RU2724527C2 - Композиции и способы модулирования экспрессии рецептора гормона роста - Google Patents

Композиции и способы модулирования экспрессии рецептора гормона роста Download PDF

Info

Publication number
RU2724527C2
RU2724527C2 RU2016146819A RU2016146819A RU2724527C2 RU 2724527 C2 RU2724527 C2 RU 2724527C2 RU 2016146819 A RU2016146819 A RU 2016146819A RU 2016146819 A RU2016146819 A RU 2016146819A RU 2724527 C2 RU2724527 C2 RU 2724527C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
antisense
oligonucleotide
modified
nucleic acid
Prior art date
Application number
RU2016146819A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016146819A (ru
RU2016146819A3 (ru
Inventor
Тража П. ПРАКАШ
Пунит П. СЭТ
Эрик Э. СВЭЙЗ
Санджэй БХАНОТ
Сьюзан М. Фрэйер
Хуйнх-Хоа БУЙ
Original Assignee
Ионис Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ионис Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Ионис Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU2016146819A publication Critical patent/RU2016146819A/ru
Publication of RU2016146819A3 publication Critical patent/RU2016146819A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2724527C2 publication Critical patent/RU2724527C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1138—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against receptors or cell surface proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/555—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound pre-targeting systems involving an organic compound, other than a peptide, protein or antibody, for targeting specific cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
    • C12N2310/3231—Chemical structure of the sugar modified ring structure having an additional ring, e.g. LNA, ENA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/334—Modified C
    • C12N2310/3341—5-Methylcytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/341—Gapmers, i.e. of the type ===---===
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/346—Spatial arrangement of the modifications having a combination of backbone and sugar modifications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
    • C12N2310/3525—MOE, methoxyethoxy

Abstract

Изобретение относится к области биотехнологии. Описана группа изобретений, включающая соединение, состоящее из группы конъюгата и модифицированного олигонуклеотида, композицию, для лечения заболевания, связанного с избытком гормона роста у человека, содержащую вышеуказанное соединение, применение соединения или композиции в способе лечения заболевания, связанного с избытком гормона роста у человека, и применение соединения или композиции в способе снижения уровней рецептора гормона роста у человека. Изобретение расширяет арсенал средств, направленных на рецептор гормона роста у человека. 4 н.п. ф-лы, 244 табл., 139 пр.

Description

Перечень последовательностей
Настоящее изобретение зарегистрировано вместе с перечнем последовательностей в электронном формате. Перечень последовательностей представлен в виде файла под названием BIOL0253WOSEQ_ST25.txt, созданного 27 апреля 2015 года, размером 1,29 Мб. Информация о перечне последовательностей в электронном формате в полном объеме включена в настоящий документ посредством ссылки.
Область техники
В вариантах реализации настоящего изобретения предложены способы, соединения и композиции для лечения, предупреждения или облегчения заболевания, связанного с избытком гормона роста, с применением антисмысловых соединений или олигонуклеотидов, направленных на рецептор гормона роста (РГР).
Уровень техники
Гормон роста вырабатывается в гипофизе и секретируется в кровоток, где он связывается с рецептором гормона роста (РГР) на клетках многих типов, вызывая выработку инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1). ИФР-1 вырабатывается, главным образом, в печени, а также в жировой ткани и почках и секретируется в кровоток. Повышенные уровни ApoCIII связаны с повышенными уровнями TG и такими заболеваниями как сердечно-сосудистое заболевание, метаболический синдром, ожирение и диабет.
Избыточная выработка гормона роста может приводить к заболеваниям, таким как акромегалия или гигантизм. Акромегалия и гигантизм связаны с избытком гормона роста, зачастую обусловленным опухолью гипофиза, ими поражены 40-50 человек из миллиона людей во всем мире; и в США, и Европе количество пациентов составляет около 15000, а ежегодная заболеваемость составляет около 4-5 человек на миллион. Акромегалия и гигантизм первоначально характеризуются патологическим ростом рук и ног, а также костными изменениями черт лица. Многие последствия, связанные с ростом, опосредованы повышенными уровнями ИФР-1 в сыворотке.
Сущность изобретения
Варианты реализации, предложенные в настоящем документе, относятся к способам, соединениям и композициям для лечения, предупреждения или облегчения заболевания, связанного с избытком гормона роста. Некоторые варианты реализации, предложенные в настоящем документе, относятся к антисмысловым соединениям или олигонуклеотидам, направленным на рецептор гормона роста (РГР). Некоторые варианты реализации относятся к лечению, предупреждению или облегчению акромегалии с помощью антисмысловых соединений или олигонуклеотидов, направленных на рецептор гормона роста (РГР).
Подробное описание
Следует понимать, что изложенное выше общее описание и следующее подробное описание являются лишь примерными и пояснительными, и не являются ограничивающими заявленное изобретение. В настоящем документе использование единственного числа включает множественное число, если специально не указано иное. При использовании в настоящем документе, термин «или» означает «и/или», если не указано иное. Кроме того, использование термина «включая», а также других форм, таких как «включает» и «включенный», не является ограничивающим. Также, такие термины как «элемент» или «компонент» охватывают как элементы и компоненты, содержащие одну единицу, так и элементы и компоненты, которые содержат более одной субъединицы, если специально не указано иное.
Названия разделов, используемые в настоящем документе, предназначены лишь для организационных целей, и их не следует толковать как ограничение описанного объекта изобретения. Все документы или части документов, цитируемые в настоящей заявке, включая, но не ограничиваясь ими, патенты, патентные заявки, статьи, книги и трактаты, в явной форме включены в настоящий документ посредством ссылки в отношении частей документов, обсуждаемых в данном описании, а также в полном объеме.
При отсутствии конкретных определений, номенклатура, используемая в связи с ними, а также в связи с приемами и методиками аналитической химии, синтетической органической химии, а также медицинской и фармацевтической химии, описанная в настоящем документе, является общеизвестной и общепринятой в данной области техники. Для химического синтеза и химического анализа могут быть использованы стандартные методики. Некоторые такие методики и приемы представлены, например, в публикациях "Carbohydrate Modifications in Antisense Research" под редакцией Sangvi и Cook, American Chemical Society, федеральный округ Вашингтон, 1994; "Remington’s Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Истон, штат Пенсильвания, 21е издание, 2005; и "Antisense Drug Technology, Principles, Strategies, and Applications" под редакцией Stanley Т. Crooke, CRC Press, Бока-Ратон, штат Флорида; а также в книге Sambrook et al., "Molecular Cloning, A laboratory Manual," 2e издание, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989, которые включены в настоящий документ посредством ссылки для всех целей. Если это допустимо, все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации, а также другие данные, упоминаемые в тексте настоящего описания, включены в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.
Если не указано иное, следующие термины имеют следующие значения:
«2'-F нуклеозид» относится к нуклеозиду, содержащему сахар, который содержит фтор в 2'-положении. Если не указано иное, то фтор в 2'-F нуклеозиде находится в рибо-положении (заменяя ОН природной рибозы).
«2'-O-метоксиэтил» (также 2'-МОЕ и 2'-O(СН2)2-ОСН3) относится к О-метоксиэтил модификации в 2' положении фуранозного кольца. 2'-O-метоксиэтил-модифицированный сахар представляет собой модифицированный сахар.
«2'-МОЕ нуклеозид» (также 2'-O-метоксиэтил-нуклеозид) означает нуклеозид, содержащий 2'-МОЕ модифицированный сахарный фрагмент.
«2'-замещенный нуклеозид» означает нуклеозид, содержащий заместитель в 2'-положении, отличный от Н или ОН. Если не указано иное, то 2'-замещенный нуклеозид не является бициклическим нуклеозидом.
«2'-замещенный сахарный фрагмент» означает фуранозил, содержащий заместитель в 2'-положении, отличный от Н или ОН. Если не указано иное, то 2'-замещенный сахарный фрагмент не является бициклическим сахарным фрагментом (т.е. 2'-заместитель 2'-замещенного сахарного фрагмента не образует мостик с другим атомом фуранозильного кольца).
«3' Сайт-мишень» обозначает нуклеотид нуклеиновой кислоты-мишени, комплементарный 3'-крайнему нуклеотиду конкретного антисмыслового соединения.
«5' Сайт-мишень» обозначает нуклеотид нуклеиновой кислоты-мишени, комплементарный 5'-крайнему нуклеотиду конкретного антисмыслового соединения.
«5-метилцитозин» означает цитозин модифицированный метальной группой в 5 положении. 5-метилцитозин представляет собой модифицированное азотистое основание.
«Около» означает в пределах ±10% от значения. Например, если указано, что «соединения вызывают по меньшей мере около 70% ингибирования РГР», подразумевается, что уровни РГР ингибируются в пределах 60-80%.
«Вводить» или «введение» относится к способам введения субъекту антисмыслового соединения, предложенного в настоящем документе, для выполнения его предназначенной функции. Пример способа введения, который может быть использован, включает, но не ограничивается им, парентеральное введение, такое как подкожная, внутривенная или внутримышечная инъекция или инфузия.
«Алкил» в данном контексте означает насыщенный прямой или разветвленный углеводородный радикал, содержащий до двадцати четырех атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, без ограничения, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, н-гексил, октил, децил, додецил и т.п. Алкильные группы обычно содержат от 1 до около 24 атомов углерода, более часто от 1 до около 12 атомов углерода (С1-С12 алкил), более предпочтительно от 1 до около 6 атомов углерода.
В данном контексте «алкенил» означает прямой или разветвленный углеводородный радикал, содержащий до двадцати четырех атомов углерода и имеющий по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь. Примеры алкенильных групп включают, без ограничения, этенил, пропенил, бутенил, 1-метил-2-бутен-1-ил, диены, такие как 1,3-бутадиен и т.п. Алкенильные группы обычно содержат от 2 до около 24 атомов углерода, более часто от 2 до около 12 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до около 6 атомов углерода. Алкенильные группы, используемые в настоящем документе, могут необязательно содержать одну или более дополнительных групп заместителей.
В данном контексте «алкинил» означает прямой или разветвленный углеводородный радикал, содержащий до двадцати четырех атомов углерода и имеющий по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. Примеры алкинильных групп включают, без ограничения, этинил, 1-пропинил, 1-бутинил и т.п. Алкинильные группы обычно содержат от 2 до около 24 атомов углерода, более часто от 2 до около 12 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до около 6 атомов углерода. Алкинильные группы, используемые в настоящем документе, могут необязательно содержать одну или более дополнительных групп заместителей.
В данном контексте «ацил» означает радикал, образованный за счет удаления гидроксильной группы от органической кислоты, и имеет общую формулу -С(O)-Х, где X обычно является алифатическим, алициклическим или ароматическим. Примеры включают алифатические карбонилы, ароматические карбонилы, алифатические сульфонилы, ароматические сульфинилы, алифатические сульфинилы, ароматические фосфаты, алифатические фосфаты и т.п. Ацильные группы, используемые в настоящем документе, могут необязательно содержать дополнительные группы заместителей.
В данном контексте «алициклическая» означает циклическую кольцевую систему, в которой кольцо является алифатическим. Кольцевая система может содержать одно или более колец, при этом по меньшей мере одно кольцо является алифатическим. Предпочтительные алициклические системы включают кольца, имеющие от около 5 до около 9 атомов углерода в кольце. Алициклические группы, используемые в настоящем документе, могут необязательно содержать дополнительные группы заместителей.
В данном контексте «алифатический» означает прямой или разветвленный углеводородный радикал, содержащий до двадцати четырех атомов углерода, в котором насыщенность между любыми двумя атомами углерода представляет собой одинарную, двойную или тройную связь. Алифатическая группа предпочтительно содержит от 1 до около 24 атомов углерода, более часто от 1 до около 12 атомов углерода, при этом более предпочтительно от 1 до около 6 атомов углерода. Прямая или разветвленная цепь алифатической группы может быть прервана одним или более гетероатомами, которые включают азот, кислород, серу и фосфор. Такие алифатические группы, прерванные гетероатомами, включают, без ограничения, полиалкокси, такие как полиалкиленгликоли, полиамины и полиимины. Алифатические группы, используемые в настоящем документе, могут необязательно содержать дополнительные группы заместителей.
В данном контексте «алкокси» означает радикал, образованный между алкильной группой и атомом кислорода, при этом атом кислорода используется для присоединения алкокси-группы к исходной молекуле. Примеры алкокси-групп включают, без ограничения, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, неопентокси, н-гексокси и т.п. Алкокси-группы, используемые в настоящем документе, могут необязательно содержать дополнительные группы заместителей.
В данном контексте «аминоалкил» означает аминозамещенный С1-С12 алкильный радикал. Алкильная часть указанного радикала образует ковалентную связь с исходной молекулой. Аминогруппа может быть расположена в любом положении, и аминоалкильная группа может быть замещена дополнительной группой заместителя в алкильной и/или амино-части.
В данном контексте «аралкил» и «арилалкил» означает ароматическую группу, которая ковалентно связана с C1-C12 алкильным радикалом. Часть алкильного радикала образовавшейся аралкильной (или арилалкильной) группы образует ковалентную связь с исходной молекулой. Примеры включают, без ограничения, бензил, фенетил и т.п. Аралкильные группы, используемые в настоящем документе, могут необязательно содержать дополнительные группы заместителей, присоединенные к алкильной, арильной или к обеим группам, которые образуют указанную радикальную группу.
В данном контексте «арил» и «ароматический» означают радикалы моно- или полициклической карбоциклической кольцевой системы, имеющие одно или более ароматических колец. Примеры арильных групп включают, без ограничения, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, инденил и т.п. Предпочтительные арильные кольцевые системы имеют от около 5 до около 20 атомов углерода в одном или более кольцах. Арильные группы, используемые в настоящем документе, могут необязательно содержать дополнительные группы заместителей.
«Ослабление» относится к уменьшению по меньшей мере одного показателя, признака или симптома связанного заболевания, расстройства или патологического состояния. В некоторых вариантах реализации ослабление включает отсрочку или замедление развития одного или более показателей патологического состояния или заболевания. Степень тяжести показателей может быть определена субъективными или объективными показателями, которые известны специалистам в данной области техники.
«Животное» относится к человеку или животному, не являющемуся человеком, включающему, но не ограничивающемуся ими, мышей, крыс, кроликов, собак, кошек, свиней и приматов, включая, но не ограничиваясь ими, обезьян и шимпанзе.
«Антисмысловая активность» означает любую обнаруживаемую или поддающуюся измерению активность, обусловленную гибридизацией антисмыслового соединения с его нуклеиновой кислотой-мишенью. В неких вариантах реализации антисмысловая активность представляет собой уменьшение количества или экспрессии нуклеиновой кислоты-мишени или белка, кодируемого такой нуклеиновой кислотой-мишенью.
«Антисмысловое соединение» обозначает олигомерное соединение, которое способно к гибридизации с нуклеиновой кислотой-мишенью посредством водородной связи. Примеры антисмысловых соединений включают одноцепочечные и двухцепочечные соединения, такие как антисмысловые олигонуклеотиды, миРНК, мшРНК, оцРНК и соединения на их основе.
«Антисмысловое ингибирование» означает снижение уровней нуклеиновой кислоты-мишени в присутствии антисмыслового соединения, комплементарного нуклеиновой кислоте-мишени, по сравнению с уровнями нуклеиновой кислоты-мишени в отсутствие антисмыслового соединения.
«Антисмысловые механизмы» представляют собой все механизмы, принимающие участие в гибридизации соединения с нуклеиновой кислотой-мишенью, причем результат или эффект гибридизации представляет собой разложение мишени или оккупацию мишени с сопутствующей остановкой клеточного аппарата, включая, например, транскрипцию или сплайсинг.
«Антисмысловой олигонуклеотид» означает одноцепочечный олигонуклеотид, имеющий последовательность азотистых оснований, обеспечивающую возможность гибридизации с соответствующей областью или сегментом нуклеиновой кислоты-мишени.
«Комплементарность основания» относится к способности спаривания конкретной пары азотистых оснований антисмыслового олигонуклеотида с соответствующими азотистыми основаниями в нуклеиновой кислоте-мишени (т.е. гибридизации), опосредованной уотсон-криковским, хугстиновским или обратным хугстиновским водородным связыванием между соответствующими азотистыми основаниями.
«Бициклический сахарный фрагмент» означает модифицированный сахарный фрагмент, содержащий 4-7-членное кольцо (включая, но не ограничиваясь им, фуранозил), содержащее мостик, связывающий два атома 4-7-членного кольца с образованием второго кольца, что приводит к получению бициклической структуры. В некоторых вариантах реализации 4-7-членное кольцо представляет собой сахарное кольцо. В некоторых вариантах реализации 4-7-членное кольцо представляет собой фуранозил. В некоторых таких вариантах реализации мостик соединяет 2'-углерод и 4'-углерод фуранозила.
«Бициклическая нуклеиновая кислота» или «БНК» или «нуклеозиды БНК» обозначает нуклеозид, содержащий сахарный фрагмент, который содержит мостик, соединяющий два атома углерода сахарного кольца, с формированием таким образом бициклической системы колец. В некоторых вариантах реализации, мостик соединяет 4'-углерод и 2'-углерод сахарного кольца.
«Кэп-структура» или «кэп-терминальный фрагмент» означает химические модификации, которые были сделаны на любом конце антисмыслового соединения.
«Углевод» означает природный углевод, модифицированный углевод или производное углевода.
«Углеводный кластер» означает соединение, имеющее один или более углеводных остатков, присоединенных к скелету или линкерной группе, (см., например, Maier et al., "Synthesis of Antisense Oligonucleotides Conjugated to a Multivalent Carbohydrate Cluster for Cellular Targeting," Bioconjugate Chemistry, 2003, (14): 18-29, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки, или Rensen et al., "Design and Synthesis of Novel N-Acetylgalactosamine-Terminated Glycolipids for Targeting of Lipoproteins to the Hepatic Asiaglycoprotein Receptor," J. Med. Chem. 2004, (47): 5798-5808, где представлены примеры углеводных сопряженных кластеров).
«Производное углевода» означает любое соединение, которое может быть синтезировано с использованием углевода в качестве исходного материала или промежуточного соединения.
«cEt» или «стерически затрудненный этил» означает бициклический сахарный фрагмент, содержащий мостик, соединяющий 4'-углерод и 2'-углерод, причем мостик имеет формулу: 4'-СН(СН3)-O-2'.
«Нуклеозид со стерически затрудненным этилом» (также cEt нуклеозид) означает нуклеозид, содержащий бициклический сахарный фрагмент, содержащий 4'-СН(СН3)-O-2' мостик.
«Химически различимый участок» относится к участку антисмыслового соединения, который в некотором роде химически отличается от другого участка того же антисмыслового соединения. Например, участок, содержащий 2'-O-метоксиэтиловые нуклеозиды, является химически отличным от участка, содержащего нуклеозиды без 2'-O-метоксиэтиловых модификаций.
«Химическая модификация» означает химическое отличие в соединении, по сравнению с природным аналогом. Химические модификации олигонуклеотидов включают нуклеозидные модификации (включая модификации сахарного фрагмента и модификации азотистого основания) и модификации межнуклеозидных связей. В отношении олигонуклеотида химическая модификация включает не только отличия в последовательности азотистых оснований.
«Химерное антисмысловое соединение» означает антисмысловое соединение, которое имеет по меньшей мере 2 химически различных участка, каждая позиция имеет множество субъединиц.
«Расщепляемая связь» означает любую химическую связь, которая может быть расщеплена. В некоторых вариантах реализации расщепляемая связь выбрана из: амида, полиамида, сложного эфира, эфира, одного или обоих сложных эфиров фосфодиэфира, фосфатного сложного эфира, карбамата, дисульфида или пептида.
«Расщепляемый фрагмент» означает связь или группу, которая может быть расщеплена при физиологических условиях. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент расщепляется внутри клетки или во внутриклеточных отделах, таких как лизосома. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент расщепляется эндогенными ферментами, такими как нуклеазы. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент содержит группу атомов, имеющую один, два, три, четыре или более четырех расщепляемых связей.
«Совместное введение» означает введение двух или более фармацевтических средств индивидууму. Два или более фармацевтических агента могут быть в одной фармацевтической композиции или могут быть в отдельных фармацевтических композициях. Каждый из двух или более фармацевтических агентов может вводиться через те же или различные пути введения. Совместное введение включает параллельное или последовательное введение.
«Комплементарность» означает способность спаривания азотистых оснований первой и второй нуклеиновых кислот.
«Включать», «включает» и «включающий» следует понимать как обозначение включения указанной стадии или элемента, или группы элементов или стадий, но не исключения любого другого элемента или стадии, или группы стадий или элементов.
«Конъюгат» или «группа конъюгата» означает атом или группу атомов, связанную с олигонуклеотидом или олигомерным соединением. Как правило, группы конъюгата модифицируют одно или более свойств соединения, к которому они присоединены, включая, но не ограничиваясь ими, свойства фармакодинамики, фармакокинетики, связывания, поглощения, клеточного распределения, клеточного захвата, заряда и/или выведения.
«Линкер конъюгата» или «линкер» в контексте группы конъюгата означает часть группы конъюгата, содержащую любой атом или группу атомов и ковалентно связывающую (1) олигонуклеотид с другой частью группы конъюгата или (2) две или более частей группы конъюгата.
Группы конъюгата представлены в настоящем документе как радикалы, обеспечивающие связь для образования ковалентного присоединения к олигомерному соединению, такому как антисмысловой олигонуклеотид. В некоторых вариантах реализации точка присоединения в олигомерном соединении представляет собой 3'-атом кислорода 3'-гидроксильной группы 3'-концевого нуклеозида олигомерного соединения. В некоторых вариантах реализации точка присоединения у олигомерного соединения представляет собой 5'-атом кислорода 5'-гидроксильной группы 5'-концевого нуклеозида олигомерного соединения. В некоторых вариантах реализации связь для образования присоединения к олигомерному соединению представляет собой расщепляемую связь. В некоторых таких вариантах реализации такая расщепляемая связь составляет весь или часть расщепляемого фрагмента.
В некоторых вариантах реализации группы конъюгата содержат расщепляемый фрагмент (например, расщепляемую связь или расщепляемый нуклеозид) и часть углеводного кластера, такую как часть кластера GalNAc. Такая часть углеводного кластера содержит: направляющий фрагмент и необязательно линкер конъюгата. В некоторых вариантах реализации часть углеводного кластера определяют по количеству и сущности лиганда. Например, в некоторых вариантах реализации часть углеводного кластера содержит 3 группы GalNAc и обозначена «GalNAc3». В некоторых вариантах реализации часть углеводного кластера содержит 4 группы GalNAc и обозначена «GalNAc4». Конкретные части углеводных кластеров (имеющие конкретную связку, группы ветвления и линкера конъюгата) описаны в настоящем документе и обозначены римской цифрой с последующим нижним индексом «а». Соответственно, «GalNac3-1a» относится к конкретной части углеводного кластера группы конъюгата, имеющей 3 группы GalNAc и конкретно определенную связку, группы ветвления и линкера. Такой фрагмент углеводного кластера присоединен к олигомерному соединению через расщепляемый фрагмент, такой как расщепляемая связь или расщепляемый нуклеозид.
«Сопряженное соединение» означает любые атомы, группы атомов или группу связанных атомов, подходящую для применения в качестве группы конъюгата. В некоторых вариантах реализации сопряженные соединения могут обладать или влиять на одно или более свойств, включая, но не ограничиваясь ими, свойства фармакодинамики, фармакокинетики, связывания, абсорбции, клеточного распределения, клеточного захвата, заряда и/или выведения.
«Непрерывные азотистые основания» означают азотистые основания, непосредственно примыкающие друг к другу.
«Нуклеозид со стерически затрудненным этилом» или «cEt» означает нуклеозид, содержащий бициклический сахарный фрагмент, содержащий 4'-СН(СН3)-O-2' мостик.
«Дезоксинуклеозид» означает нуклеозид, содержащий 2'-Н фуранозильный сахарный фрагмент, находящийся в природных дезоксирибонуклеозидах (ДНК). В некоторых вариантах реализации 2'-дезоксинуклеозид может содержать модифицированное азотистое основание или может содержать азотистое основание РНК (например, урацил).
«Конструирование» или «разработка» относится к процессу конструирования олигомерного соединения, которое специфически гибридизуется с выбранной молекулой нуклеиновой кислоты.
