JP2022017514A - アポリポタンパク質（ａ）発現を調節するための組成物および方法 - Google Patents

アポリポタンパク質（ａ）発現を調節するための組成物および方法 Download PDF

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Thazha P Prakash
セス，プニット・ピー
Punit P Seth
スウェイジ，エリック・イー
Eric E Swayze
グラハム，マーク・ジェイ
J Graham Mark
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Abstract

【課題】アポリポタンパク質（ａ）［ａｐｏ（ａ）］を標的とする共役基を有するオリゴマー化合物を提供する。
【解決手段】修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２～３０個の連結したヌクレオシドからなり、かつ特定の塩基配列の特定の核酸塩基の等長部分に相補的な少なくとも８個の連続した核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、前記特定の塩基配列に少なくとも８０％相補的である、化合物を提供する。
【選択図】なし

Description

配列表
本出願は、配列表とともに電子形式で出願されている。この配列表は、２０１４年５月
１日に作成された４３２ＫｂのサイズのＢＩＯＬ０２５０ＷＯＳＥＱ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ
という名前のファイルとして提供される。この配列表の電子形式の情報は、参照によりそ
の全体が本明細書に組み込まれる。
アンチセンス技術の背後にある原理は、アンチセンス化合物が標的核酸にハイブリダイ
ズし、標的核酸の量、活性、および／または機能を調節することである。例えば、ある特
定の事例において、アンチセンス化合物は、標的の転写または翻訳の変化をもたらす。発
現のそのような調節は、例えば、標的ｍＲＮＡ分解または占有に基づく阻害によって達成
され得る。分解によるＲＮＡ標的機能の調節の一例には、ＤＮＡ様アンチセンス化合物と
のハイブリダイゼーション時の標的ＲＮＡのＲＮａｓｅ Ｈに基づく分解がある。標的分
解による遺伝子発現の調節のもう１つの例には、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）がある。ＲＮＡ
ｉは、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）を利用する機構を介したアンチセン
ス媒介性遺伝子サイレンシングを指す。ＲＮＡ標的機能の調節のさらなる例は、マイクロ
ＲＮＡによって自然に用いられる機構等の占有に基づく機構によるものである。マイクロ
ＲＮＡは、タンパク質コードＲＮＡの発現を調整する小非コードＲＮＡである。マイクロ
ＲＮＡへのアンチセンス化合物の結合は、そのマイクロＲＮＡのそのメッセンジャーＲＮ
Ａ標的への結合を防ぎ、それ故にマイクロＲＮＡの機能を妨げる。マイクロＲＮＡ模倣物
は、生来のマイクロＲＮＡ機能を高めることができる。ある特定のアンチセンス化合物は
、プレｍＲＮＡのスプライシングを変化させる。特異的機構にかかわらず、配列特異性は
、標的の検証および遺伝子の機能化の手段、ならびに疾患の発病に関与する遺伝子の発現
を選択的に調節する治療薬としてアンチセンス化合物を魅力的なものにする。
アンチセンス技術は、１つ以上の特異的な遺伝子産物の発現を調節するのに効果的な手
段であり、それ故に、多くの治療的用途、診断的用途、および研究用途に一意的に有用で
あることが判明し得る。化学修飾ヌクレオシドは、アンチセンス化合物に組み込まれ、標
的核酸のヌクレアーゼ耐性、薬物動態、または親和性等の１つ以上の特性を強化すること
ができる。１９９８年、アンチセンス化合物であるＶｉｔｒａｖｅｎｅ（登録商標）（ホ
ミビルセン、Ｉｓｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．（Ｃａｒｌｓｂａｄ
，ＣＡ）によって開発されたもの）が、アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）の販売許可を得
た最初のアンチセンス薬物であり、現在、ＡＩＤＳ患者におけるサイトメガロウイルス（
ＣＭＶ）誘導性網膜炎の治療薬である。
新たな化学修飾は、アンチセンス化合物の強度および有効性を改善しており、経口送達
の可能性を見出し、皮下投与を強化し、副作用の可能性を減少させ、患者の利便性の向上
につながっている。アンチセンス化合物の強度を増加させる化学修飾は、低用量の投与を
可能にし、毒性の可能性を減少させ、全体の治療費を削減する。分解に対する耐性を増加
させる修飾は、体内からのより緩徐な排除をもたらし、投薬頻度の低下を可能にする。異
なる種類の化学修飾を１個の化合物内で組み合わせて、化合物の有効性をさらに最適化す
ることができる。
リポタンパク質は、タンパク質、リン脂質、およびコレステロールの両親媒性コーティ
ングで包囲されたアシルグリセロールおよびコレステリルエステルの非極性コアからなる
球状でミセル様の粒子である。リポタンパク質は、それらの機能的および物理的特性に基
づいて、５つの広範なカテゴリー：カイロミクロン、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ
）、中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、および高密
度リポタンパク質（ＨＤＬ）に分類されている。カイロミクロンは、食物脂質を腸から組
織に輸送する。ＶＬＤＬ、ＩＤＬ、およびＬＤＬはすべて、トリアシルグリセロールおよ
びコレステロールを肝臓から組織に輸送する。ＨＤＬは、内因性コレステロールを組織か
ら肝臓に輸送する。
リポタンパク質粒子は、連続した代謝過程を経て、可変特性および組成を有する。リポ
タンパク質密度は、それらの外側コーティングの密度が内核の密度未満であるため、粒径
を増加させることなく増加する。リポタンパク質のタンパク質成分は、アポリポタンパク
質として知られている。少なくとも９個のアポリポタンパク質が様々なヒトリポタンパク
質間で有意な量で分布している。
リポタンパク質（ａ）［Ｌｐ（ａ）］粒子は、約５０年前に特定されており、極めて独
特のＬＤＬ粒子からなり、その中で、１個のアポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏＢ）タンパク
質がジスルフィド結合を介して単一アポリポタンパク質（ａ）［ａｐｏ（ａ）］タンパク
質に連結される。このａｐｏ（ａ）タンパク質は、特にクリングルＩＶ２型反復ドメイン
内のプラスミノーゲンと高度の相同性を共有する。循環Ｌｐ（ａ）のレベルは、分子中に
存在するクリングルＩＶ２型可変反復配列の数に反比例し、両対立遺伝子が個体内で共発
現するため、ヘテロ接合性血漿アイソフォームプロファイルを提示することができる（Ｋ
ｒａｆｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ，１９９６；４（２）：７４
－８７）。ａｐｏ（ａ）におけるこのクリングル反復ドメインが、その血栓形成促進特性
および抗線維素溶解特性に関与し得、かつアテローム性動脈硬化進行を高める可能性があ
ると考えられる。
ａｐｏ（ａ）は、ＩＬ－６によって転写制御され、ＩＬ－６阻害剤（トシリズマブ）で
治療されたリウマチ性関節炎患者における研究において、血漿レベルは、３ヶ月治療した
後に３０％減少した（Ｓｃｈｕｌｔｚ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１０；５
：ｅ１４３２８）。
ａｐｏ（ａ）は、酸化リン脂質に優先的に結合し、かつ血管炎症を増強することが示さ
れている（Ｂｅｒｇｍａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ ２００８；４９
：２２３０－２２３９、Ｔｓｉｍｉｋａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２
００９；１１９（１３）：１７１１－１７１９）。
さらに、研究は、Ｌｐ（ａ）粒子が、内皮透過性を刺激し、プラスミノーゲン活性化因
子阻害剤１型発現を誘導し、かつマクロファージインターロイキン－８分泌を活性化し得
ることを示唆する（Ｋｏｓｃｈｉｎｓｋｙ ａｎｄ Ｍａｒｃｏｖｉｎａ，Ｃｕｒｒ Ｏ
ｐｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌ ２００４；１５：１６７－１７４）。重要なことに、近年の遺
伝子関連研究は、Ｌｐ（ａ）が、心筋梗塞、発作、末梢血管疾患、および腹部大動脈瘤の
独立危険因子であることを明らかにした（Ｒｉｆａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃｈｅ
ｍ ２００４；５０：１３６４－７１、Ｅｒｑｏｕ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ ２００９
；３０２：４１２－２３、Ｋａｍｓｔｒｕｐ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ
２００８；１１７：１７６－８４）。さらに、近年の早発性冠動脈疾患（ＰＲＯＣＡＲＤ
ＩＳ）研究において、Ｃｌａｒｋｅ ｅｔ ａｌ．（Ｃｌａｒｋｅ ｅｔ ａｌ．，ＮＥ
ＪＭ（２００９）３６１；２５１８－２５２８）は、冠状動脈性心臓病および血漿Ｌｐ（
ａ）濃度との間の強く独立した関連性を説明している。さらに、Ｓｏｌｆｒｉｚｚｉ ｅ
ｔ ａｌ．は、血清Ｌｐ（ａ）の増加がアルツハイマー病（ＡＤ）の危険性の増加に関係
し得ることを示唆した（Ｓｏｌｆｒｉｚｚｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕ
ｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２００２，７２：７３２－７３６）。現在、診療
所状況において、心臓血管疾患を治療するための間接的なａｐｏ（ａ）阻害剤の例には、
血漿Ｌｐ（ａ）レベルを、それぞれ、１８％、３９％、３２％、３６％、４３％、および
１７％低下させる、アスピリン、ナイアシン、ミポメルセン、アナセトラピブ、エプロチ
ローム、およびロミタピドが挙げられる。さらに、Ｌｐ（ａ）アフェレーシスは、Ｌｐ（
ａ）粒子を含有するａｐｏ（ａ）を減少させるために診療所において用いられている。
これまで、ａｐｏ（ａ）レベルを直接標的とすることによって心臓血管疾患を治療する
治療的戦略は、制限されている。リボザイムオリゴヌクレオチド（米国特許第５，８７７
，０２２）およびアンチセンスオリゴヌクレオチド（国際公開第ＷＯ２００５／０００２
０１号、国際公開第ＷＯ２００３／０１４３９７号、国際公開第ＷＯ２０１３／１７７４
６８号、米国特許第２００４０２４２５１６号、米国特許第８，１３８，３２８号、同第
８，６７３，６３２号、および同第７，２５９，１５０号、Ｍｅｒｋｉ ｅｔ ａｌ．，
Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ２０１１；５７：１６１１－１６２１（各出版物
が参照によりその全体が組み込まれる））が開発されているが、いずれも商業的使用が認
められていない。
したがって、慢性的に上昇した血漿Ｌｐ（ａ）レベルに起因した心臓血管イベントの危
険性の高い患者におけるａｐｏ（ａ）レベルを強力かつ選択的に減少させることのできる
新規の薬剤の明らかな満たされていない医学的必要性が未だ存在する。
ａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡおよびタンパク質の発現を調節するための組成物および方法が本
明細書に提供される。ある特定の実施形態において、ａｐｏ（ａ）特異的阻害剤は、ａｐ
ｏ（ａ）ｍＲＮＡおよびタンパク質の発現を減少させる。Ｌｐ（ａ）レベルの発現を調節
するための組成物および方法が本明細書に提供される。
ある特定の実施形態において、組成物は、ａｐｏ（ａ）特異的阻害剤である。ある特定
の実施形態において、ａｐｏ（ａ）特異的阻害剤は、核酸、タンパク質、または小分子で
ある。ある特定の実施形態において、ａｐｏ（ａ）特異的阻害剤は、共役体を有するａｐ
ｏ（ａ）を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態にお
いて、ａｐｏ（ａ）特異的阻害剤は、修飾オリゴヌクレオチドおよび共役体であり、修飾
オリゴヌクレオチドは、１２～３０個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号１
の核酸塩基３９０１～３９２０の等長部分に相補的な少なくとも８個の連続した核酸塩基
の一部を含む核酸塩基配列を含み、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号
１に少なくとも８０％相補的である。ある特定の実施形態において、ａｐｏ（ａ）特異的
阻害剤は、修飾オリゴヌクレオチドおよび共役体であり、修飾オリゴヌクレオチドは、１
２～３０個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号１～１３０、１３３、１３４
の核酸塩基配列の少なくとも８、最小９、最小１０、最小１１、少なくとも１２、最小１
３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、最小１７、最小１８、最小１９
、または２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態に
おいて、ａｐｏ（ａ）特異的阻害剤は、修飾オリゴヌクレオチドおよび共役体であり、修
飾オリゴヌクレオチドは、２０個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号５８の
うちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有し、修飾オ
リゴヌクレオチドは、（ａ）１０個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセ
グメント、（ｂ）５個の連結したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント、（ｃ）
５個の連結したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを含み、ギャップセグメン
トは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィ
ングセグメントの各ヌクレオシドは、２’－Ｏ－メトキシエチル糖を含み、少なくとも１
個のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシン残基は、５－メ
チルシトシンである。
ある特定の実施形態は、本明細書に記載の共役アンチセンス化合物またはその塩、およ
び薬剤的に許容される担体または希釈剤を含む組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、ａｐｏ（ａ）発現の調節は、細胞または組織内で生じる
。ある特定の実施形態において、調節は、動物における細胞または組織内で生じる。ある
特定の実施形態において、動物は、ヒトである。ある特定の実施形態において、調節は、
ａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡレベルの低下である。ある特定の実施形態において、調節は、ａｐ
ｏ（ａ）タンパク質レベルの低下である。ある特定の実施形態において、ａｐｏ（ａ）ｍ
ＲＮＡレベルとａｐｏ（ａ）タンパク質レベルのいずれも低下する。ある特定の実施形態
において、調節は、Ｌｐ（ａ）レベルの低下である。そのような低下は、時間依存的また
は用量依存的様式で生じ得る。
ある特定の実施形態は、治療において用いるための共役アンチセンス組成物および方法
を提供する。ある特定の実施形態は、ａｐｏ（ａ）関連疾患、障害、および状態を予防し
、治療し、遅延させ、その進行を遅らせ、かつ／または改善するための組成物および方法
を提供する。ある特定の実施形態は、Ｌｐ（ａ）関連疾患、障害、および状態を予防し、
治療し、遅延させ、その進行を遅らせ、かつ／または改善するための組成物および方法を
提供する。ある特定の実施形態において、そのような疾患、障害、および状態は、炎症性
、心臓血管、および／または代謝性疾患、障害、および状態である。ある特定の実施形態
において、治療用の組成物および方法は、ａｐｏ（ａ）特異的阻害剤をそれを必要とする
個体に投与することを含む。ある特定の実施形態において、ａｐｏ（ａ）特異的阻害剤は
、核酸である。ある特定の実施形態において、核酸は、アンチセンス化合物である。ある
特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、修飾オリゴヌクレオチドである。ある
特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、共役体を有する修飾オリゴヌクレオチ
ドである。
ある特定の実施形態において、本開示は、共役アンチセンス化合物を提供する。ある特
定の実施形態において、本開示は、核酸転写物に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチ
ドを含む共役アンチセンス化合物を提供する。ある特定の実施形態において、本開示は、
細胞を核酸転写物に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンス化
合物と接触させることを含む方法を提供する。ある特定の実施形態において、本開示は、
細胞をアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンス化合物と接触させること
と、細胞内の核酸転写物の量または活性を低減させることと、を含む方法を提供する。
アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰ－Ｒ）が以前に説明されている。例えば、Ｐａ
ｒｋ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ｖｏｌ．１０２，Ｎｏ．４７，ｐｐ１７１２５－１７１
２９（２００５）を参照されたい。そのような受容体は、肝臓細胞、具体的には、肝細胞
上で発現する。さらに、３個のＮ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）リガンドの
クラスターを含む化合物はＡＳＧＰ－Ｒに結合することができ、細胞内への化合物の取り
込みをもたらすことが示されている。例えば、Ｋｈｏｒｅｖ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒ
ｇａｎｉｃおよびＭｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１６，９，ｐｐ５２１６－
５２３１（Ｍａｙ ２００８）を参照されたい。したがって、そのようなＧａｌＮＡｃク
ラスターを含む共役体を用いて、肝臓細胞、具体的には、肝細胞へのある特定の化合物の
取り込みを促進している。例えば、ある特定のＧａｌＮＡｃ含有共役体が生体内で肝臓細
胞における二本鎖ｓｉＲＮＡ化合物の活性を増加させることが示されている。そのような
事例において、ＧａｌＮＡｃ含有共役体は、典型的には、ｓｉＲＮＡ二本鎖のセンス鎖に
結合される。アンチセンス鎖が最終的に標的核酸とハイブリダイズする前にセンス鎖が処
分されるため、共役体が活性を妨げるといった懸念はほとんどない。典型的には、共役体
は、ｓｉＲＮＡのセンス鎖の３’末端に結合される。例えば、米国特許第８，１０６，０
２２号を参照されたい。本明細書に記載のある特定の共役基は、以前に説明された共役基
よりも活性であり、かつ／または合成し易い。
本発明のある特定の実施形態において、共役体は、プレｍＲＮＡ標的核酸のスプライシ
ングを変化させるＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物およびアンチセンス化合物
を含むが、これらに限定されない一本鎖アンチセンス化合物に結合される。そのような実
施形態において、共役体は、利益（細胞内への取り込みの改善）を提供するのに十分な期
間、アンチセンス化合物に結合したままであるべきであるが、切断されるか、またはさも
なければスプライシングまたはスプライシング調節に関連した標的核酸へのハイブリダイ
ゼーションおよびＲＮａｓｅ Ｈまたは酵素との相互作用等の活性に必要なその後のステ
ップを妨げないか、のいずれかであるべきである。このような特性のバランスは、ｓｉＲ
ＮＡ化合物よりも一本鎖アンチセンス化合物状況下においてより重要であり、共役体は、
単にセンス鎖に結合され得る。共役体を欠く同一のアンチセンス化合物と比較して、生体
内で肝臓細胞における強度の改善を有する共役体一本鎖アンチセンス化合物が本明細書に
開示される。これらの化合物の要求される特性バランスを考慮すると、そのような強度の
改善は、驚くべきことである。
ある特定の実施形態において、本明細書における共役基は、切断可能な部分を含む。上
述のように、機構によって束縛されることを望むことなく、共役体が、取り込みの強化を
提供するのに十分長い期間、化合物に残存したままであるべきだが、その後、共役体の一
部、または理想的には、共役体のすべてが切断されて、親化合物（例えば、アンチセンス
化合物）をその最も活性な形態で放出することが望ましいことは論理的である。ある特定
の実施形態において、切断可能な部分は、切断可能なヌクレオシドである。そのような実
施形態は、ホスホジエステル結合等の１個以上の切断可能な結合によってヌクレオシドを
介して共役体の残り（クラスター）をアンチセンスオリゴヌクレオチドに結合させること
によって、細胞内の内因性ヌクレアーゼをうまく利用する。ある特定の実施形態において
、クラスターは、ホスホジエステル結合によって切断可能なヌクレオシドに結合される。
ある特定の実施形態において、切断可能なヌクレオシドは、ホスホジエステル結合によっ
てアンチセンスオリゴヌクレオチド（アンチセンス化合物）に結合される。ある特定の実
施形態において、共役基は、２個または３個の切断可能なヌクレオシドを含み得る。その
ような実施形態において、そのような切断可能なヌクレオシドは、切断可能な結合（ホス
ホジエステル結合等）によって、互いに、アンチセンス化合物に、かつ／またはクラスタ
ーに連結される。本明細書におけるある特定の共役体は、切断可能なヌクレオシドを含ま
ず、代わりに切断可能な結合を含む。オリゴヌクレオチドからの共役体の十分な切断が、
細胞における切断に対して脆弱な少なくとも１個の結合（切断可能な結合）によって提供
されることが示される。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、プロドラッグである。その
ようなプロドラッグは、動物に投与され、最終的により活性な形態に代謝される。例えば
、共役アンチセンス化合物は、切断されて、共役体のすべてまたは一部を除去し、共役体
のすべてまたは一部を欠くアンチセンス化合物の活性（またはより活性な）形態をもたら
す。
ある特定の実施形態において、共役体は、オリゴヌクレオチドの５’末端に結合される
。ある特定のそのような５’共役体は、３’末端に結合される同様の共役基を有する対応
物よりも効率的に切断される。ある特定の実施形態において、活性の改善は、切断の改善
と相関し得る。ある特定の実施形態において、５’末端に共役体を含むオリゴヌクレオチ
ドの有効性は、３’末端に共役体を含むオリゴヌクレオチドよりも高い（例えば、実施例
５６、８１、８３、および８４を参照のこと）。さらに、５’結合は、より単純なオリゴ
ヌクレオチド合成を可能にする。典型的には、オリゴヌクレオチドは、３’から５’の方
向に固体支持体上で合成される。３’共役オリゴヌクレオチドを作製するために、典型的
には、プレ共役３’ヌクレオシドを固体支持体に結合させ、その後、オリゴヌクレオチド
を通常通りに構築する。しかしながら、その共役ヌクレオシドを固体支持体に結合させる
ことは、合成を複雑にする。さらに、この手段を用いることにより、共役体は、次いでオ
リゴヌクレオチドの合成を通じて存在し、その後のステップ中で分解された状態になり得
るか、または使用され得る反応物および試薬の種類を限定し得る。本明細書に記載の５’
共役オリゴヌクレオチドの構造および技術を用いることにより、標準の自動化技術を用い
てオリゴヌクレオチドを合成して、最終（最も５’側の）ヌクレオシドとの共役体を導入
することができるか、またはオリゴヌクレオチドが固体支持体から切断された後にオリゴ
ヌクレオチドを合成することができる。
当技術分野および本開示を考慮して、当業者であれば、本明細書の共役体および共役オ
リゴヌクレオチドのうちのいずれかを容易に作製することができる。さらに、本明細書に
開示されるある特定のそのような共役体および共役オリゴヌクレオチドの合成は、以前に
開示された共役体の合成よりも容易であり、かつ／またはわずかなステップしか必要とせ
ず、それ故に安価であり、製造において利点を提供する。例えば、ある特定の共役基の合
成は、以前に説明された共役基と比較して、より少ない合成ステップからなり、収率の増
加をもたらす。実施例４６のＧａｌＮＡｃ３－１０および実施例４８のＧａｌＮＡｃ３－
７等の共役基は、より多くの化学中間体の構築を必要とする米国特許第８，１０６，０２
２号または米国特許第７，２６２，１７７号に記載される共役体等の以前に説明された共
役体よりもはるかに単純である。したがって、本明細書に記載のこれらおよび他の共役体
は、一本鎖オリゴヌクレオチドおよび二本鎖オリゴヌクレオチド（例えば、ｓｉＲＮＡ）
のいずれかの鎖を含む任意のオリゴヌクレオチドと併せて用いる際に、以前に説明された
化合物よりも有利である。
同様に、ＧａｌＮＡｃリガンドを１つまたは２つしか有しない共役基が本明細書に開示
される。示されるように、そのような共役基は、アンチセンス化合物の活性を改善する。
そのような化合物は、３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む共役体よりも調製が簡単である
。１つまたは２個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む共役基は、一本鎖オリゴヌクレオチドお
よび二本鎖オリゴヌクレオチド（例えば、ｓｉＲＮＡ）のいずれかの鎖を含む任意のアン
チセンス化合物に結合され得る。
ある特定の実施形態において、本明細書における共役体は、ある程度の耐容性を実質的
に変化させない。例えば、共役アンチセンス化合物の免疫原性が非共役親化合物の免疫原
性よりも低いことが本明細書に示される。強度が改善されるため、耐容性が同一のままで
ある（または強度の増加と比較して耐容性がほんのわずか低下した場合でさえも同一のま
まである）実施形態は、改善された治療特性を有する。
ある特定の実施形態において、共役は、共役の不在下においてあまり魅力的ではない結
果を有する方法でアンチセンス化合物を変化させることを可能にする。例えば、ある特定
の実施形態において、完全なホスホロチオエートアンチセンス化合物の１個以上のホスホ
ロチオエート結合をホスホジエステル結合に置換することで、ある程度の耐容性の改善を
もたらす。例えば、ある特定の事例において、１個以上のホスホジエステルを有するその
ようなアンチセンス化合物の免疫原性は、各結合がホスホロチオエート結合である同一の
化合物の免疫原性よりも低い。しかしながら、ある特定の事例において、実施例２６に示
されるように、１個以上のホスホロチオエート結合のホスホジエステル結合への同様な置
換は、細胞取り込みの低下および／または強度の損失ももたらす。ある特定の実施形態に
おいて、本明細書に記載の共役アンチセンス化合物は、完全なホスホロチオエート共役対
応物と比較して、取り込みおよび強度をほとんどまたはまったく失うことなくそのような
結合の変化に耐える。実際、ある特定の実施形態において、例えば、実施例４４、５７、
５９、および８６において、共役体および少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシ
ド間結合を含むオリゴヌクレオチドは、同様に同一の共役体を含む完全なホスホロチオエ
ート対応物と比較した場合でも、生体内における強度の増加を実際に示す。さらに、共役
が取り込み／強度の実質的な増加をもたらすため、その実質的な増加のわずかな損失は、
耐容性の改善を達成するには許容範囲内であり得る。したがって、ある特定の実施形態に
おいて、共役アンチセンス化合物は、少なくとも１個のホスホジエステル結合を含む。
ある特定の実施形態において、本明細書におけるアンチセンス化合物の共役は、肝細胞
における送達、取り込み、および活性の増大をもたらす。したがって、より多くの化合物
が肝臓組織に送達される。しかしながら、ある特定の実施形態において、そのような送達
の増大だけでは、全体の活性増大を明白にしない。ある特定のそのような実施形態におい
て、より多くの化合物が肝細胞に入る。ある特定の実施形態において、そのような肝細胞
取り込みの増大でさえも、全体の活性増大を明白にしない。そのような実施形態において
、共役化合物の生産的な取り込みが増大する。例えば、実施例１０２に示されるように、
ＧａｌＮＡｃ含有共役体のある特定の実施形態は、非実質細胞と比較して、肝細胞におけ
るアンチセンスオリゴヌクレオチドの濃縮を増大させる。この濃縮は、肝細胞において発
現される遺伝子を標的とするオリゴヌクレオチドに有益である。
ある特定の実施形態において、本明細書における共役アンチセンス化合物は、腎臓曝露
の低下をもたらす。例えば、実施例２０に示されるように、ＧａｌＮＡｃ含有共役体のあ
る特定の実施形態を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドの濃度は、腎臓において、Ｇａ
ｌＮＡｃ含有共役体を欠くアンチセンスオリゴヌクレオチドの濃度よりも低い。これは、
いくつかの有益な治療的意味を有する。腎臓における活性が要求されない治療的指標にお
いて、腎臓への曝露は、腎毒性の危険性を有し、それに見合う利益がない。さらに、腎臓
における高濃度は、典型的には、尿への化合物の損失をもたらし、より迅速なクリアラン
スをもたらす。したがって、非腎臓標的の場合、腎臓内での蓄積は望ましくない。
ある特定の実施形態において、本開示は、以下の式によって表される共役アンチセンス
化合物を提供し、
Figure 2022017514000001
 式中、
Ａは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂは、切断可能な部分であり、
Ｃは、共役リンカーであり、
Ｄは、分岐基であり、
各Ｅは、テザーであり、
各Ｆは、リガンドであり、
ｑは、１～５の整数である。
本明細書における上述の図および同様の図において、分岐基「Ｄ」は、「ｑ」で示され
る（Ｅ～Ｆ）基の数を収容するのに必要なだけ分岐を繰り返す。したがって、ｑ＝１の場
合、式は、以下のものであり、
Figure 2022017514000002
 ｑ＝２の場合、式は、以下のものであり、
Figure 2022017514000003
 ｑ＝３の場合、式は、以下のものであり、
Figure 2022017514000004
 ｑ＝４の場合、式は、以下のものであり、
Figure 2022017514000005
 ｑ＝５の場合、式は、以下のものである。
Figure 2022017514000006
ある特定の実施形態において、以下の構造を有する共役アンチセンス化合物が提供され
る。
Figure 2022017514000007
ある特定の実施形態において、以下の構造を有する共役アンチセンス化合物が提供され
る。
Figure 2022017514000008
ある特定の実施形態において、以下の構造を有する共役アンチセンス化合物が提供され
る。
Figure 2022017514000009
ある特定の実施形態において、以下の構造を有する共役アンチセンス化合物が提供され
る。
Figure 2022017514000010
本開示は、以下の非限定的な番号付けされた実施形態を提供する。
特定の変数のうちの２つ以上（例えば、２つ以上の「ｍ」または「ｎ」）を有する実施
形態において、別途示されない限り、各々のそのような特定の変数は、独立して選択され
る。したがって、２つ以上のｎを有する構造の場合、各ｎは、独立して選択さるため、互
いに同一であり得るか、同一であり得ない。
ある特定の実施形態において、本開示は、以下の構造によって表される共役アンチセン
ス化合物を提供する。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、５’－Ｘを
有する修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ ４９４３７２を含み、式中、Ｘは、ＧａｌＮＡ
ｃを含む共役基である。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、５’－Ｘ
を有する修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ ４９４３７２からなり、式中、Ｘは、Ｇａｌ
ＮＡｃを含む共役基である。
Figure 2022017514000011
ある特定の実施形態において、本開示は、以下の構造によって表される共役アンチセン
ス化合物を提供する。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、共役修飾オ
リゴヌクレオチドＩＳＩＳ ６８１２５１を含む。ある特定の実施形態において、アンチ
センス化合物は、共役修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ ６８１２５１からなる。
Figure 2022017514000012
ある特定の実施形態において、本開示は、以下の構造によって表される共役アンチセン
ス化合物を提供する。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、共役体修飾
オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ ６８１２５７を含む。ある特定の実施形態において、アン
チセンス化合物は、共役修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ ６８１２５７からなる。
Figure 2022017514000013
ある特定の実施形態において、本開示は、以下の構造によって表される共役アンチセン
ス化合物を提供する。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、ウィングの
糖修飾が変化する５’－ＧａｌＮＡｃを有する配列番号５８を有する修飾オリゴヌクレオ
チドを含む。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、ウィングの糖修飾が
変化する５’－ＧａｌＮＡｃを有する配列番号５８を有する修飾オリゴヌクレオチドから
なり、
Figure 2022017514000014
式中、Ｒ１が、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３（ＭＯＥ）であり、Ｒ２が、Ｈであるか、ま
たはＲ１およびＲ２が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、Ｒ１が、
－Ｏ－であり、Ｒ２が、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、または－ＣＨ２ＣＨ２－であ
り、結果として生じる橋が、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－、および－Ｏ－Ｃ
Ｈ２ＣＨ２－から選択されるように、Ｒ１およびＲ２が直接連結され、
同一の環上、独立して、各環のＲ３とＲ４の各対について、Ｒ３が、Ｈおよび－ＯＣＨ
２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され、Ｒ４が、Ｈであるか、またはＲ３およびＲ４が一緒にな
って橋を形成するかのいずれかであり、そこで、Ｒ３が、－Ｏ－であり、Ｒ４が、－ＣＨ
２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、または－ＣＨ２ＣＨ２－であり、結果として生じる橋が、－
Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－、および－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－から選択されるよ
うに、Ｒ３およびＲ４が直接連結され、
Ｒ５が、Ｈおよび－ＣＨ３から選択され、
Ｚが、Ｓ－およびＯ－から選択される。
本開示は、以下の非限定的な番号付けされた実施形態を提供する。
前記一般的な説明および以下の詳細な説明は両方とも例示的かつ説明的であるのみであ
って、本開示を限定するものではないことを理解されたい。本明細書において、単数形の
使用は、別途明確に記述されない限り、複数形を含む。本明細書で使用されるとき、「ま
たは（ｏｒ）」の使用は、別途記述されない限り、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」
を意味する。さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに「含む（ｉ
ｎｃｌｕｄｅ）」および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」等の他の形態の使用は、限定
的ではない。また、「要素」または「成分」等の用語は、別途明確に記述されない限り、
１つのユニットを含む複数の要素および複数の成分と２つ以上のサブユニットを含む複数
の要素および複数の成分の両方を包含する。
本明細書で使用される節の見出しは、構成目的のみのためであり、記載される主題を限
定するものと解釈されるべきではない。特許、特許出願、記事、書籍、および論文を含む
が、これらに限定されない本出願において引用されるすべての文書または文書の一部は、
参照によりそれらの全体があらゆる目的のために本明細書に明確に組み込まれる。

Ａ．定義
特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、ならびに
医化学および製薬化学に関連して用いられる学名、ならびにそれらの手順および技法は、
周知であり、当技術分野で一般に使用されるものである。標準の技法は、化学合成および
化学分析において使用され得る。ある特定のそのような技法および手順は、例えば、“Ｃ
ａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ”Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｓａｎｇｖｉ ａｎｄ Ｃｏｏｋ，Ａｍｅｒｉｃ
ａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．，１９９４
、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”Ｍ
ａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉ
ｏｎ，２００５、および“Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｐｒ
ｉｎｃｉｐｌｅｓ，Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”Ｅｄｉ
ｔｅｄ ｂｙ Ｓｔａｎｌｅｙ Ｔ．Ｃｒｏｏｋｅ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒ
ａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ、ならびにＳａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｏｌｅｃｕ
ｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ、Ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，”２ｎｄ Ｅｄｉ
ｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ
，１９８９において見出すことができ、これらは、あらゆる目的のために参照により本明
細書に組み込まれる。許容される場合、本開示を通して参照されるすべての特許、出願、
公開された出願、および他の出版物、ならびに他のデータは、参照によりそれらの全体が
本明細書に組み込まれる。
別途示されない限り、以下の用語は、以下の意味を有する。
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシド」とは、核酸塩基部分および糖部分を含む
化合物を意味する。ヌクレオシドには、天然に存在するヌクレオシド（ＤＮＡおよびＲＮ
Ａに見られるもの）ならびに修飾ヌクレオシドが含まれるが、これらに限定されない。ヌ
クレオシドは、ホスフェート部分に連結され得る。
本明細書で使用されるとき、「化学修飾」とは、天然に存在する対応物と比較した場合
の化合物の化学的相違を意味する。オリゴヌクレオチド化学修飾は、ヌクレオシド修飾（
糖部分修飾および核酸塩基修飾を含む）ならびにヌクレオシド間結合修飾を含む。オリゴ
ヌクレオチドに関して、化学修飾は、核酸塩基配列においてのみ相違を含まない。
本明細書で使用されるとき、「フラノシル」とは、４個の炭素原子と１個の酸素原子と
を含む５員環を含む構造を意味する。
本明細書で使用されるとき、「天然に存在する糖部分」とは、天然に存在するＲＮＡに
見られるリボフラノシルまたは天然に存在するＤＮＡに見られるデオキシリボフラノシル
を意味する。
本明細書で使用されるとき、「糖部分」とは、ヌクレオシドの天然に存在する糖部分ま
たは修飾糖部分を意味する。
本明細書で使用されるとき、「修飾糖部分」とは、置換糖部分または糖代理物を意味す
る。
本明細書で使用されるとき、「置換糖部分」とは、天然に存在する糖部分ではないフラ
ノシルを意味する。置換糖部分には、２’位、３’位、５’位、および／または４’位に
置換基を含むフラノシルが含まれるが、これらに限定されない。ある特定の置換糖部分は
、二環式糖部分である。
本明細書で使用されるとき、「２’－置換糖部分」とは、ＨまたはＯＨ以外の２’位に
置換基を含むフラノシルを意味する。別途示されない限り、２’－置換糖部分は、二環式
糖部分ではない（すなわち、２’－置換糖部分の２’－置換基は、フラノシル環の別の原
子への橋を形成しない）。
本明細書で使用されるとき、「ＭＯＥ」とは、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を意味する。
本明細書で使用されるとき、「２’－Ｆヌクレオシド」は、２’位にフッ素を含む糖を
含むヌクレオシドを指す。別途示されない限り、２’－Ｆヌクレオシドにおけるフッ素は
、（天然リボースのＯＨを置換する）リボ位に存在する。
本明細書で使用されるとき、「糖代理物」という用語は、結果として生じるヌクレオシ
ドサブユニットが一緒に結合し、かつ／または他のヌクレオシドに結合して、相補的なオ
リゴマー化合物にハイブリダイズすることができるオリゴマー化合物を形成することがで
きるように、フラノシルを含まず、かつヌクレオシドの天然に存在する糖部分を置換する
ことができる構造を意味する。そのような構造は、フラノシル（例えば、４、６、もしく
は７員環）とは異なる数の原子、フラノシルの酸素の非酸素原子（例えば、炭素、硫黄、
もしくは窒素）への置換、または原子の数の変化および酸素の置換の両方を含む環を含む
。そのような構造はまた、置換糖部分（例えば、さらなる置換基を任意に含む６員炭素環
式二環式糖代理物）について記載された置換に対応する置換も含み得る。糖代理物はまた
、より複雑な糖置換物（例えば、ペプチド核酸の非環系）も含む。糖代理物には、モルフ
ォリノ、シクロヘキセニル、およびシクロヘキシトールが含まれるが、これらに限定され
ない。
本明細書で使用されるとき、「二環式糖部分」とは、４～７員環の２個の原子をつない
で第２の環を形成して、二環式構造をもたらす橋を含む４～７員環（フラノシルを含むが
、これに限定されない）を含む修飾糖部分を意味する。ある特定の実施形態において、４
～７員環は、糖環である。ある特定の実施形態において、４～７員環は、フラノシルであ
る。ある特定のそのような実施形態において、橋は、フラノシルの２’－炭素と４’－炭
素とをつなぐ。
本明細書で使用されるとき、「核酸」は、モノマーヌクレオチドからなる分子を指す。
核酸には、リボ核酸（ＲＮＡ）、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、一本鎖核酸（ｓｓＤＮＡ
）、二本鎖核酸（ｄｓＤＮＡ）、低分子干渉リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、およびマイクロＲ
ＮＡ（ｍｉＲＮＡ）が含まれる。核酸は、単一分子中にこれらの要素の任意の組み合わせ
も含み得る。
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオチド」とは、ホスフェート結合基をさらに含む
ヌクレオシドを意味する。本明細書で使用されるとき、「連結したヌクレオシド」は、ホ
スフェート結合によって連結されてもされなくてもよく、それ故に、「連結したヌクレオ
チド」を含むが、これに限定されない。本明細書で使用されるとき、「連結したヌクレオ
シド」は、連続した配列において連結されるヌクレオシドである（すなわち、さらなるヌ
クレオシドは、連結される配列間に存在しない）。
本明細書で使用されるとき、「核酸塩基」とは、糖部分に連結されてオリゴヌクレオチ
ドに組み込むことができるヌクレオシドを作成することができる原子団を意味し、この原
子団は、別のオリゴヌクレオチドまたは核酸の相補的な天然に存在する核酸塩基と結合す
ることができる。核酸塩基は、天然に存在し得るか、または修飾され得る。本明細書で使
用されるとき、「核酸塩基配列」とは、任意の糖、結合、または核酸塩基修飾とは無関係
に連続した核酸塩基の順序を意味する。
本明細書で使用されるとき、「非修飾核酸塩基」または「天然に存在する核酸塩基」と
いう用語は、ＲＮＡまたはＤＮＡの天然に存在する複素環式核酸塩基を意味し、プリンは
、アデニン（Ａ）およびグアニン（Ｇ）をベースとし、ピリミジンは、チミン（Ｔ）、シ
トシン（Ｃ）（５－メチルＣを含む）、およびウラシル（Ｕ）をベースとする。
本明細書で使用されるとき、「修飾核酸塩基」とは、天然に存在する核酸塩基ではない
任意の核酸塩基を意味する。
本明細書で使用されるとき、「修飾ヌクレオシド」とは、天然に存在するＲＮＡまたは
ＤＮＡヌクレオシドと比較して、少なくとも１つの化学修飾を含むヌクレオシドを意味す
る。修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分および／または修飾核酸塩基を含む。
本明細書で使用されるとき、「二環式ヌクレオシド」または「ＢＮＡ」とは、二環式糖
部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用されるとき、「拘束エチルヌクレオシド」または「ｃＥｔ」とは、４’
－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’橋を含む二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用されるとき、「ロックド酸ヌクレオシド」または「ＬＮＡ」とは、４’
－ＣＨ２－Ｏ－２’橋を含む二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用されるとき、「２’－置換ヌクレオシド」とは、ＨまたはＯＨ以外の２
’位に置換基を含むヌクレオシドを意味する。別途示されない限り、２’－置換ヌクレオ
シドは、二環式ヌクレオシドではない。
本明細書で使用されるとき、「デオキシヌクレオシド」とは、天然に存在するデオキシ
リボヌクレオシド（ＤＮＡ）に見られる２’－Ｈフラノシル糖部分を含むヌクレオシドを
意味する。ある特定の実施形態において、２’－デオキシヌクレオシドは、修飾核酸塩基
を含み得るか、またはＲＮＡ核酸塩基（例えば、ウラシル）を含み得る。
本明細書で使用されるとき、「オリゴヌクレオチド」とは、複数個の連結したヌクレオ
シドを含む化合物を意味する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１
個以上の非修飾リボヌクレオシド（ＲＮＡ）および／または非修飾デオキシリボヌクレオ
シド（ＤＮＡ）および／または１個以上の修飾ヌクレオシドを含む。
本明細書で使用されるとき、「オリゴヌクレオシド」とは、ヌクレオシド間結合のうち
のいずれもリン原子を含有しないオリゴヌクレオチドを意味する。本明細書で使用される
とき、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオシドを含む。
本明細書で使用されるとき、「修飾オリゴヌクレオチド」とは、少なくとも１個の修飾
ヌクレオシドおよび／または少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含むオリゴヌク
レオチドを意味する。
本明細書で使用されるとき、「結合」または「結合基」とは、２個以上の他の原子団を
一緒に結合する原子団を意味する。
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシド間結合」とは、オリゴヌクレオチド中の隣
接したヌクレオシド間の共有結合を意味する。
本明細書で使用されるとき、「天然に存在するヌクレオシド間結合」とは、３’から５
’へのホスホジエステル結合を意味する。
本明細書で使用されるとき、「修飾ヌクレオシド間結合」とは、天然に存在するヌクレ
オシド間結合以外の任意のヌクレオシド間結合を意味する。
本明細書で使用されるとき、「末端ヌクレオシド間結合」とは、オリゴヌクレオチドま
たはその定義された領域の最後の２個のヌクレオシド間の結合を意味する。
本明細書で使用されるとき、「リン結合基」とは、リン原子を含む結合基を意味する。
リン結合基には、以下の式を有する基が含まれるが、これに限定されず、
Figure 2022017514000015
 式中、
ＲａおよびＲｄは各々、独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、またはＮＪ１であり、Ｊ１
は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒｂは、ＯまたはＳであり、
Ｒｃは、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アル
コキシ、置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノ、または置換アミノであり、
Ｊ１は、Ｒｂが、ＯまたはＳである。
リン結合基には、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホ
スホネート、ホスホラミデート、ホスホロチオアミデート、チオノアルキルホスホネート
、ホスホトリエステル、チオノアルキルホスホトリエステル、およびボラノホスフェート
が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシド間リン結合基」とは、２個のヌクレオシド
を直接結合するリン結合基を意味する。
本明細書で使用されるとき、「非ヌクレオシド間リン結合基」とは、２個のヌクレオシ
ドを直接結合しないリン結合基を意味する。ある特定の実施形態において、
非ヌクレオシド間リン結合基は、ヌクレオシドをヌクレオシド以外の基に結合させる。
ある特定の実施形態において、
非ヌクレオシド間リン結合基は、２個の基を結合するが、これらはいずれもヌクレオシ
ドではない。
本明細書で使用されるとき、「中性結合基」とは、荷電されていない結合基を意味する
。中性結合基には、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ＭＭＩ（－ＣＨ２－Ｎ（
ＣＨ３）－Ｏ－）、アミド－３（－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－）、アミド－４（－
ＣＨ２－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－）、ホルムアセタール（－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－）、および
チオホルムアセタール（－Ｓ－ＣＨ２－Ｏ－）が含まれるが、これらに限定されない。さ
らに、中性結合基には、シロキサン（ジアルキルシロキサン）、カルボン酸エステル、カ
ルボキサミド、硫化物、スルホン酸エステル、およびアミドを含む非イオン性結合が含ま
れる（例えば、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔ
ｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｙ．Ｓ．Ｓａｎｇｈｖｉ ａｎｄ Ｐ．Ｄ．Ｃｏｏｋ
Ｅｄｓ．ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ５８０；Ｃｈａｐｔｅｒｓ ３
ａｎｄ ４（ｐｐ．４０－６５）を参照されたい）。さらに、中性結合基は、混合され
たＮ、Ｏ、Ｓ、およびＣＨ２成分部分を含む非イオン性結合を含む。
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシド間中性結合基」とは、２個のヌクレオシド
を直接結合する中性結合基を意味する。
本明細書で使用されるとき、「非ヌクレオシド間中性結合基」とは、２個のヌクレオシ
ドを直接結合しない中性結合基を意味する。ある特定の実施形態において、非ヌクレオシ
ド間中性結合基は、ヌクレオシドをヌクレオシド以外の基に結合させる。
ある特定の実施形態において、非ヌクレオシド間中性結合基は、２個の基を結合するが
、これらはいずれもヌクレオシドではない。
本明細書で使用されるとき、「オリゴマー化合物」とは、２つ以上の下部構造を含む重
合体構造を意味する。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、オリゴヌクレ
オチドを含む。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、１個以上の共役基お
よび／または末端基を含む。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、オリゴ
ヌクレオチドからなる。オリゴマー化合物はまた、天然に存在する核酸も含む。ある特定
の実施形態において、オリゴマー化合物は、１個以上の連結した単量体サブユニットの骨
格を含み、各連結した単量体サブユニットは、複素環式塩基部分に直接的または間接的に
結合される。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物はまた、複素環式塩基部分
に連結されない単量体サブユニットも含み得、それにより脱塩基部位を提供し得る。ある
特定の実施形態において、単量体サブユニット、糖部分または代理物、および複素環式塩
基部分を結び付ける結合は、独立して修飾され得る。ある特定の実施形態において、複素
環式塩基を含み得るか、または含み得ない結合糖単位は、ペプチド核酸における単量体等
の模倣物と置換され得る。
本明細書で使用されるとき、「末端基」とは、オリゴヌクレオチドの３’末端もしくは
５’末端のいずれか、またはこれら両方に結合される１個以上の原子を意味する。ある特
定の実施形態において、末端基は、共役基である。ある特定の実施形態において、末端基
は、１個以上の末端基ヌクレオシドを含む。
本明細書で使用されるとき、「共役体」または「共役基」とは、オリゴヌクレオチドま
たはオリゴマー化合物に結合される原子または原子団を意味する。概して、共役基は、薬
力学的特性、薬物動態学的特性、結合特性、吸収特性、細胞分布特性、細胞取り込み特性
、電荷特性、および／またはクリアランス特性を含むが、これらに限定されない、それら
が結合する化合物の１つ以上の特性を修飾する。
本明細書で使用されるとき、共役基との関連での「共役リンカー」または「リンカー」
とは、任意の原子または原子団を含む共役基の一部を意味し、（１）オリゴヌクレオチド
を共役基の別の部分と共有結合させるか、または（２）共役基の２個以上の部分を共有結
合させる。
共役基は、本明細書においてラジカルとして示され、アンチセンスオリゴヌクレオチド
等のオリゴマー化合物への共有結合を形成するための結合を提供する。ある特定の実施形
態において、オリゴマー化合物における結合点は、オリゴマー化合物の３’末端ヌクレオ
シドの３’－ヒドロキシル基の３’－酸素原子である。ある特定の実施形態において、オ
リゴマー化合物における結合点は、オリゴマー化合物の５’末端ヌクレオシドの５’－ヒ
ドロキシル基の５’－酸素原子である。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物
への結合を形成するための結合は、切断可能な結合である。ある特定のそのような実施形
態において、そのような切断可能な結合は、切断可能な部分のすべてまたは一部を構成す
る。
ある特定の実施形態において、共役基は、切断可能な部分（例えば、切断可能な結合ま
たは切断可能なヌクレオシド）およびＧａｌＮＡｃクラスター部分等の炭水化物クラスタ
ー部分を含む。そのような炭水化物クラスター部分は、標的部分と、任意に、共役リンカ
ーを含む。ある特定の実施形態において、炭水化物クラスター部分は、リガンドの数およ
び同一性によって特定される。例えば、ある特定の実施形態において、炭水化物クラスタ
ー部分は、３個のＧａｌＮＡｃ基を含み、「ＧａｌＮＡｃ３」と表記される。ある特定の
実施形態において、炭水化物クラスター部分は、４個のＧａｌＮＡｃ基を含み、「Ｇａｌ
ＮＡｃ４」と表記される。特定の炭水化物クラスター部分（特異的テザー、分岐、および
共役リンカー基を有する）は、本明細書に記載され、ローマ数字、続いて下付き文字「ａ
」で表記される。したがって、「ＧａｌＮａｃ３－１ａ」は、３個のＧａｌＮａｃ基、な
らびに特異的に特定されたテザー、分岐、および結合基を有する共役基の特定の炭水化物
クラスター部分を指す。そのような炭水化物クラスター断片は、切断可能な結合または切
断可能なヌクレオシド等の切断可能な部分を介してオリゴマー化合物に結合される。
本明細書で使用されるとき、「切断可能な部分」とは、生理学的条件下で分割され得る
結合または基を意味する。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、リソソーム
等の細胞または細胞内コンパートメント内で切断される。ある特定の実施形態において、
切断可能な部分は、ヌクレアーゼ等の内因性酵素によって切断される。ある特定の実施形
態において、切断可能な部分は、１個、２個、３個、４個、または４個以上の切断可能な
結合を有する原子団を含む。
本明細書で使用されるとき、「切断可能な結合」とは、分割され得る任意の化学結合を意
味する。ある特定の実施形態において、切断可能な結合は、アミド、ポリアミド、エステ
ル、エーテル、ホスホジエステルの一方もしくは両方のエステル、リン酸エステル、カル
バメート、ジスルフィド、またはペプチドの中から選択される。
本明細書で使用されるとき、「炭水化物クラスター」とは、足場またはリンカー基に結
合される１個以上の炭水化物残基を有する化合物を意味する（例えば、炭水化物共役クラ
スターの例として、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｍａｉｅｒ ｅｔ
ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔ
ｉｄｅｓ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｔｏ ａ Ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ Ｃａｒｂｏｈｙ
ｄｒａｔｅ Ｃｌｕｓｔｅｒ ｆｏｒ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，”Ｂｉ
ｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，（１４）：１８－２９、または
Ｒｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎ
ｏｖｅｌ Ｎ－Ａｃｅｔｙｌｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ－Ｔｅｒｍｉｎａｔｅｄ Ｇｌ
ｙｃｏｌｉｐｉｄｓ ｆｏｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ
ｔｏ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｃ Ａｓｉａｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ
，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，（４７）：５７９８－５８０８を参照のこと）。
本明細書で使用されるとき、「修飾炭水化物」とは、天然に存在する炭水化物と比較し
て、１つ以上の化学修飾を有する任意の炭水化物を意味する。
本明細書で使用されるとき、「炭水化物誘導体」とは、出発物質または中間体として炭
水化物を用いて合成され得る任意の化合物を意味する。
本明細書で使用されるとき、「炭水化物」とは、天然に存在する炭水化物、修飾炭水化
物、または炭水化物誘導体を意味する。
本明細書で使用されるとき、「保護基」とは、当業者に既知の任意の化合物または保護
基を意味する。保護基の非限定的な例は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔ
ｓ，ＩＳＢＮ ０－４７１－６２３０１－６，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉ
ｎｃ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋにおいて見出され得、参照によりその全体が本明細書に組み込ま
れる。
本明細書で使用されるとき、「一本鎖」とは、その相補体にハイブリダイズされず、か
つ安定した自己二本鎖を形成するのに十分な自己相補性を欠くオリゴマー化合物を意味す
る。
本明細書で使用されるとき、「二本鎖」とは、互いにハイブリダイズされるオリゴマー
化合物の対またはヘアピン構造を形成する単一の自己相補的なオリゴマー化合物を意味す
る。ある特定の実施形態において、二本鎖オリゴマー化合物は、第１および第２のオリゴ
マー化合物を含む。
本明細書で使用されるとき、「アンチセンス化合物」とは、オリゴヌクレオチドを含む
か、またはそれからなる化合物を意味し、その少なくとも一部は、それがハイブリダイズ
することができる標的核酸に相補的であり、少なくとも１つのアンチセンス活性をもたら
す。
本明細書で使用されるとき、「アンチセンス活性」とは、アンチセンス化合物のその標
的核酸へのハイブリダイゼーションに起因する任意の検出可能および／または測定可能な
変化を意味する。ある特定の実施形態において、アンチセンス活性は、標的核酸転写物（
例えば、ｍＲＮＡ）の量または活性の調節を含む。ある特定の実施形態において、アンチ
センス活性は、プレｍＲＮＡのスプライシングの調節を含む。
本明細書で使用されるとき、「ＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物」とは、ア
ンチセンス化合物のアンチセンス活性の少なくとも一部が、アンチセンス化合物の標的核
酸へのハイブリダイゼーションおよびその後のＲＮａｓｅ Ｈによる標的核酸の切断に起
因するアンチセンス化合物を意味する。
本明細書で使用されるとき、「ＲＩＳＣベースのアンチセンス化合物」とは、アンチセ
ンス化合物のアンチセンス活性の少なくとも一部が、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（
ＲＩＳＣ）に起因するアンチセンス化合物を意味する。
本明細書で使用されるとき、「検出」または「測定」とは、検出または測定のための試
験またはアッセイが実行されることを意味する。そのような検出および／または測定は、
ゼロの値をもたらし得る。したがって、検出または測定のための試験が活性なし（ゼロの
活性）の知見をもたらす場合、活性を検出または測定するステップは、それでもやはり実
行されている。
本明細書で使用されるとき、「検出可能および／または測定可能な活性」とは、ゼロで
はない統計的に有意な活性を意味する。
本明細書で使用されるとき、「本質的に不変」とは、はるかに変化する別のパラメータ
と特に比較して、特定のパラメータに変化がほとんどまたは全くないことを意味する。あ
る特定の実施形態において、あるパラメータが５％未満変化するとき、そのパラメータは
、本質的に不変である。ある特定の実施形態において、あるパラメータが２倍未満変化す
る場合、そのパラメータは、本質的に不変である一方で、別のパラメータは、少なくとも
１０倍変化する。例えば、ある特定の実施形態において、アンチセンス活性は、標的核酸
の量の変化である。ある特定のそのような実施形態において、非標的核酸の量の変化が標
的核酸の量の変化よりもはるかに小さい場合、それは本質的に不変であるが、変化がゼロ
である必要はない。
本明細書で使用されるとき、「発現」とは、遺伝子が最終的にタンパク質をもたらす工
程を意味する。発現には、転写、転写後修飾（例えば、スプライシング、ポリアデニル化
、５’－キャップの付加）、および翻訳が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「標的核酸」とは、アンチセンス化合物がハイブリダイズ
して所望のアンチセンス活性をもたらすよう意図される核酸分子を意味する。アンチセン
スオリゴヌクレオチドは、生理学的条件下でハイブリダイゼーションを可能にするのに十
分なそれらの標的核酸に対する相補性を有する。
本明細書で使用されるとき、核酸塩基に関して「核酸塩基相補性」または「相補性」と
は、別の核酸塩基と塩基対合することができる核酸塩基を意味する。例えば、ＤＮＡにお
いて、アデニン（Ａ）は、チミン（Ｔ）に相補的である。例えば、ＲＮＡにおいて、アデ
ニン（Ａ）は、ウラシル（Ｕ）に相補的である。ある特定の実施形態において、相補的核
酸塩基とは、その標的核酸の核酸塩基と塩基対合することができるアンチセンス化合物の
核酸塩基を意味する。例えば、アンチセンス化合物のある特定の位置の核酸塩基が、標的
核酸のある特定の位置の核酸塩基と水素結合することができる場合、オリゴヌクレオチド
と標的核酸との間の水素結合の位置は、その核酸塩基対において相補的であると見なされ
る。ある特定の修飾を含む核酸塩基は、対応する核酸塩基と対合する能力を維持し得、そ
れ故に、依然として核酸塩基相補性を有することができる。
本明細書で使用されるとき、核酸塩基に関して「非相補的な」とは、互いに水素結合を
形成しない核酸塩基の対を意味する。
本明細書で使用されるとき、オリゴマー化合物（例えば、連結したヌクレオシド、オリ
ゴヌクレオチド、または核酸）に関して「相補的な」とは、そのようなオリゴマー化合物
またはそれらの領域が核酸塩基相補性を介して別のオリゴマー化合物またはそれらの領域
にハイブリダイズする能力を意味する。相補的なオリゴマー化合物は、各ヌクレオシドで
核酸塩基相補性を有する必要はない。むしろ、いくつかのミスマッチが許容される。ある
特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物または領域は、核酸塩基の７０％で
相補的である（７０％相補的である）。ある特定の実施形態において、相補的なオリゴマ
ー化合物または領域は、８０％相補的である。ある特定の実施形態において、相補的なオ
リゴマー化合物または領域は、９０％相補的である。ある特定の実施形態において、相補
的なオリゴマー化合物または領域は、９５％相補的である。ある特定の実施形態において
、相補的なオリゴマー化合物または領域は、１００％相補的である。
本明細書で使用されるとき、「ミスマッチ」とは、第１および第２のオリゴマー化合物
が整列するときに、第２のオリゴマー化合物の対応する位置で核酸塩基と対合することが
できない第１のオリゴマー化合物の核酸塩基を意味する。第１および第２のオリゴマー化
合物のいずれかまたは両方ともにオリゴヌクレオチドであり得る。
本明細書で使用されるとき、「ハイブリダイゼーション」とは、相補的なオリゴマー化
合物（例えば、アンチセンス化合物およびその標的核酸）の対合を意味する。特定の機構
に限定されないが、最も一般的な対合機構には水素結合が含まれ、これは、相補的核酸塩
基間のワトソン・クリック水素結合、フーグスティーン水素結合、または逆フーグスティ
ーン水素結合であり得る。
本明細書で使用されるとき、「特異的にハイブリダイズする」とは、オリゴマー化合物
が、ある核酸部位にハイブリダイズするよりも高い親和性で別の核酸部位にハイブリダイ
ズする能力を意味する。
本明細書で使用されるとき、オリゴヌクレオチドまたはその部分に関して「完全に相補
的な」とは、オリゴヌクレオチドまたはその部分の各核酸塩基が、相補的な核酸またはそ
の連続した部分の核酸塩基と対合することができることを意味する。したがって、完全に
相補的な領域は、いずれの鎖でもミスマッチまたは非ハイブリダイズ核酸塩基を含まない
。
本明細書で使用されるとき、「パーセント相補性」とは、標的核酸の等長部分に相補的
なオリゴマー化合物の核酸塩基の割合を意味する。パーセント相補性は、標的核酸の対応
する位置の核酸塩基に相補的なオリゴマー化合物の核酸塩基の数をオリゴマー化合物の全
長で割ることによって計算される。
本明細書で使用されるとき、「パーセント同一性」とは、第１の核酸の核酸塩基の総数
で割った、第２の核酸の対応する位置の核酸塩基と同一の（化学修飾から独立した）種類
の第１の核酸の核酸塩基の数を意味する。
本明細書で使用されるとき、「調節」とは、調節前の分子、機能、もしくは活性の量ま
たは質と比較した、分子、機能、もしくは活性の量または質の変化を意味する。例えば、
調節は、遺伝子発現における増加（刺激もしくは誘導）または減少（阻害もしくは低減）
のいずれかの変化を含む。さらなる例として、発現の調節は、調節の不在下における量と
比較した、特定のスプライス変異体の絶対量または相対量の変化をもたらすプレｍＲＮＡ
処理のスプライス部位選択の変化を含み得る。
本明細書で使用されるとき、「化学モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまたはその領
域における化学修飾のパターンを意味する。モチーフは、オリゴヌクレオチドのある特定
のヌクレオシドおよび／またはある特定の結合基での修飾によって定義され得る。
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシドモチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまた
はその領域におけるヌクレオシド修飾のパターンを意味する。そのようなオリゴヌクレオ
チドの結合は、修飾または非修飾であり得る。別途示されない限り、本明細書においてヌ
クレオシドのみを記載するモチーフは、ヌクレオシドモチーフであるよう意図される。し
たがって、そのような事例において、結合は限定されない。
本明細書で使用されるとき、「糖モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまたはその領域
における糖修飾のパターンを意味する。
本明細書で使用されるとき、「結合モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまたはその領
域における結合修飾のパターンを意味する。そのようなオリゴヌクレオチドのヌクレオシ
ドは、修飾または非修飾であり得る。別途示されない限り、本明細書において結合のみを
記載するモチーフは、結合モチーフであるよう意図される。したがって、そのような事例
において、ヌクレオシドは限定されない。
本明細書で使用されるとき、「核酸塩基修飾モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドに沿
った核酸塩基への修飾のパターンを意味する。別途示されない限り、核酸塩基修飾モチー
フは、核酸塩基配列から独立している。
本明細書で使用されるとき、「配列モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまたはその部
分に沿って整列した核酸塩基のパターンを意味する。別途示されない限り、配列モチーフ
は、化学修飾から独立しており、それ故に、化学修飾なしを含む化学修飾の任意の組み合
わせを有し得る。
本明細書で使用されるとき、ヌクレオシドまたはある「種類」のヌクレオシドに関する
「修飾の種類」とは、ヌクレオシドの化学修飾を意味し、修飾および非修飾ヌクレオシド
を含む。したがって、別途示されない限り、「第１の種類の修飾を有するヌクレオシド」
は、非修飾ヌクレオシドであり得る。
本明細書で使用されるとき、「別々に修飾された」とは、修飾の不在を含む、互いに異
なる化学修飾または化学置換基を意味する。したがって、例えば、ＭＯＥヌクレオシドお
よび非修飾ＤＮＡヌクレオシドは、ＤＮＡヌクレオシドが修飾されていなくても「別々に
修飾される」。同様に、ＤＮＡおよびＲＮＡは、これら両方ともに天然に存在する非修飾
ヌクレオシドであっても「別々に修飾される」。同一であるが、異なる核酸塩基を含むヌ
クレオシドは、別々に修飾されない。例えば、２’－ＯＭｅ修飾糖および非修飾アデニン
核酸塩基を含むヌクレオシドと２’－ＯＭｅ修飾糖および非修飾チミン核酸塩基を含むヌ
クレオシドは、別々に修飾されない。
本明細書で使用されるとき、「同一の種類の修飾」とは、修飾の不在を含む、互いに同
一の修飾を指す。したがって、例えば、２個の非修飾ＤＮＡヌクレオシドは、ＤＮＡヌク
レオシドが修飾されていなくても「同一の種類の修飾」を有する。同一の種類の修飾を有
するそのようなヌクレオシドは、異なる核酸塩基を含み得る。
本明細書で使用されるとき、「別個の領域」とは、オリゴヌクレオチドの部分を意味し
、任意の隣接する部分の化学修飾または化学修飾のモチーフは、別個の領域が互いに区別
されることを可能にする少なくとも１つの相違点を含む。
本明細書で使用されるとき、「薬剤的に許容される担体または希釈剤」とは、動物への
投与における使用に好適な任意の物質を意味する。ある特定の実施形態において、薬剤的
に許容される担体または希釈剤は、滅菌生理食塩水である。ある特定の実施形態において
、そのような滅菌生理食塩水は、医薬品グレードの生理食塩水である。
本明細書で使用されるとき、「代謝性障害」という用語は、主に代謝（食物を分解して
エネルギーを生成することに関連した一連の複雑な化学反応）の異常調節を特徴とする疾
患または状態を意味する。
本明細書で使用されるとき、「心血管障害」という用語は、主に心臓または血管の機能
障害を特徴とする疾患または状態を意味する。
本明細書で使用されるとき、「単環式または多環式環系」という用語は、単環式または
多環式ラジカル環系から選択されるすべての環系を含むよう意図されており、前記環は、
縮合または連結され、脂肪族、脂環式、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アリー
ルアルキル、複素環式、ヘテロアリール、ヘテロ芳香族、およびヘテロアリールアルキル
から個別に選択される単一環系および混合環系を含むよう意図される。そのような単環式
および多環式構造は、各々が同一のレベルの飽和を有するか、または各々が独立して、完
全に飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和を含む様々な程度の飽和を有する環を含
有し得る。各環は、複素環式環、および例えばベンズイミダゾール等の混合モチーフに存
在し得るＣ環原子のみを含む環を生じさせるために、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され
る環原子を含み得、１個の環は、炭素環原子のみを有し、縮合環は、２個の窒素原子を有
する。単環式または多環式環系は、例えば、前記環のうちの１個に結合される２個の＝Ｏ
基を有するフタルイミド等の置換基とさらに置換され得る。単環式または多環式環系は、
環原子を介した直接結合、複数の環原子を介した縮合、置換基を介した結合、または二機
能性結合部分を介した結合等の様々な戦略を用いて親分子に結合され得る。
本明細書で使用されるとき、「プロドラッグ」とは、対象に投与されると、代謝して活
性化合物またはより活性の化合物（例えば、薬物）を形成する化合物の不活性形態または
活性の低い形態を意味する。
本明細書で使用されるとき、「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」および「置換基（
ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」とは、指名された親化合物の原子または基を置
換する原子または基を意味する。例えば、修飾ヌクレオシドの置換基は、天然に存在する
ヌクレオシドに見られる原子または基とは異なる任意の原子または基である（例えば、修
飾された２’－置換基は、ＨまたはＯＨ以外のヌクレオシドの２’位の任意の原子または
基である）。置換基は、保護されても保護されなくてもよい。ある特定の実施形態におい
て、本開示の化合物は、親化合物の１つの位置または２つ以上の位置に置換基を有する。
置換基は、他の置換基ともさらに置換され得、親化合物に直接結合され得るか、またはア
ルキル基もしくはヒドロカルビル基等の結合基を介して結合され得る。
同様に、本明細書で使用されるとき、化学官能基に関する「置換基」とは、指名された
官能基に通常存在する原子または原子団とは異なる原子または原子団を意味する。ある特
定の実施形態において、置換基は、官能基の水素原子を置換する（例えば、ある特定の実
施形態において、置換メチル基の置換基は、非置換メチル基の水素原子のうちの１個を置
換する水素以外の原子または基である）。別途示されない限り、置換基としての使用に従
順な基には、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル（－
Ｃ（Ｏ）Ｒａａ）、カルボキシル（－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒａａ）、脂肪族基、脂環式基、アル
コキシ、置換オキシ（－Ｏ－Ｒａａ）、アリール、アラルキル、複素環式ラジカル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ（－Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ））、イミノ（
＝ＮＲｂｂ）、アミド（－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ）または－Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（Ｏ
）Ｒａａ）、アジド（－Ｎ３）、ニトロ（－ＮＯ２）、シアノ（－ＣＮ）、カルバミド（
－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ）または－Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａａ）、ウレイ
ド（－Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ））、チオウレイド（－Ｎ（Ｒｂｂ）
Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ））、グアニジニル（－Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ
（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ））、アミジニル（－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ）また
は－Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（＝ＮＲｂｂ）（Ｒａａ））、チオール（－ＳＲｂｂ）、スルフィニ
ル（－Ｓ（Ｏ）Ｒｂｂ）、スルホニル（－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂｂ）、およびスルホンアミジル
（－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ）または－Ｎ（Ｒｂｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂｂ）が含ま
れるが、これらに限定されない。式中、各Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、独立して、
Ｈ、任意に連結された化学官能基、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、脂肪族、
アルコキシ、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、脂環式、複素環式、およ
びヘテロアリールアルキルを含むが、これらに限定されない好ましいリストを有するさら
なる置換基である。本明細書に記載の化合物内の選択された置換基は、再帰的程度まで存
在する。
本明細書で使用されるとき、本明細書で使用される「アルキル」とは、最大２４個の炭
素原子を含有する飽和直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルキル基の例と
して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｎ－ヘキシル、オクチル、デ
シル、ドデシル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、典型的には、
１～約２４個の炭素原子、より典型的には、１～約１２個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ１２アル
キル）を含み、１～約６個の炭素原子がより好ましい。
本明細書で使用されるとき、「アルケニル」とは、最大２４個の炭素原子を含有し、か
つ少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素鎖ラジカルを
意味する。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、１－メチル－２
－ブテン－１－イル、１，３－ブタジエン等のジエン等が挙げられるが、これらに限定さ
れない。アルケニル基は、典型的には、２～約２４個の炭素原子、より典型的には、２～
約１２個の炭素原子を含み、２～約６個の炭素原子がより好ましい。本明細書で使用され
るアルケニル基は、１個以上のさらなる置換基を任意に含み得る。
本明細書で使用されるとき、「アルキニル」とは、最大２４個の炭素原子を含有し、か
つ少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意
味する。アルキニル基の例として、エチニル、１－プロピニル、１－ブチニル等が挙げら
れるが、これらに限定されない。アルキニル基は、典型的には、２～約２４個の炭素原子
、より典型的には、２～約１２個の炭素原子を含み、２～約６個の炭素原子がより好まし
い。本明細書で使用されるアルキニル基は、１個以上のさらなる置換基を任意に含み得る
。
本明細書で使用されるとき、「アシル」とは、有機酸からのヒドロキシル基の除去によ
って形成されたラジカルを意味し、一般式－Ｃ（Ｏ）－Ｘを有し、式中、Ｘは、典型的に
は、脂肪族、脂環式、または芳香族である。例として、脂肪族カルボニル、芳香族カルボ
ニル、脂肪族スルホニル、芳香族スルフィニル、脂肪族スルフィニル、芳香族ホスフェー
ト、脂肪族ホスフェート等が挙げられる。本明細書で使用されるアシル基は、さらなる置
換基を任意に含み得る。
本明細書で使用されるとき、「脂環式」とは、環式環系を意味し、前記環は、脂肪族で
ある。前記環系は、１個以上の環を含み得、少なくとも１個の環は、脂肪族である。好ま
しい脂環式基は、環内に約５～約９個の炭素原子を有する環を含む。本明細書で使用され
る脂環式基は、さらなる置換基を任意に含み得る。
本明細書で使用されるとき、「脂肪族」とは、最大２４個の炭素原子を含有する直鎖ま
たは分岐鎖炭化水素ラジカルを意味し、任意の２個の炭素原子の間の飽和は、一重、二重
、または三重結合である。脂肪族基は、好ましくは、１～約２４個の炭素原子、より典型
的には、１～約１２個の炭素原子を含有し、１～約６個の炭素原子がより好ましい。脂肪
族基の直鎖または分岐鎖は、窒素、酸素、硫黄、およびリンを含む１個以上のヘテロ原子
で中断され得る。ヘテロ原子によって中断されるそのような脂肪族基には、ポリアルコキ
シ、例えば、ポリアルキレングリコール、ポリアミン、およびポリイミンが含まれるが、
これらに限定されない。本明細書で使用される脂肪族基は、さらなる置換基を任意に含み
得る。
本明細書で使用されるとき、「アルコキシ」とは、アルキル基と酸素原子との間に形成
されたラジカルを意味し、前記酸素原子を用いて、アルコキシ基を親分子に結合させる。
アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブト
キシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ネオペントキシ、ｎ－
ヘキソキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるアルコキシ
基は、さらなる置換基を任意に含み得る。
本明細書で使用されるとき、「アミノアルキル」とは、アミノ置換されたＣ１～Ｃ１２
アルキルラジカルを意味する。前記ラジカルのアルキル部分は、親分子と共有結合を形成
する。アミノ基は、任意の位置に位置し得、アミノアルキル基は、アルキルおよび／また
はアミノ部分のさらなる置換基で置換され得る。
本明細書で使用されるとき、「アラルキル」および「アリールアルキル」とは、Ｃ１～
Ｃ１２アルキルラジカルに共有結合される芳香族基を意味する。結果として生じるアラル
キル（またはアリールアルキル）基のアルキルラジカル部分は、親分子と共有結合を形成
する。例として、ベンジル、フェネチル等が挙げられるが、これらに限定されない。本明
細書で使用されるアラルキル基は、ラジカル基を形成するアルキル、アリール、またはこ
れら両方の基に結合されるさらなる置換基を任意に含み得る。
本明細書で使用されるとき、「アリール」および「芳香族」とは、１個以上の芳香族環
を有する単環式または多環式炭素環式環系ラジカルを意味する。アリール基の例として、
フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、イデニル等が挙げられるが、
これらに限定されない。好ましいアリール環系は、１個以上の環内に約５～約２０個の炭
素原子を有する。本明細書で使用されるアリール基は、さらなる置換基を任意に含み得る
。
本明細書で使用されるとき、「ハロ」および「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、
およびヨウ素から選択される原子を意味する。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」および「ヘテロ芳香族」とは、単環式
もしくは多環式芳香族環、環系、または縮合環系を含むラジカルを意味し、前記環のうち
の少なくとも１つは、芳香族であり、１個以上のヘテロ原子を含む。ヘテロアリールは、
縮合環のうちの１個以上がヘテロ原子を含有しない系を含む縮合環系もまた含むよう意図
される。ヘテロアリール基は、典型的には、硫黄、窒素、または酸素から選択される１個
の環原子を含む。ヘテロアリール基の例として、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル
、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル
、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノ
リニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル等が挙げられるが、
これらに限定されない。ヘテロアリールラジカルは、親分子に直接結合され得るか、また
は脂肪族基もしくはヘテロ原子等の結合部分を介して結合され得る。本明細書で使用され
るヘテロアリール基は、さらなる置換基を任意に含み得る。
本明細書で使用されるとき、「共役化合物」とは、共役基としての使用に好適な任意の
原子、原子団、または結合原子団を意味する。ある特定の実施形態において、共役化合物
は、薬力学的特性、薬物動態学的特性、結合特性、吸収特性、細胞分布特性、細胞取り込
み特性、電荷特性、および／またはクリアランス特性を含むが、これらに限定されない１
つ以上の特性を有し得るか、または付与し得る。
本明細書で使用されるとき、別途示されないか、または修正されない限り、「二本鎖」
という用語は、互いにハイブリダイズされる２個の別個のオリゴマー化合物を指す。その
ような二本鎖化合物は、一方もしくは両方の鎖（オーバーハング）の一方もしくは両方の
末端に１個以上のヌクレオシドまたはハイブリダイズしていないヌクレオシドを有し得、
かつ／または１個以上のハイブリダイズしていない内部ヌクレオシド（ミスマッチ）を有
し得るが、但し、生理学的関連条件下でハイブリダイゼーションを維持するのに十分な相
補性が存在することを条件とする。
本明細書で使用されるとき、「５’標的部位」とは、特定のアンチセンス化合物の最も
５’側のヌクレオチドに相補的な標的核酸のヌクレオチドを指す。
本明細書で使用されるとき、「約」とは、値の±１０％以内を意味する。例えば、「マ
ーカーが約５０％増加し得る」と述べられている場合、マーカーが４５％～５５％増加し
得るという意味が含まれる。
本明細書で使用されるとき、「同時に投与される」とは、２つの薬剤の薬理学的効果が
患者に同時に現れる任意の様式でそれら２つの薬剤を共投与することを指す。同時投与は
、両方の薬剤が、単一の医薬組成物で、同一の剤形で、または同一の投与経路によって投
与されることを必要としない。両方の薬剤の効果が同時に現われなくてもよい。効果は、
ある期間の重複しか必要とせず、共に広範囲に及ぶ必要はない。
本明細書で使用されるとき、「投与する」または「投与」とは、個体に医薬品を提供す
ることを意味し、医療専門家による投与および自己投与を含むが、これらに限定されない
。個体への医薬品の投与は、連続投与、長期投与、短期投与、または間欠投与であり得る
。投与は、非経口投与または非非経口（ｎｏｎ－ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）投与であり得る
。
本明細書で使用されるとき、「薬剤」とは、動物に投与したときに治療的利益を提供す
ることができる活性物質を意味する。「第１の薬剤」とは、本発明の治療用化合物を意味
する。例えば、第１の薬剤は、ａｐｏ（ａ）を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチ
ドであり得る。「第２の薬剤」とは、本発明の第２の治療用化合物（例えば、ａｐｏ（ａ
）を標的とする第２のアンチセンスオリゴヌクレオチド）および／または非ａｐｏ（ａ）
治療用化合物を意味する。
本明細書で使用されるとき、「改善」または「改善する（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）」ま
たは「改善する（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）」とは、関連疾患、障害、または状態の少
なくとも１つの指標、兆候、または症状の軽減を指す。指標の重症度は、当業者に既知の
主観的または客観的尺度によって決定され得る。
本明細書で使用されるとき、「動物」とは、ヒト、またはマウス、ラット、ウサギ、イ
ヌ、ネコ、ブタ、および非ヒト霊長類（サルおよびチンパンジーを含むが、これらに限定
されない）を含むが、これらに限定されない非ヒト動物を指す。
本明細書で使用されるとき、「ａｐｏ（ａ）」とは、ａｐｏ（ａ）をコードする任意の
核酸またはタンパク質配列を意味する。例えば、ある特定の実施形態において、ａｐｏ（
ａ）は、ａｐｏ（ａ）をコードするＤＮＡ配列、ａｐｏ（ａ）をコードするＤＮＡから転
写されたＲＮＡ配列（イントロンおよびエクソンを含むゲノムＤＮＡを含む）、ａｐｏ（
ａ）をコードするｍＲＮＡ配列、またはａｐｏ（ａ）をコードするペプチド配列を含む。
本明細書で使用されるとき、「ａｐｏ（ａ）核酸」とは、ａｐｏ（ａ）をコードする任
意の核酸を意味する。例えば、ある特定の実施形態において、ａｐｏ（ａ）核酸は、ａｐ
ｏ（ａ）をコードするＤＮＡ配列、ａｐｏ（ａ）をコードするＤＮＡから転写されたＲＮ
Ａ配列（イントロンおよびエクソンを含むゲノムＤＮＡを含む）、およびａｐｏ（ａ）を
コードするｍＲＮＡ配列を含む。
本明細書で使用されるとき、「ａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡ」とは、ａｐｏ（ａ）タンパク質
をコードするｍＲＮＡを意味する。
本明細書で使用されるとき、「ａｐｏ（ａ）タンパク質」とは、Ａｐｏ（ａ）をコード
する任意のタンパク質配列を意味する。
本明細書で使用されるとき、「ａｐｏ（ａ）特異的阻害剤」とは、ａｐｏ（ａ）核酸お
よび／またはａｐｏ（ａ）タンパク質の発現を特異的に阻害することができる任意の薬剤
を指す。例えば、ａｐｏ（ａ）特異的阻害剤は、核酸（アンチセンス化合物を含む）、ペ
プチド、抗体、小分子、ならびにａｐｏ（ａ）核酸および／またはａｐｏ（ａ）タンパク
質の発現を阻害することができる他の薬剤を含む。ある特定の実施形態において、ａｐｏ
（ａ）核酸発現および／またはａｐｏ（ａ）タンパク質発現を特異的に調節することによ
り、ａｐｏ（ａ）特異的阻害剤は、下流成分を含む脂質輸送系の他の成分に影響を与え得
る。同様に、ある特定の実施形態において、ａｐｏ（ａ）特異的阻害剤は、動物における
他の分子過程に影響を与え得る。
本明細書で使用されるとき、「アテローム性動脈硬化症」とは、大動脈および中動脈に
影響を及ぼす動脈の硬化を意味し、脂肪沈着物の存在を特徴とする。脂肪沈着物は、「ア
テローム」または「プラーク」と呼ばれ、主にコレステロールおよび他の脂肪、カルシウ
ム、ならびに瘢痕組織からなり、動脈の内膜を損傷する。
本明細書で使用されるとき、「冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）」とは、血液および酸素を
心臓に供給する微小血管の狭窄を意味し、これは、多くの場合、アテローム性動脈硬化症
の結果である。
本明細書で使用されるとき、「真性糖尿病」または「糖尿病」は、不十分なレベルのイ
ンスリンまたはインスリン感受性の低下に起因する代謝障害および異常に高い血糖（高血
糖症）を特徴とする症候群である。特徴的な症状は、高血糖値に起因した過剰な尿産生（
多尿症）、排尿増加を補うための過剰な口渇および水分摂取の増加（多渇症）、目の視覚
への高血糖の影響に起因した視界のぼやけ、原因不明の体重減少、および嗜眠である。
本明細書で使用されるとき、「糖尿病性脂質異常症」または「脂質異常症を伴う２型糖
尿病」とは、２型糖尿病、ＨＤＬ－Ｃの減少、トリグリセリド（ＴＧ）の増加、および小
さく高密度のＬＤＬ粒子の増加を特徴とする状態を意味する。
本明細書で使用されるとき、「希釈剤」とは、薬理学的活性を欠くが、薬剤的に必要で
あるか、または望ましい組成物中の成分を意味する。例えば、注入された組成物中の希釈
剤は、液体、例えば、生理食塩水であり得る。
本明細書で使用されるとき、「脂質異常症」とは、脂質および／またはリポタンパク質
の過剰産生または欠損を含む、脂質および／またはリポタンパク質代謝の障害を指す。脂
質異常症は、カイロミクロン、コレステロール、およびトリグリセリド等の脂質、ならび
に低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール等のリポタンパク質の増加により明ら
かになり得る。
本明細書で使用されるとき、「投薬単位」とは、医薬品が提供される形態、例えば、丸
剤、錠剤、または当技術分野で既知の他の投薬単位を意味する。ある特定の実施形態にお
いて、投薬単位は、凍結乾燥されたアンチセンスオリゴヌクレオチドを含有するバイアル
である。ある特定の実施形態において、投薬単位は、再構成されたアンチセンスオリゴヌ
クレオチドを含有するバイアルである。
本明細書で使用されるとき、「用量」とは、単回投与で提供されるか、または特定の期
間に提供される医薬品の特定の量を意味する。ある特定の実施形態において、用量は、１
、２、またはそれ以上のボーラス、錠剤、または注入で投与され得る。例えば、ある特定
の実施形態において、皮下投与が所望される場合、所望の用量は、単回注入では容易に提
供されない体積を必要とし、それ故に、２回以上注入して所望の用量を達成することがで
きる。ある特定の実施形態において、医薬品は、輸液によって長期間にわたって、または
連続して投与される。用量は、１時間、１日、１週間、または１ヶ月当たりの医薬品の量
で提示され得る。用量は、ｍｇ／ｋｇまたはｇ／ｋｇでも提示され得る。
本明細書で使用されるとき、「有効な量」または「治療的に有効な量」とは、活性医薬
品を必要とする個体において所望の生理学的結果をもたらすのに十分な活性医薬品の量を
意味する。有効な量は、治療される個体の健康および身体状態、治療される個体の分類群
、組成物の製剤、個体の病状の評価、ならびに他の関連因子によって個体間で異なり得る
。
本明細書で使用されるとき、「完全に相補的な」または「１００％相補的な」とは、第
１の核酸の核酸塩基配列の各核酸塩基が、第２の核酸の第２の核酸塩基配列中に相補的な
核酸塩基を有すことを意味する。ある特定の実施形態において、第１の核酸は、アンチセ
ンス化合物であり、第２の核酸は、標的核酸である。
本明細書で使用されるとき、「グルコース」とは、エネルギー源および炎症性中間体と
して細胞によって使用される単糖である。「血漿グルコース」とは、血漿中に存在するグ
ルコースを指す。
本明細書で使用されるとき、「高密度リポタンパク質－Ｃ」または「ＨＤＬ－Ｃ」とは
、高密度リポタンパク質粒子に関連したコレステロールを意味する。血清（または血漿）
中のＨＤＬ－の濃度は、典型的には、ｍｇ／ｄＬまたはｎｍｏｌ／Ｌ単位で定量される。
「血清ＨＤＬ－Ｃ」および「血漿ＨＤＬ－Ｃ」とは、それぞれ、血清および血漿中のＨＤ
Ｌ－Ｃを意味する。
本明細書で使用されるとき、「ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」とは、アトルバス
タチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、およびシン
バスタチン等の酵素ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼの阻害によって作用する薬剤を意味する
。
本明細書で使用されるとき、「高コレステロール血症」とは、成人における高コレステ
ロールを検出し、その治療の評価する全米コレステロール教育プログラム（ＮＣＥＰ）の
専門委員会報告書のガイドラインに見られる、コレステロールの上昇、または循環（血漿
）コレステロール、ＬＤＬ－コレステロール、およびＶＬＤＬ－コレステロールを特徴と
する状態を意味する（Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．（１９８８）１４８，３６－３９を参
照のこと）。
本明細書で使用されるとき、「脂質異常症（ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ）」または
「脂質異常症（ｈｙｐｅｒｌｉｐｅｍｉａ）」は、血清脂質または循環（血漿）脂質の上
昇を特徴とする状態である。この状態は、異常に高い脂肪濃度を示す。循環血液中の脂質
画分は、コレステロール、低密度リポタンパク質、超低密度リポタンパク質、カイロミク
ロン、およびトリグリセリドである。脂質異常症のフレドリクソン分類は、電気泳動また
は超遠心分離によって測定されるＴＧおよびコレステロール豊富なリポタンパク質粒子の
パターンに基づき、一般に高トリグリセリド血症等の脂質異常症の主な原因を特徴付ける
ために用いられる（ＦｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎおよびＬｅｅ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１
９６５，３１：３２１－３２７、Ｆｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎ
ｇ Ｊ Ｍｅｄ，１９６７，２７６（１）：３４－４２）。
本明細書で使用されるとき、「高トリグリセリド血症」とは、トリグリセリドレベルの
上昇を特徴とする状態を意味する。その病因には、一時的要因（すなわち、遺伝子的原因
）および二次的要因（糖尿病、代謝症候群／インスリン抵抗性、肥満、運動不足、喫煙、
過剰なアルコール摂取、および炭水化物が非常に多い食事等の他の根本にある原因）、ま
たは、多くの場合、これらの組み合わせが含まれる（Ｙｕａｎ ｅｔ ａｌ．ＣＭＡＪ，
２００７，１７６：１１１３－１１２０）。
本明細書で使用されるとき、「特定する」または「代謝性疾患もしくは心臓血管疾患を
有する動物を選択する」とは、高コレステロール血症、高血糖症、脂質異常症、高トリグ
リセリド血症、高血圧症、インスリン抵抗性の増加、インスリン感受性の低下、標準以上
の体重、および／もしくは標準以上の体脂肪含量、またはこれらの任意の組み合わせを含
むが、これらに限定されない、代謝性疾患、心臓血管疾患、もしくは代謝症候群を発症し
やすいか、または代謝性疾患、心臓血管疾患、もしくは代謝症候群と診断された対象を特
定または選択すること、あるいは、代謝性疾患、心臓血管疾患、または代謝症候群の任意
の症状を有する対象を特定または選択することを意味する。そのような特定は、血清また
は循環（血漿）コレステロールの測定、血清または循環（血漿）血糖の測定、血清または
循環（血漿）トリグリセリドの測定、血圧の測定、体脂肪含量の測定、体重の測定等の標
準の臨床試験または評価を含むが、これらに限定されない任意の方法によって達成され得
る。
本明細書で使用されるとき、「心臓血管転帰の改善」とは、有害な心臓血管系イベント
の発症またはその危険性の低減を意味する。有害な心臓血管系イベントの例には、死、再
梗塞、発作、心臓性ショック、肺浮腫、心停止、および心房律動不整が挙げられるが、こ
れらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「直接隣接した」とは、直接隣接した要素間に、例えば、
領域、区分、ヌクレオチド、および／またはヌクレオシド間に介在要素が存在しないこと
を意味する。
本明細書で使用されるとき、「ＨＤＬの増加」または「ＨＤＬの上昇」とは、いかなる
化合物も投与されていない動物のＨＤＬレベルと比較して、本発明の少なくとも１つの化
合物の投与後の動物におけるＨＤＬのレベルの増加を意味する。
本明細書で使用されるとき、「個体」または「対象」または「動物」とは、治療または
療法に選択されたヒトまたは非ヒト動物を意味する。
本明細書で使用されるとき、「それを必要とする個体」とは、治療または療法を必要と
するそのような治療または療法に選択されたヒトまたは非ヒト動物を指す。
本明細書で使用されるとき、「誘導する」、「阻害する」、「増強する」、「上昇させ
る」、「増加させる」、「減少させる」、「低減させる」等は、２つの状態間の量的差を
示す。例えば、「ａｐｏ（ａ）の活性または発現を阻害するのに有効な量」とは、処理さ
れた試料のａｐｏ（ａ）の活性または発現のレベルが処理されていない試料のａｐｏ（ａ
）の活性または発現のレベルとは異なることを意味する。そのような用語は、例えば、発
現のレベルおよび活性のレベルに適用される。
本明細書で使用されるとき、「炎症状態」とは、炎症をもたらす疾患、病状、症候群、
または他の状態を指す。例えば、リウマチ性関節炎および肝線維症は、炎症状態である。
炎症状態の他の例には、敗血症、心筋虚血／再灌流傷害、成人呼吸窮迫症候群、腎炎、移
植片拒絶、炎症性腸疾患、多発性硬化症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、および
血管炎が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、「発現または活性を阻害する」とは、ＲＮＡまたはタンパ
ク質の発現または活性の減少または阻止を指し、必ずしも発現または活性の完全な排除を
示すわけではない。
本明細書で使用されるとき、「インスリン抵抗性」とは、正常な量のインスリンが、脂
肪、筋肉、および肝細胞から正常なインスリン応答をもたらすには不十分である状態と定
義される。脂肪細胞におけるインスリン抵抗性は、血漿中の遊離脂肪酸を上昇させる貯蔵
されたトリグリセリドの加水分解をもたらす。筋肉におけるインスリン抵抗性がグルコー
ス取り込みを減少させる一方で、肺におけるインスリン抵抗性は、グルコース貯蔵を減少
させ、これら両方の影響は、血糖を上昇させる働きをする。インスリン抵抗性に起因した
インスリンおよびグルコースの高血漿レベルは、多くの場合、代謝症候群および２型糖尿
病に至る。
本明細書で使用されるとき、「インスリン感受性」は、個体がどの程度効果的にグルコ
ースを処理するかの尺度である。高インスリン感受性を有する個体がグルコースを効果的
に処理する一方で、低インスリン感受性を有する個体は、グルコースを効果的に処理しな
い。
本明細書で使用されるとき、「脂質低下」とは、対象における１つ以上の脂質（例えば
、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ）の減少を意味する。「脂質上昇」とは、対象における脂質（例えば
、ＨＤＬ）の増加を意味する。脂質低下または脂質上昇は、１回以上の用量で経時的に生
じ得る。
本明細書で使用されるとき、「脂質低下療法」または「脂質低下剤」とは、対象におけ
る１つ以上の脂質を減少させるために対象に提供される治療レジメンを意味する。ある特
定の実施形態において、脂質低下療法は、対象におけるａｐｏ（ａ）、ＣＥＴＰ、ａｐｏ
Ｂ、総コレステロール、ＬＤＬ－Ｃ、ＶＬＤＬ－Ｃ、ＩＤＬ－Ｃ、非ＨＤＬ－Ｃ、トリグ
リセリド、小さく高密度のＬＤＬ粒子、およびＬｐ（ａ）のうちの１つ以上を減少させる
ために提供される。脂質低下療法の例には、ａｐｏＢ阻害剤、スタチン、フィブラート、
およびＭＴＰ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ、およびＨＤＬ等の「リポタンパク質」
とは、血清、血漿、およびリンパ液中に見られるタンパク質群を指し、脂質輸送に重要で
ある。各リポタンパク質の化学組成物は、例えば、ＨＤＬが、脂質よりも高い割合のタン
パク質を有する一方で、ＶＬＤＬが、脂質よりも低い割合のタンパク質を有するという点
で異なる。
本明細書で使用されるとき、「Ｌｐ（ａ）」は、ａｐｏ（ａ）およびａｐｏＢを含有す
るＬＤＬ様粒子を含む。ａｐｏ（ａ）は、ジスルフィド結合によってａｐｏＢに連結され
る。
本明細書で使用されるとき、「低密度リポタンパク質－コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）
」とは、低密度リポタンパク質粒子中で運搬されるコレステロールを意味する。血清（ま
たは血漿）中のＬＤＬ－Ｃの濃度は、典型的には、ｍｇ／ｄＬまたはｎｍｏｌ／Ｌ単位で
定量される。「血清ＬＤＬ－Ｃ」および「血漿ＬＤＬ－Ｃ」とは、それぞれ、血清および
血漿中のＬＤＬ－Ｃを意味する。
本明細書で使用されるとき、「主要危険因子」とは、特定の疾患または状態に対する高
い危険性に寄与する因子を指す。ある特定の実施形態において、冠状動脈性心臓病の主要
危険因子には、喫煙、高血圧、高ＬＤＬ、低ＨＤＬ－Ｃ、冠状動脈性心臓病の家族歴、年
齢、および本明細書に開示される他の因子が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「代謝性障害」または「代謝性疾患」とは、代謝機能の変
化または障害を特徴とする状態を指す。「代謝性」および「代謝」は、当技術分野で周知
の用語であり、一般に、生きている生物内で生じるあらゆる種類の生化学的プロセスを含
む。代謝性障害には、高血糖症、前糖尿病、糖尿病（１型および２型）、肥満、インスリ
ン抵抗性、代謝症候群、ならびに２型糖尿病に起因する脂質異常症が含まれるが、これら
に限定されない。
本明細書で使用されるとき、「代謝症候群」とは、代謝由来の脂質および非脂質心血管
危険因子のクラスタ化を特徴とする状態を意味する。ある特定の実施形態において、代謝
症候群は、以下の因子：男性において１０２ｃｍを超え、女性において８８ｃｍを超える
ウエスト周り；少なくとも１５０ｍｇ／ｄＬの血清トリグリセリド；男性において４０ｍ
ｇ／ｄＬ未満、女性において５０ｍｇ／ｄＬ未満のＨＤＬ－Ｃ；少なくとも１３０／８５
ｍｍＨｇの血圧；および少なくとも１１０ｍｇ／ｄＬの空腹時グルコースのうちのいずれ
か３つの存在によって特定される。これらの決定因子は、臨床診療時に容易に測定され得
る（ＪＡＭＡ，２００１，２８５：２４８６－２４９７）。
「非経口投与」とは、注入または輸液を介する投与を意味する。非経口投与には、皮下
投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹腔内投与、または頭蓋内投与、例えば、
髄腔内もしくは脳室内投与が含まれる。投与は、連続投与、長期投与、短期投与、または
間欠投与であり得る。
本明細書で使用されるとき、「ペプチド」とは、アミド結合によって少なくとも２つの
アミノ酸を連結することによって形成される分子を意味する。ペプチドは、ポリペプチド
およびタンパク質を指す。
本明細書で使用されるとき、「医薬品」とは、個体に投与されたときに治療的利益を提
供する物質を意味する。例えば、ある特定の実施形態において、ａｐｏ（ａ）を標的にす
るアンチセンスオリゴヌクレオチドは、医薬品である。
本明細書で使用されるとき、「医薬組成物」または「組成物」とは、個体への投与に好
適な物質の混合物を意味する。例えば、医薬組成物は、１つ以上の活性剤と医薬担体、例
えば、滅菌水溶液を含み得る。
本明細書で使用されるとき、「薬剤的に許容される誘導体」は、溶媒和物、水和物、エ
ステル、プロドラッグ、多形体、異性体、同位体標識バリアント、薬剤的に許容される塩
、および当技術分野で既知の他の誘導体等の本明細書に記載の化合物の誘導体を包含する
。
本明細書で使用されるとき、「薬剤的に許容される塩」とは、アンチセンス化合物の生
理学的および薬剤的に許容される塩、すなわち、親化合物の所望の生物学的活性を保持し
、かつそれに望ましくない毒物学的影響を与えない塩を意味する。「薬剤的に許容される
塩」または「塩」という用語は、薬剤的に許容される非毒性酸または塩基（無機または有
機酸および塩基を含む）から調製された塩を含む。本明細書に記載の化合物の「薬剤的に
許容される塩」は、当技術分野で周知の方法によって調製され得る。薬剤的に許容される
塩の概説については、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏ
ｎ ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００
２）を参照されたい。アンチセンスオリゴヌクレオチドのナトリウム塩は、有用であり、
ヒトへの治療的投与に広く受け入れられている。したがって、一実施形態において、本明
細書に記載の化合物は、ナトリウム塩の形態である。
本明細書で使用されるとき、「部分」とは、核酸の連続した（すなわち、連結された）
核酸塩基の定義された数を意味する。ある特定の実施形態において、部分は、標的核酸の
連続した核酸塩基の定義された数である。ある特定の実施形態において、部分は、アンチ
センス化合物の連続した核酸塩基の定義された数である。
本明細書で使用されるとき、「予防する」または「予防」とは、数分から無期限の期間
、疾患、障害、もしくは状態の発病もしくは発症を遅延させるか、または未然に防ぐこと
を指す。予防は、疾患、障害、または状態の発症の危険性を低下させることも意味する。
本明細書で使用されるとき、「上昇」とは、量の増加を意味する。例えば、血漿ＨＤＬ
レベルを上昇させるとは、血漿中のＨＤＬの量を増加させることを意味する。
本明細書で使用されるとき、「低減」とは、より低い程度、小さい大きさ、少ない量、
または少ない数に減らすことを意味する。例えば、血漿トリグリセリドレベルを低下させ
るとは、血漿中のトリグリセリドの量を減らすことを意味する。
本明細書で使用されるとき、「領域」または「標的領域」は、少なくとも１つの特定可
能な構造、機能、または特性を有する標的核酸の一部と定義される。例えば、標的領域は
、３’ＵＴＲ、５’ＵＴＲ、エクソン、イントロン、エクソン／イントロン接合点、コー
ディング領域、翻訳開始領域、翻訳終結領域、または他の定義される核酸領域を包含し得
る。ａｐｏ（ａ）の構造的に定義された領域は、ＮＣＢＩ等の配列データベースの受入番
号によって得ることができ、そのような情報は、参照により本明細書に組み込まれる。あ
る特定の実施形態において、標的領域は、標的領域内のある標的セグメントの５’標的部
位から標的領域内の別の標的セグメントの３’標的部位までの配列を包含し得る。
本明細書で使用されるとき、「第２の薬剤」または「第２の治療薬」とは、「第１の薬
剤」と組み合わせて用いられ得る薬剤を意味する。第２の治療薬には、ａｐｏ（ａ）また
はａｐｏＢを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれ得るが、これに限定さ
れない。第２の薬剤には、抗ａｐｏ（ａ）抗体、ａｐｏ（ａ）ペプチド阻害剤、コレステ
ロール低下剤、脂質低下剤、グルコース低下剤、および抗炎症薬も含まれ得る。
本明細書で使用されるとき、「セグメント」は、核酸内の領域のより小さい下位部分と
定義される。例えば、「標的セグメント」とは、１つ以上のアンチセンス化合物が標的と
する標的核酸のヌクレオチド配列を意味する。「５’標的部位」は、標的セグメントの最
も５’側のヌクレオチドを指す。「３’標的部位」は、標的セグメントの最も３’側のヌ
クレオチドを指す。あるいは、「開始部位」とは、標的セグメントの最も５’側のヌクレ
オチドを指し得、「終止部位」とは、標的セグメントの最も３’側のヌクレオチドを指す
。標的セグメントは、ある配列の「開始部位」で始まり、別の配列の「終止部位」で終わ
り得る。
本明細書で使用されるとき、「スタチン」とは、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼの活性を
阻害する薬剤を意味する。
本明細書で使用されるとき、「皮下投与」とは、皮膚の直下への投与を意味する。
本明細書で使用されるとき、「対象」とは、治療または療法に選択されたヒトまたは非
ヒト動物を意味する。
本明細書で使用されるとき、「心臓血管疾患または障害の症状」とは、心臓血管疾患ま
たは障害に起因し、かつそれを伴う現象を意味し、その指標として働く。例えば、アンギ
ナ、胸痛、息切れ、動悸、衰弱、目まい、嘔気、発汗、頻脈、徐脈、不整脈、心房細動、
下肢の腫れ、チアノーゼ、疲労、失神、顔のしびれ、肢のしびれ、跛行もしくは筋けいれ
ん、腹部腫脹、または発熱は、心臓血管疾患または障害の症状である。
本明細書で使用されるとき、「標的とする」または「標的にする」とは、標的核酸に特
異的にハイブリダイズし、かつ所望の効果を引き起こすアンチセンス化合物の設計および
選択のプロセスを意味する。
本明細書で使用されるとき、「治療的に有効な量」とは、個体に治療的利益を提供する
医薬品の量を意味する。
本明細書で使用されるとき、「治療的生活スタイル変化」とは、脂肪（ｆａｔ）／脂肪
（ａｄｉｐｏｓｅ）組織量および／またはコレステロールを低下させるように意図された
食生活および生活スタイルの変化を意味する。そのような変化は、心臓病を発症する危険
性を低下させることができ、１日の総カロリー、総脂質、飽和脂肪、多価不飽和脂肪、一
価不飽和脂肪、炭水化物、タンパク質、コレステロール、不溶性繊維の食事摂取量の推奨
、ならびに身体的活動の推奨を含み得る。
本明細書で使用されるとき、「治療する」または「治療」とは、本明細書に記載の化合
物を投与して、疾患、障害、または状態の変化または改善をもたらすことを指す。
本明細書で使用されるとき、「トリグリセリド」または「ＴＧ」とは、３つの脂肪酸分
子と結合されるグリセロールからなる脂質または中性脂肪を意味する。
本明細書で使用されるとき、「２型真性糖尿病」、「真性糖尿病２型」、「インスリン
非依存性糖尿病」、「ＮＩＤＤＭ」、「肥満関連糖尿病」、または「成人発症糖尿病」と
しても既知の「２型糖尿病」は、主にインスリン抵抗性、相対的インスリン欠損、および
高血糖症を特徴とする代謝性障害である。

