JP2020506225A - 心血管疾患を処置するための方法およびキット - Google Patents

心血管疾患を処置するための方法およびキット Download PDF

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Abstract

本発明は、心血管疾患を処置するための方法およびキットに関する。

Description

関連出願
本出願は、2017年1月12日に出願された米国仮出願第62/445,395号、2017年7月13日に出願された米国特許出願第15/649,175号、2017年7月13日に出願された米国特許出願第15/649,177号の優先権および恩典を主張し、これらのそれぞれの内容は、全体として本明細書に組み入れられる。
発明の背景
心血管疾患（CVD）は、世界的に主な死亡原因である。米国では毎年、550,000人が新たにCVDと診断され、毎年200,000件の再発性CVDイベントがある。
現在、CVDを治療または予防するための主な方法は、コレステロール、より具体的には低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）のレベルを低下させるためのスタチンの使用である。しかし、CVD患者の20％〜30％では、スタチンは、再発性CVイベントを予防するのに効果的でない。メイヨークリニック試験および未公表の最近のヨーロッパの試験において、スタチンで処置されたCVD患者がスタチンを用いた処置後に低下したLDL-Cコレステロールレベルを経験したにしても、これらの対象は、2年以内の2回目のイベント率6〜20％を有した。
「ジュピター（Jupiter）試験」（Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, Genest J, Gottto AM, Kastelein JJP, Koenig W, Libby P, Lorenzatti AJ, MacFadyen JG, Nordestgaard BG, Shepherd J, Willerson JT, Glynn RJ for the JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008; 359:2195-2207（非特許文献1））では、高いC反応性タンパク質（CRP）を有するが低いコレステロールレベルを有する対象が、高用量のスタチン、クレストール（Crestor）で処置されて、当該処置が、CRPを減少させ、1回目のCVDイベントを減少させたかどうかが決定された。
しかし、標準的な薬理処置に対して（例えば、LDL-Cコレステロールレベルを低下させることにより）応答するが、依然として1回目のCVDイベントまたは2回目の再発性CVDイベントを起こす可能性があるCVD患者のサブセットが存在する。例えば、強力スタチン療法で処置された対象のジュピター試験では、Lp(a)が、LDL-Cが低下したにもかかわらず1回目のCVDイベントのリスクが残っていることの有意な決定因子であった。
したがって、個体が、標準的な薬理処置を受けても、再発性CVDイベントを起こす可能性がありうるかどうかを特定することにより、該個体が増加したモニタリングを受けられ、かつ／またはより積極的で最適な治療的介入を該個体に提供できるようにするための方法およびキットの、まだ対処されていない必要性が存在する。
Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, Genest J, Gottto AM, Kastelein JJP, Koenig W, Libby P, Lorenzatti AJ, MacFadyen JG, Nordestgaard BG, Shepherd J, Willerson JT, Glynn RJ for the JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008; 359:2195-2207
本発明は、特定のIL-1遺伝子型パターンにより個体が群に層別化されるという発見に基づくものであり、これらの群は、そのメンバーの、1つまたは複数の臨床指標に応答してIL-1を過剰産生し血管壁において自己炎症応答を示す可能性に関係し、1つまたは複数の臨床指標は、非限定的にLp(a)レベル、OxPLレベル、トリグリセリドリッチリポタンパク質レベル、LDL-Cレベル、CRPレベル、および高血圧を含む。
Lp(a)と組み合わせたIL-1遺伝子検査を含む本発明は、例えば、Lp(a)と炎症促進性であるIL-1遺伝子型パターンとを有する個体における再発性心イベントおよび1回目のイベントのおよそ60％を予測する。本発明は、心臓病専門医が患者の特定サブセットのモニタリングを増加させることおよび／またはより積極的で最適な処置もしくは予防的レジメンを該サブセットに提供することを可能にする。
本発明は、心血管疾患と診断された、心血管疾患を有すると疑われるまたは心血管疾患のリスクを有するヒト対象を選択する方法であって、ヒト対象に由来する生物学的試料から単離された核酸を得る段階；単離された核酸における、rs16944多型遺伝子座、rs1143623多型遺伝子座、rs4848306多型遺伝子座、rs17561多型遺伝子座、およびrs1143634多型遺伝子座の各々についての一塩基多型（SNP）対立遺伝子を検出する段階；段階における検出と、表1および表2に開示される情報とに基づき、ヒト対象のIL-1パターンを決定する段階；ヒト対象由来の前記生物学的試料における、ヒト対象由来の別の生物学的試料における、またはヒト対象自身における1つまたは複数の臨床指標の状況を測定する段階；ならびにヒト対象のIL-1遺伝子型パターンおよび1つまたは複数の臨床指標の測定された状況に基づき、治療レジメンまたは予防レジメンの推奨を提供する段階の方法を提供する。
様々な局面では、本発明は、ヒト対象における将来的な心イベントのリスクを予測しそれを予防するための方法であって、rs16944多型遺伝子座、rs1143623多型遺伝子座、rs4848306多型遺伝子座、rs17561多型遺伝子座、およびrs1143634多型遺伝子座の各々についてのヒト対象の一塩基多型（SNP）対立遺伝子に関する情報を得る段階；得られた情報と、表1および表2における情報とに基づき、対象が陽性IL-1遺伝子型パターンを有するかそれとも陰性IL-1遺伝子型パターンを有するかを決定する段階；対象から得られる血漿試料においてLDL-Cおよび／またはLp(a)の血漿中濃度を決定する段階；対象が陽性IL-1パターンと、70mg/dL以下の血漿中総LDL-C濃度および／または少なくとも5mg/dLの血漿中総Lp(a)濃度とを有するとき、対象は将来的な心イベントのリスクを有すると予測する段階；ならびに対象にIL-β阻害剤を投与する段階による方法を提供する。IL-β阻害剤は、例えばカナキヌマブである。任意で、この方法は、表4の1種または複数種の薬物を投与する段階をさらに含む。本発明は、ヒト対象における将来的な心イベントのリスクを予測しそれを予防するための方法であって、rs16944多型遺伝子座、rs1143623多型遺伝子座、rs4848306多型遺伝子座、rs17561多型遺伝子座、およびrs1143634多型遺伝子座の各々についてのヒト対象の一塩基多型（SNP）対立遺伝子に関する情報を得る段階；得られた情報と、表1および表2に開示される情報とに基づき、対象が陽性IL-1遺伝子型パターンを有するかそれとも陰性IL-1遺伝子型パターンを有するかを決定する段階；対象から得られる血漿試料においてLDL-Cおよび／またはLp(a)の血漿中濃度を決定する段階；対象が陽性IL-1パターンと、少なくとも50mg/dLの血漿中総LDL-C濃度および／または少なくとも5mg/dLの血漿中総Lp(a)濃度とを有するとき、対象は将来的な心イベントのリスクを有すると予測する段階；ならびに対象にPCSK9阻害剤、またはアポリポタンパク質A-1を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与する段階による方法を提供する。アポリポタンパク質A-1を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えばAPO(a)RxまたはARC-LPAである。任意で、この方法は、表3の1種または複数種の薬物を投与する段階をさらに含む。
他の局面では、本発明は、ヒト対象がIL-1遮断薬から治療上の利益を受けると考えられる／IL-1遮断薬に応答性であると考えられるかどうかを判定し、対象を処置するための方法であって、rs16944多型遺伝子座、rs1143623多型遺伝子座、rs4848306多型遺伝子座、rs17561多型遺伝子座、およびrs1143634多型遺伝子座の各々についてのヒト対象の一塩基多型（SNP）対立遺伝子に関する情報を得る段階；該情報と、表1および表2における情報とに基づき、対象が陽性IL-1遺伝子型パターンを有するかそれとも陰性IL-1遺伝子型パターンを有するかを決定する段階；対象から得られる血漿試料においてLDL-Cおよび／またはLp(a)の血漿中濃度を決定する段階；対象が陽性IL-1パターンと、70mg/dL以下の血漿中総LDL-C濃度および／または少なくとも5mg/dLの血漿中総Lp(a)濃度とを有するとき、対象はIL-1遮断薬から治療上の利益を受けると考えられる／IL-1遮断薬に応答性であると考えられると判定する段階；ならびに対象にIL-1遮断薬を投与する段階による方法を提供する。IL-1遮断薬は、例えばカナキヌマブである。任意で、この方法は、表4の1種または複数種の薬物を投与する段階をさらに含む。他の局面では、本発明は、ヒト対象がLp(a)低下薬から治療上の利益を受けると考えられる／Lp(a)低下薬に応答性であると考えられるかどうかを判定し、対象を処置するための方法であって、rs16944多型遺伝子座、rs1143623多型遺伝子座、rs4848306多型遺伝子座、rs17561多型遺伝子座、およびrs1143634多型遺伝子座の各々についてのヒト対象の一塩基多型（SNP）対立遺伝子に関する情報を得る段階；得られた情報と、表1および表2に開示される情報とに基づき、対象が陽性IL-1遺伝子型パターンを有するかそれとも陰性IL-1遺伝子型パターンを有するかを決定する段階；対象から得られる血漿試料においてLDL-Cおよび／またはLp(a)の血漿中濃度を決定する段階；対象が、陽性IL-1パターンと、少なくとも50mg/dLの血漿中総LDL-C濃度および／または少なくとも5mg/dLの血漿中総Lp(a)濃度とを有するとき、対象は将来的な心イベントのリスクを有すると予測する段階；ならびに対象にLp(a)低下薬を投与する段階による方法を提供する。Lp(a)低下薬は、PCSK9阻害剤、またはアポリポタンパク質A-1を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドである。アポリポタンパク質A-1を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば、APO(a)RxまたはARC-LPAである。任意で、この方法は、表3の1種または複数種の薬物を投与する段階をさらに含む。
例えば、ヒト対象が、表1および表2に開示される情報に基づき陽性IL-1パターンを有し、かつ1つまたは複数の臨床指標の閾値レベルを超える1つまたは複数の臨床指標の測定された状況を有するとき、ヒト対象に、表3〜表7より選択される少なくとも1種の薬物を含む処置が施されるか、または表3より選択される少なくとも1種の薬物および表4〜表7より選択される少なくとも1種の薬物を含む処置が施される。
あるいは、ヒト対象が、表1および表2に開示される情報に基づき陽性IL-1パターンを有し、かつ1つまたは複数の臨床指標の閾値レベル未満の1つまたは複数の臨床指標の測定された状況を有するとき、ヒト対象に、表3より選択される少なくとも1種の薬物を含みかつ表4〜表7より選択される少なくとも1種の薬物を含まない処置が施されるか、または表4〜表7より選択される少なくとも1種の薬物を含まない処置が施される。
臨床指標がLp(a)であり、ヒト対象が閾値を超えるLp(a)レベルを有するとき、少なくとも1種の薬物は表4より選択されるか、または少なくとも1種の薬物は、表4より選択され、かつ表5より選択される少なくとも1種の薬物をさらに含む。あるいは、臨床指標がLDL-Cであり、ヒト対象が閾値を超えるLDL-Cレベルを有するとき、少なくとも1種の薬物は表5より選択されるか、または少なくとも1種の薬物は、表5より選択され、かつ表3より選択される少なくとも1種の薬物をさらに含む。追加的に、臨床指標がトリグリセリドリッチリポタンパク質であり、ヒト対象が閾値を超えるトリグリセリドリッチリポタンパク質レベルを有するとき、少なくとも1種の薬物は表6より選択されるか、または少なくとも1種の薬物は、表6より選択され、かつ表3より選択される少なくとも1種の薬物をさらに含む。臨床指標が血圧であり、ヒト対象が閾値を超える血圧を有するとき、少なくとも1種の薬物は表7より選択されるか、または少なくとも1種の薬物は、表7より選択され、かつ表3より選択される少なくとも1種の薬物をさらに含む。
別の局面では、本発明は、心血管疾患を有するまたは心血管疾患のリスクを有するヒト対象を処置するための方法であって、（a）rs16944多型遺伝子座、rs1143623多型遺伝子座、rs4848306多型遺伝子座、rs17561多型遺伝子座、およびrs1143634多型遺伝子座の各々についてのヒト対象の一塩基多型（SNP）対立遺伝子に関する情報を得る段階；（b）段階（a）で得られた情報と、表1および表2に開示される情報とに基づき、各ヒト対象のIL-1遺伝子型パターンを決定する段階；（c）1つまたは複数の臨床指標についてのヒト対象の状況に関する情報を得る段階；ならびに（d）ヒト対象が、表1および表2に開示される情報に基づき陽性IL-1パターンを有し、かつ1つもしくは複数の臨床指標の閾値レベルを超える1つもしくは複数の臨床指標の測定された状況を有するとき、表4〜表7より選択される少なくとも1種の薬物を含む処置を施すか、もしくは表3より選択される少なくとも1種の薬物および表4〜表7より選択される少なくとも1種の薬物を含む処置を施す段階、またはヒト対象が、表1および表2に開示される情報に基づき陽性IL-1パターンを有し、かつ1つもしくは複数の臨床指標の閾値レベル未満の1つもしくは複数の臨床指標の測定された状況を有するとき、表3より選択される少なくとも1種の薬物を含みかつ表4〜表7より選択される少なくとも1種の薬物を含まない処置を施すか、もしくは表4〜表7より選択される少なくとも1種の薬物を含まない処置を施す段階による方法を提供する。臨床指標がLp(a)であり、ヒト対象が閾値を超えるLp(a)レベルを有するとき、少なくとも1種の薬物は表4より選択されるか、または少なくとも1種の薬物は、表4より選択され、かつ表3より選択される少なくとも1種の薬物をさらに含む。あるいは、臨床指標がLDL-Cであり、ヒト対象が閾値を超えるLDL-Cレベルを有するとき、少なくとも1種の薬物は表5より選択されるか、または少なくとも1種の薬物は、表5より選択され、かつ表3より選択される少なくとも1種の薬物をさらに含む。臨床指標がトリグリセリドリッチリポタンパク質であり、ヒト対象が閾値を超えるトリグリセリドリッチリポタンパク質レベルを有するとき、少なくとも1種の薬物は表6より選択されるか、または少なくとも1種の薬物は、表6より選択され、かつ表3より選択される少なくとも1種の薬物をさらに含む。あるいは、臨床指標が血圧であり、ヒト対象が閾値を超える血圧を有するとき、少なくとも1種の薬物は表7より選択されるか、または少なくとも1種の薬物は、表7より選択され、かつ表3より選択される少なくとも1種の薬物をさらに含む。
ヒト対象が心血管疾患に罹患しやすいかどうかを判定するための方法であって、（a）ヒト対象に由来する生物学的試料から単離された核酸を得る段階；（b）単離された核酸におけるrs16944多型遺伝子座、rs1143623多型遺伝子座、rs4848306多型遺伝子座、rs17561多型遺伝子座、およびrs1143634多型遺伝子座の各々についての一塩基多型（SNP）対立遺伝子を検出する段階；（c）段階（b）における検出と、表1および表2に開示される情報とに基づき、ヒト対象のIL-1パターンを決定する段階；ならびに（d）ヒト対象に由来する前記生物学的試料における、ヒト対象に由来する別の生物学的試料における、またはヒト対象自身における1つまたは複数の臨床指標の状況を測定する段階による方法も、本発明に含まれる。ヒト対象が陽性IL-1遺伝子型パターンを有し、かつ1つまたは複数の臨床指標の閾値レベルを超える1つまたは複数の臨床指標の測定された状況を有するとき、対象は心血管疾患に罹患しやすい。
別の局面では、本発明は、心血管疾患を有するヒト対象が、表3〜表8より選択される薬物から治療上の利益を受けると考えられる／該薬物に応答性であると考えられるかどうかを判定するための方法であって、（a）ヒト対象に由来する生物学的試料から単離された核酸を得る段階；（b）単離された核酸におけるrs16944多型遺伝子座、rs1143623多型遺伝子座、rs4848306多型遺伝子座、rs17561多型遺伝子座、およびrs1143634多型遺伝子座の各々についての一塩基多型（SNP）対立遺伝子を検出する段階；（c）段階（c）における検出と、表1および表2に開示される情報とに基づき、ヒト対象のIL-1パターンを決定する段階；ならびに（d）ヒト対象に由来する前記生物学的試料における、ヒト対象に由来する別の生物学的試料における、またはヒト対象自身における1つまたは複数の臨床指標の状況を測定する段階による方法を提供する。ヒト対象が、陽性IL-1遺伝子型パターンを有し、かつ1つまたは複数の臨床指標の閾値レベルを超える1つまたは複数の臨床指標の測定された状況を有するとき、対象は、表4〜表7より選択される薬物から治療上の利益を受けると考えられる／該薬物に応答性であると考えられる。あるいは、ヒト対象が、陽性IL-1遺伝子型パターンを有し、かつ1つまたは複数の臨床指標の閾値レベル未満の1つまたは複数の臨床指標の測定された状況を有するとき、対象は、表4〜表7より選択される薬物から治療上の利益を受けないと考えられる／該薬物に応答性でないと考えられる。様々な局面では、この方法は、ヒト対象に由来する生物学的試料から単離された核酸を得る段階；ならびに単離された核酸からrs16944多型遺伝子座、rs1143623多型遺伝子座、rs4848306多型遺伝子座、rs17561多型遺伝子座、およびrs1143634多型遺伝子座の各々についての一塩基多型（SNP）対立遺伝子を検出する段階ならびに／またはヒト対象に由来する前記生物学的試料における、ヒト対象に由来する別の生物学的試料における、もしくはヒト対象自身における1つもしくは複数の臨床指標の状況を測定する段階をさらに含む。
なお別の局面では、本発明は、単離された核酸におけるrs16944多型遺伝子座、rs1143623多型遺伝子座、rs4848306多型遺伝子座、rs17561多型遺伝子座、およびrs1143634多型遺伝子座の各々についての一塩基多型（SNP）対立遺伝子を検出するための試薬；任意で、1つまたは複数の臨床指標の状況を測定するための試薬；段階（a）における検出と表1および表2に開示される情報とに基づきヒト対象のIL-1遺伝子型パターンを決定するための説明書；ならびに、対象が表3〜表7より選択される少なくとも1種の薬物または表3より選択される少なくとも1種の薬物および表4〜表7より選択される少なくとも1種の薬物から治療上の利益を受けると考えられる／該薬物に応答性であると考えられるかどうかを判定するための説明書を含むキットを提供する。
本明細書に使用される1つまたは複数の臨床指標には、例えば、Lp(a)、トリグリセリドリッチリポタンパク質、OxPL、LDL-C、CRP、または高血圧が含まれる。
表3〜表7より選択される薬物に類似のまたは同一の作用様式を有する薬物の使用も、本発明により企図される。
本明細書に記載される任意の局面または態様を、本明細書に開示される任意の他の局面または態様と組み合わせることができる。本開示は、その詳細な説明と共に記載されているとはいえ、前述の説明は、添付の特許請求の範囲により定義される本開示を例証することを意図したものであり、本開示の範囲を限定することを意図したものではない。他の局面、利点、および改変は、添付の特許請求の範囲内に含まれる。
本明細書において参照される特許および科学文献は、当業者に入手可能な知見を明らかにするものである。本明細書に引用される全ての米国特許および公開または未公開の米国特許出願は、参照により組み入れられる。本明細書に引用される全ての公開された外国特許および特許出願は、参照により本明細書に組み入れられる。本明細書に引用される全ての他の公開された参考文献、文書、原稿および科学文献は、参照により本明細書に組み入れられる。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかとなる。
上記の特徴およびさらなる特徴は、添付の図面と共に考慮したときに、以下の詳細な説明からより明らかに認識される。
図1A〜1Bは、心血管疾患における重要なイベントを示す一連の模式図である。図1Aは、炎症性疾患であるアテローム動脈硬化症における重要なプレーヤーを示す模式図である。Ross "Atherosclerosis - An inflammatory disease" N Engl J Med (1999) 340: 115-126およびLibby "Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes" Circulation (2001) 140:365-372から転載。 図1A〜1Bは、心血管疾患における重要なイベントを示す一連の模式図である。図1Bは、酸化リン脂質が血管壁マクロファージをどのように活性化して、臨床イベントにおいて意味づけられている炎症性サイトカインの放出をもたらすかを示す概略模式図である。 特定のIL-1遺伝子型パターン（すなわち、「陽性」IL-1遺伝子型パターン）を有する対象が、活性化されたときにIL-1βをどのように過剰産生するか、および一方で逆のIL-1遺伝子型パターン（すなわち、「陰性」IL-1遺伝子型パターン）を有する対象が、活性化されたときにIL-1βをどのように過剰産生しないかを示す図解である。民族／人種的背景に応じて、ヒト対象の30〜60％は、IL-1βを過剰産生するIL-1遺伝子型パターンを有する。 2回目のCVDイベントのリスクとIL-1遺伝的変種との間の関連性を示す一連のグラフである。図3の左欄は、2回目の心血管疾患（CVD）イベントに関するリポタンパク質(a)のリスクが、IL-1の遺伝的変異を条件とすることを示すグラフである。図3の右欄は、2回目のCVDイベントに関するアポリポタンパク質B-100粒子上の酸化リン脂質（OxPL/ApoB）のリスクが、IL-1の遺伝的変異を条件とすることを示すグラフである。 主要有害心イベント（MACE）に関するリポタンパク質(a)のリスクが、IL-1の遺伝的変異を条件とすることを示すグラフである。 対数変換したLp(a)とOxPL-apoBレベルとのスピアマン相関を示すプロットである。 伝統的なリスク因子の中でLp(a)、OxPL-apoB、またはその両方と関連づけたCADについての多変量解析により得られたオッズ比を示す一連のグラフおよびそれらの関連統計量である。上のA欄は、伝統的なリスク因子の中でLp(a)と関連づけたCADについての多変量解析により得られたオッズ比を示す。CI＝信頼区間、LDL-C＝低密度リポタンパク質（25mg/dlの増加）、hsCRP=高感度C反応性タンパク質（倍増）、OxPL-apoB（倍増）、Lp(a)（倍増）、HDL-C＝高密度リポタンパク質（10mg/dlの増加）、およびトリグリセリド（倍増）。中央のB欄は、伝統的なリスク因子の中でOxPL-apoBと関連づけたCADについての多変量解析により得られたオッズ比を示す。CI=信頼区間、LDL-C＝低密度リポタンパク質（25mg/dlの増加)、hsCRP＝高感度C反応性タンパク質（倍増）、OxPL-apoB（倍増）、Lp(a)（倍増）、HDL-C=高密度リポタンパク質（10mg/dlの増加）、およびトリグリセリド（倍増)。下のC欄は、伝統的なリスク因子の中でLp(a)およびOxPL-apoBの両方と関連づけたCADについての多変量解析により得られたオッズ比を示す。CI=信頼区間、LDL-C=低密度リポタンパク質（25mg/dlの増加）、hsCRP＝高感度C反応性タンパク質（倍増）、OxPL-apoB（倍増）、Lp(a)（倍増）、HDL-C=高密度リポタンパク質（10mg/dlの増加）、およびトリグリセリド（倍増）。 Cox比例ハザード法による、Lp(a)の中央値およびIL-1遺伝子型によりプロットしたCVD死、非致死性MI、および脳卒中／TIAという臨床的転帰についての中央値43ヶ月にわたる累積無イベント生存期間を示すプロットである。
発明の詳細な説明
本発明は、特定のIL-1遺伝子型パターンにより個体が群に層別化されるという発見に基づくものであり、これらの群は、そのメンバーの、1つまたは複数の臨床指標に応答してIL-1を過剰産生し血管壁において自己炎症応答を示す可能性に関係し、1つまたは複数の臨床指標は、非限定的にLp(a)レベル、トリグリセリドリッチリポタンパク質レベル、OxPLレベル、LDL-Cレベル、CRPレベル、および高血圧を含む。重要なことに、最適なLDL-C低下があっても、Lp(a)は、IL-1陽性遺伝子型を有する対象において心血管イベントに対するリスク因子のままであることが発見された。
伝統的なリスク因子は、心血管疾患（CVD）のリスクが増加した人物を特定するのに重要であるが、包括的リスクを完全には説明しない。例えば、非常に低いLDL-Cレベルを達成することを含む最適な2回目予防戦略にかかわらず、重大な残存CVDリスクが残り、大部分のイベントは予防されない。類似のリスク因子を有する人物の中でCVDの臨床的発現に顕著なばらつきも存在する。最終的に、完全には記述または理解されていない、低頻度ではあるが累積的な遺伝的変異により、かなり大きい比率のCVDリスクが説明され得る。
多数の疫学的および遺伝的研究に基づき、血漿中レベルが主に遺伝学的に決定されるLp(a)が、現在、CVDの独立原因リスク因子として確立されている。他のリスク因子のように、Lp(a)は、異なる循環レベル閾値でCVD疾患の多様な発現を有する。リスク因子の強度を改変する影響を理解することは、CVDのリスクを有する患者のための、より合理的で個別化された治療を可能にし得る。
本発明は、一部には、例えば初回のイベントおよび介入から初めの2年以内の再発性心イベントのおよそ60％を予測する、Lp(a)と組み合わせたIL-1遺伝子検査を提供する。本発明は、心臓病専門医が、患者の特定のサブセットのモニタリングを増加させ、かつ／またはより積極的で最適な予防的介入または治療を該サブセットに提供することを可能にする。臨床指標と組み合わせたIL-1遺伝子検査は、以前に心イベントを有したことが分かっていない個体における心イベントを予測することにおいてさらなる有用性を有する。