«По-разному модифицированные» означает химические модификации или химические заместители, которые отличны друг от друга, включая отсутствие модификаций. Так, например, МОЕ нуклеозид и немодифицированный нуклеозид ДНК являются «по-разному модифицированными», даже несмотря на то, что нуклеозид ДНК не является модифицированным. Точно так же, ДНК и РНК являются «по-разному модифицированными», даже несмотря на то, что оба представляют собой природные немодифицированные нуклеозиды. Нуклеозиды, которые являются одинаковыми, но содержат различные азотистые основания, не являются по-разному модифицированными. Например, нуклеозид, содержащий 2'-ОМе модифицированный сахар и немодифицированное азотистое основание аденин, и нуклеозид, содержащий 2'-ОМе модифицированный сахар и немодифицированное азотистое основание тимин, не являются по-разному модифицированными.
«Разбавитель» означает ингредиент в композиции, в котором отсутствует фармакологическая активность, но который является фармацевтически необходимым или желательным. Например, в препаратах, которые вводятся парентерально, разбавитель может быть жидкостью, например физиологическим раствором.
«Доза» означает количество указанного фармацевтического агента, предоставляемое при одном введении или в определенный период времени. В некоторых вариантах реализации доза может вводиться в одной, двух или более пилюлях, таблетках или инъекциях. Например, в определенных вариантах реализации, где подкожное введение является желаемым, нужная доза требует объема, который не помещается в одной инъекции, поэтому две или более инъекций могут быть использованы для достижения желаемой дозы. В определенных вариантах реализации фармацевтический агент вводят путем инфузии в течение длительного периода времени или непрерывно. Дозы могут быть указаны как количество фармацевтического агента в час, день, неделю, или месяц.
«Двухцепочечные» относится к двум отдельным олигомерным соединениям, которые гибридизованы друг с другом. Такие двухцепочечные соединения могут иметь один или более негибридизованных нуклеозидов у одного или обоих концов одной или обеих цепей (выступы) и/или один или более внутренних негибридизованных нуклеозидов (несоответствий), при условии, что существует достаточная комплементарность для сохранения гибридизации при физиологически релевантных условиях.
«По ходу транскрипции» обозначает относительное направление в направлении 3' конца или С-конца нуклеиновой кислоты.
«Эффективное количество» означает количество активного фармацевтического агента, достаточное для достижения желаемого физиологического результата у индивидуума, нуждающегося в таком агенте. Эффективное количество может варьировать среди индивидуумов в зависимости от здоровья и физического состояния индивидуума, подлежащего лечению, таксономической группы индивидуумов, подлежащих лечению, рецептуры композиции, оценки индивидуального состояния здоровья и других релевантных факторов.
«Эффективное количество» в контексте модулирования активности или лечения или предупреждения состояния, означает введение данного количества фармацевтического агента субъекту, нуждающемуся в такой модуляции, лечении или профилактике, или в однократной дозе или как часть серии, которое является эффективным для модуляции данного эффекта, или для лечения или профилактики или улучшения данного состояния. Эффективное количество может варьировать среди индивидуумов в зависимости от здоровья и физического состояния индивидуума, подлежащего лечению, таксономической группы индивидуумов, подлежащих лечению, рецептуры композиции, оценки индивидуального состояния здоровья и других релевантных факторов.
«Эффективность» означает способность производить желаемый эффект.
«По существу не измененный» означает небольшое или отсутствие изменения конкретного параметра, в частности, по сравнению с другим параметром, который изменился гораздо больше. В некоторых вариантах реализации параметр является по существу не измененным, если его изменение составило менее 5%. В некоторых вариантах реализации параметр является по существу не измененным, если его изменение составило менее двух раз, тогда как изменение другого параметра составило по меньшей мере десять раз. Например, в некоторых вариантах реализации антисмысловая активность представляет собой изменение количества целевой нуклеиновой кислоты. В некоторых таких вариантах реализации количество нецелевой нуклеиновой кислоты является по существу не измененным, если оно изменяется гораздо меньше, чем изменяется количество целевой нуклеиновой кислоты, но это изменение не обязательно должно быть нулевым.
«Экспрессия» означает процесс, посредством которого ген в конечном итоге преобразуется в белок. Экспрессия включает, но не ограничивается этим, транскрипцию, пост-транскрипционную модификацию (например, сплайсинг, полиаденилирование, добавление 5'-кэпа) и трансляцию.
«Полностью комплементарный» или «100% комплементарный» означает, что каждое азотистое основание первой нуклеиновой кислоты имеет комплементарное азотистое основание во второй нуклеиновой кислоте. В некоторых вариантах реализации первая нуклеиновая кислота представляет собой антисмысловое соединение, а нуклеиновая кислота-мишень представляет собой вторую нуклеиновую кислоту.
«Фуранозил» означает структуру, содержащую 5-членное кольцо, содержащее четыре атома углерода и один атом кислорода.
«Гэпмер» означает химерное антисмысловое соединение, в котором внутренний участок, имеющий множество нуклеозидов, которые поддерживают расщепление РНКазой Н, располагается между внешними участками, имеющими один или несколько нуклеозидов, причем нуклеозиды, составляющие внутренние участки, химически отличаются от нуклеозида или нуклеозидов, составляющих внешние участки. Внутренний участок может быть описан как «гэп», а внешние участки могут быть описаны как «крылья».
«Рецептор гормона роста (РГР)» означает любую нуклеиновую кислоту или белок РГР. «Нуклеиновая кислота РГР» означает любую нуклеиновую кислоту, кодирующую РГР. Например, в некоторых вариантах реализации нуклеиновая кислота РГР включает последовательность ДНК, кодирующую РГР, последовательность РНК, транскрибированную из ДНК, кодирующей РГР (включая геномную ДНК, содержащую интроны и экзоны), включая некодирующую белок (т.е. некодирующую) последовательность РНК, и последовательность мРНК, кодирующую РГР. «мРНК РГР» означает мРНК, кодирующую белок РГР.
«Специфический ингибитор РГР» относится к любому агенту, способному специфически ингибировать экспрессию РНК РГР и/или белка РГР или активность на молекулярном уровне. Например, РГР-специфические ингибиторы включают нуклеиновые кислоты (включая антисмысловые соединения), пептиды, антитела, низкомолекулярные соединения и другие агенты, способные ингибировать экспрессию РНК РГР и/или белка РГР.
«Гало» и «галоген» означают атом, выбранный из фтора, хлора, брома и йода.
«Гетероарил» и «гетероароматический» означают радикал, содержащий моно- или полициклическое ароматическое кольцо, кольцевую систему или конденсированную кольцевую систему, в которой по меньшей мере одно из колец является ароматическим и содержит один или более гетероатомов. Гетероарил включает также конденсированные кольцевые системы, включая системы, в которых одно или более из конденсированных колец не содержат гетероатомов. Гетероарильные группы, как правило, содержат один кольцевой атом, выбранный из серы, азота или кислорода. Примеры гетероарильных групп включают, без ограничения, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тиофенил, фуранил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, хиноксалинил и т.п. Гетероарильные радикалы могут быть присоединены к исходной молекуле напрямую или через линкерный фрагмент, такой как алифатическая группа или гетероатом. Гетероарильные группы, используемые в настоящем документе, могут необязательно содержать дополнительные группы заместителей.
«Гибридизация» означает соединение комплементарных молекул нуклеиновых кислот. В некоторых вариантах реализации комплементарные молекулы нуклеиновых кислот включают, но не ограничиваются ими, антисмысловые соединения и нуклеиновую кислоту-мишень. В некоторых вариантах реализации комплементарные молекулы нуклеиновых кислот включают, но не ограничиваются ими, антисмысловой олигонуклеотид и нуклеиновую кислоту-мишень.
«Идентификация животного, страдающего или имеющего риск возникновения заболевания, расстройства и/или патологического состояния» обозначает идентификацию животного, которому поставлен диагноз заболевания, расстройства и/или патологического состояния, или идентификацию животного, предрасположенного к развитию заболевания, расстройства и/или патологического состояния. Такая идентификация может быть выполнена любым способом, включая оценку истории болезни индивидуума и стандартные клинические испытания или оценки.
«Непосредственно примыкающий» означает, что нет никаких промежуточных элементов между непосредственно примыкающими элементами.
«Индивидуум» означает человека или животное, не являющееся человеком, выбранное для лечения или терапии.
«Ингибирование экспрессии или активности» означает снижение, блокаду экспрессии или активности и не обязательно говорит о полном прекращении экспрессии или активности.
«Межнуклеозидная связь» относится к химической связи между нуклеозидами.
«Межнуклеозидная нейтральная линкерная группа» означает нейтральную линкерную группу, которая напрямую связывает два нуклеозида.
«Межнуклеозидная фосфорная линкерная группа» означает фосфорную линкерную группу, которая напрямую связывает два нуклеозида.
«Удлиненные» антисмысловые олигонуклеотиды представляют собой олигонуклеотиды, которые имеют один или более дополнительных нуклеозидов, по сравнению с антисмысловым олигонуклеотидом, описанным в настоящем документе.
«Линкерный мотив» означает характерный участок линкерных модификаций в олигонуклеотиде или его области. Нуклеозиды такого олигонуклеотида могут быть модифицированными или немодифицированными. Если не указано иное, мотивы, описывающие в настоящем документе только линкеры, представляют собой линкерные мотивы. Следовательно, в таких случаях нуклеозиды не ограничены.
«Связанный дезоксинуклеозид» означает основание нуклеиновой кислоты (A, G, С, Т, U), замещенное дезоксирибозой, связанной фосфатным эфиром, с образованием нуклеотида.
«Связанные нуклеозиды» означают соседние нуклеозиды, связанные между собой межнуклеозидной связью.
«Нуклеозид заблокированной нуклеиновой кислоты» или «ЗНК», или «заблокированная нуклеиновая кислота», или «ЗНК нуклеозиды» означает мономеры нуклеиновой кислоты, имеющие мостик, соединяющий два атома углерода между 4' и 2' положениями нуклеозидной сахарной единицы, тем самым образуя бициклический сахар. Примеры такого бициклического сахара включают, но не ограничиваются ими, A) α-L-метиленокси (4'-СН2-O-2') ЗНК, (В) β-D-метиленокси (4'-СН2-O-2') ЗНК, (С) этиленокси (4'-(СН2)2-O-2') ЗНК, (D) аминоокси (4'-CH2-O-N(R)-2') ЗНК и (Е) оксиамино (4'-CH2-N(R)-O-2') LNA, как показано ниже.
Figure 00000001
В данном контексте соединения ЗНК включают, но не ограничиваются ими, соединения, имеющие по меньшей мере один мостик между 4' и 2' положениями сахара, причем каждый из мостиков независимо содержит 1 или от 2 до 4 связанных групп, независимо выбранных из -[C(R1)(R2)]n-, -C(R1)=C(R2)-, -C(R1)=N-, -C(=NR1)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -Si(R1)2-, -S(=O)x- и -N(R1)-; где: x равен 0, 1 или 2; n равен 1, 2, 3 или 4; каждый R1 и R2 независимо представляет собой Н, защитную группу, гидроксил, C1-C12 алкил, замещенный C1-C12 алкил, C2-C12 алкенил, замещенный C2-C12 алкенил, C2-C12 алкинил, замещенный C2-C12 алкинил, C5-C20 арил, замещенный C5-C20 арил, гетероциклический радикал, замещенный гетероциклический радикал, гетероарил, замещенный гетероарил, С5-С7 алициклический радикал, замещенный С5-С7 алициклический радикал, галоген, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, COOJ1, ацил (C(=O)-H), замещенный ацил, CN, сульфонил (S(=O)2-J1) или сульфоксил (S(=O)-J1); и каждый J1 и J2 независимо представляет собой Н, C1-C12 алкил, замещенный C1-C12 алкил, C2-C12 алкенил, замещенный С2-С12 алкенил, C2-C12 алкинил, замещенный C2-C12 алкинил, C5-C20 арил, замещенный C5-C20 арил, ацил (С(=O)-Н), замещенный ацил, гетероциклический радикал, замещенный гетероциклический радикал, C1-C12 аминоалкил, замещенный С1-С12 аминоалкил или защитную группу.
Примеры 4'-2' мостиковых групп, входящих в определение ЗНК, включают, но не ограничиваются ими, одну из формул: -[C(R1)(R2)]n-, -[C(R1)(R2)]n-O-, -C(R1R2)-N(R1)-O- или -C(R1R2)-O-N(R1)-. Кроме того, другие мостиковые группы, входящие в определение ЗНК, представляют собой мостики 4'-СН2-2', 4'-(СН2)2-2', 4'-(СН2)3-2', 4'-СН2-O-2', 4'-(СН2)2-O-2', 4'-CH2-O-N(R1)-2' и 4'-CH2-N(R1)-O-2'-, где каждый R1 и R2 независимо представляет собой Н, защитную группу или С1-С12 алкил.
Также в определение ЗНК согласно настоящему изобретению включены ЗНК, в которых 2'-гидроксильная группа рибозильного сахарного кольца соединена с 4' атомом углерода сахарного кольца, с образованием таким образом мостика метиленокси (4'-СН2-O-2'), формируя бициклический сахарный фрагмент. Мостик также может быть метиленовой группой (-СН2-), соединяющей атом кислорода 2' и атом углерода 4', для которой используется термин метиленокси (4'-СН2-O-2') ЗНК. Кроме того, в случае бициклического сахарного фрагмента, содержащего этиленовую мостиковую группу в данном положении, применяется термин этиленокси (4'-СН2СН2-O-2') ЗНК. α-L-метиленокси (4'-СН2-O-2'), изомер метиленокси (4'-СН2-O-2') ЗНК, также попадает под определение ЗНК в данном контексте.
«Метаболическое расстройство» означает заболевание или состояние, которое характеризуется, прежде всего, дисрегуляцией метаболизма - сложного набора химических реакций, связанных с расщеплением пищи с выработкой энергии.
«Несоответствие» или «некомплементарное азотистое основание» относится к случаю, когда азотистое основание первой нуклеиновой кислоты не способно связываться с соответствующим азотистым основанием второй или нуклеиновой кислоты-мишени.
«Модифицированный углевод» означает любой углевод, имеющий одну или более модификаций, по сравнению с природными углеводами.
«Модифицированная межнуклеозидная связь» обозначает замену или любое изменение природной межнуклеозидной связи (т.е. фосфодиэфирной межнуклеозидной связи).
«Модифицированное азотистое основание» означает любое азотистое основание, отличное от аденина, цитозина, гуанина, тимидина или урацила. «Немодифицированное азотистое основание» означает пуриновые основания: аденин (А) и гуанин (G), и пиримидиновые основания: тимин (Т), цитозин (С), и урацил (U).
«Модифицированный нуклеозид» обозначает нуклеозид, содержащий независимо модифицированный сахарный фрагмент и/или модифицированное азотистое основание.
«Модифицированный нуклеотид» означает нуклеотид, содержащий независимо модифицированный сахарный фрагмент, модифицированную межнуклеозидную связь или модифицированное азотистое основание.
«Модифицированный олигонуклеотид» обозначает олигонуклеотид, содержащий по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь, модифицированный сахар, и/или модифицированное азотистое основание.
«Модифицированный сахар» означает замещение и/или измену любого из природных сахарных фрагментов. «Модифицированный сахарный фрагмент» означает замещенный сахарный фрагмент или заменитель сахара.
«Модулирование» относится к изменению или регулированию характеристики в клетке, ткани, органе или организме. Например, модулирование мРНК РГР может означать увеличение или снижение уровня мРНК РГР и/или белка РГР в клетке, ткани, органе или организме. «Модулятор» вызывает изменение в клетке, ткани, органе или организме. Например, антисмысловое соединение РГР может представлять собой модулятор, который снижает количество мРНК РГР и/или белка РГР в клетке, ткани, органе или организме.
«МОЕ» означает -ОСН2СН2ОСН3.
«Мономер» означает одно звено олигомера. Мономеры включают, но не ограничиваются ими, нуклеозиды и нуклеотиды, природные или модифицированные.
«Моно- или полициклическая кольцевая система» включает все кольцевые системы, выбранные из одиночных или полициклических радикальных кольцевых систем, в которых указанные кольца конденсированы или связаны, и включает одиночные или смешанные кольцевые системы, индивидуально выбранные из алифатических, алициклических, арильных, гетероарильных, аралкильных, арилалкильных, гетероциклических, гетероарильных, гетероароматических и гетероарилалкильных. Такие моно- и полициклические структуры могут содержать кольца, каждое из которых имеет одинаковую степень насыщенности, или каждое независимо имеет переменные степени насыщенности, включая полностью насыщенные, частично насыщенные или полностью ненасыщенные. Каждое кольцо может содержать кольцевые атомы, выбранные из С, N, О и S с образованием гетероциклических колец, а также колец, содержащих только кольцевые атомы С, которые могут быть представлены в смешанном мотиве, как, например, в бензимидазоле, в котором одно кольцо имеет только кольцевые атомы углерода, а конденсированное кольцо имеет два атома азота. Моно- или полициклическая кольцевая система может быть дополнительно замещена группами заместителей, как, например, фталимид, который имеет две группы =O, присоединенные к одному из колец. Моно- или полициклические кольцевые системы могут быть присоединены к исходным молекулам при помощи различных способов, таких как непосредственно через кольцевой атом, путем конденсации через несколько кольцевых атомов, через группу заместителя или через бифункциональный линкерный фрагмент.
«Мотив» означает конфигурацию из немодифицированных и модифицированных нуклеозидов в антисмысловом соединении.
«Природный сахарный фрагмент» означает фрагмент сахара, находящийся в ДНК (2'-Н) или РНК (2'-ОН). «Природный сахарный фрагмент» означает рибофуранозил, встречающийся в природной РНК, или дезоксирибофуранозил, встречающийся в природной ДНК.
«Природная межнуклеозидная связь» означает 3' к 5' фосфодиэфирную связь.
«Нейтральная линкерная группа» означает линкерную группу, которая не имеет заряда. Нейтральные линкерные группы включают, без ограничения, фосфотриэфиры, метилфосфонаты, MMI (-CH2-N(CH3)-O-), амид-3 (-CH2-C(=O)-N(H)-), амид-4 (-CH2-N(H)-С(=O)-), формацеталь (-О-СН2-О-) и тиоформацеталь (-S-CH2-O-). Дополнительные нейтральные группы включают неионные линкеры, содержащие силоксан (диалкилсилоксан), карбоксилатный эфир, карбоксамид, сульфид, сульфонатный эфир и амиды (см., например: Carbohydrate Modifications in Antisense Research; Y.S. Sanghvi and P.D. Cook Eds. ACS Symposium Series 580; главы 3 и 4, (cc. 40-65)). Дополнительные нейтральные линкерные группы включают неионные линкеры, содержащие смешанные составные части N, О, S и СН2.
«Некомплементарное азотистое основание» относится к паре азотистых оснований нуклеиновых кислот, которые не образуют водородных связей друг с другом или иным образом не поддерживают гибридизацию.
«Немежнуклеозидная нейтральная линкерная группа» означает нейтральную линкерную группу, которая не связывает напрямую два нуклеозида. В некоторых вариантах реализации немежнуклеозидная нейтральная линкерная группа связывает нуклеозид с группой, отличной от нуклеозида. В некоторых вариантах реализации немежнуклеозидная нейтральная линкерная группа связывает две группы, ни одна из которых не является нуклеозидом.
«Немежнуклеозидная фосфорная линкерная группа» означает фосфорную линкерную группу, которая не связывает напрямую два нуклеозида. В некоторых вариантах реализации немежнуклеозидная фосфорная линкерная группа связывает нуклеозид с группой, отличной от нуклеозида. В некоторых вариантах реализации немежнуклеозидная фосфорная линкерная группа связывает две группы, ни одна из которых не является нуклеозидом.
«Нуклеиновая кислота» означает молекулы, состоящие из мономерных нуклеотидов. Нуклеиновая кислота включает, но не ограничивается ими, рибонуклеиновые кислоты (РНК), дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), одноцепочечные нуклеиновые кислоты их двуцепочечные нуклеиновые кислоты.
«Азотистое основание» означает гетероциклический фрагмент, способный спариваться с основанием другой нуклеиновой кислоты.
«Комплементарность азотистого основания» или «комплементарность» в отношении азотистых оснований означает азотистое основание, которое способно к спариванию с другим азотистым основанием. Например, в ДНК аденин (А) комплементарен тимину (Т). Например, в РНК аденин (А) комплементарен урацилу (U). В некоторых вариантах реализации комплементарное азотистое основание означает азотистое основание антисмыслового соединения, которое способно к спариванию с азотистым основанием его целевой нуклеиновой кислоты. Например, если азотистое основание в определенном положении антисмыслового соединения способно к водородному связыванию с азотистым основанием в определенном положении нуклеиновой кислоты-мишени, то это положение водородного связывания между олигонуклеотидом и нуклеиновой кислотой-мишенью считается комплементарным по этой паре азотистых оснований. Азотистые основания, содержащие определенные модификации, могут сохранять способность к спариванию с противоположным азотистымоснованием и, следовательно, все еще могут обладать комплементарностью азотистых оснований.
«Мотив модификации азотистого основания» означает характерный участок модификаций азотистых оснований вдоль олигонуклеотида. Если не указано иное, то мотив модификации азотистого основания не зависит от последовательности азотистого основания.
«Последовательность азотистых оснований» означает порядок последовательных азотистых оснований, независимый от любого сахара, связи и/или модификации азотистого основания.
«Нуклеозид» означает соединение, содержащее фрагмент азотистого основания и сахарный фрагмент. Нуклеозиды включают, но не ограничиваются ими, природные нуклеозиды (которые находятся в ДНК и РНК) и модифицированные нуклеозиды. Нуклеозиды могут быть связаны с фосфатным фрагментом.
«Миметик нуклеозида» включает структуры, используемые для замены сахара или сахара и основания и необязательно связи в одном или нескольких положениях олигомерного соединения, например, такие как миметики нуклеозидов, содержащие морфолино, циклогексенил, циклогексил, тетрагидропиранил, бицикло или трицикло сахара-миметики, например, нефуранозные сахарные звенья. Нуклеотид-миметик включает в себя структуры, используемые для замены нуклеозида и связи в одном или более положениях олигомерного соединения, такие как, например, пептидные нуклеиновые кислоты или морфолино-соединения (морфолино-соединения, связанные -N(H)-C(=O)-O- или другой нефосфодиэфирной связью). Заменитель сахара пересекается более широким термином нуклеозид-миметик, но предназначен для обозначения замены только сахарной единицы (фуранозного кольца). Тетрагидропираниловые кольца, представленные в настоящем документе, иллюстрируют пример заменителя сахара, в котором сахарная фуранозная группа заменена тетрагидропираниловой кольцевой системой. «Миметик» относится к группам, которые заменяют сахар, азотистое основание и/или межнуклеозидную связь. Как правило, миметик используют вместо сахара или комбинации сахара с межнуклеозидной связью, а азотистое основание сохраняется для гибридизации с выбранной мишенью.
«Нуклеозидный мотив» означает характерный участок нуклеозидных модификаций в олигонуклеотиде или его области. Связи такого олигонуклеотида могут быть модифицированными или немодифицированными. Если не указано иное, мотивы, описывающие в настоящем документе только нуклеозиды, представляют собой нуклеозидные мотивы. Следовательно, в таких случаях связи не ограничены.
«Нуклеотид» означает нуклеозид, имеющий фосфатную группу, ковалентно связанную с сахарной частью нуклеозида.
«Нецелевой эффект» означает нежелательный или вредный биологический эффект, связанный с модуляцией экспрессии гена, кодирующего РНК или белок отличных от целевой нуклеиновой кислоты.
«Олигомерное соединение» означает полимерную структуру, содержащую две или более субструктур. В некоторых вариантах реализации олигомерное соединение содержит олигонуклеотид. В некоторых вариантах реализации олигомерное соединение содержит одну или более сопряженных групп и/или концевых групп. В некоторых вариантах реализации олигомерное соединение состоит из олигонуклеотида. Олигомерные соединения включают также природные нуклеиновые кислоты. В некоторых вариантах реализации олигомерное соединение содержит скелет одной или более связанных мономерных субъединиц, при этом каждая связанная мономерная субъединица прямо или косвенно присоединена к гетероциклическому основному фрагменту. В некоторых вариантах реализации олигомерные соединения могут содержать также мономерные субъединицы, которые не связаны с гетероциклическим основным фрагментом, обеспечивая таким образом сайты с удаленными основаниями. В некоторых вариантах реализации линкеры, соединяющие мономерные субъединицы, сахарные фрагменты или заменители и гетероциклические основные фрагменты, могут быть независимо модифицированы. В некоторых вариантах реализации единица линкер-сахар, которая может содержать или не содержать гетероциклическое основание, может быть замещена миметиком, таким как мономеры в пептидных нуклеиновых кислотах.
«Олигонуклеозид» означает олигонуклеотид, в котором ни одна из межнуклеозидных связей не содержит атома фосфора.
