JP6456362B2 - 組成物および方法 - Google Patents
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Description
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Cは、共役リンカーであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
A.定義
本明細書で使用されるとき、「2’−置換糖部分」とは、HまたはOH以外の2’位に置換基を含むフラノシルを意味する。別途示されない限り、2’−置換糖部分は、二環式糖部分ではない(すなわち、2’−置換糖部分の2’−置換基は、フラノシル環の別の原子への橋を形成しない)。
本明細書で使用されるとき、「拘束エチルヌクレオシド」または「cEt」とは、4’−CH(CH3)−O−2’橋を含む二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
「核酸塩基配列」とは、任意の糖、結合、または核酸塩基修飾から独立した連続した核酸塩基の順序を意味する。
本明細書で使用されるとき、「糖部分」とは、ヌクレオシドの天然に存在する糖部分または修飾糖部分を意味する。
RaおよびRdは各々、独立して、O、S、CH2、NH、またはNJ1であり、J1は、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、
Rbは、OまたはSであり、
Rcは、OH、SH、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルコキシ、アミノ、または置換アミノであり、
J1は、Rbが、OまたはSである。
リン結合基には、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホネート、ホスホラミデート、ホスホロチオアミデート、チオノアルキルホスホネート、ホスホトリエステル、チオノアルキルホスホトリエステル、およびボラノホスフェートが含まれるが、これらに限定されない。
B.ある特定の化合物
a.ある特定のアンチセンスオリゴヌクレオチド
i.ある特定の化学的特徴
1.ある特定の糖部分
式中、
xは、0、1、または2であり、
nは、1、2、3、または4であり、
各RaおよびRbは、独立して、H、保護基、ヒドロキシル、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C5〜C7脂環式ラジカル、置換C5〜C7脂環式ラジカル、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、CN、スルホニル(S(=O)2−J1)、またはスルホキシル(S(=O)−J1)であり、
各J1およびJ2は、独立して、H、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、C1〜C12アミノアルキル、置換C1〜C12アミノアルキル、または保護基である。
二環式糖部分を含むヌクレオシドは、二環式ヌクレオシドまたはBNAと称される。二環式ヌクレオシドには、以下に示される、(A)α−L−メチレンオキシ(4’−CH2−O−2’)BNA、(B)β−D−メチレンオキシ(4’−CH2−O−2’)BNA(ロックド核酸またはLNAとも称される)、(C)エチレンオキシ(4’−(CH2)2−O−2’)BNA、(D)アミノオキシ(4’−CH2−O−N(R)−2’)BNA、(E)オキシアミノ(4’−CH2−N(R)−O−2’)BNA、(F)メチル(メチレンオキシ)(4’−CH(CH3)−O−2’)BNA(拘束エチルまたはcEtとも称される)、(G)メチレン−チオ(4’−CH2−S−2’)BNA、(H)メチレン−アミノ(4’−CH2−N(R)−2’)BNA、(I)メチル炭素環式(4’−CH2−CH(CH3)−2’)BNA、および(J)プロピレン炭素環式(4’−(CH2)3−2’)BNAが含まれるが、これらに限定されず、
Bxは、核酸塩基部分であり、
T3およびT4は各々、独立して、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、またはT3およびT4のうちの一方は、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4のうちの他方は、H、ヒドロキシル保護基、結合共役基、または5’もしくは3’−末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6、およびq7は各々、独立して、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、または置換C2〜C6アルキニルであり、
R1およびR2の各々は、水素、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2、およびCNの中から独立して選択され、式中、Xは、O、S、またはNJ1であり、各J1、J2、およびJ3は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである。
2.ある特定の核酸塩基修飾
3.ある特定のヌクレオシド間結合
4.ある特定のモチーフ
a.ある特定の糖モチーフ
i.ある特定の5’−ウィング
ii.ある特定の3’−ウィング
iii.ある特定の中央領域(ギャップ)
b.ある特定のヌクレオシド間結合モチーフ
c.ある特定の核酸塩基修飾モチーフ
d.ある特定の全長
5.ある特定のアンチセンスオリゴヌクレオチドの化学的モチーフ
i.ある特定の配列および標的
ii.ある特定の切断可能な部分
各nは、独立して、1〜20である。
iv.ある特定の細胞標的部分
1.ある特定の分岐基
jは、1〜3であり、
mは、2〜6である。
mは、2〜6である。
各nは、独立して、1〜20である。
各nは、独立して、1〜20である。
各nは、独立して、1〜20である。
各pは、1〜約6である。
Z1は、C(=O)O−R2であり、
Z2は、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
各m1は、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1は、各テザーに対して0を超える。
各m1は、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1は、各テザーに対して0を超える。
3.ある特定のリガンド
Zは、Hまたは結合固体支持体であり、
Qは、アンチセンス化合物であり、
Xは、OまたはSであり、
Bxは、複素環式塩基部分である。
ある特定のそのような実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
b.ある特定の共役アンチセンス化合物
Bは、切断可能な部分であり、
Cは、共役リンカーであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Cは、共役リンカーであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Cは、共役リンカーであり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Cは、共役リンカーであり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
C.ある特定の用途および特徴
D.アンチセンス
D.標的核酸、領域、およびセグメント
1.タンパク質チロシンホスファターゼ1B(PTP1B)
PTP1B核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
PTP1B治療指標
2.FGFR4
FGFR4核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
FGFR4治療指標
3.GCCR
特許、特許出願、記事、書籍、および論文を含むが、これらに限定されない本出願において引用されるすべての文書または文書の一部は、本明細書で論じられる文書の一部に対して、かつそれらの全体において参照により本明細書に明確に組み込まれる。
GCCR核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態において、化合物は、ISIS 426261および共役基を含むか、またはそれからなる。ISIS 426261は、以下の式:Aes Ges mCds mCds Ads Tds Gds Gds Tds Gds Ads Tds mCds Ads Gds Ges Aes Ges Ges mCeを有する修飾オリゴヌクレオチドであり、式中、
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
GCCR治療指標
4.GCGR
GCGR核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
