RU2697152C2 - Сопряженные антисмысловые соединения и их применение - Google Patents

Сопряженные антисмысловые соединения и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2697152C2
RU2697152C2 RU2015151199A RU2015151199A RU2697152C2 RU 2697152 C2 RU2697152 C2 RU 2697152C2 RU 2015151199 A RU2015151199 A RU 2015151199A RU 2015151199 A RU2015151199 A RU 2015151199A RU 2697152 C2 RU2697152 C2 RU 2697152C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
conjugated
compound
oligonucleotide
antisense compound
conjugate
Prior art date
Application number
RU2015151199A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015151199A3 (ru
RU2015151199A (ru
Inventor
Тхажа П. Пракаш
Пунит П. Сет
Эрик Е. Свейз
Original Assignee
Ионис Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51843959&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2697152(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ионис Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Ионис Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU2015151199A publication Critical patent/RU2015151199A/ru
Publication of RU2015151199A3 publication Critical patent/RU2015151199A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2697152C2 publication Critical patent/RU2697152C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7125—Nucleic acids or oligonucleotides having modified internucleoside linkage, i.e. other than 3'-5' phosphodiesters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/111—General methods applicable to biologically active non-coding nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1137—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against enzymes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y301/00—Hydrolases acting on ester bonds (3.1)
    • C12Y301/03—Phosphoric monoester hydrolases (3.1.3)
    • C12Y301/03048—Protein-tyrosine-phosphatase (3.1.3.48)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C12N2310/113—Antisense targeting other non-coding nucleic acids, e.g. antagomirs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering nucleic acids [NA]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/17—Immunomodulatory nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/322—2'-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
    • C12N2310/3231—Chemical structure of the sugar modified ring structure having an additional ring, e.g. LNA, ENA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/334—Modified C
    • C12N2310/3341—5-Methylcytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/341—Gapmers, i.e. of the type ===---===
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/346—Spatial arrangement of the modifications having a combination of backbone and sugar modifications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C12N2310/3511—Conjugate intercalating or cleaving agent
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C12N2310/3513—Protein; Peptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C12N2310/3515—Lipophilic moiety, e.g. cholesterol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
    • C12N2310/3525—MOE, methoxyethoxy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/353—Nature of the modification linked to the nucleic acid via an atom other than carbon
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/32—Special delivery means, e.g. tissue-specific

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области биотехнологии и медицине. Предложено соединение, сопряженное с тремя N-ацетилгалактозаминовыми лигандами. Соединение имеет структуру XXVI:
Figure 00000915
где Т2 представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение. Соединение обладает улучшенной активностью в клетках печени in vivo и пригодно для применения в способе лечения метаболического расстройства или в способе лечения сердечно-сосудистого расстройства. 15 з.п. ф-лы, 120 табл., 112 пр.

