KR20210091703A - apo(a)를 표적화하는 콘쥬게이션된 안티센스 화합물로 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 개시는 apo(a)를 표적화하는 콘쥬게이션된 안티센스 화합물로 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 방법을 대상으로 한다. 구체적으로, 콘쥬게이션된 안티센스 화합물 ISIS 681257 또는 이의 염을 이용하여 확립된 심혈관 질환을 앓는 환자에서 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 방법을 대상으로 한다.

Description

apo(a)를 표적화하는 콘쥬게이션된 안티센스 화합물로 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 방법
[관련 출원]
본 출원은 전체 내용이 전체로서 본 명세서에서 참조로 포함되는, 2018년 11월 9일 출원된 미국 가출원 제62/758,323호 및 2019년 7월 15일 출원된 미국 가출원 제62/874,459호에 대하여 이익 및 우선권을 주장한다.
[기술분야]
본 개시는 apo(a)를 표적화하는 콘쥬게이션된 안티센스 화합물로 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 방법을 대상으로 한다. 구체적으로, 콘쥬게이션된 안티센스 화합물 ISIS 681257 또는 이의 염을 이용하여 확립된 심혈관 질환을 앓는 환자에서 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 방법을 대상으로 한다.
안티센스 기술의 원리는 안티센스 화합물이 표적 핵산에 혼성화하여 이 표적 핵산의 양, 활성 및/또는 기능을 조절하는 것이다. 예를 들어, 특정 예에서, 안티센스 화합물은 표적의 전사 또는 번역을 변경시킨다. 이러한 발현 조절은 예를 들어 표적 mRNA의 분해 또는 점유 기반 억제에 의해 달성될 수 있다. 분해에 의한 RNA 표적 기능의 조절의 예로는 DNA 유사 안티센스 화합물과의 혼성화 시 표적 RNA의 RNase H-기반 분해가 있다. 표적 분해에 의한 유전자 발현의 조절의 또 다른 예로는 RNA 간섭(RNAi)이 있다. RNAi는 RNA 유도 침묵(silencing) 복합체(RISC)를 이용하는 메커니즘을 통한 안티센스 매개 유전자 침묵을 지칭한다. RNA 표적 기능의 조절의 추가의 예로는 마이크로RNA에 의해 자연적으로 사용되는 것과 같은 점유 기반 메커니즘에 의한 것이 있다. 마이크로RNA는 단백질 암호화 RNA의 발현을 조절하는 작은 비암호화 RNA이다. 안티센스 화합물의 마이크로RNA에의 결합은 마이크로RNA가 그의 메신저 RNA 표적에 결합하는 것을 방지하고, 이에 따라 마이크로RNA의 기능을 방해한다. 마이크로RNA 모방체는 고유한 마이크로RNA 기능을 증강시킬 수 있다. 특정 안티센스 화합물은 프리(pre)-mRNA의 스플라이싱을 변경한다. 특정 메커니즘에 관계 없이, 서열 특이성은 안티센스 화합물을 표적 확인 및 유전자 기능화를 위한 도구 및 질환의 병인에 관여하는 유전자의 발현을 선택적으로 조절하는 치료제로서 매력적으로 만든다.
안티센스 기술은 하나 이상의 특정 유전자 생성물의 발현을 조절하기 위한 효과적인 수단이며 따라서 다수의 치료, 진단 및 연구 응용에 고유하게 유용한 것으로 입증될 수 있다. 화학적으로 변형된 뉴클레오시드는 안티센스 화합물 내로 혼입되어 하나 이상의 특성, 예컨대 뉴클레아제 저항성, 약동학적 특성 또는 표적 핵산에 대한 친화성을 증강시킬 수 있다. 1998년에, 안티센스 화합물 Vitravene®(포미비르센; 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재의 Isis Pharmaceuticals Inc.에 의해 개발됨)은 미국 식품의약국(FDA)으로부터 마케팅 허가를 획득한 최초의 안티센스 약물이었으며, 현재 에이즈(AIDS) 환자에서의 사이토메갈로바이러스(CMV) 유도 망막염의 치료제이다.
새로운 화학적 변형은 안티센스 화합물의 효력 및 효능을 개선시켜, 경구 전달 가능성을 밝혀 내고 이외에도 피하 투여를 증강시키고 부작용 가능성을 감소시키고 환자 편의성을 개선시켰다. 안티센스 화합물의 효력을 증가시키는 화학적 변형은 더 낮은 용량의 투여를 가능하게 하는데, 이는 독성의 가능성을 감소시키고, 이외에도 전체 치료 비용을 감소시킨다. 분해에 대한 저항성을 증가시키는 변형은 신체로부터의 더 느린 제거로 이어져서 투약을 덜 빈번하게 할 수 있다. 화합물의 효능을 추가로 최적화하기 위해 하나의 화합물에서 상이한 유형의 화학적 변형들이 조합될 수 있다.
지질단백질은 단백질, 인지질 및 콜레스테롤의 양친매성 코팅으로 둘러싸인 콜레스테릴 에스테르와 아실글리세롤의 비극성 코어로 구성된 구형의 미셀 유사 입자이다. 지질단백질은 이들의 기능 및 물리적 성질에 근거하여 5가지의 넓은 범주로 분류되어 왔다: 유미미립(chylomicron), 초저밀도 지질단백질(VLDL), 중간 밀도 지질단백질(IDL), 저밀도 지질단백질(LDL), 및 고밀도 지질단백질(HDL). 유미미립은 식이 지질을 소장에서 조직으로 이동시킨다. VLDL, IDL 및 LDL은 모두 트리아실글리세롤과 콜레스테롤을 간에서 조직으로 이동시킨다. HDL은 내인성 콜레스테롤을 조직에서 간으로 이동시킨다.
지질단백질 입자는 지속적인 대사 과정을 거치며, 다양한 성질과 조성을 가진다. 지질단백질 밀도는 외부 코팅의 밀도가 내부 코어의 밀도보다 작기 때문에, 입자 직경의 증가 없이, 증가한다. 지질단백질의 단백질 성분은 아포지질단백질로 알려져 있다. 다양한 인간 지질단백질 중에서 최소한 9종의 아포지질단백질이 상당한 양으로 분포된다.
지질단백질(a)[Lp(a)] 입자는 거의 50년 전에 확인되었으며, 매우 독특한 LDL 입자로 구성되는데, 이때 하나의 아포지질단백질 B(apoB) 단백질은 이황화 결합을 통하여 단일 아포지질단백질(a)[apo(a)] 단백질에 연결된다. apo(a) 단백질은 특히 크링글(kringle) IV 2형 반복 도메인 내에서 플라스미노겐과 높은 정도의 상동성을 공유한다. 순환하는 Lp(a)의 수준은 이 분자에 존재하는 크링글 IV 2형 가변 반복부의 수에 반비례하며, 두 대립 형질이 모두 개체 내에서 공동 발현되므로, 이형접합성 혈장 이소형 프로파일을 나타낼 수 있다(Kraft et al., Eur J Hum. Genet, 1996; 4(2): 74-87). apo(a)의 이 크링글 반복 도메인은 이의 전-혈전 및 항-섬유소 용해 특성을 담당하여, 아테롬성 동맥경화 진행을 잠재적으로 증강시킬 수 있다고 생각된다.
apo(a)는 IL-6에 의해 전사적으로 조절되고, IL-6 억제제(토실리주맙)로 치료 받은 류마티스 관절염 환자의 연구에서, 혈장 수준이 3개월의 치료 후 30% 감소되었다(Schultz et al., PLoS One 2010; 5:el4328).
apo(a)는 산화된 인지질에 우선적으로 결합하고, 혈관 염증을 강화시키는 것으로 나타났다(Bergmark et al., J Lipid Res 2008; 49:2230-2239; Tsimikas et al., Circulation. 2009; 119(13): 1711-1719).
또한, 연구는 Lp(a) 입자가 또한 내피 투과성을 촉진하고, 플라스미노겐 활성화 인자 억제자 I형 발현을 유도하고, 대식세포 인터루킨-8 분비를 활성화시킬 수 있음을 시사한다(Koschinsky and Marcovina, Curr. Opin. Lipidol 2004; 15: 167-174). 중요하게는, 최근 유전 연관 연구는 Lp(a)가 심근 경색, 뇌졸중, 말초 혈관 질환 및 복부 대동맥류에 대한 독립적인 위험 인자임을 보여주었다(Rifai et al., Clin. Chem. 2004; 50: 1364-71; Erqou et al., JAMA 2009;302:412-23; Kamstrup et al., Circulation 2008;1l7: 176-84). 또한, 최근 조산성 관상 동맥 질환(PROCARDIS) 연구에서 Clarke 등 (Clarke et al., NEJM (2009)361; 2518-2528)은 관상 동맥 심장 질환과 혈장 Lp(a) 농도 사이의 강력하고 독립적인 연관성을 설명하였다. 추가로, Solfrizzi 등은 증가된 혈청 Lp(a)가 알츠하이머병(AD)의 위험 증가와 관련이 있을 수 있음을 제안하였다(Solfrizzi et al., J Neural Neurosurg Psychiatry 2002, 72:732-736. 현재, 임상 환경에서, 심혈관 질환 치료를 위한 간접 apo(a) 억제제의 예로 아스피린, 니아스판(Niaspan), 미포메르센(Mipomersen), 아나셉트라핍(Anacetrapib), 에피로티롬(Epirotirome) 및 로미타피드(Lomitapide)를 포함하며, 이들은 각각 혈장 Lp(a) 수준을 18%, 39%, 32%, 36%, 43% 및 17% 감소시킨다. 추가로, Lp(a) 성분채집술은 Lp(a) 입자를 함유하는 apo(a)를 감소시키기 위하여 임상에서 이용되어 왔다.
지금까지, apo(a) 수준을 직접 표적화하여 심혈관 질환을 치료하는 치료 전략은 제한적이었다. 리보자임 올리고뉴클레오티드(미국 특허 제5,877,022호) 및 안티센스 올리고뉴클레오티드(WO2005/000201; WO2003/014397; WO2013/177468; US 20040242516; 미국 특허 제8,138,328호, 제8,673,632호 및 제7,259,150호; Merki et al., J Am Coll Cardiol 2011;57:1611-1621; 각 공보는 전체가 참조로 포함됨)가 개발되었지만, 어느 것도 상업용으로 승인된 것은 없었다.
Tsimikas 등 (Lancet. 2015 Oct 10; 386: 1472-83)은 인간 apo(a): ISIS 494372(ISIS-APO(a)Rx로도 알려짐)를 표적화하는 안티센스 화합물을 이용한, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 제1상 연구의 결과를 개시하고 있다.
생체 내에서 apo(a) 표적화 화합물을 포함하는 RNase H 의존성 (갭머) 안티센스 화합물의 활성을 개선하는 데 사용되는 하나의 화학적 변형은 GalNAc 클러스터와 같은 콘쥬게이트 기에 대한 콘쥬게이션이다. WO 2014/179620에 개시된 바와 같이, 예를 들어, GalNAc 클러스터에 콘쥬게이션된 RNAse H 의존성 (갭머) 안티센스 화합물의 사용을 포함한, 콘쥬게이트 기로의 콘쥬게이션은 비 인간 대상체에서 생체 내 효능을 개선하는 것으로 나타났다. 본 발명 이전에, GalNAc 클러스터에 콘쥬게이션된 RNAse　H 의존성 (갭머) 안티센스 화합물은 표적 감소를 위하여 인간에서 테스트된 적이 없었다.
WO 2014/179625는 ISIS 681257을 비롯한, apo(a)를 표적화하는 GalNAc 클러스터에 콘쥬게이션된 안티센스 화합물을 개시하고 있다.
화합물 부호 "ISIS 681257"은 다음의 구조를 갖는 화합물을 지칭하며, 부호 ISIS 681257은 화합물 및 이의 염을 포함한다:
Figure pct00001
아래는 ISIS 681257의 염의 예를 도시한 것이다:
Figure pct00002
ISIS 681257은 핵염기 서열 TGCTCCGTTGGTGCTTGTTC(서열번호 1), 5-10-5 갭머 모티프, 및 GalNAc 콘쥬게이트를 갖는 변형 올리고뉴클레오티드를 포함한다.
WO 2017/079739는 ISIS 681257을 특정 투여량으로 및 특정 투약 요법에서 사용하는 치료 방법을 개시하고 있다. WO 2017/079739는 인간에게 투여될 때, ISIS 681257이 이의 효능 및 작용 지속시간의 관점에서 apo(a) mRNA 및 혈장 Lp(a) 수준을 낮추는 데 특히 효과가 있음을 개시하고 있다. 특히, ISIS 681257은 동일한 핵염기 서열 및 동일한 5-10-5 갭머 모티프를 갖지만, GalNAc 콘쥬게이트가 결여된 변형 올리고뉴클레오티드, 즉 ISIS 494372와 비교하여 인간에서 30배 초과의 증가를 보여주었다. ISIS 681257은 apo(a) mR A 및 혈장 Lp(a)의 우수한 감소를 제공하였고, 주 1회, 월 1회, 2개월마다 1회, 또는 3개월마다 1회의 효과적인 투약을 가능하게 함이 개시되었다.
그러나 ISIS 681257을 이용하여 인간의 apo(a) 수준을 강력하고 선택적으로 감소시키는 동시에, 만성적으로 상승된 혈장 Lp(a) 수준으로 인해 심혈관 사건 위험이 증가된 환자를 비롯하여, 환자를 최적화된 투여 계획에서 최소 요구 용량에만 노출시키는 최적화된 치료 방법에 대한 충족되지 않은 의학적 필요성은 여전하다. 이러한 최적화된 치료의 장점은 예를 들어, 치료 비용 감소, 환자 순응도 개선, 투여된 의약품의 부피 감소 및/또는 더 낮은 용량 투여 요법을 통한 잠재적 유해 사건의 위험의 잠재적인 감소를 포함한다.
본 개시는 특정 투약 간격으로 특정 투여량으로 환자에게 올리고머 화합물 ISIS 681257을 투여하는 단계를 포함하는, 확립된 심혈관 질환을 앓는 환자의 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
ISIS 681257을 이용하는 제2B상 시험(임상 시험 NCT03070782)은 이 화합물이 확립된 심혈관 질환(CVD) 및 상승된 수준의 지질단백질(a)를 갖는 환자에서 유리한 안전성 및 내약성 프로파일을 가지며 Lp(a) 수준을 상당히 감소시킴을 보여주었다.
제2상 연구는 ISIS 681257의 안전성 및 내약성을 평가하고, 예정된 제3상 심혈관 결과 연구를 위한 적절한 투약을 결정하고자 설계되었다. 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 용량 범위 제2상 연구는 확립된 CVD 및 높은 Lp(a) 수준(대략 100 mg/dL[250 nmol/L]의 기준선 평균 - 정상 상한의 3배 초과)을 갖는 286명의 환자를 포함하였다.
이 시험은 5개의 코호트로 구성되었다: 20 mg(4주마다), 40 mg(4주마다), 60(4주마다), 20 mg(2주마다), 및 20 mg(매주).
일차 효능 종점은 위약과 비교하여 일차 분석 시점(6개월)에서의 기준선으로부터 Lp(a)의 백분율 변화였다.
이차 효능 종점은 LDL-C, apoB, OxPL-apoB, OxPL-apo(a)의 평균 백분율 변화와 125 nmol/L 미만(50 mg/dL 미만) 또는 75 nmol/L 미만(30 mg/dL 미만)의 소정의 임계치에 도달한 환자의 수였다.
모든 환자는 적어도 6개월 동안 치료를 받았고, 일부 환자는 최대 1년 동안 치료를 받았다.
연구는 6개월에서 분석된 모든 일차 및 이차 효능 종점을 충족하였다.
연구 결과는 Lp(a) 수준의 기준선으로부터의 통계적으로 유의미하고 용량 의존적인 감소를 보여준다:
Figure pct00003
- 20 mg 매주의 코호트 환자의 약 98%와 60 mg 4주마다의 코호트 환자의 약 81%가 Lp(a) 수준의 임상적으로 유의미한 감소를 달성하여, 이들을 CVD 사건 위험의 권장 임계치(50 mg/dL 미만) 미만이 되게 하였다.
- ISIS 681257을 이용한 치료는 LDL-C, apoB, OxPL-apoB, OxPL-apo(a)의 감소와 관련이 있었다.
- 대부분의 유해 사건은 경미하였다. 가장 빈번한 유해 사건은 주사 부위 반응(ISR)이었다. ISR은 26%의 환자에서 발생했으며, 대부분 경증이었고, ISR로 인해 한 명의 환자가 중단되었다.
- 혈소판 수, 간 기능 또는 신장 기능과 관련된 안전성 문제는 없었다.
- 연구에서 100,000/mm3 미만의 확인된 혈소판 수치를 경험한 환자는 없었다. 정상(140,000/mm3) 미만의 혈소판 수준 발생률은 활성군(10.5%)과 위약군(14.9%) 사이에서 비슷하였다.
- 약 90%의 환자가 치료를 완료했으며, 중단률은 활성군(12.1%)과 위약군(14.9%) 사이에 비슷하였다.
이들 데이터는 ISIS 681257이 상승된 Lp(a) 수준으로 인한 기존 심혈관 질환 환자에서 Lp(a)를 유의미하게 감소시킴을 보여주었다. ISIS 681257은 임상적으로 유의미한 Lp (a) 수준의 감소와 이 유전적 병태를 앓는 환자에서 유리한 안전성 및 내약성 프로파일을 보여주는 최초이자 유일한 약물이다.
이러한 결과를 기반으로, 새로운 75mg 내지 85 mg, 예를 들어 80 mg의 투여량의 ISIS 681257을 이제 허용 가능한 안전성 프로파일과 함께 최대의 효능을 제공하기 위하여 선택한다. 이 투여량에 대한 월 1회 요법은 더 빈번한 투약과 관련된 환자에 대한 전반적인 부담을 줄이고 더 나은 국소 내약성을 제공할 것이다.
제2b상 연구에서 평가된 최대 용량은 20 mg 주 1회(QW)(총 월별 노출 80 mg)이었다. 80 mg의 월 1회(QM) 용량은 20 mg QW 요법과 유사한 효능을 제공할 것으로 예상되는데, 총 월별 노출이 비슷하기 때문이다. 이는 40 mg Q4W 및 20 mg Q2W의 용량에서 관찰된 ISIS 681257의 효능의 유사성에 의해 뒷받침된다. 이들 요법 사이의 총 노출과 Lp(a)의 감소는 유사했다. 따라서, ISIS 681257에 대한 총 월별 노출은 약물의 효능을 설명하는 것으로 여겨진다. 안전성과 관련하여, 위약과 비교하여 20 mg/월 내지 20 mg/주(80 mg/월과 동일함, 총 용량은 260 내지 1040 mg의 범위임)의 범위의 용량에서 인간에서 임의의 안전성 신호의 ISIS 681257 관련 변화가 없었다.
따라서, 제1 양태에서, 본 개시는 확립된 심혈관 질환을 앓는 환자에서 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 방법은 상기 환자에게 1개월마다 또는 4주마다 1회 피하 주사에 의해 약 75 mg 내지 약 85 mg의 화합물 ISIS 681257(화합물 자체 또는 이의 염)을 포함하는 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타낸다.
75 mg 내지 약 85 mg의 감소된 용량의 화합물 ISIS 681257을 월 1회 또는 4주마다 1회 투여하는 이 새로운 치료 요법은 허용 가능한 안전성 프로파일로 최대 효능을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 월 1회 요법은 또한 더 빈번한 투약과 관련된 환자에 대한 전반적인 부담을 줄이고 더 나은 국소 내약성을 제공한다.
이 투약 일정은 놀라운데, 제2b상 연구에서 평가된 최대 용량은 20 mg 주 1회(QW)(80 mg의 총 월별 노출에 해당)였기 때문이다. 현재 기술된 80 mg 월 1회(QM) 용량은 20 mg QW 요법과 유사한 효능을 제공한다. 총 월별 노출이 비슷하리라고 반드시 예상되는 것은 아니었지만, 이는 40 mg Q4W 및 20 mg Q2W 용량에서 관찰된 화합물의 효능의 유사성에 의해 뒷받침된다. 제2b상은 이들 요법 사이의 총 노출과 Lp(a)의 감소는 유사했음을 보여주었다. 따라서, 이 화합물에 대한 총 월별 노출은 약물의 효능을 설명하는 것으로 여겨진다. 이 총 월별 노출은 주사 빈도를 주 1회가 아닌 월 1회로 줄일 수 있게 한다.
이 새로운 치료 요법은 인간을 치료하는 데 있어서 하나 이상의 매우 유의미한 개선, 예를 들어, 치료 비용 감소, 환자 순응도 개선, 투여된 의약품의 부피 감소 및/또는 더 낮은 용량 투여 요법을 통한 잠재적 유해 사건의 위험의 잠재적인 감소를 제공한다.
본 개시는 다음의 비 제한적인 구현예를 제공한다:
일부 구현예에서, 심혈관 사건은 주요 유해 심혈관 사건(major adverse cardiovascular event, MACE), 모든 원인의 사망(임의의 원인으로 인한 사망), 관상 동맥 심장 질환(CHD) 사망, 급성 심근 경색(AMI) 사망, 심부전(HF) 사망, 심장 수술의 즉시 후유증으로 인한 사망, 및 허혈에 대한 긴급 하지 재혈관화 또는 절단으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 주요 유해 심혈관 사건(MACE)은 심혈관(CV) 사망, 비치명적 심근 경색, 비치명적 뇌졸중, 및 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 주요 유해 심혈관 사건(MACE)은 심혈관(CV) 사망이다. 또 다른 구현예에서, 주요 유해 심혈관 사건(MACE)은 비치명적 심근 경색이다. 또 다른 구현예에서, 주요 유해 심혈관 사건(MACE)은 비치명적 뇌졸중이다. 또 다른 구현예에서, 주요 유해 심혈관 사건(MACE)은 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화이다.
일부 구현예에서, 심혈관 사건은 모든 원인의 사망(임의의 원인으로 인한 사망), 관상 동맥 심장 질환(CHD) 사망, 급성 심근 경색(AMI) 사망, 심부전(HF) 사망, 심장 수술의 즉시 후유증으로 인한 사망, 및 허혈에 대한 긴급 하지 재혈관화 또는 절단으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 심혈관 사건은 모든 원인의 사망(임의의 원인으로 인한 사망)이다.
또 다른 구현예에서, 심혈관 사건은 관상 동맥 심장 질환(CHD) 사망이다. 일 구현예에서, 관상 동맥 심장 질환(CHD) 사망은 급성 심근 경색(AMI) 사망, 심부전(HF) 사망, 및 심장 수술의 즉시 후유증으로 인한 사망을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 심혈관 사건은 허혈에 대한 긴급 하지 재혈관화 또는 절단이다.
일부 구현예에서, 확립된 심혈관 질환을 앓는 환자는 다음 중 적어도 하나를 갖는 환자이다: (i) 자연 발생 심근 경색의 병력, (i) 허혈성 뇌졸중의 병력, 및 (iii) 임상적으로 유의미한 증후성 말초 동맥 질환.
일 구현예에서, 자연 발생 심근 경색의 병력은 화합물의 최초 투여 시기보다 3개월 이상 및 10년 이하 전에 발생했다.
일 구현예에서, 허혈성 뇌졸중의 병력은 화합물의 최초 투여 시기보다 3개월 이상 및 10년 이하 전에 발생했다.
일 구현예에서, 허혈성 뇌졸중의 병력은 중추 신경계 조직의 경색에 의해 초래되는 국소 대뇌, 척추, 또는 망막 기능장애의 급성 에피소드이다.
일 구현예에서, 임상적으로 유의미한 증후성 말초 동맥 질환은 (i) 0.90 이하의 발목 상완 지수(ankle-brachial index); 및 (ii) 하지 허혈로 인한 하지 절단 또는 재혈관화 중 적어도 하나를 갖는 간헐 파행으로 증명된다.
일부 구현예에서, 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타낸다.
일부 구현예에서, 단위 용량은 75 mg 내지 85 mg의 화합물을 포함한다.
일 구현예에서, 단위 용량은 약 80 mg의 화합물을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 단위 용량은 80 mg 이하의 화합물을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 단위 용량은 80 mg의 화합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 화합물은 멸균 액체에 제형화되고, 화합물의 각각의 단위 용량은 1 mL 초과의 멸균 액체를 포함하지 않는다.
일 구현예에서, 화합물의 각각의 단위 용량은 0.8 mL 초과의 멸균 액체를 포함하지 않는다. 또 다른 구현예에서, 화합물의 각각의 단위 용량은 0.5 mL 초과의 멸균 액체를 포함하지 않는다. 또 다른 구현예에서, 화합물의 각각의 단위 용량은 0.4 mL 초과의 멸균 액체를 포함하지 않는다. 또 다른 구현예에서, 화합물의 각각의 단위 용량은 0.25 mL 이하의 멸균 액체를 포함하지 않는다. 또 다른 구현예에서, 화합물의 각각의 단위 용량은 0.2 mL 이하의 멸균 액체를 포함하지 않는다.
일 구현예에서, 멸균 액체는 물이다. 또 다른 구현예에서, 멸균 액체는 인산나트륨 완충액이 있는 물이다. 또 다른 구현예에서, 멸균 액체는 인산나트륨 완충액 및 염화나트륨이 있는 물이다.
일부 구현예에서, 환자에게 화합물이 투약되는 기간(투약 기간)의 개시와 종료 시에 환자의 혈장 Lp(a) 농도를 측정할 때, 환자의 평균/중간 혈장 Lp(a) 농도는 적어도 50% 감소된다. 또 다른 구현예에서, 투약 기간의 개시와 종료 시에 환자의 혈장 Lp(a) 농도를 측정할 때, 환자의 평균/중간 혈장 Lp(a) 농도는 적어도 60% 감소된다. 또 다른 구현예에서, 투약 기간의 개시와 종료 시에 환자의 혈장 Lp(a) 농도를 측정할 때, 환자의 평균/중간 혈장 Lp(a) 농도는 적어도 70% 감소된다. 또 다른 구현예에서, 투약 기간의 개시와 종료 시에 환자의 혈장 Lp(a) 농도를 측정할 때, 환자의 평균/중간 혈장 Lp(a) 농도는 적어도 75% 감소된다.
일부 구현예에서, 환자가 주요 유해 심혈관 사건(MACE)을 경험할 전체 위험은 화합물을 투여하지 않은 환자와 비교하여 투약 기간의 종료 시에 통계적으로 유의한 양만큼 감소된다.
다른 구현예에서, 환자가 다음 사건 중 하나를 경험할 전체 위험은 화합물을 투여하지 않은 환자와 비교하여 투약 기간의 종료 시에 통계적으로 유의한 양만큼 감소된다: (i) 심혈관(CV) 사망, 비치명적 MI 및 비치명적 뇌졸중의 복합; (ii) 관상 동맥 심장 질환(CHD) 사망, 비치명적 MI 및 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화의 복합; (iii) 관상 동맥 심장 질환(CHD) 사망, 비치명적 MI, 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화 및 허혈에 대한 긴급 하지 재혈관화 또는 절단의 복합; 및 (iv) 모든 원인의 사망률.
다른 구현예에서, 환자가 다음 사건 중 하나를 경험할 전체 위험은 화합물을 투여하지 않은 환자와 비교하여 투약 기간의 종료 시에 통계적으로 유의한 양만큼 감소되는데, 이때, 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타낸다: (i) 모든 원인의 사망률, 비치명적 MI 및 비치명적 뇌졸중의 복합; (ii) 총 혈관 사건: CV 사망, 비치명적 MI, 비치명적 뇌졸중, 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화 및 허혈에 대한 긴급 하지 재혈관화 또는 절단의 복합; (iii) 모든 원인의 사망률, 비치명적 MI, 비치명적 뇌졸중 및 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화의 복합; (iv) 치명적 및 비치명적 뇌졸중의 복합, (v) 말초 동맥 질환(PAD)의 병력이 있는 환자의 주요 유해 사지 사건(major adverse limb event, MALE) 비율, (vi) 불안정한 협심증에 대한 입원율, 및 (vii) 심부전에 대한 입원율.
