RU2015151199A - Сопряженные антисмысловые соединения и их применение - Google Patents

Сопряженные антисмысловые соединения и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2015151199A
RU2015151199A RU2015151199A RU2015151199A RU2015151199A RU 2015151199 A RU2015151199 A RU 2015151199A RU 2015151199 A RU2015151199 A RU 2015151199A RU 2015151199 A RU2015151199 A RU 2015151199A RU 2015151199 A RU2015151199 A RU 2015151199A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
nucleoside
compound
modified oligonucleotide
compound according
modified
Prior art date
Application number
RU2015151199A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015151199A3 (ru
RU2697152C2 (ru
Inventor
Тхажа П. Пракаш
Пунит П. Сет
Эрик Е. Свейз
Original Assignee
Ионис Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51843959&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2015151199(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ионис Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Ионис Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU2015151199A publication Critical patent/RU2015151199A/ru
Publication of RU2015151199A3 publication Critical patent/RU2015151199A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2697152C2 publication Critical patent/RU2697152C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7125—Nucleic acids or oligonucleotides having modified internucleoside linkage, i.e. other than 3'-5' phosphodiesters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/111—General methods applicable to biologically active non-coding nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1137—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against enzymes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y301/00—Hydrolases acting on ester bonds (3.1)
    • C12Y301/03—Phosphoric monoester hydrolases (3.1.3)
    • C12Y301/03048—Protein-tyrosine-phosphatase (3.1.3.48)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C12N2310/113—Antisense targeting other non-coding nucleic acids, e.g. antagomirs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/17—Immunomodulatory nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/322—2'-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
    • C12N2310/3231—Chemical structure of the sugar modified ring structure having an additional ring, e.g. LNA, ENA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/334—Modified C
    • C12N2310/3341—5-Methylcytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/341—Gapmers, i.e. of the type ===---===
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/346—Spatial arrangement of the modifications having a combination of backbone and sugar modifications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C12N2310/3511—Conjugate intercalating or cleaving agent
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C12N2310/3513—Protein; Peptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C12N2310/3515—Lipophilic moiety, e.g. cholesterol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
    • C12N2310/3525—MOE, methoxyethoxy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/353—Nature of the modification linked to the nucleic acid via an atom other than carbon
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/32—Special delivery means, e.g. tissue-specific

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Claims (386)

