BR112020021253A2 - compostos e métodos para redução da expressão de atxn3 - Google Patents

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Abstract

  ''COMPOSTOS E MÉTODOS PARA REDUÇÃO DA EXPRESSÃO DA ATXN''. A presente invenção refere-se a compostos, métodos e composições farmacêuticas para reduzir a quantidade ou atividade de RNA de ATXN3 em uma célula ou animal e, em certas modalidades, reduzir a quantidade de proteína ATXN3 em uma célula ou animal. Tais compostos, métodos e composições farmacêuticas são úteis para melhorar pelo menos um sintoma ou marca de uma doença neurodegenerativa. Tais sintomas e marcas incluem disfunção motora, formação de agregação e morte de neurônios. Tais doenças neurodegenerativas incluem ataxia espinocerebelar tipo 3 (SCA3).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS E MÉTODOS PARA REDUÇÃO DA EXPRESSÃO DE ATXN3". Listagem de Sequências
[0001] O presente pedido está sendo depositado juntamente com uma Listagem de Sequências em formato eletrônico. A Listagem de sequência é fornecida como um arquivo intitulado BIOLO331WO SEQ ST25.txt, criado em 24 de abril de 2019, com 680 KB de tama- nho. As informações no formato eletrônico da listagem de sequências são incorporadas aqui por referência na sua totalidade. Campo
[0002] São fornecidos compostos, métodos e composições farma- cêuticas para reduzir a quantidade ou atividade de RNA de ATXN3 em uma célula ou animal e, em certos casos, reduzir a quantidade de pro- teína Ataxin-3 em uma célula ou animal. Tais compostos, métodos e composições farmacêuticas são úteis para melhorar pelo menos um sintoma ou marca de uma doença neurodegenerativa. Tais sintomas e características incluem ataxia, neuropatia e formação de agregados. Tais doenças neurodegenerativas incluem ataxia espinocerebelar tipo 3 (SCA3). Antecedentes
[0003] A ataxia espinocerebelar tipo 3 (SCA3), também conhecida como doença de Machado-Joseph (MJD), é causada por uma mutação no gene ATXN3 e é caracterizada por ataxia cerebelar progressiva e achados variáveis, incluindo uma síndrome distônica-rígida, uma sín- drome parkinsoniana ou uma síndrome combinada de distonia e neu- ropatia periférica. O SCA3 é herdado de maneira autossômica domi- nante. Os filhos de indivíduos afetados têm 50% de chance de herdar a mutação. O diagnóstico de SCA3 baseia-se no uso de testes genéti- cos moleculares para detectar uma expansão anormal da repetição de trinucleotídeo CAG no ATXN3. Os indivíduos afetados têm alelos com
52 a 86 repetições de trinucleotídeos CAG. Esse teste detecta 100% dos indivíduos afetados. Repetições CAG expandidas no gene ATXN3 são traduzidas em repetições expandidas de poliglutamina (polyQ) na proteína ataxina-3 e esta proteína tóxica ataxina-3 está associada a agregados. A proteína ataxina-3 expandida de poliglutamina nesses agregados é ubiquinada e os agregados contêm outras proteínas, in- cluindo proteínas de choque térmico e fatores de transcrição. Agrega- dos são frequentemente observados no tecido cerebral de pacientes com SCA3. O gerenciamento de SCA3 é favorável, pois nenhum me- dicamento atrasa o curso da doença; a síndrome das pernas inquietas e síndromes extrapiramidais semelhantes ao parkinsonismo podem responder a levodopa ou agonistas da dopamina; problemas de espas- ticidade, baba e sono respondem variavelmente a drogas lioresais, semelhantes à atropina e agentes hipnóticos; a toxina botulínica tem sido usada para distonia e espasticidade; a fadiga diurna pode res- ponder a psicoestimulantes como o modafinil; a depressão associada deve ser tratada. Riess, O., Rúb, U., Pastore, A. et al. Cerebellum (2008) 7: 125.
[0004] Atualmente, faltam opções aceitáveis para o tratamento de doenças neurodegenerativas como SCA3. É, portanto, um objetivo aqui fornecer compostos, métodos e composições farmacêuticas para o tratamento de tais doenças. Sumário da Invenção
[0005] São fornecidos aqui compostos, métodos e composições farmacêuticas para reduzir a quantidade ou atividade de RNA de ATXN3 e, em certas modalidades, reduzir a quantidade de proteína Ataxina-3 em uma célula ou animal. Em certas modalidades, o animal tem uma doença neurodegenerativa. Em certas modalidades, o animal tem SCA3. Em certas modalidades, os compostos úteis para reduzir a expressão do RNA de ATXN3 são compostos oligoméricos. Em certas modalidades, o composto oligomérico compreende um oligonucleotí- deo modificado.
[0006] Também são fornecidos métodos úteis para melhorar pelo menos um sintoma ou marca de uma doença neurodegenerativa. Em certas modalidades, a doença neurodegenerativa é SCA3. Em certas modalidades, os sintomas e as características incluem ataxia, neuro- patia e formação de agregados. Em certas modalidades, a melhoria desses sintomas resulta em função motora melhorada, neuropatia re- duzida e redução no número de agregados. Descrição Detalhada da Invenção
[0007] Deve ser entendido que a descrição geral anterior e a des- crição detalhada a seguir são exemplificativas e explicativas apenas e não são restritivas da invenção. Neste documento, o uso do singular inclui o plural, a menos que especificamente especificado de outra forma. Conforme utilizado neste documento, o uso de "ou" significa "e/ou" a menos que indicado de outra forma. Além disso, o uso do ter- mo "incluindo", bem como outras formas, tais como "inclui" e "incluído", não é limitativo. Além disso, termos como "elemento" ou "componente" abrangem elementos e componentes que compreendem uma unidade e elementos e componentes que compreendem mais de uma subuni- dade, a menos que especificamente indicado de outra forma.
[0008] Os títulos das seções usados aqui são para fins organizaci- onais apenas e não devem ser interpretados como limitadores do obje- to descrito. Todos os documentos ou partes de documentos citados neste pedido, incluindo, entre outros, patentes, pedidos de patentes, artigos, livros e tratados, são expressamente incorporados por refe- rência para as partes do documento discutido neste documento, bem como na sua totalidade. Definições
[0009] A menos que definições específicas sejam fornecidas, as nomenclaturas utilizadas em conjunto com, e os procedimentos e téc- nicas de, química analítica, química orgânica sintética e química medi- cinal e farmacêutica aqui descritas são as bem conhecidas e vulgar- mente utilizados na técnica. Onde permitido, todas as patentes, pedi- dos, pedidos publicados e outras publicações e outros dados mencio- nados na divulgação são incorporados por referência aqui na sua tota- lidade.
[0010] Salvo indicação em contrário, os seguintes termos têm os seguintes significados:
[0011] Conforme utilizado neste documento, "2'-desoxinucleosí- deo" significa um nucleosídeo compreendendo uma porção de açúcar 2'-H(H) desoxirribosila, como encontrado nos ácidos desoxirribonuclei- cos (DNA) de ocorrência natural. Em certas modalidades, um 2'- desoxinucleosídeo pode compreender uma nucleobase modificada ou pode compreender uma nucleobase de RNA (uracil).
[0012] Conforme utilizado neste documento, "nucleosídeo 2'-substi- tuído" significa um nucleosídeo compreendendo uma porção de açúcar 2'-substituído. Conforme utilizado neste documento, "2'-substituído" em referência a uma porção de açúcar significa uma porção de açúcar compreendendo pelo menos um grupo substituinte 2' diferente de H ou OH.
[0013] Conforme utilizado neste documento, "5-metil citosina" sig- nifica uma citosina modificada com um grupo metil ligado à posição 5. Uma 5-metil citosina é uma nucleobase modificada.
[0014] Conforme utilizado neste documento, "administrar" significa fornecer um agente farmacêutico a um animal.
[0015] Conforme utilizado neste documento, "animal" significa um animal humano ou não humano.
[0016] Conforme utilizado neste documento, "atividade antissenti- do" significa qualquer alteração detectável e/ou mensurável atribuível à hibridação de um composto antissentido com seu ácido nucleico alvo. Em certas modalidades, a atividade antissentido é uma diminuição na quantidade ou expressão de um ácido nucleico ou proteína alvo codifi- cado por esse ácido nucleico alvo em comparação com os níveis alvo de ácido nucleico ou níveis de proteína alvo na ausência do composto antissentido.
[0017] Conforme utilizado neste documento, "composto antissenti- do" significa um composto oligomérico capaz de atingir pelo menos uma atividade antissentido.
[0018] Conforme utilizado neste documento, "melhorar" em refe- rência a um tratamento significa melhoria em pelo menos um sintoma em relação ao mesmo sintoma na ausência do tratamento. Em certas modalidades, a melhoria é a redução na gravidade ou frequência de um sintoma ou o início retardado ou a desaceleração da progressão na gravidade ou frequência de um sintoma. Em certas modalidades, o sintoma ou marca é ataxia, neuropatia e formação de agregados. Em certas modalidades, a melhoria desses sintomas resulta em função motora melhorada, neuropatia reduzida ou redução no número de agregados.
[0019] Conforme utilizado neste documento, "nucleosídeo bicícli- co" ou "BNA'" significa um nucleosídeo compreendendo uma porção de açúcar bicíclico. Conforme utilizado neste documento, "açúcar bicícli- co" ou "porção de açúcar bicíclico" significa uma porção de açúcar modificada compreendendo dois anéis, em que o segundo anel é for- mado através de uma ponte que conecta dois dos átomos no primeiro anel, formando assim uma estrutura bicíclica. Em certas modalidades, o primeiro anel da porção de açúcar bicíclico é uma porção furanosila. Em certas modalidades, a porção de açúcar bicíclico não compreende uma porção furanosila.
[0020] Conforme utilizado neste documento, "porção clivável" sig-
nifica uma ligação ou grupo de átomos que é clivada sob condições fisiológicas, por exemplo, dentro de uma célula, um animal ou um ser humano.
[0021] Conforme utilizado neste documento, "complementar" em referência a um oligonucleotídeo significa que pelo menos 70% das nucleobases do oligonucleotídeo ou de uma ou mais regiões do mes- mo e as nucleobases de outro ácido nucleico ou de uma ou mais regi- ões do mesmo são capazes de ligar hidrogênio um ao outro quando a sequência de nucleobases do oligonucleotídeo e o outro ácido nuclei- co estão alinhados em direções opostas. Nucleobases complementa- res significa nucleobases capazes de formar ligações de hidrogênio entre si. Pares de nucleobases complementares incluem adenina (A) e timina (T), adenina (A) e uracil (U), citosina (C) e guanina (G), 5-metil citosina (mC) e guanina (G). Os oligonucleotídeos e/ou ácidos nuclei- cos complementares não precisam ter complementaridade de nucleo- bases em cada nucleosídeo. Em vez disso, algumas incompatibilida- des são toleradas. Conforme utilizado neste documento, "totalmente complementar" ou "100% complementar" em referência a oligonucleo- tídeos significa que os oligonucleotídeos são complementares a outro oligonucleotídeo ou ácido nucleico em cada nucleosídeo do oligonu- cleotídeo.
[0022] Conforme utilizado neste documento, "grupo conjugado" significa um grupo de átomos que está direta ou indiretamente ligado a um oligonucleotídeo. Grupos conjugados incluem uma porção conju- gada e um ligante conjugado que liga a porção conjugada ao oligonu- cleotídeo.
[0023] Conforme utilizado neste documento, "ligante conjugado" significa uma única ligação ou um grupo de átomos compreendendo pelo menos uma ligação que conecta uma porção conjugada a um oli- gonucleotídeo.
[0024] Conforme utilizado neste documento, "porção conjugada" significa um grupo de átomos que está ligado a um oligonucleotídeo por meio de um ligante conjugado.
[0025] Conforme utilizado neste documento, "contíguo" no contex- to de um oligonucleotídeo refere-se a nucleosídeos, nucleobases, por- ções de açúcar ou ligações internucleosídicas que são imediatamente adjacentes um ao outro. Por exemplo, "nucleobases contíguas" signifi- ca nucleobases que são imediatamente adjacentes umas às outras em uma sequência.
[0026] Conforme utilizado neste documento, "etil restrito" ou "cEt" ou "açúcar modificado por cEt" significa uma porção de açúcar B-D ri- bosil bicíclico em que o segundo anel do açúcar bicíclico é formado através de uma ponte que liga o carbono 4' e o carbono 2' da porção de açúcar B-D ribosila, em que a ponte tem a fórmula 4'-CH(CH3)-O-2', e em que o grupo metil da ponte está na configuração S .
[0027] Conforme utilizado neste documento, "nucleosídeo cEt" significa um nucleosídeo compreendendo açúcar modificado por cEt.
[0028] Conforme utilizado neste documento, "população quiralmente enriquecida" significa uma pluralidade de moléculas de fórmula mole- cular idêntica, em que o número ou porcentagem de moléculas na po- pulação que contêm uma configuração estereoquímica específica em um centro quiral específico é maior que o número ou porcentagem de moléculas esperadas para conter a mesma configuração estereoquií- mica específica no mesmo centro quiral específico dentro da popula- ção, se o centro quiral específico fosse estéreo-aleatório. Populações de moléculas enriquecidas quiralmente que têm múltiplos centros qui- rais dentro de cada molécula podem conter um ou mais centros quirais estéreo-aleatórios. Em certas modalidades, as moléculas são oligonu- cleotídeos modificados. Em certas modalidades, as moléculas são compostos compreendendo oligonucleotídeos modificados.
[0029] Conforme utilizado neste documento, "controlado quiral- mente" em referência a uma ligação internucleosídica significa que a quiralidade nessa ligação é enriquecida para uma configuração este- reoquímica específica.
[0030] Conforme utilizado neste documento, "gapmer" significa um oligonucleotídeo modificado compreendendo uma região interna com uma pluralidade de nucleosídeos que suportam a clivagem de RNase H posicionada entre regiões externas com um ou mais nucleosídeos, em que os nucleosídeos que compreendem a região interna são qui- micamente distintos do nucleosídeo ou nucleosídeos que compreen- dem as regiões externas. A região interna pode ser chamada de "lacu- na" e as regiões externas podem ser chamadas de "asas". Salvo indi- cação em contrário, "gapmer" refere-se a um motivo de açúcar. Salvo indicação em contrário, as porções de açúcar dos nucleosídeos da la- cuna de um gapmer são 2'-desoxirribosil não modificado. Assim, o termo "gapmer MOE" indica um gapmer com um motivo de açúcar de nucleosídeos 2-MOE em ambas as asas e uma lacuna de 2'-desoxinu- cleosídeos. Salvo indicação em contrário, um gapmer MOE pode com- preender uma ou mais ligações internucleosídicas modificadas e/ou nucleobases modificadas e tais modificações não seguem necessari- amente o padrão gapmer das modificações de açúcar.
[0031] Conforme utilizado neste documento, "região de ponto de acesso" é uma faixa de nucleobases em um ácido nucleico alvo passí- vel de redução mediada por composto oligomérico da quantidade ou atividade do ácido nucleico alvo.
[0032] Conforme utilizado neste documento, "hibridação" significa o emparelhamento ou recozimento de oligonucleotídeos e/ou ácidos nucleicos complementares. Embora não esteja limitado a um meca- nismo específico, o mecanismo mais comum de hibridação envolve a ligação de hidrogênio, que pode ser a ligação de hidrogênio Watson-
Crick, Hoogsteen ou Hoogsteen reversa, entre nucleobases comple- mentares.
[0033] Conforme utilizado neste documento, o termo "ligação in- ternucleosídica" é a ligação covalente entre nucleosídeos adjacentes em um oligonucleotídeo. Conforme utilizado neste documento, "ligação internucleosídica modificada" significa qualquer ligação internucleosí- dica que não seja uma ligação internucleosídica fosfodiéster. "Ligação internucleosídica fosforotioato" é uma ligação internucleosídica modifi- cada na qual um dos átomos de oxigênio sem ponte de uma ligação internucleosíduca fosfodiéster é substituído por um átomo de enxofre.
[0034] Conforme utilizado neste documento, "ligante-nucleosídeo" significa um nucleosídeo que liga, direta ou indiretamente, um oligonu- cleotídeo a uma porção conjugada. Os ligantes-nucleosídeos estão localizados dentro do ligante conjugado de um composto oligomérico. Os ligantes-nucleosídeos não são considerados parte da porção oligo- nucleotídica de um composto oligomérico, mesmo que sejam contí- guos ao oligonucleotídeo.
[0035] Conforme utilizado neste documento, "porção de açúcar modificado não bicíclico" significa uma porção de açúcar modificado que compreende uma modificação, como um substituinte, que não forma uma ponte entre dois átomos de açúcar para formar um segun- do anel.
[0036] Conforme utilizado neste documento, "incompatibilidade" ou "não complementar" significa uma nucleobase de um primeiro oligonu- cleotídeo que não é complementar com a nucleobase correspondente de um segundo oligonucleotídeo ou ácido nucleico alvo quando o pri- meiro e o segundo oligonucleotídeos estão alinhados.
[0037] Conforme utilizado neste documento, "MOE" significa me- toxietila. "2-MOE" ou "açúcar modificado por 2'-MOE" significa um grupo 2-OCH2CH20CH;3 no lugar do grupo 2-OH de uma porção de açúcar ribosila.
[0038] Conforme utilizado neste documento, "nucleosídeo 2-MOE" significa um nucleosídeo compreendendo um açúcar modificado por 2'- MOE.
[0039] Conforme utilizado neste documento, "motivo" significa o padrão de porções de açúcar não modificado e/ou modificado, nucleo- bases e/ou ligações internucleosídicas, em um oligonucleotídeo.
[0040] Conforme utilizado neste documento, "motivo" significa o padrão de porções de açúcar não modificado e/ou modificado, nucleo- bases e/ou ligações internucleosídicas, em um oligonucleotídeo.
[0041] Conforme utilizado neste documento, "doença neurodege- nerativa" significa uma condição marcada pela perda progressiva da estrutura ou função dos neurônios, incluindo a morte de neurônios. Em certas modalidades, a doença neurodegenerativa é ataxia espinocere- belar tipo 3 (SCA3).
[0042] Conforme utilizado neste documento, "nucleobase" significa uma nucleobase não modificada ou uma nucleobase modificada. Con- forme utilizado neste documento, uma "nucleobase não modificada" é adenina (A), timina (T), citosina (C), uracil (U) e guanina (G). Conforme utilizado neste documento, uma "nucleobase modificada" é um grupo de átomos que não A, T, C, U ou G não modificado capaz de empare- lhar com pelo menos uma nucleobase não modificada. Uma "5-metil citosina" é uma nucleobase modificada. Uma base universal é uma nucleobase modificada que pode emparelhar com qualquer uma das cinco nucleobases não modificadas. Conforme utilizado neste docu- mento, "sequência de nucleobases" significa a ordem de nucleobases contíguas em um ácido nucleico ou oligonucleotídeo independente de qualquer modificação de ligação de açúcar ou internucleosídeo.
[0043] Conforme utilizado neste documento, "nucleosídeo" signifi- ca um composto compreendendo uma nucleobase e uma porção de açúcar. A nucleobase e a porção de açúcar são, cada uma, indepen- dentemente, não modificadas ou modificadas. Conforme utilizado nes- te documento, "nucleosídeo modificado" significa um nucleosídeo compreendendo uma nucleobase modificada e/ou uma porção de açú- car modificado. Os nucleosídeos modificados incluem nucleosídeos abásicos, que não possuem uma nucleobase. "Nucleosídeos ligados" são nucleosídeos conectados em uma sequência contígua (isto é, ne- nhum nucleosídeo adicional é apresentado entre aqueles que estão ligados).
[0044] Conforme utilizado neste documento, "composto oligoméri- co" significa um oligonucleotídeo e opcionalmente um ou mais recur- Sos adicionais, como um grupo conjugado ou grupo terminal. Um com- posto oligomérico pode ser emparelhado com um segundo composto oligomérico que é complementar ao primeiro composto oligomérico ou pode não ser emparelhado. Um "composto oligomérico de fita simples" é um composto oligomérico não emparelhado. O termo "dúplex oligo- mérico" significa um dúplex formado por dois compostos oligoméricos que possuem sequências de nucleobases complementares. Cada composto oligomérico de um dúplex oligomérico pode ser referido co- mo um "composto oligomérico duplexado”".
[0045] Conforme utilizado neste documento, "oligonucleotídeo" significa uma cadeia de nucleosídeos ligados conectados via ligações internucleosídicas, em que cada ligação nucleosídica e internucleosí- dica pode ser modificada ou não modificada. Salvo indicação em con- trário, os oligonucleotídeos consistem em 8-50 nucleosídeos ligados. Conforme utilizado neste documento, "oligonucleotídeo modificado" significa um oligonucleotídeo, em que pelo menos uma ligação nucleo- sídica ou internucleosídica é modificada. Conforme utilizado neste do- cumento, "oligonucleotídeo não modificado" significa um oligonucleotí- deo que não compreende nenhuma modificação de nucleosídeo ou modificação de internucleosídeos.
[0046] Conforme utilizado neste documento, "veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável" significa qualquer substância adequada para uso na administração a um animal. Certos veículos permitem que as composições farmacêuticas sejam formuladas como, por exemplo, comprimidos, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pas- tas, suspensões e pastilhas para a ingestão oral por um sujeito. Em certas modalidades, um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitá- vel é água estérila, solução salina estérila, solução tampão estéril ou fluido cefalorraquidiano artificial estérila.
[0047] Conforme utilizado neste documento, "sais farmaceutica- mente aceitáveis" significa sais fisiologicamente e farmaceuticamente aceitáveis de compostos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis retêm a atividade biológica desejada do composto original e não conferem a eles efeitos toxicológicos indesejados.
[0048] Conforme utilizado neste documento, "composição farma- cêutica" significa uma mistura de substâncias adequadas para admi- nistração a um sujeito. Por exemplo, uma composição farmacêutica pode compreender um composto oligomérico e uma solução aquosa estérila. Em certas modalidades, uma composição farmacêutica mos- tra atividade no ensaio de captação livre em certas linhagens celula- res.
[0049] Conforme utilizado neste documento, "porção fósforo" signi- fica um grupo de átomos compreendendo um átomo de fósforo. Em certas modalidades, uma porção de fósforo compreende um mono-, di- ou tri-fosfato ou fosforotioato.
[0050] Conforme utilizado neste documento, "pró-droga" significa um agente terapêutico em uma forma fora do corpo que é convertida em uma forma diferente dentro de um animal ou células do mesmo. Tipicamente, a conversão de uma pró-droga no animal é facilitada pela ação de uma enzima (por exemplo, enzima endógena ou viral) ou de produtos químicos presentes nas células ou tecidos e/ou por condi- ções fisiológicas.
[0051] Conforme utilizado neste documento, "redução ou inibição da quantidade ou atividade" refere-se a uma redução ou bloqueio da expressão ou atividade transcricional em relação à expressão ou ativi- dade transcricional em uma amostra não tratada ou de controle e não indica necessariamente uma eliminação total da expressão ou ativida- de transcricional.
[0052] Conforme utilizado neste documento, "RNA" significa um transcrito de RNA e inclui o pré-mRNA e o mMRNA maduro, a menos que seja especificado de outra forma.
[0053] Conforme utilizado neste documento, "composto RNAi" sig- nifica um composto antissentido que atua, pelo menos em parte, atra- vés de RISC ou Ago2 para modular um ácido nucleico alvo e/ou prote- ína codificada por um ácido nucleico alvo. Os compostos de RNAi in- cluem, mas não estão limitados a, siRNA de fita dupla, RNA de fita simples (SSRNA) e microRNA, incluindo imitações de microRNA. Em certas modalidades, um composto de RNAi modula a quantidade, ati- vidade e/ou emendas de um ácido nucleico alvo. O termo composto RNAi exclui compostos antissentido que atuam através da RNase H.
[0054] Conforme utilizado neste documento, "autocomplementar" em referência a um oligonucleotídeo significa um oligonucleotídeo que pelo menos parcialmente hibrida com ele mesmo.
[0055] Conforme utilizado neste documento, "ensaio de célula pa- drão" significa o ensaio descrito no Exemplo 1 e variações razoáveis do mesmo.
[0056] Conforme utilizado neste documento, "ensaio padrão in vi- vo" significa a experiência descrita no Exemplo 4 e variações razoá- veis do mesmo.
[0057] Conforme utilizado neste documento, "estéreo-aleatório" no contexto de uma população de moléculas de fórmula molecular idênti- ca significa um centro quiral com uma configuração estereoquímica aleatória. Por exemplo, em uma população de moléculas que compre- endem um centro quiral estéreo-aleatório, o número de moléculas com a configuração (S) do centro quiral estéreo-aleatório pode ser, mas não é necessariamente o mesmo que o número de moléculas com a configuração (R) do centro quiral estéreo-aleatório. A configuração es- tereoquímica de um centro quiral é considerada aleatória quando é os resultados de um método sintético que não foi projetado para controlar a configuração estereoquímica. Em certas modalidades, um centro quiral estereoquímico é uma ligação internucleosídica fosforotioato es- téreo-aleatória.
[0058] Conforme utilizado neste documento, "porção de açúcar" significa uma porção de açúcar não modificado ou uma porção de açúcar modificado. Conforme utilizado neste documento, "porção de açúcar não modificado" significa uma porção de 2'-OH(H) ribosila, co- mo encontrada no RNA (uma "porção de açúcar de RNA não modifi- cado"), ou uma porção 2'-H(H), como encontrada em DNA (uma "por- ção de açúcar de DNA não modificado"). As porções de açúcar não modificado têm um hidrogênio em cada uma das posições 1', 3 e 4º, um oxigênio na posição 3' e dois hidrogênios na posição 5'. Conforme utilizado neste documento, "porção de açúcar modificado" ou "açúcar modificado" significa uma porção de açúcar furanosil modificado ou um substituto de açúcar.
[0059] Conforme utilizado neste documento, "substituto de açúcar" significa uma porção de açúcar modificado com outra porção de fura- nosil que pode ligar uma nucleobase a outro grupo, como uma ligação internucleosídica, grupo conjugado ou grupo terminal em um oligonu- cleotídeo. Os nucleosídeos modificados compreendendo substitutos de açúcar podem ser incorporados em uma ou mais posições dentro de um oligonucleotídeo e esses oligonucleotídeos são capazes de hi- bridar com compostos oligoméricos ou ácidos nucleicos complementa- res.
