JP2022512911A - ａｐｏ（ａ）を標的化するコンジュゲートアンチセンス化合物を用いて心血管事象のリスクを低減する方法 - Google Patents

ａｐｏ（ａ）を標的化するコンジュゲートアンチセンス化合物を用いて心血管事象のリスクを低減する方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、ａｐｏ（ａ）を標的化するコンジュゲートアンチセンス化合物を用いて心血管事象のリスクを低減する方法に関する。具体的には、コンジュゲートアンチセンス化合物ＩＳＩＳ ６８１２５７又はその塩を用いて、確立された心血管疾患を有する患者における心血管事象のリスクを低減する方法である。

Description

関連出願
本出願は、そのそれぞれの内容全体が参照により本明細書に援用される、２０１８年１１月９日に出願された米国仮特許出願第６２／７５８，３２３号明細書及び２０１９年７月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／８７４，４５９号明細書の利益及びそれらに対する優先権を主張する。
本開示は、ａｐｏ（ａ）を標的化するコンジュゲートアンチセンス化合物を用いて心血管事象のリスクを低減する方法に関する。具体的には、コンジュゲートアンチセンス化合物ＩＳＩＳ ６８１２５７又はその塩を用いて、確立された心血管疾患を有する患者における心血管事象のリスクを低減する方法である。
アンチセンス技術の背後にある原理は、アンチセンス化合物が標的核酸とハイブリッド形成して、標的核酸の量、活性及び／又は機能を調節することである。例えば、特定の場合、アンチセンス化合物は、標的の転写又は翻訳の変化をもたらす。このような発現の調節は、例えば、標的ｍＲＮＡ分解又は占有に基づく阻害によって達成され得る。分解によるＲＮＡ標的機能の調節の一例は、ＤＮＡ様アンチセンス化合物とのハイブリダイゼーション時の標的ＲＮＡのＲＮａｓｅ Ｈベースの分解である。標的分解による遺伝子発現の調節の別の例は、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）である。ＲＮＡｉは、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）を利用する機序を通した、アンチセンスを介する遺伝子サイレンシングを指す。ＲＮＡ標的機能の調節の追加的な例は、マイクロＲＮＡによって自然に使用されるような占有に基づく機序によるものである。マイクロＲＮＡは、タンパク質をコードするＲＮＡの発現を調節する小型の非コードＲＮＡである。アンチセンス化合物のマイクロＲＮＡへの結合は、マイクロＲＮＡがそのメッセンジャーＲＮＡターゲットに結合することを防ぎ、したがってマイクロＲＮＡの機能を妨げる。マイクロＲＮＡ模倣体は、天然マイクロＲＮＡ機能を強化し得る。特定のアンチセンス化合物は、ｍＲＮＡ前駆体のスプライシングを変化させる。特定の機序に関係なく、配列特異性は、アンチセンス化合物を、標的の妥当性検証及び遺伝子機能化のためのツールとして、且つ疾患の病態形成に関与する遺伝子の発現を選択的に調節するための治療法として魅力的なものにする。
アンチセンス技術は、１つ又は複数の特定の遺伝子産物の発現を調節するための効果的な手段であり、したがっていくつかの治療、診断及び研究用途で独自に有用であることが明らかであり得る。化学的に修飾されたヌクレオシドは、アンチセンス化合物に組み込まれて、ヌクレアーゼ耐性、薬物動態又は標的核酸に対する親和性などの１つ又は複数の特性が増強され得る。１９９８年に、アンチセンス化合物であるＶｉｔｒａｖｅｎｅ（登録商標）（ｆｏｍｉｖｉｒｓｅｎ；Ｉｓｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡによって開発された）は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）からの販売許可を取得した最初のアンチセンス薬であり、現在、エイズ患者におけるサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）誘発性網膜炎の治療薬である。
新しい化学修飾により、アンチセンス化合物の効力及び有効性が改善され、経口送達の可能性が明らかになり、且つ皮下投与が強化され、副作用の可能性が減少し、患者の利便性が向上した。アンチセンス化合物の効力を高める化学修飾は、低用量の投与を可能にし、それは、毒性の可能性を減少させ、且つ治療の全体的なコストを削減する。分解耐性を高める修飾は、身体からのより緩慢なクリアランスをもたらし、より低頻度の投与を可能にする。様々な種類の化学修飾が１つの化合物に組み合わされ、化合物の有効性がさらに最適化され得る。
リポタンパク質は、タンパク質、リン脂質及びコレステロールの両親媒性コーティングで取り囲まれた、アシルグリセロール及びコレステリルエステルの非極性コアからなる球状のミセル様粒子である。リポタンパク質は、その機能的及び物理的特性に基づいて、乳状脂粒、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）及び高密度リポタンパク（ＨＤＬ）の５つの広義のカテゴリーに分類される。乳状脂粒は、食餌性脂質を腸から組織に輸送する。ＶＬＤＬ、ＩＤＬ及びＬＤＬは、全てトリアシルグリセロールとコレステロールを肝臓から組織に輸送する。ＨＤＬは、内因性コレステロールを組織から肝臓に輸送する。
リポタンパク質粒子は、連続的な代謝プロセスを経て様々な特性及び組成を有する。リポタンパク質の密度は、外側のコーティングの密度が内側のコアの密度よりも小さいため、粒子径を大きくすることなく増加する。リポタンパク質のタンパク質成分は、アポリポタンパク質として知られている。少なくとも９つのアポリポタンパク質が様々なヒトリポタンパク質に顕著な量で分布している。
リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））粒子は、約５０年前に同定され、１つのアポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏＢ）タンパク質が１つのアポリポタンパク質（ａ）（ａｐｏ（ａ））タンパク質とジスルフィド結合を介して連結されている、非常にユニークなＬＤＬ粒子で構成されている。ａｐｏ（ａ）タンパク質は、特にクリングルＩＶタイプ２反復ドメイン内でプラスミノーゲンとの高度な相同性を共有している。循環Ｌｐ（ａ）のレベルは、分子内に存在するクリングルＩＶタイプ２可変リピートの数に反比例し、両方の対立遺伝子が個人内で同時発現されることから、ヘテロ接合型血漿イソ型プロファイルを提示し得る（Ｋｒａｆｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ，１９９６；４（２）：７４－８７）。ａｐｏ（ａ）中のこのクリングル反復ドメインは、その血栓形成促進性及び抗線維素溶解性の特性に関与し、潜在的にアテローム硬化性の進行を促進し得ると考えられている。
Ａｐｏ（ａ）は、ＩＬ－６によって転写的に調節され、ＩＬ－６阻害剤（トシリズマブ）で治療されたリウマチ様関節炎患者における研究では３ヶ月間の治療後に血漿レベルが３０％減少した（Ｓｃｈｕｌｔｚ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１０；５：ｅｌ４３２８）。
Ａｐｏ（ａ）は、酸化型リン脂質に優先的に結合し、血管の炎症を増強することが示されている（Ｂｅｒｇｍａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ ２００８；４９：２２３０－２２３９；Ｔｓｉｍｉｋａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００９；１１９（１３）：１７１１－１７１９）。
さらに、研究は、Ｌｐ（ａ）粒子が内皮透過性を刺激し、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤Ｉ型の発現を誘導し、マクロファージインターロイキン－８分泌を活性化し得ることを示唆している（Ｋｏｓｃｈｉｎｓｋｙ ａｎｄ Ｍａｒｃｏｖｉｎａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ ２００４；１５：１６７－１７４）。重要なことに、最近の遺伝的関連研究は、Ｌｐ（ａ）が心筋梗塞、脳卒中、末梢血管疾患及び腹部大動脈瘤の独立した及びリスク因子であることを明らかにした（Ｒｉｆａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．２００４；５０：１３６４－７１；Ｅｒｑｏｕ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ ２００９；３０２：４１２－２３；Ｋａｍｓｔｒｕｐ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００８；１１７：１７６－８４）。さらに、最近の早発性冠動脈疾患（ＰＲＯＣＡＲＤＩＳ）の研究において、Ｃｌａｒｋｅ ｅｔ ａｌ．（Ｃｌａｒｋｅ ｅｔ ａｌ．，ＮＥＪＭ（２００９）３６１；２５１８－２５２８）は、冠動脈心疾患と血漿Ｌｐ（ａ）濃度との間の強固で独立した関連性を説明した。さらに、Ｓｏｌｆｒｉｚｚｉ ｅｔ ａｌ．は、血清Ｌｐ（ａ）の増加がアルツハイマー病（ＡＤ）のリスク増加に関連し得ることを示唆した（Ｓｏｌｆｒｉｚｚｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒａｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２００２，７２：７３２－７３６）。現在、臨床現場では、心血管疾患を治療するための間接的なａｐｏ（ａ）阻害剤の例として、アスピリン、ニアスパン、ミポメルセン、アナセトラピブ、エプロチローム及びロミタピドが挙げられ、これらは、血漿Ｌｐ（ａ）レベルをそれぞれ１８％、３９％、３２％、３６％、４３％及び１７％低下させる。さらに、Ｌｐ（ａ）粒子を含有するａｐｏ（ａ）を減少させるために、Ｌｐ（ａ）アフェレーシスがクリニックで使用されている。
これまで、ａｐｏ（ａ）レベルを直接標的化することによって心血管疾患を治療するための治療戦略は、限られていた。リボザイムオリゴヌクレオチド（米国特許第５，８７７，０２２号明細書）及びアンチセンスオリゴヌクレオチド（国際公開第２００５／０００２０１号パンフレット；国際公開第２００３／０１４３９７号パンフレット；国際公開第２０１３／１７７４６８号パンフレット；米国特許出願公開第２００４０２４２５１６号明細書；米国特許第８，１３８，３２８号明細書、米国特許第８，６７３，６３２号明細書及び米国特許第７，２５９，１５０号明細書；Ｍｅｒｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ２０１１；５７：１６１１－１６２１；各刊行物は、その全体が参照により援用される）が開発されているが、商用利用が承認されたものはない。
Ｔｓｉｍｉｋａｓ ｅｔ ａｌ．（Ｌａｎｃｅｔ．２０１５ Ｏｃｔ １０；３８６：１４７２－８３）は、ヒトＡｐｏ（ａ）を標的化するアンチセンス化合物であるＩＳＩＳ ４９４３７２（ＩＳＩＳ－ＡＰＯ（ａ）Ｒｘとしても知られている）を用いた無作為化二重盲検プラセボ対照第１相試験の結果を開示している。
Ａｐｏ（ａ）標的化化合物をはじめとするＲＮＡｓｅ Ｈ依存性（ギャップマー）アンチセンス化合物の活性を生体内で改善するために使用される１つの化学修飾は、ＧａｌＮＡｃクラスターなどのコンジュゲート基への結合である。コンジュゲート基への結合は、例えば、国際公開第２０１４／１７９６２０号パンフレットで開示されるようなＧａｌＮＡｃクラスターに結合したＲＮＡｓｅ Ｈ依存性（ギャップマー）アンチセンス化合物の使用をはじめとして、非ヒト対象における生体内効力を改善することが示されている。本発明の以前には、ＧａｌＮＡｃクラスターに結合したＲＮＡｓｅ Ｈ依存性（ギャップマー）アンチセンス化合物は、標的の減少を達成するためにヒトで試験されていなかった。
国際公開第２０１４／１７９６２５号パンフレットは、ＩＳＩ ６８１２５７をはじめとするＡｐｏ（ａ）を標的化するＧａｌＮＡｃクラスターに結合したアンチセンス化合物を開示している。
化合物コード「ＩＳＩＳ ６８１２５７」は、以下の構造を有する化合物を指し、そのコードＩＳＩＳ ６８１２５７は、化合物並びにその塩を含む。
Figure 2022512911000001
以下の図は、ＩＳＩＳ ６８１２５７の塩の一例である。
Figure 2022512911000002
ＩＳＩＳ ６８１２５７は、核酸塩基配列ＴＧＣＴＣＣＧＴＴＧＧＴＧＣＴＴＧＴＴＣ（配列番号１）、５－１０－５ギャップマーモチーフ及びＧａｌＮＡｃコンジュゲートを有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。
国際公開第２０１７／０７９７３９号パンフレットは、特定の用量及び特定の投与レジメンにおいてＩＳＩＳ ６８１２５７を使用する治療方法を開示している。国際公開第２０１７／０７９７３９号パンフレットは、ＩＳＩＳ ６８１２５７がヒトに投与された場合、その効力及び作用持続時間の両方の観点から、Ａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡ及び血漿Ｌｐ（ａ）レベルを低下させるのに特に効果的であることを開示している。特に、ＩＳＩＳ ６８１２５７は、同一の核酸塩基配列及び同一の５－１０－５ギャップマーモチーフを有するが、ＧａｌＮＡｃコンジュゲートを欠く修飾オリゴヌクレオチド、すなわちＩＳＩＳ ４９４３７２と比較して、ヒトにおいて３０倍を超える増加を示した。ＩＳＩＳ ６８１２５７は、Ａｐｏ（ａ）ｍＲ Ａ及び血漿Ｌｐ（ａ）の優れた減少をもたらし、週に１回、１ヶ月に１回、２ヶ月に１回又は３ヶ月に１回の効果的な投与を可能にすることが開示された。
しかし、慢性的に上昇した血漿中のＬｐ（ａ）濃度のために心血管事象のリスクが高まっている患者をはじめとして、最適化された投与スキームで最低限必要な用量のみに患者を曝露させる一方、ヒトにおけるＡｐｏ（ａ）濃度を強力且つ選択的に低下させるＳＩＳ ６８１２５７を用いた最適化された治療法に対する満たされていない医学的必要性が依然として残っている。このような最適化された治療の利点としては、例えば、治療費の削減、患者コンプライアンスの改善、投与される医薬品の量の削減及び／又は低用量投与レジメンを介した潜在的有害事象のリスクの潜在的低下が挙げられる。
本開示は、確立された心血管疾患を有する患者における心血管事象のリスクを低減する方法であって、特定の投与間隔で特定の投与量において患者にオリゴマー化合物ＩＳＩＳ ６８１２５７を投与することを含む方法に関する。
ＩＳＩＳ ６８１２５７を使用した第２Ｂ相試験（臨床試験ＮＣＴ０３０７０７８２）は、化合物が、確立された心血管疾患（ＣＶＤ）を有する患者のＬｐ（ａ）レベルを大幅に低下させ、リポタンパク質（ａ）のレベルを上昇させ、安全性及び忍容性プロファイルが良好であることを示した。
第２相試験は、ＩＳＩＳ ６８１２５７の安全性及び忍容性を評価し、計画された第３相心血管転帰試験の適切な投与量を決定するように設計された。無作為化二重盲検プラセボ対照用量設定第２相試験は、確立されたＣＶＤ及び高いＬｐ（ａ）レベル（正常上限の３倍を超えるおよそ１００ｍｇ／ｄＬ［２５０ｎｍｏｌ／Ｌ］のベースライン平均値）を有する２８６人の患者を含んだ。
治験は、２０ｍｇ（４週間毎）、４０ｍｇ（４週間毎）、６０（４週間毎）、２０ｍｇ（２週間毎）及び２０ｍｇ（毎週）の５つのコホートを有した。
主要有効性評価項目は、プラセボと比較した、一次解析時点（６ヶ月）におけるベースラインからのＬｐ（ａ）のパーセント変化であった。
副次有効性評価項目は、ＬＤＬ－Ｃ、ａｐｏＢ、ＯｘＰＬ－ａｐｏＢ、ＯｘＰＬ－ａｐｏ（ａ）の平均パーセント変化及び＜１２５ｎｍｏｌ／Ｌ（＜５０ｍｇ／ｄＬ）又は＜７５ｎｍｏｌ／Ｌ（＜３０ｍｇ／ｄＬ）の事前に特定された閾値に達した患者の数であった。
全ての患者は、少なくとも６ヶ月間治療され、一部の患者は、最長１年治療された。
この試験は、６ヶ月目に解析された全ての主要及び副次有効性評価項目を満たした。
この試験からの結果は、Ｌｐ（ａ）レベルのベースラインからの統計的に有意で用量依存的な減少を示す。
Figure 2022512911000003
・毎週２０ｍｇのコホートの患者のおよそ９８％及び４週間毎に６０ｍｇのコホートの患者の約８１％は、臨床的に有意なＬｐ（ａ）レベルの低下を達成し、ＣＶＤ事象のリスクの推奨閾値（５０ｍｇ／ｄＬ未満）未満になった。
・ＩＳＩＳ ６８１２５７による治療は、ＬＤＬ－Ｃ、ａｐｏＢ、ＯｘＰＬ－ａｐｏＢ、ＯｘＰＬ－ａｐｏ（ａ）の減少に関連していた。
・ほとんどの有害事象は、軽度であった。最も頻度の高い有害事象は、注射部位反応（ＩＳＲ）であった。ＩＳＲは、患者の２６％で発生し、大部分が軽度であり、１人の患者は、ＩＳＲのために中断した。
・血小板数、肝機能又は腎機能に関連する安全性の懸念はなかった。
・この試験では、血小板数が１００，０００／ｍｍ３未満であることが確認された患者はいなかった。正常（１４０，０００／ｍｍ３）を下回る血小板レベルの発生率は、実薬群（１０．５％）とプラセボ群（１４．９％）との間で同等であった。
・患者のおよそ９０％が治療を完了し、中止率は、実薬群（１２．１％）とプラセボ群（１４．９％）との間で同等であった。
これらのデータは、ＩＳＩＳ ６８１２５７が、Ｌｐ（ａ）レベルの上昇により、既存の心血管疾患を有する患者のＬｐ（ａ）を有意に低下させることを示した。ＩＳＩＳ ６８１２５７は、この遺伝的病状を有する患者において、臨床的に有意なＬｐ（ａ）レベルの低下並びに良好な安全性及び忍容性プロファイルを示す初めての唯一の薬物である。
ここで、これらの結果に基づいて、例えば８０ｍｇなど、新しい７５ｍｇ～８５ｍｇのＩＳＩＳ ６８１２５７の投与量は、許容可能な安全性プロファイルで最大の有効性を提供するために選択された。この投与量の毎月１回のレジメンは、より頻繁な投与に関連する患者への全体的な負担を軽減し、より良い局所忍容性を提供する。
第２ｂ相試験で評価された最大用量は、毎週１回（ＱＷ）２０ｍｇであった（月間総曝露量８０ｍｇ）。全体的な月間曝露量は、同等であることから、８０ｍｇの毎月１回（ＱＭ）用量は、２０ｍｇのＱＷレジメンと同様の有効性を提供すると予測される。これは、４０ｍｇのＱ４Ｗ及び２０ｍｇのＱ２Ｗの用量で観察されたＩＳＩＳ ６８１２５７の有効性の類似性によって裏付けられる。これらのレジメン間の全体的な曝露及びＬｐ（ａ）の低下は、類似しており；したがって、ＩＳＩＳ ６８１２５７の月間総曝露量は、薬物の有効性を説明すると考えられる。安全性に関して、プラセボに対して２０ｍｇ／月～２０ｍｇ／週（８０ｍｇ／月相当、総投与量２６０～１０４０ｍｇ）の用量では、ヒトにおいてＩＳＩＳ ６８１２５７に関連した安全性シグナルの変化はなかった。
したがって、第１の態様では、本開示は、確立された心血管疾患を有する患者における心血管事象のリスクを低減する方法であって、１ヶ月に１回又は４週間に１回の皮下注射により、約７５ｍｇ～約８５ｍｇの化合物ＩＳＩＳ ６８１２５７（化合物自体又はその塩）を含む単位用量を患者に投与することを含み、前記患者は、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する、方法に関する。
毎月１回又は４週間に１回のわずか７５ｍｇ～約８５ｍｇの化合物ＩＳＩＳ ６８１２５７の低減用量によるこの新規治療レジメンは、許容可能な安全性プロファイルで最大の有効性を提供することが示されている。毎月１回のレジメンはまた、より頻繁な投薬に関連する患者への全体的な負担を軽減し、より良い局所忍容性を提供する。
第２ｂ相試験で評価された最大用量は、毎週１回（ＱＷ）の２０ｍｇであったため、この投薬スケジュールは、驚くべきものである（月間総曝露量８０ｍｇに相当する）。現在説明されている８０ｍｇの毎月１回（ＱＭ）用量は、２０ｍｇのＱＷレジメンと同様の有効性を提供する。全体的な月間曝露が同等であることは、必ずしも予測されていなかったが、４０ｍｇのＱ４Ｗ及び２０ｍｇのＱ２Ｗの用量で観察された化合物の有効性の類似性によって裏付けられる。第２ｂ相は、これらのレジメン間の全体的な曝露及びＬｐ（ａ）の低下が類似していることを示し；したがって、化合物の月間総曝露量は、薬物の有効性を説明すると考えられる。次に、この月間総曝露量により、注射頻度を毎週１回ではなく毎月１回に減らすことが可能になる。
この新規治療レジメンは、例えば、治療費の削減、患者のコンプライアンスの改善、投与される医薬品の量の削減及び／又は低用量投与レジメンを介した潜在的な有害事象のリスクの低減など、ヒトの治療において１つ又は複数の非常に顕著な改善を提供する。
本開示は、以下の非限定的な実施形態を提供する。
いくつかの実施形態では、心血管事象は、主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）、全死因死亡（あらゆる原因による死亡）、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）死、心不全（ＨＦ）死、心臓手術の即時合併症に起因する死及び虚血のための緊急下肢血行再建術又は切断から選択される。
いくつかの実施形態では、主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）は、心血管（ＣＶ）死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中及び入院を要する緊急冠動脈血行再建術から選択される。別の実施形態では、主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）は、心血管（ＣＶ）死である。なおも別の実施形態では、主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）は、非致死性心筋梗塞である。別の実施形態では、主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）は、非致死性脳卒中である。なおも別の実施形態では、主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）は、入院を要する緊急冠動脈血行再建術である。
いくつかの実施形態では、心血管事象は、全死因死亡（あらゆる原因による死亡）、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）死、心不全（ＨＦ）死、心臓手術の即時合併症に起因する死及び虚血のための緊急下肢血行再建術又は切断から選択される。
一実施形態では、心血管事象は、全死因死亡（あらゆる原因による死）である。
別の実施形態では、心血管事象は、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死である。一実施形態では、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死は、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）死、心不全（ＨＦ）死及び心臓手術の即時合併症に起因する死を含む。
別の実施形態では、心血管事象は、虚血のための緊急下肢血行再建術又は切断である。
いくつかの実施形態では、確立された心血管疾患を有する患者は、（ｉ）特発性心筋梗塞の病歴、（ｉｉ）虚血性脳卒中の病歴、及び（ｉｉｉ）臨床的に有意な症候性末梢動脈疾患の少なくとも１つを有する患者である。
一実施形態では、特発性心筋梗塞の病歴は、化合物の初回投与時の３ヶ月以上且つ１０年以下前に発生している。
一実施形態では、虚血性脳卒中の病歴は、化合物の初回投与時の３ヶ月以上且つ１０年以下前に発生している。
一実施形態では、虚血性脳卒中の病歴は、中枢神経系組織の梗塞に起因する限局性の脳、脊髄又は網膜機能不全の急性エピソードである。
一実施形態では、臨床的に有意な症候性末梢動脈疾患は、（ｉ）０．９０以下の足首上腕血圧比、（ｉｉ）下肢虚血のための下肢切断又は血行再建術の少なくとも１つを伴う間欠性跛行によって証明される。
いくつかの実施形態では、患者は、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する。
いくつかの実施形態では、単位用量は、７５ｍｇ～８５ｍｇの化合物を含む。
一実施形態では、単位用量は、約８０ｍｇの化合物を含む。別の実施形態では、単位用量は、８０ｍｇ以下の化合物を含む。なおも別の実施形態では、単位用量は、８０ｍｇの化合物を含む。
いくつかの実施形態では、化合物は、滅菌液体に配合され、化合物の各単位用量は、１ｍＬを超える滅菌液体を含まない。
一実施形態では、化合物の各単位用量は、０．８ｍＬを超える滅菌液体を含まない。別の実施形態では、化合物の各単位用量は、０．５ｍＬを超える滅菌液体を含まない。なおも別の実施形態では、化合物の各単位用量は、０．４ｍＬを超える滅菌液体を含まない。別の実施形態では、化合物の各単位用量は、０．２５ｍＬを超える滅菌液体を含まない。なおも別の実施形態では、化合物の各単位用量は、０．２ｍＬを超える滅菌液体を含まない。
一実施形態では、滅菌液体は、水である。別の実施形態では、滅菌液体は、リン酸ナトリウム緩衝液を含む水である。なおも別の実施形態では、滅菌液体は、リン酸ナトリウム緩衝液及び塩化ナトリウムを含む水である。
いくつかの実施形態では、患者の平均／中央血漿Ｌｐ（ａ）濃度は、患者が化合物を投与される期間（投与期間）の開始及び終了時に患者の血漿Ｌｐ（ａ）濃度が測定されるとき、少なくとも５０％だけ低減される。別の実施形態では、患者の平均／中央血漿Ｌｐ（ａ）濃度は、投与期間の開始及び終了時に患者の血漿Ｌｐ（ａ）濃度が測定されるとき、少なくとも６０％だけ低減される。なおも別の実施形態では、患者の平均／中央血漿Ｌｐ（ａ）濃度は、投与期間の開始及び終了時に患者の血漿Ｌｐ（ａ）濃度が測定されるとき、少なくとも７０％だけ低減される。別の実施形態では、患者の平均／中央血漿Ｌｐ（ａ）濃度は、投与期間の開始及び終了時に患者の血漿Ｌｐ（ａ）濃度が測定されるとき、少なくとも７５％だけ低減される。
いくつかの実施形態では、主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）を経験する患者の全体的なリスクは、化合物を投与されなかった患者と比較して、投与期間の終了時に統計的に有意な量だけ低減される。
他の実施形態では、以下の事象：（ｉ）心血管（ＣＶ）死、非致死性ＭＩ及び非致死性脳卒中の複合；（ｉｉ）冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死、非致死性ＭＩ及び入院を要する緊急冠動脈血行再建術の複合；（ｉｉｉ）冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死、非致死性ＭＩ、入院を要する緊急冠動脈血行再建術及び虚血のための緊急下肢血行再建術又は切断の複合；及び（ｉｖ）全死因死亡の比率の１つを経験する患者の全体的なリスクは、化合物を投与されなかった患者と比較して、投与期間の終了時に統計的に有意な量だけ低減される。
他の実施形態では、以下の事象：（ｉ）全死因死亡、非致死性ＭＩ及び非致死性脳卒中の複合；（ｉｉ）全血管事象：ＣＶ死、非致死性ＭＩ、非致死性脳卒中、入院を要する緊急冠動脈血行再建術及び虚血のための緊急下肢血行再建術又は切断の複合；（ｉｉｉ）全死因死亡、非致死性ＭＩ、非致死性脳卒中及び入院を要する緊急冠動脈血行再建術の複合；（ｉｖ）致死性及び非致死性脳卒中の複合、（ｖ）末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の病歴を有する患者における主要有害四肢事象（ＭＡＬＥ）の比率、（ｖｉ）不安定狭心症のための入院率、及び（ｖｉｉ）心不全のための入院率の１つを経験する患者の全体的なリスクは、化合物を投与されなかった患者と比較して、投与期間の終了時に統計的に有意な量だけ低減され、患者は、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する。
一実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、相対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な相対量）は、事象のいずれか１つについて少なくとも１５％である。別の実施形態では、事象のいずれか１つについての相対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な相対量）は、（ｉ）化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、少なくとも１５％、好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも２５％；（ｉｉ）化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも３０％である。
上記の実施形態の一実施形態では、事象のいずれか１つについての絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、（ｉ）化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、少なくとも２．０％、好ましくは少なくとも２．５％；（ｉｉ）化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、少なくとも３．０％、好ましくは少なくとも３．５％である。
他の実施形態では、患者は、以下の事象又は特性：（ｉ）治療開始後、１、２、３、４、５、６、９、１２、１３、１５、１８、２１、２４及び２７ヶ月から選択される指定された時点でのベースラインからのＬｐ（ａ）の変化（ｍｇ／ｄＬ及びｎｍｏｌ／Ｌ単位）、（ｉｉ）拡張脂質プロファイルパラメータ（総コレステロール、ＬＤＬ－Ｃ、ａｐｏＢ、ＨＤＬ－Ｃ、非ＨＤＬ－Ｃ、トリグリセリド）及びｈｓＣＲＰの変化、（ｉｉｉ）新たに発症した２型真性糖尿病の発生率、（ｉｖ）ＳＦ－１２質問票によって評価される生活の質、及び（ｖ）大動脈弁置換術（開カテーテル若しくは経カテーテル）又は大動脈弁狭窄症のための入院が最初に発生するまでの時間のいずれか１つにおいて、化合物を投与されなかった患者と比較して、投与期間の終了時に統計的に有意な量だけの改善を示し、患者は、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する。