ある特定の実施形態
ある特定の実施形態において、化合物は、当技術分野で既知のアポリポタンパク質（ａ
）（ａｐｏ（ａ））を標的にするｓｉＲＮＡまたはアンチセンスオリゴヌクレオチドと、
本明細書に記載の共役基とを含む。共役に好適なａｐｏ（ａ）を標的にするアンチセンス
オリゴヌクレオチドの例として、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、国
際公開第ＷＯ２０１３／１７７４６８号、米国特許第ＵＳ８，６７３，６３２号、同第Ｕ
Ｓ７，２５９，１５０号、および米国特許出願公開第ＵＳ２００４／０２４２５１６号に
開示されるものが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、
化合物は、国際公開第ＷＯ２０１３／１７７４６８号に開示される、配列番号１２～１３
０、１３３、１３４のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレ
オチドと、本明細書に記載の共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、
米国特許第ＵＳ８，６７３，６３２号に開示される、配列番号１１～４５および８５～９
６のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細
書に記載の共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、米国特許第ＵＳ７
，２５９，１５０号に開示される、配列番号１１～４５のうちのいずれかの核酸塩基配列
を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載の共役基とを含む。ある特
定の実施形態において、化合物は、米国特許出願公開第ＵＳ２００４／０２４２５１６号
に開示される、配列番号７～４１のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンス
オリゴヌクレオチドと、本明細書に記載の共役基とを含む。前記参照される配列番号のう
ちのすべての核酸塩基配列が参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態は、ａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡおよびタンパク質発現を減少させるため
の化合物および方法を提供する。ある特定の実施形態において、化合物は、ａｐｏ（ａ）
関連疾患を治療、予防、または改善するためのａｐｏ（ａ）特異的阻害剤である。ある特
定の実施形態において、化合物は、ａｐｏ（ａ）を標的とするアンチセンスオリゴヌクレ
オチドである。ある特定の実施形態において、化合物は、ａｐｏ（ａ）を標的とするアン
チセンスオリゴヌクレオチドおよび共役基である。
ある特定の実施形態は、Ｌｐ（ａ）レベルを低下させるための化合物および方法を提供
する。ある特定の実施形態において、化合物は、Ｌｐ（ａ）関連疾患を治療、予防、また
は改善するためのａｐｏ（ａ）特異的阻害剤である。ある特定の実施形態において、化合
物は、ａｐｏ（ａ）を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドである。ある特定の実
施形態において、化合物は、ａｐｏ（ａ）を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド
および共役基である。
ある特定の実施形態は、ａｐｏ（ａ）を標的とする修飾オリゴヌクレオチドおよび共役
基を含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、１２～３０個の連結したヌクレオ
シドからなる。ある特定の実施形態において、共役基を有する修飾オリゴヌクレオチドは
、１５～３０、１８～２４、１９～２２、１３～２５、１４～２５、１５～２５個の連結
したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、共役基を有する修飾オリゴヌ
クレオチドは、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少
なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少
なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少
なくとも２６、少なくとも２７、少なくとも２８、少なくとも２９、または３０個の連結
したヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、共役基を有する修飾オリゴヌク
レオチドは、２０個の連結したヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態は、ａｐｏ（ａ）を標的とする修飾オリゴヌクレオチドおよび共役
基を含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１～４のうちのいずれか
のの等長部分に相補的な少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１
、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６
、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、または２０個の連続した核酸塩基
を含む。
ある特定の実施形態は、ａｐｏ（ａ）セグメントを標的とする修飾オリゴヌクレオチド
および共役基を含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、例えば実施例１１４お
よび１１７に示される標的セグメントのうちのいずれかの等長部分に相補的な少なくとも
８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３
、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８
、少なくとも１９、または２０個の連続した核酸塩基を含む。表において、「開始部位」
とは、標的セグメントの最も５’側のヌクレオチドを指し、「終止部位」とは、標的セグ
メントの最も３’側のヌクレオチドを指す。標的セグメントは、表に列記される各配列の
開始部位から終止部位に及び得る。あるいは、標的セグメントは、ある配列の開始部位か
らの範囲であり得、別の配列の終止部位で終わり得る。例えば、表１２５に示されるよう
に、標的セグメントは、３９０１から３９２０（配列番号５８の開始部位から終止部位）
に及び得る。別の例において、表１２５に示されるように、標的セグメントは、３９００
から３９２３（配列番号５７の開始部位から配列番号６１の終止部位）に及び得る。
ある特定の実施形態は、ａｐｏ（ａ）を標的とする修飾オリゴヌクレオチドおよび共役
基を含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号１～４の
うちのいずれかに少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも
９５％、または１００％相補的である。ある特定の実施形態は、ａｐｏ（ａ）を標的とす
る修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチド
の核酸塩基配列は、例えば実施例１１４および１１７に示される標的セグメントのうちの
いずれかに少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％
、または１００％相補的である。
ある特定の実施形態は、ａｐｏ（ａ）を標的とする修飾オリゴヌクレオチドおよび共役
基を含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、１２～３０個の連結したヌクレオ
シドからなり、かつ配列番号１の核酸塩基３９０１～３９２０の等長部分に相補的な少な
くとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくと
も１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくと
も１８、少なくとも１９、または２０個の連続した核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を
含み、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号１に少なくとも８０％相補的
である。
ある特定の実施形態は、ａｐｏ（ａ）を標的とする修飾オリゴヌクレオチドおよび共役
基を含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、１２～３０個の連結したヌクレオ
シドからなり、かつ配列番号１の核酸塩基３９００～３９２３の等長部分に相補的な少な
くとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくと
も１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくと
も１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくと
も２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２６、少なくとも２７、少なくと
も２８、少なくとも２９、または３０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を含み、
修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号１に少なくとも８０％相補的である
。
ある特定の実施形態は、ａｐｏ（ａ）を標的とする修飾オリゴヌクレオチドおよび共役
基を含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、１２～３０個の連結したヌクレオ
シドからなり、かつ配列番号１２～１３０、１３３、１３４の核酸塩基配列のうちのいず
れかの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２
、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７
、少なくとも１８、少なくとも１９、または２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配
列を有する。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１２～
１３０、１３３、１３４の核酸塩基配列のうちのいずれか１つの少なくとも８個の連続し
た核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態において、化合物は、配列
番号１２～１３０、１３３、１３４のうちのいずれか１つと共役基からなる。
ある特定の実施形態は、ａｐｏ（ａ）を標的とする修飾オリゴヌクレオチドおよび共役
基を含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、１２～３０個の連結したヌクレオ
シドからなり、かつ配列番号１２～２０、２２～３３、３５～４４、４７～５０、５１、
５３、５７～６２、６５～６６、６８、７０～７９、８１、８５～８６、８９～９０、９
２～９４、９７、１０５～１１０、１０３～１０４、１３３～１３４の核酸塩基配列のう
ちのいずれかの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なく
とも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なく
とも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、または２０個の連続した核酸塩基を含む核
酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態において、化合物は、配列番号１２～２０、２
２～３３、３５～４４、４７～５０、５１、５３、５７～６２、６５～６６、６８、７０
～７９、８１、８５～８６、８９～９０、９２～９４、９７、１０５～１１０、１０３～
１０４、１３３～１３４の核酸塩基配列のうちのいずれかと共役基からなる。
ある特定の実施形態は、ａｐｏ（ａ）を標的とする修飾オリゴヌクレオチドおよび共役
基を含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、１２～３０個の連結したヌクレオ
シドからなり、かつ配列番号１２～１９、２６～３０、３２、３５、３８～４４、４６～
４７、５０、５７～５８、６１、６４～６６、６８、７２～７４、７６～７７、９２～９
４、１０３～１１０の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８、少なくとも９、少
なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少
なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、ま
たは２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態におい
て、化合物は、配列番号１２～１９、２６～３０、３２、３５、３８～４４、４６～４７
、５０、５７～５８、６１、６４～６６、６８、７２～７４、７６～７７、９２～９４、
１０３～１１０の核酸塩基配列のうちのいずれかと共役基からなる。
ある特定の実施形態は、ａｐｏ（ａ）を標的とする修飾オリゴヌクレオチドおよび共役
基を含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、１２～３０個の連結したヌクレオ
シドからなり、かつ配列番号１１１、１１４～１２１、１２３～１２９の核酸塩基配列の
うちのいずれかの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少な
くとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少な
くとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、または２０個の連続した核酸塩基を含む
核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態において、化合物は、配列番号１１１、１１
４～１２１、１２３～１２９の核酸塩基配列のうちのいずれかと共役基からなる。
ある特定の実施形態は、ａｐｏ（ａ）を標的とする修飾オリゴヌクレオチドおよび共役
基を含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、１２～３０個の連結したヌクレオ
シドからなり、かつ配列番号１４、１７、１８、２６～２８、３９、７１、１０６～１０
７の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少
なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少
なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、または２０個の連続
した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態において、化合物は、配
列番号１４、１７、１８、２６～２８、３９、７１、１０６～１０７の核酸塩基配列のう
ちのいずれかと共役基からなる。
ある特定の実施形態は、ａｐｏ（ａ）を標的とする修飾オリゴヌクレオチドおよび共役
基を含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、１２～３０個の連結したヌクレオ
シドからなり、かつ配列番号１４、２６～２９、３９～４０、８２の核酸塩基配列のうち
のいずれかの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくと
も１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくと
も１７、少なくとも１８、少なくとも１９、または２０個の連続した核酸塩基を含む核酸
塩基配列を有する。ある特定の実施形態において、化合物は、配列番号１４、２６～２９
、３９～４０、８２の核酸塩基配列のうちのいずれかと共役基からなる。
ある特定の実施形態は、ａｐｏ（ａ）を標的とする修飾オリゴヌクレオチドおよび共役
基を含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、１２～３０個の連結したヌクレオ
シドからなり、かつ配列番号１４、１６～１８の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なく
とも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも
１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも
１８、少なくとも１９、または２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。
ある特定の実施形態において、化合物は、配列番号１４、１６～１８の核酸塩基配列のう
ちのいずれかと共役基からなる。
ある特定の実施形態は、ａｐｏ（ａ）を標的とする修飾オリゴヌクレオチドおよび共役
基を含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、１２～３０個の連結したヌクレオ
シドからなり、かつ配列番号２６～２７、１０７の核酸塩基配列のうちのいずれかの少な
くとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくと
も１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくと
も１８、少なくとも１９、または２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する
。ある特定の実施形態において、化合物は、配列番号２６～２７、１０７の核酸塩基配列
のうちのいずれかと共役基からなる。
ある特定の実施形態は、ａｐｏ（ａ）を標的とする修飾オリゴヌクレオチドおよび共役
基を含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、１２～３０個の連結したヌクレオ
シドからなり、かつ配列番号２８～２９、３９～４０、４７の核酸塩基配列のうちのいず
れかの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２
、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７
、少なくとも１８、少なくとも１９、または２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配
列を有する。ある特定の実施形態において、化合物は、配列番号２８～２９、３９～４０
、４７の核酸塩基配列のうちのいずれかと共役基からなる。
ある特定の実施形態は、ａｐｏ（ａ）を標的とする修飾オリゴヌクレオチドおよび共役
基を含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、１２～３０個の連結したヌクレオ
シドからなり、かつ配列番号２８、９３、１０４、１３４の核酸塩基配列のうちのいずれ
かの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、
少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、
少なくとも１８、少なくとも１９、または２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列
を有する。ある特定の実施形態において、化合物は、配列番号２８、９３、１０４、１３
４の核酸塩基配列のうちのいずれかと共役基からなる。
ある特定の実施形態は、ａｐｏ（ａ）を標的とする修飾オリゴヌクレオチドおよび共役
基を含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、１２～３０個の連結したヌクレオ
シドからなり、かつ配列番号５８の核酸塩基配列の少なくとも８、少なくとも９、少なく
とも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なく
とも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、または
２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態において、
共役基を有する修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号５８の核酸塩基配列の少なくとも８
個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態において、化合
物は、配列番号５８および共役基からなる。
ある特定の実施形態において、本開示は、以下の構造によって表される共役アンチセン
ス化合物を提供する。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、５’－Ｘを
有する修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ ４９４３７２を含み、式中、Ｘは、ＧａｌＮＡ
ｃを含む共役基である。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、５’－Ｘ
を有する修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ ４９４３７２からなり、式中、Ｘは、Ｇａｌ
ＮＡｃを含む共役基である。
Figure 2022017514000016
ある特定の実施形態において、本開示は、以下の構造によって表される共役アンチセン
ス化合物を提供する。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、共役修飾オ
リゴヌクレオチドＩＳＩＳ ６８１２５１を含む。ある特定の実施形態において、アンチ
センス化合物は、共役修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ ６８１２５１からなる。
Figure 2022017514000017
ある特定の実施形態において、本開示は、以下の構造によって表される共役アンチセン
ス化合物を提供する。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、共役体修飾
オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ ６８１２５７を含む。ある特定の実施形態において、アン
チセンス化合物は、共役修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ ６８１２５７からなる。
Figure 2022017514000018
ある特定の実施形態において、本開示は、以下の構造によって表される共役アンチセン
ス化合物を提供する。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、ウィングの
糖修飾が変化する５’－ＧａｌＮＡｃを有する配列番号５８の核酸塩基配列を有する修飾
オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、ウィ
ングの糖修飾が変化する５’－ＧａｌＮＡｃを有する配列番号５８の核酸塩基配列を有す
る修飾オリゴヌクレオチドからなり、
Figure 2022017514000019
式中、Ｒ１が、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３（ＭＯＥ）であり、Ｒ２が、Ｈであるか、ま
たはＲ１およびＲ２が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、Ｒ１が、
－Ｏ－であり、Ｒ２が、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、または－ＣＨ２ＣＨ２－であ
り、結果として生じる橋が、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－、および－Ｏ－Ｃ
Ｈ２ＣＨ２－から選択されるように、Ｒ１およびＲ２が直接連結され、
同一の環上、独立して、各環のＲ３とＲ４の各対について、Ｒ３が、Ｈおよび－ＯＣＨ
２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され、Ｒ４が、Ｈであるか、またはＲ３およびＲ４が一緒にな
って橋を形成するかのいずれかであり、そこで、Ｒ３が、－Ｏ－であり、Ｒ４が、－ＣＨ
２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、または－ＣＨ２ＣＨ２－であり、結果として生じる橋が、－
Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－、および－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－から選択されるよ
うに、Ｒ３およびＲ４が直接連結され、
Ｒ５が、Ｈおよび－ＣＨ３から選択され、
Ｚが、Ｓ－およびＯ－から選択される。
ある特定の実施形態は、ａｐｏ（ａ）を標的とする修飾オリゴヌクレオチドおよび共役
基を含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、一本鎖である。
ある特定の実施形態は、ａｐｏ（ａ）を標的とする修飾オリゴヌクレオチドおよび共役
基を含む化合物を提供し、少なくとも１個のヌクレオシド間結合は、修飾ヌクレオシド間
結合である。ある特定の実施形態において、修飾ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエ
ートヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態において、前記修飾オリゴヌクレオ
チドの少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少な
くとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０個のヌク
レオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態
において、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。あ
る特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１、少なくとも２、
少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも
８、少なくとも９、または少なくとも１０個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含
む。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、
ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合から
選択される。
ある特定の実施形態は、ａｐｏ（ａ）を標的とする修飾オリゴヌクレオチドおよび共役
基を含む化合物を提供し、少なくとも１個のヌクレオシドは、修飾核酸塩基を含む。ある
特定の実施形態において、修飾核酸塩基は、５－メチルシトシンである。
ある特定の実施形態は、ａｐｏ（ａ）を標的とする修飾オリゴヌクレオチドおよび共役
基を含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の修飾糖を含む。
ある特定の実施形態において、修飾糖は、二環糖である。ある特定の実施形態において、
修飾糖は、２’－Ｏ－メトキシエチル、拘束エチル、３’－フルオロ－ＨＮＡ、または４
’－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－２’橋を含み、式中、ｎは、１または２である。
ある特定の実施形態は、ａｐｏ（ａ）を標的とする修飾オリゴヌクレオチドおよび共役
基を含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、１２～３０個の連結したヌクレオ
シドからなり、かつ（ａ）連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
（ｂ）連結したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント、（ｃ）連結したヌクレオ
シドからなる３’ウィングセグメントを含み、ギャップセグメントは、５’ウィングセグ
メントと３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌク
レオシドは、修飾糖を含む。
ある特定の実施形態は、ａｐｏ（ａ）を標的とする修飾オリゴヌクレオチドおよび共役
基を含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、２０個の連結したヌクレオシドか
らなり、かつ（ａ）１０個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント
、（ｂ）５個の連結したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント、（ｃ）５個の連
結したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを含み、ギャップセグメントは、５
’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグ
メントの各ヌクレオシドは、２’－Ｏ－メトキシエチル糖を含み、少なくとも１個のヌク
レオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシン残基は、５－メチルシト
シンである。
ある特定の実施形態は、ａｐｏ（ａ）を標的とする修飾オリゴヌクレオチドおよび共役
基を含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、２０個の連結したヌクレオシドか
らなり、かつ配列番号１２～１３０、１３３、１３４のうちのいずれかの少なくとも８個
の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有し、修飾オリゴヌクレオチドは、（ａ）１０
個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、（ｂ）５個の連結した
ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント、（ｃ）５個の連結したヌクレオシドから
なる３’ウィングセグメントを含み、ギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと
３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシド
は、２’－Ｏ－メトキシエチル糖を含み、少なくとも１個のヌクレオシド間結合は、ホス
ホロチオエート結合であり、各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
ある特定の実施形態は、ａｐｏ（ａ）を標的とする修飾オリゴヌクレオチドおよび共役
基を含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、２０個の連結したヌクレオシドか
らなり、かつ配列番号５８の少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有
し、修飾オリゴヌクレオチドは、（ａ）１０個の連結したデオキシヌクレオシドからなる
ギャップセグメント、（ｂ）５個の連結したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメン
ト、（ｃ）５個の連結したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを含み、ギャッ
プセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置付けら
れ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’－Ｏ－メトキシエチル糖を含み、少
なくとも１個のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシン残基
は、５－メチルシトシンである。
ある特定の実施形態は、ａｐｏ（ａ）を標的とする修飾オリゴヌクレオチドおよび共役
基を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号５８の核酸塩基配列を有する２０個の
連結したヌクレオシドからなり、修飾オリゴヌクレオチドは、（ａ）１０個の連結したデ
オキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、（ｂ）５個の連結したヌクレオシドか
らなる５’ウィングセグメント、（ｃ）５個の連結したヌクレオシドからなる３’ウィン
グセグメントを含み、ギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセ
グメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’－Ｏ－
メトキシエチル糖を含み、少なくとも１個のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート
結合であり、各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
ある特定の実施形態において、共役基は、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で修飾オ
リゴヌクレオチドに連結される。ある特定の実施形態において、共役基は、飾オリゴヌク
レオチドの３’末端で修飾オリゴヌクレオチドに連結される。
ある特定の実施形態において、共役基は、１個以上のリガンドを含む。ある特定の実施
形態において、共役基は、２個以上のリガンドを含む。ある特定の実施形態において、共
役基は、３個以上のリガンドを含む。ある特定の実施形態において、共役基は、３個のリ
ガンドを含む。ある特定の実施形態において、各リガンドは、多糖、修飾多糖、糖、修飾
多糖、マンノース、ガラクトース、マンノース誘導体、ガラクトース誘導体、Ｄ－マンノ
ピラノース、Ｌ－マンノピラノース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－キシロ
フラノース、Ｌ－キシロフラノース、Ｄ－グルコース、Ｌ－グルコース、Ｄ－ガラクトー
ス、Ｌ－ガラクトース、α－Ｄ－マンノフラノース、β－Ｄ－マンノフラノース、α－Ｄ
－マンノピラノース、β－Ｄ－マンノピラノース、α－Ｄ－グルコピラノース、β－Ｄ－
グルコピラノース、α－Ｄ－グルコフラノース、β－Ｄ－グルコフラノース、α－Ｄ－フ
ルクトフラノース、α－Ｄ－フルクトピラノース、α－Ｄ－ガラクトピラノース、β－Ｄ
－ガラクトピラノース、α－Ｄ－ガラクトフラノース、β－Ｄ－ガラクトフラノース、グ
ルコサミン、シアル酸、α－Ｄ－ガラクトサミン、Ｎ－アセチルガラクトサミン、２－ア
ミノ－３－Ｏ－［（Ｒ）－１－カルボキシエチル］－２－デオキシ－β－Ｄ－グルコピラ
ノース、２－デオキシ－２－メチルアミノ－Ｌ－グルコピラノース、４，６－ジデオキシ
－４－ホルムアミド－２，３－ジ－Ｏ－メチル－Ｄ－マンノピラノース、２－デオキシ－
２－スルホアミノ－Ｄ－グルコピラノース、Ｎ－グリコロイル－α－ノイラミン酸、５－
チオ－β－Ｄ－グルコピラノース、メチル２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－１－チオ－
６－Ｏ－トリチル－α－Ｄ－グルコピラノシド、４－チオ－β－Ｄ－ガラクトピラノース
、エチル３，４，６，７－テトラ－Ｏ－アセチル－２－デオキシ－１，５－ジチオ－α－
Ｄ－グルコ－ヘプトピラノシド、２，５－アンヒドロ－Ｄ－アロノニトリル、リボース、
Ｄ－リボース、Ｄ－４－チオリボース、Ｌ－リボース、Ｌ－４－チオリボースの中から選
択される。ある特定の実施形態において、各リガンドは、Ｎ－アセチルガラクトサミンで
ある。
ある特定の実施形態において、各リガンドは、Ｎ－アセチルガラクトサミンである。
ある特定の実施形態において、共役基は、以下を含む。
Figure 2022017514000020
ある特定の実施形態において、共役基は、以下を含む。
Figure 2022017514000021
ある特定の実施形態において、共役基は、以下を含む。
Figure 2022017514000022
ある特定の実施形態において、共役基は、以下を含む。
Figure 2022017514000023
ある特定の実施形態において、共役基は、以下を含む。
Figure 2022017514000024
ある特定の実施形態において、共役基は、少なくとも１個のリン結合基または中性結合
基を含む。
ある特定の実施形態において、共役基は、以下の中から選択される構造を含み、
Figure 2022017514000025
 式中、ｎは、１～１２であり、
ｍは、１～１２である。
ある特定の実施形態において、共役基は、以下の中から選択される構造を有するテザー
を有し、
Figure 2022017514000026
 式中、Ｌは、リン結合基または中性結合基のいずれかであり、
Ｚ１は、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ２であり、
Ｚ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１～Ｃ６アルキであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１～Ｃ６アルキであり、
各ｍ１は、独立して、０～２０であり、少なくとも１つのｍ１は、各テザーに対して０
を超える。
ある特定の実施形態において、共役基は、以下の中から選択される構造を有するテザー
を有し、
Figure 2022017514000027
 式中、Ｚ２は、ＨまたはＣＨ３であり、
各ｍ１は、独立して、０～２０であり、少なくとも１つのｍ１は、各テザーに対して０
を超える。
ある特定の実施形態において、共役基は、以下の中から選択される構造を有するテザー
を有し、
Figure 2022017514000028
 式中、ｎは、１～１２であり、
ｍは、１～１２である。
ある特定の実施形態において、共役基は、修飾オリゴヌクレオチドに共有結合される。
ある特定の実施形態において、化合物は、以下の式によって表される構造を有し、
Figure 2022017514000029
 式中、
Ａは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂは、切断可能な部分であり、
Ｃは、共役リンカーであり、
Ｄは、分岐基であり、
各Ｅは、テザーであり、
各Ｆは、リガンドであり、
ｑは、１～５の整数である。
ある特定の実施形態において、化合物は、以下の式によって表される構造を有し、
Figure 2022017514000030
 式中、
Ａは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂは、切断可能な部分であり、
Ｃは、共役リンカーであり、
Ｄは、分岐基であり、
各Ｅは、テザーであり、
各Ｆは、リガンドであり、
各ｎは、独立して、０または１であり、
ｑは、１～５の整数である。
ある特定の実施形態において、化合物は、以下の式によって表される構造を有し、
Figure 2022017514000031
 式中、
Ａは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂは、切断可能な部分であり、
Ｃは、共役リンカーであり、
各Ｅは、テザーであり、
各Ｆは、リガンドであり、
ｑは、１～５の整数である。
ある特定の実施形態において、化合物は、以下の式によって表される構造を有し、
Figure 2022017514000032
 式中、
Ａは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｃは、共役リンカーであり、
Ｄは、分岐基であり、
各Ｅは、テザーであり、
各Ｆは、リガンドであり、
ｑは、１～５の整数である。
ある特定の実施形態において、化合物は、以下の式によって表される構造を有し、
Figure 2022017514000033
 式中、
Ａは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｃは、共役リンカーであり、
各Ｅは、テザーであり、
各Ｆは、リガンドであり、
ｑは、１～５の整数である。
ある特定の実施形態において、化合物は、以下の式によって表される構造を有し、
Figure 2022017514000034
 式中、
Ａは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂは、切断可能な部分であり、
Ｄは、分岐基であり、
各Ｅは、テザーであり、
各Ｆは、リガンドであり、
ｑは、１～５の整数である。
ある特定の実施形態において、化合物は、以下の式によって表される構造を有し、
Figure 2022017514000035
 式中、
Ａは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂは、切断可能な部分であり、
各Ｅは、テザーであり、
各Ｆは、リガンドであり、
ｑは、１～５の整数である。
ある特定の実施形態において、化合物は、以下の式によって表される構造を有し、
Figure 2022017514000036
 式中、
Ａは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｄは、分岐基であり、
各Ｅは、テザーであり、
各Ｆは、リガンドであり、
ｑは、１～５の整数である。
ある特定の実施形態において、共役リンカーは、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2022017514000037
 式中、各Ｌは、独立して、リン結合基または中性結合基であり、
各ｎは、独立して、１～２０である。
ある特定の実施形態において、共役リンカーは、以下の中から選択される構造を有する
。
Figure 2022017514000038
ある特定の実施形態において、共役リンカーは、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000039
ある特定の実施形態において、共役リンカーは、以下の中から選択される構造を有する
。
Figure 2022017514000040
ある特定の実施形態において、共役リンカーは、以下の中から選択される構造を有する
。
Figure 2022017514000041
ある特定の実施形態において、共役リンカーは、以下の中から選択される構造を有する
。
Figure 2022017514000042
ある特定の実施形態において、共役リンカーは、ピロリジンを含む。ある特定の実施形
態において、共役リンカーは、ピロリジンを含まない。ある特定の実施形態において、共
役リンカーは、ＰＥＧを含む。ある特定の実施形態において、共役リンカーは、アミドを
含む。ある特定の実施形態において、共役リンカーは、少なくとも２個のアミドを含む。
ある特定の実施形態において、共役リンカーは、アミドを含まない。ある特定の実施形態
において、共役リンカーは、ポリアミドを含む。ある特定の実施形態において、共役リン
カーは、アミンを含む。ある特定の実施形態において、共役リンカーは、１個以上のジス
ルフィド結合を含む。ある特定の実施形態において、共役リンカーは、タンパク質結合部
分を含む。ある特定の実施形態において、タンパク質結合部分は、脂質を含む。
ある特定の実施形態において、タンパク質結合部分は、コレステロール、コール酸、ア
ダマンタン酢酸、１－ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、１，３－ビス－Ｏ（ヘキサ
デシル）グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネ
オール、メントール、１，３－プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリ
スチン酸、Ｏ３－（オレオイル）リトコール酸、Ｏ３－（オレオイル）コレン酸、ジメト
キシトリチル、またはフェノキサジン）、ビタミン（例えば、葉酸塩、ビタミンＡ、ビタ
ミンＥ、ビオチン、ピリドキサール）、ペプチド、炭水化物（例えば、単糖、二糖、三糖
、四糖、オリゴ糖、多糖）、エンドソーム溶解成分、ステロイド（例えば、ウバオール、
ヘシゲニン、ジオスゲニン）、テルペン（例えば、トリテルペン、例えば、サルササポゲ
ニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸）、またはカチオン性
脂質の中から選択される。
ある特定の実施形態において、タンパク質結合部分は、Ｃ１６～Ｃ２２長鎖飽和もしく
は不飽和脂肪酸、コレステロール、コール酸、ビタミンＥ、アダマンタン、または１－ペ
ンタフルオロプロピルの中から選択される。
ある特定の実施形態において、共役リンカーは、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2022017514000043
 式中、各ｎは、独立して、１～２０であり、ｐが、１～６である。
ある特定の実施形態において、共役リンカーは、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2022017514000044
 式中、各ｎは、独立して、１～２０である。
ある特定の実施形態において、共役リンカーは、以下の中から選択される構造を有する
。
Figure 2022017514000045
ある特定の実施形態において、共役リンカーは、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2022017514000046
 式中、ｎは、１～２０である。
ある特定の実施形態において、共役リンカーは、以下の中から選択される構造を有する
。
Figure 2022017514000047
ある特定の実施形態において、共役リンカーは、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2022017514000048
 式中、各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、または７である。
ある特定の実施形態において、共役リンカーは、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000049
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の構造のうちの１つを有し、
Figure 2022017514000050
 式中、各Ａ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
各ｎは、独立して、１～２０である。
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の構造のうちの１つを有し、
Figure 2022017514000051
 式中、各Ａ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
各ｎは、独立して、１～２０である。
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000052
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000053
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000054
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000055
ある特定の実施形態において、分岐基は、エーテルを含む。
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の構造を有し、
Figure 2022017514000056
 式中、各ｎは、独立して、１～２０であり、
ｍは、２～６である。
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000057
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000058
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下を有し、
Figure 2022017514000059
 式中、各ｊは、１～３の整数であり、
各ｎは、１～２０の整数である。
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下を有する。
Figure 2022017514000060
ある特定の実施形態において、各テザーは、以下の中から選択され、
Figure 2022017514000061
 式中、Ｌは、リン結合基および中性結合基から選択され、
Ｚ１は、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ２であり、
Ｚ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１～Ｃ６アルキであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１～Ｃ６アルキであり、
各ｍ１は、独立して、０～２０であり、少なくとも１つのｍ１は、各テザーに対して０
を超える。
ある特定の実施形態において、各テザーは、以下の中から選択され、
Figure 2022017514000062
 式中、Ｚ２は、ＨまたはＣＨ３であり、
各ｍ２は、独立して、０～２０であり、少なくとも１つのｍ２は、各テザーに対して０
を超える。
ある特定の実施形態において、各テザーは、以下の中から選択される。
Figure 2022017514000063
 式中、ｎは、１～１２であり、
ｍは、１～１２である。
ある特定の実施形態において、少なくとも１個のテザーは、エチレングリコールを含む
。ある特定の実施形態において、少なくとも１個のテザーは、アミドを含む。ある特定の
実施形態において、少なくとも１個のテザーは、ポリアミドを含む。ある特定の実施形態
において、少なくとも１個のテザーは、アミンを含む。ある特定の実施形態において、少
なくとも２個のテザーが互いに異なる。ある特定の実施形態において、テザーのすべてが
互いに同一である。ある特定の実施形態において、各テザーは、以下の中から選択され、
Figure 2022017514000064
 式中、各ｎは、独立して、１～２０であり、
各ｐは、１～約６である。
ある特定の実施形態において、各テザーは、以下の中から選択される。
Figure 2022017514000065
ある特定の実施形態において、各テザーは、以下の構造を有し、
Figure 2022017514000066
 式中、各ｎは、独立して、１～２０である。
ある特定の実施形態において、各テザーは、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000067
ある特定の実施形態において、テザーは、以下
Figure 2022017514000068
 の中から選択される構造を有し、
式中、各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、または７である。
ある特定の実施形態において、テザーは、以下の中から選択される構造を有する。
Figure 2022017514000069
ある特定の実施形態において、リガンドは、ガラクトースである。ある特定の実施形態
において、リガンドは、マンノース－６－ホスフェートである。
ある特定の実施形態において、各リガンドは、以下の中から選択され、
Figure 2022017514000070
 式中、各Ｒ１は、ＯＨおよびＮＨＣＯＯＨから選択される。
ある特定の実施形態において、各リガンドは、以下の中から選択される。
Figure 2022017514000071
ある特定の実施形態において、各リガンドは、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000072
ある特定の実施形態において、各リガンドは、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000073
ある特定の実施形態において、共役基は、細胞標的部分を含む。
ある特定の実施形態において、共役基は、以下の構造を有する細胞標的部分を含み、
Figure 2022017514000074
 式中、各ｎは、独立して、１～２０である。
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000075
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下の構造を有し、
Figure 2022017514000076
 式中、各ｎは、独立して、１～２０である。
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000077
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下を含む。
Figure 2022017514000078
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下を含む。
Figure 2022017514000079
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下を含む。
Figure 2022017514000080
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下を含む。
Figure 2022017514000081
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下を含む。
Figure 2022017514000082
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下を含む。
Figure 2022017514000083
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下を含む。
Figure 2022017514000084
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下を含む。
Figure 2022017514000085
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下を含む。
Figure 2022017514000086
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下を含む。
Figure 2022017514000087
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下を含む。
Figure 2022017514000088
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下を含む。
Figure 2022017514000089
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下を含む。
Figure 2022017514000090
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下を含む。
Figure 2022017514000091
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下を含む。
Figure 2022017514000092
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下を含む。
Figure 2022017514000093
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下を含む。
Figure 2022017514000094
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下を含む。
Figure 2022017514000095
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下を含む。
Figure 2022017514000096
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下を含む。
Figure 2022017514000097
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下を含む。
Figure 2022017514000098
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下を含み、
Figure 2022017514000099
 式中、各Ｙは、Ｏ、Ｓ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、アミノ、置換アミ
ノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される。
ある特定の実施形態において、共役基は、以下を含み、
Figure 2022017514000100
 式中、各Ｙは、Ｏ、Ｓ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、アミノ、置換アミ
ノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される。
ある特定の実施形態において、共役基は、以下を含み、
Figure 2022017514000101
 式中、各Ｙは、Ｏ、Ｓ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、アミノ、置換アミ
ノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される。
ある特定の実施形態において、共役基は、以下を含む。
Figure 2022017514000102
ある特定の実施形態において、共役基は、以下を含む。
Figure 2022017514000103
ある特定の実施形態において、共役基は、以下を含む。
Figure 2022017514000104
ある特定の実施形態において、共役基は、以下を含む。
Figure 2022017514000105
ある特定の実施形態において、共役基は、ホスホジエステル、アミド、またはエステル
の中から選択される切断可能な部分を含む。
ある特定の実施形態において、共役基は、ホスホジエステル切断可能な部分を含む。
ある特定の実施形態において、共役基は、切断可能な部分を含まず、共役基は、共役基
とオリゴヌクレオチドとの間にホスホロチオエート結合を含む。ある特定の実施形態にお
いて、共役基は、アミド切断可能な部分を含む。ある特定の実施形態において、共役基は
、エステル切断可能な部分を含む。
ある特定の実施形態において、化合物は、以下の構造を有し、
Figure 2022017514000106
 式中、各ｎは、独立して、１～２０であり、
Ｑ１３は、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘは、複素環式塩基部分である。
ある特定の実施形態において、化合物は、以下の構造を有し、
Figure 2022017514000107
 式中、各ｎは、独立して、１～２０であり、
Ｑ１３は、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘは、複素環式塩基部分である。
ある特定の実施形態において、化合物は、以下の構造を有し、
Figure 2022017514000108
 式中、各ｎは、独立して、１～２０であり、
Ｑ１３は、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｚは、Ｈまたは結合固体支持体であり、
Ｂｘは、複素環式塩基部分である。
ある特定の実施形態において、化合物は、以下の構造を有し、
Figure 2022017514000109
 式中、各ｎは、独立して、１～２０であり、
Ｑ１３は、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｚは、Ｈまたは結合固体支持体であり、
Ｂｘは、複素環式塩基部分である。
ある特定の実施形態において、化合物は、以下の構造を有し、
Figure 2022017514000110
 式中、Ｑ１３は、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘは、複素環式塩基部分である。
ある特定の実施形態において、化合物は、以下の構造を有し、
Figure 2022017514000111
 式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘは、複素環式塩基部分である。
ある特定の実施形態において、化合物は、以下の構造を有し、
Figure 2022017514000112
 式中、Ｑ１３は、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘは、複素環式塩基部分である。
ある特定の実施形態において、化合物は、以下の構造を有し、
Figure 2022017514000113
 式中、Ｑ１３は、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘは、複素環式塩基部分である。
ある特定の実施形態において、化合物は、以下の構造を有し、
Figure 2022017514000114
 式中、Ｑ１３は、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘは、複素環式塩基部分である。
ある特定の実施形態において、化合物は、以下の構造を有し、
Figure 2022017514000115
 式中、Ｑ１３は、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘは、複素環式塩基部分である。
ある特定の実施形態において、化合物は、以下の構造を有し、
Figure 2022017514000116
 式中、Ｑ１３は、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘは、複素環式塩基部分である。
ある特定の実施形態において、化合物は、以下の構造を有し、
Figure 2022017514000117
 式中、Ｑ１３は、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘは、複素環式塩基部分である。
ある特定の実施形態において、化合物は、以下の構造を有し、
Figure 2022017514000118
 式中、Ｑ１３は、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘは、複素環式塩基部分である。
ある特定の実施形態において、化合物は、以下の構造を有し、
Figure 2022017514000119
 式中、Ｑ１３は、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘは、複素環式塩基部分である。
ある特定の実施形態において、化合物は、以下の構造を有し、
Figure 2022017514000120
 式中、Ｑ１３は、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘは、複素環式塩基部分である。
ある特定の実施形態において、共役基は、以下を含み、

Figure 2022017514000121
 式中、Ｑ１３は、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘは、複素環式塩基部分である。
ある特定の実施形態において、共役基は、以下を含み、
Figure 2022017514000122
 式中、Ｑ１３は、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘは、複素環式塩基部分である。
ある特定の実施形態において、共役基は、以下を含み、
Figure 2022017514000123
 式中、Ｑ１３は、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
Ａは、修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘは、複素環式塩基部分である。
ある特定の実施形態において、Ｂｘは、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、また
はシトシン、もしくは５－メチルシトシンの中から選択される。ある特定の実施形態にお
いて、Ｂｘは、アデニンである。ある特定の実施形態において、Ｂｘは、チミンである。
ある特定の実施形態において、Ｑ１３は、Ｏ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３である。ある特定の
実施形態において、Ｑ１３は、Ｈである。
ある特定の実施形態において、化合物は、塩形態である。さらなる実施形態において、
化合物は、薬剤的に許容される担体または希釈剤をさらに含む。ある特定の実施形態にお
いて、化合物は、ａｐｏ（ａ）を標的とする修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基、また
はその塩、ならびに薬剤的に許容される担体または希釈剤を含む。
ある特定の実施形態は、本明細書に記載の共役アンチセンス化合物を含む組成物を提供
し、化合物の粘度レベルは、４０センチポイズ（ｃＰ）未満である。ある特定の実施形態
において、本明細書に記載の共役アンチセンス化合物は、実施例１２５に記載のパラメー
タで測定されたときに、４０ｃＰ未満、３５ｃＰ未満、３０ｃＰ未満、２５ｃＰ未満、２
０ｃＰ未満、または１５ｃＰ未満の粘度を有するため、有効である。
ある特定の実施形態は、組成物と、動物に本明細書に開示される共役アンチセンス化合
物または組成物を投与することを含む方法を提供する。ある特定の実施形態において、共
役アンチセンス化合物の投与は、心臓血管、代謝性、および／もしくは炎症性疾患を予防
するか、治療するか、改善するか、またはその進行を遅らせる。
ある特定の実施形態は、ａｐｏ（ａ）関連疾患、障害、または状態を治療するための療
法において用いるための組成物および方法を提供する。ある特定の実施形態は、Ｌｐ（ａ
）関連疾患、障害、または状態を治療するための療法において用いるための組成物および
方法を提供する。ある特定の実施形態において、ａｐｏ（ａ）および／またはＬｐ（ａ）
レベルは、動物において上昇する。ある特定の実施形態において、組成物は、ａｐｏ（ａ
）特異的阻害剤を含む化合物である。ある特定の実施形態において、ａｐｏ（ａ）特異的
阻害剤は、核酸である。ある特定の実施形態において、核酸は、アンチセンス化合物であ
る。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、ａｐｏ（ａ）を標的とする修
飾オリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、ａ
ｐｏ（ａ）を標的とする修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基である。ある特定の実施形
態において、共役基を有するａｐｏ（ａ）を標的とする修飾オリゴヌクレオチドは、心臓
血管および／もしくは代謝性疾患、障害、または状態を治療し、予防し、その進行を遅ら
せ、改善する際に用いられる。ある特定の実施形態において、治療用の組成物および方法
は、ａｐｏ（ａ）特異的阻害剤をそれを必要とする個体に投与することを含む。
ある特定の実施形態は、ａｐｏ（ａ）レベルを低下させるための組成物および方法を提
供する。ある特定の実施形態は、Ｌｐ（ａ）レベルを低下させるための組成物および方法
を提供する。ある特定の実施形態において、組織、臓器、または対象におけるａｐｏ（ａ
）レベルの低下は、ＬＤＬ：ＨＤＬ比またはＴＧ：ＨＤＬ比を改善する。ある特定の実施
形態は、動物におけるａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡまたはタンパク質発現を減少させるための組
成物および方法を提供し、動物に本明細書に開示される共役アンチセンス化合物または組
成物を投与して、動物におけるａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡまたはタンパク質発現を減少させる
ことを含む。ある特定の実施形態は、動物におけるＬｐ（ａ）レベルを低下させるための
組成物および方法を提供し、動物に本明細書に開示される共役アンチセンス化合物または
組成物を投与して、動物におけるａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡまたはタンパク質発現を減少させ
ることを含む。
ある特定の実施形態は、組成物を必要とする対象におけるａｐｏ（ａ）関連疾患、障害
、および状態を予防し、治療し、遅延させ、それらの進行を遅延らせ、かつ／または改善
するための組成物および方法を提供する。ある特定の実施形態は、組成物を必要とする対
象におけるＬｐ（ａ）関連疾患、障害、および状態を予防し、治療し、遅延させ、それら
の進行を遅らせ、かつ／または改善するための組成物および方法を提供する。ある特定の
実施形態において、そのような疾患、障害、および状態には、炎症性、心臓血管、および
／または代謝性疾患、障害、および状態が含まれる。ある特定のそのような心臓血管疾患
、障害、または状態には、乳糜血症、高トリグリセリド血症、大動脈弁狭窄症、動脈瘤（
例えば、腹部大動脈瘤）、アンギナ、不整脈、アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患、冠
動脈疾患、冠状動脈性心臓病、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質異常症、高血圧
症、高トリグリセリド血症、心筋梗塞、末梢血管疾患（例えば、末梢動脈疾患、末梢動脈
閉塞疾患）、網膜血管閉塞、または発作が含まれるが、これらに限定されない。ある特定
のそのような代謝性疾患、障害、または状態には、高血糖症、前糖尿病、糖尿病（Ｉ型お
よびＩＩ型）、肥満、インスリン抵抗性、代謝症候群、および糖尿病性脂質異常症が含ま
れるが、これらに限定されない。ある特定のそのような炎症性疾患、障害、または状態に
は、大動脈弁狭窄症、冠状動脈疾患（ＣＡＤ）、アルツハイマー病、および血栓塞栓性疾
患、障害、または状態が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の血栓塞栓性疾患
、障害、または状態には、発作、血栓症（例えば、静脈血栓塞栓症）、心筋梗塞、および
末梢血管疾患が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態は、大動脈弁狭
窄症を予防し、治療し、遅延させ、進行を遅らせ、かつ／または改善するための組成物お
よび方法を提供する。
ある特定の実施形態は、心臓血管疾患、障害、または状態の少なくとも１つの症状を軽
減させる方法を提供する。ある特定の実施形態において、これらの症状には、アンギナ、
胸痛、息切れ、動悸、衰弱、目まい、嘔気、発汗、頻脈、徐脈、不整脈、心房細動、下肢
の腫れ、チアノーゼ、疲労、失神、顔のしびれ、肢のしびれ、跛行または筋けいれん、腹
部腫脹、および発熱が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態は、大動
脈弁狭窄症の少なくとも１つの症状を軽減する方法を提供する。
ある特定の実施形態において、ａｐｏ（ａ）またはＬｐ（ａ）発現の調節は、細胞、組
織、または臓器内で生じる。ある特定の実施形態において、調節は、動物における細胞、
組織、または臓器内で生じる。ある特定の実施形態において、調節は、ａｐｏ（ａ）ｍＲ
ＮＡレベルの低下である。ある特定の実施形態において、調節は、ａｐｏ（ａ）タンパク
質レベルの低下である。ある特定の実施形態において、ａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡレベルとａ
ｐｏ（ａ）タンパク質レベルのいずれも低下する。ある特定の実施形態において、調節は
、Ｌｐ（ａ）レベルの低下である。そのような低下は、時間依存的または用量依存的様式
で生じ得る。
ある特定の実施形態において、対象または動物は、ヒトである。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は非経口投与される。さらなる
実施形態において、非経口投与は、皮下投与である。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物または組成物は、第２の薬剤ま
たは療法と共投与される。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物または
組成物および第２の薬剤は、同時に投与される。
ある特定の実施形態において、第２の薬剤は、グルコース低下剤である。ある特定の実
施形態において、第２の薬剤は、ＬＤＬ、ＴＧ、またはコレステロール低下剤である。あ
る特定の実施形態において、第２の薬剤は、抗炎症薬である。ある特定の実施形態におい
て、第２の薬剤は、アルツハイマー病薬である。ある特定の実施形態において、第２の薬
剤は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ、例えば、アスピリン）、ナイアシン（例え
ば、Ｎｉａｓｐａｎ）、ニコチン酸、ａｐｏＢ阻害剤（例えば、Ｍｉｐｏｍｅｒｓｅｎ）
、ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、Ａｎａｃｅｔｒａｐｉｂ）、ａｐｏ（ａ）阻害剤、甲状腺ホ
ルモン類似体（例えば、Ｅｐｒｏｔｉｒｏｍｅ）、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（
例えば、スタチン）、フィブラート（例えば、Ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、およびミクロ
ソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤（例えば、Ｌｏｍｉｔａｐｉｄｅ）であり得
るが、これらに限定されない。療法は、Ｌｐ（ａ）アフェレーシスであり得るが、これに
限定されない。薬剤または療法は、共投与され得るか、または同時に投与され得る。薬剤
または療法は、連続して投与され得るか、またはその後に投与され得る。
ある特定の実施形態は、動物におけるａｐｏ（ａ）レベルを低下させるためのａｐｏ（
ａ）を標的にする共役アンチセンス化合物の使用を提供するある特定の実施形態は、動物
におけるＬｐ（ａ）レベルを低下させるためのａｐｏ（ａ）を標的にする。共役アンチセ
ンス化合物の使用を提供する。ある特定の実施形態は、ａｐｏ（ａ）に関連した疾患、障
害、または状態を治療、予防、または改善するためのａｐｏ（ａ）を標的にする共役アン
チセンス化合物の使用を提供する。ある特定の実施形態は、Ｌｐ（ａ）に関連した疾患、
障害、または状態を治療、予防、または改善するためのａｐｏ（ａ）を標的にする共役ア
ンチセンス化合物の使用を提供する。
ある特定の実施形態は、動物におけるａｐｏ（ａ）レベルを低下させる薬剤の調製にお
けるａｐｏ（ａ）を標的にする共役アンチセンス化合物の使用を提供する。ある特定の実
施形態は、動物におけるＬｐ（ａ）レベルを低下させる薬剤の調製におけるａｐｏ（ａ）
を標的にする共役アンチセンス化合物の使用を提供する。ある特定の実施形態は、ａｐｏ
（ａ）に関連した疾患、障害、または状態を治療、予防、または改善する薬剤の調製のた
めの共役アンチセンス化合物の使用を提供する。ある特定の実施形態は、Ｌｐ（ａ）に関
連した疾患、障害、または状態を治療、予防、または改善する薬剤の調製のための共役ア
ンチセンス化合物の使用を提供する。
ある特定の実施形態は、ａｐｏ（ａ）および／またはＬｐ（ａ）に関連した疾患のうち
の１つ以上を治療するか、改善するか、遅らせるか、または予防する薬剤の製造における
本明細書に記載の共役アンチセンス化合物の使用を提供する。
ある特定の実施形態は、本明細書に記載の疾患、障害、または状態を治療、予防、また
は改善するためのキットを提供し、このキットは、（ｉ）本明細書に記載のａｐｏ（ａ）
特異的阻害剤と、任意に（ｉｉ）本明細書に記載の第２の薬剤または療法を含む。
本発明のキットは、本明細書に記載の併用療法によって本明細書に記載の疾患、障害、
または状態を治療、予防、または改善するためのキットを用いるための取扱説明書をさら
に含み得る。