1. Соединение, имеющее формулу (XXVI):
Figure 00000001
где:
Т2 представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что линкер содержит амин, амид, сложный эфир, простой эфир, пирролидин, ПЭГ, полиамид или дисульфидную связь.
3. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что линкер не содержит пирролидин.
4. Соединение по любому из пп. 1 или 2, отличающееся тем, что линкер имеет формулу:
Figure 00000002
5. Соединение по любому из пп. 1 или 2, отличающееся тем, что Т2 имеет формулу:
Figure 00000003
где:
СМ представляет собой расщепляемый фрагмент, а Т3 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
6. Соединение по любому из пп. 1 или 2, отличающееся тем, что Т2 имеет формулу:
Figure 00000004
где:
Т3 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
7. Соединение по любому из пп. 1 или 2, отличающееся тем, что Т2 или Т3 представляет собой группу, содержащую олигомерное соединение, и при этом олигомерное соединение представляет собой модифицированный олигонуклеотид.
8. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов, при этом по меньшей мере один нуклеозид представляет собой модифицированный нуклеозид.
9. Соединение по п. 8, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, выбранный из: 2'-МОЕ нуклеозида, 2'-ОМе нуклеозида, 2'-F нуклеозида, (4'-СН2-O-2') бициклического нуклеозида, (4'-(СН2)2-O-2') бициклического нуклеозида, (4'-С(СН3)Н-O-2') бициклического нуклеозида; и морфолино.
10. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид имеет сахарный мотив гэпмера, содержащий:
5'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 5'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 5'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 3'-ближайший нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид;
3'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 3'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 3'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 5'-ближайший нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и
центральную область между 5'-областью и 3'-областью, состоящую из 5-10 связанных нуклеозидов центральной области, каждый независимо выбран из: модифицированного нуклеозида и немодифицированного дезоксинуклеозида, при этом 5'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид, и 3'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеотид.
11. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что каждый нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; каждый нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и каждый нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид.
12. Соединение по любому из пп. 10-11, отличающееся тем, что 5'-область состоит из 2-5 связанных нуклеозидов 5'-области; 3'-область состоит из 2-5 связанных нуклеозидов 3'-области; и центральная область состоит из 8-10 нуклеозидов центральной области.
13. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну тиофосфатную межнуклеозидную связь.
14. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
15. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой либо тиофосфатную межнуклеозидную связь, либо фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
16. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид присоединен к остальной части соединений у 5'-конца модифицированного олигонуклеотида.
17. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид присоединен к остальной части соединений у 3'-конца модифицированного олигонуклеотида.
18. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.
19. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид является односпиральным.
20. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид является двухспиральным.
21. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид активирует путь RISC.
22. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид представляет собой антисмысловое соединение на основе РНКазы Н.
23. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид изменяет сплайсинг целевой пре-мРНК.
24. Соединение по любому из пп. 18-22, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
25. Соединение по п. 24, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота выбрана из: пре-мРНК, микроРНК или длинной не кодирующей РНК.
26. Соединение по любому из пп. 18-22, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов.
27. Соединение по любому из пп. 18-22, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 18-22 связанных нуклеозидов.
28. Соединение по любому из пп. 18-22, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 16-20 связанных нуклеозидов.
29. Способ введения животному соединения по любому из пп. 1-28.
30. Способ лечения метаболического расстройства, включающий введение соединения по любому из пп. 1-28 субъекту, нуждающемуся в этом.
31. Способ лечения сердечно-сосудистого расстройства, включающий введение соединения по любому из пп. 1-28 субъекту, нуждающемуся в этом.
32. Соединение, имеющее формулу (XXXI):
Figure 00000005
где:
Т2 представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.
33. Соединение по п. 32, отличающееся тем, что линкер содержит амин, амид, сложный эфир, простой эфир, пирролидин, ПЭГ, полиамид или дисульфидную связь.
34. Соединение по п. 32 или 33, отличающееся тем, что линкер не содержит пирролидин.
35. Соединение по п. 32, отличающееся тем, что линкер представляет собой:
Figure 00000006
36. Соединение по п. 32, отличающееся тем, что Т2 имеет формулу:
Figure 00000007
где:
СМ представляет собой расщепляемый фрагмент, а Т3 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
37. Соединение по п. 32, отличающееся тем, что Т2 имеет формулу:
Figure 00000008
где:
Т3 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
38. Соединение по п. 32, отличающееся тем, что Т2 или Т3 представляет собой группу, содержащую олигомерное соединение, и при этом олигомерное соединение представляет собой модифицированный олигонуклеотид.
39. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов, при этом по меньшей мере один нуклеозид представляет собой модифицированный нуклеозид.
40. Соединение по п. 39, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, выбранный из: 2'-МОЕ нуклеозида, 2'-ОМе нуклеозида, 2'-F нуклеозида, (4'-СН2-O-2') бициклического нуклеозида, (4'-(СН2)2-O-2') бициклического нуклеозида, (4'-С(СН3)Н-O-2') бициклического нуклеозида; и морфолино.
41. Соединение по любому из пп. 38-40, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид имеет сахарный мотив гэпмера, содержащий:
5'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 5'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 5'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 3'-ближайший нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид;
3'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 3'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 3'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 5'-ближайший нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и
центральную область между 5'-областью и 3'-областью, состоящую из 5-10 связанных нуклеозидов центральной области, каждый независимо выбран из: модифицированного нуклеозида и немодифицированного дезоксинуклеозида, при этом 5'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид, и 3'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеотид.
42. Соединение по п. 41, отличающееся тем, что каждый нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; каждый нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и каждый нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид.
43. Соединение по п. 41, отличающееся тем, что 5'-область состоит из 2-5 связанных нуклеозидов 5'-области; 3'-область состоит из 2-5 связанных нуклеозидов 3'-области; и центральная область состоит из 8-10 нуклеозидов центральной области.
44. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну тиофосфатную межнуклеозидную связь.
45. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
46. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой либо тиофосфатную межнуклеозидную связь, либо фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
47. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид присоединен к остальной части соединений у 5'-конца модифицированного олигонуклеотида.
48. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид присоединен к остальной части соединений у 3'-конца модифицированного олигонуклеотида.
49. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.
50. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид является односпиральным.
51. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид является двухспиральным.
52. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид активирует путь RISC.
53. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид представляет собой антисмысловое соединение на основе РНКазы Н.
54. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид изменяет сплайсинг целевой пре-мРНК.
55. Соединение по любому из пп. 49-54, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
56. Соединение по п. 55, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота выбрана из: пре-мРНК, микроРНК или длинной не кодирующей РНК.
57. Соединение по любому из пп. 49-54, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов.
58. Соединение по любому из пп. 49-54, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 18-22 связанных нуклеозидов.
59. Соединение по любому из пп. 49-54, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 16-20 связанных нуклеозидов.
60. Способ введения животному соединения по любому из пп. 32-59.
61. Способ лечения метаболического расстройства, включающий введение соединения по любому из пп. 32-59 субъекту, нуждающемуся в этом.
62. Способ лечения сердечно-сосудистого расстройства, включающий введение соединения по любому из пп. 32-59 субъекту, нуждающемуся в этом.
63. Соединение, имеющее формулу (XXXII):
Figure 00000009
где:
Т2 представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.
64. Соединение по п. 63, отличающееся тем, что линкер содержит амин, амид, сложный эфир, простой эфир, пирролидин, ПЭГ, полиамид или дисульфидную связь.
65. Соединение по п. 63 или 64, отличающееся тем, что линкер не содержит пирролидин.
66. Соединение по п. 63 или 64, отличающееся тем, что линкер представляет собой:
Figure 00000010
67. Соединение по п. 63 или 64, отличающееся тем, что Т2 имеет формулу:
Figure 00000011
где:
СМ представляет собой расщепляемый фрагмент, а Т3 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
68. Соединение по п. 63 или 64, отличающееся тем, что Т2 имеет формулу:
Figure 00000012
где:
Т3 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
69. Соединение по п. 63, отличающееся тем, что Т2 или Т3 представляет собой группу, содержащую олигомерное соединение, и при этом олигомерное соединение представляет собой модифицированный олигонуклеотид.
70. Соединение по п. 69, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов, при этом по меньшей мере один нуклеозид представляет собой модифицированный нуклеозид.
71. Соединение по п. 70, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, выбранный из: 2'-МОЕ нуклеозида, 2'-ОМе нуклеозида, 2'-F нуклеозида, (4'-СН2-O-2') бициклического нуклеозида, (4'-(СН2)2-O-2') бициклического нуклеозида, (4'-С(СН3)Н-O-2') бициклического нуклеозида; и морфолино.
72. Соединение по любому из пп. 69-71, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид имеет сахарный мотив гэпмера, содержащий:
5'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 5'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 5'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 3'-ближайший нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид;
3'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 3'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 3'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 5'-ближайший нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и
центральную область между 5'-областью и 3'-областью, состоящую из 5-10 связанных нуклеозидов центральной области, каждый независимо выбран из: модифицированного нуклеозида и немодифицированного дезоксинуклеозида, при этом 5'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид, и 3'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеотид.
73. Соединение по п. 72, отличающееся тем, что каждый нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; каждый нуклеозид 3'-области представляет собой
модифицированный нуклеозид; и каждый нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид.
74. Соединение по п. 72, отличающееся тем, что 5'-область состоит из 2-5 связанных нуклеозидов 5'-области; 3'-область состоит из 2-5 связанных нуклеозидов 3'-области; и центральная область состоит из 8-10 нуклеозидов центральной области.
75. Соединение по любому из пп. 69-71, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну тиофосфатную межнуклеозидную связь.
76. Соединение по любому из пп. 69-71, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
77. Соединение по любому из пп. 69-71, отличающееся тем, что каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой либо тиофосфатную межнуклеозидную связь, либо фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
78. Соединение по любому из пп. 69-71, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид присоединен к остальной части соединений у 5'-конца модифицированного олигонуклеотида.
79. Соединение по любому из пп. 69-71, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид присоединен к остальной части соединений у 3'-конца модифицированного олигонуклеотида.
80. Соединение по п. 69, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.
81. Соединение по п. 69, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид является односпиральным.
82. Соединение по п. 69, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид является двухспиральным.
83. Соединение по п. 69, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид активирует путь RISC.
84. Соединение по п. 69, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид представляет собой антисмысловое соединение на основе РНКазы Н.
85. Соединение по п. 69, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид изменяет сплайсинг целевой пре-мРНК.
86. Соединение по любому из пп. 80-85, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
87. Соединение по п. 86, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота выбрана из: пре-мРНК, микроРНК или длинной не кодирующей РНК.
88. Соединение по любому из пп. 80-85, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов.
89. Соединение по любому из пп. 80-85, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 18-22 связанных нуклеозидов.
90. Соединение по любому из пп. 80-85, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 16-20 связанных нуклеозидов.
91. Способ введения животному соединения по любому из пп. 63-90.
92. Способ лечения метаболического расстройства, включающий введение соединения по любому из пп. 63-90 субъекту, нуждающемуся в этом.
93. Способ лечения сердечно-сосудистого расстройства, включающий введение соединения по любому из пп. 63-90 субъекту, нуждающемуся в этом.
94. Соединение, имеющее формулу (XXXVIII):
Figure 00000013
где:
Т2 представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.
95. Соединение по п. 94, отличающееся тем, что линкер содержит амин, амид, сложный эфир, простой эфир, пирролидин, ПЭГ, полиамид или дисульфидную связь.
96. Соединение по п. 94 или 95, отличающееся тем, что линкер не содержит пирролидин.
97. Соединение по п. 94, отличающееся тем, что линкер представляет собой:
Figure 00000014
98. Соединение по п. 94, отличающееся тем, что Т2 имеет формулу:
Figure 00000015
где:
СМ представляет собой расщепляемый фрагмент, а Т3 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
99. Соединение по п. 94, отличающееся тем, что Т2 имеет формулу:
Figure 00000016
где:
Т3 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
100. Соединение по п. 94, отличающееся тем, что Т2 или Т3 представляет собой группу, содержащую олигомерное соединение, и при этом олигомерное соединение представляет собой модифицированный олигонуклеотид.
101. Соединение по п. 100, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов, при этом по меньшей мере один нуклеозид представляет собой модифицированный нуклеозид.
102. Соединение по п. 101, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, выбранный из: 2'-МОЕ нуклеозида, 2'-ОМе нуклеозида, 2'-F нуклеозида, (4'-СН2-O-2') бициклического нуклеозида, (4'-(СН2)2-O-2') бициклического нуклеозида, (4'-С(СН3)Н-O-2') бициклического нуклеозида; и морфолино.
103. Соединение по любому из пп. 100-102, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид имеет сахарный мотив гэпмера, содержащий:
5'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 5'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 5'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 3'-ближайший нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид;
3'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 3'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 3'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 5'-ближайший нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и
центральную область между 5'-областью и 3'-областью, состоящую из 5-10 связанных нуклеозидов центральной области, каждый независимо выбран из: модифицированного нуклеозида и немодифицированного дезоксинуклеозида, при этом 5'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид, и 3'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеотид.
104. Соединение по п. 103, отличающееся тем, что каждый нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; каждый нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и каждый нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид.
105. Соединение по п. 103, отличающееся тем, что 5'-область состоит из 2-5 связанных нуклеозидов 5'-области; 3'-область состоит из 2-5 связанных нуклеозидов 3'-области; и центральная область состоит из 8-10 нуклеозидов центральной области.
106. Соединение по п. 101, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну тиофосфатную межнуклеозидную связь.
107. Соединение по п. 101, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
108. Соединение по п. 101, отличающееся тем, что каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой либо тиофосфатную межнуклеозидную связь, либо фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
109. Соединение по п. 101, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид присоединен к остальной части соединений у 5'-конца модифицированного олигонуклеотида.
110. Соединение по п. 101, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид присоединен к остальной части соединений у 3'-конца модифицированного олигонуклеотида.
111. Соединение по п. 101, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид представляет собой антисмысловое соединение.
112. Соединение по п. 101, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид является односпиральным.
113. Соединение по п. 101, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид является двухспиральным.
114. Соединение по п. 101, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид активирует путь RISC.
115. Соединение по п. 101, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид представляет собой антисмысловое соединение на основе РНКазы Н.
116. Соединение по п. 101, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид изменяет сплайсинг целевой пре-мРНК.
117. Соединение по п. 100, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
118. Соединение по п. 117, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота выбрана из: пре-мРНК, микроРНК или длинной не кодирующей РНК.
119. Соединение по п. 100, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов.
120. Соединение по п. 100, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 18-22 связанных нуклеозидов.
121. Соединение по п. 100, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 16-20 связанных нуклеозидов.
122. Способ введения животному соединения по любому из пп. 94-121.
123. Способ лечения метаболического расстройства, включающий введение соединения по любому из пп. 94-121 субъекту, нуждающемуся в этом.
124. Способ лечения сердечно-сосудистого расстройства, включающий введение соединения по любому из пп. 94-121 субъекту, нуждающемуся в этом.
125. Соединение, имеющее формулу (XL):
Figure 00000017
где:
Т2 представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.
126. Соединение по п. 125, отличающееся тем, что линкер содержит амин, амид, сложный эфир, простой эфир, пирролидин, ПЭГ, полиамид или дисульфидную связь.
127. Соединение по п. 125 или 126, отличающееся тем, что линкер не содержит пирролидин.
128. Соединение по любому из пп. 125-126, отличающееся тем, что линкер представляет собой:
Figure 00000018
129. Соединение по любому из пп. 125-126, отличающееся тем, что Т2 имеет формулу:
Figure 00000019
где:
СМ представляет собой расщепляемый фрагмент, а Т3 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
130. Соединение по любому из пп. 125-126, отличающееся тем, что Т2 имеет формулу:
Figure 00000020
где:
Т3 представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.
131. Соединение по п. 125, отличающееся тем, что Т2 или Т3 представляет собой группу, содержащую олигомерное соединение, и при этом олигомерное соединение представляет собой модифицированный олигонуклеотид.
132. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов, при этом по меньшей мере один нуклеозид представляет собой модифицированный нуклеозид.
133. Соединение по п. 132, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, выбранный из: 2'-МОЕ нуклеозида, 2'-ОМе нуклеозида, 2'-F нуклеозида, (4'-СН2-O-2') бициклического нуклеозида, (4'-(СН2)2-O-2') бициклического нуклеозида, (4'-С(СН3)Н-O-2') бициклического нуклеозида; и морфолино.
134. Соединение по любому из пп. 131-133, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид имеет сахарный мотив гэпмера, содержащий:
5'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 5'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 5'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 3'-ближайший нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид;
3'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 3'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 3'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 5'-ближайший нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и
центральную область между 5'-областью и 3'-областью, состоящую из 5-10 связанных нуклеозидов центральной области, каждый независимо выбран из: модифицированного нуклеозида и немодифицированного дезоксинуклеозида, при этом 5'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид, и 3'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеотид.
135. Соединение по п. 134, отличающееся тем, что каждый нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; каждый нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и каждый нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид.
136. Соединение по п. 134, отличающееся тем, что 5'-область состоит из 2-5 связанных нуклеозидов 5'-области; 3'-область состоит из 2-5 связанных нуклеозидов 3'-области; и центральная область состоит из 8-10 нуклеозидов центральной области.
137. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну тиофосфатную межнуклеозидную связь.
138. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
139. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой либо тиофосфатную межнуклеозидную связь, либо фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
140. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид присоединен к остальной части соединений у 5'-конца модифицированного олигонуклеотида.
141. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид присоединен к остальной части соединений у 3'-конца модифицированного олигонуклеотида.
142. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.
143. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид является односпиральным.
144. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид является двухспиральным.
145. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид активирует путь RISC.
146. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид представляет собой антисмысловое соединение на основе РНКазы Н.
147. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид изменяет сплайсинг целевой пре-мРНК.
148. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
149. Соединение по п. 148, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота выбрана из: пре-мРНК, микроРНК или длинной не кодирующей РНК.
150. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов.
151. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 18-22 связанных нуклеозидов.
152. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 16-20 связанных нуклеозидов.
153. Способ введения животному соединения по любому из пп. 125-152.
154. Способ лечения метаболического расстройства, включающий введение соединения по любому из пп. 125-152 субъекту, нуждающемуся в этом.
155. Способ лечения сердечно-сосудистого расстройства, включающий введение соединения по любому из пп. 125-152 субъекту, нуждающемуся в этом.
156. Способ, включающий введение сопряженного антисмыслового соединения животному, при этом сопряженное антисмысловое соединение содержит модифицированный олигонуклеотид, имеющий сахарный мотив гэпмера и конъюгат, содержащий GalNAc.
157. Способ снижения количества или активности целевой нуклеиновой кислоты в клетке в организме животного, включающий введение указанному животному сопряженного антисмыслового соединения, содержащего модифицированный олигонуклеотид и конъюгат, при этом модифицированный олигонуклеотид имеет сахарный мотив гэпмера, а конъюгат содержит GalNAc; и снижение посредством этого количества или активности целевой нуклеиновой кислоты в клетке в организме животного.
158. Способ по п. 156 или 157, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
Figure 00000021
159. Способ по п. 156 или 157, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
Figure 00000022
160. Способ по п. 156 или 157, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
Figure 00000023
161. Способ по п. 156 или 157, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
Figure 00000024
162. Способ по п. 156 или 157, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
Figure 00000025
163. Способ по п. 156 или 157, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
Figure 00000026
164. Способ по п. 156 или 157, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
Figure 00000027
165. Способ по п. 156 или 157, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
Figure 00000028
166. Способ по п. 156 или 157, отличающийся тем, что конъюгат имеет группу ветвления, выбранную из следующих структур:
Figure 00000029
или
Figure 00000030
167. Способ по п. 156 или 157, отличающийся тем, что конъюгат имеет линкер, выбранный из следующих структур:
Figure 00000031
и
Figure 00000032
где каждый n независимо выбран из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7.
168. Способ по любому из пп. 156 или 167, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь.
169. Способ по п. 168, отличающийся тем, что модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
170. Способ по п. 168, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
171. Способ по п. 168, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 2 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.
172. Способ по п. 168, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 3 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.
173. Способ по п. 168, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 4 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.
174. Способ по п. 168, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 5 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
175. Способ по п. 168, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 6 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
176. Способ по п. 168, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 7 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
177. Способ по п. 168, отличающийся тем, что каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида выбран из фосфодиэфирной межнуклеозидной связи и тиофосфатной межнуклеозидно связи.
178. Способ по п. 168, отличающийся тем, что каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
179. Способ по п. 168, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид по меньшей мере на 80% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
180. Способ по п. 168, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид по меньшей мере на 85% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
181. Способ по п. 168, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид по меньшей мере на 90% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
182. Способ по п. 168, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид на 100% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.
183. Способ по п. 168, отличающийся тем, что целевая нуклеиновая кислота экспрессируется в печени.
184. Способ по п. 168, отличающийся тем, что целевая нуклеиновая кислота экспрессируется в гепатоцитах.
185. Способ по п. 168, отличающийся тем, что целевая нуклеиновая кислота кодирует белок, выбранный из: рецептора андрогена, аполипопротеина (а), аполипопротеина В, аполипопротеина С-III, С-реактивного белка, eIF-4E, фактора VII, фактора XI, рецептора глюкокортикоида, рецептора глюкагона, протеин-тирозин-фосфатазы 1B, STAT3 и транстиретина.
186. Способ модулирования сплайсинга целевой нуклеиновой кислоты пре-мРНК в клетке, включающий контакт клетки с сопряженным антисмысловым соединением, при этом сопряженное антисмысловое соединение содержит модифицированный олигонуклеотид и конъюгат; и при этом конъюгат содержит GalNac; и модулирование посредством этого сплайсинга целевой нуклеиновой кислоты пре-мРНК в клетке.
187. Способ по п. 186, отличающийся тем, что целевая нуклеиновая кислота пре-мРНК экспрессируется в гепатоцитах.
188. Способ по п. 186 или 187, отличающийся тем, что клетка находится in vitro.
189. Способ по п. 186 или 187, отличающийся тем, что клетка находится in vivo.
190. Способ по п. 186 или 187, отличающийся тем, что клетка находится в организме животного.
191. Способ по п. 186 или 187, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид.
192. Способ по п. 191, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один нуклеозид, содержащий 2'-O(СН2)2ОСН3 модификацию.
193. Способ по п. 191, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один нуклеозид, содержащий 2'-ОСН3 модификацию.
194. Способ по п. 191, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один бициклический нуклеозид.
195. Способ по п. 194, включающий (4'-СН2-O-2') BNA нуклеозид.
196. Способ по п. 194 или 195, включающий (4'-(СН2)2-O-2') BNA нуклеозид.
197. Способ по п. 194 или 195, включающий (4'-С(СН3)Н-O-2') BNA нуклеозид.
198. Способ по п. 194 или 195, отличающийся тем, что каждый нуклеозид модифицированного олигонуклеотида представляет собой модифицированный нуклеозид.
199. Способ по п. 198, отличающийся тем, что каждый модифицированный нуклеозид модифицированного олигонуклеотида содержит одинаковую модификацию.
200. Способ по п. 198, отличающийся тем, что по меньшей мере два модифицированных нуклеозида модифицированного олигонуклеотида содержат модификации, отличные друг от друга.
201. Способ по любому из пп. 194-195 или 200, отличающийся тем, что по меньшей мере один нуклеозид модифицированного олигонуклеотида представляет собой немодифицированный дезоксинуклеотид.
202. Способ по п. 186, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
Figure 00000033
203. Способ по п. 186, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
Figure 00000034
204. Способ по п. 186, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
Figure 00000035
205. Способ по п. 186, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
Figure 00000036
206. Способ по п. 186, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
Figure 00000037
207. Способ по п. 186, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
Figure 00000038
208. Способ по п. 186, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
Figure 00000039
209. Способ по п. 186, отличающийся тем, что конъюгат содержит следующую структуру:
Figure 00000040
210. Способ по пп. 186, отличающийся тем, что конъюгат имеет группу ветвления, выбранную из следующих структур:
Figure 00000041
или
Figure 00000042
211. Способ по п. 186, отличающийся тем, что конъюгат имеет линкер, выбранный из следующих структур:
Figure 00000043
и
Figure 00000044
где каждый n независимо выбран из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7.
212. Способ по п. 186, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь.
213. Способ по п. 212, отличающийся тем, что модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
214. Способ по п. 186, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
215. Способ по п. 186, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 2 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.
216. Способ по п. 186, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 3 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.
217. Способ по п. 186, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 4 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.
218. Способ по п. 186, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 5 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
219. Способ по п. 186, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 6 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
220. Способ по п. 186, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 7 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
221. Способ по п. 186, отличающийся тем, что каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида выбран из фосфодиэфирной межнуклеозидной связи и тиофосфатной межнуклеозидно связи.
222. Способ по п. 212, отличающийся тем, что каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
223. Способ по п. 186, отличающийся тем, что по меньшей мере один нуклеозид модифицированного олигонуклеотида представляет собой морфолино-нуклеозид.
224. Способ по п. 186, отличающийся тем, что каждый нуклеозид модифицированного олигонуклеотида представляет собой морфолино-нуклеозид.
225. Пролекарство, содержащее антисмысловый олигонуклеотид и конъюгат, при этом конъюгат содержит по меньшей мере один GalNAc, а антисмысловый олигонуклеотид представляет собой антисмысловый олигонуклеотид на основе РНКазы Н.
226. Пролекарство по п. 225, отличающееся тем, что антисмысловый олигонуклеотид на основе РНКазы Н представляет собой гэпмер.
227. Пролекарство по п. 225 или 226, отличающееся тем, что конъюгат присоединен к антисмысловому олигонуклеотиду у 5'-конца антисмыслового олигонуклеотида.
228. Пролекарство, содержащее антисмысловый олигонуклеотид и конъюгат, при этом конъюгат содержит по меньшей мере один GalNAc, а антисмысловый олигонуклеотид представляет собой антисмысловый олигонуклеотид, который изменяет сплайсинг пре-мРНК.
229. Пролекарство по любому из пп. 225 или 228, отличающееся тем, что in vivo метаболизм пролекарства приводит к образованию антисмыслового олигонуклеотида без конъюгата.
230. Пролекарство по любому из пп. 225 или 228, отличающееся тем, что пролекарство по меньшей мере в 5 раз более эффективно in vivo, чем антисмысловый олигонуклеотид без конъюгата.
231. Пролекарство по любому из пп. 225 или 228, отличающееся тем, что пролекарство по меньшей мере в 8 раз более эффективно in vivo, чем антисмысловый олигонуклеотид без конъюгата.
232. Пролекарство по любому из пп. 225 или 228, отличающееся тем, что пролекарство по меньшей мере в 10 раз более эффективно in vivo, чем антисмысловый олигонуклеотид без конъюгата.
233. Способ, включающий введение животному пролекарства по любому из пп. 225-232.
234. Соединение, содержащее антисмысловый олигонуклеотид и конъюгат, при этом конъюгат содержит по меньшей мере один GalNAc, при этом антисмысловый олигонуклеотид имеет сахарный мотив гэпмера, и при этом последовательность нуклеооснований антисмыслового олигонуклеотида не на 100% комплементарна целевой нуклеиновой кислоте, выбранной из: мышиной Raf киназы С, мышиного рецептора Fas или человеческой фосфатазы и гомолога тензина (PTEN).
235. Соединение по п. 234, отличающееся тем, что конъюгат присоединен к 5'-концу антисмыслового олигонуклеотида.
236. Соединение по любому из пп. 234 или 235, отличающееся тем, что межнуклеозидные связи антисмыслового олигонуклеотида содержат по меньшей мере одну фосфодиэфирную связь и по меньшей мере одну тиофосфатную связь.
237. Соединение по любому из пп. 234 или 235, отличающееся тем, что группа конъюгата не содержит холан.
238. Соединение по любому из пп. 234 или 235, отличающееся тем, что группа ветвления содержит четвертичный атом углерода или аминокислоту.
239. Соединение, содержащее антисмысловый олигонуклеотид и конъюгат, при этом конъюгат содержит по меньшей мере один GalNAc, при этом антисмысловый олигонуклеотид имеет сахарный мотив гэпмера, и при этом последовательность нуклеооснований антисмыслового олигонуклеотида комплементарна целевой нуклеионовой кислоте, которая может быть модулирована для лечения метаболического или сердечно-сосудистого расстройства.
240. Соединение по п. 239, отличающееся тем, что конъюгат присоединен к 5'-концу антисмыслового олигонуклеотида.
241. Соединение по любому из пп. 239 или 240, отличающееся тем, что межнуклеозидные связи антисмыслового олигонуклеотида содержат по меньшей мере одну фосфодиэфирную связь и по меньшей мере одну тиофосфатную связь.
242. Соединение по любому из пп. 239 или 240, отличающееся тем, что группа конъюгата не содержит холан.
243. Соединение по любому из пп. 239 или 240, отличающееся тем, что группа ветвления содержит четвертичный атом углерода или аминокислоту.
244. Соединение, содержащее антисмысловый олигонуклеотид и конъюгат, при этом конъюгат содержит по меньшей мере один GalNAc, и при этом антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну фосфодиэфирную связь и по меньшей мере одну тиофосфатную связь.
245. Соединение по п. 244, отличающееся тем, что конъюгат присоединен к 5'-концу антисмыслового олигонуклеотида.
246. Соединение по любому из пп. 244 или 245, отличающееся тем, что антисмысловый олигонуклеотид имеет сахарный мотив гэпмера.
247. Соединение по любому из пп. 244 или 245, отличающееся тем, что группа конъюгата не содержит холан.
248. Соединение по любому из пп. 244 или 245, отличающееся тем, что группа ветвления содержит четвертичный атом углерода или аминокислоту.
249. Соединение, содержащее антисмысловый олигонуклеотид и конъюгат, при этом конъюгат содержит по меньшей мере один GalNAc, и при этом группа конъюгата не содержит холан; и при этом антисмысловый олигонуклеотид имеет сахарный мотив гэпмера.
250. Соединение по п. 249, отличающееся тем, что конъюгат присоединен к 5'-концу антисмыслового олигонуклеотида.
251. Соединение по любому из пп. 249 или 250, отличающееся тем, что межнуклеозидные связи антисмыслового олигонуклеотида содержат по меньшей мере одну фосфодиэфирную связь и по меньшей мере одну тиофосфатную связь.
252. Соединение по любому из пп. 249 или 250, отличающееся тем, что группа ветвления содержит четвертичный атом углерода или аминокислоту.
253. Соединение, содержащее антисмысловый олигонуклеотид и конъюгат, при этом конъюгат содержит по меньшей мере один GalNAc, и при этом антисмысловый олигонуклеотид имеет сахарный мотив гэпмера, а группа ветвления содержит четвертичный атом углерода или аминокислоту.
254. Соединение по п. 253, отличающееся тем, что конъюгат присоединен к 5'-концу антисмыслового олигонуклеотида.
255. Соединение по любому из пп. 253 или 254, отличающееся тем, что межнуклеозидные связи антисмыслового олигонуклеотида содержат по меньшей мере одну фосфодиэфирную связь и по меньшей мере одну тиофосфатную связь.
256. Соединение по любому из пп. 253 или 254, отличающееся тем, что группа конъюгата не содержит холан.
257. Соединение, содержащее антисмысловый олигонуклеотид и конъюгат, при этом конъюгат содержит по меньшей мере один GalNAc, и при этом антисмысловый олигонуклеотид изменяет сплайсинг пре-мРНК.
258. Соединение по любому из пп. 234, 239, 244, 249, 253 или 257, отличающееся тем, что конъюгат содержит только один лиганд GalNAc.
259. Соединение по любому из пп. 234, 239, 244, 249, 253 или 257, отличающееся тем, что конъюгат содержит только два лиганда GalNAc.
260. Соединение по любому из пп. 234, 239, 244, 249, 253 или 257, отличающееся тем, что конъюгат содержит только три лиганда GalNAc.
261. Соединение по любому из пп. 234, 239, 244, 249, 253 или 257, отличающееся тем, что антисмысловый олигонуклеотид олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов.
262. Соединение по любому из пп. 234, 239, 244, 249, 253 или 257, отличающееся тем, что антисмысловый олигонуклеотид олигонуклеотид состоит из 18-22 связанных нуклеозидов.
263. Соединение по любому из пп. 234, 239, 244, 249, 253 или 257, отличающееся тем, что антисмысловый олигонуклеотид олигонуклеотид состоит из 16-20 связанных нуклеозидов.
264. Способ по любому из пп. 156, 157 или 186, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов.
265. Способ по любому из пп. 156, 157 или 186, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 18-22 связанных нуклеозидов.
266. Способ по любому из пп. 156, 157 или 186, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 16-20 связанных нуклеозидов.
267. Соединение по любому из пп. 1, 32, 63, 94, 125 или 234, отличающееся тем, что олигомерное соединение, модифицированный олигонуклеотид или антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, которая по меньшей мере на 80% идентична любой из последовательностей нуклеооснований, перечисленных в SEQ ID NO. 17-159.
268. Соединение по любому из пп. 1, 32, 63, 94, 125 или 234, отличающееся тем, что олигомерное соединение, модифицированный олигонуклеотид или антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую по меньшей мере 8 последовательных нуклеооснований любой из последовательностей нуклеооснований, перечисленных в SEQ ID NO. 17-159.
269. Соединение по любому из пп. 1, 32, 63, 94, 125 или 234, отличающееся тем, что олигомерное соединение, модифицированный олигонуклеотид или антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую по меньшей мере 10 последовательных нуклеооснований любой из последовательностей нуклеооснований, перечисленных в SEQ ID NO. 17-159.
270. Соединение по любому из пп. 1, 32, 63, 94, 125 или 234, отличающееся тем, что олигомерное соединение, модифицированный олигонуклеотид или антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую по меньшей мере 16 последовательных нуклеооснований любой из последовательностей нуклеооснований, перечисленных в SEQ ID NO. 17-159.
271. Соединение по любому из пп. 1, 32, 63, 94, 125 или 234, отличающееся тем, что олигомерное соединение, модифицированный олигонуклеотид или антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую по меньшей
мере 18 последовательных нуклеооснований любой из последовательностей нуклеооснований, перечисленных в SEQ ID NO. 17-159.
272. Соединение по любому из пп. 1, 32, 63, 94, 125 или 234, отличающееся тем, что олигомерное соединение, модифицированный олигонуклеотид или антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, выбранную из последовательностий, перечисленных в SEQ ID NO. 17-159.
273. Пролекарство по любому из пп. 225 или 228, отличающееся тем, что антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, которая по меньшей мере на 80% идентична любой из последовательностей нуклеооснований, перечисленных в SEQ ID NO. 17-159.
274. Пролекарство по любому из пп. 225 или 228, отличающееся тем, что антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую по меньшей мере 8 последовательных нуклеооснований любой из последовательностей, перечисленных в SEQ ID NO. 17-159.
275. Пролекарство по любому из пп. 225 или 228, отличающееся тем, что антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую по меньшей мере 10 последовательных нуклеооснований любой из последовательностей, перечисленных в SEQ ID NO. 17-159.
276. Пролекарство по любому из пп. 225 или 228, отличающееся тем, что антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую по меньшей мере 16 последовательных нуклеооснований любой из последовательностей, перечисленных в SEQ ID NO. 17-159.
277. Пролекарство по любому из пп. 225 или 228, отличающееся тем, что антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую по меньшей
мере 18 последовательных нуклеооснований любой из последовательностей, перечисленных в SEQ ID NO. 17-159.
278. Пролекарство по любому из пп. 225 или 228, отличающееся тем, что антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, выбранную из последовательностей, перечисленных в SEQ ID NO. 17-159.
279. Способ по любому из пп. 29-31, 60-62, 91-93, 122-124, 153-224 или 233, отличающийся тем, что олигомерное соединение, модифицированный олигонуклеотид или антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, которая по меньшей мере на 80% идентична любой из последовательностей нуклеооснований, перечисленных в SEQ ID NO. 17-159.
280. Способ по любому из пп. 29-31, 60-62, 91-93, 122-124, 153-224 или 233, отличающийся тем, что олигомерное соединение, модифицированный олигонуклеотид или антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую по меньшей мере 8 последовательных нуклеооснований любой из последовательностей, перечисленных в SEQ ID NO. 17-159.
281. Способ по любому из пп. 29-31, 60-62, 91-93, 122-124, 153-224 или 233, отличающийся тем, что олигомерное соединение, модифицированный олигонуклеотид или антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую по меньшей мере 10 последовательных нуклеооснований любой из последовательностей, перечисленных в SEQ ID NO. 17-159.
282. Способ по любому из пп. 29-31, 60-62, 91-93, 122-124, 153-224 или 233, отличающийся тем, что олигомерное соединение, модифицированный олигонуклеотид или антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую по меньшей мере 16 последовательных нуклеооснований любой из последовательностей, перечисленных в SEQ ID NO. 17-159.
283. Способ по любому из пп. 29-31, 60-62, 91-93, 122-124, 153-224 или 233, отличающийся тем, что олигомерное соединение, модифицированный олигонуклеотид или антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую по меньшей мере 18 последовательных нуклеооснований любой из последовательностей, перечисленных в SEQ ID NO. 17-159.
284. Способ по любому из пп. 29-31, 60-62, 91-93, 122-124, 153-224 или 233, отличающийся тем, что олигомерное соединение, модифицированный олигонуклеотид или антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, выбранную из последовательностий, перечисленных в SEQ ID NO. 17-159.
285. Соединение по любому из пп. 234, 239, 244, 249, 253или 257, отличающееся тем, что конъюгат содержит расщепляемый фрагмент.
286. Соединение по п. 285, отличающееся тем, что расщепляемый фрагмент содержит расщепляемый нуклеозид.
287. Соединение по п. 285, отличающееся тем, что расщепляемый фрагмент не содержит расщепляемый нуклеозид.
288. Соединение по п. 285, отличающееся тем, что расщепляемый фрагмент представляет собой сложноэфирную связь.
289. Соединение по п. 285, отличающееся тем, что расщепляемый фрагмент присоединен непосредственно к олигонуклеотиду.
290. Соединение по п. 285, отличающееся тем, что расщепление расщепляемого фрагмента в организме животного приводит к образованию олигонуклеотида без какой-либо остаточной части конъюгата.
291. Способ по любому из пп. 156, 157 или 186, отличающийся тем, что конъюгат содержит расщепляемый фрагмент.
292. Способ по п. 291, отличающийся тем, что расщепляемый фрагмент содержит расщепляемый нуклеозид.
293. Способ по п. 291, отличающийся тем, что расщепляемый фрагмент не содержит расщепляемый нуклеозид.
294. Способ по п. 291, отличающийся тем, что расщепляемый фрагмент представляет собой сложноэфирную связь.
295. Способ по п. 291, отличающийся тем, что расщепляемый фрагмент присоединен непосредственно к олигонуклеотиду.
296. Способ по п. 291, отличающийся тем, что расщепление расщепляемого фрагмента в организме животного приводит к образованию олигонуклеотида без какой-либо остаточной части конъюгата.
RU2015151199A 2013-05-01 2014-05-01 Сопряженные антисмысловые соединения и их применение RU2697152C2 (ru)