一実施形態では、相対改善率（すなわち事象又は特性が改善される統計的に有意な相対量）は、事象又は特性のいずれか１つについて少なくとも１５％である。
いくつかの実施形態では、投与期間は、少なくとも６ヶ月である。別の実施形態では、投与期間は、少なくとも１年である。なおも別の実施形態では、投与期間は、少なくとも２年である。別の実施形態では、投与期間は、少なくとも３年である。
いくつかの実施形態では、患者は、ガイドラインで定義された標的低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－コレステロール）レベルを達成するためにバックグラウンド療法を受ける。
いくつかの実施形態では、バックグラウンド療法は、（ｉ）スタチン、（ｉｉ）エゼチミブ、及び（ｉｉｉ）ＰＣＳＫ９阻害剤の少なくとも１つを含む。
一実施形態では、バックグラウンド療法は、スタチンを含み、及び患者は、化合物の初回投与前にスタチンの最適用量を受ける。
いくつかの実施形態では、患者は、１８０ｍｍＨｇ未満の座位収縮期血圧（ＳＢＰ）及び／又は１１０ｍｍＨｇ未満の拡張期ＢＰ（ＤＢＰ）を有する。
いくつかの実施形態では、患者は、化合物の初回投与時前の３ヶ月の期間内にナイアシンで治療されていない。
いくつかの実施形態では、患者は、化合物の初回投与時において心不全ニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）（ＮＹＨＡ）クラスＩＶと診断されていない。
いくつかの実施形態では、患者は、化合物の初回投与時前に出血性脳卒中又は他の大出血の病歴を有していない。
いくつかの実施形態では、患者は、化合物の初回投与時から３ヶ月以内に心筋梗塞、脳卒中、冠動脈若しくは下肢血行再建術、主要な心臓若しくは非心臓手術又はリポタンパク質アフェレーシスを有していない。
いくつかの実施形態では、患者は、既知の活動性感染症又は主要な血液、腎臓、代謝、胃腸若しくは内分泌機能障害を有していない。
いくつかの実施形態では、患者は、化合物の初回投与時前に３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２を超える推定糸球体濾過速度（ｅＧＦＲ）を有する。
いくつかの実施形態では、患者は、化合物の初回投与時前に３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の推定糸球体濾過速度（ｅＧＦＲ）を有していない。
いくつかの実施形態では、患者は、化合物の初回投与時前に、正常上限（ＵＬＮ）の２倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）血清レベルとして定義される活動性肝疾患又は肝機能障害を有していない。
いくつかの実施形態では、患者は、化合物の初回投与時前に正常上限（ＵＬＮ）の１．５倍を超える総ビリルビンを有していない。
本開示は、それを必要とする患者にＩＳＩＳ ６８１２５７を投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態では、それを必要とする患者は、例えば、３０ｍｇ／ｄＬ以上、３５ｍｇ／ｄＬ以上、４０ｍｇ／ｄＬ以上、５０ｍｇ／ｄＬ以上、６０ｍｇ／ｄＬ以上、７０ｍｇ／ｄＬ以上、８０ｍｇ／ｄＬ以上、９０ｍｇ／ｄＬ以上、１００ｍｇ／ｄＬ以上、１１０ｍｇ／ｄＬ以上、１２０ｍｇ／ｄＬ以上、１３０ｍｇ／ｄＬ以上、１４０ｍｇ／ｄＬ以上、１５０ｍｇ／ｄＬ以上、１６０ｍｇ／ｄＬ以上、１７０ｍｇ／ｄＬ、１７５ｍｇ／ｄＬ以上、１８０ｍｇ／ｄＬ以上、１９０ｍｇ／ｄＬ又は２００ｍｇ／ｄＬ以上のａｐｏ（ａ）レベルを有するヒトなど、上昇したＡｐｏ（ａ）レベルを有するヒトである。Ｌｐ（ａ）は、１リットルあたりのナノモル数でも表され得る。例えば、７５ナノモル／リットル（ｎｍｏｌ／Ｌ）以上又は３０ｍｇ／ｄＬ以上を有するヒト対象は、１つ又は複数の心血管事象のリスクがあると見なされる。
特に断りのない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書では、文脈上例外が明記されていない限り、単数形には複数形も含まれる。本明細書に記載されたものと同様の又は均等な方法及び材料が本開示の実施及び試験に使用され得るが、適切な方法及び材料を以下に記載する。本明細書に記載の本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、参照により援用される。本明細書で引用される参考文献は、特許請求される本開示の先行技術であると認められない。矛盾する場合、定義を含めて本明細書が優先される。加えて、材料、方法及び実施例は、例証のみを意図し、限定を意図されない。
本開示の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
研究設計の概要を提供する。 患者に対するスタチン治療レジメンを示す。 主要及び副次評価項目の試験手順を示す。
本開示は、確立された心血管疾患を有する患者における心血管事象のリスクを低減する方法であって、特定の指定された制限のある患者にオリゴマー化合物ＩＳＩＳ ６８１２５７の投与することを含む方法に関する。
本開示の詳細は、以下の添付の説明に記載される。本明細書に記載されるものと同様の又は均等な方法及び材料が本開示の実施又は試験に使用され得るが、例示的な方法及び材料をここで記載する。本開示の他の特徴、目的及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈上例外が明記されていない限り、単数形には複数形も含まれる。特に断りのない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許及び刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に援用される。
使用される用語及び規則の定義
特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載の分析化学、合成有機化学及び医薬品化学に関連して使用される命名法並びにその手順及び技術は、当技術分野で周知であり、一般的に使用されるものである。化学合成及び化学分析には、標準的な手法が用いられ得る。特定のこのような技術及び手順は、例えば、任意の目的のために参照により本明細書に援用される“Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ”Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｓａｎｇｖｉ ａｎｄ Ｃｏｏｋ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．，１９９４；“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５；及び“Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｓｔａｎｌｅｙ Ｔ．Ｃｒｏｏｋｅ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ；及びＳａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，”２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９８９に見出され得る。許可される場合、本開示全体で言及される全ての特許、出願、公開出願並びに他の刊行物及び他のデータは、参照によりその全体が本明細書に援用される。
別段の指示がない限り、以下の用語は、以下の意味を有する。
本明細書の用法では、「投与期間」は、ヒト対象が初回投与を受けたときから最終投与を受けるまでの期間を意味する。最初の投与期間後、同一の又は異なる投与レジメンを使用する１つ又は複数のさらなる投与期間が続くように、投与期間の終了後も患者の投与を継続し得ることが想定される。例えば、ヒト対象は、初回投与及び最終投与が４週間間隔である最初の投与期間に６回の投与を受け得る。引き続いて、ヒト対象は、次に、ヒト対象が一定の間隔で投与を受ける第２の投与期間を開始し得る（例えば、１週間毎に１単位用量、１ヶ月毎に１単位用量又は四半期毎に１単位用量）。
本明細書の用法では、「単位用量」という用語は、特定の時点でヒトに投与される特定量のオリゴマー化合物（例えば、単回の皮下注射でヒトに投与される特定量のオリゴマー化合物）を指す。本明細書に記載されるように、各単位用量は、複数用量レジメンの一部を形成する。
本明細書の用法では、「単位剤形」という用語は、各単位用量が投与のために提示される物理的形態を意味する。
本明細書の用法では、「滅菌液体」という用語は、ヒト対象への投与に適した液体を意味する。特定の実施形態では、滅菌液体は、生存能力がある微生物又は細菌を実質的に含まない液体を含む。特定の実施形態では、滅菌液体は、ＵＳＰ等級の水又はＵＳＰ等級の生理食塩水を含む。
本明細書の用法では、「ヌクレオシド」は、核酸塩基部分及び糖部分を含む化合物を意味する。ヌクレオシドとしては、これらに限定されるものではないが、天然ヌクレオシド（ＤＮＡ及びＲＮＡで見られるような）及び修飾ヌクレオシドが挙げられる。ヌクレオシドは、リン酸部分で連結され得る。
本明細書の用法では、「化学修飾」は、天然に存在する対応物と比較した場合の化合物の化学的差異を意味する。オリゴヌクレオチドの化学修飾としては、ヌクレオシド修飾（糖部分修飾及び核酸塩基修飾をはじめとする）及びヌクレオシド間結合修飾が挙げられる。オリゴヌクレオチドに関して、化学修飾は、核酸塩基配列のみの違いを含まない。
本明細書の用法では、「フラノシル」は、４つの炭素原子及び１つの酸素原子を含む５員環を含む構造を意味する。
本明細書の用法では、「天然糖部分」は、天然に存在するＲＮＡで見られるようなリボフラノシル又は天然に存在するＤＮＡで見られるようなデオキシリボフラノシルを意味する。
本明細書の用法では、「糖部分」は、ヌクレオシドの天然糖部分又は修飾糖部分を意味する。
本明細書の用法では、「修飾糖部分」は、置換糖部分又は糖サロゲートを意味する。
本明細書の用法では、「置換糖部分」は、天然糖部分ではないフラノシルを意味する。置換糖部分としては、２’位、３’位、５’位及び／又は４’位に置換基を含むフラノシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。特定の置換糖部分は、二環式糖部分である。
本明細書の用法では、「２’置換糖部分」は、２’位にＨ又はＯＨ以外の置換基を含むフラノシルを意味する。別段の指示がない限り、２’置換糖部分は、二環式糖部分でない（すなわち２’置換糖部分の２’置換基は、フラノシル環の別の原子への架橋を形成しない。）
本明細書の用法では、「ＭＯＥ」は、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を意味する。
本明細書の用法では、「核酸」は、単量体ヌクレオチドから構成される分子を指す。核酸としては、リボ核酸（ＲＮＡ）、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、一本鎖核酸（ｓｓＤＮＡ）、二本鎖核酸（ｄｓＤＮＡ）、低分子干渉リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）及びマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）が挙げられる。核酸は、単一分子内にこれらの要素の任意の組み合わせも含み得る。
本明細書の用法では、「ヌクレオチド」は、リン酸連結基をさらに含むヌクレオシドを意味する。本明細書の用法では、「連結ヌクレオシド」は、リン酸結合によって連結されていてもされていなくてもよく、したがって「連結ヌクレオチド」を含むが、これに限定されない。本明細書の用法では、「連結ヌクレオシド」は、連続配列で連結されているヌクレオシドである（すなわち連結されているヌクレオシド間に追加のヌクレオシドが存在しない）。
本明細書の用法では、「核酸塩基」は、糖部分に連結されて、オリゴヌクレオチドに組み込まれ得るヌクレオシドを生成できる原子群を意味し、原子群は、別のオリゴヌクレオチド又は核酸の相補的な天然核酸塩基と結合できる。核酸塩基は、天然であるか又は修飾され得る。本明細書の用法では、「核酸塩基配列列」は、いかなる糖、結合又は核酸塩基修飾とも独立した、連続する核酸塩基の順序を意味する。
本明細書の用法では、「未修飾核酸塩基」又は「天然核酸塩基」という用語は、ＲＮＡ又はＤＮＡの天然複素環式核酸塩基である、プリン塩基のアデニン（Ａ）及びグアニン（Ｇ）、ピリミジン塩基のチミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）（５－メチルＣを含む）及びウラシル（Ｕ）を意味する。
本明細書の用法では、「修飾核酸塩基」は、天然核酸塩基ではない任意の核酸塩基を意味する。
本明細書の用法では、「修飾ヌクレオシド」は、天然ＲＮＡ又はＤＮＡヌクレオシドと比較して少なくとも１つの化学修飾を含むヌクレオシドを意味する。修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分及び／又は修飾核酸塩基を含む。
本明細書の用法では、「２’置換ヌクレオシド」は、２’位にＨ又はＯＨ以外の置換基を含むヌクレオシドを意味する。別段の指示がない限り、２’置換ヌクレオシドは、二環式ヌクレオシドでない。
本明細書の用法では、「デオキシヌクレオシド」は、天然デオキシリボヌクレオシド（ＤＮＡ）で見られるような、２’－Ｈフラノシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。特定の実施形態では、２’－デオキシヌクレオシドは、修飾核酸塩基を含み得るか又はＲＮＡ核酸塩基（例えば、ウラシル）を含み得る。
本明細書の用法では、「オリゴヌクレオチド」は、複数の連結ヌクレオシドを含む化合物を意味する。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ若しくは複数の未修飾リボヌクレオシド（ＲＮＡ）及び／若しくは未修飾デオキシリボヌクレオシド（ＤＮＡ）並びに／又は１つ若しくは複数の修飾ヌクレオシドを含む。
本明細書の用法では、「オリゴヌクレオシド」は、いずれのヌクレオシド間結合もリン原子を含まないオリゴヌクレオチドを意味する。本明細書の用法では、オリゴヌクレオチドにはオリゴヌクレオシドが含まれる。
本明細書の用法では、「修飾オリゴヌクレオチド」は、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド及び／又は少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチドを意味する。
本明細書の用法では、「結合」又は「結合基」は、２つ以上の他の原子群を一緒に連結する原子群を意味する。
本明細書の用法では、「ヌクレオシド間結合」は、オリゴヌクレオチド中の連続するヌクレオシド間の共有結合を意味する。
本明細書の用法では、「天然ヌクレオシド間結合」は、３’→５’のリン酸ジエステル結合を意味する。
本明細書の用法では、「修飾ヌクレオシド間結合」は、天然ヌクレオシド間結合以外の任意のヌクレオシド間結合を意味する。
本明細書の用法では、「末端ヌクレオシド間結合」は、オリゴヌクレオチド又はその定義された領域の最後の２つのヌクレオシド間の結合を意味する。
本明細書の用法では、「リン連結基」は、リン原子を含む連結基を意味する。リン連結基としては、限定されることなく、式：
Figure 2022512911000004
を有する基が挙げられ、式中、
Ｒａ及びＲｄは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ又はＮＪ１であり、Ｊ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル又は置換Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒｂは、Ｏ又はＳであり；
Ｒｃは、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノ又は置換アミノである。
リン連結基としては、限定されることなく、リン酸ジエステル、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホネート、ホスホルアミデート、ホスホロチオアミデート、チオノアルキルホスホネート、ホスホトリエステル、チオノアルキルホスホトリエステル及びボラノホスフェートが挙げられる。
本明細書の用法では、「ヌクレオシド間リン連結基」は、２つのヌクレオシドを直接連結するリン連結基を意味する。
本明細書の用法では、「非ヌクレオシド間リン連結基」は、２つのヌクレオシドを直接連結しないリン連結基を意味する。特定の実施形態では、非ヌクレオシド間リン連結基は、ヌクレオシド以外の基にヌクレオシドを連結する。特定の実施形態では、非ヌクレオシド間リン連結基は、いずれもヌクレオシドではない２つの基を連結する。
本明細書の用法では、「中性連結基」は、帯電していない連結基を意味する。中性連結基としては、限定されることなく、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ＭＭＩ（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－）、アミド－３（－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－）、アミド－４（－ＣＨ２－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－）、ホルムアセタール（－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－）及びチオホルムアセタール（－Ｓ－ＣＨ２－Ｏ－）が挙げられる。さらなる中性連結基としては、シロキサン（ジアルキルシロキサン）、カルボン酸エステル、カルボキサミド、硫化物、スルホン酸エステル及びアミドを含む非イオン性結合が挙げられる（例えば、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｙ．Ｓ．Ｓａｎｇｈｖｉ ａｎｄ Ｐ．Ｄ．Ｃｏｏｋ Ｅｄｓ．ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ５８０；Ｃｈａｐｔｅｒｓ ３ ａｎｄ ４，（ｐｐ．４０－６５）を参照されたい）。さらなる中性連結基としては、混合されたＮ、Ｏ、Ｓ及びＣＨ２の構成要素を含む非イオン性結合が挙げられる。
本明細書の用法では、「ヌクレオシド間中性連結基」は、２つのヌクレオシドを直接連結する中性連結基を意味する。
本明細書の用法では、「オリゴマー化合物」は、２つ以上の下部構造を含むポリマー構造を意味する。特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、１つ又は複数のコンジュゲート基及び／又は末端基を含む。特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチドからなる。オリゴマー化合物には天然核酸も含まれる。特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、１つ又は複数の連結された単量体サブユニットの主鎖を含み、ここで、各連結された単量体サブユニットは、複素環式塩基部分に直接又は間接的に結合している。特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、複素環塩基部分に連結されていない単量体サブユニットも含み得、それによって塩基脱落部位を提供する。特定の実施形態では、単量体サブユニット、糖部分又はサロゲート及び複素環式塩基部分を連結する結合は、独立して修飾され得る。特定の実施形態では、複素環式塩基を含んでいても含んでいなくてもよい結合糖単位は、ペプチド核酸中のモノマーなどの模倣物で置換され得る。
本明細書の用法では、「末端基」は、オリゴヌクレオチドの３’末端又は５’末端のいずれか又は両方に付着した１つ又は複数の原子を意味する。特定の実施形態では、末端基は、コンジュゲート基である。特定の実施形態では、末端基は、１つ又は複数の末端基ヌクレオシドを含む。
本明細書の用法では、「コンジュゲート」又は「コンジュゲート基」は、オリゴヌクレオチド又はオリゴマー化合物に結合した原子又は原子群を意味する。一般に、コンジュゲート基は、薬力学、薬物動態学、結合、吸収、細胞分布、細胞内取り込み、電荷及び／又はクリアランス特性が挙げられるが、これらに限定されるものではない、それらが付着する化合物の１つ又は複数の特性を改変する。
本明細書の用法では、コンジュゲート基に関連して、「コンジュゲートリンカー」又は「リンカー」は、任意の原子又は原子群を含み、（１）オリゴヌクレオチドを共役基の別の部分に共有結合させるか、又は（２）コンジュゲート基の２つ以上の部分を共有結合させる共役基の部分を意味する。
コンジュゲート基は、本明細書ではラジカルとして示され、アンチセンスオリゴヌクレオチドなどのオリゴマー化合物への共有結合を形成するための結合を提供する。特定の実施形態では、オリゴマー化合物上の付着点は、オリゴマー化合物の３’末端ヌクレオシドの３’－ヒドロキシル基の３’－酸素原子である。特定の実施形態では、オリゴマー化合物上の付着点は、オリゴマー化合物の５’末端ヌクレオシドの５’－ヒドロキシル基の５’－酸素原子である。特定の実施形態では、オリゴマー化合物への付着を形成するための結合は、切断可能な結合である。特定のこのような実施形態では、このような切断可能な結合は、切断可能な部分の全部又は一部を構成する。
特定の実施形態では、コンジュゲート基は、切断可能な部分（例えば、切断可能な結合又は切断可能なヌクレオシド）及びＧａｌＮＡｃクラスター部分などの炭水化物クラスター部分を含む。このような炭水化物クラスター部分は、標的化部分及び任意選択的にコンジュゲートリンカーを含む。特定の実施形態では、炭水化物クラスター部分は、リガンドの数及び同一性によって同定される。例えば、特定の実施形態では、炭水化物クラスター部分は、３つのＧａｌＮＡｃ基を含み、「ＧａｌＮＡｃ３」と称される。特定の炭水化物クラスター部分（特定のテザー、分岐及びコンジュゲートリンカー基を有する）は、本明細書に記載されており、ローマ数字及びそれに続く下付き文字「ａ」で表記される。したがって、「ＧａＩＮａｃ３－ｌａ」は、３つのＧａｌＮａｃ基と、特異的に同定されたテザー基、分岐基及び連結基とを有するコンジュゲート基の特定の炭水化物クラスター部分を指す。このような炭水化物クラスター断片は、切断可能な結合又は切断可能なヌクレオシドなどの切断可能な部分を介してオリゴマー化合物に付着している。
本明細書の用法では、「切断可能な部分」は、生理的条件下で分割できる結合又は基を意味する。特定の実施形態では、切断可能な部分は、リソソームなどの細胞又は細胞内区画の内部で切断される。特定の実施形態では、切断可能な部分は、ヌクレアーゼなどの内因性酵素によって切断される。特定の実施形態では、開裂可能な部分は、１つ、２つ、３つ、４つ又は５つ以上の開裂可能な結合を有する原子群を含む。
本明細書の用法では、「切断可能な結合」は、分割ができる任意の化学結合を意味する。特定の実施形態では、切断可能な結合は、アミド、ポリアミド、エステル、エーテル、ホスホジエステルの一方又は両方のエステル、リン酸エステル、カルバメート、ジスルフィド又はペプチドの中から選択される。
本明細書の用法では、「炭水化物クラスター」は、スキャフォールド又はリンカー基に付着した１つ又は複数の炭水化物残基を有する化合物を意味する。（例えば、その全体が参照により本明細書に援用されるＭａｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｔｏ ａ Ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｌｕｓｔｅｒ ｆｏｒ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，”Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，（１４）：１８－２９又は炭水化物複合体クラスターの例としてＲｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｎ－Ａｃｅｔｙｌｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ－Ｔｅｒｍｉｎａｔｅｄ Ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄｓ ｆｏｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｃ Ａｓｉａｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，”Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，（４７）：５７９８－５８０８を参照されたい）。
本明細書の用法では、「一本鎖」は、その相補体とハイブリッド形成せず、安定な自己二重鎖を形成するのに十分な自己相補性を欠くオリゴマー化合物を意味する。
本明細書の用法では、「二本鎖」は、互いにハイブリッド形成するオリゴマー化合物の対又はヘアピン構造を形成する単一の自己相補的オリゴマー化合物を意味する。特定の実施形態では、二本鎖オリゴマー化合物は、第１及び第２のオリゴマー化合物を含む。
本明細書の用法では、「アンチセンス化合物」は、その少なくとも一部がハイブリッド形成できる標的核酸に相補的なオリゴヌクレオチドを含むか又はそれからなる化合物を意味し、その結果、少なくとも１つのアンチセンス活性がもたらされる。
本明細書の用法では、「アンチセンス活性」は、アンチセンス化合物のその標的核酸へのハイブリダイゼーションに帰せられる任意の検出可能及び／又は測定可能な変化を意味する。特定の実施形態では、アンチセンス活性は、標的核酸転写物（例えば、ｍＲＮＡ）の量又は活性の調節を含む。特定の実施形態では、アンチセンス活性は、ｍＲＮＡ前駆体のスプライシングの調節を含む。
本明細書の用法では、「ＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物」とは、アンチセンス化合物のアンチセンス活性の少なくとも一部が、アンチセンス化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーション及び引き続くＲＮａｓｅ Ｈによる標的核酸の切断に帰せられるアンチセンス化合物を意味する。
本明細書の用法では、「検出する」又は「測定する」は、検出又は測定のための試験又はアッセイが行われることを意味する。このような検出及び／又は測定は、ゼロの値をもたらし得る。したがって、検出又は測定試験の結果、活性がない（活性がゼロ）と判明した場合でも、活性を検出又は測定するステップは、実行されている。
本明細書の用法では、「検出可能及び／又は測定可能な活性」は、ゼロではない統計的に有意な活性を意味する。
本明細書の用法では、「本質的に無変化」は、特に、はるかにより大きく変化する別のパラメータと比較して、特定のパラメータの変化がわずか又は皆無であることを意味する。特定の実施形態では、パラメータの変化が５％未満である場合、そのパラメータは、本質的に無変化である。特定の実施形態では、パラメータは、別のパラメータが少なくとも１０倍変化する一方、それが２倍未満のみ変化する場合、本質的に無変化である。例えば、特定の実施形態では、アンチセンス活性は、標的核酸の量の変化である。特定のこのような実施形態では、非標的核酸の量は、それが標的核酸を大幅に下回る変化である場合、本質的に無変化であるが、変化は、ゼロである必要はない。
本明細書の用法では、「発現」は、遺伝子が最終的にタンパク質をもたらすプロセスを意味する。発現には、転写、転写後修飾（例えば、スプライシング、ポリアデニル化、５’キャップの付加）及び翻訳が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書の用法では、「標的核酸」は、アンチセンス化合物がハイブリッド形成して所望のアンチセンス活性をもたらすことが意図されている核酸分子を意味する。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、それらの標的核酸に対して十分な相補性を有して、生理的条件下におけるハイブリダイゼーションを可能にする。
本明細書の用法では、核酸塩基に関して、「核酸塩基相補性」又は「相補性」は、別の核酸塩基と塩基対形成できる核酸塩基を意味する。例えば、ＤＮＡでは、アデニン（Ａ）は、チミン（Ｔ）に相補的である。例えば、ＲＮＡでは、アデニン（Ａ）は、ウラシル（Ｕ）に相補的である。特定の実施形態では、相補的な核酸塩基は、その標的核酸の核酸塩基と塩基対形成できるアンチセンス化合物の核酸塩基を意味する。例えば、アンチセンス化合物の特定の位置にある核酸塩基が、標的核酸の特定の位置にある核酸塩基と水素結合できる場合、オリゴヌクレオチドと標的核酸との間の水素結合の位置は、その核酸塩基対で相補的であると考えられる。特定の修飾を含む核酸塩基は、対応する核酸塩基と対形成する能力を維持し得、したがって核酸塩基相補性が依然として可能である。
本明細書の用法では、核酸塩基に関して、「非相補的」とは、互いに水素結合を形成しない核酸塩基の対を意味する。
本明細書の用法では、オリゴマー化合物（例えば、連結ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド又は核酸）に関して、「相補的」は、核酸塩基相補性を介して別のオリゴマー化合物又はその領域とハイブリッド形成するこのようなオリゴマー化合物又はその領域の能力を意味する。相補的なオリゴマー化合物は、各ヌクレオシドで核酸塩基の相補性を有する必要はない。むしろ、いくらかのミスマッチが許容される。特定の実施形態では、相補的なオリゴマー化合物又は領域は、核酸塩基の７０％で相補的である（７０％相補的）。特定の実施形態では、相補的オリゴマー化合物又は領域は、８０％相補的である。特定の実施形態では、相補的オリゴマー化合物又は領域は、９０％相補的である。特定の実施形態では、相補的オリゴマー化合物又は領域は、９５％相補的である。特定の実施形態では、相補的オリゴマー化合物又は領域は、１００％相補的である。
本明細書の用法では、「ミスマッチ」は、第１及び第２のオリゴマー化合物を整列させたとき、第１のオリゴマー化合物の核酸塩基が第２のオリゴマー化合物の対応する位置の核酸塩基と対形成できないことを意味する。第１及び第２のオリゴマー化合物のいずれか又は両方がオリゴヌクレオチドであり得る。