Ｂ．ある特定の化合物
ある特定の実施形態において、本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役
体を含む共役アンチセンス化合物を提供する。

ａ．ある特定のアンチセンスオリゴヌクレオチド
ある特定の実施形態において、本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを提供する
。そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドは、連結したヌクレオシドを含み、各ヌク
レオシドは、糖部分および核酸塩基を含む。そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチド
の構造は、化学的特徴（例えば、修飾および修飾パターン）ならびに核酸塩基配列（例え
ば、アンチセンスオリゴヌクレオチドの配列、同一性、および標的核酸の配列）の点から
考慮され得る。
ｉ．ある特定の化学的特徴
ある特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾を
含む。ある特定のそのような実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１
個以上の修飾ヌクレオシドおよび／または修飾ヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実
施形態において、修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分および／または修飾核酸塩基を含む。

１．ある特定の糖部分
ある特定の実施形態において、本開示の化合物は、修飾糖部分を含む１個以上の修飾ヌ
クレオシドを含む。１個以上の糖修飾ヌクレオシドを含むそのような化合物は、天然に存
在する糖部分を含むヌクレオシドのみを含むオリゴヌクレオチドと比較して、ヌクレアー
ゼ安定性の強化または標的核酸との結合親和性の増大等の望ましい特性を有し得る。ある
特定の実施形態において、修飾糖部分は、置換糖部分である。ある特定の実施形態におい
て、修飾糖部分は、糖代理物である。そのような糖代理物は、置換糖部分の置換に対応す
る１つ以上の置換を含み得る。
ある特定の実施形態において、修飾糖部分は、２’位および／または５’位の置換基を
含むが、これらに限定されない１個以上の非架橋糖糖置換基を含む置換糖部分である。２
’位に好適な糖置換基の例として、２’－Ｆ、２’－ＯＣＨ３（「ＯＭｅ」または「Ｏ－
メチル」）、および２’－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３（「ＭＯＥ」）が挙げられるが、これ
らに限定されない。ある特定の実施形態において、２’位の糖置換基は、アリル、アミノ
、アジド、チオ、Ｏ－アリル、Ｏ－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｏ－Ｃ１～Ｃ１０置換アルキ
ル、ＯＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２－Ｏ－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、お
よびＯ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択され、式中、各ＲｍおよびＲ
ｎは、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルである。５’位の糖
置換基の例には、５’－メチル（ＲまたはＳ）、５’－ビニル、および５’－メトキシが
挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、置換糖は、２個以
上の非架橋糖置換基、例えば、２’－Ｆ－５’－メチル糖部分を含む（さらなる５’，２
’－ビス置換糖部分およびヌクレオシドについては、例えば、ＰＣＴ国際出願第ＷＯ２０
０８／１０１１５７号を参照のこと）。
２’－置換糖部分を含むヌクレオシドは、２’－置換ヌクレオシドと称される。ある特
定の実施形態において、２’－置換ヌクレオシドは、ハロ、アリル、アミノ、アジド、Ｓ
Ｈ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒｍ）－アルキル；Ｏ、Ｓ、
またはＮ（Ｒｍ）－アルケニル；Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒｍ）－アルキニル；Ｏ－アルキレ
ニル－Ｏ－アルキル、アルキニル、アラルキル、アラルキル、Ｏ－アルカリル、Ｏ－アラ
ルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）；または
Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択される２’－置換基を含み、式中
、各ＲｍおよびＲｎは、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換換Ｃ１
～Ｃ１０アルキルである。これらの２’－置換基は、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ
、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ（ＮＯ２）、チオール、チオアルコキシ（Ｓ
－アルキル）、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、およびアルキニルから独立
して選択される１個以上の置換基とさらに置換され得る。
ある特定の実施形態において、２’－置換ヌクレオシドは、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＣＦ
３、Ｏ－ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｃ
Ｈ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－Ｎ（
Ｒｍ）（Ｒｎ）、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、およびＮ－置換アセト
アミド（Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択される２’－置換基を含
み、式中、各ＲｍおよびＲｎは、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置
換Ｃ１～Ｃ１０アルキルである。
ある特定の実施形態において、２’－置換ヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＦ３、Ｏ－ＣＨ３
、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－Ｎ（ＣＨ
３）２、－Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ
）－Ｎ（Ｈ）ＣＨ３から選択される２’－置換基を含む糖部分を含む。
ある特定の実施形態において、２’－置換ヌクレオシドは、Ｆ、Ｏ－ＣＨ３、およびＯ
ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される２’－置換基を含む糖部分を含む。
ある特定の修飾糖部分は、第２の環を形成して二環式糖部分をもたらす架橋糖置換基を
含む。ある特定のそのような実施形態において、二環式糖部分は、４’フラノース環原子
と２’フラノース環原子との間に橋を含む。そのような４’から２’の糖置換基の例には
、－［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ－、－［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ－Ｏ－、－Ｃ（ＲａＲｂ
）－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－、または－Ｃ（ＲａＲｂ）－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－；４’－ＣＨ２－２’、
４’－（ＣＨ２）２－２’、４’－（ＣＨ２）３－２’、４’－（ＣＨ２）－Ｏ－２’（
ＬＮＡ）；４’－（ＣＨ２）－Ｓ－２’；４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’（ＥＮＡ）；４
’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’（ｃＥｔ）；および４’－ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）－Ｏ－
２’；ならびにこれらの類似体（例えば、２００８年７月１５日に発行された米国特許第
７，３９９，８４５号を参照のこと）；４’－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）－Ｏ－２’および
その類似体（例えば、２００９年１月８日に公開された国際公開第ＷＯ２００９／００６
４７８号を参照のこと）；４’－ＣＨ２－Ｎ（ＯＣＨ３）－２’およびその類似体（例え
ば、２００８年１２月１１日に公開された国際公開第ＷＯ２００８／１５０７２９号を参
照のこと）；４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（ＣＨ３）－２’（例えば、２００４年９月２日に公
開されたＵＳ２００４／０１７１５７０号を参照のこと）；４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（Ｒ）
－２’；ならびに４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’－（式中、各Ｒが、独立して、Ｈ、
保護基、またはＣ１～Ｃ１２アルキルである）；４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’（式
中、Ｒが、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、または保護基である）（２００８年９月２３日に
発行された米国特許第７，４２７，６７２号を参照のこと）；４’－ＣＨ２－Ｃ（Ｈ）（
ＣＨ３）－２’（例えば、Ｃｈａｔｔｏｐａｄｈｙａｙａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．，２００９，７４，１１８－１３４）；ならびに４’－ＣＨ２－Ｃ（＝ＣＨ２
）－２’およびその類似体（２００８年１２月８日に公開されたＰＣＴ国際出願第ＷＯ２
００８／１５４４０１号を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態において、そのような４’から２’の橋は、独立して、－［Ｃ（Ｒ
ａ）（Ｒｂ）］ｎ－、－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）－、－Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ－、－Ｃ（＝ＮＲ
ａ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｏ－、－Ｓｉ（Ｒａ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）
ｘ－、および－Ｎ（Ｒａ）－から独立して選択される１～４の結合基を含み、
式中、
ｘは、０、１、または２であり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
各ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、
置換Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ２～Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２～Ｃ１２アルケニル、Ｃ
２～Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２～Ｃ１２アルキニル、Ｃ５～Ｃ２０アリール、置換Ｃ５
～Ｃ２０アリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘ
テロアリール、Ｃ５～Ｃ７脂環式ラジカル、置換Ｃ５～Ｃ７脂環式ラジカル、ハロゲン、
ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシ
ル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２－Ｊ１）、またはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）－Ｊ１
）であり、
各Ｊ１およびＪ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１～Ｃ１２アルキ
ル、Ｃ２～Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２～Ｃ１２アルケニル、Ｃ２～Ｃ１２アルキニル、
置換Ｃ２～Ｃ１２アルキニル、Ｃ５～Ｃ２０アリール、置換Ｃ５～Ｃ２０アリール、アシ
ル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、Ｃ１～
Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１～Ｃ１２アミノアルキル、または保護基である。
二環式糖部分を含むヌクレオシドは、二環式ヌクレオシドまたはＢＮＡと称される。二
環式ヌクレオシドには、以下に示される、（Ａ）α－Ｌ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ２
－Ｏ－２’）ＢＮＡ、（Ｂ）β－Ｄ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）ＢＮＡ
（ロックド核酸またはＬＮＡとも称される）、（Ｃ）エチレンオキシ（４’－（ＣＨ２）
２－Ｏ－２’）ＢＮＡ、（Ｄ）アミノオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’）ＢＮ
Ａ、（Ｅ）オキシアミノ（４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’）ＢＮＡ、（Ｆ）メチル（
メチレンオキシ）（４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’）ＢＮＡ（拘束エチルまたはｃＥｔ
とも称される）、（Ｇ）メチレン－チオ（４’－ＣＨ２－Ｓ－２’）ＢＮＡ、（Ｈ）メチ
レン－アミノ（４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－２’）ＢＮＡ、（Ｉ）メチル炭素環式（４’－
ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－２’）ＢＮＡ、および（Ｊ）プロピレン炭素環式（４’－（Ｃ
Ｈ２）３－２’）ＢＮＡが含まれるが、これらに限定されず、
Figure 2022017514000124
 式中、Ｂｘは、核酸塩基部分であり、Ｒは、独立して、Ｈ、保護基、またはＣ１～Ｃ１
２アルキルである。
さらなる二環式糖部分は、当技術分野で既知であり、例えば、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ
．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８，４，４５５－４５６、Ｋｏｓｈｋｉｎ ｅｔ
ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，３６０７－３６３０、Ｗａｈｌｅ
ｓｔｅｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，２
０００，９７，５６３３－５６３８、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，２２１９－２２２２、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ
．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，１００３５－１００３９、Ｓｒｉｖａｓ
ｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２９（２６）８３６２－８
３７９（Ｊｕｌ．４，２００７）、Ｅｌａｙａｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ
ｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｓ．Ｄｒｕｇｓ，２００１，２，５５８－５６１、Ｂｒａａｓｃｈ
ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００１，８，１－７、Ｏｒｕｍ ｅｔ ａｌ．
，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００１，３，２３９－２４３、米
国特許第７，０５３，２０７号、同第６，２６８，４９０号、同第６，７７０，７４８号
、同第６，７９４，４９９号、同第７，０３４，１３３号、同第６，５２５，１９１号、
同第６，６７０，４６１号、および同第７，３９９，８４５号、国際公開第ＷＯ２００４
／１０６３５６号、同第ＷＯ１９９４／１４２２６号、同第ＷＯ２００５／０２１５７０
号、および同第ＷＯ２００７／１３４１８１号、米国特許公開第ＵＳ２００４／０１７１
５７０号、同第ＵＳ２００７／０２８７８３１号、および同第ＵＳ２００８／００３９６
１８号、米国特許第１２／１２９，１５４号、同第６０／９８９，５７４号、同第６１／
０２６，９９５号、同第６１／０２６，９９８号、同第６１／０５６，５６４号、同第６
１／０８６，２３１号、同第６１／０９７，７８７号、および同第６１／０９９，８４４
号、ならびにＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６４５９１号、同第ＰＣＴ／Ｕ
Ｓ２００８／０６６１５４号、および同第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６８９２２号である
。
ある特定の実施形態において、二環式糖部分およびそのような二環式糖部分を組み込む
ヌクレオシドは、異性体配置によってさらに定義される。例えば、４’－２’メチレン－
オキシ橋を含むヌクレオシドは、α－Ｌ配置またはβ－Ｄ配置であり得る。以前に、α－
Ｌ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）二環式ヌクレオシドが、アンチセンス活
性を示すアンチセンスオリゴヌクレオチドに組み込まれている（Ｆｒｉｅｄｅｎ ｅｔ
ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，２１，６３６５－
６３７２）。
ある特定の実施形態において、置換糖部分は、１個以上の非架橋糖置換基および１個以
上の架橋糖置換基（例えば、５’－置換および４’－２’架橋糖）を含む（２００７年１
１月２２日に公開されたＰＣＴ国際出願第ＷＯ２００７／１３４１８１号（ＬＮＡが例え
ば５’－メチルまたは５’－ビニル基で置換されている）を参照のこと）。
ある特定の実施形態において、修飾糖部分は、糖代理物である。ある特定のそのような
実施形態において、天然に存在する糖の酸素原子は、例えば、硫黄、炭素、または窒素原
子で置換される。ある特定のそのような実施形態において、そのような修飾糖部分は、上
述の架橋および／または非架橋置換基も含む。例えば、ある特定の糖代理物は、４’－硫
黄原子ならびに２’位（例えば、２００５年６月１６日に公開された米国特許出願第ＵＳ
２００５／０１３０９２３号を参照のこと）および／または５’位での置換を含む。さら
なる例として、４’－２’橋を有する炭素環式二環式ヌクレオシドが記載されている（例
えば、Ｆｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，
１９９７，２５（２２），４４２９－４４４３、およびＡｌｂａｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，７７３１－７７４０を参照のこと）。
ある特定の実施形態において、糖代理物は、５個の原子以外を有する環を含む。例えば
、ある特定の実施形態において、糖代理物は、モルフォリノを含む。モルフォリノ化合物
およびオリゴマー化合物におけるそれらの使用は、多数の特許および公開論文（例えば、
Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，４１，４５０３
－４５１０、ならびに米国特許第５，６９８，６８５号、同第５，１６６，３１５号、同
第５，１８５，４４４号、および同第５，０３４，５０６号を参照のこと）で報告されて
いる。本明細書で使用されるとき、「モルフォリノ」という用語は、以下の構造を有する
糖代理物を意味する。
Figure 2022017514000125
ある特定の実施形態において、モルフォリノは、例えば、上述のモルフォリノ構造由来
の様々な置換基を付加または変更することによって修飾され得る。そのような糖代理物は
、本明細書において「修飾モルフォリノ」と称される。
別の例として、ある特定の実施形態において、糖代理物は、６員テトラヒドロピランを
含む。そのようなテトラヒドロピランは、さらに修飾または置換され得る。そのような修
飾テトラヒドロピランを含むヌクレオシドには、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）、アニトー
ル核酸（ＡＮＡ）、マニトール核酸（ＭＮＡ）（Ｌｅｕｍａｎｎ，ＣＪ．Ｂｉｏｏｒｇ．
＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００２）１０：８４１－８５４を参照のこと）、フルオロＨ
ＮＡ（Ｆ－ＨＮＡ）、および以下の式ＶＩを有する化合物が含まれるが、これらに限定さ
れず、
Figure 2022017514000126
 式中、独立して、式ＶＩの前記少なくとも１個のテトラヒドロピランヌクレオシド類似
体の各々について、
Ｂｘは、核酸塩基部分であり、
Ｔ３およびＴ４は各々、独立して、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセ
ンス化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、またはＴ３およびＴ４のうちの
一方は、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に結合させるヌク
レオシド間結合基であり、Ｔ３およびＴ４のうちの他方は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、結
合共役基、または５’もしくは３’－末端基であり、
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、およびｑ７は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６
アルキル、置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル
、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、または置換Ｃ２～Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１およびＲ２の各々は、水素、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、ＮＪ１Ｊ２
、ＳＪ１、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、ＮＪ３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ１
Ｊ２、およびＣＮの中から独立して選択され、式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＪ１であり
、各Ｊ１、Ｊ２、およびＪ３は、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルである。
ある特定の実施形態において、式ＶＩの修飾ＴＨＰヌクレオシドが提供され、式中、ｑ
１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、およびｑ７は各々、Ｈである。ある特定の実施形態
において、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、およびｑ７のうちの少なくとも１つは
、Ｈ以外である。ある特定の実施形態において、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、
およびｑ７のうちの少なくとも１つは、メチルである。ある特定の実施形態において、式
ＶＩのＴＨＰヌクレオシドが提供され、式中、Ｒ１およびＲ２のうちの一方がＦである。
ある特定の実施形態において、Ｒ１がフルオロであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ１がメトキシ
であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ１がメトキシエトキシであり、Ｒ２がＨである。
アンチセンス化合物への組み込みのためにヌクレオシドを修飾するために用いられ得る
多くの他のビシクロおよびトリシクロ糖代理物環系も当技術分野で既知である（例えば、
総説：Ｌｅｕｍａｎｎ，Ｊ．Ｃ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，１０，８４１－８５４を参照のこと）。
２’－Ｆ－５’－メチル置換ヌクレオシド（他の開示された５’，２’－ビス置換ヌク
レオシドについては、２００８年８月２１日に公開されたＰＣＴ国際出願第ＷＯ２００８
／１０１１５７号を参照のこと）、ならびにリボシル環酸素原子のＳとの置換および２’
位でのさらなる置換（２００５年６月１６日に公開された米国特許出願第ＵＳ２００５－
０１３０９２３号を参照のこと）、またはあるいは二環式核酸の５’－置換（４’－ＣＨ
２－Ｏ－２’二環式ヌクレオシドが５’位で５’－メチルまたは５’－ビニル基でさらに
置換される、２００７年１１月２２日に公開されたＰＣＴ国際出願第ＷＯ２００７／１３
４１８１号を参照のこと）等であるが、これらに限定されない修飾の組み合わせも提供さ
れる。炭素環式二環式ヌクレオシドのオリゴマー化および生化学的研究に加えて、それら
の合成および調製も記載されている（例えば、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ
．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７，１２９（２６），８３６２－８３７９を参照のこ
と）。
ある特定の実施形態において、本開示は、修飾ヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチド
を提供する。これらの修飾ヌクレオチドは、修飾糖、修飾核酸塩基、および／または修飾
結合を含み得る。特異的修飾は、結果として生じるオリゴヌクレオチドが望ましい特徴を
有するように選択される。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１個以
上のＲＮＡ様ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは
、１個以上のＤＮＡ様ヌクレオチドを含む。
２．ある特定の核酸塩基修飾
ある特定の実施形態において、本開示のヌクレオシドは、１個以上の非修飾核酸塩基を
含む。ある特定の実施形態において、本開示のヌクレオシドは、１個以上の修飾核酸塩基
を含む。
ある特定の実施形態において、修飾核酸塩基は、本明細書で定義されるユニバーサル塩
基、疎水性塩基、乱交雑塩基、サイズ拡大塩基、およびフッ素化塩基から選択される。５
－置換ピリミジン、６－アザピリミジン、ならびにＮ－２、Ｎ－６、およびＯ－６置換プ
リンには、本明細書で定義される、２－アミノプロピルアデニン、５－プロピニルウラシ
ル；５－プロピニルシトシン；５－ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサン
チン、２－アミノアデニン、６－メチルならびにアデニンおよびグアニンの他のアルキル
誘導体、２－プロピルならびにアデニンおよびグアニンの他のアルキル誘導体、２－チオ
ウラシル、２－チオチミンおよび２－チオシトシン、５－ハロウラシルおよびシトシン、
５－プロピニル（－ＣoＣ－ＣＨ３）ウラシルならびにシトシンおよびピリミジン塩基の
他のアルキニル誘導体、６－アゾウラシル、シトシンおよびチミン、５－ウラシル（シュ
ードウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－チオール、８－チオア
ルキル、８－ヒドロキシルならびに他の８－置換アデニンおよびグアニン、５－ハロ、特
に、５－ブロモ、５－トリフルオロメチルならびに他の５－置換ウラシルおよびシトシン
、７－メチルグアニンおよび７－メチルアデニン、２－Ｆ－アデニン、２－アミノ－アデ
ニン、８－アザグアニンおよび８－アザアデニン、７－デアザグアニンおよび７－デアザ
アデニン、３－デアザグアニンおよび３－デアザアデニン、ユニバーサル塩基、疎水性塩
基、乱交雑塩基、サイズ拡大塩基、およびフッ素化塩基が含まれる。さらに、修飾核酸塩
基には、三環式ピリミジン、例えば、フェノキサジンシチジン（［５，４－ｂ］［１，４
］ベンゾオキサジン－２（３Ｈ）－オン）、フェノチアジンシチジン（１Ｈ－ピリミド［
５，４－ｂ］［１，４］ベンゾチアジン－２（３Ｈ）－オン）、Ｇ－クランプ、例えば、
置換フェノキサジンシチジン（例えば、９－（２－アミノエトキシ）－Ｈ－ピリミド［５
，４－ｂ］［１，４］ベンゾオキサジン－２（３Ｈ）－オン）、カルバゾールシチジン（
２Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－２－オン）、ピリドインドールシチジン（Ｈ
－ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン）が含まれ
る。修飾核酸塩基には、プリンまたはピリミジン塩基が、他の複素環、例えば、７－デア
ザ－アデニン、７－デアザグアノシン、２－アミノピリジン、および２－ピリドンに置換
される塩基も含まれ得る。さらに、核酸塩基には、米国特許第３，６８７，８０８号に開
示される塩基、Ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ Ｏｆ Ｐｏｌｙｍ
ｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｋｒｏｓｃｈｗｉｔｚ，Ｊ．
Ｉ．，Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９０，８５８－８５９に開示
される塩基、Ｅｎｇｌｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，３０，６１３によって開示さ
れる塩基、およびＳａｎｇｈｖｉ，Ｙ．Ｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ １５，Ａｎｔｉｓｅｎｓ
ｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．ａ
ｎｄ Ｌｅｂｌｅｕ，Ｂ．，Ｅｄｓ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９９３，２７３－２８８
によって開示される塩基が含まれる。
上述の修飾核酸塩基ならびに他の修飾核酸塩基のある特定の調製を教示する代表的な米
国特許には、米国特許第３，６８７，８０８号、同第４，８４５，２０５号、同第５，１
３０，３０２号、同第５，１３４，０６６号、同第５，１７５，２７３号、同第５，３６
７，０６６号、同第５，４３２，２７２号、同第５，４５７，１８７号、同第５，４５９
，２５５号、同第５，４８４，９０８号、同第５，５０２，１７７号、同第５，５２５，
７１１号、同第５，５５２，５４０号、同第５，５８７，４６９号、同第５，５９４，１
２１号、同第５，５９６，０９１号、同第５，６１４，６１７号、同第５，６４５，９８
５号、同第５，６８１，９４１号、同第５，７５０，６９２号、同第５，７６３，５８８
号、同第５，８３０，６５３号、および同第６，００５，０９６号が含まれるが、これら
に限定されず、これらのある特定の特許は、本出願と共同所有されており、これらの各々
は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
３．ある特定のヌクレオシド間結合
ある特定の実施形態において、本開示は、連結したヌクレオシドを含むオリゴヌクレオ
チドを提供する。そのような実施形態において、ヌクレオシドは、任意のヌクレオシド間
結合を用いて一緒に連結され得る。ヌクレオシド間結合基の２つの主なクラスは、リン原
子の存在または不在によって定義される。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合は、ホス
ホジエステル（ＰＯ）、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホラミデート、
およびホスホロチオエート（ＰＳ）を含むが、これらに限定されない。代表的な非リン含
有ヌクレオシド間結合基は、メチレンメチルイミノ（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－ＣＨ
２－）、チオジエステル（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－）、チオノカルバメート（－Ｏ－Ｃ（Ｏ
）（ＮＨ）－Ｓ－）、シロキサン（－Ｏ－Ｓｉ（Ｈ）２－Ｏ－）、およびＮ，Ｎ’－ジメ
チルヒドラジン（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｎ（ＣＨ３）－）を含むが、これらに限定さ
れない。修飾結合は、天然ホスホジエステル結合と比較して、オリゴヌクレオチドのヌク
レアーゼ耐性を変化させる、典型的には、増加させるために用いられ得る。ある特定の実
施形態において、キラル原子を有するヌクレオシド間結合は、ラセミ混合物として、また
は別個の鏡像異性体として調製され得る。代表的なキラル結合は、アルキルホスホネート
およびホスホロチオエートを含むが、これらに限定されない。リン含有および非リン含有
ヌクレオシド間結合の調製方法は、当業者に周知である。
本明細書に記載のオリゴヌクレオチドは、１つ以上の不斉中心を含有し、それ故に、絶
対立体化学の点で、（Ｒ）もしくは（Ｓ）、糖アノマー等の場合、αもしくはβ、または
アミノ酸等の場合、（Ｄ）もしくは（Ｌ）と定義され得る、鏡像異性体、ジアステレオマ
ー、および他の立体異性体配置を生じさせる。本明細書に提供されるアンチセンス化合物
には、すべてのそのような考えられる異性体、ならびにそれらのラセミ形態および光学的
に純粋な形態が含まれる。
中性ヌクレオシド間結合には、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ＭＭＩ（３
’－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－５’）、アミド－３（３’－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（
Ｈ）－５’）、アミド－４（（３’－ＣＨ２－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－５’）、ホルムア
セタール（３’－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－５’）、およびチオホルムアセタール（３’－Ｓ－Ｃ
Ｈ２－Ｏ－５’）が含まれるが、これらに限定されない。さらに、中性ヌクレオシド間結
合には、シロキサン（ジアルキルシロキサン）、カルボン酸エステル、カルボキサミド、
硫化物、スルホン酸エステル、およびアミドを含む非イオン性結合が含まれる（例えば、
Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｙ．Ｓ．Ｓａｎｇｈｖｉ ａｎｄ Ｐ．Ｄ．Ｃｏｏｋ，Ｅｄｓ．，Ａ
ＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ５８０；Ｃｈａｐｔｅｒｓ ３ ａｎｄ ４
，４０－６５を参照のこと）。さらに、中性ヌクレオシド間結合には、混合したＮ、Ｏ、
Ｓ、およびＣＨ２成分部分を含む非イオン性結合が含まれる。
４．ある特定のモチーフ
ａ．ある特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１個以上の修
飾ヌクレオシド（例えば、修飾糖および／または修飾核酸塩基を含むヌクレオシド）なら
びに／または１個以上の修飾ヌクレオシド間結合を含む。オリゴヌクレオチドにおけるそ
のような修飾のパターンは、本明細書においてモチーフと称される。ある特定の実施形態
において、糖、核酸塩基、および結合モチーフは、互いに独立している。
ａ．ある特定の糖モチーフ
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたは糖修
飾モチーフでオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された１種類以上の修飾糖
部分および／または天然に存在する糖部分を含む。そのようなモチーフは、本明細書で論
じられる糖修飾および／または他の既知の糖修飾のうちのいずれかを含み得る。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、２個の外部領域または「ウィン
グ」および中央もしくは内部領域または「ギャップ」を含むギャップマー糖モチーフを有
する領域を含むか、またはそれからなる。ギャップマー糖モチーフの３個の領域（５’－
ウィング、ギャップ、および３’－ウィング）は、ヌクレオシドの連続した配列を形成し
、これらのウィングの各々のヌクレオシドの糖部分の少なくとも一部は、このギャップの
ヌクレオシドの糖部分の少なくとも一部とは異なる。具体的には、少なくとも、ギャップ
に最も近い（５’－ウィングの最も３’側のヌクレオシドおよび３’－ウィングの最も５
’側のヌクレオシド）各ウィングのヌクレオシドの糖部分が、隣接するギャップヌクレオ
シドの糖部分とは異なり、それ故に、ウィングとギャップとの間の境界を定義する。ある
特定の実施形態において、ギャップ内の糖部分は、互いに同一である。ある特定の実施形
態において、ギャップは、ギャップの１個以上の他のヌクレオシドの糖部分とは異なる糖
部分を有する１個以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、２個のウィ
ングの糖モチーフは、互いに同一である（対称性糖ギャップマー）。ある特定の実施形態
において、５’－ウィングの糖モチーフは、３’－ウィングの糖モチーフとは異なる（不
斉糖ギャップマー）。
ｉ．ある特定の５’－ウィング
ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、１～８個の連結した
ヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは
、１～７個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマ
ーの５’－ウィングは、１～６個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態
において、ギャップマーの５’－ウィングは、１～５個の連結したヌクレオシドからなる
。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、２～５個の連結した
ヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは
、３～５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマ
ーの５’－ウィングは、４または５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施
形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、１～４個の連結したヌクレオシドから
なる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、１～３個の連結
したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィン
グは、１または２個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギ
ャップマーの５’－ウィングは、２～４個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の
実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、２または３個の連結したヌクレオ
シドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、３また
は４個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの
５’－ウィングは、１個のヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャッ
プマーの５’－ウィングは、２個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態
において、ギャップマーの５’－ウィングは、３個の連結したヌクレオシドからなる。あ
る特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、４個の連結したヌクレオ
シドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、５個の
連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウ
ィングは、６個の連結したヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも１個の二
環式ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィング
は、少なくとも２個の二環式ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャッ
プマーの５’－ウィングは、少なくとも３個の二環式ヌクレオシドを含む。ある特定の実
施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも４個の二環式ヌクレオシ
ドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも
１個の拘束エチルヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５
’－ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態にお
いて、ギャップマーの５’－ウィングの各ヌクレオシドは、二環式ヌクレオシドである。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングの各ヌクレオシドは、拘束
エチルヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィン
グの各ヌクレオシドは、ＬＮＡヌクレオシドである。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも１個の非
二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウ
ィングは、少なくとも１個の２’－置換ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態におい
て、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも１個の２’－ＭＯＥヌクレオシドを含
む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも１個の
２’－ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－
ウィングの各ヌクレオシドは、非二環式修飾ヌクレオシドである。ある特定の実施形態に
おいて、ギャップマーの５’－ウィングの各ヌクレオシドは、２’－置換ヌクレオシドで
ある。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングの各ヌクレオシドは
、２’－ＭＯＥヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’
－ウィングの各ヌクレオシドは、２’－ＯＭｅヌクレオシドである。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも１個の２
’－デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－
ウィングの各ヌクレオシドは、２’－デオキシヌクレオシドである。ある特定の実施形態
において、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも１個のリボヌクレオシドを含む
。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングの各ヌクレオシドは、リ
ボヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、５’－ウィングのヌクレオシドの
うちの１個、２個以上、または各々は、ＲＮＡ様ヌクレオシドである。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも１個の二
環式ヌクレオシドおよび少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の
実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオ
シドおよび少なくとも１個の２’－置換ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態におい
て、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドおよび少な
くとも１個の２’－ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップ
マーの５’－ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも１個の
２’－ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－
ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’－デオキ
シヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも１個の拘
束エチルヌクレオシドおよび少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特
定の実施形態において、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも１個の拘束エチル
ヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’－置換ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形
態において、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシ
ドおよび少なくとも１個の２’－ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態におい
て、ギャップマーの５’－ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドおよび
少なくとも１個の２’－ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャ
ップマーの５’－ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドおよび少なくと
も１個の２’－デオキシヌクレオシドを含む。
ｉｉ．ある特定の３’－ウィング
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、１～８個の連結した
ヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは
、１～７個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマ
ーの３’－ウィングは、１～６個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態
において、ギャップマーの３’－ウィングは、１～５個の連結したヌクレオシドからなる
。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、２～５個の連結した
ヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは
、３～５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマ
ーの３’－ウィングは、４または５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施
形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、１～４個の連結したヌクレオシドから
なる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、１～３個の連結
したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィン
グは、１または２個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギ
ャップマーの３’－ウィングは、２～４個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の
実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、２または３個の連結したヌクレオ
シドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、３また
は４個の連結したヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、１個のヌクレオシド
からなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、２個の連結
したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィン
グは、３個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマ
ーの３’－ウィングは、４個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態にお
いて、ギャップマーの３’－ウィングは、５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特
定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、６個の連結したヌクレオシド
からなる。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の二
環式ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィング
は、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギ
ャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシドを含む。ある特定
の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングの各ヌクレオシドは、二環式ヌクレ
オシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングの各ヌクレ
オシドは、拘束エチルヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマー
の３’－ウィングの各ヌクレオシドは、ＬＮＡヌクレオシドである。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の非
二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウ
ィングは、少なくとも２個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態にお
いて、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも３個の非二環式修飾ヌクレオシドを
含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも４個
の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’
－ウィングは、少なくとも１個の２’－置換ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態に
おいて、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の２’－ＭＯＥヌクレオシド
を含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１
個の２’－ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３
’－ウィングの各ヌクレオシドは、非二環式修飾ヌクレオシドである。ある特定の実施形
態において、ギャップマーの３’－ウィングの各ヌクレオシドは、２’－置換ヌクレオシ
ドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングの各ヌクレオシ
ドは、２’－ＭＯＥヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの
３’－ウィングの各ヌクレオシドは、２’－ＯＭｅヌクレオシドである。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の２
’－デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－
ウィングの各ヌクレオシドは、２’－デオキシヌクレオシドである。ある特定の実施形態
において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個のリボヌクレオシドを含む
。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングの各ヌクレオシドは、リ
ボヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、５’－ウィングのヌクレオシドの
うちの１個、２個以上、または各々は、ＲＮＡ様ヌクレオシドである。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の二
環式ヌクレオシドおよび少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の
実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオ
シドおよび少なくとも１個の２’－置換ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態におい
て、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドおよび少な
くとも１個の２’－ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップ
マーの３’－ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも１個の
２’－ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－
ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’－デオキ
シヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の拘
束エチルヌクレオシドおよび少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特
定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の拘束エチル
ヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’－置換ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形
態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシ
ドおよび少なくとも１個の２’－ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態におい
て、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドおよび
少なくとも１個の２’－ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャ
ップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドおよび少なくと
も１個の２’－デオキシヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個のＬ
ＮＡヌクレオシドおよび少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の
実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオ
シドおよび少なくとも１個の２’－置換ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態におい
て、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシドおよび少な
くとも１個の２’－ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップ
マーの３’－ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシドおよび少なくとも１個の
２’－ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－
ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’－デオキ
シヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の二
環式ヌクレオシド、少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシド、および少なくとも１個
の２’－デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３
’－ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシド、少なくとも１個の非二環式
修飾ヌクレオシド、および少なくとも１個の２’－デオキシヌクレオシドを含む。ある特
定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌク
レオシド、少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシド、および少なくとも１個の２’－
デオキシヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の二
環式ヌクレオシド、少なくとも１個の２’－置換ヌクレオシド、および少なくとも１個の
２’－デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’
－ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシド、少なくとも１個の２’－置換
ヌクレオシド、および少なくとも１個の２’－デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の
実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオ
シド、少なくとも１個の２’－置換ヌクレオシド、および少なくとも１個の２’－デオキ
シヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の二
環式ヌクレオシド、少なくとも１個の２’－ＭＯＥヌクレオシド、および少なくとも１個
の２’－デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３
’－ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシド、少なくとも１個の２’－Ｍ
ＯＥヌクレオシド、および少なくとも１個の２’－デオキシヌクレオシドを含む。ある特
定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌク
レオシド、少なくとも１個の２’－ＭＯＥヌクレオシド、および少なくとも１個の２’－
デオキシヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個の二
環式ヌクレオシド、少なくとも１個の２’－ＯＭｅヌクレオシド、および少なくとも１個
の２’－デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３
’－ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシド、少なくとも１個の２’－Ｏ
Ｍｅヌクレオシド、および少なくとも１個の２’－デオキシヌクレオシドを含む。ある特
定の実施形態において、ギャップマーの３’－ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌク
レオシド、少なくとも１個の２’－ＯＭｅヌクレオシド、および少なくとも１個の２’－
デオキシヌクレオシドを含む。
ｉｉｉ．ある特定の中央領域（ギャップ）
ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、６～２０個の連結したヌク
レオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、６～１５
個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャ
ップは、６～１２個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギ
ャップマーのギャップは、６～１０個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施
形態において、ギャップマーのギャップは、６～９個の連結したヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、６～８個の連結したヌクレオ
シドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、６または７個
の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャッ
プは、７～１０個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャ
ップマーのギャップは、７～９個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態
において、ギャップマーのギャップは、７または８個の連結したヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、８～１０個の連結したヌクレ
オシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、８または９
個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャ
ップは、６個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップ
マーのギャップは、７個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において
、ギャップマーのギャップは、８個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形
態において、ギャップマーのギャップは、９個の連結したヌクレオシドからなる。ある特
定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、１０個の連結したヌクレオシドから
なる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、１１個の連結したヌク
レオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、１２個の
連結したヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップの各ヌクレオシドは、２’－デ
オキシヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップは、１個以上の修飾
ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップの各ヌクレ
オシドは、２’－デオキシヌクレオシドであるか、または「ＤＮＡ様」の修飾ヌクレオシ
ドである。そのような実施形態において、「ＤＮＡ様」とは、ギャップマーおよびＲＮＡ
分子を含む二本鎖がＲＮａｓｅ Ｈを活性化することができるようにヌクレオシドがＤＮ
Ａと同様の特徴を有することを意味する。例えば、ある特定の条件下で、２’－（ａｒａ
）－Ｆは、ＲＮａｓｅ Ｈの活性化を支援することが示されており、それ故に、ＤＮＡ様
である。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップの１個以上のヌクレオシ
ドは、２’－デオキシヌクレオシドではなく、ＤＮＡ様でもない。ある特定のそのような
実施形態において、ギャップマーは、それでもやはり、ＲＮａｓｅ Ｈの活性化を支援す
る（例えば、非ＤＮＡヌクレオシドの数または設置のおかげで）。
ある特定の実施形態において、ギャップは、１個以上の修飾ヌクレオシドによって中断
された一続きの非修飾２’－デオキシヌクレオシドを含み、それ故に、３個のサブ領域（
２つの一続きの、１個以上の２’－デオキシヌクレオシドおよび一続きの１個以上の中断
修飾ヌクレオシド）をもたらす。ある特定の実施形態において、いずれの一続きの非修飾
２’－デオキシヌクレオシドも、５、６、または７個のヌクレオシドより短い。ある特定
の実施形態において、そのような短い続きは、短いギャップ領域を用いることによって達
成される。ある特定の実施形態において、短い一続きは、より長いギャップ領域を中断す
ることによって達成される。
ある特定の実施形態において、ギャップは、１個以上の修飾ヌクレオシドを含む。ある
特定の実施形態において、ギャップは、ｃＥｔ、ＦＨＮＡ、ＬＮＡ、および２－チオ－チ
ミジンの中から選択される１個以上の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態にお
いて、ギャップは、１個の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャ
ップは、５’－Ｍｅおよび５’－（Ｒ）－Ｍｅの中から選択される５’－置換糖部分を含
む。ある特定の実施形態において、ギャップは、２個の修飾ヌクレオシドを含む。ある特
定の実施形態において、ギャップは、３個の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形
態において、ギャップは、４個の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において
、ギャップは、２個以上の修飾ヌクレオシドを含み、各修飾ヌクレオシドは同一である。
ある特定の実施形態において、ギャップは、２個以上の修飾ヌクレオシドを含み、各修飾
ヌクレオシドは異なる。
ある特定の実施形態において、ギャップは、１個以上の修飾結合を含む。ある特定の実
施形態において、ギャップは、１個以上のメチルホスホネート結合を含む。ある特定の実
施形態において、ギャップは、２個以上の修飾結合を含む。ある特定の実施形態において
、ギャップは、１個以上の修飾結合および１個以上の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定
の実施形態において、ギャップは、１個の修飾結合および１個の修飾ヌクレオシドを含む
。ある特定の実施形態において、ギャップは、２個の修飾結合および２個以上の修飾ヌク
レオシドを含む。

ｂ．ある特定のヌクレオシド間結合モチーフ
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたは修飾
ヌクレオシド間結合モチーフでオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された修
飾ヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、交
互のヌクレオシド間結合モチーフを有する領域を含む。ある特定の実施形態において、本
開示のオリゴヌクレオチドは、均一に修飾されたヌクレオシド間結合の領域を含む。ある
特定のそのような実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレ
オシド間結合によって均一に連結された領域を含む。ある特定の実施形態において、オリ
ゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって均一に連結される。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホジ
エステルおよびホスホロチオエートから選択される。ある特定の実施形態において、オリ
ゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルおよびホスホロチオエート
から選択され、少なくとも１個のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートである。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも６個のホスホロチオ
エートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは
、少なくとも７個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態
において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも８個のホスホロチオエートヌクレオシド間
結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも９個のホ
スホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌク
レオチドは、少なくとも１０個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特
定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１１個のホスホロチオエート
ヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少な
くとも１２個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態にお
いて、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１３個のホスホロチオエートヌクレオシド間結
合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１４個のホ
スホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも６個の連続したホス
ホロチオエートヌクレオシド間結合の少なくとも１個のブロックを含む。ある特定の実施
形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも７個の連続したホスホロチオエートヌ
クレオシド間結合の少なくとも１個のブロックを含む。ある特定の実施形態において、オ
リゴヌクレオチドは、少なくとも８個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合
の少なくとも１個のブロックを含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチド
は、少なくとも９個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合の少なくとも１個
のブロックを含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１
０個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合の少なくとも１個のブロックを含
む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の１２個の連
続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合の少なくとも１個のブロックを含む。ある
特定のそのような実施形態において、少なくとも１個のそのようなブロックは、オリゴヌ
クレオチドの３’末端に位置する。ある特定のそのような実施形態において、少なくとも
１個のそのようなブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端の３個のヌクレオシド内に
位置する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１５個未満のホスホロ
チオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチ
ドは、１４個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態
において、オリゴヌクレオチドは、１３個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合
を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１２個未満のホスホロチ
オエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチド
は、１１個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態に
おいて、オリゴヌクレオチドは、１０個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を
含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、９個未満のホスホロチオエ
ートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、
８個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において
、オリゴヌクレオチドは、７個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。あ
る特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、６個未満のホスホロチオエートヌク
レオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、５個未満
のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。
ｃ．ある特定の核酸塩基修飾モチーフ
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたは核酸
塩基修飾モチーフでオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された核酸塩基に対
する化学修飾を含む。ある特定のそのような実施形態において、核酸塩基修飾は、ギャッ
プモチーフで配置される。ある特定の実施形態において、核酸塩基修飾は、交互のモチー
フで配置される。ある特定の実施形態において、各核酸塩基が修飾される。ある特定の実
施形態において、核酸塩基のうちのいずれも化学修飾されない。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基のブロックを含む
。ある特定のそのような実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端
に存在する。ある特定の実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端
の３個のヌクレオチド内に存在する。ある特定のそのような実施形態において、ブロック
は、オリゴヌクレオチドの５’末端に存在する。ある特定の実施形態において、ブロック
は、オリゴヌクレオチドの５’末端の３個のヌクレオチド内に存在する。
ある特定の実施形態において、核酸塩基修飾は、オリゴヌクレオチドの特定の位置にお
ける天然塩基の機能である。例えば、ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチド
の各プリンまたは各ピリミジンが修飾される。ある特定の実施形態において、各アデニン
が修飾される。ある特定の実施形態において、各グアニンが修飾される。ある特定の実施
形態において、各チミンが修飾される。ある特定の実施形態において、各シトシンが修飾
される。ある特定の実施形態において、各ウラシルが修飾される。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドのシトシン部分のうちのいくつかも
しくはすべてが５－メチルシトシン部分であるか、またはいずれも５－メチルシトシン部
分ではない。本明細書において、５－メチルシトシンは、「修飾核酸塩基」ではない。し
たがって、別途示されない限り、非修飾核酸塩基は、５－メチルを有するシトシン残基お
よび５－メチルを欠くシトシン残基の両方を含む。ある特定の実施形態において、すべて
またはいくつかのシトシン核酸塩基のメチル化状態が特定される。
ある特定の実施形態において、核酸塩基に対する化学修飾は、ある特定の共役基の核酸
塩基への結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの各プリンまた
は各ピリミジンは、共役基を含むように任意に修飾され得る。
ｄ．ある特定の全長
ある特定の実施形態において、本開示は、様々な範囲の長さのうちのいずれかのオリゴ
ヌクレオチドを提供する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、Ｘ～Ｙ
個の連結したヌクレオシドからなり、ここで、Ｘは、その範囲の最小数のヌクレオシドを
表し、Ｙは、その範囲の最大数のヌクレオシドを表す。ある特定のそのような実施形態に
おいて、ＸおよびＹは各々、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７
、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、
３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４
４、４５、４６、４７、４８、４９、および５０から独立して選択されるが、但し、Ｘが
Ｙ以下であることを条件とする。例えば、ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオ
チドは、８～９、８～１０、８～１１、８～１２、８～１３、８～１４、８～１５、８～
１６、８～１７、８～１８、８～１９、８～２０、８～２１、８～２２、８～２３、８～
２４、８～２５、８～２６、８～２７、８～２８、８～２９、８～３０、９～１０、９～
１１、９～１２、９～１３、９～１４、９～１５、９～１６、９～１７、９～１８、９～
１９、９～２０、９～２１、９～２２、９～２３、９～２４、９～２５、９～２６、９～
２７、９～２８、９～２９、９～３０、１０～１１、１０～１２、１０～１３、１０～１
４、１０～１５、１０～１６、１０～１７、１０～１８、１０～１９、１０～２０、１０
～２１、１０～２２、１０～２３、１０～２４、１０～２５、１０～２６、１０～２７、
１０～２８、１０～２９、１０～３０、１１～１２、１１～１３、１１～１４、１１～１
５、１１～１６、１１～１７、１１～１８、１１～１９、１１～２０、１１～２１、１１
～２２、１１～２３、１１～２４、１１～２５、１１～２６、１１～２７、１１～２８、
１１～２９、１１～３０、１２～１３、１２～１４、１２～１５、１２～１６、１２～１
７、１２～１８、１２～１９、１２～２０、１２～２１、１２～２２、１２～２３、１２
～２４、１２～２５、１２～２６、１２～２７、１２～２８、１２～２９、１２～３０、
１３～１４、１３～１５、１３～１６、１３～１７、１３～１８、１３～１９、１３～２
０、１３～２１、１３～２２、１３～２３、１３～２４、１３～２５、１３～２６、１３
～２７、１３～２８、１３～２９、１３～３０、１４～１５、１４～１６、１４～１７、
１４～１８、１４～１９、１４～２０、１４～２１、１４～２２、１４～２３、１４～２
４、１４～２５、１４～２６、１４～２７、１４～２８、１４～２９、１４～３０、１５
～１６、１５～１７、１５～１８、１５～１９、１５～２０、１５～２１、１５～２２、
１５～２３、１５～２４、１５～２５、１５～２６、１５～２７、１５～２８、１５～２
９、１５～３０、１６～１７、１６～１８、１６～１９、１６～２０、１６～２１、１６
～２２、１６～２３、１６～２４、１６～２５、１６～２６、１６～２７、１６～２８、
１６～２９、１６～３０、１７～１８、１７～１９、１７～２０、１７～２１、１７～２
２、１７～２３、１７～２４、１７～２５、１７～２６、１７～２７、１７～２８、１７
～２９、１７～３０、１８～１９、１８～２０、１８～２１、１８～２２、１８～２３、
１８～２４、１８～２５、１８～２６、１８～２７、１８～２８、１８～２９、１８～３
０、１９～２０、１９～２１、１９～２２、１９～２３、１９～２４、１９～２５、１９
～２６、１９～２９、１９～２８、１９～２９、１９～３０、２０～２１、２０～２２、
２０～２３、２０～２４、２０～２５、２０～２６、２０～２７、２０～２８、２０～２
９、２０～３０、２１～２２、２１～２３、２１～２４、２１～２５、２１～２６、２１
～２７、２１～２８、２１～２９、２１～３０、２２～２３、２２～２４、２２～２５、
２２～２６、２２～２７、２２～２８、２２～２９、２２～３０、２３～２４、２３～２
５、２３～２６、２３～２７、２３～２８、２３～２９、２３～３０、２４～２５、２４
～２６、２４～２７、２４～２８、２４～２９、２４～３０、２５～２６、２５～２７、
２５～２８、２５～２９、２５～３０、２６～２７、２６～２８、２６～２９、２６～３
０、２７～２８、２７～２９、２７～３０、２８～２９、２８～３０、または２９～３０
個の連結したヌクレオシドからなり得る。ある範囲またはある特定の数にかかわらず、化
合物のオリゴヌクレオチドのヌクレオシドの数が限定される実施形態において、この化合
物は、それでもやはり、さらなる他の置換基をさらに含み得る。例えば、８～３０個のヌ
クレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、３１個のヌクレオシドを有するオリゴヌクレオ
チドを除外するが、別途示されない限り、そのようなオリゴヌクレオチドは、例えば、１
個以上の共役基、末端基、または他の置換基をさらに含み得る。
さらに、オリゴヌクレオチドが全長範囲および特定の長さを有する領域によって説明さ
れ、かつそれらの領域の特定の長さの合計が全長範囲の上限未満である場合、オリゴヌク
レオチドは、特定の領域の長さを超えてさらなるヌクレオシドを有し得るが、但し、ヌク
レオシドの総数が全長範囲の上限を超えないことを条件とする。
５．ある特定のアンチセンスオリゴヌクレオチドの化学的モチーフ
ある特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドの化学構造的特徴は、
それらの糖モチーフ、ヌクレオシド間結合モチーフ、核酸塩基修飾モチーフ、および全長
によって特徴付けられる。ある特定の実施形態において、そのようなパラメータは各々、
互いに独立している。したがって、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチド
の各ヌクレオシド間結合は、修飾されても修飾されなくてもよく、糖修飾のギャップマー
修飾パターンに従っても従わなくてもよい。したがって、糖ギャップマーのウィング領域
内のヌクレオシド間結合は、互いに同一であるか、または異なり得、ギャップ領域のヌク
レオシド間結合と同一であるか、または異なり得る。同様に、そのような糖ギャップマー
オリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンから独立して１個以上の修飾核酸
塩基を含み得る。当業者であれば、そのようなモチーフが組み合わされて様々なオリゴヌ
クレオチドを作成し得ることを認識する。
ある特定の実施形態において、ヌクレオシド間結合およびヌクレオシド修飾の選択は、
互いに独立していない。

ｉ．ある特定の配列および標的
ある特定の実施形態において、本発明は、標的核酸に相補的な配列を有するアンチセン
スオリゴヌクレオチドを提供する。そのようなアンチセンス化合物は、標的核酸にハイブ
リダイズすることができ、少なくとも１つのアンチセンス活性をもたらす。ある特定の実
施形態において、アンチセンス化合物は、１個以上の標的核酸に特異的にハイブリダイズ
する。ある特定の実施形態において、特異的にハイブリダイズするアンチセンス化合物は
、標的核酸に対して、ハイブリダイゼーションを可能にし、かつアンチセンス活性をもた
らすのに十分な相補性と、任意の非標的に対して、特異的ハイブリダイゼーションが所望
される条件下（例えば、生体内または治療的使用のために生理学的条件下、かつ生体外ア
ッセイの場合、アッセイが実行される条件下）で非標的核酸配列への非特異的ハイブリダ
イゼーションを回避するか、または減少させるのに不十分な相補性とを有する領域を含む
核酸塩基配列と、を有する。ある特定の実施形態において、標的および非標的が両方とも
に標的配列を含むが、オリゴヌクレオチドは、標的と非標的との間で選択的である。その
ような実施形態において、選択性は、一方の核酸分子と比較した他方の核酸分子の標的領
域の相対近接性に起因し得る。
ある特定の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの全長にわたって標的核
酸に完全に相補的なオリゴヌクレオチドを含むアンチセンス化合物を提供する。ある特定
の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、標的核酸に９９％相補的である。ある特定
の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、標的核酸に９５％相補的である。ある特定
の実施形態において、そのようなオリゴヌクレオチドは、標的核酸に９０％相補的である
。
ある特定の実施形態において、そのようなオリゴヌクレオチドは、標的核酸に８５％相
補的である。ある特定の実施形態において、そのようなオリゴヌクレオチドは、標的核酸
に８０％相補的である。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、標的核酸
に完全に相補的であり、かつオリゴヌクレオチドの全長にわたって標的核酸に少なくとも
８０％相補的な領域を含む。ある特定のそのような実施形態において、完全な相補性の領
域は、６～１４核酸塩基長である。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ハイブリダイズ領域および末端
領域を含む。ある特定のそのような実施形態において、ハイブリダイズ領域は、１２～３
０個の連結したヌクレオシドからなり、標的核酸に完全に相補的である。ある特定の実施
形態において、ハイブリダイズ領域は、標的核酸と比較して、１つのミスマッチを含む。
ある特定の実施形態において、ハイブリダイズ領域は、標的核酸と比較して、２つのミス
マッチを含む。ある特定の実施形態において、ハイブリダイズ領域は、標的核酸と比較し
て、３つのミスマッチを含む。ある特定の実施形態において、末端領域は、１～４個の末
端ヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、末端ヌクレオシドは、３’末端
に存在する。ある特定の実施形態において、末端ヌクレオシドのうちの１個以上は、標的
核酸に相補的ではない。
アンチセンス機構は、標的核酸とのオリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーションを伴
う任意の機構を含み、このハイブリダイゼーションは、生物学的効果をもたらす。ある特
定の実施形態において、そのようなハイブリダイゼーションは、例えば、標的核酸の翻訳
、転写、またはスプライシングを伴う細胞機構の同時に起こる阻害または刺激による標的
核酸分解または占有のいずれかをもたらす。
標的ＲＮＡの分解を伴う一種のアンチセンス機構は、ＲＮａｓｅ Ｈ媒介アンチセンス
である。ＲＮａｓｅ Ｈは、ＲＮＡ：ＤＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖を切断する細胞性エンドヌ
クレアーゼである。「ＤＮＡ様」の一本鎖アンチセンス化合物が哺乳類細胞におけるＲＮ
ａｓｅ Ｈ活性を誘発することが当技術分野で既知である。したがって、ＲＮａｓｅ Ｈ
の活性化は、ＲＮＡ標的の切断をもたらし、それにより遺伝子発現のＤＮＡ様オリゴヌク
レオチド媒介阻害の効率を大幅に向上させる。
ある特定の実施形態において、共役基は、切断可能な部分を含む。ある特定の実施形態
において、共役基は、１個以上の切断可能な結合を含む。ある特定の実施形態において、
共役基は、リンカーを含む。ある特定の実施形態において、リンカーは、タンパク質結合
部分を含む。ある特定の実施形態において、共役基は、細胞標的部分（細胞標的基とも称
される）を含む。ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、分岐基を含む。ある特
定の実施形態において、細胞標的部分は、１個以上のテザーを含む。ある特定の実施形態
において、細胞標的部分は、炭水化物または炭水化物クラスターを含む。
ｉｉ．ある特定の切断可能な部分
ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、切断可能な結合である。ある特定の
実施形態において、切断可能な部分は、切断可能な結合を含む。ある特定の実施形態にお
いて、共役基は、切断可能な部分を含む。ある特定のそのような実施形態において、切断
可能な部分は、アンチセンスオリゴヌクレオチドに結合する。ある特定のそのような実施
形態において、切断可能な部分は、細胞標的部分に直接結合する。ある特定のそのような
実施形態において、切断可能な部分は、共役リンカーに結合する。ある特定の実施形態に
おいて、切断可能な部分は、ホスフェートまたはホスホジエステルを含む。ある特定の実
施形態において、切断可能な部分は、切断可能なヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体
である。ある特定の実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体は、プリ
ン、置換プリン、ピリミジン、または置換ピリミジンから選択される任意に保護された複
素環式塩基を含む。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ウラシル、チミン
、シトシン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイル－
５－メチルシトシン、アデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、グアニン、および２－Ｎ
－イソブチリルグアニンから選択される任意に保護された複素環式塩基を含むヌクレオシ
ドである。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によ
ってアンチセンスオリゴヌクレオチドの３’位に結合され、かつホスホジエステルまたは
ホスホロチオエート結合によってリンカーに結合される２’－デオキシヌクレオシドであ
る。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってア
ンチセンスオリゴヌクレオチドの３’位に結合され、かつホスホジエステルまたはホスホ
ロチオエート結合によってリンカーに結合される２’－デオキシアデノシンである。ある
特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってアンチセン
スオリゴヌクレオチドの３’位に結合され、かつホスホジエステル結合によってリンカー
に結合される２’－デオキシアデノシンである。
ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの
３’位に結合される。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、アンチセンスオ
リゴヌクレオチドの５’位に結合される。ある特定の実施形態において、切断可能な部分
は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの２’位に結合される。ある特定の実施形態におい
て、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチド
に結合される。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合
またはホスホロチオエート結合のいずれかによってリンカーに結合される。ある特定の実
施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってリンカーに結合され
る。ある特定の実施形態において、共役基は、切断可能な部分を含まない。
ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、標的細胞によって内部に取り入れら
れた後にのみ、複合体が動物に投与された後に切断される。細胞内で切断可能な部分が切
断され、それにより活性アンチセンスオリゴヌクレオチドを放出する。理論によって束縛
されることを望むものではないが、切断可能な部分が細胞内で１個以上のヌクレアーゼに
よって切断されることが考えられる。ある特定の実施形態において、１個以上のヌクレア
ーゼは、切断可能な部分とリンカーとの間のホスホジエステル結合を切断する。ある特定
の実施形態において、切断可能な部分は、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2022017514000127
 式中、Ｂｘ、Ｂｘ１、Ｂｘ２、およびＢｘ３の各々は、独立して、複素環式塩基部分で
ある。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、以下の中から選択される構造を
有する。
Figure 2022017514000128
ｉｉｉ．ある特定のリンカー
ある特定の実施形態において、共役基は、リンカーを含む。ある特定のそのような実施
形態において、リンカーは、切断可能な部分に共有結合される。ある特定のそのような実
施形態において、リンカーは、アンチセンスオリゴヌクレオチドに共有結合される。ある
特定の実施形態において、リンカーは、細胞標的部分に共有結合される。ある特定の実施
形態において、リンカーは、固体支持体への共有結合をさらに含む。ある特定の実施形態
において、リンカーは、タンパク質結合部分への共有結合をさらに含む。ある特定の実施
形態において、リンカーは、固体支持体への共有結合をさらに含み、タンパク質結合部分
への共有結合もさらに含む。ある特定の実施形態において、リンカーは、テザーリガンド
の結合のために複数の位置を含む。ある特定の実施形態において、リンカーは、テザーリ
ガンドの結合のために複数の位置を含み、分岐基に結合されない。ある特定の実施形態に
おいて、リンカーは、１個以上の切断可能な結合をさらに含む。ある特定の実施形態にお
いて、共役基は、リンカーを含まない。
ある特定の実施形態において、リンカーは、アルキル、アミド、ジスルフィド、ポリエ
チレングリコール、エーテル、チオエーテル（－Ｓ－）、およびヒドロキシルアミノ（－
Ｏ－Ｎ（Ｈ）－）基から選択される基を含む少なくとも１個の線状基を含む。ある特定の
実施形態において、線状基は、アルキル、アミド、およびエーテル基から選択される基を
含む。ある特定の実施形態において、線状基は、アルキルおよびエーテル基から選択され
る基を含む。ある特定の実施形態において、線状基は、少なくとも１個のリン結合基を含
む。ある特定の実施形態において、線状基は、少なくとも１個のホスホジエステル基を含
む。ある特定の実施形態において、線状基は、少なくとも１個の中性結合基を含む。ある
特定の実施形態において、線状基は、細胞標的部分および切断可能な部分に共有結合され
る。ある特定の実施形態において、線状基は、細胞標的部分およびアンチセンスオリゴヌ
クレオチドに共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、細胞標的部分、
切断可能な部分、および固体支持体に共有結合される。ある特定の実施形態において、線
状基は、細胞標的部分、切断可能な部分、固体支持体、およびタンパク質結合部分に共有
結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、１個以上の切断可能な結合を含む
。
ある特定の実施形態において、リンカーは、足場基に共有結合される線状基を含む。あ
る特定の実施形態において、足場は、アルキル、アミド、ジスルフィド、ポリエチレング
リコール、エーテル、チオエーテル、およびヒドロキシルアミノ基から選択される基を含
む分岐状脂肪族基を含む。ある特定の実施形態において、足場は、アルキル、アミド、お
よびエーテル基から選択される基を含む分岐状脂肪族基を含む。ある特定の実施形態にお
いて、足場は、少なくとも１個の単環式または多環式環系を含む。ある特定の実施形態に
おいて、足場は、少なくとも２個の単環式または多環式環系を含む。ある特定の実施形態
において、線状基は、足場基に共有結合され、足場基は、切断可能な部分およびリンカー
に共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、足場基に共有結合され、足
場基は、切断可能な部分、リンカー、および固体支持体に共有結合される。ある特定の実
施形態において、線状基は、足場基に共有結合され、足場基は、切断可能な部分、リンカ
ー、およびタンパク質結合部分に共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基
は、足場基に共有結合され、足場基は、切断可能な部分、リンカー、タンパク質結合部分
、および固体支持体に共有結合される。ある特定の実施形態において、足場基は、１個以
上の切断可能な結合を含む。
ある特定の実施形態において、リンカーは、タンパク質結合部分を含む。ある特定の実
施形態において、タンパク質結合部分は、例えば、コレステロール、コール酸、アダマン
タン酢酸、１－ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、１，３－ビス－Ｏ（ヘキサデシル
）グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール
、メントール、１，３－プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン
酸、Ｏ３－（オレオイル）リトコール酸、Ｏ３－（オレオイル）コレン酸、ジメトキシト
リチル、またはフェノキサジン）、ビタミン（例えば、葉酸塩、ビタミンＡ、ビタミンＥ
、ビオチン、ピリドキサール）、ペプチド、炭水化物（例えば、単糖、二糖、三糖、四糖
、オリゴ糖、多糖）、エンドソーム溶解成分、ステロイド（例えば、ウバオール、ヘシゲ
ニン、ジオスゲニン）、テルペン（例えば、トリテルペン、例えば、サルササポゲニン、
フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸）、またはカチオン性脂質を
含むが、これらに限定されない脂質である。ある特定の実施形態において、タンパク質結
合部分は、Ｃ１６～Ｃ２２長鎖飽和もしくは不飽和脂肪酸、コレステロール、コール酸、
ビタミンＥ、アダマンタン、または１－ペンタフルオロプロピルである。
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2022017514000129
 式中、各ｎは、独立して、１～２０であり、ｐは、１～６である。
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2022017514000130
 式中、各ｎは、独立して、１～２０である。
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2022017514000131
 式中、ｎは、１～２０である。
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2022017514000132
 式中、各Ｌは、独立して、リン結合基または中性結合基であり、
各ｎは、独立して、１～２０である。
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有する。
Figure 2022017514000133
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有する。
Figure 2022017514000134
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有する。
Figure 2022017514000135
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2022017514000136
 式中、ｎは、１～２０である。
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有する。
Figure 2022017514000137
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有する。
Figure 2022017514000138
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有する。
Figure 2022017514000139
ある特定の実施形態において、共役リンカーは、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000140
ある特定の実施形態において、共役リンカーは、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000141
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有する。
Figure 2022017514000142
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2022017514000143
 式中、各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、または７である。

ｉｖ．ある特定の細胞標的部分
ある特定の実施形態において、共役基は、細胞標的部分を含む。ある特定のそのような
細胞標的部分は、アンチセンス化合物の細胞取り込みを増加させる。ある特定の実施形態
において、細胞標的部分は、分岐基、１個以上のテザー、および１個以上のリガンドを含
む。ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、分岐基、１個以上のテザー、１個以
上のリガンド、および１個以上の切断可能な結合を含む。
１．ある特定の分岐基
ある特定の実施形態において、共役基は、分岐基および少なくとも２個のテザーリガン
ドを含む標的部分を含む。ある特定の実施形態において、分岐基は、共役リンカーを結合
する。ある特定の実施形態において、分岐基は、切断可能な部分を結合する。ある特定の
実施形態において、分岐基は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを結合する。ある特定の
実施形態において、分岐基は、リンカーおよびテザーリガンドの各々に共有結合される。
ある特定の実施形態において、分岐基は、アルキル、アミド、ジスルフィド、ポリエチレ
ングリコール、エーテル、チオエーテルおよびヒドロキシルアミノ基から選択される基を
含む分岐状脂肪族基を含む。ある特定の実施形態において、分岐基は、アルキル、アミド
、およびエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態において、分岐基は、
アルキルおよびエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態において、分岐
基は、単環式または多環式環系を含む。ある特定の実施形態において、分岐基は、１個以
上の切断可能な結合を含む。ある特定の実施形態において、共役基は、分岐基を含まない
。
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2022017514000144
Figure 2022017514000145
 式中、各ｎは、独立して、１～２０であり、
ｊは、１～３であり、
ｍは、２～６である。
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2022017514000146
 式中、各ｎは、独立して、１～２０であり、
ｍは、２～６である。
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2022017514000147
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2022017514000148
 式中、各Ａ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
各ｎは、独立して、１～２０である。
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2022017514000149
 式中、各Ａ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
各ｎは、独立して、１～２０である。
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2022017514000150
 式中、Ａ１は、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
各ｎは、独立して、１～２０である。
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の中から選択される構造を有する。
Figure 2022017514000151
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の中から選択される構造を有する。
Figure 2022017514000152
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の中から選択される構造を有する。
Figure 2022017514000153
２．ある特定のテザー
ある特定の実施形態において、共役基は、分岐基に共有結合される１個以上のテザーを
含む。ある特定の実施形態において、共役基は、結合基に共有結合される１個以上のテザ
ーを含む。ある特定の実施形態において、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキル、
エーテル、チオエーテル、ジスルフィド、アミド、およびポリエチレングリコール基から
選択される１個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テ
ザーは、任意の組み合わせで、アルキル、置換アルキル、エーテル、チオエーテル、ジス
ルフィド、アミド、ホスホジエステルおよびポリエチレングリコール基から選択される１
個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、任意
の組み合わせで、アルキル、エーテル、およびアミド基から選択される１個以上の基を含
む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、任意の組み合わせで
、アルキル、置換アルキル、ホスホジエステル、エーテル、およびアミド基から選択され
る１個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、
任意の組み合わせで、アルキルおよびホスホジエステルから選択される１個以上の基を含
む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、少なくとも１個のリ
ン結合基または中性結合基を含む。
ある特定の実施形態において、テザーは、１個以上の切断可能な結合を含む。ある特定
の実施形態において、テザーは、アミド基またはエーテル基のいずれかを介して分岐基に
結合される。ある特定の実施形態において、テザーは、ホスホジエステル基を介して分岐
基に結合される。ある特定の実施形態において、テザーは、リン結合基または中性結合基
を介して分岐基に結合される。ある特定の実施形態において、テザーは、エーテル基を介
して分岐基に結合される。ある特定の実施形態において、テザーは、アミド基またはエー
テル基のいずれかを介してリガンドに結合される。ある特定の実施形態において、テザー
は、エーテル基を介してリガンドに結合される。ある特定の実施形態において、テザーは
、アミド基またはエーテル基のいずれかを介してリガンドに結合される。ある特定の実施
形態において、テザーは、エーテル基を介してリガンドに結合される。
ある特定の実施形態において、各テザーは、リガンドと分岐基との間に約８～約２０の
原子鎖長を含む。ある特定の実施形態において、各テザー基は、リガンドと分岐基との間
に約１０～約１８の原子鎖長を含む。ある特定の実施形態において、各テザー基は、約１
３の原子鎖長を含む。
ある特定の実施形態において、テザーは、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2022017514000154
 式中、各ｎは、独立して、１～２０であり、
各ｐは、１～約６である。
ある特定の実施形態において、テザーは、以下の中から選択される構造を有する。
Figure 2022017514000155
ある特定の実施形態において、テザーは、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2022017514000156
 式中、各ｎは、独立して、１～２０である。
ある特定の実施形態において、テザーは、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2022017514000157
 式中、Ｌは、リン結合基または中性結合基のいずれかであり、
Ｚ１は、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ２であり、
Ｚ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１～Ｃ６アルキであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１～Ｃ６アルキであり、
各ｍ１は、独立して、０～２０であり、少なくとも１つのｍ１は、各テザーに対して０
を超える。
ある特定の実施形態において、テザーは、以下の中から選択される構造を有する。
Figure 2022017514000158
ある特定の実施形態において、テザーは、以下の中から選択される構造を有し、
Figure 2022017514000159
 式中、Ｚ２は、ＨまたはＣＨ３であり、
各ｍ１は、独立して、０～２０であり、少なくとも１つのｍ１は、各テザーに対して０
を超える。
ある特定の実施形態において、テザーは、以下
Figure 2022017514000160
 の中から選択される構造を有し、
式中、各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、または７である。
ある特定の実施形態において、テザーは、リン結合基を含む。ある特定の実施形態にお
いて、テザーは、いかなるアミド結合も含まない。ある特定の実施形態において、テザー
は、リン結合基を含み、いかなるアミド結合も含まない。
３．ある特定のリガンド
ある特定の実施形態において、本開示は、各リガンドがテザーに共有結合されるリガン
ドを提供する。ある特定の実施形態において、各リガンドは、標的細胞において少なくと
も１種類の受容体に対する親和性を有するように選択される。ある特定の実施形態におい
て、哺乳類肝臓細胞の表面において少なくとも１種類の受容体に対する親和性を有するリ
ガンドが選択される。ある特定の実施形態において、肝アシアロ糖タンパク質受容体（Ａ
ＳＧＰ－Ｒ）に対する親和性を有するリガンドが選択される。ある特定の実施形態におい
て、各リガンドは、炭水化物である。ある特定の実施形態において、各リガンドは、ガラ
クトース、Ｎ－アセチルガラクトースアミン、マンノース、グルコース、グルコサミン、
およびフコースから独立して選択される。ある特定の実施形態において、各リガンドは、
Ｎ－アセチルガラクトースアミン（ＧａｌＮＡｃ）である。ある特定の実施形態において
、標的部分は、２～６個のリガンドを含む。ある特定の実施形態において、標的部分は、
３個のリガンドを含む。ある特定の実施形態において、標的部分は、３個のＮ－アセチル
ガラクトースアミンリガンドを含む。
ある特定の実施形態において、リガンドは、炭水化物、炭水化物誘導体、修飾炭水化物
、多価炭水化物クラスター、多糖、修飾多糖、または多糖誘導体である。ある特定の実施
形態において、リガンドは、アミノ糖またはチオ糖である。例えば、アミノ糖は、当技術
分野で既知の任意の数の化合物、例えば、グルコサミン、シアル酸、α－Ｄ－ガラクトサ
ミン、Ｎ－アセチルガラクトサミン、２－アセトアミド－２－デオキシ－Ｄ－ガラクトピ
ラノース（ＧａｌＮＡｃ）、２－アミノ－３－Ｏ－［（Ｒ）－１－カルボキシエチル］－
２－デオキシ－β－Ｄ－グルコピラノース（β－ムラミン酸）、２－デオキシ－２－メチ
ルアミノ－Ｌ－グルコピラノース、４，６－ジデオキシ－４－ホルムアミド－２，３－ジ
－Ｏ－メチル－Ｄ－マンノピラノース、２－デオキシ－２－スルホアミノ－Ｄ－グルコピ
ラノース、およびＮ－スルホ－Ｄ－グルコサミン、およびＮ－グリコロイル－α－ノイラ
ミン酸から選択され得る。例えば、チオ糖は、５－チオ－β－Ｄ－グルコピラノース、メ
チル２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－１－チオ－６－Ｏ－トリチル－α－Ｄ－グルコピ
ラノシド、４－チオ－β－Ｄ－ガラクトピラノース、およびエチル３，４，６，７－テト
ラ－Ｏ－アセチル－２－デオキシ－１，５－ジチオ－α－Ｄ－グルコ－ヘプトピラノシド
からなる群から選択され得る。
ある特定の実施形態において、「ＧａｌＮａｃ」または「Ｇａｌ－ＮＡｃ」は、文献内
で一般にＮ－アセチルガラクトサミンと称される２－（アセチルアミノ）－２－デオキシ
－Ｄ－ガラクトピラノースを指す。ある特定の実施形態において、「Ｎ－アセチルガラク
トサミン」は、２－（アセチルアミノ）－２－デオキシ－Ｄ－ガラクトピラノースを指す
。ある特定の実施形態において、「ＧａｌＮａｃ」または「Ｇａｌ－ＮＡｃ」は、２－（
アセチルアミノ）－２－デオキシ－Ｄ－ガラクトピラノースを指す。ある特定の実施形態
において、「ＧａｌＮａｃ」または「Ｇａｌ－ＮＡｃ」は、β形態：２－（アセチルアミ
ノ）－２－デオキシ－β－Ｄ－ガラクトピラノースおよびα形態：２－（アセチルアミノ
）－２－デオキシ－Ｄ－ガラクトピラノースの両方を含む、２－（アセチルアミノ）－２
－デオキシ－Ｄ－ガラクトピラノースを指す。ある特定の実施形態において、β形態：２
－（アセチルアミノ）－２－デオキシ－β－Ｄ－ガラクトピラノースおよびα形態：２－
（アセチルアミノ）－２－デオキシ－Ｄ－ガラクトピラノースはどちらも、同義に使用さ
れ得る。したがって、１つの形態が示される構造において、これらの構造は、他の形態も
同様に含むよう意図される。例えば、α形態：２－（アセチルアミノ）－２－デオキシ－
Ｄ－ガラクトピラノースの構造が示される場合、この構造は、他の形態も同様に含むよう
意図される。ある特定の実施形態において、ある特定の好ましい実施形態において、β形
態：２－（アセチルアミノ）－２－デオキシ－Ｄ－ガラクトピラノースが好ましい実施形
態である。
Figure 2022017514000161
Figure 2022017514000162
Figure 2022017514000163
ある特定の実施形態において、１個以上のリガンドは、以下の中から選択される構造を
有し、
Figure 2022017514000164
 式中、各Ｒ１は、ＯＨおよびＮＨＣＯＯＨから選択される。
ある特定の実施形態において、１個以上のリガンドは、以下の中から選択される構造を
有する。
Figure 2022017514000165
ある特定の実施形態において、１個以上のリガンドは、以下の中から選択される構造を
有する。
Figure 2022017514000166
ある特定の実施形態において、１個以上のリガンドは、以下の中から選択される構造を
有する。
Figure 2022017514000167
ｉ．ある特定の共役体
ある特定の実施形態において、共役基は、上述の構造的特徴を含む。ある特定のそのよ
うな実施形態において、共役基は、以下の構造を有し、
Figure 2022017514000168
 式中、各ｎは、独立して、１～２０である。
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000169
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有し、
Figure 2022017514000170
 式中、各ｎは、独立して、１～２０であり、
Ｚは、Ｈまたは結合固体支持体であり、
Ｑは、アンチセンス化合物であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｂｘは、複素環式塩基部分である。
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000171
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000172
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000173
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000174
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000175
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000176
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000177
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000178
ある特定の実施形態において、共役体は、ピロリジンを含まない。
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000179
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000180
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000181
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000182
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000183
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000184
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000185
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000186
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000187
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000188
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000189
ある特定の実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
Figure 2022017514000190
 式中、Ｘは、６～１１個の連続結合原子の置換または非置換テザーである。
ある特定の実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
Figure 2022017514000191
 式中、Ｘは、１０個の連続結合原子の置換または非置換テザーである。
ある特定の実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
Figure 2022017514000192
 式中、Ｘは、４～１１個の連続結合原子の置換または非置換テザーであり、前記テザー
は、正確に１個のアミド結合を含む。
ある特定の実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
Figure 2022017514000193
 式中、ＹおよびＺは、Ｃ１～Ｃ１２置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、もしく
はアルキニル基、またはエーテル、ケトン、アミド、エステル、カルバメート、アミン、
ピペリジン、ホスフェート、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、トリアゾール、ピ
ロリジン、ジスルフィド、もしくはチオエーテルを含む基から独立して選択される。
ある特定のそのような実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し
、
Figure 2022017514000194
 式中、ＹおよびＺは、Ｃ１～Ｃ１２置換もしくは非置換アルキル基、または正確に１個
のエーテルもしくは正確に２個のエーテル、アミド、アミン、ピペリジン、ホスフェート
、ホスホジエステル、もしくはホスホロチオエートを含む基から独立して選択される。
ある特定のそのような実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し
、
Figure 2022017514000195
 式中、ＹおよびＺは、Ｃ１～Ｃ１２置換または非置換アルキル基から独立して選択され
る。
ある特定のそのような実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し
、
Figure 2022017514000196
 式中、ｍおよびｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、および１２
から独立して選択される。
ある特定のそのような実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し
、
Figure 2022017514000197
 式中、ｍは、４、５、６、７、または８であり、ｎが、１、２、３、または４である。
ある特定の実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
Figure 2022017514000198
 式中、Ｘは、４～１３個の連続結合原子の置換または非置換テザーであり、Ｘは、エー
テル基を含まない。
ある特定の実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
Figure 2022017514000199
 式中、Ｘは、８個の連続結合原子の置換または非置換テザーであり、Ｘは、エーテル基
を含まない。
ある特定の実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
Figure 2022017514000200
 式中、Ｘは、４～１３個の連続結合原子の置換または非置換テザーであり、前記テザー
は、正確に１個のアミド結合を含み、Ｘは、エーテル基を含まない。
ある特定の実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
Figure 2022017514000201
 式中、Ｘは、４～１３個の連続結合原子の置換または非置換テザーであり、前記テザー
は、アミド結合および置換または非置換Ｃ２～Ｃ１１アルキル基からなる。
ある特定の実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
Figure 2022017514000202
 式中、Ｙは、Ｃ１～Ｃ１２置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニ
ル基、またはエーテル、ケトン、アミド、エステル、カルバメート、アミン、ピペリジン
、ホスフェート、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、トリアゾール、ピロリジン、
ジスルフィド、もしくはチオエーテルを含む基から選択される。
ある特定のそのような実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し
、
Figure 2022017514000203
 式中、Ｙは、Ｃ１～Ｃ１２置換もしくは非置換アルキル基、またはエーテル、アミン、
ピペリジン、ホスフェート、ホスホジエステル、もしくはホスホロチオエートを含む基か
ら選択される。
ある特定のそのような実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し
、
Figure 2022017514000204
 式中、Ｙは、Ｃ１～Ｃ１２置換または非置換アルキル基から選択される。
ある特定のそのような実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し
、
Figure 2022017514000205
 式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２である。
ある特定のそのような実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し
、
Figure 2022017514000206
 式中、ｎは、４、５、６、７、または８である。