일 구현예에서, 상대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 사건 중 임의의 하나에 대해 적어도 15%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 상대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 (i) 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 15%, 바람직하게는 적어도 20%, 더욱 바람직하게는 적어도 25%; (ii) 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 20%, 바람직하게는 적어도 25%, 더욱 바람직하게는 적어도 30%이다.
위의 구현예 중 일 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 (i) 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 2.0%, 바람직하게는 적어도 2.5%; (ii) 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 3.0%, 바람직하게는 적어도 3.5%이다.
다른 구현예에서, 환자는 화합물을 투여하지 않은 환자와 비교하여 투약 기간의 종료 시에 통계적으로 유의한 양만큼 다음의 사건 또는 특징 중 임의의 하나의 개선을 보여주는데, 이때, 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타낸다: (i) 치료 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 13, 15, 18, 21, 24 및 27개월로부터 선택된 소정의 시점에서의 기준선으로부터 Lp(a)의 변화(단위: mg/dL 및 nmol/L), (ii) 확장된 지질 프로파일 매개변수(총 콜레스테롤, LDL-C, apoB, HDL-C, 비 HDL-C, 중성 지질) 및 hsCRP의 변화, (iii) 새로 발병한 제2형 당뇨병의 발생률, (iv) SF-12 설문지로 평가한 삶의 질, 및 (v) 대동맥 판막 치환수술(개방 또는 트랜스-카테터) 또는 대동맥 판막 협착에 대한 입원의 최초 발생까지의 시간.
이의 일 구현예에서, 상대적인 개선율(즉, 사건 또는 특징이 개선되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 사건 또는 특징 중 임의의 하나에 대해 적어도 15%이다.
일부 구현예에서, 투약 기간은 적어도 6개월이다. 또 다른 구현예에서, 투약 기간은 적어도 1년이다. 또 다른 구현예에서, 투약 기간은 적어도 2년이다. 또 다른 구현예에서, 투약 기간은 적어도 3년이다.
일부 구현예에서, 환자는 지침에서 규정하는 목표 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-콜레스테롤) 수준을 달성하기 위하여 배경 요법을 받는다.
일부 구현예에서, 배경 요법은 다음의 (i) 스타틴, (ii) 에제티미브, 및 (iii) PCSK9 억제제 중 적어도 하나를 포함한다.
일 구현예에서, 배경 요법은 스타틴을 포함하고, 환자는 화합물의 최초 투여 전에 최적의 용량의 스타틴을 투여받는다.
일부 구현예에서, 환자는 180 mmHg 미만의 좌위 수축기 혈압(SBP) 및/또는 110 mmHg 미만의 이완기 BP(DBP)를 나타낸다.
일부 구현예에서, 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전 3개월의 기간 이내에 니아신으로 치료받은 적이 없다.
일부 구현예에서, 환자는 화합물의 최초 투여 시에 뉴욕심장학회(New York Heart Association (NYHA)) IV등급의 심부전으로 진단받은 적이 없다.
일부 구현예에서, 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 출혈성 뇌졸중 또는 기타 주요 출혈의 병력이 없다.
일부 구현예에서, 환자는 화합물의 최초 투여 시기의 3개월 이내에 심근 경색, 뇌졸중, 관상 동맥 또는 하지 재혈관화, 주요 심장 또는 비 심장 수술, 또는 지질단백질 성분채집술을 겪은 적이 없다.
일부 구현예에서, 환자는 알려진 활성 감염 또는 주요 혈액학적, 신장, 대사성, 위장관, 또는 내분비 기능장애가 없다.
일부 구현예에서, 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 30 mL/min/1.73m2 초과의 추정 사구체 여과율(eGFR)을 나타낸다.
일부 구현예에서, 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 30 mL/min/1.73m2 미만의 추정 사구체 여과율(eGFR)을 나타내지 않는다.
일부 구현예에서, 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 정상 상한(ULN)의 2배를 초과하는 아스파르트산 아미노전달효소(AST) 또는 알라닌 아미노전달효소(ALT)의 혈청 수준으로 정의된 활성 간 질환 또는 간 기능장애를 앓지 않는다.
일부 구현예에서, 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 정상 상한(ULN)의 1.5배를 초과하는 총 빌리루빈을 나타내지 않는다.
본 개시는 필요로 하는 환자에게 ISIS 681257을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 필요로 하는 환자는 상승된 apo(a) 수준을 나타내는 인간, 예를 들어, ≥ 30 mg/dL, ≥ 35 mg/dL, ≥ 40 mg/dL, ≥ 50 mg/dL, ≥ 60 mg/dL, ≥ 70 mg/dL, ≥ 80 mg/dL, ≥90 mg/dL, ≥100 mg/dL, ≥110 mg/dL, ≥ 120 mg/dL, ≥ 130 mg/dL, ≥ 140 mg/dL, ≥ 150 mg/dL, ≥ 160 mg/dL, ≥ 170 mg/dL, ≥ 175 mg/dL, ≥ 180 mg/dL, ≥ 190 mg/dL, 또는 ≥ 200 mg/dL의 apo(a) 수준을 나타내는 인간이다. 또한, Lp(a)는 리터당 나노몰로 표현될 수 있다. 예를 들어, ≥ 75 나노몰/리터(nmol/L) 또는 ≥ 30 mg/dL을 나타내는 인간 대상체는 하나 이상의 심혈관 사건의 위험이 있는 것으로 간주된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 개시가 속한 기술 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 명세서에서, 문맥이 명확히 달리 지시하지 않는 한, 단수 형태는 복수도 포함한다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 개시의 실시 및 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료가 아래에 기술된다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 참조로 포함된다. 본원에 인용된 참고문헌은 청구된 발명에 대한 선행 기술인 것으로 인정되지 않는다. 상충되는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선될 것이다. 또한, 재료, 방법, 및 실시예는 단지 예시적인 것이며, 제한하고자 하는 것이 아니다.
본 개시의 기타 특징 및 장점은 다음의 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1은 연구 설계의 개요를 제공한다.
도 2는 환자를 위한 스타틴 치료 요법을 도시한 것이다.
도 3은 일차 및 이차 종점에 대한 시험 절차를 도시한 것이다.
본 개시는 특정한 소정의 제한과 함께 환자에게 올리고머 화합물 ISIS 681257을 투여하는 단계를 포함하는, 확립된 심혈관 질환을 앓는 환자의 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 개시의 세부 사항은 아래 첨부된 설명에 기재되어 있다. 본원에 기술되는 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 개시의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 재료가 이제 기술된다. 본 개시의 기타 특징, 목적, 및 장점은 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 문맥이 명확히 달리 지시하지 않는 한, 단수 형태는 복수도 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시가 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 간행물은 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다.
사용된 용어 및 규정의 정의
특정 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기술된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의약 및 제약 화학과 관련하여 사용되는 명명법 및 상기 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의약 및 제약 화학의 절차 및 기술은 당해 분야에 잘 알려져 있고 일반적으로 사용되는 것들이다. 표준 기술은 화학 합성 및 화학 분석에 사용될 수 있다. 특정한 이러한 기술 및 절차는 예를 들어 문헌[“Carbohydrate Modifications in Antisense Research” Edited by Sangvi and Cook, American Chemical Society, Washington D.C., 1994]; 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, Pa., 21st edition, 2005]; 및 문헌[“Antisense Drug Technology, Principles, Strategies, and Applications” Edited by Stanley T. Crooke, CRC Press, Boca Raton, Florida]; 및 문헌[Sambrook et al., "Molecular Cloning, A laboratory Manual," 2nct Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989]에서 발견될 수 있으며, 상기 문헌은 임의의 목적을 위하여 본 명세서에 참조로 포함된다. 허용되는 경우, 본 개시 내용 전체에 걸쳐 언급되는 모든 특허, 특허 출원, 공개된 특허 출원 및 기타 간행물 및 기타 데이터는 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다.
달리 지시되지 않는 한, 다음의 용어는 다음의 의미를 갖는다:
본원에서 사용되는 바와 같이, "투약 기간"은 인간 대상체가 최초의 용량을 받는 시기와 인간 대상체가 최종 용량을 받는 시기 사이의 기간을 의미한다. 제1 투약 기간에 이어서 상이한 투약 요법의 동일한 투약 기간이 사용되는 하나 이상의 추가의 투약 기간이 이어지도록, 환자의 투약이 투약 기간의 종료 후에 계속될 수 있음이 고려된다. 예를 들어, 인간 대상체는 최초 용량과 최종 용량이 4주 간격이 되는 제1 투약 기간 동안 6회의 용량을 제공 받을 수 있다. 이후에, 인간 대상체는 제2 투약 기간을 개시할 수 있으며, 여기서 인간 대상체는 일정한 간격(예를 들어, 주 1회 단위 용량, 월 1회 단위 용량, 또는 분기당 1회 단위 용량)으로 용량을 제공 받는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "단위 용량"은 특정 시점에서 인간에게 투여된 올리고머 화합물의 특정한 양(예를 들어, 단일 피하 주사에서 인간에게 투여되는 올리고머 화합물의 특정한 양)을 지칭한다. 각 단위 용량은 본원에 기술된 바와 같이 다회 용량 요법의 일부를 형성한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "단위 투여량 형태"는 각 단위 용량이 투여를 위해 제시되는 물리적 형태를 말한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "멸균 액체"는 인간 대상체에게 투여하기에 적합한 액체를 의미한다. 특정 구현예에서, 멸균 액체는 실질적으로 생존 가능한 미생물 또는 박테리아가 없는 액체를 포함한다. 특정 구현예에서, 멸균 액체는 USP 등급의 물 또는 USP 등급의 식염수를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "뉴클레오시드"는 핵염기 모이어티 및 당 모이어티를 포함하는 화합물을 의미한다. 뉴클레오시드는 천연 발생 뉴클레오시드(DNA 및 RNA에서 발견되는 바와 같음) 및 변형된 뉴클레오시드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 뉴클레오시드는 포스페이트 모이어티에 연결될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "화학적 변형"은 천연 발생 대응물과 비교할 경우의 화합물의 화학적 차이를 의미한다. 올리고뉴클레오티드의 화학적 변형은 뉴클레오시드 변형(당 모이어티 변형 및 핵염기 변형을 포함함) 및 뉴클레오시드간 연결 변형을 포함한다. 올리고뉴클레오티드와 관련하여, 화학적 변형은 핵염기 서열의 차이만을 포함하는 것이 아니다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "푸라노실"은 4개의 탄소 원자 및 1개의 산소 원자를 포함하는 5원 고리를 포함하는 구조를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "천연 발생 당 모이어티"는 천연 발생 RNA에서 발견되는 리보푸라노실 또는 천연 발생 DNA에서 발견되는 데옥시리보푸라노실을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "당 모이어티"는 뉴클레오시드의 천연 발생 당 모이어티 또는 변형 당 모이어티를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "변형 당 모이어티"는 치환된 당 모이어티 또는 당 대용체를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치환된 당 모이어티"는 천연 발생 당 모이어티가 아닌 푸라노실을 의미한다. 치환된 당 모이어티는 2' 위치, 3' 위치, 5' 위치 및/또는 4' 위치에서 치환체를 포함하는 푸라노실을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 특정한 치환 당 모이어티는 이환식 당 모이어티이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "2' 치환 당 모이어티"는 H 또는 OH 이외의 2' 위치에서의 치환체를 포함하는 푸라노실을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, 2' 치환 당 모이어티는 이환식 당 모이어티가 아니다(즉, 2' 치환 당 모이어티의 2' 치환체는 푸라노실 고리의 또 다른 원자에 대한 가교체를 형성하지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “MOE”는 -OCH2CH2OCH3을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "핵산"은 단량체 뉴클레오티드로 이루어진 분자를 지칭한다. 핵산은 리보핵산(RNA), 데옥시리보핵산(DNA), 단일 가닥 핵산(ssDNA), 이중 가닥 핵산((dsDNA), 작은 간섭 리보핵산(siRNA), 및 마이크로RNA(miRNA)를 포함한다. 핵산은 또한 단일 분자 내에 이들 요소의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "뉴클레오티드"는 포스페이트 연결 기를 추가로 포함하는 뉴클레오시드를 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, “연결된 뉴클레오시드"는 포스페이트 연결에 의해 연결될 수 있거나 연결되지 않을 수 있으며 따라서 "연결된 뉴클레오티드"를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "연결된 뉴클레오시드"는 연속적인 서열로 연결된 뉴클레오시드이다(즉, 연결된 뉴클레오시드들 사이에는 추가의 뉴클레오시드가 존재하지 않는다).
본원에서 사용되는 바와 같이, "핵염기"는 올리고뉴클레오티드 내로 혼입될 수 있는 뉴클레오시드를 생성하기 위해 당 모이어티에 연결될 수 있는 원자들의 그룹을 의미하고, 여기서, 원자들의 그룹은 또 다른 올리고뉴클레오티드 또는 핵산의 상보성 천연 발생 핵염기와 결합할 수 있다. 핵염기는 천연적으로 발생할 수 있거나 변형될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "핵염기 서열"은 임의의 당, 연결(linkage), 또는 핵염기 변형과는 독립적인 인접한 핵염기의 순서를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "비변형 핵염기" 또는 "천연 발생 핵염기"는 RNA 또는 DNA의 자연 발생 헤테로고리 핵염기: 퓨린 염기인 아데닌(A) 및 구아닌(G), 및 피리미딘 염기인 티민(T), 시토신(C)(5-메틸 C 포함), 및 우라실(U)을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "변형 핵염기"는 천연 발생 핵염기가 아닌 임의의 핵염기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "변형 뉴클레오시드"는 천연 발생 RNA 또는 DNA 뉴클레오시드와 비교하여 하나 이상의 화학적 변형을 포함하는 뉴클레오시드를 의미한다. 변형 뉴클레오시드는 변형 당 모이어티 및/또는 변형 핵염기를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "2' 치환 뉴클레오시드"는 H 또는 OH 이외의 2' 위치에서의 치환체를 포함하는 뉴클레오시드를 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, 2' 치환 뉴클레오시드는 이환식 뉴클레오시드가 아니다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "데옥시뉴클레오시드"는 천연 발생 데옥시리보뉴클레오시드(DNA)에서 발견되는 바와 같은, 2'-H 푸라노실 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오시드를 의미한다. 특정 구현예에서, 2'-데옥시뉴클레오시드는 변형 핵염기를 포함할 수 있거나 RNA 핵염기(예를 들어, 우라실)를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "올리고뉴클레오티드"는 복수의 연결된 뉴클레오시드를 포함하는 화합물을 의미한다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 하나 이상의 비변형 리보뉴클레오시드(RNA) 및/또는 비변형 데옥시리보뉴클레오시드(DNA) 및/또는 하나 이상의 변형 뉴클레오시드를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "올리고뉴클레오시드"는 뉴클레오시드간 연결들 중 어떤 것도 인 원자를 함유하지 않는 올리고뉴클레오티드를 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 올리고뉴클레오티드는 올리고뉴클레오시드를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "변형 올리고뉴클레오티드"는 하나 이상의 변형 뉴클레오시드 및/또는 하나 이상의 변형 뉴클레오시드간 연결을 포함하는 올리고뉴클레오티드를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "연결(linkage)" 또는 "연결 기"는 2개 이상의 다른 원자 그룹을 함께 연결하는 원자 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "뉴클레오시드간 연결"은 올리고뉴클레오티드에서의 인접 뉴클레오시드들 사이의 공유적 연결을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "천연 발생 뉴클레오시드간 연결"은 3'에서 5'으로의 포스포디에스테르 연결을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "변형 뉴클레오시드간 연결"은 천연 발생 뉴클레오시드간 연결 이외의 임의의 뉴클레오시드간 연결을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "말단 뉴클레오시드간 연결"은 올리고뉴클레오티드 또는 이의 정의된 영역의 마지막 두 뉴클레오시드 사이의 연결을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "인 연결 기"는 인(phosphorous) 원자를 포함하는 연결 기를 의미한다. 인 연결 기에는 다음의 식을 갖는 기들이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다:
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화학식에서
Ra 및 Rd는 각각 독립적으로 O, S, CH2, NH, 또는 NJ1이고, 이때, J1은 C1-C6 알킬 또는 치환된 C1-C6 알킬이고;
Rb는 O 또는 S이고;
Rc는 OH, SH, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, 아미노, 또는 치환된 아미노이다.
인 연결 기는 포스포디에스테르, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포네이트, 포스포로아미데이트, 포스포로티오아미데이트, 티오노알킬포스포네이트, 포스포트리에스테르, 티오노알킬포스포트리에스테르 및 보라노포스페이트를 제한 없이 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "뉴클레오시드간 인 연결 기"는 2개의 뉴클레오시드를 직접 연결하는 인 연결 기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "비뉴클레오시드간 인 연결 기"는 2개의 뉴클레오시드를 직접 연결하지 않는 인 연결 기를 의미한다. 특정 구현예에서, 비뉴클레오시드간 인 연결 기는 뉴클레오시드가 아닌 기에 뉴클레오시드를 연결한다. 특정 구현예에서, 비뉴클레오시드간 인 연결 기는 둘 다 뉴클레오시드가 아닌 2개의 기를 연결한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "중성 연결 기"는 하전되지 않은 연결 기를 의미한다. 중성 연결 기는 포스포트리에스테르, 메틸포스포네이트, MMI(-CH2-N(CH3)-O-), 아미드-3(-CH2-C(=O)-N(H)-), 아미드-4(-CH2-N(H)-C(=O)-), 포름아세탈(-O-CH2-O-), 및 티오포름아세탈(-S-CH2-O-)을 제한 없이 포함한다. 추가의 중성 연결 기는 실록산(디알킬실록산), 카르복실레이트 에스테르, 카르복스아미드, 술피드, 술포네이트 에스테르 및 아미드를 포함하는 비이온성 연결을 포함한다(예를 들어, 문헌[Carbohydrate Modifications in Antisense Research; Y.S. Sanghvi and P.D. Cook Eds. ACS Symposium Series 580; Chapters 3 and 4, (pp. 40-65) 참고). 추가의 중성 연결 기는 혼합 N, O, S 및 CH2 구성요소 부분을 포함하는 비이온성 연결을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "뉴클레오시드간 중성 연결 기"는 2개의 뉴클레오시드를 직접 연결하는 중성 연결 기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "올리고머 화합물"은 둘 이상의 하위구조를 포함하는 중합체 구조를 의미한다. 특정 구현예에서, 올리고머 화합물은 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고머 화합물은 하나 이상의 콘쥬게이트 기 및/또는 말단 기를 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고머 화합물은 올리고뉴클레오티드로 이루어진다. 올리고머 화합물은 또한 천연 발생 핵산을 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고머 화합물은 각각의 연결된 단량체 서브유닛이 헤테로고리 염기 모이어티에 직접적으로 또는 간접적으로 부착된 하나 이상의 연결된 단량체 서브유닛의 골격을 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고머 화합물은 또한 헤테로고리 염기 모이어티에 연결되지 않은 단량체 서브유닛을 포함할 수 있으며, 이에 의해 무염기 부위를 제공한다. 특정 구현예에서, 단량체 서브유닛, 당 모이어티 또는 대용체 및 헤테로고리 염기 모이어티를 결합시키는 연결은 독립적으로 변형될 수 있다. 특정 구현예에서, 헤테로고리 염기를 포함하거나, 또는 포함하지 않을 수 있는 연결-당 단위는 펩티드 핵산 내의 단량체와 같은 모방체로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "말단 기"는 올리고뉴클레오티드의 3’ 말단 또는 5’ 말단 중 어느 하나 또는 둘 다에 부착되는 하나 이상의 원자를 의미한다. 특정 구현예에서, 말단 기는 콘쥬게이트 기이다. 특정 구현예에서, 말단 기는 하나 이상의 말단 기 뉴클레오시드를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "콘쥬게이트” 또는 "콘쥬게이트 기"는 올리고뉴클레오티드 또는 올리고머 화합물에 결합되는 하나의 원자 또는 원자들의 그룹을 의미한다. 일반적으로, 콘쥬게이트 기는 이들이 부착되는 화합물의 하나 이상의 특성을 변경하며, 이러한 특성은 약역학적 특성, 약동학적 특성, 결합 특성, 흡수 특성, 세포 분포 특성, 세포 흡수 특성, 전하 및/또는 제거 특성을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 콘쥬게이트 기의 맥락에서 "콘쥬게이트 링커(linker)" 또는 "링커"는 (1) 올리고뉴클레오티드를 콘쥬게이트 기의 또 다른 부분 또는 (2) 콘쥬게이트 기의 2개 이상의 부분에 공유적으로 연결하는 임의의 원자 또는 원자 그룹을 포함하는 콘쥬게이트 기의 일부분을 의미한다.
콘쥬게이트 기는 본원에서 안티센스 올리고뉴클레오티드와 같은 올리고머 화합물에 대한 공유 결합을 형성하기 위한 결합을 제공하는 라디칼로서 제시된다. 특정 구현예에서, 올리고머 화합물 상의 부착점은 올리고머 화합물의 3' 말단 뉴클레오시드의 3'-하이드록실 기의 3'-산소 원자이다. 특정 구현예에서, 올리고머 화합물 상의 부착점은 올리고머 화합물의 5' 말단 뉴클레오시드의 5'-하이드록실 기의 5'-산소 원자이다. 특정 구현예에서, 올리고머 화합물에 대한 부착을 형성하기 위한 결합은 절단 가능한 결합이다. 이러한 특정 구현예에서, 이러한 절단 가능한 결합은 절단 가능한 모이어티의 전부 또는 일부를 구성한다.
특정 구현예에서, 콘쥬게이트 기는 절단 가능한 모이어티(예를 들어, 절단 가능한 결합 또는 절단 가능한 뉴클레오시드) 및 탄수화물 클러스터 부분, 예컨대, GalNAc 클러스터 부분)을 포함한다. 이러한 탄수화물 클러스터 부분은 다음을 포함한다: 표적화 모이어티 및, 선택적으로, 콘쥬게이트 링커. 특정 구현예에서, 탄수화물 클러스터 부분은 리간드의 수와 정체에 의해 식별된다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 탄수화물 클러스터 부분은 3개의 GalNAc 기를 포함하며, 이는 "GalNAc3"으로 표시된다. (특정 테더(tether), 분지(branching) 및 콘쥬게이트 링커 기를 갖는) 특정 탄수화물 클러스터 부분이 본원에 기술되어 있으며, 이는 로마 숫자와 아래 첨자 "a"로 표시된다. 따라서, "GalNac3-1a"는 3개의 GalNac 기와 특정 식별된 테더, 분지 및 연결 기를 갖는 콘쥬게이트 기의 특정 탄수화물 클러스터 부분을 지칭한다. 이러한 탄수화물 클러스터 단편은 절단 가능한 모이어티, 예를 들어, 절단 가능한 결합 또는 절단 가능한 뉴클레오시드를 통하여 올리고머 화합물에 부착된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "절단 가능한 모이어티"는 생리 조건 하에서 절단되는 결합 또는 기를 의미한다. 특정 구현예에서, 절단 가능한 모이어티는 세포 또는 세포 이하 구획, 예를 들어 리소좀 내부에서 절단된다. 특정 구현예에서, 절단 가능한 모이어티는 내인성 효소, 예를 들어 뉴클레아제에 의해 절단된다. 특정 구현예에서, 절단 가능한 모이어티는 1, 2, 3, 4개, 또는 4개 초과의 절단 가능한 결합을 갖는 원자들의 기를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "절단 가능한 결합"은 분할될 수 있는 임의의 화학적 결합을 의미한다. 특정 구현예에서, 절단 가능한 결합은 다음 중에서 선택된다: 아미드, 폴리아미드, 에스테르, 에테르, 포스포디에스테르의 하나 또는 두 개의 에스테르, 포스페이트 에스테르, 카르바메이트, 디술피드, 또는 펩티드.
본원에서 사용되는 바와 같이, "탄수화물 클러스터"는 스캐폴드 또는 링커 기에 부착된 하나 이상의 탄수화물 잔기를 갖는 화합물을 의미한다. (예를 들어, 문헌[Maier et al., "Synthesis of Antisense Oligonucleotides Conjugated to a Multivalent Carbohydrate Cluster for Cellular Targeting," Bioconjugate Chemistry, 2003, (14): 18-29(이는 전체가 본원에 포함됨)], 또는 문헌[Rensen et al., "Design and Synthesis of Novel N-Acetylgalactosamine-Terminated Glycolipids for Targeting of Lipoproteins to the Hepatic Asiaglycoprotein Receptor," J Med. Chem. 2004, (47): 5798-5808], 예를 들어, 탄수화물 콘쥬게이트 클러스터, 참고).