本明細書の用法では、「ハイブリダイゼーション」は、相補的なオリゴマー化合物（例えば、アンチセンス化合物及びその標的核酸）の対形成を意味する。特定の機序に限定されない一方、対形成の最も一般的な機序は、ワトソン・クリック、フーグスティーン又は逆フーグスティーン水素結合であり得る、相補的な核酸塩基間の水素結合である。
本明細書の用法では、「特異的にハイブリッド形成する」とは、オリゴマー化合物が、別の核酸部位とハイブリッド形成するよりも高い親和性で１つの核酸部位とハイブリッド形成する能力を意味する。
本明細書の用法では、オリゴヌクレオチド又はその一部に関して、「完全に相補的」とは、オリゴヌクレオチド又はその部分の各核酸塩基が相補的核酸又はその連続部分の核酸塩基と対形成できることを意味する。したがって、完全に相補的な領域は、いずれの鎖にもミスマッチ又はハイブリッド形成していない核酸塩基を含まない。
本明細書の用法では、「パーセント相補性」は、標的核酸の等しい長さの部分に相補的であるオリゴマー化合物の核酸塩基の百分率を意味する。パーセント相補性は、標的核酸中の対応する位置で核酸塩基に相補的であるオリゴマー化合物の核酸塩基の数をオリゴマー化合物の全長で除算することによって計算される。
本明細書の用法では、「パーセント同一性」は、第２の核酸中の対応する位置にある核酸塩基と同一タイプ（化学修飾から独立して）の第１の核酸中の核酸塩基の数を第１の核酸中の核酸塩基の総数で除したものを意味する。
本明細書の用法では、「調節」は、調節前の分子、機能又は活性の量又は質と比較した場合の分子、機能又は活性の量又は質の変化を意味する。例えば、調節には、遺伝子発現の増加（刺激又は誘導）又は減少（阻害又は減少）のいずれかの変化が含まれる。さらなる例として、発現の調節は、ｍＲＮＡ前駆体プロセシングのスプライス部位選択の変化を含み得、調節がない場合の量と比較して特定のスプライス変種の絶対量又は相対量の変化をもたらす。
本明細書の用法では、「化学モチーフ」は、オリゴヌクレオチド又はその領域における化学修飾のパターンを意味する。モチーフは、特定のヌクレオシド及び／又はオリゴヌクレオチドの特定の連結基における修飾によって定義され得る。
本明細書の用法では、「ヌクレオシドモチーフ」は、オリゴヌクレオチド又はその領域におけるヌクレオシド修飾のパターンを意味する。このようなオリゴヌクレオチドの結合は、修飾されているか又は未修飾であり得る。別段の指示がない限り、ヌクレオシドのみを記載する本明細書のモチーフは、ヌクレオシドモチーフであることが意図される。したがって、このような場合、結合は、制限されない。
本明細書の用法では、「糖モチーフ」は、オリゴヌクレオチド又はその領域における糖修飾のパターンを意味する。
本明細書の用法では、「結合モチーフ」は、オリゴヌクレオチド又はその領域における結合修飾のパターンを意味する。このようなオリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、修飾されているか又は未修飾であり得る。別段の指示がない限り、結合のみを記載する本明細書のモチーフは、結合モチーフであることが意図される。したがって、このような場合、ヌクレオシドは、制限されない。
本明細書の用法では、「核酸塩基修飾モチーフ」は、オリゴヌクレオチドに沿った核酸塩基の修飾のパターンを意味する。別段の指示がない限り、核酸塩基修飾モチーフは、核酸塩基配列から独立している。
本明細書の用法では、「配列モチーフ」は、オリゴヌクレオチド又はその一部に沿って配置された核酸塩基のパターンを意味する。別段の指示がない限り、配列モチーフは、化学修飾とは独立しており、したがって化学修飾の不在を含めて化学修飾の任意の組み合わせを有し得る。
本明細書の用法では、ヌクレオシド又は「タイプ」のヌクレオシドに関して、「修飾のタイプ」は、ヌクレオシドの化学的修飾を意味し、修飾及び未修飾ヌクレオシドを含む。したがって、別段の指示がない限り、「第１のタイプの修飾を有するヌクレオシド」は、未修飾ヌクレオシドであり得る。
本明細書の用法では、「異なって修飾」されているとは、修飾の不在を含めて、互いに異なる化学修飾又は化学置換基を意味する。したがって、例えば、ＭＯＥヌクレオシド及び未修飾ＤＮＡヌクレオシドは、たとえＤＮＡヌクレオシドが未修飾であっても「異なって修飾」されている。同様に、ＤＮＡ及びＲＮＡは、いずれも天然に存在する未修飾ヌクレオシドであっても「異なって修飾」されている。同じヌクレオシドであっても異なる核酸塩基を含むものは、異なって修飾されていない。例えば、２’－ＯＭｅ修飾糖及び未修飾アデニン核酸塩基を含むヌクレオシドと、２’－ＯＭｅ修飾糖及び未修飾チミン核酸塩基を含むヌクレオシドとは、異なって修飾されていない。
本明細書の用法では、「同じタイプの修飾」は、修飾の不在を含めて、互いに同じである修飾更を指す。したがって、例えば、２つの未修飾のＤＮＡヌクレオシドは、たとえＤＮＡヌクレオシド未修飾であっても「同じタイプの修飾」を有する。同じタイプの修飾を有するこのようなヌクレオシドは、異なる核酸塩基を含み得る。
本明細書の用法では、「別個の領域」は、任意の隣接部分の化学修飾又は化学修飾のモチーフが、別個の領域を互いに区別できるようにする少なくとも１つの差異を含むオリゴヌクレオチドの部分を意味する。
本明細書の用法では、「薬学的に許容可能な担体又は希釈剤」は、動物への投与で使用するのに適した任意の物質を意味する。特定の実施形態では、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤は、滅菌生理食塩水である。特定の実施形態では、このような滅菌生理食塩水は、医薬品等級生理食塩水である。
本明細書の用法では、「代謝障害」という用語は、エネルギーを産生するための食物の分解に関連する一連の複雑な化学反応である代謝の調節不全を主に特徴とする疾患又は病状を意味する。
本明細書の用法では、「心血管障害」という用語は、主に心臓又は血管の機能低下を特徴とする疾患又は病状を意味する。
本明細書の用法では、「プロドラッグ」は、対象に投与されると代謝されて活性な又はより活性な化合物（例えば、薬物）を形成する化合物の不活性又はより活性の低い形態を意味する。
本明細書の用法では、「ＳＦ－１２」は、広く使用されている検証済みの一般的な健康関連生活の質（ＨＲＱＯＬ）測定法を指し、それは、年齢層、疾患状態及び治療タイプ全体に関連すると考えられる一般的な健康概念を包含する。測定は、１２項目を含み、総体的な健康（１項目）、身体的機能（２項目）、身体的健康による役割制限（２項目）、肉体的苦痛（１項目）、活力度（１項目）、社会的機能（１項目）、情緒的問題による役割制限（２項目）、精神的健康（２項目）の８つのドメインを有する。さらに、ＳＦ－１２の個々のドメインに基づいて導出される２つの複合サマリースコアがある：
・身体的側面のサマリー（ＰＣＳ）
・精神的側面のサマリー（ＭＣＳ）。
本明細書の用法では、別段の指示がないか又は修飾されていない限り、「二本鎖」という用語は、互いにハイブリッド形成する２つの別個のオリゴマー化合物を指す。このような二本鎖化合物は、生理学的に適切な条件下でハイブリダイゼーションを維持するのに十分な相補性がある限り、一方又は両方の鎖の一端又は両端に１つ若しくは複数の非ハイブリッド形成ヌクレオシド（オーバーハング）及び／又は１つ若しくは複数の内部非ハイブリッド形成ヌクレオシド（ミスマッチ）を有し得る。
本明細書の用法では、「５’標的部位」は、特定のアンチセンス化合物の５’末端ヌクレオチドに相補的な標的核酸のヌクレオチドを指す。
本明細書の用法では、「約」は、ある値の±１０％以内を意味する。例えば、「マーカーは、約５０％増加し得る」と記載されている場合、マーカーは、４５％～５５％増加し得ることが示唆される。
本明細書の用法では、「同時に投与される」とは、両方の薬理学的効果が同時に患者に顕在化するような任意の方法での２つの薬剤の同時投与を指す。同時投与は、両方の薬剤が単一の医薬組成物中において、同一剤形中において又は同一投与経路によって投与されることを必要としない。両方の薬剤の効果が同時に顕在化する必要はない。効果は、一定期間にわたって重なり得、同時進行する必要はない。
本明細書の用法では、「投与する」又は「投与」は、個人に医薬品を提供することを意味し、これらに限定されるものではないが、医療専門家による投与及び自己投与が含まれる。個人への医薬品の投与は、継続的、慢性的、短期的又は断続的であり得る。投与は、非経口又は経口であり得る。
本明細書の用法では、「薬剤」は、動物に投与されたときに治療上の利益を提供し得る活性物質を意味する。「第１の薬剤」は、本発明の治療用化合物を意味する。例えば、第１の薬剤は、ａｐｏ（ａ）を標的化するアンチセンスオリゴヌクレオチドであり得る。「第２の薬剤」は、本発明の第２の治療用化合物（例えば、ａｐｏ（ａ）を標的化する第２のアンチセンスオリゴヌクレオチド）及び／又は非ａｐｏ（ａ）治療用化合物を意味する。
本明細書の用法では、「改善」、又は「改善する」、又は「改善すること」は、関連する疾患、障害又は病状の少なくとも１つの指標、徴候又は症状の軽減を指す。指標の重症度は、当業者に知られている主観的又は客観的尺度によって決定され得る。
本明細書で使用される場合、「ａｐｏ（ａ）」は、ａｐｏ（ａ）をコード化する任意の核酸又はタンパク質配列を意味する。例えば、特定の実施形態では、ａｐｏ（ａ）としては、ａｐｏ（ａ）をコードするＤＮＡ配列、ａｐｏ（ａ）をコードするＤＮＡ（イントロン及びエクソンを含むゲノムＤＮＡをはじめとする）から転写されたＲＮＡ配列、ａｐｏ（ａ）をコード化するｍＲＮＡ配列又はａｐｏ（ａ）をコード化するペプチド配列が挙げられる。
本明細書の用法では、「ａｐｏ（ａ）核酸」は、ａｐｏ（ａ）をコード化する任意の核酸を意味する。例えば、ある実施形態では、ａｐｏ（ａ）核酸としては、ａｐｏ（ａ）をコード化するＤＮＡ配列、ａｐｏ（ａ）をコード化するＤＮＡ（イントロン及びエクソンを含むゲノムＤＮＡをはじめとする）から転写されたＲＮＡ配列及びａｐｏ（ａ）をコード化するｍＲＮＡ配列が挙げられる。
本明細書の用法では、「ａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡ」は、ａｐｏ（ａ）タンパク質をコード化するｍＲＮＡを意味する。
本明細書の用法では、「ａｐｏ（ａ）タンパク質」は、Ａｐｏ（ａ）をコード化する任意のタンパク質配列を意味する。
本明細書の用法では、「ａｐｏ（ａ）特異的阻害剤」は、ａｐｏ（ａ）核酸及び／又はａｐｏ（ａ）タンパク質の発現を特異的に阻害できる任意の薬剤を指す。例えば、ａｐｏ（ａ）特異的阻害剤としては、ａｐｏ（ａ）核酸及び／又はａｐｏ（ａ）タンパク質の発現を阻害できる核酸（アンチセンス化合物をはじめとする）、ペプチド、抗体、小分子及び他の薬剤が挙げられる。特定の実施形態では、ａｐｏ（ａ）核酸発現及び／又はａｐｏ（ａ）タンパク質発現を特異的に調節することにより、ａｐｏ（ａ）特異的阻害剤は、下流成分をはじめとする脂質輸送系の他の成分に影響を及ぼし得る。同様に、特定の実施形態では、ａｐｏ（ａ）特異的阻害剤は、動物における他の分子プロセスに影響を及ぼし得る。
本明細書の用法では、「スタチンの最適用量」は、Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｔｏ Ｒｅｄｕｃｅ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｉｓｋ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓの治療に関する米国心臓病学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ）（ＡＣＣ）／米国心臓協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）（ＡＨＡ）ガイドラインから適合された用量を意味する（Ｓｔｏｎｅ，Ｎｅｉｌ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，“２０１３ ＡＣＣ／ＡＨＡ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｏｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｔｏ Ｒｅｄｕｃｅ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｉｓｋ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ，Ａ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ／Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，”Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，Ｊｕｎｅ ２４，２０１４，Ｓ１－Ｓ４５を参照されたい）。
本明細書の用法では、「アテローム性動脈硬化症」は、大動脈及び中動脈に影響を及ぼす動脈の硬化を意味し、脂肪沈着の存在によって特徴付けられる。脂肪沈着物は、「アテローム」又は「プラーク」と称され、主にコレステロール及び他の脂肪、カルシウム、瘢痕組織で構成され、動脈の内壁を損傷する。
本明細書の用法では、「冠動脈心臓病（ＣＨＤ）」は、心臓に血液と酸素を供給する小血管の狭窄を意味し、これは、多くの場合、アテローム性動脈硬化症の結果である。
本明細書の用法では、「真性糖尿病」又は「糖尿病」は、不十分なレベルのインスリン又はインスリン感受性の低下に起因する代謝障害及び異常に高い血糖（高血糖）を特徴とする症候群である。特徴的な症状は、高血糖に起因する過剰な尿生成（多尿）、尿量の増加の代償としての過度の喉の渇き及び水分摂取の増加（多飲）、眼の光学系に対する高血糖の影響に起因するかすみ目、原因不明の体重減少並びに無気力である。
本明細書の用法では、「糖尿病性脂質異常症」又は「脂質異常症を伴う２型糖尿病」は、２型糖尿病、ＨＤＬ－Ｃの低下、トリグリセリド（ＴＧ）の上昇及び小型高密度のＬＤＬ粒子の上昇を特徴とする病状を意味する。
本明細書の用法では、「希釈剤」は、薬理学的活性を欠くが、薬学的に必要である又は望ましい組成物中の成分を意味する。例えば、注射される組成物中の希釈剤は、例えば、生理食塩水などの液体であり得る。
本明細書の用法では、「脂質異常症」は、脂質及び／又はリポタンパク質の過剰産生又は欠乏をはじめとする脂質及び／又はリポタンパク質代謝の障害を指す。脂質異常症は、カイロミクロン、コレステロール及びトリグリセリドなどの脂質並びに低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールなどのリポタンパク質の上昇によって顕在化し得る。
本明細書の用法では、「用量」は、単回投与中又は指定された期間内に提供される所定量の医薬品を意味する。特定の実施形態では、１用量は、１つ、２つ又はそれを超えるボーラス、錠剤又は注射で投与され得る。例えば、皮下投与が望ましい特定の実施形態では、所望の用量は、単回注射で容易に収容できない量を必要とし、したがって２回以上の注射を使用して所望の用量を達成できる。特定の実施形態では、医薬品は、長時間又は継続的注入によって投与される。用量は、１時間、１日、１週間又は１ヶ月あたりの医薬品の量として記載され得る。用量は、ｍｇ／ｋｇ又はｇ／ｋｇとしても記載され得る。
本明細書の用法では、「有効量」又は「治療有効量」は、薬剤を必要とする個人において所望の生理学的結果を実現するのに十分な活性医薬品の量を意味する。有効量は、治療される個人の健康状態及び体調、治療される個人の分類学的グループ、組成物の処方、個人の病状の評価及び他の関連する要因に応じて個人間で異なり得る。
本明細書の用法では、「完全に相補的」又は「１００％相補的」は、第１の核酸の核酸塩基配列の各核酸塩基が第２の核酸の第２の核酸塩基配列に相補的な核酸塩基を有することを意味する。特定の実施形態では、第１の核酸は、アンチセンス化合物であり、第２の核酸は、標的核酸である。
本明細書の用法では、「グルコース」は、エネルギー源及び炎症性中間体として細胞によって使用される単糖である。「血漿グルコース」は、血漿中に存在するグルコースを指す。
本明細書の用法では、「高密度リポタンパク質－Ｃ」又は「ＨＤＬ－Ｃ」は、高密度リポタンパク質粒子に関連するコレステロールを意味する。血清（又は血漿）中のＨＤＬ－Ｃの濃度は、典型的には、ｍｇ／ｄＬ又はｎｍｏｌ／Ｌで定量化される。「血清ＨＤＬ－Ｃ」及び「血漿ＨＤＬ－Ｃ」は、それぞれ血清及び血漿中のＨＤＬ－Ｃを意味する。
本明細書の用法では、「ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤」は、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン及びシンバスタチンなどの酵素ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素の阻害を介して作用する薬剤を意味する。
本明細書の用法では、「高コレステロール血症」は、成人における高コレステロールの検出、評価、治療に関する米国コレステロール教育プログラム（ＮＣＥＰ）の専門家パネル報告書のガイドラインに従い、コレステロール又は循環（血漿）コレステロール、ＬＤＬ－コレステロール及びＶＬＤＬ－コレステロールの上昇を特徴とする病状を意味する（Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．（１９８８）１４８，３６－３９を参照されたい）。
本明細書の用法では、「高脂血症（ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ）」又は「高脂血症（ｈｙｐｅｒｌｉｐｅｍｉａ）」は、血清脂質又は循環（血漿）脂質の上昇を特徴とする病状である。この病状は、異常に高濃度の脂肪を顕在化する。循環血液中の脂質画分は、コレステロール、低密度リポタンパク質、超低密度リポタンパク質、カイロミクロン及びトリグリセリドである。高脂血症のＦｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎ分類は、電気泳動又は超遠心分離によって測定された、ＴＧ及びコレステロールに富むリポタンパク質粒子のパターンに基づいており、高トリグリセリド血症などの高脂血症の主な原因を特徴付けるために一般的に使用される（Ｆｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎ ａｎｄ Ｌｅｅ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９６５，３１：３２１－３２７；Ｆｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ，１９６７，２７６（１）：３４－４２）。
本明細書の用法では、「高トリグリセリド血症」は、トリグリセリドレベルの上昇を特徴とする病状を意味する。その病因としては、一次性（遺伝的原因）及び二次性（糖尿病、メタボリックシンドローム／インスリン抵抗性、肥満、運動不足、喫煙、過度のアルコール、炭水化物の多い食事などの他の基礎的な原因）が挙げられ、ほとんどの場合、その両方が組み合わさっている（Ｙｕａｎ ｅｔ ａｌ．，ＣＭＡＪ，２００７，１７６：１１１３－１１２０）。
本明細書の用法では、「代謝疾患又は心血管疾患を有する動物を同定する」又は「選択する」とは、代謝疾患、心血管疾患又は代謝症候群に罹患し易いか、又はそれを有すると診断された対象を同定又は選択すること；又は高コレステロール血症、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高血圧症、インスリン抵抗性の増加、インスリン感受性の低下、超過体重及び／若しくは超過体脂肪含有量又はそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない代謝障害、心血管疾患又は代謝症候群の任意の症状を有する対象を同定又は選択することを意味する。このような同定は、これらに限定されるものではないが、血清又は循環（血漿）コレステロールを測定すること、血清又は循環（血漿）グルコースを測定すること、血清又は循環（血漿）トリグリセリドを測定すること、血圧を測定すること、体脂肪含有量を測定すること、体重を測定することなどの標準的な臨床検査又は評価をはじめとする任意の方法によって達成され得る。
本明細書の用法では、「改善された心血管転帰」は、有害な心血管事象の発生又はそのリスクの減少を意味する。有害な心血管事象の例としては、限定されることなく、死亡、再梗塞、脳卒中、心臓性ショック、肺水腫、心停止及び心房性不整脈が挙げられる。
本明細書の用法では、「ＨＤＬの増加」又は「ＨＤＬの上昇」は、化合物を投与されていない動物のＨＤＬレベルと比較して、少なくとも１つの本発明の化合物の投与後、動物のＨＤＬのレベルが増加することを意味する。
本明細書の用法では、「個人」、「患者」又は「対象」は、治療又は治療法のために選択されたヒトを意味する。
本明細書の用法では、「それを必要とする個人」は、治療又は治療法のために選択された、このような治療又は治療法を必要とするヒト又は非ヒト動物を指す。
本明細書の用法では、「誘導する」、「阻害する」、「増強する」、「上昇させる」、「増加させる」、「減少させる」、「減少させる」などは、２つの状態間の定量的差異を示す。例えば、「ａｐｏ（ａ）の活性又は発現を阻害するのに有効な量」は、処置されたサンプルにおけるａｐｏ（ａ）の活性又は発現のレベルが未処置のサンプルにおけるａｐｏ（ａ）の活性又は発現のレベルと異なることを意味する。このような用語は、例えば、発現のレベル及び活性のレベルに適用される。
「低下させる」、「低減させる」、「低減」、「減少させる」又は「阻害する」という用語の全ては、本明細書では、一般に統計的に有意な量の減少を意味するために使用される。しかし、疑念を避けるために、「低下させる」、「低減させる」、「低減」又は「減少させる」又は「阻害する」は、基準レベルと比較して、例えば少なくとも約１０％、若しくは少なくとも約１５％、若しくは少なくとも約２０％、若しくは少なくとも約２５％、若しくは少なくとも約３０％、若しくは少なくとも約３５％、若しくは少なくとも約４０％、若しくは少なくとも約５０％の減少など、少なくとも１０％の減少（すなわち基準サンプルと比較した不在のレベル）又は基準レベルと比較して１０～５０％の任意の減少を意味する。
本明細書の用法では、「炎症状態」は、炎症をもたらす疾患、病態、症候群又は他の病状を指す。例えば、リウマチ様関節炎及び肝臓線維症は、炎症状態である。炎症状態の他の例としては、敗血症、心筋虚血／再灌流傷害、成人呼吸窮迫症候群、腎炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、多発性硬化症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症及び脈管炎が挙げられる。
本明細書の用法では、「発現又は活性を阻害する」は、ＲＮＡ又はタンパク質の発現又は活性の低下又は遮断を指し、必ずしも発現又は活性の完全な排除を示すわけではない。
本明細書の用法では、「インスリン抵抗性」は、正常な量のインスリンが、脂肪、筋肉及び肝臓細胞から正常なインスリン応答を生じるのに不十分である病状として定義される。脂肪細胞のインスリン抵抗性は、貯蔵されたトリグリセリドの加水分解を引き起こし、血漿中の遊離脂肪酸を上昇させる。筋肉のインスリン抵抗性は、グルコース取り込みを低減する一方、肝臓のインスリン抵抗性は、グルコースの貯蔵を低減し、いずれの影響も血糖値を上昇させる役割を果たす。インスリン抵抗性によるインスリン及びグルコースの高い血漿レベルは、多くの場合、代謝症候群及び型２糖尿病につながる。
本明細書の用法では、「インスリン感受性」は、個人がどの程度効果的にグルコースを処理するかを示す尺度である。高いインスリン感受性を有する個人は、グルコースを効果的に処理する一方、低いインスリン感受性を有する個人は、グルコースを効果的に処理しない。
本明細書の用法では、「脂質低下」は、対象における１つ又は複数の脂質（例えば、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ）の減少を意味する。「脂質上昇」は、対象における脂質（例えば、ＨＤＬ）の増加を意味する。脂質低下又は脂質上昇は、時間経過と共に１回又は複数の投与によって生じ得る。
本明細書の用法では、「脂質低下療法」又は「脂質低下剤」は、対象における１つ又は複数の脂質を低減するために対象に提供される治療レジメンを意味する。特定の実施形態では、対象において、ａｐｏ（ａ）、ＣＥＴＰ、ａｐｏＢ、総コレステロール、ＬＤＬ－Ｃ、ＶＬＤＬ－Ｃ、ＩＤＬ－Ｃ、非ＨＤＬ－Ｃ、トリグリセリド、小型高密度ＬＤＬ粒子及びＬｐ（ａ）の１つ又は複数を減少させる脂質低下療法が提供される。脂質低下療法の例としては、これらに限定されるものではないが、ａｐｏＢ阻害剤、スタチン、フィブラート及びＭＴＰ阻害剤が挙げられる。
本明細書の用法では、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ及びＨＤＬなどの「リポタンパク質」は、血清、血漿及びリンパ液に見られるタンパク質の群を指し、脂質輸送に重要である。各リポタンパク質の化学組成は、異なり、例えば、ＨＤＬは、タンパク質と脂質の比率がより高い一方、ＶＬＤＬは、タンパク質と脂質の比率がより低い。
本明細書の用法では、「Ｌｐ（ａ）」は、ａｐｏ（ａ）及びａｐｏＢ含有ＬＤＬ様粒子を含む。ａｐｏ（ａ）は、ジスルフィド結合によってａｐｏＢに結合している。
本明細書の用法では、「低密度リポタンパク質－コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）」は、低密度リポタンパク質粒子中に保有されるコレステロールを意味する。血清（又は血漿）中のＬＤＬ－Ｃの濃度は、典型的には、ｍｇ／ｄＬ又はｎｍｏｌ／Ｌで定量化される。「血清ＬＤＬ－Ｃ」及び「血漿ＬＤＬ－Ｃ」は、それぞれ血清及び血漿中のＬＤＬ－Ｃを意味する。
本明細書の用法では、「主要リスク因子」は、特定の疾患又は病状に対する高リスクに寄与する因子を指す。特定の実施形態では、冠動脈性心臓病の主要リスク因子としては、限定されることなく、喫煙、高血圧、高ＬＤＬ、低ＨＤＬ－Ｃ、冠動脈心疾患の家族歴、年齢及び本明細書で開示される他の因子が挙げられる。
本明細書の用法では、「代謝障害」又は「代謝疾患」は、代謝機能の変化又は障害を特徴とする病状を指す。「代謝の」及び「代謝」は、当技術分野で周知の用語であり、一般に、生体内で起こる生化学的プロセスの全範囲を含む。代謝障害としては、これらに限定されるものではないが、高血糖、前糖尿病状態、糖尿病（１型及び２型）、肥満、インスリン抵抗性、代謝症候群及び２型糖尿病による脂質異常症が挙げられる。
本明細書の用法では、「代謝症候群」は、代謝起源の脂質及び非脂質心血管リスク因子のクラスター化を特徴とする病状を意味する。特定の実施形態では、代謝症候群は、以下の要因のいずれか３つの存在によって同定される：男性では１０２ｃｍ超又は女性では８８ｃｍ超の胴囲；少なくとも１５０ｍｇ／ｄＬの血清トリグリセリド；男性では４０ｍｇ／ｄＬ未満又は女性では５０ｍｇ／ｄＬ未満のＨＤＬ－Ｃ；少なくとも１３０／８５ｍｍＨｇの血圧；及び少なくとも１１０ｍｇ／ｄＬの空腹時血糖値。これらの決定因子は、臨床診療で容易に測定され得る（ＪＡＭＡ，２００１，２８５：２４８６－２４９７）。
「非経口投与」は、注射又は注入による投与を意味する。非経口投与としては、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹腔内投与又は例えばくも膜下腔内又は脳室内投与などの頭蓋内投与が挙げられる。投与は、継続的、慢性的、短期的又は断続的であり得る。
本明細書の用法では、「医薬品」は、個人に投与されたときに治療上の利益を提供する物質を意味する。例えば、特定の実施形態では、ａｐｏ（ａ）アポを標的化するアンチセンスオリゴヌクレオチドは、医薬品である。
本明細書の用法では、「医薬組成物」又は「組成物」は、個人に投与するのに適した物質の混合物を意味する。例えば、医薬組成物は、１つ又は複数の活性剤と、例えば滅菌水溶液などの薬学的担体とを含み得る。
本明細書の用法では、「薬学的に許容可能な誘導体」は、溶媒和化合物、水和物、エステル、プロドラッグ、多形体、異性体、同位体標識された変異型、薬学的に許容可能な塩及び当技術分野で公知の他の誘導体などの本明細書に記載の化合物の誘導体を包含する。
本明細書の用法では、「薬学的に許容可能な塩」は、アンチセンス化合物の生理学的及び薬学的に許容可能な塩、すなわち親化合物の望ましい生物学的活性を保持し、それに望ましくない毒性学的影響を与えない塩を意味する。「薬学的に許容可能な塩」又は「塩」という用語には、無機又は有機の酸及び塩基をはじめとする、薬学的に許容可能な非毒性の酸又は塩基から調製された塩が含まれる。本明細書に記載の化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、当技術分野で周知の方法によって調製され得る。薬学的に許容可能な塩のレビューについては、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照されたい。アンチセンスオリゴヌクレオチドのナトリウム塩は、有用であり、ヒトへの治療的投与に広く受け入れられている。したがって、一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ナトリウム塩の形態である。
本明細書の用法では、「部分」は、核酸の定義された数の連続する（すなわち連結された）核酸塩基を意味する。特定の実施形態では、部分は、標的核酸の定義された数の連続する核酸塩基である。特定の実施形態では、部分は、アンチセンス化合物の定義された数の連続する核酸塩基である。
本明細書の用法では、「予防する」又は「予防すること」は、数分間から無期限までの一定期間にわたり、疾患、障害又は病状の発症又は発生を遅延させるか又は未然に防ぐことを指す。予防するとは、疾患、障害又は病状を発症するリスクを減少させることも意味する。
本明細書の用法では、「上昇させる」とは、量を増加させことを意味する。例えば、血漿ＨＤＬレベルを上昇させることは、血漿中のＨＤＬの量を増加させることを意味する。
本明細書の用法では、「減少させる」とは、より小さい程度、サイズ、量又は数に減らすことを意味する。例えば、血漿トリグリセリドレベルを減少させることは、血漿中のトリグリセリドの量を減少させることを意味する。