«Олигонуклеотид» означает полимер связанных нуклеозидов, каждый из которых может быть модифицированным или немодифицированным, независимо друг от друга.
«Парентеральное введение» означает введение путем инъекций или инфузии. Парентеральное введение включает подкожное введение, внутривенное введение, внутримышечное введение, внутриартериальное введение, внутрибрюшинное введение или внутричерепное введение, например, интратекальное или интрацеребровентрикулярное введение.
«Пептид» означает молекулу, образованную путем связывания по меньшей мере двух аминокислот посредством амидных связей. Без ограничений, в данном контексте пептид относится к полипептидам и белкам.
«Фармацевтический агент» означает вещество, которое обеспечивает терапевтический эффект при введении индивидууму. Например, в некоторых вариантах реализации сопряженный антисмысловой олигонуклеотид, направленный на РГР, представляет собой фармацевтический агент.
«Фармацевтическая композиция» означает смесь веществ, пригодных для введения индивидууму. Например, фармацевтическая композиция может содержать один или более активных фармацевтических агентов и стерильный водный раствор.
«Фармацевтически приемлемые соли» обозначает физиологически и фармацевтически приемлемые соли антисмысловых соединений, т.е. соли, которые сохраняют желательную биологическую активность исходного олигонуклеотида и не вызывают нежелательных токсикологических эффектов.
«Фосфорная линкерная группа» означает линкерную группу, содержащую атом фосфора. Фосфорные линкерные группы включают, без ограничения, группы, имеющие формулу:
Figure 00000002
где:
Ra и Rd, каждый независимо, представляют собой О, S, CH2, NH или NJ1, где J1 представляет собой C1-С6 алкил или замещенный C1-С6 алкил;
Rb представляет собой О или S;
Rc представляет собой ОН, SH, C1-С6 алкил, замещенный C1-С6 алкил, C1-C6 алкокси, замещенный C1-C6 алкокси, амино или замещенный амино; и
J1 представляет собой Rb представляет собой О или S.
Фосфорные линкерные группы включают, без ограничения, фосфодиэфир, тиофосфат, дитиофосфат, фосфонат, фосфорамидат, фосфортиоамидат, тионоалкил-фосфонат, фосфотриэфиры, тионоалкил-фосфотриэфиры и боранофосфат.
«Тиофосфатная связь» означает связь между нуклеозидами, где фосфодиэфирные связи модифицированы путем замены одного из немостиковых атомов кислорода на атом серы. Тиофосфатная связь представляет собой модифицированную межнуклеозидную связь.
«Часть» обозначает определенное количество смежных (т.е., связанных) нуклеиновых оснований нуклеиновой кислоты. В некоторых вариантах реализации часть представляет собой определенное число смежных азотистых оснований нуклеиновой кислоты-мишени. В некоторых вариантах реализации часть представляет собой определенное число смежных азотистых оснований антисмыслового соединения.
«Предупреждать» относится к задержке или предотвращению появления, развития или прогрессирования заболевания, расстройства или патологического состояния в течение периода времени от нескольких минут до неопределенного срока. Предупреждение означает также снижение риска развития заболевания, расстройства или патологического состояния.
«Пролекарство» означает неактивную или менее активную форму соединения, которая при введении субъекту метаболизируется с образованием активного или более активного соединения (например, лекарства).
«Профилактически эффективное количество» означает такое количество фармацевтического агента, которое обеспечивает профилактический или превентивный эффект для животного.
«Защитная группа» означает любое соединение или защитную группу, известную специалистам в данной области техники. Неограничивающие примеры защитных групп представлены в книге "Protective Groups in Organic Chemistry", Т.W. Greene, P.G.M. Wuts, ISBN 0-471-62301-6, John Wiley & Sons, Ink, Нью-Йорк, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
«Участок» определяют как фрагмент нуклеиновой кислоты-мишени, имеющий по меньшей мере одну идентифицируемую структуру, функцию или характеристику.
«Рибонуклеотид» означает нуклеотид, имеющий гидрокси-группу в 2' положении сахарного фрагмента нуклеотида. Рибонуклеотиды могут быть модифицированы с помощью любого из множества заместителей.
«Антисмысловое соединение на основе RISC» означает антисмысловое соединение, в котором по меньшей мере часть антисмысловой активности антисмыслового соединения обусловлена РНК-индуцируемым комплексом сайленсинга (RISC).
«Антисмысловое соединение на основе РНКазы Н» означает антисмысловое соединение, в котором по меньшей мере часть антисмысловой активности антисмыслового соединения обусловлена гибридизацией антисмыслового соединения с нуклеиновой кислотой-мишенью и последующим расщеплением нуклеиновой кислоты-мишени под действием РНКазы Н.
«Соли» означает физиологически и фармацевтически приемлемые соли антисмысловых соединений, т.е. соли, которые сохраняют требуемую биологическую активность родительского олигонуклеотида и не распространять нежелательные токсикологические эффекты к ним.
«Сегменты» определяют как меньшие или субфрагменты участков в составе нуклеиновой кислоты-мишени.
«Отдельные участки» означает части олигонуклеотида, в которых химические модификации или мотив химических модификаций любой из соседних частей содержит по меньшей мере одно отличие для обеспечения возможности различать участки друг от друга.
«Мотив последовательности» означает характерный участок азотистых оснований, расположенных вдоль олигонуклеотида или его части. Если не указано иное, то мотив последовательности не зависит от химических модификаций и, следовательно, может иметь любую комбинацию химических модификаций, включая отсутствие химических модификаций.
«Побочные эффекты» означают физиологическое заболевание и/или состояния, обусловленные лечением, которые отличны от желаемого эффекта. В некоторых вариантах реализации побочные эффекты включают реакции в месте инъекции, аномалии функциональных проб печени, отклонения в функциях почек, гепатотоксичность, нефротоксичность, аномалии центральной нервной системы, миопатии и недомогание. Например, повышение уровней аминотрансферазы в сыворотке может указывать на гепатотоксичность или нарушение функции печени. Например, повышенный билирубин может указывать на гепатотоксичность или нарушение функции печени.
«Односпиральное» означает олигомерное соединение, которое не гибридизовано с его комплементом и которое не имеет достаточной самокомплементарностью для образования усточивого собственного дуплекса.
«Сайты» в данном контексте определяют как уникальные положения азотистых оснований в нуклеиновой кислоте-мишени.
«Замедляет прогрессирование» означает ослабление развития указанного заболевания.
«Специфично гибридизуется» обозначает антисмысловое соединение, обладающее достаточной степенью комплементарности между антисмысловым олигонуклеотидом и нуклеиновой кислотой-мишенью, чтобы вызывать желаемый эффект, минимально или никак не влияния на нецелевые нуклеиновые кислоты в условиях, в которых специфическое связывание является желательным, т.е., в физиологических условиях в случае анализов in vivo и терапевтического лечения.
«Строгие условия гибридизации» или «жесткие условия» означают условия, при которых олигомерное соединение гибридизуется со своей целевой последовательностью, но с минимальным количеством других последовательностей.
«Субъект» означает человека или животного, не являющегося человеком, выбранного для лечения или терапии.
«Заместитель» и «группа заместителя» означает атом или группу, которая вытесняет атом или группу указанного исходного соединения. Например, заместитель модифицированного нуклеозида представляет собой любой атом или группу, которая отлична от атома или группы, находящейся в природном нуклеозиде (например, модифицированный 2'-заместитель представляет собой любой атом или группу в 2'-положении нуклеозида, отличную от Н или ОН). Группы заместителей могут быть защищенными или не защищенными. В некоторых вариантах реализации соединения настоящего описания имеют заместители в одном или более чем в одном положении исходного соединения. Заместители также могут быть дополнительно замещены другими группами заместителей и могут быть присоединены напрямую или через линкерную группу, такую как алкильная или углеводородная группа, к исходному соединениню.
Точно так же, в данном контексте «заместитель» в отношении химической функциональной группы означает атом или группу атомов, которая отлична от атома или группы атомов, обычно содержащихся в указанной функциональной группе. В некоторых вариантах реализации заместитель вытесняет атом водорода функциональной группы (например, в некоторых вариантах реализации заместитель замещенной метальной группы представляет собой атом или группу, отличную от водорода, которая вытесняет один или более атомов водорода незамещенной метильной группы). Если не указано иное, то группы, которые могут быть использованы в качестве заместителей, включают, без ограничения, галоген, гидроксил, алкил, алкенил, алкинил, ацил (-C(O)Raa), карбоксил (-C(O)O-Raa), алифатические группы, алициклические группы, алкокси, замещенный окси (-O-Raa), арил, аралкил, гетероциклический радикал, гетероарил, гетероарилалкил, амино (-N(Rbb)(Rcc)), имино (=NRbb), амидо (-C(O)N(Rbb)(Rcc) или -N(Rbb)C(O)Raa), азидо (-N3), нитро (-NO2), циано (-CN), карбамидо (-OC(O)N(Rbb)(Rcc) или -N(Rbb)C(O)ORaa), уреидо (-N(Rbb)C(O)N(Rbb)(Rcc)), тиоуреидо (-N(Rbb)C(S)N(Rbb)(Rcc)), гуанидинил (-N(Rbb)C(=NRbb)N(Rbb)(Rcc)), амидинил (-C(=NRbb)N(Rbb)(Rcc) или -N(Rbb)C(=NRbb)(Raa)), тиол (-SRbb), сульфинил (-S(O)Rbb), сульфонил (-S(O)2Rbb) и сульфонамидил (-S(O)2N(Rbb)(Rcc) или -N(Rbb)S(O)2Rbb). Где каждый Raa, Rbb и Rcc независимо представляет собой Н, необязательно связанную химическую функциональную группу или дополнительную группу заместителя, при этом предпочтительный перечень включает, без ограничения, алкил, алкенил, алкинил, алифатические, алококси, ацил, арил, аралкил, гетероарил, алициклические, гетероциклические и гетероарилалкил. Выбранные заместители в соединениях, описанных в настоящем документе, находятся в рекурсивной степени.
«Замещенный сахарный фрагмент» означает фуранозил, который не является природным сахарным фрагментом. Замещенные сахарные фрагменты включают, но не ограничиваются ими, фуранозилы, содержащие заместители в 2'-положении, 3'-положении, 5'-положении и/или 4'-положении. Некоторые замещенные сахарные фрагменты представляют собой бициклические сахарные фрагменты.
«Сахарный фрагмент» означает природный сахарный фрагмент или модифицированный сахарный фрагмент нуклеозида.
«Сахарный мотив» означает характерный участок сахарных модификаций в олигонуклеотиде или его области.
«Заменитель сахара» означает структуру, которая не содержит фуранозила и способна заменять природный сахарный фрагмент нуклеозида, так что образующиеся нуклеозидные субъединицы могут связываться вместе и/или связываться с другими нуклеозидами с образованием олигомерного соединения, которое может гибридизоваться с комплементарным олигомерным соединением. Такие структуры включают кольца, содержащие другое количество атомов, чем фуранозил (например, (например, 4, 6 или 7-членные кольца); замену кислорода фуранозила некислородным атомом (например, углеродом, серой или азотом); или одновременное изменение количества атомов и замену кислорода. Такие структуры также могут содержать замещения, соответствующие замещениям, описанным для замещенных сахарных фрагментов (например, 6-членные карбоциклические бициклические заменители сахара, необязательно содержащие дополнительные заместители). Заменители сахара включают также более сложные сахарные замены (например, некольцевые системы пептидной нуклеиновой кислоты). Заменители сахара включают, без ограничения, морфолино, циклогексенилы и циклогекситы.
«Мишень» обозначает белок, модуляция которого является желательной.
«Ген-мишень» означает ген, кодирующий белок-мишень.
«Таргетинг» или «целевой» означает процесс конструирования и выбора антисмыслового соединения, которое будут специфически гибридизоваться с целевой нуклеиновой кислотой и вызывать желаемый эффект.
«Нуклеиновая кислота-мишень», «РНК-мишень», «транскрипт РНК-мишени» и «целевая нуклеиновая кислота» означают нуклеиновую кислоту, способную подвергаться целевому воздействию антисмысловых соединений. «Нуклеиновая кислота-мишень» означает молекулу нуклеиновой кислоты, с которой предполагается гибридизация антисмыслового соединения с получением заданной антисмысловой активности. Антисмысловые олигонуклеотиды обладают достаточной комплементарностью с их нуклеиновыми кислотами-мишенями для обеспечения гибридизации при физиологических условиях.
«Участок-мишень» означает фрагмент нуклеиновой кислоты-мишени, на который нацелено одно или более антисмысловых соединений.
«Сегмент-мишень» означает последовательность нуклеотидов нуклеиновой кислоты-мишени, на который нацелено антисмысловое соединение. «5' Сайт-мишень» относится к 5'-крайнему нуклеотиду целевого сегмента. «3' Сайт-мишень» относится к 3'-крайнему нуклеотиду целевого сегмента.
«Концевая группа» означает один или более атомов, присоединенных к любому или к обоим 3'- или 5'-концам олигонуклеотида. В некоторых вариантах реализации концевая группа представляет собой группу конъюгата. В некоторых вариантах реализации концевая группа содержит один или более нуклеозидов концевой группы.
«Концевая межнуклеозидная связь» означает связь между последними двумя нуклеозидами олигонуклеотида или его определенной области.
«Терапевтически эффективное количество» означает количество фармацевтического агента, которое обеспечивает терапевтический эффект для индивидуума.
«Модификации одного типа» относится к модификациям, которые являются одинаковыми друг относительно друга, включая отсутствие модификаций. Так, например, два немодифицированных нуклеозида ДНК имеют «модификацию одного типа», даже несмотря на то, что нуклеозид ДНК является немодифицированным. Такие нуклеозиды, имеющие модификацию одного типа, могут содержать различные азотистые основания.
«Лечение» означает введение композиции животному для изменения или облегчения заболевания, расстройства или патологического состояния у животного. В некоторых вариантах реализации животному может быть введена одна или более фармацевтических композиций.
«Тип модификации» в отношении нуклеозида или нуклеозида определенного «типа» означает химическую модификацию нуклеозида и включает модифицированные и немодифицированные нуклеозиды. Соответственно, если не указано иное, «нуклеозид, имеющий модификацию первого типа» может быть немодифицированным нуклеозидом.
«Немодифицированное азотистое основание» или «природное азотистое основание» означает природные гетероциклические азотистые основания РНК или ДНК: пуриновые основания аденин (А) и гуанин (G) и пиримидиновые основания тимин (Т), цитозин (С) (включая 5-метил С) и урацил (U).
«Немодифицированный нуклеотид» означает нуклеотид, состоящий из природных азотистых оснований, сахарных фрагментов и межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации изобретения немодифицированный нуклеотид представляет собой РНК нуклеотид (т.е. β-D-рибонуклеозиды) или ДНК нуклеотид (т.е. β-D-дезоксирибонуклеозид).
«Против хода транскрипции» обозначает относительное направление в направлении 5' конца или N-конца нуклеиновой кислоты.
«Сегмент крыла» означает множество нуклеозидов, модифицированных для придания олигонуклеотиду свойств, таких как усиленная ингибирующая активность, повышенная аффинность связывания с нуклеиновой кислотой-мишенью или устойчивость к разложению нуклеазами in vivo.
Некоторые варианты реализации изобретения
В некоторых вариантах реализации изобретения предложены способы, соединения и композиции для ингибирования экспрессии рецептора гормона роста (РГР).
В некоторых вариантах реализации предложены антисмысловые соединения, направленные на нуклеиновую кислоту РГР. В некоторых вариантах реализации нуклеиновая кислота РГР имеет последовательность с номером доступа GENBANK NM_000163.4 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 1), с номером доступа GENBANK NT 006576.16, усеченную с нуклеотида 42411001 по 42714000 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 2), с номером доступа GENBANK Х06562.1 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 3), с номером доступа GENBANK DR006395.1 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 4) или с номером доступа GENBANK DB052048.1 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 5), с номером доступа GENBANK AF230800.1 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 6), с номером доступа GENBANK АА398260.1 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 7), с номером доступа GENBANK ВС 136496.1 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 8), с номером доступа GENBANK NM_001242399.2 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 9), с номером доступа GENBANK NM_001242400.2 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 10), с номером доступа GENBANK NM_001242401.3 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 11), с номером доступа GENBANK NM_001242402.2 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 12), с номером доступа GENBANK NM_001242403.2 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 13), с номером доступа GENBANK NM_001242404.2 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 14), с номером доступа GENBANK NM_001242405.2 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 15), с номером доступа GENBANK NM_001242406.2 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 16), с номером доступа GENBANK NM_001242460.1 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 17), с номером доступа GENBANK NM_001242461.1 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 18) или с номером доступа GENBANK NM_001242462.1 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 19).
В некоторых вариантах реализации предложено соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид и группу конъюгата, где модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов и имеет последовательность азотистых оснований, содержащую по меньшей мере 8 смежных азотистых оснований любой из последовательностей азотистых оснований SEQ ID NO: 20-2295.
В некоторых вариантах реализации предложено соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид и группу конъюгата, где модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов и имеет последовательность азотистых оснований, содержащую по меньшей мере 9 смежных азотистых оснований любой из последовательностей азотистых оснований SEQ ID NO: 20-2295.
В некоторых вариантах реализации предложено соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид и группу конъюгата, где модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов и имеет последовательность азотистых оснований, содержащую по меньшей мере 10 смежных азотистых оснований любой из последовательностей азотистых оснований SEQ ID NO: 20-2295.
В некоторых вариантах реализации предложено соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид и группу конъюгата, где модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов и имеет последовательность азотистых оснований, содержащую по меньшей мере 11 смежных азотистых оснований любой из последовательностей азотистых оснований SEQ ID NO: 20-2295.
В некоторых вариантах реализации предложено соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид и группу конъюгата, где модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов и имеет последовательность азотистых оснований, содержащую по меньшей мере 12 смежных азотистых оснований любой из последовательностей азотистых оснований SEQ ID NO: 20-2295.
В некоторых вариантах реализации предложено соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид и группу конъюгата, где модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов и имеет последовательность азотистых оснований, содержащую последовательность азотистых оснований любой из SEQ ID NO: 20-2295.
В некоторых вариантах реализации предложено соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид и группу конъюгата, где модифицированный олигонуклеотид состоит из последовательности азотистых оснований SEQ ID NO: 20-2295.
В некоторых вариантах реализации предложено соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид и группу конъюгата, где модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов, комплементарных в диапазоне нуклеотидов 30-51, 63-82, 103-118, 143-159, 164-197, 206-259, 361-388, 554-585, 625-700, 736-776, 862-887, 923-973, 978-996, 1127-1142, 1170-1195, 1317-1347, 1360-1383, 1418-1449, 1492-1507, 1524-1548, 1597-1634, 1641-1660, 1683-1698, 1744-1768, 1827-1860, 1949-2002, 2072-2092, 2095-2110, 2306-2321, 2665-2683, 2685-2719, 2739-2770, 2859-2880, 2941-2960, 2963-2978, 3037-3052, 3205-3252, 3306-3332, 3371-3386, 3518-3542, 3975-3990, 4041-4087, 4418-4446, 4528-4546, 7231-7246, 7570-7585, 8395-8410, 9153-9168, 9554-9569, 9931-9946, 10549-10564, 11020-11035, 11793-11808, 12214-12229, 12474-12489, 12905-12920, 13400-13415, 13717-13732, 14149-14164, 14540-14555, 15264-15279, 15849-15864, 16530-16545, 17377-17392, 17581-17596, 17943-17958, 18353-18368, 18636-18651, 19256-19271, 19814-19829, 20365-20380, 20979-20994, 21566-21581, 22150-22165, 22803-22818, 29049-29064, 29554-29569, 30245-30260, 30550-30565, 30915-30930, 31468-31483, 32366-32381, 32897-32912, 33187-33202, 33780-33795, 34407-34422, 34846-34861, 35669-35684, 36312-36327, 36812-36827, 37504-37519, 38841-38856, 40250-40265, 40706-40721, 40922-40937, 41424-41439, 41999-42014, 42481-42496, 42700-42715, 43291-43306, 43500-43515, 43947-43962, 44448-44463, 45162-45177, 46010-46025, 46476-46491, 47447-47462, 47752-47767, 48001-48016, 48423-48438, 50195-50210, 50470-50485, 51104-51119, 51756-51771, 52015-52030, 52230-52245, 52588-52603, 53532-53547 или 54645-54660 SEQ ID NO: 1, при этом указанный модифицированный олигонуклеотид по меньшей мере на 90% комплементарен SEQ ID NO: 1.
В некоторых вариантах реализации предложено соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид и группу конъюгата, где модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов, имеющих последовательность азотистых оснований, содержащую часть из по меньшей мере 8 смежных азотистых оснований, на 100% комплементарную равной по длине части азотистых оснований 30-51, 63-82, 103-118, 143-159, 164-197, 206-259, 361-388, 554-585, 625-700, 736-776, 862-887, 923-973, 978-996, 1127-1142, 1170-1195, 1317-1347, 1360-1383, 1418-1449, 1492-1507, 1524-1548, 1597-1634, 1641-1660, 1683-1698, 1744-1768, 1827-1860, 1949-2002, 2072-2092, 2095-2110, 2306-2321, 2665-2683, 2685-2719, 2739-2770, 2859-2880, 2941-2960, 2963-2978, 3037-3052, 3205-3252, 3306-3332, 3371-3386, 3518-3542, 3975-3990, 4041-4087, 4418-4446, 4528-4546, 7231-7246, 7570-7585, 8395-8410, 9153-9168, 9554-9569, 9931-9946, 10549-10564, 11020-11035, 11793-11808, 12214-12229, 12474-12489, 12905-12920, 13400-13415, 13717-13732, 14149-14164, 14540-14555, 15264-15279, 15849-15864, 16530-16545, 17377-17392, 17581-17596, 17943-17958, 18353-18368, 18636-18651, 19256-19271, 19814-19829, 20365-20380, 20979-20994, 21566-21581, 22150-22165, 22803-22818, 29049-29064, 29554-29569, 30245-30260, 30550-30565, 30915-30930, 31468-31483, 32366-32381, 32897-32912, 33187-33202, 33780-33795, 34407-34422, 34846-34861, 35669-35684, 36312-36327, 36812-36827, 37504-37519, 38841-38856, 40250-40265, 40706-40721, 40922-40937, 41424-41439, 41999-42014, 42481-42496, 42700-42715, 43291-43306, 43500-43515, 43947-43962, 44448-44463, 45162-45177, 46010-46025, 46476-46491, 47447-47462, 47752-47767, 48001-48016, 48423-48438, 50195-50210, 50470-50485, 51104-51119, 51756-51771, 52015-52030, 52230-52245, 52588-52603, 53532-53547 или 54645-54660 SEQ ID NO: 1, где последовательность азотистых оснований модифицированного олигонуклеотида комплементарна SEQ ID NO: 1.
