2−デオキシ−D−ガラクトピラノースが好ましい実施形態である。
Zは、Hまたは結合固体支持体であり、
Qは、アンチセンス化合物であり、
Xは、OまたはSであり、
Bxは、複素環式塩基部分である。
b.ある特定の共役アンチセンス化合物
Bは、切断可能な部分であり、
Cは、共役リンカーであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Cは、共役リンカーであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Cは、共役リンカーであり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Cは、共役リンカーであり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
出願公開物、および国際特許出願公開物には、米国特許第5,994,517号、同第6,300,319号、同第6,660,720号、同第6,906,182号、同第7,262,177号、同第7,491,805号、同第8,106,022号、同第7,723,509号、同第2006/0148740号、同第2011/0123520号、国際公開第WO2013/033230号、および同第WO2012/037254号が含まれるが、これらに限定されず、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
Processing of Ligands by the Asialoglycoprotein Receptor on Hepatocytes in Vitro and in Vivo”J.Biol.Chem.(2001)276(40):37577−37584、RENSEN et al.,“Design and Synthesis of Novel N−Acetylgalactosamine−Terminated Glycolipids for Targeting of Lipoproteins to the Hepatic Asialoglycoprotein Receptor”J.Med.Chem.(2004)47:5798−5808、SLIEDREGT et al.,“Design and Synthesis of Novel Amphiphilic Dendritic Galactosides for Selective Targeting of Liposomes to the Hepatic Asialoglycoprotein Receptor”J.Med.Chem.(1999)42:609−618、およびValentijn et al.,“Solid−phase synthesis of lysine−based cluster galactosides with
high affinity for the Asialoglycoprotein Receptor”Tetrahedron,1997,53(2),759−770が含まれるが、これらに限定されず、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
4、Connolly et al.,J Biol Chem,1982,257,939−945、Pavia et al.,Int J Pep Protein Res,1983,22,539−548、Lee et al.,Biochem,1984,23,4255−4261、Lee et al.,Glycoconjugate
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Biochem,2012,425,43−46、Pujol et al.,Angew Chemie Int Ed Engl,2012,51,7445−7448、Biessen et al.,J Med Chem,1995,38,1846−1852、Sliedregt et al.,J Med Chem,1999,42,609−618、Rensen et al.,J Med Chem,2004,47,5798−5808、Rensen et al.,Arterioscler Thromb Vasc Biol,2006,26,169−175、van Rossenberg et al.,Gene Ther,2004,11,457−464、Sato et al.,J Am Chem Soc,2004,126,14013−14022、Lee et al.,J Org Chem,2012,77,7564−7571、Biessen et al.,FASEB J,2000,14,1784−1792、Rajur et al.,Bioconjug Chem,1997,8,935−940、Duff et al.,Methods Enzymol,2000,313,297−321、Maier et al.,Bioconjug Chem,2003,14,18−29、Jayaprakash et al.,Org Lett,2010,12,5410−5413、Manoharan,Antisense Nucleic Acid Drug Dev,2002,12,103−128、Merwin et al.,Bioconjug Chem,1994,5,612−620、Tomiya et al.,Bioorg Med Chem,2013,21,5275−5281、国際公開第WO1998/013381号、同第WO2011/038356号、同第WO1997/046098号、同第WO2008/098788号、同第WO2004/101619号、同第WO2012/037254号、同第WO2011/120053号、同第WO2011/100131号、同第WO2011/163121号、同第WO2012/177947号、同第WO2013/033230号、同第WO2013/075035号、同第WO2012/083185号、同第WO2012/083046号、同第WO2009/082607号、同第WO2009/134487号、同第WO2010/144740号、同第WO2010/148013号、同第WO1997/020563号、同第WO2010/088537号、同第WO2002/043771号、同第WO2010/129709号、同第WO2012/068187号、同第WO2009/126933号、同第WO2004/024757号
、同第WO2010/054406号、同第WO2012/089352号、同第WO2012/089602号、同第WO2013/166121号、同第WO2013/165816号、米国特許第4,751,219号、同第8,552,163号、同第6,908,903号、同第7,262,177号、同第5,994,517号、同第6,300,319号、同第8,106,022号、同第7,491,805号、同第7,491,805号、同第7,582,744号、同第8,137,695号、同第6,383,812号、同第6,525,031号、同第6,660,720号、同第7,723,509号、同第8,541,548号、同第8,344,125号、同第8,313,772号、同第8,349,308号、同第8,450,467号、同第8,501,930号、同第8,158,601号、同第7,262,177号、同第6,906,182号、同第6,620,916号、同第8,435,491号、同第8,404,862号、同第7,851,615;公開された米国特許出願公開第US2011/0097264号、同第US2011/0097265号、同第US2013/0004427号、同第US2005/0164235号、同第US2006/0148740号、同第US2008/0281044号、同第US2010/0240730号、同第US2003/0119724号、同第US2006/0183886号、同第US2008/0206869号、同第US2011/0269814号、同第US2009/0286973号、同第US2011/0207799号、同第US2012/0136042号、同第US2012/0165393号、同第US2008/0281041号、同第US2009/0203135号、同第US2012/0035115号、同第US2012/0095075号、同第US2012/0101148号、同第US2012/0128760号、同第US2012/0157509号、同第US2012/0230938号、同第US2013/0109817号、同第US2013/0121954号、同第US2013/0178512号、同第US2013/0236968号、同第US2011/0123520号、同第US2003/0077829号、同第US2008/0108801号、および同第US2009/0203132号のうちのいずれかにおいて見出される任意の共役基を含み、これらの各々は、参照によりその全体が組み込まれる。
C.ある特定の用途および特徴
modified antisense oligonucleotide accumulation in hepatocytes.”Nucleic Acids Res.39(11):4795−807を参照のこと)。本明細書に記載の共役基は、生産的な取り込みを改善し得る。
Properties of 2’−O−(2−Methoxyethyl)−Modified Oligonucleotide Analogs in Rats,”Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,Vol.296,No.3,890−897、およびPharmacological Properties of 2’−O−Methoxyethyl Modified Oligonucleotides in Antisense a Drug Technology,Chapter 10,Crooke,S.T.,ed.,2008を参照のこと)。ある特定の実施形態において、より少ないホスホロチオエートヌクレオシド間結合およびより多くのホスホジエステルヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドは、肝臓にあまり蓄積せず、腎臓により多く蓄積する。肝臓における疾患を治療する際、これは、(1)薬物が所望の作用部位(肝臓)にあまり到達せず、(2)薬物が尿に流出し、(3)腎臓が比較的高い濃度の、腎臓に毒性をもたらし得る薬物に曝露される、といったいくつかの理由のため、望ましくない。したがって、肝臓疾患の場合、ホスホロチオエート結合は、重要な利益を提供する。
によって均一に連結されたオリゴヌクレオチドの投与は、1つ以上の炎症誘発反応を誘導する(例えば、J Lab Clin Med.1996 Sep;128(3):329−38.“Amplification of antibody production by phosphorothioate oligodeoxynucleotides”.Branda et al.を参照されたく、例えば、Toxicologic Properties in Antisense a Drug Technology,Chapter 12,pages 342−351,Crooke,S.T.,ed.,2008も参照のこと)。ある特定の実施形態において、ヌクレオシド間結合の多くがホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチドの投与は、1つ以上の炎症誘発反応を誘導する。
a Drug Technology,Chapter 12,pages 342−351,Crooke,S.T.,ed.,2008を参照されたい)。ある特定の実施形態において、炎症誘発作用の程度は、1つ以上の可変物を調整することによって軽減され得る。例えば、所与のオリゴヌクレオチドの炎症誘発作用の程度は、任意の数のホスホロチオエートヌクレオシド間結合をホスホジエステルヌクレオシド間結合に置き換え、それによりホスホロチオエートヌクレオシド間結合の総数を減少させることによって軽減され得る。
なく次の投薬の前に濃度をより低くすることができ、さらに長い投薬間期間を可能にする。
オシドを結合させることのみを必要とする。ある特定の実施形態において、これは、3’−共役オリゴヌクレオチドを調製するために典型的に行われる共役ヌクレオシドの固体支持体への直接結合よりも効率的である。本明細書の実施例は、5’末端での結合を実証する。加えて、ある特定の共役基は、合成利点を有する。例えば、リン結合基を含むある特定の共役基は、以前に報告された共役基(例えば、国際公開第WO/2012/037254号)を含む他の共役基よりも合成的に単純であり、かつ効率的に調製される。
D.アンチセンス
ス化合物は、標的核酸の核酸塩基配列に少なくとも98%相補的な核酸塩基配列を有する部分を含む。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、標的核酸の核酸塩基配列に100%相補的な核酸塩基配列を有する部分を含む。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、アンチセンス化合物の全長にわたって、標的核酸の核酸塩基配列に少なくとも70%、80%、90%、95%、98%、または100%相補的である。
D.標的核酸、領域、およびセグメント
個の連続した核酸塩基を含むDNAまたはRNA配列によっても表され、共役アンチセンス化合物が約8〜約30個の核酸塩基を含むまでいずれかの方向または両方向に延在し得る。
1.タンパク質チロシンホスファターゼ1B(PTP1B)
PTP1B核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
る、米国第7,563,884号および国際公開第WO2007/131237号に開示されるアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載の共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、米国第7,563,884号に開示される配列番号17〜96および244〜389のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載の共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、国際公開第WO2007/131237号の配列番号886〜1552のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載の共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国第7,563,884号および国際公開第WO2007/131237号に開示されるアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載の共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、米国第7,563,884号および国際公開第WO2007/131237号に開示される配列番号のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載の共役基とを含む。前記参照される配列番号のうちのすべての核酸塩基配列が参照により本明細書に組み込まれる。
PTP1B治療指標
R)に結合し、かつその基質の役割を果たすことを示している(Liu and Chernoff,Biochem.J.,1997,327,139−145)。さらに、A431ヒト表皮癌細胞において、PT1Bが、EGFの添加によって生成されたH2O2の存在によって不活性化されることが見出された。これらの研究は、PTP1Bが細胞の酸化状態によって負に調節され得、これは、多くの場合、腫瘍形成中に調節解除されることを示す(Lee et al.,J.Biol.Chem.,1998,273,15366−15372)。
7に記載の配列の本明細書に記載の連続した核酸塩基部分を有する修飾オリゴヌクレオチドとを含む化合物を投与することを含む。
2.FGFR4
。さらに、長期にわたる高血糖症に起因した糖毒性は、組織依存的インスリン抵抗性を誘導し(Nawano et al.,Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.,278,E535−543)、疾患を悪化させる。2型糖尿病は、すべての糖尿病症例の90%を超える割合を占める。これは、高血糖症を特徴とする代謝性障害であり、二次的合併症、例えば、ニューロパシー、腎症、網膜症、高トリグリセリド血症、肥満、および一般に代謝症候群と称される他の心臓血管疾患の原因となる。
という点において、従来の小分子阻害剤に勝る特有の利点を提供する。FGFR4アンチセンス阻害剤を教示する代表的な米国特許には、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許公開第US2010/0292140号が含まれる。アンチセンス技術は、ある特定の遺伝子産物の発現を減少させるための効果的な手段として浮上しており、それ故に、いくつかの治療的、診断的、および研究用途において、FGFR4の調節に比類なく有用であることを立証することができる。
FGFR4核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
含む。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
es mCes Aes mCds Tds mCds Ads Gds mCds Ads Gds Gds Ads mCes mCes mCes mCes mCeを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
べての核酸塩基配列が参照により本明細書に組み込まれる。
FGFR4治療指標
施形態において、症状は、嗜眠である。ある特定の実施形態において、症状は、背中および関節障害である。
65、70、75、80、85、90、95、もしくは99%、またはこれらの値のいずれか2つによって定義される範囲のFGFR4発現の減少をもたらす。
3.GCCR
et al.,Recept.Channels.2002.8:179−88)。GCCR活性化は、Gタンパク質(GsαおよびGq)によるシグナル変換につながり、それにより、Gsαは、アデニル酸シクラーゼを活性化し、cAMP産生を引き起こし、タンパク質キナーゼAのレベルの増加をもたらす。肝臓におけるGCCRシグナル伝達は、グリコーゲン生成の阻害に加えてグリコーゲン分解および糖新生の誘導により肝臓におけるグルコース産生の増加をもたらす(Jiang and Zhang.Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.2003.284:E671−E67
8)。GCCRは、心臓、腸平滑筋、腎臓、脳、および脂肪組織を含む肝臓外組織においても発現される(Hansen et al.,Peptides.1995.16:1163−1166)。
特許、特許出願、記事、書籍、および論文を含むが、これらに限定されない本出願において引用されるすべての文書または文書の一部は、本明細書で論じられる文書の一部に対して、かつそれらの全体において参照により本明細書に明確に組み込まれる。
GCCR核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
含む。
含む。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Ads Tds mCds Aes Ges Ges Aes Geを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Tds Tds Ads mCes Aes Ges mCes Aeを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ゴヌクレオチドであり、式中、