3つまたは5つのSNP遺伝子座についての個体の複合IL-1遺伝子型に基づき、該個体を2つのIL-1遺伝子型パターン、すなわち陽性または陰性の一方に層別化できることが発見されている。表1および表2を参照されたい。
（表１）
Figure 2020506225
（表２）
Figure 2020506225
表1および表2において、「*」は、GまたはCであり；「†」は、CまたはTであり；「‡」は、GまたはTである。
表1および表2に例示されない珍しい複合IL-1遺伝子型を有する対象は、本明細書において「陰性」のIL-1遺伝子型パターンを有すると見なされる。
対象は、表1および表2に記載されるSNP遺伝子座ならびに／または表1および表2に記載されるSNP遺伝子座と連鎖不平衡（LD）にある、例えば80％ LDにあるSNP遺伝子座によりIL-1遺伝子型パターンに層別化される場合がある。
ある民族／人種群の対象は、表1に記載される5つのSNP遺伝子座に基づきIL-1遺伝子型パターンに層別化される場合があり；他の民族/人種群は、IL-1遺伝子型パターンに層別化されるために3つのSNP遺伝子座（表2のように）を必要とする場合がある。ある民族／人種群において1つまたは複数の特定のSNPの頻度が異なること、またはさらには該SNPが不在であることにより、追加的な情報価値のあるSNPを含める必要がある場合がある。
本発明は、対象のIL-1遺伝子型パターンおよび1つまたは複数の臨床指標の状況に基づく、対象のための診断および最適な処置の推奨を可能にする。
したがって、本発明は、rs16944多型遺伝子座、rs1143623多型遺伝子座、rs4848306多型遺伝子座、rs17561多型遺伝子座、およびrs1143634多型遺伝子座の各々についてのヒト対象の一塩基多型（SNP）対立遺伝子に関する情報を得る段階により、ヒト対象における将来的な心イベントのリスクを予測しそれを予防するための方法を含む。対象が、陽性または陰性IL-1遺伝子型パターン（得られた情報ならびに表1および表2における情報に基づく）を有すると決定され、70mg/dL以下の血漿中総LDL-C濃度および／または少なくとも5mg/dLの血漿中総Lp(a)濃度を有するならば、対象は、IL-β阻害剤を投与される。IL-β阻害剤は、例えばカナキヌマブである。任意で、この方法は、表4の1種または複数種の薬物を投与する段階をさらに含む。対象が陽性IL-1パターンならびに少なくとも50mg/dLの血漿中総LDL-C濃度および／または少なくとも5mg/dLの血漿中総Lp(a)濃度を有するとき、対象は、将来的な心イベントのリスクを有する。将来的な心イベントは、PCSK9阻害剤、またはアポリポタンパク質A-1を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドを対象に投与することにより予防される。アポリポタンパク質A-1を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えばAPO(a)RxまたはARC-LPAである。任意で、この方法は、表3の1種または複数種の薬物を投与する段階をさらに含む。
他の局面では、本発明は、ヒト対象がIL-1遮断薬またはLp(a)低下薬から治療上の利益を受けると考えられる／IL-1遮断薬またはLp(a)低下薬に応答性であると考えられるかどうかを判定し、対象を処置するための方法であって、rs16944多型遺伝子座、rs1143623多型遺伝子座、rs4848306多型遺伝子座、rs17561多型遺伝子座、およびrs1143634多型遺伝子座の各々についてのヒト対象の一塩基多型（SNP）対立遺伝子に関する情報を得る段階による方法を含む。対象が、陽性IL-1パターンならびに70mg/dL以下の血漿中総LDL-C濃度および／または少なくとも5mg/dLの血漿中総Lp(a)濃度を有するならば、対象はIL-1遮断薬を投与される。IL-1遮断薬は、例えばカナキヌマブである。任意で、この方法は、表4の1種または複数種の薬物を投与する段階をさらに含む。対象が陽性IL-1パターンならびに少なくとも50mg/dLの血漿中総LDL-C濃度および／または少なくとも5mg/dの血漿中総Lp(a)濃度を有するとき、対象は将来的な心イベントのリスクを有すると予測される。対象にLp(a)低下薬を投与することにより、対象は処置される。Lp(a)低下薬は、PCSK9阻害剤、またはアポリポタンパク質A-1を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドである。アポリポタンパク質A-1を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えばAPO(a)RxまたはARC-LPAである。
非限定的な例では、対象が陽性IL-1遺伝子型パターンを有し、かつ閾値を超える測定Lp(a)レベル（例示的な臨床指標）を有するならば、対象は、Lp(a)低下薬を投与され、任意でLp(a)低下薬およびIL-1低減薬を投与されるが、Lp(a)低下薬なしでIL-1低減薬の投与を受ける場合もある；一方、陽性IL-1遺伝子型パターンを有し、かつ閾値未満の測定Lp(a)レベルを有する対象は、Lp(a)低下薬を投与されず、任意でIL-1低減薬を投与される。
同様に、対象が陽性IL-1遺伝子型パターンを有し、かつ閾値を超える測定LDL-Cレベルを有するならば、対象は、LDL-C低下薬、例えばスタチンを投与され、任意でLDL-C低下薬およびIL-1低減薬を投与され、一方、陽性IL-1遺伝子型パターンを有し、かつ閾値未満の測定LDL-Cレベルを有する対象は、LDL-C低下薬を投与されず、任意でIL-1低減薬を投与される。
追加的に、臨床指標が血中トリグリセリドであるとき、陽性IL-1遺伝子型パターンおよび閾値を超える高い測定トリグリセリドレベルを有する対象は、トリグリセリド低下薬を投与され、任意でトリグリセリド低下薬およびIL-1低減薬を投与され、一方で、陽性IL-1遺伝子型パターンを有し、かつ高い測定トリグリセリドレベルを有さない対象は、トリグリセリド低下薬を投与されず、任意でIL-1低減薬を投与される。
そのうえ、臨床指標が血圧であるとき、陽性IL-1遺伝子型パターンおよび高い血圧（閾値を超える）を有する対象は、血圧低下薬を投与され、任意で血圧低下薬およびIL-1低減薬を投与され、一方、陽性IL-1遺伝子型パターンを有し、かつ高い血圧を有さない対象は、血圧低下薬を投与されず、任意でIL-1低減薬を投与される。
臨床指標がCRPであるとき、陽性IL-1遺伝子型パターンおよび高いCRPレベル（閾値を超える）を有する対象は、CRP低下薬を投与され、任意でCRP低下薬およびIL-1低減薬を投与され、一方、陽性IL-1遺伝子型パターンを有し、かつ高いCRPを有さない対象は、CRP低下薬を投与されず、任意でIL-1低減薬を投与される。
臨床指標がOxPLレベルであるとき、陽性IL-1遺伝子型パターンおよび高いOxPLレベル（閾値を超える）を有する対象は、OxPL低下薬を投与され、任意でOxPL低下薬およびIL-1低減薬を投与され、一方、陽性IL-1遺伝子型パターンを有し、かつ高いOxPLを有さない対象は、OxPL低下薬を投与されず、任意でIL-1低減薬を投与される。
あるいは、対象が、陽性IL-1遺伝子型パターンを有しかつ2つ以上の測定臨床指標を各マーカーの閾値で有するならば、対象は、第1の臨床指標のレベルを低下させる第1の薬物および第2の臨床指標のレベルを低下させる第2の薬物を投与され、任意で第1の臨床指標のレベルを低下させる第1の薬物、第2の臨床指標のレベルを低下させる第2の薬物、およびIL-1低減薬を投与される。
2つ以上の臨床指標のレベルは、単一の薬物により低下される場合がある；これらの場合、陽性IL-1遺伝子型パターンを有しかつ2つ以上の測定臨床指標を各マーカーの閾値で有する対象は、2つ以上の臨床指標のレベルを低下させる単一の薬物を投与され、任意で2つ以上の臨床指標のレベルを低下させる単一の薬物およびIL-1低減薬を投与される。
臨床指標の閾値は、測定される特定の臨床指標に依存する。例えば、Lp(a)の閾値は、5mg/dL以上、10mg/dL以上、20mg/dL以上、30mg/dL以上、50mg/dL以上；60mg/dL以上、70mg/dL、80mg/dL以上、または90mg/dL以上であり得る。Lp(a)の閾値は、5mg/dL以上であり得る。あるいは、Lp(a)の閾値は、5mg/dL以下、10mg/dL以下、20mg/dL以下、30mg/dL以上、50mg/dL以下；60mg/dL以下、70mg/dL、80mg/dL以下、または90mg/dL以下であり得る。
LDL-Cの閾値は、25mg/dL以上、50mg/dL以上、60mg/dL以上、70mg/dL以上、80mg/dL以上、90mg/dL以上、100mg/dL以上、11Omg/dL以上、120mg/dL以上、150mg/dL以上、160mg/dL以上、170mg/dL以上、180mg/dL以上、190mg/dL以上であり得る。あるいは、LDL-Cの閾値は、25mg/dL以下、50mg/dL以下、60mg/dL以下、70mg/dL以下、80mg/dL以下、90mg/dL以下であり得る。
トリグリセリドの閾値は、500mg/dL以上、400mg/dL以上、300mg/dL以上、200mg/dL以上；190mg/dL以上、180mg/dL以上、170mg/dL以上、160mg/dL以上、150mg/dL以上、140mg/dL以上、または130mg/dL以上であり得る。あるいは、トリグリセリドの閾値は、500mg/dL以下、400mg/dL以下、300mg/dL以下、200mg/dL以下；190mg/dL以下、180mg/dL以下、170mg/dL以下、160mg/dL以下、150mg/dL以下、140mg/dL以下、130mg/dL以下、120mg/dL以下、110mg/dL以下、100mg/dL以下、または90mg/dL以下であり得る。
高血圧についての閾値は、140/90以上；または120/80以上であり得る。あるいは、高血圧についての閾値は、140/90以下；または120/80以下であり得る。
CRPの閾値は、20mg/L以上、15mg/L以上、1Omg/L以上、7.5mg/L以上、5mg/L以上、または2.5mg/L以上であり得る。あるいは、CRPは、20mg/L以下、15mg/L以下、lOmg/L以下、7.5mg/L以下、5mg/L以下、または2.5mg/L以下であり得る。
臨床指標の閾値は、他のレベルの他の臨床指標および／または他のCVDリスク予測因子、例えば、性別、年齢、身長、体重、心臓発作の前歴および／または他の代謝障害、例えばII型糖尿病の存在に基づき個体について変動し得る。したがって、臨床指標の閾値は、これらおよび他の要因に依存して、1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％またはそれらの間の任意のパーセンテージだけ低下する場合があり；あるいは、臨床指標の閾値は、これらおよび他の要因に依存して、1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％またはそれらの間の任意のパーセンテージだけ増加する場合がある。
本発明は、表1および表2の開示を考慮して、当業者が、
特定の薬物からより多くの利益を得る可能性がある対象；
異なるパターンの対象よりも低レベルの薬物に対して好都合に応答し得るあるIL-1遺伝子型パターンを有する対象；
遺伝子型パターンがより攻撃的であるので、他の対象よりも早くIL-1遮断薬を与えられるべき対象；および
IL-1遮断薬に応答性であるが、異なる作用様式を有する他の薬剤には応答性でないと予測され得るIL-1優勢な疾患サブタイプを有する対象
を同定できるようにする。
IL-1生物学的活性のモジュレーター（例えば、IL-1α、IL-1β、もしくはIL-1レセプターアンタゴニスト）またはIL-1遺伝子と連鎖不平衡の遺伝子によってコードされるタンパク質のモジュレーターは、タンパク質、ペプチド、ペプチド模倣薬、脂質、小分子、または核酸を含む任意の種類の化合物を含むことができる。モジュレーターは、植物性であるかまたは植物抽出物であり得る。
モジュレーターが、次にまたは最終的にIL-1遺伝子に作用する遺伝子またはタンパク質を活性化するまたは抑制するという点で、モジュレーターはIL-1遺伝子に間接的に作用し得る。本明細書に使用される用語「最終的に」は、モジュレーターが第1の遺伝子またはタンパク質に作用し、第1の遺伝子もしくはタンパク質がIL-1遺伝子に直接作用する、または第1の遺伝子もしくはタンパク質が第2の遺伝子もしくはタンパク質に作用し、第2の遺伝子もしくはタンパク質がIL-1遺伝子に直接（もしくは間接的に）作用することを意味する。そのような間接的な遺伝子調節は、当技術分野において周知である。IL-1遺伝子の上流で作用するモジュレーターは、本発明に有用である。IL-1遺伝子の上流で作用するモジュレーターの例は、過剰な遊離アルデヒドを捕捉するAldeyra社のNS2化合物であり、遊離アルデヒドは、炎症応答における有名なタンパク質であるNF-kBを含むいくつかの細胞内炎症因子を活性化することが知られている。IL-1遺伝子の上流で作用するものの別の例は、Ionis Pharmacutical社のIONIS-APO(a)-LRx、および、動脈壁マクロファージのIL-1β産生を活性化すると予想されているLp(a)レベルを低減するArrowhead社のARC-LPAである。
あるいは、モジュレーターは、炎症カスケードにおいてIL-1と並行して作動する遺伝子またはタンパク質に直接的または間接的に影響を及ぼすことによって、IL-1遺伝子の下流で作用し得る。
アゴニストは、野生型タンパク質の少なくとも1つの生物活性、例えばレセプター結合活性を有するタンパク質またはその誘導体であることができる。アゴニストは、遺伝子の発現を上方制御するまたはタンパク質の少なくとも1つの生物活性を増加させる化合物であることもできる。アゴニストは、ポリペプチドと、別の分子、例えばレセプターとの相互作用を増加させる化合物であることもできる。
アンタゴニストは、タンパク質と別の分子との間の相互作用を阻害または減少させる化合物、例えばレセプターとの結合を遮断する、シグナル伝達を遮断する、および翻訳後プロセシングを阻止する化合物（例えばIL-1変換酵素（ICE）阻害剤）であることができる。アンタゴニストは、遺伝子の発現を下方制御する、または存在するタンパク質の量を低減させる化合物であることもできる。アンタゴニストは、ドミナントネガティブ型のポリペプチド、例えば標的と相互作用することが可能な型のポリペプチドであることができる。アンタゴニストには、IL-1の転写および／またはタンパク質の活性を抑制または阻害するように作用する核酸（例えば、1本鎖（アンチセンス）もしくは2本鎖（三重鎖）DNAまたはPNAおよびリボザイム）、タンパク質（例えば、抗体）および小分子が含まれる。
抗炎症薬は、対象における炎症過程を伴った特定の疾患、障害、または状態の発生を予防もしくは遅延させる、または該特定の疾患、障害、または状態の症状を緩和する任意の薬剤または治療レジメン（薬学的、生物学的、栄養補助的、および植物学的なものを含む）を指す。薬物は、ポリペプチド、ペプチド模倣薬、核酸または他の無機もしくは有機分子、「小分子」、ビタミン、ミネラル、または他の栄養素であることができる。薬物は、天然ポリペプチドの効果を模倣もしくは強化（刺激）すること、または阻害（拮抗）することによって、活性IL-1βポリペプチドもしくは活性IL-11αポリペプチドの産生、またはIL-1ポリペプチドの少なくとも1つの活性、例えばレセプターとの相互作用をモジュレートする。抗炎症薬には、抗コレステロール薬（例えばスタチン）、糖尿病薬、心血管系の急性症候群（例えば心血管疾患）および関節炎を処置する薬物も非限定的に含まれる。
本発明に有用な、IL-1の生物学的活性をモジュレートする例示的な抗炎症薬の非限定的な例は表3に記載される。これらの薬物は、IL-1遺伝子発現のモジュレーション、インフラマソームのモジュレーションを含む作用様式、IL-1レセプター遮断剤、IL-1βまたはIL-1αと結合して活性レセプターとの付着を阻害する薬剤を一般的に有する。IL-1遮断薬は、IL-1遺伝子発現の主要な活性化因子を遮断することによってIL-1を間接的に標的化する場合もある。
（表３）
Figure 2020506225
一般集団の20パーセントは、LDLコレステロールよりもアテローム原性が高い場合があるLDL様粒子であるLp(a)が上昇している。不幸にも、Lp(a)レベルの上昇は、一般的にスタチン薬または食事改善に応答しない。Lp(a)レベルは、副作用に耐えることができる対象ではナイアシンにより減少する。
本発明に有用なLp(a)低下薬の非限定的な例を表4に記載する。
（表４）
Figure 2020506225
本発明に有用な抗コレステロール薬の非限定的な例を表5に記載する。
（表５）
Figure 2020506225
本発明に有用な抗トリグリセリドリッチリポタンパク質薬の非限定的な例を表6に記載する。
（表６）
Figure 2020506225
本発明に有用な血圧低下薬の非限定的な例を表7に記載する。
（表７）
Figure 2020506225
糖尿病薬の非限定的な例には、アカルボース、アクトプラスメット、アクトス、アマリール、アバンダメット、アバンディア、ブロモクリプチン、ビデュリオン、バイエッタ、ファーキシガ（Farxiga）、フォルタメット（Fortamet）、グリメピリド、グリピジド、グルコファージ、グルコファージXR、グルコバンス、グルメッツァ（Glumetza）、グリブリド、ヒューマログ、インボカナ（Invokana）、ジャヌメット（Janumet）、ジャヌビア、コンビグリゼ（Kombiglyze）XR、ランタス、ランタスソロスター、レベミル、メトホルミン、ノボログ（Novolog）、ノボログフレックスペン（Flexpen）、ノボログミックス70-30フレックスペン、オングリザ、パーロデル、ピオグリタゾン、プランジン（Prandin）、スターリックス（Starlix）、トラゼンタ、ビクトーザ2-Pak、およびウェルコールが含まれる。
急性心血管系症候群を処置する薬物の非限定的な例には、アルテース、アリクストラ、メトプロロール酒石酸塩、アスピリン、アテノロール、バイストリック、ブリリンタ、カルベジロール、クロピドグレル、コレグ（Coreg）、クマジン、ディオバン、エノキサパリン、ヘパリン、リシノプリル、ロプレソール、ロバザ（Lovaza）、ラブノックス、メトプロロール酒石酸塩、ナイアスパン、ニトロビッド（Nitro-Bid）、ニトログリセリン、プラビックス、ラミプリル、およびワルファリンが含まれる。
表3〜表7に（単独でまたは一緒に）記載される薬物のいずれかが本発明に使用され得る。個体は、その個体のIL-1遺伝子型パターンおよび1つまたは複数の臨床指標の状況に応じて、表3〜表7の1種または複数種の薬物をより高い用量またはより低い用量（例えば単一処置剤の用量および／または1つもしくは複数の単一処置剤を含む1日用量）で投与される場合がある；あるいは、個体は、その個体のIL-1遺伝子型パターンおよび1つまたは複数の臨床指標の状況に応じて特定の薬物が与えられない場合があり、代わりに異なる薬物を投与される場合がある。例えば、個体のIL-1遺伝子型パターンおよび臨床指標の状況に基づき、IL-1αに対するヒトモノクローナル抗体であるキシロニクスを投与されるのではなく、個体は、IL-1βに対するヒトモノクローナル抗体であるゲボキズマブを投与される場合がある。
追加的に、表3〜表7に記載した薬物以外の薬物が本発明に使用される場合がある。このために、表3〜表7に記載した薬物と類似のまたは同一の作用様式（MOA）を有する代替薬が、表3〜表7に記載した薬物の代わりにまたは表3〜表7に記載した薬物に追加して提供される場合がある。当業者は、本発明に有用な代替薬を決定することができる。
対象は、表3〜表7の1種もしくは複数種の薬物または表3〜表7に記載した薬物と類似のもしくは同一のMOAを有する1種もしくは複数種の代替薬を標準的な治療用量で投与される場合がある。薬物は、標準的な治療用量よりも低い用量、例えば99％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、15％、10％、または5％、およびそれらの間の任意のパーセンテージで与えられる場合がある。薬物は、標準的な治療用量よりも高い用量、例えば5％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、125％、150％、175％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％、1000％、2000％、またはそれ以上、およびそれらの間の任意のパーセンテージで与えられる場合がある。例えば、標準的な治療用量は、10mg／日であり、対象は、標準よりも低い治療用量として7mg／日または標準よりも高い治療用量として13mg／日を与えられる場合がある。
CVDの処置を必要とする、またはCVDのリスクを有する対象は、核酸を含みかつ少なくとも1つの臨床指標を含む生物学的試料を提供する予定であるか、または提供している；あるいは、血圧が臨床指標であるとき、対象は、核酸を含む生物学的試料を提供する予定であるかまたは提供しており、該対象の血圧が測定される。表1および表2に特定される少なくとも3つもしくは5つの多型遺伝子座、または表1および表2に特定される多型遺伝子座と連鎖不平衡にある多型遺伝子座の各々についての、単離された核酸における一塩基多型（SNP）対立遺伝子が、当技術分野において公知の任意の方法により検出され、複合IL-1遺伝子型が決定される。決定された複合IL-1遺伝子型から、表1および表2に開示される情報に基づき陽性または陰性IL-1遺伝子型パターンが決定される。対象の臨床指標のうち少なくとも1つが測定される。対象が陽性IL-1遺伝子型パターンを有し、かつ閾値を超える測定臨床指標を有するとき、この対象は、表3〜表7に特定される1種もしくは複数種の薬物を投与されるか、またはその代わりに、表3〜表7に特定される1種もしくは複数種の薬物および表3に特定される1種もしくは複数種の薬物を投与される。対象が陽性IL-1遺伝子型パターンおよび閾値レベル未満の測定臨床指標を有するとき、この対象は、表4〜表7に特定される薬物を投与されないか、またはその代わりに、表3に特定されるより多くの薬物を投与される。本発明は、表3〜表7に記載される薬物の代替薬の使用をさらに含む。
薬物は、本発明に関連する2つ以上の疾患または障害のために本発明において有用であり得る。
表3〜表7の任意の薬物は、表3〜表7の任意の他の1種または複数種の薬物と共に投与される場合がある。
表3〜表7の任意の薬物は、本発明に関連する1つまたは複数の疾患または障害を処置するまたはその症状を軽減することが可能な、当技術分野において公知の任意の1種または複数種の他の薬物と共に投与される場合がある。
薬物は、薬物投与経路に応じて調製される。本発明に有用な薬物投与経路の例は、米国食品医薬品局（U.S. Food and Drug Administration）のウェブサイトのワールドワイドウェブ(www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/FormsSubmissionRequirements/ElectronicSubmissions/DataStandardsManualmonographs/ucm071667.htm)に記載されている。
経口投与用の調製物は、活性薬学的成分に加えて不活性賦形剤を一般的に含有する。経口用調製物は、ゼラチンカプセルに封入され得る、または錠剤に圧縮され得る。そのような調製物に使用される一般的な賦形剤には、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、リン酸水素カルシウム、または炭酸カルシウムのような薬学的に適合性の増量剤／希釈剤；アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース、ゼラチン、トラガカントゴム、またはポリビニルピロリドンのような結合剤；アルギン酸、セルロース、デンプン、またはポリビニルピロリドンのような崩壊剤；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、またはステアリルフマル酸ナトリウムのような滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素のような流動促進剤；スクロースまたはサッカリンのような甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチル、または柑橘類香味剤のような香味剤；着色剤；および抗酸化剤（例えば、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンE、またはパルミチン酸レチニル）、クエン酸、またはクエン酸ナトリウムのような保存剤が含まれる。経口用調製物は、水性懸濁剤、エリキシル剤、またはシロップ剤としても投与され得る。これらの場合、活性成分は、様々な甘味剤または香味剤、着色剤、および所望であれば、乳化剤および／または懸濁化剤、ならびに希釈剤、例えば水、エタノール、グリセリン、およびそれらの組合せと組み合わされ得る。
非経口投与（皮下、皮内、静脈内、筋肉内、および腹腔内を含む）の場合、調製物は、水溶液または油系溶液であり得る。水溶液には、水、食塩溶液、グリセロール、プロピレングリコールのような薬学的に許容されるポリオール、もしくは他の合成溶媒のような無菌希釈剤；ベンジルアルコール、メチルパラベン、クロロブタノール、フェノール、チメロサールなどのような抗細菌剤および／もしくは抗真菌剤；アスコルビン酸もしくは亜硫酸水素ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（EDTA）のようなキレート剤；酢酸、クエン酸、もしくはリン酸のような緩衝剤；ならびに／または塩化ナトリウム、デキストロース、もしくはマンニトールもしくはソルビトールのようなポリアルコールのような張性の調整のための薬剤が含まれ得る。水溶液のpHは、塩酸または水酸化ナトリウムのような酸または塩基を用いて調整され得る。油系溶液または懸濁液は、ゴマ油、ラッカセイ油、オリーブ油、または鉱物油をさらに含み得る。
局所（例えば、経皮または経粘膜）投与の場合、透過させるべき障壁に適切な浸透剤が、調製物中に一般的に含まれる。経粘膜投与は、鼻腔スプレー、エアロゾルスプレー、錠剤、または坐剤の使用により達成され得、経皮投与は、当技術分野において一般的に公知の軟膏、膏薬、ゲル、パッチ、またはクリームであり得る。局所眼用製剤、例えば点眼薬および眼軟膏が考慮される。
対象に投与される薬剤の量は、薬剤の種類、対象、および特定の投与様式に応じて変動することができ、それらに応じて変動する。当業者は、投薬量が、Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Twelfth Edition (2011), Appendix II, pp. 1891-1991およびPhysicians' Desk Reference 70th Edition, 2016からの手引きを用いて決定される場合もあることを認識している。