Description

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
Настоящее изобретение зарегистрировано вместе с перечнем последовательностей в электронном формате. Перечень последовательностей представлен в виде файла под названием CORE0115WOSEQ_ST25.txt, созданного 1 мая 2014 года, размером 692 Кб. Информация о перечне последовательностей в электронном формате в полном объеме включена в настоящий документ посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Принцип, лежащий в основе антисмысловой технологии, заключается в том, что антисмысловое соединение гибридизуется с целевой нуклеиновой кислотой и модулирует количество, активность и/или функцию целевой нуклеиновой кислоты. Например, в некоторых случаях антисмысловые соединения приводят к изменению транскрипции или трансляции мишени. Такое модулирование экспрессии может быть достигнуто, например, разрушением целевой мРНК или ингибированием на основании занятости. Пример модулирования целевой функции РНК за счет разрушения представляет собой разрушение за счет РНКазы Н целевой РНК при гибридизации с ДНК-подобным антисмысловым соединением. Другой пример модулирования генной экспрессии за счет направленного разрушения представляет собой РНК-интерференция (РНКи). РНКи относится к антисмысл-опосредованному сайленсингу гена по механизму, в котором применяется РНК-индуцируемый комплекс сайленсинга (RISC). Дополнительный пример модулирования целевой функции РНК представляет собой механизм на основании занятости, такой как использует в естественных условиях микроРНК. МикроРНК представляют собой небольшие некодирующие РНК, которые регулируют экспрессию РНК, кодирующих белки. Связывание антисмыслового соединения с микроРНК препятствует связыванию микроРНК с ее матричными РНК мишенями, и, следовательно, затрудняет функцию микроРНК. МикроРНК-миметики могут усиливать естественную функцию микроРНК. Некоторые антисмысловые соединения изменяют сплайсинг пре-мРНК. Независимо от конкретного механизма, специфичность в отношении последовательностей делает антисмысловые соединения перспективными в качестве средств для подтверждения наличия цели и функционализации генов, а также в качестве терапевтических средств для селективного модулирования экспрессии генов, участвующих в патогенезе заболеваний.
Антисмысловая технология представляет собой эффективный способ модулирования экспрессии одного или более специфических генных продуктов и, следовательно, может быть признана исключительно подходящей в ряде терапевтических, диагностических и исследовательских применений. Химически модифицированные нуклеозиды могут быть внедрены в антисмысловые соединения для усиления одного или более свойств, таких как устойчивость к нуклеазе, фармакокинетика или аффинность к целевой нуклеиновой кислоте. В 1998 году антисмысловое соединение Vitravene® (фомивирсен; разработанный компанией Isis Pharmaceuticals Inc., Карлсбад, штат Калифорния) стал первым антисмысловым лекарством, получившим разрешение на продажу от Администрации США по пищевым продуктам и лекарственным веществам (FDA), и в настоящее время представляет собой средство для лечения вызванного цитомегаловирусом (CMV) ретинита у пациентов со СПИДом. В качестве другого примера, антисмысловый олигонуклеотид, направленный на ApoB, KYNAMRO™, был одобрен Администрацией США по пищевым продуктам и лекарственным веществам (FDA) в качестве вспомогательного средства для гиполипидемических лекарств и диет для снижения содержания холестерина липрпротеинов низкой плотности (LDL-C), ApoB, общего холестерина (TC) и холестерина липопротеинов невысокой плотности (не-HDL-C) у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (HoFH).
Новые химические модификации обладают улучшенной активностью и эффективностью антисмысловых соединений, раскрывая потенциал для пероральной доставки, а также для усовершенствования подкожного введения, снижения возможных побочных эффектов, и приводят к улучшению удобства для пациента. Химические модификации, усиливающие активность антисмысловых соединений, позволяют осуществлять введение более низких доз, что снижает возможность токсичности, а также уменьшает общую стоимость лечения. Модификации, увеличивающие устойчивость к разрушению, приводят к более медленному выведению из организма, обеспечивая возможность менее частого введения доз. Различные типы химических модификаций могут быть комбинированы в одном соединении для дальнейшей оптимизации эффективности соединения.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлены сопряженные антисмысловые соединения. В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлены сопряженные антисмысловые соединения, содержащие антисмысловый олигонуклеотид, комплементарный транскрипту нуклеиновой кислоты. В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлены способы, включающие контакт клетки с сопряженным антисмысловым соединением, содержащим антисмысловый олигонуклеотид, комплементарный транскрипту нуклеиновой кислоты. В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлены способы, включающие контакт клетки с сопряженным антисмысловым соединением, содержащим антисмысловый олигонуклеотид, и уменьшение количества или активности транскрипта нуклеиновой кислоты в клетке.
Ранее был описан асиалогликопротеиновый рецептор (ASGP-R). См., например, Park et al., PNAS, том 102, №47, cc. 17125-17129 (2005). Такие рецепторы экспрессируются на клетках печени, в частности, гепатоцитах. Кроме того, было показано, что соединения, содержащие кластеры трех N-ацетилгалактозаминовых (GalNAc) лигандов, способны связываться с ASGP-R, приводя к захвату указанного соединения в клетку. См., например, Khorev et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry, 16, 9, cc. 5216-5231 (май, 2008). Соответственно, конъюгаты, содержащие такие кластеры GalNAc, применяли для облегчения захвата некоторых соединений в клетки печени, в частности, гепатоциты. Например, было показано, что некоторые GalNAc-содержащие конъюгаты увеличивают активность дуплексных миРНК соединений в клетках печени in vivo. В таких случаях GalNAc-содержащий конъюгат, как правило, прикрепляется к смысловой спирали дуплекса миРНК. Поскольку смысловая спираль отбрасывается перед окончательной гибридизацией антисмысловой спирали с целевой нуклеиновой кислотой, то маловероятно, что такой конъюгат будет влиять на активность. Как правило, конъюгат присоединяется к 3'-концу смысловой спирали миРНК. См., например, патент США 8106022. Некоторые группы конъюгата, описанные в настоящем документе, более активны и/или синтезируются легче, чем группы конъюгата, описанные ранее.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения конъюгаты присоединяются к односпиральным антисмысловым соединениям, включая, но не
ограничиваясь ими, антисмысловые соединения на основе РНКазы H и антисмысловые соединения, которые изменяют сплайсинг целевой нуклеиновой кислоты пре-мРНК. В таких вариантах реализации конъюгат должен оставаться присоединенным к антисмысловому соединению достаточно долго для обеспечения преимущества (улучшенного захвата в клетки), но затем он должен либо расщепляться, либо иным образом не препятствовать последующим стадиям, необходимым для активности, таким как гибридизация с целевой нуклеиновой кислотой и взаимодействие с РНКазой H или ферментами, связанными со сплайсингом или модулированием сплайсирования. Такой баланс свойств более важен при осаждении односпиральных антисмысловых соединений, чем соединений миРНК, где конъюгат может быть просто присоединен к смысловой спирали. В настоящем документе описаны односпиральные антисмысловые соединения, обладающие улучшенной активностью в клетках печени in vivo, по сравнению с таким же антисмысловым соединением, не имеющим конъюгата. Учитывая необходимый баланс свойств для этих соединений, такая улучшенная активность является неожиданной.
В некоторых вариантах реализации группы конъюгата по настоящему документу содержат расщепляемый фрагмент. Как было отмечено, не ограничиваясь каким-либо механизмом, логично, что конъюгат должен сохраняться у соединения достаточно долго для обеспечения усиления захвата, но после этого желательно, чтобы некоторая его часть или, в идеале, весь конъюгат расщеплялся, выделяя исходное соединение (например, антисмысловое соединение) в его наиболее активной форме. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент представляет собой расщепляемый нуклеозид. Такие варианты реализации обладают преимуществом эндогенных нуклеаз в клетке за счет присоединения остальной части конъюгата (кластера) к антисмысловому олигонуклеотиду через нуклеозид при помощи одной или более расщепляемых связей, таких как фосфодиэфирные связи. В некоторых вариантах реализации кластер связан с расщепляемым нуклеозидом через фосфодиэфирную связь. В некоторых вариантах реализации расщепляемый нуклеозид присоединен к антисмысловому олигонуклеотиду (антисмысловому соединению) фосфодиэфирной связью. В некоторых вариантах реализации группа конъюгата может содержать два или три расщепляемых нуклеозида. В таких вариантах реализации указанные расщепляемые нуклеозиды связаны друг с другом, с антисмысловым соединением и/или с кластером посредством расщепляемых связей (таких
как фосфодиэфирная связь). Некоторые конъюгаты по настоящему документу не содержат расщепляемый нуклеозид, а вместо этого содержат расщепляемую связь. Показано, что достаточное расщепление конъюгата из олигонуклеотида обеспечивается по меньшей мере за счет одной связи, которая легко поддается расщеплению в клетке (расщепляемая связь).
В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения представляют собой пролекарства. Такие пролекарства вводят животному, и они в конечном итоге метаболизируются до более активной формы. Например, сопряженные антисмысловые соединения расщепляются с удалением всего или части конъюгата, приводя к активной (или более активной) форме антисмыслового соединения, не содержащего всего или части конъюгата.
В некоторых вариантах реализации конъюгаты присоединены у 5'-конца олигонуклеотида. Некоторые такие 5'-конъюгаты расщепляются более эффективно, чем аналоги, имеющие такую же группу конъюгата, присоединенную у 3'-конца. В некоторых вариантах реализации улучшенная активность может коррелировать с улучшенным расщеплением. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотиды, содержащие конъюгат у 5'-конца, обладают более высокой эффективностью, чем олигонуклеотиды, содержащие конъюгат у 3'-конца (см., например, Примеры 56, 81, 83 и 84). Кроме того, 5'-присоединение обеспечивает более простой синтез олигонуклеотида. Как правило, олигонуклеотиды синтезируют на твердой подложке в направлении от 3' к 5'. Для получения 3'-сопряженного олигонуклеотида, как правило присоединяют предварительно сопряженный 3'-нуклеозид к твердой подложке, а затем обычным путем создают олигонуклеотид. Однако присоединение такого сопряженного нуклеозида к твердой подложке усложняет синтез. Кроме того, применяя такой подход, конъюгат затем присутствует в ходе всего синтеза олигонуклеотида и может разрушаться во время последующих стадий или может ограничивать типы реакций и реагентов, которые можно применять. Применяя структуры и методики, описанные в настоящем документе для 5'-сопряженных олигонуклеотидов, можно синтезировать олигонуклеотид при помощи стандартных автоматизированных методик и внедрять в конъюгат окончательный (5'-ближайший) нуклеозид или после отделения олигонуклеотида от твердой подложки.
С учетом известного уровня техники и настоящего описания, специалисты в данной области техники могут легко получить любые из конъюгатов и сопряженных
олигонуклеотидов, описанных в настоящем документе. Кроме того, синтез некоторых таких конъюгатов и сопряженных олигонуклеотидов, описанных в настоящем документе, проще и/или требует меньше стадий и, следовательно, менее дорогой, чем синтез ранее описанных конъюгатов, что дает преимущество при производстве. Например, синтез некоторых групп конъюгата состоит из меньшего количество синтетических стадий, что приводит к увеличению выхода, по сравнению с ранее описанными группами конъюгата. Группы конъюгатов, такие как GalNAc3-10 в Примере 46 и GalNAc3-7 в Примере 48, гораздо проще, чем ранее описанные конъюгаты, такие как описаны в публикациях U.S. 8106022 или U.S. 7262177, для которых необходима сборка большего количества химических промежуточных соединений. Соответственно, эти и другие конъюгаты, описанные в настоящем документе, обладают преимуществом по сравнению с ранее описанными соединениями для применения с любым олигонуклеотидом, включая односпиральные олигонуклеотиды и любую спираль двухспиральных олигонуклеотидов (например, миРНК).
Точно так же в настоящем документе описаны группы конъюгатов, имеющие только один или два лиганда GalNAc. Как показано, такие сопряженные группы усиливают активность антисмысловых соединений. Такие соединения гораздо проще получить, чем конъюгаты, содержащие три лиганда GalNAc. Группы конъюгатов, содержащие один или два лиганда GalNAc, могут быть присоединены к любым антисмысловым соединениям, включая односпиральные олигонуклеотиды и любую спираль двухспиральных олигонуклеотидов (например, миРНК).
В некоторых вариантах реализации конъюгаты, описанные в настоящем документе, существенно не изменяют некоторые показатели переносимости. Например, в настоящем документе показано, что сопряженные антисмысловые соединения являются не более иммуногенными, чем не сопряженные исходные соединения. Поскольку активность улучшается, то варианты реализации, в которых переносимость остается такой же (или, в действительности, если даже переносимость ухудшается лишь незначительно, по сравнению с приростом активности), обладают улучшенными характеристиками для терапии.
В некоторых вариантах реализации сопряжение позволяет изменять антисмысловые соединения так, чтобы они обладали менее выраженными последствиями в отсутствие сопряжения. Например, в некоторых вариантах реализации замена одной или более тиофосфатных связей полностью тиофосфатного антисмыслового соединения на
фосфодиэфирные связи приводит к улучшению некоторых показателей переносимости. Например, в некоторых случаях такие антисмысловые соединения, имеющие один или более фосфодиэфиров, являются менее иммуногенными, чем такие же соединения, в которых каждая связь представляет собой тиофосфат. Однако в некоторых случаях, как показано в Примере 26, такое же замещение одной или более тиофсофатных связей на фосфодиэфирные связи приводит также к снижению клеточного захвата и/или к снижению активности. В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения, описанные в настоящем документе, допускают такое изменение связей с небольшим снижением или без снижения захвата и активности, по сравнению с сопряженным полностью тиофосфатным аналогом. В действительности, в некоторых вариантах реализации, например, в Примерах 44, 57, 59 и 86, олигонуклеотиды, содержащие конъюгат и по меньшей мере одну фосфодиэфирную межнуклеозидную связь, фактически демонстрируют повышенную активность in vivo даже по сравнению с полностью тиофосфатным аналогом, также содержащим такой же конъюгат. Более того, поскольку сопряжение приводит к значительному увеличению захвата/активности, то небольшое снижение такого существенного прироста может быть приемлемым для достижения улучшенной переносимости. Соответственно, в некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения содержат по меньшей мере одну фосфодиэфирную связь.
В некоторых вариантах реализации сопряжение антисмысловых соединений по настоящему документу приводит к улучшенной доставке, захвату и активности в гепатоцитах. Следовательно, в ткань печени доставляется большее количество соединения. Однако в некоторых вариантах реализации изобретения такая улучшенная доставка сама по себе не объясняет общего увеличения активности. В некоторых таких вариантах реализации изобретения большее количество соединения поступает в гепатоциты. В некоторых вариантах реализации изобретения даже такой улучшенный захват гепатоцитов сам по себе не объясняет общего увеличения активности. В таких вариантах реализации изобретения увеличивается продуктивный захват сопряженного соединения. Например, как показано в Примере 102, некоторые варианты реализации GalNAc-содержащих конъюгатов увеличивают обогащение антисмысловых олигонуклеотидов в гепатоцитах, по сравнению с не паренхимальными клетками. Такое обогащение преимущественно для олигонуклеотидов, которые направлены на гены, экспрессируемые в гепатоцитах.
В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения по настоящему документу приводят к уменьшению воздействия на почки. Например, как показано в Примере 20, концентрации антисмысловых олигонуклеотидов, содержащих некоторые варианты реализации GalNAc-содержащих конъюгатов, в почках ниже, чем концентрации антисмысловых олигонуклеотидов, не имеющих GalNAc-содержащего конъюгата. Это имеет несколько преимущественных терапевтических применений. Для терапевтических показаний, в которых не требуется проявление активности в почках, воздействие на почки подвергает их риску токсичности без соответствующей пользы. Более того, высокая концентрация в почках обычно приводит к выводу соединения с мочой, обеспечивая более быстрое выведение. Соответственно, для внепочечных мишеней накопление в почках является нежелательным.
В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлены сопряженные антисмысловые соединения, представленные формулой:
Figure 00000001
где
A представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;
B представляет собой расщепляемый фрагмент;
C представляет собой линкер конъюгата;
D представляет собой группу ветвления;
каждый E представляет собой связку;
каждый F представляет собой лиганд; и
q представляет собой целое число от 1 до 5.
На представленной выше схеме и в аналогичных схемах в настоящем документе группа ветвления «D» разветвляется такое количество раз, которое необходимо для соответствия количеству групп (E-F), указанному количеством «q». Так, если q=1, то формула представляет собой:
Figure 00000002
если q=2, то формула представляет собой:
Figure 00000003
если q=3, то формула представляет собой:
Figure 00000004
если q=4, то формула представляет собой:
Figure 00000005
если q=5, то формула представляет собой:
Figure 00000006
В некоторых вариантах реализации изобретения представлены сопряженные антисмысловые соединения, имеющие структуру:
Figure 00000007
.
В некоторых вариантах реализации изобретения представлены сопряженные антисмысловые соединения, имеющие структуру:
Figure 00000008
.
В некоторых вариантах реализации изобретения представлены сопряженные антисмысловые соединения, имеющие структуру:
Figure 00000009
.
В некоторых вариантах реализации изобретения представлены сопряженные антисмысловые соединения, имеющие структуру:
Figure 00000010
В настоящем описании представлены следующие не ограниченные нумерованные варианты реализации изобретения:
Вариант реализации 1. Сопряженное антисмысловое соединение, содержащее:
антисмысловый олигонуклеотид, содержащий 12-30 связанных нуклеозидов и группу конъюгата, при этом группа конъюгата содержит: расщепляемый фрагмент; линкер конъюгата; и фрагмент, направляющий на клетку.
Вариант реализации 2. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 1, в котором:
расщепляемый фрагмент ковалентно связан с антисмысловым олигонуклеотидом;
линкер конъюгата ковалентно связан с расщепляемым фрагментом; и
фрагмент, направляющий на клетку, ковалентно связан с линкером конъюгата.
Вариант реализации 3. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 1 или 2, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит группу ветвления.
Вариант реализации 4. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 3, в котором группа ветвления ковалентно присоединена к линкеру конъюгата.
Вариант реализации 5. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-4, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит по меньшей мере одну связку.
Вариант реализации 6. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 5, в котором по меньшей мере одна связка ковалентно присоединена к группе ветвления.
Вариант реализации 7. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-6, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит по меньшей мере один лиганд.
Вариант реализации 8. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 7, в котором каждый по меньшей мере из одного лиганда ковалентно присоединен к связке.
Вариант реализации 9. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 1-8, в котором соединение имеет структуру, представленную формулой I, изображенной ниже:
Figure 00000011
где
A представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;
B представляет собой расщепляемый фрагмент;
C представляет собой линкер конъюгата;
D представляет собой группу ветвления;
каждый E представляет собой связку;
каждый F представляет собой лиганд; и
q представляет собой целое число от 1 до 5.
Вариант реализации 10. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-9, в котором расщепляемый фрагмент содержит 1-4 связанных расщепляемых фрагментов нуклеозидов, при этом связь между антисмысловым олигонуклеотидом и первым расщепляемым фрагментом нуклеозида представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 11. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 10, в котором каждая межнуклеозидная связь между каждым из связанных расщепляемых фрагментов нуклеозидов представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 12. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 10 или 11, в котором расщепляемый фрагмент содержит 1-3 связанных расщепляемых фрагментов нуклеозидов.
Вариант реализации 13. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 10 или 11, в котором расщепляемый фрагмент содержит 1-2 связанных расщепляемых фрагментов нуклеозидов.
Вариант реализации 14. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 10, в котором расщепляемый фрагмент содержит один расщепляемый фрагмент нуклезида.
Вариант реализации 15. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-14, в котором расщепляемый фрагмент представляет собой расщепляемый фрагмент нуклеозида, выбранного из группы, состоящей из пурина, замещенного пурина, пиримидина или замещенного пиримидина.
Вариант реализации 16. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-14, в котором расщепляемый фрагмент представляет собой расщепляемый фрагмент нуклеозида, выбранного из цитидина, уридина, аденозина, тимидина и гуанозина.
Вариант реализации 17. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-14, в котором расщепляемый фрагмент представляет собой расщепляемый фрагмент дезоксинуклеозида, выбранного из дезоксиаденозина, дезоксигуанозина, дезоксиинозина, тимидина, дезоксиуридина и дезоксицитидина.
Вариант реализации 18. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-17, в котором расщепляемый фрагмент содержит дезоксиаденозин.
Вариант реализации 19. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-18, в котором расщепляемый фрагмент представляет собой дезоксиаденозин.
Вариант реализации 20. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-19, в котором расщепляемый фрагмент имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000012
и
Figure 00000013
где каждый из Bx, Bx1, Bx2 и Bx3 независимо представляет собой гетероциклический основной фрагмент.
Вариант реализации 21. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 20, в котором гетероциклический основной фрагмент выбран из: урацила., тимина, цитозина, 5-метилцитозина, аденина или гуанина.
Вариант реализации 22. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-19, в котором расщепляемый фрагмент имеет структуру:
Figure 00000014
.
Вариант реализации 23. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-22, в котором линкер конъюгата содержит пирролидин.
Вариант реализации 24. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-23, в котором линкер конъюгата содержит ПЭГ.
Вариант реализации 25. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-24, в котором линкер конъюгата содержит амид.
Вариант реализации 26. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-25, в котором линкер конъюгата содержит полиамид.
Вариант реализации 27. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-26, в котором линкер конъюгата содержит амин.
Вариант реализации 28. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-27, в котором линкер конъюгата содержит одну или более дисульфидных связей.
Вариант реализации 29. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-28, в котором линкер конъюгата содержит белковый связывающий фрагмент.
Вариант реализации 30. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 29, в котором белковый связывающий фрагмент содержит липид.
Вариант реализации 31. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 30, в котором белковый связывающий фрагмент выбран из: холестерина, холевой кислоты, адамантан-уксусной кислоты, 1-пирен-масляной кислоты, дигидротестостерона, 1,3-бис-O(гексадецил)глицерина, геранилоксигексиловой группы, гексадецилглицерина, борнеола, ментола, 1,3-пропандиола, гептадециловой группы,
пальмитиновой кислоты, миристиновой кислоты, O3-(олеоил)литохолевой кислоты, O3-(олеоил)холеновой кислоты, диметокситритила или феноксазина, витамина (например, фолата, витамина A, витамина E, биотина, пиридоксаля), пептида, углевода (например, моносахарида, дисахарида, трисахарида, тетрасахарида, олигосахарида, полисахарида), эндосомолитического компонента, стероида (например, уваола, гецигенина, диосгенина), терпена (например, тритерпена, сарсасапогенина, фриделина, литохолевой кислоты, дериватизованной эпифриделанолом) или катионного липида.
Вариант реализации 32. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-31, в котором белковый связывающий фрагмент представляет собой насыщенную или ненасыщенную жирную кислоту с длиной цепи от C16 до C22, холестерин, холевую кислоту, витамин E, адамантан или 1-пентафторпропил.
Вариант реализации 33. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-32, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000015
Figure 00000016
; и
Figure 00000017
где n равен от 1 до 20; и p равен от 1 до 6. В таких вариантах реализации изобретения, которые содержат более одного n, каждый n выбран независимо.
Вариант реализации 34. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-33, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную
из:
Figure 00000018
; и
Figure 00000019
где n равен от 1 до 20.
Вариант реализации 35. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-33, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
и
Figure 00000025
где n равен от 1 до 20.
Вариант реализации 36. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-33, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000026
Figure 00000027
и
Figure 00000028
.
Вариант реализации 37. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-33, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
и
Figure 00000034
.
Вариант реализации 38. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-33, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000035
и
Figure 00000036
где n равен от 1 до 20.
Вариант реализации 39. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-33, в котором линкер конъюгата имеет структуру:
Figure 00000037
.
Вариант реализации 40. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-39, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит углевод.
Вариант реализации 41. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-40, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит углеводный кластер.
Вариант реализации 42. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-41, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит лиганд рецептора клеточной поверхности.
Вариант реализации 43. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-42, в котором направляющий фрагмент содержит по меньшей мере один N-ацетилгалактозамин (GalNAc).
Вариант реализации 44. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-43, в котором направляющий фрагмент содержит группу ветвления.
Вариант реализации 45. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 44, в котором группа ветвления содержит простой эфир.
Вариант реализации 46. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 44 или 45, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:
Figure 00000038
и
Figure 00000039
где каждый n независимо равен от 1 до 20; и
m равен от 2 до 6.
Вариант реализации 47. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 44 или 45, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:
Figure 00000040
и
Figure 00000041
.
Вариант реализации 48. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 44 или 45, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:
Figure 00000042
и
Figure 00000043
где каждый A1 независимо представляет собой O, S, С=O или NH; и
каждый n независимо равен от 1 до 20.
Вариант реализации 49. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 44 или 45, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:
Figure 00000044
.
Вариант реализации 50. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-49, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит связку.
Вариант реализации 51. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-49, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит две связки.
Вариант реализации 52. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-49, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит три связки.
Вариант реализации 53. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-49, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит четыре или более связок.
Вариант реализации 54. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-53, в котором по меньшей мере одна связка содержит ПЭГ.
Вариант реализации 55. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-54, в котором по меньшей мере одна связка содержит амид.
Вариант реализации 56. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-55, в котором по меньшей мере одна связка содержит полиамид.
Вариант реализации 57. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-56, в котором по меньшей мере одна связка содержит амин.
Вариант реализации 58. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-57, в котором по меньшей мере две связки отличны друг от друга.
Вариант реализации 59. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-57, в котором все связки являются одинаковыми.
Вариант реализации 60. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-59, в котором каждая связка выбрана из:
Figure 00000045
Figure 00000046
и
Figure 00000047
где каждый n независимо равен от 1 до 20; и
каждый p равен от 1 до около 6.
Вариант реализации 61. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-60, в котором каждая связка выбрана из:
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
и
Figure 00000051
.
Вариант реализации 62. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-61, в котором каждая связка имеет следующую структуру:
Figure 00000052
где каждый n независимо равен от 1 до 20.
Вариант реализации 63. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-61, в котором каждая связка имеет следующую структуру:
Figure 00000053
Вариант реализации 64. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-63, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит по меньшей мере один лиганд.
Вариант реализации 65. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 64, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит один лиганд.
Вариант реализации 66. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 64, в котором направляющий фрагмент содержит два лиганда.
Вариант реализации 67. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 64, в котором направляющий фрагмент содержит три лиганда.
Вариант реализации 68. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 64-67, в котором лиганд ковалентно присоединен к каждой связке.
Вариант реализации 69. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-68, в котором по меньшей мере один лиганд представляет собой N-ацетилгалактозамин (GalNAc).
Вариант реализации 70. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-69, в котором каждый лиганд представляет собой N-ацетилгалактозамин (GalNAc).
Вариант реализации 71. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-70, в котором лиганд выбран из: полисахарида, модифицированного полисахарида, маннозы, галактозы, производного маннозы, производного галактозы, D-маннопиранозы, L-маннопиранозы, D-арабинозы, L-галактозы, D-ксилофуранозы, L-ксилофуранозы, D-глюкозы, L-глюкозы, D-галактозы, L-галактозы, α-D-маннофуранозы, β-D-маннофуранозы, α-D-маннопиранозы, β-D-маннопиранозы, α-D-глюкопиранозы, β-D-глюкопиранозы, α-D-глюкофуранозы, β-D-глюкофуранозы, α-D-фруктофуранозы, α-D-фруктопиранозы, α-D-галактопиранозы, β-D-галактопиранозы, α-D-галактофуранозы, β-D-галактофуранозы, глюкозамина, сиаловой кислоты, α-D-галактозамина, N-ацетилгалактозамина, 2-амино-3-O-[(R)-1-карбоксиэтил]-2-дезокси-β-D-глюкопиранозы, 2-дезокси-2-метиламино-L-глюкопиранозы, 4,6-дидезокси-4-формамидо-2,3-ди-O-метил-D-маннопиранозы, 2-дезокси-2-сульфоамино-D-глюкопиранозы, N-гликолоил-α-нейраминовой кислоты, 5-тио-β-D-глюкопиранозы, метил 2,3,4-три-O-ацетил-1-тио-6-O-тритил-α-D-глюкопиранозида, 4-тио-β-D-галактопиранозы, этил 3,4,6,7-тетра-(O-ацетил-2-дезокси-1,5-дитио-α-D-глюко-гептопиранозида,
2,5-ангидро-D-аллонитрила, рибозы, D-рибозы, D-4-тиорибозы, L-рибозы, L-4-тиорибозы.
Вариант реализации 72. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-71, в котором лиганд представляет собой галактозу.
Вариант реализации 73. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-71, в котором лиганд представляет манноза-6-фосфат.
Вариант реализации 74. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-71, в котором каждый лиганд выбран из:
Figure 00000054
и
Figure 00000055
где каждый R1 выбран из OH и NHCOOH.
Вариант реализации 75. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-71, в котором каждый лиганд выбран из:
Figure 00000056
и
Figure 00000057
.
Вариант реализации 76. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-71, в котором каждый лиганд имеет следующую структуру:
Figure 00000058
.
Вариант реализации 77. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-71, в котором каждый лиганд имеет следующую структуру:
Figure 00000059
.
Вариант реализации 78. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-77, в котором каждая группа, направляющая на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000060
.
где каждый n независимо равен от 1 до 20.
Вариант реализации 79. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-77, в котором каждая группа, направляющая на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000061
.
Вариант реализации 80. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-79, в котором конъюгат имеет следующую структуру:
Figure 00000062
где каждый n независимо равен от 1 до 20;
Z представляет собой H или связанную твердую подложку;
Q представляет собой указанное антисмысловое соединение;
X представляет собой O или S; и
Bx представляет собой гетероциклический основной фрагмент.
Вариант реализации 81. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-79, в котором конъюгат имеет следующую структуру:
Figure 00000063
где Z представляет собой H или связанную твердую подложку;
Q представляет собой указанное антисмысловое соединение.
Вариант реализации 82. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-81, в котором группа конъюгата присоединена в 2'-положении нуклеозида антисмыслового олигонуклеотида.
Вариант реализации 83. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-81, в котором группа конъюгата присоединена в 3'-положении нуклеозида антисмыслового олигонуклеотида.
Вариант реализации 84. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-81, в котором группа конъюгата присоединена в 5'-положении нуклеозида антисмыслового олигонуклеотида.
Вариант реализации 85. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-82, в котором группа конъюгата присоединена к 5'-концевому нуклеозиду антисмыслового олигонуклеотида.
Вариант реализации 86. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-84, в котором группа конъюгата присоединена к 3'-концевому нуклеозиду антисмыслового олигонуклеотида.
Вариант реализации 87. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-84, в котором группа конъюгата присоединена к внутреннему нуклеозиду антисмыслового олигонуклеотида.
Вариант реализации 88. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-87, в котором группа конъюгата увеличивает захват сопряженного антисмыслового соединения в гепатоцит, по сравнению с несопряженным антисмысловым соединением.
Вариант реализации 89. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-88, в котором группа конъюгата увеличивает захват сопряженного антисмыслового соединения в клетку печени, по сравнению с несопряженным антисмысловым соединением.
Вариант реализации 90. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-89, в котором группа конъюгата увеличивает накопление сопряженного антисмыслового соединения в печени, по сравнению с несопряженным антисмысловым соединением.
Вариант реализации 91. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-90, в котором группа конъюгата снижает накопление сопряженного антисмыслового соединения в почках, по сравнению с несопряженным антисмысловым соединением.
Вариант реализации 92. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-91, в котором антисмысловый нуклеотид представляет собой антисмысловое соединение на основе РНКазы H.
Вариант реализации 93. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-92, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид.
Вариант реализации 94. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-93, в котором каждый нуклеозид антисмыслового олигонуклеотида представляет собой модифицированный нуклеозид.
Вариант реализации 95. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-94, в котором антисмысловый олигонуклеотид является односпиральным.
Вариант реализации 96. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 93-95, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид содержит модифицированный сахарный фрагмент.
Вариант реализации 97. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 96, в котором антисмысловый олигонуклеотид имеет сахарный мотив, содержащий:
5'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 5'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 5'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 3'-ближайший нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид;
3'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 3'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 3'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 5'-ближайший нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и
центральную область между 5'-областью и 3'-областью, состоящую из 5-10 связанных нуклеозидов центральной области, каждый независимо выбран из: модифицированного нуклеозида и немодифицированного дезоксинуклеозида, при этом 5'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой
немодифицированный дезоксинуклеозид, и 3'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеотид.
Вариант реализации 98. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 97, в котором 5'-область состоит из 2 связанных нуклеозидов 5'-области.
Вариант реализации 99. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 97, в котором 5'-область состоит из 3 связанных нуклеозидов 5'-области.
Вариант реализации 100. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 97, в котором 5'-область состоит из 4 связанных нуклеозидов 5'-области.
Вариант реализации 101. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 97, в котором 5'-область состоит из 5 связанных нуклеозидов 5'-области.
Вариант реализации 102. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 97-101, в котором 3'-область состоит из 2 связанных нуклеозидов 3'-области.
Вариант реализации 103. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 97-101, в котором 3'-область состоит из 3 связанных нуклеозидов 3'-области.
Вариант реализации 104. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 97-91, в котором 3'-область состоит из 4 связанных нуклеозидов 3'-области.
Вариант реализации 105. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 97-101, в котором 3'-область состоит из 5 связанных нуклеозидов 3'-области.
Вариант реализации 106. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 97-105, в котором центральная область состоит из 5 связанных нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 107. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 97-105, в котором центральная область состоит из 6 связанных нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 108. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 97-105, в котором центральная область состоит из 7 связанных нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 109. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 97-105, в котором центральная область состоит из 8 связанных нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 110. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 97-105, в котором центральная область состоит из 9 связанных нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 111. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 97-105, в котором центральная область состоит из 10 связанных нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 112. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-111, в котором антисмысловый олигонуклеотид состоит из 14-26 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 113. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-111, в котором антисмысловый олигонуклеотид состоит из 15-25 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 114. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-111, в котором антисмысловый олигонуклеотид состоит из 16-20 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 115. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-114, в котором каждый модифицированный нуклеозид независимо содержит 2'-замещенный сахарный фрагмент или бициклический сахарный фрагмент.
Вариант реализации 116. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 115, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид содержит 2'-замещенный сахарный фрагмент.
Вариант реализации 117. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 116, в котором каждый модифицированный нуклеозид, содержащий 2'-замещенный сахарный фрагмент, содержит 2'-заместитель, независимо выбранный из: галогена, необязательно замещенного аллила, необязательно замещенного амино, азидо, необязательно замещенного SH, CN, OCN, CF3, OCF3, O, S или N(Rm)-алкила; O, S или N(Rm)-алкенила; О, S или N(Rm)-алкинила; необязательно замещенного O-алкиленил-O-алкила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного алкарила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного O-алкарила, необязательно замещенного O-аралкила, O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn) или О-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), где каждый Rm и Rn независимо представляет собой H, амино-защитную группу или замещенный или незамещенный C1-C10 алкил;
где каждая необязательно замещенная группа необязательно замещена группой заместителя, независимо выбранной из: гидроксила, амино, алкокси, карбокси, бензила, фенила, нитро (NO2), тиола, тиоалкокси (S-алкила), галогена, алкила, арила, алкенила и алкинила.
Вариант реализации 118. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 116, в котором каждый 2'-заместитель независимо выбран из: галогена, OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3, ОСН2СН3, O(CH2)2F, OCH2CHF2, OCH2CF3, ОСН2-СН=CH2, O(CH2)2-ОСН3, O(CH2)2-SCH3, O(CH2)2-OCF3, O(CH2)3-N(R1)(R2), O(CH2)2-ON(R1)(R2), O(CH2)2-O(CH2)2-N(R1)(R2), OCH2C(=O)-N(R1)(R2), OCH2C(=O)-N(R3)-(CH2)2-N(R1)(R2) и O(CH2)2-N(R3)-C(=NR4)[N(R1)(R2)]; где каждый R1, R2, R3 и R4 независимо представляет собой H или C1-C6 алкил.
Вариант реализации 119. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 116, в котором каждый 2'-заместитель независимо выбран из: галогена, ОСН3, OCF3, ОСН2СН3, OCH2CF3, ОСН2-СН=CH2, O(СН2)2-OCH3 (MOE), O(CH2)2-O(CH2)2-N(CH3)2. OCH2C(=O)-N(H)CH3, OCH2C(=O)-N(H)-(CH2)2-N(CH3)2 и OCH2-N(H)-C(=NH)NH2.
Вариант реализации 120. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 116, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид содержит 2'-MOE сахарный фрагмент.
Вариант реализации 121. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 116, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид содержит 2'-OMe сахарный фрагмент.
Вариант реализации 122. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 116, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид содержит 2'-F сахарный фрагмент.
Вариант реализации 123. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-122, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, содержащий заменитель сахара.
Вариант реализации 125. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 123, в котором модифицированный нуклеозид содержит HNA сахарный фрагмент.
Вариант реализации 126. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-125, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, содержащий бициклический сахарный фрагмент.
Вариант реализации 127. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 126, в котором бициклический сахарный фрагмент представляет собой cEt сахарный фрагмент.
Вариант реализации 128. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 126, в котором бициклический сахарный фрагмент представляет собой LNA сахарный фрагмент.
Вариант реализации 129. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-128, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 130. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 129, в котором каждая межнуклеозидная связь антисмыслового олигонуклеотида представляет собой модифицированную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 131. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 129, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную связь и по меньшей мере одну немодифицированную фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 132. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-131, в котором по меньшей мере одна модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 133. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-122, в котором каждая модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 134. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-133, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере 2 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.
Вариант реализации 135. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-133, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере 3 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.
Вариант реализации 136. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-132, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере 4 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.
Вариант реализации 137. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-132, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере 5 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 138. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-132, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере 6 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 139. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-132, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере 7 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 140. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-132, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере 8 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 141. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-132, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере 9 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 142. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-132, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере 10 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 143. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-142, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 16 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 144. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-142, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 15 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 145. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-142, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 14 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 146. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-142, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 13 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 147. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-142, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 12 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 148. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-142, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 11 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 149. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-142, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 10 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 150. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-142, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 9 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 151. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-142, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 8 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 152. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-142, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 7 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 153. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-142, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 6 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 154. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-153, в котором каждая концевая межнуклеозидная связь
антисмыслового олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 155. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-154, в котором каждая межнуклеозидная связь, связывающая два дезоксинуклеозида антисмыслового олигонуклеотида, представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 156. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-155, в котором каждая неконцевая межнуклеозидная связь, связывающая два модифицированных нуклеозида антисмыслового олигонуклеотида, представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 157. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-156, в котором каждая неконцевая межнуклеозидная связь антисмыслового олигонуклеотида, которая находится в положении 3' модифицированного нуклеозида, представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 158. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-157, в котором каждая межнуклеозидная связь антисмыслового олигонуклеотида, которая находится в положении 3' дезоксинуклеозида, представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 159. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-158, в котором антисмысловые олигонуклеотиды имеют мотив, выбранный из:
MsMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMsM
MsMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMsM
MsMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMyMsM
MsMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMsM
MsMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMsM
MsMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMyMsM
MsMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMsM
MsMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMsM
MsMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMyMsM
MsMyMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMyMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMsM
MsMyMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMsM; и
MsMyMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMyMsM;
где каждый M независимо представляет собой модифицированный нуклеозид, каждый D представляет собой дезоксинуклеозид; каждый s представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь, и каждый y представляет собой либо фосфодиэфирную межнуклеозидную связь, либо тиофосфатную межнуклеозидную связь, при условии, что по меньшей мере один у представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 160. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-158, в котором антисмысловые олигонуклеотиды имеют мотив, выбранный из:
MsMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMsM
MsMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMsM
MsMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMoMsM
MsMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMsM
MsMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMsM
MsMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMoMsM
MsMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMsM
MsMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMsM
MsMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMoMsM
MsMoMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMoMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMsM
MsMoMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMsM; и
MsMoMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMoMsM;
где каждый M независимо представляет собой модифицированный нуклеозид, каждый D представляет собой дезоксинуклеозид; каждый o представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь, и каждый s представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 161. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 159 или 160, в котором каждый M независимо выбран из: 2'-MOE нуклеозида и бициклического нуклеозида.
Вариант реализации 162. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 161, в котором каждый М независимо выбран из 2'-МОЕ нуклеозида, cEt нуклеозида и LNA нуклеозида.
Вариант реализации 163. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 159 или 160, в котором каждый M представляет собой 2'-MOE нуклеозид.
Вариант реализации 165. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 159 или 160, в котором каждый M представляет собой LNA нуклеозид.
Вариант реализации 166. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-165, в котором антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 8 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.
Вариант реализации 167. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-165, в котором антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 10 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.
Вариант реализации 168. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-165, в котором антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 12 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.
Вариант реализации 169. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-165, в котором антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 14 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.
Вариант реализации 170. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-165, в котором антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 16 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.
Вариант реализации 171. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-165, в котором антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 18 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.
Вариант реализации 172. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-171, в котором антисмысловый олигонуклеотид по меньшей мере на 90% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
Вариант реализации 173. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-171, в котором антисмысловый олигонуклеотид по меньшей мере на 95% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
Вариант реализации 174. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-171, в котором антисмысловый олигонуклеотид на 100% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
Вариант реализации 175. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 166-174, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой пре-мРНК.
Вариант реализации 176. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 166-174, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой мРНК.
Вариант реализации 177. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 166-176, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота экспрессируется в печени.
Вариант реализации 178. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 177, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота экспрессируется в гепатоцитах.
Вариант реализации 179. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 177 или 178, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота кодирует белок, выбранный из: рецептора андрогена, аполипопротеина (a), аполипопротеина B, аполипопротеина C-III, C-реактивного белка, eIF-4E, фактора VII, фактора XI, рецептора глюкокортикоида, рецептора глюкагона, протеин-тирозин-фосфатазы IB, STAT3 и транстиретина.
Вариант реализации 180. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 166-179, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой вирусную нуклеиновую кислоту.
Вариант реализации 181. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 180, отличающееся тем, что вирусная нуклеиновая кислота экспрессируется в печени.
Вариант реализации 182. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 181, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту вируса гепатита B.
Вариант реализации 183. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-179, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24.
Вариант реализации 184. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-179, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 25, 26, 27, 28, 29 или 30.
Вариант реализации 185. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-179, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 31.
Вариант реализации 186. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-179, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 32.
Вариант реализации 187. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-179, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 33.
Вариант реализации 188. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-179, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 34.
Вариант реализации 189. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-179, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 или 43.
Вариант реализации 190. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-179, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 44, 45, 46, 47 или 48.
Вариант реализации 191. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-179, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58 или 59.
Вариант реализации 192. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-179, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66 или 67.
Вариант реализации 193. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-179, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 69, 70, 71 или 72.
Вариант реализации 194. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-179, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 73.
Вариант реализации 195. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-179, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80 или 81.
Вариант реализации 196. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-179, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 68.
Вариант реализации 197. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-179, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 82-103.
Вариант реализации 198. Способ снижения количества или активности целевой нуклеиновой кислоты в клетке, включающий контакт клетки с сопряженным антисмысловым соединением по любому из вариантов реализации 1-197.
Вариант реализации 199. Способ по варианту реализации 198, отличающийся тем, что клетка представляет собой клетку печени.
Вариант реализации 200. Способ по варианту реализации 199, отличающийся тем, что клетка представляет собой гепатоцит.
Вариант реализации 201. Способ по любому из вариантов реализации 198-200, отличающийся тем, что клетка находится in vitro.
Вариант реализации 202. Способ по любому из вариантов реализации 198-200, отличающийся тем, что клетка находится в организме животного.
Вариант реализации 203. Способ по варианту реализации 202, отличающийся тем, что животное представляет собой мышь.
Вариант реализации 204. Способ по варианту реализации 202, отличающийся тем, что животное представляет собой человека.
Вариант реализации 205. Фармацевтическая композиция, содержащая сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-197 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Вариант реализации 206. Фармацевтическая композиция по варианту реализации 205, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель выбран из стерильной воды и стерильного солевого раствора.
Вариант реализации 207. Способ лечения заболевания или состояния у животного, включающий введение фармацевтической композиции по варианту реализации 205 или 206 указанному животному и лечение посредством этого заболевания или состояния у животного.
Вариант реализации 208. Способ по варианту реализации 207, отличающийся тем, что животное представляет собой мышь.
Вариант реализации 209. Способ по варианту реализации 207, отличающийся тем, что животное представляет собой человека.
Вариант реализации 210. Способ по любому из вариантов реализации 207-209, отличающийся тем, что заболевание или состояние представляет собой заболевание или состояние печени.
Вариант реализации 211. Способ по любому из вариантов реализации 207-210, отличающийся тем, что введение является парентеральным.
Вариант реализации 212. Способ по варианту реализации 211, отличающийся тем, что введение осуществляют подкожной инъекцией.
Вариант реализации 213. Способ по варианту реализации 211, отличающийся тем, что введение осуществляют внутривенной инъекцией.
Вариант реализации 214. Способ по варианту реализации 211, отличающийся тем, что введение осуществляют внутримышечной инъекцией.
Вариант реализации 215. Способ по любому из вариантов реализации 207-214, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение представлено в дозе 1-10 мг/кг.
Вариант реализации 216. Способ по любому из вариантов реализации 207-214, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение представлено в дозе 1-10 мг/кг.
Вариант реализации 217. Способ по любому из вариантов реализации 207-216, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение представлено в дозе более 10 мг/кг.
Вариант реализации 218. Способ по любому из вариантов реализации 207-217, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с периодом введения доз, составляющим по меньшей мере 2 месяца.
Вариант реализации 219. Способ по любому из вариантов реализации 207-217, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с периодом введения доз, составляющим по меньшей мере 4 месяца.
Вариант реализации 220. Способ по любому из вариантов реализации 207-217, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с периодом введения доз, составляющим по меньшей мере 6 месяцев.
Вариант реализации 221. Способ по любому из вариантов реализации 207-217, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с частотой введения доз около одной дозы в неделю.
Вариант реализации 222. Способ по любому из вариантов реализации 207-217, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с частотой введения доз около одной дозы каждые две недели.
Вариант реализации 223. Способ по любому из вариантов реализации 207-217, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с частотой введения доз около одной дозы каждые три недели.
Вариант реализации 224. Способ по любому из вариантов реализации 207-217, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые четыре недели.
Вариант реализации 225. Способ по любому из вариантов реализации 207-217, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые пять недель.
Вариант реализации 226. Способ по любому из вариантов реализации 207-217, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые шесть недель.
Вариант реализации 227. Способ по любому из вариантов реализации 207-217, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые семь недель.
Вариант реализации 228. Способ по любому из вариантов реализации 207-217, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые восемь недель.
Вариант реализации 229. Сопряженное антисмысловое соединение, содержащее: антисмысловый олигонуклеотид, содержащий 12-30 связанных нуклеозидов и группу конъюгата, при этом группа конъюгата содержит по меньшей мере один фрагмент, направляющий на клетку.
Вариант реализации 230. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 229, в котором группа конъюгата содержит 2 фрагмента, направляющих на клетку.
Вариант реализации 231. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 229, в котором группа конъюгата содержит 3 фрагмента, направляющих на клетку.
Вариант реализации 232. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 229, в котором группа конъюгата содержит 4 фрагмента, направляющих на клетку.
Вариант реализации 233. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-232, в котором каждый фрагмент, направляющий на клетку, содержит расщепляемую связь.
Вариант реализации 234. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-233, в котором каждый фрагмент, направляющий на клетку, содержит связку и лиганд.
Вариант реализации 235. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 234, в котором лиганд представляет собой лиганд рецептора клеточной поверхности.
Вариант реализации 236. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 235, в котором по меньшей мере одна связка содержит расщепляемую связь.
Вариант реализации 237. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 235, в котором каждая связка содержит расщепляемую связь.
Вариант реализации 238. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-237, в котором группа конъюгата содержит линкер конъюгата.
Вариант реализации 239. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 238, в котором линкер конъюгата содержит одну или более расщепляемых связей.
Вариант реализации 240. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-239, в котором группа конъюгата содержит группу ветвления.
Вариант реализации 241. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 240, в котором группа конъюгата содержит одну или более расщепляемых связей.
Вариант реализации 242. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-241, в котором группа конъюгата содержит расщепляемый фрагмент.
Вариант реализации 243. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 242, в котором расщепляемый фрагмент содержит одну или более расщепляемых связей.
Вариант реализации 244. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-243, в котором группа конъюгата содержит по меньшей мере одну расщепляемую связь.
Вариант реализации 245. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-243, в котором группа конъюгата содержит по меньшей мере две расщепляемые связи.
Вариант реализации 246. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-243, в котором группа конъюгата содержит по меньшей мере 3 расщепляемые связи.
Вариант реализации 247. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-243, в котором группа конъюгата содержит по меньшей мере 4 расщепляемые связи.
Вариант реализации 248. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-243, в котором группа конъюгата содержит по меньшей мере 5 расщепляемых связей.
Вариант реализации 249. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-248, содержащее расщепляемую связь, выбранную из амида,
полиамида, сложного эфира, простого эфира, фосфодиэфира, фосфатного эфира, карбамата, дисульфида или пептида.
Вариант реализации 250. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 249, в котором пептид представляет собой дипептид.
Вариант реализации 251. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 249, в котором пептид представляет собой трипептид.
Вариант реализации 252. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 249, в котором пептид представляет собой лизин.
Вариант реализации 253. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 249, в котором пептид представляет собой производное лизина.
Вариант реализации 254. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 250-251, в котором один или более пептидов представляют собой лизин.
Вариант реализации 255. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 250-251, в котором два или более пептидов представляют собой лизин.
Вариант реализации 256. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-255, в котором группа конъюгата содержит:
Figure 00000064
Figure 00000065
или
Figure 00000066
где каждый j представляет собой целое число от 1 до 3; и
где каждый n представляет собой целое число от 1 до 20.
Вариант реализации 257. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-255, в котором группа конъюгата содержит:
Figure 00000067
Figure 00000068
или
Figure 00000069
Вариант реализации 258. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-257, в котором группа ветвления содержит:
Figure 00000070
Figure 00000071
или
Figure 00000072
где каждый j представляет собой целое число от 1 до 3; и
где каждый n представляет собой целое число от 1 до 20.
Вариант реализации 259. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-257, в котором группа ветвления содержит:
Figure 00000073
Figure 00000074
или
Figure 00000075
Вариант реализации 260. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-259, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит углевод.
Вариант реализации 261. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-259, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит углеводный кластер.
Вариант реализации 262. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-259, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит лиганд рецептора клеточной поверхности.
Вариант реализации 263. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-259, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит по меньшей мере один N-ацетилгалактозамин (GalNAc).
Вариант реализации 264. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-263, в котором:
расщепляемый фрагмент ковалентно связан с антисмысловым олигонуклеотидом;
линкер конъюгата ковалентно связан с расщепляемым фрагментом; и
фрагмент, направляющий на клетку, ковалентно связан с линкером конъюгата.
Вариант реализации 265. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-264, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит группу ветвления.
Вариант реализации 266. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 265, в котором группа ветвления ковалентно присоединена к линкеру конъюгата.
Вариант реализации 267. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-266, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит по меньшей мере одну связку.
Вариант реализации 268. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-267, в котором по меньшей мере одна связка ковалентно присоединена к группе ветвления.
Вариант реализации 269. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-267, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит по меньшей мере один лиганд.
Вариант реализации 270. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 269, в котором каждый по меньшей мере из одного лиганда ковалентно присоединен к связке.
Вариант реализации 271. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-270, в котором соединение имеет структуру, представленную формулой I, изображенной ниже:
Figure 00000076
где
A представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;
B представляет собой расщепляемый фрагмент;
C представляет собой линкер конъюгата;
D представляет собой группу ветвления;
каждый E представляет собой связку;
каждый F представляет собой лиганд; и
q представляет собой целое число от 1 до 5.
Вариант реализации 272. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-271, в котором расщепляемый фрагмент содержит 1-4 связанных расщепляемых фрагментов нуклеозидов, при этом связь между антисмысловым олигонуклеотидом и первым расщепляемым фрагментом нуклеозида представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 273. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 272, в котором каждая межнуклеозидная связь между каждым из связанных расщепляемых фрагментов нуклеозидов представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 274. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 271 или 272, в котором расщепляемый фрагмент содержит 1-3 связанных расщепляемых фрагментов нуклеозидов.
Вариант реализации 275. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 271 или 272, в котором расщепляемый фрагмент содержит 1-2 связанных расщепляемых фрагментов нуклеозидов.
Вариант реализации 276. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализаций 271, в котором расщепляемый фрагмент содержит один расщепляемый фрагмент нуклезида.
Вариант реализации 277. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-276, в котором расщепляемый фрагмент представляет собой расщепляемый фрагмент нуклеозида, выбранного из группы, состоящей из пурина, замещенного пурина, пиримидина или замещенного пиримидина.
Вариант реализации 278. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-276, в котором расщепляемый фрагмент представляет собой расщепляемый фрагмент нуклеозида, выбранного из цитидина, уридина, аденозина, тимидина и гуанозина.
Вариант реализации 279. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-276, в котором расщепляемый фрагмент представляет собой расщепляемый фрагмент дезоксинуклеозида, выбранного из дезоксиаденозина, дезоксигуанозина, дезоксиинозина, тимидина, дезоксиуридина и дезоксицитидина.
Вариант реализации 280. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-280, в котором расщепляемый фрагмент содержит дезоксиаденозин.
Вариант реализации 281. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-280, в котором расщепляемый фрагмент представляет собой дезоксиаденозин.
Вариант реализации 282. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-276, в котором расщепляемый фрагмент имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000077
и
Figure 00000078
где каждый из Bx, Bx1, Bx2 и Bx3 независимо представляет собой гетероциклический основной фрагмент.
Вариант реализации 283. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 282, в котором гетероциклический основной фрагмент выбран из: урацила, тимина, цитозина, 5-метилцитозина, аденина или гуанина.
Вариант реализации 284. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-276, в котором расщепляемый фрагмент имеет структуру:
Figure 00000079
.
Вариант реализации 285. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-285, в котором линкер конъюгата содержит пирролидин.
Вариант реализации 286. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-286, в котором линкер конъюгата содержит ПЭГ.
Вариант реализации 287. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-287, в котором линкер конъюгата содержит амид.
Вариант реализации 288. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-288, в котором линкер конъюгата содержит полиамид.
Вариант реализации 289. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-289, в котором линкер конъюгата содержит амин.
Вариант реализации 290. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-290, в котором линкер конъюгата содержит одну или более дисульфидных связей.
Вариант реализации 291. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-291, в котором линкер конъюгата содержит белковый связывающий фрагмент.
Вариант реализации 292. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 292, в котором белковый связывающий фрагмент содержит липид.
Вариант реализации 293. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 293, в котором белковый связывающий фрагмент выбран из: холестерина, холевой кислоты, адамантан-уксусной кислоты, 1-пирен-масляной кислоты, дигидротестостерона, 1,3-бис-O(гексадецил)глицерина, геранилоксигексиловой группы, гексадецилглицерина, борнеола, ментола, 1,3-пропандиола, гептадециловой группы, пальмитиновой кислоты, миристиновой кислоты, O3-(олеоил)литохолевой кислоты, O3-(олеоил)холеновой кислоты, диметокситритила или феноксазина, витамина (например, фолата, витамина A, витамина E, биотина, пиридоксаля), пептида, углевода (например, моносахарида, дисахарида, трисахарида, тетрасахарида, олигосахарида, полисахарида), эндосомолитического компонента, стероида (например, уваола, гецигенина, диосгенина), терпена (например, тритерпена, например, сарсасапогенина, фриделина, литохолевой кислоты, дериватизованной эпифриделанолом) или катионного липида.
Вариант реализации 294. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-293, в котором белковый связывающий фрагмент представляет собой насыщенную или ненасыщенную жирную кислоту с длиной цепи от С16 до С22, холестерин, холевую кислоту, витамин E, адамантан или 1-пентафторпропил.
Вариант реализации 295. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-294, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000080
Figure 00000081
; и
Figure 00000082
где каждый n независимо равен от 1 до 20; и p равен от 1 до 6.
Вариант реализации 296. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-295, в котором линкер конъюгата имеет структуру,
выбранную из:
Figure 00000083
; и
Figure 00000019
где каждый n независимо равен от 1 до 20.
Вариант реализации 297. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-295, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000084
Figure 00000085
; и
Figure 00000086
где каждый n независимо равен от 1 до 20.
Вариант реализации 298. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-295, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000087
Figure 00000088
и
Figure 00000089
.
Вариант реализации 299. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-295, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
; и
Figure 00000095
.
Вариант реализации 300. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-295, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000096
и
Figure 00000097
где n равен от 1 до 20.
Вариант реализации 301. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-295, в котором линкер конъюгата имеет структуру:
Figure 00000098
.
Вариант реализации 302. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-301, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит углевод.
Вариант реализации 303. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-302, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит углеводный кластер.
Вариант реализации 304. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-303, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит лиганд рецептора клеточной поверхности.
Вариант реализации 305. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-304, в котором направляющий фрагмент содержит по меньшей мере один N-ацетилгалактозамин (GalNAc).
Вариант реализации 306. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-305, в котором направляющий фрагмент содержит группу ветвления.
Вариант реализации 307. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 306, в котором группа ветвления содержит простой эфир.
Вариант реализации 308. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 306 или 307, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
; и
Figure 00000104
где каждый n независимо равен от 1 до 20; и
m равен от 2 до 6.
Вариант реализации 309. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 306 или 307, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:
Figure 00000105
Figure 00000106
; и
Figure 00000107
.
Вариант реализации 310. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 306 или 307, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:
Figure 00000108
и
Figure 00000109
где каждый A1 независимо представляет собой O, S, C=O или NH; и
каждый n независимо равен от 1 до 20.
Вариант реализации 311. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 306 или 307, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:
Figure 00000110
.
Вариант реализации 312. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 306 или 307, в котором группа ветвления содержит:
Figure 00000111
,
Figure 00000112
,
Figure 00000113
,
Figure 00000114
или
Figure 00000115
;
где каждый j представляет собой целое число от 1 до 3; и
где каждый n представляет собой целое число от 1 до 20.
Вариант реализации 313. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 306 или 307, в котором группа ветвления содержит:
Figure 00000116
,
Figure 00000117
,
Figure 00000118
,
Figure 00000119
или
Figure 00000120
.
Вариант реализации 314. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-313, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит связку.
Вариант реализации 315. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-313, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит две связки.
Вариант реализации 316. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-313, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит три связки.
Вариант реализации 317. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-313, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит четыре или более связок.
Вариант реализации 318. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-317, в котором по меньшей мере одна связка содержит ПЭГ.
Вариант реализации 319. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-318, в котором по меньшей мере одна связка содержит амид.
Вариант реализации 320. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-319, в котором по меньшей мере одна связка содержит полиамид.
Вариант реализации 321. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-320, в котором по меньшей мере одна связка содержит амин.
Вариант реализации 322. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-321, в котором по меньшей мере две связки отличны друг от друга.
Вариант реализации 323. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-321, в котором все связки являются одинаковыми.
Вариант реализации 324. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-323, в котором каждая связка выбрана из:
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
; и
Figure 00000125
где каждый n независимо равен от 1 до 20; и
каждый p равен от 1 до около 6.
Вариант реализации 325. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-324, в котором каждая связка выбрана из:
Figure 00000126
Figure 00000127
; и
Figure 00000128
.
Вариант реализации 326. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-324, в котором каждая связка имеет следующую структуру:
Figure 00000129
где каждый n независимо равен от 1 до 20.
Вариант реализации 327. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-324, в котором каждая связка имеет следующую структуру:
Figure 00000130
Вариант реализации 328. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-328, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит по меньшей мере один лиганд.
Вариант реализации 329. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 328, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит один лиганд.
Вариант реализации 330. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 328, в котором направляющий фрагмент содержит два лиганда.
Вариант реализации 331. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 328, в котором направляющий фрагмент содержит три лиганда.
Вариант реализации 332. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 328-331, в котором лиганд ковалентно присоединен к каждой связке.
Вариант реализации 333. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-332, в котором по меньшей мере один лиганд представляет собой N-ацетилгалактозамин (GalNAc).
Вариант реализации 334. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-332, в котором каждый лиганд представляет собой N-ацетилгалактозамин (GalNAc).
Вариант реализации 335. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-332, в котором лиганд выбран из: полисахарида, модифицированного полисахарида, маннозы, галактозы, производного маннозы, производного галактозы, D-маннопиранозы, L-маннопиранозы, D-арабинозы, L-галактозы, D-ксилофуранозы, L-ксилофуранозы, D-глюкозы, L-глюкозы, D-галактозы, L-галактозы, α-D-маннофуранозы, β-D-маннофуранозы, α-D-маннопиранозы, β-D-маннопиранозы, α-D-глюкопиранозы, β-D-глюкопиранозы, α-D-глюкофуранозы, β-D-глюкофуранозы, α-D-фруктофуранозы, α-D-фруктопиранозы, α-D-галактопиранозы, β-D-галактопиранозы, α-D-галактофуранозы, β-D-галактофуранозы, глюкозамина, сиаловой кислоты, α-D-галактозамина, N-ацетилгалактозамина, 2-амино-3-O-[(R)-1-карбоксиэтил]-2-дезокси-β-D-глюкопиранозы, 2-дезокси-2-метиламино-L-глюкопиранозы, 4,6-дидезокси-4-формамидо-2,3-ди-O-метил-D-маннопиранозы, 2-дезокси-2-сульфоамино-D-глюкопиранозы, N-гликолоил-α-нейраминовой кислоты, 5-тио-β-D-глюкопиранозы, метил 2,3,4-три-O-ацетил-1-тио-6-O-тритил-α-D-глюкопиранозида, 4-тио-β-D-галактопиранозы, этил 3,4,6,7-тетра-O-ацетил-2-дезокси-1,5-дитио-α-D-глюко-гептопиранозида, 2,5-ангидро-D-аллонитрила, рибозы, D-рибозы, D-4-тиорибозы, L-рибозы, L-4-тиорибозы.
Вариант реализации 336. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-332, в котором лиганд представляет собой галактозу.
Вариант реализации 337. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-332, в котором лиганд представляет манноза-6-фосфат.
Вариант реализации 338. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-332, в котором каждый лиганд выбран из:
Figure 00000131
и
Figure 00000132
где каждый R1 выбран из OH и NHCOOH.
Вариант реализации 339. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-332, в котором каждый лиганд выбран из:
Figure 00000133
Figure 00000134
; и
Figure 00000135
.
Вариант реализации 340. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-332, в котором каждый лиганд имеет следующую структуру:
Figure 00000136
.
Вариант реализации 341. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-332, в котором каждый лиганд имеет следующую структуру.
Figure 00000137
.
Вариант реализации 342. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-332, в котором каждая группа, направляющая на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000138
.
где каждый n независимо равен от 1 до 20.
Вариант реализации 343. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-336, в котором каждая группа, направляющая на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000139
.
Вариант реализации 344. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-336, в котором конъюгат имеет следующую структуру:
Figure 00000140
где каждый n независимо равен от 1 до 20;
Z представляет собой H или связанную твердую подложку;
Q представляет собой указанное антисмысловое соединение;
X представляет собой O или S; и
Bx представляет собой гетероциклический основной фрагмент.
Вариант реализации 345. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-336, в котором конъюгат имеет следующую структуру:
Figure 00000141
где Z представляет собой H или связанную твердую подложку; и
Q представляет собой указанное антисмысловое соединение.
Вариант реализации 346. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-345, в котором группа конъюгата присоединена в 2'-положении нуклеозида антисмыслового олигонуклеотида.
Вариант реализации 347. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-345, в котором группа конъюгата присоединена в 3'-положении нуклеозида антисмыслового олигонуклеотида.
Вариант реализации 348. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-345, в котором группа конъюгата присоединена в 5'-положении нуклеозида антисмыслового олигонуклеотида.
Вариант реализации 349. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-345, в котором группа конъюгата присоединена к 5'-концевому нуклеозиду антисмыслового олигонуклеотида.
Вариант реализации 350. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-350, в котором группа конъюгата присоединена к 3'-концевому нуклеозиду антисмыслового олигонуклеотида.
Вариант реализации 351. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-350, в котором группа конъюгата присоединена к внутреннему нуклеозиду антисмыслового олигонуклеотида.
Вариант реализации 352. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-351, в котором группа конъюгата увеличивает захват сопряженного антисмыслового соединения в гепатоцит, по сравнению с несопряженным антисмысловым соединением.
Вариант реализации 353. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-352, в котором группа конъюгата увеличивает захват сопряженного антисмыслового соединения в клетку печени, по сравнению с несопряженным антисмысловым соединением.
Вариант реализации 354. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-353, в котором группа конъюгата увеличивает накопление сопряженного антисмыслового соединения в печени, по сравнению с несопряженным антисмысловым соединением.
Вариант реализации 355. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-354, в котором группа конъюгата снижает накопление сопряженного антисмыслового соединения в почках, по сравнению с несопряженным антисмысловым соединением.
Вариант реализации 356. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-355, в котором антисмысловый нуклеотид представляет собой антисмысловое соединение на основе РНКазы H.
Вариант реализации 357. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-356, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид.
Вариант реализации 358. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-357, в котором каждый нуклеозид антисмыслового олигонуклеотида представляет собой модифицированный нуклеозид.
Вариант реализации 359. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-358, в котором антисмысловый олигонуклеотид является односпиральным.
Вариант реализации 360. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 357-359, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид содержит модифицированный сахарный фрагмент.
Вариант реализации 361. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 359, в котором антисмысловый олигонуклеотид имеет сахарный мотив, содержащий:
5'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 5'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 5'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 3'-ближайший нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид;
3'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 3'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 3'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 5'-ближайший нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и
центральную область между 5'-областью и 3'-областью, состоящую из 5-10 связанных нуклеозидов центральной области, каждый независимо выбран из: модифицированного нуклеозида и немодифицированного дезоксинуклеозида, при этом 5'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой
немодифицированный дезоксинуклеозид, и 3'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеотид.
Вариант реализации 362. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 361, в котором 5'-область состоит из 2 связанных нуклеозидов 5'-области.
Вариант реализации 363. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 361, в котором 5'-область состоит из 3 связанных нуклеозидов 5'-области.
Вариант реализации 364. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 361, в котором 5'-область состоит из 4 связанных нуклеозидов 5'-области.
Вариант реализации 365. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 361, в котором 5'-область состоит из 5 связанных нуклеозидов 5'-области.
Вариант реализации 366. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 361-365, в котором 3'-область состоит из 2 связанных нуклеозидов 3'-области.
Вариант реализации 367. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 361-365, в котором 3'-область состоит из 3 связанных нуклеозидов 3'-области.
Вариант реализации 368. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 361-365, в котором 3'-область состоит из 4 связанных нуклеозидов 3'-области.
Вариант реализации 369. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 361-365, в котором 3'-область состоит из 5 связанных нуклеозидов 3'-области.
Вариант реализации 370. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 361-369, в котором центральная область состоит из 5 связанных нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 371. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 361-369, в котором центральная область состоит из 6 связанных нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 372. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 361-369, в котором центральная область состоит из 7 связанных нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 373. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 361-369, в котором центральная область состоит из 8 связанных нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 374. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 361-369, в котором центральная область состоит из 9 связанных нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 375. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 361-369, в котором центральная область состоит из 10 связанных нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 376. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-376, в котором антисмысловый олигонуклеотид состоит из 14-26 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 377. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-376, в котором антисмысловый олигонуклеотид состоит из 15-25 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 378. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-376, в котором антисмысловый олигонуклеотид состоит из 16-20 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 379. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-378, в котором каждый модифицированный нуклеозид независимо содержит 2'-замещенный сахарный фрагмент или бициклический сахарный фрагмент.
Вариант реализации 380. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 379, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид содержит 2'-замещенный сахарный фрагмент.
Вариант реализации 381. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 380, в котором каждый модифицированный нуклеозид, содержащий 2'-замещенный сахарный фрагмент, содержит 2'-заместитель, независимо выбранный из: галогена, необязательно замещенного аллила, необязательно замещенного амино, азидо, необязательно замещенного SH, CN, OCN, CF3, OCF3, O, S или N(Rm)-алкила; O, S или N(Rm)-алкенила; O, S или N(Rm)-алкинила; необязательно замещенного O-алкиленил-O-алкила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного алкарила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного O-алкарила, необязательно замещенного O-аралкила, O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn) или О-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), где каждый Rm и Rn независимо представляет собой H, амино-защитную группу или замещенный или незамещенный C1-C10 алкил;
где каждая необязательно замещенная группа необязательно замещена группой заместителя, независимо выбранной из: гидроксила, амино, алкокси, карбокси, бензила, фенила, нитро (NO2), тиола, тиоалкокси (S-алкила), галогена, алкила, арила, алкенила и алкинила.
Вариант реализации 382. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 380, в котором каждый 2'-заместитель независимо выбран из: галогена, OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3, OCH2CH3, O(CH2)2F, OCH2CHF2, OCH2CF3, OCH2-CH=CH2, O(CH2)2-OCH3, O(CH2)2-SCH3, O(CH2)2-OCF3, O(CH2)3-N(R1)(R2), O(CH2)2-ON(R1)(R2), O(CH2)2-O(CH2)2-N(R1)(R2), OCH2C(=O)-N(R1)(R2), OCH2C(=O)-N(R3)-(CH2)2-N(R1)(R2) и O(CH2)2-N(R3)-C(=NR4)[N(R1)(R2)]; где каждый R1, R2, R3 и R4 независимо представляет собой H или C1-C6 алкил.
Вариант реализации 383. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 380, в котором каждый 2'-заместитель независимо выбран из: галогена, OCH3, OCF3, OCH2CH3, OCH2CF3, ОСН2-CH=СН2, O(СН2)2-ОСН3 (MOE), O(CH2)2-O(CH2)2-N(CH3)2, OCH2C(=O)-N(H)CH3, OCH2C(=O)-N(H)-(CH2)2-N(CH3)2 и OCH2-N(H)-C(=NH)NH2.
Вариант реализации 384. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 380, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид содержит 2'-MOE сахарный фрагмент.
Вариант реализации 385. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 380, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид содержит 2'-OMe сахарный фрагмент.
Вариант реализации 386. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 380, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид содержит 2'-F сахарный фрагмент.
Вариант реализации 387. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-386, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, содержащий заменитель сахара.
Вариант реализации 388. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 387, в котором модифицированный нуклеозид содержит F-HNA сахарный фрагмент.
Вариант реализации 389. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 387, в котором модифицированный нуклеозид содержит HNA сахарный фрагмент.
Вариант реализации 390. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-389, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, содержащий бициклический сахарный фрагмент.
Вариант реализации 391. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 390, в котором бициклический сахарный фрагмент представляет собой cEt сахарный фрагмент.
Вариант реализации 392. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 390, в котором бициклический сахарный фрагмент представляет собой LNA сахарный фрагмент.
Вариант реализации 393. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-392, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 394. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 393, в котором каждая межнуклеозидная связь антисмыслового олигонуклеотида представляет собой модифицированную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 395. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 394, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную связь и по меньшей мере одну немодифицированную фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 396. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-395, в котором по меньшей мере одна модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 397. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396, в котором каждая модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 398. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере 2 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.
Вариант реализации 399. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере 3 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.
Вариант реализации 400. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере 4 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.
Вариант реализации 401. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере 5 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 402. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере 6 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 403. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере 7 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 404. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере 8 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 405. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере 9 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 406. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере 10 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 407. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396 или 398-406, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 16 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 408. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396 или 398-406, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 15 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 409. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396 или 398-406, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 14 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 410. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396 или 398-406, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 13 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 411. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396 или 398-406, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 12 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 412. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396 или 398-406, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 11 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 413. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396 или 398-406, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 10 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 414. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396 или 398-406, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 9 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 415. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396 или 398-406, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 8 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 416. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396 или 398-406, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 7 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 417. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396 или 398-406, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 6 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 418. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-418, в котором каждая концевая межнуклеозидная связь
антисмыслового олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 419. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396 или 398-418, в котором каждая межнуклеозидная связь, связывающая два дезоксинуклеозида антисмыслового олигонуклеотида, представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 420. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396 или 398-419, в котором каждая неконцевая межнуклеозидная связь, связывающая два модифицированных нуклеозида антисмыслового олигонуклеотида, представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 421. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396 или 398-420, в котором каждая неконцевая межнуклеозидная связь антисмыслового олигонуклеотида, которая находится в положении 3' модифицированного нуклеозида, представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 422. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396 или 398-418, в котором каждая межнуклеозидная связь антисмыслового олигонуклеотида, которая находится в положении 3' дезоксинуклеозида, представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 423. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-422, в котором антисмысловые олигонуклеотиды имеют мотив, выбранный из:
MsMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMsM
MsMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMsM
MsMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMyMsM
MsMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMsM
MsMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMsM
MsMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMyMsM
MsMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMsM
MsMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMsM
MsMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMyMsM
MsMyMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMyMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMsM
MsMyMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMsM; и
MsMyMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMyMsM;
где каждый M независимо представляет собой модифицированный нуклеозид, каждый D представляет собой дезоксинуклеозид; каждый s представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь, и каждый у представляет собой либо фосфодиэфирную межнуклеозидную связь, либо тиофосфатную межнуклеозидную связь, при условии, что по меньшей мере один y представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 424. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-422, в котором антисмысловые олигонуклеотиды имеют мотив, выбранный из:
MsMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMsM
MsMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMsM
MsMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMoMsM
MsMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMsM
MsMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMsM
MsMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMoMsM
MsMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMsM
MsMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMsM
MsMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMoMsM
MsMoMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMoMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMsM
MsMoMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMsM; и
MsMoMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMoMsM;
где каждый M независимо представляет собой модифицированный нуклеозид, каждый D представляет собой дезоксинуклеозид; каждый o представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь, и каждый s представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 425. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 423 или 424, в котором каждый M независимо выбран из: 2'-MOE нуклеозида и бициклического нуклеозида.
Вариант реализации 426. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 425, в котором каждый M независимо выбран из 2'-MOE нуклеозида, cEt нуклеозида и LNA нуклеозида.
Вариант реализации 427. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 425 или 426, в котором каждый M представляет собой 2'-MOE нуклеозид.
Вариант реализации 428. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 425 или 426, в котором каждый M представляет собой cEt нуклеозид.
Вариант реализации 429. Сопряженное антисмысловое соединение по вариантам реализации 425 или 426, в котором каждый M представляет собой LNA нуклеозид.
Вариант реализации 430. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-429, в котором антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 8 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.
Вариант реализации 431. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-429, в котором антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 10 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.
Вариант реализации 432. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-429, в котором антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 12 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.
Вариант реализации 433. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-429, в котором антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 14 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.
Вариант реализации 434. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-429, в котором антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 16
нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.
Вариант реализации 435. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-429, в котором антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 18 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.
Вариант реализации 436. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-435, в котором антисмысловый олигонуклеотид по меньшей мере на 90% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
Вариант реализации 437. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-435, в котором антисмысловый олигонуклеотид по меньшей мере на 95% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
Вариант реализации 438. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-435, в котором антисмысловый олигонуклеотид на 100% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
Вариант реализации 439. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 430-438, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой пре-мРНК.
Вариант реализации 440. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 430-438, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой мРНК.
Вариант реализации 441. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 430-440, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота экспрессируется в печени.
Вариант реализации 442. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 441, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота экспрессируется в гепатоцитах.
Вариант реализации 443. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 441 или 442, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота кодирует белок, выбранный из: рецептора андрогена, аполипопротеина (a), аполипопротеина B, аполипопротеина C-III, C-реактивного белка, eIF-4E, фактора VII, фактора XI, рецептора глюкокортикоида, рецептора глюкагона, протеин-тирозин-фосфатазы IB, STAT3 и транстиретина.
Вариант реализации 444. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 430-440, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой вирусную нуклеиновую кислоту.
Вариант реализации 445. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 444, отличающееся тем, что вирусная нуклеиновая кислота экспрессируется в печени.
Вариант реализации 446. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 445, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту вируса гепатита B.
Вариант реализации 447. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-443, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24.
Вариант реализации 448. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-443, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 25, 26, 27, 28, 29 или 30.
Вариант реализации 449. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-443, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 31.
Вариант реализации 450. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-443, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 32.
Вариант реализации 451. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-443, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 33.
Вариант реализации 452. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-443, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ 1D №: 34.
Вариант реализации 453. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-443, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 или 43.
Вариант реализации 454. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-443, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 44, 45, 46, 47 или 48.
Вариант реализации 455. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-443, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит
последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58 или 59.
Вариант реализации 456. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-443, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66 или 67.
Вариант реализации 457. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-443, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 69, 70, 71 или 72.
Вариант реализации 458. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-443, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 73.
Вариант реализации 459. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-443, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80 или 81.
Вариант реализации 460. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-443, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 68.
Вариант реализации 461. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-443, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 82-103.
Вариант реализации 462. Способ снижения количества или активности целевой нуклеиновой кислоты в клетке, включающий контакт клетки с сопряженным антисмысловым соединением по любому из вариантов реализации 229-461.
Вариант реализации 463. Способ по варианту реализации 462, отличающийся тем, что клетка представляет собой клетку печени.
Вариант реализации 464. Способ по варианту реализации 462, отличающийся тем, что клетка представляет собой гепатоцит.
Вариант реализации 465. Способ по любому из вариантов реализации 462-464, отличающийся тем, что клетка находится in vitro.
Вариант реализации 466. Способ по любому из вариантов реализации 462-464, отличающийся тем, что клетка находится в организме животного.
Вариант реализации 467. Способ по варианту реализации 466, отличающийся тем, что животное представляет собой мышь.
Вариант реализации 468. Способ по варианту реализации 466, отличающийся тем, что животное представляет собой человека.
Вариант реализации 469. Фармацевтическая композиция, содержащая сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-469 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Вариант реализации 470. Фармацевтическая композиция по варианту реализации 469, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель выбран из стерильной воды и стерильного солевого раствора.
Вариант реализации 471. Способ лечения заболевания или состояния у животного, включающий введение фармацевтической композиции по варианту реализации 469 или 470 указанному животному и лечение посредством этого заболевания или состояния у животного.
Вариант реализации 472. Способ по варианту реализации 471, отличающийся тем, что животное представляет собой мышь.
Вариант реализации 473. Способ по варианту реализации 471, отличающийся тем, что животное представляет собой человека.
Вариант реализации 474. Способ по любому из вариантов реализации 471-473, отличающийся тем, что заболевание или состояние представляет собой заболевание или состояние печени.
Вариант реализации 475. Способ по любому из вариантов реализации 471-474, отличающийся тем, что введение является парентеральным.
Вариант реализации 476. Способ по варианту реализации 475, отличающийся тем, что введение осуществляют подкожной инъекцией.
Вариант реализации 477. Способ по варианту реализации 475, отличающийся тем, что введение осуществляют внутривенной инъекцией.
Вариант реализации 478. Способ по варианту реализации 475, отличающийся тем, что введение осуществляют внутримышечной инъекцией.
Вариант реализации 479. Способ по любому из вариантов реализации 471-478, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение представлено в дозе 1-10 мг/кг.
Вариант реализации 480. Способ по любому из вариантов реализации 471-478, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение представлено в дозе менее 1 мг/кг.
Вариант реализации 481. Способ по любому из вариантов реализации 471-480, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение представлено в дозе более 10 мг/кг.
Вариант реализации 482. Способ по любому из вариантов реализации 471-481, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с периодом введения доз, составляющим по меньшей мере 2 месяца.
Вариант реализации 483. Способ по любому из вариантов реализации 471-481, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с периодом введения доз, составляющим по меньшей мере 4 месяца.
Вариант реализации 484. Способ по любому из вариантов реализации 471-481, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с периодом введения доз, составляющим по меньшей мере 6 месяцев.
Вариант реализации 485. Способ по любому из вариантов реализации 471-481, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с частотой введения доз около одной дозы в неделю.
Вариант реализации 486. Способ по любому из вариантов реализации 471-481, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с частотой введения доз около одной дозы каждые две недели.
Вариант реализации 487. Способ по любому из вариантов реализации 471-481, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с частотой введения доз около одной дозы каждые три недели.
Вариант реализации 488. Способ по любому из вариантов реализации 471-481, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые четыре недели.
Вариант реализации 489. Способ по любому из вариантов реализации 471-481, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые пять недель.
Вариант реализации 490. Способ по любому из вариантов реализации 471-481, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые шесть недель.
Вариант реализации 491. Способ по любому из вариантов реализации 471-481, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые семь недель.
Вариант реализации 492. Способ по любому из вариантов реализации 471-481, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые восемь недель.
Вариант реализации 493. Сопряженное соединение, содержащее по меньшей мере одну фосфорную связывающую группу или нейтральную связывающую группу и один или более лигандов.
Вариант реализации 494. Сопряженное соединение по варианту реализации 493, содержащее два или более лигандов.
Вариант реализации 495. Сопряженное соединение по варианту реализации 493, содержащее три лиганда.
Вариант реализации 496. Сопряженное соединение по любому из вариантов реализации 493-495, в котором лиганд выбран из: полисахарида, модифицированного полисахарида, маннозы, галактозы, производного маннозы, производного галактозы, D-маннопиранозы, L-маннопиранозы, D-арабинозы, L-галактозы, D-ксилофуранозы, L-ксилофуранозы, D-глюкозы, L-глюкозы, D-галактозы, L-галактозы, α-D-маннофуранозы, β-D-маннофуранозы, α-D-маннопиранозы, β-D-маннопиранозы, α-D-глюкопиранозы, β-D-глюкопиранозы, α-D-глюкофуранозы, β-D-глюкофуранозы, α-D-фруктофуранозы, α-D-фруктопиранозы, α-D-галактопиранозы, β-D-галактопиранозы, α-D-галактофуранозы, β-D-галактофуранозы, глюкозамина, сиаловой кислоты, α-D-галактозамина, N-ацетилгалактозамина, 2-амино-3-O-[(R)-1-карбоксиэтил]-2-дезокси-β-D-глюкопиранозы, 2-дезокси-2-метиламино-L-глюкопиранозы, 4,6-дидезокси-4-формамидо-2,3-ди-O-метил-D-маннопиранозы, 2-дезокси-2-сульфоамино-D-глюкопиранозы, N-гликолоил-α-нейраминовой кислоты, 5-тио-β-D-глюкопиранозы, метил 2,3,4-три-O-ацетил-1-тио-6-O-тритил-α-D-глюкопиранозида, 4-тио-β-D-галактопиранозы, этил 3,4,6,7-тетра-O-ацетил-2-дезокси-1,5-дитио-α-D-глюко-гептопиранозида, 2,5-ангидро-D-аллонитрила, рибозы, D-рибозы, D-4-тиорибозы, L-рибозы, L-4-тиорибозы.
Вариант реализации 497. Сопряженное соединение по любому из вариантов реализации 493-495, в котором лиганд представляет собой N-ацетилгалактозамин.
Вариант реализации 498. Сопряженное соединение по любому из вариантов реализации 493-497, в котором группа конъюгата содержит структуру, выбранную из:
Figure 00000142
,
Figure 00000143
Figure 00000144
и
Figure 00000145
.
Вариант реализации 499. Сопряженное соединение по любому из вариантов реализации 493-498, в котором сопряженное соединение содержит связку, имеющую структуру, выбранную из:
Figure 00000146
и
Figure 00000147
где L представляет собой либо фосфорную связывающую группу, либо нейтральную связывающую группу;
Z1 представляет собой C(=O)O-R2;
Z2 представляет собой H, C1-C6 алкил или замещенный C1-C6 алкил;
R2 представляет собой H, C1-C6 алкил или замещенный C1-C6 алкил; и
каждый m1 независимо равен от 0 до 20, при этом по меньшей мере один m1 больше 0 для каждой связки.
Вариант реализации 500. Сопряженное соединение по варианту реализации 499, в котором связка имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000148
и
Figure 00000149
где Z2 представляет собой H или CH3; и
каждый m1 независимо равен от 0 до 20, при этом по меньшей мере один m1 больше 0 для каждой связки.
Вариант реализации 501. Сопряженное соединение по любому из вариантов реализации 493-500, в котором указанное сопряженное соединение ковалентно присоединено к олигонуклеотиду.
Вариант реализации 502. Олигомерное соединение, содержащее олигонуклеотид и по меньшей мере одну группу конъюгата, при этом по меньшей мере одна группа
конъюгата представляет собой сопряженное соединение по любому из вариантов реализации 493-500.
Вариант реализации 503. Соединение, имеющее формулу (I):
Figure 00000150
где:
Bx представляет собой гетероциклический основной фрагмент; и
T1 представляет собой гидроксил, водород, гидроксил-защитную группу, фосфорный фрагмент или химически активную фосфорную группу.
Вариант реализации 504. Соединение, имеющее формулу (II):
Figure 00000151
где:
Bx представляет собой гетероциклический основной фрагмент; и
T1 представляет собой гидроксил, водород, гидроксил-защитную группу, фосфорный фрагмент или химически активную фосфорную группу.
Вариант реализации 505. Соединение по любому из вариантов реализации 503 или 504, в котором указанный фосфорный фрагмент имеет формулу:
Figure 00000152
где:
n равен 0 или 1;
Ra и Rc, каждый независимо, представляют собой OH, SH, C1-C6 алкил, замещенный C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, замещенный C1-C6 алкокси, амино или замещенный амино; и
Rb представляет собой O или S.
Вариант реализации 506. Олигомерное соединение, содержащее олигонуклеотид и по меньшей мере одну группу конъюгата, при этом по меньшей мере одна группа конъюгата представляет собой сопряженное соединение формулы (III):
Figure 00000153
где:
Bx представляет собой гетероциклический основной фрагмент; и
T2 представляет собой межнуклеозидную связывающую группу, присоединенную к нуклеозиду, нуклеотиду, олигонуклеозиду, олигонуклеотиду, мономерной субъединице или олигомерному соединению.
Вариант реализации 507. Олигомерное соединение, содержащее олигонуклеотид и по меньшей мере одну группу конъюгата, при этом по меньшей мере одна группа конъюгата представляет собой сопряженное соединение формулы (IV):
Figure 00000154
где:
Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент; и
Т2 представляет собой межнуклеозидную связывающую группу, присоединенную к нуклеозиду, нуклеотиду, олигонуклеозиду, олигонуклеотиду, мономерной субъединице или олигомерному соединению.
Вариант реализации 508. Соединение или олигомерное соединение по любому из вариантов реализации 503-507, в котором гетероциклический основной фрагмент представляет собой пиримидин, замещенный пиримидин, пурин или замещенный пурин.
Вариант реализации 509. Соединение или олигомерное соединение по любому из вариантов реализации 503-507, в котором Вх представляет собой урацил, тимин, цитозин, 5-метилцитозин, аденин или гуанин.
Вариант реализации 510. Соединение или олигомерное соединение по любому из вариантов реализации 503-507, в котором Вх представляет собой аденин.
Вариант реализации 511. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000155
где
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;
B представляет собой расщепляемый фрагмент
C представляет собой линкер конъюгата
D представляет собой группу ветвления
каждый E представляет собой связку;
каждый F представляет собой лиганд; и
q представляет собой целое число от 1 до 5.
Вариант реализации 512. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000156
где:
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;
B представляет собой расщепляемый фрагмент
C представляет собой линкер конъюгата
D представляет собой группу ветвления
каждый E представляет собой связку;
каждый F представляет собой лиганд;
n1 равен 0 или 1; и
q представляет собой целое число от 1 до 5.
Вариант реализации 513. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 511 или 512, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000157
Figure 00000158
и
Figure 00000159
.
где каждый L независимо представляет собой фосфорную связывающую группу или нейтральную связывающую группу; и
каждый n независимо равен от 1 до 20.
Вариант реализации 514. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 511 или 512, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000160
Figure 00000161
и
Figure 00000162
.
Вариант реализации 515. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 511 или 512, в котором линкер конъюгата имеет структуру:
Figure 00000163
.
Вариант реализации 516. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 511 или 512, в котором линкер конъюгата имеет одну из структур, выбранных из:
Figure 00000164
и
Figure 00000165
.
Вариант реализации 517. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 511 или 512, в котором линкер конъюгата имеет одну из структур, выбранных из:
Figure 00000166
и
Figure 00000167
.
Вариант реализации 518. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 511 или 512, в котором линкер конъюгата имеет одну из структур, выбранных из:
Figure 00000168
и
Figure 00000169
.
Вариант реализации 519. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511 или 518, в котором линкер конъюгата содержит пирролидин.
Вариант реализации 520. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511 или 519, в котором линкер конъюгата не содержит пирролидин.
Вариант реализации 521. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511 или 520, в котором линкер конъюгата содержит ПЭГ.
Вариант реализации 522. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511 или 521, в котором линкер конъюгата содержит амид.
Вариант реализации 523. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511 или 522, в котором линкер конъюгата не содержит амид.
Вариант реализации 524. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511 или 523, в котором линкер конъюгата содержит полиамид.
Вариант реализации 525. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511 или 524, в котором линкер конъюгата содержит амин.
Вариант реализации 526. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511 или 525, в котором линкер конъюгата содержит одну или более дисульфидных связей.
Вариант реализации 527. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511 или 526, в котором линкер конъюгата содержит белковый связывающий фрагмент.
Вариант реализации 528. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 527, в котором белковый связывающий фрагмент содержит липид.
Вариант реализации 529. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 528, в котором белковый связывающий фрагмент выбран из: холестерина, холевой кислоты, адамантан-уксусной кислоты, 1-пирен-масляной кислоты, дигидротестостерона, 1,3-бис-O(гексадецил)глицерина, геранилоксигексиловой группы,
гексадецилглицерина, борнеола, ментола, 1,3-пропандиола, гептадециловой группы, пальмитиновой кислоты, миристиновой кислоты, О3-(олеоил)литохолевой кислоты, О3-(олеоил)холеновой кислоты, диметокситритила или феноксазина, витамина (например, фолата, витамина A, витамина E, биотина, пиридоксаля), пептида, углевода (например, моносахарида, дисахарида, трисахарида, тетрасахарида, олигосахарида, полисахарида), эндосомолитического компонента, стероида (например, уваола, гецигенина, диосгенина), терпена (например, тритерпена, например, сарсасапогенина, фриделина, литохолевой кислоты, дериватизованной эпифриделанолом) или катионного липида.
Вариант реализации 530. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 527-529, в котором белковый связывающий фрагмент представляет собой насыщенную или ненасыщенную жирную кислоту с длиной цепи от C16 до C22, холестерин, холевую кислоту, витамин E, адамантан или 1-пентафторпропил.
Вариант реализации 531. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511-512, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000170
Figure 00000171
; и
Figure 00000172
где каждый n независимо равен от 1 до 20; и p равен от 1 до 6.
Вариант реализации 532. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511-512, в котором линкер конъюгата имеет структуру,
выбранную из:
Figure 00000173
и
Figure 00000174
где каждый n независимо равен от 1 до 20.
Вариант реализации 533. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511-512, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000175
Figure 00000176
и
Figure 00000177
.
Вариант реализации 534. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511-512, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000178
и
Figure 00000179
где n равен от 1 до 20.
Вариант реализации 535. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000180
где
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;
B представляет собой расщепляемый фрагмент;
D представляет собой группу ветвления;
каждый E представляет собой связку;
каждый F представляет собой лиганд; и
q представляет собой целое число от 1 до 5.
Вариант реализации 536. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000181
где
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;
D представляет собой группу ветвления;
каждый E представляет собой связку;
каждый F представляет собой лиганд; и
q представляет собой целое число от 1 до 5.
Вариант реализации 537. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 511-536, в котором группа ветвления имеет одну из следующих структур:
Figure 00000182
и
Figure 00000183
где каждый A1 независимо представляет собой O, S, С=O или NH; и
каждый n независимо равен от 1 до 20.
Вариант реализации 538. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 511-536, в котором группа ветвления имеет одну из следующих структур:
Figure 00000184
и
Figure 00000185
где каждый A1 независимо представляет собой O, S, C=O или NH; и
каждый n независимо равен от 1 до 20.
Вариант реализации 539. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 511-536, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:
Figure 00000186
.
Вариант реализации 540. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 511-536, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:
Figure 00000187
.
Вариант реализации 541. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511-536, в котором группа ветвления содержит простой эфир.
Вариант реализации 542. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 511-536, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:
Figure 00000188
и
Figure 00000189
каждый n независимо равен от 1 до 20; и
m равен от 2 до 6.
Вариант реализации 543. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 511-536, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:
Figure 00000190
Figure 00000191
и
Figure 00000192
.
Вариант реализации 544. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 511-536, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:
Figure 00000193
.
Вариант реализации 545. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511-536, в котором группа ветвления содержит:
Figure 00000194
Figure 00000195
или
Figure 00000196
;
где каждый j представляет собой целое число от 1 до 3; и
где каждый n представляет собой целое число от 1 до 20.
Вариант реализации 546. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511-536, в котором группа ветвления содержит:
Figure 00000197
Figure 00000198
или
Figure 00000199
.
Вариант реализации 547. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 511-546, в котором каждая связка выбрана из:
Figure 00000200
и
Figure 00000201
где L выбран из фосфорной связывающей группы и нейтральной связывающей группы;
Z1 представляет собой C(=O)O-R2;
Z2 представляет собой Н, C1-C6 алкил или замещенный C1-C6 алкил;
R2 представляет собой Н, C1-C6 алкил или замещенный C1-C6 алкил; и
каждый m1 независимо равен от 0 до 20, при этом по меньшей мере один m1 больше 0 для каждой связки.
Вариант реализации 548. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 511-546, в котором каждая связка выбрана из:
Figure 00000202
и
Figure 00000203
где Z2 представляет собой Н или CH3; и
каждый m2 независимо равен от 0 до 20, при этом по меньшей мере один m2 больше 0 для каждой связки.
Вариант реализации 549. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511-546, в котором по меньшей мере одна связка содержит ПЭГ.
Вариант реализации 550. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511-546, в котором по меньшей мере одна связка содержит амид.
Вариант реализации 551. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511-546, в котором по меньшей мере одна связка содержит полиамид.
Вариант реализации 552. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511-546, в котором по меньшей мере одна связка содержит амин.
Вариант реализации 553. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511-546, в котором по меньшей мере две связки отличны друг от друга.
Вариант реализации 554. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511-546, в котором все связки являются одинаковыми.
Вариант реализации 555. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511-546, в котором каждая связка выбрана из:
Figure 00000204
;
Figure 00000205
;
Figure 00000206
;
Figure 00000207
; и
Figure 00000208
где каждый n независимо равен от 1 до 20; и
каждый p равен от 1 до около 6.
Вариант реализации 556. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511-546, в котором каждая связка выбрана из:
Figure 00000209
;
Figure 00000210
; и
Figure 00000211
.
Вариант реализации 557. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511-546, в котором каждая связка имеет следующую структуру:
Figure 00000212
где каждый n независимо равен от 1 до 20.
Вариант реализации 558. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511-546, в котором каждая связка имеет следующую структуру:
Figure 00000213
.
Вариант реализации 559. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 493-502 или 511-558, в котором фрагмент, направляющий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000214
.
Вариант реализации 560. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 493-502 или 511-558, в котором фрагмент, направляющий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000215
.
Вариант реализации 561. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 493-502 или 511-558, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит по меньшей мере один лиганд.
Вариант реализации 562. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 493-502 или 511-558, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит один лиганд.
Вариант реализации 563. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 493-502 или 511-558, в котором направляющий фрагмент содержит три лиганда.
Вариант реализации 564. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 493-502 или 511-558, в котором направляющий фрагмент содержит три лиганда.
Вариант реализации 565. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 561-564, в котором каждый лиганд ковалентно присоединен к каждой связке.
Вариант реализации 566. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 561-564, в котором по меньшей мере один лиганд представляет собой N-ацетилгалактозамин (GalNAc).
Вариант реализации 567. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 561-564, в котором каждый лиганд представляет собой N-ацетилгалактозамин (GalNAc).
Вариант реализации 568. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 561-564, в котором лиганд выбран из: полисахарида, модифицированного полисахарида, маннозы, галактозы, производного маннозы, производного галактозы, D-маннопиранозы, L-маннопиранозы, D-арабинозы, L-галактозы, D-ксилофуранозы, L-ксилофуранозы, D-глюкозы, L-глюкозы, D-галактозы, L-галактозы, α-D-маннофуранозы, β-D-маннофуранозы, α-D-маннопиранозы, β-D-маннопиранозы, α-D-глюкопиранозы, β-D-глюкопиранозы, α-D-глюкофуранозы, β-D-глюкофуранозы, α-D-фруктофуранозы, α-D-фруктопиранозы, α-D-галактопиранозы, β-D-галактопиранозы, α-D-галактофуранозы, β-D-галактофуранозы, глюкозамина, сиаловой кислоты, α-D-галактозамина, N-ацетилгалактозамина, 2-амино-3-O-[(R)-1-карбоксиэтил]-2-дезокси-β-D-глюкопиранозы, 2-дезокси-2-метиламино-L-глюкопиранозы, 4,6-дидезокси-4-формамидо-2,3-ди-O-метил-D-маннопиранозы, 2-
дезокси-2-сульфоамино-D-глюкопиранозы, N-гликолоил-α-нейраминовой кислоты, 5-тио-β-D-глюкопиранозы, метил 2,3,4-три-O-ацетил-1-тио-6-O-тритил-α-D-глюкопиранозида, 4-тио-β-D-галактопиранозы, этил 3,4,6,7-тетра-O-ацетил-2-дезокси-1,5-дитио-α-D-глюко-гептопиранозида, 2,5-ангидро-D-аллонитрила, рибозы, D-рибозы, D-4-тиорибозы, L-рибозы, L-4-тиорибозы.
Вариант реализации 569. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 561-564, в котором лиганд представляет собой галактозу.
Вариант реализации 570. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 561-564, в котором лиганд представляет манноза-6-фосфат.
Вариант реализации 571. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 561-564, в котором каждый лиганд выбран из:
Figure 00000216
и
Figure 00000217
где каждый R1 выбран из ОН и NHCOOH.
Вариант реализации 572. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 561-564, в котором каждый лиганд выбран из:
Figure 00000218
и
Figure 00000219
Вариант реализации 573. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 561-564, в котором каждый лиганд имеет следующую структуру:
Figure 00000220
.
Вариант реализации 574. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 561-564, в котором каждый лиганд имеет следующую структуру:
Figure 00000221
.
Вариант реализации 575. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 493-502 или 511-574, в котором фрагмент, направляющий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000222
.
где каждый n независимо равен от 1 до 20.
Вариант реализации 576. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 493-502 или 511-574, в котором фрагмент, направляющий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000223
.
Вариант реализации 577. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 493-502 или 511-574, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000224
где каждый n независимо равен от 1 до 20;
Q представляет собой указанное антисмысловое соединение; и
Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.
Вариант реализации 578. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 493-502 или 511-574, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000225
где каждый n независимо равен от 1 до 20;
Q представляет собой указанное антисмысловое соединение; и
Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.
Вариант реализации 579. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 493-502 или 511-574, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000226
где каждый n независимо равен от 1 до 20;
Q представляет собой указанное антисмысловое соединение;
Z представляет собой Н или связанную твердую подложку; и
Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.
Вариант реализации 580. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 493-502 или 511-574, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000227
.
где каждый n независимо равен от 1 до 20;
Q представляет собой указанное антисмысловое соединение;
Z представляет собой Н или связанную твердую подложку; и
Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.
Вариант реализации 581. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 493-502 или 511-574, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000228
где Q представляет собой указанное антисмысловое соединение.
Вариант реализации 582. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 493-502 или 511-574, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000229
где Q представляет собой указанное антисмысловое соединение.
Вариант реализации 583. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 493-502 или 511-574, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000230
где Q представляет собой указанное антисмысловое соединение; и
Z представляет собой Н или связанную твердую подложку.
Вариант реализации 584. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 493-502 или 511-574, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000231
где Q представляет собой указанное антисмысловое соединение; и
Z представляет собой Н или связанную твердую подложку.
Вариант реализации 585. Сопряженный олигонуклеотид, содержащий олигонуклеотид и группу конъюгата, при этом группа конъюгата представляет собой любую группу конъюгата по любому из вариантов реализации 493-584.
Вариант реализации 586. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 585, в котором олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид.
Вариант реализации 587. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 586, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид содержит модифицированное основание.
Вариант реализации 588. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 586 или 587, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид содержит заменитель сахара.
Вариант реализации 589. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 588, в котором заменитель сахара представляет собой тетрагидропиран.
Вариант реализации 590. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 589, в котором тетрагидропиран представляет собой F-HNA.
Вариант реализации 591. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 586-590, в котором остальная часть олигонуклеотида содержит по меньшей мере один нуклеозид, содержащий модифицированный сахар.
Вариант реализации 592. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 591, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, содержащий модифицированный сахар, выбран из бициклического нуклеозида и 2'-модифицированного нуклеозида.
Вариант реализации 593. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 586, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид представляет собой бициклический нуклеозид.
Вариант реализации 594. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 593, в котором бициклический нуклеозид представляет собой (4'-(CH2)2-O-2') BNA нуклеозид.
Вариант реализации 595. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 593, в котором бициклический нуклеозид представляет собой (4'-(CH2)2-O-2') BNA нуклеозид.
Вариант реализации 596. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 593, в котором бициклический нуклеозид представляет собой (4'-С(CH3)Н-O-2') BNA нуклеозид.
Вариант реализации 597. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 586, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид представляет собой 2'-модифицированный нуклеозид.
Вариант реализации 598. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 597, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид выбран из 2'-F нуклеозида, 2'-ОСН3 нуклеозида и 2'-O(CH2)2OCH3 нуклеозида.
Вариант реализации 599. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 598, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид представляет собой 2'-F нуклеозид.
Вариант реализации 600. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 598, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид представляет собой 2'-OCH3 нуклеозид.
Вариант реализации 601. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 598, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид представляет собой 2'-O(CH2)2-OCH3 нуклеозид.
Вариант реализации 602. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 585-601, в котором олигонуклеотид содержит по меньшей мере один немодифицированный нуклеозид.
Вариант реализации 603. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 602, в котором немодифицированный нуклеозид представляет собой рибонуклеозид.
Вариант реализации 604. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 602, в котором немодифицированный нуклеозид представляет собой дезоксирибонуклеозид.
Вариант реализации 605. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 585-604, в котором олигонуклеотид содержит по меньшей мере два немодифицированных нуклеозида.
Вариант реализации 606. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 605, в котором по меньшей мере два модифицированных нуклеозида содержат одинаковую модификацию.
Вариант реализации 607. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 605, в котором по меньшей мере два модифицированных нуклеозида содержат различные модификации.
Вариант реализации 608. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 605-607, в котором по меньшей мере один по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов содержит заменитель сахара.
Вариант реализации 609. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 605-608, в котором по меньшей мере один по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов содержит 2'-модификацию.
Вариант реализации 610. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 609, в котором каждый по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов независимо выбран из 2'-F нуклеозидов, 2'-ОCH3 нуклеозидов и 2'-O(CH2)2OСН3 нуклеозидов.
Вариант реализации 611. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 610. в котором каждый по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов представляет собой 2'-F нуклеозид.
Вариант реализации 612. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 610, в котором каждый по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов представляет собой 2'-OCH3 нуклеозид.
Вариант реализации 613. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализаций 610, в котором каждый по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов представляет собой 2'-O(CH2)2OCH3 нуклеозид.
Вариант реализации 614. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 586-613, в котором по существу каждый нуклеозид указанного олигонуклеотида представляет собой модифицированный нуклеозид.
Вариант реализации 615. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 586-601 или 606-613, в котором каждый нуклеозид указанного олигонуклеотида представляет собой модифицированный нуклеозид.
Вариант реализации 616. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 586-615, в котором олигонуклеотид является односпиральным.
Вариант реализации 617. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 586-615, в котором олигонуклеотид является двухспиральным.
Вариант реализации 618. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 586-615, в котором олигонуклеотид представляет собой антисмысловое соединение.
Вариант реализации 619. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 586-615, в котором олигонуклеотид представляет собой олигонуклеотид на основе RISC.
Вариант реализации 620. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 586-615, отличающийся тем, что олигонуклеотид активирует путь RISC.
Вариант реализации 621. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 586-615, в котором олигонуклеотид представляет собой антисмысловое соединение на основе РНКазы Н.
Вариант реализации 622. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 586-621, в котором группа конъюгата присоединена к 5'-концевому нуклеозиду антисмыслового олигонуклеотида.
Вариант реализации 623. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 586-621, в котором группа конъюгата присоединена к 3'-концевому нуклеозиду антисмыслового олигонуклеотида.
Вариант реализации 624. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 586-621, в котором группа конъюгата присоединена к внутреннему нуклеозиду антисмыслового олигонуклеотида.
Вариант реализации 625. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 586-624, в котором группа конъюгата увеличивает захват сопряженного олигонуклеотидного соединения в гепатоцит, по сравнению с несопряженным олигонуклеотидным соединением.
Вариант реализации 626. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 586-624, в котором группа конъюгата увеличивает захват сопряженного олигонуклеотидного соединения в клетке печени, по сравнению с несопряженным олигонуклеотидным соединением.
Вариант реализации 627. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 586-626, в котором группа конъюгата увеличивает накопление сопряженного олигонуклеотидного соединения в печени, по сравнению с несопряженным олигонуклеотидным соединением.
Вариант реализации 628. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 586-627, в котором группа конъюгата снижает накопление сопряженного олигонуклеотидного соединения в почках, по сравнению с несопряженным олигонуклеотидным соединением.
Вариант реализации 629. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 586-628, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет сахарный мотив, содержащий:
5'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 5'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 5'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 3'-ближайший нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид;
3'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 3'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 3'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 5'-ближайший нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и
центральную область между 5'-областью и 3'-областью, состоящую из 5-10 связанных нуклеозидов центральной области, каждый независимо выбран из: модифицированного нуклеозида и немодифицированного дезоксинуклеозида, при этом 5'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид, и 3'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеотид.
Вариант реализации 630. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 629, в котором 5'-область состоит из 2 связанных нуклеозидов 5'-области.
Вариант реализации 631. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 629, в котором 5'-область состоит из 3 связанных нуклеозидов 5'-области.
Вариант реализации 632. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 629, в котором 5'-область состоит из 4 связанных нуклеозидов 5'-области.
Вариант реализации 633. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 629, в котором 5'-область состоит из 5 связанных нуклеозидов 5'-области.
Вариант реализации 634. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 629-633, в котором 3'-область состоит из 2 связанных нуклеозидов 3'-области.
Вариант реализации 635. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 629-633, в котором 3'-область состоит из 3 связанных нуклеозидов 3'-области.
Вариант реализации 636. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 629-633, в котором 3'-область состоит из 4 связанных нуклеозидов 3'-области.
Вариант реализации 637. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 629-633, в котором 3'-область состоит из 5 связанных нуклеозидов 3'-области.
Вариант реализации 638. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 629-633, в котором центральная область состоит из 5. связанных нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 639. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 629-633, в котором центральная область состоит из 6 связанных нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 640. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 629-633, в котором центральная область состоит из 7 связанных нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 641. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 629-633, в котором центральная область состоит из 8 связанных нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 642. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 629-633, в котором центральная область состоит из 9 связанных нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 643. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 629-633, в котором центральная область состоит из 10 связанных нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 644. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 629-644, в котором сопряженный олигонуклеотид состоит из 14-26 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 645. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 629-644, в котором сопряженный олигонуклеотид состоит из 15-25 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 646. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 629-644, в котором сопряженный олигонуклеотид состоит из 16-20 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 647. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 629-644, в котором каждый модифицированный нуклеозид независимо содержит 2'-замещенный сахарный фрагмент или бициклический сахарный фрагмент.
Вариант реализации 648. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 647, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид содержит 2'-замещенный сахарный фрагмент.
Вариант реализации 649. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 648, в котором каждый модифицированный нуклеозид, содержащий 2'-замещенный сахарный фрагмент, содержит 2'-заместитель, независимо выбранный из: галогена, необязательно замещенного аллила, необязательно замещенного амино, азидо, необязательно замещенного SH, CN, OCN, CF3, OCF3, О, S или N(Rm)-алкила; О, S или N(Rm)-алкенила; О, S или N(Rm)-алкинила; необязательно замещенного О-алкиленил-О-алкила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного алкарила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного О-алкарила, необязательно замещенного О-аралкила, O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn) или О-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), где каждый Rm и Rn независимо представляет собой Н, аминозащитную группу или замещенный или незамещенный C1-C10 алкил; где каждая необязательно замещенная группа необязательно замещена группой заместителя, независимо выбранной из: гидроксила, амино, алкокси, карбокси, бензила, фенила, нитро (NO2), тиола, тиоалкокси (S-алкила), галогена, алкила, арила, алкенила и алкинила.
Вариант реализации 650. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 648, в котором каждый 2'-заместитель независимо выбран из: галогена, ОCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3, ОCH2CH3, O(CH2)2F, OCH2CHF2, OCH2CF3, ОCH2-СН=CH2, O(CH2)2-ОCH3, O(CH2)2-SCH3, O(CH2)2-OCF3, O(CH2)3-N(R1)(R2) O(CH2)2-ON(R1)(R2), O(CH2)2-O(CH2)2-N(R1)(R2), OCH2C(=O)-N(R1)(R2), OCH2C(=O)-N(R3)-(CH2)2-N(R1)(R2) и O(CH2)2-N(R3)-C(=NR4)[N(R1)(R2)]; где каждый R1, R2, R3 и R4 независимо представляет собой Н или C1-C6 алкил.
Вариант реализации 651. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 648, в котором каждый 2'-заместитель независимо выбран из: галогена, ОCH3, OCF3, ОCH2CH3, OCH2CF3, ОCH2-СН=CH2, O(CH2)2-ОCH3 (МОЕ), O(CH2)2-O(CH2)2-N(CH3)2, OCH2C(=O)-N(H)CH3, OCH2C(=O)-N(H)-(CH2)2-N(CH3)2 и OCH2-N(H)-C(=NH)NH2.
Вариант реализации 652. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 648, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид содержит 2'-МOE сахарный фрагмент.
Вариант реализации 653. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 648, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид содержит 2'-ОМе сахарный фрагмент.
Вариант реализации 654. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 648, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеоззд содержит 2'-F сахарный фрагмент.
Вариант реализации 655. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 629-644, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, содержащий заменитель сахара.
Вариант реализации 656. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 655, в котором модифицированный нуклеозид содержит F-HNA сахарный фрагмент.
Вариант реализации 657. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 655, в котором модифицированный нуклеозид содержит HNA сахарный фрагмент.
Вариант реализации 658. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любом) из вариантов реализации 629-657, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, содержащий бициклический сахарный фрагмент.
Вариант реализации 659. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 658, в котором бициклический сахарный фрагмент представляет собой cEt сахарный фрагмент.
Вариант реализации 660. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 658, в котором бициклический сахарный фрагмент представляет собой LNA сахарный фрагмент.
Вариант реализации 661. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-660, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 662. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 661, в котором каждая межнуклеозидная связь сопряженного олигонуклеотида представляет собой модифицированную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 663. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 661, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную связь и по меньшей мере одну немодифицированную фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 664. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661-663, в котором по меньшей мере одна модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 665. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661-663, в котором каждая модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 666. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661-662, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 2 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.
Вариант реализации 667. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661-662, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 3 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.
Вариант реализации 668. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661-662, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 4 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.
Вариант реализации 669. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661-662, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 5 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 670. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661-662, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 6 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 671. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661-662, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 7 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 672. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661-662, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 8 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 673. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661-662, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 9 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 674. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661-662, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 10 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 675. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661 или 663-674, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 16 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 676. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661 или 663-674, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 15 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 677. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661 или 663-674, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 14 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 678. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661 или 663-674, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 13 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 679. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661 или 663-674, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 12 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 680. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661 или 663-674, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 11 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 681. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661 или 663-674, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 10 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 682. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661 или 663-674, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 9 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 683. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661 или 663-674, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 8 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 684. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661 или 663-674, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 7 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 685. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661 или 663-674, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 6 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 686. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-685, в котором каждая концевая межнуклеозидная связь сопряженного олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 687. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-662 или 665-686, в котором каждая межнуклеозидная связь, связывающая два дезоксинуклеозида сопряженного олигонуклеотида, представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 688. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-662 или 665-687, в котором каждая неконцевая межнуклеозидная связь, связывающая два модифицированных нуклеозида сопряженного олигонуклеотида, представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 689. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-662 или 665-688, в котором каждая неконцевая межнуклеозидная связь сопряженного олигонуклеотида, которая находится в положении 3' модифицированного нуклеозида, представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 690. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-662 или 665-689, в котором каждая межнуклеозидная связь сопряженного олигонуклеотида, который находится в положении 3' дезоксинуклеозида, представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 691. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-662 или 665-690, в котором сопряженный олигонуклеозид имеет химический мотив, выбранный из:
MsMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMsM
MsMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMsM
MsMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMyMsM
MsMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMsM
MsMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMsM
MsMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMyMsM
MsMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMsM
MsMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMsM
MsMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMyMsM
MsMyMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMsM
MsMyMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMsM; и
MsMyMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMyMsM;
где каждый M независимо представляет собой модифицированный нуклеозид, каждый D представляет собой дезоксинуклеозид; каждый s представляет собой тиофосфатиую межнуклеозидную связь, и каждый у представляет собой либо фосфодиэфирную межнуклеозидную связь, либо тиофосфатную межнуклеозидную связь, при условии, что по меньшей мере один у представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 692. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-662 или 665-690, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет химический мотив, выбранный из:
MsMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMsM
MsMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMsM
MsMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMoMsM
MsMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMsM
MsMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMsM
MsMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMoMsM
MsMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMsM
MsMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMsM
MsMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMoMsM
MsMoMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMoMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMsM
MsMoMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMsM; и
MsMoMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMoMsM
где каждый M независимо представляет собой модифицированный нуклеозид, каждый D представляет собой дезоксинуклеозид; каждый о представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь, и каждый s представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 693. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 691 или 692, в котором каждый М независимо выбран из: 2'-МОЕ нуклеозида и бициклического нуклеозида.
Вариант реализации 694. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 693, в котором каждый М независимо выбран из 2'-МОЕ нуклеозида, cEt нуклеозида и LNA нуклеозида.
Вариант реализации 695. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 693 или 694, в котором каждый М представляет собой 2'-МОЕ нуклеозид.
Вариант реализации 696. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 693 или 694, в котором каждый М представляет собой cEt нуклеозид.
Вариант реализации 697. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по вариантам реализации 693 или 694, в котором каждый М представляет собой LNA нуклеозид.
Вариант реализации 698. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-697, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 8 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.
Вариант реализации 699. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-697, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 10 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.
Вариант реализации 700. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-697, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 12 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.
Вариант реализации 701. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-697, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 14 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.
Вариант реализации 702. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-697, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 16 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.
Вариант реализации 703. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-697, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 18 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.
Вариант реализации 704. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-697, в котором сопряженный олигонуклеотид по меньшей мере на 90% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
Вариант реализации 705. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-697, в котором сопряженный олигонуклеотид по меньшей мере на 95% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
Вариант реализации 706. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-697, в котором сопряженный олигонуклеотид на 100% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
Вариант реализации 707. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 698-706, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой пре-мРНК.
Вариант реализации 708. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 698-706, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой мРНК.
Вариант реализации 709. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 698-706, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой микроРНК.
Вариант реализации 710. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 698-709, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота экспрессируется в печени.
Вариант реализации 711. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 698-709, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота экспрессируется в гепатоцитах.
Вариант реализации 712. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 698-709, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота кодирует белок, выбранный из: рецептора андрогена, аполипопротеина (а), аполипопротеина В, аполипопротеина C-III, С-реактивного белка, eIF-4E, фактора VII, фактора XI, рецептора глюкокортикоида, рецептора глюкагона, протеин-тирозин-фосфатазы 1B, STAT3 и транстиретина.
Вариант реализации 713. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 698-709, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой вирусную нуклеиновую кислоту.
Вариант реализации 714. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 713, отличающееся тем, что вирусная нуклеиновая кислота экспрессируется в печени.
Вариант реализации 715. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 714, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту вируса гепатита В.
Вариант реализации 716. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-708, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24.
Вариант реализации 717. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-708, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 25, 26, 27, 28, 29 или 30.
Вариант реализации 718. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-708, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 31.
Вариант реализации 719. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-708, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 32.
Вариант реализации 720. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-708, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 33.
Вариант реализации 721. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-708, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 34.
Вариант реализации 722. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-708, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 или 43.
Вариант реализации 723. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-708, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 44, 45, 46, 47 или 48.
Вариант реализации 724. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-708, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 49, 50, 51, 52, 53. 54, 55, 56, 57, 58 или 59.
Вариант реализации 725. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-708, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 60, 61, 62, 63, 61, 65, 66 или 67.
Вариант реализации 726. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-708, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 69, 70, 71 или 72.
Вариант реализации 727. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-708, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 73.
Вариант реализации 728. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-708, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80 или 81.
Вариант реализации 729. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-708, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 68.
Вариант реализации 730. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-708, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 82-103.
Вариант реализации 731. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-731, в котором сопряженный олигонуклеотид представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.
Вариант реализации 732. Способ снижения количества или активности целевой нуклеиновой кислоты в клетке, включающий контакт клетки с соединением или сопряженным антисмысловым соединением по любому из вариантов реализации 493-731.
Вариант реализации 733. Способ по варианту реализации 732, отличающийся тем, что клетка представляет собой клетку печени.
Вариант реализации 734. Способ по варианту реализации 732, отличающийся тем, что клетка представляет собой гепатоцит.
Вариант реализации 735. Способ по любому из вариантов реализации 732-734, отличающийся тем, что клетка находится in vitro.
Вариант реализации 736. Способ по любому из вариантов реализации 732-734, отличающийся тем, что клетка находится в организме животного.
Вариант реализации 737. Способ по варианту реализации 736, отличающийся тем, что животное представляет собой мышь.
Вариант реализации 738. Способ по варианту реализации 736, отличающийся тем, что животное представляет собой человека.
Вариант реализации 739. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 493-731 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Вариант реализации 740. Фармацевтическая композиция по варианту реализации 739, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель выбран из стерильной воды и стерильного солевого раствора.
Вариант реализации 741. Способ лечения заболевания или состояния у животного, включающий введение фармацевтической композиции по варианту реализации 739 или 740 указанному животному и лечение посредством этого заболевания или состояния у животного.
Вариант реализации 742. Способ по варианту реализации 741, отличающийся тем, что животное представляет собой мышь.
Вариант реализации 743. Способ по варианту реализации 741, отличающийся тем, что животное представляет собой человека.
Вариант реализации 744. Способ по любому из вариантов реализации 741-743, отличающийся тем, что заболевание или состояние представляет собой заболевание или состояние печени.
Вариант реализации 745. Способ по любому из вариантов реализации 741-743, отличающийся тем, что введение является парентеральным.
Вариант реализации 746. Способ по варианту реализации 745, отличающийся тем, что введение осуществляют подкожной инъекцией.
Вариант реализации 747. Способ по варианту реализации 745, отличающийся тем, что введение осуществляют внутривенной инъекцией.
Вариант реализации 748. Способ по варианту реализации 745, отличающийся тем, что введение осуществляют внутримышечной инъекцией.
Вариант реализации 749. Способ по любому из вариантов реализации 741-748, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид представлен в дозе 1-10 мг/кг.
Вариант реализации 750. Способ по любому из вариантов реализации 741-748, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид представлен в дозе более 1 мг/кг.
Вариант реализации 751. Способ по любому из вариантов реализации 741-748, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид представлен в дозе более 10 мг/кг.
Вариант реализации 752. Способ по любому из вариантов реализации 741-751, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с периодом введения доз, составляющим по меньшей мере 2 месяца.
Вариант реализации 753. Способ по любому из вариантов реализации 741-751, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с периодом введения доз, составляющим по меньшей мере 4 месяца.
Вариант реализации 754. Способ по любому из вариантов реализации 741-751, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с периодом введения доз, составляющим по меньшей мере 6 месяцев.
Вариант реализации 755. Способ по любому из вариантов реализации 741-751, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз около одной дозы в неделю.
Вариант реализации 756. Способ по любому из вариантов реализации 741-751, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз около одной дозы каждые две недели.
Вариант реализации 757. Способ по любому из вариантов реализации 741-751, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз около одной дозы каждые три недели.
Вариант реализации 758. Способ по любому из вариантов реализации 741-751, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые четыре недели.
Вариант реализации 759. Способ по любому из вариантов реализации 741-751, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые пять недель.
Вариант реализации 760. Способ по любому из вариантов реализации 741-751, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые шесть недель.
Вариант реализации 761. Способ по любому из вариантов реализации 741-751, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые семь недель.
Вариант реализации 762. Способ по любому из вариантов реализации 741-751, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые восемь недель.
Вариант реализации 763. Сопряженное антисмысловое соединение, содержащее: антисмысловый олигонуклеотид, содержащий 12-30 связанных нуклеозидов и группу конъюгата, при этом группа конъюгата содержит по меньшей мере один фрагмент, направляющий на клетку.
Вариант реализации 764. Способ снижения активности или количества белка аполипопротеина С-III в клетке, включающий контакт клетки по меньшей мере с одним сопряженным антисмысловым соединением по любому из вариантов реализации 493-731; и снижение посредством этого активности или количества белка аполипопротеина С-III в клетке.
Вариант реализации 765. Способ снижения общего холестерина, включающий контакт клетки по меньшей мере с одним соединением по любому из вариантов реализации 493-731; и снижение посредством этого холестерина.
Вариант реализации 766. Способ снижения триглицеридов, включающий контакт клетки по меньшей мере с одним соединением по любому из вариантов реализации 493-731; и снижение посредством этого триглицеридов.
Вариант реализации 767. Способ снижения LDL, включающий контакт клетки по меньшей мере с одним соединением по любому из вариантов реализации 493-731; и снижение посредством этого LDL.
Вариант реализации 768. Способ увеличения HDL, включающий контакт клетки по меньшей мере с одним соединением по любому из вариантов реализации 493-731: и увеличение посредством этого HDL.
Вариант реализации 769. Способ по любому из вариантов реализации 764-768, отличающийся тем, что клетка находится in vitro.
Вариант реализации 770. Способ по любому из вариантов реализации 764-768, отличающийся тем, что клетка находится в организме животного.
Вариант реализации 771. Способ по любому из вариантов реализации 764-768, отличающийся тем, что животное представляет собой человека.
Вариант реализации 772. Соединение или сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 1-771, или его пролекарство.
Вариант реализации 773. Пролекарство антисмыслового соединения, содержащего структуру:
Figure 00000232
,
где ASO представляет собой антисмысловый олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 1-771.
Вариант реализации 774. Пролекарство антисмыслового соединения, содержащего указанную структуру, при этом один или более метаболитов пролекарства имеют структуру:
Figure 00000233
,
и где ASO представляет собой антисмысловый олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 1-771.
Вариант реализации 775. Пролекарство антисмыслового соединения, при этом один или более метаболитов пролекарства содержат антисмысловый олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 1-771.
Вариант реализации 776. Пролекарство, содержащее:
Figure 00000234
,
где ASO представляет собой антисмысловый олигонуклеотид по любому из пп. 1-731.
Вариант реализации 777. Способ производства антисмыслового олигонуклеотида по любому из вариантов реализации 1-771.
Вариант реализации 778. Способ получения антисмыслового олигонуклеотида по любому из вариантов реализации 1-771.
Вариант реализации 779. Сопряженное соединение, содержащее по меньшей мере одну фосфорную связывающую группу или нейтральную связывающую группу и один или более лигандов.
Вариант реализации 780. Сопряженное соединение по варианту реализации 779, содержащее два или более лиганда.
Вариант реализации 781. Сопряженное соединение по варианту реализации 779, содержащее три лиганда.
Вариант реализации 782. Сопряженное соединение по любому из вариантов реализации 779-781, в котором лиганд выбран из: полисахарида, модифицированного полисахарида, маннозы, галактозы, производного маннозы, производного галактозы, D-маннопиранозы, L-маннопиранозы, D-арабинозы, L-галактозы, D-ксилофуранозы, L-ксилофуранозы, D-глюкозы, L-глюкозы, D-галактозы, L-галактозы, α-D-маннофуранозы, β-D-маннофуранозы, α-D-маннопиранозы, β-D-маннопиранозы, α-D-глюкопиранозы, β-D-глюкопиранозы, α-D-глюкофуранозы, β-D-глюкофуранозы, α-D-фруктофуранозы, α-D-фруктопиранозы, α-D-галактопиранозы, β-D-галактопиранозы, α-D-галактофуранозы, β-D-галактофуранозы, глюкозамина, сиаловой кислоты, α-D-галактозамина, N-ацетилгалактозамина, 2-амино-3-O-[(R)-1-карбоксиэтил]-2-дезокси-β-D-глюкопиранозы, 2-дезокси-2-метиламино-L-глюкопиранозы, 4,6-дидезокси-4-формамидо-2,3-ди-O-метил-D-маннопиранозы, 2-дезокси-2-сульфоамино-D-глюкопиранозы, N-гликолоил-α-нейраминовой кислоты, 5-тио-β-D-глюкоиирансзы, метил 2,3,4-три-O-ацетил-1-тио-6-O-тритил-α-D-глюкопиранозида, 4-тио-β-D-галактопиранозы, этил 3,4,6,7-тетра-O-ацетил-2-дезокси-1,5-дитио-α-D-глюкогептопиранозида, 2,5-ангидро-D-аллононитрила, рибозы, D-рибозы, D-4-тиорибозы, L-рибозы, L-4-тиорибозы.
Вариант реализации 783. Сопряженное соединение по любому из вариантов реализации 779-781 котором лиганд представляет собой N-ацетилгалактозамин.
Вариант реализации 784. Сопряженное соединение по любому из вариантов реализации 779-783, в котором группа конъюгата содержит структуру, выбранную из:
Figure 00000235
Figure 00000236
и
Figure 00000237
Вариант реализации 785. Сопряженное соединение по любому из вариантов реализации; 779-784, в котором сопряженное соединение содержит связку, имеющую структуру, выбранную из:
Figure 00000238
и
Figure 00000239
где L представляет собой либо фосфорную связывающую группу, либо нейтральную связывающую группу;
Z1 представляет собой C(=O)O-R2;
Z2 представляет собой Н, C1-С6 алкил или замещенный C1-C6 алкил;
R2 представляет собой Н, C1-C6 алкил или замещенный C1-C6 алкил; и
каждый m1 независимо равен от 0 до 20, при этом по меньшей мере один m1 больше 0 для каждой связки.
Вариант реализации 786. Сопряженное соединение по варианту реализации 785, в котором связка имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000240
и
Figure 00000241
где Z2 представляет собой Н или CH3; и
каждый m1 независимо равен от 0 до 20, при этом по меньшей мере один m1 больше 0 для каждой связки.
Вариант реализации 787. Сопряженное соединение по любому из вариантов реализации 779-786, в котором указанное сопряженное соединение ковалентно присоединено к олигонуклеотиду.
Вариант реализации 788. Олигомерное соединение, содержащее олигонуклеотид и по меньшей мере одну группу конъюгата, при этом по меньшей мере одна группа конъюгата представляет собой сопряженное соединение по любому из вариантов реализации 780-786.
Вариант реализации 789. Соединение, имеющее формулу (V):
Figure 00000242
где один из Т3 или Т4 выбран из: GalNAc3-1a, GalNAc3-2a, GalNAc3-3a, GalNAc3-4a, GalNAc3-5a, GalNAc3-6a, GalNAc3-7a, GalNAc3-8a, GalNAc3-9a, GalNAc3-10a или GalNAc3-11a;
а другой из T3 или Т4 выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомернего соединения; и где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.
Вариант реализации 790. Соединение, имеющее формулу (VIII):
Figure 00000243
где:
Т2 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 791. Соединение, имеющее формулу (IX):
Figure 00000244
где:
Т2 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 792. Соединение, имеющее формулу (X):
Figure 00000245
где:
Т2 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 793. Соединение, имеющее формулу (XI):
Figure 00000246
где:
Т2 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 794. Соединение, имеющее формулу (XII):
Figure 00000247
где:
Т2 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 795. Соединение, имеющее формулу (XIII):
Figure 00000248
где:
Т2 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 796. Соединение, имеющее формулу (XIV):
Figure 00000249
где:
Т2 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 797. Соединение, имеющее формулу (XV):
Figure 00000250
где:
Т2 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 798. Соединение, имеющее формулу (I):
Figure 00000251
где:
Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент; и
T1 представляет собой гидроксил, водород, гидроксил-защитную группу, фосфорный фрагмент или химически активную фосфорную группу.
Вариант реализации 799. Соединение, имеющее формулу (II):
Figure 00000252
где:
Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент; и
T1 представляет собой гидроксил, водород, гидроксил-защитную группу, фосфорный фрагмент или химически активную фосфорную группу.
Вариант реализации 800. Соединение по любому из вариантов реализации 798 или 799, в котором фосфорный фрагмент имеет формулу:
Figure 00000253
где:
n равен 0 или 1;
Ra и Rc, каждый независимо, представляют собой ОН, SH, C1-C6 алкил, замещенный C1-C6 алкил, С1-С6 алкокси, замещенный C1-C6 алкокси, амино или замещенный амино; и
Rb представляет собой O или S.
Вариант реализации 801. Олигомерное соединение, содержащее олигонуклеотид и по меньшей мере одну группу конъюгата, при этом по меньшей мере одна группа конъюгата представляет собой сопряженное соединение формулы (III):
Figure 00000254
где:
Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент; и
Т2 представляет собой межнуклеозидную связывающую группу, присоединенную к нуклеозиду, нуклеотиду, олигонуклеозиду, олигонуклеотиду, мономерной субъединице или олигомерному соединению.
Вариант реализации 802. Олигомерное соединение, содержащее олигонуклеотид и по меньшей мере одну группу конъюгата, при этом по меньшей мере одна группа конъюгата представляет собой сопряженное соединение формулы (IV):
Figure 00000255
где:
Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент; и
Т2 представляет собой межнуклеозидную связывающую группу, присоединенную к нуклеозиду, нуклеотиду, олигонуклеозиду, олигонуклеотиду, мономерной субъединице или олигомерному соединению.
Вариант реализации 803. Соединение или олигомерное соединение по любому из вариантов реализации 798-802, в котором гетероциклический основной фрагмент представляет собой пиримидин, замещенный пиримидин, пурин или замещенный пурин.
Вариант реализации 804. Соединение или олигомерное соединение по любому из вариантов реализации 798-802, в котором Вх представляет собой урацил, тимин, цитозин, 5-метилцитозин, аденин или гуанин.
Вариант реализации 805. Соединение или олигомерное соединение по любому из вариантов реализации 798-802, в котором Вх представляет собой аденин.
Вариант реализации 806. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000256
где:
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;
B представляет собой расщепляемый фрагмент
C представляет собой линкер конъюгата
D представляет собой группу ветвления
каждый E представляет собой связку;
каждый F представляет собой лиганд; и
q представляет собой целое число от 1 до 5.
Вариант реализации 807. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000257
где:
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;
В представляет собой расщепляемый фрагмент
C представляет собой линкер конъюгата
D представляет собой группу ветвления
каждый E представляет собой связку;
каждый F представляет собой лиганд;
n1 равен 0 или 1; и
q представляет собой целое число от 1 до 5.
Вариант реализации 808. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000258
где
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;
B представляет собой расщепляемый фрагмент;
C представляет собой линкер конъюгата;
каждый E представляет собой связку;
каждый F представляет собой лиганд; и
q представляет собой целое число от 1 до 5.
Вариант реализации 809. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000259
где
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;
C представляет собой линкер конъюгата;
D представляет собой группу ветвления;
каждый E представляет собой связку;
каждый F представляет собой лиганд; и
q представляет собой целое число от 1 до 5.
Вариант реализации 810. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000260
где
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;
C представляет собой линкер конъюгата;
каждый E представляет собой связку;
каждый F представляет собой лиганд; и
q представляет собой целое число от 1 до 5.
Вариант реализации 811. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000261
где
A представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;
B представляет собой расщепляемый фрагмент;
D представляет собой группу ветвления;
каждый E представляет собой связку;
каждый F представляет собой лиганд; и
q представляет собой целое число от 1 до 5.
Вариант реализации 812. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000262