[0060] Conforme utilizado neste documento, "sintoma ou marca" significa qualquer recurso físico ou resultado de teste que indique a existência ou extensão de uma doença ou distúrbio. Em certas moda- lidades, um sintoma é aparente para um sujeito ou para um profissio- nal médico examinando ou testando o referido sujeito. Em certas mo- dalidades, uma marca é aparente em testes de diagnóstico invasivos, incluindo, mas não limitado a, testes post-mortem.
[0061] Conforme utilizado neste documento, "ácido nucleico alvo" e "RNA alvo" significam um ácido nucleico que um composto antissen- tido é projetado para afetar.
[0062] Conforme utilizado neste documento, "região alvo" significa uma porção de um ácido nucleico alvo ao qual um composto oligomé- rico é projetado para hibridar.
[0063] Conforme utilizado neste documento, "grupo terminal" signi- fica um grupo químico ou grupo de átomos que está covalentemente ligado a um terminal de um oligonucleotídeo.
[0064] Conforme utilizado neste documento, "quantidade terapeu- ticamente eficaz" significa uma quantidade de um agente farmacêutico que fornece um benefício terapêutico a um animal. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz melhora um sintoma de uma do- ença.
CERTAS MODALIDADES
[0065] A presente divulgação fornece as seguintes modalidades numeradas não limitativas:
[0066] Modalidade 1. Um composto oligomérico, compreendendo um oligonucleotídeo modificado que consiste em 12 a 50 nucleosídeos ligados, em que a sequência de nucleobases do oligonucleotídeo mo- dificado é pelo menos 90% complementar a uma porção de compri- mento igual de um ácido nucleico ATXN3 e em que o oligonucleotídeo modificado compreende pelo menos uma modificação selecionado de um açúcar modificado, um substituto de açúcar e uma ligação internu- cleosídica modificada.
[0067] Modalidade 2. Um composto oligomérico compreendendo um oligonucleotídeo modificado consistindo em 12-50 nucleosídeos ligados e tendo uma sequência de nucleobases compreendendo pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, ou pelo menos 20 nu- cleobases contíguas de qualquer uma das sequências de nucleobases da SEQ ID NOs: 15-2787.
[0068] Modalidade 3. Um composto oligomérico compreendendo um oligonucleotídeo modificado consistindo em 12 a 50 nucleosídeos ligados e que possui uma sequência de nucleobases compreendendo uma porção de pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo me- nos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19 ou pelo menos 20 nucleobases, em que a porção é complementar a: uma porção de comprimento igual das nucleobases 138-175 da SEQ ID NO: 1; uma porção de comprimento igual das nucleobases 392-436 da SEQ ID NO: 1; uma porção de comprimento igual das nucleobases 1120-1146 da SEQ ID NO: 1; uma porção de comprimento igual das nucleobases 1823-1882 da SEQ ID NO: 1; uma porção de comprimento igual das nucleobases 3042-3098 da
SEQ ID NO: 1; uma porção de comprimento igual das nucleobases 3749-3801 da SEQ ID NO: 1; uma porção de comprimento igual das nucleobases 5997-6021 da SEQ ID NO: 1; uma porção de comprimento igual das nucleobases 19437-19476 da SEQ ID NO: 2; uma porção de comprimento igual das nucleobases 34440-34486 da SEQ ID NO: 2; uma porção de comprimento igual das nucleobases 39883-39904 da SEQ ID NO: 2; ou uma porção de comprimento igual das nucleobases 6597-6618 da SEQ ID NO: 2.
[0069] Modalidade 4. O composto oligomérico de qualquer uma das modalidades 1-3, em que o ácido nucleico ATXN3 tem a sequên- cia de nucleobases de qualquer uma das SEQ ID NOs: 1,2,3,4 ou 5.
[0070] Modalidade 5. O composto oligomérico de qualquer uma das modalidades 1-4, consistindo em um oligonucleotídeo modificado de fita simples.
[0071] Modalidade 6. O composto oligomérico de qualquer uma das modalidades 1-5, em que pelo menos uma ligação internucleosídi- ca do oligonucleotídeo modificado é uma ligação internucleosídica modificada.
[0072] Modalidade 7. O composto oligomérico da modalidade 6, em que a ligação internucleosídica modificada é uma ligação internu- cleosídica fosforotioato.
[0073] Modalidade 8. O composto oligomérico de qualquer uma das modalidades 1-5, em que cada ligação internucleosídica do oligo- nucleotídeo modificado é uma ligação internucleosídica modificada.
[0074] Modalidade 9. O composto oligomérico da modalidade 8,
em que cada ligação internucleosídica modificada do oligonucleotídeo modificado é uma ligação internucleosídica fosforotioato.
[0075] Modalidade 10. O composto oligomérico de qualquer uma das modalidades 1-7, em que pelo menos uma ligação internucleosídi- ca do oligonucleotídeo modificado é uma ligação internucleosídica fos- fodiéster.
[0076] Modalidade 11. O composto oligomérico de qualquer uma das modalidades 1-7 e 10, em que cada ligação internucleosídica do oligonucleotídeo modificado é uma ligação internucleosídica fosfodiés- ter ou uma ligação internucleosídica fosforotioato.
[0077] Modalidade 12. O composto oligomérico de qualquer uma das modalidades 1-11, em que pelo menos uma nucleobase do oligo- nucleotídeo modificado compreende uma nucleobase modificada.
[0078] Modalidade 13. O composto oligomérico da modalidade 12, em que a nucleobase modificada é uma 5-metil citosina.
[0079] Modalidade 14. O composto oligomérico de qualquer uma das modalidades 1-13, em que o oligonucleotídeo modificado compre- ende pelo menos um nucleosídeo modificado compreendendo uma porção de açúcar modificado.
[0080] Modalidade 15. O composto oligomérico da modalidade 14, em que o oligonucleotídeo modificado compreende pelo menos um nucleosídeo modificado compreendendo uma porção de açúcar bicícli- co.
[0081] Modalidade 16. O composto oligomérico da modalidade 15, em que o oligonucleotídeo modificado compreende pelo menos um nucleosídeo modificado compreendendo uma porção de açúcar bicícli- co com uma ponte 2'-4', em que a ponte 2'-4' é selecionada de —O- CH2-; e -O-CH(CH3)-.
[0082] Modalidade 17. O composto oligomérico de qualquer uma das modalidades 1-13, em que o oligonucleotídeo modificado compre-
ende pelo menos um nucleosídeo modificado compreendendo uma porção de açúcar não bicíclico.
[0083] Modalidade 18. O composto oligomérico da modalidade 17, em que o oligonucleotídeo modificado compreende pelo menos um nucleosídeo modificado compreendendo uma porção de açúcar não bicíclico modificado compreendendo um 2'-MOE ou 2'-OMe.
[0084] Modalidade 19. O composto oligomérico da modalidade 18, em que cada nucleosídeo modificado do oligonucleotídeo modificado compreende uma porção de açúcar não bicíclico modificado compre- endendo um 2'-MOE ou 2'-OMe.
[0085] Modalidade 20. O composto oligomérico de qualquer uma das modalidades 1-13, em que o oligonucleotídeo modificado compre- ende pelo menos um nucleosídeo modificado compreendendo um substituto de açúcar.
[0086] Modalidade 21. O composto oligomérico da modalidade 20, em que o oligonucleotídeo modificado compreende pelo menos um nucleosídeo modificado compreendendo um substituto de açúcar sele- cionado de morfolino e PNA.
[0087] Modalidade 22. O composto oligomérico de qualquer uma das modalidades 1-18 e 20-21, em que o oligonucleotídeo modificado é um gapmer.
[0088] Modalidade 23. O composto oligomérico de qualquer uma das modalidades 1-18 e 20-21, em que o oligonucleotídeo modificado tem um motivo de açúcar compreendendo:
[0089] uma região 5' que consiste em 1-6 nucleosídeos 5' ligados;
[0090] uma região central que consiste em 6-10 nucleosídeos da região central ligados; e
[0091] uma região 3' que consiste em 1-6 nucleosídeos 5' ligados; em que cada um dos nucleosídeos da região 5' e cada um dos nucleo- sídeos da região 3' compreende uma porção de açúcar modificado e cada um dos nucleosídeos da região central compreende uma porção de açúcar 2'-desoxirribosila.
[0092] Modalidade 24. O composto oligomérico das modalidades 1-7 ou 10-23, em que o oligonucleotídeo modificado consiste em 20 nucleosídeos ligados e tem o seguinte motivo internucleosídeo: sooos- SSSSSSSSSSOOSS; em que,
[0093] s = uma ligação internucleosídica fosforotioato, e
[0094] o = uma ligação internucleosídica fosfodiéster.
[0095] Modalidade 25. O composto oligomérico de qualquer uma das modalidades 1-23, em que o oligonucleotídeo modificado consiste em 12-22, 12-20, 14-20, 16-20, 18-20 ou 18-22 nucleosídeos ligados.
[0096] Modalidade 26. O composto oligomérico de qualquer uma das modalidades 1-23 e 25, em que o oligonucleotídeo modificado consiste em 16, 17, 18, 19, ou 20 nucleosídeos ligados.
[0097] Modalidade 27. O composto oligomérico de qualquer uma das modalidades 1-26 que consiste no oligonucleotídeo modificado.
[0098] Modalidade 28. O composto oligomérico de qualquer uma das modalidades 1-26 compreendendo um grupo conjugado compre- endendo uma porção conjugada e um ligante conjugado.
[0099] Modalidade 29. O composto oligomérico da modalidade 28, em que o grupo conjugado compreende um agrupamento GalNAc compreendendo 1-3 ligandos GalNAc.
[00100] Modalidade 30. O composto oligomérico da modalidade 28 ou 29, em que o ligante conjugado consiste em uma ligação simples.
[00101] Modalidade 31. O composto oligomérico da modalidade 28, em que o ligante conjugado é clivável.
[00102] Modalidade 32. O composto oligomérico da modalidade 28, em que o ligante conjugado compreende 1-3 ligantes-nucleosídeos.
[00103] Modalidade 33. O composto oligomérico de qualquer uma das modalidades 28-32, em que o grupo conjugado está ligado ao oli-
gonucleotídeo modificado na extremidade 5' do oligonucleotídeo modi- ficado.
[00104] Modalidade 34. O composto oligomérico de qualquer uma das modalidades 28-32, em que o grupo conjugado está ligado ao oli- gonucleotídeo modificado na extremidade 3' do oligonucleotídeo modi- ficado.
[00105] Modalidade 35. O composto oligomérico de qualquer uma das modalidades 1-26 ou 28-34 compreendendo um grupo terminal.
[00106] Modalidade 36. O composto oligomérico de qualquer uma das modalidades 1-35, em que o composto oligomérico é um compos- to oligomérico de fita simples.
[00107] Modalidade 37. O composto oligomérico de qualquer uma das modalidades 1-31 ou 33-34, em que o composto oligomérico não compreende ligantes-nucleosídeos.
[00108] Modalidade 38. Um dúplex oligomérico compreendendo um composto oligomérico de qualquer uma das modalidades 1-35 e 37.
[00109] Modalidade 39. Um composto antissentido que compreende ou consiste em um composto oligomérico de qualquer uma das moda- lidades 1-37 ou um dúplex oligomérico da modalidade 38.
[00110] Modalidade 40. Oligonucleotídeo modificado, caracterizado pelo fato de que consiste em 12-50 nucleosídeos ligados e tendo uma sequência de nucleobases compreendendo pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, ou pelo menos 20 nucleobases contíguas de qual- quer uma das sequências de nucleobases da SEQ ID NOs: 15-2787.
[00111] Modalidade 41. Uma composição farmacêutica compreen- dendo um composto oligomérico de qualquer uma das modalidades 1- 37, um dúplex oligomérico da modalidade 38, um composto antissenti- do da modalidade 39 ou um oligonucleotídeo modificado da modalida-
de 40 e pelo menos um de um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[00112] Modalidade 42. A composição farmacêutica da modalidade 41, em que o oligonucleotídeo modificado é um sal de sódio.
[00113] Modalidade 43. Um método que compreende administrar a um animal a composição farmacêutica de qualquer uma das modali- dades 41-42.
[00114] Modalidade 44. O método da modalidade 43, em que o animal é um ser humano.
[00115] Modalidade 45. Um método de tratamento de uma doença associada ao ATXN3 compreendendo administrar a um indivíduo com ou em risco de desenvolver uma doença associada ao ATXN3 uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica das modalidades 41 e 42 e, assim, tratar a doença associada ao ATXN3.
[00116] Modalidade 46. O método da modalidade 45, em que a do- ença associada a ATXN3 é uma doença neurodegenerativa.
[00117] Modalidade 47. O método da modalidade 46, em que a do- ença neurodegenerativa é SCA3.
[00118] Modalidade 48. O método da modalidade 47, em que pelo menos um sintoma ou marca da doença neurodegenerativa é melho- rada.
[00119] Modalidade 49. O método da modalidade 48, em que o sin- toma ou marca é ataxia, neuropatia e formação de agregados.
[00120] Modalidade 50. Oligonucleotídeo modificado, caracterizado pelo fato de que é de acordo com a seguinte estrutura química:
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6. e N 8 LE À DI conto À VW À o va SA Sa À SI Fo ES A E nstso ) e. — . fl ) (SEQ ID NO: 423), ou um sal dos mesmos.
[00121] Modalidade 51. Oligonucleotídeo modificado, caracterizado pelo fato de que é de acordo com a seguinte estrutura química: o e a, ; ú NA “Nº > — O TI aa emo (CS (SS Nao Vo nedoo À À à E o À EX Vo vero em VB A Er A EO Vo medo nho FANS o NON à Ch | o reto OX Qs = VON mobo NE À RN À sx F A Ce À Neo Vo red E F wo A CE Ho-p=o + nebeo nho, À o) o ne o hho eh EI S 7 > | neto : E y o Y ô NA sebo E À Í SO e nd À o À à CX) ET À ro Lo NA O À medo UNE neto À, “Ex Vo NAS so no CX À o N & L É onto À E 7 Fo eo ES — - (SEQ ID NO: 1226), ou um sal dos mesmos.
[00122] Modalidade 52. Oligonucleotídeo modificado, caracterizado pelo fato de que é de acordo com a seguinte estrutura química: Ã.
NNE no as, we " neto Ú FZ À Co Or VV SS, h Y “e Lo NO Y net=o À, À o nho == oº À E AX | et EO j V No À or ES VER O 7 À TE Vo sto AS. À o o No Y Á Ah | nmotso x G À No | E Or FRACAS A À Lo Se Soho eo Vo TO Nego Neto A rodo E Res A NA mofo nd, À nsd=o Tr Y SI > Nah Ato À ES, CS h Co Vo dio OE À h & EN sh ed AN xs
NES ES A O o À À do Oo nsbco O À , x, Y N onto 3 do No À 23 E Da À > À nr & y nsedco ) se) É (SEQ ID NO: 1673), ou um sal dos mesmos.
[00123] Modalidade 53. Oligonucleotídeo modificado, caracterizado pelo fato de que é de acordo com a seguinte estrutura química: x
NA NS Leda, o " nã sbzo : ( - í o) & NS À À e o. Lesão mo VD E | ANJO VES nã foto OR Y Y À É O NNE À se? Fà Y o OE |V nto A | sos o LoN" À EN LE Vs o & Ps Gs À CC À o Th To TARA DS 3, À NooY Vo ao — SELETO e: À Noto CW obo nd o ne ato V y' Em ER 87 A À Ç 7 o | Na spo v Fá À e N & E SE & | né %ão e V NL à SA y À eO& DELTA) WA EO, Y V não 2 ão ee E VERÃO e a ALE o ES V ) À Ç À ES né do 1 nººsdo DP E ) — (SEQ ID NO: 423).
[00124] Modalidade 54. Oligonucleotídeo modificado, caracterizado pelo fato de que é de acordo com a seguinte estrutura química: o =) do nd, a SENA XX, es o À ne o | ne sdso À ne et, kh, | NE VERSA MA less leal ) o NÃ Y x Se Lo e o Ê à. Cs À o % CT EN RSS | oro Or À Fo À e ENC
RE VE ne 6 Poe Voss meo Ad od=o À (o Vo ne ado O À IS À he À NI À ' NY seg À é NA e o * | Nós Tr À R SA *
NR ER EO oo Ve nEoso TT A né ão e À & al À N o E) SAE V : Juoto À Gs o SE j n %ão ) ne So - Fo (SEQ ID NO: 1226),
[00125] Modalidade 55. Oligonucleotídeo modificado, caracterizado pelo fato de que é de acordo com a seguinte estrutura química: o 2 E À Hs — O — da (So (Ce Ex ee À Í we eso nº “s-dco Or VÉsão O a EI Neo Vo nai S Tr se A, À o Nono es TX Va Coto 3 + Ao? À E Or cod mn º N co né ode QE ne são À ” x O EA Vo o NON oO one fodão XE ES 2 OO nº fodão ho, nº Pato Tr Y oX ho e Vas ES. = |V onê Psdco e ES coa À Ex nº do o né são TE % XY o não NÃ, À S N nes = Voss xo = O TA, V - v IX Vo À EE e nº do À nm SO ? Fo (SEQ ID NO: 1673),
[00126] Modalidade 56. O oligonucleotídeo modificado de qualquer uma das modalidades 50, 52 ou 54, que é um sal de sódio da fórmula.
[00127] Modalidade 57. Uma composição farmacêutica compreen-
dendo o oligonucleotídeo modificado de qualquer uma das modalida- des 50-56 e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[00128] Modalidade 58. A composição farmacêutica da modalidade 57, em que o diluente farmaceuticamente aceitável é o líquido cefalor- raquidiano artificial.
[00129] Modalidade 59 A composição farmacêutica da modalidade 57, em que a composição farmacêutica consiste essencialmente no oligonucleotídeo modificado e no líquido cefalorraquidiano artificial.
[00130] Modalidade 60. Um composto compreendendo um oligonu- cleotídeo modificado de acordo com a seguinte notação química (5' a 3'): Ges "Ceo Teo "Ceo Aes Tds Tds Tds Ads Tds Tds "Cds Tds mCds Ads Aeo Geo Tes Aes "Ce (SEQ ID NO: 423), em que, A = uma nucleobase de adenina, MC = a 5-metil citosina, G = uma nucleobase de guanina, T = uma nucleobase de timina, e = uma porção de açúcar 2' MOE, d = uma porção de açúcar 2'-B-D desoxirribosila, s = uma ligação internucleosídica fosforotioato, e o = uma ligação internucleosídica fosfodiéster.
[00131] Modalidade 61. Um composto compreendendo um oligonu- cleotídeo modificado de acordo com a seguinte notação química (5' a 3'): Ges "Ceo Aeo "Ceo "Ces Ads Tds Ads Tds Ads Tds Ads Tds mCds Tds "Ceo Aeo Ges Aes Ae (SEQ ID NO: 1226), em que, A = uma nucleobase de adenina, MC = a 5-metil citosina, G = uma nucleobase de guanina, T = uma nucleobase de timina, e = uma porção de açúcar 2' MOE, d = uma porção de açúcar 2'-B-D desoxirribosila,
s = uma ligação internucleosídica fosforotioato, e o = uma ligação internucleosídica fosfodiéster.
[00132] Modalidade 62. Um composto compreendendo um oligonu- cleotídeo modificado de acordo com a seguinte notação química (5' a 3'): Ges Teo Teo Aeo Aes Tds Ads "Cds Tds Tds Tds Tds Tds "Cds mCds Aeo Geo "Ces "Ces Te (SEQ ID NO: 1673), em que, A = uma nucleobase de adenina, MC = a 5-metil citosina, G = uma nucleobase de guanina, T = uma nucleobase de timina, e = uma porção de açúcar 2' MOE, d = uma porção de açúcar 2'-B-D desoxirribosila, s = uma ligação internucleosídica fosforotioato, e o = uma ligação internucleosídica fosfodiéster.
[00133] Modalidade 63. O composto de qualquer uma das modali- dades 60-62, compreendendo o oligonucleotídeo modificado ligado covalentemente a um grupo conjugado.
[00134] Modalidade 64. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-63, em que pelo menos uma ligação internucleosídica do oli- gonucleotídeo modificado é controlada por quirais.
[00135] Modalidade 65. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-64, em que pelo menos uma ligação internucleosídica do oli- gonucleotídeo modificado é estéreo-aleatória.
[00136] Modalidade 66. Uma composição farmacêutica compreen- dendo o composto de qualquer uma das modalidades 60-65 e um dilu- ente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00137] Modalidade 67. A composição farmacêutica da modalidade 66, em que o diluente farmaceuticamente aceitável é o líquido cefalor- raquidiano artificial.
[00138] Modalidade 68. A composição farmacêutica da modalidade
66, em que a composição farmacêutica consiste essencialmente no oligonucleotídeo modificado e no líquido cefalorraquidiano artificial.
[00139] Modalidade 69. Uma população quiralmente enriquecida dos oligonucleotídeos modificados de qualquer uma das modalidades 50-55, em que a população é enriquecida para oligonucleotídeos modi- ficados compreendendo pelo menos uma ligação particular internu- cleosídica fosforotioato tendo uma configuração estereoquímica espe- cífica.
[00140] Modalidade 70. A população quiralmente enriquecida da modalidade 69, em que a população é enriquecida para oligonucleotí- deos modificados compreendendo pelo menos uma ligação internu- cleosídica fosforotioato particular tendo a configuração (Sp).
[00141] Modalidade 71. A população quiralmente enriquecida da modalidade 69, em que a população é enriquecida para oligonucleotí- deos modificados compreendendo pelo menos uma ligação internu- cleosídica fosforotioato particular tendo a configuração (Rp).
[00142] Modalidade 72. A população quiralmente enriquecida da modalidade 69, em que a população é enriquecida para oligonucleotí- deos modificados com uma configuração estereoquímica particular se- lecionada independentemente em cada ligação internucleosídica fosfo- rotioato
[00143] Modalidade 73. A população quiralmente enriquecida da modalidade 73, em que a população é enriquecida para oligonucleotí- deos modificados com a configuração (Sp) em cada ligação internu- cleosídica fosforotioato.
[00144] Modalidade 74. A população quiralmente enriquecida da modalidade 73, em que a população é enriquecida para oligonucleotí- deos modificados com a configuração (Rp) em cada ligação internu- cleosídica fosforotioato.
[00145] Modalidade 75. A população quiralmente enriquecida da modalidade 73, em que a população é enriquecida para oligonucleotí- deos modificados com a configuração (Rp) em uma ligação internu- cleosídica fosforotioato particular e a configuração (Sp) em cada uma das ligações internucleosídicas fosforotioato restantes.
[00146] Modalidade 76. A população quiralmente enriquecida da modalidade 69 ou modalidade 73, em que a população é enriquecida para oligonucleotídeos modificados com pelo menos 3 ligações inter- nucleosídicas fosforotioato contíguas na configuração Sp, Sp, e Rp, na direção 5' para 3'.
[00147] Modalidade 77. Uma população quiralmente enriquecida de oligonucleotídeos modificados de qualquer uma das modalidades 50- 55, em que todas as ligações internucleosídicas fosforotioato do oligo- nucleotídeo modificado são estéreo-aleatório.
|. Certos oligonucleotídeos
[00148] Em certas modalidades, são aqui fornecidos oligonucleotí- deos, que consistem em nucleosídeos ligados. Os oligonucleotídeos podem ser oligonucleotídeos não modificados (RNA ou DNA) ou po- dem ser oligonucleotídeos modificados. Os oligonucleotídeos modifi- cados compreendem pelo menos uma modificação em relação ao RNA ou DNA não modificado. Ou seja, os oligonucleotídeos modifica- dos compreendem pelo menos um nucleosídeo modificado (compre- endendo uma porção de açúcar modificado e/ou uma nucleobase mo- dificada) e/ou pelo menos uma ligação internucleosídica modificada.
A. Certos nucleosídeos modificados
[00149] Os nucleosídeos modificados compreendem uma porção de açúcar modificado ou uma nucleobase modificada ou ambas uma por- ção de açúcar modificado e uma nucleobase modificada.
1. Certas porções de açúcar
[00150] Em certas modalidades, porções de açúcar modificado são porções de açúcar modificado não bicíclico. Em certas modalidades,
porções de açúcar modificado são porções de açúcar bicíclico ou tricí- clico. Em certas modalidades, porções de açúcar modificado são subs- titutos de açúcar. Esses substitutos de açúcar podem compreender uma ou mais substituições correspondentes às de outros tipos de por- ções de açúcar modificado.
[00151] Em certas modalidades, porções de açúcar modificado são porções de açúcar modificado não bicíclico compreendendo um anel furanosil com um ou mais grupos substituintes, nenhum dos quais liga dois átomos do anel furanosil para formar uma estrutura bicíclica. Tais substituintes sem ponte podem estar em qualquer posição do furano- sila, incluindo, mas não se limitando a, substituintes nas posições 2', 4' e/ou 5'. Em certas modalidades, um ou mais substituintes sem pontes de porções de açúcar modificado não bicíclico são ramificados. Exem- plos de grupos substituintes 2' adequados para porções de açúcar modificado não bicíclico incluem, mas não estão limitados a: 2'-F, 2'- OCH;3 ("OMe" ou "O-metil"), e 2-O(CH2)2OCH3 ("MOE"). Em certas modalidades, grupos substituintes 2' são selecionados de: halo, alila, amino, azido, SH, CN, OCN, CF3, OCF3, O-C1-C109 alcoxi, O-C1-C10 al- cóxi substituído, O-C1-C10 alquila, O-C1-C1o alquila substituída, S- alquila, N(Rm)-alquila, O-alquenila, S-alquenila, N(Rm)-alquenila, O- alquinila, S-alquinila, N(Rm)-alquinila, O-alquilenil-O-alquila, alquinila, alcarila, aralquila, O-alcarila, O-aralguila, O(CH2),SCH3, O(CH2)2ON (Rm)(Rn) ou OCH2C(=O)-N(Rm)(Rn), onde cada Rm e Rn é, independen- temente, H, um grupo protetor de amino ou C1-C10 alquila substituída ou não substituído, e os grupos 2'-substituintes descritos em Cook et al., U.S. 6.531.584; Cook et al., U.S. 5.859.221; e Cook et al., U.S.