薬理ゲノミクス
薬理ゲノミクスは、遺伝的変動を薬物に対する生理応答および臨床応答と関連付ける方法論である。遺伝薬理学は、薬理ゲノミクスのサブセットであり、「薬物応答と関係づけたDNA配列における変異の研究」と定義される（ICH E15；ワールドワイドウェブwww.fda.gov/downloads/RegulatoryInformation/Guidances/ucm129296.pdfを参照されたい）。遺伝薬理学は、薬物代謝、薬物の作用機序、基礎疾患の種類、および薬物関連副作用と関係づけた、遺伝子における遺伝子多型に着目することが多い。遺伝薬理学は、効果的で安全な処置を得るため、ならびに既存の処置レジメンを調整して個別の患者についての効力および安全性プロファイルをさらに最適化するために薬物療法の開発および標的化使用を可能にする、オーダーメイド医療の礎石である。
遺伝薬理学は、臨床試験における対象間の薬物応答の可変性を説明するために、有害事象のような予想外の新たに生じる臨床問題に取り組むために、臨床試験のための適格性を決定（プレスクリーニング）して試験の成果を最適化するために、薬物コンパニオン診断テストを開発して処置から利益を受ける可能性がより高いもしくはより低い患者または有害事象のリスクを有し得る患者を同定するために、薬物のラベルに情報を提供して医師に処置の決定を導くために、新薬および既存薬の作用機序または代謝をより十分に理解するために、ならびに処置の応答と関連するような疾患メカニズムのより十分な理解を提供するために使用されて、多くの薬物開発プログラムの中核の根本要素となっている。
一般的に遺伝薬理学的分析は、候補遺伝子研究技法を用いて行われることが多く、その技法は、疾患、薬物の作用様式、毒性学、または薬物の代謝の知見を用いて事前選択された候補遺伝子における多型の検出に基づく、仮説主導型アプローチである。
心血管疾患の種類および原因
心血管疾患、例えば心筋梗塞および脳卒中などの急性冠イベントは、心臓ならびに／または動脈および静脈を含む血管に波及する疾患クラスである。西欧諸国では、根底にあるアテローム動脈硬化症と一般に関連する心血管疾患は、主な死亡原因である（Murray and Lopez, 1997, Lancet 349: 1269-1276を引用しているMartin- Ventura et al, 2009, Rev. Esp. Cardiol 62i6 :677-688）。
しかし、先進国における心血管死亡率は、最近数十年で急激に減少した（Tunstall-Pedoe, H., et al., Estimation of contribution of changes in coronary care to improving survival, event rates, and coronary heart disease mortality across the WHO MONICA Project populations. Lancet, 2000. 355(9205): p.688-700）。これは、有効な高血圧症療法、血栓溶解療法、および脂質低減療法の開発および使用のおかげである可能性がある（Kuulasmaa, K., et al., Estimation of contribution of changes in classic risk factors to trends in coronary-event rates across the WHO MONICA Project）。それにもかかわらず、心血管疾患は、少なくとも一部は高頻度に見られるリスク因子の存在および不十分な処置のせいで先進国における主な死亡原因のままである（Wong, M.D., et al., Contribution of major diseases to disparities in mortality. N Engl J Med, 2002. 347(20): p. 1585-92）。適切な治療法を用いても、全ての患者が処置に等しく十分に応答するわけではない。例えば、スタチンが、一次および二次介入の状況の両方で心血管疾患のリスクを減少させるという圧倒的な事実にかかわらず、スタチン療法は明らかに部分的なリスク低減を達成するだけである。上記試験で見られる23〜37％のリスク減少は、実質的であり、臨床的に極めて重要であり、イベントの大部分は、スタチン処置によってもなお予防されない。遺伝、家族歴、環境、ならびに脂質異常症、コレステロール上昇、年齢、性別、高血圧、糖尿病、肥満、および喫煙を含む多様な追加的なリスク因子により影響される心血管疾患の病因の複雑さを考えると、これは驚くべきことではない。
これらの多因子リスクの全てが薬物応答を改変し、各個体が治療法から達成する最終的な利益を決定すると仮定することは、合理的である。さらに、西欧諸国では、冠動脈疾患の2つの主要なリスク因子である2型糖尿病および肥満の発病率が増加し続け（Flegal, K.M., et al, Prevalence and trends in obesity among US adults, 1999-2000. Jama, 2002. 288(14): p. 1723-7, Boyle, J.P., et al, Projection of diabetes burden through 2050: impact of changing demography and disease prevalence in the U.S. Diabetes Care, 2001. 24(11): p. 1936-40）、開発途上国ではより大きな心血管リスク因子が出現しているので（Yusuf, S., et al, Global burden of cardiovascular diseases: Part II: variations in cardiovascular disease by specific ethnic groups and geographic regions and prevention strategies. Circulation, 2001. 104(23): p. 2855-64, Yusuf, S., et al Global burden of cardiovascular diseases: part I: general considerations, the epidemiologic transition, risk factors, and impact of urbanization. Circulation, 2001. 104(22): p. 2746-53）、心血管疾患のこれまで以上に有効な処置の必要性は、着実に増加すると予測される。
アテローム動脈硬化症は、大動脈および中動脈に不規則に分布する、内膜の脂質沈着および線維症によって特徴付けられる慢性疾患過程である。この疾患は進行性であり、大抵の場合中年および高齢者において臨床的に出現するようになる。重症の場合、アテローム性プラークは、血栓を伴っておよび伴わずに、動脈内腔の断面積の減少を引き起こす。アテローム性プラークは、本質的には身体の血管のいずれかまたは全てに発生する可能性があり、結果として心臓（例えば、急性冠症候群、心不全、および心筋梗塞）、脳（例えば、脳卒中、一過性脳虚血発作、および脳梗塞）、腎臓（例えば、急性および慢性腎疾患、高血圧）、ならびに体肢（例えば、末梢血管疾患、下肢および／または上肢跛行、ならびに下肢および／または上肢虚血）に波及する心血管疾患を生じる。結果として生じる虚血徴候には、狭心症、心筋梗塞、脳卒中、間欠性跛行、下肢壊疽、および腎血管性高血圧が含まれる。
アテローム動脈硬化症は、動脈における異常型の創傷治癒と見なされる場合がある。
アテローム動脈硬化症は、多くの人々により炎症性疾患と見なされている。特に、アテローム動脈硬化症の病変は、炎症性疾患として説明することができる一連の高特異性の細胞および分子応答を表すように見える。例えば、Ross, "Atherosclerosis - An inflammatory disease" N Engl J Med (1999), 340: 115-126; Ross (1999)に引用された刊行物；およびRoss (1999)を引用するその後の刊行物を参照されたく、これらの各々は、全体として参照により本明細書に組み入れられる。
有害心イベントのリスクが高い患者を特定するために、いくつかの技法が開発されている。冠動脈造影が「ゴールドスタンダード」と見なされてきたが、侵襲性で、コストがかかり、操作者依存的なばらつきを被る（Sharma et al, 2010, Vase. Health Risk Manag. 6:307-316）。探究されている他の侵襲性の低い選択肢には、冠動脈コンピューター断層撮影血管造影法（Sharma et al、前記; Cury et al, 2008. J. Nucl. Cardiol. 15 (4): 564-575）、バイオマーカー（例えば、Martin- Ventura et al, 2009, Rev. Esp. Cardiol 62(6):677-688）、アデノシンストレス磁気共鳴（Ingkanisorn et al., 2006, J. Am. Coll. Cardiol. 47(7): 1427-1432）、臨床予測因子の使用（Tadros et al, 2003. South Med. J. 96(1Γ): 1113-1120; Schillinger et al., 2004, Wien Klin. Wochenschr. 116(3): 83-89）、および血小板活性の指標（Marcucci et al, 2009, Circulation 119:237-242（元は2008年12月31日のオンライン出版）; Selvaraj et al, 2004, J. Throm. Thrombolysis 18(2): 109- 115）が含まれる。心血管疾患を有するまたは有すると疑われる対象の診断および処置目的で、上述の技法のいずれかを本発明と組み合わせることができる。
臨床指標
本発明において、候補遺伝子研究技法を使用して、対象は、その複合IL-1遺伝子型またはIL-1遺伝子型パターンが決定される（本明細書に開示するように）。追加的に、該対象は、1つまたは複数の臨床指標のレベルを測定される。臨床指標の非限定的な例には、Lp(a)、OxPL、トリグリセリドリッチリポタンパク質、LDL-C、およびCRPのレベルが含まれる。
どの臨床指標が上昇しているかおよび対象のIL-1遺伝子型パターンの組合せに基づき、より積極的で最適な治療的介入が決定される。
個体は、その複合IL-1遺伝子型またはIL-1遺伝子型パターンに応じて特定の薬物のより高い用量もしくはより低い用量（例えば、単一処置剤の用量および／または1つもしくは複数の単一処置剤を含む1日用量）を投与される場合がある；あるいは、個体は、その複合IL-1遺伝子型またはIL-1遺伝子型パターンに応じて特定の薬物を与えられない場合があり、その代わりに別の薬物を投与される場合がある。例えば、他の薬物は、異なる作用様式により機能し得る。
あるいは、本発明は、臨床試験の規模を最適化するために使用される場合がある。
このために、試験集団は、無作為化の途中または前にIL-1パターンにより層別化される。このようにして、試験の各群は、各パターンからの十分な数のメンバーを有する。これにより、より小さなサイズの群であるが、それでもなお情報を与え、統計的有意性を提供することができる群が可能になる。非白人の民族／人種群は、各パターンの頻度が異なるので、非白人を含む試験集団は、しかるべく調整されたその母集団サイズを有する必要があり得る。
臨床試験対象のこのような層別化は、臨床試験の前、途中、または後の任意の時間に行われ得る。臨床試験後の場合、例えば、臨床試験から一般非層別化集団を使用して統計的有意性が得られない場合に、対象のデータが再考され、IL-1パターンにより層別化されるならば、後になって真の統計的有意性が発見される場合がある。すなわち、臨床データが処置の応答の統計的証拠を示さなかった場合に、後になってIL-1パターンを考慮してデータを再評価することもできる。その場合、対象がさかのぼってCIL-1パターンにより層別化されるならば、以前に「不成功の」臨床試験を「成功」させることもできる可能性がある。
対象がIL-1パターンにより層別化されるとき、処置から利益を受けるであろう、ある種のパターンの対象が特定され、処置から利益を受けないであろう（または不利益を受けるであろう）他のパターンの対象が特定される。当該処置が臨床使用のために承認された後は、層別化された臨床試験は、どの患者集団（すなわち、特定のIL-1パターンを有する患者）に処置を与えるべきか、およびどの患者に与えないべきかを明らかにしている。
本発明と米国特許第6,210,877号との違い
全体として参照により本明細書に組み入れられる米国特許第6,210,877号は、複合IL-1遺伝子型だけを使用してCVDを診断するための方法に関する。他方、本発明は、複合IL-1遺伝子型またはIL-1遺伝子型パターンと1つまたは複数の臨床指標の状況とに基づいて対象を診断するおよび最適に処置することに関する。より具体的には、本出願は、炎症性サイトカインを活性化することによりアテローム性心血管疾患を引き起こすことに大きな影響を有するある特定の活性化因子が存在するものの、IL-1遺伝子型が臨床的に有意な損傷を引き起こす強度まで炎症を増幅する場合に限り、当該疾患が臨床的影響のレベルに達するということに基づく。したがって、当該疾患は、Lp(a)などの活性化因子と炎症促進性遺伝子型との両方を必要とする。活性化因子を標的化する薬物の費用および潜在的有害事象を考えると、この薬物の臨床的価値は、IL-1遺伝子型、またはIL-1増幅を減少させる薬物であることを条件とする。
エクスビボ診断
本発明の局面では、IL-1レベルは、エクスビボで、かつ治療用化合物を用いた処置に応じて、測定することができる。このために、対象からリンパ球が得られる。リンパ球は、IL-1活性化因子で処理され、次にIL-1レベル（タンパク質および／またはmRNA）が測定される。リンパ球がIL-1の産生を増加させ、IL-1を限界レベルまで産生するとき、対象の診断を行うことができ、最適な処置に関する予測を確定することができる。
単離された核酸分子
本明細書に使用される「単離された核酸分子」は、一般的に、本明細書に開示されるSNPの1つもしくは複数を含有する核酸分子、またはそのような分子とハイブリダイズする核酸分子、例えば相補性配列を有する核酸であり、かつ核酸分子の天然供給源に存在する大部分の他の核酸から分離されている。本明細書に使用される「非天然核酸分子」は、一般的に、本明細書に開示されるSNPの1つもしくは複数を含有する核酸分子、またはそのような分子とハイブリダイズする核酸分子、例えば相補性配列を有する核酸であるが、天然分子に対応しない核酸分子であって、例えば、これは、組換え核酸技法、化学合成、もしくはポリメラーゼ連鎖反応（PCR）のような他の合成手段によって調製された分子、および／または非天然ヌクレオチドもしくは付加したタグ／モチーフのような1つもしくは複数の合成成分を含む核酸であることができる。
単離された核酸は、任意の体液（例えば、血液、血清、血漿、尿、唾液、痰、胃液、精液、涙液、汗など）、皮膚、毛髪、細胞（特に有核細胞）、生検材料、口腔スワブ、組織、または腫瘍標本から得てもよい。あるいは、単離された核酸は、任意の体液、皮膚、毛髪、細胞、生検材料、口腔スワブ、組織、または腫瘍標本から得られた核酸から増幅または合成されてもよい。
一般的に、単離されたSNP含有核酸分子は、SNPの1つもしくは複数、および／または1つもしくは複数のSNPと連鎖不平衡にある1つもしくは複数のSNPを含む。単離されたSNP含有核酸分子は、SNP位置のいずれかの側に隣接ヌクレオチド配列を含み得る。隣接配列は、天然でSNP部位と関連しているヌクレオチド残基および／または異種ヌクレオチド配列を含むことができる。好ましくは、隣接配列は、SNP位置のいずれかの側において最大で約10,000、1,000、500、300、100、60、50、30、25、20、15、10、8、もしくは4ヌクレオチド（もしくはそれらの間の任意の他の長さ）であるか、あるいは全長遺伝子、タンパク質コード配列全体（もしくはエキソンのようなその任意の部分）、エンハンサー／プロモーター領域全体もしくはその部分、またはイントロン全体もしくはその部分と同じ長さである。
単離されたSNP含有核酸分子は、例えば、ゲノムDNAから単離された遺伝子（例えば、クローニングまたはPCR増幅による）、cDNA分子、またはmRNA転写物分子のような全長遺伝子または転写物を含むことができる。
開示された主題の単離された核酸分子は、核酸試料における関心対象のポリヌクレオチドのコピー数を増加させるために使用される多様な核酸増幅方法の任意の1つの産物であるSNP含有ポリヌクレオチドをさらに包含する。そのような増幅方法は、当技術分野において周知であり、それらには、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）（米国特許第4,683,195号および同第4,683,202号; PCR Technology: Principles and Applications for DNA Amplification, ed. H. A. Erlich，Freeman Press，NY，N.Y. (1992)）、リガーゼ連鎖反応（LCR）（Wu and Wallace，Genomics 4:560 (1989); Landegren et al.，Science 241:1077 (1988)）、鎖置換増幅法（SDA）（米国特許第5,270,184号および同第5,422,252号）、転写増幅法（TMA）（米国特許第5,399,491号）、連結線形（linked linear）増幅（LLA）（米国特許第6,027,923号）など、ならびに核酸配列ベース増幅法（NASBA）および自家持続配列複製法（Guatelli et al., Proc Natl Acad Sci USA 87:1874 (1990)）のような等温増幅法が非限定的に含まれる。そのような方法論に基づき、当業者は、本明細書に開示されるSNPの5'側および3'側の任意の適切な領域にプライマーを容易に設計することができる。DNAがその配列に関心対象のSNPを含む限り、そのようなプライマーを使用して、任意の長さの該DNAが増幅され得る。
単離された核酸分子は、本明細書に開示される1つもしくは複数のSNP、その相補物、本明細書に開示されるSNPと連鎖不平衡にあるSNP、および／またはそのSNP含有フラグメントを含有する1つまたは複数のポリヌクレオチド配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になる。本明細書に開示されるSNPと連鎖不平衡にあるSNPの非限定的な例には、以下の表に記載されたものが含まれる。
Figure 2020506225
単離された核酸分子は、mRNAのようなRNAの形態、またはcDNAおよびゲノムDNAを含むDNAの形態であることができ、それらは、例えば分子クローニングによって得られるか、または化学合成技法もしくはその組合せによって産生され得る。Sambrook and Russell, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, N.Y. (2000)。さらに、単離された核酸分子、特にプローブおよびプライマーのようなSNP検出試薬は、部分的または完全に、ペプチド核酸（PNA）のような1種類または複数種類の核酸類似体の形態であることもできる。米国特許第5,539,082号；同第5,527,675号；同第5,623,049号；および同第5,714,331号。核酸、特にDNAは、二本鎖または一本鎖であることができる。一本鎖核酸は、コード鎖（センス鎖）または相補的な非コード鎖（アンチセンス鎖）であることができる。DNA、RNA、またはPNAセグメントは、合成核酸分子を提供するために、例えばヒトゲノムのフラグメント（DNAもしくはRNAの場合）または単一ヌクレオチド、短鎖オリゴヌクレオチドリンカー、または一連のオリゴヌクレオチドから構築されることができる。本明細書に提供される配列を参照として使用して、核酸分子を容易に合成することができる；オリゴヌクレオチドおよびPNAオリゴマーの合成技法は、当技術分野において周知である。例えば、Corey, "Peptide nucleic acids: expanding the scope of nucleic acid recognition," Trends Biotechnol 15 (6):224-9 (June 1997)、およびHyrup et al., "Peptide nucleic acids (PNA): synthesis, properties and potential applications," Bioorg Med Chem 4 (1):5-23 (January 1996)を参照されたい。さらに、大規模自動化オリゴヌクレオチド／PNA合成（アレイもしくはビーズ表面または他の固体支持体上での合成を含む）を、Applied Biosystems（Foster City, Calif.）3900ハイスループットDNA合成装置またはExpedite 8909核酸合成システムのような市販の核酸合成装置、および本明細書に提供される配列情報を使用して容易に行うことができる。
単離されたSNP含有核酸分子は、改変された、合成の、もしくは非天然のヌクレオチドもしくは構造エレメント、または当技術分野において公知の他の代替／改変核酸化学基（chemistry）を含み得る。そのような核酸類似体は、例えば、本明細書において同定されたSNPを検出するための検出試薬（例えば、プライマー／プローブ）として有用である。さらに、これらの類似体を含むキット／システム（ビーズ、アレイなど）も、本明細書に包含される。
本方法の実施は、特に示さない限り、当業者の技能の範囲内である、細胞生物学、細胞培養、分子生物学、形質転換生物学、微生物学、組換えDNA、および免疫学の従来技法を採用する。そのような技法は、文献に十分に説明されている。例えば, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory (2001); DNA Cloning, Volumes I and II (P. N. Glover ed., 1985); Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait ed., 1984); Mullis et al. 米国特許第4,683,195号; Nucleic Acid Hybridization (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984); Transcription And Translation (B. Q. Hames & S. J. Higgins eds. 1984); Culture Of Animal Cells (R. I. Freshney, Alan R. Liss, Inc., 1987); Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press, 1986); B. Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984);専門書、Methods In Enzymology (Academic Press, Inc., N.Y.); Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells (J. H. Miller and M. P. Calos eds., 1987, Cold Spring Harbor Laboratory); Methods In Enzymology, Vols. 154 and 155 (Wu at al. eds.), Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biology (Mayer and Walker, eds., Academic Press, London, 1987); Handbook Of Experimental Immunology, Volumes I-IV (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds., 1986); Manipulating the Mouse Embryo, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1986)を参照されたい。
SNP検出試薬
本発明の局面では、本明細書に開示されるSNPのうちの1つまたは複数のそれぞれを、SNP検出試薬の設計のために使用することができる。本明細書に使用される「SNP検出試薬」は、本明細書に開示される特定の標的SNP位置を特異的に検出し、かつ好ましくは標的SNP位置の特定のヌクレオチド（対立遺伝子）に特異的である試薬である（すなわち検出試薬は、好ましくは標的SNP位置での異なる代替ヌクレオチド同士を区別することができ、それにより、標的SNP位置に存在するヌクレオチドのアイデンティティを決定可能にする）。典型的には、そのような検出試薬は、相補的塩基対形成によって標的SNP含有核酸分子と配列特異的にハイブリダイズし、かつ被験試料中で当技術分野において公知の形態のような他の核酸配列から標的変異型配列を識別する。検出試薬の例は、本明細書に開示されるSNPの1つを含有する標的核酸とハイブリダイズする非天然核酸プローブである。好ましい態様では、そのようなプローブは、標的SNP位置に特定のヌクレオチド（対立遺伝子）を有する核酸を、同じ標的SNP位置に異なるヌクレオチドを有する他の核酸と区別することができる。加えて、検出試薬は、SNP位置の5'および/または3'の特定領域とハイブリダイズする場合がある。
検出試薬の別の例は、標的ポリヌクレオチドの相補鎖に沿ったヌクレオチド伸長の開始点として作用する非天然核酸プライマーである。本明細書に提供されるSNP配列情報は、開示された主題のSNPを（例えばPCRを使用して）増幅するためのプライマー、例えば対立遺伝子特異的なプライマーを設計するためにも有用である。
SNP検出試薬は、単離されたもしくは合成のDNAもしくはRNAポリヌクレオチドプローブ、もしくはプライマー、もしくはPNAオリゴマー、または本明細書に開示されるSNPのうちの1つを含む標的核酸分子のセグメントとハイブリダイズするDNA、RNAおよび／もしくはPNAの組合せであり得る。非天然ポリヌクレオチドの形態の検出試薬は、任意で改変塩基類似体、インターカレーター、または副溝結合剤を含有する場合がある。プローブのような複数の検出試薬は、例えば、固体支持体（例えばアレイおよびビーズ）に固着されて、または溶液の状態で供給されて（例えばPCR、RT-PCR、TaqMan（登録商標）アッセイ、およびプライマー伸長反応のような酵素反応のためのプローブ／プライマーセット）、SNP検出キットを形成してもよい。