В некоторых вариантах реализации предложено соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид и группу конъюгата, где модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов, комплементарных в диапазоне нуклеотидов 2571-2586, 2867-3059, 3097-3116, 3341-3695, 4024-4039, 4446-4894, 5392-5817, 6128-6265, 6499-6890, 7231-7246, 8395-8410, 9153-9168, 9554-9569, 9931-9946, 10549-10564, 10660-10679, 11020-11035, 11793-12229, 12469-12920, 13351-13415, 13717-13732, 14149-14164, 14361-14555, 14965-15279, 15849-16001, 16253-16272, 16447-16545, 17130-17149, 17377-17669, 17927-17958, 18353-18368, 18636-18773, 19661-19918, 20288-20470, 20979-20994, 21215-21606, 21820-21837, 22150-22165, 22518-22536, 22803-22818, 26494-26522, 29049-29069, 29323-29489, 30550-30565, 30915-31191, 31468-31483, 32363-32382, 32827-33202, 33635-33795, 34138-34157, 34407-34422, 34845-34864, 35466-35485, 35669-35684, 36023-36042, 36266-36327, 36721-36827, 37032-37130, 37276-37295, 37504-37675, 38094-38118, 38841-38856, 39716-40538, 40706-40937, 41164-41183, 41342-41439, 42141-42164, 42700-42760, 43173-43537, 43765-46025, 46476-46532, 48423-48438, 50072-50210, 50470-50485, 50719-51234, 51747-51797, 52015-52143, 52230-52245, 52573-52652, 53466-54660, 54886-54901, 63751-64662, 64882-65099, 65363-65378, 65600-65615, 65988-66183, 66566-66581, 66978-67080, 67251-67270, 67662-67929, 68727-68742, 69203-69242, 69565-69620, 69889-70145, 70352-70584, 70925-71071, 71314-71329, 71617-71769, 72107-72241, 72584-72670, 73061-73076, 73350-73369, 73689-73723, 74107-74131, 74317-74557, 74947-75009, 75192-75207, 75979-76066, 76410-77095, 77292-77307, 77638-77869, 78122-78326, 79006-79021, 79478-79505, 80277-80292, 80575-80939, 81207-81222, 81524-81543, 81761-81776, 82233-82248, 82738-83198, 83330-83416, 83884-84063, 84381-85964, 86220-86392, 86554-86655, 86901-86920, 87181-87262, 88063-88082, 88293-88308, 88605-88967, 89160-89175, 89940-90255, 90473-90528, 91073-91088, 91273-91292, 91647-91662, 91930-92126, 92356-92371, 93190-93443, 93762-94111, 94374-94389, 94581-94653, 94839-94858, 95292-95583, 95829-95844, 96137-96503, 96793-97013, 97539-97554, 97800-97889, 98132-98151, 98624-98672, 98810-99115, 99258-99273, 99478-99503, 99791-99858, 100281-100300, 100406-100421, 100742-100828, 101080-101103, 101242-101320, 101788-101906, 102549-102568, 103566-103625, 104067-104086, 104277-104858, 105255-105274, 106147-106364, 106632-106647, 106964-107735, 108514-108788, 109336-109505, 109849-109864, 110403-110442, 110701-110974, 111203-111322, 112030-112049, 112499-112514, 112842-112861, 113028-113056, 113646-113665, 113896-113911, 114446-114465, 115087-115106, 119269-119284, 119659-119703, 120376-120497, 120738-120845, 121209-121228, 121823-122013, 122180-122199, 122588-122770, 123031-123050, 123152-123167, 123671-124055, 124413-124608, 125178-125197, 125533-125616, 126357-126434, 126736-126751, 126998-127236, 127454-127682, 128467-128482, 128813-129111, 129976-130013, 130308-130323, 131036-131056, 131286-131305, 131676-131691, 132171-132517, 133168-133241, 133522-133877, 134086-134101, 134240-134259, 134441-134617, 135015-135030, 135431-135519, 135818-135874, 136111-136130, 136282-136595, 136996-137152, 137372-137387, 137750-137765, 138048-138067, 138782-139840, 140343-140358, 140593-140701, 141116-141131, 141591-141719, 142113-142342, 143021-143048, 143185-143486, 143836-144109, 144558-144650, 144990-145078, 145428-145525, 145937-145952, 146235-146386, 147028-147043, 147259-147284, 147671-147686, 148059-148154, 148564-148579, 148904-149084, 149491-149506, 149787-149877, 150236-150251, 150588-151139, 151373-151659, 152201-152388, 152549-152771, 153001-153026, 153349-153364, 153831-154112, 154171-154186, 154502-154521, 154724-154828, 155283-155304, 155591-155616, 155889-155992, 156233-156612, 156847-156907, 157198-157223, 157330-157349, 157552-157567, 157927-158029, 158542-158631, 159216-159267, 159539-159793, 160352-160429, 160812-160827, 161248-161267, 161461-161607, 161821-161969, 162064-162083, 162132-162147, 162531-162770, 163019-163557, 164839-165059, 165419-165575, 165856-165875, 166241-166450, 166837-166852, 167107-167122, 168004-168019, 168760-168823, 169062-169092, 169134-169153, 169601-169711, 170081-170291, 170407-170426, 170703-170814, 171021-171036, 171207-171226, 171431-171568, 171926-171945, 172447-172462, 172733-172956, 173045-173756, 174122-174885, 175014-177830, 178895-180539, 181514-187644, 187857-189904, 190109-194159, 194425-195723, 196536-196873, 197326-197961, 198145-198170, 198307-198381, 198715-199007, 199506-199563, 199816-199838, 200249-200635, 201258-201861, 202079-202094, 202382-202717, 203098-203934, 204181-204740, 205549-205915, 206412-206764, 207510-207532, 209999-210014, 210189-210296, 210502-210583, 210920-211418, 211836-212223, 212606-212816, 213025-213044, 213425-213440, 213825-213933, 214479-214498, 214622-214647, 214884-214951, 215446-215508, 215932-215951, 216192-217595, 218132-218248, 218526-218541, 218734-21219037, 219342-219633, 219886-220705, 221044-221059, 221483-221607, 221947-221962, 222569-222584, 222914-222998, 223436-223451, 223948-224122, 224409-224430, 224717-224769, 225133-225148, 225436-225761, 226785-226898, 227025-227040, 227218-227251, 227485-227500, 227914-228837, 229174-229189, 229423-229438, 229615-229640, 230042-230057, 230313-230595, 231218-231345, 231817-232037, 232088-232408, 232823-232848, 232884-232899, 233210-233225, 233623-233646, 234447-234466, 234876-234918, 235258-235328, 235770-235785, 236071-236213, 236684-237196, 237585-237698, 237949-237557, 244873-244897, 245319-245334, 245701-245780, 246152-246523, 246936-247031, 247203-247240, 247431-247450, 247644-247659, 248223-248363, 248694-248762, 249494-249509, 250001-250020, 250693-250708, 251214-251233, 251601-251637, 251950-252060, 252665-252680, 252838-252863, 253140-253166, 253594-253819, 254036-254083, 254246-254345, 254641-254660, 254905-254920, 255397-255422, 255618-255633, 255992-256704, 257018-257092, 257317-257332, 257818-259305, 259500-259515, 261294-261656, 262021-262036, 262453-262779, 263338-266518, 266861-267131, 267375-268051, 268366-269447, 270038-271850, 271950-271969, 272631-274145, 274205-275747, 275808-276636, 276932-277064, 277391-278380, 278932-279063, 279303-281001, 281587-281610, 282229-283668, 290035-290474, 290924-292550, 292860-294408, 295475-297012, 297587-298115, 298161-298418, 298489-298738, 299082-299187, 299276-299669, 299723-299749, 299788-300504 или 300835-301295 SEQ ID NO: 2, при этом указанный модифицированный олигонуклеотид по меньшей мере на 90% комплементарен SEQ ID NO: 2.
В некоторых вариантах реализации предложено соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид и группу конъюгата, где модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов, имеющих последовательность азотистых оснований, содержащую часть из по меньшей мере 8 смежных азотистых оснований, на 100% комплементарную равной по длине части азотистых оснований 2571-2586, 2867-3059, 3097-3116, 3341-3695, 4024-4039, 4446-4894, 5392-5817, 6128-6265, 6499-6890, 7231-7246, 8395-8410, 9153-9168, 9554-9569, 9931-9946, 10549-10564, 10660-10679, 11020-11035, 11793-12229, 12469-12920, 13351-13415, 13717-13732, 14149-14164, 14361-14555, 14965-15279, 15849-16001, 16253-16272, 16447-16545, 17130-17149, 17377-17669, 17927-17958, 18353-18368, 18636-18773, 19661-19918, 20288-20470, 20979-20994, 21215-21606, 21820-21837, 22150-22165, 22518-22536, 22803-22818, 26494-26522, 29049-29069, 29323-29489, 30550-30565, 30915-31191, 31468-31483, 32363-32382, 32827-33202, 33635-33795, 34138-34157, 34407-34422, 34845-34864, 35466-35485, 35669-35684, 36023-36042, 36266-36327, 36721-36827, 37032-37130, 37276-37295, 37504-37675, 38094-38118, 38841-38856, 39716-40538, 40706-40937, 41164-41183, 41342-41439, 42141-42164, 42700-42760, 43173-43537, 43765-46025, 46476-46532, 48423-48438, 50072-50210, 50470-50485, 50719-51234, 51747-51797, 52015-52143, 52230-52245, 52573-52652, 53466-54660, 54886-54901, 63751-64662, 64882-65099, 65363-65378, 65600-65615, 65988-66183, 66566-66581, 66978-67080, 67251-67270, 67662-67929, 68727-68742, 69203-69242, 69565-69620, 69889-70145, 70352-70584, 70925-71071, 71314-71329, 71617-71769, 72107-72241, 72584-72670, 73061-73076, 73350-73369, 73689-73723, 74107-74131, 74317-74557, 74947-75009, 75192-75207, 75979-76066, 76410-77095, 77292-77307, 77638-77869, 78122-78326, 79006-79021, 79478-79505, 80277-80292, 80575-80939, 81207-81222, 81524-81543, 81761-81776, 82233-82248, 82738-83198, 83330-83416, 83884-84063, 84381-85964, 86220-86392, 86554-86655, 86901-86920, 87181-87262, 88063-88082, 88293-88308, 88605-88967, 89160-89175, 89940-90255, 90473-90528, 91073-91088, 91273-91292, 91647-91662, 91930-92126, 92356-92371, 93190-93443, 93762-94111, 94374-94389, 94581-94653, 94839-94858, 95292-95583, 95829-95844, 96137-96503, 96793-97013, 97539-97554, 97800-97889, 98132-98151, 98624-98672, 98810-99115, 99258-99273, 99478-99503, 99791-99858, 100281-100300, 100406-100421, 100742-100828, 101080-101103, 101242-101320, 101788-101906, 102549-102568, 103566-103625, 104067-104086, 104277-104858, 105255-105274, 106147-106364, 106632-106647, 106964-107735, 108514-108788, 109336-109505, 109849-109864, 110403-110442, 110701-110974, 111203-111322, 112030-112049, 112499-112514, 112842-112861, 113028-113056, 113646-113665, 113896-113911, 114446-114465, 115087-115106, 119269-119284, 119659-119703, 120376-120497, 120738-120845, 121209-121228, 121823-122013, 122180-122199, 122588-122770, 123031-123050, 123152-123167, 123671-124055, 124413-124608, 125178-125197, 125533-125616, 126357-126434, 126736-126751, 126998-127236, 127454-127682, 128467-128482, 128813-129111, 129976-130013, 130308-130323, 131036-131056, 131286-131305, 131676-131691, 132171-132517, 133168-133241, 133522-133877, 134086-134101, 134240-134259, 134441-134617, 135015-135030, 135431-135519, 135818-135874, 136111-136130, 136282-136595, 136996-137152, 137372-137387, 137750-137765, 138048-138067, 138782-139840, 140343-140358, 140593-140701, 141116-141131, 141591-141719, 142113-142342, 143021-143048, 143185-143486, 143836-144109, 144558-144650, 144990-145078, 145428-145525, 145937-145952, 146235-146386, 147028-147043, 147259-147284, 147671-147686, 148059-148154, 148564-148579, 148904-149084, 149491-149506, 149787-149877, 150236-150251, 150588-151139, 151373-151659, 152201-152388, 152549-152771, 153001-153026, 153349-153364, 153831-154112, 154171-154186, 154502-154521, 154724-154828, 155283-155304, 155591-155616, 155889-155992, 156233-156612, 156847-156907, 157198-157223, 157330-157349, 157552-157567, 157927-158029, 158542-158631, 159216-159267, 159539-159793, 160352-160429, 160812-160827, 161248-161267, 161461-161607, 161821-161969, 162064-162083, 162132-162147, 162531-162770, 163019-163557, 164839-165059, 165419-165575, 165856-165875, 166241-166450, 166837-166852, 167107-167122, 168004-168019, 168760-168823, 169062-169092, 169134-169153, 169601-169711, 170081-170291, 170407-170426, 170703-170814, 171021-171036, 171207-171226, 171431-171568, 171926-171945, 172447-172462, 172733-172956, 173045-173756, 174122-174885, 175014-177830, 178895-180539, 181514-187644, 187857-189904, 190109-194159, 194425-195723, 196536-196873, 197326-197961, 198145-198170, 198307-198381, 198715-199007, 199506-199563, 199816-199838, 200249-200635, 201258-201861, 202079-202094, 202382-202717, 203098-203934, 204181-204740, 205549-205915, 206412-206764, 207510-207532, 209999-210014, 210189-210296, 210502-210583, 210920-211418, 211836-212223, 212606-212816, 213025-213044, 213425-213440, 213825-213933, 214479-214498, 214622-214647, 214884-214951, 215446-215508, 215932-215951, 216192-217595, 218132-218248, 218526-218541, 218734-21219037, 219342-219633, 219886-220705, 221044-221059, 221483-221607, 221947-221962, 222569-222584, 222914-222998, 223436-223451, 223948-224122, 224409-224430, 224717-224769, 225133-225148, 225436-225761, 226785-226898, 227025-227040, 227218-227251, 227485-227500, 227914-228837, 229174-229189, 229423-229438, 229615-229640, 230042-230057, 230313-230595, 231218-231345, 231817-232037, 232088-232408, 232823-232848, 232884-232899, 233210-233225, 233623-233646, 234447-234466, 234876-234918, 235258-235328, 235770-235785, 236071-236213, 236684-237196, 237585-237698, 237949-237557, 244873-244897, 245319-245334, 245701-245780, 246152-246523, 246936-247031, 247203-247240, 247431-247450, 247644-247659, 248223-248363, 248694-248762, 249494-249509, 250001-250020, 250693-250708, 251214-251233, 251601-251637, 251950-252060, 252665-252680, 252838-252863, 253140-253166, 253594-253819, 254036-254083, 254246-254345, 254641-254660, 254905-254920, 255397-255422, 255618-255633, 255992-256704, 257018-257092, 257317-257332, 257818-259305, 259500-259515, 261294-261656, 262021-262036, 262453-262779, 263338-266518, 266861-267131, 267375-268051, 268366-269447, 270038-271850, 271950-271969, 272631-274145, 274205-275747, 275808-276636, 276932-277064, 277391-278380, 278932-279063, 279303-281001, 281587-281610, 282229-283668, 290035-290474, 290924-292550, 292860-294408, 295475-297012, 297587-298115, 298161-298418, 298489-298738, 299082-299187, 299276-299669, 299723-299749, 299788-300504 или 300835-301295 SEQ ID NO: 2, где последовательность азотистых оснований модифицированного олигонуклеотида комплементарна SEQ ID NO: 2. В некоторых аспектах соединение содержит модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 10-30 связанных нуклеозидов, комплементарных в диапазоне нуклеотидов 155594-155613, 72107-72126, 153921-153940, 159252-159267, 213425-213440, 153004-153019, 155597-155612, 248233-248248 SEQ ID NO: 2.
В некоторых вариантах реализации предложено соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид и группу конъюгата, где модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов и имеет последовательность азотистых оснований, содержащую последовательность азотистых оснований любой из SEQ ID NO: 20-2295.
В некоторых вариантах реализации предложено соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид и группу конъюгата, где модифицированный олигонуклеотид состоит из последовательности азотистых оснований SEQ ID NO: 20-2295.
В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловое соединение или олигонуклеотид и группу конъюгата, при этом антисмысловое соединение или олигонуклеотид нацелен на нуклеиновую кислоту рецептора гормона роста и комплементарен в диапазоне следующих нуклеотидных областей SEQ ID NO: 1: 30-51, 63-82, 103-118, 143-159, 164-197, 206-259, 361-388, 554-585, 625-700, 736-776, 862-887, 923-973, 978-996, 1127-1142, 1170-1195, 1317-1347, 1360-1383, 1418-1449, 1492-1507, 1524-1548, 1597-1634, 1641-1660, 1683-1698, 1744-1768, 1827-1860, 1949-2002, 2072-2092, 2095-2110, 2306-2321, 2665-2683, 2685-2719, 2739-2770, 2859-2880, 2941-2960, 2963-2978, 3037-3052, 3205-3252, 3306-3332, 3371-3386, 3518-3542, 3975-3990, 4041-4087, 4418-4446, 4528-4546, 7231-7246, 7570-7585, 8395-8410, 9153-9168, 9554-9569, 9931-9946, 10549-10564, 11020-11035, 11793-11808, 12214-12229, 12474-12489, 12905-12920, 13400-13415, 13717-13732, 14149-14164, 14540-14555, 15264-15279, 15849-15864, 16530-16545, 17377-17392, 17581-17596, 17943-17958, 18353-18368, 18636-18651, 19256-19271, 19814-19829, 20365-20380, 20979-20994, 21566-21581, 22150-22165, 22803-22818, 29049-29064, 29554-29569, 30245-30260, 30550-30565, 30915-30930, 31468-31483, 32366-32381, 32897-32912, 33187-33202, 33780-33795, 34407-34422, 34846-34861, 35669-35684, 36312-36327, 36812-36827, 37504-37519, 38841-38856, 40250-40265, 40706-40721, 40922-40937, 41424-41439, 41999-42014, 42481-42496, 42700-42715, 43291-43306, 43500-43515, 43947-43962, 44448-44463, 45162-45177, 46010-46025, 46476-46491, 47447-47462, 47752-47767, 48001-48016, 48423-48438, 50195-50210, 50470-50485, 51104-51119, 51756-51771, 52015-52030, 52230-52245, 52588-52603, 53532-53547 или 54645-54660.
В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловое соединение или олигонуклеотид и группу конъюгата, при этом антисмысловое соединение или олигонуклеотид нацелен на нуклеиновую кислоту рецептора гормона роста и нацелен на следующие нуклеотидные области SEQ ID NO: 1: 30-51, 63-82, 103-118, 143-159, 164-197, 206-259, 361-388, 554-585, 625-700, 736-776, 862-887, 923-973, 978-996, 1127-1142, 1170-1195, 1317-1347, 1360-1383, 1418-1449, 1492-1507, 1524-1548, 1597-1634, 1641-1660, 1683-1698, 1744-1768, 1827-1860, 1949-2002, 2072-2092, 2095-2110, 2306-2321, 2665-2683, 2685-2719, 2739-2770, 2859-2880, 2941-2960, 2963-2978, 3037-3052, 3205-3252, 3306-3332, 3371-3386, 3518-3542, 3975-3990, 4041-4087, 4418-4446, 4528-4546, 7231-7246, 7570-7585, 8395-8410, 9153-9168,9554-9569, 9931-9946, 10549-10564, 11020-11035, 11793-11808, 12214-12229, 12474-12489, 12905-12920, 13400-13415, 13717-13732, 14149-14164, 14540-14555, 15264-15279, 15849-15864, 16530-16545, 17377-17392, 17581-17596, 17943-17958, 18353-18368, 18636-18651, 19256-19271, 19814-19829, 20365-20380, 20979-20994, 21566-21581, 22150-22165, 22803-22818, 29049-29064, 29554-29569, 30245-30260, 30550-30565, 30915-30930, 31468-31483, 32366-32381, 32897-32912, 33187-33202, 33780-33795, 34407-34422, 34846-34861, 35669-35684, 36312-36327, 36812-36827, 37504-37519, 38841-38856, 40250-40265, 40706-40721, 40922-40937, 41424-41439, 41999-42014, 42481-42496, 42700-42715, 43291-43306, 43500-43515, 43947-43962, 44448-44463, 45162-45177, 46010-46025, 46476-46491, 47447-47462, 47752-47767, 48001-48016, 48423-48438, 50195-50210, 50470-50485, 51104-51119, 51756-51771, 52015-52030, 52230-52245, 52588-52603, 53532-53547 или 54645-54660.
В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловое соединение или олигонуклеотид и группу конъюгата, при этом антисмысловое соединение или олигонуклеотид нацелен на область нуклеиновой кислоты рецептора гормона роста. В некоторых вариантах реализации такие соединения или олигонуклеотиды, направленные на область нуклеиновой кислоты РГР, имеют часть смежных азотистых оснований, которая комплементарна равной по длине части азотистых оснований указанной области. Например, указанная часть может представлять собой часть из по меньшей мере 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или 16 смежных азотистых оснований, комплементарную равной по длине части области, указанной в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации такие соединения или олигонуклеотиды нацелены на следующие нуклеотидные области SEQ ID NO: 1: 30-51, 63-82, 103-118, 143-159, 164-197, 206-259, 361-388, 554-585, 625-700, 736-776, 862-887, 923-973, 978-996, 1127-1142, 1170-1195, 1317-1347, 1360-1383, 1418-1449, 1492-1507, 1524-1548, 1597-1634, 1641-1660, 1683-1698, 1744-1768, 1827-1860, 1949-2002, 2072-2092, 2095-2110, 2306-2321, 2665-2683, 2685-2719, 2739-2770, 2859-2880, 2941-2960, 2963-2978, 3037-3052, 3205-3252, 3306-3332, 3371-3386, 3518-3542, 3975-3990, 4041-4087, 4418-4446, 4528-4546, 7231-7246, 7570-7585, 8395-8410, 9153-9168, 9554-9569, 9931-9946, 10549-10564, 11020-11035, 11793-11808, 12214-12229, 12474-12489, 12905-12920, 13400-13415, 13717-13732, 14149-14164, 14540-14555, 15264-15279, 15849-15864, 16530-16545, 17377-17392,17581-17596, 17943-17958,18353-18368, 18636-18651, 19256-19271, 19814-19829, 20365-20380, 20979-20994, 21566-21581, 22150-22165, 22803-22818, 29049-29064, 29554-29569, 30245-30260, 30550-30565, 30915-30930, 31468-31483, 32366-32381, 32897-32912, 33187-33202, 33780-33795, 34407-34422, 34846-34861, 35669-35684, 36312-36327, 36812-36827, 37504-37519, 38841-38856, 40250-40265, 40706-40721, 40922-40937, 41424-41439, 41999-42014, 42481-42496, 42700-42715, 43291-43306, 43500-43515, 43947-43962, 44448-44463, 45162-45177, 46010-46025, 46476-46491, 47447-47462, 47752-47767, 48001-48016, 48423-48438, 50195-50210, 50470-50485, 51104-51119, 51756-51771, 52015-52030, 52230-52245, 52588-52603, 53532-53547 или 54645-54660.
