JP6769866B2 - 共役アンチセンス化合物およびそれらの使用 - Google Patents
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Description
本出願は、配列表とともに電子形式で出願されている。この配列表は、2014年5月1日に作成された692KbのサイズのCORE0115WOSEQ_ST25.txtという名前のファイルとして提供される。この配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ることができる。
介して共役体の残り(クラスター)をアンチセンスオリゴヌクレオチドに結合させることによって、細胞内の内因性ヌクレアーゼをうまく利用する。ある特定の実施形態において、クラスターは、ホスホジエステル結合によって切断可能なヌクレオシドに結合される。ある特定の実施形態において、切断可能なヌクレオシドは、ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチド(アンチセンス化合物)に結合される。ある特定の実施形態において、共役基は、2個または3個の切断可能なヌクレオシドを含み得る。そのような実施形態において、そのような切断可能なヌクレオシドは、切断可能な結合(ホスホジエステル結合等)によって、互いに、アンチセンス化合物に、かつ/またはクラスターに連結される。本明細書におけるある特定の共役体は、切断可能なヌクレオシドを含まず、代わりに切断可能な結合を含む。オリゴヌクレオチドからの共役体の十分な切断が、細胞における切断に対して脆弱な少なくとも1個の結合(切断可能な結合)によって提供されることが示される。
いて、腎臓への曝露は、腎毒性の危険性を有し、それに見合う利益がない。さらに、腎臓における高濃度は、典型的には、尿への化合物の損失をもたらし、より迅速なクリアランスをもたらす。したがって、非腎臓標的の場合、腎臓内での蓄積は望ましくない。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Cは、共役リンカーであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
前記共役リンカーが前記切断可能な部分に共有結合され、
前記細胞標的部分が前記共役リンカーに共有結合される、実施形態1の共役アンチセンス化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Cが、前記共役リンカーであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、
実施形態1〜8の共役アンチセンス化合物。
切断可能な部分のデオキシヌクレオシドである、実施形態1〜14のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態1〜19のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態1〜32のいずれかの共役アンチセンス化合物。2つ以上のnを有するそのような実施形態において、各nは、独立して選択される。
実施形態1〜33のいずれかの共役アンチセンス化合物。
;および
実施形態1〜33のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態1〜33のいずれかの共役アンチセンス化合物。
mが、2〜6である、
実施形態44または45の共役アンチセンス化合物。
各nが、独立して、1〜20である、
実施形態44または45の共役アンチセンス化合物。
の共役アンチセンス化合物。
各pが、1〜約6である、
実施形態1〜59のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態1〜61のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態1〜71のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態1〜77のいずれかの共役アンチセンス化合物。
Zが、Hまたは結合固体支持体であり、
Qが、前記アンチセンス化合物であり、
Xが、OまたはSであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、
実施形態1〜79のいずれかの共役アンチセンス化合物。
Qが、前記アンチセンス化合物である、
実施形態1〜79のいずれかの共役アンチセンス化合物。
記共役アンチセンス化合物の蓄積を減少させる、実施形態1〜90のいずれかの共役アンチセンス化合物。
2〜8個の連結した5’領域ヌクレオシドからなる5’領域であって、少なくとも2個の5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も3’側の5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、5’領域と、
2〜8個の連結した3’領域ヌクレオシドからなる3’領域であって、少なくとも2個の3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も5’側の3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、3’領域と、
5〜10個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記5’領域と前記3’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も5’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も3’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含む糖モチーフを有する、実施形態96の共役アンチセンス化合物。
各任意に置換された基が、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル
、フェニル、ニトロ(NO2)、チオール、チオアルコキシ(S−アルキル)、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、およびアルキニルの中から独立して選択される置換基で任意に置換される、実施形態116の共役アンチセンス化合物。
エステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態129〜132のいずれかの共役アンチセンス化合物。
MsMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMsM
MsMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMsM
MsMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMyMsM
MsMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMsM
MsMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMsM
MsMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMyMsM
MsMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMsM
MsMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMsM
MsMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMyMsM
MsMyMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMyMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMsM
MsMyMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMsM、および
MsMyMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMyMsM
の中から選択される化学モチーフを有し、
式中、各Mが、独立して、修飾ヌクレオシドであり、各Dが、デオキシヌクレオシドであり、各sが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各yが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかであるが、但し、少なくとも1つのyが、ホスホジエステルヌクレオチド間結合であることを条件とする、
実施形態1〜158のいずれかの共役アンチセンス化合物。
MsMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMsM
MsMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMsM
MsMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMoMsM
MsMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMsM
MsMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMsM
MsMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMoMsM
MsMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMsM
MsMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMsM
MsMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMoMsM
MsMoMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMoMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMsM
MsMoMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMsM、および
MsMoMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMoMsM
の中から選択される化学モチーフを有し、
式中、各Mが、独立して、修飾ヌクレオシドであり、各Dが、デオキシヌクレオシドであり、各oが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、各sが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、
実施形態1〜158のいずれかの共役アンチセンス化合物。
ンス化合物。
式中、各jが、1〜3の整数であり、
式中、各nが、1〜20の整数である、実施形態229〜255のいずれかの共役アンチセンス化合物。
式中、各jが、1〜3の整数であり、
式中、各nが、1〜20の整数である、実施形態229〜257のいずれかの共役アンチセンス化合物。
前記共役リンカーが前記切断可能な部分に共有結合され、
前記細胞標的部分が前記共役リンカーに共有結合される、
実施形態229〜263のいずれかの共役アンチセンス化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Cが、前記共役リンカーであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、
実施形態229〜270のいずれかの共役アンチセンス化合物。
280のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態229〜276のいずれかの共役アンチセンス化合物。
かの共役アンチセンス化合物。
実施形態229〜294のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態229〜295のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態229〜295のいずれかの共役アンチセンス化合物。
mが、2〜6である、
実施形態306または307の共役アンチセンス化合物。
各nが、独立して、1〜20である、
実施形態306または307の共役アンチセンス化合物。
式中、各jが、1〜3の整数であり、
式中、各nが、1〜20の整数である、
実施形態306または307のいずれかの共役アンチセンス化合物。
各pが、1〜約6である、
実施形態229〜323のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態229〜324のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態229〜332のいずれかの共役アンチセンス化合物。
れかの共役アンチセンス化合物。
実施形態229〜332のいずれかの共役アンチセンス化合物。
Zが、Hまたは結合固体支持体であり、
Qが、前記アンチセンス化合物であり、
Xが、OまたはSであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、実施形態229〜336のいずれかの共役アンチセンス化合物。
Qが、前記アンチセンス化合物である、
実施形態229〜336のいずれかの共役アンチセンス化合物。
の5’位に結合される、実施形態229〜345のいずれかの共役アンチセンス化合物。
2〜8個の連結した5’領域ヌクレオシドからなる5’領域であって、少なくとも2個の5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も3’側の5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、5’領域と、
2〜8個の連結した3’領域ヌクレオシドからなる3’領域であって、少なくとも2個の3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も5’側の3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、3’領域と、
5〜10個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記5’領域と前記3’領域との
間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も5’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も3’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、を含む糖モチーフを有する、実施形態359の共役アンチセンス化合物。
各任意に置換された基が、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ(NO2)、チオール、チオアルコキシ(S−アルキル)、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、およびアルキニルの中から独立して選択される置換基で任意に置換される、実施形態380の共役アンチセンス化合物。
ス化合物。
MsMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMsM
MsMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMsM
MsMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMyMsM
MsMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMsM
MsMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMsM
MsMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMyMsM
MsMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMsM
MsMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMsM
MsMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMyMsM
MsMyMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMyMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMsM
MsMyMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMsM、および
MsMyMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMyMsM
の中から選択される化学モチーフを有し、
式中、各Mが、独立して、修飾ヌクレオシドであり、各Dが、デオキシヌクレオシドであり、各sが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各yが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかであるが、但し、少なくとも1つのyが、ホスホジエステルヌクレオチド間結合であることを条件とする、実施形態229〜422のいずれかの共役アンチセンス化合物。
MsMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMsM
MsMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMsM
MsMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMoMsM
MsMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMsM
MsMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMsM
MsMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMoMsM
MsMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMsM
MsMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMsM
MsMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMoMsM
MsMoMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMoMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMsM
MsMoMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMsM、および
MsMoMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMoMsM
の中から選択される化学モチーフを有し、
式中、各Mが、独立して、修飾ヌクレオシドであり、各Dが、デオキシヌクレオシドであり、各oが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、各sが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態229〜422のいずれかの共役アンチセンス化合物。
役アンチセンス化合物。
パク質チロシンホスファターゼ1B、STAT3、およびトランスサイレチンから選択されるタンパク質をコードする、実施形態441または442の共役アンチセンス化合物。
かの共役アンチセンス化合物。
される、実施形態471〜481のいずれかの方法。
Z1が、C(=O)O−R2であり、
Z2が、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
R2が、H、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキであり、
各m1が、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1が、各テザーに対して0を超える、実施形態493〜498のいずれかの共役化合物。
各m1が、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1が、各テザーに対して0を超える、実施形態499の共役化合物。
Bxが、複素環式塩基部分であり、
T1が、ヒドロキシル、水素、ヒドロキシル保護基、リン部分、または反応性リン基である、化合物。
Bxが、複素環式塩基部分であり、
T1が、ヒドロキシル、水素、ヒドロキシル保護基、リン部分、または反応性リン基である、化合物。
nが、0または1であり、
RaおよびRcが各々、独立して、OH、SH、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルコキシ、アミノ、または置換アミノであり、
Rbが、OまたはSである、
実施形態503または504のいずれかの化合物。
Bxが、複素環式塩基部分であり、
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物に結合されるヌクレオシド間結合基である、オリゴマー化合物。
Bxが、複素環式塩基部分であり、
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物に結合されるヌクレオシド間結合基である、オリゴマー化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Cが、前記共役リンカーであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、
共役アンチセンス化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Cが、前記共役リンカーであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
n1が、0または1であり、
qが、1〜5の整数である、
共役アンチセンス化合物。
各nが、独立して、1〜20である、
実施形態511または512の共役アンチセンス化合物。
のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態511または512のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態511または512のいずれかの共役アンチセンス化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、
共役アンチセンス化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、共役アンチセンス化合物。
各nが、独立して、1〜20である、
実施形態511〜536の共役アンチセンス化合物。
各nが、独立して、1〜20である、
実施形態511〜536の共役アンチセンス化合物。
mが、2〜6である、
実施形態511〜536の共役アンチセンス化合物。
式中、各jが、1〜3の整数であり、
式中、各nが、1〜20の整数である、
実施形態511〜536のいずれかの共役アンチセンス化合物。
Z1が、C(=O)O−R2であり、
Z2が、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
R2が、H、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキであり、
各m1が、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1が、各テザーに対して0を超える、
実施形態511〜546の共役アンチセンス化合物。
各m2が、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm2が、各テザーに対して0を超える、
請求項511〜546の共役アンチセンス化合物。
各pが、1〜約6である、
実施形態511〜546のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態511〜546のいずれかの共役アンチセンス化合物。
ノ−L−グルコピラノース、4,6−ジデオキシ−4−ホルムアミド−2,3−ジ−O−メチル−D−マンノピラノース、2−デオキシ−2−スルホアミノ−D−グルコピラノース、N−グリコロイル−α−ノイラミン酸、5−チオ−β−D−グルコピラノース、メチル2,3,4−トリ−O−アセチル−1−チオ−6−O−トリチル−α−D−グルコピラノシド、4−チオ−β−D−ガラクトピラノース、エチル3,4,6,7−テトラ−O−アセチル−2−デオキシ−1,5−ジチオ−α−D−グルコ−ヘプトピラノシド、2,5−アンヒドロ−D−アロノニトリル、リボース、D−リボース、D−4−チオリボース、L−リボース、L−4−チオリボースの中から選択される、実施形態561〜564のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態561〜564のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態493〜502または511〜574のいずれかの共役アンチセンス化合物。