SNPを分析するために、二者択一的なSNP対立遺伝子に特異的なオリゴヌクレオチドを使用するということを理解することができる。標的配列における単一ヌクレオチド変異を検出するそのようなオリゴヌクレオチドは、「対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド」、「対立遺伝子特異的プローブ」、または「対立遺伝子特異的プライマー」のような用語で呼ばれる場合がある。多型を分析するための対立遺伝子特異的プローブの設計および使用は、例えば、Mutation Detection: A Practical Approach, Cotton et al., eds., Oxford University Press (1998); Saiki et al., Nature 324:163-166 (1986); Dattagupta、EP235,726;およびSaiki, WO 89/11548に記載されている。
別の態様では、プローブまたはプライマーは、SNPがプローブまたはプライマーの5'最末端または3'最末端のいずれかと整列するように標的DNAのセグメントとハイブリダイズするように設計され得る。オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ（米国特許第4,988,617号）を用いる場合、プローブの最も3'のヌクレオチドが、標的配列におけるSNP位置と整列する。
対立遺伝子特異的プローブは、多くの場合に対で（または、それほど多くはないが3つもしくは4つのセットで）使用され、そのような対は、SNP位置での対立遺伝子変異体に相当する1つのヌクレオチドミスマッチを除いて同一であり得る。典型的には、プローブ対の1つのメンバーは、より多く見られる方のSNP対立遺伝子（すなわち、標的集団においてより頻度が高い対立遺伝子）を有する標的配列の参照形態と完全にマッチし、該対のその他のメンバーは、より稀な方のSNP対立遺伝子（すなわち、標的集団においてより稀な対立遺伝子）を有する標的配列の形態と完全にマッチする。アレイの場合、複数の異なる多型の同時分析のために、プローブの複数の対を同じ支持体に固定化することができる。
ある種類のPCRベースアッセイでは、対立遺伝子特異的プライマーはSNP位置を覆う標的核酸分子の領域とハイブリダイズし、プライマーが完全な相補性を示す対立遺伝子形態の増幅だけをプライムする。Gibbs, Nucleic Acid Res 17:2427-2448 (1989)。典型的には、プライマーの最も3'のヌクレオチドは、標的核酸分子のSNP位置と整列され、標的核酸分子のSNP位置と相補的である。このプライマーは、遠位部位でハイブリダイズする第2のプライマーと共に使用される。増幅は、これらの2つのプライマーから進行し、どの対立遺伝子形態が被験試料中に存在するかを示す検出可能な産物を産生する。通常、一方が多型部位に一塩基ミスマッチを示し、他方が塩基部位と完全な相補性を示す第2のプライマー対を用いて対照実験が行われる。一塩基ミスマッチは、増幅を阻止する、または増幅の効率を実質的に低減させることにより、検出可能な産物が形成されないか、または産物がより少ない量もしくはより遅いペースで形成される。この方法は、一般的に、ミスマッチがオリゴヌクレオチドの最も3'の位置にある（すなわち、オリゴヌクレオチドの最も3'の位置が標的SNP位置と整列される）場合に最も効果的に作用する。理由は、この位置がプライマーからの伸長を最も不安定化するからである（例えば、WO 93/22456を参照されたい）。このPCRベースアッセイは、下記のTaqMan（登録商標）アッセイの一部として利用することができる。
ミスマッチのヌクレオチドがSNP部位で特定の対立遺伝子と塩基対形成しないように、プライマーが該プライマーの3'最末端の3つのヌクレオチド位置のうちの1つにミスマッチのヌクレオチドを有することを除き、該プライマーは、標的SNP含有核酸分子のセグメントと実質的に相補的な配列を含み得る。好ましい態様では、プライマー中のミスマッチのヌクレオチドは、プライマーの最も3'の位置の最終ヌクレオチドから2番目である。より好ましい態様では、プライマー中のミスマッチのヌクレオチドは、プライマーの最も3'の位置の最終ヌクレオチドである。
SNP検出試薬は、検出可能なシグナルを発する蛍光発生レポーター色素で標識され得る。好ましいレポーター色素は蛍光色素であるが、オリゴヌクレオチドプローブまたはプライマーのような検出試薬に付着させることができる任意のレポーター色素が、開示された主題に使用するために適している。そのような色素には、アクリジン、AMCA、ボディパイ（BODIPY）、カスケードブルー（Cascade Blue）、Cy2、Cy3、Cy5、Cy7、ダブシル、エダンス（Edans）、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、6-Fam、Tet、Joe、Hex、オレゴングリーン（Oregon Green）、ローダミン、ロドールグリーン（Rhodol Green）、タムラ（Tamra）、ロックス（Rox）、およびテキサスレッドが非限定的に含まれる。
なお別の態様では、検出試薬は、特に試薬がTaqMan（登録商標）（米国特許第5,210,015号および同第5,538,848号）もしくは分子ビーコンプローブ（米国特許第5,118,801号および同第5,312,728号）のような自己消光プローブ、または他のステムレスプローブもしくは直鎖ビーコンプローブ（Livak et al., PCR Method Appl 4:357-362 (1995); Tyagi et al., Nature Biotechnology 14:303-308 (1996); Nazarenko et al., Nuc' Acids Res 25:2516-2521 (1997);米国特許第5,866,336号および同第6,117,635号）として使用される場合に、TAMRAのようなクエンチャー色素でさらに標識されてもよい。
検出試薬は、ストレプトアビジン結合のためのビオチン、抗体結合のためのハプテン、および別の相補的オリゴヌクレオチドと結合するためのオリゴヌクレオチドを非限定的に含む、他の標識も含み得る。
試薬は、本明細書に記載されるSNPヌクレオチドを含まない（またはそれに相補的でない）場合があるが、該試薬は、本明細書に開示される1つまたは複数のSNPをアッセイするために使用される。例えば、本明細書に提供される標的SNP位置と隣接するが、それと直接的にはハイブリダイズしないプライマーは、プライマーが標的SNP位置に近接する（すなわち、標的SNP部位から1ヌクレオチドまたは複数ヌクレオチド以内の）領域とハイブリダイズするプライマー伸長反応に有用である。プライマー伸長反応中に、特定のヌクレオチド（対立遺伝子）が標的SNP部位に存在すると、プライマーは、典型的には標的SNP部位を過ぎて伸長することができないので、標的SNP部位にどのSNP対立遺伝子が存在するかを決定するためにプライマー伸長産物を検出することができる。例えば、特定のddNTPが典型的にはプライマー伸長反応に使用されて、ddNTPが伸長産物（プライマー伸長産物のY-最末端にddNTPを含み、かつ該ddNTPが本明細書に開示されるSNPのヌクレオチドであるプライマー伸長産物が、本明細書において具体的な組成物である）に組み入れられた後にプライマー伸長を終止させる。したがって、SNP部位に近接する領域中の核酸分子と結合する試薬およびSNP部位をアッセイするために使用される試薬も、たとえ結合した配列がSNP部位自体を必ずしも含まないとしても、開示される主題によって企図される。
例えばSNPは、一塩基伸長（SBE）を用いて同定され得る。SBEは、核酸に沿った特異位置でヌクレオチドの塩基のアイデンティティを決定する。この方法では、オリゴヌクレオチドプライマーは、核酸に沿った相補的領域とハイブリダイズして二重鎖を形成するが、プライマーの3'末端は、同定されるべきヌクレオチド塩基のすぐ隣にある。オリゴヌクレオチドプライマーは、全部で4種の鎖停止ヌクレオチド（nucleotide terminator）の存在下で一塩基だけ酵素的に伸長し、調べられているテンプレートにおける塩基と相補的な鎖停止ヌクレオチドが組み入れられ、かつ同定される。全部で4種の鎖停止ヌクレオチドの存在は、組み入れられた1つの塩基を過ぎるとそれ以上伸長が起こらないことを確実にする。鎖停止ヌクレオチドのアイデンティティを決定するために、蛍光標識、質量分析のための質量標識、タンパク質部分を用いた酵素活性の測定、および同位体標識を含む多くのアプローチを行うことができる。
本明細書に記載される試薬および技法は、「次世代シーケンシング（Next Generation Sequencing）」の実行に向けられ得る。（例えば、Srivatsan et al.、PLoS Genet 4: e100139 (2008); Rasmussen et al., Nature 463:757-762 (2010); Li et al., Nature 463: 311-317 (2010); Pelak et al., PLoS Genet 6: e1001111 (2010); Ram et al., Syst Biol Reprod Med (57(3):117-118 (2011); McEllistrem, Future Microbiol 4: 857-865 (2009); Lo et al., Clin Chem 55: 607-608 (2009); Robinson, Genome Biol 11:144 (2010);およびAraya et al., Trends Biotechnology doi10.1016.j.tibtech.2011.04.003 (2011)を参照されたい）。例えば、そのような技法は、ゲノム核酸試料のフラグメンテーション、それに続くそれらのフラグメントの並列シーケンシングおよび本来の配列を再構築するためのシーケンシングされたフラグメントのアライメントを伴い得る。ここで、関心対象のゲノム核酸が剪断されてフラグメントにされ、「アダプター」（公知の配列の短鎖核酸）がフラグメントとライゲートされる。アダプターで修飾されたフラグメントをPCRにより濃縮することができる。アダプターで修飾されたフラグメント（およびもしあれば、その増幅されたコピー）は、フローセルを通過して流される場合があり、そこでフラグメントを細胞表面の固定化プライマーとハイブリダイズさせる。次に、フラグメントは、等温ブリッジ増幅によりオリジナルと同一の数千の分子からなるクラスターに増幅される。次に、シーケンシング用プライマーをクラスターの1つの鎖の末端にハイブリダイズし、可逆的にブロッキングし、標識ヌクレオチドを付加することができる。各特定のヌクレオチドの付加は、標識によって同定することができ、次に、標識を除去し、ヌクレオチドをアンブロッキングすることにより、別のヌクレオチドをブロッキングすることができ、標識ヌクレオチドを付加して、核酸配列における次の位置を同定することができる。所望のラウンド数の付加、検出、およびアンブロッキングを行った後、結果として生じた配列をアライメントさせることができる。
そのようなプライマーおよびプローブが、開示された主題のSNPを検出するための試薬として直接有用であり、かつ任意のキット／システムの形式に組み入れることができることは、当業者に明らかである。
SNP遺伝子型判定方法
SNP遺伝子型判定は、例えばヒト対象由来の生物学的試料（例えば、組織、細胞、液体、分泌物などの試料）を収集する段階、試料の細胞から核酸（例えば、ゲノムDNA、mRNAもしくはその両方）を単離する段階、標的SNPを含む単離された核酸の領域と特異的にハイブリダイズする1つもしくは複数のプライマーと核酸を、ハイブリダイゼーションおよび標的核酸領域の増幅が起こるような条件で接触させる段階、ならびに関心対象のSNP位置に存在するヌクレオチドを決定する段階、または一部のアッセイでは、増幅産物の存在もしくは非存在を検出する段階を含む（特定のSNP対立遺伝子が存在するまたは存在しない場合にのみハイブリダイゼーションおよび／または増幅が起こるようにアッセイを設計することができる）。一部のアッセイでは、増幅産物のサイズが検出され、対照試料の長さと比較され、例えば、欠失および挿入を、正常な遺伝子型と比較して増幅産物のサイズ変化によって検出することができる。
SNPの遺伝子型判定は、本明細書に記載のように数多くの実際の適用に有用である。そのような適用の例には、SNP疾患関連分析、疾患素因のスクリーニング、疾患の診断、疾患予後、疾患進行のモニタリング、個体の遺伝子型に基づく治療戦略の決定（「薬理ゲノミクス」）、疾患と関連するSNP遺伝子型または薬物に対する応答の可能性に基づく治療剤の開発、治療剤、予防剤、または診断剤の臨床試験のための患者集団の層別化、および法医学のようなヒト同定の適用が非限定的に含まれる。
核酸試料を遺伝子型判定して、どの対立遺伝子が任意の所与の関心対象のSNP位置に存在するかを当技術分野において周知の方法によって決定することができる。近隣配列を使用して、任意でキット形式で実行され得るオリゴヌクレオチドプローブのようなSNP検出試薬を設計することができる。例示的なSNP遺伝子型判定方法は、Chen et al., "Single nucleotide polymorphism genotyping: biochemistry, protocol, cost and throughput," Pharmacogenomics J 3 (2):77-96 (2003); Kwok et al., "Detection of single nucleotide polymorphisms," Curr Issues Mol Biol 5 (2):43-60 (April 2003); Shi, "Technologies for individual genotyping: detection of genetic polymorphisms in drug targets and disease genes," Am J Pharmacogenomics 2 (3):197-205 (2002);およびKwok, "Methods for genotyping single nucleotide polymorphisms," Annu Rev Genom Hum Genet 2:235-58 (2001)に記載されている。高スループットのSNP遺伝子型判定のための技法は、Mamellos, "High-throughput SNP analysis for genetic association studies," Curr Opin Drug Disc Devel 6 (3):317-21 (May 2003)に記載されている。
SNP遺伝子型判定方法には、TaqMan（登録商標）アッセイ、分子ビーコンアッセイ、核酸アレイ、対立遺伝子特異的プライマー伸長、対立遺伝子特異PCR、アレイプライマー伸長、均一な（homogeneous）プライマー伸長アッセイ、質量分析により検出するプライマー伸長、ピロシーケンシング、遺伝子アレイにソートされた多重プライマー伸長、ローリングサークル増幅を用いたライゲーション、均一なライゲーション、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ（OLA：米国特許第4,988,167号）、遺伝子アレイにソートされた多重ライゲーション反応、制限フラグメント長多型、一塩基伸長-タグアッセイ、変性剤濃度勾配ゲル電気泳動、およびインベーターアッセイが非限定的に含まれる。そのような方法は、例えば、発光または化学発光検出、蛍光検出、時間分解蛍光検出、蛍光共鳴エネルギー移動、蛍光偏光、質量分析、および電気的検出のような検出メカニズムと共に使用され得る。
一態様では、SNP遺伝子型判定は、5'ヌクレアーゼアッセイ（米国特許第5,210,015号および同第5,538,848号）としても公知のTaqMan（登録商標）アッセイを用いて行われる。TaqMan（登録商標）アッセイは、PCR中の特異増幅産物の蓄積を検出する。TaqMan（登録商標）アッセイは、蛍光レポーター色素およびクエンチャー色素で標識されたオリゴヌクレオチドプローブを利用する。レポーター色素は、適切な波長での照射によって励起され、それは、蛍光共鳴エネルギー移動（FRET）と呼ばれる過程により同じプローブ中のクエンチャー色素にエネルギーを移動する。プローブに付着しているときは、励起したレポーター色素はシグナルを発しない。インタクトなプローブにおいてクエンチャー色素がレポーター色素に近接していることは、レポーターに関する蛍光の低減を維持する。レポーター色素およびクエンチャー色素は、それぞれ5'最末端および3'最末端、またはその逆にあり得る。あるいは、レポーター色素は、5'または3'最末端の場合がある一方で、クエンチャー色素は、内部ヌクレオチドに付着している、またはその逆である。なお別の態様では、レポーターおよびクエンチャーの両方は、レポーターの蛍光が低減するような相互からの距離で内部ヌクレオチドに付着している場合がある。
PCR中に、DNAポリメラーゼの5'ヌクレアーゼ活性は、プローブを切断し、それにより、レポーター色素とクエンチャー色素とを分離し、レポーターの蛍光増加をもたらす。PCR産物の蓄積は、レポーター色素の蛍光の増加をモニタリングすることによって直接検出される。DNAポリメラーゼは、PCR中に増幅される標的SNP含有テンプレートとプローブがハイブリダイズする場合に限り、プローブをレポーター色素とクエンチャー色素との間で切断し、プローブは、特定のSNP対立遺伝子が存在する場合に限り、標的SNP部位とハイブリダイズするように設計される。
好ましいTaqMan（登録商標）プライマー配列およびプローブ配列は、本明細書に提供されるSNPおよび関連する核酸配列情報を使用して容易に決定することができる。Primer Express（Applied Biosystems, Foster City, Calif.）のようないくつかのコンピュータープログラムを使用して、最適なプライマー／プローブセットを迅速に得ることができる。これらのプローブおよびプライマーを容易にキット形式に組み入れることができる。開示された主題は、分子ビーコンプローブ（米国特許第5,118,801号および同第5,312,728号）および他の変形形式（米国特許第5,866,336号および第6,117,635号）の使用のような、当技術分野において周知のTaqMan（登録商標）アッセイの改変も含む。
SNPの遺伝子型判定のための別の方法は、OLAにおける2つのオリゴヌクレオチドプローブの使用であることができる（例えば、米国特許第4,988,617号参照）。この方法では、1つのプローブは、その3'最末端がSNP部位と整列された標的核酸のセグメントとハイブリダイズする。第2のプローブは、第1のプローブの3'に直接近接する標的核酸分子セグメントとハイブリダイズする。2つの並置されたプローブは、標的核酸分子とハイブリダイズし、第1のプローブの最も3'のヌクレオチドとSNP部位との間に完全な相補性があるならば、リガーゼのような連結剤の存在下でライゲートされる。ミスマッチがあるならば、ライゲーションが起こらない。反応後、ライゲートされたプローブは、標的核酸分子から分離され、SNPの存在の指示薬として検出される。
全て参照により本明細書に組み入れられる、以下の特許、特許出願、および公開された国際特許出願は、様々な種類のオリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ（OLA）を実施するための技法に関する追加的な情報を提供している。以下の米国特許は、SNPの検出を行うためのOLA戦略を記載している：米国特許第6,027,889号；同第6,268,148号；同第5,494,810号；同第5,830,711号および同第6,054,564号。国際公開公報第97/31256号および同第00/56927号は、ハイブリダイゼーションプローブの1つにジップコード配列を導入し、結果として生じる産物すなわち増幅産物をユニバーサルジップコードアレイとハイブリダイズさせることができるユニバーサルアレイを使用してSNPの検出を行うためのOLA戦略を記載している。米国特許出願第01/17,329号（および同第09/584,905号）は、OLA（またはLDR）、それに続くPCRを記載しており、ジップコードがOLAプローブに組み入れられ、増幅PCR産物が電気泳動ジップコードアレイまたはユニバーサルジップコードアレイの読取り値によって決定される。米国特許出願公開第60/427,818号、同第60/445,636号、および同第60/445,494号は、OLAに続いてPCRを使用する多重SNP検出のためのSNPIex法およびソフトウェアを記載しており、ジップコードがOLAプローブに組み入れられ、増幅されたPCR産物がジップシュート（zipchute）試薬とハイブリダイズされ、SNPのアイデンティティがジップシュートの電気泳動読取り値から決定される。一部の態様では、OLAは、PCR（または別の核酸増幅方法）の前に実施される。他の態様では、PCR（または別の核酸増幅方法）は、OLAの前に実施される。
SNP遺伝子型判定のための別の方法は、質量分析に基づく。質量分析は、DNAの4つのヌクレオチドの各々の独特の質量を利用する。SNPは、二者択一的なSNP対立遺伝子を有する核酸の質量における差を測定することによって質量分析により明確に遺伝子型判定することができる。MALDI-TOF（マトリックス介支援レーザー脱離イオン化飛行時間型）質量分析技法が、SNPのような分子質量の極めて正確な決定のために好ましい。SNP分析への数多くのアプローチが、質量分析に基づき開発されている。好ましい質量分析ベースのSNP遺伝子型判定方法には、従来のゲルベースの形式およびマイクロアレイのような他のアプローチと組み合わせて利用することもできるプライマー伸長アッセイが含まれる。
典型的には、プライマー伸長アッセイを伴う質量分析は、プライマーを設計し、かつ標的SNP位置の上流（5'）のテンプレートPCRアンプリコンとアニールさせることを伴う。ジデオキシヌクレオチド三リン酸（ddNTP）および／またはデオキシヌクレオチド三リン酸（dNTP）の配合物が、テンプレート（例えば、典型的には、例えばPCRにより増幅されたSNP含有核酸分子）、プライマー、およびDNAポリメラーゼを含有する反応混合物に添加される。プライマーの伸長は、配合物中のddNTPの1つと相補的なヌクレオチドが存在するテンプレート中の最初の位置で終止する。プライマーは、すぐ隣（すなわち、プライマーの3'末端のヌクレオチドが、標的SNP部位の次のヌクレオチドとハイブリダイズする）か、または2つ以上のヌクレオチドがSNP位置から除去されるかのいずれかであることができる。プライマーが、標的SNP位置から除去されたいくつかのヌクレオチドであるならば、プライマーの3'末端とSNP位置との間のテンプレート配列が検出されるべきヌクレオチドと同じ種類のヌクレオチドを含むことができないことが唯一の限界であり、またはこれは、伸長プライマーの早すぎる終止を引き起こす。あるいは、dNTPを有さない全部で4種のddNTPだけが反応混合物に添加され、プライマーは、標的SNP位置に対応する1つのヌクレオチドだけ常に伸長される。この場合、プライマーは、SNP位置から上流の1つのヌクレオチドと結合するように設計される（すなわち、プライマーの3'末端のヌクレオチドは、標的SNP部位の5'側の標的SNP部位のすぐ隣のヌクレオチドとハイブリダイズする）。ヌクレオチド1つだけの伸長は、伸長後のプライマーの全体的な質量を最小限にし、それにより、二者択一的SNPヌクレオチド間の質量差の分解を増加させるので、好ましい。さらに、質量タグ付きddNTPを未修飾ddNTPの代わりにプライマー伸長反応に採用することができる。これは、これらのddNTPを用いて伸長されたプライマー間の質量差を増加させ、それにより、増加した感度および正確度を提供し、かつヘテロ接合性塩基位置を分類するのに特に有用である。
プライマー伸長アッセイが、SNP遺伝子型判定のためにMALDI-TOF質量分析と共に使用される場合がある。例えば、Wise et al., "A standard protocol for single nucleotide primer extension in the human genome using matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry," Rapid Comm. Mass Spect. 17 (11):1195-202 (2003)を参照されたい。
SNPは、直接DNAシーケンシングによってスコア化することもできる。質量分析によるシーケンシングを含む多種多様な自動シーケンシング手順を利用することができる（例えば、Biotechniques 19:448 (1995)）。例えば、PCT国際公報WO94/16101; Cohen et al., Adv Chromatogr 36:127-162 (1996);およびGriffin et al, Appl Biochem Biotechnol 38:147-159 (1993)を参照されたい。開示された主題の核酸配列は、当業者がそのような自動シーケンシング手順用のシーケンシングプライマーを容易に設計できるようにする。Applied Biosystems 377、3100、3700、3730、および3730x1 DNA分析装置（Foster City、Calif.）のような市販の計装が、自動シーケンシングのために当技術分野において通常使用される。
開示された主題のSNPを遺伝子型判定するために使用することができる他の方法には、一本鎖高次構造多型分析法（SSCP）および変性剤濃度勾配ゲル電気泳動法（DGGE）が含まれる。Myers et al., Nature 313:495 (1985)。SSCPは、Orita et al., Proc. Nat. Acadに記載されているように一本鎖PCR産物の電気泳動の泳動の変化により塩基の差を同定する。一本鎖PCR産物は、二本鎖PCR産物を加熱またはその他の方法で変性させることによって生成させることができる。一本鎖核酸は、塩基配列に部分的に依存する二次構造に再フォールディングまたはそれを形成する場合がある。一本鎖増幅産物の異なる電気泳動移動度は、SNP位置での塩基配列の差に関係する。DGGEは、異なる配列依存的安定性および多型DNAに固有の融解特性および変性剤濃度勾配ゲルにおける電気泳動の泳動パターンにおける対応する差に基づき、SNP対立遺伝子を区別する。PCR Technology: Principles and Applications for DNA Amplification Chapter 7, Erlich, ed., W.H. Freeman and Co, N.Y. (1992)。
配列特異リボザイム（米国特許第5,498,531号）を使用して、リボザイム切断部位の発生または喪失に基づきSNPをスコア化することもできる。完全にマッチした配列を、ヌクレアーゼ切断消化アッセイまたは融解温度の差によりミスマッチの配列と識別することができる。SNPが制限酵素切断部位に影響を及ぼすならば、制限酵素の消化パターンの変更によってSNPを同定することができ、核酸フラグメント長における対応する変化をゲル電気泳動法によって決定することができる。