Applications Claiming Priority (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361818442P 2013-05-01 2013-05-01
US61/818,442 2013-05-01
US201361823826P 2013-05-15 2013-05-15
US61/823,826 2013-05-15
US201361843887P 2013-07-08 2013-07-08
US61/843,887 2013-07-08
US201361871673P 2013-08-29 2013-08-29
US61/871,673 2013-08-29
US201361880790P 2013-09-20 2013-09-20
US61/880,790 2013-09-20
US201461976991P 2014-04-08 2014-04-08
US61/976,991 2014-04-08
US201461986867P 2014-04-30 2014-04-30
US61/986,867 2014-04-30
PCT/US2014/036452 WO2014179620A1 (en) 2013-05-01 2014-05-01 Conjugated antisense compounds and their use

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019124314A Division RU2019124314A (ru) 2013-05-01 2014-05-01 Сопряженные антисмысловые соединения и их применение

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2015151199A true RU2015151199A (ru) 2017-06-05
RU2015151199A3 RU2015151199A3 (ru) 2018-03-27
RU2697152C2 RU2697152C2 (ru) 2019-08-12

Family

ID=51843959

Family Applications (8)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015151203A RU2650510C2 (ru) 2013-05-01 2014-05-01 Композиции и способы модулирования экспрессии аполипопротеина c-iii
RU2015151199A RU2697152C2 (ru) 2013-05-01 2014-05-01 Сопряженные антисмысловые соединения и их применение
RU2018112167A RU2018112167A (ru) 2013-05-01 2014-05-01 Композиции и способы модулирования экспрессии аполипопротеина c-iii
RU2015151200A RU2699985C2 (ru) 2013-05-01 2014-05-01 Композиции и способы модулирования экспрессии аполипопротеина (а)
RU2019110030A RU2019110030A (ru) 2013-05-01 2014-05-01 Композиции и способы
RU2015151204A RU2686080C2 (ru) 2013-05-01 2014-05-01 Композиции и способы
RU2015151202A RU2670614C9 (ru) 2013-05-01 2014-05-01 Композиции и способы модулирования экспрессии hbv и ttr
RU2019124314A RU2019124314A (ru) 2013-05-01 2014-05-01 Сопряженные антисмысловые соединения и их применение

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015151203A RU2650510C2 (ru) 2013-05-01 2014-05-01 Композиции и способы модулирования экспрессии аполипопротеина c-iii

Family Applications After (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018112167A RU2018112167A (ru) 2013-05-01 2014-05-01 Композиции и способы модулирования экспрессии аполипопротеина c-iii
RU2015151200A RU2699985C2 (ru) 2013-05-01 2014-05-01 Композиции и способы модулирования экспрессии аполипопротеина (а)
RU2019110030A RU2019110030A (ru) 2013-05-01 2014-05-01 Композиции и способы
RU2015151204A RU2686080C2 (ru) 2013-05-01 2014-05-01 Композиции и способы
RU2015151202A RU2670614C9 (ru) 2013-05-01 2014-05-01 Композиции и способы модулирования экспрессии hbv и ttr
RU2019124314A RU2019124314A (ru) 2013-05-01 2014-05-01 Сопряженные антисмысловые соединения и их применение

Country Status (35)

Country Link
US (24) US9714421B2 (ru)
EP (11) EP4155403A1 (ru)
JP (21) JP6995478B2 (ru)
KR (16) KR102138781B1 (ru)
CN (12) CN105378082B (ru)
AU (19) AU2014259750B2 (ru)
BR (6) BR122018009831B1 (ru)
CA (5) CA2921514C (ru)
CL (2) CL2015003217A1 (ru)
CR (2) CR20190269A (ru)
CY (2) CY1121879T1 (ru)
DK (4) DK3524680T3 (ru)
DO (3) DOP2015000268A (ru)
EA (2) EA036584B1 (ru)
ES (4) ES2730015T3 (ru)
HK (5) HK1221485A1 (ru)
HR (2) HRP20190987T1 (ru)
HU (2) HUE050394T2 (ru)
IL (18) IL296543A (ru)
LT (2) LT2992009T (ru)
ME (1) ME03390B (ru)
MX (11) MX2015015234A (ru)
MY (2) MY198359A (ru)
NZ (6) NZ728517A (ru)
PE (2) PE20152002A1 (ru)
PH (3) PH12015502493B1 (ru)
PL (2) PL2992009T3 (ru)
PT (3) PT2992098T (ru)
RS (2) RS60796B1 (ru)
RU (8) RU2650510C2 (ru)
SG (5) SG10201801813YA (ru)
SI (2) SI2992009T1 (ru)
UA (2) UA121017C2 (ru)
WO (5) WO2014179629A2 (ru)
ZA (2) ZA201507218B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11505569B2 (en) 2014-10-10 2022-11-22 Hoffmann-La Roche Inc. GalNAc phosphoramidites, nucleic acid conjugates thereof and their use