6.005.087. Certas modalidades desses grupos substituintes 2' podem ser ainda substituídas por um ou mais grupos substituintes seleciona- dos independentemente de: hidroxila, amino, alcoxi, carboxi, benzila, fenila, nitro (NO;>), tiol, tioalcoxi, tioalquila, halogênio, alquil , arila, al-
quenila e alquinila. Exemplos de grupos substituintes 4' adequados para porções de açúcar modificado não bicíclico incluem, mas não estão limitados a, alcóxi (por exemplo, metoxi), alguila e aqueles descritos em Manoharan et al., WO 2015/106128. Exemplos de grupos substituintes 5' adequados para porções de açúcar modificado não bicíclico incluem, mas não estão limitados a: 5'-metil (R ou S), 5'-vinila e 5'-metoxi. Em cer- tas modalidades, porções de açúcar modificado não bicíclico compreen- dem mais de um substituinte de açúcar sem ponte, por exemplo, porções de açúcar 2'-F-5'"-metila e porções de açúcar modificadas e nucleosídeos modificados descritos em Migawa et al., WO 2008/101157 e Rajeev et al., US2013/0203836..
[00152] Em certas modalidades, um nucleosídeo modificado 2'-substi- tuído não bíclico compreende uma porção de açúcar compreendendo um grupo substituinte 2' sem ponte selecionado de: F, NH2, N3, OCF3, OCH3, O(CH2);:NH2, CH2CH=CH2, OCH2CH=CH2, OCH2CH2 OCHs, O(CH2):SCH3, O(CH2)2ON(Rm)(Rn), O(CH2)2O(CH2)2aN(CH;3)2, e aceta- mida N-substituída (OCH2C(=O)-N(Rm)(Rn)), onde cada Rm e Rn é, in- dependentemente, H, um grupo protetor de amino, ou C1-C10 alquila substituída ou não substituído.
[00153] Em certas modalidades, um nucleosídeo modificado 2”- substituído não bicílico compreende uma porção de açúcar compreen- dendo um grupo substituinte 2' sem ponte selecionado de: F, OCF3, OCH3, OCH2CH20CH3, O(CH2).SCH3, O(CH2)2ON(CH3)2a, O(CH2)20 (CH2)2aN(CH3)2, e OCH2C(=O)-N(H)CH3 ("NMA").
[00154] Em certas modalidades, um nucleosídeo modificado 2”- substituído não bicíclico compreende uma porção de açúcar compre- endendo um grupo substituinte 2' sem ponte selecionado de F, OCH;, e OCH2CH20CH;:.
[00155] Certas porções de açúcar modificado compreendem um substituinte que liga dois átomos do anel furanosil para formar um se-
gundo anel, resultando em uma porção de açúcar bicíclico. Em certas modalidades, a porção de açúcar bicíclico compreende uma ponte en- tre os átomos do anel furanose 4' e 2'. Exemplos desses substituintes de açúcar em ponte de 4' a 2' incluem, mas não estão limitados a: 4"- CH2-2', 4'-(CH2)2-2', 4'-(CH2)3-2', 4:-CH2-0-2' ("LNA"), 4'-CH2-S-2', 4"- (CH2)2-0-2' ("ENA"), 4-CH(CH3)-0-2' (referido como "etil restrito" ou "cEt"), 4-CH2-0-CH2-2', 4'-CH2-N(R)-2', 4-CH(CH20CH3)-0-2' ("MOE restrito" ou" cMOE ") e análogos dos mesmos (ver, por exemplo, Seth et al., U.S. 7.399.845, Bhat et al., US 7.569.686, Swayze et al., US
7.741.457, e Swayze et al., US 8.022.193), 4-C(CH3)(CH3)-O-2' e aná- logos dos mesmos (ver, por exemplo,Seth et al., US 8.278.283), 4"- CH2-N(OCH;3)-2' e análogos dos mesmos (ver por exemplo, Prakash et al., US 8.278.425), 4:-CH2-O-N(CH3)-2' (ver, por exemplo, Allerson et al., US 7.696.345 e Allerson et al., US 8.124.745), 4:-CH2-C(H)(CH3)-2' (ver, por exemplo, Zhou, et al., J. Org. Chem.,2009, 74, 1118-134), 4"- CH2-C(=CH>2)-2' e análogos dos mesmos (ver, por exemplo, Seth et al., U.S. 8.278.426), 4-C(RaRrp)-N(R)-O-2', 4'-C(RaRv)-O-N(R)-2', 4'-CH>2- O-N(R)-2', e 4'-CH2-N(R)-O-2', em que cada R, Ra, e Rv é, independen- temente, H, um grupo protetor, ou C1-C12 alquil (ver, por exemplo Ima- nishi et al., U.S. 7.427.672).
[00156] Em certas modalidades, essas pontes de 4' a 2' compreen- dem independentemente de 1 a 4 grupos ligados selecionados inde- pendentemente de: -[C(Ra)(Rp)ln-, -[C(Ra)(Re)]Jn-O-, -C(Ra)=C(Rr)-, - C(Ra)=N-, -C(=NRa)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -Si(Ra)2-, -S(=O)x, e - N(Ra)-; em que: xéO,1,ou2; né 1,2,30oud4; cada Ra e Ryu é, independentemente, H, um grupo protetor, hidroxila, C1-C12 alquila, C1-C12 alquila substituída, C2-C12 alquenila,
C2-C12 alquenila substituída, C2-C12 alquinila, C2-C12 alquinil substituíd, Cs5-C20 arila, C5-Ca20 arila substituída, radical heterociclo, radical hetero- ciclo substituído, heteroarila, heteroarila substituída, radica Cs-C; alicí- clico, radical C5-C; alicíclico substituído, halogênio, OJ'1, NJ1J2, SJ1, N3, COOUJ:, acil (C(=O)-H), acila substituída, CN, sulfonil (S(=O)2-J1), ou sulfoxil (S(=O)-J1); e cada J, e Jr é independentemente, H, C1-C12 alquila, C1-C12 alquila substituída, C2-C12 alquenila, C2-C12 alquenila substituída, C2-C12 alquinila, C2-C12 alquinila substituída, C5-C20 arila, C5-C20 arila substituí- da, acil (C(=O)-H), acila substituída, um radical heterociclo, um radical heterociclo substituído, C1-C12 aminoalquila, C1-C12 aminoalquila subs- tituída, ou um grupo protetor.
[00157] Porções de açúcar bicíclico adicionais são conhecidas na técnica, ver, por exemplo: Freier et al., Nucleic Acids Research, 1997, 25(22), 4429-4443, Albaek et al., J. Org. Chem., 2006, 71, 7731-7740, Singh et al., Chem. Commun., 1998, 4, 455-456; Koshkin et al., Tetra- hedron, 1998, 54, 3607-3630; Kumar et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222; Singh et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035- 10039; Srivastava et al., J. Am. Chem. Soc., 20017, 129, 8362- 8379;Wengel et a., U.S. 7.053.207; Imanishi et al., U.S. 6.268.490; Imanishi et al. U.S. 6.770.748; Imanishi et al., U.S. RE44,779; Wengel et al., U.S. 6.794.499; Wengel et al., U.S. 6.670.461; Wengel et al, U.S. 7.034.133; Wengel et al., U.S. 8.080.644; Wengel et al., U.S.
8.034.909; Wengel et al, U.S. 8.153.365; Wengel et al., UJS.
7.572.582; e Ramasamy et al., U.S. 6.525.191;; Torsten et al., WO 2004/106356;Wengel et al, WO 1999/014226; Seth et al, WO 2007/134181; Seth et al., U.S. 7.547.684; Seth et al., U.S. 7.666.854; Seth et al., U.S. 8.088.746; Seth et al., U.S. 7.750.131; Seth et al., U.S.
8.030.467; Seth et al., U.S. 8.268.980; Seth et al., U.S. 8.546.556; Seth et al., U.S. 8.530.640; Migawa et al., U.S. 9.012.421; Seth et al.,
U.S. 8.501.805; e Publicações de Patentes U.S. Allerson et al. US2008/0039618 e Migawa et al., US2015/0191727.
[00158] Em certas modalidades, porções de açúcar bicíclico e nu- cleosídeos que incorporam essas porções de açúcar bicíclico são ain- da definidos por configuração isomérica. Por exemplo, um nucleosídeo LNA (aqui descrito) pode estar na configuração a-L ou na configuração B-D. $ O. Bx E dd FAVAS Dear Rs Tpmesaios
[00159] — Os nucleosídeos bicílicos a-L-metileno-óxi (4'-CH2-0-2') ou a-L-LNA bicíclico foram incorporados em oligonucleotídeos que mos- traram atividade antissentido (Frieden et al., Nucleic Acids Research, 2003, 271, 6365-6372). Aqui, descrições gerais de nucleosídeos bicícli- cos incluem ambas as configurações isoméricas. Quando as posições de nucleosídeos bicíclicos específicos (por exemplo, LNA ou cEt) são identificadas nas modalidades exemplificadas neste documento, elas estão na configuração B-D, a menos que especificado de outra forma.
[00160] Em certas modalidades, as porções de açúcar modificado compreendem um ou mais substituintes de açúcar sem ponte e um ou mais substituintes de açúcar em ponte (por exemplo, açúcares substi- tuídos em 5' e açúcares em ponte 4'-2').
[00161] Em certas modalidades, porções de açúcar modificado são substitutos de açúcar. Em certas modalidades, o átomo de oxigênio da porção de açúcar é substituído, por exemplo, por um átomo de enxo- fre, carbono ou nitrogênio. Em certas modalidades, essas porções de açúcar modificadas também compreendem substituintes em ponte e/ou não em ponte, como aqui descrito. Por exemplo, certos substitu- tos de açúcar compreendem um átomo de 4'-enxofre e uma substitui-
ção na posição 2' (ver, por exemplo, Bhat et al., US 7.875.733 e Bhat et al., US 7.939.677) e/ou a posição 5' .
[00162] Em certas modalidades, substitutos de açúcar compreen- dem anéis com outros que não 5 átomos. Por exemplo, em certas mo- dalidades, um substituto de açúcar compreende um tetra-hidropirano de seis membros ("THP"). Tais tetra-hidropiranos podem ser adicio- nalmente modificados ou substituídos. Os nucleossídeos compreen- dendo esses tetra-hidropiranos modificados incluem, mas não estão limitados a, ácido nucleico hexitol ("HNA"), ácido nucleico anitol ("ANA"), ácido nucleico manitol ("MNA") (ver, por exemplo, Leumann, CJ. Bioorg. & Med. Chem. 2002, 10, 841-854), fluoro HNA:
PN O É Bx F-HNA ("F-HNA", ver, por exemplo, Swayze et al., US 8.088.904; Swayze et al., US 8.440.803; Swayze et al., US 8.796.437; e Swayze et al., US
9.005.906; F-HNA também pode ser referido como um F-THP ou 3'- fluoro-tetra-hidropirano) e nucleosídeos compreendendo compostos THP modificados adicionais com a fórmula: un q o: q7 94 Ag Bx 7 Rí Rs em que, independentemente, para cada um dos referidos nucleosí- deos THP modificados: Bx é uma porção de nucleobase; T3 e Ta são cada um, independentemente, um grupo de li- gação internucleosídica que liga o nucleosídeo THP modificado ao res-
tante de um oligonucleotídeo ou um de T3 e Ta é um grupo de ligação internucleosídica que liga o nucleosídeo THP modificado ao restante de um oligonucleotídeo e o outro de T3 e Ta é H, um grupo protetor de hidroxila, um grupo conjugado ligado ou um grupo terminal 5' ou 3'; q1, q2, d3, da, qs, qs E q7 São cada um, independentemente, H, C1-Cs alquila, C1-Cs alquila substituída, C2-Cs alquenila, C2-Cs alquenila substituída, C2-Cs alquinila, ou C2-Cs alquinila substituída; e cada um de R: e R2 é selecionado independentemente de: hidrogênio, halogênio, alcóxi substituído ou não substituído, NJ1J2, SJ1, N3, OC(=EX)J1, OC(EX)NJ1J2, NJ3C(=X)NJ1J2, e CN, em que Xé O, S ou NJ, e cada J'1, Jo, e Ja é, independentemente, H ou C1-Cs alquila.
[00163] Em certas modalidades, são fornecidos nucleosídeos THP modificados em que q1, q2, da, da, ds, ds E q7 São cada H. Em certas modalidades, pelo menos um de q1, q2, d3, da, ds, ds e q7 é diferente de H. Em certas modalidades, pelo menos um de q1, q2, q3, qa, qs, de É q é metila. Em certas modalidades, são fornecidos nucleosídeos THP modificados em que um de R; e R2é F. Em certas modalidades, R; é F e R2 é H, em certas modalidades, R: é metóxi e R2 é H, e em certas modalidades, R: é metoxietóxi e R2 é H.
[00164] Em certas modalidades, substitutos de açúcar compreen- dem anéis com mais de 5 átomos e mais de um heteroátomo. Por exemplo, foram relatados nucleosídeos compreendendo porções de morfolino açúcar e seu uso em oligonucleotídeos (ver, por exemplo, Braasch et al., Biochemistry, 2002, 41, 4503-4510 e Summerton et al., US 5.698.685; Summerton et al., US 5.166.315; Summerton et al., US
5.185.444; e Summerton et al., US 5.034.506). Conforme utilizado nes- te documento, o termo "morfolino" significa um substituto do açúcar com a seguinte estrutura:
“x Bx
Y de
[00165] Em certas modalidades, os morfolinos podem ser modifica- dos, por exemplo, adicionando ou alterando vários grupos substituintes da estrutura de morfolino acima. Esses substitutos do açúcar são mencionados neste documento como "morfolinos modificados"
[00166] Em certas modalidades, substitutos de açúcar compreen- dem porções acíclicas. Exemplos de nucleosídeos e oligonucleotídeos compreendendo esses substitutos de açúcar acíclico incluem, mas não estão limitados a: ácido nucleico peptídico ("PNA"), ácido nucleico butí- lico acíclico (ver, por exemplo, Kumar et al., Org. Biomol. Chem., 2013, 11, 5853-5865) e nucleosídeos e oligonucleotídeos descritos em Ma- noharan et al., WO2011/133876.
[00167] Muitos outros sistemas bicíclicos e tricícliicos de açúcar e anéis substitutos de açúcar são conhecidos na técnica que podem ser utilizados em nucleosídeos modificados).
2. Certas nucleobases modificadas
[00168] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados compreendem um ou mais nucleosídeos compreendendo uma nucleo- base não modificada. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados compreendem um ou mais nucleosídeos compreendendo uma nucleobase modificada. Em certas modalidades, os oligonucleotí- deos modificados compreendem um ou mais nucleosídeos que não compreendem uma nucleobase, referida como um nucleosídeo abási- co.
[00169] Em certas modalidades, as nucleobases modificadas são selecionadas de: pirimidinas 5-substituídas, 6-azapirimidinas, pirimidi- nas substituídas por alquil ou alquinila, purinas substituídas por alquila e purinas substituídas por N-2, N-6 e O-6. Em certas modalidades, as nucleobases modificadas são selecionadas de: 2-aminopropiladenina, S-hidroximetil citosina, xantina, hipoxantina, 2-aminoadenina, 6-N-metil- guanina, 6-N-metiladenina, 2-propiladenina, 2-tiouracila, 2-tiotimina e 2-tiocitosina, 5-propinil (-C=C-CH3) uracila, 5-propinilcitosina, 6-azoura- cila, 6-azocitosina, 6-azotimina, S5-ribosiluracil (pseudouracil), 4-tiou- racila, 8-halo, 8-amino, 8-tiol, 8-tioalquila, 8-hidroxila, 8-aza e outras purinas 8-substituídas, 5-halo, particularmente 5-bromo, 5-trifluorome- tila, 5-halouracila e 5-halocitosina, 7-metilguanina, 7-metiladenina, 2-F- adenina, 2-aminoadenina, 7-deazaguanina, 7-deaza-adenina, 3- dea- zaguanina, 3-deaza-adenina, G6-N-benzoiladenina, 2-N-isobutirilgua- nina, 4-N-benzoilcitosina, 4-N-benzoiluracila, 5-metil 4-N-benzoilcito- sina, 5-metil 4-N-benzoiluracila, bases universais, bases hidrofóbicas, bases promíscuas, bases de tamanho expandido e bases fluoradas. Outras nucleobases modificadas incluem pirimidinas tricíclicas, como 1,3-diazafenoxazina-2-ona, 1,3-diazafenotiazina-2-ona e 9- (2-aminoe- toxi) -1,3-diazafenoxazina-2-ona (pinça G). As nucleobases modifica- das também podem incluir aquelas nas quais a base de purina ou pi- rimidina é substituída por outros heterociclos, por exemplo 7-desaza- adenina, 7-deazaguanosina, 2-aminopiridina e 2-piridona. Outras nu- cleobases incluem as divulgadas em Merigan et al., US 3.687.808, as divulgadas na The Concise Encyclopedia Of Polymer Science e Engi- neering, Kroschwitz, J.l., Ed., John Wiley & Sons, 1990, 858-859; En- glisch et al., Angewandte Chemie, International Edition, 1991, 30, 613; Sanghvi, Y.S., Capítulo 15, Antisense Research e Applications, Croo- ke, S.T. e Lebleu, B., Eds., CRC Press, 1993, 273-288; e os divulga- dos nos Capítulos 6 e 15, Antisense Drug Technology, Crooke S.T., Ed., CRC Press, 2008, 163-166 e 442-443.
[00170] As publicações que ensinam a preparação de algumas das nucleobases modificadas mencionadas anteriormente, bem como outras nucleobases modificadas, incluem, sem limitação, Manohara et al., US2003/0158403; Manoharan et al., US2003/0175906; Dinh et al., US 4.845.205; Spielvogel et al., US 5.130.302; Rogers et al., US
5.134.066; Bischofberger et al, US 5.175.273; Urdea et al., US
5.367.066; Benner et al., US 5.432.272; Matteucci et al., US 5.434.257; Gmeiner et al., US 5.457.187; Cook et al., US 5.459.255; Froehler et al., US 5.484.908; Matteucci et al., US 5.502.177; Hawkins et al., US
5.525.711; Haralambidis et al, US 5.552.540; Cook et al, US
5.587.469; Froehler et al., US 5.594.121; Switzer et al., US 5.596.091; Cook et al., US 5.614.617; Froehler et al., US 5.645.985; Cook et al., US 5.681.941; Cook et al., US 5.811.534; Cook et al., US 5.750.692; Cook et al., US 5.948.903; Cook et al., US 5.587.470; Cook et al., US
5.457.191; Matteucci et al, US 5.763.588; Froehler et al., US
5.830.653; Cook et al., US 5.808.027; Cook et al., U.S. 6.166.199; e Matteucci et al., US 6.005.096.
3. Certas ligações internucleosídicas modificadas
[00171] Em certas modalidades, nucleosídeos de oligonucleotídeos modificados podem ser ligados entre si usando qualquer ligação inter- nucleosídica. As duas classes principais de grupos de ligação internu- cleosídicas são definidas pela presença ou ausência de um átomo de fósforo. As ligações internucleosídicas representativas contendo fósfo- ro incluem, mas não estão limitadas a, fosfatos, que contêm uma liga- ção fosfodiéster ("P = O") (também conhecida como ligações não mo- dificadas ou de ocorrência natural), fosfotriésteres, metilfosfonatos, fosforamidatos e fosforotioatos ("P=S") e fosforoditioatos ("HS-P=S"). Grupos de ligação internucleosídicas que não contêm fósforo repre- sentativos incluem, mas não estão limitados a, metilenometilimino (- CH2-N(CH3)-O0-CH>2-), tiodiéster, tionocarbamato (-O-C(=O)(NH)-S-); siloxano (-O-SiH2-O-); e N,N'-dimetil-hidrazina (-CH2-N(CH3)-N(CH3)-). Ligações internucleosídicas modificadas, em comparação com liga- ções fosfato de ocorrência natural, podem ser usadas para alterar, tipi-
camente aumentar a resistência à nuclease do oligonucleotídeo. Em certas modalidades, as ligações internucleosídicas com um átomo qui- ral podem ser preparadas como uma mistura racêmica ou como enan- tiômeros separados. Os métodos de preparação de ligações internu- cleosídicas contendo fósforo e não contendo fósforo são bem conheci- dos dos versados na técnica.
[00172] As ligações internucleosídicas representativas com um cen- tro quiral incluem, mas não estão limitadas a, alquilfosfonatos e fosfo- rotioatos. Os oligonucleotídeos modificados compreendendo ligações internucleosídicas com um centro quiral podem ser preparados como populações de oligonucleotídeos modificados compreendendo liga- ções estéreo-aleatórias ou como populações de oligonucleotídeos mo- dificados compreendendo ligações fosforotioato em configurações es- tereoquímicas particulares. Em certas modalidades, as populações de oligonucleotídeos modificados compreendem ligações internucleosídi- cas fosforotiocato em que todas as ligações internucleosídicas fosforo- tioato são estéreo-aleatórias. Tais oligonucleotídeos modificados po- dem ser gerados usando métodos sintéticos que resultam na seleção aleatória da configuração estereoquímica de cada ligação fosforotioa- to. No entanto, como é bem entendido pelos versados na matéria, ca- da fosforotioato individual de cada molécula de oligonucleotídeo indivi- dual tem uma estéreo-configuração definida. Em certas modalidades, as populações de oligonucleotídeos modificados são enriquecidas pa- ra oligonucleotídeos modificados compreendendo uma ou mais liga- ções internucleosídicas fosforotioato particulares em uma configuração estereoquímica específica, independentemente selecionada. Em cer- tas modalidades, a configuração particular da ligação fosforotioato es- pecífica está presente em pelo menos 65% das moléculas na popula- ção. Em certas modalidades, a configuração particular da ligação fos- forotioato específica está presente em pelo menos 70% das moléculas na população.
Em certas modalidades, a configuração particular da ligação fosforotioato específica está presente em pelo menos 80% das moléculas na população.
Em certas modalidades, a configuração par- ticular da ligação fosforotioato específica está presente em pelo menos 90% das moléculas na população.
Em certas modalidades, a configu- ração particular da ligação fosforotioato específica está presente em pelo menos 99% das moléculas na população.
Tais populações qui- ralmente enriquecidas de oligonucleotídeos modificados podem ser geradas usando métodos sintéticos conhecidos na técnica, por exem- plo, métodos descritos em Oka et al., JACS 125, 8307 (2003), Wan et al.
Nuc.
Acid.
Res. 42, 13456 (2014) e WO 2017/015555. Em certas modalidades, uma população de oligonucleotídeos modificados é enri- quecida para oligonucleotídeos modificados com pelo menos um fosfo- rotioato indicado na configuração (Sp). Em certas modalidades, uma população de oligonucleotídeos modificados é enriquecida para oligo- nucleotídeos modificados com pelo menos um fosforotioato na configu- ração (Rp). Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados compreendendo fosforotioatos (Rp) e/ou (Sp) compreendem uma ou mais das seguintes fórmulas, respectivamente, em que "B" indica uma nucleobase: Wo.
É vo.
É o=P=sH O=P'"sH O.
O. o 8 o 8 (Ro) (Sp) A menos que indicado de outro modo, as ligações internucleosídicas quirais de oligonucleotídeos modificados aqui descritos podem ser es- téreo-aleatóarias ou em uma configuração estereoquímica específica.
[00173] Ligações internucleosídicas neutras incluem, sem limitação, fosfotriésteres, metilfosfonatos, MMI (3:-CH2-N(CH3)-O-5'), amido-3 (3"- CH2-C(=O)-N(H)-5'), amido-4 (3'-CH2-N(H)-C(=0O)-5'), formacetal (3'-O- CH2-0-5'), metoxipropila e tioformacetal (3'-S-CH2-0-5'). Outras liga- ções internucleosídicas neutras incluem ligações não iônicas compre- endendo siloxano (dialquilsiloxano), éster carboxilato, carboxamida, sulfeto, éster sulfonato e amidas (Ver, por exemplo: Carbohydrate Mo- difications in Antisense Research; Y.S. Sanghvi e P.D. Cook, Eds., ACS Symposium Series 580; Capítulos 3 e 4, 40-65). Ligações inter- nucleosídicas neutras adicionais incluem ligações não iônicas compre- endendo partes componentes mistas de N, O, S e CH2. B. Certos Motivos
[00174] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados compreendem um ou mais nucleosídeos modificados compreendendo uma porção de açúcar modificado. Em certas modalidades, os oligo- nucleotídeos modificados compreendem um ou mais nucleosídeos modificados compreendendo uma nucleobase modificada. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados compreendem uma ou mais ligações internucleosídicas modificadas. Em tais modalidades, as porções de açúcar modificado, não modificado e diferentemente modi- ficado, nucleobases e/ou ligações internucleosídicas de um oligonu- cleotídeo modificado definem um padrão ou motivo. Em certas modali- dades, os padrões de porções de açúcar, nucleobases e ligações in- ternucleosídicas são cada um independente um do outro. Assim, um oligonucleotídeo modificado pode ser descrito por seu motivo de açú- car, motivo de nucleobase e/ou motivo de ligação internucleosídica (como aqui utilizado, motivo de nucleobase descreve as modificações nas nucleobases independentemente da sequência de nucleobases).
1. Certos motivos de açúcar
[00175] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos compreen-
dem um ou mais tipos de porção açúcar modificado e/ou açúcar não modificado dispostos ao longo do oligonucleotídeo ou região do mes- mo em um padrão definido ou motivo de açúcar. Em certos casos, es- ses motivos de açúcar incluem mas não estão limitados a nenhuma das modificações de açúcar discutidas aqui.
[00176] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados compreendem ou consistem em uma região com um motivo gapmer, que é definido por duas regiões externas ou "asas" e uma região cen- tral ou interna ou "lacuna". As três regiões de um motivo gapmer (a asa 5', a abertura e a asa 3') formam uma sequência contígua de nu- cleosídeos, em que pelo menos algumas das porções de açúcar dos nucleosídeos de cada uma das asas diferem de pelo menos algumas das porções de açúcar dos nucleosídeos da lacuna. Especificamente, pelo menos as porções de açúcar dos nucleosídeos de cada asa que estão mais próximas da lacuna (o nucleosídeo mais 3' da asa 5 e o nucleosídeo mais 5' da asa 3') diferem da porção de açúcar dos nu- cleosídeos da lacuna vizinha, definindo assim o limite entre as asas e a lacuna (isto é, a junção asa/lacuna). Em certas modalidades, as por- ções de açúcar dentro da lacuna são iguais umas às outras. Em certas modalidades, a lacuna inclui um ou mais nucleosídeos com uma por- ção de açúcar que difere da porção de açúcar de um ou mais outros nucleosídeos da folga. Em certas modalidades, os motivos de açúcar das duas asas são os mesmos um do outro (gapmer simétrico). Em certas modalidades, o motivo de açúcar da asa 5' difere do motivo de açúcar da asa 3' (gapmer assimétrico).