ｂ．ある特定の共役アンチセンス化合物
ある特定の実施形態において、共役体は、ヌクレオシドの２’、３’、または５’位で
アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドに結合される。ある特定の実施形態にお
いて、共役アンチセンス化合物は、以下の構造を有し、
Figure 2022017514000207
 式中、
Ａは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂは、切断可能な部分であり、
Ｃは、共役リンカーであり、
Ｄは、分岐基であり、
各Ｅは、テザーであり、
各Ｆは、リガンドであり、
ｑは、１～５の整数である。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の構造を有し、
Figure 2022017514000208
 式中、
Ａは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｃは、共役リンカーであり、
Ｄは、分岐基であり、
各Ｅは、テザーであり、
各Ｆは、リガンドであり、
ｑは、１～５の整数である。
ある特定のそのような実施形態において、共役リンカーは、少なくとも１個の切断可能
な結合を含む。
ある特定のそのような実施形態において、分岐基は、少なくとも１個の切断可能な結合
を含む。
ある特定の実施形態において、各テザーは、少なくとも１個の切断可能な結合を含む。
ある特定の実施形態において、共役体は、ヌクレオシドの２’、３’、または５’位で
アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドに結合される。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の構造を有し、
Figure 2022017514000209
 式中、
Ａは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂは、切断可能な部分であり、
Ｃは、共役リンカーであり、
各Ｅは、テザーであり、
各Ｆは、リガンドであり、
ｑは、１～５の整数である。
ある特定の実施形態において、共役体は、ヌクレオシドの２’、３’、または５’位で
アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドに結合される。ある特定の実施形態にお
いて、共役アンチセンス化合物は、以下の構造を有し、
Figure 2022017514000210
 式中、
Ａは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｃは、共役リンカーであり、
各Ｅは、テザーであり、
各Ｆは、リガンドであり、
ｑは、１～５の整数である。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の構造を有し、
Figure 2022017514000211
 式中、
Ａは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂは、切断可能な部分であり、
Ｄは、分岐基であり、
各Ｅは、テザーであり、
各Ｆは、リガンドであり、
ｑは、１～５の整数である。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の構造を有し、
Figure 2022017514000212
 式中、
Ａは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｄは、分岐基であり、
各Ｅは、テザーであり、
各Ｆは、リガンドであり、
ｑは、１～５の整数である。
ある特定のそのような実施形態において、共役リンカーは、少なくとも１個の切断可能
な結合を含む。
ある特定の実施形態において、各テザーは、少なくとも１個の切断可能な結合を含む。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の中から選択される構
造を有する。
Figure 2022017514000213
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の中から選択される構
造を有する。
Figure 2022017514000214
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の中から選択される構
造を有する。
Figure 2022017514000215
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000216
上述の共役体、共役アンチセンス化合物、テザー、リンカー、分岐基、リガンド、切断
可能な部分、ならびに他の修飾のある特定の調製を教示する代表的な米国特許、米国特許
出願公開物、および国際特許出願公開物には、米国特許第５，９９４，５１７号、同第６
，３００，３１９号、同第６，６６０，７２０号、同第６，９０６，１８２号、同第７，
２６２，１７７号、同第７，４９１，８０５号、同第８，１０６，０２２号、同第７，７
２３，５０９号、同第２００６／０１４８７４０号、同第２０１１／０１２３５２０号、
国際公開第ＷＯ２０１３／０３３２３０号、および同第ＷＯ２０１２／０３７２５４号が
含まれるが、これらに限定されず、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組
み込まれる。
上述の共役体、共役アンチセンス化合物、テザー、リンカー、分岐基、リガンド、切断
可能な部分、ならびに他の修飾のある特定の調製を教示する代表的な出版物には、ＢＩＥ
ＳＳＥＮ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ
ｏｆ ａ Ｔｒｉａｎｔｅｎｎａｒｙ Ｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅ ｗｉｔｈ Ｈｉｇｈ
Ａｆｆｉｎｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｃ Ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔ
ｅｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ａ Ｐｏｔｅｎｔ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉ
ｎｇ Ａｇｅｎｔ”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）３８：１８４６－１８５２、Ｂ
ＩＥＳＳＥＮ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃｌｕｓｔｅｒ Ｇａｌａ
ｃｔｏｓｉｄｅｓ ｗｉｔｈ Ｈｉｇｈ Ａｆｆｉｎｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｈｅｐａ
ｔｉｃ Ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．（１９９５）３８：１５３８－１５４６、ＬＥＥ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｗ ａｎ
ｄ ｍｏｒｅ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ ｇｌｙｃｏ－ｌｉｇａｎ
ｄｓ ｆｏｒ ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｏｆ ｍａ
ｍｍａｌｉａｎ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ”Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎ
ａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１１）１９：２４９４－２５００、ＲＥＮＳＥＮ ｅｔ
ａｌ．，“Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｐｐｅｒ Ｓｉｚｅ Ｌｉ
ｍｉｔ ｆｏｒ Ｕｐｔａｋｅ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏｆ Ｌｉｇａｎｄｓ
ｂｙ ｔｈｅ Ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｏｎ Ｈ
ｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ Ｖｉｖｏ”Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃ
ｈｅｍ．（２００１）２７６（４０）：３７５７７－３７５８４、ＲＥＮＳＥＮ ｅｔ
ａｌ．，“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｎ－Ａｃｅ
ｔｙｌｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ－Ｔｅｒｍｉｎａｔｅｄ Ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄｓ
ｆｏｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｈｅｐ
ａｔｉｃ Ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．（２００４）４７：５７９８－５８０８、ＳＬＩＥＤＲＥＧＴ ｅｔ ａｌ．，
“ｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ａｍｐｈｉｐｈｉｌｉ
ｃ Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ Ｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅｓ ｆｏｒ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｔ
ａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｃ Ａｓｉ
ａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９
９）４２：６０９－６１８、およびＶａｌｅｎｔｉｊｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｏｌｉｄ－
ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｌｙｓｉｎｅ－ｂａｓｅｄ ｃｌｕｓｔｅｒ
ｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅｓ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ
Ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ”Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，
１９９７，５３（２），７５９－７７０が含まれるが、これらに限定されず、これらの各
々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、ＲＮａｓｅ Ｈベースのオ
リゴヌクレオチド（ギャップマー等）またはスプライス調節オリゴヌクレオチド（完全修
飾オリゴヌクレオチド等）、および少なくとも１つ、２つ、または３個のＧａｌＮＡｃ基
を含む任意の共役基を含む。 ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は
、以下の参考文献：Ｌｅｅ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ Ｒｅｓ，１９７８，６７，５０９－５
１４、Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９８２，２５７，
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ｅｓ，１９８３，２２，５３９－５４８、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ，１９
８４，２３，４２５５－４２６１、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔ
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ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，１９９０，３１，２６７３－２６７６、Ｂｉｅｓｓｅｎ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，１９９５，３８，１５３８－１５４６、Ｖａｌｅｎｔ
ｉｊｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７，５３，７５９－７７０、Ｋ
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Ｊ，２００４，２１，２２７－２４１、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ
Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ，２００６，１６（１９），５１３２－５１３５、Ｍａｉｅｒｈｏ
ｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００７，１５，７６６１－
７６７６、Ｋｈｏｒｅｖ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００８，
１６，５２１６－５２３１、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，
２０１１，１９，２４９４－２５００、Ｋｏｒｎｉｌｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌｙ
ｔ Ｂｉｏｃｈｅｍ，２０１２，４２５，４３－４６、Ｐｕｊｏｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｎ
ｇｅｗ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ，２０１２，５１，７４４５－７４４８
、Ｂｉｅｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，１９９５，３８，１８４６－
１８５２、Ｓｌｉｅｄｒｅｇｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，１９９９，４２
，６０９－６１８、Ｒｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００４，４
７，５７９８－５８０８、Ｒｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔ
ｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ，２００６，２６，１６９－１７５、ｖａｎ Ｒｏｓｓ
ｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ，２００４，１１，４５７－４６４、
Ｓａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ，２００４，１２６，１４０１３
－１４０２２、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ，２０１２，７７，７５６
４－７５７１、Ｂｉｅｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ，２０００，１４，１７
８４－１７９２、Ｒａｊｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ，１９９７
，８，９３５－９４０、Ｄｕｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ，２
０００，３１３，２９７－３２１、Ｍａｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃ
ｈｅｍ，２００３，１４，１８－２９、Ｊａｙａｐｒａｋａｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ
Ｌｅｔｔ，２０１０，１２，５４１０－５４１３、Ｍａｎｏｈａｒａｎ，Ａｎｔｉｓｅ
ｎｓｅ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ，２００２，１２，１０３－１２
８、Ｍｅｒｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ，１９９４，５，６１
２－６２０、Ｔｏｍｉｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２０１３
，２１，５２７５－５２８１、国際公開第ＷＯ１９９８／０１３３８１号、同第ＷＯ２０
１１／０３８３５６号、同第ＷＯ１９９７／０４６０９８号、同第ＷＯ２００８／０９８
７８８号、同第ＷＯ２００４／１０１６１９号、同第ＷＯ２０１２／０３７２５４号、同
第ＷＯ２０１１／１２００５３号、同第ＷＯ２０１１／１００１３１号、同第ＷＯ２０１
１／１６３１２１号、同第ＷＯ２０１２／１７７９４７号、同第ＷＯ２０１３／０３３２
３０号、同第ＷＯ２０１３／０７５０３５号、同第ＷＯ２０１２／０８３１８５号、同第
ＷＯ２０１２／０８３０４６号、同第ＷＯ２００９／０８２６０７号、同第ＷＯ２００９
／１３４４８７号、同第ＷＯ２０１０／１４４７４０号、同第ＷＯ２０１０／１４８０１
３号、同第ＷＯ１９９７／０２０５６３号、同第ＷＯ２０１０／０８８５３７号、同第Ｗ
Ｏ２００２／０４３７７１号、同第ＷＯ２０１０／１２９７０９号、同第ＷＯ２０１２／
０６８１８７号、同第ＷＯ２００９／１２６９３３号、同第ＷＯ２００４／０２４７５７
号、同第ＷＯ２０１０／０５４４０６号、同第ＷＯ２０１２／０８９３５２号、同第ＷＯ
２０１２／０８９６０２号、同第ＷＯ２０１３／１６６１２１号、同第ＷＯ２０１３／１
６５８１６号、米国特許第４，７５１，２１９号、同第８，５５２，１６３号、同第６，
９０８，９０３号、同第７，２６２，１７７号、同第５，９９４，５１７号、同第６，３
００，３１９号、同第８，１０６，０２２号、同第７，４９１，８０５号、同第７，４９
１，８０５号、同第７，５８２，７４４号、同第８，１３７，６９５号、同第６，３８３
，８１２号、同第６，５２５，０３１号、同第６，６６０，７２０号、同第７，７２３，
５０９号、同第８，５４１，５４８号、同第８，３４４，１２５号、同第８，３１３，７
７２号、同第８，３４９，３０８号、同第８，４５０，４６７号、同第８，５０１，９３
０号、同第８，１５８，６０１号、同第７，２６２，１７７号、同第６，９０６，１８２
号、同第６，６２０，９１６号、同第８，４３５，４９１号、同第８，４０４，８６２号
、同第７，８５１，６１５；公開された米国特許出願公開第ＵＳ２０１１／００９７２６
４号、同第ＵＳ２０１１／００９７２６５号、同第ＵＳ２０１３／０００４４２７号、同
第ＵＳ２００５／０１６４２３５号、同第ＵＳ２００６／０１４８７４０号、同第ＵＳ２
００８／０２８１０４４号、同第ＵＳ２０１０／０２４０７３０号、同第ＵＳ２００３／
０１１９７２４号、同第ＵＳ２００６／０１８３８８６号、同第ＵＳ２００８／０２０６
８６９号、同第ＵＳ２０１１／０２６９８１４号、同第ＵＳ２００９／０２８６９７３号
、同第ＵＳ２０１１／０２０７７９９号、同第ＵＳ２０１２／０１３６０４２号、同第Ｕ
Ｓ２０１２／０１６５３９３号、同第ＵＳ２００８／０２８１０４１号、同第ＵＳ２００
９／０２０３１３５号、同第ＵＳ２０１２／００３５１１５号、同第ＵＳ２０１２／００
９５０７５号、同第ＵＳ２０１２／０１０１１４８号、同第ＵＳ２０１２／０１２８７６
０号、同第ＵＳ２０１２／０１５７５０９号、同第ＵＳ２０１２／０２３０９３８号、同
第ＵＳ２０１３／０１０９８１７号、同第ＵＳ２０１３／０１２１９５４号、同第ＵＳ２
０１３／０１７８５１２号、同第ＵＳ２０１３／０２３６９６８号、同第ＵＳ２０１１／
０１２３５２０号、同第ＵＳ２００３／００７７８２９号、同第ＵＳ２００８／０１０８
８０１号、および同第ＵＳ２００９／０２０３１３２号のうちのいずれかにおいて見出さ
れる任意の共役基を含み、これらの各々は、参照によりその全体が組み込まれる。
Ｃ．ある特定の用途および特徴
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、生体内で標的ＲＮＡの強力
な減少を示す。ある特定の実施形態において、非共役アンチセンス化合物は、腎臓に蓄積
する。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、肝臓に蓄積する。ある
特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、良好な耐容性を示す。そのような
特性は、共役アンチセンス化合物を、代謝性、心臓血管、および他の疾患、障害、または
状態に関与する標的ＲＮＡを含むが、これらに限定されない多くの標的ＲＮＡの阻害に特
に有用にする。したがって、肝臓組織を、そのような疾患、障害、または状態に関連した
ＲＮＡを標的にする共役アンチセンス化合物と接触させることによって、そのような疾患
、障害、または状態を治療する方法が本明細書に提供される。したがって、本発明の共役
アンチセンス化合物を用いて、様々な代謝性、心臓血管、および他の疾患、障害、または
状態のうちのいずれかを改善するための方法も提供される。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、特定の組織濃度で非共役対
応物よりも強力である。いかなる理論または機構によって束縛されることを望むことなく
、ある特定の実施形態において、共役体は、共役アンチセンス化合物がより効率的に細胞
に入るか、またはより生産的に細胞に入ることを可能にし得る。例えば、ある特定の実施
形態において、共役アンチセンス化合物は、その非共役対応物と比較して、より高い標的
減少を示し得、共役アンチセンス化合物およびその非共役対応物は両方ともに、同一の濃
度で組織に存在する。例えば、ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は
、その非共役対応物と比較して、より高い標的減少を示し得、共役アンチセンス化合物お
よびその非共役対応物は両方ともに、同一の濃度で肝臓に存在する。
オリゴヌクレオチドの生産的および非生産的な取り込みは、以前に論じられている（例
えば、Ｇｅａｒｙ，Ｒ．Ｓ．，Ｅ．Ｗａｎｃｅｗｉｃｚ，ｅｔ ａｌ．（２００９）．“
Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｄｏｓｅ ａｎｄ Ｐｌａｓｍａ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ
ｏｎ Ｌｉｖｅｒ Ｕｐｔａｋｅ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ａｃｔｉｖｉ
ｔｙ ｏｆ ａ ２’－Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｃｈｉｍｅｒｉ
ｃ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＰＴ
ＥＮ．”Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７８（３）：２８４－９１、およびＫｏ
ｌｌｅｒ，Ｅ．，Ｔ．Ｍ．Ｖｉｎｃｅｎｔ，ｅｔ ａｌ．（２０１１）．“Ｍｅｃｈａｎ
ｉｓｍｓ ｏｆ ｓｉｎｇｌｅ－ｓｔｒａｎｄｅｄ ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅ
ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ａｃｃｕ
ｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ．”Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒ
ｅｓ．３９（１１）：４７９５－８０７を参照のこと）。本明細書に記載の共役基は、生
産的な取り込みを改善し得る。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の共役基は、特定の種類の細胞または組
織に対する共役アンチセンス化合物の親和性を増加させることによって強度をさらに改善
し得る。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の共役基は、１個以上の細胞表面
受容体による共役アンチセンス化合物の認識を増加させることによって強度をさらに改善
し得る。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の共役基は、共役アンチセンス化
合物のエンドサイトーシスを促進することによって強度をさらに改善し得る。
ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、共役アンチセンス化合物が細胞に入
った後に共役体がアンチセンスオリゴヌクレオチドから切断されることを可能にすること
によって強度をさらに改善し得る。したがって、ある特定の実施形態において、共役アン
チセンス化合物は、非共役アンチセンスオリゴヌクレオチドに必要な用量よりも低い用量
で投与され得る。
ホスホロチオエート結合は、以前にアンチセンスオリゴヌクレオチドに組み込まれてい
る。そのようなホスホロチオエート結合は、ヌクレアーゼに耐性を示すため、オリゴヌク
レオチドの安定性を改善する。さらに、ホスホロチオエート結合は、ある特定のタンパク
質にも結合し、肝臓におけるアンチセンスオリゴヌクレオチドの蓄積をもたらす。より少
ないホスホロチオエート結合を有するオリゴヌクレオチドは、肝臓にあまり蓄積せず、腎
臓により多く蓄積する（例えば、Ｇｅａｒｙ，Ｒ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ
Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ２’－Ｏ－（２－Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ）－Ｍｏｄ
ｉｆｉｅｄ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ａｎａｌｏｇｓ ｉｎ Ｒａｔｓ，”Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ-，Ｖｏｌ．２９６，Ｎｏ．３，８９０－８９７、およびＰｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ２’－Ｏ－Ｍｅｔｈｏｘｙ
ｅｔｈｙｌ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓ
ｅｎｓｅ ａ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ １０，Ｃｒｏｏｋｅ
，Ｓ．Ｔ．，ｅｄ．，２００８を参照のこと）。ある特定の実施形態において、より少な
いホスホロチオエートヌクレオシド間結合およびより多くのホスホジエステルヌクレオシ
ド間結合を有するオリゴヌクレオチドは、肝臓にあまり蓄積せず、腎臓により多く蓄積す
る。肝臓における疾患を治療する際、これは、（１）薬物が所望の作用部位（肝臓）にあ
まり到達せず、（２）薬物が尿に流出し、（３）腎臓が比較的高い濃度の、腎臓に毒性を
もたらし得る薬物に曝露される、といったいくつかの理由のため、望ましくない。したが
って、肝臓疾患の場合、ホスホロチオエート結合は、重要な利益を提供する。
しかしながら、ある特定の実施形態において、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合
によって均一に連結されたオリゴヌクレオチドの投与は、１つ以上の炎症誘発反応を誘導
する（例えば、Ｊ Ｌａｂ Ｃｌｉｎ Ｍｅｄ．１９９６ Ｓｅｐ；１２８（３）：３２
９－３８．“Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｐｒｏｄｕｃｔｉ
ｏｎ ｂｙ ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅ ｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔ
ｉｄｅｓ”．Ｂｒａｎｄａ ｅｔ ａｌ．を参照されたく、例えば、Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇ
ｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ａ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏ
ｌｏｇｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ １２，ｐａｇｅｓ ３４２－３５１，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ
．，ｅｄ．，２００８も参照のこと）。ある特定の実施形態において、ヌクレオシド間結
合の多くがホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチドの投与は、
１つ以上の炎症誘発反応を誘導する。
ある特定の実施形態において、炎症誘発作用の程度は、いくつかの可変物（例えば、骨
格修飾、オフ標的作用、核酸塩基修飾、および／またはヌクレオシド修飾）に依存し得る
（例えば、Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ
ａ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ １２，ｐａｇｅｓ ３４２－
３５１，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．，ｅｄ．，２００８を参照されたい）。ある特定の実施
形態において、炎症誘発作用の程度は、１つ以上の可変物を調整することによって軽減さ
れ得る。例えば、所与のオリゴヌクレオチドの炎症誘発作用の程度は、任意の数のホスホ
ロチオエートヌクレオシド間結合をホスホジエステルヌクレオシド間結合に置き換え、そ
れによりホスホロチオエートヌクレオシド間結合の総数を減少させることによって軽減さ
れ得る。
ある特定の実施形態において、ホスホロチオエート結合の数を減少させることが望まし
く、そうすることで、安定性を失うことも、肝臓から腎臓への分布を変化させることもな
く減少させることができる。例えば、ある特定の実施形態において、ホスホロチオエート
結合の数は、ホスホロチオエート結合をホスホジエステル結合に置き換えることによって
減少され得る。そのような実施形態において、より少ないホスホロチオエート結合および
より多くのホスホジエステル結合を有するアンチセンス化合物は、より低い炎症誘発反応
を誘導するか、全く誘導しない。より少ないホスホロチオエート結合およびより多くのホ
スホジエステル結合を有するアンチセンス化合物はより低い炎症誘発反応を誘導するが、
より少ないホスホロチオエート結合およびより多くのホスホジエステル結合を有するアン
チセンス化合物は、肝臓に蓄積せず、より多くのホスホロチオエート結合を有するアンチ
センス化合物と比較して、同一または同様の用量で有効性がより低くあり得る。したがっ
て、ある特定の実施形態において、複数のホスホジエステル結合および複数のホスホロチ
オエート結合を有するが、安定性および肝臓への良好な分布も有するアンチセンス化合物
を設計することが望ましい。
ある特定の実施形態において、ホスホロチオエート結合のうちのいくつかが炎症誘発性
の低いホスホジエステルヌクレオシド間結合と置き換えられる場合でも、共役アンチセン
ス化合物は、非共役対応物と比較して、肝臓により多く蓄積し、腎臓にはあまり蓄積しな
い。ある特定の実施形態において、ホスホロチオエート結合のうちのいくつかが炎症誘発
性の低いホスホジエステルヌクレオシド間結合と置き換えられる場合でも、共役アンチセ
ンス化合物は、その非共役対応物と比較して、肝臓により多く蓄積し、その非共役対応物
ほど尿に排泄されない。ある特定の実施形態において、共役体を使用することで、より強
力でより良好な耐性のアンチセンス薬物を設計することが可能になる。実際には、ある特
定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、非共役対応物よりも大きい治療指数
を有する。これは、炎症誘発応答の危険性がより低く、かつ腎毒性の危険性もより低いた
め、共役アンチセンス化合物がより高い絶対用量で投与されることを可能にする。このよ
り高い用量は、排除（代謝）が同様であると見込まれるため、低頻度で投薬されることを
可能にする。さらに、上述のように、化合物がより強力であるため、治療活性を失うこと
なく次の投薬の前に濃度をより低くすることができ、さらに長い投薬間期間を可能にする
。
ある特定の実施形態において、いくつかのホスホロチオエート結合の包含がなお望まし
い。例えば、末端結合がエキソヌクレアーゼに対して脆弱であるため、ある特定の実施形
態において、これらの結合は、ホスホロチオエートまたは他の修飾結合である。２個のデ
オキシヌクレオシドを結合するヌクレオシド間結合がエンドヌクレアーゼに対して脆弱で
あるため、ある特定の実施形態において、これらのこれらの結合は、ホスホロチオエート
または他の修飾結合である。デオキシヌクレオシドが結合デオキシヌクレオシドの５’側
にある修飾ヌクレオシドとデオキシヌクレオシドとの間のヌクレオシド間結合がエンドヌ
クレアーゼに対して脆弱であるため、ある特定の実施形態において、これらのこれらの結
合は、ホスホロチオエートまたは他の修飾結合である。修飾ヌクレオシドが結合の５’側
にある、ある特定の種類の２個の修飾ヌクレオシド間、およびある特定の種類のデオキシ
ヌクレオシドと修飾ヌクレオシドとの間のヌクレオシド間結合がヌクレアーゼ消化に十分
に耐性を示すため、この結合は、ホスホジエステルであり得る。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物のアンチセンスオリゴヌクレオ
チドは、１６個未満のホスホロチオエート結合を含む。ある特定の実施形態において、共
役アンチセンス化合物のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、１５個未満のホスホロチオ
エート結合を含む。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物のアンチセン
スオリゴヌクレオチドは、１４個未満のホスホロチオエート結合を含む。ある特定の実施
形態において、共役アンチセンス化合物のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、１３個未
満のホスホロチオエート結合を含む。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化
合物のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、１２個未満のホスホロチオエート結合を含む
。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物のアンチセンスオリゴヌクレオ
チドは、１１個未満のホスホロチオエート結合を含む。ある特定の実施形態において、共
役アンチセンス化合物のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、１０個未満のホスホロチオ
エート結合を含む。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物のアンチセン
スオリゴヌクレオチドは、９個未満のホスホロチオエート結合を含む。ある特定の実施形
態において、共役アンチセンス化合物のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、８個未満の
ホスホロチオエート結合を含む。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の１個以上の共役基を含むアンチセンス
化合物は、そのような１個以上の共役基を欠く親アンチセンス化合物と比較して、増加し
た活性および／または強度および／または耐容性を有する。したがって、ある特定の実施
形態において、そのような共役基のオリゴヌクレオチドへの結合が望ましい。そのような
共役基は、オリゴヌクレオチドの５’末端および／または３’末端に結合され得る。ある
特定の事例において、５’末端での結合が合成的に望ましい。典型的には、オリゴヌクレ
オチドは、当技術分野で周知の技法を用いて、３’末端ヌクレオシドの固体支持体への結
合および３’から５’までのヌクレオシドの連続カップリングによって合成される。した
がって、共役基が３’末端で所望される場合、（１）共役基を３’末端ヌクレオシドに結
合させ、オリゴヌクレオチドのその後の調製のために、その共役ヌクレオシドを固体支持
体に結合させるか、または（２）合成後に、共役基を完全なオリゴヌクレオチドの３’末
端ヌクレオシドに結合させることができる。これらの手段のいずれもあまり効率的ではな
く、それ故に、これらはいずれも費用のかかる手段である。具体的には、共役ヌクレオシ
ドの固体支持体への結合は、本明細書の実施例において実証されるが、非効率的なプロセ
スである。ある特定の実施形態において、共役基を５’末端ヌクレオシドに結合させるこ
とは、３’末端での結合よりも合成的に容易である。特徴のはっきりした標準の反応を用
いて、非共役３’末端ヌクレオシドを固体支持体に結合させ、このオリゴヌクレオチドを
調製することができる。その後、最終カップリングステップで共役基を有する５’ヌクレ
オシドを結合させることのみを必要とする。ある特定の実施形態において、これは、３’
－共役オリゴヌクレオチドを調製するために典型的に行われる共役ヌクレオシドの固体支
持体への直接結合よりも効率的である。本明細書の実施例は、５’末端での結合を実証す
る。加えて、ある特定の共役基は、合成利点を有する。例えば、リン結合基を含むある特
定の共役基は、以前に報告された共役基（例えば、国際公開第ＷＯ／２０１２／０３７２
５４号）を含む他の共役基よりも合成的に単純であり、かつ効率的に調製される。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、対象に投与される。そのよ
うな実施形態において、本明細書に記載の１個以上の共役基を含むアンチセンス化合物は
、そのような１個以上の共役基を欠く親アンチセンス化合物と比較して、増加した活性お
よび／または強度および／または耐容性を有する。機構によって束縛されることなく、共
役基が、標的細胞または組織への分布、送達、および／または取り込みに役立つと考えら
れる。ある特定の実施形態において、標的細胞または組織に入ると、共役基のすべてまた
は一部が切断されて、活性オリゴヌクレオチドを放出することが望ましい。ある特定の実
施形態において、すべての共役基がオリゴヌクレオチドから切断される必要はない。例え
ば、実施例２０において、共役オリゴヌクレオチドをマウスに投与し、各々がオリゴヌク
レオチドに残った共役基の異なる部分を含むいくつかの異なる化学種を検出した（表２３
ａ）。この共役アンチセンス化合物は、良好な強度を示した（表２３）。したがって、あ
る特定の実施形態において、共役基の複数の部分的切断のそのような代謝物プロファイル
は、活性／強度を妨げない。それにもかかわらず、ある特定の実施形態において、プロド
ラッグ（共役オリゴヌクレオチド）が単一の活性化合物を産出することが望ましい。ある
特定の事例において、活性化合物の複数の形態が見出される場合、各形態の相対量および
活性を決定する必要があり得る。ある特定の実施形態において、規制調査が要求される場
合（例えば、ＵＳＦＤＡまたは対応物）、単一の（または主に単一の）活性種を有するこ
とが望ましい。ある特定のそのような実施形態において、そのような単一の活性種が共役
基の任意の部分を欠くアンチセンスオリゴヌクレオチドであることが望ましい。ある特定
の実施形態において、５’末端の共役基は、共役基の完全な代謝をもたらす可能性が高い
。機構によって束縛されることなく、５’末端（例えば、５’ヌクレアーゼ）の代謝に関
与する内因性酵素が３’対応物よりも活性／効率的であり得る。ある特定の実施形態にお
いて、これらの特定の共役基は、単一の活性種への代謝により従順である。ある特定の実
施形態において、ある特定の共役基は、オリゴヌクレオチドへの代謝により従順である。
Ｄ．アンチセンス
ある特定の実施形態において、本発明のオリゴマー化合物は、アンチセンス化合物であ
る。そのような実施形態において、オリゴマー化合物は、標的核酸に相補的である。ある
特定の実施形態において、標的核酸は、ＲＮＡである。ある特定の実施形態において、標
的核酸は、非コードＲＮＡである。ある特定の実施形態において、標的核酸は、タンパク
質をコードする。ある特定の実施形態において、標的核酸は、ｍＲＮＡ、プレｍＲＮＡ、
マイクロＲＮＡ、小非コードＲＮＡを含む非コードＲＮＡ、およびプロモーター指向性Ｒ
ＮＡから選択される。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、２個以上の標
的核酸に少なくとも部分的に相補的である。例えば、本発明のオリゴマー化合物は、マイ
クロＲＮＡ模倣物であり、これは、典型的には、複数の標的に結合する。
ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、標的核酸の核酸塩基配列に少な
くとも７０％相補的な核酸塩基配列を有する部分を含む。ある特定の実施形態において、
アンチセンス化合物は、標的核酸の核酸塩基配列に少なくとも８０％相補的な核酸塩基配
列を有する部分を含む。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、標的核酸
の核酸塩基配列に少なくとも９０％相補的な核酸塩基配列を有する部分を含む。ある特定
の実施形態において、アンチセンス化合物は、標的核酸の核酸塩基配列に少なくとも９５
％相補的な核酸塩基配列を有する部分を含む。ある特定の実施形態において、アンチセン
ス化合物は、標的核酸の核酸塩基配列に少なくとも９８％相補的な核酸塩基配列を有する
部分を含む。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、標的核酸の核酸塩基
配列に１００％相補的な核酸塩基配列を有する部分を含む。ある特定の実施形態において
、アンチセンス化合物は、アンチセンス化合物の全長にわたって、標的核酸の核酸塩基配
列に少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、または１００％相補的である
。
アンチセンス機構は、オリゴマー化合物の標的核酸とのハイブリダイゼーションを伴う
任意の機構を含み、このハイブリダイゼーションは、生物学的効果をもたらす。ある特定
の実施形態において、そのようなハイブリダイゼーションは、例えば、標的核酸の、また
は標的核酸が別の方法で相互作用し得る核酸の翻訳、転写、またはポリアデニル化を伴う
細胞機構の同時に起こる阻害または刺激により、標的核酸の分解または占有のいずれかを
もたらす。
標的ＲＮＡの分解を伴う一種のアンチセンス機構は、ＲＮａｓｅ Ｈ媒介アンチセンス
である。ＲＮａｓｅ Ｈは、ＲＮＡ：ＤＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖を切断する細胞性エンドヌ
クレアーゼである。「ＤＮＡ様」の一本鎖アンチセンス化合物が哺乳類細胞におけるＲＮ
ａｓｅ Ｈ活性を誘発することが当技術分野で既知である。したがって、ＲＮａｓｅ Ｈ
の活性化は、ＲＮＡ標的の切断をもたらし、それにより遺伝子発現のＤＮＡ様オリゴヌク
レオチド媒介阻害の効率を大幅に向上させる。
アンチセンス機構には、ＲＩＳＣ経路を利用するＲＮＡｉ機構も含まれるが、これらに
限定されない。そのようなＲＮＡｉ機構には、ｓｉＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、およびマイクロ
ＲＮＡ機構が含まれるが、これらに限定されない。そのような機構は、マイクロＲＮＡ模
倣物および／または抗マイクロＲＮＡの作成を含む。
アンチセンス機構には、マイクロＲＮＡまたはｍＲＮＡ以外の非コードＲＮＡをハイブ
リダイズさせるか、または模倣する機構も含まれるが、これに限定されない。そのような
非コードＲＮＡには、１個以上の核酸の転写または翻訳をもたらすプロモーター指向性Ｒ
ＮＡならびに短いＲＮＡおよび長いＲＮＡが含まれるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の共役体を含むオリゴヌクレオチドは、
ＲＮＡｉ化合物である。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の共役体を含むオ
リゴマーオリゴヌクレオチドは、ｓｓＲＮＡ化合物である。ある特定の実施形態において
、本明細書に記載の共役体を含むオリゴヌクレオチドは、第２のオリゴマー化合物と対合
されて、ｓｉＲＮＡを形成する。ある特定のそのような実施形態において、第２のオリゴ
マー化合物は、共役体も含む。ある特定の実施形態において、第２のオリゴマー化合物は
、任意の修飾または非修飾核酸である。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の
共役体を含むオリゴヌクレオチドは、ｓｉＲＮＡ化合物におけるアンチセンス鎖である。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の共役体を含むオリゴヌクレオチドは、ｓ
ｉＲＮＡ化合物におけるセンス鎖である。共役オリゴマー化合物が二本鎖ｓｉＲｎＡであ
る実施形態において、共役体は、センス鎖に、アンチセンス鎖に、またはセンス鎖および
アンチセンス鎖の両方に存在し得る。
Ｃ．アポリポタンパク質（ａ）（ａｐｏ（ａ））
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、任意のａｐｏ（ａ）核酸を
標的とするある特定の実施形態において、標的核酸は、臨床的に関連するａｐｏ（ａ）標
的タンパク質をコードする。そのような実施形態において、標的核酸の調節は、臨床的利
益をもたらす。
標的プロセスは、アンチセンス相互作用が生じて所望の効果が結果的に生じるように、
通常、標的核酸内の少なくとも１個の標的領域、セグメント、または部位の決定を含む。
ある特定の実施形態において、標的領域は、核酸の構造的に定義された領域である。例
えば、ある特定のそのような実施形態において、標的領域は、３’ＵＴＲ、５’ＵＴＲ、
エキソン、イントロン、コーディング領域、翻訳開始領域、翻訳終結領域、または他の定
義された核酸領域もしくは標的セグメントを包含し得る。
ある特定の実施形態において、標的セグメントは、共役アンチセンス化合物が標的とさ
れる標的領域の少なくとも約８核酸塩基部分である。標的セグメントは、標的セグメント
のうちの１個の５’末端から少なくとも８個の連続した核酸塩基を含むＤＮＡまたはＲＮ
Ａ配列を含み得る（残りの核酸塩基は、標的セグメントの５’末端のすぐ上流で開始し、
ＤＮＡまたはＲＮＡが約８～約３０個の核酸塩基を含むまで続く連続した一続きの同一の
ＤＮＡまたはＲＮＡである）。標的セグメントは、標的セグメントのうちの１個の３’末
端から少なくとも８個の連続した核酸塩基を含むＤＮＡまたはＲＮＡ配列によっても表さ
れる（残りの核酸塩基は、標的セグメントの３’末端のすぐ下流で開始し、ＤＮＡまたは
ＲＮＡが約８～約３０個の核酸塩基を含むまで続く連続した一続きの同一のＤＮＡまたは
ＲＮＡである）。標的セグメントは、標的セグメントの配列の内部部分から少なくとも８
個の連続した核酸塩基を含むＤＮＡまたはＲＮＡ配列によっても表され、共役アンチセン
ス化合物が約８～約３０個の核酸塩基を含むまでいずれかの方向または両方向に延在し得
る。
ある特定の実施形態において、ａｐｏ（ａ）核酸を標的にするアンチセンス化合物は、
本明細書に記載されるように修飾され得る。ある特定の実施形態において、アンチセンス
化合物は、本明細書に記載の修飾糖部分、非修飾糖部分、または修飾および非修飾糖部分
の混合物を有し得る。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、本明細書に
記載の修飾ヌクレオシド間結合、非修飾ヌクレオシド間結合、または修飾および非修飾ヌ
クレオシド間結合の混合物を有し得る。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合
物は、本明細書に記載の修飾核酸塩基、非修飾核酸塩基、または修飾および非修飾核酸塩
基の混合物を有し得る。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、本明細書
に記載のモチーフを有し得る。
ある特定の実施形態において、ａｐｏ（ａ）核酸を標的にするアンチセンス化合物は、
本明細書に記載されるように共役され得る。
１個のａｐｏ（ａ）タンパク質は、ジスルフィド結合を介して単一のアポリポタンパク
質Ｂ（ａｐｏＢ）タンパク質に連結されて、リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））粒子を
形成する。このａｐｏ（ａ）タンパク質は、特にクリングルＩＶ２型反復ドメイン内のプ
ラスミノーゲンと高度の相同性を共有する。ａｐｏ（ａ）のクリングル反復ドメインは、
その血栓形成促進特性および抗線維素溶解特性に関与し得、アテローム性動脈硬化進行を
高める可能性があると考えられる。Ａｐｏ（ａ）は、ＩＬ－６によって転写調整され、Ｉ
Ｌ－６阻害剤（トシリズマブ）で治療されたリウマチ性関節炎患者の研究において、治療
から３ヶ月後に血漿レベルが３０％低下した。Ａｐｏ（ａ）は、酸化リン脂質に優先的に
結合し、血管炎症を増強することが示されている。さらに、研究は、Ｌｐ（ａ）粒子がま
た、内皮透過性を刺激し、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤１型発現を誘導し、マクロ
ファージインターロイキン－８分泌を活性化し得ることを示唆する。重要なことに、最近
の遺伝的関連研究は、Ｌｐ（ａ）が、心筋梗塞、脳卒中、末梢血管疾患、および腹部大動
脈瘤の独立した危険因子であったことを明らかにした。さらに、早発性冠動脈疾患（ＰＲ
ＯＣＡＲＤＩＳ）研究において、Ｃｌａｒｋｅ ｅｔ ａｌ．は、冠状動脈性心臓病と血
漿中のＬｐ（ａ）濃度との間の強固な独立した関連性を説明している。さらに、Ｓｏｌｆ
ｒｉｚｚｉ ｅｔ ａｌ．は、血清中のＬｐ（ａ）の増加が、アルツハイマー病（ＡＤ）
の危険性の増加に関係し得ることを示唆した。ａｐｏ（ａ）を標的とするアンチセンス化
合物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２００５／００
０２０１号および米国特許第ＵＳ２０１０－０３３１３９０号に以前に開示されている。
Ａｐｏ（ａ）を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＳＩＳ－ＡＰＯＡＲｘを
第Ｉ相臨床試験において評価して、その安全性プロファイルを試験した。

Ａｐｏ（ａ）核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標
）受入番号ＮＭ＿００５５７７．２（配列番号１として本明細書に組み込まれる）；ヌク
レオチド３２３００００～３３８００００から切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＴ＿
００７４２２．１２（配列番号２として本明細書に組み込まれる）；ヌクレオチド６５１
２００００～６５２５８０００から切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＴ＿０２５７４
１．１５（配列番号３として本明細書に指定される）；およびＧＥＮＢＡＮＫ受入番号Ｎ
Ｍ＿００５５７７．１（配列番号４として本明細書に組み込まれる）の配列を有するＡｐ
ｏ（ａ）核酸を標的にする。ある特定のそのような実施形態において、共役アンチセンス
化合物は、配列番号１～４のうちのいずれかの核酸塩基配列に少なくとも９０％、少なく
とも９５％、または１００％相補的である。
ある特定の実施形態において、配列番号１～４のうちのいずれかの核酸塩基配列を標的
にする共役アンチセンス化合物は、配列番号１２～１３０、１３３、１３４のうちのいず
れかの核酸塩基配列から選択される少なくとも８個の連続した核酸塩基配列を含む。ある
特定の実施形態において、配列番号１～４のうちのいずれかを標的にする共役アンチセン
ス化合物は、配列番号１２～１３０、１３３、１３４のうちのいずれかの核酸塩基配列か
ら選択される核酸塩基配列を含む。
Figure 2022017514000217
Ａｐｏ（ａ）治療指標
ある特定の実施形態において、本発明は、ａｐｏ（ａ）核酸を標的にする共役アンチセ
ンス化合物を用いて対象におけるａｐｏ（ａ）の発現を調節するための方法を提供する。
ある特定の実施形態において、ａｐｏ（ａ）の発現が低下する。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の１つ以上の医薬組成物を投与すること
を含む、対象を治療する方法が提供される。ある特定の実施形態において、本発明は、医
薬組成物中のａｐｏ（ａ）核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象を治療
するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、個体は、ａｐｏ（ａ）関連疾
患を有する。ある特定の実施形態において、個体は、Ｌｐ（ａ）関連疾患を有する。ある
特定の実施形態において、個体は、炎症性、心臓血管、および／もしくは代謝性疾患、障
害、または状態を有する。
ある特定の実施形態において、対象は、炎症性、心臓血管、および／もしくは代謝性疾
患、障害、または状態を有する。
ある特定の実施形態において、心臓血管疾患、障害、または状態には、乳糜血症、高ト
リグリセリド血症、大動脈弁狭窄症、動脈瘤（例えば、腹部大動脈瘤）、アンギナ、不整
脈、アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患、冠動脈疾患、冠状動脈性心臓病、脂質異常症
、高コレステロール血症、脂質異常症、高血圧症、高トリグリセリド血症、心筋梗塞、末
梢血管疾患（例えば、末梢動脈疾患）、発作等が含まれるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載のａｐｏ（ａ）を標的にする化合物は、
心臓血管疾患、障害、または状態の生理学的マーカーまたは表現型を調節する。例えば、
この化合物を動物に投与することにより、未処理の動物と比較して、これらの動物におけ
るＬＤＬおよびコレステロールレベルを低下させることができる。ある特定の実施形態に
おいて、生理学的マーカーまたは表現型の調節は、化合物によるａｐｏ（ａ）の阻害に関
連し得る。
ある特定の実施形態において、心臓血管疾患、障害、または状態の生理学的マーカーは
、定量化可能であり得る。例えば、ＬＤＬまたはコレステロールレベルは、例えば、標準
の脂質試験によって測定および定量化され得る。そのようなマーカーについて、ある特定
の実施形態において、マーカーは、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、
４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは９９％
、またはこれらの値のうちのいずれか２つによって定義される範囲に減少し得る。
心臓血管疾患、障害、または状態に関連した症状を予防、治療、または改善することを
必要とする対象における心臓血管疾患、障害、または状態に関連した症状を予防、治療、
または改善するための方法も提供される。ある特定の実施形態において、心臓血管疾患、
障害、または状態に関連した症状の発症率を低下させるための方法が提供される。ある特
定の実施形態において、心臓血管疾患、障害、または状態に関連した症状の重症度を低下
させるための方法が提供される。そのような実施形態において、方法は、治療的に有効な
量のａｐｏ（ａ）核酸を標的にする化合物をそれを必要とする個体に投与することを含む
。
心臓血管疾患、障害、または状態は、多くの身体的症状を特徴とし得る。心臓血管疾患
、障害、または状態に関連した当業者に既知の任意の症状は、本明細書に記載の化合物お
よび方法を用いて予防されるか、治療されるか、改善されるか、またはさもなければ調節
され得る。ある特定の実施形態において、症状は、アンギナ、胸痛、息切れ、動悸、衰弱
、目まい、嘔気、発汗、頻脈、徐脈、不整脈、心房細動、下肢の腫れ、チアノーゼ、疲労
、失神、顔のしびれ、肢のしびれ、跛行または筋けいれん、腹部腫脹、または発熱のうち
のいずれかであり得るが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態において、代謝性疾患、障害、または状態には、高血糖症、前糖尿
病、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）、肥満、インスリン抵抗性、代謝症候群、および糖尿病
性脂質異常症が含まれるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載のａｐｏ（ａ）を標的にする化合物は、
代謝性疾患、障害、または状態の生理学的マーカーまたは表現型を調節する。例えば、こ
の化合物を動物に投与することにより、未処理の動物と比較して、これらの動物における
グルコースおよびインスリン耐性レベルを低下させることができる。ある特定の実施形態
において、生理学的マーカーまたは表現型の調節は、化合物によるａｐｏ（ａ）の阻害に
関連し得る。
ある特定の実施形態において、代謝性疾患、障害、または状態の生理学的マーカーは、
定量化可能であり得る。例えば、グルコースレベルまたはインスリン耐性は、当技術分野
で既知の標準の試験によって測定および定量化され得る。そのようなマーカーについて、
ある特定の実施形態において、マーカーは、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５
、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしく
は９９％、またはこれらの値のいずれか２つによって定義される範囲に減少し得る。別の
例において、インスリン感受性は、当技術分野で既知の標準の試験によって測定および定
量化され得る。そのようなマーカーについて、ある特定の実施形態において、マーカーは
、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、
７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは９９％、またはこれらの値のいずれか２
つによって定義される範囲に増加し得る。
代謝性疾患、障害、または状態に関連した症状を予防、治療、または改善することを必
要とする対象における代謝性疾患、障害、または状態に関連した症状を予防、治療、また
は改善するための方法も提供される。ある特定の実施形態において、代謝性疾患、障害、
または状態に関連した症状の発症率を低下させるための方法が提供される。ある特定の実
施形態において、代謝性疾患、障害、または状態に関連した症状の重症度を低下させるた
めの方法が提供される。そのような実施形態において、方法は、治療的に有効な量のａｐ
ｏ（ａ）核酸を標的にする化合物をそれを必要とする個体に投与することを含む。
代謝性疾患、障害、または状態は、多くの身体的症状を特徴とし得る。代謝性疾患、障
害、または状態に関連した当業者に既知の任意の症状は、本明細書に記載の化合物および
方法を用いて予防されるか、治療されるか、改善されるか、またはさもなければ調節され
得る。ある特定の実施形態において、症状は、過剰な尿産生（多尿症）、過剰な口渇およ
び水分摂取の増加（多渇症）、視界のぼやけ、体重減少、および嗜眠のうちのいずれかで
あり得るが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態において、炎症性疾患、障害、または状態には、大動脈弁狭窄症、
大動脈弁狭窄症、冠状動脈疾患（ＣＡＤ）、アルツハイマー病、および血栓塞栓性疾患、
障害、または状態が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の血栓塞栓性疾患、障
害、または状態には、発作、血栓症、心筋梗塞、および末梢血管疾患が含まれるが、これ
らに限定されない。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載のａｐｏ（ａ）を標的にする化合物は、
炎症性疾患、障害、または状態の生理学的マーカーまたは表現型を調節する。例えば、こ
の化合物を動物に投与することにより、未処置動物と比較して、これらの動物における炎
症性サイトカインまたは他の炎症マーカーのレベルを低下させることができる。ある特定
の実施形態において、生理学的マーカーまたは表現型の調節は、化合物によるａｐｏ（ａ
）の阻害に関連し得る。
ある特定の実施形態において、炎症性疾患、障害、または状態の生理学的マーカーは、
定量化可能であり得る。例えば、サイトカインレベルは、当技術分野で既知の標準の試験
によって測定および定量化され得る。そのようなマーカーについて、ある特定の実施形態
において、マーカーは、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、
３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、
８５％、９０％、９５％、もしくは９９％、またはこれらの値のいずれか２つによって定
義される範囲に減少し得る。
炎症性疾患、障害、または状態に関連した症状を予防、治療、または改善することを必
要とする対象における炎症性疾患、障害、または状態に関連した症状を予防、治療、また
は改善するための方法も提供される。ある特定の実施形態において、炎症性疾患、障害、
または状態に関連した症状の発症率を低下させるための方法が提供される。ある特定の実
施形態において、炎症性疾患、障害、または状態に関連した症状の重症度を低下させるた
めの方法が提供される。そのような実施形態において、方法は、治療的に有効な量のａｐ
ｏ（ａ）核酸を標的にする化合物をそれを必要とする個体に投与することを含む。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の治療的に有効な量の１つ以上の医薬組
成物を投与することを含む、ａｐｏ（ａ）関連疾患、障害、または状態を有する個体を治
療する方法が提供される。ある特定の実施形態において、個体は、上昇したａｐｏ（ａ）
レベルを有する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の治療的に有効な量の１
つ以上の医薬組成物を投与することを含む、Ｌｐ（ａ）関連疾患、障害、または状態を有
する個体を治療する方法が提供される。ある特定の実施形態において、個体は、上昇した
Ｌｐ（ａ）レベルを有する。ある特定の実施形態において、個体は、炎症性、心臓血管、
および／もしくは代謝性疾患、障害、または状態を有する。ある特定の実施形態において
、治療的に有効な量のａｐｏ（ａ）核酸を標的にするアンチセンス化合物の投与は、ａｐ
ｏ（ａ）またはＬｐ（ａ）レベルを監視することを伴う。ある特定の実施形態において、
治療的に有効な量のａｐｏ（ａ）核酸を標的にするアンチセンス化合物投与は、炎症性、
心臓血管、および／もしくは代謝性疾患、またはａｐｏ（ａ）の発現に関連した他の疾患
過程のマーカーを監視して、アンチセンス化合物への個体の応答を決定することを伴う。
医師がａｐｏ（ａ）を標的とするアンチセンス化合物の投与への個体の応答を用いること
により、化合物での治療的介入の量および期間を決定することができる。
ある特定の実施形態において、ａｐｏ（ａ）核酸を標的にするアンチセンス化合物の投
与は、少なくとも約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％
、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしく
は９９％、またはこれらの値のいずれか２つによって定義される範囲でａｐｏ（ａ）発現
の減少をもたらす。ある特定の実施形態において、ａｐｏ（ａ）発現は、少なくとも１０
０ｍｇ／ｄＬ以下、９０ｍｇ／ｄＬ以下、８０ｍｇ／ｄＬ以下、７０ｍｇ／ｄＬ以下、６
０ｍｇ／ｄＬ以下、５０ｍｇ／ｄＬ以下、４０ｍｇ／ｄＬ以下、３０ｍｇ／ｄＬ以下、２
０ｍｇ／ｄＬ以下、または１０ｍｇ／ｄＬ以下に減少する。
ある特定の実施形態において、ａｐｏ（ａ）核酸を標的にするアンチセンス化合物の投
与は、少なくとも約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％
、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしく
は９９％、またはこれらの値のいずれか２つによって定義される範囲のＬｐ（ａ）発現の
減少をもたらす。ある特定の実施形態において、Ｌｐ（ａ）発現は、少なくとも２００ｍ
ｇ／ｄＬ以下、１９０ｍｇ／ｄＬ以下、１８０ｍｇ／ｄＬ以下、１７５ｍｇ／ｄＬ以下、
１７０ｍｇ／ｄＬ以下、１６０ｍｇ／ｄＬ以下、１５０ｍｇ／ｄＬ以下、１４０ｍｇ／ｄ
Ｌ以下、１３０ｍｇ／ｄＬ以下、１２０ｍｇ／ｄＬ以下、１１０ｍｇ／ｄＬ以下、１００
ｍｇ／ｄＬ以下、９０ｍｇ／ｄＬ以下、８０ｍｇ／ｄＬ以下、７０ｍｇ／ｄＬ以下、６０
ｍｇ／ｄＬ以下、５５ｍｇ／ｄＬ以下、５０ｍｇ／ｄＬ以下、４５ｍｇ／ｄＬ以下、４０
ｍｇ／ｄＬ以下、３５ｍｇ／ｄＬ以下、３０ｍｇ／ｄＬ以下、２５ｍｇ／ｄＬ以下、２０
ｍｇ／ｄＬ以下、１５ｍｇ／ｄＬ以下、または１０ｍｇ／ｄＬ以下に減少する。
ある特定の実施形態において、本発明は、ａｐｏ（ａ）核酸を標的にする共役アンチセ
ンス化合物を用いて薬剤を調製するための方法を提供する。ある特定の実施形態において
、ａｐｏ（ａ）を標的にする共役アンチセンス化合物を含む医薬組成物を用いて、炎症性
、心臓血管、および／もしくは代謝性疾患、障害、または状態に罹患するか、またはこれ
らにかかりやすい患者を治療するための薬剤を調製する。

Ａｐｏ（ａ）治療集団
高Ｌｐ（ａ）レベルを有するある特定の対象は、様々な疾患を発症する危険性が著しく
高い（Ｌｉｐｐｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，２０１
１，４１２：７９７－８０１；Ｓｏｌｆｒｉｚｚ ｅｔ ａｌ．）．高Ｌｐ（ａ）レベル
を有する多くの対象において、現在の治療は、Ｌｐ（ａ）レベルを安全なレベルに低下さ
せることができない。Ａｐｏ（ａ）は、Ｌｐ（ａ）の形成に重要な役割を果たし、それ故
にａｐｏ（ａ）を減少させることが、Ｌｐ（ａ）を減少させ、Ｌｐ（ａ）に関連した疾患
を予防、治療、または改善する。
ある特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物および方法での治療は、上
昇したａｐｏ（ａ）レベルおよび／またはＬｐ（ａ）レベルを有するヒト動物に適応され
る。ある特定の実施形態において、ヒトは、１０ｍｇ／ｄＬ以上、２０ｍｇ／ｄＬ以上、
３０ｍｇ／ｄＬ以上、４０ｍｇ／ｄＬ以上、５０ｍｇ／ｄＬ以上、６０ｍｇ／ｄＬ以上、
７０ｍｇ／ｄＬ以上、８０ｍｇ／ｄＬ以上、９０ｍｇ／ｄＬ以上、または１００ｍｇ／ｄ
Ｌ以上のａｐｏ（ａ）レベルを有する。ある特定の実施形態において、ヒトは、１０ｍｇ
／ｄＬ以上、１５ｍｇ／ｄＬ以上、２０ｍｇ／ｄＬ以上、２５ｍｇ／ｄＬ以上、３０ｍｇ
／ｄＬ以上、３５ｍｇ／ｄＬ以上、４０ｍｇ／ｄＬ以上、５０ｍｇ／ｄＬ以上、６０ｍｇ
／ｄＬ以上、７０ｍｇ／ｄＬ以上、８０ｍｇ／ｄＬ以上、９０ｍｇ／ｄＬ以上、１００ｍ
ｇ／ｄＬ以上、１１０ｍｇ／ｄＬ以上、１２０ｍｇ／ｄＬ以上、１３０ｍｇ／ｄＬ以上、
１４０ｍｇ／ｄＬ以上、１５０ｍｇ／ｄＬ以上、１６０ｍｇ／ｄＬ以上、１７０ｍｇ／ｄ
Ｌ以上、１７５ｍｇ／ｄＬ以上、１８０ｍｇ／ｄＬ以上、１９０ｍｇ／ｄＬ以上、２００
ｍｇ／ｄＬ以上のＬｐ（ａ）レベルを有する。

Ｄ．ある特定の医薬組成物
ある特定の実施形態において、本開示は、１個以上のアンチセンス化合物を含む医薬組
成物を提供する。ある特定の実施形態において、そのような医薬組成物は、好適な薬剤的
に許容される希釈剤または担体を含む。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、滅
菌生理食塩溶液および１個以上のアンチセンス化合物を含む。ある特定の実施形態におい
て、そのような医薬組成物は、滅菌生理食塩溶液および１個以上のアンチセンス化合物か
らなる。ある特定の実施形態において、滅菌生理食塩水は、医薬品グレードの生理食塩水
である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、１個以上のアンチセンス化合物お
よび滅菌水を含む。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、１個以上のアンチセン
ス化合物および滅菌水からなる。ある特定の実施形態において、滅菌生理食塩水は、医薬
品グレードの水である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、１個以上のアンチ
センス化合物およびリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む。ある特定の実施形態におい
て、医薬組成物は、１個以上のアンチセンス化合物および滅菌リン酸緩衝生理食塩水（Ｐ
ＢＳ）からなる。ある特定の実施形態において、滅菌生理食塩水は、医薬品グレードのＰ
ＢＳである。
ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、医薬組成物または製剤を調製す
るために薬剤的に許容される活性および／または不活性物質と混合され得る。組成物およ
び医薬組成物を製剤化するための方法は、投与経路、疾患の程度、または投与される用量
を含むが、これらに限定されないいくつかの基準に依存する。
アンチセンス化合物を含む医薬組成物は、任意の薬剤的に許容される塩、エステル、ま
たはそのようなエステルの塩を包含する。ある特定の実施形態において、アンチセンス化
合物を含む医薬組成物は、ヒトを含む動物への投与時に、生物学的に活性な代謝物または
その残渣を（直接的または間接的に）提供することができる１個以上のオリゴヌクレオチ
ドを含む。したがって、例えば、本開示は、アンチセンス化合物の薬剤的に許容される塩
、プロドラッグ、そのようなプロドラッグの薬剤的に許容される塩、および他の生物学的
等価物を対象とする。好適な薬剤的に許容される塩には、ナトリウム塩およびカリウム塩
が含まれるが、これらに限定されない。
プロドラッグは、体内で内因性ヌクレアーゼによって切断されて活性アンチセンスオリ
ゴヌクレオチドを形成するオリゴヌクレオチドの一方または両方の末端におけるさらなる
ヌクレオシドの組み込みを含み得る。
脂質部分は、様々な方法で核酸療法において用いられている。ある特定のそのような方
法において、核酸は、カチオン性脂質と中性脂質の混合物から作られた事前形成されたリ
ポソームまたはリポプレックスに導入される。ある特定の方法において、モノまたはポリ
カチオン性脂質とのＤＮＡ複合体は、中性脂質の存在なしで形成される。ある特定の実施
形態において、脂質部分は、特定の細胞または組織への薬剤の分布を増加させるように選
択される。ある特定の実施形態において、脂質部分は、脂肪組織への薬剤の分布を増加さ
せるように選択される。ある特定の実施形態において、脂質部分は、筋肉組織への薬剤の
分布を増加させるように選択される。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、１個以上の修飾オ
リゴヌクレオチドおよび１個以上の賦形剤を含む。ある特定のそのような実施形態におい
て、賦形剤は、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトー
ス、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキ
シメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンから選択される。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、送達系を含む。送
達系の例として、リポソームおよびエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない
。ある特定の送達系は、疎水性化合物を含む医薬組成物を含むある特定の医薬組成物の調
製に有用である。ある特定の実施形態において、ジメチルスルホキシド等のある特定の有
機溶媒が用いられる。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、特定の組織または
細胞型に本開示の１個以上の薬剤を送達するように設計された１個以上の組織特異的送達
分子を含む。例えば、ある特定の実施形態において、医薬組成物は、組織特異的抗体でコ
ーティングされたリポソームを含む。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、共溶媒系を含む。
ある特定のそのような共溶媒系は、例えば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水
混和性有機ポリマー、および水相を含む。ある特定の実施形態において、そのような共溶
媒系は、疎水性化合物に用いられる。そのような共溶媒系の非限定的な例にはＶＰＤ共溶
媒系があり、これは、３ｗ／ｖ％のベンジルアルコール、８ｗ／ｖ％の非極性界面活性剤
ポリソルベート８０（商標）、および６５ｗ／ｖ％のポリエチレングリコール３００を含
む無水エタノールの溶液である。そのような共溶媒系の割合は、それらの溶解度および毒
性特性を著しく変化させることなく大幅に変化し得る。さらに、共溶媒成分の同一性は変
化し得、例えば、他の界面活性剤をポリソルベート８０（商標）の代わりに使用してもよ
く、ポリエチレングリコールの画分サイズは変化し得、他の生体適合性ポリマーは、ポリ
エチレングリコール、例えば、ポリビニルピロリドンに取って代わり得、他の糖または多
糖は、デキストロースと置き換わり得る。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、経口投与のために
調製される。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、口腔投与のために調製される
。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、注入による投与（例えば、静脈内、皮下
、筋肉内等）のために調製される。ある特定のそのような実施形態において、医薬組成物
は、担体を含み、水溶液、例えば、水または生理学的に相溶性の緩衝液、例えば、ハンク
ス溶液、リンガー溶液、または生理学的生理食塩水緩衝液等の中で製剤化される。ある特
定の実施形態において、他の成分（例えば、溶解に役立つか、または防腐剤の役目を果た
す成分）が含まれる。ある特定の実施形態において、注入可能な懸濁液は、適切な液体担
体、懸濁化剤等を用いて調製される。注入用のある特定の医薬組成物は、単位剤形で、例
えば、アンプル単位で提供されるか、または多用量容器内に提供される。注入用のある特
定の医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンであ
り、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤等の製剤化剤を含有し得る。注入用の医
薬組成物における使用に好適なある特定の溶媒には、親油性溶媒および脂肪油、例えば、
ゴマ油、合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド、および
リポソームが含まれるが、これらに限定されない。水性注入懸濁液は、カルボキシルメチ
ルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストラン等の懸濁液の粘度を増加さ
せる物質を含有し得る。任意に、そのような懸濁液は、好適な安定剤または高度に濃縮さ
れた溶液の調製を可能にする薬剤の溶解度を増加させる薬剤も含有し得る。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、経粘膜投与のために調製される。ある特
定のそのような実施形態において、浸透する障壁に適切な浸透剤が製剤化において用いら
れる。そのような浸透剤は、一般に当技術分野で既知である。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、治療的に効果的な
量のオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態において、治療的に効果的な量は、
疾患の症状を防止するか、疾患の症状を軽減するか、もしくは疾患の症状を改善するか、
または治療される対象の生存期間を延長させるのに十分な量である。治療的に効果的な量
の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される１個以上の修飾オリゴヌクレオチ
ドは、プロドラッグとして製剤化される。ある特定の実施形態において、生体内投与時に
、プロドラッグは、オリゴヌクレオチドの生物学的に、薬剤的に、または治療的により活
性な形態に化学変換される。ある特定の実施形態において、プロドラッグは、対応する活
性形態よりも投与し易いため、有用である。例えば、ある特定の事例において、プロドラ
ッグは、対応する活性形態よりも生物学的に利用可能である（例えば、経口投与によって
）。ある特定の事例において、プロドラッグは、対応する活性形態と比較して、改善され
た溶解度を有し得る。ある特定の実施形態において、プロドラッグは、対応する活性形態
よりも水溶性が低い。ある特定の事例において、そのようなプロドラッグは、水溶解度が
移動性に害を及ぼす細胞膜にわたって優れた透過性を有する。ある特定の実施形態におい
て、プロドラッグは、エステルである。ある特定のそのような実施形態において、エステ
ルは、投与時にカルボン酸に代謝的に加水分解される。ある特定の事例において、カルボ
ン酸含有化合物は、対応する活性形態である。ある特定の実施形態において、プロドラッ
グは、酸基に結合される短ペプチド（ポリアミノ酸）を含む。ある特定のそのような実施
形態において、ペプチドは、投与時に切断されて、対応する活性形態を形成する。
ある特定の実施形態において、本開示は、細胞内の標的核酸の量または活性を低減させ
る、組成物および方法を提供する。ある特定の実施形態において、細胞は、動物内に存在
する。ある特定の実施形態において、動物は、哺乳動物である。ある特定の実施形態にお
いて、動物は、齧歯動物である。ある特定の実施形態において、動物は、霊長類である。
ある特定の実施形態において、動物は、非ヒト霊長類である。ある特定の実施形態におい
て、動物は、ヒトである。
ある特定の実施形態において、本開示は、本開示のオリゴヌクレオチドを含む医薬組成
物を動物に投与する方法を提供する。好適な投与経路には、経口投与、直腸投与、経粘膜
投与、腸内投与、経腸投与、局所投与、坐薬投与、吸入による投与、髄腔内投与、脳室内
投与、腹腔内投与、鼻腔内投与、眼内投与、腫瘍内投与、ならびに非経口（例えば、静脈
内、筋肉内、髄内、および皮下）投与が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の
実施形態において、薬学的髄腔内薬が投与されて、全身曝露ではなく局所曝露を達成する
。例えば、医薬組成物は、所望の罹患部に（例えば、肝臓に）直接注入され得る。

参照による非限定的な開示および組み込み
本明細書に記載のある特定の化合物、組成物、および方法がある特定の実施形態に従っ
て具体的に記載されているが、以下の実施例は、本明細書に記載の化合物を例証する役目
のみを果たし、それを限定するようには意図されていない。本出願に列挙される参考文献
、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号等の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願に添付される配列表が必要に応じて各配列を「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」のいず
れか一方と特定するが、実際には、それらの配列は、化学修飾の任意の組み合わせで修飾
され得る。当業者であれば、修飾オリゴヌクレオチドを説明するための「ＲＮＡ」または
「ＤＮＡ」のそのような指定が、ある特定の事例において、任意であることを容易に認識
する。例えば、２’－ＯＨ糖部分およびチミン塩基を含むヌクレオシドを含むオリゴヌク
レオチドは、修飾糖を有するＤＮＡ（ＤＮＡの天然２’－Ｈの場合、２’－ＯＨ）または
修飾塩基を有するＲＮＡ（ＲＮＡの天然ウラシルの場合、チミン（メチル化ウラシル））
と記載され得る。
したがって、配列表中のものを含むが、これらに限定されない本明細書に提供される核
酸配列は、修飾核酸塩基を有するそのような核酸を含むが、これらに限定されない天然ま
たは修飾ＲＮＡおよび／またはＤＮＡの任意の組み合わせを含有する核酸を包含するよう
意図される。さらなる例であって制限するものではなく、核酸塩基配列「ＡＴＣＧＡＴＣ
Ｇ」を有するオリゴヌクレオチドは、修飾または非修飾にかかわらず、ＲＮＡ塩基、例え
ば、配列「ＡＵＣＧＡＵＣＧ」を有するオリゴヌクレオチド、ならびに「ＡＵＣＧＡＴＣ
Ｇ」等のいくつかのＤＮＡ塩基およびいくつかのＲＮＡ塩基を有するオリゴヌクレオチド
、ならびに「ＡＴｍｅＣＧＡＵＣＧ」等の他の修飾塩基を有するオリゴヌクレオチドを含
むそのような化合物を含むが、これらに限定されないそのような核酸塩基配列を有する任
意のオリゴヌクレオチドを包含し、式中、ｍｅＣは、５位にメチル基を含むシトシン塩基
を示す。
以下の実施例は、本開示のある特定の実施形態を例証するものであり、限定するもので
はない。さらに、特定の実施形態が提供される場合、本発明者らは、それらの特定の実施
形態の一般的適用を企図している。例えば、特定のモチーフを有するオリゴヌクレオチド
の開示は、そのモチーフまたは同様のモチーフを有するさらなるオリゴヌクレオチドへの
合理的な支持を提供する。同様に、例えば、特定の高親和性修飾が特定の位置に出現する
場合、同一の位置での他の高親和性修飾は、別途示されない限り、好適であると見なされ
る。

実施例１：ホスホラミダイト（化合物１、１ａ、および２）の調製のための一般的方法
Figure 2022017514000218
化合物１、１ａ、および２を、本明細書に記載される当技術分野で周知の手順通りに調
製した（Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，２１
（４），１１２２－１１２５，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１０，７５（５），１５６
９－１５８１，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，２０
０８，５２（１），５５３－５５４）、ならびに公開されたＰＣＴ国際出願（国際公開第
ＷＯ２０１１／１１５８１８号、同第ＷＯ２０１０／０７７５７８号、同第ＷＯ２０１０
／０３６６９８号、同第ＷＯ２００９／１４３３６９号、同第ＷＯ２００９／００６４７
８、および同第ＷＯ２００７／０９００７１号）、ならびに米国特許第７，５６９，６８
６号も参照のこと）。

実施例２：化合物７の調製
Figure 2022017514000219
化合物３（２－アセトアミド－１，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－２－デオキシ
－β－Ｄガラクトピラノースまたはガラクトサミンペンタアセテート）は、市販のもので
ある。化合物５を公開された手順（Ｗｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
，１９９１，３４，２６９２）に従って調製した。

実施例３：化合物１１の調製
Figure 2022017514000220
化合物８および９は、市販のものである。
実施例４：化合物１８の調製
Figure 2022017514000221
化合物１１を実施例３に例証される手順通りに調製した。化合物１４は、市販のもので
ある。化合物１７を、Ｒｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４
，４７，５７９８－５８０８）によって報告された同様の手順を用いて調製した。
実施例５：化合物２３の調製
Figure 2022017514000222
化合物１９および２１は、市販のものである。
実施例６：化合物２４の調製
Figure 2022017514000223
化合物１８および２３を実施例４および５に例証される手順通りに調製した。
実施例７：化合物２５の調製
Figure 2022017514000224
化合物２４を実施例６に例証される手順通りに調製した。

実施例８：化合物２６の調製
Figure 2022017514000225
化合物２４を実施例６に例証される手順通りに調製する。

実施例９：３’末端にＧａｌＮＡｃ３－１を含む共役ＡＳＯ（化合物２９）の一般的調製
Figure 2022017514000226
Figure 2022017514000227
保護されたＧａｌＮＡｃ３－１は、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000228
共役基ＧａｌＮＡｃ３－１のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ３－１ａ）
を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ＧａｌＮＡ
ｃ３－１ａは、以下の式を有する。
Figure 2022017514000229
固体支持体結合保護ＧａｌＮＡｃ３－１（化合物２５）を実施例７に例証される手順通
りに調製した。３’末端にＧａｌＮＡｃ３－１を含むオリゴマー化合物２９を、自動ＤＮ
Ａ／ＲＮＡ合成における標準の手順を用いて調製した（Ｄｕｐｏｕｙ ｅｔ ａｌ．，Ａ
ｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００６，４５，３６２３－３６２７を参照のこ
と）。ホスホラミダイト構築ブロック（化合物１および１ａ）を実施例１に例証される手
順通りに調製した。他のホスホラミダイト構築ブロックを用いて既定の配列および組成を
有するオリゴマー化合物を調製することができるため、例証されるホスホラミダイトは、
代表的なものであり、限定するようには意図されていない。固体支持体に添加されるホス
ホラミダイトの順序および量を調整して、本明細書に記載のギャップトオリゴマー化合物
を調製することができる。そのようなギャップトオリゴマー化合物は、任意の所与の標的
によって指示される既定の組成および塩基配列を有し得る。