Qが、前記アンチセンス化合物であり、
Bxが、複素環式塩基部分である、
実施形態493〜502または511〜574のいずれかの共役アンチセンス化合物。
Qが、前記アンチセンス化合物であり、
Bxが、複素環式塩基部分である、
実施形態493〜502または511〜574のいずれかの共役アンチセンス化合物。
Qが、前記アンチセンス化合物であり、
Zが、Hまたは結合固体支持体であり、
Bxが、複素環式塩基部分である、実施形態493〜502または511〜574のいずれかの共役アンチセンス化合物。
Qが、前記アンチセンス化合物であり、
Zが、Hまたは結合固体支持体であり、
Bxが、複素環式塩基部分である、
実施形態493〜502または511〜574のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態493〜502または511〜574のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態493〜502または511〜574のいずれかの共役アンチセンス化合物。
Zが、Hまたは結合固体支持体である、
実施形態493〜502または511〜574のいずれかの共役アンチセンス化合物。
Zが、Hまたは結合固体支持体である、
実施形態493〜502または511〜574のいずれかの共役アンチセンス化合物。
リゴヌクレオチド。
、実施形態585〜604のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
物である、実施形態586〜615のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
2〜8個の連結した5’領域ヌクレオシドからなる5’領域であって、少なくとも2個の5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も3’側の5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、5’領域と、
2〜8個の連結した3’領域ヌクレオシドからなる3’領域であって、少なくとも2個の3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も5’側の3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、3’領域と、
5〜10個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記5’領域と前記3’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も5’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も3’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含む糖モチーフを有する、実施形態586〜628の共役オリゴヌクレオチド化合物。
各任意に置換された基が、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ(NO2)、チオール、チオアルコキシ(S−アルキル)、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、およびアルキニルの中から独立して選択される置換基で任意に置換される、実施形態648の共役オリゴヌクレオチド化合物。
オリゴヌクレオチド化合物。
クレオシド間結合を含む、実施形態661または662のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
MsMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMsM
MsMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMsM
MsMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMyMsM
MsMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMsM
MsMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMsM
MsMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMyMsM
MsMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMsM
MsMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMsM
MsMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMyMsM
MsMyMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMyMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMsM
MsMyMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMsM、および
MsMyMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMyMsM
の中から選択される化学モチーフを有し、
式中、各Mが、独立して、修飾ヌクレオシドであり、各Dが、デオキシヌクレオシドであり、各sが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各yが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかであるが
、但し、少なくとも1つのyが、ホスホジエステルヌクレオチド間結合であることを条件とする、
実施形態585〜662または665〜690のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
MsMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMsM
MsMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMsM
MsMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMoMsM
MsMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMsM
MsMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMsM
MsMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMoMsM
MsMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMsM
MsMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMsM
MsMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMoMsM
MsMoMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMoMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMsM
MsMoMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMsM、および
MsMoMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMoMsM
の中から選択される化学モチーフを有し、
式中、各Mが、独立して、修飾ヌクレオシドであり、各Dが、デオキシヌクレオシドであり、各oが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、各sが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、
実施形態585〜662または665〜690のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
ずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
れかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
式中、ASOが、請求項1〜731のいずれかのアンチセンスオリゴヌクレオチドを表す、プロドラッグ。
Z1が、C(=O)O−R2であり、
Z2が、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
R2が、H、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキであり、
各m1が、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1が、各テザーに対して0を超える、
実施形態779〜784のいずれかの共役化合物。
各m1が、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1が、各テザーに対して0を超える、
実施形態785の共役化合物。
T3またはT4のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Bxが、複素環式塩基部分である、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
Bxが、複素環式塩基部分であり、
T1が、ヒドロキシル、水素、ヒドロキシル保護基、リン部分、または反応性リン基である、化合物。
Bxが、複素環式塩基部分であり、
T1が、ヒドロキシル、水素、ヒドロキシル保護基、リン部分、または反応性リン基である、化合物。
nが、0または1であり、
RaおよびRcが各々、独立して、OH、SH、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルコキシ、アミノ、または置換アミノであり、
Rbが、OまたはSである、
実施形態798または799のいずれかの化合物。
り、
Bxが、複素環式塩基部分であり、
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物に結合されるヌクレオシド間結合基である、オリゴマー化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物に結合されるヌクレオシド間結合基である、オリゴマー化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Cが、前記共役リンカーであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、
共役アンチセンス化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Cが、前記共役リンカーであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
n1が、0または1であり、
qが、1〜5の整数である、
共役アンチセンス化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Cが、前記共役リンカーであり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、
共役アンチセンス化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Cが、前記共役リンカーであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、
共役アンチセンス化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Cが、前記共役リンカーであり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、
共役アンチセンス化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、
共役アンチセンス化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、
共役アンチセンス化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、
共役アンチセンス化合物。
および
式中、各Lが、独立して、リン結合基または中性結合基であり、
各nが、独立して、1〜20である、
実施形態806〜810のいずれかの共役アンチセンス化合物。
ずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態806〜810のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態806〜810のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態806〜810のいずれかの共役アンチセンス化合物。
各nが、独立して、1〜20である、
実施形態806〜835の共役アンチセンス化合物。
各nが、独立して、1〜20である、
実施形態806〜835の共役アンチセンス化合物。
mが、2〜6である、
実施形態806〜835の共役アンチセンス化合物。
式中、各jが、1〜3の整数であり、
式中、各nが、1〜20の整数である、
実施形態806〜835のいずれかの共役アンチセンス化合物。
Z1が、C(=O)O−R2であり、
Z2が、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
R2が、H、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキであり、
各m1が、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1が、各テザーに対して0を超える、
実施形態806〜847の共役アンチセンス化合物。
各m2が、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm2が、各テザーに対して0を超える、
実施形態806〜847の共役アンチセンス化合物。
いずれかの共役アンチセンス化合物。
各pが、1〜約6である、
実施形態806〜847のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態806〜847のいずれかの共役アンチセンス化合物。
6〜859のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態862〜866のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態806〜860のいずれかの共役アンチセンス化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、
実施形態779〜789のいずれかの共役アンチセンス化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、
実施形態779〜789のいずれかの共役アンチセンス化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Zが、Hまたは結合固体支持体であり、
Bxが、複素環式塩基部分である、
実施形態779〜789のいずれかの共役アンチセンス化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Zが、Hまたは結合固体支持体であり、
Bxが、複素環式塩基部分である、
実施形態779〜789のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態779〜789のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態779〜789のいずれかの共役アンチセンス化合物。
Zが、Hまたは結合固体支持体である、
実施形態779〜789のいずれかの共役アンチセンス化合物。
Zが、Hまたは結合固体支持体である、
実施形態779〜789のいずれかの共役アンチセンス化合物。
クレオチド。
2〜8個の連結した5’領域ヌクレオシドからなる5’領域であって、少なくとも2個の5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も3’側の5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、5’領域と、
2〜8個の連結した3’領域ヌクレオシドからなる3’領域であって、少なくとも2個の3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も5’側の3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、3’領域と、
5〜10個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記5’領域と前記3’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も5’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も3’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含む糖モチーフを有する、実施形態907〜935または938〜950の共役オリゴヌクレオチド化合物。
置換基を含み、式中、各RmおよびRnが、独立して、H、アミノ保護基、または置換もしくは非置換C1〜C10アルキルであり、
各任意に置換された基が、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ(NO2)、チオール、チオアルコキシ(S−アルキル)、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、およびアルキニルの中から独立して選択される置換基で任意に置換される、実施形態970の共役オリゴヌクレオチド化合物。
化合物。
MsMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMsM
MsMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMsM
MsMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMyMsM
MsMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMsM
MsMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMsM
MsMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMyMsM
MsMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMsM
MsMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMsM
MsMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMyMsM
MsMyMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMyMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMsM
MsMyMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMsM、および
MsMyMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMyMsM
の中から選択される化学モチーフを有し、
式中、各Mが、独立して、修飾ヌクレオシドであり、各Dが、デオキシヌクレオシドであり、各sが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各yが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかであるが、但し、少なくとも1つのyが、ホスホジエステルヌクレオチド間結合であることを条件とする、
実施形態907〜984または997〜1012のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
MsMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMsM
MsMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMsM
MsMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMoMsM
MsMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMsM
MsMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMsM
MsMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMoMsM
MsMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMsM
MsMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMsM
MsMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMoMsM
MsMoMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMoMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMsM
MsMoMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMsM、および
MsMoMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMoMsM
の中から選択される化学モチーフを有し、
式中、各Mが、独立して、修飾ヌクレオシドであり、各Dが、デオキシヌクレオシドであり、各oが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、各sが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、
実施形態907〜984または997〜1012のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
前記アポリポタンパク質C−IIIタンパク質の活性または量を減少させる、方法。
ンノース誘導体、ガラクトース誘導体、D−マンノピラノース、L−マンノピラノース、D−アラビノース、L−ガラクトース、D−キシロフラノース、L−キシロフラノース、D−グルコース、L−グルコース、D−ガラクトース、L−ガラクトース、α−D−マンノフラノース、β−D−マンノフラノース、α−D−マンノピラノース、β−D−マンノピラノース、α−D−グルコピラノース、β−D−グルコピラノース、α−D−グルコフラノース、β−D−グルコフラノース、α−D−フルクトフラノース、α−D−フルクトピラノース、α−D−ガラクトピラノース、β−D−ガラクトピラノース、α−D−ガラクトフラノース、β−D−ガラクトフラノース、グルコサミン、シアル酸、α−D−ガラクトサミン、N−アセチルガラクトサミン、2−アミノ−3−O−[(R)−1−カルボキシエチル]−2−デオキシ−β−D−グルコピラノース、2−デオキシ−2−メチルアミノ−L−グルコピラノース、4,6−ジデオキシ−4−ホルムアミド−2,3−ジ−O−メチル−D−マンノピラノース、2−デオキシ−2−スルホアミノ−D−グルコピラノース、N−グリコロイル−α−ノイラミン酸、5−チオ−β−D−グルコピラノース、メチル2,3,4−トリ−O−アセチル−1−チオ−6−O−トリチル−α−D−グルコピラノシド、4−チオ−β−D−ガラクトピラノース、エチル3,4,6,7−テトラ−O−アセチル−2−デオキシ−1,5−ジチオ−α−D−グルコ−ヘプトピラノシド、2,5−アンヒドロ−D−アロノニトリル、リボース、D−リボース、D−4−チオリボース、L−リボース、L−4−チオリボースの中から選択される、請求項1098〜1100のいずれかの共役化合物。
mが、1〜12である、
請求項1098〜1102のいずれかの共役化合物。
Z1が、C(=O)O−R2であり、
Z2が、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
R2が、H、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキであり、