본원에서 사용되는 바와 같이, "단일 가닥"은 이의 상보체에 혼성화되지 않고 안정적인 자가-듀플렉스를 형성하기에 충분한 자가-상보성이 결여된 올리고머 화합물을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "이중 가닥"은 서로 혼성화된 한 쌍의 올리고머 화합물, 또는 헤어핀 구조를 형성하는 단일 자가-상보적 올리고머 화합물을 의미한다. 특정 구현예에서, 이중 가닥 올리고머 화합물은 제1 및 제2 올리고머 화합물을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "안티센스 화합물"은 적어도 일부(이는 표적 핵산에 혼성화될 수 있음)가 표적 핵산에 상보성인 올리고뉴클레오티드를 포함하거나 이로 이루어진 화합물을 의미하는데, 이는 적어도 하나의 안티센스 활성으로 이어진다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "안티센스 활성"은 안티센스 화합물의 그의 표적 핵산에의 혼성화에 기인한 임의의 검출 가능한 및/또는 측정 가능한 변화를 의미한다. 특정 구현예에서, 안티센스 활성은 표적 핵산 전사체(예를 들어, mRNA)의 양 또는 활성의 조절을 포함한다. 특정 구현예에서, 안티센스 활성은 프리(pre)-mRNA의 스플라이싱의 조절을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "RNase H 기반의 안티센스 화합물"은 안티센스 화합물의 안티센스 활성 중 적어도 일부가 안티센스 화합물의 표적 핵산에의 혼성화 및 RNase H에 의한 표적 핵산의 후속적인 절단에 기인하는 안티센스 화합물을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "검출” 또는 "측정"은 검출 또는 측정을 위한 테스트 또는 분석이 수행됨을 의미한다. 이러한 검출 및/또는 측정은 0의 값을 초래할 수 있다. 따라서, 검출 또는 측정을 위한 테스트에 의해 활성이 없음(0의 활성)이 발견되더라도, 활성을 검출 또는 측정하는 단계가 수행되었다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "검출 가능한 및/또는 측정 가능한 활성"은 0이 아닌 통계적으로 유의미한 활성을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "본질적으로 변함 없음"은 특정 매개변수가, 특히 훨씬 더 많이 변하는 또 다른 매개변수에 비해 거의 변함 없거나 전혀 변함 없음을 의미한다. 특정 구현예에서, 매개변수는 5% 미만으로 변할 때 본질적으로 변함 없음에 해당한다. 특정 구현예에서, 매개변수는, 이것이 2배 미만으로 변하는 반면 또 다른 매개변수가 적어도 10배 변하는 경우, 본질적으로 변함 없음에 해당한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 안티센스 활성은 표적 핵산의 양의 변화이다. 이러한 특정 구현예에서, 비 표적 핵산의 양은, 표적 핵산이 변하는 것보다 훨씬 더 적게 변하는 경우 본질적으로 변함 없음에 해당하지만, 이러한 변화가 0일 필요는 없다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “발현”은 유전자가 궁극적으로 단백질을 생성하는 과정을 의미한다. 발현은 전사, 전사 후 변형(예를 들어, 스플라이싱, 폴리아데닐화, 5'-캡의 부가) 및 번역을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "표적 핵산"은 안티센스 화합물이 혼성화되어 원하는 안티센스 활성을 초래하도록 의도된 핵산 분자를 의미한다. 안티센스 올리고뉴클레오티드는 이의 표적 핵산에 대하여 생리 조건 하에서 혼성화를 가능하게 하기에 충분한 상보성을 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "핵염기 상보성” 또는 "상보성"은 핵염기와 관련하여 또 다른 핵염기와 염기 쌍을 형성할 수 있는 핵염기를 의미한다. 예를 들어, DNA에서 아데닌(A)은 티민(T)에 대하여 상보성을 갖는다. 예를 들어, RNA에서 아데닌(A)은 우라실(U)에 대하여 상보성을 갖는다. 특정 구현예에서, 상보성 핵염기는 이의 표적 핵산의 핵염기와 염기 쌍을 형성할 수 있는 안티센스 화합물의 핵염기를 의미한다. 예를 들어, 안티센스 화합물의 특정 위치의 핵염기가 표적 핵산의 특정 위치의 핵염기와 수소 결합할 수 있다면, 올리고뉴클레오티드와 표적 핵산 사이의 수소 결합 위치는 그 핵염기 쌍에서 상보성인 것으로 간주된다. 특정 변형을 포함하는 핵염기는 대응 핵염기와 쌍을 형성하는 능력을 유지할 수 있으며, 따라서 핵염기 상보성이 여전히 가능하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 핵염기와 관련하여 "비 상보성"은 서로 수소 결합을 형성하지 않는 한 쌍의 핵염기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 올리고머 화합물(예를 들어, 연결된 뉴클레오시드, 올리고뉴클레오티드 또는 핵산)과 관련하여 "상보성"은 이러한 올리고머 화합물 또는 이의 영역이 핵염기 상보성을 통해 또 다른 올리고머 화합물 또는 이의 영역에 혼성화하는 능력을 의미한다. 상보성 올리고머 화합물은 각각의 뉴클레오시드에서 핵염기 상보성을 가질 필요는 없다. 오히려, 일부 미스매치는 용인된다. 특정 구현예에서, 상보성 올리고머 화합물 또는 영역은 핵염기의 70%가 상보성이다(70%의 상보성). 특정 구현예에서, 상보성 올리고머 화합물 또는 영역은 80%의 상보성을 갖는다. 특정 구현예에서, 상보성 올리고머 화합물 또는 영역은 90%의 상보성을 갖는다. 특정 구현예에서, 상보성 올리고머 화합물 또는 영역은 95%의 상보성을 갖는다. 특정 구현예에서, 상보성 올리고머 화합물 또는 영역은 100%의 상보성을 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “미스매치”는 제1 및 제2 올리고머 화합물이 정렬될 때 제2 올리고머 화합물의 상응하는 위치에서 핵염기와 쌍을 형성할 수 없는 제1 올리고머 화합물의 핵염기를 의미한다. 제1 및 제2 올리고머 화합물 중 어느 하나 또는 이들 둘 다는 올리고뉴클레오티드일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "혼성화"는 상보성 올리고머 화합물(예를 들어, 안티센스 화합물 및 이의 표적 핵산)의 쌍 형성을 의미한다. 특정 메커니즘에 한정되지는 않지만, 가장 일반적인 쌍 형성 메커니즘은 상보성 핵염기들 사이의 왓슨-크릭(Watson-Crick), 훅스틴(Hoogsteen) 또는 역 후스틴 수소 결합일 수 있는 수소 결합을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "특이적으로 혼성화되는"은 올리고머 화합물이 하나의 핵산 부위에, 또 다른 핵산 부위에 혼성화되는 것보다 더 큰 친화도로 혼성화되는 능력을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 올리고뉴클레오티드 또는 이의 일부와 관련하여 "완전히 상보성인"은 올리고뉴클레오티드 또는 이의 일부의 각각의 핵염기가 상보성 핵산 또는 이의 연접 부분의 핵염기와 쌍을 형성할 수 있음을 의미한다. 따라서, 완전히 상보성인 영역은 어느 가닥에서도 미스매치 또는 비혼성화 핵염기를 포함하지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "상보성 백분율"은 표적 핵산의 동일 길이 부분에 상보성인 올리고머 화합물의 핵염기의 백분율을 의미한다. 상보성 백분율은 표적 핵산의 상응하는 위치에서 핵염기에 상보성인 올리고머 화합물의 핵염기의 수를 올리고머 화합물의 총 길이로 나눔으로써 계산된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "동일성 백분율"은 제2 핵산의 상응하는 위치에서의 핵염기와 동일한 유형(화학 변형과 무관)인 제1 핵산의 핵염기의 수를 제1 핵산의 핵염기의 총 수로 나눈 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "조절"은 조절 전 분자, 기능 또는 활성의 양 또는 품질, 기능, 또는 활성과 비교할 때 분자의 양 또는 품질, 기능 또는 활성이 변화함을 의미한다. 예를 들어, 조절은 유전자 발현의 증가(자극 또는 유도) 또는 감소(억제 또는 저하) 중 어느 하나인 변화를 포함한다. 추가의 예로서, 발현의 조절은 프리-mRNA 프로세싱의 스플라이스 부위 선택의 변화를 포함할 수 있으며, 이에 의해 조절의 부재 하에서의 양과 비교하여 특정 스플라이스 변이체의 절대적이거나 상대적인 양의 변화를 초래할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "화학적 모티프"는 올리고뉴클레오티드 또는 이의 영역에서의 화학적 변형 패턴을 의미한다. 모티프는 특정 뉴클레오시드에서의 변형 및/또는 올리고뉴클레오티드의 특정 연결 기에서의 변형에 의해 정의될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "뉴클레오시드 모티프"는 올리고뉴클레오티드 또는 이의 영역에서의 뉴클레오시드 변형 패턴을 의미한다. 이러한 올리고뉴클레오티드의 연결은 변형되거나 비변형될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에서 단지 뉴클레오시드를 설명하는 모티프는 뉴클레오시드 모티프인 것으로 의도된다. 따라서, 그러한 경우에, 연결은 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "당 모티프"는 올리고뉴클레오티드 또는 이의 영역에서의 당 변형 패턴을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "연결 모티프"는 올리고뉴클레오티드 또는 이의 영역에서의 연결 변형 패턴을 의미한다. 이러한 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오시드는 변형되거나 비변형될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에서 단지 연결을 설명하는 모티프는 연결 모티프인 것으로 의도된다. 따라서, 그러한 경우에, 뉴클레오시드는 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "핵염기 변형 모티프"는 올리고뉴클레오티드를 따라 있는 핵염기에 대한 변형의 패턴을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, 핵염기 변형 모티프는 핵염기 서열과 무관하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "서열 모티프"는 올리고뉴클레오티드 또는 이의 일부를 따라 배열된 핵염기의 패턴을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, 서열 모티프는 화학적 변형과 무관하며, 따라서 화학적 변형이 없는 것을 비롯하여 화학적 변형들의 임의의 조합을 가질 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 뉴클레오시드 또는 소정 “유형”의 뉴클레오시드와 관련하여 "변형의 유형"은 뉴클레오시드의 화학적 변형을 의미하고 변형 및 비변형 뉴클레오시드를 포함한다. 따라서, 달리 지시되지 않는 한, "제1 유형의 변형을 갖는 뉴클레오시드"는 비변형 뉴클레오시드일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "상이하게 변형된"은 변형의 부재를 비롯하여 서로 상이한 화학적 변형 또는 화학적 치환체를 의미한다. 따라서, 예를 들어, MOE 뉴클레오시드 및 비변형 DNA 뉴클레오시드는, 비록 상기 DNA 뉴클레오시드가 비변형된다 할지라도, "상이하게 변형"된다. 마찬가지로, DNA 및 RNA는, 비록 이들 둘 다가 천연 발생 비변형 뉴클레오시드일지라도, "상이하게 변형"된다. 상이한 핵염기를 포함한다는 것을 제외하고는 동일한 뉴클레오시드들은 상이하게 변형되지 않는다. 예를 들어, 2'-OMe 변형 당 및 비변형 아데닌 핵염기를 포함하는 뉴클레오시드 및 2'-OMe 변형 당 및 비변형 티민 핵염기를 포함하는 뉴클레오시드는 상이하게 변형되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “동일한 유형의 변형"은 변형의 부재를 비롯하여 서로 동일한 변형들을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, 2개의 비변형 DNA 뉴클레오시드들은, 비록 상기 DNA 뉴클레오시드가 비변형된 것일지라도, "동일한 유형의 변형"을 갖는다. 동일한 유형의 변형을 갖는 이러한 뉴클레오시드들은 상이한 핵염기들을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “개별 영역들"은 임의의 인접 부분들의 화학적 변형 또는 화학적 변형 모티프가 개별 영역들이 서로 구별될 수 있도록 적어도 하나의 차이를 포함하는 올리고뉴클레오티드의 부분들을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “제약상 허용 가능한 담체 또는 희석제”는 동물에게 투여하는 데 사용하기에 적합한 임의의 물질을 의미한다. 특정 구현예에서, 제약상 허용 가능한 담체 또는 희석제는 멸균 식염수이다. 특정 구현예에서, 이러한 멸균 식염수는 제약 등급의 식염수이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대사성 장애"는 에너지를 만들기 위하여 음식을 분해하는 것과 관련된 화학 반응의 복합 세트인 대사의 조절 장애를 주된 특징으로 하는 질환 또는 병태를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "심혈관 장애"는 주로 심장 또는 혈관의 손상된 기능을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "전구약물"은 대상체에게 투여될 때 대사되어 활성 또는 더 큰 활성의 화합물(예를 들어, 약물)을 형성하는 불활성 또는 더 작은 활성을 갖는 형태의 화합물을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "SF-12"는 널리 사용되는 검증된 일반적인 건강 관련 삶의 질(health-related quality of life, HRQOL) 문서를 지칭하며, 이는 연령군, 질환 상태 및 치료 유형에 걸쳐 관련이 있다고 여겨지는 일반적인 건강 개념을 포함한다. 이 척도는 12개의 항목을 포함하고, 8개의 도메인을 갖는다:　일반 건강(1개 항목), 신체 기능(2개 항목), 신체 건강에 따른 역할 제한(2개 항목), 신체 통증(1개 항목), 활력(1개 항목), 사회적 기능(1개 항목), 정서적 문제에 따른 역할 제한(2개 항목), 정신 건강(2개 항목). 또한, SF 개별 도메인에 기반하여 유래된 2종의 종합 요약 점수가 있다:
· 신체적 구성요소 요약(PCS)
· 정신적 구성요소 요약(MCS).
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 지시되거나 변형되는 것이 아닌 한, 용어 "이중 가닥"은 서로 혼성화되는 2개의 개별 올리고머 화합물을 지칭한다. 이러한 이중 가닥 화합물은 하나의 가닥 또는 둘 다의 가닥의 한 말단 또는 양 말단에서의 하나 이상의 또는 비 혼성화 뉴클레오시드(오버행(overhang)) 및/또는 하나 이상의 내부 비 혼성화 뉴클레오시드(미스매치)를 가질 수 있되, 생리 관련 조건 하에서 혼성화를 유지하기에 충분한 상보성이 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "5' 표적 부위"는 특정 안티센스 화합물의 5'-말단의(5'-most) 뉴클레오티드에 상보적인 표적 핵산의 뉴클레오티드를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약"은 값의 ±10% 이내를 의미한다. 예를 들어, "표지는 약 50% 증가될 수 있다"라고 명시되어 있다면, 이 표지는 45% 내지 55% 증가될 수 있음을 암시한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "동반 투여된(administered concomitantly)"은 두 가지 약역학적 효과가 환자에게서 동시에 나타나도록 하는 임의의 방식으로 2개의 작용제가 공동 투여됨을 지칭한다. 동반 투여는 두 작용제가 단일 제약 조성물 안에, 동일한 투여량 형태 안에, 또는 동일한 투여 경로에 의해 투여될 것을 요구하지 않는다. 두 작용제의 효과는 동시에 나타나지 않아도 된다. 효과는 일정 기간 동안 중첩되어야 할 뿐, 공존할 필요는 없다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "투여하는" 또는 "투여"는 개체에게 약제를 제공함을 의미하며, 의료 전문인에 의한 투여 및 자가 투여를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 개체에 대한 약제의 투여는 지속적, 만성적, 단기간적 또는 간헐적일 수 있다. 투여는 비경구 또는 경구일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "작용제"는 동물에게 투여했을 때 치료적 이익을 제공할 수 있는 활성 물질을 의미한다. "제1 작용제"는 본 발명의 치료적 화합물을 의미한다. 예를 들어, 제1 작용제는 apo(a)를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드일 수 있다. "제2 작용제"는 본 발명의 제2 치료적 화합물(예를 들어, apo(a)를 표적화하는 제2 안티센스 올리고뉴클레오티드) 및/또는 비 apo(a) 치료적 화합물을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "개선" 또는 "개선하다" 또는 "개선하는"은 관련된 질환, 장애, 또는 병태의 적어도 하나의 지표, 징후, 또는 증상의 경감을 지칭한다. 지표의 심각성은 당업자에게 공지된 주관적이거나 객관적인 척도에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "apo(a)"는 apo(a)를 암호화하는 임의의 핵산 또는 단백질을 의미한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, apo(a)는 apo(a)를 암호화하는 DNA 서열, apo(a)를 암호화하는 DNA(인트론 및 엑손을 포함하는 게놈 DNA를 포함)로부터 전사된 RNA 서열, apo(a)를 암호화하는 mRNA 서열, 또는 apo(a)를 암호화하는 펩티드 서열을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "apo(a) 핵산"은 apo(a)를 암호화하는 임의의 핵산을 의미한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, apo(a) 핵산은 apo(a)를 암호화하는 DNA 서열, apo(a)를 암호화하는 DNA(인트론 및 엑손을 포함하는 게놈 DNA를 포함)로부터 전사된 RNA 서열, 및 apo(a)를 암호화하는 mRNA 서열을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "apo(a) mRNA"는 apo(a) 단백질을 암호화하는 mRNA를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "apo(a) 단백질"은 apo(a)를 암호화하는 임의의 단백질 서열을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "apo(a) 특이적 억제제"는 apo(a) 핵산 및/또는 apo(a) 단백질의 발현을 특이적으로 억제할 수 있는 임의의 작용제를 지칭한다. 예를 들어, apo(a) 특이적 억제제는 apo(a) 핵산 및/또는 apo(a) 단백질의 발현을 억제할 수 있는 핵산(안티센스 화합물 포함), 펩티드, 항체, 소분자, 및 기타 작용제를 포함한다. 특정 구현예에서, apo(a) 핵산 발현 및/또는 apo(a) 단백질 발현을 특이적으로 조절함으로써, apo(a) 특이적 억제제는 하류 구성요소를 포함한 지질 수송 시스템의 다른 구성요소에 영향을 미칠 수 있다. 유사하게, 특정 구현예에서, apo(a) 특이적 억제제는 동물에서 다른 분자 과정에 영향을 미칠 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "최적의 용량의 스타틴"은 성인의 죽상경화성 심혈관 위험을 감소시키기 위한 혈중 콜레스테롤의 치료에 대한 미국 심장학회(American College of Cardiology, ACC)/미국 심장협회(American Heart Association, AHA) 지침으로부터 조정된 용량을 의미한다(문헌[Stone, Neil J. et al., “ 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults, A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines,” Circulation,June 24, 2014, S1-S45] 참조).
본원에서 사용되는 바와 같이, "죽상동맥경화증"은 큰 동맥과 중간 규모의 동맥에 영향을 미치는 동맥의 경화를 의미하며, 지방 침착물의 존재를 특징으로 한다. 지방 침착물은 "죽종" 또는 "플라크"라고 불리며, 주로 콜레스테롤 및 기타 지방, 칼슘 및 반흔 조직으로 구성되며, 동맥의 안쪽을 손상시킨다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "관상 동맥 심장 질환(CHD)"은 혈액 및 산소를 심장에 공급하는 작은 혈관이 좁아지는 것으로 의미하는데, 이는 종종 죽상동맥경화증의 결과이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "진성 당뇨병" 또는 "당뇨병"은 불충분한 수준의 인슐린 또는 감소된 인슐린 민감도로 인하여, 비정상적으로 높은 혈당(고혈당증)과 장애성 대사를 특징으로 하는 증후군이다. 특징적인 증상은 높은 글루코스 수준으로 인한 과량의 소변 생성(다뇨증), 배뇨 증가를 보상하기 위한 과도한 갈증 및 증가된 수분 섭취(다갈증), 눈의 광학에 미치는 높은 글루코스의 효과로 인한 시력 저하, 원인 불명의 체중 감소, 및 무기력이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "당뇨성 이상지질혈증" 또는 "이상지질혈증을 수반한 제2형 당뇨병"은 제2형 당뇨병, 감소된 HDL-C, 상승된 중성 지질(TG), 및 상승된 작고, 조밀한 LDL 입자를 특징으로 하는 병태를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "희석제"는 약리 활성은 없지만, 제약상 필요하거나 바람직한 조성물 내의 성분을 의미한다. 예를 들어, 주사된 조성물 내의 희석제는 액체, 예를 들어 식염수 용액일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "이상지질혈증"은 지질 및/또는 지질단백질 과다 생성 또는 결핍을 비롯한 지질 및/또는 지질단백질 대사 장애를 지칭한다. 이상지질혈증은 저밀도 지질단백질(LDL) 콜레스테롤과 같은 지질단백질뿐만 아니라, 유미미립, 콜레스테롤 및 중성 지질과 같은 지질의 상승으로 나타날 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "용량"은 단일 투여로, 또는 명시된 기간 내에 제공되는 약제의 구체적인 양을 의미한다. 특정 구현예에서, 용량은 1, 2개(회), 또는 그 이상의 볼루스, 정제, 또는 주사로 투여될 수 있다. 예를 들어, 피하 투여가 바람직한 특정 구현예에서, 바람직한 용량은 단일 주사에 의해 용이하게 수용되지 않는 부피를 요구하며, 따라서, 2회 또는 그 이상의 주사가 원하는 용량을 달성하는 데 이용될 수 있다. 특정 구현예에서, 약제는 연장된 기간에 걸쳐 또는 연속적으로 주입에 의해 투여된다. 용량은 시간당, 일당, 주당 또는 월당 약제의 양으로 언급될 수 있다. 용량은 mg/kg 또는 g/kg으로 언급될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 약제를 필요로 하는 개체에서 원하는 생리적 결과를 나타내기에 충분한 활성 약제의 양을 의미한다. 유효량은 치료 받는 개체의 건강 및 신체 조건, 치료 받는 개체의 분류군, 조성물의 제형, 개체의 의학적인 상태의 평가, 및 다른 관련 인자에 따라 개체별로 다를 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "완전히 상보성인" 또는 "100% 상보성인"은 제1 핵산의 핵염기 서열의 각 핵염기가 제2 핵산의 제2 핵염기 서열에서 상보적인 핵염기를 가짐을 의미한다. 특정 구현예에서, 제1 핵산은 안티센스 화합물이며, 제2 핵산은 표적 핵산이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "글루코스"는 에너지원 및 염증 매개체로서 세포에 의해 사용되는 단당류이다. "혈장 글루코스"는 혈장에 존재하는 글루코스를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "고밀도 지질단백질-C" 또는 "HDL-C"는 고밀도 지질단백질 입자와 회합된 콜레스테롤을 의미한다. 혈청(또는 혈장)에서 HDL-C의 농도는 전형적으로 mg/dL 또는 nmol/L로 정량화된다. "혈청 HDL-C" 및 "혈장 HDL-C"는 각각 혈청 및 혈장의 HDL-C를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "HMG-CoA 환원효소 억제제"는 효소인 HMG-CoA 환원효소의 억제를 통해 작용하는 작용제, 예컨대, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 및 심바스타틴을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "고콜레스테롤혈증"은 성인에서의 높은 콜레스테롤의 치료의 검출, 평가의 미국 국립 콜레스테롤 교육 프로그램(미국 국립 콜레스테롤 교육 프로그램, NCEP)의 전문가 패널 보고서의 지침에 따라, 상승된 콜레스테롤 또는 순환하는 (혈장) 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 및 VLDL-콜레스테롤을 특징으로 하는 병태를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "고지질혈증"은 상승된 혈청 지질 또는 순환하는 (혈장) 지질을 특징으로 하는 병태이다. 이 병태는 비정상적으로 높은 농도의 지방을 나타낸다. 순환하는 혈액의 지질 분획은 콜레스테롤, 저밀도 지질단백질, 초저밀도 지질단백질, 유미미립 및 중성 지질이다. 고지질혈증의 Fredrickson 분류는 전기영동 또는 한외여과에 의해 측정된 TG 및 콜레스테롤이 풍부한 지질단백질 입자의 패턴을 기초로 하며, 고중성지질혈증과 같은 고지질혈증의 주요 원인을 특성화하는 데 흔히 사용된다(Fredrickson and Lee, Circulation, 1965, 31:321-327; Fredrickson et al., New Eng J Med, 1967, 276 (1): 34-42).
본원에서 사용되는 바와 같이, "고중성지질혈증"은 상승된 중성 지질 수준을 특징으로 하는 병태를 의미한다. 이의 병인은 일차(예를 들어, 유전적 원인) 및 2차(다른 기저 원인, 예컨대, 당뇨병, 대사 증후군/인슐린 저항성, 비만, 신체 비활성, 흡연, 과도한 알코올 및 탄수화물이 매우 높은 식이) 인자, 또는 대부분의 경우 이 두 가지 인자의 조합을 포함한다(Yuan et al., CMAJ, 2007, 176: 1113-1120).
본원에서 사용되는 바와 같이, "대사성 또는 심혈관 질환이 있는 동물을 확인하는 것" 또는 "선택하는 것"은 대사성 질환, 심혈관 질환, 또는 대사성 증후군으로 진단을 받은 또는 그럴 가능성이 큰 대상체를 확인 또는 선택하거나; 고콜레스테롤혈증, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지질혈증, 고혈압 증가된 인슐린 저항성, 감소된 인슐린 민감도, 정상 체중 초과, 및/또는 정상 체지방 함량 초과 또는 이의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는 대사성 질환, 심혈관 질환, 또는 대사성 증후군의 임의의 증상이 있는 대상체를 확인 또는 선택하는 것을 의미한다. 이러한 확인은 혈청 또는 순환 (혈장) 콜레스테롤 측정, 혈청 또는 순환 (혈장) 혈당 측정, 혈청 또는 순환 (혈장) 중성 지질 측정, 혈압 측정, 체지방 함량 측정, 체중 측정 등과 같은 일반적인 임상 테스트 또는 평가를 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 방법에 의해 달성될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "개선된 심혈관 결과"는 유해 심혈관 사건의 발생 또는 이의 위험의 감소를 의미한다. 유해 심혈관 사건의 예는 사망, 재경색, 뇌졸중, 심인성 쇼크, 폐 부종, 심장 마비 및 심방성 부정맥을 제한 없이 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "증가하는 HDL" 또는 "상승하는 HDL"은 임의의 화합물을 투여하지 않은 동물의 HDL 수준과 비교하여, 본 발명의 적어도 하나의 화합물의 투여 후, 동물에서 HDL 수준이 증가됨을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "개체", "환자", 또는 "대상체"는 치료 또는 요법을 위해 선택된 인간을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "이를 필요로 하는 개체"는 치료 또는 요법을 필요로 하는, 이러한 치료 또는 요법을 위해 선택된 인간 또는 비 인간 동물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "유도하다", "억제하다", "증강시키다", "상승시키다", "증가시키다", "감소시키다", "저하시키다" 등은 두 상태 사이의 양적 차이를 나타낸다. 예를 들어, "apo(a)의 활성 또는 발현을 억제하는 데 효과적인 양"은 처리된 샘플에서의 apo(a)의 활성 또는 발현의 수준이 비처리 샘플에서 apo(a)의 활성 또는 발현의 수준과 상이할 것임을 의미한다. 이러한 용어는 예를 들어, 발현의 수준 및 활성의 수준에 적용된다.
용어 "낮추다", "저하시키다", "저하", "감소시키다" 또는 "억제하다"는 모두 본원에서 일반적으로 통계적으로 유의미한 양만큼 감소시키는 것을 의미하는 데 사용된다. 그러나 의심을 피하기 위하여, "낮추다", "저하시키다", "저하" 또는 "감소시키다" 또는 "억제하다"는 기준 수준과 비교하여 적어도 10%만큼의 감소, 예를 들어, 기준 수준과 비교하여 적어도 약 10%, 또는 적어도 약 15%, 또는 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 35%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%만큼의 감소(즉, 기준 수준과 비교하여 부재 수준), 또는 10 내지 50% 사이의 임의의 감소를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "염증성 병태"는 염증을 초래하는 질환, 질환 상태, 증후군, 또는 기타 병태를 지칭한다. 예를 들어, 류마티스 관절염 및 간 섬유증은 염증성 병태이다. 염증성 병태의 다른 예는 패혈증, 심근 허혈/재관류 손상, 성인의 호흡곤란 증후군, 신염, 이식편 거부, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 동맥경화증, 죽상동맥경화증 및 혈관염을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "발현 또는 활성의 억제"는 RNA 또는 단백질의 발현 또는 활성의 감소 또는 차단을 지칭하고, 반드시 발현 또는 활성의 완전한 제거를 의미하지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "인슐린 저항성"은 정상적인 양의 인슐린이 지방, 근육 및 간 세포에서 정상적인 인슐린 반응을 일으키기에 부적절한 상태로 정의된다. 지방 세포의 인슐린 저항성은 저장된 중성 지질의 가수분해를 초래하며, 이는 혈장의 유리 지방산을 상승시킨다. 근육에서의 인슐린 저항성은 글루코스 흡수를 감소시키지만, 간에서의 인슐린 저항성은 글루코스 저장을 감소시키며, 이들 두 효과 모두 혈당 상승에 기여한다. 인슐린 저항성으로 인한 인슐린 및 글루코스의 높은 혈장 수준은 종종 대사 증후군과 제2형 당뇨병으로 이어진다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "인슐린 민감도"는 개체가 글루코스를 얼마나 효과적으로 처리하는지의 척도이다. 높은 인슐린 민감도를 나타내는 개체는 효과적으로 글루코스를 처리하지만, 낮은 인슐린 민감도를 나타내는 개체는 효과적으로 글루코스를 처리하지 못한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "지질 강하"는 대상체에서 하나 이상의 지질(예를 들어, LDL, VLDL)의 감소를 의미한다. 지질 상승"은 대상체에서 지질(예를 들어, HDL)의 증가를 의미한다. 지질 강하 또는 지질 상승은 시간 경과에 따른 1회 이상의 용량에 의해 발생할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "지질 강하 요법" 또는 "지질 강하제"는 대상체에서 하나 이상의 지질을 감소시키기 위해 대상체에게 제공되는 치료 요법을 의미한다. 특정 구현예에서, 지질 강하 요법은 대상체에서 apo(a), CETP, apoB, 총 콜레스테롤, LDL-C, VLDL-C, IDL-C, 비 HDL-C, 중성 지질, 저밀도 LDL 입자, 및 Lp(a) 중 하나 이상을 감소시키기 위하여 제공된다. 지질 강하 요법의 예는 apoB 억제제, 스타틴, 피브레이트 및 MTP 억제제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "지질단백질", 예컨대, VLDL, LDL 및 HDL은 혈청, 혈장 및 림프에서 발견되는 단백질 군을 지칭하며, 지질 수송에 중요하다. 예를 들어, HDL은 단백질 대 지질의 비율이 더 높지만, VLDL은 단백질 대 지질의 비율이 낮다는 점에서 각 지질단백질의 화학적 조성은 상이하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "Lp(a)"는 apo(a) 및 apoB를 함유하는 LDL 유사입자를 포함한다. apo(a)는 이황화 결합에 의해 apoB에 연결된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "저밀도 지질단백질-콜레스테롤(LDL-C)"은 저밀도 지질단백질 입자에 담겨 운반되는 콜레스테롤을 의미한다. 혈청(또는 혈장)에서 LDL-C의 농도는 전형적으로 mg/dL 또는 nmol/L로 정량화된다. "혈청 LDL-C" 및 "혈장 LDL-C"는 각각 혈청 및 혈장의 LDL-C를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "주요 위험 인자"는 특정 질환이나 병태에 대한 높은 위험도에 기여하는 인자를 지칭한다. 특정 구현예에서, 관상 동맥 심장 질환의 주요 위험 인자로는 흡연, 고혈압, 높은 LDL, 낮은 HDL-C, 관상 동맥 심장 질환의 가족력, 연령 및 본원에 개시된 기타 인자가 제한 없이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "대사 장애" 또는 "대사성 질환"은 대사 기능의 변화 또는 교란을 특징으로 하는 병태를 지칭한다. "대사성" 및 "대사"는 당해 분야에 주지된 용어이며, 일반적으로 살아 있는 유기체 내에서 발생하는 모든 범위의 생화학적 과정을 포함한다. 대사 장애는 고혈당증, 당뇨병 전기, 당뇨병(제1형 및 제2형), 비만, 인슐린 저항성, 대사 증후군 및 제2형 당뇨병으로 인한 이상지질혈증을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "대사 증후군"은 대사 기원의 지질 및 비 지질 심혈관 위험 인자의 클러스터링을 특징으로 하는 병태를 의미한다. 특정 구현예에서, 대사 증후군은 다음의 인자 중 임의의 3가지의 존재에 의해 확인된다: 남성은 102 cm 초과 또는 여성은 88 cm 초과의 허리 둘레; 적어도 150 mg/dL의 혈청 중성 지질; 남성은 40 mg/dL 미만 또는 여성은 50 mg/dL 미만의 HDL-C; 적어도 130/85 mmHg의 혈압; 및 적어도 110 mg/dL의 공복 혈당. 이러한 결정 인자는 임상 실무에서 쉽게 측정할 수 있다(JAMA, 2001, 285: 2486-2497).