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態において、化合物は、ISIS 426261および共役基を含むか、またはそれからなる。ISIS 426261は、以下の式:Aes Ges mCds mCds Ads Tds Gds Gds Tds Gds Ads Tds mCds Ads Gds Ges Aes Ges Ges mCeを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Tds mCds Ads Ges Ges Aes Ges Geを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Gds Ads Tds Ges Aes Tes Ges mCeを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Tds Tds Ads mCes Aes Ges mCes Aeを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
GCCR治療指標
、代謝関連疾患(代謝症候群、真性糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病性脂質異常症、高トリグリセリド血症、肥満および体重増加を含む)の生理学的症状の重症度を低下させることが示されており、例えば、動物は、症状を呈し続けたが、症状の重症度は、処理されていない動物と比較して低かった。ある特定の実験において、共役化合物は、血糖値を低下させた。他の実験において、共役化合物は、糖尿病の症状を軽減させた。他の実験において、共役化合物は、体重増加を抑制する。他の実験において、共役化合物は、高トリグリセリド血症を抑制する。ある特定の実施形態において、共役化合物は、機能を回復させ、それ故に、本明細書に記載の化合物での治療による疾患の好転を示す。ある特定の実施形態において、長期間処理された動物は、化合物を短期間投与された動物よりも重症度の低い症状を呈する。
与は、少なくとも約15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、もしくは99%、またはこれらの値のいずれか2つによって定義される範囲のGCCR発現の減少をもたらす。
4.GCGR
腹時および食後に不適切なレベルの循環グルカゴンも呈する。グルカゴン/インスリン比の増加は、2型糖尿病患者において見られる高血糖症の重要な決定因子である可能性が高い(Baron et al.,Diabetes.1987.36:274−283)。T2DMを有する対象における食後のグルカゴン分泌の抑制不足は、食後の高血糖症の発病にも重要な役割を果たす(Henkel et al.,Metabolism.2005.54:1168−1173)。
al.,Peptides.1995.16:1163−1166)。
GCGR核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
する共役アンチセンス化合物は、配列番号78〜83のうちのいずれか1つの核酸塩基配列を含む。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Tds Gds Gds Ges mCes Tes Tes mCeを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Gds mCes mCes mCes Aeを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Tds Gds mCds mCes mCes Aes Aes Tes Geを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
GCGR治療指標
、および歯茎の腫れ等の身体的症状または兆候である。ある特定の実施形態において、症状または兆候は、インスリン抵抗性の増加、グルコースレベルの増加、脂肪量の増加、代謝率の低下、グルコースクリアランスの低下、グルコース耐性の低下、インスリン感受性の低下、肝臓におけるインスリン感受性の低下、脂肪組織の大きさおよび重量の増加、体脂肪の増加、ならびに体重の増加からなる群から選択される生理学的症状または兆候である。
の核酸塩基配列を含む配列番号8および/または9を標的にする共役アンチセンス化合物;ISIS 325568、ISIS 398471、ISIS 448766、ISIS 449884、ISIS 459014、またはISIS 459157と、共役基とを含むか、またはそれらからなる化合物;参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国第7,750,142号、同第7,399,853号、国際公開第WO2007/035771号、または同第WO2007/134014号に開示されるアンチセンスオリゴヌクレオチドと、共役基とを含む化合物が含まれ得るが、これらに限定されない。前記参照される配列番号のうちのすべての核酸塩基配列が参照により本明細書に組み込まれる。
4.4.凝固因子7
凝固カスケード
Pathol 1989,134:1087−1097)。TFは、凝固因子VIIaに対する高親和性細胞受容体、セリンプロテアーゼである。TFの不在下で、VIIaは、非常に低い触媒活性を有し、アロステリック機構によってVIIaを機能的にするには、TFへの結合が必要である(Drake et al.,Am J Pathol 1989,134:1087−1097)。TF−VIIa複合体は、第X因子を活性化して第Xa因子にする。Xaは、次いで、その共同因子である第Va因子と会合してプロトロンビナーゼ複合体になり、これは、次いで、プロトロンビン(別名、第II因子または第2因子)を活性化してトロンビン(別名、第IIa因子または第2a因子)にする。トロンビンは、血小板を活性化し、フィブリノゲンをフィブリンに変換し、第XIII因子を活性化することによってフィブリン架橋を促進し、それ故に、TFが血管外細胞に曝露される部位で安定したプラグを形成する。加えて、トロンビンは、第V因子および第VIII因子を活性化することにより凝固カスケード応答を強化する。
凝固阻害
プロテアーゼ阻害剤(セルピン):トロンビン、Xa、XIIa、XIa、およびIXaである。組織因子経路阻害剤は、XaとTF−VIIaの複合体の作用を阻害する(Schwartz AL et al.,Trends Cardiovasc Med.1997;7:234−239)。
疾患
治療
第VII因子核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
ANK受入番号NT_027140.6;配列番号11として本明細書に組み込まれるGENBANK受入番号NM_019616.2;本明細書において配列番号12と指定されるDB184141.1;および本明細書において配列番号13と指定されるヌクレオチド691000〜706000から切断されたGENBANK受入番号NW_001104507.1の配列を有する第VII因子核酸を標的にする。ある特定のそのような実施形態において、配列番号11を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号11に少なくとも90%、少なくとも95%、または100%相補的である。
Aは、アデニンであり、
Tは、チミンであり、
Gは、グアニンであり、
mCは、5−メチルシトシンであり、
各糖部分は、以下に従って示され:
kは、cEtであり、
dは、2’−デオキシリボースであり、
eは、2’−MOEであり、
各ヌクレオシド間結合は、以下に従って示される:
sは、ホスホロチオエートである。
式中、各核酸塩基は、以下に従って示され:
Aは、アデニンであり、
Tは、チミンであり、
Gは、グアニンであり、
mCは、5−メチルシトシンであり、
各糖部分は、以下に従って示され:
kは、cEtであり、
dは、2’−デオキシリボースであり、
eは、2’−MOEであり、
各ヌクレオシド間結合は、以下に従って示される:
sは、ホスホロチオエートである。
mCes Tes mCes mCds Tds Gds Tds Gds mCds mCds Tds Gds Gds Aes Tes Ges mCes Teを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、
式中、各核酸塩基は、以下に従って示され:
Aは、アデニンであり、
Tは、チミンであり、
Gは、グアニンであり、
mCは、5−メチルシトシンであり、
各糖部分は、以下に従って示され:
kは、cEtであり、
dは、2’−デオキシリボースであり、
eは、2’−MOEであり、
各ヌクレオシド間結合は、以下に従って示される:
sは、ホスホロチオエートである。
Aは、アデニンであり、
Tは、チミンであり、
Gは、グアニンであり、
mCは、5−メチルシトシンであり、
各糖部分は、以下に従って示され:
kは、cEtであり、
dは、2’−デオキシリボースであり、
eは、2’−MOEであり、
各ヌクレオシド間結合は、以下に従って示される:
sは、ホスホロチオエートである。
Aは、アデニンであり、
Tは、チミンであり、
Gは、グアニンであり、
mCは、5−メチルシトシンであり、
各糖部分は、以下に従って示され:
kは、cEtであり、
dは、2’−デオキシリボースであり、
eは、2’−MOEであり、
各ヌクレオシド間結合は、以下に従って示される:
sは、ホスホロチオエートである。
Aは、アデニンであり、
Tは、チミンであり、
Gは、グアニンであり、
mCは、5−メチルシトシンであり、
各糖部分は、以下に従って示され:
kは、cEtであり、
dは、2’−デオキシリボースであり、
eは、2’−MOEであり、
各ヌクレオシド間結合は、以下に従って示される:
sは、ホスホロチオエートである。
各核酸塩基は、以下に従って示され:
Aは、アデニンであり、
Tは、チミンであり、
Gは、グアニンであり、
mCは、5−メチルシトシンであり、
各糖部分は、以下に従って示され:
kは、cEtであり、
dは、2’−デオキシリボースであり、
eは、2’−MOEであり、
各ヌクレオシド間結合は、以下に従って示される:
sは、ホスホロチオエートである。
Aは、アデニンであり、
Tは、チミンであり、
Gは、グアニンであり、
mCは、5−メチルシトシンであり、
各糖部分は、以下に従って示され:
kは、cEtであり、
dは、2’−デオキシリボースであり、
eは、2’−MOEであり、
各ヌクレオシド間結合は、以下に従って示される:
sは、ホスホロチオエートである。
Aは、アデニンであり、
Tは、チミンであり、
Gは、グアニンであり、
mCは、5−メチルシトシンであり、
各糖部分は、以下に従って示され:
kは、cEtであり、
dは、2’−デオキシリボースであり、
eは、2’−MOEであり、
各ヌクレオシド間結合は、以下に従って示される:
sは、ホスホロチオエートである。
第VII因子治療指標
4.凝固因子11
凝固カスケード
細胞)によって構成的に発現され、かつ炎症性サイトカインまたはエンドトキシンによる誘導時に血管単球および内皮細胞によって発現される細胞表面受容体組織因子(TF、第III因子とも称される)によって開始され得る(Drake et al.,Am J
Pathol 1989,134:1087−1097)。TFは、凝固因子VIIaに対する高親和性細胞受容体、セリンプロテアーゼである。TFの不在下で、VIIaは、非常に低い触媒活性を有し、アロステリック機構によってVIIaを機能的にするには、TFへの結合が必要である(Drake et al.,Am J Pathol 1989,134:1087−1097)。TF−VIIa複合体は、第X因子を活性化して第Xa因子にする。Xaは、次いで、その共同因子である第Va因子と会合してプロトロンビナーゼ複合体になり、これは、次いで、プロトロンビン(別名、第II因子または第2因子)を活性化してトロンビン(別名、第IIa因子または第2a因子)にする。トロンビンは、血小板を活性化し、フィブリノゲンをフィブリンに変換し、第XIII因子を活性化することによってフィブリン架橋を促進し、それ故に、TFが血管外細胞に曝露される部位で安定したプラグを形成する。加えて、トロンビンは、第V因子および第VIII因子を活性化することにより凝固カスケード応答を強化する。
凝固阻害
疾患
Journal of Clinical Pathology.1997;108:434−49)。血栓症の大半の症例が、後天性の外因性問題、例えば、手術、癌、不動性に起因する一方で、いくつかの症例は、遺伝性素因、例えば、抗リン脂質症候群および常染色体優性状態、第V因子ライデンに起因する(Bertina RM et al.Nature 1994;369:64−67)。
治療
この薬物は、第II因子、第VII因子、第IX因子、および第X因子を含むビタミンK依存性凝固因子と相互作用する。抗凝固剤であるプロテインCおよびSは、ワルファリンによっても阻害される。ワルファリンを用いた薬物療法は、ワルファリンがアミオダロン等の心房細動を治療するために用いられる薬物を含む他の薬剤と相互作用するといった事実によってさらに複雑になる。ワルファリンを用いた療法が予測を困難にするため、患者は、いかなる異常出血の兆候をも検出するために注意深く監視されなければならない。
第XI因子核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
列を含む。
かの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載の共役基とを含む。前記参照される配列番号のうちのすべての核酸塩基配列が参照により本明細書に組み込まれる。
E.ある特定の医薬組成物
て、賦形剤は、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンから選択される。
定のそのような実施形態において、浸透する障壁に適切な浸透剤が製剤化において用いられる。そのような浸透剤は、一般に当技術分野で既知である。
参照による非限定的な開示および組み込み
する。例えば、2’−OH糖部分およびチミン塩基を含むヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、修飾糖を有するDNA(DNAの天然2’−Hの場合、2’−OH)または修飾塩基を有するRNA(RNAの天然ウラシルの場合、チミン(メチル化ウラシル))と記載され得る。
実施例1:ホスホラミダイト(化合物1、1a、および2)の調製のための一般的方法
実施例2:化合物7の調製
実施例3:化合物11の調製
実施例4:化合物18の調製
実施例5:化合物23の調製
実施例6:化合物24の調製
実施例7:化合物25の調製
実施例8:化合物26の調製
実施例9:3’末端にGalNAc3−1を含む共役ASO(化合物29)の一般的調製
実施例10:5’末端にGalNAc3−1を含む共役ASO(化合物34)の一般的調製
d.,2006,45,3623−3627を参照のこと)。ホスホラミダイト構築ブロック(化合物1および1a)を実施例1に例証される手順通りに調製した。他のホスホラミダイト構築ブロックを用いて既定の配列および組成を有するオリゴマー化合物を調製することができるため、例証されるホスホラミダイトは、代表的なものであり、限定するようには意図されていない。固体支持体に添加されるホスホラミダイトの順序および量を調整して、本明細書に記載のギャップトオリゴマー化合物を調製することができる。そのようなギャップトオリゴマー化合物は、任意の所与の標的によって指示される既定の組成および塩基配列を有し得る。
実施例11:化合物39の調製
実施例12:化合物40の調製
実施例13:化合物44の調製
実施例14:化合物45の調製
実施例15:化合物47の調製
実施例16:化合物53の調製
実施例17:化合物54の調製
実施例18:化合物55の調製
実施例19:固相技法による3’位にGalNAc3−1を含む共役ASOの調製のための一般的方法(ISIS 647535、647536、および651900の調製)
ボヌクレオシドおよび2’−MOEに用いた。
、12分間の接触時間で、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を得た。
Bioscience、Source 30Q、30μm、2.54×8cm、A=30%CH3CN水溶液中100mM酢酸アンモニウム、B=A中1.5M NaBr、60分後0〜40%のB、流量14mL/分−1、λ=260nm)。残渣を逆相カラム上でのHPLCにより脱塩して、固体支持体への初期充填に基づいて15〜30%の単離収率で所望のASOを得た。ASOを、Agilent 1100 MSDシステムを用いたイオン対HPLCカップリングMS分析によって特徴付けた。
651900は、その3’末端にGalNAc3−1を含めたことを除いて、ISIS
440762と同一であった。
)を示し、「o」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合(PO)を示し、「o’」は、−O−P(=O)(OH)−を示す。上付き文字「m」は、5−メチルシトシンを示す。「GalNAc3−1」は、先に実施例9に示された構造を有する共役基を示す。GalNAc3−1が、ASOを共役体の残りに連結させる切断可能なアデノシンを含み、「GalNAc3−1a」と指定されることに留意されたい。上述の表でこの命名法を用いて、共役体の一部であるアデノシンを含む全核酸塩基配列を示す。したがって、上述の表において、「Ado」を省略して「GalNAc3−1」で終了する配列を列記することもできる。下付き文字「a」を用いて切断可能なヌクレオシドまたは切断可能な部分を欠く共役基の部分を示すこの慣例をこれらの実施形態にわたって用いる。切断可能な部分を欠く共役基のこの部分は、本明細書において「クラスター」または「共役クラスター」または「GalNAc3クラスター」と称される。ある特定の事例において、これは、そのクラスターおよびその切断可能な部分を別々に提供することによって共役基を説明するのに好都合である。
実施例20:huApoC IIIトランスジェニックマウスにおけるヒトApoC IIIの用量依存的アンチセンス阻害
処理
ApoC III mRNA分析
す。したがって、非腎臓標的の場合、腎臓蓄積は望ましくない。これらのデータは、GalNAc3−1共役が腎臓蓄積を減少させることを示唆する。
処理
。したがって、化合物におけるホスホロチオエート結合の数を減少させることにより、炎症の危険性の減少が見込まれるが、肝臓中の化合物の濃度も低下させ、腎臓および尿中の濃度を増加させ、ヌクレアーゼの存在下で安定性を低下させ、全体の強度を低下させる。これらの結果は、ある特定のホスホロチオエート結合がホスホジエステル結合に置換されたGalNAc3−1共役アンチセンス化合物が、肝臓における標的に対して、完全なホスホロチオエート結合を有する対応物と同程度に強力であることを示す。そのような化合物は、より炎症誘発性が低いと見込まれる(PSの減少が炎症性効果の減少をもたらすことを示す実験を説明する実施例24を参照のこと)。
実施例22:生体内におけるSRB−1を標的とするGalNAc3−1共役修飾ASOの影響
処理
実施例24:hPBMCアッセイにおけるGalNAc3−1共役ASOの炎症誘発作用の評価
