JP2019503176A - 処置に対する応答を予測するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年1月12日に出願された米国仮特許出願第62/277,760号の優先権および恩典を主張し、同出願の内容が全体として参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、炎症関連障害の素因を検出するため、炎症関連障害のリスクを決定するため、および炎症関連障害の治療法を導くための方法およびキットに関する。
炎症は、多くの外部刺激および内部刺激に応答して活性化される自然免疫系の重大な防御メカニズムである。それは、補体およびヒスタミンのような前もって形成されたメディエーターの放出ならびに初期応答遺伝子の活性化を伴い、初期応答遺伝子のうちインターロイキン1(IL-1)遺伝子および腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)遺伝子は、最も多く報告されている遺伝子に含まれる。IL-1遺伝子ファミリーは、11個の異なる遺伝子を含み、そのうちアゴニストであるIL-1α(IL1A)およびIL-1β(IL1B)ならびに天然アンタゴニストであるIL-1レセプターアンタゴニスト(IL1RN)に関する遺伝子が、最もよく特徴付けられている。これらの3つのIL-1成分は、複数の状態および疾患に対して重要な生物学的効果および臨床効果を有する。IL-1βおよびTNFαは、相互の産生を刺激し、相互の生物学的活性を強化する。IL-1βは、複数の炎症カスケードを急速に活性化する。炎症性傷害に対する最も顕著な初期全身応答の1つは、肝臓における急性期タンパク質の活性化を伴い、これは、血流中にこれらのタンパク質が大量に放出されることにつながる。この放出は、最初、自然免疫応答を増幅し、次に自然免疫応答を弱める。
本発明は、炎症関連障害を有する個体がIL-1阻害剤のような適切な抗炎症薬を適切な用量で受けるように選択されることができるように、該個体がIL-1の遺伝子型特有の差次的発現を有するかどうか、すなわち、該個体がIL-1の「高」生産者であるかまたは「低」生産者であるかを同定するための層別化方法およびキットを提供する。
rs1143634のT*は、その遺伝子座の第2の対立遺伝子がCまたはTのいずれかであり得ることを示す;
rs1143623のG*は、その遺伝子座の第2の対立遺伝子がGまたはCのいずれかであり得ることを示す;
rs1143623の**は、その遺伝子座の遺伝子型が、GG、CG、またはCCであり得ることを示す。
薬理ゲノミクスは、遺伝的変動を薬物に対する生理応答および臨床応答と関連付ける方法論である。遺伝薬理学は、薬理ゲノミクスのサブセットであり、「薬物応答と関係づけたDNA配列における変異の研究」と定義される(ICH E15;ワールドワイドウェブwww.fda.gov/downloads/RegulatoryInformation/Guidances/ucm129296.pdfを参照されたい)。遺伝薬理学は、薬物代謝、薬物の作用機序、基礎疾患の種類、および薬物関連副作用と関係づけた、遺伝子における遺伝子多型に着目することが多い。遺伝薬理学は、効果的で安全な処置を得るため、ならびに既存の処置レジメンを調整して個別の患者についての効力および安全性プロファイルをさらに最適化するために薬物療法の開発および標的化使用を可能にする、オーダーメイド医療の礎石である。
1. 特定の薬物からより多くの利益を得る可能性がある対象;
2. 異なるパターンの対象よりも低レベルの薬物に対して好都合に応答し得るあるパターンを有する対象;
3. 遺伝子型パターンがより攻撃的であるので、他の対象よりも早くIL-1遮断薬を与えられるべき対象;および
4. IL-1遮断薬に応答性であるが、異なる作用様式を有する他の薬剤には応答性でないと予測され得るIL-1優勢な疾患サブタイプを有する対象
を同定できるようにする。
本明細書に使用される「単離された核酸分子」は、一般的に、本明細書に開示されるSNPの1つもしくは複数を含有する核酸分子、またはそのような分子とハイブリダイズする核酸分子、例えば相補性配列を有する核酸であり、かつ核酸分子の天然供給源に存在する大部分の他の核酸から分離されている。本明細書に使用される「非天然核酸分子」は、一般的に、本明細書に開示されるSNPの1つもしくは複数を含有する核酸分子、またはそのような分子とハイブリダイズする核酸分子、例えば相補性配列を有する核酸であるが、天然分子に対応しない核酸分子であって、例えば、これは、組換え核酸技法、化学合成、もしくはポリメラーゼ連鎖反応(PCR)のような他の合成手段によって調製された分子、および/または非天然ヌクレオチドもしくは付加したタグ/モチーフのような1つもしくは複数の合成成分を含む核酸であることができる。
本発明の局面では、本明細書に開示されるSNPのうちの1つまたは複数のそれぞれを、SNP検出試薬の設計のために使用することができる。本明細書に使用される「SNP検出試薬」は、本明細書に開示される特定の標的SNP位置を特異的に検出し、かつ好ましくは標的SNP位置の特定のヌクレオチド(対立遺伝子)に特異的である試薬である(すなわち検出試薬は、好ましくは標的SNP位置での異なる代替ヌクレオチド同士を区別することができ、それにより、標的SNP位置に存在するヌクレオチドの同一性を決定可能にする)。典型的には、そのような検出試薬は、相補的塩基対形成によって標的SNP含有核酸分子と配列特異的にハイブリダイズし、かつ被験試料中で当技術分野において公知の形態のような他の核酸配列から標的変異型配列を識別する。検出試薬の例は、本明細書に開示されるSNPの1つを含有する標的核酸とハイブリダイズする非天然核酸プローブである。好ましい態様では、そのようなプローブは、標的SNP位置に特定のヌクレオチド(対立遺伝子)を有する核酸を、同じ標的SNP位置に異なるヌクレオチドを有する他の核酸と区別することができる。加えて、検出試薬は、SNP位置の5'および/または3'の特定領域とハイブリダイズする場合がある。
SNP遺伝子型判定は、例えばヒト対象由来の生物学的試料(例えば、組織、細胞、液体、分泌物などの試料)を収集する段階、試料の細胞から核酸(例えば、ゲノムDNA、mRNAもしくはその両方)を単離する段階、標的SNPを含む単離された核酸の領域と特異的にハイブリダイズする1つもしくは複数のプライマーと核酸を、ハイブリダイゼーションおよび標的核酸領域の増幅が起こるような条件で接触させる段階、ならびに関心対象のSNP位置に存在するヌクレオチドを決定する段階、または一部のアッセイでは、増幅産物の存在もしくは非存在を検出する段階を含む(特定のSNP対立遺伝子が存在するまたは存在しない場合にのみハイブリダイゼーションおよび/または増幅が起こるようにアッセイを設計することができる)。一部のアッセイでは、増幅産物のサイズが検出され、対照試料の長さと比較され、例えば、欠失および挿入を、正常な遺伝子型と比較して増幅産物のサイズ変化によって検出することができる。