В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловое соединение или олигонуклеотид и группу конъюгата, при этом антисмысловое соединение или олигонуклеотид нацелен на нуклеиновую кислоту рецептора гормона роста и комплементарен в диапазоне следующих нуклеотидных областей SEQ ID NO: 2: 2571-2586, 2867-3059, 3097-3116, 3341-3695, 4024-4039, 4446-4894, 5392-5817, 6128-6265, 6499-6890, 7231-7246, 8395-8410, 9153-9168, 9554-9569, 9931-9946, 10549-10564, 10660-10679, 11020-11035, 11793-12229, 12469-12920, 13351-13415, 13717-13732, 14149-14164, 14361-14555, 14965-15279, 15849-16001, 16253-16272, 16447-16545, 17130-17149, 17377-17669, 17927-17958, 18353-18368, 18636-18773, 19661-19918,20288-20470, 20979-20994,21215-21606, 21820-21837, 22150-22165, 22518-22536, 22803-22818, 26494-26522, 29049-29069, 29323-29489, 30550-30565, 30915-31191, 31468-31483, 32363-32382, 32827-33202, 33635-33795, 34138-34157, 34407-34422, 34845-34864, 35466-35485, 35669-35684, 36023-36042, 36266-36327, 36721-36827, 37032-37130, 37276-37295, 37504-37675, 38094-38118, 38841-38856, 39716-40538, 40706-40937, 41164-41183, 41342-41439, 42141-42164, 42700-42760, 43173-43537, 43765-46025, 46476-46532, 48423-48438, 50072-50210, 50470-50485, 50719-51234, 51747-51797, 52015-52143, 52230-52245, 52573-52652, 53466-54660, 54886-54901, 63751-64662, 64882-65099, 65363-65378, 65600-65615, 65988-66183, 66566-66581, 66978-67080, 67251-67270, 67662-67929, 68727-68742, 69203-69242, 69565-69620, 69889-70145, 70352-70584, 70925-71071, 71314-71329, 71617-71769, 72107-72241, 72584-72670, 73061-73076, 73350-73369, 73689-73723, 74107-74131, 74317-74557, 74947-75009, 75192-75207, 75979-76066, 76410-77095, 77292-77307, 77638-77869, 78122-78326, 79006-79021, 79478-79505, 80277-80292, 80575-80939, 81207-81222, 81524-81543, 81761-81776, 82233-82248, 82738-83198,83330-83416,83884-84063, 84381-85964, 86220-86392, 86554-86655, 86901-86920, 87181-87262, 88063-88082, 88293-88308, 88605-88967, 89160-89175, 89940-90255, 90473-90528, 91073-91088, 91273-91292, 91647-91662, 91930-92126, 92356-92371, 93190-93443, 93762-94111, 94374-94389, 94581-94653, 94839-94858, 95292-95583, 95829-95844, 96137-96503, 96793-97013, 97539-97554, 97800-97889, 98132-98151, 98624-98672, 98810-99115, 99258-99273, 99478-99503, 99791-99858, 100281-100300, 100406-100421, 100742-100828, 101080-101103, 101242-101320, 101788-101906, 102549-102568, 103566-103625, 104067-104086, 104277-104858, 105255-105274, 106147-106364, 106632-106647, 106964-107735, 108514-108788, 109336-109505, 109849-109864, 110403-110442, 110701-110974, 111203-111322, 112030-112049, 112499-112514, 112842-112861, 113028-113056, 113646-113665, 113896-113911,114446-114465, 115087-115106, 119269-119284, 119659-119703, 120376-120497, 120738-120845, 121209-121228, 121823-122013, 122180-122199, 122588-122770, 123031-123050, 123152-123167, 123671-124055, 124413-124608, 125178-125197, 125533-125616, 126357-126434, 126736-126751, 126998-127236, 127454-127682, 128467-128482, 128813-129111, 129976-130013, 130308-130323, 131036-131056, 131286-131305, 131676-131691, 132171-132517, 133168-133241, 133522-133877, 134086-134101, 134240-134259, 134441-134617, 135015-135030, 135431-135519, 135818-135874, 136111-136130, 136282-136595, 136996-137152, 137372-137387, 137750-137765, 138048-138067, 138782-139840, 140343-140358, 140593-140701, 141116-141131, 141591-141719, 142113-142342,143021-143048, 143185-143486, 143836-144109, 144558-144650, 144990-145078, 145428-145525, 145937-145952, 146235-146386, 147028-147043, 147259-147284, 147671-147686, 148059-148154, 148564-148579, 148904-149084, 149491-149506, 149787-149877, 150236-150251, 150588-151139, 151373-151659, 152201-152388, 152549-152771, 153001-153026, 153349-153364, 153831-154112, 154171-154186, 154502-154521, 154724-154828,155283-155304, 155591-155616,155889-155992, 156233-156612, 156847-156907, 157198-157223, 157330-157349, 157552-157567, 157927-158029, 158542-158631, 159216-159267,159539-159793, 160352-160429, 160812-160827, 161248-161267, 161461-161607, 161821-161969, 162064-162083,162132-162147,162531-162770, 163019-163557, 164839-165059, 165419-165575, 165856-165875, 166241-166450, 166837-166852, 167107-167122, 168004-168019, 168760-168823, 169062-169092, 169134-169153, 169601-169711, 170081-170291, 170407-170426, 170703-170814, 171021-171036, 171207-171226, 171431-171568, 171926-171945, 172447-172462, 172733-172956, 173045-173756, 174122-174885, 175014-177830,178895-180539, 181514-187644, 187857-189904, 190109-194159, 194425-195723, 196536-196873,197326-197961, 198145-198170, 198307-198381, 198715-199007, 199506-199563, 199816-199838, 200249-200635, 201258-201861, 202079-202094, 202382-202717, 203098-203934, 204181-204740, 205549-205915, 206412-206764, 207510-207532, 209999-210014, 210189-210296, 210502-210583, 210920-211418, 211836-212223, 212606-212816, 213025-213044, 213425-213440, 213825-213933, 214479-214498, 214622-214647, 214884-214951, 215446-215508, 215932-215951, 216192-217595, 218132-218248, 218526-218541, 218734-21219037, 219342-219633, 219886-220705, 221044-221059, 221483-221607, 221947-221962, 222569-222584, 222914-222998, 223436-223451, 223948-224122, 224409-224430, 224717-224769, 225133-225148, 225436-225761, 226785-226898, 227025-227040, 227218-227251, 227485-227500, 227914-228837, 229174-229189, 229423-229438, 229615-229640, 230042-230057, 230313-230595, 231218-231345, 231817-232037, 232088-232408, 232823-232848, 232884-232899, 233210-233225, 233623-233646, 234447-234466, 234876-234918, 235258-235328, 235770-235785, 236071-236213, 236684-237196, 237585-237698, 237949-237557, 244873-244897, 245319-245334, 245701-245780, 246152-246523, 246936-247031, 247203-247240, 247431-247450, 247644-247659, 248223-248363, 248694-248762, 249494-249509, 250001-250020, 250693-250708, 251214-251233, 251601-251637, 251950-252060, 252665-252680, 252838-252863, 253140-253166, 253594-253819, 254036-254083, 254246-254345, 254641-254660, 254905-254920, 255397-255422, 255618-255633, 255992-256704, 257018-257092, 257317-257332, 257818-259305, 259500-259515, 261294-261656, 262021-262036, 262453-262779, 263338-266518, 266861-267131, 267375-268051, 268366-269447, 270038-271850, 271950-271969, 272631-274145, 274205-275747, 275808-276636, 276932-277064, 277391-278380, 278932-279063, 279303-281001, 281587-281610, 282229-283668, 290035-290474, 290924-292550, 292860-294408, 295475-297012, 297587-298115, 298161-298418, 298489-298738, 299082-299187, 299276-299669, 299723-299749, 299788-300504 или 300835-301295.
В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловое соединение или олигонуклеотид и группу конъюгата, при этом антисмысловое соединение или олигонуклеотид нацелен на нуклеиновую кислоту рецептора гормона роста и нацелен на следующие нуклеотидные области SEQ ID NO: 2: 2571-2586, 2867-3059, 3097-3116, 3341-3695, 4024-4039, 4446-4894, 5392-5817, 6128-6265, 6499-6890, 7231-7246, 8395-8410, 9153-9168, 9554-9569,9931-9946, 10549-10564, 10660-10679, 11020-11035, 11793-12229, 12469-12920, 13351-13415, 13717-13732, 14149-14164, 14361-14555, 14965-15279, 15849-16001, 16253-16272, 16447-16545, 17130-17149, 17377-17669, 17927-17958, 18353-18368, 18636-18773, 19661-19918, 20288-20470, 20979-20994, 21215-21606, 21820-21837, 22150-22165, 22518-22536, 22803-22818, 26494-26522, 29049-29069, 29323-29489, 30550-30565, 30915-31191, 31468-31483, 32363-32382, 32827-33202, 33635-33795, 34138-34157, 34407-34422, 34845-34864, 35466-35485, 35669-35684, 36023-36042, 36266-36327, 36721-36827, 37032-37130, 37276-37295, 37504-37675, 38094-38118, 38841-38856, 39716-40538, 40706-40937, 41164-41183, 41342-41439, 42141-42164, 42700-42760, 43173-43537, 43765-46025, 46476-46532, 48423-48438, 50072-50210, 50470-50485, 50719-51234, 51747-51797, 52015-52143, 52230-52245, 52573-52652, 53466-54660, 54886-54901, 63751-64662, 64882-65099, 65363-65378, 65600-65615, 65988-66183, 66566-66581, 66978-67080, 67251-67270, 67662-67929, 68727-68742, 69203-69242, 69565-69620, 69889-70145, 70352-70584, 70925-71071, 71314-71329, 71617-71769, 72107-72241, 72584-72670, 73061-73076, 73350-73369, 73689-73723, 74107-74131, 74317-74557, 74947-75009, 75192-75207, 75979-76066, 76410-77095, 77292-77307, 77638-77869, 78122-78326, 79006-79021, 79478-79505, 80277-80292, 80575-80939, 81207-81222, 81524-81543, 81761-81776, 82233-82248, 82738-83198, 83330-83416, 83884-84063, 84381-85964, 86220-86392, 86554-86655, 86901-86920, 87181-87262, 88063-88082, 88293-88308, 88605-88967, 89160-89175, 89940-90255, 90473-90528, 91073-91088, 91273-91292, 91647-91662, 91930-92126, 92356-92371, 93190-93443, 93762-94111, 94374-94389, 94581-94653, 94839-94858, 95292-95583, 95829-95844, 96137-96503, 96793-97013, 97539-97554, 97800-97889, 98132-98151, 98624-98672, 98810-99115, 99258-99273, 99478-99503, 99791-99858, 100281-100300, 100406-100421, 100742-100828, 101080-101103, 101242-101320, 101788-101906, 102549-102568, 103566-103625, 104067-104086, 104277-104858, 105255-105274, 106147-106364, 106632-106647, 106964-107735, 108514-108788, 109336-109505, 109849-109864, 110403-110442, 110701-110974, 111203-111322, 112030-112049, 112499-112514, 112842-112861, 113028-113056, 113646-113665, 113896-113911, 114446-114465, 115087-115106, 119269-119284, 119659-119703, 120376-120497, 120738-120845, 121209-121228, 121823-122013, 122180-122199, 122588-122770, 123031-123050, 123152-123167, 123671-124055, 124413-124608, 125178-125197, 125533-125616, 126357-126434, 126736-126751, 126998-127236, 127454-127682, 128467-128482, 128813-129111, 129976-130013, 130308-130323, 131036-131056, 131286-131305, 131676-131691, 132171-132517, 133168-133241, 133522-133877, 134086-134101, 134240-134259, 134441-134617, 135015-135030, 135431-135519, 135818-135874, 136111-136130, 136282-136595, 136996-137152, 137372-137387, 137750-137765, 138048-138067, 138782-139840, 140343-140358, 140593-140701, 141116-141131, 141591-141719, 142113-142342, 143021-143048, 143185-143486, 143836-144109, 144558-144650, 144990-145078, 145428-145525, 145937-145952, 146235-146386, 147028-147043, 147259-147284, 147671-147686, 148059-148154, 148564-148579, 148904-149084, 149491-149506, 149787-149877, 150236-150251, 150588-151139, 151373-151659, 152201-152388, 152549-152771, 153001-153026, 153349-153364, 153831-154112, 154171-154186, 154502-154521, 154724-154828, 155283-155304, 155591-155616, 155889-155992, 156233-156612, 156847-156907, 157198-157223, 157330-157349, 157552-157567, 157927-158029, 158542-158631, 159216-159267, 159539-159793, 160352-160429, 160812-160827, 161248-161267, 161461-161607, 161821-161969, 162064-162083, 162132-162147, 162531-162770, 163019-163557, 164839-165059, 165419-165575, 165856-165875, 166241-166450, 166837-166852, 167107-167122, 168004-168019, 168760-168823, 169062-169092, 169134-169153, 169601-169711, 170081-170291, 170407-170426, 170703-170814, 171021-171036, 171207-171226, 171431-171568, 171926-171945, 172447-172462, 172733-172956, 173045-173756, 174122-174885, 175014-177830, 178895-180539, 181514-187644, 187857-189904, 190109-194159, 194425-195723, 196536-196873, 197326-197961, 198145-198170, 198307-198381, 198715-199007, 199506-199563, 199816-199838, 200249-200635, 201258-201861, 202079-202094, 202382-202717, 203098-203934, 204181-204740, 205549-205915, 206412-206764, 207510-207532, 209999-210014, 210189-210296, 210502-210583, 210920-211418, 211836-212223, 212606-212816, 213025-213044, 213425-213440, 213825-213933, 214479-214498, 214622-214647, 214884-214951, 215446-215508, 215932-215951, 216192-217595, 218132-218248, 218526-218541, 218734-21219037, 219342-219633, 219886-220705, 221044-221059, 221483-221607, 221947-221962, 222569-222584, 222914-222998, 223436-223451, 223948-224122, 224409-224430, 224717-224769, 225133-225148, 225436-225761, 226785-226898, 227025-227040, 227218-227251, 227485-227500, 227914-228837, 229174-229189, 229423-229438, 229615-229640, 230042-230057, 230313-230595, 231218-231345, 231817-232037, 232088-232408, 232823-232848, 232884-232899, 233210-233225, 233623-233646, 234447-234466, 234876-234918, 235258-235328, 235770-235785, 236071-236213, 236684-237196, 237585-237698, 237949-237557, 244873-244897, 245319-245334, 245701-245780, 246152-246523, 246936-247031, 247203-247240, 247431-247450, 247644-247659, 248223-248363, 248694-248762, 249494-249509, 250001-250020, 250693-250708, 251214-251233, 251601-251637, 251950-252060, 252665-252680, 252838-252863, 253140-253166, 253594-253819, 254036-254083, 254246-254345, 254641-254660, 254905-254920, 255397-255422, 255618-255633, 255992-256704, 257018-257092, 257317-257332, 257818-259305, 259500-259515, 261294-261656, 262021-262036, 262453-262779, 263338-266518, 266861-267131, 267375-268051, 268366-269447, 270038-271850, 271950-271969, 272631-274145, 274205-275747, 275808-276636, 276932-277064, 277391-278380, 278932-279063, 279303-281001, 281587-281610, 282229-283668, 290035-290474, 290924-292550, 292860-294408, 295475-297012, 297587-298115, 298161-298418, 298489-298738, 299082-299187, 299276-299669, 299723-299749, 299788-300504 или 300835-301295.
В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловое соединение или олигонуклеотид и группу конъюгата, при этом антисмысловое соединение или олигонуклеотид нацелен на область нуклеиновой кислоты рецептора гормона роста. В некоторых вариантах реализации такие соединения или олигонуклеотиды, направленные на область нуклеиновой кислоты РГР, имеют часть смежных азотистых оснований, которая комплементарна равной по длине части азотистых оснований указанной области. Например, указанная часть может представлять собой часть из по меньшей мере 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или 16 смежных азотистых оснований, комплементарную равной по длине части области, указанной в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации такие соединения или олигонуклеотиды нацелены на следующие нуклеотидные области SEQ ID NO: 2: 2571-2586, 2867-3059, 3097-3116, 3341-3695, 4024-4039, 4446-4894, 5392-5817, 6128-6265, 6499-6890, 7231-7246, 8395-8410, 9153-9168, 9554-9569, 9931-9946, 10549-10564, 10660-10679, 11020-11035, 11793-12229, 12469-12920, 13351-13415, 13717-13732, 14149-14164, 14361-14555, 14965-15279, 15849-16001, 16253-16272, 16447-16545, 17130-17149, 17377-17669, 17927-17958, 18353-18368, 18636-18773, 19661-19918, 20288-20470, 20979-20994, 21215-21606, 21820-21837, 22150-22165, 22518-22536, 22803-22818, 26494-26522, 29049-29069, 29323-29489, 30550-30565, 30915-31191, 31468-31483, 32363-32382, 32827-33202, 33635-33795, 34138-34157, 34407-34422, 34845-34864, 35466-35485, 35669-35684, 36023-36042, 36266-36327, 36721-36827, 37032-37130, 37276-37295, 37504-37675, 38094-38118, 38841-38856, 39716-40538, 40706-40937, 41164-41183, 41342-41439, 42141-42164, 42700-42760, 43173-43537, 43765-46025, 46476-46532, 48423-48438, 50072-50210, 50470-50485, 50719-51234, 51747-51797, 52015-52143, 52230-52245, 52573-52652, 53466-54660, 54886-54901, 63751-64662, 64882-65099, 65363-65378, 65600-65615, 65988-66183, 66566-66581, 66978-67080, 67251-67270, 67662-67929, 68727-68742, 69203-69242, 69565-69620, 69889-70145, 70352-70584, 70925-71071, 71314-71329, 71617-71769, 72107-72241, 72584-72670, 73061-73076, 73350-73369, 73689-73723, 74107-74131, 74317-74557, 74947-75009, 75192-75207, 75979-76066, 76410-77095, 77292-77307, 77638-77869, 78122-78326, 79006-79021, 79478-79505, 80277-80292, 80575-80939, 81207-81222, 81524-81543, 81761-81776, 82233-82248, 82738-83198, 83330-83416, 83884-84063, 84381-85964, 86220-86392, 86554-86655, 86901-86920, 87181-87262, 88063-88082, 88293-88308, 88605-88967, 89160-89175, 89940-90255, 90473-90528, 91073-91088, 91273-91292, 91647-91662, 91930-92126, 92356-92371, 93190-93443, 93762-94111, 94374-94389, 94581-94653, 94839-94858, 95292-95583, 95829-95844, 96137-96503, 96793-97013, 97539-97554, 97800-97889, 98132-98151, 98624-98672, 98810-99115, 99258-99273, 99478-99503, 99791-99858, 100281-100300, 100406-100421, 100742-100828, 101080-101103, 101242-101320, 101788-101906, 102549-102568, 103566-103625, 104067-104086, 104277-104858, 105255-105274, 106147-106364, 106632-106647, 106964-107735, 108514-108788, 109336-109505, 109849-109864, 110403-110442, 110701-110974, 111203-111322, 112030-112049, 112499-112514, 112842-112861, 113028-113056, 113646-113665, 113896-113911, 114446-114465, 115087-115106, 119269-119284, 119659-119703, 120376-120497, 120738-120845, 121209-121228, 121823-122013, 122180-122199, 122588-122770, 123031-123050, 123152-123167, 123671-124055, 124413-124608, 125178-125197, 125533-125616, 126357-126434, 126736-126751, 126998-127236, 127454-127682, 128467-128482, 128813-129111, 129976-130013, 130308-130323, 131036-131056, 131286-131305, 131676-131691, 132171-132517, 133168-133241, 133522-133877, 134086-134101, 134240-134259, 134441-134617, 135015-135030, 135431-135519, 135818-135874, 136111-136130, 136282-136595, 136996-137152, 137372-137387, 137750-137765, 138048-138067, 138782-139840, 140343-140358, 140593-140701, 141116-141131, 141591-141719, 142113-142342, 143021-143048, 143185-143486, 143836-144109, 144558-144650, 144990-145078, 145428-145525, 145937-145952, 146235-146386, 147028-147043, 147259-147284, 147671-147686, 148059-148154, 148564-148579, 148904-149084, 149491-149506, 149787-149877, 150236-150251, 150588-151139, 151373-151659, 152201-152388, 152549-152771, 153001-153026, 153349-153364, 153831-154112, 154171-154186, 154502-154521, 154724-154828,155283-155304, 155591-155616, 155889-155992, 156233-156612, 156847-156907, 157198-157223, 157330-157349, 157552-157567, 157927-158029, 158542-158631, 159216-159267, 159539-159793, 160352-160429, 160812-160827, 161248-161267, 161461-161607, 161821-161969, 162064-162083, 162132-162147, 162531-162770, 163019-163557, 164839-165059, 165419-165575, 165856-165875, 166241-166450, 166837-166852, 167107-167122, 168004-168019, 168760-168823, 169062-169092, 169134-169153, 169601-169711, 170081-170291, 170407-170426, 170703-170814, 171021-171036, 171207-171226, 171431-171568, 171926-171945, 172447-172462, 172733-172956, 173045-173756, 174122-174885, 175014-177830, 178895-180539, 181514-187644, 187857-189904, 190109-194159, 194425-195723, 196536-196873,197326-197961, 198145-198170, 198307-198381, 198715-199007, 199506-199563,199816-199838, 200249-200635, 201258-201861, 202079-202094, 202382-202717, 203098-203934, 204181-204740, 205549-205915, 206412-206764, 207510-207532, 209999-210014, 210189-210296, 210502-210583, 210920-211418, 211836-212223, 212606-212816, 213025-213044, 213425-213440, 213825-213933, 214479-214498, 214622-214647, 214884-214951, 215446-215508, 215932-215951, 216192-217595, 218132-218248, 218526-218541, 218734-21219037, 219342-219633, 219886-220705, 221044-221059, 221483-221607, 221947-221962, 222569-222584, 222914-222998, 223436-223451, 223948-224122, 224409-224430, 224717-224769, 225133-225148, 225436-225761, 226785-226898, 227025-227040, 227218-227251, 227485-227500, 227914-228837, 229174-229189, 229423-229438, 229615-229640, 230042-230057, 230313-230595, 231218-231345, 231817-232037, 232088-232408, 232823-232848, 232884-232899, 233210-233225, 233623-233646, 234447-234466, 234876-234918, 235258-235328, 235770-235785, 236071-236213, 236684-237196, 237585-237698, 237949-237557, 244873-244897, 245319-245334, 245701-245780, 246152-246523, 246936-247031, 247203-247240, 247431-247450, 247644-247659, 248223-248363, 248694-248762, 249494-249509, 250001-250020, 250693-250708, 251214-251233, 251601-251637, 251950-252060, 252665-252680, 252838-252863, 253140-253166, 253594-253819, 254036-254083, 254246-254345, 254641-254660, 254905-254920, 255397-255422, 255618-255633, 255992-256704, 257018-257092, 257317-257332, 257818-259305, 259500-259515, 261294-261656, 262021-262036, 262453-262779, 263338-266518, 266861-267131, 267375-268051, 268366-269447, 270038-271850, 271950-271969, 272631-274145, 274205-275747, 275808-276636, 276932-277064, 277391-278380, 278932-279063, 279303-281001, 281587-281610, 282229-283668, 290035-290474, 290924-292550, 292860-294408, 295475-297012, 297587-298115, 298161-298418, 298489-298738, 299082-299187, 299276-299669, 299723-299749, 299788-300504 или 300835-301295.
В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловое соединение или олигонуклеотид и группу конъюгата, при этом антисмысловое соединение или олигонуклеотид нацелен на интрон-мишень 1 нуклеиновой кислоты рецептора гормона роста. В некоторых аспектах антисмысловые соединения или олигонуклеотиды направлены на диапазон нуклеотидов 3058-144965 (интрон 1) нуклеиновой кислоты рецептора гормона роста, имеющей последовательность азотистых оснований SEQ ID NO: 2 (с номером доступа GENBANK NT 006576.16, усеченную с нуклеотида 42411001 по 42714000).
В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловое соединение или олигонуклеотид и группу конъюгата, при этом антисмысловое соединение или олигонуклеотид нацелен на интрон 2 нуклеиновой кислоты рецептора гормона роста. В некоторых аспектах антисмысловые соединения или олигонуклеотиды направлены на диапазон нуклеотидов 145047-208139 (интрон 2) нуклеиновой кислоты рецептора гормона роста, имеющей последовательность азотистых оснований SEQ ID NO: 2 (с номером доступа GENBANK NT_006576.16, усеченную с нуклеотида 42411001 по 42714000).
В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловое соединение или олигонуклеотид и группу конъюгата, при этом антисмысловое соединение или олигонуклеотид нацелен на интрон 3 нуклеиновой кислоты рецептора гормона роста. В некоторых аспектах антисмысловые соединения или олигонуклеотиды направлены на диапазон нуклеотидов 208206-267991 (интрон 3) нуклеиновой кислоты рецептора гормона роста, имеющей последовательность азотистых оснований SEQ ID NO: 2 (с номером доступа GENBANK NT_006576.16, усеченную с нуклеотида 42411001 по 42714000).
В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловое соединение или олигонуклеотид и группу конъюгата, при этом антисмысловое соединение или олигонуклеотид нацелен на интрон 4 нуклеиновой кислоты рецептора гормона роста. В некоторых аспектах антисмысловые соединения или олигонуклеотиды направлены на диапазон нуклеотидов 268122-274018 (интрон 4) нуклеиновой кислоты рецептора гормона роста, имеющей последовательность азотистых оснований SEQ ID N0: 2 (с номером доступа GENBANK NT_006576.16, усеченную с нуклеотида 42411001 по 42714000).
В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловое соединение или олигонуклеотид и группу конъюгата, при этом антисмысловое соединение или олигонуклеотид нацелен на интрон 5 нуклеиновой кислоты рецептора гормона роста. В некоторых аспектах антисмысловые соединения или олигонуклеотиды направлены на диапазон нуклеотидов 274192-278925 (интрон 5) нуклеиновой кислоты рецептора гормона роста, имеющей последовательность азотистых оснований SEQ ID NO: 2 (с номером доступа GENBANK NT_006576.16, усеченную с нуклеотида 42411001 по 42714000).
В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловое соединение или олигонуклеотид и группу конъюгата, при этом антисмысловое соединение или олигонуклеотид нацелен на интрон 6 нуклеиновой кислоты рецептора гормона роста. В некоторых аспектах антисмысловые соединения или олигонуклеотиды направлены на диапазон нуклеотидов 279105-290308 (интрон 6) нуклеиновой кислоты рецептора гормона роста, имеющей последовательность азотистых оснований SEQ ID NO: 2 (с номером доступа GENBANK NT 006576.16, усеченную с нуклеотида 42411001 по 42714000).
В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловое соединение или олигонуклеотид и группу конъюгата, при этом антисмысловое соединение или олигонуклеотид нацелен на интрон 7 нуклеиновой кислоты рецептора гормона роста. В некоторых аспектах антисмысловые соединения или олигонуклеотиды направлены на диапазон нуклеотидов 290475-292530 (интрон 7) нуклеиновой кислоты рецептора гормона роста, имеющей последовательность азотистых оснований SEQ ID NO: 2 (с номером доступа GENBANK NT 006576.16, усеченную с нуклеотида 42411001 по 42714000).
В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловое соединение или олигонуклеотид и группу конъюгата, при этом антисмысловое соединение или олигонуклеотид нацелен на интрон 8 нуклеиновой кислоты рецептора гормона роста. В некоторых аспектах антисмысловые соединения или олигонуклеотиды направлены на диапазон нуклеотидов 292622-297153 (интрон 8) нуклеиновой кислоты рецептора гормона роста, имеющей последовательность азотистых оснований SEQ ID NO: 2 (с номером доступа GENBANK NT_006576.16, усеченную с нуклеотида 42411001 по 42714000).