GCGR治療指標
4.4.凝固因子7
凝固カスケード
凝固阻害
疾患
治療
第VII因子核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
Aは、アデニンであり、
Tは、チミンであり、
Gは、グアニンであり、
mCは、5−メチルシトシンであり、
各糖部分は、以下に従って示され:
kは、cEtであり、
dは、2’−デオキシリボースであり、
eは、2’−MOEであり、
各ヌクレオシド間結合は、以下に従って示される:
sは、ホスホロチオエートである。
式中、各核酸塩基は、以下に従って示され:
Aは、アデニンであり、
Tは、チミンであり、
Gは、グアニンであり、
mCは、5−メチルシトシンであり、
各糖部分は、以下に従って示され:
kは、cEtであり、
dは、2’−デオキシリボースであり、
eは、2’−MOEであり、
各ヌクレオシド間結合は、以下に従って示される:
sは、ホスホロチオエートである。
式中、各核酸塩基は、以下に従って示され:
Aは、アデニンであり、
Tは、チミンであり、
Gは、グアニンであり、
mCは、5−メチルシトシンであり、
各糖部分は、以下に従って示され:
kは、cEtであり、
dは、2’−デオキシリボースであり、
eは、2’−MOEであり、
各ヌクレオシド間結合は、以下に従って示される:
sは、ホスホロチオエートである。
Aは、アデニンであり、
Tは、チミンであり、
Gは、グアニンであり、
mCは、5−メチルシトシンであり、
各糖部分は、以下に従って示され:
kは、cEtであり、
dは、2’−デオキシリボースであり、
eは、2’−MOEであり、
各ヌクレオシド間結合は、以下に従って示される:
sは、ホスホロチオエートである。
Aは、アデニンであり、
Tは、チミンであり、
Gは、グアニンであり、
mCは、5−メチルシトシンであり、
各糖部分は、以下に従って示され:
kは、cEtであり、
dは、2’−デオキシリボースであり、
eは、2’−MOEであり、
各ヌクレオシド間結合は、以下に従って示される:
sは、ホスホロチオエートである。
Aは、アデニンであり、
Tは、チミンであり、
Gは、グアニンであり、
mCは、5−メチルシトシンであり、
各糖部分は、以下に従って示され:
kは、cEtであり、
dは、2’−デオキシリボースであり、
eは、2’−MOEであり、
各ヌクレオシド間結合は、以下に従って示される:
sは、ホスホロチオエートである。
各核酸塩基は、以下に従って示され:
Aは、アデニンであり、
Tは、チミンであり、
Gは、グアニンであり、
mCは、5−メチルシトシンであり、
各糖部分は、以下に従って示され:
kは、cEtであり、
dは、2’−デオキシリボースであり、
eは、2’−MOEであり、
各ヌクレオシド間結合は、以下に従って示される:
sは、ホスホロチオエートである。
Aは、アデニンであり、
Tは、チミンであり、
Gは、グアニンであり、
mCは、5−メチルシトシンであり、
各糖部分は、以下に従って示され:
kは、cEtであり、
dは、2’−デオキシリボースであり、
eは、2’−MOEであり、
各ヌクレオシド間結合は、以下に従って示される:
sは、ホスホロチオエートである。
Aは、アデニンであり、
Tは、チミンであり、
Gは、グアニンであり、
mCは、5−メチルシトシンであり、
各糖部分は、以下に従って示され:
kは、cEtであり、
dは、2’−デオキシリボースであり、
eは、2’−MOEであり、
各ヌクレオシド間結合は、以下に従って示される:
sは、ホスホロチオエートである。
第VII因子治療指標
4.凝固因子11
凝固カスケード
凝固阻害
疾患
治療
第XI因子核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
E.ある特定の医薬組成物
参照による非限定的な開示および組み込み
実施例1:ホスホラミダイト(化合物1、1a、および2)の調製のための一般的方法
実施例2:化合物7の調製
実施例3:化合物11の調製
実施例4:化合物18の調製
実施例5:化合物23の調製
実施例6:化合物24の調製
実施例7:化合物25の調製
実施例8:化合物26の調製
実施例9:3’末端にGalNAc3−1を含む共役ASO(化合物29)の一般的調製
実施例10:5’末端にGalNAc3−1を含む共役ASO(化合物34)の一般的調製
実施例11:化合物39の調製
実施例12:化合物40の調製
実施例13:化合物44の調製
実施例14:化合物45の調製
実施例15:化合物47の調製
実施例16:化合物53の調製
実施例17:化合物54の調製
実施例18:化合物55の調製
実施例19:固相技法による3’位にGalNAc3−1を含む共役ASOの調製のための一般的方法(ISIS 647535、647536、および651900の調製)
実施例20:huApoC IIIトランスジェニックマウスにおけるヒトApoC IIIの用量依存的アンチセンス阻害
処理
ApoC III mRNA分析
処理
実施例22:生体内におけるSRB−1を標的とするGalNAc3−1共役修飾ASOの影響
処理
実施例24:hPBMCアッセイにおけるGalNAc3−1共役ASOの炎症誘発作用の評価
実施例25:生体外におけるヒトApoC IIIを標的とするGalNAc3−1共役修飾ASOの影響
実施例26:ApoC III ASO活性へのPO/PS結合の影響
実施例29:化合物63の調製
実施例30:化合物63bの調製
実施例31:化合物63dの調製
実施例32:化合物67の調製
実施例33:化合物70の調製
実施例34:化合物75aの調製
実施例35:化合物79の調製
実施例36:化合物79aの調製
実施例37:固体支持体による5’末端にホスホジエステル結合GalNAc3−2共役体を含む共役オリゴマー化合物82の調製のための一般的方法(方法I)
実施例38:5’末端にホスホジエステル結合GalNAc3−2共役体を含むオリゴマー化合物82の調製のための代替方法(方法II)
実施例39:固体支持体による5’末端にGalNAc3−3共役体(5’末端結合のためにGalNAc3−1修飾されたもの)を含むオリゴマー化合物83hの調製のための一般的方法
実施例41:固相技法による5’位にホスホジエステル結合GalNAc3−2(Bxがアデニンである実施例37を参照のこと)共役体を含むASOの調製のための一般的方法(ISIS 661134の調製)
その後、非結合ASOを濾過し、アンモニアを沸去した。残渣を強力なアニオン交換カラム上での高圧液体クロマトグラフィーによって精製した(GE Healthcare Bioscience、Source 30Q、30μm、2.54×8cm、A=30%CH3CN水溶液中100mM酢酸アンモニウム、B=A中1.5M NaBr、60分後0〜40%のB、流量14mL/分−1、λ=260nm)。残渣を逆相カラム上でのHPLCにより脱塩して、固体支持体への初期充填に基づいて15〜30%の単離収率で所望のASOを得た。ASOを、Agilent 1100 MSDシステムを用いたイオン対HPLCカップリングMS分析によって特徴付けた。
実施例42:固相技法による5’位にGalNAc3−3共役体を含むASOの調製のための一般的方法(ISIS 661166の調製)
実施例43:生体内におけるSRB−1を標的とする5’末端でのホスホジエステル結合GalNAc3−2の用量依存的試験(Bxがアデニンである実施例37および41を参照のこと)
処理
薬物動態分析(PK)
実施例44:SRB−1を標的とする3’末端にGalNAc3−1共役体(実施例9を参照のこと)を含むASOのアンチセンス阻害へのPO/PS結合の影響
処理
実施例46:PFPエステル(オリゴヌクレオチド111)との共役のための一般的手順;ISIS 666881(GalNAc3−10)の調製
実施例47:GalNAc3−8を含むオリゴヌクレオチド102の調製
実施例54:化合物18(GalNAc3−1aおよびGalNAc3−3a)の調製のための代替手順
実施例55:生体内におけるSRB−1を標的とする3’−共役基または5’−共役基のいずれかを含むオリゴヌクレオチドの用量依存的試験(GalNAc3−1、3、8、および9の比較)
処理
処理
実施例58:生体内におけるSRB−1を標的とする3’−共役基を含むオリゴヌクレオチドの用量依存的試験(GalNAc3−1およびGalNAc4−11の比較)
処理
処理
処理
実施例61:GalNAc3−12を含むオリゴマー化合物175の調製
処理
処理
処理
実施例76:GalNAc3−23を含むオリゴマー化合物230の調製
処理
処理
処理
処理
処理
実施例83:GalNAc3クラスターを含む第XI因子を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
処理
処理
処理
処理
処理
実施例88:GalNAc3共役体を含むSMNを標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるスプライシング調節
処理
処理
処理
処理