各m1が、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1が、各テザーに対して0を超える、
請求項1098〜1102のいずれかの共役化合物。
各m1が、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1が、各テザーに対して0を超える、
請求項1104の共役化合物。
mが、1〜12である、
請求項1098〜1102のいずれかの共役化合物。
共役化合物である、オリゴマー化合物。
T3またはT4のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Bxが、複素環式塩基部分である、化合物。
T3またはT4のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Bxが、複素環式塩基部分であり、Q13が、ハロゲン、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH2−CH=CH2、O(CH2)2−OCH3(MOE)、O(CH2)2−O(CH2)2−N(CH3)2、OCH2C(=O)−N(H)CH3、OCH2C(=O)−N(H)−(CH2)2−N(CH3)2、およびOCH2−N(H)−C(=NH)NH2の中から選択される、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Cが、前記共役リンカーであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、
共役アンチセンス化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Cが、前記共役リンカーであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
n1が、0または1であり、
qが、1〜5の整数である、
共役アンチセンス化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Cが、前記共役リンカーであり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、
共役アンチセンス化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Cが、前記共役リンカーであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、
共役アンチセンス化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Cが、前記共役リンカーであり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、
共役アンチセンス化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、
共役アンチセンス化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bが、前記切断可能な部分であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、
共役アンチセンス化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Dが、前記分岐基であり、
各Eが、テザーであり、
各Fが、リガンドであり、
qが、1〜5の整数である、
共役アンチセンス化合物。
式中、各Lが、独立して、リン結合基または中性結合基であり、
各nが、独立して、1〜20である、
請求項1124〜1131のいずれかの共役アンチセンス化合物。
のいずれかの共役アンチセンス化合物。
請求項1124〜1128のいずれかの共役アンチセンス化合物。
請求項1124〜1128のいずれかの共役アンチセンス化合物。
請求項1124〜1128のいずれかの共役アンチセンス化合物。
各nが、独立して、1〜20である、
請求項1124〜1154の共役アンチセンス化合物。
各nが、独立して、1〜20である、
請求項1124〜1154の共役アンチセンス化合物。
各nが、独立して、1〜20であり、
mが、2〜6である、
請求項1124〜1154の共役アンチセンス化合物。
式中、各jが、1〜3の整数であり、
式中、各nが、1〜20の整数である、
請求項1124〜1154のいずれかの共役アンチセンス化合物。
Z1が、C(=O)O−R2であり、
Z2が、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
R2が、H、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキであり、
各m1が、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1が、各テザーに対して0を超える、
請求項1124〜1165の共役アンチセンス化合物。
各m2が、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm2が、各テザーに対して0を超える、
請求項1124〜1165の共役アンチセンス化合物。
mが、1〜12である、
請求項1124〜1165の共役アンチセンス化合物。
各pが、1〜約6である、
請求項1124〜1165のいずれかの共役アンチセンス化合物。
請求項1124〜1165のいずれかの共役アンチセンス化合物。
請求項1179〜1182のいずれかの共役アンチセンス化合物。
請求項1124〜1153のいずれかの共役アンチセンス化合物。
124〜1153のいずれかの共役アンチセンス化合物。
Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、
請求項1124〜1131のいずれかの共役アンチセンス化合物。
Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、
請求項1124〜1131のいずれかの共役アンチセンス化合物。
Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Zが、Hまたは結合固体支持体であり、
Bxが、複素環式塩基部分である、
請求項1124〜1131のいずれかの共役アンチセンス化合物。
Q13が、HまたはO(CH2)2−OCH3であり、
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Zが、Hまたは結合固体支持体であり、
Bxが、複素環式塩基部分である、
請求項1124〜1131のいずれかの共役アンチセンス化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、
請求項1124〜1131のいずれかの共役アンチセンス化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、
請求項1124〜1131のいずれかの共役アンチセンス化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、
請求項1124〜1131のいずれかの共役アンチセンス化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、
請求項1124〜1131のいずれかの共役アンチセンス化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、
請求項1124〜1131のいずれかの共役アンチセンス化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、
請求項1124〜1131のいずれかの共役アンチセンス化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、
請求項1124〜1131のいずれかの共役アンチセンス化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、
請求項1124〜1131のいずれかの共役アンチセンス化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、
請求項1124〜1131のいずれかの共役アンチセンス化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、
請求項1124〜1131のいずれかの共役アンチセンス化合物。
Aが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bxが、複素環式塩基部分である、
請求項1124〜1131のいずれかの共役アンチセンス化合物。
2〜8個の連結した5’領域ヌクレオシドからなる5’領域であって、少なくとも2個の5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も3’側の5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、5’領域と、
2〜8個の連結した3’領域ヌクレオシドからなる3’領域であって、少なくとも2個の3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も5’側の3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、3’領域と、
5〜10個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記5’領域と前記3’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も5’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も3’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含む糖モチーフを有する、請求項1237〜1265または1268〜1280の共役オリゴヌクレオチド化合物。
各任意に置換された基が、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ(NO2)、チオール、チオアルコキシ(S−アルキル)、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、およびアルキニルの中から独立して選択される置換基で任意に置換される、
請求項1300の共役オリゴヌクレオチド化合物。
ヌクレオシド間結合を含む、請求項1313または1314のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
MsMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMsM
MsMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMsM
MsMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMyMsM
MsMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMsM
MsMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMsM
MsMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMyMsM
MsMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMsM
MsMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMsM
MsMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMyMsM
MsMyMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMyMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMsM
MsMyMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMsM、および
MsMyMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMyMsM
の中から選択される化学モチーフを有し、
式中、各Mが、独立して、修飾ヌクレオシドであり、各Dが、デオキシヌクレオシドであり、各sが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各yが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかであるが、但し、少なくとも1つのyが、ホスホジエステルヌクレオチド間結合であることを条件とする、
請求項1237〜1314または1327〜1342のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
MsMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMsM
MsMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMsM
MsMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMoMsM
MsMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMsM
MsMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMsM
MsMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMoMsM
MsMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMsM
MsMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMsM
MsMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMoMsM
MsMoMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMoMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMsM
MsMoMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMsM、および
MsMoMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMoMsM
の中から選択される化学モチーフを有し、
式中、各Mが、独立して、修飾ヌクレオシドであり、各Dが、デオキシヌクレオシドであり、各oが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、各sが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、
請求項1237〜1314または1327〜1342のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
リポタンパク質(a)、アポリポタンパク質B、アポリポタンパク質C−III、C反応性タンパク質、eIF−4E、第VII因子、第XI因子、グルココルチコイド受容体、グルカゴン受容体、タンパク質チロシンホスファターゼ1B、STAT3、SRB−1、およびトランスサイレチンの中から選択されるタンパク質をコードする、請求項1350〜1360のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
供される、請求項1393〜1403のいずれかの方法。
T3またはT4のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Bxが、複素環式塩基部分である、化合物。
lNAc3−20a、GalNAc3−21a、GalNAc3−22a、またはGalNAc3−23aの中から選択され、
T3またはT4のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Bxが、複素環式塩基部分であり、Q13が、ハロゲン、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH2−CH=CH2、O(CH2)2−OCH3(MOE)、O(CH2)2−O(CH2)2−N(CH3)2、OCH2C(=O)−N(H)CH3、OCH2C(=O)−N(H)−(CH2)2−N(CH3)2、およびOCH2−N(H)−C(=NH)NH2の中から選択される、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む、化合物。
CMが切断可能な部分を表し、T3が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
T3が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
T3が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
CMが切断可能な部分を表し、T3が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
T3が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
CMが切断可能な部分を表し、T3が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
T3が、リンカー、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
CMが切断可能な部分を表し、T3が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカ
ー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
Bxが、複素環式塩基部分であり、
T4が、H、ヒドロキシル保護基、または反応性リン基であり、
Xが、OまたはSであり、
Zが、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換C1〜C6アルキル、置換C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルキニル、アシル、置換アシル、置換アミド、チオール、または置換チオであり、
T4が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、
実施形態1432〜1453のいずれかの化合物。
Bxが、複素環式塩基部分であり、
Qが、H、ハロゲン、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH2−CH=CH2、O(CH2)2−OCH3、O(CH2)2−O(CH2)2−N(CH3)2、OCH2C(=O)−N(H)CH3、OCH2C(=O)−N(H)−(CH2)2−N(CH3)2、およびOCH2−N(H)−C(=NH)NH2の中から選択され、
T4が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
Bxが、複素環式塩基部分であり、
T4が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
Bxが、複素環式塩基部分であり、
T4が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
Bxが、複素環式塩基部分であり、
T4が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
Bxが、複素環式塩基部分であり、
T4が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
Bxが、複素環式塩基部分であり、
Zが、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換C1〜C6アルキル、置換C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルキニル、アシル、置換アシル、または置換アミドであり、
T4が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
Bxが、複素環式塩基部分であり、
Qが、ハロゲン、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH2−CH=CH2、O(CH2)2−OCH3(MOE)、O(CH2)2−O(CH2)2−N(CH3)2、OCH2C(=O)−N(H)CH3、OCH2C(=O)−N(H)−(CH2)2−N(CH3)2、およびOCH2−N(H)−C(=NH)NH2の中から選択され、
T4が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
Bxが、複素環式塩基部分であり、
T4が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
Bxが、複素環式塩基部分であり、
T4が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
Bxが、複素環式塩基部分であり、
T4が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
Bxが、複素環式塩基部分であり、
T4が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
Bxが、複素環式塩基部分であり、
Zが、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換C1〜C6アルキル、置換C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルキニル、アシル、置換アシル、または置換アミドであり、
T4が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
Bxが、複素環式塩基部分であり、
Qが、ハロゲン、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH2−CH=CH2、O(CH2)2−OCH3(MOE)、O(CH2)2−O(CH2)2−N(CH3)2、OCH2C(=O)−N(H)CH3、OCH2C(=O)−N(H)−(CH2)2−N(CH3)2、およびOCH2−N(H)−C(=NH)NH2の中から選択され、
T4が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
Bxが、複素環式塩基部分であり、
T4が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
Bxが、複素環式塩基部分であり、
T4が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
Bxが、複素環式塩基部分であり、
Zが、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換C1〜C6アルキル、置換C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルキニル、アシル、置換アシル、または置換アミドであり、
T4が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
Bxが、複素環式塩基部分であり、
T4が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
Bxが、複素環式塩基部分であり、
Zが、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換C1〜C6アルキル、置換C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルキニル、アシル、置換アシル、または置換アミドであり、
T4が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
T3またはT4のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Bxが、複素環式塩基部分であり、
Xが、OまたはSの中から選択される、化合物。
T3またはT4のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Bxが、複素環式塩基部分であり、Q13が、ハロゲン、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH2−CH=CH2、O(CH2)2−OCH3(MOE)、O(CH2)2−O(CH2)2−N(CH3)2、OCH2C(=O)−N(H)CH3、OCH2C(=O)−N(H)−(CH2)2−N(CH3)2、およびOCH
2−N(H)−C(=NH)NH2の中から選択され、
Xが、OまたはSの中から選択される、化合物。
T3またはT4のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Bxが、複素環式塩基部分であり、
Xが、OまたはSの中から選択される、化合物。