本明細書の用法では、「領域」又は「標的領域」は、少なくとも１つの同定可能な構造、機能又は特性を有する標的核酸の一部として定義される。例えば、標的領域は、３’ＵＴＲ、５’ＵＴＲ、エクソン、イントロン、エクソン／イントロン接合部、コード領域、翻訳開始領域、翻訳終結領域又は他の定義された核酸領域を包含し得る。ａｐｏ（ａ）の構造的に定義された領域は、ＮＣＢＩなどの配列データベースから受入れ番号によって得ることができ、このような情報は、参照により本明細書に援用される。特定の実施形態では、標的領域は、標的領域内の１つの標的セグメントの５’標的部位から標的領域内の別の標的セグメントの３’標的部位までの配列を包含し得る。
本明細書の用法では、「第２の薬剤」又は「第２の治療薬」は、「第１の薬剤」と組み合わせて使用され得る薬剤を意味する。第２の治療薬には、これらに限定されるものではないが、ａｐｏ（ａ）又はａｐｏＢを標的化するアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれ得る。第２の薬剤は、抗ａｐｏ（ａ）抗体、ａｐｏ（ａ）ペプチド阻害剤、コレステロール低下剤、脂質低下剤、グルコース低下剤及び抗炎症剤も含み得る。
本明細書の用法では、「セグメント」は、核酸内の領域のより小さい下位部分として定義される。例えば、「標的セグメント」は、それに対して１つ又は複数のアンチセンス化合物が標的化される、標的核酸のヌクレオチドの配列を意味する。「５’標的部位」は、標的セグメントの５’末端のヌクレオチドを指す。「３’標的部位」は、標的セグメントの３’末端のヌクレオチドを指す。代わりに、「開始部位」は、標的セグメントの５’末端のヌクレオチドを指し得、「停止部位」は、標的セグメントの３’末端のヌクレオチドを指す。標的セグメントは、１つの配列の「開始部位」で開始し、別の配列の「停止部位」で終了し得る。
本明細書の用法では、「スタチン」は、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素の活性を阻害する薬剤を意味する。
本明細書の用法では、「皮下投与」は、皮膚直下の投与を意味する。
本明細書の用法では、「対象」は、治療又は治療法のために選択されたヒトを意味する。
本明細書の用法では、「心血管疾患又は障害の症状」は、心血管疾患又は障害から生じ、それに付随し、それの指標として機能する現象を意味する。例えば、狭心症；胸痛；息切れ；動悸；脱力；目眩；悪心；発汗；頻脈；徐脈；不整脈；心房細動；下肢の腫れ；チアノーゼ；疲労；失神；顔のしびれ；手足のしびれ；筋肉の跛行若しくは痙攣；腹部の膨満部；又は発熱は、心血管疾患又は障害の症状である。
本明細書の用法では、「標的化する」又は「標的化された」は、標的核酸と特異的にハイブリッド形成して所望の効果を誘導する、アンチセンス化合物の設計及び選択のプロセスを意味する。
本明細書の用法では、「治療的有効量」は、個人に治療上の利益を提供する医薬品の量を意味する。
本明細書の用法では、「治療的生活習慣の変化」は、脂肪／脂肪組織量及び／又はコレステロールを低下させることを目的とした食餌及び生活習慣の変化を意味する。このような変化は、心疾患の発症リスクを低減し得、１日の総カロリー、総脂肪、飽和脂肪、多価不飽和脂肪、一価不飽和脂肪、炭水化物、タンパク質、コレステロール、不溶性食物繊維の食餌摂取量並びに身体活動などの推奨事項が含まれ得る。
本明細書の用法では、「治療する」又は「治療すること」は、疾患、障害又は病状の変化又は改善をもたらすために、本明細書に記載の化合物を投与することを指す。
本明細書の用法では、「予防する」又は「予防すること」は、本明細書に記載の疾患、障害又は病状の１つ又は複数の症状を阻害するか又は遅延させることを指す。例えば、特定の実施形態では、対象へのＩＳＩＳ ６８１２５７の投与は、心血管障害の１つ又は複数の症状を予防し、例えば、対象へのＩＳＩＳ ６８１２５７の投与は、心血管障害に伴う１つ又は複数の症状を阻害するか又は遅延させる。
本明細書の用法では、「トリグリセリド」又は「ＴＧ」は、３つの脂肪酸分子と組み合わされたグリセロールからなる脂質又は中性脂肪を意味する。
本明細書の用法では、「２型糖尿病」（「２型真性糖尿病」、「真性糖尿病、２型」、「非インスリン依存性糖尿病」、「ＮＩＤＤＭ」、「肥満関連糖尿病」又は「成人発症型糖尿病」としても知られている）は、主にインスリン抵抗性、相対的インスリン欠乏症及び高血糖を特徴とする代謝障害である。
化学命名法、用語及び規則
特に明記されない限り、全ての化学式及び基において、従来の用語の定義が優先され、従来の安定した原子価が推定及び達成される。
冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、本開示において、冠詞の文法的目的語の１つ又は複数（例えば、少なくとも１つ）を指すために使用される。一例として、「要素」は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。
特に明記されない限り「及び／又は」という用語は、本開示において、「及び」又は「又は」のいずれかを意味するために使用される。
特定の実施形態
本発明の様々な実施形態は、本明細書に記載される。各実施形態で指定された特徴は、他の実施形態の他の指定された特徴と組み合わされて、さらなる実施形態が提供され得ることが認識されるであろう。
第１の態様では、本開示は、確立された心血管疾患を有する患者における心血管事象のリスクを低減する方法であって、１ヶ月に１回の皮下注射により、約７５ｍｇ～約８５ｍｇの化合物ＩＳＩＳ ６８１２５７又はその塩を含む単位用量を患者に投与することを含み、前記患者は、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する、方法に関する。
いくつかの実施形態では、心血管事象は、主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）、全死因死亡（あらゆる原因による死亡）、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）死、心不全（ＨＦ）死、心臓手術の即時合併症に起因する死及び虚血のための緊急下肢血行再建術又は切断から選択される。
いくつかの実施形態では、主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）は、心血管（ＣＶ）死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中及び入院を要する緊急冠動脈血行再建術から選択される。別の実施形態では、主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）は、心血管（ＣＶ）死である。なおも別の実施形態では、主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）は、非致死性心筋梗塞である。別の実施形態では、主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）は、非致死性脳卒中である。なおも別の実施形態では、主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）は、入院を要する緊急冠動脈血行再建術である。
いくつかの実施形態では、心血管事象は、全死因死亡（あらゆる原因による死亡）、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）死、心不全（ＨＦ）死、心臓手術の即時合併症に起因する死及び虚血のための緊急下肢血行再建術又は切断から選択される。
一実施形態では、心血管事象は、全死因死亡（あらゆる原因による死）である。
別の実施形態では、心血管事象は、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死である。一実施形態では、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死は、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）死、心不全（ＨＦ）死及び心臓手術の即時合併症に起因する死を含む。
別の実施形態では、心血管事象は、虚血のための緊急下肢血行再建術又は切断である。
いくつかの実施形態では、確立された心血管疾患を有する患者は、（ｉ）特発性心筋梗塞の病歴、（ｉｉ）虚血性脳卒中の病歴、及び（ｉｉｉ）臨床的に有意な症候性末梢動脈疾患の少なくとも１つを有する患者である。
一実施形態では、特発性心筋梗塞の病歴は、化合物の初回投与時の３ヶ月以上且つ１０年以下前に発生している。
一実施形態では、虚血性脳卒中の病歴は、化合物の初回投与時の３ヶ月以上且つ１０年以下前に発生している。
一実施形態では、虚血性脳卒中の病歴は、中枢神経系組織の梗塞に起因する限局性の脳、脊髄又は網膜機能不全の急性エピソードである。
一実施形態では、臨床的に有意な症候性末梢動脈疾患は、（ｉ）０．９０以下の足首上腕血圧比、及び（ｉｉ）下肢虚血のための下肢切断又は血行再建術の少なくとも１つを伴う間欠性跛行によって証明される。
いくつかの実施形態では、患者は、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する。
いくつかの実施形態では、化合物は、滅菌液体に配合され、化合物の各単位用量は、１ｍＬを超える滅菌液体を含まない。
一実施形態では、化合物の各単位用量は、０．８ｍＬを超える滅菌液体を含まない。別の実施形態では、化合物の各単位用量は、０．５ｍＬを超える滅菌液体を含まない。なおも別の実施形態では、化合物の各単位用量は、０．４ｍＬを超える滅菌液体を含まない。別の実施形態では、化合物の各単位用量は、０．２５ｍＬを超える滅菌液体を含まない。なおも別の実施形態では、化合物の各単位用量は、０．２ｍＬを超える滅菌液体を含まない。
一実施形態では、滅菌液体は、水である。別の実施形態では、滅菌液体は、リン酸ナトリウム緩衝液を含む水である。なおも別の実施形態では、滅菌液体は、リン酸ナトリウム緩衝液及び塩化ナトリウムを含む水である。
いくつかの実施形態では、患者の平均／中央血漿Ｌｐ（ａ）濃度は、投与期間の開始及び終了時に患者の血漿Ｌｐ（ａ）濃度が測定されるとき、少なくとも５０％だけ低減される。別の実施形態では、患者の平均／中央血漿Ｌｐ（ａ）濃度は、投与期間の開始及び終了時に患者の血漿Ｌｐ（ａ）濃度が測定されるとき、少なくとも６０％だけ低減される。なおも別の実施形態では、患者の平均／中央血漿Ｌｐ（ａ）濃度は、投与期間の開始及び終了時に患者の血漿Ｌｐ（ａ）濃度が測定されるとき、少なくとも７０％だけ低減される。別の実施形態では、患者の平均／中央血漿Ｌｐ（ａ）濃度は、投与期間の開始及び終了時に患者の血漿Ｌｐ（ａ）濃度が測定されるとき、少なくとも７５％だけ低減される。
いくつかの実施形態では、患者の平均／中央値血漿Ｌｐ（ａ）濃度は、投与期間の開始及び終了時に患者の血漿Ｌｐ（ａ）濃度が測定されるとき、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％又は約９０％だけ低減される。
いくつかの実施形態では、患者の平均／中央血漿Ｌｐ（ａ）濃度は、投与期間の開始及び終了時に患者の血漿Ｌｐ（ａ）濃度が測定されるとき、少なくとも約４０％～約５０％だけ低減される。別の実施形態では、患者の平均／中央血漿Ｌｐ（ａ）濃度は、投与期間の開始及び終了時に患者の血漿Ｌｐ（ａ）濃度が測定されるとき、少なくとも約４５％～約５５％だけ低減される。別の実施形態では、患者の平均／中央血漿Ｌｐ（ａ）濃度は、投与期間の開始及び終了時に患者の血漿Ｌｐ（ａ）濃度が測定されるとき、少なくとも約５０％～約６０％だけ低減される。なおも別の実施形態では、患者の平均／中央血漿Ｌｐ（ａ）濃度は、投与期間の開始及び終了時に患者の血漿Ｌｐ（ａ）濃度が測定されるとき、少なくとも約５５％～約６５％だけ低減される。なおも別の実施形態では、患者の平均／中央血漿Ｌｐ（ａ）濃度は、投与期間の開始及び終了時に患者の血漿Ｌｐ（ａ）濃度が測定されるとき、少なくとも約６０％～約７０％だけ低減される。別の実施形態では、患者の平均／中央血漿Ｌｐ（ａ）濃度は、投与期間の開始及び終了時に患者の血漿Ｌｐ（ａ）濃度が測定されるとき、少なくとも約６５％～約７５％だけ低減される。別の実施形態では、患者の平均／中央血漿Ｌｐ（ａ）濃度は、投与期間の開始及び終了時に患者の血漿Ｌｐ（ａ）濃度が測定されるとき、少なくとも約７０％～約８５％だけ低減される。
いくつかの実施形態では、主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）を経験する患者の全体的なリスクは、化合物を投与されなかった患者と比較して、投与期間の終了時に統計的に有意な量だけ低減される。
他の実施形態では、以下の事象：（ｉ）心血管（ＣＶ）死、非致死性ＭＩ及び非致死性脳卒中の複合；（ｉｉ）冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死、非致死性ＭＩ及び入院を要する緊急冠動脈血行再建術の複合；（ｉｉｉ）冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死、非致死性ＭＩ、入院を要する緊急冠動脈血行再建術及び虚血のための緊急下肢血行再建術又は切断の複合；及び（ｉｖ）全死因死亡の比率の１つを経験する患者の全体的なリスクは、化合物を投与されなかった患者と比較して、投与期間の終了時に統計的に有意な量だけ低減される。
その一実施形態では、以下の事象：心血管（ＣＶ）死、非致死性ＭＩ及び非致死性脳卒中の複合を経験する患者の全体的なリスクは、化合物を投与されなかった患者と比較して、投与期間の終了時に統計的に有意な量だけ低減される。
その一実施形態では、以下の事象：冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死、非致死性ＭＩ及び入院を要する緊急冠動脈血行再建術の複合を経験する患者の全体的なリスクは、化合物を投与されなかった患者と比較して、投与期間の終了時に統計的に有意な量だけ低減される。
その一実施形態では、以下の事象：冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死、非致死性ＭＩ、入院を要する緊急冠動脈血行再建術及び虚血のための緊急下肢血行再建術又は切断の複合を経験する患者の全体的なリスクは、化合物を投与されなかった患者と比較して、投与期間の終了時に統計的に有意な量だけ低減される。
その一実施形態では、以下の事象：全死因死亡の比率を経験する患者の全体的なリスクは、化合物を投与されなかった患者と比較して、投与期間の終了時に統計的に有意な量だけ低減される。
他の実施形態では、以下の事象：（ｉ）全死因死亡、非致死性ＭＩ及び非致死性脳卒中の複合；（ｉｉ）全血管事象：ＣＶ死、非致死性ＭＩ、非致死性脳卒中、入院を要する緊急冠動脈血行再建術及び虚血のための緊急下肢血行再建術又は切断の複合；（ｉｉｉ）全死因死亡、非致死性ＭＩ、非致死性脳卒中及び入院を要する緊急冠動脈血行再建術の複合；（ｉｖ）致死性及び非致死性脳卒中の複合、（ｖ）末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の病歴を有する患者における主要有害四肢事象（ＭＡＬＥ）の比率、（ｖｉ）不安定狭心症のための入院率、及び（ｖｉｉ）心不全のための入院率の事象の１つを経験する患者の全体的なリスクは、化合物を投与されなかった患者と比較して、投与期間の終了時に統計的に有意な量だけ低減され、患者は、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する。
その一実施形態では、以下の事象：全死因死亡、非致死性ＭＩ及び非致死性脳卒中の複合を経験する、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者の全体的なリスクは、化合物を投与されなかった患者と比較して、投与期間の終了時に統計的に有意な量だけ低減される。
その一実施形態では、以下の事象：全血管事象：ＣＶ死、非致死性ＭＩ、非致死性脳卒中、入院を要する緊急冠動脈血行再建術及び虚血のための緊急下肢血行再建術又は切断の複合を経験する、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者の全体的なリスクは、化合物を投与されなかった患者と比較して、投与期間の終了時に統計的に有意な量だけ低減される。
その一実施形態では、以下の事象：全死因死亡、非致死性ＭＩ、非致死性脳卒中及び入院を要する緊急冠動脈血行再建術の複合を経験する、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者の全体的なリスクは、化合物を投与されなかった患者と比較して、投与期間の終了時に統計的に有意な量だけ低減される。
その一実施形態では、以下の事象：致死性及び非致死性脳卒中の複合を経験する、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者の全体的なリスクは、化合物を投与されなかった患者と比較して、投与期間の終了時に統計的に有意な量だけ低減される。
その一実施形態では、以下の事象：末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の病歴を有する患者における主要有害四肢事象（ＭＡＬＥ）の比率を経験する、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者の全体的なリスクは、化合物を投与されなかった患者と比較して、投与期間の終了時に統計的に有意な量だけ低減される。
その一実施形態では、以下の事象：不安定狭心症のための入院率を経験する、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者の全体的なリスクは、化合物を投与されなかった患者と比較して、投与期間の終了時に統計的に有意な量だけ低減される。
その一実施形態では、以下の事象：心不全のための入院率を経験する、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者の全体的なリスクは、化合物を投与されなかった患者と比較して、投与期間の終了時に統計的に有意な量だけ低減される。
リスク低減率に関する上記実施形態のいずれか１つの一実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、相対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な相対量）は、事象のいずれか１つについて少なくとも１５％である。別の実施形態では、事象のいずれか１つについての相対リスク低減率は、（ｉ）化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、少なくとも１５％、好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも２５％；（ｉｉ）化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも３０％である。
リスク低減率に関する上記実施形態のいずれか１つの一実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、相対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な相対量）は、事象のいずれか１つについて約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％又は約４０％である。
リスク低減率に関する上記実施形態のいずれか１つの一実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、相対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な相対量）は、事象のいずれか１つについて約１０％～約２０％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、いずれか１つの事象についての相対リスク低減率は、事象のいずれか１つについて約１５％～約２５％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、いずれか１つの事象についての相対リスク低減率は、約２０％～約３０％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、いずれか１つの事象についての相対リスク低減率は、約２５％～約３５％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、いずれか１つの事象についての相対リスク低減率は、約３０％～約４０％である。
リスク低減率に関する上記実施形態のいずれか１つの一実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、相対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な相対量）は、事象のいずれか１つについて約１０％～約１５％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、いずれか１つの事象についての相対リスク低減率は、事象のいずれか１つについて約１５％～約２０％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、いずれか１つの事象についての相対リスク低減率は、約２０％～約２５％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、いずれか１つの事象についての相対リスク低減率は、約２５％～約３０％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、いずれか１つの事象についての相対リスク低減率は、約３０％～約３５％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、いずれか１つの事象についての相対リスク低減率は、約３５％～約４０％である。
リスク低減率に関する上記実施形態のいずれか１つの一実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、相対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な相対量）は、事象のいずれか１つについて約１０％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、いずれか１つの事象についての相対リスク低減率は、事象のいずれか１つについて約１５％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、いずれか１つの事象についての相対リスク低減率は、事象のいずれか１つについて約２０％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、いずれか１つの事象についての相対リスク低減率は、約２５％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、いずれか１つの事象についての相対リスク低減率は、約３０％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、いずれか１つの事象についての相対リスク低減率は、事象のいずれか１つについて約３５％である。
リスク低減率に関する上記実施形態のいずれか１つの一実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、相対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な相対量）は、事象のいずれか１つについて少なくとも約１０％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、いずれか１つの事象についての相対リスク低減率は、事象のいずれか１つについて少なくとも約１５％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、いずれか１つの事象についての相対リスク低減率は、事象のいずれか１つについて少なくとも約２０％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、いずれか１つの事象についての相対リスク低減率は、少なくとも約２５％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、いずれか１つの事象についての相対リスク低減率は、少なくとも約３０％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、いずれか１つの事象についての相対リスク低減率は、少なくとも約３５％である。
リスク低減率に関する上記実施形態のいずれか１つの一実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、相対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な相対量）は、事象のいずれか１つについて少なくとも１０％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、いずれか１つの事象についての相対リスク低減率は、事象のいずれか１つについて少なくとも１５％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、いずれか１つの事象についての相対リスク低減率は、事象のいずれか１つについて少なくとも２０％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、いずれか１つの事象についての相対リスク低減率は、少なくとも２５％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、いずれか１つの事象についての相対リスク低減率は、少なくとも３０％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、いずれか１つの事象についての相対リスク低減率は、少なくとも３５％である。
リスク低減率に関する上記実施形態のいずれか１つの一実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、相対リスク低減率は、事象のいずれか１つについて約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％又は約４０％である。
リスク低減率に関する上記実施形態のいずれか１つの一実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、相対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な相対量）は、事象のいずれか１つについて約１０～約２０％である。なおも別の実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、相対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な相対量）は、約１５～約２５％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、相対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な相対量）は、約２０～約３０％である。なおも別の実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、相対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な相対量）は、約２５～約３５％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、相対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な相対量）は、約３０～約４０％である。
リスク低減率に関する上記実施形態のいずれか１つの一実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、相対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な相対量）は、事象のいずれか１つについて約１０～約１５％である。なおも別の実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、相対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な相対量）は、約１５～約２０％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、相対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な相対量）は、約２０～約２５％である。なおも別の実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、相対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な相対量）は、約２５～約３０％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、相対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な相対量）は、約３０～約３５％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、相対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な相対量）は、約３５～約４０％である。