実施例１０：５’末端にＧａｌＮＡｃ３－１を含む共役ＡＳＯ（化合物３４）の一般的調
製
Figure 2022017514000230
Ｕｎｙｌｉｎｋｅｒ（商標）３０は、市販のものである。５’末端にＧａｌＮＡｃ３－
１クラスターを含むオリゴマー化合物３４を、自動ＤＮＡ／ＲＮＡ合成における標準の手
順を用いて調製する（Ｄｕｐｏｕｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅ
ｄ．，２００６，４５，３６２３－３６２７を参照のこと）。ホスホラミダイト構築ブロ
ック（化合物１および１ａ）を実施例１に例証される手順通りに調製した。他のホスホラ
ミダイト構築ブロックを用いて既定の配列および組成を有するオリゴマー化合物を調製す
ることができるため、例証されるホスホラミダイトは、代表的なものであり、限定するよ
うには意図されていない。固体支持体に添加されるホスホラミダイトの順序および量を調
整して、本明細書に記載のギャップトオリゴマー化合物を調製することができる。そのよ
うなギャップトオリゴマー化合物は、任意の所与の標的によって指示される既定の組成お
よび塩基配列を有し得る。
実施例１１：化合物３９の調製
Figure 2022017514000231
化合物４、１３、および２３を実施例２、４、および５に例証される手順通りに調製し
た。化合物３５をＲｏｕｃｈａｕｄ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，
２０１１，１２，２３４６－２３５３に公開された同様の手順を用いて調製する。
実施例１２：化合物４０の調製
Figure 2022017514000232
化合物３８を実施例１１に例証される手順通りに調製する。
実施例１３：化合物４４の調製
Figure 2022017514000233
化合物２３および３６を実施例５および１１に例証される手順通りに調製する。化合物
４１を、国際公開第ＷＯ２００９０８２６０７号に公開された同様の手順を用いて調製す
る。
実施例１４：化合物４５の調製
Figure 2022017514000234
化合物４３を実施例１３に例証される手順通りに調製する。
実施例１５：化合物４７の調製
Figure 2022017514000235
化合物４６は、市販のものである。
実施例１６：化合物５３の調製
Figure 2022017514000236
化合物４８および４９は、市販のものである。化合物１７および４７を実施例４および
１５に例証される手順通りに調製する。
実施例１７：化合物５４の調製
Figure 2022017514000237
化合物５３を実施例１６に例証される手順通りに調製する。
実施例１８：化合物５５の調製
Figure 2022017514000238
化合物５３を実施例１６に例証される手順通りに調製する。
実施例１９：固相技法による３’位にＧａｌＮＡｃ３－１を含む共役ＡＳＯの調製のため
の一般的方法（ＩＳＩＳ ６４７５３５、６４７５３６、および６５１９００の調製）
別途明記されない限り、オリゴマー化合物の合成に用いるすべての試薬および溶液を商
業的供給源から購入する。標準のホスホラミダイト構築ブロックおよび固体支持体を、例
えば、Ｔ、Ａ、Ｇ、およびｍＣ残基を含む、ヌクレオシド残基の組み込みのために用いる
。無水アセトニトリル中のホスホラミダイトの０．１Ｍ溶液をβ－Ｄ－２’－デオキシリ
ボヌクレオシドおよび２’－ＭＯＥに用いた。
カラムに充填されたＧａｌＮＡｃ３－１を充填したＶＩＭＡＤ固体支持体（１１０μｍ
ｏｌ／ｇ、Ｇｕｚａｅｖ ｅｔ ａｌ．，２００３）におけるホスホラミダイトカップリ
ング方法を用いて、ＡＳＯ合成を、ＡＢＩ ３９４合成装置（１～２μｍｏｌの規模）ま
たはＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＡｅＫＴＡオリゴパイロット
合成装置（４０～２００μｍｏｌの規模）上で実行した。このカップリングステップにつ
いて、固体支持体の充填に対して４倍超過したホスホラミダイトを送達し、ホスホラミダ
イト縮合を１０分間行った。すべての他のステップは、製造業者から提供された標準のプ
ロトコルに従った。トルエン中の６％ジクロロ酢酸の溶液を用いて、ヌクレオチドの５’
－ヒドロキシル基からジメトキシトリチル（ＤＭＴ）基を除去した。カップリングステッ
プ中、無水ＣＨ３ＣＮ中の４，５－ジシアノイミダゾール（０．７Ｍ）を活性剤として用
いた。ホスホロチオエート結合を、３分間の接触時間で、１：１のピリジン／ＣＨ３ＣＮ
のキサンタンヒドリドの０．１Ｍ溶液との硫化によって導入した。６％の水を含有するＣ
Ｈ３ＣＮ中の２０％のｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドの溶液を酸化剤として用いて
、１２分間の接触時間で、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を得た。
所望の配列が構築された後、シアノエチルホスフェート保護基を、４５分間の接触時間
で、トリエチルアミンとアセトニトリルの１：１（ｖ／ｖ）の混合物を用いて脱保護した
。固体支持体結合ＡＳＯをアンモニア水（２８～３０重量％）中に懸濁し、５５℃で６時
間加熱した。
その後、非結合ＡＳＯを濾過し、アンモニアを沸去した。残渣を強力なアニオン交換カ
ラム上での高圧液体クロマトグラフィーによって精製した（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ
Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓｏｕｒｃｅ ３０Ｑ、３０μｍ、２．５４×８ｃｍ、Ａ＝３
０％ＣＨ３ＣＮ水溶液中１００ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝Ａ中１．５Ｍ ＮａＢｒ、６
０分後０～４０％のＢ、流量１４ｍＬ／分－１、λ＝２６０ｎｍ）。残渣を逆相カラム上
でのＨＰＬＣにより脱塩して、固体支持体への初期充填に基づいて１５～３０％の単離収
率で所望のＡＳＯを得た。ＡＳＯを、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＭＳＤシステムを用い
たイオン対ＨＰＬＣカップリングＭＳ分析によって特徴付けた。
当技術分野で周知の標準のオリゴヌクレオチド合成手順を用いて共役体を含まないアン
チセンスオリゴヌクレオチドを合成した。
これらの方法を用いて、ＡｐｏＣ ＩＩＩを標的とする３個の別個のアンチセンス化合
物を調製した。以下の表１７に要約されるように、ＡｐｏＣ ＩＩＩを標的とする３個の
アンチセンス化合物の各々は、同一の核酸塩基配列を有し、ＩＳＩＳ ３０４８０１は、
すべてのホスホロチオエート結合を有する５－１０－５ＭＯＥギャップマーであり、ＩＳ
ＩＳ ６４７５３５は、ＧａｌＮＡｃ３－１をその３’末端で共役させたことを除いて、
ＩＳＩＳ ３０４８０１と同一であり、ＩＳＩＳ ６４７５３６は、その化合物のある特
定のヌクレオシド間結合がホスホジエステル結合であることを除いて、ＩＳＩＳ ６４７
５３５と同一であった。表１７にさらに要約されるように、ＳＲＢ－１を標的とする２個
の別個のアンチセンス化合物を合成した。ＩＳＩＳ ４４０７６２は、すべてのホスホロ
チオエートヌクレオシド間結合を有する２－１０－２ ｃＥｔギャップマーであり、ＩＳ
ＩＳ ６５１９００は、その３’末端にＧａｌＮＡｃ３－１を含めたことを除いて、ＩＳ
ＩＳ ４４０７６２と同一であった。
Figure 2022017514000239
下付き文字「ｅ」は、２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β－Ｄ－２’
－デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｋ」は、６’－（Ｓ）－ＣＨ３二環式ヌクレオシ
ド（例えば、ｃＥｔ）を示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（ＰＳ
）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」は
、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－を示す。上付き文字「ｍ」は、５－メチルシトシンを示す
。「ＧａｌＮＡｃ３－１」は、先に実施例９に示された構造を有する共役基を示す。Ｇａ
ｌＮＡｃ３－１が、ＡＳＯを共役体の残りに連結させる切断可能なアデノシンを含み、「
ＧａｌＮＡｃ３－１ａ」と指定されることに留意されたい。上述の表でこの命名法を用い
て、共役体の一部であるアデノシンを含む全核酸塩基配列を示す。したがって、上述の表
において、「Ａｄｏ」を省略して「ＧａｌＮＡｃ３－１」で終了する配列を列記すること
もできる。下付き文字「ａ」を用いて切断可能なヌクレオシドまたは切断可能な部分を欠
く共役基の部分を示すこの慣例をこれらの実施形態にわたって用いる。切断可能な部分を
欠く共役基のこの部分は、本明細書において「クラスター」または「共役クラスター」ま
たは「ＧａｌＮＡｃ３クラスター」と称される。ある特定の事例において、これは、その
クラスターおよびその切断可能な部分を別々に提供することによって共役基を説明するの
に好都合である。
実施例２０：ｈｕＡｐｏＣ ＩＩＩトランスジェニックマウスにおけるヒトＡｐｏＣ Ｉ
ＩＩの用量依存的アンチセンス阻害
それぞれヒトＡｐｏＣ ＩＩＩを標的とし、かつ上に記載されるＩＳＩＳ ３０４８０
１およびＩＳＩＳ ６４７５３５を別々に試験し、用量依存的試験において、ヒトＡｐｏ
Ｃ ＩＩＩトランスジェニックマウスにおけるヒトＡｐｏＣ ＩＩＩを阻害するそれらの
能力について評価した。
処理
ヒトＡｐｏＣＩＩＩトランスジェニックマウスを１２時間の明暗周期で維持し、Ｔｅｋ
ｌａｄ実験食餌を不断給餌した。実験開始前に動物を研究施設で少なくとも７日間順化さ
せた。ＡＳＯをＰＢＳ中に調製し、０．２ミクロンのフィルターを通して濾過して滅菌し
た。注入のためにＡＳＯを０．９％ＰＢＳ中に溶解した。
ヒトＡｐｏＣ ＩＩＩトランスジェニックマウスに、ＩＳＩＳ ３０４８０１もしくは
６４７５３５を、０．０８、０．２５、０．７５、２．２５、もしくは６．７５μｍｏｌ
／ｋｇで、または対照としてＰＢＳを、週１回２週間、腹腔内注入した。各処理群は、４
匹の動物から成った。最終用量の投与から４８時間後に血液を各マウスから採取し、マウ
スを屠殺し、組織を収集した。
ＡｐｏＣ ＩＩＩ ｍＲＮＡ分析
標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）
ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）
を用いて、マウスの肝臓におけるＡｐｏＣ ＩＩＩ ｍＲＮＡレベルを決定した。ＰＢＳ
処理対照に規準化する前に（Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎを用いて）ＡｐｏＣ ＩＩＩ ｍＲＮＡ
レベルを全ＲＮＡに対して相対的に決定した。以下の結果を、ＰＢＳ処理対照に規準化さ
れた各処理群のＡｐｏＣ ＩＩＩ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして提示し、「％
ＰＢＳ」で表示する。各ＡＳＯの半数効果濃度（ＥＤ５０）も以下の表１８に提示する。
例証されるように、ＰＢＳ対照と比較して、両方のアンチセンス化合物がＡｐｏＣ Ｉ
ＩＩ ＲＮＡを減少させた。さらに、ＧａｌＮＡｃ３－１に共役されるアンチセンス化合
物（ＩＳＩＳ ６４７５３５）は、ＧａｌＮＡｃ３－１共役体を欠くアンチセンス化合物
（ＩＳＩＳ ３０４８０１）よりもはるかに強力であった。
Figure 2022017514000240
ＡｐｏＣ ＩＩＩタンパク質分析（比濁アッセイ）
２０１３年３月２９日の出版前にオンラインで公開されたＧｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ（
Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）によって報告された手順を用いて、血漿Ａ
ｐｏＣ ＩＩＩタンパク質分析を決定した。
マウスから単離した約１００μＬの血漿を、希釈することなく、Ｏｌｙｍｐｕｓ臨床分
析器および市販の比濁ＡｐｏＣ ＩＩＩアッセイ（Ｋａｍｉｙａ、カタログ番号ＫＡＩ－
００６、Ｋａｍｉｙａ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ，Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ）を用いて分析し
た。アッセイプロトコルを供給業者が説明する通りに実行した。
以下の表１９に示されるように、ＰＢＳ対照と比較して、両方のアンチセンス化合物が
ＡｐｏＣ ＩＩＩタンパク質を減少させた。さらに、ＧａｌＮＡｃ３－１に共役されるア
ンチセンス化合物（ＩＳＩＳ ６４７５３５）は、ＧａｌＮＡｃ３－１共役体を欠くアン
チセンス化合物（ＩＳＩＳ ３０４８０１）よりもはるかに強力であった。
Figure 2022017514000241
血漿トリグリセリドおよびコレステロールを、Ｂｌｉｇｈ ａｎｄ Ｄｙｅｒの方法（
Ｂｌｉｇｈ，Ｅ．Ｇ．ａｎｄ Ｄｙｅｒ，Ｗ．Ｊ．Ｃａｎ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈｙ
ｓｉｏｌ．３７：９１１－９１７、１９５９）（Ｂｌｉｇｈ，Ｅ ａｎｄ Ｄｙｅｒ，Ｗ
，Ｃａｎ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈｙｓｉｏｌ，３７，９１１－９１７，１９５９）（
Ｂｌｉｇｈ，Ｅ ａｎｄ Ｄｙｅｒ，Ｗ，Ｃａｎ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈｙｓｉｏｌ
，３７，９１１－９１７，１９５９）を用いて抽出し、Ｂｅｃｋｍａｎｎ Ｃｏｕｌｔｅ
ｒ臨床分析器および市販の試薬を用いて測定した。
トリグリセリドレベルを、ＰＢＳを注入したマウスに対して相対的に測定し、「％ＰＢ
Ｓ」で表示する。結果を表２０に提示する。例証されるように、両方のアンチセンス化合
物がトリグリセリドレベルを低下させた。さらに、ＧａｌＮＡｃ３－１に共役されるアン
チセンス化合物（ＩＳＩＳ ６４７５３５）は、ＧａｌＮＡｃ３－１共役体を欠くアンチ
センス化合物（ＩＳＩＳ ３０４８０１）よりもはるかに強力であった。
Figure 2022017514000242
血漿試料をＨＰＬＣによって分析して、総コレステロールの量およびコレステロール（
ＨＤＬおよびＬＤＬ）の異なる画分の量を決定した。結果を表２１および２２に提示する
。例証されるように、両方のアンチセンス化合物が総コレステロールレベルを低下させ、
ＬＤＬを低下させ、ＨＤＬを上昇させた。さらに、ＧａｌＮＡｃ３－１に共役されるアン
チセンス化合物（ＩＳＩＳ ６４７５３５）は、ＧａｌＮＡｃ３－１共役体を欠くアンチ
センス化合物（ＩＳＩＳ ３０４８０１）よりもはるかに強力であった。ＨＤＬレベルの
増加およびＬＤＬレベルの減少は、ＡｐｏＣ ＩＩＩのアンチセンス阻害の心臓血管の有
益な影響である。
Figure 2022017514000243
Figure 2022017514000244
薬物動態分析（ＰＫ）
ＡＳＯのＰＫも評価した。肝臓および腎臓試料を切り刻み、標準のプロトコルを用いて
抽出した。試料をＩＰ－ＨＰＬＣ－ＭＳを利用するＭＳＤ１で分析した。全長ＩＳＩＳ
３０４８０１および６４７５３５の組織レベル（μｇ／ｇ）を測定し、結果を表２３に提
供する。例証されるように、総全長アンチセンス化合物の肝臓濃度は、これら２個のアン
チセンス化合物と同様であった。したがって、ＧａｌＮＡｃ３－１共役アンチセンス化合
物が肝臓でより活性であるが（上のＲＮＡおよびタンパク質データによって実証されるよ
うに）、肝臓内で著しく高い濃度では存在しない。実際には、計算されたＥＣ５０（表２
３に提供される）は、共役化合物の強度の観察された増加が蓄積の増加に完全に起因する
わけではないことを裏付ける。この結果は、共役体が、肝臓蓄積単独以外の機構によって
、恐らくアンチセンス化合物の細胞への生産的な取り込みを改善することによって、強度
を改善したことを示唆する。
結果は、腎臓におけるＧａｌＮＡｃ３－１共役アンチセンス化合物の濃度が、ＧａｌＮ
Ａｃ共役体を欠くアンチセンス化合物の濃度よりも低いことも示す。これは、いくつかの
有益な治療的意味を有する。腎臓における活性が要求されない治療的指標において、腎臓
への曝露は、腎毒性の危険性を有し、それに見合う利益がない。さらに、腎臓における高
濃度は、典型的には、尿への化合物の損失をもたらし、より迅速なクリアランスをもたら
す。したがって、非腎臓標的の場合、腎臓蓄積は望ましくない。これらのデータは、Ｇａ
ｌＮＡｃ３－１共役が腎臓蓄積を減少させることを示唆する。
Figure 2022017514000245
ＩＳＩＳ ６４７５３５の代謝物も特定し、それらの質量を高分解能質量分析によって
確認した。観察された代謝物の切断部位および構造を以下に示す。標準の手順を用いて全
長ＡＳＯの相対％を計算し、結果を表２３に提示する。ＩＳＩＳ ６４７５３５の主な代
謝物は、全共役体を欠く全長ＡＳＯ（すなわち、ＩＳＩＳ ３０４８０１）であり、これ
は、以下に示される切断部位Ａでの切断に由来する。さらに、他の切断部位に由来するさ
らなる代謝物も観察された。これらの結果は、細胞内の酵素によって切断され得るか、ま
たはサイトゾルの還元環境下で切断し得るか、またはエンドソームおよびリゾソーム内の
酸性ｐＨに適応性のある、ＧａｌＮＡｃ３－１糖とＡＳＯとの間のエステル、ペプチド、
ジスルフィド、ホスホラミデート、またはアシルヒドラゾン等の他の切断可能な結合の導
入も有用であり得ることを示唆する。
Figure 2022017514000246
Figure 2022017514000247
Figure 2022017514000248
Figure 2022017514000249
 実施例２１：単回投与試験におけるヒトＡｐｏＣ ＩＩＩトランスジェニックマウスにお
けるヒトＡｐｏＣ ＩＩＩのアンチセンス阻害
それぞれヒトＡｐｏＣ ＩＩＩを標的とし、かつ表１７に記載されるＩＳＩＳ ３０４
８０１、６４７５３５、および６４７５３６を、単回投与試験において、ヒトＡｐｏＣ
ＩＩＩトランスジェニックマウスにおけるヒトＡｐｏＣ ＩＩＩを阻害するそれらの能力
についてさらに評価した。
処理
ヒトＡｐｏＣＩＩＩトランスジェニックマウスを１２時間の明暗周期に維持し、Ｔｅｋ
ｌａｄ実験食餌を不断給餌した。実験開始前に動物を研究施設で少なくとも７日間順化さ
せた。ＡＳＯをＰＢＳ中に調製し、０．２ミクロンのフィルターを通して濾過して滅菌し
た。注入のためにＡＳＯを０．９％ＰＢＳ中に溶解した。
ヒトＡｐｏＣ ＩＩＩトランスジェニックマウスに、ＩＳＩＳ ３０４８０１、６４７
５３５、もしくは６４７５３６（上述のもの）、またはＰＢＳ処理対照を、以下に示され
る投与量で１回、腹腔内注入した。処理群は、３匹の動物から成り、対照群は、４匹の動
物から成った。治療前および最終服用後に血液を各マウスから採取し、血漿試料を分析し
た。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺した。
試料を収集し、分析して、肝臓におけるＡｐｏＣ ＩＩＩ ｍＲＮＡおよびタンパク質
レベル、血漿トリグリセリド、ならびにＨＤＬおよびＬＤＬ画分を含むコレステロールを
決定し、上述（実施例２０）のように評価した。これらの分析からのデータを、以下の表
２４～２８に提示する。血清における肝臓トランスアミナーゼレベル、アラニンアミノト
ランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ
）を、標準のプロトコルを用いて、生理食塩水を注入したマウスに対して相対的に測定し
た。ＡＬＴおよびＡＳＴレベルは、アンチセンス化合物がすべての投与量で良好な耐性で
あったことを示した。
これらの結果は、ＧａｌＮＡｃ３－１共役体を欠くアンチセンス化合物（ＩＳＩＳ ３
０４８０１）と比較して、３’末端ＧａｌＮＡｃ３－１共役体を含むアンチセンス化合物
（ＩＳＩＳ ６４７５３５および６４７５３６）の強度の改善を示す。さらに、ＧａｌＮ
Ａｃ３－１共役体およびいくつかのホスホジエステル結合を含むＩＳＩＳ ６４７５３６
は、同一の共役体を含むＩＳＩＳ ６４７５３５と同程度に強力であり、ＡＳＯ内のすべ
てのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合である。
Figure 2022017514000250
Figure 2022017514000251
Figure 2022017514000252
Figure 2022017514000253
Figure 2022017514000254
これらの結果は、ＧａｌＮＡｃ３－１共役体がアンチセンス化合物の強度を改善するこ
とを裏付ける。これらの結果は、ＧａｌＮＡｃ３－１共役アンチセンス化合物の同等の強
度も示し、これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、混合結合（６個のホスホジエス
テル結合を有するＩＳＩＳ ６４７５３６）および同一のアンチセンス化合物の完全なホ
スホロチオエートバージョン（ＩＳＩＳ ６４７５３５）を有する。
ホスホロチオエート結合は、アンチセンス化合物にいくつかの特性を提供する。例えば
、これらは、ヌクレアーゼ消化に抵抗し、タンパク質に結合し、腎臓／尿ではなく肝臓に
おける化合物の蓄積をもたらす。これらは、肝臓における兆候を治療する際に特に望まし
い特性である。しかしながら、ホスホロチオエート結合は、炎症性応答とも関連している
。したがって、化合物におけるホスホロチオエート結合の数を減少させることにより、炎
症の危険性の減少が見込まれるが、肝臓中の化合物の濃度も低下させ、腎臓および尿中の
濃度を増加させ、ヌクレアーゼの存在下で安定性を低下させ、全体の強度を低下させる。
これらの結果は、ある特定のホスホロチオエート結合がホスホジエステル結合に置換され
たＧａｌＮＡｃ３－１共役アンチセンス化合物が、肝臓における標的に対して、完全なホ
スホロチオエート結合を有する対応物と同程度に強力であることを示す。そのような化合
物は、より炎症誘発性が低いと見込まれる（ＰＳの減少が炎症性効果の減少をもたらすこ
とを示す実験を説明する実施例２４を参照のこと）。

実施例２２：生体内におけるＳＲＢ－１を標的とするＧａｌＮＡｃ３－１共役修飾ＡＳＯ
の影響
それぞれＳＲＢ－１を標的とし、かつ表１７に記載されるＩＳＩＳ ４４０７６２およ
び６５１９００を、用量依存的試験において、Ｂａｌｂ／ｃマウスにおけるＳＲＢ－１を
阻害するそれらの能力について評価した。
処理
６週齢の雄Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈ
ａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、ＩＳＩＳ ４４０７６２、６５１９００、またはＰＢＳ処理対照
を、以下に示される投与量で１回、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。
最終投与の４８時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣ
ＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒ
ｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるＳＲＢ－１ ｍＲＮＡ
レベルを決定した。ＰＢＳ処理対照に規準化する前に（Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎを用いて）Ｓ
ＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを全ＲＮＡに対して相対的に決定した。以下の結果を、ＰＢＳ
処理対照に規準化された各処理群のＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして
提示し、「％ＰＢＳ」で表示する。
表２９に例証されるように、両方のアンチセンス化合物がＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベル
を低下させた。さらに、ＧａｌＮＡｃ３－１共役体（ＩＳＩＳ ６５１９００）を含むア
ンチセンス化合物は、ＧａｌＮＡｃ３－１共役体を欠くアンチセンス化合物（ＩＳＩＳ
４４０７６２）よりもはるかに強力であった。これらの結果は、異なる標的に相補的であ
り、かつ異なる化学修飾ヌクレオシドを有するアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて
、ＧａｌＮＡｃ３－１共役体の強度利益が観察されることを示し、この事例において、修
飾ヌクレオシドは、拘束エチル糖部分（二環式糖部分）を含む。
Figure 2022017514000255
実施例２３：ヒト末梢血単核細胞（ｈＰＢＭＣ）アッセイプロトコル
ＢＤ Ｖａｕｔａｉｎｅｒ ＣＰＴチューブ法を用いてｈＰＢＭＣアッセイを実行した
。ＵＳ ＨｅａｌｔｈＷｏｒｋｓ ｃｌｉｎｉｃ（Ｆａｒａｄａｙ ＆ Ｅｌ Ｃａｍｉ
ｎｏ Ｒｅａｌ、Ｃａｒｌｓｂａｄ）においてインフォームドコンセントを得た志願ドナ
ー由来の全血試料を得て、４～１５個のＢＤ Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ ＣＰＴ８ｍＬチュ
ーブ（ＶＷＲカタログ番号ＢＤ３６２７５３）内に収集した。ＰＢＭＣアッセイデータシ
ートを用いて、各ドナーのＣＰＴチューブ内の開始合計全血量の近似値を記録した。
血液試料を、チューブの８～１０回の穏やかな反転による遠心分離の直前に再度混合し
た。ＣＰＴチューブを、水平（スイングアウト）ローター内で、室温（１８～２５℃）で
３０分間、ブレーキオフで１５００～１８００ＲＣＦで遠心分離した（２７００ＲＰＭ、
Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｌｌｅｇｒａ ６Ｒ）。細胞を（Ｆｉｃｏｌｌとポリマーゲル層との
間の）バフィーコート界面から回収し、５０ｍＬの滅菌円錐チューブに移し、最大５個の
ＣＰＴチューブ／５０ｍＬの円錐チューブ／ドナーをプールした。その後、細胞をＰＢＳ
（Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋を含まない；ＧＩＢＣＯ）で２回洗浄した。チューブを最大５０ｍ
Ｌまで満たし、数回反転させて混合した。その後、試料を、室温で１５分間、３３０×ｇ
で遠心分離し（１２１５ＲＰＭ、Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｌｌｅｇｒａ ６Ｒ）、ペレットを
乱すことなくできるだけ多くの上澄みを吸引した。チューブを穏やかに回転させて細胞ペ
レットを取り除き、細胞をＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ＋ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ（約１ｍＬ／１
０ｍＬの開始全血量）中に再懸濁した。６０μＬの試料を、６００μＬのＶｅｒｓａＬｙ
ｓｅ試薬（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、カタログ番号Ａ０９７７７）を有する試料
バイアル（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）にピペット注入し、１０～１５秒間穏やか
にボルテックスした。試料を室温で１０分間インキュベートさせ、計数前に再度混合した
。ＰＢＭＣ細胞型を用いたＶｉｃｅｌｌ ＸＲ細胞生存率分析器（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏ
ｕｌｔｅｒ）で細胞懸濁液を計数した（１：１１の希釈係数を他のパラメータで保存した
）。生細胞／ｍＬおよび生存率を記録した。細胞懸濁液をＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ＋ｐｅ
ｎ／ｓｔｒｅｐ中で１×１０７生ＰＢＭＣ／ｍＬに希釈した。
細胞を９６ウェル組織培養プレート（Ｆａｌｃｏｎ Ｍｉｃｒｏｔｅｓｔ）の５０μＬ
／ウェル中に５×１０５でプレーティングした。ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ＋ｐｅｎ／ｓｔ
ｒｅｐ中で希釈した２倍濃度のオリゴ／対照の５０μＬ／ウェルを実験テンプレートに従
って添加した（合計１００μＬ／ウェル）。プレートを振盪器に設置し、約１分間混合さ
せた。３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした後、プレートを４００×ｇで１
０分間遠心分離し、その後、ＭＳＤサイトカインアッセイ（すなわち、ヒトＩＬ－６、Ｉ
Ｌ－１０、ＩＬ－８、およびＭＣＰ－１）のために上澄みを除去した。

実施例２４：ｈＰＢＭＣアッセイにおけるＧａｌＮＡｃ３－１共役ＡＳＯの炎症誘発作用
の評価
表３０に列記されるアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を、実施例２３に記載
されるプロトコルを用いたｈＰＢＭＣアッセイにおいて炎症誘発作用について評価した。
ＩＳＩＳ ３５３５１２は、このアッセイにおいてＩＬ－６放出に対する高応答物として
知られる内部標準物である。ｈＰＢＭＣを新鮮な志願ドナーから単離し、０、０．０１２
８、０．０６４、０．３２、１．６、８、４０、および２００μｍ濃度のＡＳＯで処理し
た。
ＩＬ－６のレベルを一次読み出しとして用いた。標準の手順を用いてＥＣ５０およびＥ
ｍａｘを計算した。結果を２つのドナー由来のＥｍａｘ／ＥＣ５０の平均比率として表し
、「Ｅｍａｘ／ＥＣ５０」で表示する。より低い比率は、炎症誘発応答の相対的減少を示
し、より高い比率は、炎症誘発応答の相対的増加を示す。
試験化合物に関して、炎症誘発性が最も低い化合物は、ＰＳ／ＰＯ結合ＡＳＯ（ＩＳＩ
Ｓ ６１６４６８）であった。ＧａｌＮＡｃ３－１共役ＡＳＯ（ＩＳＩＳ ６４７５３５
）は、その非共役対応物（ＩＳＩＳ ３０４８０１）よりもわずかに炎症誘発性が低かっ
た。これらの結果は、いくつかのＰＯ結合の組み込みが炎症誘発反応を減少させ、Ｇａｌ
ＮＡｃ３－１共役体の添加が化合物の炎症誘発性を高めず、炎症誘発応答を減少させ得る
ことを示す。したがって、混合ＰＳ／ＰＯ結合およびＧａｌＮＡｃ３－１共役体の両方を
含むアンチセンス化合物が、完全ＰＳ結合アンチセンス化合物（ＧａｌＮＡｃ３－１共役
体の有無にかかわらず）と比較して、より低い炎症誘発応答をもたらすことが予想される
であろう。これらの結果は、ＧａｌＮＡｃ３－１共役アンチセンス化合物、特に減少した
ＰＳ含有量を有するものの炎症誘発性がより低いことを示す。
総合して、これらの結果は、ＧａｌＮＡｃ３－１共役化合物、特に減少したＰＳ含有量
を有するものを、対応物であるＧａｌＮＡｃ３－１共役体を欠く完全ＰＳアンチセンス化
合物よりも高い用量で投与することができることを示唆する。これらの化合物の半減期が
実質的に異なることが予想されないため、そのようなより高い投与量は、結果として低頻
度の投薬につながる。ＧａｌＮＡｃ３－１共役化合物がより強力であり（実施例２０～２
２を参照のこと）、化合物の濃度が所望のレベル未満に低下した時点で再投薬が必要であ
るため、実際には、そのような投与の頻度はさらに低く、そのような所望のレベルは、強
度に基づく。
Figure 2022017514000256
下付き文字「ｅ」は、２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β－Ｄ－２’
－デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｋ」は、６’－（Ｓ）－ＣＨ３二環式ヌクレオシ
ド（例えば、ｃＥｔ）を示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（ＰＳ
）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」は
、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－を示す。上付き文字「ｍ」は、５－メチルシトシンを示す
。「Ａｄｏ’－ＧａｌＮＡｃ３－１ａ」は、示されるように、アンチセンスオリゴヌクレ
オチドの３’末端に結合される、実施例９に示される構造ＧａｌＮＡｃ３－１を有する共
役体を示す。
Figure 2022017514000257
 実施例２５：生体外におけるヒトＡｐｏＣ ＩＩＩを標的とするＧａｌＮＡｃ３－１共役
修飾ＡＳＯの影響
上述のＩＳＩＳ ３０４８０１および６４７５３５を生体外で試験した。トランスジェ
ニックマウス由来の２５，０００細胞／ウェルの密度の初代肝細胞を、０．０３，０．０
８、０．２４、０．７４、２．２２、６．６７、および２０μｍ濃度の修飾オリゴヌクレ
オチドで処理した。約１６時間の処理期間後、ＲＮＡを細胞から単離し、ｍＲＮＡレベル
を定量的リアルタイムＰＣＲで測定し、ｈＡｐｏＣ ＩＩＩ ｍＲＮＡレベルをＲＩＢＯ
ＧＲＥＥＮで測定された全ＲＮＡ含有量に従って調整した。
標準の方法を用いてＩＣ５０を計算し、結果を表３２に提示する。例証されるように、
対照ＩＳＩＳ ３０４８０１と比較して、同程度の強度がＩＳＩＳ ６４７５３５で処理
した細胞において観察された。
Figure 2022017514000258
この実験において、生体内で観察されるＧａｌＮＡｃ３－１共役の大きな強度利益は、
生体外では観察されなかった。生体外での初代肝細胞におけるその後の遊離取り込み実験
は、ＧａｌＮＡｃ共役体を欠くオリゴヌクレオチドと比較して、様々なＧａｌＮＡｃ共役
体を含むオリゴヌクレオチドの強度の増加を示した（実施例６０、８２、および９２を参
照のこと）。
実施例２６：ＡｐｏＣ ＩＩＩ ＡＳＯ活性へのＰＯ／ＰＳ結合の影響
ヒトＡｐｏＣ ＩＩＩトランスジェニックマウスに、ＩＳＩＳ ３０４８０１もしくは
ＩＳＩＳ ６１６４６８（両方ともに上述のもの）またはＰＢＳ処理対照を、２５ｍｇ／
ｋｇで週１回２週間、腹腔内注入した。処理群は、３匹の動物から成り、対照群は、４匹
の動物から成った。治療前および最終服用後に血液を各マウスから採取し、血漿試料を分
析した。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺した。
試料を収集し、分析して、上述のように肝臓におけるＡｐｏＣ ＩＩＩタンパク質レベ
ルを決定した（実施例２０）。これらの分析からのデータを、以下の表３３に提示する。
これらの結果は、完全ＰＳ（ＩＳＩＳ ３０４８０１）と比較して、ウィングにＰＯ／
ＰＳを有するアンチセンス化合物（ＩＳＩＳ ６１６４６８）の強度の減少を示す。
Figure 2022017514000259
 実施例２７：化合物５６
Figure 2022017514000260
化合物５６は、Ｇｌｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈから市販されているか、またはＳｈｃｈｅ
ｐｉｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７
，２５（２２），４４４７－４４５４によって報告された公開された手順に従って調製す
ることができる。
実施例２８：化合物６０の調製
Figure 2022017514000261
化合物４を実施例２に例証される手順通りに調製した。化合物５７は、市販のものであ
る。化合物６０を構造分析で確認した。
本明細書に提示されるものを含むが、これらに限定されない他の単保護された置換また
は非置換アルキルジオールを用いて既定の組成を有するホスホラミダイトを調製すること
ができるため、化合物５７は、代表的なものであり、限定するようには意図されていない
。

実施例２９：化合物６３の調製
Figure 2022017514000262
化合物６１および６２を、Ｔｏｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ
．，２０１３，３，５６６－５７７、およびＪｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ，２００７，６３（１９），３９８２－３９８８によって報告された手順と同様
の手順を用いて調製する。
あるいは、化合物６３を、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．の科学文献および特許文献（Ｓｙｎｌ
ｅｔｔ，２００３，１２，１８３８－１８４０）、ならびにＫｉｍ ｅｔ ａｌ．の公開
されたＰＣＴ国際出願第ＷＯ２００４０６３２０８号に報告される手順と同様の手順を用
いて調製する。
実施例３０：化合物６３ｂの調製
Figure 2022017514000263
化合物６３ａを、Ｈａｎｅｓｓｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９６，７４（９），１７３１－１７３７によって
報告された手順と同様の手順を用いて調製する。
実施例３１：化合物６３ｄの調製
Figure 2022017514000264
化合物６３ｃを、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ，１９９８，９（５），４５１－４５３によって報告された手順と同様の手順
を用いて調製する。
実施例３２：化合物６７の調製
Figure 2022017514000265
実施例２に例証される手順通りに化合物６４を調製した。化合物６５を、Ｏｒ ｅｔ
ａｌ．の公開されたＰＣＴ国際出願第ＷＯ２００９００３００９号によって報告された手
順と同様の手順を用いて調製する。本明細書に提示されるものを含むが、これらに限定さ
れない他の保護基を用いることができるため、化合物６５に用いた保護基は、代表的なも
のであり、限定するようには意図されていない。
実施例３３：化合物７０の調製
Figure 2022017514000266
実施例２に例証される手順通りに化合物６４を調製した。化合物６８は、市販のもので
ある。本明細書に提示されるものを含むが、これらに限定されない他の保護基を用いるこ
とができるため、化合物６８に用いた保護基は、代表的なものであり、限定するようには
意図されていない。
実施例３４：化合物７５ａの調製
Figure 2022017514000267
化合物７５をＳｈｃｈｅｐｉｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４４７－４４５４によって報告された公開
された手順に従って調製する。
実施例３５：化合物７９の調製
Figure 2022017514000268
化合物７６をＳｈｃｈｅｐｉｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４４７－４４５４によって報告された公開
された手順に従って調製した。
実施例３６：化合物７９ａの調製
Figure 2022017514000269
化合物７７を実施例３５に例証される手順通りに調製する。
実施例３７：固体支持体による５’末端にホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３－２共役
体を含む共役オリゴマー化合物８２の調製のための一般的方法（方法Ｉ）
Figure 2022017514000270
Figure 2022017514000271
ＧａｌＮＡｃ３－２は、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000272
共役基ＧａｌＮＡｃ３－２のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ３－２ａ）
を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ＧａｌＮＡ
ｃ３－２ａは、以下の式を有する。
Figure 2022017514000273
ＶＩＭＡＤ結合オリゴマー化合物７９ｂを、自動ＤＮＡ／ＲＮＡ合成における標準の手
順を用いて調製した（Ｄｕｐｏｕｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅ
ｄ．，２００６，４５，３６２３－３６２７を参照のこと）。ホスホラミダイト化合物５
６および６０を、それぞれ、実施例２７および２８にそれぞれ例証される手順通りに調製
した。本明細書に提示されるものを含むが、これらに限定されない他のホスホラミダイト
構築ブロックを用いて、５’末端にホスホジエステル結合共役基を有するオリゴマー化合
物を調製することができるため、例証されるホスホラミダイトは、代表的なものであり、
限定するようには意図されていない。固体支持体に添加されるホスホラミダイトの順序お
よび量を調整して、任意の既定の配列および組成を有する本明細書に記載のオリゴマー化
合物を調製することができる。
実施例３８：５’末端にホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３－２共役体を含むオリゴマ
ー化合物８２の調製のための代替方法（方法ＩＩ）
Figure 2022017514000274
ＶＩＭＡＤ結合オリゴマー化合物７９ｂを、自動ＤＮＡ／ＲＮＡ合成における標準の手
順を用いて調製した（Ｄｕｐｏｕｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅ
ｄ．，２００６，４５，３６２３－３６２７を参照のこと）。ＧａｌＮＡｃ３－２クラス
ターホスホラミダイト（化合物７９）を実施例３５に例証される手順通りに調製した。こ
の代替方法は、合成の最終ステップでのホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３－２共役体
のオリゴマー化合物への一段階導入を可能にする。本明細書に提示されるものを含むが、
これらに限定されない他のホスホラミダイト構築ブロックを用いて５’末端にホスホジエ
ステル共役体を有するオリゴマー化合物を調製することができるため、例証されるホスホ
ラミダイトは、代表的なものであり、限定するようには意図されていない。固体支持体に
添加されるホスホラミダイトの順序および量を調整して、任意の既定の配列および組成を
有する本明細書に記載のオリゴマー化合物を調製することができる。
実施例３９：固体支持体による５’末端にＧａｌＮＡｃ３－３共役体（５’末端結合のた
めにＧａｌＮＡｃ３－１修飾されたもの）を含むオリゴマー化合物８３ｈの調製のための
一般的方法
Figure 2022017514000275
Figure 2022017514000276
化合物１８を実施例４に例証される手順通りに調製した。化合物８３ａおよび８３ｂは
、市販のものである。ホスホジエステル結合ヘキシルアミンを含むオリゴマー化合物８３
ｅを標準のオリゴヌクレオチド合成手順を用いて調製した。保護されたオリゴマー化合物
をアンモニア水で処理することにより、５’－ＧａｌＮＡｃ３－３共役オリゴマー化合物
（８３ｈ）を得た。
ＧａｌＮＡｃ３－３は、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000277
共役基ＧａｌＮＡｃ３－３のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ３－３ａ）
を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ＧａｌＮＡ
ｃ３－３ａは、以下の式を有する。
Figure 2022017514000278
実施例４０：固体支持体による３’末端にホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３－４共役
体を含むオリゴマー化合物８９の調製のための一般的方法
Figure 2022017514000279
Figure 2022017514000280
Figure 2022017514000281
ＧａｌＮＡｃ３－４は、以下の構造を有する。
Figure 2022017514000282
式中、ＣＭは、切断可能な部分である。ある特定の実施形態において、切断可能な部分
は、以下のものである：
Figure 2022017514000283
共役基ＧａｌＮＡｃ３－４のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ３－４ａ）
を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ＧａｌＮＡ
ｃ３－４ａは、以下の式を有する。
Figure 2022017514000284
保護されたＵｎｙｌｉｎｋｅｒ機能化固体支持体化合物３０は、市販のものである。化
合物８４を、文献に報告される手順と同様の手順を用いて調製する（Ｓｈｃｈｅｐｉｎｏ
ｖ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（
２２），４４４７－４４５４、Ｓｈｃｈｅｐｉｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ
Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９９，２７，３０３５－３０４１、およびＨｏｒｎ
ｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５
，４８４２－４８４９を参照のこと）。
ホスホラミダイト構築ブロック（化合物６０および７９ａ）を実施例２８および３６に
例証される手順通りに調製する。他のホスホラミダイト構築ブロックを用いて、既定の配
列および組成を有する３’末端にホスホジエステル結合共役体を有するオリゴマー化合物
を調製することができるため、例証されるホスホラミダイトは、代表的なものであり、限
定するようには意図されていない。固体支持体に添加されるホスホラミダイトの順序およ
び量を調整して、任意の既定の配列および組成を有する本明細書に記載のオリゴマー化合
物を調製することができる。
実施例４１：固相技法による５’位にホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３－２（Ｂｘが
アデニンである実施例３７を参照のこと）共役体を含むＡＳＯの調製のための一般的方法
（ＩＳＩＳ ６６１１３４の調製）
別途明記されない限り、オリゴマー化合物の合成に用いるすべての試薬および溶液を商
業的供給源から購入する。標準のホスホラミダイト構築ブロックおよび固体支持体を、例
えば、Ｔ、Ａ、Ｇ、およびｍＣ残基を含む、ヌクレオシド残基の組み込みのために用いる
。ホスホラミダイト化合物５６および６０を用いて、５’末端のホスホジエステル結合Ｇ
ａｌＮＡｃ３－２共役体を合成した。無水アセトニトリル中のホスホラミダイトの０．１
Ｍ溶液をb－Ｄ－２’－デオキシリボヌクレオシドおよび２’－ＭＯＥに用いた。
カラムに充填されたＶＩＭＡＤ固体支持体（１１０μｍｏｌ／ｇ、Ｇｕｚａｅｖ ｅｔ
ａｌ．，２００３）におけるホスホラミダイトカップリング方法を用いて、ＡＳＯ合成
を、ＡＢＩ ３９４合成装置（１～２μｍｏｌの規模）またはＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒ
ｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＡｅＫＴＡオリゴパイロット合成装置（４０～２００μｍｏ
ｌの規模）上で実行した。このカップリングステップについて、固体支持体の初期充填に
対して４倍超過したホスホラミダイトを送達し、ホスホラミダイトカップリングを１０分
間行った。すべての他のステップは、製造業者から提供された標準のプロトコルに従った
。トルエン中の６％ジクロロ酢酸の溶液を用いて、ヌクレオチドの５’－ヒドロキシル基
からジメトキシトリチル（ＤＭＴ）基を除去した。カップリングステップ中、無水ＣＨ３
ＣＮ中の４，５－ジシアノイミダゾール（０．７Ｍ）を活性剤として用いた。ホスホロチ
オエート結合を、３分間の接触時間で、１：１のピリジン／ＣＨ３ＣＮのキサンタンヒド
リドの０．１Ｍ溶液との硫化によって導入した。６％の水を含有するＣＨ３ＣＮ中の２０
％のｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドの溶液を酸化剤として用いて、１２分間の接触
時間で、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を得た。
所望の配列が構築された後、シアノエチルホスフェート保護基を、４５分間の接触時間
で、トルエン中の２０％ジエチルアミン（ｖ／ｖ）を用いて脱保護した。固体支持体結合
ＡＳＯをアンモニア水（２８～３０重量％）中に懸濁し、５５℃で６時間加熱した。
その後、非結合ＡＳＯを濾過し、アンモニアを沸去した。残渣を強力なアニオン交換カラ
ム上での高圧液体クロマトグラフィーによって精製した（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ
Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓｏｕｒｃｅ ３０Ｑ、３０μｍ、２．５４×８ｃｍ、Ａ＝３０
％ＣＨ３ＣＮ水溶液中１００ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝Ａ中１．５Ｍ ＮａＢｒ、６０
分後０～４０％のＢ、流量１４ｍＬ／分－１、λ＝２６０ｎｍ）。残渣を逆相カラム上で
のＨＰＬＣにより脱塩して、固体支持体への初期充填に基づいて１５～３０％の単離収率
で所望のＡＳＯを得た。ＡＳＯを、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＭＳＤシステムを用いた
イオン対ＨＰＬＣカップリングＭＳ分析によって特徴付けた。
Figure 2022017514000285
下付き文字「ｅ」は、２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β－Ｄ－２’
－デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｋ」は、６’－（Ｓ）－ＣＨ３二環式ヌクレオシ
ド（例えば、ｃＥｔ）を示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（ＰＳ
）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」は
、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－を示す。上付き文字「ｍ」は、５－メチルシトシンを示す
。ＧａｌＮＡｃ３－２ａの構造は、実施例３７に示される。

実施例４２：固相技法による５’位にＧａｌＮＡｃ３－３共役体を含むＡＳＯの調製のた
めの一般的方法（ＩＳＩＳ ６６１１６６の調製）
ＩＳＩＳ ６６１１６６の合成を、実施例３９および４１に例証される手順と同様の手
順を用いて実行した。
ＩＳＩＳ ６６１１６６は、５’位がＧａｌＮＡｃ３－３共役体を含む５－１０－５Ｍ
ＯＥギャップマーである。ＡＳＯを、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＭＳＤシステムを用い
たイオン対ＨＰＬＣカップリングＭＳ分析によって特徴付けた。
Figure 2022017514000286
下付き文字「ｅ」は、２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β－Ｄ－２’
－デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合
（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ
’」は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－を示す。上付き文字「ｍ」は、５－メチルシトシン
を示す。「５’－ＧａｌＮＡｃ３－３ａ」の構造は、実施例３９に示される。

実施例４３：生体内におけるＳＲＢ－１を標的とする５’末端でのホスホジエステル結合
ＧａｌＮＡｃ３－２の用量依存的試験（Ｂｘがアデニンである実施例３７および４１を参
照のこと）
５’末端にホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３－２共役体を含むＩＳＩＳ ６６１１
３４（実施例４１を参照のこと）を、用量依存的試験においてマウスにおけるＳＲＢ－１
のアンチセンス阻害について試験した。非共役ＩＳＩＳ ４４０７６２および６５１９０
０（３’末端にＧａｌＮＡｃ３－１共役体、実施例９を参照のこと）を比較のために試験
に含め、先の表１７に記載する。

処理
６週齢の雄Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈ
ａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、ＩＳＩＳ ４４０７６２、６５１９００、６６１１３４、または
ＰＢＳ処理対照を、以下に示される投与量で１回、皮下注入した。各処理群は、４匹の動
物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリ
アルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃ
ｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるＳＲＢ
－１ ｍＲＮＡレベルを決定した。ＰＢＳ処理対照に規準化する前に（Ｒｉｂｏｇｒｅｅ
ｎを用いて）ＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを全ＲＮＡに対して相対的に決定した。以下の
結果を、ＰＢＳ処理対照に規準化された各処理群のＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルの平均パ
ーセントとして提示し、「％ＰＢＳ」で表示する。前記方法と同様の方法を用いてＥＤ５
０を測定し、以下に提示する。
表３５に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的
様式でＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを低下させた。実際には、５’末端にホスホジエステ
ル結合ＧａｌＮＡｃ３－２共役体（ＩＳＩＳ ６６１１３４）または３’末端に連結され
たＧａｌＮＡｃ３－１共役体（ＩＳＩＳ ６５１９００）を含むアンチセンスオリゴヌク
レオチドは、非共役アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ４４０７６２）と比較
して、強度の大幅な改善を示した。さらに、５’末端にホスホジエステル結合ＧａｌＮＡ
ｃ３－２共役体を含むＩＳＩＳ ６６１１３４は、３’末端にＧａｌＮＡｃ３－１共役体
を含むＩＳＩＳ ６５１９００と比較して、等効力であった。
Figure 2022017514000287
３’ＧａｌＮＡｃ３－１および５’ＧａｌＮＡｃ３－２の構造は、先の実施例９および
３７に記載されている。

薬物動態分析（ＰＫ）
高用量群（７ｍｇ／ｋｇ）のＡＳＯのＰＫを試験し、実施例２０に例証される様式と同
一の様式で評価した。肝臓試料を切り刻み、標準のプロトコルを用いて抽出した。６６１
１３４（５’ＧａｌＮＡｃ３－２）およびＩＳＩＳ ６５１９００（３’ＧａｌＮＡｃ３
－１）の全長代謝物を特定し、これらの質量を高分解能質量分析によって確認した。結果
は、５’末端にホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３－２共役体を含むＡＳＯ（ＩＳＩＳ
６６１１３４）に対して検出された主な代謝物が、ＩＳＩＳ ４４０７６２であったこ
とを示した（データ示されず）。検出可能なレベルでさらなる代謝物は観察されなかった
。その対応物とは異なり、先の表２３ａに報告された代謝物と同様のさらなる代謝物が、
３’末端にＧａｌＮＡｃ３－１共役体を有するＡＳＯ（ＩＳＩＳ ６５１９００）で観察
された。これらの結果は、ホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３－１またはＧａｌＮＡｃ
３－２共役体を有することで、それらの強度を損なうことなくＡＳＯのＰＫプロファイル
を改善し得ることを示唆する。

実施例４４：ＳＲＢ－１を標的とする３’末端にＧａｌＮＡｃ３－１共役体（実施例９を
参照のこと）を含むＡＳＯのアンチセンス阻害へのＰＯ／ＰＳ結合の影響
それぞれＳＲＢ－１を標的とする３’末端にＧａｌＮＡｃ３－１共役体を含むＩＳＩＳ
６５５８６１および６５５８６２を、単回投与試験においてマウスにおけるＳＲＢ－１
を阻害するそれらの能力について試験した。親非共役化合物ＩＳＩＳ ３５３３８２を比
較のために試験に含めた。
ＡＳＯは５－１０－５ＭＯＥギャップマーであり、ギャップ領域は、１０個の２’－デ
オキシリボヌクレオシドを含み、各ウィング領域は、５個の２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシ
ドを含む。ＡＳＯを先の実施例１９に例証される方法と同様の方法を用いて調製し、以下
の表３６に示す。
Figure 2022017514000288
下付き文字「ｅ」は、２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β－Ｄ－２’
－デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合
（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ
’」は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－を示す。上付き文字「ｍ」は、５－メチルシトシン
を示す。「ＧａｌＮＡｃ３－１」の構造は、実施例９に示される。
処理
６週齢の雄Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈ
ａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、ＩＳＩＳ ３５３３８２、６５５８６１、６５５８６２、または
ＰＢＳ処理対照を、以下に示される投与量で１回、皮下注入した。各処理群は、４匹の動
物から成った。治療前および最終服用後に血液を各マウスから採取し、血漿試料を分析し
た。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイム
ＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるＳＲＢ－１ ｍＲ
ＮＡレベルを決定した。ＰＢＳ処理対照に規準化する前に（Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎを用いて
）ＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを全ＲＮＡに対して相対的に決定した。以下の結果を、Ｐ
ＢＳ処理対照に規準化された各処理群のＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントと
して提示し、「％ＰＢＳ」で表示する。前記方法と同様の方法を用いてＥＤ５０を測定し
、以下に報告する。
表３７に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、ＰＢＳ処理
対照と比較して、用量依存的様式でＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを低下させた。実際には
、３’末端にＧａｌＮＡｃ３－１共役体を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＩＳＩ
Ｓ ６５５８６１および６５５８６２）は、非共役アンチセンスオリゴヌクレオチド（Ｉ
ＳＩＳ ３５３３８２）と比較して、強度の大幅な改善を示した。さらに、混合ＰＳ／Ｐ
Ｏ結合を有するＩＳＩＳ ６５５８６２は、完全ＰＳ（ＩＳＩＳ ６５５８６１）と比較
して、強度の改善を示した。
Figure 2022017514000289
血清における肝臓トランスアミナーゼレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（Ａ
ＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を、標準のプロトコ
ルを用いて、生理食塩水を注入したマウスに対して相対的に測定した。臓器重量も評価し
た。結果は、ＰＢＳ対照と比較して、ＡＳＯで処理したマウスにおいて、トランスアミナ
ーゼレベル（表３８）の増加も臓器重量（データ示されず）の増加も観察されなかったこ
とを示した。さらに、混合ＰＳ／ＰＯ結合を有するＡＳＯ（ＩＳＩＳ ６５５８６２）は
、完全ＰＳ（ＩＳＩＳ ６５５８６１）と比較して、同様のトランスアミナーゼレベルを
示した。
Figure 2022017514000290
 実施例４５：ＰＦＰエステル（化合物１１０ａ）の調製
Figure 2022017514000291
Figure 2022017514000292
化合物４（９．５ｇ、２８．８ｍｍｏｌｅ）を化合物１０３ａまたは１０３ｂ（３８ｍ
ｍｏｌｅ）で個別に処理し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のＴＭＳＯＴｆ（０．５当
量）および分子篩で処理し、室温で１６時間撹拌した。この時点で、セライトを通して有
機層を濾過し、その後、重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。その後、有
機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で還元した。結果として生
じた油をシリカゲルクロマトグラフィー（２％→１０％メタノール／ジクロロメタン）に
よって精製して、８０％超の収率で化合物１０４ａおよび１０４ｂを得た。ＬＣＭＳおよ
びプロトンＮＭＲは、その構造と一致した。
化合物１０４ａおよび１０４ｂを化合物１００ａ～ｄ（実施例４７）と同一の条件で処
理して、９０％超の収率で化合物１０５ａおよび１０５ｂを得た。ＬＣＭＳおよびプロト
ンＮＭＲは、その構造と一致した。
化合物１０５ａおよび１０５ｂを化合物９０１ａ～ｄと同一の条件下で化合物９０と個
別に処理して、化合物１０６ａ（８０％）および１０６ｂ（２０％）を得た。ＬＣＭＳお
よびプロトンＮＭＲは、その構造と一致した。
化合物１０６ａおよび１０６ｂを化合物９６ａ～ｄ（実施例４７）と同一の条件で処理
して、１０７ａ（６０％）および１０７ｂ（２０％）を得た。ＬＣＭＳおよびプロトンＮ
ＭＲは、その構造と一致した。
化合物１０７ａおよび１０７ｂを化合物９７ａ～ｄ（実施例４７）と同一の条件で処理
して、４０～６０％の収率で化合物１０８ａおよび１０８ｂを得た。ＬＣＭＳおよびプロ
トンＮＭＲは、その構造と一致した。
化合物１０８ａ（６０％）および１０８ｂ（４０％）を化合物１００ａ～ｄ（実施例４
７）と同一の条件で処理して、８０％超の収率で化合物１０９ａおよび１０９ｂを得た。
ＬＣＭＳおよびプロトンＮＭＲは、その構造と一致した。
化合物１０９ａを化合物１０１ａ～ｄ（実施例４７）と同一の条件で処理して、３０～
６０％の収率で化合物１１０ａを得た。ＬＣＭＳおよびプロトンＮＭＲは、その構造と一
致した。あるいは、化合物１１０ｂを化合物１０９ｂから開始して同様の様式で調製する
ことができる。
実施例４６：ＰＦＰエステル（オリゴヌクレオチド１１１）との共役のための一般的手順
；ＩＳＩＳ ６６６８８１（ＧａｌＮＡｃ３－１０）の調製
標準の固相オリゴヌクレオチド手順を用いて５’－ヘキシルアミノ修飾オリゴヌクレオ
チドを合成し、精製した。５’－ヘキシルアミノ修飾オリゴヌクレオチドを０．１Ｍ四ホ
ウ酸ナトリウム（ｐＨ８．５、２００μＬ）中に溶解し、ＤＭＳＯ（５０μＬ）中に溶解
した３当量の選択されたＰＦＰエステル化ＧａｌＮＡｃ３クラスターを添加した。ＡＳＯ
溶液への添加時にＰＦＰエステルが沈殿した場合、すべてのＰＦＰエステルが溶液中に存
在するまでＤＭＳＯを添加した。室温で約１６時間混合した後、反応が完了した。結果と
して生じた溶液を水で希釈して１２ｍＬにし、その後、３０００Ｄａの質量カットオフで
スピンフィルターに３０００ｒｐｍで沈降させた。このプロセスを２回繰り返して、小分
子不純物を除去した。その後、この溶液を凍結乾燥乾固させ、濃縮アンモニア水中に再溶
解し、室温で２．５時間混合し、その後、真空内で濃縮して、アンモニアの大部分を除去
した。共役オリゴヌクレオチドを精製し、ＲＰ－ＨＰＬＣによって脱塩し、凍結乾燥させ
て、ＧａｌＮＡｃ３共役オリゴヌクレオチドを得た。
Figure 2022017514000293
オリゴヌクレオチド１１１をＧａｌＮＡｃ３－１０と共役する。共役基ＧａｌＮＡｃ３
－１０のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ３－１０ａ）を任意の切断可能な
部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、
切断可能な部分は、以下のＧａｌＮＡｃ３－１０で合成されたオリゴヌクレオチド（ＩＳ
ＩＳ ６６６８８１）に示される－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ａｄ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－で
ある。ＧａｌＮＡｃ３－１０（ＧａｌＮＡｃ３－１０ａ－ＣＭ－）の構造を以下に示す。
Figure 2022017514000294
この一般的手順に従って、ＩＳＩＳ ６６６８８１を調製した。標準の固相オリゴヌク
レオチド手順を用いて５’－ヘキシルアミノ修飾オリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ６６０
２５４）を合成し、精製した。ＩＳＩＳ ６６０２５４（４０ｍｇ、５．２μｍｏｌ）を
０．１Ｍ四ホウ酸ナトリウム（ｐＨ８．５、２００μＬ）中に溶解し、ＤＭＳＯ（５０μ
Ｌ）中に溶解した３当量のＰＦＰエステル（化合物１１０ａ）を添加した。ＡＳＯ溶液へ
の添加時にＰＦＰエステルが沈殿した場合、ＰＦＰエステルを完全に溶解するためにさら
なるＤＭＳＯ（６００μＬ）が必要であった。室温で約１６時間混合した後、反応が完了
した。この溶液を水で希釈して全体積１２ｍＬにし、３０００Ｄａの質量カットオフでス
ピンフィルターに３０００ｒｐｍで沈降させた。このプロセスを２回繰り返して、小分子
不純物を除去した。この溶液を凍結乾燥乾固させ、濃縮アンモニア水中に再溶解し、室温
で２．５時間混合し、その後、真空内で濃縮して、アンモニアの大部分を除去した。共役
オリゴヌクレオチドを精製し、ＲＰ－ＨＰＬＣによって脱塩し、凍結乾燥させて、９０重
量％の収率でＩＳＩＳ ６６６８８１（４２ｍｇ、４．７μｍｏｌ）を得た。
Figure 2022017514000295
大文字は、各ヌクレオシドの核酸塩基を示し、ｍＣは、５－メチルシトシンを示す。下
付き文字「ｅ」は、２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β－Ｄ－２’－デ
オキシリボヌクレオシドを示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（Ｐ
Ｓ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」
は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－を示す。共役基は、太字で表示されている。
実施例４７：ＧａｌＮＡｃ３－８を含むオリゴヌクレオチド１０２の調製
Figure 2022017514000296
Figure 2022017514000297
Figure 2022017514000298
三酸９０（４ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジイソ
プロピルエチルアミン（１２．３５ｍＬ、７２ｍｍｏｌｅ）中に溶解した。トリフルオロ
酢酸ペンタフルオロフェニル（８．９ｍＬ、５２ｍｍｏｌｅ）をアルゴン下で滴加し、反
応物を室温で３０分間撹拌させた。Ｂｏｃ－ジアミン９１ａまたは９１ｂ（６８．８７ｍ
ｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２．３５ｍＬ、７２ｍｍｏｌｅ）と
ともに添加し、反応物を室温で１６時間撹拌させた。この時点で、ＤＭＦを減圧下で７５
％超還元し、その後、混合物をジクロロメタン中に溶解した。有機層を重炭酸ナトリウム
、水、およびブラインで洗浄した。その後、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、減圧下で油に還元した。結果として生じた油をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（２％→１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、約８０％の収率で化
合物９２ａおよび９２ｂを得た。ＬＣＭＳおよびプロトンＮＭＲは、その構造と一致した
。
化合物９２ａまたは９２ｂ（６．７ｍｍｏｌｅ）を２０ｍＬのジクロロメタンおよび２
０ｍＬのトリフルオロ酢酸で、室温で１６時間処理した。結果として生じた溶液を蒸発さ
せ、その後、メタノール中に溶解し、ＤＯＷＥＸ－ＯＨ樹脂で３０分間処理した。結果と
して生じた溶液を濾過し、減圧下で油に還元して、８５～９０％の収率の化合物９３ａお
よび９３ｂを得た。
化合物７または６４（９．６ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＨＢＴＵ（３．７
ｇ、９．６ｍｍｏｌｅ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５ｍＬ）で１５分
間処理した。これに、化合物９３ａまたは９３ｂ（３ｍｍｏｌｅ）のいずれかを添加し、
室温で１６時間撹拌させた。この時点で、ＤＭＦを減圧下で７５％超還元し、その後、混
合物をジクロロメタン中に溶解した。有機層を重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで
洗浄した。その後、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で油
に還元した。結果として生じた油をシリカゲルクロマトグラフィー（５％→２０％メタノ
ール／ジクロロメタン）によって精製して、２０～４０％の収率で化合物９６ａ～ｄを得
た。ＬＣＭＳおよびプロトンＮＭＲは、その構造と一致した。
化合物９６ａ～ｄ（０．７５ｍｍｏｌｅ）を、ラネーニッケル上で３時間、エタノール
（７５ｍＬ）中で個別に水素化した。この時点で、セライトを通して触媒を濾去し、エタ
ノールを減圧下で除去して、８０～９０％の収率で化合物９７ａ～ｄを得た。ＬＣＭＳお
よびプロトンＮＭＲは、その構造と一致した。
化合物２３（０．３２ｇ、０．５３ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＨＢＴＵ（
０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌｅ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１９
ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌｅ）で１５分間処理した。これに、化合物９７ａ～ｄ（０．３８
ｍｍｏｌｅ）を個別に添加し、室温で１６時間撹拌させた。この時点で、ＤＭＦを減圧下
で７５％超還元し、その後、混合物をジクロロメタン中に溶解した。有機層を重炭酸ナト
リウム、水、およびブラインで洗浄した。その後、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過し、減圧下で油に還元した。結果として生じた油をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（２％→２０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、３０～４０％
の収率で化合物９８ａ～ｄを得た。ＬＣＭＳおよびプロトンＮＭＲは、その構造と一致し
た。
化合物９９（０．１７ｇ、０．７６ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＨＢＴＵ（
０．２９ｇ、０．７６ｍｍｏｌｅ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３
５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌｅ）で１５分間処理した。これに、化合物９７ａ～ｄ（０．５１
ｍｍｏｌｅ）を個別に添加し、室温で１６時間撹拌させた。この時点で、ＤＭＦを減圧下
で７５％超還元し、その後、混合物をジクロロメタン中に溶解した。有機層を重炭酸ナト
リウム、水、およびブラインで洗浄した。その後、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過し、減圧下で油に還元した。結果として生じた油をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（５％→２０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、４０～６０％
の収率で化合物１００ａ～ｄを得た。ＬＣＭＳおよびプロトンＮＭＲは、その構造と一致
した。
化合物１００ａ～ｄ（０．１６ｍｍｏｌｅ）を、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ上で３時間
、メタノール／酢酸エチル（１：１、５０ｍＬ）中で個別に水素化した。この時点で、セ
ライトを通して触媒を濾去し、有機物を減圧下で除去して、８０～９０％の収率で化合物
１０１ａ～ｄを得た。ＬＣＭＳおよびプロトンＮＭＲは、その構造と一致した。
化合物１０１ａ～ｄ（０．１５ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）およびピリジン（０
．０１６ｍＬ、０．２ｍｍｏｌｅ）中に個別に溶解した。トリフルオロ酢酸ペンタフルオ
ロフェニル（０．０３４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌｅ）をアルゴン下で滴加し、反応物を室温
で３０分間撹拌させた。この時点で、ＤＭＦを減圧下で７５％超還元し、その後、混合物
をジクロロメタン中に溶解した。有機層を重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄
した。その後、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で油に還
元した。結果として生じた油をシリカゲルクロマトグラフィー（２％→５％メタノール／
ジクロロメタン）によって精製して、約８０％の収率で化合物１０２ａ～ｄを得た。ＬＣ
ＭＳおよびプロトンＮＭＲは、その構造と一致した。
Figure 2022017514000299
実施例４６に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３－８共役基を含むオリゴ
マー化合物１０２を調製した。共役基ＧａｌＮＡｃ３－８のＧａｌＮＡｃ３クラスター部
分（ＧａｌＮＡｃ３－８ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得
ることができる。好ましい一実施形態において、切断可能な部分は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ
）－Ａｄ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－である。
ＧａｌＮＡｃ３－８（ＧａｌＮＡｃ３－８ａ－ＣＭ－）の構造を以下に示す。
Figure 2022017514000300
 実施例４８：ＧａｌＮＡｃ３－７を含むオリゴヌクレオチド１１９の調製
Figure 2022017514000301
Figure 2022017514000302
文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，５７９８－５８０８）に記載される手
順に従って化合物１１２を合成した。
化合物１１２（５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を１：１メタノール／酢酸エチル（２２ｍＬ／
２２ｍＬ）中に溶解した。炭素（０．５ｇ）上水酸化パラジウムを添加した。反応混合物
を室温で１２時間、水素下で撹拌した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、そ
のパッドを１：１メタノール／酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄物を合わせ、濃縮乾固
させて、化合物１０５ａ（定量的）を得た。この構造を、ＬＣＭＳによって確認した。
化合物１１３（１．２５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ
）、およびＤＩＥＡ（２．８ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１７ｍＬ）中に溶
解し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。これに、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物
１０５ａ（３．７７ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で６時間撹拌
した。溶媒を減圧下で除去して、油を得た。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解
し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。
有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１０～２０％ＭｅＯＨで溶出し
て、化合物１１４（１．４５ｇ、３０％）を得た。この構造を、ＬＣＭＳおよび１Ｈ Ｎ
ＭＲ分析によって確認した。
化合物１１４（１．４３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を１：１メタノール／酢酸エチル（４ｍ
Ｌ／４ｍＬ）中に溶解した。炭素（湿性、０．１４ｇ）上パラジウムを添加した。反応混
合物を水素で洗い流し、室温で１２時間、水素下で撹拌した。セライトパッドを通して反
応混合物を濾過した。このセライトパッドをメタノール／酢酸エチル（１：１）で洗浄し
た。濾液と洗浄物を一緒に合わせ、減圧下で蒸発させて、化合物１１５（定量的）を得た
。この構造を、ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲ分析によって確認した。
化合物８３ａ（０．１７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．３１ｇ、０．８３ｍ
ｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中
に溶解し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。これに、無水ＤＭＦ中の化合物１１５（
１．２２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を室温で６時間撹拌した。溶媒
を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液
およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。有機層を濃縮乾固
させ、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメ
タン中３～１５％ＭｅＯＨで溶出して、化合物１１６（０．８４ｇ、６１％）を得た。こ
の構造を、ＬＣ ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲ分析によって確認した。
Figure 2022017514000303
化合物１１６（０．７４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を１：１メタノール／酢酸エチル（５ｍ
Ｌ／５ｍＬ）中に溶解した。炭素（湿性、０．０７４ｇ）上パラジウムを添加した。反応
混合物を水素で洗い流し、室温で１２時間、水素下で撹拌した。セライトパッドを通して
反応混合物を濾過した。このセライトパッドをメタノール／酢酸エチル（１：１）で洗浄
した。濾液と洗浄物を一緒に合わせ、減圧下で蒸発させて、化合物１１７（０．７３ｇ、
９８％）を得た。この構造を、ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲ分析によって確認した。
化合物１１７（０．６３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した
。この溶液に、Ｎ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）および
トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル（７２μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。
反応混合物を室温で１２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。この混合物をジ
クロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。このジク
ロロメタン溶液を濃縮乾固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジクロ
ロメタン中５～１０％ＭｅＯＨで溶出して、化合物１１８（０．５１ｇ、７９％）を得た
。この構造を、ＬＣＭＳ、ならびに１Ｈおよび１Ｈおよび１９Ｆ ＮＭＲによって確認し
た。
Figure 2022017514000304
実施例４６に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３－７共役基を含むオリゴ
マー化合物１１９を調製した。共役基ＧａｌＮＡｃ３－７のＧａｌＮＡｃ３クラスター部
分（ＧａｌＮＡｃ３－７ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得
ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ
）－Ａｄ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－である。
ＧａｌＮＡｃ３－７（ＧａｌＮＡｃ３－７ａ－ＣＭ－）の構造を以下に示す。
Figure 2022017514000305
 実施例４９：ＧａｌＮＡｃ３－５を含むオリゴヌクレオチド１３２の調製
Figure 2022017514000306
化合物１２０（１４．０１ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１４．０６ｇ、３７ｍ
ｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（８０ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（１１．２ｍＬ、８
０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、無水ＤＭ
Ｆ（２０ｍＬ）中の化合物１２１（１０ｇ、ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。さらなるトリ
エチルアミン（４．５ｍＬ、３２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン雰囲
気下で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（１：１の酢酸エチル：ヘキサン；Ｒｆ＝０．４７）に
よって反応を監視した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に
取り込み、１Ｍ ＮａＨＳＯ４（３×１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１５
０ｍＬ）、およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥
させた。乾燥剤を濾去し、有機層を回転蒸発によって濃縮した。粗混合物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中３５～５０％ＥｔＯＡｃを用いて溶
出して、化合物１２２（１５．５０ｇ、７８．１３％）を得た。この構造を、ＬＣＭＳお
よび１Ｈ ＮＭＲ分析によって確認した。質量（ｍ／ｚ）５８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
水（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（９２．１５ｍｍｏｌ）の溶液
を、メタノール（１５ｍＬ）中に溶解した冷却した化合物１２２の溶液（７．７５ｇ、１
３．１６ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、ＴＬＣ（１：１の
ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって監視した。反応混合物を減圧下で濃縮して、半分の体積
にした。残りの溶液を氷浴中で冷却して、濃縮ＨＣｌを添加して中和した。反応混合物を
希釈し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。エマ
ルジョンを形成し、一晩静置した後に取り除いた。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、濾過し、蒸発させて、化合物１２３（８．４２ｇ）を得た。残留塩は、過剰な質
量の推定原因である。ＬＣＭＳは、この構造と一致した。この生成物をさらに精製するこ
となく使用した。Ｍ．Ｗ．計算値：５７４．３６、Ｍ．Ｗ．実測値：５７５．３［Ｍ＋Ｈ
］＋。
Figure 2022017514000307
文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１１，１３３，９５８－９６３）に記載され
る手順に従って化合物１２６を合成した。
Figure 2022017514000308
Figure 2022017514000309
化合物１２３（７．４１９ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．４９ｇ、２５．
８２ｍｍｏｌ）、および化合物１２６（６．３３ｇ、１６．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４
０ｍＬ）中に溶解し、結果として生じた反応混合物を氷浴中で冷却した。これに、Ｎ，Ｎ
ジイソプロピルエチルアミン（４．４２ｍＬ、２５．８２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｏｐ（８．
７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、続いて、Ｂｏｐカップリング試薬（１．１７ｇ、２．６６ｍ
ｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。氷浴を除去し、溶液を室温まで温めた。１時間
後に反応が完了し、ＴＬＣ（８９：１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＡＡ）によって決定し
た。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ
ＮａＨＳＯ４（３×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１００ｍＬ）、およ
びブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）
、濾過し、濃縮した。残渣を５０％ヘキサン／ＥｔＯＡＣ：１００％ＥｔＯＡｃの勾配で
のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の発泡体として化合物１
２７（９．４ｇ）を得た。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲは、その構造と一致した。質量（
ｍ／ｚ）７７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）中の化合物１２７（１．
５７ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧
下でトルエン（３０ｍＬ）と共蒸発乾固させた。得られた残渣をアセトニトリル（３０ｍ
Ｌ）およびトルエン（４０ｍＬ）と２回共蒸発させて、トリフルオロ酢酸塩として化合物
１２８（１．６７ｇ）を得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭ
Ｓおよび１Ｈ ＮＭＲは、その構造と一致した。質量（ｍ／ｚ）４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
。
丸底フラスコ内で、化合物７（０．４３ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３
５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（０．０３５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を一緒
に合わせ、減圧下で、Ｐ２Ｏ５上で４時間乾燥させ、その後、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中に
溶解し、５分間撹拌した。これに無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）およびＮ，Ｎジイソプロピル
エチルアミン（０．２ｍＬ）中の化合物１２８（０．２０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液
を添加した。反応混合物を室温で、アルゴン雰囲気下で撹拌した。３０分間後に反応が完
了し、ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって決定した。反応混合物を
減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ ＮａＨＳＯ４（３×２
０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２０ｍＬ）、およびブライン（３×２０ｍＬ）
で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジ
クロロメタン中５～１５％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによっ
て精製して、化合物１２９（９６．６ｍｇ）を得た。ＬＣ ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲは、
その構造と一致する。質量（ｍ／ｚ）８８３．４［Ｍ＋２Ｈ］＋。
２０ｍＬのシンチレーションバイアル内で化合物１２９（０．０９ｇ、０．０５１ｍｍ
ｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解した。これに、少量の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１
５ｍｇ）を添加し、反応容器をＨ２ガスで洗い流した。反応混合物を室温で１８時間、Ｈ
２雰囲気下で撹拌した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、このセライトパッ
ドをメタノールで洗浄した。濾液洗浄物を一緒にプールし、減圧下で濃縮して、化合物１
３０（０．０８ｇ）を得た。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲは、その構造と一致した。この
生成物をさらに精製することなく使用した。質量（ｍ／ｚ）８３８．３［Ｍ＋２Ｈ］＋。
１０ｍＬの先の尖った丸底フラスコに、化合物１３０（７５．８ｍｇ、０．０４６ｍｍ
ｏｌ）、０．３７Ｍピリジン／ＤＭＦ（２００μＬ）、および撹拌棒を添加した。この溶
液に、０．７Ｍトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル／ＤＭＦ（１００μＬ）を撹拌
しながら滴加した。１時間後に反応が完了し、ＬＣ ＭＳによって決定した。溶媒を減圧
下で除去し、残渣をＣＨＣｌ３（約１０ｍＬ）中に溶解した。有機層をＮａＨＳＯ４（１
Ｍ、１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）に
それぞれ３回分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して
、化合物１３１（７７．７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳは、この構造と一致した。さらに精製
することなく使用した。質量（ｍ／ｚ）９２１．３［Ｍ＋２Ｈ］＋。
Figure 2022017514000310
実施例４６に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３－５共役基を含むオリゴ
マー化合物１３２を調製した。共役基ＧａｌＮＡｃ３－５のＧａｌＮＡｃ３クラスター部
分（ＧａｌＮＡｃ３－５ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得
ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ
）－Ａｄ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－である。
ＧａｌＮＡｃ３－５（ＧａｌＮＡｃ３－５ａ－ＣＭ－）の構造を以下に示す。
Figure 2022017514000311
 実施例５０：ＧａｌＮＡｃ４－１１８を含むオリゴヌクレオチド１４４の調製
Figure 2022017514000312
Figure 2022017514000313
化合物１３４の合成。Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄフラスコに、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジクロロメタン、およびアセトニトリルで洗浄したアミノメチルＶＩＭＡＤ
樹脂（２．５ｇ、４５０μｍｏｌ／ｇ）を添加した。この樹脂は、アセトニトリル（４ｍ
Ｌ）中で膨潤した。２０（１．０ｍｍｏｌ、０．７４７ｇ）、ＴＢＴＵ（１．０ｍｍｏｌ
、０．３２１ｇ）、アセトニトリル（５ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（３．０ｍｍｏｌ、０．
５ｍＬ）を添加して、化合物１３３を１００ｍＬの丸底フラスコ内で事前に活性化した。
この溶液を５分間撹拌させ、その後、振盪しながらＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄフラスコに添加
した。懸濁液を３時間振盪させた。反応混合物を排出し、樹脂をアセトニトリル、ＤＭＦ
、およびＤＣＭで洗浄した。ＤＣＭ中５００ｎｍ（消光係数＝７６０００）でＤＭＴカチ
オンの吸光度を測定することにより新たな樹脂充填を定量化し、２３８μｍｏｌ／ｇであ
ると決定した。無水酢酸溶液中で１０分間３回懸濁することにより、この樹脂をキャップ
した。
反復性Ｆｍｏｃベースの固相ペプチド合成方法を用いて、固体支持体結合化合物１４１
を合成した。少量の固体支持体を回収し、アンモニア水（２８～３０重量％）中に６時間
懸濁した。切断された化合物をＬＣ－ＭＳによって分析し、観察された質量は、その構造
と一致した。質量（ｍ／ｚ）１０６３．８［Ｍ＋２Ｈ］＋。
固相ペプチド合成方法を用いて、固体支持体結合化合物１４２を合成した。
Figure 2022017514000314
ＤＮＡ合成装置において標準の固相合成を用いて、固体支持体結合化合物１４３を合成
した。
固体支持体結合化合物１４３をアンモニア水（２８～３０重量％）中に懸濁し、５５℃
で１６時間加熱した。溶液を冷却し、固体支持体を濾過した。濾液を濃縮し、残渣を水中
に溶解し、強アニオン交換カラム上でＨＰＬＣによって精製した。全長化合物１４４を含
有する画分を一緒にプールし、脱塩した。結果として生じたＧａｌＮＡｃ４－１１共役オ
リゴマー化合物をＬＣ－ＭＳによって分析し、観察された質量は、その構造と一致した。
共役基ＧａｌＮＡｃ４－１１のＧａｌＮＡｃ４クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ４－１１
ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特
定の実施形態において、切断可能な部分は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ａｄ－Ｐ（＝Ｏ）（
ＯＨ）－である。
ＧａｌＮＡｃ４－１１（ＧａｌＮＡｃ４－１１ａ－ＣＭ）の構造を以下に示す。
Figure 2022017514000315
 実施例５１：ＧａｌＮＡｃ３－６を含むオリゴヌクレオチド１５５の調製
Figure 2022017514000316
文献（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９５，２２９，５４－
６０）に記載されるように、化合物１４６を合成した。
Figure 2022017514000317
化合物４（１５ｇ、４５．５５ｍｍｏｌ）および化合物３５ｂ（１４．３グラム、５７
ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解した。活性化分子篩（４A、２ｇ、粉
末）を添加し、反応物を窒素雰囲気下で３０分間撹拌させた。ＴＭＳ－ＯＴｆを添加し（
４．１ｍＬ、２２．７７ｍｍｏｌ）、反応物を室温で一晩撹拌させた。完了した時点で、
飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）および粉砕氷（約１５０ｇ）を注いで反応物を反
応停止処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し
、減圧下で濃縮してオレンジ色の油を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２中２～１０％ＭｅＯＨで溶出して、化合物１１２（１６
．５３ｇ、６３％）を得た。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲは、予想した化合物と一致した
。
化合物１１２（４．２７ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（４
０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を通してアルゴン流を１５分間泡立てて反応混合物をパ
ージした。パールマン触媒（炭素上水酸化パラジウム、４００ｍｇ）を添加し、この溶液
を通して水素ガスを３０分間泡立てた。完了した時点で（ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％
ＭｅＯＨ）およびＬＣＭＳ）、セライトパッドを通して触媒を濾去した。濾液を回転蒸発
によって濃縮し、高真空下で短時間乾燥させて、化合物１０５ａ（３．２８ｇ）を得た。
ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲは、所望の生成物と一致した。
化合物１４７（２．３１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中に溶解した
。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、３．９ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）、続い
て、ＨＢＴＵ（４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で約１５分間
撹拌させた。これに、乾燥ＤＭＦ中の化合物１０５ａ（３．３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶
液を添加し、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾
過し、濃縮してオレンジ色のシロップを得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ
２Ｃｌ２中２～５％ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物１４８（３．４４ｇ、７３％）
を得た。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲは、予想した生成物と一致した。
化合物１４８（３．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（７５ｍ
Ｌ）中に溶解した。この溶液を通してアルゴン流を１５分間泡立てて反応混合物をパージ
した。パールマン触媒（炭素上水酸化パラジウム）を添加した（３５０ｍｇ）。この溶液
を通して水素ガスを３０分間泡立てた。完了した時点で（ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯ
Ｈ）およびＬＣＭＳ）、セライトパッドを通して触媒を濾去した。濾液を回転蒸発によっ
て濃縮し、高真空下で短時間乾燥させて、化合物１４９（２．６ｇ）を得た。ＬＣＭＳは
、所望の生成物と一致した。残渣を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、次のステップで
即座に使用した。
Figure 2022017514000318
化合物１４６（０．６８ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解し
た。これに、ＤＩＥＡ（４５０μＬ、２．６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＨＢＴＵ（１
．９６ｇ、０．５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間、窒素下で撹
拌させた。無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１４９（２．６ｇ）の溶液を添加した。Ｄ
ＩＥＡを添加することにより（必要に応じて）、反応物のｐＨをｐＨ＝９～１０に調整し
た。反応物を室温で２時間、窒素下で撹拌させた。完了した時点で、反応物をＥｔＯＡｃ
（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、続いて、ブラインで洗浄し
た。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２中２～１０％ＭｅＯＨで溶出して
、化合物１５０（０．６２ｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲは、所望の
生成物と一致した。
化合物１５０（０．６２ｇ）を１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５Ｌ）中に溶解した。
この溶液を通してアルゴン流を１５分間泡立てて反応混合物をパージした。パールマン触
媒（炭素上水酸化パラジウム）を添加した（６０ｍｇ）。この溶液を通して水素ガスを３
０分間泡立てた。完了した時点で（ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）およびＬＣＭＳ）
、触媒を濾去した（シリンジチップＴｅｆｌｏｎフィルター、０．４５μｍ）。濾液を回
転蒸発によって濃縮し、高真空下で短時間乾燥させて、化合物１５１（０．５７ｇ）を得
た。ＬＣＭＳは、所望の生成物と一致した。この生成物を４ｍＬの乾燥ＤＭＦ中に溶解し
、次のステップで即座に使用した。
Figure 2022017514000319
化合物８３ａ（０．１１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７５μＬ、１ｍｍｏｌ）およびＰＦＰ－ＴＦＡ（
９０μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。接触時に反応混合物は赤紫色になり、その後
３０分間かけて徐々にオレンジ色になった。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応の進行を
監視した。完了した時点で（ＰＦＰエステルの形成）、ＤＭＦを中の化合物１５１（０．
５７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを
添加することにより（必要に応じて）、反応物のｐＨをｐＨ＝９～１０に調整した。反応
混合物を窒素下で約３０分間撹拌した。完了した時点で、溶媒の大部分を減圧下で除去し
た。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、続いて、ブライン
で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮してオレンジ色の
シロップを得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２～１０
％ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物１５２（０．３５ｇ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ
および１Ｈ ＮＭＲは、所望の生成物と一致した。
化合物１５２（０．３５ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（
１０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を通してアルゴン流を１５分間泡立てて反応混合物を
パージした。パールマン触媒（炭素上水酸化パラジウム）を添加した（３５ｍｇ）。この
溶液を通して水素ガスを３０分間泡立てた。完了した時点で（ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％Ｍ
ｅＯＨ）およびＬＣＭＳ）、触媒を濾去した（シリンジチップＴｅｆｌｏｎフィルター、
０．４５μｍ）。濾液を回転蒸発によって濃縮し、高真空下で短時間乾燥させて、化合物
１５３（０．３３ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳは、所望の生成物と一致した。
化合物１５３（０．３３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を窒素下で撹拌しながら無水ＤＭＦ（
５ｍＬ）中に溶解した。これに、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ、０．
３７ｍｍｏｌ）およびＰＦＰ－ＴＦＡ（３５μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応
混合物を窒素下で約３０分間撹拌した。接触時に反応混合物は赤紫色になり、徐々にオレ
ンジ色になった。さらにＮ，－ジイソプロピルエチルアミンを添加することにより、反応
混合物のｐＨをｐＨ＝９～１０で維持した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応の進行を
監視した。完了した時点で、溶媒の大部分を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５
０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、続いて、ブラインで洗浄した。有
機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮してオレンジ色のシロップを得た。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２中２～１０％ＭｅＯ
Ｈで溶出して、化合物１５４（０．２９ｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭ
Ｒは、所望の生成物と一致した。
Figure 2022017514000320
実施例４６に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３－６共役基を含むオリゴ
マー化合物１５５を調製した。共役基ＧａｌＮＡｃ３－６のＧａｌＮＡｃ３クラスター部
分（ＧａｌＮＡｃ３－６ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得
ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ
）－Ａｄ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－である。
ＧａｌＮＡｃ３－６（ＧａｌＮＡｃ３－６ａ－ＣＭ－）の構造を以下に示す。
Figure 2022017514000321
 実施例５２：ＧａｌＮＡｃ３－９を含むオリゴヌクレオチド１６０の調製
Figure 2022017514000322
文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，５７９８－５８０８）に記載される手
順に従って化合物１５６を合成した。
化合物１５６（１８．６０ｇ、２９．２８ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）中に
溶解した。炭素（６．１５ｇ、１０重量％、充填（乾燥ベース）、マトリックス炭素粉末
、湿式）上パラジウムを添加した。反応混合物を室温で１８時間、水素下で撹拌した。セ
ライトパッドを通して反応混合物を濾過し、このセライトパッドをメタノールで完全に洗
浄した。合わせた濾液を洗浄し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによって精製し、ジクロロメタン中５～１０％メタノールで溶出して、化合物１５
７（１４．２６ｇ、８９％）を得た。質量（ｍ／ｚ）５４４．１［Ｍ－Ｈ］－。
化合物１５７（５ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解した。Ｈ
ＢＴＵ（３．６５ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（
１３．７３ｍＬ、７８．８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。
これに、化合物４７（２．９６ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温
で８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。この混合物を酢酸エ
チルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発さ
せた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中
５０％酢酸エチルで溶出して、化合物１５８（８．２５ｇ、７３．３％）を得た。この構
造を、ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲ分析によって確認した。
化合物１５８（７．２ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を減圧下でＰ２Ｏ５上で乾燥させた。乾
燥させた化合物を無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解した。これに、１Ｈ－テトラゾール（
０．４３ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）およびＮ－メチルイミダゾール（０．３ｍＬ、３．８１
ｍｍｏｌ）および２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロ
ジアミダイト（３．６５ｍＬ、１１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン
雰囲気下で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。反応混
合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２
ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製
し、ヘキサン中５０～９０％酢酸エチルで溶出して、化合物１５９（７．８２ｇ、８０．
５％）を得た。この構造を、ＬＣＭＳおよび３１Ｐ ＮＭＲ分析によって確認した。
Figure 2022017514000323
共役基標準のオリゴヌクレオチド合成手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３－９を含むオリゴ
マー化合物１６０を調製した。化合物１５９の３つの単位を固体支持体に、続いて、ヌク
レオチドホスホラミダイトにカップリングした。保護されたオリゴマー化合物をアンモニ
ア水で処理して、化合物１６０を得た。共役基ＧａｌＮＡｃ３－９のＧａｌＮＡｃ３クラ
スター部分（ＧａｌＮＡｃ３－９ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共
役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、－Ｐ（＝Ｏ
）（ＯＨ）－Ａｄ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－である。ＧａｌＮＡｃ３－９（ＧａｌＮＡｃ３
－９ａ－ＣＭ）の構造を以下に示す。
Figure 2022017514000324
 実施例５３：化合物１８（ＧａｌＮＡｃ３－１ａおよびＧａｌＮＡｃ３－３ａ）の調製の
ための代替手順
Figure 2022017514000325
ラクトン１６１をジアミノプロパン（３～５当量）またはＭｏｎｏ－Ｂｏｃ保護ジアミ
ノプロパン（１当量）と反応させて、アルコール１６２ａまたは１６２ｂを得た。非保護
プロパンジアミンを上述の反応で用いた場合、過剰なジアミンを高真空下で蒸発させて除
去し、ＣｂｚＣｌを用いて１６２ａ中の遊離アミノ基を保護して、カラムクロマトグラフ
ィーによって精製した後に、白色の固体として１６２ｂを得た。アルコール１６２ｂをＴ
ＭＳＯＴｆの存在下で化合物４とさらに反応させ１６３ａを得て、触媒水素化を用いてＣ
ｂｚ基を除去することにより、これを１６３ｂに変換した。ペンタフルオロフェニル（Ｐ
ＦＰ）エステル１６４を、三酸１１３（実施例４８を参照のこと）をＤＭＦ（０．１～０
．５Ｍ）中のＰＦＰＴＦＡ（３．５当量）およびピリジン（３．５当量）と接触させるこ
とによって調製した。トリエステル１６４をアミン１６３ｂ（３～４当量）およびＤＩＰ
ＥＡ（３～４当量）と直接反応させて、化合物１８を得た。上述の方法は、中間体精製を
大幅に促進し、実施例４に記載される手順を用いて形成される副生成物の形成を最小限に
抑える。
実施例５４：化合物１８（ＧａｌＮＡｃ３－１ａおよびＧａｌＮＡｃ３－３ａ）の調製の
ための代替手順
Figure 2022017514000326
先の実施例５３に概説される手順を用いて酸１１３からトリＰＦＰエステル１６４を調
製し、モノＢｏｃ保護ジアミンと反応させて、本質的に定量的な収率で１６５を得た。Ｂ
ｏｃ基を塩酸またはトリフルオロ酢酸で除去して、トリアミンを得て、これをＤＩＰＥＡ
等の好適な塩基の存在下でＰＦＰ活性化酸１６６と反応させて、化合物１８を得た。
ＤＭＦ中のＰＦＰＴＦＡ（１～１．２当量）およびピリジン（１～１．２当量）で処理
することにより、ＰＦＰ保護Ｇａｌ－ＮＡｃ酸１６６を対応する酸から調製した。次いで
、アセトニトリルおよび水中のＴＥＭＰＯ（０．２当量）およびＢＡＩＢを用いて酸化す
ることにより、前駆酸を対応するアルコールから調製した。先の実施例４７に記載される
条件を用いて１，６－ヘキサンジオール（または１，５－ペンタンジオールもしくは他の
ｎ値の他のジオール）（２～４当量）およびＴＭＳＯＴｆと反応させることにより、前駆
アルコールを糖中間体４から調製した。