T3またはT4のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、
Bxが、複素環式塩基部分であり、
Xが、OまたはSの中から選択される、化合物。
T3またはT4のうちの一方が、GalNAc3−1a、GalNAc3−2a、GalNAc3−3a、GalNAc3−4a、GalNAc3−5a、GalNAc3−6a、GalNAc3−7a、GalNAc3−8a、GalNAc3−9a、GalNAc3−10a、GalNAc3−11a、GalNAc3−12a、GalNAc3−13a、GalNAc3−14a、GalNAc3−15a、GalNAc3−16a、GalNAc3−17a、GalNAc3−18a、GalNAc3−19a、GalNAc3−20a、GalNAc3−21a、GalNAc3−22a、GalNAc3−23a、GalNAc−24a、GalNAc−25a、GalNAc−26a、GalNAc−27a、GalNAc−28a、GalNAc−29a、GalNAc−30a、GalNAc−31a、およびGalNAc−32aの中から選択され、
T3またはT4のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Bxが、複素環式塩基部分であり、
Xが、OまたはSの中から選択される、化合物。
a、GalNAc3−17a、GalNAc3−18a、GalNAc3−19a、GalNAc3−20a、GalNAc3−21a、GalNAc3−22a、GalNAc3−23a、GalNAc−24a、GalNAc−25a、GalNAc−26a、GalNAc−27a、GalNAc−28a、GalNAc−29a、GalNAc−30a、GalNAc−31a、およびGalNAc−32aの中から選択され、
T3またはT4のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Bxが、複素環式塩基部分であり、
Qが、水素、ハロゲン、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH2−CH=CH2、O(CH2)2−OCH3(MOE)、O(CH2)2−O(CH2)2−N(CH3)2、OCH2C(=O)−N(H)CH3、OCH2C(=O)−N(H)−(CH2)2−N(CH3)2、およびOCH2−N(H)−C(=NH)NH2の中から選択され、
Xが、OまたはSの中から選択される、化合物。
T3またはT4のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Bxが、複素環式塩基部分であり、QまたはQ13が、水素、ハロゲン、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH2−CH=CH2、O(CH2)2−OCH3(MOE)、O(CH2)2−O(CH2)2−N(CH3)2、OCH2C(=O)−N(H)CH3、OCH2C(=O)−N(H)−(CH2)2−N(CH3)2、およびOCH2−N(H)−C(=NH)NH2の中から選択され、
Xが、OまたはSの中から選択される、化合物。
T3またはT4のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Bxが、複素環式塩基部分であり、
Qが、水素、ハロゲン、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH2−CH=CH2、O(CH2)2−OCH3(MOE)、O(CH2)2−O(CH2)2−N(CH3)2、OCH2C(=O)−N(H)CH3、OCH2C(=O)−N(H)−(CH2)2−N(CH3)2、およびOCH2−N(H)−C(=NH)NH2の中から選択され、
Xが、OまたはSの中から選択される、化合物。
3−6a、GalNAc3−7a、GalNAc3−8a、GalNAc3−9a、GalNAc3−10a、GalNAc3−11a、GalNAc3−12a、GalNAc3−13a、GalNAc3−14a、GalNAc3−15a、GalNAc3−16a、GalNAc3−17a、GalNAc3−18a、GalNAc3−19a、GalNAc3−20a、GalNAc3−21a、GalNAc3−22a、GalNAc3−23a、GalNAc−24a、GalNAc−25a、GalNAc−26a、GalNAc−27a、GalNAc−28a、GalNAc−29a、GalNAc−30a、GalNAc−31a、およびGalNAc−32aの中から選択され、
T3またはT4のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Bxが、複素環式塩基部分であり、
Qが、水素、ハロゲン、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH2−CH=CH2、O(CH2)2−OCH3(MOE)、O(CH2)2−O(CH2)2−N(CH3)2、OCH2C(=O)−N(H)CH3、OCH2C(=O)−N(H)−(CH2)2−N(CH3)2、およびOCH2−N(H)−C(=NH)NH2の中から選択され、
Xが、OまたはSの中から選択される、化合物。
T3またはT4のうちの一方が、GalNAc3−1a、GalNAc3−2a、GalNAc3−3a、GalNAc3−4a、GalNAc3−5a、GalNAc3−6a、GalNAc3−7a、GalNAc3−8a、GalNAc3−9a、GalNAc3−10a、GalNAc3−11a、GalNAc3−12a、GalNAc3−13a、GalNAc3−14a、GalNAc3−15a、GalNAc3−16a、GalNAc3−17a、GalNAc3−18a、GalNAc3−19a、GalNAc3−20a、GalNAc3−21a、GalNAc3−22a、GalNAc3−23a、GalNAc−24a、GalNAc−25a、GalNAc−26a、GalNAc−27a、GalNAc−28a、GalNAc−29a、GalNAc−30a、GalNAc−31a、およびGalNAc−32aの中から選択され、
T3またはT4のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Bxが、複素環式塩基部分であり、
Qが、水素、ハロゲン、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCH2CF3、OC
H2−CH=CH2、O(CH2)2−OCH3(MOE)、O(CH2)2−O(CH2)2−N(CH3)2、OCH2C(=O)−N(H)CH3、OCH2C(=O)−N(H)−(CH2)2−N(CH3)2、およびOCH2−N(H)−C(=NH)NH2の中から選択され、
Xが、OまたはSの中から選択される、化合物。
T3またはT4のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Bxが、複素環式塩基部分であり、
Xが、OまたはSの中から選択され、
Zが、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換C1〜C6アルキル、置換C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルキニル、ハロゲン、水素、アシル、置換アシル、置換アミド、チオール、または置換チオである、化合物。
T3またはT4のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Bxが、複素環式塩基部分であり、Q13が、水素、ハロゲン、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH2−CH=CH2、O(CH2)2−OCH3(MOE)、O(CH2)2−O(CH2)2−N(CH3)2、OCH2C(=O)−N(H)CH3、OCH2C(=O)−N(H)−(CH2)2−N(CH3)2、およびOCH2−N(H)−C(=NH)NH2の中から選択され、
Xが、OまたはSの中から選択され、
Zが、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換C1〜C6アルキル、置換C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルキニル、ハロゲン、水素、アシル、置換アシル、置換アミド、チオール、または置換チオである、化合物。
T3またはT4のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Bxが、複素環式塩基部分であり、
Xが、OまたはSの中から選択され、
Zが、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換C1〜C6アルキル、置換C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルキニル、ハロゲン、水素、アシル、置換アシル、置換アミド、チオール、または置換チオである、化合物。
T3またはT4のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Bxが、複素環式塩基部分であり、
Xが、OまたはSの中から選択され、
Zが、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換C1〜C6アルキル、置換C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルキニル、ハロゲン、水素、アシル、置換アシル、置換アミド、チオール、または置換チオである、化合物。
T3またはT4のうちの一方が、GalNAc3−1a、GalNAc3−2a、GalNAc3−3a、GalNAc3−4a、GalNAc3−5a、GalNAc3−6a、GalNAc3−7a、GalNAc3−8a、GalNAc3−9a、GalNAc3−10a、GalNAc3−11a、GalNAc3−12a、GalNAc3−13a、GalNAc3−14a、GalNAc3−15a、GalNAc3−16a、GalNAc3−17a、GalNAc3−18a、GalNAc3−19a、GalNAc3−20a、GalNAc3−21a、GalNAc3−22a、GalNAc3−23a、GalNAc−24a、GalNAc−25a、GalNAc−26a、GalNAc−27a、GalNAc−28a、GalNAc−29a、GalNAc−30a、GalNAc−31a、およびGalNAc−32aの中から選択され、
T3またはT4のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Bxが、複素環式塩基部分であり、
Xが、OまたはSであり、
Zが、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換C1〜C6アルキル、置換C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルキニル、ハロゲン、水素、アシル、置換アシル、置換アミド、チオール、または置換チオである、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物
を含む基である、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
)2OCH3ヌクレオシドである、実施形態1518の化合物。
オキシリボヌクレオシドである、実施形態1520〜1533のいずれかの化合物。
2〜8個の連結した5’領域ヌクレオシドからなる5’領域であって、少なくとも2個の5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も3’側の5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、5’領域と、
2〜8個の連結した3’領域ヌクレオシドからなる3’領域であって、少なくとも2個の3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も5’側の3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、3’領域と、
5〜10個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記5’領域と前記3’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も5’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も3’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中
央領域と、
を含む糖モチーフを有する、実施形態1502〜1534または1536〜1546のいずれかの化合物。
形態1550〜1564のいずれかの化合物。
各任意に置換された基が、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ(NO2)、チオール、チオアルコキシ(S−アルキル)、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、およびアルキニルの中から独立して選択される置換基で任意に置換される、実施形態1569の化合物。
MsMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMsM
MsMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMsM
MsMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMyMsM
MsMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMsM
MsMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMsM
MsMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMyMsM
MsMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMsM
MsMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMsM
MsMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMyMsM
MsMyMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMyMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMsM
MsMyMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMsM、および
MsMyMyMyMy(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MyMyMyMsM
の中から選択される化学モチーフを有し、
式中、各Mが、独立して、修飾ヌクレオシドであり、各Dが、デオキシヌクレオシドであり、各sが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各yが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかであるが、但し、少なくとも1つのyが、ホスホジエステルヌクレオチド間結合であることを条件とする、
実施形態1502〜1588のいずれかの化合物。
MsMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMsM
MsMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMsM
MsMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMoMsM
MsMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMsM
MsMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMsM
MsMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMoMsM
MsMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMsM
MsMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMsM
MsMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMoMsM
MsMoMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MsM
MsMoMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMsM
MsMoMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMsM、および
MsMoMoMoMo(Ds)0−1(DsDs)(3−5)MoMoMoMsM
の中から選択される化学モチーフを有し、
式中、各Mが、独立して、修飾ヌクレオシドであり、各Dが、デオキシヌクレオシドであり、各oが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、各sが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、
実施形態1502〜1588のいずれかの化合物。
02〜1627のいずれかの化合物。
実施形態1179〜1182のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態1179〜1182または1688〜1689のいずれかの共役アンチセンス化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
CMが、切断可能な部分であり、T3が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、
実施形態1693〜1696のいずれかの化合物。
T3が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、
実施形態1693〜1697のいずれかの化合物。
2〜8個の連結した5’領域ヌクレオシドからなる5’領域であって、少なくとも2個の5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も3’側の5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、5’領域と、
2〜8個の連結した3’領域ヌクレオシドからなる3’領域であって、少なくとも2個の3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も5’側の3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、3’領域と、
5〜10個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記5’領域と前記3’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も5’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も3’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含むギャップマー糖モチーフを有する、実施形態1699〜1701のいずれかの化合物。
ドからなる、実施形態1699〜1717のいずれかの化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
CMが切断可能な部分を表し、T3が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、
実施形態1724〜1727のいずれかの化合物。
T3が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、
実施形態1724〜1728のいずれかの化合物。
2〜8個の連結した5’領域ヌクレオシドからなる5’領域であって、少なくとも2個の5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も3’側の5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、5’領域と、
2〜8個の連結した3’領域ヌクレオシドからなる3’領域であって、少なくとも2個の3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も5’側の3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、3’領域と、
5〜10個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記5’領域と前記3’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も5’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も3’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含むギャップマー糖モチーフを有する、実施形態1730〜1732のいずれかの化合
物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
CMが、切断可能な部分であり、T3が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、
実施形態1755〜1758のいずれかの化合物。
T3が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、
実施形態1755〜1759のいずれかの化合物。
2〜8個の連結した5’領域ヌクレオシドからなる5’領域であって、少なくとも2個の5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も3’側の5’領域ヌクレオシド
が修飾ヌクレオシドである、5’領域と、
2〜8個の連結した3’領域ヌクレオシドからなる3’領域であって、少なくとも2個の3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も5’側の3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、3’領域と、
5〜10個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記5’領域と前記3’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も5’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も3’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含むギャップマー糖モチーフを有する、実施形態1761〜1763のいずれかの化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
CMが、切断可能な部分であり、T3が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、
実施形態1786〜1789のいずれかの化合物。
T3が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、
実施形態1786〜1790のいずれかの化合物。
2〜8個の連結した5’領域ヌクレオシドからなる5’領域であって、少なくとも2個の5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も3’側の5’領域ヌクレオシド
が修飾ヌクレオシドである、5’領域と、
2〜8個の連結した3’領域ヌクレオシドからなる3’領域であって、少なくとも2個の3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も5’側の3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、3’領域と、
5〜10個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記5’領域と前記3’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も5’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も3’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含むギャップマー糖モチーフを有する、実施形態1792〜1794のいずれかの化合物。
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
のいずれかの化合物。
CMが、切断可能な部分であり、T3が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、
実施形態1817〜1820のいずれかの化合物。
T3が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、
