KR20200102553A - 성장 호르몬 수용체 발현을 조절하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 성장 호르몬 수용체 (GHR)에 표적화된 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드을 사용한 과잉의 성장 호르몬과 연관된 질환을 치료, 예방, 또는 개선하기 위한 방법, 화합물, 및 조성물을 제공한다.
Description
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분야
본 발명은, 성장 호르몬 수용체 (GHR)에 표적화된 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드을 사용한 과잉의 성장 호르몬과 연관된 질환을 치료, 예방, 또는 개선하기 위한 방법, 화합물, 및 조성물을 제공한다.
성장 호르몬은 뇌하수체에서 생성되고, 다수의 세포 유형에서 성장 호르몬 수용체 (GHR)에 결합하는 혈류로 분비되어, 인슐린-유사 성장 인자-1 (IGF-1)의 생성을 야기한다. IGF-1는 주로 간에서 생성되나, 또한 지방 조직 및 신장 내에서도 생성되며, 혈류로 분비된다. 몇몇 장애, 예컨대 말단비대증 및 거인증은 혈장 및/또는 조직 내에서의 상승된 성장 호르몬 수준 및/또는 상승된 IGF-I 수준과 연관된다.
성장 호르몬의 과잉 생성은 질환, 예컨대 말단비대증 또는 거인증을 야기할 수 있다. 말단비대증 및 거인증은 과잉 성장 호르몬과 연관되며, 종종 뇌하수체 종양에 의하여 야기되고, 전세계적으로 백만명당 40-50명에게 영향을 미치며, 미국 및 유럽 각각에서 약 15,000명의 환자가 있고, 연간 발생율 또한 백만명 당 약 4-5명이다. 말단비대증 및 거인증은, 손과 발의 비정상적인 성장 및 안면 특징에서의 앙상한(bony) 변화를 초기 특징으로 한다. 성장 연관된 결과 중 다수는 혈청 IGF-1의 상승된 수준에 의하여 매개된다.
요약
본원에서 제공된 구현예는, 과잉 성장 호르몬과 연관된 질환을 치료, 예방, 또는 개선하기 위한 방법, 화합물, 및 조성물과 연관된다. 본원에서 제공된 몇몇 구현예는 성장 호르몬 수용체 (GHR)에 표적화된 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드에 관한 것이다. 몇몇 구현예는 성장 호르몬 수용체 (GHR)에 표적화된 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드를 갖는 말단비대증의 치료, 예방, 또는 개선에 관한 것이다.
전술된 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명 모두는 단지 예시적이고 설명적인 것이며, 청구될 때 본 발명을 제한하지 않음이 이해되어야 한다. 본원에서, 단수의 사용은 달리 구체적으로 언급되지 않으면 복수를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "또는"의 사용은 달리 언급되지 않으면 "및/또는"를 의미한다. 더욱이, 용어 "포함하는" 뿐만 아니라 다른 형태, 예컨대 "포함한다" 및 "포함된"의 사용은 제한적인 것이 아니다. 또한, 용어들 예컨대 "요소" 또는 "성분"은, 달리 구체적으로 언급되지 않으면 하나의 단위를 포함하는 요소 및 성분 둘 모두 및 1 초과의 하부단위을 포함하는 요소 및 성분을 포함한다.
본원에서 사용된 섹션 제목은 단지 조직상의 목적을 위한 것이고, 기재된 요지를 제한하는 것으로 해석되서는 안 된다. 특허, 특허 출원, 기사, 서적 및 논문을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌, 본 출원에 인용된, 모든 문서 또는 문서들의 부분은, 임의의 목적을 위하여 이들의 전문이 참고로 명백하게 편입된다.
달리 구체적인 정의가 제공되지 않으면, 본원에서 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 약효 및 약제학적 화학과 관련하여 사용된 명명법 및 그것들의 절차 및 기술은 잘 알려져 있고 당해기술에서 통상적으로 사용된 것들이다. 표준 기술 화학적 합성, 및 화학적 분석을 위해 사용될 수 있다. 특정 그와 같은 기술 및 절차는 예를 들면 하기에서 발견될 수 있다: "Carbohydrate Modifications in Antisense Research" Edited by Sangvi and Cook, American Chemical Society, Washington D.C., 1994; "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, Pa., 21st edition, 2005; 및 "Antisense Drug Technology, Principles, Strategies, and Applications" Edited by Stanley T. Crooke, CRC Press, Boca Raton, Florida; and Sambrook et al., "Molecular Cloning, A laboratory Manual," 2nd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989 (이들은 임의의 목적을 위해 참고로 본원에 편입되어 있음). 허용되는 경우, 본 개시내용에서 명세서에서 언급된 모든 특허들, 적용, 공개 출원 및 다른 공보 및 다른 데이터는 그 전체가 참고로 본원에 편입되어 있다.
달리 지적되지 않으면, 하기 용어들은 하기 의미를 갖는다:
본원에서 사용된 바와 같이, "2'-F 뉴클레오시드"는 2' 위치에서 불소를 포함하는 당을 포함하는 뉴클레오시드를 의미한다. 달리 지적되지 않으면, 2'-F 뉴클레오시드 중 불소는 (천연 리보오스의 OH를 대체하는) 리보 위치에 있다.
"2'-O-메톡시에틸" (또한 2'-MOE 및 2'-O(CH2)2-OCH3)은 푸라노스 환의 2' 위치의 O-메톡시-에틸 변형을 나타낸다. 2'-O-메톡시에틸 변형된 당은 변형된 당이다.
"2'-MOE 뉴클레오시드" (또한 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오시드)는 2'-MOE 변형된 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오시드를 의미한다.
"2'-치환된 뉴클레오시드"는 H 또는 OH 외에 2'-위치에서 치환기를 포함하는 뉴클레오시드를 의미한다. 달리 지적되지 않으면, 2'-치환된 뉴클레오시드는 이환식 뉴클레오시드가 아니다.
"2'-치환된 당 모이어티"는 H 또는 OH 이외의 2'-위치에서 치환기를 포함하는 푸라노실을 의미한다. 달리 지적되지 않으면, 2'-치환된 당 모이어티는 이환식 당 모이어티가 아니다 (즉, 2'-치환된 당 모이어티의 2'-치환기는 푸라노실 고리의 또 하나의 원자에 대해 가교를 형성하지 않는다.
"3' 표적 부위"는 특정한 안티센스 화합물의 3'-모스트 (most) 뉴클레오티드에 대해서 상보적인 표적 핵산의 뉴클레오티드를 나타낸다.
"5' 표적 부위"는 특정한 안티센스 화합물의 5'-모스트 (most) 뉴클레오티드에 대해서 상보적인 표적 핵산의 뉴클레오티드를 나타낸다.
"5-메틸시토신"은 5' 위치에 부착된 메틸 기에 의해서 변형된 시토신을 의미한다. 5-메틸시토신은 변형된 핵염기이다.
"약"은 값의 ±10% 이내인 것을 의미한다. 예를 들어, "화합물은 GHR 억제의 적어도 약 70%만큼 영향을 미칠 수 있다"라고 언급된 경우에, 이것은 GHR 수준이 60% 및 80% 범위 내로 억제될 수 있음을 시사한다.
"투여" 또는 "투여하는 것"은 본원에 제공된 안티센스 화합물을 대상체에 도입하여 이의 의도된 기능을 수행하는 경로를 의미한다. 사용될 수 있는 투여 경로의 예는 비제한적으로 비경구 투여, 예컨대 피하, 정맥내 또는 근육내 주사 또는 주사을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬"은, 최대 24 개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 곧은 또는 분지된 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬 그룹의 예는 비제한적으로, 하기를 포함한다: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, n-헥실, 옥틸, 데실, 도데실 등. 알킬기는 전형적으로 1 내지 약 24 개의 탄소 원자, 더욱 전형적으로 1 내지 약 12의 탄소 원자 (C1-C12 알킬)를 포함하고, 1 내지 약 6 개의 탄소 원자가 더 바람직하다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알케닐"은, 최대 24 개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 곧은 또는 분지된 탄화수소 사슬 라디칼을 의미한다. 알케닐 그룹의 예는 비제한적으로, 하기를 포함한다: 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 디엔 예컨대 1,3-부타디엔 등. 알케닐 그룹은 전형적으로 2 내지 약 24 개의 탄소 원자, 더욱 전형적으로 2 내지 약 12의 탄소 원자를 포함하고 2 내지 약 6 개의 탄소 원자가 더 바람직하다. 알케닐 그룹은, 본원에서 사용된 바와 같이, 1 이상의 추가 치환기 그룹을 임의로 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알키닐"은, 최대 24 개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 곧은 또는 분지된 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알키닐 그룹의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 등. 알키닐 그룹은 전형적으로 2 내지 약 24 개의 탄소 원자, 더욱 전형적으로 2 내지 약 12의 탄소 원자를 포함하고 2 내지 약 6 개의 탄소 원자가 더 바람직하다. 알키닐 그룹은, 본원에서 사용된 바와 같이, 1 이상의 추가 치환기 그룹을 임의로 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아실"은, 유기산으로부터 하이드록실 그룹의 제거에 의해 형성될 라디칼을 의미하고 일반식 -C(O)-X (여기서 X은 전형적으로 지방족, 지환족 또는 방향족임)을 갖는다. 예들은 지방족 카보닐, 방향족 카보닐, 지방족 설포닐, 방향족 설피닐, 지방족 설피닐, 방향족 포스페이트, 지방족 포스페이트 등을 포함한다. 아실 그룹은, 본원에서 사용된 바와 같이, 임의로 추가 치환기 그룹을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "지환족"은 고리형 환계를 의미하고, 상기 환은 지방족이다. 환계는 1 이상의 환을 포함할 수 있고, 여기서 적어도 하나의 환은 지방족이다. 바람직한 지환족은 고리 중 약 5 내지 약 9 개의 탄소 원자를 갖는 환을 포함한다. 지환족은, 본원에서 사용된 바와 같이, 임의로 추가 치환기 그룹을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "지방족"은 최대 24 개의 탄소 원자를 함유하는 곧은 또는 분지된 탄화수소 라디칼을 의미하고, 상기 임의의 2 개의 탄소 원자 사이의 포화는 단일, 이중 또는 삼중결합이다. 지방족 그룹은 바람직하게는 1 내지 약 24 개의 탄소 원자, 더욱 전형적으로 1 내지 약 12의 탄소 원자를 함유하고, 1 내지 약 6 개의 탄소 원자가 더 바람직하다. 지방족 그룹의 곧은 또는 분지된 사슬은 질소, 산소, 황 및 인을 포함하는 1 이상의 헤테로원자로 방해될 수 있다. 헤테로원자에 의해 방해된 그와 같은 지방족 그룹은 비제한적으로, 폴리알콕시, 예컨대 폴리알킬렌 글리콜, 폴리아민, 및 폴리이민을 포함한다. 지방족 그룹은, 본원에서 사용된 바와 같이, 임의로 추가 치환기 그룹을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알콕시"는 알킬 그룹과 산소 원자 사이에 형셩된 라디칼을 의미하고, 상기 산소 원자는 알콕시 그룹을 모 분자에 부착하도록 사용된다. 알콕시 그룹의 예는 비제한적으로, 하기를 포함한다: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 네오펜톡시, n-헥소시 등. 알콕시 그룹은, 본원에서 사용된 바와 같이, 임의로 추가 치환기 그룹을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아미노알킬"은 아미노 치환된 C1-C12 알킬 라디칼을 의미한다. 라디칼의 알킬부는 모 분자와 공유 결합을 형성한다. 아미노 그룹은 임의의 위치에 있을 수 있고 아미노알킬 그룹은 알킬 및/또는 아미노 부분에서 추가 치환기 그룹으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아랄킬" 및 "아릴알킬"은 C1-C12 알킬 라디칼에 공유 결합된 방향족 구릅을 의미한다. 수득한 아랄킬 (또는 아릴알킬) 그룹의 알킬 라디칼 부는 모 분자와 공유 결합을 형성한다. 예는 제한 없이, 벤질, 페네틸 등을 포함한다. 아랄킬 그룹은, 본원에서 사용된 바와 같이, 알킬, 아릴, 또는 라디칼 그룹을 형성하는 둘 모두 그룹에 부착된 추가 치환기 그룹을 임의로 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아릴" 및 "방향족"은 1 이상의 방향족 환을 갖는, 단환 또는 다환식 탄소환식 환계 라디칼을 의미한다. 아릴 그룹의 예는 비제한적으로, 하기를 포함한다: 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 이데닐 등. 바람직한 아릴 환계는 1 이상의 고리 중 약 5 내지 약 20 개의 탄소 원자를 갖는다. 아릴 그룹은, 본원에서 사용된 바와 같이, 임의로 추가 치환기 그룹을 포함할 수 있다.
"개선"은 연관된 질환, 장애 또는 병태의 적어도 하나의 지표, 징후 또는 증상을 약화시키는 것을 나타낸다. 특정 구현예에서, 개선은 병태 또는 질환의 하나 이상의 진행에 있어서의 지연 또는 둔화를 포함한다. 지표의 중증도는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지되어 있는 주관적 또는 객관적 척도에 의해서 결정될 수 있다.
"동물"은 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 및 원숭이 및 침팬지를 포함한 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 비-인간 영장류를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 인간 또는 비-인간 동물을 나타낸다.
"안티센스 활성"은 안티센스 화합물의 그의 표적 핵산에 대한 혼성화에 기인할 수 있는 임의의 검출 가능하거나 측정 가능한 활성을 의미한다. 특정 구현예에서, 안티센스 활성은 표적 핵산 또는 이러한 표적 핵산에 의해서 암호화된 단백질의 양 또는 발현의 감소이다.
"안티센스 화합물"은 수소 결합을 통해서 표적 핵산에 대한 혼성화를 겪을 수 있는 올리고머 화합물을 의미한다. 안티센스 화합물의 예시는 단일 가닥 및 이중 가닥 화합물, 예컨대 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, shRNA, ssRNA, 및 점유도-기반 화합물을 포함한다.
"안티센스 억제"는 안티센스 화합물의 부재 하에서의 표적 핵산 수준에 비해, 표적 핵산에 대해 상보적인 안티센스 화합물의 존재 하에서의 표적 핵산 수준의 감소를 의미한다.
"안티센스 기전"은 표적 핵산을 갖는 화합물의 혼성화를 포함하는 모든 기전이며, 여기서 상기 혼성화의 결과 또는 효과는 예를 들어 전사 또는 스플라이싱을 포함하는 세포 기작의 수반된 스톨링(stalling)을 갖는 표적 저하 또는 표적 점유이다.
"안티센스 올리고뉴클레오티드"는 표적 핵산의 상응하는 영역 또는 분절에 대한 혼성화를 허용하는 핵염기 서열을 갖는 단일-가닥 올리고뉴클레오티드를 의미한다.
"염기 상보성"은 표적 핵산 (즉, 혼성화)에서의 상응하는 핵염기를 갖는 안티센스 올리고뉴클레오티드의 핵염기의 정확한 염기 짝짓기에 대한 능력을 지칭하며, 이는 상응하는 핵염기 사이의 왓슨-크릭, 후그스텐 또는 역방향 후그스텐 수소 결합에 의하여 매개된다.
"이환식 당 모이어티"는 이환식 구조가 되는, 제2 환을 형성하기 위해 4 내지 7 원 고리의 2 개의 원자를 연결하는 가교를 포함하는 (비제한적으로 푸라노실을 포함하는) 4 내지 7 원 환을 포함하는 변형된 당 모이어티를 의미한다. 특정 구현예에서, 4 내지 7 원 환은 당 고리이다. 특정 구현예에서 4 내지 7 원 환은 푸라노실이다. 특정 그와 같은 구현예에서, 가교는 푸라노실의 2'-탄소 및 4'-탄소를 연결한다.
"이환식 핵산", 또는 "BNA", 또는 "BNA 뉴클레오시드"는 당 환의 두 개의 탄소 원자를 결합하는 가교를 포함하는 당 모이어티를 갖고, 이로써 이환식 환계를 형성하는 뉴클레오시드를 의미한다. 특정 구현예에서, 상기 가교는 당 환의 4'-탄소 및 2' 탄소를 연결한다.
"캡 (cap) 구조" 또는 "말단 캡 모이어티"는 안티센스 화합물의 어느 하나의 말단에 포함된 화학적 변형을 의미한다.
"탄수화물"은 자연 발생 탄수화물, 변형된 탄수화물, 또는 탄수화물 유도체를 의미한다.
"탄수화물 클러스터"는 스캐폴드 또는 링커 그룹에 부착된 하나 이상의 탄수화물 잔기를 갖는 화합물을 의미한다. (참고로, 예를 들면, Maier et al., "Synthesis of Antisense Oligonucleotides Conjugated to a Multivalent Carbohydrate Cluster for Cellular Targeting," Bioconjugate Chemistry, 2003, (14): 18-29 (이의 전문이 본원에 참조로 인용됨), 또는 Rensen et al., "Design and Synthesis of Novel N-Acetylgalactosamine-Terminated Glycolipids for Targeting of Lipoproteins to the Hepatic Asiaglycoprotein Receptor," J. Med. Chem. 2004, (47): 5798-5808 (탄수화물 콘주게이트 클러스터의 예시로)).
"탄수화물 유도체"는 탄수화물을 개시 물질 또는 중간체로서 사용하여 합성될 수 있는 임의의 화합물을 의미한다.
"cEt" 또는 "제한된 에틸"은 4'-탄소 및 2' 탄소를 연결하는 가교를 포함하는 이환식 당 모이어티를 의미하며, 이때 상기 가교는 하기 화학식: 4'-CH(CH3)-O-2'를 갖는다.
"제한된 에틸 뉴클레오시드" (또한 cEt 뉴클레오시드)는 4'-CH(CH3)-O-2' 가교를 포함하는 이환식 당을 포함하는 뉴클레오시드를 의미한다.
"화학적으로 구분되는 영역"은 특정 점에서 동일한 안티센스 화합물의 또 다른 영역과 화학적으로 상이한 안티센스 화합물의 영역을 나타낸다. 예를 들어, 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오티드를 갖는 영역은 2'-O-메톡시에틸 변형이 없는 뉴클레오티드를 갖는 영역과 화학적으로 구분된다.
"화학적 변형"은 자연 발생 대응물과 비교할 때 화합물에서 화학적 차이를 의미한다. 올리고뉴클레오티드의 화학적 변형은 뉴클레오시드 변형 (당 모이어티 변형 및 핵염기 변형 포함) 및 뉴클레오시드간 연결 변형을 포함한다. 올리고뉴클레오티드에 관하여, 화학적 변형은 핵염기 서열에서 단지 차이를 포함하지 않는다.
"키메라 안티센스 화합물"은 적어도 두 개의 화학적으로 구분되는 영역을 갖고, 각 위치는 다수의 하부단위를 갖는 안티센스 화합물을 의미한다.
"절단가능 결합"은 분열될 수 있는 임의의 화학 결합을 의미한다. 특정 구현예에서, 절단가능 결합은 하기 중으로부터 선택된다: 아미드, 폴리아미드, 에스테르, 에테르, 포스포디에스테르의 에스테르 하나 또는 둘 모두, 포스페이트 에스테르, 카바메이트, 디-설파이드, 또는 펩티드.
"절단가능 모이어티"는 생리적 조건 하에서 분열될 수 있는 결합 또는 그룹을 의미한다. 특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 세포 또는 아-세포성 구획, 예컨대 용해소체 내에서 절단된다. 특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 내인성 효소, 예컨대 뉴클레아제에 의해 절단된다. 특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 1, 2, 3, 4, 또는 그 4 초과의 절단가능 결합을 갖는 원자의 그룹을 포함한다.
"공동-투여"는 개체에게 두 개 이상의 약제학적 제제를 투여하는 것을 의미한다. 두 개 또는 그 이상의 약제학적 제제는 단일 약제학적 조성물 내에 존재할 수 있거나, 별개의 약제학적 조성물 내에 존재할 수 있다. 두 개 또는 그 이상의 약제학적 제제 각각은 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해서 투여될 수 있다. 공동-투여는 병행 또는 순차적 투여를 포함한다.
"상보성"은 제1 핵산과 제2 핵산의 핵염기 사이의 짝짓기 능력을 의미한다.
본 명세서 전체에서, "포함하다" 또는 이것의 변형인 "포함하는" 등의 용어는 언급된 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소들, 정수들 또는 단계들의 집합들을 포함한다는 뜻이나, 그 밖의 다른 요소, 정수, 또는 단계, 또는 요소들, 정수들 또는 단계들의 집합들이 배제된다는 뜻이 아님이 이해될 것이다.
"콘주게이트" 또는 "콘주게이트 그룹"은 올리고뉴클레오티드 또는 올리고머 화합물에 결합된 원자 또는 원자의 그룹을 의미한다. 일반적으로, 콘주게이트 그룹은 약동학적, 약력학적, 결합, 흡수, 세포성 분포, 세포성 흡수, 전하 및/또는 청소능 특성을 비제한적으로 포함하는, 부착된 화합물의 1 이상의 특성을 변형시킨다.
콘주게이트 그룹의 문맥 중 "콘주게이트 링커" 또는 "링커"는 임의의 원자 또는 원자의 그룹을 포함하고 (1) 올리고뉴클레오티드를 콘주게이트 그룹의 또 하나의 부분 또는 (2) 콘주게이트 그룹의 2 이상의 부분에 공유 결합하는 콘주게이트 그룹의 구분을 의미한다.
콘주게이트 그룹은 올리고머 화합물 예컨대 안티센스 올리고뉴클레오티드에 대한 공유 결합을 형성하는 결합을 제공하는 라디칼로서 본원에서 보여진다. 특정 구현예에서, 올리고머 화합물 상의 부착점은 올리고머 화합물의 3' 말단 뉴클레오시드의 3'-하이드록실 그룹의 3'-산소 원자이다. 특정 구현예에서 올리고머 화합물 상의 부착점은 올리고머 화합물의 5' 말단 뉴클레오시드의 5'-하이드록실 그룹의 5'-산소 원자이다. 특정 구현예에서, 올리고머 화합물에 대한 부착을 형성하는 결합은 절단가능 결합이다. 특정 그와 같은 구현예에서, 그와 같은 절단가능 결합은 절단가능 모이어티의 모두 또는 일부를 구성한다.
특정 구현예에서, 콘주게이트 그룹은 절단가능 모이어티 (예를 들면, 절단가능 결합 또는 절단가능 뉴클레오시드) 및 탄수화물 클러스터 부분, 예컨대 GalNAc 클러스터 부분을 포함한다. 그와 같은 탄수화물 클러스터 부분은 하기를 포함한다: 표적 모이어티, 및 임의로, 콘주게이트 링커. 특정 구현예에서, 탄수화물 클러스터 부분은 리간드의 수 및 동일성에 의해 확인된다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 탄수화물 클러스터 부분은 3 개의 GalNAc 그룹을 포함하고 "GalNAc3"로 칭한다. 특정 구현예에서, 탄수화물 클러스터 부분은 4 개의 GalNAc 그룹을 포함하고 "GalNAc4"로 칭한다. (구체적인 연결기, 분지화 및 콘주게이트 링커 그룹을 갖는) 구체적인 탄수화물 클러스터 부분은 본원에서 기재되어 있고, 로마 숫자 그 다음 하첨자 "a"로 지정된다. 따라서 "GalNAc3-1a"는 3 개의 GalNAc 그룹을 갖는 콘주게이트 그룹 및 구체적으로 확인된 연결기, 분지화 및 연결 그룹의 구체적인 탄수화물 클러스터 부분을 의미한다. 그와 같은 탄수화물 클러스터 단편은 절단가능 모이어티, 예컨대 절단가능 결합 또는 절단가능 뉴클레오시드를 통해 올리고머 화합물에 부착된다.
"콘주게이트 화합물"은 임의의 원자, 원자의 그룹, 또는 콘주게이트 그룹으로서 사용하기에 적당한 연결된 원자의 그룹을 의미한다. 특정 구현예에서, 콘주게이트 화합물은 약동학적, 약력학적, 결합, 흡수, 세포성 분포, 세포성 흡수, 전하 및/또는 청소능 특성을 비제한적으로 포함하는 1 이상의 특성을 보유하거나 부여할 수 있다.
"인접 핵염기"는 서로에 대해 바로 인접한 핵염기를 의미한다.
"제한된 에틸 뉴클레오시드" 또는 cEt는 4'-CH(CH3)-O-2' 가교를 포함하는 이환식 모이어티를 포함하는 뉴클레오시드를 의미한다.
"데옥시뉴클레오시드"는 자연 발생 데옥시리보뉴클레오시드 (DNA)에서 발견되는 바와 같이, 2'-H 푸라노실 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오시드를 의미한다. 특정 구현예에서, 2'-데옥시뉴클레오시드는 변형된 핵염기를 포함할 수 있거나 RNA 핵염기 (예를 들면, 우라실)를 포함할 수 있다.
"설계" 또는 "~하도록 설계된"은 선택된 핵산 분자와 특이적으로 혼성화하는 올리고머 화합물을 설계하는 과정을 지칭한다.
"상이하게 변형된"은 변형의 부재를 포함하여, 서로 상이한 화학적 변형 또는 화학적 치환기를 의미한다. 따라서, 예를 들면, MOE 뉴클레오시드 및 비변형된 DNA 뉴클레오시드는, DNA 뉴클레오시드는 비변형될지라도 "상이하게 변형"된다. 마찬가지로, DNA 및 RNA는, 둘 모두가 자연 발생 비변형된 뉴클레오시드일지라도, "상이하게 변형"된다. 동일한, 그러나 상이한 핵염기를 포함하는 뉴클레오시드는 상이하게 변형되지 않는다. 예를 들면, 2'-OMe 변형된 당 및 비변형된 아데닌 핵염기를 포함하는 뉴클레오시드 및 2'-OMe 변형된 당 및 비변형된 티민 핵염기를 포함하는 뉴클레오시드는 상이하게 변형되지 않는다.
"희석제"는 약물학적 활성을 결여하고 있지만, 약제학적으로 필요하거나 바람직한 조성물 내의 성분을 의미한다. 예를 들어, 주사용 약물 내의 희석제는 액체, 예를 들어, 염수 용액일 수 있다.
"용량"은 단일 투여에서, 또는 명시된 기간 동안에 제공된 약제학적 제제의 명시된 양을 의미한다. 특정 구현예에서, 용량은 하나, 둘 또는 그 이상의 볼러스 (boluses), 정제, 또는 주사제로 투여될 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 피하 투여를 원하면, 원하는 용량은 단일 주사에 의해 쉽게 수용되지 않는 용적을 필요로 하고, 따라서, 2 이상의 주사가 사용되어 원하는 용량을 달성할 수 있다. 특정 구현예에서, 약제는 장시간에 걸쳐 또는 연속적으로 주사에 의해 투여된다. 용량은 시간, 일, 주, 또는 개월 당 약제학적 제제의 양으로 언급될 수 있다.
용어 "이중-가닥"은 서로 혼성화된 2 개의 별개의 올리고머 화합물을 의미한다. 그와 같은 이중가닥 화합물은 하나 또는 둘 모두 가닥 (오버행)의 하나 또는 둘 모두 말단에서 1 이상의 또는 비-혼성화 뉴클레오시드 및/또는 1 이상의 내부 비-혼성화 뉴클레오시드 (미스매치)를 가질 수 있고, 단, 생리적으로 관련된 조건 하에서 혼성화를 유지하기 위한 충분한 상보성이 있다.
"다운스트림(downstream)"은 핵산의 3' 말단 또는 C-말단으로의 상대적인 방향을 지칭한다.
"유효량" 은 제제를 필요로 하는 개체에게서 원하는 생리적 결과를 유발하는데 충분한 활성 약제학적 작용제의 양을 의미한다. 유효량은 치료될 개체의 건강 및 신체 조건, 치료될 개체의 분류군, 조성물의 제형, 개체의 의학적 상태의 평가, 및 그 밖의 다른 관련된 인자에 따라 개체들 사이에서 달라질 수 있다.
병태를 치료 또는 예방의, 또는 이의 활성을 조절하는 맥락에서 "유효량"은 그러한 조절, 치료, 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 약제학적 제제의 그와 같은 양을, 그러한 병태의 치료 또는 예방 또는 개선을 위하여, 또는 그러한 병태의 효과 조절에 대해 효과적인, 단일 투여 또는 일련의 것 중 부분으로 투여하는 것을 의미한다. 유효량은 치료될 개체의 건강 및 신체 조건, 치료될 개체의 분류군, 조성물의 제형, 개체의 의학적 상태의 평가, 및 그 밖의 다른 관련된 인자에 따라 개체들 사이에서 달라질 수 있다.
"효능"은 원하는 효과를 생성하는 능력을 의미한다.
"본질적으로 변하지 않는다"란, 특히 훨씬 더 변하는 또 하나의 파라미터에 대해 특정한 파라미터의 변화가 거의 없거나 없다는 것을 의미한다. 특정 구현예에서, 파라미터는, 5% 미만 변할 때 본질적으로 변하지 않는다. 특정 구현예에서, 파라미터는, 2-배 미만 변하지만 또 하나의 파라미터가 적어도 10-배 변한다면 본질적으로 변하지 않는다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 안티센스 활성은 표적 핵산의 양의 변화이다. 특정 그와 같은 구현예에서, 비-표적 핵산의 양은, 그것이 표적 핵산보다 훨씬 더 적게 변하지만 그 변화가 제로일 필요는 없다면, 본질적으로 변하지 않는다.
"발현"은, 유전자가 결국 단백질로 되는 과정을 의미한다. 발현은, 비제한적으로, 전사, 후-전사 변형 (예를 들면, 5'-캡의 스플라이싱, 폴리아데닐화, 부가), 및 번역을 포함한다.
"완전히 상보적" 또는 "100% 상보적"은 제1 핵산의 핵염기 서열의 각각의 핵염기가 제2 핵산의 제2 핵염기 서열 내에 상보적인 핵염기를 갖는 것을 의미한다. 특정 구현예에서, 제1 핵산은 안티센스 화합물이고, 표적 핵산은 제2 핵산이다.
"푸라노실"은 4 탄소 원자 및 하나의 산소 원자를 포함하는 5-원 환을 포함하는 구조를 의미한다.
"갭머 (gapmer)"는 RNase H 절단을 지지하는 다수의 뉴클레오시드를 갖는 내부 영역이 하나 이상의 뉴클레오시드를 갖는 외부 영역들 사이에 배치된 키메라 안티센스 화합물을 의미하며, 여기에서 내부 영역을 구성하는 뉴클레오시드는 외부 영역을 구성하는 뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드들과 화학적으로 구분된다. 내부 영역은 "갭"으로 지칭될 수 있으며, 외부 영역은 "윙 (wing)"로 지칭될 수 있다.
"성장 호르몬 수용체 (GHR)"는 GHR의 임의의 핵산 또는 단백질을 의미한다. "GHR 핵산"은 GHR를 암호화하는 임의의 핵산을 의미한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, GHR 핵산은 GHR를 암호화한 DNA 서열, GHR을 암호화한 DNA (인트론 및 엑손을 포함하는 게놈 DNA를 포함; RNA 서열을 암호화하는 비-단백질 (즉, 비-암호화)을 포함)로부터 전사된 RNA 서열, 및 GHR을 암호화한 mRNA 서열을 포함한다. "GHR mRNA"는 GHR 단백질을 암호화한 mRNA를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "GHR 특이적 억제제"는 분자 수준에서 GHR RNA의 발현 및/또는 GHR 단백질의 발현 또는 활성을 특이적으로 억제할 수 있는 임의 제제를 의미한다. 예를 들면, GHR 특이적 억제제는 핵산 (안티센스 화합물 포함), 펩티드, 항체, 소분자, 및 다른 제제를 포함하고, 이들은 GHR RNA 및/또는 GHR 단백질의 발현을 억제할 수 있다.
"할로" 및 "할로겐"은, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 의미한다.
"헤테로아릴," 및 "헤테로방향족"은, 단환식 또는 다환식 방향족 고리, 환계 또는 융합 환계를 포함하는 라디칼을 의미하고, 여기서 고리 중 적어도 하나는 방향족이고 1 이상의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로아릴은 또한, 융합 고리 중 1 이상이 헤테로원자를 함유하지 않는 시스템을 포함하는 융합 환계를 포함하는 것을 의미한다. 헤테로아릴 그룹은 전형적으로, 황, 질소 또는 산소로부터 선택된 하나 이상의 환 원자를 포함한다. 헤테로아릴 그룹의 예는 비제한적으로, 하기를 포함한다: 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴녹살리닐 등. 헤테로아릴 라디칼은 직접, 또는 연결 모이어티 예컨대 지방족 그룹 또는 헤테로 원자를 통해 모 분자에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 그룹은, 본원에서 사용된 바와 같이, 임의로 추가 치환기 그룹을 포함할 수 있다.
"혼성화"는 상보적 핵산 분자의 어닐링 (annealing)을 의미한다. 특정 구현예에서, 상보적 핵산 분자는 비제한적으로 안티센스 화합물 및 핵산 표적을 포함한다. 특정 구현예에서, 상보적 핵산 분자는 비제한적으로 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 핵산 표적을 포함한다.
"질환, 장애, 및/또는 병태를 갖거나 이를 가질 위험에 처해있는 동물을 동정하는 것"은 상기 질환, 장애, 및/또는 병태로 진단되었거나 상기 질환, 장애, 및/또는 병태로 발병할 소인이 있는 동물을 동정하는 것을 의미한다. 그러한 동정은 개체의 병력 및 표준 임상 시험 또는 평가, 예컨대 유전자 시험을 평가하는 단계를 포함하는 임의의 방법에 의하여 수반될 수 있다.
"바로 인접한"은 바로 인접한 요소들 사이에 개입성 요소가 없는 것을 의미한다.
"개체" 는 치료 또는 치료법을 위해서 선택된 인간 또는 비-인간 동물을 의미한다.
"발현 또는 활성을 억제하는"은 발현 또는 활성의 감소 또는 차단을 나타내며, 반드시 발현 또는 활성의 전체 제거를 나타내지는 않는다.
"뉴클레오시드간 연결"은 뉴클레오시드들 사이의 화학적 결합을 나타낸다.
"뉴클레오시드간 중성 연결 그룹"은 2 개의 뉴클레오시드를 직접적으로 연결하는 중성 연결 그룹을 의미한다.
"뉴클레오시드간 인 연결 그룹"은 2 개의 뉴클레오시드를 직접적으로 연결하는 인 연결 그룹을 의미한다.
"늘어난" 안티센스 올리고뉴클레오티드는 본원에 개시된 안티센스 올리고뉴클레오티드와 비교하여 하나 이상의 추가 뉴클레오시드를 갖는 것들이다.
"연결 모티프"는 올리고뉴클레오티드 또는 그것의 영역에서 연결 변형의 패턴을 의미한다. 그와 같은 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오시드는 변형 또는 비변형될 수 있다. 달리 지적되지 않으면, 연결을 단지 기재하는 본원의 모티프는 연결 모티프인 것으로 의도된다. 따라서, 그와 같은 경우에, 뉴클레오시드는 제한되지 않는다.
"연결된 데옥시뉴클레오시드"는 뉴클레오티드를 형성하기 위하여 포스페이트 에스테르에 의하여 연결된 데옥시리보오스에 의하여 치환된 핵산 염기 (A, G, C, T, U)를 의미한다.
"연결된 뉴클레오시드"는 뉴클레오시드간 연결에 의하여 함께 연결된 인접한 뉴클레오시드를 의미한다.
"잠금 핵산 뉴클레오시드" 또는 "LNA", "잠금 핵산" 또는 "LNA" 또는 "LNA 뉴클레오시드"는 뉴클레오시드 당 단위의 4' 및 2' 위치 사이의 두 개의 탄소 원자를 연결하여, 이로써 이환식 당을 형성하는, 가교를 갖는 핵산 모노머를 의미한다. 이환식 당의 예시는, 비제한적으로, 하기와 같이 A) α-L-메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') LNA, (B) β-D-메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') LNA, (C) 에틸렌옥시 (4'-(CH2)2-O-2') LNA, (D) 아미노옥시 (4'-CH2-O-N(R)-2') LNA 및 (E) 옥시아미노 (4'-CH2-N(R)-O-2') LNA를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, LNA 화합물은, 비제한적으로, 당의 4' 및 2' 위치 사이의 적어도 하나의 가교를 갖는 화합물을 포함하고, 여기서 상기 가교 중 각각은 독립적으로, -[C(R1)(R2)]n-, -C(R1)=C(R2)-, -C(R1)=N-, -C(=NR1)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -Si(R1)2-, -S(=O)x- 및 -N(R1)-로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 내지 4개의 연결기를 포함하고; 여기서 x는 0, 1, 또는 2이고; n은 1, 2, 3, 또는 4이고; 각각의 R1 및 R2는, 독립적으로, H, 보호기, 하이드록실, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 C2-C12 알키닐, C5-C20 아릴, 치환된 C5-C20 아릴, 헤테로환 라디칼, 치환된 헤테로환 라디칼, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, C5-C7 지환식 라디칼, 치환된 C5-C7 지환식 라디칼, 할로겐, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, COOJ1, 아실 (C(=O)-H), 치환된 아실, CN, 설포닐 (S(=O)2-J1), 또는 설폭실 (S(=O)-J1)이고; 그리고 각각의 J1 및 J2는, 독립적으로, H, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 C2-C12 알키닐, C5-C20 아릴, 치환된 C5-C20 아릴, 아실 (C(=O)-H), 치환된 아실, 헤테로환 라디칼, 치환된 헤테로환 라디칼, C1-C12 아미노알킬, 치환된 C1-C12 아미노알킬 또는 보호기이다.
LNA 정의 내에 포괄된 4' - 2' 가교기의 예시는, 다음 화학식 중 하나를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다: -[C(R1)(R2)]n-, -[C(R1)(R2)]n-O-, -C(R1R2)-N(R1)-O- or -C(R1R2)-O-N(R1)-. 더욱이, LNA의 정의 내에서 포괄된 다른 가교 그룹은 4'-CH2-2', 4'-(CH2)2-2', 4'-(CH2)3-2', 4'-CH2-O-2', 4'-(CH2)2-O-2', 4'-CH2-O-N(R1)-2' 및 4'-CH2-N(R1)-O-2'- 가교이고, 이때 R1 및 R2 각각은 독립적으로, H, 보호기, 또는 C1-C12 알킬이다.
또한 본 발명에 따른 LNA의 정의 내에 포함된 것은 리보실 당 환의 2'-히드록실 기가 당 환의 4' 탄소 원자와 연결되어, 이로써 이환식 당 모이어티를 형성하는 메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') 가교를 형성하는 LNA이다. 상기 가교는 또한 2' 산소 원자 및 4' 탄소 원자를 연결하는 메틸렌 (-CH2-) 기일 수 있으며, 이에 대해 용어 메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') LNA가 사용된다. 더욱이, 이러한 위치에서 에틸렌 가교 그룹을 갖는 이환식 당 모이어티의 경우에서, 용어 에틸렌옥시 (4'-CH2CH2-O-2') LNA가 사용된다. α-L- 메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2'), 메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') LNA의 이성질체는 또한 본원에 사용된 바와 같이 LNA의 정의 내에 포괄된다.
"대사성 장애"는 대사의 조절 장애 - 에너지를 생산하기 위해 음식의 분해와 연관된 화학 반응의 복합 세트를 주로 특징으로 하는 질환 또는 병태를 의미한다.
"미스매치 (mismatch)" 또는 "비-상보적 핵염기"는 제1 핵산의 핵염기가 제2 또는 표적 핵산의 상응하는 핵염기와 짝짓기 할 수 없는 경우를 나타낸다.
"변형된 탄수화물"은 천연 발생 탄수화물과 비교하여, 하나 이상의 화학적 변형을 갖는 임의의 탄수화물을 의미한다.
"변형된 뉴클레오시드간 연결"은 천연적으로 발생하는 뉴클레오시드간 결합 (즉, 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 결합)으로부터의 치환 또는 임의의 변화를 나타낸다.
"변형된 핵염기"는 아데닌, 시토신, 구아닌, 티미딘, 또는 우라실 이외의 임의의 핵염기를 의미한다. "비변형된 핵염기"는 퓨린 염기인 아데닌 (A) 및 구아닌 (G), 및 피리미딘 염기인 티민 (T), 시토신 (C), 및 우라실 (U)을 의미한다.
"변형된 뉴클레오시드"는 독립적으로, 변형된 당 모이어티 및/또는 변형된 핵염기를 갖는 뉴클레오시드를 의미한다.
"변형된 뉴클레오티드"는 독립적으로, 변형된 당 모이어티, 변형된 뉴클레오시드간 연결, 또는 변형된 핵염기를 갖는 뉴클레오티드를 의미한다.
"변형된 올리고뉴클레오티드"는 적어도 하나의 뉴클레오시드간 연결, 변형된 당, 및/또는 변형된 핵염기를 포함하는 올리고뉴클레오티드를 의미한다.
"변형된 당"은 천연 당 모이어티로부터의 치환 및/또는 임의의 변화를 나타낸다. "변형된 당 모이어티"는 치환된 당 모이어티 또는 당 대용물을 의미한다.
"조절하는"은 세포, 조직, 기관 또는 유기체 내 특징을 변화시키거나 조정하는 것을 지칭한다. 예를 들면, GHR mRNA을 조절하는 것은 세포, 조직, 기관 또는 유기체 내 GHR mRNA 및/또는 GHR 단백질 수준을 증가시키거나 감소시키는 것을 의미할 수 있다., "조절자"는 세포, 조직, 기관 또는 유기체 내의 변화를 야기한다. 예를 들면, GHR 안티센스 화합물은 세포, 조직, 기관 또는 유기체 내 GHR mRNA 및/또는 GHR 단백질의 양을 감소시키는 조절자일 수 있다.
"MOE"는 -OCH2CH2OCH3 를 의미한다.
"모노머"는 올리고머의 단일 단위를 지칭한다. 모노머는 비제한적으로 천연 발생하거나, 변형된 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드를 포함한다.
용어 "단환 또는 다환식 환계"는 단환 또는 다환식 라디칼 환계로부터 선택된 모든 환계를 포함하는 것을 의미하고, 상기 환은 융합 또는 연결되고, 지방족, 지환족, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 아릴알킬, 헤테로환, 헤테로아릴, 헤테로방향족 및 헤테로아릴알킬로부터 개별적으로 선택된 단일 및 혼합된 환계를 포함하는 것을 의미한다. 그와 같은 모노 및 폴리 고리형 구조는, 각각이 동일한 수준의 포화를 갖거나, 각각이, 독립적으로, 완전 포화된, 부분적으로 포화된 또는 완전 불포화된 것을 포함하는 가변 포화도를 갖는 환을 함유할 수 있다. 각각의 환은 C, N, O 및 S로부터 선택된 환 원자를 포함하여 헤테로환식 고리 뿐만 아니라 혼합된 모티프 예컨대 벤즈이미다졸에서 존재할 수 있는 C 환 원자만을 포함하는 환을 얻을 수 있고, 여기서 하나의 환은 유일한 탄소 환 원자를 가지며 융합 환은 2 개의 질소 원자를 갖는다. 단환 또는 다환식 환계는 치환기 그룹 예컨대 고리 중의 하나에 부착된 2 =O 그룹을 갖는 프탈이미드로 추가로 치환될 수 있다. 단환 또는 다환식 환계는 다양한 전략을 사용하여 예컨대 직접적으로 환 원자를 통해 모 분자에 부착될 수 있고, 다중 환 원자를 통해, 치환기 그룹을 통해 또는 이작용성 연결 모이어티를 통해 융합될 수 있다.
"모티프"는 안티센스 화합물 내에서 비변형 및 변형된 뉴클레오시드의 패턴을 의미한다.
"천연 당 모이어티"는 DNA (2'-H) 또는 RNA (2'-OH)에서 발견되는 당 모이어티를 의미한다. "자연 발생 당 모이어티"는 자연 발생 RNA에서 발견된 리보푸라노실 또는 자연 발생 DNA로서 발견된 데옥시리보푸라노실을 의미한다.
"천연적으로 발생하는 뉴클레오시드간 연결"은 3' 내지 5' 포스포디에스테르 연결을 의미한다.
"중성 연결 그룹"은 충전되지 않은 연결 그룹을 의미한다. 중성 연결 그룹은 비제한적으로 하기를 포함한다: 포스포 트리에스테르, 메틸포스포네이트, MMI (-CH2-N(CH3)-O-), 아미드-3 (-CH2-C(=O)-N(H)-), 아미드-4 (-CH2-N(H)-C(=O)-), 포름아세탈 (-O-CH2-O-), 및 티오포름아세탈 (-S-CH2-O-). 추가의 중성 연결 그룹은 실록산 (디알킬실록산), 카복실레이트 에스테르, 카복사마이드, 설파이드, 설포네이트 에스테르 및 아미드를 포함하는 비이온성 연결을 포함한다 (참고 예를 들면: Carbohydrate Modifications in Antisense Research; Y.S. Sanghvi and P.D. Cook Eds. ACS Symposium Series 580; Chapters 3 and 4, (pp. 40-65)). 추가의 중성 연결 그룹은 혼합된 N, O, S 및 CH2 성분 부분을 포함하는 비이온성 연결을 포함한다.
"비-상보적 핵염기"는 다른 하나와 수소 결합을 형성하거나 달리 혼성화를 지지하지 않는 핵염기 쌍을 지칭한다.
"비-뉴클레오시드간 중성 연결 그룹"은 2 개의 뉴클레오시드를 직접적으로 연결하지 않는 중성 연결 그룹을 의미한다. 특정 구현예에서, 비-뉴클레오시드간 중성 연결 그룹은 뉴클레오시드를 뉴클레오시드 이외의 그룹에 연결한다. 특정 구현예에서, 비-뉴클레오시드간 중성 연결 그룹은 2 개의 그룹을 연결하고, 이것 중 특정 것도 뉴클레오시드가 아니다.
"비-뉴클레오시드간 인 연결 그룹"은 2 개의 뉴클레오시드를 직접적으로 연결하지 않는 인 연결 그룹을 의미한다. 특정 구현예에서, 비-뉴클레오시드간 인 연결 그룹은 뉴클레오시드를 뉴클레오시드 이외의 그룹에 연결한다. 특정 구현예에서, 비-뉴클레오시드간 인 연결 그룹은 2 개의 그룹을 연결하고, 이것 중 특정 것도 뉴클레오시드가 아니다.
"핵산"은 모노머 뉴클레오티드로 구성된 분자를 지칭한다. 핵산에는 비제한적으로, 리보핵산 (RNA), 데옥시리보핵산 (DNA), 단일-가닥 핵산, 및 이중-가닥 핵산이 포함된다.
"핵염기"는 또 다른 핵산의 염기와 짝짓기 할 수 있는 헤테로환 모이어티를 의미한다.
"핵염기 상보성" 또는 "상보성"은, 핵염기를 참조할 때, 또 하나의 핵염기와 염기 짝짓기할 수 있는 핵염기를 의미한다. 예를 들면, DNA에서, 아데닌 (A)은 티민 (T)에 대해 상보적이다. 예를 들면, RNA에서, 아데닌 (A)은 우라실 (U)에 대해 상보적이다. 특정 구현예에서, 상보적 핵염기는 그것의 표적 핵산의 핵염기와 염기 짝짓기할 수 있는 안티센스 화합물의 핵염기를 의미한다. 예를 들면, 안티센스 화합물의 특정 위치에 있는 핵염기가 표적 핵산의 특정 위치에서 핵염기와 수소 결합할 수 있다면, 이때 올리고뉴클레오티드와 표적 핵산 사이의 수소 결합의 위치는 핵염기쌍에서 상보적인 것으로 간주된다. 특정 변형을 포함하는 핵염기는 대응물 핵염기와 쌍을 이루는 능력을 유지할 수 있고 따라서, 여전히 핵염기 상보성을 유지할 수 있다.
"핵염기 변형 모티프"는 올리고뉴클레오티드에 따른 핵염기에 대한 변형의 패턴을 의미한다. 달리 지적되지 않으면, 핵염기 변형 모티프는 핵염기 서열에 독립적이다.
"핵염기 서열"은 임의의 당, 연결 및/또는 핵염기 변형에 독립적인 인접 핵염기의 순서를 의미한다.
"뉴클레오시드"는 핵염기 모이어티 및 당 모이어티를 포함하는 화합물을 의미한다. 뉴클레오시드는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 자연 발생 뉴클레오시드 (DNA 및 RNA에서 발견됨) 및 변형된 뉴클레오시드. 뉴클레오시드는 포스페이트 모이어티에 연결될 수 있다.
"뉴클레오시드 모방체"는 당 또는 당 및 염기, 및 반드시는 아니지만 예를 들어, 모폴리노, 사이클로헥세닐, 사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐, 바이사이클로 또는 트리사이클로 당 모방체, 예를 들어, 비-푸라노스 당 단위를 갖는 뉴클레오시드 모방체와 같은 올리고머 화합물의 하나 이상의 위치에서의 연결을 대체시키기 위해서 사용된 이들 구조를 포함한다. 뉴클레오티드 모방체는 뉴클레오시드 및 하나 이상의 위치에서의 연결을, 예를 들어, 펩티드 핵산 또는 모폴리노 (-N(H)-C(=O)-O- 또는 다른 비-포스포디에스테르 연결에 의해서 연결된 모폴리노)와 같은 올리고머 화합물로 대체하기 위하여 사용된 이들 구조를 포함한다. "당 대용물"은 조금 더 넓은 용어 "뉴클레오시드 모방체"와 중복되나, 오직 당 단위 (푸라노스 환)의 대체를 지시하도록 의도된다. 본원에 제공된 테트라히드로피라닐 환은 당 대용물의 예로 예시되고, 이때 푸라노스 당 그룹은 테트라히드로피라닐 환계로 대체되었다. "모방체"는 당, 핵염기, 및/또는 뉴클레오시드간 연결을 대신하는 그룹을 지칭한다. 일반적으로, 모방체는 당 또는 당-뉴클레오시드간 연결 조합에서 사용되고, 핵염기는 선택된 표적으로의 혼성화를 위하여 유지된다.
"뉴클레오시드 모티프"는 올리고뉴클레오티드 또는 그것의 영역에서 뉴클레오시드 변형의 패턴을 의미한다. 그와 같은 올리고뉴클레오티드의 연결은 변형 또는 비변형될 수 있다. 달리 지적되지 않으면, 뉴클레오시드를 단지 기재하는 본원의 모티프는 뉴클레오시드 모티프인 것으로 의도된다. 따라서, 그와 같은 경우에, 연결은 제한되지 않는다.
"뉴클레오티드"는 뉴클레오시드의 당 부분에 공유적으로 연결된 인산기를 갖는 뉴클레오시드를 의미한다.
"오프-타겟 효과"는 의도된 표적 핵산 이외의 유전자의 RNA 또는 단백질 발현 조절과 연관된 원하지 않거나 유해한 생물학적 효과를 지칭한다.
"올리고머 화합물"은 2 이상의 하부구조를 포함하는 폴리머 구조를 의미한다. 특정 구현예에서, 올리고머 화합물은 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고머 화합물은 1 이상의 콘주게이트 그룹 및/또는 말단기를 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고머 화합물은 올리고뉴클레오티드로 구성된다. 올리고머 화합물은 또한 자연 발생 핵산을 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고머 화합물은 1 이상의 연결된 모노머 하부단위의 골격을 포함하고, 여기서 각각의 연결된 모노머 하부단위는 헤테로환 염기 모이어티에 직접적으로 또는 간접적으로 부착된다. 특정 구현예에서, 올리고머 화합물은 헤테로환 염기 모이어티에 연결되지 않는 모노머 하부단위을 또한 포함할 수 있고, 그렇게 함으로써 무염기성 부위를 제공한다. 특정 구현예에서, 모노머 하부단위, 당 모이어티 또는 대용물 및 헤테로환 염기 모이어티를 잇는 연결은 독립적으로 변형될 수 있다. 특정 구현예에서, 헤테로환 염기를 포함할 수 있거나 그렇지 않는 연결-당 단위는, 모방체 예컨대 펩티드 핵산 중 모노머로 치환될 수 있다.
"올리고뉴클레오시드"는, 뉴클레오시드간 연결이 인 원자를 함유하지 않는 올리고뉴클레오티드를 의미한다.
"올리고뉴클레오티드"는 각각 서로 독립적으로 변형되거나 비변형될 수 있는 연결된 뉴클레오시드의 중합체를 의미한다.
"비경구 투여"는 주사 또는 주사을 통한 투여를 의미한다. 비경구 투여는 피하 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 동맥내 투여, 복강내 투여, 또는 두개내 투여, 예를 들면 척추강내 또는 뇌심실내 투여를 포함한다.
"펩티드"는 아미드 결합에 의해 적어도 두 개의 아미노산을 연결시킴으로써 형성된 분자를 의미한다. 제한 없이, 본원에서 사용된 바와 같이, 펩티드는 폴리펩티드 및 단백질을 지칭한다.
"약제학적 제제"는 개체에게 투여하였을 때 치료학적 이점을 제공하는 물질을 의미한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, GHR에 표적화된 콘주게이트된 안티센스 올리고뉴클레오티드는 약제학적 제제이다.
"약제학적 조성물"은 개체에게 투여하는데 적합한 물질의 혼합물을 의미한다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 하나 이상의 활성 약제 및 멸균 수용액을 포함할 수 있다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 안티센스 화합물의 생리적으로 및 약제학적으로 허용가능한 염, 즉, 모 올리고뉴클레오티드의 원하는 생물학적 활성을 유지하며, 원치 않는 독물학적 효과를 그에 부여하지 않는 염을 의미한다.
"인 연결 그룹"은 인 원자를 포함하는 연결 그룹을 의미한다. 인 연결 그룹은 하기 식을 갖는 그룹을 비제한적으로 포함한다:
상기 식 중에서,
Ra 및 Rd 각각은, 독립적으로, O, S, CH2, NH, 또는 NJ1이고 여기서 J1은 C1-C6 알킬 또는 치환된 C1-C6 알킬이고;
Rb 는 O 또는 S이고;
Rc 는 OH, SH, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, 아미노 또는 치환된 아미노이고; 그리고
J1은 Rb는 O 또는 S이다.
인 연결 그룹은 비제한적으로, 하기를 포함한다: 포스포디에스테르, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포네이트, 포스포르아미데이트, 포스포로티오아미데이트, 티오알킬포스포네이트, 포스포트리에스테르, 티오노알킬포스포트리에스테르 및 보라노포스페이트.
"포스포로티오에이트 연결"은 포스포디에스테르 결합이 비-가교화 산소 원자들 중의 하나를 황 원자로 대체시킴으로써 변형된 뉴클레오시드들 사이의 연결을 의미한다. 포스포로티오에이트 연결은 변형된 뉴클레오시드간 연결이다.
"부분"은 핵산의 인접 (즉, 연결된) 핵염기의 규정된 수를 의미한다. 특정 구현예에서, 구분은 표적 핵산의 인접 핵염기의 규정된 수이다. 특정 구현예에서, 부분은 안티센스 화합물의 인접 핵염기의 규정된 수를 의미한다.
"예방하다"는 질환, 장애 또는 상태의 시작, 발병 또는 진행을 몇 분으로부터 무한대까지의 기간 동안 지연시키거나 미연에 방지하는 것을 나타낸다. 예방한다란 또한 질환, 장애, 또는 병태를 발달시킬 위험을 감소시킨다는 것을 의미한다.
"전구약물"은 불활성 이하 활성 형태의 화합물을 의미하고, 이 화합물은, 대상체에 투여될 때, 대사작용되어 활성, 또는 더 많은 활성, 화합물 (예를 들면, 약물)을 형성한다.
"예방학적 유효량"은 예방학적 또는 방지적 이점을 동물에게 제공하는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
"보호기"는 당해 분야의 숙련가에게 알려진 임의의 화합물 또는 보호기를 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이 "보호기"는 당해분야의 숙련가에게 공지된 임의의 화합물 또는 보호기를 의미한다. 보호기의 비-제한적인 예는 하기에서 발견될 수 있다: "Protective Groups in Organic Chemistry", T. W. Greene, P. G. M. Wuts, ISBN 0-471-62301-6, John Wiley & Sons, Inc, New York (이의 전문이 본원에 참조로 인용됨).
"영역"은 적어도 하나의 식별가능한 구조, 기능 또는 특성을 갖는 표적 핵산의 부분으로서 정의된다.
"리보뉴클레오티드"는 뉴클레오티드의 당 부분의 2' 위치에 히드록시를 갖는 뉴클레오티드를 의미한다. 리보뉴클레오티드는 다양한 치환체 중의 임의의 것에 의해서나 변형될 수 있다.
"RISC 기반 안티센스 화합물"은 안티센스 화합물을 의미하고, 여기서 안티센스 화합물의 안티센스 활성의 적어도 일부는 RNA 유도된 사일런싱 복합체 (RISC)가 그 원인이다.
"RNase H 기반 안티센스 화합물"이란, 안티센스 화합물을 의미하고, 여기서 안티센스 화합물의 안티센스 활성의 적어도 일부는 표적 핵산에 대한 안티센스 화합물의 혼성화 및 RNase H에 의한 표적 핵산의 차후의 절단이 그 원인이다.
"염"은 안티센스 화합물의 생리적으로 및 약제학적으로 허용가능한 염, 즉, 모 올리고뉴클레오티드의 원하는 생물학적 활성을 유지하며, 원치 않는 독물학적 효과를 그에 부여하지 않는 염을 의미한다.
"분절"은 표적 핵산 내의 더 작거나 아-부분의 영역으로서 정의된다.
"별개의 영역"은 올리고뉴클레오티드의 부분을 의미하고, 상기 화학적 변형 또는 임의의 인접하는 구분의 화학적 변형의 모티프는 별개의 영역이 서로 구별되도록 하는 적어도 하나의 차이를 포함한다.
"서열 모티프"는 올리고뉴클레오티드 또는 그것의 부분을 따라 배열된 핵염기의 패턴을 의미한다. 달리 지적되지 않으면, 서열 모티프는 화학적 변형에 독립적이고 따라서 화학적 변형을 포함하지 않으면서 화학적 변형의 임의의 조합을 가질 수 있다.
"부작용"은 원하는 효과 이외에 치료에 기인하는 생리적 질환 및/또는 병태를 의미한다. 특정 구현예에서, 부작용은 주사 부위 반응, 간 기능 시험 이상, 신장 기능 이상, 간독성, 신장 독성, 중추신경계 이상, 근병증, 및 권태감을 포함한다. 예를 들어, 혈청 내의 증가된 아미노트랜스페라제 수준은 간독성 또는 간 기능 이상을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 증가된 빌리루빈은 간독성 또는 간 기능 이상을 나타낼 수 있다.
"단일-가닥"은 이의 보체에 혼성화되지 않고, 안정한 자가-이중나선(duplex)를 형성하기에 충분한 자가-상보성이 부족한 올리고머 화합물을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "부위"는 표적 핵산 내의 특별한 핵염기 위치로 정의된다.
"진행 지연"은 상기 질환의 발병에서의 감소를 의미한다.
"특이적으로 혼성화할 수 있는"은 특이적 결합이 바람직한 조건 하에서, 즉 생체내 검정 및 치료학적 치료의 경우에 생리적 조건 하에서, 비-표적 핵산에 대해서는 최소의 효과를 나타내거나 효과를 나타내지 않으면서, 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 표적 핵산 사이에서 원하는 효과를 유도하기에 충분한 정도의 상보성을 갖는 안티센스 화합물을 지칭한다.
"엄격한 혼성화 조건" 또는 "엄격한 조건"은 올리고머 화합물이 이의 표적 서열에 혼성화하나, 다른 서열의 최소 수로 혼성화할 것인 조건을 의미한다.
"대상체"는 치료 또는 치료법을 위해서 선택된 인간 또는 비-인간 동물을 의미한다.
"치환기" 및 "치환기 그룹"은, 명명된 모 화합물의 원자 또는 그룹을 대체하는 원자 또는 그룹을 의미한다. 예를 들면 변형된 뉴클레오시드의 치환기는 자연 발생 뉴클레오시드에서 발견된 원자 또는 그룹과 상이한 임의의 원자 또는 그룹이다 (예를 들면, 변형된 2'-치환기는 H 또는 OH 이외의 뉴클레오시드의 2'-위치에 있는 임의의 원자 또는 그룹이다). 치환기 그룹은 보호 또는 비보호될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 모 화합물의 하나 또는 하나 초과의 위치에서 치환기를 갖는다. 치환기는 또한, 다른 치환기 그룹으로 추가로 치환될 수 있고 직접적으로 또는 연결 그룹 예컨대 알킬 또는 하이드로카르빌 그룹을 통해 모 화합물에 부착될 수 있다.
마찬가지로, 본원에서 사용된 바와 같이, 화학적 작용기에 관한 "치환기"는 명명된 작용기에 통상적으로 존재하는 원자 또는 원자의 그룹과 상이한 원자 또는 원자의 그룹을 의미한다. 특정 구현예에서, 치환기는 작용기의 수소 원자를 대체한다 (예를 들면, 특정 구현예에서, 치환된 메틸 그룹의 치환기는 비치환된 메틸 그룹의 수소 원자 중의 하나는 대체하는 수소 이외의 원자 또는 그룹이다). 달리 지적되지 않으면, 치환기로서 잘 받아들이는 그룹은 비제한적으로, 하기를 포함한다: 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실 (-C(O)Raa), 카복실 (-C(O)ORaa), 지방족 그룹, 지환족 그룹, 알콕시, 치환된 옥시 (-O-Raa), 아릴, 아랄킬, 헤테로환 라디칼, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아미노 (-N(Rbb)(Rcc)), 이미노(=NRbb), 아미도 (-C(O)N(Rbb)(Rcc) 또는 -N(Rbb)C(O)Raa), 아지도 (-N3), 니트로 (-NO2), 시아노 (-CN), 카바미도 (-OC(O)N(Rbb)(Rcc) 또는 -N(Rbb)C(O)ORaa), 우레이도 (-N(Rbb)C(O)N(Rbb)(Rcc)), 티오우레이도 (-N(Rbb)C(S)N(Rbb)(Rcc)), 구아니디닐 (-N(Rbb)C(=NRbb)N(Rbb)(Rcc)), 아미디닐 (-C(=NRbb)N(Rbb)(Rcc) 또는 -N(Rbb)C(=NRbb)(Raa)), 티올 (-SRbb), 설피닐 (-S(O)Rbb), 설포닐 (-S(O)2Rbb) 및 설폰아미딜 (-S(O)2N(Rbb)(Rcc) 또는 -N(Rbb)S(O)2Rbb). 여기서 각각의 Raa, Rbb 및 Rcc는, 독립적으로, H, 임의로 연결된 화학적 작용기 또는 추가 치환기 그룹이고, 바람직한 목록은 비제한적으로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 지방족, 알콕시, 아실, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 지환족, 헤테로환 및 헤테로아릴알킬을 포함한다. 여기서 각각의 Raa, Rbb 및 Rcc는, 독립적으로, H, 임의로 연결된 화학적 작용기 또는 추가 치환기 그룹이고, 바람직한 목록은 비제한적으로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 지방족, 알콕시, 아실, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 지환족, 헤테로환 및 헤테로아릴알킬을 포함한다. 본원에서 기재된 화합물 내의 선택된 치환기는 반복되는 정도로 존재한다.
"치환된 당 모이어티"는 자연 발생 당 모이어티가 아닌 푸라노실을 의미한다. 치환된 당 모이어티는 2'-위치, 3'-위치, 5'-위치 및/또는 4'-위치에서 치환기를 포함하는 푸라노실을 비제한적으로 포함한다. 특정 치환된 당 모이어티는 이환식 당 모이어티이다.
"당 모이어티"는 뉴클레오시드의 자연 발생 당 모이어티 또는 변형된 당 모이어티를 의미한다.
"당 모티프"는 올리고뉴클레오티드 또는 그것의 영역에서 당 변형의 패턴을 의미한다.
"당 대용물"은 푸라노실을 포함하지 않고 뉴클레오시드의 자연 발생 당 모이어티를 대체할 수 있는 구조를 의미하고, 이로써 수득한 뉴클레오시드 하부단위는 함께 연결될 수 있고/거나 다른 뉴클레오시드에 연결되어 상보적 올리고머 화합물을 혼성화할 수 있는 올리고머 화합물을 형성할 수 있다. 그와 같은 구조는 푸라노실보다 상이한 원자를 포함하는 고리 (예를 들면, 4, 6, 또는 7-원 고리); 비-산소 원자 (예를 들면, 탄소, 황, 또는 질소)에 의한 푸라노실의 산소의 대체; 또는 원자의 수의 변화 및 산소의 대체 둘 모두를 포함한다. 그와 같은 구조는 치환된 당 모이어티를 대신하는 것 (예를 들면, 추가의 치환기를 임의로 포함하는 6-원 탄소환식 이환식 당 대용물)에 상응하는 치환을 또한 포함할 수 있다. 당 대용물은 또한 더 많은 복합 당 대체물질 (예를 들면, 펩티드 핵산의 비-환계)를 포함한다. 당 대용물은 비제한적으로 모폴리노, 사이클로헥세닐 및 사이클로헥시톨을 포함한다.
"표적"은 이의 조절을 원하는 단백질을 지칭한다.
"표적 유전자"는 표적을 암호화하는 유전자를 지칭한다.
"표적화" 또는 "표적화된"은 표적 핵산에 특이적으로 혼성화하여 원하는 효과를 유도할 것인, 안티센스 화합물의 설계 및 선택의 과정을 의미한다.
"표적 핵산", "표적 RNA", "표적 RNA 전사체" 및 "핵산 전사체"는 모두 안티센스 화합물에 의해서 표적화될 수 있는 핵산을 나타낸다. "표적 핵산"은, 안티센스 화합물이 원하는 안티센스 활성이 생기도록 혼성화하는 것으로 의도된 핵산 분자를 의미한다. 안티센스 올리고뉴클레오티드는 생리적 조건 하에서 혼성화를 허용하기 위해 그것의 표적 핵산에 대해 충분한 상보성을 갖는다.
"표적 영역"은 하나 이상의 활성 안티센스 화합물이 표적화된 표적 핵산 영역의 부분을 의미한다.
"표적 분절"은 안티센스 화합물이 표적화되는 표적 핵산의 뉴클레오티드의 서열을 의미한다. "5' 표적 부위"는 표적 분절의 5'-최말단 뉴클레오티드를 의미한다. "3' 표적 부위"는 표적 분절의 3'-모스트 뉴클레오티드를 나타낸다.
"말단기"는 올리고뉴클레오티드의 3' 말단 또는 5' 말단 중 하나 또는 둘 모두에 부착된 1 이상의 원자를 의미한다. 특정 구현예에서 말단기는 콘주게이트 그룹이다. 특정 구현예에서, 말단기는 1 이상의 말단기 뉴클레오시드를 포함한다.
"말단 뉴클레오시드간 연결"은 올리고뉴클레오티드 또는 그것의 규정된 영역의 마지막 2 개의 뉴클레오시드의 사이의 연결을 의미한다.
"치료학적 유효량"은 개체에게 치료학적 이점을 제공하는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
"동일한 유형의 변형"은 변형의 부재를 포함하여 서로 동일한 변형을 의미한다. 따라서, 예를 들면, 2 개의 비변형된 DNA 뉴클레오시드는, DNA 뉴클레오시드가 비변형될지라도 "동일한 유형의 변형"를 갖는다. 동일한 유형 변형을 갖는 그와 같은 뉴클레오시드는 상이한 핵염기를 포함할 수 있다.
"치료하다"는 동물에서의 질환, 장애 또는 상태의 변경 또는 개선을 달성하기 위해서 동물에게 약제학적 조성물을 투여하는 것을 나타낸다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 약제학적 조성물이 동물에게 투여될 수 있다.
"유형"의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드에 관한 "변형의 유형"은 뉴클레오시드의 화학적 변형을 의미하고 변형된 및 비변형된 뉴클레오시드를 포함한다. 따라서, 달리 지적되지 않으면, "제 1 형의 변형을 갖는 뉴클레오시드"는 비변형된 뉴클레오시드일 수 있다.
"비변형된 핵염기" 또는 "자연 발생 핵염기"는 RNA 또는 DNA의 자연 발생 헤테로환 핵염기: 퓨린계 아데닌 (A) 및 구아닌 (G), 및 피리미딘계 티민 (T), 시토신 (C) (5-메틸 C 포함), 및 우라실 (U)을 의미한다.
"비변형 뉴클레오티드"는 천연적으로 발생하는 핵염기, 당 모이어티, 및 뉴클레오시드간 연결으로 구성된 뉴클레오티드를 의미한다. 특정 구현예에서, 비변형 뉴클레오티드는 RNA 뉴클레오티드 (즉, β-D-리보뉴클레오시드) 또는 DNA 뉴클레오티드 (즉, β-D-데옥시리보뉴클레오시드)이다.
"업스트림(upstream)"은 핵산의 5' 말단 또는 N-말단으로의 상대적인 방향을 지칭한다.
"윙 분절"은 예컨대 개선된 억제 활성, 표적 핵산에 대한 증가된 결합 친화도, 또는 생체내 뉴클라아제에 의한 저하에 대한 내성과 같은 올리고뉴클레오티드 특성을 부여하기 위하여 변형된 다수의 뉴클레오시드를 의미한다.
특정 구현예
특정 구현예는 성장 호르몬 수용체 (GHR) 발현을 억제하는 방법, 화합물, 및 조성물을 제공한다.
특정 구현예는 GHR 핵산에 표적화된 안티센스 화합물을 제공한다. 특정 구현예에서, GHR 핵산은 하기에 제시된 서열을 갖는다: 유전자은행 수탁 번호 NM_000163.4 (서열번호: 1과 같이 본원에 포함), 뉴클레오티드 42411001 내지 42714000로부터 절단된 유전자 은행 수탁 번호 NT_006576.16 (본원에서 서열 번호: 2와 같이 포함), 유전자 은행 수탁 번호 X06562.1 (본원에서 서열 번호: 3과 같이 포함), 유전자 은행 수탁 번호 DR006395.1 (본원에서 서열 번호: 4와 같이 포함), 유전자 은행 수탁 번호 DB052048.1 (본원에서 서열 번호: 5와 같이 포함), 유전자 은행 수탁 번호 AF230800.1 (본원에서 서열 번호: 6과 같이 포함), 유전자 은행 수탁 번호 AA398260.1의 보체 (본원에서 서열 번호: 7과 같이 포함), 유전자 은행 수탁 번호 BC136496.1 (본원에서 서열 번호: 8과 같이 포함), 유전자 은행 수탁 번호 NM_001242399.2 (본원에서 서열 번호: 9와 같이 포함), 유전자 은행 수탁 번호 NM_001242400.2 (본원에서 서열 번호: 10과 같이 포함), 유전자 은행 수탁 번호 NM_001242401.3 (본원에서 서열 번호: 11과 같이 포함), 유전자 은행 수탁 번호 NM_001242402.2 (본원에서 서열 번호: 12와 같이 포함), 유전자 은행 수탁 번호 NM_001242403.2 (본원에서 서열 번호: 13과 같이 포함), 유전자 은행 수탁 번호 NM_001242404.2 (본원에서 서열 번호: 14와 같이 포함), 유전자 은행 수탁 번호 NM_001242405.2 (본원에서 서열 번호: 15와 같이 포함), 유전자 은행 수탁 번호 NM_001242406.2 (본원에서 서열 번호: 16과 같이 포함), 유전자 은행 수탁 번호 NM_001242460.1 (본원에서 서열 번호: 17과 같이 포함), 유전자 은행 수탁 번호 NM_001242461.1 (본원에서 서열 번호: 18과 같이 포함), 유전자 은행 수탁 번호 NM_001242462.1 (본원에서 서열 번호: 19와 같이 포함).
특정 구현예는 변형된 올리고뉴클레오티드 및 콘주게이트 그룹을 포함하는 화합물을 제공하고, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드는, 10 내지 30 개의 연결된 뉴클레오시드로 이루어지고, 서열번호: 20-2295의 임의의 핵염기 서열 중 적어도 8개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는다.
특정 구현예는 변형된 올리고뉴클레오티드 및 콘주게이트 그룹을 포함하는 화합물을 제공하고, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드는, 10 내지 30 개의 연결된 뉴클레오시드로 이루어지고, 서열번호: 20-2295의 임의의 핵염기 서열 중 적어도 9개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는다.
특정 구현예는 변형된 올리고뉴클레오티드 및 콘주게이트 그룹을 포함하는 화합물을 제공하고, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드는, 10 내지 30 개의 연결된 뉴클레오시드로 이루어지고, 서열번호: 20-2295의 임의의 핵염기 서열 중 적어도 10개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는다.
특정 구현예는 변형된 올리고뉴클레오티드 및 콘주게이트 그룹을 포함하는 화합물을 제공하고, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드는, 10 내지 30 개의 연결된 뉴클레오시드로 이루어지고, 서열번호: 20-2295의 임의의 핵염기 서열 중 적어도 11개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는다.
특정 구현예는 변형된 올리고뉴클레오티드 및 콘주게이트 그룹을 포함하는 화합물을 제공하고, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드는, 10 내지 30 개의 연결된 뉴클레오시드로 이루어지고, 서열번호: 20-2295의 임의의 핵염기 서열 중 적어도 12개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는다.
특정 구현예는 변형된 올리고뉴클레오티드 및 콘주게이트 그룹을 포함하는 화합물을 제공하고, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드는, 10 내지 30 개의 연결된 뉴클레오시드로 이루어지고, 서열번호: 20-2295의 임의의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는다.
특정 구현예는 변형된 올리고뉴클레오티드 및 콘주게이트 그룹을 포함하는 화합물을 제공하고, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드는 서열번호: 20-2295의 임의의 핵염기 서열로 이루어진다.
특정 구현예는 변형된 올리고뉴클레오티드 및 콘주게이트 그룹을 포함하는 화합물을 제공하며, 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 1의 하기 뉴클레오티드 내에서 상보적인 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오시드로 이루어지며: 30-51, 63-82, 103-118, 143-159, 164-197, 206-259, 361-388, 554-585, 625-700, 736-776, 862-887, 923-973, 978-996, 1127-1142, 1170-1195, 1317-1347, 1360-1383, 1418-1449, 1492-1507, 1524-1548, 1597-1634, 1641-1660, 1683-1698, 1744-1768, 1827-1860, 1949-2002, 2072-2092, 2095-2110, 2306-2321, 2665-2683, 2685-2719, 2739-2770, 2859-2880, 2941-2960, 2963-2978, 3037-3052, 3205-3252, 3306-3332, 3371-3386, 3518-3542, 3975-3990, 4041-4087, 4418-4446, 4528-4546, 7231-7246, 7570-7585, 8395-8410, 9153-9168, 9554-9569, 9931-9946, 10549-10564, 11020-11035, 11793-11808, 12214-12229, 12474-12489, 12905-12920, 13400-13415, 13717-13732, 14149-14164, 14540-14555, 15264-15279, 15849-15864, 16530-16545, 17377-17392, 17581-17596, 17943-17958, 18353-18368, 18636-18651, 19256-19271, 19814-19829, 20365-20380, 20979-20994, 21566-21581, 22150-22165, 22803-22818, 29049-29064, 29554-29569, 30245-30260, 30550-30565, 30915-30930, 31468-31483, 32366-32381, 32897-32912, 33187-33202, 33780-33795, 34407-34422, 34846-34861, 35669-35684, 36312-36327, 36812-36827, 37504-37519, 38841-38856, 40250-40265, 40706-40721, 40922-40937, 41424-41439, 41999-42014, 42481-42496, 42700-42715, 43291-43306, 43500-43515, 43947-43962, 44448-44463, 45162-45177, 46010-46025, 46476-46491, 47447-47462, 47752-47767, 48001-48016, 48423-48438, 50195-50210, 50470-50485, 51104-51119, 51756-51771, 52015-52030, 52230-52245, 52588-52603, 53532-53547, 또는 54645-54660; 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 1에 적어도 90% 상보적이다.
특정 구현예는 변형된 올리고뉴클레오티드 및 콘주게이트 그룹을 포함하는 화합물을 제공하며, 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 1의 하기 핵염기의 동등한 길이 부분에 100% 상보적인 적어도 8개의 인접 핵염기 부분을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오시드로 이루어지며: 30-51, 63-82, 103-118, 143-159, 164-197, 206-259, 361-388, 554-585, 625-700, 736-776, 862-887, 923-973, 978-996, 1127-1142, 1170-1195, 1317-1347, 1360-1383, 1418-1449, 1492-1507, 1524-1548, 1597-1634, 1641-1660, 1683-1698, 1744-1768, 1827-1860, 1949-2002, 2072-2092, 2095-2110, 2306-2321, 2665-2683, 2685-2719, 2739-2770, 2859-2880, 2941-2960, 2963-2978, 3037-3052, 3205-3252, 3306-3332, 3371-3386, 3518-3542, 3975-3990, 4041-4087, 4418-4446, 4528-4546, 7231-7246, 7570-7585, 8395-8410, 9153-9168, 9554-9569, 9931-9946, 10549-10564, 11020-11035, 11793-11808, 12214-12229, 12474-12489, 12905-12920, 13400-13415, 13717-13732, 14149-14164, 14540-14555, 15264-15279, 15849-15864, 16530-16545, 17377-17392, 17581-17596, 17943-17958, 18353-18368, 18636-18651, 19256-19271, 19814-19829, 20365-20380, 20979-20994, 21566-21581, 22150-22165, 22803-22818, 29049-29064, 29554-29569, 30245-30260, 30550-30565, 30915-30930, 31468-31483, 32366-32381, 32897-32912, 33187-33202, 33780-33795, 34407-34422, 34846-34861, 35669-35684, 36312-36327, 36812-36827, 37504-37519, 38841-38856, 40250-40265, 40706-40721, 40922-40937, 41424-41439, 41999-42014, 42481-42496, 42700-42715, 43291-43306, 43500-43515, 43947-43962, 44448-44463, 45162-45177, 46010-46025, 46476-46491, 47447-47462, 47752-47767, 48001-48016, 48423-48438, 50195-50210, 50470-50485, 51104-51119, 51756-51771, 52015-52030, 52230-52245, 52588-52603, 53532-53547, 또는 54645-54660; 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오티드의 핵염기 서열은 서열 번호: 1에 상보적이다.
특정 구현예는 변형된 올리고뉴클레오티드 및 콘주게이트 그룹을 포함하는 화합물을 제공하며, 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 2의 하기 뉴클레오티드 내의 상보적인 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오시드로 이루어지며: 2571-2586, 2867-3059, 3097-3116, 3341-3695, 4024-4039, 4446-4894, 5392-5817, 6128-6265, 6499-6890, 7231-7246, 8395-8410, 9153-9168, 9554-9569, 9931-9946, 10549-10564, 10660-10679, 11020-11035, 11793-12229, 12469-12920, 13351-13415, 13717-13732, 14149-14164, 14361-14555, 14965-15279, 15849-16001, 16253-16272, 16447-16545, 17130-17149, 17377-17669, 17927-17958, 18353-18368, 18636-18773, 19661-19918, 20288-20470, 20979-20994, 21215-21606, 21820-21837, 22150-22165, 22518-22536, 22803-22818, 26494-26522, 29049-29069, 29323-29489, 30550-30565, 30915-31191, 31468-31483, 32363-32382, 32827-33202, 33635-33795, 34138-34157, 34407-34422, 34845-34864, 35466-35485, 35669-35684, 36023-36042, 36266-36327, 36721-36827, 37032-37130, 37276-37295, 37504-37675, 38094-38118, 38841-38856, 39716-40538, 40706-40937, 41164-41183, 41342-41439, 42141-42164, 42700-42760, 43173-43537, 43765-46025, 46476-46532, 48423-48438, 50072-50210, 50470-50485, 50719-51234, 51747-51797, 52015-52143, 52230-52245, 52573-52652, 53466-54660, 54886-54901, 63751-64662, 64882-65099, 65363-65378, 65600-65615, 65988-66183, 66566-66581, 66978-67080, 67251-67270, 67662-67929, 68727-68742, 69203-69242, 69565-69620, 69889-70145, 70352-70584, 70925-71071, 71314-71329, 71617-71769, 72107-72241, 72584-72670, 73061-73076, 73350-73369, 73689-73723, 74107-74131, 74317-74557, 74947-75009, 75192-75207, 75979-76066, 76410-77095, 77292-77307, 77638-77869, 78122-78326, 79006-79021, 79478-79505, 80277-80292, 80575-80939, 81207-81222, 81524-81543, 81761-81776, 82233-82248, 82738-83198, 83330-83416, 83884-84063, 84381-85964, 86220-86392, 86554-86655, 86901-86920, 87181-87262, 88063-88082, 88293-88308, 88605-88967, 89160-89175, 89940-90255, 90473-90528, 91073-91088, 91273-91292, 91647-91662, 91930-92126, 92356-92371, 93190-93443, 93762-94111, 94374-94389, 94581-94653, 94839-94858, 95292-95583, 95829-95844, 96137-96503, 96793-97013, 97539-97554, 97800-97889, 98132-98151, 98624-98672, 98810-99115, 99258-99273, 99478-99503, 99791-99858, 100281-100300, 100406-100421, 100742-100828, 101080-101103, 101242-101320, 101788-101906, 102549-102568, 103566-103625, 104067-104086, 104277-104858, 105255-105274, 106147-106364, 106632-106647, 106964-107735, 108514-108788, 109336-109505, 109849-109864, 110403-110442, 110701-110974, 111203-111322, 112030-112049, 112499-112514, 112842-112861, 113028-113056, 113646-113665, 113896-113911, 114446-114465, 115087-115106, 119269-119284, 119659-119703, 120376-120497, 120738-120845, 121209-121228, 121823-122013, 122180-122199, 122588-122770, 123031-123050, 123152-123167, 123671-124055, 124413-124608, 125178-125197, 125533-125616, 126357-126434, 126736-126751, 126998-127236, 127454-127682, 128467-128482, 128813-129111, 129976-130013, 130308-130323, 131036-131056, 131286-131305, 131676-131691, 132171-132517, 133168-133241, 133522-133877, 134086-134101, 134240-134259, 134441-134617, 135015-135030, 135431-135519, 135818-135874, 136111-136130, 136282-136595, 136996-137152, 137372-137387, 137750-137765, 138048-138067, 138782-139840, 140343-140358, 140593-140701, 141116-141131, 141591-141719, 142113-142342, 143021-143048, 143185-143486, 143836-144109, 144558-144650, 144990-145078, 145428-145525, 145937-145952, 146235-146386, 147028-147043, 147259-147284, 147671-147686, 148059-148154, 148564-148579, 148904-149084, 149491-149506, 149787-149877, 150236-150251, 150588-151139, 151373-151659, 152201-152388, 152549-152771, 153001-153026, 153349-153364, 153831-154112, 154171-154186, 154502-154521, 154724-154828, 155283-155304, 155591-155616, 155889-155992, 156233-156612, 156847-156907, 157198-157223, 157330-157349, 157552-157567, 157927-158029, 158542-158631, 159216-159267, 159539-159793, 160352-160429, 160812-160827, 161248-161267, 161461-161607, 161821-161969, 162064-162083, 162132-162147, 162531-162770, 163019-163557, 164839-165059, 165419-165575, 165856-165875, 166241-166450, 166837-166852, 167107-167122, 168004-168019, 168760-168823, 169062-169092, 169134-169153, 169601-169711, 170081-170291, 170407-170426, 170703-170814, 171021-171036, 171207-171226, 171431-171568, 171926-171945, 172447-172462, 172733-172956, 173045-173756, 174122-174885, 175014-177830, 178895-180539, 181514-187644, 187857-189904, 190109-194159, 194425-195723, 196536-196873, 197326-197961, 198145-198170, 198307-198381, 198715-199007, 199506-199563, 199816-199838, 200249-200635, 201258-201861, 202079-202094, 202382-202717, 203098-203934, 204181-204740, 205549-205915, 206412-206764, 207510-207532, 209999-210014, 210189-210296, 210502-210583, 210920-211418, 211836-212223, 212606-212816, 213025-213044, 213425-213440, 213825-213933, 214479-214498, 214622-214647, 214884-214951, 215446-215508, 215932-215951, 216192-217595, 218132-218248, 218526-218541, 218734-21219037, 219342-219633, 219886-220705, 221044-221059, 221483-221607, 221947-221962, 222569-222584, 222914-222998, 223436-223451, 223948-224122, 224409-224430, 224717-224769, 225133-225148, 225436-225761, 226785-226898, 227025-227040, 227218-227251, 227485-227500, 227914-228837, 229174-229189, 229423-229438, 229615-229640, 230042-230057, 230313-230595, 231218-231345, 231817-232037, 232088-232408, 232823-232848, 232884-232899, 233210-233225, 233623-233646, 234447-234466, 234876-234918, 235258-235328, 235770-235785, 236071-236213, 236684-237196, 237585-237698, 237949-237557, 244873-244897, 245319-245334, 245701-245780, 246152-246523, 246936-247031, 247203-247240, 247431-247450, 247644-247659, 248223-248363, 248694-248762, 249494-249509, 250001-250020, 250693-250708, 251214-251233, 251601-251637, 251950-252060, 252665-252680, 252838-252863, 253140-253166, 253594-253819, 254036-254083, 254246-254345, 254641-254660, 254905-254920, 255397-255422, 255618-255633, 255992-256704, 257018-257092, 257317-257332, 257818-259305, 259500-259515, 261294-261656, 262021-262036, 262453-262779, 263338-266518, 266861-267131, 267375-268051, 268366-269447, 270038-271850, 271950-271969, 272631-274145, 274205-275747, 275808-276636, 276932-277064, 277391-278380, 278932-279063, 279303-281001, 281587-281610, 282229-283668, 290035-290474, 290924-292550, 292860-294408, 295475-297012, 297587-298115, 298161-298418, 298489-298738, 299082-299187, 299276-299669, 299723-299749, 299788-300504, 또는 300835-301295; 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 2에 대해 적어도 90% 상보적이다.
특정 구현예는 변형된 올리고뉴클레오티드 및 콘주게이트 그룹을 포함하는 화합물을 제공하며, 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 2의 하기 핵염기의 동등한 길이 부분에 100% 상보적인 적어도 8개의 인접 핵염기 부분을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오시드로 이루어지며: 2571-2586, 2867-3059, 3097-3116, 3341-3695, 4024-4039, 4446-4894, 5392-5817, 6128-6265, 6499-6890, 7231-7246, 8395-8410, 9153-9168, 9554-9569, 9931-9946, 10549-10564, 10660-10679, 11020-11035, 11793-12229, 12469-12920, 13351-13415, 13717-13732, 14149-14164, 14361-14555, 14965-15279, 15849-16001, 16253-16272, 16447-16545, 17130-17149, 17377-17669, 17927-17958, 18353-18368, 18636-18773, 19661-19918, 20288-20470, 20979-20994, 21215-21606, 21820-21837, 22150-22165, 22518-22536, 22803-22818, 26494-26522, 29049-29069, 29323-29489, 30550-30565, 30915-31191, 31468-31483, 32363-32382, 32827-33202, 33635-33795, 34138-34157, 34407-34422, 34845-34864, 35466-35485, 35669-35684, 36023-36042, 36266-36327, 36721-36827, 37032-37130, 37276-37295, 37504-37675, 38094-38118, 38841-38856, 39716-40538, 40706-40937, 41164-41183, 41342-41439, 42141-42164, 42700-42760, 43173-43537, 43765-46025, 46476-46532, 48423-48438, 50072-50210, 50470-50485, 50719-51234, 51747-51797, 52015-52143, 52230-52245, 52573-52652, 53466-54660, 54886-54901, 63751-64662, 64882-65099, 65363-65378, 65600-65615, 65988-66183, 66566-66581, 66978-67080, 67251-67270, 67662-67929, 68727-68742, 69203-69242, 69565-69620, 69889-70145, 70352-70584, 70925-71071, 71314-71329, 71617-71769, 72107-72241, 72584-72670, 73061-73076, 73350-73369, 73689-73723, 74107-74131, 74317-74557, 74947-75009, 75192-75207, 75979-76066, 76410-77095, 77292-77307, 77638-77869, 78122-78326, 79006-79021, 79478-79505, 80277-80292, 80575-80939, 81207-81222, 81524-81543, 81761-81776, 82233-82248, 82738-83198, 83330-83416, 83884-84063, 84381-85964, 86220-86392, 86554-86655, 86901-86920, 87181-87262, 88063-88082, 88293-88308, 88605-88967, 89160-89175, 89940-90255, 90473-90528, 91073-91088, 91273-91292, 91647-91662, 91930-92126, 92356-92371, 93190-93443, 93762-94111, 94374-94389, 94581-94653, 94839-94858, 95292-95583, 95829-95844, 96137-96503, 96793-97013, 97539-97554, 97800-97889, 98132-98151, 98624-98672, 98810-99115, 99258-99273, 99478-99503, 99791-99858, 100281-100300, 100406-100421, 100742-100828, 101080-101103, 101242-101320, 101788-101906, 102549-102568, 103566-103625, 104067-104086, 104277-104858, 105255-105274, 106147-106364, 106632-106647, 106964-107735, 108514-108788, 109336-109505, 109849-109864, 110403-110442, 110701-110974, 111203-111322, 112030-112049, 112499-112514, 112842-112861, 113028-113056, 113646-113665, 113896-113911, 114446-114465, 115087-115106, 119269-119284, 119659-119703, 120376-120497, 120738-120845, 121209-121228, 121823-122013, 122180-122199, 122588-122770, 123031-123050, 123152-123167, 123671-124055, 124413-124608, 125178-125197, 125533-125616, 126357-126434, 126736-126751, 126998-127236, 127454-127682, 128467-128482, 128813-129111, 129976-130013, 130308-130323, 131036-131056, 131286-131305, 131676-131691, 132171-132517, 133168-133241, 133522-133877, 134086-134101, 134240-134259, 134441-134617, 135015-135030, 135431-135519, 135818-135874, 136111-136130, 136282-136595, 136996-137152, 137372-137387, 137750-137765, 138048-138067, 138782-139840, 140343-140358, 140593-140701, 141116-141131, 141591-141719, 142113-142342, 143021-143048, 143185-143486, 143836-144109, 144558-144650, 144990-145078, 145428-145525, 145937-145952, 146235-146386, 147028-147043, 147259-147284, 147671-147686, 148059-148154, 148564-148579, 148904-149084, 149491-149506, 149787-149877, 150236-150251, 150588-151139, 151373-151659, 152201-152388, 152549-152771, 153001-153026, 153349-153364, 153831-154112, 154171-154186, 154502-154521, 154724-154828, 155283-155304, 155591-155616, 155889-155992, 156233-156612, 156847-156907, 157198-157223, 157330-157349, 157552-157567, 157927-158029, 158542-158631, 159216-159267, 159539-159793, 160352-160429, 160812-160827, 161248-161267, 161461-161607, 161821-161969, 162064-162083, 162132-162147, 162531-162770, 163019-163557, 164839-165059, 165419-165575, 165856-165875, 166241-166450, 166837-166852, 167107-167122, 168004-168019, 168760-168823, 169062-169092, 169134-169153, 169601-169711, 170081-170291, 170407-170426, 170703-170814, 171021-171036, 171207-171226, 171431-171568, 171926-171945, 172447-172462, 172733-172956, 173045-173756, 174122-174885, 175014-177830, 178895-180539, 181514-187644, 187857-189904, 190109-194159, 194425-195723, 196536-196873, 197326-197961, 198145-198170, 198307-198381, 198715-199007, 199506-199563, 199816-199838, 200249-200635, 201258-201861, 202079-202094, 202382-202717, 203098-203934, 204181-204740, 205549-205915, 206412-206764, 207510-207532, 209999-210014, 210189-210296, 210502-210583, 210920-211418, 211836-212223, 212606-212816, 213025-213044, 213425-213440, 213825-213933, 214479-214498, 214622-214647, 214884-214951, 215446-215508, 215932-215951, 216192-217595, 218132-218248, 218526-218541, 218734-21219037, 219342-219633, 219886-220705, 221044-221059, 221483-221607, 221947-221962, 222569-222584, 222914-222998, 223436-223451, 223948-224122, 224409-224430, 224717-224769, 225133-225148, 225436-225761, 226785-226898, 227025-227040, 227218-227251, 227485-227500, 227914-228837, 229174-229189, 229423-229438, 229615-229640, 230042-230057, 230313-230595, 231218-231345, 231817-232037, 232088-232408, 232823-232848, 232884-232899, 233210-233225, 233623-233646, 234447-234466, 234876-234918, 235258-235328, 235770-235785, 236071-236213, 236684-237196, 237585-237698, 237949-237557, 244873-244897, 245319-245334, 245701-245780, 246152-246523, 246936-247031, 247203-247240, 247431-247450, 247644-247659, 248223-248363, 248694-248762, 249494-249509, 250001-250020, 250693-250708, 251214-251233, 251601-251637, 251950-252060, 252665-252680, 252838-252863, 253140-253166, 253594-253819, 254036-254083, 254246-254345, 254641-254660, 254905-254920, 255397-255422, 255618-255633, 255992-256704, 257018-257092, 257317-257332, 257818-259305, 259500-259515, 261294-261656, 262021-262036, 262453-262779, 263338-266518, 266861-267131, 267375-268051, 268366-269447, 270038-271850, 271950-271969, 272631-274145, 274205-275747, 275808-276636, 276932-277064, 277391-278380, 278932-279063, 279303-281001, 281587-281610, 282229-283668, 290035-290474, 290924-292550, 292860-294408, 295475-297012, 297587-298115, 298161-298418, 298489-298738, 299082-299187, 299276-299669, 299723-299749, 299788-300504, 또는 300835-301295; 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오티드의 핵염기 서열은 서열 번호: 2와 상보적이다. 특정 양태에서, 화합물은 서열 번호: 2의 하기 뉴클레오티드 내의 상보적인 10 내지 30의 연결된 뉴클레오시드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함한다: 155594-155613, 72107-72126, 153921-153940, 159252-159267, 213425-213440, 153004-153019, 155597-155612, 248233-248248.