実施例93:混合ウィングおよび5’−GalNAc3共役体を含むSRB−1を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
処理
処理
処理
実施例96:GalNAc3共役基を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドの血漿タンパク質結合
実施例98:hPMBCアッセイにおけるGalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチドの炎症誘発作用の評価
処理
実施例102:GalNAc共役体を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドの肝臓における分布
処理
処理
処理
実施例112:GalNAc1共役体を含む修飾オリゴヌクレオチド
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
[態様1] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号1に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様2] 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号1の核酸塩基3291〜3310、3290〜3309、3287〜3306、または3292〜3311内で相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、態様1に記載の化合物。
[態様3] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、10〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号54、55、56、または57の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様1に記載の化合物。
[態様4] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号54、55、56、または57に記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、態様3に記載の化合物。
[態様5] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号54、55、56、または57に記載の配列からなる核酸塩基配列を有する、態様3に記載の化合物。
[態様6] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号1に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様7] 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号1の核酸塩基3291〜3310、3290〜3309、3287〜3306、または3292〜3311内で相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、態様1に記載の化合物。
[態様8] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、10〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号54、55、56、または57の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様1に記載の化合物。
[態様9] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号54、55、56、または57に記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、態様3に記載の化合物。
[態様10] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号54、55、56、または57に記載の配列からなる核酸塩基配列を有する、態様3に記載の化合物。
[態様11] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号3に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様12] 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号3の核酸塩基192〜211、191〜210、193〜212、369〜388、370〜389、788〜807、790〜808、または2954〜2973内で相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号3に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、態様11に記載の化合物。
[態様13] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、10〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号58、59、60、61、62、63、64、または65の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様12に記載の化合物。
[態様14] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号58、59、60、61、62、63、64、または65に記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、態様12に記載の化合物。
[態様15] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号58、59、60、61、62、63、64、または65に記載の配列からなる核酸塩基配列を有する、態様12に記載の化合物。
[態様16] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号7に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様17] 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号7の標的開始部位57825、59956、65940、63577、76224、76229、65938、76225、65938、65939、95513、または76229に相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号7に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、態様16に記載の化合物。
[態様18] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、10〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、または77の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様16に記載の化合物。
[態様19] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、または77に記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、態様18に記載の化合物。
[態様20] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、または77に記載の配列からなる核酸塩基配列を有する、態様18に記載の化合物。
[態様21] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号8に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様22] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号9に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様23] 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号8の標的開始部位548または227に相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号8に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、態様21に記載の化合物。