当業者は、本明細書に開示されるSNPおよび関連する配列情報に基づき、検出試薬を開発し、かつ開示された主題のSNPをアッセイするために個別に、または他のSNPと共に使用することができ、そのような検出試薬を当技術分野において周知の確立されたキットまたはシステムの形式の1つに容易に組み入れることができることを認識している。
試験(例えば、表1に開示するような遺伝子型の決定もしくは複合IL-1遺伝子型パターンの同定)の結果、または個体の予測される薬物応答性(例えば、個体の複合IL-1遺伝子型パターンに基づく表2に開示される薬物および/または表2の薬物と類似のもしくは同一の作用様式を有する代替薬の応答)は、本明細書において「報告」と呼ばれ得る。報告は、本明細書に開示されるSNPを単独でもしくは他のSNPと組み合わせて、および/または単独でもしくは他のSNPと組み合わせた本明細書に開示されるSNPにおける個体の対立遺伝子/遺伝子型などをアッセイすることに基づく他の情報、および/または試験に関係する任意の他の情報を含み得る。
用語「一塩基多型」(SNP)は、一塩基における挿入、欠失または、変化のような一塩基変化の結果として生じる、集団のゲノム中の遺伝子配列における変異を表す。遺伝子座は、相違が起こる部位である。SNPは、コードされるタンパク質の構造および機能を変更する改変アミノ酸配列を生じる可能性があり、エキソン-イントロン移行部に存在するとスプライシング過程に影響を及ぼし、プロモーターの一部に存在すると遺伝子転写を改変する。この改変は、タンパク質発現のレベル変更につながる可能性がある。
本実施例では、標準的な炎症活性化因子に対する対象の炎症応答を、その複合IL-1遺伝子型パターンと相関づけた。ここで、女性対象645人を、組入れ基準:(1)年齢20〜35歳および(2)フィッツパトリック肌トーンI〜IIIについてスクリーニングした。対象の遺伝子型を判定し、複合IL-1遺伝子型パターン1〜3の各々について対象20〜30人を試験への組入れのために選択した。選択された対象を炎症性刺激、すなわち紫外線(UV)照射(標準的な炎症活性化因子)に曝露した。対象を漸増する線量のUV照射に曝露し、臨床的に測定可能な皮膚炎症を産生するために必要な最低UV線量を標準的な検査員が決定し、皮膚の分光光度読取り値によって独立して評価した。各個体についてのスコアを最小紅斑量(MED)として表現した。対象の遺伝子型に対して盲検化された熟練の検査員が全ての測定を行った。次に、各対象の炎症応答を複合IL-1遺伝子型パターンと相関づけた。結果を下の表3に示す。
この例では、組換えIL-1レセプターアンタゴニスト(IL-1RA)に対する対象の応答をその複合IL-1遺伝子型パターンと相関づけた。IL-1の生物学的活性は、炎症促進アゴニストIL-1αおよびIL-1βと抗炎症タンパク質IL-1RAとの間の均衡の関数である。ヒト組換えIL-1RAは、関節リウマチを含む複数の疾患を処置するための臨床使用のために承認されている。
本実施例では、IL-1阻害性植物組成物に対する対象の応答をその複合IL-1遺伝子型パターンと相関づけた。ヒト単核細胞におけるIL-1β遺伝子発現を阻害する能力を有する植物組成物を開発した。選択された候補成分も、IL-1β下流のメディエーター産生の阻害についてスクリーニングした。主要IL-1阻害成分は、ローズヒップ抽出物であった。4種の二次的成分を下流のメディエーター阻害のために選択した。
本実施例では、1型糖尿病を処置するための皮下組成物に対する対象の応答を、対象の複合IL-1遺伝子型パターンと相関づける。ここで、1型糖尿病を患っている対象を無作為化し、1つの群に0.3mg/kgで製剤化されたゲボキズマブ(Xoma/Servier製造)を4週間に1回皮下注射し、別の群にプラセボを投与する。その後、対象は、その治療応答を定量される。対象を遺伝子型判定し、3つの複合IL-1遺伝子型パターンにより層別化する。最後に、処置群と複合IL-1遺伝子型パターンとの相関を計算し、各パターンについての肯定的な応答率を決定する。
本実施例では、局所眼用抗炎症剤への対象の応答を、その複合IL-1遺伝子型パターンと相関づける。ここで、ドライアイ疾患またはアレルギー性結膜炎(AC)を患っている対象を無作為化し、1つの群に5mg/mlまたは20mg/mlで製剤化されたイスナキンラ(Eleven Biotherapeutics製造)を1日3回投与し、別の群にプラセボを投与する。その後、対象は、その治療応答を定量される。対象を遺伝子型判定し、3つの複合IL-1遺伝子型パターンにより層別化する。最後に、処置群と複合IL-1遺伝子型パターンとの相関を計算し、各パターンについての肯定的な応答率を決定する。
本実施例では、ベーチェット病の処置に対するゲボキズマブ(Xoma/Servier製造)の有効性を評価する第3相臨床試験は、その主要評価項目を達成しなかった。この第3相試験では、プラセボを受けた対象を、ゲボキズマブを受けた対象と比較した。本実施例では、第3相臨床試験に組み入れられ、試験を完了した対象を遺伝子型判定し、3つの複合IL-1遺伝子型パターンにより層別化する。各複合IL-1遺伝子型パターンについて、ゲボキズマブを受けた対象の応答を、プラセボを受けた対象と比較する。追加的に、各複合IL-1遺伝子型パターンの対象についてのゲボキズマブに対する応答を比較する。試験データを再評価することによって、ある特定の複合IL-1遺伝子型パターンの対象が、その主要評価項目に到達した一方で、他の複合IL-1遺伝子型パターンの対象が到達しなかったと判定することが可能であり得る。そのような情報は、有効で安全な処置を得るための個別化療法の開発および標的化使用を可能にする。
本実施例では、経口抗変形性関節症薬に対する対象の応答をその複合IL-1遺伝子型パターンと相関づける。ここで、変形性膝関節症を患っている対象を無作為化し、1群に1錠50mgに製剤化されたジアセレイン(TWI Pharmaceuticals製造)を1日1回または2回投与し、別の群にプラセボを投与する。その後、対象は、その治療応答を定量される。無作為化の前後または応答定量の前後に、対象を遺伝子型判定し、3つの複合IL-1遺伝子型パターンにより層別化する。最後に、処置群と複合IL-1遺伝子型パターンとの相関を計算し、各パターンについての肯定的な応答率を決定する。