특정 구현예는 변형된 올리고뉴클레오티드 및 콘주게이트 그룹을 포함하는 화합물을 제공하고, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드는, 10 내지 30 개의 연결된 뉴클레오시드로 이루어지고, 서열번호: 20-2295의 임의의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는다.
특정 구현예는 변형된 올리고뉴클레오티드 및 콘주게이트 그룹을 포함하는 화합물을 제공하고, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드는 서열번호: 20-2295의 임의의 핵염기 서열로 이루어진다.
특정 구현예에서, 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드 및 콘주게이트 그룹을 포함하는 화합물이 제공되며, 여기서 상기 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 성장 호르몬 수용체 핵산에 표적화되며, 서열 번호: 1의 하기 뉴클레오티드 영역 내에 상보적이다: 30-51, 63-82, 103-118, 143-159, 164-197, 206-259, 361-388, 554-585, 625-700, 736-776, 862-887, 923-973, 978-996, 1127-1142, 1170-1195, 1317-1347, 1360-1383, 1418-1449, 1492-1507, 1524-1548, 1597-1634, 1641-1660, 1683-1698, 1744-1768, 1827-1860, 1949-2002, 2072-2092, 2095-2110, 2306-2321, 2665-2683, 2685-2719, 2739-2770, 2859-2880, 2941-2960, 2963-2978, 3037-3052, 3205-3252, 3306-3332, 3371-3386, 3518-3542, 3975-3990, 4041-4087, 4418-4446, 4528-4546, 7231-7246, 7570-7585, 8395-8410, 9153-9168, 9554-9569, 9931-9946, 10549-10564, 11020-11035, 11793-11808, 12214-12229, 12474-12489, 12905-12920, 13400-13415, 13717-13732, 14149-14164, 14540-14555, 15264-15279, 15849-15864, 16530-16545, 17377-17392, 17581-17596, 17943-17958, 18353-18368, 18636-18651, 19256-19271, 19814-19829, 20365-20380, 20979-20994, 21566-21581, 22150-22165, 22803-22818, 29049-29064, 29554-29569, 30245-30260, 30550-30565, 30915-30930, 31468-31483, 32366-32381, 32897-32912, 33187-33202, 33780-33795, 34407-34422, 34846-34861, 35669-35684, 36312-36327, 36812-36827, 37504-37519, 38841-38856, 40250-40265, 40706-40721, 40922-40937, 41424-41439, 41999-42014, 42481-42496, 42700-42715, 43291-43306, 43500-43515, 43947-43962, 44448-44463, 45162-45177, 46010-46025, 46476-46491, 47447-47462, 47752-47767, 48001-48016, 48423-48438, 50195-50210, 50470-50485, 51104-51119, 51756-51771, 52015-52030, 52230-52245, 52588-52603, 53532-53547, 또는 54645-54660.
특정 구현예에서, 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드 및 콘주게이트 그룹을 포함하는 화합물이 제공되며, 여기서 상기 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 성장 호르몬 수용체 핵산에 표적화되며, 서열 번호: 1의 하기 뉴클레오티드 영역에 표적화된다: 30-51, 63-82, 103-118, 143-159, 164-197, 206-259, 361-388, 554-585, 625-700, 736-776, 862-887, 923-973, 978-996, 1127-1142, 1170-1195, 1317-1347, 1360-1383, 1418-1449, 1492-1507, 1524-1548, 1597-1634, 1641-1660, 1683-1698, 1744-1768, 1827-1860, 1949-2002, 2072-2092, 2095-2110, 2306-2321, 2665-2683, 2685-2719, 2739-2770, 2859-2880, 2941-2960, 2963-2978, 3037-3052, 3205-3252, 3306-3332, 3371-3386, 3518-3542, 3975-3990, 4041-4087, 4418-4446, 4528-4546, 7231-7246, 7570-7585, 8395-8410, 9153-9168, 9554-9569, 9931-9946, 10549-10564, 11020-11035, 11793-11808, 12214-12229, 12474-12489, 12905-12920, 13400-13415, 13717-13732, 14149-14164, 14540-14555, 15264-15279, 15849-15864, 16530-16545, 17377-17392, 17581-17596, 17943-17958, 18353-18368, 18636-18651, 19256-19271, 19814-19829, 20365-20380, 20979-20994, 21566-21581, 22150-22165, 22803-22818, 29049-29064, 29554-29569, 30245-30260, 30550-30565, 30915-30930, 31468-31483, 32366-32381, 32897-32912, 33187-33202, 33780-33795, 34407-34422, 34846-34861, 35669-35684, 36312-36327, 36812-36827, 37504-37519, 38841-38856, 40250-40265, 40706-40721, 40922-40937, 41424-41439, 41999-42014, 42481-42496, 42700-42715, 43291-43306, 43500-43515, 43947-43962, 44448-44463, 45162-45177, 46010-46025, 46476-46491, 47447-47462, 47752-47767, 48001-48016, 48423-48438, 50195-50210, 50470-50485, 51104-51119, 51756-51771, 52015-52030, 52230-52245, 52588-52603, 53532-53547, 또는 54645-54660.
특정 구현예에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드 또는 콘주게이트 그룹을 포함하고, 상기 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 성장 호르몬 수용체 핵산의 영역에 표적화된다. 특정 구현예에서, GHR 핵산의 영역에 표적화된 그와 같은 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 영역의 동등 길이 핵염기 부분에 대해 상보적인 인접 핵염기 부분을 갖는다. 예를 들면, 상기 부분은 본원에서 인용된 영역의 동등한 길이 부분에 대해 상보적인 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16개의 인접 핵염기 부분일 수 있다. 특정 구현예에서, 그와 같은 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 서열번호: 1의 하기 뉴클레오티드 영역에 표적화된다: 30-51, 63-82, 103-118, 143-159, 164-197, 206-259, 361-388, 554-585, 625-700, 736-776, 862-887, 923-973, 978-996, 1127-1142, 1170-1195, 1317-1347, 1360-1383, 1418-1449, 1492-1507, 1524-1548, 1597-1634, 1641-1660, 1683-1698, 1744-1768, 1827-1860, 1949-2002, 2072-2092, 2095-2110, 2306-2321, 2665-2683, 2685-2719, 2739-2770, 2859-2880, 2941-2960, 2963-2978, 3037-3052, 3205-3252, 3306-3332, 3371-3386, 3518-3542, 3975-3990, 4041-4087, 4418-4446, 4528-4546, 7231-7246, 7570-7585, 8395-8410, 9153-9168, 9554-9569, 9931-9946, 10549-10564, 11020-11035, 11793-11808, 12214-12229, 12474-12489, 12905-12920, 13400-13415, 13717-13732, 14149-14164, 14540-14555, 15264-15279, 15849-15864, 16530-16545, 17377-17392, 17581-17596, 17943-17958, 18353-18368, 18636-18651, 19256-19271, 19814-19829, 20365-20380, 20979-20994, 21566-21581, 22150-22165, 22803-22818, 29049-29064, 29554-29569, 30245-30260, 30550-30565, 30915-30930, 31468-31483, 32366-32381, 32897-32912, 33187-33202, 33780-33795, 34407-34422, 34846-34861, 35669-35684, 36312-36327, 36812-36827, 37504-37519, 38841-38856, 40250-40265, 40706-40721, 40922-40937, 41424-41439, 41999-42014, 42481-42496, 42700-42715, 43291-43306, 43500-43515, 43947-43962, 44448-44463, 45162-45177, 46010-46025, 46476-46491, 47447-47462, 47752-47767, 48001-48016, 48423-48438, 50195-50210, 50470-50485, 51104-51119, 51756-51771, 52015-52030, 52230-52245, 52588-52603, 53532-53547, 또는 54645-54660.
특정 구현예에서, 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드 및 콘주게이트 그룹을 포함하는 화합물이 제공되며, 여기서 상기 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 성장 호르몬 수용체 핵산에 표적화되며, 서열 번호: 2의 하기 뉴클레오티드 영역 내에 상보적이다: 2571-2586, 2867-3059, 3097-3116, 3341-3695, 4024-4039, 4446-4894, 5392-5817, 6128-6265, 6499-6890, 7231-7246, 8395-8410, 9153-9168, 9554-9569, 9931-9946, 10549-10564, 10660-10679, 11020-11035, 11793-12229, 12469-12920, 13351-13415, 13717-13732, 14149-14164, 14361-14555, 14965-15279, 15849-16001, 16253-16272, 16447-16545, 17130-17149, 17377-17669, 17927-17958, 18353-18368, 18636-18773, 19661-19918, 20288-20470, 20979-20994, 21215-21606, 21820-21837, 22150-22165, 22518-22536, 22803-22818, 26494-26522, 29049-29069, 29323-29489, 30550-30565, 30915-31191, 31468-31483, 32363-32382, 32827-33202, 33635-33795, 34138-34157, 34407-34422, 34845-34864, 35466-35485, 35669-35684, 36023-36042, 36266-36327, 36721-36827, 37032-37130, 37276-37295, 37504-37675, 38094-38118, 38841-38856, 39716-40538, 40706-40937, 41164-41183, 41342-41439, 42141-42164, 42700-42760, 43173-43537, 43765-46025, 46476-46532, 48423-48438, 50072-50210, 50470-50485, 50719-51234, 51747-51797, 52015-52143, 52230-52245, 52573-52652, 53466-54660, 54886-54901, 63751-64662, 64882-65099, 65363-65378, 65600-65615, 65988-66183, 66566-66581, 66978-67080, 67251-67270, 67662-67929, 68727-68742, 69203-69242, 69565-69620, 69889-70145, 70352-70584, 70925-71071, 71314-71329, 71617-71769, 72107-72241, 72584-72670, 73061-73076, 73350-73369, 73689-73723, 74107-74131, 74317-74557, 74947-75009, 75192-75207, 75979-76066, 76410-77095, 77292-77307, 77638-77869, 78122-78326, 79006-79021, 79478-79505, 80277-80292, 80575-80939, 81207-81222, 81524-81543, 81761-81776, 82233-82248, 82738-83198, 83330-83416, 83884-84063, 84381-85964, 86220-86392, 86554-86655, 86901-86920, 87181-87262, 88063-88082, 88293-88308, 88605-88967, 89160-89175, 89940-90255, 90473-90528, 91073-91088, 91273-91292, 91647-91662, 91930-92126, 92356-92371, 93190-93443, 93762-94111, 94374-94389, 94581-94653, 94839-94858, 95292-95583, 95829-95844, 96137-96503, 96793-97013, 97539-97554, 97800-97889, 98132-98151, 98624-98672, 98810-99115, 99258-99273, 99478-99503, 99791-99858, 100281-100300, 100406-100421, 100742-100828, 101080-101103, 101242-101320, 101788-101906, 102549-102568, 103566-103625, 104067-104086, 104277-104858, 105255-105274, 106147-106364, 106632-106647, 106964-107735, 108514-108788, 109336-109505, 109849-109864, 110403-110442, 110701-110974, 111203-111322, 112030-112049, 112499-112514, 112842-112861, 113028-113056, 113646-113665, 113896-113911, 114446-114465, 115087-115106, 119269-119284, 119659-119703, 120376-120497, 120738-120845, 121209-121228, 121823-122013, 122180-122199, 122588-122770, 123031-123050, 123152-123167, 123671-124055, 124413-124608, 125178-125197, 125533-125616, 126357-126434, 126736-126751, 126998-127236, 127454-127682, 128467-128482, 128813-129111, 129976-130013, 130308-130323, 131036-131056, 131286-131305, 131676-131691, 132171-132517, 133168-133241, 133522-133877, 134086-134101, 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222569-222584, 222914-222998, 223436-223451, 223948-224122, 224409-224430, 224717-224769, 225133-225148, 225436-225761, 226785-226898, 227025-227040, 227218-227251, 227485-227500, 227914-228837, 229174-229189, 229423-229438, 229615-229640, 230042-230057, 230313-230595, 231218-231345, 231817-232037, 232088-232408, 232823-232848, 232884-232899, 233210-233225, 233623-233646, 234447-234466, 234876-234918, 235258-235328, 235770-235785, 236071-236213, 236684-237196, 237585-237698, 237949-237557, 244873-244897, 245319-245334, 245701-245780, 246152-246523, 246936-247031, 247203-247240, 247431-247450, 247644-247659, 248223-248363, 248694-248762, 249494-249509, 250001-250020, 250693-250708, 251214-251233, 251601-251637, 251950-252060, 252665-252680, 252838-252863, 253140-253166, 253594-253819, 254036-254083, 254246-254345, 254641-254660, 254905-254920, 255397-255422, 255618-255633, 255992-256704, 257018-257092, 257317-257332, 257818-259305, 259500-259515, 261294-261656, 262021-262036, 262453-262779, 263338-266518, 266861-267131, 267375-268051, 268366-269447, 270038-271850, 271950-271969, 272631-274145, 274205-275747, 275808-276636, 276932-277064, 277391-278380, 278932-279063, 279303-281001, 281587-281610, 282229-283668, 290035-290474, 290924-292550, 292860-294408, 295475-297012, 297587-298115, 298161-298418, 298489-298738, 299082-299187, 299276-299669, 299723-299749, 299788-300504, 또는 300835-301295.
특정 구현예에서, 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드 및 콘주게이트 그룹을 포함하는 화합물이 제공되며, 여기서 상기 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 성장 호르몬 수용체 핵산에 표적화되며, 서열 번호: 2의 하기 뉴클레오티드 영역 내에 표적화된다: 2571-2586, 2867-3059, 3097-3116, 3341-3695, 4024-4039, 4446-4894, 5392-5817, 6128-6265, 6499-6890, 7231-7246, 8395-8410, 9153-9168, 9554-9569, 9931-9946, 10549-10564, 10660-10679, 11020-11035, 11793-12229, 12469-12920, 13351-13415, 13717-13732, 14149-14164, 14361-14555, 14965-15279, 15849-16001, 16253-16272, 16447-16545, 17130-17149, 17377-17669, 17927-17958, 18353-18368, 18636-18773, 19661-19918, 20288-20470, 20979-20994, 21215-21606, 21820-21837, 22150-22165, 22518-22536, 22803-22818, 26494-26522, 29049-29069, 29323-29489, 30550-30565, 30915-31191, 31468-31483, 32363-32382, 32827-33202, 33635-33795, 34138-34157, 34407-34422, 34845-34864, 35466-35485, 35669-35684, 36023-36042, 36266-36327, 36721-36827, 37032-37130, 37276-37295, 37504-37675, 38094-38118, 38841-38856, 39716-40538, 40706-40937, 41164-41183, 41342-41439, 42141-42164, 42700-42760, 43173-43537, 43765-46025, 46476-46532, 48423-48438, 50072-50210, 50470-50485, 50719-51234, 51747-51797, 52015-52143, 52230-52245, 52573-52652, 53466-54660, 54886-54901, 63751-64662, 64882-65099, 65363-65378, 65600-65615, 65988-66183, 66566-66581, 66978-67080, 67251-67270, 67662-67929, 68727-68742, 69203-69242, 69565-69620, 69889-70145, 70352-70584, 70925-71071, 71314-71329, 71617-71769, 72107-72241, 72584-72670, 73061-73076, 73350-73369, 73689-73723, 74107-74131, 74317-74557, 74947-75009, 75192-75207, 75979-76066, 76410-77095, 77292-77307, 77638-77869, 78122-78326, 79006-79021, 79478-79505, 80277-80292, 80575-80939, 81207-81222, 81524-81543, 81761-81776, 82233-82248, 82738-83198, 83330-83416, 83884-84063, 84381-85964, 86220-86392, 86554-86655, 86901-86920, 87181-87262, 88063-88082, 88293-88308, 88605-88967, 89160-89175, 89940-90255, 90473-90528, 91073-91088, 91273-91292, 91647-91662, 91930-92126, 92356-92371, 93190-93443, 93762-94111, 94374-94389, 94581-94653, 94839-94858, 95292-95583, 95829-95844, 96137-96503, 96793-97013, 97539-97554, 97800-97889, 98132-98151, 98624-98672, 98810-99115, 99258-99273, 99478-99503, 99791-99858, 100281-100300, 100406-100421, 100742-100828, 101080-101103, 101242-101320, 101788-101906, 102549-102568, 103566-103625, 104067-104086, 104277-104858, 105255-105274, 106147-106364, 106632-106647, 106964-107735, 108514-108788, 109336-109505, 109849-109864, 110403-110442, 110701-110974, 111203-111322, 112030-112049, 112499-112514, 112842-112861, 113028-113056, 113646-113665, 113896-113911, 114446-114465, 115087-115106, 119269-119284, 119659-119703, 120376-120497, 120738-120845, 121209-121228, 121823-122013, 122180-122199, 122588-122770, 123031-123050, 123152-123167, 123671-124055, 124413-124608, 125178-125197, 125533-125616, 126357-126434, 126736-126751, 126998-127236, 127454-127682, 128467-128482, 128813-129111, 129976-130013, 130308-130323, 131036-131056, 131286-131305, 131676-131691, 132171-132517, 133168-133241, 133522-133877, 134086-134101, 134240-134259, 134441-134617, 135015-135030, 135431-135519, 135818-135874, 136111-136130, 136282-136595, 136996-137152, 137372-137387, 137750-137765, 138048-138067, 138782-139840, 140343-140358, 140593-140701, 141116-141131, 141591-141719, 142113-142342, 143021-143048, 143185-143486, 143836-144109, 144558-144650, 144990-145078, 145428-145525, 145937-145952, 146235-146386, 147028-147043, 147259-147284, 147671-147686, 148059-148154, 148564-148579, 148904-149084, 149491-149506, 149787-149877, 150236-150251, 150588-151139, 151373-151659, 152201-152388, 152549-152771, 153001-153026, 153349-153364, 153831-154112, 154171-154186, 154502-154521, 154724-154828, 155283-155304, 155591-155616, 155889-155992, 156233-156612, 156847-156907, 157198-157223, 157330-157349, 157552-157567, 157927-158029, 158542-158631, 159216-159267, 159539-159793, 160352-160429, 160812-160827, 161248-161267, 161461-161607, 161821-161969, 162064-162083, 162132-162147, 162531-162770, 163019-163557, 164839-165059, 165419-165575, 165856-165875, 166241-166450, 166837-166852, 167107-167122, 168004-168019, 168760-168823, 169062-169092, 169134-169153, 169601-169711, 170081-170291, 170407-170426, 170703-170814, 171021-171036, 171207-171226, 171431-171568, 171926-171945, 172447-172462, 172733-172956, 173045-173756, 174122-174885, 175014-177830, 178895-180539, 181514-187644, 187857-189904, 190109-194159, 194425-195723, 196536-196873, 197326-197961, 198145-198170, 198307-198381, 198715-199007, 199506-199563, 199816-199838, 200249-200635, 201258-201861, 202079-202094, 202382-202717, 203098-203934, 204181-204740, 205549-205915, 206412-206764, 207510-207532, 209999-210014, 210189-210296, 210502-210583, 210920-211418, 211836-212223, 212606-212816, 213025-213044, 213425-213440, 213825-213933, 214479-214498, 214622-214647, 214884-214951, 215446-215508, 215932-215951, 216192-217595, 218132-218248, 218526-218541, 218734-21219037, 219342-219633, 219886-220705, 221044-221059, 221483-221607, 221947-221962, 222569-222584, 222914-222998, 223436-223451, 223948-224122, 224409-224430, 224717-224769, 225133-225148, 225436-225761, 226785-226898, 227025-227040, 227218-227251, 227485-227500, 227914-228837, 229174-229189, 229423-229438, 229615-229640, 230042-230057, 230313-230595, 231218-231345, 231817-232037, 232088-232408, 232823-232848, 232884-232899, 233210-233225, 233623-233646, 234447-234466, 234876-234918, 235258-235328, 235770-235785, 236071-236213, 236684-237196, 237585-237698, 237949-237557, 244873-244897, 245319-245334, 245701-245780, 246152-246523, 246936-247031, 247203-247240, 247431-247450, 247644-247659, 248223-248363, 248694-248762, 249494-249509, 250001-250020, 250693-250708, 251214-251233, 251601-251637, 251950-252060, 252665-252680, 252838-252863, 253140-253166, 253594-253819, 254036-254083, 254246-254345, 254641-254660, 254905-254920, 255397-255422, 255618-255633, 255992-256704, 257018-257092, 257317-257332, 257818-259305, 259500-259515, 261294-261656, 262021-262036, 262453-262779, 263338-266518, 266861-267131, 267375-268051, 268366-269447, 270038-271850, 271950-271969, 272631-274145, 274205-275747, 275808-276636, 276932-277064, 277391-278380, 278932-279063, 279303-281001, 281587-281610, 282229-283668, 290035-290474, 290924-292550, 292860-294408, 295475-297012, 297587-298115, 298161-298418, 298489-298738, 299082-299187, 299276-299669, 299723-299749, 299788-300504, 또는 300835-301295.
특정 구현예에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드 또는 콘주게이트 그룹을 포함하고, 상기 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 성장 호르몬 수용체 핵산의 영역에 표적화된다. 특정 구현예에서, GHR 핵산의 영역에 표적화된 그와 같은 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 영역의 동등 길이 핵염기 부분에 대해 상보적인 인접 핵염기 부분을 갖는다. 예를 들면, 상기 부분은 본원에서 인용된 영역의 동등한 길이 부분에 대해 상보적인 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16개의 인접 핵염기 부분일 수 있다. 특정 구현예에서, 그와 같은 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 서열번호: 2의 하기 뉴클레오티드 영역에 표적화된다: 2571-2586, 2867-3059, 3097-3116, 3341-3695, 4024-4039, 4446-4894, 5392-5817, 6128-6265, 6499-6890, 7231-7246, 8395-8410, 9153-9168, 9554-9569, 9931-9946, 10549-10564, 10660-10679, 11020-11035, 11793-12229, 12469-12920, 13351-13415, 13717-13732, 14149-14164, 14361-14555, 14965-15279, 15849-16001, 16253-16272, 16447-16545, 17130-17149, 17377-17669, 17927-17958, 18353-18368, 18636-18773, 19661-19918, 20288-20470, 20979-20994, 21215-21606, 21820-21837, 22150-22165, 22518-22536, 22803-22818, 26494-26522, 29049-29069, 29323-29489, 30550-30565, 30915-31191, 31468-31483, 32363-32382, 32827-33202, 33635-33795, 34138-34157, 34407-34422, 34845-34864, 35466-35485, 35669-35684, 36023-36042, 36266-36327, 36721-36827, 37032-37130, 37276-37295, 37504-37675, 38094-38118, 38841-38856, 39716-40538, 40706-40937, 41164-41183, 41342-41439, 42141-42164, 42700-42760, 43173-43537, 43765-46025, 46476-46532, 48423-48438, 50072-50210, 50470-50485, 50719-51234, 51747-51797, 52015-52143, 52230-52245, 52573-52652, 53466-54660, 54886-54901, 63751-64662, 64882-65099, 65363-65378, 65600-65615, 65988-66183, 66566-66581, 66978-67080, 67251-67270, 67662-67929, 68727-68742, 69203-69242, 69565-69620, 69889-70145, 70352-70584, 70925-71071, 71314-71329, 71617-71769, 72107-72241, 72584-72670, 73061-73076, 73350-73369, 73689-73723, 74107-74131, 74317-74557, 74947-75009, 75192-75207, 75979-76066, 76410-77095, 77292-77307, 77638-77869, 78122-78326, 79006-79021, 79478-79505, 80277-80292, 80575-80939, 81207-81222, 81524-81543, 81761-81776, 82233-82248, 82738-83198, 83330-83416, 83884-84063, 84381-85964, 86220-86392, 86554-86655, 86901-86920, 87181-87262, 88063-88082, 88293-88308, 88605-88967, 89160-89175, 89940-90255, 90473-90528, 91073-91088, 91273-91292, 91647-91662, 91930-92126, 92356-92371, 93190-93443, 93762-94111, 94374-94389, 94581-94653, 94839-94858, 95292-95583, 95829-95844, 96137-96503, 96793-97013, 97539-97554, 97800-97889, 98132-98151, 98624-98672, 98810-99115, 99258-99273, 99478-99503, 99791-99858, 100281-100300, 100406-100421, 100742-100828, 101080-101103, 101242-101320, 101788-101906, 102549-102568, 103566-103625, 104067-104086, 104277-104858, 105255-105274, 106147-106364, 106632-106647, 106964-107735, 108514-108788, 109336-109505, 109849-109864, 110403-110442, 110701-110974, 111203-111322, 112030-112049, 112499-112514, 112842-112861, 113028-113056, 113646-113665, 113896-113911, 114446-114465, 115087-115106, 119269-119284, 119659-119703, 120376-120497, 120738-120845, 121209-121228, 121823-122013, 122180-122199, 122588-122770, 123031-123050, 123152-123167, 123671-124055, 124413-124608, 125178-125197, 125533-125616, 126357-126434, 126736-126751, 126998-127236, 127454-127682, 128467-128482, 128813-129111, 129976-130013, 130308-130323, 131036-131056, 131286-131305, 131676-131691, 132171-132517, 133168-133241, 133522-133877, 134086-134101, 134240-134259, 134441-134617, 135015-135030, 135431-135519, 135818-135874, 136111-136130, 136282-136595, 136996-137152, 137372-137387, 137750-137765, 138048-138067, 138782-139840, 140343-140358, 140593-140701, 141116-141131, 141591-141719, 142113-142342, 143021-143048, 143185-143486, 143836-144109, 144558-144650, 144990-145078, 145428-145525, 145937-145952, 146235-146386, 147028-147043, 147259-147284, 147671-147686, 148059-148154, 148564-148579, 148904-149084, 149491-149506, 149787-149877, 150236-150251, 150588-151139, 151373-151659, 152201-152388, 152549-152771, 153001-153026, 153349-153364, 153831-154112, 154171-154186, 154502-154521, 154724-154828, 155283-155304, 155591-155616, 155889-155992, 156233-156612, 156847-156907, 157198-157223, 157330-157349, 157552-157567, 157927-158029, 158542-158631, 159216-159267, 159539-159793, 160352-160429, 160812-160827, 161248-161267, 161461-161607, 161821-161969, 162064-162083, 162132-162147, 162531-162770, 163019-163557, 164839-165059, 165419-165575, 165856-165875, 166241-166450, 166837-166852, 167107-167122, 168004-168019, 168760-168823, 169062-169092, 169134-169153, 169601-169711, 170081-170291, 170407-170426, 170703-170814, 171021-171036, 171207-171226, 171431-171568, 171926-171945, 172447-172462, 172733-172956, 173045-173756, 174122-174885, 175014-177830, 178895-180539, 181514-187644, 187857-189904, 190109-194159, 194425-195723, 196536-196873, 197326-197961, 198145-198170, 198307-198381, 198715-199007, 199506-199563, 199816-199838, 200249-200635, 201258-201861, 202079-202094, 202382-202717, 203098-203934, 204181-204740, 205549-205915, 206412-206764, 207510-207532, 209999-210014, 210189-210296, 210502-210583, 210920-211418, 211836-212223, 212606-212816, 213025-213044, 213425-213440, 213825-213933, 214479-214498, 214622-214647, 214884-214951, 215446-215508, 215932-215951, 216192-217595, 218132-218248, 218526-218541, 218734-21219037, 219342-219633, 219886-220705, 221044-221059, 221483-221607, 221947-221962, 222569-222584, 222914-222998, 223436-223451, 223948-224122, 224409-224430, 224717-224769, 225133-225148, 225436-225761, 226785-226898, 227025-227040, 227218-227251, 227485-227500, 227914-228837, 229174-229189, 229423-229438, 229615-229640, 230042-230057, 230313-230595, 231218-231345, 231817-232037, 232088-232408, 232823-232848, 232884-232899, 233210-233225, 233623-233646, 234447-234466, 234876-234918, 235258-235328, 235770-235785, 236071-236213, 236684-237196, 237585-237698, 237949-237557, 244873-244897, 245319-245334, 245701-245780, 246152-246523, 246936-247031, 247203-247240, 247431-247450, 247644-247659, 248223-248363, 248694-248762, 249494-249509, 250001-250020, 250693-250708, 251214-251233, 251601-251637, 251950-252060, 252665-252680, 252838-252863, 253140-253166, 253594-253819, 254036-254083, 254246-254345, 254641-254660, 254905-254920, 255397-255422, 255618-255633, 255992-256704, 257018-257092, 257317-257332, 257818-259305, 259500-259515, 261294-261656, 262021-262036, 262453-262779, 263338-266518, 266861-267131, 267375-268051, 268366-269447, 270038-271850, 271950-271969, 272631-274145, 274205-275747, 275808-276636, 276932-277064, 277391-278380, 278932-279063, 279303-281001, 281587-281610, 282229-283668, 290035-290474, 290924-292550, 292860-294408, 295475-297012, 297587-298115, 298161-298418, 298489-298738, 299082-299187, 299276-299669, 299723-299749, 299788-300504, 또는 300835-301295.
특정 구현예에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드 또는 콘주게이트 그룹을 포함하고, 상기 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 성장 호르몬 수용체 핵산의 표적 인트론 1에 표적화된다. 특정 양태에서, 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 2 (뉴클레오티드 42411001 내지 42714000로부터 절단된 유전자 은행 수탁 번호 NT_006576.16)의 핵염기 서열을 갖는 성장 호르몬 수용체 핵산의 뉴클레오티드 3058-144965 (인트론 1) 내에서 표적화된다.
특정 구현예에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드 또는 콘주게이트 그룹을 포함하고, 상기 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 성장 호르몬 수용체 핵산의 인트론 2에 표적화된다. 특정 양태에서, 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 2 (뉴클레오티드 42411001 내지 42714000로부터 절단된 유전자 은행 수탁 번호 NT_006576.16)의 핵염기 서열을 갖는 성장 호르몬 수용체 핵산의 뉴클레오티드 145047-208139 (인트론 2) 내에서 표적화된다.
특정 구현예에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드 또는 콘주게이트 그룹을 포함하고, 상기 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 성장 호르몬 수용체 핵산의 인트론 3에 표적화된다. 특정 양태에서, 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 2 (뉴클레오티드 42411001 내지 42714000로부터 절단된 유전자 은행 수탁 번호 NT_006576.16)의 핵염기 서열을 갖는 성장 호르몬 수용체 핵산의 뉴클레오티드 208206-267991 (인트론 3) 내에서 표적화된다.
특정 구현예에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드 또는 콘주게이트 그룹을 포함하고, 상기 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 성장 호르몬 수용체 핵산의 인트론 4에 표적화된다. 특정 양태에서, 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 2 (뉴클레오티드 42411001 내지 42714000로부터 절단된 유전자 은행 수탁 번호 NT_006576.16)의 핵염기 서열을 갖는 성장 호르몬 수용체 핵산의 뉴클레오티드 268122-274018 (인트론 4) 내에서 표적화된다.
특정 구현예에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드 또는 콘주게이트 그룹을 포함하고, 상기 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 성장 호르몬 수용체 핵산의 인트론 5에 표적화된다. 특정 양태에서, 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 2 (뉴클레오티드 42411001 내지 42714000로부터 절단된 유전자 은행 수탁 번호 NT_006576.16)의 핵염기 서열을 갖는 성장 호르몬 수용체 핵산의 뉴클레오티드 274192-278925 (인트론 5) 내에서 표적화된다.
특정 구현예에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드 또는 콘주게이트 그룹을 포함하고, 상기 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 성장 호르몬 수용체 핵산의 인트론 6에 표적화된다. 특정 양태에서, 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 2 (뉴클레오티드 42411001 내지 42714000로부터 절단된 유전자 은행 수탁 번호 NT_006576.16)의 핵염기 서열을 갖는 성장 호르몬 수용체 핵산의 뉴클레오티드 279105-290308 (인트론 6) 내에서 표적화된다.
특정 구현예에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드 또는 콘주게이트 그룹을 포함하고, 상기 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 성장 호르몬 수용체 핵산의 인트론 7에 표적화된다. 특정 양태에서, 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 2 (뉴클레오티드 42411001 내지 42714000로부터 절단된 유전자 은행 수탁 번호 NT_006576.16)의 핵염기 서열을 갖는 성장 호르몬 수용체 핵산의 뉴클레오티드 290475-292530 (인트론 7) 내에서 표적화된다.
특정 구현예에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드 또는 콘주게이트 그룹을 포함하고, 상기 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 성장 호르몬 수용체 핵산의 인트론 8에 표적화된다. 특정 양태에서, 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 2(뉴클레오티드 42411001 내지 42714000로부터 절단된 유전자 은행 수탁 번호 NT_006576.16)의 핵염기 서열을 갖는 성장 호르몬 수용체 핵산의 뉴클레오티드 292622-297153 (인트론 8) 내에서 표적화된다.
특정 구현예에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드 또는 콘주게이트 그룹을 포함하고, 상기 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 성장 호르몬 수용체 핵산의 인트론 9에 표적화된다. 특정 양태에서, 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 2 (뉴클레오티드 42411001 내지 42714000로부터 절단된 유전자 은행 수탁 번호 NT_006576.16)의 핵염기 서열을 갖는 성장 호르몬 수용체 핵산의 뉴클레오티드 297224-297554 (인트론 9) 내에서 표적화된다.
특정 구현예에서, 상기 화합물 또는 올리고뉴클레오티드 중 임의의 것은 적어도 하나의 변형된 뉴클레오시드간 연결, 적어도 하나의 변형된 당, 및/또는 적어도 하나의 변형된 핵염기를 포함한다.
특정 구현예에서, 상기 화합물 또는 올리고뉴클레오티드 중 임의의 것은 적어도 하나의 변형된 당을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 적어도 하나의 변형된 당은 2'-O-메톡시에틸 기를 포함한다. 특정 양태에서, 적어도 하나의 변형된 당은 이환식 당, 예컨대 4'-CH(CH3)-O-2' 기, 4'-CH2-O-2' 기, 또는 4'-(CH2)2-O-2' 기이다.
특정 양태에서, 변형된 올리고뉴클레오티드는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오시드간 연결, 예컨대 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 포함한다.
특정 구현예에서, 상기 화합물 또는 올리고뉴클레오티드 중 임의의 것은 적어도 하나의 변형된 핵염기, 예컨대 5-메틸시토신을 포함한다.
특정 구현예에서, 상기 화합물 또는 올리고뉴클레오티드 중 임의의 것은 하기를 포함한다:
연결된 데옥시뉴클레오시드로 이루어진 갭 분절;
연결된 뉴클레오시드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
연결된 뉴클레오시드로 이루어진 3' 윙 분절;
여기서 상기 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 배치되고, 그리고 각각의 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 변형된 당을 포함한다.
특정 구현예는 서열 번호: 918, 479, 703, 1800, 1904, 2122, 2127, 또는 2194에 인용된 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 10 내지 30의 연결된 뉴클레오시드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 화합물을 제공한다.
특정 양태에서, 변형된 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 918, 479, 또는 703에 인용된 서열을 포함하는 핵염기 서열을 가지며: 여기서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드는:
10 개의 연결된 뉴 데옥시뉴클레오시드로 이루어진 갭 분절;
5 개의 연결된 뉴클레오시드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
5 개의 연결된 뉴클레오시드로 이루어진 3' 윙 분절을 포함하고;
여기서 상기 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 배치되고, 여기서 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 당을 포함하고, 여기서 각각의 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고 여기서 각각의 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 양태에서, 변형된 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 1800, 1904, 2122, 2127, 또는 2194에 인용된 서열을 포함하는 핵염기 서열을 가지며: 여기서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드는 MOE 당 변형, (S)-cEt 당 변형, 또는 데옥시 변형을 갖는 뉴클레오시드로 이루어지고, 각 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고; 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구현예에서, 화합물은 단일-가닥 변형된 올리고뉴클레오티드 및 콘주게이트 그룹을 포함하며, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드는 20개의 연결된 뉴클레오시드로 이루어지며, 서열 번호: 918, 479, 또는 703에 인용된 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖고: 여기서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드는:
10 개의 연결된 뉴 데옥시뉴클레오시드로 이루어진 갭 분절;
5 개의 연결된 뉴클레오시드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
5 개의 연결된 뉴클레오시드로 이루어진 3' 윙 분절를 포함하고;
여기서 상기 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 배치되고, 여기서 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 당을 포함하고, 여기서 각각의 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고 여기서 각각의 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구현예에서, 화합물은 단일-가닥 변형된 올리고뉴클레오티드 및 콘주게이트 그룹을 포함하며, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드는 16개의 연결된 뉴클레오시드로 이루어지며, 서열 번호: 1800, 1904, 2122, 2127, 또는 2194에 인용된 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖고, 여기서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드는 MOE 당 변형, (S)-cEt 당 변형, 또는 데옥시 변형을 갖는 뉴클레오시드로 이루어지고, 각 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고; 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구현예에서, 본 화합물은 GHR를 표적으로 하는 ISIS 올리고뉴클레오티드 및 콘주게이트 그룹을 포함한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 화합물은 ISIS 532401 및 콘주게이트 그룹을 포함한다.
상기 구현예 중 임의의 것에서, 상기 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 성장 호르몬 수용체를 암호화하는 핵산에 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 상보적일 수 있다.
선행 구현예 중 임의의 것에서, 성장 호르몬 수용체를 암호화하는 핵산은 서열 번호: 1-19 중 임의의 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.
상기 구현예 중 임의의 것에서, 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 단일-가닥일 수 있다.
상기 구현예 중 임의의 것에서, 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 이중-가닥일 수 있다.
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오티드의 적어도 하나의 뉴클레오시드간 연결은 변형된 뉴클레오시드간 연결이다.
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오티드의 적어도 하나의 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결이다.
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오티드는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결을 포함한다.
특정 구현예에서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드의 각각의 뉴클레오시드간 연결은 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결 및 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오티드의 각각의 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결이다.
특정 구현예에서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드의 적어도 하나의 뉴클레오시드는 변형된 핵염기를 포함한다.
특정 구현예에서, 변형된 핵염기는 5-메틸시토신이다.
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오티드는 적어도 하나의 변형된 당을 포함한다.
특정 구현예에서, 변형된 당은 2' 변형된 당, BNA, 또는 THP이다.
특정 구현예에서, 변형된 당은 2'-O-메톡시에틸, 2'-O-메틸, 제한된 에틸, LNA, 또는 3'-플루오로-HNA 중 임의의 것이다.
특정 구현예에서, 화합물은 적어도 하나의 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오시드, 2'-O-메틸 뉴클레오시드, 제한된 에틸 뉴클레오시드, LNA 뉴클레오시드, 또는 3'-플루오로-HNA 뉴클레오시드를 포함한다.
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오티드는 하기를 포함한다:
10개의 연결된 데옥시뉴클레오시드로 이루어진 갭 분절;
5개의 연결된 뉴클레오시드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
5개의 연결된 뉴클레오시드로 이루어진 3' 윙 분절;
여기서 상기 갭 분절은 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 배치되고, 그리고 각각의 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 변형된 당을 포함한다.
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오티드는 20 개의 연결된 뉴클레오시드로 이루어진다.
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오티드는 19 개의 연결된 뉴클레오시드로 이루어진다.
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오티드는 18 개의 연결된 뉴클레오시드로 이루어진다.
특정 구현예는 하기 화학식에 따른 변형된 올리고뉴클레오티드 및 콘주게이트 그룹으로 구성된 화합물을 제공한다: mCes mCes Aes mCes mCes Tds Tds Tds Gds Gds Gds Tds Gds Ads Ads Tes Aes Ges mCes Ae; 여기서,
A는 아데닌이고,
mC는 5'-메틸시토신이며,
G는 구아닌이고,
T는 티민이며,
e는 2'-O-메톡시에틸 변형된 뉴클레오시드이고,
d는 2'-데옥시뉴클레오시드이며,
s는 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결이다.
특정 구현예에서, 본 화합물은 5' 말단에서 GalNAc에 콘주게이트되는 GHR를 표적으로 하는 ISIS 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 본 화합물은 5' 말단에서 GalNAc에 콘주게이트되는 ISIS 532401를 포함한다. 추가 구현예에서, 아래 화학 구조를 갖는 화합물은 5'-X를 갖는 ISIS 532401을 포함하거나 그것으로 이루어진다, 여기서 X는 본원에 기재된 바와 같은 GalNAc를 포함하는 콘주게이트 그룹이다:
여기서 X는 GalNAc를 포함하는 콘주게이트 그룹이다.
특정 구현예에서, 본 화합물은 GalNAc에 콘주게이트되는 GHR를 표적으로 하는 ISIS 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기서 올리고뉴클레오티드의 각 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이다. 추가 구현예에서, 아래 화학 구조를 갖는 화합물은 5'-X를 갖는 ISIS 719223을 포함하거나 그것으로 이루어진다, 여기서 X는 본원에 기재된 바와 같은 GalNAc를 포함하는 콘주게이트 그룹이다:
특정 구현예에서, 본 화합물은 GalNAc에 콘주게이트되는 GHR를 표적으로 하는 ISIS 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기서 올리고뉴클레오티드의 각 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결 또는 포스포디에스테르 연결이다. 추가 구현예에서, 아래 화학 구조를 갖는 화합물은 5'-X를 갖는 ISIS 719224을 포함하거나 그것으로 이루어진다, 여기서 X는 본원에 기재된 바와 같은 GalNAc를 포함하는 콘주게이트 그룹이다:
특정 구현예에서, 본 화합물은 GalNAc에 콘주게이트되는 GHR를 표적으로 하는 ISIS 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기서 올리고뉴클레오티드의 각 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결 또는 포스포디에스테르 연결이다. 추가 구현예에서, 아래 화학 구조를 갖는 화합물은 5'-X를 갖는 ISIS 766720을 포함하거나 그것으로 이루어진다, 여기서 X는 본원에 기재된 바와 같은 GalNAc를 포함하는 콘주게이트 그룹이다:
특정 구현예에서, 본 화합물은 GalNAc에 콘주게이트되는 GHR를 표적으로 하는 ISIS 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 그러한 추가의 구현예에서, 화합물은 GalNAc에 콘주게이트된 ISIS 532401의 서열을 포함하고, 이는 하기 화학 구조로 나타난다:
R1이 -OCH2CH2OCH3 (MOE)이고, R2가 H이거나, R1 및 R2는 함께 가교를 형성하고, R1는 -O-이고, R2는 -CH2-, -CH(CH3)-, 또는 -CH2CH2-이고, 그리고 R1 및 R2는 직접적으로 연결되어, 이로써 생성된 가교는 하기로부터 선택되며: -O-CH2-, -O-CH(CH3)-, 및 -O-CH2CH2-; 그리고 동일 환 상에서 R3 및 R4의 각 쌍에 대하여, 독립적으로 각 환에 대하여: R3이 H 및 -OCH2CH2OCH3으로부터 선택되고 R4은 H이거나; R3 및 R4은 함께 가교를 형성하고, R3 은 -O-이고, R4 는 -CH2-, -CH(CH3)-, 또는 -CH2CH2-이고, R3 및 R4 는 직접적으로 연결되어 생성된 가교가 하기로부터 선택되며; -O-CH2-, -O-CH(CH3)-, 및 -O-CH2CH2-; 그리고 R5 는 H 및 -CH3 로부터 선택되고; 그리고 Z는 S- 및 O- 로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 본 화합물은 WO 2004/ 078922에서 개시된 서열번호 중 임의의 것의 핵염기 서열을 갖는 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 본원에서 기재된 콘주게이트 그룹을 포함한다. 모든 상기 언급된 참조된 서열번호의 핵염기 서열은 본원에 참고로 편입되어 있다. 예를 들어, 화합물은 GalNAc에 콘주게이트된 WO 2004/078922에 개시된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 상기 올리고뉴클레오티드의 각 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 하기 화학 구조를 갖는다:
예를 들어, 화합물은 GalNAc에 콘주게이트된 WO 2004/078922에 개시된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 상기 올리고뉴클레오티드 화합물의 각 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결 또는 포스포디에스테르 연결이고, 하기 화학 구조를 갖는다:
특정 구현예는 선행 구현예 중 어느 구현예의 화합물 또는 이의 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 중 적어도 하나를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 양태에서, 조성물은 약 40 센티포이즈 (cP) 미만, 약 30 센티포이즈 (cP) 미만, 약 20 센티포이즈 (cP) 미만, 약 15 센티포이즈 (cP) 미만, 또는 약 10 센티포이즈 (cP) 미만의 점도를 갖는다. 특정 구현예에서, 상기 언급된 점도 중 임의의 것을 갖는 조성물은 약 100 mg/mL, 약 125 mg/mL, 약 150 mg/mL, 약 175 mg/mL, 약 200 mg/mL, 약 225 mg/mL, 약 250 mg/mL, 약 275 mg/mL, 또는 약 300 mg/mL의 농도에서의 본원에 기술된 화합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 언급된 점도 및/또는 화합물 농도 중 임의의 것을 갖는 조성물은 실온 또는 약 20°C, 약 21°C, 약 22°C, 약 23°C, 약 24°C, 약 25°C, 약 26°C, 약 27°C, 약 28°C, 약 29°C, 또는 약 30°C의 온도를 갖는다.
특정 구현예는, 인간에서 과잉 성장 호르몬과 연관된 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 언급된 구현예 중 임의의 것의 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 상기 인간에게 투여하여, 이로써 과잉 성장 호르몬과 연관된 질환을 치료하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 과잉 성장 호르몬과 연관된 질환은 말단비대증이다. 특정 양태에서, 치료는 IGF-1 수준을 감소시킨다.
특정 구현예는, 인간에서 과잉 성장 호르몬과 연관된 질환을 예방하는 방법을 제공하며, 이는 상기 언급된 구현예 중 임의의 것의 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 상기 인간에게 투여하여, 이로써 과잉 성장 호르몬과 연관된 질환을 예방하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 과잉 성장 호르몬과 연관된 질환은 말단비대증이다.
특정 구현예는, 인간에서 성장 호르몬 수용체 (GHR) 수준을 감소시키는 방법을 제공하며, 이는 상기 언급된 구현예 중 임의의 것의 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 상기 인간에게 투여하여, 이로써 상기 인간에서 GHR 수준을 감소시키는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 인간은 과잉 성장 호르몬과 연관된 질환을 갖는다. 특정 양태에서, 과잉 성장 호르몬과 연관된 질환은 말단비대증이다.
특정 양태에서, 상기 방법은 화합물 또는 조성물 및 제2 제제를 함께 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물 또는 조성물 및 제2 제제는 수반하여 투여된다.
안티센스 화합물
올리고머 화합물은, 비제한적으로, 올리고뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 유사체, 올리고뉴클레오티드 모방체, 안티센스 화합물, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 및 siRNA를 포함한다. 올리고머 화합물은 표적 핵산에 대한 "안티센스"일 수 있고, 이것은 수소 결합을 통해 표적 핵산에 대한 혼성화를 경험할 수 있다는 것을 의미한다.
특정 구현예에서, 안티센스 화합물은, 5'에서 3' 방향으로 쓰여질 때, 그것이 표적화된 표적 핵산의 표적 분절의 역보체를 포함하는 핵염기 서열을 갖는다. 그와 같은 특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는, 5'에서 3' 방향으로 쓰여질 때, 그것이 표적화된 표적 핵산의 표적 분절의 역보체를 포함하는 핵염기 서열을 갖는다.
특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 그 길이가 10 내지 30 개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 그 길이가 12 내지 30 개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 그 길이가 12 내지 22 개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 그 길이가 14 내지 30 개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 그 길이가 14 내지 20 개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 그 길이가 15 내지 30 개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 그 길이가 15 내지 20 개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 그 길이가 16 내지 30 개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 그 길이가 16 내지 20 개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 그 길이가 17 내지 30 개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 그 길이가 17 내지 20 개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 그 길이가 18 내지 30 개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 그 길이가 18 내지 21 개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 그 길이가 18 내지 20 개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 그 길이가 20 내지 30 개의 하부단위이다. 즉, 그러한 안티센스 화합물은 각각 12 내지 30개 연결된 하부단위, 14 내지 30개 연결된 하부단위, 14 내지 20개 하부단위, 15 내지 30개 하부단위, 15 내지 20개 하부단위, 16 내지 30개 하부단위, 16 내지 20개 하부단위, 17 내지 30개 하부단위, 17 내지 20개 하부단위, 18 내지 30개 하부단위, 18 내지 20개 하부단위, 18 내지 21개 하부단위, 20 내지 30개 하부단위, 또는 12 내지 22개 연결된 하부단위이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 그 길이가 14 개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 그 길이가 16 개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 그 길이가 17 개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 그 길이가 18 개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 그 길이가 19 개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 그 길이가 20 개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 8 내지 80개, 12 내지 50개, 13 내지 30개, 13 내지 50개, 14 내지 30개, 14 내지 50개, 15 내지 30개, 15 내지 50개, 16 내지 30개, 16 내지 50개, 17 내지 30개, 17 내지 50개, 18 내지 22개, 18 내지 24개, 18 내지 30개, 18 내지 50개, 19 내지 22개, 19 내지 30개, 19 내지 50개, 또는 20 내지 30개 연결된 하부단위이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 그 길이가 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 또는 80개 연결된 하부단위이거나 상기 값 중 임의의 2개에 의하여 정의된 범위이다. 일부 구현예에서, 안티센스 화합물은 안티센스 올리고뉴클레오티드이고, 상기 연결된 하부단위는 뉴클레오티드이다.
특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 단축되거나 절단될 수 있다. 예를 들어, 단일 하부단위는 5' 말단 (5' 절단), 또는 대안적으로 3' 말단 (3' 절단)로부터 결실될 수 있다. GHR 핵산에 표적화된 단축된 또는 절단된 안티센스 화합물은 상기 안티센스 화합물의 5' 말단으로부터 결실된 2 개의 하부단위를 가질 수 있고, 또는 대안적으로 이의 3' 말단으로부터 결실된 2개의 하부단위를 가질 수 있다. 대안적으로, 결실된 뉴클레오시드는, 예를 들면, 5' 말단으로부터 결실된 하나의 뉴클레오시드 및 3' 말단로부터 결실된 하나의 뉴클레오시드를 갖는 안티센스 화합물에서 변형된 올리고뉴클레오티드를 통해 분산될 수 있다.
단일 부가적 하부단위가 늘어난 안티센스 화합물에서 존재할 때, 부가적 하부단위는 안티센스 화합물의 5' 또는 3' 말단에서 위치할 수 있다. 2 개 이상의 부가적 하부단위가 존재할 때, 부가된 하부단위는, 예를 들면, 안티센스 화합물의 5' 말단 (5' 부가), 또는 대안적으로 3' 말단 (3' 부가)에 부가된 2개의 하부단위를 갖는 안티센스 화합물에서 서로 인접할 수 있다. 대안적으로, 부가된 뉴클레오시드는, 예를 들면, 5' 말단에 부가된 하나의 뉴클레오시드 및 3' 말단에 부가된 하나의 하부단위을 갖는 올리고뉴클레오티드에서 안티센스 화합물을 통해 분산될 수 있다.
안티센스 화합물, 예컨대 안티센스 올리고뉴클레오티드의 길이를 증가 또는 감소시키고/시키거나 활성을 제거하지 않으면서 미스매치 염기를 도입할 수 있다. 예를 들어, 다음을 참고하며: Woolf et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:7305-7309, 1992), 일련의 길이가 13-25개의 핵염기인 안티센스 올리고뉴클레오티드가 난모세포 주사 모델에서 표적 RNA의 절단을 유도하는 그들의 능력에 대해 시험되었다. 안티센스 올리고뉴클레오티드의 말단 근처의 8 또는 11 미스매치 염기를 가지며 그 길이가 25개 핵염기인 안티센스 올리고뉴클레오티드는 미스매치를 함유하지 않는 안티센스 올리고뉴클레오티드보다 더 적을지라도 표적 mRNA의 직접적인 특이적 절단이 가능했다. 마찬가지로, 표적 특이적 절단은 1 또는 3 미스매치를 갖는 것을 포함하는 13개 핵염기 안티센스 올리고뉴클레오티드를 사용하여 달성되었다.
Gautschi 등 (J. Natl. Cancer Inst. 93:463-471, March 2001)는 bcl-2 및 bcl-xL 둘 다의 시험관내 및 생체내 발현을 감소시키기 위해 bcl-2 mRNA에 대해100% 상보성을 가지며 bcl-xL mRNA에 대한 3 개의 미스매치를 갖는 올리고뉴클레오티드의 능력을 예증했다. 더욱이, 이러한 올리고뉴클레오티드는 생체내 강력한 항-종양 활성을 예증했다.
Maher 및 Dolnick (Nuc. Acid. Res. 16:3341-3358,1988) 는 토끼 망상적혈구 검정에서 인간 DHFR의 번역을 저지하는 그것의 능력에 대한, 각각의 탠덤 안티센스 올리고뉴클레오티드의 2개 또는 3개 서열로 구성된, 일련의 탠덤 14 핵염기 안티센스 올리고뉴클레오티드 및, 28 및 42 핵염기 안티센스 올리고뉴클레오티드를 시험했다. 각각의 3 개의 14 핵염기 안티센스 올리고뉴클레오티드 단독은 28 또는 42 핵염기 안티센스 올리고뉴클레오티드보다 더 보통의 수준일지라로 번역을 억제할 수 있었다.
특정 안티센스 화합물 모티프 및 기전
특정 구현예에서, 안티센스 화합물은, 안티센스 화합물 특성 예컨대 증대된 억제 활성, 표적 핵산에 대핸 증가된 결합 친화도, 또는 생체내 뉴클레아제에 의한 분해에 대한 내성을 부여하기 위해 패턴, 또는 모티프에서 마련된 화학적으로 변형된 하부단위을 갖는다.
키메라 안티센스 화합물은 전형적으로 뉴클레아제 분해에 대한 증가된 내성, 증가된 세포 흡수, 표적 핵산의 증가된 결합 친화도, 및/또는 증가된 억제 활성을 부여하기 위해 변형된 적어도 하나의 영역을 함유한다. 키메라성 안티센스 화합물의 제2 영역은 또 하나의 원하는 특성을 부여할 수 있고, 예를 들면, RNA:DNA 이중나선의 RNA 가닥을 절단하는 세포성 엔도뉴클레아제 RNase H에 대한 대체물로서 쓰인다.
안티센스 활성은 안티센스 화합물 (예를 들면, 올리고뉴클레오티드)과 표적 핵산과의 혼성화를 수반하는 임의의 기전으로부터 유래할 수 있고, 상기 혼성화는 궁극적으로 생물학적 효과를 야기한다. 특정 구현예에서, 표적 핵산의 양 및/또는 활성이 조절된다. 특정 구현예에서, 표적 핵산의 양 및/또는 활성이 감소된다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물의 표적 핵산에의 혼성화는 궁극적으로 표적 핵산 분해를 야기하지 않는다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물의 표적 핵산에의 혼성화는 표적 핵산 분해를 야기하지 않는다. 특정 그와 같은 구현예에서, 표적 핵산 (점유)과 혼성화된 안티센스 화합물의 존재는 안티센스 활성의 조절을 야기한다. 특정 구현예에서, 특정한 화학적 모티프 또는 화학적 변형의 패턴을 갖는 안티센스 화합물은 하나 이상의 기전을 활용하는데 특히 적합하다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 1 초과의 기전을 통해 기능하고/거나 설명되지 않았던 기전을 통해 기능한다. 따라서, 본원에서 기재된 안티센스 화합물은 특정한 기전에 의해 제한되지 않는다.
안티센스 기전은, 비제한적으로 하기를 포함한다: RNase H 매개된 안티센스; RISC 경로를 이용하고 siRNA, ssRNA 및 microRNA 기전을 비제한적으로 포함하는 RNAi 기전; 및 점유 기반 기전. 특정 안티센스 화합물은 1 초과 그와 같은 기전을 통해 및/또는 추가의 기전을 통해 작용할 수 있다.
RNaseH-매개된 안티센스
특정 구현예에서, 안티센스 활성은 적어도 일부분이 RNase H에 의한 표적 RNA의 퇴화로부터 야기된 것일 수 있다. Rnase H는 RNA:DNA 이중나선의 RNA 가닥을 절단하는 세포성 엔도뉴클레아제이다. "DNA-유사"한 단일가닥 안티센스 화합물이 포유동물 세포에서 RNase H 활성을 유도하는 것으로 당해기술에서 공지되어 있다. 따라서, 적어도 일부의 DNA 또는 DNA-유사 뉴클레오시드를 포함하는 안티센스 화합물은 RNase H를 활성화시킬 수 있고, 이것으로 표적 핵산이 절단된다. 특정 구현예에서, RNase H 를 이용하는 안티센스 화합물은 하나 이상의 변형된 뉴클레오시드를 포함한다. 특정 구현예에서, 그와 같은 안티센스 화합물은 1 내지 8개의 변형된 뉴클레오시드 중 적어도 하나의 블록을 포함한다. 특정 그와 같은 구현예에서, 변형된 뉴클레오시드는 RNase H 활성을 지지하지 않는다. 특정 구현예에서, 그와 같은 안티센스 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 갭머이다. 특정 그와 같은 구현예에서, 상기 갭머의 갭은 DNA 뉴클레오시드를 포함한다. 특정 그와 같은 구현예에서, 상기 갭머의 갭은 DNA-유사 뉴클레오시드를 포함한다. 특정 그와 같은 구현예에서, 상기 갭머의 갭은 DNA 뉴클레오시드 및 DNA-유사 뉴클레오시드를 포함한다.
갭머 모티프를 갖는 특정 안티센스 화합물은 키메라성 안티센스 화합물인 것으로 간주된다. 갭머에서 RNaseH 절단을 지지하는 복수의 뉴클레오티드를 갖는 내부 영역은 내부 영역의 뉴클레오시드로부터 화학적으로 뚜렷한 복수의 뉴클레오티드를 갖는 외부 영역 사이에 배치된다. 갭머 모티프를 갖는 안티센스 올리고뉴클레오티드의 경우에, 갭 분절은 일반적으로 엔도뉴클레아제 절단의 기질로서 쓰이지만, 윙 분절은 변형된 뉴클레오시드를 포함한다. 특정 구현예에서, 갭머의 영역은 각각의 뚜렷한 영역을 포함하는 당 모이어티의 유형에 의해 분화된다. 갭머의 영역을 분화시키기 위해 사용된 당 모이어티의 유형은 일부 구현예에서 하기를 포함할 수 있다: β-D-리보뉴클레오시드, β-D-데옥시리보뉴클레오시드, 2'-변형된 뉴클레오시드 (그와 같은 2'-변형된 뉴클레오시드는 기타 중에서 2'-MOE 및 2'-O-CH3를 포함할 수 있다), 및 이환식 당 변형된 뉴클레오시드 (그와 같은 이환식 당 변형된 뉴클레오시드는 제한된 에틸을 갖는 것을 포함할 수 있다). 특정 구현예에서, 윙 중 뉴클레오시드는, 예를 들면 2'-MOE 및 이환식 당 모이어티 예컨대 제한된 에틸 또는 LNA을 포함하는, 몇 개의 변형된 당 모이어티를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 윙은 몇 개의 변형된 및 비변형된 당 모이어티를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 윙은 2'-MOE 뉴클레오시드, 이환식 당 모이어티 예컨대 제한된 에틸 뉴클레오시드 또는 LNA 뉴클레오시드, 및 2'-데옥시뉴클레오시드의 다양한 조성물을 포함할 수 있다.
각각의 뚜렷한 영역은 균일한 당 모이어티, 변이체, 또는 교대 당 모이어티를 포함할 수 있다. 윙-캡-윙 모티프는 "X-Y-Z"로서 빈번히 기재되고, 여기서 "X"는 5'-윙의 길이를 나타내고, "Y"는 캡의 길이를 나타내고, "Z"는 3'-윙. "X" 및 "Z"는 균일한, 변이체, 또는 교대 당 모이어티를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, "X" 및 "Y"는 하나 이상의 2'-데옥시뉴클레오시드를 포함할 수 있다. "Y"는 2'-데옥시뉴클레오시드를 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "X-Y-Z"로서 기재된 갭머는, 캡이 각각의 5'-윙 및 3' 윙에 바로 인접하여 배치되는 정도의 배치를 갖는다. 따라서, 개재 뉴클레오티드는 5'-윙 및 갭, 또는 갭 및 3'-윙 사이에 존재하지 않는다. 본원에 기재된 안티센스 화합물의 임의의 것은 갭머 모티프를 가질 수 있다. 특정 구현예에서, "X" 및 "Z"는 동일하고, 다른 구현예에서 y는 상이하다. 특정 구현예에서, "Y"는 8 내지 15 뉴클레오시드이다. X, Y, 또는 Z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30 또는 그 초과의 뉴클레오시드 중 임의의 것일 수 있다.
특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 GHR 핵산에 표적화되고, 갭이 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16개의 연결된 뉴클레오시드로 구성된 갭머 모티프를 갖는다.
특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 하기와 같은 화학식 A로 기술된 당 모티프를 갖는다: (J)m-(B)n-(J)p-(B)r-(A)t-(D)g-(A)v-(B)w-(J)x-(B)y-(J)z
상기 식 중에서,
각각의 A는 독립적으로 2'-치환된 뉴클레오시드이고;
각각의 B는 독립적으로 이환식 뉴클레오시드이고;
각각의 J는 독립적으로 2'-치환된 뉴클레오시드 또는 2'-데옥시뉴클레오시드이고;
각각의 D는 2'-데옥시뉴클레오시드이고;
m는 0 내지 4이고; n는 0 내지 2이고; p는 0 내지 2이고; r는 0 내지 2이고; t는 0 내지 2이고; v는 0 내지 2이고; w는 0 내지 4이고; x는 0 내지 2이고; y는 0 내지 2이고; z는 0 내지 4이고; G는 6-14이고;
단,
m, n, 및 r 중 적어도 하나는 0 이외의 것이고;
w 및 y 중 적어도 하나는 0 이외의 것이고;
m, n, p, r, 및 t의 합은 2 내지 5이고; 그리고
v, w, x, y, 및 z의 합은 2 내지 5이다.
RNAi 화합물
특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 이중-가닥 RNA 화합물 (또한 일명 단-간섭 RNA 또는 siRNA) 및 단일-가닥 RNAi 화합물 (또는 ssRNA)를 포함하는 간섭 RNA 화합물 (RNAi)이다. 그와 같은 화합물은 표적 핵산을 분해 및/또는 격리하기 위해 RISC 경로를 통해 적어도 부분적으로 작용한다 (따라서, 마이크로RNA/마이크로RNA-모방 화합물을 포함한다). 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 그와 같은 기전에 특히 적합하도록 하기 위한 변형을 포함한다.
i. ssRNA 화합물
특정 구현예에서, 단일-가닥 RNAi 화합물 (ssRNA)로서 사용하는데 특히 적합한 것들을 포함하는 안티센스 화합물은 변형된 5'-말단을 포함한다. 특정 그와 같은 구현예에서, 5'-말단은 변형된 포스페이트 모이어티를 포함한다. 특정 구현예에서, 그와 같은 변형된 포스페이트는 안정된다 (예를 들면, 비변형된 5'-포스페이트와 비교하여 분해/절단에 대해 내성이 있다). 특정 구현예에서, 그와 같은 5'-말단 뉴클레오시드는 5'-인 모이어티를 안정화시킨다. 특정 변형된 5'-말단 뉴클레오시드는 당해기술, 예를 들면 WO/2011/139702에서 발견될 수 있다.
특정 구현예에서, ssRNA 화합물의 5'-뉴클레오시드는 식 IIc를 갖는다:
상기 식 중에서,
T1는 임의로 보호된 인 모이어티이고;
T2는 IIc의 화합물을 올리고머 화합물에 연결시키는 뉴클레오시드간 연결 그룹이고;
A는 아래의 식 중 하나를 갖는다:
Q1 및 Q2 은 각각, 독립적으로, H, 할로겐, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 치환된 C2-C6 알키닐 또는 N(R3)(R4)이고;
Q3 는 O, S, N(R5) 또는 C(R6)(R7)이고;
각각의 R3, R4 R5, R6 및 R7 은, 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고;
M3 는 O, S, NR14, C(R15)(R16), C(R15)(R16)C(R17)(R18), C(R15)=C(R17), OC(R15)(R16) 또는 OC(R15)(Bx2)이고;
R14 는 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 치환된 C2-C6 알키닐이고;
R15, R16, R17 및 R18 은 각각, 독립적으로, H, 할로겐, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 치환된 C2-C6 알키닐이고;
Bx1 은 헤테로환 모이어티이거나;
또는 만약 Bx2 가 존재할 경우, Bx2 는 헤테로환 염기 모이어티이고, Bx1 는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 치환된 C2-C6 알키닐로부터 선택되고;
J4, J5, J6 및 J7 은 각각, 독립적으로, H, 할로겐, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 치환된 C2-C6 알키닐이고;
J4 는 J5 또는 J7 중 하나와 가교를 형성하고, O, S, NR19, C(R20)(R21), C(R20)=C(R21), C[=C(R20)(R21)] 및 C(=O)로부터 선택된 1 내지 3개의 연결된 2가 라디칼 그룹을 포함하고, J5, J6 및 J7 중 다른 2개는 각각, 독립적으로, H, 할로겐 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 치환된 C2-C6 알키닐이고;
각각의 R19, R20 및 R21 은, 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 치환된 C2-C6 알키닐이고;
G는 H, OH, 할로겐, 또는 O-[C(R8)(R9)]n-[(C=O)m-X1]j-Z이고;
각각의 R8 및 R9 은, 독립적으로, H, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 치환된 C1-C6 알킬이고;
X1 는 O, S 또는 N(E1)이고;
Z는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 치환된 C2-C6 알키닐 또는 N(E2)(E3)이고;
E1, E2 및 E3 은 각각, 독립적으로, H, C1-C6 알킬 또는 치환된 C1-C6 알킬이고;
n은 1 내지 약 6이고;
m은 0 또는 1이고;
j는 0 또는 1이고;
각각의 치환된 그룹은 하기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 임의로 보호된 치환 그룹을 포함하고: 할로겐, OJ1, N(J1)(J2), =NJ1, SJ1, N3, CN, OC(=X2)J1, OC(=X2)-N(J1)(J2) 및 C(=X2)N(J1)(J2);
X2 는 O, S 또는 NJ3 이고;
각각의 J1, J2 및 J3 은, 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이고;
j가 1이면, Z는 할로겐 또는 N(E2)(E3) 이외의 것이고; 그리고
상기 올리고머 화합물은 8 내지 40개의 모노머 하부단위을 포함하고 적어도 일부의 표적 핵산과 혼성화 가능하다.
특정 구현예에서, M3는 O, CH=CH, OCH2 또는 OC(H)(Bx2)이다. 특정 구현예에서, M3는 O이다.
특정 구현예에서, J4, J5, J6 및 J7 은 각각 H이다. 특정 구현예에서, J4 는 J5 또는 J7 중 하나와 가교를 형성한다.
특정 구현예에서, A는 아래의 식 중 하나를 갖는다:
상기 식 중에서,
Q1 및 Q2 은 각각, 독립적으로, H, 할로겐, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 치환된 C1-C6 알콕시이다. 특정 구현예에서, Q1 및 Q2 은 각각 H이다. 특정 구현예에서, Q1 및 Q2 은 각각, 독립적으로, H 또는 할로겐이다. 특정 구현예에서, Q1 및 Q2 은 H이고, Q1 및 Q2 중 다른 하나는 F, CH3 또는 OCH3이다.
특정 구현예에서, T1는 하기 식을 갖는다:
상기 식 중에서,
Ra 및 Rc 은 각각, 독립적으로, 보호된 하이드록실, 보호된 티올, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, 보호된 아미노 또는 치환된 아미노이고; 그리고
Rb 는 O 또는 S이다. 특정 구현예에서, Rb 는 O이고, Ra 및 Rc 는 각각, 독립적으로, OCH3, OCH2CH3 또는CH(CH3)2이다.
특정 구현예에서, G는 할로겐, OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3, OCH2CH3, O(CH2)2F, OCH2CHF2, OCH2CF3, OCH2-CH=CH2, O(CH2)2-OCH3, O(CH2)2-SCH3, O(CH2)2-OCF3, O(CH2)3-N(R10)(R11), O(CH2)2-ON(R10)(R11), O(CH2)2-O(CH2)2-N(R10)(R11), OCH2C(=O)-N(R10)(R11), OCH2C(=O)-N(R12)-(CH2)2-N(R10)(R11) 또는 O(CH2)2-N(R12)-C(=NR13)[N(R10)(R11)]이고, R10, R11, R12 및 R13 은 각각, 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이다. 특정 구현예에서, G 는 할로겐, OCH3, OCF3, OCH2CH3, OCH2CF3, OCH2-CH=CH2, O(CH2)2-OCH3, O(CH2)2-O(CH2)2-N(CH3)2, OCH2C(=O)-N(H)CH3, OCH2C(=O)-N(H)-(CH2)2-N(CH3)2 또는 OCH2-N(H)-C(=NH)NH2 이다. 특정 구현예에서, G 는 F, OCH3 또는 O(CH2)2-OCH3이다. 특정 구현예에서, G는 O(CH2)2-OCH3이다.
특정 구현예에서, 5'-말단 뉴클레오시드는 식 IIe를 갖는다:
특정 구현예에서, ssRNA에 대해 특히 적합한 것을 포함하는 안티센스 화합물은 정의된 패턴 또는 당 변형 모티프에서 올리고뉴클레오티드와 함께 마련된 변형된 당 모이어티 및/또는 천연 발생 당 모이어티 또는 그것의 영역 중 하나 이상의 유형을 포함한다. 그와 같은 모티프는 본원에서 논의된 당 변형 및/또는 다른 공지된 당 변형 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 그와 같은 모티프는 본원에서 논의된 당 변형 및/또는 다른 공지된 당 변형 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 특정 그와 같은 구현예에서, 상기 영역의 각각의 뉴클레오시드는 동일한 RNA-유사 당 변형을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 영역의 각각의 뉴클레오시드는 2'-F 뉴클레오시드이다. 특정 구현예에서, 상기 영역의 각각의 뉴클레오시드는 2'-OMe 뉴클레오시드이다. 특정 구현예에서, 상기 영역의 각각의 뉴클레오시드는 2'-MOE 뉴클레오시드이다. 특정 구현예에서, 상기 영역의 각각의 뉴클레오시드는 cEt 뉴클레오시드이다. 특정 구현예에서, 상기 영역의 각각의 뉴클레오시드는 LNA 뉴클레오시드이다. 특정 구현예에서, 균일한 영역은 모든 또는 본질적으로 모든 올리고뉴클레오티드를 구성한다. 특정 구현예에서, 영역은 1 내지 4개의 말단 뉴클레오시드를 제외하고 전체 올리고뉴클레오티드를 구성한다.
특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 교대 당 변형의 하나 이상의 영역을 포함하고, 상기 뉴클레오시드는 제1 유형의 당 변형을 갖는 뉴클레오티드 및 제2 유형의 당 변형을 갖는 뉴클레오티드 둘 사이를 교대한다. 특정 구현예에서, 둘 유형 모두의 뉴클레오시드는 RNA-유사 뉴클레오시드이다. 특정 구현예에서, 교대 뉴클레오시드는 하기로부터 선택된다: 2'-OMe, 2'-F, 2'-MOE, LNA, 및 cEt. 특정 구현예에서, 교대 변형은 2'-F 및 2'-OMe이다. 그와 같은 영역은 인접될 수 있거나 상이하게 변형된 뉴클레오시드 또는 콘주게이트된 뉴클레오시드에 의해 방해될 수 있다.
특정 구현예에서, 교대 변형 각각의 교대 영역은 단일 뉴클레오시드로 구성된다 (즉, 패턴은 (AB)xAy이고, 여기서 A은 제1 유형의 당 변형을 갖는 뉴클레오시드이고 B는 제2 유형의 당 변형을 갖는 뉴클레오시드이고; X는 1 내지 20이고 y는 0 또는 1이다). 특정 구현예에서, 교대 모티프 중 하나 이상의 교대 영역은 단일 초과의 뉴클레오시드의 유형을 포함한다. 예를 들면, 올리고뉴클레오티드 하기 뉴클레오시드 모티프 중 임의의 하나 이상의 영역을 포함할 수 있다:
AABBAA;
ABBABB;
AABAAB;
ABBABAABB;
ABABAA;
AABABAB;
ABABAA;
ABBAABBABABAA;
BABBAABBABABAA; 또는
ABABBAABBABABAA;
여기서 A는 제1 유형의 뉴클레오시드이고 B은 제2 유형의 뉴클레오시드이다. 특정 구현예에서, A 및 B 각각은 2'-F, 2'-OMe, BNA, 및 MOE로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 그와 같은 교대 모티프를 갖는 올리고뉴클레오티드는 변형된 5' 말단 뉴클레오시드, 예컨대 식 IIc 또는 IIe의 것들 것 또한 포함한다.
특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 2-2-3 모티프를 갖는 영역을 포함한다. 그와 같은 영역은 하기 모티프를 포함한다:
-(A)2-(B)x-(A)2-(C)y-(A)3-
상기 식 중에서, A는 제1 유형의 변형된 뉴클레오시드이고;
B 및 C는, A보다 상이하게 변형된 뉴클레오시드이고, 그러나, B 및 C는 서로 동일 또는 상이한 변형을 가질 수 있고;
x 및 y는 1 내지 15이다.
특정 구현예에서, A는 2'-OMe 변형된 뉴클레오시드이다. 특정 구현예에서, B 및 C 둘 모두는 2'-F 변형된 뉴클레오시드이다. 특정 구현예에서, A는 2'-OMe 변형된 뉴클레오시드이고 B 및 C 둘 모두는 2'-F 변형된 뉴클레오시드이다.
특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 하기 당 모티프를 갖는다:
5'- (Q)- (AB)xAy-(D)z
상기 식 중에서,
Q는 안정된 포스페이트 모이어티를 포함하는 뉴클레오시드이다. 특정 구현예에서, Q은 식 IIc 또는 IIe를 갖는 뉴클레오시드이고;
A는 제1 유형의 변형된 뉴클레오시드이고;
B는 제2 유형의 변형된 뉴클레오시드;
D은 그것에 인접한 뉴클레오시드로부터 상이한 변형을 포함하는 변형된 뉴클레오시드이다. 따라서, y가 0이면, 이때 D는 B보다 상이하게 변형되어야 하고, y가 1이면, 이때 D는 A보다 상이하게 변형되어야 한다. 특정 구현예에서, D는 A 및 B 둘 모두와 상이하다.
X는 5 내지 15이고;
Y는 0 또는 1이고;
Z는 0 내지 4이다.
특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 하기 당 모티프를 갖는다:
5'- (Q)- (A)x-(D)z
상기 식 중에서,
Q는 안정된 포스페이트 모이어티를 포함하는 뉴클레오시드이다. 특정 구현예에서, Q은 식 IIc 또는 IIe를 갖는 뉴클레오시드이고;
A는 제1 유형의 변형된 뉴클레오시드이고;
D은 A로부터 상이한 변형을 포함하는 변형된 뉴클레오시드이다.
X는 11 내지 30이고;
Z는 0 내지 4이다.
특정 구현예에서 상기 모티프 중 A, B, C, 및 D는 하기로부터 선택된다: 2'-OMe, 2'-F, 2'-MOE, LNA, 및 cEt. 특정 구현예에서, D는 말단 뉴클레오시드를 나타낸다. 특정 구현예에서, 그와 같은 말단 뉴클레오시드는 표적 핵산에 혼성화하도록 설계되지 않는다 (하지만 하나 이상은 우연히 혼성화한다). 특정 구현예에서, 각각의 D 뉴클레오시드의 핵염기는, 표적 핵산의 상응하는 위치에서 핵염기의 동일성과는 무관하게 아데닌이다. 특정 구현예에서 각각의 D 뉴클레오시드의 핵염기는 티민이다.
특정 구현예에서, ssRNA로서 사용하는데 특히 적합한 것을 포함하는 안티센스 화합물은 정의된 패턴 또는 변형된 뉴클레오시드간 연결 모티프에서 올리고뉴클레오티드 또는 그것의 영역을 따라 마련된 변형된 뉴클레오시드간 연결을 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 교대 뉴클레오시드간 연결 모티프를 갖는 영역을 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 균일하게 변형된 뉴클레오시드간 연결의 영역을 포함한다. 특정 그와 같은 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결에 의해 균일하게 연결된 영역을 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결에 의해 균일하게 연결된다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 각각의 뉴클레오시드간 연결은 포스포디에스테르 및 포스포로티오에이트로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 각각의 뉴클레오시드간 연결은 포스포디에스테르 및 포스포로티오에이트로부터 선택되고 적어도 하나의 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트이다.
특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 6 개의 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 8 개의 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 10 개의 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 6개의 연속적인 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결의 적어도 하나의 블록을 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 8개의 연속적인 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결의 적어도 하나의 블록을 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 10개의 연속적인 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결의 적어도 하나의 블록을 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 하나의 12개의 연속적인 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결의 적어도 하나의 블록을 포함한다. 특정 그와 같은 구현예에서, 적어도 하나의 그와 같은 블록은 올리고뉴클레오티드의 3' 말단에 위치한다. 특정 그와 같은 구현예에서, 적어도 하나의 그와 같은 블록은 올리고뉴클레오티드의 3' 말단의 3개의 뉴클레오시드 내에 위치한다.
본원에서 기재된 다양한 당 모티프 중 임의의 것을 갖는 올리고뉴클레오티드는 임의의 연결 모티프를 가질 수 있다. 상기에서 기재된 것들을 비제한적으로 포함하는, 예를 들면, 올리고뉴클레오티드는, 아래의 비제한적인 표로부터 선택된 연결 모티프를 가질 수 있다:
ii.siRNA 화합물
특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 이중나선 RNAi 화합물 (siRNA)이다. 상기 구현예에서, 하나 또는 양 가닥은 ssRNA를 위해 상기된 임의의 변형 모티프를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, ssRNA 화합물은 비변형된 RNA일 수 있다. 특정 구현예에서, siRNA 화합물은 비변형된 RNA 뉴클레오시드 및 변형된 뉴클레오시드간 연결을 포함할 수 있다.
여러 구현예는 이중가닥 조성물에 관한 것이고, 여기서, 각각의 가닥은 하나 이상의 변형되거나 비변형된 뉴클레오시드의 위치에 의해 정의되는 모티프를 포함한다. 특정 구현예에서, 이중나선 영역을 형성하기 위해 완전히 또는 적어도 부분적으로 혼성화하는 제1 및 제2 올리고머 화합물을 포함하고 핵산 표적에 상보적이고 여기에 혼성화하는 영역을 추가로 포함하는 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 핵산 표적에 완전하거나 부분적 상보성을 갖는 안티센스 가닥인 제1 올리고머 화합물 및 제1 올리고머 화합물에 대한 하나 이상의 상보성 영역을 가져 적어도 하나의 이중나선 영역을 형성하는 센스 가닥인 제2 올리고머 화합물을 포함하는 것이 적합하다.
여러 구현예의 조성물은 핵산 표적에 혼성화하여 이의 정상 기능을 상실시킴에 의해 유전자 발현을 조절한다. 특정 구현예에서, 표적 핵산은 GHR이다. 특정 구현예에서, 표적화된 GHR의 분해는 본 발명의 조성물과 함께 형성되는 활성화된 RISC 복합체에 의해 촉진된다.
여러 구현예는 이중가닥의 조성물에 관한 것이고, 여기서, 가닥 중 하나는 예를 들어, 반대 가닥의 RISC(또는 절단) 복합체로의 우선적 로딩에 영향을 주는데 유용하다. 상기 조성물은 선택된 핵산 분자를 표적화하고 하나 이상의 유전자의 발현을 조절하기 위해 유용하다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 표적 RNA 부분에 혼성화하여 상기 표적 RNA의 정상 기능을 상실시킨다.
특정 구현예는 이중가닥의 조성물에 관한 것이고, 여기서, 양 가닥은 헤미머(hemimer) 모티프, 완전히 변형된 모티프, 위치적으로 변형된 모티프 또는 교대 모티프를 포함한다. 본 발명의 조성물의 각각의 가닥을 변형시켜 예를 들어, siRNA 경로에서 특정 역할을 완수할 수 있다. 각각 가닥에 상이한 모티프 또는 각각의 가닥에서 상이한 화학적 변형을 갖는 동일한 모티프의 사용은 센스 가닥의 혼입을 억제하면서 RISC 복합체에 대해 안티센스 가닥을 표적화할 수 있게 한다. 상기 모델내에서, 각각의 가닥은 독립적으로 변형시켜 이것이 이의 특정 역할을 위해 증진될 수 있도록 한다. 상기 안티센스 가닥은 5' 말단에서 변형시켜 RISC의 하나의 영역에서 이의 역할을 증진시킬 수 있고 3' 말단은 상이하게 변형시켜 RISC의 상이한 영역에서 이의 역할을 증진시킬 수 있다.
이중가닥 올리고뉴클레오티드 분자는 자가-상보성 센스 및 안티센스 영역을 포함하는 이중가닥 폴리뉴클레오티드 분자일 수 있고 여기서, 상기 안티센스 영역은 이의 표적 핵산 분자 또는 이의 부분에서 뉴클레오티드 서열에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함하고 상기 센스 영역은 표적 핵산 서열 또는 이의 부분에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 갖는다. 이중-가닥 올리고뉴클레오티드 분자 2개의 별개의 올리고뉴클레오티드로부터 어셈블리될 수 있고, 하나의 가닥은 센스 가닥이도 다른 하나는 안티센스 가닥이고, 여기서 상기 안티센스 및 센스 가닥은 자가-상보적이다 (즉 각각의 가닥은 다른 가닥 내의 뉴클레오티드 서열과 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함한다); 예컨대 안티센스 가닥 및 센스 가닥은 이중나선 또는 이중-가닥 구조, 예를 들면 상기 이중-가닥 영역은 약 15 내지 약 30개, 예를 들면, 약 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30개의 염기쌍을 형성하며; 안티센스 가닥은 표적 핵산 분자 내의 뉴클레오티드 서열 또는 이의 부분에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 센스 가닥은 표적 핵산 서열 또는 이의 부분 (예를 들면, 이중-가닥 올리고뉴클레오티드 분자의 약 15 내지 약 25개 이상의 뉴클레오티드는 표적 핵산 또는 이의 부분에 상보적이다)을 포함한다. 대안적으로, 이중가닥 올리고뉴클레오티드는 단일 올리고뉴클레오티드로부터 어셈블리되고, 여기서, siRNA의 자가-상보성 센스 및 안티센스 영역은 핵산 기반 또는 비-핵산 기반 링커(들)에 의해 연결된다.
이중가닥의 올리고뉴클레오티드는 자가-상보성 센스 및 안티센스 영역을 갖는, 이중나선, 비대칭 이중나선, 헤어핀 또는 비대칭 헤어핀 2차 구조를 갖는 폴리뉴클레오티드일 수 있고, 여기서, 상기 안티센스 영역은 별도의 표적 핵산 분자 또는 이의 부분에서 뉴클레오티드 서열에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 상기 센스 영역은 표적 핵산 서열 또는 이의 부분에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 갖는다. 이중가닥의 올리고뉴클레오티드는 2개 이상의 루프 구조 및 자가 상보성 센스 및 안티센스 영역을 포함하는 스템(stem)을 갖는 환형 단일-가닥 폴리뉴클레오티드일 수 있고, 여기서, 상기 안티센스 영역은 표적 핵산 분자 또는 이의 부분에서 뉴클레오티드 서열에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함하고 상기 센스 영역은 표적 핵산 서열 또는 이의 부분에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 갖고, 여기서, 환형 폴리뉴클레오티드는 RNAi를 매개할 수 있는 활성 siRNA 분자를 생성하기 위해 생체내 또는 시험관내 가공될 수 있다.
특정 구현예에서, 이중가닥 올리고뉴클레오티드는 별도의 센스 및 안티센스 서열 또는 영역을 포함하고, 상기 센스 및 안티센스 영역은 당업계에 공지된 바와 같이 뉴클레오티드 또는 비-뉴클레오티드 링커 분자에 의해 공유적으로 연결되거나 대안적으로 이온 상호작용, 수소 결합, 반데르 발스 상호작용, 소수성 상호작용 및/또는 스택킹 상호작용에 의해 비공유적으로 연결된다. 특정 구현예에서, 이중가닥 올리고뉴클레오티드는 표적 유전자의 뉴클레오티드 서열에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 이중가닥 올리고뉴클레오티드는 표적 유전자의 발현을 억제시키는 방식으로 표적 유전자의 뉴클레오티드 서열과 상호작용한다.
본원에 사용된 바와 같은, 이중가닥 올리고뉴클레오티드는 RNA만을 함유하는 상기 분자에 제한될 필요는 없지만 화학적으로 변형된 뉴클레오티드 및 비-뉴클레오티드를 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 짧은 간섭 핵산 분자는 2'-하이드록시 (2'-OH) 함유 뉴클레오티드가 없다. 특정 구현예에서, 짧은 간섭 핵산은 임의로 임의의 리보뉴클레오티드(예를 들어, 2'-OH 그룹을 갖는 뉴클레오티드)를 포함하지 않는다. 그러나, RNAi를 지지하기 위한 분자내 리보뉴클레오티드의 존재를 요구하지 않는 상기 이중가닥 올리고뉴클레오티드는 부착된 링커 또는 링커들 또는 다른 부착되거나 연합된 그룹, 잔기들 또는 2'-OH 그룹을 갖는 하나 이상의 뉴클레오티드를 함유하는 쇄를 가질 수 있다. 임의로, 이중가닥 올리고뉴클레오티드는 뉴클레오티드 위치 중 약 5, 10, 20, 30, 40, 또는 50%에서 리보뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 siRNA는 서열 특이적 RNAi, 예를 들어, 짧은 간섭 RNA (siRNA), 이중가닥 RNA (dsRNA), 마이크로-RNA (miRNA), 짧은 헤어핀 RNA (shRNA), 짧은 간섭 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 핵산, 짧은 간섭 변형된 올리고뉴클레오티드, 화학적으로 변형된 siRNA, 전사 후 유전자 사일런싱 RNA(ptgsRNA), 및 기타를 매개할 수 있는 핵산 분자를 기재하기 위해 사용되는 다른 용어와 동등한 것으로 의미된다. 추가로, 본원에 사용된 바와 같은 용어 RNAi는 전사후 유전자 사일런싱, 해독 억제 또는 후생유전학과 같은 서열 특이적 RNA 간섭을 기재하기 위해 사용되는 다른 용어와 동등한 것으로 의미된다. 예를 들어, 이중가닥 올리고뉴클레오티드는 전사후 수준 및 전사전 수준 둘다에서 유전자를 후생유전학적으로 사일런싱하기 위해 사용될 수 있다. 비제한적인 실시예에서, 본 발명의 siRNA 분자에 의한 유전자 발현의 후생유전학적 조절은 유전자 발현을 변화시키기 위해 염색질 구조 또는 메틸화 패턴의 siRNA 매개된 변형으로부터 비롯될 수 있다(문헌참조: 예를 들어, Verdel et al., 2004, Science, 303, 672-676; Pal-Bhadra et al., 2004, Science, 303, 669-672; Allshire, 2002, Science, 297, 1818-1819; Volpe et al., 2002, Science, 297, 1833-1837; Jenuwein, 2002, Science, 297, 2215-2218; and Hall et al., 2002, Science, 297, 2232-2237).
본원에 제공된 여러 구현예의 화합물 및 조성물은 예를 들어, "헤어핀" 또는 스템-루프 이중가닥 RNA 효과기 분자를 포함하는 dsRNA-매개된 유전자 사일런싱 또는 RNAi 기전, 예를 들어, "헤어핀" 또는 스템-루프(stem-loop) 이중-가닥 RNA 효과기 분자에 의해 GHR을 표적화할 수 있는 것으로 고려되고, 여기서, 자가-상보성 서열을 갖는 단일 RNA 가닥으로 이중가닥 형태 또는 RNA의 2개의 별도 가닥을 포함하는 이중나선 dsRNA 효과기 분자를 추정할 수 있다. 다양한 구현예에서, 상기 dsRNA는 전체적으로 리보뉴클레오티드로 이루어지거나, 예를 들어, 2000년 4월 19일자로 출원된 WO 00/63364, 또는 1999년 4월 21일자로 출원된 미국 시리즈 번호 60/130,377에 의해 기재된 바와 같은, 리보뉴클레오티드 및 데옥시뉴클레오티드의 혼합물, 예컨대 RNA/DNA 혼성체로 이루어진다. 상기 dsRNA 또는 dsRNA 효과기 분자는 분자의 하나의 분절에서의 뉴클레오티드가 상기 분자의 또 다른 분절에서 뉴클레오티드와 염기 쌍을 형성하도록 자가-상보성 영역을 갖는 단일 분자일 수 있다. 다양한 구현예에서, 단일 분자로 이루어진 dsRNA는 전반적으로 리보뉴클레오티드로 이루어지거나 데옥시리보뉴클레오티드 영역에 상보적인 리보뉴클레오티드 영역을 포함한다. 대안적으로, 상기 dsRNA는 서로 상보성 영역을 갖는 2개의 상이한 가닥을 포함할 수 있다.
다양한 구현예에서, 양 가닥은 전반적으로 리보뉴클레오티드로 이루어지고, 하나의 가닥은 전반적으로 리보뉴클레오티드로 이루어지고 하나의 가닥은 전반적으로 데옥시리보뉴클레오티드로 이루어지거나, 하나 또는 양 가닥은 리보뉴클레오티드와 데옥시리보뉴클레오티드의 혼합물을 함유한다. 특정 구현예에서, 상보성 영역은 서로에 대해서 및 표적 핵산 서열에 대해서 적어도 70, 80, 90, 95, 98, 또는 100% 상보적이다. 특정 구현예에서, 이중가닥 형태에 존재하는 dsRNA 영역은 적어도 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 50, 75,100, 200, 500, 1000, 2000 또는 5000개 뉴클레오티드를 포함하거나 모든 뉴클레오티드를 cDNA로 포함하거나 다른 표적 핵산 서열은 dsRNA로 제공된다. 일부 구현예에서, dsRNA는 단일 가닥 말단과 같은 임의의 단일 가닥 영역을 함유하지 않거나 dsRNA는 헤어핀이다. 다른 구현예에서, dsRNA는 하나 이상의 단일-가닥 영역 또는 오버행을 갖는다. 특정 구현예에서, RNA/DNA 혼성는 안티센스 가닥 또는 영역인 DNA 가닥 또는 영역(예를 들어,표적 핵산과 적어도 70, 80, 90, 95, 98, 또는 100% 상보성을 갖는다) 및 센스 가닥 또는 영역인 RNA 가닥 또는 영역 (예를 들어, 표적 핵산과 적어도 70, 80, 90, 95, 98, 또는 100%의 동일성을 갖는다), 및 그 반대의 경우를 포함한다.