SNP検出キットおよびシステム
当業者は、本明細書に開示されるSNPおよび関連する配列情報に基づき、検出試薬を開発し、かつ開示された主題のSNPをアッセイするために個別に、または他のSNPと共に使用することができ、そのような検出試薬を当技術分野において周知の確立されたキットまたはシステムの形式の1つに容易に組み入れることができることを認識している。
SNP検出試薬に関連して本明細書に使用される用語「キット」および「システム」は、複数のSNP検出試薬の組合せ、または1つもしくは複数の他の種類の要素もしくは成分（例えば、他の種類の生化学試薬、容器、市販を意図した包装などのパッケージ、SNP検出試薬が結合された基材、電子ハードウェア部品、および非一過性のプロセッサー可読媒体に記録されたソフトウェア）と組み合わせた1種もしくは複数種のSNP検出試薬などのものを表すことが意図される。したがって、開示された主題は、パッケージされたプローブおよびプライマーセット（例えば、TaqMan（登録商標）プローブ／プライマーセット）、核酸分子のアレイ／マイクロアレイ、および開示された主題の1つまたは複数のSNPを検出するための1つまたは複数のプローブ、プライマー、または他の検出試薬を含有するビーズを非限定的に含む、SNP検出キットおよびシステムをさらに提供する。
キット／システムは、任意で、様々な製造業者によって提供される様々な電子ハードウェア部品、例えばアレイ（「DNAチップ」）およびマイクロ流体システム（「ラボオンチップ（lab-on-a-chip）」システム）を含むことができ、典型的にはハードウェア部品を含むことができる。他のキット／システム（例えば、プローブ／プライマーセット）は、電子ハードウェア部品を含まなくてもよいが、例えば1つまたは複数の容器にパッケージされた1つまたは複数のSNP検出試薬を（任意で他の生化学試薬と一緒に）含んでもよい。
一部の態様では、SNP検出キットは、典型的には1種または複数種の検出試薬ならびにSNP含有核酸分子の増幅および／または検出のようなアッセイまたは反応を実施するために必要な他の成分（例えば、緩衝液、DNAポリメラーゼまたはリガーゼのような酵素、デオキシヌクレオチド三リン酸のような鎖伸長ヌクレオチド、およびサンガー型DNAシーケンシング反応の場合は鎖終止ヌクレオチド、陽性対照配列、陰性対照配列など）を含む。
キットは、キットを使用して関心対象のSNP含有核酸分子を検出するための説明書をさらに含む場合がある。
説明書は、炎症関連心血管障害／疾患を有するまたは有すると疑われる個体が、表1および表2に開示される複合IL-1遺伝子型またはIL-1遺伝子型パターンに基づき、IL-1の遺伝子型特有の差次的発現を有するかどうか、すなわち、IL-1の「高」生産者であるかそれとも「低」生産者であるか、および本明細書に開示されるように、該個体が1つまたは複数の臨床指標の関連状況を有するかどうかをユーザが特定できるようする情報を含んでもよい。説明書は、適切な薬物または組成物（例えば、表3〜表7に開示されるもの、および／または表3〜表7に開示される薬物と類似のもしくは同一の作用様式を有する代替薬）および適切な用量をユーザに決めさせる情報を含んでもよい。
一態様では、1つまたは複数のアッセイを実施して本明細書に開示される1つまたは複数のSNPを検出するのに必要な試薬を含むキットが提供される。別の態様では、SNP検出キット／システムは、核酸アレイ、またはマイクロ流体／ラボオンチップシステムを含む区画化されたキットの形式である。
SNP検出キット／システムは、例えば、各標的SNP位置またはその近くで核酸分子とハイブリダイズする1つまたは複数のプローブ、またはプローブの対を含んでもよい。少なくともその1つが、開示された主題のSNPである、多数のSNPを同時にアッセイするためにキット／システムに対立遺伝子特異的プローブの複数の対を含んでもよい。一部のキット／システムでは、対立遺伝子特異的プローブは、アレイまたはビーズのような基材に固定化される。
用語「アレイ」、「マイクロアレイ」、および「DNAチップ」は、ガラス、プラスチック、紙、ナイロンもしくは他の種類のメンブレン、フィルター、チップ、または任意の他の適切な固体支持体のような基材に固着された別個のポリヌクレオチドのアレイを表すために、本明細書において互換的に使用される。ポリヌクレオチドは、基材上に直接合成することができ、または基材と別に合成された後、基材に固着されることができる。
対立遺伝子特異的プローブのような任意の数のプローブがアレイに実装され得、各プローブまたはプローブ対は、異なるSNP位置とハイブリダイズすることができる。ポリヌクレオチドプローブの場合、それらを、光指向性化学過程を用いて基材上の指定領域で合成する（または別々に合成してから指定領域に固着させる）ことができる。各DNAチップは、例えば、格子様パターンに配列され、小型化（例えば、10セント硬貨のサイズまで）された数千から数百万の個別の合成ポリヌクレオチドプローブを含むことができる。好ましくは、プローブは、秩序化されたアドレス指定できるアレイの状態で固体支持体に付着される。
SNP検出キット／システムは、SNP含有核酸分子のその後の増幅および／または検出のために被験試料由来の核酸を調製するために使用される成分を含むことができる。そのような試料調製成分を使用して、任意の体液（血液、血清、血漿、尿、唾液、痰、胃液、精液、涙液、汗など）、皮膚、毛髪、細胞（特に有核細胞）、生検材料、口腔スワブまたは組織もしくは腫瘍検体から、核酸抽出物（DNAおよび／またはRNAを含む）、タンパク質または膜抽出物を産生することができる。核酸、タンパク質、および細胞抽出物を調製する方法は、当技術分野において周知であり、かつ利用されるシステムと適合する試料を得るために容易に適応させることができる。被験試料から核酸を抽出するための自動試料調製システムが市販されており、その例は、QiagenのBioRobot 9600、Applied BiosystemsのPRISM 6700試料調製システム、およびRoche Molecular SystemsのCOBAS AmpliPrep Systemである。
SNPを遺伝子型判定するために、例示的なマイクロ流体システムは、例えば核酸増幅、プライマー伸長、キャピラリー電気泳動、およびレーザー誘起蛍光検出のような検出法を統合してもよい。そのような例示的なシステムを使用するための例示的な工程では、核酸試料が好ましくはPCRによって増幅される。次に、標的化されたSNPのちょうど上流にハイブリダイズするプライマー伸長反応を実施するために、ddNTP（各ddNTPに特異的な蛍光）および適切なオリゴヌクレオチドプライマーを使用して増幅産物が自動プライマー伸長反応に供される。3'末端での伸長が完了した後、プライマーは、組み入れられなかった蛍光ddNTPとキャピラリー電気泳動により分離される。キャピラリー電気泳動に使用される分離媒体は、例えばポリアクリルアミド、ポリエチレングリコールまたはデキストランであることができる。単鎖ヌクレオチドプライマー伸長産物に組み入れられたddNTPは、レーザー誘起蛍光検出によって同定される。このような例示的なマイクロチップを使用して、例えば少なくとも96〜384個の試料、またはそれ以上を並列処理することができる。
例示的なキットは、表1および表2に開示される複合IL-1遺伝子型またはIL-1遺伝子型パターンに基づき、対象がIL-1の遺伝子型特有の差次的発現を有するかどうか、すなわち、IL-1の「高」生産者であるかそれとも「低」生産者であるか、および本明細書に開示されるように、該対象が1つまたは複数の臨床指標の関連状況を有するかどうかをユーザが決定できるようにする。例示的なキットは、1種または複数種の適切な薬物（例えば、表3〜表7に開示されるもの、および／または表3〜表7に開示される薬物と類似のもしくは同一の作用様式を有する代替薬）および適切な用量をユーザに決めさせる情報を有する説明書を含む場合がある。
報告、プログラムされたコンピューター、およびシステム
試験の結果は、表1および表2に開示するような複合IL-1遺伝子型またはIL-1遺伝子型パターンの特定、ならびに本明細書に開示するような1つまたは複数の臨床指標の状況の特定をもたらし、これらは一緒になって個体の予測される薬物応答性（例えば、表3〜表7に開示される1種もしくは複数種の薬物および／または表3〜表7の薬物と類似のもしくは同一の作用様式を有する代替薬の応答）を決定する。この結果は、本明細書において「報告」と呼ばれ得る。報告は、本明細書に開示されるSNPを単独でもしくは他のSNPと組み合わせて、および／または単独でもしくは他のSNPと組み合わせた本明細書に開示されるSNPにおける個体の対立遺伝子／遺伝子型などをアッセイすることに基づく他の情報、および／または試験に関係する任意の他の情報を含み得る。
有形の報告を、任意で、試験過程の一部として作成することができる（これは、本明細書において「報告する」、または報告を「提供する」、報告を「作る」、または報告を「作成する」と互換的に呼ばれてもよい）。
有形の報告の例には、紙形式の報告（例えば、試験結果のコンピューター作成プリントアウトもしくは手書きの報告）または同等の形式およびコンピューター可読媒体（例えば、CD、USBフラッシュドライブまたは他のリムーバブル記憶媒体、コンピューターハードドライブ、またはコンピューターネットワークサーバーなど）に記憶された報告が、非限定的に含まれてもよい。報告、特にコンピューター可読媒体に記憶された報告は、任意で、インターネット経由でアクセス可能であり得るデータベース（例えば、患者および患者の医療専門家だけに報告を閲覧することを許し、一方で他の権限のない個体が報告を閲覧することを防止するために、報告へのアクセスを制限するセキュリティー機能を有する「セキュアデータベース」であり得る、コンピューターネットワークサーバーに記憶された患者の記録または遺伝情報のデータベース）の一部であることができる。有形の報告を作成することに加えて、またはその代わりに、報告をコンピューター画面（または別の電子デバイスもしくは機器のディスプレイ）に表示することもできる。
加えて、またはその代わりに、報告は、別の個体に口頭で発表される点で「無形」であり得る。
有形の報告は、手書きでもよく、またはコンピューターを使用して準備されてもよい。
報告は、その中に含まれる情報および／または指示を次に実行することができる個体に提供されてもよい。
報告は、その中に含まれる情報および／もしくは指示を次に実行することができる、ならびに／またはその個体に指示する（例えば処方し、推奨を行う）ことができる医療専門家に提供されてもよい。
報告は、例えば個体の予測される薬物応答性（例えば、表1および表2に開示されるような個体の複合IL-1遺伝子型またはIL-1遺伝子型パターンならびに本明細書に開示されるような1つまたは複数の臨床指標の状況に基づく、表3〜表7に開示される薬物および／または表3〜表7の薬物と類似のもしくは同一の作用様式を有する代替薬に対する応答性）、個体が本明細書に開示されるSNP位置に有する対立遺伝子／遺伝子型、個体の臨床指標の状況、ならびに／または個体の複合IL-1遺伝子型またはIL-1遺伝子型パターンを含むことができる。したがって、例えば報告は、医学／生物学的に重要な情報（例えば薬物応答性、提案されている処置、および予防法）を含むことができる。報告は、疾患リスクまたは他の医学／生物学的重要性を含まずに、対立遺伝子／遺伝子型情報および／または複合IL-1遺伝子型もしくはIL-1遺伝子型パターンおよび1つもしくは複数の臨床指標の状況だけを含む場合があり、したがって、報告を閲覧している個体は、対立遺伝子／遺伝子型情報および／または複合IL-1遺伝子型もしくはIL-1遺伝子型パターンおよび1つもしくは複数の臨床指標の状況を使用して、関連する疾患リスクまたは他の医学／生物学的重要性を、例えば任意でハイパーリンクによるような報告とリンクされ得る報告自体以外の情報源から、例えば医療専門家、刊行物、ウェブサイトなどから判断することができる。
報告は、例えば、試験された個体、医療専門家（例えば、医師、看護師、臨床検査専門家、遺伝カウンセラーなど）、医療組織、臨床検査室、および／または報告を閲覧もしくは所有することを意図する任意の他の関係者もしくは要請者にさらに「伝達」または「通信」することができる（これらの用語は、本明細書において互換的に使用され得る）。報告を「伝達」または「通信」する行為は、報告の形式に基づき当技術分野において公知の任意の手段によることができる。さらに、報告を「伝達」または「通信」することは、報告を届けること（「プッシュすること（pushing）」）および／または報告を検索すること（「プルすること（pulling）」）を含むことができる。例えば、報告は、一関係者から別の関係者に物理的に移送するように、関係者の間で物理的に移送される（例えば、紙形式の報告の場合）こと、または電子的にもしくはシグナル形式で（例えば、電子メールもしくはインターネット、ファクシミリ、および／または当技術分野において公知の任意の有線もしくは無線通信方法によって）伝達されることによって、例えばコンピューターネットワークサーバーに記憶されたデータベースから検索することを含む、様々な手段によって伝達／通信することができる。
本発明に関連する追加的な教示は、US5,686,246、US5,698,399、US5,808,918、US6,108,635、US6,140,047、US6,210,877、US6,251,598、US6,268,142、US6,383,775、US6,437,216、US6,524,795、US6,551,785、US6,558,905、US6,706,478、US6,713,253、US6,720,141、US6,730,476、US6,733,967、US6,746,839、US7,723,028、US7,820,383、US8,101,360、US8,105,775、US2002/0182612、US2003/0100031、US2003/0124524、US2003/0152947、US2003/0235890、US2004/0152124、US2005/0032077、US2005/0064453、US2005/0171338、US2005/0282198、US2006/0183161、US2006/0252050、US2007/0264645、US2007/0275104、US2008/0118920、US2008/0187920、US2008/0199865、US2008/0254476、US2008/0254477、US2008/0254478、US2008/0311581、US2009/0023147、US2009/0093396、US2009/0163460、US2009/0170105、US2009/0191564、US2010/0028893、US2010/0129798、US2010/0255475、US2010/0279280、US2011/0008906、US2013/0011841、US2003/0175764、US2004/0110168、US2010/0098775、US2010/0098809、US2010/0105038、US2010/0112570、US2010/0136561、US2012/0208187、US2013/0337448、およびUS62/277,760のうちの1つまたは複数に記載されており、それらの各々は、全体として参照により本明細書に組み入れられる。
定義
用語「一塩基多型」（SNP）は、一塩基における挿入、欠失または、変化のような一塩基変化の結果として生じる、集団のゲノム中の遺伝子配列における変異を表す。遺伝子座は、相違が起こる部位である。SNPは、コードされるタンパク質の構造および機能を変更する改変アミノ酸配列を生じる可能性があり、エキソン-イントロン移行部に存在するとスプライシング過程に影響を及ぼし、プロモーターの一部に存在すると遺伝子転写を改変する。この改変は、タンパク質発現のレベル変更につながる可能性がある。
本明細書で使用される対象なる用語は、任意のヒト対象を含むことが意図される。対象は60歳未満であってもよい。対象は1回、2回、3回、またはそれより多い心イベントを経験していてもよい。
本明細書に使用される用語「処置する」、「処置すること」、「処置」などは、障害およびそれに関連する症状を低減または回復させることを表す。障害または状態を処置することは、障害、状態またはそれに関連する症状が、完全に排除されることを除外するわけではないが、それを要求するものではないことが理解されよう。処置することは、医療専門家または診断科学者が対象に所望の方針または処置レジメン、例えば処方の推奨を行うことを含み得る。
本明細書に使用される用語「予防する」、「予防すること」、「予防」、「予防的処置」などは、障害または状態を有さないが、それを発生するリスクを有するまたは発生しやすい対象において、障害または状態を発生する確率を低減させることを表す。
本明細書に使用される用語「薬物」、「投薬」、「治療」、「活性薬剤」、「治療用化合物」、「組成物」、または「化合物」は、互換的に使用され、身体機能の疾患、病気、状態、または障害を治療または予防するために使用することができる任意の化学実体、医薬、薬物、生物学的製剤、植物などを表す。薬物は、公知の治療用化合物および潜在的治療用化合物の両方を含み得る。薬物は、当業者に公知のスクリーニングを用いたスクリーニングによって治療的であると決定され得る。「公知の治療用化合物」、「薬物」、または「投薬」は、そのような処置に有効であると（例えば、動物試験またはヒトへの投与による事前経験により）示された治療用化合物を表す。「治療レジメン」は、本明細書に開示される「薬物」、「投薬」、「治療」、「活性薬剤」、「治療用化合物」、「組成物」、もしくは「化合物」を含む処置、および／または対象による行動修正を含む処置、および／または外科的手段を含む処置に関する。
本明細書に記載される方法および材料と類似または等価の方法および材料を本発明の実施または試験に使用することができるものの、適切な方法および材料が下に記載される。本明細書に言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、全体として参照により組み入れられる。本明細書に引用される参考文献は、特許請求された発明の先行技術であるとは認められない。矛盾する場合、本明細書が、定義を含めて優先される。加えて、材料、方法、および実施例は単なる例証であり、限定することを意図しない。
本明細書および添付の特許請求の範囲に使用されるように、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈が明らかに他のことを指し示さない限り、複数の指示対象を含む。
具体的に述べられない限り、または文脈から明らかでない限り、本明細書に使用される用語「または」は、「または」および「および」の両方を含み、それらに及ぶと理解される。
用語「1つまたは複数」、「少なくとも1つ」、および「2つ以上」などは、非限定的に、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149または150、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000またはそれ以上、およびそれらの間の任意の数を含むと理解される。
逆に、用語「以下」は、述べられた値よりも少ない各値を含む。例えば、「100個以下のヌクレオチド」は、100、99、98、97、96、95、94、93、92、91、90、89、88、87、86、85、84、83、82、81、80、79、78、77、76、75、74、73、72、71、70、69、68、67、66、65、64、63、62、61、60、59、58、57、56、55、54、53、52、51、50、49、48、47、46、45、44、43、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、および0個のヌクレオチドを含む。
用語「複数」、「少なくとも2つ」、「2つ以上」、「少なくとも2つ目」などは、非限定的に少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149または150、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000またはそれ以上、およびそれらの間の任意の数を含むことが理解される。
本明細書全体にわたり、語「含んでいる」、または「含む」もしくは「含んでいる」などの変形は、述べられた要素、整数もしくは段階、または要素、整数もしくは段階の群の包含を意味するが、任意の他の要素、整数もしくは段階、または要素、整数もしくは段階の群の除外を意味しないことが理解される。
具体的に述べない限り、または文脈から明らかでない限り、本明細書に使用される用語「約」は、当技術分野において正常許容範囲内、例えば平均から2標準偏差内と理解される。約は、記述された値の10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％、0.01％、または0.001％内と理解することができる。文脈から特に明白でない限り、本明細書において提供される全ての数値は、用語「約」 により修飾されている。
本明細書に記載される方法および材料と類似または等価の方法および材料を本発明の実施または試験に使用することができるものの、適切な方法および材料が下に記載される。本明細書に言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、全体として参照により組み入れられる。本明細書に引用される参考文献は、特許請求された発明の先行技術であるとは認められない。矛盾する場合、本明細書が、定義を含めて優先される。加えて、材料、方法、および実施例は単なる例証であり、限定することを意図しない。
特に定義しない限り、本明細書に使用される全ての技術用語および科学用語は、本出願が属する技術分野の当業者によって通常理解され、本出願が属する技術分野で通常使用されるものと同じ意味を有し、そのような技術分野は、全体として参照により組み入れられる。
上記局面および態様のいずれかを、下記の実施例／態様を含む、概要、図面、および／または詳細な説明の項に開示される任意の他の局面または態様と組み合わせることができる。
実施例1 一般的方法
試験集団
本試験は、2010年1月〜2012年12月にイオアニナ大学病院第2心臓学科およびアテネにある第1IKA病院のカテーテル室で、冠動脈疾患の臨床的疑いに基づき診断的冠動脈造影を受ける予定の連続する603人の患者を登録したものである。患者は、登録時に18歳から90歳の間（指数冠動脈造影）であり、男女両方ともいた。任意の冠血行再建手技、重症弁膜症、先天性心疾患、心筋症の病歴を有する患者ならびに血液透析を受けている患者を除外した。追加的に、糖尿病を有する患者が除外された以前の試験1、2と比較できるように、このような患者を除外した。それは、糖尿病患者が、他の基礎的関連性を隠す場合がある、非常に高リスクの群であるからであった。
試験デザイン
より高い炎症応答と関連することが公知である特定のIL-1遺伝子型群の存在に関して、CADと、炎症促進性および血栓促進性バイオマーカーとの関連を検定するために、試験を前向きにデザインした。試験プロトコールは、イオアニナ大学病院の倫理委員会により承認された。この試験はヘルシンキ宣言を遵守し、全ての参加者は、書面でインフォームドコンセントを提供した。
本試験で記録されたパラメーターを、患者の医療歴、身体診察、検査室評価、および冠動脈造影から得た。全ての対象は、カテーテル処置を受け、冠動脈造影は、標準的なジャドキンス法にしたがった。2人の経験を積んだ技師が血管像影像を複数の投影で独立して評価し、一致に達した。血管造影的に有意な疾患を、任意の1つの主要な心外膜冠動脈における＞50％の直径狭窄として定義した。
安定冠動脈症候群に対しては、一晩絶食後、冠動脈造影の直前に血液試料を採取した。不安定冠動脈症候群を有する患者では、脂質レベルおよび空腹時血糖の決定のための血液試料を、空腹状態の存在に応じて冠動脈造影前または翌朝のいずれかに採取した。
登録された患者603人のうち、2015年5月から7月の間に電話による経過観察により患者512人（85％）と接触した［経過観察の中央値45ヶ月（四分位範囲、24〜60ヶ月）］。残りの患者91人は、経過観察への参加を拒否したか、または接触不能であったかのいずれかであった。経過観察が入手可能であった患者512人のうち、52人（10％）が、心血管死、急性冠症候群、本来の血管造影と無関係な新しい血行再建、脳卒中、または任意の原因の死亡として分類される1つまたは複数のイベントを有した。これらの患者の経過観察イベントは、死亡22人（心臓17人）、心筋梗塞16人、冠血行再建8人、および脳卒中20人からなった。
遺伝学的解析
以前に記載されたように1、2、IL-1β遺伝子（rs16944およびrs1143634）中の2つの遺伝子座ならびにIL-1α遺伝子（rs17561）中の1つにおいて一塩基多型（SNP）を遺伝子型判定した。簡潔には、参加者から抽出したDNAをInterleukin Genetics, Inc.（Waltham, MA）に送り、そのCLIA認証遺伝子型判定検査室で遺伝子型判定をした。各SNPの周辺配列を特異的に標的化する多重ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）産物を、エキソヌクレアーゼIおよびエビアルカリホスファターゼ（USB）で処理した。自動遺伝子型判定システム［Genome Lab SNPStream（Beckman-Coulter）］を使用してプライマー伸長反応および遺伝子型の検出を行った。SNPstreamソフトウェアにより対立遺伝子コールを決定し、それを検査技師が検証した。
IL-1複合遺伝子型パターン
IL-1複合遺伝子型パターン（陽性 IL1(+）および陰性（IL1(-)）は、Tsimikas, et al.2において使用されたものと同一であり、一塩基多型：rs17561（G＞T）、rs1143634（C＞T）、およびrs16944（C＞T）を含む。
バイオマーカーの解析
総コレステロール、HDLコレステロール（HDL-C）およびトリグリセリドを、市販のキットを用いて測定した。Friedewaldの式を使用してLDLコレステロール（LDL-C）を推定した。比濁法（rate turbidimetry）（IMMAGE Immunochemistry Systems and Calibrator 5 Plus, Beckman Coulter Inc, Fullerton, CA, USA）を使用して、血清hsCRPを測定した。
天然リン脂質ではなく酸化リン脂質上のホスホコリン基を認識するマウスモノクローナル抗体E06を使用する化学発光イムノアッセイでOxPL-apoBレベルを測定し（Byun et alおよびその中の参考文献に詳細あり）、結果をナノモル／リットル（nM）単位で報告した。OxPL-apoBの測定値は、全てのapoB-100含有リポタンパク質上のOxPLを反映するが、本発明者らは、これが、血漿中のOxPLの主なリポタンパク質担体であり、apoB-100含有リポタンパク質上のOxPLの約85％を担持するLp(a)の生物学的活性および臨床リスクを主として反映することを以前に示した。以前に記載されたように、Lp(a)レベルをサンドイッチELISAにより決定した4。