Families Citing this family (432)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2379084T3 (en) 2008-10-15 2018-01-22 Ionis Pharmaceuticals Inc MODULATION OF FACTOR 11 EXPRESSION
BRPI0923225A2 (pt) 2008-12-02 2016-10-04 Chiralgen Ltd metodo para sintese de acidos nucleicos modificados no atomo de fosforo
CN102596204B (zh) 2009-07-06 2016-11-23 波涛生命科学有限公司 新的核酸前药及其使用方法
JP5868324B2 (ja) 2010-09-24 2016-02-24 株式会社Ｗａｖｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｊａｐａｎ 不斉補助基
WO2012068405A2 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of alpha synuclein expression
US9605019B2 (en) 2011-07-19 2017-03-28 Wave Life Sciences Ltd. Methods for the synthesis of functionalized nucleic acids
WO2013033230A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-conjugate complexes and their use
WO2013148283A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating tau expression for reducing seizure and modifying a neurodegenerative syndrome
WO2013159108A2 (en) * 2012-04-20 2013-10-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
US9574193B2 (en) 2012-05-17 2017-02-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating apolipoprotein (a) expression
WO2013173789A2 (en) 2012-05-17 2013-11-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide compositions
EP3825403A3 (en) * 2012-05-24 2021-09-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating apolipoprotein(a) expression
CN104684923B (zh) 2012-07-13 2018-09-28 株式会社新日本科学 手性核酸佐剂
ES2862073T3 (es) 2012-07-13 2021-10-06 Wave Life Sciences Ltd Grupo auxiliar asimétrico
DK2872147T3 (da) 2012-07-13 2023-02-20 Wave Life Sciences Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af kirale oligonukleotider
JP2016503300A (ja) * 2012-11-15 2016-02-04 ロシュ・イノベーション・センター・コペンハーゲン・アクティーゼルスカブＲｏｃｈｅ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ Ａ／Ｓ 抗ＡｐｏＢアンチセンス複合体化合物
DK2951305T3 (en) * 2013-01-30 2018-10-29 Hoffmann La Roche LNA oligonucleotide KULHYDRATKONJUGATER
CN108743943A (zh) * 2013-02-14 2018-11-06 Ionis制药公司 对脂蛋白脂肪酶缺乏群体中的载脂蛋白c-iii(apociii)表达的调节
DK3524680T3 (da) 2013-05-01 2020-12-14 Ionis Pharmaceuticals Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til modulation af ttr-ekspression
EP2992095B1 (en) 2013-05-01 2019-01-09 Regulus Therapeutics Inc. Microrna compounds and methods for modulating mir-122
WO2014179445A1 (en) 2013-05-01 2014-11-06 Regulus Therapeutics Inc. Compounds and methods for enhanced cellular uptake
KR101931089B1 (ko) 2013-06-27 2019-03-14 로슈 이노베이션 센터 코펜하겐 에이/에스 Pcsk９ 를 표적화하는 안티센스 올리고머 및 접합체
EP3019200B1 (en) * 2013-07-11 2022-03-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide-ligand conjugates and process for their preparation
JP6617702B2 (ja) 2013-07-15 2019-12-11 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｆｔｙ７２０のアザサイクリック拘束アナログ
TWI657819B (zh) 2013-07-19 2019-05-01 美商Ionis製藥公司 用於調節τ蛋白表現之組合物
WO2015042447A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Targeted therapeutic nucleosides and their use
TW202003849A (zh) * 2013-10-02 2020-01-16 美商艾爾妮蘭製藥公司 抑制lect2基因表現之組合物及方法
US11162096B2 (en) 2013-10-14 2021-11-02 Ionis Pharmaceuticals, Inc Methods for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript
EP3060664B1 (en) * 2013-10-25 2021-07-07 Sanofi Microrna compounds and methods for modulating mir-21 activity
CA2928349A1 (en) * 2013-11-14 2015-05-21 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Apob antisense conjugate compounds
WO2015105083A1 (ja) * 2014-01-07 2015-07-16 塩野義製薬株式会社 アンチセンスオリゴヌクレオチド及び糖誘導体を含む二本鎖オリゴヌクレオチド
JPWO2015108046A1 (ja) 2014-01-15 2017-03-23 株式会社新日本科学 抗アレルギー作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗アレルギー剤
JPWO2015108047A1 (ja) 2014-01-15 2017-03-23 株式会社新日本科学 免疫誘導活性を有するキラル核酸アジュバンド及び免疫誘導活性剤
WO2015108048A1 (ja) 2014-01-15 2015-07-23 株式会社新日本科学 抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤
KR20220106232A (ko) 2014-01-16 2022-07-28 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 키랄 디자인
KR20230152154A (ko) 2014-02-11 2023-11-02 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 케토헥소키나제(ＫＨＫ) ｉＲＮＡ 조성물 및 그의 사용 방법
US10006027B2 (en) 2014-03-19 2018-06-26 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating Ataxin 2 expression
RS62526B1 (sr) 2014-03-19 2021-11-30 Ionis Pharmaceuticals Inc Kompozicije za modulaciju ekspresije ataksina 2
LT3757214T (lt) 2014-04-01 2022-07-25 Biogen Ma Inc. Kompozicijos, skirtos sod-1 ekspresijos moduliavimui
ES2812099T3 (es) 2014-05-01 2021-03-16 Ionis Pharmaceuticals Inc Composiciones y métodos para modular la expresión del receptor de la hormona del crecimiento
BR112016022855B1 (pt) 2014-05-01 2022-08-02 Ionis Pharmaceuticals, Inc Compostos e composições para modular a expressão de pkk e seus usos
EP4223315A3 (en) * 2014-05-01 2023-08-23 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Method for synthesis of reactive conjugate clusters
US9382540B2 (en) 2014-05-01 2016-07-05 Isis Pharmaceuticals, Inc Compositions and methods for modulating angiopoietin-like 3 expression
EP4219718A3 (en) * 2014-05-01 2024-01-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating complement factor b expression
GB201408623D0 (en) 2014-05-15 2014-07-02 Santaris Pharma As Oligomers and oligomer conjugates
EP3146049B1 (en) 2014-05-22 2020-02-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Angiotensinogen (agt) irna compositions and methods of use thereof
GB201410693D0 (en) 2014-06-16 2014-07-30 Univ Southampton Splicing modulation
EP3177721A1 (en) 2014-08-07 2017-06-14 Regulus Therapeutics Inc. Targeting micrornas for metabolic disorders
US10436802B2 (en) 2014-09-12 2019-10-08 Biogen Ma Inc. Methods for treating spinal muscular atrophy
KR102620328B1 (ko) 2014-10-03 2024-01-02 콜드스프링하버러보러토리 핵 유전자 산출량의 표적화 증강
WO2016061487A1 (en) * 2014-10-17 2016-04-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting aminolevulinic acid synthase-1 (alas1) and uses thereof
JOP20200092A1 (ar) 2014-11-10 2017-06-16 Alnylam Pharmaceuticals Inc تركيبات iRNA لفيروس الكبد B (HBV) وطرق لاستخدامها
EP3221451A1 (en) 2014-11-17 2017-09-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Apolipoprotein c3 (apoc3) irna compositions and methods of use thereof
JP2018504380A (ja) 2014-12-18 2018-02-15 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Ｒｅｖｅｒｓｉｒ（商標）化合物
US10793855B2 (en) 2015-01-06 2020-10-06 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript
WO2016115490A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of dux4
EP3256587A2 (en) 2015-02-13 2017-12-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof
CA2976688A1 (en) * 2015-02-15 2016-08-18 Ribo Task Aps Acyl-amino-lna and/or hydrocarbyl-amino-lna oligonucleotides
US11129844B2 (en) 2015-03-03 2021-09-28 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating MECP2 expression
JP6833705B2 (ja) * 2015-04-03 2021-02-24 アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッドＩｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． Ｔｍｐｒｓｓ６発現を調節するための化合物及び方法
MX2017012610A (es) 2015-04-08 2018-03-16 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para inhibir la expresion del gen lect2.
WO2016167780A1 (en) 2015-04-16 2016-10-20 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating expression of c9orf72 antisense transcript
WO2016172734A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 California Institute Of Technology Reactivation of x chromosome genes
EP3310918B1 (en) 2015-06-18 2020-08-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting hydroxyacid oxidase (glycolate oxidase, hao1) and methods of use thereof
WO2016209862A1 (en) 2015-06-23 2016-12-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Glucokinase (gck) irna compositions and methods of use thereof
CA2990699A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modified crispr rna and modified single crispr rna and uses thereof
WO2017011286A1 (en) 2015-07-10 2017-01-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Insulin-like growth factor binding protein, acid labile subunit (igfals) and insulin-like growth factor 1 (igf-1) irna compositions and methods of use thereof
PE20180800A1 (es) 2015-07-10 2018-05-09 Ionis Pharmaceuticals Inc Moduladores de diaciglicerol aciltransferasa 2 (dgat2)
WO2017010575A1 (ja) * 2015-07-16 2017-01-19 協和発酵キリン株式会社 β２ＧＰＩ遺伝子発現抑制核酸複合体
MA43072A (fr) 2015-07-22 2018-05-30 Wave Life Sciences Ltd Compositions d'oligonucléotides et procédés associés
AU2016302697B2 (en) 2015-08-06 2020-10-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Processes for the preparation of GalNAc acid derivatives
CN105111119B (zh) * 2015-08-14 2017-04-12 天津小新医药科技有限公司 一类卤代苯l‑薄荷醇类p2y12受体拮抗剂及其用途
CN105111118B (zh) * 2015-08-14 2017-04-12 天津小新医药科技有限公司 L‑薄荷醇类p2y12受体拮抗剂、制备方法及其用途
EP3341479B1 (en) 2015-08-24 2019-12-18 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Lna-g process
CN114525280A (zh) 2015-09-02 2022-05-24 阿尔尼拉姆医药品有限公司 程序性细胞死亡1配体1（PD-L1）的iRNA组合物及其使用方法
RU2018113709A (ru) 2015-09-24 2019-10-30 Айонис Фармасьютикалз, Инк. Модуляторы экспрессии kras
WO2017053990A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 The Regents Of The University Of California Synthetic sphingolipid-like molecules, drugs, methods of their synthesis and methods of treatment
EP3353303B1 (en) 2015-09-25 2023-08-02 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating ataxin 3 expression
US20180273948A1 (en) * 2015-09-25 2018-09-27 Tarveda Therapeutics, Inc. RNAi CONJUGATES, PARTICLES AND FORMULATIONS THEREOF
WO2017053995A1 (en) * 2015-09-25 2017-03-30 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated antisense compounds and their use
US11116843B2 (en) 2015-09-25 2021-09-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated antisense compounds and their use
JOP20210043A1 (ar) 2015-10-01 2017-06-16 Arrowhead Pharmaceuticals Inc تراكيب وأساليب لتثبيط تعبير جيني للـ lpa
WO2017055423A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotide conjugation process
WO2017060731A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 University Of Southampton Modulation of gene expression and screening for deregulated protein expression
WO2017068087A1 (en) 2015-10-22 2017-04-27 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotide detection method
US10955407B2 (en) 2015-10-22 2021-03-23 Roche Innovation Center Copenhagen A/S In vitro toxicity screening assay
WO2017079745A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated antisense compounds for use in therapy
BR112018003291A2 (pt) * 2015-11-06 2018-09-25 Ionis Pharmaceuticals, Inc. modulando a expressão da apolipoproteina (a)
JP6649482B2 (ja) * 2015-11-16 2020-02-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ＧａｌＮＡｃクラスターホスホロアミダイト
EP3389670A4 (en) 2015-12-04 2020-01-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. METHODS OF TREATING BREAST CANCER
US11096956B2 (en) 2015-12-14 2021-08-24 Stoke Therapeutics, Inc. Antisense oligomers and uses thereof
JP7049248B2 (ja) 2015-12-14 2022-04-06 コールド スプリング ハーバー ラボラトリー 常染色体優性精神遅滞－５とドラベ症候群の処置のためのアンチセンスオリゴマー
CA3006599A1 (en) 2016-01-05 2017-07-13 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing lrrk2 expression
CA3011363A1 (en) 2016-01-12 2017-07-20 Interleukin Genetics, Inc. Methods for predicting response to treatment
TWI803455B (zh) 2016-01-26 2023-06-01 日商日產化學工業股份有限公司 單股寡核苷酸
JP6853193B2 (ja) * 2016-01-29 2021-03-31 協和キリン株式会社 核酸複合体
WO2017132669A1 (en) * 2016-01-31 2017-08-03 University Of Massachusetts Branched oligonucleotides
KR102348425B1 (ko) 2016-03-07 2022-01-10 애로우헤드 파마슈티컬스 인코포레이티드 치료용 화합물을 위한 표적화 리간드
US11136577B2 (en) 2016-03-09 2021-10-05 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for inhibiting PMP22 expression
US20170283496A1 (en) 2016-03-14 2017-10-05 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotides for reduction of pd-l1 expression
WO2017161168A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of dyrk1b expression
CA3013799A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods of modulating keap1
EP3228326A1 (en) 2016-04-05 2017-10-11 Silence Therapeutics GmbH Nucleic acid linked to a trivalent glycoconjugate
MA45478A (fr) * 2016-04-11 2019-02-20 Arbutus Biopharma Corp Compositions de conjugués d'acides nucléiques ciblés
CA3017532A1 (en) 2016-04-13 2017-10-19 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing c9orf72 expression
US11248019B2 (en) 2016-04-14 2022-02-15 Hoffmann-La Roche Inc. Trityl-mono-GalNAc compounds and their use
MA45295A (fr) 2016-04-19 2019-02-27 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composition d'arni de protéine de liaison de lipoprotéines haute densité (hdlbp/vigiline) et procédés pour les utiliser
SG11201809002RA (en) 2016-04-29 2018-11-29 Univ Nanyang Tech G-quadruplex-containing antisense oligonucleotides
MA45270A (fr) 2016-05-04 2017-11-09 Wave Life Sciences Ltd Compositions d'oligonucléotides et procédés associés
KR102608220B1 (ko) 2016-05-06 2023-11-29 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 Glp-1 수용체 리간드 모이어티 컨쥬게이트된 올리고뉴클레오티드 및 이의 용도
EP3471781A4 (en) 2016-06-17 2020-05-06 Ionis Pharmaceuticals, Inc. MODULATING THE GYS1 EXPRESSION
WO2017216325A1 (en) 2016-06-17 2017-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag In vitro nephrotoxicity screening assay
WO2017216340A1 (en) 2016-06-17 2017-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag In vitro nephrotoxicity screening assay
MA45496A (fr) 2016-06-17 2019-04-24 Hoffmann La Roche Molécules d'acide nucléique pour la réduction de l'arnm de padd5 ou pad7 pour le traitement d'une infection par l'hépatite b
KR102418185B1 (ko) 2016-06-22 2022-07-06 프로큐알 테라퓨틱스 Ⅱ 비.브이. 단일 가닥 rna-편집 올리고뉴클레오타이드
TWI746590B (zh) 2016-06-30 2021-11-21 日商協和麒麟股份有限公司 核酸複合體
CA3030701A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Translate Bio Ma, Inc. Nucleic acid conjugates and uses thereof
IL291323B2 (en) 2016-07-15 2023-09-01 Am Chemicals Llc Solid non-nucleoside supports and phosphoramidite building blocks for oligonucleotide synthesis
SI3484524T1 (sl) 2016-07-15 2023-01-31 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Spojine in postopki za modulacijo SMN2
CA3033368A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 University Of Massachusetts Conjugated oligonucleotides
KR20190058477A (ko) * 2016-08-17 2019-05-29 솔스티스 바이올로직스, 리미티드 폴리뉴클레오티드 구축물
BR112019004178A2 (pt) 2016-09-02 2019-05-28 Arrowhead Pharmaceuticals Inc ligantes de alvejamento
JOP20190065A1 (ar) 2016-09-29 2019-03-28 Ionis Pharmaceuticals Inc مركبات وطرق لتقليل التعبير عن tau
WO2018067900A1 (en) 2016-10-06 2018-04-12 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Method of conjugating oligomeric compounds
EP3532044A4 (en) 2016-10-27 2020-07-29 California Institute of Technology HDAC-INHIBITING COMPOSITIONS FOR REACTIVATING THE X-CHROMOSOME
JOP20190104A1 (ar) 2016-11-10 2019-05-07 Ionis Pharmaceuticals Inc مركبات وطرق لتقليل التعبير عن atxn3
JP2019533472A (ja) * 2016-11-11 2019-11-21 ヤンセン バイオファーマ インク． Ｈｂｖ ｃｃｃｄｎａのオリゴヌクレオチド標的化戦略
TW202313978A (zh) 2016-11-23 2023-04-01 美商阿尼拉製藥公司 絲胺酸蛋白酶抑制因子Ａ１ ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
CN110177544A (zh) 2016-11-29 2019-08-27 普尔泰克健康有限公司 用于递送治疗剂的外泌体
EP3548620A4 (en) 2016-12-02 2020-07-22 Cold Spring Harbor Laboratory MODULATION OF THE EXPRESSION OF LNC05
KR101954130B1 (ko) * 2016-12-13 2019-03-05 (주)에이엠사이언스 B형 간염 예방 또는 치료용 의약 조성물
KR20230166146A (ko) 2016-12-16 2023-12-06 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 트랜스티레틴(TTR) iRNA 조성물을 사용하여 TTR-관련 질병을 치료하거나 예방하는 방법
CN108239644B (zh) * 2016-12-23 2021-05-28 苏州瑞博生物技术股份有限公司 一种小干扰核酸和药物组合物及其用途
US10329620B2 (en) 2017-01-12 2019-06-25 Cardioforecast Ltd. Methods and kits for treating cardiovascular disease
WO2018130581A1 (en) 2017-01-13 2018-07-19 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides for modulating rela expression
EP3568478A1 (en) 2017-01-13 2019-11-20 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides for modulating rel expression
US20190367920A1 (en) 2017-01-13 2019-12-05 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides for modulating nfkb1 expression
WO2018130584A1 (en) 2017-01-13 2018-07-19 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides for modulating nfkb2 expression
EP3568481A1 (en) 2017-01-13 2019-11-20 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides for modulating relb expression
AU2018215440A1 (en) 2017-02-06 2019-08-29 Nissan Chemical Corporation Single-stranded oligonucleotide
WO2018165564A1 (en) * 2017-03-09 2018-09-13 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Morpholino modified oligomeric compounds
US11963974B2 (en) 2017-03-10 2024-04-23 National Center For Child Health And Development Antisense oligonucleotide and composition for prevention or treatment of glycogen storage disease type Ia
JOP20190215A1 (ar) 2017-03-24 2019-09-19 Ionis Pharmaceuticals Inc مُعدّلات التعبير الوراثي عن pcsk9
EP3385272A1 (en) * 2017-04-05 2018-10-10 Silence Therapeutics GmbH Further novel oligonucleotide-ligand conjugates
EP3607069B1 (en) * 2017-04-05 2022-11-02 Silence Therapeutics GmbH Products and compositions
KR20240049852A (ko) 2017-04-11 2024-04-17 아뷰터스 바이오파마 코포레이션 표적화 조성물
CA3059446A1 (en) 2017-04-18 2018-10-25 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of subjects having a hepatitis b virus (hbv) infection
WO2018215049A1 (en) 2017-05-23 2018-11-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for galnac oligonucleotide conjugates
US11273222B2 (en) * 2017-05-26 2022-03-15 National Cerebral And Cardiovascular Center Antisense nucleic acid targeting PCSK9
US11603532B2 (en) 2017-06-02 2023-03-14 Wave Life Sciences Ltd. Oligonucleotide compositions and methods of use thereof
WO2018223073A1 (en) * 2017-06-02 2018-12-06 Wave Life Sciences Ltd. Oligonucleotide compositions and methods of use thereof
US11401519B2 (en) 2017-06-07 2022-08-02 University Of Massachusetts Anti-ADAM33 oligonucleotides and related methods
CA3064590A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 University Of Massachusetts Two-tailed self-delivering sirna and related methods
AU2018301477A1 (en) 2017-07-13 2020-02-27 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Lactate dehydrogenase a (LDHA) iRNA compositions and methods of use thereof
JP7384033B2 (ja) 2017-07-26 2023-11-21 日産化学株式会社 一本鎖オリゴヌクレオチド
WO2019027009A1 (ja) * 2017-08-02 2019-02-07 協和発酵キリン株式会社 核酸複合体
TW201909925A (zh) * 2017-08-02 2019-03-16 日商協和醱酵麒麟有限公司 核酸複合體
WO2019030313A2 (en) 2017-08-11 2019-02-14 Roche Innovation Center Copenhagen A/S OLIGONUCLEOTIDES FOR MODULATION OF UBE3C EXPRESSION
CA3073213A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Tunable reversir tm compounds
CA3071033A1 (en) 2017-08-18 2019-02-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of the notch signaling pathway for treatment of respiratory disorders
WO2019038228A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Roche Innovation Center Copenhagen A/S OLIGONUCLEOTIDES FOR MODULATION OF TOM1 EXPRESSION
GB2599884B (en) 2017-08-25 2022-08-31 Stoke Therapeutics Inc Antisense oligomers for treatment of conditions and diseases
WO2019051173A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc. MODULATORS OF SMAD7 EXPRESSION
KR20200100601A (ko) * 2017-09-14 2020-08-26 얀센 바이오파마, 인크. GalNAc 유도체
US20190098879A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-Human Animals Comprising A Humanized TTR Locus And Methods Of Use
KR20200058509A (ko) 2017-09-29 2020-05-27 인텔리아 테라퓨틱스, 인크. Attr 아밀로이드증의 ttr 유전자 편집 및 치료를 위한 조성물 및 방법
EP3694995A1 (en) 2017-10-13 2020-08-19 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Methods for identifying improved stereodefined phosphorothioate oligonucleotide variants of antisense oligonucleotides utilising sub-libraries of partially stereodefined oligonucleotides
BR122020018622A2 (pt) 2017-10-16 2021-02-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Molécula de ácido nucleico para redução de papd5 e papd7 de mrna para o tratamento de infecção hepatite b
WO2019089922A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof
TWI809004B (zh) 2017-11-09 2023-07-21 美商Ionis製藥公司 用於降低snca表現之化合物及方法
EP3710587A1 (en) 2017-11-16 2020-09-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Kisspeptin 1 (kiss1) irna compositions and methods of use thereof
EP3714054A1 (en) 2017-11-20 2020-09-30 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serum amyloid p component (apcs) irna compositions and methods of use thereof
EP3719126A4 (en) 2017-12-01 2021-10-20 Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. NUCLEIC ACID, COMPOSITION AND CONJUGATE CONTAINING NUCLEIC ACID, ASSOCIATED PREPARATION PROCESS AND USE
WO2019105404A1 (zh) * 2017-12-01 2019-06-06 苏州瑞博生物技术有限公司 一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途
WO2019105403A1 (zh) * 2017-12-01 2019-06-06 苏州瑞博生物技术有限公司 一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途
JP2021504415A (ja) 2017-12-01 2021-02-15 スーチョウ リボ ライフ サイエンス カンパニー、リミテッドＳｕｚｈｏｕ Ｒｉｂｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 二本鎖オリゴヌクレオチド、二本鎖オリゴヌクレオチドを含む組成物および複合体ならびに調製方法と使用
EP3718572B1 (en) * 2017-12-01 2024-07-31 Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. Nucleic acid, composition and conjugate containing nucleic acid, preparation method and use
JP7360716B2 (ja) * 2017-12-01 2023-10-13 スーチョウ リボ ライフ サイエンス カンパニー、リミテッド 核酸、当該核酸を含む組成物および複合体ならびに調製方法と使用
WO2019105419A1 (zh) 2017-12-01 2019-06-06 苏州瑞博生物技术有限公司 一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途
JP2021505175A (ja) 2017-12-11 2021-02-18 ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス Ｆｎｄｃ３ｂの発現を調節するためのオリゴヌクレオチド
WO2019115417A2 (en) 2017-12-12 2019-06-20 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotides for modulating rb1 expression
EP3724206B1 (en) 2017-12-14 2023-06-28 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated antisense compounds and their use
CN111727252A (zh) 2017-12-18 2020-09-29 阿尔尼拉姆医药品有限公司 高速泳动族盒-1（HMGB1）iRNA组合物及其使用方法
WO2019126641A2 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of frataxin expression
EP3729095A1 (en) 2017-12-21 2020-10-28 F. Hoffmann-La Roche AG Companion diagnostic for htra1 rna antagonists
JP7476101B2 (ja) 2017-12-22 2024-04-30 ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス ホスホロジチオアートヌクレオシド間結合を含むギャップマーオリゴヌクレオチド
WO2019122277A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Novel thiophosphoramidites
BR112020012427A8 (pt) 2017-12-22 2024-04-02 Roche Innovation Ct Copenhagen As Oligonucleotídeos, sal farmaceuticamente aceitável, conjugado, composição farmacêutica e processo para a fabricação de um oligonucleotídeo
CN109957566B (zh) * 2017-12-26 2023-08-25 广州市锐博生物科技有限公司 修饰的寡核苷酸和可用于合成修饰的寡核苷酸的化合物
JP7011080B2 (ja) * 2017-12-26 2022-02-10 クワンチョウ リボバイオ カンパニー リミテッド 修飾オリゴヌクレオチドおよび修飾オリゴヌクレオチドの合成に使用可能な化合物
US11633482B2 (en) * 2017-12-29 2023-04-25 Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. Conjugates and preparation and use thereof
US20210095274A1 (en) 2018-01-10 2021-04-01 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotides for modulating pias4 expression
WO2019140102A1 (en) * 2018-01-10 2019-07-18 Translate Bio Ma, Inc. Compositions and methods for facilitating delivery of synthetic nucleic acids to cells
MA51634A (fr) 2018-01-12 2020-11-18 Roche Innovation Ct Copenhagen As Oligonucléotides antisens d'alpha-synucléine et leurs utilisations
CA3087966A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Antisense oligonucleotides targeting alpha-synuclein and uses thereof
KR20200140793A (ko) 2018-01-12 2020-12-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 알파-시누클레인을 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 그의 용도
US20210095275A1 (en) 2018-01-12 2021-04-01 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotides for modulating gsk3b expression
US20200392510A1 (en) 2018-01-15 2020-12-17 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of dnm2 expression
CN111615558A (zh) 2018-01-17 2020-09-01 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 用于调节erc1表达的寡核苷酸
CN111655851A (zh) 2018-01-18 2020-09-11 哥本哈根罗氏创新中心 靶向srebp1的反义寡核苷酸
WO2019145386A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotides for modulating csnk1d expression
WO2019157531A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modified compounds and uses thereof
CN112041439A (zh) 2018-02-14 2020-12-04 深度基因组学公司 用于威尔森病的寡核苷酸疗法
JP7500426B2 (ja) 2018-02-21 2024-06-17 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃａｍｋ２ｄアンチセンスオリゴヌクレオチドおよびその使用
TWI840345B (zh) 2018-03-02 2024-05-01 美商Ionis製藥公司 Irf4表現之調節劑
US11732260B2 (en) 2018-03-02 2023-08-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for the modulation of amyloid-β precursor protein
KR20210130854A (ko) 2018-03-09 2021-11-01 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 당원병 Ia형 치료약
US11661601B2 (en) 2018-03-22 2023-05-30 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating FMR1 expression
MA52661A (fr) 2018-04-05 2021-02-17 Centre Leon Berard Utilisation d'inhibiteurs de fubp1 dans le traitement d'une infection par le virus de l'hépatite b
CA3094020A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of ezh2 expression
CA3099280A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Stoke Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treatment of cholesteryl ester storage disease
EP3790990A1 (en) 2018-05-07 2021-03-17 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Quality control of lna oligonucleotide therapeutics using massively parallel sequencing
EP3790972A1 (en) 2018-05-08 2021-03-17 Regulus Therapeutics Inc. Galnac conjugated modified oligonucleotide as mir-122 inhibitor having hcv antiviral activity with reduced hyperbilirubinemia side-effect
PE20210393A1 (es) 2018-05-09 2021-03-02 Ionis Pharmaceuticals Inc Compuestos y metodos para la reduccion de la expresion de fxi
AU2019266307A1 (en) 2018-05-09 2020-11-19 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for reducing ATXN3 expression
EP4324520A3 (en) 2018-05-14 2024-08-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Angiotensinogen (agt) irna compositions and methods of use thereof
AU2019287635A1 (en) 2018-06-14 2020-12-17 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for increasing STMN2 expression
TWI833770B (zh) 2018-06-27 2024-03-01 美商Ionis製藥公司 用於減少 lrrk2 表現之化合物及方法