где
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;
B представляет собой расщепляемый фрагмент;
каждый Е представляет собой связку;
каждый F представляет собой лиганд; и
q представляет собой целое число от 1 до 5.
Вариант реализации 813. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000263
где
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;
D представляет собой группу ветвления;
каждый E представляет собой связку;
каждый F представляет собой лиганд; и
q представляет собой целое число от 1 до 5.
Вариант реализации 814. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата имеет структуру,
выбранную из:
Figure 00000264
Figure 00000265
и
Figure 00000266
где каждый L независимо представляет собой фосфорную связывающую группу или нейтральную связывающую группу; и каждый n независимо равен от 1 до 20.
Вариант реализации 815. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата имеет структуру,
выбранную из:
Figure 00000267
Figure 00000268
и
Figure 00000269
.
Вариант реализации 816. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата имеет структуру:
Figure 00000270
.
Вариант реализации 817. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата имеет одну из структур, выбранных из:
Figure 00000271
и
Figure 00000272
.
Вариант реализации 818. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата имеет одну из структур, выбранных из:
Figure 00000273
и
Figure 00000274
Вариант реализации 819. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата имеет одну из структур, выбранных из:
Figure 00000275
и
Figure 00000276
.
Вариант реализации 820. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата содержит пирролидин.
Вариант реализации 821. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата не содержит пирролидин.
Вариант реализации 822. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата содержит ПЭГ.
Вариант реализации 823. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата содержит амид.
Вариант реализации 824. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата не содержит амид.
Вариант реализации 825. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата содержит полиамид.
Вариант реализации 826. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата содержит амин.
Вариант реализации 827. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата содержит одну или более дисульфидных связей.
Вариант реализации 828. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата содержит белковый связывающий фрагмент.
Вариант реализации 829. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 828, в котором белковый связывающий фрагмент содержит липид.
Вариант реализации 830. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 829, в котором белковый связывающий фрагмент выбран из: холестерина, холевой кислоты, адамантан-уксусной кислоты, 1-пирен-масляной кислоты, дигидротестостерона, 1,3-бис-O(гексадецил)глицерина, геранилоксигексиловой группы, гексадецилглицерина, борнеола, ментола, 1,3-пропандиола, гептадециловой группы, пальмитиновой кислоты, миристиновой кислоты, O3-(олеоил)литохолевой кислоты, O3-(олеоил)холеновой кислоты, диметокситритила или феноксазина, витамина (например; фолата, витамина A, витамина E, биотина, пиридоксаля), пептида, углевода (например, моносахарида, дисахарида, трисахарида, тетрасахарида, олигосахарида, полисахарида), эндосомолитического компонента, стероида (например, уваола, гецигенина, диосгенина), терпена (например, тритерпена, например, сарсасапогенина, фриделина, литохолевой кислоты, дериватизованной эпифриделанолом) или катионного липида.
Вариант реализации 831. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 828-830, в котором белковый связывающий фрагмент представляет собой насыщенную или ненасыщенную жирную кислоту с длиной цепи от С16 до С22, холестерин, холевую кислоту, витамин E, адамантан или 1-пентафтор пропил.
Вариант реализации 832. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000277
Figure 00000278
: и
Figure 00000279
где каждый n независимо равен от 1 до 20; и p равен от 1 до 6.
Вариант реализации 833. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата имеет структуру,
выбранную из:
Figure 00000280
и
Figure 00000281
где каждый n независимо равен от 1 до 20.
Вариант реализации 834. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000282
Figure 00000283
и
Figure 00000284
.
Вариант реализации 835. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000285
и
Figure 00000286
где n равен от 1 до 20.
Вариант реализации 836. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 806-835, в котором группа ветвления имеет одну из следующих структур:
Figure 00000287
и
Figure 00000288
где каждый А1 независимо представляет собой O, S, C=O или NH; и
каждый n независимо равен от 1 до 20.
Вариант реализации 837. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 806-835, в котором группа ветвления имеет одну из следующих структур:
Figure 00000289
и
Figure 00000290
где каждый A1 независимо представляет собой O, S, C=O или NH; и
каждый n независимо равен от 1 до 20.
Вариант реализации 838. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 806-835, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:
Figure 00000291
.
Вариант реализации 839. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 806-835, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:
Figure 00000292
.
Вариант реализации 840. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 806-835, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:
Figure 00000293
.
Вариант реализации 841. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 806-835, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:
Figure 00000294
.
Вариант реализации 842. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-835, в котором группа ветвления содержит простой эфир.
Вариант реализации 843. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 806-835, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:
Figure 00000295
и
Figure 00000296
каждый n независимо равен от 1 до 20; и
m равен от 2 до 6.
Вариант реализации 844. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 806-835, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:
Figure 00000297
Figure 00000298
и
Figure 00000299
.
Вариант реализации 845. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 806-835, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:
Figure 00000300
.
Вариант реализации 846. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-835, в котором группа ветвления содержит:
Figure 00000301
Figure 00000302
или
Figure 00000303
;
где каждый j представляет собой целое число от 1 до 3; и
где каждый n представляет собой целое число от 1 до 20.
Вариант реализации 847. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-835, в котором группа ветвления содержит:
Figure 00000304
,
Figure 00000305
или
Figure 00000306
.
Вариант реализации 848. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 806-847, в котором каждая связка выбрана из:
Figure 00000307
и
Figure 00000308
где L выбран из фосфорной связывающей группы и нейтральной связывающей группы;
Z1 представляет собой C(=O)O-R2;
Z2 представляет собой Н, C1-C6 алкил или замещенный C1-C6 алкил;
R2 представляет собой Н, C1-C6 алкил или замещенный С1-С6 алкил; и
каждый m1 независимо равен от 0 до 20, при этом по меньшей мере один m1 больше 0 для каждой связки.
Вариант реализации 849. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 806-847, в котором каждая связка выбрана из:
Figure 00000309
и
Figure 00000310
где Z2 представляет собой Н или CH3; и
каждый m2 независимо равен от 0 до 20, при этом по меньшей мере один m2 больше 0 для каждой связки.
Вариант реализации 850. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из
вариантов реализации 806-847, в котором по меньшей мере одна связка содержит ПЭГ.
Вариант реализации 851. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из
вариантов реализации 806-847, в котором по меньшей мере одна связка содержит амид.
Вариант реализации 852. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-847, в котором по меньшей мере одна связка содержит полиамид.
Вариант реализации 853. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-847, в котором по меньшей мере одна связка содержит амии.
Вариант реализации 854. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-847, в котором по меньшей мере две связки отличны друг от друга.
Вариант реализации 855. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-847, в котором все связки являются одинаковыми.
Вариант реализации 856. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-847, в котором каждая связка выбрана из:
Figure 00000311
Figure 00000312
и
Figure 00000313
где каждый n независимо равен от 1 до 20; и
каждый p равен от 1 до около 6.
Вариант реализации 857. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-847, в котором каждая связка выбрана из:
Figure 00000314
Figure 00000315
и
Figure 00000316
.
Вариант реализации 858. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-847, в котором каждая связка имеет следующую структуру:
Figure 00000317
где каждый n независимо равен от 1 до 20.
Вариант реализации 859. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-847, в котором каждая связка имеет следующую структуру:
Figure 00000318
.
Вариант реализации 860. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-860, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000319
.
Вариант реализации 861. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-860, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000320
.
Вариант реализации 862. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-859, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит по меньшей мере один лиганд.
Вариант реализации 863. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-859, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит по меньшей мере один лиганд.
Вариант реализации 864. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-859, в котором направляющий фрагмент содержит два лиганда.
Вариант реализации 865. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-859, в котором направляющий фрагмент содержит три лиганда.
Вариант реализации 866. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-859, в котором каждый лиганд ковалентно присоединен к каждой связке.
Вариант реализации 867. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 862-866, в котором по меньшей мере один лиганд представляет собой N-ацетилгалактозамин (GalNAc).
Вариант реализации 868. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 862-866, в котором каждый лиганд представляет собой N-ацетилгалактозамин (GalNAc).
Вариант реализации 869. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 862-866, в котором лиганд выбран из: полисахарида, модифицированного полисахарида, маннозы, галактозы, производного маннозы. производного галактозы, D-маннопиранозы, L-маннопиранозы, D-арабинозы, L-галактозы, D-ксилофуранозы, L-ксилофуранозы, D-глюкозы, L-глюкозы, D-галактозы, L-галактозы, α-D-маннофуранозы, β-D-маннофуранозы, α-D-маннопиранозы, β-D-маннопиранозы, α-D-глюкопиранозы, β-D-глюкопиранозы, α-D-глюкофуранозы, β-D-
глюкофуранозы, α-D-фруктофуранозы, α-D-фруктопиранозы, α-D-галактопиранозы, β-D-галактопиранозы, α-D-галактофуранозы, β-D-галактофуранозы, глюкозамина, сиаловой кислоты, α-D-галактозамина, N-ацетилгалактозамина, 2-амино-3-O-[(R)-1-карбоксиэтил]-2-дезокси-β-D-глюкопиранозы, 2-дезокси-2-метиламино-L-глюкопиранозы, 4,6-дидезокси-4-формамидо-2,3-ди-O-метил-D-маннопиранозы, 2-дезокси-2-сульфоамино-D-глюкопиранозы, N-гликолоил-α-нейраминовой кислоты, 5-тио-β-D-глюкопиранозы, метил 2,3,4-три-O-ацетил-1-тио-6-О-тритил-α-D-глюкопиранозида, 4-тио-β-D-галактопиранозы, этил 3,4,6,7-тетра-O-ацетил-2-дезокси-1,5-дитио-α-D-глюко-гептопиранозида, 2,5-ангидро-D-аллонитрила, рибозы, D-рибозы, D-4-тиорибозы, L-рибозы, L-4-тиорибозы.
Вариант реализации 870. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 862-866, в котором лиганд представляет собой галактозу.
Вариант реализации 871. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 862-866, в котором лиганд представляет манноза-6-фосфат.
Вариант реализации 872. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 862-866, в котором каждый лиганд выбран из:
Figure 00000321
и
Figure 00000322
где каждый R1 выбран из ОН и NHCOOH.
Вариант реализации 873. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 862-866, в котором каждый лиганд выбран из:
Figure 00000323
и
Figure 00000324
.
Вариант реализации 874. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 862-866, в котором каждый лиганд имеет следующую структуру:
Figure 00000325
.
Вариант реализации 875. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 862-866, в котором каждый лиганд имеет следующую структуру:
Figure 00000326
.
Вариант реализации 876. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-860, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000327
.
где каждый n независимо равен от 1 до 20.
Вариант реализации 877. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-860, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000328
.
Вариант реализации 878. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-860, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000329
.
Вариант реализации 879. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-860, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000330
.
Вариант реализации 880. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-860, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000331
.
Вариант реализации 881. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-860, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000332
.
Вариант реализации 882. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-860, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000333
.
Вариант реализации 883. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-860, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000334
.
Вариант реализации 884. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-860, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000335
.
Вариант реализации 885. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-860, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000336
.
Вариант реализации 886. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-860, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000337
.
Вариант реализации 887. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000338
где каждый n независимо равен от 1 до 20;
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид; и
Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.
Вариант реализации 888. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000339
где каждый n независимо равен от 1 до 20;
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид; и
Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.
Вариант реализации 889. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000340
где каждый n независимо равен от 1 до 20;
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;
Z представляет собой Н или связанную твердую подложку; и
Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.
Вариант реализации 890. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000341
где каждый n независимо равен от 1 до 20;
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;
Z представляет собой Н или связанную твердую подложку; и
Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.
Вариант реализации 891. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000342
где A представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.
Вариант реализации 892. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000343
где А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.
Вариант реализации 893. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000344
где A представляет собой антисмысловый олигонуклеотид; и
Z представляет собой Н или связанную твердую подложку.
Вариант реализации 894. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000345
где A представляет собой антисмысловый олигонуклеотид; и
Z представляет собой Н или связанную твердую подложку.
Вариант реализации 895. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000346
, и где A представляет собой антисмысловой олигонуклеотид.
Вариант реализации 896. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000347
и где
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.
Вариант реализации 897. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000348
, и где А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.
Вариант реализации 898. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000349
и где А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.
Вариант реализации 899. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000350
и где А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.
Вариант реализации 900. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000351
и где А
представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.
Вариант реализации 901. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000352
и где А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.
Вариант реализации 902. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000353
и где А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.
Вариант реализации 903. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000354
и где А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.
Вариант реализации 904. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000355
и где А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.
Вариант реализации 905. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000356
и где А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.
Вариант реализации 906. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000357
и где А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.
Вариант реализации 907. Сопряженный олигонуклеотид, содержащий олигонуклеотид и группу конъюгата, при этом группа конъюгата представляет собой любую группу конъюгата по любому из вариантов реализации 779-907.
Вариант реализации 908. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 907, в котором олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид.
Вариант реализации 909. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 908, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид содержит модифицированное основание.
Вариант реализации 910. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 908 или 909, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид содержит заменитель сахара.
Вариант реализации 911. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 910, в котором заменитель сахара представляет собой тетрагидропиран.
Вариант реализации 912. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 911, в котором тетрагидропиран представляет собой F-HNA.
Вариант реализации 913. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 908-912, в котором остальная часть олигонуклеотида содержит по меньшей мере один нуклеозид, содержащий модифицированный сахар.
Вариант реализации 914. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 913, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, содержащий модифицированный сахар, выбран из бициклического нуклеозида и 2'-модифицированного нуклеозида.
Вариант реализации 915. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 914, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид представляет собой бициклический нуклеозид.
Вариант реализации 916. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 915, в котором бициклический нуклеозид представляет собой (4'-СН2-O-2') BNA нуклеозид.
Вариант реализации 917. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 915, в котором бициклический нуклеозид представляет собой (4'-(СН2)2-O-2') BNA нуклеозид.
Вариант реализации 918. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 915, в котором бициклический нуклеозид представляет собой (4'-С(СН3)Н-O-2') BNA нуклеозид.
Вариант реализации 919. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 914, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид представляет собой 2'-модифицированный нуклеозид.
Вариант реализации 920. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 919, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид выбран из 2'-F нуклеозида, 2'-ОСН3 нуклеозида и 2'-O(СН2)2OCH3 нуклеозида.
Вариант реализации 921. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 920, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид представляет собой 2'-F нуклеозид.
Вариант реализации 922. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 920, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид представляет собой 2'-ОСН3 нуклеозид.
Вариант реализации 923. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 920, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид представляет собой 2'-O(СН2)2ОСН3 нуклеозид.
Вариант реализации 924. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 907-923, в котором олигонуклеотид содержит по меньшей мере один немодифицированный нуклеозид.
Вариант реализации 925. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 924, в котором немодифицированный нуклеозид представляет собой рибонуклеозид.
Вариант реализации 926. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 924, в котором немодифицированный нуклеозид представляет собой дезоксирибонуклеозид.
Вариант реализации 927. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 907-926, в котором олигонуклеотид содержит по меньшей мере два немодифицированных нуклеозида.
Вариант реализации 928. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 927, в котором по меньшей мере два модифицированных нуклеозида содержат одинаковую модификацию.
Вариант реализации 929. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 927, в котором по меньшей мере два модифицированных нуклеозида содержат различные модификации.
Вариант реализации 930. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 927-929, в котором по меньшей мере один по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов содержит заменитель сахара.
Вариант реализации 931. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 927-930, в котором по меньшей мере один по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов содержит 2'-модификацию.
Вариант реализации 932. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 931, в котором каждый по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов независимо выбран из 2'-F нуклеозидов, 2'-ОСН3 нуклеозидов и 2'-O(СН2)2OCH3 нуклеозидов.
Вариант реализации 933. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 932, в котором каждый по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов представляет собой 2'-F нуклеозид.
Вариант реализации 934. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 932, в котором каждый по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов представляет собой 2'-OCH3 нуклеозид.
Вариант реализации 935. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 932, в котором каждый по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов представляет собой 2'-O(СН2)2OCH3 нуклеозид.
Вариант реализации 936. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 907-935, в котором по существу каждый нуклеозид указанного олигонуклеотида представляет собой модифицированный нуклеозид.
Вариант реализации 937. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 907-927 или 930-936, в котором каждый нуклеозид указанного олигонуклеотида представляет собой модифицированный нуклеозид.
Вариант реализации 938. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 907-937, в котором олигонуклеотид является односпиральным.
Вариант реализации 939. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 907-937, в котором олигонуклеотид является двухспиральным.
Вариант реализации 940. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 907-937, в котором олигонуклеотид представляет собой антисмысловое соединение.
Вариант реализации 941. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 907-937, в котором олигонуклеотид представляет собой олигонуклеотид основе RISC.
Вариант реализации 942. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 907-937, отличающийся тем, что олигонуклеотид активирует путь RISC.
Вариант реализации 943. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 907-937, в котором олигонуклеотид представляет собой антисмысловое соединение на основе РНКазы Н.
Вариант реализации 944. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-943, в котором группа конъюгата присоединена к 5'-концевому нуклеозиду антисмыслового олигонуклеотида.
Вариант реализации 945. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-943, в котором группа конъюгата присоединена к 3'-концевому нуклеозиду антисмыслового олигонуклеотида.
Вариант реализации 946. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-943, в котором группа конъюгата присоединена к внутреннему нуклеозиду антисмыслового олигонуклеотида.
Вариант реализации 947. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-943, в котором группа конъюгата увеличивает захват сопряженного олигонуклеотидного соединения в гепатоцит, по сравнению с несопряженным олигонуклеотидным соединением.
Вариант реализации 948. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-943, в котором группа конъюгата увеличивает захват сопряженного олигонуклеотидного соединения в клетке печени, по сравнению с несопряженным олигонуклеотидным соединением.
Вариант реализации 949. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-943, в котором группа конъюгата увеличивает накопление сопряженного олигонуклеотидного соединения в печени, по сравнению с несопряженным олигонуклеотидным соединением.
Вариант реализации 950. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-943, в котором группа конъюгата снижает накопление сопряженного олигонуклеотидного соединения в почках, по сравнению с несопряженным олигонуклеотидным соединением.
Вариант реализации 951. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 907-935 или 938-950, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет сахарный мотив, содержащий:
5'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 5'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 5'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 3'-ближайший нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид;
3'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов-3'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 3'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 5'-ближайший нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и
центральную область между 5'-областью и 3'-областью, состоящую из 5-10 связанных нуклеозидов центральной области, каждый независимо выбран из: модифицированного нуклеозида и немодифицированного дезоксинуклеозида, при этом 5'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид, и 3'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеотид.
Вариант реализации 952. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 951, в котором 5'-область состоит из 2 связанных нуклеозидов 5'-области.
Вариант реализации 953. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 951, в котором 5'-область состоит из 3 связанных нуклеозидов 5'-области.
Вариант реализации 954. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 951, в котором 5'-область состоит из 4 связанных нуклеозидов 5'-области.
Вариант реализации 955. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 951, в котором 5'-область состоит из 5 связанных нуклеозидов 5'-области.
Вариант реализации 956. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 951-955, в котором 3'-область состоит из 2 связанных нуклеозидов 3'-области.
Вариант реализации 957. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 951-955, в котором 3'-область состоит из 3 связанных нуклеозидов 3'-области.
Вариант реализации 958. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 951-955, в котором 3'-область состоит из 4 связанных нуклеозидов 3'-области.
Вариант реализации 959. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 951-955, в котором 3'-область состоит из 5 связанных нуклеозидов 3'-области.
Вариант реализации 960. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 951-959, в котором центральная область состоит из 5 связанных нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 961. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 951-959, в котором центральная область состоит из 6 связанных нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 962. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 951-959, в котором центральная область состоит из 7 связанных нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 963. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 951-959, в котором центральная область состоит из 8 связанных нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 964. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 951-959, в котором центральная область состоит из 9 связанны к нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 965. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 951-959, в котором центральная область состоит из 10 связанных нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 966. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 951-965, в котором сопряженный олигонуклеотид состоит из 14-26 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 967. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 951-965, в котором сопряженный олигонуклеотид состоит из 15-25 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 968. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 951-965, в котором сопряженный олигонуклеотид состоит из 16-20 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 969. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 951-968, в котором каждый модифицированный нуклеозид независимо содержит 2'-замещенный сахарный фрагмент или бициклический сахарный фрагмент.
Вариант реализации 970. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 969, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид содержит 2'-замещенный сахарный фрагмент.
Вариант реализации 971. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 970, в котором каждый модифицированный нуклеозид, содержащий 2'-замещенный сахарный фрагмент, содержит 2'-заместитель, независимо выбранный из: галогена, необязательно замещенного аллила, необязательно замещенного амино, азидо, необязательно замещенного SH, CN, OCN, CF3, OCF3, О, S или N(Rm)-алкенила; О, S или N(Rm)-алкила; О, S или N(Rm)-алкинила; необязательно замещенного О-алкиленил-О-алкила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного алкарила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного О-алкарила, необязательно замещенного О-аралкила, O(СН2)2SCH3, O-(СН2)2-O-N(Rm)(Rn) или О-СН2-C(=O)-N(Rm)(Rn), где каждый Rm и Rn независимо представляет собой Н, амино-защитную группу или замещенный или незамещенный C1-С10 алкил;
где каждая необязательно замещенная группа необязательно замещена группой заместителя, независимо выбранной из: гидроксила, амино, алкокси, карбокси, бензила, фенила, нитро (NO2), тиола, тиоалкокси (S-алкила), галогена, алкила, арила, алкенила и алкинила.
Вариант реализации 972. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 970, в котором каждый 2'-заместитель независимо выбран из: галогена, ОСН3, OCH2F, OCHF2, OCF3, OCH2CH3, O(СН2)2F, OCH2CHF2, OCH2CF3, ОСН2-СН=СН2, O(СН2)2-ОСН3, O(СН2)2-SCH3, O(СН2)2-OCF3, O(СН2)3-N(R1)(R2), O(CH2)2-ON(R1)(R2), O(СН2)2-O(СН2)2-N(R1)(R2), ОСН2С(=O)-N(R1)(R2), OCH2C(=O)-N(R3)-(СН2)2-N(R1)(R2) и O(СН2)2-N(R3)-C(=NR4)[N(R1)(R2)]; где каждый R1, R2, R3 и R4 независимо представляет собой H или C1-С6 алкил.
Вариант реализации 973. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 970, в котором каждый 2'-заместитель независимо выбран из: галогена, ОСН3, OCF3, ОСН2СН3, OCH2CF3, ОСН2-СН=СН2, O(СН2)2-ОСН3(МОЕ), O(СН2)2-O(СН2)2-N(CH3)2, OCH2C(=O)-N(H)CH3, OCH2C(=O)-N(H)-(СН2)2-N(CH3)2 и OCH2-N(H)-C(=NH)NH2.
Вариант реализации 974. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 970, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид содержит 2'-МОЕ сахарный фрагмент.
Вариант реализации 975. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 970, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид содержит 2'-ОМе сахарный фрагмент.
Вариант реализации 976. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 970, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид содержит 2'-F сахарный фрагмент.
Вариант реализации 977. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 951-968, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, содержащий заменитель сахара.
Вариант реализации 978. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 977, в котором модифицированный нуклеозид содержит F-HNA сахарный фрагмент.
Вариант реализации 979. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 977, в котором модифицированный нуклеозид содержит HNA сахарный фрагмент.
Вариант реализации 980. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 951-968, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, содержащий бициклический сахарный фрагмент.
Вариант реализации 981. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 980, в котором бициклический сахарный фрагмент представляет собой cEt сахарный фрагмент.
Вариант реализации 982. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 980, в котором бициклический сахарный фрагмент представляет собой LNA сахарный фрагмент.
Вариант реализации 983. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-982, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 984. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 908, в котором каждая межнуклеозидная связь сопряженного олигонуклеотида представляет собой модифицированную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 985. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 983, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную связь и по меньшей мере одну немодифицированную фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 986. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983-985, в котором по меньшей мере одна модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 987. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983-985, в котором каждая модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 988. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983-984, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 2 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.
Вариант реализации 989. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983-984, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 3 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.
Вариант реализации 990. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983-984, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 4 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.
Вариант реализации 991. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983-984, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 5 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 992. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983-984, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 6 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 993. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983-984, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 7 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 994. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983-984, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 8 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 995. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983-984, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 9 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 996. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983-984, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 10 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 997. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983 или 985-996, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 16 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 998. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983 или 985-996, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 15 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 999. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983 или 985-996, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 14 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1000. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983 или 985-996, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 13 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1001. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983 или 985-996, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 12 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1002. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983 или 985-996, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 11 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1003. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983 или 985-996, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 10 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1004. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983 или 985-996, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 9 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1005. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983 или 985-996, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 8 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1006. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983 или 985-996, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 7 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1007. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983 или 985-996, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 6 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1008. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1007, в котором каждая концевая межнуклеозидная связь сопряженного олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1009. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-984 или 997-1008, в котором каждая межнуклеозидная связь, связывающая два дезоксинуклеозида сопряженного олигонуклеотида, представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1010. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-984 или 997-1009, в котором каждая неконцевая межнуклеозидная связь, связывающая два модифицированных нуклеозида сопряженного олигонуклеотида, представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1011. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-984 или 997-1010, в котором каждая неконцевая межнуклеозидная связь сопряженного олигонуклеотида, которая находится в положении 3' модифицированного нуклеозида, представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1012. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-984 или 997-1011, в котором каждая межнуклеозидная связь сопряженного олигонуклеотида, который находится в положении 3' дезоксинуклеозида, представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1013. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-984 или 997-1012, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет химический мотив, выбранный из:
MsMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMsM
MsMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMsM
MsMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMyMsM
MsMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMsM
MsMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMsM
MsMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMyMsM
MsMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMsM
MsMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMsM
MsMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMyMsM
MsMyMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMyMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMsM
MsMyMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMsM; и
MsMyMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMyMsM;
где каждый M независимо представляет собой модифицированный нуклеозид, каждый D представляет собой дезоксинуклеозид; каждый s представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь, и каждый у представляет собой либо фосфодиэфирную межнуклеозидную связь, либо тиофосфатную межнуклеозидную связь, при условии, что по меньшей мере один у представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1014. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-984 или 997-1012, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет химический мотив, выбранный из:
MsMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMsM
MsMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMsM
MsMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMoMsM
MsMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMsM
MsMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMsM
MsMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMoMsM
MsMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMsM
MsMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMsM
MsMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMoMsM
MsMoMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMoMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMsM
MsMoMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMsM; и
MsMoMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMoMsM;
где каждый М независимо представляет собой модифицированный нуклеозид, каждый D представляет собой дезоксинуклеозид; каждый о представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь, и каждый s представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1015. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 1013 или 1014, в котором каждый М независимо выбран из: 2'-МОЕ нуклеозида и бициклического нуклеозида.
Вариант реализации 1016. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 1015, в котором каждый М независимо выбран из 2'-МОЕ нуклеозида, cEt нуклеозида и LNA нуклеозида.
Вариант реализации 1017. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 1015 или 1016, в котором каждый М представляет собой 2'-МОЕ нуклеозид.
Вариант реализации 1018. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 1015 или 1016, в котором каждый М представляет собой cEt нуклеозид.
Вариант реализации 1019. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по вариантам реализации 1015 или 1016, в котором каждый М представляет собой LNA нуклеозид.
Вариант реализации 1020. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1019, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 8 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.
Вариант реализации 1021. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1019, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 10 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.
Вариант реализации 1022. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1019, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 12 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.
Вариант реализации 1023. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1019, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 14 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.
Вариант реализации 1024. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1019, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 16 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.
Вариант реализации 1025. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1019, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 18 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.
Вариант реализации 1026. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1019, в котором сопряженный олигонуклеотид по меньшей мере на 90% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
Вариант реализации 1027. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1019, в котором сопряженный олигонуклеотид по меньшей мере на 95% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
Вариант реализации 1028. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1019, в котором сопряженный олигонуклеотид на 100% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
Вариант реализации 1029. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 1020-1028, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой пре-мРНК.
Вариант реализации 1030. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 1020-1028, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой мРНК.
Вариант реализации 1031. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 1020-1030, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой микроРНК.
Вариант реализации 1032. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 1020-1030, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота экспрессируется в печени.
Вариант реализации 1033. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 1020-1030, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота экспрессируется в гепатоцитах.
Вариант реализации 1034. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 1020-1030, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота кодирует белок, выбранный из: рецептора андрогена, аполипопротеина (а), аполипопротеина В, аполипопротеина C-III, С-реактивного белка, eIF-4E, фактора VII, фактора XI, рецептора глюкокортикоида, рецептора глюкагона, протеин-тирозин-фосфатазы 1B, STAT3, SRB-1 и транстиретина.
Вариант реализации 1035. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 1020-1031, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой вирусную нуклеиновую кислоту.
Вариант реализации 1036. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 1035, отличающееся тем, что вирусная нуклеиновая кислота экспрессируется в печени.
Вариант реализации 1037. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 1036, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту вируса гепатита В.
Вариант реализации 1038. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1030, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24.
Вариант реализации 1039. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1030, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 25, 26, 27, 28, 29 или 30.
Вариант реализации 1040. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1030, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 31.
Вариант реализации 1041. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1030, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 32.
Вариант реализации 1042. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1030, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 33.
Вариант реализации 1043. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1030, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 34.
Вариант реализации 1044. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1030, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 или 43.
Вариант реализации 1045. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1030, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 44, 45, 46, 47 или 48.
Вариант реализации 1046. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1030, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58 или 59.
Вариант реализации 1047. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1030, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66 или 67.
Вариант реализации 1048. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1030, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 69, 70, 71 или 72.
Вариант реализации 1049. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1030, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 73.
Вариант реализации 1050. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1030, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80 или 81.
Вариант реализации 1051. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1030, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 68.
Вариант реализации 1052. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1030, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 82-103, 111 или 113.
Вариант реализации 1053. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1052, в котором сопряженный олигонуклеотид представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.
Вариант реализации 1054. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 779-1053 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Вариант реализации 1055. Фармацевтическая композиция по варианту реализации 1054, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель выбран из стерильной воды и стерильного солевого раствора.
Вариант реализации 1056. Способ снижения количества или активности целевой нуклеиновой кислоты в клетке, включающий контакт клетки с соединением или сопряженным антисмысловым соединением по любому из вариантов реализации 779-1053 или с фармацевтической композицией по вариантам реализации 1054-1055.
Вариант реализации 1057. Способ по варианту реализации 1056, отличающийся тем, что клетка представляет собой клетку печени.
Вариант реализации 1058. Способ по варианту реализации 1056, отличающийся тем, что клетка представляет собой гепатоцит.
Вариант реализации 1059. Способ по любому из вариантов реализации 1056-1058, отличающийся тем, что клетка находится in vitro.
Вариант реализации 1060. Способ по любому из вариантов реализации 1056-1058, отличающийся тем, что клетка находится в организме животного.
Вариант реализации 1061. Способ по варианту реализации 1060, отличающийся тем, что животное представляет собой мышь.
Вариант реализации 1062. Способ по варианту реализации 1060, отличающийся тем, что животное представляет собой человека.
Вариант реализации 1063. Способ лечения заболевания или состояния у животного, включающий введение фармацевтической композиции по варианту реализации 1054 или 1056 указанному животному и лечение посредством этого заболевания или состояния у животного.
Вариант реализации 1064. Способ по варианту реализации 1063, отличающийся тем, что животное представляет собой мышь.
Вариант реализации 1065. Способ по варианту реализации 1063, отличающийся тем, что животное представляет собой человека.
Вариант реализации 1066. Способ по любому из вариантов реализации 1063-1065, отличающийся тем, что заболевание или состояние представляет собой заболевание или состояние печени.
Вариант реализации 1067. Способ по любому из вариантов реализации 1063-1065, отличающийся тем, что введение является парентеральным.
Вариант реализации 1068. Способ по варианту реализации 1067, отличающийся тем, что введение осуществляют подкожной инъекцией.
Вариант реализации 1069. Способ по варианту реализации 1067, отличающийся тем, что введение осуществляют внутривенной инъекцией.
Вариант реализации 1070. Способ по варианту реализации 1067, отличающийся тем, что введение осуществляют внутримышечной инъекцией.
Вариант реализации 1071. Способ по любому из вариантов реализации 741-748, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид представлен в дозе 1-10 мг/кг.
Вариант реализации 1072. Способ по любому из вариантов реализации 1056-1070, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид представлен в дозе менее 1 мг/кг.
Вариант реализации 1073. Способ по любому из вариантов реализации 1056-1070, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид представлен в дозе более 10 мг/кг.
Вариант реализации 1074. Способ по любому из вариантов реализации 1056-1073, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с периодом введения доз, составляющим по меньшей мере 2 месяца.
Вариант реализации 1075. Способ по любому из вариантов реализации 1056-1073, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с периодом введения доз, составляющим по меньшей мере 4 месяца.
Вариант реализации 1076. Способ по любому из вариантов реализации 1056-1073, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с периодом введения доз, составляющим по меньшей мере 6 месяцев.
Вариант реализации 1077. Способ по любому из вариантов реализации 1056-1073, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз около одной дозы в неделю.
Вариант реализации 1078. Способ по любому из вариантов реализации 1056-1073, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз около одной дозы каждые две недели.
Вариант реализации 1079. Способ по любому из вариантов реализации 1056-1073, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз около одной дозы каждые три недели.
Вариант реализации 1080. Способ по любому из вариантов реализации 1056-1073, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые четыре недели.
Вариант реализации 1081. Способ по любому из вариантов реализации 1056-1073, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые пять недель.
Вариант реализации 1082. Способ по любому из вариантов реализации 1056-1073, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые шесть недель.
Вариант реализации 1083. Способ по любому из вариантов реализации 1056-1073, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые семь недель.
Вариант реализации 1084. Способ по любому из вариантов реализации 1056-1073, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые восемь недель.
Вариант реализации 1085. Сопряженное антисмысловое соединение, содержащее:
антисмысловый олигонуклеотид, содержащий 12-30 связанных нуклеозидов и группу конъюгата, при этом группа конъюгата содержит по меньшей мере один фрагмент, направляющий на клетку.
Вариант реализации 1086. Способ снижения активности или количества белка аполипопротеина С-III в клетке, включающий контакт клетки по меньшей мере с одним сопряженным антисмысловым соединением по любому из вариантов реализации 779-1055; и снижение посредством этого активности или количества белка аполипопротеина С-III в клетке.
Вариант реализации 1087. Способ снижения общего холестерина, включающий контакт клетки по меньшей мере с одним соединением по любому из вариантов реализации 779-1055; и снижение посредством этого общего холестерина.
Вариант реализации 1088. Способ снижения триглицеридов, включающий контакт клетки по меньшей мере с одним соединением по любому из вариантов реализации 779-1055; и снижение посредством этого триглицеридов.
Вариант реализации 1089. Способ снижения LDL, включающий контакт клетки по меньшей мере с одним соединением по любому из вариантов реализации 779-1055; и снижение посредством этого LDL.
Вариант реализации 1090. Способ увеличения HDL, включающий контакт клетки по меньшей мере с одним соединением по любому из вариантов реализации 779-1055; и увеличение посредством этого HDL.
Вариант реализации 1091. Способ по любому из вариантов реализации 1086-1090, отличающийся тем, что клетка находится in vitro.
Вариант реализации 1092. Способ по любому из вариантов реализации 1086-1090, отличающийся тем, что клетка находится в организме животного.
Вариант реализации 1093. Способ по любому из вариантов реализации 1086-1090, отличающийся тем, что животное представляет собой человека.
Вариант реализации 1094. Соединение или сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 1-1055, или его пролекарство.
Вариант реализации 1095. Способ производства антисмыслового олигонуклеотида по любому из вариантов реализации 1-1055.
Вариант реализации 1096. Способ получения антисмыслового олигонуклеотида по любому из вариантов реализации 1-1055.
Вариант реализации 1097. Способ производства сопряженного антисмыслового соединения по любому из вариантов реализации 1-1055, при этом указанный способ включает составление композиции сопряженного антисмыслового соединения для применения у людей, выполнение хроматографического анализа составленного в композицию сопряженного антисмыслового соединения и упаковывание сопряженного антисмыслового соединения в форму, готовую для продажи.
Вариант реализации 1098. Сопряженное соединение, содержащее по меньшей мере одну фосфорную связывающую группу или нейтральную связывающую группу и один или более лигандов.
Вариант реализации 1099. Сопряженное соединение по п. 1098, содержащее два или более лигандов.
Вариант реализации 1100. Сопряженное соединение по п. 1098, содержащее три лиганда.
Вариант реализации 1101. Сопряженное соединение по любому из пп. 1098-1100, в котором лиганд выбран из: полисахарида, модифицированного полисахарида, маннозы, галактозы, производного маннозы, производного галактозы, D-маннопиранозы, L-маннопиранозы, D-арабинозы, L-галактозы, D-ксилофуранозы, L-ксилофуранозы, D-глюкозы, L-глюкозы, D-галактозы, L-галактозы, α-D-маннофуранозы, β-D-маннофуранозы, α-D-маннопиранозы, β-D-маннопиранозы, α-D-глюкопиранозы, β-D-глюкопиранозы, α-D-глюкофуранозы, β-D-глюкофуранозы, α-D-фруктофуранозы, α-D-фруктопиранозы, α-D-галактопиранозы, β-D-галактопиранозы, α-D-галактофуранозы, β-D-галактофуранозы, глюкозамина, сиаловой кислоты, α-D-галактозамина, N-
ацетилгалактозамина, 2-амино-3-O-[(R)-1-карбоксиэтил]-2-дезокси-β-D-глюкопиранозы, 2-дезокси-2-метиламино-L-глюкопиранозы, 4,6-дидезокси-4-формамидо-2,3-ди-О-метил-D-маннопиранозы, 2-дезокси-2-сульфоамино-D-глюкопиранозы, N-гликолоил-α-нейраминовой кислоты, 5-тио-β-D-глюкопиранозы, метил 2,3,4-три-O-ацетил-1-тио-6-О-тритил-α-D-глюкопиранозида, 4-тио-β-D-галактопиранозы, этил 3,4,6,7-тетра-О-ацетил-2-дезокси-1,5-дитио-α-D-глюко-гептопиранозида, 2,5-ангидро-D-аллонитрила, рибозы, D-рибозы, D-4-тиорибозы, L-рибозы, L-4-тиорибозы.
Вариант реализации 1102. Сопряженное соединение по любому из пп. 1098-1101 котором лиганд представляет собой N-ацетилгалактозамин.
Вариант реализации 1103. Сопряженное соединение по любому из пп. 1098-1102, в котором группа конъюгата содержит структуру, выбранную из:
Figure 00000358
Figure 00000359
Figure 00000360
и
Figure 00000361
Figure 00000362
Figure 00000363
Figure 00000364
где n равен от 1 до 12; и
где m равен от 1 до 12.
Вариант реализации 1104. Сопряженное соединение по любому из пп. 1098-1102, в котором сопряженное соединение содержит связку, имеющую структуру, выбранную из:
Figure 00000365
и
Figure 00000366
где L представляет собой либо фосфорную связывающую группу, либо нейтральную связывающую группу;
Z1 представляет собой C(=O)O-R2;
Z2 представляет собой Н, С1-С6 алкил или замещенный C1-С6 алкил;
R2 представляет собой Н, C1-C6 алкил или замещенный C1-С6 алкил; и
каждый m1 независимо равен от 0 до 20, при этом по меньшей мере один m1 больше 0 для каждой связки.
Вариант реализации 1105. Сопряженное соединение по п. 1104, в котором связка имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000367
и
Figure 00000368
где Z2 представляет собой Н или СН3; и
каждый m1 независимо равен от 0 до 20, при этом по меньшей мере один m1 больше 0 для каждой связки.
Вариант реализации 1106. Сопряженное соединение по любому из пп. 1098-1102, в котором связка имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000369
;
Figure 00000370
;
Figure 00000371
;
где n равен от 1 до 12; и
где m равен от 1 до 12.
Вариант реализации 1107. Сопряженное соединение по любому из пп. 1098-1106, в котором указанное сопряженное соединение ковалентно присоединено к олигонуклеотиду.
Вариант реализации 1108. Олигомерное соединение, содержащее олигонуклеотид и по меньшей мере одну группу конъюгата, при этом по меньшей мере одна группа конъюгата представляет собой сопряженное соединение по любому из пп. 1098-1108.
Вариант реализации 1109. Соединение, имеющее формулу (V):
Figure 00000372
где один из Т3 или Т4 выбран из: GalNAc3-1a, GalNAc3-2a, GalNAc3-3a, GalNAc3-4a, GalNAc3-5a, GalNAc3-6a, GalNAc3-7a, GalNAc3-8a, GalNAc3-9a, GalNAc3-10a, GalNAc3-11a, GalNAc3-12a, GalNAc3-13a, GalNAc3-14a, GalNAc3-15a, GalNAc3-16a, GalNAc3-17a, GalNAc3-18a, GalNAc3-19a, GalNAc3-20a, GalNAc3-21a или GalNAc3-22a,
а другой из T3 или Т4 выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения; и где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.
Вариант реализации 1110. Соединение, имеющее формулу (Va):
Figure 00000373
где один из Т3 или Т4 выбран из: GalNAc3-1a, GalNAc3-2a, GalNAc3-3a, GalNAc3-4a, GalNAc3-5a, GalNAc3-6a, GalNAc3-7a, GalNAc3-8a, GalNAc3-9a, GalNAc3-10a, GalNAc3-11a, GalNAc3-12a, GalNAc3-13a, GalNAc3-14a, GalNAc3-15a, GalNAc3-16a, GalNAc3-17a, GalNAc3-18a, GalNAc3-19a, GalNAc3-20a, GalNAc3-21a или GalNAc3-22a, а другой из Т3 или Т4 выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения; и где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент; и где Q13 выбран из: галогена, ОСН3, OCF3, ОСН2СН3, OCH2CF3, ОСН2-СН=СН2, O(СН2)2-ОСН3(МОЕ), O(СН2)2-O(СН2)2-N(CH3)2, OCH2C(=O)-N(H)CH3, OCH2C(=O)-N(H)-(СН2)2-N(CH3)2 и OCH2-N(H)-C(=NH)NH2.
Вариант реализации 1111. Соединение по п. 1109 или 1110, в котором Вх выбран из аденина, гуанина, тимина, урацила или цитозина.
Вариант реализации 1112. Соединение по любому из пп. 1109-1111, в котором Q13 представляет собой O(СН2)2-ОСН3.
Вариант реализации 1113. Соединение, имеющее формулу (XVI):
Figure 00000374
где:
Т2 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1114. Соединение, имеющее формулу (XVII):
Figure 00000375
где:
Т2 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1115. Соединение, имеющее формулу (XVIII):
Figure 00000376
где:
Т2 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1116. Соединение, имеющее формулу (XIX):
Figure 00000377
где:
Т2 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1117. Соединение, имеющее формулу (XX):
Figure 00000378
где:
Т2 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1118. Соединение, имеющее формулу (XXI):
Figure 00000379
где:
Т2 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1119. Соединение, имеющее формулу (XXII):
Figure 00000380
где:
Т2 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1120. Соединение, имеющее формулу (XXIII):
Figure 00000381
где:
Т2 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1121. Соединение, имеющее формулу (XXIIIa):
Figure 00000382
где:
Т2 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1122. Соединение, имеющее формулу (XXIV):
Figure 00000383
где:
Т2 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1123. Соединение, имеющее формулу (XXIVa):
Figure 00000384
где:
Т2 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1124. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000385
где
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;
В представляет собой расщепляемый фрагмент
С представляет собой линкер конъюгата
D представляет собой группу ветвления
каждый Е представляет собой связку;
каждый F представляет собой лиганд; и
q представляет собой целое число от 1 до 5.
Вариант реализации 1125. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000386
где:
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;
В представляет собой расщепляемый фрагмент
С представляет собой линкер конъюгата
D представляет собой группу ветвления
каждый Е представляет собой связку;
каждый F представляет собой лиганд;
n1 равен 0 или 1; и
q представляет собой целое число от 1 до 5.
Вариант реализации 1126. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000387
где
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;
В представляет собой расщепляемый фрагмент;
С представляет собой линкер конъюгата;
каждый Е представляет собой связку;
каждый F представляет собой лиганд; и
q представляет собой целое число от 1 до 5.
Вариант реализации 1127. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000388
где
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;
С представляет собой линкер конъюгата;
D представляет собой группу ветвления;
каждый Е представляет собой связку;
каждый F представляет собой лиганд; и
q представляет собой целое число от 1 до 5.
Вариант реализации 1128. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000389
где
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;
С представляет собой линкер конъюгата;
каждый Е представляет собой связку;
каждый F представляет собой лиганд; и
q представляет собой целое число от 1 до 5.
Вариант реализации 1129. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000390
где
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;
В представляет собой расщепляемый фрагмент;
D представляет собой группу ветвления;
каждый Е представляет собой связку;
каждый F представляет собой лиганд; и
q представляет собой целое число от 1 до 5.
Вариант реализации 1130. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000391
где
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;
В представляет собой расщепляемый фрагмент;
каждый Е представляет собой связку;
каждый F представляет собой лиганд; и
q представляет собой целое число от 1 до 5.
Вариант реализации 1131. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000392
где
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;
D представляет собой группу ветвления;
каждый Е представляет собой связку;
каждый F представляет собой лиганд; и
q представляет собой целое число от 1 до 5.
Вариант реализации 1132. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000393
Figure 00000394
Figure 00000395
Figure 00000396
Figure 00000397
Figure 00000398
Figure 00000399
и
Figure 00000400
где каждый L независимо представляет собой фосфорную связывающую группу или нейтральную связывающую группу; и
каждый n независимо равен от 1 до 20.
Вариант реализации 1133. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000401
Figure 00000402
Figure 00000403
Figure 00000404
Figure 00000405
Figure 00000406
Figure 00000407
Figure 00000408
и
Figure 00000409
Вариант реализации 1134. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором линкер конъюгата имеет структуру:
Figure 00000410
Вариант реализации 1135. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором линкер конъюгата имеет одну из структур, выбранных из:
Figure 00000411
Figure 00000412
и
Figure 00000413
Вариант реализации 1136. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором линкер конъюгата имеет одну из структур, выбранных из:
Figure 00000414
и
Figure 00000415
Вариант реализации 1137. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором линкер конъюгата имеет одну из структур, выбранных из:
Figure 00000416
и
Figure 00000417
Вариант реализации 1138. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором линкер конъюгата содержит пирролидин.
Вариант реализации 1139. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором линкер конъюгата не содержит пирролидин.
Вариант реализации 1140. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором линкер конъюгата содержит ПЭГ.
Вариант реализации 1141. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором линкер конъюгата содержит амид.
Вариант реализации 1142. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором линкер конъюгата не содержит амид.
Вариант реализации 1143. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором линкер конъюгата содержит полиамид.
Вариант реализации 1144. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором линкер конъюгата содержит амин.
Вариант реализации 1145. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором линкер конъюгата содержит одну или более дисульфидных связей.
Вариант реализации 1146. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором линкер конъюгата содержит белковый связывающий фрагмент.
Вариант реализации 1147. Сопряженное антисмысловое соединение по п. 1146, в котором белковый связывающий фрагмент содержит липид.
Вариант реализации 1148. Сопряженное антисмысловое соединение по п. 1146, в котором белковый связывающий фрагмент выбран из: холестерина, холевой кислоты, адамантан-уксусной кислоты, 1-пирен-масляной кислоты, дигидротестостерона, 1,3-бис-O(гексадецил)глицерина, геранилоксигексиловой группы, гексадецилглицерина,
борнеола, ментола, 1,3-пропандиола, гептадециловой группы, пальмитиновой кислоты, миристиновой кислоты, O3-(олеоил)литохолевой кислоты, O3-(олеоил)холеновой кислоты, диметокситритила или феноксазина, витамина (например, фолата, витамина А, витамина Е, биотина, пиридоксаля), пептида, углевода (например, моносахарида, дисахарида, трисахарида, тетрасахарида, олигосахарида, полисахарида), эндосомолитического компонента, стероида (например, уваола, гецигенина, диосгенина), терпена (например, тритерпена, например, сарсасапогенина, фриделина, литохолевой кислоты, дериватизованной эпифриделанолом) или катионного липида.
Вариант реализации 1149. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1146-1147, в котором белковый связывающий фрагмент представляет собой насыщенную или ненасыщенную жирную кислоту с длиной цепи от С16 до С22, холестерин, холевую кислоту, витамин Е, адамантан или 1-пентафторпропил.
Вариант реализации 1150. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1128, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000418
Figure 00000419
Figure 00000420
Figure 00000421
Figure 00000422
Figure 00000423
Figure 00000424
и
Figure 00000425
где каждый n независимо равен от 1 до 20; и р равен от 1 до 6.
Вариант реализации 1151. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1128, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000426
и
Figure 00000427
где каждый n независимо равен от 1 до 20.
Вариант реализации 1152. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1128, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000428
Figure 00000429
Figure 00000430
Figure 00000431
Figure 00000432
Figure 00000433
Figure 00000434
Figure 00000435
Figure 00000436
Figure 00000437
Figure 00000438
Figure 00000439
Figure 00000440
и
Figure 00000441
Вариант реализации 1153. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1128, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000442
и
Figure 00000443
где n равен от 1 до 20.
Вариант реализации 1154. Сопряженное антисмысловое соединение по п. 1124-1154, в котором группа ветвления имеет одну из следующих структур:
Figure 00000444
;
Figure 00000445
и
Figure 00000446
где каждый A1 независимо представляет собой О, S, С=O или NH; и
каждый n независимо равен от 1 до 20.
Вариант реализации 1155. Сопряженное антисмысловое соединение по п. 1124-1154, в котором группа ветвления имеет одну из следующих структур:
Figure 00000447
и
Figure 00000448
где каждый А1 независимо представляет собой О, S, С=O или NH; и
каждый n независимо равен от 1 до 20.
Вариант реализации 1156. Сопряженное антисмысловое соединение по п. 1124-1154, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:
Figure 00000449
Вариант реализации 1157. Сопряженное антисмысловое соединение по п. 1124-1154, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:
Figure 00000450
Вариант реализации 1158. Сопряженное антисмысловое соединение по п. 1124-1154, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:
Figure 00000451
Вариант реализации 1159. Сопряженное антисмысловое соединение по п. 1124-1154, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:
Figure 00000452
Вариант реализации 1160. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1154, в котором группа ветвления содержит простой эфир.
Вариант реализации 1161. Сопряженное антисмысловое соединение поп.1124-1154, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:
Figure 00000453
Figure 00000454
Figure 00000455
и
Figure 00000456
каждый n независимо равен от 1 до 20; и
m равен от 2 до 6.
Вариант реализации 1162. Сопряженное антисмысловое соединение по п. 1124-1154, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:
Figure 00000457
Figure 00000458
и
Figure 00000459
Вариант реализации 1163. Сопряженное антисмысловое соединение по п. 1124-1154, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:
Figure 00000460
Вариант реализации 1164. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1154, в котором группа ветвления содержит:
Figure 00000461
Figure 00000462
Figure 00000463
Figure 00000464
или
Figure 00000465
где каждый j представляет собой целое число от 1 до 3; и
где каждый n представляет собой целое число от 1 до 20.
Вариант реализации 1165. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1154, в котором группа ветвления содержит:
Figure 00000466
Figure 00000467
Figure 00000468
Figure 00000469
или
Figure 00000470
Вариант реализации 1166. Сопряженное антисмысловое соединение по п. 1124-1165, в котором каждая связка выбрана из:
Figure 00000471
и
Figure 00000472
где L выбран из фосфорной связывающей группы и нейтральной связывающей группы;
Z1 представляет собой С(=O)O-R2;
Z2 представляет собой Н, С1-С6 алкил или замещенный С1-С6 алкил;
R2 представляет собой Н, С1-С6 алкил или замещенный С1-С6 алкил; и
каждый m1 независимо равен от 0 до 20, при этом по меньшей мере один m1 больше 0 для каждой связки.
Вариант реализации 1167. Сопряженное антисмысловое соединение по п. 1124-1165, в котором каждая связка выбрана из:
Figure 00000473
и
Figure 00000474
где Z2 представляет собой Н или СН3; и
каждый m2 независимо равен от 0 до 20, при этом по меньшей мере один m2 больше 0 для каждой связки.
Вариант реализации 1168. Сопряженное антисмысловое соединение по п. 1124-1165, в котором каждая связка выбрана из:
Figure 00000475
Figure 00000476
Figure 00000477
где n равен от 1 до 12; и
где m равен от 1 до 12.
Вариант реализации 1169. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1165, в котором по меньшей мере одна связка содержит ПЭГ.
Вариант реализации 1170. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1165, в котором по меньшей мере одна связка содержит амид.
Вариант реализации 1171. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1165, в котором по меньшей мере одна связка содержит полиамид.
Вариант реализации 1172. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1165, в котором по меньшей мере одна связка содержит амин.
Вариант реализации 1173. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1165, в котором по меньшей мере две связки отличны друг от друга.
Вариант реализации 1174. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1165, в котором все связки являются одинаковыми.
Вариант реализации 1175. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1165, в котором каждая связка выбрана из:
Figure 00000478
Figure 00000479
Figure 00000480
Figure 00000481
Figure 00000482
где каждый n независимо равен от 1 до 20; и
каждый р равен от 1 до около 6.
Вариант реализации 1176. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1165, в котором каждая связка выбрана из:
Figure 00000483
Figure 00000484
Figure 00000485
Figure 00000486
Figure 00000487
Figure 00000488
и
Figure 00000489
.
Вариант реализации 1177. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124 1165, в котором каждая связка имеет следующую структуру:
Figure 00000490
где каждый n независимо равен от 1 до 20.
Вариант реализации 1178. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1165, в котором каждая связка имеет следующую структуру:
Figure 00000491
Вариант реализации 1179. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1178, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит по меньшей мере один лиганд.
Вариант реализации 1180. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1178, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит один лиганд.
Вариант реализации 1181. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1178, в котором направляющий фрагмент содержит два лиганда.
Вариант реализации 1182. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1178, в котором направляющий фрагмент содержит три лиганда.
Вариант реализации 1183. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1179-1182, в котором каждый лиганд ковалентно присоединен к каждой связке.
Вариант реализации 1184. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1179-1182, в котором по меньшей мере один лиганд представляет собой N-ацетилгалактозамин (GalNAc).
Вариант реализации 1185. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1179-1182, в котором каждый лиганд представляет собой N-ацетилгалактозамин (GalNAc).
Вариант реализации 1186. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1179-1182, в котором лиганд выбран из: полисахарида, модифицированного полисахарида, маннозы, галактозы, производного маннозы, производного галактозы, D-маннопиранозы, L-маннопиранозы, D-арабинозы, L-галактозы, D-ксилофурэкозы, L-ксилофуранозы, D-глюкозы, L-глюкозы, D-галактозы, L-галактозы, α-D-маннофуранозы, β-D-маннофуранозы, α-D-маннопиранозы, β-D-маннопиранозы, α-D-глюкопиранозы, β-D-глюкопиранозы, α-D-глюкофуранозы, β-D-глюкофуранозы, α-D-фруктофуранозы, α-D-фруктопиранозы, α-D-галактопиранозы, β-D-галактопиранъзы, α-D-галактофуранозы, β-D-галактофуранозы, глюкозамина, сиаловой кислоты, α-D-галактозамина, N-ацетилгалактозамина, 2-амино-3-D-[(R)-1-карбоксиэтил]-2-дезокси-β-D-глюкопиранозы, 2-дезокси-2-метиламино-L-глюкопиранозы, 4,6-дидезокси-4-формамидо-2,3-ди-O-метил-D-маннопиранозы, 2-дезокси-2-сульфоамино-D-глюкопиранозы, N-гликолоил-α-нейраминовой кислоты, 5-тио-β-D-глюкопиранозы, метил 2,3,4-три-O-ацетил-1-тио-6-D-тритил-α-D-глюкопиранозида, 4-tho-β-D-галактопиранозы, этил 3,4,6,7-тетра-O-ацетил-2-дезокси-1,5-дитио-α-D-глюко-гептопиранозида, 2,5-ангидро-D-аллонитрила, рибозы, D-рибозы, D-4-тиорибозы, L-рибозы, L-4-тиорибозы.
Вариант реализации 1187. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1179-1182, в котором лиганд представляет собой галактозу.
Вариант реализации 1188. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1179-1182, в котором лиганд представляет манноза-6-фосфат.
Вариант реализации 1189. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1179-1182, в котором каждый лиганд выбран из:
Figure 00000492
и
Figure 00000493
где каждый R1 выбран из ОН и NHCOOH.
Вариант реализации 1190. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1179-1182, в котором каждый лиганд выбран из:
Figure 00000494
Figure 00000495
и
Figure 00000496
Вариант реализации 1191. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1179-1182, в котором каждый лиганд имеет следующую структуру:
Figure 00000497
Вариант реализации 1192. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1179-1182, в котором каждый лиганд имеет следующую структуру:
Figure 00000498
Вариант реализации 1193. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000499
Вариант реализации 1194. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000500
Вариант реализации 1195. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000501
где каждый n независимо равен от 1 до 20.
Вариант реализации 1196. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000502
Вариант реализации 1197. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000503
Вариант реализации 1198. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000504
Вариант реализации 1199. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000505
Вариант реализации 1200. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000506
Вариант реализации 1201. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000507
Вариант реализации 1202. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000508
Вариант реализации 1203. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000509
Вариант реализации 1204. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000510
Вариант реализации 1205. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000511
Вариант реализации 1206. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000512
Вариант реализации 1207. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000513
Вариант реализации 1208. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000514
Вариант реализации 1209. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000515
Вариант реализации 1210. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124 1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000516
Вариант реализации 1211. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000517
Вариант реализации 1212. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000518
Вариант реализации 1213. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000519
Вариант реализации 1214. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000520
Вариант реализации 1215. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000521
Вариант реализации 1216. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:
Figure 00000522
Вариант реализации 1217. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000523
где каждый n независимо равен от 1 до 20;
Q13 представляет собой Н или O(СН2)2-ОСН3ОСН3;
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид; и
Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.
Вариант реализации 1218. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000524
где каждый n независимо равен от 1 до 20;
Q13 представляет собой Н или O(СН2)2-OCH3;
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид; и
Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.
Вариант реализации 1219. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000525
где каждый n независимо равен от 1 до 20;
Q13 представляет собой Н или O(СН2)2-OCH3;
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;
Z представляет собой Н или связанную твердую подложку; и
Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.
Вариант реализации 1220. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000526
где каждый n независимо равен от 1 до 20;
Q13 представляет собой Н или O(СН2)2-OCH3;
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;
Z представляет собой Н или связанную твердую подложку; и
Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.
Вариант реализации 1221. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000527
где Q13 представляет собой Н или O(СН2)2-OCH3;
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид; и
Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.
Вариант реализации 1222. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000528
где Q13 представляет собой Н или O(СН2)2-OCH3;
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид; и
Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.
Вариант реализации 1223. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000529
где Q13 представляет собой Н или O(СН2)2-OCH3;
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид; и
Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.
Вариант реализации 1224. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000530
где Q13 представляет собой Н или O(СН2)2-ОСН3;
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид; и
Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.
Вариант реализации 1225. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000531
где Q13 представляет собой Н или O(СН2)2-ОСН3;
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид; и
Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.
Вариант реализации 1226. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000532
где Q13 представляет собой Н или O(СН2)2-ОСН3;
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид; и
Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.
Вариант реализации 1227. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000533
где Q13 представляет собой Н или O(СН2)2-ОСН3ОСН3;
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид; и
Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.
Вариант реализации 1228. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000534
где Q13 представляет собой Н или O(СН2)2-OCH3;
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид; и
Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.
Вариант реализации 1229. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000535
где Q13 представляет собой Н или O(СН2)2-ОСН3;
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид; и
Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.
Вариант реализации 1230. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000536
где Q13 представляет собой Н или O(СН2)2-ОСН3;
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид; и
Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.
Вариант реализации 1231. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:
Figure 00000537
где Q13 представляет собой Н или O(СН2)2-ОСН3;
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид; и
Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.
Вариант реализации 1232. Соединение по любому из пп. 1217-1231, в котором Вх выбран из аденина, гуанина, тимина, урацила или цитозина.
Вариант реализации 1233. Соединение по любому из пп. 1217-1231, в котором Вх представляет собой аденин.
Вариант реализации 1234. Соединение по любому из пп. 1217-1231, в котором Вх представляет собой тимин.
Вариант реализации 1235. Соединение по любому из пп. 1217-1234, в котором Q13 представляет собой O(СН2)2-ОСН3.
Вариант реализации 1236. Соединение по любому из пп. 1217-1234, в котором Q13 представляет собой Н.
Вариант реализации 1237. Сопряженный олигонуклеотид, содержащий олигонуклеотид и группу конъюгата, при этом группа конъюгата представляет собой любую группу конъюгата по любому из пп. 1098-1236.
Вариант реализации 1238. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1237, в котором олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид.
Вариант реализации 1239. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1237, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид содержит модифицированное основание.
Вариант реализации 1240. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1238 или 1239, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид содержит заменитель сахара.
Вариант реализации 1241. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1240, в котором заменитель сахара представляет собой тетрагидропиран.
Вариант реализации 1242. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1241, в котором тетрагидропиран представляет собой F-HNA.
Вариант реализации 1243. Сопряженный олигонуклеотид по любому из пп. 1238-1242, в котором остальная часть олигонуклеотида содержит по меньшей мере один нуклеозид, содержащий модифицированный сахар.
Вариант реализации 1244. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1243, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, содержащий модифицированный сахар, выбран из бициклического нуклеозида и 2'-модифицированного нуклеозида.
Вариант реализации 1245. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1244, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид представляет собой бициклический нуклеозид.
Вариант реализации 1246. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1245, в котором бициклический нуклеозид представляет собой (4'-СН2-O-2') BNA нуклеозид.
Вариант реализации 1247. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1245, в котором бициклический нуклеозид представляет собой (4'-(СН2)2-O-2') BNA нуклеозид.
Вариант реализации 1248. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1245, в котором бициклический нуклеозид представляет собой (4'-С(СН3)Н-O-2') BNA нуклеозид.
Вариант реализации 1249. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1244, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид представляет собой 2'-модифицированный нуклеозид.
Вариант реализации 1250. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1249, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид выбран из 2'-F нуклеозида, 2'-OCH3 нуклеозида и 2'-O(СН2)2OCH3 нуклеозида.
Вариант реализации 1251. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1250, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид представляет собой 2'-F нуклеозид.
Вариант реализации 1252. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1250, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид представляет собой 2'-OCH3 нуклеозид.
Вариант реализации 1253. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1250, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид представляет собой 2'-O(СН2)2OCH3 нуклеозид.
Вариант реализации 1254. Сопряженный олигонуклеотид по любому из пп. 1237-1253, в котором олигонуклеотид содержит по меньшей мере один немодифицированный нуклеозид.
Вариант реализации 1255. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1254, в котором немодифицированный нуклеозид представляет собой рибонуклеозид.
Вариант реализации 1256. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1254, в котором немодифицированный нуклеозид представляет собой дезоксирибонуклеозид.
Вариант реализации 1257. Сопряженный олигонуклеотид по любому из пп. 1237-1256, в котором олигонуклеотид содержит по меньшей мере два немодифицированных нуклеозида.
Вариант реализации 1258. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1257, в котором по меньшей мере два модифицированных нуклеозида содержат одинаковую модификацию.
Вариант реализации 1259. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1257, в котором по меньшей мере два модифицированных нуклеозида содержат различные модификации.
Вариант реализации 1260. Сопряженный олигонуклеотид по любому из пп. 1257-1259, в котором по меньшей мере один по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов содержит заменитель сахара.
Вариант реализации 1261. Сопряженный олигонуклеотид по любому из пп. 1257-1260, в котором по меньшей мере один по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов содержит 2'-модификацию.
Вариант реализации 1262. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1261, в котором каждый по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов независимо выбран из 2'-F нуклеозидов, 2'-OCH3 нуклеозидов и 2'-O(СН2)2OCH3 нуклеозидов.
Вариант реализации 1263. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1262, в котором каждый по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов представляет собой 2'-F нуклеозид.
Вариант реализации 1264. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1262, в котором каждый по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов представляет собой 2'-OCH3 нуклеозид.
Вариант реализации 1265. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1262, в котором каждый по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов представляет собой 2'-O(СН2)2ОСН3 нуклеозид.
Вариант реализации 1266. Сопряженный олигонуклеотид по любому из пп. 1237-1265, в котором по существу каждый нуклеозид указанного олигонуклеотида представляет собой модифицированный нуклеозид.
Вариант реализации 1267. Сопряженный олигонуклеотид по любому из пп. 1237-1257 или 1260-1266, в котором каждый нуклеозид указанного олигонуклеотида представляет собой модифицированный нуклеозид.
Вариант реализации 1268. Сопряженный олигонуклеотид по любому из пп. 1237-1267, в котором олигонуклеотид является односпиральным.
Вариант реализации 1269. Сопряженный олигонуклеотид по любому из пп. 1237-1267, в котором олигонуклеотид является двухспиральным.
Вариант реализации 1270. Сопряженный олигонуклеотид по любому из пп. 1237-1267, в котором олигонуклеотид представляет собой антисмысловое соединение.
Вариант реализации 1271. Сопряженный олигонуклеотид по любому из пп. 1237-1267, в котором олигонуклеотид представляет собой олигонуклеотид на основе RISC.
Вариант реализации 1272. Сопряженный олигонуклеотид по любому из пп. 1237-1267, отличающийся тем, что олигонуклеотид активирует путь RISC.
Вариант реализации 1273. Сопряженный олигонуклеотид по любому из пп. 1237-1267, в котором олигонуклеотид представляет собой антисмысловое соединение на основе РНКазы Н.
Вариант реализации 1274. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1273, в котором группа конъюгата присоединена к 5'-концевому нуклеозиду антисмыслового олигонуклеотида.
Вариант реализации 1275. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1273, в котором группа конъюгата присоединена к 3'-концевому нуклеозиду антисмыслового олигонуклеотида.
Вариант реализации 1276. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1273, в котором группа конъюгата присоединена к внутреннему нуклеозиду антисмыслового олигонуклеотида.
Вариант реализации 1277. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1273, в котором группа конъюгата увеличивает захват сопряженного олигонуклеотидного соединения в гепатоцит, по сравнению с несопряженным олигонуклеотидным соединением.
Вариант реализации 1278. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1273, в котором группа конъюгата увеличивает захват сопряженного олигонуклеотидного соединения в клетке печени, по сравнению с несопряженным олигонуклеотидным соединением.
Вариант реализации 1279. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1273, в котором группа конъюгата увеличивает накопление сопряженного олигонуклеотидного соединения в печени, по сравнению с несопряженным олигонуклеотидным соединением.
Вариант реализации 1280. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1273, в котором группа конъюгата снижает накопление сопряженного олигонуклеотидного соединения в почках, по сравнению с несопряженным олигонуклеотидным соединением.
Вариант реализации 1281. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1237-1265 или 1268-1280, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет сахарный мотив, содержащий:
5'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 5'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 5'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 3'-ближайший нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид;
3'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 3'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 3'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 5'-ближайший нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и
центральную область между 5'-областью и 3'-областью, состоящую из 5-10 связанных нуклеозидов центральной области, каждый независимо выбран из: модифицированного нуклеозида и немодифицированного дезоксинуклеозида, при этом 5'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид, и 3'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеотид.
Вариант реализации 1282. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1281, в котором 5'-область состоит из 2 связанных нуклеозидов 5'-области.
Вариант реализации 1283. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1281, в котором 5'-область состоит из 3 связанных нуклеозидов 5'-области.
Вариант реализации 1284. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1281, в котором 5'-область состоит из 4 связанных нуклеозидов 5'-области.
Вариант реализации 1285. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1281, в котором 5'-область состоит из 5 связанных нуклеозидов 5'-области.
Вариант реализации 1286. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1281-1285, в котором 3'-область состоит из 2 связанных нуклеозидов 3'-области.
Вариант реализации 1287. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1281-1285, в котором 3'-область состоит из 3 связанных нуклеозидов 3'-области.
Вариант реализации 1288. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1281-1285, в котором 3'-область состоит из 4 связанных нуклеозидов 3'-области.
Вариант реализации 1289. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1281-1285, в котором 3'-область состоит из 5 связанных нуклеозидов 3'-области.
Вариант реализации 1290. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1281-1289, в котором центральная область состоит из 5 связанных нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 1291. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1281-1289, в котором центральная область состоит из 6 связанных нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 1292. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1281-1289, в котором центральная область состоит из 7 связанных нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 1293. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1281-1289, в котором центральная область состоит из 8 связанных нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 1294. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1281-1289, в котором центральная область состоит из 9 связанных нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 1295. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1281-1289, в котором центральная область состоит из 10 связанных нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 1296. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1281-1295, в котором сопряженный олигонуклеотид состоит из 14-26 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 1297. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1281-1295, в котором сопряженный олигонуклеотид состоит из 15-25 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 1298. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1281-1295, в котором сопряженный олигонуклеотид состоит из 16-20 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 1299. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1281-1298, в котором каждый модифицированный нуклеозид независимо содержит 2'-замещенный сахарный фрагмент или бициклический сахарный фрагмент.
Вариант реализации 1300. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1299, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид содержит 2'-замещенный сахарный фрагмент.
Вариант реализации 1301. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1300, в котором каждый модифицированный нуклеозид, содержащий 2'-замещенный сахарный фрагмент, содержит 2'-заместитель, независимо выбранный из: галогена, необязательно замещенного аллила, необязательно замещенного амино, азидо, необязательно замещенного SH, CN, OCN, CF3, OCF3, О, S или N(Rm)-алкила; О, S или N(Rm)-алкенила; О, S или N(Rm)-алкинила; необязательно замещенного О-алкиленил-О-алкила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного алкарила,
необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного О-алкарила, необязательно замещенного О-аралкила, O(СН2)2SCH3, O-(СН2)2-O-N(Rm)(Rn) или О-СН2-C(=O)-N(Rm)(Rn), где каждый Rm и Rn независимо представляет собой Н, амино-защитную группу или замещенный или незамещенный C1-С10 алкил; где каждая необязательно замещенная группа необязательно замещена группой заместителя, независимо выбранной из: гидроксила, амино, алкокси, карбокси, бензила, фенила, нитро (NO2), тиола, тиоалкокси (S-алкила), галогена, алкила, арила, алкенила и алкинила.
Вариант реализации 1302. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1300, в котором каждый 2'-заместитель независимо выбран из: галогена, ОСН3, OCH2F, OCHF2, OCF3, ОСН2СН3, O(СН2)2F, OCH2CHF2, OCH2CF3, OCH2-CH=СН2, O(СН2)2-OCH3, O(СН2)2-SCH3, O(СН2)2-OCF3, O(СН2)3-N(R1)(R2), O(СН2)2-ON(R1)(R2), O(СН2)2-O(СН2)2-N(R1)(R2), OCH2C(=O)-N(R1)(R2), OCH2C(=O)-N(R3)-(СН2)2-N(R1)(R2) и O(СН2)2-N(R3)-C(=NR4)[N(R1)(R2)]; где каждый R1, R2, R3 и R4 независимо представляет собой Н или С1-С6 алкил.
Вариант реализации 1303. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1300, в котором каждый 2'-заместитель независимо выбран из: галогена, ОСН3, OCF3, ОСН2СН3, OCH2CF3, ОСН2-СН=СН2, O(СН2)2-ОСН3ОСН3 (МОЕ), O(СН2)2-O(СН2)2-N(CH3)2 OCH2C(=O)-N(H)CH3, OCH2C(=O)-N(H)-(СН2)2-N(CH3)2 и OCH2-N(H)-C(=NH)NH2.
Вариант реализации 1304. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1300, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид содержит 2'-MOE сахарный фрагмент.
Вариант реализации 1305. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1300, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид содержит 2'-ОМе сахарный фрагмент.
Вариант реализации 1306. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1300, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид содержит 2'-F сахарный фрагмент.
Вариант реализации 1307. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1281-1298, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, содержащий заменитель сахара.
Вариант реализации 1308. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1307 в котором модифицированный нуклеозид содержит F-HNA сахарный фрагмент
Вариант реализации 1309. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1307, в котором модифицированный нуклеозид содержит HNA сахарный фрагмент.
Вариант реализации 1310. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1281-1298, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, содержащий бициклический сахарный фрагмент.
Вариант реализации 1311. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п.1310, в котором бициклический сахарный фрагмент представляет собой cEt сахарный фрагмент.
Вариант реализации 1312. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1310, в котором бициклический сахарный фрагмент представляет собой LNA сахарный фрагмент.
Вариант реализации 1313. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1312, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1314. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1238, в котором каждая межнуклеозидная связь сопряженного олигонуклеотида представляет собой модифицированную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1315. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1313, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную связь и по меньшей мере одну немодифицированную фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1316. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1315, в котором по меньшей мере одна модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1317. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1315, в котором каждая модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1318. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1314, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 2 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.
Вариант реализации 1319. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1314, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 3 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.
Вариант реализации 1320. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1314, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 4 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.
Вариант реализации 1321. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1314, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 5 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1322. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1314, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 6 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1323. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1314, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 7 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1324. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1314, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 8 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1325. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1314, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 9 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1326. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1314, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 10 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1327. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1315-1326, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 16 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1328. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1315-1326, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 15 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1329. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1315-1326, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 14 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1330. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1315-1326, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 13 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1331. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1315-1326, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 12 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1332. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1315-1326, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 11 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1333. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1315-1326, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 10 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1334. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1315-1326, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 9 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1335. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1315-1326, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 8 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1336. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1315-1326, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 7 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1337. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1315-1326, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 6 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1338. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1337, в котором каждая концевая межнуклеозидная связь сопряженного олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1339. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1314 или 1327-1338, в котором каждая межнуклеозидная связь, связывающая два дезоксинуклеозида сопряженного олигонуклеотида, представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1340. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1314 или 1327-1339, в котором каждая неконцевая межнуклеозидная связь, связывающая два модифицированных нуклеозида сопряженного олигонуклеотида, представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1341. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1314 или 1327-1340, в котором каждая неконцевая межнуклеозидная связь сопряженного олигонуклеотида, которая находится в положении 3' модифицированного нуклеозида, представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1342. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1314 или 1327-1341, в котором каждая межнуклеозидная связь сопряженного олигонуклеотида, который находится в положении 3' дезоксинуклеозида, представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1343. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1314 или 1327-1342, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет химический мотив, выбранный из:
MsMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMsM
MsMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMsM
MsMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMyMsM
MsMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMsM
MsMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMsM
MsMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMyMsM
MsMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMsM
MsMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMsM
MsMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMyMsM
MsMyMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMyMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMsM
MsMyMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMsM; и
MsMyMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMyMsM;
где каждый M независимо представляет собой модифицированный нуклеозид, каждый D представляет собой дезоксинуклеозид; каждый s представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь, и каждый у представляет собой либо фосфодиэфирную межнуклеозидную связь, либо тиофосфатную межнуклеозидную связь, при условии, что по меньшей мере один у представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1344. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1314 или 1327-1342, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет химический мотив, выбранный из:
MsMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMsM
MsMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMsM
MsMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMoMsM
MsMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMsM
MsMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMsM
MsMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMoMsM
MsMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMsM
MsMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMsM
MsMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMoMsM
MsMoMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMoMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMsM
MsMoMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMsM; и
MsMoMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMoMsM;
где каждый M независимо представляет собой модифицированный нуклеозид, каждый D представляет собой дезоксинуклеозид; каждый о представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь, и каждый s представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1345. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1343 или 1344, в котором каждый М независимо выбран из: 2'-МОЕ нуклеозида и бициклического нуклеозида.
Вариант реализации 1346. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1345, в котором каждый М независимо выбран из 2'-МОЕ нуклеозида, cEt нуклеозида и LNA нуклеозида.
Вариант реализации 1347. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1345 или 1346, в котором каждый М представляет собой 2'-МОЕ нуклеозид.
Вариант реализации 1348. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1345 или 1346, в котором каждый М представляет собой cEt нуклеозид.
Вариант реализации 1349. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по пп 1345 или 1346, в котором каждый М представляет собой LNA нуклеозид.
Вариант реализации 1350. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пл. 1237-1349, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 8 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.
Вариант реализации 1351. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1349, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 10 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.
Вариант реализации 1352. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1349, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет последовательноегь нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 12 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.
Вариант реализации 1353. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1349, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет последовательность
нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 14 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.
Вариант реализации 1354. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1349, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 16 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.
Вариант реализации 1355. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1349, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 18 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.
Вариант реализации 1356. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1349, в котором сопряженный олигонуклеотид по меньшей мере на 90% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
Вариант реализации 1357. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1349, в котором сопряженный олигонуклеотид по меньшей мере на 95% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
Вариант реализации 1358. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1349, в котором сопряженный олигонуклеотид на 100% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
Вариант реализации 1359. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1350-1358, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой пре-мРНК.
Вариант реализации 1360. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1350-1358, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой мРНК.
Вариант реализации 1361. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1350-1358, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой микроРНК.
Вариант реализации 1362. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1350-1358, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота экспрессируется в печени.
Вариант реализации 1363. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из in. 1350-1358, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота экспрессируется в гепатоцитах.
Вариант реализации 1364. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1350-1360, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота кодирует белок, выбранный из: антитрипсина альфа 1, рецептора андрогена, аполипопротеина (а), аполипопротеина В, аполипопротеина C-III, С-реактивного белка, eIF-4E, фактора VII, фактора XI, рецептора глюкокортикоида, рецептора глюкагона, протеин-тирозин-фосфатазы IB, STAT3, SRB-1 и транстиретина.
Вариант реализации 1365. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1350-1361, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой вирусную нуклеиновую кислоту.
Вариант реализации 1366. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1365, отличающееся тем, что вирусная нуклеиновая кислота экспрессируется в печени.
Вариант реализации 1367. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1366, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту вируса гепатита В.
Вариант реализации 1368. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1360, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24.
Вариант реализации 1369. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1360, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 25, 26, 27, 28, 29 или 30.
Вариант реализации 1370. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1360, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 31.
Вариант реализации 1371. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1360, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательности нуклеооснований с SEQ ID №: 32.
Вариант реализации 1372. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1360, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 33.
Вариант реализации 1373. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1360, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 34.
Вариант реализации 1374. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1360, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 или 43.
Вариант реализации 1375. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1360, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 44, 45, 46, 47 или 48.
Вариант реализации 1376. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1360, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58 или 59.
Вариант реализации 1377. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1360, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66 или 67.
Вариант реализации 1378. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1360, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 69, 70, 71 или 72.
Вариант реализации 1379. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1360, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 73.
Вариант реализации 1380. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1360, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80 или 81.
Вариант реализации 1381. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1360, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 68.
Вариант реализации 1382. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1360, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 82-103, 111 или 113.
Вариант реализации 1383. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1382, в котором сопряженный олигонуклеотид представляет собой ангисмысловый олигонуклеотид.
Вариант реализации 1384. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или сопряженный олигонуклеотид по любому из пп. 1098-1383 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Вариант реализации 1385. Фармацевтическая композиция по п. 1384, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель выбран из стерильной воды и стерильного солевого раствора.
Вариант реализации 1386. Способ снижения количества или активности целевой нуклеиновой кислоты в клетке, включающий контакт клетки с соединением или сопряженным антисмысловым соединением по любому из пп. 1098-1383 или с фармацевтической композицией по пп. 1384-1385.
Вариант реализации 1387. Способ по п. 1386, отличающийся тем, что клетка представляет собой клетку печени.
Вариант реализации 1388. Способ по п. 1386, отличающийся тем, что клетка представляет собой гепатоцит.
Вариант реализации 1389. Способ по любому из пп. 1386-1388, отличающийся тем, что клетка находится in vitro.
Вариант реализации 1390. Способ по любому из пп. 1386-1388, отличающийся тем, что клетка находится в организме животного.
Вариант реализации 1391. Способ по п. 1060, отличающийся тем, что животное представляет собой мышь.
Вариант реализации 1392. Способ по п. 1060, отличающийся тем, что животное представляет собой человека.
Вариант реализации 1393. Способ лечения заболевания или состояния у животного,
включающий введение фармацевтической композиции по п. 1384 или 1386 указанному животному и лечение посредством этого заболевания или состояния у животного.
Вариант реализации 1394. Способ по п. 1393, отличающийся тем, что животное представляет собой мышь.
Вариант реализации 1395. Способ по п. 1393, отличающийся тем, что животное представляет собой человека.
Вариант реализации 1396. Способ по любому из пп. 1393-1395, отличающийся тем, что заболевание или состояние представляет собой заболевание или состояние печени.
Вариант реализации 1397. Способ по любому из пп. 1393-1395, отличающийся тем, что введение является парентеральным.
Вариант реализации 1398. Способ по п. 1397, отличающийся тем, что введение осуществляют подкожной инъекцией.
Вариант реализации 1400. Способ по п. 1397, отличающийся тем, что введение осуществляют внутримышечной инъекцией.
Вариант реализации 1401. Способ по любому из пп. 1393-1400, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид представлен в дозе 1-10 мг/кг.
Вариант реализации 1402. Способ по любому из пп. 1393-1400, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид представлен в дозе менее 1 мг/кг.
Вариант реализации 1403. Способ по любому из пп. 1393-1400, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид представлен в дозе более 10 мг/кг.
Вариант реализации 1404. Способ по любому из пп. 1393-1403, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с периодом введения доз, составляющим по меньшей мере 2 месяца.
Вариант реализации 1405. Способ по любому из пп. 1393-1403, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с периодом введения доз, составляющим по меньшей мере 4 месяца.
Вариант реализации 1406. Способ по любому из пп. 1393-1403, отличающийся тем. что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с периодом введения доз, составляющим по меньшей мере 6 месяцев.
Вариант реализации 1407. Способ по любому из пп. 1393-1403, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз около одной дозы в неделю.
Вариант реализации 1408. Способ по любому из пп. 1393-1403, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз около одной дозы каждые две недели.
Вариант реализации 1409. Способ по любому из пп. 1393-1403, отличающийся тем. что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз около одной дозы каждые три недели.
Вариант реализации 1410. Способ по любому из пп. 1393-1403, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые четыре недели.
Вариант реализации 1411. Способ по любому из пп. 1393-1403, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые пять недель.
Вариант реализации 1412. Способ по любому из пп. 1393-1403, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые шесть недель.
Вариант реализации 1413. Способ по любому из пп. 1393-1403, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые семь недель.
Вариант реализации 1414. Способ по любому из пп. 1393-1403, отличающийся тем. что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые восемь недель.
Вариант реализации 1415. Сопряженное антисмысловое соединение, содержащее:
антисмысловый олигонуклеотид, содержащий 12-30 связанных нуклеозидов и группу конъюгата, при этом группа конъюгата содержит по меньшей мере один фрагмент, направляющий на клетку.
Вариант реализации 1416. Способ снижения активности или количества белка аполипопротеина С-III в клетке, включающий контакт клетки по меньшей мере с одним сопряженным антисмысловым соединением по любому из пп. 1098-1385; и снижение посредством этого активности или количества белка аполипопротеина С-III в клетке.
Вариант реализации 1417. Способ снижения общего холестерина, включающий контакт клетки по меньшей мере с одним соединением по любому из пп. 1098-1385; и снижение посредством этого общего холестерина.
Вариант реализации 1418. Способ снижения триглицеридов, включающий контакт клетки по меньшей мере с одним соединением по любому из пп. 1098-1385; и снижение посредством этого триглицеридов.
Вариант реализации 1419. Способ снижения LDL, включающий контакт клетки по меньшей мере с одним соединением по любому из пп. 1098-1385; и снижение посредством этого LDL.
Вариант реализации 1420. Способ увеличения HDL, включающий контакт клетки по меньшей мере с одним соединением по любому из пп. 1098-1385; и увеличение посредством этого HDL.
Вариант реализации 1421. Способ по любому из пп. 1416-1420, отличающийся тем, что клетка находится in vitro.
Вариант реализации 1422. Способ по любому из пп. 1416-1420, отличающийся тем, что клетка находится в организме животного.
Вариант реализации 1424. Соединение или сопряженный олигонуклеотид по любому из пп. 1-1385, или его пролекарство.
Вариант реализации 1425. Способ производства антисмыслового олигонуклеотида по любому из пп. 1-1385.
Вариант реализации 1426. Способ получения антисмыслового олигонуклеотида по любому из пп. 1-1385.
Вариант реализации 1427. Способ производства сопряженного антисмыслового соединения по любому из пп. 1-1385, при этом указанный способ включает составление композиции сопряженного антисмыслового соединения для применения у людей, выполнение хроматографического анализа составленного в композицию сопряженного антисмыслового соединения и упаковывание сопряженного антисмыслового соединения в форму, готовую для продажи.
Вариант реализации 1428. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 1237-1360, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126 или 127.
Вариант реализации 1429. Соединение, имеющее формулу (V):
Figure 00000538
где один из Т3 или Т4 выбран из: GalNAc3-1a, GalNAc3-2a, GalNAc3-3a, GalNAc3-4a, GalNAc3-5a, GalNAc3-6a, GalNAc3-7a, GalNAc3-8a, GalNAc3-9a, GalNAc3-10a, GalNAc3-
11a, GalNAc3-12a, GalNAc3-13a, GalNAc3-14a, GalNAc3-15a, GalNAc3-16a, GalNAc3-17a, GalNAc3-18a, GalNAc3-19a, GalNAc3-20a, GalNAc3-21a, GalNAc3-22a или GalNAc-23a.
а другой из T3 или Т4 выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения; и где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.
Вариант реализации 1430. Соединение, имеющее формулу (Va):
Figure 00000539
где один из Т3 или Т4 выбран из: GalNAc3-1a, GalNAc3-2a, GalNAc3-3a, GalNAc3-4a, GalNAc3-5a, GalNAc3-6a, GalNAc3-7a, GalNAc3-8a, GalNAc3-9a, GalNAc3-10a, GalNAc3-11a, GalNAc3-12a, GalNAc3-13a, GalNAc3-14a, GalNAc3-15a, GalNAc3-16a. GalNAc3-17a, GalNAc3-18a, GalNAc3-19a, GalNAc3-20a, GalNAc3-21a, GalNAc3-22a или GalNAc3-23a, а другой из T3 или Т4 выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения; и где Bx представляет собой гетероциклический основной фрагмент; и где Q13 выбран из: галогена, ОСН3, OCF3, ОСН2СН3, OCH2CF3, ОСН2-СН=СН2, O(СН2)2-ОСН3 (МОЕ), O(CH2)2-O(CH2)2-N(CH3)2, OCH2C(=O)-N(H)CH3, OCH2C(=O)-N(H)-(CH2)2-N(CH3)2 и OCH2-N(H)-C(=NH)NH2.
Вариант реализации 1431. Соединение, имеющее формулу (XXV):
Figure 00000540
где:
Т2 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1432. Соединение, имеющее формулу (XXVI):
Figure 00000541
где:
Т2 содержит нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1433. Соединение, имеющее формулу (XXVII):
Figure 00000542
где:
СМ представляет собой расщепляемый фрагмент, а Т3 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1434. Соединение, имеющее формулу (XXVIII):
Figure 00000543
где:
Т3 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1435. Соединение, имеющее формулу (XXIX):
Figure 00000544
где:
Т3 представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1436. Соединение, имеющее формулу (XXX):
Figure 00000545
Figure 00000546
где:
СМ представляет собой расщепляемый фрагмент, а Т3 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1437. Соединение, имеющее формулу (XXXI):
Figure 00000547
где:
Т2 представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1438. Соединение, имеющее формулу (XXXII):
Figure 00000548
где:
Т2 представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1439. Соединение, имеющее формулу (XXXIII):
Figure 00000549
где:
Т3 представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1440. Соединение, имеющее формулу (XXXIV):
Figure 00000550
где:
СМ представляет собой расщепляемый фрагмент, а Т3 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1441. Соединение, имеющее формулу (XXXV):
Figure 00000551
где:
Т3 представляет собой группу, содержащую линкер, нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1442. Соединение, имеющее формулу (XXXVI):
Figure 00000552
где:
CM представляет собой расщепляемый фрагмент, а Т3 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1443. Соединение, имеющее формулу (XXXVII):
Figure 00000553
где:
Т2 представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1444. Соединение, имеющее формулу (XXXVIII):
Figure 00000554
где: Т2 представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1445. Соединение, имеющее формулу (XXXIX):
Figure 00000555
где: Т2 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу. реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1446. Соединение, имеющее формулу (XL):
Figure 00000556
где: Т2 представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1447. Соединение, имеющее формулу (XLI):
Figure 00000557
где каждый Y выбран из О, S замещенного или незамещенного C1-С10 алкила, амино, замещенного амино, азидо, алкенила или алкинила;
и где Т2 представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1448. Соединение, имеющее формулу (XLII):
Figure 00000558
где каждый Y выбран из О, S замещенного или незамещенного C1-С10 алкила, амино, замещенного амино, азидо, алкенила или алкинила;
и где Т2 представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1449. Соединение, имеющее формулу (XLIII):
Figure 00000559
где Y выбран из О, S замещенного или незамещенного C1-С10 алкила, амино, замещенного амино, азидо, алкенила или алкинила;
и где Т2 представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1450. Соединение, имеющее формулу (XLIV):
Figure 00000560
где T2 представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономгрную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1451. Соединение, имеющее формулу (XLV):
Figure 00000561
где Т2 представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1452. Соединение, имеющее формулу (XLV):
Figure 00000562
где Т2 представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1453. Соединение, имеющее формулу (XLV):
Figure 00000563
где T2 представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1454. Соединение по любому из вариантов реализации 1432-1453, в котором Т2 или Т3 выбран из:
Figure 00000564
Figure 00000565
Figure 00000566
Figure 00000567
или
Figure 00000568
где:
Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;
Т4 представляет собой Н, гидроксил-защитную группу или реакционноспособную фосфорную группу;
X представляет собой О или S;
Z представляет собой С1-С6 алкил, С2-Сб алкенил, С2-Сб алкинил, замещенный C1-C6
алкил, замещенный С2-С6 алкенил, замещенный С2-С6 алкинил, ацил, замещенный амид, замещенный амид, тиол или замещенный тио;
и где Т4 представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1455. Соединение, имеющее формулу:
Figure 00000569
где X представляет собой О или S;
где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;
где Q выбран из: Н, галогена, ОСН3, OCF3, ОСН2СН3, OCH2CF3, OCH2-CH=CH2, O(CH2)2-ОСН3, O(CH2)2-O(CH2)2-N(CH3)2, OCH2C(=O)-N(H)CH3, OCH2C(=O)-N(H)-(CH2)2-N(CH3)2 и OCH2-N(H)-C(=NH)NH2;
и где Т4 представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1456. Соединение, имеющее формулу:
Figure 00000570
где X представляет собой О или S;
где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;
и где Т4 представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1457. Соединение, имеющее формулу:
Figure 00000571
где X представляет собой О или S;
где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;
где Т4 представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1458. Соединение, имеющее формулу:
Figure 00000572
где X представляет собой О или S;
где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;
где Т4 представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1459. Соединение, имеющее формулу:
Figure 00000573
где X представляет собой О или S;
где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;
где Т4 представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1460. Соединение, имеющее формулу:
Figure 00000574
где X представляет собой О или S;
где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;
где Z представляет собой C1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, замещенный С1-С6 алкил, замещенный С2-С6 алкенил, замещенный С2-С6 алкинил, ацил, замещенный ацил или замещенный амид; и
где Т4 представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1461. Соединение, имеющее формулу:
Figure 00000575
где X представляет собой О или S;
где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;
где Q выбран из: галогена, ОСН3, OCF3, ОСН2СН3, OCH2CF3, ОСН2-СН=СН2, O(СН2)2-ОСН3 (МОЕ), O(CH2)2-O(CH2)2-N(CH3)2, OCH2C(=O)-N(H)CH3, OCH2C(=O)-N(H)-(CH2)2-N(CH3)2 и OCH2-N(H)-C(=NH)NH2; и
где Т4 представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1462. Соединение, имеющее формулу:
Figure 00000576
где X представляет собой О или S;
где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;
где Т4 представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1463. Соединение, имеющее формулу:
Figure 00000577
где X представляет собой О или S;
где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;
где Т4 представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1464. Соединение, имеющее формулу:
Figure 00000578
где X представляет собой О или S;
где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;
где Т4 представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1465. Соединение, имеющее формулу:
Figure 00000579
где X представляет собой О или S;
где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;
где Т4 представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1466. Соединение, имеющее формулу:
Figure 00000580
где X представляет собой О или S;
где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;
где Z представляет собой C1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, замещенный С1-С6 алкил, замещенный С2-С6 алкенил, замещенный С2-С6 алкинил, ацил, замеченный ацил или замещенный амид; и
где Т4 представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1467. Соединение, имеющее формулу:
Figure 00000581
где X представляет собой О или S;
где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;
где Q выбран из: галогена, ОСН3, OCF3, ОСН2СН3, OCH2CF3, ОСН2-СН=СН2, O(CH2)2-ОСН3 (МОЕ), O(CH2)2-O(CH2)2-N(CH3)2, OCH2C(=O)-N(H)CH3, OCH2C(=O)-N(H)-(CH2)2-N(CH3)2 и OCH2-N(H)-C(=NH)NH2;
где Т4 представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1468. Соединение, имеющее формулу:
Figure 00000582
где X представляет собой О или S;
где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;
где Т4 представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1469. Соединение, имеющее формулу:
Figure 00000583
где X представляет собой О или S;
где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;
где Т4 представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1470. Соединение, имеющее формулу:
Figure 00000584
где X представляет собой O или S;
где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;
где Z представляет собой C1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, замещенный C1-С6 алкил, замещенный С2-С6 алкенил, замещенный С2-С6 алкинил, ацил, замещенный ацил или замещенный амид; и
где Т4 представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1471. Соединение, имеющее формулу:
Figure 00000585
где X представляет собой О или S;
где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;
где Т4 представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1472. Соединение, имеющее формулу:
Figure 00000586
где X представляет собой О или S;
где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;
где Z представляет собой C1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, замещенный C1-C6 алкил, замещенный С2-С6 алкенил, замещенный С2-С6 алкинил, ацил, замещенный ацил или замещенный амид; и
где Т4 представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1473. Соединение, имеющее формулу:
Figure 00000587
,
и где А представляет собой модифицированный олигонуклеотид.
Вариант реализации 1474. Соединение, имеющее формулу (V):
Figure 00000588
где один из Т3 или Т4 выбран из: GalNAc3-1a, GalNAc3-2a, GalNAc3-3a, GalNAc3-4a, GalNAc3-5a, GalNAc3-6a, GalNAc3-7a, GalNAc3-8a, GalNAc3-9a, GalNAc3-10a, GalNAc3-11a, GalNAc3-12a, GalNAc3-13a, GalNAc3-14a, GalNAc3-15a, GalNAc3-16a, GalNAc3-17a, GalNAc3-18a, GalNAc3-19a, GalNAc3-20a, GalNAc3-21a, GalNAc3-22a, GalNAc3-23a, GalNAc-24a, GalNAc-25a, GalNAc-26a, GalNAc-27a, GalNAc-28a, GalNAc-29a, GalNAc-30a, GalNAc-31a и GalNAc-32a.
а другой из Т3 или Т4 выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения;
и где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;
и где X выбран из О или S.
Вариант реализации 1475. Соединение, имеющее формулу (Va):
Figure 00000589
где один из Т3 или Т4 выбран из: GalNAc3-1a, GalNAc3-2a, GalNAc3-3a, GalNAc3-4a, GalNAc3-5a, GalNAc3-6a, GalNAc3-7a, GalNAc3-8a, GalNAc3-9a, GalNAc3-10a, GalNAc3-11a, GalNAc3-12a, GalNAc3-13a, GalNAc3-14a, GalNAc3-15a, GalNAc3-16a, GalNAc3-17a, GalNAc3-18a, GalNAc3-19a, GalNAc3-20a, GalNAc3-21a, GalNAc3-22a, GalNAc3-23a, GalNAc-24a, GalNAc-25a, GalNAc-26a, GalNAc-27a, GalNAc-28a, GalNAc-29a, GalNAc-30a, GalNAc-31a и GalNAc-32a,
а другой из Т3 или Т4 выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения; и где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент; и где Q13 выбран из: галогена, ОСН3, OCF3, ОСН2СН3, OCH2CF3, ОСН2-СН=СН2, О(СН2)2-ОСН3 (МОЕ), O(CH2)2-O(CH2)2-N(CH3)2, OCH2C(=O)-N(H)CH3, OCH2C(=O)-N(H)-(CH2)2-N(CH3)2 и OCH2-N(H)-C(=NH)NH2;
и где X выбран из О или S.
Вариант реализации 1476. Соединение, имеющее формулу:
Figure 00000590
где один из Т3 или Т4 выбран из: GalNAc3-1a, GalNAc3-2a, GalNAc3-3a, GalNAc3-4a, GalNAc3-5a, GalNAc3-6a, GalNAc3-7a, GalNAc3-8a, GalNAc3-9a, GalNAc3-10a, GalNAc3-11a, GalNAc3-12a, GalNAc3-13a, GalNAc3-14a, GalNAc3-15a, GalNAc3-16a, GalNAc3-17a, GalNAc3-18a, GalNAc3-19a, GalNAc3-20a, GalNAc3-21a, GalNAc3-22a, GalNAc3-23a, GalNAc-24a, GalNAc-25a, GalNAc-26a, GalNAc-27a, GalNAc-28a, GalNAc-29a, GalNAc-30a, GalNAc-31a и GalNAc-32a;
а другой из T3 или Т4 выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группм, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения; где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;
и где X выбран из о или S.
Вариант реализации 1477. Соединение, имеющее формулу:
Figure 00000591
где один из Т3 или Т4 выбран из: GalNAc3-1a, GalNAc3-2a, GalNAc3-3a, GalNAc3-4a, GalNAc3-5a, GalNAc3-6a, GalNAc3-7a, GalNAc3-8a, GalNAc3-9a, GalNAc3-10a, GalNAc3-11a, GalNAc3-12a, GalNAc3-13a, GalNAc3-14a, GalNAc3-15a, GalNAc3-16a, GalNAc3-17a, GalNAc3-18a, GalNAc3-19a, GalNAc3-20a, GalNAc3-21a, GalNAc3-22a, GalNAc3-23a, GalNAc-24a, GalNAc-25a, GalNAc-26a, GalNAc-27a, GalNAc-28a, GalNAc-29a, GalNAc-30a, GalNAc-31a и GalNAc-32a;
а другой из Т3 или Т4 выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения;
где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;
и где X выбран из O или S.
Вариант реализации 1478. Соединение, имеющее формулу:
Figure 00000592
где Z представляет собой C1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, замещенный С1-С6 алкил, замещенный С2-С6 алкенил, замещенный С2-С6 алкинил, галоген, ацил, замещенный ацил, замещенный амид, тиол или замещенный тио;
один из Т3 или Т4 выбран из: GalNAc3-1a, GalNAc3-2a, GalNAc3-3a, GalNAc3-4a, GalNAc3-5a, GalNAc3-6a, GalNAc3-7a, GalNAc3-8a, GalNAc3-9a, GalNAc3-10a, GalNAc3-11a, GalNAc3-12a, GalNAc3-13a, GalNAc3-14a, GalNAc3-15a, GalNAc3-16a, GalNAc3-17a, GalNAc3-18a, GalNAc3-19a, GalNAc3-20a, GalNAc3-21a, GalNAc3-22a, GalNAc3-23a, GalNAc-24a, GalNAc-25a, GalNAc-26a, GalNAc-27a, GalNAc-28a, GalNAc-29a, GalNAc-30a, GalNAc-31a и GalNAc-32a;
а другой из T3 или Т4 выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения;
где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;
и где X выбран из О или S.
Вариант реализации 1479. Соединение, имеющее формулу:
Figure 00000593
где один из Т3 или Т4 выбран из: GalNAc3-1a, GalNAc3-2a, GalNAc3-3a, GalNAc3-4a, GalNAc3-5a, GalNAc3-6a, GalNAc3-7a, GalNAc3-8a, GalNAc3-9a, GalNAc3-10a, GalNAc3-11a, GalNAc3-12a, GalNAc3-13a, GalNAc3-14a, GalNAc3-15a, GalNAc3-16a, GalNAc3-17a, GalNAc3-18a, GalNAc3-19a, GalNAc3-20a, GalNAc3-21a, GalNAc3-22a, GalNAc3-23a, GalNAc-24a, GalNAc-25a, GalNAc-26a, GalNAc-27a, GalNAc-28a, GalNAc-29a, GalNAc-30a, GalNAc-31a и GalNAc-32a;
а другой из Т3 или Т4 выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения;
и где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;
и где Q выбран из: водорода, галогена, ОСН3, OCF3, ОСН2СН3, OCH2CF3, ОСН2-СН=СН2, O(СН2)2-ОСН3 (МОЕ), O(CH2)2-O(CH2)2-N(CH3)2, OCH2C(=O)-N(H)CH3, OCH2C(=O)-N(H)-(CH2)2-N(CH3)2 и OCH2-N(H)-C(=NH)NH2;
и где X выбран из О или S.
Вариант реализации 1480. Соединение, имеющее формулу:
Figure 00000594
где один из Т3 или Т4 выбран из: GalNAc3-1a, GalNAc3-2a, GalNAc3-3a, GalNAc3-4a, GalNAc3-5a, GalNAc3-6a, GalNAc3-7a, GalNAc3-8a, GalNAc3-9a, GalNAc3-10a, GalNAc3-11a, GalNAc3-12a, GalNAc3-13a, GalNAc3-14a, GalNAc3-15a, GalNAc3-16a, GalNAc3-17a, GalNAc3-18a, GalNAc3-19a, GalNAc3-20a, GalNAc3-21a, GalNAc3-22a, GalNAc3-23a, GalNAc-24a, GalNAc-25a, GalNAc-26a, GalNAc-27a, GalNAc-28a, GalNAc-29a, GalNAc-30a, GalNAc-31a и GalNAc-32a,
а другой из Т3 или Т4 выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения; и где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент; и где Q или Q13 выбран из: водорода, галогена, OCH3, OCF3, ОСН2СН3, OCH2CF3, ОСН2-СН=СН2, O(СН2)2-ОСН3 (МОЕ), O(CH2)2-O(CH2)2-N(CH3)2, OCH2C(=O)-N(H)CH3, OCH2C(=O)-N(H)-(CH2)2-N(CH3)2 и OCH2-N(H)-C(=NH)NH2;
и где X выбран из О или S.
Вариант реализации 1481. Соединение, имеющее формулу:
Figure 00000595
где один из Т3 или Т4 выбран из: GalNAc3-1a, GalNAc3-2a, GalNAc3-3a, GalNAc3-4a, GalNAc3-5a, GalNAc3-6a, GalNAc3-7a, GalNAc3-8a, GalNAc3-9a, GalNAc3-10a, GalNAc3-11a, GalNAc3-12a, GalNAc3-13a, GalNAc3-14a, GalNAc3-15a, GalNAc3-16a, GalNAc3-17a, GalNAc3-18a, GalNAc3-19a, GalNAc3-20a, GalNAc3-21a, GalNAc3-22a, GalNAc3-23a, GalNAc-24a, GalNAc-25a, GalNAc-26a, GalNAc-27a, GalNAc-28a, GalNAc-29a, GalNAc-30a, GalNAc-31a и GalNAc-32a;
а другой из T3 или Т4 выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения;
где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;
и где Q выбран из: водорода, галогена, ОСН3, OCF3, OCH2CH3, OCH2CF3, ОСН2-СН=СН2, O(СН2)2-ОСН3 (МОЕ), O(CH2)2-O(CH2)2-N(CH3)2, OCH2C(=O)-N(H)CH3, OCH2C(=O)-N(H)-(CH2)2-N(CH3)2 И OCH2-N(H)-C(=NH)NH2;
и где X выбран из О или S.
Вариант реализации 1482. Соединение, имеющее формулу:
Figure 00000596
где один из Т3 или Т4 выбран из: GalNAc3-1a, GalNAc3-2a, GalNAc3-3a, CalNAc3-4a, GalNAc3-5a, GalNAc3-6a, GalNAc3-7a, GalNAc3-8a, GalNAc3-9a, GalNAc3-10a, GalNAc3-11a, GalNAc3-12a, GalNAc3-13a, GalNAc3-14a, GalNAc3-15a, GalNAc3-16a, GalNAc-17a, GalNAc3-18a, GalNAc3-19a, GalNAc3-20a, GalNAc3-21a, GalNAc3-22a, GalNAc3-23a, GalNAc-24a, GalNAc-25a, GalNAc-26a, GalNAc-27a, GalNAc-28a, GalNAc-29a, GalNAc-30a, GalNAc-31a и GalNAc-32a;
а другой из T3 или Т4 выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения;
где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;
и где Q выбран из: водорода, галогена, ОСН3, OCF3, ОСН2СН3, OCH2CF3, ОСН2-СН=СН2, O(СН2)2-ОСН3 (МОЕ), O(CH2)2-O(CH2)2-N(CH3)2, OCH2C(=O)-N(H)CH3, OCH2C(=O)-N(H)-(CH2)2-N(CH3)2 и OCH2-N(H)-C(=NH)NH2;
и где X выбран из О или S.
Вариант реализации 1483. Соединение, имеющее формулу:
Figure 00000597
где Z представляет собой С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, замещенный С1-С6 алкил, замещенный С2-С6 алкенил, замещенный С2-С6 алкинил, галоген, ацил, замещенный ацил, замещенный амид, тиол или замещенный тио;
один из Т3 или Т4 выбран из: GalNAc3-1a, GalNAc3-2a, GalNAc3-3a, GalNAc3-4a, GalNAc3-5a, GalNAc3-6a, GalNAc3-7a, GalNAc3-8a, GalNAc3-9a, GalNAc3-10a, GalNAc3-11a, GalNAc3-12a, GalNAc3-13a, GalNAc3-14a, GalNAc3-15a, GalNAc3-16a, GalNAc3-17a, GalNAc3-18a, GalNAc3-19a, GalNAc3-20a, GalNAc3-21a, GalNAc3-22a, GalNAd-23a, GalNAc-24a, GalNAc-25a, GalNAc-26a, GalNAc-27a, GalNAc-28a, GalNAc-29a, GalNAc-30a, GalNAc-31a и GalNAc-32a;
а другой из T3 или Т4 выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения;
где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;
и где Q выбран из: водорода, галогена, ОСН3, OCF3, ОСН2СН3, OCH2CF3, ОСН2-СН=СН2, O(СН2)2-ОСН3 (МОЕ), O(CH2)2-O(CH2)2-N(CH3)2, OCH2C(=O)-N(H)CH3, OCH2C(=O)-N(H)-(CH2)2-N(CH3)2 и OCH2-N(H)-C(=NH)NH2;
и где X выбран из О или S.
Вариант реализации 1484. Соединение, имеющее формулу:
Figure 00000598
где один из Т3 или Т4 выбран из: GalNAc3-1a, GalNAc3-2a, GalNAc3-3a, GalNAc3-4a, GalNAc3-5a, GalNAc3-6a, GalNAc3-7a, GalNAc3-8a, GalNAc3-9a, GalNAc3-10a, GalNAc3-11a, GalNAc3-12a, GalNAc3-13a, GalNAc3-14a, GalNAc3-15a, GalNAc3-16a, GalNAc3-17a, GalNAc3-18a, GalNAc3-19a, GalNAc3-20a, GalNAc3-21a, GalNAc3-22a, GalNAc3-23a, GalNAc-24a, GalNAc-25a, GalNAc-26a, GalNAc-27a, GalNAc-28a, GalNAc-29a, GalNAc-30a, GalNAc-31a и GalNAc-32a;
а другой из T3 или Т4 выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения;
и где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;
и где X выбран из о или S
и где Z представляет собой С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, замещенный С1-С6 алкил, замещенный С2-С6 алкенил, замещенный С2-С6 алкинил, галоген, водород, ацил, замещенный ацил, замещенный амид, тиол или замещенный тио.
Вариант реализации 1485. Соединение, имеющее формулу:
Figure 00000599
где один из Т3 или Т4 выбран из: GalNAc3-1a, GalNAc3-2a, GalNAc3-3a, GalNAc3-4a, GalNAc3-5a, GalNAc3-6a, GalNAc3-7a, GalNAc3-8a, GalNAc3-9a, GalNAc3-10a, GalNAc3-11a, GalNAc3-12a, GalNAc3-13a, GalNAc3-14a, GalNAc3-15a, GalNAc3-16a, GalNAc3-17a, GalNAc3-18a, GalNAc3-19a, GalNAc3-20a, GalNAc3-21a, GalNAc3-22a, GalNAc3-23a, GalNAc-24a, GalNAc-25a, GalNAc-26a, GalNAc-27a, GalNAc-28a, GalNAc-29a, GalNAc-30a, GalNAc-31a и GalNAc-32a;
а другой из Т3 или Т4 выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения; и где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент; и где Q13 выбран из водорода, галогена, ОСН3, OCF3, ОСН2СН3, OCH2CF3, ОСН2-СН=СН2, О(СН2)2-ОСН3 (МОЕ), O(CH2)2-O(CH2)2-N(CH3)2, OCH2C(=O)-N(H)CH3, OCH2C(=O)-N(H)-(CH2)2-N(CH3)2 и OCH2-N(H)-C(=NH)NH2;
и где X выбран из О или S
и где Z представляет собой С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, замещенный С1-С6 алкил, замещенный С2-С6 алкенил, замещенный С2-С6 алкинил, галоген, водород, ацил, замещенный ацил, замещенный амид, тиол или замещенный тио.
Вариант реализации 1486. Соединение, имеющее формулу:
Figure 00000600
где один из Т3 или Т4 выбран из: GalNAc3-1a, GalNAc3-2a, GalNAc3-3a, GalNAc3-4a, GalNAc3-5a, GalNAc3-6a, GalNAc3-7a, GalNAc3-8a, GalNAc3-9a, GalNAc3-10a, GalNAc3-11a, GalNAc3-12a, GalNAc3-13a, GalNAc3-14a, GalNAc3-15a, GalNAc3-16a GalNAc3-17a, GalNAc3-18a, GalNAc3-19a, GalNAc3-20a, GalNAc3-21a, GalNAc3-22a, GalNAc3-23a, GalNAc-24a, GalNAc-25a, GalNAc-26a, GalNAc-27a, GalNAc-28a, GalNAc-29a, GalNAc-30a, GalNAc-31a и GalNAc-32a;
а другой из Т3 или Т4 выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения;
где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;
и где X выбран из О или S
и где Z представляет собой C1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, замещенный C1-С6 алкил, замещенный С2-С6 алкенил, замещенный С2-С6 алкинил, галигеч, водород, ацил, замещенный ацил, замещенный амид, тиол или замещенный тио.
Вариант реализации 1487. Соединение, имеющее формулу:
Figure 00000601
где один из Т3 или Т4 выбран из: GalNAc3-1a, GalNAc3-2a, GalNAc3-3a, GalNAc3-4a, GalNAc3-5a, GalNAc3-6a, GalNAc3-7a, GalNAc3-8a, GalNAc3-9a, GalNAc3-10a, GalNAc3-11a, GalNAc3-12a, GalNAc3-13a, GalNAc3-14a, GalNAc3-15a, GalNAc3-16a, GalNAc3-17a, GalNAc3-18a, GalNAc3-19a, GalNAc3-20a, GalNAc3-21a, GalNAc3-22a, GalNAc3-23a, GalNAc-24a, GalNAc-25a, GalNAc-26a, GalNAc-27a, GalNAc-28a, GalNAc-29a, GalNAc-30a, GalNAc-31a и GalNAc-32a;
а другой из Т3 или Т4 выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения;
где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;
и где X выбран из O или S.
и где Z представляет собой C1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, замещенный C1-С6 алкил, замещенный С2-С6 алкенил, замещенный С2-С6 алкинил, галоген, водород, ацил, замещенный ацил, замещенный амид, тиол или замещенный тио.
Вариант реализации 1488. Соединение, имеющее формулу:
Figure 00000602
где Z представляет собой C1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, замещенные С1-С6 алкил, замещенный С2-С6 алкенил, замещенный С2-С6 алкинил, ацил, замещенный ацил, замещенный амид, тиол или замещенный тио;
один из Т3 или Т4 выбран из: GalNAc3-1a, GalNAc3-2a, GalNAc3-3a, GalNAc3-4a, GalNAc3-5a, GalNAc3-6a, GalNAc3-7a, GalNAc3-8a, GalNAc3-9a, GalNAc3-10a, GalNAc3-11a, GalNAc3-12a, GalNAc3-13a, GalNAc3-14a, GalNAc3-15a, GalNAc3-16a, GalNAc3-17a, GalNAc3-18a, GalNAc3-19a, GalNAc3-20a, GalNAc3-21a, GalNAc3-22a, GalNAc3-23a, GalNAc-24a, GalNAc-25a, GalNAc-26a, GalNAc-27a, GalNAc-28a, GalNAc-29a, GalNAc-30a, GalNAc-31a и GalNAc-32a;
а другой из Т3 или Т4 выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения;
где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;
и где X представляет собой О или S;
и где Z представляет собой C1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, замещенный C1-С6 алкил, замещенный С2-С6 алкенил, замещенный С2-С6 алкинил, галоген, водород, ацил, замещенный ацил, замещенный амид, тиол или замещенный тио.
Вариант реализации 1489. Соединение по любому из вариантов реализации 1474-1488, в котором Вх выбран из аденина, гуанина, тимина, урацила, цитозина или 5-метилцитозина.
Вариант реализации 1490. Соединение по любому из вариантов реализации 1474-1483 или 1485, в котором Q или Q13 представляет собой O(CH2)2-ОСН3.
Вариант реализации 1491. Соединение, имеющее формулу (XVI):
Figure 00000603
где:
Т2 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1492. Соединение, имеющее формулу (XVII):
Figure 00000604
где:
Т2 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или
олигомерное соединение.
Вариант реализации 1493. Соединение, имеющее формулу (XVIII):
Figure 00000605
где:
Т2 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1494. Соединение, имеющее формулу (XIX):
Figure 00000606
где:
Т2 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1495. Соединение, имеющее формулу (XX):
Figure 00000607
где:
Т2 представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1496. Соединение, имеющее формулу (XXI):
Figure 00000608
где:
Т2 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1497. Соединение, имеющее формулу (XXII):
Figure 00000609
где:
Т2 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1498. Соединение, имеющее формулу (XXIII):
Figure 00000610
где:
Т2 представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1499. Соединение, имеющее формулу (XXIIIa):
Figure 00000611
где:
Т2 представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1500. Соединение, имеющее формулу (XXIV):
Figure 00000612
где:
Т2 представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1501. Соединение, имеющее формулу (XXIVa):
Figure 00000613
где:
Т2 представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1502. Соединение по любому из вариантов реализации 1432-1502, в котором олигомерное соединение представляет собой модифицированный олигонуклеотид.
Вариант реализации 1503. Соединение по варианту реализации 1502, в котором модифицированный олигонуклеотид представляет собой гэпмер.
Вариант реализации 1504. Соединение по варианту реализации 1502, в котором модифицированный олигонуклеотид активирует РНКазу Н при связывании с комплементарной целевой нуклеиновой кислотой.
Вариант реализации 1505. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1504, в котором модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид.
Вариант реализации 1506. Соединение по варианту реализации 1505, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид содержит модифицированное основание.
Вариант реализации 1507. Соединение по варианту реализации 1505 или 1506, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид содержит заменитель сахара.
Вариант реализации 1508. Соединение по варианту реализации 1507, в котором заменитель сахара представляет собой тетрагидропиран.
Вариант реализации 1509. Соединение по варианту реализации 1508, в котором тетрагидропиран представляет собой F-HNA.
Вариант реализации 1510. Соединение по любому из вариантов реализации 1505-1509. в котором остальная часть модифицированного олигонуклеотида содержит по меньшей мере один нуклеозид, содержащий модифицированный сахар.
Вариант реализации 1511. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1510, в котором модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один нуклеозид, содержащий модифицированный сахар.
Вариант реализации 1512. Соединение по варианту реализации 1511, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, содержащий модифицированный сахар, выбран из бициклического нуклеозида и 2'-модифицированного нуклеозида.
Вариант реализации 1513. Соединение по варианту реализации 1512, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид представляет собой бициклический нуклеозид.
Вариант реализации 1514. Соединение по варианту реализации 1513, в котором бициклический нуклеозид представляет собой (4'-СН2-O-2') BNA нуклеозид.
Вариант реализации 1515. Соединение по варианту реализации 1513, в котором бициклический нуклеозид представляет собой (4'-(СН2)2-O-2') BNA нуклеозид.
Вариант реализации 1516. Соединение по варианту реализации 1513, в котором бициклический нуклеозид представляет собой (4'-С(СН3)Н-O-2') BNA нуклеозид.
Вариант реализации 1517. Соединение по варианту реализации 1513, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид представляет собой 2'-модифицированный нуклеозид.
Вариант реализации 1518. Соединение по варианту реализации 1512, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид выбран из 2'-F нуклеозида, 2'-ОСН3 нуклеозида и 2'-О(СН2)2ОСН3 нуклеозида.
Вариант реализации 1519. Соединение по варианту реализации 1518, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид представляет собой 2'-F нуклеозид.
Вариант реализации 1520. Соединение по варианту реализации 1518, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид представляет собой 2'-ОСН3 нуклеозид.
Вариант реализации 1521. Соединение по варианту реализации 1518, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид представляет собой 2'-О(СН2)2ОСН3 нуклеозид.
Вариант реализации 1522. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1521, в котором модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере един немодифицированный нуклеозид.
Вариант реализации 1523. Соединение по варианту реализации 1522, в котором немодифицированный нуклеозид представляет собой рибонуклеозид.
Вариант реализации 1524. Соединение по варианту реализации 1522, в котором немодифицированный нуклеозид представляет собой дезоксирибонуклеозид.
Вариант реализации 1525. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1524, в котором модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере два модифицированных нуклеозида.
Вариант реализации 1526. Соединение по варианту реализации 1525, в котором по меньшей мере два модифицированных нуклеозида содержат одинаковую модификацию.
Вариант реализации 1527. Соединение по варианту реализации 1525, в котором по меньшей мере два модифицированных нуклеозида содержат различные модификации.
Вариант реализации 1528. Соединение по любому из вариантов реализации 1525-1527, в котором по меньшей мере один по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов содержит заменитель сахара.
Вариант реализации 1529. Соединение по любому из вариантов реализации 1525-1528, в котором по меньшей мере один по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов содержит 2'-модификацию.
Вариант реализации 1530. Соединение по варианту реализации 1529, в котором каждый го меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов независимо выбран из 2'-F нуклеозидов, 2'-ОСН3 нуклеозидов и 2'-О(СН2)2ОСН3 нуклеозидов.
Вариант реализации 1531. Соединение по варианту реализации 1530, в котором каждый по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов представляет собой 2'-F нуклеозид.
Вариант реализации 1532. Соединение по варианту реализации 1530, в котором каждый по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов представляет собой 2'-ОСН3 нуклеозид.
Вариант реализации 1533. Соединение по варианту реализации 1530, в котором каждый по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов представляет собой 2'-О(СН2)2ОСН3 нуклеозид.
Вариант реализации 1534. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1533, в котором по существу каждый нуклеозид модифицированного олигонуклеотида представляет собой модифицированный нуклеозид.
Вариант реализации 1535. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1522 или 1525-1534, в котором каждый нуклеозид модифицированного олигонуклеотида представляет собой модифицированный нуклеозид.
Вариант реализации 1536. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1533, в котором по меньшей мере 4 нуклеозида модифицированного нуклеотида представляв собой дезоксирибонуклеозиды.
Вариант реализации 1537. Соединение по любому из вариантов реализации 1520-1533, в котором по меньшей мере 5 нуклеозидов модифицированного нуклеотида представляют собой дезоксирибонуклеозиды.
Вариант реализации 1538. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1533, в котором по меньшей мере 6 нуклеозидов модифицированного нуклеотида представляют собой дезоксирибонуклеозиды.
Вариант реализации 1539. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1533, в котором по меньшей мере 7 нуклеозидов модифицированного нуклеотида представляют собой дезоксирибонуклеозиды.
Вариант реализации 1540. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1533, в котором по меньшей мере 8 нуклеозидов модифицированного нуклеотида представляют собой дезоксирибонуклеозиды.
Вариант реализации 1541. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1533, в котором по меньшей мере 9 нуклеозидов модифицированного нуклеотида представляют собой дезоксирибонуклеозиды.
Вариант реализации 1542. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1533, в котором по меньшей мере 10 нуклеозидов модифицированного нуклеотида представляют собой дезоксирибонуклеозиды.
Вариант реализации 1543. Соединение по любому из вариантов реализации 1536-1542, в котором каждый из дезоксирибонуклеозидов модифицированного олигонуклеотида последовательно связан межнуклеозидными связями.
Вариант реализации 1544. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1543, в котором модифицированный олигонуклеотид является односпиральным.
Вариант реализации 1545. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1543, в котором модифицированный олигонуклеотид является двухспиральным.
Вариант реализации 1546. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1543, 6 котором модифицированный олигонуклеотид представляет собой антисмысловое соединение.
Вариант реализации 1547. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1543, и котором модифицированный олигонуклеотид представляет собой олигонуклеотид на основе RISC.
Вариант реализации 1548. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1543, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид активирует путь RISC.
Вариант реализации 1549. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1547, в котором олигонуклеотид представляет собой антисмысловое соединение на основе РНКазы Н.
Вариант реализации 1550. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1534 или 1536-1546, отличающееся тем, что указанное соединение имеет сахарный мотив, содержащий:
5'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 5'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 5'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 3'-ближайший нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид;
3'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 3'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 3'-области представляют собой модифицированные
нуклеозиды, и при этом 5'-ближайший нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и
центральную область между 5'-областью и 3'-областью, состоящую из 5-10 связанных нуклеозидов центральной области, каждый независимо выбран из: модифицированного нуклеозида и немодифицированного дезоксинуклеозида, при этом 5'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид, и 3'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеотид.
Вариант реализации 1551. Соединение по варианту реализации 1550, в котором 5'-область состоит из 2 связанных нуклеозидов 5'-области.
Вариант реализации 1552. Соединение по варианту реализации 1550, в котором 5'-область состоит из 3 связанных нуклеозидов 5'-области.
Вариант реализации 1553. Соединение по варианту реализации 1550, в котором 5'-область состоит из 4 связанных нуклеозидов 5'-области.
Вариант реализации 1554. Соединение по варианту реализации 1550, в котором 5'-область состоит из 5 связанных нуклеозидов 5'-области.
Вариант реализации 1555. Соединение по любому из вариантов реализации 1550-1554, в котором 3'-область состоит из 2 связанных нуклеозидов 3'-области.
Вариант реализации 1556. Соединение по любому из вариантов реализации 1550-1554, в котором 3'-область состоит из 3 связанных нуклеозидов 3'-области.
Вариант реализации 1557. Соединение по любому из вариантов реализации 1550-1554, в котором 3'-область состоит из 4 связанных нуклеозидов 3'-области.
Вариант реализации 1558. Соединение по любому из вариантов реализации 1550-1554, в котором 3'-область состоит из 5 связанных нуклеозидов 3'-области.
Вариант реализации 1559. Соединение по любому из вариантов реализации 1550-1558, в котором центральная область состоит из 5 связанных нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 1560. Соединение по любому из вариантов реализации 1550-1558, в котором центральная область состоит из 6 связанных нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 1561. Соединение по любому из вариантов реализации 1550-1558, в котором центральная область состоит из 7 связанных нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 1562. Соединение по любому из вариантов реализации 1550-1558, в котором центральная область состоит из 8 связанных нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 1563. Соединение по любому из вариантов реализации 1550-1558, в котором центральная область состоит из 9 связанных нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 1564. Соединение по любому из вариантов реализации 1550-1558, в котором центральная область состоит из 10 связанных нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 1565. Соединение по любому из вариантов реализации 1550-1564, отличающееся тем, что указанное соединение состоит из 14-26 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 1566. Соединение по любому из вариантов реализации 1550-1564, отличающееся тем, что указанное соединение состоит из 15-25 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 1567. Соединение по любому из вариантов реализации 1550-1564, отличающееся тем, что указанное соединение состоит из 16-20 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 1568. Соединение по любому из вариантов реализации 1550-1567, в котором каждый модифицированный нуклеозид независимо содержит 2'-замещенный сахарный фрагмент или бициклический сахарный фрагмент.
Вариант реализации 1569. Соединение по варианту реализации 1568, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид содержит 2'-замещенный сахарный фрагмент.
Вариант реализации 1570. Соединение по варианту реализации 1569, в котором каждый модифицированный нуклеозид, содержащий 2'-замещенный сахарный фрагмент, содержит 2'-заместитель, независимо выбранный из: галогена, необязательно замещенного аллила, необязательно замещенного амино, азидо, необязательно замещенного SH, CN, OCN, CF3, OCF3, О, S или N(Rm)-алкила; О, S или N(Rm)-алкенила; О, S или N(Rm)-алкинила; необязательно замещенного O-алкиленил-О-алкила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного алкарила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного О-алкарила, необязательно замещенного О-аралкила, O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn) или О-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), где каждый Rm и Rn независимо представляет собой Н, амино-защитную группу или замещенный или незамещенный C1-С10 алкил;
где каждая необязательно замещенная группа необязательно замещена группой заместителя, независимо выбранной из: гидроксила, амино, алкокси, карбокси, бензила, фенила, нитро (NO2), тиола, тиоалкокси (S-алкила), галогена, алкила, арила, алкенила и алкинила.
Вариант реализации 1571. Соединение по варианту реализации 1569, в котором каждый 2'-заместитель независимо выбран из: галогена, ОСН3, OCH2F, OCHF2, OCF3, ОСН2СН3, O(CH2)2F, OCH2CHF2, OCH2CF3, ОСН2-СН=СН2, O(СН2)2-ОСН3, O(СН2)2-SCH3, O(CH2)2-OCF3, O(CH2)3-N(R1)(R2), O(CH2)2-ON(R1)(R2), O(CH2)2-O(CH2)2-N(R1)(R2), OCH2C(=O)-N(R1)(R2), OCH2C(=O)-N(R3)-(CH2)2-N(R1)(R2) и O(CH2)2-N(R3)-C(=NR4)[N(R1)(R2)]; где каждый R1, R2, R3 и R4 независимо представляет собой Н или C1-С6 алкил.
Вариант реализации 1572. Соединение по варианту реализации 1569, в котором каждый 2'-заместитель независимо выбран из: галогена, ОСН3, OCF3, ОСН2СН3, OCH2CF3, ОСН2-СН=СН2, O(СН2)2-ОСН3 (МОЕ), O(CH2)2-O(CH2)2-N(CH3)2, OCH2C(=O)-N(H)CH3, OCH2C(=O)-N(H)-(CH2)2-N(CH3)2 и OCH2-N(H)-C(=NH)NH2.
Вариант реализации 1573. Соединение по варианту реализации 1569, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид содержит 2'-МОЕ сахарный фрагмент.
Вариант реализации 1574. Соединение по варианту реализации 1569, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид содержит 2'-ОМе сахарный фрагмент.
Вариант реализации 1575. Соединение по варианту реализации 1569, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид содержит 2'-F сахарный фрагмент.
Вариант реализации 1576. Соединение по любому из вариантов реализации 1550-1575, отличающееся тем, что указанное соединение содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, содержащий заменитель сахара.
Вариант реализации 1577. Соединение по варианту реализации 1576, в котором модифицированный нуклеозид содержит F-HNA сахарный фрагмент.
Вариант реализации 1578. Соединение по варианту реализации 1576, в котором модифицированный нуклеозид содержит HNA сахарный фрагмент.
Вариант реализации 1579. Соединение по любому из вариантов реализации 1550-1578, отличающееся тем, что указанное соединение содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, содержащий бициклический сахарный фрагмент.
Вариант реализации 1580. Соединение по варианту реализации 1579, в котором бициклический сахарный фрагмент представляет собой cEt сахарный фрагмент.
Вариант реализации 1581. Соединение по варианту реализации 1579, в котором бициклический сахарный фрагмент представляет собой LNA сахарный фрагмент.
Вариант реализации 1582. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1581, отличающееся тем, что указанное соединение содержит по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1583. Соединение по варианту реализации 1582, в котором каждая межнуклеозидная связь указанного соединения представляет собой модифицированную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1584. Соединение по варианту реализации 1582, отличающееся тем, что указанное соединение содержит по меньшей мере одну модифицированную связь и по меньшей мере одну немодифицированную фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1585. Соединение по любому из вариантов реализации 1582-1584, в котором по меньшей мере одна модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1586. Соединение по любому из вариантов реализации 1584 или 1585, в котором каждая модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1587. Соединение по любому из вариантов реализации 1584 или 1585, отличающееся тем, что указанное соединение содержит по меньшей мере 2 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.
Вариант реализации 1588. Соединение по любому из вариантов реализации 1584 или 1585, отличающееся тем, что указанное соединение содержит по меньшей мере 3 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.
Вариант реализации 1589. Соединение по любому из вариантов реализации 1584 или 1585 отличающееся тем, что указанное соединение содержит по меньшей мере 4 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.
Вариант реализации 1590. Соединение по любому из вариантов реализации 1584 или 1585, отличающееся тем, что указанное соединение содержит по меньшей мере 5 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1591. Соединение по любому из вариантов реализации 1584 или 1585, отличающееся тем, что указанное соединение содержит по меньшей мере 6 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1592. Соединение по любому из вариантов реализации 1584 или 1585, отличающееся тем, что указанное соединение содержит по меньшей мере 7 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1593. Соединение по любому из вариантов реализации 1584 или 1585, отличающееся тем, что указанное соединение содержит по меньшей мере 8 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1594. Соединение по любому из вариантов реализации 1584 или 1585, отличающееся тем, что указанное соединение содержит по меньшей мере 9 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1595. Соединение по любому из вариантов реализации 1584 или 1585, отличающееся тем, что указанное соединение содержит по меньшей мере 10 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1596. Соединение по любому из вариантов реализации 1584 или 1595, отличающееся тем, что указанное соединение содержит менее 16 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1597. Соединение по любому из вариантов реализации 1584 или 1595. отличающееся тем, что указанное соединение содержит менее 15 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1598. Соединение по любому из вариантов реализации 1584 или 1595, отличающееся тем, что указанное соединение содержит менее 14 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1599. Соединение по любому из вариантов реализации 1584 или 1595, отличающееся тем, что указанное соединение содержит менее 13 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1600. Соединение по любому из вариантов реализации 1584 или 1595. отличающееся тем, что указанное соединение содержит менее 12 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1601. Соединение по любому из вариантов реализации 1584 или 3 595, отличающееся тем, что указанное соединение содержит менее 11 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1602. Соединение по любому из вариантов реализации 1584 или 1595, отличающееся тем, что указанное соединение содержит менее 10 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1603. Соединение по любому из вариантов реализации 1584 или 1595, отличающееся тем, что указанное соединение содержит менее 9 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1604. Соединение по любому из вариантов реализации 1584 или 1595, отличающееся тем, что указанное соединение содержит менее 8 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1605. Соединение по любому из вариантов реализации 1584 или 1595, отличающееся тем, что указанное соединение содержит менее 7 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1606. Соединение по любому из вариантов реализации 1584 или 1595, отличающееся тем, что указанное соединение содержит менее 6 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1607. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1605, в котором каждая концевая межнуклеозидная связь указанного соединения представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1608. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1605, в котором каждая межнуклеозидная связь, связывающая два дезоксинуклеозида указанного соединения, представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1609. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1605. в котором каждая неконцевая межнуклеозидная связь, связывающая два модифицированных нуклеозида указанного соединения, представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1610. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1605, в котором каждая неконцевая межнуклеозидная связь указанного соединения, которая находится в положении 3' модифицированного нуклеозида, представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1611. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1605, в котором каждая межнуклеозидная связь указанного соединения, который находится в положении 3' дезоксинуклеозида, представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1612. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1588, отличающееся тем, что указанное соединение имеет мотив, выбранный из:
MsMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMsM
MsMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMsM
MsMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMyMsM
MsMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMsM
MsMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMsM
MsMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMyMsM
MsMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMsM
MsMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMsM
MsMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMyMsM
MsMyMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMyMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMsM
MsMyMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMsM; и
MsMyMyMyMy(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MyMyMyMsM;
где каждый M независимо представляет собой модифицированный нуклеозид, каждый D представляет собой дезоксинуклеозид; каждый s представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь, и каждый у представляет собой либо фосфодиэфирную межнуклеозидную связь, либо тиофосфатную межнуклеозидную связь, при условии, что по меньшей мере один у представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1613. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1588, отличающееся тем, что указанное соединение имеет мотив, выбранный из:
MsMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMsM
MsMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMsM
MsMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMoMsM
MsMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMsM
MsMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMsM
MsMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMoMsM
MsMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMsM
MsMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMsM
MsMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMoMsM
MsMoMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MsM
MsMoMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMsM
MsMoMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMsM; и
MsMoMoMoMo(Ds)0-1(DsDs)(3-5)MoMoMoMsM;
где каждый M независимо представляет собой модифицированный нуклеозид, каждый D представляет собой дезоксинуклеозид; каждый о представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь, и каждый s представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1614. Соединение по варианту реализации 1612 или 1613, в котором каждый М независимо выбран из: 2'-МОЕ нуклеозида и бициклического нуклеозида.
Вариант реализации 1615. Соединение по варианту реализации 1614, в котором каждый М независимо выбран из 2'-МОЕ нуклеозида, cEt нуклеозида и LNA нуклеозида.
Вариант реализации 1616. Соединение по варианту реализации 1612 или 1613, в котором каждый М представляет собой 2'-МОЕ нуклеозид.
Вариант реализации 1617. Соединение по варианту реализации 1612 или 1613, в котором каждый М представляет собой cEt нуклеозид.
Вариант реализации 1618. Соединение по вариантам реализации 1612 или 1613, в котором каждый М представляет собой LNA нуклеозид.
Вариант реализации 1619. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1618, отличающееся тем, что указанное соединение имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 8 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.
Вариант реализации 1620. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1618, отличающееся тем, что указанное соединение имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 10 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.
Вариант реализации 1621. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1618, отличающееся тем, что указанное соединение имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 12 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.
Вариант реализации 1622. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1618, отличающееся тем, что указанное соединение имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 14 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.
Вариант реализации 1623. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1618, отличающееся тем, что указанное соединение имеет последовательность
нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 16 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.
Вариант реализации 1624. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1618, отличающееся тем, что указанное соединение имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 18 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.
Вариант реализации 1625. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1618, отличающееся тем, что указанное соединение по меньшей мере на 90% комплементарно целевой нуклеиновой кислоте.
Вариант реализации 1626. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1618, отличающееся тем, что указанное соединение по меньшей мере на 95% комплементарно целевой нуклеиновой кислоте.
Вариант реализации 1627. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1618, отличающееся тем, что указанное соединение на 100% комплементарно целевой нуклеиновой кислоте.
Вариант реализации 1628. Соединение по варианту реализации 1627, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой пре-мРНК.
Вариант реализации 1629. Соединение по варианту реализации 1627, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой мРНК.
Вариант реализации 1630. Соединение по варианту реализации 1627, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой микроРНК.
Вариант реализации 1631. Соединение по варианту реализации 1627, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота экспрессируется в печени.
Вариант реализации 1632. Соединение по варианту реализации 1627, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота экспрессируется в гепатоцитах.
Вариант реализации 1633. Соединение по варианту реализации 1627, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота кодирует белок, выбранный из: антитрипсина альфа 1, рецептора андрогена, аполипопротеина (а), аполипопротеина В, аполипопротеина С-III, С-реактивного белка, eIF-4E, фактора VII, фактора XI, рецептора глюкокортикоида, рецептора глюкагона, протеин-тирозин-фосфатазы 1B, STAT3, SRB-1 и транстирегина.
Вариант реализации 1634. Соединение по варианту реализации 1627, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой вирусную нуклеиновую кислоту.
Вариант реализации 1635. Соединение по варианту реализации 1634, отличающееся тем, что вирусная нуклеиновая кислота экспрессируется в печени.
Вариант реализации 1636. Соединение по варианту реализации 1634, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту вируса гепатита В.
Вариант реализации 1637. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1627, отличающееся тем, что указанное соединение содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24.
Вариант реализации 1638. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1627, отличающееся тем, что указанное соединение содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 25, 26, 27, 28, 29 или 30.
Вариант реализации 1639. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1627, отличающееся тем, что указанное соединение содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 31.
Вариант реализации 1640. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1627, отличающееся тем, что указанное соединение содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 32.
Вариант реализации 1641. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1627. отличающееся тем, что указанное соединение содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 33.
Вариант реализации 1642. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1627, отличающееся тем, что указанное соединение содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 34.
Вариант реализации 1643. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1627, отличающееся тем, что указанное соединение содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 или 43.
Вариант реализации 1644. Соединение по любому из вариантов реализации 1507-1627, отличающееся тем, что указанное соединение содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 44, 45, 46, 47 или 48.
Вариант реализации 1645. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1627, отличающееся тем, что указанное соединение содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58 или 59.
Вариант реализации 1646. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1627, отличающееся тем, что указанное соединение содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66 или 67.
Вариант реализации 1647. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1627, отличающееся тем, что указанное соединение содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 69, 70, 71 или 72.
Вариант реализации 1648. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1627, отличающееся тем, что указанное соединение содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 73.
Вариант реализации 1649. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1627, отличающееся тем, что указанное соединение содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80 или 81.
Вариант реализации 1650. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1627, отличающееся тем, что указанное соединение содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 68.
Вариант реализации 1651. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1627, отличающееся тем, что указанное соединение содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 82-103, 111 или 113.
Вариант реализации 1652. Соединение по любому из вариантов реализации 1502-1627, отличающийся тем, что указанное соединение представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.
Вариант реализации 1653. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или соединение по любому из вариантов реализации 1502-1652 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Вариант реализации 1654. Фармацевтическая композиция по варианту реализации 1653, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель выбран из стерильной воды и стерильного солевого раствора.
Вариант реализации 1655. Способ снижения количества или активности целевой нуклеиновой кислоты в клетке, включающий контакт клетки с соединением или сопряженным антисмысловым соединением по любому из вариантов реализации 1498-1648 или с фармацевтической композицией по вариантам реализации 1653-1654.
Вариант реализации 1656. Способ по варианту реализации 1655, отличающийся тем, что клетка представляет собой клетку печени.
Вариант реализации 1657. Способ по варианту реализации 1655, отличающий тем, что клетка представляет собой гепатоцит.
Вариант реализации 1658. Способ по любому из вариантов реализации 1655-1657, отличающийся тем, что клетка находится in vitro.
Вариант реализации 1659. Способ по любому из вариантов реализации 1655-1657, отличающийся тем, что клетка находится в организме животного.
Вариант реализации 1660. Способ по варианту реализации 1659, отличающийся тем, что животное представляет собой мышь.
Вариант реализации 1661. Способ по варианту реализации 1659, отличающийся тем, что животное представляет собой человека.
Вариант реализации 1662. Способ лечения заболевания или состояния у животного, включающий введение фармацевтической композиции по варианту реализации 1653 или 1654 указанному животному и лечение посредством этого заболевания или состояния у животного.
Вариант реализации 1663. Способ по варианту реализации 1662, отличающийся тем, что животное представляет собой мышь.
Вариант реализации 1664. Способ по варианту реализации 1662, отличающийся тем, что животное представляет собой человека.
Вариант реализации 1665. Способ по любому из вариантов реализации 1662-1664, отличающийся тем, что заболевание или состояние представляет собой заболевание или состояние печени.
Вариант реализации 1666. Способ по любому из вариантов реализации 1662-1665, отличающийся тем, что введение является парентеральным.
Вариант реализации 1667. Способ по любому из вариантов реализации 1662-1665, отличающийся тем, что введение осуществляют подкожной инъекцией.
Вариант реализации 1668. Способ по любому из вариантов реализации 1662-1665, отличающийся тем, что введение осуществляют внутривенной инъекцией.
Вариант реализации 1669. Способ по любому из вариантов реализации 1662-1665, отличающийся тем, что введение осуществляют внутримышечной инъекцией.
Вариант реализации 1670. Способ по любому из вариантов реализации 1662-1669, отличающийся тем, что соединение представлено в дозе 1-10 мг/кг.
Вариант реализации 1671. Способ по любому из вариантов реализации 1662-1669, отличающийся тем, что соединение представлено в дозе менее 1 мг/кг.
Вариант реализации 1672. Способ по любому из вариантов реализации 1662-1669, отличающийся тем, что соединение представлено в дозе более 10 мг/кг.
Вариант реализации 1673. Способ по любому из вариантов реализации 1662-1669, отличающийся тем, что соединение обеспечивают с периодом введения доз, составляющим по меньшей мере 2 месяца.
Вариант реализации 1674. Способ по любому из вариантов реализации 1662-1669, отличающийся тем, что соединение обеспечивают с периодом введения доз, составляющим по меньшей мере 4 месяца.
Вариант реализации 1675. Способ по любому из вариантов реализации 1662-1669, отличающийся тем, что соединение обеспечивают с периодом введения доз, составляющим по меньшей мере 6 месяцев.
Вариант реализации 1676. Способ по любому из вариантов реализации 1662-1669, отличающийся тем, что соединение обеспечивают с частотой введения доз около одной дозы в неделю.
Вариант реализации 1677. Способ по любому из вариантов реализации 1662-1669, отличающийся тем, что соединение обеспечивают с частотой введения доз около одной дозы каждые две недели.
Вариант реализации 1678. Способ по любому из вариантов реализации 1662-1669, отличающийся тем, что соединение обеспечивают с частотой введения доз около одной дозы каждые три недели.
Вариант реализации 1679. Способ по любому из вариантов реализации 1662-1669, отличающийся тем, что соединение обеспечивают с частотой введения доз. составляющей одну дозу каждые четыре недели.
Вариант реализации 1680. Способ по любому из вариантов реализации 1662-1669, отличающийся тем, что соединение обеспечивают с частотой введения доз. составляющей одну дозу каждые пять недель.
Вариант реализации 1681. Способ по любому из вариантов реализации 1662-1669, отличающийся тем, что соединение обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые шесть недель.
Вариант реализации 1682. Способ по любому из вариантов реализации 1662-1669, отличающийся тем, что соединение обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые семь недель.
Вариант реализации 1683. Способ по любому из вариантов реализации 1662-1669, отличающийся тем, что соединение обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые восемь недель.
Вариант реализации 1684. Соединение или соединение по любому из вариантов реализации 1-1652, или его пролекарство.
Вариант реализации 1685. Способ производства антисмыслового олигонуклеотида по любому из вариантов реализации 1-1652.
Вариант реализации 1686. Способ получения антисмыслового олигонуклеотида по любому из вариантов реализации 1-1652.
Вариант реализации 1687. Способ производства сопряженного антисмыслового соединения по любому из вариантов реализации 1-1652, при этом указанный способ включает составление композиции сопряженного антисмыслового соединения для применения у людей, выполнение хроматографического анализа составленного в композицию сопряженного антисмыслового соединения и упаковывание сопряженного антисмыслового соединения в форму, готовую для продажи.
Вариант реализации 1688. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1179-1182, в котором связка имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000614
или
Figure 00000615
; где каждый n независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7.
Вариант реализации 1689. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1179-1182, в котором связка имеет структуру:
Figure 00000616
Вариант реализации 1690. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1179-1182 или 1688-1689, в котором линкер имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000617
и
Figure 00000618
Вариант реализации 1691. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1179-1182 или 1688-1689, в котором линкер имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000619
и
Figure 00000620
где каждый n независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7.
Вариант реализации 1692. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1179-1182 или 1688-1689, в котором линкер имеет структуру:
Figure 00000621
Вариант реализации 1693. Соединение, имеющее формулу (XXVI):
Figure 00000622
где:
Т2 представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1694. Соединение по варианту реализации 1693, в котором линкер содержит амин, амид, сложный эфир, простой эфир, пирролидин, ПЭГ, полиамид или дисульфидную связь.
Вариант реализации 1695. Соединение по варианту реализации 1693 или 1694, в котором линкер не содержит пирролидин.
Вариант реализации 1696. Соединение по любому из вариантов реализации 1693-1695, в котором линкер имеет формулу:
Figure 00000623
Вариант реализации 1697. Соединение по любому из вариантов реализации 1693-1696, в котором Т2 имеет формулу:
Figure 00000624
где:
СМ представляет собой расщепляемый фрагмент, а Т3 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1698. Соединение по любому из вариантов реализации 1693-1696, в котором Т2 имеет формулу:
Figure 00000625
где:
Т3 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1699. Соединение по любому из вариантов реализации 1693-1698, в котором Т2 или Т3 представляет собой группу, содержащую олигомерное соединение, и при этом олигомерное соединение представляет собой модифицированный олигонуклеотид.
Вариант реализации 1700. Соединение по варианту реализации 1699, в котором модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов, при этом по меньшей мере один нуклеозид представляет собой модифицированный нуклеозид.
Вариант реализации 1701. Соединение по варианту реализации 1699 или 1700, в котором модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, выбранный из: 2'-МОЕ нуклеозида, 2'-ОМе нуклеозида, 2'-F нуклеозида, (4'-СН2-О-2') бициклического нуклеозида, (4'-(СН2)2-О-2') бициклического нуклеозида, (4'-С(СН3)Н-О-2') бициклического нуклеозида; и морфолино.
Вариант реализации 1702. Соединение по любому из вариантов реализации 1699-1701, в котором модифицированный олигонуклеотид имеет сахарный мотив гэпмера, содержащий:
5'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 5'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 5'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 3'-ближайший нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид;
3'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 3'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 3'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 5'-ближайший нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и
центральную область между 5'-областью и 3'-областью, состоящую из 5-10 связанных нуклеозидов центральной области, каждый независимо выбран из: модифицированного нуклеозида и немодифицированного дезоксинуклеозида, при этом 5'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид, и 3'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеотид.
Вариант реализации 1703. Соединение по варианту реализации 1702, в котором каждый нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; каждый нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и каждый нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид.
Вариант реализации 1704. Соединение по любому из вариантов реализации 1702-1704, в котором 5'-область состоит из 2-5 связанных нуклеозидов 5'-области; 3'-область состоит из 2-5 связанных нуклеозидов 3'-области; и центральная область состоит из 8-10 нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 1705. Соединение по любому из вариантов реализации 1699-1704, в котором модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1706. Соединение по любому из вариантов реализации 1699-1705, в котором модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1707. Соединение по любому из вариантов реализации 1699-1706, в котором каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой либо тиофосфатную межнуклеозидную связь, либо фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1708. Соединение по любому из вариантов реализации 1699-1707, в котором модифицированный олигонуклеотид присоединен к остальной части соединений у 5'-конца модифицированного олигонуклеотида.
Вариант реализации 1709. Соединение по любому из вариантов реализации 1699-1707, в котором модифицированный олигонуклеотид присоединен к остальной части соединений у 3'-конца модифицированного олигонуклеотида.
Вариант реализации 1710. Соединение по любому из вариантов реализации 1699-1709. в котором модифицированный олигонуклеотид представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.
Вариант реализации 1711. Соединение по любому из вариантов реализации 1699-1710, в котором модифицированный олигонуклеотид является односпиральным.
Вариант реализации 1712. Соединение по любому из вариантов реализации 1699-1710, в котором модифицированный олигонуклеотид является двухспиральным.
Вариант реализации 1713. Соединение по любому из вариантов реализации 1699-1712, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид активирует путь RISC.
Вариант реализации 1714. Соединение по любому из вариантов реализации 1699-1712, в котором модифицированный олигонуклеотид представляет собой антисмысловое соединение на основе РНКазы Н.
Вариант реализации 1715. Соединение по любому из вариантов реализации 1699-1712 в котором модифицированный олигонуклеотид изменяет сплайсинг целевой пре-мРНК.
Вариант реализации 1716. Соединение по любому из вариантов реализации 1699-1715, в котором модифицированный олигонуклеотид комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
Вариант реализации 1717. Соединение по варианту реализации 1716, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота выбрана из: пре-мРНК, микроРНК или длинной не кодирующей РНК.
Вариант реализации 1718. Соединение по любому из вариантов реализации 1699-1717, в котором модифицированный олигонуклеотид состоит из 12-30 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 1720. Соединение по любому из вариантов реализации 1699-1717, в котором модифицированный олигонуклеотид состоит из 16-20 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 1721. Способ введения соединения по любому из вариантов реализации 1693-1720 животному.
Вариант реализации 1722. Способ лечения метаболического расстройства, включающий введение соединения по любому из вариантов реализации 1693-1720 субъекту, нуждающемуся в этом.
Вариант реализации 1723. Способ лечения сердечно-сосудистого расстройства, включающий введение соединения по любому из вариантов реализации 1693-1720 субъекту, нуждающемуся в этом.
Вариант реализации 1724. Соединение, имеющее формулу (XXXI):
Figure 00000626
где:
T2 представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1725. Соединение по варианту реализации 1724, в котором линкер содержит амин, амид, сложный эфир, простой эфир, пирролидин, ПЭГ, полиамид или дисульфидную связь.
Вариант реализации 1726. Соединение по варианту реализации 1724 или 1725, в котором линкер не содержит пирролидин.
Вариант реализации 1727. Соединение по любому из вариантов реализации 1724-1726, в котором линкер представляет собой:
Figure 00000627
Вариант реализации 1728. Соединение по любому из вариантов реализации 1724-1727, в котором Т2 имеет формулу:
Figure 00000628
где:
СМ представляет собой расщепляемый фрагмент, а Т3 представляет собой нуклеозид. нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1729. Соединение по любому из вариантов реализации 1724-1727, в котором Т2 имеет формулу:
Figure 00000629
где:
Т3 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или
олигомерное соединение.
Вариант реализации 1730. Соединение по любому из вариантов реализации 1724-1729, в котором Т2 или Т3 представляет собой группу, содержащую олигомерное соединение, и при этом олигомерное соединение представляет собой модифицированный олигонуклеотид.
Вариант реализации 1731. Соединение по варианту реализации 1730, в котором модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов, при этом по меньшей мере один нуклеозид представляет собой модифицированный нуклеозид.
Вариант реализации 1732. Соединение по варианту реализации 1730 или 1731, в котором модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, выбранный из: 2'-МОЕ нуклеозида, 2'-ОМе нуклеозида, 2'-F нуклеозида, (4'-СН2-О-2') бициклического нуклеозида, (4'-(СН2)2-О-2') бициклического нуклеозида, (4'-C(CH3)H-О-2') бициклического нуклеозида; и морфолино.
Вариант реализации 1733. Соединение по любому из вариантов реализации 1730-1732, в котором модифицированный олигонуклеотид имеет сахарный мотив гэпмера, содержащий:
5'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 5'-облаети, при этом по меньшей мере два нуклеозида 5'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 3'-ближайший нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид;
3'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 3'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 3'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 5'-ближайший нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и
центральную область между 5'-областью и 3'-областью, состоящую из 5-10 связанных нуклеозидов центральной области, каждый независимо выбран из:
модифицированного нуклеозида и немодифицированного дезоксинуклеозида, при этом 5'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид, и 3'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеотид.
Вариант реализации 1734. Соединение по варианту реализации 1733, в котором каждый нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; каждый нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и каждый нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид.
Вариант реализации 1735. Соединение по любому из вариантов реализации 1733-1734, в котором 5'-область состоит из 2-5 связанных нуклеозидов 5'-области: 3'-область состоит из 2-5 связанных нуклеозидов 3'-области; и центральная область состоит из 8-10 нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 1736. Соединение по любому из вариантов реализации 1730-1715, в котором модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1737. Соединение по любому из вариантов реализации 1730-1736, в котором модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1738. Соединение по любому из вариантов реализации 1730-1737, в котором каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой либо тиофосфатную межнуклеозидную связь, либо фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1739. Соединение по любому из вариантов реализации 1730-1738, в котором модифицированный олигонуклеотид присоединен к остальной части соединений у 5'-конца модифицированного олигонуклеотида.
Вариант реализации 1740. Соединение по любому из вариантов реализации 1730-1738, в котором модифицированный олигонуклеотид присоединен к остальной части соединений у 3'-конца модифицированного олигонуклеотида.
Вариант реализации 1741. Соединение по любому из вариантов реализации 1730-1740, в котором модифицированный олигонуклеотид представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.
Вариант реализации 1742. Соединение по любому из вариантов реализации 1730-1741, в котором модифицированный олигонуклеотид является односпиральным.
Вариант реализации 1743. Соединение по любому из вариантов реализации 1730-1741, в котором модифицированный олигонуклеотид является двухспиральным.
Вариант реализации 1744. Соединение по любому из вариантов реализации 1730-1743, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид активирует путь RISC.
Вариант реализации 1745. Соединение по любому из вариантов реализации 1730-1743, в котором модифицированный олигонуклеотид представляет собой антисмысловое соединение на основе РНКазы Н.
Вариант реализации 1746. Соединение по любому из вариантов реализации 1730-1743, в котором модифицированный олигонуклеотид изменяет сплайсинг целевой пре-мРНК.
Вариант реализации 1747. Соединение по любому из вариантов реализации 1730-1746, в котором модифицированный олигонуклеотид комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
Вариант реализации 1748. Соединение по варианту реализации 1747, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота выбрана из: пре-мРНК, микроРНК или длинной не кодирующей РНК.
Вариант реализации 1749. Соединение по любому из вариантов реализации 1730-1748, в котором модифицированный олигонуклеотид состоит из 12-30 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 1750. Соединение по любому из вариантов реализации 1730-1748. в котором модифицированный олигонуклеотид состоит из 18-22 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 1751. Соединение по любому из вариантов реализации 1730-1743, в котором модифицированный олигонуклеотид состоит из 16-20 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 1752. Способ введения соединения по любому из вариантов реализации 1724-1751 животному.
Вариант реализации 1753. Способ лечения метаболического расстройства, включающий введение соединения по любому из вариантов реализации 1724-1751 субъекту, нуждающемуся в этом.
Вариант реализации 1754. Способ лечения сердечно-сосудистого расстройства, включающий введение соединения по любому из вариантов реализации 1724-1751 субъекту, нуждающемуся в этом.
Вариант реализации 1755. Соединение, имеющее формулу (XXXII):
Figure 00000630
где:
Т2 представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1756. Соединение по варианту реализации 1755, в котором линкер содержит амин, амид, сложный эфир, простой эфир, пирролидин, ПЭГ, полиамид или дисульфидную связь.
Вариант реализации 1757. Соединение по варианту реализации 1755 или 1756, в котором линкер не содержит пирролидин.
Вариант реализации 1758. Соединение по любому из вариантов реализации 1755-1757, в котором линкер представляет собой:
Figure 00000631
Вариант реализации 1759. Соединение по любому из вариантов реализации 1755-1758, в котором Т2 имеет формулу:
Figure 00000632
где:
СМ представляет собой расщепляемый фрагмент, а Т3 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1760. Соединение по любому из вариантов реализации 1755-1758, в котором Т2 имеет формулу:
Figure 00000633
где:
Т3 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1761. Соединение по любому из вариантов реализации 1755-1760, в котором Т2 или Т3 представляет собой группу, содержащую олигомерное соединение, и при этом олигомерное соединение представляет собой модифицированный олигонуклеотид.
Вариант реализации 1762. Соединение по варианту реализации 1761, в котором модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов, при этом по меньшей мере один нуклеозид представляет собой модифицированный нуклеозид.
Вариант реализации 1763. Соединение по варианту реализации 1761 или 1762. в котором модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, выбранный из: 2'-МОЕ нуклеозида, 2'-OMe нуклеозида, 2'-F нуклеозида, (4'-CH2-O-2') бициклического нуклеозида, (4'-(CH2)2-O-2') бициклического нуклеозида, (4'-С(СН3)Н-O-2') бициклического нуклеозида; и морфолино.
Вариант реализации 1764. Соединение по любому из вариантов реализации 1761-1763, в котором модифицированный олигонуклеотид имеет сахарный мотив гэпмера, содержащий:
5'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 5'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 5'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 3'-ближайший нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид;
3'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 3'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 3'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 5'-ближайший нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и
центральную область между 5'-областью и 3'-областью. состоящую из 5-10 связанных нуклеозидов центральной области, каждый независимо выбран из: модифицированного нуклеозида и немодифицированного дезоксинуклеозида, при этом 5'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид, и 3'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеотид.
Вариант реализации 1765. Соединение по варианту реализации 1764, в котором каждый нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; каждый нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и каждый
нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид.
Вариант реализации 1766. Соединение по любому из вариантов реализации 1764-1765, в котором 5'-область состоит из 2-5 связанных нуклеозидов 5'-области; 3'-область состоит из 2-5 связанных нуклеозидов 3'-области; и центральная область состоит из 8-10 нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 1767. Соединение по любому из вариантов реализации 1761-1766, в котором модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1768. Соединение по любому из вариантов реализации 1761-1767, в котором модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1769. Соединение по любому из вариантов реализации 1761-1768, в котором каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой либо тиофосфатную межнуклеозидную связь, либо фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1770. Соединение по любому из вариантов реализации 1761-1769, в котором модифицированный олигонуклеотид присоединен к остальной части соединений у 5'-конца модифицированного олигонуклеотида.
Вариант реализации 1771. Соединение по любому из вариантов реализации 1761-1769, в котором модифицированный олигонуклеотид присоединен к остальной части соединений у 3'-конца модифицированного олигонуклеотида.
Вариант реализации 1772. Соединение по любому из вариантов реализации 1761-1771, в котором модифицированный олигонуклеотид представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.
Вариант реализации 1773. Соединение по любому из вариантов реализации 1761-1772. в котором модифицированный олигонуклеотид является односпиральным.
Вариант реализации 1774. Соединение по любому из вариантов реализации 1761-1772, в котором модифицированный олигонуклеотид является двухспиральным.
Вариант реализации 1775. Соединение по любому из вариантов реализации 1761-1774, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид активирует путь RISC.
Вариант реализации 1776. Соединение по любому из вариантов реализации 1761-1774, в котором модифицированный олигонуклеотид представляет собой антисмысловое соединение на основе РНКазы Н.
Вариант реализации 1777. Соединение по любому из вариантов реализации 1761-1777, в котором модифицированный олигонуклеотид изменяет сплайсинг целевой пре-мРНК.
Вариант реализации 1778. Соединение по любому из вариантов реализации 1761-1777, в котором модифицированный олигонуклеотид комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
Вариант реализации 1779. Соединение по варианту реализации 1779, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота выбрана из: пре-мРНК, микроРНК или длинной не кодирующей РНК.
Вариант реализации 1780. Соединение по любому из вариантов реализации 1761-1779, в котором модифицированный олигонуклеотид состоит из 12-30 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 1781. Соединение по любому из вариантов реализации 1761-1779, в котором модифицированный олигонуклеотид состоит из 18-22 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 1782. Соединение по любому из вариантов реализации 1761-1779, в котором модифицированный олигонуклеотид состоит из 16-20 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 1783. Способ введения соединения по любому из вариантов реализации 1755-1782 животному.
Вариант реализации 1784. Способ лечения метаболического расстройства, включающий введение соединения по любому из вариантов реализации 1755-1782 субъекту, нуждающемуся в этом.
Вариант реализации 1785. Способ лечения сердечно-сосудистого расстройства, включающий введение соединения по любому из вариантов реализации 1755-1782 субъекту, нуждающемуся в этом.
Вариант реализации 1786. Соединение, имеющее формулу (XXXVIII):
Figure 00000634
где:
Т2 представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1787. Соединение по варианту реализации 1786, в котором линкер содержит амин, амид, сложный эфир, простой эфир, пирролидин, ПЭГ, полиамид или дисульфидную связь.
Вариант реализации 1788. Соединение по варианту реализации 1786 или 1787, в котором линкер не содержит пирролидин.
Вариант реализации 1789. Соединение по любому из вариантов реализации 1786-1788, в котором линкер представляет собой:
Figure 00000635
Вариант реализации 1790. Соединение по любому из вариантов реализации 1786-1789, в котором Т2 имеет формулу:
Figure 00000636
где:
СМ представляет собой расщепляемый фрагмент, а Т3 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1791. Соединение по любому из вариантов реализации 1786-1789, в котором Т2 имеет формулу:
Figure 00000637
где:
Т3 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1792. Соединение по любому из вариантов реализации 1786-1791, в котором Т2 или Т3 представляет собой группу, содержащую олигомерное соединение, и при этом олигомерное соединение представляет собой модифицированный олигонуклеотид.
Вариант реализации 1793. Соединение по варианту реализации 1792, в котором модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов, при этом по меньшей мере один нуклеозид представляет собой модифицированные нуклеозид.
Вариант реализации 1794. Соединение по варианту реализации 1792 или 1793, в котором модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, выбранный из: 2'-МОЕ нуклеозида, 2'-ОМе нуклеозида, 2'-F нуклеозида, (4'-СН2-О-2') бициклического нуклеозида, (4'-(СН2)2-О-2') бициклического нуклеозида, (4'-С(СН3)Н-О-2') бициклического нуклеозида; и морфолино.
Вариант реализации 1795. Соединение по любому из вариантов реализации 1792-1794, в котором модифицированный олигонуклеотид имеет сахарный мотив гэпмера, содержащий:
5'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 5'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 5'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 3'-ближайший нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид;
3'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 3'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 3'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 5'-ближайший нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и
центральную область между 5'-областью и 3'-областью, состоящую из 5-10 связанных нуклеозидов центральной области, каждый независимо выбран из: модифицированного нуклеозида и немодифицированного дезоксинуклеозида, при этом 5'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид, и 3'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеотид.
Вариант реализации 1796. Соединение по варианту реализации 1795, в котором каждый нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; каждый нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и каждый нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид.
Вариант реализации 1797. Соединение по любому из вариантов реализации 1795-1796, в котором 5'-область состоит из 2-5 связанных нуклеозидов 5'-области; 3'-область состоит из 2-5 связанных нуклеозидов 3'-области; и центральная область состоит из 8-10 нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 1798. Соединение по любому из вариантов реализации 1792-1797, в котором модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1799. Соединение по любому из вариантов реализации 1792-1798, в котором модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1800. Соединение по любому из вариантов реализации 1792-1799, в котором каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой либо тиофосфатную межнуклеозидную связь, либо фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1801. Соединение по любому из вариантов реализации 1792-1800, в котором модифицированный олигонуклеотид присоединен к остальной части соединений у 5'-конца модифицированного олигонуклеотида.
Вариант реализации 1802. Соединение по любому из вариантов реализации 1792-1800, в котором модифицированный олигонуклеотид присоединен к остальной части соединений у 3'-конца модифицированного олигонуклеотида.
Вариант реализации 1803. Соединение по любому из вариантов реализации 1792-1802, в котором модифицированный олигонуклеотид представляет собой антисмысловое соединение.
Вариант реализации 1804. Соединение по любому из вариантов реализации 1792-1803, в котором модифицированный олигонуклеотид является односпиральным.
Вариант реализации 1805. Соединение по любому из вариантов реализации 1792-1803, в котором модифицированный олигонуклеотид является двухспиральным.
Вариант реализации 1806. Соединение по любому из вариантов реализации 1792-1805, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид активирует путь RISC.
Вариант реализации 1807. Соединение по любому из вариантов реализации 1792-1805, в котором модифицированный олигонуклеотид представляет собой антисмысловое соединение на основе РНКазы Н.
Вариант реализации 1808. Соединение по любому из вариантов реализации 1792-1805, в котором модифицированный олигонуклеотид изменяет сплайсинг целевой пре-мРНК.
Вариант реализации 1809. Соединение по любому из вариантов реализации 1792-1808, в котором модифицированный олигонуклеотид комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
Вариант реализации 1810. Соединение по варианту реализации 1809, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота выбрана из: пре-мРНК, микроРНК или длинной не кодирующей РНК.
Вариант реализации 1811. Соединение по любому из вариантов реализации 1792-1810, в котором модифицированный олигонуклеотид состоит из 12-30 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 1812. Соединение по любому из вариантов реализации 1792-1810, в котором модифицированный олигонуклеотид состоит из 18-22 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 1813. Соединение по любому из вариантов реализации 1792-1810, в котором модифицированный олигонуклеотид состоит из 16-20 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 1814. Способ введения соединения по любому из вариантов реализации 1786-1813 животному.
Вариант реализации 1815. Способ лечения метаболического расстройства, включающий введение соединения по любому из вариантов реализации 1786-1813 субъекту, нуждающемуся в этом.
Вариант реализации 1816. Способ лечения сердечно-сосудистого расстройства, включающий введение соединения по любому из вариантов реализации 1786-1813 субъекту, нуждающемуся в этом.
Вариант реализации 1817. Соединение, имеющее формулу (XL):
Figure 00000638
где:
Т2 представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1818. Соединение по варианту реализации 1817, в котором линкер содержит амин, амид, сложный эфир, простой эфир, пирролидин, ПЭГ, полиамид или дисульфидную связь.
Вариант реализации 1819. Соединение по варианту реализации 1817 или 1818, в котором линкер не содержит пирролидин.
Вариант реализации 1820. Соединение по любому из вариантов реализации 1817-1819, в котором линкер представляет собой:
Figure 00000639
Вариант реализации 1821. Соединение по любому из вариантов реализации 1817-1820, в котором Т2 имеет формулу:
Figure 00000640
где:
СМ представляет собой расщепляемый фрагмент, а Т3 представляет собой нуклеозид,
нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1822. Соединение по любому из вариантов реализации 1817-1821, в котором Т2 имеет формулу:
Figure 00000641
где:
Т3 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
Вариант реализации 1823. Соединение по любому из вариантов реализации 1817-1822, в котором Т2 или Т3 представляет собой группу, содержащую олигомерное соединение, и при этом олигомерное соединение представляет собой модифицированный олигонуклеотид.
Вариант реализации 1824. Соединение по варианту реализации 1823, в котором модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов, при этом по меньшей мере один нуклеозид представляет собой модифицированный нуклеозид.
Вариант реализации 1825. Соединение по варианту реализации 1824, в котором модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, выбранный из: 2'-МОЕ нуклеозида, 2'-ОМе нуклеозида, 2'-F нуклеозида, (4'-СН2-О-2') бициклического нуклеозида, (4'-(СН2)2-О-2') бициклического нуклеозида, (4'-С(СН3)Н-О-2') бициклического нуклеозида; и морфолино.
Вариант реализации 1826. Соединение по любому из вариантов реализации 1824-1825, в котором модифицированный олигонуклеотид имеет сахарный мотив гэпмера, содержащий:
5'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 5'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 5'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 3'-ближайший нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид;
3'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 3'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 3'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 5'-ближайший нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и
центральную область между 5'-областью и 3'-областью, состоящую из 5-10 связанных нуклеозидов центральной области, каждый независимо выбрав из: модифицированного нуклеозида и немодифицированного дезоксинуклеозида, при этом 5'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид, и 3'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеотид.
Вариант реализации 1827. Соединение по варианту реализации 1826, в котором каждый нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; каждый нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и каждый нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид.
Вариант реализации 1828. Соединение по любому из вариантов реализации 1815-1826, в котором 5'-область состоит из 2-5 связанных нуклеозидов 5'-области; 3'-область состоит из 2-5 связанных нуклеозидов 3'-области; и центральная область состоит из 8-10 нуклеозидов центральной области.
Вариант реализации 1829. Соединение по любому из вариантов реализации 1824-1828, в котором модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1830. Соединение по любому из вариантов реализации 1824-1829, в котором модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1831. Соединение по любому из вариантов реализации 1824-1830, в котором каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой либо тиофосфатную межнуклеозидную связь, либо фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1832. Соединение по любому из вариантов реализации 1824-1831, в котором модифицированный олигонуклеотид присоединен к остальной части соединений у 5'-конца модифицированного олигонуклеотида.
Вариант реализации 1833. Соединение по любому из вариантов реализации 1824-1831, в котором модифицированный олигонуклеотид присоединен к остальной части соединений у 3'-конца модифицированного олигонуклеотида.
Вариант реализации 1834. Соединение по любому из вариантов реализации 1824-1833, в котором модифицированный олигонуклеотид представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.
Вариант реализации 1835. Соединение по любому из вариантов реализации 1824-1834, в котором модифицированный олигонуклеотид является односпиральным.
Вариант реализации 1836. Соединение по любому из вариантов реализации 1824-1834, в котором модифицированный олигонуклеотид является двухспиральным.
Вариант реализации 1837. Соединение по любому из вариантов реализации 1824-1836, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид активирует путь RISC.
Вариант реализации 1838. Соединение по любому из вариантов реализации 1824-1836, в котором модифицированный олигонуклеотид представляет собой антисмысловое соединение на основе РНКазы Н.
Вариант реализации 1839. Соединение по любому из вариантов реализации 1824-1836, в котором модифицированный олигонуклеотид изменяет сплайсинг целевой пре-мРНК.
Вариант реализации 1840. Соединение по любому из вариантов реализации 1824-1839, в котором модифицированный олигонуклеотид комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
Вариант реализации 1841. Соединение по варианту реализации 1840, отличающееся тем. что целевая нуклеиновая кислота выбрана из: пре-мРНК, микроРНК или длинной не кодирующей РНК.
Вариант реализации 1842. Соединение по любому из вариантов реализации 1824-1841, в котором модифицированный олигонуклеотид состоит из 12-30 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 1843. Соединение по любому из вариантов реализации 1824-1841, в котором модифицированный олигонуклеотид состоит из 18-22 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 1844. Соединение по любому из вариантов реализации 1824-1841, в котором модифицированный олигонуклеотид состоит из 16-20 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 1845. Способ введения соединения по любому из вариантов реализации 1817-1844 животному.
Вариант реализации 1846. Способ лечения метаболического расстройства, включающий введение соединения по любому из вариантов реализации 1817-1844 субъекту, нуждающемуся в этом.
Вариант реализации 1847. Способ лечения сердечно-сосудистого расстройства, включающий введение соединения по любому из вариантов реализации 1817-1844 субъекту, нуждающемуся в этом.
Вариант реализации 1848. Способ, включающий введение сопряженного антисмыслового соединения животному, при этом сопряженное антисмысловое соединение содержит модифицированный олигонуклеотид, имеющий сахарный мотив гэпмера и конъюгат, содержащий GalNAc.
Вариант реализации 1849. Способ снижения количества или активности целевой нуклеиновой кислоты в клетке в организме животного, включающий введение указанному животному сопряженного антисмыслового соединения, содержащего модифицированный олигонуклеотид и конъюгат, при этом модифицированный олигонуклеотид имеет сахарный мотив гэпмера, а конъюгат содержит GalNAc; и снижение посредством этого количества или активности целевой нуклеиновой кислоты в клетке в организме животного.
Вариант реализации 1850. Способ по варианту реализации 1848 или 1849, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
Figure 00000642
Вариант реализации 1851. Способ по варианту реализации 1848 или 1849, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
Figure 00000643
Вариант реализации 1852. Способ по варианту реализации 1848 или 1849, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
Figure 00000644
Вариант реализации 1853. Способ по варианту реализации 1848 или 1849, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
Figure 00000645
Вариант реализации 1854. Способ по варианту реализации 1848 или 1849, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
Figure 00000646
Вариант реализации 1855. Способ по варианту реализации 1848 или 1849, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
Figure 00000647
Вариант реализации 1856. Способ по варианту реализации 1848 или 1849, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
Figure 00000648
Вариант реализации 1857. Способ по варианту реализации 1848 или 1849, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
Figure 00000649
Вариант реализации 1858. Способ по варианту реализации 1848 или 1849, отличающийся тем, что конъюгат имеет группу ветвления, выбранную из следующих структур:
Figure 00000650
Figure 00000651
Figure 00000652
или
Figure 00000653
Вариант реализации 1859. Способ по варианту реализации 1848 или 1849, отличающийся тем, что конъюгат имеет линкер, выбранный из следующих структур:
Figure 00000654
и
Figure 00000655
где каждый n независимо выбран из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7.
Вариант реализации 1860. Способ по любому из вариантов реализации 1848-1859, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1861. Способ по варианту реализации 1860, отличающийся тем, что модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1862. Способ по варианту реализации 1860 или 1861, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1863. Способ по варианту реализации 1860 или 1861, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 2 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.
Вариант реализации 1864. Способ по варианту реализации 1860 или 1861, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 3 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.
Вариант реализации 1865. Способ по варианту реализации 1860 или 1861, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 4 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.
Вариант реализации 1866. Способ по варианту реализации 1860 или 1861, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 5 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1867. Способ по варианту реализации 1860 или 1861, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 6 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1868. Способ по варианту реализации 1860 или 1861, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 7 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1869. Способ по любому из вариантов реализации 1848-1868, отличающийся тем, что каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида выбран из фосфодиэфирной межнуклеозидной связи и тиофосфатной межнуклеозидно связи.
Вариант реализации 1870. Способ по варианту реализации 1869, отличающийся тем, что каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1871. Способ по любому из вариантов реализации 1848-1870, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид по меньшей мере на 80% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
Вариант реализации 1872. Способ по любому из вариантов реализации 1848-1870, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид по меньшей мере на 85% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
Вариант реализации 1873. Способ по любому из вариантов реализации 1848-1870, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид по меньшей мере на 90% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
Вариант реализации 1874. Способ по любому из вариантов реализации 1848-1870, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид на 100% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
Вариант реализации 1875. Способ по любому из вариантов реализации 1848-1874, отличающийся тем, что целевая нуклеиновая кислота экспрессируется в печени.
Вариант реализации 1876. Способ по любому из вариантов реализации 1848-1875, отличающийся тем, что целевая нуклеиновая кислота экспрессируется в гепатоцитах.
Вариант реализации 1877. Способ по любому из вариантов реализации 1848-1876, отличающийся тем, что целевая нуклеиновая кислота кодирует белок, выбранный из: рецептора андрогена, аполипопротеина (а), аполипопротеина В, аполипопротеина С-III, С-реактивного белка, eIF-4E, фактора VII, фактора XI, рецептора глюкокортикоида, рецептора глюкагона, протеин-тирозин-фосфатазы 1В, STAT3 и транстиретина.
Вариант реализации 1878. Способ модулирования сплайсинга целевой нуклеиновой кислоты пре-мРНК в клетке, включающий контакт клетки с сопряженным антисмысловым соединением, при этом сопряженное антисмысловое соединение содержит модифицированный олигонуклеотид и конъюгат; и при этом конъюгат содержит GalNac; и модулирование посредством этого сплайсинга целевой нуклеиновой кислоты пре-мРНК в клетке.
Вариант реализации 1879. Способ по варианту реализации 1878, отличающийся тем, что целевая нуклеиновая кислота пре-мРНК экспрессируется в гепатоцитах.
Вариант реализации 1880. Способ по варианту реализации 1878 или 1879, отличающийся тем, что клетка находится in vitro.
Вариант реализации 1881. Способ по варианту реализации 1878 или 1879, отличающийся тем, что клетка находится in vivo.
Вариант реализации 1882. Способ по варианту реализации 1878 или 1879, отличающийся тем, что клетка находится в организме животного.
Вариант реализации 1883. Способ по любому из вариантов реализации 1878-1882, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид.
Вариант реализации 1884. Способ по варианту реализации 1883, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один нуклеозид, содержащий 2'-О(СН2)2ОСН3 модификацию.
Вариант реализации 1885. Способ по варианту реализации 1883 или 1884, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один нуклеозид, содержащий 2'-ОСН3 модификацию.
Вариант реализации 1886. Способ по любому из вариантов реализации 1878-1885, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один бициклический нуклеозид.
Вариант реализации 1887. Способ по варианту реализации 1886, включающий (4'-СН2-О-2') BNA нуклеозид.
Вариант реализации 1888. Способ по варианту реализации 1886 или 1887, включающий (4'-(СН2)2-О-2') BNA нуклеозид.
Вариант реализации 1889. Способ по любому из вариантов реализации 1886-1888, включающий (4'-C(CH3)H-O-2') BNA нуклеозид.
Вариант реализации 1890. Способ по любому из вариантов реализации 1878-1889, отличающийся тем, что каждый нуклеозид модифицированного олигонуклеотида представляет собой модифицированный нуклеозид.
Вариант реализации 1891. Способ по варианту реализации 1890, отличающийся тем, что каждый модифицированный нуклеозид модифицированного олигонуклеотида содержит одинаковую модификацию.
Вариант реализации 1892. Способ по варианту реализации 1890, отличающийся тем, что по меньшей мере два модифицированных нуклеозида модифицированного олигонуклеотида содержат модификации, отличные друг от друга.
Вариант реализации 1893. Способ по любому из вариантов реализации 1878-1889 или 1891-1892, отличающийся тем, что по меньшей мере один нуклеозид модифицированного олигонуклеотида представляет собой немодифицированный дезоксинуклеотид.
Вариант реализации 1894. Способ по любому из вариантов реализации 1878-1893, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
Figure 00000656
Вариант реализации 1895. Способ по любому из вариантов реализации 1878-1893, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
Figure 00000657
Вариант реализации 1896. Способ по любому из вариантов реализации 1878-1893, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
Figure 00000658
Вариант реализации 1897. Способ по любому из вариантов реализации 1878-1893, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
Figure 00000659
Вариант реализации 1898. Способ по любому из вариантов реализации 1878-1893, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
Figure 00000660
Вариант реализации 1899. Способ по любому из вариантов реализации 1878-1893, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
Figure 00000661
Вариант реализации 1900. Способ по любому из вариантов реализации 1878-1893, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
Figure 00000662
Вариант реализации 1901. Способ по любому из вариантов реализации 1878-1893, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
Figure 00000663
Вариант реализации 1902. Способ по любому из вариантов реализации 1878-1893, отличающийся тем, что конъюгат имеет группу ветвления, выбранную из следующих структур:
Figure 00000664
или
Figure 00000665
Вариант реализации 1903. Способ по любому из вариантов реализации 1878-1893, отличающийся тем, что конъюгат имеет линкер, выбранный из следующих структур:
Figure 00000666
и
Figure 00000667
где каждый n независимо выбран из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7.
Вариант реализации 1904. Способ по любому из вариантов реализации 1878-1903, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1905. Способ по варианту реализации 1904, отличающийся тем, что модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1906. Способ по варианту реализации 1904 или 1905, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1907. Способ по варианту реализации 1904 или 1905, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 2 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.
Вариант реализации 1908. Способ по варианту реализации 1904 или 1905, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 3 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.
Вариант реализации 1909. Способ по варианту реализации 1904 или 1905, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 4 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.
Вариант реализации 1910. Способ по варианту реализации 1904 или 1905, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 5 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1911. Способ по варианту реализации 1904 или 1905, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 6 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1912. Способ по варианту реализации 1904 или 1905, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 7 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
Вариант реализации 1913. Способ по любому из вариантов реализации 1904 или 1905, отличающийся тем, что каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида выбран из фосфодиэфирной межнуклеозидной связи и тиофосфатной межнуклеозидно связи.
Вариант реализации 1914. Способ по варианту реализации 1913, отличающийся тем, что каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1915. Способ по любому из вариантов реализации 1878-1913, отличающийся тем, что по меньшей мере один нуклеозид модифицированного олигонуклеотида представляет собой морфолино-нуклеозид.
Вариант реализации 1916. Способ по любому из вариантов реализации 1878-1913, отличающийся тем, что каждый нуклеозид модифицированного олигонуклеотида представляет собой морфолино-нуклеозид.
Вариант реализации 1917. Пролекарство, содержащее антисмысловый олигонуклеотид и конъюгат, при этом конъюгат содержит по меньшей мере один GalNAc, а антисмысловый олигонуклеотид представляет собой антисмысловый олигонуклеотид на основе РНКазы H.
Вариант реализации 1918. Пролекарство по варианту реализации 1917, отличающееся тем, что антисмысловый олигонуклеотид на основе РНКазы H представляет собой гэпмер.
Вариант реализации 1919. Пролекарство по варианту реализации 1917 или 1918, отличающееся тем, что конъюгат присоединен к антисмысловому олигонуклеотиду у 5'-конца антисмыслового олигонуклеотида.
Вариант реализации 1920. Пролекарство, содержащее антисмысловый олигонуклеотид и конъюгат, при этом конъюгат содержит по меньшей мере один GalNAc, а антисмысловый олигонуклеотид представляет собой антисмысловый олигонуклеотид, который изменяет сплайсинг пре-мРНК.
Вариант реализации 1921. Пролекарство по любому из вариантов реализации 1917-1920, отличающееся тем, что in vivo метаболизм пролекарства приводит к образованию антисмыслового олигонуклеотида без конъюгата.
Вариант реализации 1922. Пролекарство по любому из вариантов реализаций 1917-1921, отличающееся тем, что пролекарство по меньшей мере в 5 раз более эффективно in vivo, чем антисмысловый олигонуклеотид без конъюгата.
Вариант реализации 1923. Пролекарство по любому из вариантов реализации 1917-1921, отличающееся тем, что пролекарство по меньшей мере в 8 раз более эффективно in vivo, чем антисмысловый олигонуклеотид без конъюгата.
Вариант реализации 1924. Пролекарство по любому из вариантов реализации 1917-1921, отличающееся тем, что пролекарство по меньшей мере в 10 раз более эффективно in vivo, чем антисмысловый олигонуклеотид без конъюгата.
Вариант реализации 1925. Способ, включающий введение пролекарства по любому из вариантов реализации 1917-1924 животному.
Вариант реализации 1926. Соединение, содержащее антисмысловый олигонуклеотид и конъюгат, при этом конъюгат содержит по меньшей мере один GalNAc, при этом антисмысловый олигонуклеотид имеет сахарный мотив гэпмера, и при этом последовательность нуклеооснований антисмыслового олигонуклеотида не на 100% комплементарна целевой нуклеиновой кислоте, выбранной из: мышиной Raf киназы C, мышиного рецептора Fas или человеческой фосфатазы и гомолога тензина (PTEN).
Вариант реализации 1927. Соединение по варианту реализации 1926, в котором конъюгат присоединен к 5'-концу антисмыслового олигонуклеотида.
Вариант реализации 1928. Соединение по любому из вариантов реализации 1926 или 1927, в котором межнуклеозидные связи антисмыслового олигонуклеотида содержат по меньшей мере одну фосфодиэфирную связь и по меньшей мере одну тиофосфатную связь.
Вариант реализации 1929. Соединение по любому из вариантов реализации 1926-1928, в котором группа конъюгата не содержит холан.
Вариант реализации 1930. Соединение по любому из вариантов реализации 1926-1929, в котором группа ветвления содержит четвертичный атом углерода или аминокислоту.
Вариант реализации 1931. Соединение, содержащее антисмысловый олигонуклеотид и конъюгат, при этом конъюгат содержит по меньшей мере один GalNAc, при этом антисмысловый олигонуклеотид имеет сахарный мотив гэпмера, и при этом последовательность нуклеооснований антисмыслового олигонуклеотида комплементарна целевой нуклеионовой кислоте, которая может быть модулирована для лечения метаболического или сердечно-сосудистого расстройства.
Вариант реализации 1932. Соединение по варианту реализации 1931, в котором конъюгат присоединен к 5'-концу антисмыслового олигонуклеотида.
Вариант реализации 1933. Соединение по любому из вариантов реализации 1931 или 1932, в котором межнуклеозидные связи антисмыслового олигонуклеотида содержат по меньшей мере одну фосфодиэфирную связь и по меньшей мере одну тиофосфатную связь.
Вариант реализации 1934. Соединение по любому из вариантов реализации 1931-1933, в котором группа конъюгата не содержит холан.
Вариант реализации 1935. Соединение по любому из вариантов реализации 1931-1934, в котором группа ветвления содержит четвертичный атом углерода или аминокислоту.
Вариант реализации 1936. Соединение, содержащее антисмысловый олигонуклеотид и конъюгат, при этом конъюгат содержит по меньшей мере один GalNAc, и при этом антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну фосфодиэфирную связь и по меньшей мере одну тиофосфатную связь.
Вариант реализации 1937. Соединение по варианту реализации 1936, в котором конъюгат присоединен к 5'-концу антисмыслового олигонуклеотида.
Вариант реализации 1938. Соединение по любому из вариантов реализации 1936 или 1937, в котором антисмысловой олигонуклеотид имеет сахарный мотив гэпмера.
Вариант реализации 1939. Соединение по любому из вариантов реализации 1936-1938, в котором группа конъюгата не содержит холан.
Вариант реализации 1940. Соединение по любому из вариантов реализации 1936-1939, в котором группа ветвления содержит четвертичный атом углерода или аминокислоту.
Вариант реализации 1941. Соединение, содержащее антисмысловый олигонуклеотид и конъюгат, при этом конъюгат содержит по меньшей мере один GalNAc, и при этом группа конъюгата не содержит холан; и при этом антисмысловый олигонуклеотид имеет сахарный мотив гэпмера.
Вариант реализации 1942. Соединение по варианту реализации 1941, в котором конъюгат присоединен к 5'-концу антисмыслового олигонуклеотида.
Вариант реализации 1943. Соединение по любому из вариантов реализации 1941 или 1942, в котором межнуклеозидные связи антисмыслового олигонуклеотида содержат по меньшей мере одну фосфодиэфирную связь и по меньшей мере одну тиофосфатную связь.
Вариант реализации 1944. Соединение по любому из вариантов реализации 1941-1943, в котором группа ветвления содержит четвертичный атом углерода или аминокислоту.
Вариант реализации 1945. Соединение, содержащее антисмысловый олигонуклеотид и конъюгат, при этом конъюгат содержит по меньшей мере один GalNAc, и при этом антисмысловый олигонуклеотид имеет сахарный мотив гэпмера, а группа ветвления содержит четвертичный атом углерода или аминокислоту.
Вариант реализации 1946. Соединение по варианту реализации 1945, в котором конъюгат присоединен к 5'-концу антисмыслового олигонуклеотида.
Вариант реализации 1947. Соединение по любому из вариантов реализации 1945 или 1946, в котором межнуклеозидные связи антисмыслового олигонуклеотида содержат по меньшей мере одну фосфодиэфирную связь и по меньшей мере одну тиофосфатную связь.
Вариант реализации 1948. Соединение по любому из вариантов реализации 1945-1957, в котором группа конъюгата не содержит холан.
Вариант реализации 1949. Соединение, содержащее антисмысловый олигонуклеотид и конъюгат, при этом конъюгат содержит по меньшей мере один GalNAc, а антисмысловый олигонуклеотид изменяет сплайсинг пре-мРНК.
Вариант реализации 1950. Соединение по любому из вариантов реализации 1926-1949, в котором антисмысловый олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 1951. Соединение по любому из вариантов реализации 1926-1949, в котором антисмысловый олигонуклеотид состоит из 18-22 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 1952. Соединение по любому из вариантов реализации 1926-1949, в котором антисмысловый олигонуклеотид состоит из 16-20 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 1953. Способ по любому из вариантов реализации 1926-1949, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 1954. Способ по любому из вариантов реализации 1926-1949, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 18-22 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 1955. Способ по любому из вариантов реализации 1848-1916, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 16-20 связанных нуклеозидов.
Вариант реализации 1956. Соединение, содержащее фрагмент, направляющий на клетку, который имеет следующую структуру:
Figure 00000668
где X представляет собой замещенную или незамещенную связку из шести-одиннадцати последовательно связанных атомов.
Вариант реализации 1957. Соединение, содержащее фрагмент, направляющий на клетку, который имеет следующую структуру:
Figure 00000669
где X представляет собой замещенную или незамещенную связку из десяти последовательно связанных атомов.
Вариант реализации 1958. Соединение, содержащее фрагмент, направляющий на клетку, который имеет следующую структуру:
Figure 00000670
где X представляет собой замещенную или незамещенную связку из четырех-одиннадцати последовательно связанных атомов, и при этом указанная связка содержит только одну амидную связь.
Вариант реализации 1959. Соединение, содержащее фрагмент, направляющий на клетку, который имеет следующую структуру:
Figure 00000671
где Y и Z независимо выбраны из C1-C12 замещенной или незамещенной алкильной, алкенильной или алкинильной группы или группы, содержащей эфир, кетон, амид, сложный эфир, карбамат, амин, пиперидин, фосфат, фосфодиэфир, тиофосфат, триазол, пирролидин, дисульфид или тиоэфир.
Вариант реализации 1960. Соединение, содержащее фрагмент, направляющий на клетку, который имеет следующую структуру:
Figure 00000672
где Y и Z независимо выбраны из C1-C12 замещенной или незамещенной алкильной группы или группы, содержащей только один эфир или только два эфира, амид, амин, пиперидин, фосфат, фосфодиэфир или тиофосфат.
Вариант реализации 1961. Соединение, содержащее фрагмент, направляющий на клетку, который имеет следующую структуру:
Figure 00000673
где Y и Z независимо выбраны из C1-C12 замещенной или незамещенной алкильной группы.
Вариант реализации 1962. Соединение, содержащее фрагмент, направляющий на клетку, который имеет следующую структуру:
Figure 00000674
где m и n независимо выбраны из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12.
Вариант реализации 1963. Соединение, содержащее фрагмент, направляющий на клетку, который имеет следующую структуру:
Figure 00000675
где m равен 4, 5, 6, 7 или 8, и n равен 1, 2, 3 или 4.
Вариант реализации 1964. Соединение, содержащее фрагмент, направляющий на клетку, который имеет следующую структуру:
Figure 00000676
где X представляет собой замещенную или незамещенную связку из четырех-тринадцати последовательно связанных атомов, и при этом X не содержит эфирную группу.
Вариант реализации 1965. Соединение, содержащее фрагмент, направляющий на клетку, который имеет следующую структуру:
Figure 00000677
где X представляет собой замещенную или незамещенную связку из восьми последовательно связанных атомов, и при этом X не содержит эфирную группу.
Вариант реализации 1966. Соединение, содержащее фрагмент, направляющий на клетку, который имеет следующую структуру:
Figure 00000678
где X представляет собой замещенную или незамещенную связку из четырех-тринадцати последовательно связанных атомов, и при этом указанная связка содержит только одну амидную связь, а X не содержит эфирную группу.
Вариант реализации 1967. Соединение, содержащее фрагмент, направляющий на клетку, который имеет следующую структуру:
Figure 00000679
где X представляет собой замещенную или незамещенную связку из четырех-тринадцати последовательно связанных атомов, и при этом указанная связка состоит из амидной связи и замещенной или незамещенной C2-C11 алкильной группы.
Вариант реализации 1968. Соединение, содержащее фрагмент, направляющий на клетку, который имеет следующую структуру:
Figure 00000680
где Y выбран из C1-C12 замещенной или незамещенной алкильной, алкенильной или алкинильной группы или группы, содержащей эфир, кетон, амид, сложный эфир, карбамат, амин, пиперидин, фосфат, фосфодиэфир, тиофосфат, триазол, пирролидин, дисульфид или тиоэфир.
Вариант реализации 1969. Соединение, содержащее фрагмент, направляющий на клетку, который имеет следующую структуру:
Figure 00000681
где Y выбран из C1-C12 замещенной или незамещенной алкильной группы или группы, содержащей эфир, амин, пиперидин, фосфат, фосфодиэфир или тиофосфат.
Вариант реализации 1970. Соединение, содержащее фрагмент, направляющий на клетку, который имеет следующую структуру:
Figure 00000682
где Y выбран из C1-C12 замещенной или незамещенной алкильной группы.
Вариант реализации 1971. Соединение, содержащее фрагмент, направляющий на клетку, который имеет следующую структуру:
Figure 00000683
где n равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12.
Вариант реализации 1972. Соединение, содержащее фрагмент, направляющий на клетку, который имеет следующую структуру:
Figure 00000684
где n равен 4, 5, 6, 7 или 8.
Вариант реализации 1973. Сопряженный антисмысловый олигонуклеотид, содержащий группу конъюгата и антисмысловый олигонуклеотид, при этом группа конъюгата содержит только один GalNAc, и группа конъюгата присоединена к 5'-концу антисмыслового олигонуклеотида.
Вариант реализации 1974. Сопряженный антисмысловый олигонуклеотид, содержащий группу конъюгата и антисмысловый олигонуклеотид, при этом группа конъюгата содержит только два лиганда GalNAc, и группа конъюгата присоединена к 5'-концу антисмыслового олигонуклеотида.
Вариант реализации 1975. Сопряженный антисмысловый олигонуклеотид, содержащий группу конъюгата и антисмысловый олигонуклеотид, при этом группа конъюгата содержит только один GalNAc, и группа конъюгата присоединена к 3'-концу антисмыслового олигонуклеотида.
Вариант реализации 1976. Сопряженный антисмысловый олигонуклеотид, содержащий группу конъюгата и антисмысловый олигонуклеотид, при этом группа конъюгата содержит только два лиганда GalNAc, и группа конъюгата присоединена к 3'-концу антисмыслового олигонуклеотида.
Вариант реализации 1977. Сопряженный антисмысловый олигонуклеотид, содержащий группу конъюгата и антисмысловый олигонуклеотид, при этом группа конъюгата содержит 1-4 лиганда GalNAc, а антисмысловый олигонуклеотид представляет собой гэпмер.
Вариант реализации 1978. Сопряженный антисмысловый олигонуклеотид по варианту реализации 1977, в котором группа конъюгата присоединена к 5'-концу антисмыслового олигонуклеотида.
Вариант реализации 1979. Сопряженный антисмысловый олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 1977-1978, в котором группа конъюгата содержит линкер, который не содержит дисульфид.
Вариант реализации 1980. Сопряженный антисмысловый олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 1977-1979, в котором группа конъюгата содержит линкер, который не содержит тиоэфир.
Вариант реализации 1981. Сопряженный антисмысловый олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 1977-1980, в котором группа конъюгата содержит линкер, который не содержит пирролидин.
Вариант реализации 1982. Сопряженный антисмысловый олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 1977-1981, в котором группа конъюгата не содержит полициклический фрагмент.
Вариант реализации 1983. Сопряженный антисмысловый олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 1977-1981, в котором группа конъюгата содержит группу ветвления, которая не содержит полициклический фрагмент.
Вариант реализации 1984. Сопряженный антисмысловый олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 1977-1983, в котором группа конъюгата содержит линкер, который не содержит липидный фрагмент.
Вариант реализации 1985. Сопряженный антисмысловый олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 1977-1984, в котором связь между группой конъюгата и антисмысловым олигонуклеотидом не представляет собой тиофосфатную группу.
Вариант реализации 1986. Сопряженный антисмысловый олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 1977-1985, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит
по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, при этом модифицированный нуклеозид представляет собой 2'-O-метоксиэтил (MOE) модифицированный нуклеозид.
Вариант реализации 1987. Сопряженный антисмысловый олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 1977-1986, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, при этом модифицированный нуклеозид представляет собой cEt-модифицированный нуклеозид.
Вариант реализации 1988. Сопряженный антисмысловый олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 1977-1987, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну тиофосфатную межнуклеозидную связь и по меньшей мере одну фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
Вариант реализации 1989. Сопряженный антисмысловый олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 1977-1987, в котором крылья гэпмера содержат по меньшей мере две различные сахарные модификации.
Вариант реализации 1990. Сопряженный антисмысловый олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 1977-1987, в котором последовательность антисмыслового нуклеотида выбрана из SEQ ID NO 17-159.
Вариант реализации 1991. Сопряженный антисмысловый олигонуклеотид, содержащий группу конъюгата и антисмысловый олигонуклеотид, при этом группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, по любому из вариантов реализации 1956-1972.
Вариант реализации 1992. Сопряженный антисмысловый олигонуклеотид, содержащий группу конъюгата и антисмысловый олигонуклеотид, при этом группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, по любому из вариантов реализации 1956-1972, а антисмысловый олигонуклеотид содержит гэпмер.
Вариант реализации 1993. Сопряженный антисмысловый олигонуклеотид, содержащий группу конъюгата и антисмысловый олигонуклеотид, при этом группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, по любому из вариантов реализации 1956-1972, а сахара антисмыслового олигонуклеотида модифицированы одинаково.
Вариант реализации 1994. Сопряженный антисмысловый олигонуклеотид, содержащий группу конъюгата и антисмысловый олигонуклеотид, при этом группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, по любому из вариантов реализации 1956-1972, а антисмысловый олигонуклеотид является односпиральным.
Вариант реализации 1995. Сопряженный антисмысловый олигонуклеотид, содержащий группу конъюгата и антисмысловый олигонуклеотид, при этом группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, по любому из вариантов реализации 1956-1972, а антисмысловый олигонуклеотид является двухспиральным.
Вариант реализации 1996. Сопряженный антисмысловый олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 1991-1995, в котором конъюгат присоединен к 5'-концу антисмыслового олигонуклеотида.
Вариант реализации 1997. Сопряженный антисмысловый олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 1991-1995, в котором конъюгат присоединен к 3'-концу антисмыслового олигонуклеотида.
Вариант реализации 1998. Сопряженный антисмысловый олигонуклеотид, содержащий группу конъюгата и антисмысловый олигонуклеотид, при этом группа конъюгата содержит 1-4 лиганда GalNAc, а сахара антисмыслового олигонуклеотида модифицированы одинаково.
В вариантах реализации, имеющих более одной конкретной переменной (например, более одного «m» или «n»), если не указано иное, каждая такая конкретная переменная выбрана независимо. Следовательно, для структуры, имеющей более одного n, каждый n
выбран независимо, так что они могут быть или не быть одинаковыми между собой.
Подробное описание
Следует понимать, что и представленное выше общее описание, и следующее подробное описание являются лишь иллюстративными и пояснительными, и они не ограничивают настоящее описание. В настоящем документе использование единственного числа включает множественное число, если специально не указано иное. При использовании в настоящем документе, термин «или» означает «и/или», если не указано иное. Кроме того, использование термина «включая», а также других форм, таких как «включает» и «включенный», не является ограничивающим. Также, такие термины как «элемент» или «компонент» охватывают как элементы и компоненты, содержащие одну единицу, так и элементы и компоненты, которые содержат более одной субъединицы, если специально не указано иное.
Названия разделов, используемые в настоящем документе, предназначены лишь для организационных целей, и их не следует толковать как ограничение описанного объекта изобретения. Все документы или части документов, цитируемые в настоящей заявке, включая, но не ограничиваясь ими, патенты, патентные заявки, статьи, книги и монографии, в явной форме включены в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме для всех целей.
А. Определения
При отсутствии конкретных определений, номенклатура, используемая в связи с ними, а также в связи с приемами и методиками аналитической химии, синтетической органической химии, а также медицинской и фармацевтической химии, описанная в настоящем документе, является общеизвестной и общепринятой в данной области техники. Для химического синтеза и химического анализа могут быть использованы стандартные методики. Некоторые такие методики и приемы представлены, например, в публикациях "Carbohydrate Modifications in Antisense Research" под редакцией Sangvi и Cook, American Chemical Society, федеральный округ Вашингтон, 1994; "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Истон, штат Пенсильвания, 21е издание, 2005; и "Antisense Drug Technology, Principles, Strategies, and Applications" под редакцией Stanley Т. Crooke, CRC Press, Бока Ратон, штат Флорида; а также в книге Sambrook et al., "Molecular Cloning, A laboratory Manual," 2e
издание, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989, которые включены в настоящий документ посредством ссылки для всех целей. Если это допустимо, все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации, а также другие данные, упоминаемые в тексте настоящего описания, включены в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.
Если не указано иное, следующие термины имеют следующие значения:
При использовании в настоящем документе, «нуклеозид» означает соединение, содержащее фрагмент нуклеооснования и сахарный фрагмент. Нуклеозиды включают, но не ограничиваются ими, природные нуклеозиды (которые находятся в ДНК и РНК) и модифицированные нуклеозиды. Нуклеозиды могут быть связаны с фосфатным фрагментом.
При использовании в настоящем документе, «химическая модификация» означает химическое отличие в соединении, по сравнению с природным аналогом. Химические модификации олигонуклеотидов включают нуклеозидные модификации (включая модификации сахарного фрагмента и модификации нуклеооснования) и модификации межнуклеозидных связей. В отношении олигонуклеотида химическая модификация включает не только отличия в последовательности нуклеооснований.
При использовании в настоящем документе, «фуранозил» означает структуру, содержащую 5-членное кольцо, содержащее четыре атома углерода и один атом кислорода.
При использовании в настоящем документе, «природный сахарный фрагмент» означает рибофуранозил, встречающийся в природной РНК, или дезоксирибофуранозил, встречающийся в природной ДНК.
При использовании в настоящем документе, «сахарный фрагмент» означает природный сахарный фрагмент или модифицированный сахарный фрагмент нуклеозида.
При использовании в настоящем документе, «модифицированный сахарный фрагмент» означает замещенный сахарный фрагмент или заменитель сахара.
При использовании в настоящем документе, «замещенный сахарный фрагмент» означает фуранозил, который не является природным сахарным фрагментом. Замещенные сахарные фрагменты включают, но не ограничиваются ими, фуранозилы, содержащие заместители в 2'-положении, 3'-положении, 5'-положении и/или 4'-положении. Некоторые замещенные сахарные фрагменты представляют собой бициклические сахарные фрагменты.
При использовании в настоящем документе, «2'-замещенный сахарный фрагмент»
означает фуранозил, содержащий заместитель в 2'-положении, отличный от H или OH. Если не указано иное, то 2'-замещенный сахарный фрагмент не является бициклическим сахарным фрагментом (т.е. 2'-заместитель 2'-замещенного сахарного фрагмента не образует мостик с другим атомом фуранозильного кольца).
При использовании в настоящем документе, «МОЕ» означает -OCH2CH2OCH3.
При использовании в настоящем документе, «2'-F нуклеозид» относится к нуклеозиду, содержащему сахар, который содержит фтор в 2'-положении. Если не указано иное, то фтор в 2'-F нуклеозиде находится в рибо-положении (заменяя OH природной рибозы).
При использовании в настоящем документе, термин «заменитель сахара» означает структуру, которая не содержит фуранозила и способна заменять природный сахарный фрагмент нуклеозида, так что образующиеся нуклеозидные субъединицы могут связываться вместе и/или связываться с другими нуклеозидами с образованием олигомерного соединения, которое может гибридизоваться с комплементарным олигомерным соединением. Такие структуры включают кольца, содержащие другое количество атомов, чем фуранозил (например, 4, 6 или 7-членные кольца); замену кислорода фуранозила некислородным атомом (например, углеродом, серой или азотом); или одновременное изменение количество атомов и замену кислорода. Такие структуры также могут содержать замещения, соответствующие замещениям, описанным для замещенных сахарных фрагментов (например, 6-членные карбоциклические бициклические заменители сахара, необязательно содержащие дополнительные заместители). Заменители сахара включают также более сложные сахарные заместители (например, некольцевые системы пептидной нуклеиновой кислоты). Заменители сахара включают, без ограничения, морфолино, циклогексенилы и циклогекситолы.
При использовании в настоящем документе, «бициклический сахарный фрагмент» означает модифицированный сахарный фрагмент, содержащий 4-7-членное кольцо (включая, но не ограничиваясь фуранозилом), содержащее мостик, связывающий два атома 4-7-членного кольца с образованием второго кольца, что приводит к получению бициклической структуры. В некоторых вариантах реализации 4-7-членное кольцо представляет собой сахарное кольцо. В некоторых вариантах реализации 4-7-членное кольцо представляет собой фуранозил. В некоторых таких вариантах реализации мостик соединяет 2'-углерод и 4'-углерод фуранозила.
При использовании в настоящем документе, «нуклеотид» означает нуклеозид, дополнительно содержащий фосфатную связывающую группу. При использовании в настоящем документе, «связанные нуклеозиды» могут быть или не быть связаны фосфатными связями и, следовательно, включают, но не ограничиваются ими, «связанные нуклеотиды». При использовании в настоящем документе, «связанные нуклеозиды» представляют собой нуклеозиды, которые связаны в непрерывную последовательность (т.е. между связанными нуклеозидами нет дополнительных нуклеозидов).
При использовании в настоящем документе, «нуклеооснование» означает группу атомов, которая может быть связана с сахарным фрагментом с образованием нуклеозида, который может быть внедрен в олигонуклеотид, и при этом указанная группа атомов может связываться с комплементарным природным нуклеооснованием другого олигонуклеотида или нуклеиновой кислоты. Нуклеооснования могут быть природными или могут быть модифицированными.
При использовании в настоящем документ, термины «немодифицированное нуклеооснование» или «природное нуклеооснование» означают природные гетероциклические нуклеооснования РНК или ДНК: пуриновые основания аденин (А) и гуанин (G) и пиримидиновые основания тимин (Т), цитозин (С) (включая 5-метил С) и урацил (U).
При использовании в настоящем документе, «модифицированное нуклеооснование» означает любое нуклеооснование, которое не является природным нуклеооснованием.
При использовании в настоящем документе, «модифицированный нуклеозид» означает нуклеозид, содержащий по меньшей мере одну химическую модификацию, по сравнению с природными нуклеозидами РНК или ДНК. Модифицированные нуклеозиды содержат модифицированный сахарный фрагмент и/или модифицированное нуклеооснование.
При использовании в настоящем документе, «бициклический нуклеозид» или «BNA» означает нуклеозид, содержащий бициклический сахарный фрагмент.
При использовании в настоящем документе, «затрудненный этил-нуклеозид» или «cEt» означает нуклеозид, содержащий бициклический сахарный фрагмент, который содержит мостик 4'-СН(CH3)-O-2'.
При использовании в настоящем документе, «нуклеозид закрытой нуклеиновой
кислоты» или «LNA» означает нуклеозид, содержащий бициклический сахарный фрагмент, который содержит мостик 4'-CH2-O-2'.
При использовании в настоящем документе, «2'-замещенный нуклеозид» означает нуклеозид, содержащий заместитель в 2'-положении, отличный от H или OH. Если не указано иное, то 2'-замещенный нуклеозид не является бициклическим нуклеозидом.
При использовании в настоящем документе, «дезоксинуклеозид» означает нуклеозид, содержащий 2'-H фуранозильный сахарный фрагмент, находящийся в природных дезоксирибонуклеозидах (ДНК). В некоторых вариантах реализации 2'-дезоксинуклеозид может содержать модифицированное нуклеооснование или может содержать нуклеооснование РНК (например, урацил).
При использовании в настоящем документе, «олигонуклеотид» означает соединение, содержащее множество связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит один или более немодифицированных рибонуклеозидов (РНК) и/или немодифицированных дезоксирибонуклеозидов (ДНА), и/или один или более модифицированных нуклеозидов.
При использовании в настоящем документе, «олигонуклеозид» означает олигонуклеотид, в котором ни один из межнуклеозидных связей не содержит атом фосфора. При использовании в настоящем документе, олигонуклеотиды включают олигонуклеозиды.
При использовании в настоящем документе, «модифицированный олигонуклеотид» означает олигонуклеотид, содержащий по меньшей мере один модифицированный нуклеозид и/или по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь.
При использовании в настоящем документе, «связь» или «связывающая группа» означает группу атомов, которая связывает вместе две или более других групп атомов.
При использовании в настоящем документе, «межнуклеозидная связь» означает ковалентную связь между соседними нуклеозидами в олигонуклеотиде.
При использовании в настоящем документе, «природная межнуклеозидная связь» означает фосфодиэфирную связь 3' с 5'.
При использовании в настоящем документе, «модифицированная межнуклеозидная связь» означает любую межнуклеозидную связь, отличную от природной межнуклеозидной связи.
При использовании в настоящем документе, «концевая межнуклеозидная связь»
означает связь между последними двумя нуклеозидами олигонуклеотида или его определенной области.
При использовании в настоящем документе, «фосфорная связывающая группа» означает связывающую группу, содержащую атом фосфора. Фосфорные связывающие группы включают, без ограничения, группы, имеющие формулу:
Figure 00000685
где:
Ra и Rd, каждый независимо, представляют собой O, S, CH2, NH или NJ1, где J1 представляет собой C1-C6 алкил или замещенный C1-C6 алкил;
Rb представляет собой O или S;
Rc представляет собой OH, SH, C1-C6 алкил, замещенный C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, замещенный C1-C6 алкокси, амино или замещенный амино; и
J1 представляет собой Rb представляет собой O или S.
Фосфорные связывающие группы включают, без ограничения, фосфодиэфир, тиофосфат, дитиофосфат, фосфонат, фосфорамидат, фосфортиоамидат, тионоалкил-фосфонат, фосфотриэфиры, тионоалкил-фосфотриэфиры и боранофосфат.
При использовании в настоящем документе, «межнуклеозидная фосфорная связывающая группа» означает фосфорную связывающую группу, которая напрямую связывает два нуклеозида.
При использовании в настоящем документе, «не межнуклеозидная фосфорная связывающая группа» означает фосфорную связывающую группу, которая не связывает напрямую два нуклеозида. В некоторых вариантах реализации не межнуклеозидная фосфорная связывающая группа связывает нуклеозид с группой, отличной от нуклеозида. В некоторых вариантах реализации не межнуклеозидная фосфорная связывающая группа
связывает две группы, ни одна из которых не является нуклеозидом.
При использовании в настоящем документе, «нейтральная связывающая группа» означает связывающую группу, которая не имеет заряда. Нейтральные связывающие группы включают, без ограничения, фосфотриэфиры, метилфосфонаты, MMI (-CH2-N(CH3)-O-), амид-3 (-CH2-C(=O)-N(H)-), амид-4 (-CH2-N(H)-C(=O)-), формацеталь (-O-CH2-O-) и тиоформацеталь (-S-CH2-O-). Дополнительные нейтральные связывающие группы включают неионные связи, содержащие силокасан (диалкилсилоксан), карбоксилатный сложный эфир, карбоксамид, сульфид, сульфонатный сложный эфир и амиды (см., например: Carbohydrate Modifications in Antisense Research; под ред. Y.S. Sanghvi и P.D. Cook, ACS Symposium, серия 580; главы 3 и 4, (cc. 40-65)). Дополнительные нейтральные связывающие группы включают неионные связи, содержащие смешанные составные части N, O, S и CH2.
При использовании в настоящем документе, «межнуклеозидная нейтральная связывающая группа» означает нейтральную связывающую группу, которая напрямую связывает два нуклеозида.
При использовании в настоящем документе, «не межнуклеозидная нейтральная связывающая группа» означает нейтральную связывающую группу, которая не связывает напрямую два нуклеозида. В некоторых вариантах реализации не межнуклеозидная нейтральная связывающая группа связывает нуклеозид с группой, отличной от нуклеозида. В некоторых вариантах реализации не межнуклеозидная нейтральная связывающая группа связывает две группы, ни одна из которых не является нуклеозидом.
При использовании в настоящем документе, «олигомерное соединение» означает полимерную структуру, содержащую две или более субструктур. В некоторых вариантах реализации олигомерное соединение содержит олигонуклеотид. В некоторых вариантах реализации олигомерное соединение содержит одну или более сопряженных групп и/или концевых групп. В некоторых вариантах реализации олигомерное соединение состоит из олигонуклеотида. Олигомерные соединения включают также природные нуклеиновые кислоты. В некоторых вариантах реализации олигомерное соединение содержит скелет одной или более связанных мономерных субъединиц, при этом каждая связанная мономерная субъединица прямо или косвенно присоединена к гетероциклическому основному фрагменту.
В некоторых вариантах реализации олигомерные соединения могут содержать также мономерные субъединицы, которые не связаны с гетероциклическим основным фрагментом, обеспечивая таким образом сайты с удаленными основаниями. В некоторых вариантах реализации связи, соединяющие мономерные субъединицы, сахарные фрагменты или заменители и гетероциклические основные фрагменты, могут быть независимо модифицированы. В некоторых вариантах реализации единица связь-сахар, которая может содержать или не содержать гетероциклическое основание, может быть замещена миметиком, таким как мономеры в пептидных нуклеиновых кислотах.
При использовании в настоящем документе, «концевая группа» означает один или более атомов, присоединенных к любому или к обоим 3'- или 5'-концам олигонуклеотида. В некоторых вариантах реализации концевая группа представляет собой группу конъюгата. В некоторых вариантах реализации концевая группа содержит один или более нуклеозидов концевой группы.
При использовании в настоящем документе, «конъюгат» или «группа конъюгата» означает атом или группу атомов, связанную с олигонуклеотидом или олигомерным соединением. Как правило, группы конъюгата модифицируют одно или более свойств соединения, к которому они присоединены, включая, но не ограничиваясь ими, свойства фармакодинамики, фармакокинетики, связывания, поглощения, клеточного распределения, клеточного захвата, заряда и/или выведения.
При использовании в настоящем документе, «линкер конъюгата» или «линкер» к контексте группы конъюгата означает часть группы конъюгата, содержащую любой атом или группу атомов и ковалентно связывающую (1) олигонуклеотид с другой частью группы конъюгата или (2) две или более частей группы конъюгата.
Группы конъюгата показаны в настоящем документе как радикалы, обеспечивающие связь для образования ковалентного присоединения к олигомерному соединению, такому как антисмысловый олигонуклеотид. В некоторых вариантах реализации точка присоединения у олигомерного соединения представляет собой 3'-атом кислорода 3'-гидроксильной группы 3'-концевого нуклеозида олигомерного соединения. В некоторых вариантах реализации точка присоединения у олигомерного соединения представляет собой 5'-атом кислорода 5'-гидроксильной группы 5'-концевого нуклеозида олигомерного соединения. В некоторых вариантах реализации связь для образования присоединения к олигомерному соединению
представляет собой расщепляемую связь. В некоторых таких вариантах реализации такая расщепляемая связь составляет весь или часть расщепляемого фрагмента.
В некоторых вариантах реализации группы конъюгата содержат расщепляемый фрагмент (например, расщепляемую связь или расщепляемый нуклеозид) и часть углеводного кластера, такую как часть кластера GalNAc. Такая часть углеводного кластера содержит: направляющий фрагмент и, необязательно, линкер конъюгата. В некоторых вариантах реализации часть углеводного кластера определяют по количеству и сущности лиганда. Например, в некоторых вариантах реализации часть углеводного кластера содержит три группы GalNAc и обозначена «GalNAc3». В некоторых вариантах реализации часть углеводного кластера содержит 4 группы GalNAc и обозначена «GalNAc4». Конкретные части углеводных кластеров (имеющие конкретную связку, группы ветвления и линкера конъюгата) описаны в настоящем документе и обозначены римской цифром с последующим нижним индексом «а». Соответственно, «GalNac3-1a» относится к конкретной части углеводного кластера группы конъюгата, имеющей 3 группы GalNac и конкретно определенную связку, группы ветвления и линкера. Такой фрагмент углеводного кластера присоединен к олигомерному соединению через расщепляемый фрагмент, такой как расщепляемая связь или расщепляемый нуклеозид.
При использовании в настоящем документе, «расщепляемый фрагмент» означает связь или группу, которая может быть расщеплена при физиологических условиях. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент расщепляется внутри клетки или во внутриклеточных отделах, таких как эндосома или лизосома. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент расщепляется эндогенными ферментами, такими как нуклеазы. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент содержит группу атомов, имеющую один, два, три, четыре или более четырех расщепляемых связей. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент представляет собой фосфодиэфирную связь.
При использовании в настоящем документе, «расщепляемая связь» означает любую химическую связь, которая может быть разрушена. В некоторых вариантах реализации расщепляемая связь выбрана из: амида, полиамида, сложного эфира, эфира, одного или обоих сложных эфиров фосфодиэфира, фосфатного сложного эфира, карбамата, дисульфида или пептида.
При использовании в настоящем документе, «углеводный кластер» означает соединение, имеющее один или более углеводных остатков, присоединенных к скелету или связывающей группе. (см., например, публикацию Maier et al., "Synthesis of Antisense Oligonucleotides Conjugated to a Multivalent Carbohydrate Cluster for Cellular Targeting," Bioconjugate Chemistry, 2003, (14): 18-29, которая в полном объеме включена в настоящий документ посредством ссылки, или Rensen et al., "Design and Synthesis of Novel N Acetylgalactosamine-Terminated Glycolipids for Targeting of Lipoproteins to the Hepatic Asiaglycoprotein Receptor," J. Med. Chem. 2004, (47): 5798-5808, где представлены примеры углеводных сопряженных кластеров).
При использовании в настоящем документе, «модифицированный углевод» означает любой углевод, имеющий одну или более модификаций, по сравнению с природными углеводами.
При использовании в настоящем документе, «производное углевода» означает любое соединение, которое может быть синтезировано с использованием углевода в качестве исходного материала или промежуточного соединения.
При использовании в настоящем документе, «углевод» означает природный углевод, модифицированный углевод или производное углевода.
При использовании в настоящем документе, «защитная группа» означает любое соединение или защитную группу, известную специалистам в данной области техники. Не ограничивающие примеры защитных групп представлены в публикации "Protective Groups in Organic Chemistry", Т.W. Greene, P.G.M. Wuts, ISBN 0-471-62301-6, John Wiley & Sons, Inc, Нью-Йорк, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
При использовании в настоящем документе, «односпиральное» означает олигомерное соединение, которое не гибридизовано с его комплементом и которое не имеет достаточной самокомплементарностью для образования устойчивого собственного дуплекса.
При использовании в настоящем документе, «двухспиральное» означает пару олигомерных соединений, которые гибридизованы друг с другом, или одно самокомплементарное олигомерное соединение, которое образует шпилечную структуру. В
некоторых вариантах реализации двухспиральное олигомерное соединение содержит первое и второе олигомерное соединение.
При использовании в настоящем документе, «антисмысловое соединение» означает соединение, содержащее или состоящее из олигонуклеотида, по меньшей мере часть которого комплементарна целевой нуклеиновой кислоте, с которой возможна его гибридизация, что приводит к получению по меньшей мере одной антисмысловой активности.
При использовании в настоящем документе, «антисмысловая активность» означает любое обнаруживаемое и/или измеримое изменение, обусловленное гибридизацией антисмыслового соединения с его целевой нуклеиновой кислотой. В некоторых вариантах реализации антисмысловая активность включает модулирование количества или активности транскрипта целевой нуклеиновой кислоты (например, мРНК). В некоторых вариантах реализации антисмысловая активность включает модулирование сплайсинга пре-мРНК.
При использовании в настоящем документе, «антисмысловое соединение на основе РНКазы H» означает антисмысловое соединение, в котором по меньшей мере часть антисмысловой активности антисмыслового соединения обусловлена гибридизацией антисмыслового соединения с целевой нуклеиновой кислотой и последующим расщеплением целевой нуклеиновой кислоты под действием РНКазы H.
При использовании в настоящем документе, «антисмысловое соединение на основе RISC» означает антисмысловое соединение, в котором по меньшей мере часть антисмысловой активности антисмыслового соединения обусловлена РНК-индуцируемым комплексом сайленсинга (RISC).
При использовании в настоящем документе, «обнаружение» или «измерение» означает, что выполнено испытание или анализ для обнаружения или измерения. Такое обнаружение и/или измерение может приводить к результату с нулевым значением. Следовательно, даже если испытание для обнаружения или измерения приводит к обнаружению отсутствия активности (нулевой активности), то стадия обнаружения или измерения активности была выполнена.
При использовании в настоящем документе, «обнаруживаемая и/или измеримая активность» означает статистически значимую активность, которая не является нулевой.
При использовании в настоящем документе, «по существу не измененный» означает
небольшое или отсутствие изменения конкретного параметра, в частности, по сравнению с другим параметром, который изменился гораздо больше. В некоторых вариантах реализации параметр является по существу не измененным, если его изменение составило менее 5%. В некоторых вариантах реализации параметр является по существу не измененным, если его изменение составило менее двух раз, тогда как изменение другого параметра составило по меньшей мере десять раз. Например, в некоторых вариантах реализации антисмысловая активность представляет собой изменение количества целевой нуклеиновой кислоты. В некоторых таких вариантах реализации количество нецелевой нуклеиновой кислоты является по существу не измененным, если оно изменяется гораздо меньше, чем изменяется количество целевой нуклеиновой кислоты, но это изменение не обязательно должно быть нулевым.
При использовании в настоящем документе, «экспрессия» означает процесс, посредством которого ген в конечном итоге преобразуется в белок. Экспрессия включает, но не ограничивается этим, транскрипцию, пост-транскрипционную модификацию (например, сплайсинг, полиаденилирование, добавление 5'-кэпа) и трансляцию.
При использовании в настоящем документе, «целевая нуклеиновая кислота» означает молекулу нуклеиновой кислоты, с которой предполагается гибридизация антисмыслового соединения с получением заданной антисмысловой активности. Антисмысловые олигонуклеотиды обладают достаточной комплементарностью с их целевыми нуклеиновыми кислотами для обеспечения гибридизации при физиологических условиях.
При использовании в настоящем документе, «комплементарность нуклеооснования» или «комплементарность» в отношении нуклеооснований означает нуклеооснование, которое способно к спариванию оснований с другим нуклеооснованием. Например, в ДНК аденин (А) комплементарен тимину (Т). Например, в РНК аденин (А) комплементарен урацилу (U). В некоторых вариантах реализации комплементарное нуклеооснование означает нуклеооснование антисмыслового соединения, которое способно к спариванию оснований с нуклеооснованием его целевой нуклеиновой кислоты. Например, если нуклеооснование в определенном положении антисмыслового соединения способно к водородному связыванию с нуклеооснованием в определенном положении целевой нуклеиновой кислоты, то это положение водородного связывания между олигонуклеотидом и целевой нуклеиновой кислотой считается комплементарным по этой паре нуклеооснований. Нуклеооснования,
содержащие определенные модификации, могут сохранять способность к спариванию с противоположным нуклеооснованием и, следовательно, все еще могут обладать комплементарностью нуклеооснований.
При использовании в настоящем документе, «не комплементарные» в отношении нуклеооснований означает пару нуклеооснований, которые не образуют водородные связи друг с другом.
При использовании в настоящем документе, «комплементарные» в отношении олигомерных соединений (например, связанных нуклеозидов, олигонуклеотидов или нуклеиновых кислот) означает способность таких олигомерных соединений или их областей к гибридизации с другим олигомерным соединением или его областью за счет комплементарности нуклеооснований. Комплементарные олигомерные соединения не обязательно должны обладать комплементарностью нуклеооснований в каждом нуклеозиде. До не которой степени допустимы некоторые несоответствия. В некоторых вариантах реализации комплементарные олигомерные соединения или области комплементарны по 70% нуклеооснований (комплементарность 70%). В некоторых вариантах реализации комплементарные олигомерные соединения или области комплементарны на 80%. В некоторых вариантах реализации комплементарные олигомерные соединения или области комплементарны на 90%. В некоторых вариантах реализации комплементарные олигомерные соединения или области комплементарны на 95%. В некоторых вариантах реализации комплементарные олигомерные соединения или области комплементарны на 100%.
При использовании в настоящем документе, «несоответствие» означает нуклеооснование первого олигомерного соединения, которое не способно спариваться с нуклеооснованием в соответствующем положении второго олигомерного соединения при выравнивании первого и второго олигомерного соединения. Любое или оба первое и второе олигомерные соединения могут быть олигонуклеотидами.
При использовании в настоящем документе, «гибридизация» означает спаривание комплементарных олигомерных соединений (например, антисмыслового соединения и его целевой нуклеиновой кислоты). Не ограничиваясь конкретным механизмом, наиболее распространенный механизм спаривания включает водородное связывание, которое может представлять собой уотсон-криковское, хугстиновское или обратное хугстиновское водородное связывание между комплементарными нуклеооснованиями.
При использовании в настоящем документе, «специфически гибридизуется» означает способность олигомерного соединения гибридизоваться с одним сайтом нуклеиновой кислоты с большей аффинностью, чем оно гибридизуется с другим сайтом нуклеиновой кислоты.
При использовании в настоящем документе, «полностью комплементарный» в отношении олигонуклеотида или его части означает, что каждое нуклеооснование олигонуклеотида или его части способно к спариванию с нуклеооснованием комплементарной нуклеиновой кислоты или ее непрерывной частью. Следовательно, полностью комплементарная область не содержит несоответствий или не гибридизованных нуклеооснований в обеих спиралях.
При использовании в настоящем документе, «процент комплементарности» означает процент нуклеооснований олигомерного соединения, которые комплементарны равной по длине части целевой нуклеиновой кислоты. Процент комплементарности рассчитывают делением количества нуклеооснований олигомерного соединения, которые комплементарны нуклеооснованиям в соответствующих положениях целевой нуклеиновой кислоты, на общую длину олигомерного соединения.
При использовании в настоящем документе, «процент идентичности» означает количество нуклеооснований в первой нуклеиновой кислоте, которые относятся к тому же типу (независимо от химической модификации), что и нуклеооснования в соответствующих положениях второй нуклеиновой кислоты, деленное на общее количество нуклеооснований в первой нуклеиновой кислоте.
При использовании в настоящем документе, «модулирование» означает изменение количества или качества молекулы, функции или активности, по сравнению с количеством или качеством молекулы, функции или активности до модулирования. Например, модулирование включает изменение, как увеличение (стимуляцию или индукцию), так и снижение (ингибирование или уменьшение) генной экспрессии. В качестве дополнительного примера, модулирование экспрессии может включать изменение выбора сайта сплайсинга при процессинге пре-мРНК, что приводит к изменению абсолютного или относительного количества определенного сплайс-варианта, по сравнению с его количеством в отсутствие модулирования.
При использовании в настоящем документе, «химический мотив» означает характерный участок химических модификаций в олигонуклеотиде или его области. Мотивы могут быть определены по модификациям в определенных нуклеозидах и/или в определенных связывающих группах олигонуклеотида.
При использовании в настоящем документе, «нуклеозидный мотив» означает характерный участок нуклеозидных модификаций в олигонуклеотиде или его области. Связи такого олигонуклеотида могут быть модифицированными или немодифицированными. Если не указано иное, мотивы, описывающие в настоящем документе только нуклеозиды, представляют собой нуклеозидные мотивы. Следовательно, в таких случаях связи не ограничены.
При использовании в настоящем документе, «сахарный мотив» означает характерный участок сахарных модификаций в олигонуклеотиде или его области.
При использовании в настоящем документе, «связывающий мотив» означает характерный участок связывающих модификаций в олигонуклеотиде или его области. Нуклеозиды такого олигонуклеотида могут быть модифицированными или немодифицированными. Если не указано иное, мотивы, описывающие в настоящем документе только связи, представляют собой связывающие мотивы. Следовательно, в таких случаях нуклеозиды не ограничены.
При использовании в настоящем документе, «мотив модификации нуклеооснования» означает характерный участок модификаций нуклеооснований вдоль олигонуклеотида. Если не указано иное, то мотив модификации нуклеооснования не зависит от последовательности нуклеооснования.
При использовании в настоящем документе, «мотив последовательности» означает характерный участок нуклеооснований, расположенных вдоль олигонуклеотида или его части. Если не указано иное, то мотив последовательности не зависит от химических модификаций и, следовательно, может иметь любую комбинацию химических модификация, включая отсутствие химических модификаций.
При использовании в настоящем документе, «тип модификации» в отношении
нуклеозида или нуклеозида определенного «типа» означает химическую модификацию нуклеозида и включает модифицированные и немодифицированные нуклеозиды. Соответственно, если не указано иное, «нуклеозид, имеющий модификацию первого типа» может быть немодифицированным нуклеозидом.
При использовании в настоящем документе, «по-разному модифицированные» означает химические модификации или химические заместители, которые отличны друг от друга, включая их отсутствие или модификации. Так, например, МОЕ нуклеозид и немодифицированный нуклеозид ДНК являются «по-разному модифицированными», даже несмотря на то, что нуклеозид ДНК является немодифицированным. Точно так же, ДНК и РНК являются «по-разному модифицированными», даже несмотря на то, что оба представляют собой природные немодифицированные нуклеозиды. Нуклеозиды, которые являются одинаковыми, но содержат различные нуклеооснования, не являются по-разному модифицированными. Например, нуклеозид, содержащий 2'-OMe модифицированный сахар и немодифицированное адениновое нуклооснование, и нуклеозид, содержащий 2'-OMe модифицированный сахар и немодифицированное тиминовое нуклеооснования, не являются по-разному модифицированными.
При использовании в настоящем документе, «модификации одного типа» относится к модификациям, которые являются одинаковыми друг относительно друга, включая отсутствие модификаций. Так, например, два немодифицированных нуклеозида ДНК имеют «модификацию одного типа», даже несмотря на то, что нуклеозид ДНК является немодифицированным. Такие нуклеозиды, имеющие модификацию одного типа, могут содержать различные нуклеооснования.
При использовании в настоящем документе, «отдельные области» означает части олигонуклеотида, в которых химические модификации или мотив химических модификаций любой из соседних частей содержит по меньшей мере одно отличие для обеспечения возможности различать области друг от друга.
При использовании в настоящем документе, «фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель» означает любое вещество, подходящее для использования при введении животному. В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель представляет собой стерильный солевой раствор. В некоторых вариантах реализации такой стерильный солевой раствор представляет собой солевой раствор
фармацевтической марки.
При использовании в настоящем документе, термин «метаболическое расстройство» означает заболевание или состояние, которое характеризуется, прежде всего, дисрегуляцией метаболизма - сложного набора химических реакций, связанных с расщеплением пищи с выработкой энергии.
При использовании в настоящем документе, термин «сердечно-сосудистое расстройство» означает заболевание или состояние, которое характеризуется, прежде всего, ухудшенной функцией сердца или кровеносных сосудов.
При использовании в настоящем документе, термин «моно- или полициклическая кольцевая система» включает все кольцевые системы, выбранные из одиночных или полициклических радикальных кольцевых систем, в которых указанные кольца конденсированы или связаны, и включает одиночные или смешанные кольцевые системы, индивидуально выбранные из алифатических, алициклических, арильных, гетероарильных, аралкильных, арилалкильных, гетероциклических, гетероарильных, гетероароматических и гетероарилалкильных. Такие моно- и полициклические структуры могут содержать кольца, каждое из которых имеет одинаковую степень насыщенности, или каждое независимо имеет переменные степени насыщенности, включая полностью насыщенные, частично насыщенные или полностью ненасыщенные. Каждое кольцо может содержать кольцевые атомы, выбранные из C, N, O и S с образованием гетероциклических колец, а также колец, содержащих только кольцевые атомы C, которые могут быть представлены в смешанном мотиве, как, например, в бензимидазоле, в котором одно кольцо имеет только кольцевые атомы углерода, а конденсированное кольцо имеет два атома азота. Моно- или полициклическая кольцевая система может быть дополнительно замещена группами заместителей, как, например, фталимид, который имеет две группы =O, присоединенные к одному из колец. Моно- или полициклические кольцевые системы могут быть присоединены к исходным молекулам при помощи различных способов, таких как непосредственно через кольцевой атом, путем конденсации через несколько кольцевых атомов, через группу заместителя или через бифункциональный связывающий фрагмент.
При использовании в настоящем документе, «пролекарство» означает неактивную или менее активную форму соединения, которая при введении субъекту метаболизируется с образованием активного или более активного соединения (например, лекарства).
При использовании в настоящем документе, «заместитель» и «группа заместителя» означает атом или группу, которая вытесняет атом или группу указанного исходного соединения. Например, заместитель модифицированного нуклеозида представляет собой любой атом или группу, которая отлична от атома или группы, находящейся в природном нуклеозиде (например, модифицированный 2'-заместитель представляет собой любой атом или группу в 2'-положении нуклеозида, отличную от H или OH). Группы заместителей могут быть защищенными или не защищенными. В некоторых вариантах реализации соединения настоящего описания имеют заместители в одном или более чем в одном положении исходного соединения. Заместители также могут быть дополнительно замещены другими группами заместителей и могут быть присоединены напрямую или через связывающую группу, такую как алкильная или углеводородная группа, к исходному соединению.
Точно так же, при использовании в настоящем документе, «заместитель» в отношении химической функциональной группы означает атом или группу атомов, которая отлична от атома или группы атомов, обычно содержащихся в указанной функциональной группе. В некоторых вариантах реализации заместитель вытесняет атом водорода функциональной группы (например, в некоторых вариантах реализации заместитель замещенной метильной группы представляет собой атом или группу, отличную от водорода, которая вытесняет один или более атомов водорода незамещенной метильной группы). Если не указано иное, группы, которые могут быть использованы в качестве заместителей, включают, без ограничения, галоген, гидроксил, алкил, алкенил, алкинил, ацил (-C(O)Raa), карбоксил (-C(O)O-Raa), алифатические группы, алициклические группы, алкокси, замещенный окси (-O-Raa), арил, аралкил, гетероциклический радикал, гетероарил, гетероарилалкил, амино (-N(Rbb)(Rcc)), имино (=NRbb), амидо (-C(O)N(Rbb)(Rcc) или -N(Rbb)C(O)Raa), азидо (-N3), нитро (-NO2), циано (-CN), карбамидо (-OC(O)N(Rbb)(Rcc) или -N(Rbb)C(O)ORaa), уреидо (-N(Rbb)C(O)N(Rbb)(Rcc)), тиоуреидо (-N(Rbb)C(S)N(Rbb)(Rcc)), гуанидинил (-N(Rbb)C(=NRbb)N(Rbb)(Rcc)), амидинил (-C(=NRbb)N(Rbb)(Rcc) или -N(Rbb)C(=NRbb)(Raa)), тиол (-SRbb), сульфинил (-S(O)Rbb), сульфонил (-S(O)2Rbb) и сульфонамидил (-S(O)2N(Rbb)(Rcc) или -N(Rbb)S(O)2Rbb). Где каждый Raa, Rbb и Rcc независимо представляет собой H, необязательно связанную химическую функциональную группу или дополнительную группу заместителя, при этом предпочтительный перечень включает, без ограничения, алкил, алкенил, алкинил, алифатические, алококси, ацил, арил, аралкил, гетероарил, алициклические,
гетероциклические и гетероарилалкил. Выбранные заместители с соединениями, описанными в настоящем документе, находятся в рекурсивной степени.
При использовании в настоящем документе, «алкил», используемый в настоящем документе, означает насыщенный прямой или разветвленный углеводородный радикал, содержащий до двадцати четырех атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, без ограничения, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, н-гексил, октил, децил, додецил и т.п. Алкильные группы обычно содержат от 1 до около 24 атомов углерода, более часто от 1 до около 12 атомов углерода (C1-C12 алкил), при этом более предпочтительно от 1 до около 6 атомов углерода.
При использовании в настоящем документе, «алкенил» означает прямой или разветвленный углеводородный радикал, содержащий до двадцати четырех атомов углерода и имеющий по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь. Примеры алкенильных групп включают, без ограничения, этенил, пропенил, бутенил, 1-метил-2-бутен-1-ил, диены, такие как 1,3-бутадиен и т.п. Алкенильные группы обычно содержат от 2 до около 24 атомов углерода, более часто от 2 до около 12 атомов углерода, при этом более предпочтительно от 2 до около 6 атомов углерода. Алкенильные группы, используемые в настоящем документе, могут необязательно содержать одну или более дополнительных групп заместителей.
При использовании в настоящем документе, «алкинил» означает прямой или разветвленный углеводородный радикал, содержащий до двадцати четырех атомов углерода и имеющий по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. Примеры алкинильных групп включают, без ограничения, этинил, 1-пропинил, 1-бутинил и т.п. Алкинильные группы обычно содержат от 2 до около 24 атомов углерода, более часто от 2 до около 12 атомов углерода, при этом более предпочтительно от 2 до около 6 атомов углерода. Алкинильные группы, используемые в настоящем документе, могут необязательно содержать одну или более дополнительных групп заместителей.
При использовании в настоящем документе, «ацил» означает радикал, образованный за счет удаления гидроксильной группы от органической кислоты, и имеет общую формулу -C(O)-X, где X обычно является алифатическим, алициклическим или ароматическим.
Примеры включают алифатические карбонилы, ароматические карбонилы, алифатические сульфонилы, ароматические сульфинилы, алифатические сульфинилы, ароматические фосфаты, алифатические фосфаты и т.п. Ацильные группы, используемые в настоящем документе, могут необязательно содержать дополнительные группы заместителей.
При использовании в настоящем документе, «алициклическая» означает циклическую кольцевую систему, в которой кольцо является алифатическим. Кольцевая система может содержать одно или более колец, при этом по меньшей мере одно кольцо является алифатическим. Предпочтительные алициклические системы включают кольца, имеющие от около 5 до около 9 атомов углерода в кольце. Алициклические группы, используемые в настоящем документе, могут необязательно содержать дополнительные группы заместителей.
При использовании в настоящем документе, «алифатический» означает прямой или разветвленный углеводородный радикал, содержащий до двадцати четырех атомов углерода, в котором насыщенность между любыми двумя атомами углерода представляет собой одинарную, двойную или тройную связь. Алифатическая группа предпочтительно содержит от 1 до около 24 атомов углерода, более часто от 1 до около 12 атомов углерода, при этом более предпочтительно от 1 до около 6 атомов углерода. Прямая или разветвленная цепь алифатической группы может быть прервана одним или более гетероатомами, которые включают азот, кислород, серу и фосфор. Такие алифатические группы, прерванные гетероатомами, включают, без ограничения, полиалкокси, такие как полиалкиленгликоли, полиамины и полиимины. Алифатические группы, используемые в настоящем документе, могут необязательно содержать дополнительные группы заместителей.
При использовании в настоящем документе, «алкокси» означает радикал, образованный между алкильной группой и атомом кислорода, при этом атом кислорода используется для присоединения алкокси-группы к исходной молекуле. Примеры алкокси-групп включают, без ограничения, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, неопентокси, н-гексокси и т.п. Алкокси-группы, используемые в настоящем документе, могут необязательно содержать дополнительные группы заместителей.
При использовании в настоящем документе, «аминоалкил» означает аминозамещенный C1-C12 алкильный радикал. Алкильная часть указанного радикала образует ковалентную связь с исходной молекулой. Аминогруппа может быть расположена в любом положении, и аминоалкильная группа может быть замещена дополнительной группой заместителя в алкильной и/или амино-части.
При использовании в настоящем документе, «аралкил» и «арилалкил» означает ароматическую группу, которая ковалентно связана с C1-C12 алкильным радикалом. Часть алкильного радикала образовавшейся аралкильной (или арилалкильной) группы образует ковалентную связь с исходной молекулой. Примеры включают, без ограничения, бензил, фенетил и т.п. Аралкильные группы, используемые в настоящем документе, могут необязательно содержать дополнительные группы заместителей, присоединенные к алкильной, арильной или к обеим группам, которые образуют указанную радикальную группу.
При использовании в настоящем документе, «арил» и «ароматический» означает радикалы моно- или полициклической карбоциклической кольцевой системы, имеющие одно или более ароматических колец. Примеры арильных групп включают, без ограничения, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, инденил и т.п. Предпочтительные арильные кольцевые системы имеют от около 5 до около 20 атомов углерода в одном или более кольцах. Арильные группы, используемые в настоящем документе, могут необязательно содержать дополнительные группы заместителей.
При использовании в настоящем документе, «гало» и «галоген» означает атом, выбранный из фтора, хлора, брома и йода.
При использовании в настоящем документе, «гетероарил» и «гетероароматический» означает радикал, содержащий моно- или полициклическое ароматическое кольцо, кольцевую систему или конденсированную кольцевую систему, в котором по меньшей мере одно из колец является ароматическим и содержит один или более гетероатомов. Гетероарил включает также конденсированные кольцевые системы, включая системы, в которых одно или более из конденсированных колец не содержат гетероатомов. Гетероарильные группы, как правило, содержат один кольцевой атом, выбранный из серы, азота или кислорода,
Примеры гетероарильных групп включают, без ограничения, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изооксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тиофенил, фуранил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, хиноксалинил и т.п. Гетероарильные радикалы могут быть присоединены к исходной молекуле напрямую или через связывающий фрагмент, такой как алифатическая группа или гетероатом. Гетероарильные группы, используемые в настоящем документе, могут необязательно содержать дополнительные группы заместителей.
При использовании в настоящем документе, «сопряженное соединение» означает любые атомы, группы атомов или группу связанных атомов, подходящую для применения в качестве группы конъюгата. В некоторых вариантах реализации сопряженные соединения могут обладать или влиять на одно или более свойств, включая, но не ограничиваясь этим, свойства фармакодинамики, фармакокинетики, связывания, адсорбции, клеточного распределения, клеточного захвата, заряда и/или выведения.
При использовании в настоящем документе, если не указано или немодифицировано иным образом, «двухспиральные» относится к двум отдельным олигомерным соединениям, которые гибридизованы друг с другом. Такие двухспиральные соединения могут иметь один или более не гибридизованных нуклеозидов у одного или обоих концов одной или обеих спиралей (выступы) и/или один или более внутренних не гибридизованных нуклеозидов (несоответствий), при условии, что существует достаточная комплементарность для сохранения гибридизации при физиологически релевантных условиях.
В. Некоторые соединения
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены сопряженные антисмысловые соединения, содержащие антисмысловые олигонуклеотиды и конъюгат.
а. Некоторые антисмыловые олигонуклеотиды
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены антисмысловые олигонуклеотиды. Такие антисмысловые олигонуклеотиды содержат связанные нуклеозиды, и каждый нуклеозид содержит сахарный фрагмент и
нуклеооснование. Структура таких антисмысловых олигонуклеотидов может быть рассмотрена с точки зрения химических особенностей (например, модификаций и характерных участков модификаций) и последовательности нуклеооснований (например, последовательность антисмыслового олигонуклеотида, сущность и последовательность целевой нуклеиновой кислоты).
i. Некоторые химические особенности
В некоторых вариантах реализации антисмысловый олигонуклеотид содержит одну или более модификаций. В некоторых таких вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды содержат один или более модифицированных нуклеозидов и/или модифицированных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации модифицированные нуклеозиды содержат модифицированный сахарный фрагмент и/или модифицированное нуклеооснование.
1. Некоторые сахарные фрагменты
В некоторых вариантах реализации соединения настоящего описания содержат один или более модифицированных нуклеозидов, содержащих модифицированный сахарный фрагмент. Такие соединения, содержащие один или более модифицированных по сахару нуклеозидов, могут обладать заданными свойствами, такими как улучшенная стабильность к нуклеазе или увеличенная связывающая аффинность к целевой нуклеиновой кислоте, по сравнению с олигонуклеотидом, содержащим только нуклеозиды, которые содержат природные сахарные фрагменты. В некоторых вариантах реализации модифицированные сахарные фрагменты представляют собой замещенные сахарные фрагменты. В некоторых вариантах реализации модифицированные сахарные фрагменты представляют собой заменители сахара. Такие заменители сахара могут содержать одно или более замещений, соответствующих замещениям замещенных сахарных фрагментов.
В некоторых вариантах реализации модифицированные сахарные фрагменты представляют собой замещенные сахарные фрагменты, содержащие один или более немостиковых сахарных заместителей, включая, но не ограничиваясь этим, заместители в 2' и/или 5'-положениях. Примеры заместителей сахара, подходящих для 2'-положения включают, но не ограничиваются ими: 2'-F, 2'-OCH3 («OMe» или «O-метил») и 2'-O(CH2)2OCH3 («МОЕ»). В некоторых вариантах реализации заместитель сахара в 2'-положении
выбран из аллила, амино, азидо, тио, O-аллила, O-C1-C10 алкила, O-C1-C10 замещенного алкила; OCF3, O(CH2)2SCH3, O(CH2)2-O-N(Rm)(Rn) и O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), где каждый Rm и Rn независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный C1-C10 алкил. Примеры заместителей сахара в 5'-положении включают, но не ограничиваются ими: 5'-метил (R или S), 5'-винил и 5'-метокси. В некоторых вариантах реализации замещенные сахара содержат более одного немостикового сахарного заместителя, например, 2'-F-5'-метил-сахарные фрагменты (см., например, Международную заявку PCT WO 2008/101157, где представлены дополнительные 5', 2'-бис-замещенные сахарные фрагменты и нуклеозиды).
Нуклеозиды, содержащие 2'-замещенные сахарные фрагменты, упоминаются как 2'-замещенные нуклеозиды. В некоторых вариантах реализации 2'-замещенный нуклеозид содержит 2'-группу заместителя, выбранную из галогена, аллила, амино, азидо, SH, CN, OCN, CF3, OCF3, O, S или N(Rm)-алкила; O, S или N(Rm)-алкенила; O, S или N(Rm)-алкинила; O-алкиленил-O-алкила, алкинила, алкарила, аралкила, O-алкарила, O-аралкила, O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn) или O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), где каждый Rm и Rn независимо представляет собой H, аминозащитную группу или замещенный или незамещенный C1-C10 алкил. Эти 2'-группы заместителей могут быть дополнительно замещены одной или более группами заместителей, независимо выбранными из гидроксила, амино, алкокси, карбокси, бензила, фенила, нитро (NO2), тиола, тиоалкоксн (S-алкила), галогена, алкила, арила, алкенила и алкинила.
В некоторых вариантах реализации 2'-замещенный нуклеозид содержит 2'-группу заместителя, выбранную из F, NH2, N3, OCF3, O-CH3, O(CH2)3NH2, CH2-CH=CH2, O-CH2-СН=CH2, OCH2CH2OCH3, O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), O(CH2)2O(CH2)2N(CH3)2 и N-замещенного ацетамида (O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), где каждый Rm и Rn независимо представляет собой H, аминозащитную группу или замещенный или незамещенный C1-C10 алкил.
В некоторых вариантах реализации 2'-замещенный нуклеозид содержит сахарный фрагмент, содержащий 2'-группу заместителя, выбранную из F, OCF3, O-CH3, OCH2CH2OCH3, O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(CH3)2, -O(CH2)2O(CH2)2N(CH3)2 и O-CH2-C(=O)-N(H)CH3.
В некоторых вариантах реализации 2'-замещенный нуклеозид содержит сахарный фрагмент, содержащий 2'-группу заместителя, выбранную из F, O-CH3 и OCH2CH2OCH3.
Некоторые модифицированные сахарные фрагменты содержат мостиковый сахарный заместитель, который образует второе кольцо, что приводит к получению бициклического сахарного фрагмента. В некоторых таких вариантах реализации бициклический сахарный фрагмент содержит мостик между 4' и 2' атомами фуранозного кольца. Примеры таких 4'-2' сахарных заместителей включают, но не ограничиваются ими: -[C(Ra)(Rb)]n-, -[C(Ra)(Rb)]n-O-, -C(RaRb)-N(R)-O- или -C(RaRb)-O-N(R)-; 4'-CH2-2', 4'-(CH2)2-2', 4'-(CH2)3-2', 4'-(CH2)-O-2' (LNA); 4'-(CH2)-S-2'; 4'-(CH2)2-O-2' (ENA); 4'-СН(CH3)-O-2' (cEt) и 4'-CH(CH2OCH3)-O-2', и его аналоги (см., например, патент США 7399845, выданный 15 июля 2008 года); 4'-С(CH3)(CH3)-O-2' и его аналоги (см., например, WO 2009/006478, опубликованный 8 января 2009 года); 4'-CH2-N(OCH3)-2' и его аналоги (см., например, WO 2008/150729, опубликованный 11 декабря 2008 года); 4'-CH2-O-N(CH3)-2' (см., например, US 2004/0171570, опубликованный 2 сентября 2004 года); 4'-CH2-O-N(R)-2' и 4'-CH2-N(R)-O-2'-, где каждый R независимо представляет собой H, защитную группу или C1-C12 алкил; 4'-CH2-N(R)-O-2', где R представляет собой H, C1-C12 алкил или защитную группу (см., например, патент США 7427672, выданный 23 сентября 2008 года); 4'-CH2-C(H)(CH3)-2' (см., например, Chattopadhyaya, et al., J. Org. Chem., 2009, 74, 118-134); и 4'-CH2-C(=CH2)-2' и его аналоги (см. опубликованную Международную заявку PCT WO 2008/154401, опубликованную 8 декабря 2008 года).
В некоторых вариантах реализации такие мостики 4'-2' независимо содержат от 1 до 4 связанных групп, независимо выбранных из -[C(Ra)(Rb)]n-, -C(Ra)=C(Rb)-, -C(Ra)=N-, -C(=NRa)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -Si(Ra)2-, -S(=O)x- и -N(Ra)-;
где:
x равен 0, 1 или 2;
n равен 1, 2, 3 или 4;
каждый Ra и Rb независимо представляет собой H, защитную группу, гидроксил, C1-C12 алкил, замещенный C1-C12 алкил, C2-C12 алкенил, замещенный C2-C12 алкенил, C2-C12 алкинил, замещенный C2-C12 алкинил, C5-C20 арил, замещенный С5-С20 арил, гетероциклический радикал, замещенный гетероциклический радикал, гетероарил,
замещенный гетероарил, C5-C7 алициклический радикал, замещенный C5-C7 алициклический радикал, галоген, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, COOJ1, ацил (C(=O)-H), замещенный ацил, CN, сульфонил (S(=O)2-J1) или сульфоксил (S(=O)-J1); и
каждый J1 и J2 независимо представляет собой H, C1-C12 алкил, замещенный C1-C12 алкил, C2-C12 алкенил, замещенный C2-C12 алкенил, C2-C12 алкинил, замещенный C2-C12 алкинил, C5-C20 арил, замещенный C5-C20 арил, ацил (C(=O)-H), замещенный ацил, гетероциклический радикал, замещенный гетероциклический радикал, C1-C12 аминоалкил, замещенный C1-C12 аминоалкил или защитную группу.
Нуклеозиды, содержащие бициклические сахарные фрагменты, упоминаются как бициклические нуклеозиды или BNA. Бициклические нуклеозиды включают, но не ограничиваются ими, (А) α-L-метиленокси (4'-CH2-O-2') BNA, (В) β-D-метиленокси (4'-CH2-O-2') BNA (также упоминаемый как закрытая нуклеиновая кислота или LNA), (С) этиленокси (4'-(CH2)2-O-2') BNA, (D) аминоокси (4'-CH2-O-N(R)-2') BNA, (Е) оксиамино (4'-CH2-N(R)-O-2') BNA, (F) метил(метиленокси) (4'-СН(CH3)-O-2') BNA (также упоминаемый как затрудненный этил или cEt), (G) метилен-тио (4'-CH2-S-2') BNA, (Н) метилен-амино (4'-CH2-N(R)-2') BNA, (I) метил-карбоциклический (4'-CH2-СН(CH3)-2') BNA и (J) пропилен-карбоциклический (4'-(CH2)3-2') BNA, как показано ниже.
Figure 00000686
Figure 00000687
Figure 00000688
где Вх представляет собой фрагмент нуклеооснования, a R независимо представляет собой H, защитную группу или C1-C12 алкил.
В данной области техники известны дополнительные бициклические сахарные фрагменты, например: Singh et al., Chem. Commun., 1998, 4, 455-456; Koshkin et al., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630; Wahlestedt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2000, 97, 5633-5638; Kumar et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222; Singh et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039; Srivastava et al., J. Am. Chem. Soc., 129(26) 8362-8379 (4 июля 2007 года); Elayadi et al., Curr. Opinion Invens. Drugs, 2001, 2, 558-561; Braasch et al., Chem. Biol., 2001, 8, 1-7; Orum et al., Curr. Opinion Mol. Ther., 2001, 3, 239-243; патенты США №7053207 6268490 6770748 6794499 7034133 6525191 6670461 и 7399845; WO 2004/106356, WO 1994/14226, WO 2005/021570 и WO 2007/134181; публикации патентов США № US 2004/0171570, US 2007/0287831 и US 2008/0039618; патенты США с серийными номерами 12/129154 60/989574 61/026995 61/026998 61/056564 61/086231 61/097787 и 61/099844; и Международные заявки PCT № PCT/US2008/064591, PCT/US2008/066154 и PCT/US2008/068922.
В некоторых вариантах реализации бициклические сахарные фрагменты и нуклеозиды, содержащие такие бициклические сахарные фрагменты, дополнительно определяют по изомерной конфигурации. Например, нуклеозид, содержащий мостик 4'-2'-метилен-окси, может быть в α-L конфигурации или в β-D конфигурации. Ранее α-L-метиленокси (4'-CH2-O-2') бициклические нуклеозиды были внедрены в антисмысловые олигонуклеотиды, которые обладают антисмысловой активностью (Frieden et al., Nucleic Acids Research, 2003, 21, 6365-6372).
В некоторых вариантах реализации замещенные сахарные фрагменты содержат один
или более немостиковых сахарных заместителей и один или более мостиковых сахарных заместителей (например, 5'-замещенные и 4'-2'-мостиковые сахара), (см., например, Международную заявку PCT WO 2007/134181, опубликованную 11/22/07, в которой LNA замещена, например, 5'-метильной или 5'-виниловой группой).
В некоторых вариантах реализации модифицированные сахарные фрагменты представляют собой заменители сахара. В некоторых таких вариантах реализации атом кислорода природного сахара является замещенным, например, атомом серы, углерода или азота. В некоторых таких вариантах реализации такой модифицированный сахарный фрагмент содержит также мостиковые и/или немостиковые заместители, как описано выше. Например, некоторые заменители сахара содержат 4'-атом серы и замещение в 2'-положении (см., например, опубликованную патентную заявку США US 2005/0130923, опубликованную 16 июня 2005 года) и/или 5'-положении. В качестве дополнительного примера, были описаны карбоциклические бициклические нуклеозиды, имеющие мостик 4'-2' (см., например, Freier et al., Nucleic Acids Research, 1997, 25(22), 4429-4443 и Albaek et al., J. Org. Chem., 2006, 71, 7731-7740).
В некоторых вариантах реализации заменители сахара содержат кольца, имеющие не 5 атомов. Например, в некоторых вариантах реализации заменитель сахара содержит морфолино. Морфолино-соединения и их применение в олигомерных соединениях было описано в многочисленных патентах и опубликованных статьях (см., например: Braasch et al., Biochemistry, 2002, 41, 4503-4510; и патенты США 5698685; 5166315; 5185444; и 5034506). При использовании в настоящем документе, термин «морфолино» означает заменитель сахара, имеющий следующую структуру:
Figure 00000689
В некоторых вариантах реализации морфолино могут быть модифицированными, например, добавлением или изменением различных групп заместителей в представленной выше структуре морфолино. Такие заменители сахара упомянуты в настоящем документе как «модифицированные морфолино».
В качестве другого примера, в некоторых вариантах реализации заменитель сахара содержит шестичленный тетрагидропиран. Такие тетрагидропираны могут быть дополнительно модифицированы или замещены. Нуклеозиды, содержащие такие модифицированные тетрагидропираны, включают, но не ограничиваются ими, гекситоловую нуклеиновую кислоту (HNA), анитоловую нуклеиновую кислоту (ANA), манитоловую нуклеиновую кислоту (MNA) (см. Leumann, CJ. Bioorg. & Med. Chem. (2002) 10:841-854), фтор-HNA (F-HNA) и соединения, имеющие Формулу VI:
Figure 00000690
где независимо для каждого из указанного по меньшей мере одного тетрагидропиранового нуклеозидного аналога Формулы VI:
Вх представляет собой фрагмент нуклеооснования;
T3 и T4, каждый независимо, представляют собой межнуклеозидную связывающую группу, связывающую тетрагидропирановый нуклеозидный аналог с антисмысловым соединением, или один из T3 и T4 представляет собой межнуклеозидную связывающую группу, связывающую тетрагидропирановый нуклеозидный аналог с антисмысловым соединением, а другой из T3 и T4 представляет собой H, гидроксил-защитную группу, связанную группу конъюгата или 5' или 3'-концевую группу;
q1, q2, q3, q4, q5, q6 и q7, каждый независимо, представляют собой H, C1-C6 алкил, замещенный C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, замещенный C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил или замещенный C2-C6 алкинил; и
каждый из R1 и R2 независимо выбран из: водорода, галогена, замещенного или незамещенного алкокси, NJ1J2, SJ1, N3, OC(=X)J1, OC(=X)NJ1J2, NJ3C(=X)NJ1J2 и CN, где X представляет собой O, S или NJ1, и каждый J1, J2 и J3 независимо представляет собой H или C1-C6 алкил.
В некоторых вариантах реализации представлены модифицированные THP нуклеозиды Формулы VI, в которых каждый q1, q2, q3, q4, q5, q6 и q7 представляет собой H. В
некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из q1, q2, q3, q4, q5, q6 и q7 отличен от H. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из q1, q2, q3, q4, q5, q6 и q7 представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации представлены THF нуклеозиды Формулы VI, в которых один из R1 и R2 представляет собой F. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой фтор, a R2 представляет собой H, R1 представляет собой метокси, a R2 представляет собой H, и R1 представляет собой метоксиэтокси, a R2 представляет собой H.
В данной области техники известны также многие другие бициклические и трициклические кольцевые системы заменителей сахара, которые могут быть использованы для модификации нуклеозидов для внедрения в антисмысловые соединения (см., например, обзорную статью: Leumann, J.С, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2002, 10, 841-854).
Без ограничения, представлены также комбинации модификаций, такие как 2'-F-5'-метил-замещенные нуклеозиды (см. Международную заявку PCT WO 2008/101157, опубликованную 8/21/08, где описаны другие 5', 2'-бис-замещенные нуклеозиды) и замена атома кислорода рибозильного кольца на S и дополнительное замещение в 2'-положении (см. опубликованную заявку на патент США US 2005-0130923, опубликованную 16 июня 2005 года) или, альтернативно, 5'-замещение бициклической нуклеиновой кислоты (см. Международную заявку PCT WO 2007/134181, опубликованную 11/22/07, в которой 4'-CH2-O-2' бициклический нуклеозид дополнительно замещен в 5'-положении 5'-метильной или 5'-виниловой группой). Был описан также синтез и получение карбоциклических бициклических нуклеозидов вместе с их олигомеризацией и биохимическими исследованиями (см., например, Srivastava et al., J. Am. Chem. Soc. 2007, 129(26), 8362-8379).
В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлены олигонуклеотиды, содержащие модифицированные нуклеозиды. Такие модифицированные нуклеотиды могут содержать модифицированные сахара, модифицированные нуклеооснования и/или модифицированные связи. Конкретные модификации выбирают так, чтобы полученные олигонуклеотиды обладали желаемыми характеристиками. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотиды содержат один или более РНК-подобных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотиды содержат один или более ДНК-подобных нуклеотидов.
2. Некоторые модификации нуклеооснований
В некоторых вариантах реализации нуклеозиды настоящего описания содержат одно или более немодифицированных нуклеооснований. В некоторых вариантах реализации нуклеозиды настоящего описания содержат одно или более модифицированных нуклеооснований.
В некоторых вариантах реализации модифицированные нуклеооснования выбраны из: универсальных оснований, гидрофобных оснований, смешанных оснований, увеличенных в размере оснований и фторированных оснований, описанных в настоящем документе. 5-замещенные пиримидины, 6-азапиримидины и N-2, N-6 и О-6-замещенные пурины, включая 2-аминопропиладенин, 5-пропинилурацил; 5-пропинилцитозин; 5-гидроксиметил-цитозин, ксантин, гипоксантин, 2-аминоаденин, 6-метил и другие алкильные производные аденина и гуанина, 2-пропил и другие алкильные производные аденина и гуанина, 2-тиоурацил, 2-тиотимин и 2-тиоцитозин, 5-галоурацил и цитозин, 5-пропинил (-С≡С-CH3) урацил и цитозин и другие алкинильные производные пиримидиновых оснований, 6-азоурацил, цитозин и тимин, 5-урацил (псевдоурацил), 4-тиоурацил, 8-гало, 8-амино, 8-тиол, 8-тиоалкил, 8-гидроксил и другие 8-замещенные аденины и гуанины, 5-гало, в частности, 5-бром, 5-трифторметил и другие 5-замещенные урацилы и цитозины, 7-метилгуанин и 7-метиладенин, 2-F-аденин, 2-аминоаденин, 8-азагуанин и 8-азааденин, 7-деазагуанин и 7-деазааденин, 2-деазагуанин и 3-деазааденин, универсальные основания, гидрофобные основания, смешанные основания, увеличенные в размере основания и фторированные основания, описанные в настоящем документе. Дополнительные модифицированные нуклеооснования включают трициклические пиримидины, такие как феноксазина цитидин ([5,4-b][1,4]бензоксазин-2(3H)-он), фенотиазина цитидин (1H-пиримидо[5,4-b][1,4]бензотиазин-2(3H)-он), так называемые G-clamp, такие как замещенный феноксазина цитидин (например, 9-(2-аминоэтокси)-H-пиримидо[5,4-b][1,4]бензоксазин-2(3H)-он), карбазола цитидин (2Н-пиримидо[4,5-b]индол-2-он), пиридоиндола цитидин (H-пиридо[3',2':4,5]пирроло[2,3-d]пиримидин-2-он). Модифицированные нуклеооснования также могут включать нуклеооснования, в которых пуриновое или пиримидиновое основание заменено другими гетероциклами, например, 7-деаза-аденин, 7-деазагуанозин, 2-аминопиридин и 2-пиридон. Дополнительные нуклеооснования включают нуклеооснования, описанные в патенте США №3687808, описанные в публикации The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering
Kroschwitz, J.I., ред., John Wiley & Sons, 1990, 858-859; описанные авторами Englisch et al., Angewandte Chemie, Международное издание, 1991, 30, 613; и описанные в публикации Sanghvi, Y.S., глава 15, Antisense Research and Applications, Crooke, S.T. и Lebleu, В., ред., CRC Press, 1993, 273-288.
Иллюстративные патенты США, в которых описано получение некоторых из вышеупомянутых модифицированных нуклеооснований, а также других модифицированных нуклеооснований, включают, без ограничения, U.S. 3687808; 4845205; 5130302; 5134066; 5175273; 5367066; 5432272; 5457187; 5459255; 5484908; 5502177; 5525711; 5552540; 5587469; 5594121; 5596091; 5614617; 5645985; 5681941; 5750692; 5763588; 5830653 и 6005096, некоторые из которых находятся на рассмотрении одновременно с настоящей заявкой, и каждый из которых включен в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.
3. Некоторые межнуклеозидные связи
В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлены олигонуклеотиды, содержащие связанные нуклеозиды. В таких вариантах реализации нуклеозиды могут быть связаны вместе при помощи любой межнуклеозидной связи. Два основных класса межнуклеозидных связывающих групп определяются по наличию или отсутствию атома фосфора. Иллюстративные фосфорсодержащие межнуклеозидные связи включают, но не ограничиваются мими, фосфодиэфиры (PO), фосфотриэфиры, метилфосфонаты, фосфорамидаты и тиофосфаты (PS). Иллюстративные не содержащие фосфора межнуклеозидные связывающие группы включают, но не ограничиваются ими, метиленметилимино (-CH2-N(CH3)-O-CH2-), тиодиэфир (-O-C(O)-S-), тионокарбамат (-O-C(O)(NH)-S-); силоксан (-O-Si(H)2-O-); и N,N'-диметилгидразин (-CH2-N(CH3)-N(CH3)-). Модифицированные связи, в сравнении с природными фосфодиэфирными связями, могут быть использованы для изменения, обычно увеличения устойчивости олигонуклеотида к нуклеазе. В некоторых вариантах реализации межнуклеозидные связи, имеющие хиральный атом, могут быть получены в виде рацемической смеси или в виде отдельных энантиомеров. Иллюстративные хиральные связи включают, но не ограничиваются ими, алкилфосфонаты и тиофосфаты. Способы получения фосфорсодержащих и не содержащих фосфора межнуклеозидных связей хорошо известны специалистам в данной области техники.
Олигонуклеотиды, описанные в настоящем документе, содержат один или более асимметричных центров и, следовательно, могут образовывать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные конфигурации, которые в соответствии с абсолютной стереохимией могут быть определены как (R) или (S), или, как для аномеров сахара, или как (D) или (L), как для аминокислот и т.д. В антисмысловые соединения, представленные в настоящем документе, включены все такие возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы.
Нейтральные связывающие линкеры включают, без ограничения, фосфотриэфиры, метилфосфонаты, MMI (3'-CH2-N(CH3)-O-5'), амид-3 (3'-CH2-C(=O)-N(H)-5'), амид-4 (3'-CH2-N(H)-C(=O)-5'), формацеталь (3'-O-CH2-O-5') и тиоформацеталь (3'-S-CH2-O-5'). Дополнительные нейтральные межнуклеозидные связи включают неионные связи, содержащие силокасан (диалкилсилоксан), карбоксилатный сложный эфир, карбоксамид, сульфид, сульфонатный сложный эфир и амиды (см., например: Carbohydrate Modifications in Antisense Research; Y.S. Sanghvi и P.D. Cook, ред., ACS Symposium Series 580; главы 3 и 4, 40-65). Дополнительные нейтральные межнуклеозидные связи включают неионные связи, содержащие смешанные составные части N, O, S и CH2.
4. Некоторые мотивы
В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды содержат один или более модифицированных нуклеозидов (например, нуклеозид, содержащий модифицированный сахар и/или модифицированное нуклеооснование) и/или один или более модифицированных межнуклеозидных связей. Характерный участок таких модификаций в олигонуклеотиде упоминается в настоящем документе как мотив. В некоторых вариантах реализации мотивы сахара, нуклеооснования и линкера не зависят друг от друга.
а. Некоторые сахарные мотивы
В некоторых вариантах реализации олигонуклеотиды содержат один или более типов модифицированных сахарных фрагментов и/или природных сахарных фрагментов, расположенных вдоль олигонуклеотида или его области определенным образом или в виде мотива сахарной модификации. Такие мотивы могут содержать любые сахарные модификации, рассмотренные в настоящем документе и/или другие известные модификации сахара.
В некоторых вариантах реализации олигонуклеотиды содержат или состоят из области, имеющей сахарный мотив гэпмера, который содержит две внешних области или «крыла» и центральную или внутреннюю область, или «гэп». Эти три области сахарного мотива гэпмера (5'-крыло, гэп и 3'-крыло) образуют непрерывную последовательность нуклеооснований, в которой по меньшей мере некоторые из сахарных фрагментов нуклеозидов в каждом крыле отличаются по меньшей мере от некоторых сахарных фрагментов нуклеозидов в гэпе. В частности, по меньшей мере те сахарные фрагменты нуклеозидов каждого крыла, которые расположены ближе всего к гэпу (3'-ближайший нуклеозид 5'-крыла и 5'-ближайший нуклеозид 3'-крыла), отличаются от сахарного фрагмента соседних нуклеозидов в гэпе, определяя таким образом границу между крыльями и гэпом. В некоторых вариантах реализации сахарные фрагменты в гэпе являются одинаковыми между собой. В некоторых вариантах реализации гэп содержит один или более нуклеозидов, имеющих сахарный фрагмент, который отличается от сахарного фрагмента одного или более других нуклеозидов в гэпе. В некоторых вариантах реализации сахарные мотивы двух крыльев являются одинаковыми между собой (симметричный сахарный гэпмер). В некоторых вариантах реализации сахарные мотивы 5'-крыла отличаются от сахарного мотива 3'-крыла (асимметричный сахарный гэпмер).
i. Некоторые 5'-крылья
В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера состоит из 1-8 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера состоит из 1-7 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера состоит из 1-6 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера состоит из 1-5 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера состоит из 2-5 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера состоит из 3-5 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера состоит из 4 или 5 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера состоит из 1-4 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера состоит из 1-3 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера состоит из 1 или 2 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера состоит из 2-4 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера состоит из 2 или 3 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера
состоит из 3 или 4 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера состоит из 1 нуклеозида. В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера состоит из 2 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера состоит из 3 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера состоит из 4 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера состоит из 5 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера состоит из 6 связанных нуклеозидов.
В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один бициклический нуклеозид. В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере два бициклических нуклеозида. В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере три бициклических нуклеозида. В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере четыре бициклических нуклеозида. В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один затрудненный этил-нуклеозид. В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один LNA нуклеозид. В некоторых вариантах реализации каждый нуклеозид 5'-крыла гэпмера представляет собой бициклический нуклеозид. В некоторых вариантах реализации каждый нуклеозид 5'-крыла гэпмера представляет собой затрудненный этил-нуклеозид. В некоторых вариантах реализации каждый нуклеозид 5'-крыла гэпмера представляет собой LNA нуклеозид.
В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один не бициклический модифицированный нуклеозид. В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один 2'-замещенный нуклеозид. В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один 2'-МОЕ нуклеозид. В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один 2'-OMe нуклеозид. В некоторых вариантах реализации каждый нуклеозид 5'-крыла гэпмера представляет собой не бициклический модифицированный нуклеозид. В некоторых вариантах реализации каждый нуклеозид 5'-крыла гэпмера представляет собой 2'-замещенный нуклеозид. В некоторых вариантах реализации каждый нуклеозид 5'-крыла гэпмера представляет собой 2'-МОЕ нуклеозид. В некоторых вариантах реализации каждый нуклеозид 5'-крыла гэпмера представляет собой 2'-OMe нуклеозид.
В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один 2'-дезоксинуклеозид. В некоторых вариантах реализации каждый нуклеозид 5'-крыла гэпмера представляет собой 2'-дезоксинуклеозид. В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один рибонуклеозид. В некоторых вариантах реализации каждый нуклеозид 5'-крыла гэпмера представляет собой рибонуклеозид. В некоторых вариантах реализации один, более одного или каждый из нуклеозидов 5'-крыла представляет собой РНК-подобный нуклеозид.
В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один бициклический нуклеозид и по меньшей мере один не бициклический модифицированный нуклеозид. В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один бициклический нуклеозид и по меньшей мере один 2'-замещенный нуклеозид. В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один бициклический нуклеозид и по меньшей мере один 2'-МОЕ нуклеозид. В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один бициклический нуклеозид и по меньшей мере один 2'-OMe нуклеозид. В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один бициклический нуклеозид и по меньшей мере один 2'-дезоксинуклеозид.
В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один затрудненный этил-нуклеозид и по меньшей мере один не бициклический модифицированный нуклеозид. В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один затрудненный этил-нуклеозид и по меньшей мере один 2'-замещенный нуклеозид. В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один затрудненный этил-нуклеозид и по меньшей мере один 2'-МОЕ нуклеозид. В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один затрудненный этил-нуклеозид и по меньшей мере один 2'-OMe нуклеозид. В некоторых вариантах реализации 5'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один затрудненный этил-нуклеозид и по меньшей мере один 2'-дезоксинуклеозид.
ii. Некоторые 3'-крылья
В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера состоит из 1-8 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера состоит из 1-7 связанных
нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера состоит из 1-6 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера состоит из 1-5 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера состоит из 2-5 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера состоит из 3-5 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера состоит из 4 или 5 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера состоит из 1-4 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера состоит из 1-3 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера состоит из 1 или 2 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера состоит из 2-4 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера состоит из 2 или 3 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера состоит из 3 или 4 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера состоит из 1 нуклеозида. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера состоит из 2 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера состоит из 3 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера состоит из 4 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера состоит из 5 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера состоит из 6 связанных нуклеозидов.
В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один бициклический нуклеозид. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один затрудненный этил-нуклеозид. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один LNA нуклеозид. В некоторых вариантах реализации каждый нуклеозид 3'-крыла гэпмера представляет собой бициклический нуклеозид. В некоторых вариантах реализации каждый нуклеозид 3'-крыла гэпмера представляет собой затрудненный этил-нуклеозид. В некоторых вариантах реализации каждый нуклеозид 3'-крыла гэпмера представляет собой LNA нуклеозид.
В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один не бициклический модифицированный нуклеозид. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере два не бициклических модифицированных нуклеозида. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере
три не бициклических модифицированных нуклеозида. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере четыре не бициклических модифицированных нуклеозида. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один 2'-замещенный нуклеозид. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один 2'-МОЕ нуклеозид. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один 2'-OMe нуклеозид. В некоторых вариантах реализации каждый нуклеозид 3'-крыла гэпмера представляет собой не бициклический модифицированный нуклеозид. В некоторых вариантах реализации каждый нуклеозид 3'-крыла гэпмера представляет собой 2'-замещенный нуклеозид. В некоторых вариантах реализации каждый нуклеозид 3'-крыла гэпмера представляет собой 2'-МОЕ нуклеозид. В некоторых вариантах реализации каждый нуклеозид 3'-крыла гэпмера представляет собой 2'-OMe нуклеозид.
В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один 2'-дезоксинуклеозид. В некоторых вариантах реализации каждый нуклеозид 3'-крыла гэпмера представляет собой 2'-дезоксинуклеозид. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один рибонуклеозид. В некоторых вариантах реализации каждый нуклеозид 3'-крыла гэпмера представляет собой рибонуклеозид. В некоторых вариантах реализации один, более одного или каждый из нуклеозидов 5'-крыла представляет собой РНК-подобный нуклеозид.
В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один бициклический нуклеозид и по меньшей мере один не бициклический модифицированный нуклеозид. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один бициклический нуклеозид и по меньшей мере один 2'-замещенный нуклеозид. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один бициклический нуклеозид и по меньшей мере один 2'-МОЕ нуклеозид. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один бициклический нуклеозид и по меньшей мере один 2'-OMe нуклеозид. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один бициклический нуклеозид и по меньшей мере один 2'-дезоксинуклеозид.
В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один затрудненный этил-нуклеозид и по меньшей мере один не бициклический модифицированный нуклеозид. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один затрудненный этил-нуклеозид и по меньшей мере один 2'-замещенный нуклеозид. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один затрудненный этил-нуклеозид и по меньшей мере один 2'-МОЕ нуклеозид. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один затрудненный этил-нуклеозид и по меньшей мере один 2'-OMe нуклеозид. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один затрудненный этил-нуклеозид и по меньшей мере один 2'-дезоксинуклеозид.
В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один LNA нуклеозид и по меньшей мере один не бициклический модифицированный нуклеозид. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один LNA нуклеозид и по меньшей мере один 2'-замещенный нуклеозид. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один LNA нуклеозид и по меньшей мере один 2'-МОЕ нуклеозид. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один LNA нуклеозид и по меньшей мере один 2'-OMe нуклеозид. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один LNA нуклеозид и по меньшей мере один 2'-дезоксинуклеозид.
В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один бициклический нуклеозид, по меньшей мере один не бициклический модифицированный нуклеозид и по меньшей мере один 2'-дезоксинуклеозид. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один затрудненный этил-нуклеозид, по меньшей мере один не бициклический модифицированный нуклеозид и по меньшей мере один 2'-дезоксинуклеозид. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один LNA нуклеозид, по меньшей мере один не бициклический модифицированный нуклеозид и по меньшей мере один 2'-дезоксинуклеозид.
В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один бициклический нуклеозид, по меньшей мере один 2'-замещенный нуклеозид и по меньшей мере один 2'-дезоксинуклеозид. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера
содержит по меньшей мере один затрудненный этил-нуклеозид, по меньшей мере один 2'-замещенный нуклеозид и по меньшей мере один 2'-дезоксинуклеозид. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один LNA нуклеозид, по меньшей мере один 2'-замещенный нуклеозид и по меньшей мере один 2'-дезоксинуклеозид.
В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один бициклический нуклеозид, по меньшей мере один 2'-МОЕ нуклеозид и по меньшей мере один 2'-дезоксинуклеозид. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один затрудненный этил-нуклеозид, по меньшей мере один 2'-МОЕ нуклеозид и по меньшей мере один 2'-дезоксинуклеозид. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один LNA нуклеозид, по меньшей мере один 2'-МОЕ нуклеозид и по меньшей мере один 2'-дезоксинуклеозид.
В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один бициклический нуклеозид, по меньшей мере один 2'-OMe нуклеозид и по меньшей мере один 2'-дезоксинуклеозид. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один затрудненный этил-нуклеозид, по меньшей мере один 2'-OMe нуклеозид и по меньшей мере один 2'-дезоксинуклеозид. В некоторых вариантах реализации 3'-крыло гэпмера содержит по меньшей мере один LNA нуклеозид, по меньшей мере один 2'-OMe нуклеозид и по меньшей мере один 2'-дезоксинуклеозид.
iii. Некоторые центральные области (гэпы)
В некоторых вариантах реализации гэп гэпмера состоит из 6-20 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации гэп гэпмера состоит из 6-15 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации гэп гэпмера состоит из 6-12 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации гэп гэпмера состоит из 6-10 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации гэп гэпмера состоит из 6-9 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации гэп гэпмера состоит из 6-8 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации гэп гэпмера состоит из 6 или 7 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации гэп гэпмера состоит из 7-10 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации гэп гэпмера состоит из 7-9 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации гэп гэпмера состоит из 7 или 8 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации гэп гэпмера состоит из 8-10 связанных
нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации гэп гэпмера состоит из 8 или 9 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации гэп гэпмера состоит из 6 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации гэп гэпмера состоит из 7 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации гэп гэпмера состоит из 8 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации гэп гэпмера состоит из 9 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации гэп гэпмера состоит из 10 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации гэп гэпмера состоит из 11 связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации гэп гэпмера состоит из 12 связанных нуклеозидов.
В некоторых вариантах реализации каждый нуклеозид гэпа гэпмера представляет собой 2'-дезоксинуклеозид. В некоторых вариантах реализации гэп содержит один или более модифицированных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации каждый нуклеозид гэпа гэпмера представляет собой 2'-дезоксинуклеозид или представляет собой модифицированный «ДНК-подобный» нуклеозид. В таких вариантах реализации «ДНК-подобный» означает, что нуклеозид имеет такие же характеристики, что и ДНК, то есть что дуплекс, содержащий гэпмер и молекулу РНК может активировать РНКазу H. Например, было показано, что при некоторых условиях 2'-(ara)-F поддерживает активацию РНКазы H и, следовательно, является ДНК-подобным. В некоторых вариантах реализации один или более нуклеозидов гэпа гэпмера не представляет собой 2'-дезоксинуклеозид и не является ДНК-подобным. В некоторых таких вариантах реализации гэпмер тем не менее поддерживает активацию РНКазы Н (например, за счет количества или положения не-ДНК нуклеозидов).
В некоторых вариантах реализации гэпы содержат участок немодифицированного 2'-дезоксинуклеозида, прерванный одним или более модифицированными нуклеозидами, что приводит к образованию трех субрайонов (двух участков одного или более 2'-дезоксинуклеозидов и участка одного или более прерывающих модифицированных нуклеозидов). В некоторых вариантах реализации ни один участок немодифицированных 2'-дезоксинуклеозидов не длиннее 5, 6 или 7 нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации такие короткие участки образуются за счет использования коротких гэп-областей. В некоторых вариантах реализации короткие участки образуются за счет прерывания более длинной области гэп.
В некоторых вариантах реализации гэп содержит один или более модифицированных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации гэп содержит один или более модифицированных нуклеозидов, выбранных из cEt, FHNA, LNA и 2-тиотимидина. В некоторых вариантах реализации гэп содержит один модифицированный нуклеозид. В некоторых вариантах реализации гэп содержит 5'-замещенный сахарный фрагмент, выбранный из 5'-Me и 5'-(R)-Ме. В некоторых вариантах реализации гэп содержит два модифицированных нуклеозида. В некоторых вариантах реализации гэп содержит три модифицированных нуклеозида. В некоторых вариантах реализации гэп содержит четыре модифицированных нуклеозида. В некоторых вариантах реализации гэп содержит два или более модифицированных нуклеозидов, и каждый модифицированный нуклеозид является таким же. В некоторых вариантах реализации гэп содержит два или более модифицированных нуклеозидов, и каждый модифицированный нуклеозид является другим.
В некоторых вариантах реализации гэп содержит одну или более модифицированных связей. В некоторых вариантах реализации гэп содержит одну или более метилфосфонатных связей. В некоторых вариантах реализации гэп содержит две или более модифицированных связей. В некоторых вариантах реализации гэп содержит одну или более модифицированных связей и один или более модифицированных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации гэп содержит одну модифицированную связь и один модифицированный нуклеозид. В некоторых вариантах реализации гэп содержит две модифицированных связи и два или более модифицированных нуклеозидов.
b. Некоторые мотивы межнуклеозидных связей
В некоторых вариантах реализации олигонуклеотиды содержат модифицированные межнуклеозидные связи, расположенные вдоль олигонуклеотида или его области определенным образом или в виде мотива модифицированной межнуклеозидной связи. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотиды содержат область, имеющую мотив чередующихся межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотиды по настоящему описанию содержат область одинаково модифицированных межнуклеозидных связей. В некоторых таких вариантах реализации олигонуклеотид содержит область, которая равномерно связана тиофосфатными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид равномерно связан тиофосфатными
межнулеозидными связями. В некоторых вариантах реализации каждая межнуклеозидная связь олигонуклеотида выбран из фосфодиэфира и тиофосфата. В некоторых вариантах реализации каждая межнуклеозидная связь олигонуклеотида выбран из фосфодиэфира и тиофосфата, и по меньшей мере одна межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфат.
В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит по меньшей мере 6 тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит по меньшей мере 7 тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит по меньшей мере 8 тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит по меньшей мере 9 тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит по меньшей мере 10 тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит по меньшей мере 11 тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит по меньшей мере 12 тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит по меньшей мере 13 тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит по меньшей мере 14 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит по меньшей мере один блок по меньшей мере из 6 последовательных тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит по меньшей мере один блок по меньшей мере из 7 последовательных тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит по меньшей мере один блок по меньшей мере из 8 последовательных тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит по меньшей мере один блок по меньшей мере из 9 последовательных тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит по меньшей мере один блок по меньшей мере из 10 последовательных тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит по меньшей мере один блок по меньшей мере из 12 последовательных тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых таких вариантах реализации по меньшей мере один такой блок расположен у 3'-конца олигонуклеотида. В
некоторых таких вариантах реализации по меньшей мере один такой блок расположен в пределах 3 нуклеозидов 3'-конца олигонуклеотида. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит менее 15 тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит менее 14 тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит менее 13 тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит менее 12 тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит менее 11 тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит менее 10 тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит менее 9 тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит менее 8 тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит менее 7 тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит менее 6 тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит менее 5 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
с. Некоторые мотивы модификаций нуклеооснований
В некоторых вариантах реализации олигонуклеотиды содержат химические модификации нуклеооснований, расположенные вдоль олигонуклеотида или его области определенным образом или в виде мотива модификации нуклеооснований. В некоторых таких вариантах реализации модификации нуклеооснований расположены в разорванном мотиве. В некоторых вариантах реализации модификации нуклеооснований расположены в чередующемся мотиве. В некоторых вариантах реализации каждое нуклеооснование является модифицированным. В некоторых вариантах реализации ни одно из нуклеооснований не является химически модифицированным.
В некоторых вариантах реализации олигонуклеотиды содержат блок модифицированных нуклеооснований. В некоторых таких вариантах реализации блок находится у 3'-конца олигонуклеотида. В некоторых вариантах реализации блок находится в пределах 3 нуклеотидов 3'-конца олигонуклеотида. В некоторых таких вариантах реализации
блок находится у 5'-конца олигонуклеотида. В некоторых вариантах реализации блок находится в пределах 3 нуклеотидов 5'-конца олигонуклеотида.
В некоторых вариантах реализации модификации нуклеооснований зависят от природного основания в конкретном положении олигонуклеотида. Например, в некоторых вариантах реализации каждый пурин или каждый пиримидин в олигонуклеотиде является модифицированным. В некоторых вариантах реализации модифицированным является каждый аденин. В некоторых вариантах реализации модифицированным является каждый гуанин. В некоторых вариантах реализации модифицированным является каждый тимин. В некоторых вариантах реализации модифицированным является каждый цитозин. В некоторых вариантах реализации модифицированным является каждый урацил.
В некоторых вариантах реализации некоторые, все или никакие из цитозиновых фрагментов в олигонуклеотиде не представляют собой 5-метилцитозиновые фрагменты. В настоящем документе 5-метилцитозин не является «модифицированным нуклеооснованием». Соответственно, если не указано иное, то немодифицированные нуклеооснования включают как цитозиновые остатки, содержащие 5-метил, так и те, которые не содержат 5-метил. В некоторых вариантах реализации оговорено состояние метилирования всех или некоторых цитозиновых нуклеооснований.
В некоторых вариантах реализации химические модификации нуклеооснований включают присоединение некоторых групп конъюгата к нуклеооснованиям. В некоторых вариантах реализации каждый пурин или каждый пиримидин в олигонуклеотиде может быть необязательно модифицирован так, чтобы он содержал группу конъюгата.
d. Некоторые общие длины
В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлены олигонуклеотиды любого из различных диапазонов длин. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотиды содержат от X до Y связанных нуклеозидов, где X представляет собой наименьшее количество нуклеозидов в диапазоне, a Y представляет собой наибольшее количество нуклеозидов в диапазоне. В некоторых таких вариантах реализации каждый X и Y независимо выбран из 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 и 50; при
условии, что X≤Y. Например, в некоторых вариантах реализации олигонуклеотид может состоять из 8-9, 8-10, 8-11, 8-12, 8-13, 8-14, 8-15, 8-16, 8-17, 8-18, 8-19, 8-20, 8-21, 8-22, 8-23, 8-24, 8-25, 8-26, 8-27, 8-28, 8-29, 8-30, 9-10, 9-11, 9-12, 9-13, 9-14, 9-15, 9-16, 9-17, 9-18, 9-19, 9-20, 9-21, 9-22, 9-23, 9-24, 9-25, 9-26, 9-27, 9-28, 9-29, 9-30, 10-11, 10-12, 10-13, 10-14, 10-15, 10-16, 10-17, 10-18, 10-19, 10-20, 10-21, 10-22, 10-23, 10-24, 10-25, 10-26, 10-27, 10-28, 10-29, 10-30, 11-12, 11-13, 11-14, 11-15, 11-16, 11-17, 11-18, 11-19, 11-20, 11-21, 11-22, 11-23, 11-24, 11-25, 11-26, 11-27, 11-28, 11-29, 11-30, 12-13, 12-14, 12-15, 12-16, 12-17, 12-18, 12-19, 12-20, 12-21, 12-22, 12-23, 12-24, 12-25, 12-26, 12-27, 12-28, 12-29, 12-30, 13-14, 13-15, 13-15, 13-17, 13-18, 13-19, 13-20, 13-21, 13-22, 13-23, 13-24, 13-25, 13-26, 13-27, 13-28, 13-29, 13-30, 14-15, 14-16, 14-17, 14-18, 14-19, 14-20, 14-21, 14-22, 14-23, 14-24, 14-25, 14-26, 14-27, 14-28, 14-29, 14-30, 15-16, 15-17, 15-18, 15-19, 15-20, 15-21, 15-22, 15-23, 15-24, 15-25, 15-26, 15-27, 15-28, 15-29, 15-30, 16-17, 16-18, 16-19, 16-20, 16-21, 16-22, 16-23, 16-24, 16-25, 16-26, 16-27, 15-28, 16-29, 16-30, 17-18, 17-19, 17-20, 17-21, 17-22, 17-23, 17-24, 17-25, 17-26, 17-27, 17-28, 17-29, 17-30, 18-19, 18-20, 18-21, 18-22, 18-23, 18-24, 18-25, 18-26, 18-27, 18-28, 18-29, 18-30, 19-20, 19-21, 19-22, 19-23, 19-24, 19-25, 19-26, 19-29, 19-28, 19-29, 19-30, 20-21, 20-22, 20-23, 20-24, 20-25, 20-26, 20-27, 20-28, 20-29, 20-30, 21-22, 21-23, 21-24, 21-25, 21-26, 21-27, 21-28, 21-29, 21-30, 22-23, 22-24, 22-25, 22-26, 22-27, 22-28, 22-29, 22-30, 23-24, 23-25, 23-26, 23-27, 23-28, 23-29, 23-30, 24-25, 24-26, 24-27, 24-28, 24-29, 24-30, 25-26, 25-27, 25-28, 25-29, 25-30, 26-27, 26-28, 26-29, 26-30, 27-28, 27-29, 27-30, 28-29, 28-30 или 29-30 связанных нуклеозидов. В тех вариантах реализации, в которых количество нуклеозидов в олигонуклеотиде соединения является ограниченным, либо до диапазона, либо до определенного числа, то соединение может, тем не менее, дополнительно содержать другие дополнительные заместители. Например, олигонуклеотид, содержащий 8-30 нуклеозидов, исключает олигонуклеотиды, имеющие 31 нуклеозид, но, если не указано иное, такой олигонуклеотид может дополнительно содержать, например, одну или более групп конъюгата, концевых групп или других заместителей.
Более того, если олигонуклеотид описан общим диапазоном длины и областями, имеющими определенную длину, и если сумма указанных длин областей меньше, чем верхняя граница диапазона общей длины, то олигонуклеотид может иметь дополнительные нуклеозиды, помимо тех, которые находятся в указанных областях, при условии, что общее количество нуклеозидов не превышает верхнюю границу диапазона общей длины.
5. Некоторые химические мотивы антисмысловых олигонуклеотидов
В некоторых вариантах реализации химические структурные особенности антисмысловых олигонуклеотидов описываются их сахарным мотивом, мотивом межнуклеозидной связи, мотивом модификации нуклеооснования и общей длиной. В некоторых вариантах реализации такие параметры не зависят друг от друга. Так, каждая межнуклеозидная связь олигонуклеотида, имеющий сахарный мотив гэпмера, может быть модифицированным или немодифицированным и может повторять или не повторять характер модификации сахарных модификаций гэпмера. Следовательно, межнуклеозидные связи в областях крыльев сахара-гэпмера могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и могут быть одинаковыми или отличными от межнуклеозидных связей области гэп. Точно так же, такие сахар-гэпмерные олигонуклеотиды могут содержать одно или более модифицированных нуклеооснований, независимо от характера сахарных модификаций гэпмера. Специалистам в данной области техники понятно, что такие мотивы могут быть комбинированы с получением множества олигонуклеотидов.
В некоторых вариантах реализации выбор межнуклеозидной связи и модификации нуклеозида не зависят друг от друга.
i. Некоторые последовательности и мишени
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены антисмысловые олигонуклеотиды, имеющие последовательность, комплементарную целевой нуклеиновой кислоте. Такие антисмысловые соединения могут гибридизоваться с целевой нуклеиновой кислотой с получением по меньшей мере одной антисмысловой активности. В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения специфически гибридизуются с одной или более целевыми нуклеиновыми кислотами. В некоторых вариантах реализации специфически гибридизующееся антисмысловое соединение имеет последовательность нуклеооснований, содержащую область с достаточной комплементарностью с целевой нуклеиновой кислотой для обеспечения возможности гибридизации и получению антисмысловой активности, и недостаточной комплементарностью к любой нецелевой нуклеиновой кислоте для предотвращения или снижения неспецифической гибридизации с последовательностями нецелевых нуклеиновых кислот в условиях, в которых необходима
специфическая гибридизация (например, в физиологических условиях для in vivo или терапевтических применений и в условиях выполнения анализов - в случае in vitro анализов). В некоторых вариантах реализации олигонуклеотиды являются селективными между мишенью и не мишенью, даже если мишень и не мишень содержат целевую последовательность. В таких вариантах реализации селективность может быть результатом относительной доступности целевой области одной молекулы нуклеиновой кислоты, по сравнению с другой.
В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлены антисмысловые соединения, содержащие олигонуклеотиды, которые полностью комплементарны целевой нуклеиновой кислоте по всей длине олигонуклеотида. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотиды на 99% комплементарны целевой нуклеиновой кислоте. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотиды на 95% комплементарны целевой нуклеиновой кислоте. В некоторых вариантах реализации такие олигонуклеотиды на 90% комплементарны целевой нуклеиновой кислоте.
В некоторых вариантах реализации такие олигонуклеотиды на 85% комплементарны целевой нуклеиновой кислоте. В некоторых вариантах реализации такие олигонуклеотиды на 80% комплементарны целевой нуклеиновой кислоте. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение содержит область, которая полностью комплементарна целевой нуклеиновой кислоте, и по меньшей мере на 80% комплементарно целевой нуклеиновой кислоте по всей длине олигонуклеотида. В некоторых таких вариантах реализации область полной комплементарности имеет от 6 до 14 нуклеозидов в длину.
В некоторых вариантах реализации олигонуклеотиды содержат область гибридизации и концевую область. В некоторых таких вариантах реализации область гибридизации состоит из 12-30 связанных нуклеозидов и полностью комплементарна целевой нуклеиновой кислоте. В некоторых вариантах реализации область гибридизации содержит одно несоответствие в сравнении с целевой нуклеиновой кислотой. В некоторых вариантах реализации область гибридизации содержит два несоответствия в сравнении с целевой нуклеиновой кислотой. В некоторых вариантах реализации область гибридизации содержит три несоответствия в сравнении с целевой нуклеиновой кислотой. В некоторых вариантах реализации концевая область состоит из 1-4 концевых нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации концевые
нуклеозиды находятся у 3'-конца. В некоторых вариантах реализации один или более концевых нуклеозидов не комплементарны целевой нуклеиновой кислоте.
Антисмысловые механизмы включают любой механизм, затрагивающий гибридизацию олигонуклеотида с целевой нуклеиновой кислотой, при этом гибридизация приводит к биологическому эффекту. В некоторых вариантах реализации такая гибридизация приводит либо к разрушению, либо к применению целевой нуклеиновой кислоты с сопутствующим подавлением или стимулированием клеточного механизма, затрагивающего, например, трансляцию, транскрипцию или сплайсинг целевой нуклеиновой кислоты.
Один из типов антисмыслового механизма, затрагивающий разрушение целевой РНК представляет собой антисмысл, опосредованный РНКазой H. РНКаза H представляет собой клеточную эндонуклеазу, которая расщепляет спираль РНК дуплекса РНК:ДНК. В данной области техники известно, что односпиральные антисмысловые соединения, которые являются «ДНК-подобными», вызывают активность РНКазы H в клетках млекопитающих. Следовательно, активация РНКазы H приводит к расщеплению РНК-мишени, посредством этого в значительной степени усиливая эффективность подавления генной экспрессии, опосредованного ДНК-подобным олигонуклеотидом.
В некоторых вариантах реализации группа конъюгата содержит расщепляемый фрагмент. В некоторых вариантах реализации группа конъюгата содержит одну или более расщепляемых связей. В некоторых вариантах реализации группа конъюгата содержит линкер. В некоторых вариантах реализации линкер содержит белковый связывающий фрагмент. В некоторых вариантах реализации группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку (упоминаемый также как группа, направляющая на клетку). В некоторых вариантах реализации фрагмент, направляющий на клетку, содержит группу ветвления. В некоторых вариантах реализации фрагмент, направляющий на клетку, содержит одну или более связок. В некоторых вариантах реализации фрагмент, направляющий на клетку, содержит углевод или углеводный кластер.
ii. Некоторые расщепляемые фрагменты
В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент представляет собой расщепляемую связь. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент содержит
расщепляемую связь. В некоторых вариантах реализации группа конъюгата содержит расщепляемый фрагмент. В некоторых таких вариантах реализации расщепляемым фрагмент присоединяется к антисмысловому олигонуклеотиду. В некоторых таких вариантах реализации расщепляемый фрагмент присоединяется непосредственно к фрагменту, направляющему на клетку. В некоторых таких вариантах реализации расщепляемый фрагмент присоединяется к линкеру конъюгата. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент содержит фосфат или фосфодиэфир. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент представляет собой расщепляемый нуклеозид или нуклеозидный аналог. В некоторых вариантах реализации нуклеозид или нуклеозидный аналог содержит необязательно защищенное гетероциклическое основание, выбранное из пурина, замещенного пурина, пиримидина или замещенного пиримидина. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент представляет собой нуклеозид, содержащий необязательно защищенное гетероциклическое основание, выбранное из урацила, тимина, цитозина, 4-N-бензоилцитозина, 5-метилцитозина, 4-N-бензоил-5-метилцитозина, аденина, 6-N-бензоиладенина, гуанина и 2-N-изобутирилгуанина. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент представляет собой 2'-дезоксинуклеозид, который присоединен к 3'-положению антисмыслового олигонуклеотида фосфодиэфирной связью и присоединен к линкеру фосфодиэфирной или тиофосфатной связью. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент представляет собой 2'-дезоксиаденозин, который присоединен к 3'-положению антисмыслового олигонуклеотида фосфодиэфирной связью и присоединен к линкеру фосфодиэфирной или тиофосфатной связью. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент представляет собой 2'-дезоксиаденозин, который присоединен к 3'-положению антисмыслового олигонуклеотида фосфодиэфирной связью и присоединен к линкеру фосфодиэфирной связью.
В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент присоединен к 3'-положению антисмыслового олигонуклеотида. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент присоединен к 5'-положению антисмыслового олигонуклеотида. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент присоединен к 2'-положению антисмыслового олигонуклеотида. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент присоединен к антисмысловому олигонуклеотиду фосфодиэфирной связью. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент присоединен к указанному
линкеру либо фосфодиэфирной, либо тиофосфатной связью. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент присоединен к указанному линкеру фосфодиэфирной связью. В некоторых вариантах реализации группа конъюгата не содержит расщепляемый фрагмент.
В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент расщепляется после введения указанного комплекса в организм животного только после его поглощения целевой клеткой. Внутри клетки расщепляемый фрагмент расщепляется, высвобождая таким образом активный антисмысловый олигонуклеотид. Не ограничиваясь теорией, предполагается, что расщепляемый фрагмент расщепляется под действием одной или более нуклеаз внутри клетки. В некоторых вариантах реализации одна или более нуклеаз расщепляют фосфодиэфирную связь между расщепляемым фрагментом и линкером. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент имеет структуру, выбранную из следующих:
Figure 00000691
и
Figure 00000692
где каждый из Вх, Bx1, Вх2 и Вх3 независимо представляет собой гетероциклический основной фрагмент. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент имеет структуру, выбранную из следующих:
Figure 00000693
iii. Некоторые линкеры
В некоторых вариантах реализации группы конъюгата содержат линкер. В некоторых таких вариантах реализации линкер ковалентно связан с расщепляемым фрагментом. В некоторых таких вариантах реализации линкер ковалентно связан с антисмысловым олигонуклеотидом. В некоторых вариантах реализации линкер ковалентно связан с фрагментом, направляющим на клетку. В некоторых вариантах реализации линкер дополнительно содержит ковалентное присоединение к твердой подложке. В некоторых вариантах реализации линкер дополнительно содержит ковалентное присоединение к белковому связывающему фрагменту. В некоторых вариантах реализации линкер дополнительно содержит ковалентное присоединение к твердой подложке и дополнительно содержит ковалентное присоединение к белковому связывающему фрагменту. В некоторых вариантах реализации линкер содержит несколько положений для присоединения связанных лигандов. В некоторых вариантах реализации линкер содержит несколько положений для присоединения связанных лигандов и не присоединен к группе ветвления. В некоторых вариантах реализации линкер дополнительно содержит одну или более расщепляемых связей. В некоторых вариантах реализации группа конъюгата не содержит линкер.
В некоторых вариантах реализации линкер содержит по меньшей мере одну линейную группу, содержащую группы, выбранные из алкильных, амидных, дисульфидных, полиэтиленгликолевых, тиоэфирных (-S-) и гидроксиламино (-O-N(H)-) групп. В некоторых вариантах реализации линейная группа содержит группы, выбранные из алкильных, амидных и простых эфирных групп. В некоторых вариантах реализации линейная группа содержит группы, выбранные из алкильных и простых эфирных групп. В некоторых вариантах
реализации линейная группа содержит по меньшей мере одну фосфорную связывающую группу. В некоторых вариантах реализации линейная группа содержит по меньшей мере одну фосфодиэфирную группу. В некоторых вариантах реализации линейная группа содержит по меньшей мере одну нейтральную связывающую группу. В некоторых вариантах реализации линейная группа ковалентно присоединена к фрагменту, направляющему на клетку, и к расщепляемому фрагменту. В некоторых вариантах реализации линейная группа ковалентно присоединена к фрагменту, направляющему на клетку, и к антисмысловому олигонуклеотиду. В некоторых вариантах реализации линейная группа ковалентно присоединена к фрагменту, направляющему на клетку, к расщепляемому фрагменту и к твердой подложке. В некоторых вариантах реализации линейная группа ковалентно присоединена к фрагменту, направляющему на клетку, к расщепляемому фрагменту, к твердой подложке и к белковому связывающему фрагменту. В некоторых вариантах реализации линейная группа содержит одну или более расщепляемых связей.
В некоторых вариантах реализации линкер содержит линейную группу, ковалентно присоединенную к группе скелета. В некоторых вариантах реализации скелет содержит разветвленную алифатическую группу, которая содержит группы, выбранные из алкильных, амидных, дисульфидных, полиэтиленгликолевых, простых эфирных, тиоэфирных и гидроксиламино-групп. В некоторых вариантах реализации скелет содержит разветвленную алифатическую группу, которая содержит группы, выбранные из алкильных, амидных и простых эфирных групп. В некоторых вариантах реализации скелет содержит по меньшей мере одну моно- или полициклическую кольцевую систему. В некоторых вариантах реализации скелет содержит по меньшей мере две моно- или полициклические кольцевые системы. В некоторых вариантах реализации линейная группа ковалентно присоединена к группе скелета, а группа скелета ковалентно присоединена к расщепляемому фрагменту и линкеру. В некоторых вариантах реализации линейная группа ковалентно присоединена к группе скелета, а группа скелета ковалентно присоединена к расщепляемому фрагменту, линкеру и твердой подложке. В некоторых вариантах реализации линейная группа ковалентно присоединена к группе скелета, а группа скелета ковалентно присоединена к расщепляемому фрагменту, линкеру и белковому связывающему фрагменту. В некоторых вариантах реализации линейная группа ковалентно присоединена к группе скелета, а группа скелета ковалентно присоединена к расщепляемому фрагменту, линкеру, белковому
связывающему фрагменту и твердой подложке. В некоторых вариантах реализации группа скелета содержит одну или более расщепляемых связей.
В некоторых вариантах реализации линкер содержит белковый связывающий фрагмент. В некоторых вариантах реализации белковый связывающий фрагмент представляет собой липид, такой как, например, включая, но не ограничиваясь ими, холестерин, холевая кислота, адамантан-уксусная кислота, 1-пирен-масляная кислота, дигидротестостерон, 1,3-бис-O(гексадецил)глицерин, геранилоксигексиловая группа, гексадецилглицерин, борнеол, ментол, 1,3-пропандиол, гептадециловая группа, пальмитиновая кислота, миристиновая кислота, O3-(олеоил)литохолевая кислота, O3-(олеоил)холеновая кислота, диметокситритил или феноксазин, витамин (например, фолат, витамин А, витамин Е, биотин, пиридоксаль), пептид, углевод (например, моносахарид, дисахарид, трисахарид, тетрасахарид, олигосахарид, полисахарид), эндосомолитический компонент, стероид (например, уваол, гецигенин, диосгенин), терпен (например, тритерпен, например, сарсасапогенин, фриделин, литохолевая кислота, дериватизованная эпифриделанолом) или катионный липид. В некоторых вариантах реализации белковый связывающий фрагмент представляет собой насыщенную или ненасыщенную жирную кислоту с длиной цепи от C16 до C22, холестерин, холевую кислоту, витамин Е, адамантан или 1-пентафторпропил.
В некоторых вариантах реализации линкер имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000694
Figure 00000695
и
Figure 00000696
где каждый n независимо равен от 1 до 20; и p равен от 1 до 6.
В некоторых вариантах реализации линкер имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000697
и
Figure 00000698
где каждый n независимо равен от 1 до 20.
В некоторых вариантах реализации линкер имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000699
Figure 00000700
и
Figure 00000701
где n равен от 1 до 20.
В некоторых вариантах реализации линкер имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000702
Figure 00000703
и
Figure 00000704
где каждый L независимо представляет собой фосфорную связывающую группу или нейтральную связывающую группу; и
каждый n независимо равен от 1 до 20.
В некоторых вариантах реализации линкер имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000705
Figure 00000706
и
Figure 00000707
В некоторых вариантах реализации линкер имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000708
Figure 00000709
и
Figure 00000710
В некоторых вариантах реализации линкер имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000711
Figure 00000712
и
Figure 00000713
В некоторых вариантах реализации линкер имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000714
и
Figure 00000715
где n равен от 1 до 20.
В некоторых вариантах реализации линкер имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000716
и
Figure 00000717
В некоторых вариантах реализации линкер имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000718
и
Figure 00000719
В некоторых вариантах реализации линкер имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000720
и
Figure 00000721
В некоторых вариантах реализации линкер конъюгата имеет структуру:
Figure 00000722
В некоторых вариантах реализации линкер конъюгата имеет структуру:
Figure 00000723
В некоторых вариантах реализации линкер имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000724
и
Figure 00000725
В некоторых вариантах реализации линкер имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000726
и
Figure 00000727
где каждый n независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7.
iv. Некоторые фрагменты, направляющие на клетку
В некоторых вариантах реализации группы конъюгата содержат фрагменты, направляющие на клетку. Некоторые такие фрагменты, направляющие на клетку, увеличивают клеточный захват антисмысловых соединений. В некоторых вариантах реализации фрагменты, направляющие на клетку, содержат группу ветвления, одну или более связок и один или более лигандов. В некоторых вариантах реализации фрагменты, направляющие на клетку, содержат группу ветвления, одну или более связок, один или более лигандов и одну или более расщепляемых связей.
1. Некоторые группы ветвления
В некоторых вариантах реализации группы конъюгата содержат направляющий фрагмент, содержащий группу ветвления и по меньшей мере два связанных лиганда. В
некоторых вариантах реализации группа ветвления присоединяет линкер конъюгата. В некоторых вариантах реализации группа ветвления присоединяет расщепляемый фрагмент. В некоторых вариантах реализации группа ветвления присоединяет антисмысловый олигонуклеотид. В некоторых вариантах реализации группа ветвления ковалентно присоединена к линкеру и каждому из связанных лигандов. В некоторых вариантах реализации группа ветвления содержит разветвленную алифатическую группу, которая содержит группы, выбранные из алкильных, амидных, дисульфидных, полиэтиленгликолевых, простых эфирных, тиоэфирных и гидроксиламино-групп. В некоторых вариантах реализации группа ветвления содержит группы, выбранные из алкильных, амидных и простых эфирных групп. В некоторых вариантах реализации группа ветвления содержит группы, выбранные из алкильных и простых эфирных групп. В некоторых вариантах реализации группа ветвления содержит моно- или полициклическую кольцевую систему. В некоторых вариантах реализации группа ветвления содержит одну или более расщепляемых связей. В некоторых вариантах реализации группа конъюгата не содержит группу ветвления.
В некоторых вариантах реализации группа ветвления имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000728
Figure 00000729
Figure 00000730
и
Figure 00000731
где каждый n независимо равен от 1 до 20;
j равен от 1 до 3; и
m равен от 2 до 6.
В некоторых вариантах реализации группа ветвления имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000732
и
Figure 00000733
где каждый n независимо равен от 1 до 20; и
m равен от 2 до 6.
В некоторых вариантах реализации группа ветвления имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000734
Figure 00000735
и
Figure 00000736
В некоторых вариантах реализации группа ветвления имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000737
и
Figure 00000738
где каждый A1 независимо представляет собой O, S, C=O или NH; и
каждый n независимо равен от 1 до 20.
В некоторых вариантах реализации группа ветвления имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000739
и
Figure 00000740
где каждый A1 независимо представляет собой O, S, C=O или NH; и
каждый n независимо равен от 1 до 20.
В некоторых вариантах реализации группа ветвления имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000741
и
Figure 00000742
где A1 представляет собой O, S, C=O или NH; и
каждый n независимо равен от 1 до 20.
В некоторых вариантах реализации группа ветвления имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000743
В некоторых вариантах реализации группа ветвления имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000744
В некоторых вариантах реализации группа ветвления имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000745
2. Некоторые связки
В некоторых вариантах реализации группы конъюгата содержат одну или более связок, ковалентно присоединенных к группе ветвления. В некоторых вариантах реализации группы конъюгата содержат одну или более связок, ковалентно присоединенных к связывающей группе. В некоторых вариантах реализации каждая связка представляет собой линейную алифатическую группу, содержащую одну или более групп, выбранных из алкильных, простых эфирных, тиоэфирных, дисульфидных, амидных и полиэтиленгликолевых групп в любой комбинации. В некоторых вариантах реализации каждая связка представляет собой линейную алифатическую группу, содержащую одну или более групп, выбранных из алкильных, замещенных алкильных, простых эфирных, тиоэфирных, дисульфидных, амидных, фосфодиэфирных и полиэтиленгликолевых групп в любой комбинации. В некоторых вариантах реализации каждая связка представляет собой линейную алифатическую группу, содержащую одну или более групп, выбранных из алкильных, простых эфирных и амидных групп в любой комбинации. В некоторых вариантах
реализации каждая связка представляет собой линейную алифатическую группу, содержащую одну или более групп, выбранных из алкильных, замещенных алкильных, фосфодиэфирных, простых эфирных и амидных групп в любой комбинации. В некоторых вариантах реализации каждая связка представляет собой линейную алифатическую группу, содержащую одну или более групп, выбранных из алкила и фосфодиэфира в любой комбинации. В некоторых вариантах реализации каждая связка содержит по меньшей мере одну фосфорную связывающую группу или нейтральную связывающую группу.
В некоторых вариантах реализации связка содержит одну или более расщепляемых связей. В некоторых вариантах реализации связка присоединена к группе ветвления через амидную или простую эфирную группу. В некоторых вариантах реализации связка присоединена к группе ветвления через фосфордиэфирную группу. В некоторых вариантах реализации связка присоединена к группе ветвления через фосфорную связывающую группу или через нейтральную связывающую группу. В некоторых вариантах реализации связка присоединена к группе ветвления через простую эфирную группу. В некоторых вариантах реализации связка присоединена к лиганду либо через амидную, либо через простую эфирную группу. В некоторых вариантах реализации связка присоединена к лиганду через простую эфирную группу. В некоторых вариантах реализации связка присоединена к лиганду либо через амидную, либо через простую эфирную группу. В некоторых вариантах реализации связка присоединена к лиганду через простую эфирную группу.
В некоторых вариантах реализации каждая связка имеет длину от около 8 до около 20 атомов в цепи между лигандом и группой ветвления. В некоторых вариантах реализации каждая связка имеет длину от около 10 до около 18 атомов в цепи между лигандом и группой ветвления. В некоторых вариантах реализации каждая связка имеет длину около 13 атомов в цепи.
В некоторых вариантах реализации связка имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000746
Figure 00000747
и
Figure 00000748
где каждый n независимо равен от 1 до 20; и
каждый p равен от 1 до около 6.
В некоторых вариантах реализации связка имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000749
Figure 00000750
и
Figure 00000751
В некоторых вариантах реализации связка имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000752
где каждый n независимо равен от 1 до 20.