実施形態1817〜1821のいずれかの化合物。
2〜8個の連結した5’領域ヌクレオシドからなる5’領域であって、少なくとも2個の5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も3’側の5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、5’領域と、
2〜8個の連結した3’領域ヌクレオシドからなる3’領域であって、少なくとも2個の3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も5’側の3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、3’領域と、
5〜10個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記5’領域と前記3’領域との
間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も5’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も3’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含むギャップマー糖モチーフを有する、実施形態1824または1825のいずれかの化合物。
を変化させる、実施形態1824〜1836のいずれかの化合物。
間結合を含む、実施形態1878〜1903のいずれかの方法。
の細胞標的部分を含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが一本鎖である、共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
A. 定義
Research”Edited by Sangvi and Cook,American Chemical Society,Washington D.C.,19
94、“Remington’s Pharmaceutical Sciences,”Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,21st edition,2005、および“Antisense Drug Technology,Principles,Strategies,and Applications”Edited by Stanley T.Crooke,CRC Press,Boca
Raton,Florida、ならびにSambrook et al.,“Molecular Cloning,A laboratory Manual,”2nd Edition,Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989において見出すことができ、これらは、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。許容される場合、本開示を通して参照されるすべての特許、出願、公開された出願、および他の出版物、ならびに他のデータは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
RaおよびRdが各々、独立して、O、S、CH2、NH、またはNJ1であり、J1が、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、
Rbが、OまたはSであり、
Rcが、OH、SH、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルコキシ、アミノ、または置換アミノであり、
J1が、Rbが、OまたはSである。
Eds.ACS Symposium Series 580;Chapters 3
and 4(pp.40−65)を参照されたい)。さらに、中性結合基は、混合されたN、O、S、およびCH2成分部分を含む非イオン性結合を含む。
」で表記される。したがって、「GalNac3−1a」は、3個のGalNac基、ならびに特異的に特定されたテザー、分岐、および結合基を有する共役基の特定の炭水化物クラスター部分を指す。そのような炭水化物クラスター断片は、切断可能な結合または切断可能なヌクレオシド等の切断可能な部分を介してオリゴマー化合物に結合される。
Organic Chemistry”,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,ISBN 0−471−62301−6,John Wiley & Sons,Inc,New Yorkにおいて見出され得、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
して所望のアンチセンス活性をもたらすよう意図される核酸分子を意味する。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、生理学的条件下でハイブリダイゼーションを可能にするのに十分なそれらの標的核酸に対する相補性を有する。
substituent group)」とは、指名された親化合物の原子または基を置換する原子または基を意味する。例えば、修飾ヌクレオシドの置換基は、天然に存在するヌクレオシドに見られる原子または基とは異なる任意の原子または基である(例えば、修飾された2’−置換基は、HまたはOH以外のヌクレオシドの2’位の任意の原子または基である)。置換基は、保護されても保護されなくてもよい。ある特定の実施形態において、本開示の化合物は、親化合物の1つの位置または2つ以上の位置に置換基を有する。置換基は、他の置換基ともさらに置換され得、親化合物に直接結合され得るか、またはアルキル基もしくはヒドロカルビル基等の結合基を介して結合され得る。
つ少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルキニル基の例として、エチニル、1−プロピニル、1−ブチニル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、典型的には、2〜約24個の炭素原子、より典型的には、2〜約12個の炭素原子を含み、2〜約6個の炭素原子がより好ましい。本明細書で使用されるアルキニル基は、1個以上のさらなる置換基を任意に含み得る。
フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、イデニル等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいアリール環系は、1個以上の環内に約5〜約20個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるアリール基は、さらなる置換基を任意に含み得る。
B. ある特定の化合物
a. ある特定のアンチセンスオリゴヌクレオチド
i. ある特定の化学的特徴
個以上の修飾ヌクレオシドおよび/または修飾ヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分および/または修飾核酸塩基を含む。1. ある特定の糖部分
3)2、−O(CH2)2O(CH2)2N(CH3)2、およびO−CH2−C(=O)−N(H)CH3から選択される2’−置換基を含む糖部分を含む。
式中、
xは、0、1、または2であり、
nは、1、2、3、または4であり、
各RaおよびRbは、独立して、H、保護基、ヒドロキシル、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C5〜C7脂環式ラジカル、置換C5〜C7脂環式ラジカル、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、CN、スルホニル(S(=O)2−J1)、またはスルホキシル(S(=O)−J1)であり、
各J1およびJ2は、独立して、H、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、C1〜
C12アミノアルキル、置換C1〜C12アミノアルキル、または保護基である。
al.,Tetrahedron,1998,54,3607−3630、Wahlestedt et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2000,97,5633−5638、Kumar et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1998,8,2219−2222、Singh et al.,J.Org.Chem.,1998,63,10035−10039、Srivastava et al.,J.Am.Chem.Soc.,129(26)8362−8
379(Jul.4,2007)、Elayadi et al.,Curr.Opinion Invens.Drugs,2001,2,558−561、Braasch et al.,Chem.Biol.,2001,8,1−7、Orum et al.,Curr.Opinion Mol.Ther.,2001,3,239−243、米国特許第7,053,207号、同第6,268,490号、同第6,770,748号、同第6,794,499号、同第7,034,133号、同第6,525,191号、同第6,670,461号、および同第7,399,845号、国際公開第WO2004/106356号、同第WO1994/14226号、同第WO2005/021570号、および同第WO2007/134181号、米国特許公開第US2004/0171570号、同第US2007/0287831号、および同第US2008/0039618号、米国特許第12/129,154号、同第60/989,574号、同第61/026,995号、同第61/026,998号、同第61/056,564号、同第61/086,231号、同第61/097,787号、および同第61/099,844、ならびにPCT国際出願第PCT/US2008/064591号、同第PCT/US2008/066154号、および同第PCT/US2008/068922号である。
Bxは、核酸塩基部分であり、
T3およびT4は各々、独立して、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、またはT3およびT4のうちの一方は、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4のうちの他方は、H、ヒドロキシル保護基、結合共役基、または5’もしくは3’−末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6、およびq7は各々、独立して、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、または置換C2〜C6アルキニルであり、
R1およびR2の各々は、水素、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2、およびCNの中から独立して選択され、式中、Xは、O、S、またはNJ1であり、各J1、J2、およびJ3は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである。
ある特定の実施形態において、R1がフルオロであり、R2がHであり、R1がメトキシであり、R2がHであり、R1がメトキシエトキシであり、R2がHである。
2. ある特定の核酸塩基修飾
基、乱交雑塩基、サイズ拡大塩基、およびフッ素化塩基が含まれる。さらに、修飾核酸塩基には、三環式ピリミジン、例えば、フェノキサジンシチジン([5,4−b][1,4]ベンゾオキサジン−2(3H)−オン)、フェノチアジンシチジン(1H−ピリミド[5,4−b][1,4]ベンゾチアジン−2(3H)−オン)、G−クランプ、例えば、置換フェノキサジンシチジン(例えば、9−(2−アミノエトキシ)−H−ピリミド[5,4−b][1,4]ベンゾオキサジン−2(3H)−オン)、カルバゾールシチジン(2H−ピリミド[4,5−b]インドール−2−オン)、ピリドインドールシチジン(H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−オン)が含まれる。修飾核酸塩基には、プリンまたはピリミジン塩基が、他の複素環、例えば、7−デアザ−アデニン、7−デアザグアノシン、2−アミノピリジン、および2−ピリドンに置換される塩基も含まれ得る。さらに、核酸塩基には、米国特許第3,687,808号に開示される塩基、The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering,Kroschwitz,J.I.,Ed.,John Wiley & Sons,1990,858−859に開示される塩基、Englisch et al.,Angewandte Chemie,International Edition,1991,30,613によって開示される塩基、およびSanghvi,Y.S.,Chapter 15,Antisense Research and Applications,Crooke,S.T.and Lebleu,B.,Eds.,CRC Press,1993,273−288によって開示される塩基が含まれる。
3. ある特定のヌクレオシド間結合
4. ある特定のモチーフ
a. ある特定の糖モチーフ
i. ある特定の5’−ウィング
ii. ある特定の3’−ウィング
プマーの3’−ウィングは、2個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、3個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、4個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、5個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの3’−ウィングは、6個の連結したヌクレオシドからなる。
iii. ある特定の中央領域(ギャップ)
修飾ヌクレオシド)をもたらす。ある特定の実施形態において、いずれの一続きの非修飾2’−デオキシヌクレオシドも、5、6、または7個のヌクレオシドより短い。ある特定の実施形態において、そのような短い続きは、短いギャップ領域を用いることによって達成される。ある特定の実施形態において、短い一続きは、より長いギャップ領域を中断することによって達成される。
b. ある特定のヌクレオシド間結合モチーフ
いて、オリゴヌクレオチドは、少なくとも13個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも14個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。
c. ある特定の核酸塩基修飾モチーフ
ける天然塩基の機能である。例えば、ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの各プリンまたは各ピリミジンが修飾される。ある特定の実施形態において、各アデニンが修飾される。ある特定の実施形態において、各グアニンが修飾される。ある特定の実施形態において、各チミンが修飾される。ある特定の実施形態において、各シトシンが修飾される。ある特定の実施形態において、各ウラシルが修飾される。
d. ある特定の全長
16〜29、16〜30、17〜18、17〜19、17〜20、17〜21、17〜22、17〜23、17〜24、17〜25、17〜26、17〜27、17〜28、17〜29、17〜30、18〜19、18〜20、18〜21、18〜22、18〜23、18〜24、18〜25、18〜26、18〜27、18〜28、18〜29、18〜30、19〜20、19〜21、19〜22、19〜23、19〜24、19〜25、19〜26、19〜29、19〜28、19〜29、19〜30、20〜21、20〜22、20〜23、20〜24、20〜25、20〜26、20〜27、20〜28、20〜29、20〜30、21〜22、21〜23、21〜24、21〜25、21〜26、21〜27、21〜28、21〜29、21〜30、22〜23、22〜24、22〜25、22〜26、22〜27、22〜28、22〜29、22〜30、23〜24、23〜25、23〜26、23〜27、23〜28、23〜29、23〜30、24〜25、24〜26、24〜27、24〜28、24〜29、24〜30、25〜26、25〜27、25〜28、25〜29、25〜30、26〜27、26〜28、26〜29、26〜30、27〜28、27〜29、27〜30、28〜29、28〜30、または29〜30個の連結したヌクレオシドからなり得る。ある範囲またはある特定の数にかかわらず、化合物のオリゴヌクレオチドのヌクレオシドの数が限定される実施形態において、この化合物は、それでもやはり、さらなる他の置換基をさらに含み得る。例えば、8〜30個のヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、31個のヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチドを除外するが、別途示されない限り、そのようなオリゴヌクレオチドは、例えば、1個以上の共役基、末端基、または他の置換基をさらに含み得る。
5. ある特定のアンチセンスオリゴヌクレオチドの化学的モチーフ
i. ある特定の配列および標的
される条件下(例えば、生体内または治療的使用のために生理学的条件下、かつ生体外アッセイの場合、アッセイが実行される条件下)で非標的核酸配列への非特異的ハイブリダイゼーションを回避するか、または減少させるのに不十分な相補性とを有する領域を含む核酸塩基配列と、を有する。ある特定の実施形態において、標的および非標的が両方ともに標的配列を含むが、オリゴヌクレオチドは、標的と非標的との間で選択的である。そのような実施形態において、選択性は、一方の核酸分子と比較した他方の核酸分子の標的領域の相対近接性に起因し得る。
される)を含む。ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、分岐基を含む。ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、1個以上のテザーを含む。ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、炭水化物または炭水化物クラスターを含む。
ii. ある特定の切断可能な部分
式中、Bx、Bx1、Bx2、およびBx3の各々は、独立して複素環式塩基部分である。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、以下の中から選択される構造を有する。
含む。ある特定の実施形態において、線状基は、アルキルおよびエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態において、線状基は、少なくとも1個のリン結合基を含む。ある特定の実施形態において、線状基は、少なくとも1個のホスホジエステル基を含む。ある特定の実施形態において、線状基は、少なくとも1個の中性結合基を含む。ある特定の実施形態において、線状基は、細胞標的部分および切断可能な部分に共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、細胞標的部分およびアンチセンスオリゴヌクレオチドに共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、細胞標的部分、切断可能な部分、および固体支持体に共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、細胞標的部分、切断可能な部分、固体支持体、およびタンパク質結合部分に共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、1個以上の切断可能な結合を含む。
各nは、独立して、1〜20である。
iv. ある特定の細胞標的部分
1. ある特定の分岐基
jは、1〜3であり、
mは、2〜6である。
mは、2〜6である。
各nは、独立して、1〜20である。
各nは、独立して、1〜20である。
各nは、独立して、1〜20である。
任意の組み合わせで、アルキルおよびホスホジエステルから選択される1個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、少なくとも1個のリン結合基または中性結合基を含む。
各pは、1〜約6である。
Z1は、C(=O)O−R2であり、
Z2は、H、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキであり、
R2は、H、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキであり、
各m1は、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1は、各テザーに対して0を超える。
各m1は、独立して、0〜20であり、少なくとも1つのm1は、各テザーに対して0を超える。
3. ある特定のリガンド
トサミン」は、2−(アセチルアミノ)−2−デオキシ−D−ガラクトピラノースを指す。ある特定の実施形態において、「GalNac」または「Gal−NAc」は、2−(アセチルアミノ)−2−デオキシ−D−ガラクトピラノースを指す。ある特定の実施形態において、「GalNac」または「Gal−NAc」は、β形態:2−(アセチルアミノ)−2−デオキシ−β−D−ガラクトピラノースおよびα形態:2−(アセチルアミノ)−2−デオキシ−D−ガラクトピラノースの両方を含む、2−(アセチルアミノ)−2−デオキシ−D−ガラクトピラノースを指す。ある特定の実施形態において、β形態:2−(アセチルアミノ)−2−デオキシ−β−D−ガラクトピラノースおよびα形態:2−(アセチルアミノ)−2−デオキシ−D−ガラクトピラノースはどちらも、同義に使用され得る。したがって、1つの形態が示される構造において、これらの構造は、他の形態も同様に含むよう意図される。例えば、α形態:2−(アセチルアミノ)−2−デオキシ−D−ガラクトピラノースの構造が示される場合、この構造は、他の形態も同様に含むよう意図される。ある特定の実施形態において、ある特定の好ましい実施形態において、β形態:2−(アセチルアミノ)−2−デオキシ−D−ガラクトピラノースが好ましい実施形態である。
うな実施形態において、共役基は、以下の構造を有し、
Zは、Hまたは結合固体支持体であり、
Qは、アンチセンス化合物であり、
Xは、OまたはSであり、
Bxは、複素環式塩基部分である。
、
、
b. ある特定の共役アンチセンス化合物
いて、共役アンチセンス化合物は、以下の構造を有し、
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Cは、共役リンカーであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Cは、共役リンカーであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Cは、共役リンカーであり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Cは、共役リンカーであり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Bは、切断可能な部分であり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
Aは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Dは、分岐基であり、
各Eは、テザーであり、
各Fは、リガンドであり、
qは、1〜5の整数である。
C. ある特定の用途および特徴
D. アンチセンス
D. 標的核酸、領域および、セグメント
1. アンドロゲン受容体(AR)
AR核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
2. アポリポタンパク質(a)(Apo(a))
Apo(a)核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
3. アポリポタンパク質B(ApoB)
ApoB核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
4. アポリポタンパク質C−III(ApoCIII)
ApoCIII核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
5. C反応性タンパク質(CRP)
CRP核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
6. eIF4E
eIF4E核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
7. 第VII因子
第VII因子核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
8. 第XI因子
第XI因子核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
9. グルココルチコイド受容体(GCCR)
GCCR核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
10. グルカゴン受容体(GCGR)
GCGR核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
11. B型肝炎(HBV)
HBV核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
12. タンパク質チロシンホスファターゼ1B(PTP1B)