CA3103054A1 (en) 2018-07-03 2020-01-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Oligonucleotides for modulating tau expression
WO2020007826A1 (en) 2018-07-05 2020-01-09 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides targeting mbtps1
WO2020011745A2 (en) 2018-07-11 2020-01-16 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides targeting cers6
WO2020011744A2 (en) 2018-07-11 2020-01-16 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides targeting cers5
CR20210015A (es) 2018-07-13 2021-03-22 Hoffmann La Roche Oligonucleótidos para modular la expresión de rtel 1
JP7411632B2 (ja) 2018-07-25 2024-01-11 アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド Ａｔｘｎ２発現を低減するための化合物及び方法
MX2021001019A (es) 2018-07-31 2021-04-19 Roche Innovation Ct Copenhagen As Oligonucleotidos que comprenden enlace internucleosidico de fosforotritioato.
MX2020013270A (es) 2018-07-31 2021-02-18 Roche Innovation Ct Copenhagen As Oligonucleotidos que comprenden enlace internucleosidico de fosforotritioato.
US20210292768A1 (en) 2018-08-08 2021-09-23 Arcturus Therapeutics, Inc. Compositions and agents against nonalcoholic steatohepatitis
AU2019316640A1 (en) 2018-08-10 2021-03-18 University Of Massachusetts Modified oligonucleotides targeting SNPs
KR20210043647A (ko) 2018-08-13 2021-04-21 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 B형 간염 바이러스 (HBV) dsRNA 제제 조성물 및 이의 사용 방법
WO2020038377A1 (zh) 2018-08-21 2020-02-27 苏州瑞博生物技术有限公司 一种核酸、含有该核酸的药物组合物和缀合物及其用途
WO2020043750A1 (en) 2018-08-28 2020-03-05 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Neoantigen engineering using splice modulating compounds
CN112424355A (zh) 2018-09-18 2021-02-26 阿尔尼拉姆医药品有限公司 己酮糖激酶(KHK)iRNA组合物及其使用方法
TW202023573A (zh) 2018-09-19 2020-07-01 美商Ionis製藥公司 Pnpla3表現之調節劑
US11896674B2 (en) 2018-09-30 2024-02-13 Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. SiRNA conjugate, preparation method therefor and use thereof
WO2020077390A1 (en) * 2018-10-18 2020-04-23 Murdoch University Antisense therapy for ptp1b related conditions
US10913951B2 (en) 2018-10-31 2021-02-09 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Silencing of HNF4A-P2 isoforms with siRNA to improve hepatocyte function in liver failure
JP2022512911A (ja) 2018-11-09 2022-02-07 ノバルティス アーゲー ａｐｏ（ａ）を標的化するコンジュゲートアンチセンス化合物を用いて心血管事象のリスクを低減する方法
TW202028222A (zh) 2018-11-14 2020-08-01 美商Ionis製藥公司 Foxp3表現之調節劑
TW202039840A (zh) 2018-11-15 2020-11-01 美商伊奧尼斯醫藥公司 Irf5表現調節劑
US20220025366A1 (en) 2018-11-21 2022-01-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for reducing prion expression
EP3884051A2 (en) 2018-11-23 2021-09-29 Sanofi Novel rna compositions and methods for inhibiting angptl8
KR20210098477A (ko) 2018-11-30 2021-08-10 쿄와 기린 가부시키가이샤 핵산 복합체
CN113631709A (zh) 2018-12-20 2021-11-09 普拉克西斯精密药物股份有限公司 用于治疗kcnt1相关病症的组合物和方法
GB201821269D0 (en) 2018-12-28 2019-02-13 Nippon Shinyaku Co Ltd Myostatin signal inhibitor
EP3903830A4 (en) * 2018-12-28 2023-04-26 Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. NUCLEIC ACID, COMPOSITION AND CONJUGATE WITH NUCLEIC ACID, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND ITS USE
CN111377985B (zh) * 2018-12-29 2023-11-10 苏州瑞博生物技术股份有限公司 化合物和缀合物及其制备方法和用途
CN118562796A (zh) * 2019-01-18 2024-08-30 苏州瑞博生物技术股份有限公司 一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途
BR112021013369A2 (pt) 2019-01-31 2021-09-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de expressão de yap1
EP3927826A1 (en) 2019-02-20 2021-12-29 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Phosphonoacetate gapmer oligonucleotides
TW202045521A (zh) 2019-02-20 2020-12-16 丹麥商羅氏創新中心哥本哈根有限公司 新穎亞磷醯胺化物
CN109799330B (zh) * 2019-02-22 2021-03-02 华中科技大学同济医学院附属同济医院 神经氨酸及神经氨酸酶抑制剂在慢性心力衰竭中的应用
CN113474633A (zh) 2019-02-26 2021-10-01 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 寡核苷酸配制方法
BR112021015323A2 (pt) 2019-02-27 2021-10-05 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de expressão de malat1
EP3931323A4 (en) * 2019-02-28 2023-04-05 Deep Genomics Incorporated LIGAND AGGREGATES AND METHODS OF USE AND PREPARATION
SG11202110679YA (en) 2019-03-29 2021-10-28 Ionis Pharmaceuticals Inc Compounds and methods for modulating ube3a-ats
EP3947678A1 (en) 2019-04-02 2022-02-09 ProQR Therapeutics II B.V. Antisense oligonucleotides for immunotherapy
BR112021019182A2 (pt) 2019-04-03 2022-05-31 Bristol Myers Squibb Co Oligonucleotídeos angptl2 antissenso e seus usos
WO2020233680A1 (zh) 2019-05-22 2020-11-26 苏州瑞博生物技术股份有限公司 核酸、药物组合物与缀合物及制备方法和用途
JP2022533841A (ja) 2019-05-22 2022-07-26 スーチョウ リボ ライフ サイエンス カンパニー、リミテッド 核酸、薬物組成物及び複合体ならびに調製方法と使用
JP2022533722A (ja) * 2019-05-22 2022-07-25 スーチョウ リボ ライフ サイエンス カンパニー、リミテッド 核酸、薬物組成物及び複合体ならびに調製方法と使用
TW202111119A (zh) 2019-05-22 2021-03-16 大陸商蘇州瑞博生物技術股份有限公司 核酸、藥物組合物與綴合物及製備方法和用途
JP2022534069A (ja) 2019-05-24 2022-07-27 スーチョウ リボ ライフ サイエンス カンパニー、リミテッド 核酸、薬物組成物及び複合体並びに調製方法と使用
CN113795582B (zh) 2019-05-24 2024-05-24 苏州瑞博生物技术股份有限公司 核酸、药物组合物与缀合物及制备方法和用途
CN113795280B (zh) 2019-05-24 2024-04-05 苏州瑞博生物技术股份有限公司 核酸、药物组合物与缀合物及制备方法和用途
US20220243203A1 (en) 2019-05-28 2022-08-04 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for reducing fus expression
PE20220574A1 (es) 2019-05-31 2022-04-20 Aligos Therapeutics Inc Oligonucleotidos gapmer modificados y metodos de uso
CN113874510A (zh) 2019-06-04 2021-12-31 瑞泽恩制药公司 包括具有β滑移突变的人源化TTR基因座的非人动物和使用方法
CA3143047A1 (en) 2019-06-25 2020-12-30 Amgen Inc. Purification methods for carbohydrate-linked oligonucleotides
WO2021021673A1 (en) 2019-07-26 2021-02-04 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating gfap
WO2021022109A1 (en) 2019-08-01 2021-02-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. SERPIN FAMILY F MEMBER 2 (SERPINF2) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2021022108A2 (en) 2019-08-01 2021-02-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. CARBOXYPEPTIDASE B2 (CPB2) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
MX2022001710A (es) 2019-08-09 2022-05-10 Univ Massachusetts Oligonucleótidos modificados químicamente dirigidos a los snp.
WO2021030522A1 (en) 2019-08-13 2021-02-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. SMALL RIBOSOMAL PROTEIN SUBUNIT 25 (RPS25) iRNA AGENT COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
CN114555621A (zh) * 2019-08-15 2022-05-27 Ionis制药公司 键修饰的寡聚化合物及其用途
JP2022546040A (ja) 2019-08-27 2022-11-02 サノフイ Ｐｃｓｋ９を阻害するための組成物および方法
WO2021037205A1 (zh) 2019-08-29 2021-03-04 苏州瑞博生物技术股份有限公司 化合物和药物缀合物及其制备方法和用途
WO2021041884A1 (en) 2019-08-30 2021-03-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Neurofilament light chain (nfl) as a biomarker for transthyretin amyloidosis polyneuropathy
JP2022546557A (ja) 2019-09-03 2022-11-04 アークトゥラス・セラピューティクス・インコーポレイテッド 治療的に活性な複合体のアシアロ糖タンパク質受容体媒介送達
WO2021049504A1 (ja) 2019-09-10 2021-03-18 第一三共株式会社 肝臓送達用ＧａｌＮＡｃ－オリゴヌクレオチドコンジュゲートおよび製造方法
EP4031140A1 (en) 2019-09-20 2022-07-27 F. Hoffmann-La Roche AG Method of treating hbv infection using a core protein allosteric modulator
JP2022552249A (ja) 2019-10-14 2022-12-15 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｐｎｐｌａ３発現のモジュレーター
EP4045652A1 (en) 2019-10-18 2022-08-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Solute carrier family member irna compositions and methods of use thereof
JP2022553348A (ja) 2019-10-22 2022-12-22 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 補体成分Ｃ３ ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
CN114728018B (zh) 2019-11-01 2024-07-19 阿尔尼拉姆医药品有限公司 亨廷顿(HTT)iRNA药剂组合物及其使用方法
EP4058577A1 (en) 2019-11-13 2022-09-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating an angiotensinogen- (agt-) associated disorder
WO2021102373A1 (en) 2019-11-22 2021-05-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Ataxin3 (atxn3) rnai agent compositions and methods of use thereof
CN112876534B (zh) * 2019-11-29 2024-02-09 苏州瑞博生物技术股份有限公司 肝靶向化合物及缀合物
CA3164599A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Human chromosome 9 open reading frame 72 (c9orf72) irna agent compositions and methods of use thereof
WO2021126734A1 (en) 2019-12-16 2021-06-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof
CN111041025B (zh) * 2019-12-17 2021-06-18 深圳市瑞吉生物科技有限公司 基于结合N-乙酰半乳糖胺多肽的mRNA靶向分子及其制备方法
CN115516091A (zh) 2019-12-19 2022-12-23 豪夫迈·罗氏有限公司 Cops3抑制剂用于治疗乙型肝炎病毒感染的用途
EP4077669A1 (en) 2019-12-19 2022-10-26 F. Hoffmann-La Roche AG Use of sbds inhibitors for treating hepatitis b virus infection
CN114901821A (zh) 2019-12-19 2022-08-12 豪夫迈·罗氏有限公司 Sept9抑制剂用于治疗乙型肝炎病毒感染的用途
WO2021122869A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of scamp3 inhibitors for treating hepatitis b virus infection
WO2021122993A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of saraf inhibitors for treating hepatitis b virus infection
AU2020415322A1 (en) 2019-12-24 2022-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical combination of antiviral agents targeting HBV and/or an immune modulator for treatment of HBV
AU2020415307A1 (en) 2019-12-24 2022-06-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Method of treating virus infection using a TLR7 agonist
EP4081639A1 (en) 2019-12-24 2022-11-02 F. Hoffmann-La Roche AG Pharmaceutical combination of a therapeutic oligonucleotide targeting hbv and a tlr7 agonist for treatment of hbv
TW202142260A (zh) * 2020-01-30 2021-11-16 日商衛材R&D企管股份有限公司 核酸複合體及包含其之醫藥組合物
CA3170377A1 (en) 2020-02-10 2021-08-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for silencing vegf-a expression
CA3171654A1 (en) 2020-02-18 2021-08-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Apolipoprotein c3 (apoc3) irna compositions and methods of use thereof
CR20220485A (es) 2020-02-28 2022-11-10 Ionis Pharmaceuticals Inc Compuestos y métodos para modular smn2
EP4114947A1 (en) 2020-03-05 2023-01-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing complement component c3-associated diseases
CN115485383A (zh) 2020-03-06 2022-12-16 阿尔尼拉姆医药品有限公司 己酮糖激酶(KHK)iRNA组合物及其使用方法
WO2021178778A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of transthyretin (ttr)
WO2021188611A1 (en) 2020-03-18 2021-09-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating subjects having a heterozygous alanine-glyoxylate aminotransferase gene (agxt) variant
AU2021244329A1 (en) 2020-03-23 2022-09-29 Amgen Inc. Monoclonal antibodies to chemically-modified nucleic acids and uses thereof
WO2021193965A1 (ja) * 2020-03-26 2021-09-30 国立研究開発法人国立循環器病研究センター Ａｐｏｃ３を標的としたアンチセンス核酸
JP2023519274A (ja) 2020-03-26 2023-05-10 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド コロナウイルスｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
JP2023520582A (ja) 2020-04-06 2023-05-17 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｍｙｏｃ発現をサイレンシングするための組成物および方法
WO2021206917A1 (en) 2020-04-07 2021-10-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME 2 (ACE2) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
EP4133077A1 (en) 2020-04-07 2023-02-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Transmembrane serine protease 2 (tmprss2) irna compositions and methods of use thereof
MX2022012561A (es) 2020-04-07 2022-11-07 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para silenciar la expresion de la subunidad alfa tipo ix dependiente del voltaje del canal de sodio (scn9a).
JP2023523993A (ja) 2020-04-27 2023-06-08 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）ｉＲＮＡ剤組成物およびその使用方法
CN111575279A (zh) * 2020-04-27 2020-08-25 江苏为真生物医药技术股份有限公司 利用asgpr小分子配体特异性捕获肝细胞外囊泡或循环肿瘤细胞的方法
MX2022013606A (es) 2020-04-30 2023-01-16 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones de ácido ribonucleico interferente (arni) del factor b de complemento (cfb) y métodos de uso de las mismas.
MX2022013707A (es) 2020-05-01 2022-12-07 Ionis Pharmaceuticals Inc Compuestos y metodos para modular atxn1.
BR112022022889A2 (pt) 2020-05-11 2023-04-04 Stoke Therapeutics Inc Oligômeros antissentido de opa1 para tratamento de condições e doenças
WO2021231680A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of methyl-cpg binding protein 2 (mecp2)
EP4150089A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of retinoschisin 1 (rs1)
WO2021231698A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of argininosuccinate lyase (asl)
WO2021231675A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of argininosuccinate synthetase (ass1)
WO2021231685A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of transmembrane channel-like protein 1 (tmc1)
EP4150086A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of leucine rich repeat kinase 2 (lrrk2)
WO2021231679A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of gap junction protein beta 2 (gjb2)
WO2021231692A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of otoferlin (otof)
AR122534A1 (es) 2020-06-03 2022-09-21 Triplet Therapeutics Inc Métodos para el tratamiento de los trastornos de expansión por repetición de nucleótidos asociados con la actividad de msh3
EP4162050A1 (en) 2020-06-09 2023-04-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Rnai compositions and methods of use thereof for delivery by inhalation
US20240033278A9 (en) * 2020-06-10 2024-02-01 Medshine Discovery Inc. Conjugate group and conjugate
BR112022024420A2 (pt) 2020-06-18 2023-01-17 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composições de irna de xantina desidrogenase (xdh) e métodos de uso das mesmas
AR122731A1 (es) 2020-06-26 2022-10-05 Hoffmann La Roche Oligonucleótidos mejorados para modular la expresión de fubp1
AU2021299290A1 (en) 2020-06-29 2023-01-05 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating PLP1
CN111744019B (zh) 2020-07-01 2023-08-04 深圳瑞吉生物科技有限公司 基于甘露糖的mRNA靶向递送系统及其应用
AU2021305665A1 (en) 2020-07-10 2023-02-23 Centre National De La Recherche Scientifique Methods and compositions for treating epilepsy
JP2023537943A (ja) * 2020-08-13 2023-09-06 アムジェン インコーポレイテッド ＭＡＲＣ１発現を阻害するためのＲＮＡｉコンストラクト及び方法
JP2023538630A (ja) 2020-08-21 2023-09-08 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｂ型肝炎ウイルス感染症を処置するためのａ１ｃｆ阻害剤の使用
WO2022066847A1 (en) 2020-09-24 2022-03-31 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase 4 (dpp4) irna compositions and methods of use thereof
EP4225917A1 (en) 2020-10-05 2023-08-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. G protein-coupled receptor 75 (gpr75) irna compositions and methods of use thereof
CN116490195A (zh) 2020-10-16 2023-07-25 赛诺菲 用于抑制脂蛋白(a)的RNA组合物和方法
CN116887842A (zh) 2020-10-16 2023-10-13 赛诺菲 用于抑制angptl3的新型rna组合物和方法
EP4232582A1 (en) 2020-10-23 2023-08-30 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Mucin 5b (muc5b) irna compositions and methods of use thereof
CA3200595A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Coagulation factor v (f5) irna compositions and methods of use thereof
IL302817A (en) 2020-11-18 2023-07-01 Ionis Pharmaceuticals Inc Compounds and methods for modulating angiotensinogen expression
AU2021382146A1 (en) 2020-11-23 2022-05-27 Alpha Anomeric Sas Nucleic acid duplexes
EP4259795A1 (en) 2020-12-08 2023-10-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Coagulation factor x (f10) irna compositions and methods of use thereof
GB2603454A (en) 2020-12-09 2022-08-10 Ucl Business Ltd Novel therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders
IL303800A (en) 2020-12-18 2023-08-01 Ionis Pharmaceuticals Inc Factor XII Modulation Compounds and Methods
JP2024500035A (ja) 2020-12-23 2024-01-04 アルゴノート アールエヌエー リミテッド 心血管疾患の治療
WO2022143531A1 (zh) 2020-12-29 2022-07-07 苏州瑞博生物技术股份有限公司 一种核酸、含有该核酸的药物组合物与siRNA缀合物及制备方法和用途
EP4274896A1 (en) 2021-01-05 2023-11-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component 9 (c9) irna compositions and methods of use thereof
WO2022162154A1 (en) * 2021-01-30 2022-08-04 E-Therapeutics Plc Conjugated oligonucleotide compounds, methods of making and uses thereof
WO2022162157A1 (en) * 2021-01-30 2022-08-04 E-Therapeutics Plc Conjugated oligonucleotide compounds, methods of making and uses thereof
AU2022214281A1 (en) * 2021-01-30 2023-07-27 E-Therapeutics Plc Conjugated oligonucleotide compounds, methods of making and uses thereof
WO2022162161A1 (en) * 2021-01-30 2022-08-04 E-Therapeutics Plc Conjugated oligonucleotide compounds, methods of making and uses thereof
TW202246500A (zh) 2021-02-02 2022-12-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 用於抑制 ｒｔｅｌ１ 表現之增強型寡核苷酸
AU2022220704A1 (en) 2021-02-12 2022-08-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Superoxide dismutase 1 (sod1) irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing superoxide dismutase 1- (sod1-) associated neurodegenerative diseases
EP4294449A1 (en) * 2021-02-18 2023-12-27 Oneglobe Holdings Limited Compositions for conjugating oligonucleotides and carbohydrates
EP4298220A1 (en) 2021-02-25 2024-01-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Prion protein (prnp) irna compositions and methods of use thereof
IL305153A (en) 2021-02-26 2023-10-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Ketohexokinase (KHK) iRNA compositions and methods of using them
TW202302849A (zh) 2021-03-04 2023-01-16 美商艾拉倫製藥股份有限公司 類血管生成素３（ＡＮＧＰＴＬ３）ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
WO2022189861A1 (en) 2021-03-08 2022-09-15 Tollys Carbohydrate conjugates of tlr3 ligands and uses thereof
MX2023010535A (es) 2021-03-08 2023-09-19 Servier Lab Oligonucleotidos antisentido para inhibir la expresion de la alfa-sinucleina.
WO2022192519A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Glycogen synthase kinase 3 alpha (gsk3a) irna compositions and methods of use thereof
KR20230162024A (ko) 2021-03-29 2023-11-28 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 헌팅틴(HTT) iRNA 제제 조성물 및 이의 사용 방법
EP4314293A1 (en) 2021-04-01 2024-02-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Proline dehydrogenase 2 (prodh2) irna compositions and methods of use thereof
IL307926A (en) 2021-04-26 2023-12-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Transmembrane assemblies, serine 6 ((TMPRSS6 IRNA) and methods of using them
EP4330396A1 (en) 2021-04-29 2024-03-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Signal transducer and activator of transcription factor 6 (stat6) irna compositions and methods of use thereof
WO2022232650A1 (en) * 2021-04-30 2022-11-03 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing agt expression
JP2024522068A (ja) 2021-05-18 2024-06-11 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ナトリウム－グルコース共輸送体２（ｓｇｌｔ２）ｉｒｎａ組成物およびその使用方法
WO2022246023A1 (en) 2021-05-20 2022-11-24 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for adar-mediated editing
WO2022256283A2 (en) 2021-06-01 2022-12-08 Korro Bio, Inc. Methods for restoring protein function using adar
TW202317762A (zh) 2021-06-02 2023-05-01 美商艾拉倫製藥股份有限公司 含有類ＰＡＴＡＴＩＮ磷脂酶結構域３（ＰＮＰＬＡ３）的ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
IL308743A (en) 2021-06-04 2024-01-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Compositions of human chromosome 9 open reading frame 72 iRNA factor (C9ORF72) and methods of using them
AR126070A1 (es) 2021-06-08 2023-09-06 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones y métodos para tratar o prevenir la enfermedad de stargardt y/o trastornos asociados con la proteína transportadora de retinol 4 (rbp4)
BR112023026050A2 (pt) 2021-06-18 2024-03-05 Ionis Pharmaceuticals Inc Compostos e métodos para reduzir expressão de ifnar1
AR126207A1 (es) 2021-06-23 2023-09-27 Univ Massachusetts Compuestos de oligonucleotidos anti-flt1 optimizados para el tratamiento de la preeclampsia y otros desordenes angiogénicos
MX2024000085A (es) * 2021-06-24 2024-01-18 Lilly Co Eli Terapeutica con arn novedosos y usos de estos.
AU2022299173A1 (en) * 2021-06-24 2024-01-18 Eli Lilly And Company Novel therapeutic delivery moieties and uses thereof
WO2023278410A1 (en) 2021-06-29 2023-01-05 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for adar-mediated editing
US20230194709A9 (en) 2021-06-29 2023-06-22 Seagate Technology Llc Range information detection using coherent pulse sets with selected waveform characteristics
IL309296A (en) 2021-06-30 2024-02-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Methods and compositions for the treatment of angiotensinogen-related disorder (AGT-)
TW202317197A (zh) * 2021-07-02 2023-05-01 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 一種核酸配體及其綴合物、其製備方法和用途
JPWO2023282346A1 (ru) 2021-07-08 2023-01-12
IL310003A (en) 2021-07-08 2024-03-01 Nippon Shinyaku Co Ltd A substance that lowers nephrotoxicity
JPWO2023282344A1 (ru) 2021-07-08 2023-01-12
JP2024528659A (ja) 2021-07-19 2024-07-30 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 非原発性高シュウ酸尿症疾患または障害を有するまたは発症するリスクがある対象を治療するための方法および組成物
KR20240037293A (ko) 2021-07-23 2024-03-21 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 베타-카테닌(CTNNB1) iRNA 조성물 및 이의 사용 방법
JP2024529437A (ja) 2021-07-29 2024-08-06 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ３－ヒドロキシ－３－メチルグリタル－ＣＯＡレダクターゼ（ＨＭＧＣＲ）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
TW202328445A (zh) 2021-08-03 2023-07-16 美商艾拉倫製藥股份有限公司 甲狀腺素運載蛋白（ＴＴＲ）ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
JP2024530647A (ja) * 2021-08-03 2024-08-23 ヴァーヴ・セラピューティクス，インコーポレーテッド 標的ｒｎａ送達のための組成物および方法
WO2023014765A1 (en) 2021-08-04 2023-02-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. iRNA COMPOSITIONS AND METHODS FOR SILENCING ANGIOTENSINOGEN (AGT)
CN118076737A (zh) 2021-08-13 2024-05-24 阿尔尼拉姆医药品有限公司 因子XII（F12）iRNA组合物及其使用方法
EP4402263A2 (en) 2021-09-14 2024-07-24 Argonaute Rna Limited Treatment of cardiovascular disease
EP4401742A2 (en) 2021-09-17 2024-07-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Irna compositions and methods for silencing complement component 3 (c3)
EP4403633A1 (en) * 2021-09-18 2024-07-24 Genoval Therapeutics Co., Ltd. Lpa inhibitor and use thereof
WO2023044094A1 (en) 2021-09-20 2023-03-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Inhibin subunit beta e (inhbe) modulator compositions and methods of use thereof
CA3228838A1 (en) * 2021-09-23 2023-03-30 Shanghai Argo Biopharmaceutical Co., Ltd. Multivalent ligand clusters with diamine scaffold for targeted delivery of therapeutic agents
US12042509B2 (en) 2021-10-01 2024-07-23 Adarx Pharmaceuticals, Inc. Prekallikrein-modulating compositions and methods of use thereof
AU2022370009A1 (en) 2021-10-22 2024-05-16 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for disrupting nrf2-keap1 protein interaction by adar mediated rna editing
WO2023076450A2 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. HUNTINGTIN (HTT) iRNA AGENT COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
AU2022378567A1 (en) 2021-10-29 2024-04-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement factor b (cfb) irna compositions and methods of use thereof
MX2024005399A (es) 2021-11-11 2024-05-23 F Hoffmann La Roche Ag Combinaciones farmaceuticas para el tratamiento de hbv.
WO2023102188A1 (en) * 2021-12-03 2023-06-08 Quralis Corporation Gapmer antisense oligonucleotides with modified backbone chemistries
GB202117758D0 (en) 2021-12-09 2022-01-26 Ucl Business Ltd Therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders
WO2023109945A1 (zh) * 2021-12-16 2023-06-22 上海拓界生物医药科技有限公司 一种dsRNA、其制备方法及应用
KR20240116539A (ko) * 2021-12-16 2024-07-29 투오지에 바이오텍 (상하이) 컴퍼니 리미티드 LPA를 표적으로 하는 siRNA 및 접합체
WO2023111210A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination of oligonucleotides for modulating rtel1 and fubp1
WO2023138659A1 (zh) * 2022-01-20 2023-07-27 上海拓界生物医药科技有限公司 一种dsRNA、其应用及制备方法
WO2023141314A2 (en) 2022-01-24 2023-07-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Heparin sulfate biosynthesis pathway enzyme irna agent compositions and methods of use thereof
TW202345865A (zh) * 2022-01-24 2023-12-01 大陸商上海舶望製藥有限公司 抑制LPA(Apo(a))蛋白表達的組合物和方法
CN117756866A (zh) * 2022-01-30 2024-03-26 大睿生物医药科技(上海)有限公司 含有n-乙酰半乳糖胺的靶向配体
AR128558A1 (es) 2022-02-21 2024-05-22 Hoffmann La Roche Oligonucleótido antisentido
CN114703184B (zh) * 2022-03-11 2024-06-18 厦门甘宝利生物医药有限公司 Lpa抑制剂及其用途
US11879125B2 (en) 2022-03-16 2024-01-23 Empirico Inc. GalNAc compositions for improving siRNA bioavailability
CN115028670B (zh) * 2022-06-24 2023-07-28 四川大学华西医院 一种n-乙酰基-d-半乳糖胺三聚体前体的制备方法
WO2024001172A1 (en) * 2022-06-27 2024-01-04 Ractigen Therapeutics Oligonucleotide modulators activating complement factor h expression
WO2024013360A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Proqr Therapeutics Ii B.V. Chemically modified oligonucleotides for adar-mediated rna editing
WO2024013361A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Proqr Therapeutics Ii B.V. Oligonucleotides for adar-mediated rna editing and use thereof
CN116814621A (zh) * 2022-08-05 2023-09-29 厦门甘宝利生物医药有限公司 一种抑制apoc3基因表达的rna抑制剂及其应用
WO2024039776A2 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Universal non-targeting sirna compositions and methods of use thereof
WO2024059165A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 17b-hydroxysteroid dehydrogenase type 13 (hsd17b13) irna compositions and methods of use thereof
WO2024098061A2 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Genkardia Inc. Oligonucleotide-based therapeutics targeting cyclin d2 for the treatment of heart failure
WO2024108217A1 (en) 2022-11-18 2024-05-23 Genkardia Inc. Methods and compositions for preventing, treating, or reversing cardiac diastolic dysfunction
WO2024106539A1 (ja) * 2022-11-18 2024-05-23 株式会社ボナック リガンドコンジュゲート物質及びそれを含む核酸並びにその用途
WO2024112937A2 (en) * 2022-11-23 2024-05-30 Pretzel Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treatment of cancer and metabolic disease
WO2024114776A1 (zh) * 2022-12-02 2024-06-06 上海舶望制药有限公司 双环脱碱基核酸类似物以及由它们制备的寡聚化合物
WO2024137729A1 (en) * 2022-12-21 2024-06-27 Eli Lilly And Company NOVEL FAS RNAi THERAPEUTICS AND USES THEREOF
WO2024149282A1 (en) * 2023-01-10 2024-07-18 Ausperbio Therapeutics Inc. Modified multi-segmented antisense oligonucleotides for use
WO2024168010A2 (en) 2023-02-09 2024-08-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Reversir molecules and methods of use thereof
CN116925160B (zh) * 2023-09-15 2023-12-08 天津全和诚科技有限责任公司 一种GalNAc含糖环中间体及其制备方法
CN117568313B (zh) * 2024-01-15 2024-04-26 上海贝斯昂科生物科技有限公司 基因编辑组合物及其用途
CN118146284B (zh) * 2024-05-08 2024-07-26 北京悦康科创医药科技股份有限公司 一种GalNAc化合物、其与寡核苷酸缀合物及制备方法