В некоторых вариантах реализации связка имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000753
и
Figure 00000754
где L представляет собой либо фосфорную связывающую группу, либо нейтральную связывающую группу;
Z1 представляет собой C(=O)O-R2;
Z2 представляет собой H, C1-C6 алкил или замещенный C1-C6 алкил;
R2 представляет собой H, C1-C6 алкил или замещенный C1-C6 алкил; и
каждый m1 независимо равен от 0 до 20, при этом по меньшей мере один m1 больше 0 для каждой связки.
В некоторых вариантах реализации связка имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000755
В некоторых вариантах реализации связка имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000756
и
Figure 00000757
где Z2 представляет собой H или CH3; и
каждый m1 независимо равен от 0 до 20, при этом по меньшей мере один m1 больше 0 для каждой связки.
В некоторых вариантах реализации связка имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000758
или
Figure 00000759
где каждый n независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7.
В некоторых вариантах реализации связка содержит фосфорную связывающую группу. В некоторых вариантах реализации связка не содержит ни одной амидной связи. В некоторых вариантах реализации связка содержит фосфорную связывающую группу и не содержит ни одной амидной связи.
3. Некоторые лиганды
В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлены лиганды, при этом каждый лиганд ковалентно присоединен к связке. В некоторых вариантах реализации каждый лиганд выбран так, чтобы он обладал аффинностью по меньшей мере к одному типу рецептора на клетке-мишени. В некоторых вариантах реализации лиганды выбраны так, чтобы они обладали аффинностью по меньшей мере к одному типу рецептора на поверхности клетки печени млекопитающего. В некоторых вариантах реализации лиганды выбраны так, чтобы они обладали аффинностью к печеночному асиалогликопрогеиновому рецептору (ASGP-R). В некоторых вариантах реализации каждый лиганд представляет собой углевод. В некоторых вариантах реализации каждый лиганд независимо выбран из галактозы, N-ацетилгалактозамина, маннозы, глюкозы, глюкозамина и фукозы. В некоторых вариантах реализации каждый лиганд представляет собой N-ацетилгалактозамин (GalNAc). В некоторых вариантах реализации направляющий фрагмент содержит 2-6 лигандов. В некоторых вариантах реализации направляющий фрагмент содержит 3 лиганда. В некоторых вариантах реализации направляющий фрагмент содержит 3 N-ацетилгалактозаминовых лиганда.
В некоторых вариантах реализации лиганд представляет собой углевод, углеводное производное, модифицированный углевод, поливалентный углеводный кластер, полисахарид, модифицированный полисахарид или полисахаридное производное. В некоторых вариантах реализации лиганд представляет собой аминосахар или тиосахар. Например, аминосахара могут быть выбраны из любого количества соединений, известных в данной области техники, например, глюкозамина, сиаловой кислоты, α-D-галактозамина, N-ацетилгалактозамина, 2-ацетамидо-2-дезокси-D-галактопиранозы (GalNAc), 2-амино-3-O-[(R)-1-карбоксиэтил]-2-дезокси-β-D-глюкопиранозы (β-мурамовой кислоты), 2-дезокси-2-метиламино-L-глюкопиранозы, 4,6-дидезокси-4-формамидо-2,3-ди-O-метил-D-маннопиранозы, 2-дезокси-2-сульфоамино-D-глюкопиранозы и N-сульфо-D-глюкозамина, и N-гликолоил-α-нейраминовой
кислоты. Например, тиосахара могут быть выбраны из группы, состоящей из 5-тио-β-D-глюкопиранозы, метил 2,3,4-три-O-ацетил-1-тио-6-O-тритил-α-D-глюкопиранозида, 4-тио-β-D-галактопиранозы и этил 3,4,6,7-тетра-O-ацетил-2-дезокси-1,5-дитио-α-D-глюко-гептопиранозида.
В некоторых вариантах реализации «GalNac» или «Gal-NAc» относится к 2-(ацетиламино)-2-дезокси-D-галактопиранозе, обычно упоминаемой в литературе как N-ацетилгалактозамин. В некоторых вариантах реализации «N-ацетилгалактозамин» относится к 2-(ацетиламино)-2-дезокси-D-галактопиранозе. В некоторых вариантах реализации «GalNac» или «Gal-NAc» относится к 2-(ацетиламино)-2-дезокси-D-галактопиранозе. В некоторых вариантах реализации «GalNac» или «Gal-NAc» относится к 2-(ацетиламино)-2-дезокси-D-галактопиранозе, которая включает и β-форму: 2-(ацетиламино)-2-дезокси-β-D-галактопиранозу, и α-форму: 2-(ацетиламино)-2-дезокси-D-галактопиранозу. В некоторых вариантах реализации обе формы, β-форма: 2-(ацетиламино)-2-дезокси-β-D-галактопираноза, и α-форма: 2-(ацетиламино)-2-дезокси-D-галактопираноза, могут быть использованы взаимозаменяемо. Соответственно, в структурах, в которых изображена одна форма, подразумевается, что эти структуры включают также и другую форму. Например, если показана структура для α-формы: 2-(ацетиламино)-2-дезокси-D-галактопиранозы, то подразумевается, что эта структура включает также и другую форму. В некоторых предпочтительных вариантах реализации β-форма 2-(ацетиламино)-2-дезокси-D-галактопиранозы является предпочтительным вариантом реализации.
Figure 00000760
Figure 00000761
Figure 00000762
В некоторых вариантах один или более лигандов имеют структуру, выбранную из:
Figure 00000763
и
Figure 00000764
где каждый R1 выбран из OH и NHCOOH.
В некоторых вариантах один или более лигандов имеют структуру, выбранную из:
Figure 00000765
и
Figure 00000766
В некоторых вариантах один или более лигандов имеют структуру, выбранную из:
Figure 00000767
В некоторых вариантах один или более лигандов имеют структуру, выбранную из:
Figure 00000768
i. Некоторые конъюгаты
В некоторых вариантах реализации группы конъюгата содержат структурные особенности, представленные выше. В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000769
где каждый n независимо равен от 1 до 20.
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000770
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000771
где каждый n независимо равен от 1 до 20;
Z представляет собой H или связанную твердую подложку;
Q представляет собой антисмысловое соединение;
X представляет собой O или S; и
Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000772
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000773
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000774
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000775
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000776
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000777
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000778
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000779
В некоторых вариантах реализации конъюгаты не содержат пирролидин.
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000780
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000781
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000782
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000783
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000784
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000785
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000786
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000787
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000788
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000789
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000790
В некоторых вариантах реализации фрагмент группы конъюгата, направляющий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000791
где X представляет собой замещенную или незамещенную связку из шести-одиннадцати последовательно связанных атомов.
В некоторых вариантах реализации фрагмент группы конъюгата, направляющий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000792
где X представляет собой замещенную или незамещенную связку из десяти последовательно связанных атомов.
В некоторых вариантах реализации фрагмент группы конъюгата, направляющий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000793
где X представляет собой замещенную или незамещенную связку из четырех-одиннадцати последовательно связанных атомов, и при этом указанная связка содержит только одну амидную связь.
В некоторых вариантах реализации фрагмент группы конъюгата, направляющий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000794
где Y и Z независимо выбраны из C1-C12 замещенной или незамещенной алкильной, алкенильной или алкинильной группы или группы, содержащей эфир, кетон, амид, сложным эфир, карбамат, амин, пиперидин, фосфат, фосфодиэфир, тиофосфат, триазол, пирролидин, дисульфид или тиоэфир.
В некоторых таких вариантах реализации фрагмент группы конъюгата, направляющий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000795
где Y и Z независимо выбраны из С1-С12 замещенной или незамещенной алкильной группы или группы, содержащей только один эфир или только два эфира, амид, амин, пиперидин, фосфат, фосфодиэфир или тиофосфат.
В некоторых таких вариантах реализации фрагмент группы конъюгата, направляющий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000796
где Y и Z независимо выбраны из С1-С12 замещенной или незамещенной алкильной группы.
В некоторых таких вариантах реализации фрагмент группы конъюгата, направляющий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000797
где m и n независимо выбраны из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12.
В некоторых таких вариантах реализации фрагмент группы конъюгата, направляющий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000798
где m равен 4, 5, 6, 7 или 8, и n равен 1, 2, 3 или 4.
В некоторых вариантах реализации фрагмент группы конъюгата, направляющий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000799
где X представляет собой замещенную или незамещенную связку из четырех-тринадцати последовательно связанных атомов, и при этом X не содержит эфирную группу.
В некоторых вариантах реализации фрагмент группы конъюгата, направляющий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000800
где X представляет собой замещенную или незамещенную связку из восьми последовательно связанных атомов, и при этом X не содержит эфирную группу.
В некоторых вариантах реализации фрагмент группы конъюгата, направляющий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000801
где X представляет собой замещенную или незамещенную связку из четырех-тринадцати последовательно связанных атомов, и при этом указанная связка содержит только одну амидную связь, а X не содержит эфирную группу.
В некоторых вариантах реализации фрагмент группы конъюгата, направляющий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000802
где X представляет собой замещенную или незамещенную связку из четырех-тринадцати последовательно связанных атомов, и при этом указанная связка состоит из амидной связи и замещенной или незамещенной С2-С11 алкильной группы.
В некоторых вариантах реализации фрагмент группы конъюгата, направляющий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000803
где Y выбран из C1-C12 замещенной или незамещенной алкильной, алкенильной или алкинильной группы или группы, содержащей эфир, кетон, амид, сложный эфир, карбамат, амин, пиперидин, фосфат, фосфодиэфир, тиофосфат, триазол, пирролидин, дисульфид или тиоэфир.
В некоторых таких вариантах реализации фрагмент группы конъюгата, направляющий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000804
где Y выбран из С1-С12 замещенной или незамещенной алкильной группы или группы, содержащей эфир, амин, пиперидин, фосфат, фосфодиэфир или тиофосфат.
В некоторых таких вариантах реализации фрагмент группы конъюгата, направляющий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000805
где Y выбран из С1-С12 замещенной или незамещенной алкильной группы.
В некоторых таких вариантах реализации фрагмент группы конъюгата, направляющий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000806
где n равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12.
В некоторых таких вариантах реализации фрагмент группы конъюгата, направляющий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000807
где n равен 4, 5, 6, 7 или 8.
b. Некоторые сопряженные антисмысловые соединения
В некоторых вариантах реализации конъюгаты связаны с нуклеозидом антисмыслового олигонуклеотида в 2', 3' или 5' положении нуклеозида. В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000808
где
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;
В представляет собой расщепляемый фрагмент
С представляет собой линкер конъюгата
D представляет собой группу ветвления
каждый Е представляет собой связку;
каждый F представляет собой лиганд; и
q представляет собой целое число от 1 до 5.
В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000809
где
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;
С представляет собой линкер конъюгата
D представляет собой группу ветвления
каждый Е представляет собой связку;
каждый F представляет собой лиганд; и
q представляет собой целое число от 1 до 5.
В некоторых таких вариантах реализации линкер конъюгата содержит по меньшей мере одну расщепляемую связь.
В некоторых таких вариантах реализации группа ветвления содержит по меньшей мере одну расщепляемую связь.
В некоторых вариантах реализации каждая связка содержит по меньшей мере одну расщепляемую связь.
В некоторых вариантах реализации конъюгаты связаны с нуклеозидом антисмыслового олигонуклеотида в 2', 3' или 5' положении нуклеозида.
В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000810
где
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;
В представляет собой расщепляемый фрагмент
С представляет собой линкер конъюгата
каждый Е представляет собой связку;
каждый F представляет собой лиганд; и
q представляет собой целое число от 1 до 5.
В некоторых вариантах реализации конъюгаты связаны с нуклеозидом антисмыслового олигонуклеотида в 2', 3' или 5' положении нуклеозида. В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000811
где
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;
С представляет собой линкер конъюгата
каждый Е представляет собой связку;
каждый F представляет собой лиганд; и
q представляет собой целое число от 1 до 5.
В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000812
где
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;
В представляет собой расщепляемый фрагмент
D представляет собой группу ветвления
каждый Е представляет собой связку;
каждый F представляет собой лиганд; и
q представляет собой целое число от 1 до 5.
В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000813
где
А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;
D представляет собой группу ветвления
каждый Е представляет собой связку;
каждый F представляет собой лиганд; и
q представляет собой целое число от 1 до 5.
В некоторых таких вариантах реализации линкер конъюгата содержит по меньшей мере одну расщепляемую связь.
В некоторых вариантах реализации каждая связка содержит по меньшей мере одну расщепляемую связь.
В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение имеет структуру, выбранную из следующих:
Figure 00000814
В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение имеет структуру, выбранную из следующих:
Figure 00000815
В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение имеет структуру, выбранную из следующих:
Figure 00000816
В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000817
.
Иллюстративные патенты Соединенных штатов Америки, публикации патентных заявок Соединенных штатов Америки и публикации международных патентных заявок, в которых описано получение некоторых из указанных выше конъюгатов, сопряженных антисмысловых соединений, связок, линкеров, групп ветвления, лигандов, расщепляемых фрагментов, а также других модификаций, включают, без ограничения, US 5994517, US 6300319, US 6660720, US 6906182, US 7262177, US 7491805, US 8106022, US 7723509, US
2006/0148740, US 2011/0123520, WO 2013/033230 и WO 2012/037254, каждая из которых включена в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.
Иллюстративные публикации, в которых описано получение некоторых из указанных выше конъюгатов, сопряженных антисмысловых соединений, связок, линкеров, групп ветвления, лигандов, расщепляемых фрагментов, а также других модификаций, включают, без ограничения, BIESSEN et al., "The Cholesterol Derivative of a Triantennary Galactoside with High Affinity for the Hepatic Asialoglycoprotein Receptor: a Potent Cholesterol Lowering Agent" J. Med. Chem. (1995) 38:1846-1852, BIESSEN et al., "Synthesis of Cluster Galactosides with High Affinity for the Hepatic Asialoglycoprotein Receptor" J. Med. Chem. (1995) 38:1538-1546, LEE et al., "New and more efficient multivalent glyco-ligands for asialoglycoprotein receptor of mammalian hepatocytes" Bioorganic & Medicinal Chemistry (2011) 19: 2494-2500, RENSEN et al., "Determination of the Upper Size Limit for Uptake and Processing of Ligands by the Asialoglycoprotein Receptor on Hepatocytes in Vitro and in Vivo" J. Biol. Chem. (2001) 276(40): 37577-37584, RENSEN et al., "Design and Synthesis of Novel N-Acetylgalactosamine-Terminated Glycolipids for Targeting of Lipoproteins to the Hepatic Asialoglycoprotein Receptor" J. Med. Chem. (2004) 47: 5798-5808, SLIEDREGT et al., "Design and Synthesis of Novel Amphiphilic Dendritic Galactosides for Selective Targeting of Liposomes to the Hepatic Asialoglycoprotein Receptor" J. Med. Chem. (1999) 42: 609-618 и Valentijn et al., "Solid-phase synthesis of lysine-based cluster galactosides with high affinity for the Asialoglycoprotein Receptor" Tetrahedron, 1997, 53(2), 759-770, каждая из которых включена в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.
В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения содержат олигонуклеотид на основе РНКазы Н (такой как гэпмер) или сплайс-модулирующий олигонуклеотид (такой как полностью модифицированный олигонуклеотид) и любую группу конъюгата, содержащую по меньшей мере одну, две или три группы GalNAc. В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение содержит любую группу конъюгата, представленную в следующих ссылках: Lee, Carbohydr Res, 1978, 67, 509-514; Connolly et al., J Biol Chem, 1982, 257, 939-945; Pavia et al., Int J Pep Protein Res, 1983, 22, 539-548; Lee et al., Biochem, 1984, 23, 4255-4261; Lee et al., Glycoconjugate J, 1987, 4, 317-328; Toyokuni et al., Tetrahedron Lett, 1990, 31, 2673-2676;
Biessen et al., J Med Chem, 1995, 38, 1538-1546; Valentijn et al., Tetrahedron, 1997, 53, 759-770; Kim et al., Tetrahedron Lett, 1997, 38, 3487-3490; Lee et al., Bioconjug Chem, 1997, 8, 762-765; Kato et al., Glycobiol, 2001, 11, 821-829; Rensen et al., J Biol Chem, 2001, 276, 37577-37584; Lee et al., Methods Enzymol, 2003, 362, 38-43; Westerlind et al., Glycoconj J, 2004, 21, 227-241; Lee et al., Bioorg Med Chem Lett, 2006, 16(19), 5132-5135; Maierhofer et al., Bioorg Med Chem, 2007, 15, 7661-7676; Khorev et al., Bioorg Med Chem, 2008, 16, 5216-5231; Lee et al., Bioorg Med Chem, 2011, 19, 2494-2500; Kornilova et al., Analyt Biochem, 2012, 425, 43-46; Pujol et al., Angew Chemie Int Ed Engl, 2012, 51, 7445-7448; Biessen et al., J Med Chem, 1995, 38, 1846-1852; Sliedregt et al., J Med Chem, 1999, 42, 609-618; Rensen et al., J Med Chem, 2004, 47, 5798-5808; Rensen et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006, 26, 169-175; van Rossenberg et al., Gene Ther, 2004, 11, 457-464; Sato et al., J Am Chem Soc, 2004, 126, 14013-14022; Lee et al., J Org Chem, 2012, 77, 7564-7571; Biessen et al., FASEB J, 2000, 14, 1784-1792; Rajur et al., Bioconjug Chem, 1997, 8, 935-940; Duff et al., Methods Enzymol, 2000, 313, 297-321; Maier et al., Bioconjug Chem, 2003, 14, 18-29; Jayaprakash et al., Org Lett, 2010, 12, 5410-5413; Manoharan, Antisense Nucleic Acid Drug Dev, 2002, 12, 103-128; Merwin et al., Bioconjug Chem, 1994, 5, 612-620; Tomiya et al., Bioorg Med Chem, 2013, 21, 5275-5281; Международные заявки WO 1998/013381; WO 2011/038356; WO 1997/046098; WO 2008/098788; WO 2004/101619; WO 2012/037254; WO 2011/120053; WO 2011/100131; WO 2011/163121; WO 2012/177947; WO 2013/033230; WO 2013/075035; WO 2012/083185; WO 2012/083046; WO 2009/082607; WO 2009/134487; WO 2010/144740; WO 2010/148013; WO 1997/020563; WO 2010/088537; WO 2002/043771; WO 2010/129709; WO 2012/068187; WO 2009/126933; WO 2004/024757; WO 2010/054406; WO 2012/089352; WO 2012/089602; WO 2013/166121; WO 2013/165816; патенты США 4751219; 8552163; 6908903; 7262177; 5994517; 6300319; 8106022; 7491805; 7491805; 7582744; 8137695; 6383812; 6525031; 6660720; 7723509; 8541548; 8344125; 8313772; 8349308; 8450467; 8501930; 8158601; 7262177; 6906182; 6620916; 8435491; 8404862; 7851615; опубликованные заявки на патент США US 2011/0097264; US 2011/0097265; US 2013/0004427; US 2005/0164235; US 2006/0148740; US 2008/0281044; US 2010/0240730; US 2003/0119724; US 2006/0183886; US 2008/0206869; US 2011/0269814; US 2009/0286973; US 2011/0207799; US 2012/0136042; US 2012/0165393; US 2008/0281041; US 2009/0203135; US 2012/0035115; US 2012/0095075; US 2012/0101148; US 2012/0128760; US 2012/0157509; US 2012/0230938; US 2013/0109817; US 2013/0121954; US 2013/0178512; US 2013/0236968; US 2011/0123520; US 2003/0077829;
US 2008/0108801; и US 2009/0203132; каждая из которых включена посредством ссылки в полном объеме.
С. Некоторые применения и особенности
В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения демонстрируют эффективное снижение целевой РНК in vivo. В некоторых вариантах реализации несопряженные антисмысловые соединения накапливаются в почках. В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения накапливаются в печени. В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения являются хорошо переносимыми. Такие свойства делают сопряженные антисмысловые соединения особенно пригодными для ингибирования многих целевых РНК, включая, но не ограничиваясь ими, те, которые участвуют в метаболических, сердечно-сосудистых и других заболеваниях, расстройства или состояниях. Таким образом, в настоящем документе представлены способы лечения таких заболеваний, расстройств или состояний приведением тканей печени в контакт с сопряженными антисмысловыми соединениями, направленными на РНК, связанные с такими заболеваниями, расстройствами или состояниями. Следовательно, представлены также способы улучшения любых из множества метаболических, сердечно-сосудистых и других заболеваний, расстройств или состояний при помощи сопряженных антисмысловых соединений настоящего изобретения.
В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения являются более эффективными, чем несопряженные аналоги при определенной концентрации в ткани. Не ограничиваясь какой-либо теорией или механизмом, в некоторых вариантах реализации конъюгат может обеспечивать возможность более эффективного вхождения сопряженного антисмыслового соединения в клетку или возможность более продуктивного вхождения в клетку. Например, в некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения могут демонстрировать более значительное снижение мишени, по сравнению с несопряженным аналогом, при этом и сопряженное антисмысловое соединение, и его несопряженный аналог находятся в ткани в одинаковых концентрациях. Например, в некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения могут демонстрировать более значительное снижение мишени, по сравнению с их
несопряженными аналогами, при этом и сопряженное антисмысловое соединение, и его несопряженный аналог находятся в печени в одинаковых концентрациях.
Ранее был рассмотрен продуктивный и непродуктивный захват олигонуклеотидов (см., например, Geary, R.S., Е. Wancewicz, et al. (2009). "Effect of Dose and Plasma Concentration on Liver Uptake and Pharmacologic Activity of a 2'-Methoxyethyl Modified Chimeric Antisense Oligonucleotide Targeting PTEN." Biochem. Pharmacol. 78(3): 284-91; и Koller, E., Т.M. Vincent, et al. (2011). "Mechanisms of single-stranded phosphorothioate modified antisense oligonucleotide accumulation in hepatocytes." Nucleic Acids Res. 39(11): 4795-807) Группы конъюгатов, описанные в настоящем документе, могут улучшать продуктивный захват.
В некоторых вариантах реализации группы конъюгатов, описанные в настоящем документе, могут дополнительно усиливать эффективность за счет увеличения аффинности сопряженного антисмыслового соединения к конкретному типу клетки или ткани. В некоторых вариантах реализации группы конъюгатов, описанные в настоящем документе, могут дополнительно усиливать эффективность за счет увеличения распознавания сопряженного антисмыслового соединения одним или более рецепторами клеточной поверхности. В некоторых вариантах реализации группы конъюгатов, описанные в настоящем документе, могут дополнительно усиливать эффективность за счет облегчения эндоцитоза сопряженного антисмыслового соединения.
В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент может дополнительно усиливать эффективность за счет обеспечения возможности расщепления конъюгата из антисмыслового олигонуклеотида после попадания сопряженного антисмыслового соединения в клетку. Соответственно, в некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения могут быть введены в более низких дозах, чем необходимы для несопряженных антисмысловых олигонуклеотидов.
Ранее в антисмысловые олигонуклеотиды уже были внедрены тиофосфатные связи. Такие тиофосфатные связи являются устойчивыми к нуклеазам и за счет этого улучшают стабильность олигонуклеотида. Кроме того, тиофосфатные связи связывают также некоторые белки, что приводит к накоплению антисмыслового олигонуклеотида в печени.
Олигонуклеотиды с меньшим количеством тиофосфатных связей меньше накапливаются в печени и больше - в почках (см., например, Geary, R., "Pharmacokinetic Properties of 2'-O-(2-Methoxyethyl)-Modified Oligonucleotide Analogs in Rats," Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, том 296, №3, 890-897; и Pharmacological Properties of 2'-O-Methoxyethyl Modified Oligonucleotides in Antisense a Drug Technology, глава 10, Crooke, S.T., ред., 2008). В некоторых вариантах реализации олигонуклеотиды с меньшим количеством тиофсофатных межнуклеозидных связей и с большим количеством фосфодиэфирных межнуклеозидных связей меньше накапливаются в печени и больше - в почках. При лечении заболеваний печени это нежелательно по нескольким причинам: (1) меньше лекарства попадает в центр заданного действия (печень); (2) лекарство выводится с мочой; (3) почки подвергаются воздействию относительно высокой концентрации лекарства, что может приводить к токсичности в почках. Следовательно, для заболеваний печени тиофсофатные связи обеспечивают важное преимущество.
Однако в некоторых вариантах реализации введение олигонуклеотидов, равномерно связанных тиофсофатными межнуклеозидными связями, вызывает одну или более провоспалительных реакций. (См., например: J Lab Clin Med. 1996 Sep; 128(3): 329-38 "Amplification of antibody production by phosphorothioate oligodeoxynucleotides". Branda et al., и см. также, например: Toxicologic Properties in Antisense a Drug Technology, глаза 12, страницы 342-351, Crooke, S.T., ред., 2008). В некоторых вариантах реализации введение олигонуклеотидов, в которых большая часть межнуклеозидных связей содержит тиофосфатные межнуклеозидные связи, вызывает одну или более провоспалительных реакций.
В некоторых вариантах реализации степень провоспалительного эффекта может зависеть от нескольких переменных (например, модификация скелета, нецелевое действие, модификации нуклеооснований и/или модификации нуклеозида), см., например: Toxicologic Properties in Antisense a Drug Technology, глава 12, страницы 342-351, Crooke, S.T., ред., 2008). В некоторых вариантах реализации степень провоспалительного эффекта может быть ослаблена за счет подбора одной или более переменных. Например, степень провоспалительного эффекта данного олигонуклеотида может быть ослаблена за счет замены любого количества тиофосфатных межнуклеозидных связей на фосфодиэфирные
межнуклеозидные связи с уменьшением посредством этого общего количества тиофосфатных межнуклеозидных связей.
В некоторых вариантах реализации может быть желательно снизить количество тиофосфатных связей, если это может быть выполнено без потери стабильности и без сдвига распределения из печени в почки. Например, в некоторых вариантах реализации количество тиофосфатных связей может быть уменьшено за счет замены тиофосфатных связей на фосфодиэфирные связи. В таком варианте реализации антисмысловое соединение, имеющее меньшее количество тиофосфатных связей и большее количество фосфодиэфирных связей, может вызывать меньшее количество провоспалительных реакций или не вызывать провоспалительных реакций. Хотя антисмысловое соединение, имеющее меньшее количество тиофосфатных связей и большее количество фосфодиэфирных связей, может вызывать меньшее количество провоспалительных реакций, антисмысловое соединение, имеющее меньшее количество тиофосфатных связей и большее количество фосфодиэфирных связей, может не накапливаться в печени и может быть менее эффективным в такой же или аналогичной дозе, по сравнению с антисмысловым соединением, имеющим большее количество тиофосфатных связей. Поэтому в некоторых вариантах реализации желательно разработать антисмысловое соединение, которое имеет множество фосфодиэфирных связей и множество тиофосфатных связей, но которое при этом обладает также стабильностью и хорошим распределением в печени.
В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения больше накапливаются в печени и меньше - в почках, чем несопряженные аналоги, даже если некоторые тиофосфатные связи заменены менее провоспалительными фосфодиэфирными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения больше накапливаются в печени и не так сильно выводятся с мочой, как их несопряженные аналоги, даже если некоторые тиофосфатные связи заменены менее провоспалительными фосфодиэфирными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации применение конъюгата обеспечивает возможность разрабатывать более эффективные и лучше переносимые антисмысловые лекарства. Действительно, в некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения имеют более широкий терапевтический индекс, чем несопряженные аналоги. Это позволяет вводить
сопряженное антисмысловое соединение в более высокой абсолютной дозе благодаря меньшему риску провоспалительной реакции и меньшему риску токсичности для почек. Такая более высокая доза дает возможность вводить дозу реже, поскольку ожидается такой же коэффициент очищения (метаболизм). Кроме того, поскольку соединение является более эффективным, как описано выше, то можно допускать снижение концентрации перед введением следующей дозы, без потери терапевтической активности, что обеспечивает еще более продолжительные периоды между введениями доз.
В некоторых вариантах реализации сохраняется необходимость во внедрении некоторого количества тиофосфатных связей. Например, концевые связи легко подвергаются действию экзонуклеаз, и поэтому в некоторых вариантах реализации эти связи представляют собой тиофосфатные или другие модифицированные связи. Межнуклеозидные связи, соединяющие два дезоксинуклеозида, легко подвергаются действию эндонуклеаз, и поэтому в некоторых вариантах реализации эти связи представляют собой тиофосфатные или другие модифицированные связи. Межнуклеозидные связи между модифицированным нуклеозидом и дезоксинуклеозидом, где дезоксинуклеозид расположен на 5'-стороне связывающего дезоксинуклеозида, легко подвергаются действию эндонуклеаз, и поэтому в некоторых вариантах реализации эти связи представляют собой тиофосфатные или другие модифицированные связи. Межнуклеозидные связи между двумя модифицированными нуклеозидами определенных типов и между дезоксинуклеозидом и модифицированным нуклеозидом определенного типа, где модифицированный нуклеозид расположен на
Figure 00000818
стороне линкера, являются достаточно устойчивыми к нуклеазному расщеплению, поэтому связь может быть фосфодиэфиром.
В некоторых вариантах реализации антисмысловый олигонуклеотид сопряженного антисмыслового соединения содержит менее 16 тиофосфатных связей. В некоторых вариантах реализации антисмысловый олигонуклеотид сопряженного антисмыслового соединения содержит менее 15 тиофосфатных связей. В некоторых вариантах реализации антисмысловый олигонуклеотид сопряженного антисмыслового соединения содержит менее 14 тиофосфатных связей. В некоторых вариантах реализации антисмысловый олигонуклеотид сопряженного антисмыслового соединения содержит менее 13 тиофосфатных связей. В некоторых вариантах реализации антисмысловый олигонуклеотид
сопряженного антисмыслового соединения содержит менее 12 тиофосфатных связей. В некоторых вариантах реализации антисмысловый олигонуклеотид сопряженного антисмыслового соединения содержит менее 11 тиофосфатных связей. В некоторых вариантах реализации антисмысловый олигонуклеотид сопряженного антисмыслового соединения содержит менее 10 тиофосфатных связей. В некоторых вариантах реализации антисмысловый олигонуклеотид сопряженного антисмыслового соединения содержит менее 9 тиофосфатных связей. В некоторых вариантах реализации антисмысловый олигонуклеотид сопряженного антисмыслового соединения содержит менее 8 тиофосфатных связей.
В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения, содержащие одну или более групп конъюгата, описанных в настоящем документе, обладают повышенной активностью и/или эффективностью, и/или переносимостью, по сравнению с исходным антисмысловым соединением, не имеющим такой одной или нескольких групп конъюгата. Соответственно, в некоторых вариантах реализации присоединение таких групп конъюгата к олигонуклеотиду является желательным. Такие группы конъюгата могут быть присоединены у 5'- и/или 3'-конца олигонуклеотида. В некоторых случаях синтетически желательно присоединение у 5'-конца. Как правило, олигонуклеотиды синтезируют присоединением 3'-концевого нуклеозида к твердой подложке с последующим связыванием нуклеозидов от 3' к 5' при помощи методик, общеизвестных в данной области техники. Соответственно, если группа конъюгата необходима у 3'-конца, то можно (1) присоединить группу конъюгата к 3'-концевому нуклеозиду и присоединить этот сопряженный нуклеозид к твердой подложке для последующего получения олигонуклеотида или (2) присоединить группу конъюгата к 3'-концевому нуклеозиду готового олигонуклеотида после синтеза. Ни один из этих подходов не является особенно эффективным, и поэтому оба они затратны. В частности, присоединение сопряженного нуклеозида к твердой подложке, хотя и представлено в настоящем документе в разделе «Примеры», не является эффективным способом. В некоторых вариантах реализации присоединение группы конъюгата к 5'-концевому нуклеозиду синтетически проще, чем присоединение к 3'-концу. Можно присоединить несопряженный 3'-концевой нуклеозид к твердой подложке и получить олигонуклеотид по стандартным и хорошо описанным реакциям. Затем нужно лишь присоединить 5'-нуклеозид, имеющий группу конъюгата, на последней стадии связывания. В некоторых вариантах реализации это более эффективно, чем присоединение сопряженного нуклеозида
непосредственно к твердой подложке, как это обычно делают для получения 3'-сопряженного олигонуклеотида. В представленных в настоящем документе Примерах показано присоединение к 5'-концу. Кроме того, некоторые группы конъюгатов имеют синтетические преимущества. Например, некоторые группы конъюгата, содержащие фосфорные связывающие группы, получают синтетически проще и более эффективно, чем другие группы конъюгата, включая группы конъюгата, описанные ранее (например, WO/2012/037254).
В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения вводят субъекту. В таких вариантах реализации антисмысловые соединения, содержащие одну или более групп конъюгата, описанных в настоящем документе, обладают повышенной активностью и/или эффективностью, и/или переносимостью, по сравнению с исходным антисмысловым соединением, не имеющим такой одной или нескольких групп конъюгата. Не ограничиваясь механизмом, предполагается, что группа конъюгата способствует распределению, доставке и/или поглощению в целевой клетке или ткани. В некоторых вариантах реализации, после попадания в целевую клетку или ткань желательно, чтобы вся или часть группы конъюгата расщеплялась с высвобождением активного олигонуклеотида. В некоторых вариантах реализации не обязательно, чтобы из олигонуклеотида расщеплялась вся группа конъюгата. Например, в Примере 20а сопряженный олигонуклеотид вводили мышам и обнаруживали множество различных химических частиц, каждая из которых содержала различные части группы конъюгата, оставшиеся на олигонуклеотиде (Таблица 23а). Это сопряженное антисмысловое соединение показало хорошую эффективность (Таблица 23). Так, в некоторых вариантах реализации такой метаболитный профиль многократного частичного расщепления группы конъюгата не влияет на активность/эффективность. Тем не менее, в некоторых вариантах реализации желательно, чтобы пролекарство (сопряженный олигонуклеотид) давало одно активное соединение. В некоторых случаях, при обнаружении многочисленных форм активного соединения, может быть необходимо определить относительные количества и действие для каждой из них. В некоторых вариантах реализации, при необходимости регуляционного тестирования (например, FDA США или другого органа), желательно иметь одну (или преимущественно одну) активную частицу. В некоторых таких вариантах реализации желательно, чтобы такая одна активная частица представляла собой антисмысловый олигонуклеотид, не содержащий
никаких частей группы конъюгата. В некоторых вариантах реализации группы конъюгата у 5'-конца более вероятно приводят к полному метаболизму группы конъюгата. Не ограничиваясь механизмом, может быть, что эндогенные ферменты, отвечающие за метаболизм у 5'-конца (например, 5'-нуклеазы), более активны/эффективны, чем 3'-аналоги. В некоторых вариантах реализации определенные группы конъюгата более подвержены метаболизму до одной активной частицы. В некоторых вариантах реализации некоторые группы конъюгата более подвержены метаболизму до олигонуклеотида.
D. Антисенс
В некоторых вариантах реализации олигомерные соединения настоящего изобретения представляют собой антисмысловые соединения. В таких вариантах реализации олигомерное соединение комплементарно целевой нуклеиновой кислоте. В некоторых вариантах реализации целевая нуклеиновая кислота представляет собой РНК. В некоторых вариантах реализации целевая нуклеиновая кислота представляет собой некодирующую РНК. В некоторых вариантах реализации целевая нуклеиновая кислота кодирует белок. В некоторых вариантах реализации целевая нуклеиновая кислота выбрана из мРНК, пре-мРНК, микроРНК, некодирующей РНК, включая малую некодирующую РНК, и промотор-направляемой РНК. В некоторых вариантах реализации олигомерные соединения по меньшей мере частично комплементарны более чем одной целевой нуклеиновой кислоте. Например, олигомерные соединения настоящего изобретения могут представлять собой миметики микроРНК, которые обычно связываются с несколькими мишенями.
В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения содержат часть, имеющую последовательность нуклеооснований, которая по меньшей мере на 70% комплементарна последовательности нуклеооснований целевой нуклеиновой кислоты. В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения содержат часть, имеющую последовательность нуклеооснований, которая по меньшей мере на 80% комплементарна последовательности нуклеооснований целевой нуклеиновой кислоты. В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения содержат часть, имеющую последовательность нуклеооснований, которая по меньшей мере на 90% комплементарна последовательности нуклеооснований целевой нуклеиновой кислоты. В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения содержат часть, имеющую последовательность нуклеооснований,
которая по меньшей мере на 95% комплементарна последовательности нуклеооснований целевой нуклеиновой кислоты. В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения содержат часть, имеющую последовательность нуклеооснований, которая по меньшей мере на 98% комплементарна последовательности нуклеооснований целевой нуклеиновой кислоты. В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения содержат часть, имеющую последовательность нуклеооснований, которая на 100% комплементарна последовательности нуклеооснований целевой нуклеиновой кислоты. В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения по меньшей мере на 70%, 80%, 90%, 95%, 98% или 100% комплементарны последовательности нуклеооснований целевой нуклеиновой кислоты по всей длине антисмыслового соединения.
Антисмысловые механизмы включают любой механизм, затрагивающий гибридизацию олигомерного соединения с целевой нуклеиновой кислотой, при этом гибридизация приводит к биологическому эффекту. В некоторых вариантах реализации такая гибридизация приводит либо к разрушению, либо к применению целевой нуклеиновой кислоты с сопутствующим подавлением или стимулированием клеточного механизма, затрагивающего, например, трансляцию, транскрипцию или полиаденилированией целевой нуклеиновой кислоты или нуклеиновой кислоты, с которой целевая кислота может взаимодействовать иным образом.
Один из типов антисмыслового механизма, затрагивающий разрушение целевой РНК представляет собой антисмысл, опосредованный РНКазой Н. РНКаза Н представляет собой клеточную эндонуклеазу, которая расщепляет спираль РНК дуплекса РНК:ДНК. В данной области техники известно, что односпиральные антисмысловые соединения, которые являются «ДНК-подобными», вызывают активность РНКазы Н в клетках млекопитающих. Следовательно, активация РНКазы Н приводит к расщеплению РНК-мишени, посредством этого в значительной степени усиливая эффективность подавления генной экспрессии, опосредованного ДНК-подобным олигонуклеотидом.
Антисмысловые механизмы включают также, без ограничения, РНКи механизмы, в которых используется путь RISC. Такие РНКи механизмы включают, без ограничения, миРНК, оцРНК и микроРНК механизмы. Такие механизмы включают создание миметика микроРНК и/или анти-микро РНК.
Антисмысловые механизмы включают также, без ограничения, механизмы, которые гибридизуют или имитируют некодирующую РНК, отличную от микроРНК или мРНК. Такие некодирующие РНК включают, но не ограничиваются ими, промотор-направленную РНК и малую и длинную РНК, которая влияет на транскрипцию или трансляцию одной или более нуклеиновых кислот.
В некоторых вариантах реализации олигонуклеотиды, содержащие описанные в настоящем документе конъюгаты, представляют собой РНКи соединения. В некоторых вариантах реализации олигомерные олигонуклеотиды, содержащие описанные в настоящем документе конъюгаты, представляют собой оцРНК соединения. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотиды, содержащие описанные в настоящем документе конъюгаты, спарены со вторым олигомерным соединением с образованием миРНК. В некоторых таких вариантах реализации второе олигомерное соединение также содержит конъюгат. В некоторых вариантах реализации второе олигомерное соединение представляет собой любую модифицированную или немодифицированную нуклеиновую кислоту. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотиды, содержащие описанные в настоящем документе конъюгаты, представляют собой антисмысловую цепь в миРНК соединении. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотиды, содержащие описанные в настоящем документе конъюгаты, представляют собой смысловую цепь в миРНК соединении. В тех вариантах реализации, в которых сопряженное олигомерное соединение представляет собой двухцепочечную миРНК, конъюгат может находиться на смысловой цепи, антисмысловой цепи или и на смысловой цепи, и на антисмысловой цепи.
D. Целевые нуклеиновые кислоты, области и сегменты
В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения направлены на любую нуклеиновую кислоту. В некоторых вариантах реализации целевая нуклеиновая кислота кодирует белок-мишень, который является клинически значимым. В таких вариантах реализации модулирование целевой нуклеиновой кислоты приводит к клиническому преимуществу. Некоторые целевые нуклеиновые кислоты включают, но не ограничиваются ими, целевые нуклеиновые кислоты, представленные в Таблице 1.
Figure 00000819
Figure 00000820
Процесс таргетинга обычно включает определение по меньшей мере одной целевой области, сегмента или сайта в целевой нуклеиновой кислоте для антисмыслового взаимодействия с возникновением в результате такого заданного эффекта.
В некоторых вариантах реализации целевая область представляет собой структурно определенную область нуклеиновой кислоты. Например, в некоторых таких вариантах реализации целевая область может охватывать 3' UTR, 5' UTR, экзон, интрон, кодирующую область, область инициации трансляции, область терминации трансляции или другую определенную область или целевой сегмент нуклеиновой кислоты.
В некоторых вариантах реализации целевой сегмент представляет собой часть целевой области по меньшей мере примерно из 8 нуклеооснований, на которую направлено сопряженное антисмысловое соединение. Целевые сегменты могут содержать последовательности ДНК или РНК, которые содержат по меньшей мере 8 последовательных нуклеооснований от 5'-конца одного из целевых сегментов (остальные нуклеооснования тянутся друг за другом из той же ДНК или РНК, начинаясь сразу перед 5'-концом целевого сегмента и продолжаясь до момента, когда ДНК или РНК будет содержать от около 8 до около 30 нуклеооснований). Целевые сегменты представлены также последовательностми ДНК или РНК, которые содержат по меньшей мере 8 последовательных нуклеооснований от 3'-конца одного из целевых сегментов (остальные нуклеооснования тянутся друг за другом из той же ДНК или РНК, начинаясь сразу после 3'-конца целевого сегмента и продолжаясь до момента, когда ДНК или РНК будет содержать от около 8 до около 30 нуклеооснований). Целевые сегменты также могут быть представлены последовательностями ДНК или РНК, которые содержат по меньшей мере 8 последовательных нуклеооснований из внутренней части последовательности целевого сегмента, и могут тянуться в любом или в обоих направлениях до момента, когда сопряженное антисмысловое соединение будет содержать от около 8 до около 30 нуклеооснований.
В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения, направленные на нуклеиновые кислоты, перечисленные в Таблице 1, могут быть модифицированы так, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения могут иметь модифицированный сахарный фрагмент, немодифицированный сахарный фрагмент или смесь модифицированных и немодифицированных сахарных
фрагментов, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения могут иметь модифицированная межнуклеозидная связь, немодифицированная межнуклеозидная связь или смесь модифицированных и немодифицированных межнуклеозидных связей, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения могут иметь модифицированное нуклеооснование, немодифицированное нуклеооснование или смесь модифицированных и немодифицированных нуклеооснований, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения могут иметь мотив, описанный в настоящем документе.
В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения, направленные на нуклеиновые кислоты, перечисленные в Таблице 1, могут быть сопряжены так, как описано в настоящем документе.
1. Андрогенный рецептор (AR)
AR представляет собой фактор транскрипции, участвующий в качестве стимулятора в раке предстательной железы. AR активируется связыванием с его гормональными лигандами: андрогеном, тестостероном и/или DHT. Андроген-депривационная терапия, известная также как «химическая кастрация», представляет собой стратегию терапии «первой линии» против гормон-чувствительного, андроген-зависимого рака предстательной железы, которая снижает уровень циркулирующего в крови андрогена и посредством этого подавляет активность AR. Однако андроген-депривационная терапия зачастую приводит к возникновению и росту «кастрационно-резистентного» распространенного рака предстательной железы, при котором передача сигналов AR снова не зависит от связывания лиганда. Механизмы, лежащие в основе кастрационной резистентности при распространенном раке предстательной железы, остаются неясными.
Некоторые сопряженные антисмысловые соединения, направленные на нуклеиновую кислоту AR
В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения направлены на нуклеиновую кислоту AR, имеющую последовательность с номером доступа GENBANK® NT_011669.17, нуклеооснования с 5079000 по 5270000, которая включена в настоящий документ как SEQ ID NO: 1. В некоторых таких вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или на 100% комплементарно SEQ ID NO: 1.
В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 1, содержит последовательность по меньшей мере из 8 последовательных нуклеооснований, выбранную из последовательностей нуклеооснований любой из SEQ ID NO: 17-24. В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 1, содержит последовательность нуклеооснований, выбранную из последовательностей нуклеооснований любой из SEQ ID NO: 17-24. В некоторых вариантах реализации такие сопряженные антисмысловые соединения содержат конъюгат, содержащий 1-3 лиганда GalNAc. В некоторых вариантах реализации такие антисмысловые соединения содержат конъюгат, описанный в настоящем документе.
Figure 00000821
Figure 00000822
Терапевтические показания для AR
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту AR, для модулирования экспрессии AR у субъекта. В некоторых вариантах реализации экспрессия AR снижена.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту AR, в фармацевтической композиции для лечения субъекта. В некоторых вариантах реализации субъект страдает раком предстательной железы, таким как кастрационно-резистентный рак предстательной железы. В некоторых вариантах реализации субъект страдает раком предстательной железы, устойчивм к диарилгидантоиновому ингибитору андрогенного рецептора (AR), такому как MDV3100, который известен также как энзалутамид. MDV3100 или энзалутамид представляет собой экспериментальное лекарство-антагонист андрогенного рецептора, разработанное компанией Medivation для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В некоторых вариантах реализации субъект страдает раком молочной железы. В некоторых аспектах рак молочной железы субъекта обладает одной или несколькими из следующих характеристик: положительный к андрогенному рецептору, зависимый от андрогена для роста, отрицательный к эстрогеновому рецептору (ER), независимый от эстрогена для роста, отрицательный к рецептору прогестерона (PR), независимый от прогестерона для роста или отрицательный к Her2/neu. В некоторых аспектах рак молочной железы или клетка рака молочной железы является апокринной.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту AR, для производства лекарственного средства.
2. Аполипопротеин (а) (Аро(а))
Один белок Аро(а) связан дисульфидной связью с одним белком АроВ с образованием частицы липопротеина (a) (Lp(a)). Белок Аро(а) имеет высокую степень гомологии с плазминогеном, в частности, в повторяющемся домене «двойной петли» IV типа 2. Предполагается, что повторяющийся домен «двойной петли» в Аро(а) может отвечать за его протромботические и антифибринолитические свойства, потенциально усиливая атеросклеротическое прогрессирование. Аро(а) транскрипционно регулируется посредством IL-6, и в исследованиях пациентов с ревматоидным артритом, проходивших лечение ингибитором IL-6 (тоцилизумаб), уровни в плазме были снижены на 30% через 3 месяца лечения. Было показано, что Аро(а) предпочтительно связывает окисленные фосфолипиды и усиливает васкулярное воспаление. Кроме того, исследования позволяют предположить, что частица Lp(a) может также стимулировать эндотелиальную проницаемость, вызывать экспрессию ингибитора плазминогенного активатора типа 1 и активировать секрецию макрофагального интерлейкина-8. Важно, что в недавних исследованиях генетических ассоциаций было выявлено, что Lp(a) представляет собой независимый фактор риска для инфаркта миокарда, инсульта, болезни периферических сосудов и аневризма брюшной аорты. Кроме того, в исследовании ранней ишемической болезни сердца (PROCARDIS) ученые Clarke et al. описали достоверные и независимые связи между ишемической болезнью сердца и концентрациями Lp(a) в плазме. Кроме того, Solfrizzi et al. предположили, что повышенная концентрация Lp(a) в сыворотке может быть связана с повышенным риском болезни Альцгеймера (AD). Антисмысловые соединения, направленные на Аро(а), были ранее описаны в WO 2005/000201 и US 61/651539, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Антисмысловый олигонуклеотид, направленный на Аро(а), ISIS-APOARx, в настоящее время проходит I фазу клинических испытаний для изучения профиля его безопасности.
Некоторые сопряженные антисмысловые соединения, направленные на нуклеиновую кислоту Аро(а)
В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения направлены на нуклеиновую кислоту Аро(а), имеющую последовательность с номером доступа GENBANK® NM_005577.2, которая включена в настоящий документ как SEQ ID
NO: 2. В некоторых таких вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или на 100% комплементарно SEQ ID NO: 2.
В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 2, содержит последовательность по меньшей мере из 8 последовательных нуклеооснований, выбранную из последовательностей нуклеооснований любой из SEQ ID NO: 25-30. В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 2, содержит последовательность нуклеооснований, выбранную из последовательностей нуклеооснований любой из SEQ ID NO: 25-30. В некоторых вариантах реализации такие сопряженные антисмысловые соединения содержат конъюгат, содержащий 1-3 лиганда GalNAc. В некоторых вариантах реализации такие антисмысловые соединения содержат конъюгат, описанный в настоящем документе.
Figure 00000823
Figure 00000824
Терапевтические показания для Аро(а)
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту Аро(а), для модулирования экспрессии Аро(а) у субъекта. В некоторых вариантах реализации экспрессия Аро(а) снижена.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту Аро(а), в фармацевтической композиции для лечения субъекта. В некоторых
вариантах реализации субъект страдает сердечно-сосудистым и/или метаболическим заболеванием, расстройством или состоянием. В некоторых вариантах реализации субъект страдает гиперхолестеринемией, несемейной гиперхолестеринемией, семейной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, смешанной дислипидемией, атеросклерозом, риском развития атеросклероза, ишемической болезнью сердца, анамнезом ишемической болезни сердца, ишемической болезнью сердца с ранним началом, одним или более факторами риска ишемической болезни сердца, диабетом II типа, диабетом II типа с дислипидемией, дислипидемией, гипертриглицеридемией, гиперлипидемией, повышенной концентрацией жирных кислот, стеатозом печени, неалкагольным стеатогепатитом и/или неалкагольной жировой инфильтрацией печени.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту Аро(а), для производства лекарственного средства.
3. Аполипопротеин В (АроВ)
АроВ (известный также как аполипопротеин В-100; АроВ-100, аполипопротеин В-48; АроВ-48 и антиген Ag(x)) представляет собой крупный гликопротеин, который выполняет незаменимую роль при сборке и секреции липидов, а также в транспорте и рецептор-опосредованном захвате и доставке различных классов липопротеинов. АроВ выполняет различные функции, от абсорбции и переработки пищевых липидов до регуляции уровней циркулирующих липопротеинов (Davidson and Shelness, Annu. Rev. Nutr., 2000, 20, 169-193). Последнее свойство подчеркивает его значимость в отношении восприимчивости к атеросклерозу, которая сильно коррелирует с окружающей концентрацией АроВ-содержащих липопротеинов (Davidson and Shelness, Annu. Rev. Nutr., 2000, 20, 169-193). ApoB-100 представляет собой основной белковый компонент LDL-C и содержит домен, необходимый для взаимодействия этих липопротеиновых частиц с рецептором LDL. Повышенные уровни LDL-C представляют собой фактор риска для сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз. Антисмысловые соединения, направленные на АроВ, были описаны ранее в WO 2004/044181, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством
ссылки. Антисмысловый олигонуклеотид, направленный на АроВ, KYNAMRO™, был одобрен Администрацией США по пищевым продуктам и лекарственным веществам (FDA) в качестве вспомогательного средства для гиполипидемических лекарств и диет для снижения содержания холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C), АроВ, общего холестерина (ТС) и холестерина липопротеинов невысокой плотности (не-HDL-C) у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (HoFH). Однако все еще существует необходимость в обеспечении пациентов дополнительными и более эффективными возможностями лечения.
Некоторые сопряженные антисмысловые соединения, направленные на нуклеиновую кислоту АроВ
В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения направлены на нуклеиновую кислоту АроВ, имеющую последовательность с номером доступа GENBANK® NM_000384.1, которая включена в настоящий документ как SEQ ID NO: 3. В некоторых таких вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или на 100% комплементарно SEQ ID NO: 3.
В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 3, содержит по меньшей мере 8 последовательных нуклеооснований последовательности SEQ ID NO: 31. В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 3. содержит последовательность нуклеооснований SEQ ID NO: 31. В некоторых вариантах реализации такие сопряженные антисмысловые соединения содержат конъюгат, содержащий 1-3 лиганда GalNAc. В некоторых вариантах реализации такие антисмысловые соединения содержат конъюгат, описанный в настоящем документе.
Figure 00000825
Терапевтические показания для АроВ
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту АроВ, для модулирования экспрессии АроВ у субъекта. В некоторых вариантах реализации экспрессия АроВ снижена.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту АроВ, в фармацевтической композиции для лечения субъекта. В некоторых вариантах реализации субъект страдает сердечно-сосудистым и/или метаболическим заболеванием, расстройством или состоянием. В некоторых вариантах реализации субъект страдает гиперхолестеринемией, несемейной гиперхолестеринемией, семейной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, смешанной дислипидемией, атеросклерозом, риском развития атеросклероза, ишемической болезнью сердца, анамнезом ишемической болезни сердца, ишемической болезнью сердца с ранним началом, одним или более факторами риска ишемической болезни сердца, диабетом II типа, диабетом II типа с дислипидемией, дислипидемией, гипертриглицеридемией, гиперлипидемией, повышенной концентрацией жирных кислот, стеатозом печени, неалкагольным стеатогепатитом и/или неалкагольной жировой инфильтрацией печени.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту АроВ, для производства лекарственного средства.
4. Аполипопротеин C-III (ApoCIII)
ApoCIII представляет собой составную часть HDL и богатых триглицеридами (TG) липопротеинов. Повышенные уровни ApoCIII связаны с повышенными уровнями TG и такими заболеваниями как сердечно-сосудистое заболевание, метаболический синдром,
ожирение и диабет. Повышенные уровни TG связаны с панкреатитом. ApoCIII замедляет выведение богатых триглицеридами липопротеинов за счет ингибирования липолиза посредством подавления липопротеин-липазы (LPL) и препятствия связыванию липопротеина с гликозаминогликановой матрицей клеточной поверхности. Антисмысловые соединения, направленные на ApoCIII, были описаны ранее в WO 2004/093783 и WO 2012/149495, полное содержание каждого из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. В настоящее время антисмысловый олигонуклеотид, направленный на ApoCIII, ISIS-APOCIIIRx, проходит II фазу клинических испытаний для оценки его эффективности при лечении диабета или гипертриглицеридемии. Однако все еще существует необходимость в обеспечении пациентов дополнительными и более эффективными возможностями лечения.
Некоторые сопряженные антисмысловые соединения, направленные на нуклеиновую кислоту ApoCIII
В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения направлены на нуклеиновую кислоту ApoCIII, имеющую последовательность с номером доступа GENBANK® NT_033899.8, усеченную с нуклеооснования с 20262640 по 20266603, которая включена в настоящий документ как SEQ ID NO: 4. В некоторых таких вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или на 100% комплементарно SEQ ID NO: 4. В некоторых вариантах реализации такие сопряженные антисмысловые соединения содержат конъюгат, содержащий 1-3 лиганда GalNAc. В некоторых вариантах реализации такие антисмысловые соединения содержат конъюгат, описанный в настоящем документе.
В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения направлены на нуклеиновую кислоту ApoCIII, имеющую последовательность с номером доступа GENBANK® NM_000040.1, которая включена в настоящий документ как SEQ ID NO: 5. В некоторых таких вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или на 100% комплементарно SEQ ID NO: 5. В некоторых вариантах реализации такие сопряженные антисмысловые соединения содержат
конъюгат, содержащий 1-3 лиганда GalNAc. В некоторых вариантах реализации такие антисмысловые соединения содержат конъюгат, описанный в настоящем документе.
В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 5, содержит по меньшей мере 8 последовательных нуклеооснований последовательности SEQ ID NO: 32. В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 5, содержит последовательность нуклеооснований SEQ ID NO: 32. В некоторых вариантах реализации такие сопряженные антисмысловые соединения содержат конъюгат, содержащий 1-3 лиганда GalNAc. В некоторых вариантах реализации такие антисмысловые соединения содержат конъюгат, описанный в настоящем документе.
Figure 00000826
Терапевтические показания для ApoCIII
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту ApoCIII, для модулирования экспрессии ApoCIII у субъекта. В некоторых вариантах реализации экспрессия ApoCIII снижена.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую
кислоту ApoCIII, в фармацевтической композиции для лечения субъекта. В некоторых вариантах реализации субъект страдает сердечно-сосудистым и/или метаболическим заболеванием, расстройством или состоянием. В некоторых вариантах реализации субъект страдает гипертриглицеридемией, несемейной гипертриглицеридемией, семейной гипертриглицеридемией, гетерозиготной семейной гипертриглицеридемией, гомозиготной семейной гипертриглицеридемией, смешанной дислипидемией, атеросклерозом, риском развития атеросклероза, ишемической болезнью сердца, анамнезом ишемической болезни сердца, ишемической болезнью сердца с ранним началом, одним или более факторами риска ишемической болезни сердца, диабетом II типа, диабетом II типа с дислипидемией, дислипидемией, гиперлипидемией, гиперхолестеринемией, повышенной концентрацией жирных кислот, стеатозом печени, неалкагольным стеатогепатитом, панкреатитом и/или неалкагольной жировой инфильтрацией печени.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту ApoCIII, для производства лекарственного средства.
5. C-Реактивный белок (CRP)
CRP (также известный как РТХ1) представляет собой незаменимый человеческий острофазовый агент, вырабатываемый в печени в ответ на множество воспалительных цитокинов. Этот белок, впервые идентифицированный в 1930 году, является высококонсервативным и считается ранним индикатором инфекционных или воспалительных состояний. В ответ на инфекционные, ишемические, травматические, ожоговые и воспалительные состояния уровни CRP в плазме увеличиваются в 1000 раз. В клинических испытаниях, в которых пациенты принимали липидопонижающую терапию, такую как статиновая терапия, было показано, что пациенты, у которых отмечено снижение и LDL-C, и CRP, имели сниженный риск дальнейших коронарных приступов, по сравнению с пациентами, у которых отмечено снишение только LDL-C. Антисмысловые соединения, направленные на CRP, были ранее описаны в WO 2003/010284 и WO 2005/005599, полное содержание каждого из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Антисмысловый олигонуклеотид, направленный на CRP, ISIS-CRPRx, в настоящее время
проходит 2 фазу клинических испытаний для изучения его эффективности при лечении субъектов с ревматоидным артритом и пароксизмальной фибрилляцией предсердий. Однако все еще существует необходимость в обеспечении пациентов дополнительными и более эффективными возможностями лечения.
Некоторые сопряженные антисмысловые соединения, направленные на нуклеиновую кислоту CRP
В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения направлены на нуклеиновую кислоту CRP, имеющую последовательность с номером доступа GENBANK® M11725.1, которая включена в настоящий документ как SEQ ID NO: 6. В некоторых таких вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или на 100% комплементарно SEQ ID NO: 6.
В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 6, содержит по меньшей мере 8 последовательных нуклеооснований последовательности SEQ ID NO: 33. В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 6, содержит последовательность нуклеооснований SEQ ID NO: 33. В некоторых вариантах реализации такие сопряженные антисмысловые соединения содержат конъюгат, содержащий 1-3 лиганда GalNAc. В некоторых вариантах реализации такие антисмысловые соединения содержат конъюгат, описанный в настоящем документе.
Figure 00000827
Терапевтические показания для CRP
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту CRP, для модулирования экспрессии CRP у субъекта. В некоторых вариантах реализации экспрессия CRP снижена.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту CRP, в фармацевтической композиции для лечения субъекта. В некоторых вариантах реализации субъект страдает сердечно-сосудистым и/или метаболическим заболеванием, расстройством или состоянием. В некоторых вариантах реализации субъект страдает гиперхолестеринемией, несемейной гиперхолестеринемией, семейной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, смешанной дислипидемией, атеросклерозом, риском развития атеросклероза, ишемической болезнью сердца, анамнезом ишемической болезни сердца, ишемической болезнью сердца с ранним началом, одним или более факторами риска ишемической болезни сердца. В некоторых вариантах реализации индивидуум страдает пароксизмальной фибрилляцией предсердий, острым коронарным синдромом, сосудистым повреждением, закупоркой артерии, нестабильной стенокардией, пост-болезнью периферических сосудов, пост-инфарктом миокарда (MI), тромбозом, тромбами в глубокой вене, терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD), хронической почечной недостаточностью, активацией комплемента, застойной сердечной недостаточностью или системным васкулитом. В некоторых вариантах реализации индивидуум перенес инсульт. В некоторых вариантах реализации индивидуум подвергался процедуре, выбранной из элективного стентирования, ангиопластики, пост-чрескожной транслюминальной ангиопластики (РТСА), пересадки сердца, гемодиализа или сердечно-легочного шунтирования. В некоторых вариантах реализации индивидуум страдает воспалительным заболеванием. В некоторых таких вариантах реализации воспалительное заболевание выбрано из воспалительной болезни кишечника, неспецифического язвенного колита, ревматоидного артрита или остеоартрита.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую
кислоту CRP, для производства лекарственного средства.
6. eIF4E
Сверхэкспрессия eIF4E была описана во многих раковых опухолях человека и в полученных из рака клеточных линиях, а также приводит к онкогенной трансформации клеток и инвазивному/метастатическому фенотипу в животных моделях. В отличие от не трансформированных выращенных клеток, трансформированные клеточные линии экспрессируют eIF4E не зависимо от наличия сывороточных факторов роста (Rosenwald, Cancer Lett., 1995, 98, 77-82). Избыток eIF4E приводит к аберрантному росту и неопластической морфологии в клетках HeLa, а также вызывает туморогенную трансформацию в фибробластах NIH 3Т3 и Rat2, судя по «безъякорному» росту, образованию трансформированных очагов в культуре и образованию опухолей у «голых» мышей (De Benedetti et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, 87, 8212-8216; и Lazaris-Karatzas et al., Nature, 1990, 345, 544-547).
Повышенные уровни eIF4E обнаружены в нескольких типах рака человека, включая, но не ограничиваясь ими, неходжкинскую лимфому, аденому и карциному толстой кишки, а также рак гортани, головы и шеи, предстательной железы, молочной железы и мочевого пузыря (Crew et al., Br. J. Cancer, 2000, 82, 161-166; Graff et al., Clin. Exp. Metastasis, 2003, 20, 265-273; Haydon et al., Cancer, 2000, 88, 2803-2810; Kerekatte et al., Int. J. Cancer, 1995, 64, 27-31; Rosenwald et al., Oncogene, 1999, 18, 2507-2517; Wang et al., Am. J. Pathol., 1999, 155, 247-255). Повышенная регуляция eIF4E представляет собой раннее событие при канцерогенезе толстой кишки и зачастую сопровождается повышением уровней циклина D1 (Rosenwald et al., Oncogene, 1999, 18, 2507-2517). Антисмысловые соединения, направленные на eIF4E, были описаны ранее в WO 2005/028628, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки. Антисмысловый олигонуклеотид, направленный на eIF4E, ISIS-eIF4ERx, в настоящее время проходит 1/2 фазу клинических испытаний для исследования его эффективности при лечении субъектов, страдающих раком.
Некоторые сопряженные антисмысловые соединения, направленные на нуклеиновую кислоту eIF4E
В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения направлены на нуклеиновую кислоту eIF4E, имеющую последовательность с номером доступа GENBANK® M15353.1, которая включена в настоящий документ как SEQ ID NO: 7. В некоторых таких вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или на 100% комплементарно SEQ ID NO: 7.
В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 7, содержит по меньшей мере 8 последовательных нуклеооснований последовательности SEQ ID NO: 34. В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 7, содержит последовательность нуклеооснований SEQ ID NO: 34. В некоторых вариантах реализации такие сопряженные антисмысловые соединения содержат конъюгат, содержащий 1-3 лиганда GalNAc. В некоторых вариантах реализации такие антисмысловые соединения содержат конъюгат, описанный в настоящем документе.
Figure 00000828
Терапевтические показания для eIF4E
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту eIF4E, для модулирования экспрессии eIF4E у субъекта. В некоторых вариантах реализации экспрессия eIF4E снижена.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту eIF4E, в фармацевтической композиции для лечения субъекта. В некоторых вариантах реализации субъект страдает раком. В некоторых аспектах рак представляет собой рак предстательной железы.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту eIF4E, для производства лекарственного средства.
7. Фактор VII
Фактор коагуляции VII (также известный как сывороточный ускоритель превращения протромбина) представляет собой основной компонент каскада коагуляции тканевого фактора. Клиницисты связывают повышенные уровни активности фактора VII с неблагоприятным прогнозом при некоторых тромботических заболеваниях, таких как сердечные приступы, а также с тромбозом на фоне рака, который является второй основной причиной смерти у онкологических пациентов. В доклинических исследованиях антисмысловое ингибирование фактора VII быстро снижало активность фактора VII более чем на 90 процентов за три дня, без наблюдаемого увеличения кровотечения, которое представляет собой распространенный побочный эффект существующих в настоящее время антитромботических лекарств. Антисмысловые соединения, направленные на фактор VII, были описаны ранее в WO 2009/061851, WO 2012/174154 и РСТ заявке № PCT/US 2013/025381, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Запланированы клинические испытания для оценки ISIS-FVIIRx при острых клинических ситуациях, таких как после хирургической операции, для предотвращения развития у пациентов опасных кровяных сгустков. Однако все еще существует необходимость в обеспечении пациентов дополнительными и более эффективными возможностями лечения.
Некоторые сопряженные антисмысловые соединения, направленные на нуклеиновую кислоту фактора VII
В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения направлены на нуклеиновую кислоту фактора VII, имеющую последовательность с номером доступа GENBANK® NT_027140.6, усеченную с нуклеооснования 1255000 по 1273000, которая включена в настоящий документ как SEQ ID NO: 8. В некоторых таких вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 8, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или на 100% комплементарно SEQ ID NO: 8.
В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 8, содержит по меньшей мере 8 последовательных нуклеооснований последовательности SEQ ID NO: 35-43. В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 8, содержит последовательность нуклеооснований SEQ ID NO: 35-43. В некоторых вариантах реализации такие сопряженные антисмысловые соединения содержат конъюгат, содержащий 1-3 лиганда GalNAc. В некоторых вариантах реализации такие антисмысловые соединения содержат конъюгат, описанный в настоящем документе.
Figure 00000829
Figure 00000830
Figure 00000831
Figure 00000832
Терапевтические показания для фактора VII
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту фактора VII, для модулирования экспрессии фактора VII у субъекта. В некоторых вариантах реализации экспрессия фактора VII снижена.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту фактора VII, в фармацевтической композиции для лечения субъекта. В некоторых вариантах реализации субъект страдает или имеет риск развития тромбоэмболического состояния, такого как сердечный приступ, инсульт, тромбоз глубокой вены или легочная эмболия. В некоторых вариантах реализации субъект имеет риск развития тромбоэмболического состояния и/или иным образом нуждается в антикоагулянтной терапии. Примеры таких субъектов включают тех, которые подвергаются обширной ортопедической операции, и пациентов, нуждающихся в постоянном антикоагулянтном лечении. В некоторых вариантах реализации пациент страдает или имеет риск развития воспалительного заболевания, расстройства или состояния. В некоторых вариантах реализации субъект страдает или имеет риск развития аллергических заболеваний (например, аллергического ринита, хронического риносинусита), аутоиммунных заболеваний (например, рассеянного склероза, артрита, склеродермии, псориаза, целиакии), сердечно-сосудистых заболеваний, колита, диабета (например, инсулинозависимого сахарного диабета 1 типа), гиперчувствительности (например, гиперчувствительности типа 1, 2, 3 или 4), инфекционных заболеваний (например, вирусной инфекции, микобактериальной инфекции, паразитической инфекции), заднего увеита, гиперчувствительности дыхательных путей, астмы, атопического
дерматита, колита, эндометриоза, болезни щитовидной железы (например, болезни Грейвса) и панкреатита.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту фактора VII, для производства лекарственного средства.
8. Фактор XI
Фактор коагуляции XI (также известный как плазменный предшественник тромбопластина) является важным членом каскада коагуляции. Высокие уровни фактора XI повышают риск тромбоза, процесса, подразумевающего аберрантное образование сгустков крови, который отвечает за большинство сердечных приступов и инсультов. Повышенные уровни фактора XI также увеличивают риск венозного тромбоза, распространенной проблемы после хирургической операции, особенно обширных ортопедических процедур, таких как эндопротезирование коленного или тазобедренного сустава. Люди с недостатком фактора XI имеют более низкую заболеваемость тромбоэмболическими состояниями с минимальным увеличением риска кровотечения. Антисмысловые соединения, направленные на фактор XI, были описаны ранее в WO 2010/045509 и WO 2010/121074, полное содержание каждого из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. В настоящее время антисмысловый олигонуклеотид, направленный на фактор XI, ISIS-FXIRx, проходит 2 фазу клинических испытаний для оценки эффективности ISIS-FXIRx для снижения ряда тромботических событий у пациентов после тотальной артропластики коленного сустава без усиления кровотечения. Однако все еще существует необходимость в обеспечении пациентов дополнительными и более эффективными возможностями лечения.
Некоторые сопряженные антисмысловые соединения, направленные на нуклеиновую кислоту фактора XI
В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения направлены на нуклеиновую кислоту фактора XI, имеющую последовательность с номером
доступа GENBANK® NM_000128.3, которая включена в настоящий документ как SEQ ID NO: 9. В некоторых таких вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или на 100% комплементарно SEQ ID NO: 9.
В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 9, содержит по меньшей мере 8 последовательных нуклеооснований последовательности SEQ ID NO: 44-48. В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 9, содержит последовательность нуклеооснований SEQ ID NO: 44-48. В некоторых вариантах реализации такие сопряженные антисмысловые соединения содержат конъюгат, содержащий 1-3 лиганда GalNAc. В некоторых вариантах реализации такие антисмысловые соединения содержат конъюгат, описанный в настоящем документе.
Figure 00000833
Терапевтические показания для фактора XI
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту фактора XI, для модулирования экспрессии фактора XI у субъекта. В некоторых вариантах реализации экспрессия фактора XI снижена.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту фактора XI, в фармацевтической композиции для лечения субъекта. В некоторых вариантах реализации субъект страдает или имеет риск развития тромбоэмболического состояния, такого как сердечный приступ, инсульт, тромбоз глубокой вены или легочная эмболия. В некоторых вариантах реализации субъект имеет риск развития тромбоэмболического состояния и/или иным образом нуждается в антикоагулянтной терапии. Примеры таких субъектов включают тех, которые подвергаются обширной ортопедической операции, и пациентов, нуждающихся в постоянном антикоагулянтном лечении. В некоторых вариантах реализации пациент страдает или имеет риск развития воспалительного заболевания, расстройства или состояния. В некоторых вариантах реализации субъект страдает или имеет риск развития аллергических заболеваний (например, аллергического ринита, хронического риносинусита), аутоиммунных заболеваний (например), рассеянного склероза, артрита, склеродермии, псориаза, целиакии), сердечно-сосудистых заболеваний, колита, диабета (например, инсулинозависимого сахарного диабета 1 типа), гиперчувствительности (например, гиперчувствительности типа 1, 2, 3 или 4), инфекционных заболеваний (например, вирусной инфекции, микобактериальной инфекции, паразитической инфекции), заднего увеита, гиперчувствительности дыхательных путей, астмы, атопического дерматита, колита, эндометриоза, болезни щитовидной железы (например, болезни Грейвса) и панкреатита.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту фактора XI, для производства лекарственного средства.
9. Глюкокортикоидный рецептор (GCCR)
Комплементарные ДНК клоны, кодирующие человеческий глюкокортикоидный рецептор (также известный как ядерный рецептор подсемейства 3, группы С, член 1; NR3C1; GCCR; GCR; GRL; глюкокортикоидный рецептор, лимфоцит), были впервые выделены в 1985 году (Hollenberg et al., Nature, 1985, 318, 635-641; Weinberger et al., Science, 1985, 228,
740-742). Этот ген расположен на человеческой хромосоме 5q11-q13 и состоит из 9 экзонов (Encio and Detera-Wadleigh, J Biol Chem, 1991, 266, 7182-7188; Gehring et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1985, 82, 3751-3755).
Человеческий глюкокортикоидный рецептор состоит из трех основных доменов, N-концевого активирующего домена, центрального ДНК-связывающего домена и C-концевого лиганд-связывающего домена (Giguere et al., Cell, 1986, 46, 645-652). В отсутствие лиганда глюкокортикоидный рецептор образует крупный гетеромерный комплекс с несколькими другими белками, из которых он диссоциирует при связывании лиганда.
В печени глюкокортикоидные агонисты увеличивают в выработку глюкозы печенью за счет активации глюкокортикоидного рецептора, что впоследствии приводит к повышению экспрессии глюконеогенных ферментов фосфоенолпируват-карбоксикиназы (PEPCK) и глюкоза-6-фосфатазы. При глюконеогенезе глюкоза образуется через негексозные предшественники, такие как лактат, пируват и аланин (Link, Curr Opin Investig Drugs, 2003, 4, 421-429).
Антисмысловые соединения, направленные на GCCR, были описаны ранее в WO 2007/035759, WO 2005/071080 и РСТ заявке № PCT/US 2012/061984, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Антисмысловый олигонуклеотид, направленный на GCCR, ISIS-GCCRRx, в настоящее время прошел I фазу клинических испытаний с положительными результатами. Однако все еще существует необходимость в обеспечении пациентов дополнительными и более эффективными возможностями лечения.
Некоторые сопряженные антисмысловые соединения, направленные на нуклеиновую кислоту GCCR
В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения направлены на нуклеиновую кислоту GCCR, имеющую последовательность комплемента с номером доступа GENBANK NT_029289.10, усеченную с нуклеооснования 3818000 по 3980000, которая включена в настоящий документ как SEQ ID NO: 10. В некоторых таких вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO:
10, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или на 100% комплементарно SEQ ID NO: 10.
В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 10, содержит по меньшей мере 8 последовательных нуклеооснований последовательности SEQ ID NO: 49-59. В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 10, содержит последовательность нуклеооснований SEQ ID NO: 49-59. В некоторых вариантах реализации такие сопряженные антисмысловые соединения содержат конъюгат, содержащий 1-3 лиганда GalNAc. В некоторых вариантах реализации такие антисмысловые соединения содержат конъюгат, описанный в настоящем документе.
Figure 00000834
Терапевтические показания для GCCR
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту GCCR, для модулирования экспрессии GCCR у субъекта. В некоторых вариантах реализации экспрессия GCCR снижена.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту GCCR, в фармацевтической композиции для лечения субъекта. В некоторых вариантах реализации субъект страдает связанными с метаболизмом заболеваниями, включая метаболический синдром, сахарный диабет, инсулинорезистентность, диабетическую дислипидемию, гипертриглицеридемию, ожирение и увеличение веса.
Сахарный диабет характеризуется рядом физических и физиологических симптомов. Любой симптом, который, как известно специалистам в данной области техники, связан с диабетом 2 типа, можно улучшить или иным образом модулировать, как показано выше в разделе способов, описанных выше. В некоторых вариантах реализации симптом представляет собой физический симптом, выбранный из группы, состоящей из повышенных уровней глюкозы, повышенного увеличения веса, частого мочеиспускания, необычной жажды, чрезмерного чувства голода, крайней утомляемости, нечеткости зрения, частых инфекционных заболеваний, покалывания или онемения конечностей, сухости и зуда кожи, потери веса, медленно заживающих ран и припухлых десен. В некоторых вариантах реализации симптом представляет собой физиологический симптом, выбранный из группы, состоящей из инсулинорезистентности, повышенных уровней глюкозы, повышенной жировой массы, сниженной скорости метаболизма, сниженного выведения глюкозы, сниженной переносимости глюкозы, сниженной чувствительности к инсулину, сниженной чувствительности к печеночному инсулину, увеличенного размера и массы адипозной ткани, повышенного содержания жира в организме и повышенного веса тела.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту GCCR, для производства лекарственного средства.
10. Рецептор глюкагона (GCGR)
Диабет представляет собой хроническое метаболическое расстройство, характеризующееся ухудшением секреции и/или действия инсулина. При диабете 2 типа (T2DM) инсулинорезистентность приводит к неспособности инсулина контролировать активность глюконеогенных ферментов, и многие субъекты демонстрируют также недопустимые уровни циркулирующего глюкагона в состоянии натощак и после приема пищи. Глюкагон секретируется из α-клеток панкреатических островков и регулирует гомеостаз глюкозы за счет модулирования выработки глюкозы печенью (Quesada et al., J. Endocrinol. 2008. 199: 5-19). Глюкагон проявляет свое действие на целевые ткани за счет активации своего рецептора, GCGR. Рецептор глюкагона представляет собой белок размером 62 кДа, который является членом класса В семейства рецепторов, сопряженных с G-белком (Brubaker et al., Recept. Channels. 2002. 8: 179-88). Активация GCGR приводит к передаче сигнала G-белками (Gsα и Gq), при этом Gsα активирует аденилатциклазу, что вызывает выработку цАМФ, приводящую к повышению уровней протеинкиназы А. Передача сигналов GCGR в печени приводит к повышению выработки глюкозы печенью за счет инициации гликогенолиза и глюконеогенеза одновременно с подавлением гликогенеза (Jiang and Zhang, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003. 284: E671-E678). GCGR экспрессируется также во внепеченочных тканях, которые включают сердце, гладкую мускулатуру кишечника, почки, головной мозг и адипозную ткань (Hansen et al., Peptides. 1995. 16: 1163-1166).
Антисмысловые соединения, направленные на GCGR, были описаны ранее в WO 2004/096996, WO 2004/096016, WO 2007/035771 и WO 2013/043817, полное содержание каждого из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Антисмысловый олигонуклеотид, направленный на GCGR, ISIS-GCGRRx, в настоящее время прошел I фазу клинических испытаний с положительными результатами. Однако все еще существует необходимость в обеспечении пациентов дополнительными и более эффективными возможностями лечения.
Некоторые сопряженные антисмысловые соединения, направленные на нуклеиновую кислоту GCGR
В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения направлены на нуклеиновую кислоту GCGR, имеющую последовательность с номером доступа GENBANK® NW_926918.1, усеченную с нуклеооснования 16865000 по 16885000, которая включена в настоящий документ как SEQ ID NO: 11. В некоторых таких вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 11, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или на 100% комплементарно SEQ ID NO: 11.
В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 11, содержит по меньшей мере 8 последовательных нуклеооснований последовательности SEQ ID NO: 60-67. В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 11, содержит последовательность нуклеооснований SEQ ID NO: 60-67. В некоторых вариантах реализации такие сопряженные антисмысловые соединения содержат конъюгат, содержащий 1-3 лиганда GalNAc. В некоторых вариантах реализации такие антисмысловые соединения содержат конъюгат, описанный в настоящем документе.
Figure 00000835
Figure 00000836
Терапевтические показания для GCGR
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту GCGR, для модулирования экспрессии GCGR у субъекта. В некоторых вариантах реализации экспрессия GCGR снижена.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту GCGR, в фармацевтической композиции для лечения субъекта. В некоторых вариантах реализации субъект страдает связанными с метаболизмом заболеваниями, включая
метаболический синдром, сахарный диабет, инсулинорезистентность, диабетическую дислипидемию, гипертриглицеридемию, ожирение и увеличение веса.
Сахарный диабет характеризуется рядом физических и физиологических признаков и/или симптомов. Любой симптом, который, как известно специалистам в данной области техники, связан с диабетом 2 типа, можно улучшить или иным образом модулировать, как показано выше в разделе способов, описанных выше. В некоторых вариантах реализации симптом представляет собой физический симптом или признак, такой как повышенные уровни глюкозы, повышенное увеличение веса, частое мочеиспускание, необычная жажда, чрезмерное чувство голода, крайня утомляемость, нечеткость зрения, частые инфекционные заболевания, покалывание или онемение конечностей, сухость и зуд кожи, потеря веса, медленно заживающие раны и припухлые десна. В некоторых вариантах реализации симптом или признак представляет собой физиологический симптом или признак, выбранный из группы, состоящей из повышенной инсулинорезистентности, повышенных уровней глюкозы, повышенной жировой массы, сниженной скорости метаболизма, сниженного выведения глюкозы, сниженной переносимости глюкозы, сниженной чувствительности к инсулину, сниженной чувствительности к печеночному инсулину, увеличенного размера и массы адипозной ткани, повышенного содержания жира в организме и повышенного веса тела.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту GCGR, для производства лекарственного средства.
11. Гепатит В (HBV)
Гепатит В представляет собой вирусное заболевание, передающееся парентерально через зараженный материал, такой как кровь и продукты крови, загрязненные иглы, половым путем и вертикально от инфицированной или несущей вирус матери к ее потомству. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, во всем мире инфицировано более 2 миллиардов людей, при этом ежегодно происходит около 4 миллионов острых случаев, 1 миллионов смертей в год и 350-400 миллионов хронических носителей (Всемирная организация здравоохранения: Geographic Prevalence of Hepatitis В Prevalence, 2004.
http://www.who.int/vaccines-surveillance/graphics/htmls/hepbprev.htm).
Вирус HBV представляет собой двухспиральный гепатотропный вирус, который инфицирует только людей и человекоподобных приматов. Вирусная репликация происходит преимущественно в печени и, в меньшей степени, в почках, поджелудочной железе, костном мозге и селезенке (Hepatitis В virus biology. Microbiol Mol Biol Rev. 64: 2000: 51-68.). Вирусные и иммунные маркеры могут быть обнаружены в крови и являются характеристическими профилями антигенов-антител, развивающимися с течением времени. Первый обнаруживаемый вирусный маркер представляет собой HBsAg, за ним следует антиген е гепатита В (HBeAg) и ДНК HBV. В инкубационном периоде титры могут быть высокими, но уровни ДНК и HBeAg HBV начинают резко снижаться в начале заболевания и могут не быть обнаруживаемыми на пике клинической болезни (Hepatitis В virus infection-natural history and clinical consequences. N Engl J Med. 350: 2004; 1118-1129). HBeAg представляет собой вирусный маркер, обнаруживаемый в крови, который коррелирует с активной вирусной репликацией и, следовательно, высокой вирусной нагрузкой и инфективностью (Hepatitis В е antigen - the dangerous end game of hepatitis B. N Engl J Med. 347: 2002; 208-210). Наличие анти-HBsAb и анти-HBcAb (IgG) указывает на выздоровление и иммунитет у ранее инфицированного индивидуума.
В настоящее время терапии для хронической инфекции HBV, рекомендованные Американской ассоциацией по изучению заболеваний печени (AASLD) и Европейской ассоциацией по изучению печени (EASL), включают интерферон-альфа (INFα), пегилированный интерферон-альфа-2а (Peg-IFN2a), энтекавир и тенофовир. Терапии нуклеозидами и нуклеооснованиями, энтекавир и тенофовир, являются успешными для снижения вирусной нагрузки, но скорости сероконверсии HBeAg и снижения HBsAg даже ниже, чем скорости, достижимые при помощи IFNα терапии. Применяют также другие аналогичные терапии, включая ламивудин (3ТС), телбивудин (LdT) и адефовир, но терапевтическая эффективность терапий с нуклеозидами/нуклеооснованиями в целом ограничена появлением резистентности.
Следовательно, в данной области техники существует необходимость в открытии и разработке новых противовирусных терапий. Кроме того, существует необходимость в новых анти-HBV терапиях, способных увеличивать скорости сероконверсии HBeAg и HBsAg. В
недавних клинических исследованиях была обнаружена корреляция между сероконверсией и снижением HBeAg (Fried et al (2008) Hepatology 47:428), и снижением HBsAg (Moucari et al (2009) Hepatology 49:1151). Снижение уровней антигенов может обеспечивать возможность иммунологического контроля инфекции HBV, поскольку предполагается, что высокие уровни антигенов вызывают иммунологическую толерантность. Существующие нуклеозидные терапии для HBV могут значительно снижать уровни HBV в сыворотке, но мало влияют на уровни HBeAg и HBsAg.
Антисмысловые соединения, направленные на HBV, были описаны ранее в WO 2011/047312, WO 2012/145674 и WO 2012/145697, полное содержание каждого из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Запланированы клинические исследования для оценки влияния антисмысловых соединения, направленных на HBV, на пациентов. Однако все еще существует необходимость в обеспечении пациентов дополнительными и более эффективными возможностями лечения.
Некоторые сопряженные антисмысловые соединения, направленные на нуклеиновую кислоту HBV
В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения направлены на нуклеиновую кислоту HBV, имеющую последовательность с номером доступа GENBANK® U95551.1, которая включена в настоящий документ как SEQ ID NO: 12. В некоторых таких вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 12, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или на 100% комплементарно SEQ ID NO: 12.
В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 12, содержит по меньшей мере 8 последовательных нуклеооснований последовательности SEQ ID NO: 68. В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 12, содержит последовательность нуклеооснований SEQ ID NO: 68. В некоторых вариантах реализации такие сопряженные антисмысловые соединения содержат конъюгат, содержащий 1-3 лиганда
GalNAc. В некоторых вариантах реализации такие антисмысловые соединения содержат конъюгат, описанный в настоящем документе.
Figure 00000837
Терапевтические показания для HBV
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту HBV, для модулирования экспрессии HBV у субъекта. В некоторых вариантах реализации экспрессия HBV снижена.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту HBV, в фармацевтической композиции для лечения субъекта. В некоторых вариантах реализации субъект страдает состоянием, связанным с HBV. В некоторых вариантах реализации состояние, связанное с HBV, включает, но не ограничивается ими, хроническую HBV инфекцию, воспаление, фиброз, цирроз, рак печени, сывороточный гепатит, разлитие желчи, рак печени, воспаление печени, фиброз печени, цирроз печени, печеночную недостаточность, диффузное гепатоцеллюлярное воспалительное заболевание, гемофагоцитарный синдром, сывороточный гепатит и HBV виремию. В некоторых вариантах реализации состояние, связанное с hBV, может включать любой или все из следующих признаков: гриппоподобное заболевание, слабость, боль, головная боль, лихорадка, потеря аппетита, диарея, разлитие желчи, тошнота и рвота, боль в области печени, стул глинистого или серого цвета, общий зуд и моча темного цвета, в сочетании с положительным тестом на наличие вируса гепатита В, вирусного антигена гепатита В или положительным тестом на наличие антитела, специфичного к вирусному антигену гепатита В. В некоторых вариантах
реализации субъект имеет риск состояния, связанного с HBV. Сюда входят субъекты, имеющие один или более факторов риска для развития состояния, связанного с HBV, включая половой контакт с индивидуумом, инифицированным вирусом гепатита В, проживание в одном доме с индивидуумом с пожизненной инфекцией вируса гепатита В, воздействие крови человека, инфицированного вирусом гепатита В, инъекция запрещенных веществ субъектом с гемофилией и посещение мест распространения гепатита В. В некоторых вариантах реализации у субъекта идентифицирована необходимость лечения состояния, связанного с HBV.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту HBV, для производства лекарственного средства.
12. Протеин-тирозин-фосфатаза 1В (РТР1В)
РТР1В является членом семейства РТР (Barford, et al., Science 1994. 263: 1397-1404) и представляет собой цитозольный фермент (Neel and Tonks, Curr. Opin. Cell Biol. 1997. 9: 193-204). PTP1B экспрессируется повсеместно, включая ткани, которые являются основными регуляторами метаболизма инсулина, такие как печень, мышцы и жир (Goldstein, Receptor 1993. 3: 1-15), где он является основным ферментом РТР.
Считается, что РТР1В является отрицательным регулятором инсулиновой передачи сигналов. РТР1В взаимодействует с рецептором инсулина и дефосфорилирует его, посредством этого ослабляя и потенциально останавливая инсулиновую передачу сигналов (Goldstein et al., J. Biol. Chem. 2000. 275: 4383-4389). Физиологическая роль PTP1B при инсулиновой передаче сигналов продемонстрирована в моделях на нокаутных мышах. Мыши без гена РТР1В были защищены от инсулинорезистентности и ожирения (Elchebly et al., Science 1999. 283: 1544-1548). PTP1B-дефицитные мыши имели низкую тучность, повышенную скорость базального метаболизма, а также общего расхода энергии и были защищены от ожирения, обусловленного питанием. Стимулированное инсулином поглощение глюкозы было повышено в скелетной мускулатуре, тогда как жировая ткань осталась неизменной, что дает данные о том, что повышенная чувствительность к инсулину у
PTP1B-дефицитных мышей была тканеспецифичной (Klaman et al., Mol. Cell. Biol. 2000. 20 5479-5489). Эти мыши были фенотипически нормальными и были также устойчивыми к ожирению, обусловленному питанием, инсулинорезистентными и имели значительно более низкие уровни триглицеридов при питании с высоким содержанием жиров. Следовательно, будет преимущественным ингибирование РТР1В у пациентов, страдающих от диабета II типа, метаболического синдрома, диабетической дислипидемии или родственных метаболических заболеваний.
Антисмысловые соединения, направленные на РТР1В, были описаны ранее в WO 2001/053528, WO 2002/092772, WO 2004/071407, WO 2006/044531, WO 2012/142458, WO 2006/044531 и WO 2012/142458, полное содержание каждого из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Антисмысловый олигонуклеотид, направленный на PTP1B, ISIS-PTP1BRx, в настоящее время прошел I фазу клинических испытаний с положительными результатами. Однако все еще существует необходимость в обеспечении пациентов дополнительными и более эффективными возможностями лечения.
Некоторые сопряженные антисмысловые соединения, направленные на нуклеиновую кислоту РТР1В
В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения направлены на нуклеиновую кислоту РТР1В, имеющую последовательность с номером доступа GENBANK® NM_002827.2, которая включена в настоящий документ как SEQ ID NO: 13, или с номером доступа GENBANK NT_011362.9, усеченную с нуклеооснования 14178000 по 14256000, которая включена в настоящий документ как SEQ ID NO: 14. В некоторых таких вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 13, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или на 100% комплементарно SEQ ID NO: 13.
В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 13, содержит по меньшей мере 8 последовательных нуклеооснований последовательности SEQ ID NO: 69-72. В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 13, содержит
последовательность нуклеооснований SEQ ID NO: 69-72. В некоторых вариантах реализации такие сопряженные антисмысловые соединения содержат конъюгат, содержащий 1-3 лиганда GalNAc. В некоторых вариантах реализации такие антисмысловые соединения содержат конъюгат, описанный в настоящем документе.
Figure 00000838
Терапевтические показания для РТР1В
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту РТР1В, для модулирования экспрессии РТР1В у субъекта. В некоторых вариантах реализации экспрессия РТР1В снижена.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту РТР1В, в фармацевтической композиции для лечения субъекта. В некоторых вариантах реализации субъект страдает связанными с метаболизмом заболеваниями, включая метаболический синдром, сахарный диабет, инсулинорезистентность, диабетическую дислипидемию, гипертриглицеридемию, ожирение и увеличение веса.
Сахарный диабет характеризуется рядом физических и физиологических симптомов. Любой симптом, который, как известно специалистам в данной области техники, связан с
диабетом 2 типа, можно улучшить или иным образом модулировать, как показано выше в разделе способов, описанных выше. В некоторых вариантах реализации симптом представляет собой физический симптом, выбранный из группы, состоящей из повышенных уровней глюкозы, повышенного увеличения веса, частого мочеиспускания, необычной жажды, чрезмерного чувства голода, крайней утомляемости, нечеткости зрения, частых инфекционных заболеваний, покалывания или онемения конечностей, сухости и зуда кожи, потери веса, медленно заживающих ран и припухлых десен. В некоторых вариантах реализации симптом представляет собой физиологический симптом, выбранный из группы, состоящей из повышенной инсулинорезистентности, повышенной жировой массы, сниженной скорости метаболизма, сниженного выведения глюкозы, сниженной переносимости глюкозы, сниженной чувствительности к инсулину, сниженной чувствительности к печеночному инсулину, увеличенного размера и массы адипозной ткани, повышенного содержания жира в организме и повышенного веса тела.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту РТР1В, для производства лекарственного средства.
13. STAT3
Семейство белков STAT (сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции) включает ДНК-связывающие белки, которые играют двойную роль в передаче сигналов и активации транскрипции. В настоящее время существует шесть отдельных членов семейства STAT (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5 и STAT6) и несколько изоформ (STAT1α, STAT1β, STAT3α и STAT3β). Активность STAT модулируется различными цитокинами и митогенными стимулами. Связывание цитокина с его рецептором приводит к активации протеин-тирозин-киназ Янус (JAK), связанных с этими рецепторами. Это фосфорилирует STAT, что приводит к транслокации в ядро и транскрипционной активации STAT-восприимчивых генов. Фосфорилирование в определенном остатке тирозина STAT приводит и их активации, приводя к образованию гомодимеров и/или гетеродимеров STAT, которые связываются с определенными последовательностями генных промоторов. События,
опосредованные цитокинами за счет активации STAT, включают клеточную пролиферацию и дифференцировку, а также предотвращение апоптоза.
Специфичность активации STAT обусловлена специфическими цитокинами, то есть каждый STAT отвечает за небольшое количество специфических цитокинов. Было обнаружено, что другие нецитокиновые сигнальные молекулы, такие как факторы роста, также активируют STAT. Связывание этих факторов с рецептором клеточной поверхности, связанным с протеин-тирозин-киназой, также приводит к фосфорилированию STAT.
В частности, было обнаружено, что STAT3 (также фактор острофазового ответа (APRF)) реагирует на интерлейкин-6 (IL-6), а также на эпидермальный фактор роста (EGF) (Darnell, Jr., J.E., et al., Science, 1994, 264, 1415-1421). Кроме того, было обнаружено, что STAT3 играет важную роль в передаче сигналов интерферонами (Yang, С.-Н., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95, 5568-5572). Существуют данные, позволяющие предположить, что STAT3 может регулироваться каскадом MAPK. ERK2 вызывает фосфорилирование серина и также связывается с STAT3 (Jain, N., et al., Oncogene, 1998, 17, 3157-3167).
STAT3 экспрессируется в большинстве типов клеток (Zhong, Z., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 4806-4810). Он вызывает экспрессию генов, участвующих в реакции на повреждение и воспаление ткани. Было также показано, что STAT3 предотвращает апоптоз за счет экспрессии bcl-2 (Fukada, Т., et al., Immunity, 1996, 5, 449-460).
Недавно STAT3 был обнаружен в митохондриях трансформированных клеток, и было показано, что он способствует активности гликолитического и окислительного фосфорилирования, аналогичной активности в раковых клетках (Gough, D.J., et al., Science, 2009, 324, 1713-1716). Ингибирование STAT3 в митохондриях ослабляет злокачественную трансформацию за счет активированного Ras. Эти данные подтверждают функцию Ras-опосредованной трансформации для STAT3 в митохондриях, помимо его роли в ядре.
Аберрантная экспрессия или конститутивная экспрессия STAT3 связана с рядом болезненных процессов.
Антисмысловые соединения, направленные на STAT3, были описаны ранее в WO 2012/135736 и WO 2005/08312, полное содержание каждого из которых включено в
настоящий документ посредством ссылки. Антисмысловый олигонуклеотид, направленный на STAT3, ISIS-STAT3Rx, в настоящее время проходит 1/2 фазу клинических испытаний для исследования его эффективности при лечении субъектов, страдающих раком. Однако все еще существует необходимость в обеспечении пациентов дополнительными и более эффективными возможностями лечения.
Некоторые сопряженные антисмысловые соединения, направленные на нуклеиновую кислоту STAT3
В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения направлены на нуклеиновую кислоту STAT3, имеющую последовательность с номером доступа GENBANK® NM_139276.2, которая включена в настоящий документ как SEQ ID NO: 15. В некоторых таких вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 15, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или на 100% комплементарно SEQ ID NO: 15.
В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 15, содержит по меньшей мере 8 последовательных нуклеооснований последовательности SEQ ID NO: 73. В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 15, содержит последовательность нуклеооснований SEQ ID NO: 73. В некоторых вариантах реализации такие сопряженные антисмысловые соединения содержат конъюгат, содержащий 1-3 лиганда GalNAc. В некоторых вариантах реализации такие антисмысловые соединения содержат конъюгат, описанный в настоящем документе.
Figure 00000839
Терапевтические показания для STAT3
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту STAT3, для модулирования экспрессии STAT3 у субъекта. В некоторых вариантах реализации экспрессия STAT3 снижена.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту STAT3, в фармацевтической композиции для лечения субъекта. В некоторых вариантах реализации субъект страдает гиперпролиферативным заболеванием, расстройством или состоянием. В некоторых вариантах реализации такое гиперпролиферативное заболевание, расстройство или состояние включает рак, а также сопутствующие злокачественные образования и метастазы. В некоторых вариантах реализации такие раковые заболевания включают рак легких, в том числе немелкоклеточный рак легких (NSCLC), рак поджелудочной железы, рак толстой и прямой кишок, множественную миелому, гепатоцеллюлярную карциному (НСС), глиобластому, рак яичников, остеосаркому, рак головы и шеи, рак молочной железы, эпидермоидную карциному, аденому кишечника, рак предстательной железы и рак желудка.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту STAT3, для производства лекарственного средства.
14. Транстиретин (TTR)
TTR (также известный как преальбумин, гипертироксинемия, диспреальбуминемическая, тироксин; старческий системный амилоидоз, амилоидная полиневропатия, амилоидоз I, PALB; дистранстиретинемическая, HST2651; ТВРА; диспреальбуминемическая эутиреоидная гипертироксинемия) представляет собой белок сыворотки/плазмы и спинномозговой жидкости, отвечающий за транспорт тироксина и ретинола (Sakaki et al, Mol Biol Med. 1989, 6: 161-8). Структурно TTR представляет собой гомотетрамер; точечные мутации и неправильное скручивание белка приводит к отложению
амилоидных фибрилл и сопровождается такими расстройствами как старческий системный амилоидоз (SSA), семейная амилоидная полиневропатия (FAP) и семейная амилоидная кардиопатия (FAC).
TTR синтезируется, в основном, печенью и хориоидным сплетением головного мозга, а также, в меньшей степени, сетчаткой глаза у людей (Palha, Clin Chem Lab Med, 2002, 40, 1292-1300). Транстиретин, которые синтезирован в печени, секретируется в кровь, тогда как транстиретин из хориоидного сплетения предназначен для спинномозговой жидкости (CSF). Синтез транстиретина в хориоидном сплетении составляет около 20% от общего локального синтеза белка и целых 25% от общего белка CSF (Dickson et al., J Biol Chem, 1986, 261, 3475-3478).
Благодаря возможности выполнения генетических и иммуногистохимических диагностических тестов, были обнаружены пациенты с TTR амилоидозом во многих народах мира. Недавние исследования показали, что TTR амилоидоз представляет собой не редкое эндемическое заболевание, как считалось ранее, и может поражать не менее 25% взрослого населения (Tanskanen et al, Ann Med. 2008;40(3): 232-9).
На биохимическом уровне TTR был определено как основной белковый компонент в амилоидных отложениях пациентов с FAP (Costa et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1978, 75: 4499-4503), а позже было обнаружено, что замена метионина на валин в положении 30 этого белка представляет собой наиболее распространенный молекулярный дефект, вызывающий это заболевание (Saraiva et al, J. Clin. Invest. 1984, 74: 104-119). При FAP происходит повсеместное системное внеклеточное отложение скоплений TTR, и амилоидные фибриллы возникают по всей соединительной ткани, особенно в периферической нервной системе (Sousa and Saraiva, Prog. Neurobiol. 2003, 71: 385-400). После отложения TTR происходит аксонная дегенерация, берущая начало в немиелинизированных и миелинизированных волокнах малого диаметра, что в конечном итоге приводит к потере нейронов в ганглионарных центрах.
Антисмысловые соединения, направленные на TTR, были описаны ранее в US 2005/0244869, WO 2010/017509 и WO 2011/139917, полное содержание каждого из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Антисмысловый олигонуклеотид, направленный на TTR, ISIS-TTRRx, в настоящее время проходит 2/3 фазу клинических
испытаний для исследования его эффективности при лечении субъектов, страдающих семейной амилоидной полиневропатией. Однако все еще существует необходимость в обеспечении пациентов дополнительными и более эффективными возможностями лечения.
Некоторые сопряженные антисмысловые соединения, направленные на нуклеиновую кислоту TTR
В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения направлены на нуклеиновую кислоту TTR, имеющую последовательность с номером доступа GENBANK® NM_000371.3, которая включена в настоящий документ как SEQ ID NO: 16. В некоторых таких вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 16, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или на 100% комплементарно SEQ ID NO: 16.
В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 16, содержит по меньшей мере 8 последовательных нуклеооснований последовательности SEQ ID NO: 74-81. В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 16, содержит последовательность нуклеооснований SEQ ID NO: 74-81. В некоторых вариантах реализации такие сопряженные антисмысловые соединения содержат конъюгат, содержащий 1-3 лиганда GalNAc. В некоторых вариантах реализации такие антисмысловые соединения содержат конъюгат, описанный в настоящем документе.
Figure 00000840
Figure 00000841
Терапевтические показания для TTR
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту TTR, для модулирования экспрессии TTR у субъекта. В некоторых вариантах реализации экспрессия TTR снижена.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту TTR, в фармацевтической композиции для лечения субъекта. В некоторых вариантах реализации субъект страдает заболеванием, расстройством или состоянием, связанным с транстиретином, или его симптомом. В некоторых вариантах реализации заболевание, расстройство или состояние, связанное с транстиретином, представляет собой транстиретиновый амилоидоз. «Амилоидоз, связанный с транстиретином» или «транстиретиновый амилоидоз», или «транстиретиновое амилоидное заболевание», при использовании в настоящем документе, представляет собой любую патологию или заболевание, связанное с дисфункцией или дисрегуляцией транстиретина, которая приводит к образованию содержащих транстиретин амилоидных фибрилл. Транстиретиновый амилоидоз включает, но не ограничивается ими, наследственный TTR амилоидоз, лептоменингеальный амилоидоз, семейную амилоидную полиневропатию (FAP), семейную амилоидную кардиомиопатию, семейный окулолептоменингеальный амилоидоз, старческий амилоидоз сердца или старческий системный амилоидоз.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту TTR, для производства лекарственного средства.
15. PCSK9
PCSK9 (также известный как про протеиновая конвертаза субтилизин/кексин 9) является членом семейства субтилизин-серин-протеаз. Другие восемь субтилизин-протеаз млекопитающих, PCSK1-PCSK8 (также называемых PC1/3, РС2, фурин, РС4, РС5/6, РАСЕ4. РС7 и S1P/SKI-1), представляют собой пропротеиновые конвертазы, которые перерабатывают большое количество белков в секреторном каскаде и играют роли в разнообразных биологических процессах (Bergeron, F. (2000) J. Mol. Endocrinol. 24, 1-22, Gensberg, K., (1998) Semin. Cell Dev. Biol. 9, 11-17, Seidah, N.G. (1999) Brain Res. 848, 45-62, Taylor, N.A., (2003) FASEB J. 17, 1215-1227 и Zhou, A., (1999) J. Biol. Chem. 274, 20745-20748). Было предположено, что PCSK9 играет роль в метаболизме холестерина. Экспрессия мРНК PCSK9 понижающе регулируется диетическим холестериновым питанием у мышей (Maxwell, K.N., (2003) J. Lipid Res. 44, 2109-2119), повышающе регулируется статинами в клетках HepG2 (Dubuc, G., (2004) Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24, 1454-1459) и повышающе регулируется у трансгенных мышей с белком, связывающим стеролрегулирующие элементы (SREBP) (Horton, J.D., (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 12027-12032), аналогично холестериновым биосинтетическим ферментам и рецептору липопротеина низкой плотности (LDLR). Кроме того, было обнаружено, что миссенс-мутации PCSK9 связаны с формой аутосомной доминантной гиперхолестеринемии (Hchola3) (Abifadel, М., et al. (2003) Nat. Genet. 34, 154-156, Timms, K.M., (2004) Hum. Genet. 114, 349-353, Leren, T.P. (2004) Clin. Genet. 65, 419-422). PCSK9 также может играть роль при определении уровней холестерина LDL у населения в целом, поскольку было показано, что однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) связаны с уровнями холестерина японского населения (Shioji, K., (2004) J. Hum. Genet. 49, 109-114).
Антисмысловые соединения, направленные на PCSK9, были описаны ранее в патентах США 8084437; 8093222; 8664190; и в Международных заявках WO 2008/066776 и WO
2009/148605. Однако все еще существует необходимость в обеспечении пациентов дополнительными и более эффективными возможностями лечения.
Некоторые сопряженные антисмысловые соединения, направленные на нуклеиновую кислоту PCSK9
В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения направлены на нуклеиновую кислоту PCSK9, имеющую последовательность с доступом GENBANK®, которая включена в настоящий документ как SEQ ID NO: 160. В некоторых таких вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 160, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или на 100% комплементарно SEQ ID NO: 160.
В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 160, содержит по меньшей мере 8 последовательных нуклеооснований последовательности SEQ ID NO: 156-159. В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение, направленное на SEQ ID NO: 160, содержит последовательность нуклеооснований SEQ ID NO: 156-159. В некоторых вариантах реализации такие сопряженные антисмысловые соединения содержат конъюгат, содержащий 1-3 лиганда GalNAc. В некоторых вариантах реализации такие антисмысловые соединения содержат конъюгат, описанный в настоящем документе.
Figure 00000842
Figure 00000843
Терапевтические показания для PCSK9
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту PCSK9, для модулирования экспрессии PCSK9 у субъекта. В некоторых вариантах реализации экспрессия PCSK9 снижена.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту PCSK9, в фармацевтической композиции для лечения субъекта. В некоторых вариантах реализации субъект страдает заболеванием, расстройством или состоянием, связанным с PCSK9, или его симптомом. В некоторых вариантах реализации заболевание, расстройство или состояние, связанное с PCSK9, представляет собой метаболическое или сердечно-сосудистое заболевание.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы применения сопряженного антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту PCSK9, для производства лекарственного средства.
Е. Некоторые конъюгаты GalNAc с нуклеиновыми кислотами
В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения содержат антисмысловые соединения, имеющие последовательности нуклеооснований антисмысловых соединений, представленные ниже в Таблице 16, присоединенные к конъюгату GalNAc. В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения содержат антисмысловые соединения, имеющие последовательности нуклеооснований и химические модификации антисмысловых соединений, представленные ниже в Таблице 16, присоединенные к конъюгату GalNAc. Все межнуклеозидные связи представляют собой тиофосфатные межнуклеозидные связи, если не указано иное. Нижний индекс «l» означает LNA-бициклический нуклеозид. Нижний индекс «d» означает 2'-дезоксинуклеозид.
Нижний индекс «е» означает 2'-МОЕ модифицированный нуклеозид. Нижний индекс «v» означает 2-амино-2'-дезоксиаденозин.
Figure 00000844
Figure 00000845
Figure 00000846
Дополнительные последовательности олигонуклеотидов, подходящие для сопряжения с любыми описанными конъюгатами
В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, направленный на фактор инициации эукариот 4Е (eIF4E), известный в данной области техники, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на dIF4E, представляют собой РНКи (миРНк или оцРНК) соединения. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на dIF4E, представляют собой антисмысловые соединения на основе РНКазы Н. Примеры антисмысловых олигонуклеотидов, направленных на eIF4E, которые подходят для сопряжения, включают, но не ограничиваются ими, те, которые описаны в US 7425544, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки. В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID NO: 18-122, описанных в US 7425544, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловую спираль, имеющую последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID NO: 212-459, описанных в US 7425544, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. Последовательности нуклеооснований всех вышеупомянутых справочных SEQ ID NO включены в настоящий документ посредством ссылки.
В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, направленный на сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции 3 (STAT3), известный в данной области техники, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на STAT3, представляют собой РНКи (миРНк или оцРНК) соединения. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на STAT3. представляют собой антисмысловые соединения на основе РНКазы Н. Примеры
антисмысловых олигонуклеотидов, направленных на STAT3, которые подходят для сопряжения, включают, но не ограничиваются ими, те, которые описаны в WO 2012/135736, WO 2005/083124 и US 6727064, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID NO: 9-426, 430-442, 445-464, 471-498, 500-1034, 1036-1512 и 1541-2757, описанных в WO 2012/135736, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID NO: 2-81, 108-150 и 159-381, описанных в WO 2005/083124, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID NO: 2-81 и 108-150, описанных в US 6727064, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. Последовательности нуклеооснований всех вышеупомянутых справочных SEQ ID NO включены в настоящий документ посредством ссылки.
В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, направленный на глюкокортикоидный рецептор (GCCR), известный в данной области техники, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на GCCR, представляют собой РНКи (миРНк или оцРНК) соединения. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на GCCR, представляют собой антисмысловые соединения на основе РНКазы Н. Примеры антисмысловых олигонуклеотидов, направленных на GCCR, которые подходят для сопряжения, включают, но не ограничиваются ими, те, которые описаны в WO 2005/071080, WO 2007/035759 и WO 2007/136988; полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID NO: 30-216 и 306-310, описанных в WO 2005/071080, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID NO: 26-113, описанных в WO 2007/035759, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе.
В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID NO: 413-485, описанных в WO 2007/136988, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. Последовательности нуклеооснований всех вышеупомянутых справочных SEQ ID NO включены в настоящий документ посредством ссылки.
В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, направленный на рецептор глюкагона (GCGR), известный в данной области техники, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на GCGR, представляют собой РНКи (миРНк или оцРНК) соединения. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на GCGR, представляют собой антисмысловые соединения на основе РНКазы Н. Примеры антисмысловых олигонуклеотидов, направленных на GCGR, которые подходят для сопряжения, включают, но не ограничиваются ими, те, которые описаны в US 7750142; US 7399853; WO 2007/035771; и WO 2007/134014; полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID NO: 20-399, описанных в US 7750142, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID NO: 20-399, описанных в US 7399853, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований SEQ ID NO: 2, описанную в WO 2007/035771, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID NO: 486-680, описанных в WO 2007/134014, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. Последовательности нуклеооснований всех вышеупомянутых справочных SEQ ID NO включены в настоящий документ посредством ссылки.
В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, направленный на протеин-тирозин-фосфатазу 1B (РТР1В), известный в данной области техники, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на РТР1В, представляют собой РНКи (миРНк или оцРНК) соединения. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на РТР1В, представляют собой антисмысловые соединения на основе РНКазы Н. Примеры антисмысловых олигонуклеотидов, направленных на РТР1В, которые подходят для сопряжения, включают, но не ограничиваются ими, те, которые описаны в US 7563884 и WO 2007/131237, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID NO 17-96 и 244-389, описанных в US 7563884, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID NO 886-1552, описанных в WO 2007/131237, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. Последовательности нуклеооснований всех вышеупомянутых справочных SEQ ID NO включены в настоящий документ посредством ссылки.
В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, направленный на рецептор фактора роста фибробластов 4 (FGFR4), известный в данной области техники, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на FGFR4, представляют собой РНКи (миРНк или оцРНК) соединения. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на FGFR4, представляют собой антисмысловые соединения на основе РНКазы Н. Примеры антисмысловых олигонуклеотидов, направленных на FGFR4, которые подходят для сопряжения, включают, но не ограничиваются ими, те, которые описаны в WO 2009/046141, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки. В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID NO 21-24, 28, 29, 36, 38, 39, 43, 48, 51, 54-56, 58-60, 64-66 и 92-166, описанных в WO 2009/046141, и группу
конъюгата, описанную в настоящем документе. Последовательности нуклеооснований всех вышеупомянутых справочных SEQ ID NO включены в настоящий документ посредством ссылки.
В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, направленный на альфа-1-антитрипсин (А1АТ), известный в данной области техники, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на A1AT, представляют собой РНКи (миРНк или оцРНК) соединения. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на A1AT, представляют собой антисмысловые соединения на основе РНКазы Н. Примеры антисмысловых олигонуклеотидов, направленных на А1АТ, которые подходят для сопряжения, включают, но не ограничиваются ими, те, которые описаны в WO 2013/142514, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки. В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID NO 20-41, описанных в WO 2013/142514, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. Последовательности нуклеооснований всех вышеупомянутых справочных SEQ ID NO включены в настоящий документ посредством ссылки.
В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, направленный на фактор VII, известный в данной области техники, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на фактор VII, представляют собой РНКи (миРНк или оцРНК) соединения. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на фактор VII, представляют собой антисмысловые соединения на основе РНКазы Н. Примеры антисмысловых олигонуклеотидов, направленных на фактор VII, которые подходят для сопряжения, включают, но не ограничиваются ими, те, которые описаны в WO 2013/119979 и WO 2009/061851, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID NO 21-659, описанных в WO 2013/119979, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации
соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID NO 4-159 и 168-611, описанных в WO 2009/061851, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. Последовательности нуклеооснований всех вышеупомянутых справочных SEQ ID NO включены в настоящий документ посредством ссылки.
В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, направленный на фактор XI, известный в данной области техники, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на фактор XI, представляют собой РНКи (миРНк или оцРНК) соединения. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на фактор XI, представляют собой антисмысловые соединения на основе РНКазы Н. Примеры антисмысловых олигонуклеотидов, направленных на фактор XI, которые подходят для сопряжения, включают, но не ограничиваются ими, те, которые описаны в WO 2010/045509 и WO 2010/121074, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID NO 15-270, описанных в WO 2010/045509, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID NO 15-270, описанных в WO 2010/121074, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. Последовательности нуклеооснований всех вышеупомянутых справочных SEQ ID NO включены в настоящий документ посредством ссылки.
В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, направленный на вирус гепатита В (HBV), известный в данной области техники, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на HBV, представляют собой РНКи (миРНк или оцРНК) соединения. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на HBV, представляют собой антисмысловые соединения на основе РНКазы Н. Примеры антисмысловых олигонуклеотидов, направленных на HBV,
которые подходят для сопряжения, включают, но не ограничиваются ими, те, которые описаны в WO 2012/145697 и WO 2012/145697, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID NO 5-310, 321-802, 804-1272, 1288-1350, 1364-1372, 1375, 1376 и 1379, описанных в WO 2012/145697, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID NO 14-22, описанных в WO 2011/047312, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. Последовательности нуклеооснований всех вышеупомянутых справочных SEQ ID NO включены в настоящий документ посредством ссылки.
В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, направленный на транстиретин (TTR), известный в данной области техники, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на TTR, представляют собой РНКи (миРНк или оцРНК) соединения. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на TTR, представляют собой антисмысловые соединения на основе РНКазы Н. Примеры антисмысловых олигонуклеотидов, направленных на TTR. которые подходят для сопряжения, включают, но не ограничиваются ими, те, которые описаны в WO 2011/139917 и US 8101743, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID NO 8-160, 170-177, описанных в WO 2011/139917, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID NO 12-89, описанных в US 8101743, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований, комплементарную предпочтительному целевому сегменту любой из SEQ ID NO 90-133, описанных в US 8101743, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. Последовательности
нуклеооснований всех вышеупомянутых справочных SEQ ID NO включены в настоящий документ посредством ссылки.
В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, направленный на аполипопротеин(а) (аро(а)), известный в данной области техники, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на аро(а), представляют собой РНКи (миРНк или оцРНК) соединения. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на аро(а), представляют собой антисмысловые соединения на основе РНКазы Н. Примеры антисмысловых олигонуклеотидов, направленных на аро(а), которые подходят для сопряжения, включают, но не ограничиваются ими, те, которые описаны в WO 2013/177468; US 8,673,632; US 7,259,150; и публикации заявки на патент США № US 2004/0242516; полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID NO 12-130, 133, 134, описанных в WO 2013/177468, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID NO 11-45 и 85-96, описанных в US 8673632, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID NO 11-45, описанных в US 7259150, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID NO 7-41, описанных в публикации заявки на патент США № US 2004/0242516, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. Последовательности нуклеооснований всех вышеупомянутых справочных SEQ ID NO включены в настоящий документ посредством ссылки.
В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, направленный на аполипопротеин В (АроВ), известный в данной области техники, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах
реализации антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на АроВ, представляют собой РНКи (миРНк или оцРНК) соединения. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на АроВ, представляют собой антисмысловые соединения на основе РНКазы Н. Примеры антисмысловых олигонуклеотидов, направленных на АроВ. которые подходят для сопряжения, включают, но не ограничиваются ими, те, которые описаны в публикациях заявок на патент США № US 2010/0331390, US 2009/0306180 и US 2005/0009088; полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований SEQ ID NO: 20, описанную в US 2010/0331390, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID NO 16-213, описанных в US 2009/0306180, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID NO 17-70, 124-317, 319-333, 335-502, 504-804 и 864-887, описанных в US 2005/0009088, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. Последовательности нуклеооснований всех вышеупомянутых справочных SEQ ID NO включены в настоящий документ посредством ссылки.
В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, направленный на аполипопротеин C-III (ApoC-III), известный в данной области техники, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на ApoC-III, представляют собой РНКи (миРНк или оцРНК) соединения. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на ApoC-III, представляют собой антисмысловые соединения на основе РНКазы Н. Примеры антисмысловых олигонуклеотидов, направленных на ApoC-III, которые подходят для сопряжения, включают, но не ограничиваются ими, те, которые описаны в публикации заявки на патент США №US 2013/0317085, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки. В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID NO 19-96 и 209-221, описанных в US 2013/0317085, и группу конъюгата, описанную в настоящем
документе. Последовательности нуклеооснований всех вышеупомянутых справочных SEQ ID NO включены в настоящий документ посредством ссылки.
В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, направленный на пропротеиновую конвертазу субтилизин/кексин 9 (PCSK9), известную в данной области техники, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на PCSK9, представляют собой РНКи (миРНк или оцРНК) соединения. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на PCSK9, представляют собой антисмысловые соединения на основе РНКазы Н. Примеры антисмысловых олигонуклеотидов, направленных на PCSK9, которые подходят для сопряжения, включают, но не ограничиваются ими, те, которые описаны в US 8143230 и US 8664190, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID NO 329-403, описанных в US 8143230, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID NO 4-455 и 458-461, описанных в US 8664190, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. Последовательности нуклеооснований всех вышеупомянутых справочных SEQ ID NO включены в настоящий документ посредством ссылки.
В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, направленный на C-реактивный белок (CRP), известный в данной области техники, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на CRP, представляют собой РНКи (миРНк или оцРНК) соединения. В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на CRP, представляют собой антисмысловые соединения на основе РНКазы Н. Примеры антисмысловых олигонуклеотидов, направленных на CRP, которые подходят для сопряжения, включают, но не ограничиваются ими, те, которые описаны в WO 2003/010284, WO 2005/005599 и WO 2007/143317; полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. В некоторых вариантах
реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID NO 10-63, описанных в WO 2003/010284, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID NO 19-72, 76-259 и 598-613, описанных в WO 2005/005599, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловый олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID NO 409-412, описанных в WO 2007/143317, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. Последовательности нуклеооснований всех вышеупомянутых справочных SEQ ID NO включены в настоящий документ посредством ссылки.
F. Некоторые фармацевтические композиции
В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлены фармацевтические композиции, содержащие одно или более антисмысловых соединений. В некоторых вариантах реализации такая фармацевтическая композиция содержит подходящий фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит стерильный солевой раствор и одно или более антисмысловых соединений. В некоторых вариантах реализации такая фармацевтическая композиция состоит из стерильного солевого раствора и одного или более антисмысловых соединений. В некоторых вариантах реализации стерильный солевой раствор представляет собой солевой раствор фармацевтической марки. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит одно или более антисмысловых соединений и стерильную воду. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция состоит из одного или более антисмысловых соединений и стерильной воды. В некоторых вариантах реализации стерильный солевой раствор представляет собой воду фармацевтической марки. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит одно или более антисмысловых соединений и фосфатно-солевой буферный раствор (PBS). В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция состоит из одного или более антисмысловых соединений и фосфатно-солевого буферного раствора (PBS). В некоторых вариантах реализации стерильный солевой раствор представляет собой PBS фармацевтической марки.
В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения могут быть смешаны с фармацевтически приемлемыми активными и/или инертными веществами для получения фармацевтических композиций или составов. Композиции и способы составления фармацевтических композиций зависят от множества критериев, включая, но не ограничиваясь этим, способ введения, тяжесть заболевания или дозу, подлежащую введению.
Фармацевтические композиции, содержащие антисмысловые соединения, охватывают любые фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или соли таких сложных эфиров. В некоторых вариантах реализации фармацевтические композиции, содержащие
антисмысловые соединения, содержат один или более олигонуклеотидов, которые при введении млекопитающему, включая человека, могут обеспечивать (прямо или косвенно) его биологически активный метаболит или остаток. Соответственно, например, настоящее описание относится также к фармацевтически приемлемым солям антисмысловых соединений, пролекарствам, фармацевтически приемлемым солям таких пролекарств и к другим биоэквивалентам. Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, соли натрия и калия.
Пролекарство может включать внедрение дополнительных нуклеозидов у одного или обоих концов олигонуклеотида, которые расщепляются в организме под действием эндогенных нуклеаз с образованием активного антисмыслового олигонуклеотида.
В многочисленных способах в терапиях с нуклеиновыми кислотами были применены липидные фрагменты. В некоторых таких способах нуклеиновую кислоту вводят в предварительно сформированные липосомы или липоплексы, полученные из смесей катионных липидов и нейтральных липидов. В некоторых способах получают ДНК комплексы с моно- или поликатионными липидами без участия нейтрального липида. В некоторых вариантах реализации липидный фрагмент выбиран для улучшения распределения фармацевтического агента в определенной клетке или ткани. В некоторых вариантах реализации липидный фрагмент выбиран для улучшения распределения фармацевтического агента в жировой ткани. В некоторых вариантах реализации липидный фрагмент выбиран для улучшения распределения фармацевтического агента в мышечной ткани.
В некоторых вариантах реализации фармацевтические композиции, представленные в настоящем документе, содержат один или более модифицированных олигонуклеотидов и одно или более вспомогательных веществ. В некоторых таких вариантах реализации вспомогательные вещества выбраны из воды, солевых растворов, спирта, полиэтиленгликолей, желатина, лактозы, амилазы, стеарата магния, талька, кремниевой кислоты, вязкого парафина, гидроксиметилцеллюлозы и поливинилпирролидона.
В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит систему доставки. Примеры систем доставки включают, но не ограничиваются ими, липосомы и эмульсии. Некоторые системы доставки подходят для
получения некоторых фармацевтических композиций, включая композиции, содержащие гидрофобные соединения. В некоторых вариантах реализации применяют некоторые органические растворители, такие как диметилсульфоксид.
В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит одну или более тканеспецифичных молекул доставки, предназначенных для доставки одного или более фармацевтических агентов настоящего описания в определенную ткань или типы клеток. Например, в некоторых вариантах реализации фармацевтические композиции включают липосомы, покрытые тканеспецифичным антителом.
В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит систему совместного растворителя. Некоторые такие системы совместных растворителей содержат, например, бензиловый спирт, неполярное поверхностно-активное вещество, смешиваемый с водой органический полимер и водную фазу. В некоторых вариантах реализации такие системы совместных растворителей применяют для гидрофобных соединений. Не ограничивающий пример такой системы совместных растворителей представляет собой система совместных растворителей VPD, которая представляет собой раствор абсолютного этанола, содержащего 3% масс./об. бензилового спирта, 8% масс./об. неполярного поверхностно-активного вещества Polysorbate 80™ и 65% масс./об. полиэтиленгликоля 300. Пропорции таких систем совместных растворителей могут существенно варьироваться без значителного изменения их характеристик растворимости и токсичности. Кроме того, может варьироваться сущность компонентов совместных растворителей: например, вместо Polysorbate 80™ могут быть применены другие поверхностно-активные вещества; может варьироваться размер фракции полиэтиленгликоля; вместо полиэтиленгликоля могут быть применены другие биосовместимые полимеры, например, поливинилпирролидон; и вместо декстрозы могут быть применены другие сахара или полисахариды.
В некоторых вариантах реализации фармацевтическую композицию, представленную в настоящем документе, получают для перорального введения. В некоторых вариантах реализации фармацевтические композиции получают для буккального введения.
В некоторых вариантах реализации фармацевтическую композицию получают для введения инъекцией (например, внутривенной, подкожной, внутримышечной и т.д.). В некоторых таких вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит носитель и составлена в водном растворе, таком как вода или физиологически совместимые буферы, такие как раствор Хэнкса, раствор Рингера или физиологический солевой буфер. В некоторых вариантах реализации включены другие ингредиенты (например, ингредиенты, улучшающие растворимость или служащие консервантами). В некоторых вариантах реализации суспензии для инъекций получают при помощи подходящих жидких носителей, суспендирующих агентов и т.п. Некоторые фармацевтические композиции для инъекций представлены в форме разовой дозы, например, в ампулах, или в многодозовых контейнерах. Некоторые фармацевтические композиции для инъекций представляют собой суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных жидких носителях, и они могут содержать вспомогательные агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Некоторые растворители, подходящие для применения в фармацевтических композициях для инъекций, включают, но не ограничиваются ими, липофильные растворители и жирные масла, такие как кунжутное масло, синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, и липосомы. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, которые увеличивают вязкость суспензии, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, сорбит или декстран. Такие суспензий могут также необязательно содержать подходящие стабилизаторы или агенты, которые увеличивают растворимость фармацевтических агентов с обеспечением возможности получения высококонцентрированных растворов.
В некоторых вариантах реализации фармацевтическую композицию получают для трансмукозального введения. В некоторых таких вариантах реализации в составе применяют пенетранты, соответствующие барьеру, через который необходимо проникнуть. Такие пенетранты общеизвестны в данной области техники.
В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит олигонуклеотид в терапевтически эффективном количестве В некоторых вариантах реализации терапевтически эффективное количество является достаточным для предотвращения, облегчения или улучшения симптомов заболевания или
для увеличения продолжительности жизни субъекта, подлежащего лечению. Определение терапевтически эффективного количества находится в пределах возможностей специалистов в данной области техники.
В некоторых вариантах реализации один или более модифицированных олигонуклеотидов, представленных в настоящем документе, составляют в виде пролекарства. В некоторых вариантах реализации при введении in vivo пролекарство химически превращается в биологически, фармацевтически или терапевтически более активную форму олигонуклеотида. В некоторых вариантах реализации пролекарства пригодны благодаря тому, что их проще вводить, чем соответствующую активную форму. Например, в некоторых случаях пролекарство может быть более биодоступным (например, при пероральном введении), чем соответствующая активная форма. В некоторых случаях пролекарство может обладать улучшенной растворимостью, по сравнению с соответствующей активной формой. В некоторых вариантах реализации пролекарства менее растворимы в воде, чем соответствующая активная форма. В некоторых случаях такие пролекарства обладают превосходной передачей через клеточные мембраны, при этом растворимость в воде ухудшает их подвижность. В некоторых вариантах реализации пролекарство представляет собой сложный эфир. В некоторых таких вариантах реализации сложный эфир при введении метаболически гидролизуется до карбоновой кислоты. В некоторых случаях соединение, содержащее карбоновую кислоту, представляет собой соответствующую активную форму. В некоторых вариантах реализации пролекарство содержит короткий пептид (полиаминокислоту), связанный с кислотной группой. В некоторых таких вариантах реализации пептид расщепляется при введении с образованием соответствующей активной формы.
В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлены композиции и способы снижения количества или активности целевой нуклеиновой кислоты в клетке. В некоторых вариантах реализации клетка находится в организме животного. В некоторых вариантах реализации животное представляет собой млекопитающее. В некоторых вариантах реализации животное представляет собой грызуна. В некоторых вариантах реализации животное представляет собой примата. В некоторых вариантах реализации животное представляет собой примата, не являющегося человеком. В некоторых вариантах реализации
животное представляет собой человека.
В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлены способы введения животному фармацевтической композиции, содержащей олигонуклеотид настоящего описания. Подходящие способы введения включают, но не ограничиваются ими, пероральный, ректальный, трансмукозальный, интестинальный, энтеральный, местный, суппозитории, через ингаляции, интратекальный, интрацеребровентрикулярный, внутрибрюшинный, интраназальный, интраокулярный, внутриопухолевый и парентеральный (например, внутривенный, внутримышечный, интрамедуллярный и подкожный). В некоторых вариантах реализации вводят фармацевтические интратекальные средства для достижения местного, а не системного воздействия. Например, фармацевтические композиции могут быть введены инъекцией непосредственно в область заданного эффекта (например, в печень).
Неограничивающее описание и включение посредством ссылки
Несмотря на то, что некоторые соединения, композиции и способы, описанные в настоящем документе, были подробно описаны в соответствии с некоторыми вариантами реализации изобретения, следующие примеры служат лишь для иллюстрации соединений, описанных в настоящем документе, и их не следует считать их ограничением. Каждая и ссылок, номера доступа GenBank и подобные ссылки, упоминаемые в настоящей заявке, включены в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.
Некоторые соединения, композиции и способы в настоящем документе описаны как «содержащие точно» или «содержащие только» определенное количество конкретных элементов или характеристик. Такие описания использованы для обозначения того, что, хотя соединение, композиция или способ может включать другие дополнительные элементы, количество конкретного элемента или характеристики представляет собой определенное число. Например, «конъюгат, содержащий только один GalNAc» представляет собой конъюгат, который содержит один и только один GalNAc, хотя он может содержать другие элементы, помимо указанного одного GalNAc.
Несмотря на то, что перечень последовательностей, сопровождающий этот файл, указывает каждую последовательность либо как «РНК», либо как «ДНА», по необходимости, в действительности эти последовательности могут быть модифицированы любой
комбинацией химических модификаций. Специалистам в данной области техники понятно, что такое обозначение как «РНК» или «ДНК» для описания модифицированных олигонуклеотидов, является в некоторых случаях произвольным. Например, олигонуклеотид, содержащий нуклеозид, содержащий 2'-ОН сахарный фрагмент и тиминовое основание, может быть описан как ДНК, имеющая модифицированный сахар (2'-ОН вместо природного 2'-Н в ДНК) или как РНК, имеющая модифицированное основание (тимин (метилированный урацил) вместо природного урацила в РНК).
Соответственно, последовательности нуклеиновых кислот, представленные в настоящем документе, включая, но не ограничиваясь ими, последовательности в перечне последовательностей, предназначены для охвата нуклеиновых кислот, содержащих любую комбинацию природных или модифицированных РНК и/или ДНК, включая, но не ограничиваясь ими, такие нуклеиновые кислоты, которые содержат модифицированные нуклеооснования. В качестве дополнительного примера и без ограничения, олигонуклеотид, содержащий последовательность нуклеооснований «ATCGATCG», хватывает любые олигонуклеотиды, имеющие такую последовательность нуклеооснований, модифицированных или немодифицированных, включая, но не ограничиваясь ими, такие соединения, которые содержат РНК основания, такие как те, которые имеют последовательность «AUCGAUCG», и те, которые имеют некоторые ДНК основания и некоторые РНК основания, такие как «AUCGATCG», а также олигонуклеотиды, имеющие другие модифицированные основания, такие как «ATmeCGAUCG», где meC означает цитозиновое основание, содержащее метиловую группу в 5-положении.
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют некоторые варианты реализации настоящего описания и не являются ограничивающими. Более того, если представлены конкретные варианты реализации, авторы изобретения подразумевают общее применение указанных конкретных вариантов реализации. Например, описание олигонуклеотида, содержащего конкретный мотив, дает обоснованное основание для дополнительных олигонуклеотидов, содержащих такой же или похожий мотив. И, например, если конкретная высокоаффинная модификация возникает в определенном положении, то в этом же положении считаются подходящими другие высокоаффинные модификации, если не указано иное.
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют некоторые варианты реализации настоящего описания и не являются ограничивающими. Более того, если представлены конкретные варианты реализации, авторы изобретения подразумевают общее применение указанных конкретных вариантов реализации. Например, описание олигонуклеотида, содержащего конкретный мотив, дает обоснованное основание для дополнительных олигонуклеотидов, содержащих такой же или похожий мотив. И, например, если конкретная высокоаффинная модификация возникает в определенном положении, то в этом же положении считаются подходящими другие высокоаффинные модификации, если не указано иное.
Пример 1. Общий способ получения фосфорамидитов, Соединений 1, 1а и 2
Figure 00000847
Соединения 1, 1а и 2 получили по методикам, общеизвестным в данной области техники, описанным в данном описании (см. Seth et al., Bioorg. Med. Chem., 2011, 21(4), 1122-1125, J. Org. Chem., 2010, 75(5), 1569-1581, Nucleic Acids Symposium Series, 2008, 52(1), 553-554); и см. также опубликованные Международные заявки РСТ (WO 2011/115818, WO 2010/077578, WO 2010/036698, WO 2009/143369, WO 2009/006478 и WO 2007/090071) и патент США 7569686).
Figure 00000848
Соединение 3 (2-ацетамидо-1,3,4,6-тетра-O-ацетил-2-дезокси-β-D-галактопираноза или галактозамина пентаацетат) имеется в продаже. Соединение 5 получили по опубликованным методикам (Weber et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 2692).
Пример 3. Получение Соединения 11
Figure 00000849
Соединения 8 и 9 имеются в продаже.
Пример 4. Получение Соединения 18
Figure 00000850
Соединение 11 получили по способам, описанным в Примере 3. Соединение 14 имеется в продаже. Соединение 17 получили по такому же способу, как описан в публикации Rensen et al., J. Med. Chem., 2004, 47, 5798-5808.
Пример 1. Получение Соединения 23
Figure 00000851
Соединения 19 и 21 имеются в продаже.
Пример 6. Получение Соединения 24
Figure 00000852
Соединения 18 и 23 получили так, как описано в способах в Примерах 4 и 5.
Пример 7. Получение Соединения 25
Figure 00000853
Соединение 24 получили по способам, представленным в Примере 6.
Пример 8. Получение Соединения 26
Figure 00000854
Соединение 24 получили по способам, представленным в Примере 6.
Пример 9. Общее получение сопряженных ASO, содержащих GalNAc3-1 у 3'-конца, Соединения 29
Figure 00000855
Figure 00000856
Где защищенный GalNAc3-l имеет структуру:
Figure 00000857
Кластерная часть GalNAc3 группы конъюгата GalNAc3-l (GalNAc3-1a) может быть комбинирована с любым расщепляемым фрагментом с получением различных групп конъюгата. При этом GalNAc3-1a имеет формулу:
Figure 00000858
Твердую подложку, связывающую защищенный GalNAc3-1, Соединение 25, получили по способам, представленным в Примере 7. Олигомерное Соединение 29, содержащее GalNAc3-1 у 3'-конца, получили по стандартным методика в автоматическом синтезаторе ДНК/РНК (см. Dupouy et al., Angew. Chem. Int. ред., 2006, 45, 3623-3627). Фосфорамидитные строительные блоки, Соединения 1 и 1a, получили по способам, представленным в Примере 1. Изображенные фосфорамидиты являются иллюстративными и не предназначены для ограничения, поскольку могут быть применены другие фосфорамидитные строительные блоки для получения олигомерных соединений, имеющих заданную последовательность и состав. Порядок и количество фосфорамидитов, добавляемых к твердой подложке, может быть подобрано для получения разорванных олигомерных соединений, описанных в настоящем документе. Такие разорванные олигомерные соединения могут иметь заданный состав и последовательность оснований, продиктованную любой данной мишенью.
Пример 10. Общее получение сопряженных ASO, содержащих GalNAc3-1 у 5'-конца, Соединения 34
Figure 00000859
Figure 00000860
Unylinker™ 30 имеется в продаже. Олигомерное соединение 34, содержащее кластер GalNAc3-1 у 5'-конца, получили по стандартным способам в автоматическом синтезаторе ДНК/РНК (см. Dupouy et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 3623-3627). Фосфорамидитные строительные блоки, Соединения 1 и 1a, получили по способам, представленным в Примере 1. Изображенные фосфорамидиты являются иллюстративными и не предназначены для ограничения, поскольку могут быть применены другие фосфорамидитные строительные блоки для получения олигомерного соединения, имеющего заданную последовательность и состав. Порядок и количество фосфорамидитов, добавляемых к твердой подложке, может быть подобрано для получения разорванных олигомерных соединений, описанных в настоящем документе. Такие разорванные олигомерные соединения могут иметь заданный состав и последовательность оснований, продиктованную любой данной мишенью.
Пример 11. Получение Соединения 39
Figure 00000861
Соединения 4, 13 и 23 получили по способам, описанным в Примерах 2, 4 и 5. Соединение 35 получили по таким же способам, как описаны в публикации Rouchaud et al., Eur. J. Org. Chem., 2011, 12, 2346-2353.
Пример 12. Получение Соединения 40
Figure 00000862
Соединение 38 получили по способам, представленным в Примере 11.
Пример 13. Получение Соединения 44
Figure 00000863
Figure 00000864
Соединения 23 и 36 получили по способам, представленным в Примерах 5 и 11. Соединение 41 получили по таким же способам, как описаны в публикации WO 2009082607.
Пример 14. Получение Соединения 45
Figure 00000865
Соединение 43 получили по способам, представленным в Примере 13.
Пример 15. Получение Соединения 47
Figure 00000866
Соединение 46 имеется в продаже.
Пример 16. Получение Соединения 53
Figure 00000867
Соединения 48 и 49 имеются в продаже. Соединения 17 и 47 получили так, как описано в способах в Примерах 4 и 15.
Пример 17. Получение Соединения 54
Figure 00000868
Соединение 53 получили по способам, представленным в Примере 16.
Пример 18. Получение Соединения 55
Figure 00000869
Соединение 53 получили по способам, представленным в Примере 16.
Пример 19. Общий способ получения сопряженных ASO, содержащих GalNAc3-1 в 3'-положении, при помощи твердофазных методик (получение ISIS 647535, 647536 и 651900)
Если не указано иное, все реагенты и растворы, применяемые для синтеза олигомерных соединений, приобретены у коммерческих поставщиков. Стандартные фосфорамидитные строительные блоки и твердую подложку применили для внедрения нуклеозидных остатков, которые включают, например, остатки Т, A, G и mC.0,1 М раствор
фосфорамидита в безводном ацетонитриле применили для β-D-2'-дезоксирибонуклеозида и 2'-МОЕ.
Синтез антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) выполнили на синтезаторе ABI 394 (в масштабе 1-2 мкмоль) или на синтезаторе
Figure 00000870
Oligopilot производства GE Healthcare Bioscience (в масштабе 40-200 мкмоль) по способу фосфорамидитного связывания на твердой подложке VIMAD, наполненной GalNAc3-1 (110 мкмоль/г, Guzaev et al., 2003), упакованной в колонку. Для стадии связывания фосфорамидиты вводили в 4-кратном избытке по сравнению с загрузкой на твердой подложке, а конденсацию фосфорамидита выполняли в течение 10 минут. Все остальные стадии выполняли по протоколам, предоставленным производителем. Для удаления диметокситритильной (DMT) группы с 5'-гидроксильной группы нуклеотида применили 6% раствор дихлоруксусной кислоты в толуоле. На стадии связывания в качестве активатора применили 4,5-дицианоимидазол (0,7 M) в безводном CH3CN. Тиофосфатные связи внедряли сульфированием при помощи 0,1 М раствора гидрида ксантана в 1:1 смеси пиридина/CH3CN в течение 3 минут времени контакта. В качестве окислительного агента для обеспечения фосфодиэфирных межнуклеозидных связей применили 20% раствор трет-бутилгидропероксида в CH3CN, содержащий 6% воды, в течение 12 минут времени контакта.
После сборки требуемой последовательности цианоэтил-фосфатные защитные группы снимали при помощи 1:1 (об./об.) смеси триэтиламина и ацетонитрила в течение 45 минут времени контакта. Связанные с твердой подложкой ASO суспендировали в водном растворе аммиака (28-30 масс. %) и нагревали при 55°C в течение 6 часов.
Затем отфильтровывали не связанные ASO и выпаривали аммиак кипячением. Остаток очищали жидкостной хроматографией высокого давления на сильной анионообменной колонке (GE Healthcare Bioscience, Source 30Q, 30 мкм, 2,54×8 см, А=100 мМ ацетата аммония в 30% водном CH3CN, В=1,5 М NaBr в А, 0-40% В за 60 мин., скорость потока 14 мл. мин-1, λ=260 нм). Остаток обессоливали при помощи ВЭЖХ на обращенно-фазовой колонке с получением заданных ASO с выделенным выходом 15-30% относительно первоначальной загрузки на твердую подложку. ASO характеризовали при помощи ион-парной ВЭЖХ, совмещенной с MC-анализом на системе Agilent 1100 MSD.
Антисмысловые олигонуклеотиды, не содержащие конъюгат, синтезировали по стандартным способам синтеза олигонуклеотидов, общеизвестным в данной области техники.
Применяя эти способы, получили три отдельных антисмысловых соединения, направленных на АроС III. Как показано ниже в Таблице 17, каждое из трех антисмысловых соединений, направленных на АроС III, имеет одну и ту же последовательность нуклеооснований. ISIS 304801 представляет собой 5-10-5 МОЕ гэпмер, содержащий только тиофосфатные связи; ISIS 647535 является таким же, как ISIS 304801, за исключением того, что он содержит GalNAc3-1, сопряженный у его 3'-конца; и ISIS 647536 является таким же, как ISIS 647535, за исключением того, что некоторые межнуклеозидные связи этого соединения представляют собой фосфодиэфирные связи. Как дополнительно показано в Таблице 17, были синтезированы два отдельных антисмысловых соединения, направленных на SRB-1. ISIS 440762 представляет собой 2-10-2 cEt гэпмер, содержащий только тиофосфатные межнуклеозидные связи; ISIS 651900 является таким же, как ISIS 440762, за исключением того, что он содержит GalNAc3-1 у его 3'-конца.
Figure 00000871
Нижние индексы: «е» означает 2'-МОЕ модифицированный нуклеозид; «d» означает β-D-2'-дезоксирибонуклеозид; «k» означает 6'-(S)-СН3 бициклический нуклеозид (например, cEt); «s» означает тиофосфатные межнуклеозидные связи (PS); «о» означает фосфодиэфирные межнуклеозидные связи (РО); и «o'» означает -O-Р(=O)(ОН)-. Верхний индекс «m» означает 5-метилцитозины. «GalNAc3-1» означает группу конъюгата, имеющую структуру,
изображенную ранее в Примере 9. Следует отметить, что GalNAc3-1 содержит расщепляемый аденозин, который связывает ASO с остальной частью конъюгата, который обозначен как «GalNAc3-1a». Номенклатура, используемая в представленной выше таблице, показывает полную последовательность нуклеооснований, включая аденозин, который является частью конъюгата. Следовательно, в представленной выше таблице последовательности также могут быть перечислены с окончанием «GalNAc3-1», без «Ado». Такое условное применение нижнего индекса «а» для обозначения части группы конъюгата, не содержащей расщепляемого нуклеозида или расщепляемого фрагмента, используется во всех представленных Примерах. Эта часть группы конъюгата, не содержащая расщепляемого фрагмента, упоминается в настоящем документе как «кластер» или «кластер конъюгата» или «кластер GalNAc3». В некоторых случаях группа конъюгата для удобства описана путем отдельного представления ее кластера и ее расщепляемого фрагмента.
Пример 20. Дозозависимое антисмысловое ингибирование человеческого ApoC III у huApoC III трансгенных мышей
ISIS 304801 и ISIS 647535, каждый из которых направлен на человеческий ApoC III и описан выше, отдельно испытывали и оценивали в дозозависимом исследовании на их способность ингибировать человеческий АроС III у трансгенных мышей с человеческим АроС III.
Лечение
Трансгенных мышей с человеческим ApoCIII выдерживали при 12-часовом цикле освещения/темноты и обеспечивали свободный доступ к пище Teklad lab. До начала эксперимента животных акклиматизировали по меньшей мере в течение 7 дней в исследовательской лаборатории. Приготовили ASO в PBS и стерилизовали фильтрованием через фильтр 0,2 микрона. ASO растворили в 0,9% PBS для инъекций.
Трансгенным мышам с человеческим АроС III один раз в неделю в течение двух неделю внутрибрюшинно вводили инъекции ISIS 304801 или 647535 при 0,08, 0,25, 0,75, 2,25 или 6,75 мкмоль/кг или PBS в качестве контрольного образца. Каждая экспериментальная группа состояла из 4 животных. Через сорок восемь часов после введения последней дозы каждую мышь обескровили и умертвили, и собрали ткани.
Анализ мРНК ApoC III
Уровни мРНК ApoC III в печени мышей определили при помощи ПЦР в реальном времени и реагента для количественного определения РНК RIBOGREEN® (Molecular Probes, Inc. Юджин, штат Орегон) по стандартным протоколам. Уровни мРНК АроС III определяли относительно общей РНК (при помощи Ribogreen), затем нормализовали к контрольному образцу, обработанному PBS. Результаты, показанные ниже, представлены как средний процент уровней мРНК АроС III для каждой экспериментальной группы, нормализованных к контрольному образцу, обработанному PBS, и обозначены как «%PBS». Ниже в Таблице 18 представлена также полумаксимальная эффективная доза (ED50) для каждого ASO.
Показано, что оба антисмысловых соединения снижают РНК АроС III, по сравнению с контрольным образцом, обработанным PBS. Кроме того, антисмысловое соединение сопряженное с GalNAc3-1 (ISIS 647535), было значительно более эффективным, чем антисмысловое соединение, не содержащее конъюгат GalNAc3-1 (ISIS 304801).
Figure 00000872
Анализ белка АроС III (турбидиметрический анализ)
Анализ белка АроС III в плазме выполнили по способам, описанным в работе Graham et al, Circulation Research, до печати опубликованной онлайн 29 марта 2013 года.
Приблизительно 100 мкл плазмы, выделенной из мышей, анализировали без разбавления, применяя клинический анализатор Olympus и имеющийся в продаже турбидиметрический аналитический набор АроС III (Kamiya, кат. №KAI-006, Kamaya Biomedical, Сиэтл, штат Вашингтон). Протокол анализа выполняли по описанию поставщика.
Как показано ниже в Таблице 19, оба антисмысловых соединения снижают белок АроС III, по сравнению с PBS контрольным образцом. Кроме того, антисмысловое соединение, сопряженное с GalNAc3-1 (ISIS 647535), было значительно более эффективным, чем антисмысловое соединение, не содержащее конъюгат GalNAc3-1 (ISIS 304801).
Figure 00000873
Триглицериды и холестерин плазмы выделили по способу Bligh и Dyer (Bligh, E.G. and Dyer, W.J. Can. J. Biochem. Physiol. 37: 911-917, 1959) (Bligh, E and Dyer, W, Can J Biochem Physiol, 37, 911-917, 1959) (Bligh, E and Dyer, W, Can J Biochem Physiol, 37, 911-917, 1959; и измерили при помощи клинического анализатора Beckmann Coulter и имеющихся в продаже реагентов.
Уровни триглицеридов измерили относительно мышей, инъецированных PBS, и выразили как «% PBS». Результаты представлены в Таблице 20. Показано, что оба антисмысловых соединения снижают уровни триглицеридов. Кроме того, антисмысловое соединение, сопряженное с GalNAc3-1 (ISIS 647535), было значительно более эффективным, чем антисмысловое соединение, не содержащее конъюгат GalNAc3-1 (ISIS 304801).
Figure 00000874
Образцы плазмы анализировали при помощи ВЭЖХ для определения количества общего холестерина и различных фракций холестерина (HDL и LDL). Результаты
представлены в Таблицах 21 и 22. Показано, что оба антисмысловых соединения снижают общие уровни холестерина; оба снижают LDL; и оба повышают HDL. Кроме того, антисмысловое соединение, сопряженное с GalNAc3-1 (ISIS 647535), было значительно более эффективным, чем антисмысловое соединение, не содержащее конъюгат GalNAc3-1 (ISIS 304801). Увеличение уровней HDL и снижение уровней LDL представляет собой преимущественный сердечно-сосудистый эффект антисмыслового ингибирования АроС III.
Figure 00000875
Figure 00000876
Figure 00000877
Фармакокинетический анализ (ФК)
Оценили также ФК ASO. Образцы печени и почек измельчили и экстрагировали по стандартным протоколам. Образцы анализировали на MSD1 при помощи ИП-ВЭЖХ-МС. Определили содержание (мкг/г) в ткани ISIS 304801 и 647535 полной длины, и результаты представлены в Таблице 23. Показано, что концентрации в печени антисмысловых соединений полной длины были схожими для двух антисмысловых соединений. Следовательно, даже несмотря на то, что GalNAc3-1-сопряженное антисмысловое соединение является более активным в печени (как показано по данным РНК и белка, представленным выше), его содержание в печени не намного выше. Действительно, рассчитанное значение ЕС50 (представленное в Таблице 23) подтверждает, что наблюдаемое увеличение эффективности сопряженного соединения не может быть приписано исключительно повышенному накоплению. Такой результат позволяет предположить, что конъюгат улучшает эффективность по другому механизму, чем простое накопление в печени, возможно за счет увеличения продуктивного захвата антисмыслового соединения в клетки.
Эти результаты показывают также, что концентрация CalNaAc3-1-сопряженного антисмыслового соединения почках ниже, чем концентрация антисмыслового соединения, не содержащего конъюгата GalNAc. Это имеет несколько преимущественных терапевтических применений. Для терапевтических показаний, в которых не требуется проявление активности в почках, воздействие на почки подвергает их риску токсичности без соответствующей пользы. Более того, высокая концентрация в почках обычно приводит к выводу соединения с мочой, обеспечивая более быстрое выведение. Соответственно, для внепочечных мишеней
накопление в почках является нежелательным. Эти данные позволяют предположить, что сопряжение с GalNAc3-1 снижает накопление в почках.
Figure 00000878
Идентифицировали также метаболиты ISIS 647535 и подтвердили их массы при помощи масс-спектрометрического анализа высокого разрешения. Сайты расщепления и структуры наблюдаемых метаболитов представлены ниже. Относительный % от общей длины ASO рассчитали по стандартным приемам, а результаты представлены в Таблице 23а. Основной метаболит ISIS 647535 представляет собой ASO полной длины без всего конъюгата (то есть ISIS 304801), который образуется в результате расщепления по сайту расщепления А, представленному ниже. Кроме того, наблюдали также дополнительные метаболиты, образующиеся из других сайтов расщепления. Эти результаты позволяют предположить, что может быть пригодным также внедрение других расщепляемых связей, таких как сложные эфиры, пептиды, дисульфиды, фосфорамидаты или ацил-гидразоны, между сахаром GalNAc3-1 и ASO, которые могут расщепляться под действием ферментов внутри клетки или которые могут расщепляться в восстановительной среде цитозоля, или которые лабильны в кислотном pH внутри эндосом и лизосом.
Figure 00000879
Figure 00000880
Figure 00000881
Figure 00000882
Пример 21. Антисмысловое ингибирование человеческого АроС III у трансгенных мышей с АроС III в исследовании одного введения
ISIS 304801, 647535 и 647536, каждый из которых направлен на человеческий АроС III и описан в Таблице 17, дополнительно оценивали в исследовании однокраного введения на их способность ингибировать человеческий АроС III у трансгенных мышей с человеческим АроС III.
Лечение
Трансгенных мышей с человеческим ApoCIII выдерживали при 12-часовом цикле освещения/темноты и обеспечивали свободный доступ к пище Teklad lab. До начала эксперимента животных акклиматизировали по меньшей мере в течение 7 дней в исследовательской лаборатории. Приготовили ASO в PBS и стерилизовали фильтрованием через фильтр 0,2 микрона. ASO растворили в 0,9% PBS для инъекций.
Трансгенным мышам с человеческим АроС III внутрибрюшинно ввели однократную инъекцию дозы, представленной ниже, соединения ISIS 304801, 647535 или 647536 (описанных выше), или PBS в качестве контрольного образца. Экспериментальная группа состояла из 3 животных, а контрольная группа состояла из 4 животных. Перед лечением, а также после последней дозы у каждой мыши брали кровь и анализировали образцы плазмы. Мышей умертвили через 72 часа после последнего введения.
Образцы собрали и анализировали для определения уровней мРНК АроС III и белка в печени; триглицеридов в плазме; и холестерина, включая фракции HDL и LDL, которые анализировали так, как описано выше (Пример 20). Данные этих анализов представлены ниже в Таблицах 24-28. Уровни трансаминазы в печени, аланин-аминотрансферазы (ALT) и аспартат-аминотрансферазы (AST) в сыворотке измеряли относительно мышей, инъецированных солевым раствором, применяя стандартные протоколы. Уровни ALT и AST показали, что антисмысловые соединения хорошо переносятся при всех введенных дозах.
Эти результаты демонстрируют усиление эффективности антисмысловых соединений, содержащих конъюгат GalNAc3-1 у 3'-конца (ISIS 647535 и 647536), по сравнению с антисмысловым соединением, не содаржащим конъюгат GalNAc3-1 (ISIS
304801). Кроме того, ISIS 647536, который содержит конъюгат GalNAc3-1 и несколько фосфодиэфирных связей, был таким же эффективным, как ISIS 647535, который содержит тот же конъюгат, и все межнуклеозидные связи в этом ASO являются тиофосфатными.
Figure 00000883
Figure 00000884
Figure 00000885
Figure 00000886
Figure 00000887
Figure 00000888
Эти результаты подтверждают, что конъюгат GalNAc3-1 улучшает эффективность антисмыслового соединения. Эти результаты показывают также равную эффективность GalNAc3-1-сопряженных антисмысловых соединений, в которых антисмысловые олигонуклеотиды имеют смешанные связи (ISIS 647536, который имеет шесть фосфодиэфирных связей), и полностью тиофосфатной версии того же антисмыслового соединения (ISIS 647535).
Тиофосфатные связи обеспечивают несколько свойств антисмысловых соединений. Например, они устойчивы к нуклеазному расщеплению и связываются с белками, что приводит к накоплению соединения в печени, а не в почках/моче. Эти свойства являются
желательными, особенно при лечении показаний в печени. Однако тиофосфатные связи связаны также с воспалительной реакцией. Соответственно, уменьшение количества тиофосфатных связей в соединении предположительно снижает риск воспаления, но снижает также концентрацию соединения в печени, повышает концентрацию в почках и моче, снижает стабильность в присутствии нуклеаз и уменьшает общую эффективность. Представленные результаты демонстрируют, что GalNAc3-1-сопряженное антисмысловое соединение, в котором некоторые тиофосфатные связи заменены фосфодиэфирными связями, настолько же эффективно против мишени в печени, как и аналог, содержащий только тиофосфатные связи. Такие соединения предположительно являются менее провоспалительными (см. Пример 24, в котором описан эксперимент, демонстрирующий, что уменьшение тиофосфатов (PS) приводит к снижению воспалительного действия).
Пример 22. Влияние модифицированного GalNAc3-1-сопряженного ASO, направленного на SRB-1, in vivo
ISIS 440762 и 651900, каждый из которых направлен на SRB-1 и описан в Таблице 17, оценили в дозозависимом исследовании на их способность ингибировать SRB-1 у Balb/c мышей.
Лечение
Шестинедельным самцам мышей Balb/c (Jackson Laboratory, Бар-Харбор, штат Мэн) ввели однократную подкожную инъекцию дозы, представленной ниже, соединения IS IS 440762, 651900 или PBS в качестве контрольного образца. Каждая экспериментальная группа состояла из 4 животных. Мышей умертвили через 48 часов после последнего введения для определения уровней мРНК SRB-1 в печени при помощи ПЦР в реальном времени и реагента для количественного определения РНК RIBOGREEN® (Molecular Probes, Inc., Юджин, штат Орегон) по стандартным протоколам. Уровни мРНК SRB-1 определяли относительно общей РНК (при помощи Ribogreen), затем нормализовали к контрольному образцу, обработанному PBS. Результаты, показанные ниже, представлены как средний процент уровней мРНК SRB-1 для каждой экспериментальной группы, нормализованных к контрольному образцу, обработанному PBS, и обозначены как «% PBS».
Как показано в Таблице 29, оба антисмысловых соединения снижают уровни мРНК SRB-1. Кроме того, антисмысловое соединение, содержащее конъюгат GalNAc3-1 (ISIS 651900), было значительно более эффективным, чем антисмысловое соединение, не содержащее конъюгат GalNAc3-1 (ISIS 440762). Эти результаты демонстрируют, что преимущество эффективности конъюгатов GalNAc3-1 наблюдается при применении антисмысловых олигонуклеотидов, комплементарных различным мишеням и имеющих различные химически модифицированные нуклеозиды, в этом случае модифицированные нуклеозиды содержат затрудненные этил-сахарные фрагменты (бициклический сахарный фрагмент).
Figure 00000889
Пример 23. Протокол анализа человеческих мононуклеарных клеток периферической крови (hPBMC)
Анализ hPBMC выполнили при помощи пробирочного способа BD Vautainer CPT. Получили образец цельной крови, полученной от доноров-добровольцев, давших информированное согласие в Медицинской клинике США (Faraday & El Camino Real, Карлсбад), и собрали его в 4-15 пробирки BD Vacutainer СРТ по 8 мл (VWR. кат. №BD362753). Приблизительный исходный общий объем цельной крови в пробирка СРТ для каждого донора записали в формуляре анализа РВМС.
Перед центрифугированием образец крови незамедлительно повторно перемешали, осторожно переворачивая пробирки 8-10 раз. Пробирки СРТ центрифугировали при комнатной температуре (18-25°C) в горизонтальном (с избыточной поворачиваемостью) роторе в течение 30 минут с фактором разделения (RCF) 1500-1800 с затормаживанием (2700 об./мин. Beckman Allegra 6R). Клетки сняли с лейкоцитарной поверхности раздела (между слоями фиколла и полимерного геля); перенесли в стерильную 50 мл коническую пробирку и сгруппировали по 5 СРТ пробирок/50 мл коническая пробирка/донор. Затем клетки дважды промыли PBS (без Са++, Mg++; GIBCO). Пробирки пополнили до 50 мл и перемешали, переворачивая несколько раз. Затем образец центрифугировали при 330×g в течение 15 при комнатной температуре (1215 об./мин в Beckman Allegra 6R) и аспирировали максимальное количество надосадочной жидкости, не нарушая осадок. Клеточный осадок сняли, осторожно поворачивая пробирку, и повторно суспендировали клетки в RPMI + 10% FBS + пенициллин/стрептомицин (~ 1 мл / 10 мл исходного объема цельной крови). Пипеткой взяли 600 мкл образца и поместили во флакон с пробой (Beckman Coulter), содержащий 600 мкл реагента VersaLyse (Beckman Coulter, кат. №А09777), и осторожно перемешивали на вортексе в течение 10-15 секунд. Образец оставили инкубироваться в течение 10 минут при комнатной температуре, и снова перемешали перед подсчетом. Суспензию клеток считывали на анализаторе жизнеспособности клеток Vicell XR (Beckman Coulter), используя клетки типа РВМС (сохранили фактор разбавления 1:11 с другими параметрами). Записали количество живых клеток/мл и жизнеспособность. Клеточную суспензию разбавили до 1×107 живых РВМС/мл в RPMI + 10% FBS + пенициллин/стрептомицин.
Клетки поместили на планшет при 5×105 в 50 мкл/лунку 96-луночного тканевого культурального планшета (Falcon Microtest). 50 мкл/лунку 2х концентрации олигомеров/контроля, разбавленных в RPMI + 10% FBS + пенициллин/стрептомицин, добавили в соответствии с экспериментальной матрицей (в целом 100 мкл/лунку). Планшеты поместили на шейкер и оставили перемешиваться приблизительно на 1 минуту. После инкубации в течеие 24 часов при 37°C; 5% CO2, планшеты центрифугировали при 400×g в течение 10 минут, затем удалили надосадочную жидкость для анализа цитокинов MSD (то есть человеческих IL-6, IL-10, IL-8 и МСР-1).
Пример 24. Оценка провоспалительных эффектов в анализе hPBMC для GalNAc3-1-сопряженных ASO
Антисмысловые олигонуклеотиды (ASO), перечисленные в Таблице 30, оценили на провоспалительное действие в анализе hPBMC, используя протокол, описанный в Примере 23. ISIS 353512 представляет собой внутренний стандарт, который, как известно, обладает высоким ответом на высвобождение IL-6 в этом анализе. hPBMC выделили из свежых образцов, полученных от доноров-добровольцев, и обработали ASO в концентрациях 0, 0,0128, 0,064, 0,32, 1,6, 8, 40 и 200 мкМ. Через 24 часа обработки измерили уровни цитокинов.
Уровни IL-6 применили в качестве первичного показания. EC50 и Emax рассчитали по стандартным способам. Результаты выразили как среднее отношение Emax/EC50 для двух доноров и обозначили как «Emax/EC50». Более низкое соотношение означает относительное снижение провоспалительного ответа, а более высокое соотношение означает относительное увеличение провоспалительного ответа.
В отношении исследуемых соединений, наименее провоспалительным соединением было ASO, соединенное при помощи PS/PO (ISIS 616468). GalNAc3-1-сопряженное ASO, ISIS 647535, было немного менее провоспалительным, чем его несопряженный аналог, ISIS 304801. Эти результаты показывают, что внедрение нескольких РО связей снижает провоспалительную реакцию, а добавление конъюгата GalNAc3-1 не делает соединение более провоспалительным, и может снижать провоспалительную реакцию. Соответственно, можно ожидать, что антисмысловое соединение, содержащее смешанные PS/PO связи и конъюгат GalNAc3-1, может вызывать более слабые провоспалительные реакции, по сравнению с антисмысловым соединением, связанным только посредством PS, с конъюгатом GalNAc3-1 или без него. Эти результаты показывают, что GalNAc3-1-сопряженные антисмысловые соединения, в частности, соединения, имеющие меньшее содержание PS, являются менее провоспалительными.
В целом, эти результаты позволяют предположить, что GalNAc3-1-сопряженное соединение, в частности, соединение со сниженным содержанием PS, может быть введено в более высокой дозе, чем аналогичное полностью PS антисмысловое соединение без
конъюгата GalNAc3-1. Поскольку не ожидается, что период полувыведения для этих соединений будет существенно различаться, то такое введение в более высокой дозе обусловит менее частое введение доз. В действительности, такое введение может быть еще более редким, поскольку GalNAc3-1-сопряженные соединения являются более эффективными (см. Примеры 20-22), а повторное введение дозы необходимо только при снижении концентрации соединения ниже заданного уровня, при этом такой заданный уровень обусловлен эффективностью.
Figure 00000890
Нижние индексы: «е» означает 2'-МОЕ модифицированный нуклеозид; «d» означает β-D-2'-дезоксирибонуклеозид; «k» означает 6'-(S)-СН3 бициклический нуклеозид (например, cEt); «s» означает тиофосфатные межнуклеозидные связи (PS); «o» означает фосфодиэфирные межнуклеозидные связи (РО); и «o'» означает -O-P(=O)(ОН)-. Верхний индекс «m» означает 5-метилцитозины. «Ado'-GalNAc3-1a» означает конъюгат, имеющий структуру GalNAc3-1, представленную в Примере 9, присоединенный к 3'-концу указанного антисмыслового олигонуклеотида.
Figure 00000891
Пример 25. Влияние модифицированного GalNAc3-1-сопряженного ASO, направленного на человеческий АроС III, in vitro
ISIS 304801 и 647535, описанные выше, испытали in vitro. Первичные гепатоцитарные клетки трансгенных мышей при плотности 25000 клеток на лунку обработали концентрациями 0,03, 0,08, 0,24, 0,74, 2,22, 6,67 и 20 мкМ модифицированных олигонуклеотидов. После обработки в течение приблизительно 16 часов, из клеток выделили РНК и измерили уровни мРНК при помощи количественной ПЦР в реальном времени, а уровни мРНК hApoC III скорректировали в соответствии с общим содержанием РНК, измеренным при помощи RIBOGREEN.
IC50 рассчитали по стандартным способам, а результаты представлены в Таблице 32. Показано, что наблюдали сравнимую эффективность в клетках, обработанных ISIS 647535, по сравнению с контрольным образцом, ISIS 304801.
Figure 00000892
Figure 00000893
В этом эксперименте in vitro не наблюдали такого большого преимущества эффективности сопряжения с GalNAc3-1, как наблюдали in vivo. Последующие эксперименты свободного захвата в первичных гепатоцитах in vitro не показали повышенной эффективности олигонуклеотидов, содержащих различные конъюгаты GalNAc, по сравнению с олигонуклеотидами, не содержащими конъюгаты GalNAc (см. Примеры 60, 82 и 92).
Пример 26. Влияние связей PO/PS на кативность ASO в отношении АроС III
Трансгенным мышам с человеческим АроС III внутрибрюшинной инъекцией вводили 25 мг/кг ISIS 304801 или ISIS 616468 (оба описаны выше) или PBS в качестве контрольного образца, один раз в неделю в течение двух недель. Экспериментальная группа состояла из 3 животных, а контрольная группа состояла из 4 животных. Перед лечением, а также после последней дозы у каждой мыши брали кровь и анализировали образцы плазмы Мышей умертвили через 72 часа после последнего введения.
Образцы собрали и анализировали для определения уровней белка АроС III в печени, как описано выше (Пример 20). Данные этих анализов представлены ниже в Таблице 33.
Эти результаты демонстрируют снижение эффективности антисмысловых соединений с PO/PS (ISIS 616468) в крыльях, по сравнению с соединениями, содержащими только PS (ISIS 304801).
Figure 00000894
Пример 27. Соединение 56
Figure 00000895
Соединение 56 имеется в продаже у компании Glen Research или может быть получено по опубликованным методикам, описанным авторами Shchepinov et al., Nucleic Acids Research, 1997, 25(22), 4447-4454.
Пример 28. Получение Соединения 60
Figure 00000896
Соединение 4 получили по способам, описанным в Примере 2. Соединение 57 имеется в продаже. Соединение 60 подтвердили структурным анализом.
Соединение 57 является иллюстративным, и его не следует считать ограничивающим, поскольку могут быть применены другие монозащищенные замещенные или незамещенные алкилдиолы, включая, но не ограничиваясь ими, те, которые представлены в данном описании, для получения фосфорамидитов, имеющих заданный состав.
Пример 29. Получение Соединения 63
Figure 00000897
Соединения 61 и 62 получили по таким же способам, как описаны авторами Tober et al., Eur. J. Org. Chem., 2013, 3, 566-577; и Jiang et al., Tetrahedron, 2007, 63(19), 3982-3988.
Альтернативно, Соединение 63 получили по таким же способам, как описаны в научной и патентной литературе авторами Kim et al., Synlett, 2003, 12, 1838-1840; и Kim et al., в опубликованной Международной заявке PCT WO 2004063208.
Пример 30. Получение Соединения 63b
Figure 00000898
Соединение 63а получили по таким же способам, как описаны авторами Hanessian et al., Canadian Journal of Chemistry, 1996, 74(9), 1731-1737.
Пример 31. Получение Соединения 63d
Figure 00000899
Соединение 63c получили по таким же способам, как описаны авторами Chen et al., Chinese Chemical Letters, 1998, 9(5), 451-453.
Пример 32. Получение Соединения 67
Figure 00000900
Соединение 64 получили по способам, представленным в Примере 2. Соединение 65 получили по таким же способам, как описаны авторами Or et al., в опубликованной
Международной заявке PCT WO 2009003009. Защитные группы, применяемые для Соединения 65, являются иллюстративными, и их не следует считать ограничением, поскольку могут быть применены другие защитные группы, включая, но не ограничиваясь ими, те, которые представлены в данном описании.
Пример 33. Получение Соединения 70
Figure 00000901
Соединение 64 получили по способам, описанным в Примере 2. Соединение 68 имеется в продаже. Защитная группа, примененная для Соединения 68, является иллюстративной, и ее не следует считать ограничением, поскольку могут быть применены другие защитные группы, включая, но не ограничиваясь ими, те, которые представлены в данном описании.
Пример 34. Получение Соединения 75а
Figure 00000902
Соединение 75 получили по опубликованным методикам, описанным авторами Shchepinov et al., Nucleic Acids Research, 1997, 25(22), 4447-4454.
Пример 35. Получение Соединения 79
Figure 00000903
Соединение 76 получили по опубликованным методикам, описанным авторами Shchepinov et al., Nucleic Acids Research, 1997, 25(22), 4447-4454.
Пример 36. Получение Соединения 79а
Figure 00000904
Соединение 77 получили по способам, представленным в Примере 35.
Пример 37. Общий способ получения сопряженного олигомерного соединения 82, содержащего фосфодиэфир-связанный конъюгат GalNAc3-2 у 5'-конца, на твердой подложке (Способ I)
Figure 00000905
Figure 00000906
где GalNAc3-2 имеет структуру:
Figure 00000907
Кластерная часть GalNAc3 группы конъюгата GalNAc3-2 (GalNAc3-2a) может быть комбинирована с любым расщепляемым фрагментом с получением различных групп конъюгата. При этом GalNAc3-2a имеет формулу:
Figure 00000908
VIMAD-связанное олигомерное соединение 79b получили по стандартным способам в автоматическом синтезаторе ДНК/РНК (см. Dupouy et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 3623-3627). Фосфорамидитные Соединения 56 и 60 получили так, как описано в способах в Примерах 27 и 28, соответственно. Изображенные фософорамидиты являются иллюстративными, и их не следует считать ограничением, поскольку могут быть применены другие фосфорамидитные строительные блоки, включая, но не ограничиваясь ими, те, которые представлены в данном описании, для получения олигомерного соединения, содержащего фосфодиэфир-связанную группу конъюгата у 5'-конца. Порядок и количество фосфорамидитов, добавляемых к твердой подложке, может быть подобрано для получения олигомерных соединений, описанных в настоящем документе, которые имеют любую заданную последовательность и состав.
Пример 38. Альтернативный способ получения олигомерного соединения 82, содержащего фосфодиэфир-связанный конъюгат GalNAc3-2 у 5'-конца (Способ II)
Figure 00000909
VIMAD-связанное олигомерное соединение 79b получили по стандартным способам в автоматическом синтезаторе ДНК/РНК (см. Dupouy et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45,
3623-3627). GalNAc3-2-кластерный фосфорамидит, Соединение 79, получили по способам, представленным в Примере 35. Альтернативный способ обеспечивает возможность одностадийной установки фосфодиэфир-связанного GalNAc3-2 конъюгата на олигомерное соединение на последней стадии синтеза. Изображенные фософорамидиты являются иллюстративными, и их не следует считать ограничением, поскольку могут быть применены другие фосфорамидитные строительные блоки, включая, но не ограничиваясь ими, те, которые представлены в данном описании, для получения олигомерных соединений, содержащих фосфодиэфирный конъюгат у 5'-конца. Порядок и количество фосфорамидитов, добавляемых к твердой подложке, может быть подобрано для получения олигомерных соединений, описанных в настоящем документе, которые имеют любую заданную последовательность и состав.
Пример 39. Общий способ получения олигомерного соединения 83h, содержащего конъюгат GalNAc3-3 у 5'-конца (GalNAc3-1, модифицированный для 5'-концевого присоединения), на твердой подложке
Figure 00000910