"비경구 투여"는 주사 또는 주입을 통한 투여를 의미한다. 비경구 투여는 피하 투여, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 동맥 내 투여, 복강 내 투여, 또는 두개 내 투여, 예컨대 척추강 내 또는 뇌실 내 투여를 포함한다. 투여는 지속적, 만성적, 단기간 또는 간헐적일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약제"는 개체에게 투여했을 때 치료적 이익을 제공하는 물질을 의미한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, apo(a)를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 약제이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "제약 조성물" 또는 "조성물"은 개체에게 투여하기에 적합한 물질의 혼합물을 의미한다. 예를 들어, 제약 조성물은 1종 이상의 약제 및 제약 담체, 예를 들어, 멸균 수용액을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "제약상 허용 가능한 유도체"는 당해 분야에 공지된 용매화물, 수화물, 에스테르, 전구약물, 다형체, 이성질체, 동위 원소로 표지된 변이체, 제약상 허용 가능한 염 및 기타 유도체와 같은 본원에 기술된 화합물의 유도체를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "제약상 허용 가능한 염"은 안티센스 화합물의 생리적 및 제약상 허용 가능한 염, 즉, 모 화합물의 바람직한 생물학적 활성은 보유하지만, 바람직하지 않은 독성 효과는 부여하지 않는 염을 의미한다. 용어 "제약상 허용 가능한 염" 또는 "염"은 무기 또는 유기 산 및 염기를 포함하여 제약상 허용 가능한 무독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 포함한다. 본원에 기술된 화합물의 "제약상 허용 가능한 염"은 당해 분야에 주지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 제약상 허용 가능한 염의 검토를 위해서는, 문헌[Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)] 참고. 안티센스 올리고뉴클레오티드의 나트륨 염이 유용하며 인간에 대한 치료적 투여에 잘 받아들여진다. 따라서, 일 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 나트륨 염의 형태이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "부분"은 핵산의 소정의 수의 인접한(즉, 연결된) 핵염기를 의미한다. 특정 구현예에서, 부분은 표적 핵산의 소정의 수의 인접한 핵염기이다. 특정 구현예에서, 부분은 안티센스 화합물의 소정의 수의 인접한 핵염기이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "예방하다" 또는 "예방하는"은 몇 분에서부터 무기한으로 질환, 장애, 또는 병태의 개시 또는 발생을 지연시키거나 미연에 방지함을 지칭한다. 또한, 예방은 질환, 장애, 또는 병태의 발생 위험을 감소시키는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "상승시키다"는 양의 증가를 의미한다. 예를 들어, 혈장 HDL 수준을 증가시키는 것은 혈장 내 HDL의 양을 증가시키는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "저하시키다"는 더 작은 범위, 크기, 양 또는 수로 낮추는 것을 의미한다. 예를 들어, 혈장 중성 지질 수준을 저하시키는 것은 혈장 내 중성 지질의 양을 낮추는 것을 말한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "영역" 또는 "표적 영역"은 적어도 하나의 식별 가능한 구조, 기능, 또는 특징을 갖는 표적 핵산의 부분으로 정의된다. 예를 들어, 표적 영역은 3' UTR, 5' UTR, 엑손, 인트론, 엑손/인트론 접합부, 암호화 영역, 번역 개시 영역, 번역 종결 영역, 또는 다른 정의된 핵산 영역을 포함할 수 있다. apo(a)에 대한 구조적으로 정의된 영역은 서열 데이터베이스, 예컨대 NCBI에서 등록 번호에 의해 입수할 수 있고, 이러한 정보는 본원에 참조로 포함된다. 특정 구현예에서, 표적 영역은 표적 영역 내 하나의 표적 세그먼트의 5' 표적 부위에서 표적 영역의 또 다른 표적 세그먼트의 3' 표적 부위까지의 서열을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "제2 작용제" 또는 "제2 치료제"는 "제1 작용제"와 조합하여 사용될 수 있는 물질을 의미한다. 제2 치료제는 apo(a) 또는 apoB를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 제2 작용제는 항-apo(a) 항체, apo(a) 펩티드 억제제, 콜레스테롤 강하제, 지질 강하제, 글루코스 강하제 및 항염증제를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "세그먼트"는 핵산 내의 더 작은 하위부분의 영역으로 정의된다. 예를 들어, "표적 세그먼트"는 하나 이상의 안티센스 화합물이 표적화되는 표적 핵산의 뉴클레오티드의 서열을 의미한다. "5' 표적 부위"는 표적 세그먼트의 5' 말단의 뉴클레오티드를 지칭한다. "3' 표적 부위"는 표적 세그먼트의 3' 말단의 뉴클레오티드를 지칭한다. 대안적으로, "개시 부위"는 표적 세그먼트의 5' 말단의 뉴클레오티드를 지칭할 수 있으며, "중단 부위"는 표적 세그먼트의 3' 말단의 뉴클레오티드를 지칭한다. 또한, 표적 세그먼트는 한 서열의 "개시 부위"에서 시작할 수 있고, 또 다른 서열의 "중단 부위"에서 종료될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "스타틴"은 HMG-CoA 환원효소의 활성을 억제하는 작용제를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "피하 투여"는 피부 바로 아래에 투여하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "대상체"는 치료 또는 요법을 위해 선택된 인간을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "심혈관 질환 또는 장애의 증상"은 심혈관 질환 또는 장애로부터 발생하고, 이에 수반되며, 이의 징후로서 작용하는 현상을 의미한다. 예를 들어, 협심증, 흉통, 숨가쁨, 두근거림, 쇠약, 현기증, 구역, 발한, 빈맥, 서맥, 부정맥, 심방 세동, 하지의 부기, 청색증, 피로, 기절, 안면 무감각, 팔다리의 무감각, 근육의 파행 또는 경련, 복부의 팽창, 또는 발열은 심혈관 질환 또는 장애의 증상이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "표적화하는" 또는 "표적화된"은 표적 핵산에 특이적으로 혼성화하고, 원하는 효과를 유도하는 안티센스 화합물의 설계 및 선택의 과정을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료적 유효량"은 개체에게 치료적 이익을 제공하는 약제의 양을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료적 생활양식 변화"는 지방/지방 조직의 질량 및/또는 콜레스테롤을 낮추기 위한 식이 및 생활양식의 변화를 의미한다. 이러한 변화는 심장병 발병 위험을 감소시킬 수 있고, 일일 총 칼로리, 총 지방, 포화 지방, 다중불포화 지방, 단일불포화 지방, 탄수화물, 단백질, 콜레스테롤, 불용성 식이섬유의 섭취 권장 사항 및 신체적 권장 사항을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료하다" 또는 "치료하는"은 질환, 장애, 또는 병태의 변경 또는 개선에 영향을 미치기 위하여 본원에 기술된 화합물을 투여하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "예방하다" 또는 "예방하는"은 본원에 기술된 질환, 장애, 또는 병태의 하나 이상의 증상을 억제 또는 지연시키는 것을 지칭한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, ISIS 681257의 대상체로의 투여는 심혈관 장애의 하나 이상의 증상을 예방할 것이다. 예를 들어, ISIS 681257의 대상체로의 투여는 심혈관 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 억제 또는 지연시킬 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "중성 지질" 또는 "TG"는 3개의 지방산 분자와 결합된 글리세롤로 구성된 지질 또는 중성 지방을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "제2형 당뇨병"("제2형 진성 당뇨병", "진성 당뇨병, 제2형", "비 인슐린 의존성 당뇨병", "NIDDM", "비만 관련 당뇨병", 또는 "성인 개시 당뇨병"으로도 알려져 있음)은 인슐린 저항성, 상대적 인슐린 결핍, 및 고혈당증을 주로 특징으로 하는 대사 장애이다.
화학 명명법, 용어, 및 규정
달리 명시되지 않는 한, 용어 관리의 통상적인 정의 및 통상적인 안정적 원자가가 모든 화학식 및 기에서 추정되고 달성된다.
관사 "a" 및 "an"은 본 개시에서 1개 또는 1개 초과(예컨대, 적어도 1개)의 관사의 문법적 대상을 지칭하기 위하여 사용된다. 예로서, "요소"는 1개의 요소 또는 1개 초과의 요소를 의미한다.
용어 "및/또는"은 본 개시에서 달리 지시되지 않는 한 "및" 또는 "또는"을 의미하기 위하여 사용된다.
특정 구현예
본 발명의 다양한 구현예가 본 명세서에 기술된다. 각각의 구현예에 명시된 특징은 추가 구현예를 제공하기 위하여 다른 구현예의 다른 명시된 특징과 조합될 수 있음이 인정될 것이다.
제1 양태에서, 본 개시는 확립된 심혈관 질환을 앓는 환자에서 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 방법은 월 1회 환자에게 피하 주사하여 약 75 mg 내지 약 85 mg의 화합물 ISIS 681257 또는 이의 염을 포함하는 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타낸다.
일부 구현예에서, 심혈관 사건은 주요 유해 심혈관 사건(major adverse cardiovascular event, MACE), 모든 원인의 사망(임의의 원인으로 인한 사망), 관상 동맥 심장 질환(CHD) 사망, 급성 심근 경색(AMI) 사망, 심부전(HF) 사망, 심장 수술의 즉시 후유증으로 인한 사망, 및 허혈에 대한 긴급 하지 재혈관화 또는 절단으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 주요 유해 심혈관 사건(MACE)은 심혈관(CV) 사망, 비치명적 심근 경색, 비치명적 뇌졸중, 및 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 주요 유해 심혈관 사건(MACE)은 심혈관(CV) 사망이다. 또 다른 구현예에서, 주요 유해 심혈관 사건(MACE)은 비치명적 심근 경색이다. 또 다른 구현예에서, 주요 유해 심혈관 사건(MACE)은 비치명적 뇌졸중이다. 또 다른 구현예에서, 주요 유해 심혈관 사건(MACE)은 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화이다.
일부 구현예에서, 심혈관 사건은 모든 원인의 사망(임의의 원인으로 인한 사망), 관상 동맥 심장 질환(CHD) 사망, 급성 심근 경색(AMI) 사망, 심부전(HF) 사망, 심장 수술의 즉시 후유증으로 인한 사망, 및 허혈에 대한 긴급 하지 재혈관화 또는 절단으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 심혈관 사건은 모든 원인의 사망(임의의 원인으로 인한 사망)이다.
또 다른 구현예에서, 심혈관 사건은 관상 동맥 심장 질환(CHD) 사망이다. 일 구현예에서, 관상 동맥 심장 질환(CHD) 사망은 급성 심근 경색(AMI) 사망, 심부전(HF) 사망, 및 심장 수술의 즉시 후유증으로 인한 사망을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 심혈관 사건은 허혈에 대한 긴급 하지 재혈관화 또는 절단이다.
일부 구현예에서, 확립된 심혈관 질환을 앓는 환자는 다음 중 적어도 하나를 갖는 환자이다: (i) 자연 발생 심근 경색의 병력, (i) 허혈성 뇌졸중의 병력, 및 (iii) 임상적으로 유의미한 증후성 말초 동맥 질환.
일 구현예에서, 자연 발생 심근 경색의 병력은 화합물의 최초 투여 시기보다 3개월 이상 및 10년 이하 전에 발생했다.
일 구현예에서, 허혈성 뇌졸중의 병력은 화합물의 최초 투여 시기보다 3개월 이상 및 10년 이하 전에 발생했다.
일 구현예에서, 허혈성 뇌졸중의 병력은 중추 신경계 조직의 경색에 의해 초래되는 국소 대뇌, 척추, 또는 망막 기능장애의 급성 에피소드이다.
일 구현예에서, 임상적으로 유의미한 증후성 말초 동맥 질환은 (i) 0.90 이하의 발목 상완 지수(ankle-brachial index); 및 (ii) 하지 허혈로 인한 하지 절단 또는 재혈관화 중 적어도 하나를 갖는 간헐 파행으로 증명된다.
일부 구현예에서, 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타낸다.
일부 구현예에서, 화합물은 멸균 액체에 제형화되고, 화합물의 각각의 단위 용량은 1 mL 초과의 멸균 액체를 포함하지 않는다.
일 구현예에서, 화합물의 각각의 단위 용량은 0.8 mL 초과의 멸균 액체를 포함하지 않는다. 또 다른 구현예에서, 화합물의 각각의 단위 용량은 0.5 mL 초과의 멸균 액체를 포함하지 않는다. 또 다른 구현예에서, 화합물의 각각의 단위 용량은 0.4 mL 초과의 멸균 액체를 포함하지 않는다. 또 다른 구현예에서, 화합물의 각각의 단위 용량은 0.25 mL 이하의 멸균 액체를 포함하지 않는다. 또 다른 구현예에서, 화합물의 각각의 단위 용량은 0.2 mL 이하의 멸균 액체를 포함하지 않는다.
일 구현예에서, 멸균 액체는 물이다. 또 다른 구현예에서, 멸균 액체는 인산나트륨 완충액이 있는 물이다. 또 다른 구현예에서, 멸균 액체는 인산나트륨 완충액 및 염화나트륨이 있는 물이다.
일부 구현예에서, 투약 기간의 개시와 종료 시에 환자의 혈장 Lp(a) 농도를 측정할 때, 환자의 평균/중간 혈장 Lp(a) 농도는 적어도 50% 감소된다. 또 다른 구현예에서, 투약 기간의 개시와 종료 시에 환자의 혈장 Lp(a) 농도를 측정할 때, 환자의 평균/중간 혈장 Lp(a) 농도는 적어도 60% 감소된다. 또 다른 구현예에서, 투약 기간의 개시와 종료 시에 환자의 혈장 Lp(a) 농도를 측정할 때, 환자의 평균/중간 혈장 Lp(a) 농도는 적어도 70% 감소된다. 또 다른 구현예에서, 투약 기간의 개시와 종료 시에 환자의 혈장 Lp(a) 농도를 측정할 때, 환자의 평균/중간 혈장 Lp(a) 농도는 적어도 75% 감소된다.
일부 구현예에서, 투약 기간의 개시와 종료 시에 환자의 혈장 Lp(a) 농도를 측정할 때, 환자의 평균/중간 혈장 Lp(a) 농도는 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 또는 약 90% 감소된다.
일부 구현예에서, 투약 기간의 개시와 종료 시에 환자의 혈장 Lp(a) 농도를 측정할 때, 환자의 평균/중간 혈장 Lp(a) 농도는 약 40% 내지 약 50% 감소된다. 또 다른 구현예에서, 투약 기간의 개시와 종료 시에 환자의 혈장 Lp(a) 농도를 측정할 때, 환자의 평균/중간 혈장 Lp(a) 농도는 약 45% 내지 약 55% 감소된다. 또 다른 구현예에서, 투약 기간의 개시와 종료 시에 환자의 혈장 Lp(a) 농도를 측정할 때, 환자의 평균/중간 혈장 Lp(a) 농도는 약 50% 내지 약 60% 감소된다. 또 다른 구현예에서, 투약 기간의 개시와 종료 시에 환자의 혈장 Lp(a) 농도를 측정할 때, 환자의 평균/중간 혈장 Lp(a) 농도는 약 55% 내지 약 65% 감소된다. 또 다른 구현예에서, 투약 기간의 개시와 종료 시에 환자의 혈장 Lp(a) 농도를 측정할 때, 환자의 평균/중간 혈장 Lp(a) 농도는 약 60% 내지 약 70% 감소된다. 또 다른 구현예에서, 투약 기간의 개시와 종료 시에 환자의 혈장 Lp(a) 농도를 측정할 때, 환자의 평균/중간 혈장 Lp(a) 농도는 약 65% 내지 약 75% 감소된다. 또 다른 구현예에서, 투약 기간의 개시와 종료 시에 환자의 혈장 Lp(a) 농도를 측정할 때, 환자의 평균/중간 혈장 Lp(a) 농도는 약 70% 내지 약 85% 감소된다.
일부 구현예에서, 환자가 주요 유해 심혈관 사건(MACE)을 경험할 전체 위험은 화합물을 투여하지 않은 환자와 비교하여 투약 기간의 종료 시에 통계적으로 유의한 양만큼 감소된다.
다른 구현예에서, 환자가 다음 사건 중 하나를 경험할 전체 위험은 화합물을 투여하지 않은 환자와 비교하여 투약 기간의 종료 시에 통계적으로 유의한 양만큼 감소된다: (i) 심혈관(CV) 사망, 비치명적 MI 및 비치명적 뇌졸중의 복합; (ii) 관상 동맥 심장 질환(CHD) 사망, 비치명적 MI 및 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화의 복합; (iii) 관상 동맥 심장 질환(CHD) 사망, 비치명적 MI, 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화 및 허혈에 대한 긴급 하지 재혈관화 또는 절단의 복합; 및 (iv) 모든 원인의 사망률.
이의 일 구현예에서, 환자가 다음 사건을 경험할 전체 위험은 화합물을 투여하지 않은 환자와 비교하여 투약 기간의 종료 시에 통계적으로 유의한 양만큼 감소된다: 심혈관(CV) 사망, 비치명적 MI 및 비치명적 뇌졸중의 복합.
이의 일 구현예에서, 환자가 다음 사건을 경험할 전체 위험은 화합물을 투여하지 않은 환자와 비교하여 투약 기간의 종료 시에 통계적으로 유의한 양만큼 감소된다: 관상 동맥 심장 질환(CHD) 사망, 비치명적 MI 및 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화의 복합.
이의 일 구현예에서, 환자가 다음 사건을 경험할 전체 위험은 화합물을 투여하지 않은 환자와 비교하여 투약 기간의 종료 시에 통계적으로 유의한 양만큼 감소된다: 관상 동맥 심장 질환(CHD) 사망, 비치명적 MI, 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화 및 허혈에 대한 긴급 하지 재혈관화 또는 절단의 복합.
이의 일 구현예에서, 환자가 다음 사건을 경험할 전체 위험은 화합물을 투여하지 않은 환자와 비교하여 투약 기간의 종료 시에 통계적으로 유의한 양만큼 감소된다: 모든 원인의 사망률.
다른 구현예에서, 환자가 다음 사건 중 하나를 경험할 전체 위험은 화합물을 투여하지 않은 환자와 비교하여 투약 기간의 종료 시에 통계적으로 유의한 양만큼 감소되는데, 이때, 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타낸다: (i) 모든 원인의 사망률, 비치명적 MI 및 비치명적 뇌졸중의 복합; (ii) 총 혈관 사건: CV 사망, 비치명적 MI, 비치명적 뇌졸중, 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화 및 허혈에 대한 긴급 하지 재혈관화 또는 절단의 복합; (iii) 모든 원인의 사망률, 비치명적 MI, 비치명적 뇌졸중 및 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화의 복합; (iv) 치명적 및 비치명적 뇌졸중의 복합, (v) 말초 동맥 질환(PAD)의 병력이 있는 환자의 주요 유해 사지 사건(major adverse limb event, MALE) 비율, (vi) 불안정한 협심증에 대한 입원율, 및 (vii) 심부전에 대한 입원율.
이의 일 구현예에서, 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자가 다음 사건을 경험할 전체 위험은 화합물을 투여하지 않은 환자와 비교하여 투약 기간의 종료 시에 통계적으로 유의한 양만큼 감소된다: 모든 원인의 사망률, 비치명적 MI 및 비치명적 뇌졸중의 복합.
이의 일 구현예에서, 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자가 다음 사건을 경험할 전체 위험은 화합물을 투여하지 않은 환자와 비교하여 투약 기간의 종료 시에 통계적으로 유의한 양만큼 감소된다: 총 혈관 사건: CV 사망, 비치명적 MI, 비치명적 뇌졸중, 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화 및 허혈에 대한 긴급 하지 재혈관화 또는 절단의 복합.
이의 일 구현예에서, 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자가 다음 사건을 경험할 전체 위험은 화합물을 투여하지 않은 환자와 비교하여 투약 기간의 종료 시에 통계적으로 유의한 양만큼 감소된다: 모든 원인의 사망률, 비치명적 MI, 비치명적 뇌졸중 및 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화의 복합.
이의 일 구현예에서, 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자가 다음 사건을 경험할 전체 위험은 화합물을 투여하지 않은 환자와 비교하여 투약 기간의 종료 시에 통계적으로 유의한 양만큼 감소된다: 치명적 및 비치명적 뇌졸중의 복합.
이의 일 구현예에서, 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자가 다음 사건을 경험할 전체 위험은 화합물을 투여하지 않은 환자와 비교하여 투약 기간의 종료 시에 통계적으로 유의한 양만큼 감소된다: 말초 동맥 질환(PAD)의 병력이 있는 환자의 주요 유해 사지 사건(major adverse limb event, MALE) 비율.
이의 일 구현예에서, 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자가 다음 사건을 경험할 전체 위험은 화합물을 투여하지 않은 환자와 비교하여 투약 기간의 종료 시에 통계적으로 유의한 양만큼 감소된다: 불안정한 협심증에 대한 입원율.
이의 일 구현예에서, 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자가 다음 사건을 경험할 전체 위험은 화합물을 투여하지 않은 환자와 비교하여 투약 기간의 종료 시에 통계적으로 유의한 양만큼 감소된다: 심부전에 대한 입원율.
위험 감소율에 관한 위의 구현예 중 임의의 하나의 일 구현예에서, 상대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 사건 중 임의의 하나에 대해 적어도 15%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 상대적인 위험 감소율은 (i) 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 15%, 바람직하게는 적어도 20%, 더욱 바람직하게는 적어도 25%; (ii) 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 20%, 바람직하게는 적어도 25%, 더욱 바람직하게는 적어도 30%이다.
위험 감소율에 관한 위의 구현예 중 임의의 하나의 일 구현예에서, 상대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 사건 중 임의의 하나에 대해 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 또는 약 40%이다.
위험 감소율에 관한 위의 구현예 중 임의의 하나의 일 구현예에서, 상대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 사건 중 임의의 하나에 대해 약 10% 내지 약 20%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 상대적인 위험 감소율은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 사건 중 임의의 하나에 대해 약 15% 내지 약 25%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 상대적인 위험 감소율은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 20% 내지 약 30%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 상대적인 위험 감소율은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 25% 내지 약 35%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 상대적인 위험 감소율은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 30% 내지 약 40%이다.
위험 감소율에 관한 위의 구현예 중 임의의 하나의 일 구현예에서, 상대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 사건 중 임의의 하나에 대해 약 10% 내지 약 15%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 상대적인 위험 감소율은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 사건 중 임의의 하나에 대해 약 15% 내지 약 20%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 상대적인 위험 감소율은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 20% 내지 약 25%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 상대적인 위험 감소율은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 25% 내지 약 30%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 상대적인 위험 감소율은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 30% 내지 약 35%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 상대적인 위험 감소율은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 35% 내지 약 40%이다.
위험 감소율에 관한 위의 구현예 중 임의의 하나의 일 구현예에서, 상대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 사건 중 임의의 하나에 대해 약 10%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 상대적인 위험 감소율은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 사건 중 임의의 하나에 대해 약 15%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 상대적인 위험 감소율은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 사건 중 임의의 하나에 대해 약 20%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 상대적인 위험 감소율은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 25%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 상대적인 위험 감소율은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 30%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 상대적인 위험 감소율은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 사건 중 임의의 하나에 대해 약 35%이다.
위험 감소율에 관한 위의 구현예 중 임의의 하나의 일 구현예에서, 상대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 사건 중 임의의 하나에 대해 적어도 약 10%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 상대적인 위험 감소율은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 사건 중 임의의 하나에 대해 적어도 약 15%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 상대적인 위험 감소율은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 사건 중 임의의 하나에 대해 적어도 약 20%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 상대적인 위험 감소율은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 약 25%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 상대적인 위험 감소율은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 약 30%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 상대적인 위험 감소율은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 약 35%이다.
위험 감소율에 관한 위의 구현예 중 임의의 하나의 일 구현예에서, 상대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 사건 중 임의의 하나에 대해 적어도 10%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 상대적인 위험 감소율은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 사건 중 임의의 하나에 대해 적어도 15%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 상대적인 위험 감소율은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 사건 중 임의의 하나에 대해 적어도 20%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 상대적인 위험 감소율은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 25%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 상대적인 위험 감소율은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 30%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 상대적인 위험 감소율은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 35%이다.
위험 감소율에 관한 위의 구현예 중 임의의 하나의 일 구현예에서, 상대적인 위험 감소율은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 사건 중 임의의 하나에 대해 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 또는 약 40%이다.
위험 감소율에 관한 위의 구현예 중 임의의 하나의 일 구현예에서, 상대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 사건 중 임의의 하나에 대해 약 10 내지 약 20%이다. 또 다른 구현예에서, 상대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 15 내지 약 25%이다. 또 다른 구현예에서, 상대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 20% 내지 약 30%이다. 또 다른 구현예에서, 상대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 25% 내지 약 35%이다. 또 다른 구현예에서, 상대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 30% 내지 약 40%이다.
위험 감소율에 관한 위의 구현예 중 임의의 하나의 일 구현예에서, 상대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 사건 중 임의의 하나에 대해 약 10 내지 약 15%이다. 또 다른 구현예에서, 상대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 15 내지 약 20%이다. 또 다른 구현예에서, 상대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 20% 내지 약 25%이다. 또 다른 구현예에서, 상대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 25% 내지 약 30%이다. 또 다른 구현예에서, 상대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 30% 내지 약 35%이다. 또 다른 구현예에서, 상대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 35% 내지 약 40%이다.
위험 감소율에 관한 위의 구현예 중 임의의 하나의 일 구현예에서, 상대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 사건 중 임의의 하나에 대해 약 15%이다. 또 다른 구현예에서, 상대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 20%이다. 또 다른 구현예에서, 상대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 25%이다. 또 다른 구현예에서, 상대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 30%이다. 또 다른 구현예에서, 상대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 35%이다.
위험 감소율에 관한 위의 구현예 중 임의의 하나의 일 구현예에서, 상대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 사건 중 임의의 하나에 대해 적어도 약 15%이다. 또 다른 구현예에서, 상대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 약 20%이다. 또 다른 구현예에서, 상대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 약 25%이다. 또 다른 구현예에서, 상대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 약 30%이다. 또 다른 구현예에서, 상대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 약 35%이다.