実施例５５：生体内におけるＳＲＢ－１を標的とする３’－共役基または５’－共役基の
いずれかを含むオリゴヌクレオチドの用量依存的試験（ＧａｌＮＡｃ３－１、３、８、お
よび９の比較）
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるＳＲ
Ｂ－１のアンチセンス阻害について試験した。非共役ＩＳＩＳ ３５３３８２を標準物と
して含めた。様々なＧａｌＮＡｃ３共役基の各々を、ホスホジエステル結合２’－デオキ
シアデノシンヌクレオシドの切断可能な部分によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの３
’末端または５’末端のいずれかに結合させた。
Figure 2022017514000327
大文字は、各ヌクレオシドの核酸塩基を示し、ｍＣは、５－メチルシトシンを示す。下
付き文字「ｅ」は、２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β－Ｄ－２’－デ
オキシリボヌクレオシドを示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（Ｐ
Ｓ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」
は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－を示す。共役基は、太字で表示されている。
ＧａｌＮＡｃ３－１ａの構造は、先の実施例９に示した。ＧａｌＮＡｃ３－９の構造は
、先の実施例５２に示した。ＧａｌＮＡｃ３－３の構造は、先の実施例３９に示した。Ｇ
ａｌＮＡｃ３－８の構造は、先の実施例４７に示した。

処理
６週齢の雄Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈ
ａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、ＩＳＩＳ ３５３３８２、６５５８６１、６６４０７８、６６１
１６１、６６５００１、または生理食塩水を、以下に示される投与量で１回、皮下注入し
た。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺して、標
準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮ
Ａ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用
いて、肝臓におけるＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを決定した。以下の結果を、生理食塩水
（対照）に規準化された各処理群のＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして
提示する。
表４０に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的
様式でＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを低下させた。実際には、３’末端にホスホジエステ
ル結合ＧａｌＮＡｃ３－１およびＧａｌＮＡｃ３－９共役体（ＩＳＩＳ ６５５８６１お
よびＩＳＩＳ ６６４０７８）ならびに５’末端に連結されたＧａｌＮＡｃ３－３および
ＧａｌＮＡｃ３－８共役体（ＩＳＩＳ ６６１１６１およびＩＳＩＳ ６６５００１）を
含むアンチセンスオリゴヌクレオチドは、非共役アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＩＳ
ＩＳ ３５３３８２）と比較して、強度の大幅な改善を示した。さらに、３’末端にＧａ
ｌＮＡｃ３－９共役体を含むＩＳＩＳ ６６４０７８は、３’末端にＧａｌＮＡｃ３－１
共役体を含むＩＳＩＳ ６５５８６１と比較して、本質的に等効力であった。それぞれ、
ＧａｌＮＡｃ３－３またはＧａｌＮＡｃ３－９を含む５’共役アンチセンスオリゴヌクレ
オチドＩＳＩＳ ６６１１６１およびＩＳＩＳ ６６５００１は、３’共役アンチセンス
オリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ６５５８６１およびＩＳＩＳ ６６４０７８）と比較し
て、強度を増加させた。
Figure 2022017514000328
血清における肝臓トランスアミナーゼレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（Ａ
ＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を、標準のプロトコ
ルを用いて、生理食塩水を注入したマウスに対して相対的に測定した。総ビリルビンおよ
びＢＵＮも評価した。体重の変化を評価し、生理食塩水群との有意な変化は見られなかっ
た。ＡＬＴ、ＡＳＴ、総ビリルビン、およびＢＵＮ値を、以下の表に示す。
Figure 2022017514000329
 実施例５６：生体内におけるＳＲＢ－１を標的とする３’－共役基または５’－共役基の
いずれかを含むオリゴヌクレオチドの用量依存的試験（ＧａｌＮＡｃ３－１、２、３、５
、６、７、および１０の比較）
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるＳＲ
Ｂ－１のアンチセンス阻害について試験した。非共役ＩＳＩＳ ３５３３８２を標準物と
して含めた。３’末端にＧａｌＮＡｃ３共役基を結合させたＩＳＩＳ ６５５８６１を除
いて、様々なＧａｌＮＡｃ３共役基の各々を、ホスホジエステル結合２’－デオキシアデ
ノシンヌクレオシドの切断可能な部分によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの５’末端
に結合させた。
Figure 2022017514000330
大文字は、各ヌクレオシドの核酸塩基を示し、ｍＣは、５－メチルシトシンを示す。下
付き文字「ｅ」は、２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β－Ｄ－２’－デ
オキシリボヌクレオシドを示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（Ｐ
Ｓ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」
は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－を示す。共役基は、太字で表示されている。
ＧａｌＮＡｃ３－１ａの構造は、先の実施例９に示した。ＧａｌＮＡｃ３－２ａの構造
は、先の実施例３７に示した。ＧａｌＮＡｃ３－３ａの構造は、先の実施例３９に示した
。ＧａｌＮＡｃ３－５ａの構造は、先の実施例４９に示した。ＧａｌＮＡｃ３－６ａの構
造は、先の実施例５１に示した。ＧａｌＮＡｃ３－７ａの構造は、先の実施例４８に示し
た。ＧａｌＮＡｃ３－１０ａの構造は、先の実施例４６に示した。

処理
６週齢の雄Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈ
ａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、ＩＳＩＳ ３５３３８２、６５５８６１、６６４５０７、６６１
１６１、６６６２２４、６６６９６１、６６６９８１、６６６８８１、または生理食塩水
を、以下に示される投与量で１回皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最
終投与の７２時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲ
およびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏ
ｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレ
ベルを決定した。以下の結果を、生理食塩水（対照）に規準化された各処理群のＳＲＢ－
１ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして提示する。
表４３に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的
様式でＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを低下させた。実際には、共役アンチセンスオリゴヌ
クレオチドは、非共役アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ３５３３８２）と比
較して、強度の大幅な改善を示した。５’共役アンチセンスオリゴヌクレオチドは、３’
共役アンチセンスオリゴヌクレオチドと比較して、強度のわずかな増加を示した。
Figure 2022017514000331
血清における肝臓トランスアミナーゼレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（Ａ
ＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を、標準のプロトコ
ルを用いて、生理食塩水を注入したマウスに対して相対的に測定した。総ビリルビンおよ
びＢＵＮも評価した。体重の変化を評価し、生理食塩水群との有意な変化は見られなかっ
た。ＡＬＴ、ＡＳＴ、総ビリルビン、およびＢＵＮ値を、以下の表４４に示す。
Figure 2022017514000332
 実施例５７：生体内におけるＡｐｏＣ ＩＩＩを標的とする３’－共役基を含むオリゴヌ
クレオチドの作用持続時間試験
マウスに以下に示される用量を１回注入し、ＡｐｏＣ－ＩＩＩおよび血漿トリグリセリ
ド（血漿ＴＧ）レベルを４２日間にわたって監視した。各群におけるヒトＡＰＯＣ－ＩＩ
Ｉを発現する３匹のトランスジェニックマウスを用いて、この試験を実行した。
Figure 2022017514000333
大文字は、各ヌクレオシドの核酸塩基を示し、ｍＣは、５－メチルシトシンを示す。下
付き文字「ｅ」は、２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β－Ｄ－２’－デ
オキシリボヌクレオシドを示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（Ｐ
Ｓ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」
は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－を示す。共役基は、太字で表示されている。
ＧａｌＮＡｃ３－１ａの構造は、先の実施例９に示した。
Figure 2022017514000334
上の表に見られるように、作用持続時間は、非共役オリゴヌクレオチドと比較して、３
’－共役基の添加とともに増加した。共役完全ＰＳオリゴヌクレオチド６４７５３５と比
較して、共役混合ＰＯ／ＰＳオリゴヌクレオチド６４７５３６の作用持続時間がさらに増
加した。
実施例５８：生体内におけるＳＲＢ－１を標的とする３’－共役基を含むオリゴヌクレオ
チドの用量依存的試験（ＧａｌＮＡｃ３－１およびＧａｌＮＡｃ４－１１の比較）
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるＳＲ
Ｂ－１のアンチセンス阻害について試験した。非共役ＩＳＩＳ ４４０７６２を非共役標
準物として含めた。共役基の各々を、ホスホジエステル結合２’－デオキシアデノシンヌ
クレオシドの切断可能な部分によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの３’末端に結合さ
せた。
ＧａｌＮＡｃ３－１ａの構造は、先の実施例９に示した。ＧａｌＮＡｃ３－１１ａの構
造ＧａｌＮＡｃは、先の実施例５０に示した。

処理
６週齢の雄Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈ
ａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、ＩＳＩＳ ４４０７６２、６５１９００、６６３７４８、または
生理食塩水を、以下に示される投与量で１回、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物か
ら成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアル
タイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌ
ａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるＳＲＢ－１
ｍＲＮＡレベルを決定した。以下の結果を、生理食塩水（対照）に規準化された各処理
群のＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして提示する。
表４７に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的
様式でＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを低下させた。３’末端にホスホジエステル結合Ｇａ
ｌＮＡｃ３－１およびＧａｌＮＡｃ４－１１共役体を含むアンチセンスオリゴヌクレオチ
ド（ＩＳＩＳ ６５１９００およびＩＳＩＳ ６６３７４８）は、非共役アンチセンスオ
リゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ４４０７６２）と比較して、強度の大幅な増加を示した。
２個の共役オリゴヌクレオチド、ＧａｌＮＡｃ３－１およびＧａｌＮＡｃ４－１１は、等
効力であった。
Figure 2022017514000335
大文字は、各ヌクレオシドの核酸塩基を示し、ｍＣは、５－メチルシトシンを示す。下
付き文字「ｅ」は、２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｋ」は、６’－（Ｓ）－Ｃ
Ｈ３二環式ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β－Ｄ－２’－デオキシリボヌクレオシドを
示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホ
スホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ
Ｈ）－を示す。共役基は、太字で表示されている。
血清における肝臓トランスアミナーゼレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（Ａ
ＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を、標準のプロトコ
ルを用いて、生理食塩水を注入したマウスに対して相対的に測定した。総ビリルビンおよ
びＢＵＮも評価した。体重の変化を評価し、生理食塩水群との有意な変化は見られなかっ
た。ＡＬＴ、ＡＳＴ、総ビリルビン、およびＢＵＮ値を、以下の表４８に示す。
Figure 2022017514000336
 実施例５９：生体内におけるＦＸＩを標的とするＧａｌＮＡｃ３－１共役ＡＳＯの影響
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、複数回投与試験においてマウスにおけるＦＸ
Ｉのアンチセンス阻害について試験した。ＩＳＩＳ ４０４０７１を非共役標準物として
含めた。共役基の各々を、ホスホジエステル結合２’－デオキシアデノシンヌクレオシド
の切断可能な部分によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの３’末端に結合させた。
Figure 2022017514000337
大文字は、各ヌクレオシドの核酸塩基を示し、ｍＣは、５－メチルシトシンを示す。下
付き文字「ｅ」は、２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β－Ｄ－２’－デ
オキシリボヌクレオシドを示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（Ｐ
Ｓ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」
は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－を示す。共役基は、太字で表示されている。
ＧａｌＮＡｃ３－１ａの構造は、先の実施例９に示した。

処理
６週齢の雄Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈ
ａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、ＩＳＩＳ ４０４０７１、６５６１７２、６５６１７３、または
ＰＢＳ処理対照を、以下に示される投与量で週２回３週間、皮下注入した。各処理群は、
４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに
従ってリアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍ
ｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけ
るＦＸＩ ｍＲＮＡレベルを決定した。ＥＬＩＳＡを用いて血漿ＦＸＩタンパク質レベル
も測定した。ＰＢＳ処理対照に規準化する前に（ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）を用い
て）ＦＸＩ ｍＲＮＡレベルを全ＲＮＡに対して相対的に決定した。以下の結果を、各処
理群のＦＸＩ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして提示する。データをＰＢＳ処理対
照に規準化し、「％ＰＢＳ」で表示する。前記方法と同様の方法を用いてＥＤ５０を測定
し、以下に提示する。
Figure 2022017514000338
表５０に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的
様式でＦＸＩ ｍＲＮＡレベルを低下させた。３’－ＧａｌＮＡｃ３－１共役基を含むオ
リゴヌクレオチドは、非共役アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ４０４０７１
）と比較して、強度の大幅な増加を示した。ＰＳ結合のうちのいくつかをＰＯ（ＩＳＩＳ
６５６１７３）と置き換えることによって、これら２個の共役オリゴヌクレオチドの間
で強度の増加がさらに提供された。
表５０ａに例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存
的様式でＦＸＩタンパク質レベルを低下させた。３’－ＧａｌＮＡｃ３－１共役基を含む
オリゴヌクレオチドは、非共役アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ４０４０７
１）と比較して、強度の大幅な増加を示した。ＰＳ結合のうちのいくつかをＰＯ（ＩＳＩ
Ｓ ６５６１７３）と置き換えることによって、これら２個の共役オリゴヌクレオチドの
間で強度の増加がさらに提供された。
Figure 2022017514000339
血清における肝臓トランスアミナーゼレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（Ａ
ＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を、標準のプロトコ
ルを用いて、生理食塩水を注入したマウスに対して相対的に測定した。総ビリルビン、総
アルブミン、ＣＲＥ、およびＢＵＮも評価した。体重の変化を評価し、生理食塩水群との
有意な変化は見られなかった。ＡＬＴ、ＡＳＴ、総ビリルビン、およびＢＵＮ値を、以下
の表に示す。
Figure 2022017514000340
 実施例６０：生体外におけるＳＲＢ－１を標的とする共役ＡＳＯの影響
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、複数回投与試験において初代マウス肝細胞に
おけるＳＲＢ－１のアンチセンス阻害について試験した。ＩＳＩＳ ３５３３８２を非共
役標準物として含めた。共役基の各々を、ホスホジエステル結合２’－デオキシアデノシ
ンヌクレオシドの切断可能な部分によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの３’末端また
は５’末端に結合させた。
Figure 2022017514000341
大文字は、各ヌクレオシドの核酸塩基を示し、ｍＣは、５－メチルシトシンを示す。下
付き文字「ｅ」は、２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β－Ｄ－２’－デ
オキシリボヌクレオシドを示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（Ｐ
Ｓ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」
は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－を示す。共役基は、太字で表示されている。
ＧａｌＮＡｃ３－１ａの構造は、先の実施例９に示した。ＧａｌＮＡｃ３－３ａの構造
は、先の実施例３９に示した。ＧａｌＮＡｃ３－８ａの構造は、先の実施例４７に示した
。ＧａｌＮＡｃ３－９ａの構造は、先の実施例５２に示した。ＧａｌＮＡｃ３－６ａの構
造は、先の実施例５１に示した。ＧａｌＮＡｃ３－２ａの構造は、先の実施例３７に示し
た。ＧａｌＮＡｃ３－１０ａの構造は、先の実施例４６に示した。ＧａｌＮＡｃ３－５ａ
の構造は、先の実施例４９に示した。ＧａｌＮＡｃ３－７ａの構造は、先の実施例４８に
示した。

処理
上に列記されるオリゴヌクレオチドを、２５，０００細胞／ウェルの密度でプレーティ
ングし、かつ０．０３、０．０８、０．２４、０．７４、２．２２、６．６７、または２
０ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドで処理した初代マウス肝細胞において生体外で試験した
。約１６時間の処理期間後、ＲＮＡを細胞から単離し、ｍＲＮＡレベルを定量的リアルタ
イムＰＣＲで測定し、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定された総ＲＮＡ含有量に従
ってＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを調整した。
標準の方法を用いてＩＣ５０を計算し、結果を表５３に提示する。結果は、オリゴヌク
レオチドの細胞への進入を人工的に促進するために試薬も電気穿孔技法も用いない遊離取
り込み条件下で、ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドは、ＧａｌＮＡｃ共役体
を含まない親オリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ３５３３８２）よりも肝細胞において著し
く強力であったことを示す。
Figure 2022017514000342
ａ複数回の実行の平均。
実施例６１：ＧａｌＮＡｃ３－１２を含むオリゴマー化合物１７５の調製
Figure 2022017514000343
Figure 2022017514000344
Figure 2022017514000345
Figure 2022017514000346
化合物１６９は、市販のものである。ベンジル（ペルフルオロフェニル）グルタレート
を化合物１７１に添加することによって化合物１７２を調製した。ＰＦＰ－ＴＦＡおよび
ＤＩＥＡをＤＭＦ中の５－（ベンジルオキシ）－５－オキソペンタン酸に添加することに
よって、ベンジル（ペルフルオロフェニル）グルタレートを調製した。実施例４６に例証
される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３－１２共役基を含むオリゴマー化合物１７５
を化合物１７４から調製した。共役基ＧａｌＮＡｃ３－１２のＧａｌＮＡｃ３クラスター
部分（ＧａｌＮＡｃ３－１２ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基
を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、－Ｐ（＝Ｏ）（
ＯＨ）－Ａｄ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－である。ＧａｌＮＡｃ３－１２（ＧａｌＮＡｃ３－
１２ａ－ＣＭ－）の構造を以下に示す。
Figure 2022017514000347
 実施例６２：ＧａｌＮＡｃ３－１３を含むオリゴマー化合物１８０の調製
Figure 2022017514000348
Figure 2022017514000349
Figure 2022017514000350
実施例２に示される一般的手順を用いて、化合物１７６を調製した。実施例４９に例証
される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３－１３共役基を含むオリゴマー化合物１８０
を化合物１７７から調製した。共役基ＧａｌＮＡｃ３－１３のＧａｌＮＡｃ３クラスター
部分（ＧａｌＮＡｃ３－１３ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基
を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、－Ｐ（＝Ｏ）（
ＯＨ）－Ａｄ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－である。ＧａｌＮＡｃ３－１３（ＧａｌＮＡｃ３－
１３ａ－ＣＭ－）の構造を以下に示す。
Figure 2022017514000351
 実施例６３：ＧａｌＮＡｃ３－１４を含むオリゴマー化合物１８８の調製
Figure 2022017514000352
化合物１８１および１８５は、市販のものである。実施例４６に例証される一般的手順
を用いて、ＧａｌＮＡｃ３－１４共役基を含むオリゴマー化合物１８８を化合物１８７か
ら調製した。共役基ＧａｌＮＡｃ３－１４のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分（ＧａｌＮＡ
ｃ３－１４ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができ
る。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ａｄ－Ｐ
（＝Ｏ）（ＯＨ）－である。ＧａｌＮＡｃ３－１４（ＧａｌＮＡｃ３－１４ａ－ＣＭ－）
の構造を以下に示す。
Figure 2022017514000353
 実施例６４：ＧａｌＮＡｃ３－１５を含むオリゴマー化合物１９７の調製


Figure 2022017514000354
化合物１８９は、市販のものである。実施例３１に示される一般的手順を用いて、化合
物１９５を調製した。標準のオリゴヌクレオチド合成手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３－１
５共役基を含むオリゴマー化合物１９７を化合物１９４および１９５から調製した。共役
基ＧａｌＮＡｃ３－１５のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ３－１５ａ）を
任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実
施形態において、切断可能な部分は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ａｄ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）
－である。ＧａｌＮＡｃ３－１５（ＧａｌＮＡｃ３－１５ａ－ＣＭ－）の構造を以下に示
す。
Figure 2022017514000355
 実施例６５：生体内におけるＳＲＢ－１を標的とする５’－共役基を含むオリゴヌクレオ
チドの用量依存的試験（ＧａｌＮＡｃ３－３、１２、１３、１４、および１５の比較）
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるＳＲ
Ｂ－１のアンチセンス阻害について試験した。非共役ＩＳＩＳ ３５３３８２を標準物と
して含めた。ＧａｌＮＡｃ３共役基の各々を、ホスホジエステル結合２’－デオキシアデ
ノシンヌクレオシドの切断可能な部分によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの５’末端
に結合させた。
Figure 2022017514000356
大文字は、各ヌクレオシドの核酸塩基を示し、ｍＣは、５－メチルシトシンを示す。下
付き文字「ｅ」は、２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β－Ｄ－２’－デ
オキシリボヌクレオシドを示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（Ｐ
Ｓ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」
は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－を示す。共役基は、太字で表示されている。
ＧａｌＮＡｃ３－３ａの構造は、先の実施例３９に示した。ＧａｌＮＡｃ３－１２ａの
構造は、先の実施例６１に示した。ＧａｌＮＡｃ３－１３ａの構造は、先の実施例６２に
示した。ＧａｌＮＡｃ３－１４ａの構造は、先の実施例６３に示した。ＧａｌＮＡｃ３－
１５ａの構造は、先の実施例６４に示した。

処理
６～８週齢のＣ５７ｂｌ６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ
Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、ＩＳＩＳ ３５３３８２、６６１１６１、６７１１４４、６７
００６１、６７１２６１、６７１２６２、または生理食塩水を、以下に示される投与量で
１回または２回、皮下注入した。２回投与されたマウスは、第１の投与の３日後に第２の
投与を受けた。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠
殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録
商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，
ＯＲ）を用いて、肝臓におけるＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを決定した。以下の結果を、
生理食塩水（対照）に規準化された各処理群のＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルの平均パーセ
ントとして提示する。
表５５に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的
様式でＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを低下させた。単回用量を受けた動物と２回の用量を
受けた動物との間で標的ノックダウンの著しい差は観察されなかった（ＩＳＩＳ ３５３
３８２の投与量３０および２×１５ｍｇ／ｋｇ、ならびにＩＳＩＳ ６６１１６１の投与
量５および２×２．５ｍｇ／ｋｇを参照のこと）。ホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３
－３、１２、１３、１４、および１５共役体を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドは、
非共役アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ３３５３８２）と比較して、強度の
大幅な増加を示した。
Figure 2022017514000357
血清における肝臓トランスアミナーゼレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（Ａ
ＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を、標準のプロトコ
ルを用いて、生理食塩水を注入したマウスに対して相対的に測定した。総ビリルビンおよ
びＢＵＮも評価した。体重の変化を評価し、生理食塩水群との有意な差は見られなかった
（データ示されず）。ＡＬＴ、ＡＳＴ、総ビリルビン、およびＢＵＮ値を、以下の表５６
に示す。
Figure 2022017514000358
 実施例６６：５’－ＧａｌＮＡｃ３クラスターを含むＳＲＢ－１を標的とするオリゴヌク
レオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害への様々な切断可能な部分の影響
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるＳＲ
Ｂ－１のアンチセンス阻害について試験した。ＧａｌＮＡｃ３共役基の各々を、ホスホジ
エステルの連結したヌクレオシドの切断可能な部分（ＣＭ）によってそれぞれのオリゴヌ
クレオチドの５’末端に結合させた。
Figure 2022017514000359
大文字は、各ヌクレオシドの核酸塩基を示し、ｍＣは、５－メチルシトシンを示す。下
付き文字「ｅ」は、２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β－Ｄ－２’－デ
オキシリボヌクレオシドを示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（Ｐ
Ｓ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」
は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－を示す。共役基は、太字で表示されている。
ＧａｌＮＡｃ３－３ａの構造は、先の実施例３９に示した。ＧａｌＮＡｃ３－１３ａの
構造は、先の実施例６２に示した。

処理
６～８週齢のＣ５７ｂｌ６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ
Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、ＩＳＩＳ ６６１１６１、６７０６９９、６７０７００、６７
０７０１、６７１１６５、または生理食塩水を、以下に示される投与量で１回、皮下注入
した。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺して、
標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）Ｒ
ＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を
用いて、肝臓におけるＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを決定した。以下の結果を、生理食塩
水（対照）に規準化された各処理群のＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとし
て提示する。
表５８に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的
様式でＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを低下させた。様々な切断可能な部分を含むアンチセ
ンスオリゴヌクレオチドはすべて、同様の強度を示した。
Figure 2022017514000360
血清における肝臓トランスアミナーゼレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（Ａ
ＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を、標準のプロトコ
ルを用いて、生理食塩水を注入したマウスに対して相対的に測定した。総ビリルビンおよ
びＢＵＮも評価した。体重の変化を評価し、生理食塩水群との有意な差は見られなかった
（データ示されず）。ＡＬＴ、ＡＳＴ、総ビリルビン、およびＢＵＮ値を、以下の表５６
に示す。
Figure 2022017514000361
 実施例６７：ＧａｌＮＡｃ３－１６を含むオリゴマー化合物１９９の調製
Figure 2022017514000362
実施例７および９に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３－１６共役基を含
むオリゴマー化合物１９９を調製する。共役基ＧａｌＮＡｃ３－１６のＧａｌＮＡｃ３ク
ラスター部分（ＧａｌＮＡｃ３－１６ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々
な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、－Ｐ（
＝Ｏ）（ＯＨ）－Ａｄ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－である。ＧａｌＮＡｃ３－１６（ＧａｌＮ
Ａｃ３－１６ａ－ＣＭ－）の構造を以下に示す。
Figure 2022017514000363
 実施例６８：ＧａｌＮＡｃ３－１７を含むオリゴマー化合物２００の調製
Figure 2022017514000364
実施例４６に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３－１７共役基を含むオリ
ゴマー化合物２００を調製した。ＧａｌＮＡｃ３－１７のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分
（ＧａｌＮＡｃ３－１７ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得
ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ
）－Ａｄ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－である。ＧａｌＮＡｃ３－１７（ＧａｌＮＡｃ３－１７
ａ－ＣＭ－）の構造を以下に示す。
Figure 2022017514000365
 実施例６９：ＧａｌＮＡｃ３－１８を含むオリゴマー化合物２０１の調製
Figure 2022017514000366
実施例４６に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３－１８共役基を含むオリ
ゴマー化合物２０１を調製した。共役基ＧａｌＮＡｃ３－１８のＧａｌＮＡｃ３クラスタ
ー部分（ＧａｌＮＡｃ３－１８ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役
基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、－Ｐ（＝Ｏ）
（ＯＨ）－Ａｄ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－である。ＧａｌＮＡｃ３－１８（ＧａｌＮＡｃ３
－１８ａ－ＣＭ－）の構造を以下に示す。
Figure 2022017514000367
 実施例７０：ＧａｌＮＡｃ３－１９を含むオリゴマー化合物２０４の調製
Figure 2022017514000368
実施例５２に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３－１９共役基を含むオリ
ゴマー化合物２０４を化合物６４から調製した。共役基ＧａｌＮＡｃ３－１９のＧａｌＮ
Ａｃ３クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ３－１９ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせ
て、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は
、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ａｄ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－である。ＧａｌＮＡｃ３－１９（
ＧａｌＮＡｃ３－１９ａ－ＣＭ－）の構造を以下に示す。
Figure 2022017514000369
 実施例７１：ＧａｌＮＡｃ３－２０を含むオリゴマー化合物２１０の調製
Figure 2022017514000370
ＰＦＰ－ＴＦＡおよびＤＩＥＡを、トリフリン酸無水物を６－アミノヘキサン酸に添加
することによって調製したアセトニトリル中の６－（２，２，２－トリフルオロアセトア
ミド）ヘキサン酸に添加することによって、化合物２０５を調製した。反応混合物を８０
℃に加熱し、その後、室温まで下げた。実施例５２に例証される一般的手順を用いて、Ｇ
ａｌＮＡｃ３－２０共役基を含むオリゴマー化合物２１０を化合物２０８から調製した。
共役基ＧａｌＮＡｃ３－２０のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ３－２０ａ
）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定
の実施形態において、切断可能な部分は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ａｄ－Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ
Ｈ）－である。ＧａｌＮＡｃ３－２０（ＧａｌＮＡｃ３－２０ａ－ＣＭ－）の構造を以下
に示す。
Figure 2022017514000371
 実施例７２：ＧａｌＮＡｃ３－２１を含むオリゴマー化合物２１５の調製
Figure 2022017514000372
化合物２１１は、市販のものである。実施例５２に例証される一般的手順を用いて、Ｇ
ａｌＮＡｃ３－２１共役基を含むオリゴマー化合物２１５を化合物２１３から調製した。
共役基ＧａｌＮＡｃ３－２１のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ３－２１ａ
）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定
の実施形態において、切断可能な部分は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ａｄ－Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ
Ｈ）－である。ＧａｌＮＡｃ３－２１（ＧａｌＮＡｃ３－２１ａ－ＣＭ－）の構造を以下
に示す。
Figure 2022017514000373
 実施例７３：ＧａｌＮＡｃ３－２２を含むオリゴマー化合物２２１の調製
Figure 2022017514000374
Figure 2022017514000375
ジイソプロピルアンモニウムテトラゾリドを用いて、化合物２２０を化合物２１９から
調製した。実施例５２に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３－２１共役基を
含むオリゴマー化合物２２１を化合物２２０から調製する。共役基ＧａｌＮＡｃ３－２２
のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ３－２２ａ）を任意の切断可能な部分と
組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可
能な部分は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ａｄ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－である。ＧａｌＮＡｃ
３－２２（ＧａｌＮＡｃ３－２２ａ－ＣＭ－）の構造を以下に示す。
Figure 2022017514000376
 実施例７４：５’－ＧａｌＮＡｃ３共役基を含むＳＲＢ－１を標的とするオリゴヌクレオ
チドによる生体内におけるアンチセンス阻害への様々な切断可能な部分の影響
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるＳＲ
Ｂ－１のアンチセンス阻害について試験した。ＧａｌＮＡｃ３共役基の各々を、それぞれ
のオリゴヌクレオチドの５’末端に結合させた。
Figure 2022017514000377
すべての表において、大文字は、各ヌクレオシドの核酸塩基を示し、ｍＣは、５－メチ
ルシトシンを示す。下付き文字「ｅ」は、２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」
は、β－Ｄ－２’－デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌ
クレオシド間結合（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（Ｐ
Ｏ）を示し、「ｏ’」は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－を示す。共役基は、太字で表示さ
れている。
ＧａｌＮＡｃ３－３ａの構造は、先の実施例３９に示した。ＧａｌＮＡｃ３－１７ａの
構造は、先の実施例６８に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１８ａの構造は、実施例６９に示した
。

処理
６～８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ
Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、表６０に列記されるオリゴヌクレオチドまたは生理食塩水を
、以下に示される投与量で１回、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最
終投与の７２時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲ
およびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏ
ｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、ＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを決定し
た。以下の結果を、生理食塩水（対照）に規準化された各処理群のＳＲＢ－１ ｍＲＮＡ
レベルの平均パーセントとして提示する。
表６１に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的
様式でＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを低下させた。ＧａｌＮＡｃ共役体を含むアンチセン
スオリゴヌクレオチドは、同様の強度を示し、ＧａｌＮＡｃ共役体を欠く親オリゴヌクレ
オチドよりも著しく強力であった。
Figure 2022017514000378
血清における肝臓トランスアミナーゼレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（Ａ
ＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を、標準のプロトコ
ルを用いて、生理食塩水を注入したマウスに対して相対的に測定した。総ビリルビンおよ
びＢＵＮも評価した。体重の変化を評価し、生理食塩水群との有意な変化は見られなかっ
た（データ示されず）。ＡＬＴ、ＡＳＴ、総ビリルビン、およびＢＵＮ値を、以下の表６
２に示す。
Figure 2022017514000379
 実施例７５：５’－共役基を含むオリゴヌクレオチドの薬物動態分析
実施例６５、６６、および７４に記載される治療手順に従って得た肝臓試料を用いて、
上の表５４、５７、および６０におけるＡＳＯのＰＫを評価した。肝臓試料を切り刻み、
標準のプロトコルを用いて抽出し、内部標準とともにＩＰ－ＨＰＬＣ－ＭＳによって分析
した。適切なＵＶピークを統合することによってすべての代謝物の合わせた組織レベル（
μｇ／ｇ）を測定し、適切な抽出イオンクロマトグラム（ＥＩＣ）を用いて、共役体（こ
の場合、ＩＳＩＳ番号３５３３８２の「親」）を欠く全長ＡＳＯの組織レベルを測定した
。
Figure 2022017514000380
上の表６３における結果は、特にＧａｌＮＡｃ３共役基を有するオリゴヌクレオチドと
ＧａｌＮＡｃ３共役基を有しないオリゴヌクレオチドとの間の投薬の差を考慮に入れた場
合、オリゴヌクレオチド投与の７２時間後に、ＧａｌＮＡｃ３共役基を含むオリゴヌクレ
オチドの肝臓組織レベルが、ＧａｌＮＡｃ３共役基を含まない親オリゴヌクレオチド（Ｉ
ＳＩＳ ３５３３８２）の肝臓組織レベルよりも高かったことを示す。さらに、７２時間
までに、ＧａｌＮＡｃ３共役基を含む各オリゴヌクレオチドの４０～９８％が親化合物に
代謝され、ＧａｌＮＡｃ３共役基がオリゴヌクレオチドから切断されたことを示す。
実施例７６：ＧａｌＮＡｃ３－２３を含むオリゴマー化合物２３０の調製
Figure 2022017514000381
Figure 2022017514000382
化合物２２２は、市販のものである。４４．４８ｍＬ（０．３３ｍｏｌ）の化合物２２
２をピリジン（５００ｍＬ）中の塩化トシル（２５．３９ｇ、０．１３ｍｏｌ）で１６時
間処理した。その後、反応物を蒸発させて油にし、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、水、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。酢酸エチルを濃縮乾固させ
、カラムクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）、続いて
、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％メタノールで溶出して、無色の油として化合物２２３を得た。Ｌ
ＣＭＳおよびＮＭＲは、その構造と一致した。１０ｇ（３２．８６ｍｍｏｌ）の１－トシ
ルトリエチレングリコール（化合物２２３）を、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のアジ化ナト
リウム（１０．６８ｇ、１６４．２８ｍｍｏｌ）で、室温で１７時間処理した。その後、
反応混合物を水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥させた。有機層を濃縮乾固させて、５．３ｇの化合物２２４（９２％）を得た
。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、その構造と一致した。１－アジドトリエチレングリコール（
化合物２２４、５．５３ｇ、２３．６９ｍｍｏｌ）および化合物４（６ｇ、１８．２２ｍ
ｍｏｌ）を、４Ａ分子篩（５ｇ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＴＭＳＯＴｆ
（１．６５ｍＬ、９．１１ｍｍｏｌ）で、不活性雰囲気下で処理した。１４時間後、反応
物を濾過して篩を除去し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥させた。有機層を濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し
、ジクロロメタン中２～４％メタノールの勾配で溶出して、化合物２２５を得た。ＬＣＭ
ＳおよびＮＭＲは、その構造と一致した。化合物２２５（１１．９ｇ、２３．５９ｍｍｏ
ｌ）をパールマン触媒上で、ＥｔＯＡｃ／メタノール（４：１、２５０ｍＬ）中で水素化
した。８時間後、触媒を濾去し、溶媒を除去乾固して、化合物２２６を得た。ＬＣＭＳお
よびＮＭＲは、その構造と一致した。
化合物２２７を生成するために、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のニトロメタントリスプロピ
オン酸（４．１７ｇ、１５．０４ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１０．３ｍＬ、６
０．１７ｍｍｏｌ）の溶液をペンタフルオロトリフルオロアセテート（９．０５ｍＬ、５
２．６５ｍｍｏｌ）で液滴処理した。３０分間後、反応物を氷水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで
抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濃縮
乾固させ、その後、ヘプタンから再結晶化して、白色の固体として化合物２２７を得た。
ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、その構造と一致した。化合物２２７（１．５ｇ、１．９３ｍｍ
ｏｌ）および化合物２２６（３．７ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ
）中で、室温で２時間撹拌した。その後、反応物を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィ
ーによって精製し、ジクロロメタン中２～１０％メタノールの勾配で溶出して、化合物２
２８を得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、その構造と一致した。化合物２２８（１．７ｇ、
１．０２ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）中のラネーニッケル（約２ｇ、湿性）で
、水素雰囲気下で処理した。１２時間後、触媒を濾去し、有機層を蒸発させて固体にし、
これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、その構造と一致した。こ
の固体（０．８７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中のベンジルグルタル酸（
０．１８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥ
Ａ（２７３．７μＬ、１．６ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間後、ＤＭＦを減圧下で６５
℃で除去して油にし、この油をジクロロメタン中に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３
、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を蒸発させた後、化合物をカ
ラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中２～２０％メタノールの勾配
で溶出して、カップリング生成物を得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、その構造と一致した
。ベンジルエステルをパールマン触媒で、水素雰囲気下で１時間脱保護した。その後、こ
の触媒を濾去し、溶媒を除去乾固して、酸を得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、その構造と
一致した。酸（４８６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した。
ピリジン（５３．６１μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴンでパージし
た。ペンタフルオロトリフルオロアセテート（４６．３９μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を反応
混合物に緩徐に添加した。反応物の色が淡黄色からワイン色に変化し、少しの煙を発し、
この煙をアルゴン流で吹き飛ばした。反応物を室温で１時間撹拌させた（反応の完了をＬ
ＣＭＳによって確認した）。この溶媒を減圧下（回転蒸発）で７０℃で除去した。残渣を
ＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＮａＨＳＯ４、ブライン、飽和重炭酸ナトリウム、および再度ブ
ラインで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、黄色
の脆性発泡体として２２５ｍｇの化合物２２９を得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、その構
造と一致した。
実施例４６に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３－２３共役基を含むオリ
ゴマー化合物２３０を化合物２２９から調製した。ＧａｌＮＡｃ３－２３共役基のＧａｌ
ＮＡｃ３クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ３－２３ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わ
せて、様々な共役基を得ることができる。ＧａｌＮＡｃ３－２３（ＧａｌＮＡｃ３－２３
ａ－ＣＭ）の構造を以下に示す。
Figure 2022017514000383
 実施例７７：ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むＳＲＢ－１を標的とするオリゴヌクレオチドに
よる生体内におけるアンチセンス阻害
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるＳＲ
Ｂ－１のアンチセンス阻害について試験した。
Figure 2022017514000384
ＧａｌＮＡｃ３－１ａの構造は、先の実施例９に示し、ＧａｌＮＡｃ３－３ａは、実施
例３９に示し、ＧａｌＮＡｃ３－９ａは、実施例５２に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１０ａは
、実施例４６に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１９ａは、実施例７０に示し、ＧａｌＮＡｃ３－
２０ａは、実施例７１に示し、ＧａｌＮＡｃ３－２３ａは、実施例７６に示した。

処理
６～８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ
Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）の各々に、表６４に列記されるオリゴヌクレオチドまたは生理食
塩水を、以下に示される投与量で１回、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成っ
た。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイム
ＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、ＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを
決定した。以下の結果を、生理食塩水（対照）に規準化された各処理群のＳＲＢ－１ ｍ
ＲＮＡレベルの平均パーセントとして提示する。
表６５に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的
様式でＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを低下させた。
Figure 2022017514000385
標準のプロトコルを用いて、血清中の肝臓トランスアミナーゼレベル、アラニンアミノ
トランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳ
Ｔ）も測定した。総ビリルビンおよびＢＵＮも評価した。体重の変化を評価し、生理食塩
水群との有意な変化は見られなかった（データ示されず）。ＡＬＴ、ＡＳＴ、総ビリルビ
ン、およびＢＵＮ値を、以下の表６６に示す。
Figure 2022017514000386
 実施例７８：ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むアンギオテンシノーゲンを標的とするオリゴヌ
クレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験において正常血圧のＳｐｒａ
ｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおけるアンギオテンシノーゲン（ＡＧＴ）のアンチセンス
阻害について試験した。
Figure 2022017514000387
ＧａｌＮＡｃ３－１ａの構造は、先の実施例９に示した。

処理
６週齢の雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの各々に、表６７に列記されるオリゴ
ヌクレオチドまたはＰＢＳを、以下に示される投与量で週１回、合計３回の投与で、皮下
注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にラットを屠殺し
た。標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標
）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ
）を用いて、肝臓におけるＡＧＴ ｍＲＮＡレベルを決定した。全アンギオテンシノーゲ
ンＥＬＩＳＡ（カタログ番号ＪＰ２７４１２、ＩＢＬ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｔ
ｏｒｏｎｔｏ，ＯＮ）を用いて、１：２０，０００で希釈したＡＧＴ血漿タンパク質レベ
ルを測定した。以下の結果を、ＰＢＳ対照に規準化された各処理群の肝臓におけるＡＧＴ
ｍＲＮＡレベルまたは血漿におけるＡＧＴタンパク質レベルの平均パーセントとして提
示する。
表６８に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的
様式で肝臓におけるＡＧＴ ｍＲＮＡおよび血漿タンパク質レベルを低下させ、ＧａｌＮ
Ａｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドは、ＧａｌＮＡｃ共役体を欠く親オリゴヌクレオチ
ドよりも著しく強力であった。
Figure 2022017514000388
標準のプロトコルを用いて、屠殺時に血漿中の肝臓トランスアミナーゼレベル、アラニ
ンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラー
ゼ（ＡＳＴ）、ならびに体重も測定した。結果を以下の表６９に示す。
Figure 2022017514000389
 実施例７９：ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むＡＰＯＣ－ＩＩＩを標的とするオリゴヌクレオ
チドの生体内における作用持続時間
以下の表７０に列記されるオリゴヌクレオチドを、単回投与試験においてマウスにおけ
る作用持続時間について試験した。
Figure 2022017514000390
ＧａｌＮＡｃ３－１ａの構造は、先の実施例９に示し、ＧａｌＮＡｃ３－３ａは、実施
例３９に示し、ＧａｌＮＡｃ３－７ａは、実施例４８に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１０ａは
、実施例４６に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１３ａは、実施例６２に示した。

処理
ヒトＡＰＯＣ－ＩＩＩを発現する６～８週齢のトランスジェニックマウスの各々に、表
７０に列記されるオリゴヌクレオチドまたはＰＢＳを１回皮下注入した。各処理群は、３
匹の動物から成った。投薬前に血液を採取して、ベースライン、ならびに投与後７２時間
、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、および６週間時点のレベルを決定した。実
施例２０に記載されるように、血漿トリグリセリドおよびＡＰＯＣ－ＩＩＩタンパク質レ
ベルを測定した。以下の結果を、ベースラインレベルに規準化された各処理群の血漿トリ
グリセリドおよびＡＰＯＣ－ＩＩＩレベルの平均パーセントとして提示し、親オリゴヌク
レオチドの投与量がＧａｌＮＡｃ共役基を含むオリゴヌクレオチドの投与量の３倍であっ
たにもかかわらず、ＧａｌＮＡｃ共役基を含むオリゴヌクレオチドが共役基（ＩＳＩＳ
３０４８０１）を有しない親オリゴヌクレオチドよりも長い作用持続時間を示したことを
示す。
Figure 2022017514000391
 実施例８０：ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むα－１抗トリプシン（Ａ１ＡＴ）を標的とする
オリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
以下の表７２に列記されるオリゴヌクレオチドを、マウスにおけるＡ１ＡＴの用量依存
的阻害試験において試験した。
Figure 2022017514000392
ＧａｌＮＡｃ３－１ａの構造は、先の実施例９に示し、ＧａｌＮＡｃ３－３ａは、実施
例３９に示し、ＧａｌＮＡｃ３－７ａは、実施例４８に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１０ａは
、実施例４６に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１３ａは、実施例６２に示した。

処理
６週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ
Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）の各々に、表７２に列記されるオリゴヌクレオチドまたはＰＢＳを
、以下に示される投与量で週１回、合計３回の投与で、皮下注入した。各処理群は、４匹
の動物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺した。標準のプロトコルに従っ
てリアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌ
ｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるＡ
１ＡＴ ｍＲＮＡレベルを決定した。マウスα１－抗トリプシンＥＬＩＳＡ（カタログ番
号４１－Ａ１ＡＭＳ－Ｅ０１、Ａｌｐｃｏ，Ｓａｌｅｍ，ＮＨ）を用いて、Ａ１ＡＴ血漿
タンパク質レベルを決定した。以下の結果を、ＰＢＳ対照に規準化された各処理群の肝臓
におけるＡ１ＡＴ ｍＲＮＡおよび血漿タンパク質レベルの平均パーセントとして提示す
る。
表７３に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的
様式で肝臓におけるＡ１ＡＴ ｍＲＮＡおよびＡ１ＡＴ血漿タンパク質レベルを低下させ
た。ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドは、親（ＩＳＩＳ ４７６３６６）よ
りも著しく強力であった。
Figure 2022017514000393
標準のプロトコルを用いて、屠殺時に血漿中の肝臓トランスアミナーゼおよびＢＵＮレ
ベルを測定した。体重および臓器重量も測定した。結果を以下の表７４に示す。体重を、
ベースラインと比較した％として示す。臓器重量を、ＰＢＳ対照群と比較した体重の％と
して示す。
Figure 2022017514000394
 実施例８１：ＧａｌＮＡｃ３クラスターを含むＡ１ＡＴを標的とするオリゴヌクレオチド
の生体内における作用持続時間
表７２に列記されるオリゴヌクレオチドを、単回投与試験においてマウスにおける作用
持続時間について試験した。

処理
６週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスの各々に、表７２に列記されるオリゴヌクレオチドま
たはＰＢＳを１回皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。投薬の前日に血液
を採取して、ベースライン、ならびに投与後５、１２、１９、および２５日時点のレベル
を決定した。ＥＬＩＳＡを用いて血漿Ａ１ＡＴタンパク質レベルを測定した（実施例８０
を参照のこと）。以下の結果を、ベースラインレベルに規準化された各処理群の血漿Ａ１
ＡＴタンパク質レベルの平均パーセントとして提示する。結果は、ＧａｌＮＡｃ共役体を
含むオリゴヌクレオチドがＧａｌＮＡｃ共役体を欠く親（ＩＳＩＳ ４７６３６６）より
も強力であり、かつより長い作用持続時間を有したことを示す。さらに、５’－ＧａｌＮ
Ａｃ共役体を含むオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ６７８３８１、６７８３８２、６７８
３８３、および６７８３８４）は、概して、３’－ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌク
レオチド（ＩＳＩＳ ６５６３２６）よりもさらに強力であり、さらに長い作用持続時間
を有した。
Figure 2022017514000395
 実施例８２：ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むＳＲＢ－１を標的とするオリゴヌクレオチドに
よる生体外におけるアンチセンス阻害
処理の２時間前に、初代マウス肝細胞を１５，０００細胞／ウェルで９６ウェルプレー
トに播種した。表７６に列記されるオリゴヌクレオチドをウィリアムＥ培地に２、１０、
５０、または２５０ｎＭで添加し、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした
。オリゴヌクレオチド添加の１６時間後に細胞を溶解し、ＲＮｅａｓｅ ３０００ Ｂｉ
ｏＲｏｂｏｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて全ＲＮＡを精製した。標準のプロトコルに従って
リアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅ
ｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、ＳＲＢ－１ ｍＲ
ＮＡレベルを決定した。Ｐｒｉｓｍ ４ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いて、Ｉ
Ｃ５０値を決定した。結果は、様々な異なるＧａｌＮＡｃ共役基および様々な異なる切断
可能な部分を含むオリゴヌクレオチドが、生体外遊離取り込み実験において、ＧａｌＮＡ
ｃ共役基を欠く親オリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ３５３３８２および６６６８４１）よ
りも著しく強力であることを示す。
Figure 2022017514000396
Figure 2022017514000397
ＧａｌＮＡｃ３－１ａの構造は、先の実施例９に示し、ＧａｌＮＡｃ３－３ａは、実施
例３９に示し、ＧａｌＮＡｃ３－５ａは、実施例４９に示し、ＧａｌＮＡｃ３－６ａは、
実施例５１に示し、ＧａｌＮＡｃ３－７ａは、実施例４８に示し、ＧａｌＮＡｃ３－８ａ
は、実施例４７に示し、ＧａｌＮＡｃ３－９ａは、実施例５２に示し、ＧａｌＮＡｃ３－
１０ａは、実施例４６に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１２ａは、実施例６１に示し、ＧａｌＮ
Ａｃ３－１３ａは、実施例６２に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１４ａは、実施例６３に示し、
ＧａｌＮＡｃ３－１５ａは、実施例６４に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１７ａは、実施例６８
に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１８ａは、実施例６９に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１９ａは、実
施例７０に示し、ＧａｌＮＡｃ３－２０ａは、実施例７１に示し、ＧａｌＮＡｃ３－２３
ａは、実施例７６に示した。
実施例８３：ＧａｌＮＡｃ３クラスターを含む第ＸＩ因子を標的とするオリゴヌクレオチ
ドによる生体内におけるアンチセンス阻害
以下の表７７に列記されるオリゴヌクレオチドを、マウスにおける第ＸＩ因子の用量依
存的阻害試験において試験した。
Figure 2022017514000398
ＧａｌＮＡｃ３－１ａの構造は、先の実施例９に示し、ＧａｌＮＡｃ３－３ａは、実施
例３９に示し、ＧａｌＮＡｃ３－７ａは、実施例４８に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１０ａは
、実施例４６に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１３ａは、実施例６２に示した。

処理
６～８週齢のマウスの各々に、以下に列記されるオリゴヌクレオチドまたはＰＢＳを、
以下に示される投与量で週１回、合計３回の投与で、皮下注入した。各処理群は、４匹の
動物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺した。リアルタイムＰＣＲを用い
て肝臓における第ＸＩ因子ｍＲＮＡレベルを測定し、標準のプロトコルに従ってシクロフ
ィリンに規準化した。肝臓トランスアミナーゼ、ＢＵＮ、およびビリルビンも測定した。
以下の結果を、ＰＢＳ対照に規準化された各処理群の平均パーセントとして提示する。
表７８に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的
様式で肝臓における第ＸＩ因子ｍＲＮＡを低下させた。結果は、ＧａｌＮＡｃ共役体を含
むオリゴヌクレオチドが、ＧａｌＮＡｃ共役体を欠く親（ＩＳＩＳ ４０４０７１）より
も強力であったことを示す。さらに、５’－ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチ
ド（ＩＳＩＳ ６６３０８６、６７８３４７、６７８３４８、および６７８３４９）は、
３’－ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ６５６１７３）よりも
さらに強力であった。
Figure 2022017514000399
 実施例８４：ＧａｌＮＡｃ３共役体を含む第ＸＩ因子を標的とするオリゴヌクレオチドの
生体内における作用持続時間
表７７に列記されるオリゴヌクレオチドを、単回投与試験においてマウスにおける作用
持続時間について試験した。

処理
６～８週齢のマウスの各々に、表７７に列記されるオリゴヌクレオチドまたはＰＢＳを
１回皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。投薬の前日に尾出血によって血
液を採取して、ベースライン、ならびに投与後３、１０、および１７日間時点のレベルを
決定した。Ｒ ＆ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）の第ＸＩ因子
捕捉およびビオチン化検出抗体（それぞれ、カタログ番号ＡＦ２４６０およびＢＡＦ２４
６０）、ならびにＯｐｔＥＩＡ試薬セットＢ（カタログ番号５５０５３４、ＢＤ Ｂｉｏ
ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を用いて、第ＸＩ因子血漿タンパク質レベ
ルをＥＬＩＳＡによって測定した。以下の結果を、ベースラインレベルに規準化された各
処理群の第ＸＩ因子血漿タンパク質レベルの平均パーセントとして提示する。結果は、Ｇ
ａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドが、ＧａｌＮＡｃ共役体を欠く親（ＩＳＩＳ
４０４０７１）よりも強力であり、より長い作用持続時間を有したことを示す。さらに
、５’－ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ６６３０８６、６７
８３４７、６７８３４８、および６７８３４９）は、３’－ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオ
リゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ６５６１７３）よりもさらに強力であり、さらに長い作用
持続時間を有した。
Figure 2022017514000400
 実施例８５：ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むＳＲＢ－１を標的とするオリゴヌクレオチドに
よる生体内におけるアンチセンス阻害
表７６に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるＳ
ＲＢ－１のアンチセンス阻害について試験した。

処理
６～８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスの各々に、表７６に列記されるオリゴヌクレオチド
または生理食塩水を、以下に示される投与量で週１回、合計３回の投与で、皮下注入した
。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の４８時間後にマウスを屠殺して、標準
のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ
定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用い
て、ＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを決定した。以下の結果を、生理食塩水（対照）に規準
化された各処理群の肝臓におけるＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして提
示する。
表８０および８１に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、
用量依存的様式でＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを低下させた。
Figure 2022017514000401
Figure 2022017514000402
標準のプロトコルを用いて、肝臓トランスアミナーゼレベル、総ビリルビン、ＢＵＮ、
および体重も測定した。各処理群の平均値を以下の表８２に示す。
Figure 2022017514000403
 実施例８６：ＧａｌＮＡｃ３クラスターを含むＴＴＲを標的とするオリゴヌクレオチドに
よる生体内におけるアンチセンス阻害
以下の表８３に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてヒトＴＴＲ
遺伝子を発現するトランスジェニックマウスにおけるヒトトランスサイレチン（ＴＴＲ）
のアンチセンス阻害について試験した。

処理
８週齢のＴＴＲトランスジェニックマウスの各々に、以下の表に列記されるオリゴヌク
レオチドおよび投与量またはＰＢＳを、週１回３週間、合計３回の投与で、皮下注入した
。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺した。この
実験を通して様々な時点で尾出血を実行し、血漿ＴＴＲタンパク質、ＡＬＴ、およびＡＳ
Ｔレベルを測定し、表８５～８７に報告した。動物を屠殺した後、血漿ＡＬＴ、ＡＳＴ、
およびヒトＴＴＲレベルを測定し、体重、臓器重量、および肝臓におけるヒトＴＴＲ ｍ
ＲＮＡレベルも測定した。臨床分析器（ＡＵ４８０、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，
ＣＡ）を用いて、ＴＴＲタンパク質レベルを測定した。標準のプロトコルに従ってリアル
タイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌ
ａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるヒトＴＴＲ
ｍＲＮＡレベルを決定した。表８４～８７に提示される結果は、各処理群の平均値であ
る。ｍＲＮＡレベルは、ＰＢＳ群の平均と比較した平均値である。血漿タンパク質レベル
は、ベースラインでのＰＢＳ群の平均値と比較した平均値である。体重は、個々の処理群
それぞれを屠殺するまでのベースラインからの平均体重変化率である。示される臓器重量
は、動物の体重に規準化されており、各処理群の平均規準化臓器重量を、ＰＢＳ群の平均
規準化臓器重量と比較して提示する。
表８４～８７において、「ＢＬ」は、第１の投与の直前に測定したベースラインを示す
。表８４および８５に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、
用量依存的様式でＴＴＲ発現レベルを低下させた。ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌク
レオチドは、ＧａｌＮＡｃ共役体を欠く親（ＩＳＩＳ ４２０９１５）よりも強力であっ
た。さらに、ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドおよび混合ＰＳ／ＰＯヌクレ
オシド間結合は、ＧａｌＮＡｃ共役体および完全ＰＳ結合を含むオリゴヌクレオチドより
もさらに強力であった。
Figure 2022017514000404
表８５の説明文を実施例７４で見つけることができる。ＧａｌＮＡｃ３－１の構造は、
実施例９に示した。ＧａｌＮＡｃ３－３ａの構造は、実施例３９に示した。ＧａｌＮＡｃ
３－７ａの構造は、実施例４８に示した。ＧａｌＮＡｃ３－１０ａの構造は、実施例４６
に示した。ＧａｌＮＡｃ３－１３ａの構造は、実施例６２に示した。ＧａｌＮＡｃ３－１
９ａの構造は、実施例７０に示した。
Figure 2022017514000405
Figure 2022017514000406
Figure 2022017514000407
Figure 2022017514000408
 実施例８７：ＧａｌＮＡｃ３クラスターを含むＴＴＲを標的とするオリゴヌクレオチドの
単回投与による生体内における作用持続時間
ＩＳＩＳ番号４２０９１５および６６０２６１（表８３を参照のこと）を、単回投与試
験においてマウスにおける作用持続時間について試験した。ＩＳＩＳ番号４２０９１５、
６８２８８３、および６８２８８５（表８３を参照のこと）も、単回投与試験においてマ
ウスにおける作用持続時間について試験した。

処理
ヒトＴＴＲを発現する８週齢の雄トランスジェニックマウスの各々に、１００ｍｇ／ｋ
ｇのＩＳＩＳ番号４２０９１５または１３．５ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ番号６６０２６１を
１回皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。投薬前に尾出血を実行して、ベ
ースライン、ならびに投与後３、７、１０、１７、２４、および３９日目のレベルを決定
した。実施例８６に記載されるように、血漿ＴＴＲタンパク質レベルを測定した。以下の
結果を、ベースラインレベルに規準化された各処理群の血漿ＴＴＲレベルの平均パーセン
トとして提示する。
Figure 2022017514000409
処理
ヒトＴＴＲを発現する雌トランスジェニックマウスの各々に、１００ｍｇ／ｋｇのＩＳ
ＩＳ番号４２０９１５、１０．０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ番号６８２８８３、または１０．
０ｍｇ／ｋｇの６８２８８５を１回皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。
投薬前に尾出血を実行して、ベースライン、ならびに投与後３、７、１０、１７、２４、
および３９日目のレベルを決定した。実施例８６に記載されるように、血漿ＴＴＲタンパ
ク質レベルを測定した。以下の結果を、ベースラインレベルに規準化された各処理群の血
漿ＴＴＲレベルの平均パーセントとして提示する。
Figure 2022017514000410
表８８および８９における結果は、ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドが、
共役体を欠く親オリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ４２０９１５）よりも強力であり、より
長い作用持続時間を有することを示す。
実施例８８：ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むＳＭＮを標的とするオリゴヌクレオチドによる
生体内におけるスプライシング調節
表９０に列記されるオリゴヌクレオチドを、マウスにおけるヒト運動ニューロン生存（
ＳＭＮ）のスプライシング調節について試験した。
Figure 2022017514000411
ＧａｌＮＡｃ３－７ａの構造は、先の実施例４８に示した。「Ｘ」は、Ｇｅｎｅ Ｔｏ
ｏｌｓ（Ｐｈｉｌｏｍａｔｈ，ＯＲ）によって生成された５’一次アミンを示し、Ｇａｌ
ＮＡｃ３－７ｂは、以下に示されるリンカーの－ＮＨ－Ｃ６－Ｏ部分を欠くＧａｌＮＡｃ
３－７ａの構造を示す。
Figure 2022017514000412
ＩＳＩＳ番号７０３４２１および７０３４２２は、モルフォリノオリゴヌクレオチドで
あり、これら２個のオリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドは、モルフォリノヌクレオチド
である。

処理
ヒトＳＭＮを発現する６週齢のトランスジェニックマウスに、表９１に列記されるオリ
ゴヌクレオチドまたは生理食塩水を１回皮下注入した。各処理群は、２匹の雄および２匹
の雌から成った。投与の３日後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタ
イムＰＣＲを用いて、エキソン７を有する場合とエキソン７を有しない場合の肝臓におけ
るヒトＳＭＮ ｍＲＮＡレベルを決定した。Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎ試薬を用いて総ＲＮＡを
測定した。ＳＭＮ ｍＲＮＡレベルを総ｍＲＮＡに規準化し、生理食塩水処理群の平均に
さらに規準化した。結果として生じたエキソン７を含むＳＭＮ ｍＲＮＡとエキソン７を
欠くＳＭＮ ｍＲＮＡとの平均比を表９１に示す。結果は、スプライシングを調節し、か
つＧａｌＮＡｃ共役体を含む完全修飾オリゴヌクレオチドが、ＧｌａＮＡｃ共役体を欠く
親オリゴヌクレオチドよりも肝臓におけるスプライシングの変化に著しく強力であること
を示す。さらに、この傾向は、２’－ＭＯＥおよびモルフォリノ修飾オリゴヌクレオチド
を含む複数の化学修飾において維持される。
Figure 2022017514000413
 実施例８９：ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むアポリポタンパク質Ａ（Ａｐｏ（ａ））を標的
とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
以下の表９２に列記されるオリゴヌクレオチドを、トランスジェニックマウスにおける
Ａｐｏ（ａ）の用量依存的阻害試験について試験した。
Figure 2022017514000414
ＧａｌＮＡｃ３－７ａの構造は、実施例４８に示した。