다양한 구현예에서, RNA/DNA 혼성체는 본원에 기재된 방법 또는 2000년 4월 19일자로 출원된 WO 00/63364 또는 1999년 4월 21일자로 출원된 미국 시리즈 번호 60/130,377에 의해 기재된 바와 같은 효소적 또는 화학적 합성 방법을 사용하여 시험관내에서 제조된다. 다른 구현예에서, 시험관내 합성된 DNA 가닥은 DNA 가닥의 세포로의 형질전환 전, 형질전환 후 또는 형질전환과 동시에 생체내 또는 시험관내에서 제조된 RNA 가닥과 복합체화된다. 또 다른 구현예에서, dsRNA는 센스 및 안티센스 영역을 함유하는 단일 환형 핵산이거나, dsRNA는 환형 핵산 및 제2 환형 핵산 또는 선형 핵산을 포함한다 (문헌참조: 예를 들어, 2000년 4월 19일에 출원된 WO 00/63364 또는 1999년 4월 21일자로 출원된 미국 시리즈 번호 60/130,377). 예시적인 환형 핵산은 라리아트(lariat) 구조를 포함하고, 여기서, 뉴클레오티드의 유리된 5' 포스포릴 그룹은 루프 백 양상으로 또 다른 뉴클레오티드의 2' 하이드록실 그룹에 연결된다.
다른 구현예에서, dsRNA는 하나 이상의 변형된 뉴클레오티드를 포함하고, 여기서, 당에서 2' 위치는 할로겐(예를 들어, 불소 그룹)을 함유하거나, 상응하는 2' 위치가 수소 또는 하이드록실 그룹을 함유하는 상응하는 dsRNA와 비교하여 시험관내 또는 생체내 dsRNA의 반감기를 증가시키는 알콕시 그룹(예를 들어, 메톡시 그룹)을 함유한다. 또 다른 구현예에서, dsRNA는 천연적으로 존재하는 포스포디에스테르 연결체 이외의 인접한 뉴클레오티드 사이에 하나 이상의 연결체를 포함한다. 상기 연결체의 예는 포스포르아미드, 포스포로티오에이트 및 포스포로디티오에이트 연결체를 포함한다. dsRNA는 또한 미국 특허 번호 6,673,661에 교시된 화학적으로 변형된 핵산 분자일 수 있다. 다른 구현예에서, dsRNA는 예를 들어, 2000년 4월 19일자로 출원된 WO 00/63364 또는 1999년 4월 21일자로 출원된 60/130,377에 의해 기재된 바와 같은 하나 또는 2개의 캡핑된 가닥을 함유한다.
다른 구현예에서, dsRNA는 WO 00/63364에 개시된 적어도 부분적인 dsRNA 분자 중 임의의 것일 수 있고, 뿐만 아니라 미국 임시 출원 60/399,998; 및 미국 임시 출원 60/419,532, 및 PCT/US2003/033466 (WO 2004/035765로 2004년 4월 29일 발표)에 개시된 dsRNA 분자 중 임의의 것일 수 있고, 이의 교시는 본원에 참조로 편입된다. 임의의 dsRNA는 본원에 기재된 방법 또는 WO 00/63364에 기재된 것들과 같은 표준 방법을 사용하여 시험관내 또는 생체내에서 발현될 수 있다.
점유
특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 RNase H를 통한 절단 또는 표적 핵산을 유도하거나 RISC 경로를 통해 절단 또는 격리를 유도할 것으로 예상되지 않는다. 특정 상기 구현예에서, 안티센스 활성은 점유로부터 비롯될 수 있고, 여기서, 혼성화된 안티센스 화합물의 존재는 표적 핵산의 활성을 붕괴시킨다. 특정 상기 구현예에서, 안티센스 화합물은 균일하게 변형되거나 혼합된 변형 및/또는 변형되고 비변형된 뉴클레오시드를 포함할 수 있다.
표적 핵산, 표적 영역 및 뉴클레오티드 서열
본원에 제공된 화합물에 표적화가능한 성장 호르몬 수용체 (GHR)를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 비제한적으로 하기를 포함한다: 유전자 은행 수탁 번호 NM_000163.4 (본원에서 서열 번호: 1과 같이 포함), 뉴클레오티드 42411001 내지 42714000로부터 절단된 유전자 은행 수탁 번호 NT_006576.16 (본원에서 서열 번호: 2와 같이 포함), 유전자 은행 수탁 번호 X06562.1 (본원에서 서열 번호: 3과 같이 포함), 유전자 은행 수탁 번호 DR006395.1 (본원에서 서열 번호: 4와 같이 포함), 유전자 은행 수탁 번호 DB052048.1 (본원에서 서열 번호: 5와 같이 포함), 유전자 은행 수탁 번호 AF230800.1 (본원에서 서열 번호: 6과 같이 포함), 유전자 은행 수탁 번호 AA398260.1의 보체 (본원에서 서열 번호: 7과 같이 포함), 유전자 은행 수탁 번호 BC136496.1 (본원에서 서열 번호: 8과 같이 포함), 유전자 은행 수탁 번호 NM_001242399.2 (본원에서 서열 번호: 9와 같이 포함), 유전자 은행 수탁 번호 NM_001242400.2 (본원에서 서열 번호: 10과 같이 포함), 유전자 은행 수탁 번호 NM_001242401.3 (본원에서 서열 번호: 11과 같이 포함), 유전자 은행 수탁 번호 NM_001242402.2 (본원에서 서열 번호: 12와 같이 포함), 유전자 은행 수탁 번호 NM_001242403.2 (본원에서 서열 번호: 13과 같이 포함), 유전자 은행 수탁 번호 NM_001242404.2 (본원에서 서열 번호: 14와 같이 포함), 유전자 은행 수탁 번호 NM_001242405.2 (본원에서 서열 번호: 15와 같이 포함), 유전자 은행 수탁 번호 NM_001242406.2 (본원에서 서열 번호: 16과 같이 포함), 유전자 은행 수탁 번호 NM_001242460.1 (본원에서 서열 번호: 17과 같이 포함), 유전자 은행 수탁 번호 NM_001242461.1 (본원에서 서열 번호: 18과 같이 포함), 유전자 은행 수탁 번호 NM_001242462.1 (본원에서 서열 번호: 19와 같이 포함), 뉴클레오티드 4410000 내지 4720000로부터 절단된 유전자 은행 수탁 번호 NW_001120958.1 (본원에서 서열 번호: 2332과 같이 포함).
혼성화
일부 구현예에서, 혼성화는 본원에 개시된 안티센스 화합물 및 GHR 핵산 사이에서 발생한다. 혼성화의 가장 일반적인 기전은 핵산 분자의 상보적 핵염기 사이의 수소 결합 (예를 들면, 왓슨-크릭(Watson-Crick), 후그스텐(Hoogsteen) 또는 역전된 후그스텐(Hoogsteen) 수소 결합)을 수반한다.
혼성화는 가변 조건 하에서 발생할 수 있다. 엄격한 조건은 서열-의존적이고 혼성화될 핵산 분자의 성질 및 조성에 의해 결정된다.
서열이 표적 핵산과 특이적으로 혼성화할 수 있는 지를 측정하는 방법은 당해기술에 공지되어 있다. 특정 구현예에서, 본원에서 제공된 안티센스 화합물은 GHR 핵산과 특이적으로 혼성화할 수 있다.
상보성
안티센스 화합물 및 표적 핵산은, 충분한 수의 안티센스 화합물의 핵염기가 표적 핵산의 상응하는 핵염기와 수소결합하여 이로써 원하는 효과가 발생할 수 있을 때 (예를 들면, 표적 핵산, 예컨대 GHR 핵산의 안티센스 억제), 서로 상보적이다.
안티센스 화합물 및 GHR 핵산 사이에서의 비-상보적 핵염기는, 상기 안티센스 화합물이 표적 핵산에 특이적으로 혼성화 가능하도록 남아있는 경우 용인될 수 있다. 더욱이, 안티센스 화합물은 GHR 핵산의 하나 이상의 분절 상에서 혼성될 수 있고 이로써 개재 또는 인접한 분절은 혼성화 사건 (예를 들면, 루프 구조, 미스매치 또는 헤어핀 구조)에 관여되지 않는다.
특정 구현예에서, 본원에서 제공된 안티센스 화합물, 또는 명시된 이의 부분은 GHR 핵산, 표적 영역, 표적 분절, 또는 명시된 이의 부분에 대해 적어도, 70%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 상보적이다. 표적 핵산을 갖는 안티센스 화합물의 퍼센트 상보성은 일상적인 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
예를 들면, 20개 안티센스 화합물의 핵염기 중 18개는 표적 영역에 대해 상보적이고 따라서 특이적으로 혼성화하는, 안티센스 화합물은 90 퍼센트 상보성을 나타낼 것이다. 이러한 예시에서, 잔류 비-상보적 핵염기는 무리를 이루거나 상보적 핵염기와 함께 사이에 배치될 수 있고, 서로 또는 상보적 핵염기에 인접할 필요가 없다. 그것으로서, 표적 핵산에 완전한 상보성을 갖는 2 개의 영역에 의해 플랭킹된 4 개의 비-상보적 핵염기를 갖는 길이가 18개의 핵염기인 안티센스 화합물은 표적 핵산에 77.8% 전체 상보성을 가질 것이며, 따라서 본 발명의 범위 내에 있을 것이다. 표적 핵산의 영역을 갖는 안티센스 화합물의 퍼센트 상보성은 당해기술에서 공지된 BLAST 프로그램 (기본적 국소 정렬 연구 도구) 및 PowerBLAST 프로그램을 사용하여 보통 측정될 수 있다 (Altschul 등, J. Mol. Biol., Biol., 1990, 215, 403 410; Zhang and Madden, Genome Res., 1997, 7, 649 656). 퍼센트 상동성, 서열 동일성 또는 상보성은 Smith 및 Waterman (Adv. Appl. Math., 1981, 2, 482 489)의 알고리즘을 사용하는 디폴트 세팅을 사용하여, 예를 들면, 갭(Gap) 프로그램(Wisconsin Sequence Analysis Package, Version 8 for Unix, Genetics Computer Group, University Research Park, Madison Wis.)에 의해 측정될 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에서 제공된 안티센스 화합물, 또는 이의 명시된 부분은 표적 핵산, 또는 명시된 이의 부분에 대해 완전 상보적 (즉, 100% 상보적)이다. 예를 들면, 안티센스 화합물은 GHR 핵산, 또는 이의 표적 영역, 또는 표적 분절 또는 표적 서열에 대해 완전히 상보적일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "완전히 상보적"은, 안티센스 화합물의 각각의 핵염기가 표적 핵산의 상응하는 핵염기와 정확한 염기 짝짓기를 할수 있다는 것을 의미한다. 예를 들면, 20 핵염기 안티센스 화합물은, 안티센스 화합물에 대해 완전 상보적인 표적 핵산의 상응하는 20 핵염기 부분이 있는 한, 400 핵염기 길이인 표적 서열에 대해 완전 상보적이다. 완전 상보성은 제 1 및/또는 제2 핵산의 명시된 부분을 참조하여 또한 사용될 수 있다. 예를 들면, 30 핵염기 안티센스 화합물의 20 핵염기 부분은 400개 핵염기 길이인 표적 서열에 대해 "완전히 상보적"일 수 있다. 30 핵염기 올리고뉴클레오티드의 20 핵염기 부분은, 표적 서열이 상응하는 20 핵염기 부분을 갖고, 이때 각각의 핵염기가 안티센스 화합물의 20 핵염기 부분에 대해 상보적이라면, 표적 서열에 대해 완전히 상보적이다. 동시에, 전체 30 핵염기 안티센스 화합물은, 안티센스 화합물의 잔류 10개 핵염기가 표적 서열에 대해 또한 상보적인지에 따라 표적 서열에 대해 또한 완전히 상보적이거나 그렇지 않을 수 있다.
비-상보적 핵염기의 위치는 안티센스 화합물의 5' 말단 또는 3' 말단에 있을 수 있다. 대안적으로, 비-상보적 핵염기 또는 핵염기들은 안티센스 화합물의 내부 위치에 있을 수 있다. 두개 이상의 비-상보적 핵염기가 존재할 때, 이들은 인접하거나(즉, 연결되거나), 또는 비-인접할 수 있다. 일 구현예에서, 비-상보적 핵염기는 갭머 안티센스 올리고뉴클레오티드의 윙 분절에 위치한다.
특정 구현예에서, 길이가 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개이거나, 또는 최대로 상기 길이인 안티센스 화합물은 표적 핵산, 예컨대 GHR 핵산, 또는 명시된 이의 부분에 대해 6 이하, 5 이하, 4 이하, 3 이하, 2 이하, 또는 1 이하의 비-상보적 핵염기(들)을 포함한다.
특정 구현예에서, 길이가 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개이거나, 또는 최대로 상기 길이인 안티센스 화합물은 표적 핵산, 예컨대 GHR 핵산, 또는 명시된 이의 부분에 대해 6 이하, 5 이하, 4 이하, 3 이하, 2 이하, 또는 1 이하의 비-상보적 핵염기(들)을 포함한다.
제공된 안티센스 화합물은 또한 표적 핵산의 부분에 대해 상보적인 것을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "부분"은 표적 핵산의 영역 또는 분절 내의 규정된 수의 인접한 (즉, 연결된) 핵염기를 의미한다. "부분"은 또한 규정된 수의 안티센스 화합물의 인접한 핵염기를 의미할 수 있다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 표적 분절의 적어도 8 핵염기 부분에 대해 상보적이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 표적 분절의 적어도 9 핵염기 부분에 대해 상보적이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 표적 분절의 적어도 10 핵염기 부분에 대해 상보적이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 표적 분절의 적어도 11 핵염기 부분에 대해 상보적이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 표적 분절의 적어도 12 핵염기 부분에 대해 상보적이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 표적 분절의 적어도 13 핵염기 부분에 대해 상보적이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 표적 분절의 적어도 14 핵염기 부분에 대해 상보적이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 표적 분절의 적어도 15 핵염기 부분에 대해 상보적이다. 표적 분절의 적어도 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 그 초과, 또는 이들 값의 임의의 2 개에 의해 규정된 범위의 핵염기 부분에 대해 상보적인 안티센스 화합물이 또한 고려된다.
동일성
본원에서 제공된 안티센스 화합물은 특정한 뉴클레오티드 서열, 서열 번호, 또는 특정 Isis 번호로 나타내는 화합물, 또는 이의 부분에 대한 규정된 퍼센트 동일성을 또한 가질 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 안티센스 화합물은, 동일한 핵염기 짝짓기 능력을 갖는다면, 본원에 개시된 서열과 동일하다. 예를 들면, 우라실 및 티미딘 둘 다 아데닌과 쌍을 이루므로, 개시된 DNA 서열에서 티미딘 대신에 우라실을 함유하는 RNA가 DNA 서열과 동일한 것으로 간주된다. 본원에 기재된 안티센스 화합물 뿐만 아니라 본원에서 제공된 안티센스 화합물에 대해 비-동일한 염기를 갖는 화합물의 단축된 및 늘어난 버전이 또한 고려된다. 비-동일한 염기는 안티센스 화합물에 도처에서 분산되거나 서로 인접할 수 있다. 안티센스 화합물의 퍼센트 동일성은 비교되는 서열에 대해 동일한 염기 짝짓기를 갖는 염기의 수에 따라 산출된다.
특정 구현예에서, 안티센스 화합물, 또는 이의 부분은, 본원에 개시된 안티센스 화합물 또는 서열 번호, 또는 이의 부분의 하나 이상과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일하다.
특정 구현예에서, 안티센스 화합물의 부분은 표적 핵산 부분과 동등한 길이의 부분으로 비교된다. 특정 구현예에서, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 핵염기 부분은 표적 핵산 부분과 동등한 길이 부분과 비교된다.
특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드의 부분은 표적 핵산 부분과 동등한 길이 부분과 비교된다. 특정 구현예에서, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 핵염기 부분은 표적 핵산 부분과 동등한 길이 부분과 비교된다.
변형
뉴클레오시드는 염기-당 조합이다. 뉴클레오시드의 핵염기 (또한 염기로서 공지됨) 부분은 보통 헤테로환 염기 모이어티이다. 뉴클레오티드는 뉴클레오시드의 당 부분에 공유 연결된 인산기를 추가로 포함하는 뉴클레오시드이다. 펜토푸라노실 당을 포함하는 뉴클레오시드에 대해, 인산기는 당의 2', 3' 또는 5' 히드록실 모이어티에 연결될 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 서로에 대한 인접한 뉴클레오시드의 공유연결을 통해 형성되어, 선형 폴리머 올리고뉴클레오티드를 형성한다. 올리고뉴클레오티드 구조 내에, 인산기는 통상적으로 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오시드간 연결을 형성하는 것으로 간주된다.
안티센스 화합물에 대한 변형은 뉴클레오시드간 연결, 당 모이어티, 또는 핵염기에 대한 치환 또는 변화를 포괄한다. 변형된 안티센스 화합물은 바람직한 특성 예컨대, 예를 들면, 증대된 세포 흡수, 핵산 표적에 대한 증대된 친화도, 뉴클레아제의 존재에서의 증가된 안정성, 또는 증가된 억제 활성 때문에 천연 형태와 비교하여 종종 바람직하다.
화학적으로 변형된 뉴클레오시드는 그것의 표적 핵산에 대해, 단축된 또는 절단된 안티센스 올리고뉴클레오티드의 결합 친화도를 증가시키기 위해 또한 이용될 수 있다. 결과적으로, 비교할만한 결과는 그와 같은 화학적으로 변형된 뉴클레오시드를 갖는 더 짧은 안티센스 화합물로 종종 수득될 수 있다.
변형된 뉴클레오시드간 연결
RNA 및 DNA의 "천연적으로 발생하는 뉴클레오시드간 연결"은 3' 내지 5' 포스포디에스테르 연결을 의미한다. 하나 이상의 변형된, 즉 비-천연 발생, 뉴클레오시드간 연결을 갖는 안티센스 화합물은 바람직한 특성 예컨대, 예를 들면, 증대된 세포 흡수, 표적 핵산에 대한 증대된 친화도, 및 뉴클라아제의 존재에서 증가된 안정성 때문에 천연 발생 뉴클레오시드간 연결을 갖는 안티센스 화합물과 비교하여 종종 선택된다.
변형된 뉴클레오시드간 연결을 갖는 올리고뉴클레오티드는 인 원자를 보유하는 뉴클레오시드간 연결 뿐만 아니라 인 원자를 갖지 않는 뉴클레오시드간 연결을 포함한다. 대표적인 인을 함유하는 뉴클레오시드간 연결은, 비제한적으로, 포스포디에스테르, 포스포트리에스테르, 메틸포스포네이트, 포스포르아미데이트, 및 포스포로티오에이트를 포함한다. 인-함유 및 비-인-함유 연결의 제조 방법은 공지되어 있다.
특정 구현예에서, GHR 핵산에 표적화된 안티센스 화합물은 하나 이상의 변형된 뉴클레오시드간 연결을 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물의 각각의 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결이다.
특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 규정된 패턴 또는 변형된 뉴클레오시드간 연결 모티프에서 올리고뉴클레오티드 또는 그것의 영역을 따라 배열된 변형된 뉴클레오시드간 연결을 포함한다. 특정 구현예에서, 뉴클레오시드간 연결은 갭핑된 모티프에서 배열되어 있다. 그러한 구현예에서, 2개 윙 영역 중 각각에서 뉴클레오시드간 연결은 갭 영역에서의 뉴클레오시드간 연결과 상이하다. 특정 구현예에서, 윙 영역 중에서 뉴클레오시드간 연결은 포스포디에스테르이고, 갭에서의 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트이다. 뉴클레오시드 모티프는 독립적으로 선택되며, 따라서 갭핑된 뉴클레오시드간 연결을 갖는 그러한 올리고뉴클레오티드는 갭핑된 뉴클레오시드를 가지지 않을 수 있고, 만약 그것이 갭핑된 뉴클레오시드를 갖지 않는다면, 윙 및 갭 길이는 동일하거나 동일하지 않을 수 있다.
특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 교대 뉴클레오시드간 연결 모티프를 갖는 영역을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 올리고뉴클레오티드는 균일하게 변형된 뉴클레오시드간 연결의 영역을 포함한다. 특정 그와 같은 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결에 의해 균일하게 연결된 영역을 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 포스포로티오에이트에 의해 균일하게 연결된다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 각각의 뉴클레오시드간 연결은 포스포디에스테르 및 포스포로티오에이트로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 각각의 뉴클레오시드간 연결은 포스포디에스테르 및 포스포로티오에이트로부터 선택되고 적어도 하나의 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트이다.
특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 6 개의 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 8 개의 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 10 개의 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 6개의 연속적인 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결의 적어도 하나의 블록을 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 8개의 연속적인 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결의 적어도 하나의 블록을 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 10개의 연속적인 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결의 적어도 하나의 블록을 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 하나의 12개의 연속적인 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결의 블록을 적어도 포함한다. 특정 그와 같은 구현예에서, 적어도 하나의 그와 같은 블록은 올리고뉴클레오티드의 3' 말단에 위치한다. 특정 그와 같은 구현예에서, 적어도 하나의 그와 같은 블록은 올리고뉴클레오티드의 3' 말단의 3개의 뉴클레오시드 내에 위치한다.
특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 1 이상의 메틸포스포네이트 연결을 포함한다. 특정 구현예에서, 갭머 뉴클레오시드 모티프를 갖는 올리고뉴클레오티드는 1 또는 2의 메틸포스포네이트 연결을 제외한 모든 포스포로티오에이트 연결을 포함하는 연결 모티프를 포함한다. 특정 구현예에서, 하나의 메틸포스포네이트 연결은 갭머 뉴클레오시드 모티프를 갖는 올리고뉴클레오티드의 중앙 갭 내에 있다.
특정 구현예에서, 뉴클레아제 내성을 유지하기 위하여 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결 및 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결의 수를 배열하는 것이 바람직하다. 특정 구현예에서, 뉴클레아제 내성을 유지하기 위하여 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결의 수 및 위치와 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결의 수 및 위치를 배열하는 것이 바람직하다. 특정 구현예에서, 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결의 수는 감소할 수 있고, 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결의 수는 증가할 수 있다. 특정 구현예에서, 여전히 뉴클레아제 내성을 유지하는 동안, 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결의 수는 감소할 수 있고, 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결의 수는 증가할 수 있다. 특정 구현예에서, 뉴클레아제 내성을 유지하는 동안 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결의 수를 감소시키는 것이 바람직하다. 특정 구현예에서, 뉴클레아제 내성을 유지하기 위하여 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결의 수를 증가시키는 것이 바람직하다.
변형된 당 모이어티
안티센스 화합물은 임의로 하나 이상의 뉴클레오시드를 함유할 수 있으며, 여기서 당 그룹은 변형되었던 것이다. 그와 같은 당 변형된 뉴클레오시드는 안티센스 화합물에 대한 증대된 뉴클레아제 안정성, 증가된 결합 친화도, 또는 일부 다른 유익한 생물학적 특성을 부여할 수 있다. 특정 구현예에서, 뉴클레오시드는 화학적으로 변형된 리보푸라노스 환 모이어티를 포함한다. 화학적으로 변형된 리보푸라노스 고리의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 치환체 그룹의 부가 (5' 및 2' 치환체 그룹, 이환식 핵산 (BNA)를 형성하기 위한 비-제미널(geminal) 환 원자의 가교, 리보실 환 산소 원자의 S, N(R), 또는 C(R1)(R2)로의 교체 포함) (R, R1 및 R2각각은 독립적으로 H, C1-C12 알킬 또는 보호기로부터 선택된다) 및 이들의 조합. 화학적으로 변형된 당의 예시는 하기를 포함한다: 2'-F-5'-메틸 치환된 뉴클레오시드 (참고, PCT 국제 출원 WO 2008/101157, 다른 개시된 5', 2'-비스 치환된 뉴클레오시드에 대해 8/21/08에 공개됨), 또는 2'-위치에서 추가 치환에 의해 S에 의한 리보실 환 산소 원자의 교체 (참고, 공개된 미국 특허 출원 US2005-0130923, 2005년 6월 16일에 공개됨), 또는 대안적으로, BNA의 5'-치환 (참고, PCT 국제 출원 WO 2007/134181, 11/22/07에 공개됨, LNA는, 예를 들면, 5'-메틸 또는 5'-비닐 그룹으로 치환됨).
변형된 당 모이어티를 갖는 뉴클레오시드의 예는 5'-비닐, 5'-메틸 (R 또는 S), 4'-S, 2'-F, 2'-OCH3, 2'-OCH2CH3, 2'-OCH2CH2F 및 2'-O(CH2)2OCH3 치환체 그룹을 포함하는 뉴클레오시드를 비제한적으로 포함한다. 2' 위치에서의 치환체는 또한 알릴, 아미노, 아지도, 티오, O-알릴, O-C1-C10 알킬, OCF3, OCH2F, O(CH2)2SCH3, O(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), 및 O-CH2-C(=O)-N(Rl)-(CH2)2-N(Rm)(Rn)로부터 선택될 수 있고, 여기서 각각의 Rl, Rm 및 Rn은 독립적으로, H 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "이환식 뉴클레오시드"는 이환식 당 모이어티를 포함하는 변형된 뉴클레오시드를 의미한다. 이환식 뉴클레오시드의 예는 4' 및 2' 리보실 환 원자 사이의 가교를 포함하는 뉴클레오시드를 비제한적으로 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에서 제공된 안티센스 화합물은 4' 내지 2' 가교를 포함하는 하나 이상의 이환식 뉴클레오시드를 포함한다. 이러한 4' 내지 2' 가교된 이환식 뉴클레오시드의 예는, 다음 화학식 중 하나를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다: 4'-(CH2)-O-2' (LNA); 4'-(CH2)-S-2'; 4'-(CH2)2-O-2' (ENA); 4'-CH(CH3)-O-2' (또한 제한된 에틸 또는 cEt로 지칭됨) 및 4'-C-H(CH2OCH3)-O-2' (및 그의 유사체 참고: 미국 특허 7,399,845, 2008년 7월 15일 발행됨); 4'-C(CH3)(CH3)-O-2' (및 그의 유사체 참고: 공보된 국제 출원 WO/2009/006478, 2009년 1월 8일 발표); 4'-CH2-N(OCH3)-2' (및 그의 유사체 참고: 공보된 국제 출원 WO/2008/150729로서 2008년 12월 11일 발표); 4'-CH2-O-N(CH3)-2' (참고: 공보된 미국 특허 출원 US2004-0171570, 2004년 9월 2일 발표 ); 4'-CH2-N(R)-O-2' (여기서 H, C1-C12 알킬, 또는 보호기임) (참고: 미국 특허 7,427,672, 2008년 9월 23일 발표); 4'-CH2-C-(H)(CH3)-2' (참고: Zhou et al., J. Org. Chem., 2009, 74, 118-134); 및 4'-CH2-C(=CH2)-2' (및 그의 유사체 참고: 공보된 국제 출원, WO 2008/154401, 2008년 12월 8일 발표).
이환식 뉴클레오시드와 관련된 추가적인 보고는 다음 출판 문헌에서 발견될 수 있다 (예를 들어 Singh et al., Chem. Commun., 1998, 4, 455-456; Koshkin et al., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630; Wahlestedt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2000, 97, 5633-5638; Kumar et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222; Singh et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039; Srivastava et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129(26) 8362-8379; Elayadi et al., Curr. Opinion Invest. Drugs, 2001, 2, 558-561; Braasch et al., Chem. Biol., 2001, 8, 1-7; and Orum et al., Curr. Opinion Mol. Ther., 2001, 3, 239-243; 미국 특허 번호 6,268,490; 6,525,191; 6,670,461; 6,770,748; 6,794,499; 7,034,133; 7,053,207; 7,399,845; 7,547,684; 및 7,696,345; 미국 특허 공보 번호 2008-0039618; US2009-0012281; 미국 특허 시리즈 번호 61/026,995 및 61/097,787; 공보된 PCT 국제 출원 WO 1999/014226; WO 2004/106356; WO 2005/021570; WO 2007/134181; WO 2008/150729; WO 2008/154401; WO 2009/006478; WO 2010/036698; WO 2011/017521; WO 2009/067647; WO 20009/100320. 각각의 상기 이환식 뉴클레오시드는 예를 들면 α-L-리보푸라노스 및 β-D-리보푸라노스를 포함하는 하나 이상의 입체화학적 당 배치를 갖도록 제조될 수 있다 (참고 PCT 국제 출원 PCT/DK98/00393, WO 99/14226로서 1999년 3월 25일 공개).
특정 구현예에서, BNA 뉴클레오시드의 이환식 당 모이어티는, 비제한적으로, 펜토푸라노실 당 모이어티의 4' 및 2' 위치 사이의 적어도 하나의 가교를 갖는 화합물을 포함하고, 여기서 상기 가교는 독립적으로,[C(Ra)(Rb)]n-, -C(Ra)=C(Rb)-, -C(Ra)=N-, -C(=O)-, -C(=NRa)-, -C(=S)-, -O-, -Si(Ra)2-, -S(=O)x-, 및 -N(Ra)-로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 내지 4개의 연결기를 포함하며;
상기 식 중에서,
x 는 0, 1, 또는 2이고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 Ra 및 Rb 는, 독립적으로, H, 보호기, 하이드록실, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 C2-C12 알키닐, C5-C20 아릴, 치환된 C5-C20 아릴, 헤테로환 라디칼, 치환된 헤테로환 라디칼, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, C5-C7 지환족 라디칼, 치환된 C5-C7 지환족 라디칼, 할로겐, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, COOJ1, 아실 (C(=O)-H), 치환된 아실, CN, 설포닐 (S(=O)2-J1), 또는 설폭실 (S(=O)-J1)이고; 그리고
각각의 J1 및 J2 는, 독립적으로, H, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 C2-C12 알키닐, C5-C20 아릴, 치환된 C5-C20 아릴, 아실 (C(=O)-H), 치환된 아실, 헤테로환 라디칼, 치환된 헤테로환 라디칼, C1-C12 아미노알킬, 치환된 C1-C12 아미노알킬 또는 보호기가다.
특정 구현예에서, 이환식 당 모이어티의 가교는, -[C(Ra)(Rb)]n-, -[C(Ra)(Rb)]n-O-, -C(RaRb)-N(R)-O- 또는 -C(RaRb)-O-N(R)-이다. 특정 구현예에서, 가교는 4'-CH2-2', 4'-(CH2)2-2', 4'-(CH2)3-2', 4'-CH2-O-2', 4'-(CH2)2-O-2', 4'-CH2-O-N(R)-2' 및 4'-CH2-N(R)-O-2'-이고, 여기서 R은 독립적으로, H, 보호기, 또는 C1-C12 알킬이다.
특정 구현예에서, 이환식 뉴클레오시드는 이성질체 배치에 의하여 추가로 정의된다. 예를 들면, 4'-2' 메틸렌-옥시 가교를 포함하는 뉴클레오시드는, α-L 배치 또는 β-D 배치로 존재할 수 있다. 이전에, α-L-메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') BNA'는 안티센스 활성을 보여준 안티센스 올리고뉴클레오티드에 통합되었다 (Frieden et al., Nucleic Acids Research, 2003, 21, 6365-6372).
특정 구현예에서, 이환식 뉴클레오시드는, 비제한적으로, (A) α-L-메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') BNA, (B) β-D-메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') BNA, (C) 에틸렌옥시 (4'-(CH2)2-O-2') BNA, (D) 아미노옥시 (4'-CH2-O-N(R)-2') BNA, (E) 옥시아미노 (4'-CH2-N(R)-O-2') BNA, 및 (F) 메틸(메틸렌옥시) (4'-CH(CH3)-O-2') BNA, (G) 메틸렌-티오 (4'-CH2-S-2') BNA, (H) 메틸렌-아미노 (4'-CH2-N(R)-2') BNA, (I) 메틸 탄소환식 (4'-CH2-CH(CH3)-2') BNA, (J) 프로필렌 탄소환식 (4'-(CH2)3-2') BNA 및 (K) 비닐 BNA를, 이하에서 묘사된 바와 같이 포함한다:
여기서 Bx는 염기 모이어티이고 R은, 독립적으로, H, 보호기 또는 C1-C12 알킬 또는 C1-C12 알콕시이다.
특정 구현예에서, 이환식 뉴클레오시드는 하기 화학식 I을 갖는다:
상기 식 중에서,
Bx는 헤테로환 염기 모이어티이다.
-Qa-Qb-Qc- 는 -CH2-N(Rc)-CH2-, -C(=O)-N(Rc)-CH2-, -CH2-O-N(Rc)-, -CH2-N(Rc)-O- 또는 -N(Rc)-O-CH2이고;
Rc 는 C1-C12 알킬 또는 아미노 보호기이고; 그리고
Ta 및 Tb 각각은, 독립적으로 H, 하이드록실 보호기, 콘주게이트 그룹, 반응성 인 그룹, 인 모이어티, 또는 지지 매질에 대한 공유 부착(covalent attachment)이고;
특정 구현예에서, 이환식 뉴클레오시드는 하기 화학식 II를 갖는다:
상기 식 중에서,
Bx는 헤테로환 염기 모이어티이다.
Ta 및 Tb 각각은, 독립적으로 H, 하이드록실 보호기, 콘주게이트 그룹, 반응성 인 그룹, 인 모이어티, 또는 지지 매질에 대한 공유 부착(covalent attachment)이고;
Za 는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6알키닐, 치환된 C1-C6 알킬, 치환된 C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알키닐, 아실, 치환된 아실, 치환된 아미드, 티올 또는 치환된 티오이다.
일 구현예에서, 각각의 치환된 그룹은, 독립적으로, 할로겐, 옥소, 하이드록실, OJc, NJcJd, SJc, N3, OC(=X)Jc, 및 NJeC(=X)NJcJd으로부터 독립적으로 선택된 치환체 그룹으로 단일 또는 다중 치환되며, 여기서 각각의 Jc, Jd 및 Je 는, 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 또는 치환된 C1-C6 알킬이고, X 는 O 또는 NJc이다.
특정 구현예에서, 이환식 뉴클레오시드는 하기 화학식 III을 갖는다:
상기 식 중에서,
Bx는 헤테로환 염기 모이어티이다.
Ta 및 Tb 각각은, 독립적으로 H, 하이드록실 보호기, 콘주게이트 그룹, 반응성 인 그룹, 인 모이어티, 또는 지지 매질에 대한 공유 부착(covalent attachment)이고;
Zb 는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 치환된 C1-C6 알킬, 치환된 C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알키닐 또는 치환된 아실 (C(=O)-)이다.
특정 구현예에서, 이환식 뉴클레오시드는 하기 화학식 IV를 갖는다:
상기 식 중에서,
Bx는 헤테로환 염기 모이어티이다.
Ta 및 Tb 각각은, 독립적으로 H, 하이드록실 보호기, 콘주게이트 그룹, 반응성 인 그룹, 인 모이어티, 또는 지지 매질에 대한 공유 부착(covalent attachment)이고;
Rd 는 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 치환된 C2-C6 알키닐이고;
각각의 qa, qb, qc 및 qd 는, 독립적으로, H, 할로겐, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 치환된 C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, 치환된 C1-C6 알콕실, 아실, 치환된 아실, C1-C6 아미노알킬 또는 치환된 C1-C6 아미노알킬이다;
특정 구현예에서, 이환식 뉴클레오시드는 하기 화학식 V를 갖는다:
상기 식 중에서,
Bx는 헤테로환 염기 모이어티이다.
Ta 및 Tb 각각은, 독립적으로 H, 하이드록실 보호기, 콘주게이트 그룹, 반응성 인 그룹, 인 모이어티, 또는 지지 매질에 대한 공유 부착(covalent attachment)이고;
qa, qb, qe 및 qf 각각은, 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 C2-C12 알키닐, C1-C12 알콕시, 치환된 C1-C12 알콕시, OJj, SJj, SOJj, SO2Jj, NJjJk, N3, CN, C(=O)OJj, C(=O)NJjJk, C(=O)Jj, O-C(=O)-NJjJk, N(H)C(=NH)NJjJk, N(H)C(=O)-NJjJk 또는 N(H)C(=S)NJjJk이며;
또는 qe 및 qf는 함께 =C(qg)(qh)이고;
qg 및 qh 각각은, 독립적으로, H, 할로겐, C1-C12 알킬 또는 치환된 C1-C12 알킬이다.
메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') BNA 모노머 아데닌, 시토신, 구아닌, 5-메틸-시토신, 티민, 및 우라실의 합성 및 제조는, 그것의 올리고머화, 및 핵산 인식 특성과 함께 기재되었다 (참고, 예를 들면, Koshkin et al., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630). BNA 및 이의 제조는 WO 98/39352 및 WO 99/14226에 또한 설명되어 있었다.
메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') BNA 및 2'-티오-BNA의 유사체가 또한 제조되었다 (참고, Kumar et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222). 올리고데옥시리보뉴클레오티드 이중나선을 핵산 폴리머라제의 기질로서 포함하는 락킹된(locked) 뉴클레오시드 유사체의 제조가 또한 기재되었다 (참고, Wengel et al., WO 99/14226). 더욱이, 2'-아미노-BNA, 신규 형태적으로 제한된 고-친화도 올리고뉴클레오티드 유사체의 합성은 당해기술에 기재되었다 (참고, 예를 들면, Singh et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039). 또한, 2'-아미노- 및 2'-메틸아미노-BNA'가 제조되었고 상보적 RNA 및 DNA 가닥을 갖는 그것의 이중나선의 열 안정성은 이전에 보고되었다.-
특정 구현예에서, 이환식 뉴클레오시드는 하기 화학식 VI을 갖는다:
상기 식 중에서,
Bx는 헤테로환 염기 모이어티이다.
Ta 및 Tb 각각은, 독립적으로 H, 하이드록실 보호기, 콘주게이트 그룹, 반응성 인 그룹, 인 모이어티, 또는 지지 매질에 대한 공유 부착(covalent attachment)이고;
각각의 qi, qj, qk 및 ql 는, 독립적으로, H, 할로겐, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 C2-C12 알키닐, C1-C12 알콕실, 치환된 C1-C12 알콕실, OJj, SJj, SOJj, SO2Jj, NJjJk, N3, CN, C(=O)OJj, C(=O)NJjJk, C(=O)Jj, O-C(=O)-NJjJk, N(H)C(=NH)NJjJk, N(H)C(=O)-NJjJk 또는 N(H)C(=S)NJjJk이고; 그리고
qi 및 qj 또는 ql 및 qk 는 함께 =C(qg)(qh)이고, 여기서 qg 및 qh 각각은, 독립적으로, H, 할로겐, C1-C12 알킬 또는 치환된 C1-C12 알킬이다.
4'-(CH2)3-2' 가교를 갖는 하나의 탄소환식 이환식 뉴클레오시드 및 알케닐 유사체, 가교 4'-CH=CH-CH2-2'가 기재되었다 (참고, et al., Nucleic Acids Research, 1997, 25(22), 4429-4443 and Albaek et al., J. Org. Chem., 2006, 71, 7731-7740). 탄소환 이환식 뉴클레오시드의 합성 및 제조는 그것의 올리고머화 및 생화학적 연구와 함께 또한 기재되었다 (참고, 예를 들면, Srivastava et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129(26), 8362-8379).
본원에서 사용된 바와 같이, "4'-2' 이환식 뉴클레오시드" 또는 "4' 내지 2' 이환식 뉴클레오시드"는 당 환의 2' 탄소 원자 및 4' 탄소 원자를 연결하는 푸라노스 환의 2개의 탄소 원자를 연결하는 가교를 포함하는 푸라노스 환을 포함하는 이환식 뉴클레오시드를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "단환식 뉴클레오시드"는 이환식 당 모이어티가 아닌 변형된 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오시드를 의미한다. 특정 구현예에서, 뉴클레오시드의 당 모이어티, 또는 당 모이어티 유사체는 임의의 위치에서 변형 또는 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "2'-변형된 당"은 2' 위치에서 변형된 푸라노실 당을 의미한다. 특정 구현예에서, 2' 변형은 하기를 비제한적으로 포함하는 치환체로부터 선택된다: 치환된 및 비치환된 알콕시, 치환된 및 비치환된 티오알킬, 치환된 및 비치환된 아미노 알킬, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 알릴, 및 치환된 및 비치환된 알키닐을 비제한적으로 포함하는 할라이드. 특정 구현예에서, 2' 변형은 하기를 비제한적으로 포함하는 치환체로부터 선택된다: O[(CH2)nO]mCH3, O(CH2)nNH2, O(CH2)nCH3, O(CH2)nF, O(CH2)nONH2, OCH2C(=O)N(H)CH3, 및 O(CH2)nON[(CH2)nCH3]2, 여기서 n 및 m은 1 내지 약 10이다. 다른 2' 치환체 그룹은 또한 하기로부터 선택될 수 있다: C1-C12 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알카릴, 아랄킬, O-알카릴 또는 O-아랄킬, SH, SCH3, OCN, Cl, Br, CN, F, CF3, OCF3, SOCH3, SO2CH3, ONO2, NO2, N3, NH2, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알카릴, 아미노알킬아미노, 폴리알킬아미노. 치환된 실릴, RNA 절단 그룹, 리포터 그룹, 삽입제, 약력학적 특성을 개선하는 그룹, 및 안티센스 화합물의 약동학적 특성을 개선하는 그룹, 및 유사한 특성을 갖는 다른 치환체. 특정 구현예에서, 변형된 뉴클레오시드는 2'-MOE 측쇄를 포함한다 (참고, Baker et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 11944-12000). 그와 같은 2'-MOE 치환은 비변형된 뉴클레오시드 및 다른 변형된 뉴클레오시드, 예컨대 2'- O-메틸, O-프로필, 및 O-아미노프로필과 비교하여 개선된 결합 친화도를 갖는 것으로 기재되었다. 2'-MOE 치환체를 갖는 올리고뉴클레오티드는 또한 생체내 사용을 위해 유망한 특징을 갖는 유전자 발현의 안티센스 억제제인 것으로 보여졌다 (참고, Martin, Helv. Chim. Acta, 1995, 78, 486-504; Altmann et al., Chimia, 1996, 50, 168-176; Altmann et al., Biochem. Soc. Trans., 1996, 24, 630-637; and Altmann et al., Nucleosides Nucleotides, 1997, 16, 917-926).
본원에서 사용된 바와 같이, "변형된 테트라하이드로피란 뉴클레오시드" 또는 "변형된 THP 뉴클레오시드"는 노말 뉴클레오시드 (당 대용물)에서 펜토푸라노실 잔기를 대체하기 위해 치환된 6-원 테트라하이드로피란 "당"을 갖는 뉴클레오시드를 의미한다. 변형된 THP 뉴클레오시드는, 비제한적으로, 헥시톨 핵산 (HNA), 아니톨 핵산 (ANA), 만니톨 핵산 (MNA)로서 당해분야에서 불리는 것들 (참고 Leumann, Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 841-854) 또는 하기 예시된 바와 같은 테트라하이드로피란 환계를 갖는 플루오로 HNA (F-HNA)를 포함한다:
특정 구현예에서, 당 대용물은 하기 화학식 VII으로부터 선택된다:
여기서 독립적으로 식 VII의 각각의 상기 적어도 하나의 테트라하이드로피란 뉴클레오시드 유사체에 대해:
Bx는 헤테로환 염기 모이어티이다.
Ta 및 Tb 각각은, 독립적으로, 테트라하이드로피란 뉴클레오시드 유사체를 안티센스 화합물에 결합시키는 뉴클레오시드간 연결기이거나, Ta 및 Tb 중 하나는 테트라하이드로피란 뉴클레오시드 유사체를 안티센스 화합물에 결합시키는 뉴클레오시드간 연결기이고, Ta 및 Tb 중 다른 것은 H, 히드록실 보호기, 결합된 콘주게이트 그룹, 또는 5' 또는 3'-말단기이고;
q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7 각각은 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 치환된 C2-C6 알키닐이고; 각각의 R1 및 R2 는 수소, 하이드록실, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 알콕시, NJ1J2, SJ1, N3, OC(=X)J1, OC(=X)NJ1J2, NJ3C(=X)NJ1J2 및 CN으로부터 선택되고, 여기서 X 는 O, S 또는 NJ1이고, 각각의 J1, J2 및 J3 는, 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이다.
특정 구현예에서, 화학식 VII 의 변형된 THP 뉴클레오시드가 제공되며, 여기서 q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7 각각은 H이다. 특정 구현예에서, q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7 중 적어도 하나는 H 이외의 것이다. 특정 구현예에서, q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7 중 적어도 하나는 메틸이다. 특정 구현예에서, 식 VII의 THP 뉴클레오시드가 제공되고, 여기서 R1 및 R2 중 하나는 플루오로이다. 특정 구현예에서, R1은 플루오로이고 R2는 H이고; R1은 메톡시이고 R2는 H이고, 그리고 R1은 메톡시에톡시이고, R2는 H이다.
특정 구현예에서, 당 대용물은 5개 초과의 원자를 갖고 1개 초과의 헤테로원자를 갖는 환을 포함한다. 예를 들어, 모폴리노 변형된 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오시드 및 올리고머 화합물에서의 그들의 용도가 보고되었다 (예를 들어 참고: Braasch et al., Biochemistry, 2002, 41, 4503-4510; 및 미국 특허 5,698,685; 5,166,315; 5,185,444; 및 5,034,506). 본원에서 사용된 바와 같이, "모폴리노"는 하기 구조를 갖는 당 대용물을 의미한다:
특정 구현예에서, 모폴리노는, 상기 모폴리노 구조로부터의 다양한 치환기 그룹을 부가하거나 변경시킴으로써 변형될 수 있다. 그와 같은 당 대용물은 본원에서 "변형된 모폴리노"라 칭한다.
하기와 같은 변형의 조합이 또한 비제한적으로 제공된다: 2'-F-5'-메틸 치환된 뉴클레오시드 (참고 다른 개시된 5', 2'-비스 치환된 뉴클레오시드에 대해 8/21/08에 공개된 PCT 국제 출원 WO 2008/101157) 및 2'-위치에서의 리보실 고리 산소 원자 대신에 S에 의한 대체 및 추가 치환 (참고 2005년 6월 16일에 공개된 미국 특허 출원 US2005-0130923) 또는 대안적으로 이환식 핵산의 5'-치환 (참고 11/22/07에 공개된 PCT 국제 출원 WO 2007/134181, 여기서 4'-CH2-O-2' 이환식 뉴클레오시드는 5' 위치에서 5'-메틸 또는 5'-비닐기로 추가로 치환된다). 탄소환 이환식 뉴클레오시드의 합성 및 제조는 그것의 올리고머화 및 생화학적 연구와 함께 또한 기재되었다 (참고, 예를 들면, Srivastava et al., J. Am. Chem. Soc. 2007, 129(26), 8362-8379).
특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 천연 유래 뉴클레오시드에서 펜토푸라노실 잔기 대신에 6-원 사이클로헥세닐을 가지는 뉴클레오시드인 하나 이상의 변형 사이클로헥세닐 뉴클레오시드를 포함한다. 변형된 사이클로헥세닐 뉴클레오시드는 당업계에서 다음에 기술된 것들을 비제한적으로 포함한다(예를 들어 일반적으로 보유된, 다음 참고: 공개된 PCT 출원 WO 2010/036696 (2010년 4월 10일 발표), Robeyns et al., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130(6), 1979-1984; et al., Tetrahedron Letters, 2007, 48, 3621-3623; Nauwelaerts et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129(30), 9340-9348; Gu et al.,, Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids, 2005, 24(5-7), 993-998; Nauwelaerts et al., Nucleic Acids Research, 2005, 33(8), 2452-2463; Robeyns et al., Acta Crystallographica, Section F: Structural Biology and Crystallization Communications, 2005, F61(6), 585-586; Gu et al., Tetrahedron, 2004, 60(9), 2111-2123; Gu et al., Oligonucleotides, 2003, 13(6), 479-489; Wang et al., J. Org. Chem., 2003, 68, 4499-4505; Verbeure et al., Nucleic Acids Research, 2001, 29(24), 4941-4947; Wang et al., J. Org. Chem., 2001, 66, 8478-82; Wang et al., Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids, 2001, 20(4-7), 785-788; Wang et al., J. Am. Chem., 2000, 122, 8595-8602; 공개 PCT 출원, WO 06/047842; 및 공개 PCT 출원 WO 01/049687; 각각의 내용은 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있다). 특정 변형 사이클로헥세닐 뉴클레오시드는 하기 화학식 X를 가진다.
식 중, 화학식 X의 상기 적어도 하나의 사이클로헥세닐 뉴클레오시드 유사체의 각각에 대해서 독립적으로:
Bx는 헤테로환 염기 모이어티이다.
T3 및 T4 각각은, 독립적으로, 사이클로헥세닐 뉴클레오시드 유사체를 안티센스 화합물에 결합시키는 뉴클레오시드간 연결기이거나 T3 및 T4 중 하나는 테트라하이드로피란 뉴클레오시드 유사체를 안티센스 화합물에 결합시키는 뉴클레오시드간 연결기이고, T3 및 T4 중 다른 것은 H, 히드록실 보호기, 결합된 콘주게이트 그룹, 또는 5' 또는 3'-말단기이고; 그리고
q1, q2, q3, q4, q5, q6, q7, q8 및 q9 각각은, 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 치환된 C2-C6 알키닐 또는 다른 당 치환체 그룹이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "2'-변형된" 또는 "2'-치환된"은 H 또는 OH 이외의 2' 위치에서 치환체를 포함하는 당을 포함하는 뉴클레오시드를 의미한다. 2'-변형된 뉴클레오시드는, 비제한적으로, 이환식 뉴클레오시드를 포함하고, 여기서 당 환의 2 개의 탄소 원자를 연결하는 가교는 당 환의 2' 탄소 및 다른 탄소; 그리고 비-가교 2' 치환체, 예컨대 알릴, 아미노, 아지도, 티오, O-알릴, O-C1-C10 알킬, -OCF3, O-(CH2)2-O-CH3, 2'-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), 또는 O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn)를 연결하고, 각각의 Rm 및 Rn는, 독립적으로, H 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬이다. 2'-변형된 뉴클레오시드는 예를 들면, 당의 다른 위치에서 및/또는 핵염기에서 다른 변형을 추가로 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "2'-F"는 당 환의 2' 위치에서 플루오로 기를 포함하는 당을 포함하는 뉴클레오시드를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "2'-OMe" 또는 "2'-OCH3" 또는 "2'-O-메틸" 각각은 당 환의 2' 위치에서 -OCH3 기를 포함하는 당을 포함하는 뉴클레오시드를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "MOE" 또는 "2'-MOE" 또는 "2'-OCH2CH2OCH3" 또는 "2'-O-메톡시에틸" 각각은 당 환의 2' 위치에서 -OCH2CH2OCH3 기를 포함하는 당을 포함하는 뉴클레오시드를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "올리고뉴클레오티드"는 복수의 연결된 뉴클레오시드를 포함하는 화합물을 지칭한다. 특정 구현예에서, 복수의 뉴클레오시드 중 하나 이상이 변형된다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 하나 이상의 리보뉴클레오시드(RNA) 및/또는 데옥시리보뉴클레오시드(DNA)를 포함한다.
많은 다른 이환식 및 삼환식 당 대용물 환계는 또한 당해기술에 공지되어 있고 안티센스 화합물에 통합시키기 위한 뉴클레오시드를 변형하기 위해 사용될 수 있다 (참고, 예를 들면, 검토 논문: Leumann, Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 841-854). 그와 같은 환계는 활성을 향상시키기 위해 다양한 부가적 치환을 경험할 수 있다.
변형된 당류의 제조 방법은 당해분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다. 이러한 변형 당의 제조를 교시하는 일부 대표적인 미국 특허는, 제한 없이, 미국 특허 제4,981,957호; 제5,118,800호; 제5,319,080호; 제5,359,044호; 제5,393,878호; 제5,446,137호; 제5,466,786호; 제5,514,785호; 제5,519,134호; 제5,567,811호; 제5,576,427호; 제5,591,722호; 제5,597,909호; 제5,610,300호; 제5,627,053호; 제5,639,873호; 제5,646,265호; 제5,670,633호; 제5,700,920호; 제5,792,847호 및 제6,600,032호 및 2005년 6월 2일에 출원되고 2005년 12월 22일에 WO 2005/121371로서 공개된 국제 출원 PCT/US 2005/019219를 포함하고, 이들 중 특정한 것은 본 출원과 공동으로 소유되며, 이들 각각은 그 전체가 본 명세서에 참고로 편입된다.
변형된 당 모이어티를 갖는 뉴클레오티드에서, 핵염기 모이어티 (천연, 변형된, 또는 이들의 조합)은 적절한 핵산 표적과의 혼성화를 위해 유지된다.
특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 하나 이상의 변형된 당 모이어티를 갖는 뉴클레오시드를 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 당 모이어티는 2'-MOE이다. 특정 구현예에서, 2'-MOE 변형된 뉴클레오시드는 갭머 모티프에서 배열된다. 특정 구현예에서, 상기 변형된 당 모이어티는 (4'-CH(CH3)-O-2') 가교기를 갖는 이환식 뉴클레오시드이다. 특정 구현예에서, 상기 (4'-CH(CH3)-O-2') 변형된 뉴클레오시드는 갭머 모티프의 윙에 걸쳐 배열된다.
변형된 핵염기
핵염기 (또는 염기) 변형 또는 치환은, 자연 발생 또는 합성 비변형된 핵염기와 구조적으로 구별할 수 있고 기능적으로 교환가능하다. 천연 및 변형된 핵염기 모두는 수소 결합에 참여할 수 있다. 그와 같은 핵염기 변형은 안티센스 화합물에 대한 증대된 뉴클레아제 안정성, 증가된 결합 친화도, 또는 일부 다른 유익한 생물학적 특성을 부여할 수 있다. 변형된 핵염기는 합성 및 천연 핵염기 예컨대, 예를 들면, 5-메틸시토신 (5-me-C)를 포함한다. 5-메틸시토신 치환을 포함하는 임의의 핵염기 치환은, 표적 핵산에 대한 안티센스 화합물의 결합 친화도를 증가시키는데 특히 유용하다. 예를 들면, 5-메틸시토신 치환은 0.6-1.2°C 까지 핵산 이중나선(duplex) 안정성을 증가시키는 것으로 보였다 (Sanghvi, Y.S., Crooke, S.T. and Lebleu, B., eds., Antisense Research and Applications, CRC Press, Boca Raton, 1993, pp. 276-278).
추가의 변형된 핵염기는 하기를 포함한다: 5-하이드록시메틸 시토신, 잔틴, 하이포잔틴, 2-아미노아데닌, 6-메틸 및 아데닌 및 구아닌, 2-프로필의 다른 알킬 유도체 및 아데닌 및 구아닌, 2-티오우라실, 2-티오티민 및 2-티오시토신, 5-할로우라실 및 시토신, 5-프로피닐 (-C≡C-CH3) 우라실 및 시토신의 다른 알킬 유도체 및 피리미딘 염기, 6-아조 우라실, 시토신 및 티민, 5-우라실 (슈도우라실), 4-티오우라실, 8-할로, 8-아미노, 8-티올, 8-티오알킬, 8-하이드록실의 다른 알키닐 유도체 및 다른 8-치환된 아데닌 및 구아닌, 5-할로 특히 5-브로모, 5-트리플루오로메틸 및 다른 5-치환된 우라실 및 시토신, 7-메틸구아닌 및 7-메틸아데닌, 2-F-아데닌, 2-아미노-아데닌, 8-아자구아닌 및 8-아자아데닌, 7-데아자구아닌 및 7-데아자아데닌 및 3-데아자구아닌 및 3-데아자아데닌.
퓨린 또는 피리미딘 염기가 다른 헤테로환으로 대체된 헤테로환 염기 모이어티, 예를 들어 7-데아자-아데닌, 7-데아자구아노신, 2-아미노피리딘 및 2-피리돈이 또한 포함될 수 있다. 안티센스 화합물의 결합 친화도를 증가시키는데 특히 유용한 핵염기는 5-치환된 피리미딘, 6-아자피리미딘 및 N-2, N-6 및 O-6 치환된 퓨린을 포함하고, 이것은 2 아미노프로필아데닌, 5-프로피닐우라실 및 5-프로피닐시토신을 포함한다.
특정 구현예에서, GHR 핵산에 표적화된 안티센스 화합물은 하나 이상의 변형된 핵염기를 포함한다. 특정 구현예에서, GHR 핵산에 표적화된 단축되거나 갭-넓어진 안티센스 올리고뉴클레오티드는 하나 이상의 변형된 핵염기를 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 핵염기는 5-메틸시토신이다. 특정 구현예에서, 각각의 시토신은 5-메틸시토신이다.
콘주게이트된 안티센스 화합물
특정 구현예에서, 본 개시내용은 콘주게이트된 안티센스 화합물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 개시내용은 핵산 전사체에 상보적인 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함하는 콘주게이트된 안티센스 화합물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 개시내용은 세포를 핵산 전사체에 상보적인 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함하는 콘주게이트된 안티센스 화합물와 접촉시키는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 개시내용은 세포를 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함하는 콘주게이트된 안티센스 화합물과 접촉시키고 세포에서 핵산 전사체의 양 또는 활성을 감소시키는 방법을 제공한다.
아시알로당단백질 수용체 (ASGP-R)가 이전에 기재되었다. 예를 들면, 참고: PNAS vol. 102, No. 47, pp 17125-17129 (2005). 그와 같은 수용체들은 간 세포, 특히 간세포(hepatocyte) 상에서 발현된다. 게다가, 3개의 N-아세틸갈락토사민 (GalNAc) 리간드들의 클러스트를 포함하는 화합물은 ASGP-R에 결합하여, 세포 내로 상기 화합물의 흡수를 야기할 수 있는 것으로 나타났다. 예를 들면, 문헌[Khorev 등, Bioorganic 및 Medicinal Chemistry, 16, 9, pp 5216-5231 (May 2008)]을 참조한다. 따라서, 그와 같은 GalNAc 클러스터를 포함하는 콘주게이트들은 간 세포, 특이적으로 간세포 내로 특정 화합물의 흡수를 촉진하는데 사용되어 왔다. 예를 들면 특정 GalNAc-함유 콘주게이트들은 생체내에서 간 세포에서 이중나선 siRNA 화합물의 활성을 증가시키는 것으로 나타났다. 그와 같은 경우에, GalNAc-함유 콘주게이트는 전형적으로 siRNA 이중나선의 센스 가닥에 부착된다. 센스 가닥은 안티센스 가닥이 결국 표적 핵산과 혼성화되기 전에 버려지므로, 상기 콘주게이트는 활성을 방해할 염려가 거의 없다. 전형적으로, 상기 콘주게이트는 siRNA의 센스 가닥의 3' 말단에 부착된다. 예를 들면, U.S. 특허 제8,106,022호를 참고한다. 본원에서 기재된 특정 콘주게이트 그룹은 더 활성이고/거나 이전에 기재된 콘주게이트 그룹보다 합성하기 더 쉽다.
본 발명의 특정 구현예에서, 콘주게이트는 비제한적으로 RNase H 기반 안티센스 화합물 및 전-mRNA의 표적 핵산의 스플라이싱을 변경하는 안티센스 화합물을 포함하는, 단일가닥 안티센스 화합물에 부착된다. 그와 같은 구현예에서, 콘주게이트는 이점 (세포 내로의 개선된 흡수)을 제공하기에 충분히 긴 안티센스 화합물에 계속 부착되어 있어야 하지만, 이후에 절단되거나, 또는 표적 핵산에 대한 혼성화 및 스플라이싱 또는 스플라이스 조절과 연관된 RNase H 또는 효소와의 상호작용과 같은, 활성에 필요한 차후 단계를 방해하지 않을 수 있다. 특성들의 이러한 균형이 siRNA 화합물에서보다 단일가닥 안티센스 화합물의 셋팅에서 더 중요하며, 상기 콘주게이트는 센스 가닥에 간편하게 부착될 수 있다. 콘주게이트가 결여된 동일한 안티센스 화합물과 비교하여 생체내에서 간 세포에서 개선된 효능을 갖는 콘주게이트된 단일가닥 안티센스 화합물이 본원에 개시된다. 이들 화합물에 대해 특성들의 요구되는 균형을 고려할 때, 그와 같은 개선된 효능은 놀랍다.
특정 구현예에서, 본원의 콘주게이트 그룹은 절단가능 모이어티를 포함한다. 언급한 바와 같이, 기전에 의해 얽매이지 않으면서, 콘주게이트가 흡수 증진을 제공하기 위해 충분히 긴 화합물 상에 유지되어야 하는 것이 논리적이지만, 이후에, 상기 콘주게이트의 일부분 또는 이상적으로는 모두가 절단되어 그것의 가장 활성 형태의 모 화합물 (예를 들면, 안티센스 화합물)을 방출하는 것이 바람직하다. 특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 절단가능 뉴클레오시드이다. 그와 같은 구현예는 하나 이상의 절단가능 결합, 예컨대 포스포디에스테르 연결을 통한 뉴클레오시드를 통해 상기 콘주게이트 (클러스터)의 나머지를 안티센스 올리고뉴클레오티드에 부착시킴으로써 세포에서 내인성 뉴클레아제의 이점을 이용한다. 특정 구현예에서, 클러스터는 포스포디에스테르 연결을 통해 절단가능 뉴클레오시드에 결합된다. 특정 구현예에서, 절단가능 뉴클레오시드는 포스포디에스테르 연결에 의해 안티센스 올리고뉴클레오티드 (안티센스 화합물)에 부착된다. 특정 구현예에서, 콘주게이트 그룹은 2 또는 3 개의 절단가능 뉴클레오시드를 포함할 수 있다. 그와 같은 구현예에서, 그와 같은 절단가능 뉴클레오시드는 서로 연결되고/거나, 안티센스 화합물에 연결되고/거나 절단가능 결합 (예컨대 포스포디에스테르 연결)을 통해 클러스트에 연결된다. 본원의 특정 콘주게이트는 절단가능 뉴클레오시드를 포함하지 않으며 대신에 절단가능 결합을 포함한다. 올리고뉴클레오티드로부터의 콘주게이트의 충분한 절단은 세포에서 절단에 취약한 적어도 하나의 결합 (절단가능 결합)에 의해 제공되는 것으로 나타난다.
특정 구현예에서, 콘주게이트된 안티센스 화합물은 전구약물이다. 그와 같은 전구약물은 동물에게 투여되고 결국 더 많은 활성 형태로 대사작용된다. 예를 들면, 콘주게이트된 안티센스 화합물은 콘주게이트의 모두 또는 일부를 제거하기 위해 절단되어 콘주게이트의 모두 또는 일부가 결여된 안티센스 화합물의 활성 (또는 더 많은 활성) 형태를 야기한다.
특정 구현예에서, 콘주게이트는 올리고뉴클레오티드의 5' 말단에서 부착된다. 특정 그와 같은 5'-콘주게이트는 3' 말단에서 부착된 유사한 콘주게이트 그룹을 갖는 대응물보다 더 효율적으로 절단된다. 특정 구현예에서, 개선된 활성은 개선된 절단과 관련될 수 있다. 특정 구현예에서, 5' 말단에 콘주게이트를 포함하는 올리고뉴클레오티드는 3' 말단에 콘주게이트를 포함하는 올리고뉴클레오티드보다 더 큰 효능을 갖는다 (예를 들면, 실시예 56, 81, 83, 및 84 참고). 게다가, 5'-부착은 보다 간단한 올리고뉴클레오티드 합성을 허용한다. 전형적으로, 올리고뉴클레오티드는 3'에서 5' 방향으로 고체 지지체 상에서 합성된다. 3'-콘주게이트된 올리고뉴클레오티드를 제조하기 위해, 전형적으로 전-콘주게이트된 3' 뉴클레오시드를고체 지지체에 부착시킨 다음 종래와 같이 올리고뉴클레오티드를 만든다. 그러나, 상기 콘주게이트된 뉴클레오시드를 고체 지지체에 부착하는 것은 합성에 문제가 된다. 게다가, 상기 접근법을 이용시, 이후 콘주게이트가 올리고뉴클레오티드의 합성 내내 존재하고 이후 단계 동안 분해될 수 있거나 사용될 수 있는 반응 및 시약의 종류를 제한할 수 있다. 5'-콘주게이트된 올리고뉴클레오티드에 대해 본원에 기재된 구조 및 기술을 이용하여, 당업자는 표준 자동화된 기술을 이용하여 올리고뉴클레오티드를 합성하고 올리고뉴클레오티드가 고체 지지체로부터 절단된 후 최종 (5'-최말단) 뉴클레오시드를 갖는 콘주게이트를 도입할 수 있다.
본 기술분야 및 본 개시내용에 비추어, 숙련가는 본원에서 임의의 콘주게이트 및 콘주게이트된 올리고뉴클레오티드를 쉽게 제조할 수 있다. 게다가, 본원에 개시된 특정 그와 같은 콘주게이트 및 콘주게이트된 올리고뉴클레오티드의 합성은 더쉽고/거나 단계를 거의 필요로 하지 않으며, 따라서 이전에 개시된 콘주게이트보다 덜 비싸, 제조시 이점을 제공한다. 예를 들면, 특정 콘주게이트 그룹의 합성은 더 적은 합성 단계로 구성되어, 이전에 기재된 콘주게이트 그룹과 비교하여 증가된 수율을 야기한다. 실시예 46에서의 GalNAc3-10 및 실시예 48에서의 GalNAc3-7과 같은 콘주게이트 그룹들은 더 많은 화학적 중간체들의 조립을 요구하는 U.S. 제8,106,022호 또는 U.S. 제7,262,177호에 기술된 것과 같은 이전에 기재된 콘주게이트보다 훨씬 더 단순하다. 따라서, 본원에 기재된 이들 및 다른 콘주게이트들은 단일가닥 올리고뉴클레오티드 및 이중-가닥 올리고뉴클레오티드 중 임의의 가닥 (예를 들면, siRNA)을 포함하는, 임의의 올리고뉴클레오티드를 이용하기 위해 이전에 기재된 화합물보다 이점을 갖는다.
유사하게, 단지 1 또는 2개의 GalNAc 리간드를 갖는 콘주게이트 그룹들이 본원에서 개시된다. 나타난 바와 같이, 그러한 콘주게이트 그룹들은 안티센스 화합물의 활성을 개선한다. 그러한 화합물들은 3개의 GalNAc 리간드를 포함하는 콘주게이트보다 제조하기 훨씬 더 쉽다. 1 또는 2개의 GalNAc 리간드를 포함하는 콘주게이트 그룹들은 단일가닥 올리고뉴클레오티드 및 이중-가닥 올리고뉴클레오티드 중 어느 하나 (예를 들면, siRNA)를 포함하는, 임의의 안티센스 화합물에 부착될 수 있다.
특정 구현예에서, 본원의 콘주게이트들은 내성의 특정 측정값을 실질적으로 변화시키지 않는다. 예를 들면, 콘주게이트된 안티센스 화합물들은 비콘주게이트된 모 화합물보다 더 면역원성이 아닌 것으로 본원에 나타나 있다. 효능이 개선되므로, 내성이 동일하게 유지되는 (또는 사실상 내성이 효능 증가와 비교하여 단지 약간 악화되긴 하지만) 구현예는 치료요법에 대해 개선된 특성을 갖는다.
특정 구현예에서, 콘주게이션은 콘주게이션 부재시 덜 매력적인 결과를 갖는 방식으로 안티센스 화합물을 변경시키는 것을 허용한다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 완전히 포스포로티오에이트 안티센스 화합물의 하나 이상의 포스포로티오에이트 연결을 포스포디에스테르 연결로 대체하는 것은 내성의 일부 측정에서 개선을 야기한다. 예를 들면, 특정 예에서, 하나 이상의 포스포디에스테르를 갖는 그와 같은안티센스 화합물은각각의 연결이 포스포로티오에이트인 동일한 화합물보다 덜 면역원성이다. 그러나, 특정 예에서, 실시예 26에서 나타난 바와 같이, 하나 이상의 포스포로티오에이트 연결의 포스포디에스테르 연결로의 동일한 대체는 또한 감소된 세포성 흡수 및/또는 효능의 손실을 야기한다. 특정 구현예에서, 본원에서 기재된 콘주게이트된 안티센스 화합물은 콘주게이트된 완전한-포스포로티오에이트 대응물과 비교하여 흡수 및 효능에서 손실이 거의 없거나 전혀 없이 연결에서 그와 같은 변화에 내성이다. 사실상, 특정 구현예에서, 예를 들면, 실시예 44, 57, 59, 및 86에서, 콘주게이트및 적어도 하나의 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결을 포함하는 올리고뉴클레오티드들은 실제로 또한 동일한 콘주게이트를 포함하는 완전한 포스포로티오에이트 대응물과 비교하여도 생체내에서 증가된 효능을 나타낸다. 게다가, 콘주게이션은 흡수/효능에서 실질적인 증가를 야기하므로, 상기 실질적인 증가에서의 작은 손실은 개선된 내성을 달성하기 위해 허용될 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서, 콘주게이트된 안티센스 화합물은 적어도 하나의 포스포디에스테르 연결을 포함한다.
특정 구현예에서, 본원의 안티센스 화합물의 콘주게이션은 간세포에서 증가된 전달, 흡수 및 활성을 야기한다. 따라서, 더 많은 화합물은 간 조직에 전달된다. 그러나, 특정 구현예에서, 상기 그러한 증가된 전달은 단독으로 활성의 전체 증가를 설명하지 못한다. 특정 그와 같은 구현예에서, 더 많은 화합물은 간세포에 들어간다. 특정 구현예에서, 심지어 증가된 간세포 흡수도 활성의 전체 증가를 설명하지 못한다. 그와 같은 구현예에서, 콘주게이트된 화합물의 생산적인 흡수는 증가된다. 예를 들면, 실시예 102에 나타난 바와 같이, GalNAc-함유 콘주게이트의 특정 구현예는 비-실질 세포에 비해 간세포에서 안티센스 올리고뉴클레오티드의 강화(enrichment)를 증가시킨다. 이러한 강화는 간세포에서 발현된 유전자를 표적으로 하는 올리고뉴클레오티드에 대해 유익하다.
특정 구현예에서, 본원의 콘주게이트된 안티센스 화합물은 감소된 신장 노출을 야기한다. 예를 들면, 실시예 20에 나타난 바와 같이, GalNAc-함유 콘주게이트의 특정 구현예를 포함하는 안티센스 올리고뉴클레오티드의 농도는 GalNAc-함유 콘주게이트가 없는 안티센스 올리고뉴클레오티드보다 신장에서 더 낮다. 이것은 몇 개의 유익한 치료적 연루성을 갖는다. 신장에서의 활성이 추구되지 않는 치료적 징후에 대해, 신장에의 노출은 상응하는 이점 없이 신장 독성을 위태롭게 한다. 게다가, 신장의 고농도는 전형적으로 화합물의 소변으로 손실을 야기하고, 이로써 더 빠른 청소능을 얻는다. 따라서 비-신장 표적에 대해, 신장 축적은 바람직하지 않다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 하기 식으로 나타낸 콘주게이트된 안티센스 화합물을 제공한다:
여기서,
A는 안티센스 올리고뉴클레오티드이고;
B는 절단가능 모이어티이고
C는 콘주게이트 링커이고
D는 분지화 그룹이고
각각의 E는 연결기이고;
각각의 F는 리간드이고; 그리고
q는 정수 1 내지 5이다.
본원의 상기 도표 및 유사한 도표에서, 분지화 그룹 "D"는 "q"에 의해 명시되는 바와 같이 (E-F) 그룹의 수를 수용하기 위해 필요한 만큼 여러 번 분기된다. 따라서, q = 1인 경우, 식은 하기와 같다:
q = 2인 경우, 식은 하기와 같다:
q = 3인 경우, 식은 하기와 같다:
q = 4인 경우, 식은 하기와 같다:
q = 5인 경우, 식은 하기와 같다:
특정 구현예에서, 콘주게이트된 안티센스 화합물은 하기 구조를 갖는 것으로 제공된다:
특정 구현예에서, 콘주게이트된 안티센스 화합물은 하기 구조를 갖는 것으로 제공된다:
특정 구현예에서, 콘주게이트된 안티센스 화합물은 하기 구조를 갖는 것으로 제공된다:
특정 구현예에서, 콘주게이트된 안티센스 화합물은 하기 구조를 갖는 것으로 제공된다:
본 개시내용은 아래의 비제한적인 넘버링된 구현예를 제공한다:
구현예 1. 구현예 1179 내지 1182 중 임의의 것의 콘주게이트된 안티센스 화합물로서, 상기 연결기는 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
구현예 2. 구현예 1179 내지 1182 중 임의의 것의 콘주게이트된 안티센스 화합물로서, 상기 연결기는 하기 구조를 갖는다:
구현예 3. 구현예 1179 내지 1182 또는 1688 내지 1689 중 임의의 것의 콘주게이트된 안티센스 화합물로서, 상기 링커는 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
구현예 4. 구현예 1179 내지 1182 또는 1688 내지 1689 중 임의의 것의 콘주게이트된 안티센스 화합물로서, 상기 링커는 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
여기서 각각의 n은 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이다.
구현예 5. 구현예 1179 내지 1182 또는 1688 내지 1689 중 임의의 것의 콘주게이트된 안티센스 화합물로서, 상기 링커는 하기 구조를 갖는다:
특정한 변수의 1 초과 (예를 들면, 1 초과 "m" 또는 "n")를 갖는 구현예에서, 달리 지적되지 않으면, 각각의 그와 같은 특정한 변수는 독립적으로 선택된다. 따라서, 1 초과 n을 갖는 구조에 대해, 각각의 n은 선택된 독립적으로 선택되고, 이로써, 서로 동일하거나 그렇지 않을 수 있다.
i. 특정 절단가능 모이어티
특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 절단가능 결합이다. 특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 절단가능 결합을 포함한다. 특정 구현예에서, 콘주게이트 그룹은 절단가능 모이어티를 포함한다. 특정 그와 같은 구현예에서, 절단가능 모이어티는 안티센스 올리고뉴클레오티드에 부착된다. 특정 그와 같은 구현예에서, 절단가능 모이어티는 세포-표적화 모이어티에 직접적으로 부착된다. 특정 그와 같은 구현예에서, 절단가능 모이어티는 콘주게이트 링커에 부착된다. 특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 포스페이트 또는 포스포디에스테르를 포함한다. 특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 절단가능 뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드 유사체이다. 특정 구현예에서, 뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드 유사체는 퓨린, 치환된 퓨린, 피리미딘 또는 치환된 피리미딘로부터 선택된 임의로 보호된 헤테로환 염기를 포함한다. 특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 우라실, 티민, 시토신, 4-N-벤조일시토신, 5-메틸시토신, 4-N-벤조일-5-메틸시토신, 아데닌, 6-N-벤조일아데닌, 구아닌 및 2-N-이소부티릴구아닌로부터 선택된 임의로 보호된 헤테로환 염기를 포함하는 뉴클레오시드이다. 특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 포스포디에스테르 연결에 의해 안티센스 올리고뉴클레오티드의 3' 위치에 부착되고 포스포디에스테르 또는 포스포로티오에이트 연결에 의해 링커에 부착된 2'-데옥시 뉴클레오시드이다. 특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 포스포디에스테르 연결에 의해 안티센스 올리고뉴클레오티드의 3' 위치에 부착되고 포스포디에스테르 또는 포스포로티오에이트 연결에 의해 링커에 부착된 2'-데옥시 아데노신이다. 특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 포스포디에스테르 연결에 의해 안티센스 올리고뉴클레오티드의 3' 위치에 부착되고 포스포디에스테르 또는 포스포로티오에이트 연결에 의해 링커에 부착된 2'-데옥시 아데노신이다.
특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 안티센스 올리고뉴클레오티드의 3' 위치에 부착된다. 특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 안티센스 올리고뉴클레오티드의 5' 위치에 부착된다. 특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 안티센스 올리고뉴클레오티드의 2' 위치에 부착된다. 특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 포스포디에스테르 연결에 의해 안티센스 올리고뉴클레오티드에 부착된다. 특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 포스포디에스테르 또는 포스포로티오에이트 연결에 의해 링커에 부착된다. 특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 포스포디에스테르 연결에 의해 링커에 부착된다. 특정 구현예에서, 콘주게이트 그룹은 절단가능 모이어티를 포함하지 않는다.
특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는, 표적화된 세포에 의해 내면화된 직후에 복합물이 동물에게 투여된 후에 절단된다. 세포 내에서 절단가능 모이어티는 절단되고 그렇게 함으로써 활성 안티센스 올리고뉴클레오티드를 방출한다. 이론에 의해 구속되지를 바라지 않지만 절단가능 모이어티가 세포 내의 1 이상의 뉴클레아제에 의해 절단되는 것으로 믿는다. 특정 구현예에서, 1 이상의 뉴클레아제는 절단가능 모이어티와 링커 사이의 포스포디에스테르 연결을 절단한다. 특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
여기서 각각의 Bx, Bx1, Bx2, 및 Bx3은 독립적으로 헤테로환 염기 모이어티이다. 특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
ii. 특정 링커
특정 구현예에서, 콘주게이트 그룹은 링커를 포함한다. 특정 그와 같은 구현예에서, 링커는 절단가능 모이어티에 공유결합된다. 특정 그와 같은 구현예에서, 링커는 안티센스 올리고뉴클레오티드에 공유결합된다. 특정 구현예에서, 링커는 세포-표적화 모이어티에 공유결합된다. 특정 구현예에서, 링커는 추가로, 고형 지지체에 대한 공유 결합을 포함한다. 특정 구현예에서, 링커는 추가로, 단백질 결합 모이어티에 대한 공유 결합을 포함한다. 특정 구현예에서, 링커는 추가로, 고형 지지체에 대한 공유결합을 포함하고, 추가로, 단백질 결합 모이어티에 대한 공유 결합을 포함한다. 특정 구현예에서, 링커는 연결된 리간드의 부착을 위한 다중 위치를 포함한다. 특정 구현예에서, 링커는 연결된 리간드의 부착을 위한 다중 위치를 포함하고 분지화 그룹에 부착되지 않는다. 특정 구현예에서, 링커는 추가로, 1 이상의 절단가능 결합을 포함한다. 특정 구현예에서, 콘주게이트 그룹은 링커를 포함하지 않는다.
특정 구현예에서, 링커는 알킬, 아미드, 디설파이드, 폴리에틸렌 글리콜, 에테르, 티오에테르 (-S-) 및 하이드록실아미노 (-O-N(H)-) 그룹으로부터 선택된 그룹을 포함하는 적어도 하나의 선형 그룹을 포함한다. 특정 구현예에서, 선형 그룹은 알킬, 아미드 및 에테르 그룹으로부터 선택된 그룹을 포함한다. 특정 구현예에서, 선형 그룹은 알킬 및 에테르 그룹으로부터 선택된 그룹을 포함한다. 특정 구현예에서, 선형 그룹은 적어도 하나의 인 연결 그룹을 포함한다. 특정 구현예에서, 선형 그룹은 적어도 하나의 포스포디에스테르 그룹을 포함한다. 특정 구현예에서, 선형 그룹은 적어도 하나의 중성 연결 그룹을 포함한다. 특정 구현예에서, 선형 그룹은 세포-표적화 모이어티 및 절단가능 모이어티에 공유결합된다. 특정 구현예에서, 선형 그룹은 세포-표적화 모이어티 및 안티센스 올리고뉴클레오티드에 공유결합된다. 특정 구현예에서, 선형 그룹은 세포-표적화 모이어티, 절단가능 모이어티 및 고형 지지체에 공유결합된다. 특정 구현예에서, 선형 그룹은 세포-표적화 모이어티, 절단가능 모이어티, 고형 지지체 및 단백질 결합 모이어티에 공유결합된다. 특정 구현예에서, 선형 그룹은 1 이상의 절단가능 결합을 포함한다.
특정 구현예에서, 링커는 스캐폴드 그룹에 공유결합된 선형 그룹을 포함한다. 특정 구현예에서, 스캐폴드는 알킬, 아미드, 디설파이드, 폴리에틸렌 글리콜, 에테르, 티오에테르 및 하이드록실아미노 그룹으로부터 선택된 그룹을 포함하는 분지된 지방족 그룹을 포함한다. 특정 구현예에서, 스캐폴드는 알킬, 아미드 및 에테르 그룹으로부터 선택된 그룹을 포함하는 분지된 지방족 그룹을 포함한다. 특정 구현예에서, 스캐폴드는 적어도 하나의 단환 또는 다환식 환계를 포함한다. 특정 구현예에서, 스캐폴드는 적어도 2 개의 단환 또는 다환식 환계를 포함한다. 특정 구현예에서, 선형 그룹은 스캐폴드 그룹에 공유결합되고 스캐폴드 그룹은 절단가능 모이어티 및 링커에 공유결합된다. 특정 구현예에서, 선형 그룹은 스캐폴드 그룹에 공유결합되고 스캐폴드 그룹은 절단가능 모이어티, 링커 및 고형 지지체에 공유결합된다. 특정 구현예에서, 선형 그룹은 스캐폴드 그룹에 공유결합되고 스캐폴드 그룹은 절단가능 모이어티, 링커 및 단백질 결합 모이어티에 공유결합된다. 특정 구현예에서, 선형 그룹은 스캐폴드 그룹에 공유결합되고, 스캐폴드 그룹은 절단가능 모이어티, 링커, 단백질 결합 모이어티 및 고형 지지체에 공유결합된다. 특정 구현예에서, 스캐폴드 그룹은 1 이상의 절단가능 결합을 포함한다.
특정 구현예에서, 링커는 단백질 결합 모이어티를 포함한다. 특정 구현예에서, 단백질 결합 모이어티는 하기를 비제한적으로 포함하는 지질이다: 콜레스테롤, 콜산, 아다만탄 아세트산, 1-피렌 부티르산, 디하이드로테스토스테론, 1,3-비스-O(헥사데실)글리세롤, 제라닐옥시헥실 그룹, 헥사데실글리세롤, 용뇌, 멘톨, 1,3-프로판디올, 헵타데실 그룹, 팔미트산, 미리스트산, O3-(올레오일)리토콜산, O3-(올레오일)콜렌산, 디메톡시트리틸, 또는 펜옥사진), 비타민 (예를 들면, 엽산, 비타민 A, 비타민 E, 바이오틴, 피리독살), 펩티드, 탄수화물 (예를 들면, 단당류, 이당류, 삼당류, 사당류, 올리고당, 다당류), 엔도솜분해적 구성성분, 스테로이드 (예를 들면, 우바올, 헤시게닌, 디오스게닌), 테르펜 (예를 들면, 트리테르펜, 예를 들면, 사르사사포게닌, 프리델린, 에피프리에델라놀 유도된 리토콜산), 또는 양이온성 지질. 특정 구현예에서, 단백질 결합 모이어티는 C16 내지 C22 장쇄 포화된 또는 불포화된 지방산, 콜레스테롤, 콜산, 비타민 E, 아다만탄 또는 1-펜타플루오로프로필이다.
특정 구현예에서, 링커는 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 20이고; 그리고 p는 1 내지 6이다.
특정 구현예에서, 링커는 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 20이다.
특정 구현예에서, 링커는 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
여기서 n은 1 내지 20이다.
특정 구현예에서, 링커는 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
여기서 각각의 L은, 독립적으로, 인 연결 그룹 또는 중성 연결 그룹이고; 그리고
각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 20이다.
특정 구현예에서, 링커는 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
특정 구현예에서, 링커는 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
특정 구현예에서, 링커는 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
특정 구현예에서, 링커는 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
여기서 n은 1 내지 20이다.
특정 구현예에서, 링커는 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
특정 구현예에서, 링커는 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
특정 구현예에서, 링커는 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
특정 구현예에서, 콘주게이트 링커는 하기 구조를 갖는다:
특정 구현예에서, 콘주게이트 링커는 하기 구조를 갖는다:
특정 구현예에서, 링커는 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
특정 구현예에서, 링커는 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
여기서 각각의 n은 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이다.
iii.
특정 세포-표적화 모이어티
특정 구현예에서, 콘주게이트 그룹은 세포-표적화 모이어티를 포함한다. 특정 그와 같은 세포-표적화 모이어티는 안티센스 화합물의 세포성 흡수를 증가시킨다. 특정 구현예에서, 세포-표적화 모이어티는 분지화 그룹, 1 이상의 연결기, 및 1 이상의 리간드를 포함한다. 특정 구현예에서, 세포-표적화 모이어티는 분지화 그룹, 1 이상의 연결기, 1 이상의 리간드 및 1 이상의 절단가능 결합을 포함한다.
1.
특정 분지화 그룹
특정 구현예에서, 콘주게이트 그룹은 분지화 그룹 및 적어도 2 개의 연결된 리간드를 포함하는 표적 모이어티를 포함한다. 특정 구현예에서, 분지화 그룹은 콘주게이트 링커를 첨부한다. 특정 구현예에서, 분지화 그룹은 절단가능 모이어티를 첨부한다. 특정 구현예에서, 분지화 그룹은 안티센스 올리고뉴클레오티드를 첨부한다. 특정 구현예에서, 분지화 그룹은 링커 및 각각의 연결된 리간드에 공유결합된다. 특정 구현예에서, 분지화 그룹은 알킬, 아미드, 디설파이드, 폴리에틸렌 글리콜, 에테르, 티오에테르 및 하이드록실아미노 그룹으로부터 선택된 그룹을 포함하는 분지된 지방족 그룹을 포함한다. 특정 구현예에서, 분지화 그룹은 알킬, 아미드 및 에테르 그룹으로부터 선택된 그룹을 포함한다. 특정 구현예에서, 분지화 그룹은 알킬 및 에테르 그룹으로부터 선택된 그룹을 포함한다. 특정 구현예에서, 분지화 그룹은 단환 또는 다환식 환계를 포함한다. 특정 구현예에서, 분지화 그룹은 1 이상의 절단가능 결합을 포함한다. 특정 구현예에서, 콘주게이트 그룹은 분지화 그룹을 포함하지 않는다.
특정 구현예에서, 분지화 그룹은 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 20이고;
j는 1 내지 3이고; 그리고
m은 2 내지 6이다.
특정 구현예에서, 분지화 그룹은 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 20이고; 그리고
m은 2 내지 6이다.
특정 구현예에서, 분지화 그룹은 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
특정 구현예에서, 분지화 그룹은 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
여기서 각각의 A1은 독립적으로, O, S, C=O 또는 NH이고; 그리고
각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 20이다.
특정 구현예에서, 분지화 그룹은 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
여기서 각각의 A1은 독립적으로, O, S, C=O 또는 NH이고; 그리고
각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 20이다.
특정 구현예에서, 분지화 그룹은 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
여기서 A1은 O, S, C=O 또는 NH이고; 그리고
각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 20이다.
특정 구현예에서, 분지화 그룹은 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
특정 구현예에서, 분지화 그룹은 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
특정 구현예에서, 분지화 그룹은 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
2.
특정 연결기
특정 구현예에서, 콘주게이트 그룹은 분지화 그룹에 공유결합된 1 이상의 연결기를 포함한다. 특정 구현예에서, 콘주게이트 그룹은 연결 그룹에 공유결합된 1 이상의 연결기를 포함한다. 특정 구현예에서, 각각의 연결기는 임의의 조합으로 알킬, 에테르, 티오에테르, 디설파이드, 아미드 및 폴리에틸렌 글리콜 그룹으로부터 선택된 1 이상의 그룹을 포함하는 선형 지방족 그룹이다. 특정 구현예에서, 각각의 연결기는 임의의 조합으로 알킬, 치환된 알킬, 에테르, 티오에테르, 디설파이드, 아미드, 포스포디에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 그룹으로부터 선택된 1 이상의 그룹을 포함하는 선형 지방족 그룹이다. 특정 구현예에서, 각각의 연결기는 임의의 조합으로 알킬, 에테르 및 아미드 그룹으로부터 선택된 1 이상의 그룹을 포함하는 선형 지방족 그룹이다. 특정 구현예에서, 각각의 연결기는 임의의 조합으로 알킬, 치환된 알킬, 포스포디에스테르, 에테르 및 아미드 그룹으로부터 선택된 1 이상의 그룹을 포함하는 선형 지방족 그룹이다. 특정 구현예에서, 각각의 연결기는 임의의 조합으로 알킬 및 포스포디에스테르로부터 선택된 1 이상의 그룹을 포함하는 선형 지방족 그룹이다. 특정 구현예에서, 각각의 연결기는 적어도 하나의 인 연결 그룹 또는 중성 연결 그룹을 포함한다.
특정 구현예에서, 연결기는 1 이상의 절단가능 결합을 포함한다. 특정 구현예에서, 연결기는 아미드 또는 에테르 그룹을 통해 분지화 그룹에 부착된다. 특정 구현예에서, 연결기는 포스포디에스테르 그룹을 통해 분지화 그룹에 부착된다. 특정 구현예에서, 연결기는 인 연결 그룹 또는 중성 연결 그룹을 통해 분지화 그룹에 부착된다. 특정 구현예에서, 연결기는 에테르 그룹을 통해 분지화 그룹에 부착된다. 특정 구현예에서, 연결기는 아미드 또는 에테르 그룹을 통해 리간드에 부착된다. 특정 구현예에서, 연결기는 에테르 그룹을 통해 리간드에 부착된다. 특정 구현예에서, 연결기는 아미드 또는 에테르 그룹을 통해 리간드에 부착된다. 특정 구현예에서, 연결기는 에테르 그룹을 통해 리간드에 부착된다.
특정 구현예에서, 각각의 연결기는 리간드와 분지화 그룹 사이에 약 8 내지 약 20 개의 원자의 사슬 길이를 포함한다. 특정 구현예에서, 각각의 연결기 그룹은 리간드와 분지화 그룹 사이에 약 10 내지 약 18 개의 원자의 사슬 길이를 포함한다. 특정 구현예에서, 각각의 연결기 그룹은 약 13 개의 원자의 사슬 길이를 포함한다.
특정 구현예에서, 연결기는 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 20이고; 그리고
각각의 p는 1 내지 약 6이다.
특정 구현예에서, 연결기는 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
특정 구현예에서, 연결기는 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 20이다.
특정 구현예에서, 연결기는 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
여기서 L은 인 연결 그룹 또는 중성 연결 그룹이고;
Z1 는 C(=O)O-R2이고;
Z2 는 H, C1-C6 알킬 또는 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2 는 H, C1-C6 알킬 또는 치환된 C1-C6 알킬이고;
각각의 m1은, 독립적으로, 0 내지 20이고, 여기서 적어도 하나의 m1은 각각의 연결기에 대해 0 초과이다.
특정 구현예에서, 연결기는 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
특정 구현예에서, 연결기는 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
Z2 는 H 또는 CH3이고; 그리고
각각의 m1은, 독립적으로, 0 내지 20이고, 여기서 적어도 하나의 m1은 각각의 연결기에 대해 0 초과이다.
특정 구현예에서, 연결기는 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
특정 구현예에서, 연결기는 인 연결 그룹을 포함한다. 특정 구현예에서, 연결기는 임의의 아미드 결합을 포함하지 않는다. 특정 구현예에서, 연결기는 인 연결 그룹을 포함하고 임의의 아미드 결합을 포함하지 않는다.
3.
특정 리간드
특정 구현예에서, 본 개시내용은 리간드를 제공하고, 여기서 각각의 리간드는 연결기에 공유결합된다. 특정 구현예에서, 표적 세포 상의 적어도 하나의 유형의 수용체에 대한 친화성을 갖는 각각의 리간드가 선택된다. 특정 구현예에서, 포유동물 간 세포의 표면 상의 적어도 하나의 유형의 수용체에 대한 친화성을 갖는 리간드가 선택된다. 특정 구현예에서, 간 아시알로당단백질 수용체 (ASGP-R)에 대해 친화성을 갖는 리간드가 선택된다. 특정 구현예에서, 각각의 리간드는 탄수화물이다. 특정 구현예에서, 각각의 리간드는, 갈락토오스, N-아세틸 갈락토오스아민, 만노스, 글루코오스, 글루코사몬 및 푸코스로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 각각의 리간드는 N-아세틸 갈락토오스아민 (GalNAc)이다. 특정 구현예에서, 표적 모이어티는 2 내지 6 개의 리간드를 포함한다. 특정 구현예에서, 표적 모이어티는 3 개의 리간드를 포함한다. 특정 구현예에서, 표적 모이어티는 3 N-아세틸 갈락토오스아민 리간드를 포함한다.