위험 감소율에 관한 위의 구현예 중 임의의 하나의 일 구현예에서, 상대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 사건 중 임의의 하나에 대해 적어도 15%이다. 또 다른 구현예에서, 상대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 20%이다. 또 다른 구현예에서, 상대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 25%이다. 또 다른 구현예에서, 상대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 30%이다. 또 다른 구현예에서, 상대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 35%이다.
위험 감소율에 관한 위의 구현예 중 임의의 하나의 일 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 (i) 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 2.0%, 바람직하게는 적어도 2.5%; (ii) 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 3.0%, 바람직하게는 적어도 3.5%이다.
위험 감소율에 관한 위의 구현예 중 임의의 하나의 일 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 1.5%, 약 1.8%, 약 2.0%, 약 2.2%, 약 2.5%, 약 2.8%, 약 3.0%, 약 3.2%, 약 3.5%, 약 3.8%, 약 4.0%, 약 4.2%, 약 4.5%, 약 4.8%, 또는 약 5.0%이다.
위험 감소율에 관한 위의 구현예 중 임의의 하나의 일 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 약 1.5%, 약 1.8%, 약 2.0%, 약 2.2%, 약 2.5%, 약 2.8%, 약 3.0%, 약 3.2%, 약 3.5%, 약 3.8%, 약 4.0%, 약 4.2%, 약 4.5%, 약 4.8%, 또는 약 5.0%이다.
위험 감소율에 관한 위의 구현예 중 임의의 하나의 일 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 1.5% 내지 약 2.5%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 2.0% 내지 약 3.0%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 2.5% 내지 약 3.5%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 3.0% 내지 약 4.0%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 3.5% 내지 약 4.5%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 4.0% 내지 약 5.0%이다.
위험 감소율에 관한 위의 구현예 중 임의의 하나의 일 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 1.5% 내지 약 2.0%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 2.0% 내지 약 2.5%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 2.5% 내지 약 3.0%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 3.0% 내지 약 3.5%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 3.5% 내지 약 4.0%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 4.0% 내지 약 4.5%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 4.5% 내지 약 5.0%이다.
위험 감소율에 관한 위의 구현예 중 임의의 하나의 일 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 1.8%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 2.0%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 2.5%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 3.0%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 3.5%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 약 4.5%이다.
위험 감소율에 관한 위의 구현예 중 임의의 하나의 일 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 약 1.8%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 약 2.0%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 약 2.5%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 약 3.0%이다. . 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 약 3.5%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 약 4.5%이다.
위험 감소율에 관한 위의 구현예 중 임의의 하나의 일 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 1.8%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 2.0%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 2.5%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 3.0%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 3.5%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 4.5%이다.
위험 감소율에 관한 위의 구현예 중 임의의 하나의 일 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 약 2.8%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 약 3.0%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 약 3.5%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 약 4.0%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 약 4.5%이다.
위험 감소율에 관한 위의 구현예 중 임의의 하나의 일 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 2.8%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 3.0%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 3.5%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 4.0%이다. 또 다른 구현예에서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 4.5%이다.
다른 구현예에서, 환자는 화합물을 투여하지 않은 환자와 비교하여 투약 기간의 종료 시에 통계적으로 유의한 양만큼 다음의 사건 또는 특징 중 임의의 하나의 개선을 보여주는데, 이때, 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타낸다: (i) 치료 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 13, 15, 18, 21, 24 및 27개월로부터 선택된 소정의 시점에서의 기준선으로부터 Lp(a)의 변화(단위: mg/dL 및 nmol/L), (ii) 확장된 지질 프로파일 매개변수(총 콜레스테롤, LDL-C, apoB, HDL-C, 비 HDL-C, 중성 지질) 및 hsCRP의 변화, (iii) 새로 발병한 제2형 당뇨병의 발생률, (iv) SF-12 설문지로 평가한 삶의 질, 및 (v) 대동맥 판막 치환수술(개방 또는 트랜스-카테터) 또는 대동맥 판막 협착에 대한 입원의 최초 발생까지의 시간.
이의 일 구현예에서, 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자는 화합물을 투여하지 않은 환자와 비교하여 투약 기간의 종료 시에 통계적으로 유의한 양만큼 다음의 사건 또는 특징의 개선을 보여준다: 치료 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 13, 15, 18, 21, 24 및 27개월로부터 선택된 소정의 시점에서의 기준선으로부터 Lp(a)의 변화(단위: mg/dL 및 nmol/L).
이의 일 구현예에서, 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자는 화합물을 투여하지 않은 환자와 비교하여 투약 기간의 종료 시에 통계적으로 유의한 양만큼 다음의 사건 또는 특징의 개선을 보여준다: 확장된 지질 프로파일 매개변수(총 콜레스테롤, LDL-C, apoB, HDL-C, 비 HDL-C, 중성 지질) 및 hsCRP의 변화.
이의 일 구현예에서, 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자는 화합물을 투여하지 않은 환자와 비교하여 투약 기간의 종료 시에 통계적으로 유의한 양만큼 다음의 사건 또는 특징의 개선을 보여준다: 새로 발병한 제2형 당뇨병의 발생률.
이의 일 구현예에서, 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자는 화합물을 투여하지 않은 환자와 비교하여 투약 기간의 종료 시에 통계적으로 유의한 양만큼 다음의 사건 또는 특징의 개선을 보여준다: SF-12 설문지로 평가한 삶의 질.
이의 일 구현예에서, 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자는 화합물을 투여하지 않은 환자와 비교하여 투약 기간의 종료 시에 통계적으로 유의한 양만큼 다음의 사건 또는 특징의 개선을 보여준다: 대동맥 판막 치환수술(개방 또는 트랜스-카테터) 또는 대동맥 판막 협착에 대한 입원의 최초 발생까지의 시간.
이의 일 구현예에서, 상대적인 개선율(즉, 사건 또는 특징이 개선되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 사건 또는 특징 중 임의의 하나에 대해 적어도 15%이다.
위의 구현예 중 임의의 하나의 일 구현예에서, 상대적인 개선율(즉, 사건 또는 특징이 개선되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 사건 중 임의의 하나에 대해 적어도 15%이다. 또 다른 구현예에서, 상대적인 개선율(즉, 사건 또는 특징이 개선되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 20%이다. 또 다른 구현예에서, 상대적인 개선율(즉, 사건 또는 특징이 개선되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 25%이다. 또 다른 구현예에서, 상대적인 개선율(즉, 사건 또는 특징이 개선되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 30%이다. 또 다른 구현예에서, 상대적인 개선율(즉, 사건 또는 특징이 개선되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 35%이다.
일부 구현예에서, 투약 기간은 적어도 6개월이다. 또 다른 구현예에서, 투약 기간은 적어도 1년이다. 또 다른 구현예에서, 투약 기간은 적어도 2년이다. 또 다른 구현예에서, 투약 기간은 적어도 3년이다.
일부 구현예에서, 환자는 지침에서 규정하는 목표 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-콜레스테롤) 수준을 달성하기 위하여 배경 요법을 받는다.
일부 구현예에서, 배경 요법은 다음의 (i) 스타틴, (ii) 에제티미브, 및 (iii) PCSK9 억제제 중 적어도 하나를 포함한다.
일 구현예에서, 배경 요법은 스타틴을 포함하고, 환자는 화합물의 최초 투여 전에 최적의 용량의 스타틴을 투여받는다.
일부 구현예에서, 환자는 180 mmHg 미만의 좌위 수축기 혈압(SBP) 및/또는 110 mmHg 미만의 이완기 BP(DBP)를 나타낸다.
일부 구현예에서, 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전 3개월의 기간 이내에 니아신으로 치료받은 적이 없다.
일부 구현예에서, 환자는 화합물의 최초 투여 시에 뉴욕심장학회(New York Heart Association (NYHA)) IV등급의 심부전으로 진단받은 적이 없다.
일부 구현예에서, 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 출혈성 뇌졸중 또는 기타 주요 출혈의 병력이 없다.
일부 구현예에서, 환자는 화합물의 최초 투여 시기의 3개월 이내에 심근 경색, 뇌졸중, 관상 동맥 또는 하지 재혈관화, 주요 심장 또는 비 심장 수술, 또는 지질단백질 성분채집술을 겪은 적이 없다.
일부 구현예에서, 환자는 알려진 활성 감염 또는 주요 혈액학적, 신장, 대사성, 위장관, 또는 내분비 기능장애가 없다.
일부 구현예에서, 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 30 mL/min/1.73m2 초과의 추정 사구체 여과율(eGFR)을 나타낸다.
일부 구현예에서, 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 30 mL/min/1.73m2 미만의 추정 사구체 여과율(eGFR)을 나타내지 않는다.
일부 구현예에서, 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 정상 상한(ULN)의 2배를 초과하는 아스파르트산 아미노전달효소(AST) 또는 알라닌 아미노전달효소(ALT)의 혈청 수준으로 정의된 활성 간 질환 또는 간 기능장애를 앓지 않는다.
일부 구현예에서, 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 정상 상한(ULN)의 1.5배를 초과하는 총 빌리루빈을 나타내지 않는다.
또한, 본 개시는 본원에 기술된 바와 같은 질환, 장애 또는 병태의 치료, 예방, 또는 개선을 위한 키트를 제공하며, 키트는 (i) ISIS 681257; 및 선택적으로 (ii) 본원에 기술된 바와 같은 제2 작용제 또는 요법을 포함한다.
본 발명의 키트는 본원에 기술된 바와 같은 병용 요법에 의해 본원에 기술된 바와 같은 질환, 장애 또는 병태를 치료, 예방, 또는 개선하기 위한 키트 사용 설명서를 추가로 포함할 수 있다.
apo(a) 치료 적응증
본 개시는 대상체에서 apo(a)의 발현을 조절하기 위해 apo(a) 핵산을 표적화하는 콘쥬게이션된 안티센스 화합물인 ISIS 681257을 이용하는 방법을 제공한다. 인간에게 투여될 때, ISIS 681257은 apo(a)의 발현을 감소시킨다.
특정 구현예에서, 본 발명은 대상체를 치료하기 위한 제약 조성물에서 ISIS 681257을 이용하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 개체는 apo(a) 관련 질환을 앓는다. 특정 구현예에서, 개체는 Lp(a) 관련 질환을 앓는다. 특정 구현예에서, 개체는 염증성, 심혈관 및/또는 대사성 질환, 장애 또는 병태를 앓는다. 특정 구현예에서, 대상체는 염증성, 심혈관 및/또는 대사성 질환, 장애 또는 병태를 앓는다.
특정 구현예에서, 심혈관 질환, 장애 또는 병태(CVD)는 상승된 Lp(a) 관련 CVD 위험, 상승된 Lp(a)를 수반하는 재발성 심혈관 사건, 대동맥 협착증(예를 들어, 높은 Lp(a)와 관련된 석회화 대동맥판 협착증), 동맥류(예를 들어, 복부 대동맥류), 협심증, 부정맥, 죽상동맥경화증, 뇌혈관 질환, 관상 동맥 질환, 관상 동맥 심장 질환(CHD), 급성 심근 경색(AMI), 만성 CHD, 동맥성 고혈압(HT), 뇌혈관 뇌졸중 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지질혈증, 고혈압, 고중성지질혈증, 심근 경색, 말초 혈관 질환(예를 들어, 말초 동맥 질환), 뇌졸중 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
특정 구현예에서, 심혈관 사건은 주요 유해 심혈관 사건(MACE)(예를 들어, 심혈관 사망, 비치명적 심근 경색, 비치명적 뇌졸중, 및 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화 등), 임의의 원인으로 인한 사망, 관상 동맥 심장 질환(CHD) 사망, 급성 심근 경색(AMI) 사망, 심부전(HF) 사망, 심장 수술의 즉시 후유증으로 인한 사망, 및 허혈에 대한 긴급 하지 재혈관화 또는 절단 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
특정 구현예에서, ISIS 681257은 심혈관 질환, 장애 또는 병태의 생리적 표지 또는 표현형을 조절한다. 예를 들어, ISIS 681257의 인간 투여는 비처리 대상체와 비교하여 Lp(a), LDL 및 콜레스테롤 수준을 감소시킬 수 있다. 특정 구현예에서, 생리적 표지 또는 표현형의 조절은 ISIS 681257에 의한 apo(a)의 억제와 관련이 있을 수 있다.
특정 구현예에서, 심혈관 질환, 장애 또는 병태의 생리적 표지는 정량화될 수 있다. 예를 들어, Lp(a), LDL 또는 콜레스테롤 수준은 예를 들어, 일반적인 지질 테스트에 의해, 측정 및 정량화될 수 있다. 이러한 표지의 경우, 특정 구현예에서, 마커는 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 99%만큼, 또는 이들 값 중 임의의 2개에 의해 정의되는 범위만큼 감소될 수 있다.
또한, 필요로 하는 대상체의 심혈관 질환, 장애 또는 병태와 관련된 증상의 예방, 치료 또는 개선 방법이 본원에 제공된다. 특정 구현예에서, 심혈관 질환, 장애 또는 병태와 관련된 증상의 발생률을 감소시키는 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 심혈관 질환, 장애 또는 병태와 관련된 증상의 중증도를 감소시키는 방법이 제공된다. 이러한 구현예에서, 이들 방법은 이를 필요로 하는 개체에게 치료적 유효량의 ISIS 681257을 투여하는 단계를 포함한다.
이러한 심혈관 질환, 장애 또는 병태는 다수의 신체적 증상을 특징으로 할 수 있다. 심혈관 질환, 장애 또는 병태와 관련된 것으로 당업자에게 공지된 임의의 증상은 본원에 기술된 화합물 및 방법에 의해 예방, 치료, 개선 또는 조절될 수 있다. 특정 구현예에서, 증상은 협심증, 흉통, 숨가쁨, 두근거림, 쇠약, 현기증, 구역, 발한, 빈맥, 서맥, 부정맥, 심방 세동, 하지의 부기, 청색증, 피로, 기절, 안면 무감각, 팔다리의 무감각, 근육의 파행 또는 경련, 복부의 팽창, 또는 발열 중 임의의 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
특정 구현예에서, 대사성 질환, 장애 또는 병태는 고혈당증, 당뇨병 전기, 당뇨병(제1형 및 제2형), 비만, 인슐린 저항성, 대사 증후군 그리고 당뇨성 이상지질혈증을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
특정 구현예에서, ISIS 681257은 대사성 질환, 장애 또는 병태의 생리적 표지 또는 표현형을 조절한다. 예를 들어, ISIS 681257의 인간 투여는 비처리 대상체와 비교하여 이러한 대상체에서 글루코스 및 인슐린 저항성 수준을 감소시킬 수 있다. 특정 구현예에서, 생리적 표지 또는 표현형의 조절은 ISIS 681257에 의한 apo(a)의 억제와 관련이 있을 수 있다.
특정 구현예에서, 대사성 질환, 장애 또는 병태의 생리적 표지는 정량화될 수 있다. 예를 들어, 글루코스 수준 또는 인슐린 저항성은 당해 분야에 공지된 일반적인 테스트에 의해 측정 및 정량화될 수 있다. 이러한 표지의 경우, 특정 구현예에서, 마커는 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 99%만큼, 또는 이들 값 중 임의의 2개에 의해 정의되는 범위만큼 감소될 수 있다. 또 다른 예에서, 인슐린 민감도는 당해 분야에 공지된 일반적인 테스트에 의해 측정 및 정량화될 수 있다. 이러한 표지의 경우, 특정 구현예에서, 마커는 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 99%만큼, 또는 이들 값 중 임의의 2개에 의해 정의되는 범위만큼 증가될 수 있다.
또한, 필요로 하는 대상체의 대사성 질환, 장애 또는 병태와 관련된 증상의 예방, 치료 또는 개선 방법이 본원에 제공된다. 특정 구현예에서, 대사성 질환, 장애 또는 병태와 관련된 증상의 발생률을 감소시키는 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 대사성 질환, 장애 또는 병태와 관련된 증상의 중증도를 감소시키는 방법이 제공된다. 이러한 구현예에서, 이들 방법은 이를 필요로 하는 개체에게 치료적 유효량의 ISIS 681257을 투여하는 단계를 포함한다.
이러한 대사성 질환, 장애 또는 병태는 다수의 신체적 증상을 특징으로 할 수 있다. 대사성 질환, 장애 또는 병태와 관련된 것으로 당업자에게 공지된 임의의 증상은 본원에 기술된 화합물 및 방법에 의해 예방, 치료, 개선 또는 조절될 수 있다. 특정 구현예에서, 증상은 과량의 소변 생성(다뇨증), 과도한 갈증 및 증가된 수분 섭취(다갈증), 시력 저하, 원인 불명의 체중 감소 및 무기력 중 임의의 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
특정 구현예에서, 염증성 질환, 장애 또는 병태는 상승된 Lp(a) 관련 CVD 위험, 상승된 Lp(a)를 수반하는 재발성 심혈관 사건, 대동맥 협착증(예를 들어, 높은 Lp(a)와 관련된 석회화 대동맥판 협착증), 관상 동맥 질환(CAD), 알츠하이머병 및 혈전색전성 질환, 장애 또는 병태를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정 혈전색전성 질환, 장애 또는 병태는 뇌졸중, 혈전증, 심근 경색 및 말초 혈관 질환을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
특정 구현예에서, ISIS 681257은 염증성 질환, 장애 또는 병태의 생리적 표지 또는 표현형을 조절한다. 예를 들어, ISIS 681257의 인간 투여는 비처리 대상체와 비교하여 염증성 사이토카인 또는 기타 염증성 표지 수준을 감소시킬 수 있다. 특정 구현예에서, 생리적 표지 또는 표현형의 조절은 ISIS 681257에 의한 apo(a)의 억제와 관련이 있을 수 있다.
특정 구현예에서, 염증성 질환, 장애 또는 병태의 생리적 표지는 정량화될 수 있다. 예를 들어, 사이토카인 수준은 당해 분야에 공지된 일반적인 테스트에 의해 측정 및 정량화될 수 있다. 이러한 표지의 경우, 특정 구현예에서, 마커는 적어도 약 5%, 10%,15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99%만큼, 또는 이들 값 중 임의의 2개에 의해 정의되는 범위만큼 감소될 수 있다.
또한, 필요로 하는 대상체의 염증성 질환, 장애 또는 병태와 관련된 증상의 예방, 치료 또는 개선 방법이 본원에 제공된다. 특정 구현예에서, 염증성 질환, 장애 또는 병태와 관련된 증상의 발생률을 감소시키는 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 염증성 질환, 장애 또는 병태와 관련된 증상의 중증도를 감소시키는 방법이 제공된다. 이러한 구현예에서, 이들 방법은 이를 필요로 하는 개체에게 치료적 유효량의 ISIS 681257을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 치료적 유효량의 본원에 기술된 1종 이상의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 apo(a) 관련 질환, 장애 또는 병태를 앓는 개체의 치료 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 개체는 상승된 apo(a) 수준을 나타낸다. 특정 구현예에서, 치료적 유효량의 본원에 기술된 1종 이상의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 Lp(a) 관련 질환, 장애 또는 병태를 앓는 개체의 치료 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 개체는 상승된 Lp(a) 수준을 나타낸다. 특정 구현예에서, 개체는 염증성, 심혈관 및/또는 대사성 질환, 장애 또는 병태를 앓는다. 특정 구현예에서, 치료적 유효량의 ISIS 681257의 투여는 apo(a) 또는 Lp(a) 수준의 모니터링을 수반한다. 특정 구현예에서, 치료적 유효량의 ISIS 681257의 투여는 ISIS 681257에 대한 개체의 반응을 결정하기 위하여 염증성, 심혈관 및/또는 대사성 질환, 또는 apo(a)의 발현과 관련된 기타 질환 과정의 표지의 모니터링을 수반한다. ISIS 681257의 투여에 대한 개체의 반응은 의사가 ISIS 681257을 이용한 치료적 개입의 양과 지속기간을 결정하는 데 이용될 수 있다.
특정 구현예에서, ISIS 681257의 투여는 적어도 약 15%, 20%,25%, 30%, 35%,40%,45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99%만큼, 또는 이들 값 중 임의의 2개에 의해 정의되는 범위만큼 apo(a) 발현의 감소를 초래한다. 특정 구현예에서, apo(a) 발현은 적어도 ≤ 100 mg/dL, ≤ 90 mg/dL, ≤ 80 mg/dL, ≤ 70 mg/dL, ≤ 60 mg/dL, ≤ 50 mg/dL, ≤ 40 mg/dL, ≤ 30 mg/dL, ≤ 20 mg/dL 또는 ≤ 10 mg/dL로 감소된다.
특정 구현예에서, ISIS 681257의 투여는 적어도 약 15%, 20%,25%, 30%, 35%,40%,45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99%만큼, 또는 이들 값 중 임의의 2개에 의해 정의되는 범위만큼 Lp(a) 발현의 감소를 초래한다. 특정 구현예에서, Lp(a) 발현은 적어도 ≤ 200 mg/dL, ≤ 190 mg/dL, ≤ 180 mg/dL, ≤ 175 mg/dL, ≤ 170 mg/dL, ≤ 160 mg/dL, ≤ 150 mg/dL, ≤ 140 mg/dL, ≤ 130 mg/dL, ≤ 120 mg/dL, ≤ 110 mg/dL, ≤ 100 mg/dL, ≤ 90 mg/dL, ≤ 80 mg/dL, ≤ 70 mg/dL, ≤ 60 mg/dL, ≤ 55 mg/dL, ≤ 50 mg/dL, ≤ 45 mg/dL, ≤ 40 mg/dL, ≤ 35 mg/dL, ≤ 30 mg/dL, ≤ 25 mg/dL, ≤ 20 mg/dL, ≤ 15 mg/dL, 또는 ≤ 10 mg/dL로 감소된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 의약의 제조에서 ISIS 681257을 이용하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, ISIS 681257을 포함하는 제약 조성물은 염증성, 심혈관 및/또는 대사성 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이에 취약한 환자를 치료하기 위한 의약의 제조를 위하여 이용된다.
apo(a) 치료 집단
Lp(a) 수준이 높은 특정 대상체는 다양한 질환의 상당한 위험에 처해 있다Lippi et al., Clinica Chimica Acta, 2011, 412:797-801; Solfrizz et al.). 예를 들어, Lp(a) 수준이 75 나노몰/리터(nmol/L) 이상 또는 30 mg/dL 이상인 대상체는 다양한 질환에 대한 위험이 증가된 것으로 간주된다. Lp(a) 수준이 높은 다수의 대상체에서, 현재의 치료는 이들의 Lp(a) 수준을 안전한 수준으로 감소시킬 수 없다. apo(a)는 Lp(a)의 형성에서 중요한 역할을 하고, 따라서 apo(a)의 감소는 Lp(a)를 감소시킬 수 있고, Lp(a) 관련 질환을 예방, 치료 또는 개선할 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물 및 방법을 이용한 치료는 상승된 apo(a) 수준 및/또는 Lp(a) 수준을 나타내는 인간을 위한 것이다. 특정 구현예에서, 이러한 인간은 ≥ 10 mg/dL, ≥ 20 mg/dL, ≥ 30 mg/dL, ≥ 40 mg/dL, ≥ 50 mg/dL, ≥ 60 mg/dL, ≥ 70 mg/dL, ≥ 80 mg/dL, ≥ 90 mg/dL, 또는 ≥ 100 mg/dL의 apo(a) 수준을 나타낸다.
특정 구현예에서, 이러한 인간은 ≥ 70 mg/dL, ≥ 80 mg/dL, ≥ 90 mg/dL, ≥ 100 mg/dL, ≥ 110 mg/dL, ≥ 120 mg/dL, ≥ 130 mg/dL, ≥ 140 mg/dL, ≥ 150 mg/dL, ≥ 160 mg/dL, ≥ 170 mg/dL, ≥ 175 mg/dL, ≥ 180 mg/dL, ≥ 190 mg/dL, 또는 ≥ 200 mg/dL의 Lp(a) 수준을 나타낸다.
특정 구현예에서, 이러한 인간은 정상 상한 초과의 apo(a) 수준을 나타낸다. 예를 들어, 이러한 인간은 ≥ 30 mg/dL, ≥ 35 mg/dL, ≥ 40 mg/dL, ≥ 50 mg/dL, ≥ 60 mg/dL, ≥ 70 mg/dL, ≥ 80 mg/dL, ≥ 90 mg/dL, ≥ 100 mg/dL, ≥ 110 mg/dL, ≥ 120 mg/dL, ≥ 130 mg/dL, ≥ 140 mg/dL, ≥ 150 mg/dL, ≥ 160 mg/dL, ≥ 170 mg/dL, ≥175 mg/dL, ≥ 180 mg/dL, ≥ 190 mg/dL, 또는 ≥ 200 mg/dL의 apo(a) 수준을 나타낸다.
특정 구현예에서, 인간 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에(즉, 치료 개시 전에) 70 mg/dL 이상의 Lp(a) 수준을 나타낸다.
특정 구현예에서, 인간 환자는 다음과 같은 LDL-콜레스테롤 강하 치료를 받는다:
- 지역 관행/지침에 따라 목표 LDL-C 수준을 충족시키기 위한 최적의 LDL-C 강하 치료, 또는
- 최고 허용 용량의 스타틴 및/또는 다른 최적화된 LDL 강하 요법(예를 들어, 에제티미브, 콜레스테롤 흡수 억제제, 피브레이트, PCSK9 억제제), 또는
- 지역 관행/지침에 따른 또 다른 최적화된 LDL 강하 요법(예를 들어, 에제티미브, 콜레스테롤 흡수 억제제, 피브레이트, PCSK9 억제제).
특정 구현예에서, 인간 환자는 확립된 심혈관 질환을 앓는다. 다음의 3가지 조건 중 임의의 것으로 정의된 확립된 CV 질환:
1. 선별 방문 이전의 3개월 이상 내지 10년 이하의 기간 동안 발생하였으며 다음과 같이 기록된 자연 발생 심근 경색(PCI 또는 CABG로부터 기인하지 않음)의 병력:
(i) 급성 MI(입원 기록): 상한 기준(URL)의 99 백분위수 초과의 적어도 하나의 값을 갖는 심장 바이오마커(바람직하게는 심장 트로포닌)의 상승 및/또는 하락 및 다음 중 적어도 하나의 기록을 요함:
a. 허혈 증상
b. 급성 심근 허혈을 나타내는 ECG 변화(새로운 ST-T 변화 또는 새로운 LBBB; ST 및 T 파 변화에 대해서는 부록 2 참고)
c. 생리적 Q 파의 발달(생리적 Q 파의 정의에 대해서는 부록 2 참고)
d. 허혈 병인과 일치하는 패턴의 생존 심근(viable myocardium)의 새로운 상실 또는 새로운 국소 벽 운동 이상(regional wall motion abnormality)의 영상화 증거
e. 관상 동맥 내 영상화를 포함한 혈관조영술에 의한 관상 동맥 혈전의 확인
(ii) 이전의 MI(급성 사건에 대한 완전한 병원 기록이 없음): 다음 중 임의의 하나의 기록을 요함:
a. 비 허혈 원인의 부재 하에 증상이 있거나 없는 병리적 Q 파,
b. 비 허혈 원인의 부재 하에 얇아지고 수축하지 못하는 생존 심근 상실 영역의 영상화 증거
2. CT 스캔, MRI 또는 기타 시각화 방법에 의해 기록된 선별 방문 이전의 3개월 이상 내지 10년 이하의 기간 동안 발생한 허혈성 뇌졸중(중추 신경계 조직의 경색에 의해 초래되는 국소 대뇌, 척추, 또는 망막 기능장애의 급성 에피소드)의 병력. 일시적인 허혈 발작 또는 색전성 뇌졸중(죽상동맥경화성 기원이 아님)은 자격이 되는 사건이 아니다.