[態様24] 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号9の標的開始部位8133、9804、7270、7295、7319、7344、7368、7392、7416、7440、10718、7267、7292、7316、7341、7365、7389、または7437に相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号9に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、態様22に記載の化合物。
[態様25] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、10〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号78、79、80、81、82、または83の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様21または22に記載の化合物。
[態様26] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号78、79、80、81、82、または83に記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、態様25に記載の化合物。
[態様27] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号78、79、80、81、82、または83に記載の配列からなる核酸塩基配列を有する、態様25に記載の化合物。
[態様28] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号10に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様29] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号11に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様30] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号12に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様31] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、10〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号84、85、86、87、88、89、90、91、または92の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様28〜30に記載の化合物。
[態様32] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号84、85、86、87、88、89、90、91、または92に記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、態様28〜32に記載の化合物。
[態様33] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号84、85、86、87、88、89、90、91、または92に記載の配列からなる核酸塩基配列を有する、態様28〜32に記載の化合物。
[態様34] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号14に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様35] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号15に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様36] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号16に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様37] 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、8〜80個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号17に少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的な核酸塩基配列を有する、化合物。
[態様38] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、10〜30個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号84、85、86、87、88、89、90、91、または92の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様35〜37に記載の化合物。
[態様39] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号93、94、95、96、97、98、99、100、または101に記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、態様35〜37に記載の化合物。
[態様40] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号93、94、95、96、97、98、99、100、または101に記載の配列からなる核酸塩基配列を有する、態様35〜37に記載の化合物。
[態様41] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾糖を含む、態様1〜40のいずれかに記載の化合物。
[態様42] 前記修飾糖が二環糖である、態様41に記載の化合物。
[態様43] 前記二環糖が、4’−(CH2)−O−2’(LNA)、4’−(CH2)2−O−2’(ENA)、および4’−CH(CH3)−O−2’(cEt)からなる群から選択される、 [態様42に記載の化合物。
[態様44] 前記修飾糖が2’−O−メトキシエチルである、態様42に記載の化合物。
[態様45] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾核酸塩基を含む、態様1〜44のいずれかに記載の化合物。
[態様46] 前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、態様45に記載の化合物。
[態様47] 前記修飾オリゴヌクレオチドが17個の連結したヌクレオシドからなる、態様1〜46のいずれかに記載の化合物。
[態様48] 前記修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結したヌクレオシドからなる、態様1〜47のいずれかに記載の化合物。
[態様49] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾糖を含む、態様1〜48のいずれかに記載の化合物。
[態様50] 前記修飾糖が二環糖である、態様49に記載の化合物。
[態様51] 前記二環糖が、4’−(CH2)−O−2’(LNA)、4’−(CH2)2−O−2’(ENA)、および4’−CH(CH3)−O−2’(cEt)からなる群から選択される、態様50に記載の化合物。
[態様52] 前記修飾糖が2’−O−メトキシエチルである、態様49に記載の化合物。
[態様53] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾核酸塩基を含む、態様1〜52のいずれかに記載の化合物。
[態様54] 前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、態様53に記載の化合物。
[態様55] 前記化合物が一本鎖である、態様1〜54のいずれかに記載の化合物。
[態様56] 前記化合物が二本鎖である、態様1〜55のいずれかに記載の化合物。
[態様57] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、態様1〜56のいずれかに記載の化合物。
[態様58] 前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様57に記載の化合物。
[態様59] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様57に記載の化合物。