Claims (110)
- ヒト集団を、例えば臨床試験のために層別化するための方法であって、
(a)該集団において複数のヒト対象を選択する段階;
(b)該複数のヒト対象の各々に由来する生物学的試料から単離された核酸を得る段階;
(c)各ヒト対象について、各単離された核酸におけるIL1B(-511)rs16944 C>T多型遺伝子座、IL1B(-1464)rs1143623 G>C多型遺伝子座、およびIL1B(-3737)rs4848306 C>T多型遺伝子座の各々についての一塩基多型(SNP)対立遺伝子を検出する段階;
(d)段階(c)における検出および表1に開示される情報に基づき、各ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを決定する段階;ならびに
(e)該ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンに基づき、各ヒト対象を試験群に割り当てる段階
を含む、方法。 - 各ヒト対象について、単離された核酸におけるIL1A(+4845)rs17561 G>T多型遺伝子座およびIL1B(+3954)rs1143634 C>T多型遺伝子座の各々についてのSNP対立遺伝子を検出する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン1を有する対象および複合IL-1遺伝子パターン3を有する対象が、別々の試験群に割り当てられる、請求項1または請求項2記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン1を有する対象および複合IL-1遺伝子パターン2を有する対象が、別々の試験群に割り当てられる、請求項3記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン2を有する対象および複合IL-1遺伝子パターン3を有する対象が、別々の試験群に割り当てられる、請求項4記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン1を有する対象および複合IL-1遺伝子パターン2を有する対象が、同じ試験群に割り当てられる、請求項3記載の方法。
- ヒト対象が、IL-1β関連障害または心血管疾患を有する、有すると疑われる、または有するリスクを有する、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- イスナキンラ(Isunakinra)の安全性および/または効力に関する臨床試験のためにヒト集団を層別化するための方法であって、
(a)該集団において複数のヒト対象を選択する段階;
(b)該複数のヒト対象の各々に由来する生物学的試料から単離された核酸を得る段階;
(c)各ヒト対象について、各単離された核酸におけるIL1B(-511)rs16944 C>T多型遺伝子座、IL1B(-1464)rs1143623 G>C多型遺伝子座、およびIL1B(-3737)rs4848306 C>T多型遺伝子座の各々についての一塩基多型(SNP)対立遺伝子を検出する段階;
(d)段階(c)における検出および表1に開示される情報に基づき、各ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを決定する段階;ならびに
(e)該ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンに基づき、各ヒト対象を試験群に割り当てる段階
を含む、方法。 - 各ヒト対象について、単離された核酸におけるIL1A(+4845)rs17561 G>T多型遺伝子座およびIL1B(+3954)rs1143634 C>T多型遺伝子座の各々についてのSNP対立遺伝子を検出する段階をさらに含む、請求項8記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン1を有する対象および複合IL-1遺伝子パターン3を有する対象が、別々の試験群に割り当てられる、請求項8または請求項9記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン1を有する対象および複合IL-1遺伝子パターン2を有する対象が、別々の試験群に割り当てられる、請求項10記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン2を有する対象および複合IL-1遺伝子パターン3を有する対象が、別々の試験群に割り当てられる、請求項11記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン1を有する対象および複合IL-1遺伝子パターン2を有する対象が、同じ試験群に割り当てられる、請求項10記載の方法。
- ヒト対象が、アレルギー性結膜炎(AC)および/またはドライアイ疾患を有する、有すると疑われる、または有するリスクを有する、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
- (a)IL-1β関連障害と診断された、IL-1β関連障害を有すると疑われる、またはIL-1β関連障害のリスクを有するヒト対象を選択する段階;
(b)該ヒト対象に由来する生物学的試料から単離された核酸を得る段階;
(c)該単離された核酸におけるIL1B(-511)rs16944 C>T多型遺伝子座、IL1B(-1464)rs1143623 G>C多型遺伝子座、およびIL1B(-3737)rs4848306 C>T多型遺伝子座の各々についての一塩基多型(SNP)対立遺伝子を検出する段階;
(d)段階(c)における検出および表1に開示される情報に基づき、各ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを決定する段階;ならびに
(e)該ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンに基づき、治療レジメンの推奨を提供する段階