3. 0.90 이하의 발목 상완 지수 및/또는 하지 허혈로 인한 하지 절단 또는 재혈관화를 수반하는 간헐 파행으로 증명된 임상적으로 유의미한 증후성 말초 동맥 질환. 폐쇄성 혈전혈관염은 자격이 되는 사건이 아니다.
특정 apo(a) 투약 요법
특정 구현예에서, 약 75 내지 약 85 mg의 ISIS 681257이 본원에 정의된 바와 같이 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 월 1회 투여된다.
특정 구현예에서, 약 75 내지 약 85 mg의 ISIS 681257이 본원에 정의된 바와 같이 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 4주마다 1회 투여된다.
특정 구현예에서, 약 80 mg의 ISIS 681257이 본원에 정의된 바와 같이 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 월 1회 투여된다.
특정 구현예에서, 약 80 mg의 ISIS 681257이 본원에 정의된 바와 같이 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 4주마다 1회 투여된다.
특정 구현예에서, 위의 양의 ISIS 681257이 투약 기간 동안 본원에 정의된 바와 같이 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 투여된다.
특정 구현예에서, 투약 기간은 적어도 6개월이다. 또 다른 구현예에서, 투약 기간은 적어도 1년이다. 또 다른 구현예에서, 투약 기간은 적어도 2년이다. 또 다른 구현예에서, 투약 기간은 3년이다. 또 다른 구현예에서, 투약 기간은 적어도 4년이다.
특정 구현예에서, 80 mg의 ISIS 681257이 투약 기간 동안 4주마다 정의된 바와 같이 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 80 mg의 ISIS 681257이 적어도 6개월 동안 4주마다 정의된 바와 같이 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 80 mg의 ISIS 681257이 적어도 1년 동안 4주마다 정의된 바와 같이 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 80 mg의 ISIS 681257이 적어도 2년 동안 4주마다 정의된 바와 같이 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 80 mg의 ISIS 681257이 3년 동안 4주마다 정의된 바와 같이 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 80 mg의 ISIS 681257이 적어도 4년 동안 4주마다 정의된 바와 같이 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 투여된다.
특정 구현예에서, 80 mg의 ISIS 681257이 투약 기간 동안 월 1회 정의된 바와 같이 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 80 mg의 ISIS 681257이 적어도 6개월 동안 월 1회 정의된 바와 같이 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 80 mg의 ISIS 681257이 적어도 1년 동안 월 1회 정의된 바와 같이 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 80 mg의 ISIS 681257이 적어도 2년 동안 월 1회 정의된 바와 같이 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 80 mg의 ISIS 681257이 3년 동안 월 1회 정의된 바와 같이 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 80 mg의 ISIS 681257이 적어도 4년 동안 월 1회 정의된 바와 같이 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 투여된다.
특정 치료 및 투약 요법
특정 구현예에서, 본 개시는 확립된 심혈관 질환을 앓는 환자에서 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 방법은 월 1회 환자에게 피하 주사하여 약 75 mg 내지 약 85 mg의 화합물 ISIS 681257를 포함하는 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내고, 심혈관 사건은 주요 유해 심혈관 사건(MACE), 모든 원인의 사망, 관상 동맥 심장 질환(CHD) 사망, 급성 심근 경색(AMI) 사망, 심부전(HF) 사망, 심장 수술의 즉시 후유증으로 인한 사망, 및 허혈에 대한 긴급 하지 재혈관화 또는 절단으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 확립된 심혈관 질환을 앓는 환자에서 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 방법은 월 1회 환자에게 피하 주사하여 약 75 mg 내지 약 85 mg의 화합물 ISIS 681257를 포함하는 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내고, 확립된 심혈관 질환을 앓는 환자는 다음의 (i) 자연 발생 심근 경색의 병력, (i) 허혈성 뇌졸중의 병력, 및 (iii) 임상적으로 유의미한 증후성 말초 동맥 질환 중 적어도 하나를 앓는 환자이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 확립된 심혈관 질환을 앓는 환자에서 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 방법은 월 1회 환자에게 피하 주사하여 약 75 mg 내지 약 85 mg의 화합물 ISIS 681257를 포함하는 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내고, 심혈관 사건은 주요 유해 심혈관 사건(MACE), 모든 원인의 사망, 관상 동맥 심장 질환(CHD) 사망, 급성 심근 경색(AMI) 사망, 심부전(HF) 사망, 심장 수술의 즉시 후유증으로 인한 사망, 및 허혈에 대한 긴급 하지 재혈관화 또는 절단으로부터 선택되고, 확립된 심혈관 질환을 앓는 환자는 다음의 (i) 자연 발생 심근 경색의 병력, (i) 허혈성 뇌졸중의 병력, 및 (iii) 임상적으로 유의미한 증후성 말초 동맥 질환 중 적어도 하나를 앓는 환자이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 확립된 심혈관 질환을 앓는 환자에서 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 방법은 월 1회 환자에게 피하 주사하여 약 77 mg 내지 약 82 mg의 화합물 ISIS 681257를 포함하는 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내고, 심혈관 사건은 주요 유해 심혈관 사건(MACE), 모든 원인의 사망, 관상 동맥 심장 질환(CHD) 사망, 급성 심근 경색(AMI) 사망, 심부전(HF) 사망, 심장 수술의 즉시 후유증으로 인한 사망, 및 허혈에 대한 긴급 하지 재혈관화 또는 절단으로부터 선택되고, 확립된 심혈관 질환을 앓는 환자는 다음의 (i) 자연 발생 심근 경색의 병력, (i) 허혈성 뇌졸중의 병력, 및 (iii) 임상적으로 유의미한 증후성 말초 동맥 질환 중 적어도 하나를 앓는 환자이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 확립된 심혈관 질환을 앓는 환자에서 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 방법은 월 1회 환자에게 피하 주사하여 약 80 mg의 화합물 ISIS 681257를 포함하는 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내고, 심혈관 사건은 주요 유해 심혈관 사건(MACE), 모든 원인의 사망, 관상 동맥 심장 질환(CHD) 사망, 급성 심근 경색(AMI) 사망, 심부전(HF) 사망, 심장 수술의 즉시 후유증으로 인한 사망, 및 허혈에 대한 긴급 하지 재혈관화 또는 절단으로부터 선택되고, 확립된 심혈관 질환을 앓는 환자는 다음의 (i) 자연 발생 심근 경색의 병력, (i) 허혈성 뇌졸중의 병력, 및 (iii) 임상적으로 유의미한 증후성 말초 동맥 질환 중 적어도 하나를 앓는 환자이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 확립된 심혈관 질환을 앓는 환자에서 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 방법은 월 1회 환자에게 피하 주사하여 약 80 mg의 화합물 ISIS 681257를 포함하는 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내고, 심혈관 사건은 주요 유해 심혈관 사건(MACE), 모든 원인의 사망, 관상 동맥 심장 질환(CHD) 사망, 급성 심근 경색(AMI) 사망, 심부전(HF) 사망, 심장 수술의 즉시 후유증으로 인한 사망, 및 허혈에 대한 긴급 하지 재혈관화 또는 절단으로부터 선택되고, 확립된 심혈관 질환을 앓는 환자는 다음의 (i) 자연 발생 심근 경색의 병력, (i) 허혈성 뇌졸중의 병력, 및 (iii) 임상적으로 유의미한 증후성 말초 동맥 질환 중 적어도 하나를 앓는 환자이고, 사건 중 임의의 하나에 대한 상대적인 위험 감소율은 (i) 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 15%, 바람직하게는 적어도 20%, 더욱 바람직하게는 적어도 25%; (ii) 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 20%, 바람직하게는 적어도 25%, 더욱 바람직하게는 적어도 30%이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 확립된 심혈관 질환을 앓는 환자에서 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 방법은 월 1회 환자에게 피하 주사하여 80 mg 이하의 화합물 ISIS 681257를 포함하는 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내고, 심혈관 사건은 주요 유해 심혈관 사건(MACE), 모든 원인의 사망, 관상 동맥 심장 질환(CHD) 사망, 급성 심근 경색(AMI) 사망, 심부전(HF) 사망, 심장 수술의 즉시 후유증으로 인한 사망, 및 허혈에 대한 긴급 하지 재혈관화 또는 절단으로부터 선택되고, 확립된 심혈관 질환을 앓는 환자는 다음의 (i) 자연 발생 심근 경색의 병력, (i) 허혈성 뇌졸중의 병력, 및 (iii) 임상적으로 유의미한 증후성 말초 동맥 질환 중 적어도 하나를 앓는 환자이다.
특정 구현예에서, 환자는 지침에서 규정하는 목표 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-콜레스테롤) 수준을 달성하기 위하여 배경 요법을 받는다; 환자는 180 mmHg 미만의 좌위 수축기 혈압(SBP) 및/또는 110 mmHg 미만의 이완기 BP(DBP)를 나타낸다, 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전 3개월의 기간 이내에 니아신으로 치료받은 적이 없다; 환자는 화합물의 최초 투여 시에 뉴욕심장학회(New York Heart Association (NYHA)) IV등급의 심부전의 심부전으로 진단받은 적이 없다; 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 출혈성 뇌졸중 또는 기타 주요 출혈의 병력이 없다; 환자는 화합물의 최초 투여 시기의 3개월 이내에 심근 경색, 뇌졸중, 관상 동맥 또는 하지 재혈관화, 주요 심장 또는 비 심장 수술, 또는 지질단백질 성분채집술을 겪은 적이 없다; 환자는 알려진 활성 감염 또는 주요 혈액학적, 신장, 대사성, 위장관, 또는 내분비 기능장애가 없다; 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 30 mL/min/1.73m2 초과의 추정 사구체 여과율(eGFR)을 나타낸다; 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 30 mL/min/1.73m2 미만의 추정 사구체 여과율(eGFR)을 나타내지 않는다; 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 정상 상한(ULN)의 2배를 초과하는 아스파르트산 아미노전달효소(AST) 또는 알라닌 아미노전달효소(ALT)의 혈청 수준으로 정의된 활성 간 질환 또는 간 기능장애를 앓지 않는다; 또는 환자는 화합물 또는 이의 조합의 최초 투여 시기 전에 정상 상한(ULN)의 1.5배를 초과하는 총 빌리루빈을 나타내지 않는다.
특정 제약 조성물
특정 구현예에서, 본 개시는 하나 이상의 안티센스 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 이러한 제약 조성물은 적합한 제약상 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함한다. 특정 구현예에서, 제약 조성물은 멸균 식염수 용액 및 하나 이상의 안티센스 화합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 이러한 제약 조성물은 멸균 식염수 용액 및 하나 이상의 안티센스 화합물로 구성된다. 특정 구현예에서, 멸균 식염수는 제약 등급의 식염수이다. 특정 구현예에서, 제약 조성물은 하나 이상의 안티센스 화합물 및 멸균수를 포함한다. 특정 구현예에서, 제약 조성물은 하나 이상의 안티센스 화합물 및 멸균수로 구성된다. 특정 구현예에서, 멸균 식염수는 제약 등급의 물이다. 특정 구현예에서, 제약 조성물은 하나 이상의 안티센스 화합물 및 인산염 완충 식염수(PBS)를 포함한다. 특정 구현예에서, 제약 조성물은 하나 이상의 안티센스 화합물 및 멸균 인산염 완충 식염수(PBS)로 구성된다. 특정 구현예에서, 멸균 식염수는 제약 등급의 PBS이다.
특정 구현예에서, 멸균 액체는 물이다. 또 다른 구현예에서, 멸균 액체는 인산나트륨 완충액이 있는 물이다. 또 다른 구현예에서, 멸균 액체는 인산나트륨 완충액 및 염화나트륨이 있는 물이다.
특정 구현예에서, 화합물은 1.3 mL 이하의 멸균 액체에 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 1.2 mL 이하의 멸균 액체에 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 1.2 mL 이하의 멸균 액체에 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 1.0 mL 이하의 멸균 액체에 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 0.8 mL 이하의 멸균 액체에 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 0.5 mL 이하의 멸균 액체에 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 0.4 mL 이하의 멸균 액체에 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 0.25 mL 이하의 멸균 액체에 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 0.2 mL 이하의 멸균 액체에 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 0.1 mL 이하의 멸균 액체에 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 0.05 mL 이하의 멸균 액체에 제형화된다.
특정 구현예에서, 화합물은 약 1.3 mL의 멸균 액체에 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 약 1.2 mL의 멸균 액체에 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 약 1.2 mL의 멸균 액체에 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 약 1.0 mL의 멸균 액체에 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 약 0.8 mL의 멸균 액체에 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 약 0.5 mL의 멸균 액체에 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 약 0.4 mL의 멸균 액체에 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 약 0.25 mL의 멸균 액체에 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 약 0.2 mL의 멸균 액체에 제형화된다.
특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 제약 조성물 또는 제형의 제조를 위해 제약상 허용 가능한 활성 및/또는 불활성 물질과 혼합될 수 있다. 제약 조성물의 제형화를 위한 조성물 및 방법은 투여 경로, 질환의 정도 또는 투여될 용량을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다수의 기준에 따라 달라진다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 하나 이상의 변형된 올리고뉴클레오티드 및 하나 이상의 부형제를 포함한다. 이러한 특정 구현예에서, 부형제는 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀라제, 스테아르산마그네슘, 활석, 규산, 점성 파라핀, 하이드록시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 전달 시스템을 포함한다. 전달 시스템의 예는 리포좀 및 에멀젼을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 특정 전달 시스템은 소수성 화합물을 포함하는 제약 조성물을 비롯한 특정 제약 조성물을 제조하는 데 유용하다. 특정 구현예에서, 디메틸술폭시드와 같은 특정 유기 용매가 사용된다.
특정 구현예에서, 제약 조성물은 주사(예를 들어, 정맥 내, 피하, 근육 내 등)에 의한 투여용으로 제조된다. 이러한 특정 구현예에서, 제약 조성물은 담체를 포함하고, 수용액, 예컨대 물 또는 생리적으로 적합한 완충액, 예컨대 행크스 용액, 링거액 또는 생리 식염수 완충액에서 제형화된다. 특정 구현예에서, 다른 성분(예를 들어, 용해성을 보조하거나 보존제로서의 역할을 하는 성분)이 포함된다. 특정 구현예에서, 주사용 현탁액은 적절한 액체 담체, 현탁제 등을 사용하여 제조된다. 주사용 특정 제약 조성물은 단위 투여량 형태, 예를 들어 앰풀 또는 다회 용량 용기로 제공된다. 주사용 특정 제약 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼이며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 주사용 제약 조성물에 사용하기에 적합한 특정 용매는 친유성 용매 및 지방 오일, 예컨대 참기름, 합성 지방산 에스테르, 예컨대 올레인산에틸 또는 중성 지질, 및 리포좀을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 선택적으로, 이러한 현탁액은 또한 적합한 안정화제 또는 약제의 용해도를 증가시켜 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하는 작용제를 함유할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 개시는 본 개시의 올리고뉴클레오티드를 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 방법을 제공한다. 적합한 투여 경로는 비경구(예를 들어, 정맥 내, 근육 내, 척수 내, 및 피하)를 포함한다.
사용을 위한 화합물
본 발명에 따른 치료 방법에 대한 전술한 모든 구현예는 다음에 동등하게 적용될 수 있다:
- 본 발명에 따라 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 화합물 ISIS 681257 또는 본원에 정의된 바와 같은 화합물 ISIS 681257을 포함하는 제약 조성물의 용도,
- 본 발명에 따라 본원에 정의된 바와 같은 화합물 ISIS 681257 또는 본원에 정의된 바와 같은 화합물 ISIS 681257을 포함하는 제약 조성물의 용도,
- 본 발명에 따라 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화합물 ISIS 681257 또는 본원에 정의된 바와 같은 화합물 ISIS 681257을 포함하는 제약 조성물.
특히, 확립된 심혈관 질환을 앓는 환자에서 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 방법으로서, 상기 환자에게 월 1회 또는 4주마다 1회 피하 주사에 의해 약 75 mg 내지 약 85 mg의 화합물 ISIS 681257을 포함하는 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 것인 방법에 대한 전술한 모든 구현예는 다음에 동등하게 적용될 수 있다:
- 확립된 심혈관 질환을 앓는 환자에서 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 것으로서, 상기 환자에게 월 1회 또는 4주마다 1회 피하 주사에 의해 약 75 mg 내지 약 85 mg의 화합물 ISIS 681257을 포함하는 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 것인, 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 ISIS 681257 또는 본원에 정의된 바와 같은 화합물 ISIS 681257을 포함하는 제약 조성물.
- 약 75 mg 내지 약 85 mg의 화합물 ISIS 681257을 포함하는 피하 주사를 위한 단위 용량의 형태의 의약의 제조에 있어서 본원에 정의된 바와 같은 화합물 ISIS 681257 또는 본원에 정의된 바와 같은 화합물 ISIS 681257을 포함하는 제약 조성물의 용도로서, 이때, 의약은 심혈관 사건의 위험을 감소시키기 위하여 확립된 심혈관 질환을 앓는 환자에게 월 1회 또는 4주마다 1회 투여되고, 상기 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 것인, 용도.
- 약 75 mg 내지 약 85 mg의 화합물 ISIS 681257을 포함하는 피하 주사를 위한 단위 용량의 형태의 의약으로서 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화합물 ISIS 681257 또는 본원에 정의된 바와 같은 화합물 ISIS 681257을 포함하는 제약 조성물로서, 이때, 의약은 심혈관 사건의 위험을 감소시키기 위하여 확립된 심혈관 질환을 앓는 환자에게 월 1회 또는 4주마다 1회 투여되고, 상기 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 것인, 화합물 또는 제약 조성물.
- 약 75 mg 내지 약 85 mg의 화합물 ISIS 681257을 포함하는 피하 주사를 위한 단위 용량의 형태의 의약으로서의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 ISIS 681257 또는 본원에 정의된 바와 같은 화합물 ISIS 681257을 포함하는 제약 조성물의 용도로서, 이때, 의약은 심혈관 사건의 위험을 감소시키기 위하여 확립된 심혈관 질환을 앓는 환자에게 월 1회 또는 4주마다 1회 투여되고, 상기 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 것인, 용도.
비 제한적인 개시 및 참조로 포함
본원에 기술된 특정 화합물, 조성물 및 방법은 특정 구현예에 따라 구체적으로 기술되어 있지만, 다음의 실시예는 본원에 기술된 화합물을 설명하는 역할만을 하며, 이를 한정하려는 것이 아니다. 본 출원에 인용된 각각의 참고 문헌, GenBank 등록 번호 등은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
이 출원에 수반되는 서열 목록은 필요에 따라 각 서열을 "RNA" 또는 "DNA"로 식별하지만, 실제로는 이들 서열은 화학적 변형들의 임의의 조합에 의해 변형될 수 있다. 당업자는 변형된 올리고뉴클레오티드를 설명하기 위한 "RNA" 또는 "DNA"와 같은 표기가 특정 예에서 임의적이라는 것을 쉽게 이해할 것이다. 예를 들어, 2'-OH 당 모이어티 및 티민 염기를 포함하는 뉴클레오시드를 포함하는 올리고뉴클레오티드는 변형된 당(DNA의 천연 2'-H의 경우 2'-OH)을 갖는 DNA로서 또는 변형된 염기(RNA의 천연 우라실의 경우 티민(메틸화된 우라실))를 갖는 RNA로서 기술될 수 있다.
따라서, 서열 목록의 핵산 서열을 포함하지만 이에 한정되지 않는 본원에 제공된 핵산 서열은 변형된 핵염기를 갖는 핵산을 포함하지만 이에 한정되지 않는 천연 또는 변형 RNA 및/또는 DNA의 임의의 조합을 함유하는 핵산을 포함하는 것으로 의도된다. 추가의 예로서 제한 없이, 핵염기 서열 "ATCGATCG"를 갖는 올리고뉴클레오티드는, RNA 염기, 예컨대 서열 "AUCGAUCG"를 갖는 것 및 일부 DNA 염기 및 일부 RNA 염기, 예컨대 "AUCGATCG"를 갖는 것을 포함하는 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는 핵염기 서열(변형되든지 비변형되든지 간에)을 갖는 임의의 올리고뉴클레오티드 및 다른 변형 염기, 예컨대 "ATmeCGAUCG"를 갖는 올리고뉴클레오티드를 포함하며, 여기서meC는 5 위치에서 메틸 기를 포함하는 시토신 염기를 나타낸다.
실시예
본 발명은 다음의 실시예에 의해 추가로 설명되며, 이들은 본 발명을 범주 또는 사상 면에서 본원에 기술된 특정 절차에 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 실시예는 특정 구현예를 설명하기 위하여 제공되며, 이에 의해 본 개시의 범위에 대하여 어떠한 제한도 의도한 것이 아님이 이해된다. 나아가, 본 개시의 사상 및/또는 첨부된 청구범위의 범주를 벗어나지 않고 당업자가 떠올릴 수 있는 다양한 다른 구현예, 이의 변형, 및 균등물을 따를 수 있음이 이해된다.
실시예 1: 확립된 심혈관 질환 환자에서 주요 심혈관 사건에 대한 ISIS 681257을 이용한 지질단백질 (a) 강하의 영향을 평가하는 무작위 배정 이중 맹검, 위약 대조, 다기관 연구
약어 목록
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Figure pct00008
용어 해설
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목적
본 연구는 확립된 CVD 및 상승된 Lp(a)를 갖는 환자에서 심혈관 위험의 감소를 위한 지역 지침에 따라 Lp(a) 이외의 CV 위험 인자에 대해 치료를 받는 확립된 CVD 및 상승된 수준의 Lp(a)를 갖는 환자에서 ISIS 681257 80 mg 피하(SC) 월 1회(QM) 치료가 MACE, 즉, CV 사망, 비치명적 심근 경색(MI), 비치명적 뇌졸중 및 긴급 관상 동맥 재혈관화의 위험을 유의미하게 감소시킨다는 가설을 검정하기 위하여 설계된 제3상 임상 연구이다.
목적 및 종점
요약: 이 연구의 일차 목적은 1) 확립된 CVD(Lp(a) ≥ 70 mg/dL)를 가진 전체 연구 모집단 및/또는 2) 확립된 CVD 및 Lp(a) ≥ 90 mg/dL을 가진 부분 모집단에서 확장된 MACE(심혈관 사망, 비치명적 MI, 비치명적 뇌졸중 및 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화)의 위험을 감소시키는 데 있어서 위약과 비교하여 TQJ230의 우월성을 증명하는 것이다. 전체 연구 모집단 및 부분 모집단(≥　90 mg/dL)에서의 이차 목적은 (i) CV 사망, 비치명적 MI 및 비치명적 뇌졸중의 MACE 복합의 위험을 감소시키는 데 있어서 위약과 비교한 TQJ230의 우월성 증명, 및 (ii) 관상 동맥 심장 질환(CHD) 결과: CHD로 인한 사망, 비치명적 MI 및 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화의 복합의 위험을 감소시키는 데 있어서 위약과 비교하여 TQJ230의 우월성 증명, 및 (iii) 모든 원인의 사망률 평가이다
본 연구는 동일한 과학적 가설을 다루는 두 가지의 주요 목적을 갖는다: CV 사건의 위험이 높은 전체 연구 모집단에서의 목적과 위험이 높으리라고 예상되는 부분 모집단, 즉, Lp(a) 값이 90 mg/dL 이상인 환자에서의 목적. 일차 목적의 성공적인 달성은 둘 중 하나, 또는 둘 다의 일차 목적을 충족시킬 것을 요구한다. 독립적인 임상 종점 위원회(CEC)가 모든 일차 및 이차 종점을 판정할 것이다. 모든 종점의 정의는 CEC 설립 조항 및 종점 매뉴얼에 포함될 것이며, 이들은 각각 CEC와 임상시험자에게 제공될 것이다.
일차 목적 및 종점:
확립된 CVD 및 (Lp(a) ≥ 70 mg/dL)을 가진 전체 연구 모집단에서 확장된 MACE(심혈관 사망, 비치명적 MI, 비치명적 뇌졸중 및 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화)의 위험을 감소시키는 데 있어서 위약과 비교하여 ISIS 681257의 우월성 증명. 종점: 70 mg/dL 이상의 상승된 Lp(a)를 갖는 환자의 모집단에서 CEC가 확인한 확장된 MACE(심혈관 사망, 비치명적 MI, 비치명적 뇌졸중 및 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화)의 최초 발생까지의 시간 평가; 및/또는
확립된 CVD 및 Lp(a) ≥ 90 mg/dL을 갖는 부분 모집단에서 확장된 MACE(심혈관 사망, 비치명적 MI, 비치명적 뇌졸중 및 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화)의 위험을 감소시키는 데 있어서 위약과 비교하여 ISIS 681257의 우월성 증명. 종점: 90 mg/dL 이상의 상승된 Lp(a)를 갖는 환자의 모집단에서 확장된 CEC가 확인한 확장된 MACE(심혈관 사망, 비치명적 MI, 비치명적 뇌졸중 및 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화)의 최초 발생까지의 시간 평가.
이차 목적 및 종점:
전체 연구 모집단 및 부분 모집단(≥　90 mg/dL)에서:
CV 사망, 비치명적 MI 및 비치명적 뇌졸중의 MACE 복합의 위험을 감소시키는 데 있어서 위약과 비교하여 ISIS 681257의 우월성 증명. 종점: CEC가 확인한 MACE(CV 사망,　비치명적 MI, 및 비치명적 뇌졸중)의 복합 종점의 최초 발생까지의 시간.
관상 동맥 심장 질환(CHD) 결과: CHD로 인한 사망, 비치명적 MI 및 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화의 복합의 위험을 감소시키는 데 있어서 위약과 비교하여 ISIS 681257의 우월성 증명. 종점: CEC가 확인한 CHD: CHD 사망,　비치명적 MI, 및 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화의 복합 종점의 최초 발생까지의 시간.
모든 원인의 사망률 평가.
종점: 무작위 배정부터 연구 종료 시까지 CEC가 확인한 모든 원인의 사망.
탐색적 목적 및 종점:
전체 연구 모집단 및 부분 모집단(≥　90 mg/dL)에서:
모든 원인의 사망률, 비치명적 MI 및 비치명적 뇌졸중의 복합의 위험을 감소시키는 데 있어서 위약과 비교하여 ISIS 681257 평가. 종점: 모든 원인의 사망, 비치명적 MI 및 비치명적 뇌졸중의 복합의 최초 발생까지의 시간.
총 혈관 사건: CV 사망, 비치명적 MI, 비치명적 뇌졸중, 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화 및 허혈에 대한 긴급 하지 재혈관화 또는 허혈로 인한 절단의 복합에 대해 위약과 비교하여 ISIS 681257 평가. 종점: 총 혈관 사건: CV 사망, 비치명적 MI, 비치명적 뇌졸중, 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화 및 허혈에 대한 긴급 하지 재혈관화 또는 허혈로 인한 절단의 복합 종점의 최초 발생까지의 시간.
모든 원인의 사망률, 비치명적 MI, 비치명적 뇌졸중 및 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화의 복합 종점에 대해 위약과 비교하여 ISIS 681257 평가. 종점: 모든 원인의 사망, 비치명적 MI, 비치명적 뇌졸중 및 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화의 복합 종점의 최초 발생까지의 시간.
치명적 및 비치명적 뇌졸중의 복합의 위험을 감소시키는 데 있어서 위약과 비교하여 ISIS 681257 평가. 종점: CEC가 확인한 치명적 및 비치명적 뇌졸중의 복합의 최초 발생까지의 시간.
말초 동맥 질환(PAD)의 병력이 있는 환자의 주요 유해 사지 사건(major adverse limb event, MALE) 비율 평가. 종점: 급성 하지 허혈, 허혈에 대한 긴급 하지 재혈관화로 인한 하지 절단의 최초 발생까지의 시간.
불안정한 협심증에 대한 입원율 평가. 종점: 불안정한 협심증에 대한 입원의 최초 발생까지의 시간.
심부전에 대한 입원율 평가. 종점: 심부전에 대한 입원의 최초 발생까지의 시간.