PTP1B核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
13. STAT3
STAT3核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
14. トランスサイレチン(TTR)
TTR核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
15. PCSK9
PCSK9核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
E. ある特定の核酸GalNAc共役体
F. ある特定の医薬組成物
参照による非限定的な開示および組み込み
以下の実施例は、本開示のある特定の実施形態を例証するものであり、限定するものではない。さらに、特定の実施形態が提供される場合、本発明者らは、それらの特定の実施形態の一般的適用を企図している。例えば、特定のモチーフを有するオリゴヌクレオチドの開示は、そのモチーフまたは同様のモチーフを有するさらなるオリゴヌクレオチドへの合理的な支持を提供する。同様に、例えば、特定の高親和性修飾が特定の位置に出現する場合、同一の位置での他の高親和性修飾は、別途示されない限り、好適であると見なされる。
実施例
実施例1:ホスホラミダイト(化合物1、1a、および2)の調製のための一般的方法
実施例2:化合物7の調製
実施例3:化合物11の調製
実施例4:化合物18の調製
実施例5:化合物23の調製
実施例6:化合物24の調製
実施例7:化合物25の調製
実施例8:化合物26の調製
実施例9:3’末端にGalNAc3−1を含む共役ASO(化合物29)の一般的調製
実施例10:5’末端にGalNAc3−1を含む共役ASO(化合物34)の一般的調製
実施例11:化合物39の調製
実施例12:化合物40の調製
実施例13:化合物44の調製
実施例14:化合物45の調製
実施例15:化合物47の調製
実施例16:化合物53の調製
実施例17:化合物54の調製
実施例18:化合物55の調製
実施例19:固相技法による3’位にGalNAc3−1を含む共役ASOの調製のための一般的方法(ISIS647535、647536、および651900の調製)
実施例20:huApoC IIIトランスジェニックマウスにおけるヒトApoC IIIの用量依存的アンチセンス阻害
処理
ApoC III mRNA分析
処理
実施例22:生体内におけるSRB−1を標的とするGalNAc3−1共役修飾ASOの影響
処理
実施例24:hPBMCアッセイにおけるGalNAc3−1共役ASOの炎症誘発作用の評価
実施例26:ApoC III ASO 活性へのPO/PS結合の影響
実施例28:化合物60の調製
実施例29:化合物63の調製
実施例30:化合物63bの調製
実施例31:化合物63dの調製
実施例32:化合物67の調製
実施例33:化合物70の調製
実施例34:化合物75aの調製
実施例35:化合物79の調製
実施例36:化合物79aの調製
実施例37:固体支持体による5’末端にホスホジエステル結合GalNAc3−2共役体を含む共役オリゴマー化合物82の調製のための一般的方法(方法I)
実施例38:5’末端にホスホジエステル結合GalNAc3−2共役体を含むオリゴマー化合物82の調製のための代替方法(方法II)
実施例39:固体支持体による5’末端にGalNAc3−3共役体(5’末端結合のためにGalNAc3−1修飾されたもの)を含むオリゴマー化合物83hの調製のための一般的方法
実施例41:固相技法による5’位にホスホジエステル結合GalNAc3−2(Bxがアデニンである実施例37を参照のこと)共役体を含むASOの調製のための一般的方法(ISIS 661134の調製)
実施例42:固相技法による5’位にGalNAc3−3共役体を含むASOの調製のための一般的方法(ISIS 661166の調製)
実施例43:生体内におけるSRB−1を標的とする5’末端でのホスホジエステル結合GalNAc3−2の用量依存的試験(Bxがアデニンである実施例37および41を参照のこと)
処理
薬物動態分析(PK)
実施例44:SRB−1を標的とする3’末端にGalNAc3−1共役体(実施例9を参照のこと)を含むASOのアンチセンス阻害へのPO/PS結合の影響
処理
実施例46:PFPエステル(オリゴヌクレオチド111)との共役のための一般的手順;ISIS 666881(GalNAc3−10)の調製
実施例47:GalNAc3−8を含むオリゴヌクレオチド102の調製
実施例54:化合物18(GalNAc3−1aおよびGalNAc3−3a)の調製のための代替手順
実施例55:生体内におけるSRB−1を標的とする3’−共役基または5’−共役基のいずれかを含むオリゴヌクレオチド(GalNAc3−1、3、8、および9の比較)の用量依存的試験
処理
処理
実施例58:生体内におけるSRB−1を標的とする3’−共役基を含むオリゴヌクレオチド(GalNAc3−1およびGalNAc4−11の比較)の用量依存的試験
処理
処理
処理
実施例61:GalNAc3−12を含むオリゴマー化合物175の調製
処理
処理
処理
実施例76:GalNAc3−23を含むオリゴマー化合物230の調製
処理
処理
処理
処理
処理
実施例83:GalNAc3クラスターを含む、第XI因子を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
処理
処理
処理
処理
処理
実施例88:GalNAc3共役体を含むSMNを標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるスプライシング調節
処理
処理
処理
処理
実施例93:混合ウィングおよび5’−GalNAc3共役体を含むSRB−1を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
処理
処理
処理
実施例98:hPMBCアッセイにおけるGalNAc共役体を含むオリゴヌクレオチドの炎症誘発作用の評価
処理
実施例102:GalNAc共役体を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドの肝臓における分布
処理
処理
処理
して、GalNAcリガンドを含有する共役基を含むオリゴヌクレオチドの強度をさらに
試験した。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
[態様1]
式(XXVI)
を有する化合物であって、
式中、
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
[態様2]
前記リンカーが、アミン、アミド、エステル、エーテル、ピロリジン、PEG、ポリアミド、またはジスルフィド結合を含む、態様1に記載の化合物。
[態様3]
前記リンカーがピロリジンを含まない、態様1または2に記載の化合物。
[態様4]
前記リンカーが、以下の式
を有する、態様1または2に記載の化合物。
[態様5]
T2が、以下の式
を有し、
式中、
CMが、切断可能な部分であり、T3が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、態様1〜4のいずれかに記載の化合物。
[態様6]
T2が、以下の式
を有し、
式中、
T3が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、態様1〜5のいずれかに記載の化合物。
[態様7]
T2またはT3がオリゴマー化合物を含む基であり、前記オリゴマー化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、態様1〜6のいずれかに記載の化合物。
[態様8]
前記修飾オリゴヌクレオチドが10〜30個の連結したヌクレオシドからなり、少なくとも1個のヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、態様7に記載の化合物。
[態様9]
前記修飾オリゴヌクレオチドが、2’−MOEヌクレオシド、2’−OMeヌクレオシド、2’−Fヌクレオシド、(4’−CH2−O−2’)二環式ヌクレオシド、(4’−(CH2)2−O−2’)二環式ヌクレオシド、(4’−C(CH3)H−O−2’)二環式ヌクレオシド、およびモルフォリノの中から選択される少なくとも1個の修飾ヌクレオシドを含む、態様8に記載の化合物。
[態様10]
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
2〜8個の連結した5’領域ヌクレオシドからなる5’領域であって、少なくとも2個の5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も3’側の5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、5’領域と、
2〜8個の連結した3’領域ヌクレオシドからなる3’領域であって、少なくとも2個の3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も5’側の3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、3’領域と、
5〜10個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記5’領域と前記3’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も5’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も3’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含むギャップマー糖モチーフを有する、態様7〜9のいずれかに記載の化合物。
[態様11]
各5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、態様10に記載の化合物。
[態様12]
前記5’領域が2〜5個の連結した5’領域ヌクレオシドからなり、前記3’領域が2〜5個の連結した3’領域ヌクレオシドからなり、前記中央領域が8〜10個の中央領域ヌクレオシドからなる、態様10または11に記載の化合物。
[態様13]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、態様7〜12のいずれかに記載の化合物。
[態様14]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様7〜13のいずれかに記載の化合物。
[態様15]
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである、態様7〜14のいずれかに記載の化合物。
[態様16]
前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの5’末端で前記化合物の残りに結合される、態様7〜15のいずれかに記載の化合物。
[態様17]
前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの3’末端で前記化合物の残りに結合される、態様7〜15のいずれかに記載の化合物。
[態様18]
前記修飾オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、態様7〜17のいずれかに記載の化合物。
[態様19]
前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、態様7〜18のいずれかの態様に記載の化合物。
[態様20]
前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、態様7〜18のいずれかに記載の化合物。
[態様21]
前記修飾オリゴヌクレオチドがRISC経路を活性化する、態様7〜20のいずれかに記載の化合物。
[態様22]
前記修飾オリゴヌクレオチドがRNase Hベースのアンチセンス化合物である、態様7〜20のいずれかに記載の化合物。
[態様23]
前記修飾オリゴヌクレオチドが標的プレmRNAのスプライシングを変化させる、態様7〜20のいずれかに記載の化合物。
[態様24]
前記修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に相補的である、態様18〜22のいずれかに記載の化合物。
[態様25]
前記標的核酸が、プレmRNA、マイクロRNA、または長い非コードRNAの中から選択される、態様24に記載の化合物。
[態様26]
前記修飾オリゴヌクレオチドが10〜30個の連結したヌクレオシドからなる、態様18〜25のいずれかに記載の化合物。
[態様27]
前記修飾オリゴヌクレオチドが18〜22個の連結したヌクレオシドからなる、態様18〜25のいずれかに記載の化合物。
[態様28]
前記修飾オリゴヌクレオチドが16〜20個の連結したヌクレオシドからなる、態様18〜25のいずれかに記載の化合物。
[態様29]
態様1〜28のいずれかに記載の前記化合物を動物に投与する方法。
[態様30]
代謝性障害を治療する方法であって、態様1〜28のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
[態様31]
心血管障害を治療する方法であって、態様1〜28のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
[態様32]
式(XXXI)
を有する化合物であって、
式中、
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
[態様33]
前記リンカーが、アミン、アミド、エステル、エーテル、ピロリジン、PEG、ポリアミド、またはジスルフィド結合を含む、態様32に記載の化合物。
[態様34]
前記リンカーがピロリジンを含まない、態様32または33に記載の化合物。
[態様35]
前記リンカーが、以下
である、態様32〜34のいずれかに記載の化合物。
[態様36]
T2が、以下の式
を有し、
式中、
CMが切断可能な部分を表し、T3が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、態様32〜35のいずれかに記載の化合物。
[態様37]
T2が、以下の式
を有し、
式中、
T3が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、態様32〜36のいずれかに記載の化合物。
[態様38]
T2またはT3が、オリゴマー化合物を含む基であり、前記オリゴマー化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、態様32〜37のいずれかに記載の化合物。
[態様39]
前記修飾オリゴヌクレオチドが10〜30個の連結したヌクレオシドからなり、少なくとも1個のヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、態様38に記載の化合物。
[態様40]
前記修飾オリゴヌクレオチドが、2’−MOEヌクレオシド、2’−OMeヌクレオシド、2’−Fヌクレオシド、(4’−CH2−O−2’)二環式ヌクレオシド、(4’−(CH2)2−O−2’)二環式ヌクレオシド、(4’−C(CH3)H−O−2’)二
環式ヌクレオシド、およびモルフォリノの中から選択される少なくとも1個の修飾ヌクレオシドを含む、態様39に記載の化合物。
[態様41]
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
2〜8個の連結した5’領域ヌクレオシドからなる5’領域であって、少なくとも2個の5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も3’側の5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、5’領域と、
2〜8個の連結した3’領域ヌクレオシドからなる3’領域であって、少なくとも2個の3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も5’側の3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、3’領域と、
5〜10個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記5’領域と前記3’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も5’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も3’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含むギャップマー糖モチーフを有する、態様38〜40のいずれかに記載の化合物。
[態様42]
各5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、態様41に記載の化合物。
[態様43]
前記5’領域が2〜5個の連結した5’領域ヌクレオシドからなり、前記3’領域が2〜5個の連結した3’領域ヌクレオシドからなり、前記中央領域が8〜10個の中央領域ヌクレオシドからなる、態様41または42のいずれかに記載の化合物。
[態様44]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、態様38〜43のいずれかに記載の化合物。
[態様45]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様38〜44のいずれかに記載の化合物。
[態様46]
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである、態様38〜45のいずれかに記載の化合物。
[態様47]
前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの5’末端で前記化合物の残りに結合される、態様38〜46のいずれかに記載の化合物。
[態様48]
前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの3’末端で前記化合物の残りに結合される、態様38〜46のいずれかに記載の化合物。
[態様49]
前記修飾オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、態様38〜48のいずれかに記載の化合物。
[態様50]
前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、態様38〜49のいずれかの態様に記載の化合物。
[態様51]
前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、態様38〜49のいずれかに記載の化合物。
[態様52]
前記修飾オリゴヌクレオチドがRISC経路を活性化する、態様38〜51のいずれかに記載の化合物。
[態様53]
前記修飾オリゴヌクレオチドがRNase Hベースのアンチセンス化合物である、態様38〜51のいずれかに記載の化合物。
[態様54]
前記修飾オリゴヌクレオチドが標的プレmRNAのスプライシングを変化させる、態様38〜51のいずれかに記載の化合物。
[態様55]
前記修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に相補的である、態様49〜54のいずれかに記載の化合物。
[態様56]
前記標的核酸が、プレmRNA、マイクロRNA、または長い非コードRNAの中から選択される、態様55に記載の化合物。
[態様57]
前記修飾オリゴヌクレオチドが10〜30個の連結したヌクレオシドからなる、態様49〜56のいずれかに記載の化合物。
[態様58]
前記修飾オリゴヌクレオチドが18〜22個の連結したヌクレオシドからなる、態様49〜56のいずれかに記載の化合物。
[態様59]
前記修飾オリゴヌクレオチドが16〜20個の連結したヌクレオシドからなる、態様49〜56のいずれかに記載の化合物。
[態様60]
態様32〜59のいずれかに記載の前記化合物を動物に投与する方法。
[態様61]
代謝性障害を治療する方法であって、態様32〜59のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
[態様62]
心血管障害を治療する方法であって、態様32〜59のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
[態様63]
式(XXXII)
を有する化合物であって、
式中、
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
[態様64]
前記リンカーが、アミン、アミド、エステル、エーテル、ピロリジン、PEG、ポリアミド、またはジスルフィド結合を含む、態様63に記載の化合物。
[態様65]
前記リンカーがピロリジンを含まない、態様63または64に記載の化合物。
[態様66]
前記リンカーが、以下
である、態様63〜65のいずれかに記載の化合物。
[態様67]
T2が、以下の式
を有し、
式中、
CMが、切断可能な部分であり、T3が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、態様63〜66のいずれかに記載の化合物。
[態様68]
T2が、以下の式
を有し、
式中、
T3が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、態様63〜67のいずれかに記載の化合物。
[態様69]
T2またはT3がオリゴマー化合物を含む基であり、前記オリゴマー化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、態様63〜58のいずれかに記載の化合物。
[態様70]
前記修飾オリゴヌクレオチドが10〜30個の連結したヌクレオシドからなり、少なくとも1個のヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、態様69に記載の化合物。
[態様71]
前記修飾オリゴヌクレオチドが、2’−MOEヌクレオシド、2’−OMeヌクレオシド、2’−Fヌクレオシド、(4’−CH2−O−2’)二環式ヌクレオシド、(4’−(CH2)2−O−2’)二環式ヌクレオシド、(4’−C(CH3)H−O−2’)二
環式ヌクレオシド、およびモルフォリノの中から選択される少なくとも1個の修飾ヌクレオシドを含む、態様70に記載の化合物。
[態様72]
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
2〜8個の連結した5’領域ヌクレオシドからなる5’領域であって、少なくとも2個の5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も3’側の5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、5’領域と、
2〜8個の連結した3’領域ヌクレオシドからなる3’領域であって、少なくとも2個の3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も5’側の3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、3’領域と、
5〜10個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記5’領域と前記3’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も5’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も3’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含むギャップマー糖モチーフを有する、態様69〜71のいずれかに記載の化合物。
[態様73]
各5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、態様72に記載の化合物。
[態様74]
前記5’領域が2〜5個の連結した5’領域ヌクレオシドからなり、前記3’領域が2〜5個の連結した3’領域ヌクレオシドからなり、前記中央領域が8〜10個の中央領域ヌクレオシドからなる、態様72または73のいずれかに記載の化合物。
[態様75]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、態様69〜74のいずれかに記載の化合物。
[態様76]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様69〜75のいずれかに記載の化合物。
[態様77]
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである、態様69〜76のいずれかに記載の化合物。
[態様78]
前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの5’末端で前記化合物の残りに結合される、態様69〜77のいずれかに記載の化合物。
[態様79]
前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの3’末端で前記化合物の残りに結合される、態様69〜77のいずれかに記載の化合物。
[態様80]
前記修飾オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、態様69〜79のいずれかに記載の化合物。
[態様81]
前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、態様69〜80のいずれかの態様に記載の化合物。