を含む、方法。 - 単離された核酸におけるIL1A(+4845)rs17561 G>T多型遺伝子座およびIL1B(+3954)rs1143634 C>T多型遺伝子座の各々についてのSNP対立遺伝子を検出する段階をさらに含む、請求項15記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン1を有する対象および複合IL-1遺伝子パターン3を有する対象に、異なる治療レジメンの推奨が提供される、請求項15または請求項16記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン1を有する対象および複合IL-1遺伝子パターン2を有する対象に、異なる治療レジメンの推奨が提供される、請求項17記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン1を有する対象および複合IL-1遺伝子パターン2を有する対象に、同じ治療レジメンの推奨が提供される、請求項17記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン2を有する対象および複合IL-1遺伝子パターン3を有する対象に、同じ治療レジメンの推奨が提供される、請求項17記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン1を有する対象、複合IL-1遺伝子パターン2を有する対象、および複合IL-1遺伝子パターン3を有する対象に、異なる治療レジメンの推奨が提供される、請求項17記載の方法。
- ヒト対象が、IL-1β関連障害または心血管疾患を有する、有すると疑われる、または有するリスクを有する、請求項15〜21のいずれか一項記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン1を有するヒト対象に、(i)IL-1β活性を阻害する薬物を含む積極的な治療レジメン、(ii)IL-1β活性を阻害する薬物を含む緩やかな治療レジメン、または(iii)IL-1β活性を阻害する薬物を含まない治療レジメンの推奨が提供される、請求項22記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン2を有するヒト対象に、(i)IL-1β活性を阻害する薬物を含む積極的な治療レジメン、(ii)IL-1β活性を阻害する薬物を含む緩やかな治療レジメン、または(iii)IL-1β活性を阻害する薬物を含まない治療レジメンの推奨が提供される、請求項22記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン3を有するヒト対象に、(i)IL-1β活性を阻害する薬物を含む積極的な治療レジメン、(ii)IL-1β活性を阻害する薬物を含む緩やかな治療レジメン、または(iii)IL-1β活性を阻害する薬物を含まない治療レジメンの推奨が提供される、請求項22記載の方法。
- 治療レジメンが、表2より選択される薬物、および/または表2の薬物と類似のもしくは同一の作用様式を有する代替薬を含む、請求項15〜25のいずれか一項記載の方法。
- (a)アレルギー性結膜炎(AC)および/もしくはドライアイ疾患と診断された、アレルギー性結膜炎(AC)および/もしくはドライアイ疾患を有すると疑われる、またはアレルギー性結膜炎(AC)および/もしくはドライアイ疾患のリスクを有するヒト対象を選択する段階;
(b)該ヒト対象に由来する生物学的試料から単離された核酸を得る段階;
(c)該単離された核酸におけるIL1B(-511)rs16944 C>T多型遺伝子座、IL1B(-1464)rs1143623 G>C多型遺伝子座、およびIL1B(-3737)rs4848306 C>T多型遺伝子座の各々についての一塩基多型(SNP)対立遺伝子を検出する段階;
(d)段階(c)における検出および表1に開示される情報に基づき、各ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを決定する段階;ならびに
(e)該ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンに基づき、イスナキンラを含む治療レジメンの推奨を提供する段階
を含む、方法。 - 単離された核酸におけるIL1A(+4845)rs17561 G>T多型遺伝子座およびIL1B(+3954)rs1143634 C>T多型遺伝子座の各々についてのSNP対立遺伝子を検出する段階をさらに含む、請求項27記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン1または2を有する対象および複合IL-1遺伝子パターン3を有する対象に、異なる治療レジメンの推奨が提供される、請求項27または請求項28記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン1を有する対象および複合IL-1遺伝子パターン2を有する対象に、同じ治療レジメンの推奨が提供される、請求項29記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン1または2を有するヒト対象に、(i)イスナキンラを含む積極的な治療レジメンまたは(ii)イスナキンラを含む緩やかな治療レジメンの推奨が提供される、請求項27または請求項28記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン3を有するヒト対象に、イスナキンラを含まない治療レジメンの推奨が提供される、請求項27または請求項28記載の方法。
- 積極的な治療レジメンが、イスナキンラを含む緩やかな治療レジメンよりも高い用量のイスナキンラを含む、請求項31または請求項32記載の方法。
- 推奨される治療レジメンが、提供される場合、約1mg/ml〜約50mg/mlで製剤化されたイスナキンラを含む、請求項31〜33のいずれか一項記載の方法。
- イスナキンラが、提供される場合、約5mg/mlまたは約20mg/mlで製剤化されている、請求項34記載の方法。
- 推奨される治療レジメンが、イスナキンラを1日約1回〜1日約5回提供することを含む、請求項27〜35のいずれか一項記載の方法。
- 推奨される治療レジメンが、イスナキンラを1日約3回提供することを含む、請求項27〜36のいずれか一項記載の方法。
- (a)IL-1β関連障害と診断された、IL-1β関連障害を有すると疑われる、またはIL-1β関連障害のリスクを有するヒト対象を選択する段階;
(b)該ヒト対象に由来する生物学的試料から単離された核酸を得る段階;
(c)該単離された核酸におけるIL1B(-511)rs16944 C>T多型遺伝子座、IL1B(-1464)rs1143623 G>C多型遺伝子座、およびIL1B(-3737)rs4848306 C>T多型遺伝子座の各々についての一塩基多型(SNP)対立遺伝子を検出する段階;