Lp(a)의 변화 평가. 종점: 선택된 시점에서 기준선으로부터 Lp(a)의 변화.
확장된 지질 프로파일 매개변수 및 hsCRP의 변화 평가. 종점: 소정의 시점에서의 기준선으로부터 총 콜레스테롤, LDL-C, apoB, HDL-C, 비 HDL-C, 중성 지질, 및 hsCRP의 변화.
새로 발병한 제2형 당뇨병의 발생률 평가. 종점: 제2형 당뇨병의 진단까지의 시간.
삶의 질 평가. 종점: 소정의 시점에서의 기준선으로부터 건강 및 웰빙(SF-12 설문지)의 변화
일부 환자에서 약동학 및 면역원성 탐색. 종점: ISIS 681257 약물 노출 및 항약물 항체 형성.
대동맥판 협착증 임상 종점에 대한 ISIS 681257의 영향 평가. 종점: 대동맥판 수술(경피 풍선 대동맥 판막성형술, 외과적(심장 개방) 대동맥판(AV) 치환, 대퇴골 경유 카테터 경유 AV 치환, 경심첨부/경대동맥 AV 치환, 밸브 인 밸브, 기타) 또는 대동맥판 협착증에 대한 입원의 최초 발생까지의 시간.
연구 설계
이것은 심근 경색의 병력, 허혈성 뇌졸중 또는 증후성 말초 동맥 질환(PAD)의 병력 및 상승된 수준의 Lp(a)로 증명된 확립된 CVD를 가진 피험자에서 위약과 ISIS 681257 80 mg s.c. QM을 비교하는 무작위 배정, 이중 맹검, 평행군, 위약 대조, 다기관 연구이다. 모집은 무작위 배정 전 3개월 이상에서 약 12개월 사이에 지표 심근 경색을 나타냈던 무작위 배정된 피험자의 약 30%를 대상으로 할 것이다. 이 연구는 약 2주의 선별 기간에 이어, 필요한 경우 약 4 내지 12주의 CV 위험 인자 요법 최적화 기간, 및 이중 맹검 치료 기간으로 구성된다. 이중 맹검 기간에서 최소한의 추적은 2.5년이 필요하고, 전체 시험 지속기간은 약 4.25년이 될 것으로 예상되며, 이 기간 동안 993건의 일차 종점 사건이 누적될 것으로 예상된다. 이 연구는 993건의 일차 CV 사건이 누적되거나 모든 피험자가 적어도 2.5년의 추적 시간을 가졌을 때 중 더 늦은 때에 종료될 것이다. (도 1 참고)
선별 기간 및 선별 기간 후의 무작위 배정
선별 방문 후 연구 방문에서, 피험자 자격 및 CV 위험 인자(예를 들어, 혈압, LDL-콜레스테롤 및 제2형 당뇨병)의 치료의 최적화 필요성이 결정될 것이다. 자격 기준을 충족하고 지역 관행/지침에 따라 LDL-콜레스테롤 치료 및/또는 다른 CV 위험 인자에 대한 치료의 추가 최적화가 필요하지 않은 피험자가 무작위 배정될 것이다. 즉, 제1일 방문으로 바로 진행될 것이다.
치료의 CV 위험 인자 최적화(필요한 경우) 및 무작위 배정
지역 관행/지침에 따라 LDL-콜레스테롤 (LDL-C) 치료 및/또는 다른 CV 위험 인자에 대한 치료의 추가 최적화가 필요한 피험자만 "CV 위험 인자 치료법 최적화" 기간 동안 추가 방문을 완료해야 한다. CV 위험 인자 치료법 최적화 방문 시, 이들은 국제 권장사항, 또는 이에 상응하는 지역의 권장사항에 따라, 생활양식 변화를 준수하도록 안내 받게 된다. 이들의 CV 위험 인자의 치료는 지역 관행/지침에 따라 최적화될 것이다.
피험자는 약 4주 후에 정기 방문을 위해 현장으로 다시 올 것이다. 임상시험자는 이들의 최적화된 치료의 효능 및 안전성/내약성을 평가할 것이다. CV 위험 인자의 치료 또는 기타 치료는 필요에 따라 조정할 수 있다.
- 지역 관행/지침에 따라 CV 위험 인자에 대한 이들의 치료의 추가 최적화가 필요하지 않고 자격 기준을 충족하는 피험자는 무작위 배정(제1일 방문)을 진행할 수 있다.
- CV 위험 인자 치료의 추가 최적화가 필요하다고 생각되면, 환자는 추가 방문을 완료할 것이다
약 4주 후에 피험자는 또 다른 연구 방문을 위해 돌아올 것이다:
- 지역 관행/지침에 따라 CV 위험 인자에 대한 이들의 치료의 추가 최적화가 필요하지 않고 자격 기준을 충족하는 피험자는 무작위 배정(제1일 방문)을 진행할 수 있다.
- CV 위험 인자 치료의 추가 최적화가 필요하다고 생각되면, CV 치료 최적화 기간을 다시 4주 동안 연장하여, 최대 약 12주의 총 치료 최적화를 추가할 수 있다. 이러한 추가 방문을 완료한 후, 자격이 있는 피험자는 무작위 배정(제1일 방문)을 진행할 것이다.
이중 맹검 치료 기간
자격이 있는 피험자는 선별 후 또는 'CV 위험 인자 치료 최적화' 기간 후에 ISIS 681257 80 mg QM 또는 위약을 피하 주사하도록 무작위 배정되어 약 30일마다 자가 투여하거나 간병인 또는 현장 직원이 투여하게 될 것이다. 90 mg/dL 이상 또는 미만의 선별 시의 Lp (a) 값 및 지리적 영역을 기반으로 하는 계층화가 무작위 배정 시에 수행될 것이다. 효능, 안전성 및 기타 연구 관련 평가에 대한 평가 일정에 따라 피험자를 추적할 것이다.
이중 맹검 기간 동안 LDL-C 강하 요법에 대한 다음의 용량 조정이 이루어질 수 있다:
- LDL-C 강하 치료의 중지, 용량 감소 또는 중단은 이러한 변화를 필요로 하는 유해 사건의 경우에 이루어질 수 있다.
- 용량 증가 또는 또 다른 LDL-C 강하 치료의 추가: 지질 평가는 무작위 배정 방문 후 맹검 처리될 것이지만, 무작위 배정 방문에서(또는 이 값이 누락된 경우 이전에) 사전 지정된 알고리즘 임계값 이상으로 LDL-C가 증가하는 경우, 임상시험자는 중앙 실험실로부터 LDL 요법 조정을 하도록 경고를 받게 될 것이다. 이 임계값 알고리즘은 임상시험의 실험실 매뉴얼에서 제공되고 정의될 것이다. 이 시험의 수행과 관련된 임상시험자와 현장 직원 및 피험자 돌봄과 관리와 관련된 모든 의료진은 무작위 배정(제1일)부터 연구 완료까지의 시간 사이에 지질 패널을 획득하지 말아야 한다. 지질 패널을 얻은 경우, 연구 피험자에게 결과를 알리지 않도록 모든 합리적인 조치를 취해야 한다.
또한, 고혈압 및 당뇨병과 같은 죽상경화성 질환의 다른 위험 인자는 지역 관행/지침에 따라 이중 맹검 기간 동안 최적으로 치료되어야 한다. 동반 CV 위험 감소 의약 및 IL-6 억제제의 치료 용량은 유해 사건으로 인해 용량 조정이 필요하지 않는 한 안정적이어야 한다.
모집단
자격 기준을 충족하는 18세에서 80세 사이의 약 7,680명의 환자(남성 및 여성)가 무작위 배정될 것이다.
포함 및 제외 기준
주요 포함 기준:
- 선별 방문 시 70 mg/dL 이상의 Lp(a)
- 최적의 LDL-콜레스테롤 강하 치료
- 다른 CV 위험 인자의 최적의 치료
- 심근 경색: 선별 방문 전 3개월 이상 내지 10년 이내, 및/또는
- 허혈성 뇌졸중: 선별 방문 전 3개월 이상 내지 10년 이내, 및/또는
- 임상적으로 유의미한 증후성 말초 동맥 질환
주요 제외 기준:
- 비조절성 고혈압
- 뉴욕심장학회(NYHA) IV등급의 심부전
- 임의의 기관 시스템의 악성 종양 병력
- 출혈성 뇌졸중 또는 기타 주요 출혈 병력
- μL당 140,000 미만의 혈소판 수치　
- 활성 간 질환 또는 간 기능장애
- 유의미한 신장 질환
- 임산부 또는 수유부
상세한 포함 기준
이 연구에 포함될 자격이 있는 피험자는 하기의 모든 기준을 충족해야 한다:
1. 임의의 평가가 수행되기 전에 서면 사전 동의를 받아야 한다.
2. 18세 이상 80세 이하의 남성 및 여성
3. 중앙 실험실에서 측정된, 선별 방문 시의 70 mg/dL 이상의 Lp(a)
4. 다음과 같은 무작위 배정 시의 LDL-콜레스테롤 강하 치료:
* 피험자는 지역 관행/지침에 따라 목표 LDL-C 수준을 충족시키기 위한 최적의 LDL-C 강하 치료 중이어야 한다, 또는
* 피험자가 지역 관행/지침에 따라 목표 LDL-C 수준을 충족하지 않는 경우, 이들은 최고 허용 용량의 스타틴 및/또는 다른 최적화된 LDL 강하 요법(예를 들어, 에제티미브, 콜레스테롤 흡수 억제제, 피브레이트, PCSK9 억제제)로 치료를 받아야 한다, 또는
* 피험자가 사용 금지 사유를 가지고 있거나 스타틴 치료를 견디지 못하는 경우, 이들은 지역 관행/지침에 따라 다른 최적화된 LDL 강하 요법(예를 들어, 에제티미브, 콜레스테롤 흡수 억제제, 피브레이트, PCSK9 억제제)로 치료를 받아야 한다
5. 무작위 배정 방문 시, 피험자는 지역 관행/지침에 따라 다른 CV 위험 인자에 대해 최적으로 치료되어야 한다
6. 다음의 3가지 조건 중 임의의 것으로 정의된 확립된 CV 질환:
1) 선별 방문 이전의 3개월 이상 내지 10년 이하의 기간 동안 발생하였으며 다음과 같이 기록된 자연 발생 심근 경색(PCI 또는 CABG로부터 기인하지 않음)의 병력(Thygesen et al., “Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction”, Circulation, p. e618-e651, 2018):
* 급성 MI(입원 기록): 상한 기준(URL)의 99 백분위수 초과의 적어도 하나의 값을 갖는 심장 바이오마커(바람직하게는 심장 트로포닌)의 상승 및/또는 하락 및 다음 중 적어도 하나의 기록을 요함:
* 허혈 증상
* 급성 심근 허혈을 나타내는 ECG 변화(새로운 ST-T 변화 또는 새로운 LBBB; ST 및 T 파 변화에 대해서는 부록 2 참고)
* 생리적 Q 파의 발달(생리적 Q 파의 정의에 대해서는 부록 2 참고)
* 허혈 병인과 일치하는 패턴의 생존 심근(viable myocardium)의 새로운 상실 또는 새로운 국소 벽 운동 이상(regional wall motion abnormality)의 영상화 증거
* 관상 동맥 내 영상화를 포함한 혈관조영술에 의한 관상 동맥 혈전의 확인
* 이전의 MI(급성 사건에 대한 완전한 병원 기록이 없음): 다음 중 임의의 하나의 기록을 요함:
o 비 허혈 원인의 부재 하에 증상이 있거나 없는 병리적 Q 파(병리적 Q 파의 정의에 대해서는 부록 2 참고)
o 비 허혈 원인의 부재 하에 얇아지고 수축하지 못하는 생존 심근 상실 영역의 영상화 증거
2) CT 스캔, MRI 또는 기타 시각화 방법에 의해 기록된 선별 방문 이전의 3개월 이상 내지 10년 이하의 기간 동안 발생한 허혈성 뇌졸중(중추 신경계 조직의 경색에 의해 초래되는 국소 대뇌, 척추, 또는 시각 기능장애의 급성 에피소드)의 병력. 일시적인 허혈 발작 또는 색전성 뇌졸중(죽상동맥경화성 기원이 아님)은 자격이 되는 사건이 아니다.
3) 0.90 이하의 발목 상완 지수 및/또는 하지 허혈로 인한 하지 절단 또는 재혈관화를 수반하는 간헐 파행으로 증명된 임상적으로 유의미한 증후성 말초 동맥 질환. 폐쇄성 혈전혈관염은 자격이 되는 사건이 아니다.
상세한 제외 기준
임의의 다음 기준을 충족하는 피험자는 본 연구의 포함 자격이 없다.
1. 선별 방문 시 160 mmHg 이상의 좌위 수축기 혈압(SBP) 및/또는 100 mmHg 이상의 이완기 혈압(DBP)(각각의 SBP 및 DBP 평가에 대해 3회 측정의 평균)으로 정의된 비조절성 고혈압.
2. 선별 방문 전 3개월 동안 니아신을 이용한 치료; 종합 비타민의 니아신은 허용됨.
3. 무작위 배정 전 12주 미만 동안 안정적인 용량의 PCSK9 억제제(에볼로쿠맙, 알리로쿠맙)를 이용한 치료
4. 지질단백질 성분채집술을 이용한 치료, 또는 연구 기간 동안 지질단백질 성분채집술을 시작하기로 이미 예정됨.
5. 선별 3개월 이내 및 선별 방문과 무작위 배정 방문(제1일) 사이: 심근 경색, 뇌졸중, 관상 동맥 또는 하지 재혈관화, 주요 심장 또는 비 심장 수술. 피험자는 관련 사건/수술 3개월 후에 재선별될 수 있다.
6. 무작위 배정 방문(제1일) 후 계획되거나 예상되는 심장, 뇌혈관 또는 말초 동맥 수술 또는 관상 동맥 재혈관화
7. 선별 방문 시 또는 무작위 배정 방문(제1일) 시, 뉴욕심장학회(NYHA) IV등급의 심부전
8. 출혈성 뇌졸중 또는 기타 주요 출혈 병력, 또는 선별 방문과 무작위 배정 방문 사이에 발생한 경우
9. 선별 방문 시 또는 무작위 배정 방문(제1일) 시, 기대 수명을 5년 미만으로 단축시킬 것으로 예상되는 중증의 동반 비 CV 질환
10. 선별 방문 시 또는 무작위 배정 방문(제1일) 시, 임상시험자의 판단으로 알려진 활성 중증 감염 또는 주요 혈액학적, 대사성, 위장관 또는 내분비 기능장애(예를 들어, 비조절성 갑상선 기능장애 또는 비조절성 당뇨병)
11. 국소 재발 또는 전이의 증거가 있는지와 관계 없이, 지난 5년 이내에, 치료 또는 비치료된, (피부의 국소화된 기저세포 암종 또는 편평세포 암종, 또는 제자리 자궁경부암 이외의) 임의의 기관 시스템의 악성 종양 이력, 또는 선별 방문과 무작위 배정 방문(제1일) 사이에 진단된 경우.
12. 무작위 배정 방문(제1일) 이전에 제2 중앙 실험실 테스트로 확인된, 방문 1에서의 중앙 실험실 테스트에서 μL당 140,000 미만의 혈소판 수치
13. 무작위 배정 방문(제1일) 이전에 제2 중앙 실험실 테스트로 확인된, 방문 1에서의 중앙 실험실 테스트에서 30 mL/min/1.73m2 이하의 eGFR; 또는 투석 중인 환자
14. 무작위 배정 방문(제1일) 이전에 제2 중앙 실험실 테스트로 확인된, 방문 1에서의 500 mg/g(50 mg/mmol) 초과의 소변 단백질-크레아티닌 비율(PCR)을 나타내는 유의미한 사구체 질환(IgA 신증, 당뇨성 신증, 전신 홍반성 루푸스 등을 포함하나 이에 한정되지 않음)
15. 무작위 배정 방문(제1일) 이전에 제2 중앙 실험실 테스트로 확인된, 선별 방문 시 중앙 실험실 테스트에서의 ULN의 2배 이상의 AST 또는 ALT로 정의된, 활성 간 질환 또는 간 기능장애
16. 무작위 배정 방문(제1일) 이전에 제2 중앙 실험실 테스트로 확인된, 선별 방문 시 중앙 실험실 테스트에서의 ULN의 1.5배 이상의 총 빌리루빈
17. 선별 방문 시 중앙 실험실 테스트에서 양성 HIV, C형 간염 선별 또는 B형 간염 표면 항원 테스트
18. 선별 방문 시 또는 선별 방문과 무작위 배정 방문(제1일) 사이의, 임상시험자의 의견으로 환자를 포함하기에 적합하지 않게 만들거나 연구에 참여하거나 연구를 완료하는 환자를 방해할 수 있는 임의의 기타 조건
19. 선별 방문 후 9개월 이내의 올리고뉴클레오티드 또는 SiRNA를 이용한 치료. 예외는 GalNac 올리고뉴클레오티드 또는 GalNac siRNA인데, 이는 보건 당국의 승인을 받고 의뢰자가 연구에 사용하도록 허용한 경우 사용될 수 있다.
20. 연구 약물 또는 이의 부형제 또는 유사한 화학적 부류의 약물에 대한 과민증 병력
21. 선별 방문의 5 반감기 이내 또는 30일 이내 중 더 오랜 기간 이내의 다른 임상시험용 약물의 사용
22. 연구 절차 및 의약 투여(주사) 및 일정의 준수 회피 또는 불능(예를 들어, 신체적 또는 인지적)
23. 임산부 또는 수유부
24. 임상시험용 약물의 투약 중 매우 효과적인 피임 방법을 사용하고 있지 않는 한, 생리적으로 임신할 수 있는 모든 여성으로 정의되는, 가임 여성. 이러한 방법은 다음을 포함한다:
* 완전한 금욕(피험자가 선호하고 평소 생활양식과 일치하는 경우). 주기적 금욕(예컨대, 달력법, 배란법, 증상체온법, 배란후법) 및 체외사정은 허용되는 피임법이 아니다.
* 연구 치료를 받기 적어도 6주 전의 여성의 불임 시술(자궁적출술과 함께 혹은 단독으로 외과적 양측 난소절제술을 받음), 전체 자궁적출술, 또는 양측 난관 결찰술. 난소절제술 단독의 경우, 추적조사 호르몬 수준 평가를 통해 여성의 생식 상태를 확인한 경우에 한한다.
* 남성의 불임 시술(선별로부터 적어도 6개월 이전). 연구에서 여성 피험자의 경우, 정관절제술을 받은 남성 파트너가 해당 피험자의 유일한 파트너여야 한다.
* 경구(에스트로겐 및 프로게스테론), 주사용 또는 이식형 호르몬 피임법의 사용 또는 자궁 내 장치(IUD) 또는 자궁 내 시스템(IUS)의 삽입, 또는 호르몬 질 고리나 경피용 호르몬 피임법과 같이 유효성이 대등한 (실패율 <1%) 다른 형태의 호르몬 피임법의 사용
경구 피임약을 사용하는 경우, 여성은 연구 치료를 받기 최소 3개월 동안 동일한 알약에 대해 안정적이었어야 한다.
여성은 적절한 임상 프로파일(예컨대, 연령, 혈관운동 증상의 적절한 이력)을 나타내는 12개월의 자연스러운(자발적인) 무월경을 나타냈거나 적어도 6주 전에 (자궁적출술과 함께 혹은 단독으로) 외과적 양측 난소절제술, 전체 자궁적출술 또는 양측 난관 결찰술을 받은 경우, 폐경이며 가임이 아닌 것으로 간주된다. 난소절제술 단독의 경우, 여성의 생식 상태가 추적조사 호르몬 수준 평가를 통해 확인한 경우에만 가임이 아닌 것으로 간주된다.
지역 규정이 임신을 방지하기 위한 위에 열거된 피임 방법에서 벗어날 경우, 지역 규정이 적용되며, 사전동의서(ICF)에 기술될 것이다.
치료
피험자는 화합물 ISIS 681257 80 mg s.c. QM 또는 위약의 피하 주사를 투여하도록 1:1로 무작위 배정될 것이다. 주사는 주사 장치 화합물 ISIS 681257 바늘 안전 장치(NSD)를 사용하여 월 1회 피하로 자가 주사하거나 간병인이 투여할 것이다. 주사 방법에 대한 세부 사항은 본원의 아래에서 확인된다. 연구 치료 처방 및 복용 설명서.
연구에 사용된 임상시험용 약물 및 대조 약물을 아래 표 1에 제시하였다:
[표 1]
임상시험용 및 대조 약물
Figure pct00011
치료 지속기간
연구 지속기간은 약 4.25년이며 최소 추적 기간은 약 2.5년으로 예상된다(사망 또는 동의 철회를 제외한 경우). 이 기간 동안, 확인된 일차 종점 사건의 필요한 수는 누적될 것으로 예상된다. 이 연구는 993건의 일차 CV 사건이 누적되거나 모든 피험자가 적어도 2.5년의 추적 시간을 가졌을 때 중 더 늦은 때에 완료될 것이다. 피험자는 안전상의 이유로 및/또는 임상시험자 또는 피험자의 재량에 따라 연구 약물에서 중단될 수 있다. 이들은 사전 동의를 철회하지 않는 한, 본 연구에서 계속 추적될 것이다.
기타 치료
무작위 배정 전 3개월 동안 피험자가 사용한 모든 의약, 수술 및 중요한 비 약물요법은 연구 중에 이들이 계속될 것인지와는 무관하게, 이전/동반 의약/중요한 비 약물요법 또는 수술 전자 증례기록서(eCRF) 페이지에 기록되어야 한다. 각 동반 약물은 모든 제외 기준에 대해 개별적으로 평가되어야 한다.
피험자가 연구에 등록된 후 투여된 모든 의약, 수술 및 중요한 비 약물요법(물리요법, 생활양식 지침 및 수혈 포함) 또한 상응하는 eCRF 페이지에 기록되어야 한다. 새로운 동반 약물은 개시 전에 금지 의약에 대해 평가되어야 한다. 지질 강하제 및 항혈소판제의 용량은 연구의 전체 지속기간에 걸쳐 기록되어야 한다.
의심스러운 경우, 임상시험자는 피험자를 무작위 배정하거나 새로운 의약을 개시하게 하기 전에 Novartis 의료 모니터에 문의해야 한다. 피험자가 이미 등록되어 있는 경우, Novartis에 연락하여 피험자가 약물 의약을 계속해야 하는지 결정한다.
임상시험에 참가하는 피험자 또는 이들의 간병인은 혈소판 감소증 및/또는 출혈을 유발할 수 있는 임의의 동반 요법(예를 들어, 헤파린, 경구 항응고제, 직접 트롬빈 억제제, 인자 Xa 억제제, 및 니아신)이 적절히 관리되고, 피험자가 면밀히 모니터링되도록, 연구에 관여하지 않는 의료 전문가에게 혈소판 감소증의 잠재적 위험에 대해 알릴 것이 권장된다. 잠재적인 출혈 위험에 대한 정보가 포함된 피험자 카드는 무작위 배정 방문(제1일)에서 피험자에게 제공될 것이다.
금지 의약
아래 표 2에 표시된 치료의 사용은 허용되지 않는다.
[표 2]
금지 의약 및 수술
Figure pct00012
용량 상승 및 용량 수정
용량 상승 및 용량 수정- 안전상의 이유의 경우를 제외하고, 임상시험용 치료 중지는 허용되지 않는다.
선별
선별 활동은 환자가 사전동의서(ICF)에 서명한 후에만 개시되어야 한다. 재선별은 선별 방문(방문 1) 후 6개월까지 1회 허용된다.
선별 시 안전성 실험실 평가가 제외 기준에 명시된 범위 밖인 경우, 제외 기준이 요구하는 바에 따라 평가가 1회 반복될 수 있다. 반복 값이 명시된 범위 밖으로 유지되는 경우, 피험자는 연구에 대한 자격이 없다.
피험자 인구통계학/기타 기준선 특성
모든 피험자에 대해 수집되는 환자 인구통계학 및 기준선 특성 데이터는 다음을 포함한다: 연령, 성별, 인종, 민족, 환자 의뢰 출처, 사전 동의에 서명하기 전에 존재하는 관련 가족 및 개인의 병력/현재 의학적 병태(가능한 경우, 증상이 아닌 진단이 기록될 것임), 및 선별 시 관련 실험실 테스트.
임상시험자의 판단에 따라, 사전 동의 서명 전에 테스트 비정상이 발생할 때마다 임상시험자는 병력 eCRF에 비정상적인 테스트 결과를 기록할 수 있는 재량이 있을 것이다.
효능
효능은 임상 종점 위원회가 판정한 CV 사망, 비치명적 심근 경색, 비치명적 뇌졸중, 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화에 의해 평가된다.
효능 평가는 각 평가가 수행될 시기를 자세히 설명하는 평가 일정과 함께 아래에 명시되어 있다.
효능 평가 1- 치료 배정에 대해 맹검 처리된 독립적인 CEC가 일차 및 이차 복합 종점을 구성하는 모든 임상 사건을 검토하고 판정할 것이다.
효능 평가 2- 효능 바이오마커 Lp(a), hsCRP 및 ApoB 뿐만 아니라, 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 비 HDL-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 중성 지질의 연구 종점에서 기준선으로부터의 변화가 평가될 것이다. 무작위 배정(제1일) 후, Lp(a) 및 모든 지질(총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 비 HDL-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 중성 지질)의 결과는 피험자, 임상시험자 직원, 평가를 수행하는 사람, 및 CTT에게는 맹검 처리되어야 한다.
무작위화 값으로부터 사전 지정된 알고리즘 임계값을 초과하여 LDL-C가 증가하거나 무작위화 값이 누락된 경우 중앙 실험실에서 측정된 무작위 배정 이전의 최근 값으로부터 사전 지정된 알고리즘 임계값을 초과하여 LDL-C가 증가한 경우, 임상시험자는 중앙 실험실로부터 경고를 받게 될 것이다. 또한, 이 시험의 수행과 관련된 임상시험자와 현장 직원 및 피험자 돌봄과 관리와 관련된 모든 의료진은 무작위 배정(제1일)부터 연구 완료까지의 시간 사이에 지질 패널을 획득하지 말아야 한다. 지질 패널을 얻은 경우, 연구 피험자에게 결과를 알리지 않도록 모든 합리적인 조치를 취해야 한다.
안전성
주요 안전성 평가는 유해 사건 모니터링, 신체 검사, 실험실 평가 및 ECG 측정을 포함한다.
선별 방문(방문 1) 시, 완전한 신체 검사가 수행될 것이다. 후속 방문에서는 짧은 신체 검사만 수행될 것이고, 나머지 연구 현장 방문에서는 간단한 신체 검사만 수행될 것이다.
추가 평가
임상 결과 평가(COA)
이중 맹검 치료 기간에 등록된 피험자의 건강 상태 및 웰빙은 SF-12 설문지, 버전 2(SF-12 v2)로 평가될 것이다. SF-12 v2는 SF-36과 동일한 8개의 건강 도메인을 다루며, 질문이 훨씬 적기 때문에 만성 병태 환자에서 더욱 실용적인 연구 도구가 된다.
도메인 특이적 점수와 2종의 요약 점수에 대한 절대값과 기준선으로부터의 변화는 방문 및 치료별로 설명적으로 요약될 것이다. 2종의 요약 점수에서 BL 후 방문 시 기준선으로부터의 변화에 대한 통계적 모델링을 기반으로 한 치료간 분석도 제공될 것이다.
위의 분석은 SF-12 데이터가 수집된 FAS 환자에서 수행될 것이다.
바이오마커
Lp(a) 평가를 위한 혈액 샘플은 특정 연구 방문 시 수집될 것이다. 효능 평가에 사용되는 기타 혈액 바이오마커는 hsCRP 및 apoB이다.