Claims (28)

1. Соединение, имеющее формулу (XXVI):
Figure 00000911
где Т2 представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что линкер содержит амин, амид, сложный эфир, простой эфир, пирролидин, ПЭГ, полиамид или дисульфидную связь.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что линкер не содержит пирролидин.
4. Соединение по любому из пп. 1 или 2, отличающееся тем, что линкер имеет формулу:
Figure 00000912
например, где Т2 имеет формулу:
Figure 00000913
где:
СМ представляет собой расщепляемый фрагмент, а Т3 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение; и/или где Т2 имеет формулу:
Figure 00000914
где:
Т3 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
5. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что Т2 или Т3 представляет собой группу, содержащую олигомерное соединение, и при этом олигомерное соединение представляет собой модифицированный олигонуклеотид; например, где модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов, при этом по меньшей мере один нуклеозид представляет собой модифицированный нуклеозид; например, где модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, выбранный из: 2'-МОЕ нуклеозида, 2'-ОМе нуклеозида, 2'-F нуклеозида, (4'-СН2-O-2') бициклического нуклеозида, (4'-(СН2)2-O-2') бициклического нуклеозида, (4'-С(СН3)Н-O-2') бициклического нуклеозида и морфолино.
6. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид имеет сахарный мотив гэпмера, содержащий:
5'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 5'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 5'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды и при этом 3'-ближайший нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид;
3'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 3'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 3'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды и при этом 5'-ближайший нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и
центральную область между 5'-областью и 3'-областью, состоящую из 5-10 связанных нуклеозидов центральной области, каждый независимо выбран из: модифицированного нуклеозида и немодифицированного дезоксинуклеозида, при этом 5'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид и 3'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеотид; необязательно, где каждый нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; каждый нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид и каждый нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид.
7. Соединение по п. 6, отличающееся тем, что 5'-область состоит из 2-5 связанных нуклеозидов 5'-области; 3'-область состоит из 2-5 связанных нуклеозидов 3'-области и центральная область состоит из 8-10 нуклеозидов центральной области.
8. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну тиофосфатную межнуклеозидную связь; и/или где модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну фосфодиэфирную межнуклеозидную связь; и/или где каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой либо тиофосфатную межнуклеозидную связь, либо фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
9. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид присоединен к остальной части соединения у 5'-конца модифицированного олигонуклеотида или модифицированный олигонуклеотид присоединен к остальной части соединения у 3'-конца модифицированного олигонуклеотида.
10. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид является односпиральным или модифицированный олигонуклеотид является двухспиральным.
11. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.
12. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид активирует путь RISC; или где модифицированный олигонуклеотид представляет собой антисмысловое соединение на основе РНКазы Н; или где модифицированный олигонуклеотид изменяет сплайсинг целевой пре-мРНК.
13. Соединение по любому из пп. 11, 12, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид комплементарен целевой нуклеиновой кислоте, например, где целевая нуклеиновая кислота выбрана из: пре-мРНК, микроРНК или длинной не кодирующей РНК.
14. Соединение по любому из пп. 11, 12, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов, например, где модифицированный олигонуклеотид состоит из 18-22 связанных нуклеозидов, например, где модифицированный олигонуклеотид состоит из 16-20 связанных нуклеозидов.
15. Соединение по любому из пп. 11-14 для применения в способе лечения метаболического расстройства, включающий введение соединения по любому из пп. 11-14 субъекту, нуждающемуся в этом.
16. Соединение по любому из пп. 11-14 для применения в способе лечения сердечно-сосудистого расстройства, включающий введение соединения по любому из пп. 11-14 субъекту, нуждающемуся в этом.
RU2015151199A 2013-05-01 2014-05-01 Сопряженные антисмысловые соединения и их применение RU2697152C2 (ru)