[00177] Em certas modalidades, as asas de um gapmer compreen- dem 1-5 nucleosídeos. Em certas modalidades, cada nucleosídeo de cada asa de um gapmer é um nucleosídeo modificado. Em certas mo- dalidades, cada nucleosídeo de cada asa de um gapmer é um nucleo- sídeo modificado. Em certas modalidades, pelo menos um nucleosí-
deo de cada asa de um gapmer é um nucleosídeo modificado. Em cer- tas modalidades, pelo menos dois nucleosídeos de cada asa de um gapmer são nucleosídeos modificados. Em certas modalidades, pelo menos três nucleosídeos de cada asa de um gapmer são nucleosí- deos modificados. Em certas modalidades, pelo menos quatro nucleo- sídeos de cada asa de um gapmer são nucleosídeos modificados.
[00178] Em certas modalidades, a lacuna de um gapmer compre- ende 7-12 nucleosídeos. Em certas modalidades, cada nucleosídeo da lacuna de um gapmer é um nucleosídeo 2'-desóxi não modificado.
[00179] Em certas modalidades, o gapmer é um desóxi gapmer. Em modalidades, os nucleosídeos no lado da lacuna de cada junção de asa/folga são 2'-desóxi nucleosídeos não modificados e os nucleosí- deos nos lados da asa de cada junção de asa/lacuna são nucleosí- deos modificados. Em certas modalidades, cada nucleosídeo da lacu- na é um nucleosídeo 2'-desóxi não modificado. Em certas modalida- des, cada nucleosídeo de cada asa de um gapmer é um nucleosídeo modificado.
[00180] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados compreendem ou consistem em uma região com um motivo de açúcar totalmente modificado. Em tais modalidades, cada nucleosídeo da re- gião totalmente modificada do oligonucleotídeo modificado compreen- de uma porção de açúcar modificado. Em certas modalidades, cada nucleosídeo de todo o oligonucleotídeo modificado compreende uma porção de açúcar modificado. Em certas modalidades, os oligonucleo- tídeos modificados compreendem ou consistem em uma região com um motivo de açúcar totalmente modificado, em que cada nucleosídeo dentro da região totalmente modificada compreende a mesma porção de açúcar modificado, aqui referida como um motivo de açúcar unifor- memente modificado. Em certas modalidades, um oligonucleotídeo totalmente modificado é um oligonucleotídeo uniformemente modifica-
do. Em certas modalidades, cada nucleosídeo de um modificado uni- formemente compreende a mesma modificação 2'.
[00181] Aqui, os comprimentos (número de nucleosídeos) das três regiões de um gapmer podem ser fornecidos usando a notação [t de nucleosídeos na asa 5'] - [4 de nucleosídeos na folga] - [ft de nucleosí- deos na asa 3']. Assim, um gapmer 5-10-5 consiste em 5 nucleosídeos ligados em cada asa e 10 nucleosídeos ligados na lacuna. Quando essa nomenclatura é seguida por uma modificação específica, essa modificação é a modificação em cada porção de açúcar de cada asa e os nucleosídeos de lacuna compreendem açúcares desoxinucleosí- deos não modificados. Assim, um gapmer 5-10-5 MOE consiste em 5 nucleosídeos modificados por MOE na asa 5', 10 desoxinucleosídeos ligados na lacuna e 5 nucleosídeos MOE ligados na asa 3'.
[00182] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados são gapmers 5-10-5 MOE. Em certas modalidades, os oligonucleotí- deos modificados são gapmers 3-10-3 BNA. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados são gapmers 3-10-3 cEt. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados são gapmers 3-10-3 LNA.
2. Certos motivos de nucleobases
[00183] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos compreen- dem nucleobases modificadas e/ou não modificadas dispostas ao lon- go do oligonucleotídeo ou região do mesmo em um padrão ou motivo definido. Em certas modalidades, cada nucleobase é modificada. Em certas modalidades, nenhuma das nucleobases é modificada. Em cer- tas modalidades, cada purina ou cada pirimidina é modificada. Em cer- tas modalidades, cada adenina é modificada. Em certas modalidades, cada guanina é modificada. Em certas modalidades, cada timina é modificada. Em certas modalidades, cada uracil é modificado. Em cer- tas modalidades, cada citosina é modificada. Em certas modalidades,
algumas ou todas as nucleobases da citosina em um oligonucleotídeo modificado são 5-metil citosinas. Em certas modalidades, todas as nu- cleobases da citosina são 5-metil citosinas e todas as outras nucleo- bases do oligonucleotídeo modificado são nucleobases não modifica- das.
[00184] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados compreendem um bloco de nucleobases modificadas. Em certas mo- dalidades, o bloco está na extremidade 3' do oligonucleotídeo. Em cer- tas modalidades, o bloco está dentro de 3 nucleosídeos da extremida- de 3' do oligonucleotídeo. Em certas modalidades, o bloco está na ex- tremidade 5' do oligonucleotídeo. Em certas modalidades, o bloco está dentro de 3 nucleosídeos da extremidade 5' do oligonucleotídeo.
[00185] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos com um moti- vo gapmer compreendem um nucleosídeo compreendendo uma nu- cleobase modificada. Em certas modalidades, um nucleosídeo com- preendendo uma nucleobase modificada está no espaço central de um oligonucleotídeo com um motivo gapmer. Em certas modalidades, a porção de açúcar do referido nucleosídeo é uma porção 2'- desoxirribosila. Em certas modalidades, a nucleobase modificada é selecionada de: uma 2-tiopirimidina e uma 5-propinopirimidina.
3. Certos motivos de ligação internucleosídica
[00186] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos compreen- dem ligações internucleosídicas modificadas e/ou não modificadas dispostas ao longo do oligonucleotídeo ou região do mesmo em um padrão ou motivo definido. Em certas modalidades, cada grupo de |i- gação internucleosídica é uma ligação internucleosídica fosfodiéster (P=O). Em certas modalidades, cada grupo de ligação internucleosídi- ca de um oligonucleotídeo modificado é uma ligação internucleosídica fosforotioato (P=S). Em certas modalidades, cada ligação internucleo- sídica de um oligonucleotídeo modificado é selecionada independen-
temente de uma ligação internucleosídica fosforotioato e ligação inter- nucleosídica fosfodiéster. Em certas modalidades, cada ligação inter- nucleosídica fosforotioato é selecionada independentemente de um fosforotioato estéreo-aleatório, um fosforotioato de (Sp) e um fosforoti- oato de (Rp). Em certas modalidades, o motivo de açúcar de um oligo- nucleotídeo modificado é um gapmer e as ligações internucleosídicas dentro da lacuna são todas modificadas. Em certas modalidades, al- gumas ou todas as ligações internucleosídicas nas asas são ligações internucleosídicas fosfodiéster não modificadas. Em certas modalida- des, as ligações internucleosídicas terminais são modificadas. Em cer- tas modalidades, o motivo de açúcar de um oligonucleotídeo modifica- do é um gapmer, e o motivo de ligação internucleosídica compreende pelo menos uma ligação internucleosídica fosfodiéster em pelo menos uma asa, em que a pelo menos uma ligação fosfodiéster não é uma ligação terminal internucleosídica e o restante das ligações internu- cleosídicas são ligações internucleosídicas fosforoticato. Em certas modalidades, todas as ligações de fosforotioato são estéreo-aleatórias. Em certas modalidades, todas as ligações de fosforoticato nas asas são fosforotioatos (Sp) e a lacuna compreende pelo menos um motivo Sp, Sp, Rp. Em certas modalidades, as populações de oligonucleotí- deos modificados são enriquecidas para oligonucleotídeos modificados compreendendo esses motivos de ligação internucleosídicas.
C. Certos comprimentos
[00187] É possível aumentar ou diminuir o comprimento de um oli- gonucleotídeo sem eliminar a atividade. Por exemplo, em Woolf et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:7305-7309, 1992), uma série de oligo- nucleotídeos com 13-25 nucleobases de comprimento foram testados quanto à sua capacidade de induzir a clivagem de um RNA alvo em um modelo de injeção de oócitos. Os oligonucleotídeos com 25 nu- cleobases de comprimento com 8 ou 11 bases de incompatibilidade próximas às extremidades dos oligonucleotídeos foram capazes de direcionar a clivagem específica do RNA alvo, embora em menor ex- tensão do que os oligonucleotídeos que não continham incompatibili- dades. Da mesma forma, a clivagem específica do alvo foi alcançada usando 13 oligonucleotídeos de nucleobases, incluindo aqueles com 1 ou 3 desencontros.
[00188] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos (incluindo oli- gonucleotídeos modificados) podem ter uma variedade de comprimen- tos. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos consistem em nu- cleosídeos ligados a X a Y, em que X representa o menor número de nucleosídeos na faixa e Y representa o maior número de nucleosídeos na faixa. Em certas dessas modalidades, X e Y são cada um indepen- dentemente selecionados de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 , 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 e 50; desde que X<Y. Por exemplo, em certas modalidades, os oligonucleotídeos consistem em 12 a 13, 12 a 14, 12 a 15, 12 a 16, 12 a 17, 12a 18, 12a 19,12 a 20, 12 a 21, 12 a 22, 12a23,12a24,12a25,12a26,12a27,12a 28, 12 a 29, 12 a 30, 13 a 14, 13 a 15, 13 a 16, 13 a 17, 13a 18, 13 a 19, 13 a 20, 13 a 21, 13a 22, 13a 23, 13 a 24, 13a 25, 13 a 26, 13 a 27, 13 a 28, 13 a 29, 13 a 30, 14 a 15, 14 a 16, 14 a 17, 14 a 18, 14 a 19, 14 a 20, 14 a 21, 14 a 22, 14 a 23, 14 a 24, 14 a 25, 14 a 26, 14 a 27, 14 a 28, 14 a 29, 14 a 30, 15a 16, 15a17,15a18, 15219, 15a 20, 15 a 21, 15a22,15a23,15a24,15a25, 15226, 15227, 5a 28, 15 a 29, 15 a 30, 16 a 17, 16 a 18, 16 a 19, 16 a 20, 16 a 21, 16 a 22, 16 a 23, 16 a 24, 16 a 25, 16 a 26, 16 a 27, 16 a 28, 16 a 29, 16 a 30, 17 a 18, 17 a 19, 17 a 20, 17 a 21, 17 a 22, 17 a 23, 17 a 24, 17 a 25, 17 a 26, 17 a 27, 17 a 28, 17 a 29, 17 a 30, 18 a 19, 18 a 20, 18 a 21,18 a 22, 18 a 23, 18 a 24, 18 a 25, 18 a 26, 18 a 27, 18 a 28, 18 a 29, 18 a 30, 19 a 20, 19 a 21, 19 a 22, 19 a 23, 19 a 24, 19a25,19a
26, 19 a 29, 19 a 28, 19 a 29, 19 a 30, 20 a 21, 20 a 22,20 a 23,20 a 24, 20 a 25, 20 a 26, 20 a 27, 20 a 28, 20 a 29, 20 a 30,21 a 22,21 a 23, 21 a 24,21 a 25,21 a 26,21 a 27,21 a 28,21 a 29,21 a 30,22a 23, 22 a 24,22 a 25, 22 a 26, 22 a 27,22 a 28,22 a29,22a30,23a 24,23 a 25,23 a 26, 23 a 27, 23 a 28,23 a 29,23 a 30, 24 a 25, 24 a 26, 24 a 27, 24 a 28, 24 a 29, 24 a 30, 25 a 26, 25a 27,25a28,25a 29, 25 a 30, 26 a 27, 26 a 28, 26 a 29, 26 a 30, 27 a 28,27 a 29,27 a 30, 28 a 29, 28 a 30 ou 29 a 30 nucleosídeos ligados D. Certos oligonucleotídeos modificados
[00189] Em certas modalidades, as modificações acima (açúcar, nucleobase, ligação internucleosídica) são incorporadas em um oligo- nucleotídeo modificado. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados são caracterizados por seus motivos de modificação e comprimentos gerais. Em certas modalidades, esses parâmetros são independentes um do outro. Assim, salvo indicação em contrário, cada ligação internucleosídica de um oligonucleotídeo com um motivo de açúcar gapmer pode ser modificada ou não modificada e pode ou não seguir o padrão de modificação gapmer das modificações de açúcar. Por exemplo, as ligações internucleosídicas nas regiões de asa de um gapmer de açúcar podem ser iguais ou diferentes umas das outras e podem ser iguais ou diferentes das ligações internucleosídicas da re- gião de lacuna do motivo do açúcar. Da mesma forma, esses oligonu- cleotídeos gapmer de açúcar podem compreender uma ou mais nu- cleobases modificadas independentes do padrão gapmer das modifi- cações de açúcar. Salvo indicação em contrário, todas as modifica- ções são independentes da sequência de nucleobases. E. Certas populações de oligonucleotídeos modificados
[00190] As populações de oligonucleotídeos modificados nas quais todos os oligonucleotídeos modificados da população têm a mesma fórmula molecular podem ser populações estéreo-aleatórias ou popu-
lações enriquecidas quirais. Todos os centros quirais de todos os oli- gonucleotídeos modificados são estéreo-aleatórios em uma população estéreo-aleatória. Numa população quiralmente enriquecida, pelo me- nos um centro quiral em particular não é estéreo-aleatório nos oligonu- cleotídeos modificados da população. Em certas modalidades, os oli- gonucleotídeos modificados de uma população enriquecida quiralmen- te são enriquecidos para as porções de açúcar B-D ribosila, e todas as ligações internucleosídicas de fosforotioato são estéreo-aleatórias. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados de uma popula- ção enriquecida quiralmente são enriquecidos para ambas as porções de açúcar B-D ribosila e pelo menos uma ligação internucleosídica fos- forotioato particular em uma configuração estereoquímica específica. F. Sequência de nucleobases
[00191] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos (oligonucleo- tídeos não modificados ou modificados) são ainda descritos por sua sequência de nucleobases. Em certas modalidades, os oligonucleotí- deos têm uma sequência de nucleobases que é complementar a um segundo oligonucleotídeo ou a um ácido nucleico de referência identi- ficado, como um ácido nucleico alvo. Em certas modalidades, uma re- gião de um oligonucleotídeo possui uma sequência de nucleobases que é complementar a um segundo oligonucleotídeo ou a um ácido nucleico de referência identificado, como um ácido nucleico alvo. Em certas modalidades, a sequência de nucleobases de uma região ou comprimento inteiro de um oligonucleotídeo é de pelo menos 50%, pe- lo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95 % ou 100% complementar ao segun- do oligonucleotídeo ou ácido nucleico, como um ácido nucleico alvo. Il. Certos compostos oligoméricos
[00192] Em certas modalidades, são aqui fornecidos compostos oli- goméricos, os quais consistem em um oligonucleotídeo (modificado ou não modificado) e, opcionalmente, um ou mais grupos conjugados e/ou grupos terminais. Os grupos conjugados consistem em um ou mais grupos conjugados e um ligante conjugado que liga o grupo con- jugado ao oligonucleotídeo. Grupos conjugados podem ser ligados a uma ou ambas as extremidades de um oligonucleotídeo e/ou em qual- quer posição interna. Em certas modalidades, grupos conjugados são ligados à posição 2' de um nucleosídeo de um oligonucleotídeo modifi- cado. Em certas modalidades, grupos conjugados que estão ligados a uma ou ambas as extremidades de um oligonucleotídeo são grupos terminais. Em certas modalidades, grupos conjugados ou grupos ter- minais são ligados na extremidade 3' e/ou 5' dos oligonucleotídeos. Em certas modalidades, os grupos conjugados (ou grupos terminais) são ligados na extremidade 3' dos oligonucleotídeos. Em certas moda- lidades, os grupos conjugados são ligados perto da extremidade 3' dos oligonucleotídeos. Em certas modalidades, grupos conjugados (ou grupos terminais) são ligados na extremidade 5' dos oligonucleotídeos. Em certas modalidades, os grupos conjugados são ligados perto da extremidade 5' dos oligonucleotídeos.
[00193] Exemplos de grupos terminais incluem, mas não estão limi- tados a, grupos conjugados, grupos de capeamento, porções fosfato, grupos de proteção, nucleosídeos modificados ou não modificados e dois ou mais nucleosídeos que são modificados ou não modificados independentemente. A. Certos Grupos Conjugados
[00194] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos são covalen- temente ligados a um ou mais grupos conjugados. Em certas modali- dades, os grupos conjugados modificam uma ou mais propriedades do oligonucleotídeoanexado, incluindo mas não se limitando a farmacodi- nâmica, farmacocinética, estabilidade, ligação, absorção, distribuição de tecidos, distribuição celular, captação celular, carga e liberação. Em certas modalidades, os grupos conjugados conferem uma nova propri- edade ao oligonucleotídeoanexado, por exemplo, fluoróforos ou gru- pos repórteres que permitem a detecção do oligonucleotídeo. Certos grupos conjugados e porções conjugadas foram descritos anteriormen- te, por exemplo: porção de colesterol (Letsinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 6553-6556), ácido cólico (Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4, 1053-1060), um tioéter, por exem- plo, hexil-S-tritiltiol (Manoharan et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 1992, 660, 306-309; Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3, 2765- 2770), um tiocolesterol (Oberhauser et al., Nucl. Acids Res., 1992, 20, 533-538), uma corrente alifática, por exemplo, resíduos de dodecandi- ol ou undecil (Saison-Behmoaras et al., EMBO Jy., 1991, 10, 1111- 1118; Kabanov et al., FEBS Lett., 1990, 259, 327-330; Svinarchuk et al., Biochimie, 1993, 75, 49-54), um fosfolipídeo, por exemplo, di- hexadecil-rac-glicerol ou 1,2-di-O-hexadecil-rac-glicero-3-H-fosfonato de trietilamônio (Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3651- 3654; Shea et al., Nucl. Acids Res., 1990, 18, 3777-3783), uma cadeia de poliamina ou polietileno glicol (Manoharan et al., Nucleosides & Nu- cleotides, 1995, 14, 969-973), ou ácido adamantano acético, uma por- ção palmitil (Mishra et al., Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1264, 229- 237), uma porção octadecilamina ou hexilamino-carbonil-oxicolestero| (Crooke et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 277, 923-937), um gru- po tocoferol (Nishina et al., Molecular Therapy Nucleic Acids, 2015, 4, e220; e Nishina et al., Molecular Therapy, 2008, 16, 734-740), ou um agrupamento GalNAc (por exemplo, WO2014/179620).
1. Porções Conjugadas
[00195] As porções conjugadas incluem, sem limitação, intercalado- res, moléculas repórteres, poliaminas, poliamidas, peptídeos, carboi- dratos, porções vitamínicas, polietileno glicóis, tioéteres, poliéteres, colesteróis, tiocolesteróis, porções de ácido cólico, folato, lipídeos, fos-
folipídeos, biotina, fenazina, fenantridina, antraquinona, adamantano, acridina, fluoresceínas, rodaminas, cumarinas, fluoróforos e corantes.
[00196] Em certas modalidades, uma porção conjugada compreen- de uma substância ativa, por exemplo, aspirina, varfarina, fenilbutazo- na, ibuprofeno, suprofeno, fenbufeno, cetoprofeno, (S)-(+)-pranopro- feno, carprofeno, dansilsarcosina, 2,3,5- ácido tri-iodobenzoico, fingo- limod, ácido flufenâmico, ácido folínico, benzotiadiazida, clorotiazida, diazepina, indomética, barbitúrico, cefalosporina, droga sulfa, antidia- bético, antibacteriano ou antibiótico.
2. Ligantes Conjugados
[00197] As porções conjugadas são ligadas a oligonucleotídeos através de ligantes conjugados. Em certos compostos oligoméricos, o ligante conjugado é uma ligação química única (ou seja, a porção con- jugada é ligada diretamente a um oligonucleotídeo através de uma |i- gação simples). Em certas modalidades, o ligante conjugado compre- ende uma estrutura de cadeia, como uma cadeia hidrocarbila, ou um oligômero de unidades repetidas, como etileno glicol, nucleosídeos ou unidades de aminoácidos.
[00198] Em certas modalidades, um ligante conjugado compreende um ou mais grupos selecionados de alquila, amino, oxo, amida, dissul- feto, polietileno glicol, éter, tioéter e hidroxilamino. Em certas modali- dades, o ligante conjugado compreende grupos selecionados de gru- pos alquila, amino, oxo, amida e éter. Em certas modalidades, o ligan- te conjugado compreende grupos selecionados de grupos alquila e amida. Em certas modalidades, o ligante conjugado compreende gru- pos selecionados de grupos alquila e éter. Em certas modalidades, o ligante conjugado compreende pelo menos uma porção de fósforo. Em certas modalidades, o ligante conjugado compreende pelo menos um grupo fosfato. Em certas modalidades, o ligante conjugado inclui pelo menos um grupo de ligação neutro.
[00199] Em certas modalidades, os ligantes conjugados, incluindo os ligantes conjugados descritos acima, são porções de ligação bifun- cionais, por exemplo, aquelas conhecidas na técnica por serem úteis para ligar grupos conjugados a compostos parentais, como os oligonu- cleotídeos aqui fornecidos. Em geral, uma porção de ligação bifuncio- nal compreende pelo menos dois grupos funcionais. Um dos grupos funcionais é selecionado para se ligar a um sítio específico em um composto parental e o outro é selecionado para se ligar a um grupo conjugado. Exemplos de grupos funcionais utilizados em uma porção de ligação bifuncional incluem, mas não estão limitados a, eletrófilos para reagir com grupos nucleofílicos e nucleófilos para reagir com gru- pos eletrofílicos. Em certas modalidades, as porções de ligação bifun- cional compreendem um ou mais grupos selecionados de amino, hi- droxila, ácido carboxílico, tiol, alquila, alquenila e alquinila.
[00200] Exemplos de ligantes conjugados incluem, entre outros, pir- rolidina, ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico (ADO), 4-(N-maleimidome- til) ciclo-hexano-1-carboxilato de succinimidil (SMCC) e ácido 6-amino- hexanoico (AHEX ou AHA). Outros ligantes conjugados incluem, mas não estão limitados a C1-C10 alquila substituída ou não substituído, C2- C10 alquenila substituída ou não substituído ou C2-C10 alquinila substi- tuída ou não substituído, em que uma lista não limitativa de grupos substituintes preferidos inclui hidroxila, amino, alcoxi, carboxi, benzila, fenila, nitro, tiol, tioalcoxi, halogênio, alquila, arila, alquenila e alquinila.
[00201] Em certas modalidades, os ligantes conjugados compreen- dem 1-10 ligantes-nucleosídeos. Em certas modalidades, ligantes con- jugados compreendem 2-5 ligantes-nucleosídeos. Em certas modali- dades, os ligantes conjugados compreendem exatamente 3 ligantes- nucleosídeos. Em certas modalidades, ligantes conjugados compreen- dem o motivo de TCA. Em certas modalidades, esses ligantes- nucleosídeos são nucleosídeos modificados. Em certas modalidades,
tais ligantes-nucleosídeos compreendem uma porção de açúcar modi- ficado. Em certas modalidades, os ligantes-nucleosídeos não são mo- dificados. Em certas modalidades, os ligantes-nucleosídeos compre- endem uma base heterocíclica opcionalmente protegida selecionada de uma purina, purina substituída, pirimidina ou pirimidina substituída. Em certas modalidades, uma porção clivável é um nucleosídeo seleci- onado de uracila, timina, citosina, 4-N-benzoilcitosina, 5-metil citosina, 4-N-benzoil-5-metil citosina, adenina, 6-N-benzoladenina, guanina e 2- N-isobutirilguanina. É tipicamente desejável que os ligantes-nucleosí- deos sejam clivados do composto oligomérico depois de atingir um te- cido alvo. Por conseguinte, os ligantes-nucleosídeos estão tipicamente ligados um ao outro e ao restante do composto oligomérico através de ligações cliváveis. Em certas modalidades, essas ligações cliváveis são ligações fosfodiéster.
[00202] Aqui, os ligantes-nucleosídeos não são considerados parte do oligonucleotídeo. Por conseguinte, em modalidades nas quais um composto oligomérico compreende um oligonucleotídeo que consiste em um número ou faixa especificado de nucleosídeos ligados e/ou uma porcentagem complementar especificada a um ácido nucleico de referência e o composto oligomérico também compreende um grupo conjugado compreendendo um ligante conjugado compreendendo |i- gante- nucleosídeos, esses ligantes-nucleosídeos não são contados em relação ao comprimento do oligonucleotídeo e não são utilizados na determinação da complementaridade percentual do oligonucleotí- deo para o ácido nucleico de referência. Por exemplo, um composto oligomérico pode compreender (1) um oligonucleotídeo modificado consistindo em 8 a 30 nucleosídeos e (2) um grupo conjugado com- preendendo 1-10 nucleotídeos de ligação que são contíguos aos nu- cleosídeos do oligonucleotídeo modificado. O número total de nucleo- sídeos ligados contíguos em tal composto oligomérico é superior a 30.
Alternativamente, um composto oligomérico pode compreender um oligonucleotídeo modificado que consiste em 8 a 30 nucleosídeos e nenhum grupo conjugado. O número total de nucleosídeos ligados contíguos em tal composto oligomérico não é superior a 30. A menos que os ligantes conjugados indicados de outro modo compreendam não mais do que 10 ligantes-nucleosídeos. Em certas modalidades, ligantes conjugados compreendem não mais que 5 ligantes-nucleosí- deos. Em certas modalidades, os ligantes conjugados compreendem não mais que 3 ligantes-nucleosídeos. Em certas modalidades, ligan- tes conjugados compreendem não mais que 2 ligantes-nucleosídeos. Em certas modalidades, os ligantes conjugados compreendem não mais que 1 ligante-nucleosídeo.