(d)段階(c)における検出および表1に開示される情報に基づき、各ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを決定する段階;ならびに
(e)該ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンに基づき、治療レジメンを提供する段階
を含む、方法。 - 単離された核酸におけるIL1A(+4845)rs17561 G>T多型遺伝子座およびIL1B(+3954)rs1143634 C>T多型遺伝子座の各々についてのSNP対立遺伝子を検出する段階をさらに含む、請求項38記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン1を有する対象および複合IL-1遺伝子パターン3を有する対象に、異なる治療レジメンが提供される、請求項38または請求項39記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン1を有する対象および複合IL-1遺伝子パターン2を有する対象に、異なる治療レジメンが提供される、請求項40記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン1を有する対象および複合IL-1遺伝子パターン2を有する対象に、同じ治療レジメンが提供される、請求項40記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン2を有する対象および複合IL-1遺伝子パターン3を有する対象に、同じ治療レジメンが提供される、請求項40記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン1を有する対象、複合IL-1遺伝子パターン2を有する対象、および複合IL-1遺伝子パターン3を有する対象に、異なる治療レジメンが提供される、請求項40記載の方法。
- ヒト対象が、IL-1β関連障害または心血管疾患を有する、有すると疑われる、または有するリスクを有する、請求項38〜44のいずれか一項記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン1を有するヒト対象に、(i)IL-1β活性を阻害する薬物を含む積極的な治療レジメン、(ii)IL-1β活性を阻害する薬物を含む緩やかな治療レジメン、または(iii)IL-1β活性を阻害する薬物を含まない治療レジメンが提供される、請求項45記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン2を有するヒト対象に、(i)IL-1β活性を阻害する薬物を含む積極的な治療レジメン、(ii)IL-1β活性を阻害する薬物を含む緩やかな治療レジメン、または(iii)IL-1β活性を阻害する薬物を含まない治療レジメンが提供される、請求項45記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン3を有するヒト対象に、(i)IL-1β活性を阻害する薬物を含む積極的な治療レジメン、(ii)IL-1β活性を阻害する薬物を含む緩やかな治療レジメン、または(iii)IL-1β活性を阻害する薬物を含まない治療レジメンが提供される、請求項45記載の方法。
- 治療レジメンが、表2より選択される薬物、および/または表2の薬物と類似のもしくは同一の作用様式を有する代替薬を含む、請求項38〜48のいずれか一項記載の方法。
- (a)アレルギー性結膜炎(AC)および/もしくはドライアイ疾患と診断された、アレルギー性結膜炎(AC)および/もしくはドライアイ疾患を有すると疑われる、またはアレルギー性結膜炎(AC)および/もしくはドライアイ疾患のリスクを有するヒト対象を選択する段階;
(b)該ヒト対象に由来する生物学的試料から単離された核酸を得る段階;
(c)該単離された核酸におけるIL1B(-511)rs16944 C>T多型遺伝子座、IL1B(-1464)rs1143623 G>C多型遺伝子座、およびIL1B(-3737)rs4848306 C>T多型遺伝子座の各々についての一塩基多型(SNP)対立遺伝子を検出する段階;
(d)段階(c)における検出および表1に開示される情報に基づき、各ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを決定する段階;ならびに
(e)該ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンに基づき、治療レジメンを提供する段階
を含む、方法。 - 単離された核酸におけるIL1A(+4845)rs17561 G>T多型遺伝子座およびIL1B(+3954)rs1143634 C>T多型遺伝子座の各々についてのSNP対立遺伝子を検出する段階をさらに含む、請求項50記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン1または2を有する対象および複合IL-1遺伝子パターン3を有する対象に、異なる治療レジメンが提供される、請求項50または請求項51記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン1を有する対象および複合IL-1遺伝子パターン2を有する対象に、同じ治療レジメンが提供される、請求項52記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン1または2を有するヒト対象に、(i)イスナキンラを含む積極的な治療レジメンまたは(ii)イスナキンラを含む緩やかな治療レジメンが提供される、請求項50または請求項51記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン3を有するヒト対象に、イスナキンラを含まない治療レジメンが提供される、請求項50または請求項51記載の方法。
- 治療レジメンが、提供される場合、約1mg/ml〜約50mg/mlで製剤化されたイスナキンラを含む、請求項50〜55のいずれか一項記載の方法。
- イスナキンラが、提供される場合、約5mg/mlまたは約20mg/mlで製剤化されている、請求項56記載の方法。
- 治療レジメンが、1日約1回〜1日約5回提供されるイスナキンラを含む、請求項50〜57のいずれか一項記載の方法。
- 治療レジメンが、1日約3回提供されるイスナキンラを含む、請求項50〜58のいずれか一項記載の方法。
- IL-1β関連障害を有するまたはIL-1β関連障害のリスクを有するヒト対象を処置するための方法であって、