특정 구현예에서, 리간드는 탄수화물, 탄수화물 유도체, 변형된 탄수화물, 다가 탄수화물 클러스터, 다당류, 변형된 다당류, 또는 다당류 유도체이다. 특정 구현예에서, 리간드는 아미노 당 또는 티오 당이다. 예를 들면, 아미노 당은 당해기술에서 공지된 임의의 수의 화합물, 예를 들면 글루코사민, 시알산, α-D-갈락토사민, N-아세틸갈락토사민, 2-아세트아미도-2-데옥시-D-갈락토피라노스 (GalNAc), 2-아미노-3-O-[(R)-1-카복시에틸]-2-데옥시-β-D-글루코파이라노스 (β-뮤람산), 2-데옥시-2-메틸아미노-L-글루코파이라노스, 4,6-디데옥시-4-포름아미도-2,3-디-O-메틸-D-만노파이라노스, 2-데옥시-2-설포아미노-D-글루코파이라노스 및 N-설포-D-글루코사민, 및 N-글리콜로일-α-뉴라민산으로부터 선택될 수 있다. 예를 들면, 티오 당류는 5-티오-β-D-글루코파이라노스, 메틸 2,3,4-트리-O-아세틸-1-티오-6-O-트리틸-α-D-글루코피라노사이드, 4-티오-β-D-갈락토피라노스, 및 에틸 3,4,6,7-테트라-O-아세틸-2-데옥시-1,5-디티오-α-D-글루코-헵토피라노사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
특정 구현예에서, "GalNac" 또는 "Gal-NAc"는 N-아세틸 갈락토사민으로서 문헌에서 통상적으로 칭해지는 2-(아세틸아미노)-2-데옥시-D-갈락토피라노스를 의미한다. 특정 구현예에서, "N-아세틸 갈락토사민"는 2-(아세틸아미노)-2-데옥시-D-갈락토피라노스를 의미한다. 특정 구현예에서, "GalNac" 또는 "Gal-NAc"는 2-(아세틸아미노)-2-데옥시-D-갈락토피라노스를 의미한다. 특정 구현예에서, "GalNac" 또는 "Gal-NAc"는 2-(아세틸아미노)-2-데옥시-D-갈락토피라노스를 의미하며, 이는 하기 둘 다를 포함한다: β-유형: 2-(아세틸아미노)-2-데옥시-β-D-갈락토피라노스 및 α-유형 2-(아세틸아미노)-2-데옥시-D-갈락토피라노스. 특정 구현예에서, 하기와 같은 β-유형: 2-(아세틸아미노)-2-데옥시-β-D-갈락토피라노스 및 α-유형: 2-(아세틸아미노)-2-데옥시-D-갈락토피라노스는 상호교환적으로 사용될 수 있다. 따라서, 하나의 형태가 묘사된 구조에서, 이들 구조는 다른 형태를 또한 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들면, α-형: 2-(아세틸아미노)-2-데옥시-D-갈락토피라노스의 구조가 보여지는 경우, 이러한 구조는 다른 형태를 또한 포함하는 것으로 의도된다. 특정 구현예에서, 특정 바람직한 구현예에서, β-형 2-(아세틸아미노)-2-데옥시-D-갈락토피라노스는 바람직한 구현예이다.
특정 구현예에서 1 이상의 리간드는 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
여기서 각각의 R1은 OH 및 NHCOOH로부터 선택된다.
특정 구현예에서 1 이상의 리간드는 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
특정 구현예에서 1 이상의 리간드는 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
특정 구현예에서 1 이상의 리간드는 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
i.
특정 콘주게이트
특정 구현예에서, 콘주게이트 그룹은 상기의 구조적 특징을 포함한다. 특정 그와 같은 구현예에서, 콘주게이트 그룹은 하기 구조를 갖는다:
여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 20이다.
특정 그와 같은 구현예에서, 콘주게이트 그룹은 하기 구조를 갖는다:
특정 그와 같은 구현예에서, 콘주게이트 그룹은 하기 구조를 갖는다:
여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 20이고;
Z는 H 또는 연결된 고형 지지체이고;
Q는 안티센스 화합물이고;
X는 O 또는 S이고; 그리고
Bx는 헤테로환 염기 모이어티이다.
특정 그와 같은 구현예에서, 콘주게이트 그룹은 하기 구조를 갖는다:
특정 그와 같은 구현예에서, 콘주게이트 그룹은 하기 구조를 갖는다:
특정 그와 같은 구현예에서, 콘주게이트 그룹은 하기 구조를 갖는다:
특정 그와 같은 구현예에서, 콘주게이트 그룹은 하기 구조를 갖는다:
특정 그와 같은 구현예에서, 콘주게이트 그룹은 하기 구조를 갖는다:
특정 그와 같은 구현예에서, 콘주게이트 그룹은 하기 구조를 갖는다:
특정 그와 같은 구현예에서, 콘주게이트 그룹은 하기 구조를 갖는다:
특정 그와 같은 구현예에서, 콘주게이트 그룹은 하기 구조를 갖는다:
특정 구현예에서, 콘주게이트는 피롤리딘을 포함하지 않는다.
특정 그와 같은 구현예에서, 콘주게이트 그룹은 하기 구조를 갖는다:
특정 그와 같은 구현예에서, 콘주게이트 그룹은 하기 구조를 갖는다:
특정 그와 같은 구현예에서, 콘주게이트 그룹은 하기 구조를 갖는다:
특정 그와 같은 구현예에서, 콘주게이트 그룹은 하기 구조를 갖는다:
특정 그와 같은 구현예에서, 콘주게이트 그룹은 하기 구조를 갖는다:
특정 그와 같은 구현예에서, 콘주게이트 그룹은 하기 구조를 갖는다:
특정 그와 같은 구현예에서, 콘주게이트 그룹은 하기 구조를 갖는다:
특정 그와 같은 구현예에서, 콘주게이트 그룹은 하기 구조를 갖는다:
특정 그와 같은 구현예에서, 콘주게이트 그룹은 하기 구조를 갖는다:
특정 그와 같은 구현예에서, 콘주게이트 그룹은 하기 구조를 갖는다:
특정 그와 같은 구현예에서, 콘주게이트 그룹은 하기 구조를 갖는다:
특정 구현예에서, 콘주게이트 그룹의 세포-표적화 모이어티는 하기 구조를 갖는다:
여기서 X는 6 내지 11 개의 연속하여 결합된 원자의 치환된 또는 비치환된 연결기이다.
특정 구현예에서, 콘주게이트 그룹의 세포-표적화 모이어티는 하기 구조를 갖는다:
여기서 X는 10 개의 연속하여 결합된 원자의 치환된 또는 비치환된 연결기이다.
특정 구현예에서, 콘주게이트 그룹의 세포-표적화 모이어티는 하기 구조를 갖는다:
여기서 X는 4 내지 11 개의 연속하여 결합된 원자의 치환된 또는 비치환된 연결기이고 상기 연결기는 정확하게 하나의 아미드 결합을 포함한다.
특정 구현예에서, 콘주게이트 그룹의 세포-표적화 모이어티는 하기 구조를 갖는다:
여기서 Y 및 Z는 C1-C12 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 그룹, 또는 에테르, 케톤, 아미드, 에스테르, 카바메이트, 아민, 피페리딘, 포스페이트, 포스포디에스테르, 포스포로티오에이트, 트리아졸, 피롤리딘, 디설파이드, 또는 티오에테르를 포함하는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
특정 그와 같은 구현예에서, 콘주게이트 그룹의 세포-표적화 모이어티는 하기 구조를 갖는다:
여기서 Y 및 Z는 C1-C12 치환된 또는 비치환된 알킬 그룹, 또는 정확하게 하나의 에테르 또는 정확하게 2 개의 에테르, 아미드, 아민, 피페리딘, 포스페이트, 포스포디에스테르, 또는 포스포로티오에이트를 포함하는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
특정 그와 같은 구현예에서, 콘주게이트 그룹의 세포-표적화 모이어티는 하기 구조를 갖는다:
여기서 Y는 C1-C12 치환된 또는 비치환된 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
특정 그와 같은 구현예에서, 콘주게이트 그룹의 세포-표적화 모이어티는 하기 구조를 갖는다:
여기서 m 및 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 및 12로부터 독립적으로 선택된다.
특정 그와 같은 구현예에서, 콘주게이트 그룹의 세포-표적화 모이어티는 하기 구조를 갖는다:
여기서 m은 4, 5, 6, 7, 또는 8이고, n은 1, 2, 3, 또는 4이다.
특정 구현예에서, 콘주게이트 그룹의 세포-표적화 모이어티는 하기 구조를 갖는다:
여기서 X는 4 내지 13 개의 연속하여 결합된 원자의 치환된 또는 비치환된 연결기이고, 여기서 X는 에테르 그룹을 포함하지 않는다.
특정 구현예에서, 콘주게이트 그룹의 세포-표적화 모이어티는 하기 구조를 갖는다:
여기서 X는 8 개의 연속하여 결합된 원자의 치환된 또는 비치환된 연결기이고, 여기서 X는 에테르 그룹을 포함하지 않는다.
특정 구현예에서, 콘주게이트 그룹의 세포-표적화 모이어티는 하기 구조를 갖는다:
여기서 X는 4 내지 13 개의 연속하여 결합된 원자의 치환된 또는 비치환된 연결기이고, 상기 연결기는 정확하게 하나의 아미드 결합을 포함하고, 여기서 X는 에테르 그룹을 포함하지 않는다.
특정 구현예에서, 콘주게이트 그룹의 세포-표적화 모이어티는 하기 구조를 갖는다:
여기서 X는 4 내지 13 개의 연속하여 결합된 원자의 치환된 또는 비치환된 연결기이고, 상기 연결기는 아미드 결합 및 치환된 또는 비치환된 C2-C11 알킬 그룹으로 구성된다.
특정 구현예에서, 콘주게이트 그룹의 세포-표적화 모이어티는 하기 구조를 갖는다:
여기서 Y는 C1-C12 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 그룹, 또는 에테르, 케톤, 아미드, 에스테르, 카바메이트, 아민, 피페리딘, 포스페이트, 포스포디에스테르, 포스포로티오에이트, 트리아졸, 피롤리딘, 디설파이드, 또는 티오에테르를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
특정 그와 같은 구현예에서, 콘주게이트 그룹의 세포-표적화 모이어티는 하기 구조를 갖는다:
여기서 Y는 C1-C12 치환된 또는 비치환된 알킬 그룹, 또는 에테르, 아민, 피페리딘, 포스페이트, 포스포디에스테르, 또는 포스포로티오에이트를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
특정 그와 같은 구현예에서, 콘주게이트 그룹의 세포-표적화 모이어티는 하기 구조를 갖는다:
여기서 Y는 C1-C12 치환된 또는 비치환된 알킬 그룹으로부터 선택된다.
특정 그와 같은 구현예에서, 콘주게이트 그룹의 세포-표적화 모이어티는 하기 구조를 갖는다:
여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이다.
특정 그와 같은 구현예에서, 콘주게이트 그룹의 세포-표적화 모이어티는 하기 구조를 갖는다:
여기서 n은 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
특정 구현예에서, 콘주게이트는 피롤리딘을 포함하지 않는다.
a. 특정 콘주게이트된 안티센스 화합물
특정 구현예에서, 콘주게이트는 뉴클레오시드의 2', 3', 또는 5' 위치에서 안티센스 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오시드에 결합된다. 특정 구현예에서, 콘주게이트된 안티센스 화합물은 하기 구조를 갖는다:
여기서,
A는 안티센스 올리고뉴클레오티드이고;
B는 절단가능 모이어티이고
C는 콘주게이트 링커이고
D는 분지화 그룹이고
각각의 E는 연결기이고;
각각의 F는 리간드이고; 그리고
q는 정수 1 내지 5이다.
특정 구현예에서, 콘주게이트된 안티센스 화합물은 하기 구조를 갖는다:
여기서,
A는 안티센스 올리고뉴클레오티드이고;
C는 콘주게이트 링커이고
D는 분지화 그룹이고
각각의 E는 연결기이고;
각각의 F는 리간드이고; 그리고
q는 정수 1 내지 5이다.
특정 그와 같은 구현예에서, 콘주게이트 링커는 적어도 하나의 절단가능 결합을 포함한다.
특정 그와 같은 구현예에서, 분지화 그룹은 적어도 하나의 절단가능 결합을 포함한다.
특정 구현예에서 각각의 연결기는 적어도 하나의 절단가능 결합을 포함한다.
특정 구현예에서, 콘주게이트는 뉴클레오시드의 2', 3', 또는 5' 위치에서 안티센스 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오시드에 결합된다.
특정 구현예에서, 콘주게이트된 안티센스 화합물은 하기 구조를 갖는다:
여기서,
A는 안티센스 올리고뉴클레오티드이고;
B는 절단가능 모이어티이고
C는 콘주게이트 링커이고
각각의 E는 연결기이고;
각각의 F는 리간드이고; 그리고
q는 정수 1 내지 5이다.
특정 구현예에서, 콘주게이트는 뉴클레오시드의 2', 3', 또는 5' 위치에서 안티센스 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오시드에 결합된다. 특정 구현예에서, 콘주게이트된 안티센스 화합물은 하기 구조를 갖는다:
여기서,
A는 안티센스 올리고뉴클레오티드이고;
C는 콘주게이트 링커이고
각각의 E는 연결기이고;
각각의 F는 리간드이고; 그리고
q는 정수 1 내지 5이다.
특정 구현예에서, 콘주게이트된 안티센스 화합물은 하기 구조를 갖는다:
여기서,
A는 안티센스 올리고뉴클레오티드이고;
B는 절단가능 모이어티이고
D는 분지화 그룹이고
각각의 E는 연결기이고;
각각의 F는 리간드이고; 그리고
q는 정수 1 내지 5이다.
특정 구현예에서, 콘주게이트된 안티센스 화합물은 하기 구조를 갖는다:
여기서,
A는 안티센스 올리고뉴클레오티드이고;
D는 분지화 그룹이고
각각의 E는 연결기이고;
각각의 F는 리간드이고; 그리고
q는 정수 1 내지 5이다.
특정 그와 같은 구현예에서, 콘주게이트 링커는 적어도 하나의 절단가능 결합을 포함한다.
특정 구현예에서 각각의 연결기는 적어도 하나의 절단가능 결합을 포함한다.
특정 구현예에서, 콘주게이트된 안티센스 화합물은 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
특정 구현예에서, 콘주게이트된 안티센스 화합물은 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
특정 구현예에서, 콘주게이트된 안티센스 화합물은 하기 중으로부터 선택된 구조를 갖는다:
특정 구현예에서, 콘주게이트된 안티센스 화합물은 하기 구조를 갖는다: 특정 구현예에서, 본 화합물은 5' 말단에서 GalNAc에 콘주게이트되는 GHR를 표적으로 하는 ISIS 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 본 화합물은 5' 말단에서 GalNAc에 콘주게이트되는 ISIS 532401를 포함한다. 추가 구현예에서, 아래 화학 구조를 갖는 화합물은 5'-X를 갖는 ISIS 532401을 포함하거나 그것으로 이루어진다, 여기서 X는 본원에 기재된 바와 같은 GalNAc를 포함하는 콘주게이트 그룹이다:
여기서 X는 GalNAc를 포함하는 콘주게이트 그룹이다.
특정 구현예에서, 본 화합물은 5' 말단에서 GalNAc에 콘주게이트되는 GHR를 표적으로 하는 ISIS 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기서 올리고뉴클레오티드 화합물(com)의 각 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이다. 추가 구현예에서, 본 화합물은 GalNAc에 콘주게이트되는 ISIS 532401의 서열을 포함하고, 여기서 올리고뉴클레오티드 화합물(com)의 각 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이다. 그러한 구현예에서, 화학 구조는 하기와 같다:
특정 구현예에서, 본 화합물은 GalNAc에 콘주게이트되는 GHR를 표적으로 하는 ISIS 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기서 올리고뉴클레오티드 화합물(com)의 각 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결 또는 포스포디에스테르 연결이다. 추가 구현예에서, 본 화합물은 GalNAc에 콘주게이트되는 ISIS 532401의 서열을 포함하고, 여기서 올리고뉴클레오티드 화합물(com)의 각 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결 또는 포스포디에스테르 연결이다. 그러한 구현예에서, 화학 구조는 하기와 같다:
특정 구현예에서, 본 화합물은 GalNAc에 콘주게이트되는 GHR를 표적으로 하는 ISIS 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 그러한 추가의 구현예에서, 화합물은 GalNAc에 콘주게이트된 ISIS 532401의 서열을 포함하고, 이는 하기 화학 구조로 나타난다:
R1이 -OCH2CH2OCH3 (MOE)이고, R2가 H이거나, R1 및 R2는 함께 가교를 형성하고, R1는 -O-이고, R2는 -CH2-, -CH(CH3)-, 또는 -CH2CH2-이고, 그리고 R1 및 R2는 직접적으로 연결되어, 이로써 생성된 가교는 하기로부터 선택되며: -O-CH2-, -O-CH(CH3)-, 및 -O-CH2CH2-;
그리고 동일 환 상에서 R3 및 R4의 각 쌍에 대하여, 독립적으로 각 환에 대하여: R3이 H 및 -OCH2CH2OCH3으로부터 선택되고, R4은 H이거나; R3 및 R4은 함께 가교를 형성하고, R3 은 -O-이고, R4 는 -CH2-, -CH(CH3)-, 또는 -CH2CH2-이고, R3 및 R4 는 직접적으로 연결되어 생성된 가교가 하기로부터 선택되고: -O-CH2-, -O-CH(CH3)-, 및 -O-CH2CH2-;
그리고 R5는 H 및 -CH3로부터 선택되고;
그리고 Z는 S- 및 O-로부터 선택된다.
상기 언급된 콘주게이트, 콘주게이트된 안티센스 화합물, 연결기, 링커, 분지화 그룹, 리간드, 절단가능 모이어티 뿐만 아니라 다른 변형 중 특정 것의 제조를 교시하는 대표적인 미국 특허들, 미국 특허 출원 공보, 및 국제 특허 출원 공보는 비제한적으로, 하기를 포함한다: US 5,994,517, US 6,300,319, US 6,660,720, US 6,906,182, US 7,262,177, US 7,491,805, US 8,106,022, US 7,723,509, US 2006/0148740, US 2011/0123520, WO 2013/033230 및 WO 2012/037254, 이들 각각은 그 전체가 참고로 본원에 편입되어 있다.
상기 언급된 콘주게이트, 콘주게이트된 안티센스 화합물, 연결기, 링커, 분지화 그룹, 리간드, 절단가능 모이어티 뿐만 아니라 다른 변형의 특정 것의 제조를 교시하는 대표적인 공보는 비제한적으로, 하기를 포함한다: BIESSEN 등, "Synthesis of Cluster Galactosides with High Affinity for the Hepatic Asialoglycoprotein Receptor" J. Med. Chem. (1995) 38:1538-1546, LEE et al., "New and more efficient multivalent glyco-ligands for asialoglycoprotein receptor of mammalian hepatocytes" Bioorganic & Medicinal Chemistry (2011) 19:2494-2500, RENSEN et al., "Determination of the Upper Size Limit for Uptake and Processing of Ligands by the Asialoglycoprotein Receptor on Hepatocytes in Vitro and in Vivo" J. Biol. Chem. (2001) 276(40):37577-37584, RENSEN et al., "Design and Synthesis of Novel N-Acetylgalactosamine-Terminated Glycolipids for Targeting of Lipoproteins to the Hepatic Asialoglycoprotein Receptor" J. Med. Chem. (2004) 47:5798-5808, SLIEDREGT et al., "Design and Synthesis of Novel Amphiphilic Dendritic Galactosides for Selective Targeting of Liposomes to the Hepatic Asialoglycoprotein Receptor" J. Med. Chem. (1999) 42:609-618, 및 Valentijn et al., "Solid-phase synthesis of lysine-based cluster galactosides with high affinity for the Asialoglycoprotein Receptor" Tetrahedron, 1997, 53(2), 759-770" (이들 각각은 본원에 그 전문이 참조로 편입됨).
특정 구현예에서, 콘주게이트된 안티센스 화합물은 RNase H 기반 올리고뉴클레오티드 (예컨대 갭머) 또는 스플라이스 조절 올리고뉴클레오티드 (예컨대 완전 변형된 올리고뉴클레오티드) 및 적어도 1, 2, 또는 3개의 GalNAc 그룹을 포함하는 임의의 콘주게이트 그룹을 포함한다. 특정 구현예에서, 콘주게이트된 안티센스 화합물은 하기 참조 중 임의의 것에서 발견된 임의의 콘주게이트 그룹을 포함한다: Lee, Carbohydr Res, 1978, 67, 509-514; Connolly et al., J Biol Chem, 1982, 257, 939-945; Pavia et al., Int J Pep Protein Res, 1983, 22, 539-548; Lee et al., Biochem, 1984, 23, 4255-4261; Lee et al., Glycoconjugate J, 1987, 4, 317-328; Toyokuni et al., Tetrahedron Lett, 1990, 31, 2673-2676; Biessen et al., J Med Chem, 1995, 38, 1538-1546; Valentijn et al., Tetrahedron, 1997, 53, 759-770; Kim et al., Tetrahedron Lett, 1997, 38, 3487-3490; Lee et al., Bioconjug Chem, 1997, 8, 762-765; Kato et al., Glycobiol, 2001, 11, 821-829; Rensen et al., J Biol Chem, 2001, 276, 37577-37584; Lee et al., Methods Enzymol, 2003, 362, 38-43; Westerlind et al., Glycoconj J, 2004, 21, 227-241; Lee et al., Bioorg Med Chem Lett, 2006, 16(19), 5132-5135; Maierhofer et al., Bioorg Med Chem, 2007, 15, 7661-7676; Khorev et al., Bioorg Med Chem, 2008, 16, 5216-5231; Lee et al., Bioorg Med Chem, 2011, 19, 2494-2500; Kornilova et al., Analyt Biochem, 2012, 425, 43-46; Pujol et al., Angew Chemie Int Ed Engl, 2012, 51, 7445-7448; Biessen et al., J Med Chem, 1995, 38, 1846-1852; Sliedregt et al., J Med Chem, 1999, 42, 609-618; Rensen et al., J Med Chem, 2004, 47, 5798-5808; Rensen et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006, 26, 169-175; van Rossenberg et al., Gene Ther, 2004, 11, 457-464; Sato et al., J Am Chem Soc, 2004, 126, 14013-14022; Lee et al., J Org Chem, 2012, 77, 7564-7571; Biessen et al., FASEB J, 2000, 14, 1784-1792; Rajur et al., Bioconjug Chem, 1997, 8, 935-940; Duff et al., Methods Enzymol, 2000, 313, 297-321; Maier et al., Bioconjug Chem, 2003, 14, 18-29; Jayaprakash et al., Org Lett, 2010, 12, 5410-5413; Manoharan, Antisense Nucleic Acid Drug Dev, 2002, 12, 103-128; Merwin et al., Bioconjug Chem, 1994, 5, 612-620; Tomiya et al., Bioorg Med Chem, 2013, 21, 5275-5281; 국제 출원 WO1998/013381; WO2011/038356; WO1997/046098; WO2008/098788; WO2004/101619; WO2012/037254; WO2011/120053; WO2011/100131; WO2011/163121; WO2012/177947; WO2013/033230; WO2013/075035; WO2012/083185; WO2012/083046; WO2009/082607; WO2009/134487; WO2010/144740; WO2010/148013; WO1997/020563; WO2010/088537; WO2002/043771; WO2010/129709; WO2012/068187; WO2009/126933; WO2004/024757; WO2010/054406; WO2012/089352; WO2012/089602; WO2013/166121; WO2013/165816; 미국 특허 4,751,219; 8,552,163; 6,908,903; 7,262,177; 5,994,517; 6,300,319; 8,106,022; 7,491,805; 7,491,805; 7,582,744; 8,137,695; 6,383,812; 6,525,031; 6,660,720; 7,723,509; 8,541,548; 8,344,125; 8,313,772; 8,349,308; 8,450,467; 8,501,930; 8,158,601; 7,262,177; 6,906,182; 6,620,916; 8,435,491; 8,404,862; 7,851,615; 공개된 미국 특허 출원 공보 US2011/0097264; US2011/0097265; US2013/0004427; US2005/0164235; US2006/0148740; US2008/0281044; US2010/0240730; US2003/0119724; US2006/0183886; US2008/0206869; US2011/0269814; US2009/0286973; US2011/0207799; US2012/0136042; US2012/0165393; US2008/0281041; US2009/0203135; US2012/0035115; US2012/0095075; US2012/0101148; US2012/0128760; US2012/0157509; US2012/0230938; US2013/0109817; US2013/0121954; US2013/0178512; US2013/0236968; US2011/0123520; US2003/0077829; US2008/0108801; and US2009/0203132 (이들 각각은 본원에 그 전체가 참고로 편입됨).
안티센스 올리고뉴클레오티드의 시험관내 시험
다른 안티센스 화합물에 의한 치료를 위해 적절하게 변형될 수 있는 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의한 세포의 치료 방법이 본원에 기재되어 있다.
일반적으로, 세포는, 세포가 배양물에서 대략 60-80% 밀집도에 도달할 때 안티센스 올리고뉴클레오티드로 처리될 수 있다.
안티센스 올리고뉴클레오티드를 배양 세포에 도입하기 위해 통상적으로 사용된 하나의 시약은 양이온성 지질 형질감염 시약 LIPOFECTIN (Invitrogen, Carlsbad, CA)을 포함한다. 안티센스 올리고뉴클레오티드는 안티센스 올리고뉴클레오티드의 원하는 최종 농도 및 2 내지 12 ug/mL / 100 nM 안티센스 올리고뉴클레오티드 범위일 수 있는 LIPOFECTIN 농도를 달성하기 위해 OPTI-MEM 1 (Invitrogen, Carlsbad, CA) 중에서 LIPOFECTIN와 혼합될 수 있다.
안티센스 올리고뉴클레오티드를 배양 세포에 도입하기 위해 사용된 또 하나의 시약은 LIPOFECTAMINE (Invitrogen, Carlsbad, CA)을 포함한다. 안티센스 올리고뉴클레오티드는 안티센스 올리고뉴클레오티드의 원하는 농도 및 2 내지 12 ug/mL / 100 nM 안티센스 올리고뉴클레오티드 범위일 수 있는 LIPOFECTAMINE 농도를 달성하기 위해 OPTI-MEM 1 감소된 혈청 배지 (Invitrogen, Carlsbad, CA)에서 LIPOFECTAMINE와 혼합된다.
안티센스 올리고뉴클레오티드를 배양 세포에 도입하기 위해 사용된 또 하나의 기술은 전기천공을 포함한다.
안티센스 올리고뉴클레오티드를 배양 세포에 도입하기 위해 사용된 또 하나의 기술은 세포에 의한 올리고뉴클레오티드의 자유 흡수를 포함한다.
세포는 일상적인 방법에 의해 안티센스 올리고뉴클레오티드로 치료된다. 세포는 전형적으로 안티센스 올리고뉴클레오티드 처리 16-24 시간 후에 수확되고, 그 시간에 표적 핵산의 RNA 또는 단백질 수준은 당해분야에서 공지되고 본원에 기재된 방법으로 측정될 수 있다. 일반적으로, 치료가 다중 복제물에서 수행될 때, 데이터는 복제물 치료의 평균으로서 제공된다.
사용된 안티센스 올리고뉴클레오티드의 농도는 세포주에서 세포주로 변한다. 특정한 세포주에 대한 최적의 안티센스 올리고뉴클레오티드 농도를 측정하는 방법은 당해기술에 공지되어 있다. 안티센스 올리고뉴클레오티드는 LIPOFECTAMINE으로 형질감염될 때 1 nM 내지 300 nM 범위의 농도에서 전형적으로 사용된다. 안티센스 올리고뉴클레오티드는 전기천공을 사용하여 형질감염될 때 625 내지 20,000 nM 범위의 고농도에서 사용된다.
RNA 단리
RNA 분석은 총 세포 RNA 또는 폴리(A)+ mRNA에 대해 수행될 수 있다. RNA 단리의 방법은 당해기술에 공지되어 있다. RNA는 제조자의 추천된 프로토콜에 따라 당해기술에서 공지된 방법, 예를 들면, TRIZOL 시약 (Invitrogen, Carlsbad, CA)을 사용하여 제조된다.
특정 징후
본원에 제공된 특정 구현예는 GHR 특이적 억제제, 예컨대 GHR에 표적화된 안티센스 화합물의 투여에 의하여 대상체에서 과잉 성장 호르몬과 연관된 질환을 치료, 예방, 또는 개선하는 방법에 관한 것이다. 특정 양태에서, 과잉 성장 호르몬과 연관된 질환은 말단비대증이다. 특정 양태에서, 과잉 성장 호르몬과 연관된 질환은 거인증이다.
특정 구현예는 GHR 특이적 억제제, 예컨대 GHR에 표적화된 안티센스 화합물의 투여에 의하여 대상체에서 말단비대증을 치료, 예방, 또는 개선하는 방법에 관한 것이다. 말단비대증은 과잉 성장 호르몬 (GH)와 연관된 질환이다. 말단비대증 환자 중 90% 초과의 환자에서, 성장 호르몬의 과잉생성은 뇌하수체의 양성 종양, 일명 선종에 의하여 야기되며, 이는 과잉 성장 호르몬을 생성하며, 주변 뇌 조직을 압박한다. 선종의 확장은 두통 및 시력 장애를 유발하며, 이는 종종 말단비대증을 수반할 수 있다. 일부 경우에서, 말단비대증은 췌장, 폐, 또는 부신의 종양에 의하여 야기되며, 이는 GH의 생성에 의하여, 또는 성장 호르몬 방출 호르몬 (GHRH, GH를 제조하기 위하여 뇌하수체를 자극하는 호르몬)의 생성에 의하여 GH의 과잉을 야기한다.
말단비대증은, 가장 흔하게는 중년 성인에게 영향을 미치며, 심각한 기형, 합병증, 및 조기 사망을 초래할 수 있다. 이의 발병 및 늦은 진행으로 인하여, 말단비대증은 종종 외부 특징의 변화, 예컨대 안면부 변화가 가시화되었을 때까지 종종 미진단된다. 말단비대증은 종종 거인증과 연관된다.
말단비대증의 특징은 하기를 포함한다: 손, 발, 코, 입술, 및 귀의 확대를 초래하는 연조직 종창 및 피부의 일반적 비후화; 내부 장기, 예컨대 심장 및 신장의 연조직 종창; 낮은 목소리 및 느린 언어능력을 초래하는 성대 종창; 두개골의 확장; 확연한 눈썹 돌출 (종종 안구 팽창을 가짐); 확연한 하부 턱 돌출 및 혀의 확대; 치아 갭핑(gapping); 및 수근관(carpal tunnel) 증후군. 특정 구현예에서, 말단비대증의 이러한 특징 중 임의의 것 또는 조합이, 본원에 제공된 GHR에 표적화된 화합물 또는 조성물을 투여함으로써 치료, 예방 또는 개선될 수 있다.
실시예
비-제한된 개시내용 및 참고에 의한 혼입
본원에서 기재된 특정 화합물, 조성물 및 방법이 특정 구현예에 따라 구체적으로 기재되었지만, 하기 실시예는 본원에서 기재된 화합물을 단지 설명하기 위해 쓰이고 그것을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본원에 인용된 참고 문헌 각각은, 이의 전문이 참고로 본원에 혼입되어 있다.
본원에 함유된 실시예에서 각각의 서열 번호로 제시된 서열은 당 모이어티, 뉴클레오시드간 연결, 또는 핵염기에 대한 임의의 변형에 독립적인 것으로 이해된다. 그것으로서, 서열 번호에 의해 규정된 안티센스 화합물은 당 모이어티, 뉴클레오시드간 연결, 또는 핵염기에 대한 하나 이상의 변형을 독립적으로 포함할 수 있다. Isis 번호 (Isis No)에 의해 기재된 안티센스 화합물은 핵염기 서열 및 모티프의 조합을 나타낸다.
하기 실시예는 본 개시내용의 특정 구현예를 설명하고 제한하지는 않는다. 게다가, 특정 구현예가 제공되는 경우, 본 발명자들 특정 구현예의 포괄적인 적용을 고려했다. 예를 들면, 특정한 모티프를 갖는 올리고뉴클레오티드의 개시내용은 동일한 또는 유사한 모티프를 갖는 추가의 올리고뉴클레오티드에 대한 합리적인 지지를 제공한다. 그리고, 예를 들면, 특정한 고-친화성 변형이 특정한 위치에서 나타나는 경우, 동일한 위치에서의 다른 고-친화성 변형은, 달리 지적되지 않으면 적당한 것으로 고려된다.
실시예 1: 실시예 1: 포스포르아미다이트, 화합물 1, 1a 및 2의 일반적인 제조 방법
화합물 1, 1a, 및 2를 본 명세서에 기술된 바와 같이 본 분야에서 잘 알려진 절차에 따라 제조하였다 (참고: Seth et al., Bioorg. Med. Chem., 2011, 21(4), 1122-1125, J. Org. Chem., 2010, 75(5), 1569-1581, Nucleic Acids Symposium Series, 2008, 52(1), 553-554); 및 또한 참고: 공개된 PCT 국제 출원 (WO 2011/115818, WO 2010/077578, WO2010/036698, WO2009/143369, WO 2009/006478, 및 WO 2007/090071, 및 미국 특허 7,569,686).
실시예 2: 화합물 7의 제조
화합물 3 (2-아세트아미도-1,3,4,6-테트라-O-아세틸-2-데옥시-β-D갈락토피라노스 또는 갈락토사민 펜타아세테이트)는 시판되고 있다. 화합물 5은 공개된 절차에 따라 제조되었다 (Weber et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 2692).
실시예 3: 화합물 11의 제조
화합물 8 및 9는 시판되고 있다.
실시예 4: 화합물 18의 제조
화합물 11은 실시예 3에서 예증된 절차에 따라 준비되었다. 화합물 14는 시판되고 있다. 화합물 17은 하기에 의해 보고된 유사한 절차를 사용하여 준비되었다: Rensen et al., J. Med. Chem., 2004, 47, 5798-5808.
실시예 5: 화합물 23의 제조
화합물 19 및 21는 시판되고 있다.
실시예 6: 화합물 24의 제조
화합물 18 및 23는 실시예 4 및 5에서 예증된 절차에 따라 준비되었다.
실시예 7: 화합물 25의 제조
화합물 24은 실시예 6에서 예증된 절차에 따라 준비되었다.
실시예 8: 화합물 26의 제조
화합물 24은 실시예 6에서 예증된 절차에 따라 준비된다.
실시예 9: GalNAc
3
-1를 3' 말단에서 포함하는 콘주게이트된 ASO의 일반적인 제조, 화합물 29
상기 보호된 GalNAc 3 -1는 하기 구조를 갖는다:
콘주게이트 그룹 GalNAc3-1의 GalNAc3 클러스터 부분 (GalNAc3-1a)은 임의의 절단가능 모이어티와 조합되어 다양한 콘주게이트 그룹을 제공할 수 있다. 여기서 GalNAc3-1는 하기 화학식을 갖는다:
고형 지지체 결합된 보호된 GalNAc 3 -1, 화합물 25는 실시예 7에서 예증된 절차에 따라 준비되었다. GalNAc 3 -1을 3' 말단에서 포함하는 올리고머 화합물 29는 자동화된 DNA/RNA 합성에서 표준 절차를 사용하여 제조되었다 (참고: Dupouy et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 3623-3627). 포스포르아미다이트 빌딩 블록, 화합물 1 및 1a는 실시예 1에서 예증된 절차에 따라 준비되었다. 예증된 포스포르아미다이트는 대표적이고, 다른 포스포르아미다이트 빌딩 블록이 사용되어 소정의 순서 및 조성을 갖는 올리고 화합물을 제조할 수 있는 것처럼 한정으로서 의도되지 않는다는 것을 의미한다. 고형 지지체에 부가된 포스포르아미다이트의 순서 및 양은 조정되어 본원에서 기재된 갭핑된 올리고머 화합물을 제조할 수 있다. 그와 같은 갭핑된 올리고머 화합물은 임의의 주어진 표적에 의해 지시되는 바와 같이 소정의 조성물 및 염기 서열을 가질 수 있다.
실시예 10: GalNAc
3
-1를 5' 말단에서 포함하는 콘주게이트된 ASO의 일반적인 제조, 화합물 34
UnylinkerTM 30는 시판되고 있다. GalNAc 3 -1 클러스터를 5' 말단에서 포함하는 올리고머 화합물 34는 자동화된 DNA/RNA 합성에서 표준 절차를 사용하여 제조되었다 (참고: Dupouy et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 3623-3627). 포스포르아미다이트 빌딩 블록, 화합물 1 및 1a는 실시예 1에서 예증된 절차에 따라 준비되었다. 예증된 포스포르아미다이트는 대표적이고, 다른 포스포르아미다이트 빌딩 블록이 사용되어 소정의 순서 및 조성을 갖는 올리고 화합물을 제조할 수 있는 것처럼 한정으로서 의도되지 않는다는 것을 의미한다. 고형 지지체에 부가된 포스포르아미다이트의 순서 및 양은 조정되어 본원에서 기재된 갭핑된 올리고머 화합물을 제조할 수 있다. 그와 같은 갭핑된 올리고머 화합물은 임의의 주어진 표적에 의해 지시되는 바와 같이 소정의 조성물 및 염기 서열을 가질 수 있다.
실시예 11: 화합물 39의 제조
화합물 4, 13 및 23는 실시예 2, 4, 및 5에서 예증된 절차에 따라 준비되었다. 화합물 35는 하기에서 공지된 유사한 절차를 사용하여 준비된다: Rouchaud et al., Eur. J. Org. Chem., 2011, 12, 2346-2353.
실시예 12: 화합물 40의 제조
화합물 38은 실시예 11에서 예증된 절차에 따라 준비된다.
실시예 13: 화합물 44의 제조
화합물 23 및 36은 실시예 5 및 11에서 예증된 절차에 따라 준비된다. 화합물 41는 하기에서 공지된 유사한 절차를 사용하여 준비된다: WO 2009082607.
실시예 14: 화합물 45의 제조
화합물 43은 실시예 13에서 예증된 절차에 따라 준비된다.
실시예 15: 화합물 47의 제조
화합물 46는 상업적으로 이용가능하다.
실시예 16: 화합물 53의 제조
화합물 48 및 49는 시판되고 있다. 화합물 17 및 47은 실시예 4 및 15에서 예증된 절차에 따라 준비된다.
실시예 17: 화합물 54의 제조
화합물 53은 실시예 16에서 예증된 절차에 따라 준비된다.
실시예 18: 화합물 55의 제조
화합물 53은 실시예 16에서 예증된 절차에 따라 준비된다.
실시예 19: 3' 고체상 기술을 통해 위치에서 GalNAc
3
-1을 포함하는 콘주게이트된 ASO의 일반적인 제조 방법 (ISIS 647535, 647536 및 651900의 제조)
달리 언급되지 않으면, 올리고머 화합물의 합성을 위해 사용된 모든 시약 및 용액은 상업적 공급원으로부터 구매된다. 표준 포스포르아미다이트 빌딩 블록 및 고체 지지체는, 예를 들면 T, A, G, 및 mC 잔기를 포함하는 뉴클레오시드 잔기의 혼입을 위해 사용된다. 무수 아세토니트릴 중의 포스포르아미다이트의 0.1 M 용액을 β-D-2'-데옥시리보뉴클레오시드 및 2'-MOE에 사용하였다.
ASO 합성은 ABI 394 합성기 (1-2 μmol 규모) 상에서, 또는 칼럼에 충전된 GalNAc 3 -1 로딩된 VIMAD 고형 지지체 (110 μmol/g, Guzaev 등, 2003) 상에서 포스포르아미다이트 커플링 방법에 의해 GE Healthcare Bioscience 올리고파일럿 합성기 (40-200 μmol 규모) 상에서 수행되었다. 커플링 단계의 경우, 포스포르아미다이트를 고체 지지체의 로딩에 대해 4배 과량으로 전달하였고, 포스포르아미다이트 응축을 10분 동안 수행하였다. 다른 모든 단계들은 제조자에 의해 공급된 표준 프로토콜을 따랐다. 톨루엔 중 6% 디클로로아세트산의 용액은 디메톡시트리틸 (DMT) 그룹을 뉴클레오티드의 5'-하이드록실 그룹로부터 제거하기 위해 사용되었다. 무수 CH3CN 중 4,5-디시아노이미다졸 (0.7 M)은 커플링 단계 동안에 활성제로서 사용되었다. 포스포로티오에이트 연결을 3분의 접촉 시간 동안에 1:1 피리딘/CH3CN 중의 크산탄 하이드라이드의 0.1 M 용액을 이용한 황화에 의해 도입하였다. 6% 물을 함유하는 CH3CN 중의 20% tert-부틸하이드로퍼옥사이드의 용액을 산화제로서 사용하여 12분의 접촉 시간으로 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결을 제공하였다.
원하는 서열이 조립된 후, 시아노에틸 포스페이트 보호기는 45 분의 접촉 시간과 함께 트리에틸아민 및 아세토니트릴의 1:1 (v/v) 혼합물을 사용하여 탈보호되었다. 상기 고체-지지체 결합된 ASO를 암모니아수 (28-30 중량 %)에 현탁시키고 55 에서 6시간 동안 가열하였다.
그리고 나서, 미결합된 ASO를 여과하고 암모니아를 가열로 제거하였다. 잔류물을 강한 음이온 교환 칼럼 상에서 고압 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다(GE Healthcare Bioscience, Source 30Q, 30 μm, 2.54 x 8 cm, A = 30% 수성 CH3CN 중의 100 mM 암모늄 아세테이트, B = A 중의 1.5 M NaBr, 60분에 0-40%의 B, 유량 14 mL min-1, λ = 260 nm). 잔류물을 역상 칼럼 상의 HPLC에 의해 탈염하여, 고체 지지체 상의 초기 로딩을 기준으로 15-30%의 단리된 수율로 원하는 ASO를 얻었다. ASO를 Agilent 1100 MSD 시스템을 갖는 이온-쌍-HPLC 커플링된 MS 분석에 의해 규명하였다.
콘주게이트를 포함하지 않는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 당해기술에서 잘 알려진 표준 올리고뉴클레오티드 합성 절차를 사용하여 합성되었다.
이들 방법을 사용하여, ApoC III을 표적으로 하는 3 개의 별개의 안티센스 화합물이 제조되었다. 아래의 표 17에서 요약된 바와 같이, 각각의 ApoC III를 표적으로 하는 3 개의 안티센스 화합물은 동일한 핵염기 서열을 가졌고; ISIS 304801는 모든 포스포로티오에이트 연결을 갖는 5-10-5 MOE 갭머이고; ISIS 647535은 ISIS 304801와 동일하고, 단, 3' 말단에서 콘주게이트된 GalNAc 3 -1을 가졌고; 그리고 ISIS 647536은 ISIS 647535와 동일하고, 단, 상기 화합물의 특정 뉴클레오시드간 연결은 포스포디에스테르 연결이다. 표 17에서 추가로 요약된 바와 같이, SRB-1을 표적으로 하는 2 개의 별개의 안티센스 화합물이 합성되었다. ISIS 440762는 모든 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 갖는 2-10-2 cEt 갭머였고; ISIS 651900는 ISIS 440762와 동일하고, 단, 3'-말단에서 GalNAc 3 -1을 포함했다.
표 17
ApoC III 및 SRB-1을 표적으로 하는 변형된 ASO
하첨자: "e"는 2'-MOE 변형된 뉴클레오시드를 나타내고; "d"는 β-D-2'-데옥시리보뉴클레오시드를 나타내고; "k"는 6'-(S)-CH3 이환식 뉴클레오시드 (예를 들면 cEt)를 나타내고; "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결 (PS)을 나타내고; "o"는 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결 (PO)을 나타내고; 그리고 "o'"는 -O-P(=O)(OH)-를 나타낸다. 상첨자 "m"은 5-메틸시토신을 나타낸다. "GalNAc 3 -1"는 실시예 9에서 이전에 보여진 구조를 갖는 콘주게이트 그룹을 나타낸다. GalNAc 3 -1은 ASO를 "GalNAc 3 -1 a "인 것으로 지정된 콘주게이트의 나머지에 연결하는 절단가능 아데노신을 포함하는 것에 주목한다. 이러한 명명법은 콘주게이트의 일부인 아테노신을 포함하는 완전한 핵염기 서열을 보여주기 위해 상기 표에서 사용된다. 따라서, 상기 표에서, 서열은 "GalNAc 3 -1"와 함께 생략된 "A do "로 종료되는 바와 같이 또한 열거될 수 있었다. 절단가능 뉴클레오시드 또는 절단가능 모이어티가 없는 콘주게이트 그룹의 부분을 나타내기 위해 하첨자 "a"를 사용하는 이러한 관례는 이들 실시예를 통해 사용된다. 절단가능 모이어티가 없는 콘주게이트 그룹의 이러한 부분은 "클러스터" 또는 "콘주게이트 클러스터" 또는 "GalNAc3 클러스터"로서 본원에서 칭해진다. 특정 예에서 그것의 클러스터 및 그것의 절단가능 모이어티를 별도로 제공하여 콘주게이트 그룹을 기재하는 것이 편리하다.
실시예 20: huApoC III 형질전환 마우스에서 인간 ApoC III의 용량-의존적 안티센스 억제
인간 ApoC III를 각각 표적으로 하고 상기에서 기재된 ISIS 304801 및 ISIS 647535는, 별도로 시험되었고 인간 ApoC III 형질전환 마우스에서 인간 ApoC III을 억제하기 위한 그것의 능력에 대한 용량-의존적 연구에서 평가되었다.
치료
인간 ApoCIII 형질전환 마우스는 12-시간 명/암 사이클에서 유지되었고 임의로 Teklad 실험실 초우에 공급되었다. 동물은 실험의 개시 전 연구 시설에서 적어도 7일 동안 순응되었다. ASO는 PBS에서 제조되었고 0.2 마이크론 필터를 통해 여과하여 멸균되었다. ASO는 주사를 위해 0.9% PBS에서 용해되었다.
인간 ApoC III 형질전환 마우스에게 복강내로 2 주 동안 1주 1회 ISIS 304801 또는 647535가 0.08, 0.25로 주사되었다. 0.75, 2.25 또는 6.75 μmol/kg 또는 PBS 대조군으로서. 각 처리 그룹은 4 마리의 동물로 구성되었다. 마지막 용량의 투여 48 시간 후, 혈액을 각 마우스로부터 뽑고 그리고 마우스는 희생되었고 조직은 수집되었다.
ApoC III mRNA 분석
마우스의 간 중 ApoC III mRNA 수준은 표준 프로토콜에 따라 실시간 PCR 및 RIBOGREEN® RNA 정량화 시약을 사용하여 측정되었다 (Molecular Probes, Inc. Eugene, OR). ApoC III mRNA 수준은 PBS-처리된 대조군에 대한 정상화 전에 (리보그린을 사용하여) 총 RNA에 대해 결정되었다. 아래의 결과는 PBS-처리된 대조군에 대해 정규화된, 각 처리 그룹에 대한 ApoC III mRNA 수준의 평균 퍼센트로버 제공되고, "PBS %"로서 나타낸다. 각 ASO의 반 최대 효과적인 투여량 (ED50)은 아래의 표 18에서 또한 제공된다.
예증된 바와 같이, 안티센스 화합물 둘 모두는 PBS 대조군에 대한 ApoC III RNA를 감소시켰다. 게다가, GalNAc 3 -1 (ISIS 647535)에 콘주게이트된 안티센스 화합물은 GalNAc 3 -1 콘주게이트 (ISIS 304801)가 없는 안티센스 화합물보다 실질적으로 더 강했다.
표 18
인간 ApoC III 형질전환 마우스에서 ApoC III mRNA 수준에 대한 ASO 처리의 효과
ApoC III 단백질 분석 (비탁 검정)
혈장 ApoC III 단백질 분석은 하기에 의해 보고된 절차를 사용하여 결정되었다: Graham 등, Circulation Research, 2013년 3월 29일 인쇄 전에 온라인에서 공개.
마우스로부터 단리된 대략 100 μl의 혈장은 Olympus 임상 분석기 및 시판되는 비탁 ApoC III 검정을 사용하여 희석없이 분석되었다 (Kamiya, Cat# KAI-006, Kamiya Biomedical, Seattle, WA). 검정 프로토콜은 판매인에 의해 기재된 바와 같이 수행되었다.
아래의 표 19에서 보여진 바와 같이, 안티센스 화합물 둘 모두는 PBS 대조군에 대한 ApoC III 단백질을 감소시켰다. 게다가, GalNAc 3 -1 (ISIS 647535)에 콘주게이트된 안티센스 화합물은 GalNAc 3 -1 콘주게이트 (ISIS 304801)가 없는 안티센스 화합물보다 실질적으로 더 강했다.
표 19
인간 ApoC III 형질전환 마우스에서 ApoC III 혈장 단백질 수준에 대한 ASO 처리의 효과
혈장 트리글리세라이드 및 콜레스테롤은 블라이 및 다이어 (Bligh, E.G. and Dyer, W.J. Can. J. Biochem. Physiol. 37: 911-917, 1959)(Bligh, E and Dyer, W, Can J Biochem Physiol, 37, 911-917, 1959)(Bligh, E and Dyer, W, Can J Biochem Physiol, 37, 911-917, 1959)의 방법에 의해 추출되었고, Beckmann Coulter 임상 분석기 및 시판되는 시약을 사용하여 측정되었다.
트리글리세라이드 수준은 PBS 주사된 마우스에 대해 측정되었고 "PBS %"로서 나타낸다. 결과는 표 20에서 제공된다. 예증된 바와 같이, 안티센스 화합물 둘 모두는 트리글리세라이드 수준을 낮게 했다. 게다가, GalNAc 3 -1 (ISIS 647535)에 콘주게이트된 안티센스 화합물은 GalNAc 3 -1 콘주게이트 (ISIS 304801)가 없는 안티센스 화합물보다 실질적으로 더 강했다.
표 20
형질전환 마우스에서 트리글리세라이드 수준에 대한 ASO 처리의 효과
혈장 샘플은 HPLC에 의해 분석되어 총 콜레스테롤 및 콜레스테롤 (HDL 및 LDL)의 상이한 분획의 양을 결정했다. 결과는 표 21 및 22에서 제공된다. 예증된 바와 같이, 안티센스 화합물 둘 모두는 총 콜레스테롤 수준을 감소시켰고; 둘 모두는 LDL을 감소시켰고; 그리고 둘 모두는 HDL을 상승시켰다. 게다가, GalNAc 3 -1 (ISIS 647535)에 콘주게이트된 안티센스 화합물은 GalNAc 3 -1 콘주게이트 (ISIS 304801)가 없는 안티센스 화합물보다 실질적으로 더 강했다. HDL의 증가 및 LDL 수준의 감소는 ApoC III의 안티센스 억제의 심혈관 유익한 효과이다.
표 21
형질전환 마우스에서 총 콜레스테롤 수준에 대한 ASO 처리의 효과
표 22
형질전환 마우스에서 HDL 및 LDL 콜레스테롤 수준에 대한 ASO 처리 효과
약동학 분석 (PK)
ASO의 PK가 또한 평가되었다. 간 및 신장 샘플은 다져졌고 표준 프로토콜을 사용하여 추출되었다. 샘플은 IP-HPLC-MS을 이용하여 MSD1 상에서 분석되었다. 전장 ISIS 304801 및 647535의 조직 수준 (μg/g)은 측정되었고 결과는 표 23에서 제공된다. 예증된 바와 같이, 총 전장 안티센스 화합물의 간 농도는 2 개의 안티센스 화합물에 대해 유사했다. 따라서, GalNAc 3 -1 콘주게이트된 안티센스 화합물이 (상기의 RNA 및 단백질 데이터에 의해 실질되는 바와 같이) 간에서 활성이 더 많을 지라도, 간에서 실질적으로 더 높은 농도로 존재하지 않는다. 사실상, 계산된 EC50 (표 23에서 제공)은, 콘주게이트된 화합물의 효능의 관찰된 증가가 증가된 축적에 전적으로 기인할 수 없다는 것을 확인해 준다. 이러한 결과는, 콘주게이트가 안티센스 화합물의 세포로의 생산적인 흡수를 가능하게 개선하여 간 축적 단독 이외의 기전에 의해 효능을 개선했다는 것을 암시한다.
상기 결과는 또한, 신장 중 GalNAc 3 -1 콘주게이트된 안티센스 화합물의 농도가 GalNAc 콘주게이트가 없는 안티센스 화합물의 농도보다 더 낮다는 것을 보여준다. 이것은 몇 개의 유익한 치료적 연루성을 갖는다. 신장에서의 활성이 추구되지 않는 치료적 징후에 대해, 신장에의 노출은 상응하는 이점 없이 신장 독성을 위태롭게 한다. 게다가, 신장의 고농도는 전형적으로 화합물의 소변으로 손실을 야기하고, 이로써 더 빠른 청소능을 얻는다. 따라서 비-신장 표적에 대해, 신장 축적은 바람직하지 않다. 이들 데이터는, GalNAc 3 -1 콘주게이션이 신장 축적을 축소시킨다는 것을 암시한다.
표 23
형질전환 마우스에서 ASO 처리의 PK 분석
ISIS 647535의 대사물이 또한 확인되었고, 그것의 질량은 고분해능 질량 분광분석법 분석에 의해 확인되었다. 관찰된 대사물의 절단 부위 및 구조는 아래에서 보여진다. 전장 ASO의 상대 %는 표준 절차를 사용하여 계산되었고 결과는 표 23a에서 제공된다. ISIS 647535의 주요 대상물은 아래에서 보여진 절단 부위 A에서의 절단을 야기하는 전체 콘주게이트 (즉 ISIS 304801)가 없는 전장 ASO였다. 게다가, 다른 절단 부위로부터 수득된 추가 대상물이 또한 관찰되었다. 이들 결과는, 다른 절단가능 결합 예컨대 에스테르, 펩티드, 디설파이드, 포스포르아미데이트 또는 아실-하이드라존을 GalNAc 3 -1 당과 ASO (이것은 세포 내의 효소에 의해 절단될 수 있거나, 사이토졸의 환원 환경에서 전달될 수 있거나 엔도솜 및 리소좀 내의 산성 pH에 대해 불안정함) 사이에 도입하는 것이 또한 유용할 수 있다는 것을 암시한다.
표 23a
ISIS 647535의 관찰된 전장 대사물
실시예 21: 단일 투여 연구에서 인간 ApoC III 형질전환 마우스에서 인간 ApoC III의 안티센스 억제
인간 ApoC III를 표적으로 하고 표17에서 기재된 ISIS 304801, 647535 및 647536 각각은, 인간 ApoC III 형질전환 마우스 인간 ApoC III을 억제하기 위해 그것의 능력에 대한 단일 투여 연구에서 추가로 평가되었다.
치료
인간 ApoCIII 형질전환 마우스는 12-시간 명/암 사이클에서 유지되었고 임의로 Teklad 실험실 초우에 공급되었다. 동물은 실험의 개시 전 연구 시설에서 적어도 7일 동안 순응되었다. ASO는 PBS에서 제조되었고 0.2 마이크론 필터를 통해 여과하여 멸균되었다. ASO는 주사를 위해 0.9% PBS에서 용해되었다.
인간 ApoC III 형질전환 마우스에게 복강내로 1 회 아래에서 보여진 투여량으로 ISIS 304801, 647535 또는 647536 (상기에서 기재됨) 또는 PBS 처리된 대조군이 주사되었다. 처리 그룹은 3마리의 동물로 구성되었고 대조군 그룹은 4 마리의 동물로 구성되었다. 처리 전에 뿐만 아니라 마지막 용량 후에, 혈액을 각 마우스로부터 채혈하고 혈장 샘플을 분석하였다. 마우스를 마지막 투여 72시간 후에 희생시켰다.
샘플은 수집되고 분석되어 HDL 및 LDL 분획을 포함하는간; 혈장 트리글리세라이드; 및 콜레스테롤에서 ApoC III mRNA 및 단백질 수준을 결정하고, 상기에서 기재된 바와 같이 평가되었다 (실시예 20). 이들 분석으로부터의 데이터는 아래의 표 24-28에서 제공된다. 혈청 중 간 트랜스아미나제 수준, 알라닌 트랜스아미나제 (ALT) 및 아스파르테이트 트랜스아미나제 (AST)는, 표준 프로토콜을 사용하여 염수 주사된 마우스에 대해 측정되었다. ALT 및 AST 수준은, 안티센스 화합물이 모든 투여된 용량으로 용인되었다는 것을 보여주었다.
이들 결과는 GalNAc 3 -1 콘주게이트 (ISIS 304801)가 없는 안티센스 화합물과 비교하여 3' 말단 (ISIS 647535 및 647536)에서 GalNAc 3 -1 콘주게이트를 포함하는 안티센스 화합물에 대한 효능의 개선을 보여준다. 게다가, GalNAc 3 -1 콘주게이트 및 일부 포스포디에스테르 연결을 포함하는 ISIS 647536은 동일한 콘주게이트를 포함하는 ISIS 647535만큼 강력했고, ASO 내의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트이다.
표 24
인간 ApoC III 형질전환 마우스에서 ApoC III mRNA 수준에 대한 ASO 처리의 효과
표 25
인간 ApoC III 형질전환 마우스에서 ApoC III 혈장 단백질 수준에 대한 ASO 처리의 효과
표 26
형질전환 마우스에서 트리글리세라이드 수준에 대한 ASO 처리의 효과
표 27
형질전환 마우스에서 총 콜레스테롤 수준에 대한 ASO 처리의 효과
표 28
형질전환 마우스에서 HDL 및 LDL 콜레스테롤 수준에 대한 ASO 처리의 효과
이들 결과는, GalNAc 3 -1 콘주게이트가 안티센스 화합물의 효능을 개선한다는 것을 확인한다. 결과는 또한, GalNAc 3 -1 콘주게이트된 안티센스 화합물의 동등한 효능을 보여주고, 여기서 안티센스 올리고뉴클레오티드는 혼합된 연결 (6개의 포스포디에스테르 연결을 갖는 ISIS 647536) 및 동일한 안티센스 화합물의 완전한 포스포로티오에이트 버전 (ISIS 647535)을 갖는다.
포스포로티오에이트 연결은 안티센스 화합물에 대한 몇 개의 특성을 제공한다. 예를 들면, 뉴클레아제 소화에서 저장하고 단백질에 결합하고, 이것은 신장/소변에서보다 간에서 화합물의 축적을 야기한다. 이들은, 특히 간에서의 적응증을 치료할 때 바람직한 특성이다. 그러나, 포스포로티오에이트 연결은 또한 염증성 반응과 연관되었다. 따라서, 화합물 중 포스포로티오에이트 연결의 수를 감소시키는 것은 염증의 위험, 뿐만 아니라 간에서 저농도의 화합물을 감소시키고, 신장 및 소변에서 농도를 증가시키고, 뉴클레아제의 존재에서의 안정성을 증가시키고, 더 낮은 전체 효능을 낮추는 것으로 기대된다. 본 결과는, 특정 포스포로티오에이트 연결이 포스포디에스테르 연결로 대체되었던 GalNAc 3 -1 콘주게이트된 안티센스 화합물이 완전한 포스포로티오에이트 연결을 갖는 대응물로서 간에서 표적에 대항하여 강력하다는 것을 보여준다. 그와 같은 화합물은 전염증이 덜한 것으로 기재된다 (PS의 축소를 보여주는 실험은 감소된 염증성 효과를 야기한다는 것을 기재하는 실시예 24 참고).
실시예 22:
생체내
에서 SRB-1을 표적으로 하는 GalNAc
3
-1 콘주게이트된 변형된 ASO의 효과
SRB-1을 표적으로 하고 표 17에서 기재된 ISIS 440762 및 651900 각각을 대상으로 Balb/c 마우스에서 SRB-1을 억제하는 그 능력을 용량-의존적 연구에서 평가하였다.
치료
6주령 수컷 Balb/c 마우스 (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME)에게 ISIS 440762, 651900 또는 PBS 처리된 대조군을 하기에 제시된 투여량으로 피하로 1회 주사하였다. 각 처리 그룹은 4 마리의 동물로 구성되었다. 마우스는 최종 투여 후 48 시간에 희생되었고 표준 프로토콜에 따라 실시간 PCR 및 RIBOGREEN® RNA 정량화 시약을 사용하여 간 내에서의 SRB-1 mRNA 수준을 측정했다 (Molecular Probes, Inc. Eugene, OR). SRB-1 mRNA 수준을 PBS-처리된 대조군에 대해 정규화하기 전에 총 RNA에 대해 결정하였다(리보그린을 이용하여). 아래의 결과는 PBS-처리된 대조군에 정규화된, 각 처리 그룹에 대한 SRB-1 mRNA 수준의 평균 퍼센트로서 제시되어 있고, "PBS %"로서 표시되어 있다.
표 29에서 예증된 바와 같이, 두 안티센스 화합물들은 SRB-1 mRNA 수준을 낮추었다. 게다가, GalNAc 3 -1 콘주게이트 (ISIS 651900)를 포함하는 안티센스 화합물은 GalNAc 3 -1 콘주게이트 (ISIS 440762)가 없는 안티센스 화합물보다 실질적으로 더 강했다. 이들 결과는, GalNAc 3 -1 콘주게이트의 효능 이점이 상이한 표적에 대해 상보적이고 상이한 화학적으로 변형된 뉴클레오시드를 갖는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 사용하여 관찰된다는 것을 예증하고, 이러한 예에서 변형된 뉴클레오시드는 제한된 에틸 당 모이어티 (이환식 당 모이어티)를 포함한다.
표 29
Balb/c 마우스에서 SRB-1 mRNA 수준에 대한 ASO 처리의 효과
실시예 23: 인간 말초 혈액 단핵 세포 (hPBMC) 검정 프로토콜
hPBMC 검정은 BD Vautainer CPT 튜브 방법을 사용하여 수행하였다. US HealthWorks clinic (Faraday & El Camino Real, Carlsbad)에서 고지에 의한 동의로 자원된 공여체로부터 전혈 샘플을 얻어 4-15 BD 진공채혈기 CPT 8 ml 튜브 (VWR Cat.# BD362753)에 모았다. BD362753). 각 공여체에 대한 CPT 튜브에서의 대략적인 개시되는 총 전혈액량을 PBMC 검정 데이터 시트를 사용하여 기록하였다.
튜브를 8-10회 뒤집어 원심분리 바로 전에 혈액 샘플을 재혼합하였다. CPT 튜브를브레이크 없이(2700 RPM Beckman Allegra 6R)1500-1800 RCF에서 30분간 수평 (swing-out) 로터에서 실온(18-25 )에서 원심분리하였다. 세포를 버피 코트 계면 (피콜 및 폴리머 겔 층 사이)로부터 회수하고; 멸균한 50 ml 원뿔형 튜브로 옮기고 5 CPT 튜브/50 ml 원뿔형 튜브/공여체까지 모았다. 그리고 나서, 세포를 PBS (Ca++, Mg++없음; GIBCO)로 2회 세정하였다. 튜브를 50 ml까지 가득 채우고 몇 번 뒤집어 혼합하였다. 그리고 나서, 샘플을 330 x g에서 15분 동안 실온에서 원심분리하고(Beckman Allegra 6R에서 1215 RPM), 펠렛을 건드리지 않고 가능한 한 많은 상청액을 흡인하였다. 튜브를 와류시켜 세포 펠렛을 제거하고 RPMI+10% FBS+펜/스트렙 (~1 ml / 10 ml 시작하는 전혈량)에서 세포를 재현탁시켰다. 60 μl 샘플을 600 μl VersaLyse 시약 (Beckman Coulter Cat# A09777)을 갖는 샘플 바이알 (Beckman Coulter) 내로 피펫팅하고 10-15초 동안 부드럽게 볼텍싱하였다. 샘플을 10분 동안 실온에서 10분 동안 배양하고 다시 혼합한 후 계수하였다. 세포 현탁액을 PBMC 세포형 (1:11의 희석 인자가 다른 파라미터를 이용하여 보관되었음)을 이용하여 Vicell XR 세포 생존력 분석기 (Beckman Coulter) 상에서 계수하였다. 생존 세포/ml 및 생존력을 기록하였다. 세포 현탁액을 1 x 107 생존 PBMC/ RPMI+ 10% FBS+펜/스트렙 중에서의 ml로 희석하였다.
세포를 50 μl/웰의 96-웰 조직 배양판 (Falcon Microtest)에 5 x 105로 플레이팅하였다. RPMI+10% FBS+펜/스트렙에 희석된 50 μl/웰의 2x 농도 올리고/대조군을 실험 템플레이트 (100 μL/웰 총)에 따라 부가하였다. 플레이트를 쉐이커에 위치시키고, 약 1분간 혼합하도록 하였다. 37℃; 5% CO2에서 24시간 동안 배양한 후, 플레이트를 400 x g에서 10분 동안 원심분리한 다음 MSD 사이토카인 검정 (즉 인간 IL-6, IL-10, IL-8 및 MCP-1)을 위해 상청액을 제거하였다.
실시예 24: GalNAc
3
-1 콘주게이트된 ASO를 위한 hPBMC 검정에서의 전염증 효과의 평가
표 30에 열거된 안티센스 올리고뉴클레오티드 (ASO)에 대해 실시예 23에서 기재된 프로토콜을 사용하여 hPBMC 검정에서의 전염증 효과를 평가하였다. ISIS 353512는 검정에서의 IL-6 방출에 대한 고반응군인 것으로 알려진 내부 표준이다. hPBMC를 신선한, 지원된 공여체로부터 단리하고 0, 0.0128, 0.064, 0.32, 1.6, 8, 40 및 200 μM 농도의 ASO로 처리하였다. 24시간 처리 후, 사이토카인 수준을 측정하였다.
IL-6의 수준을 일차 판독으로서 사용하였다. EC50 및 Emax를 표준 절차를 이용하여 계산하였다. 결과는 두 공여체로부터 Emax/EC50의 평균 비로서 표현되고 "Emax/EC50"로 나타내어진다. 더 낮은 비율은 전염증 반응에서 상대적 감소를 가리키고 더 높은 비율은 전염증 반응에서 상대적 증가를 가리킨다.
시험 화합물과 관련하여, 가장 낮은 전염증 화합물은 PS/PO 연결된 ASO (ISIS 616468)였다. GalNAc 3 -1 콘주게이트된 ASO인 ISIS 647535는 그의 비-콘주게이트된 대응물 ISIS 304801보다 약간 덜 전염증이었다. 이들 결과는, 일부 PO 연결의 혼입이 전염증 반응을 감소시키며 GalNAc 3 -1 콘주게이트의 부가가 화합물을 더 전염증성으로 만들며 전염증 반응을 감소시킬 수 있음을 가리킨다. 따라서, 당업자라면 혼합된 PS/PO 연결 및 GalNAc 3 -1 콘주게이트 모두를 포함하는 안티센스 화합물이 GalNAc 3 -1 콘주게이트를 갖거나 갖지 않는 완벽한 PS 연결된 안티센스 화합물과 비교하여 더 낮은 전염증 반응을 생성할 것임을 예상할 것이다. 이들 결과는, GalNAc 3- 1 콘주게이트된 안티센스 화합물, 특히 감소된 PS 함량을 갖는 화합물이 덜 전염증이라는 것을 보여준다.
함께, 이들 결과는, GalNAc 3 -1 콘주게이트된 화합물, 특히 감소된 PS 함량을 갖는 화합물이 GalNAc 3 -1 콘주게이트가 없는 대응되는 완전한 PS 안티센스 화합물보다 더 높은 용량으로 투여될 수 있음을 제시한다. 이들 화합물의 경우 반감기가 실질적으로 상이할 것으로 예상되지 않으므로, 그러한 더 높은 투여는 덜 빈번한 투여을 야기할 것이다. 사실상 그러한 투여는 훨씬 덜 빈번할 수 있는데, GalNAc 3 -1 콘주게이트된 화합물이 더 강하고(실시예 20-22 참고), 화합물의 농도가 효능에 기초하여 원하는 수준 이하로 떨어지면 재-투여이 필요하기 때문이다.
표 30
변형된 ASO
하첨자: "e"는 2'-MOE 변형된 뉴클레오시드를 나타내고; "d"는 β-D-2'-데옥시리보뉴클레오시드를 나타내고; "k"는 6'-(S)-CH3 이환식 뉴클레오시드 (예를 들면 cEt)를 나타내고; "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결 (PS)을 나타내고; "o"는 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결 (PO)을 나타내고; 그리고 "o'"는 -O-P(=O)(OH)-를 나타낸다. 상첨자 "m"은 5-메틸시토신을 나타낸다. "A do' -GalNAc 3 -1 a "는, 명시된 바와 같이, 안티센스 올리고뉴클레오티드의 3'-말단에 부착된 실시예 9에 나타난 구조 GalNAc 3 -1를 갖는 콘주게이트를 가리킨다.
표 31
hPBMC 검정에서 ApoC III를 표적으로 하는 ASO의 전염증 효과
실시예 25:
시험관내
에서 인간 ApoC III을 표적으로 하는 GalNAc3-1 콘주게이트된 변형된 ASO의 효과
상기 기재된 ISIS 304801 및 647535를 시험관내에서 시험하였다. 웰당 25,000 세포의 밀도로 형질전환 마우스 유래의 일차 간세포 세포를 0.03,0.08, 0.24, 0.74, 2.22, 6.67 및 20 μM 농도의 변형된 올리고뉴클레오티드로 처리하였다. 대략 16시간의 처리 기간 후, RNA를 상기 세포로부터 단리하고 mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR에 의해 측정하고 hApoC III mRNA 수준을, 리보그린에 의해 측정된 바와 같이, 총 RNA 함량에 따라 조정하였다.
IC50을 표준 방법을 사용하여 계산하였고 그 결과가 표 32에서 제시되어 있다. 예시된 바와 같이, 대조군 ISIS 304801과 비교하여 ISIS 647535로 처리된 세포에서 비교할만한 효능이 관찰되었다.
표 32
일차 간세포에서 인간 ApoC III를 표적으로 하는 변형된 ASO
이 실험에서, 생체내에서 관찰된 GalNAc 3 -1 콘주게이션의 큰 효능 이점은 시험관내에서 관찰되지 않았다. 시험관내에서 일차 간세포에서의 차후의 자유 흡수 실험은 GalNAc 콘주게이트가 없는 올리고뉴클레오티드(실시예 60, 82, 및 92 참고)와 비교하여 다양한 GalNAc 콘주게이트를 포함하는 올리고뉴클레오티드의 증가된 효능을 나타내지 않았다.
실시예 26: ApoC III ASO 활성에 대한 PO/PS 연결의 효과
인간 ApoC III 형질전환 마우스에게 25 mg/kg의 ISIS 304801, 또는 ISIS 616468 (모두 상기에 기재됨)를 1회 복강내로 주사하거나 PBS 처리된 대조군은 2주간 주당 1회 주사하였다. 처리 그룹은 3마리의 동물로 구성되었고 대조군 그룹은 4 마리의 동물로 구성되었다. 처리 전에 뿐만 아니라 마지막 용량 후에, 혈액을 각 마우스로부터 채혈하고 혈장 샘플을 분석하였다. 마우스를 마지막 투여 72시간 후에 희생시켰다.
샘플을 수집하고 상기에서 기재된 바와 같이(실시예 20)간에서의 ApoC III 단백질 수준을 분석하였다. 이들 분석으로부터의 데이터가 하기 표 33에 나타나 있다.
이들 결과는 전체 PS (ISIS 304801) 대비 윙에서 PO/PS (ISIS 616468)를 갖는 안티센스 화합물의 효능 감소를 보여준다.
표 33
인간 ApoC III 형질전환 마우스에서 ApoC III 단백질 수준에 대한 ASO 처리의 효과
실시예 27: 화합물 56
화합물 56은 Glen Research사부터 상업적으로 이용가능하거나 문헌[Shchepinov 등, Nucleic Acids Research, 1997, 25(22), 4447-4454]에 의해 보고된 공개된 과정에 따라 제조할 수 있다.
실시예 28: 화합물 60의 제조
화합물 4를 실시예 2에서 예시된 과정에 따라 제조하였다. 화합물 57는 상업적으로 이용가능하다. 화합물 60을 구조적 분석에 의해 확인하였다.
화합물 57은 대표적인 것으로 여겨지며, 소정의 조성물을 갖는 포스포르아미다이트를 제조하는데 사용될 수 있는 본 명세서에서 제공된 것들을 포함하나 이제 제한되지 않는 다른 모노보호된 치환된 또는 비치환된 알킬 디올로서 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 29: 화합물 63의 제조
화합물 61 및 62는 하기에 보고된 것들과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다: Tober et al., Eur. J. Org. Chem., 2013, 3, 566-577; and Jiang et al., Tetrahedron, 2007, 63(19), 3982-3988.
대안적으로, 화합물 63을 Kim et al., Synlett, 2003, 12, 1838-1840; 및 Kim et al.,공개된 PCT 국제 출원, WO 2004063208에 의해 과학 및 특허 문헌에 보고된 것과 유사한 과정을 이용하여 제조한다.
실시예 30: 화합물 63b의 제조
화합물 63a를 하기에 의해 보고된 것들과 유사한 과정을 이용하여 제조한다: Hanessian et al., Canadian Journal of Chemistry, 1996, 74(9), 1731-1737.
실시예 31: 화합물 63d의 제조
화합물 63d를 Chen 등, Chinese Chemical Letters, 1998, 9(5), 451-453에 의해 보고된 것들과 유사한 과정을 이용하여 제조한다.
실시예 32: 화합물 67의 제조
화합물 64를 실시예 2에서 예시된 과정에 따라 제조하였다. 화합물 65는 Or 등, 공개된 PCT 국제 출원, WO 2009003009에 의해 보고된 것들과 유사한 과정을 이용하여 제조된다. 화합물 65에 대해 사용된 보호기는 대표적인 것을 의미하며, 사용될 수 있는 본원 명세서에 제시된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는 다른 보호기로서 제한되지 않는 것으로 의도된다.
실시예 33: 화합물 70의 제조
화합물 64를 실시예 2에서 예시된 과정에 따라 제조하였다. 화합물 68는 상업적으로 이용가능하다. 화합물 68에 대해 사용된 보호기는 대표적인 것을 의미하며, 사용될 수 있는 본원 명세서에서 제공된 것들 것 포함하나 이에 제한되지 않는 다른 보호기로서 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 34: 화합물 75a의 제조
화합물 75를 Shchepinov 등, Nucleic Acids Research, 1997, 25(22), 4447-4454에 의해 공개된 과정을 이용하여 제조한다.
실시예 35: 화합물 79의 제조
화합물 76을 Shchepinov et al., Nucleic Acids Research, 1997, 25(22), 4447-4454에 의해 공개된 과정을 이용하여 제조하였다.
실시예 36: 화합물 79a의 제조
화합물 77은 실시예 35에서 예증된 절차에 따라 준비된다.
실시예 37: 고체 지지체를 통해 5' 말단에 포스포디에스테르 연결된 GalNAc
3
-2 콘주게이트를 포함하는 콘주게이트된 올리고머 화합물 82의 일반적인 제조 방법 (방법 I)
여기서 GalNAc3-2는 하기 구조를 갖는다:
콘주게이트 그룹 GalNAc3-2의 GalNAc3 클러스터 부분 (GalNAc3-2a)은 임의의 절단가능 모이어티와 조합되어 다양한 콘주게이트 그룹을 제공할 수 있다. 여기서 GalNAc3-2는 하기 화학식을 갖는다:
VIMAD-결합된 올리고머 화합물 79b를 하기에 대한 표준 과정을 이용하여 제조하였다: 자동화된 DNA/RNA 합성 (참고: Dupouy et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 3623-3627 참고). 포스포르아미다이트 화합물 56 및 60을 각각 실시예 27 및 28에 예시된 과정에 따라 제조하였다. 예증된 포스포르아미다이트는 대표적인 것으로 여겨지며, 5' 말단에 포스포디에스테르 연결된 콘주게이트 그룹을 갖는 올리고머 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 본 명세서에서 제공된 것들을 포함하나 이에 제한되지 않는 다른 포스포르아미다이트 빌딩 블록으로 한정되는 것으로 의도되지 않는다. 고체 지지체에 부가된 포스포르아미다이트의 순서 및 양은 임의의 소정의 순서 및 조성을 갖는 본원에서 기재된 올리고머 화합물을 제조하기 위해 조정될 수 있다.
실시예 38: 5' 말단에 포스포디에스테르 연결된 GalNAc
3
-2 콘주게이트를 포함하는 올리고머 화합물 82의 대안적인 제조 방법 (방법 II)
VIMAD-결합된 올리고머 화합물 79b를 하기에 대한 표준 과정을 이용하여 제조하였다: 자동화된 DNA/RNA 합성 (참고: Dupouy et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 3623-3627). GalNAc3-2 클러스터 포스포르아미다이트인 화합물 79를 실시예 35에 예시된 과정에 따라 제조하였다. 이 대안적인 방법은 합성의 최종 단계에서 포스포디에스테르 연결된 GalNAc3-2 콘주게이트의 올리고머 화합물에의 1-단계 설치를 허용한다. 예시된 포스포르아미다이트는 대표적인 것으로 여겨지며, 5' 말단에 포스포디에스테르 콘주게이트를 갖는 올리고머 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 본 명세서에서 제공된 것들을 포함하나 이에 제한되지 않는 다른 포스포르아미다이트 빌딩 블록으로서 한정되는 것으로 의도되지 않는다. 고체 지지체에 부가된 포스포르아미다이트의 순서 및 양은 임의의 소정의 순서 및 조성을 갖는 본원에서 기재된 올리고머 화합물을 제조하기 위해 조정될 수 있다.
실시예 39: 고체 지지체를 통한 5' 말단에 (5' 말단 부착을 위해 변형된 GalNAc
3
-1) GalNAc
3
-3 콘주게이트를 포함하는 올리고머 화합물 83h의 일반적인 제조 방법
화합물 18를 실시예 4에서 예시된 과정에 따라 제조하였다. 화합물 83a 및 83b는 상업적으로 이용가능하다. 포스포디에스테르 연결된 헥실아민을 포함하는 올리고머 화합물 83e를 표준 올리고뉴클레오티드 합성 과정을 이용하여 제조하였다. 암모니아수를 이용한 상기 보호된 올리고머 화합물의 처리는 5'-GalNAc3-3 콘주게이트된 올리고머 화합물 (83h)을 제공하였다.
여기서 GalNAc3-3는 하기 구조를 갖는다:
콘주게이트 그룹 GalNAc3-3의 GalNAc3 클러스터 부분 (GalNAc3-3a)은 임의의 절단가능 모이어티와 조합되어 다양한 콘주게이트 그룹을 제공할 수 있다. 여기서 GalNAc3-3는 하기 화학식을 갖는다:
실시예 40: 고체 지지체를 통해 3' 말단에 포스포디에스테르 연결된 GalNAc
3
-4 콘주게이트를 포함하는 올리고머 화합물 89의 일반적인 제조 방법
여기서 GalNAc3-4는 하기 구조를 갖는다:
여기서 CM은 절단가능 모이어티이다. 특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 아래와 같다:
콘주게이트 그룹 GalNAc3-4의 GalNAc3 클러스터 부분 (GalNAc3-4a)은 임의의 절단가능 모이어티와 조합되어 다양한 콘주게이트 그룹을 제공할 수 있다. 여기서 GalNAc3-4는 하기 화학식을 갖는다:
보호된 Unylinker 작용화된 고체 지지체 화합물 30은 상업적으로 이용가능하다. 화합물 84는 문헌에 의해 보고된 것과 유사한 과정을 이용하여 제조된다: (Shchepinov 등, Nucleic Acids Research, 1997, 25(22), 4447-4454; Shchepinov 등, Nucleic Acids Research, 1999, 27, 3035-3041; 및 Hornet 등, Nucleic Acids Research, 1997, 25, 4842-4849 참고).
포스포르아미다이트 빌딩 블록, 화합물 60 및 79a를 실시예 28 및 36에 예시된 과정에 따라 제조한다. 예시된 포스포르아미다이트는 대표적인 것으로 여겨지며, 소정의 순서 및 조성으로 3' 말단에 포스포디에스테르 연결된 콘주게이트를 갖는 올리고머 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 다른 포스포르아미다이트 빌딩 블록로서 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 고체 지지체에 부가된 포스포르아미다이트의 순서 및 양은 임의의 소정의 순서 및 조성을 갖는 본원에서 기재된 올리고머 화합물을 제조하기 위해 조정될 수 있다.
실시예 41: 고체상 기술을 통해 5' 위치에 포스포디에스테르 연결된 GalNAc
3
-2 (실시예 37 참고, Bx는 아데닌임) 콘주게이트를 포함하는 ASO의 일반적인 제조 방법(ISIS 661134의 제조)
달리 언급되지 않으면, 올리고머 화합물의 합성을 위해 사용된 모든 시약 및 용액은 상업적 공급원으로부터 구매된다. 표준 포스포르아미다이트 빌딩 블록 및 고체 지지체는, 예를 들면 T, A, G, 및 mC 잔기를 포함하는 뉴클레오시드 잔기의 혼입을 위해 사용된다. 사용된 포스포르아미다이트 화합물 56 및 60을 5' 말단에 포스포디에스테르 연결된 GalNAc3-2 콘주게이트를 합성하기 위해 사용하였다. 무수 아세토니트릴 중의 포스포르아미다이트의 0.1 M 용액을 β-D-2'-데옥시리보뉴클레오시드 및 2'-MOE에 사용하였다.
ASO 합성을 칼럼 내에 패킹된 VIMAD 고체 지지체 (110 μmol/g, Guzaev et al., 2003) 상의 포스포르아미다이트 커플링 방법에 의해 ABI 394 합성기 (1-2 μmol 크기) 또는 GE Healthcare Bioscience 올리고파일럿 합성기 (40-200 μmol 크기) 상에서 수행하였다. 커플링 단계의 경우, 포스포르아미다이트를 고체 지지체의 초기 로딩에 대해 4배 과량으로 전달하였고, 포스포르아미다이트 커플링을 10분 동안 수행하였다. 다른 모든 단계들은 제조자에 의해 공급된 표준 프로토콜을 따랐다. 톨루엔 중의 6% 디클로로아세트산 용액을 뉴클레오티드의 5'-하이드록실 그룹으로부터 디메톡시트리틸 (DMT) 그룹을 제거하는데 사용하였다. 무수 CH3CN 중의 4,5-디시아노이미다졸 (0.7 M)을 커플링 단계 동안에 활성제로서 사용하였다. 포스포로티오에이트 연결을 3분의 접촉 시간 동안에 1:1 피리딘/CH3CN 중의 크산탄 하이드라이드의 0.1 M 용액을 이용한 황화에 의해 도입하였다. 6% 물을 함유하는 CH3CN 중의 20% tert-부틸하이드로퍼옥사이드의 용액을 산화제로서 사용하여 12분의 접촉 시간으로 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결을 제공하였다.
원하는 서열이 조립된 후, 시아노에틸 포스페이트 보호기를 45분의 접촉 시간으로 톨루엔 (v/v) 중의 20% 디에틸아민을 이용하여 탈보호화시켰다. 상기 고체-지지체 결합된 ASO를 암모니아수 (28-30 중량 %)에 현탁시키고 55 에서 6시간 동안 가열하였다.
그리고 나서, 미결합된 ASO를 여과하고 암모니아를 가열로 제거하였다. 잔류물을 강한 음이온 교환 칼럼 상에서 고압 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다(GE Healthcare Bioscience, Source 30Q, 30 μm, 2.54 x 8 cm, A = 30% 수성 CH3CN 중의 100 mM 암모늄 아세테이트, B = A 중의 1.5 M NaBr, 60분에 0-40%의 B, 유량 14 mL min-1, λ = 260 nm). 잔류물을 역상 칼럼 상의 HPLC에 의해 탈염하여, 고체 지지체 상의 초기 로딩을 기준으로 15-30%의 단리된 수율로 원하는 ASO를 얻었다. ASO를 Agilent 1100 MSD 시스템을 갖는 이온-쌍-HPLC 커플링된 MS 분석에 의해 규명하였다.
표 34
SRB-1를 표적화하는 5' 위치에포스포디에스테르 연결된 GalNAc
3
-2 콘주게이트를 포함하는 ASO
하첨자: "e"는 2'-MOE 변형된 뉴클레오시드를 나타내고; "d"는 β-D-2'-데옥시리보뉴클레오시드를 나타내고; "k"는 6'-(S)-CH3 이환식 뉴클레오시드 (예를 들면 cEt)를 나타내고; "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결 (PS)을 나타내고; "o"는 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결 (PO)을 나타내고; 그리고 "o'"는 -O-P(=O)(OH)-를 나타낸다. 상첨자 "m"은 5-메틸시토신을 나타낸다. "GalNAc3-2a"의 구조가 실시예 37에 나타나 있다.
실시예 42: 고체상 기술을 통해 5' 위치에 GalNAc
3
-3 콘주게이트를 포함하는 ASO의 일반적인 제조 방법(ISIS 661166의 제조)
ISIS 661166을 위한 합성을 실시예 39 및 41에 예시된 것과 유사한 과정을 이용하여 수행하였다.
ISIS 661166은 5-10-5 MOE 갭머이며, 상기 5' 위치는 GalNAc3-3 콘주게이트를 포함한다. ASO를 Agilent 1100 MSD 시스템을 갖는 이온-쌍-HPLC 커플링된 MS 분석에 의해 규명하였다.
표 34a
Malat-1을 표적화하는 헥실아미노포스포디에스테르 연결을 통한 5' 위치에 GalNAc
3
-3 콘주게이트를 포함하는 ASO
하첨자: "e"는 2'-MOE 변형된 뉴클레오시드를 나타내고; "d"는 β-D-2'-데옥시리보뉴클레오시드를 나타내고; "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결 (PS)을 나타내고; "o"는 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결 (PO)을 나타내고; 그리고 "o'"는 -O-P(=O)(OH)-를 나타낸다. 상첨자 "m"은 5-메틸시토신을 나타낸다. "5'-GalNAc3-3a"의 구조가 실시예 39에 나타나 있다.
실시예 43:
생체내
에서SRB-1을 표적화하는 5' 말단에서의 포스포디에스테르 연결된 GalNAc
3
-2 (실시예 37 및 41 참고, Bx는 아데닌임)의 용량-의존적 연구
5' 말단에 포스포디에스테르 연결된 GalNAc3-2 콘주게이트를 포함하는 ISIS 661134 (실시예 41 참고)를 마우스에서 SRB-1의 안티센스 억제를 위해 용량-의존적 연구에서 시험하였다. 비콘주게이트된 ISIS 440762 및 651900 (3' 말단에 GalNAc3-1 콘주게이트, 실시예 9 참고)을 비교를 위해 연구에 포함시켰고, 이들은 앞서 표 17에 기재되어 있다.
치료
6 주령 수컷 Balb/c 마우스 (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME)에게 ISIS 440762, 651900, 661134 또는 PBS 처리된 대조군으로 하기 제시된 투여량으로 피하로 1회 주사하였다. 각 처리 그룹은 4 마리의 동물로 구성되었다. 마우스를 최종 투여로부터 72 시간 후에 희생시켰고 표준 프로토콜에 따라 실시간 PCR 및 RIBOGREEN® RNA 정량화 시약을 사용하여 간 SRB-1 mRNA 수준을 측정했다 (Molecular Probes, Inc. Eugene, OR). SRB-1 mRNA 수준을 PBS-처리된 대조군에 대해 정규화하기 전에 총 RNA에 대해 결정하였다(리보그린을 이용하여). 아래의 결과는 PBS-처리된 대조군에 정규화된, 각 처리 그룹에 대한 SRB-1 mRNA 수준의 평균 퍼센트로서 제시되어 있고, "PBS %"로서 표시되어 있다. ED50은 전에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 측정되었고 아래에서 제공된다.
표 35에 예시된 바와 같이, 안티센스 올리고뉴클레오티드 처리는 SRB-1 mRNA 수준을 용량-의존적 방식으로 낮추었다. 사실상, 5' 말단에 포스포디에스테르 연결된 GalNAc3-2 콘주게이트를 포함하는 안티센스 올리고뉴클레오티드 (ISIS 661134) 또는 3' 말단에 연결된 GalNAc3-1 콘주게이트를 포함하는 안티센스 올리고뉴클레오티드(ISIS 651900)는 비콘주게이트된 안티센스 올리고뉴클레오티드 (ISIS 440762)와 비교하여 실질적인 효능 개선을 나타내었다. 게다가, 5' 말단에 포스포디에스테르 연결된 GalNAc3-2 콘주게이트를 포함하는 ISIS 661134는 3' 말단에 GalNAc3-1 콘주게이트를 포함하는 ISIS 651900과 비교하여 효능이 동등하였다.
표 35
SRB-1을 표적으로 하는 GalNAc
3
-1 또는 GalNAc
3
-2를 함유하는 ASO
3' GalNAc3-1 및 5' GalNAc3-2에 대한 구조는 실시예 9 및 37에 앞서 기술되었다.
약동학 분석 (PK)
고용량 그룹 (7 mg/kg)으로부터의 ASO의 PK를 조사하고 실시예 20에 예시된것과 동일한 방식으로 평가하였다. 간 샘플을 민싱하고(minced) 표준 프로토콜을 사용하여 추출하였다. 661134 (5' GalNAc3-2) 및 ISIS 651900 (3' GalNAc3-1)의 전장 대사물을 확인하고 이들의 질량을 고분해능 질량 분광분석법 분석에 의해 확인하였다. 상기 결과는 5' 말단에 포스포디에스테르 연결된 GalNAc3-2 콘주게이트를 포함하는 ASO (ISIS 661134)에 대해 검출된 주요 대사물이 ISIS 440762였음을 보여주었다 (데이터 도시되지 않음). 검출가능한 수준에서 추가의 대사물이 관찰되지 않았다. 그의 대응물과 달리, 표 23a에서 이전에 보고된 것과 유사한 추가의 대사물이 3' 말단에 GalNAc3-1 콘주게이트를 갖는 ASO에 대해 관찰되었다(ISIS 651900). 이들 결과는, 포스포디에스테르 연결된 GalNAc3-1 또는 GalNAc3-2 콘주게이트를 갖는 것이 그것의 효능을없애지 않고 ASO의 PK 프로파일을 개선할 수 있음을 제시한다.
실시예 44: SRB-1을 표적화하는 3' 말단에 GalNAc
3
-1 콘주게이트를 포함하는 ASO (실시예 9 참고)의 안티센스 억제에 대한 PO/PS 연결의 효과
각각 SRB-1을 표적화하는 3' 말단에 GalNAc3-1 콘주게이트를 포함하는 ISIS 655861 및 655862를 대상으로 단일 투여 연구에서 마우스에서 SRB-1을 억제하는 이들의 능력을 시험하였다. 모 비콘주게이트된 화합물인 ISIS 353382를 비교를 위해 연구에 포함시켰다.
ASO는 5-10-5 MOE 갭머이며, 상기 갭 영역은 10개의 2'-데옥시리보뉴클레오시드를 포함하고 각 윙 영역은 5개의 2'-MOE 변형된 뉴클레오시드를 포함한다. ASO를 실시예 19에서 앞서 예시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였고 이는 하기 표 36에 기술되어 있다.
표 36
SRB-1를 표적화하는 3' 말단에 GalNAc
3
-1 콘주게이트를 포함하는 변형된 ASO
하첨자: "e"는 2'-MOE 변형된 뉴클레오시드를 나타내고; "d"는 β-D-2'-데옥시리보뉴클레오시드를 나타내고; "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결 (PS)을 나타내고; "o"는 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결 (PO)을 나타내고; 그리고 "o'"는 -O-P(=O)(OH)-를 나타낸다. 상첨자 "m"은 5-메틸시토신을 나타낸다. "GalNAc3-1"의 구조가 실시예 9에 나타나 있다.
치료
6 주령 수컷 Balb/c 마우스 (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME)에게 ISIS 353382, 655861, 655862 또는 PBS 처리된 대조군으로 하기에 제시된 투여량으로 피하로 1회 주사하였다. 각 처리 그룹은 4 마리의 동물로 구성되었다. 처리 전에 뿐만 아니라 마지막 용량 후에, 혈액을 각 마우스로부터 채혈하고 혈장 샘플을 분석하였다. 마우스를 최종 투여로부터 72 시간 후에 희생시켰고 표준 프로토콜에 따라 실시간 PCR 및 RIBOGREEN® RNA 정량화 시약을 사용하여 간 SRB-1 mRNA 수준을 측정했다 (Molecular Probes, Inc. Eugene, OR). SRB-1 mRNA 수준을 PBS-처리된 대조군에 대해 정규화하기 전에 총 RNA에 대해 결정하였다(리보그린을 이용하여). 아래의 결과는 PBS-처리된 대조군에 정규화된, 각 처리 그룹에 대한 SRB-1 mRNA 수준의 평균 퍼센트로서 제시되어 있고, "PBS %"로서 표시되어 있다. ED50은 전에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 측정되었고 아래에서 보고된다.