統計解析
遺伝子データ解析のために、遺伝子型のコール率、遺伝子型欠損のパーセンテージ、マイナー対立遺伝子頻度、およびHWE検査を含む標準的なデータ品質チェックを行った。
ロジスティック回帰を使用して、最小四分位を基準にOxPL-apoBおよびLp(a)の各四分位のCADのオッズ比（OR）を決定した。四分位を数値コード化して解析を繰り返すことにより傾向性の検定を行った。全ての患者について、ならびにIL-1遺伝子型および年齢≦60歳について層別化して、解析を行った。
多変量ロジスティック解析を使用して、性別、現在喫煙していること、高血圧、トリグリセリド（倍増）、LDLコレステロール（25mg/dl増加）、HDLコレステロール（25mg/dl増加）を含む、CADのリスクを改変することが公知の要因、およびhsCRP（倍増）、OxPL/apoB（倍増）、Lp(a)（倍増）の実験的要因、ならびにIL-1+遺伝子型の存在について調整した。ロジスティック回帰モデルに交互作用の項を加えることによって、CADのリスクに対するIL-1遺伝子型とOXPL/apoBおよびlp(a)との統計的交互作用について正式な検定を実施した。コックス回帰比例ハザード回帰法により無イベント生存曲線を作成した。多変量解析を使用して、性別、現在喫煙していること、高血圧、トリグリセリド（倍増）、LDLコレステロール（25mg/dl増加）、HDLコレステロール（25mg/dl増加）およびhsCRP（倍増）について調整した。イベントを、登録に続く経過観察期間中のCVD死、非致死性MI、新しい血行再建および脳卒中／TIAとして定義した。
実施例2：試験群のベースライン特性
IL1状況により分けられた患者603人のベースライン特性を表8に示す。総コホートは、平均年齢63±11歳を有し、71％が男性であった。患者390人（65％）はIL-1(+）であり、白人集団における以前のデータに典型的であった。心血管リスク因子が高頻度に見られ、それらには、現在喫煙していること（41％）、高血圧（73％）、高コレステロール血症（78％）、およびCADの家族歴（33％）が含まれた。抗血小板剤およびスタチンのベースラインでの使用は、それぞれ31％および42％であった。血管造影の適応は、患者の19％が急性冠症候群であり、81％がCADの疑いであった。平均LDL-Cは126±40mg/dL、Lp(a)の中央値（IQR）は9.2（4.4、20.9）mg/dl、OxPL-apoBの中央値（IQR）は12.5（8.1、14.0）であった。家族歴、総コレステロールおよびLDL-Cは、IL1(-）群の方が高いことを除き、IL1(+）群とIL1(-）群との間でベースライン特性に有意差はなかった。また、ベースライン特性は、経過観察データを有する患者と有さない患者との間で類似していた。
群全体におけるOxPL-apoBレベルに対するLp(a)レベルのスピアマン相関は、R=0.469、p＜O.001（図5）であり、IL1(+)の患者では、R=0.467、p＜O.001であり、IL1(-)の患者では、R=0.473、p＜O.001であった。Lp(a)およびOxPL-apoBは、CADの家族歴の存在とだけ、有意であるが弱く相関した（それぞれR=0.086、p=0.034およびR=0.135、p=0.001）。
実施例3：Lp(a)およびOxPL-apoBと血管造影により決定されたCADとの関係
CADを有さない患者の数（％）は、265人（44％）であり、有意でないCADを有する患者の数は51人（9％）であった。CADを有する287人（47％）の中で、1枝、2枝および3枝の分布は以下の通りであった：それぞれ316人（53％）、183人（30％）、84人（14％）および20人（3％）。
Lp(a)の四分位による解析により、≦60歳のIL1(+)の患者において増加方向のLp(a)レベルと血管造影で決定されたCADのORとの間に有意な直線関係があり、第1四分位を基準とする第4四分位のOR（95％ CI）が2.90（1.07-7.86）（p=0.036）に達することが明らかになった（表9）。対照的に、IL1(-)患者または＞60歳の患者では有意差は認められなかった。
OxPL-apoBの四分位による解析により、類似の傾向が明らかになったが、≦60歳のIL1(+)患者において血管造影で決定されたCADに関しては境界的に有意でなく、OR（95％ CI）は2.29（0.72-7.31）に達した（第1四分位を基準として第4四分位においてp=0.056（表10）。
≦60歳の患者において、性別、現在喫煙していること、高血圧、HDL-Cの10mg/dL増加、LDL-Cの25mg/dL増加、トリグリセリド倍増、hsCRP倍増およびLp(a)倍増を含む多変量調整ロジスティック回帰分析を行って、血管造影で決定されたCADを評価した。このモデルでは、Lp(a)の倍増だけが、OR（95％ CI）1.36（1.05-1.76）、p=0.019を有してCADの有意な予測因子であった（図6A）。Lp(a)の代わりにOxPL-apoBの倍増に置き換えて類似の多変量解析を行ったところ、OR（95％ CI）1.64（0.86-3.13）、p=0.136が示された（図6B)。
実施例4：中央値45ヶ月の経過観察中の無イベント生存率
IL1遺伝子型の状況に基づいてLp(a)の中央値（9.2mg/dL）の上下を評価することにより（4群：Lp(a)が中央値を超えるIL1(+)患者、Lp(a)が中央値未満のIL1(+)患者、Lp(a)が中央値を超えるIL1(-)患者およびLp(a)が中央値未満のIL1(-)患者）、多変量調整Cox比例ハザード解析を用いてハザード比を決定した。共変量は、年齢、性別、能動喫煙、高血圧、HDL-C、LDL-C、トリグリセリドおよびhsCRPを含んでいた。CVD死、非致死的MI、脳卒中および血行再建として定義されるMACEイベントが46件あった。4群の間でMACEまでの時間の有意差が存在し、Lp(a)が中央値を超えるIL1(+)対象において無イベント累積生存率がより悪く、Lp(a)が中央値未満のIL1(-)対象と比較してHR（95％ CI）が3.59（1.07-12.03）（p=0.039）であった。
Lp(a)が中央値を超えるIL1(+)対象を他の3群と比較する追加的な解析により、HR（95％ CI）2.29（1.27、4.13）、p=0.006が示された（図7）。MACEエンドポイントから血行再建の8例を除外すると、Lp(a)が中央値未満のIL1(-)対象と比較したLp(a)が中央値を超えるIL1(+)対象についてのHR(95％ CI）は、10.86（1.46-81.05）（p=0.020）に増加した。他の3群と比較して、OR（95％ CI）は、3.10（1.61、5.97）、p=0.001であった。多変量モデルにOxPL-apoBを追加した結果、Lp(a)が中央値を超えるIL1(+)患者についての有意性が継続し、Lp(a)が中央値未満のIL1(-)対象と比較してHR OR（95％ CI）が3.78（1.10-13.01）（p=0.035）であった。モデルにOxPL-apoBを追加したとき、その他の解析で上記と類似の結果が存在した（データは示さず）。Lp(a)の四分位とIL1遺伝子型状況との交互作用は、＜60歳の患者において有意であった（p=0.046）。
Lp(a)を有さない多変量モデルにおいてOxPL-apoBを評価すると、Q1を基準とするQ4のOR（95％ CI）は2.42（0.71-8.28）（p=0.160）であることが示された。
実施例5：Lp(a)、IL1遺伝子型およびhsCRPの関係
hsCRPレベルは、IL1(+)患者とIL1(-)患者との間で有意差がなかった。Lp(a)は、hsCRPと正の相関を弱く示した（R=0.096、p=0.020）。群全体では、hsCRPは、IL1(+)（OR（95％ CI）1.19、P=0.003）患者およびIL1(-)（OR 1.54、P＜0.001）患者の両方でCADの独立予測因子であり、≦60歳のIL1(+)患者で類似の効果が示された。hsCRP＞2.82mg/L（中央値）を有するIL1(+)患者におけるLp(a)とCADとの関連についてのOR（95％ CI）は、四分位Iを基準とする四分位IVで2.80、p=0.038であり、hsCRP＜2.82mg/Lを有するIL1(+)患者では、四分位Iを基準とする四分位IVのORは、1.59、p=0.289であった。最近に急性冠症候群を有した患者69人を除外することにより、類似の結果が得られ、中央値を超えるhsCRPを有するIL1(+)患者においてLp(a)をCADと関連づけたとき（四分位Iを基準とする四分位IV）のOR（95％ CI）は、3.02、p=0.046であり、中央値未満のIL1(+)患者ではOR（95％ CI）1.34、p=0.544であった。
（表８）集団全体およびIL-1遺伝子型状況毎のベースライン特性
Figure 2020506225
Figure 2020506225
略語：IL-1、インターロイキン1；CAD、冠動脈疾患；BP、血圧；MDRD-GFR、腎疾患における食事変更試験（Modification of Diet in Renal Disease study）-糸球体濾過速度；HDL、高密度リポタンパク質；LDL、低密度リポタンパク質；hsCRP、高感度C反応性タンパク質；Lp(a)、リポタンパク質a；OxPL-apoB、アポリポタンパク質B上の酸化リン脂質。
（表９）Lp(a)の四分位およびIL-1遺伝子型別の≦60歳および＞60歳の患者における血管造影で決定されたCAD（直径の＞50％の狭窄）についてのオッズ比
Figure 2020506225
略語：CAD、冠動脈疾患；Lp(a)、リポタンパク質(a)；IL-1、インターロイキン1；OR、オッズ比。四分位I Lp(a)＜4.40mg/dL、四分位II Lp(a) 4.40〜9.10mg/dL、四分位III Lp(a) 9.15〜20.9mg/dLおよび四分位IV Lp(a)＞20.9mg/dL。
（表１０）OxPL-apoBの四分位およびIL-1遺伝子型別の≦60歳および≧60歳の患者における血管造影で決定されたCAD（直径の＞50％の狭窄）についてのオッズ比
Figure 2020506225
略語：CAD、冠動脈疾患；OxPL/apoB、アポリポタンパク質B上の酸化リン脂質；IL-1、インターロイキン1；OR、オッズ比。四分位I OxPL-apoBが＜8.0nmol/L、四分位II OxPL-apoBが8.0〜12.5nmol/L、四分位III OxPL-apoBが12.51〜14.7nmol/Lおよび四分位IV OxPL-apoBが＞14.7nmol/L。
参考文献
Figure 2020506225
他の態様
本発明をその詳細な説明と共に記載してきたが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲を限定するのではなく、それを例証することが意図されるものである。他の局面、利点、および改変は、添付の特許請求の範囲内に含まれる。

Claims (123)

  1. ヒト対象における将来的な心イベントのリスクを予測し、それを予防するための方法であって、
    （a）rs16944多型遺伝子座、rs1143623多型遺伝子座、rs4848306多型遺伝子座、rs17561多型遺伝子座、およびrs1143634多型遺伝子座の各々についてのヒト対象の一塩基多型（SNP）対立遺伝子に関する情報を得る段階；
    （b）段階（a）で得られた情報と、表1および表2に開示される情報とに基づき、該対象が陽性IL-1遺伝子型パターンを有するかそれとも陰性IL-1遺伝子型パターンを有するかを決定する段階；
    （c）該対象から得られる血漿試料においてLDL-Cおよび／またはLp(a)の血漿中濃度を決定する段階；
    （d）該対象が、陽性IL-1パターンと、
    （i）70mg/dL以下の血漿中総LDL-C濃度および／または
    （ii）少なくとも5mg/dLの血漿中総Lp(a)濃度
    とを有するとき、該対象は将来的な心イベントのリスクを有すると予測する段階；ならびに
    （e）該対象にIL-β阻害剤を投与する段階
    を含む、方法。
  2. IL-β阻害剤が、カナキヌマブである、請求項1記載の方法。
  3. 表4の1種または複数種の薬物を投与する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
  4. ヒト対象における将来的な心イベントのリスクを予測し、それを予防するための方法であって、
    （a）rs16944多型遺伝子座、rs1143623多型遺伝子座、rs4848306多型遺伝子座、rs17561多型遺伝子座、およびrs1143634多型遺伝子座の各々についてのヒト対象の一塩基多型（SNP）対立遺伝子に関する情報を得る段階；
    （b）段階（a）で得られた情報と、表1および表2に開示される情報とに基づき、該対象が陽性IL-1遺伝子型パターンを有するかそれとも陰性IL-1遺伝子型パターンを有するかを決定する段階；
    （c）該対象から得られる血漿試料においてLDL-Cおよび／またはLp(a)の血漿中濃度を決定する段階；
    （d）該対象が、陽性IL-1パターンと、
    （i）少なくとも50mg/dLの血漿中総LDL-C濃度および／または
    （ii）少なくとも5mg/dLの血漿中総Lp(a)濃度
    とを有するとき、該対象は将来的な心イベントのリスクを有すると予測する段階；ならびに
    （e）該対象にPCSK9阻害剤、またはアポリポタンパク質A-1を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与する段階
    を含む、方法。
  5. アポリポタンパク質A-1を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドが、APO(a)RxまたはARC-LPAである、請求項1記載の方法。
  6. 表3の1種または複数種の薬物を投与する段階をさらに含む、請求項4記載の方法。
  7. ヒト対象がIL-1遮断薬から治療上の利益を受けると考えられる／IL-1遮断薬に応答性であると考えられるかどうかを判定し、該対象を処置するための方法であって、
    （a）rs16944多型遺伝子座、rs1143623多型遺伝子座、rs4848306多型遺伝子座、rs17561多型遺伝子座、およびrs1143634多型遺伝子座の各々についてのヒト対象の一塩基多型（SNP）対立遺伝子に関する情報を得る段階；
    （b）段階（a）で得られた情報と、表1および表2に開示される情報とに基づき、該対象が陽性IL-1遺伝子型パターンを有するかそれとも陰性IL-1遺伝子型パターンを有するかを決定する段階；
    （c）該対象から得られる血漿試料においてLDL-Cおよび／またはLp(a)の血漿中濃度を決定する段階；
    （d）該対象が、陽性IL-1パターンと、
    （i）70mg/dL以下の血漿中総LDL-C濃度および／または
    （ii）少なくとも5mg/dLの血漿中総Lp(a)濃度
    とを有するとき、該対象はIL-1遮断薬から治療上の利益を受けると考えられる／IL-1遮断薬に応答性であると考えられると判定する段階；ならびに
    （e）該対象にIL-1遮断薬を投与する段階
    を含む、方法。
  8. IL-1遮断薬が、カナキヌマブである、請求項7記載の方法。
  9. 表4の1種または複数種の薬物を投与する段階をさらに含む、請求項7記載の方法。
  10. ヒト対象がLp(a)低下薬から治療上の利益を受けると考えられる／Lp(a)低下薬に応答性であると考えられるかどうかを判定し、該対象を処置するための方法であって、
    （a）rs16944多型遺伝子座、rs1143623多型遺伝子座、rs4848306多型遺伝子座、rs17561多型遺伝子座、およびrs1143634多型遺伝子座の各々についてのヒト対象の一塩基多型（SNP）対立遺伝子に関する情報を得る段階；
    （b）段階（a）で得られた情報と、表1および表2に開示される情報とに基づき、該対象が陽性IL-1遺伝子型パターンを有するかそれとも陰性IL-1遺伝子型パターンを有するかを決定する段階；
    （c）該対象から得られる血漿試料においてLDL-Cおよび／またはLp(a)の血漿中濃度を決定する段階；
    （d）該対象が、陽性IL-1パターンと、
    （i）少なくとも50mg/dLの血漿中総LDL-C濃度および／または
    （ii）少なくとも5mg/dLの血漿中総Lp(a)濃度
    とを有するとき、該対象は将来的な心イベントのリスクを有すると予測する段階；ならびに
    （e）該対象にLp(a)低下薬を投与する段階
    を含む、方法。
  11. Lp(a)低下薬が、PCSK9阻害剤、またはアポリポタンパク質A-1を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項10記載の方法。
  12. アポリポタンパク質A-1を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドが、APO(a)RxまたはARC-LPAである、請求項11記載の方法。
  13. 表3の1種または複数種の薬物を投与する段階をさらに含む、請求項10記載の方法。
  14. ヒト集団を、例えば臨床試験のために層別化するための方法であって、
    （a）該集団において複数のヒト対象を選択する段階；
    （b）該複数のヒト対象の各々に由来する生物学的試料から単離された核酸を得る段階；
    （c）各ヒト対象について、各単離された核酸におけるIL1B(-511)rs16944 C>T多型遺伝子座、IL1B(-1464)rs1143623 G>C多型遺伝子座、およびIL1B(-3737)rs4848306 C>T多型遺伝子座の各々についての一塩基多型（SNP）対立遺伝子を検出する段階；
    （d)段階（c）における検出および表1に開示される情報に基づき、各ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを決定する段階；ならびに
    （e）ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンに基づき、各ヒト対象を試験群に割り当てる段階
    を含む、方法。
  15. 各ヒト対象について、単離された核酸におけるIL1A(+4845)rs17561 G>T多型遺伝子座およびIL1B(+3954)rs1143634 C>T多型遺伝子座の各々についてのSNP対立遺伝子を検出する段階をさらに含む、請求項14記載の方法。
  16. 複合IL-1遺伝子パターン1を有する対象と複合IL-1遺伝子パターン3を有する対象が、別々の試験群に割り当てられる、請求項14または請求項15記載の方法。
  17. 複合IL-1遺伝子パターン1を有する対象と複合IL-1遺伝子パターン2を有する対象が、別々の試験群に割り当てられる、請求項16記載の方法。
  18. 複合IL-1遺伝子パターン2を有する対象と複合IL-1遺伝子パターン3を有する対象が、別々の試験群に割り当てられる、請求項17記載の方法。
  19. 複合IL-1遺伝子パターン1を有する対象と複合IL-1遺伝子パターン2を有する対象が、同じ試験群に割り当てられる、請求項16記載の方法。
  20. ヒト対象が、IL-1β関連障害または心血管疾患を有する、有すると疑われる、または有するリスクを有する、請求項14〜19のいずれか一項記載の方法。
  21. イスナキンラ（Isunakinra）の安全性および／または効力に関する臨床試験のためにヒト集団を層別化するための方法であって、
    （a）該集団において複数のヒト対象を選択する段階；
    （b）該複数のヒト対象の各々に由来する生物学的試料から単離された核酸を得る段階；
    （c）各ヒト対象について、各単離された核酸におけるIL1B(-511)rs16944 C>T多型遺伝子座、IL1B(-1464)rs1143623 G>C多型遺伝子座、およびIL1B(-3737)rs4848306 C>T多型遺伝子座の各々についての一塩基多型（SNP）対立遺伝子を検出する段階；
    （d）段階（c）における検出および表1に開示される情報に基づき、各ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを決定する段階；ならびに
    （e）ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンに基づき、各ヒト対象を試験群に割り当てる段階
    を含む、方法。
  22. 各ヒト対象について、単離された核酸におけるIL1A(+4845)rs17561 G>T多型遺伝子座およびIL1B(+3954)rs1143634 C>T多型遺伝子座の各々についてのSNP対立遺伝子を検出する段階をさらに含む、請求項21記載の方法。
  23. 複合IL-1遺伝子パターン1を有する対象と複合IL-1遺伝子パターン3を有する対象が、別々の試験群に割り当てられる、請求項21または請求項22記載の方法。
  24. 複合IL-1遺伝子パターン1を有する対象と複合IL-1遺伝子パターン2を有する対象が、別々の試験群に割り当てられる、請求項23記載の方法。
  25. 複合IL-1遺伝子パターン2を有する対象と複合IL-1遺伝子パターン3を有する対象が、別々の試験群に割り当てられる、請求項24記載の方法。
  26. 複合IL-1遺伝子パターン1を有する対象と複合IL-1遺伝子パターン2を有する対象が、同じ試験群に割り当てられる、請求項23記載の方法。
  27. ヒト対象が、アレルギー性結膜炎（AC）および／またはドライアイ疾患を有する、有すると疑われる、または有するリスクを有する、請求項14〜26のいずれか一項記載の方法。
  28. （a）IL-1β関連障害と診断された、IL-1β関連障害を有すると疑われる、またはIL-1β関連障害のリスクを有するヒト対象を選択する段階；
    （b）該ヒト対象に由来する生物学的試料から単離された核酸を得る段階；
    （c）該単離された核酸におけるIL1B(-511)rs16944 C>T多型遺伝子座、IL1B(-1464)rs1143623 G>C多型遺伝子座、およびIL1B(-3737)rs4848306 C>T多型遺伝子座の各々についての一塩基多型（SNP）対立遺伝子を検出する段階；
    （d）段階（c）における検出および表1に開示される情報に基づき、各ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを決定する段階；ならびに
    （e）該ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンに基づき、治療レジメンの推奨を提供する段階
    を含む、方法。
  29. 単離された核酸におけるIL1A(+4845)rs17561 G>T多型遺伝子座およびIL1B(+3954)rs1143634 C>T多型遺伝子座の各々についてのSNP対立遺伝子を検出する段階をさらに含む、請求項28記載の方法。
  30. 複合IL-1遺伝子パターン1を有する対象と複合IL-1遺伝子パターン3を有する対象に、異なる治療レジメンの推奨が提供される、請求項28または請求項29記載の方法。
  31. 複合IL-1遺伝子パターン1を有する対象と複合IL-1遺伝子パターン2を有する対象に、異なる治療レジメンの推奨が提供される、請求項30記載の方法。
  32. 複合IL-1遺伝子パターン1を有する対象と複合IL-1遺伝子パターン2を有する対象に、同じ治療レジメンの推奨が提供される、請求項30記載の方法。
  33. 複合IL-1遺伝子パターン2を有する対象と複合IL-1遺伝子パターン3を有する対象に、同じ治療レジメンの推奨が提供される、請求項30記載の方法。
  34. 複合IL-1遺伝子パターン1を有する対象と、複合IL-1遺伝子パターン2を有する対象と、複合IL-1遺伝子パターン3を有する対象に、異なる治療レジメンの推奨が提供される、請求項30記載の方法。
  35. ヒト対象が、IL-1β関連障害または心血管疾患を有する、有すると疑われる、または有するリスクを有する、請求項28〜34のいずれか一項記載の方法。
  36. 複合IL-1遺伝子パターン1を有するヒト対象に、（i）IL-1β活性を阻害する薬物を含む積極的な治療レジメン、（ii）IL-1β活性を阻害する薬物を含む穏やかな治療レジメン、または（iii）IL-1β活性を阻害する薬物を含まない治療レジメンの推奨が提供される、請求項35記載の方法。
  37. 複合IL-1遺伝子パターン2を有するヒト対象に、（i）IL-1β活性を阻害する薬物を含む積極的な治療レジメン、（ii）IL-1β活性を阻害する薬物を含む穏やかな治療レジメン、または（iii）IL-1β活性を阻害する薬物を含まない治療レジメンの推奨が提供される、請求項35記載の方法。
  38. 複合IL-1遺伝子パターン3を有するヒト対象に、（i）IL-1β活性を阻害する薬物を含む積極的な治療レジメン、（ii）IL-1β活性を阻害する薬物を含む穏やかな治療レジメン、または（iii）IL-1β活性を阻害する薬物を含まない治療レジメンの推奨が提供される、請求項35記載の方法。
  39. 治療レジメンが、表2より選択される薬物、および／または表2の薬物と類似のもしくは同一の作用様式を有する代替薬を含む、請求項28〜38のいずれか一項記載の方法。
  40. （a）アレルギー性結膜炎（AC）および／もしくはドライアイ疾患と診断された、アレルギー性結膜炎（AC）および／もしくはドライアイ疾患を有すると疑われる、またはアレルギー性結膜炎（AC）および／もしくはドライアイ疾患のリスクを有するヒト対象を選択する段階；
    （b）該ヒト対象に由来する生物学的試料から単離された核酸を得る段階；
    （c）該単離された核酸におけるIL1B(-511)rs16944 C>T多型遺伝子座、IL1B(-1464)rs1143623 G>C多型遺伝子座、およびIL1B(-3737)rs4848306 C>T多型遺伝子座の各々についての一塩基多型（SNP）対立遺伝子を検出する段階；
    （d）段階（c）における検出および表1に開示される情報に基づき、各ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを決定する段階；ならびに
    （e）該ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンに基づき、イスナキンラを含む治療レジメンの推奨を提供する段階
    を含む、方法。
  41. 単離された核酸におけるIL1A(+4845)rs17561 G>T多型遺伝子座およびIL1B(+3954)rs1143634 C>T多型遺伝子座の各々についてのSNP対立遺伝子を検出する段階をさらに含む、請求項40記載の方法。
  42. 複合IL-1遺伝子パターン1または2を有する対象と複合IL-1遺伝子パターン3を有する対象に、異なる治療レジメンの推奨が提供される、請求項40または請求項41記載の方法。