[00203] Em certas modalidades, é desejável que um grupo conju- gado seja clivado do oligonucleotídeo. Por exemplo, em certas circuns- tâncias, os compostos oligoméricos que compreendem uma porção conjugada específica são mais bem absorvidos por um tipo de célula específico, mas uma vez que o composto oligomérico foi absorvido, é desejável que o grupo conjugado seja clivado para liberar o oligonu- cleotídeo não conjugado ou parental. Assim, certos ligantes conjuga- dos podem compreender uma ou mais porções cliváveis. Em certas modalidades, uma porção clivável é uma ligação clivável. Em certas modalidades, uma porção clivável é um grupo de átomos compreen- dendo pelo menos uma ligação clivável. Em certas modalidades, uma porção clivável compreende um grupo de átomos possuindo uma, du- as, três, quatro ou mais de quatro ligações cliváveis. Em certas moda- lidades, uma porção clivável é clivada seletivamente dentro de uma célula ou compartimento subcelular, como um lisossomo. Em certas modalidades, uma porção clivável é clivada seletivamente por enzimas endógenas, como nucleases.
[00204] Em certas modalidades, uma ligação clivável é selecionada de: uma amida, um éster, um éter, um ou ambos os ésteres de um fos- fodiéster, um éster de fosfato, um carbamato ou um dissulfeto. Em cer- tas modalidades, uma ligação clivável é um ou ambos os ésteres de um fosfodiéster. Em certas modalidades, uma porção clivável compre- ende um fosfato ou fosfodiéster. Em certas modalidades, a porção cli- vável é uma ligação fosfato entre um oligonucleotídeo e uma porção conjugada ou grupo conjugado.
[00205] Em certas modalidades, uma porção clivável compreende ou consiste em um ou mais nucleotídeos de ligação. Em certas moda- lidades, o um ou mais ligantes-nucleosídeos estão ligados um ao outro e/ou ao restante do composto oligomérico através de ligações clivá- veis. Em certas modalidades, essas ligações cliváveis são ligações fosfodiéster não modificadas. Em certas modalidades, uma porção cli- vável é o nucleosídeo 2'-desóxi que está ligado ao nucleosídeo 3' ou 5'-terminal de um oligonucleotídeo por uma ligação internucleosídica fosfato e covalentemente ligado ao restante do elemento de ligação conjugado ou porção conjugada por um ligação fosfato ou fosforotioa- to. Em certas modalidades, a porção clivável é 2'-desoxiadenosina. B.Certos grupos de terminais
[00206] Em certas modalidades, os compostos oligoméricos com- preendem um ou mais grupos terminais. Em certas modalidades, os compostos oligoméricos compreendem um 5"-fosfato estabilizado. Os 5"- fosfatos estabilizados incluem, mas não estão limitados a 5'-fosfatos, in- cluindo, mas não se limitando a 5'-vinilfosfonatos. Em certas modalida- des, os grupos terminais compreendem um ou mais nucleosídeos abási- cos e/ou nucleosídeos invertidos. Em certas modalidades, os grupos terminais compreendem um ou mais nucleosídeos ligados a 2'. Em cer- tas modalidades, o nucleosídeo ligado a 2' é um nucleosídeo abásico. Ill. Duplexes oligoméricos
[00207] Em certas modalidades, os compostos oligoméricos aqui descritos compreendem um oligonucleotídeo, tendo uma sequência de nucleobases complementar à de um ácido nucleico alvo. Em certas modalidades, um composto oligomérico é emparelhado com um se- gundo composto oligomérico para formar um dúplex oligomérico. Tais duplexes oligoméricos compreendem um primeiro composto oligoméri- co tendo uma região complementar a um ácido nucleico alvo e um se- gundo composto oligomérico tendo uma região complementar ao pri- meiro composto oligomérico. Em certas modalidades, o primeiro com- posto oligomérico de um dúplex oligomérico compreende ou consiste em (1) um oligonucleotídeo modificado ou não modificado e opcional- mente um grupo conjugado e (2) um segundo oligonucleotídeo modifi- cado ou não modificado e opcionalmente um grupo conjugado. Um ou ambos os compostos oligoméricos de um dúplex oligomérico podem compreender um grupo conjugado. Os oligonucleotídeos de cada composto oligomérico de um dúplex oligomérico podem incluir nucleo- sídeos pendentes não complementares.
IV. Atividade antissentido
[00208] Em certas modalidades, compostos oligoméricos e dúplex oligoméricos são capazes de hibridar com um ácido nucleico alvo, re- sultando em pelo menos uma atividade antissentido; tais compostos oligoméricos e dúplex oligoméricos são compostos antissentido. Em certas modalidades, os compostos antissentido têm atividade antissen- tido quando eles reduzem ou inibem a quantidade ou atividade de um ácido nucleico alvo em 25% ou mais no ensaio celular padrão. Em cer- tas modalidades, os compostos antissentido afetam seletivamente um ou mais ácidos nucleicos alvo. Tais compostos antissentido compre- endem uma sequência de nucleobases que hibrida com um ou mais ácidos nucleicos alvo, resultando em uma ou mais atividades antissen- tido desejadas e não hibrida com um ou mais ácidos nucleicos não al- vo ou não hibrida com um ou mais ácidos nucleicos não alvo de tal maneira que resulte em significativa atividade antissentido indesejada.
[00209] Em certas atividades antissentido, a hibridação de um com- posto antissentido com um ácido nucleico alvo resulta no recrutamento de uma proteína que cliva o ácido nucleico alvo. Por exemplo, certos compostos antissentido resultam na clivagem mediada por RNase H do ácido nucleico alvo. A RNase H é uma endonuclease celular que cliva a fita de RNA de um dúplex RNA:DNA. O DNA em um dúplex RNA:DNA não precisa ser um DNA não modificado. Em certas modali- dades, aqui descritos são compostos antissentido que são suficiente- mente "semelhantes ao DNA" para provocar a atividade da RNase H. Em certas modalidades, um ou mais nucleosídeos não semelhantes a DNA na lacuna de um gapmer são tolerados.
[00210] Em certas atividades antissentido, um composto antissenti- do ou uma porção de um composto antissentido é carregado em um complexo de silenciamento induzido por RNA (RISC), resultando fi- nalmente na clivagem do ácido nucleico alvo. Por exemplo, certos compostos antissentido resultam na clivagem do ácido nucleico alvo pelo Argonaute. Os compostos antissentido que são carregados no RISC são compostos de RNAi. Os compostos de RNAi podem ser de fita dupla (SiRNA) ou de fita simples (sSRNA).
[00211] Em certas modalidades, a hibridação de um composto an- tissentido com um ácido nucleico alvo não resulta no recrutamento de uma proteína que cliva o ácido nucleico alvo. Em certas modalidades, a hibridação do composto antissentido com o ácido nucleico alvo resul- ta na alteração da emenda do ácido nucleico alvo. Em certas modali- dades, a hibridação de um composto antissentido com um ácido nu- cleico alvo resulta na inibição de uma interação de ligação entre o áci- do nucleico alvo e uma proteína ou outro ácido nucleico. Em certas modalidades, a hibridação de um composto antissentido com um ácido nucleico alvo resulta na alteração da tradução do ácido nucleico alvo.
[00212] As atividades antissentido podem ser observadas direta ou indiretamente. Em certas modalidades, a observação ou detecção de uma atividade antissentido envolve a observação ou detecção de uma alteração em uma quantidade de um ácido nucleico ou proteína alvo codificada por esse ácido nucleico alvo, uma alteração na razão de variantes de splicing de um ácido nucleico ou proteína, e/ou uma alte- ração fenotípica em uma célula ou animal. V. Certos ácidos nucleicos alvo
[00213] Em certas modalidades, os compostos oligoméricos com- preendem ou consistem em um oligonucleotídeo compreendendo uma região que é complementar a um ácido nucleico alvo. Em certas moda- lidades, o ácido nucleico alvo é uma molécula de RNA endógena. Em certas modalidades, o ácido nucleico alvo codifica uma proteína. Em certas modalidades, o ácido nucleico alvo é selecionado de: um RNA maduro e um pré-mRNA, incluindo regiões intrônicas, exônicas e não traduzidas. Em certas modalidades, o RNA alvo é um mRNA maduro. Em certas modalidades, o ácido nucleico alvo é um pré-mRNA. Em certas modalidades, a região alvo está inteiramente dentro de um ín- tron. Em certas modalidades, a região alvo abrange uma junção ín- tron/éxon. Em certas modalidades, a região alvo está pelo menos 50% dentro de um íntron. Em certas modalidades, o ácido nucleico alvo é o produto transcricional de RNA de um retrógeno. Em certas modalida- des, o ácido nucleico alvo é um RNA não codificante. Em certas moda- lidades, o RNA não codificante alvo é selecionado de: um RNA não codificante longo, um RNA não codificante curto, uma molécula de RNA intrônico. A. Complementaridade/incompatibilidades com o ácido nucleico alvo
[00214] É possível introduzir bases de incompatibilidade sem elimi- nar a atividade. Por exemplo, Gautschi et al. (J. Natl. Cancer Inst.
93:463-471, março de 2001) demonstraram a capacidade de um oligo- nucleotídeo com 100% de complementaridade com o mMRNA de bcl-2 e com 3 incompatibilidades com o mMRNA de bcl-xL para reduzir a ex- pressão de bcl-2 e bcl-xL in vitro e in vivo. Além disso, este oligonucle- otídeo demonstrou potente atividade antitumoral in vivo. Maher e Dolnick (Nuc. Acid. Res. 16:3341-3358, 1988) testaram uma série de oligonucleotídeos de 14 nucleobases em tandem e oligonucleotídeos de 28 e 42 nucleobases compreendendo a sequência de dois ou três dos oligonucleotídeos em tandem, respectivamente, quanto à sua ca- pacidade de interromper a tradução do DHFR humano em um ensaio de reticulócitos de coelho. Cada um dos três oligonucleotídeos de 14 nucleobases sozinho foi capaz de inibir a tradução, embora em um ní- vel mais modesto que os 28 ou 42 oligonucleotídeos de nucleobase.
[00215] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos que são com- plementares ao ácido nucleico alvo ao longo de todo o comprimento do oligonucleotídeo. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos são 99%, 95%, 90%, 85% ou 80% complementares ao ácido nucleico alvo. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos são pelo menos 80% complementares ao ácido nucleico alvo ao longo de todo o compri- mento do oligonucleotídeo e compreendem uma região que é 100% ou totalmente complementar a um ácido nucleico alvo. Em certas modali- dades, a região de complementaridade completa é de 6 a 20, 10 a 18 ou 18 a 20 nucleobases de comprimento.
[00216] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos compreen- dem uma ou mais nucleobases incompatíveis em relação ao ácido nu- cleico alvo. Em certas modalidades, a atividade antissentido contra o alvo é reduzida por essa incompatibilidade, mas a atividade contra um não alvo é reduzida em uma quantidade maior. Assim, em certas mo- dalidades, a seletividade do oligonucleotídeo é melhorada. Em certas modalidades, a incompatibilidade é posicionada especificamente den-
tro de um oligonucleotídeo com um motivo gapmer. Em certas modali- dades, a incompatibilidade está na posição 1, 2, 3, 4, 5,6, 7ou8Ba partir da extremidade 5' da região de lacuna. Em certas modalidades, a incompatibilidade está na posição 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 a partir da extremidade 3' da região de lacuna. Em certas modalidades, a incom- patibilidade está na posição 1, 2, 3 ou 4 da extremidade 5' da região de asa. Em certas modalidades, a incompatibilidade está na posição 4, 3, 2 ou 1 da extremidade 3' da região de asa. B. ATXN3
[00217] Em certas modalidades, os compostos oligoméricos com- preendem ou consistem em um oligonucleotídeo compreendendo uma região que é complementar a um ácido nucleico alvo, em que o ácido nucleico alvo é ATXN3. Em certas modalidades, o ácido nucleico ATXN3 tem a sequência estabelecida na SEQ ID NO: 1 (Nº de Aces- são GENBANK: NM 004993.5); SEQ ID NO: 2 (o complemento do Nº de Acessão GENBANK NC 000014.9 truncado dos nucleotídeos
92.056.001 a 92.110.000); SEQ ID NO: 3 (Nº de Acessão GENBANK: NM 001164781.1); SEQ ID NO: 4 (Nº de Acessão GENBANK: NM 001127697.2), e SEQ ID NO: 5 (Transcrição do conjunto Nº: ENSTOOOOO558190.5).
[00218] Em certas modalidades, o contato de uma célula com um composto oligomérico complementar a qualquer uma das SEQ ID NOs: 1-5 reduz a quantidade de RNA ATXN3 e, em certas modalida- des, reduz a quantidade de proteína Ataxin-3. Em certas modalidades, o composto oligomérico consiste em um oligonucleotídeo modificado. Em certas modalidades, o contato de uma célula em um animal com um composto oligomérico complementar a qualquer uma das SEQ ID NOs: 1-5 melhora um ou mais sintomas ou marcas de uma doença neurodegenerativa. Em certas modalidades, o sintoma ou marca é ataxia, neuropatia e formação de agregados. Em certas modalidades,
o contato de uma célula em um animal com um oligonucleotídeo com- plementar a qualquer uma das SEQ ID Nos: 1-5 resulta em função mo- tora aprimorada, neuropatia reduzida e/ou redução no número de agregados. Em certas modalidades, o composto oligomérico consiste em um oligonucleotídeo modificado. C. Certos ácidos nucleicos alvo em certos tecidos
[00219] Em certas modalidades, os compostos oligoméricos com- preendem ou consistem em um oligonucleotídeo compreendendo uma região que é complementar a um ácido nucleico alvo, em que o ácido nucleico alvo é expresso num tecido farmacologicamente relevante. Em certas modalidades, os tecidos farmacologicamente relevantes são as células e os tecidos que compreendem o sistema nervoso central (CNS), incluindo medula espinhal, córtex, cerebelo, tronco cerebral e ponte. Vl. Certas composições farmacêuticas
[00220] Em certas modalidades, aqui descritas são composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos oligoméricos. Em certas modalidades, os um ou mais compostos oligoméricos cada um consiste em um oligonucleotídeo modificado. Em certas modalida- des, a composição farmacêutica compreende um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, uma composi- ção farmacêutica compreende ou consiste em uma solução salina es- térila e um ou mais compostos oligoméricos. Em certas modalidades, a solução salina estéril é solução salina de qualidade farmacêutica. Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende ou consiste em um ou mais composto oligomérico e água estérila. Em certas modalidades, a água estéril é água de qualidade farmacêutica. Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende ou consiste em um ou mais compostos oligoméricos e solução salina tamponada com fosfato (PBS). Em certas modalidades, o PBS estéril é
PBS de grau farmacêutico. Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende ou consiste em um ou mais composto oli- gomérico e fluido cefalorraquidiano artificial. Em certas modalidades, o líquido cefalorraquidiano artificial é de grau farmacêutico.
[00221] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende um oligonucleotídeo modificado e um fluido cefalorraqui- diano artificial. Em certas modalidades, uma composição farmacêutica consiste em um oligonucleotídeo modificado e fluido cefalorraquidiano artificial. Em certas modalidades, uma composição farmacêutica con- siste essencialmente em um oligonucleotídeo modificado e fluido cefa- lorraquidiano artificial. Em certas modalidades, o líquido cefalorraqui- diano artificial é de grau farmacêutico.
[00222] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem um ou mais compostos oligoméricos e um ou mais ex- cipientes. Em certas modalidades, os excipientes são selecionados de água, soluções salinas, álcool, polietileno glicóis, gelatina, lactose, amilase, estearato de magnésio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, hidroximetilcelulose e polivinilpirrolidona.
[00223] Em certas modalidades, os compostos oligoméricos podem ser misturados com substâncias ativas e/ou inertes farmaceuticamente aceitáveis para a preparação de composições ou formulações farma- cêuticas. As composições e métodos para a formulação de composi- ções farmacêuticas dependem de vários critérios, incluindo, mas não se limitando a, via de administração, extensão da doença ou dose a ser administrada.
[00224] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas compreendendo um composto oligomérico abrangem quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis do composto oligomérico, ésteres do composto oligomérico ou sais desses ésteres. Em certas modalidades, as composições farmacêuticas compreendendo compostos oligoméri-
cos compreendendo um ou mais oligonucleotídeos, após administra- ção a um animal, incluindo um ser humano, são capazes de fornecer (direta ou indiretamente) o metabólito ou resíduo biologicamente ativo. Por conseguinte, por exemplo, a divulgação também é desenhada pa- ra sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos oligoméricos, pró- drogas, sais farmaceuticamente aceitáveis de tais pró-drogas e outros bioequivalentes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados in- cluem, mas não estão limitados a, sais de sódio e potássio. Em certas modalidades, as pró-drogas compreendem um ou mais grupos conju- gados ligados a um oligonucleotídeo, em que o grupo conjugado é cli- vado por nucleases endógenas no corpo.
[00225] As porções lipídicas têm sido usadas em terapias de ácidos nucleicos em uma variedade de métodos. Em certos métodos, o ácido nucleico, como um composto oligomérico, é introduzido em lipossomas ou lipoplexes pré-formados feitos de misturas de lipídeos catiônicos e lipídeos neutros. Em certos métodos, complexos de DNA com lipídeos mono- ou policatiônicos são formados sem a presença de um lipídeo neutro. Em certas modalidades, uma porção lipídica é selecionada pa- ra aumentar a distribuição de um agente farmacêutico para uma célula ou tecido específico. Em certas modalidades, uma porção lipídica é selecionada para aumentar a distribuição de um agente farmacêutico no tecido adiposo. Em certas modalidades, uma porção lipídica é sele- cionada para aumentar a distribuição de um agente farmacêutico no tecido muscular.
[00226] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem um sistema de distribuição. Exemplos de sistemas de distribuição incluem, mas não estão limitados a, lipossomos e emul- sões. Certos sistemas de distribuição são úteis para preparar certas composições farmacêuticas, incluindo aquelas que compreendem compostos hidrofóbicos. Em certas modalidades, certos solventes or-
gânicos, como dimetilsulfóxido, são usados.
[00227] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem uma ou mais moléculas de distribuição específicas de tecido projetadas para distribuir o um ou mais agentes farmacêuticos da presente invenção a tecidos ou tipos de células específicos. Por exemplo, em certas modalidades, as composições farmacêuticas in- cluem lipossomos revestidos com um anticorpo específico de tecido.
[00228] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem um sistema de cossolvente. Alguns desses sistemas de cossolventes compreendem, por exemplo, álcool benzílico, um surfac- tante não polar, um polímero orgânico miscível com água e uma fase aquosa. Em certas modalidades, esses sistemas de cossolvente são usados para compostos hidrofóbicos. Um exemplo não limitativo desse sistema de cossolvente é o sistema de cossolvente VPD, que é uma solução de etanol absoluto compreendendo 3% p/v de álcool benzílico, 8% p/v de surfactante não polar Polysorbate 807“ e 65 % p/v de polie- tileno glicol 300. As proporções de tais sistemas de cossolventes po- dem variar consideravelmente sem alterar significativamente suas ca- racterísticas de solubilidade e toxicidade. Além disso, a identidade dos componentes de cossolvente pode variar: por exemplo, outros surfac- tantes podem ser utilizados em vez do Polysorbate 807“; o tamanho da porção do polietilenoglicol pode variar; outros polímeros biocompa- tíveis podem substituir o polietilenoglicol, por exemplo, polivinilpirroli- dona; e outros açúcares ou polissacarídeos podem substituir a dextro- se.
[00229] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas são preparadas para administração oral. Em certas modalidades, as com- posições farmacêuticas são preparadas para administração bucal. Em certas modalidades, uma composição farmacêutica é preparada para administração por injeção (por exemplo, intravenosa, subcutânea, in-
tramuscular, intratecal (IT), intracerebroventricular (ICV), etc.). Em al- gumas dessas modalidades, uma composição farmacêutica compre- ende um veículo e é formulada em solução aquosa, como água ou tampões fisiologicamente compatíveis, como solução de Hanks, solu- ção de Ringer ou tampão fisiológico salino. Em certas modalidades, outros ingredientes são incluídos (por exemplo, ingredientes que auxi- liam na solubilidade ou servem como conservantes). Em certas moda- lidades, as suspensões injetáveis são preparadas usando veículos lí- quidos apropriados, agentes de suspensão e semelhantes. Certas composições farmacêuticas para injeção são apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de múltiplas doses. Certas composições farmacêuticas para injeção são suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação, como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Certos solventes adequados para uso em composições farmacêuticas para injeção incluem, entre outros, solventes lipofílicos e óleos graxos, como óleo de gergelim, ésteres sintéticos de ácidos graxos, como oleato de etil ou triglicerídeos e |i- possomas. As suspensões aquosas para injeção podem conter.
[00230] Sob certas condições, certos compostos aqui divulgados atuam como ácidos. Embora esses compostos possam ser desenha- dos ou descritos na forma protonada (ácido livre), na forma ionizada (ânion) ou ionizada e em associação com uma forma cátion (sal), solu- ções aquosas de tais compostos existem em equilíbrio entre essas formas. Por exemplo, existe uma ligação fosfato de um oligonucleotí- deo em solução aquosa em equilíbrio entre as formas de ácido livre, ânion e sal. Salvo indicação em contrário, os compostos aqui descritos pretendem incluir todas as formas. Além disso, certos oligonucleotí- deos têm várias dessas ligações, cada uma das quais está em equilí- brio. Assim, os oligonucleotídeos em solução existem em um conjunto de formas em múltiplas posições, tudo em equilíbrio. O termo "oligonu- cleotídeo" pretende incluir todas essas formas. Estruturas desenhadas necessariamente representam uma única forma. No entanto, a menos que indicado de outra forma, esses desenhos também devem incluir formas correspondentes. Aqui, uma estrutura que representa o ácido livre de um composto seguido pelo termo "ou sais do mesmo" inclui expressamente todas as formas que podem ser total ou parcialmente protonadas/desprotonadas/em associação com um cátion. Em certos casos, um ou mais cátions específicos são identificados.
[00231] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados estão em solução aquosa com sódio. Em certas modalidades, os oli- gonucleotídeos modificados estão em solução aquosa com potássio. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados estão em PBS. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados estão na água. Em certas modalidades, o pH da solução é ajustado com NaOH e/ou HCl para alcançar o pH desejado. VII. Certas composições
1. Composto No. 1100673
[00232] Em certas modalidades, o Composto No. 1100673 é carac- terizado como um gapmer 5-10-5 MOE com uma sequência de (de 5' a 3') GCTCATTTATTCTCAAGTAC (SEQ ID NO: 423), em que cada um dos nucleosídeos 1-5 e 16- 20 (de 5' a 3) compreendem uma porção de açúcar 2-MOE e cada um dos nucleosídeos 6-15 são 2'-B-D- desoxinucleosídeos, em que as ligações internucleosídicas entre os nucleosídeos 2 a 3, 3a 4,4 a 5, 16a17 e 17 a 18 são ligações inter- nucleosídicas fosfodiéster e as ligações internucleosídicas entre os nucleosídeos 1 a 2, 5a6,6a7,7a8,8a9,9a10,10a11,11a12, 12a13,13a14,14a15, 15a16, 18 a 19 e 19 a 20 são ligações in- ternucleosídicas fosforotioato, e em que cada citosina é uma 5'-metil citosina.
[00233] Em certas modalidades, o Composto No 1100673 é repre- sentado pela seguinte notação química (5' a 3'): Ges "Ceo Teo "Ceo Aes Tds Tds Tds Ads Tds Tds "Cds Tds "Cds Ads Aeo Geo Tes Aes "Ce (SEQ ID NO: 423), em que A = uma nucleobase de adenina, MC = a 5-metil citosina, G = uma nucleobase de guanina, T = uma nucleobase de timina, e = uma porção de açúcar 2' MOE, d = uma porção de açúcar 2'-B-D desoxirribosila, s = uma ligação internucleosídica fosforotioato, e o = uma ligação internucleosídica fosfodiéster.
[00234] Em certas modalidades, o Composto No. 1100673 é repre- sentado pela seguinte estrutura química: e OX SS." & E Wo Neo oo E A oo & - ; -” h e. So h neo So modo OR À e À CH o VE es TO o Lex? VORA A E dh So E Vo SNS, EI mo Na A) LE Ho-tso O À nstzo À, À 03 WA to À 1 q o À ;Q o Vote E PEA À nefco + "o À Í CÁ ÀJ Sh À & LA À [=> 2 N TV À Es | ES. ns-b2o Te À & TX À Sho anão o À AH
SO Po) AP (SEQ ID NO: 423). Estrutura 1. Composto No. 1100673
[00235] Em certas modalidades, o sal de sódio do Composto No.
1100673 pode ser representado pela seguinte estrutura química: Hs XE st eb ando E eat, E WS VR Ve oo Ho SS NE OE lesboa, | 7 Sh AÇO A sd, ” À e on dão 26 9 9) Vo À, À O me sdco o À 2 mm co NT Se E O E ec Vosso À né sico S 8 RE oo À SI
WIRE eso FP (SEQ ID NO: 423). Estrutura 2. O sal de sódio do Composto No. 1100673
2. Composto No. 1101657
[00236] Em certas modalidades, o Composto No. 1101657 é carac- terizado como um gapmer 5-10-5 MOE com uma sequência de (de 5' a 3') GCACCATATATATCTCAGAA (SEQ ID NO: 1226), em que cada um dos nucleosídeos 1-5 e 16- 20 (de 5' a 3) compreendem uma por- ção de açúcar 2-MOE e cada um dos nucleosídeos 6-15 são 2'-B-D- desoxinucleosídeos (de 5' a 3'), em que as ligações internucleosídicas entre os nucleosídeos 2 a 3, 3a 4,4 a 5,16a17e17 a18 são liga- ções internucleosídicas fosfodiéster (de 5' a 3') e as ligações internu- cleosídicas entre os nucleosídeos 1 a 2, 5a6,6a7,7a8,8a9,9a 10, 10 a 11, 11 a 12,12a13,13a 14,14 a15, 15a16,18a 19 e 19 a 20 são ligações internucleosídicas fosforotioato (de 5' a 3'), e em que cada citosina é uma 5-metil citosina.
[00237] Em certas modalidades, o composto No. 1101657 é repre- sentado pela seguinte notação química (5' a 3'): Ges "Ceo Aeo "Ceo mCes Ads Tds Ads Tds Ads Tds Ads Tds "Cds Tds "Ceo Aeo Ges Aes
Ae (SEQ ID NO: 1226), em que, A = uma nucleobase de adenina, MC = a 5-metil citosina, G = uma nucleobase de guanina, T = uma nucleobase de timina, e = uma porção de açúcar 2' MOE, d = uma porção de açúcar 2'-B-D desoxirribosila, s = uma ligação internucleosídica fosforotioato, e o = uma ligação internucleosídica fosfodiéster.