リスク低減率に関する上記実施形態のいずれか１つの一実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、相対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な相対量）は、事象のいずれか１つについて約１５％である。なおも別の実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、相対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な相対量）は、約２０％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、相対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な相対量）は、約２５％である。なおも別の実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、相対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な相対量）は、約３０％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、相対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な相対量）は、約３５％である。
リスク低減率に関する上記実施形態のいずれか１つの一実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、相対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な相対量）は、事象のいずれか１つについて少なくとも約１５％である。なおも別の実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、相対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な相対量）は、少なくとも約２０％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、相対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な相対量）は、少なくとも約２５％である。なおも別の実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、相対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な相対量）は、少なくとも約３０％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、相対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な相対量）は、少なくとも約３５％である。
リスク低減率に関する上記実施形態のいずれか１つの一実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、相対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な相対量）は、事象のいずれか１つについて少なくとも１５％である。なおも別の実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、相対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な相対量）は、少なくとも２０％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、相対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な相対量）は、少なくとも２５％である。なおも別の実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、相対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な相対量）は、少なくとも３０％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、相対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な相対量）は、少なくとも３５％である。
リスク低減率に関する上記実施形態のいずれか１つの一実施形態では、事象のいずれか１つについての絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、（ｉ）化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、少なくとも２．０％、好ましくは少なくとも２．５％；（ｉｉ）化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、少なくとも３．０％、好ましくは少なくとも３．５％である。
リスク低減率に関する上記実施形態のいずれか１つの一実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて約１．５％、約１．８％、約２．０％、約２．２％、約２．５％、約２．８％、約３．０％、約３．２％、約３．５％、約３．８％、約４．０％、約４．２％、約４．５％、約４．８％又は約５．０％である。
リスク低減率に関する上記実施形態のいずれか１つの一実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて少なくとも約１．５％、約１．８％、約２．０％、約２．２％、約２．５％、約２．８％、約３．０％、約３．２％、約３．５％、約３．８％、約４．０％、約４．２％、約４．５％、約４．８％又は約５．０％である。
リスク低減率に関する上記実施形態のいずれか１つの一実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて約１．５％～約２．５％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて約２．０％～約３．０％である。なおも別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて約２．５％～約３．５％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて約３．０％～約４．０％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて約３．５％～約４．５％である。なおも別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて約４．０％～約５．０％である。
リスク低減率に関する上記実施形態のいずれか１つの一実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて約１．５％～約２．０％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて約２．０％～約２．５％である。なおも別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて約２．５％～約３．０％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて約３．０％～約３．５％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて約３．５％～約４．０％である。なおも別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて約４．０％～約４．５％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて約４．５％～約５．０％である。
リスク低減率に関する上記実施形態のいずれか１つの一実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて約１．８％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて約２．０％である。なおも別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて約２．５％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて約３．０％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて約３．５％である。なおも別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて約４．５％である。
リスク低減率に関する上記実施形態のいずれか１つの一実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて少なくとも約１．８％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて少なくとも約２．０％である。なおも別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて少なくとも約２．５％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて少なくとも約３．０％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて少なくとも約３．５％である。なおも別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて少なくとも約４．５％である。
リスク低減率に関する上記実施形態のいずれか１つの一実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて少なくとも１．８％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて少なくとも２．０％である。なおも別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて少なくとも２．５％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて少なくとも３．０％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて少なくとも３．５％である。なおも別の実施形態では、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて少なくとも４．５％である。
リスク低減率に関する上記実施形態のいずれか１つの一実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて少なくとも約２．８％である。なおも別の実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて少なくとも約３．０％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて少なくとも約３．５％である。なおも別の実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて少なくとも約４．０％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて少なくとも約４．５％である。
リスク低減率に関する上記実施形態のいずれか１つの一実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて少なくとも２．８％である。なおも別の実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて少なくとも３．０％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて少なくとも３．５％である。なおも別の実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて少なくとも４．０％である。別の実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、絶対リスク低減率（すなわち全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、事象のいずれか１つについて少なくとも４．５％である。
他の実施形態では、患者は、（ｉ）治療開始から１、２、３、４、５、６、９、１２、１３、１５、１８、２１、２４及び２７ヶ月後の指定された時点での、ベースラインからのＬｐ（ａ）の変化（ｍｇ／ｄＬ及びｎｍｏｌ／Ｌ単位）、（ｉｉ）拡張脂質プロファイルパラメータ（総コレステロール、ＬＤＬ－Ｃ、ａｐｏＢ、ＨＤＬ－Ｃ、非ＨＤＬ－Ｃ、トリグリセリド）及びｈｓＣＲＰの変化、（ｉｉｉ）新たに発症した２型真性糖尿病の発生率、（ｉｖ）ＳＦ－１２質問票によって評価された生活の質、及び（ｖ）大動脈弁置換術（開カテーテル若しくは経カテーテル）又は大動脈弁狭窄症のための入院が最初に発生するまでの時間の事象又は特性のいずれか１つに、化合物を投与されなかった患者と比較して、投与期間の終了時に統計的に有意な量で改善を示し、患者は、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する。
その一実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者は、治療開始から１、２、３、４、５、６、９、１２、１３、１５、１８、２１、２４及び２７ヶ月後の指定された時点での、ベースラインからのＬｐ（ａ）の変化（ｍｇ／ｄＬ及びｎｍｏｌ／Ｌ単位）の事象又は特性に、化合物を投与されなかった患者と比較して、投与期間の終了時に統計的に有意な量で改善を示す。
その一実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者は、拡張脂質プロファイルパラメータ（総コレステロール、ＬＤＬ－Ｃ、ａｐｏＢ、ＨＤＬ－Ｃ、非ＨＤＬ－Ｃ、トリグリセリド）及びｈｓＣＲＰの変化の事象又は特性に、化合物を投与されなかった患者と比較して、投与期間の終了時に統計的に有意な量で改善を示す。
その一実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者は、新たに発症した２型真性糖尿病の発生率の事象又は特性に、化合物を投与されなかった患者と比較して、投与期間の終了時に統計的に有意な量で改善を示す。
その一実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者は、ＳＦ－１２質問票によって評価された生活の質の事象又は特性に、化合物を投与されなかった患者と比較して、投与期間の終了時に統計的に有意な量で改善を示す。
その一実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者は、大動脈弁置換術（開カテーテル若しくは経カテーテル）又は大動脈弁狭窄症のための入院が最初に発生するまでの時間の事象又は特性に、化合物を投与されなかった患者と比較して、投与期間の終了時に統計的に有意な量で改善を示す。
その一実施形態では、相対改善率（すなわち事象又は特性が改善される統計的に有意な相対量）は、事象又は特性のいずれか１つについて少なくとも１５％である。
相対改善率（すなわち事象又は特性が改善される統計的に有意な相対量）に関する上記実施形態のいずれか１つの一実施形態では、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、事象のいずれか１つについて少なくとも１５％である。なおも別の実施形態では、相対改善率（すなわち事象又は特性が改善される統計的に有意な相対量）は、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について少なくとも２０％である。別の実施形態では、相対改善率（すなわち事象又は特性が改善される統計的に有意な相対量）は、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について少なくとも２５％である。なおも別の実施形態では、相対改善率（すなわち事象又は特性が改善される統計的に有意な相対量）は、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について少なくとも３０％である。別の実施形態では、相対改善率（すなわち事象又は特性が改善される統計的に有意な相対量）は、化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について少なくとも３５％である。
いくつかの実施形態では、投与期間は、少なくとも６ヶ月である。別の実施形態では、投与期間は、少なくとも１年である。なおも別の実施形態では、投与期間は、少なくとも２年である。別の実施形態では、投与期間は、少なくとも３年である。
いくつかの実施形態では、患者は、ガイドラインで定義された標的低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－コレステロール）レベルを達成するためにバックグラウンド療法を受ける。
いくつかの実施形態では、バックグラウンド療法は、（ｉ）スタチン、（ｉｉ）エゼチミブ、及び（ｉｉｉ）ＰＣＳＫ９阻害剤の少なくとも１つを含む。
一実施形態では、バックグラウンド療法は、スタチンを含み、及び患者は、化合物の初回投与前にスタチンの最適用量を受ける。
いくつかの実施形態では、患者は、１８０ｍｍＨｇ未満の座位収縮期血圧（ＳＢＰ）及び／又は１１０ｍｍＨｇ未満の拡張期ＢＰ（ＤＢＰ）を有する。
いくつかの実施形態では、患者は、化合物の初回投与時前の３ヶ月の期間内にナイアシンで治療されていない。
いくつかの実施形態では、患者は、化合物の初回投与時において心不全ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）クラスＩＶと診断されていない。
いくつかの実施形態では、患者は、化合物の初回投与時前に出血性脳卒中又は他の大出血の病歴を有していない。
いくつかの実施形態では、患者は、化合物の初回投与時から３ヶ月以内に心筋梗塞、脳卒中、冠動脈若しくは下肢血行再建術、主要な心臓若しくは非心臓手術又はリポタンパク質アフェレーシスを有していない。
いくつかの実施形態では、患者は、既知の活動性感染症又は主要な血液、腎臓、代謝、胃腸若しくは内分泌機能障害を有していない。
いくつかの実施形態では、患者は、化合物の初回投与時前に３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２を超える推定糸球体濾過速度（ｅＧＦＲ）を有する。
いくつかの実施形態では、患者は、化合物の初回投与時前に３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の推定糸球体濾過速度（ｅＧＦＲ）を有していない。
いくつかの実施形態では、患者は、化合物の初回投与時前に、正常上限（ＵＬＮ）の２倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）血清レベルとして定義される活動性肝疾患又は肝機能障害を有していない。
いくつかの実施形態では、患者は、化合物の初回投与時前に正常上限（ＵＬＮ）の１．５倍を超える総ビリルビンを有していない。
本開示は、本明細書に記載されるような疾患、障害又は病状を治療、予防又は改善するためのキットも提供し、キットは、（ｉ）ＩＳＩＳ ６８１２５７；及び任意選択的に（ｉｉ）本明細書に記載の第２の薬剤又は治療法を含む。
本発明のキットは、本明細書に記載の組み合わせ療法により、本明細書に記載の疾患、障害又は病状を治療、予防又は改善するためにキットを使用するための取扱説明書をさらに含み得る。
Ａｐｏ（ａ）治療適応症
本開示は、対象におけるａｐｏ（ａ）の発現を調節するためのａｐｏ（ａ）核酸を標的化するコンジュゲートアンチセンス化合物であるＩＳＩＳ ６８１２５７を使用する方法を提供する。ヒトに投与されたとき、ＩＳＩＳ ６８１２５７は、ａｐｏ（ａ）の発現を減少させる。
特定の実施形態では、本発明は、対象を治療するための医薬組成物においてＩＳＩＳ ６８１２５７を使用する方法を提供する。特定の実施形態では、個人は、ａｐｏ（ａ）関連疾患を有する。特定の実施形態では、個人は、Ｌｐ（ａ）関連疾患を有する。特定の実施形態では、個人は、炎症性、心血管性及び／又は代謝性の疾患、障害又は病状を有する。特定の実施形態では、対象は、炎症性、心血管性及び／又は代謝性の疾患、障害又は病状を有する。
特定の実施形態では、心血管疾患、障害又は病状（ＣＶＤ）としては、これらに限定されるものではないが、Ｌｐ（ａ）関連ＣＶＤリスクの上昇、Ｌｐ（ａ）の上昇を伴う再発性心血管事象、大動脈弁狭窄症（例えば、高Ｌｐ（ａ）関連石灰化大動脈弁狭窄症）、動脈瘤（例えば、腹部大動脈瘤）、狭心症、不整脈、アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患、冠動脈疾患、冠動脈性心臓病（ＣＨＤ）、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、慢性ＣＨＤ、動脈性高血圧（ＨＴ）、脳血管性脳卒中異脂肪血症、高コレステロール血症、高脂血症、高血圧、高トリグリセリド血症、心筋梗塞、末梢血管疾患（例えば、末梢動脈疾患）、脳卒中などが挙げられる。
特定の実施形態では、心血管事象としては、これらに限定されるものではないが、主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）（例えば、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中及び入院を要する緊急冠動脈血行再建術など）、あらゆる原因による死亡、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）死、心不全（ＨＦ）死、心臓手術の即時合併症に起因する死及び虚血のための緊急下肢血行再建術又は切断などが挙げられる。
特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ６８１２５７は、心血管疾患、障害又は病状の生理学的マーカー又は表現型を調節する。例えば、ＩＳＩＳ ６８１２５７がヒトに投与されると、未治療の対象と比較して、Ｌｐ（ａ）、ＬＤＬ及びコレステロールのレベルが低減し得る。特定の実施形態では、生理学的マーカー又は表現型の調節は、ＩＳＩＳ ６８１２５７によるａｐｏ（ａ）の阻害に関連し得る。
特定の実施形態では、心血管疾患、障害又は病状の生理学的マーカーは、定量化可能であり得る。例えば、Ｌｐ（ａ）、ＬＤＬ又はコレステロールレベルは、例えば、標準的な脂質試験によって測定及び定量化され得る。このようなマーカーについて、特定の実施形態では、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５若しくは９９％又はこれらの値のいずれか２つによって定義される範囲でマーカーを低下させ得る。
また、本明細書で提供されるのは、それを必要とする対象における心血管疾患、障害又は病状に関連する症状を予防、治療又は改善する方法である。特定の実施形態では、提供されるのは、心血管疾患、障害又は病状に関連する症状の発症率を低下させる方法である。特定の実施形態では、提供されるのは、心血管疾患、障害又は病状に関連する症状の重症度を軽減する方法である。このような実施形態では、方法は、ＩＳＩＳ ６８１２５７の治療的有効量を、それを必要とする個人に投与することを含む。
心血管疾患、障害又は病状は、多くの身体的症状によって特徴付けられ得る。心血管疾患、障害又は症状に関連することが当業者に知られている任意の症状は、本明細書に記載の化合物及び方法で予防、治療、改善又は他の方法で調節され得る。特定の実施形態では、症状は、これらに限定されるものではないが、狭心症、胸痛、息切れ、動悸、脱力、目眩、悪心、発汗、頻脈、徐脈、不整脈、心房性細動、下肢の腫れ、チアノーゼ、疲労、失神、顔のしびれ、四肢のしびれ、筋肉の跛行若しくは痙攣、腹部の膨満又は発熱のいずれかであり得る。
特定の実施形態では、代謝疾患、障害又は病状としては、これらに限定されるものではないが、高血糖、前糖尿病状態、糖尿病（Ｉ型及びＩＩ型）、肥満、インスリン抵抗性、代謝症候群及び糖尿病性脂質異常症が挙げられる。
特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ６８１２５７は、代謝疾患、障害又は病状の生理学的マーカー又は表現型を調節する。例えば、ヒトへのＩＳＩＳ ６８１２５７の投与は、未治療の対象と比較して、これらの対象のグルコース及びインスリン抵抗性レベルを低下させ得る。特定の実施形態では、生理学的マーカー又は表現型の調節は、ＩＳＩＳ ６８１２５７によるａｐｏ（ａ）の阻害に関連し得る。
特定の実施形態では、代謝疾患、障害又は病状の生理学的マーカーは、定量化可能であり得る。例えば、グルコースレベル又はインスリン抵抗性は、当技術分野で公知の標準的な試験によって測定及び定量化され得る。このようなマーカーについて、特定の実施形態では、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５若しくは９９％又はこれらの値のいずれか２つによって定義される範囲でマーカーを低下させ得る。別の例では、インスリン感受性は、当技術分野で公知の標準的な試験によって測定及び定量化され得る。このようなマーカーについて、特定の実施形態では、マーカーは、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５若しくは９９％又はこれらの値のいずれか２つによって定義される範囲で増加し得る。
また、本明細書で提供されるのは、それを必要とする対象における代謝疾患、障害又は病状に関連する症状を予防、治療又は改善する方法である。特定の実施形態では、提供されるのは、代謝疾患、障害又は病状に関連する症状の発症率を低下させる方法である。特定の実施形態では、提供されるのは、代謝疾患、障害又は病状に関連する症状の重症度を軽減する方法である。このような実施形態では、方法は、ＩＳＩＳ ６８１２５７の治療的有効量を、それを必要とする個人に投与することを含む。
代謝疾患、障害又は病状は、多くの身体的症状によって特徴付けられ得る。代謝疾患、障害又は症状に関連することが当業者に知られている任意の症状は、本明細書に記載の化合物及び方法で予防、治療、改善又は他の方法で調節され得る。特定の実施形態では、症状は、これらに限定されるものではないが、過度の尿生産量（多尿）、過度の喉の渇き及び水分摂取の増加昇（多飲）、かすみ目、原因不明の体重減少並びに無気力のいずれかであり得る。
特定の実施形態では、炎症性疾患、障害又は病状としては、これらに限定されるものではないが、Ｌｐ（ａ）関連ＣＶＤリスクの上昇、Ｌｐ（ａ）の上昇を伴う再発性心血管事象、大動脈弁狭窄（例えば、高Ｌｐ（ａ）関連石灰化大動脈弁狭窄症）、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、アルツハイマー病及び血栓塞栓性疾患、障害又は病状が挙げられる。特定の血栓塞栓性の病気、障害又は条件としては、これらに限定されるものではないが、脳卒中、血栓症、心筋梗塞及び末梢血管疾患が挙げられる。
特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ６８１２５７は、炎症性疾患、障害又は病状の生理学的マーカー又は表現型を調節する。例えば、ヒトへのＩＳＩＳ ６８１２５７の投与は、未治療の対象と比較して、炎症性サイトカイン又は他の炎症性マーカーのレベルを低下させ得る。特定の実施形態では、生理学的マーカー又は表現型の調節は、ＩＳＩＳ ６８１２５７によるａｐｏ（ａ）の阻害に関連し得る。
特定の実施形態では、炎症性疾患、障害又は病状の生理学的マーカーは、定量化可能であり得る。例えば、サイトカインレベルは、当技術分野で公知の標準的な試験によって測定及び定量化され得る。このようなマーカーについて、特定の実施形態では、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９９％又はこれらの値のいずれか２つによって定義される範囲でマーカーを低下させ得る。
また、本明細書で提供されるのは、それを必要とする対象における炎症性疾患、障害又は病状に関連する症状を予防、治療又は改善する方法である。特定の実施形態では、提供されるのは、炎症性疾患、障害又は病状に関連する症状の発症率を低下させる方法である。特定の実施形態では、提供されるのは、炎症性疾患、障害又は病状に関連する症状の重症度を軽減する方法である。このような実施形態では、方法は、ＩＳＩＳ ６８１２５７の治療的有効量を、それを必要とする個人に投与することを含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載の治療的有効量の１つ又は複数の医薬組成物を投与することを含む、ａｐｏ（ａ）関連の疾患、障害又は病状を有する個人を治療する方法が提供される。特定の実施形態では、個人は、ａｐｏ（ａ）レベルの上昇を有する。特定の実施形態では、本明細書に記載の治療的有効量の１つ又は複数の医薬組成物を投与することを含む、Ｌｐ（ａ）関連の疾患、障害又は病状を有する個人を治療する方法が提供される。特定の実施形態では、個人は、Ｌｐ（ａ）レベルの上昇を有する。特定の実施形態では、個人は、炎症性、心血管性及び／又は代謝性の疾患、障害又は病状を有する。特定の実施形態では、治療的有効量のＩＳＩＳ ６８１２５７の投与は、ａｐｏ（ａ）又はＬｐ（ａ）レベルのモニタリングを伴う。特定の実施形態では、治療的有効量のＩＳＩＳ ６８１２５７の投与は、炎症性、心血管性及び／又は代謝性の疾患のマーカー又はａｐｏ（ａ）の発現に関連する他の疾患プロセスのモニタリングを伴い、ＩＳＩＳ ６８１２５７に対する個人の応答が判定される。ＩＳＩＳ ６８１２５７の投与に対する個人の応答は、医師がＩＳＩＳ ６８１２５７による治療的介入の量と期間を決定するために使用され得る。
特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ６８１２５７の投与は、少なくとも約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９９％又はこれらの値のいずれか２つによって定義される範囲のａｐｏ（ａ）発現の減少をもたらす。特定の実施形態では、ａｐｏ（ａ）発現は、少なくとも１００ｍｇ／ｄＬ以上、９０ｍｇ／ｄＬ以上、８０ｍｇ／ｄＬ以上、７０ｍｇ／ｄＬ以上、６０ｍｇ／ｄＬ以上、５０ｍｇ／ｄＬ以上、４０ｍｇ／ｄＬ以上、３０ｍｇ／ｄＬ以上、２０ｍｇ／ｄＬ以上又は１０ｍｇ／ｄＬ以上に減少する。