  43. 複合IL-1遺伝子パターン1を有する対象と複合IL-1遺伝子パターン2を有する対象に、同じ治療レジメンの推奨が提供される、請求項42記載の方法。
  44. 複合IL-1遺伝子パターン1または2を有するヒト対象に、（i）イスナキンラを含む積極的な治療レジメンまたは（ii）イスナキンラを含む穏やかな治療レジメンの推奨が提供される、請求項40または請求項41記載の方法。
  45. 複合IL-1遺伝子パターン3を有するヒト対象に、イスナキンラを含まない治療レジメンの推奨が提供される、請求項40または請求項41記載の方法。
  46. 積極的な治療レジメンが、イスナキンラを含む穏やかな治療レジメンよりも高い用量のイスナキンラを含む、請求項44または請求項45記載の方法。
  47. 推奨される治療レジメンが、提供される場合、約1mg/ml〜約50mg/mlで製剤化されたイスナキンラを含む、請求項44〜46のいずれか一項記載の方法。
  48. イスナキンラが、提供される場合、約5mg/mlまたは約20mg/mlで製剤化されている、請求項47記載の方法。
  49. 推奨される治療レジメンが、イスナキンラを1日約1回〜1日約5回提供することを含む、請求項40〜48のいずれか一項記載の方法。
  50. 推奨される治療レジメンが、イスナキンラを1日約3回提供することを含む、請求項40〜49のいずれか一項記載の方法。
  51. （a）IL-1β関連障害と診断された、IL-1β関連障害を有すると疑われる、またはIL-1β関連障害のリスクを有するヒト対象を選択する段階；
    （b）該ヒト対象に由来する生物学的試料から単離された核酸を得る段階；
    （c）該単離された核酸におけるIL1B(-511)rs16944 C>T多型遺伝子座、IL1B(-1464)rs1143623 G>C多型遺伝子座、およびIL1B(-3737)rs4848306 C>T多型遺伝子座の各々についての一塩基多型（SNP）対立遺伝子を検出する段階；
    （d）段階（c）における検出および表1に開示される情報に基づき、各ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを決定する段階；ならびに
    （e）該ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンに基づき、治療レジメンを提供する段階
    を含む、方法。
  52. 単離された核酸におけるIL1A(+4845)rs17561 G>T多型遺伝子座およびIL1B(+3954)rs1143634 C>T多型遺伝子座の各々についてのSNP対立遺伝子を検出する段階をさらに含む、請求項51記載の方法。
  53. 複合IL-1遺伝子パターン1を有する対象と複合IL-1遺伝子パターン3を有する対象に、異なる治療レジメンが提供される、請求項51または請求項52記載の方法。
  54. 複合IL-1遺伝子パターン1を有する対象と複合IL-1遺伝子パターン2を有する対象に、異なる治療レジメンが提供される、請求項53記載の方法。
  55. 複合IL-1遺伝子パターン1を有する対象と複合IL-1遺伝子パターン2を有する対象に、同じ治療レジメンが提供される、請求項53記載の方法。
  56. 複合IL-1遺伝子パターン2を有する対象と複合IL-1遺伝子パターン3を有する対象に、同じ治療レジメンが提供される、請求項53記載の方法。
  57. 複合IL-1遺伝子パターン1を有する対象と、複合IL-1遺伝子パターン2を有する対象と、複合IL-1遺伝子パターン3を有する対象に、異なる治療レジメンが提供される、請求項53記載の方法。
  58. ヒト対象が、IL-1β関連障害または心血管疾患を有する、有すると疑われる、または有するリスクを有する、請求項51〜57のいずれか一項記載の方法。
  59. 複合IL-1遺伝子パターン1を有するヒト対象に、（i）IL-1β活性を阻害する薬物を含む積極的な治療レジメン、（ii）IL-1β活性を阻害する薬物を含む穏やかな治療レジメン、または（iii）IL-1β活性を阻害する薬物を含まない治療レジメンが提供される、請求項58記載の方法。
  60. 複合IL-1遺伝子パターン2を有するヒト対象に、（i）IL-1β活性を阻害する薬物を含む積極的な治療レジメン、（ii）IL-1β活性を阻害する薬物を含む穏やかな治療レジメン、または（iii）IL-1β活性を阻害する薬物を含まない治療レジメンが提供される、請求項58記載の方法。
  61. 複合IL-1遺伝子パターン3を有するヒト対象に、（i）IL-1β活性を阻害する薬物を含む積極的な治療レジメン、（ii）IL-1β活性を阻害する薬物を含む穏やかな治療レジメン、または（iii）IL-1β活性を阻害する薬物を含まない治療レジメンが提供される、請求項58記載の方法。
  62. 治療レジメンが、表2より選択される薬物、および／または表2の薬物と類似のもしくは同一の作用様式を有する代替薬を含む、請求項51〜61のいずれか一項記載の方法。
  63. （a）アレルギー性結膜炎（AC）および／もしくはドライアイ疾患と診断された、アレルギー性結膜炎（AC）および／もしくはドライアイ疾患を有すると疑われる、またはアレルギー性結膜炎（AC）および／もしくはドライアイ疾患のリスクを有するヒト対象を選択する段階；
    （b）該ヒト対象に由来する生物学的試料から単離された核酸を得る段階；
    （c）該単離された核酸におけるIL1B(-511)rs16944 C>T多型遺伝子座、IL1B(-1464)rs1143623 G>C多型遺伝子座、およびIL1B(-3737)rs4848306 C>T多型遺伝子座の各々についての一塩基多型（SNP）対立遺伝子を検出する段階；
    （d）段階（c）における検出および表1に開示される情報に基づき、各ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを決定する段階；ならびに
    （e）該ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンに基づき、治療レジメンを提供する段階
    を含む、方法。
  64. 単離された核酸におけるIL1A(+4845)rs17561 G>T多型遺伝子座およびIL1B(+3954)rs1143634 C>T多型遺伝子座の各々についてのSNP対立遺伝子を検出する段階をさらに含む、請求項63記載の方法。
  65. 複合IL-1遺伝子パターン1または2を有する対象と複合IL-1遺伝子パターン3を有する対象に、異なる治療レジメンが提供される、請求項63または請求項64記載の方法。
  66. 複合IL-1遺伝子パターン1を有する対象と複合IL-1遺伝子パターン2を有する対象に、同じ治療レジメンが提供される、請求項65記載の方法。
  67. 複合IL-1遺伝子パターン1または2を有するヒト対象に、（i）イスナキンラを含む積極的な治療レジメンまたは（ii）イスナキンラを含む穏やかな治療レジメンが提供される、請求項63または請求項64記載の方法。
  68. 複合IL-1遺伝子パターン3を有するヒト対象に、イスナキンラを含まない治療レジメンが提供される、請求項63または請求項64記載の方法。
  69. 治療レジメンが、提供される場合、約1mg/ml〜約50mg/mlで製剤化されたイスナキンラを含む、請求項63〜68のいずれか一項記載の方法。
  70. イスナキンラが、提供される場合、約5mg/mlまたは約20mg/mlで製剤化されている、請求項69記載の方法。
  71. 治療レジメンが、1日約1回〜1日約5回提供されるイスナキンラを含む、請求項63〜70のいずれか一項記載の方法。
  72. 治療レジメンが、1日約3回提供されるイスナキンラを含む、請求項63〜71のいずれか一項記載の方法。
  73. IL-1β関連障害を有するまたはIL-1β関連障害のリスクを有するヒト対象を処置するための方法であって、
    （a）IL1B(-511)rs16944 C>T多型遺伝子座、IL1B(-1464)rs1143623 G>C多型遺伝子座、およびIL1B(-3737)rs4848306 C>T多型遺伝子座の各々についての該ヒト対象の一塩基多型（SNP）対立遺伝子に関する情報を得る段階；
    （b）段階（a）で得られた情報および表1に開示される情報に基づき、該ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを決定する段階；ならびに
    （c）IL-1β活性を阻害する薬物を該ヒト対象に提供する段階
    を含む、方法。
  74. IL1A(+4845)rs17561 G>T多型遺伝子座およびIL1B(+3954)rs1143634 C>T多型遺伝子座の各々についての前記ヒト対象のSNP対立遺伝子に関する情報を得る段階をさらに含む、請求項73記載の方法。
  75. 複合IL-1遺伝子パターン1を有するヒト対象に、（i）IL-1β活性を阻害する薬物を含む積極的な治療レジメン、（ii）IL-1β活性を阻害する薬物を含む穏やかな治療レジメン、または（iii）IL-1β活性を阻害する薬物を含まない治療レジメンが提供される、請求項73または請求項74記載の方法。
  76. 複合IL-1遺伝子パターン2を有するヒト対象に、（i）IL-1β活性を阻害する薬物を含む積極的な治療レジメン、（ii）IL-1β活性を阻害する薬物を含む穏やかな治療レジメン、または（iii）IL-1β活性を阻害する薬物を含まない治療レジメンが提供される、請求項73または請求項74記載の方法。
  77. 複合IL-1遺伝子パターン3を有するヒト対象に、（i）IL-1β活性を阻害する薬物を含む積極的な治療レジメン、（ii）IL-1β活性を阻害する薬物を含む穏やかな治療レジメン、または（iii）IL-1β活性を阻害する薬物を含まない治療レジメンが提供される、請求項73または請求項74記載の方法。
  78. 積極的な治療レジメンが、穏やかな治療レジメンよりも高い用量の、IL-1β活性を阻害する薬物を含む、請求項75または請求項76記載の方法。
  79. 薬物が表2より選択される、および／または薬物が表2の薬物と類似のもしくは同一の作用様式を有する代替薬である、請求項73〜78のいずれか一項記載の方法。
  80. アレルギー性結膜炎（AC）および／もしくはドライアイ疾患を有するまたはアレルギー性結膜炎（AC）および／もしくはドライアイ疾患のリスクを有するヒト対象を処置するための方法であって、
    （a）IL1B(-511)rs16944 C>T多型遺伝子座、IL1B(-1464)rs1143623 G>C多型遺伝子座、およびIL1B(-3737)rs4848306 C>T多型遺伝子座の各々についての該ヒト対象の一塩基多型（SNP）対立遺伝子に関する情報を得る段階；
    （b）段階（a）で得られた情報および表1に開示される情報に基づき、該ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを決定する段階；ならびに
    （c）治療レジメンを該ヒト対象に提供し、それにより、IL-1支配的であるアレルギー性ACおよび／またはドライアイ疾患を処置する段階
    を含む、方法。
  81. IL1A(+4845)rs17561 G>T多型遺伝子座およびIL1B(+3954)rs1143634 C>T多型遺伝子座の各々についての前記ヒト対象のSNP対立遺伝子に関する情報を得る段階をさらに含む、請求項80記載の方法。
  82. 複合IL-1遺伝子パターン1または2を有する対象と複合IL-1遺伝子パターン3を有する対象に、異なる治療レジメンが提供される、請求項80または請求項81記載の方法。
  83. 複合IL-1遺伝子パターン1を有する対象と複合IL-1遺伝子パターン2を有する対象に、同じ治療レジメンが提供される、請求項80記載の方法。
  84. 複合IL-1遺伝子パターン1または2を有するヒト対象に、（i）イスナキンラを含む積極的な治療レジメンまたは（ii）イスナキンラを含む穏やかな治療レジメンが提供される、請求項80または請求項81記載の方法。
  85. 複合IL-1遺伝子パターン3を有するヒト対象に、イスナキンラを含まない治療レジメンが提供される、請求項80または請求項81記載の方法。
  86. 積極的な治療レジメンが、穏やかな治療レジメンよりも高い用量のイスナキンラを含む、請求項84または請求項85記載の方法。
  87. 治療レジメンが、約1mg/ml〜約50mg/mlで製剤化されたイスナキンラを含む、請求項80〜86のいずれか一項記載の方法。
  88. イスナキンラが、提供される場合、約5mg/mlまたは約20mg/mlで製剤化されている、請求項87記載の方法。
  89. 治療レジメンが、1日約1回〜1日約5回提供されるイスナキンラを含む、請求項80〜88のいずれか一項記載の方法。
  90. 治療レジメンが、1日約3回提供されるイスナキンラを含む、請求項80〜89のいずれか一項記載の方法。
  91. ヒト対象がIL-1β関連障害に罹患しやすいかどうかを判定するための方法であって、
    （a）該ヒト対象に由来する生物学的試料から単離された核酸を得る段階；
    （b）該単離された核酸におけるIL1B(-511)rs16944 C>T多型遺伝子座、IL1B(-1464)rs1143623 G>C多型遺伝子座、およびIL1B(-3737)rs4848306 C>T多型遺伝子座の各々についての一塩基多型（SNP）対立遺伝子を検出する段階；ならびに
    （c）段階（c）における検出および表1に開示される情報に基づき、該ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを決定する段階
    を含む、方法。
  92. 単離された核酸におけるIL1A(+4845)rs17561 G>T多型遺伝子座およびIL1B(+3954)rs1143634 C>T多型遺伝子座の各々についてのSNP対立遺伝子を検出する段階をさらに含む、請求項91記載の方法。
  93. ヒト対象が複合IL-1遺伝子パターン1を有する場合、該ヒト対象はIL-1β関連障害に罹患しやすい、請求項91または請求項92記載の方法。
  94. ヒト対象が複合IL-1遺伝子パターン2を有する場合、該ヒト対象はIL-1β関連障害に罹患しやすい、請求項91または請求項92記載の方法。
  95. ヒト対象が複合IL-1遺伝子パターン2を有する場合、該ヒト対象はIL-1β関連障害に罹患しやすくない、請求項91または請求項92記載の方法。
  96. ヒト対象が複合IL-1遺伝子パターン3を有する場合、該ヒト対象はIL-1β関連障害に罹患しやすくない、請求項91または請求項92記載の方法。
  97. ヒト対象が、心血管疾患またはアレルギー性結膜炎（AC）および／もしくはドライアイ疾患を有する、有すると疑われる、または有するリスクを有する、請求項91〜96のいずれか一項記載の方法。
  98. IL-1β関連障害を有するヒト対象が、IL-1β活性を阻害する薬物から治療上の利益を受けると考えられる／該薬物に応答性であると考えられるかどうかを判定するための方法であって、
    （a）該ヒト対象に由来する生物学的試料から単離された核酸を得る段階；
    （b）該単離された核酸におけるIL1B(-511)rs16944 C>T多型遺伝子座、IL1B(-1464)rs1143623 G>C多型遺伝子座、およびIL1B(-3737)rs4848306 C>T多型遺伝子座の各々についての一塩基多型（SNP）対立遺伝子を検出する段階；ならびに
    （c）段階（b）における検出および表1に開示される情報に基づき、該ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを決定する段階
    を含み、
    複合IL-1遺伝子パターン1を有するヒト対象が、IL-1β活性を阻害する薬物から治療上の利益を受けると考えられ／該薬物に応答性であると考えられ、複合IL-1遺伝子パターン3を有するヒト対象が、IL-1β活性を阻害する薬物から治療上の利益を受けないと考えられる／該薬物に応答性であると考えられる、
    方法。
  99. 単離された核酸におけるIL1A(+4845)rs17561 G>T多型遺伝子座およびIL1B(+3954)rs1143634 C>T多型遺伝子座の各々についてのSNP対立遺伝子を検出する段階をさらに含む、請求項98記載の方法。
  100. 複合IL-1遺伝子パターン2を有するヒト対象が、IL-1β活性を阻害する薬物から治療上の利益を受けると考えられる／該薬物に応答性であると考えられる、請求項98または請求項99記載の方法。
  101. 複合IL-1遺伝子パターン2を有するヒト対象が、IL-1β活性を阻害する薬物から治療上の利益を受けないと考えられる／該薬物に応答性であると考えられる、請求項98または請求項99記載の方法。
  102. 薬物が表2より選択される、および／または薬物が表2の薬物と類似のもしくは同一の作用様式を有する代替薬である、請求項98〜101のいずれか一項記載の方法。
  103. アレルギー性結膜炎（AC）および／またはドライアイ疾患を有するヒト対象が、イスナキンラから治療上の利益を受けると考えられる／イスナキンラに応答性であると考えられるかどうかを判定するための方法であって、
    （a）該ヒト対象に由来する生物学的試料から単離された核酸を得る段階；
    （b）該単離された核酸におけるIL1B(-511)rs16944 C>T多型遺伝子座、IL1B(-1464)rs1143623 G>C多型遺伝子座、およびIL1B(-3737)rs4848306 C>T多型遺伝子座の各々についての一塩基多型（SNP）対立遺伝子を検出する段階；ならびに
    （c）段階（b）における検出および表1に開示される情報に基づき、該ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを決定する段階
    を含み、
    複合IL-1遺伝子パターン1または2を有するヒト対象が、イスナキンラから治療上の利益を受けると考えられ／イスナキンラに応答性であると考えられ、複合IL-1遺伝子パターン3を有するヒト対象が、イスナキンラから治療上の利益を受けないと考えられる／イスナキンラに応答性であると考えられる、
    方法。
  104. 単離された核酸におけるIL1A(+4845)rs17561 G>T多型遺伝子座およびIL1B(+3954)rs1143634 C>T多型遺伝子座の各々についてのSNP対立遺伝子を検出する段階をさらに含む、請求項103記載の方法。
  105. （a）単離された核酸におけるIL1B(-511)rs16944 C>T多型遺伝子座、IL1B(-1464)rs1143623 G>C多型遺伝子座、およびIL1B(-3737)rs4848306 C>T多型遺伝子座の各々についての一塩基多型（SNP）対立遺伝子を検出するための試薬；
    （b）段階（a）における検出および表1に開示される情報に基づきヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを決定するための説明書；ならびに
    （c）該ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンに基づき、対象がIL-1β関連障害に罹患しやすいかどうか／IL-1β活性を阻害する薬物から治療上の利益を受けると考えられるかどうか／該薬物に応答性であると考えられるかどうかを判定するための説明書
    を含む、キット。
  106. 単離された核酸におけるIL1A(+4845)rs17561 G>T多型遺伝子座およびIL1B(+3954)rs1143634 C>T多型遺伝子座の各々についてのSNP対立遺伝子を検出するための試薬をさらに含む、請求項105記載のキット。
  107. 薬物が表2より選択される、および／または薬物が表2の薬物と類似のもしくは同一の作用様式を有する代替薬である、請求項105または請求項106記載の方法。
  108. （a）単離された核酸におけるIL1B(-511)rs16944 C>T多型遺伝子座、IL1B(-1464)rs1143623 G>C多型遺伝子座、およびIL1B(-3737)rs4848306 C>T多型遺伝子座の各々についての一塩基多型（SNP）対立遺伝子を検出するための試薬；
    （b）段階（a）における検出および表1に開示される情報に基づきヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを決定するための説明書；ならびに
    （c）該ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンに基づき、対象がIL-1β関連障害に罹患しやすいかどうか／イスナキンラから治療上の利益を受けると考えられるかどうか／イスナキンラに応答性であると考えられるかどうかを判定するための説明書
    を含む、キット。
  109. 単離された核酸におけるIL1A(+4845)rs17561 G>T多型遺伝子座およびIL1B(+3954)rs1143634 C>T多型遺伝子座の各々についてのSNP対立遺伝子を検出するための試薬をさらに含む、請求項108記載のキット。
  110. IL-1β関連障害が、アレルギー性結膜炎（AC）および／またはドライアイ疾患である、請求項108または請求項109記載のキット。
  111. 臨床試験の完了後にヒト集団を層別化するための方法であって、
    （a）臨床試験を受けた複数のヒト対象に由来する生物学的試料から単離された核酸を得る段階；
    （b）各ヒト対象について、各単離された核酸におけるIL1B(-511)rs16944 C>T多型遺伝子座、IL1B(-1464)rs1143623 G>C多型遺伝子座、およびIL1B(-3737)rs4848306 C>T多型遺伝子座の各々についての一塩基多型（SNP）対立遺伝子を検出する段階；
    （c）段階（b）における検出および表1に開示される情報に基づき、各ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを決定する段階；ならびに
    （d）各ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを考慮して、各ヒト対象についての完了した該臨床試験からのデータを再評価する段階
    を含む、方法。
  112. 各ヒト対象について、各単離された核酸におけるIL1A(+4845)rs17561 G>T多型遺伝子座およびIL1B(+3954)rs1143634 C>T多型遺伝子座の各々についてのSNP対立遺伝子を検出する段階をさらに含む、請求項111記載の方法。
  113. イスナキンラの安全性および／または効力に関する臨床試験の完了後にヒト集団を層別化するための方法であって、
    （a）イスナキンラの安全性および／または効力に関する臨床試験を受けた複数のヒト対象に由来する生物学的試料から単離された核酸を得る段階；
    （b）各ヒト対象について、各単離された核酸におけるIL1B(-511)rs16944 C>T多型遺伝子座、IL1B(-1464)rs1143623 G>C多型遺伝子座、およびIL1B(-3737)rs4848306 C>T多型遺伝子座の各々についての一塩基多型（SNP）対立遺伝子を検出する段階；
    （c）段階（b）における検出および表1に開示される情報に基づき、各ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを決定する段階；ならびに
    （d）各ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを考慮して、各ヒト対象についてのイスナキンラの安全性および／または効力に関する完了した該臨床試験からのデータを再評価する段階
    を含む、方法。
  114. 各ヒト対象について、各単離された核酸におけるIL1A(+4845)rs17561 G>T多型遺伝子座およびIL1B(+3954)rs1143634 C>T多型遺伝子座の各々についてのSNP対立遺伝子を検出する段階をさらに含む、請求項113記載の方法。
  115. アレルギー性結膜炎（AC）および／またはドライアイ疾患を有するヒト対象が、イスナキンラを含む処置から治療上の利益を受けると考えられるまたは該処置に応答性であると考えられるかどうかを選択するための方法であって、
    （a）該ヒト対象に由来する生物学的試料から単離された核酸を得る段階；
    （b）該単離された核酸におけるIL1B(-511)rs16944 C>T多型遺伝子座、IL1B(-1464)rs1143623 G>C多型遺伝子座、およびIL1B(-3737)rs4848306 C>T多型遺伝子座の各々についての一塩基多型（SNP）対立遺伝子を検出する段階；ならびに
    （c）段階（b）における検出および表1に開示される情報に基づき、該ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを決定する段階；
    （d）複合IL-1遺伝子パターン1または2を有するヒト対象に、イスナキンラを5mg/mlまたは20mg/mlの濃度で含む局所眼用製剤を、1日3回、少なくとも1週間投与する段階；ならびに
    （e）IL-1支配的であるACおよび／またはドライアイ疾患の症状が改善したかどうかを特定し、もしそうならば、該ヒト対象がイスナキンラを含む処置から治療上の利益を受けると考えられるまたは該処置に応答性であると考えられると特定する段階
    を含む、方法。
  116. 単離された核酸におけるIL1A(+4845)rs17561 G>T多型遺伝子座およびIL1B(+3954)rs1143634 C>T多型遺伝子座の各々についてのSNP対立遺伝子を検出する段階をさらに含む、請求項115記載の方法。
  117. アレルギー性結膜炎（AC）および／またはドライアイ疾患を処置するための方法であって、
    （a）ヒト対象に由来する生物学的試料から単離された核酸を得る段階；
    （b）該単離された核酸におけるIL1B(-511)rs16944 C>T多型遺伝子座、IL1B(-1464)rs1143623 G>C多型遺伝子座、およびIL1B(-3737)rs4848306 C>T多型遺伝子座の各々についての一塩基多型（SNP）対立遺伝子を検出する段階；ならびに
    （c）段階（b）における検出および表1に開示される情報に基づき、該ヒト対象の複合IL-1遺伝子パターンを決定する段階；ならびに
    （d）複合IL-1遺伝子パターン1または2を有するヒト対象に、イスナキンラを5mg/mlまたは20mg/mlの濃度で含む局所眼用製剤を、1日3回、少なくとも1日間投与し、それにより、IL-1支配的であるACおよび／またはドライアイ疾患を処置する段階
    を含む、方法。
  118. 単離された核酸におけるIL1A(+4845)rs17561 G>T多型遺伝子座およびIL1B(+3954)rs1143634 C>T多型遺伝子座の各々についてのSNP対立遺伝子を検出する段階をさらに含む、請求項117記載の方法。