(a)IL1B(-511)rs16944 C>T多型遺伝子座、IL1B(-1464)rs1143623 G>C多型遺伝子座、およびIL1B(-3737)rs4848306 C>T多型遺伝子座の各々についての該ヒト対象の一塩基多型(SNP)対立遺伝子に関する情報を得る段階;
(b)段階(a)で得られた情報および表1に開示される情報に基づき、該ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを決定する段階;ならびに
(c)IL-1β活性を阻害する薬物を該ヒト対象に提供する段階
を含む、方法。 - IL1A(+4845)rs17561 G>T多型遺伝子座およびIL1B(+3954)rs1143634 C>T多型遺伝子座の各々についての前記ヒト対象のSNP対立遺伝子に関する情報を得る段階をさらに含む、請求項60記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン1を有するヒト対象に、(i)IL-1β活性を阻害する薬物を含む積極的な治療レジメン、(ii)IL-1β活性を阻害する薬物を含む緩やかな治療レジメン、または(iii)IL-1β活性を阻害する薬物を含まない治療レジメンが提供される、請求項60または請求項61記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン2を有するヒト対象に、(i)IL-1β活性を阻害する薬物を含む積極的な治療レジメン、(ii)IL-1β活性を阻害する薬物を含む緩やかな治療レジメン、または(iii)IL-1β活性を阻害する薬物を含まない治療レジメンが提供される、請求項60または請求項61記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン3を有するヒト対象に、(i)IL-1β活性を阻害する薬物を含む積極的な治療レジメン、(ii)IL-1β活性を阻害する薬物を含む緩やかな治療レジメン、または(iii)IL-1β活性を阻害する薬物を含まない治療レジメンが提供される、請求項60または請求項61記載の方法。
- 積極的な治療レジメンが、緩やかな治療レジメンよりも高い用量の、IL-1β活性を阻害する薬物を含む、請求項62または請求項63記載の方法。
- 薬物が表2より選択される、および/または表2の薬物と類似のもしくは同一の作用様式を有する代替薬である、請求項60〜65のいずれか一項記載の方法。
- アレルギー性結膜炎(AC)および/もしくはドライアイ疾患を有するまたはアレルギー性結膜炎(AC)および/もしくはドライアイ疾患のリスクを有するヒト対象を処置するための方法であって、
(a)IL1B(-511)rs16944 C>T多型遺伝子座、IL1B(-1464)rs1143623 G>C多型遺伝子座、およびIL1B(-3737)rs4848306 C>T多型遺伝子座の各々についての該ヒト対象の一塩基多型(SNP)対立遺伝子に関する情報を得る段階;
(b)段階(a)で得られた情報および表1に開示される情報に基づき、該ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを決定する段階;ならびに
(c)治療レジメンを該ヒト対象に提供し、それにより、IL-1支配的であるアレルギー性ACおよび/またはドライアイ疾患を処置する段階
を含む、方法。 - IL1A(+4845)rs17561 G>T多型遺伝子座およびIL1B(+3954)rs1143634 C>T多型遺伝子座の各々についての前記ヒト対象のSNP対立遺伝子に関する情報を得る段階をさらに含む、請求項67記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン1または2を有する対象および複合IL-1遺伝子パターン3を有する対象に、異なる治療レジメンが提供される、請求項67または請求項68記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン1を有する対象および複合IL-1遺伝子パターン2を有する対象に、同じ治療レジメンが提供される、請求項69記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン1または2を有するヒト対象に、(i)イスナキンラを含む積極的な治療レジメンまたは(ii)イスナキンラを含む緩やかな治療レジメンが提供される、請求項67または請求項68記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン3を有するヒト対象に、イスナキンラを含まない治療レジメンが提供される、請求項67または請求項68記載の方法。
- 積極的な治療レジメンが、緩やかな治療レジメンよりも高い用量のイスナキンラを含む、請求項71または請求項72記載の方法。
- 治療レジメンが、約1mg/ml〜約50mg/mlで製剤化されたイスナキンラを含む、請求項67〜73のいずれか一項記載の方法。
- イスナキンラが、提供される場合、約5mg/mlまたは約20mg/mlで製剤化されている、請求項74記載の方法。
- 治療レジメンが、1日約1回〜1日約5回提供されるイスナキンラを含む、請求項67〜75のいずれか一項記載の方法。
- 治療レジメンが、1日約3回提供されるイスナキンラを含む、請求項67〜76のいずれか一項記載の方法。
- ヒト対象がIL-1β関連障害に罹患しやすいかどうかを判定するための方法であって、
(a)該ヒト対象に由来する生物学的試料から単離された核酸を得る段階;
(b)該単離された核酸におけるIL1B(-511)rs16944 C>T多型遺伝子座、IL1B(-1464)rs1143623 G>C多型遺伝子座、およびIL1B(-3737)rs4848306 C>T多型遺伝子座の各々についての一塩基多型(SNP)対立遺伝子を検出する段階;ならびに
(c)段階(c)における検出および表1に開示される情報に基づき、該ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを決定する段階
を含む、方法。 - 単離された核酸におけるIL1A(+4845)rs17561 G>T多型遺伝子座およびIL1B(+3954)rs1143634 C>T多型遺伝子座の各々についてのSNP対立遺伝子を検出する段階をさらに含む、請求項78記載の方法。
- ヒト対象が複合IL-1遺伝子パターン1を有する場合、該ヒト対象はIL-1β関連障害に罹患しやすい、請求項78または請求項79記載の方法。
- ヒト対象が複合IL-1遺伝子パターン2を有する場合、該ヒト対象はIL-1β関連障害に罹患しやすい、請求項78または請求項79記載の方法。