표 37에서 예시된 바와 같이, 안티센스 올리고뉴클레오티드 처리는 PBS 처리된 대조군과 비교하여 용량-의존 방식으로 SRB-1 mRNA 수준을 낮추었다. 사실상, 3' 말단에 GalNAc3-1 콘주게이트를 포함하는 안티센스 올리고뉴클레오티드 (ISIS 655861 및 655862)는 비콘주게이트된 안티센스 올리고뉴클레오티드 (ISIS 353382)와 비교하여 실질적인 효능 개선을 나타내었다. 게다가, 혼합된 PS/PO 연결을 갖는 ISIS 655862는전체 PS (ISIS 655861)와 비교하여 효능 개선을 나타내었다.
표 37
SRB-1을 표적화하는 3' 말단에 GalNAc
3
-1 콘주게이트를 포함하는 ASO의 안티센스 억제에 대한 PO/PS 연결의 효과
혈청 중 간 트랜스아미나제 수준, 알라닌 트랜스아미나제 (ALT) 및 아스파르테이트 트랜스아미나제 (AST)는, 표준 프로토콜을 사용하여 염수 주사된 마우스에 대해 측정되었다. 장기 중량을 또한 평가하였다. 상기 결과는 PBS 대조군과 비교하여 ASO 처리된 마우스에서 트랜스아미나제 수준 (표 38) 또는 장기 중량 (데이터 도시되지 않음)의 상승이 관찰되지 않았음을 예증하였다 (데이터 도시되지 않음). 게다가, 혼합된 PS/PO 연결을 갖는 ASO (ISIS 655862)는 전체 PS (ISIS 655861)와 비교하여 유사한 트랜스아미나제 수준을 나타내었다.
표 38
SRB-1를 표적화하는 3' 말단에 GalNAc
3
-1 콘주게이트를 포함하는 ASO의 트랜스아미나제 수준에 대한 PO/PS 연결의 효과
.
실시예 45: PFP 에스테르, 화합물 110a의 제조
화합물 4 (9.5g, 28.8 mmol)를 개별적으로 화합물 103a 또는 103b (38 mmol), 및 디클로로메탄 (200 mL) 중 TMSOTf (0.5 eq.) 및 분자체로 처리하고, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 때, 유기 층을 셀라이트를 통해 여과한 다음 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세정하였다. 그 다음 유기층을 단리하고 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 환원시켰다. 얻어진 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (2%-->10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 >80% 수율로 화합물 104a 및 104b를 얻었다. LCMS 및 양성자 NMR은 상기 구조와 일치하였다.
화합물 104a 및 104b를 화합물 100a-d (실시예 47)와 동일한 조건으로 처리하여>90% 수율로 화합물 105a 및 105b를 얻었다. LCMS 및 양성자 NMR은 상기 구조와 일치하였다.
화합물 105a 및 105b를 화합물 901a-d와 동일한 조건 하에서 화합물 90으로 개별적으로 처리하여, 화합물 106a (80%) 및 106b (20%)를 얻었다. LCMS 및 양성자 NMR은 상기 구조와 일치하였다.
화합물 106a 및 106b를 화합물 96a-d (실시예 47)와 동일한 조건 하에서 처리하여 107a (60%) 및 107b (20%)를 얻었다. LCMS 및 양성자 NMR은 상기 구조와 일치하였다.
화합물 107a 및 107b를 화합물 97a-d (실시예 47)와 동일한 조건 하에서 처리하여, 화합물 108a 및 108b를 40-60% 수율로 얻었다. LCMS 및 양성자 NMR은 상기 구조와 일치하였다.
화합물 108a (60%) 및 108b (40%)을 화합물 100a-d (실시예 47)와 동일한 조건으로처리하여, 화합물 109a 및 109b를 >80% 수율로 얻었다. LCMS 및 양성자 NMR은 상기 구조와 일치하였다.
화합물 109a를 화합물 101a-d (실시예 47)와 동일한 조건 하에서 처리하여, 화합물 110a를 30-60% 수율로 얻었다. LCMS 및 양성자 NMR은 상기 구조와 일치하였다. 대안적으로, 화합물 110b는 화합물 109b로 시작하는 개시되는 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
실시예 46: PFP 에스테르 (올리고뉴클레오티드 111)과의 콘주게이션을 위한 일반적인 절차; ISIS 666881 (GalNAc
3
-10)의 제조
5'-헥실아미노 변형된 올리고뉴클레오티드를 합성하고 표준 고체상 올리고뉴클레오티드 과정을 이용하여 정제하였다. 5'-헥실아미노 변형된 올리고뉴클레오티드를 0.1 M 나트륨 테트라보레이트, pH 8.5 (200 μL)에 용해시키고 DMSO (50 μL)에 용해된 3 당량의 선택된 PFP 에스테르화된 GalNAc3 클러스터를 부가하였다. 만약 PFP 에스테르가 ASO 용액 부가시 침전되면, 모든 PFP 에스테르가 용액 내에 있을 때까지 DMSO를 부가하였다. 반응은 실온에서 약 16시간 혼합 후 완료하였다. 수득한 용액을 12 mL의 물로 희석한 다음 스핀 필터에서 3000 Da의 질량 컷오프로 3000 rpm으로 스핀다운하였다. 이 과정을 2회 반복하여 소분자 불순물을 제거하였다. 그 다음 용액을 동결건조하고 농축된 암모니아수에서 재용해하고 실온에서 2.5시간 동안 혼합한 다음 진공에서 농축하여 대부분의 암모니아를 제거하였다. 콘주게이트된 올리고뉴클레오티드를 정제하고 RP-HPLC로 탈염하고 동결건조하여 GalNAc3 콘주게이트된 올리고뉴클레오티드를 제공하였다.
올리고뉴클레오티드 111은 GalNAc3-10과 콘주게이트된다. 콘주게이트 그룹 GalNAc3-10의 GalNAc3 클러스터 부분 (GalNAc3-10a)은 임의의 절단가능 모이어티와 조합되어 다양한 콘주게이트 그룹을 제공할 수 있다. 특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 하기 GalNAc3-10을 이용하여 합성된 올리고뉴클레오티드 (ISIS 666881)에서 나타난 바와 같은 -P(=O)(OH)-Ad-P(=O)(OH)-이다. GalNAc3-10 (GalNAc3-10a-CM-)의 구조는 하기와 같이 나타난다:
일반적인 절차에 따라 ISIS 666881을 제조하였다. 5'-헥실아미노 변형된 올리고뉴클레오티드 ISIS 660254을 합성하고 표준 고체상 올리고뉴클레오티드 과정을 이용하여 정제하였다. ISIS 660254 (40 mg, 5.2 μmol)을 0.1 M 나트륨 테트라보레이트, pH 8.5 (200 μL)에 용해시키고 DMSO (50 μL)에 용해된 3 당량의 PFP 에스테르 (화합물 110a)를 부가하였다. PFP 에스테르는 PFP 에스테르를 완전히 용해시키기 위해 추가의 DMSO (600 μL)를 필요로 하는 ASO 용액에 부가시 침전되었다. 상기 반응을 실온에서 16시간 혼합한 후 완료하였다. 상기 용액을 물로 12 mL 총 용적으로 희석하고 스핀 필터에서 3000 Da의 질량 컷오프로 3000 rpm으로 스핀다운하였다. 이 과정을 2회 반복하여 소분자 불순물을 제거하였다. 용액을 동결건조하고 실온에서 2.5시간 동안 혼합하면서 농축된 암모니아수에 재용해한 다음 진공에서 농축하여 대부분의 암모니아를 제거하였다. 콘주게이트된 올리고뉴클레오티드를 정제하고 RP-HPLC로 탈염하고 동결건조하여 중량으로 90% 수율로 ISIS 666881를 얻었다 (42 mg, 4.7 μmol).
표 38a
GalNAc
3
-10 콘주게이트된 올리고뉴클레오티드
대문자는 각 뉴클레오시드에 대한 핵염기를 나타내고 mC는 5-메틸 시토신을 나타낸다. 하첨자: "e"는 2'-MOE 변형된 뉴클레오시드를 나타내고; "d"는 β-D-2'-데옥시리보뉴클레오시드를 나타내고; "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결 (PS)을 나타내고; "o"는 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결 (PO)을 나타내고; 그리고 "o'"는 -O-P(=O)(OH)-를 나타낸다. 콘주게이트 그룹은 굵은 글자체이다.
실시예 47: GalNAc
3
-8을 포함하는 올리고뉴클레오티드 102의 제조
3가산 90 (4 g, 14.43 mmol)을 DMF (120 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (12.35 mL, 72 mmol)에 용해시켰다. 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 (8.9 mL, 52 mmol)를 아르곤 하에 적가하고, 반응을 실온에서 30분 동안 교반하였다. Boc-디아민 91a 또는 91b (68.87 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (12.35 mL, 72 mmol)과 함께 부가하고, 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이때, DMF를 >75% 감압 하에서 환원시킨 다음 상기 혼합물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세정하였다. 그 다음 유기층을 단리하고 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 오일 감압 하에서 환원시켰다. 얻어진 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (2%-->10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 화합물 92a 및 92b를 대략적인 80% 수율로 생성하였다. LCMS 및 양성자 NMR은 상기 구조와 일치하였다.
화합물 92a 또는 92b (6.7 mmol)를 20 mL의 디클로로메탄 및 20 mL의 트리플루오로아세트산으로 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 얻어진 용액을 증발시킨 다음 메탄올에 용해시키고 DOWEX-OH 수지로 30분 동안 처리하였다. 얻어진 용액을 여과하고 오일 감압 하에서 환원하여 화합물 93a 및 93b를 85-90% 수율로 얻었다.
화합물 7 또는 64 (9.6 mmol)를 DMF (20 mL) 중의 HBTU (3.7g, 9.6 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (5 mL)로 15분 동안 처리하였다. 여기에 화합물 93a 또는 93b (3 mmol) 중 하나를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이때, DMF를 >75% 감압 하에서 환원시킨 다음 상기 혼합물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세정하였다. 그 다음 유기층을 단리하고 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 오일 감압 하에서 환원시켰다. 얻어진 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (5%-->20% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 화합물 96a-d를 20-40% 수율로 얻었다. LCMS 및 양성자 NMR은 상기 구조와 일치하였다.
화합물 96a-d (0.75 mmol)를 개별적으로, 에탄올 (75 mL)에서 3시간 동안 라니 니켈에 대해 수소첨가하였다. 이때, 촉매를 셀라이트를 통해 여과에 의해 제거하고, 에탄올을 감압 하에서 제거하여 화합물 97a-d를 80-90% 수율로 얻었다. LCMS 및 양성자 NMR은 상기 구조와 일치하였다.
화합물 23 (0.32g, 0.53 mmol)을 DMF (30mL) 중에서 HBTU (0.2g, 0.53 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.19 mL, 1.14 mmol)으로 15분 동안 처리하였다. 여기에 화합물 97a-d (0.38 mmol)를 개별적으로 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이때, DMF를 >75% 감압 하에서 환원시킨 다음 상기 혼합물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세정하였다. 그 다음 유기층을 단리하고 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 오일 감압 하에서 환원시켰다. 얻어진 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (2%-->20% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 화합물 98a-d를 30-40% 수율로 얻었다. LCMS 및 양성자 NMR은 상기 구조와 일치하였다.
화합물 99 (0.17g, 0.76 mmol)을 DMF (50mL) 중에서 HBTU (0.29 g, 0.76 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.35 mL, 2.0 mmol)으로 15분 동안 처리하였다. 여기에 화합물 97a-d (0.51 mmol)를 개별적으로 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이때, DMF를 >75% 감압 하에서 환원시킨 다음 상기 혼합물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세정하였다. 그 다음 유기층을 단리하고 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 오일 감압 하에서 환원시켰다. 얻어진 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (5%-->20% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 화합물 100a-d를 40-60% 수율로 얻었다. LCMS 및 양성자 NMR은 상기 구조와 일치하였다.
화합물 100a-d (0.16 mmol)를 개별적으로, 메탄올/에틸 아세테이트 (1:1, 50 mL) 중에서 3시간 동안 10% Pd(OH)2/C에 대해 수소첨가하였다. 이때, 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 유기물을 감압 하에서 제거하여 화합물 101a-d를 80-90% 수율로 얻었다. LCMS 및 양성자 NMR은 상기 구조와 일치하였다.
화합물 101a-d (0.15 mmol)를 개별적으로DMF (15 mL) 및 피리딘 (0.016 mL, 0.2 mmol)에 용해시켰다. 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 (0.034 mL, 0.2 mmol)를 아르곤 하에서 적가하고, 반응을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이때, DMF를 >75% 감압 하에서 환원시킨 다음 상기 혼합물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세정하였다. 그 다음 유기층을 단리하고 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 오일 감압 하에서 환원시켰다. 얻어진 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (2%-->5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 화합물 102a-d를약 80% 수율로 얻었다. LCMS 및 양성자 NMR은 상기 구조와 일치하였다.
GalNAc3-8 콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고머 화합물 102를 실시예 46에 예시된 일반적인 과정을 이용하여 제조하였다. 콘주게이트 그룹 GalNAc3-8의 GalNAc3 클러스터 부분 (GalNAc3-8a)은 임의의 절단가능 모이어티와 조합되어 다양한 콘주게이트 그룹을 제공할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 절단가능 모이어티는 -P(=O)(OH)-Ad-P(=O)(OH)-.이다.
GalNAc3-8 (GalNAc3-8a-CM-)의 구조는 하기와 같이 나타난다:
실시예 48: GalNAc
3
-7을 포함하는 올리고뉴클레오티드 119의 제조
화합물 112를 하기 문헌에 기재된 과정에 따라 합성하였다: (J. Med. Chem. 2004, 47, 5798-5808).
화합물 112 (5 g, 8.6 mmol)를 1:1 메탄올/에틸 아세테이트 (22 mL/22 mL)에 용해시켰다. 탄소상 수산화팔라듐 (0.5 g)을 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 1:1 메탄올/에틸 아세테이트로 패드로 세정하였다. 여과물과 세정물을 조합하고 농축 건조하여 화합물 105a (정량적)를 얻었다. 상기 구조를 LCMS에 의해 확인하였다.
화합물 113 (1.25 g, 2.7 mmol), HBTU (3.2 g, 8.4 mmol) 및 DIEA (2.8 mL, 16.2 mmol)를 무수 DMF (17 mL)에 용해시키고 상기 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 여기에 무수 DMF (20 mL) 중의 화합물 105a (3.77 g, 8.4 mmol)의 용액을 부가하였다. 상기 반응을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 오일을 얻었다. 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL)에 용해시키고 수성 포화된 NaHCO3 용액 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세정하였다. 유기상을 단리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 디클로로메탄 중의 10 내지 20 % MeOH로 용출시켜 화합물 114 (1.45 g, 30%)를 얻었다. 구조를 LCMS 및 1H NMR 분석에 의해 확인하였다.
화합물 114 (1.43 g, 0.8 mmol)를 1:1 메탄올/에틸 아세테이트 (4 mL/4 mL)에 용해시켰다. 탄소상 팔라듐 (습식 0.14 g)을 부가하였다. 반응 혼합물을 수소로 씻어내고 실온에서 수소 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 메탄올/에틸 아세테이트 (1:1)로 세정하였다. 여과물과 세정물을 함께 조합하고 감압 하에서 증발시켜 화합물 115 (정량적)를 얻었다. 구조를 LCMS 및 1H NMR 분석에 의해 확인하였다.
화합물 83a (0.17 g, 0.75 mmol), HBTU (0.31 g, 0.83 mmol) 및 DIEA (0.26 mL, 1.5 mmol)를 무수 DMF (5 mL)에 용해시키고 상기 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 여기에 무수 DMF 중의 화합물 115 (1.22 g, 0.75 mmol)의 용액을 부가하고 반응을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 CH2Cl2에 용해시켰다. 유기층을 수성 포화된 NaHCO3 용액 및 염수로 세정하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 유기층을 농축 건조하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 디클로로메탄 중의 3 내지 15 % MeOH로 용출시켜 화합물 116 (0.84 g, 61%)을 얻었다. 구조를 LC MS 및 1H NMR 분석에 의해 확인하였다.
화합물 116 (0.74 g, 0.4 mmol)를 1:1 메탄올/에틸 아세테이트 (5 mL/5 mL)에 용해시켰다. 탄소상 팔라듐 (습성, 0.074 g)을 부가하였다. 반응 혼합물을 수소로 씻어내고 실온에서 수소 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 메탄올/에틸 아세테이트 (1:1)로 세정하였다. 여과물과 세정물을 함께 조합하고 감압 하에서 증발시켜 화합물 117 (0.73 g, 98%)을 얻었다. 구조를 LCMS 및 1H NMR 분석에 의해 확인하였다.
화합물 117 (0.63 g, 0.36 mmol)을 무수 DMF (3 mL)에 용해시켰다. 이용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (70 μL, 0.4 mmol) 및 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 (72 μL, 0.42 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 수성 포화된 NaHCO3 용액에 부었다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세정하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 상기 디클로로메탄 용액을 농축 건조하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 디클로로메탄 중 5 내지 10 % MeOH로 용출하여 화합물 118 (0.51 g, 79%)을 얻었다. 구조를 LCMS 및 1H 및 1H 및 19F NMR에 의해 확인하였다.
GalNAc3-7 콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고머 화합물 119를 실시예 46에 예시된 일반적인 과정을 이용하여 제조하였다. 콘주게이트 그룹 GalNAc3-7의 GalNAc3 클러스터 부분 (GalNAc3-7a)은 임의의 절단가능 모이어티와 조합되어 다양한 콘주게이트 그룹을 제공할 수 있다. 특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 -P(=O)(OH)-Ad-P(=O)(OH)-이다.
GalNAc3-7 (GalNAc3-7a-CM-)의 구조는 하기와 같이 나타난다:
실시예 49: GalNAc
3
-5을 포함하는 올리고뉴클레오티드 132의 제조
화합물 120 (14.01 g, 40 mmol) 및 HBTU (14.06 g, 37 mmol)를 무수 DMF (80 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (11.2 mL, 80.35 mmol)을 부가하고 5분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각하고 무수 DMF (20 mL) 중의 화합물 121 (10 g, mmol)의 용액을 부가하였다. 추가의 트리에틸아민 (4.5 mL, 32.28 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 반응을 TLC (에틸 아세테이트:헥산; 1:1; Rf = 0.47)에 의해 관찰하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (300 mL)에서 취하고 1M NaHSO4 (3 x 150 mL), 수성 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 150 mL) 및 염수 (2 x 100 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제를 여과로 제거하고 유기층을 회전식 증발로 농축하였다. 조 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 헥산 중 35 50% EtOAc를 사용하여 용출하여 화합물 122 (15.50 g, 78.13%)를 얻었다. 구조를 LCMS 및 1H NMR 분석에 의해 확인하였다. 질량 m/z 589.3 [M + H]+.
물 (20 mL) 및 THF (10 mL) 중의 LiOH (92.15 mmol)의 용액을 메탄올 (15 mL)에 용해된 화합물 122 (7.75 g,13.16 mmol)의 냉각된 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고 TLC (EtOAc:헥산; 1:1)로 관찰하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 절반 용적으로 농축하였다. 남아있는 용액을 빙욕에서 냉각하고 농축된 HCl를 부가하여 중화하였다. 상기 반응 혼합물을 희석하고, EtOAc (120 mL)로 추출하고 염수 (100 mL)로 세정하였다. 에멀젼 형성하고 밤새 정치하여 제거하였다. 유기층을 단리하고, (Na2SO4)로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 화합물 123 (8.42 g)을 얻었다. 잔류 염은 과다 질량의 원인으로 추정된다. LCMS는 구조와 일치한다. 생성물을 임의의 추가 정제없이 사용하였다. M.W.cal:574.36; M.W.fd:575.3 [M + H]+.
화합물 126를 하기 문헌에 기재된 과정에 따라 합성하였다: (J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 958-963).
화합물 123(7.419 g, 12.91 mmol), HOBt (3.49 g, 25.82 mmol) 및 화합물 126 (6.33 g, 16.14 mmol)을 DMF (40 mL)에 용해시키고 수득한 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각하였다. 여기에 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.42 mL, 25.82 mmol), PyBop (8.7 g, 16.7 mmol) 그 다음 Bop 커플링 시약 (1.17 g, 2.66 mmol)을 아르곤 대기 하에서부가하였다. 얼음 수조를 제거하고 용액을 실온으로 가온하였다. 반응을 TLC (DCM:MeOH:AA; 89:10:1)에 의해 결정된 바와 같이 1시간 후에 완료시켰다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (200 mL)에 용해시키고 1 M NaHSO4 (3x100 mL), 수성 포화된 NaHCO3 (3x100 mL) 및 염수 (2x100 mL)로 세정하였다. 유기상을 단리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 50% 헥산/EtOAC 내지 100% EtOAc의 구배로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 포말로서 화합물 127 (9.4 g)을 얻었다. LCMS 및 1H NMR은 구조와 일치하였다. 질량 m/z 778.4 [M + H]+.
트리플루오로아세트산 (12 mL)을 디클로로메탄 (12 mL) 중의 화합물 127 (1.57 g, 2.02 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 톨루엔 (30 mL)으로 공-증발시켜 건조하였다. 수득된 잔류물을 아세토니트릴 (30 mL) 및 톨루엔 (40 mL)으로 2회 공-증발시켜 화합물 128 (1.67 g)을 트리플루오로 아세테이트 염으로서 얻었고 다음 단계 동안에 추가 정제없이 사용하였다. LCMS 및 1H NMR은 구조와 일치하였다. 질량 m/z 478.2 [M + H]+.
화합물 7 (0.43 g, 0.963 mmol), HATU (0.35 g, 0.91 mmol), 및 HOAt (0.035 g, 0.26 mmol)을 함께 조합하고 둥근바닥 플라스크에서 감압 하에서 P2O5로 4시간 동안 건조시킨 다음 무수 DMF (1 mL)에 용해시키고 5분 동안 교반하였다. 여기에 무수 DMF (0.2 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.2 mL) 중의 화합물 128 (0.20 g, 0.26 mmol)의 용액을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 반응을 LCMS 및 TLC (7% MeOH/DCM)에 의해 결정된 바와 같이 30분 후에 완료시켰다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 DCM (30 mL)에 용해시키고 1 M NaHSO4 (3x20 mL), 수성 포화된 NaHCO3 (3x20 mL) 및 염수 (3x20 mL)로 세정하였다. 유기상을 단리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 5-15% MeOH를 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 129 (96.6 mg)를 얻었다. LC MS 및 1H NMR은 구조와 일치한다. 질량 m/z 883.4 [M + 2H]+.
화합물 129 (0.09 g, 0.051 mmol)를 20 mL 섬광 바이알 내에서 메탄올 (5 mL)에 용해시켰다. 여기에 소량의 10% Pd/C (0.015 mg)를 부가하고 반응 용기를 H2 가스로 씻어 내었다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 H2 대기 하에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 셀라이트 패드를 메탄올로 세정하였다. 여과물 및 세정물을 모으고 감압 하에서 농축하여 화합물 130 (0.08 g)을 얻었다. LCMS 및 1H NMR은 구조와 일치하였다. 생성물을 추가 정제없이 사용하였다. 질량 m/z 838.3 [M + 2H]+.
10 mL 표시된 둥근바닥 플라스크에 화합물 130 (75.8 mg, 0.046 mmol), 0.37 M 피리딘/DMF (200 μL) 및 교반 바를 부가하였다. 이 용액에 0.7 M 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트/DMF (100 μL)를 교반하면서 적가하였다. 반응을 LC MS에 의해 결정된 바와 같이 1시간 후에 완료하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 CHCl3 (~ 10 mL)에 용해시켰다. 유기층을 NaHSO4 (1 M, 10 mL), 수성 포화된 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)에 대해 각각 3회 분할하였다. 유기상을 단리하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 화합물 131 (77.7 mg)을 얻었다. LCMS는 구조와 일치한다. 추가 정제없이 사용하였다. 질량 m/z 921.3 [M + 2H]+.
GalNAc3-5 콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고머 화합물 132를 실시예 46에 예시된 일반적인 과정을 이용하여 제조하였다. 콘주게이트 그룹 GalNAc3-5의 GalNAc3 클러스터 부분 (GalNAc3-5a)은 임의의 절단가능 모이어티와 조합되어 다양한 콘주게이트 그룹을 제공할 수 있다. 특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 -P(=O)(OH)-Ad-P(=O)(OH)-이다.
GalNAc3-5 (GalNAc3-5a-CM-)의 구조는 하기와 같이 나타난다:
실시예 50: GalNAc
4
-11을 포함하는 올리고뉴클레오티드 144의 제조
화합물 134의 합성: 메리필드 플라스크에 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 세정된 아미노메틸 VIMAD 수지 (2.5 g, 450 μmol/g)를 부가하였다. 상기 수지를 아세토니트릴 (4 mL)에서 팽창시켰다. 화합물 133을 20 (1.0 mmol, 0.747 g), TBTU (1.0 mmol, 0.321 g), 아세토니트릴 (5 mL) 및 DIEA (3.0 mmol, 0.5 mL)를 첨가하여 100 mL 둥근바닥 플라스크에서 전-활성화시켰다. 이 용액을 5분 동안 교반한 다음, 흔들면서 메리필드 플라스크에 첨가하였다. 상기 현탁액을 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 빼내고 수지를 아세토니트릴, DMF 및 DCM으로 세정하였다. 새로운 수지 로딩을 DCM 중에서 500 nm (소멸 계수 = 76000)에서 DMT 양이온의 흡광도를 측정하여 정량화하였고 238 μmol/g인 것으로 결정되었다. 상기 수지를 아세트산 무수물 용액에서 10분간 3회 현탁시켜 캠핑하였다.
고체 지지체 결합된 화합물 141을 반복적인 Fmoc-기반 고체상 펩티드 합성 방법을 사용하여 합성하였다. 소량의 고체 지지체를 빼내고, 암모니아수 (28-30 wt%)에서 6시간 동안 현탁시켰다. 절단된 화합물을 LC-MS에 의해 분석하였고 상기 관찰된 질량은 구조와 일치하였다. 질량 m/z 1063.8 [M + 2H]+.
고체 지지체 결합된 화합물 142를 고체상 펩티드 합성 방법을 사용하여 합성하였다.
고체 지지체 결합된 화합물 143을 DNA 합성기 상에서 표준 고체상 합성을 사용하여 합성하였다.
고체 지지체 결합된 화합물 143을 암모니아수 (28-30 wt%)에 현탁시키고 55 에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 냉각하고 고체 지지체를 여과하였다. 상기 여과물을 농축하고 잔류물을 물에서 용해시키고 강한 음이온 교환 칼럼 상에서 HPLC로 정제하였다. 전장 화합물 144을 함유하는 분획들을 모으고 탈염하였다. 수득한 GalNAc4-11 콘주게이트된 올리고머 화합물을 LC-MS로 분석하였고, 상기 관찰된 질량은 구조와 일치하였다.
콘주게이트 그룹 GalNAc4-11의 GalNAc4 클러스터 부분 (GalNAc4-11a)은 임의의 절단가능 모이어티와 조합되어 다양한 콘주게이트 그룹을 제공할 수 있다. 특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 -P(=O)(OH)-Ad-P(=O)(OH)-이다.
GalNAc4-11 (GalNAc4-11a-CM-)의 구조는 하기와 같이 나타난다:
실시예 51: GalNAc
3
-6을 포함하는 올리고뉴클레오티드 155의 제조
화합물 146을 문헌에 기재된 바와 같이 합성하였다: (Analytical Biochemistry 1995, 229, 54-60).
화합물 4 (15 g, 45.55 mmol) 및 화합물 35b (14.3 그램, 57 mmol)를 CH2Cl2 (200 ml)에 용해시켰다. 활성화된 분자체 (4 Å. 2 g, 분말화됨)를 첨가하고, 반응을 30분 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. TMS-OTf를 첨가하고(4.1 ml, 22.77 mmol), 반응을 밤새 실온에서 교반하였다. 완료되자마자, 상기 반응을 포화된 수성 NaHCO3의 용액 (500 ml) 및 부서진 얼음 (~ 150 g) 내로 부어 켄칭하였다. 유기층을 단리하고, 염수로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 오렌지색 오일을 얻었다. 조 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 CH2Cl2 중의 2-10% MeOH로 용출시켜 화합물 112 (16.53 g, 63%)를 얻었다. LCMS 및 1HNMR은 예상된 화합물과 일치하였다.
화합물 112 (4.27 g, 7.35 mmol)를 1:1 MeOH/EtOAc (40 ml)에 용해시켰다. 상기 용액에 아르곤 스트림을 15분간 기포발생시켜 상기 반응 혼합물을 퍼징하였다. 펄만 촉매 (탄소상 수산화팔라듐, 400 mg)를 부가하고, 수소 가스로 30분 동안 용액에 거품을 일으켰다. 완료시 (CH2Cl2 중의 TLC 10% MeOH, 및 LCMS), 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 여과로 제거하였다. 상기 여과물을 회전식 증발로 농축하고, 고진공 하에서 잠시 건조하여 화합물 105a (3.28 g)를 얻었다. LCMS 및 1H NMR은 원하는 생성물과 일치하였다.
화합물 147 (2.31 g, 11 mmol)을 무수 DMF (100 mL)에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 3.9 mL, 22 mmol)을 부가한 다음 HBTU (4 g, 10.5 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 ~ 15 분 동안 질소 하에서 교반하였다. 여기에, 건조 DMF 중의 화합물 105a (3.3 g, 7.4 mmol)의 용액을 부가하고 질소 대기 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기상을 단리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 오렌지색 시럽을 얻었다. 조 물질을 CH2Cl2 중의 칼럼 크로마토그래피 2-5 % MeOH에 의해 정제하여 화합물 148(3.44 g, 73 %)을 얻었다. LCMS 및 1H NMR은 예상된 생성물과 일치하였다.
화합물 148 (3.3 g, 5.2 mmol)을 1:1 MeOH/EtOAc (75 ml) 중에 용해시켰다. 상기 용액에 아르곤 스트림을 15분간 기포발생시켜 상기 반응 혼합물을 퍼징하였다. 펄만 촉매 (탄소상 수산화팔라듐)을 부가하였다 (350 mg). 수소 가스로 30분 동안 용액에 거품을 일으켰다. 완료시 (DCM 중의 TLC 10% MeOH, 및 LCMS), 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 여과로 제거하였다. 상기 여과물을 회전식 증발로 농축하고, 고진공 하에서 간단히 건조하여 화합물 149 (2.6 g)를 얻었다. LCMS는 원하는 생성물과 일치하였다. 잔류물을 건조 DMF (10 ml)에 용해시키고 이것을 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
화합물 146 (0.68 g, 1.73 mmol)을 건조 DMF (20 ml)에 용해시켰다. 여기에, DIEA (450 μL, 2.6 mmol, 1.5 eq.) 및 HBTU (1.96 g, 0.5.2 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 질소 하에서 교반하였다. 무수 DMF (10 mL) 중의 화합물 149 (2.6 g)의 용액을 부가하였다. 반응의 pH을 DIEA (필요한 경우)를 첨가하여 pH = 9-10으로 조정하였다. 반응을 실온에서 질소 하에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 수성 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기상을 단리하고, 건조시키고 (MgSO4 상에서), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 CH2Cl2 중의 2-10 % MeOH로 용출시켜 화합물 150 (0.62 g, 20 %)를 얻었다. LCMS 및 1H NMR은 원하는 생성물과 일치하였다.
화합물 150 (0.62 g)을 1:1 MeOH/ EtOAc (5 L)에 용해시켰다. 상기 용액에 아르곤 스트림을 15분간 기포발생시켜 상기 반응 혼합물을 퍼징하였다. 펄만 촉매 (탄소상 수산화팔라듐)을 부가하였다 (60 mg). 수소 가스로 30분 동안 용액에 거품을 일으켰다. 완료시 (DCM 중 TLC 10% MeOH, 및 LCMS), 촉매를 여과 (주사기-팁 테플론 필터, 0.45 μm)에 의해 제거하였다. 여과물을 회전식 증발로 농축하고, 고진공 하에서 간단히 건조하여 화합물 151 (0.57 g)을 얻었다. LCMS는 원하는 생성물과 일치하였다. 생성물을 4 mL 건조 DMF에서 용해시키고 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
화합물 83a (0.11 g, 0.33 mmol)을 무수 DMF (5 mL)에서 용해시키고 N,N-디이소프로필에틸아민 (75 μL, 1 mmol) 및 PFP-TFA (90 μL, 0.76 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물은 접촉시 자홍색으로 변하였고, 그 다음 30분 동안 점차 오렌지색으로 변하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 관찰하였다. 완료시 (PFP 에스테르의 형성), DMF 중의 화합물 151(0.57 g, 0.33 mmol)의 용액을 부가하였다. 반응의 pH를 N,N-디이소프로필에틸아민 (필요한 경우)을 첨가하여 pH = 9-10으로 조정하였다. 반응 혼합물을 질소 하에서 ~ 30분 동안 교반하였다. 완료시, 대다수의 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2로 희석하고 수성 포화된 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기상을 단리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 오렌지색 시럽을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 2-10 % MeOH)에 의해 정제하여 화합물 152(0.35 g, 55 %)를 얻었다. LCMS 및 1H NMR은 원하는 생성물과 일치하였다.
화합물 152 (0.35 g, 0.182 mmol)를 1:1 MeOH/EtOAc (10 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 아르곤 스트림을 15분간 기포발생시켜 상기 반응 혼합물을 퍼징하였다. 펄만 촉매 (탄소상 수산화팔라듐)을 부가하였다 (35 mg). 용액에 수소 가스를 30분간 기포발생시켰다. 완료시 (DCM 중 TLC 10% MeOH, 및 LCMS), 촉매를 여과 (주사기-팁 테플론 필터, 0.45 μm)에 의해 제거하였다. 상기 여과물을 회전식 증발로 농축하고, 고진공 하에서 잠시 건조하여 화합물 153 (0.33 g, 정량적)을 얻었다. LCMS는 원하는 생성물과 일치하였다.
화합물 153 (0.33 g, 0.18 mmol)을 교반하면서 질소 하에서 무수 DMF (5 mL)에 용해시켰다. 여기에 N,N-디이소프로필에틸아민 (65 μL, 0.37 mmol) 및 PFP-TFA (35 μL, 0.28 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에서 ~ 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 접촉시 자홍색으로 변하였고, 점차 오렌지색으로 변하였다. 더 많은 N,-디이소프로필에틸아민을 첨가하여 상기 반응 혼합물의 pH를 pH = 9-10으로 유지시켰다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 관찰하였다. 완료시, 대다수의 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고 수성 포화된 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 오렌지색 시럽을 얻었다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 CH2Cl2 중의 2-10 % MeOH로 용출시켜 화합물 154 (0.29 g, 79 %)를 얻었다. LCMS 및 1H NMR은 원하는 생성물과 일치하였다.
GalNAc3-6 콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고머 화합물 155를 실시예 46에 예시된 일반적인 과정을 이용하여 제조하였다. 콘주게이트 그룹 GalNAc3-6의 GalNAc3 클러스터 부분 (GalNAc3-6a)은 임의의 절단가능 모이어티와 조합되어 다양한 콘주게이트 그룹을 제공할 수 있다. 특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 -P(=O)(OH)-Ad-P(=O)(OH)-이다.
GalNAc3-6 (GalNAc3-6a-CM-)의 구조는 하기와 같이 나타난다:
실시예 52: GalNAc
3
-9을 포함하는 올리고뉴클레오티드 160의 제조
화합물 156를 하기 문헌에 기재된 과정에 따라 합성하였다: (J. Med. Chem. 2004, 47, 5798-5808).
화합물 156(18.60 g, 29.28 mmol)을 메탄올 (200 mL)에 용해시켰다. 탄소상 팔라듐 (6.15 g, 10 wt%, 로딩 (건조 기준), 매트릭스 탄소 분말, 습성)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 수소 하에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 셀라이트 패드를 메탄올로 철저히 세정하였다. 조합된 여과물을 세정하고 농축 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 디클로로메탄 중의 5-10 % 메탄올로 용출시켜 화합물 157 (14.26 g, 89%)을 얻었다. 질량 m/z 544.1 [M-H]-.
화합물 157 (5 g, 9.17 mmol)을 무수 DMF (30 mL)에 용해시켰다. HBTU (3.65 g, 9.61 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (13.73 mL, 78.81 mmol)을 부가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 여기에, 화합물 47 (2.96 g, 7.04 mmol)의 용액을 부가하였다. 반응을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 수용액에 부었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 염수로 세정하고 건조시키고 (Na2SO4 상에서), 여과하고 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용출시켜 화합물 158 (8.25g, 73.3%)을 얻었다. 구조를 MS 및 1H NMR 분석에 의해 확인하였다.
화합물 158 (7.2 g, 7.61 mmol)을 감압 하에서 P2O5로 건조시켰다. 상기 건조된 화합물을 무수 DMF (50 mL)에 용해시켰다. 여기에, 1H-테트라졸 (0.43 g, 6.09 mmol) 및 N-메틸이미다졸 (0.3 mL, 3.81 mmol) 및 2-시아노에틸-N,N,N',N'-테트라이소프로필 포스포로디아미다이트 (3.65 mL, 11.50 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤 대기 하에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기상을 단리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 헥산 중의 50-90 % 에틸 아세테이트로 용출시켜 화합물 159 (7.82 g, 80.5%)를 얻었다. 구조를 LCMS 및 31P NMR 분석에 의해 확인하였다.
GalNAc3-9 콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고머 화합물 160을 표준 올리고뉴클레오티드 합성 과정을 이용하여 제조하였다. 화합물 159의 3 단위를 고체 지지체에 커플링시킨다음 뉴클레오티드 포스포르아미다이트에 커플링시켰다. 암모니아수를 이용한 상기 보호된 올리고머 화합물의처리는 화합물 160을 생성하였다. 콘주게이트 그룹 GalNAc3-9의 GalNAc3 클러스터 부분 (GalNAc3-9a)은 임의의 절단가능 모이어티와 조합되어 다양한 콘주게이트 그룹을 제공할 수 있다. 특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 -P(=O)(OH)-Ad-P(=O)(OH)-이다. GalNAc3-9 (GalNAc3-9a-CM-)의 구조는 하기와 같이 나타난다:
실시예 53: 화합물 18 (GalNAc
3
-1a 및 GalNAc
3
-3a)의 제조를 위한 대안적인 절차
락톤 161을 디아미노 프로판 (3-5 eq) 또는 모노-Boc 보호된 디아미노 프로판 (1 eq)과 반응시켜 알코올 162a 또는 162b를 제공하였다. 비보호된 프로판디아민이 상기 반응에 사용되는 경우, 과잉 디아민을 고진공 하에서 증발에 의해 제거하였고, 162a 내의 유리 아미노 그룹을 CbzCl을 이용하여 보호하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제 후백색 고체물로서 162b를 제공하였다. 알코올 162b를 TMSOTf의 존재하에 화합물 4와 추가 반응시켜 163a를 제공하였고, 이는 촉매적 수소첨가를 이용한 Cbz 그룹의 제거에 의해 163b로 전환되었다. 펜타플루오로페닐 (PFP) 에스테르 164를 3가산 113 (참고 실시예 48)을 DMF (0.1 내지 0.5 M) 중의 PFPTFA (3.5 eq) 및 피리딘 (3.5 eq)과 반응시켜 제조하였다. 상기 트리에스테르 164를 아민 163b (3-4 eq) 및 DIPEA (3-4 eq)와 직접 반응시켜 화합물 18을 제공하였다. 상기 방법은 중간체의 정제를 상당히 용이하게 하며 실시예 4에 기재된 과정을 이용하여 형성된 부산물의 형성을 최소화한다.
실시예 54: 화합물 18 (GalNAc
3
-1a 및 GalNAc
3
-3a)의 제조를 위한 대안적인 절차
triPFP 에스테르 164를 상기 실시예 53에 개괄된 절차를 이용하여 산 113으로부터 제조하였고 모노-Boc 보호된 디아민과 반응시켜 165를 본질적으로 정량적 수율로 제공하였다. 상기 Boc 그룹을 염산 또는 트리플루오로아세트산으로 제거하여 트리아민을 제공하였고, 이를 적당한 염기, 예컨대 DIPEA의 존재하에 PFP 활성화된 산 166과 반응시켜 화합물 18을 제공하였다.
PFP 보호된 Gal-NAc 산 166을 DMF 중 PFPTFA (1-1.2 eq) 및 피리딘 (1-1.2 eq)으로 처리하여 상응하는 산으로부터 제조하였다. 전구체 산을 결국, 아세토니트릴 및 물 중의 TEMPO (0.2 eq) 및 BAIB를 아용한 산화에 의해 상응하는 알코올로부터 제조하였다. 전구체 알코올을 실시예 47에 앞서 기재된 조건을 이용하여 1,6-헥산디올 (또는 1,5-펜탄디올 또는 다른 n 값에 대한 다른 디올) (2-4 eq) 및 TMSOTf와의 반응에 의해 당 중간체 4로부터 제조하였다.
실시예 55:
생체내
에서 SRB-1을 표적으로 하는 3' 또는 5'-콘주게이트 그룹 (GalNAc
3
-1, 3, 8 및 9의 비교)을 포함하는 올리고뉴클레오티드의 용량-의존적 연구
아래에서 열거된 올리고뉴클레오티드는 마우스에서 SRB-1의 안티센스 억제에 대한 용량-의존적 연구에서 시험되었다. 비콘주게이트된 ISIS 353382는 표준으로서 포함된다. 각각의 다양한 GalNAc3 콘주게이트 그룹은 포스포디에스테르 연결된 2'-데옥시아데노신 뉴클레오시드 (절단가능 모이어티)에 의해 각 올리고뉴클레오티드의 3' 또는 5' 말단에서 부착되었다.
표 39
SRB-1을 표적으로 하는 변형된 ASO
대문자는 각 뉴클레오시드에 대한 핵염기를 나타내고 mC는 5-메틸 시토신을 나타낸다. 하첨자: "e"는 2'-MOE 변형된 뉴클레오시드를 나타내고; "d"는 β-D-2'-데옥시리보뉴클레오시드를 나타내고; "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결 (PS)을 나타내고; "o"는 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결 (PO)을 나타내고; 그리고 "o'"는 -O-P(=O)(OH)-를 나타낸다. 콘주게이트 그룹은 굵은 글자체이다.
"GalNAc3-1a"의 구조가 이미 실시예 9에 나타나 있다. "GalNAc3-9"의 구조가 이미 실시예 52에 나타나 있다. "GalNAc3-3"의 구조가 이미 실시예 39에 나타나 있다. "GalNAc3-8"의 구조가 이미 실시예 47에 나타나 있다.
치료
6 주령 수컷 Balb/c 마우스 (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME)에게 ISIS 353382, 655861, 664078, 661161, 665001 또는 염수가 아래에서 보여진 투여량으로 피하로 1 회 주사되었다. 각 처리 그룹은 4 마리의 동물로 구성되었다. 마우스를 최종 투여로부터 72 시간 후에 희생시켰고 표준 프로토콜에 따라 실시간 PCR 및 RIBOGREEN® RNA 정량화 시약을 사용하여 간 SRB-1 mRNA 수준을 측정했다 (Molecular Probes, Inc. Eugene, OR). 아래의 결과는 염수 대조군에 대해 정규화된 각 처리 그룹에 대한 SRB-1 mRNA 수준의 평균 퍼센트로서 나타낸다.
표 40에서 예증된 바와 같이, 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의한 처리 용량-의존 방식에서 SRB-1 mRNA 수준을 낮게 했다. 사실상, 3' 말단에서 포스포디에스테르 연결된 GalNAc3-1 및 GalNAc3-9 콘주게이트 (ISIS 655861 및 ISIS 664078) 및 5' 말단에서 연결된 GalNAc3-3 및 GalNAc3-8 콘주게이트 (ISIS 661161 및 ISIS 665001)을 포함하는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 비콘주게이트된 안티센스 올리고뉴클레오티드 (ISIS 353382)와 비교하여 효능의 실질적인 개선을 보여주었다. 더욱이, 3' 말단에서 GalNAc3-9 콘주게이트를 포함하는 ISIS 664078은 3' 말단에서 GalNAc3-1 콘주게이트를 포함하는 ISIS 655861와 비교하여 본질적으로 동등하게 강력했다. GalNAc3-3 또는 GalNAc3-9, 각각을 포함하는 5' 콘주게이트된 안티센스 올리고뉴클레오티드, ISIS 661161 및 ISIS 665001은, 3' 콘주게이트된 안티센스 올리고뉴클레오티드 (ISIS 655861 및 ISIS 664078)와 비교하여 증가된 효능을 가졌다.
표 40
SRB-1을 표적으로 하는 GalNAc
3
-1, 3, 8 또는 9를 함유하는 ASO
혈청 중 간 트랜스아미나제 수준, 알라닌 트랜스아미나제 (ALT) 및 아스파르테이트 트랜스아미나제 (AST)는, 표준 프로토콜을 사용하여 염수 주사된 마우스에 대해 측정되었다. 총 빌리루빈 및 BUN가 또한 평가되었다. 체중의 변화를 염수 그룹으로부터 유의미한 변화 없이 평가했다. ALT, AST, 총 빌리루빈 및 BUN 값은 아래의 표에서 보여진다.
표 41
실시예 56:
생체내
에서 SRB-1을 표적으로 하는 3' 또는 5'-콘주게이트 그룹 (GalNAc
3
-1, 2, 3, 5, 6, 7 및 10의 비교)을 포함하는 올리고뉴클레오티드의 용량-의존적 연구
아래에서 열거된 올리고뉴클레오티드는 마우스에서 SRB-1의 안티센스 억제에 대한 용량-의존적 연구에서 시험되었다. 비콘주게이트된 ISIS 353382는 표준으로서 포함된다. 각각의 다양한 GalNAc3 콘주게이트 그룹은 포스포디에스테르 연결된 2'-데옥시아데노신 뉴클레오시드 (절단가능 모이어티)에 의해 각 올리고뉴클레오티드의 5' 말단에서 부착되었고, 단 3' 말단에서 부착된 GalNAc3 콘주게이트 그룹을 갖는 ISIS 655861는 제외된다.
표 42
SRB-1을 표적으로 하는 변형된 ASO
대문자는 각 뉴클레오시드에 대한 핵염기를 나타내고 mC는 5-메틸 시토신을 나타낸다. 하첨자: "e"는 2'-MOE 변형된 뉴클레오시드를 나타내고; "d"는 β-D-2'-데옥시리보뉴클레오시드를 나타내고; "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결 (PS)을 나타내고; "o"는 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결 (PO)을 나타내고; 그리고 "o'"는 -O-P(=O)(OH)-를 나타낸다. 콘주게이트 그룹은 굵은 글자체이다.
"GalNAc3-1a"의 구조가 이미 실시예 9에 나타나 있다. "GalNAc3-2a"의 구조가 이미 실시예 37에 나타나 있다. "GalNAc3-3a"의 구조가 이미 실시예 39에 나타나 있다. "GalNAc3-5a"의 구조가 이미 실시예 49에 나타나 있다. "GalNAc3-6a"의 구조가 이미 실시예 51에 나타나 있다. "GalNAc3-7a"의 구조가 이미 실시예 48에 나타나 있다. "GalNAc3-10a"의 구조가 이미 실시예 46에 나타나 있다.
치료
6 주령 수컷 Balb/c 마우스 (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME)에게 ISIS 353382, 655861, 664507, 661161, 666224, 666961, 666981, 666881 또는 염수가 아래에서 보여진 투여량으로 피하로 1 회 주사되었다. 각 처리 그룹은 4 마리의 동물로 구성되었다. 마우스를 최종 투여로부터 72 시간 후에 희생시켰고 표준 프로토콜에 따라 실시간 PCR 및 RIBOGREEN® RNA 정량화 시약을 사용하여 간 SRB-1 mRNA 수준을 측정했다 (Molecular Probes, Inc. Eugene, OR). 아래의 결과는 염수 대조군에 대해 정규화된 각 처리 그룹에 대한 SRB-1 mRNA 수준의 평균 퍼센트로서 나타낸다.
표 43에 예시된 바와 같이, 안티센스 올리고뉴클레오티드 처리는 SRB-1 mRNA 수준을 용량-의존적 방식으로 낮추었다. 사실상, 콘주게이트된 안티센스 올리고뉴클레오티드는 비콘주게이트된 안티센스 올리고뉴클레오티드 (ISIS 353382) 와 비교하여 효능의 실질적인 개선을 보여주었다. 5' 콘주게이트된 안티센스 올리고뉴클레오티드는 3' 콘주게이트된 안티센스 올리고뉴클레오티드와 비교하여 효능의 약간의 증가를 보여주었다.
표 43
혈청 중 간 트랜스아미나제 수준, 알라닌 트랜스아미나제 (ALT) 및 아스파르테이트 트랜스아미나제 (AST)는, 표준 프로토콜을 사용하여 염수 주사된 마우스에 대해 측정되었다. 총 빌리루빈 및 BUN가 또한 평가되었다. 체중의 변화를 염수 그룹으로부터 유의미한 변화 없이 평가했다. ALT, AST, 총 빌리루빈 및 BUN 값은 아래의 표 44에서 보여진다.
표 44
실시예 57:
생체내
에서 ApoC III을 표적으로 하는 3'-콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고뉴클레오티드의 작용 연구의 지속 시간
마우스에게 아래에서 명시된 용량이 1 회 주사되었고 42 일의 과정 동안 ApoC-III 및 혈장 트리글리세라이드 (혈장 TG) 수준에 대해 모니터링되었다. 연구는 각 그룹에서 인간 APOC-III을 발현시키는 3 개의 형질전환 마우스을 사용하여 수행되었다.
표 45
ApoC III를 표적으로 하는 변형된 ASO
대문자는 각 뉴클레오시드에 대한 핵염기를 나타내고 mC는 5-메틸 시토신을 나타낸다. 하첨자: "e"는 2'-MOE 변형된 뉴클레오시드를 나타내고; "d"는 β-D-2'-데옥시리보뉴클레오시드를 나타내고; "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결 (PS)을 나타내고; "o"는 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결 (PO)을 나타내고; 그리고 "o'"는 -O-P(=O)(OH)-를 나타낸다. 콘주게이트 그룹은 굵은 글자체이다.
"GalNAc3-1a"의 구조가 이미 실시예 9에 나타나 있다.
표 46
ApoC III mRNA (1 일째 염수 %) 및 혈장 TG 수준 (1 일째 염수 %)
상기 표에서 보여질 수 있는 바와 같이, 작용의 지속시간은 비콘주게이트된 올리고뉴클레오티드와 비교하여 3'-콘주게이트 그룹의 부가와 함께 증가되었다. 콘주게이트된 완벽한 PS 올리고뉴클레오티드 647535와 비교하여 콘주게이트된 혼합된 PO/PS 올리고뉴클레오티드 647536에 대한 작용의 지속시간이 추가로 증가되었다.
실시예 58:
생체내
에서 SRB-1을 표적으로 하는 3'-콘주게이트 그룹 (GalNAc
3
-1 및 GalNAc
4
-11의 비교)을 포함하는 올리고뉴클레오티드의 용량-의존적 연구
아래에서 열거된 올리고뉴클레오티드는 마우스에서 SRB-1의 안티센스 억제에 대한 용량-의존적 연구에서 시험되었다. 비콘주게이트된 ISIS 440762은 비콘주게이트된 표준으로서 포함되었다. 각각의 콘주게이트 그룹은 포스포디에스테르 연결된 2'-데옥시아데노신 뉴클레오시드 절단가능 모이어티에 의해 각 올리고뉴클레오타의 3' 말단에서 부착되었다.
"GalNAc3-1a"의 구조가 이미 실시예 9에 나타나 있다. "GalNAc3-11a"의 구조가 이미 실시예 50에 나타나 있다.
치료
6 주령 수컷 Balb/c 마우스 (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME)에게 ISIS 440762, 651900, 663748 또는 염수가 아래에서 보여진 투여량으로 피하로 1 회 주사되었다. 각 처리 그룹은 4 마리의 동물로 구성되었다. 마우스를 최종 투여로부터 72 시간 후에 희생시켰고 표준 프로토콜에 따라 실시간 PCR 및 RIBOGREEN® RNA 정량화 시약을 사용하여 간 SRB-1 mRNA 수준을 측정했다 (Molecular Probes, Inc. Eugene, OR). 아래의 결과는 염수 대조군에 대해 정규화된 각 처리 그룹에 대한 SRB-1 mRNA 수준의 평균 퍼센트로서 나타낸다.
표 47에서 예증된 바와 같이, 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의한 처리는 용량-의존 방식에서 SRB-1 mRNA 수준을 낮게 했다. 3' 말단(ISIS 651900 및 ISIS 663748)에서 포스포디에스테르 연결된 GalNAc3-1 및 GalNAc4-11 콘주게이트를 포함하는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 비콘주게이트된 안티센스 올리고뉴클레오티드 (ISIS 440762) 와 비교하여 효능의 실질적인 개선을 보여주었다. 2 개의 콘주게이트된 올리고뉴클레오티드, GalNAc3-1 및 GalNAc4-11는, 동등하게 강력했다.
표 47
SRB-1을 표적으로 하는 변형된 ASO
대문자는 각 뉴클레오시드에 대한 핵염기를 나타내고 mC는 5-메틸 시토신을 나타낸다. 하첨자: "e"는 2'-MOE 변형된 뉴클레오시드를 나타내고; "k"는 6'-(S)-CH3 이환식 뉴클레오시드를 나타내고; "d"는 β-D-2'-데옥시리보뉴클레오시드를 나타내고; "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결 (PS)을 나타내고; "o"는 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결 (PO)을 나타내고; 그리고 "o'"는 -O-P(=O)(OH)-를 나타낸다. 콘주게이트 그룹은 굵은 글자체이다.
혈청 중 간 트랜스아미나제 수준, 알라닌 트랜스아미나제 (ALT) 및 아스파르테이트 트랜스아미나제 (AST)는, 표준 프로토콜을 사용하여 염수 주사된 마우스에 대해 측정되었다. 총 빌리루빈 및 BUN가 또한 평가되었다. 체중의 변화를 염수 그룹으로부터 유의미한 변화 없이 평가했다. ALT, AST, 총 빌리루빈 및 BUN 값은 아래의 표 48에서 보여진다.
표 48
실시예 59:
생체내
FXI을 표적으로 하는 GalNAc
3
-1 콘주게이트된 ASO의 효과
아래에서 열거된 올리고뉴클레오티드는 마우스에서 FXI의 안티센스 억제에 대한 다중 용량 연구에서 시험되었다. ISIS 404071은 비콘주게이트된 표준으로서 포함되었다. 각각의 콘주게이트 그룹은 포스포디에스테르 연결된 2'-데옥시아데노신 뉴클레오시드 절단가능 모이어티에 의해 각 올리고뉴클레오티드의 3' 말단에서 부착되었다.
표 49
FXI를 표적으로 하는 변형된 ASO
대문자는 각 뉴클레오시드에 대한 핵염기를 나타내고 mC는 5-메틸 시토신을 나타낸다. 하첨자: "e"는 2'-MOE 변형된 뉴클레오시드를 나타내고; "d"는 β-D-2'-데옥시리보뉴클레오시드를 나타내고; "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결 (PS)을 나타내고; "o"는 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결 (PO)을 나타내고; 그리고 "o'"는 -O-P(=O)(OH)-를 나타낸다. 콘주게이트 그룹은 굵은 글자체이다.
"GalNAc3-1a"의 구조가 이미 실시예 9에 나타나 있다.
치료
6 주령 수컷 Balb/c 마우스 (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME)에게 피하로 매주 2회 3 주 동안 아래에서 보여진 투여량으로 ISIS 404071, 656172, 656173 또는 PBS 처리된 대조군이 주사되었다. 각 처리 그룹은 4 마리의 동물로 구성되었다. 마우스를 최종 투여로부터 72 시간 후에 희생시켰고 표준 프로토콜에 따라 실시간 PCR 및 RIBOGREEN® RNA 정량화 시약을 사용하여 간 FXI mRNA 수준을 측정했다 (Molecular Probes, Inc. Eugene, OR). 혈장 FXI 단백질 수준은 ELISA을 사용하여 또한 측정되었다. FXI mRNA 수준은 PBS-처리된 대조군에 대한 정상화 전에 (RIBOGREEN®를 사용하여) 총 RNA에 대해 결정되었다. 아래의 결과는 각 처리 그룹에 대한 FXI mRNA 수준의 평균 퍼센트로저 제공된다. 데이터는 PBS-처리된 대조군에 대해 정규화되었고 "% PBS"로 나타낸다. ED50은 전에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 측정되었고 아래에서 제공된다.
표 50
인자 XI mRNA (염수 %)
표 50에서 예증된 바와 같이, 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의한 처리는 용량-의존 방식에서 FXI mRNA 수준을 낮게 했다. 3'-GalNAc3-1 콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고뉴클레오티드는 비콘주게이트된 안티센스 올리고뉴클레오티드 (ISIS 404071) 와 비교하여 효능의 실질적인 개선을 보여주었다. 2 개의 콘주게이트된 올리고뉴클레오티드 사이에 효능의 개선이 추가로, PS 연결의 일부를 PO (ISIS 656173)로 치환하여 제공되었다.
표 50a에서 예증된 바와 같이, 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의한 처리는 용량-의존 방식에서 FXI 단백질 수준을 낮게 했다. 3'-GalNAc3-1 콘주게이트 그룹을 포함하는올리고뉴클레오티드는 비콘주게이트된 안티센스 올리고뉴클레오티드 (ISIS 404071) 와 비교하여 효능의 실질적인 개선을 보여주었다. 2 개의 콘주게이트된 올리고뉴클레오티드 사이에 효능의 개선이 추가로, PS 연결의 일부를 PO (ISIS 656173)로 치환하여 제공되었다.
표 50a
인자 XI 단백질 (염수 %)
혈청 중 간 트랜스아미나제 수준, 알라닌 트랜스아미나제 (ALT) 및 아스파르테이트 트랜스아미나제 (AST)는, 표준 프로토콜을 사용하여 염수 주사된 마우스에 대해 측정되었다. 총 빌리루빈, 총 알부민, CRE 및 BUN가 또한 평가되었다. 체중의 변화를 염수 그룹으로부터 유의미한 변화 없이 평가했다. ALT, AST, 총 빌리루빈 및 BUN 값은 아래의 표에서 보여진다.
표 51
실시예 60:
시험관내
SRB-1을 표적으로 하는 콘주게이트된 ASO의 효과
아래에서 열거된 올리고뉴클레오티드는 일차 마우스 간세포에서 SRB-1의 안티센스 억제에 대한 다중 용량 연구에서 시험되었다. ISIS 353382은 비콘주게이트된 표준으로서 포함되었다. 각각의 콘주게이트 그룹은 포스포디에스테르 연결된 2'-데옥시아데노신 뉴클레오시드 절단가능 모이어티에 의해 각 올리고뉴클레오티드의 3' 또는 5' 말단에서 부착되었다.
표 52
SRB-1을 표적으로 하는 변형된 ASO
대문자는 각 뉴클레오시드에 대한 핵염기를 나타내고 mC는 5-메틸 시토신을 나타낸다. 하첨자: "e"는 2'-MOE 변형된 뉴클레오시드를 나타내고; "d"는 β-D-2'-데옥시리보뉴클레오시드를 나타내고; "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결 (PS)을 나타내고; "o"는 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결 (PO)을 나타내고; 그리고 "o'"는 -O-P(=O)(OH)-를 나타낸다. 콘주게이트 그룹은 굵은 글자체이다.
"GalNAc3-1a"의 구조가 이미 실시예 9에 나타나 있다. "GalNAc3-3a"의 구조가 이미 실시예 39에 나타나 있다. "GalNAc3-8a"의 구조가 이미 실시예 47에 나타나 있다. "GalNAc3-9a"의 구조가 이미 실시예 52에 나타나 있다. "GalNAc3-6a"의 구조가 이미 실시예 51에 나타나 있다. "GalNAc3-2a"의 구조가 이미 실시예 37에 나타나 있다. "GalNAc3-10a"의 구조가 이미 실시예 46에 나타나 있다. "GalNAc3-5a"의 구조가 이미 실시예 49에 나타나 있다. "GalNAc3-7a"의 구조가 이미 실시예 48에 나타나 있다.
치료
상기 열거된 올리고뉴클레오티드는 25,000 세포/웰의 밀도에서 플레이팅된 일차 마우스 간세포 세포에서 시험관내에서 시험되었고, 0.03, 0.08, 0.24, 0.74, 2.22, 6.67 또는 20 nM 변형된 올리고뉴클레오티드로 처리되었다. 대략 16 시간의 치료 기간 후, RNA는 세포로부터 단리되었고 mRNA 수준은 정량적 실시간 PCR에 의해 측정되었고 SRB-1 mRNA 수준은 RIBOGREEN®에 의해 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 따라 조정되었다.
IC50을 표준 방법을 사용하여 계산하였고 그 결과가 표 53에서 제시되어 있다. 이 결과는, 시약 또는 전기천공 기술이 올리고뉴클레오티드의 세포로의 유입을 인공적으로 촉진하기 위해 사용되지 않은 유리 흡수 조건 하에서, GalNAc 콘주게이트를 포함하는 올리고뉴클레오티드는 GalNAc 콘주게이트를 포함하지 않는 모 올리고뉴클레오티드 (ISIS 353382)보다 간세포에서 유의미하게 더 강했다는 것을 보여준다.
표 53
실시예 61: GalNAc
3
-12을 포함하는 올리고뉴클레오티드 175의 제조
화합물 169는 상업적으로 이용가능하다. 화합물 172를, 벤질 (퍼플루오로페닐) 글루타레이트를 화합물 171에 부가하여 제조했다. 벤질 (퍼플루오로페닐) 글루타레이트를, DMF 중 PFP-TFA 및 DIEA을 5-(벤질옥시)-5-옥소펜탄산에 부가하여 제조했다. GalNAc3-12 콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고머 화합물 175를 화합물 174로부터 실시예 46에 예시된 일반적인 과정을 이용하여 제조하였다. 콘주게이트 그룹 GalNAc3-12의 GalNAc3 클러스터 부분 (GalNAc3-12a)은 임의의 절단가능 모이어티와 조합되어 다양한 콘주게이트 그룹을 제공할 수 있다. 특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 -P(=O)(OH)-Ad-P(=O)(OH)-이다. GalNAc3-12 (GalNAc3-12a-CM-)의 구조는 하기와 같이 나타난다:
실시예 62: GalNAc
3
-13을 포함하는 올리고뉴클레오티드 180의 제조
화합물 176은 실시예 2에서 보여진 일반적인 절차를 사용하여 제조되었다. GalNAc3-13 콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고머 화합물 180를 화합물 177로부터 실시예 49에 예시된 일반적인 과정을 이용하여 제조하였다. 콘주게이트 그룹 GalNAc3-13의 GalNAc3 클러스터 부분 (GalNAc3-13a)은 임의의 절단가능 모이어티와 조합되어 다양한 콘주게이트 그룹을 제공할 수 있다. 특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 -P(=O)(OH)-Ad-P(=O)(OH)-이다. GalNAc3-13 (GalNAc3-13a-CM-)의 구조는 하기와 같이 나타난다:
실시예 63: GalNAc
3
-14을 포함하는 올리고뉴클레오티드 188의 제조
화합물 181 및 185는 시판되고 있다. GalNAc3-14 콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고머 화합물 188를 화합물 187로부터 실시예 46에 예시된 일반적인 과정을 이용하여 제조하였다. 콘주게이트 그룹 GalNAc3-14의 GalNAc3 클러스터 부분 (GalNAc3-14a)은 임의의 절단가능 모이어티와 조합되어 다양한 콘주게이트 그룹을 제공할 수 있다. 특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 -P(=O)(OH)-Ad-P(=O)(OH)-이다. GalNAc3-14 (GalNAc3-14a-CM-)의 구조는 하기와 같이 나타난다:
실시예 64: GalNAc
3
-15을 포함하는 올리고뉴클레오티드 197의 제조
화합물 189는 상업적으로 이용가능하다. 화합물 195은 실시예 31에서 보여진 일반적인 절차를 사용하여 제조되었다. GalNAc3-15 콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고머 화합물 197은, 표준 올리고뉴클레오티드 합성 절차를 사용하여 화합물 194 및 195로부터 제조되었다. 콘주게이트 그룹 GalNAc3-15의 GalNAc3 클러스터 부분 (GalNAc3-15a)은 임의의 절단가능 모이어티와 조합되어 다양한 콘주게이트 그룹을 제공할 수 있다. 특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 -P(=O)(OH)-Ad-P(=O)(OH)-이다. GalNAc3-15 (GalNAc3-15a-CM-)의 구조는 하기와 같이 나타난다:
실시예 65:
생체내
에서 SRB-1을 표적으로 하는 5'-콘주게이트 그룹 (GalNAc
3
-3, 12, 13, 14, 및 15의 비교)을 포함하는 올리고뉴클레오티드의 용량-의존적 연구
아래에서 열거된 올리고뉴클레오티드는 마우스에서 SRB-1의 안티센스 억제에 대한 용량-의존적 연구에서 시험되었다. 비콘주게이트된 ISIS 353382는 표준으로서 포함된다. 각각의 GalNAc3 콘주게이트 그룹은 포스포디에스테르 연결된 2'-데옥시아데노신 뉴클레오시드 절단가능 모이어티에 의해 각 올리고뉴클레오티드의 5' 말단에서 부착되었다.
표 54
SRB-1을 표적으로 하는 변형된 ASO
대문자는 각 뉴클레오시드에 대한 핵염기를 나타내고 mC는 5-메틸 시토신을 나타낸다. 하첨자: "e"는 2'-MOE 변형된 뉴클레오시드를 나타내고; "d"는 β-D-2'-데옥시리보뉴클레오시드를 나타내고; "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결 (PS)을 나타내고; "o"는 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결 (PO)을 나타내고; 그리고 "o'"는 -O-P(=O)(OH)-를 나타낸다. 콘주게이트 그룹은 굵은 글자체이다.
"GalNAc3-3a"의 구조가 이미 실시예 39에 나타나 있다. "GalNAc3-12a"의 구조가 이미 실시예 61에 나타나 있다. "GalNAc3-13a"의 구조가 이미 실시예 62에 나타나 있다. "GalNAc3-14a"의 구조가 이미 실시예 63에 나타나 있다. "GalNAc3-15a"의 구조가 이미 실시예 64에 나타나 있다.
치료
6 내지 8 주령 C57bl6 마우스 (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME)에게 아래에서 보여진 투여량으로 ISIS 353382, 661161, 671144, 670061, 671261, 671262, 또는 염수가 1 회 또는 2 회 피하로 주사되었다. 2 회 투여된 마우스는 제 1 용량 3일 후에 제2 용량을 수용했다. 각 처리 그룹은 4 마리의 동물로 구성되었다. 마우스를 최종 투여로부터 72 시간 후에 희생시켰고 표준 프로토콜에 따라 실시간 PCR 및 RIBOGREEN® RNA 정량화 시약을 사용하여 간 SRB-1 mRNA 수준을 측정했다 (Molecular Probes, Inc. Eugene, OR). 아래의 결과는 염수 대조군에 대해 정규화된 각 처리 그룹에 대한 SRB-1 mRNA 수준의 평균 퍼센트로서 나타낸다.
표 55에서 예증된 바와 같이, 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의한 처리는 용량-의존 방식에서 SRB-1 mRNA 수준을 낮게 했다. 표적 녹다운(target knockdown)의 유의미한 차이는 단회 용량을 수용한 동물과 2 회 용량을 수용한 동물 사이에 관찰되지 않았다 (참고 ISIS 353382 투여량 30 및 2 x 15 mg/kg; 및 ISIS 661161 투여량 5 및 2 x 2.5 mg/kg). 포스포디에스테르 연결된 GalNAc3-3, 12, 13, 14, 및 15 콘주게이트을 포함하는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 비콘주게이트된 안티센스 올리고뉴클레오티드 (ISIS 335382) 와 비교하여 효능의 실질적인 개선을 보여주었다.
표 55
SRB-1 mRNA (% 염수)
혈청 중 간 트랜스아미나제 수준, 알라닌 트랜스아미나제 (ALT) 및 아스파르테이트 트랜스아미나제 (AST)는, 표준 프로토콜을 사용하여 염수 주사된 마우스에 대해 측정되었다. 총 빌리루빈 및 BUN가 또한 평가되었다. 체중의 변화는 염수 그룹으로부터 유의미한 차이 없이 평가되었다 (데이터 도시되지 않음). ALT, AST, 총 빌리루빈 및 BUN 값은 아래의 표 56에서 보여진다.
표 56
실시예 66: 5'-GalNAc
3
클러스터를 포함하는 SRB-1을 표적으로 하는 올리고뉴클레오티드에 의한
생체내
안티센스 억제에 대한 다양한 절단가능 모이어티의 효과
아래에서 열거된 올리고뉴클레오티드는 마우스에서 SRB-1의 안티센스 억제에 대한 용량-의존적 연구에서 시험되었다. 각각의 GalNAc3 콘주게이트 그룹은 포스포디에스테르 연결된 뉴클레오시드 (절단가능 모이어티 (CM))에 의해 각 올리고뉴클레오티드의 5' 말단에서 부착되었다.
표 57
SRB-1을 표적으로 하는 변형된 ASO
대문자는 각 뉴클레오시드에 대한 핵염기를 나타내고 mC는 5-메틸 시토신을 나타낸다. 하첨자: "e"는 2'-MOE 변형된 뉴클레오시드를 나타내고; "d"는 β-D-2'-데옥시리보뉴클레오시드를 나타내고; "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결 (PS)을 나타내고; "o"는 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결 (PO)을 나타내고; 그리고 "o'"는 -O-P(=O)(OH)-를 나타낸다. 콘주게이트 그룹은 굵은 글자체이다.
"GalNAc3-3a"의 구조가 이미 실시예 39에 나타나 있다. "GalNAc3-13a"의 구조가 이미 실시예 62에 나타나 있다.
치료
6 내지 8 주령 C57BL 마우스 (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME)에게 ISIS 661161, 670699, 670700, 670701, 671165, 또는 염수가 아래에서 보여진 투여량으로 피하로 1 회 주사되었다. 각 처리 그룹은 4 마리의 동물로 구성되었다. 마우스를 최종 투여로부터 72 시간 후에 희생시켰고 표준 프로토콜에 따라 실시간 PCR 및 RIBOGREEN® RNA 정량화 시약을 사용하여 간 SRB-1 mRNA 수준을 측정했다 (Molecular Probes, Inc. Eugene, OR). 아래의 결과는 염수 대조군에 대해 정규화된 각 처리 그룹에 대한 SRB-1 mRNA 수준의 평균 퍼센트로서 나타낸다.
표 58에서 예증된 바와 같이, 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의한 처리는 용량-의존 방식에서 SRB-1 mRNA 수준을 낮게 했다. 다양한 절단가능 모이어티 모두을 포함하는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 유사한 효능을 예증하였다.
표 58
SRB-1 mRNA (% 염수)
혈청 중 간 트랜스아미나제 수준, 알라닌 트랜스아미나제 (ALT) 및 아스파르테이트 트랜스아미나제 (AST)는, 표준 프로토콜을 사용하여 염수 주사된 마우스에 대해 측정되었다. 총 빌리루빈 및 BUN가 또한 평가되었다. 체중의 변화는 염수 그룹으로부터 유의미한 차이 없이 평가되었다 (데이터 도시되지 않음). ALT, AST, 총 빌리루빈 및 BUN 값은 아래의 표 59에서 보여진다.
표 59
실시예 67: GalNAc
3
-16을 포함하는 올리고뉴클레오티드 199의 제조
GalNAc3-16 콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고머 화합물 199를 실시예 7 및 9에 예시된 일반적인 과정을 이용하여 제조하였다. 콘주게이트 그룹 GalNAc3-16의 GalNAc3 클러스터 부분 (GalNAc3-16a)은 임의의 절단가능 모이어티와 조합되어 다양한 콘주게이트 그룹을 제공할 수 있다. 특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 -P(=O)(OH)-Ad-P(=O)(OH)-이다. GalNAc3-16 (GalNAc3-16a-CM-)의 구조는 이하에서 보여진다:
실시예 68: GalNAc
3
-17을 포함하는 올리고뉴클레오티드 200의 제조
GalNAc3-17 콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고머 화합물 200를 실시예 46에 예시된 일반적인 과정을 이용하여 제조하였다. 콘주게이트 그룹 GalNAc3-17의 GalNAc3 클러스터 부분 (GalNAc3-17a)은 임의의 절단가능 모이어티와 조합되어 다양한 콘주게이트 그룹을 제공할 수 있다. 특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 -P(=O)(OH)-Ad-P(=O)(OH)-이다. GalNAc3-17 (GalNAc3-17a-CM-)의 구조는 하기와 같이 나타난다:
실시예 69: GalNAc
3
-18을 포함하는 올리고뉴클레오티드 201의 제조
GalNAc3-18 콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고머 화합물 201를 실시예 46에 예시된 일반적인 과정을 이용하여 제조하였다. 콘주게이트 그룹 GalNAc3-18의 GalNAc3 클러스터 부분 (GalNAc3-18a)은 임의의 절단가능 모이어티와 조합되어 다양한 콘주게이트 그룹을 제공할 수 있다. 특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 -P(=O)(OH)-Ad-P(=O)(OH)-이다. GalNAc3-18 (GalNAc3-18a-CM-)의 구조는 하기와 같이 나타난다:
실시예 70: GalNAc
3
-19을 포함하는 올리고뉴클레오티드 204의 제조
GalNAc3-19 콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고머 화합물 204를 화합물 64로부터 실시예 52에 예시된 일반적인 과정을 이용하여 제조하였다. 콘주게이트 그룹 GalNAc3-19의 GalNAc3 클러스터 부분 (GalNAc3-19a)은 임의의 절단가능 모이어티와 조합되어 다양한 콘주게이트 그룹을 제공할 수 있다. 특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 -P(=O)(OH)-Ad-P(=O)(OH)-이다. GalNAc3-19 (GalNAc3-19a-CM-)의 구조는 하기와 같이 나타난다:
실시예 71: GalNAc
3
-20을 포함하는 올리고뉴클레오티드 210의 제조
화합물 205을, 트리플릭산 무수물을 6-아미노헥산산에 부가하여 제조된 아세토니트릴에서 PFP-TFA 및 DIEA을 6-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)헥산산에 부가하여 제조했다. 반응 혼합물을 80oC로 가열하고, 그 다음 실온으로 낮게 했다. GalNAc3-20 콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고머 화합물 210를 화합물 208로부터 실시예 52에 예시된 일반적인 과정을 이용하여 제조하였다. 콘주게이트 그룹 GalNAc3-20의 GalNAc3 클러스터 부분 (GalNAc3-20a)은 임의의 절단가능 모이어티와 조합되어 다양한 콘주게이트 그룹을 제공할 수 있다. 특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 -P(=O)(OH)-Ad-P(=O)(OH)-이다. GalNAc3-20 (GalNAc3-20a-CM-)의 구조는 하기와 같이 나타난다:
실시예 72: GalNAc
3
-21을 포함하는 올리고뉴클레오티드 215의 제조
화합물 211는 상업적으로 이용가능하다. GalNAc3-21 콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고머 화합물 215를 화합물 213로부터 실시예 52에 예시된 일반적인 과정을 이용하여 제조하였다. 콘주게이트 그룹 GalNAc3-21의 GalNAc3 클러스터 부분 (GalNAc3-21a)은 임의의 절단가능 모이어티와 조합되어 다양한 콘주게이트 그룹을 제공할 수 있다. 특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 -P(=O)(OH)-Ad-P(=O)(OH)-이다. GalNAc3-21 (GalNAc3-21a-CM-)의 구조는 하기와 같이 나타난다:
실시예 73: GalNAc
3
-22을 포함하는 올리고뉴클레오티드 221의 제조
화합물 220은 디이소프로필암모늄 테트라졸라이드를 사용하여 화합물 219로부터 제조되었다. GalNAc3-21 콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고머 화합물 221를 화합물 220로부터 실시예 52에 예시된 일반적인 과정을 이용하여 제조하였다. 콘주게이트 그룹 GalNAc3-22의 GalNAc3 클러스터 부분 (GalNAc3-22a)은 임의의 절단가능 모이어티와 조합되어 다양한 콘주게이트 그룹을 제공할 수 있다. 특정 구현예에서, 절단가능 모이어티는 -P(=O)(OH)-Ad-P(=O)(OH)-이다. GalNAc3-22 (GalNAc3-22a-CM-)의 구조는 하기와 같이 나타난다:
실시예 74: 5'-GalNAc
3
콘주게이트를 포함하는 SRB-1을 표적으로 하는 올리고뉴클레오티드에 의한
생체내
안티센스 억제에 대한 다양한 절단가능 모이어티의 효과
아래에서 열거된 올리고뉴클레오티드는 마우스에서 SRB-1의 안티센스 억제에 대한 용량-의존적 연구에서 시험되었다. 각각의 GalNAc3 콘주게이트 그룹은 각 올리고뉴클레오티드의 5' 말단에서 부착되었다.
표 60
SRB-1을 표적으로 하는 변형된 ASO
모든 표에서, 대문자는 각 뉴클레오시드에 대한 핵염기를 나타내고 mC는 5-메틸 시토신을 나타낸다. 하첨자: "e"는 2'-MOE 변형된 뉴클레오시드를 나타내고; "d"는 β-D-2'-데옥시리보뉴클레오시드를 나타내고; "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결 (PS)을 나타내고; "o"는 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결 (PO)을 나타내고; 그리고 "o'"는 -O-P(=O)(OH)-를 나타낸다. 콘주게이트 그룹은 굵은 글자체이다.
"GalNAc3-3a"의 구조가 이미 실시예 39에 나타나 있다. GalNAc3-17a의 구조는 실시예 68에서 이전에 보여졌고, GalNAc3-18a의 구조는 실시예 69에서 보여졌다.
치료
6 내지 8 주령 C57BL/6 마우스 (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME)에게 표 60에서 열거된 올리고뉴클레오티드 또는 염수가 아래에서 보여진 투여량으로 피하로 1 회 주사되었다. 각 처리 그룹은 4 마리의 동물로 구성되었다. 마우스를 최종 투여로부터 72 시간 후에 희생시켰고 표준 프로토콜에 따라 실시간 PCR 및 RIBOGREEN® RNA 정량화 시약을 사용하여 SRB-1 mRNA 수준을 측정했다 (Molecular Probes, Inc. Eugene, OR). 아래의 결과는 염수 대조군에 대해 정규화된 각 처리 그룹에 대한 SRB-1 mRNA 수준의 평균 퍼센트로서 나타낸다.
표 61에서 예증된 바와 같이, 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의한 처리는 용량-의존 방식에서 SRB-1 mRNA 수준을 낮게 했다. GalNAc 콘주게이트를 포함하는 안티센스 올리고뉴클레오티드 유사한 효능을 보여주었고 GalNAc 콘주게이트가 없는 모 올리고뉴클레오티드보다 유의미하게 더 강했다.
표 61
SRB-1 mRNA (% 염수)
혈청 중 간 트랜스아미나제 수준, 알라닌 트랜스아미나제 (ALT) 및 아스파르테이트 트랜스아미나제 (AST)는, 표준 프로토콜을 사용하여 염수 주사된 마우스에 대해 측정되었다. 총 빌리루빈 및 BUN가 또한 평가되었다. 체중의 변화를 염수 그룹으로부터 유의미한 변화 없이 평가했다 (데이터 도시되지 않음). ALT, AST, 총 빌리루빈 및 BUN 값은 아래의 표 62에서 보여진다.
표 62
실시예 75: 5'-콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고뉴클레오티드의 약력학적 분석
상기 표 54, 57 및 60 중 ASO의 PK를, 실시예 65, 66, 및 74에서 기재된 처리 절차에 따라 수득된 간 샘플을 사용하여 평가했다. 간 샘플을 다지고 표준 프로토콜을 사용하여 추출하고 내부 표준과 함께 IP-HPLC-MS로 분석했다. 모든 대사물의 조합된 조직 수준 (㎍/g)은 적절한 UV 피크를 통합하여 측정되었고, (이 경우에 Isis 번호 353382인 "모") 콘주게이트를 누락한 전장 ASO의 조직 수준을 적절한 추출된 이온 크로마토그램 (EIC)를 사용하여 측정했다.
표 63
간 중 PK 분석
상기 표 63의 결과는, 특히 GalNAc3 콘주게이트 그룹의 유무에 따라 올리고뉴클레오티드 사이의 투여의 차리를 고려할 때, 올리고뉴클레오티드 투여 72 시간 후에 GalNAc3 콘주게이트 그룹 (ISIS 353382)를 포함하지 않는 모 올리고뉴클레오티드보다 GalNAc3 콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고뉴클레오티드의 간 조직 수준이 더 크다는 것을 보여준다. 더욱이, 72 시간까지, GalNAc3 콘주게이트 그룹을 포함하는 각 올리고뉴클레오티드의 40-98%는 대사작용되어 모 화합물을 얻었고, 이것은, GalNAc3 콘주게이트 그룹이 올리고뉴클레오티드로부터 절단되었다는 것을 나타낸다.
실시예 76: GalNAc
3
-23을 포함하는 올리고뉴클레오티드 230의 제조
화합물 222는 상업적으로 이용가능하다. 44.48 ml (0.33 mol)의 화합물 222를 피리딘 (500mL) 중 토실 클로라이드 (25.39 g, 0.13 mol)로 16 시간 동안 처리했다. 그 다음 반응을 증발시켜 오일을 얻고, EtOAc에서 용해시키고 물, 포화 NaHCO3, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 농축 건조하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, EtOAc/헥산 (1:1) 그 다음 CH2Cl2 중 10% 메탄올로 용출하여 화합물 223을 무색 오일로서 얻었다. LCMS 및 NMR은 구조와 일치했다. 10 g (32.86 mmol)의 1-토실트리에틸렌 글리콜 (화합물 223)을 DMSO (100mL) 중 아지드화나트륨 (10.68 g, 164.28 mmol)로 실온에서 17 시간 동안 처리했다. 그 다음 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 물로 3 회 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 농축 건조하여 5.3g의 화합물 224 (92%)을 얻었다. LCMS 및 NMR은 구조와 일치했다. 1-아지도트리에틸렌 글리콜 (화합물 224, 5.53 g, 23.69 mmol) 및 화합물 4 (6 g, 18.22 mmol)을 4A 분자체 (5g), 및 디클로로메탄 (100mL) 중 TMSOTf (1.65 ml, 9.11 mmol)로 불활성 대기 하에서 처리했다. 14 시간 후, 반응을 여과하여 체를 제거하고, 유기 층을 포화 NaHCO3, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 농축 건조하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄 중 2 내지 4% 메탄올의 구배로 용출하여 화합물 225를 얻었다. LCMS 및 NMR은 구조와 일치했다. 화합물 225 (11.9 g, 23.59 mmol)을 펄만 촉매 상에서 EtOAc/메탄올 (4:1, 250mL)에서 수소첨가했다. 8 시간 후, 촉매를 여과로 제거하고 용매를 제거하고 건조시켜 화합물 226을 얻었다. LCMS 및 NMR은 구조와 일치했다.
화합물 227를 산출하기 위해, DMF (100mL) 중 니트로메탄트리스프로피온산 (4.17 g, 15.04 mmol) 및 휘니그 염기 (10.3 ml, 60.17 mmol)의 용액을 펜타플루오로트리플루오로 아세테이트 (9.05 ml, 52.65 mmol)로 적가 처리했다. 30 분 후, 반응을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 물, 염수로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 농축 건조하고 그 다음 헵탄으로부터 재결정화하여 화합물 227을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS 및 NMR은 구조와 일치했다. 화합물227(1.5 g, 1.93 mmol) 및 화합물 226 (3.7 g, 7.74 mmol)을 실온에서 아세토니트릴 (15 mL)에서 2 시간 동안 교반했다. 그 다음 반응을 증발 건조하고 디클로로메탄 중 2 내지 10% 메탄올의 구배로 용출하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 228을 얻었다. LCMS 및 NMR은 구조와 일치했다. 화합물 228 (1.7 g, 1.02 mmol)을 에탄올 (100mL) 중 라니 니켈 (약 2g 습성)로 수소의 대기에서 처리했다. 12 시간 후, 촉매를 여과로 제거하고 유기 층을 증발시켜 고형물을 얻었고, 이것을 직접적으로 다음 단계에서 사용했다. LCMS 및 NMR은 구조와 일치했다. 이러한 고형물 (0.87 g, 0.53 mmol)을 DMF (5mL) 중 벤질글루타르산 (0.18 g, 0.8 mmol), HBTU (0.3 g, 0.8 mmol) 및 DIEA (273.7 μL, 1.6 mmol)로 처리했다. 16 시간 후, DMF를 감압 하에서 65에서 제거하여 오일을 얻었고, 오일을 디클로로메탄에서 용해시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층의 증발 후, 화합물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 디클로로메탄 중 2 내지 20% 메탄올의 구배로 용출하여 커플링된 생성물을 얻었다. LCMS 및 NMR은 구조와 일치했다. 벤질 에스테르를 수소 대기 하에서 1 시간 동안 펄만 촉매로 탈보호했다. 그 다음 촉매를 여과로 제거하고 용매를 제거하고 건조시켜 산을 얻었다. LCMS 및 NMR은 구조와 일치했다. 산 (486 mg, 0.27 mmol)을 건조 DMF (3 mL)에서 용해시켰다. 피리딘(53.61 μL, 0.66 mmol)을 부가하고 반응을 아르곤으로 퍼지했다. 펜타플루오로트리플루오로 아세테이트 (46.39 μL, 0.4 mmol)을 반응 혼합물에 서서히 부가했다. 반응의 색상은 담황색에서 암적색으로 변했고, 옅은 연기가 생겼고, 이것을 아르곤의 스트림으로 없앴다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반되도록 했다 (반응의 완료는 LCMS으로 확인되었다). 용매를 감압 (회전증발기) 하에서 70 에서 제거했다. 잔류물을 DCM으로 희석하고 1N NaHSO4, 염수로 세정하고, 포화된 중탄산나트륨 및 염수로 다시 세정했다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조하여 225 mg의 화합물 229를 잘 부서지는 황색 폼으로서 얻었다. LCMS 및 NMR은 구조와 일치했다.
GalNAc3-23 콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고머 화합물 230은, 실시예 46에서 예증된 일반적인 절차를 사용하여 화합물 229로부터 제조되었다. 콘주게이트 그룹 GalNAc3-23의 GalNAc3 콘주게이트 그룹 (GalNAc3-23a)은 임의의 절단가능 모이어티와 조합되어 다양한 콘주게이트 그룹을 제공할 수 있다. GalNAc3-23 (GalNAc3-23a-CM-)의 구조는 하기와 같이 나타난다:
실시예 77: GalNAc
3
콘주게이트를 포함하는 SRB-1을 표적으로 하는 올리고뉴클레오티드에 의한
생체내
안티센스 억제
아래에서 열거된 올리고뉴클레오티드는 마우스에서 SRB-1의 안티센스 억제에 대한 용량-의존적 연구에서 시험되었다.
표 64
SRB-1을 표적으로 하는 변형된 ASO
GalNAc3-1a의 구조는 실시예 9에서 이전에 보여졌고, GalNAc3-3a의 구조는 실시예 39에서 보여졌고, GalNAc3-9a의 구조는 실시예 52에서 보여졌고, GalNAc3-10a의 구조는 실시예 46에서 보여졌고, GalNAc3-19a의 구조는 실시예 70에서 보여졌고, GalNAc3-20a의 구조는 실시예 71에서 보여졌고, GalNAc3-23a의 구조는 실시예 76에서 보여졌다.
치료
6 내지 8 주령 C57BL/6 마우스 (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) 각각에게 아래에서 보여진 투여량으로 표 64에서 열거된 올리고뉴클레오티드 또는 염수가 피하로 1 회 주사되었다. 각 처리 그룹은 4 마리의 동물로 구성되었다. 마우스를 최종 투여로부터 72 시간 후에 희생시켰고 표준 프로토콜에 따라 실시간 PCR 및 RIBOGREEN® RNA 정량화 시약을 사용하여 SRB-1 mRNA 수준을 측정했다 (Molecular Probes, Inc. Eugene, OR). 아래의 결과는 염수 대조군에 대해 정규화된 각 처리 그룹에 대한 SRB-1 mRNA 수준의 평균 퍼센트로서 나타낸다.
표 65에서 예증된 바와 같이, 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의한 처리는 용량-의존 방식에서 SRB-1 mRNA 수준을 낮게 했다.
표 65
SRB-1 mRNA (% 염수)
혈청 중 간 트랜스아미나제 수준, 알라닌 트랜스아미나제 (ALT) 및 아스파르테이트 트랜스아미나제 (AST)는, 표준 프로토콜을 사용하여 또한 측정되었다. 총 빌리루빈 및 BUN가 또한 평가되었다. 체중의 변화가 평가되었고, 염수 그룹으로부터 유의미한 변화는 없었다 (데이터 도시되지 않음). ALT, AST, 총 빌리루빈 및 BUN 값은 아래의 표 66에서 보여진다.
표 66
실시예 78: GalNAc
3
콘주게이트를 포함하는 안지오텐시노겐을 표적으로 하는 올리고뉴클레오티드에 의한
생체내
안티센스 억제
아래에서 열거된 올리고뉴클레오티드는 정상혈압 스프래그 다우리 래트에서 안지오텐시노겐 (AGT)의 안티센스 억제에 대한 용량-의존적 연구에서 시험되었다.
표 67
AGT을 표적으로 하는 변형된 ASO
"GalNAc3-1a"의 구조가 이미 실시예 9에 나타나 있다.
치료
6 주령, 수컷 스프래그 다우리 래트 각각에게 피하로 주당 1회 아래에서 보여진 투여량으로, 총 3 회 용량 동안, 표 67에서 열거된 올리고뉴클레오티드 또는 PBS가 주사되었다. 각 처리 그룹은 4 마리의 동물로 구성되었다. 래트는 최종 용량 후 72 시간에 희생되었다. AGT 간 mRNA 수준은 표준 프로토콜에 따라 실시간 PCR 및 RIBOGREEN® RNA 정량화 시약 (Molecular Probes, Inc. Eugene, OR)을 사용하여 측정되었다. AGT 혈장 단백질 수준은 총 안지오텐시노겐 ELISA (카탈로그 # JP27412, IBL International, Toronto, ON)을 1:20,000 희석된 혈장과 함께 사용하여 측정되었다. 아래의 결과는 간에서 AGT mRNA 수준 또는 PBS 대조군에 대해 정규화된 각 처리 그룹의 혈장에서 AGT 단백질 수준의 평균 퍼센트로서 나타낸다.
표 68에서 예증된 바와 같이, 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의한 처리는 용량-의존 방식에서 AGT 간 mRNA 및 혈장 단백질 수준을 감소시켰고, GalNAc 콘주게이트를 포함하는 올리고뉴클레오티드는 GalNAc 콘주게이트가 없는 모 올리고뉴클레오티드 보다 유의미하게 더 강했다.
표 68
AGT 간 mRNA 및 혈장 단백질 수준
혈장 및 체중 중 간 트랜스아미나제 수준, 알라닌 트랜스아미나제 (ALT) 및 아스파르테이트 트랜스아미나제 (AST)는, 또한 표준 프로토콜을 사용하여 희생 시에 측정되었다. 결과는 아래의 표 69에서 보여준다.
표 69
간 트랜스아미나제 수준 및 래트 체중
실시예 79: GalNAc
3
콘주게이트를 포함하는 APOC-III을 표적으로 하는 올리고뉴클레오티드의
생체내
작용의 지속시간
아래의 표 70에서 열거된 올리고뉴클레오티드는 마우스에서 작용의 지속시간에 대한 단회 용량 연구에서 시험되었다.
표 70
APOC-III을 표적으로 하는 변형된 ASO
GalNAc3-1a의 구조는 실시예 9에서 이전에 보여졌고, GalNAc3-3a의 구조는 실시예 39에서 보여졌고, GalNAc3-7a의 구조는 실시예 48에서 보여졌고, GalNAc3-10a의 구조는 실시예 46에서 보여졌고, 그리고 GalNAc3-13a의 구조는 실시예 62에서 보여졌다.
치료
인간 APOC-III을 발현시키는 6 내지 8 주령 형질전환 마우스 각각에게 표 70에서 열거된 올리고뉴클레오티드 또는 PBS가 피하로 1 회 주사되었다. 각각의 처리 그룹은 3 마리의 동물로 구성되었다. 투여 전에 채혈하여 기준선을 결정하고 투여 후 72 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 및 6 주에서 결정했다. 혈장 트리글리세라이드 및 APOC-III 단백질 수준은 실시예 20에서 기재된 바와 같이 측정되었다. 아래의 결과는 기준선 수준에 대해 정규화된 각 처리 그룹의 혈장 트리글리세라이드 및 APOC-III 수준의 평균 퍼센트로서 나타내고, 이것은, GalNAc 콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고뉴클레오티드가, 모의 투여량이 GalNAc 콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고뉴클레오티드의 투여량의 3 배일지라도, 콘주게이트 그룹 (ISIS 304801)없는 모 올리고뉴클레오티드보다 더 긴 작용의 지속시간을 나타낸다는 것을 보여준다.