В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловое соединение или олигонуклеотид и группу конъюгата, при этом антисмысловое соединение или олигонуклеотид нацелен на интрон 9 нуклеиновой кислоты рецептора гормона роста. В некоторых аспектах антисмысловые соединения или олигонуклеотиды направлены на диапазон нуклеотидов 297224-297554 (интрон 9) нуклеиновой кислоты рецептора гормона роста, имеющей последовательность азотистых оснований SEQ ID NO: 2 (с номером доступа GENBANK NT_006576.16, усеченную с нуклеотида 42411001 по 42714000).
В некоторых вариантах реализации любое из предыдущих соединений или олигонуклеотидов содержит по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь, по меньшей мере один модифицированный сахар и/или по меньшей мере одно модифицированное азотистое основание.
В некоторых вариантах реализации любое из предыдущих соединений или олигонуклеотидов содержит по меньшей мере один модифицированный сахар. В некоторых аспектах по меньшей мере один модифицированный сахар содержит 2'-O-метоксиэтильную группу. В некоторых аспектах по меньшей мере один модифицированный сахар представляет собой бициклический сахар, такой как сахар с группой 4'-СН(СН3)-O-2', группой 4'-СН2-O-2' или группой 4'-(СН2)2-O-2'.
В некоторых аспектах модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь, такую как тиофосфатная межнуклеозидная связь.
В некоторых вариантах реализации любое из предыдущих соединений или олигонуклеотидов содержит по меньшей мере одно модифицированное азотистое основание, такое как 5-метилцитозин.
В некоторых вариантах реализации любое из предыдущих соединений или олигонуклеотидов содержит:
сегмент гэп, состоящий из связанных дезоксинуклеозидов;
сегмент 5'-крыла, состоящий из связанных нуклеозидов; и
сегмент 3'-крыла, состоящий из связанных нуклеозидов;
причем сегмент гэп расположен между сегментом 5'-крыла и сегментом 3'-крыла и, при этом каждый нуклеозид каждого сегмента крыла содержит модифицированный сахар.
В некоторых вариантах реализации предложено соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 10-30 связанных нуклеозидов, имеющих последовательность азотистых оснований, содержащую последовательность, указанную в SEQ ID NO: 918, 479, 703, 1800, 1904, 2122, 2127 или 2194.
В некоторых аспектах модифицированный олигонуклеотид имеет последовательность азотистых оснований, содержащую последовательность, указанную в SEQ ID NO: 918, 479 или 703, где модифицированный олигонуклеотид содержит
сегмент гэп, состоящий из десяти связанных дезоксинуклеозидов;
сегмент 5'-крыла, состоящий из пяти связанных нуклеозидов; и
сегмент 3'-крыла, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
при этом сегмент гэп расположен между сегментом 5'-крыла и сегментом 3'-крыла, причем каждое азотистое основание каждого сегмента крыла содержит 2'-O-метоксиэтильный сахар; при этом каждая межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную связь, и причем каждый цитозин представляет собой 5-метилцитозин.
В некоторых аспектах модифицированный олигонуклеотид имеет последовательность азотистых оснований, содержащую последовательность, указанную в SEQ ID NO: 1800, 1904, 2122, 2127 или 2194, где модифицированный олигонуклеотид содержит нуклеозиды, которые имеют либо МОЕ модификацию сахара, либо (S)-cEt модификацию сахара, либо дезокси-модификацию; причем каждая межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную связь; и при этом каждый цитозин представляет собой 5-метилцитозин.
В некоторых вариантах реализации соединение содержит односпиральный модифицированный олигонуклеотид и группу конъюгата, где модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 связанных нуклеозидов и имеет последовательность азотистых оснований, содержащую последовательность, указанную в SEQ ID NO: 918, 479 или 703, где модифицированный олигонуклеотид содержит
сегмент гэп, состоящий из десяти связанных дезоксинуклеозидов;
сегмент 5'-крыла, состоящий из пяти связанных нуклеозидов; и
сегмент 3'-крыла, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
при этом сегмент гэп расположен между сегментом 5'-крыла и сегментом 3'-крыла, причем каждое азотистое основание каждого сегмента крыла содержит 2'-O-метоксиэтильный сахар; при этом каждая межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную связь, и причем каждый цитозин представляет собой 5-метилцитозин.
В некоторых вариантах реализации соединение содержит односпиральный модифицированный олигонуклеотид и группу конъюгата, где модифицированный олигонуклеотид состоит из 16 связанных нуклеозидов и имеет последовательность азотистых оснований, содержащую последовательность, указанную в SEQ ID NO: 1800, 1904, 2122, 2127 или 2194, где модифицированный олигонуклеотид содержит нуклеозиды, которые имеют либо МОЕ модификацию сахара, либо (S)-cEt модификацию сахара, либо дезокси-модификацию; причем каждая межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную связь; и при этом каждый цитозин представляет собой 5-метилцитозин.
В некоторых вариантах реализации соединение содержит олигонуклеотид ISIS, направленный на РГР, и группу конъюгата. Например, в некоторых вариантах реализации соединение содержит ISIS 532401 и группу конъюгата.
В любом из вышеуказанных вариантов реализации соединение или олигонуклеотид может быть по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 81%, по меньшей мере на 82%, по меньшей мере на 83%, по меньшей мере на 84%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 86%, по меньшей мере на 87%, по меньшей мере на 88%, по меньшей мере на 89%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 96%, по меньшей мере на 97%, по меньшей мере на 98%, по меньшей мере на 99% или на 100% комплементарен нуклеиновой кислоте, кодирующей рецептор гормона роста.
В любом из вышеуказанных вариантов реализации нуклеиновая кислота, кодирующая рецептор гормона роста, может содержать нуклеотидную последовательность любой из SEQ ID NO: 1-19.
В любом из вышеуказанных вариантов реализации соединение или олигонуклеотид может быть односпиральным.
В любом из вышеуказанных вариантов реализации соединение или олигонуклеотид может быть двухспиральным.
В некоторых вариантах реализации по меньшей мере одна межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой модифицированную межнуклеозидную связь.
В некоторых вариантах реализации изобретения по меньшей мере одна модифицированная межнуклеозидная связь в модифицированном олигонуклеотиде представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
В некоторых вариантах реализации модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
В некоторых вариантах реализации каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида выбрана из фосфодиэфирной межнуклеозидной связи и тиофосфатной межнуклеозидной связи.
В некоторых вариантах реализации каждая межнуклеозидная связь в модифицированном олигонуклеотиде представляет собой тиофосфатную связь.
В некоторых вариантах реализации изобретения по меньшей мере один нуклеозид в модифицированном олигонуклеотиде содержит модифицированное азотистое основание.
В некоторых вариантах реализации модифицированное азотистое основание представляет собой 5-метилцитозин.
В некоторых вариантах реализации изобретения модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный сахар.
В некоторых вариантах реализации модифицированный сахар представляет собой 2' модифицированный сахар, БНК или ТГП.
В некоторых вариантах реализации модифицированный сахар имеет любую модификацию из 2'-O-метоксиэтила, 2'-O-метила, стерически затрудненного этила, ЗНК или 3'-фтор-ГНК.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединение содержит по меньшей мере один 2'-O-метоксиэтильный нуклеозид, 2'-O-метильный нуклеозид, стерически затрудненный этильный нуклеозид, ЗНК нуклеозид или 3'-фтор-ГНК нуклеозид.
В некоторых вариантах реализации модифицированный олигонуклеотид содержит:
сегмент гэп, состоящий из 10 связанных дезоксинуклеозидов;
сегмент 5'-крыла, состоящий из 5 связанных нуклеозидов; и
сегмент 3'-крыла, состоящий из 5 связанных нуклеозидов;
причем сегмент гэп расположен между сегментом 5'-крыла и сегментом 3'-крыла и, при этом каждый нуклеозид каждого сегмента крыла содержит модифицированный сахар.
В некоторых вариантах реализации модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 связанных нуклеозидов.
В некоторых вариантах реализации модифицированный олигонуклеотид состоит из 19 связанных нуклеозидов.
В некоторых вариантах реализации модифицированный олигонуклеотид состоит из 18 связанных нуклеозидов.
В некоторых вариантах реализации предложены соединения, состоящие из группы конъюгата и модифицированного олигонуклеотида согласно следующей формуле: mCes mCes Aes mCes mCes Tds Tds Tds Gds Gds Gds Tds Gds Ads Ads Tes Aes Ges mCes Ae; wherein,
A = аденин,
mC=5'-метилцитозин
G = гуанин,
T = тимин,
e=2'-О-метоксиэтил-модифицированный нуклеозид,
d=2'-дезоксинуклеозид, и
s = тиофосфатная межнуклеозидная связь.
В некоторых вариантах реализации соединение содержит олигонуклеотид ISIS, направленный на РГР, сопряженный с GalNAc на 5'-конце. Например, в некоторых вариантах реализации соединение содержит ISIS 532401, сопряженный с GalNAc на 5'-конце. В дополнительных вариантах реализации соединение имеет следующую химическую структуру, содержащую или состоящую из ISIS 532401 с 5'-Х, где X представляет собой группу конъюгата, содержащую GalNAc, как описано в настоящем документе:
Figure 00000003
где X представляет собой группу конъюгата, содержащую GalNAc.
В некоторых вариантах реализации соединение содержит олигонуклеотид ISIS, направленный на РГР, сопряженный с GalNAc, и при этом каждая межнуклеозидная связь олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную связь. В дополнительных вариантах реализации соединение, имеющее следующую химическую структуру, содержит или состоит из ISIS 719223 с 5'-Х, где X представляет собой группу конъюгата, содержащую GalNAc, как описано в настоящем документе:
Figure 00000004
В некоторых вариантах реализации соединение содержит олигонуклеотид ISIS, направленный на РГР, сопряженный с GalNAc, и при этом каждая межнуклеозидная связь олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную связь или фосфодиэфирную связь. В дополнительных вариантах реализации соединение, имеющее следующую химическую структуру, содержит или состоит из ISIS 719224 с 5'-Х, где X представляет собой группу конъюгата, содержащую GalNAc, как описано в настоящем документе:
Figure 00000005
В некоторых вариантах реализации соединение содержит олигонуклеотид ISIS, направленный на РГР, сопряженный с GalNAc, и при этом каждая межнуклеозидная связь олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную связь или фосфодиэфирную связь. В дополнительных вариантах реализации соединение, имеющее следующую химическую структуру, содержит или состоит из ISIS 766720 с 5'-Х, где X представляет собой группу конъюгата, содержащую GalNAc, как описано в настоящем документе:
Figure 00000006
В некоторых вариантах реализации соединение содержит олигонуклеотид ISIS, направленный на РГР, сопряженный с GalNAc. В дополнительных таких вариантах реализации соединение содержит последовательность ISIS 532401, сопряженную с GalNAc, и представлена следующей химической структурой:
Figure 00000007
где либо R1 представляет собой -ОСН2СН2ОСН3 (МОЕ), и R2 представляет собой Н; либо R1 и R2 вместе образуют мостик, где R1 представляет собой -О-, и R2 представляет собой -СН2-, -СН(СН3)- или -СН2СН2-, и R1 и R2 напрямую связаны так, что образующийся мостик выбран из: -О-СН2-, -O-СН(СН3)- и -О-СН2СН2-; и для каждой пары R3 и R4 у одного кольца, независимо для каждого кольца: либо R3 выбран из Н и -ОСН2СН2ОСН3, и R4 представляет собой Н; либо R3 и R4 вместе образуют мостик, где R3 представляет собой -О-, и R4 представляет собой -СН2-, -СН(СН3)- или -СН2СН2-, и R3 и R4 напрямую связаны так, что образующийся мостик выбран из: -О-СН2-, -О-СН(СН3)- и -О-СН2СН2-; и R5 выбран из Н и -СН3; и Z выбран из S- и О-.
В некоторых вариантах реализации соединение содержит антисмысловой олигонуклеотид, имеющий последовательность азотистых оснований любой из SEQ ID NO, описанных в WO 2004/078922, и группу конъюгата, описанную в настоящем документе. Последовательности азотистых оснований всех вышеупомянутых справочных SEQ ID NO включены в настоящий документ посредством ссылки. Например, соединение содержит олигонуклеотид, описанный в WO 2004/078922, сопряженный с GalNAc, и при этом каждая межнуклеозидная связь указанного олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную связь, и имеет следующую химическую структуру:
Figure 00000008
Например, соединение содержит олигонуклеотид, описанный в WO 2004/078922, сопряженный с GalNAc, и при этом каждая межнуклеозидная связь указанного олигонуклеотидного соединения представляет собой тиофосфатную связь или фосфодиэфирную связь, и имеет следующую химическую структуру:
Figure 00000009
В некоторых вариантах реализации предложена композиция, содержащая соединение согласно любому из вышеуказанных вариантов реализации или его соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. В некоторых аспектах композиция имеет вязкость менее около 40 сантипуаз (сП), менее около 30 сантипуаз (сП), менее около 20 сантипуаз (сП), менее около 15 сантипуаз (сП) или менее около 10 сантипуаз (сП). В некоторых аспектах композиция, имеющая любую вышеуказанную вязкость, содержит соединение, предложенное в настоящем документе, в концентрации около 100 мг/мл, около 125 мг/мл, около 150 мг/мл, около 175 мг/мл, около 200 мг/мл, около 225 мг/мл, около 250 мг/мл, около 275 мг/мл или около 300 мг/мл. В некоторых аспектах композиция, имеющая любую вышеуказанную вязкость и/или концентрацию соединения, имеет комнатную температуру или около 20°C, около 21°C, около 22°C, около 23°C, около 24°C, около 25°C, около 26°C, около 27°C, около 28°C, около 29°C или около 30°C.
В некоторых вариантах реализации предложен способ лечения заболевания, связанного с избытком гормона роста у человека, включающий введение человеку терапевтически эффективного количества соединения или композиции в соответствии с любым из вышеуказанных вариантов реализации, тем самым обеспечивая лечение заболевания, связанного с избытком гормона роста. В некоторых аспектах заболевание, связанное с избытком гормона роста, представляет собой акромегалию. В некоторых аспектах лечение обеспечивает снижение уровней ИФР-1.
В некоторых вариантах реализации предложен способ предупреждения заболевания, связанного с избытком гормона роста у человека, включающий введение человеку терапевтически эффективного количества соединения или композиции в соответствии с любым из вышеуказанных вариантов реализации, тем самым обеспечивая предупреждение заболевания, связанного с избытком гормона роста. В некоторых вариантах реализации заболевание, связанное с избытком гормона роста, представляет собой акромегалию.
В некоторых вариантах реализации предложен способ снижения уровней рецептора гормона роста (РГР) у человека, включающий введение человеку терапевтически эффективного количества соединения или композиции в соответствии с любым из вышеуказанных вариантов реализации, тем самым обеспечивая снижение уровней РГР у человека. В некоторых аспектах человек страдает заболеванием, связанным с избытком гормона роста. В некоторых аспектах заболевание, связанное с избытком гормона роста, представляет собой акромегалию.
В некоторых аспектах вышеуказанные способы включают совместное введение указанного соединения или композиции и второго агента. В некоторых аспектах указанное соединение или композицию и второй агент вводят одновременно.
Антисмысловые соединения
Олигомерные соединения включают, но не ограничиваются, олигонуклеотиды, олигонуклеозиды, аналоги олигонуклеотидов, миметики олигонуклеотидов, антисмысловые соединения, антисмысловые олигонуклеотиды и миРНК. Олигомерное соединение может быть «антисмысловым» к нуклеиновой кислоте-мишени, что означает, что оно способно подвергаться гибридизации с нуклеиновой кислотой-мишенью посредством водородного связывания.
В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение содержит последовательность азотистых оснований, которая при написании в 5'-3' направлении содержит обратный комплемент целевого сегмента нуклеиновой кислоты-мишени, на которую она направлена. В некоторых таких вариантах реализации антисмысловой олигонуклеотид имеет последовательность азотистых оснований, которая при написании в 5'-3' направлении содержит обратный комплемент целевого сегмента нуклеиновой кислоты-мишени, на которую она направлена.
В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение имеет от 10 до 30 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение имеет от 12 до 30 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение имеет от 12 до 22 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение имеет от 14 до 30 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение имеет от 14 до 20 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение имеет от 15 до 30 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение имеет от 15 до 20 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение имеет от 16 до 30 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение имеет от 16 до 20 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение имеет от 17 до 30 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение имеет от 17 до 20 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение имеет от 18 до 30 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение имеет от 18 до 21 субъединицы в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение имеет от 18 до 20 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение имеет от 20 до 30 субъединиц в длину. Другими словами, такие антисмысловые соединения имеют от 12 до 30 связанных субъединиц, от 14 до 30 связанных субъединиц, от 14 до 20 субъединиц, от 15 до 30 субъединиц, от 15 до 20 субъединиц, от 16 до 30 субъединиц, от 16 до 20 субъединиц, от 17 до 30 субъединиц, от 17 до 20 субъединиц, от 18 до 30 субъединиц, от 18 до 20 субъединиц, от 18 до 21 субъединицы, от 20 до 30 субъединиц или от 12 до 22 субъединиц, соответственно. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение имеет 14 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение имеет 16 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение имеет 17 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение имеет 18 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение имеет 19 субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение имеет 20 субъединиц в длину. В других вариантах реализации антисмысловое соединение имеет от 8 до 80, от 12 до 50, от 13 до 30, от 13 до 50, от 14 до 30, от 14 до 50, от 15 до 30, от 15 до 50, от 16 до 30, от 16 до 50, от 17 до 30, от 17 до 50, от 18 до 22, от 18 до 24, от 18 до 30, от 18 до 50, от 19 до 22, от 19 до 30, от 19 до 50 или от 20 до 30 связанных субъединиц. В некоторых таких вариантах реализации антисмысловые соединения имеют 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 или 80 связанных субъединиц в длину или количество в диапазоне, определенном любыми двумя из указанных выше значений. В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение представляет собой антисмысловой олигонуклеотид, и связанные субъединицы представляют собой нуклеотиды.
В некоторых вариантах реализации антисмысловые олигонуклеотиды могут быть укороченными или усеченными. Например, одна субъединица может быть удалена с 5' конца (5' усечение), или же с 3' конца (3' усечение). Укороченное или усеченное антисмысловое соединение, направленное на нуклеиновую кислоту РГР, может иметь две субъединицы, удаленные с 5' конца, или же может иметь две субъединицы, удаленные с 3' конца антисмыслового соединения. В альтернативном варианте удаленные нуклеозиды могут быть рассеяны по всему антисмысловому соединению, например, в антисмысловом соединении с одним нуклеозидом, удаленным с 5' конца, и одним нуклеозидом, удаленным с 3' конца.
Если в удлиненном антисмысловом соединении присутствует одна дополнительная субъединица, то дополнительная субъединица может быть расположена на 5' или 3' конце антисмыслового соединения. При наличии двух или более дополнительных субъединиц, добавленные субъединицы могут быть расположены рядом друг с другом, например, в антисмысловом соединении, имеющем две субъединицы, добавленные на 5' конце (5' присоединение) или, в альтернативном варианте, на 3' конце (3' присоединение). В альтернативном варианте присоединенные субъединицы могут быть рассеяны по всему антисмысловому соединению, например, в антисмысловом соединении, имеющем одну субъединицу, присоединенную к 5' концу, и одну субъединицу, присоединенную к 3' концу.
Длина антисмыслового соединения, такого как антисмысловой олигонуклеотид, может быть увеличена или уменьшена, и/или могут быть введены некомплементарные основания без аннулирования активности. Например, в Woolf et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:7305-7309, 1992) ряд антисмысловых олигонуклеотидов длиной 13-25 азотистых оснований были испытаны на их способность индуцировать расщепление целевой РНК в модели инъекции в ооцит. Антисмысловые олигонуклеотиды длиной 25 азотистых оснований с 8 или 11 некомплементарными основаниями вблизи концов антисмысловых олигонуклеотидов были способны управлять прямым расщеплением целевой мРНК, хотя и в меньшей степени, чем антисмысловые олигонуклеотиды, которые не содержали никаких несоответствий. Аналогичным образом целевое специфическое расщепление было достигнуто с применением антисмысловых нуклеотидов из 13 азотистых оснований, включая такие, что имели 1 или 3 несоответствия.
Gautschi et al. (J. Natl. Cancer Inst. 93:463-471, March 2001) продемонстрировали способность олигонуклеотида, имеющего 100% комплементарность к мРНК bcl-2 и содержащего 3 некомплементарных основания по отношению к мРНК bcl-xL, уменьшать экспрессию как bcl-2, так и bcl-xL in vitro и in vivo. Кроме того, данный олигонуклеотид продемонстрировал высокую противоопухолевую активность in vivo.
Maher и Dolnick (Nuc. Acid. Res. 16:3341-3358, 1988) провели испытания серии тандемов антисмысловых олигонуклеотидов из 14 азотистых оснований и антисмысловых олигонуклеотидов из 28 и 42 азотистых оснований, состоящих из последовательности двух или трех тандемов антисмысловых олигонуклеотидов, соответственно, на их способность к блокированию трансляции ДГФР человека в анализе на ретикулоцитах кролика. Каждый из трех антисмысловых олигонуклеотидов из 14 азотистых оснований в одиночку был способен ингибировать трансляцию, хотя и на более низком уровне, чем антисмысловые олигонуклеотиды из 28 или 42 азотистых оснований.
Некоторые мотивы и механизмы антисмысловых соединений
В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения имеют химически модифицированные субъединицы, организованные в паттерны или мотивы, для придания антисмысловым соединениям таких свойств, как усиленная ингибирующая активность, повышенная аффинность связывания с целевой нуклеиновой кислотой или устойчивость к разложению нуклеазами in vivo.
Химерные антисмысловые соединения обычно содержат по меньшей мере одну область, модифицированную таким образом, чтобы придать повышенную устойчивость к разложению под действием нуклеаз, усиление клеточного поглощения, повышенную аффинность связывания с целевой нуклеиновой кислотой, и/или повышенную ингибирующую активность. Вторая область химерного антисмыслового соединения может придавать другое требуемое свойство, например, служить в качестве субстрата для клеточной эндонуклеазы РНКазы Н, которая расщепляет нить РНК в дуплексе РНК:ДНК.
Антисмысловая активность может быть результатом любого механизма, затрагивающего гибридизацию антисмыслового соединения (например, олигонуклеотида) с целевой нуклеиновой кислотой, при этом гибридизация в конечном итоге приводит к биологическому эффекту. В некоторых вариантах реализации модулируют количество и/или активность нуклеиновой кислоты-мишени. В некоторых вариантах реализации уменьшают количество и/или активность нуклеиновой кислоты-мишени. В некоторых вариантах реализации гибридизация антисмыслового соединения с целевой нуклеиновой кислотой в конечном итоге приводит к разложению целевой нуклеиновой кислоты. В некоторых вариантах реализации гибридизация антисмыслового соединения с целевой нуклеиновой кислотой не приводит к разложению целевой нуклеиновой кислоты. В некоторых таких вариантах реализации наличие антисмыслового соединения, гибридизованного с целевой нуклеиновой кислотой (занятость) приводит к модулированию антисмысловой активности. В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения, имеющие определенный химический мотив или паттерн химических модификаций, особенно подходят для использования одного или более механизмов. В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения действуют более чем по одному механизму и/или по неустановленным механизмам. Соответственно, антисмысловые соединения, описанные в настоящем документе, не ограничены конкретным механизмом.
Антисмысловые механизмы включают, без ограничения, антисенс, опосредованный РНКазой Н; механизмы РНКи, в которых участвует каскад RISC и которые включают, без ограничения, механизмы миРНК, кшРНК и микроРНК; и механизмы на основе занятости. Некоторые антисмысловые соединения могут действовать более чем по одному такому механизму и/или по дополнительным механизмам.
Антисенс, опосредованный РНКазой Н
В некоторых вариантах реализации антисмысловая активность по меньшей мере частично обусловлена разрушением РНК-мишени под действием РНКазы Н. РНКаза Н представляет собой клеточную эндонуклеазу, которая расщепляет спираль РНК дуплекса РНК:ДНК. В данной области техники известно, что односпиральные антисмысловые соединения, которые являются «ДНК-подобными», вызывают активность РНКазы Н в клетках млекопитающих. Соответственно, антисмысловые соединения, содержащие по меньшей мере часть ДНК или ДНК-подобных нуклеозидов, могут активировать РНКазу Н, приводя к расщеплению нуклеиновой кислоты-мишени. В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения, использующие РНКазу Н, содержат один или более модифицированных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации такие антисмысловые соединения содержат по меньшей мере один блок из 1-8 модифицированных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации модифицированные нуклеозиды не поддерживают активность РНКазы Н. В некоторых вариантах реализации такие антисмысловые соединения представляют собой гэпмеры, как описано в настоящем документе. В некоторых таких вариантах реализации гэп гэпмера содержит нуклеозиды ДНК. В некоторых таких вариантах реализации гэп гэпмера содержит ДНК-подобные нуклеозиды. В некоторых таких вариантах реализации гэп гэпмера содержит нуклеозиды ДНК и ДНК-подобные нуклеозиды.