- ヒト対象が複合IL-1遺伝子パターン2を有する場合、該ヒト対象はIL-1β関連障害に罹患しやすくない、請求項78または請求項79記載の方法。
- ヒト対象が複合IL-1遺伝子パターン3を有する場合、該ヒト対象はIL-1β関連障害に罹患しやすくない、請求項78または請求項79記載の方法。
- ヒト対象が、心血管疾患またはアレルギー性結膜炎(AC)および/もしくはドライアイ疾患を有する、有すると疑われる、または有するリスクを有する、請求項78〜83のいずれか一項記載の方法。
- IL-1β関連障害を有するヒト対象が、IL-1β活性を阻害する薬物から治療上の利益を受けると考えられる/該薬物に応答性であると考えられるかどうかを判定するための方法であって、
(a)該ヒト対象に由来する生物学的試料から単離された核酸を得る段階;
(b)該単離された核酸におけるIL1B(-511)rs16944 C>T多型遺伝子座、IL1B(-1464)rs1143623 G>C多型遺伝子座、およびIL1B(-3737)rs4848306 C>T多型遺伝子座の各々についての一塩基多型(SNP)対立遺伝子を検出する段階;ならびに
(c)段階(b)における検出および表1に開示される情報に基づき、該ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを決定する段階
を含み、
複合IL-1遺伝子パターン1を有するヒト対象が、IL-1β活性を阻害する薬物から治療上の利益を受けると考えられ/該薬物に応答性であると考えられ、複合IL-1遺伝子パターン3を有するヒト対象が、IL-1β活性を阻害する薬物から治療上の利益を受けないと考えられる/該薬物に応答性であると考えられる、
方法。 - 単離された核酸におけるIL1A(+4845)rs17561 G>T多型遺伝子座およびIL1B(+3954)rs1143634 C>T多型遺伝子座の各々についてのSNP対立遺伝子を検出する段階をさらに含む、請求項85記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン2を有するヒト対象が、IL-1β活性を阻害する薬物から治療上の利益を受けると考えられる/該薬物に応答性であると考えられる、請求項85または請求項86記載の方法。
- 複合IL-1遺伝子パターン2を有するヒト対象が、IL-1β活性を阻害する薬物から治療上の利益を受けないと考えられる/該薬物に応答性であると考えられる、請求項85または請求項86記載の方法。
- 薬物が表2より選択される、および/または表2の薬物と類似のもしくは同一の作用様式を有する代替薬である、請求項85〜88のいずれか一項記載の方法。
- アレルギー性結膜炎(AC)および/またはドライアイ疾患を有するヒト対象が、イスナキンラから治療上の利益を受けると考えられる/イスナキンラに応答性であると考えられるかどうかを判定するための方法であって、
(a)該ヒト対象に由来する生物学的試料から単離された核酸を得る段階;
(b)該単離された核酸におけるIL1B(-511)rs16944 C>T多型遺伝子座、IL1B(-1464)rs1143623 G>C多型遺伝子座、およびIL1B(-3737)rs4848306 C>T多型遺伝子座の各々についての一塩基多型(SNP)対立遺伝子を検出する段階;ならびに
(c)段階(b)における検出および表1に開示される情報に基づき、該ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを決定する段階
を含み、
複合IL-1遺伝子パターン1または2を有するヒト対象が、イスナキンラから治療上の利益を受けると考えられ/イスナキンラに応答性であると考えられ、複合IL-1遺伝子パターン3を有するヒト対象が、イスナキンラから治療上の利益を受けないと考えられる/イスナキンラに応答性であると考えられる、
方法。 - 単離された核酸におけるIL1A(+4845)rs17561 G>T多型遺伝子座およびIL1B(+3954)rs1143634 C>T多型遺伝子座の各々についてのSNP対立遺伝子を検出する段階をさらに含む、請求項90記載の方法。
- (a)単離された核酸におけるIL1B(-511)rs16944 C>T多型遺伝子座、IL1B(-1464)rs1143623 G>C多型遺伝子座、およびIL1B(-3737)rs4848306 C>T多型遺伝子座の各々についての一塩基多型(SNP)対立遺伝子を検出するための試薬;
(b)段階(a)における検出および表1に開示される情報に基づきヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを決定するための説明書;ならびに
(c)該ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンに基づき、対象がIL-1β関連障害に罹患しやすいかどうか/IL-1β活性を阻害する薬物から治療上の利益を受けると考えられるかどうか/該薬物に応答性であると考えられるかどうかを判定するための説明書
を含む、キット。 - 単離された核酸におけるIL1A(+4845)rs17561 G>T多型遺伝子座およびIL1B(+3954)rs1143634 C>T多型遺伝子座の各々についてのSNP対立遺伝子を検出するための試薬をさらに含む、請求項92記載のキット。
- 薬物が表2より選択される、および/または表2の薬物と類似のもしくは同一の作用様式を有する代替薬である、請求項92または請求項93記載の方法。
- (a)単離された核酸におけるIL1B(-511)rs16944 C>T多型遺伝子座、IL1B(-1464)rs1143623 G>C多型遺伝子座、およびIL1B(-3737)rs4848306 C>T多型遺伝子座の各々についての一塩基多型(SNP)対立遺伝子を検出するための試薬;
(b)段階(a)における検出および表1に開示される情報に基づきヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを決定するための説明書;ならびに
(c)該ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンに基づき、対象がIL-1β関連障害に罹患しやすいかどうか/イスナキンラから治療上の利益を受けると考えられるかどうか/イスナキンラに応答性であると考えられるかどうかを判定するための説明書
を含む、キット。 - 単離された核酸におけるIL1A(+4845)rs17561 G>T多型遺伝子座およびIL1B(+3954)rs1143634 C>T多型遺伝子座の各々についてのSNP対立遺伝子を検出するための試薬をさらに含む、請求項95記載のキット。