処理
８週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ
Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）の各々に、表９２に列記されるオリゴヌクレオチドまたはＰＢＳを
、以下に示される投与量で週１回、合計６回の投与で、皮下注入した。各処理群は、３～
４匹の動物から成った。第１の投与の前日に、かつ各投与後週１回、尾出血を実行して、
血漿Ａｐｏ（ａ）タンパク質レベルを決定した。最終投与の２日後にマウスを屠殺した。
標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）Ｒ
ＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を
用いて、肝臓におけるＡｐｏ（ａ）ｍＲＮＡレベルを決定した。ＥＬＩＳＡを用いてＡｐ
ｏ（ａ）血漿タンパク質レベルを決定し、肝臓トランスアミナーゼレベルを決定した。表
９３におけるｍＲＮＡおよび血漿タンパク質の結果を、ＰＢＳ処理群と比較した処理群の
平均パーセントとして提示する。血漿タンパク質レベルをＰＢＳ群のベースライン（ＢＬ
）値にさらに規準化した。平均絶対トランスアミナーゼレベルおよび体重（ベースライン
平均と比較した％）が表９４に報告される。
表９３に例証されるように、オリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式で肝臓に
おけるＡｐｏ（ａ）ｍＲＮＡおよび血漿タンパク質レベルを低下させた。さらに、Ｇａｌ
ＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドは、ＧａｌＮＡｃ共役体を欠く親オリゴヌクレオ
チドよりも著しく強力であり、より長い作用持続時間を有した。表９４に例証されるよう
に、トランスアミナーゼレベルおよび体重はオリゴヌクレオチドの影響を受けず、オリゴ
ヌクレオチドが良好な耐容性を示したことを示す。
Figure 2022017514000415
Figure 2022017514000416
 実施例９０：ＧａｌＮＡｃ３クラスターを含むＴＴＲを標的とするオリゴヌクレオチドに
よる生体内におけるアンチセンス阻害
以下の表９５に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてヒトＴＴＲ
遺伝子を発現するトランスジェニックマウスにおけるヒトトランスサイレチン（ＴＴＲ）
のアンチセンス阻害について試験した。

処理
ＴＴＲトランスジェニックマウスの各々に、表９６に列記されるオリゴヌクレオチドお
よび投与量またはＰＢＳを、週１回３週間、合計３回の投与で、皮下注入した。各処理群
は、４匹の動物から成った。第１の投与の前に、尾出血を実行して、ベースライン（ＢＬ
）での血漿ＴＴＲタンパク質レベルを決定した。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺し
た。臨床分析器（ＡＵ４８０、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，ＣＡ）を用いて、ＴＴ
Ｒタンパク質レベルを測定した。標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲおよびＲ
ＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，
Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるヒトＴＴＲ ｍＲＮＡレベルを決
定した。表９６に提示される結果は、各処理群の平均値である。ｍＲＮＡレベルは、ＰＢ
Ｓ群の平均と比較した平均値である。血漿タンパク質レベルは、ベースラインでのＰＢＳ
群の平均値と比較した平均値である。「ＢＬ」は、第１の投与の直前に測定したベースラ
インを示す。表９６に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、
用量依存的様式でＴＴＲ発現レベルを低下させた。ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌク
レオチドは、ＧａｌＮＡｃ共役体を欠く親（ＩＳＩＳ ４２０９１５）よりも強力であり
、ホスホジエステルまたはデオキシアデノシンの切断可能な部分を含むオリゴヌクレオチ
ドは、共役体を欠く親と比較して、強度の著しい改善を示した（ＩＳＩＳ番号６８２８８
３および６６６９４３対４２０９１５、ならびに実施例８６および８７を参照のこと）。
Figure 2022017514000417
表９５の説明文を実施例７４で見つけることができる。ＧａｌＮＡｃ３－３ａの構造は
、実施例３９に示した。ＧａｌＮＡｃ３－７ａの構造は、実施例４８に示した。ＧａｌＮ
Ａｃ３－１０ａの構造は、実施例４６に示した。ＧａｌＮＡｃ３－１３ａの構造は、実施
例６２に示した。
Figure 2022017514000418
 実施例９１：非ヒト霊長類におけるＧａｌＮＡｃ３共役体を含む第ＶＩＩ因子を標的とす
るオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
以下の表９７に列記されるオリゴヌクレオチドを、無限用量増加試験（ｎｏｎ－ｔｅｒ
ｍｉｎａｌ，ｄｏｓｅ ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ）においてサルにおける第Ｖ
ＩＩ因子のアンチセンス阻害について試験した。

処理
処置した（ｎｏｎ－ｎａiｖｅ）サルの各々に、増加用量の表９７に列記されるオリゴ
ヌクレオチドまたはＰＢＳを、０、１５、および２９日目に皮下注入した。各処理群は、
４匹の雄および１匹の雌から成った。第１の投与の前とその後の様々な時点で、血液採取
を実行して、血漿第ＶＩＩ因子タンパク質レベルを決定した。ＥＬＩＳＡによって第ＶＩ
Ｉ因子タンパク質レベルを測定した。表９８に提示される結果は、第１の投与の直前に測
定したベースライン（ＢＬ）でのＰＢＳ群の平均値と比較した各処理群の平均値である。
表９８に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様
式で第ＶＩＩ因子の発現レベルを低下させ、ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチ
ドは、サルにおいてＧａｌＮＡｃ共役体を欠くオリゴヌクレオチドよりも著しく強力であ
った。
Figure 2022017514000419
表９７の説明文を実施例７４で見つけることができる。ＧａｌＮＡｃ３－１０ａの構造
は、実施例４６に示した。
Figure 2022017514000420
 実施例９２：ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むＡｐｏ－ＣＩＩＩを標的とするアンチセンスオ
リゴヌクレオチドによる初代肝細胞におけるアンチセンス阻害
初代マウス肝細胞を１５，０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種し、マウス
ＡｐｏＣ－ＩＩＩを標的とする表９９に列記されるオリゴヌクレオチドを、０．４６、１
．３７、４．１２、または１２．３５、３７．０４、１１１．１１、もしくは３３３．３
３ｎＭまたは１．００μｍで添加した。オリゴヌクレオチドとともに２４時間インキュベ
ートした後、細胞を溶解し、ＲＮｅａｓｙ（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて総ＲＮＡを精製した
。標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）
ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．）を用いて、ＡｐｏＣ
－ＩＩＩ ｍＲＮＡレベルを決定した。Ｐｒｉｓｍ ４ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ
）を用いて、ＩＣ５０値を決定した。結果は、切断可能な部分がホスホジエステル結合デ
オキシアデノシンかホスホジエステル結合デオキシアデノシンかにかかわらず、ＧａｌＮ
Ａｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドが、共役体を欠く親オリゴヌクレオチドよりも著し
く強力であったことを示す。
Figure 2022017514000421
ＧａｌＮＡｃ３－１ａの構造は、先の実施例９に示し、ＧａｌＮＡｃ３－３ａは、実施
例３９に示し、ＧａｌＮＡｃ３－７ａは、実施例４８に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１０ａは
、実施例４６に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１３ａは、実施例６２に示し、ＧａｌＮＡｃ３－
１９ａは、実施例７０に示した。
実施例９３：混合ウィングおよび５’－ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むＳＲＢ－１を標的と
するオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
表１００に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおける
ＳＲＢ－１のアンチセンス阻害について試験した。
Figure 2022017514000422
ＧａｌＮＡｃ３－３ａの構造は、先の実施例３９に示し、ＧａｌＮＡｃ３－７ａの構造
は、先の実施例４８に示した。下付き文字「ｅ」は、２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示
し、「ｄ」は、β－Ｄ－２’－デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｋ」は、６’－（Ｓ
）－ＣＨ３二環式ヌクレオシド（ｃＥｔ）を示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレ
オシド間結合（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）
を示す。上付き文字「ｍ」は、５－メチルシトシンを示す。

処理
６～８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ
Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、表１００に列記されるオリゴヌクレオチドまたは生理食塩水
を、以下に示される投与量で１回、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。
最終投与の７２時間後にマウスを屠殺した。リアルタイムＰＣＲを用いて、肝臓における
ＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを測定した。標準のプロトコルに従って、ＳＲＢ－１ ｍＲ
ＮＡレベルをシクロフィリンｍＲＮＡレベルに規準化した。結果を、生理食塩水対照群と
比較した各処理群のＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして提示する。表１
０１に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式
でＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを低下させ、ＧａｌＮＡｃ共役体を含み、かつ完全ｃＥｔ
または混合糖修飾のいずれかのウィングを有するギャップマーオリゴヌクレオチドは、共
役体を欠き、かつ完全ｃＥｔ修飾ウィングを含む親オリゴヌクレオチドよりも著しく強力
であった。
体重、肝臓トランスアミナーゼ、総ビリルビン、およびＢＵＮも測定し、各処理群の平
均値を表１０１に示す。体重を、オリゴヌクレオチド投与の直前に測定したベースライン
体重（％ＢＬ）と比較した平均体重率として示す。
Figure 2022017514000423
 実施例９４：２’－糖修飾および５’－ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むＳＲＢ－１を標的と
するオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
表１０２に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおける
ＳＲＢ－１のアンチセンス阻害について試験した。
Figure 2022017514000424
下付き文字「ｍ」は、２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドを示す。完全な表の説明文に
ついては、実施例７４を参照されたい。ＧａｌＮＡｃ３－３ａの構造は、先の実施例３９
に示し、ＧａｌＮＡｃ３－７ａの構造は、先の実施例４８に示した。

処理
実施例９３に記載されるプロトコルを用いて試験を完了した。結果を以下の表１０３に
示し、ＧａｌＮＡｃ共役体を含む２’－ＭＯＥ修飾オリゴヌクレオチドと２’－ＯＭｅ修
飾オリゴヌクレオチドとが両方ともに、共役体を欠くそれぞれの親オリゴヌクレオチドよ
りも著しく強力であったことを示す。体重、肝臓トランスアミナーゼ、総ビリルビン、お
よびＢＵＮの測定結果は、これらの化合物がすべて良好な耐容性であったことを示した。
Figure 2022017514000425
 実施例９５：二環式ヌクレオシドおよび５’－ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むＳＲＢ－１を
標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
表１０４に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおける
ＳＲＢ－１のアンチセンス阻害について試験した。
Figure 2022017514000426
下付き文字「ｇ」は、フルオロ－ＨＮＡヌクレオシドを示し、下付き文字「ｌ」は、２
’－Ｏ－ＣＨ２－４’橋を含むロックドヌクレオシドを示す。他の省略形については、実
施例７４の表の説明文を参照されたい。ＧａｌＮＡｃ３－１ａの構造は、先の実施例９に
示し、ＧａｌＮＡｃ３－３ａの構造は、先の実施例３９に示し、ＧａｌＮＡｃ３－７ａの
構造は、先の実施例４８に示した。

処理
実施例９３に記載されるプロトコルを用いて試験を完了した。結果を以下の表１０５に
示し、ＧａｌＮＡｃ共役体および様々な二環式ヌクレオシド修飾を含むオリゴヌクレオチ
ドが、共役体を欠くが二環式ヌクレオシド修飾を含む親オリゴヌクレオチドよりも著しく
強力であったことを示す。さらに、ＧａｌＮＡｃ共役体およびフルオロ－ＨＮＡ修飾を含
むオリゴヌクレオチドは、共役体を欠くがフルオロ－ＨＮＡ修飾を含む親よりも著しく強
力であった。体重、肝臓トランスアミナーゼ、総ビリルビン、およびＢＵＮの測定結果は
、これらの化合物がすべて良好な耐容性であったことを示した。
Figure 2022017514000427
 実施例９６：ＧａｌＮＡｃ３共役基を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドの血漿タンパ
ク質結合
ＡｐｏＣ－ＩＩＩを標的とする表７０に列記されるオリゴヌクレオチドおよびＡｐｏ（
ａ）を標的とする表１０６におけるオリゴヌクレオチドを限外濾過アッセイにおいて試験
して、血漿タンパク質結合を評価した。
Figure 2022017514000428
表の説明文については、実施例７４を参照されたい。ＧａｌＮＡｃ３－７ａの構造は、
先の実施例４８に示した。
Ｕｌｔｒａｆｒｅｅ－ＭＣ限外濾過ユニット（３０，０００ＮＭＷＬ、低結合再生セル
ロース膜、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を３００μＬの０．５％Ｔｗｅ
ｅｎ ８０で事前に条件付け、２０００ｇで１０分間遠心分離し、その後、Ｈ２Ｏ中３０
０μＬの３００μｇ／ｍＬ対照オリゴヌクレオチド溶液で事前に条件付け、２０００ｇで
１６分間遠心分離した。これらの試験で用いる表７０および１０６の各試験オリゴヌクレ
オチドのフィルターへの非特異的結合を評価するために、Ｈ２Ｏ中３００μＬの２５０ｎ
ｇ／ｍＬオリゴヌクレオチド溶液（ｐＨ７．４）を事前に条件付けたフィルターに設置し
、２０００ｇで１６分間遠心分離した。ＥＬＩＳＡアッセイによって濾過していない試料
および濾過した試料を分析して、オリゴヌクレオチド濃度を決定した。３つの複製物を用
いて各試料の平均濃度を得た。濾過していない試料と比較した濾過した試料の平均濃度を
用いて、血漿の不在下でフィルターによって回収されたオリゴヌクレオチドの割合（％回
収）を決定する。
薬物を使用していない健常なヒト志願者、カニクイザル、およびＣＤ－１マウス由来の
Ｋ３－ＥＤＴＡ中に収集された凍結全血漿試料をＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ ＬＬＣ
（Ｗｅｓｔｂｕｒｙ，ＮＹ）から購入した。試験オリゴヌクレオチドを、２つの濃度（５
μｇ／ｍＬおよび１５０μｇ／ｍＬ）で血漿の１．２ｍＬの一定分量に添加した。各スパ
イクした血漿試料の一定分量（３００μＬ）を事前に条件付けられたフィルターユニット
内に設置し、３７°Ｃで３０分間インキュベートした直後に２０００ｇで１６分間遠心分
離した。ＥＬＩＳＡによって、濾過してスパイクした血漿試料および濾過していないスパ
イクした血漿試料の一定分量を分析して、各試料中のオリゴヌクレオチドの濃度を決定し
た。１つの濃度毎に３つの複製物を用いて、各試料中の結合オリゴヌクレオチドおよび非
結合オリゴヌクレオチドの平均割合を決定した。濾過していない試料の濃度と比較した濾
過した試料の平均濃度を用いて、血漿タンパク質に結合されていない血漿中のオリゴヌク
レオチドの割合（％非結合）を決定する。各オリゴヌクレオチドの％非結合を％回収で割
ることによって、最終非結合オリゴヌクレオチド値を非特異的結合に対して補正する。最
終％非結合値を１００から差し引くことによって、最終％結合オリゴヌクレオチド値を決
定する。各種の血漿において試験した２つの濃度のオリゴヌクレオチド（５μｇ／ｍＬお
よび１５０μｇ／ｍＬ）の結果を表１０７に示す。結果は、ＧａｌＮＡｃ共役基が血漿タ
ンパク質結合に大きな影響を与えないことを示す。さらに、完全ＰＳヌクレオシド間結合
を有するオリゴヌクレオチドも混合ＰＯ／ＰＳ結合を有するオリゴヌクレオチドも血漿タ
ンパク質に結合し、完全ＰＳ結合を有するオリゴヌクレオチドは、混合ＰＯ／ＰＳ結合を
有するオリゴヌクレオチドよりも若干高い程度に血漿タンパク質に結合する。
Figure 2022017514000429
 実施例９７：ＧａｌＮＡｃ３共役基を含むＴＴＲを標的とする修飾オリゴヌクレオチド
ＧａｌＮＡｃ共役体を含む表１０８に示されるオリゴヌクレオチドを、ＴＴＲを標的と
するように設計した。
Figure 2022017514000430
表１０８の説明文を実施例７４で見つけることができる。ＧａｌＮＡｃ３－１の構造は
、実施例９に示した。ＧａｌＮＡｃ３－３ａの構造は、実施例３９に示した。ＧａｌＮＡ
ｃ３－７ａの構造は、実施例４８に示した。ＧａｌＮＡｃ３－１０ａの構造は、実施例４
６に示した。ＧａｌＮＡｃ３－１３ａの構造は、実施例６２に示した。ＧａｌＮＡｃ３－
１９ａの構造は、実施例７０に示した。
実施例９８：ｈＰＭＢＣアッセイにおけるＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチド
の炎症誘発作用の評価
表１０９に列記されるオリゴヌクレオチドを、実施例２３および２４に記載されるよう
にｈＰＭＢＣアッセイにおいて炎症誘発作用について試験した（オリゴヌクレオチドの説
明については、表３０、８３、９５、および１０８を参照のこと）。ＩＳＩＳ ３５３５
１２は、正の対照として用いられる高応答物であり、他のオリゴヌクレオチドは、表８３
、９５、および１０８に記載されるものである。１人の志願ドナー由来の血液を用いて表
１０９に示される結果を得た。結果は、混合ＰＯ／ＰＳヌクレオシド間結合を含むオリゴ
ヌクレオチドが、完全ＰＳ結合を有する同一のオリゴヌクレオチドと比較して、著しく低
い炎症誘発応答をもたらしたことを示す。さらに、ＧａｌＮＡｃ共役基は、このアッセイ
において大きく影響しなかった。
Figure 2022017514000431
 実施例９９：アシアロ糖タンパク質受容体に対するＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌク
レオチドの結合親和性
アシアロ糖タンパク質受容体に対する表１１０に列記されるオリゴヌクレオチド（オリ
ゴヌクレオチドの説明については、表７６を参照のこと）の結合親和性を、競合的受容体
結合アッセイにおいて試験した。競合相手のリガンドであるα１－酸糖タンパク質（ＡＧ
Ｐ）を、５０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５）中で１Ｕノイラミニダーゼ－アガロー
スとともに３７℃で１６時間インキュベートし、シアル酸アッセイまたはサイズ排除クロ
マトグラフィー（ＳＥＣ）のいずれかで９０％を超える脱シアル化を確認した。Ａｔｓｍ
ａ ｅｔ ａｌ．（Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．１９９１ Ｊａｎ；３２（１）：１７３－
８１を参照のこと）の手順に従って、一塩化ヨウ素を用いてＡＧＰをヨウ素化した。この
方法において、脱シアル化α１－酸糖タンパク質（ｄｅ－ＡＧＰ）を、１０ｍＭ塩化ヨウ
素、Ｎａ１２５Ｉ、および０．２５Ｍ ＮａＯＨ中の１Ｍグリシンに添加した。室温で１
０分間インキュベートした後、３ ＫＤＭＷＣＯスピンカラムを利用してこの混合物を２
回濃縮することによって、１２５Ｉ標識ｄｅ－ＡＧＰを遊離１２５Ｉから分離した。この
タンパク質を、Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＥＣ－３カラム（７．８×３００ｍｍ）およびβ－Ｒ
ＡＭカウンタを装備したＨＰＬＣシステムにおいて標識効率および純度について試験した
。１２５Ｉ標識ｄｅ－ＡＧＰおよびＡＳＯを含有する様々なＧａｌＮＡｃクラスターを利
用した競合実験を以下の通りに実行した。ヒトＨｅｐＧ２細胞（１０６細胞／ｍＬ）を、
２ｍＬの適切な成長培地中の６ウェルプレートにプレーティングした。１０％ウシ胎児血
清（ＦＢＳ）、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、および１０ｍＭ ＨＥＰＥＳを補充したＭＥＭ
培地を用いた。細胞を、それぞれ、５％および１０％ＣＯ２で、３７℃で１６～２０時間
インキュベートした。実験前に細胞をＦＢＳを有しない培地で洗浄した。細胞を、２％Ｆ
ＢＳを有する適切な成長培地を含有する１ｍＬの競合混合物、１０－８Ｍ １２５Ｉ標識
ｄｅ－ＡＧＰ、および１０－１１～１０－５Ｍの範囲の濃度のＡＳＯを含有するＧａｌＮ
Ａｃクラスターとともに、３７℃で３０分間インキュベートした。１０－２Ｍ ＧａｌＮ
Ａｃ糖の存在下で非特異的結合を決定した。細胞をＦＢＳを有しない培地で２回洗浄して
、非結合１２５Ｉ標識ｄｅ－ＡＧＰおよび競合相手であるＧａｌＮＡｃ ＡＳＯを除去し
た。１％β－メルカプトエタノールを含有するＱｉａｇｅｎのＲＬＴ緩衝液を用いて、細
胞を溶解した。１０分間の短時間凍結／解凍サイクル後に溶解物を丸底アッセイチューブ
に移し、γ－カウンタでアッセイした。非特異的結合を差し引いた後に、１２５Ｉタンパ
ク質カウントを最も低いＧａｌＮＡｃ－ＡＳＯ濃度カウントの値で割った。非線形回帰ア
ルゴリズムを用いた単一部位競合結合等式に従って阻害曲線を当てはめて、結合親和性（
ＫＤ）を計算した。
表１１０における結果を５つの異なる日に実行した実験から得た。上付き文字「ａ」の
付いたオリゴヌクレオチドの結果は、２つの異なる日に実行した実験の平均である。結果
は、５’末端にＧａｌＮＡｃ共役基を含むオリゴヌクレオチドがヒトＨｅｐＧ２細胞上の
アシアロ糖タンパク質受容体に結合し、３’末端にＧａｌＮＡｃ共役基を含むオリゴヌク
レオチドよりも１．５～１６倍高い親和性を有することを示す。
Figure 2022017514000432
 実施例１００：生体内におけるＡｐｏ（ａ）を標的とするＧａｌＮＡｃ共役基を含むオリ
ゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
以下の表１１１ａに列記されるオリゴヌクレオチドを、単回投与試験においてマウスに
おける作用持続時間について試験した。
Figure 2022017514000433
ＧａｌＮＡｃ３－７ａの構造は、実施例４８に示した。

処理
ヒトＡｐｏ（ａ）を発現する雌トランスジェニックマウスの各々に、表１１１ｂに列記
されるオリゴヌクレオチドおよび投与量またはＰＢＳを、週１回、合計６回の投与で、皮
下注入した。各処理群は、３匹の動物から成った。投薬の前日に血液を採取して、血漿中
のＡｐｏ（ａ）タンパク質のベースラインレベル、ならびに第１の投与後７２時間、１週
間、および２週間時点のレベルを決定した。第１の投与後３週間、４週間、５週間、およ
び６週間時点でさらに血液を採取する。ＥＬＩＳＡを用いて血漿Ａｐｏ（ａ）タンパク質
レベルを測定した。表１１１ｂにおける結果を、ベースラインレベル（％ＢＬ）に規準化
された各処理群の血漿Ａｐｏ（ａ）タンパク質レベルの平均パーセントとして提示し、結
果は、ＧａｌＮＡｃ共役基を含むオリゴヌクレオチドがＡｐｏ（ａ）発現の強力な減少を
示したことを示す。この強力な影響は、完全ＰＳヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレ
オチドおよび混合ＰＯおよびＰＳ結合を含むオリゴヌクレオチドにおいて観察された。
Figure 2022017514000434
 実施例１０１：安定した部分を介して連結されたＧａｌＮＡｃクラスターを含むオリゴヌ
クレオチドによるアンチセンス阻害
表１１２に列記されるオリゴヌクレオチドを生体内におけるマウスＡＰＯＣ－ＩＩＩ発
現の阻害について試験した。Ｃ５７Ｂｌ／６マウスの各々に、表１１２に列記されるオリ
ゴヌクレオチドまたはＰＢＳを１回皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。
ＩＳＩＳ ４４０６７０で処理した各マウスは、２、６、２０、または６０ｍｇ／ｋｇの
投与を受けた。ＩＳＩＳ ６８０７７２または６９６８４７で処理した各マウスは、０．
６、２、６、または２０ｍｇ／ｋｇを受けた。ＩＳＩＳ ６９６８４７のＧａｌＮＡｃ共
役基は、安定した部分（容易に切断可能なホスホジエステル含有結合の代わりにホスホロ
チオエート結合）を介して連結されている。投与の７２時間後に動物を屠殺した。リアル
タイムＰＣＲを用いて、肝臓におけるＡＰＯＣ－ＩＩＩ ｍＲＮＡレベルを測定した。標
準のプロトコルに従って、ＡＰＯＣ－ＩＩＩ ｍＲＮＡレベルをシクロフィリンｍＲＮＡ
レベルに規準化した。結果を、生理食塩水対照群と比較した各処理群のＡＰＯＣ－ＩＩＩ
ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして表１１２に提示する。結果は、ＧａｌＮＡｃ共
役基を含むオリゴヌクレオチドが、共役基を欠くオリゴヌクレオチドよりも著しく強力で
あったことを示す。さらに、切断可能な部分を介してオリゴヌクレオチドに連結されたＧ
ａｌＮＡｃ共役基を含むオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ６８０７７２）は、安定した部
分を介してオリゴヌクレオチドに連結されたＧａｌＮＡｃ共役基を含むオリゴヌクレオチ
ド（ＩＳＩＳ ６９６８４７）よりもさらに強力であった。
Figure 2022017514000435
ＧａｌＮＡｃ３－７ａの構造は、実施例４８に示した。
実施例１０２：ＧａｌＮＡｃ共役体を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドの肝臓におけ
る分布
ＧａｌＮＡｃ共役体を含まないＩＳＩＳ ３５３３８２（表３６を参照のこと）および
ＧａｌＮＡｃ共役体を含むＩＳＩＳ ６５５８６１（表３６を参照のこと）の肝臓におけ
る分布を評価した。雄ｂａｌｂ／ｃマウスに、ＩＳＩＳ ３５３３８２または６５５８６
１を、表１１３に列記される投与量で１回、皮下注入した。２匹の動物から成った１８ｍ
ｇ／ｋｇのＩＳＩＳ ６５５８６１群を除いて、各処理群は、３匹の動物から成った。投
与の４８時間後に動物を屠殺して、オリゴヌクレオチドの肝臓における分布を決定した。
１細胞当たりのアンチセンスオリゴヌクレオチド分子の数を測定するために、ルテニウム
（ＩＩ）トリス－ビピリジン標識（ＭＳＤ ＴＡＧ、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏ
ｖｅｒｙ）を、アンチセンスオリゴヌクレオチドを検出するために用いるオリゴヌクレオ
チドプローブに共役させた。表１１３に提示される結果は、１細胞当たり何百万ものオリ
ゴヌクレオチド分子単位の各処理群のオリゴヌクレオチドの平均濃度である。結果は、等
価用量で、ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドが、全肝臓および肝細胞におい
て、ＧａｌＮＡｃ共役体を含まないオリゴヌクレオチドよりも高い濃度で存在したことを
示す。さらに、ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドは、非実質肝臓細胞におい
て、ＧａｌＮＡｃ共役体を含まないオリゴヌクレオチドよりも低い濃度で存在した。１細
胞当たりの肝細胞および非実質肝臓細胞におけるＩＳＩＳ ６５５８６１の濃度が同様で
あった一方で、肝臓は、約８０体積％肝細胞であった。したがって、肝臓内に存在するＩ
ＳＩＳ ６５５８６１オリゴヌクレオチドの大部分が肝細胞内に見られる一方で、肝臓内
に存在するＩＳＩＳ ３５３３８２オリゴヌクレオチドの大部分は、非実質肝臓細胞内に
見られた。
Figure 2022017514000436
 実施例１０３：ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むＡＰＯＣ－ＩＩＩを標的とするオリゴヌクレ
オチドの生体内における作用持続時間
以下の表１１４に列記されるオリゴヌクレオチドを、単回投与試験においてマウスにお
ける作用持続時間について試験した。
Figure 2022017514000437
ＧａｌＮＡｃ３－３ａの構造は、実施例３９に示し、ＧａｌＮＡｃ３－１９ａは、実施
例７０に示した。

処理
ヒトＡＰＯＣ－ＩＩＩを発現する雌トランスジェニックマウスの各々に、表１１４に列
記されるオリゴヌクレオチドまたはＰＢＳを１回皮下注入した。各処理群は、３匹の動物
から成った。投薬前に血液を採取して、ベースライン、ならびに投与後３、７、１４、２
１、２８、３５、および４２日間のレベルを決定した。実施例２０に記載されるように、
血漿トリグリセリドおよびＡＰＯＣ－ＩＩＩタンパク質レベルを測定した。表１１５にお
ける結果を、ベースラインレベルに規準化された各処理群の血漿トリグリセリドおよびＡ
ＰＯＣ－ＩＩＩレベルの平均パーセントとして提示する。実施例７９の表７１における結
果と以下の表１１５における結果の比較は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合および
ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の両方を含むオリゴヌクレオチドが、ホスホロチ
オエートヌクレオシド間結合のみを含む等価オリゴヌクレオチドよりも増加した作用持続
時間を示したことを示す。
Figure 2022017514000438
 実施例１０４：５’－ＧａｌＮＡｃ２共役体を含むオリゴヌクレオチドの合成
Figure 2022017514000439
化合物１２０は市販されており、化合物１２６の合成は実施例４９に記載されている。
化合物１２０（１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．３９ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）
、およびＨＯＢｔ（１．６４ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し
、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．７５ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した
。約５分後、アミノヘキサン酸ベンジルエステル（１．３６ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）をこ
の反応物に添加した。３時間後、反応混合物を１００ｍＬの１Ｍ ＮａＨＳＯ４に注ぎ、
２×５０ｍＬ酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、３×４０ｍＬ飽和ＮａＨＣＯ３お
よび２倍ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１：１）によって精
製して、化合物２３１を得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、その構造と一致した。化合物２
３１（１．３４ｇ、２．４３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、ト
リフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下
で濃縮し、トルエン（３×１０ｍＬ）と共蒸発させた。残渣を減圧下で乾燥させて、トリ
フルオロ酢酸塩として化合物２３２を得た。化合物１６６の合成は、実施例５４に記載さ
れる。化合物１６６（３．３９ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した
。化合物２３２（１．３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解し、
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３０
分間撹拌し、その後、水（８０ｍＬ）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽
出した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×８０ｍＬ）、１Ｍ ＮａＨＳＯ
４（３×８０ｍＬ）、およびブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって
精製して、化合物２３３を得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、その構造と一致した。化合物
２３３（０．５９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（２．２ｍＬ）および酢酸エチル
（２．２ｍＬ）中に溶解した。炭素上パラジウム（１０重量％Ｐｄ／Ｃ、湿性、０．０７
ｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。セライトパッドを通して反
応混合物を濾過し、濃縮して、カルボン酸を得た。カルボン酸（１．３２ｇ、１．１５ｍ
ｍｏｌ、クラスター遊離酸）をＤＭＦ（３．２ｍＬ）中に溶解した。これに、Ｎ，Ｎ－ジ
イソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＰＦＰＴＦＡ（０．
３０ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を水
（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。上述のように標準の後処
理を完了して、化合物２３４を得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、その構造と一致した。実
施例４６に記載される一般的手順を用いて、オリゴヌクレオチド２３５を調製した。共役
基ＧａｌＮＡｃ２－２４のＧａｌＮＡｃ２クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ２－２４ａ）を
オリゴヌクレオチド上に存在する任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を
得ることができる。ＧａｌＮＡｃ２－２４（ＧａｌＮＡｃ２－２４ａ－ＣＭ）の構造を以
下に示す。
Figure 2022017514000440
 実施例１０５：ＧａｌＮＡｃ１－２５共役体を含むオリゴヌクレオチドの合成
Figure 2022017514000441
化合物１６６の合成は、実施例５４に記載される。実施例４６に記載される一般的手順
を用いて、オリゴヌクレオチド２３６を調製した。
あるいは、以下に示されるスキームを用いてオリゴヌクレオチド２３６を合成し、実施
例１０に記載される手順を用いて、化合物２３８を用いてオリゴヌクレオチド２３６を形
成した。
Figure 2022017514000442
共役基ＧａｌＮＡｃ１－２５のＧａｌＮＡｃ２クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ１－２５
ａ）をオリゴヌクレオチド上に存在する任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共
役基を得ることができる。ＧａｌＮＡｃ１－２５（ＧａｌＮＡｃ１－２５ａ－ＣＭ）の構
造を以下に示す。
Figure 2022017514000443
 実施例１０６：５’－ＧａｌＮＡｃ２または５’－ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むＳＲＢ－
１を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
表１１６および１１７に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマ
ウスにおけるＳＲＢ－１のアンチセンス阻害について試験した。
処理
６週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ
Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、２、７、もしくは２０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ番号４４０７６２
；または０．２、０．６、２、６、もしくは２０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ番号６８６２２１
、６８６２２２、もしくは７０８５６１；または生理食塩水を１回皮下注入した。各処理
群は、４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺した。リアルタイム
ＰＣＲを用いて、肝臓におけるＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを測定した。標準のプロトコ
ルに従って、ＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルをシクロフィリンｍＲＮＡレベルに規準化した
。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、用量依存的様式でＳＲＢ－１ ｍＲＮＡレベルを
低下させ、ＥＤ５０結果を、表１１６および１１７に提示する。以前の研究において、三
価ＧａｌＮＡｃ共役オリゴヌクレオチドが二価ＧａｌＮＡｃ共役オリゴヌクレオチドより
も著しく強力であり、これは、次いで、一価ＧａｌＮＡｃ共役オリゴヌクレオチドよりも
著しく強力であったことが示されたが（例えば、Ｋｈｏｒｅｖ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏ
ｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．１６，５２１６－５２３１（２００８）を参照
のこと）、表１１６および１１７に示されるように、一価、二価、および三価ＧａｌＮＡ
ｃクラスターを含むアンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、同様の強度でＳＲＢ－
１ ｍＲＮＡレベルを低下させた。
Figure 2022017514000444
表の説明文については、実施例９３を参照されたい。ＧａｌＮＡｃ３－１３ａの構造は
、実施例６２に示し、ＧａｌＮＡｃ２－２４ａの構造は、実施例１０４に示した。
Figure 2022017514000445
表の説明文については、実施例９３を参照されたい。ＧａｌＮＡｃ１－２５ａの構造は
、実施例１０５に示した。
実施例７５に記載される手順を用いて、表１１６および１１７における肝臓中のオリゴ
ヌクレオチドの濃度も評価した。以下の表１１７ａおよび１１７ｂに示される結果は、肝
臓組織のオリゴヌクレオチド（μｇ）／ｇ単位のＵＶによって測定された各処理群の平均
総アンチセンスオリゴヌクレオチド組織レベルである。結果は、ＧａｌＮＡｃ共役基を含
むオリゴヌクレオチドがＧａｌＮＡｃ共役基を欠く同一の用量のオリゴヌクレオチドより
も著しく高いレベルで肝臓に蓄積したことを示す。さらに、それらのそれぞれの共役基に
１、２、または３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含むアンチセンスオリゴヌクレオチドはす
べて同様のレベルで肝臓に蓄積した。上記のＫｈｏｒｅｖ ｅｔ ａｌ．の文献参照を考
慮すると、これは意外な結果であり、上の表１１６および１１７に示される活性データと
一致する。
Figure 2022017514000446
Figure 2022017514000447
 実施例１０７：ＧａｌＮＡｃ１－２６またはＧａｌＮＡｃ１－２７共役体を含むオリゴヌ
クレオチドの合成
Figure 2022017514000448
ＤＭＦ中ＨＢＴＵおよびＤＩＥＡを用いて、オリゴヌクレオチド２３９を化合物４７（
実施例１５を参照のこと）と酸６４（実施例３２を参照のこと）とのカップリングによっ
て合成する。結果として生じたアミド含有化合物をホスフィチル化し、その後、実施例１
０に記載される手順を用いて、オリゴヌクレオチドの５’末端に付加する。共役基Ｇａｌ
ＮＡｃ１－２６のＧａｌＮＡｃ２クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ１－２６ａ）をオリゴヌ
クレオチド上に存在する任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ること
ができる。ＧａｌＮＡｃ１－２６（ＧａｌＮＡｃ１－２６ａ－ＣＭ）の構造を以下に示す
。
Figure 2022017514000449
ＧａｌＮＡｃ１共役基をオリゴヌクレオチドの３’末端に付加するために、実施例７に
記載される手順を用いて、化合物４７と６４の反応から形成されたアミドを固体支持体に
付加する。その後、実施例９に記載される手順を用いて、オリゴヌクレオチド合成を完了
して、オリゴヌクレオチド２４０を形成する。
Figure 2022017514000450
共役基ＧａｌＮＡｃ１－２７のＧａｌＮＡｃ２クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ１－２７
ａ）をオリゴヌクレオチド上に存在する任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共
役基を得ることができる。ＧａｌＮＡｃ１－２７（ＧａｌＮＡｃ１－２７ａ－ＣＭ）の構
造を以下に示す。
Figure 2022017514000451
 実施例１０８：生体内におけるＡｐｏ（ａ）を標的とするＧａｌＮＡｃ共役基を含むオリ
ゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
以下の表１１８に列記されるオリゴヌクレオチドを、マウスにおける単回投与試験にお
いて試験した。
Figure 2022017514000452
ＧａｌＮＡｃ３－７ａの構造は、実施例４８に示した。

処理
ヒトＡｐｏ（ａ）を発現する雄トランスジェニックマウスの各々に、表１１９に列記さ
れるオリゴヌクレオチドおよび投与量またはＰＢＳを１回皮下注入した。各処理群は、４
匹の動物から成った。投薬の前日に血液を採取して、血漿中のＡｐｏ（ａ）タンパク質の
ベースラインレベルおよび第１の投与後の１週間時点のレベルを決定した。週１回約８週
間、さらに血液を採取する。ＥＬＩＳＡを用いて血漿Ａｐｏ（ａ）タンパク質レベルを測
定した。表１１９における結果を、ベースラインレベル（％ＢＬ）に規準化された各処理
群の血漿Ａｐｏ（ａ）タンパク質レベルの平均パーセントとして提示し、結果は、アンチ
センスオリゴヌクレオチドがＡｐｏ（ａ）タンパク質の発現を低下させたことを示す。さ
らに、ＧａｌＮＡｃ共役基を含むオリゴヌクレオチドは、共役基を含まないオリゴヌクレ
オチドよりもさらに強力なＡｐｏ（ａ）発現の減少を示した。
Figure 2022017514000453
 実施例１０９：ＧａｌＮＡｃ１－２８またはＧａｌＮＡｃ１－２９共役体を含むオリゴヌ
クレオチドの合成
Figure 2022017514000454
オリゴヌクレオチド２４１を実施例７１に記載される手順と同様の手順を用いて合成し
て、ホスホラミダイト中間体を形成し、続いて、実施例１０に記載される手順を用いてオ
リゴヌクレオチドを合成する。共役基ＧａｌＮＡｃ１－２８のＧａｌＮＡｃ２クラスター
部分（ＧａｌＮＡｃ１－２８ａ）をオリゴヌクレオチド上に存在する任意の切断可能な部
分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ＧａｌＮＡｃ１－２８（ＧａｌＮ
Ａｃ１－２８ａ－ＣＭ）の構造を以下に示す。
Figure 2022017514000455
ＧａｌＮＡｃ１共役基をオリゴヌクレオチドの３’末端に付加するために、実施例７１
に記載される手順と同様の手順を用いてヒドロキシル中間体を形成し、その後、実施例７
に記載される手順を用いてこれを固体支持体に付加する。その後、実施例９に記載される
手順を用いてオリゴヌクレオチド合成を完了させて、オリゴヌクレオチド２４２を形成す
る。
Figure 2022017514000456
共役基ＧａｌＮＡｃ１－２９のＧａｌＮＡｃ１クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ１－２９
ａ）をオリゴヌクレオチド上に存在する任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共
役基を得ることができる。ＧａｌＮＡｃ１－２９（ＧａｌＮＡｃ１－２９ａ－ＣＭ）の構
造を以下に示す。
Figure 2022017514000457
 実施例１１０：ＧａｌＮＡｃ１－３０共役体を含むオリゴヌクレオチドの合成
Figure 2022017514000458
ＧａｌＮＡｃ１－３０共役基を含むオリゴヌクレオチド２４６（式中、Ｙが、Ｏ、Ｓ、
置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、
またはアルキニルから選択される）を上に示されるように合成する。共役基ＧａｌＮＡｃ
１－３０のＧａｌＮＡｃ１クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ１－３０ａ）を任意の切断可能
な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において
、Ｙは、切断可能な部分の一部である。ある特定の実施形態において、Ｙは、安定した部
分の一部であり、切断可能な部分は、オリゴヌクレオチド上に存在する。ＧａｌＮＡｃ１
－３０ａの構造を以下に示す。
Figure 2022017514000459
 実施例１１１：ＧａｌＮＡｃ２－３１またはＧａｌＮＡｃ２－３２共役体を含むオリゴヌ
クレオチドの合成
Figure 2022017514000460
ＧａｌＮＡｃ２－３１共役基を含むオリゴヌクレオチド２５０（式中、Ｙが、Ｏ、Ｓ、
置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、
またはアルキニルから選択される）を上に示されるように合成する。共役基ＧａｌＮＡｃ
２－３１のＧａｌＮＡｃ２クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ２－３１ａ）を任意の切断可能
な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において
、オリゴヌクレオチドの５’末端に直接隣接したＹ含有基は、切断可能な部分の一部であ
る。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの５’末端に直接隣接したＹ含有
基は、安定した部分の一部であり、切断可能な部分は、オリゴヌクレオチド上に存在する
。ＧａｌＮＡｃ２－３１ａの構造を以下に示す。
Figure 2022017514000461
ＧａｌＮＡｃ２－３２共役体を含むオリゴヌクレオチドの合成を以下に示す。
Figure 2022017514000462
ＧａｌＮＡｃ２－３２共役基を含むオリゴヌクレオチド２５２（式中、Ｙが、Ｏ、Ｓ、
置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、
またはアルキニルから選択される）を上に示されるように合成する。共役基ＧａｌＮＡｃ
２－３２のＧａｌＮＡｃ１クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ２－３２ａ）を任意の切断可能
な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において
、オリゴヌクレオチドの５’末端に直接隣接したＹ含有基は、切断可能な部分の一部であ
る。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの５’末端に直接隣接したＹ含有
基は、安定した部分の一部であり、切断可能な部分は、オリゴヌクレオチド上に存在する
。ＧａｌＮＡｃ２－３２ａの構造を以下に示す。
Figure 2022017514000463
 実施例１１２：ＧａｌＮＡｃ１共役体を含む修飾オリゴヌクレオチド
ＳＲＢ－１を標的とする表１２０のオリゴヌクレオチドをＧａｌＮＡｃ１共役基で合成
して、ＧａｌＮＡｃリガンドを含有する共役基を含むオリゴヌクレオチドの強度をさらに
試験した。
Figure 2022017514000464
 実施例１１３：ヒト初代肝細胞におけるヒトアポリポタンパク質（ａ）（ａｐｏ（ａ））
の時間依存的アンチセンス阻害
以前の出版物（その内容が参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、国際
公開第ＷＯ２００５／０００２０１号）から選択されたギャップマーアンチセンスオリゴ
ヌクレオチドを、ヒト初代肝細胞における単回投与アッセイにおいて試験した。細胞をＴ
ｉｓｓｕｅ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＢＤ Ｂｉｏ
ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）から得て、１５０ｎＭのアン
チセンスオリゴヌクレオチドで処理した。約１６時間の処理期間後、ＲＮＡを細胞から単
離し、ａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＰＣＲで測定した。ヒトａｐｏ
（ａ）プライマープローブセットｈＡＰＯ（ａ）３’（本明細書において配列番号５と指
定される、順方向配列ＡＣＡＧＣＡＡＴＣＡＡＡＣＧＡＡＧＡＣＡＣＴＧ；本明細書にお
いて配列番号６と指定される、逆方向配列ＡＧＣＴＴＡＴＡＣＡＣＡＡＡＡＡＴＡＣＣＡ
ＡＡＡＡＴＧＣ；本明細書において配列番号７と指定される、プローブ配列ＴＣＣＣＡＧ
ＣＴＡＣＣＡＧＣＴＡＴＧＣＣＡＡＡＣＣＴＴ）を用いて、ｍＲＮＡレベルを測定した。
さらに、ヒトａｐｏ（ａ）プライマープローブセットｈＡＰＯ（ａ）１２ｋＢ（本明細書
において配列番号８と指定される、順方向配列ＣＣＡＣＡＧＴＧＧＣＣＣＣＧＧＴ；本明
細書において配列番号９と指定される、逆方向配列ＡＣＡＧＧＧＣＴＴＴＴＣＴＣＡＧＧ
ＴＧＧＴ；本明細書において配列番号１０と指定される、プローブ配列ＣＣＡＡＧＣＡＣ
ＡＧＡＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＧＡＡＣＡＡＧ）を用いて、ｍＲＮＡレベルを測定した。Ａ
ｐｏ（ａ）ｍＲＮＡレベルをＧＡＰＤＨ ｍＲＮＡ発現に規準化した。結果を、未処理の
対照細胞に対するａｐｏ（ａ）の阻害パーセントとして以下の表に提示する。
Figure 2022017514000465
いくつかのアンチセンスオリゴヌクレオチドを用量応答アッセイにおけるさらなる試験
のために選択した。
選択したアンチセンスオリゴヌクレオチドを、ヒト初代肝細胞において、以下の表に指
定されるように、２５ｎＭ、５０ｎＭ、１５０ｎＭ、または３００ｎＭの濃度のアンチセ
ンスオリゴヌクレオチドで試験した。約１６時間の処理期間後、ＲＮＡを細胞から単離し
、ａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＰＣＲで測定した。ヒトａｐｏ（ａ
）プライマープローブセットｈＡＰＯ（ａ）３’を用いてｍＲＮＡレベルを測定した。Ａ
ｐｏ（ａ）ｍＲＮＡレベルをＧＡＰＤＨ ｍＲＮＡ発現に規準化した。結果を、未処理の
対照細胞に対するａｐｏ（ａ）の阻害パーセントとして提示する。
Figure 2022017514000466
ＩＳＩＳ １４４３６７は、他のアンチセンスオリゴヌクレオチドよりも良好な有効性
および用量依存性を示した。したがって、ＩＳＩＳ １４４３６７を、本明細書に開示さ
れる新たに設計されたアンチセンスオリゴヌクレオチドの強度を比較するための基準アン
チセンスオリゴヌクレオチドと見なした。
実施例１１４：トランスジェニックマウス初代肝細胞におけるヒトａｐｏ（ａ）のアンチ
センス阻害
ａｐｏ（ａ）核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを新たに設計し、生体
外におけるａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡへのそれらの影響について試験した。これらのアンチセ
ンスオリゴヌクレオチドを、同様の培養条件を有した一連の平行実験において強度につい
て試験した。ヒトａｐｏ（ａ）トランスジェニックマウス由来の初代肝細胞（Ｆｒａｚｅ
ｒ，Ｋ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１９９５．９：４２４－４３１）をこ
の研究で用いた。３５，０００細胞／ウェルの密度の肝細胞を、電気穿孔法を用いて１，
０００ｎＭのアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約２４時間の処
理期間後、ＲＮＡを細胞から単離し、ａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡレベルを定量的リアルタイム
ＰＣＲで測定した。ヒトプライマープローブセットｈＡＰＯ（ａ）１２ｋＢを用いてｍＲ
ＮＡレベルを測定した。Ａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡレベルをＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）
で測定された全ＲＮＡ含有量に従って調整した。各実験の結果を以下の別々の表に提示す
る。ＩＳＩＳ １４４３６７を新たなアンチセンスオリゴヌクレオチドの基準として使用
し、この研究にも含めた。結果を、未処理の対照細胞に対するａｐｏ（ａ）の阻害パーセ
ントとして提示する。合計１，５１１個のギャップマーをこれらの培養条件下で試験した
。さらなる試験のために選択したアンチセンスオリゴヌクレオチドのみを以下の表に提示
し、各表は、別々の実験を表す。
新たに設計されたキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドを５－１０－５ ＭＯＥギャ
ップマーとして設計した。これらのギャップマーは、２０ヌクレオシド長であり、中央ギ
ャップセグメントは、１０個の２’－デオキシヌクレオシドからなり、各々５個のヌクレ
オシドを含む５’方向および３’方向のウィングセグメントに隣接する。５’ウィングセ
グメントの各ヌクレオシドおよび３’ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’－Ｍ
ＯＥ修飾を有する。各ギャップマー全体にわたるヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエ
ート（Ｐ＝Ｓ）結合である。各ギャップマー全体にわたるすべてのシトシン残基は、５－
メチルシトシンである。
ａｐｏ（ａ）標的配列は、複数のクリングル反復配列を含有し、それ故に、アンチセン
スオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドがクリングル配列を標的とするか否かに応
じて、ａｐｏ（ａ）の１個以上の領域を標的とし得る。「開始部位」とは、ギャップマー
がヒト配列において標的とする最も５’側のヌクレオシドを指す。「終止部位」とは、ギ
ャップマーがヒト配列において標的とする最も３’側のヌクレオシドを指す。ａｐｏ（ａ
）アンチセンスオリゴヌクレオチドは、それがクリングル反復を標的とするか否かに応じ
て、２つ以上の「開始部位」または「終止部位」を有し得る。
表に列記される大半のギャップマーは、１００％の相補性で、本明細書において配列番
号１と指定されるヒトａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡ（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＭ＿００５５７
７．２）または本明細書において配列番号２と指定されるヒトａｐｏ（ａ）ゲノム配列（
ヌクレオチド３２３００００～３３８００００から切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受入番号Ｎ
Ｔ＿００７４２２．１２）のいずれか、またはこれら両方の１個以上の領域を標的にする
。「該当なし」とは、アンチセンスオリゴヌクレオチドが１００％の相補性でその特定の
配列を標的としないことを示す。
Figure 2022017514000467
Figure 2022017514000468
Figure 2022017514000469
Figure 2022017514000470
Figure 2022017514000471
Figure 2022017514000472
Figure 2022017514000473
Figure 2022017514000474
Figure 2022017514000475
Figure 2022017514000476
Figure 2022017514000477
Figure 2022017514000478
Figure 2022017514000479
 実施例１１５：トランスジェニックマウス初代肝細胞におけるａｐｏ（ａ）の時間依存的
アンチセンス阻害
生体外におけるａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡの有意な阻害を示す上述の研究由来のギャップマ
ーを選択し、同様の培養条件を有する一連の平行実験において、様々な用量でトランスジ
ェニックマウス初代肝細胞において試験した。細胞を３５，０００／ウェルの密度でプレ
ーティングし、電気穿孔法を用いて、０．０６２５μＭ、０．１２５μＭ、０．２５μＭ
、０．５００μＭ、または１．０００μＭの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドでト
ランスフェクトした。約１６時間の処理期間後、ＲＮＡを細胞から単離し、ａｐｏ（ａ）
ｍＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＰＣＲで測定した。Ａｐｏ（ａ）プライマープロー
ブセットｈＡＰＯ（ａ）１２ｋＢを用いてｍＲＮＡレベルを測定した。Ａｐｏ（ａ）ｍＲ
ＮＡレベルをＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定された全ＲＮＡ含有量に従って調整
した。結果を、未処理の対照細胞に対する阻害パーセントとして提示する。
これらの研究の各々の結果を以下に提示される表に示し、各表は、別々の実験を表す。
各オリゴヌクレオチドの半最大阻害濃度（ＩＣ５０）もこれらの表に提示する。Ａｐｏ（
ａ）ｍＲＮＡレベルは、アンチセンスオリゴヌクレオチドで処理した細胞において、時間
依存的様式で著しく低下した。新たに設計されたオリゴヌクレオチドの強度を、基準オリ
ゴヌクレオチドＩＳＩＳ １４４３６７と比較した。
Figure 2022017514000480
Figure 2022017514000481
Figure 2022017514000482
Figure 2022017514000483
Figure 2022017514000484
Figure 2022017514000485
Figure 2022017514000486
Figure 2022017514000487
Figure 2022017514000488
上の表に提示されるように、ＩＳＩＳ ４９４１５７（配列番号１２）、ＩＳＩＳ ４
９４１５８（配列番号１３）、ＩＳＩＳ ４９４１５９（配列番号１４）、ＩＳＩＳ ４
９４１６０（配列番号１５）、ＩＳＩＳ ４９４１６１（配列番号１６）、ＩＳＩＳ ４
９４１６２（配列番号１７）、ＩＳＩＳ ４９４１６３（配列番号１８）、ＩＳＩＳ ４
９４１６４（配列番号１９）、ＩＳＩＳ ４９４１６５（配列番号２０）、ＩＳＩＳ ４
９４１６７（配列番号２２）、ＩＳＩＳ ４９４１６８（配列番号２３）、ＩＳＩＳ ４
９４１６９（配列番号２４）、ＩＳＩＳ ４９４１７０（配列番号２５）、ＩＳＩＳ ４
９４２３０（配列番号１０５）、ＩＳＩＳ ４９４２４３（配列番号１０６）、ＩＳＩＳ
４９４２４４（配列番号１０７）、ＩＳＩＳ ４９４２８３（配列番号２６）、ＩＳＩ
Ｓ ４９４２８４（配列番号２７）、ＩＳＩＳ ４９４２８５（配列番号２８）、ＩＳＩ
Ｓ ４９４２８６（配列番号２９）、ＩＳＩＳ ４９４２８７（配列番号３０）、ＩＳＩ
Ｓ ４９４２８８（配列番号３１）、ＩＳＩＳ ４９４２９０（配列番号３２）、ＩＳＩ
Ｓ ４９４２９１（配列番号３３）、ＩＳＩＳ ４９４２９２（配列番号３５）、ＩＳＩ
Ｓ ４９４２９４（配列番号３６）、ＩＳＩＳ ４９４２９９（配列番号３７）、ＩＳＩ
Ｓ ４９４３００（配列番号３８）、ＩＳＩＳ ４９４３０１（配列番号３９）、ＩＳＩ
Ｓ ４９４３０２（配列番号４０）、ＩＳＩＳ ４９４３０３（配列番号４１）、ＩＳＩ
Ｓ ４９４３０４（配列番号４２）、ＩＳＩＳ ４９４３０５（配列番号４３）、ＩＳＩ
Ｓ ４９４３０６（配列番号４４）、ＩＳＩＳ ４９４３１１（配列番号４７）、ＩＳＩ
Ｓ ４９４３３４（配列番号４８）、ＩＳＩＳ ４９４３３６（配列番号４９）、ＩＳＩ
Ｓ ４９４３３７（配列番号５０）、ＩＳＩＳ ４９４３３８（配列番号１３３）、ＩＳ
ＩＳ ４９４３７１（配列番号５７）、ＩＳＩＳ ４９４３７２（配列番号５８）、ＩＳ
ＩＳ ４９４３７３（配列番号５９）、ＩＳＩＳ ４９４３７４（配列番号６０）、ＩＳ
ＩＳ ４９４３７５（配列番号６１）、ＩＳＩＳ ４９４３８６（配列番号６２）、ＩＳ
ＩＳ ４９４３８９（配列番号６５）、ＩＳＩＳ ４９４３９０（配列番号６６）、ＩＳ
ＩＳ ４９４３９２（配列番号６８）、ＩＳＩＳ ４９４４６６（配列番号１０８）、Ｉ
ＳＩＳ ４９４４７０（配列番号１０９）、ＩＳＩＳ ４９４４７２（配列番号１１０）
、ＩＳＩＳ ４９４５２１（配列番号５１）、ＩＳＩＳ ４９４５３０（配列番号５３）
、ＩＳＩＳ ４９８２２９（配列番号７５）、ＩＳＩＳ ４９８２３８（配列番号７６）
、ＩＳＩＳ ４９８２３９（配列番号７７）、ＩＳＩＳ ４９８２４０（配列番号７８）
、ＩＳＩＳ ４９８２４１（配列番号７９）、ＩＳＩＳ ４９８２４３（配列番号８１）
、ＩＳＩＳ ４９８３７９（配列番号７０）、ＩＳＩＳ ４９８４０８（配列番号７１）
、ＩＳＩＳ ４９８４３３（配列番号７２）、ＩＳＩＳ ４９８４３４（配列番号７３）
、ＩＳＩＳ ４９８４３５（配列番号７４）、ＩＳＩＳ ４９８５１７（配列番号８５）
、ＩＳＩＳ ４９８５２３（配列番号９２）、ＩＳＩＳ ４９８５２４（配列番号９３）
、ＩＳＩＳ ４９８５２５（配列番号９４）、ＩＳＩＳ ４９８５５０（配列番号９７）
、ＩＳＩＳ ４９８５８０（配列番号１０３）、ＩＳＩＳ ４９８５８１（配列番号１０
４）、ＩＳＩＳ ４９８７２１（ＡＴＧＣＣＴＣＧＡＴＡＡＣＴＣＣＧＴＣＣ；配列番号
１３４）、ＩＳＩＳ ４９８８３３（配列番号８６）、ＩＳＩＳ ４９８８７５（配列番
号８９）、およびＩＳＩＳ ４９９０２０（配列番号９０）は、ＩＳＩＳ １４４３６７
（配列番号１１）よりも強力であった。
実施例１１６：トランスジェニックマウス初代肝細胞におけるａｐｏ（ａ）の時間依存的
アンチセンス阻害
上述の研究由来の強力なギャップマーをさらに選択し、同様の培養条件を有する一連の
研究において、様々な用量でトランスジェニックマウス初代肝細胞において試験した。細
胞を３５，０００／ウェルの密度でプレーティングし、電気穿孔法を用いて、以下の表に
指定されるように、０．０４９μＭ、０．１４８μＭ、０．４４４μＭ、１．３３３μＭ
、または４．０００μＭの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトし
た。約１６時間の処理期間後、ＲＮＡを細胞から単離し、ａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡレベルを
定量的リアルタイムＰＣＲで測定した。Ａｐｏ（ａ）プライマープローブセットｈＡＰＯ
（ａ）１２ｋＢを用いてｍＲＮＡレベルを測定した。Ａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡレベルをＲＩ
ＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定された全ＲＮＡ含有量に従って調整した。結果を、未
処理の対照細胞に対する阻害パーセントとして提示する。
これらの研究の各々の結果を以下に提示される表に示し、各表は、別々の実験を表す。
各オリゴヌクレオチドの半最大阻害濃度（ＩＣ５０）もこれらの表に提示する。Ａｐｏ（
ａ）ｍＲＮＡレベルは、アンチセンスオリゴヌクレオチドで処理した細胞において、時間
依存的様式で著しく低下した。新たに設計されたオリゴヌクレオチドの強度を、基準オリ
ゴヌクレオチドＩＳＩＳ １４４３６７と比較した。以下の表に提示されるように、ＩＳ
ＩＳ ４９４１５７（配列番号１２）、ＩＳＩＳ ４９４１５８（配列番号１３）、ＩＳ
ＩＳ ４９４１５９（配列番号１４）、ＩＳＩＳ ４９４１６０（配列番号１５）、ＩＳ
ＩＳ ４９４１６１（配列番号１６）、ＩＳＩＳ ４９４１６２（配列番号１７）、ＩＳ
ＩＳ ４９４１６３（配列番号１８）、ＩＳＩＳ ４９４１６４（配列番号１９）、ＩＳ
ＩＳ ４９４２３０（配列番号１０５）、ＩＳＩＳ ４９４２４３（配列番号１０６）、
ＩＳＩＳ ４９４２４４（配列番号１０７）、ＩＳＩＳ ４９４２８３（配列番号２６）
、ＩＳＩＳ ４９４２８４（配列番号２７）、ＩＳＩＳ ４９４２８５（配列番号２８）
、ＩＳＩＳ ４９４２８６（配列番号２９）、ＩＳＩＳ ４９４２８７（配列番号３０）
、ＩＳＩＳ ４９４２９０（配列番号３２）、ＩＳＩＳ ４９４２９２（配列番号３５）
、ＩＳＩＳ ４９４３００（配列番号３８）、ＩＳＩＳ ４９４３０１（配列番号３９）
、ＩＳＩＳ ４９４３０２（配列番号４０）、ＩＳＩＳ ４９４３０３（配列番号４１）
、ＩＳＩＳ ４９４３０４（配列番号４２）、ＩＳＩＳ ４９４３０５（配列番号４３）
、ＩＳＩＳ ４９４３０６（配列番号４４）、ＩＳＩＳ ４９４３１０（配列番号４６）
、ＩＳＩＳ ４９４３１１（配列番号４７）、ＩＳＩＳ ４９４３３７（配列番号５０）
、ＩＳＩＳ ４９４３７１（配列番号５７）、ＩＳＩＳ ４９４３７２（配列番号５８）
、ＩＳＩＳ ４９４３７５（配列番号６１）、ＩＳＩＳ ４９４３８８（配列番号６４）
、ＩＳＩＳ ４９４３８９（配列番号６５）、ＩＳＩＳ ４９４３９０（配列番号６６）
、ＩＳＩＳ ４９４３９２（配列番号６８）、ＩＳＩＳ ４９４４６６（配列番号１０８
）、ＩＳＩＳ ４９４４７０（配列番号１０９）、ＩＳＩＳ ４９４４７２（配列番号１
１０）、ＩＳＩＳ ４９８２３８（配列番号７６）、ＩＳＩＳ ４９８２３９（配列番号
７７）、ＩＳＩＳ ４９８４３３（配列番号７２）、ＩＳＩＳ ４９８４３４（配列番号
７３）、ＩＳＩＳ ４９８４３５（配列番号７４）、ＩＳＩＳ ４９８５２３（配列番号
９２）、ＩＳＩＳ ４９８５２４（配列番号９３）、ＩＳＩＳ ４９８５２５（配列番号
９４）、ＩＳＩＳ ４９８５８０（配列番号１０３）、およびＩＳＩＳ ４９８５８１（
配列番号１０４）は、ＩＳＩＳ １４４３６７（配列番号１１）よりも強力であった。
Figure 2022017514000489
Figure 2022017514000490
Figure 2022017514000491
Figure 2022017514000492
Figure 2022017514000493
 実施例１１７：トランスジェニックマウス初代肝細胞におけるヒトａｐｏ（ａ）のアンチ
センス阻害
ａｐｏ（ａ）核酸を標的とするさらなるアンチセンスオリゴヌクレオチドを新たに設計
し、生体外におけるａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡへのそれらの影響について試験した。これらの
アンチセンスオリゴヌクレオチドを、同様の培養条件を有した一連の実験において試験し
た。ヒトａｐｏ（ａ）トランスジェニックマウス由来の初代肝細胞をこの研究に用いた。
３５，０００細胞／ウェルの密度の肝細胞を、電気穿孔法を用いて１，０００ｎＭのアン
チセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約２４時間の処理期間後、ＲＮＡ
を細胞から単離し、ａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＰＣＲで測定した
。ヒトプライマープローブセットｈＡＰＯ（ａ）１２ｋＢを用いてｍＲＮＡレベルを測定
した。Ａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡレベルをＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定された全Ｒ
ＮＡ含有量に従って調整した。各実験の結果を以下の別々の表に提示する。ＩＳＩＳ １
４４３６７も比較のためにこの研究に含めた。結果を、未処理の対照細胞に対するａｐｏ
（ａ）の阻害パーセントとして提示する。合計２３１個のアンチセンスオリゴヌクレオチ
ドをこれらの培養条件下で試験した。さらなる研究のために選択したアンチセンスオリゴ
ヌクレオチドのみを以下に提示する。
新たに設計されたキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドを３－１０－４ ＭＯＥギャ
ップマーとして設計した。これらのギャップマーは、１７ヌクレオシド長であり、中央ギ
ャップセグメントは、１０個の２’－デオキシヌクレオシドからなり、それぞれ、３個の
ヌクレオシドおよび４個のヌクレオシドを含む５’方向および３’方向のウィングセグメ
ントに隣接する。５’ウィングセグメントの各ヌクレオシドおよび３’ウィングセグメン
トの各ヌクレオシドは、２’－ＭＯＥ修飾を有する。各ギャップマー全体にわたるヌクレ
オシド間結合は、ホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）結合である。各ギャップマー全体にわた
るすべてのシトシン残基は、５－メチルシトシンである。
ａｐｏ（ａ）標的配列は、複数のクリングル反復配列を含有し、それ故に、アンチセン
スオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドがクリングル配列を標的とするか否かに応
じて、ａｐｏ（ａ）の１個以上の領域を標的とし得る。「開始部位」とは、ギャップマー
がヒト配列において標的とする最も５’側のヌクレオシドを指す。「終止部位」とは、ギ
ャップマーがヒト配列において標的とする最も３’側のヌクレオシドを指す。ａｐｏ（ａ
）アンチセンスオリゴヌクレオチドは、それがクリングル反復を標的とするか否かに応じ
て、２つ以上の「開始部位」または「終止部位」を有し得る。
表に列記される大半のギャップマーは、１００％相補性で、本明細書において配列番号
１と指定されるヒトａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡ（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＭ＿００５５７７
．２）または本明細書において配列番号２と指定されるヒトａｐｏ（ａ）ゲノム配列（ヌ
クレオチド３２３００００～３３８００００から切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＴ
＿００７４２２．１２）のいずれか、またはこれら両方の複数の領域を標的にする。「該
当なし」とは、アンチセンスオリゴヌクレオチドが１００％の相補性でその特定の配列を
標的としないことを示す。
Figure 2022017514000494
Figure 2022017514000495
Figure 2022017514000496
Figure 2022017514000497
 実施例１１８：トランスジェニックマウス初代肝細胞におけるａｐｏ（ａ）の時間依存的
アンチセンス阻害
上述の研究由来の強力なギャップマーをさらに選択し、同様の培養条件を有する一連の
研究において、様々な用量でトランスジェニックマウス初代肝細胞において試験した。細
胞を３５，０００／ウェルの密度でプレーティングし、電気穿孔法を用いて、以下の表に
指定されるように、０．１５６μＭ、０．３１３μＭ、０．６２５μＭ、１．２５０μＭ
、２．５００μＭ、または５．０００μＭの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドでト
ランスフェクトした。約１６時間の処理期間後、ＲＮＡを細胞から単離し、ａｐｏ（ａ）
ｍＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＰＣＲで測定した。Ａｐｏ（ａ）プライマープロー
ブセットｈＡＰＯ（ａ）１２ｋＢを用いてｍＲＮＡレベルを測定した。Ａｐｏ（ａ）ｍＲ
ＮＡレベルをＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定された全ＲＮＡ含有量に従って調整
した。結果を、未処理の対照細胞に対する阻害パーセントとして提示する。
これらの研究の各々の結果を以下に提示される表に示し、各研究を別々の表に表す。各
オリゴヌクレオチドの半最大阻害濃度（ＩＣ５０）もこれらの表に提示する。
Figure 2022017514000498
Figure 2022017514000499
Figure 2022017514000500
Figure 2022017514000501
Ａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡレベルは、アンチセンスオリゴヌクレオチドで処理した細胞にお
いて、時間依存的様式で著しく低下した。新たに設計されたオリゴヌクレオチドの強度を
、基準オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ １４４３６７と比較した。上の表に提示されるよう
に、ＩＳＩＳ ５１０５４２（配列番号１１１）、ＩＳＩＳ ５１０５４５（配列番号１
１４）、ＩＳＩＳ ５１０５４６（配列番号１１５）、ＩＳＩＳ ５１０５４７（配列番
号１１６）、ＩＳＩＳ ５１０５４８（配列番号１１７）、ＩＳＩＳ ５１０５４９（配
列番号１１８）、ＩＳＩＳ ５１０５９５（配列番号１１９）、ＩＳＩＳ ５１０５９７
（配列番号１２０）、ＩＳＩＳ ５１０５９８（配列番号１２１）、ＩＳＩＳ ５１０７
０１（配列番号１２７）、ＩＳＩＳ ５１０７０２（配列番号１２８）、ＩＳＩＳ ５１
０７０４（配列番号１２９）、ＩＳＩＳ ５１２９４４（配列番号１２３）、ＩＳＩＳ
５１２９４７（配列番号１２４）、ＩＳＩＳ ５１２９５８（配列番号１２５）、および
ＩＳＩＳ ５１２９５９（配列番号１２６）は、ＩＳＩＳ １４４３６７（配列番号１１
）よりも強力であった。
実施例１１９：ヒトａｐｏ（ａ）トランスジェニックマウスにおけるヒトａｐｏ（ａ）の
生体内におけるアンチセンス阻害の影響
ヒトａｐｏ（ａ）遺伝子を有するトランスジェニックマウス（Ｆｒａｚｅｒ，Ｋ．Ａ．
ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１９９５．９：４２４－４３１）を以下に記載され
る研究において利用した。上述の生体外におけるａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡの統計的に有意な
阻害を示したＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチドを、このモデルにおいてさらに評
価した。
研究１
雌ヒトａｐｏ（ａ）トランスジェニックマウスを１２時間の明暗周期で維持し、標準の
実験食餌を不断給餌した。これらのマウスを、各４匹のマウスから成る処理群に分けた。
これらの群に、ＩＳＩＳ ４９４１５９、ＩＳＩＳ ４９４１６０、ＩＳＩＳ ４９４１
６１、ＩＳＩＳ ４９４１６２、ＩＳＩＳ ４９４１６３、ＩＳＩＳ ４９４２３０、Ｉ
ＳＩＳ ４９４２４３、ＩＳＩＳ ４９４２４４、ＩＳＩＳ ４９４２８３、ＩＳＩＳ
４９４２８４、ＩＳＩＳ ４９４２８５、ＩＳＩＳ ４９４２８６、ＩＳＩＳ ４９４３
０１、ＩＳＩＳ ４９４３０２、ＩＳＩＳ ４９４３０４、ＩＳＩＳ ４９４４６６、Ｉ
ＳＩＳ ４９４４７０、ＩＳＩＳ ４９４４７２、ＩＳＩＳ ４９８２３９、ＩＳＩＳ
４９８４０８、ＩＳＩＳ ４９８５１７、ＩＳＩＳ ４９４１５８、ＩＳＩＳ ４９４３
１１、ＩＳＩＳ ４９４３３７、ＩＳＩＳ ４９４３７２、ＩＳＩＳ ４９８２３８、Ｉ
ＳＩＳ ４９８５２３、ＩＳＩＳ ４９８５２５、ＩＳＩＳ ５１０５４８、ＩＳＩＳ
５１２９４４、ＩＳＩＳ ５１２９４７、またはＩＳＩＳ ５１２９５８を、２５ｍｇ／
ｋｇの用量で週２回２週間、腹腔内注入した。１つのマウス群に、ＰＢＳを週２回２週間
、腹腔内注入した。このＰＢＳ群を対照群とした。最終投与の２日後、マウスを安楽死さ
せ、臓器を採取し、分析を行った。
ヒトａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡの阻害
全ＲＮＡをこれらの処理群のうちのいくつかの肝臓から抽出し、ヒトａｐｏ（ａ）ｍＲ
ＮＡをＲＴ－ＰＣＲで定量化した。結果を以下の表に提示し、ＰＢＳ対照と比較したａｐ
ｏ（ａ）ｍＲＮＡの阻害パーセントとして表す。
Figure 2022017514000502
データは、いくつかのＩＳＩＳオリゴヌクレオチドによるａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡの著し
い阻害を示す。ＩＳＩＳ ４９４１５９（配列番号１４）、ＩＳＩＳ ４９４１６２（配
列番号１７）、ＩＳＩＳ ４９４１６３（配列番号１８）、ＩＳＩＳ ４９４２４３（配
列番号１０６）、ＩＳＩＳ ４９４２４４（配列番号１０７）、ＩＳＩＳ ４９４２８３
（配列番号２６）、ＩＳＩＳ ４９４２８４（配列番号２７）、ＩＳＩＳ ４９４２８５
（配列番号２８）、ＩＳＩＳ ４９４３０１（配列番号３９）、およびＩＳＩＳ ４９８
４０８（配列番号７１）は、基準ＩＳＩＳ １４４３６７（配列番号１１）よりも強力で
あった。

ヒトａｐｏ（ａ）タンパク質の阻害
Ａｐｏ（ａ）ＥＬＩＳＡキット（Ｍｅｒｃｏｄｉａ １０－１１０６－０１、Ｕｐｐｓ
ａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）を用いて、すべての処理群由来の血漿ヒトａｐｏ（ａ）タンパク
質を測定した。結果を以下の表に提示し、ＰＢＳ対照と比較したａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡの
阻害パーセントとして表す。
Figure 2022017514000503
データは、いくつかのＩＳＩＳオリゴヌクレオチドによるａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡの著し
い阻害を示す。ＩＳＩＳ ４９４１５９（配列番号１４）、ＩＳＩＳ ４９４２４４（配
列番号８２）、ＩＳＩＳ ４９４２８３（配列番号２６）、ＩＳＩＳ ４９４２８４（配
列番号２７）、ＩＳＩＳ ４９４２８５（配列番号２８）、ＩＳＩＳ ４９４２８６（配
列番号２９）、ＩＳＩＳ ４９４３０１（配列番号３９）、およびＩＳＩＳ ４９４３０
２（配列番号４０）は、基準ＩＳＩＳ １４４３６７（配列番号１１）と同程度の強度で
あるか、またはそれより強力であった。