特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ６８１２５７の投与は、少なくとも約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９９％又はこれらの値のいずれか２つによって定義される範囲のＬｐ（ａ）発現の減少をもたらす。特定の実施形態では、Ｌｐ（ａ）発現は、少なくとも２００ｍｇ／ｄＬ以上、１９０ｍｇ／ｄＬ以上、１８０ｍｇ／ｄＬ以上、１７５ｍｇ／ｄＬ以上、１７０ｍｇ／ｄＬ以上、１６０ｍｇ／ｄＬ以上、１５０ｍｇ／ｄＬ以上、１４０ｍｇ／ｄＬ以上、１３０ｍｇ／ｄＬ以上、１２０ｍｇ／ｄＬ以上、１１０ｍｇ／ｄＬ以上、１００ｍｇ／ｄＬ以上、９０ｍｇ／ｄＬ以上、８０ｍｇ／ｄＬ以上、７０ｍｇ／ｄＬ以上、６０ｍｇ／ｄＬ以上、５５ｍｇ／ｄＬ以上、５０ｍｇ／ｄＬ以上、４５ｍｇ／ｄＬ以上、４０ｍｇ／ｄＬ以上、３５ｍｇ／ｄＬ以上、３０ｍｇ／ｄＬ以上、２５ｍｇ／ｄＬ以上、２０ｍｇ／ｄＬ以上、１５ｍｇ／ｄＬ以上又は１０ｍｇ／ｄＬ以上に減少する。
特定の実施形態では、本発明は、薬剤の調製においてＩＳＩＳ ６８１２５７を使用する方法を提供する。特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ６８１２５７を含む医薬組成物は、炎症性、心血管性及び／又は代謝性の疾患、障害又は病状に罹患しているか又は罹患しやすい患者を治療するための薬剤の調製に使用される。
Ａｐｏ（ａ）治療対象集団
高いＬｐ（ａ）レベルを有する特定の対象には、様々な疾患の重大なリスクがある（Ｌｉｐｐｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，２０１１，４１２：７９７－８０１；Ｓｏｌｆｒｉｚｚ ｅｔ ａｌ．）。例えば、７５ナノモル／リットル（ｎｍｏｌ／Ｌ）又は３０ｍｇ／ｄＬ以上のＬｐ（ａ）レベルを有する対象者は、様々な病気のリスク増加を有すると考えられる。高いＬｐ（ａ）レベルを有する多くの対象において、現在の治療法ではＬｐ（ａ）レベルを安全なレベルまで低下させ得ない。Ａｐｏ（ａ）は、Ｌｐ（ａ）の形成に重要な役割を果たし、そのため、ａｐｏ（ａ）を低減することは、Ｌｐ（ａ）を低減し、Ｌｐ（ａ）関連気疾患を予防、治療又は改善し得る。
特定の実施形態では、本明細書で開示される化合物及び方法による治療は、上昇したａｐｏ（ａ）レベル及び／又はＬｐ（ａ）レベルを有するヒトに対して示される。特定の実施形態では、ヒトは、１０ｍｇ／ｄＬ以上、２０ｍｇ／ｄＬ以上、３０ｍｇ／ｄＬ以上、４０ｍｇ／ｄＬ以上、５０ｍｇ／ｄＬ以上、６０ｍｇ／ｄＬ以上、７０ｍｇ／ｄＬ以上、８０ｍｇ／ｄＬ以上、９０ｍｇ／ｄＬ以上又は１００ｍｇ／ｄＬ以上のａｐｏ（ａ）レベルを有する。
特定の実施形態では、ヒトは、７０ｍｇ／ｄＬ以上、８０ｍｇ／ｄＬ以上、９０ｍｇ／ｄＬ以上、１００ｍｇ／ｄＬ以上、１１０ｍｇ／ｄＬ以上、１２０ｍｇ／ｄＬ以上、１３０ｍｇ／ｄＬ以上、１４０ｍｇ／ｄＬ以上、１５０ｍｇ／ｄＬ以上、１６０ｍｇ／ｄＬ以上、１７０ｍｇ／ｄＬ以上、１７５ｍｇ／ｄＬ以上、１８０ｍｇ／ｄＬ以上、１９０ｍｇ／ｄＬ以上又は２００ｍｇ／ｄＬ以上のＬｐ（ａ）レベルを有する。
特定の実施形態では、ヒトは、正常上限を超えるａｐｏ（ａ）レベルを有し、例えば、ヒトは、３０ｍｇ／ｄＬ以上、３５ｍｇ／ｄＬ以上、４０ｍｇ／ｄＬ以上、５０ｍｇ／ｄＬ以上、６０ｍｇ／ｄＬ以上、７０ｍｇ／ｄＬ以上、８０ｍｇ／ｄＬ以上、９０ｍｇ／ｄＬ以上、１００ｍｇ／ｄＬ以上、１１０ｍｇ／ｄＬ以上、１２０ｍｇ／ｄＬ以上、１３０ｍｇ／ｄＬ以上、１４０ｍｇ／ｄＬ以上、１５０ｍｇ／ｄＬ以上、１６０ｍｇ／ｄＬ以上、１７０ｍｇ／ｄＬ、１７５ｍｇ／ｄＬ以上、１８０ｍｇ／ｄＬ以上、１９０ｍｇ／ｄＬ以上又は２００ｍｇ／ｄＬ以上のａｐｏ（ａ）レベルを有する。
特定の実施形態では、ヒト患者は、化合物の初回投与時前（すなわ治療開始前）に７０ｍｇ／ｄＬ以上のＬｐ（ａ）レベルを有する。
特定の実施形態では、ヒト患者は、以下のようなＬＤＬ－コレステロール低下治療を受ける：
－ 地域の慣行／ガイドラインに従った目標とするＬＤＬ－Ｃレベルを満たすための最適なＬＤＬ－Ｃ低下治療、又は
－ スタチンの最高耐量及び／又は他の最適化されたＬＤＬ低下治療（例えば、エゼチミブ、コレステロール吸収阻害剤、フィブラート、ＰＣＳＫ９阻害剤）、又は
－ 地域の慣行／ガイドラインに従った別の最適化されたＬＤＬ低下療法（例えば、エゼチミブ、コレステロール吸収阻害剤、フィブラート、ＰＣＳＫ９阻害剤）。
特定の実施形態では、ヒト患者は、確立された心血管疾患を有する。確立されたＣＶ疾患は、次の３つの病状のいずれかとして定義される：
１．スクリーニング受診の３ヶ月以上且つ１０年以下前に発生し、以下のように記録されている特発性心筋梗塞（ＰＣＩ又はＣＡＢＧに起因しない）の病歴：
（ｉ）急性心ＭＩ（入院記録）：少なくとも１つの値が基準上限（ＵＲＬ）の９９パーセンタイル値を超える心臓バイオマーカー（好ましくは心筋トロポニン）の上昇及び／又は下降並びに以下の少なくとも１つの記録を要する：
ａ．虚血の症状、
ｂ．急性心筋虚血を示唆するＥＣＧの変化（新規ＳＴ－Ｔ変化又は新新規ＬＢＢＢ；ＳＴ及びＴ波の変化については、付録２を参照されたい）、
ｃ．病理学的Ｑ波の発生（病理学的Ｑ波の定義については、付録２を参照されたい）、
ｄ．虚血性病因と一致するパターンでの生存心筋の新規喪失又は新規局所心壁運動異常の画像による証拠、
ｅ．冠動脈内イメージングをはじめとする血管造影による冠動脈血栓の同定、
（ｉｉ）以前のＭＩ（急性期事象に関する完全な病院記録はない）：以下のいずれかの記録を要する：
ａ．症状の有無にかかわらず、非虚血性の原因の非存在下での病的なＱ波、
ｂ．非虚血性の原因の非存在下での、薄くなり収縮できない生存心筋の喪失領域の画像による証拠、
２．ＣＴスキャン、ＭＲＩ又は他の可視化法によって記録されている、スクリーニング受診の３ヶ月以上且つ１０年以下前に発生した、虚血性脳卒中（中枢神経系組織の梗塞に起因する限局性な脳、脊髄又は網膜機能障害の急性エピソード）の病歴。一過性脳虚血発作又は塞栓性脳卒中（アテローム性動脈硬化症由来でない）は、適格な事象ではない。
３．０．９０以下の足首上腕血圧比を伴う間欠性跛行及び／又は下肢虚血のための手足の切断又は血行再建術によって証明される、臨床的に有意な症候性末梢動脈疾患。閉塞性血栓血管炎は、適格な事象ではない。
特定のＡｐｏ（ａ）投与レジメン
特定の実施形態では、約７５～約８５ｍｇのＩＳＩＳ ６８１２５７は、本明細書で定義されるように、それを必要とするヒト対象に毎月１回投与される。
特定の実施形態では、約７５～約８５ｍｇのＩＳＩＳ ６８１２５７は、本明細書で定義されるように、それを必要とするヒト対象に４週間に１回投与される。
特定の実施形態では、約８０ｍｇのＩＳＩＳ ６８１２５７は、本明細書で定義されるように、それを必要とするヒト対象に毎月１回投与される。
特定の実施形態では、約８０ｍｇのＩＳＩＳ ６８１２５７は、本明細書で定義されるように、それを必要とするヒト対象に４週間に１回投与される。
特定の実施形態では、上記の量のＩＳＩＳ ６８１２５７は、本明細書で定義されるように、それを必要とするヒト対象に投与期間中に投与される。
特定の実施形態では、投与期間は、少なくとも６ヶ月である。別の実施形態では、投与期間は、少なくとも１年である。なおも別の実施形態では、投与期間は、少なくとも２年である。別の実施形態では、投与期間は、３年である。別の実施形態では、投与期間は、少なくとも４年である。
特定の実施形態では、８０ｍｇのＩＳＩＳ ６８１２５７は、定義されたように投与期間中に４週間毎に、それを必要とするヒト対象に投与される。別の実施形態では、８０ｍｇのＩＳＩＳ ６８１２５７は、定義されたように４週間毎に少なくとも６ヶ月間、それを必要とするヒト対象に投与される。別の実施形態では、８０ｍｇのＩＳＩＳ ６８１２５７は、定義されたように４週間毎に少なくとも１年間、それを必要とするヒト対象に投与される。別の実施形態では、８０ｍｇのＩＳＩＳ ６８１２５７は、定義されたように４週間毎に少なくとも２年間、それを必要とするヒト対象に投与される。別の実施形態では、８０ｍｇのＩＳＩＳ ６８１２５７は、定義されたように４週間毎に少なくとも３年間、それを必要とするヒト対象に投与される。別の実施形態では、８０ｍｇのＩＳＩＳ ６８１２５７は、定義されたように４週間毎に少なくとも４年間、それを必要とするヒト対象に投与される。
特定の実施形態では、８０ｍｇのＩＳＩＳ ６８１２５７は、定義されたように投与期間中に１ヶ月に１回、それを必要とするヒト対象に投与される。別の実施形態では、８０ｍｇのＩＳＩＳ ６８１２５７は、定義されたように１ヶ月に１回少なくとも６ヶ月間、それを必要とするヒト対象に投与される。別の実施形態では、８０ｍｇのＩＳＩＳ ６８１２５７は、定義されたように１ヶ月に１回少なくとも１年間、それを必要とするヒト対象に投与される。別の実施形態では、８０ｍｇのＩＳＩＳ ６８１２５７は、定義されたように１ヶ月に１回少なくとも２年間、それを必要とするヒト対象に投与される。別の実施形態では、８０ｍｇのＩＳＩＳ ６８１２５７は、定義されたように１ヶ月に１回少なくとも３年間、それを必要とするヒト対象に投与される。別の実施形態では、８０ｍｇのＩＳＩＳ ６８１２５７は、定義されたように１ヶ月に１回少なくとも４年間、それを必要とするヒト対象に投与される。
特定の治療及び投与レジメン
特定の実施形態では、本開示は、確立された心血管疾患を有する患者における心血管事象のリスクを低減する方法であって、１ヶ月に１回の皮下注射により、約７５ｍｇ～約８５ｍｇの化合物ＩＳＩＳ ６８１２５７を含む単位用量を患者に投与することを含み、前記患者は、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有し、心血管事象は、主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）、全死因死亡、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）死、心不全（ＨＦ）死、心臓手術の即時合併症に起因する死及び虚血のための緊急下肢血行再建術又は切断から選択される、方法に関する。
別の実施形態では、本開示は、確立された心血管疾患を有する患者における心血管事象のリスクを低減する方法であって、１ヶ月に１回の皮下注射により、約７５ｍｇ～約８５ｍｇの化合物ＩＳＩＳ ６８１２５７を含む単位用量を患者に投与することを含み、前記患者は、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有し、確立された心血管疾患を有する患者は、（ｉ）特発性心筋梗塞の病歴、（ｉｉ）虚血性脳卒中の病歴、及び（ｉｉｉ）臨床的に有意な症候性末梢動脈疾患の少なくとも１つを有する患者である、方法に関する。
別の実施形態では、本開示は、確立された心血管疾患を有する患者における心血管事象のリスクを低減する方法であって、１ヶ月に１回の皮下注射により、約７５ｍｇ～約８５ｍｇの化合物ＩＳＩＳ ６８１２５７を含む単位用量を患者に投与することを含み、前記患者は、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有し、心血管事象は、主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）、全死因死亡、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）死、心不全（ＨＦ）死、心臓手術の即時合併症に起因する死及び虚血のための緊急下肢血行再建術又は切断から選択され；確立された心血管疾患を有する患者は、（ｉ）特発性心筋梗塞の病歴、（ｉｉ）虚血性脳卒中の病歴、及び（ｉｉｉ）臨床的に有意な症候性末梢動脈疾患の少なくとも１つを有する患者である、方法に関する。
別の実施形態では、本開示は、確立された心血管疾患を有する患者における心血管事象のリスクを低減する方法であって、１ヶ月に１回の皮下注射により、約７７ｍｇ～約８２ｍｇの化合物ＩＳＩＳ ６８１２５７を含む単位用量を患者に投与することを含み、前記患者は、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有し、心血管事象は、主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）、全死因死亡、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）死、心不全（ＨＦ）死、心臓手術の即時合併症に起因する死、虚血のための緊急下肢血行再建術又は切断から選択され；確立された心血管疾患を有する患者は、（ｉ）特発性心筋梗塞の病歴、（ｉｉ）虚血性脳卒中の病歴、及び（ｉｉｉ）臨床的に有意な症候性末梢動脈疾患の少なくとも１つを有する患者である、方法に関する。
別の実施形態では、本開示は、確立された心血管疾患を有する患者における心血管事象のリスクを低減する方法であって、１ヶ月に１回の皮下注射により、約８０ｍｇの化合物ＩＳＩＳ ６８１２５７を含む単位用量を患者に投与することを含み、前記患者は、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有し、心血管事象は、主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）、全死因死亡、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）死、心不全（ＨＦ）死、心臓手術の即時合併症に起因する死、虚血のための緊急下肢血行再建術又は切断から選択され；確立された心血管疾患を有する患者は、（ｉ）特発性心筋梗塞の病歴、（ｉｉ）虚血性脳卒中の病歴、及び（ｉｉｉ）臨床的に有意な症候性末梢動脈疾患の少なくとも１つを有する患者である、方法に関する。
別の実施形態では、本開示は、確立された心血管疾患を有する患者における心血管事象のリスクを低減する方法であって、１ヶ月に１回の皮下注射により、約８０ｍｇの化合物ＩＳＩＳ ６８１２５７を含む単位用量を患者に投与することを含み、前記患者は、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有し、心血管事象は、主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）、全死因死亡、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）死、心不全（ＨＦ）死、心臓手術の即時合併症に起因する死、虚血のための緊急下肢血行再建術又は切断から選択され；確立された心血管疾患を有する患者は、（ｉ）特発性心筋梗塞の病歴、（ｉｉ）虚血性脳卒中の病歴、（ｉｉｉ）臨床的に有意な症候性末梢動脈疾患の少なくとも１つを有する患者であり；いずれか１つの事象についての相対リスク低減率は、（ｉ）化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、少なくとも１５％、好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも２５％；（ｉｉ）化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも３０％である、方法に関する。
別の実施形態では、本開示は、確立された心血管疾患を有する患者における心血管事象のリスクを低減する方法であって、１ヶ月に１回の皮下注射により、８０ｍｇ以下の化合物ＩＳＩＳ ６８１２５７を含む単位用量を患者に投与することを含み、前記患者は、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有し、心血管事象は、主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）、全死因死亡、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）死、心不全（ＨＦ）死、心臓手術の即時合併症に起因する死、虚血のための緊急下肢血行再建術又は切断から選択され；確立された心血管疾患を有する患者は、（ｉ）特発性心筋梗塞の病歴、（ｉｉ）虚血性脳卒中の病歴、及び（ｉｉｉ）臨床的に有意な症候性末梢動脈疾患の少なくとも１つを有する患者である、方法に関する。
特定の実施形態では、患者は、ガイドラインで定義された標的低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－コレステロール）レベルを達成するためにバックグラウンド療法を受け；患者は、１８０ｍｍＨｇ未満の座位収縮期血圧（ＳＢＰ）及び／又は１１０ｍｍＨｇ未満の拡張期ＢＰ（ＤＢＰ）を有し、患者は、化合物の初回投与時前の３ヶ月の期間内にナイアシンで治療されておらず；患者は、化合物の初回投与時において心不全ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）クラスＩＶと診断されておらず；患者は、化合物の初回投与時前に出血性脳卒中又は他の大出血の病歴を有しておらず；患者は、化合物の初回投与時から３ヶ月以内に心筋梗塞、脳卒中、冠動脈若しくは下肢血行再建術、主要な心臓若しくは非心臓手術又はリポタンパク質アフェレーシスを有しておらず；患者は、既知の活動性感染症又は主要な血液学的、腎臓、代謝、胃腸若しくは内分泌機能障害を有しておらず；患者は、化合物の初回投与時前に３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２を超える推定糸球体濾過速度（ｅＧＦＲ）を有し；患者は、化合物の初回投与時前に３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の推定糸球体濾過速度（ｅＧＦＲ）を有しておらず；患者は、化合物の初回投与時前に、正常上限（ＵＬＮ）の２倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）血清レベルとして定義される活動性肝疾患又は肝機能障害を有しておらず；又は患者は、化合物の初回投与時前に正常上限（ＵＬＮ）の１．５倍を超える総ビリルビンを有していないか或いはそれらの組み合わせである。
特定の医薬組成物
特定の実施形態では、本開示は、１つ又は複数のアンチセンス化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、このような医薬組成物は、適切な薬学的に許容可能な希釈剤又は担体を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、滅菌生理食塩水及び１つ又は複数のアンチセンス化合物を含む。特定の実施形態では、このような医薬組成物は、滅菌生理食塩水溶液及び１つ又は複数のアンチセンス化合物からなる。特定の実施形態では、滅菌生理食塩水は、医薬品等級生理食塩水である。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ又は複数のアンチセンス化合物及び滅菌水を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ又は複数のアンチセンス化合物及び滅菌水からなる。特定の実施形態では、滅菌生理食塩水は、医薬品等級水である。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ又は複数のアンチセンス化合物及びリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ又は複数のアンチセンス化合物及び滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）からなる。特定の実施形態では、滅菌生理食塩水は、医薬品等級ＰＢＳである。
特定の実施形態では、滅菌液体は、水である。別の実施形態では、滅菌液体は、リン酸ナトリウム緩衝液を含む水である。別の実施形態では、滅菌液体は、リン酸ナトリウム緩衝液及び塩化ナトリウムを含む水である。
特定の実施形態では、化合物は、１．３ｍＬ以下の滅菌液体に配合される。別の実施形態では、化合物は、１．２ｍＬ以下の滅菌液体に配合される。別の実施形態では、化合物は、１．２ｍＬ以下の滅菌液体に配合される。別の実施形態では、化合物は、１．０ｍＬ以下の滅菌液体に配合される。別の実施形態では、化合物は、０．８ｍＬ以下の滅菌液体に配合される。別の実施形態では、化合物は、０．５ｍＬ以下の滅菌液体に配合される。別の実施形態では、化合物は、０．４ｍＬ以下の滅菌液体に配合される。別の実施形態では、化合物は、０．２５ｍＬ以下の滅菌液体に配合される。なおも別の実施形態では、化合物は、０．２ｍＬ以下の滅菌液体に配合される。別の実施形態では、化合物は、０．１ｍＬ以下の滅菌液体に配合される。なおも別の実施形態では、化合物は、０．０５ｍＬ以下の滅菌液体に配合される。
特定の実施形態では、化合物は、約１．３ｍＬの滅菌液体に配合される。別の実施形態では、化合物は、約１．２ｍＬの滅菌液体に配合される。別の実施形態では、化合物は、約１．２ｍＬの滅菌液体に配合される。別の実施形態では、化合物は、約１．０ｍＬの滅菌液体に配合される。別の実施形態では、化合物は、約０．８ｍＬの滅菌液体に配合される。別の実施形態では、化合物は、約０．５ｍＬの滅菌液体に配合される。なおも別の実施形態では、化合物は、約０．４ｍＬの滅菌液体に配合される。別の実施形態では、化合物は、約０．２５ｍＬの滅菌液体に配合される。なおも別の実施形態では、化合物は、約０．２ｍＬの滅菌液体に配合される。
特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、医薬組成物又は製剤を調製するために、薬学的に許容可能な活性及び／又は不活性物質と混合され得る。医薬組成物を処方するための組成物及び方法は、これらに限定されるものではないが、投与経路、疾患の程度又は投与される用量をはじめとするいくつかの基準に依存する。
特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、１つ又は複数の修飾オリゴヌクレオチド及び１つ又は複数の賦形剤を含む。特定のこのような実施形態では、賦形剤は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、乳糖、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ケイ酸、粘質パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンから選択される。
特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、送達システムを含む。送達システムの例としては、これらに限定されるものではないが、リポソーム及びエマルションが挙げられる。特定の送達システムは、疎水性化合物を含むものをはじめとする、特定の医薬組成物を調製するのに有用である。特定の実施形態では、ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶剤が使用される。
特定の実施形態では、医薬組成物は、注射（例えば、静脈内、皮下、筋肉内など）による投与のために調製される。特定のこのような実施形態では、医薬組成物は、担体を含み、水などの水溶液又はハンクス液、リンゲル液若しくは生理食塩水緩衝液などの生理学的適合性緩衝液に配合される。特定の実施形態では、他の成分が含まれる（例えば、溶解性を促進するか又は保存料として機能する成分）。特定の実施形態では、注射可能な懸濁液は、適切な液体担体、懸濁剤などを使用して調製される。注射のための特定の医薬組成物は、例えば、アンプル又は複数回投与容器などの単位剤形で提示される。特定の注射のための医薬組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルションであり、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有し得る。注射用医薬組成物での使用に適した特定の溶剤としては、これらに限定されるものではないが、親油性溶剤及びゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチル又はトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル及びリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール又はデキストランなどの懸濁液の粘度を増加させる物質を含有し得る。任意選択的に、このような懸濁液は、医薬品の溶解度を増加させて高濃度溶液の調製を可能にする適切な安定剤又は薬剤も含有し得る。
特定の実施形態では、本開示は、本開示のオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物を対象に投与する方法を提供する。適切な投与経路としては、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、髄内及び皮下）が挙げられる。
使用される化合物
本発明による治療方法に関する前述の全ての実施形態は、以下に等しく適用可能である：
－ 本発明に従って使用するための薬剤を製造するための、本明細書で定義される化合物ＩＳＩＳ ６８１２５７の使用又は本明細書で定義される化合物ＩＳＩＳ ６８１２５７を含む医薬組成物の使用、
－ 本発明に従った、本明細書で定義される化合物ＩＳＩＳ ６８１２５７の使用又は本明細書で定義される化合物ＩＳＩＳ ６８１２５７を含む医薬組成物の使用、
－ 本発明に従って使用するための、本明細書で定義される化合物ＩＳＩＳ ６８１２５７又は本明細書で定義される化合物ＩＳＩＳ ６８１２５７を含む医薬組成物。
特に、確立された心血管疾患を有する患者における心血管事象のリスクを低減する方法であって、１ヶ月に１回又は４週間に１回の皮下注射により、約７５ｍｇ～約８５ｍｇの化合物ＩＳＩＳ ６８１２５７を含む単位用量を前記患者に投与することを含み、前記患者は、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する、方法に関する前述の全ての実施形態は、以下に等しく適用可能である。
－ １ヶ月に１回又は４週間に１回の皮下注射により、約７５ｍｇ～約８５ｍｇの化合物ＩＳＩＳ ６８１２５７を含む単位用量を前記患者に投与することを含み、前記患者は、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する、確立された心血管疾患を有する患者における心血管事象のリスクを低減するための本明細書で定義される化合物ＩＳＩＳ ６８１２５７の使用又は本明細書で定義される化合物ＩＳＩＳ ６８１２５７を含む医薬組成物、
－ 心血管事象のリスクを低減するために、１ヶ月に１回又は４週間に１回、確立された心血管疾患を有する患者に薬剤が投与され、前記患者は、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する、約７５ｍｇ～約８５ｍｇの化合物ＩＳＩＳ ６８１２５７を含む皮下注射のための単位用量の形態の薬剤の製造における、本明細書で定義される化合物ＩＳＩＳ ６８１２５７の使用又は本明細書で定義される化合物ＩＳＩＳ ６８１２５７を含む医薬組成物の使用、
－ 心血管事象のリスクを低減するために、１ヶ月に１回又は４週間に１回、確立された心血管疾患を有する患者に薬剤が投与され、前記患者は、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する、約７５ｍｇ～約８５ｍｇの化合物ＩＳＩＳ ６８１２５７を含む皮下注射のための単位用量の形態の薬剤として使用するための、本明細書で定義される化合物ＩＳＩＳ ６８１２５７又は本明細書で定義される化合物ＩＳＩＳ ６８１２５７を含む医薬組成物、
－ 心血管事象のリスクを低減するために、１ヶ月に１回又は４週間に１回、確立された心血管疾患を有する患者に薬剤が投与され、前記患者は、化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する、約７５ｍｇ～約８５ｍｇの化合物ＩＳＩＳ ６８１２５７を含む皮下注射のための単位用量の形態の薬剤としての、本明細書で定義される化合物ＩＳＩＳ ６８１２５７の使用又は本明細書で定義される化合物ＩＳＩＳ ６８１２５７を含む医薬組成物の使用。
非限定的開示及び参照による援用
本明細書に記載の特定の化合物、組成物及び方法は、特定の実施形態に従って特異的に記載されている一方、以下の実施例は、本明細書に記載の化合物を説明するためにのみ役立つものであり、同じものに限定することを意図されない。本出願に記載されている参考文献、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号などのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に援用される。
本出願に添付されている配列リストでは、必要に応じて各配列が「ＲＮＡ」又は「ＤＮＡ」とされているが、実際には、これらの配列は、化学修飾の任意の組み合わせで修飾され得る。当業者は、修飾オリゴヌクレオチドを説明するための「ＲＮＡ」又は「ＤＮＡ」などの名称が場合により任意であることを容易に理解するであろう。例えば、２’－ＯＨ糖部分を含むヌクレオシドとチミン塩基とを含むオリゴヌクレオチドは、修飾糖を有するＤＮＡ（ＤＮＡの天然の２’－Ｈの代わりに２’－ＯＨ）又は修飾塩基（ＲＮＡの天然のウラシルの代わりにチミン（メチル化ウラシル））を有するＲＮＡとして記載され得る。
したがって、配列リストのものが挙げられるが、これらに限定されるものではない、本明細書で提供される核酸配列は、修飾核酸塩基を有する核酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない、天然又は修飾ＲＮＡ及び／又はＤＮＡの任意の組み合わせを含有する核酸を包含することが意図される。さらなる例として、限定することなく、核酸塩基配列「ＡＴＣＧＡＴＣＧ」を有するオリゴヌクレオチドは、修飾されているか否かにかかわらず、配列「ＡＵＣＧＡＵＣＧ」を有するものなどのＲＮＡ塩基を含む化合物、並びにいくつかのＤＮＡ塩基及び「ＡＵＣＧＡＴＣＧ」などのいくつかのＲＮＡ塩基を有するもの、並びに「ＡＴｍｅＣＧＡＵＣＧ」（式中、ｍｅＣは、５位にメチル基を含むシトシン塩基を示す）などの他の修飾塩基を有するオリゴヌクレオチドが挙げられるが、これらに限定されるものではない、このような核酸塩基配列を有するあらゆるオリゴヌクレオチドを包含する。