Family Cites Families (379)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3687808A (en) 1969-08-14 1972-08-29 Univ Leland Stanford Junior Synthetic polynucleotides
US4458066A (en) 1980-02-29 1984-07-03 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
US4500707A (en) 1980-02-29 1985-02-19 University Patents, Inc. Nucleosides useful in the preparation of polynucleotides
US5132418A (en) 1980-02-29 1992-07-21 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
US4469863A (en) 1980-11-12 1984-09-04 Ts O Paul O P Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof
US4415732A (en) 1981-03-27 1983-11-15 University Patents, Inc. Phosphoramidite compounds and processes
US4668777A (en) 1981-03-27 1987-05-26 University Patents, Inc. Phosphoramidite nucleoside compounds
US4973679A (en) 1981-03-27 1990-11-27 University Patents, Inc. Process for oligonucleo tide synthesis using phosphormidite intermediates
US5023243A (en) 1981-10-23 1991-06-11 Molecular Biosystems, Inc. Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same
US4476301A (en) 1982-04-29 1984-10-09 Centre National De La Recherche Scientifique Oligonucleotides, a process for preparing the same and their application as mediators of the action of interferon
DE3329892A1 (de) 1983-08-18 1985-03-07 Köster, Hubert, Prof. Dr., 2000 Hamburg Verfahren zur herstellung von oligonucleotiden
US5118800A (en) 1983-12-20 1992-06-02 California Institute Of Technology Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide
USRE34036E (en) 1984-06-06 1992-08-18 National Research Development Corporation Data transmission using a transparent tone-in band system
US5550111A (en) 1984-07-11 1996-08-27 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Dual action 2',5'-oligoadenylate antiviral derivatives and uses thereof
FR2567892B1 (fr) 1984-07-19 1989-02-17 Centre Nat Rech Scient Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons
US5367066A (en) 1984-10-16 1994-11-22 Chiron Corporation Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites
FR2575751B1 (fr) 1985-01-08 1987-04-03 Pasteur Institut Nouveaux nucleosides de derives de l'adenosine, leur preparation et leurs applications biologiques
US4751219A (en) 1985-02-05 1988-06-14 Nederlandse Centrale Organisatie Voor Toegepast-Natuur-Wetenschappelijk Onderzoek Synthetic glycolipides, a process for the preparation thereof and several uses for these synthetic glycolipides
US5235033A (en) 1985-03-15 1993-08-10 Anti-Gene Development Group Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof
US5506337A (en) 1985-03-15 1996-04-09 Antivirals Inc. Morpholino-subunit combinatorial library and method
US5185444A (en) 1985-03-15 1993-02-09 Anti-Gene Deveopment Group Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages
US5405938A (en) 1989-12-20 1995-04-11 Anti-Gene Development Group Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids
US5034506A (en) 1985-03-15 1991-07-23 Anti-Gene Development Group Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages
US5166315A (en) 1989-12-20 1992-11-24 Anti-Gene Development Group Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids
EP0260032B1 (en) 1986-09-08 1994-01-26 Ajinomoto Co., Inc. Compounds for the cleavage at a specific position of RNA, oligomers employed for the formation of said compounds, and starting materials for the synthesis of said oligomers
US5264423A (en) 1987-03-25 1993-11-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
US5276019A (en) 1987-03-25 1994-01-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
GB8712540D0 (en) * 1987-05-28 1987-07-01 Ucb Sa Expression of human proapolipoprotein a-i
AU598946B2 (en) 1987-06-24 1990-07-05 Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine Nucleoside derivatives
US5188897A (en) 1987-10-22 1993-02-23 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Encapsulated 2',5'-phosphorothioate oligoadenylates
US4924624A (en) 1987-10-22 1990-05-15 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education 2,',5'-phosphorothioate oligoadenylates and plant antiviral uses thereof
US5403711A (en) 1987-11-30 1995-04-04 University Of Iowa Research Foundation Nucleic acid hybridization and amplification method for detection of specific sequences in which a complementary labeled nucleic acid probe is cleaved
ATE151467T1 (de) 1987-11-30 1997-04-15 Univ Iowa Res Found Durch modifikationen an der 3'-terminalen phosphodiesterbindung stabilisierte dna moleküle, ihre verwendung als nukleinsäuresonden sowie als therapeutische mittel zur hemmung der expression spezifischer zielgene
JPH03503894A (ja) 1988-03-25 1991-08-29 ユニバーシィティ　オブ　バージニア　アランミ　パテンツ　ファウンデイション オリゴヌクレオチド　ｎ‐アルキルホスホラミデート
US5278302A (en) 1988-05-26 1994-01-11 University Patents, Inc. Polynucleotide phosphorodithioates
US5216141A (en) 1988-06-06 1993-06-01 Benner Steven A Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages
US5175273A (en) 1988-07-01 1992-12-29 Genentech, Inc. Nucleic acid intercalating agents
US5194599A (en) 1988-09-23 1993-03-16 Gilead Sciences, Inc. Hydrogen phosphonodithioate compositions
US5256775A (en) 1989-06-05 1993-10-26 Gilead Sciences, Inc. Exonuclease-resistant oligonucleotides
US5134066A (en) 1989-08-29 1992-07-28 Monsanto Company Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs
US5591722A (en) 1989-09-15 1997-01-07 Southern Research Institute 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity
US5721218A (en) 1989-10-23 1998-02-24 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotides with inverted polarity
US5399676A (en) 1989-10-23 1995-03-21 Gilead Sciences Oligonucleotides with inverted polarity
US5264564A (en) 1989-10-24 1993-11-23 Gilead Sciences Oligonucleotide analogs with novel linkages
US5264562A (en) 1989-10-24 1993-11-23 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide analogs with novel linkages
CA2071510C (en) 1989-10-24 2004-07-06 Chris A. Buhr 2' modified oligonucleotides
US5177198A (en) 1989-11-30 1993-01-05 University Of N.C. At Chapel Hill Process for preparing oligoribonucleoside and oligodeoxyribonucleoside boranophosphates
US5130302A (en) 1989-12-20 1992-07-14 Boron Bilogicals, Inc. Boronated nucleoside, nucleotide and oligonucleotide compounds, compositions and methods for using same
US5859221A (en) 1990-01-11 1999-01-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-modified oligonucleotides
US5623065A (en) 1990-08-13 1997-04-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped 2' modified oligonucleotides
US5459255A (en) 1990-01-11 1995-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-2 substituted purines
US5587470A (en) 1990-01-11 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. 3-deazapurines
US5457191A (en) 1990-01-11 1995-10-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. 3-deazapurines
US6005087A (en) 1995-06-06 1999-12-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-modified oligonucleotides
US7101993B1 (en) 1990-01-11 2006-09-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides containing 2′-O-modified purines
US5681941A (en) 1990-01-11 1997-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted purines and oligonucleotide cross-linking
US5670633A (en) 1990-01-11 1997-09-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression
US5646265A (en) 1990-01-11 1997-07-08 Isis Pharmceuticals, Inc. Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites
US5587361A (en) 1991-10-15 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5220007A (en) 1990-02-15 1993-06-15 The Worcester Foundation For Experimental Biology Method of site-specific alteration of RNA and production of encoded polypeptides
US5149797A (en) 1990-02-15 1992-09-22 The Worcester Foundation For Experimental Biology Method of site-specific alteration of rna and production of encoded polypeptides
US5321131A (en) 1990-03-08 1994-06-14 Hybridon, Inc. Site-specific functionalization of oligodeoxynucleotides for non-radioactive labelling
US5470967A (en) 1990-04-10 1995-11-28 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Oligonucleotide analogs with sulfamate linkages
GB9009980D0 (en) 1990-05-03 1990-06-27 Amersham Int Plc Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides
ES2116977T3 (es) 1990-05-11 1998-08-01 Microprobe Corp Soportes solidos para ensayos de hibridacion de acidos nucleicos y metodos para inmovilizar oligonucleotidos de modo covalente.
US5541307A (en) 1990-07-27 1996-07-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof
US5489677A (en) 1990-07-27 1996-02-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms
US5602240A (en) 1990-07-27 1997-02-11 Ciba Geigy Ag. Backbone modified oligonucleotide analogs
WO1992002258A1 (en) 1990-07-27 1992-02-20 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant, pyrimidine modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression
US5386023A (en) 1990-07-27 1995-01-31 Isis Pharmaceuticals Backbone modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through reductive coupling
US5623070A (en) 1990-07-27 1997-04-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5677437A (en) 1990-07-27 1997-10-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5618704A (en) 1990-07-27 1997-04-08 Isis Pharmacueticals, Inc. Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling
US5610289A (en) 1990-07-27 1997-03-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogues
US5608046A (en) 1990-07-27 1997-03-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
US5378825A (en) 1990-07-27 1995-01-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5223618A (en) 1990-08-13 1993-06-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
DE69115702T2 (de) 1990-08-03 1996-06-13 Sterling Winthrop Inc Verbindungen und verfahren zur unterdrückung der genexpression
US5177196A (en) 1990-08-16 1993-01-05 Microprobe Corporation Oligo (α-arabinofuranosyl nucleotides) and α-arabinofuranosyl precursors thereof
US5214134A (en) 1990-09-12 1993-05-25 Sterling Winthrop Inc. Process of linking nucleosides with a siloxane bridge
US5561225A (en) 1990-09-19 1996-10-01 Southern Research Institute Polynucleotide analogs containing sulfonate and sulfonamide internucleoside linkages
CA2092002A1 (en) 1990-09-20 1992-03-21 Mark Matteucci Modified internucleoside linkages
US5432272A (en) 1990-10-09 1995-07-11 Benner; Steven A. Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases
US6582908B2 (en) 1990-12-06 2003-06-24 Affymetrix, Inc. Oligonucleotides
US5948903A (en) 1991-01-11 1999-09-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of 3-deazapurines
US5672697A (en) 1991-02-08 1997-09-30 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside 5'-methylene phosphonates
US7015315B1 (en) 1991-12-24 2006-03-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligonucleotides
US5571799A (en) 1991-08-12 1996-11-05 Basco, Ltd. (2'-5') oligoadenylate analogues useful as inhibitors of host-v5.-graft response
EP0538194B1 (de) 1991-10-17 1997-06-04 Novartis AG Bicyclische Nukleoside, Oligonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte
US5594121A (en) 1991-11-07 1997-01-14 Gilead Sciences, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines
CA2122365C (en) 1991-11-26 2010-05-11 Brian Froehler Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines
TW393513B (en) 1991-11-26 2000-06-11 Isis Pharmaceuticals Inc Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines
US5484908A (en) 1991-11-26 1996-01-16 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines
US5792608A (en) 1991-12-12 1998-08-11 Gilead Sciences, Inc. Nuclease stable and binding competent oligomers and methods for their use
US5359044A (en) 1991-12-13 1994-10-25 Isis Pharmaceuticals Cyclobutyl oligonucleotide surrogates
US5700922A (en) 1991-12-24 1997-12-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. PNA-DNA-PNA chimeric macromolecules
KR940703846A (ko) * 1991-12-24 1994-12-12 비. 린네 파샬 갭(gap)이 형성된 2′ 변성된 올리고뉴클레오티드(gapped 2′ modifed oligonucleotides)
FR2687679B1 (fr) 1992-02-05 1994-10-28 Centre Nat Rech Scient Oligothionucleotides.
US5633360A (en) 1992-04-14 1997-05-27 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide analogs capable of passive cell membrane permeation
US5434257A (en) 1992-06-01 1995-07-18 Gilead Sciences, Inc. Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages
EP0577558A2 (de) 1992-07-01 1994-01-05 Ciba-Geigy Ag Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte
US5652355A (en) 1992-07-23 1997-07-29 Worcester Foundation For Experimental Biology Hybrid oligonucleotide phosphorothioates
WO1994002499A1 (en) 1992-07-27 1994-02-03 Hybridon, Inc. Oligonucleotide alkylphosphonothioates
EP0673559A1 (en) 1992-12-14 1995-09-27 Honeywell Inc. Motor system with individually controlled redundant windings
DE69400208T2 (de) 1993-01-25 1996-11-28 Hybridon Inc Olionukleotidalkylphosphonate und -phosphonothioate
US5476925A (en) 1993-02-01 1995-12-19 Northwestern University Oligodeoxyribonucleotides including 3'-aminonucleoside-phosphoramidate linkages and terminal 3'-amino groups
GB9304618D0 (en) 1993-03-06 1993-04-21 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
GB9304620D0 (en) 1993-03-06 1993-04-21 Ciba Geigy Ag Compounds
ES2107205T3 (es) 1993-03-30 1997-11-16 Sanofi Sa Analogos de nucleosidos aciclicos y secuencias oligonucleotidas que los contienen.
WO1994022891A1 (en) 1993-03-31 1994-10-13 Sterling Winthrop Inc. Oligonucleotides with amide linkages replacing phosphodiester linkages
US5502177A (en) 1993-09-17 1996-03-26 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
US5801154A (en) 1993-10-18 1998-09-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein
US5457187A (en) 1993-12-08 1995-10-10 Board Of Regents University Of Nebraska Oligonucleotides containing 5-fluorouracil
US5446137B1 (en) 1993-12-09 1998-10-06 Behringwerke Ag Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides
EP0733059B1 (en) 1993-12-09 2000-09-13 Thomas Jefferson University Compounds and methods for site-directed mutations in eukaryotic cells
US5519134A (en) 1994-01-11 1996-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidine-containing monomers and oligomers
US5728518A (en) 1994-01-12 1998-03-17 The Immune Response Corporation Antiviral poly-and oligonucleotides
US5596091A (en) 1994-03-18 1997-01-21 The Regents Of The University Of California Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides
US5627053A (en) 1994-03-29 1997-05-06 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid
US5625050A (en) 1994-03-31 1997-04-29 Amgen Inc. Modified oligonucleotides and intermediates useful in nucleic acid therapeutics
US5646269A (en) 1994-04-28 1997-07-08 Gilead Sciences, Inc. Method for oligonucleotide analog synthesis
US5525711A (en) 1994-05-18 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes
US5597909A (en) 1994-08-25 1997-01-28 Chiron Corporation Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use
US5599706A (en) 1994-09-23 1997-02-04 Stinchcomb; Dan T. Ribozymes targeted to apo(a) mRNA
US5681940A (en) 1994-11-02 1997-10-28 Icn Pharmaceuticals Sugar modified nucleosides and oligonucleotides
US6908903B1 (en) 1994-12-07 2005-06-21 Aletheon Pharmaceuticals, Inc. Cluster clearing agents
US6172045B1 (en) 1994-12-07 2001-01-09 Neorx Corporation Cluster clearing agents
US5652356A (en) 1995-08-17 1997-07-29 Hybridon, Inc. Inverted chimeric and hybrid oligonucleotides
US20030119724A1 (en) 1995-11-22 2003-06-26 Ts`O Paul O.P. Ligands to enhance cellular uptake of biomolecules
CN1120707C (zh) 1995-11-22 2003-09-10 约翰斯·霍普金斯大学 增强生物分子的细胞摄取的配体
US5998203A (en) 1996-04-16 1999-12-07 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic nucleic acids containing 5'-and/or 3'-cap structures
EP0950665A4 (en) 1996-09-26 2004-05-06 Ajinomoto Kk PHYSIOLOGICALLY ACTIVE MODIFIED PROTEINS AND DRUG COMPOSITIONS CONTAINING THEM
USRE44779E1 (en) 1997-03-07 2014-02-25 Santaris Pharma A/S Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogues
US6770748B2 (en) 1997-03-07 2004-08-03 Takeshi Imanishi Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue
JP3756313B2 (ja) 1997-03-07 2006-03-15 武 今西 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体
US7572582B2 (en) 1997-09-12 2009-08-11 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
AU9063398A (en) 1997-09-12 1999-04-05 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
US6794499B2 (en) 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
US20040171564A1 (en) 1997-11-20 2004-09-02 Honkanen Richard E. Antisense oligonucleotide modulation of human serine/threonine protein phosphatase gene expression
US20030228597A1 (en) 1998-04-13 2003-12-11 Cowsert Lex M. Identification of genetic targets for modulation by oligonucleotides and generation of oligonucleotides for gene modulation
US6300319B1 (en) 1998-06-16 2001-10-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Targeted oligonucleotide conjugates
US6043352A (en) 1998-08-07 2000-03-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-Dimethylaminoethyloxyethyl-modified oligonucleotides
NZ509986A (en) 1998-08-19 2003-10-31 Baxter Healthcare S Immunogenic beta-propionamido-linked polysaccharide and oligosaccharide protein conjugates as vaccines
PL346645A1 (en) * 1998-08-19 2002-02-25 North American Vaccine IMMUNOGENIC β-PROPIONAMIDO-LINKED POLYSACCHARIDE PROTEIN CONJUGATE USEFUL AS A VACCINE PRODUCED USING AN N-ACRYLOYLATED POLYSACCHARIDE
US6166239A (en) 1998-09-04 2000-12-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide protecting groups
RU2233844C2 (ru) 1999-02-12 2004-08-10 Санкио Компани Лимитед Новые нуклеозидные и олигонуклеотидные аналоги
US20030170249A1 (en) 1999-02-19 2003-09-11 Hakomori Sen-Itiroh Vaccines directed to cancer-associated carbohydrate antigens
US7084125B2 (en) 1999-03-18 2006-08-01 Exiqon A/S Xylo-LNA analogues
US7098192B2 (en) * 1999-04-08 2006-08-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of STAT3 expression
US6159694A (en) 1999-04-08 2000-12-12 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of stat3 expression
KR20010112944A (ko) 1999-04-21 2001-12-22 이곤 이 버그 폴리뉴클레오티드 서열의 기능을 억제하기 위한 방법 및조성물
ATE356824T1 (de) 1999-05-04 2007-04-15 Santaris Pharma As L-ribo-lna analoge
US6525191B1 (en) 1999-05-11 2003-02-25 Kanda S. Ramasamy Conformationally constrained L-nucleosides
US6383812B1 (en) 1999-05-28 2002-05-07 Academia Sinica Anti liver disease drug R-YEEE and method of synthesizing branched galactose-terminal glycoproteins
US20080281041A1 (en) 1999-06-07 2008-11-13 Rozema David B Reversibly Masked Polymers
US8541548B2 (en) 1999-06-07 2013-09-24 Arrowhead Madison Inc. Compounds and methods for reversible modification of biologically active molecules
US6656730B1 (en) 1999-06-15 2003-12-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides conjugated to protein-binding drugs
AU6605900A (en) 1999-07-16 2001-02-05 Hyseq, Inc. Novel angiopoietin materials and methods
JP4151751B2 (ja) 1999-07-22 2008-09-17 第一三共株式会社 新規ビシクロヌクレオシド類縁体
DE19935303A1 (de) * 1999-07-28 2001-02-08 Aventis Pharma Gmbh Oligonukleotide zur Inhibierung der Expression von humanem eg5
US20020082227A1 (en) 1999-09-30 2002-06-27 Scott Henry Use of oligonucleotides for inhibition of complement activation
US20050112118A1 (en) 1999-12-02 2005-05-26 Myriad Genetics, Incorporated Compositions and methods for treating inflammatory disorders
IL149849A0 (en) 1999-12-09 2002-11-10 Sankyo Co A method and kit for testing an agent for treatment of hyperlipemia
ES2261270T3 (es) 1999-12-30 2006-11-16 K.U. LEUVEN RESEARCH & DEVELOPMENT Acidos nucleicos que contienen ciclohexeno.
US20020055479A1 (en) 2000-01-18 2002-05-09 Cowsert Lex M. Antisense modulation of PTP1B expression
US6261840B1 (en) 2000-01-18 2001-07-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of PTP1B expression
US7179796B2 (en) 2000-01-18 2007-02-20 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of PTP1B expression
US6602857B1 (en) 2000-01-18 2003-08-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of PTP1B expression
US7491805B2 (en) 2001-05-18 2009-02-17 Sirna Therapeutics, Inc. Conjugates and compositions for cellular delivery
US8202979B2 (en) 2002-02-20 2012-06-19 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid
US7833992B2 (en) 2001-05-18 2010-11-16 Merck Sharpe & Dohme Conjugates and compositions for cellular delivery
AU2001241541A1 (en) 2000-02-17 2001-08-27 Millennium Predictive Medicine, Inc. Novel genes, compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of human prostate cancer
US7053199B2 (en) 2000-08-29 2006-05-30 Takeshi Imanishi Nucleoside analogs and oligonucleotide derivatives containing these analogs
US6426220B1 (en) 2000-10-30 2002-07-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of calreticulin expression
AU2002217980A1 (en) 2000-12-01 2002-06-11 Cell Works Inc. Conjugates of glycosylated/galactosylated peptide
WO2002087541A1 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Protiva Biotherapeutics Inc. Lipid-based formulations for gene transfer
IL159153A0 (en) 2001-06-08 2004-06-01 Sankyo Co Methods for testing drugs for treating or preventing diseases such as hyperlipidemia
JP2005504020A (ja) 2001-07-03 2005-02-10 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド ヌクレアーゼ耐性キメラオリゴヌクレオチド
US20030175906A1 (en) 2001-07-03 2003-09-18 Muthiah Manoharan Nuclease resistant chimeric oligonucleotides
US20030158403A1 (en) 2001-07-03 2003-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant chimeric oligonucleotides
US6964950B2 (en) 2001-07-25 2005-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of C-reactive protein expression
US7425545B2 (en) * 2001-07-25 2008-09-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of C-reactive protein expression
US7259150B2 (en) * 2001-08-07 2007-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of apolipoprotein (a) expression
US7227014B2 (en) * 2001-08-07 2007-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein (a) expression
WO2003014397A1 (en) 2001-08-09 2003-02-20 Biomedlab Corporation Probe for detection of enteric virus detection kit and method for enteric virus with the same
US7060809B2 (en) 2001-09-04 2006-06-13 Exiqon A/S LNA compositions and uses thereof
US7439043B2 (en) 2001-10-10 2008-10-21 Neose Technologies, Inc. Galactosyl nucleotide sugars
EP1451578B1 (en) 2001-11-16 2013-08-21 Genentech, Inc. Use of angptl3 antagonists for the treatment of liver diseases
US20100240730A1 (en) 2002-02-20 2010-09-23 Merck Sharp And Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Gene Expression Using Chemically Modified Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
WO2004011624A2 (en) 2002-07-31 2004-02-05 Nucleonics, Inc. Double stranded rna structures and constructs, and methods for generating and using the same
AU2003261449A1 (en) 2002-08-07 2004-02-25 Compositions for rna interference and methods of use thereof
AU2003260289A1 (en) 2002-09-11 2004-04-30 Santaris Pharma A/S Modified pna molecules