[00238] Em certas modalidades, o Composto No. 1101657 é repre- sentado pela seguinte estrutura química: o sa À E o P no E ER | RA E o o WS ss | A E. VE ES O ES. E de ços À R O ” É, | VW | Q7 são =) EP. / (SEQ ID NO: 1226), Estrutura 3. Composto No. 1101657
[00239] Em certas modalidades, o sal de sódio do Composto No. 1101657 pode ser representado pela seguinte estrutura química:
no ; Gr nd Ae o NO | ndo À, Vaseê A = Es VR q Ss VA és ao o FU we Los À ú A PEC AA HS À -— VN nº “ato : x Vo ndo À V = o No À NE nd q ER VV SE dh nº fofo A Von do EX: RO o À : VW; Cs ” À Wo º À one - v É Rh à A > NA EA qr o) os nº sto ne va, | TEA NO 2) ? À " CCZ or o) no RS / e (SEQ ID NO: 1226), Estrutura 4. O sal de sódio do Composto No. 1101657
3. Composto No. 1102130
[00240] Em certas modalidades, o Composto No. 1102130 é carac- terizado como um gapmer 5-10-5 MOE com uma sequência de (de 5' a 3') GTTAATACTTTTTCCAGCCT (SEQ ID NO: 1673), em que cada um dos nucleosídeos 1-5 e 16- 20 (de 5' a 3) compreendem uma porção de açúcar 2-MOE e cada um dos nucleosídeos 6-15 são 2'-B-D- desoxinucleosídeos (de 5' a 3'), em que as ligações internucleosídicas entre os nucleosídeos 2 a 3, 3a 4,4 a 5,16a17e17 a18 são liga- ções internucleosídicas fosfodiéster (de 5' a 3') e as ligações internu- cleosídicas entre os nucleosídeos 1 a 2, 5a6,6a7,7a8,8a9,9a 10, 10 a 11, 11 a 12,12a13,13a 14,14 a15, 15a16,18a 19 e 19 a 20 são ligações internucleosídicas fosforotioato (de 5' a 3'), e em que cada citosina é uma 5'-metil citosina.
[00241] Em certas modalidades, o Composto No. 1102130 é repre- sentado pela seguinte notação química (5' a 3'): Ges Teo Teo Aeo Aes
Tds Ads "Cds Tds Tds Tds Tds Tds "Cds "Cds Aeo Geo "Ces "Ces Te (SEQ ID NO: 1673), em que, A = uma nucleobase de adenina, MC = a 5-metil citosina, G = uma nucleobase de guanina, T = uma nucleobase de timina, e = uma porção de açúcar 2' MOE, d = uma porção de açúcar 2'-B-D desoxirribosila, s = uma ligação internucleosídica fosforotioato, e o = uma ligação internucleosídica fosfodiéster.
[00242] Em certas modalidades, o Composto No. 1102130 é repre- sentado pela seguinte estrutura química: Mo A e AE À ES À Pr E dão E A eo a x i Não À = o À & o, Ao E E Ee | EO E, à ne À O” À 7 Ve, sho o) CPO (SEQ ID NO: 1673), Estrutura 5. Composto No. 1102130
[00243] Em certas modalidades, o sal de sódio do Composto No. 1102130 pode ser representado pela seguinte estrutura química:
E x RE o VR
QI SO A NR Ú R$ “= x À é T , ES ER (OR nº ) = é (SEQ ID NO: 1673), Estrutura 6. O sal de sódio do Composto No. 1102130 VIII. Certas composições comparadoras
[00244] Em certas modalidades, o Composto No. 650528, que foi descrito em Moore, et al., Mol. Ther. Nucleic Acids, 2017, 7:200-210 (Moore, 2017) ("ASO-5"), WO 2018/089805, e McLoughlin et al., Ann. Neurol., 2018, 84:64-77 (McLoughlin, 2018) (cada um dos quais são incorporados aqui por referência) foi usado como um composto com- parador. O Composto No. 650528 é um gapmer 5-8-5 MOE, tendo uma sequência (de 5' a 3) GCATCTTTTCATACTGGC (SEQ ID NO: 2788), em que cada citosina é uma 5'-metilcitosina, cada ligação inter- nucleosídica é uma ligação internucleosídica fosfodiéster ou uma liga- ção internucleosídica fosforotioato e o motivo de ligação internucleosí- dica é sooOssssSSSSSOSSOSSOSSOS, em que 's' representa uma ligação internucleosídica fosforotioato e 'o' representa uma ligação internu- cleosídica fosforotioato e em que cada um dos nucleosídeos 1-5 e 14- 18 compreende uma porção de açúcar 2'-MOE.
[00245] Em certas modalidades, o Composto No 650668, que foi descrito em Moore, 2017 ("YASO-2"), WO 2018/089805 e McLoughlin,
2018 foi usado como um composto comparador. O composto No. 650668 é um gapmer 5-8-5 MOE, com uma sequência (de 5' a 3') AG- CCATTAATCTATACTG (SEQ ID NO: 2792), em que cada citosina é uma 5'-metilcitosina, cada ligação internucleosídica é uma ligação in- ternucleosídica fosfodiéster ou uma ligação internucleosídica fosforoti- oato e o motivo de ligação internucleosídica é so00sssssSSSSOssossos- Sos, 's' representa uma ligação internucleosídica fosforotioato e '0' re- presenta uma ligação internucleosídica fosforoticato e em que cada um dos nucleosídeos 1-5 e 14-18 compreende a porção de açúcar 2'- MOE.
[00246] O Composto No. 650528 e o Composto No. 650668 foram selecionados como compostos comparadores porque, de acordo com Moore, 2017, esses compostos eram os "principais candidatos a ASO", eficazes e toleráveis. Ver, por exemplo, página 206, coluna 2, parágra- fo 1. Em um manuscrito de acompanhamento, o Composto No 650528 foi ainda caracterizado como "... o melhor candidato a ASO ... [f] deste estudo de segurança e eficácia a curto prazo ..." Ver, McLoughlin,
2018.
[00247] Em certas modalidades, o Composto No. 1244463 ("SH06"), que foi descrito em WO2013/138353 (incorporado por referência) é um composto comparador. O composto No. 1244463 é um gapmer 3-9-3 LNA, tendo uma sequência (de 5' a 3) ATAGGTCCCGCTGCT (SEQ ID NO: 2793), e em que cada ligação internucleosídica é uma ligação internucleosídica fosforotioato.
[00248] Em certas modalidades, o Composto No. 1244464 ("SH10"), que foi descrito em WO2013/138353, é um composto comparador. O Composto No. 1244464 é um gapmer 3-10-3 LNA, tendo uma sequên- cia (de 5' a 3) TGEATAGGTCCCGCTGC (SEQ ID NO: 2794), e em que cada ligação internucleosídica é uma ligação internucleosídica fosforo- tioato.
[00249] Em certas modalidades, o Composto No. 1244465 ("SH13"), que foi descrito em WO2013/138353, é um composto comparador. O Composto No. 1244465 é um gapmer 3-10-3 LNA, tendo uma sequên- cia (de 5' a 3) CTGATAGGTCCCGCTG (SEQ ID NO: 2795), e em que cada ligação internucleosídica é uma ligação internucleosídica fosforo- tioato.
[00250] Em certas modalidades, o Composto No. 1244466 ("SH16"), que foi descrito em WO2013/138353, é um composto comparador. O composto No. 1244466 é um gapmer 3-9-3 LNA, tendo uma sequência (de 5' a 3) CTGATAGGTCCCGCT (SEQ ID NO: 2796), e em que cada ligação internucleosídica é uma ligação internucleosídica fosforotioato.
[00251] Em certas modalidades, o Composto No. 1244467 ("SH20"), que foi descrito em WO2013/138353, é um composto comparador. O Composto No. 1244467 é um gapmer 2-9-3 LNA, tendo uma sequên- cia (de 5' a 3) CTGATAGGTCCCGC (SEQ ID NO: 2797), e em que cada ligação internucleosídica é uma ligação internucleosídica fosforo- tioato.
[00252] O Composto No. 1244463, o Composto No. 1244464, o Composto No. 1244465, o Composto No. 1244466 e o Composto No 1244467 foram selecionados como compostos comparadores porque, de acordo com o Exemplo 2 de WO2013/138353, esses compostos foram selecionados para estudos posteriores. Consequentemente, es- tes compostos foram testados em estudos adicionais.
[00253] Em certas modalidades, os compostos aqui descritos são superiores em relação aos compostos descritos em Moore, 2017, WO 2018/089805, e WO2013/138353 porque demonstram uma ou mais propriedades aprimoradas, como potência e tolerabilidade.
[00254] Por exemplo, como aqui descrito, certos compostos Com- posto No. 1100673, Composto No. 1101657 e Composto No. 1102130 atingiram um IC5so no Exemplo 7, abaixo, de 0,10 uM, 0,69 uM e 0,47
UM, respectivamente, enquanto o composto comparador, Composto No. 650528 ("ASO-5") alcançou um IC5o no Exemplo 7, abaixo, de 2,03 UM e o Composto No. 650668 ("ASO-2") alcançou um IC5o no Exemplo 2 de WO 2018/089805 de 1,7 uM. Portanto, certos compostos aqui descritos são mais potentes que os compostos comparadores, o Com- posto No. 650528 ("ASO-5") e o Composto No. 650668 ("ASO-2") nes- te ensaio.
[00255] Por exemplo, como aqui descrito, certos compostos Com- posto No. 1100673, Composto No. 1101657 e Composto No. 1102130 são mais eficazes e potentes que os compostos comparadores in vivo. Ver, por exemplo, os Exemplos 4, 6 e 9, abaixo. Por exemplo, confor- me fornecido nos Exemplos 4 e 6, certos compostos Composto No. 1100673, Composto No. 1101657 e Composto No. 1102130 atingiram um nível de expressão médio (% de controle) de 13%, 23% e 27%, respectivamente, na medula espinhal de camundongos transgênicos, enquanto o composto comparador, o Composto 650528 ("ASO-5") al- cançou um nível de expressão médio (% de controle) de 32% na me- dula espinhal de camundongos transgênicos. Por exemplo, conforme fornecido nos Exemplos 4 e 6, certos compostos Composto No. 1100673, Composto No. 1101657 e Composto No. 1102130 atingiram um nível de expressão médio (% de controle) de 13%, 23% e 42%, respectivamente, no córtex de camundongos transgênicos, enquanto o composto comparador, Composto No. 650528 ("ASO-5") alcançou um nível de expressão médio (% de controle) de 43% no córtex de ca- mundongos transgênicos. Por exemplo, conforme fornecido nos Exemplos 4 e 6, certos compostos Composto No. 1100673, Composto No. 1101657 e Composto No. 1102130 atingiram um nível de expres- são médio (% de controle) de 60%, 62% e 68%, respectivamente, no cerebelo de camundongos transgênicos, enquanto o composto compa- rador, o Composto 650528 ("ASO-5") alcançou um nível de expressão médio (% de controle) de 75% no cerebelo de camundongos transgê- nicos. Por exemplo, conforme fornecido nos Exemplos 4 e 6, certos compostos Composto No. 1100673, Composto No. 1101657 e Com- posto No. 1102130 atingiram um nível de expressão médio (% de con- trole) de 14%, 26% e 23%, respectivamente, no tronco cerebral de camundongos transgênicos, enquanto o composto comparador, o Composto 650528 ("ASO-5") alcançou um nível de expressão médio (% de controle) de 35% no tronco cerebral de camundongos transgê- nicos. Portanto, certos compostos aqui descritos são mais eficazes que o composto comparador, Composto No. 650528 ("ASO-5") neste ensaio. Especificamente, certos compostos Composto No. 1100673, Composto No. 1101657 e Composto No. 1102130 são mais eficazes que o Composto No. 650528 ("ASO-5") em todos os tecidos testados neste ensaio.
[00256] Por exemplo, como aqui descrito, certos compostos Com- posto No. 1100673, Composto No. 1101657 e Composto No. 1102130 alcançaram pontuações FOB de 3 horas em camundongos de 1,00 (tabela 9) e 0,00 (tabela 20), 1,00 (tabela 9) e 0,00 (tabela 20) e 0,00 (tabela 8 e tabela 20), respectivamente, enquanto cada um dos compos- tos comparadores Composto No. 1244463, Composto No. 1244464, Composto No. 1244465, Composto No. 1244466 e Composto No. 1244447 atingiu pontuações FOB de 3 horas em camundongos de 7,00 (tabela 26). Portanto, certos compostos aqui descritos são mais toleráveis do que os compostos comparadores Composto No. 1244463, Composto No. 1244464, Composto No. 1244465, Composto No. 1244466 e Composto No. 1244447 neste ensaio. IX. Certas regiões de ponto de acesso
1. Nucleobases 138-175 da SEQ ID NO: 1
[00257] Em certas modalidades, as nucleobases 138-175 da SEQ ID NO: 1 compreendem uma região de ponto de acesso. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados são complementares às nucleobases 138-175 da SEQ ID NO: 1. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados têm 20 nucleobases de comprimento. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados são ga- pmers. Em certas modalidades, os gapmers são gapmers MOE. Em certas modalidades, as ligações internucleosídicas dos oligonucleotí- deos modificados são ligações internucleosídicas fosforotioato e liga- ções internucleosídicas fosfodiéster.
[00258] As sequências de nucleobases das SEQ ID Nos: 1060, 1061, 1062, 1063, 1064 e 1065 são complementares às nucleobases 138-175 da SEQ ID NO: 1.
[00259] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados complementares às nucleobases 138-175 da SEQ ID NO: 1 alcançam pelo menos 79% de redução do RNA de ATXNB3 in vitro no ensaio ce- lular padrão.
2. Nucleobases 392-436 de SEQ ID NO: 1
[00260] Em certas modalidades, as nucleobases 392-436 da SEQ ID NO: 1 compreendem uma região de ponto de acesso. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados são complementares às nucleobases 392-436 da SEQ ID NO: 1. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados têm 20 nucleobases de comprimento. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados são ga- pmers. Em certas modalidades, os gapmers são gapmers MOE. Em certas modalidades, os nucleosídeos dos oligonucleotídeos modifica- dos são ligados por ligações internucleosídicas fosforotioato e ligações internucleosídicas fosfodiéster.
[00261] As sequências de nucleobases das SEQ ID Nos: 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209 são com- plementares às nucleobases 392-436 da SEQ ID NO 1.
[00262] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados complementares às nucleobases 392-436 da SEQ ID NO: 1 alcançam uma média de 77% de redução do RNA de ATXN3 in vitro no ensaio celular padrão.
3. Nucleobases 1120-1146 de SEQ ID NO: 1
[00263] Em certas modalidades, as nucleobases 1120-1146 da SEQ ID NO: 1 compreendem uma região de ponto de acesso. Em cer- tas modalidades, os oligonucleotídeos modificados são complementa- res às nucleobases 1120-1146 da SEQ ID NO: 1. Em certas modalida- des, os oligonucleotídeos modificados têm 20 nucleobases de com- primento. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados são gapmers. Em certas modalidades, os gapmers são gapmers MOE. Em certas modalidades, os nucleosídeos dos oligonucleotídeos modi- ficados são ligados por ligações internucleosídicas fosforotioato e liga- ções internucleosídicas fosfodiéster.
[00264] As sequências de nucleobases das SEQ ID Nos: 313, 314, 315, 316 e 317 são complementares às nucleobases 1120-1146 da SEQ ID NO: 1.
[00265] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados complementares às nucleobases 1120-1146 da SEQ ID NO: 1 alcan- çam pelo menos 60% de redução do RNA de ATXNB3 in vitro no ensaio celular padrão.
4. Nucleobases 1823-1882 de SEQ ID NO: 1
[00266] Em certas modalidades, as nucleobases 1823-1882 da SEQ ID NO: 1 compreendem uma região de ponto de acesso. Em cer- tas modalidades, os oligonucleotídeos modificados são complementa- res às nucleobases 1823-1882 da SEQ ID NO: 1. Em certas modalida- des, os oligonucleotídeos modificados têm 20 nucleobases de com- primento. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados são gapmers. Em certas modalidades, os gapmers são gapmers MOE. Em certas modalidades, os nucleosídeos dos oligonucleotídeos modi-
ficados são ligados por ligações internucleosídicas fosforotioato e liga- ções internucleosídicas fosfodiéster.
[00267] As sequências de nucleobases das SEQ ID Nos: 413-423 são complementares às nucleobases 1823-1882 da SEQ ID NO: 1.
[00268] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados complementares às nucleobases 1823-1882 da SEQ ID NO: 1 alcan- çam pelo menos 60% de redução do RNA de ATXNB3 in vitro no ensaio celular padrão.
5. Nucleobases 3042-3098 de SEQ ID NO: 1
[00269] Em certas modalidades, as nucleobases 3042-3098 da SEQ ID NO: 1 compreendem uma região de ponto de acesso. Em cer- tas modalidades, os oligonucleotídeos modificados são complementa- res às nucleobases 3042-3098 da SEQ ID NO: 1. Em certas modalida- des, os oligonucleotídeos modificados têm 20 nucleobases de com- primento. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados são gapmers. Em certas modalidades, os gapmers são MOE. Em cer- tas modalidades, os nucleosídeos dos oligonucleotídeos modificados são ligados por ligações internucleosídicas fosforotioato e ligações in- ternucleosídicas fosfodiéster.
[00270] As sequências de nucleobases das SEQ ID Nos: 43, 44, 45 e 635-653 são complementares às nucleobases 3042-3098 da SEQ ID NO: 1.
[00271] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados complementares às nucleobases 3042-3098 da SEQ ID NO: 1 alcan- çam pelo menos 64% de redução do RNA de ATXNB3 in vitro no ensaio celular padrão.
6. Nucleobases 3749-3801 de SEQ ID NO: 1
[00272] Em certas modalidades, as nucleobases 3749-3801 da SEQ ID NO: 1 compreendem uma região de ponto de acesso. Em cer- tas modalidades, os oligonucleotídeos modificados são complementa-
res às nucleobases 3749-3801 da SEQ ID NO: 1. Em certas modalida- des, os oligonucleotídeos modificados têm 20 nucleobases de com- primento. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados são gapmers. Em certas modalidades, os gapmers são gapmers MOE. Em certas modalidades, os nucleosídeos dos oligonucleotídeos modi- ficados são ligados por ligações internucleosídicas fosforotioato e liga- ções internucleosídicas fosfodiéster.
[00273] As sequências de nucleobases das SEQ ID Nos: 719-732 são complementares às nucleobases 3749-3801 da SEQ ID NO: 1.
[00274] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados complementares às nucleobases 3749-3801 da SEQ ID NO: 1 alcan- çam pelo menos 52% de redução do RNA de ATXNB3 in vitro no ensaio celular padrão.
7. Nucleobases 5997-6021 de SEQ ID NO: 1
[00275] Em certas modalidades, as nucleobases 5997-6021 da SEQ ID NO: 1 compreendem uma região de ponto de acesso. Em cer- tas modalidades, os oligonucleotídeos modificados são complementa- res às nucleobases 5997-6021 da SEQ ID NO: 1. Em certas modalida- des, os oligonucleotídeos modificados têm 20 nucleobases de com- primento. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados são gapmers. Em certas modalidades, os gapmers são gapmers MOE. Em certas modalidades, os nucleosídeos dos oligonucleotídeos modi- ficados são ligados por ligações internucleosídicas fosforotioato e liga- ções internucleosídicas fosfodiéster.
[00276] As sequências de nucleobases das SEQ ID Nos: 920-924 são complementares às nucleobases 5997-6021 da SEQ ID NO: 1.
[00277] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados complementares às nucleobases 5997-6021 da SEQ ID NO: 2 alcan- çam pelo menos 75% de redução do RNA de ATXNB3 in vitro no ensaio celular padrão.
8. Nucleobases 19437-19476 de SEQ ID NO: 2
[00278] Em certas modalidades, as nucleobases 19437-19476 da SEQ ID NO: 2 compreendem uma região de ponto de acesso. Em cer- tas modalidades, os oligonucleotídeos modificados são complementa- res às nucleobases 19437-19476 da SEQ ID NO: 2. Em certas modali- dades, os oligonucleotídeos modificados têm 20 nucleobases de com- primento. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados são gapmers. Em certas modalidades, os gapmers são MOE. Em cer- tas modalidades, os nucleosídeos dos oligonucleotídeos modificados são ligados por ligações internucleosídicas fosforotioato e ligações in- ternucleosídicas fosfodiéster.
[00279] As sequências de nucleobases das SEQ ID Nos: 1671, 1672, 1673 e 1674 são complementares às nucleobases 19437-19476 da SEQ ID NO: 2.
[00280] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados complementares às nucleobases 19437-19476 da SEQ ID NO: 2 al- cançam pelo menos 83% de redução do RNA de ATXNB3 in vitro no ensaio celular padrão.
9. Nucleobases 34440-34486 de SEQ ID NO: 2
[00281] Em certas modalidades, as nucleobases 34440-34486 da SEQ ID NO: 2 compreendem uma região de ponto de acesso. Em cer- tas modalidades, os oligonucleotídeos modificados são complementa- res às nucleobases 34440-34486 da SEQ ID NO: 2. Em certas modali- dades, os oligonucleotídeos modificados têm 20 nucleobases de com- primento. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados são gapmers. Em certas modalidades, os gapmers são gapmers MOE. Em certas modalidades, os nucleosídeos dos oligonucleotídeos modi- ficados são ligados por ligações internucleosídicas fosforotioato e liga- ções internucleosídicas fosfodiéster.
[00282] As sequências de nucleobases das SEQ ID Nos: 2233,
2234, 2235, 2236 e 2237 são complementares às nucleobases 34440- 34486 da SEQ ID NO: 2.
[00283] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados complementares às nucleobases 34440-34486 da SEQ ID NO: 2 al- cançam pelo menos 71% de redução do RNA de ATXNB3 in vitro no ensaio celular padrão.
10. Nucleobases 39883-39904 de SEQ ID NO: 2
[00284] Em certas modalidades, as nucleobases 39883-39904 da SEQ ID NO: 2 compreendem uma região de ponto de acesso. Em cer- tas modalidades, os oligonucleotídeos modificados são complementa- res às nucleobases 39860-39904 da SEQ ID NO: 2. Em certas modali- dades, os oligonucleotídeos modificados têm 20 nucleobases de com- primento. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados são gapmers. Em certas modalidades, os gapmers são MOE. Em cer- tas modalidades, os nucleosídeos dos oligonucleotídeos modificados são ligados por ligações internucleosídicas fosforotioato e ligações in- ternucleosídicas fosfodiéster.
[00285] As sequências de nucleobases das SEQ ID Nos: 2510, 2511 e 2512 são complementares às nucleobases 39883-39904 da SEQ ID NO: 2.
[00286] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados complementares às nucleobases 39883-39904 da SEQ ID NO: 2 al- cançam pelo menos 89% de redução do RNA de ATXNB3 in vitro no ensaio celular padrão.
11. Nucleobases 6597-6618 de SEQ ID NO: 2
[00287] Em certas modalidades, as nucleobases 6597-6618 da SEQ ID NO: 2 compreendem uma região de ponto ativo. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados são complementares às nucleobases 6597-6618 da SEQ ID NO: 2. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados têm 20 nucleobases de comprimen-
to. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados são ga- pmers. Em certas modalidades, os gapmers são MOE. Em certas mo- dalidades, os nucleosídeos dos oligonucleotídeos modificados são |i- gados por ligações internucleosídicas fosforotiocato e ligações internu- cleosídicas fosfodiéster.
[00288] As sequências de nucleobases das SEQ ID Nos: 1226, 1227 e 1228 são complementares às nucleobases 6597-6618 da SEQ ID NO: 2.
[00289] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados complementares às nucleobases 6597-6618 da SEQ ID NO: 2 alcan- çam pelo menos 75% de redução do RNA de ATXNB3 in vitro no ensaio celular padrão. Divulgação e incorporação não limitativas por referência
[00290] Cada uma das publicações de literatura e patente listadas neste documento é incorporada por referência na sua totalidade.
[00291] Embora certos compostos, composições e métodos aqui descritos tenham sido descritos com especificidade de acordo com certas modalidades, os exemplos a seguir servem apenas para ilustrar os compostos aqui descritos e não se destinam a limitar o mesmo. Cada uma das referências, números de acessão GenBank e similares citados no presente pedido são incorporados aqui por referência em sua totalidade.
[00292] Embora a lista de sequências que acompanha este arquivo identifique cada sequência como "RNA" ou "DNA", conforme necessá- rio, na realidade, essas sequências podem ser modificadas com qual- quer combinação de modificações químicas. Um versado na técnica apreciará prontamente que uma designação como "RNA" ou "DNA" para descrever oligonucleotídeos modificados é, em certos casos, arbi- trário. Por exemplo, um oligonucleotídeo compreendendo um nucleo- sídeo compreendendo uma porção de açúcar 2-OH e uma base de timina pode ser descrito como um DNA com um açúcar modificado (2"- OH no lugar de um 2'-H de DNA) ou como um RNA tendo uma base modificada (timina (uracil metilado) no lugar de um uracil de RNA). Por conseguinte, as sequências de ácidos nucleicos aqui fornecidas, inclu- indo, mas não se limitando àquelas na listagem de sequências, pre- tendem abranger ácidos nucleicos contendo qualquer combinação de RNA e/ou DNA natural ou modificado, incluindo, entre outros, os áci- dos nucleicos com nucleobases modificadas. A título de exemplo adi- cional e sem limitação, um composto oligomérico que possui a se- quência de nucleobases "ATCGATCG" abrange todos os compostos oligoméricos que possuem essa sequência de nucleobases, modifica- dos ou não, incluindo, mas não se limitando a, compostos que com- preendem bases de RNA, tais como aquelas que possuem sequência "AUCGAUCG" e aquelas com algumas bases de DNA e algumas ba- ses de RNA, como "AUCGATCG" e compostos oligoméricos com outras nucleobases modificadas, como "AT”"CGAUCG," em que "C indica uma base de citosina que compreende um grupo metil na posição 5.