표 71
형질전환 마우스 중 혈장 트리글리세라이드 및 APOC-III 단백질 수준
실시예 80: GalNAc
3
콘주게이트를 포함하는 알파-1 항트립신 (A1AT)을 표적으로 하는 올리고뉴클레오티드에 의한
생체내
안티센스 억제
아래의 표 72에서 열거된 올리고뉴클레오티드는 마우스에서 A1AT 의용량-의존적 억제에 대한 연구에서 시험되었다.
표 72
A1AT을 표적으로 하는 변형된 ASO
GalNAc3-1a의 구조는 실시예 9에서 이전에 보여졌고, GalNAc3-3a의 구조는 실시예 39에서 보여졌고, GalNAc3-7a의 구조는 실시예 48에서 보여졌고, GalNAc3-10a의 구조는 실시예 46에서 보여졌고, 그리고 GalNAc3-13a의 구조는 실시예 62에서 보여졌다.
치료
6 주령, 수컷 C57BL/6 마우스 (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) 각각에게 피하로 주당 1회 아래에서 보여진 투여량으로, 총 3 회 용량 동안, 표 72에서 열거된 올리고뉴클레오티드 또는 PBS가 주사되었다. 각각의 처리 그룹은 4 마리의 동물로 구성되었다. 마우스는 최종 투여 72 시간 후에 희생되었다. A1AT 간 mRNA 수준은 표준 프로토콜에 따라 실시간 PCR 및 RIBOGREEN® RNA 정량화 시약 (Molecular Probes, Inc. Eugene, OR)을 사용하여 측정되었다. A1AT 혈장 단백질 수준은 마우스 알파 1-항트립신 ELISA을 사용하여 결정되었다 (카탈로그 # 41-A1AMS-E01, Alpco, Salem, NH). 아래의 결과는 PBS 대조군에 대해 정규화된 각 처리 그룹에 대한 A1AT 간 mRNA 및 혈장 단백질 수준의 평균 퍼센트로부터 나타낸다.
표 73에서 예증된 바와 같이, 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의한 처리는 용량-의존 방식에서 A1AT 간 mRNA 및 A1AT 혈장 단백질 수준을 낮게 했다. GalNAc 콘주게이트를 포함하는 올리고뉴클레오티드는 모 (ISIS 476366)보다 유의미하게 더 강했다.
표 73
A1AT 간 mRNA 및 혈장 단백질 수준
혈장 중 간 트랜스아미나제 및 BUN 수준은 표준 프로토콜을 사용하여 희생 시에 측정되었다. 체중 및 장기 중량이 또한 측정되었다. 결과는 아래의 표 74에서 보여진다. 체중은 기준선에 대한 %로서 보여진다. 장기 중량은 PBS 대조군 그룹에 대한 체중의 %로서 보여진다.
표 74
실시예 81: GalNAc
3
콘주게이트를 포함하는 A1AT을 표적으로 하는 올리고뉴클레오티드의
생체내
작용의 지속시간
표 72에서 열거된 올리고뉴클레오티드는 마우스에서 작용의 지속시간에 대한 단회 용량 연구에서 시험되었다.
치료
6 주령, 수컷 C57BL/6 마우스 각각에게 표 72에서 열거된 올리고뉴클레오티드 또는 PBS를 피하로 1 회 주사했다. 각 처리 그룹은 4 마리의 동물로 구성되었다. 혈액을 투여 전날에 취하여 기준선을 결정했고 투여 후 5, 12, 19, 및 25 일에서 결정했다. 혈장 A1AT 단백질 수준은 ELISA을 통해 측정되었다 (참고 실시예 80). 아래의 결과는 기준선 수준에 대해 정규화된 각 처리 그룹에 대한 혈장 A1AT 단백질 수준의 평균 퍼센트로서 나타낸다. 이 결과는, GalNAc 콘주게이트를 포함하는 올리고뉴클레오티드가 더 강했고 GalNAc 콘주게이트 (ISIS 476366) 없는 모보다 더 긴 작용의 지속시간을 가졌다는 것을 보여준다. 더욱이, 5'-GalNAc 콘주게이트 (ISIS 678381, 678382, 678383, 및 678384)을 포함하는 올리고뉴클레오티드는 3'-GalNAc 콘주게이트 (ISIS 656326)을 포함하는 올리고뉴클레오티드보다 더욱 더 긴 작용의 지속시간과 함께 일반적으로 더욱 더 강했다.
표 75
마우스 중 혈장 A1AT 단백질 수준
실시예 82: GalNAc
3
콘주게이트를 포함하는 SRB-1을 표적으로 하는 올리고뉴클레오티드에 의한
시험관내
안티센스 억제
일차 마우스 간 간세포는 96 웰 플레이트에서 15,000 세포/웰에서 처리 2시간 전에 씨딩되었다. 표 76에서 열거된 올리고뉴클레오티드는 2, 10, 50, 또는 250 nM에서 Williams E 배지에서 부가되었고 세포는 밤새 37 에서 5% CO2에서 인큐베이션되었다. 세포는 올리고뉴클레오티드 부가 다음 16 시간 동안 용해되었고, 총 RNA는 RNease 3000 BioRobot (Qiagen)를 사용하여 정제되었다. SRB-1 mRNA 수준은 표준 프로토콜에 따라 실시간 PCR 및 RIBOGREEN® RNA 정량화 시약 (Molecular Probes, Inc. Eugene, OR)을 사용하여 측정되었다. IC50 값은 Prism 4 소프트웨어 (GraphPad)를 사용하여 측정되었다. 이 결과는, 다양한 상이한 GalNAc 콘주게이트 그룹 및 다양한 상이한 절단가능 모이어티를 포함하는 올리고뉴클레오티드가 GalNAc 콘주게이트 그룹 (ISIS 353382 및 666841)이 없는 모 올리고뉴클레오티드보다 시험관내 유리 흡수 실험에서 유의미하게 더 강하다는 것을 보여준다.
표 76
시험관내
SRB-1 발현의 억제
GalNAc3-1a의 구조는 실시예 9에서 이전에 보여졌고, GalNAc3-3a의 구조는 실시예 39에서 보여졌고, GalNAc3-5a의 구조는 실시예 49에서 보여졌고, GalNAc3-6a의 구조는 실시예 51에서 보여졌고, GalNAc3-7a의 구조는 실시예 48에서 보여졌고, GalNAc3-8a의 구조는 실시예 47에서 보여졌고, GalNAc3-9a의 구조는 실시예 52에서 보여졌고, GalNAc3-10a의 구조는 실시예 46에서 보여졌고, GalNAc3-12a의 구조는 실시예 61에서 보여졌고, GalNAc3-13a의 구조는 실시예 62에서 보여졌고, GalNAc3-14a의 구조는 실시예 63에서 보여졌고, GalNAc3-15a의 구조는 실시예 64에서 보여졌고, GalNAc3-17a의 구조는 실시예 68에서 보여졌고, GalNAc3-18a의 구조는 실시예 69에서 보여졌고, GalNAc3-19a의 구조는 실시예 70에서 보여졌고, GalNAc3-20a의 구조는 실시예 71에서 보여졌고, GalNAc3-23a의 구조는 실시예 76에서 보여졌다.
실시예 83: GalNAc
3
콘주게이트를 포함하는 인자 XI을 표적으로 하는 올리고뉴클레오티드에 의한
생체내
안티센스 억제
아래의 표 77에서 열거된 올리고뉴클레오티드는 마우스에서 인자 XI의 용량-의존적 억제에 대한 연구에서 시험되었다.
표 77
인자 XI를 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오티드
GalNAc3-1a의 구조는 실시예 9에서 이전에 보여졌고, GalNAc3-3a의 구조는 실시예 39에서 보여졌고, GalNAc3-7a의 구조는 실시예 48에서 보여졌고, GalNAc3-10a의 구조는 실시예 46에서 보여졌고, 그리고 GalNAc3-13a의 구조는 실시예 62에서 보여졌다.
치료
6 내지 8 주령 마우스 각각에게 피하로 주당 1회 아래에서 보여진 투여량으로, 총 3 회 용량 동안, 아래에서 열거된 올리고뉴클레오티드는 또는 PBS가 주사되었다. 각 처리 그룹은 4 마리의 동물로 구성되었다. 마우스를 최종 투여로부터 72시간 후 희생시켰다. 인자 XI 간 mRNA 수준은 실시간 PCR을 사용하여 측정되었고 표준 프로토콜에 따라 사이클로필린에 대해 정규화되었다. 간 트랜스아미나제, BUN, 및 빌리루빈이 또한 측정되었다. 아래의 결과는 PBS 대조군에 대해 정규화된 각 처리 그룹에 대한 평균 퍼센트로서 나타낸다.
표 78에서 예증된 바와 같이, 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의한 처리는 용량-의존 방식에서 인자 XI 간 mRNA를 낮게 했다. 이 결과는, GalNAc 콘주게이트를 포함하는 올리고뉴클레오티드는 GalNAc 콘주게이트 (ISIS 404071)가 없는 모보다 더 강했다는 것을 보여준다. 더욱이, 5'-GalNAc 콘주게이트 (ISIS 663086, 678347, 678348, 및 678349)을 포함하는 올리고뉴클레오티드는 3'-GalNAc 콘주게이트 (ISIS 656173)을 포함하는 올리고뉴클레오티드보다 더욱 더 강했다.
표 78
인자 XI 간 mRNA, 간 트랜스아미나제, BUN, 및 빌리루빈 수준
실시예 84: GalNAc
3
콘주게이트를 포함하는 인자 XI을 표적으로 하는 올리고뉴클레오티드의
생체내
작용의 지속시간
표 77에서 열거된 올리고뉴클레오티드는 마우스에서 작용의 지속시간에 대한 단회 용량 연구에서 시험되었다.
치료
6 내지 8 주령 마우스 각각에게 표 77에서 열거된 올리고뉴클레오티드 또는 PBS를 피하로 1 회 주사했다. 각 처리 그룹은 4 마리의 동물로 구성되었다. 혈액을 투여 전날에 꼬리 출혈에 의해 취해서 기준선을 결정하고 투여 후 3, 10, 및 17 일에서 측정했다. 혈장 인자 XI 단백질 수준은 인자 XI 포획 및 바이오티닐화된 검출 항체 (R & D Systems, Minneapolis, MN (카탈로그 # AF2460 및 # BAF2460, 각각)) 및 OptEIA 시약 세트 B (카탈로그 # 550534, BD Biosciences, San Jose, CA)를 사용하여 ELISA에 의해 측정되었다. 아래의 결과는 기준선 수준에 대해 정규화된 각 처리 그룹에 대한 혈장 인자 XI 단백질 수준의 평균 퍼센트로서 나타낸다. 이 결과는, GalNAc 콘주게이트를 포함하는 올리고뉴클레오티드가 GalNAc 콘주게이트 (ISIS 404071) 없는 모보다 더 긴 작용의 지속시간과 함께 더 강했다는 것을 보여준다. 더욱이, 5'-GalNAc 콘주게이트 (ISIS 663086, 678347, 678348, 및 678349)을 포함하는 올리고뉴클레오티드는 3'-GalNAc 콘주게이트 (ISIS 656173)을 포함하는 올리고뉴클레오티드보다 더욱 더 긴 작용의 지속시간과 함께 더 더욱 더 강했다.
표 79
마우스 중 혈장 인자 XI 단백질 수준
실시예 85: GalNAc
3
콘주게이트를 포함하는 SRB-1을 표적으로 하는 올리고뉴클레오티드에 의한
생체내
안티센스 억제
표 76에서 열거된 올리고뉴클레오티드는 마우스에서 SRB-1의 안티센스 억제에 대한 용량-의존적 연구에서 시험되었다.
치료
6 내지 8 주령 C57BL/6 마우스 각각에게 피하로 주당 1회 아래에서 보여진 투여량으로, 총 3 회 용량 동안, 표 76에서 열거된 올리고뉴클레오티드 또는 염수가 주사되었다. 각 처리 그룹은 4 마리의 동물로 구성되었다. 마우스는 최종 투여 후 48 시간에 희생되었고 표준 프로토콜에 따라 실시간 PCR 및 RIBOGREEN® RNA 정량화 시약을 사용하여 SRB-1 mRNA 수준을 측정했다 (Molecular Probes, Inc. Eugene, OR). 아래의 결과는 염수 대조군으로 정규화된 각 처리 그룹에 대한 간 SRB-1 mRNA 수준의 평균 퍼센트로서 나타낸다.
표 80 및 81에서 예증된 바와 같이, 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의한 처리는 용량-의존 방식에서 SRB-1 mRNA 수준을 낮게 했다.
표 80
간 중 SRB-1 mRNA
표 81
간 중 SRB-1 mRNA
간 트랜스아미나제 수준, 총 빌리루빈, BUN, 및 체중은 표준 프로토콜을 사용하여 또한 측정되었다. 각 처리 그룹의 평균 값은 아래의 표 82에서 보여진다.
표 82
실시예 86: GalNAc
3
콘주게이트를 포함하는 TTR을 표적으로 하는 올리고뉴클레오티드에 의한
생체내
안티센스 억제
아래의 표 83에서 열거된 올리고뉴클레오티드는 인간 TTR 유전자를 발현시키는 형질전환 마우스에서 인간 트랜스티레틴 (TTR)의 안티센스 억제에 대한 용량-의존적 연구에서 시험되었다.
치료
8 주령 TTR 형질전환 마우스 각각에게 피하로 주당 1회 3 주 동안, 총 3 회 용량 동안, 아래의 표에서 열거된 올리고뉴클레오티드 및 투여량 또는 PBS가 주사되었다. 각 처리 그룹은 4 마리의 동물로 구성되었다. 마우스는 최종 투여 72 시간 후에 희생되었다. 꼬리 출혈은 실험을 통해 다양한 시점에서 수행되었고, 혈장 TTR 단백질, ALT, 및 AST 수준은 측정되고 표 84-87에서 보고되었다. 상기 동물이 희생된 후, 혈장 ALT, AST, 및 인간 TTR 수준은 체중, 장기 중량, 및 간 인간 TTR mRNA 수준에서와 같이 측정되었다. TTR 단백질 수준은 임상 분석기 (AU480, Beckman Coulter, CA)를 사용하여 측정되었다. 간 인간 TTR mRNA 수준을 측정하기 위하여, 실시간 PCR 및 RIBOGREEN® RNA 정량화 시약 (Molecular Probes, Inc. Eugene, OR)을 표준 프로토콜에 따라 사용하였다. 표 84-87에서 제공된 결과는 각 처리 그룹의 평균 값이다. mRNA 수준은 PBS 그룹의 평균에 대한 평균 값이다. 혈장 단백질 수준은 기준선에서 PBS 그룹의 평균 값에 대한 평균 값이다. 체중은 각 개별적인 처리 그룹에 대한 희생까지 기준선으로부터의 평균 퍼센트 체중 변화이다. 보여진 장기 중량은 동물의 체중으로 정규화되고, 그 다음 각 처리 그룹의 평균 정규화된 장기 중량은 PBS 그룹의 평균 정규화된 장기 중량에 대해 나타낸다.
표 84 내지 87에서, "BL"는 제 1 용량 직전에 취한 기준선, 측정을 나타낸다. 표 84 및 85에서 예증된 바와 같이, 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의한 처리는 용량-의존 방식에서 TTR 발현 수준을 낮게 했다. GalNAc 콘주게이트를 포함하는 올리고뉴클레오티드는 GalNAc 콘주게이트 (ISIS 420915)가 없는 모보다 더 강했다. 더욱이, GalNAc 콘주게이트 및 혼합된 PS/PO 뉴클레오시드간 연결을 포함하는 올리고뉴클레오티드는 GalNAc 콘주게이트 및 완벽한 PS 연결을 포함하는 올리고뉴클레오티드.
표 83
인간 TTR을 표적으로 하는 올리고뉴클레오티드
표 85에 대한 범례는 실시예 74에서 발견될 수 있다. "GalNAc3-1"의 구조가 이미 실시예 9에 나타나 있다. "GalNAc3-3a"의 구조가 이미 실시예 39에 나타나 있다. "GalNAc3-7a"의 구조가 이미 실시예 48에 나타나 있다. "GalNAc3-10a"의 구조가 이미 실시예 46에 나타나 있다. "GalNAc3-13a"의 구조가 이미 실시예 62에 나타나 있다. "GalNAc3-19a"의 구조가 이미 실시예 70에 나타나 있다.
표 84
생체내
인간 TTR의 안티센스 억제
표 85
생체내
인간 TTR의 안티센스 억제
표 86
트랜스아미나제 수준, 체중 변화, 및 장기 중량
표 87
트랜스아미나제 수준, 체중 변화, 및 장기 중량
실시예 87: GalNAc
3
콘주게이트를 포함하는 TTR을 표적으로 하는 올리고뉴클레오티드의
생체내
작용의 지속시간
ISIS 번호 420915 및 660261 (참고 표 83)은 마우스에서 작용의 지속시간에 대한 단회 용량 연구에서 시험되었다. ISIS 번호 420915, 682883, 및 682885 (참고 표 83)은 또한 마우스에서 작용의 지속시간에 대한 단회 용량 연구에서 시험되었다.
치료
인간 TTR을 발현시키는 8 주령, 수컷 형질전환 마우스 각각에게 100 mg/kg ISIS 번호 420915 또는 13.5 mg/kg ISIS 번호 660261가 피하로 1 회 주사되었다. 각 처리 그룹은 4 마리의 동물로 구성되었다. 꼬리 출혈은 투여 전에 수행되어 기준선을 결정했고 투여 3, 7, 10, 17, 24, 및 39 일 후에 측정했다. 혈장 TTR 단백질 수준은 실시예 86에서 기재된 바와 같이 측정되었다. 아래의 결과는 기준선 수준에 대해 정규화된 각 처리 그룹에 대한 혈장 TTR 수준의 평균 퍼센트로서 나타낸다.
표 88
혈장 TTR 단백질 수준
치료
인간 TTR을 발현시키는 암컷 형질전환 마우스 각각에게 100 mg/kg ISIS 번호 420915, 10.0 mg/kg ISIS 번호 682883, 또는 10.0 mg/kg 682885가 피하로 한번 주사되었다. 각 처리 그룹은 4 마리의 동물로 구성되었다. 꼬리 출혈은 투여 전에 수행되어 기준선을 결정했고 투여 3, 7, 10, 17, 24, 및 39 일 후에 측정했다. 혈장 TTR 단백질 수준은 실시예 86에서 기재된 바와 같이 측정되었다. 아래의 결과는 기준선 수준에 대해 정규화된 각 처리 그룹에 대한 혈장 TTR 수준의 평균 퍼센트로서 나타낸다.
표 89
혈장 TTR 단백질 수준
표 88 및 89의 결과는, GalNAc 콘주게이트를 포함하는 올리고뉴클레오티드가 콘주게이트가 없는 모 올리고뉴클레오티드 (ISIS 420915)보다 더 긴 지속시간과 함께 더 강하다는 것을 보여준다.
실시예 88: GalNAc
3
콘주게이트를 포함하는 SMN을 표적으로 하는 올리고뉴클레오티드에 의한
생체내
안티센스 억제
표 90에서 열거된 올리고뉴클레오티드는 마우스에서 운동 뉴런 (SMN)의 인간 생존의 스플라이싱 조절에 대해 시험되었다.
표 90
SMN를 표적으로 하는 변형된 ASO
"GalNAc3-7a"의 구조가 이미 실시예 48에 나타나 있다. "X"는 Gene Tools (Philomath, OR)에 의해 산출된 5' 일차 아민을 나타내고, GalNAc3-7b는 이하에서 보여진 바와 같은 링커의 -NH-C6-O 부분이 없는 GalNAc3-7a의 구조를 나타낸다:
ISIS 번호 703421 및 703422는 모플리노 올리고뉴클레오티드이고, 여기서 2 개의 올리고뉴클레오티드의 각 뉴클레오티드는 모폴리노 뉴클레오티드이다.
치료
인간 SMN를 발현시키는 6 주령 형질전환 마우스는 표 91에서 열거된 올리고뉴클레오티드 또는 염수가 피하로 한번 주사되었다. 각 처리 그룹은 2 마리 수컷 및 2 마리 암컷으로 구성되었다. 마우스는 투여 3 일 후에 희생되어 표준 프로토콜에 따라 실시간 PCR을 사용하여 엑손 7 유무에 따른 간 인간 SMN mRNA 수준을 측정했다. 총 RNA는 리보그린 시약을 사용하여 측정되었다. SMN mRNA 수준은 총 mRNA로 정규화되었고, 염수 처리 그룹의 평균으로 추가로 정규화되었다. 엑손 7 포함 SMN mRNA 대 엑손 7 누락 SMN mRNA의 수득한 평균 비는 표 91에서 보여진다. 이 결과는, 스플라이싱을 조절하고 GalNAc 콘주게이트를 포함하는 완전히 변형된 올리고뉴클레오티드가 GlaNAc 콘주게이트가 없는 모 올리고뉴클레오티드보다 간에서 스플라이싱을 변경할 때 유의미하게 더 강하다는 것을 보여준다. 더욱이, 이러한 추세는 2'-MOE 및 모폴리노 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 다중 변형 화학을 위해 유지된다.
표 91
생체내
에서 인간 SMN을 표적으로 하는 올리고뉴클레오티드의 효과
실시예 89: GalNAc
3
콘주게이트를 포함하는 아포지질단백질 A (아포(a))을 표적으로 하는 올리고뉴클레오티드에 의한
생체내
안티센스 억제
아래의 표 92에서 열거된 올리고뉴클레오티드는 형질전환 마우스에서 아포(a)의 용량-의존적 억제에 대한 연구에서 시험되었다.
표 92
아포(a)를 표적으로 하는 변형된 ASO
"GalNAc3-7a"의 구조가 이미 실시예 48에 나타나 있다.
치료
8 주령, 암컷 C57BL/6 마우스 (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) 각각에게 피하로 주당 1회 아래에서 보여진 투여량으로, 총 6 번 용량 동안에, 표 92에서 열거된 올리고뉴클레오티드 또는 PBS가 주사되었다. 각 처리 그룹은 3 내지 4 마리의 동물로 구성되었다. 꼬리 출혈은 제 1 용량 전날에 및 각 용량 다음 매주 수행되어 혈장 아포(a) 단백질 수준을 측정했다. 마우스는 최종 투여 2 일 후에 희생되었다. 아포(a) 간 mRNA 수준은 표준 프로토콜에 따라 실시간 PCR 및 RIBOGREEN® RNA 정량화 시약 (Molecular Probes, Inc. Eugene, OR)을 사용하여 측정되었다. 아포(a) 혈장 단백질 수준은 ELISA를 사용하여 측정되었고, 간 트랜스아미나제 수준이 측정되었다. 표 93의 mRNA 및 혈장 단백질 결과는 PBS 처리된 그룹에 대한 처리 그룹 평균 퍼센트로서 나타낸다. 혈장 단백질 수준은 PBS 그룹의 기준선 (BL) 값으로 추가로 정규화되었다. 평균 절대적인 트랜스아미나제 수준 및 체중 (기준선 평균에 대한 %)은 표 94에서 보고된다.
표 93에서 예증된 바와 같이, 올리고뉴클레오티드에 의한 처리는 용량-의존 방식에서 아포(a) 간 mRNA 및 혈장 단백질 수준을 낮게 했다. 더욱이, GalNAc 콘주게이트를 포함하는 올리고뉴클레오티드는 GalNAc 콘주게이트가 없는 모 올리고뉴클레오티드보다 더 긴 작용의 지속시간과 함께 유의미하게 더 강했다. 표 94에서 예증된 바와 같이, 트랜스아미나제 수준 및 체중은 올리고뉴클레오티드에 의해 영향을 받지 않았고, 이것은, 올리고뉴클레오티드가 잘 용인되었다는 것을 나타낸다.
표 93
아포(a) 간 mRNA 및 혈장 단백질 수준
표 94
실시예 90: GalNAc
3
콘주게이트를 포함하는 TTR을 표적으로 하는 올리고뉴클레오티드에 의한
생체내
안티센스 억제
아래의 표 95에서 열거된 올리고뉴클레오티드는 인간 TTR 유전자를 발현시키는 형질전환 마우스에서 인간 트랜스티레틴 (TTR)의 안티센스 억제에 대한 용량-의존적 연구에서 시험되었다.
치료
TTR 형질전환 마우스 각각에게 피하로 주당 1회 3 주 동안, 총 3 회 용량 동안, 표 96에서 열거된 올리고뉴클레오티드 및 투여량 또는 PBS이 주사되었다. 각 처리 그룹은 4 마리의 동물로 구성되었다. 제 1 용량 전에, 꼬리 출혈이 수행되어 기준선 (BL)에서 혈장 TTR 단백질 수준을 측정했다. 마우스는 최종 투여 72 시간 후에 희생되었다. TTR 단백질 수준은 임상 분석기 (AU480, Beckman Coulter, CA)를 사용하여 측정되었다. 간 인간 TTR mRNA 수준을 측정하기 위하여, 실시간 PCR 및 RIBOGREEN® RNA 정량화 시약 (Molecular Probes, Inc. Eugene, OR)을 표준 프로토콜에 따라 사용하였다. 표 96에서 제공된 결과는 각 처리 그룹의 평균 값이다. mRNA 수준은 PBS 그룹의 평균에 대한 평균 값이다. 혈장 단백질 수준은 기준선에서 PBS 그룹의 평균 값에 대한 평균 값이다. "BL"는 제 1 용량 직전에 취한 기준선, 측정을 나타낸다. 표 96에서 예증된 바와 같이, 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의한 처리는 용량-의존 방식에서 TTR 발현 수준을 낮게 했다. GalNAc 콘주게이트를 포함하는 올리고뉴클레오티드는 GalNAc 콘주게이트 (ISIS 420915)가 없는 모보다 더 강했고, 포스포디에스테르 또는 데옥시아데노신 절단가능 모이어티를 포함하는 올리고뉴클레오티드는 콘주게이트가 없는 모와 비교하여 효능의 유의미한 개선을 보여주었다 (참고 ISIS 번호 682883 및 666943 vs 420915 및 실시예 86 및 87 참고).
표 95
인간 TTR을 표적으로 하는 올리고뉴클레오티드
표 95에 대한 범례는 실시예 74에서 발견될 수 있다. "GalNAc3-3a"의 구조가 이미 실시예 39에 나타나 있다. "GalNAc3-7a"의 구조가 이미 실시예 48에 나타나 있다. "GalNAc3-10a"의 구조가 이미 실시예 46에 나타나 있다. "GalNAc3-13a"의 구조가 이미 실시예 62에 나타나 있다.
표 96
생체내
인간 TTR의 안티센스 억제
실시예 91: 비-인간 영장류에서 GalNAc
3
콘주게이트를 포함하는 인자 VII를 표적으로 하는 올리고뉴클레오티드에 의한
생체내
의 안티센스 억제
아래의 표 97에서 열거된 올리고뉴클레오티드는 원숭이에서 인자 VII의 안티센스 억제에 대해 비-말단, 용량 단계적 확대 연구에서 시험되었다.
치료
비-나이브 원숭이 각각에게 0, 15, 및 29일에 상승하는 용량의 표 97에서 열거된 올리고뉴클레오티드 또는 PBS가 피하로 주사되었다. 각 처리 그룹은 4 마리의 수컷 및 1 마리의 암컷으로 구성되었다. 제 1 용량 전에 및 그 후 다양한 시점에서, 채혈이 수행되어 혈장 인자 VII 단백질 수준을 측정했다. 인자 VII 단백질 수준은 ELISA에 의해 측정되었다. 표 98에서 제공된 결과는 기준선 (BL)에서 PBS 그룹의 평균 값에 대한 각 처리 그룹의 평균 값이고, 상기 측정은 제 1 용량 직전에 취해졌다. 표 98에서 예증된 바와 같이, 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의한 처리는 용량-의존 방식으로 인자 VII 발현 수준을 감소시켰고, GalNAc 콘주게이트를 포함하는 올리고뉴클레오티드는 GalNAc 콘주게이트가 없는 올리고뉴클레오티드와 비교하여 원숭이에서 유의미하게 더 강했다.
표 97
인자 VII을 표적으로 하는 올리고뉴클레오티드
표 97에 대한 범례는 실시예 74에서 발견될 수 있다. "GalNAc3-10a"의 구조가 이미 실시예 46에 나타나 있다.
표 98
인자 VII 혈장 단백질 수준
실시예 92: GalNAc
3
콘주게이트를 포함하는 ApoCIII을 표적으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의한 일차 간세포에서의 안티센스 억제
일차 마우스 간세포는 15,000 세포/웰에서 96-웰 플레이트에서 씨딩되었고, 마우스 ApoC-III을 표적으로 하는, 표 99에서 열거된 올리고뉴클레오티드는, 0.46, 1.37, 4.12, 또는 12.35, 37.04, 111.11, 또는 333.33 nM 또는 1.00 μm에서 부가되었다. 24 시간 동안 올리고뉴클레오티드와 함께 인큐베이션한 후, 세포는 용해되었고 총 RNA는 RNeasy (Qiagen)를 사용하여 정제되었다. ApoC-III mRNA 수준은 표준 프로토콜에 따라 실시간 PCR 및 RIBOGREEN® RNA 정량화 시약 (Molecular Probes, Inc.)을 사용하여 측정되었다. IC50 값은 Prism 4 소프트웨어 (GraphPad)를 사용하여 측정되었다. 이 결과는, 절단가능 모이어티가 포스포디에스테르 또는 데옥시아데노신인 지와는 무관하게, GalNAc 콘주게이트를 포함하는 올리고뉴클레오티드는 콘주게이트가 없는 모 올리고뉴클레오티드보다 유의미하게 더 강했다는 것을 보여준다.
표 99
마우스 일차 간세포 중 마우스 APOC-III 발현의 억제
GalNAc3-1a의 구조는 실시예 9에서 이전에 보여졌고, GalNAc3-3a의 구조는 실시예 39에서 보여졌고, GalNAc3-7a의 구조는 실시예 48에서 보여졌고, GalNAc3-10a의 구조는 실시예 46에서 보여졌고, GalNAc3-13a의 구조는 실시예 62에서 보여졌고, 그리고 GalNAc3-19a의 구조는 실시예 70에서 보여졌다.
실시예 93: 혼합된 윙 및 5'-GalNAc
3
콘주게이트를 포함하는 SRB-1을 표적으로 하는 올리고뉴클레오티드에 의한
생체내
의 안티센스 억제
표 100에서 열거된 올리고뉴클레오티드는 마우스에서 SRB-1의 안티센스 억제에 대한 용량-의존적 연구에서 시험되었다.
표 100
SRB-1을 표적으로 하는 변형된 ASO
GalNAc3-3a의 구조는 실시예 39에서 이전에 보여졌고, GalNAc3-7a의 구조는 실시예 48에서 보여졌다. 하첨자: "e"는 2'-MOE 변형된 뉴클레오시드를 나타내고; "d"는 β-D-2'-데옥시리보뉴클레오시드를 나타내고; "k"는 6'-(S)-CH3 이환식 뉴클레오시드 (cEt)를 나타내고; "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결 (PS)을 나타내고; "o"는 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결 (PO)를 나타낸다. 상첨자 "m"은 5-메틸시토신을 나타낸다.
치료
6 내지 8 주령 C57BL/6 마우스 (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME)에게 표 100에서 열거된 올리고뉴클레오티드 또는 염수가 아래에서 보여진 투여량으로 피하로 1 회 주사되었다. 각 처리 그룹은 4 마리의 동물로 구성되었다. 마우스는 최종 투여 72 시간 후에 희생되었다. 간 SRB-1 mRNA 수준은 실시간 PCR를 사용하여 측정되었다. SRB-1 mRNA 수준은 표준 프로토콜에 따라 사이클로필린 mRNA 수준에 대해 정규화되었다. 결과는 염수 대조군 그룹에 대한 각 처리 그룹을 위해 SRB-1 mRNA 수준의 평균 퍼센트로서 제공된다. 표 101에서 예증된 바와 같이, 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의한 처리는 용량-의존 방식으로 SRB-1 mRNA 수준을 감소시켰고, GalNAc 콘주게이트를 포함하고 완전한 cEt 또는 혼합된 당 변형이었던 윙을 갖는 갭머 올리고뉴클레오티드는 콘주게이트가 없고 완전한 cEt 변형된 윙을 포함하는 모 올리고뉴클레오티드보다 유의미하게 더 강했다.
체중, 간 트랜스아미나제, 총 빌리루빈, 및 BUN가 또한 측정되었고, 각 처리 그룹에 대한 평균 값은 표 101에서 보여진다. 체중은 올리고뉴클레오티드 용량 직전에 측정된 기준선 체중 (% BL)에 대한 평균 퍼센트 체중로서 보여진다.
표 101
SRB-1 mRNA, ALT, AST, BUN, 및 총 빌리루빈 수준 및 체중
실시예 94: 2'-당 변형 및 5'-GalNAc
3
콘주게이트를 포함하는 SRB-1을 표적으로 하는 올리고뉴클레오티드에 의한
생체내
의 안티센스 억제
표 102에서 열거된 올리고뉴클레오티드는 마우스에서 SRB-1의 안티센스 억제에 대한 용량-의존적 연구에서 시험되었다.
표 102
SRB-1을 표적으로 하는 변형된 ASO
하첨자 "m"은 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오시드를 나타낸다. 완전한 표 범례에 대한 실시예 74 참고. GalNAc3-3a의 구조는 실시예 39에서 이전에 보여졌고, GalNAc3-7a의 구조는 실시예 48에서 보여졌다.
치료
이러한 연구는 실시예 93에서 기재된 프로토콜을 사용하여 완료되었다. 결과는 아래의 표 103에서 보여지고 GalNAc 콘주게이트를 포함하는 2'-MOE 및 2'-OMe 변형된 올리고뉴클레오티드 둘 모두가 콘주게이트가 없는 각 모 올리고뉴클레오티드보다 유의미하게 더 강했다는 것을 보여준다. 체중, 간 트랜스아미나제, 총 빌리루빈, 및 BUN 측정의 결과는, 모든 화합물이 용인되었다는 것을 명시했다.
표 103
SRB-1 mRNA
실시예 95: 이환식 뉴클레오시드 및 5'-GalNAc
3
콘주게이트를 포함하는 SRB-1을 표적으로 하는 올리고뉴클레오티드에 의한
생체내
의 안티센스 억제
표 104에서 열거된 올리고뉴클레오티드는 마우스에서 SRB-1의 안티센스 억제에 대한 용량-의존적 연구에서 시험되었다.
표 104
SRB-1을 표적으로 하는 변형된 ASO
하첨자 "g"는 플루오로-HNA 뉴클레오시드를 나타내고, 하첨자 "l"는 2'-O-CH2-4' 가교를 포함하는 잠겨진 뉴클레오시드를 나타낸다. 다른 약어에 대한 실시예 74 표 범례 참고. GalNAc3-1a의 구조는 실시예 9에서 이전에 보여졌고, GalNAc3-3a의 구조는 실시예 39에서 이전에 보여졌고, GalNAc3-7a의 구조는 실시예 48에서 이전에 보여졌다.
치료
이러한 연구는 실시예 93에서 기재된 프로토콜을 사용하여 완료되었다. 결과는 아래의 표 105에서 보여지고 GalNAc 콘주게이트 및 다양한 이환식 뉴클레오시드 변형을 포함하는 올리고뉴클레오티드가 콘주게이트가 없고 이환식 뉴클레오시드 변형을 포함하는 모 올리고뉴클레오티드보다 유의미하게 더 강했다는 것을 보여준다. 더욱이, GalNAc 콘주게이트 및 플루오로-HNA 변형을 포함하는 올리고뉴클레오티드는 콘주게이트가 없고 플루오로-HNA 변형을 포함하는 모 올리고뉴클레오티드보다 유의미하게 더 강했다. 체중, 간 트랜스아미나제, 총 빌리루빈, 및 BUN 측정의 결과는, 모든 화합물이 용인되었다는 것을 명시했다.
표 105
SRB-1 mRNA, ALT, AST, BUN, 및 총 빌리루빈 수준 및 체중
실시예 96: GalNAc
3
콘주게이트 그룹을 포함하는 안티센스 올리고뉴클레오티드의 혈장 단백질 결합
ApoC-III을 표적으로 하는 표 70에서 열거된 올리고뉴클레오티드 및 아포(a))을 표적으로 하는 표 106에서의 올리고뉴클레오티드는 한외여과 검정에서 시험되어 혈장 단백질 결합을 평가했다.
표 106
아포(a)을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오티드
표 범례에 대한 실시예 74 참조. "GalNAc3-7a"의 구조가 이미 실시예 48에 나타나 있다.
Ultrafree-MC 한외여과 장치 (30,000 NMWL, 저-결합 재생된 셀룰로오스 막, 밀리포어, Bedford, MA)을 300 μL의 0.5% Tween 80으로 전-컨디셔닝하고 10 분 동안 2000 g에서 원심분리하고, 그 다음 H2O 중 대조 올리고뉴클레오티드의 300μL의 300 μg/mL 용액으로 전-컨디셔닝하고 16 분 동안 2000 g에서 원심분리했다. 본 연구에서 사용될 표 70 및 106으로부터의 각 시험 올리고뉴클레오티드의 필터에 대한 비-특이적 결합을 평가하기 위해, H2O 중 올리고뉴클레오티드의 300 μL의 250 ng/mL 용액을 pH 7.4에서 전-컨디셔닝된 필터 내에 두었고 16 분 동안 2000 g에서 원심분리했다. 비여과된 및 여과된 샘플을 ELISA 검정로 분석하여 올리고뉴클레오티드 농도를 측정했다. 3개의 복제물을 사용하여 각 샘플에 대한 평균 농도를 얻었다. 미여과된 샘플에 대한 여과된 샘플의 평균 농도를 사용하여 혈장의 부재에서 필터를 통해 회수된 올리고뉴클레오티드의 퍼센트를 결정한다 (% 회수율).
정상, 무약물 인간 지원자, 시노몰구스 원숭이, 및 CD-1 마우스로부터의 K3-EDTA에서 수집된 냉동된 전체의 혈장 샘플을, Bioreclamation LLC (Westbury, NY)로부터 구매했다. 시험 올리고뉴클레오티드를 1.2 mL 분취량의 혈장에 2 개의 농도 (5 및 150 μg/mL)에서 부가했다. 분취량 (300 μL)의 각 스파이킹된 혈장 샘플을 전-컨디셔닝된 필터 장치에 내에 두고 37에서 30 분 동안 인큐베이션하고, 즉시 그 다음 2000 g에서 16 분 동안 원심분리했다. 분취량의 여과된 및 미여과된 스파이킹된 혈장 샘플을 ELISA로 분석하여 각 샘플 중 올리고뉴클레오티드 농도를 측정했다. 농도 당 3 개의 복제물을 사용된 각 샘플 중 결합된 및 미결합된 올리고뉴클레오티드의 평균 백분율을 측정했다. 미여과된 샘플의 농도에 대한 여과된 샘플의 평균 농도는 사용되어 혈장 단백질에 결합되지 않는 혈장(미결합된 %) 중 올리고뉴클레오티드의 퍼센트를 측정한다. 최종 미결합된 올리고뉴클레오티드 값은 각 올리고뉴클레오티드에 대해 % 미결합된 %를 % 회수율로 나누어서 비-특이적 결합을 위해 수정된다. 최종 % 결합된 올리고뉴클레오티드 값은 100에서 최종 % 미결합된 값을 빼서 결정된다. 결과는 각 종의 혈장에서 시험된 2 개의 올리고뉴클레오티드의 농도 시험 (5 및 150 μg/mL)에 대해 표 107에서 보여진다. 이 결과는, GalNAc 콘주게이트 그룹이 혈장 단백질 결합에 대한 유의미한 영향을 갖지 않는다는 것을 보여준다. 더욱이, 완벽한 PS 뉴클레오시드간 연결 및 혼합된 PO/PS 연결 둘 모두를 갖는 올리고뉴클레오티드는 혈장 단백질에 결합하고, 완벽한 PS 연결을 갖는 것은 혼합된 PO/PS 연결을 갖는 것보다 어느 정도 더 큰 정도로 혈장 단백질에 결합한다.
표 107
혈장 단백질에 결합된 변형된 올리고뉴클레오티드의 퍼센트
실시예 97: GalNAc
3
콘주게이트 그룹을 포함하는 TTR을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오티드
GalNAc 콘주게이트를 포함하는 표 108에서 보여진 올리고뉴클레오티드는 설계되어 TTR을 표적으로 했다.
표 108
TTR을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오티드
표 108에 대한 범례는 실시예 74에서 발견될 수 있다. "GalNAc3-1"의 구조가 이미 실시예 9에 나타나 있다. "GalNAc3-3a"의 구조가 이미 실시예 39에 나타나 있다. "GalNAc3-7a"의 구조가 이미 실시예 48에 나타나 있다. "GalNAc3-10a"의 구조가 이미 실시예 46에 나타나 있다. "GalNAc3-13a"의 구조가 이미 실시예 62에 나타나 있다. "GalNAc3-19a"의 구조가 이미 실시예 70에 나타나 있다.
실시예 98: hPMBC 검정에서 GalNAc 콘주게이트를 포함하는 올리고뉴클레오티드의 전-염증 효과의 평가
표 109에서 열거된 올리고뉴클레오티드는 실시예 23 및 24에서 기재된 바와 같이 hPMBC 검정에서 전-염증 효과에 대해 시험되었다. (올리고뉴클레오티드의 기술에 대하여, 표 30, 83, 95, 및 108 참고). ISIS 353512는 양성 대조군으로서 사용된 고반응군이고, 다른 올리고뉴클레오티드는 표 83, 95, 및 108에서 기재되어 있다. 표 109에서 보여진 이러한 결과는 하나의 지원자 공여체로부터의 혈액을 사용하여 수득되었다. 이 결과는, 혼합된 PO/PS 뉴클레오시드간 연결을 포함하는 올리고뉴클레오티드가 완벽한 PS 연결을 갖는 동일한 올리고뉴클레오티드와 비교하여 유의미하게 더 낮은 전-염증 반응을 생산했다는 것을 보여준다. 더욱이, GalNAc 콘주게이트 그룹은 이러한 검정에서 유의미한 효과를 가지지 않았다.
표 109
실시예 99: 아시알로당단백질 수용체에 대한 GalNAc 콘주게이트를 포함하는 올리고뉴클레오티드의 결합 친화성
아시알로당단백질 수용체에 대한 표 110에서 열거된 올리고뉴클레오티드의 결합 친화성 (올리고뉴클레오티드의 설명에 대한 표 76 참고)은 경쟁적 수용체 결합 검정에서 시험되었다. 경쟁자 리간드, α1-산 당단백질 (AGP)는, 50 mM 나트륨 아세테이트 완충제 (pH 5)에서 1 U 뉴라미니다제-아가로스와 함께 16 시간 동안 37℃에서 인큐베이션되었고, > 90% 탈시알릴화는 시알산 검정 또는 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)에 의해 확인되었다. 요오드 모노클로라이드는 사용되어 Atsma 등에 의한 절차에 따라 AGP를 요오드화했다 (참고 J Lipid Res. 1991 Jan; 32(1):173-81.) 이러한 방법에서, 탈시알릴화된 α1-산 당단백질 (de-AGP)을 0.25 M NaOH 중 10 mM 염화요오드, Na125I, 및 1 M 글리신에 부가했다. 10 분 동안 실온에서 인큐베이션한 후, 125I -표지화된 de-AGP를, 3 KDMWCO 스핀 칼럼을 시용하여 혼합물을 2회 농축하여 유리 125I로부터 단리했다. 단백질을, Agilent SEC-3 칼럼 (7.8x300mm) 및 β-RAM 계수기가 구비된 HPLC 시스템 상에서 표지화 효율 및 순도에 대해 시험했다. 125I -표지화된 de-AGP 및 ASO를 함유하는 다양한 GalNAc-클러스터를 이용하는 경쟁 실험을 하기와 같이 수행했다. 인간 HepG2 세포 (106 세포/ml)을 2 mL의 적절한 성장 배지에서 6-웰 플레이트 상에서 플레이팅했다. 10% 우태 혈청 (FBS), 2 mM L-글루타민 및 10mM HEPES로 보강된 MEM 배지를 사용했다. 세포를 16-20 시간 동안 37℃에서 5% 및 10% CO2 각각과 함께 인큐베이션했다. 세포를 실험 전에 FBS가 없는 배지로 세정했다. 세포를, 적절한 성장 배지를 2% FBS, 10-8 M 125I -표지화된 de-AGP와 함게 함유하는 1ml 경쟁 혼합물 및 10-11 내지 10-5 M 범위의 농도에서 ASO를 함유하는 GalNAc-클러스터로 30 분 동안 37℃에서 인큐베이션했다. 비-특이적 결합을 10-2 M GalNAc 당의 존재에서 측정했다. 세포를 FBS가 없는 배지로 2회 세정하여 미결합된 125I -표지화된 de-AGP 및 경쟁자 GalNAc ASO를 제거했다. 세포를, 1% β-머캅토에탄올을 함유하는 Qiagen's RLT 완충제를 사용하여 용해시켰다. 용해물을 짧은 10 분 동결/융해 사이클 후 둥근바닥 검정 튜브로 이동시키고 γ-계수기 상에서 검정했다. 비-특이적 결합을 공제한 후 125I 단백질 카운트를 최저 GalNAc-ASO 농도 카운트의 값으로 나누었다. 억제 곡선 비선형회귀 알고리즘을 사용하는 단일 부위 경쟁적 결합 방정식에 따라 적합화되어 결합 친화성 (KD's)을 계산했다.
표 110의 결과는 5 개의 상이한 날에 수행된 실험으로부터 수득되었다. 상첨자 "a"로 나타낸 올리고뉴클레오티드에 대한 결과는 2 개의 상이한 날에 실험 시행의 평균이다. 이 결과는, 5'-말단 상에 GalNAc 콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고뉴클레오티드는 3'-말단 상에 GalNAc 콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고뉴클레오티드보다 1.5 내지 16-배 더 큰 친화성을 갖는 인간 HepG2 세포 상에서 아시알로당단백질 수용체를 결합햇다는 것을 보여준다.
표 110
아시알로당단백질 수용체 결합 검정 결과
실시예 100:
생체내
에서 아포(a)를 표적으로 하는 GalNAc 콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고뉴클레오티드에 의한
생체내
의 안티센스 억제
아래의 표 111a에서 열거된 올리고뉴클레오티드는 마우스에서 작용의 지속시간에 대한 단회 용량 연구에서 시험되었다.
표 111a
아포(a)를 표적으로 하는 변형된 ASO
"GalNAc3-7a"의 구조가 이미 실시예 48에 나타나 있다.
치료
인간 아포(a)을 발현시키는 암컷 형질전환 마우스 각각에게, 피하로 주당 1회, 총 6 번 용량 동안에, 표 111b에서 열거된 올리고뉴클레오티드 및 투여량 또는 PBS이 주사되었다. 각 처리 그룹은 3 마리의 동물로 구성되었다. 혈액을, 투여 전날에 뽑아서 아포(a) 단백질의 기준선 수준을 혈장에서 그리고 제 1 용량 다음 72 시간, 1 주, 및 2 주에서 측정했다. 추가의 채혈은 제 1 용량 다음 3 주, 4 주, 5 주, 및 6 주에서 일어날 것이다. 혈장 아포(a) 단백질 수준은 ELISA를 사용하여 측정되었다. 표 111b의 결과는 기준선 수준 (% BL)에 대해 정규화된, 각 처리 그룹에 대한 혈장 아포(a) 단백질 수준의 평균 퍼센트로서 제공되고, 이 결과는, GalNAc 콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고뉴클레오티드가 아포(a) 발현에서 강력한 축소를 나타내었다는 것을 보여준다. 이러한 강력한 효과는 완벽한 PS 뉴클레오시드간 연결을 포함하는 올리고뉴클레오티드 및 혼합된 PO 및 PS 연결을 포함하는 올리고뉴클레오티드에 대해 관찰되었다.
표 111b
아포(a) 혈장 단백질 수준
실시예 101: 안정한 모이어티를 통해 연결된 GalNAc 클러스터를 포함하는 올리고뉴클레오티드에 의한 안티센스 억제
표 112에서 열거된 올리고뉴클레오티드는 마우스 APOC-III 발현의 억제에 대해 생체내에서 시험되었다. C57Bl/6 마우스 각각에게 표 112에서 열거된 올리고뉴클레오티드 또는 PBS를 피하로 1 회 주사했다. 각 처리 그룹은 4 마리의 동물로 구성되었다. ISIS 440670로 처리된 각각의 마우스는 2, 6, 20, 또는 60 mg/kg의 용량을 수용했다. ISIS 680772 또는 696847로 처리된 각각의 마우스는 0.6, 2, 6, 또는 20 mg/kg을 수용했다. ISIS 696847의 GalNAc 콘주게이트 그룹은 쉽게 절단가능 포스포디에스테르 함유 연결 대신에 안정한 모이어티, 포스포로티오에이트 연결을 통해 연결된다. 동물은 용량 후 72 시간에 희생되었다. 간 APOC-III mRNA 수준은 실시간 PCR를 사용하여 측정되었다. APOC-III mRNA 수준은 표준 프로토콜에 따라 사이클로필린 mRNA 수준에 대해 정규화되었다. 결과는 염수 대조군 그룹에 대한 각 처리 그룹을 위해 APOC-III mRNA 수준의 평균 퍼센트로서 표 112에서 제공된다. 이 결과는, GalNAc 콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고뉴클레오티드가 콘주게이트 그룹이 없는 올리고뉴클레오티드보다 유의미하게 더 강했다는 것을 보여준다. 더욱이, 절단가능 모이어티 (ISIS 680772)를 통해 올리고뉴클레오티드에 연결된 GalNAc 콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고뉴클레오티드는 안정한 모이어티 (ISIS 696847)를 통해 올리고뉴클레오티드에 연결된 GalNAc 콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고뉴클레오티드보다 더욱 더 강했다.
표 112
마우스 APOC-III를 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오티드
"GalNAc3-7a"의 구조가 이미 실시예 48에 나타나 있다.
실시예 102: GalNAc 콘주게이트를 포함하는 안티센스 올리고뉴클레오티드의 간에서의 분포
GalNAc 콘주게이트를 포함하지 않는 ISIS 353382 (참고 표 36) 및 GalNAc 콘주게이트를 포함하는 ISIS 655861 (참고 표 36)의 간 분포는 평가되었다. 수컷 Balb/c 마우스에게 표 113에서 열거된 투여량으로 ISIS 353382 또는 655861을 피하로 1회 주사했다. 각각의 처리 그룹은 2 마리의 동물로 구성된 ISIS 655861에 대한 18 mg/kg 그룹을 제외하고 3 마리의 동물로 구성되었다. 동물을 투여 48 시간 후에 희생시켜 올리고뉴클레오티드의 간 분포를 측정했다. 세포 당 안티센스 올리고뉴클레오티드 분자의 수를 측정하기 위해, 루테늄 (II) 트리스-바이피리딘 태그 (MSD TAG, 중간 규모발견)을 안티센스 올리고뉴클레오티드를 검출하기 위해 사용된 올리고뉴클레오티드 프로브에 콘주게이트된다. 표 113에 존재하는 결과는 세포 당 올리고뉴클레오티드 분자의 수백만 단위로 각 처리 그룹에 대한 올리고뉴클레오티드의 평균 농도이다. 이 결과는, 동등 투여량에서, GalNAc 콘주게이트를 포함하는 올리고뉴클레오티드가 GalNAc 콘주게이트를 포함하지 않는 올리고뉴클레오티드보다 전체 간 및 간세포에서 더 높은 농도로 존재한다는 것을 보여준다. 더욱이, GalNAc 콘주게이트를 포함하는 올리고뉴클레오티드는 GalNAc 콘주게이트를 포함하지 않는 올리고뉴클레오티드 보다 더 낮은 비-실질 간 세포 중 농도로 존재했다. 그리고 간세포 및 비-실질 간 세포 중 ISIS 655861의 농도는 세포에 대해 유사했지만, 간은 용적으로 대략 80% 간세포이다. 따라서, 간에 존재했던 대다수의 ISIS 655861 올리고뉴클레오티드는 간세포에서 발견되었고, 반면에 간에 존재했던 대다수의 ISIS 353382 올리고뉴클레오티드는 비-실질 간 세포에서 발견되었다.
표 113
실시예 103: GalNAc
3
콘주게이트를 포함하는 APOC-III을 표적으로 하는 올리고뉴클레오티드의
생체내
작용의 지속시간
아래의 표 114에서 열거된 올리고뉴클레오티드는 마우스에서 작용의 지속시간에 대한 단회 용량 연구에서 시험되었다.
표 114
APOC-III을 표적으로 하는 변형된 ASO
GalNAc3-3a의 구조는 실시예 39에서 보여졌고, GalNAc3-19a의 구조는 실시예 70에서 보여졌다.
치료
인간 APOC-III을 발현시키는 암컷 형질전환 마우스 각각에게 표 114에서 열거된 올리고뉴클레오티드 또는 PBS를 피하로 1 회 주사했다. 각 처리 그룹은 3 마리의 동물로 구성되었다. 투여 전에 채혈하여 투여 다음에 기준선 및 3, 7, 14, 21, 28, 35, 및 42 일에서 측정했다. 혈장 트리글리세라이드 및 APOC-III 단백질 수준은 실시예 20에서 기재된 바와 같이 측정되었다. 표 115에서의 결과는 기준선 수준에 대해 정규화된, 각 처리 그룹에 대한 혈장 트리글리세라이드 및 APOC-III 수준의 평균 퍼센트로서 제공된다. 실시예 79의 표 71의 결과와 아래의 표 115의 결과와의 비교는, 포스포디에스테르와 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결의 혼합물을 포함하는 올리고뉴클레오티드가 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결만을 포함하는 동등한 올리고뉴클레오티드보다 작용의 증가된 지속시간을 나타냈다는 것을 보여준다.
표 115
형질전환 마우스 중 혈장 트리글리세라이드 및 APOC-III 단백질 수준
실시예 104: 5'-GalNAc
2
콘주게이트를 포함하는 올리고뉴클레오티드의 합성
화합물 120은 시판되고 있고, 화합물 126의 합성은 실시예 49에서 기재되어 있다. 화합물 120 (1 g, 2.89 mmol), HBTU (0.39 g, 2.89 mmol), 및 HOBt (1.64 g, 4.33 mmol)를 무수 DMF (10 mL. 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.75 mL, 10.1 mmol)을 부가하였다. 약 5 분 후, 아미노헥산산 벤질 에스테르 (1.36 g, 3.46 mmol)을 반응에 부가했다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 100 mL의 1 M NaHSO4에 붓고 2 x 50 mL 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층들을 조합하고 3 x 40 mL 포화 NaHCO3 및 2 x 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축했다. 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:EA:Hex, 1:1:1)로 정제하여 화합물 231을 얻었다. LCMS 및 NMR은 구조와 일치했다. 화합물 231 (1.34 g, 2.438 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에서 용해시키고 트리플루오르아세트산 (10 mL)을 부가했다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 톨루엔 (3 x 10 mL)로 공-증발시켰다. 잔류물을 감압 하에서 건조하여 화합물 232을 트리플루오르아세테이트 염으로서 얻었다. 화합물 166의 합성은 실시예 54에서 기재되어 있다. 화합물 166 (3.39 g, 5.40 mmol)을 DMF (3 mL)에서 용해시켰다. 화합물 232 (1.3 g, 2.25 mmol)의 용액을 DMF (3 mL)에서 용해시키고 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.55 mL)을 부가했다. 반응을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그 다음 물 (80 mL)에 붓고 수성 층을 EtOAc (2x100 mL)로 추출했다. 유기 상을 단리하고 포화 수성 NaHCO3 (3 x 80 mL), 1 M NaHSO4 (3 x 80 mL) 및 염수 (2 x 80 mL)로 세정하고, 그 다음 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 233을 얻었다. LCMS 및 NMR은 구조와 일치했다. 화합물 233 (0.59 g, 0.48 mmol)을 메탄올 (2.2 mL) 및 에틸 아세테이트 (2.2 mL)에서 용해시켰다. 탄소상 팔라듐 (10 wt% Pd/C, 습성, 0.07 g)을 부가하고, 반응 혼합물을 수소 대기 하에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 농축하여 카복실산을 얻었다. 카복실산 (1.32 g, 1.15 mmol, 클러스터 유리 산)을 DMF (3.2 mL)에서 용해시켰다. 이것에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.3 mL, 1.73 mmol) 및 PFPTFA (0.30 mL, 1.73 mmol)을 부가했다. 실온에서 30 분 교반 후 반응 혼합물을 물 (40 mL)에 붓고 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출했다. 표준 워크업은 상기에서 기재된 바와 같이 완료되어 화합물 234를 산출했다. LCMS 및 NMR은 구조와 일치했다. 올리고뉴클레오티드 235는 실시예 46에서 기재된 일반적인 절차를 사용하여 제조되었다. 콘주게이트 그룹 GalNAc2-24의 GalNAc2 클러스터 부분 (GalNAc2-24a)은 올리고뉴클레오티드 상에 존재하는 임의의 절단가능 모이어티와 조합되어 다양한 콘주게이트 그룹을 제공할 수 있다. GalNAc2-24 (GalNAc2-24a-CM-)의 구조는 하기와 같이 나타난다:
실시예 105: GalNAc
1
-25 콘주게이트를 포함하는 올리고뉴클레오티드의 합성
화합물 166의 합성은 실시예 54에서 기재되어 있다. 올리고뉴클레오티드 236는 실시예 46에서 기재된 일반적인 절차를 사용하여 제조되었다. 대안적으로, 올리고뉴클레오티드 236은 아래에서 보여진 도식을 사용하여 합성되었고, 및 화합물 238은 사용되어 실시예 10에서 기재된 절차를 사용하여 올리고뉴클레오티드 236을 형성했다.
콘주게이트 그룹 GalNAc1-25의 GalNAc1 클러스터 부분 (GalNAc1-25a)은 올리고뉴클레오티드 상에 존재하는 임의의 절단가능 모이어티와 조합되어 다양한 콘주게이트 그룹을 제공할 수 있다. GalNAc1-25 (GalNAc1-25a-CM-)의 구조는 하기와 같이 나타난다:
실시예 106: 5'-GalNAc
2
또는 5'-GalNAc
3
콘주게이트를 포함하는 SRB-1을 표적으로 하는 올리고뉴클레오티드에 의한
생체내
안티센스 억제
표 116 및 117에서 열거된 올리고뉴클레오티드는 마우스에서 SRB-1의 안티센스 억제에 대한 용량-의존적 연구에서 시험되었다.
치료
6 주령, 수컷 C57BL/6 마우스 (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME)에게 2, 7, 또는 20 mg/kg의 ISIS 번호 440762; 또는 0.2, 0.6, 2, 6, 또는 20 mg/kg의 ISIS 번호 686221, 686222, 또는 708561; 또는 염수가 피하로 1회 주사되었다. 각 처리 그룹은 4 마리의 동물로 구성되었다. 마우스는 최종 투여 72 시간 후에 희생되었다. 간 SRB-1 mRNA 수준은 실시간 PCR를 사용하여 측정되었다. SRB-1 mRNA 수준은 표준 프로토콜에 따라 사이클로필린 mRNA 수준에 대해 정규화되었다. 안티센스 올리고뉴클레오티드는 용량-의존 방식으로 SRB-1 mRNA 수준을 감소시켰고, ED50 결과는 표 116 및 117에서 제공된다. 이전의 연구는, 3가 GalNAc-콘주게이트된 올리고뉴클레오티드가 결국 1가 GalNAc 콘주게이트된 올리고뉴클레오티드로부터 유의미하게 더 강했던 2가 GalNAc-콘주게이트된 올리고뉴클레오티드보다 유의미하게 더 강했다는 것을 보여주었지만, (참고, 예를 들면, Khorev et al., Bioorg. & Med. Chem., Vol. 16, 5216-5231 (2008)), 1가, 2가, 및 3가 GalNAc 클러스터를 포함하는 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의한처리는 표 116 및 117에서 보여진 바와 같은 유사한 효능으로 SRB-1 mRNA 수준을 낮게 했다.
표 116
SRB-1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오티드
표 범례에 대한 실시예 93 참조. GalNAc3-13a의 구조는 실시예 62에서 이전에 보여졌고, GalNAc2-24a의 구조는 실시예 104에서 보여졌다.
표 117
SRB-1을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오티드
표 범례에 대한 실시예 93 참조. "GalNAc1-25a"의 구조가 이미 실시예 105에 나타나 있다.
간 중 표 116 및 117에서의 올리고뉴클레오티드의 농도는 실시예 75에서 기재된 절차를 사용하여 또한 평가되었다. 아래의 표 117a 및 117b에서 보여진 결과는 μg 올리고뉴클레오티드 / 간 조직의 그램의 단위로 UV에 의해 측정된 바와 같이, 각 처리 그룹에 대한 평균 총 안티센스 올리고뉴클레오티드 조직 수준이다. 이 결과는, GalNAc 콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고뉴클레오티드가 GalNAc 콘주게이트 그룹이 없는 올리고뉴클레오티드의 동일한 용량보다 유의미하게 더 높은 수준에서 간에서 축적된다는 것을 보여준다. 더욱이, 그의 각 콘주게이트 그룹 모두 중 1, 2 또는 3 개의 GalNAc 리간드를 포함하는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 유사한 수준으로 간에서 축적된다. 이러한 결과는 상기에서 인용된 Khorev 등 문헌 참조의 관점에서 놀랍고 상기 표 116 및 117에서 보여진 활성 데이터와 일치한다.
표 117a
GalNAc
2
또는 GalNAc
3
콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고뉴클레오티드의 간 농도
표 117b
GalNAc
1
콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고뉴클레오티드의 간 농도
실시예 107: GalNAc
1
-26 또는 GalNAc
1
-27 콘주게이트를 포함하는 올리고뉴클레오티드의 합성
올리고뉴클레오티드 239는 DMF 중 HBTU 및 DIEA를 사용하여 화합물 47 (참고 실시예 15)의 산 64 (참고 실시예 32)에의 커플링을 통해 합성된다. 수득한 아미드 함유 화합물은 포스피틸화되고, 그 다음 실시예 10에서 기재된 절차를 사용하여 올리고뉴클레오티드의 5'-말단에 부가된다. 콘주게이트 그룹 GalNAc1-26의 GalNAc1 클러스터 부분 (GalNAc1-26a)은 올리고뉴클레오티드 상에 존재하는 임의의 절단가능 모이어티와 조합되어 다양한 콘주게이트 그룹을 제공할 수 있다. GalNAc1-26 (GalNAc1-26a-CM-)의 구조는 하기와 같이 나타난다:
GalNAc1 콘주게이트 그룹을 올리고뉴클레오티드의 3'-말단에 부가하기 위해, 화합물 47 및 64의 반응으로부터 형성된 아미드는 실시예 7에서 기재된 절차를 사용하여 고형 지지체에 부가된다. 그 다음 올리고뉴클레오티드 합성은 실시예 9에서 기재된 절차를 사용하여 완료되어 올리고뉴클레오티드 240을 형성한다.
콘주게이트 그룹 GalNAc1-27의 GalNAc1 클러스터 부분 (GalNAc1-27a)은 올리고뉴클레오티드 상에 존재하는 임의의 절단가능 모이어티와 조합되어 다양한 콘주게이트 그룹을 제공할 수 있다. GalNAc1-27 (GalNAc1-27a-CM-)의 구조는 하기와 같이 나타난다:
실시예 108:
생체내
에서 아포(a)를 표적으로 하는 GalNAc 콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고뉴클레오티드에 의한
생체내
의 안티센스 억제
아래의 표 118에서 열거된 올리고뉴클레오티드는 마우스에서 단회 용량 연구에서 시험되었다.
표 118
아포(a)를 표적으로 하는 변형된 ASO
"GalNAc3-7a"의 구조가 이미 실시예 48에 나타나 있다.
치료
인간 아포(a)를 발현시키는 수컷 형질전환 마우스 각각에게, 올리고뉴클레오티드가 그리고 표 119에서 열거된 투여량으로 또는 PBS가 피하로 1 회 주사되었다. 각 처리 그룹은 4 마리의 동물로 구성되었다. 혈액은 혈장 중 아포(a) 단백질의 기준선 수준을 측정하기 위해 투여 전 날 및 제 1 용량 다음 1 주에 뽑았다. 추가의 채혈은 대략 8 주 동안 매주 일어날 것이다. 혈장 아포(a) 단백질 수준은 ELISA를 사용하여 측정되었다. 표 119의 결과는 기준선 수준 (% BL)으로 정규화된, 각 처리 그룹에 대한 혈장 아포(a) 단백질 수준의 평균 퍼센트로서 제공된다. 이 결과는, 안티센스 올리고뉴클레오티드가 아포(a) 단백질 발현을 축소시킨다는 것을 보여준다. 더욱이, GalNAc 콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고뉴클레오티드는 콘주게이트 그룹을 포함하지 않는 올리고뉴클레오티드보다 아포(a) 발현에서 더욱 더 강한 축소를 나타내었다.
표 119
아포(a) 혈장 단백질 수준
실시예 109: GalNAc
1
-28 또는 GalNAc
1
-29 콘주게이트를 포함하는 올리고뉴클레오티드의 합성
올리고뉴클레오티드 241은 실시예 71에서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성되어 포스포르아미다이트 중간체를 형성하고, 그 다음 실시예 10에서 기재된 절차를 사용하여 올리고뉴클레오티드를 합성한다. 콘주게이트 그룹 GalNAc1-28의 GalNAc1 클러스터 부분 (GalNAc1-28a)은 올리고뉴클레오티드 상에 존재하는 임의의 절단가능 모이어티와 조합되어 다양한 콘주게이트 그룹을 제공할 수 있다. GalNAc1-28 (GalNAc1-28a-CM-)의 구조는 하기와 같이 나타난다:
GalNAc1 콘주게이트 그룹을 올리고뉴클레오티드의 3'-말단에 부가하기 위해, 실시예 71에서 기재된 것과 유사한 절차가 사용되어 하이드록실 중간체를 형성하고, 그 다음 이것은 실시예 7에서 기재된 절차를 사용하여 고형 지지체에 부가된다. 그 다음 올리고뉴클레오티드 합성은 실시예 9에서 기재된 절차를 사용하여 완료되어 올리고뉴클레오티드 242를 형성한다.
콘주게이트 그룹 GalNAc1-29의 GalNAc1 클러스터 부분 (GalNAc1-29a)은 올리고뉴클레오티드 상에 존재하는 임의의 절단가능 모이어티와 조합되어 다양한 콘주게이트 그룹을 제공할 수 있다. GalNAc1-29 (GalNAc1-29a-CM-)의 구조는 하기와 같이 나타난다:
실시예 110: GalNAc
1
-30 콘주게이트를 포함하는 올리고뉴클레오티드의 합성
GalNAc1-30 콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고뉴클레오티드 246(여기서 Y는 O, S, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 아미노, 치환된 아미노, 아지도, 알케닐 또는 알키닐로부터 선택됨)는, 상기에 보여진 바와 같이 합성된다. 콘주게이트 그룹 GalNAc1-30의 GalNAc1 클러스터 부분 (GalNAc1-30a)은 임의의 절단가능 모이어티와 조합되어 다양한 콘주게이트 그룹을 제공할 수 있다. 특정 구현예에서, Y는 절단가능 모이어티의 일부이다. 특정 구현예에서, Y는 안정한 모이어티의 일부이고 절단가능 모이어티는 올리고뉴클레오티드 상에 존재한다. "GalNAc1-30a"의 구조가 하기에 나타나 있다:
실시예 111: GalNAc
2
-31 또는 GalNAc
2
-32 콘주게이트를 포함하는 올리고뉴클레오티드의 합성
GalNAc2-31 콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고뉴클레오티드 250(여기서 Y는 O, S, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 아미노, 치환된 아미노, 아지도, 알케닐 또는 알키닐로부터 선택됨)는, 상기에 보여진 바와 같이 합성된다. 콘주게이트 그룹 GalNAc2-31의 GalNAc2 클러스터 부분 (GalNAc2-31a)은 임의의 절단가능 모이어티와 조합되어 다양한 콘주게이트 그룹을 제공할 수 있다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 5'-말단에 직접적으로 인접한 Y-함유 그룹은 절단가능 모이어티의 일부이다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 5'-말단에 직접적으로 인접한 Y-함유 그룹은 안정한 모이어티의 일부이고 절단가능 모이어티는 올리고뉴클레오티드 상에 존재한다. "GalNAc2-31a"의 구조가 하기에 나타나 있다:
GalNAc2-32 콘주게이트를 포함하는 올리고뉴클레오티드의 합성은 아래에서 보여진다.
GalNAc2-32 콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고뉴클레오티드 252(여기서 Y는 O, S, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 아미노, 치환된 아미노, 아지도, 알케닐 또는 알키닐로부터 선택됨)는, 상기에 보여진 바와 같이 합성된다. 콘주게이트 그룹 GalNAc2-32의 GalNAc2 클러스터 부분 (GalNAc2-32a)은 임의의 절단가능 모이어티와 조합되어 다양한 콘주게이트 그룹을 제공할 수 있다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 5'-말단에 직접적으로 인접한 Y-함유 그룹은 절단가능 모이어티의 일부이다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 5'-말단에 직접적으로 인접한 Y-함유 그룹은 안정한 모이어티의 일부이고 절단가능 모이어티는 올리고뉴클레오티드 상에 존재한다. "GalNAc2-32a"의 구조가 하기에 나타나 있다.
실시예 112: GalNAc
1
콘주게이트를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오티드
SRB-1를 표적으로 하는 표 120 중 올리고뉴클레오티드는 1 개의 GalNAc1 리간드를 함유하는 콘주게이트 그룹을 포함하는 올리고뉴클레오티드의 효능을 추가 시험하기 위해 GalNAc1 콘주게이트 그룹으로 합성되었다.
표 120
실시예 113: 성장 호르몬 수용체를 표적화하고 GalNAc 클러스터를 포함하는 안티센스 올리고뉴클레오티드
표 121에서의 올리고뉴클레오티드를 인간 성장 호르몬 수용체 (GHR)에 표적화되도록 설계하였다.
표 121
실시예 114: MOE 갭머에 의한, Hep3B 세포 내 인간 성장 호르몬 수용체의 안티센스 억제
안티센스 올리고뉴클레오티드는 성장 호르몬 수용체 (GHR) 핵산을 표적화하도록 설계되었으며, 시험관내에서 GHR mRNA에 대한 그들의 효과에 대해서 시험하였다. 상기 안티센스 올리고뉴클레오티드를 유사한 배양 조건을 갖는 일련의 평행 실험에서 효력을 시험하였다. 각각의 실험에 대한 결과가 하기에 나타난 별도의 표에 제시되어 있다. 웰당 20,000 세포의 밀도로 배양된 Hep3B 세포를 전기천공을 사용하여 4,500 nM 안티센스 올리고뉴클레오티드로 형질감염시켰다. 대략 24 시간의 처리 기간 후에, RNA를 세포로부터 단리시키고, GHR mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR에 의해서 측정하였다. 인간 프라이머 프로브 세트 RTS3437_MGB (정방향 서열 CGAGTTCAGTGAGGTGCTCTATGT, 본 발명에서는 서열 번호: 2329로 지정됨; 역방향 서열 AAGAGCCATGGAAAGTAGAAATCTTC, 서열 번호: 2330로 지정됨; 프로브 서열 TTCCTCAGATGAGCCAATT, 서열 번호: 2331로 지정됨)가 mRNA 수준을 측정하기 위하여 사용되었다. RIBOGREEN®에 의하여 측정 시, GHR mRNA 수준을 총 RNA 함량에 따라 조정하였다. 결과는 비처리 대조군 세포에 대비한 GHR의 억제율로서 표현된다.
하기 표에서 새로이 설계된 키메라 안티센스 올리고뉴클레오티드를 5-10-5 MOE 또는 3-10-4 MOE 갭머로 지정하였다. 5-10-5 MOE 갭머는, 길이가 20개 뉴클레오티드이고, 여기서 중심 갭 분절은 10개의 2' 데옥시뉴클레오시드를 포함하며 각각 5개의 뉴클레오티드를 포함하는 5' 방향 및 3' 방향에서 윙 분절에 의해 플랭킹되어 있다. 3-10-4 MOE 갭머는, 길이가 17개 뉴클레오티드이고, 여기서 중심 갭 분절은 10개의 2' 데옥시뉴클레오시드를 포함하고 각각 3개 및 4개의 뉴클레오티드를 포함하는 5' 방향 및 3' 방향에서 윙 분절에 의해 플랭킹되어 있다. 5' 윙 분절 내의 각 뉴클레오시드 및 3' 윙 분절 내의 각각의 뉴클레오시드는 2'-MOE 변형을 갖는다. 각각의 갭머 전체에 걸쳐 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트(P=S) 연결이다. 각각의 갭머 전체에 걸쳐 모든 시토신 잔기는 5-메틸시토신이다. "개시 부위"는, 갭머가 인간 유전자 서열내에서 표적화된 5'-대부분의 뉴클레오시드를 나타낸다. "정지 부위"는, 갭머가 인간 유전자 서열내에서 표적화된 3'-대부분의 뉴클레오시드를 나타낸다. 하기 표에 열거된 각각의 갭머는 본원에 개시된 서열 번호: 1과 같이 지정된 인간 GHR mRNA (유전자은행 수탁 번호 NM_000163.4) 또는 서열 번호: 2와 같이 지정된 인간 GHR 게놈 서열 (뉴클레오티드 42411001 내지 42714000로부터 절단된 유전자 은행 수탁 번호 NT_006576.16)에 표적화된다. 'n/a'는 안티센스 올리고뉴클레오티드가 100% 상보성을 갖는 특정 유전자 서열을 표적화하지 않는다는 것이다. 특정 표 내의 표적 유전자에 대한 서열 정렬이 나타나지 않을 경우, 상기 표에 제시된 올리고뉴클레오티드 중 어느것도 상기 표적 유전자와 100% 상보성을 갖고 배열되지 않는다는 것이 이해된다.
표 122
서열 번호: 1 및 2의 엑손 영역을 표적화하는 5-10-5 MOE 갭머에 의한 GHR mRNA의 억제
표 123
서열 번호: 1 및 2의 엑손 영역을 표적화하는 5-10-5 MOE 갭머에 의한 GHR mRNA의 억제
표 124
서열 번호: 1 및 2의 인트론 영역 및 엑손 영역을 표적화하는 5-10-5 MOE 갭머에 의한 GHR mRNA의 억제
표 125
서열 번호: 1 및 2의 인트론 영역 및 엑손 영역을 표적화하는 5-10-5 MOE 갭머에 의한 GHR mRNA의 억제
표 126
서열 번호: 1 및 2의 인트론 영역 및 엑손 영역을 표적화하는 3-10-4 MOE 갭머에 의한 GHR mRNA의 억제
표 127
서열 번호: 2의 인트론 1을 표적화하는 5-10-5 MOE 갭머에 의한 GHR mRNA의 억제
표 128
서열 번호: 2의 인트론 1을 표적화하는 5-10-5 MOE 갭머에 의한 GHR mRNA의 억제
표 129
서열 번호: 2의 인트론 1을 표적화하는 5-10-5 MOE 갭머에 의한 GHR mRNA의 억제
표 130
서열 번호: 2의 인트론 1을 표적화하는 5-10-5 MOE 갭머에 의한 GHR mRNA의 억제
표 131
서열 번호: 2의 인트론 1 및 2를 표적화하는 5-10-5 MOE 갭머에 의한 GHR mRNA의 억제
표 132
서열 번호: 2의 인트론 1 및 2를 표적화하는 5-10-5 MOE 갭머에 의한 GHR mRNA의 억제
표 133
서열 번호: 2의 인트론 2을 표적화하는 5-10-5 MOE 갭머에 의한 GHR mRNA의 억제
표 134
서열 번호: 2의 인트론 2 및 3을 표적화하는 5-10-5 MOE 갭머에 의한 GHR mRNA의 억제
표 135
서열 번호: 2의 인트론 2 및 3을 표적화하는 5-10-5 MOE 갭머에 의한 GHR mRNA의 억제
표 136
서열 번호: 2의 인트론 2 및 3을 표적화하는 3-10-4 MOE 갭머에 의한 GHR mRNA의 억제
표 137
서열 번호: 2의 인트론 1 및 3을 표적화하는 5-10-5 MOE 갭머에 의한 GHR mRNA의 억제
표 138
서열 번호: 2의 인트론 3을 표적화하는 5-10-5 MOE 갭머에 의한 GHR mRNA의 억제
표 139
서열 번호: 2의 인트론 3 내지 8 및 인트론-엑손 영역을 표적화하는 5-10-5 MOE 갭머에 의한 GHR mRNA의 억제
표 140
서열 번호: 2의 인트론 3 내지 8을 표적화하는 5-10-5 MOE 갭머에 의한 GHR mRNA의 억제
실시예 115: MOE 갭머에 의한 Hep3B 세포 내에서의 인간 GHR의 용량-의존적 안티센스 억제
GHR mRNA의 유의미한 시험관내 억제를 나타내는 상기 기술된 연구로부터의 갭머를 선택하고, Hep3B 세포에서의 다양한 용량에서 시험하였다. 상기 안티센스 올리고뉴클레오티드를 유사한 배양 조건을 갖는 일련의 평행 실험에서 효력을 시험하였다. 각 실험에 대한 결과는 하기 나타난 별개의 표에서 제시된다. 하기 표에서 명시된 바와 같이, 세포를 웰당 20,000개 세포의 밀도로 플레이팅하고, 안티센스 올리고뉴클레오티드의 0.625 μM, 1.25 μM, 2.50 μM, 5.00 μM 및 10.00 μM 농도로 전기천공을 사용하여 형질감염시켰다. 대략 16 시간의 처리 기간 후에, RNA를 세포로부터 단리시키고, GHR mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR에 의해서 측정하였다. 인간 프라이머 프로브 세트 RTS3437_MGB를 mRNA 수준을 측정하기 위하여 사용하였다. RIBOGREEN®에 의하여 측정 시, GHR mRNA 수준을 총 RNA 함량에 따라 조정하였다. 결과는 비처리 대조군 세포에 대비한 GHR의 억제율로서 표현된다.
각각의 올리고뉴클레오티드의 절반 최대 억제 농도 (IC50)를 하기 표에 또한 제시하였다. GHR mRNA 수준은 안티센스 올리고뉴클레오티드 처리된 세포에서 용량-의존적 방식으로 뚜렷하게 감소되었다.
표 141
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실시예 116: MOE 갭머에 의한 Hep3B 세포 내에서의 인간 GHR의 용량-의존적 안티센스 억제
GHR mRNA의 유의미한 시험관내 억제를 나타내는 상기 기술된 연구로부터의 갭머를 선택하고, Hep3B 세포에서의 다양한 용량에서 시험하였다. 상기 안티센스 올리고뉴클레오티드를 유사한 배양 조건을 갖는 일련의 평행 실험에서 효력을 시험하였다. 각 실험에 대한 결과는 하기 나타난 별개의 표에서 제시된다. 하기 표에서 명시된 바와 같이, 세포를 웰당 20,000개 세포의 밀도로 플레이팅하고, 안티센스 올리고뉴클레오티드의 0.3125 μM, 0.625 μM, 1.25 μM, 2.50 μM, 5.00 μM 및 10.00 μM 농도로 전기천공을 사용하여 형질감염시켰다. 대략 16 시간의 처리 기간 후에, RNA를 세포로부터 단리시키고, GHR mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR에 의해서 측정하였다. 인간 프라이머 프로브 세트 RTS3437_MGB를 mRNA 수준을 측정하기 위하여 사용하였다. RIBOGREEN®에 의하여 측정 시, GHR mRNA 수준을 총 RNA 함량에 따라 조정하였다. 결과는 비처리 대조군 세포에 대비한 GHR의 억제율로서 표현된다.
각각의 올리고뉴클레오티드의 절반 최대 억제 농도 (IC50)를 하기 표에 또한 제시하였다. GHR mRNA 수준은 안티센스 올리고뉴클레오티드 처리된 세포에서 용량-의존적 방식으로 뚜렷하게 감소되었다.
표 155
표 156
표 157
표 158
실시예 117: MOE 갭머에 의한 Hep3B 세포 내에서의 인간 GHR의 용량-의존적 안티센스 억제
GHR mRNA의 유의미한 시험관내 억제를 나타내는 상기 기술된 연구로부터의 갭머를 선택하고, Hep3B 세포에서의 다양한 용량에서 시험하였다. 상기 안티센스 올리고뉴클레오티드를 유사한 배양 조건을 갖는 일련의 평행 실험에서 효력을 시험하였다. 각 실험에 대한 결과는 하기 나타난 별개의 표에서 제시된다. 하기 표에서 명시된 바와 같이, 세포를 웰당 20,000개 세포의 밀도로 플레이팅하고, 안티센스 올리고뉴클레오티드의 0.625 μM, 1.25 μM, 2.50 μM, 5.00 μM 및 10.00 μM 농도로 전기천공을 사용하여 형질감염시켰다. 대략 16 시간의 처리 기간 후에, RNA를 세포로부터 단리시키고, GHR mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR에 의해서 측정하였다. 인간 프라이머 프로브 세트 RTS3437_MGB를 mRNA 수준을 측정하기 위하여 사용하였다. RIBOGREEN®에 의하여 측정 시, GHR mRNA 수준을 총 RNA 함량에 따라 조정하였다. 결과는 비처리 대조군 세포에 대비한 GHR의 억제율로서 표현된다.
각각의 올리고뉴클레오티드의 절반 최대 억제 농도 (IC50)를 하기 표에 또한 제시하였다. GHR mRNA 수준은 안티센스 올리고뉴클레오티드 처리된 세포에서 용량-의존적 방식으로 뚜렷하게 감소되었다.
표 159
표 160
표 161
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표 164
표 165
표 166
표 167
실시예 118: MOE 갭머에 의한 Hep3B 세포 내에서의 인간 GHR의 용량-의존적 안티센스 억제
GHR mRNA의 유의미한 시험관내 억제를 나타내는 상기 기술된 연구로부터의 갭머를 선택하고, Hep3B 세포에서의 다양한 용량에서 시험하였다. 상기 안티센스 올리고뉴클레오티드를 유사한 배양 조건을 갖는 일련의 평행 실험에서 효력을 시험하였다. 각 실험에 대한 결과는 하기 나타난 별개의 표에서 제시된다. 하기 표에서 명시된 바와 같이, 세포를 웰당 20,000개 세포의 밀도로 플레이팅하고, 안티센스 올리고뉴클레오티드의 0.3125 μM, 0.625 μM, 1.25 μM, 2.50 μM, 5.00 μM 및 10.00 μM 농도로 전기천공을 사용하여 형질감염시켰다. 대략 16 시간의 처리 기간 후에, RNA를 세포로부터 단리시키고, GHR mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR에 의해서 측정하였다. 인간 프라이머 프로브 세트 RTS3437_MGB를 mRNA 수준을 측정하기 위하여 사용하였다. RIBOGREEN®에 의하여 측정 시, GHR mRNA 수준을 총 RNA 함량에 따라 조정하였다. 결과는 비처리 대조군 세포에 대비한 GHR의 억제율로서 표현된다.
각각의 올리고뉴클레오티드의 절반 최대 억제 농도 (IC50)를 하기 표에 또한 제시하였다. GHR mRNA 수준은 안티센스 올리고뉴클레오티드 처리된 세포에서 용량-의존적 방식으로 뚜렷하게 감소되었다.
표 168
표 169
표 170
표 171
실시예 119: 데옥시, MOE 및 (S)-cEt 갭머에 의한, Hep3B 세포 내 인간 성장 호르몬 수용체의 안티센스 억제
추가의 안티센스 올리고뉴클레오티드는 성장 호르몬 수용체 (GHR) 핵산을 표적화하도록 설계되었으며, 시험관내에서 GHR mRNA에 대한 그들의 효과에 대해서 시험하였다. 상기 안티센스 올리고뉴클레오티드를 유사한 배양 조건을 갖는 일련의 평행 실험에서 효력을 시험하였다. 각각의 실험에 대한 결과가 하기에 나타난 별도의 표에 제시되어 있다. 웰당 20,000 세포의 밀도로 배양된 Hep3B 세포를 전기천공을 사용하여 5,000 nM 안티센스 올리고뉴클레오티드로 형질감염시켰다. 대략 24 시간의 처리 기간 후에, RNA를 세포로부터 단리시키고, GHR mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR에 의해서 측정하였다. 인간 프라이머 프로브 세트 RTS3437_MGB를 사용하여 mRNA 수준을 측정하였다. RIBOGREEN®에 의하여 측정 시, GHR mRNA 수준을 총 RNA 함량에 따라 조정하였다. 결과는 비처리 대조군 세포에 대비한 GHR의 억제율로서 표현된다.
하기 표에서 새로이 설계된 키메라 안티센스 올리고뉴클레오티드를 데옥시, MOE, 및 (S)-cEt 갭머로서 설계하였다. 데옥시, MOE 및 (S)-cEt 올리고뉴클레오티드는, 길이가 16개 뉴클레오티드이며, 여기서 뉴클레오시드는 MOE 당 변형, (S)-cEt 당 변형, 또는 데옥시 변형을 갖는다. '화학' 칼럼은 각 올리고뉴클레오티드의 당 변형을 개시한다. 'k'는 (S)-cEt 당 변형이고; 'd'는 데옥시리보스를 나타내며; 그리고 'e'는 MOE 변형을 나타낸다. 각각의 갭머 전체에 걸쳐 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트(P=S) 연결이다. 각각의 갭머 전체에 걸쳐 모든 시토신 잔기는 5-메틸시토신이다. "개시 부위"는, 갭머가 인간 유전자 서열내에서 표적화된 5'-대부분의 뉴클레오시드를 나타낸다. "정지 부위"는, 갭머가 인간 유전자 서열내에서 표적화된 3'-대부분의 뉴클레오시드를 나타낸다. 하기 표에 열거된 각각의 갭머는 본원에 개시된 서열 번호: 1과 같이 지정된 인간 GHR mRNA (유전자은행 수탁 번호 NM_000163.4) 또는 서열 번호: 2와 같이 지정된 인간 GHR 게놈 서열 (뉴클레오티드 42411001 내지 42714000로부터 절단된 유전자 은행 수탁 번호 NT_006576.16)에 표적화된다. 'n/a'는 안티센스 올리고뉴클레오티드가 100% 상보성을 갖는 특정 유전자 서열을 표적화하지 않는다는 것이다. 특정 표 내의 표적 유전자에 대한 서열 정렬이 나타나지 않을 경우, 상기 표에 제시된 올리고뉴클레오티드 중 어느것도 상기 표적 유전자와 100% 상보성을 갖고 배열되지 않는다는 것이 이해된다.
표 172
서열 번호: 1 및 2의 인트론 영역 및 엑손 영역을 표적화하는 데옥시, MOE, 및 (S)-cEt 갭머에 의한 GHR mRNA의 억제
실시예 120: 데옥시, MOE 및 (S)-cEt 갭머에 의한, Hep3B 세포 내 인간 성장 호르몬 수용체의 안티센스 억제
추가의 안티센스 올리고뉴클레오티드는 성장 호르몬 수용체 (GHR) 핵산을 표적화하도록 설계되었으며, 시험관내에서 GHR mRNA에 대한 그들의 효과에 대해서 시험하였다. 상기 안티센스 올리고뉴클레오티드를 유사한 배양 조건을 갖는 일련의 평행 실험에서 효력을 시험하였다. 각각의 실험에 대한 결과가 하기에 나타난 별도의 표에 제시되어 있다. 웰당 20,000 세포의 밀도로 배양된 Hep3B 세포를 전기천공을 사용하여 4,500 nM 안티센스 올리고뉴클레오티드로 형질감염시켰다. 대략 24 시간의 처리 기간 후에, RNA를 세포로부터 단리시키고, GHR mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR에 의해서 측정하였다. 인간 프라이머 프로브 세트 RTS3437_MGB를 사용하여 mRNA 수준을 측정하였다. RIBOGREEN®에 의하여 측정 시, GHR mRNA 수준을 총 RNA 함량에 따라 조정하였다. 결과는 비처리 대조군 세포에 대비한 GHR의 억제율로서 표현된다.
하기 표에서 새로이 설계된 키메라 안티센스 올리고뉴클레오티드를 데옥시, MOE, 및 (S)-cEt 갭머로서 설계하였다. 데옥시, MOE 및 (S)-cEt 올리고뉴클레오티드는, 길이가 16개 뉴클레오티드이며, 여기서 뉴클레오시드는 MOE 당 변형, (S)-cEt 당 변형, 또는 데옥시 변형을 갖는다. '화학' 칼럼은 각 올리고뉴클레오티드의 당 변형을 개시한다. 'k'는 (S)-cEt 당 변형이고; 'd'는 데옥시리보스를 나타내며; 그리고 'e'는 MOE 변형을 나타낸다. 각각의 갭머 전체에 걸쳐 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트(P=S) 연결이다. 각각의 갭머 전체에 걸쳐 모든 시토신 잔기는 5-메틸시토신이다. "개시 부위"는, 갭머가 인간 유전자 서열내에서 표적화된 5'-대부분의 뉴클레오시드를 나타낸다. "정지 부위"는, 갭머가 인간 유전자 서열내에서 표적화된 3'-대부분의 뉴클레오시드를 나타낸다. 하기 표에 열거된 각각의 갭머는 본원에 개시된 서열 번호: 1과 같이 지정된 인간 GHR mRNA (유전자은행 수탁 번호 NM_000163.4) 또는 서열 번호: 2와 같이 지정된 인간 GHR 게놈 서열 (뉴클레오티드 42411001 내지 42714000로부터 절단된 유전자 은행 수탁 번호 NT_006576.16)에 표적화된다. 'n/a'는 안티센스 올리고뉴클레오티드가 100% 상보성을 갖는 특정 유전자 서열을 표적화하지 않는다는 것이다. 특정 표 내의 표적 유전자에 대한 서열 정렬이 나타나지 않을 경우, 상기 표에 제시된 올리고뉴클레오티드 중 어느것도 상기 표적 유전자와 100% 상보성을 갖고 배열되지 않는다는 것이 이해된다. 표 175의 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 1 또는 2를 표적화하지 않으나, 대신 하기에 표적화된다: 변이체 유전자 서열 번호: 4 (유전자은행 수탁번호 DR006395.1) 및/또는 서열 번호: 7 (유전자은행 수탁 번호 AA398260.1).