[態様82]
前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、態様69〜80のいずれかに記載の化合物。
[態様83]
前記修飾オリゴヌクレオチドがRISC経路を活性化する、態様69〜82のいずれかに記載の化合物。
[態様84]
前記修飾オリゴヌクレオチドがRNase Hベースのアンチセンス化合物である、態様69〜82のいずれかに記載の化合物。
[態様85]
前記修飾オリゴヌクレオチドが標的プレmRNAのスプライシングを変化させる、態様69〜82のいずれかに記載の化合物。
[態様86]
前記修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に相補的である、態様80〜85のいずれかに記載の化合物。
[態様87]
前記標的核酸が、プレmRNA、マイクロRNA、または長い非コードRNAの中から選択される、態様86に記載の化合物。
[態様88]
前記修飾オリゴヌクレオチドが10〜30個の連結したヌクレオシドからなる、態様80〜87のいずれかに記載の化合物。
[態様89]
前記修飾オリゴヌクレオチドが18〜22個の連結したヌクレオシドからなる、態様80〜87のいずれかに記載の化合物。
[態様90]
前記修飾オリゴヌクレオチドが16〜20個の連結したヌクレオシドからなる、態様80〜87のいずれかに記載の化合物。
[態様91]
態様63〜90のいずれかに記載の前記化合物を動物に投与する方法。
[態様92]
代謝性障害を治療する方法であって、態様63〜90のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
[態様93]
心血管障害を治療する方法であって、態様63〜90のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
[態様94]
式(XXXVIII)
を有する化合物であって、
式中、
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
[態様95]
前記リンカーが、アミン、アミド、エステル、エーテル、ピロリジン、PEG、ポリアミド、またはジスルフィド結合を含む、態様94に記載の化合物。
[態様96]
前記リンカーがピロリジンを含まない、態様94または95に記載の化合物。
[態様97]
前記リンカーが、以下
である、態様94〜96のいずれかに記載の化合物。
[態様98]
T2が、以下の式
を有し、
式中、
CMが、切断可能な部分であり、T3が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、態様94〜97のいずれかに記載の化合物。
[態様99]
T2が、以下の式
を有し、
式中、
T3が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、態様94〜98のいずれかに記載の化合物。
[態様100]
T2またはT3がオリゴマー化合物を含む基であり、前記オリゴマー化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、態様94〜99のいずれかに記載の化合物。
[態様101]
前記修飾オリゴヌクレオチドが10〜30個の連結したヌクレオシドからなり、少なくとも1個のヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、態様100に記載の化合物。
[態様102]
前記修飾オリゴヌクレオチドが、2’−MOEヌクレオシド、2’−OMeヌクレオシド、2’−Fヌクレオシド、(4’−CH2−O−2’)二環式ヌクレオシド、(4’−(CH2)2−O−2’)二環式ヌクレオシド、(4’−C(CH3)H−O−2’)二
環式ヌクレオシド、およびモルフォリノの中から選択される少なくとも1個の修飾ヌクレオシドを含む、態様101に記載の化合物。
[態様103]
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
2〜8個の連結した5’領域ヌクレオシドからなる5’領域であって、少なくとも2個の5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も3’側の5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、5’領域と、
2〜8個の連結した3’領域ヌクレオシドからなる3’領域であって、少なくとも2個の3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も5’側の3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、3’領域と、
5〜10個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記5’領域と前記3’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も5’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も3’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含むギャップマー糖モチーフを有する、態様100〜102のいずれかに記載の化合物。
[態様104]
各5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、態様103に記載の化合物。
[態様105]
前記5’領域が2〜5個の連結した5’領域ヌクレオシドからなり、前記3’領域が2〜5個の連結した3’領域ヌクレオシドからなり、前記中央領域が8〜10個の中央領域ヌクレオシドからなる、態様103または104のいずれかに記載の化合物。
[態様106]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、態様101〜105のいずれかに記載の化合物。
[態様107]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様101〜106のいずれかに記載の化合物。
[態様108]
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである、態様101〜107のいずれかに記載の化合物。
[態様109]
前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの5’末端で前記化合物の残りに結合される、態様101〜108のいずれかに記載の化合物。
[態様110]
前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの3’末端で前記化合物の残りに結合される、態様101〜108のいずれかに記載の化合物。
[態様111]
前記修飾オリゴヌクレオチドがアンチセンス化合物である、態様101〜110のいずれかに記載の化合物。
[態様112]
前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、態様101〜110のいずれかの態様に記載の化合物。
[態様113]
前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、態様101〜110のいずれかに記載の化合物。
[態様114]
前記修飾オリゴヌクレオチドがRISC経路を活性化する、態様101〜113のいずれかに記載の化合物。
[態様115]
前記修飾オリゴヌクレオチドがRNase Hベースのアンチセンス化合物である、態様101〜112のいずれかに記載の化合物。
[態様116]
前記修飾オリゴヌクレオチドが標的プレmRNAのスプライシングを変化させる、態様101〜112のいずれかに記載の化合物。
[態様117]
前記修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に相補的である、態様100〜116のいずれかに記載の化合物。
[態様118]
前記標的核酸が、プレmRNA、マイクロRNA、または長い非コードRNAの中から選択される、態様117に記載の化合物。
[態様119]
前記修飾オリゴヌクレオチドが10〜30個の連結したヌクレオシドからなる、態様100〜118のいずれかに記載の化合物。
[態様120]
前記修飾オリゴヌクレオチドが18〜22個の連結したヌクレオシドからなる、態様100〜118のいずれかに記載の化合物。
[態様121]
前記修飾オリゴヌクレオチドが16〜20個の連結したヌクレオシドからなる、態様100〜118のいずれかに記載の化合物。
[態様122]
態様94〜121のいずれかに記載の前記化合物を動物に投与する方法。
[態様123]
代謝性障害を治療する方法であって、態様94〜121のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
[態様124]
心血管障害を治療する方法であって、態様94〜121のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
[態様125]
式(XL)
を有する化合物であって、
式中、
T2が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
[態様126]
前記リンカーが、アミン、アミド、エステル、エーテル、ピロリジン、PEG、ポリアミド、またはジスルフィド結合を含む、態様125に記載の化合物。
[態様127]
前記リンカーがピロリジンを含まない、態様125または126に記載の化合物。
[態様128]
前記リンカーが、以下
である、態様125または126のいずれかに記載の化合物。
[態様129]
T2が、以下の式
を有し、
式中、
CMが、切断可能な部分であり、T3が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、態様125〜128のいずれかに記載の化合物。
[態様130]
T2が、以下の式
を有し、
式中、
T3が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、態様125〜129のいずれかに記載の化合物。
[態様131]
T2またはT3がオリゴマー化合物を含む基であり、前記オリゴマー化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、態様125〜130のいずれかに記載の化合物。
[態様132]
前記修飾オリゴヌクレオチドが10〜30個の連結したヌクレオシドからなり、少なくとも1個のヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、態様131に記載の化合物。
[態様133]
前記修飾オリゴヌクレオチドが、2’−MOEヌクレオシド、2’−OMeヌクレオシド、2’−Fヌクレオシド、(4’−CH2−O−2’)二環式ヌクレオシド、(4’−(CH2)2−O−2’)二環式ヌクレオシド、(4’−C(CH3)H−O−2’)二環式ヌクレオシド、およびモルフォリノの中から選択される少なくとも1個の修飾ヌクレオシドを含む、態様132に記載の化合物。
[態様134]
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
2〜8個の連結した5’領域ヌクレオシドからなる5’領域であって、少なくとも2個の5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も3’側の5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、5’領域と、
2〜8個の連結した3’領域ヌクレオシドからなる3’領域であって、少なくとも2個の3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も5’側の3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、3’領域と、
5〜10個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記5’領域と前記3’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も5’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も3’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含むギャップマー糖モチーフを有する、態様131〜133のいずれかに記載の化合物。
[態様135]
各5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、態様134に記載の化合物。
[態様136]
前記5’領域が2〜5個の連結した5’領域ヌクレオシドからなり、前記3’領域が2〜5個の連結した3’領域ヌクレオシドからなり、前記中央領域が8〜10個の中央領域ヌクレオシドからなる、態様134または135のいずれかに記載の化合物。
[態様137]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、態様131〜136のいずれかに記載の化合物。
[態様138]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様131〜137のいずれかに記載の化合物。
[態様139]
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである、態様131〜138のいずれかに記載の化合物。
[態様140]
前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの5’末端で前記化合物の残りに結合される、態様131〜139のいずれかに記載の化合物。
[態様141]
前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの3’末端で前記化合物の残りに結合される、態様131〜139のいずれかに記載の化合物。
[態様142]
前記修飾オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、態様131〜141のいずれかに記載の化合物。
[態様143]
前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、態様131〜142のいずれかの態様に記載の化合物。
[態様144]
前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、態様131〜142のいずれかに記載の化合物。
[態様145]
前記修飾オリゴヌクレオチドがRISC経路を活性化する、態様131〜144のいずれかに記載の化合物。
[態様146]
前記修飾オリゴヌクレオチドがRNase Hベースのアンチセンス化合物である、態様131〜144のいずれかに記載の化合物。
[態様147]
前記修飾オリゴヌクレオチドが標的プレmRNAのスプライシングを変化させる、態様131〜144のいずれかに記載の化合物。
[態様148]
前記修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に相補的である、態様131〜147のいずれかに記載の化合物。
[態様149]
前記標的核酸が、プレmRNA、マイクロRNA、または長い非コードRNAの中から選択される、態様148に記載の化合物。
[態様150]
前記修飾オリゴヌクレオチドが10〜30個の連結したヌクレオシドからなる、態様131〜149のいずれかに記載の化合物。
[態様151]
前記修飾オリゴヌクレオチドが18〜22個の連結したヌクレオシドからなる、態様131〜149のいずれかに記載の化合物。
[態様152]
前記修飾オリゴヌクレオチドが16〜20個の連結したヌクレオシドからなる、態様131〜149のいずれかに記載の化合物。
[態様153]
態様125〜152のいずれかに記載の前記化合物を動物に投与する方法。
[態様154]
代謝性障害を治療する方法であって、態様125〜152のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
[態様155]
心血管障害を治療する方法であって、態様125〜152のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
[態様156]
共役アンチセンス化合物を動物に投与することを含む方法であって、前記共役アンチセンス化合物が、ギャップマー糖モチーフを有する修飾オリゴヌクレオチドおよびGalNAcを含む共役体を含む、方法。
[態様157]
動物における細胞内の標的核酸の量または活性を低減させる方法であって、前記動物に、修飾オリゴヌクレオチドおよび共役体を含む共役アンチセンス化合物を投与することであって、前記修飾オリゴヌクレオチドがギャップマー糖モチーフを有し、前記共役体がGalNAcを含む、投与することを含み、それにより前記動物における前記細胞内の前記標的核酸の前記量または活性を低減させる、方法。
[態様158]
前記共役体が、以下の構造
を含む、態様156または157に記載の方法。
[態様159]
前記共役体が、以下の構造
を含む、態様156または157に記載の方法。
[態様160]
前記共役体が、以下の構造
を含む、態様156または157に記載の方法。
[態様161]
前記共役体が、以下の構造
を含む、態様156または157に記載の方法。
[態様162]
前記共役体が、以下の構造
を含む、態様156または157に記載の方法。
[態様163]
前記共役体が、以下の構造
を含む、態様156または157に記載の方法。
[態様164]
前記共役体が、以下の構造
を含む、態様156または157に記載の方法。
[態様165]
前記共役体が、以下の構造
を含む、態様156または157に記載の方法。
[態様166]
前記共役体が、以下の構造
または
から選択される分岐基を有する、態様156または157に記載の方法。
[態様167]
前記共役体が、以下の構造
から選択されるリンカーを有し、
式中、各nが、0、1、2、3、4、5、6、または7から独立して選択される、態様156または157に記載の方法。
[態様168]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、態様156または167のいずれかに記載の方法。
[態様169]
前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様168に記載の方法。
[態様170]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様168または169に記載の方法。
[態様171]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも2個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様168または169に記載の方法。
[態様172]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも3個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様168または169に記載の方法。
[態様173]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも4個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様168または169に記載の方法。
[態様174]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも5個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様168または169に記載の方法。
[態様175]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも6個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様168または169に記載の方法。
[態様176]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも7個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様168または169に記載の方法。
[態様177]
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、態様168または176のいずれかに記載の方法。
[態様178]
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様178に記載の方法。
[態様179]
修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも80%相補的である、態様168〜178のいずれかに記載の方法。
[態様180]
修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも85%相補的である、態様168〜178のいずれかに記載の方法。
[態様181]
修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも90%相補的である、態様168〜178のいずれかに記載の方法。
[態様182]
修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して100%相補的である、態様168〜178のいずれかに記載の方法。
[態様183]
前記標的核酸が肝臓において発現される、態様168〜182のいずれかに記載の方法。
[態様184]
前記標的核酸が肝細胞において発現される、態様168〜183のいずれかに記載の方法。
[態様185]
前記標的核酸が、アンドロゲン受容体、アポリポタンパク質(a)、アポリポタンパク質B、アポリポタンパク質C−III、C反応性タンパク質、eIF−4E、第VII因子、第XI因子、グルココルチコイド受容体、グルカゴン受容体、タンパク質チロシンホスファターゼ1B、STAT3、およびトランスサイレチンの中から選択されるタンパク質をコードする、態様168〜184のいずれかに記載の方法。
[態様186]
細胞内のプレmRNA標的核酸のスプライシングを調節する方法であって、前記細胞を共役アンチセンス化合物と接触させることであって、前記共役アンチセンス化合物が修飾オリゴヌクレオチドおよび共役体を含み、前記共役体がGalNacを含む、接触させることを含み、それにより前記細胞内の前記プレmRNA標的核酸のスプライシングを調節する、方法。
[態様187]
前記プレmRNA標的核酸が肝細胞において発現される、態様186に記載の方法。
[態様188]
前記細胞が生体外に存在する、態様186または187に記載の方法。
[態様189]
前記細胞が生体内に存在する、態様186または187に記載の方法。
[態様190]
前記細胞が動物内に存在する、態様186または187に記載の方法。
[態様191]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾ヌクレオシドを含む、態様186または190のいずれかに記載の方法。
[態様192]
前記修飾オリゴヌクレオチドが、2’−O(CH2)2OCH3修飾を含む少なくとも1個のヌクレオシドを含む、態様191に記載の方法。
[態様193]
前記修飾オリゴヌクレオチドが、2’−OCH3修飾を含む少なくとも1個のヌクレオシドを含む、態様191または192に記載の方法。
[態様194]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の二環式ヌクレオシドを含む、態様191〜193のいずれかに記載の方法。
[態様195]
(4’−CH2−O−2’)BNAヌクレオシドを含む、態様194に記載の方法。
[態様196]
(4’−(CH2)2−O−2’)BNAヌクレオシドを含む、態様194または195に記載の方法。
[態様197]
(4’−C(CH3)H−O−2’)BNAヌクレオシド、態様194〜196のいずれかの態様に記載の方法。
[態様198]
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、態様194〜197のいずれかに記載の方法。
[態様199]
前記修飾オリゴヌクレオチドの各修飾ヌクレオシドが同一の修飾を含む、態様198に記載の方法。
[態様200]
前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも2個の修飾ヌクレオシドが互いに異なる修飾を含む、態様198に記載の方法。
[態様201]
前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも1個のヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオチドである、態様194〜198または200のいずれかに記載の方法。
[態様202]
前記共役体が、以下の構造
を含む、態様186または201に記載の方法。
[態様203]
前記共役体が、以下の構造
を含む、態様186〜201のいずれかに記載の方法。
[態様204]
前記共役体が、以下の構造
を含む、態様186〜201のいずれかに記載の方法。
[態様205]
前記共役体が、以下の構造
を含む、態様186〜201のいずれかに記載の方法。
[態様206]
前記共役体が、以下の構造
を含む、態様186〜201のいずれかに記載の方法。
[態様207]
前記共役体が、以下の構造
を含む、態様186〜201のいずれかに記載の方法。
[態様208]
前記共役体が、以下の構造