  119. イスナキンラを含む局所眼用製剤が、少なくとも1週間投与される、請求項117または請求項118記載の方法。
  120. イスナキンラを含む局所眼用製剤が、少なくとも1ヶ月間投与される、請求項117または請求項118記載の方法。
  121. イスナキンラを含む局所眼用製剤が、少なくとも1年間投与される、請求項117または請求項118記載の方法。
  122. ヒト対象が心血管疾患を有する、有すると疑われる、または有するリスクを有する、請求項73〜79のいずれか一項記載の方法。
  123. ヒト対象が心血管疾患を有する、有すると疑われる、または有するリスクを有する、請求項98〜102のいずれか一項記載の方法。
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CA3011363A1 (en) 2016-01-12 2017-07-20 Interleukin Genetics, Inc. Methods for predicting response to treatment
US10337070B2 (en) 2017-01-12 2019-07-02 Cardioforecast Ltd. Methods and kits for treating cardiovascular disease
US10357476B1 (en) * 2018-10-30 2019-07-23 Anis Ahmad Method for treating coronary artery disease
MX2021014015A (es) * 2019-05-17 2022-02-21 Regeneron Pharma Metodos basados en el genoma para reducir el riesgo cardiovascular.
WO2021028469A1 (en) * 2019-08-12 2021-02-18 Sitokine Limited Compositions and methods for treating cytokine release syndrome and neurotoxicity
WO2021205013A1 (en) * 2020-04-09 2021-10-14 Sitokine Limited Compositions and methods for treating covid-19
CN112080563B (zh) * 2020-09-01 2021-04-30 美思睿(北京)生物科技有限公司 一种检测慢性病精准用药基因的试剂盒

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009515557A (ja) * 2005-11-17 2009-04-16 インターロイキン ジェネティクス， インコーポレイテッド 心血管疾患の診断および治療
JP2012504657A (ja) * 2008-10-03 2012-02-23 オーピーケーオー・クルナ・エルエルシー アポリポタンパク質−ａ１に対する天然アンチセンス転写物の抑制によるアポリポタンパク質−ａ１関連疾患の治療
WO2015142668A1 (en) * 2014-03-17 2015-09-24 Sanofi Methods for reducing cardiovascular risk
JP2019503176A (ja) * 2016-01-12 2019-02-07 インターロイキン ジェネティクス， インコーポレイテッド 処置に対する応答を予測するための方法

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
NO870613L (no) 1986-03-05 1987-09-07 Molecular Diagnostics Inc Deteksjon av mikroorganismer i en prŸve inneholdende nukleinsyre.
US4988617A (en) 1988-03-25 1991-01-29 California Institute Of Technology Method of detecting a nucleotide change in nucleic acids
JP2897959B2 (ja) 1988-05-20 1999-05-31 エフ．ホフマン―ラ ロシュ アクチェンゲゼルシャフト 固定化された配列特異的プローブ
US4988167A (en) 1988-08-10 1991-01-29 Fergason James L Light blocking and vision restoration apparatus with glint control
US5118801A (en) 1988-09-30 1992-06-02 The Public Health Research Institute Nucleic acid process containing improved molecular switch
CA2020958C (en) 1989-07-11 2005-01-11 Daniel L. Kacian Nucleic acid sequence amplification methods
US5494810A (en) 1990-05-03 1996-02-27 Cornell Research Foundation, Inc. Thermostable ligase-mediated DNA amplifications system for the detection of genetic disease
US5210015A (en) 1990-08-06 1993-05-11 Hoffman-La Roche Inc. Homogeneous assay system using the nuclease activity of a nucleic acid polymerase
US5539082A (en) 1993-04-26 1996-07-23 Nielsen; Peter E. Peptide nucleic acids
US5714331A (en) 1991-05-24 1998-02-03 Buchardt, Deceased; Ole Peptide nucleic acids having enhanced binding affinity, sequence specificity and solubility
US5270184A (en) 1991-11-19 1993-12-14 Becton, Dickinson And Company Nucleic acid target generation
DE69329800D1 (de) 1992-04-27 2001-02-01 Dartmouth College Detektion von gensequenzen in biologischen flüssigkeiten
DE69433811T2 (de) 1993-01-07 2005-06-23 Sequenom, Inc., San Diego Dns - sequenzierung durch massenspektronomie
US5422252A (en) 1993-06-04 1995-06-06 Becton, Dickinson And Company Simultaneous amplification of multiple targets
US6027923A (en) 1993-07-23 2000-02-22 Bio-Rad Laboratories, Inc. Linked linear amplification of nucleic acids
US5527675A (en) 1993-08-20 1996-06-18 Millipore Corporation Method for degradation and sequencing of polymers which sequentially eliminate terminal residues
US5498531A (en) 1993-09-10 1996-03-12 President And Fellows Of Harvard College Intron-mediated recombinant techniques and reagents
DE4331012A1 (de) 1993-09-13 1995-03-16 Bayer Ag Nukleinsäuren-bindende Oligomere mit N-Verzweigung für Therapie und Diagnostik
US5538848A (en) 1994-11-16 1996-07-23 Applied Biosystems Division, Perkin-Elmer Corp. Method for detecting nucleic acid amplification using self-quenching fluorescence probe
US5657255C1 (en) 1995-04-14 2002-06-11 Interleukin Genetics Inc Hierarchic biological modelling system and method
US5686246A (en) 1995-08-03 1997-11-11 Kornman; Kenneth S. Detecting genetic predisposition to periodontal disease
EP0920440B1 (en) 1996-02-09 2012-08-22 Cornell Research Foundation, Inc. Detection of nucleic acid sequence differences using the ligase detection reaction with addressable arrays
US5698399A (en) 1996-04-05 1997-12-16 Duff; Gordon W. Detecting genetic predisposition for osteoporosis
US6108635A (en) 1996-05-22 2000-08-22 Interleukin Genetics, Inc. Integrated disease information system
EP2369007B1 (en) 1996-05-29 2015-07-29 Cornell Research Foundation, Inc. Detection of nucleic acid sequence differences using coupled ligase detection and polymerase chain reactions
US5866336A (en) 1996-07-16 1999-02-02 Oncor, Inc. Nucleic acid amplification oligonucleotides with molecular energy transfer labels and methods based thereon
US6117635A (en) 1996-07-16 2000-09-12 Intergen Company Nucleic acid amplification oligonucleotides with molecular energy transfer labels and methods based thereon
GB9618960D0 (en) 1996-09-11 1996-10-23 Medical Science Sys Inc Proteases
GB9621129D0 (en) 1996-10-10 1996-11-27 Duff Gordon W Detecting genetic predisposition to sight-threatening diabetic retinopathy
US6524795B1 (en) 1997-03-10 2003-02-25 Interleukin Genetics, Inc. Diagnostics for cardiovascular disorders
US6720141B1 (en) 1999-11-01 2004-04-13 Interleukin Genetics, Inc. Diagnostics and therapeutics for restenosis
US6210877B1 (en) 1997-03-10 2001-04-03 Interleukin Genetics, Inc. Prediction of coronary artery disease
GB9723553D0 (en) 1997-11-07 1998-01-07 Duff Gordon W Prediction of the risk of chronic obstructive airway disease
GB9711040D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 Duff Gordon W Prediction of inflammatory disease
US20050282198A1 (en) 1997-05-29 2005-12-22 Interleukin Genetics, Inc. Diagnostics and therapeutics for diseases associated with an IL-1 inflammatory haplotype
US6437216B1 (en) 1997-11-13 2002-08-20 Interleukin Genetics Inc. Transgenic models of inflammatory disease
US6746839B1 (en) 1998-01-12 2004-06-08 Interleukin Genetics, Inc. Diagnostics and therapeutics for an obstructive airway disease
US20050032077A1 (en) 1998-03-10 2005-02-10 Duff Gordon W. Detecting genetic predisposition to sight-threatening diabetic retinopathy
US6733967B1 (en) 1998-04-21 2004-05-11 Interleukin Genetics, Inc. Fetal testing for prediction of low birth weight
US6251598B1 (en) 1998-10-30 2001-06-26 Interleukin Genetics, Inc. Methods for diagnosing sepsis
JP2003500005A (ja) 1999-02-10 2003-01-07 インターリューキン ジェネティックス インコーポレイテッド ＩＬ−１β遺伝子の突然変異に基づく治療および診断
US6506594B1 (en) 1999-03-19 2003-01-14 Cornell Res Foundation Inc Detection of nucleic acid sequence differences using the ligase detection reaction with addressable arrays
IL147182A0 (en) 1999-06-30 2002-08-14 Interleukin Genetics Inc Diagnostics and therapeutics for diseases associated with an il-1 inflammatory haplorype
US6558905B1 (en) 1999-08-30 2003-05-06 Interleukin Genetics, Inc. Diagnostics and therapeutics for osteoporosis
US7723028B2 (en) 2000-08-30 2010-05-25 Interleukin Genetics, Inc. Diagnostics and therapeutics for osteoporosis
US20100255475A1 (en) 1999-08-30 2010-10-07 Kornman Kenneth S Diagnostics and therapeutics for osteoporosis
US20090023147A1 (en) 1999-08-30 2009-01-22 Kenneth Kornman Diagnostics and therapeutics for osteoporosis
WO2002000933A2 (en) 2000-06-23 2002-01-03 Interleukin Genetics, Inc. Screening assays for identifying modulators of the inflammatory or immune responses
US20060183161A1 (en) 2000-07-17 2006-08-17 Martin Nicklin IL-ILI gene and polypeptide products
US20050171338A1 (en) 2001-01-08 2005-08-04 Steven Dower Mammalian tribbles signaling pathways and methods and reagents related thereto
US20030100031A1 (en) 2001-06-11 2003-05-29 Steven Dower Integrative assays for monitoring molecular assembly events
CN100424182C (zh) 2001-06-15 2008-10-08 白介素遗传公司 衰老相关疾病早期发作的检测与治疗方法
US20080311581A1 (en) 2001-11-19 2008-12-18 David Wyllie Functional polymorphisms of the interleukin-1 locus affecting transcription and susceptibility to inflammatory and infectious diseases
WO2003044176A2 (en) 2001-11-19 2003-05-30 Interleukin Genetics, Inc. Functional polymorphisms of the interleukin-1 locus affecting transcription and susceptibility to inflammatory and infectious diseases
US20070264645A1 (en) 2002-01-25 2007-11-15 Kenneth Kornman IL-1 gene cluster and associated inflammatory polymorphisms and haplotypes
US20080118920A1 (en) 2004-05-03 2008-05-22 Duff Gordon W Diagnostics And Therapeutics For Diseases Associated With An Il-1 Inflammatory Haplotype
US20060252050A1 (en) 2005-05-06 2006-11-09 Ordovas Jose M Genetic marker for weight regulation
WO2007050794A2 (en) 2005-10-25 2007-05-03 Interleuken Genetics, Inc. The il-1 gene cluster and associated inflammatory polymorphisms and haplotypes
US20070275104A1 (en) 2006-05-12 2007-11-29 Kornman Kenneth S Food Compositions and Methods of Treating Periodontal Disease
US8101360B2 (en) 2006-11-15 2012-01-24 Interleukin Genetics, Inc. IL-1 gene cluster, insulin resistance and coronary artery disease associated polymorphisms and haplotypes and methods of using same
GB0724331D0 (en) 2007-12-13 2008-01-23 Domantis Ltd Compositions for pulmonary delivery
JP2011502510A (ja) 2007-11-08 2011-01-27 インタールーキン ジェネティクス， インコーポレイテッド 老化に関係がある皮膚疾患の診断
WO2009135219A2 (en) 2008-05-02 2009-11-05 Interleukin Genetics, Inc. Detecting genetic predisposition to osteoarthritis associated conditions
NZ589034A (en) 2008-05-02 2012-10-26 Interleukin Genetics Inc Detecting genetic predisposition to osteoarthritis associated conditions
JP5651585B2 (ja) 2008-05-16 2015-01-14 インターロイキン ジェネティクス， インコーポレイテッド 体重管理のための遺伝子マーカーとその使用方法
US20100136561A1 (en) 2008-05-16 2010-06-03 Interleukin Genetics, Inc. Genetic Markers for Weight Management and Methods of Use Thereof
WO2010009377A2 (en) 2008-07-18 2010-01-21 Interleukin Genetics, Inc. Methods and compositions for pharmacogenetic analysis of anti-inflammatory drugs in the treatment of rheumatoid arthritis and other inflammatory diseases
US20100112570A1 (en) 2008-10-22 2010-05-06 Interleukin Genetics, Inc. Genetic Markers for Weight Management and Methods of Use Thereof
US20110008906A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Interleukin Genetics, Inc. Genetic Association of Polymorphisms in Perilipin (PLIN) Gene With Resistance to Weight Loss
US20120208187A1 (en) 2010-12-09 2012-08-16 Kenneth Kornman Method and Kit for Determining Severity and Progression of Periodontal Disease
AU2012316083A1 (en) * 2011-09-30 2014-04-17 Novartis Ag Use of IL-1 beta binding antibodies
US20160002624A1 (en) 2012-05-17 2016-01-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide compositions
IL284593B2 (en) 2013-05-01 2023-02-01 Ionis Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for modulation of hbv and ttr expression
US10337070B2 (en) 2017-01-12 2019-07-02 Cardioforecast Ltd. Methods and kits for treating cardiovascular disease

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009515557A (ja) * 2005-11-17 2009-04-16 インターロイキン ジェネティクス， インコーポレイテッド 心血管疾患の診断および治療
JP2012504657A (ja) * 2008-10-03 2012-02-23 オーピーケーオー・クルナ・エルエルシー アポリポタンパク質−ａ１に対する天然アンチセンス転写物の抑制によるアポリポタンパク質−ａ１関連疾患の治療
WO2015142668A1 (en) * 2014-03-17 2015-09-24 Sanofi Methods for reducing cardiovascular risk
JP2019503176A (ja) * 2016-01-12 2019-02-07 インターロイキン ジェネティクス， インコーポレイテッド 処置に対する応答を予測するための方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HUMAN GENETICS, vol. 123, JPN6021051210, 2008, pages 387 - 398, ISSN: 0004829199 *
JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY, vol. 63, JPN6021051213, 2014, pages 1724 - 1734, ISSN: 0004829197 *
SCHIZOPHRENIA RESEARCH, vol. 169, JPN6021051212, 2015, pages 1 - 9, ISSN: 0004829198 *

Also Published As

Publication number Publication date
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US20180195122A1 (en) 2018-07-12

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