AU2003284323A1 (en) 2002-10-18 2004-05-04 Alnylam Pharmaceuticals Inc Double-stranded rna structures and constructs, and methods for generating and using the same
EP1562971B1 (en) 2002-11-05 2014-02-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
WO2004044133A2 (en) 2002-11-05 2004-05-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modified oligonucleotides for use in rna interference
US20060009410A1 (en) 2002-11-13 2006-01-12 Crooke Rosanne M Effects of apolipoprotein B inhibition on gene expression profiles in animals
EP1569695B1 (en) 2002-11-13 2013-05-15 Genzyme Corporation Antisense modulation of apolipoprotein b expression
US7511131B2 (en) 2002-11-13 2009-03-31 Genzyme Corporation Antisense modulation of apolipoprotein B expression
AU2003295600A1 (en) 2002-11-14 2004-06-15 Dharmacon, Inc. Functional and hyperfunctional sirna
EP1583771B1 (en) 2002-12-20 2013-04-03 Celera Corporation Genetic polymorphisms associated with myocardial infarction, methods of detection and uses thereof
US6673661B1 (en) 2002-12-20 2004-01-06 Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. Self-aligned method for forming dual gate thin film transistor (TFT) device
US20070015927A1 (en) 2003-01-09 2007-01-18 Kim Byeang H New phosphoramidite compounds
WO2004072046A2 (en) 2003-02-12 2004-08-26 Carex S.A. Quinoline derivatives and their use for modulation of lxr activity
US7803781B2 (en) 2003-02-28 2010-09-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of growth hormone receptor expression and insulin-like growth factor expression
ATE479752T1 (de) 2003-03-07 2010-09-15 Alnylam Pharmaceuticals Inc Therapeutische zusammensetzungen
JP2006522158A (ja) * 2003-04-03 2006-09-28 アルナイラム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｉＲＮＡ複合体
US7598227B2 (en) 2003-04-16 2009-10-06 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of apolipoprotein C-III expression
US7723509B2 (en) 2003-04-17 2010-05-25 Alnylam Pharmaceuticals IRNA agents with biocleavable tethers
US7851615B2 (en) 2003-04-17 2010-12-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipophilic conjugated iRNA agents
EP2660322A3 (en) 2003-04-17 2013-11-13 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Modified iRNA agents
US7750142B2 (en) 2003-04-28 2010-07-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of glucagon receptor expression
US7399853B2 (en) 2003-04-28 2008-07-15 Isis Pharmaceuticals Modulation of glucagon receptor expression
JPWO2004101619A1 (ja) 2003-05-15 2006-10-26 塩野義製薬株式会社 機能的糖ペプチドの合理的設計および合成
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
JP4731324B2 (ja) 2003-08-28 2011-07-20 武 今西 Ｎ−ｏ結合性架橋構造型新規人工核酸
JP4672664B2 (ja) 2003-09-18 2011-04-20 アイシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ｅＩＦ４Ｅ発現の調整
CA2538252C (en) 2003-09-18 2014-02-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-thionucleosides and oligomeric compounds
WO2005038013A1 (en) * 2003-10-07 2005-04-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Artisense oligonucleotides optimized for kidney targeting
US7959919B2 (en) 2003-11-19 2011-06-14 Novelmed Therapeutics, Inc. Method of inhibiting factor B-mediated complement activation
WO2005065686A1 (en) 2004-01-07 2005-07-21 Adipogen Pharmaceuticals Pty Limited Differentiation modulating agents and uses therefor
EP1711606A2 (en) 2004-01-20 2006-10-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of glucocorticoid receptor expression
WO2005075453A1 (ja) * 2004-02-05 2005-08-18 Japan Science And Technology Agency リンカー化合物及びリガンド複合体、並びにそれらの製造方法
US20050244869A1 (en) 2004-04-05 2005-11-03 Brown-Driver Vickie L Modulation of transthyretin expression
WO2005097155A1 (ja) 2004-04-08 2005-10-20 Takara Bio Inc. 神経突起伸長誘導剤
AU2005248147A1 (en) 2004-05-11 2005-12-08 Alphagen Co., Ltd. Polynucleotides for causing RNA interference and method for inhibiting gene expression using the same
AU2005252662B2 (en) 2004-06-03 2011-08-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double strand compositions comprising differentially modified strands for use in gene modulation
JP5318412B2 (ja) 2004-07-20 2013-10-16 ジェネンテック， インコーポレイテッド アンジオポエチン様４タンパク質を使用する組成物および方法
WO2006014729A2 (en) 2004-07-20 2006-02-09 Genentech, Inc. Inhibitors of angiopoietin-like 4 protein, combinations, and their use
WO2006020676A2 (en) 2004-08-10 2006-02-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein b expression
EP2990410A1 (en) 2004-08-10 2016-03-02 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Chemically modified oligonucleotides
WO2006031461A2 (en) 2004-09-09 2006-03-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidinyl groups for attaching conjugates to oligomeric compounds
CA2582464A1 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Sanjay Bhanot Antisense modulation of ptp1b expression
EP1812569A2 (en) 2004-11-08 2007-08-01 K.U. Leuven Research and Development Modified nucleosides for rna interference
US20060148740A1 (en) 2005-01-05 2006-07-06 Prosensa B.V. Mannose-6-phosphate receptor mediated gene transfer into muscle cells
EP1841867A1 (en) 2005-01-24 2007-10-10 Avaris AB COMPLEX CONTAINING SiRNA, ShRNA OR ANTISENSE MOLECULE AND FUNCTIONAL ENTITY, FOR IMPROVED SPECIFICITY AND DELIVERY
EA200800823A1 (ru) * 2005-09-15 2008-10-30 Сантарис Фарма А/С Соединения-антагонисты рнк для ингибирования экспрессии аро-в100
CA2623772A1 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C. Modulation of glucocorticoid receptor expression
KR20080074101A (ko) 2005-09-19 2008-08-12 존슨 앤드 존슨 파머슈티컬 리서치 앤드 디벨로프먼트 엘엘씨 글루카곤 수용체 발현의 조절
JP5425474B2 (ja) 2006-01-26 2014-02-26 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド ハンチンチン対する、組成物及びその使用
US7569686B1 (en) 2006-01-27 2009-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for synthesis of bicyclic nucleic acid analogs
DE602007009487D1 (de) 2006-01-27 2010-11-11 Isis Pharmaceutical Inc 6-modifizierte bicyclische nukleinsäureanaloga
ES2366974T3 (es) * 2006-05-05 2011-10-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compuestos y procedimientos para modular la expresión de sglt2.
AU2007253909B2 (en) 2006-05-05 2012-08-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating expression of GCCR
CA2651453C (en) 2006-05-11 2014-10-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-modified bicyclic nucleic acid analogs
US7666854B2 (en) 2006-05-11 2010-02-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs
JP2010500290A (ja) 2006-08-04 2010-01-07 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド Ｊｎｋタンパク質を調節するための組成物および方法
CN101500548A (zh) 2006-08-18 2009-08-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于体内递送多核苷酸的多缀合物
US8658211B2 (en) 2006-08-18 2014-02-25 Arrowhead Madison Inc. Polyconjugates for in vivo delivery of polynucleotides
AU2007299705B2 (en) 2006-09-22 2012-09-06 Dharmacon, Inc. Duplex oligonucleotide complexes and methods for gene silencing by RNA interference
ES2377327T5 (es) 2006-10-18 2020-04-28 Ionis Pharmaceuticals Inc Compuestos antisentido
US8093222B2 (en) 2006-11-27 2012-01-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
JP2010510807A (ja) 2006-11-27 2010-04-08 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド 高コレステロール血症を治療するための方法
PL2121751T3 (pl) 2006-12-08 2017-07-31 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Przeciwciała monoklonalne przeciwko ANGPTL3
CN101616690B (zh) * 2006-12-20 2015-11-25 爱克索马美国有限责任公司 用于治疗IL-1β相关疾病的方法
EP2125852B1 (en) 2007-02-15 2016-04-06 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5'-substituted-2'-f modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
EP2604284A1 (en) 2007-02-16 2013-06-19 KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Receptor And Antigen Targeted Prodrug
NZ578873A (en) 2007-03-01 2012-01-12 Wellstat Ophthalmics Corp Complement factor B analogs and uses for the treatment of complement mediated disease such as inflammation
JP2010519911A (ja) 2007-03-02 2010-06-10 エムディーアールエヌエー，インコーポレイテッド Ｍｙｃ遺伝子の発現を抑制するための核酸化合物およびその使用
CA2685127C (en) 2007-04-23 2019-01-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Glycoconjugates of rna interference agents
ES2388590T3 (es) 2007-05-30 2012-10-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos con puente aminometileno N-sustituido.
DK2173760T4 (en) 2007-06-08 2016-02-08 Isis Pharmaceuticals Inc Carbocyclic bicyclic nukleinsyreanaloge
WO2009003009A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolidine as anti-infectives
US8278283B2 (en) 2007-07-05 2012-10-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-disubstituted or unsaturated bicyclic nucleic acid analogs
CA2696497C (en) 2007-08-15 2016-07-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydropyran nucleic acid analogs
CA2696699A1 (en) * 2007-08-20 2009-02-26 Protalix Ltd. Saccharide-containing protein conjugates and uses thereof
NZ584827A (en) * 2007-10-01 2012-10-26 Isis Pharmaceuticals Inc Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 4 expression
RU2010119775A (ru) 2007-11-09 2011-12-27 Айсис Фармасьютикалс,Инк. (Us) Модулирование экспрессии фактора 7
US8546556B2 (en) 2007-11-21 2013-10-01 Isis Pharmaceuticals, Inc Carbocyclic alpha-L-bicyclic nucleic acid analogs
WO2009082607A2 (en) * 2007-12-04 2009-07-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Targeting lipids
KR20180132162A (ko) * 2007-12-27 2018-12-11 가부시끼가이샤 스텔릭 사이세이 이카가꾸 겐뀨쇼 당쇄 관련 유전자, 및 그의 이용
BRPI0907008A2 (pt) 2008-01-31 2015-07-07 Alnylam Pharmaceuticals Inc Métodos otimizados para liberação de dsrna alvejando o gene pcsk9
WO2009100320A2 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs
US20110269814A1 (en) 2008-03-26 2011-11-03 Alnylam Pharamaceuticals, Inc. 2'-f modified rna interference agents
CA2721183C (en) 2008-04-11 2019-07-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Site-specific delivery of nucleic acids by combining targeting ligands with endosomolytic components
WO2009143369A2 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Method of preparing nucleosides and analogs thereof without using chromatography
WO2009148605A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
WO2010006215A1 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Celera Corporation Genetic polymorphisms associated with cardiovascular diseases, methods of detection and uses thereof
WO2010017509A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of transthyretin expression for the treatment of cns related disorders
EP2342616A2 (en) 2008-09-23 2011-07-13 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Chemical modifications of monomers and oligonucleotides with cycloaddition
US8501805B2 (en) 2008-09-24 2013-08-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted alpha-L-bicyclic nucleosides
DK2361256T3 (da) 2008-09-24 2013-07-01 Isis Pharmaceuticals Inc Cyclohexenyl-nukleinsyreanaloger
DK2379084T3 (en) 2008-10-15 2018-01-22 Ionis Pharmaceuticals Inc MODULATION OF FACTOR 11 EXPRESSION
CN102186978B (zh) * 2008-10-20 2014-03-12 阿尔尼拉姆医药品有限公司 抑制运甲状腺素蛋白表达的组合物和方法
WO2010048549A2 (en) 2008-10-24 2010-04-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5' and 2' bis-substituted nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
EP2447274B1 (en) 2008-10-24 2017-10-04 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and methods
KR101967417B1 (ko) 2008-11-10 2019-04-10 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 치료제 운반용 신규 지질 및 조성물
WO2010083615A1 (en) 2009-01-26 2010-07-29 Protiva Biotherapeutics, Inc. Compositions and methods for silencing apolipoprotein c-iii expression
EP3243504A1 (en) 2009-01-29 2017-11-15 Arbutus Biopharma Corporation Improved lipid formulation
WO2010101951A1 (en) 2009-03-02 2010-09-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid chemical modifications
FR2943060B1 (fr) 2009-03-13 2013-01-04 Commissariat Energie Atomique Agents chelatants d'ions metalliques, leurs procedes de preparation et leurs applications
CA2758927A1 (en) 2009-04-15 2010-10-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of inflammatory responses by factor xi
NZ621981A (en) 2009-05-05 2015-09-25 Tekmira Pharmaceuticals Corp Lipid compositions
US9200276B2 (en) 2009-06-01 2015-12-01 Halo-Bio Rnai Therapeutics, Inc. Polynucleotides for multivalent RNA interference, compositions and methods of use thereof
CA2764609C (en) 2009-06-10 2018-10-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Improved cationic lipid of formula i
EA201270019A1 (ru) 2009-06-15 2012-06-29 Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. Двуцепочечная рнк, включенная в липидный состав и мишенью которой является ген pcsk9
WO2011005786A2 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for enhancing production of a biological product
WO2011005860A2 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5' phosphate mimics
US9512164B2 (en) 2009-07-07 2016-12-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide end caps
EP2454369A4 (en) 2009-07-16 2013-07-03 Isis Pharmaceuticals Inc MODULATION OF FACTOR 7 EXPRESSION
US9012421B2 (en) 2009-08-06 2015-04-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs
US8901072B2 (en) * 2009-08-12 2014-12-02 The Medicines Company Glycopeptide and lipoglycopeptide antibiotics with improved solubility
WO2011038356A2 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Johns Hopkins University Novel liver-targeting agents and their synthesis
EP2512491B1 (en) 2009-10-16 2017-10-11 Glaxo Group Limited Hbv antisense inhibitors
TWI391144B (zh) 2009-10-26 2013-04-01 Iner Aec Executive Yuan 一種定量肝殘餘功能的檢驗方法與其新穎肝受體造影檢驗藥劑
TWI388338B (zh) 2009-10-26 2013-03-11 Iner Aec Executive Yuan 對聚合醣鏈進行放射標誌以作為肝受體造影劑之方法
US9101643B2 (en) * 2009-11-03 2015-08-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of transthyretin (TTR)
WO2011072290A2 (en) 2009-12-11 2011-06-16 The Regents Of The University Of Michigan Targeted dendrimer-drug conjugates
WO2011085271A2 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of angiopoietin-like 3 expression
WO2011100131A2 (en) 2010-01-28 2011-08-18 Alnylam Pharmacuticals, Inc. Monomers and oligonucleotides comprising cycloaddition adduct(s)
MX2012009178A (es) * 2010-02-24 2012-11-30 Arrowhead Res Corp Composiciones para liberacion dirigida de arnsi.
WO2011115818A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-substituted bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
CA2794307A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Mersana Therapeutics, Inc. Modified polymers for delivery of polynucleotides, method of manufacture, and methods of use thereof
US20130109817A1 (en) 2010-03-26 2013-05-02 Mersana Therapeutics, Inc. Modified Polymers for Delivery of Polynucleotides, Method of Manufacture, and Methods of Use Thereof
US9102938B2 (en) 2010-04-01 2015-08-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 2′ and 5′ modified monomers and oligonucleotides
WO2011133876A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides comprising acyclic and abasic nucleosides and analogs
US9725479B2 (en) 2010-04-22 2017-08-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5′-end derivatives
WO2011139699A2 (en) 2010-04-28 2011-11-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5' modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
WO2011139702A2 (en) 2010-04-28 2011-11-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
RU2592669C2 (ru) * 2010-04-29 2016-07-27 Айсис Фармасьютикалс, Инк. Модуляция экспрессии транстиретина
US20130236968A1 (en) 2010-06-21 2013-09-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Multifunctional copolymers for nucleic acid delivery
CA2812046A1 (en) 2010-09-15 2012-03-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Modified irna agents
US8603994B2 (en) 2010-11-11 2013-12-10 Valted, Llc Transcriptional repression leading to Parkinson's disease
US8987377B2 (en) 2010-11-19 2015-03-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Poly(amide) polymers for the delivery of oligonucleotides
US8501930B2 (en) 2010-12-17 2013-08-06 Arrowhead Madison Inc. Peptide-based in vivo siRNA delivery system
CA2816155C (en) 2010-12-17 2020-10-27 Arrowhead Research Corporation Galactose cluster-pharmacokinetic modulator targeting moiety for sirna
BR112013016761B1 (pt) 2010-12-29 2021-04-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Uso de um composto, composto e composição farmacêutica
EP3067421B1 (en) 2011-02-08 2018-10-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
KR20190092590A (ko) 2011-04-01 2019-08-07 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 전사 신호 전달 인자 및 활성 인자 3(ｓｔａｔ３) 발현 조절
AU2012242642A1 (en) * 2011-04-13 2013-05-02 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of PTP1B expression
TW201303013A (zh) 2011-04-21 2013-01-16 Isis Pharmaceuticals Inc Ｂ型肝炎病毒（ｈｂｖ）表現之調節
SI3505528T1 (sl) * 2011-04-21 2021-04-30 Glaxo Group Limited Modulacija izražanja virusa hepatitisa B (HBV)
EP3357497B1 (en) 2011-04-27 2020-10-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of apolipoprotein ciii (apociii) expression
WO2012174154A1 (en) 2011-06-13 2012-12-20 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of inflammatory responses by factor vii
EP2721156B1 (en) * 2011-06-16 2016-12-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 4 expression
MX360782B (es) 2011-06-21 2018-11-16 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones de arni similares a angiopoyetina 3 (angptl3) y metodos para su uso.
CA3191066A1 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for inhibition of expression of apolipoprotein c-iii (apoc3) genes
WO2012177639A2 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Bioprocessing and bioproduction using avian cell lines
US20130017250A1 (en) * 2011-07-15 2013-01-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods For High Density Lipoprotein Cholesterol Regulation
MX2014001971A (es) 2011-08-26 2014-03-31 Arrowhead Res Corp Polimeros de poli(vinilester) para suministro de acido nucleico in vivo.
WO2013033230A1 (en) * 2011-08-29 2013-03-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-conjugate complexes and their use
CN108410868A (zh) 2011-09-20 2018-08-17 Ionis制药公司 Gcgr表达的反义调节
KR20140084232A (ko) 2011-10-25 2014-07-04 아이시스 파마수티컬즈 인코포레이티드 Gccr 발현의 안티센스 조절
DK3301177T3 (da) 2011-11-18 2020-06-15 Alnylam Pharmaceuticals Inc Rnai-midler, sammensætninger og fremgangsmåder til anvendelse deraf til behandling af transthyretin (ttr)-forbundne sygdomme
CA2863958A1 (en) 2012-02-08 2013-08-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating factor vii expression
WO2013142514A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating alpha-1-antitrypsin expression
WO2013142571A2 (en) 2012-03-20 2013-09-26 Cornell University Assays for the identification of compounds that modulate lipid homeostasis
US9133461B2 (en) 2012-04-10 2015-09-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the ALAS1 gene
WO2013159109A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of hepatitis b virus (hbv) expression
WO2013159108A2 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
TWI595885B (zh) 2012-05-02 2017-08-21 喜納製藥公司 包含四ｇａｌｎａｃ之新穎結合物及傳送寡核苷酸之方法
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
US9574193B2 (en) 2012-05-17 2017-02-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating apolipoprotein (a) expression
WO2013173789A2 (en) 2012-05-17 2013-11-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide compositions
EP3825403A3 (en) 2012-05-24 2021-09-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating apolipoprotein(a) expression
WO2013192233A1 (en) 2012-06-18 2013-12-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and method for improved cellular uptake of antisense compounds
CN104717982B (zh) 2012-08-06 2018-08-28 阿尔尼拉姆医药品有限公司 碳水化合物共轭物及其制备改进工艺
EP2906699A4 (en) 2012-10-11 2016-06-08 Ionis Pharmaceuticals Inc OLIGOMER COMPOUNDS WITH BICYCLIC NUCLEOSIDES AND USES THEREOF
JP2016503300A (ja) 2012-11-15 2016-02-04 ロシュ・イノベーション・センター・コペンハーゲン・アクティーゼルスカブＲｏｃｈｅ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ Ａ／Ｓ 抗ＡｐｏＢアンチセンス複合体化合物
DK2951305T3 (en) 2013-01-30 2018-10-29 Hoffmann La Roche LNA oligonucleotide KULHYDRATKONJUGATER
WO2014118272A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Santaris Pharma A/S Antimir-122 oligonucleotide carbohydrate conjugates
DK3524680T3 (da) 2013-05-01 2020-12-14 Ionis Pharmaceuticals Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til modulation af ttr-ekspression
AU2013389474B2 (en) 2013-05-16 2018-11-15 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Transplantation adjuvant in cell therapy using neural progenitor cells
CA2916252A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulation of target nucleic acids
KR101931089B1 (ko) 2013-06-27 2019-03-14 로슈 이노베이션 센터 코펜하겐 에이/에스 Pcsk９ 를 표적화하는 안티센스 올리고머 및 접합체
US20170073689A1 (en) 2013-07-02 2017-03-16 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of growth hormone receptor
EP3019200B1 (en) 2013-07-11 2022-03-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide-ligand conjugates and process for their preparation
EP3603677A1 (en) 2013-09-13 2020-02-05 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of complement factor b
WO2015042447A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Targeted therapeutic nucleosides and their use
CA2928349A1 (en) 2013-11-14 2015-05-21 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Apob antisense conjugate compounds
WO2015085158A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the specific inhibition of transthyretin (ttr) by double-stranded rna
ES2812099T3 (es) 2014-05-01 2021-03-16 Ionis Pharmaceuticals Inc Composiciones y métodos para modular la expresión del receptor de la hormona del crecimiento
US9382540B2 (en) 2014-05-01 2016-07-05 Isis Pharmaceuticals, Inc Compositions and methods for modulating angiopoietin-like 3 expression
BR112016022855B1 (pt) 2014-05-01 2022-08-02 Ionis Pharmaceuticals, Inc Compostos e composições para modular a expressão de pkk e seus usos
EP4223315A3 (en) 2014-05-01 2023-08-23 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Method for synthesis of reactive conjugate clusters
EP4219718A3 (en) 2014-05-01 2024-01-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating complement factor b expression
US10570169B2 (en) 2014-05-22 2020-02-25 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated antisense compounds and their use
WO2015188194A1 (en) 2014-06-06 2015-12-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for enhanced intestinal absorption of conjugated oligomeric compounds
WO2017079745A1 (en) * 2015-11-06 2017-05-11 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated antisense compounds for use in therapy
BR112018003291A2 (pt) * 2015-11-06 2018-09-25 Ionis Pharmaceuticals, Inc. modulando a expressão da apolipoproteina (a)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11505569B2 (en) 2014-10-10 2022-11-22 Hoffmann-La Roche Inc. GalNAc phosphoramidites, nucleic acid conjugates thereof and their use