S 616468)であった。GalNAc3−1共役ASO(ISIS 647535)は、その非共役対応物(ISIS 304801)よりもわずかに炎症誘発性が低かった。これらの結果は、いくつかのPO結合の組み込みが炎症誘発反応を減少させ、GalNAc3−1共役体の添加が化合物の炎症誘発性を高めず、炎症誘発応答を減少させ得ることを示す。したがって、混合PS/PO結合およびGalNAc3−1共役体の両方を含むアンチセンス化合物が、完全PS結合アンチセンス化合物(GalNAc3−1共役体の有無にかかわらず)と比較して、より低い炎症誘発応答をもたらすことが予想されるであろう。これらの結果は、GalNAc3−1共役アンチセンス化合物、特に減少したPS含有量を有するものの炎症誘発性がより低いことを示す。
実施例25:生体外におけるヒトApoC IIIを標的とするGalNAc3−1共役修飾ASOの影響
実施例26:ApoC III ASO活性へのPO/PS結合の影響
実施例29:化合物63の調製
実施例30:化合物63bの調製
実施例31:化合物63dの調製
実施例32:化合物67の調製
実施例33:化合物70の調製
実施例34:化合物75aの調製
実施例35:化合物79の調製
実施例36:化合物79aの調製
実施例37:固体支持体による5’末端にホスホジエステル結合GalNAc3−2共役体を含む共役オリゴマー化合物82の調製のための一般的方法(方法I)
した。本明細書に提示されるものを含むが、これらに限定されない他のホスホラミダイト構築ブロックを用いて、5’末端にホスホジエステル結合共役基を有するオリゴマー化合物を調製することができるため、例証されるホスホラミダイトは、代表的なものであり、限定するようには意図されていない。固体支持体に添加されるホスホラミダイトの順序および量を調整して、任意の既定の配列および組成を有する本明細書に記載のオリゴマー化合物を調製することができる。
実施例38:5’末端にホスホジエステル結合GalNAc3−2共役体を含むオリゴマー化合物82の調製のための代替方法(方法II)
添加されるホスホラミダイトの順序および量を調整して、任意の既定の配列および組成を有する本明細書に記載のオリゴマー化合物を調製することができる。
実施例39:固体支持体による5’末端にGalNAc3−3共役体(5’末端結合のためにGalNAc3−1修飾されたもの)を含むオリゴマー化合物83hの調製のための一般的方法
実施例41:固相技法による5’位にホスホジエステル結合GalNAc3−2(Bxがアデニンである実施例37を参照のこと)共役体を含むASOの調製のための一般的方法
(ISIS 661134の調製)
al.,2003)におけるホスホラミダイトカップリング方法を用いて、ASO合成を、ABI 394合成装置(1〜2μmolの規模)またはGE Healthcare Bioscience AeKTAオリゴパイロット合成装置(40〜200μmolの規模)上で実行した。このカップリングステップについて、固体支持体の初期充填に対して4倍超過したホスホラミダイトを送達し、ホスホラミダイトカップリングを10分間行った。すべての他のステップは、製造業者から提供された標準のプロトコルに従った。トルエン中の6%ジクロロ酢酸の溶液を用いて、ヌクレオチドの5’−ヒドロキシル基からジメトキシトリチル(DMT)基を除去した。カップリングステップ中、無水CH3CN中の4,5−ジシアノイミダゾール(0.7M)を活性剤として用いた。ホスホロチオエート結合を、3分間の接触時間で、1:1のピリジン/CH3CNのキサンタンヒドリドの0.1M溶液との硫化によって導入した。6%の水を含有するCH3CN中の20%のtert−ブチルヒドロペルオキシドの溶液を酸化剤として用いて、12分間の接触時間で、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を得た。
その後、非結合ASOを濾過し、アンモニアを沸去した。残渣を強力なアニオン交換カラム上での高圧液体クロマトグラフィーによって精製した(GE Healthcare Bioscience、Source 30Q、30μm、2.54×8cm、A=30%CH3CN水溶液中100mM酢酸アンモニウム、B=A中1.5M NaBr、60分後0〜40%のB、流量14mL/分−1、λ=260nm)。残渣を逆相カラム上でのHPLCにより脱塩して、固体支持体への初期充填に基づいて15〜30%の単離収率で所望のASOを得た。ASOを、Agilent 1100 MSDシステムを用いたイオン対HPLCカップリングMS分析によって特徴付けた。
実施例42:固相技法による5’位にGalNAc3−3共役体を含むASOの調製のための一般的方法(ISIS 661166の調製)
実施例43:生体内におけるSRB−1を標的とする5’末端でのホスホジエステル結合GalNAc3−2の用量依存的試験(Bxがアデニンである実施例37および41を参照のこと)
処理
様式でSRB−1 mRNAレベルを低下させた。実際には、5’末端にホスホジエステル結合GalNAc3−2共役体(ISIS 661134)または3’末端に連結されたGalNAc3−1共役体(ISIS 651900)を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドは、非共役アンチセンスオリゴヌクレオチド(ISIS 440762)と比較して、強度の大幅な改善を示した。さらに、5’末端にホスホジエステル結合GalNAc3−2共役体を含むISIS 661134は、3’末端にGalNAc3−1共役体を含むISIS 651900と比較して、等効力であった。
薬物動態分析(PK)
661134)に対して検出された主な代謝物が、ISIS 440762であったことを示した(データ示されず)。検出可能なレベルでさらなる代謝物は観察されなかった。その対応物とは異なり、先の表10aに報告された代謝物と同様のさらなる代謝物が、3’末端にGalNAc3−1共役体を有するASO(ISIS 651900)で観察された。これらの結果は、ホスホジエステル結合GalNAc3−1またはGalNAc3−2共役体を有することで、それらの強度を損なうことなくASOのPKプロファイルを改善し得ることを示唆する。
実施例44:SRB−1を標的とする3’末端にGalNAc3−1共役体(実施例9を参照のこと)を含むASOのアンチセンス阻害へのPO/PS結合の影響
655861および655862を、単回投与試験においてマウスにおけるSRB−1を阻害するそれらの能力について試験した。親非共役化合物ISIS 353382を比較のために試験に含めた。
処理
トンNMRは、その構造と一致した。
実施例46:PFPエステル(オリゴヌクレオチド111)との共役のための一般的手順;ISIS 666881(GalNAc3−10)の調製
実施例47:GalNAc3−8を含むオリゴヌクレオチド102の調製
で75%超還元し、その後、混合物をジクロロメタン中に溶解した。有機層を重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。その後、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で油に還元した。結果として生じた油をシリカゲルクロマトグラフィー(5%→20%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、40〜60%の収率で化合物100a〜dを得た。LCMSおよびプロトンNMRは、その構造と一致した。
た。濾液と洗浄物を一緒に合わせ、減圧下で蒸発させて、化合物115(定量的)を得た。この構造を、LCMSおよび1H NMR分析によって確認した。
た。
NaHSO4(3×100mL)、飽和NaHCO3水溶液(3×100mL)、およびブライン(2×100mL)で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣を50%ヘキサン/EtOAC:100%EtOAcの勾配でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の発泡体として化合物127(9.4g)を得た。LCMSおよび1H NMRは、その構造と一致した。質量(m/z)778.4[M+H]+。
128(1.67g)を得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。LCMSおよび1H NMRは、その構造と一致した。質量(m/z)478.2[M+H]+。
末)を添加し、反応物を窒素雰囲気下で30分間撹拌させた。TMS−OTfを添加し(4.1mL、22.77mmol)、反応物を室温で一晩撹拌させた。完了した時点で、飽和NaHCO3水溶液(500mL)および粉砕氷(約150g)を注いで反応物を反応停止処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してオレンジ色の油を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、CH2Cl2中2〜10%MeOHで溶出して、化合物112((16.53g、63%)を得た。LCMSおよび1H NMRは、予想した化合物と一致した。
転蒸発によって濃縮し、高真空下で短時間乾燥させて、化合物151(0.57g)を得た。LCMSは、所望の生成物と一致した。この生成物を4mLの乾燥DMF中に溶解し、次のステップで即座に使用した。
10mL)中に溶解した。この溶液を通してアルゴン流を15分間泡立てて反応混合物をパージした。パールマン触媒(炭素上水酸化パラジウム)を添加した(35mg)。この溶液を通して水素ガスを30分間泡立てた。完了した時点で(TLC(DCM中10%MeOH)およびLCMS)、触媒を濾去した(シリンジチップTeflonフィルター、0.45μm)。濾液を回転蒸発によって濃縮し、高真空下で短時間乾燥させて、化合物153(0.33g、定量的)を得た。LCMSは、所望の生成物と一致した。
燥させた化合物を無水DMF(50mL)中に溶解した。これに、1H−テトラゾール(0.43g、6.09mmol)およびN−メチルイミダゾール(0.3mL、3.81mmol)および2−シアノエチル−N,N,N’,N’−テトライソプロピルホスホロジアミダイト(3.65mL、11.50mmol)を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈した。反応混合物を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中50〜90%酢酸エチルで溶出して、化合物159(7.82g、80.5%)を得た。この構造を、LCMSおよび31P NMR分析によって確認した。
実施例54:化合物18(GalNAc3−1aおよびGalNAc3−3a)の調製のための代替手順
実施例55:生体内におけるSRB−1を標的とする3’−共役基または5’−共役基のいずれかを含むオリゴヌクレオチドの用量依存的試験(GalNAc3−1、3、8、および9の比較)
処理
処理
実施例58:生体内におけるSRB−1を標的とする3’−共役基を含むオリゴヌクレオチドの用量依存的試験(GalNAc3−1およびGalNAc4−11の比較)
処理
ホスホジエステルヌクレオシド間結合(PO)を示し、「o’」は、−O−P(=O)(OH)−を示す。共役基は、太字で表示されている。
処理
照に規準化し、「%PBS」で表示する。前記方法と同様の方法を用いてED50を測定し、以下に提示する。
656173)と置き換えることによって、これら2個の共役オリゴヌクレオチドの間で強度の増加がさらに提供された。
の表に示す。
オキシリボヌクレオシドを示し、「s」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合(PS)を示し、「o」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合(PO)を示し、「o’」は、−O−P(=O)(OH)−を示す。共役基は、太字で表示されている。
処理
実施例61:GalNAc3−12を含むオリゴマー化合物175の調製
を化合物171に添加することによって化合物172を調製した。PFP−TFAおよびDIEAをDMF中の5−(ベンジルオキシ)−5−オキソペンタン酸に添加することによって、ベンジル(ペルフルオロフェニル)グルタレートを調製した。実施例46に例証される一般的手順を用いて、GalNAc3−12共役基を含むオリゴマー化合物175を化合物174から調製した。共役基GalNAc3−12のGalNAc3クラスター部分(GalNAc3−12a)を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、−P(=O)(OH)−Ad−P(=O)(OH)−である。GalNAc3−12(GalNAc3−12a−CM−)の構造を以下に示す。
を化合物177から調製した。共役基GalNAc3−13のGalNAc3クラスター部分(GalNAc3−13a)を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、−P(=O)(OH)−Ad−P(=O)(OH)−である。GalNAc3−13(GalNAc3−13a−CM−)の構造を以下に示す。
る。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、−P(=O)(OH)−Ad−P(=O)(OH)−である。GalNAc3−14(GalNAc3−14a−CM−)の構造を以下に示す。
ノシンヌクレオシドの切断可能な部分によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの5’末端に結合させた。
処理
処理
様式でSRB−1 mRNAレベルを低下させた。様々な切断可能な部分を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドはすべて、同様の強度を示した。
能な部分は、−P(=O)(OH)−Ad−P(=O)(OH)−である。GalNAc3−22(GalNAc3−22a−CM−)の構造を以下に示す。
ルシトシンを示す。下付き文字「e」は、2’−MOE修飾ヌクレオシドを示し、「d」は、β−D−2’−デオキシリボヌクレオシドを示し、「s」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合(PS)を示し、「o」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合(PO)を示し、「o’」は、−O−P(=O)(OH)−を示す。共役基は、太字で表示されている。
処理
Harbor,ME)に、表47に列記されるオリゴヌクレオチドまたは生理食塩水を、以下に示される投与量で1回、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、SRB−1 mRNAレベルを決定した。以下の結果を、生理食塩水(対照)に規準化された各処理群のSRB−1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示する。
実施例76:GalNAc3−23を含むオリゴマー化合物230の調製
ol)および化合物226(3.7g、7.74mmol)をアセトニトリル(15mL)中で、室温で2時間撹拌した。その後、反応物を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中2〜10%メタノールの勾配で溶出して、化合物228を得た。LCMSおよびNMRは、その構造と一致した。化合物228(1.7g、1.02mmol)をエタノール(100mL)中のラネーニッケル(約2g、湿性)で、水素雰囲気下で処理した。12時間後、触媒を濾去し、有機層を蒸発させて固体にし、これを次のステップで直接使用した。LCMSおよびNMRは、その構造と一致した。この固体(0.87g、0.53mmol)をDMF(5mL)中のベンジルグルタル酸(0.18g、0.8mmol)、HBTU(0.3g、0.8mmol)、およびDIEA(273.7μL、1.6mmol)で処理した。16時間後、DMFを減圧下で65℃で除去して油にし、この油をジクロロメタン中に溶解した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機層を蒸発させた後、化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中2〜20%メタノールの勾配で溶出して、カップリング生成物を得た。LCMSおよびNMRは、その構造と一致した。ベンジルエステルをパールマン触媒で、水素雰囲気下で1時間脱保護した。その後、この触媒を濾去し、溶媒を除去乾固して、酸を得た。LCMSおよびNMRは、その構造と一致した。酸(486mg、0.27mmol)を乾燥DMF(3mL)中に溶解した。ピリジン(53.61μL、0.66mmol)を添加し、反応物をアルゴンでパージした。ペンタフルオロトリフルオロアセテート(46.39μL、0.4mmol)を反応混合物に緩徐に添加した。反応物の色が淡黄色からワイン色に変化し、少しの煙を発し、この煙をアルゴン流で吹き飛ばした。反応物を室温で1時間撹拌させた(反応の完了をLCMSによって確認した)。この溶媒を減圧下(回転蒸発)で70℃で除去した。残渣をDCMで希釈し、1N NaHSO4、ブライン、飽和重炭酸ナトリウム、および再度ブラインで洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、黄色の脆性発泡体として225mgの化合物229を得た。LCMSおよびNMRは、その構造と一致した。
処理
Harbor,ME)の各々に、表51に列記されるオリゴヌクレオチドまたは生理食塩水を、以下に示される投与量で1回、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、SRB−1 mRNAレベルを決定した。以下の結果を、生理食塩水(対照)に規準化された各処理群のSRB−1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示する。
処理
mRNAレベルまたは血漿におけるAGTタンパク質レベルの平均パーセントとして提示する。
処理
たにもかかわらず、GalNAc共役基を含むオリゴヌクレオチドが共役基(ISIS 304801)を有しない親オリゴヌクレオチドよりも長い作用持続時間を示したことを示す。
処理
処理
実施例83:GalNAc3クラスターを含む第XI因子を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
処理
むオリゴヌクレオチドが、GalNAc共役体を欠く親(ISIS 404071)よりも強力であったことを示す。さらに、5’−GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチド(ISIS 663086、678347、678348、および678349)は、3’−GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチド(ISIS 656173)よりもさらに強力であった。
処理
404071)よりも強力であり、より長い作用持続時間を有したことを示す。さらに、5’−GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチド(ISIS 663086、678347、678348、および678349)は、3’−GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチド(ISIS 656173)よりもさらに強力であり、さらに長い作用持続時間を有した。