研究２
ＩＳＩＳ ４９４１５９、ＩＳＩＳ ４９４１６１、ＩＳＩＳ ４９４１６２、ＩＳＩ
Ｓ ４９４１６３、およびＩＳＩＳ ４９４２４３を、このトランスジェニックモデルに
おいてさらに評価した。ＩＳＩＳ １４４３６７を比較のために含めた。
処理
雌ヒトａｐｏ（ａ）トランスジェニックマウスを、各４匹のマウスから成る処理群に分
けた。これらの群に、ＩＳＩＳ １４４３６７、ＩＳＩＳ ４９４１５９、ＩＳＩＳ ４
９４１６１、ＩＳＩＳ ４９４１６２、ＩＳＩＳ ４９４１６３、またはＩＳＩＳ ４９
４２４３を、１．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、または５０ｍｇ／ｋｇ
の用量で週２回２週間、腹腔内注入した。１つのマウス群に、ＰＢＳを週２回２週間、腹
腔内注入した。このＰＢＳ群を対照群とした。最終投与の２日後、マウスを安楽死させ、
臓器を採取し、分析を行った。
ヒトａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡの阻害
全ＲＮＡをこれらの処理群の肝臓から抽出し、ヒトａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡをＲＴ－ＰＣ
Ｒで定量化した。結果を以下の表に提示し、ＰＢＳ対照と比較したａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡ
の阻害パーセントとして表す。
Figure 2022017514000504
データは、いくつかのＩＳＩＳオリゴヌクレオチドによるａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡの著し
い阻害を示す。ＩＳＩＳ ４９４１５９（配列番号１４）、ＩＳＩＳ ４９４１６１（配
列番号１６）、４９４１６２（配列番号１７）、およびＩＳＩＳ ９４１６３（配列番号
１８）は、基準ＩＳＩＳ １４４３６７（配列番号１１）よりも有効であった。ヒトａｐ
ｏ（ａ）タンパク質レベルの低下
処理群から血液を採取し、Ａｐｏ（ａ）ＥＬＩＳＡキット（Ｍｅｒｃｏｄｉａ １０－
１１０６－０１、Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）を用いて、ヒトａｐｏ（ａ）タンパク
質レベルを定量化した。結果を以下の表に提示し、ＰＢＳ対照と比較したａｐｏ（ａ）タ
ンパク質レベルの減少パーセントとして表す。
Figure 2022017514000505
データは、いくつかのＩＳＩＳオリゴヌクレオチドによるａｐｏ（ａ）血漿タンパク質
レベルの著しい阻害を示す。ＩＳＩＳ ４９４１５９（配列番号１４）、ＩＳＩＳ ４９
４１６１（配列番号１６）、ＩＳＩＳ ４９４１６２（配列番号１７）、およびＩＳＩＳ
４９４１６３（配列番号１８）は、基準ＩＳＩＳ １４４３６７（配列番号１１）より
も有効であった。
研究３
ＩＳＩＳ ４９４２４４、ＩＳＩＳ ４９４２８３、およびＩＳＩＳ ４９４２８４を
、このモデルにおいてさらに評価した。ＩＳＩＳ １４４３６７を比較のために含めた。
処理
雌ヒトａｐｏ（ａ）トランスジェニックマウスを、各４匹のマウスから成る処理群に分
けた。これらの群に、ＩＳＩＳ １４４３６７、ＩＳＩＳ ４９４２４４、ＩＳＩＳ ４
９４２８３、またはＩＳＩＳ ４９４２８４を、０．７５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ
、７．５ｍｇ／ｋｇ、または２５ｍｇ／ｋｇの用量で週２回２週間、腹腔内注入した。１
つのマウス群に、ＰＢＳを週２回２週間、腹腔内注入した。このＰＢＳ群を対照群とした
。最終投与の２日後、マウスを安楽死させ、臓器を採取し、分析を行った。
ヒトａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡの阻害
全ＲＮＡをこれらの処理群の肝臓から抽出し、ヒトａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡをＲＴ－ＰＣ
Ｒで定量化した。結果を以下の表に提示し、ＰＢＳ対照と比較したａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡ
の阻害パーセントとして表す。
Figure 2022017514000506
データは、いくつかのＩＳＩＳオリゴヌクレオチドによるａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡの著し
い阻害を示す。ＩＳＩＳ ４９４２４４（配列番号１０７）、ＩＳＩＳ ４９４２８３（
配列番号２６）、およびＩＳＩＳ ４９４２８４（配列番号２７）は、基準ＩＳＩＳ １
４４３６７（配列番号１１）よりも有効であった。
ヒトａｐｏ（ａ）タンパク質レベルの低下
処理群から血液を採取し、Ａｐｏ（ａ）ＥＬＩＳＡキット（Ｍｅｒｃｏｄｉａ １０－
１１０６－０１、Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）を用いて、ヒトａｐｏ（ａ）タンパク
質レベルを定量化した。結果を以下の表に提示し、ＰＢＳ対照と比較したａｐｏ（ａ）タ
ンパク質レベルの減少パーセントとして表す。
Figure 2022017514000507
データは、いくつかのＩＳＩＳオリゴヌクレオチドによるａｐｏ（ａ）血漿タンパク質
レベルの著しい阻害を示す。ＩＳＩＳ ４９４２４４（配列番号１０７）、ＩＳＩＳ ４
９４２８３（配列番号２６）、およびＩＳＩＳ ４９４２８４（配列番号２７）は、基準
ＩＳＩＳ １４４３６７（配列番号１１）よりも有効であった。
研究４
ＩＳＩＳ ４９４２８５、ＩＳＩＳ ４９４２８６、ＩＳＩＳ ４９４３０１、ＩＳＩ
Ｓ ４９４３０２、およびＩＳＩＳ ４９４３１１を、このモデルにおいてさらに評価し
た。
処理
雄ヒトａｐｏ（ａ）トランスジェニックマウスを、各４匹のマウスからなる処理群に分
けた。各そのような群に、ＩＳＩＳ ４９４２８５、ＩＳＩＳ ４９４２８６、ＩＳＩＳ
４９４３０１、ＩＳＩＳ ４９４３０２、またはＩＳＩＳ ４９４３１１を、５ｍｇ／
ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、または５０ｍｇ／ｋｇの用量で週２回２週間、腹腔内注入した。
３匹マウスからなる１群に、ＰＢＳを週２回２週間、腹腔内注入した。このＰＢＳ群を対
照群とした。最終投与の２日後、マウスを安楽死させ、臓器を採取し、分析を行った。
ヒトａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡの阻害
全ＲＮＡをこれらの処理群の肝臓から抽出し、ヒトａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡをＲＴ－ＰＣ
Ｒで定量化した。結果を以下の表に提示し、ＰＢＳ対照と比較したａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡ
の阻害パーセントとして表す。データは、ＩＳＩＳ ４９４２８５（配列番号２８）、Ｉ
ＳＩＳ ４９４２８６（配列番号２９）、ＩＳＩＳ ４９４３０１（配列番号３９）、Ｉ
ＳＩＳ ４９４３０２（配列番号 ４０）、およびＩＳＩＳ ４９４３１１（配列番号４
７）によるａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡの著しい阻害を示す。
Figure 2022017514000508
 ヒトａｐｏ（ａ）タンパク質レベルの低下
処理群から血液を採取し、Ａｐｏ（ａ）ＥＬＩＳＡキット（Ｍｅｒｃｏｄｉａ １０－
１１０６－０１、Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）を用いて、ヒトａｐｏ（ａ）タンパク
質レベルを定量化した。結果を以下の表に提示し、ＰＢＳ対照と比較したａｐｏ（ａ）タ
ンパク質レベルの減少パーセントとして表す。データは、ＩＳＩＳ ４９４２８５、ＩＳ
ＩＳ ４９４２８６、ＩＳＩＳ ４９４３０１、ＩＳＩＳ ４９４３０２、およびＩＳＩ
Ｓ ４９４３１１によるａｐｏ（ａ）血漿タンパク質レベルの著しい低下を示す。
Figure 2022017514000509
研究５
ＩＳＩＳ ４９４３７２、ＩＳＩＳ ４９８５２４、ＩＳＩＳ ４９８５８１、ＩＳＩ
Ｓ ４９８７２１、およびＩＳＩＳ ４９８８３３を、このモデルにおいてさらに評価し
た。
処理
雌ヒトａｐｏ（ａ）トランスジェニックマウスを、各４匹のマウスから成る処理群に分
けた。これらの群に、ＩＳＩＳ ４９４３７２、ＩＳＩＳ ４９８５２４、ＩＳＩＳ ４
９８５８１、ＩＳＩＳ ４９８７２１、またはＩＳＩＳ ４９８８３３を、５ｍｇ／ｋｇ
、１５ｍｇ／ｋｇ、または５０ｍｇ／ｋｇの用量で週２回２週間、腹腔内注入した。３匹
マウスからなる１群に、ＰＢＳを週２回２週間、腹腔内注入した。このＰＢＳ群を対照群
とした。最終投与の２日後、マウスを安楽死させ、臓器を採取し、分析を行った。
ヒトａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡの阻害
全ＲＮＡをこれらの処理群の肝臓から抽出し、ヒトａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡをＲＴ－ＰＣ
Ｒで定量化した。結果を以下の表に提示し、ＰＢＳ対照と比較したａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡ
の阻害パーセントとして表す。データは、ＩＳＩＳ ４９４３７２（配列番号２８）、Ｉ
ＳＩＳ ４９８５２４（配列番号９３）、ＩＳＩＳ ４９８５８１（配列番号１０４）、
およびＩＳＩＳ ４９８７２１（ＡＴＧＣＣＴＣＧＡＴＡＡＣＴＣＣＧＴＣＣ；配列番号
１３４）によるａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡの著しい阻害を示す。
Figure 2022017514000510
 ヒトａｐｏ（ａ）タンパク質レベルの低下
処理群から血液を採取し、Ａｐｏ（ａ）ＥＬＩＳＡキット（Ｍｅｒｃｏｄｉａ １０－
１１０６－０１、Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）を用いて、ヒトａｐｏ（ａ）タンパク
質レベルを定量化した。結果を以下の表に提示し、ＰＢＳ対照と比較したａｐｏ（ａ）タ
ンパク質レベルの減少パーセントとして表す。データは、ＩＳＩＳ ４９４３７２（配列
番号２８）、ＩＳＩＳ ４９８５８１（配列番号１０４）、およびＩＳＩＳ ４９８７２
１（ＡＴＧＣＣＴＣＧＡＴＡＡＣＴＣＣＧＴＣＣ；配列番号１３４）によるａｐｏ（ａ）
血漿タンパク質レベルの著しい減少を示す。
Figure 2022017514000511
 実施例１２０：齧歯類モデルにおけるヒトａｐｏ（ａ）を標的とするアンチセンスオリゴ
ヌクレオチドの耐容性
ヒトａｐｏ（ａ）を標的とするギャップマーアンチセンスオリゴヌクレオチドを、ＣＤ
１マウスおよびＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおける耐容性研究のために上述の
研究から選択した。齧歯類は、内因性ａｐｏ（ａ）を発現せず、それ故に、これらの研究
は、動物におけるａｐｏ（ａ）の阻害によって引き起こされ得る任意の表現型の変化では
なく、動物における各ヒトアンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性を試験した。
ＣＤ１マウスにおける耐容性：研究１
ＣＤ１（登録商標）マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，ＭＡ）は、多目的マウスモ
デルであり、多くの場合、安全性および有効性試験に利用される。マウスを、上述の研究
から選択されたＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理し、様々な血漿化学マー
カーのレベルの変化について評価した。
処理
雄ＣＤ１マウス群に、５０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ ４９４１５９、ＩＳＩＳ ４９４１
６１、ＩＳＩＳ ４９４１６２、ＩＳＩＳ ４９４２４４、ＩＳＩＳ ４９４２８３、Ｉ
ＳＩＳ ４９４２８４、ＩＳＩＳ ４９４２８５、ＩＳＩＳ ４９４２８６、ＩＳＩＳ
４９４３０１、ＩＳＩＳ ４９４３０２、ＩＳＩＳ ４９４３１１、ＩＳＩＳ ４９４３
３７、ＩＳＩＳ ４９４３７２、およびＩＳＩＳ ５１０５４８を、週２回６週間、皮下
注入した。６週齢の雄ＣＤ１マウスの１群に、ＰＢＳを、週２回６週間、皮下注入した。
最終投与の４８時間後にマウスを安楽死させ、臓器および血漿をさらなる分析のために採
取した。
血漿化学マーカー
肝臓および腎臓機能へのＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、自動臨
床化学分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｅ、Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，
ＮＹ）を用いて、トランスアミナーゼ、ビリルビン、アルブミン、クレアチニン、および
ＢＵＮの血漿レベルを測定した。結果を以下の表に提示する。アンチセンスオリゴヌクレ
オチドの予想範囲を外れて肝臓または腎臓機能マーカーのうちのいずれかのレベルの変化
を引き起こしたＩＳＩＳオリゴヌクレオチドを、さらなる研究から除外した。
Figure 2022017514000512
 臓器重量
研究の最後に肝臓、脾臓、および腎臓重量を測定し、以下の表に提示する。アンチセン
スオリゴヌクレオチドの予想範囲を外れて臓器重量の任意の変化を引き起こしたＩＳＩＳ
オリゴヌクレオチドを、さらなる研究から除外した。
Figure 2022017514000513
 Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおける耐容性
Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットは、安全性および有効性評価のために用いられる
多目的モデルである。これらのラットを上述の研究から選択されたＩＳＩＳアンチセンス
オリゴヌクレオチドで処理し、様々な血漿化学マーカーのレベルの変化を評価した。
処理
雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット群に、３０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ ４９４１５
９、ＩＳＩＳ ４９４１６１、ＩＳＩＳ ４９４１６２、ＩＳＩＳ ４９４２４４、ＩＳ
ＩＳ ４９４２８３、ＩＳＩＳ ４９４２８４、ＩＳＩＳ ４９４２８５、ＩＳＩＳ ４
９４２８６、ＩＳＩＳ ４９４３０１、ＩＳＩＳ ４９４３０２、ＩＳＩＳ ４９４３１
１、ＩＳＩＳ ４９４３３７、ＩＳＩＳ ４９４３７２、およびＩＳＩＳ ５１０５４８
を、週２回８週間、皮下注入した。６匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの１群
に、ＰＢＳを、週２回８週間、皮下注入した。最終投与の４８時間後にラットを安楽死さ
せ、臓器および血漿をさらなる分析のために採取した。
血漿化学マーカー
肝臓および腎臓機能へのＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、自動臨
床化学分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｅ、Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，
ＮＹ）を用いて、トランスアミナーゼ、ビリルビン、アルブミン、クレアチニン、および
ＢＵＮの血漿レベルを測定した。結果を以下の表に提示する。アンチセンスオリゴヌクレ
オチドの予想範囲を外れて肝臓または腎臓機能マーカーのうちのいずれかのレベルの変化
を引き起こしたＩＳＩＳオリゴヌクレオチドを、さらなる研究から除外した。
Figure 2022017514000514
 腎臓機能
腎臓機能へのＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、自動臨床化学分析
装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｅ、Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を用
いて、総タンパク質およびクレアチニンの尿レベルを測定した。結果を以下の表に提示し
、ｍｇ／ｄＬ単位で表す。
Figure 2022017514000515
 臓器重量
研究の最後に肝臓、脾臓、および腎臓重量を測定し、以下の表に提示する。アンチセン
スオリゴヌクレオチドの予想範囲を外れて臓器重量の任意の変化を引き起こしたＩＳＩＳ
オリゴヌクレオチドを、さらなる研究から除外した。
Figure 2022017514000516
齧歯類耐容性研究の結果は、概して、すべての耐容性マーカーをスクリーニングしたこ
とを考慮して、ＩＳＩＳ ４９４３７２が、ＣＤ１マウスモデルとＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａ
ｗｌｅｙラットモデルの両方において最も耐性の高いアンチセンス化合物であったことを
示した。
実施例１２１：ＣＤ１マウスにおけるアンチセンスオリゴヌクレオチドの薬物動態
ＣＤ１マウスをＩＳＩＳオリゴヌクレオチドで処理し、肝臓および腎臓におけるオリゴ
ヌクレオチド濃度を評価した。
処理
４匹のＣＤ１マウス群各々に、５０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ ４９４２８３、ＩＳＩＳ
４９４２８４、ＩＳＩＳ ４９４２８６、ＩＳＩＳ ４９４３０１、ＩＳＩＳ ４９４３
０２、またはＩＳＩＳ ４９４３７２を、週２回６週間、皮下注入した。最終投与の２日
後にこれらのマウスを屠殺した。肝臓を分析のために採取した。
オリゴヌクレオチド濃度の測定
総オリゴヌクレオチド濃度の濃度を測定した。用いた方法は、フェノール－クロロホル
ム（液体－液体）抽出の後に固相抽出が続く以前に公開された方法（Ｌｅｅｄｓ ｅｔ
ａｌ．，１９９６、Ｇｅａｒｙ ｅｔ ａｌ．，１９９９）を修正したものである。内部
標準物（ＩＳＩＳ ３５５８６８、２７－ｍｅｒ２’－Ｏ－メトキシエチル修飾ホスホロ
チオエートオリゴヌクレオチド、ＧＣＧＴＴＴＧＣＴＣＴＴＣＴＴＣＴＴＧＣＧＴＴＴＴ
ＴＴ（本明細書において配列番号１３１と指定される））を抽出前に添加した。較正曲線
を用いて組織試料濃度を計算し、定量下限（ＬＬＯＱ）は、約１．１４μｇ／ｇであった
。その後、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（ＰＨＡＲＳＩＧＨＴ）を用いて半減期を計
算した。
結果を以下の表に提示し、肝臓または腎臓組織μｇ／ｇとして表す。データは、ＩＳＩ
Ｓ ４９４３７２が肝臓および腎臓において許容濃度であったことを示す。
Figure 2022017514000517
 実施例１２２：Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおけるアンチセンスオリゴヌクレ
オチドの薬物動態
雄Ｓｐｒａｇｕｅ－ＤａｗｌｅｙラットをＩＳＩＳオリゴヌクレオチドで処理し、肝臓
および腎臓におけるオリゴヌクレオチド濃度を評価した。
処理
４匹のラット群各々に、１０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ ４９４２８３、ＩＳＩＳ ４９４
２８４、ＩＳＩＳ ４９４２８６、ＩＳＩＳ ４９４３０１、ＩＳＩＳ ４９４３０２、
またはＩＳＩＳ ４９４３７２を、週２回３週間、皮下注入した。最終投与の２日後にラ
ットを屠殺した。肝臓を分析のために採取した。
オリゴヌクレオチド濃度の測定
総オリゴヌクレオチド濃度の濃度を測定した。用いた方法は、フェノール－クロロホル
ム（液体－液体）抽出の後に固相抽出が続く以前に公開された方法（Ｌｅｅｄｓ ｅｔ
ａｌ．，１９９６、Ｇｅａｒｙ ｅｔ ａｌ．，１９９９）を修正したものである。内部
標準物（ＩＳＩＳ ３５５８６８、２７－ｍｅｒ２’－Ｏ－メトキシエチル修飾ホスホロ
チオエートオリゴヌクレオチド、ＧＣＧＴＴＴＧＣＴＣＴＴＣＴＴＣＴＴＧＣＧＴＴＴＴ
ＴＴ（本明細書において配列番号１３１と指定される））を抽出前に添加した。較正曲線
を用いて組織試料濃度を計算し、定量下限（ＬＬＯＱ）は、約１．１４μｇ／ｇであった
。その後、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（ＰＨＡＲＳＩＧＨＴ）を用いて半減期を計
算した。
結果を以下の表に提示し、肝臓または腎臓組織μｇ／ｇとして表す。データは、ＩＳＩ
Ｓ ４９４３７２が肝臓および腎臓において許容濃度であったことを示す。
Figure 2022017514000518
 実施例１２３：カニクイザルにおけるヒトａｐｏ（ａ）を標的とするＩＳＩＳアンチセン
スオリゴヌクレオチドの影響
カニクイザルを、上述の研究から選択されたＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチド
で処理した。この研究に着手した時点では、カニクイザルゲノム配列は、全米バイオテク
ノロジー情報センター（ＮＣＢＩ）データベースからは入手不可能であり、それ故に、カ
ニクイザル遺伝子配列との交差反応を確認することはできなかった。代わりに、カニクイ
ザルにおいて用いたＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチドの配列を、相同性について
アカゲザル配列と比較した。アカゲザル配列と相同性を有するＩＳＩＳオリゴヌクレオチ
ドがカニクイザル配列と完全に交差反応することも予想される。
試験されるヒトアンチセンスオリゴヌクレオチドは、アカゲザルｍＲＮＡ配列（ＸＭ＿
００１０９８０６１．１（本明細書において配列番号１３２と指定される））とも交差反
応する。ヒトオリゴヌクレオチドとアカゲザル配列との間の相補性が高いほど、ヒトオリ
ゴヌクレオチドがアカゲザル配列と交差反応することができる可能性が高くなる。配列番
号１３２の各オリゴヌクレオチドの開始部位および終止部位を以下の表に提示する。各ア
ンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１３２における２つ以上の領域を標的とし、
複数の開始部位を有する。「開始部位」とは、ギャップマーがアカゲザル配列において標
的とする最も５’側のヌクレオチドを指す。「ミスマッチ」とは、ヒトオリゴヌクレオチ
ド配列とアカゲザル配列との間のミスマッチしたヌクレオチドの数を指す。
肝臓および腎臓におけるアンチセンスオリゴヌクレオチド耐容性、ならびにそれらの薬
物動態プロファイルを評価した。
Figure 2022017514000519
 処理
研究前に、これらのサルを少なくとも３０日間隔離し、この期間中、これらの動物を一
般健康状態について毎日監視した。これらのサルは、２～４歳であり、体重２～４ｋｇで
あった。無作為に割り当てられた４匹の雄カニクイザルの７群各々に、適切な大きさのス
テンレス製の投与針およびシリンジを用いて、ＩＳＩＳオリゴヌクレオチドまたはＰＢＳ
を、サルの背部の４つの部位のうちの１つに皮下注入した。１回の投与につき１つの部位
に時計回りに注入した。これらのサルに、４０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ ４９４２８３、Ｉ
ＳＩＳ ４９４２８４、ＩＳＩＳ ４９４２８６、ＩＳＩＳ ４９４３０１、ＩＳＩＳ
４９４３０２、またはＩＳＩＳ ４９４３７２を、負荷用量として１週目に週４回（１、
３、５、および７日目）、その後、２～１２週目に週１回投与した。８匹のカニクイザル
の対照群に、ＰＢＳを、１週目に３回４回（１、３、５、および７日目）、その後、２～
１２週目に週１回皮下注入した。
この研究期間中、これらのサルを、病気または苦痛の兆候について少なくとも１日１回
監視した。処理により一時的または軽度を超える疼痛もしくは苦痛、損傷、または疾病を
経験した任意の動物を、研究責任者と相談した後に獣医により疼痛を緩和するための承認
鎮痛剤または薬剤を用いて処理した。不良な健康状態または瀕死の可能性のある状態にあ
る任意の動物を、さらなる監視および安楽死の可能性のために特定した。例えば、ＩＳＩ
Ｓ ４９４３０２の処理群における１匹の動物が５６日目に瀕死で見つかり、安楽死させ
た。予定された動物の安楽死を、深麻酔下での瀉血により、８６日目および８７日目に行
った。この実施例に記載のプロトコルは、動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）によって認
可されたものである。
標的減少
ＲＮＡ分析
８６日目に、ＲＮＡを、ａｐｏ（ａ）のリアルタイムＰＣＲ分析のために、ヒトプライ
マープローブセットＡＢＩ Ｈｓ００９１６６９１＿ｍ１（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙ
ｓｔｅｍｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を用いて肝臓組織から抽出した。結果を、ＰＢＳ
対照に対するａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡの阻害パーセントとして提示する。以下の表に示され
るように、ＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、ＰＢＳ対照と比較して
、ａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡの著しい減少をもたらした。
別のクリングル含有タンパク質であるプラスミノーゲンのｍＲＮＡレベルも測定した。
ＩＳＩＳ ４９４３７２での処理は、プラスミノーゲンのｍＲＮＡレベルを変化させなか
った。
Figure 2022017514000520
 タンパク質分析
異なる日に、１ｍＬの血液を、すべての研究用サルの橈側皮静脈、伏在静脈、または大
腿静脈から採取した。血液試料を、血漿分離のためにＫ２－ＥＤＴＡを含有する管に入れ
た。これらの管を、室温で１０分間、３，０００ｒｐｍで遠心分離して、血漿を得た。Ａ
ｐｏ（ａ）ＥＬＩＳＡキット（Ｍｅｒｃｏｄｉａ １０－１１０６－０１、Ｕｐｐｓａｌ
ａ，Ｓｗｅｄｅｎ）を用いてＡｐｏ（ａ）タンパク質レベルを分析した。結果を、ベース
ラインからのレベルの変化パーセントとして提示する。以下の表に示されるように、いく
つかのＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、ＰＢＳ対照と比較して、ａ
ｐｏ（ａ）タンパク質レベルの著しい減少をもたらした。具体的には、ＩＳＩＳ ４９４
３７２での処理は、カニクイザルのａｐｏ（ａ）の血漿タンパク質レベルを減少させた。
ａｐｏＢのタンパク質レベルもこれらの研究群において測定した。ａｐｏ（ａ）のアン
チセンス阻害は、ａｐｏＢレベルに影響を及ぼさなかった。
Figure 2022017514000521
 耐容性研究
体重および臓器重量測定
動物の健康全般へのＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、体重および
臓器重量を８６日目に測定した。体重を測定し、以下の表に提示する。臓器重量を測定し
、データを以下の表に提示する。結果は、ＩＳＩＳ ４９４３７２での処理が、サルの体
重および臓器重量の観点において、良好な耐性を示したことを示す。
Figure 2022017514000522
Figure 2022017514000523
 肝臓機能
肝機能へのＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、サルを血液採取の前
に一晩絶食させた。各動物から約１．５ｍＬの血液を採取し、血清分離のために抗凝血剤
を有しない管に入れた。これらの管を室温で最低９０分間保管し、その後、室温で１０分
間、３，０００ｒｐｍで遠心分離して、血清を得た。Ｔｏｓｈｉｂａ ２００ＦＲ ＮＥ
Ｏ化学分析装置（Ｔｏｓｈｉｂａ Ｃｏ．，Ｊａｐａｎ）を用いて、様々な肝臓機能マー
カーのレベルを測定した。ＡＬＴおよびＡＳＴの血漿レベルを測定し、結果を以下の表に
提示し、ＩＵ／Ｌ単位で表す。肝臓機能マーカーであるビリルビンも同様に測定し、以下
の表に提示し、ｍｇ／ｄＬ単位で表す。結果は、ＩＳＩＳ ４９４３７２での処理が、サ
ルにおける肝臓機能の観点において、良好な耐性を示したことを示す。
Figure 2022017514000524
 Ｃ反応性タンパク質レベル分析
カニクイザルにおけるＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの任意の炎症効果を評価するために
、血液試料を分析用に採取した。サルを血液採取の前に一晩絶食させた。各動物から約１
．５ｍＬの血液を採取し、血清分離のために抗凝血剤を有しない管に入れた。これらの管
を室温で最低９０分間保管し、その後、室温で１０分間、３，０００ｒｐｍで遠心分離し
て、血清を得た。Ｔｏｓｈｉｂａ ２００ＦＲ ＮＥＯ化学分析装置（Ｔｏｓｈｉｂａ
Ｃｏ．，Ｊａｐａｎ）を用いて、肝臓において合成され、かつ炎症のマーカーとしての機
能を果たすＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）を測定した。結果は、ＩＳＩＳ ４９４３７２
での処理がサルにおいていかなる炎症も引き起こさなかったことを示す。
Figure 2022017514000525
 補体Ｃ３分析
カニクイザルにおける補体経路へのＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの任意の影響を評価す
るために、血液試料を８４日目（投与前）および８５日目（投与の２４時間後）に分析用
に採取した。各動物から約０．５ｍＬの血液を採取し、血清分離のために抗凝血剤を有し
ない管に入れた。これらの管を室温で最低９０分間保管し、その後、室温で１０分間、３
，０００ｒｐｍで遠心分離して、血清を得た。Ｔｏｓｈｉｂａ ２００ＦＲ ＮＥＯ化学
分析装置（Ｔｏｓｈｉｂａ Ｃｏ．，Ｊａｐａｎ）を用いてＣ３を測定した。結果は、Ｉ
ＳＩＳ ４９４３７２での処理がサルにおける補体経路にいかなる影響も引き起こさなか
ったことを示す。
Figure 2022017514000526
 血液学
血液学的パラメータへのカニクイザルにおけるＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの影響を評
価するために、約０．５ｍＬの血液の血液試料を８７日目に利用可能な研究用動物の各々
からＫ２－ＥＤＴＡを含有する管に収集した。ＡＤＶＩＡ１２０血液学的分析装置（Ｂａ
ｙｅｒ，ＵＳＡ）を用いて、試料を、赤血球（ＲＢＣ）数、白血球（ＷＢＣ）数、ならび
に血小板数について分析した。データを以下の表に提示する。
データは、ＩＳＩＳ ４９４３７２での処理が、サルにおける血液学的パラメータの観
点において、良好な耐性を示したことを示す。
Figure 2022017514000527
 実施例１２４：カニクイザルにおけるＩＳＩＳ ４９４３７２の薬理学的活性の特徴付け
ＩＳＩＳ ４９４３７２の薬理学的活性を、１３週間にわたって化合物が投与され、か
つ別の１３週間にわたって回復させたサルにおける肝臓のａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡおよび血
漿ａｐｏ（ａ）レベルを測定することによって特徴付けた。
処理
無作為に割り当てられた１４匹の雄および雌カニクイザルの５群各々に、適切な大きさ
のステンレス製の投与針およびシリンジを用いて、ＩＳＩＳオリゴヌクレオチドまたはＰ
ＢＳを、サルの背部（肩甲部）の４つの部位のうちの１つに皮下注入した。これらのサル
に、以下の表に示されるように、負荷用量として１週目に週４回（１、３、５、および７
日目）、その後、維持用量として２～１３週目に週１回投与した。１週目の負荷用量をｍ
ｇ／ｋｇ／用量で表し、２～１３週目の維持用量をｍｇ／ｋｇ／週で表す。
Figure 2022017514000528
肝臓試料を、ａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡの分析のために、研究の中間期、終了期、および回
復期に動物から採取した。加えて、異なる日に血漿試料を収集して、ａｐｏ（ａ）タンパ
ク質レベルを測定した。この非臨床研究を、アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）医薬品安全
性試験実施基準（Ｇｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（ＧＬＰ））規制
の連邦法第２１章第５８条に従って行った。
ＲＮＡ分析
肝臓試料を３０、９３、および１８２日目にサルから収集し、凍結させた。手短に、凍
結した肝臓の一片（０．２ｇ）を２ｍＬのＲＬＴ溶液（Ｑｉａｇｅｎ）中で均質化した。
結果として生じた溶解物をＱｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙミニカラムに適用した。精製およ
び定量化後、組織をＲＴ－ＰＣＲ分析に供した。リアルタイム蛍光ＲＴ－ＰＣＲ検出を用
いるＰｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ ＡＢＩ Ｐｒｉｓｍ ７７００配列決定システムを用い
て、ａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡを定量化した。アッセイは、蛍光レポーターおよび反対側の端
に消光染料で標識された標的特異的プローブに基づく。プローブをＴａｑ ＤＮＡポリメ
ラーゼの５’－エキソヌクレアーゼ活性によって加水分解し、反応中に検出され得るレポ
ーター染料の蛍光発光の増加をもたらす。アカゲザルａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡ転写物（ＧＥ
ＮＢＡＮＫ受入番号ＸＭ＿００１０９８０６１．２（配列番号１３２）配列の１５１２位
を標的とするプローブセット（ＡＢＩ Ｒｈｅｓｕｓ ＬＰＡプローブセットＩＤ Ｒｈ
０２７８９２７５＿ｍ１、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，
ＣＡ））を用いて、カニクイザルの肝臓におけるａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡ発現レベルを測定
した。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）を用いてＡｐｏ（ａ）発現を規準化した。結果を
、ＰＢＳ対照に対するａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡの阻害パーセントとして提示する。
以下の表に示されるように、ＩＳＩＳ ４９４３７２での処理は、ＰＢＳ対照と比較し
て、ａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡの時間依存的減少をもたらした。３０日目に、肝臓におけるａ
ｐｏ（ａ）ｍＲＮＡ発現は、時間依存的様式で、それぞれ、１２ｍｇ／ｋｇ／週および４
０ｍｇ／ｋｇ／週の投与コホートにおいて７４％および９９％減少した。これらの減少は
、一方向ＡＮＯＶＡ（ダネット多重比較試験、Ｐ＜０．０５）により、統計的に有意であ
る。
回復期にＡｐｏ（ａ）ｍＲＮＡレベルも測定した。最終投与後８８日目の肝臓における
発現レベルは、依然として、それぞれ、１２ｍｇ／ｋｇ／週および４０ｍｇ／ｋｇ／週の
投与コホートにおいて４９％および６９％減少した。
Figure 2022017514000529
 タンパク質分析
市販のａｐｏ（ａ）ＥＬＩＳＡキット（Ｍｅｒｃｏｄｉａ １０－１１０６－０１、Ｕ
ｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）を用いて約２０μｌの血漿を分析した。アッセイプトロコ
ルを製造業者が説明する通りに実行した。結果を１日目（投与前）のａｐｏ（ａ）血漿タ
ンパク質濃度からの変化パーセントとして以下の表に提示する。ダネット多重比較試験を
用いた１日目のベースライン血漿ａｐｏ（ａ）からの統計的に有意な差には星印が付いて
いる。
血漿ａｐｏ（ａ）タンパク質の最大減少は、９３日目までにすべての投与コホートで観
察された。回復期において、４０ｍｇ／ｋｇ／週の投与コホートにおけるａｐｏ（ａ）血
漿タンパク質レベルは、それぞれ、回復の４週間後および１３週間後（１２１日目および
１８２日目）にベースラインの２２％および９３％であった。１２ｍｇ／ｋｇ／週のコホ
ートにおける回復率は、４０ｍｇ／ｋｇ／週のコホートで見られた回復率と類似していた
。
Figure 2022017514000530
Figure 2022017514000531
 実施例１２５：ヒトＡｐｏ（ａ）を標的とするＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチド
の粘度測定
４０センチポアズ（ｃＰ）を超える粘度を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドをス
クリーニングするために、上述の研究から選択されたアンチセンスオリゴヌクレオチドの
粘度を測定した。４０ｃＰを超える粘度を有するオリゴヌクレオチドは、最適粘度未満を
有するであろう。
ＩＳＩＳオリゴヌクレオチド（３２～３５ｍｇ）をガラス製のバイアルに秤量し、１２
０μＬの水を添加し、バイアルを５０℃で加熱することによりアンチセンスオリゴヌクレ
オチドを溶液に溶解させた。予熱した試料の一部（７５μＬ）をマイクロ粘度計（Ｃａｍ
ｂｒｉｄｇｅ）にピペットで移した。マイクロ粘度計の温度を２５℃に設定し、試料の粘
度を測定した。８５℃、２６０ｎＭでのＵＶ読み取り（Ｃａｒｙ ＵＶ機器）のために、
予熱した試料の別の一部（２０μＬ）を１０ｍＬの水にピペットで移した。結果を以下の
表に提示し、これは、アンチセンスオリゴヌクレオチド溶液の大半の粘度が上述の基準下
で最適であることを示す。最適でなかったものを「粘性」と表示する。特に、ＩＳＩＳ
４９４３７２の粘度が上述の基準下で最適であった。
Figure 2022017514000532
ＩＳＩＳオリゴヌクレオチド（３２～３５ｍｇ）をガラス製のバイアルに秤量し、１２０μＬの水を添加し、バイアルを５０℃で加熱することによりアンチセンスオリゴヌクレオチドを溶液に溶解させた。予熱した試料の一部（７５μＬ）をマイクロ粘度計（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ）にピペットで移した。マイクロ粘度計の温度を２５℃に設定し、試料の粘度を測定した。８５℃、２６０ｎＭでのＵＶ読み取り（Ｃａｒｙ ＵＶ機器）のために、予熱した試料の別の一部（２０μＬ）を１０ｍＬの水にピペットで移した。結果を以下の表に提示し、これは、アンチセンスオリゴヌクレオチド溶液の大半の粘度が上述の基準下で最適であることを示す。最適でなかったものを「粘性」と表示する。特に、ＩＳＩＳ ４９４３７２の粘度が上述の基準下で最適であった。
Figure 2022017514000641
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］
修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２～３０個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号１の核酸塩基３９０１～３９２０の等長部分に相補的な少なくとも８個の連続した核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号１に少なくとも８０％相補的である、化合物。
［態様２］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１の等長部分に相補的な少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも１９、または少なくとも２０個の連続した核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を含む、態様１に記載の化合物。
［態様３］
修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２～３０個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号１の核酸塩基３９００～３９２３の等長部分に相補的な少なくとも８、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１５、または少なくとも１６個の連続した核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号１に少なくとも８０％相補的である、化合物。
［態様４］
前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号１に少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である、態様１～３のいずれかに記載の化合物。
［態様５］
修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２～３０個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号５８の核酸塩基配列の少なくとも８、最小９、最小１０、最小１１、少なくとも１２、最小１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、最小１７、最小１８、最小１９、または２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、化合物。
［態様６］
修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２～３０個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号１２～１３０、１３３、１３４の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８、最小９、最小１０、最小１１、少なくとも１２、最小１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、最小１７、最小１８、最小１９、または２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、化合物。
［態様７］
前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、態様１～６のいずれかに記載の化合物。
［態様８］
前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、態様１～６のいずれかに記載の化合物。
［態様９］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、態様１～のいずれかに記載の化合物。
［態様１０］
前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様９に記載の化合物。
［態様１１］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１０に記載の化合物。
［態様１２］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも２個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１０に記載の化合物。
［態様１３］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも３個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１０に記載の化合物。
［態様１４］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも４個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１０に記載の化合物。
［態様１５］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも５個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１０に記載の化合物。
［態様１６］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも６個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１０に記載の化合物。
［態様１７］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも７個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１０に記載の化合物。
［態様１８］
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、態様１１～１７のいずれかに記載の化合物。
［態様１９］
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様１～８のいずれかに記載の化合物。
［態様２０］
ＩＳＩＳ ４９４３７２および共役基からなる化合物。
［態様２１］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾糖を含む、態様１～２０のいずれかに記載の化合物。
［態様２２］
少なくとも１個の修飾糖が二環糖である、態様２１に記載の化合物。
［態様２３］
少なくとも１個の修飾糖が、２’－Ｏ－メトキシエチル、拘束エチル、３’－フルオロ－ＨＮＡ、または４’－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－２’橋を含み、式中、ｎが、１または２である、態様２１に記載の化合物。
［態様２４］
少なくとも１個のヌクレオシドが、修飾核酸塩基を含む、態様１～２３のいずれかに記載の化合物。
［態様２５］
前記修飾核酸塩基が５－メチルシトシンである、態様２４に記載の化合物。
［態様２６］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２～３０個の連結したヌクレオシドからなり、かつ
連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
連結したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
連結したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、修飾糖を含む、態様１～２５のいずれかに記載の化合物。
［態様２７］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、１５～３０、１８～２４、１９～２２、１３～２５、１４～２５、１５～２５、１６、または２０個の連結したヌクレオシドからなる、態様１～２６のいずれかに記載の化合物。
［態様２８］
修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、２０個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号５８のうちのいずれかの等長部分に相補的なａ少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有し、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１０個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
５個の連結したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
５個の連結したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、２’－Ｏ－メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシン残基が、５－メチルシトシンである、化合物。

［態様１７６］
以下の式
Figure 2022017514000642
を有する化合物であって、
式中、ｘが、ＧａｌＮＡｃを含む共役基である、化合物。
［態様１７７］
以下の式
Figure 2022017514000643
を有する化合物。
［態様１７８］
以下の式
Figure 2022017514000644
を有する化合物。
［態様１７９］
以下の式
Figure 2022017514000645
を有する化合物であって、
式中、Ｒ１が、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３（ＭＯＥ）であり、Ｒ２が、Ｈであるか、またはＲ１およびＲ２が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、Ｒ１が、－Ｏ－であり、Ｒ２が、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、または－ＣＨ２ＣＨ２－であり、結果として生じる橋が、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－、および－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－から選択されるように、Ｒ１およびＲ２が直接連結され、
同一の環上、独立して、各環のＲ３とＲ４の各対について、Ｒ３が、Ｈおよび－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され、Ｒ４が、Ｈであるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、Ｒ３が、－Ｏ－であり、Ｒ４が、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、または－ＣＨ２ＣＨ２－であり、結果として生じる橋が、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－、および－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－から選択されるように、Ｒ３およびＲ４が直接連結され、
Ｒ５が、Ｈおよび－ＣＨ３から選択され、
Ｚが、Ｓ－およびＯ－から選択される、化合物。
［態様１８０］
態様１～１７９のいずれかに記載の前記化合物またはその塩と、薬剤的に許容される担体または希釈剤のうちの少なくとも１つと、を含む、組成物。
［態様１８１］
態様１～１８０のいずれかに記載の前記化合物を含むプロドラッグ。
［態様１８２］
動物に態様１～１８１のいずれかに記載の前記化合物または組成物を投与することを含む、方法。
［態様１８３］
前記動物がヒトである、態様１８１に記載の方法。
［態様１８４］
前記化合物の投与が、心臓血管、代謝性、および／もしくは炎症性疾患行を予防するか、治療するか、改善するか、またはその進行を遅らせる、態様１８１に記載の方法。
［態様１８５］
前記化合物または組成物と第２の薬剤を共投与することを含む、態様１８２に記載の方法。
［態様１８６］
前記化合物または組成物と前記第２の薬剤が同時に投与される、態様１８５に記載の方法。
［態様１８７］
前記投与が非経口投与である、態様１７６に記載の方法。
［態様１８８］
前記投与が皮下投与である、態様１７６に記載の方法。
［態様１８９］
動物におけるａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡまたはタンパク質発現を減少させる方法であって、前記動物に態様１～１８１のいずれかに記載の前記化合物または組成物を投与して、前記動物におけるａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡまたはタンパク質発現を減少させることを含む、方法。
［態様１９０］
動物におけるＬｐ（ａ）レベルを減少させる方法であって、前記動物に態様１～１８１のいずれかに記載の前記化合物または組成物を投与して、前記動物におけるａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡまたはタンパク質発現を減少させることを含む、方法。
［態様１９１］
治療に用いるための態様１～１９０のいずれかに記載の前記化合物を含む組成物。
［態様１９２］
ａｐｏ（ａ）の上昇および／またはＬｐ（ａ）の上昇に関連した疾患を治療するか、予防するか、またはその進行を遅らせる際に用いられる、態様１９１に記載の化合物。
［態様１９３］
前記疾患が、炎症性、心臓血管、もしくは代謝性疾患、障害、または状態である、態様１９１に記載の化合物。

Claims (193)

  1. 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオ
    チドが、１２～３０個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号１の核酸塩基３９
    ０１～３９２０の等長部分に相補的な少なくとも８個の連続した核酸塩基の一部を含む核
    酸塩基配列を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号１に少
    なくとも８０％相補的である、化合物。
  2. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１の等長部分に相補的な少なくとも１０、少
    なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも１９、ま
    たは少なくとも２０個の連続した核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を含む、請求項１に
    記載の化合物。
  3. 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオ
    チドが、１２～３０個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号１の核酸塩基３９
    ００～３９２３の等長部分に相補的な少なくとも８、少なくとも１０、少なくとも１２、
    少なくとも１４、少なくとも１５、または少なくとも１６個の連続した核酸塩基の一部を
    含む核酸塩基配列を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号
    １に少なくとも８０％相補的である、化合物。
  4. 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号１に少なくとも８５％、
    少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である、請求項１～３のい
    ずれかに記載の化合物。
  5. 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオ
    チドが、１２～３０個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号５８の核酸塩基配
    列の少なくとも８、最小９、最小１０、最小１１、少なくとも１２、最小１３、少なくと
    も１４、少なくとも１５、少なくとも１６、最小１７、最小１８、最小１９、または２０
    個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、化合物。
  6. 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオ
    チドが、１２～３０個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号１２～１３０、１
    ３３、１３４の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８、最小９、最小１０、最小
    １１、少なくとも１２、最小１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、
    最小１７、最小１８、最小１９、または２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を
    有する、化合物。
  7. 前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、請求項１～６のいずれかに記載の化合物
    。
  8. 前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、請求項１～６のいずれかに記載の化合物
    。
  9. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求
    項１～のいずれかに記載の化合物。
  10. 前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項
    ９に記載の化合物。
  11. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合
    を含む、請求項１０に記載の化合物。
  12. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも２個のホスホジエステルヌクレオシド間結合
    を含む、請求項１０に記載の化合物。
  13. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも３個のホスホジエステルヌクレオシド間結合
    を含む、請求項１０に記載の化合物。
  14. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも４個のホスホジエステルヌクレオシド間結合
    を含む、請求項１０に記載の化合物。
  15. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも５個のホスホジエステルヌクレオシド間結合
    を含む、請求項１０に記載の化合物。
  16. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも６個のホスホジエステルヌクレオシド間結合
    を含む、請求項１０に記載の化合物。
  17. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも７個のホスホジエステルヌクレオシド間結合
    を含む、請求項１０に記載の化合物。
  18. 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシ
    ド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、請求項１１～１
    ７のいずれかに記載の化合物。
  19. 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオ
    シド間結合を含み、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１～８のいず
    れかに記載の化合物。
  20. ＩＳＩＳ ４９４３７２および共役基からなる化合物。
  21. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾糖を含む、請求項１～２０のいず
    れかに記載の化合物。
  22. 少なくとも１個の修飾糖が二環糖である、請求項２１に記載の化合物。
  23. 少なくとも１個の修飾糖が、２’－Ｏ－メトキシエチル、拘束エチル、３’－フルオロ
    －ＨＮＡ、または４’－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－２’橋を含み、式中、ｎが、１または２であ
    る、請求項２１に記載の化合物。
  24. 少なくとも１個のヌクレオシドが、修飾核酸塩基を含む、請求項１～２３のいずれかに
    記載の化合物。
  25. 前記修飾核酸塩基が５－メチルシトシンである、請求項２４に記載の化合物。
  26. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２～３０個の連結したヌクレオシドからなり、かつ
    連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
    連結したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
    連結したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、
    前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメ
    ントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、修飾糖を含む、
    請求項１～２５のいずれかに記載の化合物。
  27. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、１５～３０、１８～２４、１９～２２、１３～２５、
    １４～２５、１５～２５、１６、または２０個の連結したヌクレオシドからなる、請求項
    １～２６のいずれかに記載の化合物。
  28. 修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオ
    チドが、２０個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号５８のうちのいずれかの
    等長部分に相補的なａ少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有し、前
    記修飾オリゴヌクレオチドが、
    １０個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
    ５個の連結したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
    ５個の連結したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、
    前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメ
    ントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、２’－Ｏ－メト
    キシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シト
    シン残基が、５－メチルシトシンである、化合物。
  29. 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記修飾オリゴヌクレオチド
    に連結される、請求項１～２８のいずれかに記載の化合物。
  30. 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾オリゴヌクレオチド
    に連結される、請求項１～２８のいずれかに記載の化合物。
  31. 前記共役基が、正確に１個のリガンドを含む、請求項１～３０のいずれかに記載の化合
    物。
  32. 前記共役基が、正確に２個のリガンドを含む、請求項１～３０のいずれかに記載の化合
    物。
  33. 前記共役基が、３個以上のリガンドを含む、請求項１～３０のいずれかに記載の化合物
    。
  34. 前記共役基が、正確に３個のリガンドを含む、請求項１～３０のいずれかに記載の化合
    物。
  35. 各リガンドが、多糖、修飾多糖、糖、修飾多糖、マンノース、ガラクトース、マンノー
    ス誘導体、ガラクトース誘導体、Ｄ－マンノピラノース、Ｌ－マンノピラノース、Ｄ－ア
    ラビノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－キシロフラノース、Ｌ－キシロフラノース、Ｄ－グ
    ルコース、Ｌ－グルコース、Ｄ－ガラクトース、Ｌ－ガラクトース、α－Ｄ－マンノフラ
    ノース、β－Ｄ－マンノフラノース、α－Ｄ－マンノピラノース、β－Ｄ－マンノピラノ
    ース、α－Ｄ－グルコピラノース、β－Ｄ－グルコピラノース、α－Ｄ－グルコフラノー
    ス、β－Ｄ－グルコフラノース、α－Ｄ－フルクトフラノース、α－Ｄ－フルクトピラノ
    ース、α－Ｄ－ガラクトピラノース、β－Ｄ－ガラクトピラノース、α－Ｄ－ガラクトフ
    ラノース、β－Ｄ－ガラクトフラノース、グルコサミン、シアル酸、α－Ｄ－ガラクトサ
    ミン、Ｎ－アセチルガラクトサミン、２－アミノ－３－Ｏ－［（Ｒ）－１－カルボキシエ
    チル］－２－デオキシ－β－Ｄ－グルコピラノース、２－デオキシ－２－メチルアミノ－
    Ｌ－グルコピラノース、４，６－ジデオキシ－４－ホルムアミド－２，３－ジ－Ｏ－メチ
    ル－Ｄ－マンノピラノース、２－デオキシ－２－スルホアミノ－Ｄ－グルコピラノース、
    Ｎ－グリコロイル－α－ノイラミン酸、５－チオ－β－Ｄ－グルコピラノース、メチル２
    ，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－１－チオ－６－Ｏ－トリチル－α－Ｄ－グルコピラノシ
    ド、４－チオ－β－Ｄ－ガラクトピラノース、エチル３，４，６，７－テトラ－Ｏ－アセ
    チル－２－デオキシ－１，５－ジチオ－α－Ｄ－グルコ－ヘプトピラノシド、２，５－ア
    ンヒドロ－Ｄ－アロノニトリル、リボース、Ｄ－リボース、Ｄ－４－チオリボース、Ｌ－
    リボース、Ｌ－４－チオリボースの中から選択される、請求項３１～３４のいずれかに記
    載の化合物。
  36. 各リガンドがＮ－アセチルガラクトサミンである、請求項３５に記載の化合物。
  37. 前記共役基が、以下
    Figure 2022017514000533
     を含む、請求項１～３０のいずれかに記載の化合物。
  38. 前記共役基が、以下
    Figure 2022017514000534
     を含む、請求項１～３０のいずれかに記載の化合物。
  39. 前記共役基が、以下
    Figure 2022017514000535
     を含む、請求項１～３０のいずれかに記載の化合物。
  40. 前記共役基が、以下
    Figure 2022017514000536
     を含む、請求項１～３０のいずれかに記載の化合物。
  41. 前記共役基が、以下
    Figure 2022017514000537
     を含む、請求項１～３０のいずれかに記載の化合物。
  42. 前記共役基が、少なくとも１個のリン結合基または中性結合基を含む、請求項３０～３
    ６のいずれかに記載の化合物。
  43. 前記共役基が、以下
    Figure 2022017514000538
     の中から選択される構造を含み、
    式中、ｎが、１～１２であり、
    ｍが、１～１２である、請求項１～４２のいずれかに記載の化合物。
  44. 前記共役基が、以下
    Figure 2022017514000539
     の中から選択される構造を有するテザーを有し、
    式中、Ｌが、リン結合基または中性結合基のいずれかであり、
    Ｚ１が、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ２であり、
    Ｚ２が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１～Ｃ６アルキであり、
    Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１～Ｃ６アルキであり、
    各ｍ１が、独立して、０～２０であり、少なくとも１つのｍ１が、各テザーに対して０を
    超える、請求項３０～３６のいずれかに記載の化合物。
  45. 共役基が、以下
    Figure 2022017514000540
     の中から選択される構造を有するテザーを有し、
    式中、Ｚ２が、ＨまたはＣＨ３であり、
    各ｍ１が、独立して、０～２０であり、少なくとも１つのｍ１が、各テザーに対して
    ０を超える、請求項４４に記載の化合物。
  46. 前記共役基が、以下
    Figure 2022017514000541
     の中から選択される構造を有するテザーを有し、
    式中、ｎが、１～１２であり、
    ｍが、１～１２である、請求項３０～３６のいずれかに記載の化合物。
  47. 前記共役基が、前記修飾オリゴヌクレオチドに共有結合される、請求項１～４６のいず
    れかに記載の化合物。
  48. 前記化合物が、以下の式
    Figure 2022017514000542
     によって表される構造を有し、
    式中、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂが、前記切断可能な部分であり、
    Ｃが、前記共役リンカーであり、
    Ｄが、前記分岐基であり、
    各Ｅが、テザーであり、
    各Ｆが、リガンドであり、
    ｑが、１～５の整数である、請求項１～４７に記載の化合物。
  49. 前記化合物が、以下の式
    Figure 2022017514000543
     によって表される構造を有し、
    式中、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂが、前記切断可能な部分であり、
    Ｃが、前記共役リンカーであり、
    Ｄが、前記分岐基であり、
    各Ｅが、テザーであり、
    各Ｆが、リガンドであり、
    各ｎが、独立して、０または１であり、
    ｑが、１～５の整数である、請求項１～４７に記載の化合物。
  50. 前記化合物が、以下の式
    Figure 2022017514000544
     によって表される構造を有し、
    式中、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂが、前記切断可能な部分であり、
    Ｃが、前記共役リンカーであり、
    各Ｅが、テザーであり、
    各Ｆが、リガンドであり、
    ｑが、１～５の整数である、請求項１～４７に記載の化合物。
  51. 前記化合物が、以下の式
    Figure 2022017514000545
     によって表される構造を有し、
    式中、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｃが、前記共役リンカーであり、
    Ｄが、前記分岐基であり、
    各Ｅが、テザーであり、
    各Ｆが、リガンドであり、
    ｑが、１～５の整数である、請求項１～４７に記載の化合物。
  52. 前記化合物が、以下の式
    Figure 2022017514000546
     によって表される構造を有し、
    式中、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｃが、前記共役リンカーであり、
    各Ｅが、テザーであり、
    各Ｆが、リガンドであり、
    ｑが、１～５の整数である、請求項１～４７に記載の化合物。
  53. 前記化合物が、以下の式
    Figure 2022017514000547
     によって表される構造を有し、
    式中、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂが、前記切断可能な部分であり、
    Ｄが、前記分岐基であり、
    各Ｅが、テザーであり、
    各Ｆが、リガンドであり、
    ｑが、１～５の整数である、請求項１～４７に記載の化合物。
  54. 前記化合物が、以下の式
    Figure 2022017514000548
     によって表される構造を有し、
    式中、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂが、前記切断可能な部分であり、
    各Ｅが、テザーであり、
    各Ｆが、リガンドであり、
    ｑが、１～５の整数である、請求項１～４７に記載の化合物。
  55. 前記化合物が、以下の式
    Figure 2022017514000549
     によって表される構造を有し、
    式中、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｄが、前記分岐基であり、
    各Ｅが、テザーであり、
    各Ｆが、リガンドであり、
    ｑが、１～５の整数である、請求項１～４７に記載の化合物。
  56. 前記共役リンカーが、以下
    Figure 2022017514000550
     の中から選択される構造を有し、
    式中、各Ｌが、独立して、リン結合基または中性結合基であり、
    各ｎが、独立して、１～２０である、請求項４８～５５のいずれかに記載の化合物。
  57. 前記共役リンカーが、以下
    Figure 2022017514000551
     の中から選択される構造を有する、請求項４８～５５のいずれかに記載の化合物。
  58. 前記共役リンカーが以下の構造
    Figure 2022017514000552
     を有する、請求項４８～５５のいずれかに記載の化合物。
  59. 前記共役リンカーが、以下
    Figure 2022017514000553
     の中から選択される構造を有する、請求項４８～５５のいずれかに記載の化合物。
  60. 前記共役リンカーが、以下
    Figure 2022017514000554
     の中から選択される構造を有する、請求項４８～５５のいずれかに記載の化合物。
  61. 前記共役リンカーが、以下
    Figure 2022017514000555
     の中から選択される構造を有する、請求項４８～５５のいずれかに記載の化合物。
  62. 前記共役リンカーがピロリジンを含む、請求項４８～６１のいずれかに記載の化合物。
  63. 前記共役リンカーがピロリジンを含まない、請求項４８～６１のいずれかに記載の化合
    物。
  64. 前記共役リンカーがＰＥＧを含む、請求項４８～６３のいずれかに記載の化合物。
  65. 前記共役リンカーがアミドを含む、請求項４８～６４のいずれかに記載の化合物。
  66. 前記共役リンカーが少なくとも２個のアミドを含む、請求項４８～６４のいずれかに記
    載の化合物。
  67. 前記共役リンカーがアミドを含まない、請求項４８～６４のいずれかに記載の化合物。
  68. 前記共役リンカーがポリアミドを含む、請求項４８～６７のいずれかに記載の化合物。
  69. 前記共役リンカーがアミンを含む、請求項４８～６８のいずれかに記載の化合物。
  70. 前記共役リンカーが１個以上のジスルフィド結合を含む、請求項４８～６９のいずれか
    に記載の化合物。
  71. 前記共役リンカーがタンパク質結合部分を含む、請求項４８～７０のいずれかに記載の
    化合物。
  72. 前記タンパク質結合部分が脂質を含む、請求項７１に記載の化合物。
  73. 前記タンパク質結合部分が、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、１－ピレ
    ン酪酸、ジヒドロテストステロン、１，３－ビス－Ｏ（ヘキサデシル）グリセロール、ゲ
    ラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、１，
    ３－プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、Ｏ３－（オレオ
    イル）リトコール酸、Ｏ３－（オレオイル）コレン酸、ジメトキシトリチル、またはフェ
    ノキサジン）、ビタミン（例えば、葉酸塩、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビオチン、ピリド
    キサール）、ペプチド、炭水化物（例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、多糖）
    、エンドソーム溶解成分、ステロイド（例えば、ウバオール、ヘシゲニン、ジオスゲニン
    ）、テルペン（例えば、トリテルペン、例えば、サルササポゲニン、フリーデリン、エピ
    フリーデラノール誘導体化リトコール酸）、またはカチオン性脂質の中から選択される、
    請求項７１に記載の化合物。
  74. 前記タンパク質結合部分が、Ｃ１６～Ｃ２２長鎖飽和もしくは不飽和脂肪酸、コレステ
    ロール、コール酸、ビタミンＥ、アダマンタン、または１－ペンタフルオロプロピルの中
    から選択される、請求項７１に記載の化合物。
  75. 前記共役リンカーが、以下
    Figure 2022017514000556
     の中から選択される構造を有し、
    式中、各ｎが、独立して、１～２０であり、ｐが、１～６である、請求項４８～７４の
    いずれかに記載の化合物。
  76. 前記共役リンカーが、以下
    Figure 2022017514000557
     の中から選択される構造を有し、
    式中、各ｎが、独立して、１～２０である、請求項４８～７５のいずれかに記載の化合
    物。
  77. 前記共役リンカーが、以下
    Figure 2022017514000558
     の中から選択される構造を有する、請求項４８～７５のいずれかに記載の化合物。
  78. 前記共役リンカーが、以下
    Figure 2022017514000559
     の中から選択される構造を有し、
    式中、ｎが、１～２０である、請求項４８～７５のいずれかに記載の化合物。
  79. 前記共役リンカーが、以下
    Figure 2022017514000560
     の中から選択される構造を有する、請求項４８～７５のいずれかに記載の化合物。
  80. 前記共役リンカーが、以下
    Figure 2022017514000561
     の中から選択される構造を有し、
    式中、各ｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、６、または７である、請求項４８
    ～７５のいずれかに記載の化合物。
  81. 前記共役リンカーが、以下の構造
    Figure 2022017514000562
     を有する、請求項４８～７５のいずれかに記載の化合物。
  82. 前記分岐基が、以下の構造
    Figure 2022017514000563
     のうちの１つを有し、
    式中、各Ａ１が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
    各ｎが、独立して、１～２０である、請求項４８～８１のいずれかに記載の化合物。
  83. 前記分岐基が、以下の構造
    Figure 2022017514000564
     のうちの１つを有し、
    式中、各Ａ１が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
    各ｎが、独立して、１～２０である、請求項４８～８１のいずれかに記載の化合物。
  84. 前記分岐基が、以下の構造
    Figure 2022017514000565
     を有する、請求項４８～８１のいずれかに記載の化合物。
  85. 前記分岐基が、以下の構造
    Figure 2022017514000566
     を有する、請求項４８～８１のいずれかに記載の化合物。
  86. 前記分岐基が、以下の構造
    Figure 2022017514000567
     を有する、請求項４８～８１のいずれかに記載の化合物。
  87. 前記分岐基が、以下の構造
    Figure 2022017514000568
     を有する、請求項４８～８１のいずれかに記載の化合物。
  88. 前記分岐基がエーテルを含む、請求項４８～８１のいずれかに記載の化合物。
  89. 前記分岐基が、以下の構造
    Figure 2022017514000569
     を有し、
    各ｎが、独立して、１～２０であり、
    ｍが、２～６である、請求項４８～８１のいずれかに記載の化合物。
  90. 前記分岐基が、以下の構造
    Figure 2022017514000570
     を有する、請求項４８～８１のいずれかに記載の化合物。
  91. 前記分岐基が、以下の構造
    Figure 2022017514000571
     を有する、請求項４８～８１のいずれかに記載の化合物。
  92. 前記分岐基が、以下
    Figure 2022017514000572
     を含み、
    式中、各ｊが、１～３の整数であり、
    各ｎが、１～２０の整数である、請求項４８～８１のいずれかに記載の化合物。
  93. 前記分岐基が、以下
    Figure 2022017514000573
     を含む、請求項４８～８１のいずれかに記載の化合物。
  94. 各テザーが、以下
    Figure 2022017514000574
     の中から選択され、
    式中、Ｌが、リン結合基および中性結合基から選択され、
    Ｚ１が、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ２であり、
    Ｚ２が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１～Ｃ６アルキであり、
    Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１～Ｃ６アルキであり、
    各ｍ１が、独立して、０～２０であり、少なくとも１つのｍ１が、各テザーに対して
    ０を超える、請求項４８～９３のいずれかに記載の化合物。
  95. 各テザーが、以下
    Figure 2022017514000575
     の中から選択され、
    式中、Ｚ２が、ＨまたはＣＨ３であり、
    各ｍ１が、独立して、０～２０であり、少なくとも１つのｍ１が、各テザーに対して０
    を超える、請求項４８～９３のいずれかに記載の化合物。
  96. 各テザーが、以下
    Figure 2022017514000576
     の中から選択され、
    式中、ｎが、１～１２であり、
    ｍが、１～１２である、請求項４８～９３のいずれかに記載の化合物。
  97. 少なくとも１個のテザーがエチレングリコールを含む、請求項４８～９３のいずれかに
    記載の化合物。
  98. 少なくとも１個のテザーがアミドを含む、請求項４８～９３または９５のいずれかに記
    載の化合物。
  99. 少なくとも１個のテザーがポリアミドを含む、請求項４８～９３または９５のいずれか
    に記載の化合物。
  100. 少なくとも１個のテザーがアミンを含む、請求項４８～９３または９５のいずれかに記
    載の化合物。
  101. 少なくとも２個のテザーが互いに異なる、請求項４８～９３または９５のいずれかに記
    載の化合物。
  102. 前記テザーのすべてが互いに同一である、請求項４８～９３または９５のいずれかに記
    載の化合物。
  103. 各テザーが、以下
    Figure 2022017514000577
     の中から選択され、
    式中、各ｎが、独立して、１～２０であり、
    各ｐが、１～約６である、請求項４８～９３のいずれかに記載の化合物。
  104. 各テザーが、以下
    Figure 2022017514000578
     の中から選択される、請求項４８～９３のいずれかに記載の化合物。
  105. 各テザーが、以下の構造
    Figure 2022017514000579
     を有し、
    式中、各ｎが、独立して、１～２０である、請求項４８～９３のいずれかに記載の化
    合物。
  106. 各テザーが、以下の構造
    Figure 2022017514000580
     を有する、請求項４８～９３のいずれかに記載の化合物。
  107. 前記テザーが、以下
    Figure 2022017514000581
     の中から選択される構造を有し、
    式中、各ｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、６、または７である、請求項４８～
    ９３のいずれかに記載の化合物。
  108. 前記テザーが、以下
    Figure 2022017514000582
     の中から選択される構造を有する、請求項４８～９３のいずれかに記載の化合物。
  109. 前記リガンドがガラクトースである、請求項４７～１０８のいずれかに記載の化合物。
  110. 前記リガンドがマンノース－６－ホスフェートである、請求項４７～１０８のいずれか
    に記載の化合物。
  111. 各リガンドが、以下
    Figure 2022017514000583
     の中から選択され、
    式中、各Ｒ１が、ＯＨおよびＮＨＣＯＯＨから選択される、請求項４７～１０８のいず
    れかに記載の化合物。
  112. 各リガンドが、以下
    Figure 2022017514000584
     の中から選択される、請求項４７～１０８のいずれかに記載の化合物。
  113. 各リガンドが、以下の構造
    Figure 2022017514000585
     を有する、請求項４７～１０８のいずれかに記載の化合物。
  114. 各リガンドが、以下の構造
    Figure 2022017514000586
     を有する、請求項４７～１０８のいずれかに記載の共役アンチセンス化合物。
  115. 前記共役基が細胞標的部分を含む、請求項１～３０または５６～８１のいずれかに記載
    の化合物。
  116. 前記共役基が、以下の構造
    Figure 2022017514000587
     を有する細胞標的部分を含み、
    式中、各ｎが、独立して、１～２０である、請求項１１６に記載の化合物。
  117. 前記細胞標的部分が、以下の構造
    Figure 2022017514000588
     を有する、請求項１１６のいずれかに記載の化合物。
  118. 前記細胞標的部分が、以下の構造を有し、
    Figure 2022017514000589
     式中、各ｎが、独立して、１～２０である、請求項１１６に記載の化合物。
  119. 前記細胞標的部分が、以下の構造
    Figure 2022017514000590
     を有する、請求項１１６に記載の化合物。
  120. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2022017514000591
     を含む、請求項１１６に記載の化合物。
  121. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2022017514000592
     を含む、請求項１１６に記載の化合物。
  122. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2022017514000593
     を含む、請求項１１６に記載の化合物。
  123. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2022017514000594
     を含む、請求項１１６に記載の化合物。
  124. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2022017514000595
     を含む、請求項１１６に記載の化合物。
  125. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2022017514000596
     を含む、請求項１１６に記載の化合物。
  126. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2022017514000597
     を含む、請求項１１６に記載の化合物。
  127. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2022017514000598
     を含む、請求項１１６に記載の化合物。
  128. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2022017514000599
     を含む、請求項１１６に記載の化合物。
  129. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2022017514000600
     を含む、請求項１１６に記載の化合物。
  130. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2022017514000601
     を含む、請求項１１６に記載の化合物。
  131. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2022017514000602
     を含む、請求項１１６に記載の化合物。
  132. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2022017514000603
     を含む、請求項１１６に記載の化合物。
  133. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2022017514000604
     を含む、請求項１１６に記載の化合物。
  134. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2022017514000605
     を含む、請求項１１６に記載の化合物。
  135. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2022017514000606
     を含む、請求項１１６に記載の化合物。
  136. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2022017514000607
     を含む、請求項１１６に記載の化合物。
  137. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2022017514000608
     を含む、請求項１１６に記載の化合物。
  138. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2022017514000609
     を含む、請求項１１６に記載の化合物。
  139. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2022017514000610
     を含む、請求項１１６に記載の化合物。
  140. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2022017514000611
     を含む、請求項１１６に記載の化合物。
  141. 前記細胞標的部分が、以下
    Figure 2022017514000612
     を含み、
    式中、各Ｙが、Ｏ、Ｓ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、アミノ、置換アミ
    ノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、請求項１１６に記載の化合
    物。
  142. 前記共役基が、以下
    Figure 2022017514000613
     を含み、
    式中、各Ｙが、Ｏ、Ｓ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、アミノ、置換アミ
    ノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、請求項１～３０のいずれか
    に記載の化合物。
  143. 前記共役基が、以下
    Figure 2022017514000614
     を含み、
    式中、各Ｙが、Ｏ、Ｓ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、アミノ、置換アミ
    ノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、請求項１～３０のいずれか
    に記載の化合物。
  144. 前記共役基が、以下
    Figure 2022017514000615
     を含む、請求項１～３０のいずれかに記載の化合物。
  145. 前記共役基が、以下
    Figure 2022017514000616
     を含む、請求項１～３０のいずれかに記載の化合物。
  146. 前記共役基が、以下
    Figure 2022017514000617
     を含む、請求項１～３０のいずれかに記載の化合物。
  147. 前記共役基が、以下
    Figure 2022017514000618
     を含む、請求項１１７に記載の化合物。
  148. 前記共役基が、ホスホジエステル、アミド、またはエステルの中から選択される切断可
    能な部分を含む、請求項１～１４７のいずれかに記載の化合物。
  149. 前記共役基が、ホスホジエステル切断可能な部分を含む、請求項１～１４７のいずれか
    に記載の化合物。
  150. 前記共役基が、切断可能な部分を含まず、前記共役基が、前記共役基と前記オリゴヌク
    レオチドとの間にホスホロチオエート結合を含む、請求項１～１４７のいずれかに記載の
    化合物。
  151. 前記共役基が、アミド切断可能な部分を含む、請求項１～１５０のいずれかに記載の化
    合物。
  152. 前記共役基が、エステル切断可能な部分を含む、請求項１～１５０のいずれかに記載の
    化合物。
  153. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2022017514000619
     を有し、
    式中、各ｎが、独立して、１～２０であり、
    Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項１～３０のいずれかに記載の化合物。
  154. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2022017514000620
     を有し、
    式中、各ｎが、独立して、１～２０であり、
    Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項１～３０のいずれかに記載の化合物。
  155. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2022017514000621
     を有し、
    式中、各ｎが、独立して、１～２０であり、
    Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体であり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項１～３０のいずれかに記載の化合物。
  156. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2022017514000622
     を有し、
    式中、各ｎが、独立して、１～２０であり、
    Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体であり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項１～３０のいずれかに記載の化合物。
  157. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2022017514000623
     を有し、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項１～３０のいずれかに記載の化合物。
  158. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2022017514000624
     を有し、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項１～３０のいずれかに記載の化合物。
  159. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2022017514000625
     を有し、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項１～３０のいずれかに記載の化合物。
  160. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2022017514000626
     を有し、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項１～３０のいずれかに記載の化合物。
  161. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2022017514000627
     を有し、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項１～３０のいずれかに記載の化合物。
  162. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2022017514000628
     を有し、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項１～３０のいずれかに記載の化合物。
  163. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2022017514000629
     を有し、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項１～３０のいずれかに記載の化合物。
  164. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2022017514000630
     を有し、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項１～３０のいずれかに記載の化合物。
  165. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2022017514000631
     を有し、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項１～３０のいずれかに記載の化合物。
  166. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2022017514000632
     を有し、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項１～３０のいずれかに記載の化合物。
  167. 前記化合物が、以下の構造
    Figure 2022017514000633
     を有し、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項１～３０のいずれかに記載の化合物。
  168. 前記共役基が、以下
    Figure 2022017514000634
     を含み、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項１～３０のいずれかに記載の化合物。
  169. 前記共役基が、以下
    Figure 2022017514000635
     を含み、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項１～３０のいずれかに記載の化合物。
  170. 前記共役基が、以下
    Figure 2022017514000636
     を含み、
    式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３であり、
    Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドであり、
    Ｂｘが、複素環式塩基部分である、請求項１～３０のいずれかに記載の化合物。
  171. Ｂｘが、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、またはシトシン、もしくは５－メチ
    ルシトシンの中から選択される、請求項１５３～１７０のいずれかに記載の化合物。
  172. Ｂｘがアデニンである、請求項１５３～１７０のいずれかに記載の化合物。
  173. Ｂｘがチミンである、請求項１５３～１７０のいずれかに記載の化合物。
  174. Ｑ１３がＯ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３である、請求項１５３～１７０のいずれかに記載の
    化合物。
  175. Ｑ１３がＨである、請求項１５３～１７０のいずれかに記載の化合物。
  176. 以下の式
    Figure 2022017514000637
     を有する化合物であって、
    式中、ｘが、ＧａｌＮＡｃを含む共役基である、化合物。
  177. 以下の式
    Figure 2022017514000638
     を有する化合物。
  178. 以下の式
    Figure 2022017514000639
     を有する化合物。
  179. 以下の式
    Figure 2022017514000640
     を有する化合物であって、
    式中、Ｒ１が、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３（ＭＯＥ）であり、Ｒ２が、Ｈであるか、ま
    たはＲ１およびＲ２が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、Ｒ１が、
    －Ｏ－であり、Ｒ２が、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、または－ＣＨ２ＣＨ２－であ
    り、結果として生じる橋が、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－、および－Ｏ－Ｃ
    Ｈ２ＣＨ２－から選択されるように、Ｒ１およびＲ２が直接連結され、
    同一の環上、独立して、各環のＲ３とＲ４の各対について、Ｒ３が、Ｈおよび－ＯＣＨ
    ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され、Ｒ４が、Ｈであるか、またはＲ３およびＲ４が一緒にな
    って橋を形成するかのいずれかであり、そこで、Ｒ３が、－Ｏ－であり、Ｒ４が、－ＣＨ
    ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、または－ＣＨ２ＣＨ２－であり、結果として生じる橋が、－
    Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－、および－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－から選択されるよ
    うに、Ｒ３およびＲ４が直接連結され、
    Ｒ５が、Ｈおよび－ＣＨ３から選択され、
    Ｚが、Ｓ－およびＯ－から選択される、化合物。
  180. 請求項１～１７９のいずれかに記載の前記化合物またはその塩と、薬剤的に許容される
    担体または希釈剤のうちの少なくとも１つと、を含む、組成物。
  181. 請求項１～１８０のいずれかに記載の前記化合物を含むプロドラッグ。
  182. 動物に請求項１～１８１のいずれかに記載の前記化合物または組成物を投与することを
    含む、方法。
  183. 前記動物がヒトである、請求項１８１に記載の方法。
  184. 前記化合物の投与が、心臓血管、代謝性、および／もしくは炎症性疾患行を予防するか
    、治療するか、改善するか、またはその進行を遅らせる、請求項１８１に記載の方法。
  185. 前記化合物または組成物と第２の薬剤を共投与することを含む、請求項１８２に記載の
    方法。
  186. 前記化合物または組成物と前記第２の薬剤が同時に投与される、請求項１８５に記載の
    方法。
  187. 前記投与が非経口投与である、請求項１７６に記載の方法。
  188. 前記投与が皮下投与である、請求項１７６に記載の方法。
  189. 動物におけるａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡまたはタンパク質発現を減少させる方法であって、
    前記動物に請求項１～１８１のいずれかに記載の前記化合物または組成物を投与して、前
    記動物におけるａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡまたはタンパク質発現を減少させることを含む、方
    法。
  190. 動物におけるＬｐ（ａ）レベルを減少させる方法であって、前記動物に請求項１～１８
    １のいずれかに記載の前記化合物または組成物を投与して、前記動物におけるａｐｏ（ａ
    ）ｍＲＮＡまたはタンパク質発現を減少させることを含む、方法。
  191. 治療に用いるための請求項１～１９０のいずれかに記載の前記化合物を含む組成物。
  192. ａｐｏ（ａ）の上昇および／またはＬｐ（ａ）の上昇に関連した疾患を治療するか、予
    防するか、またはその進行を遅らせる際に用いられる、請求項１９１に記載の化合物。
  193. 前記疾患が、炎症性、心臓血管、もしくは代謝性疾患、障害、または状態である、請求
    項１９１に記載の化合物。

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