Applications Claiming Priority (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361818442P 2013-05-01 2013-05-01
US61/818,442 2013-05-01
US201361823826P 2013-05-15 2013-05-15
US61/823,826 2013-05-15
US201361843887P 2013-07-08 2013-07-08
US61/843,887 2013-07-08
US201361871673P 2013-08-29 2013-08-29
US61/871,673 2013-08-29
US201361880790P 2013-09-20 2013-09-20
US61/880,790 2013-09-20
US201461976991P 2014-04-08 2014-04-08
US61/976,991 2014-04-08
US201461986867P 2014-04-30 2014-04-30
US61/986,867 2014-04-30
PCT/US2014/036452 WO2014179620A1 (en) 2013-05-01 2014-05-01 Conjugated antisense compounds and their use

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019124314A Division RU2019124314A (ru) 2013-05-01 2014-05-01 Сопряженные антисмысловые соединения и их применение

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2015151199A RU2015151199A (ru) 2017-06-05
RU2015151199A3 RU2015151199A3 (ru) 2018-03-27
RU2697152C2 true RU2697152C2 (ru) 2019-08-12

Family

ID=51843959

Family Applications (8)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015151200A RU2699985C2 (ru) 2013-05-01 2014-05-01 Композиции и способы модулирования экспрессии аполипопротеина (а)
RU2015151204A RU2686080C2 (ru) 2013-05-01 2014-05-01 Композиции и способы
RU2019110030A RU2019110030A (ru) 2013-05-01 2014-05-01 Композиции и способы
RU2015151199A RU2697152C2 (ru) 2013-05-01 2014-05-01 Сопряженные антисмысловые соединения и их применение
RU2015151203A RU2650510C2 (ru) 2013-05-01 2014-05-01 Композиции и способы модулирования экспрессии аполипопротеина c-iii
RU2019124314A RU2019124314A (ru) 2013-05-01 2014-05-01 Сопряженные антисмысловые соединения и их применение
RU2015151202A RU2670614C9 (ru) 2013-05-01 2014-05-01 Композиции и способы модулирования экспрессии hbv и ttr
RU2018112167A RU2018112167A (ru) 2013-05-01 2014-05-01 Композиции и способы модулирования экспрессии аполипопротеина c-iii

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015151200A RU2699985C2 (ru) 2013-05-01 2014-05-01 Композиции и способы модулирования экспрессии аполипопротеина (а)
RU2015151204A RU2686080C2 (ru) 2013-05-01 2014-05-01 Композиции и способы
RU2019110030A RU2019110030A (ru) 2013-05-01 2014-05-01 Композиции и способы

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015151203A RU2650510C2 (ru) 2013-05-01 2014-05-01 Композиции и способы модулирования экспрессии аполипопротеина c-iii
RU2019124314A RU2019124314A (ru) 2013-05-01 2014-05-01 Сопряженные антисмысловые соединения и их применение
RU2015151202A RU2670614C9 (ru) 2013-05-01 2014-05-01 Композиции и способы модулирования экспрессии hbv и ttr
RU2018112167A RU2018112167A (ru) 2013-05-01 2014-05-01 Композиции и способы модулирования экспрессии аполипопротеина c-iii

Country Status (40)

Country Link
US (28) US9127276B2 (ru)
EP (14) EP4529927A3 (ru)
JP (23) JP6769866B2 (ru)
KR (17) KR20230006933A (ru)
CN (13) CN105378085B (ru)
AU (21) AU2014259750B2 (ru)
BR (6) BR112015027321A8 (ru)
CA (5) CA2921514C (ru)
CL (2) CL2015003217A1 (ru)
CR (2) CR20190269A (ru)
CY (2) CY1121879T1 (ru)
DK (4) DK2992098T3 (ru)
DO (3) DOP2015000268A (ru)
EA (2) EA031393B1 (ru)
ES (4) ES2730015T3 (ru)
FI (2) FIC20250028I1 (ru)
FR (2) FR25C1033I1 (ru)
HR (2) HRP20190987T1 (ru)
HU (2) HUE043697T2 (ru)
IL (19) IL296543B2 (ru)
LT (2) LT2992098T (ru)
MA (1) MA60161B1 (ru)
ME (1) ME03390B (ru)
MX (12) MX381034B (ru)
MY (2) MY178929A (ru)
NL (1) NL301341I2 (ru)
NO (2) NO2025037I1 (ru)
NZ (5) NZ753018A (ru)
PE (2) PE20152002A1 (ru)
PH (3) PH12015502493B1 (ru)
PL (2) PL2992009T3 (ru)
PT (3) PT2992009T (ru)
RS (2) RS60796B1 (ru)
RU (8) RU2699985C2 (ru)
SG (5) SG11201508870VA (ru)
SI (2) SI2992009T1 (ru)
SM (1) SMT201900316T1 (ru)
UA (2) UA120287C2 (ru)
WO (5) WO2014179625A1 (ru)
ZA (2) ZA201507218B (ru)

Families Citing this family (523)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20171969T1 (hr) 2008-10-15 2018-04-06 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulacija ekspresije faktora 11
US9394333B2 (en) 2008-12-02 2016-07-19 Wave Life Sciences Japan Method for the synthesis of phosphorus atom modified nucleic acids
MX342945B (es) 2009-07-06 2016-10-18 Ontorii Inc * Profármacos de ácido nucleico novedosos y métodos de uso de los mismos.
DK2620428T3 (da) 2010-09-24 2019-07-01 Wave Life Sciences Ltd Asymmetrisk hjælpegruppe
WO2012068405A2 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of alpha synuclein expression
US9605019B2 (en) 2011-07-19 2017-03-28 Wave Life Sciences Ltd. Methods for the synthesis of functionalized nucleic acids
US10023861B2 (en) * 2011-08-29 2018-07-17 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-conjugate complexes and their use
US10273474B2 (en) 2012-03-30 2019-04-30 Washington University Methods for modulating Tau expression for reducing seizure and modifying a neurodegenerative syndrome
WO2013159108A2 (en) * 2012-04-20 2013-10-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
WO2013177468A2 (en) * 2012-05-24 2013-11-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating apolipoprotein(a) expression
WO2013173789A2 (en) 2012-05-17 2013-11-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide compositions
US9574193B2 (en) 2012-05-17 2017-02-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating apolipoprotein (a) expression
KR20240148947A (ko) 2012-07-13 2024-10-11 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 키랄 제어
SG11201500239VA (en) 2012-07-13 2015-03-30 Wave Life Sciences Japan Asymmetric auxiliary group
SG11201500243WA (en) 2012-07-13 2015-04-29 Shin Nippon Biomedical Lab Ltd Chiral nucleic acid adjuvant
JP6452614B2 (ja) * 2012-11-15 2019-01-16 ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス オリゴヌクレオチドコンジュゲート
DK2951305T3 (en) * 2013-01-30 2018-10-29 Hoffmann La Roche LNA oligonucleotide KULHYDRATKONJUGATER
KR20200123263A (ko) * 2013-02-14 2020-10-28 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 지질단백질 리파제 결핍 (lpld) 모집단에서 아포지질단백질 c-iii (apociii) 발현의 조절
PE20152002A1 (es) 2013-05-01 2016-01-21 Isis Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para modular la expresion de ttr y vhb
SG11201508925WA (en) 2013-05-01 2015-11-27 Regulus Therapeutics Inc Microrna compounds and methods for modulating mir-122
JP6649248B2 (ja) 2013-05-01 2020-02-19 レグルス セラピューティクス インコーポレイテッド 細胞取り込みの向上のための化合物および方法
SG10201908122XA (en) * 2013-06-27 2019-10-30 Roche Innovation Ct Copenhagen As Antisense oligomers and conjugates targeting pcsk9
EP3019200B1 (en) * 2013-07-11 2022-03-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide-ligand conjugates and process for their preparation
JP6617702B2 (ja) 2013-07-15 2019-12-11 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｆｔｙ７２０のアザサイクリック拘束アナログ
TWI772856B (zh) 2013-07-19 2022-08-01 美商百健Ｍａ公司 用於調節τ蛋白表現之組合物
WO2015042447A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Targeted therapeutic nucleosides and their use
TWI669393B (zh) * 2013-10-02 2019-08-21 艾爾妮蘭製藥公司 抑制ｌｅｃｔ２基因表現之組合物及方法
US11162096B2 (en) 2013-10-14 2021-11-02 Ionis Pharmaceuticals, Inc Methods for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript
US9994846B2 (en) 2013-10-25 2018-06-12 Regulus Therapeutics Inc. MicroRNA compounds and methods for modulating miR-21 activity
HK1220724A1 (zh) * 2013-11-14 2017-05-12 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 Apob反义缀合物化合物
JP6482475B2 (ja) * 2014-01-07 2019-03-13 レナセラピューティクス株式会社 アンチセンスオリゴヌクレオチド及び糖誘導体を含む二本鎖オリゴヌクレオチド
WO2015108047A1 (ja) 2014-01-15 2015-07-23 株式会社新日本科学 免疫誘導活性を有するキラル核酸アジュバンド及び免疫誘導活性剤
EP3095460A4 (en) 2014-01-15 2017-08-23 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having anti-allergic activity, and anti-allergic agent
WO2015108048A1 (ja) 2014-01-15 2015-07-23 株式会社新日本科学 抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤
ES2917473T3 (es) 2014-01-16 2022-07-08 Wave Life Sciences Ltd Diseño quiral
KR102592370B1 (ko) 2014-02-11 2023-10-25 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 케토헥소키나제(ＫＨＫ) ｉＲＮＡ 조성물 및 그의 사용 방법
US10006027B2 (en) 2014-03-19 2018-06-26 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating Ataxin 2 expression
EP3119888B1 (en) 2014-03-19 2021-07-28 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating ataxin 2 expression
SI3757214T1 (sl) 2014-04-01 2022-08-31 Biogen Ma Inc. Sestave za moduliranje izražanja SOD-1
ES2844593T3 (es) * 2014-05-01 2021-07-22 Ionis Pharmaceuticals Inc Composiciones y procedimientos para modular la expresión de la angiopoyetina de tipo 3
HUE052709T2 (hu) 2014-05-01 2021-05-28 Ionis Pharmaceuticals Inc Módosított antiszensz oligonukleotidok konjugátumai és azok alkalmazása PKK expressziójának módosítására
EP3137115B1 (en) * 2014-05-01 2020-10-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Method for synthesis of reactive conjugate clusters
ES2812099T3 (es) 2014-05-01 2021-03-16 Ionis Pharmaceuticals Inc Composiciones y métodos para modular la expresión del receptor de la hormona del crecimiento
RS59182B1 (sr) * 2014-05-01 2019-10-31 Ionis Pharmaceuticals Inc Kompozicije i postupci za modulaciju ekspresije faktora b komplementa
GB201408623D0 (en) * 2014-05-15 2014-07-02 Santaris Pharma As Oligomers and oligomer conjugates
MX382901B (es) 2014-05-22 2025-03-13 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones de angiotensinogeno (agt) arni y métodos de uso de las mismas.
GB201410693D0 (en) 2014-06-16 2014-07-30 Univ Southampton Splicing modulation
BR112017001931A2 (pt) 2014-08-07 2017-11-28 Regulus Therapeutics Inc direcionamento de micrornas para distúrbios metabólicos
US10436802B2 (en) 2014-09-12 2019-10-08 Biogen Ma Inc. Methods for treating spinal muscular atrophy
AU2015327836B2 (en) 2014-10-03 2021-07-01 Cold Spring Harbor Laboratory Targeted augmentation of nuclear gene output
CN106795200B (zh) 2014-10-10 2020-06-19 豪夫迈·罗氏有限公司 Galnac亚磷酰胺、其核酸缀合物及其用途
EP3207138B1 (en) * 2014-10-17 2020-07-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting aminolevulinic acid synthase-1 (alas1) and uses thereof
JOP20200092A1 (ar) 2014-11-10 2017-06-16 Alnylam Pharmaceuticals Inc تركيبات iRNA لفيروس الكبد B (HBV) وطرق لاستخدامها
CN107250362B (zh) * 2014-11-17 2021-10-22 阿尔尼拉姆医药品有限公司 载脂蛋白C3(APOC3)iRNA组合物及其使用方法
US20170369872A1 (en) 2014-12-18 2017-12-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Reversir tm compounds
US10793855B2 (en) 2015-01-06 2020-10-06 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript
WO2016115490A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of dux4
JP2018510621A (ja) 2015-02-13 2018-04-19 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有３（ＰＮＰＬＡ３）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
US10731154B2 (en) 2015-02-15 2020-08-04 Arcturus Therapeutics, Inc. Acyl-amino-LNA and/or hydrocarbyl-amino-LNA oligonucleotides
US11129844B2 (en) 2015-03-03 2021-09-28 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating MECP2 expression
WO2016161388A1 (en) 2015-04-03 2016-10-06 University Of Massachusetts Fully stabilized asymmetric sirna
WO2016161429A1 (en) 2015-04-03 2016-10-06 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating tmprss6 expression
WO2016164746A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the lect2 gene
WO2016167780A1 (en) 2015-04-16 2016-10-20 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating expression of c9orf72 antisense transcript
WO2016172734A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 California Institute Of Technology Reactivation of x chromosome genes
WO2016205323A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotde agents targeting hydroxyacid oxidase (glycolate oxidase, hao1) and methods of use thereof
WO2016209862A1 (en) 2015-06-23 2016-12-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Glucokinase (gck) irna compositions and methods of use thereof
US11414657B2 (en) 2015-06-29 2022-08-16 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modified CRISPR RNA and modified single CRISPR RNA and uses thereof
MY192997A (en) 2015-07-10 2022-09-20 Ionis Pharmaceuticals Inc Modulators of diacyglycerol acyltransferase 2 (dgat2)
WO2017011286A1 (en) 2015-07-10 2017-01-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Insulin-like growth factor binding protein, acid labile subunit (igfals) and insulin-like growth factor 1 (igf-1) irna compositions and methods of use thereof
US20180193471A1 (en) * 2015-07-16 2018-07-12 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. ß2GPI GENE EXPRESSION-SUPPRESSING NUCLEIC ACID CONJUGATE
CN108025089A (zh) 2015-07-22 2018-05-11 波涛生命科学有限公司 寡核苷酸组合物及其方法
CN107709342B (zh) 2015-08-06 2021-09-03 豪夫迈·罗氏有限公司 制备乙酰半乳糖胺酸衍生物的方法
CN105111119B (zh) * 2015-08-14 2017-04-12 天津小新医药科技有限公司 一类卤代苯l‑薄荷醇类p2y12受体拮抗剂及其用途
CN105111118B (zh) * 2015-08-14 2017-04-12 天津小新医药科技有限公司 L‑薄荷醇类p2y12受体拮抗剂、制备方法及其用途
EP3334499A4 (en) 2015-08-14 2019-04-17 University of Massachusetts BIOACTIVE CONJUGATES FOR THE RELEASE OF OLIGONUCLEOTIDES
DK3341479T3 (da) 2015-08-24 2020-02-24 Roche Innovation Ct Copenhagen As LNA-G-Proces
SG10202007937SA (en) 2015-09-02 2020-09-29 Alnylam Pharmaceuticals Inc PROGRAMMED CELL DEATH 1 LIGAND 1 (PD-L1) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
CN108366990B (zh) 2015-09-24 2021-09-03 加利福尼亚大学董事会 合成的鞘脂类分子、药物、它们的合成方法及治疗方法
SG10201913209WA (en) 2015-09-24 2020-02-27 Ionis Pharmaceuticals Inc Modulators of kras expression
US11116843B2 (en) 2015-09-25 2021-09-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated antisense compounds and their use
US10533175B2 (en) 2015-09-25 2020-01-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating Ataxin 3 expression
US20180273948A1 (en) * 2015-09-25 2018-09-27 Tarveda Therapeutics, Inc. RNAi CONJUGATES, PARTICLES AND FORMULATIONS THEREOF
US20210052631A1 (en) * 2015-09-25 2021-02-25 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated antisense compounds and their use
JOP20210043A1 (ar) * 2015-10-01 2017-06-16 Arrowhead Pharmaceuticals Inc تراكيب وأساليب لتثبيط تعبير جيني للـ lpa
EP3355932B1 (en) 2015-10-02 2023-04-12 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotide conjugation process
JP2018530325A (ja) 2015-10-08 2018-10-18 アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッドＩｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． アンジオテンシノーゲンの発現を調節するための化合物及び方法
CN108603230A (zh) 2015-10-09 2018-09-28 南安普敦大学 基因表达的调节与蛋白质表达失调的筛选
WO2017067970A1 (en) 2015-10-22 2017-04-27 Roche Innovation Center Copenhagen A/S In vitro toxicity screening assay
WO2017068087A1 (en) 2015-10-22 2017-04-27 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotide detection method
KR20250078597A (ko) 2015-11-06 2025-06-02 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 아포리포프로테인 (a) 발현 조정
HRP20241087T1 (hr) 2015-11-06 2024-11-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Konjugirani protusmisleni spojevi za upotrebu u terapiji
AR106683A1 (es) * 2015-11-16 2018-02-07 Hoffmann La Roche FOSFORAMIDITA DE AGRUPACIÓN DE GalNAc
WO2017096395A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating breast cancer
US11096956B2 (en) 2015-12-14 2021-08-24 Stoke Therapeutics, Inc. Antisense oligomers and uses thereof
EP3390636B1 (en) 2015-12-14 2021-05-19 Cold Spring Harbor Laboratory Antisense oligomers for treatment of dravet syndrome
WO2017117496A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing ataxin-2 expression
AU2017205462A1 (en) 2016-01-05 2018-06-07 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing LRRK2 expression
EP3402900A1 (en) 2016-01-12 2018-11-21 Interleukin Genetics, Inc. Methods for predicting response to treatment
MX2018009090A (es) 2016-01-26 2019-03-28 Nissan Chemical Corp Oligonucleótido de cadena simple.
WO2017131236A1 (ja) * 2016-01-29 2017-08-03 協和発酵キリン株式会社 核酸複合体
US10478503B2 (en) * 2016-01-31 2019-11-19 University Of Massachusetts Branched oligonucleotides
MX2018009854A (es) 2016-03-07 2018-11-09 Arrowhead Pharmaceuticals Inc Ligandos dirigidos para compuestos terapeuticos.
CA3013797A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for inhibiting pmp22 expression
TWI840950B (zh) 2016-03-14 2024-05-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 用於降低pd-l1表現之寡核苷酸
US10961271B2 (en) 2016-03-16 2021-03-30 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods of modulating KEAP1
WO2017161168A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of dyrk1b expression
EP3228326A1 (en) 2016-04-05 2017-10-11 Silence Therapeutics GmbH Nucleic acid linked to a trivalent glycoconjugate
MA45478A (fr) * 2016-04-11 2019-02-20 Arbutus Biopharma Corp Compositions de conjugués d'acides nucléiques ciblés
US20190142856A1 (en) 2016-04-13 2019-05-16 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing c9orf72 expression
CN109153697A (zh) 2016-04-14 2019-01-04 豪夫迈·罗氏有限公司 三苯甲基-单-GalNAc化合物及其用途
MA45295A (fr) 2016-04-19 2019-02-27 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composition d'arni de protéine de liaison de lipoprotéines haute densité (hdlbp/vigiline) et procédés pour les utiliser
US11390867B2 (en) 2016-04-29 2022-07-19 Nanyang Technological University G-quadruplex-containing antisense oligonucleotides
CN109477108A (zh) 2016-05-04 2019-03-15 波涛生命科学有限公司 寡核苷酸组合物和其方法
IL299516A (en) 2016-05-06 2023-02-01 Astrazeneca Ab Oligonucleotides conjugated to the GLP-1 receptor ligand complex and their uses
US11479818B2 (en) 2016-06-17 2022-10-25 Hoffmann-La Roche Inc. In vitro nephrotoxicity screening assay
EP3472346B1 (en) 2016-06-17 2023-01-18 F. Hoffmann-La Roche AG Papd5 and papd7 inhibitors for treating a hepatitis b infection
WO2017216340A1 (en) 2016-06-17 2017-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag In vitro nephrotoxicity screening assay
CA3023514A1 (en) 2016-06-17 2017-12-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of gys1 expression
CN109477103A (zh) 2016-06-22 2019-03-15 ProQR治疗上市公司Ⅱ 单链rna-编辑寡核苷酸
WO2018004004A1 (ja) * 2016-06-30 2018-01-04 協和発酵キリン株式会社 核酸複合体
US11253601B2 (en) 2016-07-11 2022-02-22 Translate Bio Ma, Inc. Nucleic acid conjugates and uses thereof
WO2018013999A1 (en) 2016-07-15 2018-01-18 Am Chemicals Llc Non-nucleosidic solid supports and phosphoramidite building blocks for oligonucleotide synthesis
IL264216B2 (en) 2016-07-15 2024-04-01 Ionis Pharmaceuticals Inc Compounds and methods for modulation of smn2
WO2018031933A2 (en) 2016-08-12 2018-02-15 University Of Massachusetts Conjugated oligonucleotides
EP3500581A4 (en) 2016-08-17 2021-10-06 Solstice Biologics, Ltd. POLYNUCLEOTIDE CONSTRUCTS
EP3507366B1 (en) 2016-09-01 2020-10-07 ProQR Therapeutics II B.V. Chemically modified single-stranded rna-editing oligonucleotides
CN116832169A (zh) 2016-09-02 2023-10-03 箭头药业股份有限公司 靶向配体
WO2018057837A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Gene therapy and targeted delivery of conjugated compounds
JOP20190065A1 (ar) 2016-09-29 2019-03-28 Ionis Pharmaceuticals Inc مركبات وطرق لتقليل التعبير عن tau
KR20190065341A (ko) 2016-10-06 2019-06-11 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 올리고머 화합물들의 접합 방법
WO2018081661A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 California Institute Of Technology Hdac inhibitor compositions for reactivation of the x chromosome
JOP20190104A1 (ar) 2016-11-10 2019-05-07 Ionis Pharmaceuticals Inc مركبات وطرق لتقليل التعبير عن atxn3
JP2019533472A (ja) * 2016-11-11 2019-11-21 ヤンセン バイオファーマ インク． Ｈｂｖ ｃｃｃｄｎａのオリゴヌクレオチド標的化戦略
TW202313978A (zh) 2016-11-23 2023-04-01 美商阿尼拉製藥公司 絲胺酸蛋白酶抑制因子Ａ１ ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
WO2018102397A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 PureTech Health LLC Exosomes for delivery of therapeutic agents
WO2018102745A1 (en) 2016-12-02 2018-06-07 Cold Spring Harbor Laboratory Modulation of lnc05 expression
EP3556402A4 (en) * 2016-12-13 2020-08-05 AM Sciences Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF HEPATITIS B
SG10201913552UA (en) 2016-12-16 2020-03-30 Alnylam Pharmaceuticals Inc Methods for treating or preventing ttr-associated diseases using transthyretin (ttr) irna compositions
CN108239644B (zh) * 2016-12-23 2021-05-28 苏州瑞博生物技术股份有限公司 一种小干扰核酸和药物组合物及其用途
US10329620B2 (en) 2017-01-12 2019-06-25 Cardioforecast Ltd. Methods and kits for treating cardiovascular disease
WO2018130584A1 (en) 2017-01-13 2018-07-19 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides for modulating nfkb2 expression
US20190338286A1 (en) 2017-01-13 2019-11-07 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides for modulating rel expression
WO2018130585A1 (en) 2017-01-13 2018-07-19 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides for modulating relb expression
WO2018130583A1 (en) 2017-01-13 2018-07-19 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides for modulating nfkb1 expression
EP3568477A1 (en) 2017-01-13 2019-11-20 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides for modulating rela expression
TWI830693B (zh) 2017-02-06 2024-02-01 日商日產化學工業股份有限公司 單股寡核苷酸
US11180756B2 (en) * 2017-03-09 2021-11-23 Ionis Pharmaceuticals Morpholino modified oligomeric compounds
CN110536964A (zh) 2017-03-10 2019-12-03 国立研究开发法人国立成育医疗研究中心 反义寡核苷酸和糖原贮积病Ia型预防或治疗用组合物
JOP20190215A1 (ar) 2017-03-24 2019-09-19 Ionis Pharmaceuticals Inc مُعدّلات التعبير الوراثي عن pcsk9
RS63836B1 (sr) 2017-04-05 2023-01-31 Silence Therapeutics Gmbh Proizvodi i sastavi
EP3385272A1 (en) 2017-04-05 2018-10-10 Silence Therapeutics GmbH Further novel oligonucleotide-ligand conjugates
MA52546A (fr) 2017-04-11 2020-02-19 Arbutus Biopharma Corp Compositions ciblées
CN118384268A (zh) 2017-04-18 2024-07-26 阿尔尼拉姆医药品有限公司 具有乙肝病毒（hbv）感染的受试者的治疗方法
WO2018215049A1 (en) 2017-05-23 2018-11-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for galnac oligonucleotide conjugates
JP6952366B2 (ja) * 2017-05-26 2021-10-20 国立研究開発法人国立循環器病研究センター Ｐｃｓｋ９を標的としたアンチセンス核酸
CN120330183A (zh) * 2017-06-02 2025-07-18 波涛生命科学有限公司 寡核苷酸组合物及其使用方法
WO2018223056A1 (en) * 2017-06-02 2018-12-06 Wave Life Sciences Ltd. Oligonucleotide compositions and methods of use thereof
WO2018226788A1 (en) * 2017-06-07 2018-12-13 University Of Massachusetts Anti-adam33 oligonucleotides and related methods
CN110799647A (zh) 2017-06-23 2020-02-14 马萨诸塞大学 双尾自递送sirna及相关的方法
EP3645546A4 (en) 2017-06-30 2021-12-01 Solstice Biologics, Ltd. CHIRAL PHOSPHORAMIDITIS AUXILIARIES AND THEIR METHODS OF USE
JP7277432B2 (ja) 2017-07-13 2023-05-19 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨＡ）ｉＲＮＡ組成物及びその使用方法
AU2018307294B2 (en) 2017-07-26 2025-04-17 Nissan Chemical Corporation Single-stranded oligonucleotide
TW201909925A (zh) * 2017-08-02 2019-03-16 日商協和醱酵麒麟有限公司 核酸複合體
TW201920668A (zh) * 2017-08-02 2019-06-01 日商協和醱酵麒麟有限公司 核酸複合體
WO2019030313A2 (en) 2017-08-11 2019-02-14 Roche Innovation Center Copenhagen A/S OLIGONUCLEOTIDES FOR MODULATION OF UBE3C EXPRESSION
JP2020531450A (ja) 2017-08-17 2020-11-05 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 調整性ｒｅｖｅｒｓｉｒ（商標）化合物
EP3668984A4 (en) 2017-08-18 2021-09-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. MODULATION OF THE NOTCH SIGNALING PATH FOR THE TREATMENT OF RESPIRATORY DISORDERS
WO2019038228A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Roche Innovation Center Copenhagen A/S OLIGONUCLEOTIDES FOR MODULATION OF TOM1 EXPRESSION
EP3673080B1 (en) 2017-08-25 2023-10-18 Stoke Therapeutics, Inc. Antisense oligomers for treatment of conditions and diseases
WO2019051173A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc. MODULATORS OF SMAD7 EXPRESSION
CN111527207B (zh) 2017-09-14 2024-04-26 詹森生物制药有限公司 GalNAc衍生物
MX2020003608A (es) 2017-09-29 2020-09-25 Intellia Therapeutics Inc Composiciones y métodos para la edición del gen ttr y el tratamiento de la amiloidosis attr.
ES2962277T3 (es) 2017-09-29 2024-03-18 Regeneron Pharma Roedores que comprenden un locus Ttr humanizado y métodos de uso
EP3694995A1 (en) 2017-10-13 2020-08-19 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Methods for identifying improved stereodefined phosphorothioate oligonucleotide variants of antisense oligonucleotides utilising sub-libraries of partially stereodefined oligonucleotides
TW202424191A (zh) 2017-10-16 2024-06-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 用於降低PAPD5及PAPD7 mRNA以治療B型肝炎感染之核酸分子
SG11202002940QA (en) 2017-11-01 2020-04-29 Alnylam Pharmaceuticals Inc Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof
TWI809004B (zh) 2017-11-09 2023-07-21 美商Ionis製藥公司 用於降低snca表現之化合物及方法
US20200385719A1 (en) 2017-11-16 2020-12-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Kisspeptin 1 (kiss1) irna compositions and methods of use thereof
WO2019100039A1 (en) 2017-11-20 2019-05-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serum amyloid p component (apcs) irna compositions and methods of use thereof
US11414661B2 (en) 2017-12-01 2022-08-16 Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. Nucleic acid, composition and conjugate containing nucleic acid, preparation method therefor and use thereof
WO2019105403A1 (zh) * 2017-12-01 2019-06-06 苏州瑞博生物技术有限公司 一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途
WO2019105404A1 (zh) * 2017-12-01 2019-06-06 苏州瑞博生物技术有限公司 一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途
JP7273417B2 (ja) 2017-12-01 2023-05-15 スーチョウ リボ ライフ サイエンス カンパニー、リミテッド 核酸、当該核酸を含む組成物および複合体ならびに調製方法と使用
WO2019105418A1 (zh) * 2017-12-01 2019-06-06 苏州瑞博生物技术有限公司 双链寡核苷酸、含双链寡核苷酸的组合物与缀合物及制备方法和用途
WO2019105419A1 (zh) * 2017-12-01 2019-06-06 苏州瑞博生物技术有限公司 一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途
KR20250107294A (ko) 2017-12-01 2025-07-11 쑤저우 리보 라이프 사이언스 컴퍼니, 리미티드 핵산, 이를 포함하는 조성물과 컨쥬게이트, 및 그의 제조 방법과 용도
CN111344408A (zh) 2017-12-11 2020-06-26 哥本哈根罗氏创新中心 用于调控fndc3b表达的寡核苷酸
WO2019115417A2 (en) 2017-12-12 2019-06-20 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotides for modulating rb1 expression
WO2019118916A1 (en) 2017-12-14 2019-06-20 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated antisense compounds and their use
BR112020012088A2 (pt) 2017-12-18 2020-11-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. composições de irna do grupo de elevada mobilidade box-1 (hmgb1) e métodos de uso dos mesmos
WO2019126641A2 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of frataxin expression
CN118980816A (zh) 2017-12-21 2024-11-19 豪夫迈·罗氏有限公司 Htra1 rna拮抗剂的伴随诊断
KR20200104302A (ko) 2017-12-22 2020-09-03 로슈 이노베이션 센터 코펜하겐 에이/에스 신규 티오포스포르아미다이트
KR20200104347A (ko) 2017-12-22 2020-09-03 로슈 이노베이션 센터 코펜하겐 에이/에스 포스포로디티오에이트 인터뉴클레오시드 연결을 포함하는 갭머 올리고뉴클레오티드
US20200339982A1 (en) 2017-12-22 2020-10-29 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotides comprising a phosphorodithioate internucleoside linkage
CN109957566B (zh) * 2017-12-26 2023-08-25 广州市锐博生物科技有限公司 修饰的寡核苷酸和可用于合成修饰的寡核苷酸的化合物
JP7011080B2 (ja) * 2017-12-26 2022-02-10 クワンチョウ リボバイオ カンパニー リミテッド 修飾オリゴヌクレオチドおよび修飾オリゴヌクレオチドの合成に使用可能な化合物
DK3732185T3 (da) * 2017-12-29 2025-03-31 Suzhou Ribo Life Science Co Ltd Konjugater og fremstilling og anvendelse heraf
WO2019137883A1 (en) 2018-01-10 2019-07-18 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotides for modulating pias4 expression
US12178855B2 (en) 2018-01-10 2024-12-31 Translate Bio Ma, Inc. Compositions and methods for facilitating delivery of synthetic nucleic acids to cells
EA202091693A1 (ru) 2018-01-12 2021-04-14 Бристол-Маерс Сквибб Компани Антисмысловые олигонуклеотиды, целенаправленно воздействующие на альфа-синуклеин, и их применения
MX2020007433A (es) 2018-01-12 2020-09-14 Bristol Myers Squibb Co Oligonucleotidos antisentido que actuan sobre alfa-sinucleina, y usos de estos.
JP2021510295A (ja) 2018-01-12 2021-04-22 ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス Ｇｓｋ３ｂ発現を調節するためのオリゴヌクレオチド
KR20200109338A (ko) 2018-01-12 2020-09-22 로슈 이노베이션 센터 코펜하겐 에이/에스 알파-시누클레인 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 이의 용도
MX2020007369A (es) 2018-01-15 2020-10-28 Ionis Pharmaceuticals Inc Moduladores de la expresion de dnm2.
US20210095276A1 (en) 2018-01-17 2021-04-01 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotides for modulating erc1 expression
US20210095277A1 (en) 2018-01-18 2021-04-01 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides targeting srebp1
WO2019145386A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotides for modulating csnk1d expression
AU2019218987B2 (en) 2018-02-12 2025-04-24 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modified compounds and uses thereof
EP3752614A4 (en) 2018-02-14 2021-11-10 Deep Genomics Incorporated OLIGONUCLEOTIDE THERAPY FOR WILSON'S DISEASE
BR112020016347A2 (pt) 2018-02-21 2021-01-12 Bristol-Myers Squibb Company Oligonucleotídeos antisense de camk2d e seus usos
EP3759127A4 (en) 2018-03-02 2022-03-30 Ionis Pharmaceuticals, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATING AMYLOID BETA PRECURSOR PROTEIN
TWI840345B (zh) 2018-03-02 2024-05-01 美商Ionis製藥公司 Irf4表現之調節劑
CN111511915A (zh) 2018-03-09 2020-08-07 第一三共株式会社 糖原病Ia型治疗药
US11661601B2 (en) 2018-03-22 2023-05-30 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating FMR1 expression
SG11202009680XA (en) 2018-04-05 2020-10-29 Hoffmann La Roche Use of fubp1 inhibitors for treating hepatitis b virus infection
PE20201349A1 (es) 2018-04-11 2020-11-30 Ionis Pharmaceuticals Inc Moduladores de la expresion de ezh2
BR112020020670A2 (pt) 2018-04-12 2021-03-02 Wave Life Sciences Ltd. composição de oligonucleotídeo, composição farmacêutica, método para alterar o splicing de uma transcrição alvo, método para tratar distrofia muscular, método para preparar um oligonucleotídeo ou uma composição de oligonucleotídeo do mesmo e oligonucleotídeo
EP3788065B1 (en) 2018-04-30 2025-08-27 The Children's Hospital Of Philadelphia Improving anemias by combining agents
JP2021523227A (ja) 2018-05-04 2021-09-02 ストーク セラピューティクス，インク． コレステリルエステル蓄積症の処置のための方法及び組成物
US20210269851A1 (en) 2018-05-07 2021-09-02 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Massively parallel discovery methods for oligonucleotide therapeutics
JP7279081B2 (ja) 2018-05-08 2023-05-22 レグルス セラピューティクス インコーポレイテッド Ｍｉｒ－１２２を調節するためのマイクロｒｎａ化合物及び方法
WO2019217708A1 (en) 2018-05-09 2019-11-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for reducing atxn3 expression
SG11202010012PA (en) 2018-05-09 2020-11-27 Ionis Pharmaceuticals Inc Compounds and methods for reducing fxi expression
TWI844541B (zh) 2018-05-11 2024-06-11 新加坡商波濤生命科學有限公司 寡核苷酸組成物及其使用方法
TWI851574B (zh) 2018-05-14 2024-08-11 美商阿尼拉製藥公司 血管收縮素原（ＡＧＴ）ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
GB201808146D0 (en) 2018-05-18 2018-07-11 Proqr Therapeutics Ii Bv Stereospecific Linkages in RNA Editing Oligonucleotides
AU2019287635B2 (en) 2018-06-14 2026-02-12 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for increasing STMN2 expression
TWI833770B (zh) 2018-06-27 2024-03-01 美商Ionis製藥公司 用於減少 lrrk2 表現之化合物及方法
PE20220013A1 (es) 2018-07-03 2022-01-11 Hoffmann La Roche Oligonucleotidos para modular la expresion de tau
WO2020007826A1 (en) 2018-07-05 2020-01-09 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides targeting mbtps1
WO2020011745A2 (en) 2018-07-11 2020-01-16 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides targeting cers6
WO2020011744A2 (en) 2018-07-11 2020-01-16 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides targeting cers5
BR112021000538A2 (pt) 2018-07-13 2021-04-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Oligonucleotídeos para modular a expressão de rtel1
WO2020018558A1 (en) 2018-07-17 2020-01-23 Aronora, Inc. Methods for safely reducing thrombopoietin
CA3106986A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for reducing atxn2 expression
AU2019313527A1 (en) 2018-07-31 2021-02-11 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotides comprising a phosphorotrithioate internucleoside linkage
MX2020013270A (es) 2018-07-31 2021-02-18 Roche Innovation Ct Copenhagen As Oligonucleotidos que comprenden enlace internucleosidico de fosforotritioato.
US20210292768A1 (en) 2018-08-08 2021-09-23 Arcturus Therapeutics, Inc. Compositions and agents against nonalcoholic steatohepatitis
AU2019316640B2 (en) 2018-08-10 2026-03-12 University Of Massachusetts Modified oligonucleotides targeting SNPs
MX2021001056A (es) 2018-08-13 2021-04-12 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones de agente de acido ribonucleico bicatenario (arnbc) de virus de la hepatitis b (vhb) y metodos de uso de las mismas.
EP3842534A4 (en) 2018-08-21 2022-07-06 Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. NUCLEIC ACID, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND CONJUGATE WITH NUCLEIC ACID AND THEIR USE
EP3840759A4 (en) 2018-08-23 2022-06-01 University Of Massachusetts O-METHYL RICH FULLY STABILIZED OLIGONUCLEOTIDES
CN113728102A (zh) 2018-08-28 2021-11-30 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 使用剪接调节化合物进行新抗原工程化
US20210332367A1 (en) 2018-09-18 2021-10-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. KETOHEXOKINASE (KHK) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
TWI869213B (zh) 2018-09-19 2025-01-01 美商Ionis製藥公司 Pnpla3表現之調節劑
WO2020063198A1 (zh) 2018-09-30 2020-04-02 苏州瑞博生物技术有限公司 一种siRNA缀合物及其制备方法和用途
CN113383076B (zh) * 2018-10-18 2025-11-18 普罗吉尼斯私人有限公司 用于ptp1b相关病症的反义疗法
US10913951B2 (en) 2018-10-31 2021-02-09 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Silencing of HNF4A-P2 isoforms with siRNA to improve hepatocyte function in liver failure
CA3111382A1 (en) 2018-11-09 2020-05-14 Novartis Ag Method for reducing the risk of a cardiovascular event with conjugated antisense compounds targeting apo(a)
TW202028222A (zh) 2018-11-14 2020-08-01 美商Ionis製藥公司 Foxp3表現之調節劑
AU2019380940A1 (en) 2018-11-15 2021-06-03 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of IRF5 expression
EP3884053A4 (en) 2018-11-21 2023-02-01 Ionis Pharmaceuticals, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR REDUCING PRION EXPRESSION
CN113166760A (zh) 2018-11-23 2021-07-23 赛诺菲 用于抑制angptl8的新型rna组合物和方法
AU2019390097A1 (en) 2018-11-30 2021-07-15 Kyowa Kirin Co., Ltd. Nucleic acid conjugate
EP3894559A4 (en) 2018-12-03 2023-04-05 Triplet Therapeutics, Inc. METHODS OF TREATMENT OF TRINUCLEOTIDE REPEAT EXPANSION DISORDERS RELATED TO MLH3 ACTIVITY
EP3898977A1 (en) 2018-12-20 2021-10-27 Praxis Precision Medicines, Inc. Compositions and methods for the treatment of kcnt1 related disorders
SG11202106378VA (en) 2018-12-21 2021-07-29 Ionis Pharmaceuticals Inc Modulators of hsd17b13 expression
JP7507495B2 (ja) * 2018-12-28 2024-06-28 スーチョウ リボ ライフ サイエンス カンパニー、リミテッド 核酸、当該核酸を含む組成物及び複合体ならびに調製方法と使用
GB201821269D0 (en) 2018-12-28 2019-02-13 Nippon Shinyaku Co Ltd Myostatin signal inhibitor
CN111377985B (zh) * 2018-12-29 2023-11-10 苏州瑞博生物技术股份有限公司 化合物和缀合物及其制备方法和用途
AU2020207935A1 (en) 2019-01-18 2021-08-26 University Of Massachusetts Dynamic pharmacokinetic-modifying anchors
CN113330117B (zh) * 2019-01-18 2024-05-28 苏州瑞博生物技术股份有限公司 一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途
TW202214854A (zh) 2019-01-31 2022-04-16 美商Ionis製藥公司 Yap1表現之調節劑
CN113490742A (zh) 2019-02-20 2021-10-08 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 膦酰基乙酸酯缺口聚物寡核苷酸
BR112021016354A2 (pt) 2019-02-20 2021-10-19 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Composto, processo para a fabricação de um composto de fórmula, uso de um composto e invenção
CN109799330B (zh) * 2019-02-22 2021-03-02 华中科技大学同济医学院附属同济医院 神经氨酸及神经氨酸酶抑制剂在慢性心力衰竭中的应用
EP3931348B1 (en) 2019-02-26 2023-08-09 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotide formulation method
MX2021010152A (es) 2019-02-27 2021-09-14 Ionis Pharmaceuticals Inc Moduladores de la expresion de malat1.
CN113748209A (zh) 2019-02-27 2021-12-03 斯托克制药公司 用于治疗病况和疾病的反义寡聚体
CA3128577A1 (en) * 2019-02-28 2020-09-03 Jovanka BOGOJESKI Ligand clusters and methods of their use and preparation
JP2022527569A (ja) * 2019-03-21 2022-06-02 ミトセラピューティクス・エルエルシー 治療剤の標的化送達のための多価リガンドクラスター
MD3947684T2 (ro) 2019-03-29 2025-10-31 Ionis Pharmaceuticals Inc Compuși și metode pentru modularea UBE3A-ATS
US20220177894A1 (en) 2019-04-02 2022-06-09 Proqr Therapeutics Ii B.V. Antisense oligonucleotides for immunotherapy
KR20210149107A (ko) 2019-04-03 2021-12-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Angptl2 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 그의 용도
US20220251128A1 (en) * 2019-05-17 2022-08-11 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of oligomeric compounds comprising phosphorothioate diester and phosphodiester linkages
CA3139195A1 (en) 2019-05-22 2020-11-26 Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. Nucleic acid, pharmaceutical composition, conjugate, preparation method, and use
TWI863999B (zh) 2019-05-22 2024-12-01 大陸商蘇州瑞博生物技術股份有限公司 ｓｉＲＮＡ綴合物、其用途及使用其之方法
EP3974530A4 (en) 2019-05-22 2023-07-12 Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. NUCLEIC ACID, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, CONJUGATE, METHOD OF MANUFACTURE AND USE
WO2020233680A1 (zh) 2019-05-22 2020-11-26 苏州瑞博生物技术股份有限公司 核酸、药物组合物与缀合物及制备方法和用途
WO2020238763A1 (zh) 2019-05-24 2020-12-03 苏州瑞博生物技术股份有限公司 核酸、药物组合物与缀合物及制备方法和用途
JP7614650B2 (ja) 2019-05-24 2025-01-16 スーチョウ リボ ライフ サイエンス カンパニー、リミテッド 核酸、薬物組成物及び複合体並びに調製方法と使用
JP7610849B2 (ja) 2019-05-24 2025-01-09 スーチョウ リボ ライフ サイエンス カンパニー、リミテッド 核酸、薬物組成物及び複合体ならびに調製方法と使用
US20220243203A1 (en) 2019-05-28 2022-08-04 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for reducing fus expression
US11466274B2 (en) 2019-05-31 2022-10-11 Aligos Therapeutics, Inc. Modified gapmer oligonucleotides and methods of use
EP3801011A1 (en) 2019-06-04 2021-04-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals comprising a humanized ttr locus with a beta-slip mutation and methods of use
AU2020301419B2 (en) 2019-06-25 2026-03-19 Amgen Inc. Purification methods for carbohydrate-linked oligonucleotides
EP4660307A2 (en) 2019-07-26 2025-12-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating gfap
WO2021022109A1 (en) 2019-08-01 2021-02-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. SERPIN FAMILY F MEMBER 2 (SERPINF2) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2021022108A2 (en) 2019-08-01 2021-02-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. CARBOXYPEPTIDASE B2 (CPB2) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
KR20220047989A (ko) 2019-08-09 2022-04-19 유니버시티 오브 매사추세츠 Snp를 표적화하는 화학적으로 변형된 올리고뉴클레오타이드
WO2021030522A1 (en) 2019-08-13 2021-02-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. SMALL RIBOSOMAL PROTEIN SUBUNIT 25 (RPS25) iRNA AGENT COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2021030778A1 (en) * 2019-08-15 2021-02-18 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Linkage modified oligomeric compounds and uses thereof
US20220290156A1 (en) 2019-08-27 2022-09-15 Sanofi Compositions and methods for inhibiting pcsk9
US20230076803A1 (en) 2019-08-29 2023-03-09 Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. Compound and drug conjugate, and preparation method and use thereof
WO2021041884A1 (en) 2019-08-30 2021-03-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Neurofilament light chain (nfl) as a biomarker for transthyretin amyloidosis polyneuropathy
JP7672394B2 (ja) 2019-09-03 2025-05-07 アークトゥラス・セラピューティクス・インコーポレイテッド 治療的に活性な複合体のアシアロ糖タンパク質受容体媒介送達
CA3126070A1 (en) 2019-09-03 2021-03-11 Sovargen Co., Ltd. Composition for diagnosing or treating conditions associated with increased elf4e activity comprising elf4e inhibitor
KR20220061972A (ko) * 2019-09-10 2022-05-13 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 간장 송달용 GalNAc-올리고뉴클레오티드 콘주게이트 및 제조 방법
US12365894B2 (en) 2019-09-16 2025-07-22 University Of Massachusetts Branched lipid conjugates of siRNA for specific tissue delivery
EP4031140A1 (en) 2019-09-20 2022-07-27 F. Hoffmann-La Roche AG Method of treating hbv infection using a core protein allosteric modulator
EP4038189A1 (en) 2019-10-04 2022-08-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for silencing ugt1a1 gene expression
JP7757277B2 (ja) 2019-10-14 2025-10-21 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｐｎｐｌａ３発現のモジュレーター
US12486512B2 (en) 2019-10-18 2025-12-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Solute carrier family member iRNA compositions and methods of use thereof
AU2020369515A1 (en) 2019-10-22 2022-04-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component C3 iRNA compositions and methods of use thereof
CN119499394A (zh) 2019-11-01 2025-02-25 阿尔尼拉姆医药品有限公司 亨廷顿（HTT）iRNA药剂组合物及其使用方法
TWI877247B (zh) 2019-11-13 2025-03-21 美商阿尼拉製藥公司 用於治療血管收縮素原相關病症之方法及組成物
WO2021102373A1 (en) 2019-11-22 2021-05-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Ataxin3 (atxn3) rnai agent compositions and methods of use thereof
CN112876534B (zh) * 2019-11-29 2024-02-09 苏州瑞博生物技术股份有限公司 肝靶向化合物及缀合物
PH12022551394A1 (en) 2019-12-13 2023-09-11 Alnylam Pharmaceuticals Inc Human chromosome 9 open reading frame 72 (c9orf72) irna agent compositions and methods of use thereof
TW202138559A (zh) 2019-12-16 2021-10-16 美商阿尼拉製藥公司 含類ＰＡＴＡＴＩＮ磷脂酶結構域３（ＰＮＰＬＡ３）ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
CN111041025B (zh) 2019-12-17 2021-06-18 深圳市瑞吉生物科技有限公司 基于结合N-乙酰半乳糖胺多肽的mRNA靶向分子及其制备方法
CN114867856A (zh) 2019-12-19 2022-08-05 豪夫迈·罗氏有限公司 Saraf抑制剂用于治疗乙型肝炎病毒感染的用途
JP7653997B2 (ja) 2019-12-19 2025-03-31 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｂ型肝炎ウイルス感染を処置するためのｃｏｐｓ３阻害剤の使用
JP2023506540A (ja) 2019-12-19 2023-02-16 エフ． ホフマン－ラ ロシュ エージー． Ｂ型肝炎ウイルス感染を処置するためのｓｃａｍｐ３阻害剤の使用
CN114829601A (zh) 2019-12-19 2022-07-29 豪夫迈·罗氏有限公司 Sbds抑制剂用于治疗乙型肝炎病毒感染的用途
JP7634542B2 (ja) 2019-12-19 2025-02-21 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｂ型肝炎ウイルス感染症を処置するためのｓｅｐｔ９阻害剤の使用
EP4081217A1 (en) 2019-12-24 2022-11-02 F. Hoffmann-La Roche AG Pharmaceutical combination of antiviral agents targeting hbv and/or an immune modulator for treatment of hbv
AU2020415307A1 (en) 2019-12-24 2022-06-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Method of treating virus infection using a TLR7 agonist
EP4081639A1 (en) 2019-12-24 2022-11-02 F. Hoffmann-La Roche AG Pharmaceutical combination of a therapeutic oligonucleotide targeting hbv and a tlr7 agonist for treatment of hbv
JP7681525B2 (ja) * 2020-01-30 2025-05-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 核酸複合体及びそれを含む医薬組成物
AU2021220765A1 (en) 2020-02-10 2022-09-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for silencing VEGF-A expression
JP7735288B2 (ja) 2020-02-18 2025-09-08 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド アポリポタンパク質Ｃ３（ＡＰＯＣ３）ｉＲＮＡ組成物およびその使用法
CN120505310A (zh) 2020-02-28 2025-08-19 Ionis制药公司 用于调节smn2的化合物和方法
GB2613225B (en) 2020-03-04 2024-01-03 Verve Therapeutics Inc Compositions and methods for targeted RNA delivery
EP4114947A1 (en) 2020-03-05 2023-01-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing complement component c3-associated diseases
WO2021178736A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. KETOHEXOKINASE (KHK) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
KR20220152270A (ko) 2020-03-06 2022-11-15 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 트랜스티레틴 (ttr)의 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법
WO2021188611A1 (en) 2020-03-18 2021-09-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating subjects having a heterozygous alanine-glyoxylate aminotransferase gene (agxt) variant
AU2021244329A1 (en) 2020-03-23 2022-09-29 Amgen Inc. Monoclonal antibodies to chemically-modified nucleic acids and uses thereof
US20230113556A1 (en) * 2020-03-26 2023-04-13 National Cerebral And Cardiovascular Center Antisense nucleic acid targeting apoc3
WO2021195307A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Coronavirus irna compositions and methods of use thereof
EP4127134A4 (en) 2020-04-01 2024-07-31 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. COMPOSITIONS OF ALPHA-2A ADRENERGIC RECEPTOR (ADRA2A) ARNI AGENTS AND METHODS OF USE THEREOF
AR121769A1 (es) 2020-04-06 2022-07-06 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones y métodos para el silenciamiento de la expresión de myoc
EP4133076A1 (en) 2020-04-07 2023-02-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Angiotensin-converting enzyme 2 (ace2) irna compositions and methods of use thereof
CA3179678A1 (en) 2020-04-07 2021-10-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for silencing scn9a expression
WO2021206922A1 (en) 2020-04-07 2021-10-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Transmembrane serine protease 2 (tmprss2) irna compositions and methods of use thereof
JP2023522957A (ja) 2020-04-21 2023-06-01 フラッグシップ パイオニアリング， インコーポレイテッド 二機能性分子およびその使用方法
CN111575279A (zh) * 2020-04-27 2020-08-25 江苏为真生物医药技术股份有限公司 利用asgpr小分子配体特异性捕获肝细胞外囊泡或循环肿瘤细胞的方法
KR20230018377A (ko) 2020-04-27 2023-02-07 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 아포지질단백질 e (apoe) irna 제제 조성물 및 이의 사용 방법
BR112022021136A2 (pt) 2020-04-30 2022-11-29 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composições de irna de fator b de complemento (cfb) e métodos de uso das mesmas
IL297435A (en) 2020-05-01 2022-12-01 Ionis Pharmaceuticals Inc Compounds and methods for modulating atxn1
AU2021270720A1 (en) 2020-05-11 2022-12-08 Stoke Therapeutics, Inc. OPA1 antisense oligomers for treatment of conditions and diseases
WO2021231675A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of argininosuccinate synthetase (ass1)
WO2021231680A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of methyl-cpg binding protein 2 (mecp2)
EP4150090A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of otoferlin (otof)
EP4150077A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of transmembrane channel-like protein 1 (tmc1)
WO2021231679A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of gap junction protein beta 2 (gjb2)
WO2021231673A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of leucine rich repeat kinase 2 (lrrk2)
WO2021231691A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of retinoschisin 1 (rsi)
EP4150078A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of argininosuccinate lyase (asl)
CN113683651A (zh) * 2020-05-19 2021-11-23 上海京新生物医药有限公司 一种GalNAc中间体的制备方法
US12534724B2 (en) 2020-05-26 2026-01-27 University Of Massachusetts Synthetic oligonucleotides having regions of block and cluster modifications
AR122534A1 (es) 2020-06-03 2022-09-21 Triplet Therapeutics Inc Métodos para el tratamiento de los trastornos de expansión por repetición de nucleótidos asociados con la actividad de msh3
EP4162050A1 (en) 2020-06-09 2023-04-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Rnai compositions and methods of use thereof for delivery by inhalation
JP2023529903A (ja) 2020-06-09 2023-07-12 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ＧＰＡＭ（グリセロール－３－リン酸アシルトランスフェラーゼ１、ミトコンドリア）発現をサイレンシングするためのｓｉＲＮＡ組成物および方法
WO2021249484A1 (zh) * 2020-06-10 2021-12-16 南京明德新药研发有限公司 缀合基团及其缀合物
TW202214856A (zh) 2020-06-18 2022-04-16 美商阿尼拉製藥公司 黃嘌呤脫氫酶（ＸＤＨ）ｉＲＮＡ組成物及其使用之方法
CN116234582A (zh) * 2020-06-24 2023-06-06 萨普雷米科技有限公司 GalNAc和皂苷的缀合物、包含所述缀合物和GalNAc-寡核苷酸缀合物的治疗性组合物
AR122731A1 (es) 2020-06-26 2022-10-05 Hoffmann La Roche Oligonucleótidos mejorados para modular la expresión de fubp1
JP7799640B2 (ja) 2020-06-29 2026-01-15 アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド Ｐｌｐ１を調節するための化合物及び方法
CN111744019B (zh) 2020-07-01 2023-08-04 深圳瑞吉生物科技有限公司 基于甘露糖的mRNA靶向递送系统及其应用
WO2022011262A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and compositions for treating epilepsy
US12384814B2 (en) 2020-07-28 2025-08-12 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for reducing app expression
PE20231567A1 (es) 2020-08-07 2023-10-04 Ionis Pharmaceuticals Inc Compuestos y metodos para modular el scn2a
CR20230126A (es) * 2020-08-13 2023-05-03 Amgen Inc CONSTRUCCIONES DE iARN Y MÉTODOS PARA INHIBIR LA EXPRESIÓN DE MARC1
JP2023538630A (ja) 2020-08-21 2023-09-08 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｂ型肝炎ウイルス感染症を処置するためのａ１ｃｆ阻害剤の使用
WO2022066847A1 (en) 2020-09-24 2022-03-31 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase 4 (dpp4) irna compositions and methods of use thereof
WO2022076291A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. G protein-coupled receptor 75 (gpr75) irna compositions and methods of use thereof
CN116887842A (zh) 2020-10-16 2023-10-13 赛诺菲 用于抑制angptl3的新型rna组合物和方法
US20240035029A1 (en) 2020-10-16 2024-02-01 Sanofi Rna compositions and methods for inhibiting lipoprotein(a)
WO2022087329A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Mucin 5b (muc5b) irna compositions and methods of use thereof
IL302709A (en) 2020-11-13 2023-07-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Coagulation factor iRNA compositions (F5) and methods of using them
MX2023005736A (es) 2020-11-18 2023-05-25 Ionis Pharmaceuticals Inc Compuestos y metodos para modular la expresion de angiotensinogeno.
WO2022106695A1 (en) 2020-11-23 2022-05-27 Alpha Anomeric Sas Nucleic acid duplexes
EP4259795A1 (en) 2020-12-08 2023-10-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Coagulation factor x (f10) irna compositions and methods of use thereof
GB2603454A (en) 2020-12-09 2022-08-10 Ucl Business Ltd Novel therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders
CA3205040A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating factor xii
EP4237561A1 (en) 2020-12-23 2023-09-06 Argonaute Rna Limited Treatment of cardiovascular disease
WO2022143531A1 (zh) 2020-12-29 2022-07-07 苏州瑞博生物技术股份有限公司 一种核酸、含有该核酸的药物组合物与siRNA缀合物及制备方法和用途
EP4274896A1 (en) 2021-01-05 2023-11-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component 9 (c9) irna compositions and methods of use thereof
WO2022162161A1 (en) * 2021-01-30 2022-08-04 E-Therapeutics Plc Conjugated oligonucleotide compounds, methods of making and uses thereof
AU2022214281A1 (en) 2021-01-30 2023-07-27 E-Therapeutics Plc Conjugated oligonucleotide compounds, methods of making and uses thereof
AU2022215065A1 (en) * 2021-01-30 2023-07-27 E-Therapeutics Plc Conjugated oligonucleotide compounds, methods of making and uses thereof
CN117355534A (zh) * 2021-01-30 2024-01-05 e-生物有限公司 缀合寡核苷酸化合物、其制备方法和用途
CN116848127A (zh) * 2021-01-30 2023-10-03 e-生物有限公司 缀合寡核苷酸化合物、其制备方法和用途
WO2022162157A1 (en) * 2021-01-30 2022-08-04 E-Therapeutics Plc Conjugated oligonucleotide compounds, methods of making and uses thereof
TW202246500A (zh) 2021-02-02 2022-12-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 用於抑制 ｒｔｅｌ１ 表現之增強型寡核苷酸
EP4291654A2 (en) 2021-02-12 2023-12-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Superoxide dismutase 1 (sod1) irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing superoxide dismutase 1- (sod1-) associated neurodegenerative diseases
WO2022175749A1 (en) * 2021-02-18 2022-08-25 Oneglobe Holdings Limited Compositions for conjugating oligonucleotides and carbohydrates
JP2024509783A (ja) 2021-02-25 2024-03-05 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プリオンタンパク質（ｐｒｎｐ）ｉｒｎａ組成物およびその使用方法
AU2022226098A1 (en) 2021-02-26 2023-08-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. KETOHEXOKINASE (KHK) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
IL305418A (en) 2021-03-04 2023-10-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Angiopoietin-like 3 (ANGPTL3) IRNA compositions and methods of using them
WO2022189861A1 (en) 2021-03-08 2022-09-15 Tollys Carbohydrate conjugates of tlr3 ligands and uses thereof
PE20240696A1 (es) 2021-03-08 2024-04-10 Servier Lab Oligonucleotidos antisentido para inhibir la expresion de la alfa-sinucleina
EP4305169A1 (en) 2021-03-12 2024-01-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Glycogen synthase kinase 3 alpha (gsk3a) irna compositions and methods of use thereof
MX2023011466A (es) 2021-03-29 2024-02-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones de agentes de ácido ribonucleico de interferencia (arni) de huntingtina (htt) y métodos de uso de estas.
WO2022212153A1 (en) 2021-04-01 2022-10-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Proline dehydrogenase 2 (prodh2) irna compositions and methods of use thereof
KR20230171431A (ko) 2021-04-14 2023-12-20 다이서나 파마수이티컬, 인크. Pnpla3 발현을 조절하기 위한 조성물 및 방법
TW202309280A (zh) 2021-04-26 2023-03-01 美商艾拉倫製藥股份有限公司 跨膜絲胺酸蛋白酶６（ＴＭＰＲＳＳ６）ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
EP4330396A1 (en) 2021-04-29 2024-03-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Signal transducer and activator of transcription factor 6 (stat6) irna compositions and methods of use thereof
WO2022232650A1 (en) * 2021-04-30 2022-11-03 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing agt expression
EP4341401A1 (en) 2021-05-18 2024-03-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Sodium-glucose cotransporter-2 (sglt2) irna compositions and methods of use thereof
US20240263177A1 (en) 2021-05-20 2024-08-08 Korro Bio, Inc. Methods and Compositions for Adar-Mediated Editing
WO2022256283A2 (en) 2021-06-01 2022-12-08 Korro Bio, Inc. Methods for restoring protein function using adar
EP4347823A1 (en) 2021-06-02 2024-04-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof
TW202308663A (zh) 2021-06-04 2023-03-01 美商艾拉倫製藥股份有限公司 人類染色體９開讀框７２（Ｃ９ＯＲＦ７２）ｉＲＮＡ劑組成物及其使用方法
EP4351541A2 (en) 2021-06-08 2024-04-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing stargardt's disease and/or retinal binding protein 4 (rbp4)-associated disorders
KR20240023602A (ko) 2021-06-18 2024-02-22 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 Ifnar1 발현을 감소시키기 위한 화합물 및 방법
IL309334A (en) 2021-06-23 2024-02-01 Univ Massachusetts Anti-FLT1 optimized oligonucleotide compounds for the treatment of preeclampsia and other angiogenic disorders
PE20250353A1 (es) * 2021-06-24 2025-02-06 Lilly Co Eli Terapeutica con arn novedosos y usos de estos
PE20250120A1 (es) * 2021-06-24 2025-01-16 Lilly Co Eli Restos de administracion terapeutica novedosos y usos de estos
US20230194709A9 (en) 2021-06-29 2023-06-22 Seagate Technology Llc Range information detection using coherent pulse sets with selected waveform characteristics
US20250034564A1 (en) 2021-06-29 2025-01-30 Korro Bio, Inc. Methods and Compositions for ADAR-Mediated Editing
AU2022303164A1 (en) 2021-06-30 2024-01-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating an angiotensinogen- (agt-) associated disorder
WO2023274395A1 (zh) * 2021-07-02 2023-01-05 上海拓界生物医药科技有限公司 一种核酸配体及其缀合物、其制备方法和用途
WO2023282346A1 (ja) 2021-07-08 2023-01-12 日本新薬株式会社 析出抑制剤
JPWO2023282344A1 (ru) 2021-07-08 2023-01-12
IL310003A (en) 2021-07-08 2024-03-01 Nippon Shinyaku Co Ltd Nephrotoxicity reducing agent
JP2024528659A (ja) 2021-07-19 2024-07-30 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 非原発性高シュウ酸尿症疾患または障害を有するまたは発症するリスクがある対象を治療するための方法および組成物
TW202325312A (zh) 2021-07-23 2023-07-01 美商艾拉倫製藥股份有限公司 β－鏈蛋白（ＣＴＮＮＢ１）ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
EP4377458A1 (en) 2021-07-29 2024-06-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coa reductase (hmgcr) irna compositions and methods of use thereof
JP2024530647A (ja) * 2021-08-03 2024-08-23 ヴァーヴ・セラピューティクス，インコーポレーテッド 標的ｒｎａ送達のための組成物および方法
CA3227852A1 (en) 2021-08-03 2023-02-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Transthyretin (ttr) irna compositions and methods of use thereof
AU2022324003A1 (en) 2021-08-04 2024-02-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. iRNA COMPOSITIONS AND METHODS FOR SILENCING ANGIOTENSINOGEN (AGT)
MX2024001573A (es) 2021-08-13 2024-02-14 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones de acido ribonucleico de interferencia (arni) contra el factor xii (f12) y sus metodos de uso.
JP2024538859A (ja) 2021-08-31 2024-10-24 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 細胞死誘導ＤＦＦＡ様エフェクターＢ（ＣＩＤＥＢ）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
JP2024531728A (ja) 2021-09-14 2024-08-29 アルゴノート アールエヌエー リミテッド 心血管疾患の処置
JP2024535850A (ja) 2021-09-17 2024-10-02 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 補体成分（Ｃ３）をサイレンシングするためのｉＲＮＡ組成物および方法
AU2022348141A1 (en) * 2021-09-18 2024-04-04 Chengdu Xinzhenghe Pharmaceutical Technology Co. Ltd Lpa inhibitor and use thereof
JP2024535888A (ja) 2021-09-20 2024-10-02 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド インヒビンサブユニットベータｅ（ｉｎｈｂｅ）モジュレーター組成物およびその使用方法
AU2022349576A1 (en) * 2021-09-23 2024-02-15 Shanghai Argo Biopharmaceutical Co., Ltd. Multivalent ligand clusters with diamine scaffold for targeted delivery of therapeutic agents
MX2024003519A (es) 2021-09-24 2024-04-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones de agentes de acido ribonucleico de interferencia (arni) de proteina tau asociada a microtubulos (mapt) y sus metodos de uso.
IL311518A (en) 2021-10-01 2024-05-01 Adarx Pharmaceuticals Inc Preparations that modulate perkalkerine and methods of using them
WO2023069603A1 (en) 2021-10-22 2023-04-27 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for disrupting nrf2-keap1 protein interaction by adar mediated rna editing
JP2024541974A (ja) 2021-10-29 2024-11-13 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ハンチンチン（ＨＴＴ）ｉＲＮＡ剤組成物およびその使用方法
CA3234636A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement factor b (cfb) irna compositions and methods of use thereof
IL312635A (en) 2021-11-11 2024-07-01 Hoffmann La Roche Pharmaceutical combinations for treatment of hbv
MX2024005862A (es) 2021-11-16 2024-07-10 Shanghai Argo Biopharmaceutical Co Ltd Composiciones y metodos para inhibir la expresion de la proteina angiotensinogeno (agt).
WO2023102188A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Quralis Corporation Gapmer antisense oligonucleotides with modified backbone chemistries
GB202117758D0 (en) 2021-12-09 2022-01-26 Ucl Business Ltd Therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders
EP4450624A4 (en) * 2021-12-16 2025-03-26 Tuojie Biotech (Shanghai) Co., Ltd. LPA-TARGETTING SIRNA AND CONJUGATE
WO2023109935A1 (zh) * 2021-12-16 2023-06-22 上海拓界生物医药科技有限公司 一种dsRNA、其制备方法及应用
WO2023111210A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination of oligonucleotides for modulating rtel1 and fubp1
TW202340468A (zh) 2022-01-10 2023-10-16 中國大陸商杭州浩博醫藥有限公司 B型肝炎病毒(hbv)表現之調節
KR20240145467A (ko) * 2022-01-20 2024-10-07 투오지에 바이오텍 (상하이) 컴퍼니 리미티드 dsRNA, 이의 응용 및 제조 방법
TW202345865A (zh) * 2022-01-24 2023-12-01 大陸商上海舶望製藥有限公司 抑制LPA(Apo(a))蛋白表達的組合物和方法
EP4469575A2 (en) 2022-01-24 2024-12-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Heparin sulfate biosynthesis pathway enzyme irna agent compositions and methods of use thereof
CN117756866A (zh) * 2022-01-30 2024-03-26 大睿生物医药科技(上海)有限公司 含有n-乙酰半乳糖胺的靶向配体
AR128558A1 (es) 2022-02-21 2024-05-22 Hoffmann La Roche Oligonucleótido antisentido
CN120129745A (zh) 2022-03-10 2025-06-10 日本新药株式会社 抗病毒反义低聚物
CN114703184B (zh) * 2022-03-11 2024-06-18 厦门甘宝利生物医药有限公司 Lpa抑制剂及其用途
WO2023176863A1 (ja) 2022-03-16 2023-09-21 第一三共株式会社 ＲＮＡｉ活性を有する化学修飾オリゴヌクレオチド
US11879125B2 (en) 2022-03-16 2024-01-23 Empirico Inc. GalNAc compositions for improving siRNA bioavailability
JPWO2023176862A1 (ru) 2022-03-16 2023-09-21
AU2023245603A1 (en) 2022-03-28 2024-11-07 Empirico Inc. Modified oligonucleotides
CN115028670B (zh) * 2022-06-24 2023-07-28 四川大学华西医院 一种n-乙酰基-d-半乳糖胺三聚体前体的制备方法
CN119654412A (zh) * 2022-06-27 2025-03-18 中美瑞康核酸技术(南通)研究院有限公司 激活补体因子h表达的寡核苷酸调节剂
EP4555086A1 (en) 2022-07-15 2025-05-21 ProQR Therapeutics II B.V. Oligonucleotides for adar-mediated rna editing and use thereof
US20260027237A1 (en) 2022-07-15 2026-01-29 Proqr Therapeutics Ii B.V. Chemically modified oligonucleotides for adar-mediated rna editing
CN121271867A (zh) * 2022-08-05 2026-01-06 厦门甘宝利生物医药有限公司 一种抑制apoc3基因表达的rna抑制剂及其应用
WO2024039776A2 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Universal non-targeting sirna compositions and methods of use thereof
EP4569113A1 (en) 2022-09-15 2025-06-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. 17b-hydroxysteroid dehydrogenase type 13 (hsd17b13) irna compositions and methods of use thereof
US12152052B2 (en) 2022-09-23 2024-11-26 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for reducing MECP2 expression
WO2024098061A2 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Genkardia Inc. Oligonucleotide-based therapeutics targeting cyclin d2 for the treatment of heart failure
EP4619524A1 (en) 2022-11-18 2025-09-24 Genkardia Inc. Methods and compositions for preventing, treating, or reversing cardiac diastolic dysfunction
WO2024106539A1 (ja) * 2022-11-18 2024-05-23 株式会社ボナック リガンドコンジュゲート物質及びそれを含む核酸並びにその用途
EP4622652A2 (en) * 2022-11-23 2025-10-01 Pretzel Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treatment of cancer and metabolic disease
AU2023404700A1 (en) 2022-12-02 2025-07-10 Shanghai Argo Biopharmaceutical Co., Ltd. Bicyclic abasic nucleic acid analogs and oligomeric compounds prepared therefrom
EP4592432A3 (en) 2022-12-19 2025-10-29 Arnatar Therapeutics Arnatar compounds and methods for enhanced cellular uptake
AU2023408479A1 (en) 2022-12-19 2025-05-01 Arnatar Therapeutics, Inc Advanced rna targeting (arnatar)
TW202438088A (zh) * 2022-12-21 2024-10-01 美商美國禮來大藥廠 新穎FAS RNAi治療劑及其用途
KR20250134232A (ko) * 2023-01-10 2025-09-10 오스퍼바이오 테라퓨틱스 인크. 사용하기 위한 변형된 다중-세그먼트화 안티센스 올리고뉴클레오티드
EP4662311A2 (en) 2023-02-09 2025-12-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Reversir molecules and methods of use thereof
WO2024175113A1 (zh) * 2023-02-24 2024-08-29 南京明德新药研发有限公司 包含R和E的双链siRNA类似物及其缀合物
EP4698652A2 (en) 2023-04-20 2026-02-25 Adarx Pharmaceuticals, Inc. Mapt-modulating compositions and methods of use thereof
WO2024220746A2 (en) 2023-04-21 2024-10-24 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Rnai agents targeting fatty acid synthase and related methods
WO2024221135A1 (en) * 2023-04-23 2024-10-31 Ausper Biopharma Co., Ltd. Oligonucleotides for use in modulating immune responses against hepatitis b viral infection
US20240374741A1 (en) * 2023-05-11 2024-11-14 Synerk Biotech Limited Compound, a conjugate and uses thereof
KR20260021635A (ko) 2023-05-12 2026-02-13 아다르엑스 파마슈티컬스, 인크. Nmda 리간드 접합 화합물 및 이의 용도
UY40743A (es) * 2023-05-19 2024-12-13 Shanghai Argo Biopharmaceutical Co Ltd COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA INHIBIR LA EXPRESIÓN DEL factor de coagulación XI (FXI)
CN121335980A (zh) 2023-05-26 2026-01-13 阿达尔克斯制药有限公司 Sod1调节组合物及其使用方法
AU2024280186A1 (en) * 2023-05-31 2025-12-04 Tuojie Biotech (Shanghai) Co., Ltd. Dsrna targeting lpa and use thereof
WO2024255761A1 (zh) * 2023-06-12 2024-12-19 大睿生物 包含糖的寡核苷酸递送配体
CN119698475A (zh) 2023-06-13 2025-03-25 昂拓生物医药有限公司 血管紧张素原的高效rna靶向(arnatar)
TW202506137A (zh) 2023-06-20 2025-02-16 美商雅迪克斯製藥公司 Ｌｒｒｋ２調節組合物及其使用方法
CN119219716A (zh) * 2023-06-30 2024-12-31 上海维申医药有限公司 新型GalNAc的靶向递送片段及其制备和应用
WO2025015338A1 (en) 2023-07-13 2025-01-16 Korro Bio, Inc. Rna-editing oligonucleotides and uses thereof
AU2024287308A1 (en) 2023-07-13 2025-12-18 Korro Bio, Inc. Rna-editing oligonucleotides and uses thereof
GB202311324D0 (en) 2023-07-24 2023-09-06 Astrazeneca Ab Multivalent cargo-carrying complexes and uses thereof
WO2025021831A1 (en) * 2023-07-24 2025-01-30 Astrazeneca Ab Multivalent cargo-carrying complexes and uses thereof
GB202311334D0 (en) 2023-07-24 2023-09-06 Astrazeneca Ab Multivalent cargo-carrying complexes and uses thereof
WO2025034422A1 (en) 2023-08-04 2025-02-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating ctnnb1-associated disorders
WO2025031444A1 (zh) 2023-08-09 2025-02-13 北京福元医药股份有限公司 抑制DGAT2基因表达的siRNA、siRNA缀合物或其前药和药物组合物及用途
AU2024323589A1 (en) 2023-08-16 2026-03-05 Les Laboratoires Servier Oligonucleotides for modulating kcnt1 expression
WO2025045194A1 (zh) * 2023-08-31 2025-03-06 正大天晴药业集团股份有限公司 靶向凝血因子xi的双链核糖核酸
US20250243487A1 (en) 2023-09-14 2025-07-31 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and Methods for Reducing APOCIII Expression
CN116925160B (zh) * 2023-09-15 2023-12-08 天津全和诚科技有限责任公司 一种GalNAc含糖环中间体及其制备方法
WO2025064819A1 (en) * 2023-09-21 2025-03-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting lpa
WO2025064821A2 (en) 2023-09-21 2025-03-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting lpa
GB202314724D0 (en) 2023-09-26 2023-11-08 Astrazeneca Ab compounds and methods for reducing psd3 expression
TW202530408A (zh) * 2023-09-29 2025-08-01 美商英西特羅公司 用於治療非酒精性脂肪肝病的組合物與方法
CN118680948B (zh) * 2023-10-20 2025-08-22 思合基因(北京)生物科技有限公司 寡核苷酸及其在抗乙型肝炎病毒中的应用
AU2024369609A1 (en) 2023-10-31 2025-12-11 Korro Bio, Inc. Oligonucleotides comprising phosphoramidate internucleotide linkages
WO2025113470A1 (en) * 2023-11-27 2025-06-05 Shanghai Argo Biopharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for inhibiting expression of transthyretin (ttr)
CN120098993A (zh) * 2023-12-05 2025-06-06 广东东阳光药业股份有限公司 一种新型的双链siRNA、其缀合物及其用途
WO2025152969A1 (zh) * 2024-01-15 2025-07-24 武汉人福创新药物研发中心有限公司 靶向化合物及其用途
CN117568313B (zh) * 2024-01-15 2024-04-26 上海贝斯昂科生物科技有限公司 基因编辑组合物及其用途
TW202546227A (zh) 2024-01-18 2025-12-01 荷蘭商Ｐｒｏｑｒ治療上市公司Ｉｉ 用於治療賀勒氏症候群（ｈｕｒｌｅｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）的反義寡核苷酸
EP4671372A3 (en) 2024-01-29 2026-03-11 Arnatar Therapeutics, Inc Translation enhancing nucleic acid compounds: aso coupled translation - upregulation 1 (act-up1) and uses thereof
WO2025165891A1 (en) 2024-01-29 2025-08-07 Arnatar Therapeutics, Inc Translation enhancing nucleic acid compounds: aso coupled translation - upregulation 1 (act-up1) and uses thereof
US12553050B2 (en) 2024-03-22 2026-02-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compositions and methods for inhibiting cytochrome P450 family 7 subfamily a member 1 (CYP7A1) expression
WO2025201156A1 (zh) * 2024-03-28 2025-10-02 施能康生物医药（苏州）有限公司 靶向凝血因子xi的核酸及其用途
GB202404661D0 (en) 2024-04-02 2024-05-15 Proqr Therapeutics Ii Bv Antisense oligoncleotides for the treatment of liver disease
WO2025224230A1 (en) 2024-04-25 2025-10-30 Proqr Therapeutics Ii B.V. Antisense oligonucleotides for the treatment of fatty liver disease
CN118146284B (zh) * 2024-05-08 2024-07-26 北京悦康科创医药科技股份有限公司 一种GalNAc化合物、其与寡核苷酸缀合物及制备方法
WO2025242702A1 (en) * 2024-05-23 2025-11-27 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Enzymatic process for producing n-acetyl galactosamine clusters
WO2026006436A1 (en) 2024-06-25 2026-01-02 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of tar dna binding protein 43 kda (tdp43)
GB202410081D0 (en) 2024-07-11 2024-08-28 Proqr Therapeutics Ii Bv Antisense oligonucleotides for the treatment of cardiovascular disease
WO2026013624A2 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Novartis Ag Double stranded rnai agents, compositions and methods of use
WO2026050243A1 (en) 2024-08-26 2026-03-05 Korro Bio, Inc. Galnac conjugated oligonucleotides for rna editing
KR20260032888A (ko) * 2024-08-30 2026-03-10 올릭스 주식회사 APOC3 유전자를 표적으로 하는 RNAi 제제 및 이의 용도