処理
処理
mRNAレベルを決定した。表71〜74に提示される結果は、各処理群の平均値である。mRNAレベルは、PBS群の平均と比較した平均値である。血漿タンパク質レベルは、ベースラインでのPBS群の平均値と比較した平均値である。体重は、個々の処理群それぞれを屠殺するまでのベースラインからの平均体重変化率である。示される臓器重量は、動物の体重に規準化されており、各処理群の平均規準化臓器重量を、PBS群の平均
規準化臓器重量と比較して提示する。
処理
実施例88:GalNAc3共役体を含むSMNを標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるスプライシング調節
処理
イムPCRを用いて、エキソン7を有する場合とエキソン7を有しない場合の肝臓におけるヒトSMN mRNAレベルを決定した。Ribogreen試薬を用いて総RNAを測定した。SMN mRNAレベルを総mRNAに規準化し、生理食塩水処理群の平均にさらに規準化した。結果として生じたエキソン7を含むSMN mRNAとエキソン7を欠くSMN mRNAとの平均比を表78に示す。結果は、スプライシングを調節し、かつGalNAc共役体を含む完全修飾オリゴヌクレオチドが、GlaNAc共役体を欠く親オリゴヌクレオチドよりも肝臓におけるスプライシングの変化に著しく強力であることを示す。さらに、この傾向は、2’−MOEおよびモルフォリノ修飾オリゴヌクレオチドを含む複数の化学修飾において維持される。
処理
、以下に示される投与量で週1回、合計6回の投与で、皮下注入した。各処理群は、3〜4匹の動物から成った。第1の投与の前日に、かつ各投与後週1回、尾出血を実行して、血漿Apo(a)タンパク質レベルを決定した。最終投与の2日後にマウスを屠殺した。標準のプロトコルに従ってリアルタイムPCRおよびRIBOGREEN(登録商標)RNA定量化試薬(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を用いて、肝臓におけるApo(a)mRNAレベルを決定した。ELISAを用いてApo(a)血漿タンパク質レベルを決定し、肝臓トランスアミナーゼレベルを決定した。表80におけるmRNAおよび血漿タンパク質の結果を、PBS処理群と比較した処理群の平均パーセントとして提示する。血漿タンパク質レベルをPBS群のベースライン(BL)値にさらに規準化した。平均絶対トランスアミナーゼレベルおよび体重(ベースライン平均と比較した%)を表81に報告する。
処理
処理
ヌクレオチドまたはPBSを、0、15、および29日目に皮下注入した。各処理群は、4匹の雄および1匹の雌から成った。第1の投与の前とその後の様々な時点で、血液採取を実行して、血漿第VII因子タンパク質レベルを決定した。ELISAによって第VII因子タンパク質レベルを測定した。表85に提示される結果は、第1の投与の直前に測定したベースライン(BL)でのPBS群の平均値と比較した各処理群の平均値である。表85に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式で第VII因子の発現レベルを低下させ、GalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチドは、サルにおいてGalNAc共役体を欠くオリゴヌクレオチドよりも著しく強力であった。
実施例93:混合ウィングおよび5’−GalNAc3共役体を含むSRB−1を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
処理
Harbor,ME)に、表87に列記されるオリゴヌクレオチドまたは生理食塩水を、以下に示される投与量で1回、皮下注入した。各処理群は、4匹の動物から成った。最終投与の72時間後にマウスを屠殺した。リアルタイムPCRを用いて、肝臓におけるSRB−1 mRNAレベルを測定した。標準のプロトコルに従って、SRB−1 mRNAレベルをシクロフィリンmRNAレベルに規準化した。結果を、生理食塩水対照群と比較した各処理群のSRB−1 mRNAレベルの平均パーセントとして提示する。表88
に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式でSRB−1 mRNAレベルを低下させ、GalNAc共役体を含み、かつ完全cEtまたは混合糖修飾のいずれかのウィングを有するギャップマーオリゴヌクレオチドは、共役体を欠き、かつ完全cEt修飾ウィングを含む親オリゴヌクレオチドよりも著しく強力であった。
処理
処理
実施例96:GalNAc3共役基を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドの血漿タンパク質結合
ク質結合に大きな影響を与えないことを示す。さらに、完全PSヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドも混合PO/PS結合を有するオリゴヌクレオチドも血漿タンパク質に結合し、完全PS結合を有するオリゴヌクレオチドは、混合PO/PS結合を有するオリゴヌクレオチドよりも若干高い程度に血漿タンパク質に結合する。
実施例98:hPMBCアッセイにおけるGalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチドの炎症誘発作用の評価
et al.(J Lipid Res.1991 Jan;32(1):173−81を参照のこと)の手順に従って、一塩化ヨウ素を用いてAGPをヨウ素化した。この方法において、脱シアル化α1−酸糖タンパク質(de−AGP)を、10mM塩化ヨウ素、Na125I、および0.25M NaOH中の1Mグリシンに添加した。室温で10分間インキュベートした後、3 KDMWCOスピンカラムを利用してこの混合物を2回濃縮することによって、125I標識de−AGPを遊離125Iから分離した。このタンパク質を、Agilent SEC−3カラム(7.8×300mm)およびβ−RAMカウンタを装備したHPLCシステムにおいて標識効率および純度について試験した。125I標識de−AGPおよびASOを含有する様々なGalNAcクラスターを利用した競合実験を以下の通りに実行した。ヒトHepG2細胞(106細胞/mL)を、2mLの適切な成長培地中の6ウェルプレートにプレーティングした。10%ウシ胎児血清(FBS)、2mM L−グルタミン、および10mM HEPESを補充したMEM培地を用いた。細胞を、それぞれ、5%および10%CO2で、37℃で16〜20時間インキュベートした。実験前に細胞をFBSを有しない培地で洗浄した。細胞を、2%FBSを有する適切な成長培地を含有する1mLの競合混合物、10−8M 125I標識de−AGP、および10−11〜10−5Mの範囲の濃度のASOを含有するGalNAcクラスターとともに、37℃で30分間インキュベートした。10−2M GalNAc糖の存在下で非特異的結合を決定した。細胞をFBSを有しない培地で2回洗浄して、非結合125I標識de−AGPおよび競合相手であるGalNAc ASOを除去した。1%β−メルカプトエタノールを含有するQiagenのRLT緩衝液を用いて、細胞を溶解した。10分間の短時間凍結/解凍サイクル後に溶解物を丸底アッセイチューブに移し、γ−カウンタでアッセイした。非特異的結合を差し引いた後に、125Iタンパク質カウントを最も低いGalNAc−ASO濃度カウントの値で割った。非線形回帰アル
ゴリズムを用いた単一部位競合結合等式に従って阻害曲線を当てはめて、結合親和性(KD)を計算した。
処理
実施例102:GalNAc共役体を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドの肝臓における分布
処理
時間を示したことを示す。
mol、クラスター遊離酸)をDMF(3.2mL)中に溶解した。これに、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.3mL、1.73mmol)およびPFPTFA(0.30mL、1.73mmol)を添加した。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を水(40mL)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。上述のように標準の後処理を完了して、化合物234を得た。LCMSおよびNMRは、その構造と一致した。実施例46に記載される一般的手順を用いて、オリゴヌクレオチド235を調製した。共役基GalNAc2−24のGalNAc2クラスター部分(GalNAc2−24a)をオリゴヌクレオチド上に存在する任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。GalNAc2−24(GalNAc2−24a−CM)の構造を以下に示す。
処理
a)をオリゴヌクレオチド上に存在する任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。GalNAc1−27(GalNAc1−27a−CM)の構造を以下に示す。
処理
オチドよりもさらに強力なApo(a)発現の減少を示した。
実施例112:GalNAc1共役体を含む修飾オリゴヌクレオチド
[態様1] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号1に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様2] 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号1の核酸塩基3291〜3310、3290〜3309、3287〜3306、または3292〜3311内で相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、態様1に記載の化合物。
[態様3] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、10〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号54、55、56、または57の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様1に記載の化合物。
[態様4] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号54、55、56、または57に記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、態様3に記載の化合物。
[態様5] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号54、55、56、または57に記載の配列からなる核酸塩基配列を有する、態様3に記載の化合物。
[態様6] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号1に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様7] 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号1の核酸塩基3291〜3310、3290〜3309、3287〜3306、または3292〜3311内で相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1に少なくとも85
%、90%、95%、または100%相補的である、態様1に記載の化合物。
[態様8] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、10〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号54、55、56、または57の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様1に記載の化合物。
[態様9] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号54、55、56、または57に記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、態様3に記載の化合物。
[態様10] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号54、55、56、または57に記載の配列からなる核酸塩基配列を有する、態様3に記載の化合物。
[態様11] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号3に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様12] 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号3の核酸塩基192〜211、191〜210、193〜212、369〜388、370〜389、788〜807、790〜808、または2954〜2973内で相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号3に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、態様11に記載の化合物。
[態様13] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、10〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号58、59、60、61、62、63、64、または65の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様12に記載の化合物。
[態様14] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号58、59、60、61、62、63、64、または65に記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、態様12に記載の化合物。
[態様15] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号58、59、60、61、62、63、64、または65に記載の配列からなる核酸塩基配列を有する、態様12に記載の化合物。
[態様16] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号7に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様17] 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号7の標的開始部位57825、59956、65940、63577、76224、76229、65938、76225、65938、65939、95513、または76229に相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号7に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、態様16に記載の化合物。
[態様18] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、10〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、または77の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様16に記載の化合物。
[態様19] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、または77に記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、態様18に記載の化合物。
[態様20] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、または77に記載の配列からなる核酸塩基配列を有する、態様18に記載の化合物。
[態様21] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号8に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化
合物。
[態様22] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号9に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様23] 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号8の標的開始部位548または227に相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号8に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、態様21に記載の化合物。
[態様24] 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号9の標的開始部位8133、9804、7270、7295、7319、7344、7368、7392、7416、7440、10718、7267、7292、7316、7341、7365、7389、または7437に相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号9に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、態様22に記載の化合物。
[態様25] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、10〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号78、79、80、81、82、または83の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様21または22に記載の化合物。
[態様26] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号78、79、80、81、82、または83に記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、態様25に記載の化合物。
[態様27] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号78、79、80、81、82、または83に記載の配列からなる核酸塩基配列を有する、態様25に記載の化合物。