Некоторые антисмысловые соединения, имеющие мотив гэпмера, считают химерными антисмысловыми соединениями. В гэпмере внутренняя область, имеющая множество нуклеотидов, которые поддерживают расщепление РНКазой Н, расположена между внешними областями, имеющими множество нуклеотидов, химически отличающихся от нуклеозидов внутренней области. В случае антисмыслового олигонуклеотида, имеющего гэпмерный мотив, сегмент гэп, как правило, служит в качестве субстрата для расщепления эндонуклеазой, в то время, как сегменты крыльев содержат модифицированные нуклеозиды. В некоторых вариантах реализации указанные области гэпмера различаются по типам сахарных фрагментов в составе каждой отдельной области. Типы сахарных фрагментов, которые используют для дифференциации областей гэпмера, в некоторых вариантах реализации могут включать β-D-рибонуклеозиды, β-D-дезоксирибонуклеозиды, 2'-модифицированные нуклеозиды (такие 2'-модифицированные нуклеозиды могут включать, среди прочего, 2'-МОЕ и 2'-O-СН3) и модифицированные бициклическими сахарами нуклеозиды (такие модифицированные бициклическими сахарами нуклеозиды могут включать те, которые содержат стерически затрудненный этил). В некоторых вариантах реализации нуклеозиды в крыльях могут содержать несколько модифицированных сахарных фрагментов, включая, например, 2'-МОЕ и бициклические сахарные фрагменты, такие как фрагменты со стерически затрудненным этилом или ЗНК. В некоторых вариантах реализации крылья могут содержать несколько модифицированных и немодифицированных сахарных фрагментов. В некоторых вариантах реализации крылья могут содержать различные комбинации 2'-МОЕ нуклеозидов, бициклических сахарных фрагментов, таких как нуклеозиды со стерически затрудненным этилом или ЗНК нуклеозиды, и 2'-дезоксинуклеозидов.
Каждая отдельная область может содержать одинаковые сахарные фрагменты, различные или чередующиеся сахарные фрагменты. Мотив крыло-гэп-крыло часто описывают как «Х-Y-Z», где «X» обозначает длину 5' крыла, «Y» обозначает длину гэпа, а «Z» обозначает длину 3' крыла. «X» и «Z» могут содержать одинаковые, различные или чередующиеся сахарные фрагменты. В некоторых вариантах реализации «X» и «Y» могут содержать один или более 2'-дезоксинулкозидов. «Y» может содержать 2'-дезоксинуклеозиды. В данном контексте гэпмер, описанный как «Х-Y-Z», имеет такую конфигурацию, что гэп расположен непосредственно возле каждого из 5' крыла и 3' крыла. Таким образом, между 5'-крылом и гэп или гэп и 3'-крылом нет промежуточных нуклеотидов. Любое из антисмысловых соединений, описанных в настоящем документе, может иметь гэпмерный мотив. В некоторых вариантах реализации «X» и «Z» являются одинаковыми; в других вариантах реализации они различны. В некоторых вариантах реализации «Y» составляет от 8 до 15 нуклеозидов. X, Y или Z могут составлять 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30 или более нуклеозидов.
В некоторых вариантах реализации антисмысловое соединение, направленное на нуклеиновую кислоту РГР, имеет гэпмерный мотив, в котором гэп состоит из 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или 16 связанных нуклеозидов.
В некоторых вариантах реализации антисмысловой олигонуклеотид имеет сахарный мотив, описанный Формулой А, представленной ниже: (J)m-(B)n-(J)p-(B)r-(A)t-(D)g-(A)v-(B)w-(J)x-(B)y-(J)z
где:
каждый А независимо представляет собой 2'-замещенный нуклеозид;
каждый В независимо представляет собой бициклический нуклеозид;
каждый J независимо представляет собой либо 2'-замещенный нуклеозид, либо 2'-дезоксинуклеозид;
каждый D представляет собой 2’-дезоксинуклеозид;
m равен 0-4; n равен 0-2; р равен 0-2; r равен 0-2; t равен 0-2; v равен 0-2; w равен 0-4; х равен 0-2; у равен 0-2; z равен 0-4; g равен 6-14;
при условии, что:
по меньшей мере один из m, n и r отличен от 0;
по меньшей мере один из w и у отличен от 0;
сумма m, n, р, r и t равна от 2 до 5; и
сумма v, w, х, у и z равна от 2 до 5.
Соединения РНКи
В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения представляют собой соединения интерферирующей РНК (РНКи), которые включают двухцепочечные соединения РНК (также называемые малой интерферирующей РНК или миРНК) и одноцепочечные соединения РНКи (или оцРНК). Такие соединения по меньшей мере частично действуют по пути RISC для разрушения и/или изолирования нуклеиновой кислоты-мишени (следовательно, включают соединения микроРНК/микроРНК-миметики). В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения содержат модификации, которые делают их особенно подходящими для таких механизмов.
i. Соединения оцРНК
В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения, включая соединения, особенно подходящие для применения в качестве одноцепочечных РНКи соединений (оцРНК), содержат модифицированный 5'-терминальный конец. В некоторых таких вариантах реализации 5'-терминальный конец содержит модифицированный фосфатный фрагмент. В некоторых вариантах реализации такой модифицированный фосфат является стабилизированным (например, усттойчивым к разложению/расщеплению по сравнению с немодифицированным 5'-фосфатом). В некоторых вариантах реализации такие 5'-концевые нуклеозиды стабилизируют 5'-фосфорный фрагмент. Некоторые модифицированные 5'-концевые нуклеозиды описаны в известном уровне техники, например, в WO/2011/139702.
В некоторых вариантах реализации 5'-нуклеозид соединения оцРНК имеет формулу IIc:
Figure 00000010
где:
T1 представляет собой необязательно защищенный фосфорный фрагмент;
Т2 представляет собой межнуклеозидную линкерную группу, связывающую соединение Формулы IIc с олигомерным соединением;
А имеет одну из формул:
Figure 00000011
Q1 и Q2, каждый независимо, представляют собой Н, галоген, C1-C6 алкил, замещенный C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, замещенный C1-C6 алкокси, С2-С6 алкенил, замещенный С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, замещенный С2-С6 алкинил или N(R3)(R4);
Q3 представляет собой О, S, N(R5) или C(R6)(R7);
каждый R3, R4 R5, R6 и R7 независимо представляет собой Н, C1-C6 алкил, замещенный C1-C6 алкил или C1-C6 алкокси;
М3 представляет собой О, S, NR14, C(R15)(R16), C(R15)(R16)C(R17)(R18), C(R15)=C(R17), OC(R15)(R16) или OC(R15)(Bx2);
R14 представляет собой H, C1-C6 алкил, замещенный C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, замещенный C1-C6 алкокси, С2-С6 алкенил, замещенный С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил или замещенный С2-С6 алкинил;
R15, R16, R17 и R18, каждый независимо, представляют собой Н, галоген, C1-C6 алкил, замещенный C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, замещенный C1-C6 алкокси, С2-С6 алкенил, замещенный С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил или замещенный С2-С6 алкинил;
Bx1 представляет собой фрагмент гетероциклического основания;
или если присутствует Вх2, то Вх2 представляет собой фрагмент гетероциклического основания, a Bx1 представляет собой Н, галоген, C1-C6 алкил, замещенный C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, замещенный C1-C6 алкокси, С2-С6 алкенил, замещенный С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил или замещенный С2-С6 алкинил;
J4, J5, J6 и J7, каждый независимо, представляют собой Н, галоген, C1-C6 алкил, замещенный C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, замещенный C1-C6 алкокси, С2-С6 алкенил, замещенный С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил или замещенный С2-С6 алкинил;
или J4 образует мостик с одним из J5 или J7, где указанный мостик состоит из 1-3 связанных бирадикальных групп, выбранных из О, S, NR19, C(R20)(R21), C(R20)=C(R21), C[=:C(R20)(R21)] и С(=O), а другие два из J5, J6 и J7, каждый независимо, представляют собой Н, галоген, C1-C6 алкил, замещенный C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, замещенный C1-C6 алкокси, С2-С6 алкенил, замещенный С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил или замещенный С2-С6 алкинил;
каждый R19, R20 и R21 независимо представляет собой Н, C1-C6 алкил, замещенный C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, замещенный C1-C6 алкокси, С2-С6 алкенил, замещенный С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил или замещенный С2-С6 алкинил;
G представляет собой Н, ОН, галоген или O-[C(R8)(R9)]n-[(C=O)m-X1]j-Z;
каждый R8 и R9 независимо представляет собой Н, галоген, C1-C6 алкил или замещенный C1-C6 алкил;
X1 представляет собой О, S или N(E1);
Z представляет собой Н, галоген, C1-C6 алкил, замещенный C1-C6 алкил, С2-С6 алкенил, замещенный С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, замещенный С2-С6 алкинил или N(E2)(E3);
E1, Е2 и Е3, каждый независимо, представляют собой Н, C1-C6 алкил или замещенный C1-C6 алкил;
n равен от 1 до около 6;
m равен 0 или 1;
j равен 0 или 1;
каждая замещенная группа содержит одну или более необязательно защищенных групп заместителей, независимо выбранных из галогена, OJ1, N(J1)(J2), =NJ1, SJ1, N3, CN, OC(-X2)J1, OC(=X2)N(J1)(J2) и C(=X2)N(J1)(J2);
X2 представляет собой О, S или NJ3;
каждый J1, J2 и J3 независимо представляет собой Н или C1-С6 алкил;
если j равен 1, то Z отличен от галогена или N(Е2)(Е3); и
где указанное олигомерное соединение содержит от 8 до 40 мономерных субъединиц и может подвергаться гибридизации с по меньшей мере частью нуклеиновой кислоты-мишени.
В некоторых вариантах реализации М3 представляет собой О, СН=СН, ОСН2 или ОС(Н)(Вх2). В некоторых вариантах реализации М3 представляет собой О.
В некоторых вариантах реализации J4, J5, J6 и J7 представляют собой Н. В некоторых вариантах реализации J4 образует мостик с одним из J5 или J7.
В некоторых вариантах реализации А имеет одну из формул:
Figure 00000012
где:
Q1 и Q2, каждый независимо, представляют собой Н, галоген, C1-C6 алкил, замещенный C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси или замещенный C1-C6 алкокси. В некоторых вариантах реализации Q1 и Q2 представляют собой Н. В некоторых вариантах реализации Q1 и Q2, каждый независимо, представляют собой Н или галоген. В некоторых вариантах реализации Q1 и Q2 представляет собой Н, а другой из Q1 и Q2 представляет собой F, СН3 или ОСН3.
В некоторых вариантах реализации T1 имеет формулу:
Figure 00000013
где:
Ra и Rc, каждый независимо, представляют собой защищенный гидроксил, защищенный тиол, C1-C6 алкил, замещенный С1-С6 алкил, C1-C6 алкокси, замещенный C1-C6 алкокси, защищенный амино или замещенный амино; и
Rb представляет собой О или S. В некоторых вариантах реализации Rb представляет собой О, a Ra и Rc, каждый независимо, представляют собой ОСН3, ОСН2СН3 или СН(СН3)2.
В некоторых вариантах реализации G представляет собой галоген, ОСН3, OCH2F, OCHF2, OCF3, ОСН2СН3, O(CH2)2F, OCH2CHF2, OCH2CF3, ОСН2-СН=СН2, O(СН2)2-ОСН3, O(CH2)2-SCH3, O(CH2)2-OCF3, O(CH2)3-N(R10)(R11), O(CH2)2-ON(R10)(R11), O(CH2)2-O(CH2)2-N(R10)(R11), OCH2C(=O)-N(R10)(R11), OCH2C(=O)-N(R12)-CH2)2-N(R10)(R11) или O(CH2)2-N(R12)-C(=NR13)[N(R10)(R11)], где R10, R11, R12 и R13, каждый независимо, представляют собой Н или C1-C6 алкил. В некоторых вариантах реализации G представляет собой галоген, ОСН3, OCF3, ОСН2СН3, OCH2CF3, ОСН2-СН=СН2, O(СН2)2-ОСН3, O(CH2)2-O(CH2)2-N(CH3)2, OCH2C(=O)-N(H)CH3, OCH2C(=O)-N(H)-(CH2)2-N(CH3)2 или OCH2-N(H)-C(=NH)NH2. В некоторых вариантах реализации G представляет собой F, ОСН3 или O(СН2)2-ОСН3. В некоторых вариантах реализации G представляет собой O(СН2)2-ОСН3.
В некоторых вариантах реализации 5'-концевой нуклеозид имеет Формулу IIe:
Figure 00000014
В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловые соединения, включая соединения, которые особенно подходят для оцРНК, содержат один или более типов модифицированных сахарных фрагментов и/или природных сахарных фрагментов, расположенных вдоль олигонуклеотида или его области в определенном паттерне или мотиве сахарной модификации. Такие мотивы могут содержать любые сахарные модификации, рассмотренные в настоящем документе, и/или другие известные модификации сахара.
В некоторых вариантах реализации олигонуклеотиды содержат или состоят из области, имеющей одинаковые сахарные модификации. В некоторых таких вариантах реализации каждый нуклеозид указанной области содержит одинаковую РНК-подобную сахарную модификацию. В некоторых вариантах реализации каждый нуклеозид области представляет собой 2'-F нуклеозид. В некоторых вариантах реализации каждый нуклеозид области представляет собой 2'-ОМе нуклеозид. В некоторых вариантах реализации каждый нуклеозид области представляет собой 2'-МОЕ нуклеозид. В некоторых вариантах реализации каждый нуклеозид области представляет собой cEt нуклеозид. В некоторых вариантах реализации каждый нуклеозид области представляет собой ЗНК нуклеозид. В некоторых вариантах реализации однородная область образует весь или по существу весь олигонуклеотид. В некоторых вариантах реализации область образует весь нуклеотид, за исключением 1-4 концевых нуклеозидов.
В некоторых вариантах реализации олигонуклеотиды содержат одну или более областей чередующихся сахарных модификаций, где нуклеозиды чередуются между нуклеотидами, имеющими сахарную модификацию первого типа, и нуклеотидами, имеющими сахарную модификацию второго типа. В некоторых вариантах реализации нуклеозиды обоих типов представляют собой РНК-подобные нуклеозиды. В некоторых вариантах реализации чередующиеся нуклеозиды выбраны из: 2'-ОМе, 2'-F, 2'-МОЕ, ЗНК и cEt. В некоторых вариантах реализации чередующиеся модификации представляют собой 2'-F и 2'-ОМе. Такие области могут быть смежными или могут быть прерваны по-другому модифицированными нуклеозидами или конъюгированными нуклеозидами.
В некоторых вариантах реализации каждая чередующаяся область чередующихся модификаций состоит из одного нуклеозида (т.е. паттерн представляет собой (АВ)xAy, где А представляет собой нуклеозид, имеющий сахарную модификацию первого типа, и В представляет собой нуклеозид, имеющий сахарную модификацию второго типа; х равен 1-20, и у равен 0 или 1). В некоторых вариантах реализации одна или более чередующихся областей в чередующемся мотиве содержит более одного нуклеозида некоторого типа. Например, олигонуклеотиды могут содержать одну или более областей любого из следующих нуклеозидных мотивов:
ААВВАА;
АВВАВВ;
ААВААВ;
АВВАВААВВ;
АВАВАА;
ААВАВАВ;
АВАВАА;
АВВААВВАВАВАА;
ВАВВААВВАВАВАА; или
АВАВВААВВАВАВАА;
где А представляет собой нуклеозид первого типа, и В представляет собой нуклеозид второго типа. В некоторых вариантах реализации каждый А и В выбран из 2'-F, 2'-ОМе, БНК и МОЕ.
В некоторых вариантах реализации олигонуклеотиды, имеющие такой чередующийся мотив, содержат также модифицированный 5'-концевой нуклеозид, такой как нуклеозид формулы IIc или IIe.
В некоторых вариантах реализации олигонуклеотиды содержат область, имеющую мотив 2-2-3. Такие области содержат следующий мотив:
-(А)2-(В)х-(А)2-(С)у-(А)3-
где: А представляет собой первый тип модифицированного нуклеозида;
В и С представляют собой нуклеозиды, модифицированные иначе, чем А, однако В и С могут иметь одинаковые или разные модификации относительно друг друга;
х и у равны от 1 до 15.
В некоторых вариантах реализации А представляет собой 2'-ОМе модифицированный нуклеозид. В некоторых вариантах реализации В и С представляют собой 2'-F модифицированные нуклеозиды. В некоторых вариантах реализации А представляет собой 2'-ОМе модифицированный нуклеозид, а В и С представляют собой 2'-F модифицированные нуклеозиды.
В некоторых вариантах реализации олигонуклеозиды имеют следующий сахарный мотив:
5'-(Q)-(AB)xAу-(D)z
где:
Q представляет собой нуклеозид, содержащий стабилизированный фосфатный фрагмент. В некоторых вариантах реализации Q представляет собой нуклеозид, имеющий Формулы IIe или IIe;
А представляет собой первый тип модифицированного нуклеозида;
В представляет собой второй тип модифицированного нуклеозида;
D представляет собой модифицированный нуклеозид, содержащий модификацию, отличную от нуклеозида, смежного с ним. Так, если у равен 0, то D должен быть модифицирован иначе, чем В, а если у равен 1, то D должен быть модифицирован иначе, чем А. В некоторых вариантах реализации D отличен и от А, и от В.
X равен 5-15;
Y равен 0 или 1;
Z равен 0-4.
В некоторых вариантах реализации олигонуклеозиды имеют следующий сахарный мотив:
5'-(Q)-(A)x-(D)z
где:
Q представляет собой нуклеозид, содержащий стабилизированный фосфатный фрагмент. В некоторых вариантах реализации Q представляет собой нуклеозид, имеющий Формулы IIc или IIe;
А представляет собой первый тип модифицированного нуклеозида;
D представляет собой модифицированный нуклеозид, содержащий модификацию, отличную от А.
X равен 11-30;
Z равен 0-4.
В некоторых вариантах реализации А, В, С и D В представленных выше мотивах выбраны из: 2'-ОМе, 2'-F, 2'-МОЕ, ЗНК и cEt. В некоторых вариантах реализации D представляет собой концевые нуклеозиды. В некоторых вариантах реализации такие концевые нуклеозиды не предназначены для гибридизации с нуклеиновой кислотой-мишенью (хотя может происходить случайная гибридизация одного или более из них). В некоторых вариантах реализации азотистое основание каждого нуклеозида D представляет собой аденин, независимо от идентичности азотистого основания в соответствующем положении нуклеиновой кислоты-мишени. В некоторых вариантах реализации азотистое основание каждого нуклеозида D представляет собой тимин.
В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения, включая соединения, которые особенно подходят для применения в качестве оцРНК, содержат модифицированные межнуклеозидные связи, расположенные вдоль олигонуклеотида или его области в определенном порядке или в мотиве модифицированной межнуклеозидной связи. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотиды содержат область, имеющую мотив чередующихся межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотиды содержат область одинаково модифицированных межнуклеозидных связей. В некоторых таких вариантах реализации олигонуклеотид содержит область, которая равномерно связана тиофосфатными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид равномерно связан тиофосфатными межнулеозидными связями. В некоторых вариантах реализации каждая межнуклеозидная связь олигонуклеотида выбрана из фосфодиэфира и тиофосфата. В некоторых вариантах реализации каждая межнуклеозидная связь олигонуклеотида выбрана из фосфодиэфира и тиофосфата, и по меньшей мере одна межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфат.
В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит по меньшей мере 6 тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит по меньшей мере 8 тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит по меньшей мере 10 тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит по меньшей мере один блок по меньшей мере из 6 последовательных тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит по меньшей мере один блок по меньшей мере из 8 последовательных тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит по меньшей мере один блок по меньшей мере из 10 последовательных тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит по меньшей мере один блок по меньшей мере из 12 последовательных тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых таких вариантах реализации по меньшей мере один такой блок расположен на 3' конце олигонуклеотида. В некоторых таких вариантах реализации по меньшей мере один такой блок расположен в пределах 3 нуклеозидов от 3' конца олигонуклеотида.
Олигонуклеотиды, имеющие любые из различных сахарных мотивов, описанных в настоящем документе, могут иметь любой связывающий мотив. Например, олигонуклеотиды, включая, но не ограничиваясь ими, те, которые описаны выше, могут иметь связывающий мотив, выбранный из неограничивающей таблицы, представленной ниже:
Figure 00000015
ii. Соединения миРНК
В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения представляют собой двухцепочечные РНКи соединения (миРНК). В таких вариантах реализации одна или обе цепи могут содержать любой мотив модификации, описанный выше для оцРНК. В некоторых вариантах реализации оцРНК соединения могут представлять собой немодифицированные РНК. В некоторых вариантах реализации соединения миРНК могут содержать немодифицированные нуклеозиды РНК, но модифицированные межнуклеозидные связи.
Некоторые варианты реализации относятся к двухцепочечным композициям, в которых каждая цепь содержит мотив, определенный положением одного или более модифицированных или немодифицированных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации предложены композиции, содержащие первое и второе олигомерное соединение, которые полностью или по меньшей мере частично гибридизованы с образованием дуплексной области, и дополнительно содержащие область, которая комплементарна нуклеиновой кислоте-мишени и гибридизуется с ней. Удобно, что такая композиция содержит первое олигомерное соединение, которое представляет собой антисмысловую цепь, имеющую полную или частичную комплементарность нуклеиновой кислоте-мишени, и второе олигомерное соединение, которое представляет собой смысловую цепь, имеющую одну или более областей, комплементарных и образующих по меньшей мере одну дуплексную область с первым олигомерным соединением.
Композиции согласно некоторым вариантам реализации модулируют геннуюю экспрессию посредством гибридизации с нуклеиновой кислотой-мишенью, что приводит к потере ее нормальной функции. В некоторых вариантах реализации нуклеинова кислота-мишень представляет собой РГР. В некоторых вариантах реализации разрушение РГР-мишени облегчается активированным комплексом RISC, который образуется с композициями согласно настоящему изобретению.
Некоторые варианты реализации относятся к двухцепочечным композициям, в которых одна из цепей подходит, например, для воздействия на предпочтительное включения противоположной цепи в RISC (или расщепляющий) комплекс. Указанные композиции подходят для направленного воздействия на выбранные молекулы нуклеиновых кислот и для модулирования экспрессии одного или более генов. В некоторых вариантах реализации композиции согласно настоящему изобретению гибридизуются с частью РНК-мишени, что приводит к потере нормальной функции РНК-мишени.
Некоторые варианты реализации относятся к двухцепочечным композициям, в которых обе цепи содержат гемимерный мотив, полностью модифицированный мотив, позиционно модифицированный мотив или чередующийся мотив. Каждая цепь композиций согласно настоящему изобретению может быть модифицирована для выполнения определенной роли, например, в каскаде миРНК. Используя различные мотивы в каждой цепи или одинаковый мотив с различными химическими модификациями в каждой цепи, может быть обеспечено направленное воздействие на антисмысловую цепь комплекса RISC при ингибировании внедрения смысловой цепи. В рамках такой модели каждая цепь может быть модифицирована независимо, так что она лучше выполняет свою конкретную роль. Антисмысловая цепь может быть модифицирована на 5'-конце для усиления его роли в одной области RISC, тогда как 3'-конец может быть модифицирован иначе для усиления его роли в другой области RISC.