Also Published As

Publication number Publication date
AU2014259750A1 (en) 2015-10-22
KR20230113835A (ko) 2023-08-01
US20150126718A1 (en) 2015-05-07
CN105392488B (zh) 2021-04-30
US9145558B2 (en) 2015-09-29
EP2992097A4 (en) 2017-01-04
NZ712737A (en) 2021-08-27
PT2992009T (pt) 2020-09-21
RU2019110030A (ru) 2019-05-06
IL261901A (en) 2018-10-31
IL264580A (en) 2019-02-28
WO2014179627A9 (en) 2015-02-26
ZA201507216B (en) 2017-08-30
EP3524680A1 (en) 2019-08-14
US20190367914A1 (en) 2019-12-05
CA2921167A1 (en) 2014-11-06
IL261901B (en) 2020-05-31
US20140343123A1 (en) 2014-11-20
JP7339294B2 (ja) 2023-09-05
PH12019501191A1 (en) 2021-03-01
JP2016522683A (ja) 2016-08-04
JP2016526018A (ja) 2016-09-01
JP2018027091A (ja) 2018-02-22
JP2018183184A (ja) 2018-11-22
US10844379B2 (en) 2020-11-24
CN110042098B (zh) 2023-02-24
WO2014179626A3 (en) 2015-02-26
US20180273953A1 (en) 2018-09-27
US9714421B2 (en) 2017-07-25
JP2022017514A (ja) 2022-01-25
CN110066795A (zh) 2019-07-30
HRP20190987T1 (hr) 2019-09-20
RU2015151200A (ru) 2019-01-14
EA031393B1 (ru) 2018-12-28
ES2819213T3 (es) 2021-04-15
LT2992098T (lt) 2019-07-10
CN105378085B (zh) 2019-02-15
MX2020002184A (es) 2020-07-14
NZ631552A (en) 2017-02-24
MX2019010441A (es) 2019-10-17
NZ631537A (en) 2017-05-26
MX2019010443A (es) 2019-10-17
HUE050394T2 (hu) 2020-11-30
SG10201801507RA (en) 2018-03-28
US20180002693A1 (en) 2018-01-04
BR112015027319A2 (pt) 2017-09-26
BR112015027369A2 (pt) 2017-09-26
HRP20201378T1 (hr) 2020-11-27
IL242124B (en) 2019-02-28
EA201592093A1 (ru) 2016-06-30
AU2017203436A1 (en) 2017-06-08
NZ631512A (en) 2016-10-28
JP2019056001A (ja) 2019-04-11
AU2017200950A1 (en) 2017-03-02
AU2018267625A1 (en) 2018-12-13
DK2992009T3 (da) 2020-09-14
UA121017C2 (uk) 2020-03-25
EP2991656B1 (en) 2019-12-18
BR112015027321A2 (pt) 2017-09-26
AU2020233603A1 (en) 2020-10-01
RU2015151199A3 (ru) 2018-03-27
RU2018136140A (ru) 2018-12-17
PE20152002A1 (es) 2016-01-21
EP2991661B1 (en) 2019-03-13
JP2020039354A (ja) 2020-03-19
BR112015027369A8 (pt) 2018-01-02
RU2019124314A (ru) 2019-08-21
DK3524680T3 (da) 2020-12-14
WO2014179629A3 (en) 2015-01-22
US20210024923A1 (en) 2021-01-28
BR112015027377A2 (pt) 2017-08-29
IL284000A (en) 2021-07-29
AU2019203674B2 (en) 2021-03-25
JP7429103B2 (ja) 2024-02-07
KR20210129257A (ko) 2021-10-27
AU2014259757A1 (en) 2015-10-22
DOP2015000268A (es) 2015-11-30
HUE043697T2 (hu) 2019-09-30
CR20150612A (es) 2016-03-03
MX2021008899A (es) 2021-08-19
US20150176007A1 (en) 2015-06-25
US11851655B2 (en) 2023-12-26
WO2014179627A3 (en) 2015-04-16
JP2016526874A (ja) 2016-09-08
IL270464B (en) 2021-07-29
US9957504B2 (en) 2018-05-01
EP2992009A4 (en) 2016-12-28
NZ725538A (en) 2021-02-26
IL284593A (en) 2021-08-31
JP6387084B2 (ja) 2018-09-05
RS58981B1 (sr) 2019-08-30
PT3524680T (pt) 2021-01-04
JP2023113843A (ja) 2023-08-16
EA036584B1 (ru) 2020-11-26
WO2014179620A1 (en) 2014-11-06
PH12018501963A1 (en) 2020-07-20
JP2020007361A (ja) 2020-01-16
US20160090596A1 (en) 2016-03-31
US20180044676A1 (en) 2018-02-15
AU2019204784C1 (en) 2022-11-03
EP2992097B1 (en) 2019-11-06
JP6652602B2 (ja) 2020-02-26
AU2014259756B2 (en) 2017-02-23
DK2992098T3 (da) 2019-06-17
AU2020207820A1 (en) 2020-08-06
JP2024010070A (ja) 2024-01-23
AU2014259755A1 (en) 2015-10-22
US20210130823A1 (en) 2021-05-06
JP2020074787A (ja) 2020-05-21
ZA201507218B (en) 2023-09-27
RU2650510C2 (ru) 2018-04-16
US20230151365A1 (en) 2023-05-18
EP4155403A1 (en) 2023-03-29
AU2014259755B2 (en) 2018-08-30
US9181550B2 (en) 2015-11-10
SG11201508800WA (en) 2015-11-27
JP2016522817A (ja) 2016-08-04
EP2992098B1 (en) 2019-03-27
RS60796B1 (sr) 2020-10-30
KR20160002977A (ko) 2016-01-08
JP6639629B2 (ja) 2020-02-05
KR20200090966A (ko) 2020-07-29
AU2014259757B2 (en) 2017-03-02
IL242132B (en) 2018-10-31
US20180273952A1 (en) 2018-09-27
MX2015015239A (es) 2016-10-03
HK1221475A1 (zh) 2017-06-02
AU2019204784B2 (en) 2022-01-27
IL274064B (en) 2021-06-30
SG11201508870VA (en) 2015-11-27
IL264580B (en) 2020-04-30
BR112015027377A8 (pt) 2017-10-03
EP2992097A2 (en) 2016-03-09
EP3633039A1 (en) 2020-04-08
JP6866459B2 (ja) 2021-04-28
CN105378082A (zh) 2016-03-02
RU2686080C2 (ru) 2019-04-24
US20210395734A1 (en) 2021-12-23
JP6456362B2 (ja) 2019-01-23
EP2992098A4 (en) 2017-01-11
AU2017200950B2 (en) 2019-01-17
CN112921036A (zh) 2021-06-08
AU2019204784A1 (en) 2019-07-25
CN105377887A (zh) 2016-03-02
KR20240042220A (ko) 2024-04-01
WO2014179627A2 (en) 2014-11-06
IL263843A (en) 2019-01-31
EP3828275A1 (en) 2021-06-02
JP6995478B2 (ja) 2022-01-14
EP2991656A2 (en) 2016-03-09
PH12015502493A1 (en) 2016-02-22
CL2016002262A1 (es) 2017-06-09
EP2991656A4 (en) 2017-02-22
CN110042098A (zh) 2019-07-23
KR102235678B1 (ko) 2021-04-05
DOP2016000287A (es) 2017-02-15
KR102482890B1 (ko) 2022-12-30
KR102424855B1 (ko) 2022-07-26
US20150126719A1 (en) 2015-05-07
JP2024116224A (ja) 2024-08-27
MX2015015263A (es) 2016-12-16
SG10201906382QA (en) 2019-08-27
NZ740338A (en) 2022-04-29
BR112015027322A2 (pt) 2017-09-26
RU2699985C2 (ru) 2019-09-11
KR20190084138A (ko) 2019-07-15
KR20160002976A (ko) 2016-01-08
RU2015151203A (ru) 2017-06-02
CR20190269A (es) 2019-09-13
US20240247260A1 (en) 2024-07-25
IL296543A (en) 2022-11-01
US20160017323A1 (en) 2016-01-21
IL273184A (en) 2020-04-30
RU2015151202A (ru) 2017-06-06
KR20160003723A (ko) 2016-01-11
AU2017200365A1 (en) 2017-02-23
CN105378085A (zh) 2016-03-02
AU2014259759B2 (en) 2020-06-18
KR20210151260A (ko) 2021-12-13
AU2020217347A1 (en) 2020-08-27
EA201891479A1 (ru) 2018-11-30
AU2014259759A1 (en) 2015-10-22
JP7177127B2 (ja) 2022-11-22
JP2023012548A (ja) 2023-01-25
CN105377887B (zh) 2020-11-03
MX2021008901A (es) 2021-08-19
IL273312A (en) 2020-04-30
US9181549B2 (en) 2015-11-10
IL273184B (en) 2021-07-29
US9932581B2 (en) 2018-04-03
CN114058617A (zh) 2022-02-18
AU2021204244B2 (en) 2023-10-19
EP2991661A4 (en) 2017-02-15
DOP2021000095A (es) 2021-09-15
EP2992009B1 (en) 2020-06-24
PL2992009T3 (pl) 2020-11-30
RU2018112167A (ru) 2019-03-07
IL272617A (en) 2020-03-31
KR20220108195A (ko) 2022-08-02
IL274064A (en) 2020-06-30
KR20160002974A (ko) 2016-01-08
IL264241B (en) 2020-04-30
IL273205A (en) 2020-04-30
EP3546579A1 (en) 2019-10-02
SG10201801813YA (en) 2018-04-27
WO2014179629A2 (en) 2014-11-06
SI2992098T1 (sl) 2019-06-28
KR101857707B1 (ko) 2018-05-14
IL242126B (en) 2019-01-31
AU2022202770A1 (en) 2022-05-19
US10927372B2 (en) 2021-02-23
IL263843B (en) 2020-03-31
CA2921514A1 (en) 2014-11-06
US10883104B2 (en) 2021-01-05
US20160090595A1 (en) 2016-03-31
KR102651423B1 (ko) 2024-03-27
RU2018136140A3 (ru) 2022-04-27
BR112015027319A8 (pt) 2018-01-02
CL2015003217A1 (es) 2016-07-08
CN108064162B (zh) 2021-12-03
RU2670614C9 (ru) 2018-11-23
PL2992098T3 (pl) 2019-09-30
CN113293163A (zh) 2021-08-24
IL264241A (en) 2019-02-28
RU2015151202A3 (ru) 2018-03-27
US20190055554A1 (en) 2019-02-21
HK1221404A1 (zh) 2017-06-02
JP2021074021A (ja) 2021-05-20
RU2015151204A (ru) 2017-06-02
AU2018267625B2 (en) 2020-09-10
BR122018009831B1 (pt) 2021-12-21
ES2730015T3 (es) 2019-11-07
CA2921509A1 (en) 2014-11-06
US20200224198A1 (en) 2020-07-16
DK2991656T3 (da) 2020-03-23
IL283660A (en) 2021-07-29
AU2017200365C1 (en) 2019-04-18
RU2670614C2 (ru) 2018-10-24
LT2992009T (lt) 2020-11-10
US20210087566A1 (en) 2021-03-25
CY1123369T1 (el) 2021-12-31
JP2016523515A (ja) 2016-08-12
WO2014179629A8 (en) 2016-06-02
BR112015027321A8 (pt) 2018-01-02
PE20161430A1 (es) 2017-01-06
KR20210014758A (ko) 2021-02-09
KR102212275B1 (ko) 2021-02-05
US9163239B2 (en) 2015-10-20
CN110079524A (zh) 2019-08-02
AU2017203436B2 (en) 2018-10-18
MX2015015234A (es) 2016-10-03
MX2015015264A (es) 2016-08-12
AU2021204244A1 (en) 2021-07-22
CA2921162A1 (en) 2014-11-06
UA120287C2 (uk) 2019-11-11
JP2021107408A (ja) 2021-07-29
KR20160002975A (ko) 2016-01-08
BR112015027377B1 (pt) 2023-01-10
CA2921514C (en) 2023-10-24
CN111593051A (zh) 2020-08-28
MY178929A (en) 2020-10-23
BR112015027322A8 (pt) 2018-01-02
AU2017200365B2 (en) 2018-11-08
AU2024200296A1 (en) 2024-02-08
US20160076032A1 (en) 2016-03-17
US9932580B2 (en) 2018-04-03
MX2015015220A (es) 2016-01-12
MY198359A (en) 2023-08-28
ES2778442T3 (es) 2020-08-10
JP2020039355A (ja) 2020-03-19
CY1121879T1 (el) 2020-10-14
KR102558571B1 (ko) 2023-07-21
EP2991661A1 (en) 2016-03-09
AU2014259756A1 (en) 2015-10-22
KR102315836B1 (ko) 2021-10-22
PH12015502493B1 (en) 2016-02-22
US11299736B1 (en) 2022-04-12
US9127276B2 (en) 2015-09-08
JP6592486B2 (ja) 2019-10-16
KR20230006933A (ko) 2023-01-11
KR20180051678A (ko) 2018-05-16
ME03390B (me) 2020-01-20
HK1221403A1 (zh) 2017-06-02
IL242125B (en) 2019-02-28
AU2019200820A1 (en) 2019-02-28
PT2992098T (pt) 2019-07-05
WO2014179626A2 (en) 2014-11-06
AU2019202598A1 (en) 2019-05-02
JP6216444B2 (ja) 2017-10-18
AU2019203674A1 (en) 2019-06-27
CA2921518A1 (en) 2014-11-06
RU2015151200A3 (ru) 2019-01-14
CN105378082B (zh) 2020-06-09
ES2885174T3 (es) 2021-12-13
HK1221485A1 (zh) 2017-06-02
SI2992009T1 (sl) 2020-10-30
US20150126720A1 (en) 2015-05-07
US20160076030A1 (en) 2016-03-17
HK1221486A1 (zh) 2017-06-02
AU2019200820B2 (en) 2020-04-30
WO2014179625A1 (en) 2014-11-06
EP2992098A2 (en) 2016-03-09
US10683499B2 (en) 2020-06-16
AU2014259750B2 (en) 2019-02-28
RU2697152C2 (ru) 2019-08-12
IL284593B (en) 2022-10-01
CN105392488A (zh) 2016-03-09
KR102138781B1 (ko) 2020-07-28
US20220275365A9 (en) 2022-09-01
JP6769866B2 (ja) 2020-10-14
JP2020058370A (ja) 2020-04-16
EP3690049A1 (en) 2020-08-05
EP3524680B1 (en) 2020-11-11
KR20210037752A (ko) 2021-04-06
RU2015151204A3 (ru) 2018-03-27
NZ728517A (en) 2021-12-24
IL284593B2 (en) 2023-02-01
EP2992009A1 (en) 2016-03-09
NZ753018A (en) 2022-01-28
CN108064162A (zh) 2018-05-22
JP2021020901A (ja) 2021-02-18
MX2020004209A (es) 2020-08-13
BR112015027369B1 (pt) 2021-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2015151199A (ru) Сопряженные антисмысловые соединения и их применение
JP2016526018A5 (ru)
JP7209682B2 (ja) 多標的単一体コンジュゲート
US9598693B2 (en) Oligomeric compounds and compositions for the use in modulation of micrornas
JP2019014733A (ja) Ｔｎｆスーパーファミリー受容体に対するスプライス切替オリゴマーならびに疾病治療における該オリゴマーの使用
JP2019503394A5 (ru)
JP2015502365A5 (ru)
JP2018528783A5 (ru)
US20220127604A1 (en) Reversir tm compounds
US12018260B2 (en) Tunable Reversir™ compounds
JP7244424B2 (ja) エンドソーム切断可能なリンカー
RU2020135289A (ru) Применение ингибиторов fubp1 для лечения инфекции вирусом гепатита в
CA3072314A1 (en) Nucleic acid molecule for reduction of papd5 and papd7 mrna for treating hepatitis b infection
CN116801886A (zh) Lpa抑制剂及其用途
CN103074339B (zh) 一种核酸和药物组合物及其应用
CN103074340A (zh) 一种核酸及其应用和药物组合物
CN101824063A (zh) 一种用烷基修饰的核酸及其修饰方法和应用