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2249463C2 (ru) * 1998-08-19 2005-04-10 Бакстер Хелфкэа С.А. Иммуногенный конъюгат бета-пропионамид-связанного полисахарида с белком, использующийся в качестве вакцины
WO2009073809A2 (en) * 2007-12-04 2009-06-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Carbohydrate conjugates as delivery agents for oligonucleotides
WO2009126933A2 (en) * 2008-04-11 2009-10-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Site-specific delivery of nucleic acids by combining targeting ligands with endosomolytic components
WO2013033230A1 (en) * 2011-08-29 2013-03-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-conjugate complexes and their use

Family Cites Families (380)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3687808A (en) 1969-08-14 1972-08-29 Univ Leland Stanford Junior Synthetic polynucleotides
US4458066A (en) 1980-02-29 1984-07-03 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
US5132418A (en) 1980-02-29 1992-07-21 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
US4500707A (en) 1980-02-29 1985-02-19 University Patents, Inc. Nucleosides useful in the preparation of polynucleotides
US4469863A (en) 1980-11-12 1984-09-04 Ts O Paul O P Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof
US4415732A (en) 1981-03-27 1983-11-15 University Patents, Inc. Phosphoramidite compounds and processes
US4973679A (en) 1981-03-27 1990-11-27 University Patents, Inc. Process for oligonucleo tide synthesis using phosphormidite intermediates
US4668777A (en) 1981-03-27 1987-05-26 University Patents, Inc. Phosphoramidite nucleoside compounds
US5023243A (en) 1981-10-23 1991-06-11 Molecular Biosystems, Inc. Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same
US4476301A (en) 1982-04-29 1984-10-09 Centre National De La Recherche Scientifique Oligonucleotides, a process for preparing the same and their application as mediators of the action of interferon
DE3329892A1 (de) 1983-08-18 1985-03-07 Köster, Hubert, Prof. Dr., 2000 Hamburg Verfahren zur herstellung von oligonucleotiden
US5118800A (en) 1983-12-20 1992-06-02 California Institute Of Technology Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide
USRE34036E (en) 1984-06-06 1992-08-18 National Research Development Corporation Data transmission using a transparent tone-in band system
US5550111A (en) 1984-07-11 1996-08-27 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Dual action 2',5'-oligoadenylate antiviral derivatives and uses thereof
FR2567892B1 (fr) 1984-07-19 1989-02-17 Centre Nat Rech Scient Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons
US5367066A (en) 1984-10-16 1994-11-22 Chiron Corporation Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites
FR2575751B1 (fr) 1985-01-08 1987-04-03 Pasteur Institut Nouveaux nucleosides de derives de l'adenosine, leur preparation et leurs applications biologiques
US4751219A (en) 1985-02-05 1988-06-14 Nederlandse Centrale Organisatie Voor Toegepast-Natuur-Wetenschappelijk Onderzoek Synthetic glycolipides, a process for the preparation thereof and several uses for these synthetic glycolipides
US5506337A (en) 1985-03-15 1996-04-09 Antivirals Inc. Morpholino-subunit combinatorial library and method
US5034506A (en) 1985-03-15 1991-07-23 Anti-Gene Development Group Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages
US5235033A (en) 1985-03-15 1993-08-10 Anti-Gene Development Group Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof
US5166315A (en) 1989-12-20 1992-11-24 Anti-Gene Development Group Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids
US5185444A (en) 1985-03-15 1993-02-09 Anti-Gene Deveopment Group Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages
US5405938A (en) 1989-12-20 1995-04-11 Anti-Gene Development Group Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids
EP0260032B1 (en) 1986-09-08 1994-01-26 Ajinomoto Co., Inc. Compounds for the cleavage at a specific position of RNA, oligomers employed for the formation of said compounds, and starting materials for the synthesis of said oligomers
US5264423A (en) 1987-03-25 1993-11-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
US5276019A (en) 1987-03-25 1994-01-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
GB8712540D0 (en) * 1987-05-28 1987-07-01 Ucb Sa Expression of human proapolipoprotein a-i
EP0366685B1 (en) 1987-06-24 1994-10-19 Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine Nucleoside derivatives
US4924624A (en) 1987-10-22 1990-05-15 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education 2,',5'-phosphorothioate oligoadenylates and plant antiviral uses thereof
US5188897A (en) 1987-10-22 1993-02-23 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Encapsulated 2',5'-phosphorothioate oligoadenylates
US5403711A (en) 1987-11-30 1995-04-04 University Of Iowa Research Foundation Nucleic acid hybridization and amplification method for detection of specific sequences in which a complementary labeled nucleic acid probe is cleaved
ATE151467T1 (de) 1987-11-30 1997-04-15 Univ Iowa Res Found Durch modifikationen an der 3'-terminalen phosphodiesterbindung stabilisierte dna moleküle, ihre verwendung als nukleinsäuresonden sowie als therapeutische mittel zur hemmung der expression spezifischer zielgene
WO1989009221A1 (en) 1988-03-25 1989-10-05 University Of Virginia Alumni Patents Foundation Oligonucleotide n-alkylphosphoramidates
US5278302A (en) 1988-05-26 1994-01-11 University Patents, Inc. Polynucleotide phosphorodithioates
US5216141A (en) 1988-06-06 1993-06-01 Benner Steven A Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages
US5175273A (en) 1988-07-01 1992-12-29 Genentech, Inc. Nucleic acid intercalating agents
US5194599A (en) 1988-09-23 1993-03-16 Gilead Sciences, Inc. Hydrogen phosphonodithioate compositions
US5256775A (en) 1989-06-05 1993-10-26 Gilead Sciences, Inc. Exonuclease-resistant oligonucleotides
US5134066A (en) 1989-08-29 1992-07-28 Monsanto Company Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs
US5591722A (en) 1989-09-15 1997-01-07 Southern Research Institute 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity
US5721218A (en) 1989-10-23 1998-02-24 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotides with inverted polarity
US5399676A (en) 1989-10-23 1995-03-21 Gilead Sciences Oligonucleotides with inverted polarity
US5264562A (en) 1989-10-24 1993-11-23 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide analogs with novel linkages
EP0497875B1 (en) 1989-10-24 2000-03-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2' modified oligonucleotides
US5264564A (en) 1989-10-24 1993-11-23 Gilead Sciences Oligonucleotide analogs with novel linkages
US5177198A (en) 1989-11-30 1993-01-05 University Of N.C. At Chapel Hill Process for preparing oligoribonucleoside and oligodeoxyribonucleoside boranophosphates
US5130302A (en) 1989-12-20 1992-07-14 Boron Bilogicals, Inc. Boronated nucleoside, nucleotide and oligonucleotide compounds, compositions and methods for using same
US5859221A (en) 1990-01-11 1999-01-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-modified oligonucleotides
US5646265A (en) 1990-01-11 1997-07-08 Isis Pharmceuticals, Inc. Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites
US7101993B1 (en) 1990-01-11 2006-09-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides containing 2′-O-modified purines
US5623065A (en) 1990-08-13 1997-04-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped 2' modified oligonucleotides
US5457191A (en) 1990-01-11 1995-10-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. 3-deazapurines
US5587361A (en) 1991-10-15 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US6005087A (en) 1995-06-06 1999-12-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-modified oligonucleotides
US5681941A (en) 1990-01-11 1997-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted purines and oligonucleotide cross-linking
US5587470A (en) 1990-01-11 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. 3-deazapurines
US5459255A (en) 1990-01-11 1995-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-2 substituted purines
US5670633A (en) 1990-01-11 1997-09-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression
US5149797A (en) 1990-02-15 1992-09-22 The Worcester Foundation For Experimental Biology Method of site-specific alteration of rna and production of encoded polypeptides
US5220007A (en) 1990-02-15 1993-06-15 The Worcester Foundation For Experimental Biology Method of site-specific alteration of RNA and production of encoded polypeptides
US5321131A (en) 1990-03-08 1994-06-14 Hybridon, Inc. Site-specific functionalization of oligodeoxynucleotides for non-radioactive labelling
US5470967A (en) 1990-04-10 1995-11-28 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Oligonucleotide analogs with sulfamate linkages
GB9009980D0 (en) 1990-05-03 1990-06-27 Amersham Int Plc Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides
DE69032425T2 (de) 1990-05-11 1998-11-26 Microprobe Corp., Bothell, Wash. Teststreifen zum Eintauchen für Nukleinsäure-Hybridisierungsassays und Verfahren zur kovalenten Immobilisierung von Oligonucleotiden
US5618704A (en) 1990-07-27 1997-04-08 Isis Pharmacueticals, Inc. Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling
US5623070A (en) 1990-07-27 1997-04-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5541307A (en) 1990-07-27 1996-07-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof
US5602240A (en) 1990-07-27 1997-02-11 Ciba Geigy Ag. Backbone modified oligonucleotide analogs
EP0544824B1 (en) 1990-07-27 1997-06-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant, pyrimidine modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression
US5223618A (en) 1990-08-13 1993-06-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
US5677437A (en) 1990-07-27 1997-10-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5386023A (en) 1990-07-27 1995-01-31 Isis Pharmaceuticals Backbone modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through reductive coupling
US5489677A (en) 1990-07-27 1996-02-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms
US5608046A (en) 1990-07-27 1997-03-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
US5378825A (en) 1990-07-27 1995-01-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5610289A (en) 1990-07-27 1997-03-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogues
ES2083593T3 (es) 1990-08-03 1996-04-16 Sterling Winthrop Inc Compuestos y metodos para inhibir la expresion de genes.
US5177196A (en) 1990-08-16 1993-01-05 Microprobe Corporation Oligo (α-arabinofuranosyl nucleotides) and α-arabinofuranosyl precursors thereof
US5214134A (en) 1990-09-12 1993-05-25 Sterling Winthrop Inc. Process of linking nucleosides with a siloxane bridge
US5561225A (en) 1990-09-19 1996-10-01 Southern Research Institute Polynucleotide analogs containing sulfonate and sulfonamide internucleoside linkages
JPH06505704A (ja) 1990-09-20 1994-06-30 ギリアド　サイエンシズ，インコーポレイテッド 改変ヌクレオシド間結合
US5432272A (en) 1990-10-09 1995-07-11 Benner; Steven A. Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases
US6582908B2 (en) 1990-12-06 2003-06-24 Affymetrix, Inc. Oligonucleotides
US5948903A (en) 1991-01-11 1999-09-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of 3-deazapurines
US5672697A (en) 1991-02-08 1997-09-30 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside 5'-methylene phosphonates
US7015315B1 (en) 1991-12-24 2006-03-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligonucleotides
US5571799A (en) 1991-08-12 1996-11-05 Basco, Ltd. (2'-5') oligoadenylate analogues useful as inhibitors of host-v5.-graft response
ES2103918T3 (es) 1991-10-17 1997-10-01 Ciba Geigy Ag Nucleosidos biciclicos, oligonucleotidos, procedimiento para su obtencion y productos intermedios.
US5594121A (en) 1991-11-07 1997-01-14 Gilead Sciences, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines
AU3222793A (en) 1991-11-26 1993-06-28 Gilead Sciences, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines
US5484908A (en) 1991-11-26 1996-01-16 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines
TW393513B (en) 1991-11-26 2000-06-11 Isis Pharmaceuticals Inc Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines
US5792608A (en) 1991-12-12 1998-08-11 Gilead Sciences, Inc. Nuclease stable and binding competent oligomers and methods for their use
US5359044A (en) 1991-12-13 1994-10-25 Isis Pharmaceuticals Cyclobutyl oligonucleotide surrogates
US5700922A (en) 1991-12-24 1997-12-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. PNA-DNA-PNA chimeric macromolecules
EP1044987B1 (en) * 1991-12-24 2006-02-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped 2'-modified oligonucleotides
FR2687679B1 (fr) 1992-02-05 1994-10-28 Centre Nat Rech Scient Oligothionucleotides.
US5633360A (en) 1992-04-14 1997-05-27 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide analogs capable of passive cell membrane permeation
US5434257A (en) 1992-06-01 1995-07-18 Gilead Sciences, Inc. Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages
EP0577558A2 (de) 1992-07-01 1994-01-05 Ciba-Geigy Ag Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte
US5652355A (en) 1992-07-23 1997-07-29 Worcester Foundation For Experimental Biology Hybrid oligonucleotide phosphorothioates
WO1994002499A1 (en) 1992-07-27 1994-02-03 Hybridon, Inc. Oligonucleotide alkylphosphonothioates
EP0673559A1 (en) 1992-12-14 1995-09-27 Honeywell Inc. Motor system with individually controlled redundant windings
AU6165494A (en) * 1993-01-25 1994-08-15 Hybridon, Inc. Oligonucleotide alkylphosphonates and alkylphosphonothioates
US5476925A (en) 1993-02-01 1995-12-19 Northwestern University Oligodeoxyribonucleotides including 3'-aminonucleoside-phosphoramidate linkages and terminal 3'-amino groups
GB9304620D0 (en) 1993-03-06 1993-04-21 Ciba Geigy Ag Compounds
GB9304618D0 (en) 1993-03-06 1993-04-21 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
AU6449394A (en) 1993-03-30 1994-10-24 Sterling Winthrop Inc. Acyclic nucleoside analogs and oligonucleotide sequences containing them
AU6412794A (en) 1993-03-31 1994-10-24 Sterling Winthrop Inc. Oligonucleotides with amide linkages replacing phosphodiester linkages
US5502177A (en) 1993-09-17 1996-03-26 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
US5801154A (en) 1993-10-18 1998-09-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein
US5457187A (en) 1993-12-08 1995-10-10 Board Of Regents University Of Nebraska Oligonucleotides containing 5-fluorouracil
US5446137B1 (en) 1993-12-09 1998-10-06 Behringwerke Ag Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides
PT733059E (pt) 1993-12-09 2001-03-30 Univ Jefferson Compostos e metodos para mutacoes dirigidas ao local em celulas eucarioticas
US5519134A (en) 1994-01-11 1996-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidine-containing monomers and oligomers
US5728518A (en) 1994-01-12 1998-03-17 The Immune Response Corporation Antiviral poly-and oligonucleotides
US5596091A (en) 1994-03-18 1997-01-21 The Regents Of The University Of California Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides
US5627053A (en) 1994-03-29 1997-05-06 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid
US5625050A (en) 1994-03-31 1997-04-29 Amgen Inc. Modified oligonucleotides and intermediates useful in nucleic acid therapeutics
US5646269A (en) 1994-04-28 1997-07-08 Gilead Sciences, Inc. Method for oligonucleotide analog synthesis
US5525711A (en) 1994-05-18 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes
US5597909A (en) 1994-08-25 1997-01-28 Chiron Corporation Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use
US5599706A (en) 1994-09-23 1997-02-04 Stinchcomb; Dan T. Ribozymes targeted to apo(a) mRNA
US5681940A (en) 1994-11-02 1997-10-28 Icn Pharmaceuticals Sugar modified nucleosides and oligonucleotides
US6172045B1 (en) 1994-12-07 2001-01-09 Neorx Corporation Cluster clearing agents
US6908903B1 (en) 1994-12-07 2005-06-21 Aletheon Pharmaceuticals, Inc. Cluster clearing agents
US5652356A (en) 1995-08-17 1997-07-29 Hybridon, Inc. Inverted chimeric and hybrid oligonucleotides
JP2000501414A (ja) 1995-11-22 2000-02-08 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 生体分子の細胞取り込みを高めるリガンド
US20030119724A1 (en) 1995-11-22 2003-06-26 Ts`O Paul O.P. Ligands to enhance cellular uptake of biomolecules
US5998203A (en) 1996-04-16 1999-12-07 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic nucleic acids containing 5'-and/or 3'-cap structures
US6620916B1 (en) 1996-09-26 2003-09-16 Ajinomoto Co., Inc. Modified physiologically active proteins and medicinal compositions containing the same
USRE44779E1 (en) 1997-03-07 2014-02-25 Santaris Pharma A/S Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogues
US6770748B2 (en) 1997-03-07 2004-08-03 Takeshi Imanishi Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue
JP3756313B2 (ja) 1997-03-07 2006-03-15 武 今西 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体
DE69829760T3 (de) 1997-09-12 2016-04-14 Exiqon A/S Bi- und tri-zyklische - nukleosid, nukleotid und oligonukleotid-analoga
US6794499B2 (en) 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
US7572582B2 (en) 1997-09-12 2009-08-11 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
US20040171564A1 (en) 1997-11-20 2004-09-02 Honkanen Richard E. Antisense oligonucleotide modulation of human serine/threonine protein phosphatase gene expression
US20030228597A1 (en) 1998-04-13 2003-12-11 Cowsert Lex M. Identification of genetic targets for modulation by oligonucleotides and generation of oligonucleotides for gene modulation
US6300319B1 (en) 1998-06-16 2001-10-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Targeted oligonucleotide conjugates
US6043352A (en) 1998-08-07 2000-03-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-Dimethylaminoethyloxyethyl-modified oligonucleotides
NZ509986A (en) 1998-08-19 2003-10-31 Baxter Healthcare S Immunogenic beta-propionamido-linked polysaccharide and oligosaccharide protein conjugates as vaccines
US6166239A (en) 1998-09-04 2000-12-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide protecting groups
KR100573231B1 (ko) 1999-02-12 2006-04-24 상꾜 가부시키가이샤 신규 뉴클레오시드 및 올리고뉴클레오티드 유사체
US20030170249A1 (en) 1999-02-19 2003-09-11 Hakomori Sen-Itiroh Vaccines directed to cancer-associated carbohydrate antigens
US7084125B2 (en) 1999-03-18 2006-08-01 Exiqon A/S Xylo-LNA analogues
US6159694A (en) 1999-04-08 2000-12-12 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of stat3 expression
US7098192B2 (en) 1999-04-08 2006-08-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of STAT3 expression
BR0009884A (pt) 1999-04-21 2002-01-08 American Home Prod Processos e composições para a inibição da função das sequências de polinucleotìdeos
AU776362B2 (en) 1999-05-04 2004-09-09 Roche Innovation Center Copenhagen A/S L-ribo-LNA analogues
US6525191B1 (en) 1999-05-11 2003-02-25 Kanda S. Ramasamy Conformationally constrained L-nucleosides
US6383812B1 (en) 1999-05-28 2002-05-07 Academia Sinica Anti liver disease drug R-YEEE and method of synthesizing branched galactose-terminal glycoproteins
US8541548B2 (en) 1999-06-07 2013-09-24 Arrowhead Madison Inc. Compounds and methods for reversible modification of biologically active molecules
US20080281041A1 (en) 1999-06-07 2008-11-13 Rozema David B Reversibly Masked Polymers
US6656730B1 (en) 1999-06-15 2003-12-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides conjugated to protein-binding drugs
EP1210363A2 (en) 1999-07-16 2002-06-05 Hyseq, Inc. Novel angiopoietin materials and methods
JP4151751B2 (ja) 1999-07-22 2008-09-17 第一三共株式会社 新規ビシクロヌクレオシド類縁体
DE19935303A1 (de) * 1999-07-28 2001-02-08 Aventis Pharma Gmbh Oligonukleotide zur Inhibierung der Expression von humanem eg5
US20020082227A1 (en) 1999-09-30 2002-06-27 Scott Henry Use of oligonucleotides for inhibition of complement activation
US20050112118A1 (en) 1999-12-02 2005-05-26 Myriad Genetics, Incorporated Compositions and methods for treating inflammatory disorders
CN1433482A (zh) 1999-12-09 2003-07-30 三共株式会社 高脂血症的治疗或预防剂的检验方法
EP1244667B1 (en) 1999-12-30 2006-04-05 K.U. Leuven Research & Development Cyclohexene nucleic acids
US6602857B1 (en) 2000-01-18 2003-08-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of PTP1B expression
US7179796B2 (en) 2000-01-18 2007-02-20 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of PTP1B expression
US20020055479A1 (en) 2000-01-18 2002-05-09 Cowsert Lex M. Antisense modulation of PTP1B expression
US6261840B1 (en) 2000-01-18 2001-07-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of PTP1B expression
US7491805B2 (en) 2001-05-18 2009-02-17 Sirna Therapeutics, Inc. Conjugates and compositions for cellular delivery
US7833992B2 (en) 2001-05-18 2010-11-16 Merck Sharpe & Dohme Conjugates and compositions for cellular delivery
US8202979B2 (en) 2002-02-20 2012-06-19 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid
WO2001060860A2 (en) 2000-02-17 2001-08-23 Millennium Predictive Medicine, Inc. Genes differentially expressed in human prostate cancer and their use
AU2001282522A1 (en) 2000-08-29 2002-03-13 Takeshi Imanishi Novel nucleoside analogs and oligonucleotide derivatives containing these analogs
US6426220B1 (en) 2000-10-30 2002-07-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of calreticulin expression
WO2002043771A2 (en) 2000-12-01 2002-06-06 Cell Works Inc. Conjugates of glycosylated/galactosylated peptide
US20030077829A1 (en) 2001-04-30 2003-04-24 Protiva Biotherapeutics Inc.. Lipid-based formulations
CA2450022A1 (en) 2001-06-08 2002-12-19 Sankyo Company, Limited Method of testing drug for treating or preventing diseases such as hyperlipemia
US20030175906A1 (en) 2001-07-03 2003-09-18 Muthiah Manoharan Nuclease resistant chimeric oligonucleotides
CA2452458A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant chimeric oligonucleotides
US20030158403A1 (en) 2001-07-03 2003-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant chimeric oligonucleotides
US6964950B2 (en) 2001-07-25 2005-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of C-reactive protein expression
US7425545B2 (en) 2001-07-25 2008-09-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of C-reactive protein expression
US7227014B2 (en) * 2001-08-07 2007-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein (a) expression
US7259150B2 (en) 2001-08-07 2007-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of apolipoprotein (a) expression
WO2003014397A1 (en) 2001-08-09 2003-02-20 Biomedlab Corporation Probe for detection of enteric virus detection kit and method for enteric virus with the same
CA2459347C (en) 2001-09-04 2012-10-09 Exiqon A/S Locked nucleic acid (lna) compositions and uses thereof
US7439043B2 (en) 2001-10-10 2008-10-21 Neose Technologies, Inc. Galactosyl nucleotide sugars
EP1451578B1 (en) 2001-11-16 2013-08-21 Genentech, Inc. Use of angptl3 antagonists for the treatment of liver diseases
US20100240730A1 (en) 2002-02-20 2010-09-23 Merck Sharp And Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Gene Expression Using Chemically Modified Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
WO2004011624A2 (en) 2002-07-31 2004-02-05 Nucleonics, Inc. Double stranded rna structures and constructs, and methods for generating and using the same
WO2004014933A1 (en) 2002-08-07 2004-02-19 University Of Massachusetts Compositions for rna interference and methods of use thereof
EP1543019A2 (en) 2002-09-11 2005-06-22 Santaris Pharma A/S Modified pna molecules
WO2004035765A2 (en) 2002-10-18 2004-04-29 Nucleonics, Inc. Double-stranded rna structures and constructs, and methods for generating and using the same
AU2003295387A1 (en) 2002-11-05 2004-06-03 Isis Parmaceuticals, Inc. Modified oligonucleotides for use in rna interference
EP1562971B1 (en) 2002-11-05 2014-02-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
US7511131B2 (en) 2002-11-13 2009-03-31 Genzyme Corporation Antisense modulation of apolipoprotein B expression
US20060009410A1 (en) 2002-11-13 2006-01-12 Crooke Rosanne M Effects of apolipoprotein B inhibition on gene expression profiles in animals
JP4986109B2 (ja) 2002-11-13 2012-07-25 ジェンザイム・コーポレーション アポリポタンパク質ｂ発現のアンチセンス調節
US8090542B2 (en) 2002-11-14 2012-01-03 Dharmacon Inc. Functional and hyperfunctional siRNA
US6673661B1 (en) 2002-12-20 2004-01-06 Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. Self-aligned method for forming dual gate thin film transistor (TFT) device
EP2500440B1 (en) 2002-12-20 2015-12-16 Celera Corporation Genetic polymorphisms associated with myocardial infarction, methods of detection and uses thereof
JP4152955B2 (ja) 2003-01-09 2008-09-17 ポステック・ファウンデーション 新規フォスフォアミダイト化合物
WO2004072046A2 (en) 2003-02-12 2004-08-26 Carex S.A. Quinoline derivatives and their use for modulation of lxr activity
US7803781B2 (en) 2003-02-28 2010-09-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of growth hormone receptor expression and insulin-like growth factor expression
AU2004220556B2 (en) * 2003-03-07 2009-05-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compositions
EP1608735A4 (en) * 2003-04-03 2008-11-05 Alnylam Pharmaceuticals RNAI CONJUGATES
US7598227B2 (en) * 2003-04-16 2009-10-06 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of apolipoprotein C-III expression
EP2669377A3 (en) 2003-04-17 2015-10-14 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Modified iRNA agents
US7723509B2 (en) 2003-04-17 2010-05-25 Alnylam Pharmaceuticals IRNA agents with biocleavable tethers
US7851615B2 (en) 2003-04-17 2010-12-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipophilic conjugated iRNA agents
US7399853B2 (en) 2003-04-28 2008-07-15 Isis Pharmaceuticals Modulation of glucagon receptor expression
US7750142B2 (en) 2003-04-28 2010-07-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of glucagon receptor expression
JPWO2004101619A1 (ja) 2003-05-15 2006-10-26 塩野義製薬株式会社 機能的糖ペプチドの合理的設計および合成
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
DK1661905T3 (da) 2003-08-28 2012-07-23 Takeshi Imanishi Hidtil ukendte syntetiske nukleinsyrer af N-O-krydsbindingstype
AU2004274021B2 (en) 2003-09-18 2009-08-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-thionucleosides and oligomeric compounds
NZ545134A (en) * 2003-09-18 2009-06-26 Lilly Co Eli Modulation of eIF4E expression
US8258105B2 (en) * 2003-10-07 2012-09-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotides optimized for kidney targeting
US7959919B2 (en) 2003-11-19 2011-06-14 Novelmed Therapeutics, Inc. Method of inhibiting factor B-mediated complement activation
WO2005065686A1 (en) 2004-01-07 2005-07-21 Adipogen Pharmaceuticals Pty Limited Differentiation modulating agents and uses therefor
US20050164271A1 (en) 2004-01-20 2005-07-28 Sanjay Bhanot Modulation of glucocorticoid receptor expression
CA2559962C (en) * 2004-02-05 2011-03-15 Japan Science And Technology Agency Linker compound, ligand complex and process for producing them
US20050244869A1 (en) 2004-04-05 2005-11-03 Brown-Driver Vickie L Modulation of transthyretin expression
WO2005097155A1 (ja) 2004-04-08 2005-10-20 Takara Bio Inc. 神経突起伸長誘導剤
AU2005248147A1 (en) 2004-05-11 2005-12-08 Alphagen Co., Ltd. Polynucleotides for causing RNA interference and method for inhibiting gene expression using the same
CA2569419A1 (en) 2004-06-03 2005-12-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double strand compositions comprising differentially modified strands for use in gene modulation
PT1771474E (pt) 2004-07-20 2010-05-03 Genentech Inc Inibidores de proteína 4 do tipo angiopoietina, combinações e sua utilização
US7371384B2 (en) 2004-07-20 2008-05-13 Genentech, Inc. Compositions and methods of using angiopoietin-like 4 protein antibody
PT2409713E (pt) * 2004-08-10 2015-10-09 Genzyme Corp Oligonucleótidos para utilização em modulação dos níveis de lipoproteínas e colesterol em humanos
EP1791567B1 (en) 2004-08-10 2015-07-29 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Chemically modified oligonucleotides
WO2006031461A2 (en) 2004-09-09 2006-03-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidinyl groups for attaching conjugates to oligomeric compounds
CA2582464A1 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Sanjay Bhanot Antisense modulation of ptp1b expression
US20080261905A1 (en) 2004-11-08 2008-10-23 K.U. Leuven Research And Development Modified Nucleosides for Rna Interference
US20060148740A1 (en) 2005-01-05 2006-07-06 Prosensa B.V. Mannose-6-phosphate receptor mediated gene transfer into muscle cells
EP1841867A1 (en) 2005-01-24 2007-10-10 Avaris AB COMPLEX CONTAINING SiRNA, ShRNA OR ANTISENSE MOLECULE AND FUNCTIONAL ENTITY, FOR IMPROVED SPECIFICITY AND DELIVERY
AU2006291836B2 (en) * 2005-09-15 2012-02-23 Santaris Pharma A/S RNA antagonist compounds for the inhibition of Apo-Bl00 expression
EP1941040A1 (en) 2005-09-19 2008-07-09 Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development L.L.C. Modulation of glucocorticoid receptor expression
ES2369328T3 (es) 2005-09-19 2011-11-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulación de la expresión del receptor de glucagón.
JP5425474B2 (ja) * 2006-01-26 2014-02-26 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド ハンチンチン対する、組成物及びその使用
US7569686B1 (en) 2006-01-27 2009-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for synthesis of bicyclic nucleic acid analogs
CA2640171C (en) 2006-01-27 2014-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-modified bicyclic nucleic acid analogs
ES2366973T3 (es) * 2006-05-05 2011-10-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compuestos y procedimiento para modular la expresión génica.
CA3044969A1 (en) 2006-05-05 2007-12-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating gene expression
US7666854B2 (en) 2006-05-11 2010-02-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs
JP5441688B2 (ja) 2006-05-11 2014-03-12 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド ５’修飾二環式核酸類似体
US8101585B2 (en) 2006-08-04 2012-01-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the modulation of JNK proteins
US8658211B2 (en) 2006-08-18 2014-02-25 Arrowhead Madison Inc. Polyconjugates for in vivo delivery of polynucleotides
CN101500548A (zh) 2006-08-18 2009-08-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于体内递送多核苷酸的多缀合物
WO2008036841A2 (en) 2006-09-22 2008-03-27 Dharmacon, Inc. Tripartite oligonucleotide complexes and methods for gene silencing by rna interference
DK2092065T4 (da) 2006-10-18 2019-10-21 Ionis Pharmaceuticals Inc Antisense-forbindelser
EP2453016A1 (en) 2006-11-27 2012-05-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
US8093222B2 (en) 2006-11-27 2012-01-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
CN101855241B (zh) 2006-12-08 2013-11-06 莱克康制药公司 针对angptl3的单克隆抗体
CA2839162A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 Xoma Technology Ltd. Methods for the treatment of il-1-.beta. related diseases
WO2008101157A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-substituted-2'-f modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
US9216228B2 (en) 2007-02-16 2015-12-22 KTB Tumorforschungsgesellschaft MBM Receptor and antigen targeted prodrug
US20100120665A1 (en) 2007-03-01 2010-05-13 Advanced Vision Therapies, Inc. Treatment of diseases characterized by inflammation
CA2679244A1 (en) 2007-03-02 2009-03-05 Mdrna, Inc. Nucleic acid compounds for inhibiting myc gene expression and uses thereof
US8877917B2 (en) 2007-04-23 2014-11-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Glycoconjugates of RNA interference agents
EP2170917B1 (en) 2007-05-30 2012-06-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs
ES2386492T3 (es) 2007-06-08 2012-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos carbocíclicos
WO2009003009A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolidine as anti-infectives
CN101796062B (zh) 2007-07-05 2014-07-30 Isis制药公司 6-双取代双环核酸类似物
JP5572090B2 (ja) 2007-08-15 2014-08-13 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド テトラヒドロピラン核酸類似体
BRPI0815324A2 (pt) * 2007-08-20 2015-07-14 Protalix Ltd "conjugado protêico que contém sacarídeos, processo de separação do conjugado protêico que contém sacarídeos, composição farmacêutica do conjugado protêico que contém sacarídeos, uso do conjugado protêico que contém sacarídeos e composto do conjugado protêico que contém sacarídeos"
MX2010003606A (es) * 2007-10-01 2010-07-02 Isis Pharmaceuticals Inc Modulacion antisentido de la expresion del receptor del factor de crecimiento fibroblastico 4.
US9029337B2 (en) 2007-11-09 2015-05-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of factor 7 expression
WO2009067647A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic alpha-l-bicyclic nucleic acid analogs
KR20160007671A (ko) * 2007-12-27 2016-01-20 가부시끼가이샤 스텔릭 사이세이 이카가꾸 겐뀨쇼 당쇄 관련 유전자, 및 그의 이용
WO2009134487A2 (en) 2008-01-31 2009-11-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Optimized methods for delivery of dsrna targeting the pcsk9 gene
EP2265627A2 (en) 2008-02-07 2010-12-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs
WO2009142822A2 (en) 2008-03-26 2009-11-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 2-f modified rna interference agents
WO2009143369A2 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Method of preparing nucleosides and analogs thereof without using chromatography
WO2009148605A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
EP3093351B1 (en) 2008-07-09 2018-04-18 Celera Corporation Genetic polymorphisms associated with cardiovascular diseases, methods of detection and uses thereof
US20110237646A1 (en) 2008-08-07 2011-09-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of transthyretin expression for the treatment of cns related disorders
EP3587434A1 (en) 2008-09-23 2020-01-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Chemical modifications of monomers and oligonucleotides with click components for conjugation with ligands
DK2361256T3 (da) 2008-09-24 2013-07-01 Isis Pharmaceuticals Inc Cyclohexenyl-nukleinsyreanaloger
DK2356129T3 (da) 2008-09-24 2013-05-13 Isis Pharmaceuticals Inc Substituerede alpha-L-bicykliske nukleosider
HRP20171969T1 (hr) 2008-10-15 2018-04-06 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulacija ekspresije faktora 11
SG10201809460SA (en) * 2008-10-20 2018-11-29 Alnylam Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for inhibiting expression of transthyretin
AU2009308217B2 (en) 2008-10-24 2016-01-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5' and 2' bis-substituted nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
US8987435B2 (en) 2008-10-24 2015-03-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and methods
DK2355851T3 (en) 2008-11-10 2018-06-25 Arbutus Biopharma Corp Newly known lipids and compositions for release of therapeutic agents
US9023820B2 (en) 2009-01-26 2015-05-05 Protiva Biotherapeutics, Inc. Compositions and methods for silencing apolipoprotein C-III expression
US20120101148A1 (en) 2009-01-29 2012-04-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. lipid formulation
WO2010101951A1 (en) 2009-03-02 2010-09-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid chemical modifications
FR2943060B1 (fr) 2009-03-13 2013-01-04 Commissariat Energie Atomique Agents chelatants d'ions metalliques, leurs procedes de preparation et leurs applications
NZ595891A (en) 2009-04-15 2013-06-28 Isis Pharmaceuticals Inc Modulation of inflammatory responses by factor xi
CA2760776C (en) 2009-05-05 2019-07-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid compositions for the delivery of therapeutic agents
WO2010141511A2 (en) 2009-06-01 2010-12-09 Halo-Bio Rnai Therapeutics, Inc. Polynucleotides for multivalent rna interference, compositions and methods of use thereof
CA2764609C (en) 2009-06-10 2018-10-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Improved cationic lipid of formula i
KR20120050429A (ko) 2009-06-15 2012-05-18 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｐｃｓｋ9 유전자를 표적으로 하는 지질 제형된 ｄｓｒｎａ
EP2451823A4 (en) 2009-07-06 2013-07-03 Alnylam Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR ENHANCING THE PRODUCTION OF A BIOLOGICAL PRODUCT
US9512164B2 (en) 2009-07-07 2016-12-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide end caps
WO2011005860A2 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5' phosphate mimics
US20120214862A1 (en) 2009-07-16 2012-08-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of factor 7 expression
WO2011017521A2 (en) 2009-08-06 2011-02-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs
WO2011019839A2 (en) * 2009-08-12 2011-02-17 The Medicines Company Glycopeptide and lipoglycopeptide antibiotics with improved solubility
WO2011038288A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of ttc39 expression to increase hdl
US8552163B2 (en) 2009-09-25 2013-10-08 Johns Hopkins University Liver-targeting agents and their synthesis
KR20120095397A (ko) 2009-10-16 2012-08-28 글락소 그룹 리미티드 Ｈｂｖ 안티센스 억제제
TWI388338B (zh) 2009-10-26 2013-03-11 Iner Aec Executive Yuan 對聚合醣鏈進行放射標誌以作為肝受體造影劑之方法
TWI391144B (zh) 2009-10-26 2013-04-01 Iner Aec Executive Yuan 一種定量肝殘餘功能的檢驗方法與其新穎肝受體造影檢驗藥劑
WO2011056883A1 (en) * 2009-11-03 2011-05-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of transthyretin (ttr)
WO2011072290A2 (en) 2009-12-11 2011-06-16 The Regents Of The University Of Michigan Targeted dendrimer-drug conjugates
EP2521556B1 (en) 2010-01-08 2018-05-30 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of angiopoietin-like 3 expression
WO2011100131A2 (en) 2010-01-28 2011-08-18 Alnylam Pharmacuticals, Inc. Monomers and oligonucleotides comprising cycloaddition adduct(s)
SG183374A1 (en) 2010-02-24 2012-09-27 Arrowhead Res Corp Compositions for targeted delivery of sirna
WO2011115818A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-substituted bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
US20130109817A1 (en) 2010-03-26 2013-05-02 Mersana Therapeutics, Inc. Modified Polymers for Delivery of Polynucleotides, Method of Manufacture, and Methods of Use Thereof
WO2011120053A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Mersana Therapeutics, Inc. Modified polymers for delivery of polynucleotides, method of manufacture, and methods of use thereof
MA34097B1 (fr) 2010-03-30 2013-03-05 Novartis Ag Utilisations d'inhibiteurs de dgat1
US9102938B2 (en) 2010-04-01 2015-08-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 2′ and 5′ modified monomers and oligonucleotides
US10913767B2 (en) 2010-04-22 2021-02-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides comprising acyclic and abasic nucleosides and analogs
US9725479B2 (en) 2010-04-22 2017-08-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5′-end derivatives
EP2601204B1 (en) 2010-04-28 2016-09-07 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
US9127033B2 (en) 2010-04-28 2015-09-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5′ modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
ES2625689T3 (es) * 2010-04-29 2017-07-20 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulación de la expresión de transtiretina
US20130236968A1 (en) 2010-06-21 2013-09-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Multifunctional copolymers for nucleic acid delivery
AU2011302152B2 (en) 2010-09-15 2015-06-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Modified iRNA agents
US8603994B2 (en) 2010-11-11 2013-12-10 Valted, Llc Transcriptional repression leading to Parkinson's disease
WO2012068187A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Poly(amide) polymers for the delivery of oligonucleotides
CA2816155C (en) 2010-12-17 2020-10-27 Arrowhead Research Corporation Galactose cluster-pharmacokinetic modulator targeting moiety for sirna
US8501930B2 (en) 2010-12-17 2013-08-06 Arrowhead Madison Inc. Peptide-based in vivo siRNA delivery system
CA2822161C (en) 2010-12-29 2018-05-29 Philipp Hadwiger Small molecule conjugates for intracellular delivery of nucleic acids
EP3467109A1 (en) 2011-02-08 2019-04-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
WO2012135736A2 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of signal transducer and activator of transcription 3 (stat3) expression
CA2832972C (en) 2011-04-13 2019-04-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of ptp1b expression
MX347253B (es) * 2011-04-21 2017-04-20 Ionis Pharmaceuticals Inc Modulación de la expresión del virus de hepatitis b (vhb).
TW201303013A (zh) 2011-04-21 2013-01-16 Isis Pharmaceuticals Inc Ｂ型肝炎病毒（ｈｂｖ）表現之調節
KR101800333B1 (ko) 2011-04-27 2017-11-22 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 아포지방단백질 ｃｉｉｉ （ａｐｏｃｉｉｉ） 발현의 조정
WO2012174154A1 (en) 2011-06-13 2012-12-20 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of inflammatory responses by factor vii
CA2839437A1 (en) * 2011-06-16 2012-12-20 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 4 expression
KR20260004562A (ko) 2011-06-21 2026-01-08 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 아포리포단백질 c-iii(apoc3) 유전자의 발현 억제를 위한 조성물 및 방법
CN103890000B (zh) 2011-06-21 2017-09-01 阿尔尼拉姆医药品有限公司 血管生成素样3(ANGPTL3)iRNA组合物及其使用方法
WO2012177639A2 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Bioprocessing and bioproduction using avian cell lines
US20130017250A1 (en) * 2011-07-15 2013-01-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods For High Density Lipoprotein Cholesterol Regulation
HK1199736A1 (en) 2011-08-26 2015-07-17 箭头研究公司 Poly(vinyl ester) polymers for in vivo nucleic acid delivery
CA2849273C (en) * 2011-09-20 2020-07-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of gcgr expression
WO2013063313A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of gccr expression
WO2013075035A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Alnylam Pharmaceuticals Rnai agents, compositions and methods of use thereof for treating transthyretin (ttr) associated diseases
EP2812433A4 (en) 2012-02-08 2016-01-20 Isis Pharmaceuticals Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR MODULATING THE FACTOR VII EXPRESSION
WO2013142514A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating alpha-1-antitrypsin expression
WO2013142571A2 (en) 2012-03-20 2013-09-26 Cornell University Assays for the identification of compounds that modulate lipid homeostasis
US9133461B2 (en) 2012-04-10 2015-09-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the ALAS1 gene
WO2013159109A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of hepatitis b virus (hbv) expression
WO2013159108A2 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
AR090906A1 (es) 2012-05-02 2014-12-17 Merck Sharp & Dohme Conjugados que contienen tetragalnac y procedimientos para la administracion de oligonucleotidos
EP2844261B1 (en) 2012-05-02 2018-10-17 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
US9574193B2 (en) 2012-05-17 2017-02-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating apolipoprotein (a) expression
WO2013173789A2 (en) 2012-05-17 2013-11-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide compositions
WO2013177468A2 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating apolipoprotein(a) expression
US20150322428A1 (en) 2012-06-18 2015-11-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for improved cellular uptake of antisense compounds
JP2015525797A (ja) 2012-08-06 2015-09-07 アルニラム・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 糖質コンジュゲートｒｎａ剤およびその調製方法
EP2906699A4 (en) 2012-10-11 2016-06-08 Ionis Pharmaceuticals Inc OLIGOMER COMPOUNDS WITH BICYCLIC NUCLEOSIDES AND USES THEREOF
JP6452614B2 (ja) 2012-11-15 2019-01-16 ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス オリゴヌクレオチドコンジュゲート
DK2951305T3 (en) 2013-01-30 2018-10-29 Hoffmann La Roche LNA oligonucleotide KULHYDRATKONJUGATER
WO2014118272A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Santaris Pharma A/S Antimir-122 oligonucleotide carbohydrate conjugates
KR20200123263A (ko) 2013-02-14 2020-10-28 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 지질단백질 리파제 결핍 (lpld) 모집단에서 아포지질단백질 c-iii (apociii) 발현의 조절
PE20152002A1 (es) * 2013-05-01 2016-01-21 Isis Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para modular la expresion de ttr y vhb
CA3088270C (en) 2013-05-16 2023-06-27 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Transplantation adjuvant in cell therapy using neural progenitor cells
WO2014205451A2 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulation of target nucleic acids
WO2014205449A2 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating apolipoprotein c-iii expression for improving a diabetic profile
SG10201908122XA (en) 2013-06-27 2019-10-30 Roche Innovation Ct Copenhagen As Antisense oligomers and conjugates targeting pcsk9
WO2015002971A2 (en) 2013-07-02 2015-01-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of growth hormone receptor
EP3019200B1 (en) 2013-07-11 2022-03-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide-ligand conjugates and process for their preparation
CN112359042A (zh) 2013-09-13 2021-02-12 Ionis制药公司 补体因子b的调节剂
WO2015042447A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Targeted therapeutic nucleosides and their use
HK1220724A1 (zh) 2013-11-14 2017-05-12 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 Apob反义缀合物化合物
AU2014360314B2 (en) 2013-12-06 2018-04-26 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the specific inhibition of transthyretin (TTR) by double-stranded RNA
JP6482475B2 (ja) * 2014-01-07 2019-03-13 レナセラピューティクス株式会社 アンチセンスオリゴヌクレオチド及び糖誘導体を含む二本鎖オリゴヌクレオチド
ES2844593T3 (es) 2014-05-01 2021-07-22 Ionis Pharmaceuticals Inc Composiciones y procedimientos para modular la expresión de la angiopoyetina de tipo 3
ES2812099T3 (es) 2014-05-01 2021-03-16 Ionis Pharmaceuticals Inc Composiciones y métodos para modular la expresión del receptor de la hormona del crecimiento
RS59182B1 (sr) 2014-05-01 2019-10-31 Ionis Pharmaceuticals Inc Kompozicije i postupci za modulaciju ekspresije faktora b komplementa
HUE052709T2 (hu) 2014-05-01 2021-05-28 Ionis Pharmaceuticals Inc Módosított antiszensz oligonukleotidok konjugátumai és azok alkalmazása PKK expressziójának módosítására
EP3137115B1 (en) 2014-05-01 2020-10-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Method for synthesis of reactive conjugate clusters
WO2015179693A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated antisense compounds and their use
WO2015188194A1 (en) 2014-06-06 2015-12-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for enhanced intestinal absorption of conjugated oligomeric compounds
HRP20241087T1 (hr) * 2015-11-06 2024-11-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Konjugirani protusmisleni spojevi za upotrebu u terapiji
KR20250078597A (ko) * 2015-11-06 2025-06-02 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 아포리포프로테인 (a) 발현 조정

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2249463C2 (ru) * 1998-08-19 2005-04-10 Бакстер Хелфкэа С.А. Иммуногенный конъюгат бета-пропионамид-связанного полисахарида с белком, использующийся в качестве вакцины
WO2009073809A2 (en) * 2007-12-04 2009-06-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Carbohydrate conjugates as delivery agents for oligonucleotides
WO2009126933A2 (en) * 2008-04-11 2009-10-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Site-specific delivery of nucleic acids by combining targeting ligands with endosomolytic components
WO2013033230A1 (en) * 2011-08-29 2013-03-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-conjugate complexes and their use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KHOREV O. et al. "Trivalent, Gal/GalNAc-containing ligands designed for the asialoglycoprotein receptor". Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2008, v.16, p.5216-5231. *

Also Published As

Publication number Publication date
DK3524680T3 (da) 2020-12-14
EP2992098A2 (en) 2016-03-09
EP2992097A2 (en) 2016-03-09
EP3633039A1 (en) 2020-04-08
US20240401038A1 (en) 2024-12-05
JP2021020901A (ja) 2021-02-18
NL301341I2 (nl) 2025-10-02
KR20160003723A (ko) 2016-01-11
AU2017203436A1 (en) 2017-06-08
MY178929A (en) 2020-10-23
EP3690049A1 (en) 2020-08-05
JP2021074021A (ja) 2021-05-20
CN112921036A (zh) 2021-06-08
IL273184A (en) 2020-04-30
AU2019200820B2 (en) 2020-04-30
JP2024116224A (ja) 2024-08-27
CN112921036B (zh) 2025-08-19
CY1121879T1 (el) 2020-10-14
JP2020039355A (ja) 2020-03-19
JP2016522683A (ja) 2016-08-04
AU2021204244B2 (en) 2023-10-19
RU2015151200A (ru) 2019-01-14
DK2992009T3 (da) 2020-09-14
EP4438129A3 (en) 2025-01-15
AU2014259750A1 (en) 2015-10-22
NZ725538A (en) 2021-02-26
EA036584B1 (ru) 2020-11-26
IL284593B (en) 2022-10-01
IL315582A (en) 2024-11-01
CA2921514A1 (en) 2014-11-06
IL261901B (en) 2020-05-31
NO2026003I1 (no) 2026-01-15
US9163239B2 (en) 2015-10-20
KR20230113835A (ko) 2023-08-01
HK1221403A1 (en) 2017-06-02
IL242125B (en) 2019-02-28
FIC20260001I1 (fi) 2026-01-15
FR25C1033I1 (fr) 2025-11-21
EP2992009A4 (en) 2016-12-28
EP3524680A1 (en) 2019-08-14
JP7339294B2 (ja) 2023-09-05
FR26C1005I1 (fr) 2026-03-06
CN114058617A (zh) 2022-02-18
JP6652602B2 (ja) 2020-02-26
RU2670614C9 (ru) 2018-11-23
IL270464B (en) 2021-07-29
ES2778442T3 (es) 2020-08-10
IL273205A (en) 2020-04-30
WO2014179627A9 (en) 2015-02-26
IL283660A (en) 2021-07-29
MX2021008901A (es) 2021-08-19
US20210130823A1 (en) 2021-05-06
KR20160002977A (ko) 2016-01-08
JP2021107408A (ja) 2021-07-29
CY1123369T1 (el) 2021-12-31
RU2015151202A3 (ru) 2018-03-27
KR102138781B1 (ko) 2020-07-28
US20220275365A9 (en) 2022-09-01
CN105378082A (zh) 2016-03-02
WO2014179625A1 (en) 2014-11-06
IL264241A (en) 2019-02-28
IL263843A (en) 2019-01-31
AU2019200820A1 (en) 2019-02-28
US10927372B2 (en) 2021-02-23
DK2992098T3 (da) 2019-06-17
WO2014179626A3 (en) 2015-02-26
AU2021204244A1 (en) 2021-07-22
US11851655B2 (en) 2023-12-26
BR112015027377B1 (pt) 2023-01-10
RU2015151204A3 (ru) 2018-03-27
PH12019501191A1 (en) 2021-03-01
JP6639629B2 (ja) 2020-02-05
JP2016523515A (ja) 2016-08-12
IL274064B (en) 2021-06-30
ES2885174T3 (es) 2021-12-13
CL2015003217A1 (es) 2016-07-08
CN108064162B (zh) 2021-12-03
IL272617A (en) 2020-03-31
KR101857707B1 (ko) 2018-05-14
AU2017200365B2 (en) 2018-11-08
KR102651423B1 (ko) 2024-03-27
KR20210129257A (ko) 2021-10-27
BR112015027319A2 (pt) 2017-09-26
EP3546579A1 (en) 2019-10-02
BR112015027369B1 (pt) 2021-06-08
RU2670614C2 (ru) 2018-10-24
NZ740338A (en) 2022-04-29
US9714421B2 (en) 2017-07-25
LT2992098T (lt) 2019-07-10
JP2016526874A (ja) 2016-09-08
MX2015015264A (es) 2016-08-12
CN111593051A (zh) 2020-08-28
JP2020074787A (ja) 2020-05-21
PT3524680T (pt) 2021-01-04
US20200224198A1 (en) 2020-07-16
BR112015027319A8 (pt) 2018-01-02
BR112015027377A2 (pt) 2017-08-29
CA2921509C (en) 2025-10-07
US9957504B2 (en) 2018-05-01
EP3524680B1 (en) 2020-11-11
EP4529927A2 (en) 2025-04-02
KR20160002975A (ko) 2016-01-08
IL242126B (en) 2019-01-31
UA121017C2 (uk) 2020-03-25
RU2019110030A (ru) 2019-05-06
IL284593A (en) 2021-08-31
CA2921167C (en) 2025-05-20
EA201891479A1 (ru) 2018-11-30
IL264580B (en) 2020-04-30
CN105377887A (zh) 2016-03-02
MX2019010441A (es) 2019-10-17
DOP2015000268A (es) 2015-11-30
AU2020217347A1 (en) 2020-08-27
CA2921167A1 (en) 2014-11-06
CA2921162A1 (en) 2014-11-06
EP3828275A1 (en) 2021-06-02
EA201592093A1 (ru) 2016-06-30
IL296543A (en) 2022-11-01
US12516319B2 (en) 2026-01-06
PL2992009T3 (pl) 2020-11-30
RU2018112167A (ru) 2019-03-07
KR102558571B1 (ko) 2023-07-21
AU2024266799A1 (en) 2024-12-12
AU2014259759A1 (en) 2015-10-22
ES2819213T3 (es) 2021-04-15
AU2014259757A1 (en) 2015-10-22
JP6592486B2 (ja) 2019-10-16
US20250346899A1 (en) 2025-11-13
WO2014179626A2 (en) 2014-11-06
US10883104B2 (en) 2021-01-05
SG10201801507RA (en) 2018-03-28
AU2014259759B2 (en) 2020-06-18
BR112015027321A8 (pt) 2018-01-02
KR102315836B1 (ko) 2021-10-22
US9127276B2 (en) 2015-09-08
CL2016002262A1 (es) 2017-06-09
SG11201508870VA (en) 2015-11-27
JP2025072530A (ja) 2025-05-09
WO2014179620A1 (en) 2014-11-06
US20150176007A1 (en) 2015-06-25
HUE043697T2 (hu) 2019-09-30
AU2019204784B2 (en) 2022-01-27
US20210395734A1 (en) 2021-12-23
CN105378082B (zh) 2020-06-09
MA60161A1 (fr) 2024-09-30
CN105378085B (zh) 2019-02-15
EP2992098A4 (en) 2017-01-11
US9932580B2 (en) 2018-04-03
FIC20250028I1 (fi) 2025-08-18
US20180273953A1 (en) 2018-09-27
RU2015151199A3 (ru) 2018-03-27
US20180044676A1 (en) 2018-02-15
WO2014179627A3 (en) 2015-04-16
JP2020058370A (ja) 2020-04-16
US9181549B2 (en) 2015-11-10
PH12015502493B1 (en) 2019-09-25
MX2015015239A (es) 2016-10-03
RU2686080C2 (ru) 2019-04-24
RU2699985C2 (ru) 2019-09-11
US20190055554A1 (en) 2019-02-21
EP4438129A2 (en) 2024-10-02
JP6216444B2 (ja) 2017-10-18
HRP20190987T1 (hr) 2019-09-20
AU2014259755B2 (en) 2018-08-30
HUE050394T2 (hu) 2020-11-30
CN113293163A (zh) 2021-08-24
US9932581B2 (en) 2018-04-03
CN110079524B (zh) 2024-09-24
JP2023113843A (ja) 2023-08-16
PL2992098T3 (pl) 2019-09-30
ES2730015T3 (es) 2019-11-07
JP2018183184A (ja) 2018-11-22
EP2992009B1 (en) 2020-06-24
MX2015015263A (es) 2016-12-16
SG10201906382QA (en) 2019-08-27
KR20200090966A (ko) 2020-07-29
PE20161430A1 (es) 2017-01-06
MX2021008899A (es) 2021-08-19
US20150126720A1 (en) 2015-05-07
JP2025174962A (ja) 2025-11-28
NZ753018A (en) 2022-01-28
EP2992098B1 (en) 2019-03-27
PT2992098T (pt) 2019-07-05
WO2014179629A8 (en) 2016-06-02
MX2019010443A (es) 2019-10-17
CA2921518A1 (en) 2014-11-06
IL296543B1 (en) 2024-10-01
MX2020004209A (es) 2020-08-13
US20160076032A1 (en) 2016-03-17
AU2019204784A1 (en) 2019-07-25
US20150126719A1 (en) 2015-05-07
EP2991661A1 (en) 2016-03-09
US12291709B2 (en) 2025-05-06
BR112015027321A2 (pt) 2017-09-26
BR112015027369A2 (pt) 2017-09-26
WO2014179629A3 (en) 2015-01-22
AU2019203674B2 (en) 2021-03-25
DOP2016000287A (es) 2017-02-15
RU2015151200A3 (ru) 2019-01-14
UA120287C2 (uk) 2019-11-11
IL264241B (en) 2020-04-30
KR102482890B1 (ko) 2022-12-30
AU2017200950B2 (en) 2019-01-17
CR20190269A (es) 2019-09-13
US10844379B2 (en) 2020-11-24
JP6387084B2 (ja) 2018-09-05
JP2024010070A (ja) 2024-01-23
RS60796B1 (sr) 2020-10-30
MX381034B (es) 2025-04-01
RU2015151204A (ru) 2017-06-02
IL273184B (en) 2021-07-29
IL242132B (en) 2018-10-31
CN108064162A (zh) 2018-05-22
EP2991661A4 (en) 2017-02-15
AU2019203674A1 (en) 2019-06-27
PE20152002A1 (es) 2016-01-21
PH12018501963A1 (en) 2020-07-20
AU2014259756A1 (en) 2015-10-22
BR112015027322A8 (pt) 2018-01-02
BR112015027369A8 (pt) 2018-01-02
EP2991661B1 (en) 2019-03-13
MX373306B (es) 2020-05-20
SG10201801813YA (en) 2018-04-27
EA031393B1 (ru) 2018-12-28
EP2992009A1 (en) 2016-03-09
KR102424855B1 (ko) 2022-07-26
JP7633311B2 (ja) 2025-02-19
EP2991656A2 (en) 2016-03-09
KR20240042220A (ko) 2024-04-01
WO2014179627A2 (en) 2014-11-06
KR102712053B1 (ko) 2024-10-02
AU2014259755A1 (en) 2015-10-22
US11299736B1 (en) 2022-04-12
AU2020207820A1 (en) 2020-08-06
US20150126718A1 (en) 2015-05-07
JP7429103B2 (ja) 2024-02-07
AU2014259750B2 (en) 2019-02-28
RU2018136140A (ru) 2018-12-17
WO2014179629A2 (en) 2014-11-06
IL273312A (en) 2020-04-30
US20180273952A1 (en) 2018-09-27
MX2020002184A (es) 2020-07-14
KR102919162B1 (ko) 2026-01-29
KR20240147701A (ko) 2024-10-08
AU2020233603A1 (en) 2020-10-01
EP2992097B1 (en) 2019-11-06
AU2026201390A1 (en) 2026-03-19
HK1221485A1 (en) 2017-06-02
JP2020007361A (ja) 2020-01-16
EP2992097A4 (en) 2017-01-04
CN119913147A (zh) 2025-05-02
JP2016526018A (ja) 2016-09-01
JP2018027091A (ja) 2018-02-22
US10683499B2 (en) 2020-06-16
JP2022017514A (ja) 2022-01-25
KR20210014758A (ko) 2021-02-09
KR102235678B1 (ko) 2021-04-05
AU2017203436B2 (en) 2018-10-18
CN105392488B (zh) 2021-04-30
US20260035695A1 (en) 2026-02-05
JP2016522817A (ja) 2016-08-04
IL284000A (en) 2021-07-29
AU2022202770A1 (en) 2022-05-19
MX384824B (es) 2025-04-01
IL242124B (en) 2019-02-28
CA2921509A1 (en) 2014-11-06
JP2019056001A (ja) 2019-04-11
KR20160002976A (ko) 2016-01-08
JP6866459B2 (ja) 2021-04-28
BR112015027322A2 (pt) 2017-09-26
US20160090596A1 (en) 2016-03-31
KR20180051678A (ko) 2018-05-16
ME03390B (me) 2020-01-20
PH12015502493A1 (en) 2016-02-22
US20240352455A1 (en) 2024-10-24
JP6456362B2 (ja) 2019-01-23
ZA201507216B (en) 2017-08-30
JP2020039354A (ja) 2020-03-19
KR20190084138A (ko) 2019-07-15
HK1221475A1 (en) 2017-06-02
AU2014259757B2 (en) 2017-03-02
JP7177127B2 (ja) 2022-11-22
KR102212275B1 (ko) 2021-02-05
SMT201900316T1 (it) 2019-07-11
DOP2021000095A (es) 2021-09-15
US9145558B2 (en) 2015-09-29
RU2015151199A (ru) 2017-06-05
SG11201508800WA (en) 2015-11-27
IL263843B (en) 2020-03-31
RU2015151203A (ru) 2017-06-02
AU2022202770B2 (en) 2024-10-03
US12509684B2 (en) 2025-12-30
CN105378085A (zh) 2016-03-02
KR20210037752A (ko) 2021-04-06
AU2017200365A1 (en) 2017-02-23
US20160090595A1 (en) 2016-03-31
HK1221486A1 (en) 2017-06-02
CA2921514C (en) 2023-10-24
JP2023012548A (ja) 2023-01-25
KR20160002974A (ko) 2016-01-08
AU2019204784C1 (en) 2022-11-03
IL296543B2 (en) 2025-02-01
BR112015027377A8 (pt) 2017-10-03
AU2017200365C1 (en) 2019-04-18
US20160076030A1 (en) 2016-03-17
HRP20201378T1 (hr) 2020-11-27
NZ631552A (en) 2017-02-24
EP2991656B1 (en) 2019-12-18
EP4711459A2 (en) 2026-03-18
JP6769866B2 (ja) 2020-10-14
AU2024200296A1 (en) 2024-02-08
EP4155403A1 (en) 2023-03-29
SI2992098T1 (sl) 2019-06-28
RU2015151202A (ru) 2017-06-06
KR20210151260A (ko) 2021-12-13
CN105392488A (zh) 2016-03-09
IL284593B2 (en) 2023-02-01
US20190367914A1 (en) 2019-12-05
KR20230006933A (ko) 2023-01-11
MX2015015234A (es) 2016-10-03
CN110066795A (zh) 2019-07-30
US20240247260A1 (en) 2024-07-25
KR20220108195A (ko) 2022-08-02
CN110042098B (zh) 2023-02-24
CN110079524A (zh) 2019-08-02
IL261901A (en) 2018-10-31
JP7799103B2 (ja) 2026-01-14
NZ712737A (en) 2021-08-27
PT2992009T (pt) 2020-09-21
NZ728517A (en) 2021-12-24
RU2018136140A3 (ru) 2022-04-27
ZA201507218B (en) 2023-09-27
AU2014259756B2 (en) 2017-02-23
RS58981B1 (sr) 2019-08-30
US20210024923A1 (en) 2021-01-28
CN105377887B (zh) 2020-11-03
NO2025037I1 (no) 2025-08-13
SI2992009T1 (sl) 2020-10-30
HK1221404A1 (en) 2017-06-02
MA60161B1 (fr) 2025-02-28
EP4529927A3 (en) 2025-06-18
US9181550B2 (en) 2015-11-10
JP6995478B2 (ja) 2022-01-14
DK2991656T3 (da) 2020-03-23
AU2017200950A1 (en) 2017-03-02
AU2018267625A1 (en) 2018-12-13
EP2991656A4 (en) 2017-02-22
LT2992009T (lt) 2020-11-10
MX373334B (es) 2020-05-04
US20180002693A1 (en) 2018-01-04
MX2015015220A (es) 2016-01-12
MY198359A (en) 2023-08-28
US20140343123A1 (en) 2014-11-20
RU2650510C2 (ru) 2018-04-16
US20230151365A1 (en) 2023-05-18
NZ631512A (en) 2016-10-28
IL274064A (en) 2020-06-30
AU2019202598A1 (en) 2019-05-02
US20160017323A1 (en) 2016-01-21
CR20150612A (es) 2016-03-03
AU2018267625B2 (en) 2020-09-10
BR122018009831B1 (pt) 2021-12-21
IL264580A (en) 2019-02-28
US20210087566A1 (en) 2021-03-25
NZ631537A (en) 2017-05-26
CN110042098A (zh) 2019-07-23
RU2019124314A (ru) 2019-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2697152C2 (ru) Сопряженные антисмысловые соединения и их применение
US10570169B2 (en) Conjugated antisense compounds and their use
HK40085260A (en) Conjugated antisense compounds and their use
RU2782034C2 (ru) Композиции и способы модулирования экспрессии hbv и ttr
JP2026053619A (ja) Ｈｂｖおよびｔｔｒ発現を調節するための組成物および方法
HK1221404B (en) Conjugated antisense compounds and their use