[態様28] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号10に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様29] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号11に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様30] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号12に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様31] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、10〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号84、85、86、87、88、89、90、91、または92の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様28〜30に記載の化合物。
[態様32] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号84、85、86、87、88、89、90、91、または92に記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、態様28〜32に記載の化合物。
[態様33] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号84、85、86、87、88、89、90、91、または92に記載の配列からなる核酸塩基配列を有する、態様28〜32に記載の化合物。
[態様34] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号14に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様35] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾
オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号15に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様36] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号16に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様37] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号17に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様38] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、10〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号84、85、86、87、88、89、90、91、または92の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様35〜37に記載の化合物。
[態様39] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号93、94、95、96、97、98、99、100、または101に記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、態様35〜37に記載の化合物。
[態様40] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号93、94、95、96、97、98、99、100、または101に記載の配列からなる核酸塩基配列を有する、態様35〜37に記載の化合物。
[態様41] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾糖を含む、態様1〜40のいずれかに記載の化合物。
[態様42] 前記修飾糖が二環糖である、態様41に記載の化合物。
[態様43] 前記二環糖が、4’−(CH2)−O−2’(LNA)、4’−(CH2)2−O−2’(ENA)、および4’−CH(CH3)−O−2’(cEt)からなる群から選択される、 [態様42に記載の化合物。
[態様44] 前記修飾糖が2’−O−メトキシエチルである、態様42に記載の化合物。
[態様45] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾核酸塩基を含む、態様1〜44のいずれかに記載の化合物。
[態様46] 前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、態様45に記載の化合物。
[態様47] 前記修飾オリゴヌクレオチドが17個の連結したヌクレオシドからなる、態様1〜46のいずれかに記載の化合物。
[態様48] 前記修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結したヌクレオシドからなる、態様1〜47のいずれかに記載の化合物。
[態様49] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾糖を含む、態様1〜48のいずれかに記載の化合物。
[態様50] 前記修飾糖が二環糖である、態様49に記載の化合物。
[態様51] 前記二環糖が、4’−(CH2)−O−2’(LNA)、4’−(CH2)2−O−2’(ENA)、および4’−CH(CH3)−O−2’(cEt)からなる群から選択される、態様50に記載の化合物。
[態様52] 前記修飾糖が2’−O−メトキシエチルである、態様49に記載の化合物。
[態様53] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾核酸塩基を含む、態様1〜52のいずれかに記載の化合物。
[態様54] 前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、態様53に記載の化合物。
[態様55] 前記化合物が一本鎖である、態様1〜54のいずれかに記載の化合物。
[態様56] 前記化合物が二本鎖である、態様1〜55のいずれかに記載の化合物。
[態様57] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、態様1〜56のいずれかに記載の化合物。
[態様58] 前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様57に記載の化合物。
[態様59] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様57に記載の化合物。
[態様60] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも2個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様57に記載の化合物。
[態様61] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも3個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様57に記載の化合物。
[態様62] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも4個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様57に記載の化合物。
[態様63] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも5個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様57に記載の化合物。
[態様64] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも6個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様57に記載の化合物。
[態様65] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも7個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様57に記載の化合物。
[態様66] 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、態様1〜65のいずれかに記載の化合物。
[態様67] 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様1〜66のいずれかに記載の化合物。
[態様68] 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの5’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに連結される、態様1〜67のいずれかに記載の化合物。
[態様69] 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの3’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに連結される、態様1〜68のいずれかに記載の化合物。
[態様70] 前記共役基が、正確に1個のリガンドを含む、態様1〜69のいずれかに記載の化合物。
[態様71] 前記共役基が、正確に2個のリガンドを含む、態様1〜70のいずれかに記載の化合物。
[態様72] 前記共役基が、3個以上のリガンドを含む、態様1〜71のいずれかに記載の化合物。
[態様73] 前記共役基が、正確に3個のリガンドを含む、態様1〜72のいずれかに記載の化合物。
[態様74] 各リガンドが、多糖、修飾多糖、糖、修飾多糖、マンノース、ガラクトース、マンノース誘導体、ガラクトース誘導体、D−マンノピラノース、L−マンノピラノース、D−アラビノース、L−ガラクトース、D−キシロフラノース、L−キシロフラノース、D−グルコース、L−グルコース、D−ガラクトース、L−ガラクトース、α−D−マンノフラノース、β−D−マンノフラノース、α−D−マンノピラノース、β−D−マンノピラノース、α−D−グルコピラノース、β−D−グルコピラノース、α−D−グルコフラノース、β−D−グルコフラノース、α−D−フルクトフラノース、α−D−フルクトピラノース、α−D−ガラクトピラノース、β−D−ガラクトピラノース、α−D−ガラクトフラノース、β−D−ガラクトフラノース、グルコサミン、シアル酸、α−D−ガラクトサミン、N−アセチルガラクトサミン、2−アミノ−3−O−[(R)−1−カルボキシエチル]−2−デオキシ−β−D−グルコピラノース、2−デオキシ−2−メチルアミノ−L−グルコピラノース、4,6−ジデオキシ−4−ホルムアミド−2,3−ジ−O−メチル−D−マンノピラノース、2−デオキシ−2−スルホアミノ−D−グル
コピラノース、N−グリコロイル−α−ノイラミン酸、5−チオ−β−D−グルコピラノース、メチル2,3,4−トリ−O−アセチル−1−チオ−6−O−トリチル−α−D−グルコピラノシド、4−チオ−β−D−ガラクトピラノース、エチル3,4,6,7−テトラ−O−アセチル−2−デオキシ−1,5−ジチオ−α−D−グルコ−ヘプトピラノシド、2,5−アンヒドロ−D−アロノニトリル、リボース、D−リボース、D−4−チオリボース、L−リボース、L−4−チオリボースの中から選択される、態様1〜73のいずれかに記載の化合物。
[態様75] 各リガンドがN−アセチルガラクトサミンである、態様1〜74のいずれかに記載の化合物。
[態様76] 前記共役基が、以下
を含む、態様1〜75のいずれかに記載の化合物。
[態様77] 前記共役基が、以下
を含む、態様1〜76のいずれかに記載の化合物。
[態様78] 前記共役基が、以下
を含む、態様1〜77のいずれかに記載の化合物。
[態様79] 前記共役基が、以下
を含む、態様1〜78のいずれかに記載の化合物。
[態様80] 前記共役基が、以下
を含む、態様1〜79のいずれかに記載の化合物。
[態様81] 前記共役基が、少なくとも1個のリン結合基または中性結合基を含む、態様1〜80のいずれかに記載の化合物。
[態様82] 前記共役基が、以下
の中から選択される構造を含み、
式中、nが、1〜12であり、
mが、1〜12である、態様1〜81のいずれかに記載の化合物。
[態様83] 前記共役基が、以下
の中から選択される構造を有するテザーを有し、
式中、Lが、リン結合基または中性結合基のいずれかであり、
Z1が、C(=O)O−R2であり、
Z2が、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
R2が、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
各m1が、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1が、各テザーに対して0を超える、態様1〜82のいずれかに記載の化合物。
[態様84] 共役基が、以下
の中から選択される構造を有するテザーを有し、
式中、Z2が、HまたはCH3であり、
各m1が、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1が、各テザーに対して0を超える、態様1〜83のいずれかに記載の化合物。
[態様85] 前記共役基が、以下
の中から選択される構造を有するテザーを有し、
式中、nが、1〜12であり、
mが、1〜12である、態様1〜84のいずれかに記載の化合物。
[態様86] 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドに共有結合される、態様1〜85のいずれかに記載の化合物。
[態様87] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Cが、前記共役リンカーであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、態様1〜86のいずれかに記載の化合物。
[態様88] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Cが、前記共役リンカーであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
各nが、独立して、0または1であり、
qが、1〜5の整数である、態様1〜87のいずれかに記載の化合物。
[態様89] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Cが、前記共役リンカーであり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、態様1〜88のいずれかに記載の化合物。
[態様90] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Cが、前記共役リンカーであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、態様1〜89のいずれかに記載の化合物。
[態様91] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Cが、前記共役リンカーであり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、態様1〜90のいずれかに記載の化合物。
[態様92] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、態様1〜91のいずれかに記載の化合物。
[態様93] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、態様1〜92のいずれかに記載の化合物。
[態様94] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、態様1〜93のいずれかに記載の化合物。
[態様95] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、各Lが、独立して、リン結合基または中性結合基であり、
各nが、独立して、1〜20である、態様1〜94のいずれかに記載の化合物。
[態様96] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様1〜95のいずれかに記載の化合物。
[態様97] 前記共役リンカーが、以下の構造
を有する、態様1〜96のいずれかに記載の化合物。
[態様98] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様1〜97のいずれかに記載の化合物。
[態様99] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様1〜98のいずれかに記載の化合物。
[態様100] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様1〜99のいずれかに記載の化合物。
[態様101] 前記共役リンカーがピロリジンを含む、態様1〜100のいずれかに記載の化合物。
[態様102] 前記共役リンカーがピロリジンを含まない、態様1〜101のいずれかに記載の化合物。
[態様103] 前記共役リンカーがPEGを含む、態様1〜102のいずれかに記載の化合物。
[態様104] 前記共役リンカーがアミドを含む、態様1〜103のいずれかに記載の化合物。
[態様105] 前記共役リンカーが少なくとも2個のアミドを含む、態様1〜104のいずれかに記載の化合物。
[態様106] 前記共役リンカーがアミドを含まない、態様1〜105のいずれかに記載の化合物。
[態様107] 前記共役リンカーがポリアミドを含む、態様1〜106のいずれかに記載の化合物。
[態様108] 前記共役リンカーがアミンを含む、態様1〜107のいずれかに記載の化合物。
[態様109] 前記共役リンカーが1個以上のジスルフィド結合を含む、態様1〜108のいずれかに記載の化合物。
[態様110] 前記共役リンカーがタンパク質結合部分を含む、態様1〜109のい
ずれかに記載の化合物。
[態様111] 前記タンパク質結合部分が脂質を含む、態様1〜110のいずれかに記載の化合物。
[態様112] 前記タンパク質結合部分が、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、1−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、1,3−ビス−O(ヘキサデシル)グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、1,3−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、O3−(オレオイル)リトコール酸、O3−(オレオイル)コレン酸、ジメトキシトリチル、またはフェノキサジン)、ビタミン(例えば、葉酸塩、ビタミンA、ビタミンE、ビオチン、ピリドキサール)、ペプチド、炭水化物(例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、多糖)、エンドソーム溶解成分、ステロイド(例えば、ウバオール、ヘシゲニン、ジオスゲニン)、テルペン(例えば、トリテルペン、例えば、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸)、またはカチオン性脂質の中から選択される、態様1〜111のいずれかに記載の化合物。