[00293] Certos compostos aqui descritos (por exemplo, oligonucleo- tídeos modificados) têm um ou mais centros assimétricos e, assim, dão origem a enantiômeros, diastereômeros e outras configurações estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereo- química absoluta, como (R) ou (S), como a ou B, como para anômeros de açúcar, ou como (D) ou (L), como para aminoácidos, etc. Os com- postos aqui fornecidos que são desenhados ou descritos como tendo certas configurações estereoisoméricas incluem apenas os compostos indicados. Os compostos aqui fornecidos que são desenhados ou des- critos com estereoquímica indefinida incluem todos esses isômeros possíveis, incluindo suas formas estereoquímicas e opticamente pu- ras, a menos que especificado de outra forma. Do mesmo modo, as formas tautoméricas dos compostos aqui descritos também estão in-
cluídas, salvo indicação em contrário. Salvo indicação em contrário, os compostos aqui descritos pretendem incluir formas salinas correspon- dentes.
[00294] Os compostos aqui descritos incluem variações nas quais um ou mais átomos são substituídos por um isótopo não radioativo ou isótopo radioativo do elemento indicado. Por exemplo, os compostos aqui contidos que compreendem átomos de hidrogênio abrangem to- das as substituições de deutério possíveis para cada um dos átomos de 1H hidrogênio. As substituições isotópicas abrangidas pelos com- postos aqui mencionados incluem, mas não estão limitadas a: 2H ou 3H no lugar de'H, 1ºC ou 1ºC no lugar de *?C, **N no lugar de **N, 7O ou *8ºO no lugar de *ºO, e 33ºS, *ºS, **S, ou ?S no lugar de ?S. Em cer- tas modalidades, as substituições isotópicas não radioativas podem conferir novas propriedades ao composto oligomérico que são benéfi- cas para uso como uma ferramenta terapêutica ou de pesquisa. Em certas modalidades, as substituições isotópicas radioativas podem tor- nar o composto adequado para fins de pesquisa ou diagnóstico, como imageamento.
EXEMPLOS
[00295] Os exemplos a seguir ilustram certas modalidades da pre- sente divulgação e não são limitativos. Além disso, onde modalidades específicas são fornecidas, os inventores contemplaram a aplicação genérica dessas modalidades específicas. Por exemplo, a divulgação de um oligonucleotídeo com um motivo particular fornece suporte ra- zoável para oligonucleotídeos adicionais com o mesmo ou um motivo semelhante. E, por exemplo, onde uma modificação de alta afinidade específica aparece em uma posição específica, outras modificações de alta afinidade na mesma posição são consideradas adequadas, a menos que indicado de outra forma.
Exemplo 1: Efeito de gapmers 5-10-5 MOE com ligações internu- cleosídicas mistas no ATXN3 humano in vitro, dose única
[00296] Os oligonucleotídeos modificados complementares a um ácido nucleico de ATXN3 humano foram concebidos e testados quanto ao seu efeito no RNA de ATXNB3 in vitro. Os oligonucleotídeos modifi- cados foram testados em uma série de experiências que tinham condi- ções de cultura semelhantes.
[00297] As células A431 cultivadas a uma densidade de 10.000 cé- lulas por poço foram transfectadas por absorção livre com concentra- ção de 4.000 nM de oligonucleotídeo modificado ou sem oligonucleotí- deo modificado para controles não tratados. Após aproximadamente 24 horas, o RNA foi isolado das células e os níveis de RNA de ATXN3 foram medidos por PCR quantitativa em tempo real. O conjunto de sonda de iniciador humano RTS38920 (sequência direta CTATCAG- GACAGAGTTCACATCC, designada aqui como SEQ ID NO: 6; se- quência reversa GTTTCTAMAGACATGGTCACAGC, designada aqui como SEQ ID NO: 7; sequência de sonda ANAAGGCCAGCCACCAG- TTCAGG, designada aqui como SEQ ID: 8) foi usado para medir os níveis de RNA. Os níveis de RNA de ATXN3 foram ajustados de acor- do com o teor total de RNA, medido por RiboGreenO. Os resultados são apresentados na tabela abaixo como níveis percentuais de RNA de ATXN3 em relação às células de controle não tratadas. Os oligonu- cleotídeos modificados marcados com um asterisco (*) têm como alvo a região do amplicon do conjunto de sonda de iniciador. Ensaios adici- onais podem ser utilizados para medir a potência e eficácia dos oligo- nucleotídeos direcionados à região do amplicon.
[00298] Os oligonucleotídeos modificados nas tabelas abaixo são gapmers 5-10-5 MOE. Os gapmers têm 20 nucleobases de compri- mento, em que o segmento de lacuna central compreende dez 2'- desoxinucleosídeos e é flanqueado por segmentos de asa na extremi-
dade 5' e na extremidade 3' compreendendo cinco nucleosídeos 2'- MOE cada. O motivo do açúcar para os gapmers é (de 5 'para 3'): eececeddddddddddeeeee; em que 'd' representa um açúcar 2'-deso- xirribose e 'e' representa um açúcar modificado por 2-MOE. Todos os resíduos de citosina ao longo de cada gapmer são 5-metil citosinas. As ligações internucleosídicas são ligações fosfodiéster e fosforotioato mistas. O motivo de ligação internucleosídica para os gapmers é (de 5 'a 3'): so00SSSSSSSSSSSOO0SS; em que 'o' representa uma ligação inter- nucleosídica fosfodiéster e 's' representa uma ligação internucleosídica fosforotioato. "Sítio de início" indica o nucleosídeo mais 5' ao qual o gapmer é complementar na sequência de ácido nucleico humano. "Sí- tio de parada" indica o nucleosídeo mais 3' ao qual o gapmer é com- plementar na sequência de ácido nucleico humano.
[00299] Cada oligonucleotídeo modificado listado nas tabelas abai- xo é complementar às sequências de ácidos nucleicos ATXN3 huma- nas SEQ ID No: 1, SEQ ID No: 2, SEQ ID No: 3, SEQ ID No: 4, ou SEQ ID No: 5, como indicado. 'N/A' indica que o oligonucleotídeo mo- dificado não é complementar a essa sequência de ácido nucleico par- ticular com 100% de complementaridade. Como mostrado abaixo, os oligonucleotídeos modificados complementares ao ATXN3 humano reduziram a quantidade de RNA de ATXN3 humano.
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Exemplo 2: Efeito de gapmers 5-10-5 MOE com ligações internu- cleosídicas mistas no ATXN3 humano in vitro, doses múltiplas
[00300] Os oligonucleotídeos modificados selecionados a partir dos exemplos acima foram testados em várias doses em células A431 por absorção livre. O Composto No. 650528, descrito em WO 2018/089805, também foi testado. O Composto No. 650528 é um gapmer 5-8-5 MOE, tendo uma sequência (de 5' a 3) GCATCTTTTCATACTGGC (incorporada aqui SEQ ID NO: 2788), em que cada citosina é uma 5- metilcitosina, cada ligação internucleosídica é uma ligação internu- cleosídica fosfodiéster ou uma ligação internucleosídica fosforotioato e o motivo de ligação internucleosídica é SooOSSSSSSSSOSSOSSOSSOS, onde 's' representa uma ligação internucleosídica fosforotioato e 'o' representa e em que cada um dos nucleosídeos 1-5 e 14-18 compre- ende um grupo 2'-O-metoxietila.
[00301] As células foram plaqueadas a uma densidade de 10.000 células por poço com concentrações de 109,4 nM, 437,5 nM, 1.750,0 nM e 7.000,0 nM de oligonucleotídeo modificado, conforme especifica- do nas tabelas abaixo. Após um período de tratamento de aproxima- damente 48 horas, o RNA total foi isolado das células e os níveis de RNA de ATXN3 foram medidos por RT-GPCR. O conjunto de sonda de iniciador de ATXN3 humano RTS38920 (descrito anteriormente no Exemplo 1) foi usado para medir os níveis de RNA. Os níveis de RNA de ATXN3 foram ajustados de acordo com o teor total de RNA, medido por RiboGreenO. Os resultados são apresentados na tabela abaixo como níveis percentuais de RNA de ATXN3 em relação às células de controle não tratadas. Como ilustrado nas tabelas abaixo, os níveis de RNA de ATXN3 foram reduzidos de maneira dependente da dose em células tratadas com oligonucleotídeos modificados. IC 5o foi calculado usando a fórmula "log(inibidor) vs. resposta - inclinação variável (4 pa- râmetros)" usando o software Prism6.
Tabela 7
Redução dependente da dose do RNA de ATXN3 humano por oli- gonucleotídeos modificados
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[Catia Cosem Jensen Tezsopm raaea EXU | Moss fer fo ao mo fas Moss fr fo fas o for most fer fa fa mo fas mozseo fee fo ao mo fas moi fm fo ss ao fas monsis ff [ss fo fas mozes fe fo se fa Moss fer fe fo eo o mos fes fa fa a fe mozso fes fo [se fas [mozses fo fe far e fer)
[Catia Cosem Jensen Tezsopm raaea EXU | [more o ss a [mono fa fa das e ez [moro fe fo [a a | [moer fas da a os [mos ss fa e e en mos fa se ds ds os [mos mo Te 1 a es [men eos fe en Exemplo 3: Tolerabilidade de oligonucleotídeos modificados complementares ao ATXN3 humano em camundongos do tipo selvagem
[00302] Os oligonucleotídeos modificados descritos acima foram testados em camundongos fêmeas C57/BI6 do tipo selvagem para avaliar a tolerabilidade dos oligonucleotídeos. Camundongos fêmeas do tipo selvagem C57/BI6 receberam uma dose única de ICV de 700 ug de oligonucleotídeo modificado listado na tabela abaixo. Cada gru- po de tratamento consistiu em 2 camundongos. Um grupo de 2 ca- mundongos recebeu PBS como controle negativo. 3 horas após a inje- ção, os camundongos foram avaliados de acordo com 7 critérios dife- rentes. Os critérios são (1) o camundongo era brilhante, alerta e res- ponsivo; (2) o camundongo estava em pé ou curvado sem estímulos; (3) o camundongo mostrou qualquer movimento sem estímulos; (4) o camundongo demonstrou movimento para frente após ser levantado; (5) o camundongo demonstrou qualquer movimento após ser levanta-
do; (6) o camundongo respondeu ao beliscão da cauda; (7) respiração regular.
Para cada um dos 7 critérios, um camundongo recebeu uma subpontuação de O se atendeu aos critérios e 1 se não atendeu (pon- tuação funcional da bateria de observação ou pontuação FOB). Após todos os 7 critérios terem sido avaliados, as pontuações foram soma- das para cada camundongo e calculadas a média em cada grupo de tratamento.
Os resultados são apresentados na tabela a seguir.
Tabela 8 Pontuações FOB em camundongos do tipo selvagem PB e moer oe [ossos To oo o [moosss To [mois To mo o [mos so
[moer Too moms doe [mos Too mos jo [moro Too mento oe [mos — Too A mmo2sss o mota oe [moesso Too A mos o [mess Too A moto ee [mem oo A mote o [mea Too Tabela 9
Pontuações FOB em camundongos do tipo selvagem Ps WO mo am
Exemplo 4: Atividade de oligonucleotídeos modificados comple- mentares ao ATXN3 humano em camundongos transgênicos
[00303] Os oligonucleotídeos modificados descritos acima foram testados no modelo de camundongo transgênico ATXN3 YAC que contém o gene da doença ATXN3 humano de tamanho completo que abriga uma repetição CAG expandida (CAGga, Q84). Os camundongos hemizigotos SCA3-Q84.2 são designados como wi/Q84 e foram des- critos em Costa Mdo C., et al., Toward RNAi Therapy for the Polyglu- tamine Disease Machado-Joseph Disease. Mol Ther, 2013. 21 (10): 1898-908." O Composto No. 650528, descrito acima e em WO 2018/089805, também foi testado.
[00304] Os camundongos transgênicos ATXN3 foram divididos em grupos de 3 camundongos cada. Os camundongos de cada grupo re- ceberam um único bolus ICV de oligonucleotídeo em uma dose de 300 ug e foram sacrificados duas semanas depois. Um grupo de 4-6 ca- mundongos foi injetado com PBS e serviu como grupo controle ao qual os grupos tratados com oligonucleotídeo foram comparados. Após du-
as semanas, os camundongos foram sacrificados e o RNA foi extraído do tecido cerebral para análise POR em tempo real da medição da ex- pressão de RNA do ATXN3 usando o conjunto de sonda de iniciador RTS39540 (sequência direta CCTTOCTTCCTGCGCCTTATT, aqui de- signada como SEQ ID NO: 12; sequência reversa TEATGGTGGG- TACGTATGTTTAG, aqui designada como SEQ ID NO: 13; sequência de sonda AGTATGCAGGCAAGTCTCCTTCTGT, aqui designada co- mo SEQ ID NO: 14). Os resultados são apresentados como variação percentual do RNA, em relação ao controle de PBS, normalizado com ciclofilina A.
Como mostrado nas tabelas abaixo, o RNA de ATXN3 humano foi reduzido em vários tecidos.
Tabela 10 Redução do RNA de ATXN3 humano em camundongos transgêni- cos ee mr a a e ess Ts a e sw eme ja e 7 Ts e ss e e [o Ts a Tm 8
Tabela 11
Redução do RNA de ATXN3 humano em camundongos transgêni- cos pes ro e a e sr a ss a Re [mes ss se e gs me a Ts e a eo ja a as e mess Ts e e ss o ss ss e mr o e Re mn mes ro e a e
Tabela 12
Redução do RNA de ATXN3 humano em camundongos transgêni- cos
[ea a a a a oe Te Re e ss e er eg as [os Ta e e o Tabela 13
Redução do RNA de ATXN3 humano em camundongos transgêni- cos om e e e e
1etaoa Fars e [11oatas ss a) Tabela 14
Redução do RNA de ATXN3 humano em camundongos transgênicos [ea 1 a e Ts em js as e a Tabela 15
Redução do RNA de ATXN3 humano em camundongos transgênicos o re as im a se fa a e e o a Ta o je o Ts a 2 pes je e Tm 7 os a ss as as er ja a 8 8 Tabela 16
Redução do RNA de ATXN3 humano em camundongos transgêni- cos
[osso sr Te as eso e 8 [rose fo as Te ls [os fa e Ts e o e e Tn e [me ds e me es
Tabela 17
Redução do RNA de ATXN3 humano em camundongos transgêni- cos on a as a a [eo Ta ss a TR oem a es es [otera [A e reatar RR [ORA e [17oansa ee are e Tabela 18
Redução do RNA de ATXN3 humano em camundongos transgêni- cos pe e er e er ss Tas ir TR on Tas Tas Tg eo a a e [ss eo Tas Tas Tag [ren o e je Te Exemplo 5: Tolerabilidade de oligonucleotídeos modificados complementares ao ATXN3 humano em camundongos do tipo selvagem
[00305] Os oligonucleotídeos modificados descritos acima foram testados em camundongos fêmeas C57/BI6 do tipo selvagem para avaliar a tolerabilidade dos oligonucleotídeos. Camundongos fêmeas do tipo selvagem C57/BI6 receberam uma dose única de ICV de 700 ug de oligonucleotídeo modificado listado na tabela abaixo. Cada gru- po de tratamento consistiu em 4 camundongos. Um grupo de 3-4 ca- mundongos recebeu PBS como controle negativo. Também foram tes- tados em vários estudos o Composto comparador No. 650528, um ga- pmer 5-8-5 MOE com ligações internucleosídicas PO/PS misturadas complementares ao ATXN3 humano descrito acima e em WO 2018/089805 e os seguintes compostos comparadores LNA: Compos- to No 1244463 (um gapmer 3-9-3 LNA com ligações PS internucleosí- dicas uniformes complementares ao ATXN3 humano); Composto No. 1244464 (um gapmer 3-10-3 LNA com ligações internucleosídicas PS uniformes complementares ao ATXN3 humano); Composto No.
1244465 (um gapmer 3-10-3 LNA com ligações internucleosídicas PS uniformes complementares ao ATXN3 humano); Composto No. 1244466 (um gapmer 3-9-3 LNA com ligações internucleosídicas PS uniformes complementares ao ATXN3 humano); e o composto No. 1244467 (um gapmer 2-9-3 LNA com ligações internucleosídicas PS uniformes — complementares ao ATXN3 humano), descrito em WO?2013/138353, foi testado.
[00306] 3 horas após a injeção, os camundongos foram avaliados de acordo com 7 critérios diferentes. Os critérios são (1) o camundon- go era brilhante, alerta e responsivo; (2) o camundongo estava em pé ou curvado sem estímulos; (3) o camundongo mostrou qualquer mo- vimento sem estímulos; (4) o camundongo demonstrou movimento pa- ra frente após ser levantado; (5) o camundongo demonstrou qualquer movimento após ser levantado; (6) o camundongo respondeu ao belis- cão da cauda; (7) respiração regular. Para cada um dos 7 critérios, um camundongo recebeu uma subpontuação de O se atendeu aos critérios e 1 se não atendeu (pontuação funcional da bateria de observação ou pontuação FOB). Após todos os 7 critérios terem sido avaliados, as pontuações foram somadas para cada camundongo e calculadas a média em cada grupo de tratamento. Os resultados são apresentados na tabela a seguir. Tabela 19 Pontuações FOB em camundongos do tipo selvagem [ss — ag [ese — log [mess — jon
[ess — log Tabela 20
Pontuações FOB em camundongos do tipo selvagem fesosas fo [oora fo oootr 6 [mortes fo [oito fo Tabela 21
Pontuações FOB em camundongos do tipo selvagem Ps few fee e fes e me mm fes e Tabela 22 Pontuações FOB em camundongos do tipo selvagem Be mm en Tabela 23 Pontuações FOB em camundongos do tipo selvagem
PB mm mo Tabela 24 Pontuações FOB em camundongos do tipo selvagem PB sw mes e
Tabela 25 Pontuações FOB em camundongos do tipo selvagem
PB Tabela 26 Pontuações FOB em camundongos do tipo selvagem
PB Exemplo 6: Atividade de oligonucleotídeos modificados comple- mentares ao ATXN3 humano em camundongos transgênicos
[00307] Os oligonucleotídeos modificados foram testados no mode- lo de camundongo transgênico ATXN3 YAC que contém o gene da doença ATXN3 humano de tamanho completo que abriga uma repeti- ção CAG expandida (CAGs1, Q84). Os camundongos hemizigotos SCA3-Q84.2 são designados como wt/Q84 e foram descritos em Cos- ta Mdo C,, et al., Toward RNAi Therapy for the Polyglutamine Disease Machado-Joseph Disease. Mol Ther, 2013. 21 (10): 1898-908.
[00308] Os camundongos transgênicos ATXN3 foram divididos em grupos de 2-3 camundongos cada. Os camundongos de cada grupo receberam um único bolus ICV de oligonucleotídeo em uma dose de 300 ug e foram sacrificados duas semanas depois. Um grupo de 2a 5 camundongos foi injetado com PBS e serviu como grupo controle ao qual os grupos tratados com oligonucleotídeo foram comparados. Após duas semanas, os camundongos foram sacrificados e o RNA foi extraído de várias regiões do sistema nervoso central. Os níveis de RNA do ATXN3 foram medidos por RTPCR quantitativa em tempo re- al, utilizando o conjunto de sonda de iniciador humano RTS43981 (se- quência direta TGEACACAGACATCAGGTACAAATC, aqui designada como SEQ ID NO: 2798; sequência reversa TGCTGCTGTTGCTGCTT, aqui designada como SEQ ID NO: 2799; sequência de sonda AG- CTTCGGAAGAGACGAGAAGCCTA, como SEQ ID NO: 2800). Os re- sultados são apresentados como porcentagem de alteração do RNA, em relação ao controle de PBS, normalizada para ciclofilina A de ca- mundongo medida com o uso de sonda de iniciador de camundongo m cyclo24 (sequência direta TOGCCGCTTGCTGCA, aqui designada como SEQ ID NO: 2801; sequência reversa ATOGGCCGTGATG- TCGA, aqui designada como SEQ ID NO : 2802; sequência de sonda CCATGGTCAACCCCACCGTGTTC, aqui designada como SEQ ID NO: 2803). Também foi testado em vários estudos o Composto com- parador No. 650528, um gapmer 5-8-5 MOE com ligações internucleo- sídicas PO/PS misturadas complementares ao ATXN3 humano des- crito acima e em WO 2018/089805. Como mostrado nas tabelas abai- xo, 0 RNA de ATXN3 humano foi reduzido em vários tecidos.
Tabela 27 Redução do RNA de ATXN3 humano em camundongos transgênicos pe a e e e ese fe es ess ras e [esse es o [eso fe e sw eg [roses fr e ss oe a a e a [roof e ss gg ess ros e go e ro a ss js Tabela 28
Redução do RNA de ATXN3 humano em camundongos transgênicos e a o as — [er o e a ss
Tabela 29
Redução do RNA de ATXN3 humano em camundongos transgênicos | 17oosaa sas [17oosaa ee res aa e | 17oasas aa oe eee [aa [rosa aa e Tabela 30
Redução do RNA de ATXN3 humano em camundongos transgênicos [ese a e as Te [orss ss e ss Ta [os a e x w ess ro a a [ee Ts e a ss —
[RT a [oa a [Ras a es [oa e E [TOR e [Ber a [17osesa ae e Tabela 31
Redução do RNA de ATXN3 humano em camundongos transgênicos [ese a 8 oe a e a ee a e Rg [ore as ss a Rg ess mo es ss es o e e a eso ss Tg es ro ss o as [reis Je e ss ss
Tabela 32
Redução do RNA de ATXN3 humano em camundongos transgênicos ae rr e Ta a [or e Ts a ee a se Ta er a sas as roer e er rs e o 8 e ss as x ee ro e ess e e TR [ess a es Tr e [er a ss Tas ag [er o e Ta e eso ro e TR Ts [er e e Te Tabela 33
Redução do RNA de ATXN3 humano em camundongos transgênicos pe ss e a pr ro e ms mw [retas pra ee per e e e Tg em e Rg mw ess Ts e Tg e o a mw pes e mm pes rs e es Rg pes a e a mw eme e e mw *O grupo possui apenas 1 animal
Tabela 34
Redução do RNA de ATXN3 humano em camundongos transgênicos pe ro e e mm pe mr a 8 mm pe o e mo per e TR o e em is TR e e
[1osera ps TMédia de 2 pontos de PCR Tabela 35 Redução do RNA de ATXN3 humano em camundongos transgênicos mes Je TI TT
EEE E EC CC Tabela 36 Redução do RNA de ATXN3 humano em camundongos transgênicos [ot a e [11ORBS a Tabela 37 Redução do RNA de ATXN3 humano em camundongos transgênicos e Ta e Tae e es fa e ss er as es e eg es a e es Jr e e
Número do | Expressão de hATXN3 (% de controle)
TMédia de 2 pontos de PCR
Tabela 38
Redução do RNA de ATXN3 humano em camundongos transgênicos Número do | Expressão de hATXN3 (% de controle) Tmo2so fa a a 7 1102604 fo mo 8 a
TMédia de 2 pontos de PCR
Tabela 39
Redução do RNA de ATXN3 humano em camundongos transgênicos Número do | Expressão de hATXN3 (% de controle)
TMédia de 2 pontos de PCR
Exemplo 7: Efeito de gapmers 5-10-5 MOE com ligações internu- cleosídicas mistas no ATXN3 humano in vitro, doses múltiplas
[00309] Os oligonucleotídeos modificados selecionados a partir dos exemplos acima foram testados em várias doses em células A431 por absorção livre. Também foi testado o Composto comparador No. 650528, um gapmer 5-8-5 MOE com ligações internucleosídicas PO/PS misturadas complementares ao ATXN3 humano descrito acima e em WO 2018/089805.
[00310] As células foram plaqueadas a uma densidade de 10.000 células por poço e tratadas com concentrações de 109,4 nM, 437,5 NM, 1.750,0 nM e 7.000,0 nM de oligonucleotídeo modificado, confor- me especificado nas tabelas abaixo. Após um período de tratamento de aproximadamente 48 horas, o RNA total foi isolado das células e os níveis de RNA de ATXN3 foram medidos por RT-QPCR. O conjunto de sonda de iniciador de ATXN3 humano RTS38920 (descrito anterior- mente no Exemplo 1) foi usado para medir os níveis de RNA. Os ní- veis de RNA de ATXN3 foram ajustados de acordo com o teor total de RNA, medido por RiboGreen€O. Além disso, os níveis de RNA de ATXN3 também foram normalizados para níveis de GAPDH humano medidos pelo conjunto de sonda iniciador de GAPDH humano RTS104 (sequência direta GAAGGTGAAGGTCGGAGTOC, aqui designada co- mo SEQ ID NO: 2804; sequência reversa GAAGATGGTGATGGGA- TTTC, aqui designada como SEQ ID NO: 2805; sequência de sonda CAAGCTTCCCGTTCTCAGCC, aqui designada como SEQ ID: 2806). Os resultados são apresentados na tabela abaixo como níveis percen- tuais de RNA de ATXN3 em relação às células de controle não trata- das. O ICs5o foi calculado usando a fórmula "log(inibidor) vs. resposta normalizada - inclinação variável" usando o software Prism7.01. Em alguns casos, um IC5o não pôde ser calculado com segurança e o pon- to de dados está marcado como "N.C.".
Tabela 40 Redução dependente da dose do RNA de ATXN3 humano por oli- gonucleotídeos modificados E em mam ana [meça 10 mr o Rm a o ss a Exemplo 8: Tolerabilidade de oligonucleotídeos modificados complementares a ATXN3 humana em ratos, dose de 3 mg
[00311] Os oligonucleotídeos modificados descritos acima foram testados em ratos para avaliar a tolerabilidade dos oligonucleotídeos. Cada um dos ratos Sprague Dawley recebeu uma dose intratecal úni- ca (IT) de 3 mg de oligonucleotídeo listado na tabela abaixo. Cada grupo de tratamento consistiu em 4 ratos. Um grupo de quatro ratos recebeu PBS como controle negativo. 3 horas após a injeção, foram avaliados movimentos em 7 partes diferentes do corpo para cada rato. As 7 partes do corpo são (1) a cauda do rato; (2) postura posterior do rato; (3) membros posteriores do rato; (4) patas traseiras do rato; (5) patas dianteiras do rato; (6) postura anterior do rato; (7) a cabeça do rato. Para cada uma das 7 partes diferentes do corpo, cada rato rece- beu uma subpontuação de O se a parte do corpo estava em movimen- to ou 1 se a parte do corpo estava paralisada. Após a avaliação de ca- da uma das 7 partes do corpo, as subpontuações foram somadas para cada rato e, em seguida, calculadas a média de cada grupo. Por exemplo, se a cauda de um rato, a cabeça e todas as outras partes do corpo avaliadas estivessem se movendo 3 horas após a dose de 3 mg IT, obteria uma pontuação total de O. Se outro rato não estivesse mo- vendo sua cauda 3 horas após a dose de 3 mg IT, mas todas as outras partes do corpo avaliadas estivessem se movendo, receberia uma pontuação de 1. Os resultados são apresentados como a pontuação média para cada grupo de tratamento.