- IL-1β関連障害が、アレルギー性結膜炎(AC)および/またはドライアイ疾患である、請求項95または請求項96記載のキット。
- 臨床試験の完了後にヒト集団を層別化するための方法であって、
(a)臨床試験を受けた複数のヒト対象に由来する生物学的試料から単離された核酸を得る段階;
(b)各ヒト対象について、各単離された核酸におけるIL1B(-511)rs16944 C>T多型遺伝子座、IL1B(-1464)rs1143623 G>C多型遺伝子座、およびIL1B(-3737)rs4848306 C>T多型遺伝子座の各々についての一塩基多型(SNP)対立遺伝子を検出する段階;
(c)段階(b)における検出および表1に開示される情報に基づき、各ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを決定する段階;ならびに
(d)各ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを考慮して、各ヒト対象についての完了した臨床試験からのデータを再評価する段階
を含む、方法。 - 各ヒト対象について、各単離された核酸におけるIL1A(+4845)rs17561 G>T多型遺伝子座およびIL1B(+3954)rs1143634 C>T多型遺伝子座の各々についてのSNP対立遺伝子を検出する段階をさらに含む、請求項98記載の方法。
- イスナキンラの安全性および/または効力に関する臨床試験の完了後にヒト集団を層別化するための方法であって、
(a)イスナキンラの安全性および/または効力に関する臨床試験を受けた複数のヒト対象に由来する生物学的試料から単離された核酸を得る段階;
(b)各ヒト対象について、各単離された核酸におけるIL1B(-511)rs16944 C>T多型遺伝子座、IL1B(-1464)rs1143623 G>C多型遺伝子座、およびIL1B(-3737)rs4848306 C>T多型遺伝子座の各々についての一塩基多型(SNP)対立遺伝子を検出する段階;
(c)段階(b)における検出および表1に開示される情報に基づき、各ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを決定する段階;ならびに
(d)各ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを考慮して、各ヒト対象についてのイスナキンラの安全性および/または効力に関する完了した臨床試験からのデータを再評価する段階
を含む、方法。 - 各ヒト対象について、各単離された核酸におけるIL1A(+4845)rs17561 G>T多型遺伝子座およびIL1B(+3954)rs1143634 C>T多型遺伝子座の各々についてのSNP対立遺伝子を検出する段階をさらに含む、請求項100記載の方法。
- アレルギー性結膜炎(AC)および/またはドライアイ疾患を有するヒト対象が、イスナキンラを含む処置から治療上の利益を受けると考えられるまたは該処置に応答性であると考えられるかどうかを選択するための方法であって、
(a)該ヒト対象に由来する生物学的試料から単離された核酸を得る段階;
(b)該単離された核酸におけるIL1B(-511)rs16944 C>T多型遺伝子座、IL1B(-1464)rs1143623 G>C多型遺伝子座、およびIL1B(-3737)rs4848306 C>T多型遺伝子座の各々についての一塩基多型(SNP)対立遺伝子を検出する段階;ならびに
(c)段階(b)における検出および表1に開示される情報に基づき、該ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを決定する段階;
(d)複合IL-1遺伝子パターン1または2を有するヒト対象に、イスナキンラを5mg/mlまたは20mg/mlの濃度で含む局所眼用製剤を、1日3回、少なくとも1週間投与する段階;ならびに
(e)IL-1支配的であるACおよび/またはドライアイ疾患の症状が改善したかどうかを同定し、もしそうならば、該ヒト対象がイスナキンラを含む処置から治療上の利益を受けると考えられるまたは該処置に応答性であると考えられることを同定する段階
を含む、方法。 - 単離された核酸におけるIL1A(+4845)rs17561 G>T多型遺伝子座およびIL1B(+3954)rs1143634 C>T多型遺伝子座の各々についてのSNP対立遺伝子を検出する段階をさらに含む、請求項102記載の方法。
- アレルギー性結膜炎(AC)および/またはドライアイ疾患を処置するための方法であって、
(a)ヒト対象に由来する生物学的試料から単離された核酸を得る段階;
(b)単離された核酸におけるIL1B(-511)rs16944 C>T多型遺伝子座、IL1B(-1464)rs1143623 G>C多型遺伝子座、およびIL1B(-3737)rs4848306 C>T多型遺伝子座の各々についての一塩基多型(SNP)対立遺伝子を検出する段階;ならびに
(c)段階(b)における検出および表1に開示される情報に基づき、該ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを決定する段階;ならびに
(d)複合IL-1遺伝子パターン1または2を有するヒト対象に、イスナキンラを5mg/mlまたは20mg/mlの濃度で含む局所眼用製剤を、1日3回、少なくとも1日間投与し、それにより、IL-1支配的であるACおよび/またはドライアイ疾患を処置する段階
を含む、方法。 - 単離された核酸におけるIL1A(+4845)rs17561 G>T多型遺伝子座およびIL1B(+3954)rs1143634 C>T多型遺伝子座の各々についてのSNP対立遺伝子を検出する段階をさらに含む、請求項104記載の方法。
- イスナキンラを含む局所眼用製剤が、少なくとも1週間投与される、請求項104または請求項105記載の方法。
- イスナキンラを含む局所眼用製剤が、少なくとも1ヶ月間投与される、請求項104または請求項105記載の方法。
- イスナキンラを含む局所眼用製剤が、少なくとも1年間投与される、請求項104または請求項105記載の方法。
- ヒト対象が心血管疾患を有する、有すると疑われる、または有するリスクを有する、請求項60〜66のいずれか一項記載の方法。
- ヒト対象が心血管疾患を有する、有すると疑われる、または有するリスクを有する、請求項85〜89のいずれか一項記載の方法。
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