[態様113] 前記タンパク質結合部分が、C16〜C22長鎖飽和もしくは不飽和脂肪酸、コレステロール、コール酸、ビタミンE、アダマンタン、または1−ペンタフルオロプロピルの中から選択される、態様1〜112のいずれかに記載の化合物。
[態様114] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20であり、pが、1〜6である、態様1〜113のいずれかに記載の化合物。
[態様115] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20である、態様1〜114のいずれかに記載の化合物。
[態様116] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様1〜115のいずれかに記載の化合物。
[態様117] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、nが、1〜20である、態様1〜116のいずれかに記載の化合物。
[態様118] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様1〜117のいずれかに記載の化合物。
[態様119] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、各nが、独立して、0、1、2、3、4、5、6、または7である、態様1〜1
18のいずれかに記載の化合物。
[態様120] 前記共役リンカーが、以下の構造
を有する、態様1〜119のいずれかに記載の化合物。
[態様121] 前記分岐基が、以下の構造
のうちの1つを有し、
式中、各A1が、独立して、O、S、C=O、またはNHであり、
各nが、独立して、1〜20である、態様1〜120のいずれかに記載の化合物。
[態様122] 前記分岐基が、以下の構造
のうちの1つを有し、
式中、各A1が、独立して、O、S、C=O、またはNHであり、
各nが、独立して、1〜20である、態様1〜121のいずれかに記載の化合物。
[態様123] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様1〜122のいずれかに記載の化合物。
[態様124] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様1〜123のいずれかに記載の化合物。
[態様125] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様1〜124のいずれかに記載の化合物。
[態様126] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様1〜125のいずれかに記載の化合物。
[態様127] 前記分岐基がエーテルを含む、態様1〜126のいずれかに記載の化合物。
[態様128] 前記分岐基が、以下の構造
を有し、
各nが、独立して、1〜20であり、
mが、2〜6である、態様1〜127のいずれかに記載の化合物。
[態様129] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様1〜128のいずれかに記載の化合物。
[態様130] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様1〜129のいずれかに記載の化合物。
[態様131] 前記分岐基が、以下
を含み、
式中、各jが、1〜3の整数であり、
各nが、1〜20の整数である、態様1〜130のいずれかに記載の化合物。
[態様132] 前記分岐基が、以下
を含む、態様1〜131のいずれかに記載の化合物。
[態様133] 各テザーが、以下
の中から選択され、
式中、Lが、リン結合基および中性結合基から選択され、
Z1が、C(=O)O−R2であり、
Z2が、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
R2が、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
各m1が、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1が、各テザーに対して0を超える、態様1〜132のいずれかに記載の化合物。
[態様134] 各テザーが、以下
の中から選択され、
式中、Z2が、HまたはCH3であり、
各m2が、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm2が、各テザーに対して0を超える、態様1〜133のいずれかに記載の化合物。
[態様135] 各テザーが、以下
の中から選択され、
式中、nが、1〜12であり、
mが、1〜12である、態様1〜134のいずれかに記載の化合物。
[態様136] 少なくとも1個のテザーがエチレングリコールを含む、態様1〜135のいずれかに記載の化合物。
[態様137] 少なくとも1個のテザーがアミドを含む、態様1〜136のいずれかに記載の化合物。
[態様138] 少なくとも1個のテザーがポリアミドを含む、態様1〜137のいずれかに記載の化合物。
[態様139] 少なくとも1個のテザーがアミンを含む、態様1〜138のいずれかに記載の化合物。
[態様140] 少なくとも2個のテザーが互いに異なる、態様1〜139のいずれかに記載の化合物。
[態様141] 前記テザーのすべてが互いに同一である、態様1〜140のいずれかに記載の化合物。
[態様142] 各テザーが、以下
の中から選択され、
式中、各nが、独立して、1〜20であり、
各pが、1〜約6である、態様1〜141のいずれかに記載の化合物。
[態様143] 各テザーが、以下
[態様144] 各テザーが、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20である、態様1〜143のいずれかに記載の化合物。
[態様145] 各テザーが、以下の構造
を有する、態様1〜144のいずれかに記載の化合物。
[態様146] 前記テザーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、各nが、独立して、0、1、2、3、4、5、6、または7である、態様1〜145のいずれかに記載の化合物。
[態様147] 前記テザーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様1〜146のいずれかに記載の化合物。
[態様148] 前記リガンドがガラクトースである、態様1〜147のいずれかに記載の化合物。
[態様149] 前記リガンドがマンノース−6−ホスフェートである、態様1〜148のいずれかに記載の化合物。
[態様150] 各リガンドが、以下
の中から選択され、
式中、各R1が、OHおよびNHCOOHから選択される、態様1〜149のいずれかに記載の化合物。
[態様151] 各リガンドが、以下
の中から選択される、態様1〜150のいずれかに記載の化合物。
[態様152] 各リガンドが、以下の構造
を有する、態様1〜151のいずれかに記載の化合物。
[態様153] 各リガンドが、以下の構造
を有する、態様1〜152のいずれかに記載の共役アンチセンス化合物。
[態様154] 前記共役基が細胞標的部分を含む、態様態様1〜153のいずれかに記載の共役アンチセンス化合物。
[態様155] 前記共役基が、以下の構造
を有する細胞標的部分を含み、
式中、各nが、独立して、1〜20である、態様1〜154のいずれかに記載の化合物。
[態様156] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様1〜155のいずれかに記載の化合物。
[態様157] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20である、態様1〜156のいずれかに記載の化合物。
[態様158] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様1〜157のいずれかに記載の化合物。
[態様159] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様1〜158のいずれかに記載の化合物。
[態様160] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様1〜159のいずれかに記載の化合物。
[態様161] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様1〜160のいずれかに記載の化合物。
[態様162] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様1〜161のいずれかに記載の化合物。
[態様163] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様1〜162のいずれかに記載の化合物。
[態様164] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様1〜163のいずれかに記載の化合物。
[態様165] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様1〜164のいずれかに記載の化合物。
[態様166] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様1〜165のいずれかに記載の化合物。
[態様167] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様1〜166のいずれかに記載の化合物。
[態様168] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様1〜167のいずれかに記載の化合物。
前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様1〜168のいずれかに記載の化合物。
[態様169] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様1〜168のいずれかに記載の化合物。
[態様170] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様1〜169のいずれかに記載の化合物。
[態様171] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様1〜170のいずれかに記載の化合物。
[態様172] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様1〜171のいずれかに記載の化合物。
[態様173] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様1〜172のいずれかに記載の化合物。
[態様174] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様1〜173のいずれかに記載の化合物。
[態様175] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様1〜174のいずれかに記載の化合物。
[態様176] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様1〜175のいずれかに記載の化合物。
[態様177] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様1〜176のいずれかに記載の化合物。
[態様178] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様1〜177のいずれかに記載の化合物。
[態様179] 前記細胞標的部分が、以下
を含み、
式中、各Yが、O、S、置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、態様1〜178のいずれか
に記載の化合物。
[態様180] 前記共役基が、以下
を含み、
式中、各Yが、O、S、置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、態様1〜179のいずれかに記載の化合物。
[態様181] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有し、
式中、各Yが、O、S、置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、態様1〜180のいずれかに記載の化合物。
[態様182] 前記共役基が、以下
を含む、態様1〜181のいずれかのいずれかに記載の化合物。
[態様183] 前記共役基が、以下
を含む、態様1〜182のいずれかのいずれかに記載の化合物。
[態様184] 前記共役基が、以下
を含む、態様1〜183のいずれかのいずれかに記載の化合物。
[態様185] 前記共役基が、以下
を含む、態様1〜184のいずれかに記載の化合物。
[態様186] 前記共役基が、ホスホジエステル、アミド、またはエステルの中から選択される切断可能な部分を含む、態様1〜185のいずれかに記載の化合物。
[態様187] 前記共役基が、ホスホジエステル切断可能な部分を含む、態様1〜186のいずれかに記載の化合物。
[態様188] 前記共役基が、切断可能な部分を含まず、前記共役基が、前記共役基と前記オリゴヌクレオチドとの間にホスホロチオエート結合を含む、態様1〜187のいずれかに記載の化合物。
[態様189] 前記共役基が、アミド切断可能な部分を含む、態様1〜188のいずれかに記載の化合物。
[態様190] 前記共役基が、エステル切断可能な部分を含む、態様1〜189のいずれかに記載の化合物。
[態様191] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20であり、
Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜190のいずれかに記載の化合物。
[態様192] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20であり、
Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜191のいずれかに記載の化合物。
[態様193] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20であり、
Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Zが、Hまたは結合固体支持体であり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜192のいずれかに記載の化合物。
[態様194] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20であり、
Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Zが、Hまたは結合固体支持体であり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜193のいずれかに記載の化合物。
[態様195] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜194のいずれかに記載の化合物。
[態様196] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜195のいずれかに記載の化合物。
[態様197] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜196のいずれかに記載の化合物。
[態様198] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜197のいずれかに記載の化合物。
[態様199] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜198のいずれかに記載の化合物。
[態様200] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜199のいずれかに記載の化合物。
[態様201] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜200のいずれかに記載の化合物。
[態様202] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜201のいずれかに記載の化合物。
[態様203] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜202のいずれかに記載の化合物。
[態様204] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜203のいずれかに記載の化合物。
[態様205] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜204のいずれかに記載の化合物。
[態様206] 前記共役基が、以下
を含み、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜205のいずれかに記載の化合物。
[態様207] 前記共役基が、以下
を含み、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜206のいずれかに記載の化合物。
[態様208] 前記共役基が、以下
を含み、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜207のいずれかに記載の化合物。
[態様209] Bxが、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、またはシトシン、もしくは5−メチルシトシンの中から選択される、態様1〜208のいずれかに記載の化合物。
[態様210] Bxがアデニンである、態様1〜209のいずれかに記載の化合物。
[態様211] Bxがチミンである、態様1〜210のいずれかに記載の化合物。
[態様212] Q13がO(CH2)2−OCH3である、態様1〜211のいずれかに記載の化合物。
[態様213] Q13がHである、態様1〜212のいずれかに記載の化合物。
[態様214] 態様1〜213のいずれかに記載の前記化合物またはその塩と、薬剤的に許容される担体または希釈剤のうちの少なくとも1つと、を含む、組成物。
[態様215] 態様1〜213のいずれかに記載の前記化合物を含む、プロドラッグ。
[態様216] 態様1〜215のいずれかに記載の前記化合物または組成物を動物に投与することを含む、方法。
[態様217] 前記動物がヒトである、態様216に記載の方法。
[態様218] 前記化合物または組成物および第2の薬剤を共投与することを含む、態様216に記載の方法。
[態様219] 前記化合物または組成物および前記第2の薬剤が同時に投与される、態様218に記載の方法。
Claims (219)