[態様60] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも2個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様57に記載の化合物。
[態様61] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも3個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様57に記載の化合物。
[態様62] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも4個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様57に記載の化合物。
[態様63] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも5個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様57に記載の化合物。
[態様64] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも6個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様57に記載の化合物。
[態様65] 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも7個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様57に記載の化合物。
[態様66] 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、態様1〜65のいずれかに記載の化合物。
[態様67] 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様1〜66のいずれかに記載の化合物。
[態様68] 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの5’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに連結される、態様1〜67のいずれかに記載の化合物。
[態様69] 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの3’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに連結される、態様1〜68のいずれかに記載の化合物。
[態様70] 前記共役基が、正確に1個のリガンドを含む、態様1〜69のいずれかに記載の化合物。
[態様71] 前記共役基が、正確に2個のリガンドを含む、態様1〜70のいずれかに記載の化合物。
[態様72] 前記共役基が、3個以上のリガンドを含む、態様1〜71のいずれかに記載の化合物。
[態様73] 前記共役基が、正確に3個のリガンドを含む、態様1〜72のいずれかに記載の化合物。
[態様74] 各リガンドが、多糖、修飾多糖、糖、修飾多糖、マンノース、ガラクトース、マンノース誘導体、ガラクトース誘導体、D−マンノピラノース、L−マンノピラノース、D−アラビノース、L−ガラクトース、D−キシロフラノース、L−キシロフラノース、D−グルコース、L−グルコース、D−ガラクトース、L−ガラクトース、α−D−マンノフラノース、β−D−マンノフラノース、α−D−マンノピラノース、β−D−マンノピラノース、α−D−グルコピラノース、β−D−グルコピラノース、α−D−グルコフラノース、β−D−グルコフラノース、α−D−フルクトフラノース、α−D−フルクトピラノース、α−D−ガラクトピラノース、β−D−ガラクトピラノース、α−D−ガラクトフラノース、β−D−ガラクトフラノース、グルコサミン、シアル酸、α−D−ガラクトサミン、N−アセチルガラクトサミン、2−アミノ−3−O−[(R)−1−カルボキシエチル]−2−デオキシ−β−D−グルコピラノース、2−デオキシ−2−メチルアミノ−L−グルコピラノース、4,6−ジデオキシ−4−ホルムアミド−2,3−ジ−O−メチル−D−マンノピラノース、2−デオキシ−2−スルホアミノ−D−グルコピラノース、N−グリコロイル−α−ノイラミン酸、5−チオ−β−D−グルコピラノース、メチル2,3,4−トリ−O−アセチル−1−チオ−6−O−トリチル−α−D−グルコピラノシド、4−チオ−β−D−ガラクトピラノース、エチル3,4,6,7−テトラ−O−アセチル−2−デオキシ−1,5−ジチオ−α−D−グルコ−ヘプトピラノシド、2,5−アンヒドロ−D−アロノニトリル、リボース、D−リボース、D−4−チオリボース、L−リボース、L−4−チオリボースの中から選択される、態様1〜73のいずれかに記載の化合物。
[態様75] 各リガンドがN−アセチルガラクトサミンである、態様1〜74のいずれかに記載の化合物。
[態様76] 前記共役基が、以下
を含む、態様1〜75のいずれかに記載の化合物。
[態様77] 前記共役基が、以下
を含む、態様1〜76のいずれかに記載の化合物。
[態様78] 前記共役基が、以下
を含む、態様1〜77のいずれかに記載の化合物。
[態様79] 前記共役基が、以下
を含む、態様1〜78のいずれかに記載の化合物。
[態様80] 前記共役基が、以下
を含む、態様1〜79のいずれかに記載の化合物。
[態様81] 前記共役基が、少なくとも1個のリン結合基または中性結合基を含む、態様1〜80のいずれかに記載の化合物。
[態様82] 前記共役基が、以下
の中から選択される構造を含み、
式中、nが、1〜12であり、
mが、1〜12である、態様1〜81のいずれかに記載の化合物。
[態様83] 前記共役基が、以下
の中から選択される構造を有するテザーを有し、
式中、Lが、リン結合基または中性結合基のいずれかであり、
Z1が、C(=O)O−R2であり、
Z2が、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
R2が、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
各m1が、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1が、各テザーに対して0を超える、態様1〜82のいずれかに記載の化合物。
[態様84] 共役基が、以下
の中から選択される構造を有するテザーを有し、
式中、Z2が、HまたはCH3であり、
各m1が、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1が、各テザーに対して0を超える、態様1〜83のいずれかに記載の化合物。
[態様85] 前記共役基が、以下
の中から選択される構造を有するテザーを有し、
式中、nが、1〜12であり、
mが、1〜12である、態様1〜84のいずれかに記載の化合物。
[態様86] 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドに共有結合される、態様1〜85のいずれかに記載の化合物。
[態様87] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Cが、前記共役リンカーであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、態様1〜86のいずれかに記載の化合物。
[態様88] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Cが、前記共役リンカーであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
各nが、独立して、0または1であり、
qが、1〜5の整数である、態様1〜87のいずれかに記載の化合物。
[態様89] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Cが、前記共役リンカーであり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、態様1〜88のいずれかに記載の化合物。
[態様90] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Cが、前記共役リンカーであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、態様1〜89のいずれかに記載の化合物。
[態様91] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Cが、前記共役リンカーであり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、態様1〜90のいずれかに記載の化合物。
[態様92] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、態様1〜91のいずれかに記載の化合物。