本開示は、範囲又は趣旨において本開示を本明細書に記載の特定の手順に限定するものとして解釈されるべきではない以下の実施例によってさらに説明される。実施例は、特定の実施形態を説明するために提供され、それによって本開示の範囲への限定を意図されないことが理解されるべきである。本開示の趣旨及び／又は添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者にそれ自体を示唆し得る様々な他の実施形態、修正形態及び均等物に依存しなければならないこともあることをさらに理解されたい。
実施例１：確立された心血管疾患を有する患者の主要心血管事象に対するＩＳＩＳ ６８１２５７によるリポタンパク質（ａ）低下の影響を評価する無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同研究
略語のリスト
Figure 2022512911000005
Figure 2022512911000006
用語解説
Figure 2022512911000007
Figure 2022512911000008
目的
本試験は、ＩＳＩＳ ６８１２５７の８０ｍｇの毎月１回（ＱＭ）の皮下投与による治療が、確立されたＣＶＤと上昇したＬｐ（ａ）を有する患者の心血管リスクの低減に関する地域のガイドラインに従い、Ｌｐ（ａ）以外のＣＶリスク因子に対する治療を受けている、確立されたＣＶＤ及び上昇したＬｐ（ａ）を有する患者において、ＭＡＣＥ、すなわちＣＶ死、非致死性心筋梗塞（ＭＩ）、非致死性脳卒中及び緊急冠動脈血行再建術のリスクを有意に低減させるという仮説を検証するように設計されたピボタル第３相試験である。
目的及び評価項目
概要：この試験の主要目的は、１）確立されたＣＶＤ（７０ｍｇ／ｄＬ以上のＬｐ（ａ））を有する全研究対象集団、及び／又は２）確立されたＣＶＤ（９０ｍｇ／ｄＬ以上のＬｐ）を有する亜集団において、拡張ＭＡＣＥ（心血管死、非致死性ＭＩ、非致死性脳卒中及び入院を要する緊急冠動脈血行再建術）のリスクを低減する上でのプラセボと比較したＴＱＪ２３０の優位性を実証することである。全治験対象集団及び亜集団（９０ｍｇ／ｄＬ以上）における副次目的は、（ｉ）ＣＶ死、非致死性ＭＩ及び非致死性脳卒中のＭＡＣＥ複合のリスクを低減する上でのプラセボと比較したＴＱＪ２３０の優位性を実証すること、（ｉｉ）冠動脈性心臓病（ＣＨＤ）の転帰（ＣＨＤによる死亡、非致死性ＭＩ及び入院を要する緊急冠動脈血行再建術）の複合リスクを低減する上でのプラセボと比較したＴＱＪ２３０の優位性を実証すること、及び（ｉｉｉ）全死因死亡の比率を評価することである。
本試験では、同じ科学的仮説に基づいて、１つは、ＣＶ事象のリスクが高い全研究対象集団において、もう１つは、リスクがより高いと予測される亜集団、すなわち９０ｍｇ／ｄＬ以上のＬｐ（ａ）値を有する患者において、２つの主要目的が設定されている。主要目的の成功裏の達成には、２つの主要目的のいずれか又は両方を満たす必要がある。独立した臨床評価項目委員会（ＣＥＣ）が全ての主要及び副次評価項目を判定する。全ての評価項目の定義は、ＣＥＣ憲章及び評価項目手順書に含まれ、それぞれＣＥＣ及び治験責任医師に提供される。
主要目的及び評価項目：
確立されたＣＶＤ及び（７０ｍｇ／ｄＬ以上のＬｐ（ａ））がある全研究対象集団において、拡張ＭＡＣＥ（心血管死、非致死性ＭＩ、非致死性脳卒中及び入院を要する緊急冠動脈血行再建術）のリスクを低減する上でのプラセボと比較したＩＳＩＳ ６８１２５７の優位性を実証する。評価項目：７０ｍｇ／ｄＬ以上の上昇したＬｐ（ａ）を有する患者の対象集団において、拡張ＭＡＣＥ（心血管死、非致死性ＭＩ、非致死性脳卒中及び入院を要する緊急冠動脈血行再建術）が確認されたＣＥＣが最初に発生するまでの時間を評価し；及び／又は
確立されたＣＶＤ及び９０ｍｇ／ｄＬ以上のＬｐ（ａ）がある亜集団において、拡張ＭＡＣＥ（心血管死、非致死性ＭＩ、非致死性脳卒中及び入院を要する緊急冠動脈血行再建術）のリスクを低減する上でのプラセボと比較したＩＳＩＳ ６８１２５７の優位性を実証する。評価項目：９０ｍｇ／ｄＬ以上の上昇したＬｐ（ａ）を有する患者の対象集団において、ＣＥＣが確認した拡張ＭＡＣＥ（心血管死、非致死性ＭＩ、非致死性脳卒中及び入院を要する緊急冠動脈血行再建術）が最初に発生するまでの時間を評価する。
副次目的及び評価項目：
全治験対象集団及び亜集団（９０ｍｇ／ｄＬ以上）における：
ＣＶ死、非致死性ＭＩ及び非致死性脳卒中のＭＡＣＥ複合のリスクを低減する上でのプラセボと比較したＩＳＩＳ ６８１２５７の優位性を実証する。評価項目：ＣＥＣが確認したＭＡＣＥの複合評価項目（ＣＶ死、非致死性ＭＩ及び非致死性脳卒中）が最初に発生するまでの時間。
冠動脈心疾患（ＣＨＤ）の転帰（ＣＨＤによる死亡、非致死性ＭＩ及び入院を要する緊急冠動脈血行再建術）の複合リスクを低減する上でのプラセボと比較したＩＳＩＳ ６８１２５７の優位性を実証する。評価項目：ＣＥＣが確認したＣＨＤの複合評価項目（ＣＨＤ死、非致死性ＭＩ、入院を要する緊急冠動脈血行再建術）が最初に発生するまでの時間。
全死因死亡の比率を評価する。
評価項目：ＣＥＣは、無作為化から試験終了までの全ての死因を確認した。
探索目的及び評価項目：
全治験対象集団及び亜集団（９０ｍｇ／ｄＬ以上）における：
全死因死亡、非致死性ＭＩ及び非致死性脳卒中の複合リスクを低減する上でのプラセボと比較してＩＳＩＳ ６８１２５７を評価する。評価項目：全死因死亡、非致死性ＭＩ及び非致死性脳卒中の複合が最初に発生するまでの時間。
全血管事象の複合（ＣＶ死、非致死性ＭＩ、非致死性脳卒中、入院を要する緊急冠動脈血行再建術及び虚血のための緊急下肢血行再建術又は切断）について、プラセボと比較してＩＳＩＳ ６８１２５７を評価する。評価項目：全血管事象（ＣＶ死、非致死性ＭＩ、非致死性脳卒中、入院を要する緊急冠動脈血行再建術及び虚血のための緊急下肢血行再建術又は切断）の複合評価項目が最初に発生するまでの時間。
全死因死亡、非致死性ＭＩ、非致死性脳卒中及び入院を要する緊急冠動脈血行再建術の複合評価項目について、プラセボと比較してＩＳＩＳ ６８１２５７を評価する。評価項目：全死因死亡、非致死性ＭＩ、非致死性脳卒中及び入院を要する緊急冠動脈血行再建術の複合評価項目が最初に発生するまでの時間。
致死性及び非致死性脳卒中の複合におけるリスクを低減する上でプラセボと比較してＩＳＩＳ ６８１２５７を評価する。評価項目：ＣＥＣが確認した致死性及び非致死性脳卒中が最初に発生するまでの時間。
末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の病歴を有する患者における主要有害四肢事象（ＭＡＬＥ）の比率を評価する。評価項目：急性下肢虚血、虚血のための下肢切断又は虚血のための緊急下肢血行再建術が最初に発生するまでの時間。
不安定狭心症のための入院率を評価する。評価項目：不安定狭心症のための入院が最初に発生するまでの時間。
心不全のための入院率を評価する。評価項目：心不全のための入院が最初に発生するまでの時間。
Ｌｐ（ａ）の変化を評価する。評価項目：選択された時点におけるベースラインからのＬｐ（ａ）の変化。
拡張脂質プロファイルパラメータ及びｈｓＣＲＰの変化を評価する。評価項目：指定された時点でのベースラインからの総コレステロール、ＬＤＬ－Ｃ、ａｐｏＢ、ＨＤＬ－Ｃ、非ＨＤＬ－Ｃ、トリグリセリド及びｈｓＣＲＰの変化。
新たに発症した２型真性糖尿病の発生率を評価する。評価項目：２型真性糖尿病の診断までの時間。
生活の質を評価する。評価項目：指定された時点でのベースラインからの健康及び幸福度の変化（ＳＦ－１２質問票）。
患者のサブセットにおける薬物動態及び免疫原性を探索する。評価項目：ＩＳＩＳ ６８１２５７薬物曝露及び抗薬物抗体形成。
大動脈弁狭窄症の臨床評価項目に対するＩＳＩＳ ６８１２５７の効果を評価する。評価項目：大動脈弁手術（経皮的バルーン大動脈弁形成術、外科的（開心）大動脈弁（ＡＶ）置換術、経大腿経カテーテルＡＶ置換術、経心尖／経大動脈ＡＶ置換術、弁内弁、その他）又は大動脈弁狭窄症のための入院が最初に発生するまでの時間。
研究設計
これは、心筋梗塞の病歴、虚血性脳卒中又は症候性末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の病歴及び上昇したＬｐ（ａ）レベルによって証明された、確立されたＣＶＤがある対象における、８０ｍｇのｓ．ｃ．ＱＭのＩＳＩＳ ６８１２５７とプラセボとを比較する無作為化二重盲検並行群プラセボ対照多施設共同研究である。無作為化された対象の約３０％が、無作為の３ヶ月前以上およそ１２ヶ月以内に、指標とする心筋梗塞を発症していることを目標に募集を行う。試験は、およそ２週間のスクリーニング期間と、それに続くおよそ４～１２週間のＣＶリスク因子療法の最適化期間、必要に応じて二重盲検治療期間とからなる。二重盲検期間の最短追跡期間は、２．５年であることが要求され、全体的な試験期間は、およそ４．２５年と予測され、その間に９９３件の主要評価項目事象が蓄積すると予測される。試験は、９９３件の主要ＣＶ事象が蓄積した時点又は全ての対象が少なくとも２．５年間の追跡調査を行った時点のいずれか遅い方で終了する（図１を参照されたい）。
スクリーニング期間及びスクリーニング期間後の無作為化
スクリーニング受診後の治験受診では、対象の適格性及びＣＶリスク因子（例えば、血圧、ＬＤＬ－コレステロール及び２型糖尿病）の治療の最適化に対する必要性を判定する。適格基準を満たし、地域の慣行／ガイドラインに従い、ＬＤＬ－コレステロール治療及び／又は他のＣＶリスク因子に対する治療をさらに最適化する必要がない対象は、無作為化され、すなわち１日目の受診に直接進む。
化治療のＣＶリスク因子の最適化（必要な場合）及び無作為化
地域の慣行／ガイドラインに従い、ＬＤＬ－コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）治療及び／又は他のＣＶリスク因子の治療をさらに最適化する必要がある対象のみが「ＣＶリスク因子療法の最適化」期間中に追加の受診を完了する必要がある。ＣＶリスク因子療法最適化の受診では、対象は、国際的な推奨事項又は均等な地域の推奨事項に従い、生活習慣的の変更を遵守するように指示される。ＣＶリスク因子の治療は、地域の慣行／ガイドラインに基づいて最適化される。
対象は、およそ４週間後に定期的受診のために施設に戻る。治験責任医師は、最適化された治療法の有効性及び安全性／忍容性を評価する。ＣＶリスク因子の治療又は他の治療は、必要に応じて調整し得る。
・地域の慣行／ガイドラインに従い、ＣＶリスク因子の治療をさらに最適化する必要がなく、適格基準を満たす対象は、無作為化に進み得る（１日目の受診）。
・ＣＶリスク因子治療のさらなる最適化が必要であると考えられる場合、患者は、追加の受診を完了する。
およそ４週間後、対象は、別の治験受診のために戻る：
・地域の慣行／ガイドラインに従い、ＣＶリスク因子の治療をさらに最適化する必要がなく、適格基準を満たす対象は、無作為化に進み得る（１日目の受診）。
・ＣＶリスク因子治療のさらなる最適化が必要であると考えられる場合、ＣＶ療法の最適化の期間は、さらに４週間延長され、およそ１２週間の全治療最適化になる。これらの追加的な受診が完了した後、適格な対象は、無作為化に進む（１日目の受診）。
二重盲検による治療期間
適格な対象は、スクリーニング後又は「ＣＶリスク因子治療の最適化」期間後、およそ３０日ごとに自己投与されるか又は介護者又は施設の担当者よって投与される、８０ｍｇのＩＳＩＳ ６８１２５７のＱＭ又はプラセボの皮下注射に無作為化される。スクリーニング時の９０ｍｇ／ｄＬ以上又は未満のＬｐ（ａ）値及び地理的地域に基づく層別化は、無作為化時に行う。対象は、有効性、安全性及び他の研究関連の評価のための評価スケジュールに従って追跡する。
ＬＤＬ－Ｃ低下療法に対する以下の用量調整は、二重盲検期間中に行い得る：
・ＬＤＬ－Ｃ低下治療の中断、用量の減少又は中止は、そのような変更を要する有害事象の場合に行い得る。
・用量の増加又は他のＬＤＬ－Ｃ低下治療の追加：脂質評価は、無作為化受診問後に盲検化されるが、ＬＤＬ－Ｃがあらかじめ定められたアルゴリズムの閾値を超えて無作為化受診から（又はこの値が欠落している場合にはそれ以前から）上昇した場合、中央検査室から治験責任医師に警告が出され、ＬＤＬ療法の調整を可能にする。この閾値アルゴリズムは、治験の手順明書で提供され定義される。この治験の実施に携わる治験責任医師と、施設スタッフ及び対象のケアと、管理に携わる全ての医療従事者とは、無作為化（１日目）から試験完了までの間、脂質パネルの入手を控えるべきである。脂質パネルを入手する場合、試験対象に結果を知らせないようにあらゆる合理的な措置を講じなければならない。
さらに、高血圧及び真性糖尿病などのアテローム硬化性疾患の他のリスク因子は、地域の慣行／ガイドラインに従い、二重盲検期間中に最適に治療されなければならない。有害事象のために用量調整が必要でない限り、併用されるＣＶリスク低減薬及びＩＬ－６阻害剤の治療用量は、安定していなければならない。
対象集団
適格基準を満たした１８歳～８０歳までのおよそ７，６８０名の患者（男女）を無作為化する。
組み入れ及び排除基準
主要組み入れ基準：
・スクリーニング受診時に７０ｍｇ／ｄＬ以上のＬｐ（ａ）
・最適ＬＤＬ－コレステロール低下治療
・他のＣＶリスク因子の最適治療
・心筋梗塞：スクリーニング受診の３ヶ月以上且つ１０年以下前、及び／又は
・虚血性脳卒中：スクリーニング受診の３ヶ月以上且つ１０年以下前、及び／又は
・臨床的に有意な症候性末梢動脈疾患
主要除外基準：
・管理不良の高血圧
・心不全ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）クラスＩＶ
・いずれかの臓器系の悪性腫瘍の病歴
・出血性脳卒中又は他の大出血の病歴
・１μＬあたり１４０，０００未満の血小板数
・活動性の肝疾患又は肝臓の機能障害
・重大な腎臓病
・妊娠中又は授乳中の女性
詳細な組み入れ基準
この試験に適格な対象は、以下の基準を全て満たす必要がある：
１．評価を実施する前に、告知に基づく同意書を得る必要がある。
２．１８歳～８０歳以下の男女
３．スクリーニング受診時の中央検査室で測定された７０ｍｇ／ｄＬ以上のＬｐ（ａ）
４．無作為化時点の次のようなＬＤＬ－コレステロール低下治療：
・対象は、地域の慣行／ガイドラインに従って目標とするＬＤＬ－Ｃレベルを満たすために、最適なＬＤＬ－Ｃ低下治療を受けている必要があるか、又は
・対象が、地域の慣行／ガイドラインに従った目標とするＬＤＬ－Ｃレベルを満たしていない場合、最高耐量のスタチン及び／又は他の最適化されたＬＤＬ低下療法（例えば、エゼチミブ、コレステロール吸収阻害剤、フィブラート、ＰＣＳＫ９阻害剤）で治療されていなければならないか、又は
・対象が禁忌を有するか又はスタチン治療を容認しない場合、地元の慣行／ガイドラインに従い、他の最適化されたＬＤＬ低下治療（例えば、エゼチミブ、コレステロール吸収阻害剤、フィブラート、ＰＣＳＫ９阻害剤）で治療されている必要がある。
５．無作為化受診時、対象は、地域の慣行／ガイドラインに従い、他のＣＶリスク因子に対して最適に治療されている必要がある。
６．確立されたＣＶ疾患は、次の３つの病状のいずれかとして定義される：
１）スクリーニング受診の３ヶ月以上且つ１０年以下前に発生し、以下のように記録されている特発性心筋梗塞（ＰＣＩ又はＣＡＢＧに起因しない）の病歴（Ｔｈｙｇｅｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｆｏｕｒｔｈ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ”，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，ｐ．ｅ６１８－ｅ６５１，２０１８）：
・急性心ＭＩ（入院記録）：少なくとも１つの値が基準上限（ＵＲＬ）の９９パーセンタイル値を超える心臓バイオマーカー（好ましくは心筋トロポニン）の上昇及び／又は下降並びに以下の少なくとも１つの記録を要する：
・虚血の症状、
・急性心筋虚血を示唆するＥＣＧの変化（新規ＳＴ－Ｔ変化又は新新規ＬＢＢＢ；ＳＴ及びＴ波の変化については、付録２を参照されたい）、
・病理学的Ｑ波の発生（病理学的Ｑ波の定義については、付録２を参照されたい）、
・虚血性病因と一致するパターンでの生存心筋の新規喪失又は新規局所心壁運動異常の画像による証拠、
・冠動脈内イメージングをはじめとする血管造影による冠動脈血栓の同定、
・以前のＭＩ（急性期事象に関する完全な病院記録はない）：以下のいずれかの記録を要する：
○症状の有無にかかわらず、非虚血性の原因の非存在下での病的なＱ波（病理学的Ｑ波の定義については、付録２を参照されたい）、
○非虚血性の原因の非存在下での、薄くなり収縮できない生存心筋の喪失領域の画像による証拠、
２）ＣＴスキャン、ＭＲＩ又は他の可視化法によって記録されている、スクリーニング受診の３ヶ月以上且つ１０年以下前に発生した、虚血性脳卒中（中枢神経系組織の梗塞に起因する限局性な脳、脊髄又は視力機能障害の急性エピソード）の病歴。一過性脳虚血発作又は塞栓性脳卒中（アテローム性動脈硬化症由来でない）は、適格な事象ではない。
３）０．９０以下の足首上腕血圧比を伴う間欠性跛行及び／又は下肢虚血のための手足の切断又は血行再建術によって証明される、臨床的に有意な症候性末梢動脈疾患。閉塞性血栓血管炎は、適格な事象ではない。
詳細な除外基準
以下の基準のいずれかに該当する対象は、この試験に適格でない。
１．スクリーニング時における、１６０ｍｍＨｇ以上の座位収縮期血圧（ＳＢＰ）及び／又は１００ｍｍＨｇ以上の拡張期血圧（ＤＢＰ）（ＳＢＰ及びＤＢＰの各評価における３回の測定値の平均値）と定義される管理不良の高血圧。
２．スクリーニング受診前の３ヶ月におけるナイアシンによる治療；マルチビタミンに含まれるナイアシンは、許容される
３．無作為化の１２週間未満前の安定した用量のＰＣＳＫ９阻害剤（エボロクマブ、アリロクマブ）による治療
４．リポタンパク質アフェレーシススによる治療を受けているか、又は試験中に既にリポタンパク質のアフェレーシスを開始する予定である
５．スクリーニングから３ヶ月以内及びスクリーニング受診と無作為受診（１日目）との間：心筋梗塞、脳卒中、冠動脈若しくは下肢血行再建術、主要な心臓又は非心臓手術。対象は、関連する事象／措置の３ヶ月後に再スクリーニングされ得る。
６．無作為化受診（１日目）後の心臓、脳血管又は末梢動脈の手術又は冠動脈の血行再建術が計画又は予測されている
７．スクリーニング受診又は無作為化受診時点（１日目）の心不全ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）クラスＩＶ
８．出血性脳卒中又は他の大出血の病歴又はスクリーニング受診と無作為化受診との間に発生した場合
９．スクリーニング受診時又は無作為化受診時（１日目）における、余命を５年未満にすると予測される重度の非ＣＶ疾患の併発
１０．スクリーニング受診時又は無作為化受診時（１日目）における、治験責任医師の判断による、既知の活動性の重篤な感染症又は重大な血液、代謝、胃腸若しくは内分泌系の機能障害（例えば、管理不良の甲状腺機能障害又は管理不良の真性糖尿病など）
１１．局所再発や転移の証拠があるかどうかにかかわりなく、過去５年以内又はスクリーニング受診と無作為化受診（１日目）との間の治療された又は未治療のいずれかの臓器系の悪性腫瘍の病歴（限局性基底細胞がん又は皮膚の扁平上皮細胞がん又は原位置子宮頸がんを除く）。
１２．無作為化受診（１日目）前に２回目の中央検査室検査によって確認された、１回目の受診時の中央検査室検査からの１μＬあたり１４０，０００未満の血小板数
１３．無作為化受診（１日目）前に２回目の中央検査室検査によって確認された、１回目の受診時の中央検査室検査からの３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以下のｅＧＦＲ；又は透析を受けている患者
１４．無作為化受診（１日目）前に２回目の中央検査室検査によって確認された、１回目の受診時の５００ｍｇ／ｇ（５０ｍｇ／ｍｍｏｌ）を超える尿タンパク質－クレアチニン比（ＰＣＲ）がある、重大な糸球体疾患（ＩｇＡ腎障害、糖尿病性腎障害、全身性エリテマトーデス紅斑性狼蒼などが挙げられるが、これらに限定されるものではない）
１５．無作為化受診（１日目）前に２回目の中央検査室検査によって確認された、スクリーニング受診時における中央臨床検査からのＵＬＮの２倍以上のＡＳＴ又はＡＬＴとして定義される活動性の肝疾患又は肝臓の機能障害
１６．無作為化受診（１日目）前に２回目の中央検査室検査によって確認された、中央臨床検査スクリーニング受診時からのＵＬＮの１．５倍以上の総ビリルビン
１７．スクリーニング受診時中央検査室検査からの陽性ＨＩＶ、Ｃ型肝炎スクリーニング又はＢ型肝炎表面抗原試験
１８．治験責任医師が患者を組み入れに不適であると判断するか、又は患者が試験に参加又は完了することに支障をきたし得る、スクリーニング受診時又はスクリーニング受診から無作為化受診（１日目）までの間のあらゆる他の疾患
１９．スクリーニング受診から９ヶ月以内のオリゴヌクレオチド又はＳｉＲＮＡによる治療例外は、ＧａｌＮａｃオリゴヌクレオチド又はＧａｌＮａｃ ｓｉＲＮＡであり、保健当局によって承認され、スポンサーによって試験での使用が許可されている場合に使用され得る。
２０．治験薬又はそれらの賦形剤又は同様の化学クラスの薬物に対する過敏症の病歴
２１．スクリーニング受診の５半減期内又は３０日以内のいずれか長い方の期間内の他の被験薬の使用
２２．試験手順及び薬物投与（注射）及びスケジュールを遵守する意思がないか又は遵守できない（例えば、身体的又は認知的不能）
２３．妊娠中又は授乳中（泌乳中の）女性
２４．被験薬投与中に効果の高い避妊法を使用している場合を除き、生理学的に妊娠できるあらゆる女性として定義される妊娠可能な女性このような方法としては、以下が挙げられる：
・完全な禁欲（これが対象の好ましい通常の生活習慣的と一致している場合）。定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、症候性、排卵後の方法）及び離脱は、避妊の許容可能な方法ではない
・治験治療を受ける少なくとも６週間前の女性の不妊手術（子宮摘出術を伴う又は伴わない外科的両側卵巣摘出術を受けた）、子宮全摘出術又は両側卵管結紮術。卵巣摘出術のみの場合、追跡ホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合に限られる
・男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも６ヶ月前）。試験における女性対象について、精管切除された男性パートナーが唯一のパートナーでなければならない
・経口、（エストロゲン及びプロゲステロン）、注射又は移植されたホルモン避妊法又は子宮内避妊器具（ＩＵＤ）又は子宮内避妊システム（ＩＵＳ）の配置又は同等の有効性（失敗率＜１％）を有する他の形態のホルモン避妊法、例えばホルモン膣リング又は経皮ホルモン避妊法の使用
経口避妊薬を使用する場合、女性は、治験治療を受ける前に最低３ヶ月間同じピルで安定していなければならない。
適切な臨床的プロファイル（例えば、年齢、血管運動症状の適切な病歴）を有し、１２ヶ月間の自然な（自然発生的）無月経を経験した女性又は少なくとも６週間前に外科的な両側卵巣摘出術（子宮摘出術を伴う又は伴わない）、子宮全摘出術又は両側卵管結紮術を受けた女性は、閉経後で出産の可能性がないと見なされる。卵巣摘出術のみの場合、追跡ホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合にのみ、出産の可能性がないと見なされる。
妊娠を防ぐための上記の避妊方法から地域の規制が逸脱している場合、地域の規制が適用され、告知に基づく同意書（ＩＣＦ）に記載される。
治療
対象は、８０ｍｇ ｓ．ｃ．ＱＭの化合物ＩＳＩＳ ６８１２５７又はプラセボの皮下注射の投与について１：１で無作為化される。注射は、自己注射又は介護者による月１回の皮下投与とし、注射器には化合物ＩＳＩＳ ６８１２５７ 針先保護具（ＮＳＤ）を使用する。注射の実施方法の詳細については、以下を参照されたい。治験治療の処方及び服用に関する指示。
本試験で使用した被験薬及び対照薬を以下の表１に示す。
Figure 2022512911000009
治療期間
試験期間は、およそ４．２５年、最低追跡期間は、およそ２．５年と予測される（死亡又は同意の撤回がない限り）；この期間中、確認された主要評価項目事象の必要な数が蓄積されると予測される。試験は、９９３件の主要ＣＶ事象が蓄積した時点又は全ての対象が少なくとも２．５年間の追跡調査を行った時点のいずれか遅い方で完了する。対象は、安全上の理由のため且つ／又は治験責任医師又は対象の裁量によって治験薬の投与を中断し得る。対象が告知に基づく同意を撤回しない限り、継続して追跡調査を行う。
他の治療
無作為化前の３ヶ月で対象が使用した全ての薬物療法、措置及び重要な非薬物療法は、これらが試験中に継続されるかどうかとは独立して、以前の／併用薬物療法／重要な非薬物療法又は手順の電子症例報告書（ｅＣＲＦ）ページに記録する必要がある。各併用薬は、全ての除外基準に対して個別に評価する必要がある。
対象が試験に登録された後に投与された全ての薬物療法、措置及び重要な非薬物療法（理学療法、生活指導、輸血をはじめとする）も、対応するｅＣＲＦページに記録する必要がある。新しい併用薬は、その開始前に禁止薬物に対して評価する必要がある。脂質低下薬及び抗血小板薬の用量は、試験の全期間を通して記録する必要がある。
疑問がある場合、治験責任医師は、対象を無作為化する前又は新しい投薬の開始を許可する前にＮｏｖａｒｔｉｓの医療モニターに連絡する必要がある。対象が既に登録されている場合、Ｎｏｖａｒｔｉｓに連絡し、対象が薬物試験を継続すべきかどうかを判断する。
治験に参加する対象又はその介護者は、血小板減少症及び／又は出血を引き起こす可能性のある併用療法（例えば、ヘパリン、経口抗凝固剤、直接トロンビン阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤及びナイアシン）が適切に管理され、対象が慎重にモニターされるように、血小板減少症の潜在的なリスクについて、本治験に関与していない医療従事者に伝えることが推奨される。潜在的な出血のリスクに関する情報が記載された対象カードが無作為化受診時（１日目）に対象に提供される。
禁止されている薬剤
以下の表２に提示される治療法の使用は、許可されない。
Figure 2022512911000010
用量漸増及び用量変更
用量漸増及び用量変更 － 安全上の理由がない限り、調査的治療の中断は、認められない。
スクリーニング
スクリーニング活動は、患者が告知に基づく同意書（ＩＣＦ）に署名した後にのみ開始しなければならない。再スクリーニングは、スクリーニング受診（１回目の受診時）から６ヶ月後までに１回許可される。
除外基準で指定された範囲外のスクリーニングでの安全性検査室評価の場合、除外基準で必要とされる評価を事前に１回繰り返し得る。繰り返しの値が指定された範囲外のままである場合、対象は、試験に適格でない。
対象の人口統計学的／他のベースライン特性
全ての対象について収集される患者の人口統計学的及びベースラインの特性データとしては、年齢、性別、人種、民族、患者の紹介元、関連する家族及び個人の病歴／告知に基づく同意に署名する前の現在の医学的状態（可能な場合、症状ではなく、診断を記録する）及びスクリーニング時の関連する検査室検査が挙げられる。
治験責任医師は、告知に基づく同意署名前に検査異常が発生したと判断した場合には常に、病歴ｅＣＲＦに異常な検査所見を記録する裁量権を有する。
有効性
有効性は、臨床評価項目委員会が判定するＣＶ死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、入院を要する緊急冠動脈再建術によって評価する。
有効性評価は、各評価がいつ実行されるかを詳細に説明する評価スケジュールと共に以下に指定される。
有効性評価１ － 治療の割り当てについて盲検化された独立したＣＥＣは、主要及び副次複合評価項目を構成する全ての臨床事象をレビューし、判定する。
有効性評価２ － 有効性バイオマーカーＬｐ（ａ）、ｈｓＣＲＰ、ＡｐｏＢ及び総コレステロール、ＬＤＬ－コレステロール、非ＨＤＬ－コレステロール、ＨＤＬ－コレステロール、トリグリセリドの試験評価項目のベースラインからの変化を評価する。無作為化（１日目）後、Ｌｐ（ａ）及び全ての脂質（総コレステロール、ＬＤＬ－コレステロール、非ＨＤＬ－コレステロール、ＨＤＬ－コレステロール及びトリグリセリド）の結果について、対象、研究スタッフ、評価を実施する人々及びＣＴＴは、盲検化されている必要がある。
あらかじめ定められたアルゴリズムの閾値を超えてＬＤＬ－Ｃが無作為化値から増加した場合又は無作為値が欠如しているとき、中央検査室で測定された無作為化前の最新の値から増加した場合、治験責任医師は、中央検査室から警告を受ける。さらに、この治験の実施に携わる治験責任医師と、施設スタッフ及び対象のケア及び管理に携わる全ての医療従事者とは、無作為化（１日目）から試験完了までの間、脂質パネルの入手を控えるべきである。脂質パネルを入手する場合、試験対象に結果を知らせないようにあらゆる合理的な措置を講じなければならない。
安全性
主要安全性評価には、有害事象のモニタリング、理学的検査、検査室評価及びＥＣＧ測定が含まれる。
スクリーニング受診（１回目の受診時）では、完全な理学的検査を行い、その後の受診では、短い理学的検査のみを行い、残りの研究施設受診では、簡単な理学的検査のみを行う。
追加的な評価
臨床転帰評価（ＣＯＡ）
二重盲検治療期間中に登録された対象の健康状態及び幸福度は、ＳＦ－１２質問票バージョン２（ＳＦ－１２ ｖ２）で評価される。ＳＦ－１２ ｖ２は、ＳＦ－３６と同じ８つの健康領域をカバーし、質問が大幅に少ないため、慢性的病状のある患者にとってより実用的な研究ツールとなる。
ドメイン固有のスコア及び２つの要約スコアの絶対値及びベースラインからの変化は、受診及び治療によって記述的に要約される。また、２つの要約スコアのＢＬ後のベースラインからの変化に関する統計的モデルに基づき、治療間分析も提供される。
上記の分析は、ＳＦ－１２データが収集されたＦＡＳ患者を対象に実施する。
バイオマーカー
Ｌｐ（ａ）を評価するための血液サンプルは、特定の試験受診時に収集する。有効性評価に使用される他の血液バイオマーカーは、ｈｓＣＲＰとａｐｏＢである。
データ解析
主要有効性変数（主要評価項目の事象が最初に発生するまでの時間）は、治療、地域、亜集団指標（９０ｍｇ／ｄＬ未満又は以上のベースラインのＬｐ（ａ）レベル）及び亜集団指標による治療の相互作用項を因子として、コックス比例ハザードモデルを用いて解析する。２つの主要評価項目仮説は、Ｇｌｉｍｍ ｅｔ ａｌ．の原則に従い、加重ダネット検定を用いて検定する。
副次評価項目は、一次解析モデルと同じコックス回帰モデルを用いて解析する。
これらのコックス回帰モデルからの完全及び亜集団の推定ハザード比並びに対応する両側信頼区間及びｐ値は、別々に提供される。