- 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号1に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号1の核酸塩基3291〜3310、3290〜3309、3287〜3306、または3292〜3311内で相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、請求項1に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、10〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号54、55、56、または57の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項1に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号54、55、56、または57に記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、請求項3に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号54、55、56、または57に記載の配列からなる核酸塩基配列を有する、請求項3に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号1に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号1の核酸塩基3291〜3310、3290〜3309、3287〜3306、または3292〜3311内で相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、請求項1に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、10〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号54、55、56、または57の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項1に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号54、55、56、または57に記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、請求項3に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号54、55、56、または57に記載の配列からなる核酸塩基配列を有する、請求項3に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号3に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号3の核酸塩基192〜211、191〜210、193〜212、369〜388、370〜389、788〜807、790〜808、または2954〜2973内で相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号3に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、請求項11に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、10〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号58、59、60、61、62、63、64、または65の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項12に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号58、59、60、61、62、63、64、または65に記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、請求項12に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号58、59、60、61、62、63、64、または65に記載の配列からなる核酸塩基配列を有する、請求項12に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号7に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号7の標的開始部位57825、59956、65940、63577、76224、76229、65938、76225、65938、65939、95513、または76229に相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号7に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、請求項16に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、10〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、または77の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項16に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、または77に記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、請求項18に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、または77に記載の配列からなる核酸塩基配列を有する、請求項18に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号8に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号9に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号8の標的開始部位548または227に相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号8に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、請求項21に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号9の標的開始部位8133、9804、7270、7295、7319、7344、7368、7392、7416、7440、10718、7267、7292、7316、7341、7365、7389、または7437に相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号9に少
なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、請求項22に記載の化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが、10〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号78、79、80、81、82、または83の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項21または22に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号78、79、80、81、82、または83に記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、請求項25に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号78、79、80、81、82、または83に記載の配列からなる核酸塩基配列を有する、請求項25に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号10に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号11に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号12に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、10〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号84、85、86、87、88、89、90、91、または92の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項28〜30に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号84、85、86、87、88、89、90、91、または92に記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、請求項28〜32に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号84、85、86、87、88、89、90、91、または92に記載の配列からなる核酸塩基配列を有する、請求項28〜32に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号14に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号15に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号16に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号17に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、10〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号84、85、86、87、88、89、90、91、または92の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項35〜37に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号93、94、95、96、97、98、99、100、または101に記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、請求項35〜37に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号93、94、95、96、97、98、99、100、または101に記載の配列からなる核酸塩基配列を有する、請求項35〜37に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾糖を含む、請求項1〜40のいずれかに記載の化合物。
- 前記修飾糖が二環糖である、請求項41に記載の化合物。
- 前記二環糖が、4’−(CH2)−O−2’(LNA)、4’−(CH2)2−O−2’(ENA)、および4’−CH(CH3)−O−2’(cEt)からなる群から選択される、請求項42に記載の化合物。
- 前記修飾糖が2’−O−メトキシエチルである、請求項42に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾核酸塩基を含む、請求項1〜44のいずれかに記載の化合物。
- 前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、請求項45に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが17個の連結したヌクレオシドからなる、請求項1〜46のいずれかに記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結したヌクレオシドからなる、請求項1〜47のいずれかに記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾糖を含む、請求項1〜48のいずれかに記載の化合物。
- 前記修飾糖が二環糖である、請求項49に記載の化合物。
- 前記二環糖が、4’−(CH2)−O−2’(LNA)、4’−(CH2)2−O−2’(ENA)、および4’−CH(CH3)−O−2’(cEt)からなる群から選択される、請求項50に記載の化合物。
- 前記修飾糖が2’−O−メトキシエチルである、請求項49に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾核酸塩基を含む、請求項1〜52のいずれかに記載の化合物。
- 前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、請求項53に記載の化合物。
- 前記化合物が一本鎖である、請求項1〜54のいずれかに記載の化合物。
- 前記化合物が二本鎖である、請求項1〜55のいずれかに記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項1〜56のいずれかに記載の化合物。
- 前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項57に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項57に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも2個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項57に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも3個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項57に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも4個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項57に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも5個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項57に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも6個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項57に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも7個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項57に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、請求項1〜65のいずれかに記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項1〜66のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの5’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに連結される、請求項1〜67のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの3’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに連結される、請求項1〜68のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役基が、正確に1個のリガンドを含む、請求項1〜69のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役基が、正確に2個のリガンドを含む、請求項1〜70のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役基が、3個以上のリガンドを含む、請求項1〜71のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役基が、正確に3個のリガンドを含む、請求項1〜72のいずれかに記載の化合物。
- 各リガンドが、多糖、修飾多糖、糖、修飾多糖、マンノース、ガラクトース、マンノース誘導体、ガラクトース誘導体、D−マンノピラノース、L−マンノピラノース、D−アラビノース、L−ガラクトース、D−キシロフラノース、L−キシロフラノース、D−グルコース、L−グルコース、D−ガラクトース、L−ガラクトース、α−D−マンノフラノース、β−D−マンノフラノース、α−D−マンノピラノース、β−D−マンノピラノース、α−D−グルコピラノース、β−D−グルコピラノース、α−D−グルコフラノース、β−D−グルコフラノース、α−D−フルクトフラノース、α−D−フルクトピラノース、α−D−ガラクトピラノース、β−D−ガラクトピラノース、α−D−ガラクトフラノース、β−D−ガラクトフラノース、グルコサミン、シアル酸、α−D−ガラクトサミン、N−アセチルガラクトサミン、2−アミノ−3−O−[(R)−1−カルボキシエチル]−2−デオキシ−β−D−グルコピラノース、2−デオキシ−2−メチルアミノ−L−グルコピラノース、4,6−ジデオキシ−4−ホルムアミド−2,3−ジ−O−メチル−D−マンノピラノース、2−デオキシ−2−スルホアミノ−D−グルコピラノース、N−グリコロイル−α−ノイラミン酸、5−チオ−β−D−グルコピラノース、メチル2,3,4−トリ−O−アセチル−1−チオ−6−O−トリチル−α−D−グルコピラノシド、4−チオ−β−D−ガラクトピラノース、エチル3,4,6,7−テトラ−O−アセチル−2−デオキシ−1,5−ジチオ−α−D−グルコ−ヘプトピラノシド、2,5−アンヒドロ−D−アロノニトリル、リボース、D−リボース、D−4−チオリボース、L−リボース、L−4−チオリボースの中から選択される、請求項1〜73のいずれかに記載の化合物。
- 各リガンドがN−アセチルガラクトサミンである、請求項1〜74のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役基が、以下
- 前記共役基が、以下
- 前記共役基が、以下
- 前記共役基が、以下
- 前記共役基が、以下
- 前記共役基が、少なくとも1個のリン結合基または中性結合基を含む、請求項1〜80のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役基が、以下
式中、nが、1〜12であり、
mが、1〜12である、請求項1〜81のいずれかに記載の化合物。 - 前記共役基が、以下
式中、Lが、リン結合基または中性結合基のいずれかであり、
Z1が、C(=O)O−R2であり、
Z2が、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
R2が、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
各m1が、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1が、各テザーに対して0を超える、請求項1〜82のいずれかに記載の化合物。 - 共役基が、以下