데이터 분석
일차 효능 변수(일차 종점 사건의 최초 발생까지의 시간)는 인자로서 치료, 지역, 부분 모집단 지표(90 mg/dL 미만 또는 이상의 기준선 Lp(a) 수준) 및 치료 x 부분 모집단 지표의 상호작용항을 이용하는 Cox 비례 위험 모델을 이용하여 분석될 것이다. 두 가지의 일차 종점 가설은 Glimm 등의 원칙에 따라 가중 Dunnett 검정법을 이용하여 검정될 것이다.
이차 종점은 일차 분석 모델의 경우와 동일한 Cox 회귀 모델을 이용하여 분석될 것이다.
이들 Cox 회귀 모델의 전체 및 부분 모집단에서의 추정된 위험 비율 및 상응하는 양측 신뢰 구간 및 p 값이 개별적으로 제공될 것이다.
제1종 오류를 통제하기 위하여, 전체 및 부분 모집단에서 MACE 복합(CV 사망, 비치명적 MI 및 비치명적 뇌졸중) 및 관상 동맥 복합(CHD 사건으로 인한 사망, 비치명적 MI 및 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화)의 일차 종점 및 이차 종점이 폐쇄형 다중 검정 절차에 포함될 것이다.
전체 연구 제1종 오류는 2.5%(단측)로 통제된다. 최종 분석에 사용되는 단측 알파 수준은 두 가지 중간 효능 분석에 사용된 알파를 고려한 후 2.45%일 것이다.
전체 및 부분 모집단에서 모든 원인의 사망률에 대한 가설은 전체 알파(단측 2.5%)에서 개별적으로 검정될 것이다. 효능 분석은 완전 분석 세트(FAS)에서 수행될 것이다.
세부 사항:
일차 종점의 분석
이 연구의 일차 목표는 확장된 주요 심혈관 사건(심혈관 사망, 비치명적 MI, 비치명적 뇌졸중 및 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화)의 위험을 줄이는 데 있어 위약과 비교하여 ISIS 681257의 우월성을 증명하는 것이다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 사건까지의 시간 분석은 연구의 이중 맹검 치료 기간 동안 발생하는 판정된 사건을 기반으로 할 것이다.
제안된 분석이 적용되는 1차 환자 모집단은 FAS의 모든 피험자(전체 모집단)와 기준선 Lp(a) 수준이 90 mg/dL 이상인 FAS의 피험자(부분 모집단)이다. 아래에 정의된 일차 종점은 연구 중단 또는 비 CV 원인으로 인한 사망에 해당하는 중간 사건을 무작위로 고려하여, 원인 특이적 위험 비율을 추정할 것이다. 추정은 연구 의약에 대한 준수 여부와 관계 없이, 관심 사건의 발생까지 또는 그렇지 않으면 중도절단(censoring) 시간까지 이용 가능한 추적 데이터를 이용할 것이다. 분석의 기반이 되는 분석 세트는 완전 분석 세트(FAS)이다.
이 환자 모집단에서, 목표가 된 추정 변수(estimand)는 지역의 효과를 포함한, 포함 기준에 정의된 바와 같이 확립된 CV 질환이 있는 피험자 및 70 mg/dL 이상의 Lp(a)(전체 연구 모집단) 및/또는 90 mg/dL 이상의 Lp(a)(관심 부분 모집단)에서 주요 MACE의 비율의 감소에 관한 것이다. 제안된 추정 변수를 뒷받침하는 전체 모집단 및 관심 부분 모집단에서의 관심 종점 및 제안된 치료 이익의 평가는 아래에 자세히 설명되어 있다.
일차 종점의 정의
일차 효능 변수는 심혈관 사망, 비치명적 MI, 비치명적 뇌졸중 및 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화로 구성된 복합 종점인, 확장된 주요 유해 심혈관 사건(MACE)의 최초 발생까지의 시간이다. 독립적인 CEC가 맹검 기준으로 일차 종점의 복합을 구성하는 임상 사건을 검토하고 판정할 것이다.
사건까지의 시간은 무작위 배정으로부터 일차 종점 사건의 시간까지의 일 수로 계산된다. 연구 종료일까지 일차 종점에 도달하지 못한 피험자에 대한 데이터는 연구에서 위험에 처한 것으로 알려진 가장 늦은 날짜에 중도절단될 것이다.
통계적 모델, 가설, 및 분석 방법
검정되는 두 가지의 일차 통계적 귀무 가설은 다음과 같다:
- H10: λ12 / λ11 ≥ 1 대 H1a: λ12 / λ11 < 1 (1)
- H20: λ22 / λ21 ≥ 1 대 H2a: λ22 / λ21 < 1 (2)
여기서 λ11, λ12 및 λ21, λ22는 각각 전체 모집단 및 부분 모집단에서 ISIS 681257군 및 위약군에 대해 CEC가 처음 확인한 확장된 MACE의 위험이다.
일차 효능 변수는 인자로서 치료, 지역, 부분 모집단 지표(90 mg/dL 미만 또는 이상의 기준선 Lp(a) 수준) 및 치료 x 부분 모집단 지표의 상호작용항을 이용하는 Cox 비례 위험 모델을 이용하여 분석될 것이다. Glimm 등(Glimm et al., “An approach to confirmatory testing of subpopulations in clinical trials, Biom J., p. 897-913, 2015)이 기술한 바와 같은 모델 기반의 Dunnett 접근법을 이용하여 두 가지의 일차 가설을 검정할 것이다. 위의 Cox의 비례 위험 모델은 다음과 같이 표현할 수 있다:
λ(t) = λ0(t) * exp (β1 * x1 + β2 * x2 + β3 * x3 + β4 * x1 * x3) (3)
여기서 λ(t)는 시간 t에서의 위험, λ0(t)는 기준선 위험이고, xi(i = 1, 2, 3)는 공변량이다. 더욱 구체적으로, x1은 치료군 지표, x2는 지역 지표, x3은 부분 모집단 지표(90 mg/dL 미만 또는 이상의 Lp(a))에 대한 지표, x1 * x3은 치료 x 부분 모집단 지표의 상호작용항이다. 이 모델은 β1 + β4가 부분 모집단에서 ISIS 681257 대 위약의 로그 위험 비율이고, β1 + w β4가 전체 모집단에 대한 ISIS 681257 대 위약의 로그 위험 비율(w는 부분 모집단(Lp(a) ≥ 90 mg/dL)의 환자 비율임)이 되도록 매개변수화될 수 있다.
모델 (3) 하에서, 두 가지의 일차 가설 (1)과 (2)는 다음과 같이 동등하게 표현될 수 있다:
- H10: β1 + w β4 ≥ 0 대 H1a: β1 + w β4 < 0 (4)
- H20: β1 + β4 ≥ 0 대 H2a: β1 + β4 < 0 (5)
Glimm 등(2015)에서 제시된 바와 같이, 두 가설 (4) 및 (5)에 대한 모델 (3)에서 도출된 두 가지의 검정 통계는 점근적으로 이변량 정규 분포를 따른다. 이들 두 검정 통계를 기반으로, Dunnett의 검정 임계값과 두 가지 일차 가설에 대한 조정된 단측 p 값이 계산될 것이다. 전체 연구 제1종 오류는 2.5%(단측)로 통제될 것이다. 최종 분석에 사용되는 α의 단측 유의 수준은 중간 분석 계획에 따른 중간 효능 분석에서 사용되는 알파를 고려한 후 2.45%일 것이다.
검정 절차는 도 3에 그래프로 제시되어 있으며, 다음의 단계로 설명된다:
* 먼저, 두 가지 일차 가설(H10 및 H20) 각각에 동일한 가중치가 할당된 가중 Dunnett 검정을 수행한다. 이 검정은 위에 기술된 바와 같이 일차 분석 모델에서 도출된 검정 통계와 함께, 전체 모집단과 부분 모집단 사이의 일차 종점의 상관관계를 이용한다.
* 하나의 일차 가설이 기각되면, 유의 수준의 일부가 다른 일차 가설로 전달되고, 나머지 알파는 그래프에 표시된 바와 같이 사전 지정된 가중치에 따라 동일한 모집단의 이차 종점의 패밀리로 전파될 것이다.
* 이차 종점의 패밀리(H1i 또는 H2i) 내에서, 가중 Simes 검정 절차가 사용될 것이다.
* 전체 모집단의 이차 가설이 둘 다 기각되면, 알파는 부분 모집단의 일차 종점으로 전파된다. 알파가 H2i에서 H10으로 전달되는 경우도 마찬가지이다. (도 3 참고)
이차(H1i 또는 H2i)에 대한 노드는 전체 및 부분 모집단에서 처음 두 가지의 이차 종점과 관련된 귀무 가설의 패밀리를 나타낸다. 전체 모집단 및 부분 모집단에서 모든 원인의 사망률의 이차 종점은 다중 검정 절차에 포함되지 않을 것이다.
위의 검정 절차 하에 두 가지 일차 가설 중 적어도 하나가 기각되면, 연구는 성공이라고 주장할 수 있다.
Cox 회귀 모델 (3)의 전체 및 부분 모집단에서의 추정된 위험 비율 및 상응하는 비조정 양측 신뢰 구간이 개별적으로 제공될 것이다. FAS는 일차 분석에 사용될 것이다.
이차 종점의 분석
이차 종점
정의된 이차 종점은 세 가지이고, 각각 전체 및 부분 모집단에서 이들 세 가지의 종점에 대해 검정되는 이차 가설은 여섯 가지가 있다:
* CEC가 확인한 MACE: CV 사망,　비치명적 MI, 및 비치명적 뇌졸중의 복합 종점의 최초 발생까지의 시간 - H11 및 H21은 전체 및 부분 모집단에서의 관련 이차 가설이다.
* CEC가 확인한 CHD 결과: CHD 사망, 비치명적 MI, 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화의 복합 종점의 최초 발생까지의 시간 - H12 및 H22는 전체 및 부분 모집단에서의 관련 이차 가설이다.
* 무작위 배정부터 연구 종료 시까지 모든 원인의 사망까지의 시간 - H13 및 H23은 전체 및 부분 모집단에서의 관련 이차 가설이다.
모든 이차 종점은 위에 기술된 일차 분석 모델의 경우와 동일한 Cox 회귀 모델을 이용하여 FAS에서 분석될 것이다. 이들 Cox 회귀 모델의 전체 및 부분 모집단에서의 추정된 위험 비율 및 상응하는 양측 신뢰 구간 및 p 값이 개별적으로 제공될 것이다.
위에서 언급한 바와 같이, 이차 가설 H1i(H11 및 H12 포함) 및 H2i(H21 및 H22 포함)의 두 패밀리는 도 3에 제시된 바와 같이 다중 검정 절차에 포함된다. 가중 Simes 검정 방법은 다음 단계에서 개별적으로 각 패밀리 내의 두 가지의 이차 가설(H1i 또는 H2i)을 검정하는 데 사용될 것이다.
* 먼저, 패밀리의 두 가지 이차 종점에 대한 위의 Cox 회귀 모델로부터의 두 명목 p 값(예를 들어, 전체 모집단에서 MACE에 대한 p11과 관상 동맥 복합 종점에 대한 p12)을 도 3에 명시된 바와 같이 이 패밀리에 전달된 알파와 비교한다. 두 명목 p 값이 모두 이 로컬 알파(local alpha) 이하인 경우, 이 패밀리 내의 두 이차 가설이 모두 기각되고, 그렇지 않으면 계속된다
* 개별 명목 p 값을 각각 사전 지정된 가중치 0.8 및 0.2를 이용하여 가중된 로컬 알파와 비교한다. MACE에 대한 p 값이 로컬 알파의 80% 이하인 경우, MACE에 대한 귀무 가설이 기각된다. 관상 동맥 복합 종점에 대한 p 값이 로컬 알파의 20% 이하인 경우, 관상 동맥 복합 종점에 대한 귀무 가설이 기각된다.
전체 및 부분 모집단(H13 및 H23)의 모든 원인의 사망률에 해당하는 가설은 다중 검정 절차에 포함되지 않으며, 전체 알파(full alpha, 단측 2.5%)에서 개별적으로 검정될 것이다. 치료별 Kaplan-Meier 플롯은 전체 및 부분 모집단의 각각의 이차 종점에 대해 개별적으로 제공될 것이다. 또한, 복합 이차 종점의 성분들은 일차 분석의 경우와 동일한 Cox 회귀 모델을 이용하여, 개별적으로 분석될 것이다. 이차 복합 종점에 도달하는 환자의 빈도와 백분율은 FAS의 치료군에 의해 제공될 것이다. 임상시험자가 보고한 사건을 기반으로 한 복합 이차 종점 및 이들의 성분은 유사하게 분석되고 제시될 것이다.
샘플 크기 계산
일차 종점
아래의 샘플 크기 추정은 ISIS 681257과 위약 사이의 1:1 무작위 배정 및 계획된 효능 중간 분석에 대해 조정 후 0.0245의 단측 유의 수준을 기반으로 한다. 계산은 두 단계로 수행되었다. 먼저, 전체 모집단에서 일차 가설에 대해 0.01225의 단측 유의 수준에서 기존의 로그 순위 검정을 이용하여 MACE 일차 종점에 대해 계산을 수행하였다(두 가지의 일차 가설 간에 더욱 조심스러운 Bonferroni 알파 분할 가정).
ISIS 681257군에 유리하도록 무작위 배정 후 처음 12개월 동안 0.90의 위험 비율과 12개월 후 0.764의 일정한 위험 비율을 나타내는 구간적 지수 분포에 따른 지연된 치료 효과가 있다고 가정한다. 이 가정 하에서, 993건의 일차 종점 MACE 사건(즉, 이중 맹검 기간 동안 MACE 사건이 있는 993명의 피험자)은 0.01225의 단측 알파 수준에서 약 88%의 검정력을 제공할 것이다.
위약군에서 4.6%의 연간 일차 종점 MACE 사건 비율, 1.5년의 등록 기간, 4.25년의 최대 추적 기간 및 추적 손실 또는 비 심혈관 사망으로 인한 일차 종점 사건에 대한 10%의 누적 중도절단율을 가정하면, 993건의 일차 종점 MACE 사건을 얻기 위해서는 7,680명의 피험자의 총 샘플 크기가 필요할 것이다.
일차 복합 종점 사건에 대한 4.6%의 연간 사건 비율의 가정은 FOURIER 임상시험의 데이터를 기반으로 하였다(Sabatine et al., “Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease”, N. Engl. J. Med., p. 1713-1722, 2017). 무작위 배정 후 처음 12개월 동안 0.90의 위험 비율 및 12개월 후 0.764의 일정한 위험 비율의 가정은 1.5년의 등록 기간 및 4.25년의 최대 추적 기간을 고려할 때, 전체 이중 맹검 기간에 걸쳐 0.805의 위험 비율에 해당한다(즉, 위약 대비 ISIS 681257의 19.5%의 위험률 감소).
둘째, 본원의 위에서 기술된 검정 절차를 이용하여 전체 연구와 두 가지 일차 가설에 대해 검정력을 평가하였다. 표 3은 위의 단계 1에서 계산된 7,680의 샘플 크기 및 993의 일차 종점 사건의 수를 고려할 때, 2.45%의 단측 알파에서 연구의 검정력, 그리고 처음 두 컬럼에서 가정한 위약 대비 TQJ230의 근본적인 참 효과 크기에 대한 다양한 시나리오를 제시한 것이다.
[표 3]
치료 효과 크기에 대한 가정 하에 목표 사건 수 및 샘플 크기를 고려한 검정력 계산
Figure pct00013
계산은 소프트웨어 패키지 R(버전 3.4.3)을 이용하여 이루어졌다.
허용 가능한 시간 프레임에서 필요한 사건 수를 달성하고 연구의 목표 검정력을 보존하기 위하여, 일차 종점의 사건 비율을 맹검 방식으로 모니터링할 것이며, 그 결과, 무작위 배정되는 피험자 수 및/또는 필요에 따라 추적 조사의 기간을 조정할 수 있다. 마지막 무작위 배정된 피험자에 대해 최소 2.5년의 추적 조사를 보장하려는 연구 프로토콜의 의도를 고려할 때, 연구에서 발생한 일차 종점 사건의 수는 샘플 크기 계산에서 도출된 필요 사건의 수보다 클 수 있음이 예상된다.
균등물
당업자는 일상적인 실험 범위 내에서 본원에 구체적으로 기술된 특정 구현예의 다수의 균등물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 다음의 청구범위의 범주에 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> NOVARTIS AG <120> METHOD FOR REDUCING THE RISK OF A CARDIOVASCULAR EVENT WITH CONJUGATED ANTISENSE COMPOUNDS TARGETING APO(A) <130> PAT058330-WO-PCT <140> <141> <150> 62/874,459 <151> 2019-07-15 <150> 62/758,323 <151> 2018-11-09 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1 tgctccgttg gtgcttgttc 20

Claims (60)

  1. 확립된 심혈관 질환을 앓는 환자에서 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 방법으로서, 상기 환자에게 1개월마다 1회 또는 4주마다 1회 피하 주사에 의해 약 75 mg 내지 약 85 mg의 화합물 ISIS 681257을 포함하는 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 심혈관 사건은 주요 유해 심혈관 사건(major adverse cardiovascular event, MACE), 모든 원인의 사망, 관상 동맥 심장 질환(CHD) 사망, 급성 심근 경색(AMI) 사망, 심부전(HF) 사망, 심장 수술의 즉시 후유증으로 인한 사망, 및 허혈에 대한 긴급 하지 재혈관화 또는 절단으로부터 선택되는 것인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 주요 유해 심혈관 사건(MACE)은 심혈관(CV) 사망, 비치명적 심근 경색, 비치명적 뇌졸중, 및 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화로부터 선택되는 것인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 주요 유해 심혈관 사건(MACE)은 심혈관 사망인 것인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 주요 유해 심혈관 사건(MACE)은 비치명적 심근 경색인 것인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 주요 유해 심혈관 사건(MACE)은 비치명적 뇌졸중인 것인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 주요 유해 심혈관 사건(MACE)은 긴급 관상 동맥 재혈관화인 것인, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 심혈관 사건은 모든 원인의 사망, 관상 동맥 심장 질환(CHD) 사망, 급성 심근 경색(AMI) 사망, 심부전(HF) 사망, 심장 수술의 즉시 후유증으로 인한 사망, 및 허혈에 대한 긴급 하지 재혈관화 또는 절단으로부터 선택되는 것인, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 심혈관 사건은 모든 원인의 사망인 것인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 심혈관 사건은 관상 동맥 심장 질환(CHD) 사망인 것인, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 관상 동맥 심장 질환(CHD) 사망은 급성 심근 경색(AMI) 사망, 심부전(HF) 사망, 및 심장 수술의 즉시 후유증으로 인한 사망을 포함하는 것인, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 심혈관 사건은 허혈에 대한 긴급 하지 재혈관화 또는 절단인 것인, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 확립된 심혈관 질환을 앓는 환자는 다음의 (i) 자연 발생 심근 경색의 병력, (i) 허혈성 뇌졸중의 병력, 및 (iii) 임상적으로 유의미한 증후성 말초 동맥 질환 중 적어도 하나를 갖는 환자인 것인, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 화합물의 최초 투여 시기보다 3개월 이상 및 10년 이하 전에 발생한 자연 발생 심근 경색의 병력을 갖는 것인, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 화합물의 최초 투여 시기보다 3개월 이상 및 10년 이하 전에 발생한 허혈성 뇌졸중의 병력을 갖는 것인, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 허혈성 뇌졸중은 중추 신경계 조직의 경색에 의해 초래되는 국소 대뇌, 척추, 또는 망막 기능장애의 급성 에피소드인, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 임상적으로 유의미한 증후성 말초 동맥 질환은 (i) 0.90 이하의 발목 상완 지수(ankle-brachial index); 및 (ii) 하지 허혈로 인한 하지 절단 또는 재혈관화 중 적어도 하나를 갖는 간헐 파행으로 증명되는 것인, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 것인, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 용량은 75 mg 내지 85 mg의 화합물을 포함하는 것인, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 용량은 약 80 mg의 화합물을 포함하는 것인, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 용량은 80 mg 이하의 화합물을 포함하는 것인, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 용량은 80 mg의 화합물을 포함하는 것인, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 멸균 액체에 제형화되고, 화합물의 각각의 단위 용량은 1 mL 초과의 멸균 액체를 포함하지 않는 것인, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 각각의 단위 용량은 0.8 mL 초과의 멸균 액체를 포함하지 않는 것인, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 각각의 단위 용량은 0.5 mL 초과의 멸균 액체를 포함하지 않는 것인, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 각각의 단위 용량은 0.4 mL 초과의 멸균 액체를 포함하지 않는 것인, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 각각의 단위 용량은 0.25 mL 이하의 멸균 액체를 포함하지 않는 것인, 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 각각의 단위 용량은 0.2 mL 이하의 멸균 액체를 포함하지 않는 것인, 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 멸균 액체는 물인 것인, 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 멸균 액체는 인산나트륨 완충액이 있는 물인 것인, 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 멸균 액체는 인산나트륨 완충액 및 염화나트륨이 있는 물인 것인, 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 화합물이 투약되는 기간(투약 기간)의 개시와 종료 시에 환자의 혈장 Lp(a) 농도를 측정할 때, 환자의 평균/중간 혈장 Lp(a) 농도는 적어도 50% 감소되는 것인, 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 기간의 개시와 종료 시에 환자의 혈장 Lp(a) 농도를 측정할 때, 환자의 평균/중간 혈장 Lp(a) 농도는 적어도 60% 감소되는 것인, 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 기간의 개시와 종료 시에 환자의 혈장 Lp(a) 농도를 측정할 때, 환자의 평균/중간 혈장 Lp(a) 농도는 적어도 70% 감소되는 것인, 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 기간의 개시와 종료 시에 환자의 혈장 Lp(a) 농도를 측정할 때, 환자의 평균/중간 혈장 Lp(a) 농도는 적어도 75% 감소되는 것인, 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 주요 유해 심혈관 사건(MACE)을 경험할 전체 위험은 화합물을 투여하지 않은 환자와 비교하여 투약 기간의 종료 시에 통계적으로 유의한 양만큼 감소되는 것인, 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 다음 사건 중 하나를 경험할 전체 위험은 화합물을 투여하지 않은 환자와 비교하여 투약 기간의 종료 시에 통계적으로 유의한 양만큼 감소되는 것인, 방법:
    (i) 심혈관(CV) 사망, 비치명적 MI 및 비치명적 뇌졸중의 복합;
    (ii) 관상 동맥 심장 질환(CHD) 사망, 비치명적 MI 및 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화의 복합;
    (iii) 관상 동맥 심장 질환(CHD) 사망, 비치명적 MI, 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화 및 허혈에 대한 긴급 하지 재혈관화 또는 절단의 복합; 및
    (iv) 모든 원인의 사망률.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 다음 사건 중 하나를 경험할 전체 위험은 화합물을 투여하지 않은 환자와 비교하여 투약 기간의 종료 시에 통계적으로 유의한 양만큼 감소되고, 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 것인, 방법:
    (i) 모든 원인의 사망률, 비치명적 MI 및 비치명적 뇌졸중의 복합;
    (ii) 총 혈관 사건: CV 사망, 비치명적 MI, 비치명적 뇌졸중, 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화 및 허혈에 대한 긴급 하지 재혈관화 또는 절단의 복합;
    (iii) 모든 원인의 사망률, 비치명적 MI, 비치명적 뇌졸중 및 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재혈관화의 복합;
    (iv) 치명적 및 비치명적 뇌졸중의 복합,
    (v) 말초 동맥 질환(PAD)의 병력이 있는 환자의 주요 유해 사지 사건(major adverse limb event, MALE) 비율,
    (vi) 불안정한 협심증에 대한 입원율, 및
    (vii) 심부전에 대한 입원율.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 사건 중 임의의 하나에 대해 적어도 15%인 것인, 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 사건 중 임의의 하나에 대한 상대적인 위험 감소율은
    (i) 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 15%, 바람직하게는 적어도 20%, 더욱 바람직하게는 적어도 25%이고;
    (ii) 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 20%, 바람직하게는 적어도 25%, 더욱 바람직하게는 적어도 30%인 것인, 방법.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 사건 중 임의의 하나에 대한 절대적인 위험 감소율(즉, 전체 위험이 감소되는 통계적으로 유의미한 절대적인 양)은
    (i) 화합물의 최초 투여 시기 전에 70 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 2.0%, 바람직하게는 적어도 2.5%이고;
    (ii) 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 환자의 경우 적어도 3.0%, 바람직하게는 적어도 3.5%인 것인, 방법.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 화합물을 투여하지 않은 환자와 비교하여 투약 기간의 종료 시에 통계적으로 유의한 양만큼 다음의 사건 또는 특징 중 임의의 하나의 개선을 보여주고, 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 90 mg/dL 이상의 혈장 Lp(a) 농도를 나타내는 것인, 방법:
    (i) 치료 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 13, 15, 18, 21, 24 및 27개월로부터 선택된 소정의 시점에서의 기준선으로부터 Lp(a)의 변화(단위: mg/dL 및 nmol/L),
    (ii) 확장된 지질 프로파일 매개변수(총 콜레스테롤, LDL-C, apoB, HDL-C, 비 HDL-C, 중성 지질) 및 hsCRP의 변화,
    (iii) 새로 발병한 제2형 당뇨병의 발생률,
    (iv) SF-12 설문지로 평가한 삶의 질, 및
    (v) 대동맥 판막 치환수술(개방 또는 트랜스-카테터) 또는 대동맥 판막 협착에 대한 입원의 최초 발생까지의 시간.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상대적인 개선율(즉, 사건 또는 특징이 개선되는 통계적으로 유의미한 상대적인 양)은 사건 또는 특징 중 임의의 하나에 대해 적어도 15%인 것인, 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 기간은 적어도 6개월인 것인, 방법.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 기간은 적어도 1년인 것인, 방법.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 기간은 적어도 2년인 것인, 방법.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 기간은 적어도 3년인 것인, 방법.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 지침에서 규정하는 목표 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-콜레스테롤) 수준을 달성하기 위하여 배경 요법을 받는 것인, 방법.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 배경 요법은 다음의 (i) 스타틴, (ii) 에제티미브, 및 (iii) PCSK9 억제제 중 적어도 하나를 포함하는 것인, 방법.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 배경 요법은 스타틴을 포함하고, 환자는 화합물의 최초 투여 전에 최적의 용량의 스타틴을 투여 받는 것인, 방법.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 180 mmHg 미만의 좌위 수축기 혈압(SBP) 및/또는 110 mmHg 미만의 이완기 BP(DBP)를 나타내는 것인, 방법.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전 3개월의 기간 이내에 니아신으로 치료받은 적이 없는 것인, 방법.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 화합물의 최초 투여 시에 뉴욕심장학회(New York Heart Association (NYHA)) IV등급의 심부전으로 진단받은 적이 없는 것인, 방법.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 출혈성 뇌졸중 또는 기타 주요 출혈의 병력이 없는 것인, 방법.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 화합물의 최초 투여 시기의 3개월 이내에 심근 경색, 뇌졸중, 관상 동맥 또는 하지 재혈관화, 주요 심장 또는 비 심장 수술, 또는 지질단백질 성분채집술을 겪은 적이 없는 것인, 방법.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 알려진 활성 감염 또는 주요 혈액학적, 신장, 대사성, 위장관, 또는 내분비 기능장애가 없는 것인, 방법.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 30 mL/min/1.73m2 초과의 추정 사구체 여과율(eGFR)을 나타내는 것인, 방법.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 30 mL/min/1.73m2 미만의 추정 사구체 여과율(eGFR)을 나타내지 않는 것인, 방법.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 정상 상한(ULN)의 2배를 초과하는 아스파르트산 아미노전달효소(AST) 또는 알라닌 아미노전달효소(ALT)의 혈청 수준으로 정의된 활성 간 질환 또는 간 기능장애를 앓지 않는 것인, 방법.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 화합물의 최초 투여 시기 전에 정상 상한(ULN)의 1.5배를 초과하는 총 빌리루빈을 나타내지 않는 것인, 방법.
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