を含む、態様186〜201のいずれかに記載の方法。
[態様209]
前記共役体が、以下の構造
を含む、態様186〜201のいずれかに記載の方法。
[態様210]
前記共役体が、以下の構造
または
から選択される分岐基を有する、態様186〜201のいずれかに記載の方法。
[態様211]
前記共役体が、以下の構造
から選択されるリンカーを有し、
式中、各nが、0、1、2、3、4、5、6、または7から独立して選択される、態様186〜201のいずれかに記載の方法。
[態様212]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、態様186〜211のいずれかに記載の方法。
[態様213]
前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様212に記載の方法。
[態様214]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様186〜213のいずれかに記載の方法。
[態様215]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも2個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様186〜213のいずれかに記載の方法。
[態様216]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも3個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様186〜213のいずれかに記載の方法。
[態様217]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも4個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様186〜213のいずれかに記載の方法。
[態様218]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも5個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様186〜213のいずれかに記載の方法。
[態様219]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも6個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様186〜213のいずれかに記載の方法。
[態様220]
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも7個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様186〜213のいずれかに記載の方法。
[態様221]
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、態様186〜220のいずれかに記載の方法。
[態様222]
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様212に記載の方法。
[態様223]
前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも1個のヌクレオシドがモルフォリノヌクレオシドである、態様186〜222のいずれかに記載の方法。
[態様224]
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドがモルフォリノヌクレオシドである、態様186〜223のいずれかに記載の方法。
[態様225]
アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含むプロドラッグであって、前記共役体が少なくとも1個のGalNAcを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがRNAe Hベースのアンチセンスオリゴヌクレオチドである、プロドラッグ。
[態様226]
前記RNase Hベースのアンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマーである、態様225に記載のプロドラッグ。
[態様227]
前記共役体が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの5’末端で前記アンチセンスオリゴヌクレオチドに結合される、態様225または226に記載のプロドラッグ。
[態様228]
アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含むプロドラッグであって、前記共役体が少なくとも1個のGalNAcを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがプレmRNAのスプライシングを変化させるアンチセンスオリゴヌクレオチドである、プロドラッグ。
[態様229]
前記プロドラッグの生体内代謝が、前記共役体を欠く前記アンチセンスオリゴヌクレオチドをもたらす、態様225〜228のいずれかに記載のプロドラッグ。
[態様230]
前記プロドラッグが、前記共役体を欠く前記アンチセンスオリゴヌクレオチドよりも生体内で少なくとも5倍強力である、態様225〜228のいずれかに記載のプロドラッグ。
[態様231]
前記プロドラッグが、前記共役体を欠く前記アンチセンスオリゴヌクレオチドよりも生体内で少なくとも8倍強力である、態様225〜228のいずれかに記載のプロドラッグ。
[態様232]
前記プロドラッグが、前記共役体を欠く前記アンチセンスオリゴヌクレオチドよりも生体内で少なくとも10倍強力である、態様225〜228のいずれかに記載のプロドラッグ。
[態様233]
態様225〜232のいずれかに記載の前記プロドラッグを動物に投与することを含む方法。
[態様234]
アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む化合物であって、前記共役体が少なくとも1個のGalNAcを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマー糖モチーフを有し、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、マウスRafキナーゼC、マウスFas受容体、またはヒトホスファターゼ・テンシンホモログ(PTEN)の中から選択される標的核酸に対して100%相補的ではない、化合物。
[態様235]
前記共役体が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの5’末端に結合される、態様234に記載の化合物。
[態様236]
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記ヌクレオシド間結合が、少なくとも1個のホスホジエステル結合および少なくとも1個のホスホロチオエート結合を含む、態様234または235のいずれかに記載の化合物。
[態様237]
前記共役基がコランを含まない、態様234〜236のいずれかに記載の化合物。
[態様238]
前記分岐基が四級炭素またはアミノ酸を含む、態様234〜237のいずれかに記載の化合物。
[態様239]
アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む化合物であって、前記共役体が少なくとも1個のGalNAcを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマー糖モチーフを有し、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、代謝性障害または心血管障害の前記治療のために調節され得る標的核酸に相補的である、化合物。
[態様240]
前記共役体が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの5’末端に結合される、態様239に記載の化合物。
[態様241]
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記ヌクレオシド間結合が、少なくとも1個のホスホジエステル結合および少なくとも1個のホスホロチオエート結合を含む、態様239または240のいずれかに記載の化合物。
[態様242]
前記共役基がコランを含まない、態様239〜241のいずれかに記載の化合物。
[態様243]
前記分岐基が四級炭素またはアミノ酸を含む、態様239〜242のいずれかに記載の化合物。
[態様244]
アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む化合物であって、前記共役体が少なくとも1個のGalNAcを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも1個のホスホジエステル結合および少なくとも1個のホスホロチオエート結合を含む、化合物。
[態様245]
前記共役体が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの5’末端に結合される、態様244に記載の化合物。
[態様246]
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマー糖モチーフを有する、態様244または245のいずれかに記載の化合物。
[態様247]
前記共役基がコランを含まない、態様255〜246のいずれかに記載の化合物。
[態様248]
前記分岐基が四級炭素またはアミノ酸を含む、態様244〜247のいずれかに記載の化合物。
[態様249]
アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む化合物であって、前記共役体が少なくとも1個のGalNAcを含み、前記共役基がコランを含まず、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマー糖モチーフを有する、化合物。
[態様250]
前記共役体が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの5’末端に結合される、態様249に記載の化合物。
[態様251]
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記ヌクレオシド間結合が、少なくとも1個のホスホジエステル結合および少なくとも1個のホスホロチオエート結合を含む、態様249または250のいずれかに記載の化合物。
[態様252]
前記分岐基が四級炭素またはアミノ酸を含む、態様249〜251のいずれかに記載の化合物。
[態様253]
アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む化合物であって、前記共役体が少なくとも1個のGalNAcを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマー糖モチーフを有し、前記分岐基が四級炭素またはアミノ酸を含む、化合物。
[態様254]
前記共役体が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの5’末端に結合される、態様253に記載の化合物。
[態様255]
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記ヌクレオシド間結合が、少なくとも1個のホスホジエステル結合および少なくとも1個のホスホロチオエート結合を含む、態様253または254のいずれかに記載の化合物。
[態様256]
前記共役基がコランを含まない、態様254または255のいずれかに記載の化合物。
[態様257]
アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む化合物であって、前記共役体が少なくとも1個のGalNAcを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがプレmRNAのスプライシングを変化させる、化合物。
[態様258]
前記共役体が正確に1個のGalNAcリガンドを含む、態様234〜257のいずれかに記載の化合物。
[態様259]
前記共役体が正確に2個のGalNAcリガンドを含む、態様234〜257のいずれかに記載の化合物。
[態様260]
前記共役体が正確に3個のGalNAcリガンドを含む、態様234〜257のいずれかに記載の化合物。
[態様261]
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが10〜30個の連結したヌクレオシドからなる、態様234〜260のいずれかに記載の化合物。
[態様262]
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが18〜22個の連結したヌクレオシドからなる、態様234〜260のいずれかに記載の化合物。
[態様263]
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが16〜20個の連結したヌクレオシドからなる、態様234〜260のいずれかに記載の化合物。
[態様264]
前記修飾オリゴヌクレオチドが10〜30個の連結したヌクレオシドからなる、態様156〜224のいずれかに記載の方法。
[態様265]
前記修飾オリゴヌクレオチドが18〜22個の連結したヌクレオシドからなる、態様156〜224のいずれかに記載の方法。
[態様266]
前記修飾オリゴヌクレオチドが16〜20個の連結したヌクレオシドからなる、態様156〜224のいずれかに記載の方法。
[態様267]
前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号17〜159に列挙される核酸塩基配列のうちのいずれかと少なくとも80%同一の核酸塩基配列を有する、態様1〜28、32〜59、63〜90、94〜121、125〜152、または234〜263のいずれかに記載の化合物。
[態様268]
前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号17〜159に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様1〜28、32〜59、63〜90、94〜121、125〜152、または234〜263のいずれかに記載の化合物。
[態様269]
前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号17〜159に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも10個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様1〜28、32〜59、63〜90、94〜121、125〜152、または234〜263のいずれかに記載の化合物。
[態様270]
前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号17〜159に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも16個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様1〜28、32〜59、63〜90、94〜121、125〜152、または234〜263のいずれかに記載の化合物。
[態様271]
前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号17〜159に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも18個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様1〜28、32〜59、63〜90、94〜121、125〜152、または234〜263のいずれかに記載の化合物。
[態様272]
前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号17〜159に列挙される配列の中から選択される核酸塩基配列を有する、態様1〜28、32〜59、63〜90、94〜121、125〜152、または234〜263のいずれかに記載の化合物。
[態様273]
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号17〜159に列挙される核酸塩基配列のうちのいずれかと少なくとも80%同一の核酸塩基配列を有する、態様225〜232のいずれかに記載のプロドラッグ。
[態様274]
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号17〜159に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様225〜232のいずれかに記載のプロドラッグ。
[態様275]
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号17〜159に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも10個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様225〜232のいずれかに記載のプロドラッグ。
[態様276]
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号17〜159に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも16個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様225〜232のいずれかに記載のプロドラッグ。
[態様277]
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号17〜159に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも18個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様225〜232のいずれかに記載のプロドラッグ。
[態様278]
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号17〜159に列挙される配列の中から選択される核酸塩基配列を有する、態様225〜232のいずれかに記載のプロドラッグ。
[態様279]
前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号17〜159に列挙される核酸塩基配列のうちのいずれかと少なくとも80%同一の核酸塩基配列を有する、態様29〜31、60〜62、91〜93、122〜124、153〜224、233、または264〜266のいずれかに記載の方法。
[態様280]
前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号17〜159に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様29〜31、60〜62、91〜93、122〜124、153〜224、233、または264〜266のいずれかに記載の方法。
[態様281]
前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号17〜159に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも10個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様29〜31、60〜62、91〜93、122〜124、153〜224、233、または264〜266のいずれかに記載の方法。
[態様282]
前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号17〜159に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも16個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様29〜31、60〜62、91〜93、122〜124、153〜224、233、または264〜266のいずれかに記載の方法。
[態様283]
前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号17〜159に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも18個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様29〜31、60〜62、91〜93、122〜124、153〜224、233、または264〜266のいずれかに記載の方法。
[態様284]
前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号17〜159に列挙される配列の中から選択される核酸塩基配列を有する、態様29〜31、60〜62、91〜93、122〜124、153〜224、233、または264〜266のいずれかに記載の方法。
[態様285]
前記共役体が切断可能な部分を含む、態様234〜263または267〜272のいずれかに記載の化合物。
[態様286]
前記切断可能な部分が切断可能なヌクレオシドを含む、態様285に記載の化合物。
[態様287]
前記切断可能な部分が切断可能なヌクレオシドを含まない、態様285に記載の化合物。
[態様288]
前記切断可能な部分がエステル結合である、態様285に記載の化合物。
[態様289]
前記切断可能な部分が前記オリゴヌクレオチドに直接結合する、態様285〜288のいずれかに記載の化合物。
[態様290]
動物における前記切断可能な部分の切断が、前記共役体が一部たりとも残っていないオリゴヌクレオチドをもたらす、態様285〜289のいずれかに記載の化合物。
[態様291]
前記共役体が切断可能な部分を含む、態様156〜224または279〜284のいずれかに記載の方法。
[態様292]
前記切断可能な部分が切断可能なヌクレオシドを含む、態様291に記載の方法。
[態様293]
前記切断可能な部分が切断可能なヌクレオシドを含まない、態様291に記載の方法。
[態様294]
前記切断可能な部分がエステル結合である、態様291に記載の方法。
[態様295]
前記切断可能な部分が前記オリゴヌクレオチドに直接結合する、態様291〜294のいずれかに記載の方法。
[態様296]
動物における前記切断可能な部分の切断が、前記共役体が一部たりとも残っていないオリゴヌクレオチドをもたらす、態様291〜295のいずれかに記載の方法。
Claims (15)
- 式(XXXIX)を有する化合物であって
ここで当該オリゴマー化合物は修飾オリゴヌクレオチドであり;
ここで当該修飾オリゴヌクレオチドは、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも16個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を含み;ここで当該修飾オリゴヌクレオチドは、当該標的核酸に対して100%相補的であり;
ここで当該標的核酸はタンパク質をコードし、該タンパク質はSRB−1であり;そして
前記修飾オリゴヌクレオチドはSRB−1のmRNAレベルを低下させる;
前記化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドがギャップマーである、請求項1に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項1または2に記載の化合物。
- 前記少なくとも1個の修飾ヌクレオシドが修飾塩基を含む、請求項3に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖を含む少なくとも1個のヌクレオシドを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾糖を含む前記少なくとも1個の修飾ヌクレオシドが、二環式ヌクレオシドおよび2’−修飾ヌクレオシドから選択される、請求項5に記載の化合物。
- 前記少なくとも1個の修飾ヌクレオシドが二環式ヌクレオシドである、請求項6に記載の化合物。
- 前記二環式ヌクレオシドが、(4’−CH2−O−2’)BNAヌクレオシドである、請求項7に記載の化合物。
- 前記二環式ヌクレオシドが、(4’−(CH2)2−O−2’)BNAヌクレオシドである、請求項7に記載の化合物。
- 前記二環式ヌクレオシドが、(4’−C(CH3)H−O−2’)BNAヌクレオシドである、請求項7に記載の化合物。
- 前記少なくとも1個の修飾ヌクレオシドが、2’−修飾ヌクレオシドである、請求項6に記載の化合物。
- 前記少なくとも1個の2’−修飾ヌクレオシドが、2’−Fヌクレオシド、2’−OCH3ヌクレオシド、および2’−O(CH2)2OCH3ヌクレオシドから選択される、請求項11に記載の化合物。
- 前記少なくとも1個の2’−修飾ヌクレオシドが2’−Fヌクレオシドである、請求項11に記載の化合物。
- 前記少なくとも1個の2’−修飾ヌクレオシドが2’−OCH3ヌクレオシドである、請求項11に記載の化合物。
- 前記少なくとも1個の2’−修飾ヌクレオシドが2’−O(CH2)2OCH3ヌクレオシドである、請求項11に記載の化合物。
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