式中、Z2が、HまたはCH3であり、
各m1が、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1が、各テザーに対して0を超える、請求項1〜83のいずれかに記載の化合物。 - 前記共役基が、以下
式中、nが、1〜12であり、
mが、1〜12である、請求項1〜84のいずれかに記載の化合物。 - 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドに共有結合される、請求項1〜85のいずれかに記載の化合物。
- 前記化合物が、以下の式
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Cが、前記共役リンカーであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、請求項1〜86のいずれかに記載の化合物。 - 前記化合物が、以下の式
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Cが、前記共役リンカーであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
各nが、独立して、0または1であり、
qが、1〜5の整数である、請求項1〜87のいずれかに記載の化合物。 - 前記化合物が、以下の式
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Cが、前記共役リンカーであり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、請求項1〜88のいずれかに記載の化合物。 - 前記化合物が、以下の式
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Cが、前記共役リンカーであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、請求項1〜89のいずれかに記載の化合物。 - 前記化合物が、以下の式
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Cが、前記共役リンカーであり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、請求項1〜90のいずれかに記載の化合物。 - 前記化合物が、以下の式
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、請求項1〜91のいずれかに記載の化合物。 - 前記化合物が、以下の式
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、請求項1〜92のいずれかに記載の化合物。 - 前記化合物が、以下の式
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、請求項1〜93のいずれかに記載の化合物。 - 前記共役リンカーが、以下
式中、各Lが、独立して、リン結合基または中性結合基であり、
各nが、独立して、1〜20である、請求項1〜94のいずれかに記載の化合物。 - 前記共役リンカーが、以下
- 前記共役リンカーが、以下の構造
- 前記共役リンカーが、以下
- 前記共役リンカーが、以下
- 前記共役リンカーが、以下
- 前記共役リンカーがピロリジンを含む、請求項1〜100のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役リンカーがピロリジンを含まない、請求項1〜101のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役リンカーがPEGを含む、請求項1〜102のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役リンカーがアミドを含む、請求項1〜103のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役リンカーが少なくとも2個のアミドを含む、請求項1〜104のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役リンカーがアミドを含まない、請求項1〜105のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役リンカーがポリアミドを含む、請求項1〜106のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役リンカーがアミンを含む、請求項1〜107のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役リンカーが1個以上のジスルフィド結合を含む、請求項1〜108のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役リンカーがタンパク質結合部分を含む、請求項1〜109のいずれかに記載の化合物。
- 前記タンパク質結合部分が脂質を含む、請求項1〜110のいずれかに記載の化合物。
- 前記タンパク質結合部分が、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、1−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、1,3−ビス−O(ヘキサデシル)グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、1,3−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、O3−(オレオイル)リトコール酸、O3−(オレオイル)コレン酸、ジメトキシトリチル、またはフェノキサジン)、ビタミン(例えば、葉酸塩、ビタミンA、ビタミンE、ビオチン、ピリドキサール)、ペプチド、炭水化物(例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、多糖)、エンドソーム溶解成分、ステロイド(例えば、ウバオール、ヘシゲニン、ジオスゲニン)、テルペン(例えば、トリテルペン、例えば、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸)、またはカチオン性脂質の中から選択される、請求項1〜111のいずれかに記載の化合物。
- 前記タンパク質結合部分が、C16〜C22長鎖飽和もしくは不飽和脂肪酸、コレステロール、コール酸、ビタミンE、アダマンタン、または1−ペンタフルオロプロピルの中から選択される、請求項1〜112のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役リンカーが、以下
式中、各nが、独立して、1〜20であり、pが、1〜6である、請求項1〜113のいずれかに記載の化合物。 - 前記共役リンカーが、以下
式中、各nが、独立して、1〜20である、請求項1〜114のいずれかに記載の化合物。 - 前記共役リンカーが、以下
- 前記共役リンカーが、以下
式中、nが、1〜20である、請求項1〜116のいずれかに記載の化合物。 - 前記共役リンカーが、以下
- 前記共役リンカーが、以下
式中、各nが、独立して、0、1、2、3、4、5、6、または7である、請求項1〜118のいずれかに記載の化合物。 - 前記共役リンカーが、以下の構造
- 前記分岐基が、以下の構造
式中、各A1が、独立して、O、S、C=O、またはNHであり、
各nが、独立して、1〜20である、請求項1〜120のいずれかに記載の化合物。 - 前記分岐基が、以下の構造
式中、各A1が、独立して、O、S、C=O、またはNHであり、
各nが、独立して、1〜20である、請求項1〜121のいずれかに記載の化合物。 - 前記分岐基が、以下の構造
- 前記分岐基が、以下の構造
- 前記分岐基が、以下の構造
- 前記分岐基が、以下の構造
- 前記分岐基がエーテルを含む、請求項1〜126のいずれかに記載の化合物。
- 前記分岐基が、以下の構造
各nが、独立して、1〜20であり、
mが、2〜6である、請求項1〜127のいずれかに記載の化合物。 - 前記分岐基が、以下の構造
- 前記分岐基が、以下の構造
- 前記分岐基が、以下
式中、各jが、1〜3の整数であり、
各nが、1〜20の整数である、請求項1〜130のいずれかに記載の化合物。 - 前記分岐基が、以下
- 各テザーが、以下
式中、Lが、リン結合基および中性結合基から選択され、
Z1が、C(=O)O−R2であり、
Z2が、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
R2が、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
各m1が、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1が、各テザーに対して0を超える、請求項1〜132のいずれかに記載の化合物。 - 各テザーが、以下
式中、Z2が、HまたはCH3であり、
各m2が、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm2が、各テザーに対して0を超える、請求項1〜133のいずれかに記載の化合物。 - 各テザーが、以下
式中、nが、1〜12であり、
mが、1〜12である、請求項1〜134のいずれかに記載の化合物。 - 少なくとも1個のテザーがエチレングリコールを含む、請求項1〜135のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも1個のテザーがアミドを含む、請求項1〜136のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも1個のテザーがポリアミドを含む、請求項1〜137のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも1個のテザーがアミンを含む、請求項1〜138のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも2個のテザーが互いに異なる、請求項1〜139のいずれかに記載の化合物。
- 前記テザーのすべてが互いに同一である、請求項1〜140のいずれかに記載の化合物。
- 各テザーが、以下
式中、各nが、独立して、1〜20であり、
各pが、1〜約6である、請求項1〜141のいずれかに記載の化合物。 - 各テザーが、以下
- 各テザーが、以下の構造
式中、各nが、独立して、1〜20である、請求項1〜143のいずれかに記載の化合物。 - 各テザーが、以下の構造
- 前記テザーが、以下
式中、各nが、独立して、0、1、2、3、4、5、6、または7である、請求項1〜145のいずれかに記載の化合物。 - 前記テザーが、以下
- 前記リガンドがガラクトースである、請求項1〜147のいずれかに記載の化合物。
- 前記リガンドがマンノース−6−ホスフェートである、請求項1〜148のいずれかに記載の化合物。
- 各リガンドが、以下
式中、各R1が、OHおよびNHCOOHから選択される、請求項1〜149のいずれかに記載の化合物。 - 各リガンドが、以下
- 各リガンドが、以下の構造
- 各リガンドが、以下の構造
- 前記共役基が細胞標的部分を含む、請求項請求項1〜153のいずれかに記載の共役アンチセンス化合物。
- 前記共役基が、以下の構造
式中、各nが、独立して、1〜20である、請求項1〜154のいずれかに記載の化合物。 - 前記細胞標的部分が、以下の構造
- 前記細胞標的部分が、以下の構造
式中、各nが、独立して、1〜20である、請求項1〜156のいずれかに記載の化合物。 - 前記細胞標的部分が、以下の構造
- 前記細胞標的部分が、以下
- 前記細胞標的部分が、以下
- 前記細胞標的部分が、以下の構造
- 前記細胞標的部分が、以下の構造
- 前記細胞標的部分が、以下
- 前記細胞標的部分が、以下の構造
- 前記細胞標的部分が、以下
- 前記細胞標的部分が、以下
- 前記細胞標的部分が、以下
- 前記細胞標的部分が、以下の構造
前記細胞標的部分が、以下の構造
- 前記細胞標的部分が、以下の構造
- 前記細胞標的部分が、以下の構造
- 前記細胞標的部分が、以下の構造
- 前記細胞標的部分が、以下
- 前記細胞標的部分が、以下
- 前記細胞標的部分が、以下
- 前記細胞標的部分が、以下
- 前記細胞標的部分が、以下の構造
- 前記細胞標的部分が、以下
- 前記細胞標的部分が、以下の構造
- 前記細胞標的部分が、以下
式中、各Yが、O、S、置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、請求項1〜178のいずれかに記載の化合物。 - 前記共役基が、以下
式中、各Yが、O、S、置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、請求項1〜179のいずれかに記載の化合物。 - 前記細胞標的部分が、以下の構造
式中、各Yが、O、S、置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、請求項1〜180のいずれかに記載の化合物。 - 前記共役基が、以下
- 前記共役基が、以下
- 前記共役基が、以下
- 前記共役基が、以下
- 前記共役基が、ホスホジエステル、アミド、またはエステルの中から選択される切断可能な部分を含む、請求項1〜185のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役基が、ホスホジエステル切断可能な部分を含む、請求項1〜186のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役基が、切断可能な部分を含まず、前記共役基が、前記共役基と前記オリゴヌクレオチドとの間にホスホロチオエート結合を含む、請求項1〜187のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役基が、アミド切断可能な部分を含む、請求項1〜188のいずれかに記載の化合物。
- 前記共役基が、エステル切断可能な部分を含む、請求項1〜189のいずれかに記載の化合物。
- 前記化合物が、以下の構造
式中、各nが、独立して、1〜20であり、
Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、請求項1〜190のいずれかに記載の化合物。 - 前記化合物が、以下の構造
式中、各nが、独立して、1〜20であり、
Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、請求項1〜191のいずれかに記載の化合物。 - 前記化合物が、以下の構造
式中、各nが、独立して、1〜20であり、
Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Zが、Hまたは結合固体支持体であり、
Bxが、複素環式塩基部分である、請求項1〜192のいずれかに記載の化合物。 - 前記化合物が、以下の構造
式中、各nが、独立して、1〜20であり、
Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Zが、Hまたは結合固体支持体であり、
Bxが、複素環式塩基部分である、請求項1〜193のいずれかに記載の化合物。 - 前記化合物が、以下の構造
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、請求項1〜194のいずれかに記載の化合物。 - 前記化合物が、以下の構造
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、請求項1〜195のいずれかに記載の化合物。 - 前記化合物が、以下の構造
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、請求項1〜196のいずれかに記載の化合物。 - 前記化合物が、以下の構造
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、請求項1〜197のいずれかに記載の化合物。 - 前記化合物が、以下の構造
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、請求項1〜198のいずれかに記載の化合物。 - 前記化合物が、以下の構造
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、請求項1〜199のいずれかに記載の化合物。 - 前記化合物が、以下の構造
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、請求項1〜200のいずれかに記載の化合物。 - 前記化合物が、以下の構造
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、請求項1〜201のいずれかに記載の化合物。 - 前記化合物が、以下の構造
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、請求項1〜202のいずれかに記載の化合物。 - 前記化合物が、以下の構造
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、請求項1〜203のいずれかに記載の化合物。 - 前記化合物が、以下の構造
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、請求項1〜204のいずれかに記載の化合物。 - 前記共役基が、以下
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、請求項1〜205のいずれかに記載の化合物。 - 前記共役基が、以下
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、請求項1〜206のいずれかに記載の化合物。 - 前記共役基が、以下
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、請求項1〜207のいずれかに記載の化合物。 - Bxが、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、またはシトシン、もしくは5−メチルシトシンの中から選択される、請求項1〜208のいずれかに記載の化合物。
- Bxがアデニンである、請求項1〜209のいずれかに記載の化合物。
- Bxがチミンである、請求項1〜210のいずれかに記載の化合物。
- Q13がO(CH2)2−OCH3である、請求項1〜211のいずれかに記載の化合物。
- Q13がHである、請求項1〜212のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜213のいずれかに記載の前記化合物またはその塩と、薬剤的に許容される担体または希釈剤のうちの少なくとも1つと、を含む、組成物。
- 請求項1〜213のいずれかに記載の前記化合物を含む、プロドラッグ。
- 請求項1〜215のいずれかに記載の前記化合物または組成物を動物に投与することを含む、方法。
- 前記動物がヒトである、請求項216に記載の方法。
- 前記化合物または組成物および第2の薬剤を共投与することを含む、請求項216に記載の方法。
- 前記化合物または組成物および前記第2の薬剤が同時に投与される、請求項218に記載の方法。
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