[態様93] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、態様1〜92のいずれかに記載の化合物。
[態様94] 前記化合物が、以下の式
によって表される構造を有し、
式中、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、態様1〜93のいずれかに記載の化合物。
[態様95] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、各Lが、独立して、リン結合基または中性結合基であり、
各nが、独立して、1〜20である、態様1〜94のいずれかに記載の化合物。
[態様96] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様1〜95のいずれかに記載の化合物。
[態様97] 前記共役リンカーが、以下の構造
を有する、態様1〜96のいずれかに記載の化合物。
[態様98] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様1〜97のいずれかに記載の化合物。
[態様99] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様1〜98のいずれかに記載の化合物。
[態様100] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様1〜99のいずれかに記載の化合物。
[態様101] 前記共役リンカーがピロリジンを含む、態様1〜100のいずれかに記載の化合物。
[態様102] 前記共役リンカーがピロリジンを含まない、態様1〜101のいずれかに記載の化合物。
[態様103] 前記共役リンカーがPEGを含む、態様1〜102のいずれかに記載の化合物。
[態様104] 前記共役リンカーがアミドを含む、態様1〜103のいずれかに記載の化合物。
[態様105] 前記共役リンカーが少なくとも2個のアミドを含む、態様1〜104のいずれかに記載の化合物。
[態様106] 前記共役リンカーがアミドを含まない、態様1〜105のいずれかに記載の化合物。
[態様107] 前記共役リンカーがポリアミドを含む、態様1〜106のいずれかに記載の化合物。
[態様108] 前記共役リンカーがアミンを含む、態様1〜107のいずれかに記載の化合物。
[態様109] 前記共役リンカーが1個以上のジスルフィド結合を含む、態様1〜108のいずれかに記載の化合物。
[態様110] 前記共役リンカーがタンパク質結合部分を含む、態様1〜109のいずれかに記載の化合物。
[態様111] 前記タンパク質結合部分が脂質を含む、態様1〜110のいずれかに記載の化合物。
[態様112] 前記タンパク質結合部分が、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、1−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、1,3−ビス−O(ヘキサデシル)グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、1,3−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、O3−(オレオイル)リトコール酸、O3−(オレオイル)コレン酸、ジメトキシトリチル、またはフェノキサジン)、ビタミン(例えば、葉酸塩、ビタミンA、ビタミンE、ビオチン、ピリドキサール)、ペプチド、炭水化物(例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、多糖)、エンドソーム溶解成分、ステロイド(例えば、ウバオール、ヘシゲニン、ジオスゲニン)、テルペン(例えば、トリテルペン、例えば、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸)、またはカチオン性脂質の中から選択される、態様1〜111のいずれかに記載の化合物。
[態様113] 前記タンパク質結合部分が、C16〜C22長鎖飽和もしくは不飽和脂肪酸、コレステロール、コール酸、ビタミンE、アダマンタン、または1−ペンタフルオロプロピルの中から選択される、態様1〜112のいずれかに記載の化合物。
[態様114] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20であり、pが、1〜6である、態様1〜113のいずれかに記載の化合物。
[態様115] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20である、態様1〜114のいずれかに記載の化合物。
[態様116] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様1〜115のいずれかに記載の化合物。
[態様117] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、nが、1〜20である、態様1〜116のいずれかに記載の化合物。
[態様118] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様1〜117のいずれかに記載の化合物。
[態様119] 前記共役リンカーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、各nが、独立して、0、1、2、3、4、5、6、または7である、態様1〜118のいずれかに記載の化合物。
[態様120] 前記共役リンカーが、以下の構造
を有する、態様1〜119のいずれかに記載の化合物。
[態様121] 前記分岐基が、以下の構造
のうちの1つを有し、
式中、各A1が、独立して、O、S、C=O、またはNHであり、
各nが、独立して、1〜20である、態様1〜120のいずれかに記載の化合物。
[態様122] 前記分岐基が、以下の構造
のうちの1つを有し、
式中、各A1が、独立して、O、S、C=O、またはNHであり、
各nが、独立して、1〜20である、態様1〜121のいずれかに記載の化合物。
[態様123] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様1〜122のいずれかに記載の化合物。
[態様124] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様1〜123のいずれかに記載の化合物。
[態様125] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様1〜124のいずれかに記載の化合物。
[態様126] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様1〜125のいずれかに記載の化合物。
[態様127] 前記分岐基がエーテルを含む、態様1〜126のいずれかに記載の化合物。
[態様128] 前記分岐基が、以下の構造
を有し、
各nが、独立して、1〜20であり、
mが、2〜6である、態様1〜127のいずれかに記載の化合物。
[態様129] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様1〜128のいずれかに記載の化合物。
[態様130] 前記分岐基が、以下の構造
を有する、態様1〜129のいずれかに記載の化合物。
[態様131] 前記分岐基が、以下
を含み、
式中、各jが、1〜3の整数であり、
各nが、1〜20の整数である、態様1〜130のいずれかに記載の化合物。
[態様132] 前記分岐基が、以下
を含む、態様1〜131のいずれかに記載の化合物。
[態様133] 各テザーが、以下
の中から選択され、
式中、Lが、リン結合基および中性結合基から選択され、
Z1が、C(=O)O−R2であり、
Z2が、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
R2が、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
各m1が、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1が、各テザーに対して0を超える、態様1〜132のいずれかに記載の化合物。
[態様134] 各テザーが、以下
の中から選択され、
式中、Z2が、HまたはCH3であり、
各m2が、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm2が、各テザーに対して0を超える、態様1〜133のいずれかに記載の化合物。
[態様135] 各テザーが、以下
の中から選択され、
式中、nが、1〜12であり、
mが、1〜12である、態様1〜134のいずれかに記載の化合物。
[態様136] 少なくとも1個のテザーがエチレングリコールを含む、態様1〜135のいずれかに記載の化合物。
[態様137] 少なくとも1個のテザーがアミドを含む、態様1〜136のいずれかに記載の化合物。