Também foi testado um com- posto comparador No. 650528, um gapmer 5-8-5 MOE com ligações internucleosídicas PO/PS misturadas complementares ao ATXN3 hu- mano descrito acima e em WO 2018/089805. Tabela 41 Pontuações de tolerabilidade em ratos na dose de 3 mg Ps em
Tabela 42
Pontuações de tolerabilidade em ratos na dose de 3 mg PB mw
Tabela 43
Pontuações de tolerabilidade em ratos na dose de 3 mg PB em
Tabela 44
Pontuações de tolerabilidade em ratos na dose de 3 mg [PBS [1100847 = |[60 |
Tabela 45
Pontuações de tolerabilidade em ratos na dose de 3 mg [PBS [1100667 jo
Tabela 46 Pontuações de tolerabilidade em ratos na dose de 3 mg Bs e
Tabela 47
Pontuações de tolerabilidade em ratos na dose de 3 mg PE bw fe e
Tabela 48
Pontuações de tolerabilidade em ratos na dose de 3 mg fes e fem e Tabela 49
Pontuações de tolerabilidade em ratos na dose de 3 mg FB e me mm fem e fes e fes e fem e Tee mm fem e fes em fem e
Tabela 50 Pontuações de tolerabilidade em ratos na dose de 3 mg E mw fem — e fem em ess ow mes sm Tee mm fes — o fes — e fem — e mem em Tabela 51 Pontuações de tolerabilidade em ratos na dose de 3 mg
PB mes sm fes sw
Tabela 52 Pontuações de tolerabilidade em ratos na dose de 3 mg
RLL Tabela 53 Pontuações de tolerabilidade em ratos na dose de 3 mg
RAL [nara e eta aee Tabela 54 Pontuações de tolerabilidade em ratos na dose de 3 mg
Tabela 55 Pontuações de tolerabilidade em ratos na dose de 3 mg
RSA Tabela 56 Pontuações de tolerabilidade em ratos na dose de 3 mg sa es a Exemplo 9: Atividade de oligonucleotídeos modificados comple- mentares ao ATXN3 humano em camundongos transgênicos, do- ses múltiplas
[00312] Os oligonucleotídeos modificados descritos acima foram testados no modelo de camundongo transgênico ATXN3 YAC que contém o gene da doença ATXN3 humano de tamanho completo que abriga uma repetição CAG expandida (CAGsg4, Q84), previamente des- crito aqui.
[00313] Os camundongos transgênicos ATXN3 foram divididos em grupos de 4 camundongos cada. Os camundongos em cada grupo re- ceberam um único bolus ICV de oligonucleotídeo na dose de 10 ug, 30 vg, 100 ug, 300 ug ou 700 ug e foram sacrificados duas semanas de- pois. Um grupo de 3-4 camundongos foi injetado com PBS e serviu como grupo controle ao qual os grupos tratados com oligonucleotídeo foram comparados. Após duas semanas, os camundongos foram sa- crificados e o RNA foi extraído do córtex cerebral, medula espinhal,
tronco encefálico e/ou cerebelo para análise por PCR em tempo real da medição da expressão de RNA de ATXN3 usando o conjunto de sondas de iniciador RTS43981. Os resultados são apresentados como alteração percentual do RNA, em relação ao controle de PBS, normali- zado para a ciclofilina A de camundongo medida com o uso de sonda de iniciador de camundongo definida como m cyclo24, como descrito anteriormente aqui.
Como mostrado nas tabelas abaixo, o RNA de ATXN3 humano foi reduzido em vários tecidos.
EDso foi calculado para os compostos usando a fórmula "ajuste não linear de ED50" de trans- formação em GraphPad Prism 7.01. Em alguns casos, o EDso não pô- de ser calculado com segurança e é representado como "N.C." (não calculado).
S S S S Zz Zz Zz Zz 2 o = 8 3 3 om E 2 ops HÁ NX glow oo ola NR ÍS|O 2/6 ao mo g E eee es NR E O E ON S o Fr ás o z 3 eo o o 2 o o o Dx = T 2 kr ole e ss 7-8 8 oe É E co e 6X S&S TSE ssTRRSk DN O | | o co Ss &E o O 5 SN = O o o QN Ne] R À ln do eo «a = 2 EL o
F FO a E ZE o 2 [ o 2 2 DA a o So o o o Es = o = lx 8 Es o o D 0/82 Ss AX lc o No = olo o N = [6 jo |e [o FT = = o o é E 0 ON | vv E — [O ||| a = oO o/a = No jo e vv 2<o cs gs Ê uu As [x o E o o o a S e s & ã els SE < Ss E je & 3 lo o Ti is ooE mm Fm SEE TIA X giNlo o tan = No / o lo «+ lm = lolol o No NT = < E BE SIS [e se es e e e e ps es e ss se rr E =| a2 8 < uu = o o - 8 oe o|o oe o|o oe ol o oe o|o so elo elo elo elo € | 83 Pis RPI Ps e alle Issa? 3 o Bo vv2 o N o = o o o NS 6 o = o oO go So o o o Z so o = a ES o > E E o o o o s 7 so = = = = GC Oo 2º Fr XxX
. f Ô 6 8 o q s & O O o > o" o > o o == o o 8 SE OS o|.o 8 2 E O ego o 283 E) S vo.
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[00315] A avaliação da tolerabilidade é baseada em observações clínicas, pesos corporais, consumo de alimentos, exames físicos e neurológicos, incluindo reflexos sensório-motores, reflexos cerebrais e reflexos espinhais, coagulação, hematologia, química clínica (sangue e líquido espinhal cerebral (CSF)), contagem de células e avaliações de patologia anatômica. Necrópsias completas são realizadas com o re- gistro de qualquer anormalidade macroscópica. Pesos de órgãos são feitos e exames microscópicos são realizados. O sangue foi coletado para análise do complemento. Além disso, são coletados sangue, CSF e tecidos (na necropsia) para avaliações toxicocinéticas.
[00316] A atividade dos oligonucleotídeos modificados é analisada no tecido cerebral e da medula espinal medindo o RNA de ATXN3 do macaco cynomolgus. As amostras do cérebro e da medula espinhal são coletadas e congeladas instantaneamente em nitrogênio líquido e armazenadas congeladas (-60ºC a -90ºC). No momento da amostra- gem, punções de biópsia de 2 mm são usadas para coletar amostras de tecidos congelados para análise de RNA. As punções são realiza- das em várias regiões do cérebro e da medula espinhal. Exemplo 11. Ensaio clínico humano com oligonucleotídeos modi- ficados complementares ao ATXN3 humano
[00317] As doses ascendentes de oligonucleotídeo modificado são avaliadas em um estudo randomizado, duplo-cego, para avaliar a se- gurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica e eficácia clínica em pacientes com mutação genética confirmada em SCA3. À segurança do paciente será monitorada de perto durante o estudo. As avaliações de segurança e tolerabilidade incluem: exame físico e ava- liação neurológica padrão, sinais vitais, ECG, AEs e medicações con- comitantes, Escala de Classificação de Gravidade Suicida (C-SSRS), laboratórios de segurança de CSF, exames laboratoriais de plasma, urinálise e estudos de neuroimageamento.

Claims (77)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto oligomérico, caracterizado pelo fato de que compreende um oligonucleotídeo modificado que consiste em 12 a 50 nucleosídeos ligados, em que a sequência de nucleobases do oligonu- cleotídeo modificado é pelo menos 90% complementar a uma porção de comprimento igual de um ácido nucleico ATXN3 e em que o oligo- nucleotídeo modificado compreende pelo menos uma modificação se- lecionada de um açúcar modificado, um substituto de açúcar e uma ligação internucleosídica modificada.
2. Composto oligomérico, caracterizado pelo fato de que compreende um oligonucleotídeo modificado consistindo em 12-50 nu- cleosídeos ligados e tendo uma sequência de nucleobases compreen- dendo pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, ou pelo menos 20 nucleobases contíguas de qualquer uma das sequências de nucleobases da SEQ ID NOs: 15-2787.
3. Composto oligomérico caracterizado pelo fato de que compreende um oligonucleotídeo modificado consistindo em 12 a 50 nucleosídeos ligados e que possui uma sequência de nucleobases compreendendo uma porção de pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19 ou pelo menos 20 nucleobases, em que a porção é complementar a: uma porção de comprimento igual das nucleobases 138- 175 da SEQ ID NO: 1; uma porção de comprimento igual das nucleobases 392- 436 da SEQ ID NO: 1; uma porção de comprimento igual das nucleobases 1120-
1146 da SEQ ID NO: 1; uma porção de comprimento igual das nucleobases 1823- 1882 da SEQ ID NO: 1; uma porção de comprimento igual das nucleobases 3042- 3098 da SEQ ID NO: 1; uma porção de comprimento igual das nucleobases 3749- 3801 da SEQ ID NO: 1; uma porção de comprimento igual das nucleobases 5997- 6021 da SEQ ID NO: 1; uma porção de comprimento igual das nucleobases 19437- 19476 da SEQ ID NO: 2; uma porção de comprimento igual das nucleobases 34440- 34486 da SEQ ID NO: 2; uma porção de comprimento igual das nucleobases 39883- 39904 da SEQ ID NO: 2; ou uma porção de comprimento igual das nucleobases 6597- 6618 da SEQ ID NO: 2.
4. Composto oligomérico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o ácido nucleico ATXN3 tem a sequência de nucleobases de qualquer uma das SEQ ID NOs: 1,2,3,4 ou 5.
5. Composto oligomérico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que consiste em um oligonucleotídeo modificado de fita simples.
6. Composto oligomérico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma ligação internucleosídica do oligonucleotídeo modificado é uma ligação internucleosídica modificada.
7. Composto oligomérico, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a ligação internucleosídica modificada é uma ligação internucleosídica fosforotioato.
8. Composto oligomérico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que cada ligação inter- nucleosídica do oligonucleotídeo modificado é uma ligação internu- cleosídica modificada.
9. Composto oligomérico, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que cada ligação internucleosídica modifi- cada do oligonucleotídeo modificado é uma ligação internucleosídica fosforotioato.
10. Composto oligomérico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma ligação internucleosídica do oligonucleotídeo modificado é uma ligação internucleosídica fosfodiéster.
11. Composto oligomérico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e 10, caracterizado pelo fato de que cada ligação internucleosídica do oligonucleotídeo modificado é uma ligação internu- cleosídica fosfodiéster ou uma ligação internucleosídica fosforotioato.
12. Composto oligomérico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma nucleobase do oligonucleotídeo modificado compreende uma nu- cleobase modificada.
13. Composto oligomérico, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a nucleobase modificada é uma 5- metil citosina.
14. Composto oligomérico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o oligonucle- otídeo modificado compreende pelo menos um nucleosídeo modifica- do compreendendo uma porção de açúcar modificado.
15. Composto oligomérico, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o oligonucleotídeo modificado com-
preende pelo menos um nucleosídeo modificado compreendendo uma porção de açúcar bicíclico.
16. Composto oligomérico, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o oligonucleotídeo modificado com- preende pelo menos um nucleosídeo modificado compreendendo uma porção de açúcar bicíclico com uma ponte 2'-4', em que a ponte 2'-4' é selecionada de -O-CH2-; e -O-CH(CHs3)-.
17. Composto oligomérico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o oligonucle- otídeo modificado compreende pelo menos um nucleosídeo modifica- do compreendendo uma porção de açúcar não bicíclico.
18. Composto oligomérico, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o oligonucleotídeo modificado com- preende pelo menos um nucleosídeo modificado compreendendo uma porção de açúcar não bicíclico modificado compreendendo um 2-MOE ou 2'-OMe.
19. Composto oligomérico, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que cada nucleosídeo modificado do oligonucleotídeo modificado compreende uma porção de açúcar não bicíclico modificado compreendendo um 2'-MOE ou 2'-OMe.
20. Composto oligomérico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o oligonucle- otídeo modificado compreende pelo menos um nucleosídeo modifica- do compreendendo um substituto do açúcar.
21. Composto oligomérico, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o oligonucleotídeo modificado com- preende pelo menos um nucleosídeo modificado compreendendo um substituto de açúcar selecionado de morfolino e PNA.
22. Composto oligomérico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18 e 20 e 21, caracterizado pelo fato de que o oligonucleotídeo modificado é um gapmer.
23. Composto oligomérico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18 e 20 e 21, caracterizado pelo fato de que o oligo- nucleotídeo modificado tem um motivo de açúcar compreendendo: uma região 5' que consiste em 1-6 nucleosídeos 5' ligados; uma região central que consiste em 6-10 nucleosídeos da região central ligados; e uma região 3' que consiste em 1-6 nucleosídeos 5' ligados; em que cada um dos nucleosídeos da região 5' e cada um dos nucleo- sídeos da região 3' compreende uma porção de açúcar modificado e cada um dos nucleosídeos da região central compreende uma porção de açúcar 2'-desoxirribosila.
24. Composto oligomérico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou 10 a 23, caracterizado pelo fato de que o oligonucleotídeo modificado tem o seguinte motivo internucleosídeo: SOOOSSSSSSSSSSSOOSS; em que, s = uma ligação internucleosídica fosforotioato, e o = uma ligação internucleosídica fosfodiéster.
25. Composto oligomérico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que o oligonucle- otídeo modificado consiste em 12-22, 12-20, 14-20, 16-20, 18-20 ou 18-22 nucleosídeos ligados.
26. Composto oligomérico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23 e 25, caracterizado pelo fato de que o oligonucleo- tídeo modificado consiste em 16, 17, 18, 19, ou 20 nucleosídeos ligados.
27. Composto oligomérico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que consiste no oligonucleotídeo modificado.
28. Composto oligomérico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que compreende um grupo conjugado compreendendo uma porção conjugada e um li- gante conjugado.
29. Composto oligomérico, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o grupo conjugado compreende um agrupamento GalNAc compreendendo 1-3 ligandos GalNAc.
30. Composto oligomérico, de acordo com a reivindicação 28 ou 29, caracterizado pelo fato de que o ligante conjugado consiste em uma ligação simples.
31. Composto oligomérico, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o ligante conjugado é clivável.
32. Composto oligomérico, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o ligante conjugado compreende 1- 3 ligantes-nucleosídeos.
33. Composto oligomérico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 32, caracterizado pelo fato de que o grupo conjugado está ligado ao oligonucleotídeo modificado na extremidade 5' do oligonucleotídeo modificado.
34. Composto oligomérico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 32, caracterizado pelo fato de que o grupo conjugado está ligado ao oligonucleotídeo modificado na extremidade 3' do oligonucleotídeo modificado.
35. Composto oligomérico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26 ou 28 a 34, caracterizado pelo fato de que compreende um grupo terminal.
36. Composto oligomérico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que o composto oligomérico é um composto oligomérico de fita simples.
37. Composto oligomérico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31 ou 33 a 34, caracterizado pelo fato de que o composto oligomérico não compreende ligantes-nucleosídeos.
38. Dúplex oligomérico, caracterizado pelo fato de que compreende um composto oligomérico como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35 e 37.
39. Composto antissentido, caracterizado pelo fato de que compreende ou consiste em um composto oligomérico como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 37 ou um dúplex oligomérico como definido na reivindicação 38.
40. Oligonucleotídeo modificado, caracterizado pelo fato de que consiste em 12-50 nucleosídeos ligados e tendo uma sequência de nucleobases compreendendo pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, ou pelo menos 20 nucleobases contíguas de qualquer uma das sequências de nucleobases da SEQ ID NOs: 15-2787.
41. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto oligomérico como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 37, um dúplex oligomérico como definido na reivindicação 38, um composto antissentido como definido na rei- vindicação 39 ou um oligonucleotídeo modificado como definido na reivindicação 40 e pelo menos um de um veículo ou diluente farma- ceuticamente aceitável.
42. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 41, caracterizada pelo fato de que o oligonucleotídeo modificado é um sal de sódio.
43. Método, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um animal a composição farmacêutica como definida em na reivindicação 41 ou 42.
44. Método, de acordo com a reivindicação 43, caracteriza- do pelo fato de que o animal é um ser humano.
45. Método de tratamento de uma doença associada ao
ATXN3, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo com ou em risco de desenvolver uma doença associada ao ATXN3 uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 41 ou 42 e, assim, tratar a doença associada ao ATXN3.
46. Método, de acordo com a reivindicação 45, caracteriza- do pelo fato de que a doença associada a ATXN3 é uma doença neu- rodegenerativa.
47. Método, de acordo com a reivindicação 46, caracteriza- do pelo fato de que a doença neurodegenerativa é SCA3.
48. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracteriza- do pelo fato de que pelo menos um sintoma ou marca da doença neu- rodegenerativa é melhorado.
49. Método, de acordo com a reivindicação 48, caracteriza- do pelo fato de que o sintoma ou marca é ataxia, neuropatia e forma- ção de agregados.
50. Oligonucleotídeo modificado, caracterizado pelo fato de que é de acordo com a seguinte estrutura química: À, E7 o À neh A, E Cha Wo |V RB VE o Hs Neo | TX e NO À RX À o
VT WO A TEA ed o ds LS” Ra he À NA À Si Su VERA Sem, A ER A SM NE Po Us, Pa VITA VA O À W - À ms se Do ME (SEQ ID NO: 423), ou um sal dos mesmos.
51. Oligonucleotídeo modificado, caracterizado pelo fato de que é de acordo com a seguinte estrutura química: o E À, ” LO So EX VV SP, Vo Pr Nusso | ndo Cr Vo são Dá TES Vo NÃo Vo E E. | Vosbe Voe A Voe e gr À o IN À & S À = Vono esmo o ; 8 V Or rá os À Neo ás Ee Vo Er Nestes, not=so <A, À nsdso À, os Nom Rabo o AS CG 7 ão nsteo x 3 A À nto À NV O seo e o RO NI NE Vo Ci e? ne À . ne neto * sõa Ú Õ, NTN não x À so “o o e) 1 Lo % .oNo o Po FE : neto FP Po (SEQ ID NO: 1226), ou um sal dos mesmos.
52. Oligonucleotídeo modificado, caracterizado pelo fato de que é de acordo com a seguinte estrutura química: : A Vosso o, À En Ps eh Ro = h À = Ç X Voto Po > V SE, VS | NA O Er FU | EA VE me o med SE o Y oo Y E, ir VV. Voe sido Mo Voss A SA À & À ES
VE VV AA O Sa Ee VR melão No À EE À ms Sm NA À E o À Z Y nO so) E (SEQ ID NO: 1673), ou um sal dos mesmos.
53. Oligonucleotídeo modificado, caracterizado pelo fato de que é de acordo com a seguinte estrutura química: x.
PE SE, ; r É o o PAN eso E E SO E Ss Vo mo À VW ne co NO | ne siso AS Vae%Lo NY N CL VS Lo PRESO V o) o WeBLo VA OoSO x o. wo À bs o É x né oco x Io À não PA mxs À = Dot, E OX À Vo >) Nono À ão nº todo Gr À E % Tr 26 FIT mm À "o. Nes Lido ne fodão nha Vo no sto oh o
O TA FO a V Nora 25 ES CC o Y nº CsP=o NH ao EE VOS, EO não VOS RO No D e À eo ' se, Em set 4 | o ne siso ( té sto A, NY " PST À À ns 25 o ão À ND) 24E O) E ) e ) Es (SEQ ID NO: 423).
54. Oligonucleotídeo modificado, caracterizado pelo fato de que é de acordo com a seguinte estrutura química: x
PT o. O r ss a. — ne EO (A os (Tm bh E AA FE o À P ” ex Von dão LR Vased Ah SI À TX À Nº São TX 2 À No No Vo Sox neo E mo FS Veto NE do do CCZ 5º y ON À & Ns 3 Vo Vo NA . Y EN Y o vo À NS" E fodão o Y / y A NNE RREO eso | Êo Ca TEA Er Neo À co Vas e E ú % VW oe são x Pá et Von do, À AS né “sd=o neo O v oN A ú O oo Y VW ú
RE ASS A ES o E Vos e %E, jo são ) ne SO / Po (SEQ ID NO: 1226),
55. Oligonucleotídeo modificado, caracterizado pelo fato de que é de acordo com a seguinte estrutura química:
+. vo V = Te À s TS ; mr VS SE UR EA À TO, e S Pe Aos A 1 Y NE NS AO fi ee o) Te ) (SEQ ID NO: 1673),
56. Oligonucleotídeo modificado, de acordo com a reivindi- cação 50, 52 ou 54, caracterizado pelo fato de que é um sal de sódio da fórmula.
57. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o oligonucleotídeo modificado de como definido em qualquer uma das reivindicações 50 a 56 e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
58. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 57, caracterizada pelo fato de que o diluente farmaceuticamente aceitável é o líquido cefalorraquidiano artificial.
59. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 57, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica consiste essencialmente no oligonucleotídeo modificado e no líquido cefalorraquidiano artificial.
60. Composto, caracterizado pelo fato de que compreende um oligonucleotídeo modificado de acordo com a seguinte notação química (5' a 3'): Ges "Ceo Teo "Ceo Aes Tds Tds Tds Ads Tds Tds "Cds Tds "Cds Ads Aeo Geo Tes Aes "Ce (SEQ ID NO: 423), em que,
A = uma nucleobase de adenina, MC = a 5-metil citosina, G = uma nucleobase de guanina, T = uma nucleobase de timina, e = uma porção de açúcar 2' MOE, d = uma porção de açúcar 2'-B-D desoxirribosila, s = uma ligação internucleosídica fosforotioato, e o = uma ligação internucleosídica fosfodiéster.
61. Composto, caracterizado pelo fato de que compreende um oligonucleotídeo modificado de acordo com a seguinte notação química (5' a 3'): Ges "Ceo Aeo "Ceo "Ces Ads Tds Ads Tds Ads Tds Ads Tds "Cds Tds "Ceo Aeo Ges Aes Ae (SEQ ID NO: 1226), em que, A = uma nucleobase de adenina, MC = a 5-metil citosina, G = uma nucleobase de guanina, T = uma nucleobase de timina, e = uma porção de açúcar 2' MOE, d = uma porção de açúcar 2'-B-D desoxirribosila, s = uma ligação internucleosídica fosforotioato, e o = uma ligação internucleosídica fosfodiéster.
62. Composto, caracterizado pelo fato de que compreende um oligonucleotídeo modificado de acordo com a seguinte notação química (5' a 3): Ges Teo Teo Aeo Aes Tds Ads "Cds Tds Tds Tds Tds Tds "Cds "Cds Aeo Geo "Ces "Ces Te (SEQ ID NO: 1673), em que, A = uma nucleobase de adenina, MC = a 5-metil citosina, G = uma nucleobase de guanina, T = uma nucleobase de timina, e = uma porção de açúcar 2' MOE,
d = uma porção de açúcar 2'-B-D desoxirribosila, s = uma ligação internucleosídica fosforotioato, e o = uma ligação internucleosídica fosfodiéster.
63. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 60 a 62, caracterizado pelo fato de que compreende o oligonu- cleotídeo modificado ligado covalentemente a um grupo conjugado.
64. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 63, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma ligação internucleosídica do oligonucleotídeo modificado é controlada por qui- rais.
65. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 64, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma ligação internucleosídica do oligonucleotídeo modificado é estéreo-aleatória.
66. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das rei- vindicações 60 a 65 e um diluente ou veículo farmaceuticamente acei- tável.
67. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 66, caracterizada pelo fato de que o diluente farmaceuticamente aceitável é o líquido cefalorraquidiano artificial.
68. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 66, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica consiste essencialmente no oligonucleotídeo modificado e no líquido cefalorraquidiano artificial.
69. População quiralmente enriquecida de oligonucleotí- deos modificados, como definido em qualquer uma das reivindicações 50 a 55, caracterizada pelo fato de que a população é enriquecida pa- ra oligonucleotídeos modificados compreendendo pelo menos uma ligação particular internucleosídica fosforotioato tendo uma configura- ção específica.
70. População quiralmente enriquecida, de acordo com a reivindicação 69, caracterizada pelo fato de que a população é enri- quecida para oligonucleotídeos modificados compreendendo pelo me- nos uma ligação internucleosídica fosforotioato particular tendo a con- figuração (Sp).
71. População quiralmente enriquecida de acordo com a reivindicação 69, caracterizada pelo fato de que a população é enri- quecida para oligonucleotídeos modificados compreendendo pelo me- nos uma ligação internucleosídica fosforotioato particular tendo a con- figuração (Rp).
72. População quiralmente enriquecida, de acordo com a reivindicação 69, caracterizada pelo fato de que a população é enri- quecida para oligonucleotídeos modificados com uma configuração estereoquímica particular selecionada independentemente em cada ligação internucleosídica fosforotioato
73. População quiralmente enriquecida, de acordo com a reivindicação 73, caracterizada pelo fato de que a população é enri- quecida para oligonucleotídeos modificados com a configuração (Sp) em cada ligação internucleosídica fosforotioato.
74. População quiralmente enriquecida, de acordo com a reivindicação 73, caracterizada pelo fato de que a população é enri- quecida para oligonucleotídeos modificados com a configuração (Rp) em cada ligação internucleosídica fosforotioato.
75. População quiralmente enriquecida, de acordo com a reivindicação 73, caracterizada pelo fato de que a população é enri- quecida para oligonucleotídeos modificados com a configuração (Rp) em uma ligação internucleosídica fosforotioato particular e a configura- ção (Sp) em cada uma das ligações internucleosídicas fosforotioato restantes.
76. População quiralmente enriquecida, de acordo com a reivindicação 69 ou 73, caracterizada pelo fato de que a população é enriquecida para oligonucleotídeos modificados com pelo menos 3 li- gações internucleosídicas fosforotioato contíguas na configuração Sp, Sp, e Rp, na direção 5' para 3'.
77. População quiralmente enriquecida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 55, caracterizada pelo fato de que todas as ligações internucleosídicas fosforotioato do oligonucleotí- deo modificado são estéreo-aleatório.
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