표 173
서열 번호: 1 및 2의 인트론 영역 및 엑손 영역을 표적화하는 데옥시, MOE, 및 (S)-cEt 갭머에 의한 GHR mRNA의 억제
표 174
서열 번호: 1 및 2의 인트론 영역 및 엑손 영역을 표적화하는 데옥시, MOE, 및 (S)-cEt 갭머에 의한 GHR mRNA의 억제
표 175
서열 번호: 4 및 7을 표적화하는 데옥시, MOE 및 (S)-cEt 갭머에 의한 GHR mRNA의 억제
표 176
서열 번호: 2의 인트론 영역을 표적화하는 데옥시, MOE, 및 (S)-cEt 갭머에 의한 GHR mRNA의 억제
표 177
서열 번호: 2의 인트론 영역을 표적화하는 데옥시, MOE, 및 (S)-cEt 갭머에 의한 GHR mRNA의 억제
표 178
서열 번호: 2의 인트론 영역을 표적화하는 데옥시, MOE, 및 (S)-cEt 갭머에 의한 GHR mRNA의 억제
표 179
서열 번호: 2의 인트론 1 및 2를 표적화하는 데옥시, MOE, 및 (S)-cEt 갭머에 의한 GHR mRNA의 억제
표 180
서열 번호: 2의 인트론 2 및 3를 표적화하는 데옥시, MOE, 및 (S)-cEt 갭머에 의한 GHR mRNA의 억제
표 181
서열 번호: 2의 인트론 2 및 3를 표적화하는 데옥시, MOE, 및 (S)-cEt 갭머에 의한 GHR mRNA의 억제
표 182
서열 번호: 1 및 2의 인트론 영역 및 엑손 영역을 표적화하는 데옥시, MOE, 및 (S)-cEt 갭머에 의한 GHR mRNA의 억제
표 183
서열 번호: 1 및 2의 인트론 영역 및 엑손 영역을 표적화하는 데옥시, MOE, 및 (S)-cEt 갭머에 의한 GHR mRNA의 억제
표 184
서열 번호: 2의 인트론 2 및 3를 표적화하는 데옥시, MOE, 및 (S)-cEt 갭머에 의한 GHR mRNA의 억제
표 185
서열 번호: 1 및 2의 인트론 영역 및 엑손 영역을 표적화하는 데옥시, MOE, 및 (S)-cEt 갭머에 의한 GHR mRNA의 억제
표 186
서열 번호: 1 및 2의 인트론 영역 및 엑손 영역을 표적화하는 데옥시, MOE, 및 (S)-cEt 갭머에 의한 GHR mRNA의 억제
실시예 121: 데옥시, MOE 및 (S)-cEt 갭머에 의한 Hep3B 세포내에서 인간 GHR의 용량-의존적인 안티센스 억제
GHR mRNA의 유의미한 시험관내 억제를 나타내는 상기 기술된 연구로부터의 갭머를 선택하고, Hep3B 세포에서의 다양한 용량에서 시험하였다. 상기 안티센스 올리고뉴클레오티드를 유사한 배양 조건을 갖는 일련의 평행 실험에서 효력을 시험하였다. 각각의 실험에 대한 결과가 하기에 나타난 별도의 표에 제시되어 있다. 세포를 웰당 20,000 세포의 밀도로 플레이팅하고, 전기천공을 사용하여 0.625 μm, 1.25 μm, 2.50 μm, 5.00 μm, 및 10.00 μm 농도의 안티센스 올리고뉴클레오티드로 형질감염시켰다. 대략 16 시간의 처리 기간 후에, RNA를 세포로부터 단리시키고, GHR mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR에 의해서 측정하였다. 인간 프라이머 프로브 세트 RTS3437_MGB를 사용하여 mRNA 수준을 측정하였다. RIBOGREEN®에 의하여 측정 시, GHR mRNA 수준을 총 RNA 함량에 따라 조정하였다. 결과는 비처리 대조군 세포에 대비한 GHR의 억제율로서 표현된다.
각 올리고뉴클레오티드의 절반 최대 억제 농도 (IC50)이 또한 제시된다. GHR mRNA 수준은 안티센스 올리고뉴클레오티드 처리된 세포에서 용량-의존적 방식으로 뚜렷하게 감소되었다.
표 187
표 188
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표 196
표 197
실시예 122: 데옥시, MOE 및 (S)-cEt 갭머에 의한 Hep3B 세포내에서 인간 GHR의 용량-의존적인 안티센스 억제
GHR mRNA의 유의미한 시험관내 억제를 나타내는 상기 기술된 연구로부터의 갭머를 선택하고, Hep3B 세포에서의 다양한 용량에서 시험하였다. 상기 안티센스 올리고뉴클레오티드를 유사한 배양 조건을 갖는 일련의 평행 실험에서 효력을 시험하였다. 각각의 실험에 대한 결과가 하기에 나타난 별도의 표에 제시되어 있다. 세포를 웰당 20,000 세포의 밀도로 플레이팅하고, 전기천공을 사용하여 0.04 μm, 0.11 μm, 0.33 μm, 1.00 μm, 및 3.00 μm 농도의 안티센스 올리고뉴클레오티드로 형질감염시켰다. 대략 16 시간의 처리 기간 후에, RNA를 세포로부터 단리시키고, GHR mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR에 의해서 측정하였다. 인간 프라이머 프로브 세트 RTS3437_MGB를 사용하여 mRNA 수준을 측정하였다. RIBOGREEN®에 의하여 측정 시, GHR mRNA 수준을 총 RNA 함량에 따라 조정하였다. 결과는 비처리 대조군 세포에 대비한 GHR의 억제율로서 표현된다.
각 올리고뉴클레오티드의 절반 최대 억제 농도 (IC50)이 또한 제시된다. GHR mRNA 수준은 안티센스 올리고뉴클레오티드 처리된 세포에서 용량-의존적 방식으로 뚜렷하게 감소되었다.
표 198
표 199
표 200
표 201
표 202
표 203
표 204
실시예 123: LLC-MK2 세포에서 붉은털(rhesus) 원숭이 GHR의 용량-의존적 안티센스 억제
GHR mRNA의 뚜렷한 시험관내 억제를 나타내는 상기 기술된 연구로부터의 갭머를 선택하고 LLC-MK2 세포에서의 붉은털원숭이 GHR mRNA에 대한 이들의 효력을 시험하였다. 세포를 웰당 20,000 세포의 밀도로 플레이팅하고, 전기천공을 사용하여 0.12 μm, 0.37 μm, 1.11 μm, 3.33 μm, 및 10.00 μm 농도의 안티센스 올리고뉴클레오티드로 형질감염시켰다. 대략 16 시간의 처리 기간 후에, RNA를 세포로부터 단리시키고, GHR mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR에 의해서 측정하였다. 프라이머 프로브 세트 RTS3437_MGB를 사용하여 mRNA 수준을 측정하였다. RIBOGREEN®에 의하여 측정 시, GHR mRNA 수준을 총 RNA 함량에 따라 조정하였다. 결과는 비처리 대조군 세포에 대비한 GHR의 억제율로서 표현된다.
각 올리고뉴클레오티드의 절반 최대 억제 농도 (IC50)이 또한 제시된다. GHR mRNA 수준은 안티센스 올리고뉴클레오티드 처리된 세포에서 용량-의존적 방식으로 뚜렷하게 감소되었다.
표 205
표 206
실시예 124: 시노몰구스 원숭이 1차 간세포에서의 GHR의 용량 의존적 안티센스 억제
GHR mRNA의 뚜렷한 시험관내 억제를 나타내는 상기 기술된 연구로부터의 갭머를 선택하고 시노몰구스 원숭이 1차 간세포에서의 GHR mRNA에 대한 이들의 효력을 시험하였다. 세포를 웰당 20,000 세포의 밀도로 플레이팅하고, 전기천공을 사용하여 0.12 μm, 0.37 μm, 1.11 μm, 3.33 μm, 및 10.00 μm 농도의 안티센스 올리고뉴클레오티드로 형질감염시켰다. 대략 16 시간의 처리 기간 후에, RNA를 세포로부터 단리시키고, GHR mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR에 의해서 측정하였다. 프라이머 프로브 세트 RTS3437_MGB를 사용하여 mRNA 수준을 측정하였다. RIBOGREEN®에 의하여 측정 시, GHR mRNA 수준을 총 RNA 함량에 따라 조정하였다. 결과는 비처리 대조군 세포에 대비한 GHR의 억제율로서 표현된다.
각 올리고뉴클레오티드의 절반 최대 억제 농도 (IC50)이 또한 제시된다. GHR mRNA 수준은 안티센스 올리고뉴클레오티드 처리된 세포에서 용량-의존적 방식으로 뚜렷하게 감소되었다.
표 207
표 208
실시예 125: Hep3B 세포에서 GHR의 용량-의존적 안티센스 억제
GHR mRNA의 뚜렷한 시험관내 억제를 나타내는 상기 기술된 연구로부터의 갭머를 선택하고 Hep3B 세포에서의 다양한 용량에서 GHR mRNA에 대한 이들의 효력을 시험하였다. 세포를 웰당 20,000 세포의 밀도로 플레이팅하고, 전기천공을 사용하여 0.12 μm, 0.37 μm, 1.11 μm, 3.33 μm, 및 10.00 μm 농도의 안티센스 올리고뉴클레오티드로 형질감염시켰다. 대략 16 시간의 처리 기간 후에, RNA를 세포로부터 단리시키고, GHR mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR에 의해서 측정하였다. 인간 프라이머 프로브 세트 RTS3437_MGB를 사용하여 mRNA 수준을 측정하였다. RIBOGREEN®에 의하여 측정 시, GHR mRNA 수준을 총 RNA 함량에 따라 조정하였다. 결과는 비처리 대조군 세포에 대비한 GHR의 억제율로서 표현된다.
각 올리고뉴클레오티드의 절반 최대 억제 농도 (IC50)이 또한 제시된다. GHR mRNA 수준은 안티센스 올리고뉴클레오티드 처리된 세포에서 용량-의존적 방식으로 뚜렷하게 감소되었다.
표 209
표 210
실시예 126: 시노몰구스 원숭이 1차 간세포에서의 GHR의 용량 의존적 안티센스 억제
GHR mRNA의 뚜렷한 시험관내 억제를 나타내는 상기 기술된 연구로부터의 갭머는 시노몰구스 원숭이 1차 간세포에서의 다양한 용량에서 선택 및 시험되었다. 세포를 웰당 35,000 세포의 밀도로 플레이팅하고, 전기천공을 사용하여 0.04 μm, 0.12 μm, 0.37 μm, 1.11 μm, 3.33 μm, 및 10.00 μm 농도의 안티센스 올리고뉴클레오티드로 형질감염시켰다. 대략 16 시간의 처리 기간 후에, RNA를 세포로부터 단리시키고, GHR mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR에 의해서 측정하였다. 프라이머 프로브 세트 RTS3437_MGB를 사용하여 mRNA 수준을 측정하였다. RIBOGREEN®에 의하여 측정 시, GHR mRNA 수준을 총 RNA 함량에 따라 조정하였다. 결과는 비처리 대조군 세포에 대비한 GHR의 억제율로서 표현된다.
각 올리고뉴클레오티드의 절반 최대 억제 농도 (IC50)이 또한 제시된다. GHR mRNA 수준은 안티센스 올리고뉴클레오티드 처리된 세포에서 용량-의존적 방식으로 뚜렷하게 감소되었다.
표 211
실시예 127: Hep3B 세포에서 인간 GHR 의 용량-의존적 안티센스 억제의 비교 분석
ISIS 532401를 Hep3B 세포 내에서의 다양한 용량에서 시험함으로써 US 2006/0178325에 개시된 특정 안티센스 올리고뉴클레오티드와 비교하였다. 올리고뉴클레오티드를 본 출원에 기술된 연구에서 예증된 효력을 기반으로 하여 선택하였다. 세포를 웰당 20,000 세포의 밀도로 플레이팅하고, 전기천공을 사용하여 0.11 μm, 0.33 μm, 1.00 μm, 1.11 μm, 3.00 μm, 및 9.00 μm 농도의 안티센스 올리고뉴클레오티드로 형질감염시켰다. 대략 16 시간의 처리 기간 후에, RNA를 세포로부터 단리시키고, GHR mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR에 의해서 측정하였다. 인간 프라이머 프로브 세트 RTS3437_MGB를 사용하여 mRNA 수준을 측정하였다. RIBOGREEN®에 의하여 측정 시, GHR mRNA 수준을 총 RNA 함량에 따라 조정하였다. 결과는 비처리 대조군 세포에 대비한 GHR의 억제율로서 표현된다.
각 올리고뉴클레오티드의 절반 최대 억제 농도 (IC50)이 또한 제시된다. 결과는, ISIS 532401를 US 2006/0178325의 가장 강력한 올리고뉴클레오티드보다 현저하게 더욱 강력하다는 것을 나타낸다.
표 212
실시예 128: CD1 마우스 내 인간 GHR를 표적화하는 5-10-5 MOE 갭머의 내성
CD1® 마우스(Charles River, MA)는 다중목적 마우스 모델이고, 흔히 안전성 및 효능 시험에 이용된다. 상기 마우스를 상기 기재된 연구로부터 선택된 ISIS 안티센스 올리고뉴클레오티드로 처리하고 다양한 혈장 화학성질 마커의 수준 변화를 평가하였다.
치료
8 내지 10 주령 수컷 CD1 마우스의 그룹에게는 50 mg/kg의 ISIS 올리고뉴클레오티드 (100 mg/kg/주 용량)을 6주 동안 매주 2회씩 피하로 주사하였다. CD1 마우스 중 1개 군에 PBS를 피하로 6주간 일주일에 2회 주사하였다. 마우스를 마지막 용량 후 48시간에 안락사시키고, 추가 분석을 위해 장기 및 혈장을 수확하였다.
혈장 화학성질 마커
ISIS 올리고뉴클레오티드가 간 및 신장 기능에 미치는 효과를 평가하기 위해 트랜스아미나제, 빌리루빈, 크레아티닌, 및 BUN의 혈장 수준을 자동화된 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400e, Melville, NY)를 사용하여 측정하였다. 결과는 표 213에 제시된다. 안티센스 올리고뉴클레오티드에 대해 예상되는 범위를 벗어나 간 또는 신장 마커 중 어느 하나의 수준 변화를 야기한 ISIS 올리고뉴클레오티드를 추가 연구에서 제외시켰다.
표 213
제6주에서의 CD1 마우스 혈장 내에서의 혈장 화학성질 마커
혈액학적 검정
모든 마우스 그룹에서 수득된 혈액을 다양한 혈액 세포, 예컨대 WBC, RBC, 및 혈소판, 및 총 헤모글로빈 함량의 측정, 뿐만 아니라 헤마토크리트 (HCT) 측정 및 분석을 위하여 Antech Diagnostics에 송부하였다. 결과는 표 214에 제시된다. 안티센스 올리고뉴클레오티드에 대한 예상 범위를 벗어나는 혈액학적 마커 중 임의의 수준에 있어서의 임의의 변화를 유발하는 ISIS 올리고뉴클레오티드는 추가의 연구에서 배제시켰다.
표 214
제6주에서의 CD1 마우스 혈장 내에서의 혈액학적 마커
실시예 129: CD1 마우스 내 인간 GHR를 표적화하는 5-10-5 MOE 갭머의 내성
CD1® 마우스를 상기 기재된 연구로부터 선택된 ISIS 안티센스 올리고뉴클레오티드로 처리하고 다양한 혈장 화학성질 마커의 수준 변화를 평가하였다.
치료
8 내지 10 주령 수컷 CD1 마우스의 그룹에게는 50 mg/kg의 ISIS 올리고뉴클레오티드 (100 mg/kg/주 용량)을 6주 동안 매주 2회씩 피하로 주사하였다. CD1 마우스 중 1개 군에 PBS를 피하로 6주간 일주일에 2회 주사하였다. 마우스를 마지막 용량 후 48시간에 안락사시키고, 추가 분석을 위해 장기 및 혈장을 수확하였다.
혈장 화학성질 마커
ISIS 올리고뉴클레오티드가 간 및 신장 기능에 미치는 효과를 평가하기 위해 트랜스아미나제, 빌리루빈, 크레아티닌, 및 BUN의 혈장 수준을 자동화된 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400e, Melville, NY)를 사용하여 측정하였다. 결과는 표 215에 제시된다. 안티센스 올리고뉴클레오티드에 대해 예상되는 범위를 벗어나 간 또는 신장 마커 중 어느 하나의 수준 변화를 야기한 ISIS 올리고뉴클레오티드를 추가 연구에서 제외시켰다.
표 215
제6주에서의 CD1 마우스 혈장 내에서의 혈장 화학성질 마커
혈액학적 검정
모든 마우스 그룹에서 수득된 혈액을 다양한 혈액 세포, 예컨대 WB), RBC, 및 혈소판, 및 총 헤모글로빈 함량의 측정, 뿐만 아니라 헤마토크리트 (HCT) 측정 및 분석을 위하여 Antech Diagnostics에 송부하였다. 결과는 표 216에 제시된다. 안티센스 올리고뉴클레오티드에 대한 예상 범위를 벗어나는 혈액학적 마커 중 임의의 수준에 있어서의 임의의 변화를 유발하는 ISIS 올리고뉴클레오티드는 추가의 연구에서 배제시켰다.
표 216
제6주에서의 CD1 마우스 혈장 내에서의 혈액학적 마커
실시예 130: CD1 마우스 내 인간 GHR를 표적화하는 3-10-4 MOE 갭머의 내성
CD1® 마우스를 상기 기재된 연구로부터 선택된 ISIS 안티센스 올리고뉴클레오티드로 처리하고 다양한 혈장 화학성질 마커의 수준 변화를 평가하였다.
치료
8 내지 10 주령 수컷 CD1 마우스의 그룹에게는 50 mg/kg의 ISIS 올리고뉴클레오티드 (100 mg/kg/주 용량)을 6주 동안 매주 2회씩 피하로 주사하였다. CD1 마우스 중 1개 군에 PBS를 피하로 6주간 일주일에 2회 주사하였다. 마우스를 마지막 용량 후 48시간에 안락사시키고, 추가 분석을 위해 장기 및 혈장을 수확하였다.
혈장 화학성질 마커
ISIS 올리고뉴클레오티드가 간 및 신장 기능에 미치는 효과를 평가하기 위해 트랜스아미나제, 빌리루빈, 크레아티닌, 및 BUN의 혈장 수준을 자동화된 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400e, Melville, NY)를 사용하여 측정하였다. 결과는 표 217에 제시된다. 안티센스 올리고뉴클레오티드에 대해 예상되는 범위를 벗어나 간 또는 신장 마커 중 어느 하나의 수준 변화를 야기한 ISIS 올리고뉴클레오티드를 추가 연구에서 제외시켰다.
표 217
제6주에서의 CD1 마우스 혈장 내에서의 혈장 화학성질 마커
혈액학적 검정
모든 마우스 그룹에서 수득된 혈액을 다양한 혈액 세포, 예컨대 WBC, RBC, 및 혈소판, 및 총 헤모글로빈 함량의 측정, 뿐만 아니라 헤마토크리트 (HCT) 측정 및 분석을 위하여 Antech Diagnostics에 송부하였다. 결과는 표 218에 제시된다. 안티센스 올리고뉴클레오티드에 대한 예상 범위를 벗어나는 혈액학적 마커 중 임의의 수준에 있어서의 임의의 변화를 유발하는 ISIS 올리고뉴클레오티드는 추가의 연구에서 배제시켰다.
표 218
제6주에서의 CD1 마우스 혈장 내에서의 혈액학적 마커
실시예 131: CD1 마우스 내 인간 GHR를 표적화하는 데옥시, MOE, 및 (S)-cEt 갭머의 내성
CD1® 마우스를 상기 기재된 연구로부터 선택된 ISIS 안티센스 올리고뉴클레오티드로 처리하고 다양한 혈장 화학성질 마커의 수준 변화를 평가하였다.
치료
8 내지 10 주령 수컷 CD1 마우스의 그룹에게는 25 mg/kg의 ISIS 올리고뉴클레오티드 (50 mg/kg/주 용량)을 6주 동안 매주 2회씩 피하로 주사하였다. CD1 마우스 중 1개 군에 PBS를 피하로 6주간 일주일에 2회 주사하였다. 마우스를 마지막 용량 후 48시간에 안락사시키고, 추가 분석을 위해 장기 및 혈장을 수확하였다.
혈장 화학성질 마커
ISIS 올리고뉴클레오티드가 간 및 신장 기능에 미치는 효과를 평가하기 위해 트랜스아미나제, 빌리루빈, 크레아티닌, 및 BUN의 혈장 수준을 자동화된 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400e, Melville, NY)를 사용하여 측정하였다. 결과는 표 219에 제시된다. 안티센스 올리고뉴클레오티드에 대해 예상되는 범위를 벗어나 간 또는 신장 마커 중 어느 하나의 수준 변화를 야기한 ISIS 올리고뉴클레오티드를 추가 연구에서 제외시켰다.
표 219
제6주에서의 CD1 마우스 혈장 내에서의 혈장 화학성질 마커
혈액학적 검정
모든 마우스 그룹에서 수득된 혈액을 다양한 혈액 세포, 예컨대 WBC, RBC, 및 혈소판, 및 총 헤모글로빈 함량의 측정, 뿐만 아니라 헤마토크리트 (HCT) 측정 및 분석을 위하여 Antech Diagnostics에 송부하였다. 결과는 표 220에 제시된다. 안티센스 올리고뉴클레오티드에 대한 예상 범위를 벗어나는 혈액학적 마커 중 임의의 수준에 있어서의 임의의 변화를 유발하는 ISIS 올리고뉴클레오티드는 추가의 연구에서 배제시켰다.
표 220
제6주에서의 CD1 마우스 혈장 내에서의 혈액학적 마커
실시예 132: CD1 마우스 내 인간 GHR를 표적화하는 데옥시, MOE, 및 (S)-cEt 갭머의 내성
CD1® 마우스를 상기 기재된 연구로부터 선택된 ISIS 안티센스 올리고뉴클레오티드로 처리하고 다양한 혈장 화학성질 마커의 수준 변화를 평가하였다. 3-10-4 MOE 갭머 ISIS 539376를 또한 본 연구에 포함시켰다.
치료
8 내지 10 주령 수컷 CD1 마우스의 그룹에게는 25 mg/kg의 ISIS 올리고뉴클레오티드 (50 mg/kg/주 용량)을 6주 동안 매주 2회씩 피하로 주사하였다. CD1 마우스 중 1개 군에 PBS를 피하로 6주간 일주일에 2회 주사하였다. 마우스를 마지막 용량 후 48시간에 안락사시키고, 추가 분석을 위해 장기 및 혈장을 수확하였다.
혈장 화학성질 마커
ISIS 올리고뉴클레오티드가 간 및 신장 기능에 미치는 효과를 평가하기 위해 트랜스아미나제, 빌리루빈, 크레아티닌, 및 BUN의 혈장 수준을 자동화된 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400e, Melville, NY)를 사용하여 측정하였다. 결과는 표 221에 제시된다. 안티센스 올리고뉴클레오티드에 대해 예상되는 범위를 벗어나 간 또는 신장 마커 중 어느 하나의 수준 변화를 야기한 ISIS 올리고뉴클레오티드를 추가 연구에서 제외시켰다.
표 221
제6주에서의 CD1 마우스 혈장 내에서의 혈장 화학성질 마커
혈액학적 검정
모든 마우스 그룹에서 수득된 혈액을 다양한 혈액 세포, 예컨대 WBC, RBC, 및 총 헤모글로빈 함량의 측정, 뿐만 아니라 헤마토크리트 (HCT) 측정 및 분석을 위하여 Antech Diagnostics에 송부하였다. 결과는 표 222에 제시된다. 안티센스 올리고뉴클레오티드에 대한 예상 범위를 벗어나는 혈액학적 마커 중 임의의 수준에 있어서의 임의의 변화를 유발하는 ISIS 올리고뉴클레오티드는 추가의 연구에서 배제시켰다.
표 222
제6주에서의 CD1 마우스 혈장 내에서의 혈액학적 마커
실시예 133: CD1 마우스 내 인간 GHR를 표적화하는 데옥시, MOE, 및 (S)-cEt 갭머의 내성
CD1® 마우스를 상기 기재된 연구로부터 선택된 ISIS 안티센스 올리고뉴클레오티드로 처리하고 다양한 혈장 화학성질 마커의 수준 변화를 평가하였다.
치료
8 내지 10 주령 수컷 CD1 마우스의 그룹에게는 25 mg/kg의 ISIS 올리고뉴클레오티드 (50 mg/kg/주 용량)을 6주 동안 매주 2회씩 피하로 주사하였다. CD1 마우스 중 1개 군에 PBS를 피하로 6주간 일주일에 2회 주사하였다. 마우스를 마지막 용량 후 48시간에 안락사시키고, 추가 분석을 위해 장기 및 혈장을 수확하였다.
혈장 화학성질 마커
ISIS 올리고뉴클레오티드가 간 및 신장 기능에 미치는 효과를 평가하기 위해 트랜스아미나제, 빌리루빈, 크레아티닌, 및 BUN의 혈장 수준을 자동화된 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400e, Melville, NY)를 사용하여 측정하였다. 결과는 표 223에 제시된다. 안티센스 올리고뉴클레오티드에 대해 예상되는 범위를 벗어나 간 또는 신장 마커 중 어느 하나의 수준 변화를 야기한 ISIS 올리고뉴클레오티드를 추가 연구에서 제외시켰다.
표 223
제6주에서의 CD1 마우스 혈장 내에서의 혈장 화학성질 마커
혈액학적 검정
모든 마우스 그룹에서 수득된 혈액을 다양한 혈액 세포, 예컨대 WBC, RBC, 및 총 헤모글로빈 함량의 측정, 뿐만 아니라 헤마토크리트 (HCT) 측정 및 분석을 위하여 Antech Diagnostics에 송부하였다. 결과는 표 224에 제시된다. 안티센스 올리고뉴클레오티드에 대한 예상 범위를 벗어나는 혈액학적 마커 중 임의의 수준에 있어서의 임의의 변화를 유발하는 ISIS 올리고뉴클레오티드는 추가의 연구에서 배제시켰다.
표 224
제6주에서의 CD1 마우스 혈장 내에서의 혈액학적 마커
실시예 134: 스프라그-다울리 래트에서 인간 GHR을 표적화하는 MOE의 내성
스프라그-다울리 래트는 안전성 및 효능 평가에 사용되는 다목적 모델이다. 래트를 상기 실시예에 기술된 연구로부터의 ISIS 안티센스 올리고뉴클레오티드로 치료하고 다양한 혈장 화학성질 마커의 수준에 있어서의 변화를 평가하였다.
치료
수컷 스프라그-다울리 래트를 12-시간의 명/암 주기에 유지시키고 퓨리나 정상 래트 사료, 식이 5001을 자유로이 공급하였다. 각각 4마리의 스프라그-다울리 래트의 그룹에게 50mg/kg의 ISIS 올리고뉴클레오티드 (100 mg/kg 매주 투여)를 주당 2회로 6주 동안 피하로 주사하였다. 마지막 용량 후 48시간 째에, 래트를 안락사시키고 혈장을 추가의 분석을 위해 수거하였다.
간 기능
간 기능에 있어서 ISIS 올리고뉴클레오티드의 효능을 평가하기 위해, 트랜스아미나제의 혈장 수준을 자동화된 임상 화학 분석기(제조원: 뉴욕주 멜빌 소재의 Hitachi Olympus AU400e)를 사용하여 측정하였다. ALT(알라닌 트랜스아미나제) 및 AST(아스파타제 트랜스아미나제)의 혈장 수준을 측정하여 결과를 표 225에 IU/L로 표시하여 나타낸다. 빌리루빈의 혈장 수준을 또한 동일한 임상 화학 분석기를 사용하여 측정하고 결과를 또한 표 225에 mg/dL로 표시하여 나타낸다. 안티센스 올리고뉴클레오티드에 대한 예상 범위를 벗어나는 간 기능 마커 중 임의의 수준에 있어서의 임의의 변화를 유발하는 ISIS 올리고뉴클레오티드는 추가의 연구에서 배제시켰다.
표 225
스프라그-다울리 래트의 간 기능 마커
신장 기능
신장 기능에 있어서 ISIS 올리고뉴클레오티드의 효과를 평가하기 위해, 혈액 우레아 질소(BUN) 및 크레아티닌의 혈장 수준을 자동화된 임상 화학 분석기(뉴욕주 멜빌 소재의 Hitachi Olympus AU400e)를 사용하여 측정하였다. 결과는 ㎎/dL로 표현하여 표 226에 제시된다. 안티센스 올리고뉴클레오티드에 대한 예상 범위를 벗어나는 신장 기능 마커 중 임의의 수준에 있어서의 임의의 변화를 유발하는 ISIS 올리고뉴클레오티드는 추가의 연구에서 배제시켰다.
표 226
스프라그-다울리 래트에서의 신장 기능 마커 (mg/dL)
혈액학적 검정
모든 래트 그룹에서 수득된 혈액을 다양한 혈액 세포, 예컨대 WBC, RBC, 및 총 헤모글로빈 함량의 측정, 뿐만 아니라 헤마토크리트 (HCT) 측정 및 분석을 위하여 Antech Diagnostics에 송부하였다. 결과는 표 227에 제시된다. 안티센스 올리고뉴클레오티드에 대한 예상 범위를 벗어나는 혈액학적 마커 중 임의의 수준에 있어서의 임의의 변화를 유발하는 ISIS 올리고뉴클레오티드는 추가의 연구에서 배제시켰다.
표 227
스프라그-다울리 래트의 혈액학적 마커
장기 중량
간, 심장, 비장 및 신장 중량을 연구 말기에 측정하고, 표 228에 나타내었다. 안티센스 올리고뉴클레오티드에 대해 예상되는 범위를 벗어나 특정 장기 중량 변화를 야기한 ISIS 올리고뉴클레오티드를 추가 연구에서 제외시켰다.
표 228
장기 중량 (g)
실시예 135: 스프라그-다울리 래트 내 인간 GHR를 표적화하는 데옥시, MOE, 및 (S)-cEt 갭머의 내성
스프라그-다울리 래트를 상기 실시예에 기술된 연구로부터의 ISIS 안티센스 올리고뉴클레오티드로 치료하고 다양한 혈장 화학성질 마커의 수준에 있어서의 변화를 평가하였다.
치료
수컷 스프라그-다울리 래트를 12-시간의 명/암 주기에 유지시키고 퓨리나 정상 래트 사료, 식이 5001을 자유로이 공급하였다. 각각 4마리의 스프라그-다울리 래트의 그룹에게 50mg/kg의 ISIS 올리고뉴클레오티드 (50 mg/kg 매주 투여)를 주당 1회로 6주 동안 피하로 주사하였다. 래트의 2개 그룹에 PBS를 피하로 6주간 일주일에 1회 주사하였다. 마지막 용량 후 48시간 째에, 래트를 안락사시키고 혈장을 추가의 분석을 위해 수거하였다.
간 기능
간 기능에 있어서 ISIS 올리고뉴클레오티드의 효능을 평가하기 위해, 트랜스아미나제의 혈장 수준을 자동화된 임상 화학 분석기(제조원: 뉴욕주 멜빌 소재의 Hitachi Olympus AU400e)를 사용하여 측정하였다. ALT 및 AST의 혈장 수준을 측정하고, 결과는 IU/L로 표현하여 표 229에 제시된다. 빌리루빈의 혈장 수준을 또한 동일한 임상 화학 분석기를 사용하여 측정하고 결과를 또한 표 229에 mg/dL로 표시하여 나타낸다. 안티센스 올리고뉴클레오티드에 대한 예상 범위를 벗어나는 간 기능 마커 중 임의의 수준에 있어서의 임의의 변화를 유발하는 ISIS 올리고뉴클레오티드는 추가의 연구에서 배제시켰다.
표 229
스프라그-다울리 래트의 간 기능 마커
신장 기능
신장 기능에 있어서 ISIS 올리고뉴클레오티드의 효과를 평가하기 위해, 혈액 우레아 질소(BUN) 및 크레아티닌의 혈장 수준을 자동화된 임상 화학 분석기(뉴욕주 멜빌 소재의 Hitachi Olympus AU400e)를 사용하여 측정하였다. 결과는 ㎎/dL로 표현하여 표 230에 제시된다. 안티센스 올리고뉴클레오티드에 대한 예상 범위를 벗어나는 신장 기능 마커 중 임의의 수준에 있어서의 임의의 변화를 유발하는 ISIS 올리고뉴클레오티드는 추가의 연구에서 배제시켰다.
표 230
스프라그-다울리 래트에서의 신장 기능 마커 (mg/dL)
혈액학적 검정
모든 래트 그룹에서 수득된 혈액을 다양한 혈액 세포, 예컨대 WBC, RBC, 및 총 헤모글로빈 함량의 측정, 뿐만 아니라 헤마토크리트 (HCT) 측정 및 분석을 위하여 Antech Diagnostics에 송부하였다. 결과는 표 231에 제시된다. 안티센스 올리고뉴클레오티드에 대한 예상 범위를 벗어나는 혈액학적 마커 중 임의의 수준에 있어서의 임의의 변화를 유발하는 ISIS 올리고뉴클레오티드는 추가의 연구에서 배제시켰다.
표 231
스프라그-다울리 래트의 혈액학적 마커
장기 중량
간, 심장, 비장 및 신장 중량을 연구 말기에 측정하고, 표 232에 나타내었다. 안티센스 올리고뉴클레오티드에 대해 예상되는 범위를 벗어나 특정 장기 중량 변화를 야기한 ISIS 올리고뉴클레오티드를 추가 연구에서 제외시켰다.
표 232
장기 중량 (g)
실시예 136: 시노몰구스 원숭이에서 인간 GHR를 표적으로 하는 ISIS 안티센스 올리고뉴클레오티드의 효과
시노몰구스 원숭이를 상기 실시예에 기술된 연구로부터 선택된 ISIS 안티센스 올리고뉴클레오티드로 치료하였다. 안티센스 올리고뉴클레오티드 효능 및 내성, 및 또한 간 및 신장에서 이들의 약력학적 프로파일을 평가하였다.
이 연구가 착수될 시점에, 시노몰구스 원숭이 게놈 서열은 미국 국립생물공학정보센터(NCBI) 데이터베이스에서 이용할 수 없었으므로, 시노몰구스 원숭이 유전자 서열과의 교차-반응성은 확인할 수 없었다. 대신에, 시노몰구스 원숭이에서 사용된 ISIS 안티센스 올리고뉴클레오티드의 서열을 상동성을 위해 붉은털원숭이 서열과 비교하였다. 붉은털원숭이 서열과 상동인 ISIS 올리고뉴클레오티드는 또한 시노몰구스 원숭이 서열과 완전히 교차-반응하는 것으로 예상된다. 시험한 인간 안티센스 올리고뉴클레오티드는 붉은털 원숭이 게놈 서열(본원에서 서열 번호: 2332로 지정된, 뉴클레오티드 4410000 내지 4720000로부터 절단된(truncated) 유전자은행 수탁 번호 제NW_001120958.1호)과 교차 반응성이다. 인간 올리고뉴클레오티드와 붉은털원숭이 서열 사이의 상보성이 크면 클수록, 아마도 인간 올리고뉴클레오티드가 붉은털원숭이 서열과 더 교차-반응할 수 있다. 서열 번호: 2332로의 각 올리고뉴클레오티드의 개시 및 정지 부위는 결과는 표 233에 제시된다. "개시 부위"는, 갭머가 붉은털 원숭이 유전자 서열내에서 표적화된 5'-최대 뉴클레오티드를 나타낸다.
표 233
붉은털원숭이 GHR 유전자 서열 (서열번호: 2332)에 상보적인 안티센스 올리고뉴클레오티드
치료
연구 전에, 원숭이를 격리 상태로 유지시켰으며, 이 기간 중에 동물들은 일반적인 건강에 대해서 매일 관찰하였다. 원숭이들은 2-4세였고 체중은 2 내지 4 kg 사이였다. 5 마리의 무작위로 배정된 수컷 시노몰구스 원숭이의 9개 그룹에게 각각 적절한 크기의 스테인레스 스틸 투약 니들 및 시린지를 사용하여 원숭이의 피막내 영역 및 바깥 허벅지 내로 ISIS 올리고뉴클레오티드 및 PBS를 피하 주사하였다. 원숭이에 제1주에 3회 (제1일, 제4일, 및 제7일) 투여하고, 이후 이어서 ISIS 올리고뉴클레오티드 40 mg/kg를 12주간 일주일에 1회 투여하였다. 5마리의 시노몰구스 원숭이의 대조군 그룹에 유사한 방식으로 PBS를 주사하고, 대조군으로서 수행시켰다.
연구 기간 동안, 원숭이를 매일 2회 질환 또는 고통에 대해 관찰하였다. 치료, 손상 또는 병으로 인해 순간적이거나 가벼운 통증 또는 고통 이상을 경험하는 특정 동물은 연구 지도자와 협의한 후 통증을 완화시키기 위해 수의과 직원에 의해 승인받은 진통제 또는 제제로 처리하였다. 건강하지 못하거나 가능한 빈사 상태에 있는 특정 동물은 추가 관찰 및 가능한 안락사를 확인하였다. 동물의 소정의 안락사는 케타민/크실라진-유도된 마취 및 나트륨 펜토바르비탈의 투여 후에 방혈에 의해서 86일째에 수행되었다. 본 실시예에 기재된 프로토콜은 동물실험윤리위원회(IACUC)에 의해 승인되었다.
간 표적 감소
RNA 분석
제86일에, RNA를 GHR의 mRNA 발현의 측정의 실시간 PCR 분석을 위하여 간, 백색지방 조직 (WAT), 및 신장으로부터 추출하였다. 결과를 RIBOGREEN®로 정규화된, PBS 대조군과 비교시 mRNA의 변화 퍼센트로서 나타낸다. 'n.d.'는, 특정 올리고뉴클레오티드에 대한 데이터가 측정되지 않는 것을 나타낸다. 표 234에 나타낸 바와 같이, ISIS 안티센스 올리고뉴클레오티드로의 처리는 PBS 대조군과 비교하여 GHR mRNA의 뚜렷한 감소를 초래하였다. 구체적으로, ISIS 532401로의 처리는 전체 조직에서 mRNA 발현의 유의미한 감소를 초래한다.
표 234
PBS 대조군과 비교한 시노몰구스 원숭이 간에서의 GHR mRNA 억제 퍼센트
단백질 분석
대략 1mL의 혈액을 85일째에 모든 이용가능한 동물로부터 수집하여 EDTA의 칼륨 염을 함유하는 튜브 속에 두었다. 튜브를 원심분리 (실온에서 10 분 동안 3000 rpm)하여 혈장을 수득하였다. IGF-1 및 GH에서의 혈장 수준을 혈장 내에서 측정하였다. 결과는 표 235에 제시된다. 당해 결과는, ISIS 올리고뉴클레오티드를 사용한 치료가 감소된 IGF-1 단백질 수준을 생성하였음을 나타낸다.
표 235
시노몰구스 원숭이 내 혈장 단백질 수준
내성 연구
체중 및 장기 중량 측정
동물의 전반적인 건강에 대한 ISIS 올리고뉴클레오티드의 영향을 평가하기 위해서, 체중 및 기관 중량들을 측정하였다. 체중을 84일째에 측정하여 표 236에 나타내었다. 장기 중량을 86일째에 측정하여 데이터를 표 236에 나타내었다. 당해 결과는, 몸체 및 장기 중량에 있어서 안티센스 올리고뉴클레오티드를 사용한 치료의 효과가 안티센스 올리고뉴클레오티드에 대해 예측된 범위 내에 있었음을 나타낸다. 구체적으로, ISIS 532401을 사용한 치료는 또한 원숭이의 체중 및 장기 중량의 측면에서 매우 내성이었다.
표 236
시노몰구스 원숭이에서의 최종 몸체 및 장기 중량
간 기능
간 기능에 있어서 ISIS 올리고뉴클레오티드의 효과를 평가하기 위하여, 혈액 샘플을 모든 연구 그룹으로부터 수집하였다. 혈액 샘플은 투여-후 48 시간에 대퇴 정맥 천자에 의해서 수집하였다. 상기 원숭이들은 채혈에 앞서 밤새 단식시켰다. 혈액은 K2-EDTA 항응고제를 함유하는 튜브 내에 수집하고, 이것을 원심분리시켜 혈장을 수득하였다. 다양한 간 기능 마커의 수준을 Toshiba 200FR NEO Chemistry 분석기(Toshiba Co., Japan)를 사용하여 측정하였다. ALT 및 AST 및 빌리루빈의 혈장 수준을 측정하였다. 당해 결과는, 안티센스 올리고뉴클레오티드가 안티센스 올리고뉴클레오티드에 대해 예측된 범위를 벗어나는 이외의 간 기능에 효과가 없었음을 나타낸다. 구체적으로, ISIS 532401을 사용한 치료는 원숭이에서 간 기능의 측면에서 매우 내성이었다.
신장 기능
신장 기능에 있어서 ISIS 올리고뉴클레오티드의 효과를 평가하기 위하여, 혈액 샘플을 모든 연구 그룹으로부터 수집하였다. 혈액 샘플은 투여-후 48 시간에 대퇴 정맥 천자에 의해서 수집하였다. 상기 원숭이들은 채혈에 앞서 밤새 단식시켰다. 혈액은 K2-EDTA 항응고제를 함유하는 튜브 내에 수집하고, 이것을 원심분리시켜 혈장을 수득하였다. BUN 및 크레아티닌의 수준을 도시바 200FR NEO 화학 분석기(제조원: 일본 소재의 Toshiba Co.)를 사용하여 측정하였다.
혈장 화학은, 대부분의 ISIS 올리고뉴클레오티드가 안티센스 올리고뉴클레오티드에 대한 예측된 범위를 벗어나는 신장 기능에 임의의 영향도 미치지 않았음을 나타낸다. 구체적으로, ISIS 532401을 사용한 치료는 원숭이에서 신장 기능의 측면에서 매우 내성이었다.
혈액학
혈액학적 매개변수에 있어서 시노몰구스 원숭이에서 ISIS 올리고뉴클레오티드의 임의의 효과도 평가하기 위해, 대략 1.3mL의 혈액의 혈액 샘플을 K2-EDTA를 함유하는 튜브 속에 이용가능한 연구 동물 각각으로부터 수집하였다. 샘플을 적혈구(RBC) 수, 백혈구(WBC) 수, 단핵구, 호중구, 림프구의 것과 같은 개체의 백혈구 수, 및 혈소판 수, 헤모글로빈 함량 및 헤마토크리트를 ADVIA120 혈액학 분석기(제조원: 미국 소재의Bayer)를 사용하여 분석하였다.
상기 데이터는, 올리고뉴클레오티드가 당해 투여량에서 안티센스 올리고뉴클레오티드에 대해 예측된 범위를 벗어나는 혈액학적 매개변수내에서 임의의 변화도 유발하지 않았음을 나타낸다. 구체적으로, ISIS 532401을 사용한 치료는 원숭이의 혈액학적 매개변수의 측면에서 매우 내성이었다.
C-반응성 단백질 수준 분석
시노몰구스 원숭이에서 ISIS 올리고뉴클레오티드의 염증성 효과를 평가하기 위해, 혈액 샘플을 분석을 위해 채취하였다. 상기 원숭이들은 채혈에 앞서 밤새 단식시켰다. 각 동물로부터 약 1.5 mL의 혈액을 수집하였고, 혈청 단리를 위해 이를 혈액 응고 방지제가 없는 튜브에 넣었다. 상기 튜브를 최소 90분 동안 실온에서 유지시킨 다음, 10분 동안 실온에서 3,000 rpm에서 원심분리하여 혈청을 얻었다. 간에서 합성되고 염증의 마커로 작용하는 C-반응성 단백질(CRP)을 Toshiba 200FR NEO 화학 분석기(Toshiba Co., Japan)를 사용하여 측정하였다. 상기 결과는 ISIS 532401 처리가 원숭이에서 염증을 유발하지 않았음을 보여준다.
실시예 137: 인간 GHR을 표적으로 하는 ISIS 안티센스 올리고뉴클레오티드들의 점도의 측정
40 cP가 넘는 점도를 갖는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 스크리닝하는 것을 목표로, 상기 실시예에 기재된 연구로부터의 선택된 안티센스 올리고뉴클레오티드의 점도를 측정하였다. 40 cP보다 큰 점도를 갖는 올리고뉴클레오티드들은 너무 점성이어서 특정 대상체에게도 투여할 수 없을 것이다.
ISIS 올리고뉴클레오티드(32-35 mg)를 개량하여 유리 바이알에 넣고, 120 μL 물을 첨가하고 상기 바이알을 50℃에서 가열함으로써 안티센스 올리고뉴클레오티드를 용액으로 용해시켰다. 전-가열된 샘플의 일부분 (75 μL)을 마이크로-점도계 (Cambridge)에 피펫팅하였다. 마이크로-점도계의 온도를 25℃로 설정하고 샘플의 점도를 측정하였다. 또 다른 부분의 (20 μL)의 전-가열된 샘플을, 85℃에서 260 nM에서 UV 판독을 위해 10 mL의 물에 피펫팅했다 (Cary UV 장치). 결과는 표 237에 제시되며, 모든 안티센스 올리고뉴클레오티드 용액이 상기 언급된 기준 하에서 그들의 점도에 있어서 최적임을 나타낸다.
표 237
인간 GHR을 표적화하는 ISIS 안티센스 올리고뉴클레오티드의 점도
실시예 138: 마우스 모델에서의 GalNAc3-7로 콘주게이트된 ISIS 올리고뉴클레오티드 대 비콘주게이트된 ISIS 올리고뉴클레오티드의 효과
뮤린 GHR을 표적화하고 GalNAc3-7로 콘주게이트 또는 비콘주게이트된 ISIS 올리고뉴클레오티드를 효능 및 내성에 대해 BALB/c 마우스에서 시험하였다. BALB/c 마우스는 다중목적 마우스 모델이고, 흔히 안전성 및 효능 시험에 이용된다.
올리고뉴클레오티는 모두 5-10-5 MOE 갭머이고, 이는 길이가 20개 뉴클레오티드이고, 여기서 중심 갭 분절은 10개의 2' 데옥시뉴클레오시드를 포함하며 각각 5개의 뉴클레오티드를 포함하는 5' 방향 및 3' 방향에서 윙 분절에 의해 플랭킹되어 있다. 5' 윙 분절 내의 각 뉴클레오시드 및 3' 윙 분절 내의 각각의 뉴클레오시드는 2'-MOE 변형을 갖는다. 각각의 갭머 전체에 걸쳐 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트(P=S) 연결이다. 각각의 갭머 전체에 걸쳐 모든 시토신 잔기는 5-메틸시토신이다. "개시 부위"는, 갭머가 뮤린 유전자 서열내에서 표적화된 5'-대부분의 뉴클레오시드를 나타낸다. "정지 부위"는, 갭머가 인간 유전자 서열내에서 표적화된 3'-대부분의 뉴클레오시드를 나타낸다. 하기 표에 열거된 각각의 갭머는 본원에 개시된 서열 번호: 와 같이 지정된 뮤린 GHR mRNA 2333 (유전자은행 수탁 번호 NM_010284.2)에 표적화된다. 올리고뉴클레오티드는 하기 표에 상세히 기술되어 있다.
표 238
뮤린 GHR에 표적화되고 GalNAc3-7로 콘주게이트되거나 비콘주게이트된 ISIS 안티센스 올리고뉴클레오티드
치료
7주령 암컷 BALB/c 마우스의 2개 군에 4주간 ISIS 563223 또는 ISIS 563179를 10 mg/kg/주, 25 mg/kg/주, 또는 50 mg/kg/주로 피하 주사하였다. 7주령 암컷 BALB/c 마우스의 2개 군에 4주간 ISIS 706937 또는 ISIS 739949를 1 mg/kg/주, 5 mg/kg/주, 또는 10 mg/kg/주로 피하 주사하였다. BALB/c 마우스 중 1개 군에 PBS를 피하로 4주간 주사하였다. 마우스를 마지막 용량 후 48시간에 안락사시키고, 추가 분석을 위해 장기 및 혈장을 수확하였다.
표적 감소
ISIS 올리고뉴클레오티드의 효능을 측정하기 위하여, 간에서의 IGF-1 및 GHR, 혈장 IGF-1 수준 및 mRNA 발현 수준의 효능 뿐만 아니라, 지방 및 신장 조직내에서의 GHR의 mRNA 발현 수준을 측정하였다. 결과는 하기 표에 나타내었다.
결과는, GalNAc3-7 콘주게이트된 올리고뉴클레오티드, ISIS 706937 및 ISIS 739949는 상동한 서열, ISIS 563223 및 ISIS 563179를 갖는 양친 올리고뉴클레오티드보다 GHR 간 mRNA 수준을 감소시키는데 있어 7-8배 더욱 강력하고, 간 및 혈장 IGF-1 수준을 감소시키는데 있어 6-8배 더욱 강력하다는 것을 나타낸다. 신장 및 지방 조직 내의 GHR 수준의 발현은 GalNAc3-7 콘주게이트된 올리고뉴클레오티드로 감소되지 않았으며, 이는 GalNAc3-7 콘주게이트 그룹이 간에 특이적인 올리고뉴클레오티드를 표적화였기 때문이다. GalNAc3-7 콘주게이트된 올리고뉴클레오티드로의 지방 및 신장 감소의 이러한 손실은 IGF-1의 감소에 영향을 주지 않았다.
표 239
제4주에서의 간 mRNA 발현 수준 (억제율 %)
표 240
제4주에서의 혈장 IGF-1 수준 (억제율 %)
표 241
제4주에서의 지방 및 신장 내에서의 GHR mRNA 발현 수준 (억제율 %)
혈장 화학성질 마커
간 및 신장 기능에 대한 ISIS 올리고뉴클레오티드들의 영향을 평가하기 위해서, 트랜스아미나제, 빌리루빈, 글루코즈, 콜레스테롤, 및 트리글리세라이드의 혈장 수준을 자동 임상 화학 분석기 (Beckman Coulter AU480, Brea, CA)를 사용하여 측정하였다. 결과는 하기 표에 나타내었다. ISIS 올리고뉴클레오티드 중 어느 것도 안티센스 올리고뉴클레오티드에 대해 예상되는 범위를 벗어나 간 또는 신장 마커 중 어느 하나의 수준 변화를 야기하지 않았다. GalNAc3-7 콘주게이트된 올리고뉴클레오티드는 양친 올리고뉴클레오티드에 비하여 약간 개선된 프로파일을 갖는다.
표 242
제4주에서의 BALB/c 마우스 혈장 내에서의 혈장 화학성질 마커
이러한 결과는, GalNAc3-7로 콘주게이트될 때, GHR mRNA 발현을 표적화하는 올리고뉴클레오티드가, 양친 올리고뉴클레오티드와 비교하여, 10배 큰 효력을 갖고, 유사하거나 개선된 내성 프로파일을 갖는다는 것을 나타낸다.
실시예 139: GalNAc3-7에 콘주게이트되고 마우스 내에서 인간 GHR을 표적화하는 ISIS 올리고뉴클레오티드의 내성 연구
ISIS 766720를, 인간 GHR를 표적화하는 강력하고 내성있는 올리고뉴클레오티드이고, 상기 연구에서 기술된 ISIS 532401와 상동한 서열로 설계하였다. ISIS 766720는 혼합 골격 화학성질을 갖고, GalNAc3-7로 콘주게이트된 5-10-5 MOE 갭머이다. GalNAc3-7 콘주게이트 그룹 없는 ISIS 766720의 화학적 구조는 하기로 표시된다: mCes mCes Aeo mCeo mCes Tds Tds Tds Gds Gds Gds Tds Gds Ads Ads Teo Aeo Ges mCes Ae (서열 번호: 703) 그리고 하기로 전체 표시된다:
치료
6주령 수컷 CD-1 마우스의 군에 6주간 ISIS 766720를 25 mg/kg/주, 50 mg/kg/주, 또는 100 mg/kg/주로 피하 주사하였다. 마우스의 일 군에 6주간 PBS를 (제1, 5, 15, 22, 29, 36, 및 43일)에 피하 주사하였다. 마우스를 마지막 용량 후 48시간에 안락사시키고, 추가 분석을 위해 장기 및 혈장을 수확하였다.
혈장 화학성질 마커
ISIS 766720가 간 및 신장 기능에 미치는 효과를 평가하기 위해 트랜스아미나제, 빌리루빈, 크레아티닌, 및 BUN의 혈장 수준을 자동화된 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400e, Melville, NY)를 사용하여 측정하였다. 결과는 하기 표에 나타내었다. ISIS 766720는 안티센스 올리고뉴클레오티드에 대해 예상되는 범위를 벗어나 간 또는 신장 마커 중 어느 하나의 수준 변화를 야기하지 않았으며, 매우 내성이 있는 것으로 고려된다.
표 243
제6주에서의 CD-1 마우스 혈장 내에서의 혈장 화학성질 마커
체중 및 장기 중량
몸체 및 장기 중량을 연구 말기에 측정하였다. 결과는 하기 표에 나타내었다. ISIS 766720는 안티센스 올리고뉴클레오티드에 대해 예상된 범위 외의 중량에서의 변화를 야기하지 않았고, 매우 내성이 있는 것으로 사료된다.
표 244
제6주에서의 CD-1 마우스의 중량
SEQUENCE LISTING
<110> Isis Pharmaceuticals
<120> COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING GROWTH HORMONE RECEPTOR
EXPRESSION
<130> BIOL0253WO
<150> 61/987,478
<151> 2014-05-01
<150> 62/058,629
<151> 2014-10-01
<150> 62/088,459
<151> 2014-12-05
<160> 2335
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 4563
<212> DNA
<213> homo sapien
<400> 1
cggcggcggc ggcggcagcg gcagcagcag ctgctacagt ggcggtggcg gcggcggctg 60
ctgctgagcc cgggcggcgg cggggacccc gggctggggc cacgcgggcc ggaggccccg 120
gcaccattgg ccccagcgca gacgcgaacc cgcgctctct gatcagaggc gaagctcgga 180
ggtcctacag gtatggatct ctggcagctg ctgttgacct tggcactggc aggatcaagt 240
gatgcttttt ctggaagtga ggccacagca gctatcctta gcagagcacc ctggagtctg 300
caaagtgtta atccaggcct aaagacaaat tcttctaagg agcctaaatt caccaagtgc 360
cgttcacctg agcgagagac tttttcatgc cactggacag atgaggttca tcatggtaca 420
aagaacctag gacccataca gctgttctat accagaagga acactcaaga atggactcaa 480
gaatggaaag aatgccctga ttatgtttct gctggggaaa acagctgtta ctttaattca 540
tcgtttacct ccatctggat accttattgt atcaagctaa ctagcaatgg tggtacagtg 600
gatgaaaagt gtttctctgt tgatgaaata gtgcaaccag atccacccat tgccctcaac 660
tggactttac tgaacgtcag tttaactggg attcatgcag atatccaagt gagatgggaa 720
gcaccacgca atgcagatat tcagaaagga tggatggttc tggagtatga acttcaatac 780
aaagaagtaa atgaaactaa atggaaaatg atggacccta tattgacaac atcagttcca 840
gtgtactcat tgaaagtgga taaggaatat gaagtgcgtg tgagatccaa acaacgaaac 900
tctggaaatt atggcgagtt cagtgaggtg ctctatgtaa cacttcctca gatgagccaa 960
tttacatgtg aagaagattt ctactttcca tggctcttaa ttattatctt tggaatattt 1020
gggctaacag tgatgctatt tgtattctta ttttctaaac agcaaaggat taaaatgctg 1080
attctgcccc cagttccagt tccaaagatt aaaggaatcg atccagatct cctcaaggaa 1140
ggaaaattag aggaggtgaa cacaatctta gccattcatg atagctataa acccgaattc 1200
cacagtgatg actcttgggt tgaatttatt gagctagata ttgatgagcc agatgaaaag 1260
actgaggaat cagacacaga cagacttcta agcagtgacc atgagaaatc acatagtaac 1320
ctaggggtga aggatggcga ctctggacgt accagctgtt gtgaacctga cattctggag 1380
actgatttca atgccaatga catacatgag ggtacctcag aggttgctca gccacagagg 1440
ttaaaagggg aagcagatct cttatgcctt gaccagaaga atcaaaataa ctcaccttat 1500
catgatgctt gccctgctac tcagcagccc agtgttatcc aagcagagaa aaacaaacca 1560
caaccacttc ctactgaagg agctgagtca actcaccaag ctgcccatat tcagctaagc 1620
aatccaagtt cactgtcaaa catcgacttt tatgcccagg tgagcgacat tacaccagca 1680
ggtagtgtgg tcctttcccc gggccaaaag aataaggcag ggatgtccca atgtgacatg 1740
cacccggaaa tggtctcact ctgccaagaa aacttcctta tggacaatgc ctacttctgt 1800
gaggcagatg ccaaaaagtg catccctgtg gctcctcaca tcaaggttga atcacacata 1860
cagccaagct taaaccaaga ggacatttac atcaccacag aaagccttac cactgctgct 1920
gggaggcctg ggacaggaga acatgttcca ggttctgaga tgcctgtccc agactatacc 1980
tccattcata tagtacagtc cccacagggc ctcatactca atgcgactgc cttgcccttg 2040
cctgacaaag agtttctctc atcatgtggc tatgtgagca cagaccaact gaacaaaatc 2100
atgccttagc ctttctttgg tttcccaaga gctacgtatt taatagcaaa gaattgactg 2160
gggcaataac gtttaagcca aaacaatgtt taaacctttt ttgggggagt gacaggatgg 2220
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cca 4563
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<211> 303000
<212> DNA
<213> homo sapien
<400> 2
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gttcttgtga acagcaaatc tgctatttct tcacttttta tggctttgtc aacagtgatc 26220
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cctcctgtga aaatttaagt ctttctgtgg gttaaaggga actggtaaag agcactggat 54360
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taatgctgtc aacagtgtca tcttcaaacc caaagcaaac ttcctcatca tctgtagtta 151560
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caaatgttta atatatgtaa gctattattg ttataaaact aaagaaagag aacccagaag 165240
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cttctctaac cccactatgc ttgcctccca atctatccct gactcctatt tttcttcctc 165360
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acagttggct agacttaagt agctgctgcc ccttttagat ggggcaaaca ttctctactt 178980
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ttatatttct cttcattctt acagataaga ttcaagttta aactcaaata atgtaggaaa 206400
tcttttttta aaaaattgtt ccctactgtg tctaggcgtg agaccaaaag taattaagac 206460
caggttttca tttgctgtga tttgtgtgag ttctttttag aggttaggtg caattttaat 206520
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aactggagca gcaggtaggg ctgagaggct cgccatactc caaattacca gtgccagtcc 220080
catggcacca agacaggaaa ggcaggcact caaacagaaa ggtagtgcaa ttaattgctt 220140
caaattcttt actcagggct gcccttagtc atgatcaaat aaaatgtaca cattgtttgg 220200
cacttggtaa aatgttgttt cctttccttc ctccttcccc tgatagactc tccttaggta 220260
caaaaaagat gaggctgtac acagagctaa aagtgtacac ctttgaaaaa ggtgtctttt 220320
tcaaagagca ccttcacccc ttactggact aaactcaatc caaagctctt ttctctaagc 220380
tttataacac ttactgcctg gatgagtcat ttgtcaataa atacagaatg tttgtatagg 220440
tggggttctt gtatatatgt acgagcccct agagtctcta acttaaaatt tatttttgct 220500
ttagaagttc aggaataagg aggctttgat gatcaatttt aacaaccgca atatataata 220560
cagtaactaa tggttaggtg tccaggctag cccagggcag cctgtgtgat tcatgctgct 220620
ggtgaaccat ggctggctgg gcgaactaga tctggaattc tgtggtgcct aagggaggga 220680
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tacattctac cccacctact ttgctttttc tgtgaaagac cagctggggc aaatattttg 220800
gattaagtaa aatttgtctt gggtaacttc cctaaaattt agtttttaat tgaataatct 220860
tggttaatcc atgagtaaat aagcttgtag agtatagtca gcctcactgt gagaagctga 220920
caaaccagaa aaccagagga atatacacca attccttcct gtcctgcaaa cctctgcttc 220980
ttgaggtttt taaagagtgg gtgcctaatt gattagtcat tagttattga caggaccaaa 221040
gagatatgcc tggctcctct tggaaaaacc aaaagactga gagggaaaag tacaccaaaa 221100
agatacctaa ggaggcagac tgctataaag aaaataatta ggagaagaaa tcatatgttt 221160
tcagatgaaa agaatctgag gatgaaaaaa gcagcctttt caggccgatg atggaaagat 221220
agaaactaaa ttcagaagga tcagaagacg attagaaggg caagaagtca tagaagacca 221280
agatttccca aattaccaaa agaaatcaag cccagtcttg ttcaggctgc agaatgagaa 221340
cgcccttcta gtaagatccg tacaatgaat ttcacaaatg ttgatttctt tctgtcctct 221400
ttgagcccat aatcacctcc ttctacttgc acaaccttga ccatcaccac tacctataac 221460
taataaccag ttcttatgtt cccctcaagg cataacacaa aaatattttc tttatgatta 221520
ctttctctac aaaaaagagg gagagagaga gaaacaagtc aggggacttc gttggtgagt 221580
gtagaccaca gcaagaacct aaaatcctag tgggttgtta gtatagacag gctgaaacca 221640
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tttcagtaaa tacacatgca ggacctctac ctcaaatgta ctgaattgaa cttcattgct 221760
ggagcttagg catttcatat ttgtttccta agctgctata acaaattacc acaaacttgg 221820
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ctagattttg gtgactgcca gcaatctttg gtgttctttg atttgcagaa acatcattcc 222000
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ataccttaat tatatctgta aagacccttt ttccaactaa agtcatattc acaggtacca 222180
aggtttagga cttgggcata tctttggagg atacagttca acccattaca catatgcatt 222240
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tgtccaagag aaagaaaaga atcacaacat ttcctggaaa tacttgacca gggaacttct 222480
tttcaaggga ttacctgtta actacctcaa tggacactaa tgactaaagg aatacatgct 222540
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tgtctagtct ctactcttgt cttcagccat ttttgtagag agaaattggc aaaatattag 222780
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gtatcctgat caaacaaatt aactgtcaaa agatgtcttt tgaaacatga tgggaaattt 223680
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tatttttatg tttattttgc aaattccaaa ataaaaatag aataatccct catgaacaga 223980
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cttctctttg caggatgggg tccatgctca catatcaaga aaatggtggg tttcagtctg 225480
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acattagagt taagttccat ggggacagaa atgtctgctt tgtttgttgt tatacaattg 225660
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atagtatgtg ggtgatgccg ctgagaaaat ggtataatta taacattatg gttgagaatt 226260
gtctgagtag aaaacactga gctgtactgt gcaaagttta aggcggaatt gtgggtccct 226320
tttcaatatg aataaaattg attagccaat tgcaactgag agctttgtgc aatgatatta 226380
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catttacttc taggagtctt acatgcaagc ctaatgcaga gtagagaagc tcaccaactt 226800
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ctcgtatgaa aattcccaca aagtttgatg ttagtttcct ttctttttgt gctcagctct 228360
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gtttcacagc atccctggcc tcaacccact agatgccagt atcacccttt accccagtct 247560
tgagaaccaa aaatgtctcc agtcattgca aaatgtctcc tgggaaactc attcatggtt 247620
gagaaccctt agtttagaaa aatggaagtg tgacacagct gtcttaccgc actaatatag 247680
acctgaaaaa aataaaaaat taaaaacatg cacataagag aatgacaagc tatgttctga 247740
gcaatatgtg tatatataaa tattaatata aaaatgttct ctgttcctgc gttttggagg 247800
ccatgtgctt gtagaccata tttatctttg tatttgtcat cttggtcatt ctctttataa 247860
aaatagaggt atattgcatg ccaatgctcc tcagcttatg aggttacatc ccaataagcc 247920
tgttgtaaat ttaaaaaatc ataagttaga aatgtcaaaa cttgaaaatg catttaatac 247980
cctgataaac acatcataaa gttgaaaaat cctaagtcaa tccatcatga gtcaggaact 248040
atttgtatat gaaacatttt taaaatctga acatagactt aggaatttta atatgtagtg 248100
gtagtaattc caccaagcaa gagaatacat agagcaaaaa tcattaagaa acagtgactg 248160
agatgattct cattctcagg aaactggtcc agccccttta cataaaatat tctgttcagt 248220
gtgctgtgat ccttggactg aatatactgt tttagcaagc agagttgtta agctaaagcc 248280
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cacctctaaa ccctaaaatt aaaaagcttt aatgtgctca tcacaaaaga ccctattttg 248400
ttgcatttga aatttcaagc ttcaaaaatg aaattacatg caaaagtata ttatcatcaa 248460
tgagaataaa tggcctcaac aaaattacaa gatagaaaac aaagtttcat ttgtcagttg 248520
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tttacttttt cctaccattc ctggctaaaa acttgaatgt gagaaccaga cacaaggctc 248700
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gttcccaaat taaccatcaa atgctaccca ttaaaatcac tggggaactt ttaaaaatta 248820
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aagcagcaaa aaagtaaaat acttaggagt aaatttaacc aaggaaggga aatatctgtt 248940
tactgaaaac tatgaaatgt tgatgaaaga aattgaagat ggtaaaaata aatgaaaaga 249000
taaatatgta tggattggaa gaattaatat tgttaagaga tctatactac ccaaagcaat 249060
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aaaccacatg atttcaatag gtgtgggaaa agcttttgat aaaatccaac ctcccttcat 250740
gttaaaaaaa aaaaaaaaaa ccttaagaaa ctaggcggcc gggcgcggtg gctcacacct 250800
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atcccggcta aaacggtgaa acccagtctc tactaaaaat acaaaaaatt agccgggcgt 250920
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taatctttaa aaatcataag aaagcaagaa atattactag ttcagaaatg attttctgtt 261480
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aacatcactg ggtatagctg ttgagttgaa actaaatggg atagcagaat gggatagtag 275220
caagaacact gggttaaaac ccatgttcta gccctgttct ctgccaatag ccagtcctac 275280
tcatttacct ggctgacatg cctgtcatgt gtcacgcact gttctggtgg tggtggttat 275340
agaataagta caatacagtc aaagagggaa gtcaggcatg ttcacaaata attgcagtgc 275400
agcgtgatag gtgttagcct ggaaatacgt ggaatgcaga gctgcaaagg tggtggccaa 275460
aggcgtgaat gactgacagg cctgagggat gaggaagggc tgcacagaga tggtgacagt 275520
ttagttacct ctgaactgga attggactct ccctattttt aaaaaagtga tgacccacag 275580
tggtcaaaag catgagtgag tattgtcagg taccacagtg gacttgcctt tcagtaacta 275640
ctaagttcca acagtaactt agtagttact tagtaattac aacagtaact tagtagtccc 275700
aacatgttca gggactcagg agcagttagg aagccctcct agtcagctgg agaaatcatc 275760
agtagttgtt tgtgccccaa aaaggaattt ggactttaac tgtcacgagg tacctttgag 275820
gatgtttaaa tagggaaatt acttgaggat actaatagtt aacagtcaca aaagtcttac 275880
catgtgtcag gtataaaaac catcttttgc aatcacactt tacagataat gaaaccgagg 275940
cacagagcag ttaaaggact agttcaagtc aaacagctag tagatagagc tgggatttga 276000
acctccagcc tccatgctct tactcttgag gctttgcagt accacttgtc tctttattaa 276060
tgctcagaga aattaatctt gttgcaatgt gaaacgtaga ttggagtggg acggactaga 276120
ggtagaagag gttaaaagac tgagatgatc aaggtaaaag attatgacag gtagctacaa 276180
ctagcacaat agttgtgggg caaggtgctg agagtgaaag agaacaaaga actaatgtaa 276240
ccctggtaga tcttgagaaa gttgtcaatc attataagcc tcagcttcct cataaaatat 276300
gtatgtatgg tactacctca cagggctatt ctttggattt gaagtactat attagttaga 276360
catttgtcat tcattcaatt cattcagcaa atatttatta tgctcttctc tcaggccagt 276420
caatgttctc catgctgggg atagaaactg tcttccctgg tgggatttaa tcccaacgag 276480
gatggaaagc gacaatgcta tggagaaata taggaaagga gaataggagt gttggagagg 276540
ttgcagtgtt gagttttcag gattggcatc cctgaggcag tggcatttga ataaagaagg 276600
attggagagg ataattatgt gtgtgtctca gggaagggca tttcagcaag ggggcacgcc 276660
agaagaaaga tctcaaagta ggagcatgct tttcctcact caatgaacag caggccggcg 276720
gtggagtggg cacagagtga gcgaggagac tggtatgaga ccaaatcgca cagacaagac 276780
agtcaaatct acccaaccat tgccaaagac tttggctttc acttggagtg aggtaggcag 276840
cctttggagg gttttagatg atgagcgatg tgatctaacg taagtgttag gataatcact 276900
gtgtcagttc gcttgaggat tgcatggaga atagactgga gggggacaaa gaccaaaggg 276960
gtacagtggg gagacaaatg aagcaagaag aatgaaaaag gataatggcc aggaccaggt 277020
tattagtggt gcaggcggtg ggacatggtt ggattctgtt atatcttgaa agtacagctg 277080
acggaatgtg gattagtgag gaaaagatga gccaaggaca agttcattgt ttttatcctg 277140
agcaactaga ggaattgagt cctcgttaac agagatggaa aagaggaaag gagagcaggt 277200
tttggagagg aagagcaagg gtttgtttgg ggatatatta agtttcagat attttttaaa 277260
tatctcacag gagttgtcaa tatagcatgt agatttatgt atagagataa aggagaggtc 277320
attattatgc ctgtaatggt atctcacagg aggtcattgt tatgcctgta atggtggtac 277380
caaatctttt ccaaaaggac cttgtctcat atcctctatt tttcaaatgc agcataagta 277440
atgagttata gaaaatcttc cattaaaaac aattttatag tttggtcact ttaaacggtt 277500
aagctttgat tatcaggatt cctgaatctc caacaaatcc agaagggtga ggaattattg 277560
ccattatatc ggcatatgta gtttggccat tttgcatatc cttccaattt aattttcaaa 277620
atgtagtcat gattcatcaa attttgactc tccctgtttt taaaaaggtg gtgtcgaccc 277680
cacagagggc aacagcatgc tcctccacca taaggcctgt tttcactgtg ggtgcacaca 277740
agagcttccc tctttggcca acagatttga cagccagtaa gagctcctca ctgtgtatat 277800
ctgtaaagtt atctccagtc aacgctaggg atgcacactc tgcaacactc taggtggcct 277860
tctgtatata tggcagaaaa agaaagtaaa ttttactctg tatctgcaag tgattttcaa 277920
aaccctcagt aatgagatcc aactagcaaa aatttaccag gaactctcta gaatataaat 277980
ttagacatag ttcctagctt tggaatccat atttttcttc atcagcctct gagaaattgt 278040
ggtctttgag gtcctactaa gcagaatgca acaaattttc gtggaactgt agagtatatc 278100
aatagaacct gaggaaaaca atgtttcaag ttgttcatgt gacagtcaaa aagacagaaa 278160
acactgaatt gtcaccattt gtgagactag cataatgctt tcttccttct tatgtcagaa 278220
gaaaatatca catgtggcta ggaagatcac aaagctaggg agcattagca gagtgtgcag 278280
gaagattgta tgagaagatt gaagaagagt aaaaaaggat aatggctagg accaggttat 278340
agtggtgcag gcggtgagat atggttggat tctgttatat cttgaaagta cagctgacgg 278400
aatctgacgg aatatggatt agtgaggcaa agatgagtca gggaacaaca cagaaatgag 278460
gtaaacaggg tctctgcccc caggccatac atagttgcaa gaaaaaaggt ttctctaccc 278520
ctagttccga agcagcccca tgtctaaatt ctgtaagtct ttctgactct ctgttttttc 278580
agtttcaagt gaaaataaat tcctttgcca aaatcctgat gcatttatga tatcagagca 278640
aaaagaaata tacaacatgg cagatcttgt aaatagtgat cagatgtttt actccaaaag 278700
gaatttttgt aagggcttat ttagaagtta aaaacaagtc atccttgagt taaaaaaaaa 278760
agttactctc ttataaagtg aaagttataa taagaaaaat attggaagaa ataagagcat 278820
gaatgatcaa aaatgtagaa agtaatttgg tcttctgaga agaatgcctt ccattaatat 278880
taaattgtgt ctgtctgtgt actaatgctc tgttgaattg cacagtgcaa ccagatccac 278940
ccattgccct caactggact ttactgaacg tcagtttaac tgggattcat gcagatatcc 279000
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ccttacactt tgacttttct ttctatttca acaaactctc tctcatttat cattagactt 279180
tcctttgacc taataccaca tgttcatgct gtatgctcca taatttctta attgagaaaa 279240
cattatttaa ccggtaaaat attgtcttga aattctgtaa gacaggagat gcttatgtat 279300
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taactttaga gcaaaattat agactggcca cttagctgtc tttggggatg tggataaaaa 279420
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aatcaagctg agattcttat gtaggcaatt agagagcatg gtaccagttg acctctgaat 279660
ccctctcttc cttaccaagc atatggaact cagcattttg ataaatttca catggcacat 279720
aacaagagga aaaacaggag tatcatgctg ctcccaatat aactaattct aaatctgtct 279780
aaccacagcc acagccacag ccacagccaa gccaagcagt ttctggccac tcatcaggtg 279840
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gccactgaaa aagatgccaa ttttgtcatt agaggaaagt taagtttgga ggaaatttga 279960
gtagttacaa tactgggctt tgaggctcta ttttctgaat cattttaatt tagatatctg 280020
ttctgtaact tggtacaaat aaaatgcctg attggatgct aagtcaaaca agactgtcta 280080
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gtccctgaga ccctttcagg gagttcagta ctattttcac aatacactaa aatattattt 280260
tattaactat gttgaaattt aacttaatgg cacaaaagca atgctggaaa cactgctggc 280320
accttagcat gaagcaaggc agtaggatca aattttacta atagtcatgc actcccaatg 280380
aagaaggaag aaaaagccag tttcacgttt gaagttcttg atgaagctgt aaaaattgtt 280440
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gaattacaca ttaagcatgt ctgctgcgta ctgaggtatt gtatttgtct tgaagaaaag 280560
cgcttaaatg actgagttgc cagctgaact agttgctttt attgcttgga gcaccatttt 280620
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ttgtcaaaaa agaatgaggc aagcttgtcg cttcaagaaa aacaactgac agtatttttt 280740
gcaatggaaa aaatttgact tttcaaagca attcattttg cctttttcga aaatttgtgt 280800
ctccaaccgt gagcttgata gtgttttaat atttgaagac ttttcttgaa gagattgatg 280860
gtgatattaa tgaaagtgac tttttaatta tattgtgtaa taaaatgtat gaacatttag 280920
aaaaatctac aactcagtta accaatattt tccaaattac taatacatga tgtaatcaaa 280980
tcatgcatgg ggaaatgatc cattcaaagt actagataga atcgtgaatt tttttaatga 281040
tcaaaaattt ttttgtatat ttattgtgta caacatattt ttttgaaata tggatacatt 281100
gtagaatggt tctatcacac taagtaacat atgcattacc acacatacct ttttttgtgt 281160
gttgagaaca cttaaaatct actcagagat tttcaaaata caatacataa gcattaacta 281220
tagtcaccat tttgcacaat agatttctta aactcattcc tactaactga aaattttaat 281280
tctttcatca atatctcctt aactctgcac cctgcccaca acccctgata accaccattc 281340
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tttgtttttc tgtctctgga tcatttttct taatataata tcctccaggt tcatccacat 281460
tgtcacaagt gacaggatat ccttcttttt ttaaggctga tagcattcca ttgtatatac 281520
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taatcttttg aggaagcttc atattatttt ccatagaggg tatactaatt tacactccca 281760
ccaatagtgt gcaagggttc ccttttgtcc acattctcac caacacttgt tatctcttct 281820
ttttttgaaa atagccatcc taacatcttt gtgcactcta tgccttctgt gagctgatag 281880
ctcattgtgg tttaaattta catttccctg atgattaaag atgtcaagca tttttcatat 281940
acctgttggc catttctata tcttcttttt aaaaatttat attcaggtcc tttgcccatt 282000
ttttaattgg gttattttct tgttattgaa ttgttttagt tccttatata tttcagatag 282060
taacttctta tcagatgtat gcaaatattg tctcccattc catagagtgt ctttttactc 282120
tgttgattgt ttccttggca gtgcagaagc tttttagttt catgtaatcc cgtttatcta 282180
tttccacttt tgttgcctgt tcccaatgga gtcatatcca aaaaatcatt gcccaaacca 282240
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tatagatatt gtgaaaggga tttctttatt tctttctcag attgttcctt attagtgtat 282960
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atctgttcta gcaatttttt gttgaagtct ttagggtttt ctatatataa aatcatgtca 283080
tctgtaagca aggacaattt aactttttcc ttctcaattt tggatgcctt ttatttctct 283140
cttttgctta attgctctga ctaggatttt gaatcgagta gaatagagta gaggagttac 283200
attgaataaa aatggcaaga gtaggcatct ttgtcttgtt cctcatctta gaagaaaagc 283260
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aaatacattc cttctatatc taattgttaa gggtttttat catgaaagga tattgaattt 283380
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aaagtgatgt attatgttta tgtatttgtg tgtgatgaac catccttgca tccctggaat 283500
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gtagtatccc cttttcttcc actttttgga aaagtttgag aaggattggt gttccggtga 283740
agcttccagt gaaactgtca ggtcctggac ttctctttga tgacagactt tttattactg 283800
attcaatctc cttacttatt attggtttat tagattttct atttcttcaa gaaagtctta 283860
gtaggttgtt gtgtgtagga atttattcat ttctcatgca tataattttt cagaatggtc 283920
tcttatgaac atttgtattt ctatggtatt ggttgtaatg tctcctcctt catttctgat 283980
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ttttgtttat cttttcaaaa aaacttgttt cattaatctt ttctactgtt ttaatgtgct 284100
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gatctttatt atttccttcc ttctatgaac tttatgctta gtttattctt tttctggttt 284340
cttcaggtaa aatgttaggt tattcatttg agatctttgt tttctgatgg aggcatttat 284400
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ttgtttccat ttttgtctca agatattttt gattttattt tttacttttt aactattttt 284520
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gtgtgtgtgt gtggctataa taggctattt taacctgata acaatttaag tttcttgcat 286860
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<211> 4414
<212> DNA
<213> homo sapien
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<212> DNA
<213> homo sapien
<220>
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<222> (342)..(342)
<223> n is a, c, g, or t
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tgtaatacga ctactatagg gcggccgcga attcggcacg agcggcggcg gcggcagcgg 60
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<212> DNA
<213> homo sapien
<220>
<221> misc_feature
<222> (148)..(148)
<223> n is a, c, g, or t
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<212> DNA
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g 421
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tgagatctcc atccagcctt gctcctctga taaccagttt ttggcatctc agatgaggaa 60
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<212> DNA
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<400> 8
cgaagctcgg aggtcctaca ggtatggatc tctggcagct gctgttgacc ttggcactgg 60
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taagaaactt ttttatttaa aaaactaaaa actagaggtg agaaatttaa actataagca 2340
agaaggcaaa aatagtttgg atatgtaaaa catttatttt gacataaagt tgataaagat 2400
tttttaataa tttagacttc aagcatggct attttatatt acactacaca ctgtgtactg 2460
cagttggtat gacccctcta aggagtgtag caactacagt ctaaagctgg tttaatgttt 2520
tggccaatgc acctaaagaa aaacaaactc gttttttaca aagccctttt atacctcccc 2580
agactccttc aacaattcta aaatgattgt agtaatctgc attattggaa tataattgtt 2640
ttatctgaat ttttaaacaa gtatttgtta atttagaaaa ctttaaagcg tttgcacaga 2700
tcaacttacc aggcaccaaa agaagtaaaa gcaaaaaaga aaacctttct tcaccaaatc 2760
ttggttgatg ccaaaaaaaa atacatgcta agagaagtag aaatcatagc tggttcacac 2820
tgaccaagat acttaagtgc tgcaattgca cgcggagtga gttttttagt gcgtgcagat 2880
ggtgagagat aagatctata gcctctgcag cggaatctgt tcacacccaa cttggttttg 2940
ctacataatt atccaggaag ggaataaggt acaagaagca ttttgtaagt tgaagcaaat 3000
cgaatgaaat taactgggta atgaaacaaa gagttcaaga aataagtttt tgtttcacag 3060
cctataacca gacacatact catttttcat gataatgaac agaacataga cagaagaaac 3120
aaggttttca gtccccacag ataactgaaa attatttaaa ccgctaaaag aaactttctt 3180
tctcactaaa tcttttatag gatttattta aaatagcaaa agaagaagtt tcatcatttt 3240
ttacttcctc tctgagtgga ctggcctcaa agcaagcatt cagaagaaaa agaagcaacc 3300
tcagtaattt agaaatcatt ttgcaatccc ttaatatcct aaacatcatt catttttgtt 3360
gttgttgttg ttgttgagac agagtctcgc tctgtcgcca ggctagagtg cggtggcgcg 3420
atcttgactc actgcaatct ccacctccca caggttcagg cgattcccgt gcctcagcct 3480
cctgagtagc tgggactaca ggcacgcacc accatgccag gctaattttt ttgtatttta 3540
gcagagacgg ggtttcacca tgttggccag gatggtctcg atctcctgac ctcgtgatcc 3600
acccgactcg gcctcccaaa gtgctgggat tacaggtgta agccaccgtg cccagcccta 3660
aacatcattc ttgagagcat tgggatatct cctgaaaagg tttatgaaaa agaagaatct 3720
catctcagtg aagaatactt ctcatttttt aaaaaagctt aaaactttga agttagcttt 3780
aacttaaata gtatttccca tttatcgcag acctttttta ggaagcaagc ttaatggctg 3840
ataattttaa attctctctc ttgcaggaag gactatgaaa agctagaatt gagtgtttaa 3900
agttcaacat gttatttgta atagatgttt gatagatttt ctgctacttt gctgctatgg 3960
ttttctccaa gagctacata atttagtttc atataaagta tcatcagtgt agaacctaat 4020
tcaattcaaa gctgtgtgtt tggaagacta tcttactatt tcacaacagc ctgacaacat 4080
ttctatagcc aaaaatagct aaatacctca atcagtctca gaatgtcatt ttggtacttt 4140
ggtggccaca taagccatta ttcactagta tgactagttg tgtctggcag tttatattta 4200
actctcttta tgtctgtgga ttttttcctt caaagtttaa taaatttatt ttcttggatt 4260
cctgatagtg tgcttctgtt atcaaacacc aacataaaaa tgatctaaac ca 4312
<210> 20
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 20
acctccgagc ttcgcctctg 20
<210> 21
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 21
ctgtaggacc tccgagcttc 20
<210> 22
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 22
tccatacctg taggacctcc 20
<210> 23
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 23
tgccaaggtc aacagcagct 20
<210> 24
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 24
ctgccagtgc caaggtcaac 20
<210> 25
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 25
cttgatcctg ccagtgccaa 20
<210> 26
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 26
agcatcactt gatcctgcca 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 27
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<210> 28
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 28
tcacttccag aaaaagcatc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 29
gtctctcgct caggtgaacg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 30
tgaaaaagtc tctcgctcag 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 31
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 32
tctgtccagt ggcatgaaaa 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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ggatctggtt gcactatttc 20
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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agtccagttg agggcaatgg 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 36
tcagtaaagt ccagttgagg 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 37
gaatcccagt taaactgacg 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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tctgcatgaa tcccagttaa 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 41
catactccag aaccatccat 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 42
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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tttgtattga agttcatact 20
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 46
ccatttagtt tcatttactt 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 47
tcattttcca tttagtttca 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 48
acacgcactt catattcctt 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 49
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 50
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 51
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 52
cttcttcaca tgtaaattgg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 53
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 54
tggaaagtag aaatcttctt 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 55
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 56
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 58
gtgccaaggt caacagcagc 20
<210> 59
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 59
agtgccaagg tcaacagcag 20
<210> 60
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 60
catcacttga tcctgccagt 20
<210> 61
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 61
gcatcacttg atcctgccag 20
<210> 62
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 62
aagcatcact tgatcctgcc 20
<210> 63
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 63
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 64
atctcacacg cacttcatat 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 65
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 66
tggatctcac acgcacttca 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 67
ttggatctca cacgcacttc 20
<210> 68
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 68
tccagaatgt caggttcaca 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 69
ctccagaatg tcaggttcac 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 70
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 71
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 72
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<220>
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<220>
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 80
ttggcagagt gagaccattt 20
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 88
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<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 89
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<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 90
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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acatgtaccc aaaccaacac 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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tgcttcttgt accttattcc 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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atgcttcttg taccttattc 20
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<212> DNA
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<220>
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<220>
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<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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ctgcgataaa tgggaaatac 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
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tctgcgataa atgggaaata 20
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<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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ggtctgcgat aaatgggaaa 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 109
aaaaggtctg cgataaatgg 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 110
aaaaaggtct gcgataaatg 20
<210> 111
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 111
catgaaggcc actcttccaa 20
<210> 112
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 112
ccatgaaggc cactcttcca 20
<210> 113
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 113
cccatgaagg ccactcttcc 20
<210> 114
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 114
tgcccatgaa ggccactctt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 115
ttgcccatga aggccactct 20
<210> 116
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 116
gttgcccatg aaggccactc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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ggtctttcat gaatcaagct 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 118
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 119
atggtctttc atgaatcaag 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 120
tgatggtctt tcatgaatca 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 121
ctgatggtct ttcatgaatc 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 122
gctgatggtc tttcatgaat 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 123
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 124
tgtacccaaa ccaacactaa 20
<210> 125
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 125
atgtacccaa accaacacta 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 126
gacatgtacc caaaccaaca 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 127
agacatgtac ccaaaccaac 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 128
aggaatggaa aaccaaatat 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 129
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 130
tcaggaatgg aaaaccaaat 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 131
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 132
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 133
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 134
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 137
catacaaaat tactgcagtc 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 138
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 139
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 140
ttttagtatg aaccttaaaa 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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caatctttta gtatgaacct 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 150
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 151
atagttctcc attagggttc 20
<210> 152
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 152
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<210> 153
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 153
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<210> 154
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 154
ggaagcaggt tggcagacag 20
<210> 155
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 156
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 157
agtcttcttg tgagctggct 20
<210> 158
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 158
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<210> 159
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 159
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<210> 160
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 160
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<210> 161
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 161
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<210> 162
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 162
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 163
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 164
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 165
ctaagtattt gtagcagttg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 167
tggctaagta tttgtagcag 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 168
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 169
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 170
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 171
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<210> 172
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 172
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<210> 173
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 173
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 174
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 179
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 180
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 181
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 182
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 183
cataaagcta tgccataaag 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 184
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 187
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 188
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 190
cccaaaaagt tgagctgaga 20
<210> 191
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 191
cacccaaaaa gttgagctga 20
<210> 192
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 192
acacccaaaa agttgagctg 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 193
tacacccaaa aagttgagct 20
<210> 194
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 194
cttttaatgg cacccaagca 20
<210> 195
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 195
gcttttaatg gcacccaagc 20
<210> 196
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 196
tgcttttaat ggcacccaag 20
<210> 197
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 197
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<210> 198
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 198
aaatgctttt aatggcaccc 20
<210> 199
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 199
gaaatgcttt taatggcacc 20
<210> 200
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 200
taattcttaa gggccctctg 20
<210> 201
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 201
ataattctta agggccctct 20
<210> 202
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 202
cataattctt aagggccctc 20
<210> 203
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 203
agcataattc ttaagggccc 20
<210> 204
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 204
tagcataatt cttaagggcc 20
<210> 205
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 205
ttagcataat tcttaagggc 20
<210> 206
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<210> 207
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 207
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<210> 208
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 208
tcaggaatgg aaaaccaaac 20
<210> 209
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 209
aggaatggaa aaccaaatac 20
<210> 210
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 210
catgactatg ttctggcaag 20
<210> 211
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 211
acatgactat gttctggcaa 20
<210> 212
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 212
cacatgacta tgttctggca 20
<210> 213
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 213
gtcacatgac tatgttctgg 20
<210> 214
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 214
ggtcacatga ctatgttctg 20
<210> 215
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 215
tggtcacatg actatgttct 20
<210> 216
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 216
ctgaattctg agctctggaa 20
<210> 217
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 217
cctgaattct gagctctgga 20
<210> 218
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 218
gcctgaattc tgagctctgg 20
<210> 219
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 219
aagcctgaat tctgagctct 20
<210> 220
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 220
caagcctgaa ttctgagctc 20
<210> 221
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 221
acaagcctga attctgagct 20
<210> 222
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 222
ggatctcagc tgcaattctt 20
<210> 223
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 223
aggatctcag ctgcaattct 20
<210> 224
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 224
gaggatctca gctgcaattc 20
<210> 225
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 225
cagaggatct cagctgcaat 20
<210> 226
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 226
gcagaggatc tcagctgcaa 20
<210> 227
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 227
aaaagcatca cttgatcctg 20
<210> 228
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 228
caaggtcaac agcagct 17
<210> 229
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 229
ccaaggtcaa cagcagc 17
<210> 230
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 230
gccaaggtca acagcag 17
<210> 231
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 231
tctcacacgc acttcat 17
<210> 232
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 232
atctcacacg cacttca 17
<210> 233
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 233
gatctcacac gcacttc 17
<210> 234
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 234
ctttcatgaa tcaagct 17
<210> 235
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 235
tctttcatga atcaagc 17
<210> 236
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 236
gtctttcatg aatcaag 17
<210> 237
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 237
ggtctttcat gaatcaa 17
<210> 238
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 238
atggtctttc atgaatc 17
<210> 239
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 239
gatggtcttt catgaat 17
<210> 240
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 240
tatatcaata ttctccc 17
<210> 241
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 241
ttatatcaat attctcc 17
<210> 242
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 242
gttatatcaa tattctc 17
<210> 243
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 243
tttctttagc aatagtt 17
<210> 244
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 244
ctttctttag caatagt 17
<210> 245
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 245
gctttcttta gcaatag 17
<210> 246
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 246
aggaatggaa aaccaaa 17
<210> 247
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 247
caggaatgga aaaccaa 17
<210> 248
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 248
tcaggaatgg aaaacca 17
<210> 249
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 249
tctccattag ggttctg 17
<210> 250
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 250
ttctccatta gggttct 17
<210> 251
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 251
gttctccatt agggttc 17
<210> 252
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 252
aggttggcag acagaca 17
<210> 253
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 253
caggttggca gacagac 17
<210> 254
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 254
gcaggttggc agacaga 17
<210> 255
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 255
cttcttgtga gctggct 17
<210> 256
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 256
tcttcttgtg agctggc 17
<210> 257
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 257
gtcttcttgt gagctgg 17
<210> 258
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 258
agtcttcttg tgagctg 17
<210> 259
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 259
tcttccactc acatcca 17
<210> 260
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 260
ctcttccact cacatcc 17
<210> 261
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 261
tctcttccac tcacatc 17
<210> 262
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 262
gtctcttcca ctcacat 17
<210> 263
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 263
atagattttg acttccc 17
<210> 264
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 264
catagatttt gacttcc 17
<210> 265
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 265
gcatagattt tgacttc 17
<210> 266
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 266
aaaatgtcaa cagtgca 17
<210> 267
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 267
caaaatgtca acagtgc 17
<210> 268
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 268
ccaaaatgtc aacagtg 17
<210> 269
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 269
cccaaaatgt caacagt 17
<210> 270
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 270
catgactatg ttctggc 17
<210> 271
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 271
acatgactat gttctgg 17
<210> 272
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 272
cacatgacta tgttctg 17
<210> 273
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 273
gaattctgag ctctgga 17
<210> 274
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 274
tgaattctga gctctgg 17
<210> 275
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 275
ctgaattctg agctctg 17
<210> 276
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 276
cctgaattct gagctct 17
<210> 277
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 277
gcctgaattc tgagctc 17
<210> 278
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 278
agcctgaatt ctgagct 17
<210> 279
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 279
atattgtaat tcttggt 17
<210> 280
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 280
gatattgtaa ttcttgg 17
<210> 281
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 281
tgatattgta attcttg 17
<210> 282
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 282
ctgatattgt aattctt 17
<210> 283
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 283
cctgatattg taattct 17
<210> 284
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 284
gcctgatatt gtaattc 17
<210> 285
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 285
tgcctgatat tgtaatt 17
<210> 286
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 286
aattatgtgc tttgcct 17
<210> 287
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 287
caattatgtg ctttgcc 17
<210> 288
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 288
tcaattatgt gctttgc 17
<210> 289
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 289
gtcaattatg tgctttg 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 290
gccatcacca aacacca 17
<210> 291
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 291
tgccatcacc aaacacc 17
<210> 292
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 292
ttgccatcac caaacac 17
<210> 293
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 293
tggtgactct gcctgat 17
<210> 294
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 294
ctggtgactc tgcctga 17
<210> 295
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 295
tatttcagaa agactttctg 20
<210> 296
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 296
aggaaaaaat caaggagtta 20
<210> 297
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 297
tatttactga acacctattc 20
<210> 298
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 298
gcccatgaag gccactcttc 20
<210> 299
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 299
acctataaat aaagtgagga 20
<210> 300
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 300
gtttcataac ctgctaataa 20
<210> 301
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 301
atgtgcctta cagttatcag 20
<210> 302
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 302
ttctgaattt agaattatag 20
<210> 303
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 303
gtttataatc tagcagttac 20
<210> 304
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 304
gatggtcttt catgaatcaa 20
<210> 305
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 305
catgtaccca aaccaacact 20
<210> 306
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 306
taaaatacag cctacatcat 20
<210> 307
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 307
ccatcactac aacaaactca 20
<210> 308
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 308
atctgaaatg atcccctttc 20
<210> 309
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 309
tgttgcccct ccaaaaagac 20
<210> 310
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 310
attaaaattt taaatgatgt 20
<210> 311
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 311
ctcaggaatg gaaaaccaaa 20
<210> 312
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 312
aaaattctag aagataacat 20
<210> 313
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 313
ctagaagtcc tagccagagt 20
<210> 314
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 314
aaccgatatc acagaaatac 20
<210> 315
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 315
aagatagaca gtaacataat 20
<210> 316
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 316
gcactacaag aactgcttaa 20
<210> 317
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 317
tttccagaca aagaattcag 20
<210> 318
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 319
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 320
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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tataccatct tccccataaa 20
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<212> DNA
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caaattaata aaacaattac 20
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<211> 20
<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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tattcttata tcagacaaaa 20
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<211> 20
<212> DNA
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tcaagggatc cctgccattc 20
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cgtcaaggga tccctgccat 20
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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tgctctggcc tagcctatgt 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 521
aaagagaatg gatcaaagct 20
<210> 522
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 522
gatttgcaga acaaatcttg 20
<210> 523
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 526
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 527
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 528
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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tttaaaataa taaatgctta 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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acccaaaaag ttgagctgag 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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aatttcaata ttgttgtgtt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 625
atgcttttaa tggcacccaa 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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catgtctcac atccaggtca 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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ttcactggag tagactttta 20
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cttataaggg aggtctggta 20
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<223> Synthetic oligonucleotide
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agctcaagtg tttttcattt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 733
caatgtcaca gctgtttcct 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 734
gaactttgga ggcttttaga 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 735
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 736
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 737
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 738
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 739
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 740
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 741
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 742
tttcattaat gaaacctgat 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 744
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 745
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 746
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 753
cacttcttac tcctttgagg 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 774
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 775
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 776
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 777
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 780
tggctgctgg tgactctgcc 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 781
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 782
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 784
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 785
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 786
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 787
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 788
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 789
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 790
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 791
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 792
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 794
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 795
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 796
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 801
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 802
agaccaggaa gaaaggaacc 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 803
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 809
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 810
atatgctaca atgcacagga 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 813
tctctgatat ttattgctgt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 814
gtctctgata tttattgctg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 815
ccagaagaat tacccatgca 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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tccagaagaa ttacccatgc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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ttccagaaga attacccatg 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 818
tcttccagaa gaattaccca 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 819
atcttccaga agaattaccc 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 820
catcttccag aagaattacc 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 821
tttctgcagt atcctagcct 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 822
gtttctgcag tatcctagcc 20
<210> 823
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 823
agtttctgca gtatcctagc 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 824
tcagtttctg cagtatccta 20
<210> 825
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 825
ttcagtttct gcagtatcct 20
<210> 826
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 826
tttcagtttc tgcagtatcc 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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tgtttccatt ttcttgattc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 829
gtgtttccat tttcttgatt 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 830
tggtgtttcc attttcttga 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 831
atggtgtttc cattttcttg 20
<210> 832
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 832
aatggtgttt ccattttctt 20
<210> 833
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 833
aacccatttc atccatttaa 20
<210> 834
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 834
gaacccattt catccattta 20
<210> 835
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 835
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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cttccagaag aattacccat 20
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 936
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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cttcagaaat cagcatctga 20
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<211> 20
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 940
ttacaagtga cagtgtttgt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 941
atcagaccct gaagaattta 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 942
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 943
cacattggta acttaaagtt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 944
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 947
ctttgaggga ttgcctcagt 20
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 948
acagtcctca tgaacagatt 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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actatcatta ataatattgt 20
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 980
agacagatgg tgaaatgatg 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 981
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 982
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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tcacatctgg atgtgaggct 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 991
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 992
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 993
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 994
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 995
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 996
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 997
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 998
ctcaacttga ggacaat 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 999
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1000
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1001
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<210> 1002
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1002
tgcagtcatg tacacaa 17
<210> 1003
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1003
ctgcagtcat gtacaca 17
<210> 1004
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1004
tctgcagtca tgtacac 17
<210> 1005
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1006
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1007
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1008
tacaatgcac aggacac 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1009
ctacaatgca caggaca 17
<210> 1010
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1010
gctacaatgc acaggac 17
<210> 1011
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1011
gatatttatt gctgtac 17
<210> 1012
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1012
tgatatttat tgctgta 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1013
ctgatattta ttgctgt 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1014
agggtcttta caaagtt 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1015
cagggtcttt acaaagt 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1016
ccagggtctt tacaaag 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1017
ttctgcagta tcctagc 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1018
tttctgcagt atcctag 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1019
gtttctgcag tatccta 17
<210> 1020
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1020
agtttctgca gtatcct 17
<210> 1021
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1021
cagtttctgc agtatcc 17
<210> 1022
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1022
caaattccag tcctagg 17
<210> 1023
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1023
ccaaattcca gtcctag 17
<210> 1024
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1024
tccaaattcc agtccta 17
<210> 1025
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1025
aacccatttc atccatt 17
<210> 1026
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1026
gaacccattt catccat 17
<210> 1027
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1027
ggaacccatt tcatcca 17
<210> 1028
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1028
gcttcatgtc tttctag 17
<210> 1029
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1029
tgcttcatgt ctttcta 17
<210> 1030
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1030
gtgcttcatg tctttct 17
<210> 1031
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1031
tgagcttagc agtcact 17
<210> 1032
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1032
catgagctta gcagtca 17
<210> 1033
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1033
tacagacata gctctaa 17
<210> 1034
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1034
atacagacat agctcta 17
<210> 1035
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1035
gatacagaca tagctct 17
<210> 1036
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1036
tgtggcttta attcact 17
<210> 1037
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1037
atgtggcttt aattcac 17
<210> 1038
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1038
tatgtggctt taattca 17
<210> 1039
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1039
tgttcagttg catcacg 17
<210> 1040
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1040
gtgttcagtt gcatcac 17
<210> 1041
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1041
tgtgttcagt tgcatca 17
<210> 1042
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1042
catctggatg tgaggct 17
<210> 1043
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1043
acatctggat gtgaggc 17
<210> 1044
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1044
cacatctgga tgtgagg 17
<210> 1045
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1045
tcaggtaatt tctggaa 17
<210> 1046
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1046
ctcaggtaat ttctgga 17
<210> 1047
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1047
tctcaggtaa tttctgg 17
<210> 1048
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1048
ttgcttattt acctggg 17
<210> 1049
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1049
tttgcttatt tacctgg 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1050
ttttgcttat ttacctg 17
<210> 1051
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1051
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<210> 1052
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1052
aatgatgtta ctactac 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1053
caatgatgtt actacta 17
<210> 1054
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1054
cccctagagc aatggtc 17
<210> 1055
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1055
ccccctagag caatggt 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1056
tccccctaga gcaatgg 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1057
tcaattgcag atgctct 17
<210> 1058
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1058
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1059
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<210> 1060
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1060
agctcaattg cagatgc 17
<210> 1061
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1061
gtatattcag tccaagg 17
<210> 1062
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1062
agtatattca gtccaag 17
<210> 1063
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1063
cagtatattc agtccaa 17
<210> 1064
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1064
gagtatttca ggctggaaaa 20
<210> 1065
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1065
gtaactcagg aatggaaaac 20
<210> 1066
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1066
agtaactcag gaatggaaaa 20
<210> 1067
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1067
aagtaactca ggaatggaaa 20
<210> 1068
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1068
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<210> 1069
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1069
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1070
gtgagatttc aaataaatct 20
<210> 1071
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1071
tgtgagattt caaataaatc 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1072
ttgtgagatt tcaaataaat 20
<210> 1073
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1073
tttgtgagat ttcaaataaa 20
<210> 1074
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1074
ctttgtgaga tttcaaataa 20
<210> 1075
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1075
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1076
cactttgtga gatttcaaat 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1077
agtatttcag gctggaaaaa 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1078
tgagtatttc aggctggaaa 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1079
tctgagtatt tcaggctgga 20
<210> 1080
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1080
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1081
tatctgagta tttcaggctg 20
<210> 1082
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1082
ttttgtgtta tgccttgagg 20
<210> 1083
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1083
tttttgtgtt atgccttgag 20
<210> 1084
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1084
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1085
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1086
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1087
aaatattttt gtgttatgcc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1088
ttgcttattt acctgggtaa 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1089
tttgcttatt tacctgggta 20
<210> 1090
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1090
ttttgcttat ttacctgggt 20
<210> 1091
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1091
ccttttgctt atttacctgg 20
<210> 1092
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1092
gccttttgct tatttacctg 20
<210> 1093
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1093
tgccttttgc ttatttacct 20
<210> 1094
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1094
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<210> 1095
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1095
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<210> 1096
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1096
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<210> 1097
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1097
tccaatgatg ttactactac 20
<210> 1098
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1098
ttccaatgat gttactacta 20
<210> 1099
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1099
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<210> 1100
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1100
cccctagagc aatggtctag 20
<210> 1101
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1101
ccccctagag caatggtcta 20
<210> 1102
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1102
tccccctaga gcaatggtct 20
<210> 1103
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1103
tatcccccta gagcaatggt 20
<210> 1104
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1104
atatccccct agagcaatgg 20
<210> 1105
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1105
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<210> 1106
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1106
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<210> 1107
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1107
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<210> 1108
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1108
aggctcacat ttggaagaca 20
<210> 1109
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1109
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<210> 1110
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1110
tagaggctca catttggaag 20
<210> 1111
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1111
ttagaggctc acatttggaa 20
<210> 1112
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1112
ctcaattgca gatgctctga 20
<210> 1113
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1113
gctcaattgc agatgctctg 20
<210> 1114
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1114
agctcaattg cagatgctct 20
<210> 1115
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1115
aaagctcaat tgcagatgct 20
<210> 1116
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1116
taaagctcaa ttgcagatgc 20
<210> 1117
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1117
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<210> 1118
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1118
gtgagtccat taaacctctt 20
<210> 1119
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1119
tgtgagtcca ttaaacctct 20
<210> 1120
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1120
actgtgagtc cattaaacct 20
<210> 1121
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1121
aactgtgagt ccattaaacc 20
<210> 1122
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1122
gaactgtgag tccattaaac 20
<210> 1123
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1123
atattgaaag gcccatcaaa 20
<210> 1124
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1124
aatattgaaa ggcccatcaa 20
<210> 1125
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1125
aaatattgaa aggcccatca 20
<210> 1126
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1126
gaaaatattg aaaggcccat 20
<210> 1127
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1127
ggaaaatatt gaaaggccca 20
<210> 1128
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1128
aggaaaatat tgaaaggccc 20
<210> 1129
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1129
gtatattcag tccaaggatc 20
<210> 1130
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1130
agtatattca gtccaaggat 20
<210> 1131
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1131
cagtatattc agtccaagga 20
<210> 1132
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1132
aacagtatat tcagtccaag 20
<210> 1133
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1133
aaacagtata ttcagtccaa 20
<210> 1134
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1134
aaaacagtat attcagtcca 20
<210> 1135
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1135
tctattgttg ccacctttat 20
<210> 1136
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1136
ttctattgtt gccaccttta 20
<210> 1137
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1137
tttctattgt tgccaccttt 20
<210> 1138
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1138
agtttctatt gttgccacct 20
<210> 1139
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1139
cagtttctat tgttgccacc 20
<210> 1140
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1140
ccagtttcta ttgttgccac 20
<210> 1141
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1141
gcagaactga ttgcttactt 20
<210> 1142
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1142
aggtcataag attttcattt 20
<210> 1143
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1143
gcctctggcc ataaagaaat 20
<210> 1144
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1144
aaagtttaag aggcacccca 20
<210> 1145
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1145
gaataagcac aaaagtttaa 20
<210> 1146
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1146
gaaccaaata aacctctctt 20
<210> 1147
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1147
atgttgaaat ttgatcccca 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1148
tgtgagagct cactcactat 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1149
cttgtgagag ctcactcact 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1150
acatggtggc aggagagagg 20
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1151
ctagaaagaa actacctgag 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1152
aacttcagtt gtaaaataat 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1153
gaaaaggatt ttgagatttc 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1154
cttagctgtc aaggcccttt 20
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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tgtgcttcat gtctttctag 20
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1156
cccttgaaca tgctatcctt 20
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1159
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1161
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<210> 1162
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1162
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1163
agaatcagga atgtttgcct 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1164
tgactcaatc atttagactt 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1165
tcaacagtca atggacttgt 20
<210> 1166
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1166
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1167
atggttccaa atttctatct 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1168
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1170
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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tagttatcta actgcccaat 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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agtcataaaa ttcaaattat 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1182
ggccttgggc acactttctc 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1183
aagtttttat tgaagttaat 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1184
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1185
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1186
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1187
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1188
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1189
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1190
tttgccatga gacacacaat 20
<210> 1191
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1191
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1192
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<210> 1193
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1193
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<210> 1194
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1194
gctcctcaca atgacccttt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1195
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<210> 1196
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1196
ctaaccatta gttactgtat 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1197
ggattttagg ttcttgctgt 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1198
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1199
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<210> 1200
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1200
agtttgtaat gtagtgattt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1201
aaatatttga tagctcacat 20
<210> 1202
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1202
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<210> 1203
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1203
ccacatttca aatgttctct 20
<210> 1204
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1204
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<210> 1205
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1205
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<210> 1206
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1206
caaggtaatg ggaggctagc 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1207
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1208
gtaatttcat tcatgcttcc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1209
gtccacattc agctgtgtgt 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1210
tcattcagga aattctgcta 20
<210> 1211
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<210> 1212
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1212
taacatgtct cattcaggaa 20
<210> 1213
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1213
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1214
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1215
aaagcaagag aattcctaaa 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1216
aatgaacctt taacttagta 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1218
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<210> 1219
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1219
ctgagtattt caggctggaa 20
<210> 1220
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1220
ttgaattatc cctttaaaaa 20
<210> 1221
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1221
tttagaatgg tttggcatac 20
<210> 1222
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1222
gatatgtcca cattgattag 20
<210> 1223
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1223
attatttaag cttctacttt 20
<210> 1224
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1224
atacatggca attaaaagat 20
<210> 1225
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1225
tgagatagtg tgggaaatat 20
<210> 1226
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1226
tatttttgtg ttatgccttg 20
<210> 1227
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1227
ttattaacta gaatatgcct 20
<210> 1228
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1228
gattattcta tttttatttt 20
<210> 1229
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1229
aggaagagtg gcatggacat 20
<210> 1230
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1230
cttttgctta tttacctggg 20
<210> 1231
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1231
tttatattat taatatcatt 20
<210> 1232
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1232
ggtacatggc ttttaagtgg 20
<210> 1233
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1233
aatattggtc aggtttaaga 20
<210> 1234
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1234
atttcatctc tttcttagtt 20
<210> 1235
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1235
ccaatgatgt tactactact 20
<210> 1236
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1236
gttcccccaa ccccttggaa 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1237
tataggaagt gagatgtatg 20
<210> 1238
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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attattctag aagaagattt 20
<210> 1239
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1239
atccccctag agcaatggtc 20
<210> 1240
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1240
gaggctcaca tttggaagac 20
<210> 1241
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1241
tacacaaatc caaggcagag 20
<210> 1242
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1242
aggaagagtg ggagtgttac 20
<210> 1243
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1243
gtccctgact aggcattttg 20
<210> 1244
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1244
aagctcaatt gcagatgctc 20
<210> 1245
<211> 20
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<210> 1246
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1246
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1247
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1248
aatgtcaata gtgccctatt 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1250
tgtctattta agtttgttgc 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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tttctttttc ttaaactaag 20
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1270
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1324
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<210> 1325
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1325
tgagctgagg gtctttgccg 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1326