[態様138] 少なくとも1個のテザーがポリアミドを含む、態様1〜137のいずれかに記載の化合物。
[態様139] 少なくとも1個のテザーがアミンを含む、態様1〜138のいずれかに記載の化合物。
[態様140] 少なくとも2個のテザーが互いに異なる、態様1〜139のいずれかに記載の化合物。
[態様141] 前記テザーのすべてが互いに同一である、態様1〜140のいずれかに記載の化合物。
[態様142] 各テザーが、以下
の中から選択され、
式中、各nが、独立して、1〜20であり、
各pが、1〜約6である、態様1〜141のいずれかに記載の化合物。
[態様143] 各テザーが、以下
の中から選択される、態様1〜142のいずれかに記載の化合物。
[態様144] 各テザーが、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20である、態様1〜143のいずれかに記載の化合物。
[態様145] 各テザーが、以下の構造
を有する、態様1〜144のいずれかに記載の化合物。
[態様146] 前記テザーが、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、各nが、独立して、0、1、2、3、4、5、6、または7である、態様1〜145のいずれかに記載の化合物。
[態様147] 前記テザーが、以下
の中から選択される構造を有する、態様1〜146のいずれかに記載の化合物。
[態様148] 前記リガンドがガラクトースである、態様1〜147のいずれかに記載の化合物。
[態様149] 前記リガンドがマンノース−6−ホスフェートである、態様1〜148のいずれかに記載の化合物。
[態様150] 各リガンドが、以下
の中から選択され、
式中、各R1が、OHおよびNHCOOHから選択される、態様1〜149のいずれかに記載の化合物。
[態様151] 各リガンドが、以下
の中から選択される、態様1〜150のいずれかに記載の化合物。
[態様152] 各リガンドが、以下の構造
を有する、態様1〜151のいずれかに記載の化合物。
[態様153] 各リガンドが、以下の構造
を有する、態様1〜152のいずれかに記載の共役アンチセンス化合物。
[態様154] 前記共役基が細胞標的部分を含む、態様態様1〜153のいずれかに記載の共役アンチセンス化合物。
[態様155] 前記共役基が、以下の構造
を有する細胞標的部分を含み、
式中、各nが、独立して、1〜20である、態様1〜154のいずれかに記載の化合物。
[態様156] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様1〜155のいずれかに記載の化合物。
[態様157] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20である、態様1〜156のいずれかに記載の化合物。
[態様158] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様1〜157のいずれかに記載の化合物。
[態様159] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様1〜158のいずれかに記載の化合物。
[態様160] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様1〜159のいずれかに記載の化合物。
[態様161] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様1〜160のいずれかに記載の化合物。
[態様162] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様1〜161のいずれかに記載の化合物。
[態様163] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様1〜162のいずれかに記載の化合物。
[態様164] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様1〜163のいずれかに記載の化合物。
[態様165] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様1〜164のいずれかに記載の化合物。
[態様166] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様1〜165のいずれかに記載の化合物。
[態様167] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様1〜166のいずれかに記載の化合物。
[態様168] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様1〜167のいずれかに記載の化合物。
前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様1〜168のいずれかに記載の化合物。
[態様169] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様1〜168のいずれかに記載の化合物。
[態様170] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様1〜169のいずれかに記載の化合物。
[態様171] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様1〜170のいずれかに記載の化合物。
[態様172] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様1〜171のいずれかに記載の化合物。
[態様173] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様1〜172のいずれかに記載の化合物。
[態様174] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様1〜173のいずれかに記載の化合物。
[態様175] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様1〜174のいずれかに記載の化合物。
[態様176] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様1〜175のいずれかに記載の化合物。
[態様177] 前記細胞標的部分が、以下
を含む、態様1〜176のいずれかに記載の化合物。
[態様178] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有する、態様1〜177のいずれかに記載の化合物。
[態様179] 前記細胞標的部分が、以下
を含み、
式中、各Yが、O、S、置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、態様1〜178のいずれかに記載の化合物。
[態様180] 前記共役基が、以下
を含み、
式中、各Yが、O、S、置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、態様1〜179のいずれかに記載の化合物。
[態様181] 前記細胞標的部分が、以下の構造
を有し、
式中、各Yが、O、S、置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、態様1〜180のいずれかに記載の化合物。
[態様182] 前記共役基が、以下
を含む、態様1〜181のいずれかのいずれかに記載の化合物。
[態様183] 前記共役基が、以下
を含む、態様1〜182のいずれかのいずれかに記載の化合物。
[態様184] 前記共役基が、以下
を含む、態様1〜183のいずれかのいずれかに記載の化合物。
[態様185] 前記共役基が、以下
を含む、態様1〜184のいずれかに記載の化合物。
[態様186] 前記共役基が、ホスホジエステル、アミド、またはエステルの中から選択される切断可能な部分を含む、態様1〜185のいずれかに記載の化合物。
[態様187] 前記共役基が、ホスホジエステル切断可能な部分を含む、態様1〜186のいずれかに記載の化合物。
[態様188] 前記共役基が、切断可能な部分を含まず、前記共役基が、前記共役基と前記オリゴヌクレオチドとの間にホスホロチオエート結合を含む、態様1〜187のいずれかに記載の化合物。
[態様189] 前記共役基が、アミド切断可能な部分を含む、態様1〜188のいずれかに記載の化合物。
[態様190] 前記共役基が、エステル切断可能な部分を含む、態様1〜189のいずれかに記載の化合物。
[態様191] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20であり、
Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜190のいずれかに記載の化合物。
[態様192] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20であり、
Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜191のいずれかに記載の化合物。
[態様193] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20であり、
Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Zが、Hまたは結合固体支持体であり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜192のいずれかに記載の化合物。
[態様194] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、各nが、独立して、1〜20であり、
Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Zが、Hまたは結合固体支持体であり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜193のいずれかに記載の化合物。
[態様195] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜194のいずれかに記載の化合物。
[態様196] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜195のいずれかに記載の化合物。
[態様197] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜196のいずれかに記載の化合物。
[態様198] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜197のいずれかに記載の化合物。
[態様199] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜198のいずれかに記載の化合物。
[態様200] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜199のいずれかに記載の化合物。
[態様201] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜200のいずれかに記載の化合物。
[態様202] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜201のいずれかに記載の化合物。
[態様203] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜202のいずれかに記載の化合物。
[態様204] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜203のいずれかに記載の化合物。
[態様205] 前記化合物が、以下の構造
を有し、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜204のいずれかに記載の化合物。
[態様206] 前記共役基が、以下
を含み、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜205のいずれかに記載の化合物。
[態様207] 前記共役基が、以下
を含み、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜206のいずれかに記載の化合物。
[態様208] 前記共役基が、以下
を含み、
式中、Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、態様1〜207のいずれかに記載の化合物。
[態様209] Bxが、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、またはシトシン、もしくは5−メチルシトシンの中から選択される、態様1〜208のいずれかに記載の化合物。
[態様210] Bxがアデニンである、態様1〜209のいずれかに記載の化合物。
[態様211] Bxがチミンである、態様1〜210のいずれかに記載の化合物。
[態様212] Q13がO(CH2)2−OCH3である、態様1〜211のいずれかに記載の化合物。
[態様213] Q13がHである、態様1〜212のいずれかに記載の化合物。
[態様214] 態様1〜213のいずれかに記載の前記化合物またはその塩と、薬剤的に許容される担体または希釈剤のうちの少なくとも1つと、を含む、組成物。
[態様215] 態様1〜213のいずれかに記載の前記化合物を含む、プロドラッグ。
[態様216] 態様1〜215のいずれかに記載の前記化合物または組成物を動物に投与することを含む、方法。
[態様217] 前記動物がヒトである、態様216に記載の方法。
[態様218] 前記化合物または組成物および第2の薬剤を共投与することを含む、態様216に記載の方法。
[態様219] 前記化合物または組成物および前記第2の薬剤が同時に投与される、態様218に記載の方法。
Claims (13)
- 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは配列番号81の核酸塩基配列からなり、前記共役基は以下:
を含み、そして前記共役基は前記修飾オリゴヌクレオチドの5’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに連結される、前記化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾糖を含み、当該修飾糖は、以下:
(a)4’−(CH2)−O−2’(LNA)、4’−(CH2)2−O−2’(ENA)、および4’−CH(CH3)−O−2’(cEt)からなる群から選択される二環糖;または
(b)2’−O−メトキシエチル;
である、請求項1に記載の化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾核酸塩基を含む、請求項1または2に記載の化合物。
- 当該修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、請求項3に記載の化合物。
- 前記化合物が一本鎖である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が二本鎖である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- (a)前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;および/または
(b)前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む;
請求項7に記載の化合物。 - (a)前記共役基が、以下:
{式中、切断可能な部分(CM)は、生理学的条件下で分割され得る結合または基である}を含む;
(b)前記共役基が、以下:
を含む;および/または
(c)前記化合物が、
{式中、Q 13 は、HまたはO(CH 2 ) 2 -OCH 3 であり;Aは、修飾オリゴヌクレオチドであり;Bxは、複素環式塩基部分である}を含む;
請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。 - 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその塩、および、薬剤的に許容される担体または希釈剤のうちの少なくとも1つ、を含む、組成物。
- 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記共役基は以下:
を含み、そして前記修飾オリゴヌクレオチドは以下の式:
Ges Ges Tes Tds mCds mCds mCds Gds Ads Gds Gds Tds Gds mCes mCes mCes Ae(配列番号81)
を有し;ここで、
Aは、アデニンであり、
mCは、5’−メチルシトシンであり、
Gは、グアニンであり、
Tは、チミンであり、
eは、2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、
前記化合物。 - (a)前記共役基が、以下:
{式中、切断可能な部分(CM)は、生理学的条件下で分割され得る結合または基である}を含む;
(b)前記共役基が、以下:
を含む;および/または
(c)前記化合物が、
{式中、Q 13 は、HまたはO(CH 2 ) 2 -OCH 3 であり;Aは、修飾オリゴヌクレオチドであり;Bxは、複素環式塩基部分である}を含む;、請求項11に記載の化合物。 - 請求項11または12に記載の化合物またはその塩と、薬剤的に許容される担体または希釈剤のうちの少なくとも1つと、を含む、組成物。
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