全集団及び亜集団中のＭＡＣＥ複合（ＣＶ死、非致死性ＭＩ及び非致死性脳卒中）及び冠動脈複合（ＣＨＤ事象による死亡、非致死性ＭＩ及び入院を要する緊急冠動脈再建術）の主要評価項目及び副次評価項目は、第一種過誤を抑えるために、閉じた多重検定手順に含まれている。
試験全体の第一種過誤は、２．５％（片側）に抑えられている。最終解析に使用される片側αレベルは、２つの中間有効性解析で使用されるαを考慮した後、２．４５％になる。
完全集団及び亜集団中の全死因死亡の仮説は、完全なα（片側２．５％）で別々に試験する。有効性解析は、完全解析セット（ＦＡＳ）で行う。
詳細：
主要評価項目の解析
試験の主な目的は、拡張主要有害心血管事象のリスク（心血管死、非致死性ＭＩ、非致死性脳卒中及び入院を要する緊急冠動脈血行再建術）を低減する上でのプラセボと比較したＩＳＩＳ ６８１２５７の優位性を実証することである。特に明記されない限り、事象までの時間の解析は、全て試験の二重盲検治療期間中に発生した判定された事象に基づく。
提案された解析が適用される主要患者集団は、ＦＡＳ中の全ての対象（全対象集団）及びベースラインＬｐ（ａ）レベルが９０ｍｇ／ｄＬ以上のＦＡＳ中の対象（亜集団）である。以下に定義する主要評価項目は、試験の中止又は非ＣＶ原因による死亡に対応する同時発生事象を無作為と見なし、原因固有のハザード比を推定する。推定では、治験薬の順守に関係なく、関心のある事象の発生まで又はそれ以外の場合には打ち切り時間までに利用可能な追跡データを使用する。解析がそれに基づく解析セットは、完全解析セット（ＦＡＳ）である。
この患者集団では、対象となる推定値は、地域の影響も含めて、組み入れ基準で定義された確立されたＣＶ疾患並びに７０ｍｇ／ｄＬ以上のＬｐ（ａ）（全研究対象集団）及び／又は９０ｍｇ／ｄＬ以上のＬｐ（ａ）（関心のある亜集団）がある対象における主要ＭＡＣＥ率の低下に関する。関心のある評価項目並びに提案された推定値をサポートする全対象集団及び関心のある亜集団における治療の便益の提案された評価の下に詳細が示されている。
主要評価項目の定義
主要有効性変数は、心血管死、非致死性ＭＩ、非致死性脳卒中及び入院を要する緊急冠動脈血行再建術からなる複合評価項目である、拡張主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）が最初に発生するまでの時間である。独立したＣＥＣは、主要評価項目の複合を構成する臨床事象を盲検ベースでレビューし、判定する。
事象までの時間は、無作為化から主要評価項目の開始までの日数として計算する。試験終了日までに主要評価項目に到達しない対象に関するデータは、試験でリスクがあることがわかっている最新の日に打ち切る。
統計モデル、仮説及び解析方法
試験する２つの一次統計学的帰無仮説は、次の通りである：
・Ｈ１０：λ１２／λ１１≧１対Ｈ１ａ：λ１２／λ１１＜１（１）
・Ｈ２０：λ２２／λ２１≧１対Ｈ２ａ：λ２２／λ２１＜１（２）
式中、λ１１、λ１２及びλ２１、λ２２は、最初にＣＥＣが確認した、全対象集団及び亜集団におけるＩＳＩＳ ６８１２５７群とプラセボ群の拡大ＭＡＣＥのハザードをそれぞれ示す。
主要有効性変数は、治療、地域、亜集団の指標（９０ｍｇ／ｄＬ未満又は以上のベースラインＬｐ（ａ）レベル）及び治療と亜集団の指標との交互作用項を因子として、コックスの比例ハザードモデルを用いて解析する。Ｇｌｉｍｍ ｅｔ ａｌ．（Ｇｌｉｍｍ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｃｏｎｆｉｒｍａｔｏｒｙ ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ ｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ，Ｂｉｏｍ Ｊ．，ｐ．８９７－９１３，２０１５）に記載されるようなモデルベースのダネット検定アプローチを用いて、２つの主要仮説が検証する。上記のコックス比例ハザードモデルは、次のように表され得る。
λ（ｔ）＝λ０（ｔ）＊ｅｘｐ（β１＊ｘ１＋β２＊ｘ２＋β３＊ｘ３＋β４＊ｘ１＊ｘ３） （３）
式中、λ（ｔ）は、時間ｔにおけるハザード、λ０（ｔ）は、ベースラインハザード、ｘｉ（ｉ＝１、２、３）は、共変量である。より具体的には、ｘ１は、治療群の指標、ｘ２は、地域の指標、ｘ３は、亜集団の指標（９０ｍｇ／ｄＬ未満又は以上のＬｐ（ａ））及びｘ１＊ｘ３は、亜集団の指標による治療の相互作用項である。モデルは、β１＋β４が亜集団におけるＩＳＩＳ ６８１２５７対プラセボの対数ハザード比、β１＋ｗβ４が全対象集団におけるＩＳＩＳ ６８１２５７対プラセボの対数ハザード比となるようにパラメータ化され得、式中、ｗは、Ｌｐ（ａ）が９０ｍｇ／ｄＬ以上の亜集団の患者の比率である。
モデル（３）では、２つの主要仮説（１）及び（２）は、次のように均等に表され得る。
・Ｈ１０：β１＋ｗβ４≧０対Ｈ１ａ：β１＋ｗβ４＜０（４）
・Ｈ２０：β１＋β４≧０対Ｈ２ａ：β１＋β４＜０（５）
Ｇｌｉｍｍ ｅｔ ａｌ．（２０１５）に示されるように、２つの仮説（４）及び（５）のモデル（３）から導出された２つの検定統計量は、漸近的に２変量正規分布に従う。これらの２つの検定統計量に基づいて、ダネット検定臨界値及び２つの主要仮説の補正片側ｐ値を計算する。試験全体の第一種過誤は、２．５％（片側）に抑えられる。最終解析に用いられる片側有意水準αは、中間解析計画に基づき、中間解析で用いられたαを考慮した上で２．４５％とする。
検定手順を図３に示し、以下のステップで概説する：
・最初に、２つの主要仮説（Ｈ１０及びＨ２０）のそれぞれに等しい重みが割り当てられた加重ダネット検定を実施する。この検定では、主要評価項目の全集団と亜集団との間の相関関係を利用し、検定統計量は、上記のように一次解析モデルから導出する。
・１つの主要仮説が棄却された場合、その有意水準の一部は、別の主要仮説に渡される一方、残りのαは、グラフに示されるようにあらかじめ定められた重みに従い、同じ母集団の副次評価項目のファミリーに伝播される。
・副次評価項目のファミリー（Ｈ１ｉ又はＨ２ｉ）内では、重み付けされたＳｉｍｅｓ検定手順を使用する。
・全対象集団で両方の二次仮説が棄却された場合、αは、亜集団の主要評価項目に伝播され；Ｈ２ｉからＨ１０へのαの伝搬について逆である。（図３を参照されたい）
副次（Ｈ１ｉ又はＨ２ｉ）のノードは、全集団と亜集団の最初の２つの副次評価項目に関連する帰無仮説のファミリーを表す。全対象集団と亜集団における全死因死亡の副次評価項目は、多重検定手順に含まれない。
上記の検定手順で２つの主要仮説の少なくとも１つが棄却された場合、試験は、成功したと主張し得る。
コックス回帰モデル（３）からの全集団と亜集団における推定ハザード比と対応する未調整の両側信頼区間とが別々に提供される。一次解析ではＦＡＳを使用する。
副次評価項目の解析
副次評価項目
定義された３つの副次評価項目があり、これらの３つの副次評価項目について、それぞれ全集団と亜集団で試験される６つの二次仮説がある：
・ＣＥＣが確認したＭＡＣＥの複合評価項目が最初に発生するまでの時間：ＣＶ死、非致死性ＭＩ及び非致死性脳卒中 － Ｈ１１及びＨ２１は、全集団及び亜集団における関連する二次仮説である。
・ＣＥＣが確認したＣＨＤ転帰の複合評価項目が最初に発生するまでの時間：ＣＨＤ死、非致死性ＭＩ、入院を要する緊急冠動脈血行再建術 － Ｈ１２及びＨ２２は、全集団及び亜集団における関連する二次仮説である。
・無作為化から試験終了時までの全死因死亡までの時間 － Ｈ１３及びＨ２３は、完全集団と亜集団に関連する二次仮説である。
全ての副次評価項目は、上記の一次解析モデルと同じコックス回帰モデルを使用して、ＦＡＳで解析する。これらのコックス回帰モデルからの完全及び亜集団の推定ハザード比並びに対応する両側信頼区間及びｐ値は、別々に提供される。
上記のように、二次仮説Ｈ１ｉ（Ｈ１１及びＨ１２を含む）及びＨ２ｉ（Ｈ２１及びＨ２２を含む）の２つのファミリーは、図３に提示される多重検定手順に含まれる。加重Ｓｉｍｅｓ検定法を使用して、次のステップで各ファミリー（Ｈ１ｉ又はＨ２ｉ）内の２つの二次仮説を別々に検定する。
・最初に、１つのファミリーの２つの副次評価項目に対する上記コックス回帰モデルからの２つの名目上のｐ値（例えば、全対象集団における、ＭＡＣＥに対するｐ１１及び冠動脈複合評価項目に対するｐ１２）を、図３で指定されたこのファミリーに渡されたαと比較する。両方の名目上のｐ値がこの局限的α以下である場合、このファミリー内の両方の二次仮説が棄却され、そうでない場合には続行される。
・あらかじめ定められた加重０．８及び０．２を使用して、個々の名目上のｐ値を、それぞれ重み付けされたローカルαと比較する。ＭＡＣＥのｐ値がローカルαの８０％以下であれば、ＭＡＣＥの帰無仮説は、棄却され；冠動脈複合評価項目のｐ値がローカルαの２０％以下であれば、冠動脈複合評価項目の帰無仮説は、棄却される。
全集団及び亜集団（Ｈ１３及びＨ２３）の全死因死亡に対応する仮説は、多重検定手順に含まれず、完全α（片側２．５％）で別々に検定する。治療によるカプラン・マイヤープロットは、全集団及び亜集団の各副次評価項目に別々に提供される。複合副次評価項目の構成要素も、一次解析と同じコックス回帰モデルを使用して別々に解析する。副次複合評価項目に到達した患者の頻度及び百分率は、ＦＡＳで治療群毎に提供される。治験責任医師が報告した事象に基づく複合副次評価項目及びそれらの構成要素も同様に解析され、提示される。
症例数計算
主要評価項目
以下の症例数の推定は、計画された有効性中間解析を補正した後の、ＩＳＩＳ ６８１２５７とプラセボとの間の１：１の無作為化及び０．０２４５の片側有意水準に基づく。計算は、２つのステップで行われた。最初に、ＭＡＣＥの主要評価項目について、全対象集団における主要仮説に対して０．０１２２５の片側有意水準で従来の対数順位検定を用いて計算を実行した（２つの主要な仮説間により保守的なボンフェローニα分割を仮定する）。
無作為化後最初の１２ヶ月間のハザード比を０．９０、次に１２ヶ月後のハザード比を０．７６４で一定とする、ＩＳＩＳ ６８１２５７群に有利となる、区分的指数分布に従った遅延治療効果があると仮定する。この仮定下において、９９３件の主要評価項目ＭＡＣＥ事象（すなわち二重盲検期間中にＭＡＣＥ事象がある９９３人の対象）は、０．０１２２５の片側αレベルで約８８％の検出力を提供する。
プラセボ群における年換算の主要評価項目のＭＡＣＥ事象率を４．６％、登録期間を１．５年、最長追跡期間を４．２５年及び追跡不能又は非心血管系死亡による主要評価項目事象の累積打ち切り率を１０％と仮定すると、９９３件の主要評価項目ＭＡＣＥ事象を得るために７，６８０人の症例数が必要となる。
主要複合評価項目事象の年間事象率が４．６％であるという仮定は、ＦＯＵＲＩＥＲ試験のデータに基づいた（Ｓａｂａｔｉｎｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ”，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，ｐ．１７１３－１７２２，２０１７）。無作為化後の最初の１２ヶ月間のハザード比を０．９０とし、１２ヶ月後のハザード比を０．７６４で一定と仮定すると、登録期間が１．５年、最長追跡期間が４．２５年であることは、二重盲検期間全体の０．８０５のハザード比に対応する（すなわちプラセボと比較したＩＳＩＳ ６８１２５７の１９．５％のハザード比低下）。
次に、上記の検定手順を用いて、試験全体及び２つの主要仮説の検出力を評価した。表３は、上記ステップ１で算出した７，６８０人の症例数並びに主要評価項目事象数９９３件及び最初の２列で想定したプラセボと比較したＴＱＪ２３０の潜在的な真の効果の大きさに関する様々なシナリオを考慮した、片側α値２．４５％における試験の検出力を示す。
Figure 2022512911000011
プラセボ群における年換算の主要評価項目事象率は、全対象集団で４．６％、Ｌｐ（ａ）が９０ｍｇ／ｄＬ以上の対象では５．０６％、Ｌｐ（ａ）が９０ｍｇ／ｄＬ未満の対象では４．１４％と仮定した。
計算は、ソフトウェアパッケージＲ（バージョン３．４．３）を使用して行った。
許容可能な期間内に必要な事象数を達成し、試験の目標検出力を維持するために、必要に応じて無作為化する対象者数及び追跡期間の長さを調節し得るように、主要評価項目の事象率を盲検化様式でモニターする。無作為化された最後の対象を最低２．５年間追跡することを確実にする試験プロトコルの意図を考慮すると、試験で発生した主要評価項目事象の数は、症例数計算で導出された事象の数よりも大きくなり得ることが予想される。
均等物
当業者は、日常的な実験のみを用いて、本明細書に具体的に記載される特定の実施形態の多数の均等物を認識又は確認することができるであろう。このような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。

Claims (60)

  1. 確立された心血管疾患を有する患者における心血管事象のリスクを低減する方法であって、１ヶ月に１回又は４週間に１回の皮下注射により、約７５ｍｇ～約８５ｍｇの化合物ＩＳＩＳ ６８１２５７を含む単位用量を前記患者に投与することを含み、前記患者は、前記化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する、方法。
  2. 前記心血管事象は、主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）、全死因死亡、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）死、心不全（ＨＦ）死、心臓手術の即時合併症に起因する死及び虚血のための緊急下肢血行再建術又は切断から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）は、心血管（ＣＶ）死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中及び入院を要する緊急冠動脈血行再建術から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）は、心血管死である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）は、非致死性心筋梗塞である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）は、非致死性脳卒中である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）は、緊急冠動脈血行再建術である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記心血管事象は、全死因死亡、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）死、心不全（ＨＦ）死、心臓手術の即時合併症に起因する死及び虚血のための緊急下肢血行再建術又は切断から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記心血管事象は、全死因死亡である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記心血管事象は、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死は、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）死、心不全（ＨＦ）死及び心臓手術の即時合併症に起因する死を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記心血管事象は、虚血のための緊急下肢血行再建術又は切断である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記確立された心血管疾患を有する患者は、（ｉ）特発性心筋梗塞の病歴、（ｉｉ）虚血性脳卒中の病歴、及び（ｉｉｉ）臨床的に有意な症候性末梢動脈疾患の少なくとも１つを有する患者である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記患者は、前記化合物の初回投与時の３ヶ月以上且つ１０年以下前に発生した特発性心筋梗塞の病歴を有する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記患者は、前記化合物の初回投与時の３ヶ月以上且つ１０年以下前に発生した虚血性脳卒中の病歴を有する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記虚血性脳卒中は、中枢神経系組織の梗塞に起因する限局性の脳、脊髄又は網膜機能障害の急性エピソードであった、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記臨床的に有意な症候性末梢動脈疾患は、（ｉ）０．９０以下の足首上腕血圧比、及び（ｉｉ）下肢虚血のための下肢切断又は血行再建術の少なくとも１つを伴う間欠性跛行によって証明される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記患者は、前記化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記単位用量は、７５ｍｇ～８５ｍｇの前記化合物を含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 単位用量は、約８０ｍｇの前記化合物を含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記単位用量は、８０ｍｇ以下の前記化合物を含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記単位用量は、８０ｍｇの前記化合物を含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記化合物は、滅菌液体に配合され、前記化合物の各単位用量は、１ｍＬを超える前記滅菌液体を含まない、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記化合物の各単位用量は、０．８ｍＬを超える前記滅菌液体を含まない、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記化合物の各単位用量は、０．５ｍＬを超える前記滅菌液体を含まない、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記化合物の各単位用量は、０．４ｍＬを超える前記滅菌液体を含まない、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記化合物の各単位用量は、０．２５ｍＬを超える前記滅菌液体を含まない、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記化合物の各単位用量は、０．２ｍＬを超える前記滅菌液体を含まない、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記滅菌液体は、水である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記滅菌液体は、リン酸ナトリウム緩衝液を含む水である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記滅菌液体は、リン酸ナトリウム緩衝液及び塩化ナトリウムを含む水である、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記患者の平均／中央血漿Ｌｐ（ａ）濃度は、前記患者が前記化合物を投与される期間（投与期間）の開始及び終了時に前記患者の前記血漿Ｌｐ（ａ）濃度が測定されるとき、少なくとも５０％だけ低減される、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記患者の前記平均／中央血漿Ｌｐ（ａ）濃度は、前記投与期間の開始及び終了時に前記患者の前記血漿Ｌｐ（ａ）濃度が測定されるとき、少なくとも６０％だけ低減される、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記患者の前記平均／中央血漿Ｌｐ（ａ）濃度は、前記投与期間の開始及び終了時に前記患者の前記血漿Ｌｐ（ａ）濃度が測定されるとき、少なくとも７０％だけ低減される、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記患者の前記平均／中央血漿Ｌｐ（ａ）濃度は、前記投与期間の開始及び終了時に前記患者の前記血漿Ｌｐ（ａ）濃度が測定されるとき、少なくとも７５％だけ低減される、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）を経験する前記患者の全体的なリスクは、前記化合物を投与されなかった患者と比較して、前記投与期間の終了時に統計的に有意な量だけ低減される、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 以下の事象：
    （ｉ）心血管（ＣＶ）死、非致死性ＭＩ及び非致死性脳卒中の複合；
    （ｉｉ）冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死、非致死性ＭＩ及び入院を要する緊急冠動脈血行再建術の複合；
    （ｉｉｉ）冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死、非致死性ＭＩ、入院を要する緊急冠動脈血行再建術及び虚血のための緊急下肢血行再建術又は切断の複合；及び
    （ｉｖ）全死因死亡の比率
    の１つを経験する前記患者の全体的なリスクは、前記化合物を投与されなかった患者と比較して、前記投与期間の終了時に統計的に有意な量だけ低減される、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 以下の事象：
    （ｉ）全死因死亡、非致死性ＭＩ及び非致死性脳卒中の複合；
    （ｉｉ）全血管事象：ＣＶ死、非致死性ＭＩ、非致死性脳卒中、入院を要する緊急冠動脈血行再建術及び虚血のための緊急下肢血行再建術又は切断の複合；
    （ｉｉｉ）全死因死亡、非致死性ＭＩ、非致死性脳卒中及び入院を要する緊急冠動脈血行再建術の複合；
    （ｉｖ）致死性及び非致死性脳卒中の複合、
    （ｖ）末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の病歴を有する患者における主要有害四肢事象（ＭＡＬＥ）の比率、
    （ｖｉ）不安定狭心症のための入院率、及び
    （ｖｉｉ）心不全のための入院率
    の１つを経験する前記患者の全体的なリスクは、前記化合物を投与されなかった患者と比較して、前記投与期間の終了時に統計的に有意な量だけ低減され、前記患者は、前記化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 相対リスク低減率（すなわち前記全体的なリスクが低減される統計的に有意な相対量）は、前記事象のいずれか１つについて少なくとも１５％である、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記事象のいずれか１つについての前記相対リスク低減率は、
    （ｉ）前記化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、少なくとも１５％、好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも２５％；及び
    （ｉｉ）前記化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも３０％
    である、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記事象のいずれか１つについての絶対リスク低減率（すなわち前記全体的なリスクが低減される統計的に有意な絶対量）は、
    （ｉ）前記化合物の初回投与時前に７０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、少なくとも２．０％、好ましくは少なくとも２．５％；
    （ｉｉ）前記化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者について、少なくとも３．０％、好ましくは少なくとも３．５％
    である、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記患者は、以下の事象又は特性：
    （ｉ）治療開始後、１、２、３、４、５、６、９、１２、１３、１５、１８、２１、２４及び２７ヶ月から選択される指定された時点でのベースラインからのＬｐ（ａ）の変化（ｍｇ／ｄＬ及びｎｍｏｌ／Ｌ単位）、
    （ｉｉ）拡張脂質プロファイルパラメータ（総コレステロール、ＬＤＬ－Ｃ、ａｐｏＢ、ＨＤＬ－Ｃ、非ＨＤＬ－Ｃ、トリグリセリド）及びｈｓＣＲＰの変化、
    （ｉｉｉ）新たに発症した２型真性糖尿病の発生率、
    （ｉｖ）ＳＦ－１２質問票によって評価される生活の質、及び
    （ｖ）大動脈弁置換術（開カテーテル若しくは経カテーテル）又は大動脈弁狭窄症のための入院が最初に発生するまでの時間
    のいずれか１つにおいて、前記化合物を投与されなかった患者と比較して、前記投与期間の終了時に統計的に有意な量だけの改善を示し、前記患者は、前記化合物の初回投与時前に９０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿Ｌｐ（ａ）濃度を有する、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 相対改善率（すなわち前記事象又は特性が改善される統計的に有意な相対量）は、前記事象又は特性のいずれか１つについて少なくとも１５％である、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記投与期間は、少なくとも６ヶ月である、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記投与期間は、少なくとも１年である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記投与期間は、少なくとも２年である、請求項１～４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記投与期間は、少なくとも３年である、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記患者は、ガイドラインで定義された標的低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－コレステロール）レベルを達成するためにバックグラウンド療法を受ける、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. 前記バックグラウンド療法は、（ｉ）スタチン、（ｉｉ）エゼチミブ、及び（ｉｉｉ）ＰＣＳＫ９阻害剤の少なくとも１つを含む、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記バックグラウンド療法は、スタチンを含み、及び前記患者は、前記化合物の初回投与前に前記スタチンの最適用量を受ける、請求項１～４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記患者は、１８０ｍｍＨｇ未満の座位収縮期血圧（ＳＢＰ）及び／又は１１０ｍｍＨｇ未満の拡張期ＢＰ（ＤＢＰ）を有する、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記患者は、前記化合物の初回投与時前の３ヶ月の期間内にナイアシンで治療されていない、請求項１～５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記患者は、前記化合物の初回投与時において心不全ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）クラスＩＶと診断されていない、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記患者は、前記化合物の初回投与時前に出血性脳卒中又は他の大出血の病歴を有していない、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記患者は、前記化合物の初回投与時から３ヶ月以内に心筋梗塞、脳卒中、冠動脈若しくは下肢血行再建術、主要な心臓若しくは非心臓手術又はリポタンパク質アフェレーシスを有していない、請求項１～５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記患者は、既知の活動性感染症又は主要な血液、腎臓、代謝、胃腸若しくは内分泌機能障害を有していない、請求項１～５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記患者は、前記化合物の初回投与時前に３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２を超える推定糸球体濾過速度（ｅＧＦＲ）を有する、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. 前記患者は、前記化合物の初回投与時前に３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の推定糸球体濾過速度（ｅＧＦＲ）を有していない、請求項１～５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記患者は、前記化合物の初回投与時前に、正常上限（ＵＬＮ）の２倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）血清レベルとして定義される活動性肝疾患又は肝機能障害を有していない、請求項１～５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. 前記患者は、前記化合物の初回投与時前に正常上限（ＵＬＮ）の１．５倍を超える総ビリルビンを有していない、請求項１～５９のいずれか一項に記載の方法。
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