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1327
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<210> 1328
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1328
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1329
actcctaatc cctcagtttt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1330
tttacatgca aggagctgag 20
<210> 1331
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1332
cctgtttaga ttatcccaaa 20
<210> 1333
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1333
catgattcac agaatttctc 20
<210> 1334
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1334
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1335
tcaaatgtac ttagcataag 20
<210> 1336
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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atatcaaatg tacttagcat 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1339
gtcccctaat ttcaggctaa 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1341
tgattatgct ttgtgataaa 20
<210> 1342
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1342
tccagctgac taggagggct 20
<210> 1343
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1343
cataccagtc tcctcgctca 20
<210> 1344
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1344
atataacaga atccaaccat 20
<210> 1345
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1345
tgcaaaatgg ccaaactaca 20
<210> 1346
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1346
tcttcctagc cacatgtgat 20
<210> 1347
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1347
taccatgctc tctaattgcc 20
<210> 1348
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1348
agtgatctgt gccaggctgc 20
<210> 1349
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1349
aagttacaga acagatatct 20
<210> 1350
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1350
gtattgtgaa aatagtactg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1351
aaacactatc aagctcacgg 20
<210> 1352
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1352
ttcaagaaaa gtcttcaaat 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1353
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1354
atattatatt aagaaaaatg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1355
ctcccatgtt cattacttat 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1356
catgacattg gtttgggcaa 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1357
aatgttgttg ggaaaattgg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1358
agctgcagga tacaaagtca 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1359
atatcctttc atgataaaaa 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1360
atgggctaat atctctgata 20
<210> 1361
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1361
acattactaa taattagaga 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1362
ataaaaacat atgaaagtat 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1363
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<210> 1364
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1364
ttacattttt gcaaatttat 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1365
tgaacagttg attaacaaag 20
<210> 1366
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1366
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1367
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1368
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1369
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1370
ttggtttgtc aatcct 16
<210> 1371
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1371
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1372
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1373
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1374
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1375
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1376
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1377
cacttccaga aaaagc 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1380
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1381
tccttctggt atagaa 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1382
caataaggta tccaga 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1383
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1384
ctagttagct tgatac 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1385
gatctggttg cactat 16
<210> 1386
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1386
ggcaatgggt ggatct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1387
ccagttgagg gcaatg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1388
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1389
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1390
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1391
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<210> 1392
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1392
cttcacatgt aaattg 16
<210> 1393
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1393
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<210> 1394
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1394
ccttccttga ggagat 16
<210> 1395
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1395
cttcacccct aggtta 16
<210> 1396
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1396
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<210> 1397
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1397
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<210> 1398
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1398
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<210> 1399
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1399
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1400
cccttttaac ctctgt 16
<210> 1401
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1401
catcatgata aggtga 16
<210> 1402
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1402
tggataacac tgggct 16
<210> 1403
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1403
tctgcttgga taacac 16
<210> 1404
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1404
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1405
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<210> 1406
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1406
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<210> 1407
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1407
tggattgctt agctga 16
<210> 1408
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1408
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1409
agtgaacttg gattgc 16
<210> 1410
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1410
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1411
ctgggcataa aagtcg 16
<210> 1412
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1412
ggaaaggacc acacta 16
<210> 1413
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1413
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1414
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<210> 1415
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1415
cttgatgtga ggagcc 16
<210> 1416
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1416
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<210> 1417
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1417
tgattcaacc ttgatg 16
<210> 1418
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1418
gtgtgattca accttg 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1419
tatgtgtgat tcaacc 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1420
ggcatctcag aacctg 16
<210> 1421
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1421
ggtatagtct gggaca 16
<210> 1422
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1422
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<210> 1423
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1423
gaatggaggt atagtc 16
<210> 1424
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1424
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<210> 1425
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1425
ctatatgaat ggaggt 16
<210> 1426
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1426
gtactatatg aatgga 16
<210> 1427
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1427
gggactgtac tatatg 16
<210> 1428
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1428
ttacattgca caatag 16
<210> 1429
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1429
tagccatgct tgaagt 16
<210> 1430
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1430
tgtgtagtgt aatata 16
<210> 1431
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1431
acagtgtgta gtgtaa 16
<210> 1432
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1432
gcagtacaca gtgtgt 16
<210> 1433
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1433
actgcagtac acagtg 16
<210> 1434
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1434
ttagactgta gttgct 16
<210> 1435
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1435
ccagctttag actgta 16
<210> 1436
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1436
taaaccagct ttagac 16
<210> 1437
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1437
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<210> 1438
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1438
actacaatca ttttag 16
<210> 1439
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1439
gattactaca atcatt 16
<210> 1440
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1440
aatgcagatt actaca 16
<210> 1441
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1441
tccaataatg cagatt 16
<210> 1442
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1442
gttgatctgt gcaaac 16
<210> 1443
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1443
tctacttctc ttagca 16
<210> 1444
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1444
gcttcttgta ccttat 16
<210> 1445
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1445
gatttgcttc aactta 16
<210> 1446
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1446
ggttataggc tgtgaa 16
<210> 1447
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1447
tctggttata ggctgt 16
<210> 1448
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1448
gtgtctggtt ataggc 16
<210> 1449
<211> 16
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1449
agtatgtgtc tggtta 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1450
gggactgaaa accttg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1451
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1452
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1453
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1454
cctaaaaaag gtctgc 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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gcgcttcttc cctagg 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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cttacatcct gtaggc 16
<210> 1539
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1539
cgcctcctgg tcctca 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1540
ccctatgcac taccta 16
<210> 1541
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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gagggactgt ggtgct 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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aggactgaag gcccat 16
<210> 1547
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1547
gtgcgactta ccagct 16
<210> 1548
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1548
tcgctaaagc cacaca 16
<210> 1549
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1549
gctctggctg atggtc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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ttcccatgag gatttc 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1551
ttgggcttaa gcacta 16
<210> 1552
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1552
gctagcacct agtcca 16
<210> 1553
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1553
cctctggcct acaaca 16
<210> 1554
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1554
acccctcatc agcacc 16
<210> 1555
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1555
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<210> 1556
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1556
gaagctccct tgccca 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1557
agtgttgccc ctccaa 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1558
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1559
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1560
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1561
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1562
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1563
gctgttgtca agagac 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1564
cacctagaca ctcagt 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1565
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<211> 16
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1568
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1569
ccacaggatc atatca 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1570
ctccagcaga agtgtc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1571
agcccaactg ttgcct 16
<210> 1572
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1572
tgccaggcag ttgcca 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1573
gccagtaagc accttg 16
<210> 1574
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1574
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1577
acctgcttac atggta 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1578
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1580
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1581
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1584
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1587
gagggtcaca ttccct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1588
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1590
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1592
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1593
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1594
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1595
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1597
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1598
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1599
aggccttagt caccca 16
<210> 1600
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1600
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1601
attctggtga tgccct 16
<210> 1602
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1602
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<210> 1603
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1603
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<210> 1604
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1604
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1605
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<210> 1606
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1606
catcccctat cagggt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1607
ctcgaatccc ttgagc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1608
gattccctcc cctaac 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1609
atccatccat gtgctg 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1610
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1611
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<210> 1612
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1612
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1613
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1614
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<210> 1615
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1615
gagagggttc agcctg 16
<210> 1616
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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acttagttcc tagcca 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1618
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1619
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<210> 1620
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1620
aaccctgcca aggtac 16
<210> 1621
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1621
gatggtgagc actacc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1622
ggcaggatag gacaga 16
<210> 1623
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1623
gcaaagtgat gagcct 16
<210> 1624
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1624
ctatccacac cattcc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1627
gtgatgggcc caaggc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1628
tcctcagtcg gcttgc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1629
cagccttttg ccagat 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1630
cctccctagg attacc 16
<210> 1631
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1631
acgccccaat cactca 16
<210> 1632
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1632
gcatgaccca ttatgt 16
<210> 1633
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1633
tccctccaag agctca 16
<210> 1634
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1634
gatgcctgtg gctgac 16
<210> 1635
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1635
ggctagcatg ttgcct 16
<210> 1636
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1636
taacccacta ggctgg 16
<210> 1637
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1637
tggcccaaaa ctaatc 16
<210> 1638
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1638
ggagcagtct ggcacc 16
<210> 1639
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1639
tattctgtgg gacaag 16
<210> 1640
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1640
gtgtctagtt ccagcc 16
<210> 1641
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1641
tactatcatg tagcgc 16
<210> 1642
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1642
tgcccttgta gtgaga 16
<210> 1643
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1643
tccccaacct acaagc 16
<210> 1644
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1644
gctctaggca tatgaa 16
<210> 1645
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1645
tacctccctt gtaggg 16
<210> 1646
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1646
ggttcccttg cagaga 16
<210> 1647
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1647
gtgccctctt catgcc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1648
cctgtgtgca actggc 16
<210> 1649
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1649
ctgagtcatt tgcctg 16
<210> 1650
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1650
ggccttagta ggccag 16
<210> 1651
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1651
gtccttgcag tcaacc 16
<210> 1652
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1652
gctgggccaa gtccat 16
<210> 1653
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1653
tagggcactt tttgcc 16
<210> 1654
<211> 16
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1654
gctgaggtcc ctctct 16
<210> 1655
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1655
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<210> 1656
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1656
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1657
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1658
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1659
cctggcctag caagct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1660
tcttagccct gggcta 16
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<211> 16
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1661
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1662
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1663
gtcaggctag agggac 16
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1664
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1665
cctgactgat gtacac 16
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1670
acccactagc agctag 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1671
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1672
tggtaggccc tctggc 16
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1673
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<210> 1674
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1674
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1675
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1676
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1680
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1681
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<210> 1682
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1682
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1683
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1684
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1696
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1697
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1700
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1701
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1702
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1703
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1704
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<210> 1705
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1705
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1706
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1707
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1708
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1709
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1710
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1714
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1715
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1720
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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tttcccaacc acttag 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1724
tctcctattt cagtta 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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acccaactag cctgtc 16
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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acatagtacc cctcca 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1731
ctctcaagta cctgcc 16
<210> 1732
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1732
tttgtaccca accccc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1734
gagcatcccc tacact 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1736
ttggtcaatt gggcag 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1737
gtctcatgag gcctat 16
<210> 1738
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1738
ggaggtggga tcccac 16
<210> 1739
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1739
gcccactacc tagcac 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1740
cccagctggc tggtcg 16
<210> 1741
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1741
gcaccaggtc tcctgt 16
<210> 1742
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1742
gtctagaagc ctaggg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1743
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<210> 1744
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1744
ttggtgcctg tgttgc 16
<210> 1745
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1745
tgcttctgat ccctac 16
<210> 1746
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1746
gttcccagga ggctta 16
<210> 1747
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1747
aggcccctag agtcta 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1748
tggtgtgccc agactt 16
<210> 1749
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1749
gatggctaac ccactg 16
<210> 1750
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1750
cccccaaaag ttgccc 16
<210> 1751
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1752
gtaccatgaa gctctg 16
<210> 1753
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1753
cttggacttg gaccat 16
<210> 1754
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1754
gtgcataggg cctgtc 16
<210> 1755
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1755
cctcacctga acaccc 16
<210> 1756
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1756
atgcctcccc gcaact 16
<210> 1757
<211> 16
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1757
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1758
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1759
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1760
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1761
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1762
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1763
gaaggtcaga ctaggg 16
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1764
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1765
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1766
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1768
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1769
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1770
tatccctaat caggct 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1772
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1773
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1774
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<210> 1775
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1775
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<211> 16
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1779
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1780
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1782
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1783
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1784
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1785
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1786
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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gagtaccctg gcaggt 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1799
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1802
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1803
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1804
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1805
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1806
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1807
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1810
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1811
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1812
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1813
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<210> 1814
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1814
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1817
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1818
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1819
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1820
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1823
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1825
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<210> 1826
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1826
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1827
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1828
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1832
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1833
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1834
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1836
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<210> 1837
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1837
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1838
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<210> 1839
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1839
agctccagcc tataga 16
<210> 1840
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1840
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<210> 1841
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1841
caggcccagg attgtc 16
<210> 1842
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1842
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<210> 1843
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1843
actcctctct ttaggc 16
<210> 1844
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1844
ctgggtaaca gtcctc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1845
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<210> 1846
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1846
gccaaagata gctctt 16
<210> 1847
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1847
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1848
cccttcctga ccttac 16
<210> 1849
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1849
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1850
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<210> 1851
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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cagcagctag ttcccc 16
<210> 1852
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1852
gtgggcacta gtgtgt 16
<210> 1853
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1853
tgcccttgtc agggca 16
<210> 1854
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1854
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<210> 1855
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1855
ccctagccct tagcac 16
<210> 1856
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1856
actggaatgg ccctct 16
<210> 1857
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1857
tttgctcatg ctcaca 16
<210> 1858
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1858
gcctttgtgt gtcact 16
<210> 1859
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1859
tatgtggtag catgtc 16
<210> 1860
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1860
ccccaggaag ttggcc 16
<210> 1861
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1861
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<210> 1862
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1862
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<210> 1863
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1863
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<210> 1864
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1864
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<210> 1865
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1865
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1870
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<210> 1871
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1874
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1879
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1880
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<210> 1881
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1882
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1891
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<210> 1902
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1902
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1903
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<210> 1904
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1904
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<210> 1905
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1905
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<210> 1906
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1906
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1907
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1908
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1910
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<210> 1911
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1912
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<210> 1913
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1913
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<210> 1914
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1914
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<210> 1915
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1915
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<210> 1916
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1916
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<210> 1917
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1917
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1918
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<210> 1919
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1919
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<210> 1920
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1920
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<210> 1921
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1921
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<210> 1922
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1922
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<210> 1923
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1923
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<210> 1924
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1924
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<210> 1925
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1925
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<210> 1926
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1926
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<210> 1927
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1927
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1929
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1930
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<210> 1931
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1931
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<210> 1932
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1932
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1934
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1935
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<210> 1936
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1936
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1937
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1939
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1940
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<210> 1941
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1941
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<210> 1942
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1942
ggcccaaatc ttgagt 16
<210> 1943
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1943
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<210> 1944
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1944
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<210> 1945
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1945
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<210> 1946
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1946
gccttgtcct actacc 16
<210> 1947
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1947
ggctctgcta ttggcc 16
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1949
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1950
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1951
gtcagcctgt gtctga 16
<210> 1952
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1952
agcttcctcc ttacac 16
<210> 1953
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1953
ctgctaagcc cctacc 16
<210> 1954
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1954
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<210> 1955
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1955
ttcagcctgg ttggga 16
<210> 1956
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1958
tactcaaggg cccctc 16
<210> 1959
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1959
ggcatatgta gcttgc 16
<210> 1960
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1960
gagcttagat ctgtgc 16
<210> 1961
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1961
atgctcacgg ctgtgt 16
<210> 1962
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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attgaaaggc ccatca 16
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2023
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2024
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2061
gtctttcatg aatcaa 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2062
ggtctttcat gaatca 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<210> 2064
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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gatggtcttt catgaa 16
<210> 2065
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2065
tgatggtctt tcatga 16
<210> 2066
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2066
tatatcaata ttctcc 16
<210> 2067
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2067
ttatatcaat attctc 16
<210> 2068
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2068
gttatatcaa tattct 16
<210> 2069
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2069
tttctttagc aatagt 16
<210> 2070
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2070
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<210> 2071
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2071
gctttcttta gcaata 16
<210> 2072
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2072
ctccattagg gttctg 16
<210> 2073
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2073
tctccattag ggttct 16
<210> 2074
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2074
ttctccatta gggttc 16
<210> 2075
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2075
gttctccatt agggtt 16
<210> 2076
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2076
aggttggcag acagac 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2077
caggttggca gacaga 16
<210> 2078
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2078
gcaggttggc agacag 16
<210> 2079
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2079
cttcttgtga gctggc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2080
tcttcttgtg agctgg 16
<210> 2081
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2081
gtcttcttgt gagctg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2082
agtcttcttg tgagct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2083
tcttccactc acatcc 16
<210> 2084
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2084
ctcttccact cacatc 16
<210> 2085
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2085
tctcttccac tcacat 16
<210> 2086
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2086
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2087
atagattttg acttcc 16
<210> 2088
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2088
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2089
gcatagattt tgactt 16
<210> 2090
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2090
aaatgtcaac agtgca 16
<210> 2091
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2091
catgactatg ttctgg 16
<210> 2092
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2092
acatgactat gttctg 16
<210> 2093
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2093
cacatgacta tgttct 16
<210> 2094
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2094
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<210> 2095
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2095
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<210> 2096
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2096
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2100
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2101
gatattgtaa ttcttg 16
<210> 2102
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2102
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2103
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<210> 2104
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2104
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2105
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2106
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2107
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2108
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2109
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2110
tcaattatgt gctttg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2112
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2113
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2114
ttgccatcac caaaca 16
<210> 2115
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2115
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<210> 2116
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2116
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2117
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2118
tgctggtgac tctgcc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2119
ctgctggtga ctctgc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2120
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2121
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<210> 2122
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2122
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<210> 2123
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2123
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<210> 2124
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2124
acctttgggt gaatag 16
<210> 2125
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2125
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<210> 2126
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2126
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<210> 2127
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2127
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<210> 2128
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2128
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<210> 2129
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2129
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2130
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<210> 2131
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2131
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<210> 2132
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2132
ctgcagtcat gtacac 16
<210> 2133
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2133
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<210> 2134
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2134
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2135
cttggtttgt caatcc 16
<210> 2136
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2136
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<210> 2137
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2137
tgctacaatg cacagg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2138
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2139
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2140
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2141
agggtcttta caaagt 16
<210> 2142
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2142
cagggtcttt acaaag 16
<210> 2143
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2143
ccagggtctt tacaaa 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2144
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2145
tttctgcagt atccta 16
<210> 2146
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2146
gtttctgcag tatcct 16
<210> 2147
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2147
agtttctgca gtatcc 16
<210> 2148
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2148
cagtttctgc agtatc 16
<210> 2149
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2149
caaattccag tcctag 16
<210> 2150
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2150
ccaaattcca gtccta 16
<210> 2151
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2151
tccaaattcc agtcct 16
<210> 2152
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2152
acccatttca tccatt 16
<210> 2153
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2153
aacccatttc atccat 16
<210> 2154
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2154
gaacccattt catcca 16
<210> 2155
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2155
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<210> 2156
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2156
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<210> 2157
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2157
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<210> 2158
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2158
tgcttcatgt ctttct 16
<210> 2159
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2159
gtgcttcatg tctttc 16
<210> 2160
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2160
tgagcttagc agtcac 16
<210> 2161
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2161
atgagcttag cagtca 16
<210> 2162
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2162
catgagctta gcagtc 16
<210> 2163
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2163
tacagacata gctcta 16
<210> 2164
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2164
atacagacat agctct 16
<210> 2165
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2165
gatacagaca tagctc 16
<210> 2166
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2166
ggatacagac atagct 16
<210> 2167
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2167
tgtggcttta attcac 16
<210> 2168
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2168
atgtggcttt aattca 16
<210> 2169
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2169
tatgtggctt taattc 16
<210> 2170
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2170
tgttcagttg catcac 16
<210> 2171
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2171
gtgttcagtt gcatca 16
<210> 2172
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2172
tgtgttcagt tgcatc 16
<210> 2173
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2173
catctggatg tgaggc 16
<210> 2174
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2174
acatctggat gtgagg 16
<210> 2175
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2175
cacatctgga tgtgag 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2176
tcaggtaatt tctgga 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2177
ctcaggtaat ttctgg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2178
tctcaggtaa tttctg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2179
tgcttattta cctggg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2180
ttgcttattt acctgg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2181
tttgcttatt tacctg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2182
ttttgcttat ttacct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2183
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2184
aatgatgtta ctacta 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2185
caatgatgtt actact 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2186
cccctagagc aatggt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2187
ccccctagag caatgg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2188
tccccctaga gcaatg 16
<210> 2189
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2189
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2190
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<210> 2191
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2191
gctcaattgc agatgc 16
<210> 2192
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2192
agctcaattg cagatg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2193
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<210> 2194
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2194
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2195
cagtatattc agtcca 16
<210> 2196
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2196
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2197
gtaggacctc cgagct 16
<210> 2198
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2198
acctgtagga cctccg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2199
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<210> 2200
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2200
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2201
ctcgctcagg tgaacg 16
<210> 2202
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2202
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<210> 2203
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2203
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<210> 2204
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2204
gctagttagc ttgata 16
<210> 2205
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2205
tctggttgca ctattt 16
<210> 2206
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2206
ggatctggtt gcacta 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2207
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2208
gcaatgggtg gatctg 16
<210> 2209
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2209
cagttgaggg caatgg 16
<210> 2210
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2210
agtccagttg agggca 16
<210> 2211
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2211
gtaaagtcca gttgag 16
<210> 2212
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2212
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<210> 2213
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2213
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<210> 2214
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2214
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<210> 2215
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2215
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<210> 2216
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2216
agtgttacat agagca 16
<210> 2217
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2217
tccttgagga gatctg 16
<210> 2218
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2218
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<210> 2219
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2219
cgggtttata gctatc 16
<210> 2220
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2220
atccttcacc cctagg 16
<210> 2221
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2221
gagtcgccat ccttca 16
<210> 2222
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2222
tccagagtcg ccatcc 16
<210> 2223
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2223
ggctgagcaa cctctg 16
<210> 2224
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2224
ctgtggctga gcaacc 16
<210> 2225
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2225
gataacactg ggctgc 16
<210> 2226
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2226
tgcttggata acactg 16
<210> 2227
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2227
ctctgcttgg ataaca 16
<210> 2228
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2228
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<210> 2229
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2229
cttggattgc ttagct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2230
cctgggcata aaagtc 16
<210> 2231
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2231
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<210> 2232
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2232
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<210> 2233
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2233
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<210> 2234
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2234
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<210> 2235
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2235
tagtctggga caggca 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2238
tcagttggtc tgtgct 16
<210> 2239
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2239
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2240
gccatgcttg aagtct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2241
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2242
acacagtgtg tagtgt 16
<210> 2243
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2243
ctgcagtaca cagtgt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2244
accaactgca gtacac 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2245
tagactgtag ttgcta 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2246
accagcttta gactgt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2247
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<210> 2248
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2248
tacttctttt ggtgcc 16
<210> 2249
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2249
tcttgtacct tattcc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2250
tggttatagg ctgtga 16
<210> 2251
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2251
gtctggttat aggctg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2252
atgtgtctgg ttatag 16
<210> 2253
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2253
gagtatgtgt ctggtt 16
<210> 2254
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2254
ggtctgcgat aaatgg 16
<210> 2255
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2255
gccagacaca actagt 16
<210> 2256
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2256
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<210> 2257
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2257
ccgccaccgc cactgt 16
<210> 2258
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2258
gggcctccgg cccgcg 16
<210> 2259
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2259
agagcgcggg ttcgcg 16
<210> 2260
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2260
tactgacccc agttcc 16
<210> 2261
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2261
actctactga ccccag 16
<210> 2262
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2262
gtcactctac tgaccc 16
<210> 2263
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2263
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<210> 2264
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2264
gtgagcatgg acccca 16
<210> 2265
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2265
tgatatgtga gcatgg 16
<210> 2266
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2266
aagttggtga gcttct 16
<210> 2267
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2267
ccttcaagtt ggtgag 16
<210> 2268
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2268
gtaagatcct tttgcc 16
<210> 2269
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2269
cagctgtgca acttgc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2270
gccttggtag gtaggg 16
<210> 2271
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2271
agagccttgg taggta 16
<210> 2272
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2272
cccgcacaaa cgcgca 16
<210> 2273
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2273
gtcttcaagg tcagtt 16
<210> 2274
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2274
gcccagtgaa ttcagc 16
<210> 2275
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2275
agatgcgccc agtgaa 16
<210> 2276
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2276
gtaagatgcg cccagt 16
<210> 2277
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2277
ccagaaggca cttgta 16
<210> 2278
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2278
ggaagatttg cagaac 16
<210> 2279
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2279
ccttggtcat ggaaga 16
<210> 2280
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2280
tgaccttggt catgga 16
<210> 2281
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2281
gaggtgacct tggtca 16
<210> 2282
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2282
atccaaagag gtgacc 16
<210> 2283
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2283
gccaatccaa agaggt 16
<210> 2284
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2284
ggtctgccaa tccaaa 16
<210> 2285
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2285
ccctgggtct gccaat 16
<210> 2286
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2286
gagatctcaa caaggg 16
<210> 2287
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2287
cgcccatcac tcttcc 16
<210> 2288
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2288
cacctgtcgc ccatca 16
<210> 2289
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2289
catcacctgt cgccca 16
<210> 2290
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2290
caccatcacc tgtcgc 16
<210> 2291
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2291
aatagttgtc accatc 16
<210> 2292
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2292
gccacctttc atgaga 16
<210> 2293
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2293
ctcttggaag taggta 16
<210> 2294
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2294
gttctcttgg aagtag 16
<210> 2295
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2295
taaacaggtt ggtctg 16
<210> 2296
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2296
agcttcttgt ccagctttat 20
<210> 2297
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2297
agcttcttgt ccagctttat a 21
<210> 2298
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2298
tcagtcatga cttc 14
<210> 2299
<211> 15
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2299
tcagtcatga cttca 15
<210> 2300
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2300
gctgattaga gagaggtccc 20
<210> 2301
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2301
tcccatttca ggagacctgg 20
<210> 2302
<211> 15
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2302
atcagtcatg acttc 15
<210> 2303
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2303
cggtgcaagg cttaggaatt 20
<210> 2304
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2304
gcttcagtca tgacttcctt 20
<210> 2305
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2305
gcttcagtca tgacttcctt a 21
<210> 2306
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2306
agcttcagtc atgacttcct t 21
<210> 2307
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2307
tggtaatcca ctttcagagg 20
<210> 2308
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2308
tggtaatcca ctttcagagg a 21
<210> 2309
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2309
tgcttcagtc atgacttcct t 21
<210> 2310
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2310
cactgatttt tgcccaggat 20
<210> 2311
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2311
cactgatttt tcgggaggat a 21
<210> 2312
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2312
aagcttcttg tccagcttta t 21
<210> 2313
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2313
acccaattca gaaggaagga 20
<210> 2314
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2314
acccaattca gaaggaagga a 21
<210> 2315
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2315
aacccaattc agaaggaagg a 21
<210> 2316
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2316
atggtaatcc actttcagag g 21
<210> 2317
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2317
tcttggttac atgaaatccc 20
<210> 2318
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2318
tcttggttac atgaaatccc a 21
<210> 2319
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2319
attcactttc ataatgctgg 20
<210> 2320
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2320
attcactttc ataatgctgg a 21
<210> 2321
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2321
tgctccgttg gtgcttgttc 20
<210> 2322
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2322
atcttggtta catgaaatcc c 21
<210> 2323
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2323
atgcatggtg atgcttctga 20
<210> 2324
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2324
cagctttatt agggacagca 20
<210> 2325
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2325
cagctttatt agggacagca a 21
<210> 2326
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2326
ttcagtcatg acttcc 16
<210> 2327
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(5)
<223> Bases at these positions are RNA
<220>
<221> misc_feature
<222> (16)..(20)
<223> Bases at these positions are RNA
<400> 2327
gcuucagtca tgactuccuu 20
<210> 2328
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2328
tgctccgttg gtgcttgttc a 21
<210> 2329
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Primer
<400> 2329
cgagttcagt gaggtgctct atgt 24
<210> 2330
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Primer
<400> 2330
aagagccatg gaaagtagaa atcttc 26
<210> 2331
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Probe
<400> 2331
ttcctcagat gagccaatt 19
<210> 2332
<211> 310001
<212> DNA
<213> Macaca mulatta
<220>
<221> misc_feature
<222> (17323)..(17436)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (25984)..(26003)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (107240)..(107259)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (113595)..(113619)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (136036)..(136328)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (140788)..(140807)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (192868)..(193398)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (210347)..(210366)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (218041)..(218671)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (243838)..(243998)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (291980)..(292210)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (293097)..(293542)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 2332
tgtgattggc gtatgtttaa ggagaaagaa ccagagttca gatgtggaca tgtcaagttt 60
cagaggtctg ttagacatcc aaatggagat atccagttgc tagcctggag ctctgtggag 120
agatctgggt ttgagttata aatccaagag atagaagttt tcaatcaatt tgattattta 180
ttgggcactc tatataaacc ctacaaatac tgggcactaa cctagacatt acaggtacag 240
atattaagaa tatatagttt ctccctcaga aatctcttaa ttaatgagaa aagcagacat 300
ataacaaaaa ctgcaatatt taataaaaga agatataaag gcctataaag gtgctgatac 360
acagagaatt aactaataaa ttccaccctg gggaatagtc aggaagagct tcagagagaa 420
ggtaaataat tgattggaac tttaaggcaa agaaggattt ctctgggtgg acaaagtagg 480
atcttccaag tagagtggaa accataagca aatgcagttt cactcttcaa aaggtaaatg 540
tgctctggaa tgccttaact tgtaacaaat taatcaactc aatacctgct acattttccc 600
tcacaatttg gaatatataa agaggcacat actaccatag accaatacct ggtcataaat 660
gagattgagg gacctttatt catgaagctt aaaaataaag gctgcccttc atgtcagttg 720
caggtttata tctagctcta taatattaac tgaggtgtct ttttctatgt tttctgtgca 780
tgatgagttt ttaaaaatca aagacagagc agcaggcaga gtagtctagt ttcatggcac 840
acagaatgga ggatattgct gaacccagat ttttaaaaaa ggaagtcagt tcttcttttt 900
ttaagtatgg ccctgagctc atctcagagc ataaacaata gaatttagaa taccttttat 960
gatgccgtct ggcacctcct atactagatc aagattctct agctcaggga agaagggcaa 1020
aggatgagaa ggcacagaga ggatataaac agagattggt agtgccaagc tctgaagaag 1080
gtccaacttg gaaggtcatt tcagacagga gtggagtcag catttgagga ctgtctggtc 1140
tctactcctg ccaggactgc actgtcagcc agcttggcat gtatggacca ccgagcagga 1200
gtttttcttg actgtgccct aatcttttac tttcccaagt ttctctatat gggtacttcc 1260
ccttttaaaa gctccagaca cagccaagca cccctattgc tctagcaaag tatgaaaccc 1320
cagaaatcaa tggtttgggg aagagtctta ggggaaataa aagcttcctt attcttagat 1380
gggatagaac aagagcagtt caggatcaat aaccatccca ccccatgata aaacatgccc 1440
cttccagaac ctttcctttt ttgttcattc taggtgtcta tctggaacag ctggggtatt 1500
tgagccacag ctaagcttct gaaagtattc taaggaatag tttttcactt acttgattcc 1560
tttgaaaata ggggtatctt atgtgataac tgctatccca gagtctttga tcctctgttc 1620
gttctcaagt cttggctacc gtgtactact tcaaagctct gtagatattt tattctaaag 1680
aaaagaaact tggttccttt aagttgttgt tgaaacattt ctctctgggt ataaacttgg 1740
gttgtatctg ggagctctgt ttaaaaaaaa aaaaaaatgt ctttagtaag ccaaagctgt 1800
tagaagctta taagtaagtg acattacaat tgatggtcag taaatagtgg aaagatcgca 1860
tgactaactt ctccttcaga tctgagacaa cctggagcta gacttttgta ctctctgctc 1920
agaaaagcac atagtggctc ggggtttgat gtagtacaaa aatgacatgc ttatgtacaa 1980
ctttaacttt ctgcagcact ttttacaact tcttgtgaat gaagtaggca gggcttgcat 2040
ttgacagatg aactatgtcc agcgtgaggc agagttaaaa ccctttcctt ggctcaggaa 2100
cttcaggctg gggcctgtgt ctgctctccc tatatccctg tcctctagca gatacctctc 2160
tgctaacatg ctgagtgtcc tcggtaaatt actcaatctc tctgtctccg tcttctaacc 2220
tccacaataa agcccctcgt agttttaact atctttttca ctgcgcccca gtgagcagga 2280
gtttggaact taattgctga tggaaaggca atatttggat ggctaaacac gctttccaag 2340
ctatcttgct gattttcctc tcattcctgg agataactca tctttttgta agtgtttctt 2400
tgagtctgtg gattgctctt aacgctcttg taggtcctgc cttcatttgg gaacaggggc 2460
aggcggaaag aaaaggaagt gtattgcaac taccaatatc ttcctctagg aggagctgcg 2520
cagcccagat gagagtgaca cgcaccaact ccagctcctc gccgggaaga cttcatccca 2580
gcaactcgga acgcttggcc ggggcggcac tcggtctctc cgcagcagtt ctcgaactgg 2640
cctccttgaa cgtcggtttc cccttcgctt ctgcagcctg gatctggggg acggcgggcc 2700
aggcccggcg tgaccgctgg tgaacggtgg ccgccttttc ccacccctgc tctcccatcc 2760
tcccttcccg ttttaccccg ccccctctct cctccccaag cctgacagcc cacgagctgc 2820
caagcagggc gcagccatgg gaagaggagg agggctaggg agcggcggcg gcggcggcgg 2880
cagcggcagc ggcggctgct acagtggcgg tggcggcggc ggctgctgct gagcccgggc 2940
ggcggcgggg accccgggct gaggccacgc gggccggagg ccccagcacc attggcccca 3000
gcgcagacgc gaacccgcgc tctctctcca gaggcgaagc tcggaggtac tggagtgggg 3060
ctccgggagt ctggctttat tttcctcctg ttgtgccagg gggcctgaga gtgaaccctg 3120
ggactctagt tgtttatgaa aatgggagga tctgtcttat atatttacat ggatgatttt 3180
ttatttcgga tgacttggct gtgctcccct cctccttgcg aagaagttgt tttctgctgg 3240
tgggttgttg taacccaatc gagtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt 3300
gtgtgtgtct ggaagttggt ggaggcggca gggagttgcg ggcgacagac gaaccatccc 3360
actctggcgt ctgctgtggc ccgcgagtag ggtgcgtgga ggggtttact ccggagatag 3420
ttttgttaaa gtcataaaag ttttgctagt gtgtttctgt ttgccatcat ctgcctggct 3480
gaggcagagc tgccgaggct gctgctgctg cgcggggaag gatctccggc agcgagactg 3540
gagagattgg gaaggtcgag ctgtgcgcgt gaacacggcg cgcagagcgc gcagtctttt 3600
gcgcgtttgt gcgggctgca gccgcacatt ggcaccggtg gaactggggt cagtagagtg 3660
acggccacca gtccgcatga attggcgtaa gtggaaattg tggcgagccg tcctccccga 3720
gcctccccga gccgtcctcc ccgagcctct acaactagtg gttgtaaaat caaccaggct 3780
taaagttttg acagaactgc cagaggtgcg ggtcaatggg gtggccgcgt gtctagggag 3840
agggcgctgg cggcacagag ggtgcgggtc agggtcaccc acttgcgagt gcgtggggaa 3900
gtctatttgg ggcgaatgct ttacatatag ccggaggaga tgcctgctga gaccgagctg 3960
cgggggttct cggtctggcg tggactgtgt gtcctgaatg agtgtaagtg tgcgctgttt 4020
gcgcgcgcgc gagtgtgcgc ctggggaggc gtgtcggcgc ctgagccagt cgggtgtgca 4080
gggtggaaga ggccacagag gtgccgcctg cctgtttgtg cagccaggag accttggaag 4140
ggacagagaa aggtaacggg aggccaaagt gttgggaagt cagagtagtt tctgcatagg 4200
attaagtatt aagggcttta aaataactaa acccattgcc ctgagtgact gaggactgga 4260
agtgagcgtt tggggagttc tcaggagaac tgcatgggag ggcgtttggg aggtctaaga 4320
gatgtgtaat atgtgtgagt acagaacttc ggagacagac acaggttgga gctatgaatt 4380
tgagattttc agggtgctgc tgtccacagt ccagggactg gctggtttca gaggtgttca 4440
ggctccctgg tgtgtgtgcc tgggaagaca ctcatctttt ctcccagaca tgggatattg 4500
tggcagctca ggttctgttt cctgagcaac tggtgttcca ggctggtttc cacctgaatc 4560
accctagaag tatctttttt ctgatgataa atgttgaaac atttccagaa attaaaatgc 4620
tggatagaaa caaaattgat gcagcagata ggattgttag tgattgggag ctctttttcc 4680
ctttgagaaa agcaaagctt cgtgttccca gattagattt caaggagtct tcagttattt 4740
acagcttccc ttcagatggg cctttggatg gagctggaag gatgtgtttt ggcctagaga 4800
cctttggaag acatcatgtg tagcttaaag gggttgtccc atctgtcatc atcttcttcc 4860
acccttgtaa acttttgttt tgcattaatc taaggaaagt tggtgagtca acatttagct 4920
ttttgttgtt gttgttgttg gagtaaatat atcacagtga aattatagtt gtggtctcct 4980
gaaggccatg caaaccaaca cttaatgggc aaaggtgtga aatgaaagtc tataaatgca 5040
atgacaaagt gacgagatga atgcattctt ttttcaaaat gaacataact gtgctcacaa 5100
aaatttattc tagccaggat tgggcccatg ttttttatca ttagttttta aacagcagac 5160
tccacatcat aaaccacttt aaaatggata ctagaggcct atgctatctc tggcgcctgc 5220
ttaaacagat gtttacagtg cttggtaacc tatgggattg tcatgttgag tatcttgtta 5280
gctcaggaca taatgtttat agcataatat aataaatgga gccacagttg cagcatgctt 5340
cttccaagtg catgaagcaa atcttgcatc agggaaacaa attctgcagt tggtccaact 5400
tggctagcct tctttgggta tctcctggta agcactgtta atgtaaagat aaatgtgagt 5460
aacacggtga gaaagtagga cagtaaattg tttagcttag tgaaaaaaag catggattat 5520
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acaactatga gaatttggtt tgcttttaaa gaacaatttt taagaagtat gtcaataatg 5640
aaaataacat atttcttaat gtgtttacat gtgtccatac aagccaatac tttttcttct 5700
ttaaaaagaa ccctataatt tctgtggtaa tgatttaaat gttatgagca ttcaaatcac 5760
ctaatcacct tttcaatctt caattgataa gaatcgaagt ctggtaagac tggagtcatc 5820
cctcagccaa ttgtgtaaac aagacagtac agaatgtctt tctggcaagt aatttttttc 5880
aacctgaaac agataatata aataatatgt cccataaaag aattacttag gatgataatt 5940
actttagagg taattatctg gtgcatgaac ctccatctgt gaaaatggtc taatctatct 6000
cttcttggaa ataatcagtt ggaaatctcc ctttttcatt gttcagtcca ttctaggaaa 6060
gattgatttc tagaaagttc tgccttatac tgaatcaaca ttttcttcca tccacttgcc 6120
tgtccttcag gagctgacca caatgaatct agtctctttt ccctgtgttt accatacttg 6180
aaaacaaaca ttatgctcct tgctgaatcc ccttttgcct acttttgtag cagtttttca 6240
cccactgtag ggttccaccc tcctctgcct tgaaccatat gcccttgatt ctacattctc 6300
attgtattag tctgttctca tgctgctaat aaagacatac gtgagactgt gtaatttata 6360
aagaaaaaga ggtttaatgg actcacagtt ccacatggct ggggaggcct cacaatcatt 6420
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ctttctataa agggaactgc cctttataga accatcagat ctcattagac ttattcacta 6540
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ttccaccaca tatgggaatt atgggaacta cagttgaaga tgacatttgg gtgaagacaa 6660
agccaaacca tatcgttcca ctcctacccc ctcctaaatc tcatgttttc tcatttcaaa 6720
agcaatcatg ctttcccaac agtcccccaa agtcttaact catttcagca ttagctcaaa 6780
aatccacagt ccaaagtctc acctgaacca aggcaagtct cttccaccta tgagccagta 6840
aaatcaaaag caagttagtt actttctaaa tacaatggag gtacaggcat tgtgtaaata 6900
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tctaataggg cagtcatcaa accttaaagt tccgaaatga tctcctttga cttcatgtct 7020
cacatccagg tcacactgat gcaaaatgtg ggctcccatg accttgcaca gctccgcctc 7080
tgtggctttg caggatacaa cttctctcct ggctgttttc atagctggcg ttgatggtgg 7140
cttttccagg cacatggtgc tagctgttag tggatctacc attctgaggg ctgggggatg 7200
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ccaactccac atttcttttc cacattgccc tagcaggggt tctttatgag ggctctgccc 7320
ctgcagcaca actctgcctg gacatccagg catttcctta catcctctga aatctaggtg 7380
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tctcattact tatgtaaatt tctgcagcag tcttgaattt ctccccagaa aatgggtttt 7740
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tgaatgcttt gctgcttaga aatttcttct gccagatacc ctaattaatc tctctcaagt 7860
ttaaagttcc acagatctct agggcggggg caaaatgcct ccagtctctt tgctaaagca 7920
ttaacaagag tcacctttgc tccagttccc aacaagttcc tcaccttgat ctgagaccac 7980
atcagcctag actttattgt ccatatcact ataagcattt tggtcaaagc cattcaacaa 8040
atctctagga agttccaaac tttcccacat cttcctgttt tctgagccat tcaagtctct 8100
agaaagttcc aaactttccc acattttcct gtcttctttt gagctctcca aactgttcaa 8160
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cacccagtct accattacca atttactgta ttagccgatt ctcatgcttc taataaagac 8280
atacccaaga ctgggtaatt tataaagaaa attaggttta atggactcac agttccacgt 8340
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cggcagacaa taaagcatgt gccagggaac tgccctttat aaaaccatca gatctcatga 8460
gacttaatca ctatggcaag aacagcatgg gaaaaactcg ccctcatgat tcaattacct 8520
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atgaaattct ttagccattt cattacactc ttgattaatt tcatacctat aaacaaaata 8760
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tatggtggat gttgaagaca atgtcagttt ttcagcaagt ctgaatgtga aacaaatgac 9600
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actgacatct gagcctacca aaagcccttt gagagacctt tgatcaagac aaagggataa 9720
tcatagcctt gtgcacttag atgaaattgt ccatgctatt cctgtatgtg tgtgtgtgcg 9780
tgtgtgtgta tgtgtgtgtt tcttcacttt atccccagca ttatggtctc aattcatata 9840
catttgcttt tttctttatt ctattctgat ataaaggaaa gaaataatca atgattcatt 9900
tccttttttt aacatttcaa aaatttattt cattattccc tacctcccag tcctcacccc 9960
ccaaaattac aattacgata gacccattgg caagtacttg gacatgcaat tttcaaacca 10020
aaggtttact ttgctataag aaacatctaa gttaggatgt tataatatga aataatagca 10080
aattagatgt caagaaacct gggtcctctc caagctctgc ctttaatggg ctttgcattt 10140
ttttgcaaac tatttaacct tcctgggctt catatttctt atatgttaaa aacaaacaag 10200
caaaaaggag gagtaaacaa aatgacccct tagaattctc ttcagggtta tggtttgaat 10260
gcatttaatt atcgaatttc tctcttcttt taaatgtaag catcaagaaa atatttgcct 10320
attttattct ctcatcatta atttttaatc aattaaataa agtagatgaa aattttatca 10380
aaaccatgtt tcttgctttc attctaaaac aatgcaactc accactatct gattcagaaa 10440
gtctttctga aatagtgttt ttttcttttg ttgttgtttt ttctttgtgc taaagaaaat 10500
tcattgatga gtaccaagtt cttaaaagaa ggatggaaaa gtcattgttg tttagtctca 10560
acttctttct tcagtgcttc ctcctacctc ttaaataggc aaataaagcc ttaggccagg 10620
cactaatttt gcttagtaat gattcataag aaggtagtga ttttgtcaga aattgctggg 10680
ctgcatgctt ttaatcagcg tctaaactta ccttgaaata ctccattcca aaatcagcag 10740
ataatttctt ctagagagtc tttcaaactc tagtgtcaaa cagatgtgtt tactgttttg 10800
attagggctt atttcttttg ttgttgataa gacttcagcc agttttcttt agactaatat 10860
tattatattc ccaatgaatt atactcttag gttgtgaatt tgtttaaaga taaatctatc 10920
tccagctggc tggcttccaa gtaaaaaggg tatcctaggg aagaagtgca cttcacaggg 10980
attcagtaca ggtgtagaga attccctgat agagaattgg aacacatcaa gagtttgcaa 11040
attgaaaagg tacttttatg tgcttatcca tggtggacaa cccgtgtcct agggaagaag 11100
cgcatttcac agggattcag cacaggtgta gagaattccc tgatagggaa ctggaacaca 11160
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gtgctagaca tttgctgtag taactccttg attttttcct cagttgttta taaaattaaa 11280
cagttgaagt agcctattga aaactcttaa aagaggcctc tcttatattc ctttagaata 11340
cagtatatta aacaagtgat aaagtccaaa gaaaaatcct tattcttttc ttgctttaaa 11400
aaatgcactt tattgtatta agcattatat ctatctttta aaactttgaa ttgccatatc 11460
aatgaaagta gagtgttatc attacaaaac agaatcgcag acagtgctta ttgaaagaaa 11520
agatgcataa ttgatgctgt aaatgctcat cttgaatttg atgatggctg gtgagaaacc 11580
tcagtcggac attcaatttt gattgccatt ggtaagaaag gcagcctttg ttctttgtca 11640
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catcattttt atacccagca aatcagaaat attaaagaaa gagaagcaag aatgaagaac 11940
tactactttc atagttcatt cttgcagtgt agcaccttat ttcccataga gacattggcg 12000
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cggagcatga cattttaatt ctctttgctt ttgtcctata aagtttagtg ttttattttt 12420
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tgtaaattca tggtgtgatt atggaacagt ttatgactgt acaacttaat gaaaagttca 12780
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tttgaagagt ggccttcatg ggcaacatgg ctcctgagcc aggacttaag atatggtttt 12900
tttttttttt tttttttgat aggttagaag ggttggagag gtttcatgca aggggttagg 12960
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ttgctgcatg taggcttatc ccttgggtag ggctattgga atggccaccc tgagcctatt 13140
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tgccaacaat atgacttcca ttcaagaata cgatcttgaa tgggctttac aatggcagag 13320
ctgacctgag attacctcct gtactcctgc tctcaagcca tatgctgatg ctgactgtcc 13380
tggtccaata gagccataag gcctcataga acttgagatc atctaccagt ggctttcaac 13440
caagccactg cctttctgct aggtagtgca tagggacatt gggaaataca gttattacaa 13500
gaactggaaa gagttgtagg cttttggtgc ctaaagtcag aaatgctaaa tttctgtggt 13560
gccaggggca gtcctatata agaaattatt atgccacctc aaatgccagt agatccctat 13620
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caaccaaggg ctttaatgag tccctgaagt gtttattttg tttaaactgt tgagatttcc 14400
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nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 17400
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ctaaatcaca aattttaaag cattgataca gcaaggagaa actttccaga aaaaaatgct 18540
gccaaattta aatagtaaaa tattaatgtc caaaaaacat aatagttaca atgacatcta 18600
ggattgagga ttttgtaagt caaaggtcag ccacttaaaa aattcataat tttaaaagga 18660
aggatattaa taataactgc attattgaac atagatagca ttttgaactt ttaagaaatc 18720
ctcatgggaa aactcaggaa atattgtttg gtaagttatc actcataatc ttaaattgtt 18780
aggcgcatgt ttgcactttc catgattgaa agaggaatgt aaagcaaagt tgaattttaa 18840
cctcttccct agtgatttta ctcagctttt caaaggggtc ctgaaagctc agaggtcaag 18900
tcatttcttg gtttgctctg cctgacaaat tgcattaact ctgttttata gccactttca 18960
gtttaataaa tgacttggac tttgattaat atctttagtg cttaagccca agaatttgta 19020
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cttacagaag atacttgttg atttgtcttt taaaaaaaaa gtgaaagtga ttttttaata 19200
tatttacaaa gtgatttaag tgatttaagg aattcattca tgaagtggat atggctagtt 19260
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tgattcatgg gattatgctg caagggaata taaagatgaa tattgatagc ctgagtgtga 19500
aaattcataa ttactctcat cctcgttcat taattcattt gttcattaac tcataaacag 19560
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aaaagggata tttgagatct aaataagagg gagaagaaag agacaatggc tagagaaaaa 19860
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tttgtttttg agatggagtc tcactttgtc gctcacgctg gagtgcagtg gcgcgatctc 21060
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tttttttttt ttttttaaag atgggagaat tgagcacatt taaacactaa tggggaagac 21360
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gattcctgag aagatagaag aagttggatc cagagcacag cagggggaat tagttggcct 21480
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catactggga aagaaagggg atcatttcag atatttgagg aggacagaga aagtttgaat 21720
atgaaaggga gtaaatgagt aaaatttagt aggatttcta gtcatttttt gaaagctcag 21780
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ctagtggggg acatgtagac aggagaagga gagtataaag atctttgtga aggctggagg 22080
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attcatgggc cttcctccct ggctcattct ccctgacatt agaagtacaa agggagtaag 22440
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ggaccaaaga cctagacttg gtatatttaa taaatgctgt gtgaggccct ttacatgcat 198600
tacctcctgt aattgtatag aacagttgct gtatatggta ctatgtttac ttgtatttgc 198660
actgtctatt cagggatgtt tcaaaatgcc attgctatcc aactggtgaa ttattattct 198720
tgccagaaca ttgattctcc tactcttgct cccttaataa tacactagag aactgggatt 198780
gactgcattt agtctcaggc tgaatgaatc attgccataa gtagatttcc atcccctact 198840
ccaccgatac atttgccaaa cactcttaaa gaatagaaac cactgcctac atacagcctg 198900
caccgggagg acctaaatag tctagctggg tttatgacaa tatcccatct tcacatcagc 198960
aaaaccctaa gtgcacaaag tctaatgtaa acacattaga ctccataggc atcttctcca 199020
taggaaaaga catgccccgg ctgtcaaggt agtggctagc aataataaca atgacaaaaa 199080
caataacaat gataaacatg tataacattt acttatcact aattgtattg taaatgaaat 199140
gattagcata tactaactga tttaaatctt atatatgtat agatactttt actctcccaa 199200
ttttaaacac agagaaacca aggcccagat acgtgtttct gttgggaagt tgagtacaaa 199260
gttgggtgta agtagggaaa gttcaactgc agtcggttct agtcttggta agtccactgt 199320
gaggtgctcc acctcaaagc atagcaaatt agtagttccc catgtttgca gaatcaaaat 199380
taagttcttt ggcaaggttc tccctgatgt gcccctgctt cttccctaac tcaacacatc 199440
ctcagctcca tctatgcact cccaacacat cacaactctt tatatgccca ggctgtgtct 199500
tctgtacctt tgtaccttct gcacctttgt ttctttagcc tcaactgccc tttcttttcc 199560
tctacattac cctttatccc aaatttagca cctgtctcaa ggagtcacct tccccaggaa 199620
gtttgtccaa atttgttaac agatattcca ttgttcctcc aatgcttgat ccttctttct 199680
ttatagatcc ctgcctagaa aactggactc actgaggcca ggggctgcag gtagtttatt 199740
ttataaccca gcatttaaaa gtgcctattt attgatttgt tgggaatagt taataaatgg 199800
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ttggatgtga ttctctgctt atggtcttcc tttacttgtt tttcccttac tgctcagcac 199920
ctgtagatat taggtacatg gctctgacac taattaaaat tgatgactga gaatgacact 199980
tccatttgct aagccagcgc aattttgttc attgtgcttt actttttaac gagcaccctc 200040
tcagcagtag cataaatcta tagtctttcc atgagggtac catttgttcc ttttatgtct 200100
tgattcatta catattttca ggagtgtgag ctgattaaga gtttttggtt tgtgaaaatg 200160
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tggtttgtga agatccaagg ctggccaggg ctccccaagc atttccaggc ctgagctctg 200280
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actttaaaat caaggtgtag tactttattt actctaggaa aatgtttgct ttttgtcata 201000
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ctttctccca ctatactctc acaacacaga atattttagt gaccagagat caccaaaatg 201420
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cctggaaata gcatcagata ccacaggttt agggctcagt ccaacaatac tgcccgtcac 202260
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tgggcaggtc ttgctgaagc tactgtgggg aatggggatg ggattctcag gtgcctggag 267300
ctgtgtacct aggaggatta tggctgcctc tactgggtca tgaaggttgt caaggaagtg 267360
ggggaaagcc agcagtcaca gaccttaccc agctcccacg caaaccaaag gaccagtctc 267420
actcccaccg tgacccccat gctagccctg agtctttcca ggccatgggc gagatgggct 267480
tgaaaacttg ccccaggcta cctgcctccc aactgtgaaa gaaaacgact tggctcttcc 267540
cccagttgtg gaatctgcac accagatttg caccctcccc caagttctgg ccaggaggct 267600
tcttgcccct tcaaattgtt acaaagttca gcaagagagg cttcttcctg tgcaatttta 267660
ccccctgctc ctcttgccac cctccctatg gatccctgtg gtgccaggcc agaatgggct 267720
gctcgaggac ccagcaaact cccagggcct ttctgctgct tcctctaccc ctgtatttcg 267780
ctcagctctg taaattgact cagctctagg taaggttgga aacttctccc acaaacacac 267840
cttcagttcc tccagtgggg gtatatattc agcagaggag ggtctccgtt tcacaattcc 267900
acagttgagg cactcacagt atttggggtg tctcccgggt cctgcagggg cagtctgctt 267960
ccttcagagg gtctttgggt cctctcagga ttgcgggttt gttcttgtag tcaatatgaa 268020
gcttaaattc acatcacgag ctctgcagtc ttctctgtcc ggagttgcaa tctagtcctg 268080
cctcccaacc gccatgatga tccagcctac aacttcttaa ttaattaatt cttattgctg 268140
gttcatagtc tgtcagaagt ttaggtagta ttatcattta gatgtactac tttgcacaca 268200
tagttaaaat atcttagctc ttcaaacatt cgtcatgaaa catgattgca ctcttctgaa 268260
gtgacagtat tcatcatatc ctccccacat cctcctgaac taggctctcg ggagttcata 268320
gcaagtgttc actcttaata tatatgtctg ctagaactga tcagggaatc taacaatatg 268380
gaaagccacc ttctcagtct tacatctaac tttatttctc tacagtagtg gttctcaaca 268440
tggattatgc tttgcaagca cctggggaac tttaaaaaaa atctcaatac ccaggctgca 268500
tctcaggttg attcaaatct ctggaagcag accaaggcat tagtactttt taagtctcct 268560
cccttcgttc caatgtgcag ttccagttgg gaattgcttt tagcgcatgc caggttacta 268620
atttctgagt gttgattaag ggaacatccg agctcatcat ttctcttgtg ggaatttttt 268680
gagaagcaag agagattggg gaacaaaata gctactgttt tttgctagtg caaagagctt 268740
agcttaaaat cacacagacc tatgttttaa tcccatcttt gctactacag gaatgtaaag 268800
atgggaaact cacttatctc ccctgcagtt tcacccattt ctaaattgaa ataacatcca 268860
ccttctggag tcagtattaa atgagatcat atgtgcaaag tgttcaacat gatgtagtat 268920
gtaacatgat aggacatagt aataataact aaagatatca ctacaaatca aaatccttat 268980
tttcaaaatt aagtctccaa agaggaaatg aaaatgaatc ccaaatctgt tgcctagatt 269040
tttgagtgcc aagcagcatt aatgctaata tttcttcagc attatcacta agagaaatga 269100
gtgttccaac ttaactcatt gttcttagtg ataattcatt tagggacaaa attaggctct 269160
cctgttaatt gccacattcc tttcagaggt gctataaatg gatgttgaac tatactattt 269220
ttagatttaa tctttaaaaa tcataagaaa gcaataaata ttactagttc agaaatgatt 269280
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tagtgaaacg aaaaagtaag attctaatag gatttttaga cttagtgaga aaggtgttca 269400
ttttaagatt atggtagttc ctctcagatt tggaaagcct taagataaca ctaaggagtt 269460
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gatgtgatta aggagaaact aagcagccag ccacaatgta gttcttcttg cctccaaaag 269580
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tgtgtcattc ttgtgcacta cttttaagtt ctgatatatt agattcattt actctgtatt 269700
aatagcattc aaatatttag taaagttaat atacttctca cactttttcc aaattaaccc 269760
accagctgtg tcctgtgctt aacgctatct tacaacactg cagtcaaagt gtcagccagg 269820
gctgtggtct catctgaagg ctggataggg aaaaattggc tcccatgttc acttacatgg 269880
ttgttgccag gattcatttc ctcaagggtt ttgattctga gggcctctgc ttcttgctaa 269940
gtgttggcca gaggccatgc ttagttcttt gctgtgtggt tctcaccaaa cagcaactta 270000
cttcatcaaa ccagcaggag ggtgagtctg ctagttaaaa agaagtctca atcttttgta 270060
acctaatcat agaactgaca tgcgctccat gctaccatat tcttttgatt agaagcaagt 270120
tactcaaggg aaggaaacac ataaggctgt gaatgagaga agacaggaat tgctggaggc 270180
cactttaggg gctgtctgcc acagcactta acagcacatt cccctagcca taaaatttaa 270240
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ggaagaaagg aagggaaaga aagacattta aaaagacaag aacaaaacag ctctgctgca 270360
ctacatctat gtagtagtgt agtggagagt tccatgtgca gacacacact tcatcacatt 270420
agcaccacac ccataaattt cctatttctt atttacaatg agaagattat aaggactttc 270480
tatgcatctg gagttaaaag gaagcaataa atctaagaac actaagttta agtaagcaaa 270540
atgtgtttca aattagttat tttttctttt taagtttttt gtttgtttgt ttcagctgac 270600
aaagtttttt atttctttct gtttcaagtt ttcaagttga gtttataatt cttgctatta 270660
tgtaacaggt ctattataca ggcaatatag gaacctgatt ggcattcgta tttggtgttc 270720
tattgttgtt tcaactcaaa tgccaaaatt atgtttttgt tctgtacgtt attgttcata 270780
gttatatatg ccccttaatt gtaaaagtga agctgtaaaa ttgtaaacta ctttgtacct 270840
tatctatcca ggcattctac taaggaaatc aagacccaaa tggcttggga agatcaacat 270900
taaatagcgt cagagccaga ccgagagtat acatctctca attgctaatc tagtgcattt 270960
gcttttctta tttctgtgca aatgaacagt tagaatgtga aatagtctcc tcagatctgc 271020
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aacctaaaat agtgtttgtt ttcagtgctt cagctaatag taaaaaggag tattttcagt 271140
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tgtaacagat aatgtgggct ccgacacctc agtgttctga gaggggttgg taaacgctga 271260
ccacatagag agagctgccc atctgccctc agtaccaagg cacatcccat ccatgcccta 271320
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ttcttttttt attattatac tttaagttct gaggtacatg tgcagaacgt gcacatgtta 271620
cataggtcta catgtgccat ggtggtttgc tgcacccatc aacccggcat ctacattagg 271680
tatttctcct aatgttatcc ctcccctagc cccacagccc ctcaacaggc cccagtgtgt 271740
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catgcagtgt ttggttgtct gttcttgtgt tcgtttgctg agaatgatgg tttgcagctt 271860
catccatgtc cctgcaaagg acgtgaacac atcctttttt atggctgcat agtattccat 271920
agtgtatatg tgccacattt tctttatcca gtgtatcatt gatgggcatc tgggttggtt 271980
ccaaatcttt gctattgtga acagtgccac aataaacata catgtgcacg tgtctttata 272040
ttagaatgat ttataatcct ttggatatat acccagtaat gggattgctg ggtcaaatgg 272100
tatttctagt tctagatcct tgaggaatcg ccacactgtc ttccacaatg gttgaactaa 272160
tttacactcc cacaaacagt gtaaaagcgt tcctatttct ccacatcctc tccagcatct 272220
gttgtttcct gactttttaa tgatcgccat tctaactgat gtgagatggt atctcactgt 272280
ggttttgatt tgcatttctc tgatgaccag tgatgatgag cattttttca tgtgtctgtt 272340
ggctgcataa atgtcttctt tggagaagtg tctgttcata tcctttgccc actttttgat 272400
ggggttggtt tttttttttt tttccttgta aatttgttga agttctttgt agattctgga 272460
tattagccct ttgtcagatg aatagattgc aataattttc tcccattctg taggttgcct 272520
gttcactctg atgatagttt cttttgctat gcagaatctc tttagtttaa ttagatccta 272580
tttgtcaatt ttggcttttg atgccattgc ttttggtgtt tgtcatgaag tctttgccca 272640
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taacatttaa gtctttaatc catcttgagt taatttttgt atatggtgta aggaagggat 272760
ccagtttcag ctttctgcat atggctagcc agttttccca acaccattta ttaaacaggg 272820
aatcctttcc ccattgcttg ttttgtcagg tttgtcagat ggtttgtcag gtttgtcaga 272880
tggttgtgga tgtgtgatgt tatttctgag gcccctgttc tgttccattg gtctatatat 272940
cttatttggt accagtacca tgttgtcttt gttactgtag ctttgtagta tagtttgaag 273000
tcagagacac aatagaaaaa gaaaatttta ggccaatatc tctgatgaac atcaatgcaa 273060
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ctgatcaagt cagcttcatc gctgggatgc agggctggtt caacatacac aaatcagtaa 273180
acgtagtcca tcacataaac cgaaccaatg atgaaaccac atgattatct cagtagatgc 273240
aggaaaggcc ttcaacaata ttcaacagcc tttcatgcta aaaactctca ataaactagg 273300
tattgatgaa acatatctca aaataataag agctattcat gacaaaccca cagccaaaat 273360
catactgaat gggcaaaaac tggaaacatt ccctttgaaa accagcagaa gacaaggatg 273420
ccctctctca ccactccttt tcaacatagt attcgaagct ttggccaggg caatcagacg 273480
agaaataaat aaagggtatt caattaggaa aagaggaact caaattgtcc ctgtttgcag 273540
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agtattgata aagatacttt aagattgaga gcctccctga tacccaggaa tgaaagtttt 274440
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gaacagaaat ttggaaagaa atctccaaaa tggccatgaa catcagaaca ctgagaatcg 274560
atatataaac atgtgttttg cttcatacct gtctgttgta catctatagc agcagatttc 274620
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ctcaaattag aattaataca tgtgtatgta taagttgttt agaattggca tctatttaat 274740
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atgaaaagaa aaatggccct gtagtgcatc ctgtggttcc cactctacat cccccacgtc 274860
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taaacaggtc ctacaaaatg cttgaaataa aaggcaaaat ggtttgtatc tggaatcaaa 275280
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gagcgagaga ctttttcatg ccactggaca gatgcggttc atcatggttc aaagagccta 275580
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tccatggata tacctactaa agtacactga atcacatata gtgtgggaat agaagtgatt 275700
tgttgtgatt tatgtaatct atgaatattc attcactcat ttactgaaaa aaatattaat 275760
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tgtttttggt ttactcttac tctgtatatt tttacctttt atacatttta ggcttaaaca 276660
cttcattatc tcttcttttc cacccaaccc ccagagaatg cctaagccaa gatgcaggct 276720
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atctacatct ttgggacgtc ttaatacttt gagttttcta actttcatac tatcacttat 279720
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cccttccttg ccatattgcc atctattaaa cttttaccca tccttcaaga atgctaaaaa 280980
tacacctcca ccttgaagcc ttccatgaag agccacagca atcattccct cttctgaact 281040
tttaaggacc ctagagagca ctactaatga gcacttaccc acattgcttt gtaataccat 281100
tttttactct ttccttctga ggcaggagga attccttaga catctatgaa tcccccatag 281160
tgtctgtcat tatgtttcag acataaccaa ttctcattaa atatcaatgt aatgaatata 281220
agaggcccaa aaaactactc agatgggaat ttgagtctta ttttagcctg aaattagggg 281280
accacaactt acttatcttt atatctacac agtgttggtg ctggatgtaa tgcatcactc 281340
tgcccggagc acacatcaac ttgtctcctc agtttctttc accataggct gggaaaacag 281400
ccaggtctaa actttcactg ttctctggga ctctctagtt tggggtgatt ctctgtactg 281460
ttttaatgaa catttttaaa atgtccctaa gtctcagaac cttcatctat aaaatgggca 281520
taataaagta cctaccatag gaatcaattt atgaccaggc atagcatata cattcaataa 281580
acggaaggtt ttaccatagg cagaaacacc aaatggcctc ttagcagtct tcagacactg 281640
atgatattgt ccaccaatgt gatatgtctt ggaaatggtg ttgctaaaac acctcttcac 281700
aaaatatttg tgttccaatt tattgaatca gactatcaag caccttactt ggacttcagc 281760
tacaacatga tttttggaac aattaatctt ttttaatcct ccattttagg aatattcaag 281820
gacagactca agaatggaaa gaatgccctg attatgtttc tgctggggaa aacagctgtt 281880
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gtgatacagt ggatggaaag tgtttctctg ttgacgaaat aggtaaatca caggtttttg 282000
tttcatttga catagtttta cactaaataa atggggaagc ctgcaaggtc caagtataat 282060
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ttgaagaaac aaacaatata attggttatg gagcacaggc atcataagca gaaaacaggt 294780
ttataagtaa agggggaaaa cctagtgtgt gttgcttgca tcaggaattc atgttaccat 294840
ttggcaatat gaatttgctt agcagtgtgc agtgtgcttt tttttttttt tttttttttt 294900
tttttttttt ttttgacagg attttgctct gtccccaggt tagagtacag tggcccaatc 294960
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tactatttca caacagcctg acaacatttc tatagccaaa aatagctaaa tacctcaatc 308580
agtctcagaa tgtcattttg gtactttggt ggccacacaa gccattattc actagtatga 308640
ctagttgtgt ctggcagttt atatttaact ctctttattt ctgtggattt tttccttcaa 308700
agtttaataa atttattttc ttggattcct gatagtgtgc ttctgttatc aaacaccaac 308760
ataaaaatca tctaaaccac tctgtatact gtgaattatc attgtaagga gagcttagca 308820
ccactggatc aaatacatca gccctgggta tggagatttt tatgggctgg gatatagaga 308880
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ctactggctt ggccctcccc ttaggctgtg actccccatg ggcaaaggtt catagagctg 309000
tgtatttgat gcatcataga aaataaatga catgggtgtg gagtgaggga gagtgacatg 309060
tgagcattat ctttatattt ccagcttgag catgttgtct ggaaggaagg aaagcagctc 309120
ttcctctgcc attcacccat tggcctaact cagtttattg gactagctgc ttgttatcat 309180
gggaatcagc taataagtca ggcttgggag aaaagctgat taggtaggtt gtgtaggagc 309240
ttgagagagc catgaagtat agattcctac aacaggaggc aggctgcagg tgaggtggct 309300
actgaaccct aggctcctga gcaggcactg gattctgaaa tgtaggaatc tggtgatgac 309360
attgataaat ctactaaaca atgaggtatt acttcagcaa gtcgaatgca aaatgccaca 309420
actttctata atactcaagg gttatattta aaaaaaaaaa aaaaagtctt catctgctgc 309480
cttctgccct gtgagcagtc attacctgaa agaactatgg agtgaagcct cagggattct 309540
tcatatggat gctttaaggt atgaggagta tagggaaaag gaagcctgcc tacttccatg 309600
gattgaaata acacagttct gtttcagaag attaatgatg tgttgaaaat ggctacacac 309660
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atatttacat atttttatac caaaatatgt ctttttatgt gcttgttatg tgggtaagaa 309780
atagtgacca gaaaaaccag aagttactta aatataaact ttttagtttg gaatccaaaa 309840
tcccacataa tttgccccag tctcctttga cagtttagaa tttaagacct agatgtaaat 309900
atgtctggaa taggtggctt cttggtctca ctgacttcaa gaatgaagct gcagaccctt 309960
gtggtgttac agttcttaaa gatggtgtgt ccggagtttg t 310001
<210> 2333
<211> 4178
<212> DNA
<213> Mus musculus
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gacaacccac gagctgccaa gcagggcgca gccatgggaa gaggaggcgg tctagggagc 60
ggcggcactg gcagaggcgg ctgctacagc ggcggtggcg gcgacggctg ttactgaacc 120
ccggcagccg cggggatccc gggctgggtc cacgcgggcc tgaggcctcg gctccagcag 180
cccccaagcg gacacgaacc cgcgttctgt ctcccgaggc gaaactccga ggtctcaggt 240
atggatcttt gtcaggtctt cttaaccttg gcactggcag tcaccagcag cacattttct 300
ggaagtgagg ctacaccagc tactcttggc aaagcttccc cagttctgca aagaatcaat 360
ccaagcctgg ggacaagttc ttctggaaag cctcgattca ccaagtgtcg ttcccctgaa 420
ctggagacat tttcatgcta ctggacagaa ggagataatc ctgatttaaa gaccccagga 480
tctattcagc tgtactatgc taaaagggaa agccaacgac aagctgcaag aattgctcat 540
gaatggaccc aggaatggaa agaatgccct gattatgtct ctgctggaaa aaacagctgt 600
tacttcaact catcatatac ctccatttgg ataccctact gcatcaagct aactacaaat 660
ggtgatttgc tggaccaaaa atgtttcact gttgacgaaa tagtgcaacc tgatccaccc 720
attggcctca actggacttt actaaacatt agtttgaccg ggattcgtgg agacatccaa 780
gtgagttggc aaccaccacc caatgcagat gttctgaagg gatggataat tctggagtat 840
gaaattcagt acaaagaagt aaatgaatca aaatggaaag tgatgggccc tatatggtta 900
acatactgtc cagtgtactc attgagaatg gataaagaac atgaagtgcg ggtgagatcc 960
agacaacgga gctttgaaaa gtacagcgag ttcagcgaag tcctccgtgt aatatttcct 1020
cagacgaaca tattggaagc atgtgaagaa gatatccagt ttccatggtt cttaattatt 1080
atctttggaa tatttggagt agcagtgatg ctatttgtag ttatattttc aaagcagcaa 1140
aggattaaga tgctgatttt acccccagtc ccagttccaa agattaaagg gattgatcca 1200
gatcttctca aggaagggaa gttggaggag gtgaacacca tcttaggcat tcatgataac 1260
tacaaacccg acttctacaa tgatgattcc tgggtcgagt tcattgagct agatattgat 1320
gaagcagatg tggatgagaa gactgaaggg tctgacacag acagacttct aagcaatgat 1380
catgagaaat cagctggtat ccttggagca aaggatgatg attctgggcg taccagctgt 1440
tacgaccctg acattttgga tactgatttc cataccagtg acatgtgtga tggtaccttg 1500
aagtttgctc agtcacagaa gttaaatatg gaagctgatc tcttgtgcct tgatcagaag 1560
aatctgaaga acttgcctta tgatgcttcc cttggctctc tgcatccctc cattacccag 1620
acagtagaag aaaacaagcc acagccactt ttgagcagcg aaactgaggc aacccaccaa 1680
ctcgcctcta caccgatgag taatcccaca tcactggcaa acattgactt ttatgcccaa 1740
gtaagcgaca ttacaccagc aggtggtgta gtcctttccc caggccaaaa gattaaggca 1800
gggatagccc aaggcaatac ccagcgggag gtggccacgc cctgccaaga aaattacagc 1860
atgaacagtg cctacttttg tgagtcagat gccaaaaaat gcatcgctgt ggcccctcgc 1920
atggaagcca cgtcttgtat aaaaccaagc tttaaccaag aggacattta catcaccaca 1980
gaaagcctta ccactactgc ccagatgtct gagacagcag atattgctcc agatgctgag 2040
atgtctgtcc cagactacac cacggttcac accgtgcagt ctccaagggg ccttatactc 2100
aacgcaactg ctttgccttt gcctgacaaa aagaattttc cctcctcgtg tggttatgtg 2160
agcacagacc aactgaacaa aatcatgcag tagcctttcc tatctttaat ggcaagggaa 2220
aggctgggca caaacgctta aaccaaaact atgttttaaa tctgtgttgg gagagcatga 2280
gagtggatat ggattctaaa atactttttc tggaaatgtc aaaatatcat aaagtggaaa 2340
atcaagaatt cgtaatcaga taaatgctcc cattgtgaat tataaatatt ttaatgaatt 2400
gtctttaaga ctgtatagtg gcagtgattg tctgtactgt gggtcttaat tttgtgatac 2460
taagcattaa atagctacgt tttttatgta tgtagatcat gctttttgaa aaagcaaaac 2520
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tttttctttt ttaaataact gggaactaaa actctaggtg agaaggtaaa actagtttgg 2640
atatgcaaaa catttatttt gacatgaaat tgataaagat atttttaata atttacactt 2700
taagcatgag tactttataa tatgctacac acatattgta gttcagaaca atccatctaa 2760
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taggaaatta aagacctaga tcttttttca cagacagaca caaattttta attcagggag 3360
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<220>
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tgccaactca cttggatgtc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2335
gagacttttc cttgtacaca 20
Claims (25)
- 변형된 올리고뉴클레오티드 및 콘주게이트 그룹을 포함하는 화합물로서, 여기서 변형된 올리고뉴클레오티드는 그 길이가 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오시드이고, 서열번호: 2의 핵염기 153004-153019, 153921-153940, 72107-72126, 155597-155612, 155594-155613, 159252-159267, 213425-213440, 또는 248223-248363의 동등 부분에 100% 상보적인 적어도 8개의 연속되는 핵염기의 부분을 포함하는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오티드가 하나 이상의 변형된 뉴클레오시드간 연결, 하나 이상의 변형된 당, 또는 하나 이상의 변형된 핵염기를 포함하며, 임의로 상기 변형된 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결인 화합물.
- 제2항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드가 적어도 1개의 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결을 포함하는 것인 화합물.
- 제2항에 있어서, 상기 변형된 당이 (a) 2'-O-메톡시에틸 또는 (b) 바이사이클릭 당이고, 임의로 상기 바이사이클릭 당은 4'-(CH2)-O-2'(LNA); 4'-(CH2)2-O-2' (ENA); 및 4'-CH(CH3)-O-2'(cEt)로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물.
- 제2항에 있어서, 상기 변형된 핵염기가 5-메틸시토신인 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 콘주게이트 그룹이
(a) 포스포디에스테르, 아미드, 또는 에스테르, 바람직하게는 포스포디에스테르 절단가능 모이어티에서 선택되는 절단가능 모이어티를 포함하거나;
(b) 절단가능 모이어티를 포함하지 않고, 여기서 콘주게이트 그룹은 콘주게이트 그룹과 올리고뉴클레오티드 사이의 포스포로티오에이트 연결을 포함하거나;
(c) 아미드 절단가능 모이어티를 포함하거나;
(d) 에스테르 절단가능 모이어티를 포함하는 것인
화합물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오티드가 서열번호: 2122의 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 것인 화합물.
- 제9항에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오티드가 서열번호: 2122의 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는 것인 화합물.
- 제9항에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오티드의 각각의 시토신이 5-메틸시토신이고, 변형된 올리고뉴클레오티드의 각각의 뉴클레오시드간 연결이 포스포로티오에이트(P=S) 연결이며, 변형된 올리고뉴클레오티드가 eekddddddddddkke 모티프를 포함하고, 'k'는 (S)-cEt 당 변형을 나타내고, 'd'는 2'-데옥시리보오스를 나타내고, 'e'는 MOE 변형을 나타내는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 중 적어도 하나를 포함하는 조성물.
- 제12항의 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법으로, 임의로 상기 동물이 인간인 방법.
- 제12항에 있어서, 인간에서 과도한 성장 호르몬과 연관된 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 조성물로서, 상기 사용은 치료학적 유효량을 인간에게 투여하여 이로써 과도한 성장 호르몬과 연관된 질환을 치료하는 것을 포함하고, 임의로 (a) 과도한 성장 호르몬과 연관된 질환이 말단비대증이고/이거나 (b) 치료가 IGF-1 수준을 감소시키는 것인 조성물.
- 제12항에 있어서, 인간에서 성장 호르몬 수용체(GHR) 수준을 감소시키기 위한 방법에 사용하기 위한 조성물로서, 상기 사용은 치료학적 유효량을 인간에게 투여하여 이로써 인간에서 GHR 수준을 감소시키는 것을 포함하고, 임의로 (a) 상기 인간은 과도한 성장 호르몬과 연관된 질환을 가지고/가지거나 (b) 과도한 성장 호르몬과 연관된 질환이 말단비대증인 조성물.
- 제10항에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오티드의 각각의 시토신이 5-메틸시토신이고, 변형된 올리고뉴클레오티드의 각각의 뉴클레오시드간 연결이 포스포로티오에이트(P=S) 연결이며, 변형된 올리고뉴클레오티드가 eekddddddddddkke 모티프를 포함하고, 'k'는 (S)-cEt 당 변형을 나타내고, 'd'는 2'-데옥시리보오스를 나타내고, 'e'는 MOE 변형을 나타내는 것인 화합물.
- 제9항의 화합물, 또는 그의 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 중 적어도 하나를 포함하는 조성물.
- 제10항의 화합물, 또는 그의 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 중 적어도 하나를 포함하는 조성물.
- 제11항의 화합물, 또는 그의 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 중 적어도 하나를 포함하는 조성물.
- 제16항의 화합물, 또는 그의 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 중 적어도 하나를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법으로, 임의로 상기 동물이 인간인 방법.
- 제9항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법으로, 임의로 상기 동물이 인간인 방법.
- 제10항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법으로, 임의로 상기 동물이 인간인 방법.
- 제11항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법으로, 임의로 상기 동물이 인간인 방법.
- 제16항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법으로, 임의로 상기 동물이 인간인 방법.
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