Молекулы двухцепочечных олигонуклеотидов могут представлять собой молекулу двухцепочечного полинуклеотида, содержащую самокомплементарные смысловые и антисмысловые области, где антисмысловая область содержит нуклеотидную последовательность, которая комплементарна нуклеотидной последовательности в молекуле нуклеиновой кислоты-мишени или ее части, а смысловая область имеет нуклеотидную последовательность, соответствующую последовательности нуклеиновой кислоты-мишени или ее части. Двухцепочечные олигонуклеотидные молекулы могут быть собраны из двух отдельных олигонуклеотидов, при этом одна спираль представляет собой смысловую спираль, а другая спираль представляет собой антисмысловую спираль, причем антисмысловая и смысловая спирали являются самокомплементарными (т.е. каждая спираль содержит нуклеотидную последовательность, которая комплементарна нуклеотидной последовательности в другой спирали; как если антисмысловая спираль и смысловая спираль образуют дуплекс или двухцепочечную структуру, например, если двух цепочечная область имеет от около 15 до около 30, например, около 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 пар оснований; антисмысловая спираль содержит нуклеотидную последовательность, которая комплементарна нуклеотидной последовательности в молекуле целевой нуклеиновой кислоты или ее части, а смысловая спираль содержит нуклеотидную последовательность, соответствующую последовательности целевой нуклеиновой кислоты или ее части (например, от около 15 до около 25 или более нуклеотидов двухцепочечной олигонуклеотидной молекулы комплементарны целевой нуклеиновой кислоте или ее части). В альтернативном варианте двухцепочечный олигонуклеотид собран из одного олигонуклеотида, при этом самокомплементарные смысловые и антисмысловые области миРНК связаны посредством линкера(-ов), основанных на нуклеиновой кислоте или не основанных на нуклеиновой кислоте.
Двухцепочечный олигонуклеотид может представлять собой полинуклеотид с дуплексной, асимметричной дуплексной, шпилечной или асимметричной шпилечной вторичной структурой, имеющий самокоплементарные смысловые и антисмысловые области, при этом антисмысловая область содержит нуклеотидную последовательность, которая комплементарна нуклеотидной последовательности в отдельной молекуле целевой нуклеиновой кислоты или ее части, а смысловая область имеет нуклеотидную последовательность, соответствующую последовательности целевой нуклеиновой кислоты или ее части. Двухцепочечный олигонуклеотид может представлять собой кольцевой одноцепочечный полинуклеотид, имеющий две или более петлевых структур и ствол, содержащий самокомплементарные смысловые и антисмысловые области, при этом антисмысловая область содержит нуклеотидную последовательность, которая комплементарна нуклеотидной последовательности в молекуле нуклеиновой кислоты-мишени или ее части, а смысловая область имеет нуклеотидную последовательность, соответствующую последовательности нуклеиновой кислоты-мишени или ее части, и при этом кольцевой полинуклеотид может быть процессирован in vivo или in vitro с получением активной молекулы миРНК, способной опосредовать РНКи.
В некоторых вариантах реализации двухцепочечный олигонуклеотид содержит отдельные смысловые и антисмысловые последовательности или области, при этом смысловая и антисмысловая области ковалентно связаны нуклеотидными или ненуклеотидными линкерными молекулами, известными в данной области техники, или в альтернативном варианте реализации связаны нековалентно посредством ионных взаимодействий, водородного связывания, ван-дер-ваальсовских взаимодействий, гидрофобных взаимодействий и/или стэкинг-взаимодействий. В некоторых вариантах реализации двухцепочечный олигонуклеотид содержит нуклеотидную последовательность, которая комплементарна нуклеотидной последовательности гена-мишени. В другом варианте реализации двухцепочечный олигонуклеотид взаимодействует с нуклеотидной последовательностью гена-мишени таким образом, который вызывает ингибирование экспрессии гена-мишени.
В данном контексте двухцепочечные олигонуклеотиды не ограничены молекулами, содержащими только РНК, а дополнительно охватывают химически модифицированные нуклеотиды и ненуклеотиды. В некоторых вариантах реализации молекулы малой интерферирующей нуклеиновой кислоты не имеют нуклеотидов, содержащих 2'-гидрокси (2'-ОН). В некоторых вариантах реализации малые интерферирующие нуклеиновые кислоты необязательно не содержат рибонуклеотидов (например, нуклеотидов, имеющих группу 2'-ОН). Такие двухцепочечные олигонуклеотиды, которые не требуют наличия рибонуклеотидов в молекуле для поддержания РНКи, могут тем не менее иметь присоединенный линкер или линкеры или другие присоединенные или связанные группы, фрагменты или цепи, содержащие один или более нуклеотидов с группами 2'-ОН. Необязательно, двухцепочечный олигонуклеотиды могут содержать рибонуклеотиды в около 5, 10, 20, 30, 40 или 50% положений нуклеотидов. В контексте настоящего документа термин миРНК считают эквивалентным другим терминам, используемым для описания молекул нуклеиновых кислот, которые могут опосредовать последовательность-специфичную РНКи, например, малой интерферирующей РНК (миРНК), двухцепочечной РНК (дцРНК), микро-РНК (микроРНК), короткой шпилечной РНК (кшРНК), малого интерферирующего олигонуклеотида, малой интерферирующей нуклеиновой кислоты, малого интерферирующего модифицированного олигонуклеотида, химически модифицированной миРНК, РНК посттранскрипционного сайленсинга гена (ptgsPHK) и других. Кроме того, в данном контексте термин РНК считают эквивалентным другим терминам, используемым для описания последовательность-специфической интерференции РНК, такой как посттранскрипционный сайленсинг гена, трансляционное ингибирование или эпигенетика. Например, двухцепочечные олигонуклеотиды могут быть использованы для эпигенетического сайленсинга генов на посттранскрипционном уровне и на дотранскрипционном уровне. В неограничивающем примере эпигенетическое регулирование генной экспрессии молекулами миРНК согласно настоящему изобретению может быть результатом миРНК-опосредованной модификации структуры хроматина или паттерна метилирования для изменения генной экспрессии (см., например, Verdel et al., 2004, Science, 303, 672-676; Pal-Bhadra et al., 2004, Science, 303, 669-672; Allshire, 2002, Science, 297, 1818-1819; Volpe et al., 2002, Science, 297, 1833-1837; Jenuwein, 2002, Science, 297, 2215-2218; и Hall et al., 2002, Science, 297, 2232-2237).
Подразумевается, что соединения и композиции согласно некоторым вариантам реализации, предложенным в настоящем документе, могут направленно воздействовать на РГР посредством дцРНК-опосредованного сайленсинга гена или механизма РНКи, включая, например, эффекторные молекулы «шпилечной» или двухцепочечной РНК из ствола-петли, в которых одна цепь РНК с самокомплементарными последовательностями может принимать двухцепочечную конформацию, или эффекторные молекулы дуплексной дцРНК, содержащие две отдельные цепи РНК. В различных вариантах реализации дцРНК полностью состоит из рибонуклеотидов или состоит из смеси рибонуклеотидов и дезоксинуклеотидов, таких как гибриды РНК/ДНК, описанные, например, в WO 00/63364, поданной 19 апреля 2000 года, или в патенте США с серийным №60/130377, поданном 21 апреля 1999 года. дцРНК или эффектор ная молекула дцРНК может представлять собой одну молекулу с областью самокомплементарности, так что нуклеотиды в одном сегменте молекулы участвуют в спаривании оснований с нуклеотидами в другом сегменте молекулы. В различных вариантах реализации дцРНК, которая состоит из одной молекулы, полностью состоит из рибонуклеотидов или содержит область рибонуклеотидов, которая комплементарна области дезоксирибонуклеотидов. В альтернативном варианте реализации дцРНК может содержать две разные цепи, которые имеют область комплементарности друг с другом.
В различных вариантах реализации обе цепи полностью состоят из рибонуклеотидов, одна цепь полностью состоит из рибонуклеотидов, и одна цепь полностью состоит из дезоксирибонуклеотидов, или одна или обе цепи содержат смесь рибонуклеотидов и дезоксирибонуклеотидов. В некоторых вариантах реализации области комплементарности по меньшей мере на 70, 80, 90, 95, 98 или 100% комплементарны друг другу и последовательности нуклеиновой кислоты-мишени. В некоторых вариантах реализации область дцРНК, которая находится в двухцепочечной конформации, содержит по меньшей мере 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 50, 75, 100, 200, 500, 1000, 2000 или 5000 нуклеотидов или содержит все нуклеотиды в кДНК или другой последовательности нуклеиновой кислоты-мишени, находящейся в дцРНК. В некоторых вариантах реализации дцРНК не содержит одноцепочечных областей, таких как одноцепочечные концы, или дцРНК представляет собой шпильку. В других вариантах реализации дцРНК имеет одну или более одноцепочечных областей или выступов. В некоторых вариантах реализации гибриды РНК/ДНК содержат цепь или область ДНК, которая представляет собой антисмысловую цепь или область (например, имеет по меньшей мере 70, 80, 90, 95, 98 или 100% комплементарность с нуклеиновой кислотой-мишенью), и цепь или область РНК, которая представляет собой смысловую цепь или область (например, имеет по меньшей мере 70, 80, 90, 95, 98 или 100% идентичность с нуклеиновой кислотой-мишенью) и наоборот.
В различных вариантах реализации гибрид РНК/ДНК получают in vitro с помощью методов ферментного или химического синтеза, таких как описаны в настоящем документе или в WO 00/63364, поданной 2000 года, или в патенте США с серийным №60/130377, поданном 21 апреля 1999 года. В других вариантах реализации цепь ДНК, синтезированная in vitro, связана в комплекс с цепью РНК, полученной in vivo или in vitro до, после или одновременно с трансформацией ДНК цепи в клетку. В других вариантах реализации дцРНК представляет собой одну кольцевую нуклеиновую кислоту, содержащую смысловую и антисмысловую область, или дцРНК содержит кольцевую нуклеиновую кислоту и вторую кольцевую нуклеиновую кислоту или линейную нуклеиновую кислоту (см., например, WO 00/63364, поданную 2000 года, или в патенте США с серийным №60/130377, поданном 21 апреля 1999 года). Иллюстративные кольцевые нуклеиновые кислоты включают лариатные структуры, в которых свободная 5' фосфорильная группа нуклеотида становится связанной с 2' гидроксильной группой другого нуклеотида путем закольцовывания.
В других вариантах реализации дцРНК содержит один или более модифицированных нуклеотидов, в которых 2' положение сахара содержит галоген (такой как группа фтора) или содержит алкокси-группу (такую как метокси-группа), что увеличивает период полувыведения дцРНК in vitro или in vivo по сравнению с соответствующей дцРНК, в которой соответствующее 2' положение содержит водород или гидроксильную группу. В других вариантах реализации дцРНК содержит одну или более связей между смежными нуклеотидами, отличных от природной фосфодиэфирной связи. Примеры таких связей включают фосфорамидные, тиофосфатные и дитиофосфатные связи. дцРНК также могут представлять собой химически модифицированные молекулы нуклеиновых кислот, как описано в патенте США №6673661. В других вариантах реализации дцРНК содержит одну или две кэпированных цепей, как описано, например, в WO 00/63364, поданной 2000 года, или в патенте США с серийным №60/130377, поданном 21 апреля 1999 года.
В других вариантах реализации дцРНК может представлять собой любую из по меньшей мере частично дцРНК молекул, описанных в WO 00/63364, а также любую из дцРНК молекул, описанных в предварительной заявке США 60/399998; и в предварительной заявке США 60/419532, и в PCT/US2003/033466, опубликованной 29 апреля 2004 года как WO 2004/035765, содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Любая из дцРНК может быть экспрессирована in vitro или in vivo с помощью способов, описанных в настоящем документе, или стандартных способов, таких как описаны в WO 00/63364.
Занятость
В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения предположительно не приводят к расщеплению нуклеиновой кислоты-мишени посредством РНКазы Н или не приводят к расщеплению или секвестрации по пути RISC. В некоторых таких вариантах реализации антисмысловая активность может быть результатом занятости, при этом наличие гибридизованного антисмыслового соединения нарушает активность нуклеиновой кислоты-мишени. В некоторых таких вариантах реализации антисмысловое соединение может быть равномерно модифицировано или может содержать смесь модификаций и/или модифицированных и немодифицированных нуклеозидов.
Нуклеиновые кислоты-мишени, области-мишени и нуклеотидные последовательности
Нуклеотидные последовательности, кодирующие рецептор гормона роста (РГР), на который могут быть направлены соединения, предложенные в настоящем документе, включают, без ограничения, следующие: с номером доступа GENBANK NM_000163.4 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 1), с номером доступа GENBANK NT_006576.16, усеченную с нуклеотида 42411001 по 42714000 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 2), с номером доступа GENBANK Х06562.1 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 3), с номером доступа GENBANK DR006395.1 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 4) или с номером доступа GENBANK DB052048.1 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 5), с номером доступа GENBANK AF230800.1 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 6), с номером доступа GENBANK АА398260.1 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 7), с номером доступа GENBANK ВС136496.1 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 8), с номером доступа GENBANK NM_001242399.2 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 9), с номером доступа GENBANK NM_001242400.2 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 10), с номером доступа GENBANK NM_001242401.3 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 11), с номером доступа GENBANK NM_001242402.2 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 12), с номером доступа GENBANK NM_001242403.2 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 13), с номером доступа GENBANK NM_001242404.2 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 14), с номером доступа GENBANK NM_001242405.2 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 15), с номером доступа GENBANK NM_001242406.2 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 16), с номером доступа GENBANK NM_001242460.1 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 17), с номером доступа GENBANK NM_001242461.1 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 18), с номером доступа GENBANK NM_001242462.1 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 19) или с номером доступа GENBANK NW_001120958.1, усеченную с нуклеотида 4410000 по 4720000 (включенную в настоящий документ как SEQ ID NO: 2332).
Гибридизация
В некоторых вариантах реализации гибридизация происходит между антисмысловым соединением, описанным в настоящем документе, и нуклеиновой кислотой РГР. Наимболее распространенный механизм гибридизации включает водородное связывание (например, уотсон-криковское, хугстиновское или обратное хугстиновское водородное связывание) между комплементарными азотистыми основаниями молекул нуклеиновых кислот.
Гибридизация может происходить в различных условиях. Жесткие условия являются последовательность-зависимыми и определяются природой и составом гибридизуемых молекул нуклеиновых кислот.
Способ определения, является ли последовательность специфически гибридизуемой с целевой нуклеиновой кислотой, хорошо известны в данной области техники. В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения, представленные в настоящем документе, являются специфически гибридизуемыми с нуклеиновой кислотой РГР.
Комплементарностъ
Антисмысловое соединение и нуклеиновая кислота-мишень являются комплементарными друг к другу, если достаточное количество азотистых оснований антисмыслового соединения могут образовать водородные связи с соответствующими азотистыми основаниями нуклеиновой кислоты-мишени, таким образом, чтобы возникал желаемый эффект (например, антисмысловое ингибирование нуклеиновой кислоты-мишени, такой как нуклеиновая кислота РГР).
Некомплементарные азотистые основания между антисмысловым соединением и нуклеиновой кислотой РГР могут быть приемлемыми при условии, что антисмысловое соединение по-прежнему способно специфически гибридизоваться с нуклеиновой кислотой-мишенью. Кроме того, антисмысловое соединение может гибридизоваться более чем с одним или более сегментами нуклеиновой кислоты РГР так, чтобы промежуточные или соседние сегменты не участвовали в гибридизации (например, петлевая структура, некомплементарное основание или шпилька).
В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения, представленные в настоящем изобретении, или определенные их части, являются или по меньшей мере на 70%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, или 100% комплементарны к нуклеиновой кислоте РГР, области-мишени, сегменту-мишени или определенной ее части. Процент комплементарности антисмыслового соединения с целевой нуклеиновой кислотой может быть определен с использованием стандартных методов.
Например, антисмысловое соединение, в котором 18 из 20 азотистых оснований антисмыслового соединения являются комплементарными к области-мишени, и поэтому будут специфически гибридизоваться, имеет 90 процентов комплементарности. В данном примере оставшиеся некомплементарные азотистые основания могут быть расположены кластерно или вперемешку с комплементарных азотистыми основаниями и не обязаны быть смежными друг с другом или комплементарными азотистыми основаниям. Таким образом, антисмысловое соединение, длина которого составляет 18 азотистых оснований, содержащее четыре некомплементарных азотистых основания, фланкированных двумя участками полной комплементарности с нуклеиновой кислотой-мишенью, обладает общей комплементарностью с нуклеиновой кислотой-мишенью 77,8%, и таким образом, входит в пределы объема настоящего изобретения. Процент комплементарности антисмыслового соединения с областью нуклеиновой кислоты-мишени может быть определен с помощью программ BLAST (основное средство поиска локального выравнивания) и программ PowerBLAST, известных в данной области техники (Altschul et al., J. Mol. Biol., 1990, 215, 403 410; Zhang и Madden, Genome Res., 1997, 7, 649 656). Процент гомологии, идентичность или комплементарность последовательностей, могут быть определены, например, программой Gap (висконсинский пакет анализа последовательностей, версия 8 для Unix, Genetics Computer Group, Висконсинский Университет, Мэдисон, штат Висконсин), с использованием настроек по умолчанию, которые использует алгоритм Смита и Ватермана (Adv. Appl. Math., 1981, 2, 482 489).
В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения, предложенные в настоящем документе, или их определенные части полностью комплементарны (т.е. на 100% комплементарны) нуклеиновой кислоте-мишени или ее определенной части. Например, антисмысловое соединение может быть полностью комплементарно нуклеиновой кислоте РГР или ее области-мишени, или ее сегменту-мишени, или ее последовательности-мишени. В данном контексте «полностью комплементарный» означает, что каждое азотистое основание антисмыслового соединения способно точно спариваться с соответствующими азотистыми основаниями нуклеиновой кислоты-мишени. Например, антисмысловое соединение из 20 азотистых оснований полностью комплементарно целевой последовательности, которая имеет 400 азотистых оснований в длину, при условии, что существует соответствующая часть целевой нуклеиновой кислоты из 20 азотистых оснований, которая полностью комплементарна указанному антисмысловому соединению. Полностью комплементарный может также использоваться в ссылке на определенный фрагмент первой и/или второй нуклеиновой кислоты. Например, фрагмент из 20 азотистых оснований антисмыслового соединения, состоящего из 30 азотистых оснований, может быть «полностью комплементарным» к последовательности-мишени, которая имеет 400 азотистых оснований в длину. Фрагмент из 20 азотистых оснований олигонуклеотида, состоящего из 30 азотистых оснований, полностью комплементарен целевой последовательности, если целевая последовательность имеет соответствующий фрагмент из 20 азотистых оснований, при этом каждое его азотистое основание комплементарно фрагменту из 20 азотистых оснований антисмыслового соединения. В то же время, все антисмысловое соединение из 30 азотистых оснований может быть или не быть полностью комплементарным целевой последовательности в зависимости от того, будут ли остальные 10 азотистых оснований антисмыслового соединения также комплементарны целевой последовательности.
Некомплементарное азотистое основание может располагаться на 5' конце или 3' конце антисмыслового соединения. В альтернативном варианте некомплементарное азотистое основание или азотистые основания могут быть внутри антисмыслового соединения. Если присутствуют два или более некомплементарных азотистых оснований, они могут быть смежными (т.е. связанными) или не смежными. В одном варианте реализации некомплементарное азотистое основание располагается в сегменте крыла гэпмера антисмыслового олигонуклеотида.
В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения, которые содержат точно или до 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 азотистых оснований в длину, содержат не более 4, не более 3, не более 2 или не более 1 некомплементарного азотистого основания(-ий) относительно нуклеиновой кислоты-мишени, такой как нуклеиновая кислота РГР, или ее определенной части.
В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения, которые содержат точно или до 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 азотистых оснований в длину, содержат не более 6, не более 5, не более 4, не более 3, не более 2 или не более 1 некомплементарного азотистого основания(-ий) относительно нуклеиновой кислоты-мишени, такой как нуклеиновая кислота РГР, или ее определенной части.
Предложенные антисмысловые соединения включают также соединения, которые комплементарны части нуклеиновой кислоты-мишени. В данном контексте «часть» относится к определенному количеству смежных (т.е. связанных) азотистых оснований в пределах области или сегмента нуклеиновой кислоты-мишени. «Часть» также может относиться к определенному количеству смежных азотистых оснований антисмыслового соединения. В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения комплементарны части целевого сегмента из по меньшей мере 8 азотистых оснований. В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения комплементарны части целевого сегмента из по меньшей мере 9 азотистых оснований. В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения комплементарны части целевого сегмента из по меньшей мере 10 азотистых оснований. В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения комплементарны части целевого сегмента из по меньшей мере 11 азотистых оснований. В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения комплементарны части целевого сегмента из по меньшей мере 12 азотистых оснований. В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения комплементарны части целевого сегмента из по меньшей мере 13 азотистых оснований. В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения комплементарны части целевого сегмента из по меньшей мере 14 азотистых оснований. В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения комплементарны части целевого сегмента из по меньшей мере 15 азотистых оснований. Также рассматриваются антисмысловые соединения, которые являются комплементарными по меньшей мере 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или более азотистым основаниям части целевого сегмента, или диапазон, определяемый любыми двумя из указанных значений.
Идентичность
Антисмысловые соединения, представленные в настоящем документе, также могут иметь определенный процент идентичности конкретной нуклеотидной последовательности, SEQ ID NO, или соединению, представленному конкретным номером Isis, или его части. В данном контексте антисмысловое соединение идентично последовательности, описанной в настоящем документе, если оно имеет такую же способность к спариванию азотистых оснований. Например, РНК, которая содержит урацил вместо тимидина в описанной последовательности ДНК, считают идентичной последовательности ДНК, поскольку и урацил, и тимидин спариваются с аденином. Рассматриваются также укороченный и удлиненный варианты антисмысловых соединений, описанных в настоящем документе, а также соединений, обладающих неидентичными основаниями по отношению к антисмысловым соединениям, предложенным в настоящем документе. Неидентичные основания могут быть смежными друг с другом или рассеянными по всему антисмысловому соединению. Процент идентичности антисмыслового соединения рассчитывают по количеству оснований, которые имеют идентичное спаривание оснований, относительно последовательности, с которой идет сравнение.
В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения или их части по меньшей мере на 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичны одному или более антисмысловым соединениям из SEQ ID NO, или их части, как описано в настоящем документе.
В некоторых вариантах реализации фрагмент антисмыслового соединения сравнивают с равной по длине части нуклеиновой кислоты-мишени. В некоторых вариантах реализации сравнивают часть из 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 азотистых оснований с равной по длине частью нуклеиновой кислоты-мишени.
В некоторых вариантах реализации часть антисмыслового олигонуклеотида сравнивают с равной по длине частью нуклеиновой кислоты-мишени. В некоторых вариантах реализации сравнивают часть из 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 азотистых оснований с равной по длине частью нуклеиновой кислоты-мишени.
Модификации
Нуклеозид представляет собой комбинацию азотистое основание-сахар. Азотистое основание (также известное как основание) - часть нуклеозида, обычно представляющая собой фрагмент гетероциклического основания. Нуклеотиды представляют собой нуклеозиды, которые дополнительно содержат фосфатную группу, ковалентно связанную с сахарной частью нуклеозида. Для тех нуклеозидов, которые содержат пентофуранозильный сахар, фосфатная группа может быть связана с 2', 3' или 5' гидроксильным фрагментом сахара. Олигонуклеотиды образуются посредством ковалентного связывания соседних нуклеозидов друг с другом с образованием линейного полимерного олигонуклеотида. В олигонуклеотидной структуре фосфатные группы обычно называют как образующие межнуклеозидные связи олигонуклеотида.
Модификации антисмысловых соединений охватывают замещения или изменения межнуклеозидных связей, сахарных фрагментов или азотистых оснований. Модифицированные антисмысловые соединения зачастую предпочтительны по сравнению с нативными формами за счет желаемых свойств, таких как, например, улучшенное клеточное поглощение, повышенная аффинность связывания с нуклеиновой кислотой-мишенью, повышенная стабильность в присутствии нуклеаз или повышенная ингибирующая активность.
Химически модифицированные нуклеозиды также могут быть использованы для повышения аффинности связывания укороченного или усеченного антисмыслового олигонуклеотида с его нуклеиновой кислотой-мишенью. Следовательно, сопоставимые результаты часто могут быть получены с помощью более коротких антисмысловых соединений, которые имеют такие химически модифицированные нуклеозиды.
Модифицированные межнуклеозидные связи
Природная межнуклеозидная связь РНК и ДНК представляет собой 3'-5' фосфодиэфирную связь. Антисмысловые соединения, имеющие одну или более модифицированных, т.е. неприродных межнуклеозидных связей, часто предпочтительны по сравнению с антисмысловыми соединениями, имеющими природные межнуклеозидные связи, благодаря желаемым свойствам, таким как, например, улучшенное клеточное поглощение, усиленная аффинность связывания с нуклеиновыми кислотами-мишенями и повышенная стабильность в присутствии нуклеаз.
Олигонуклеотиды, имеющие модифицированные межнуклеозидные связи, включают межнуклеозидные связи, которые сохраняют атом фосфора, а также межнуклеозидные связи, которые не имеют атома фосфора. Иллюстративные фосфорсодержащие межнуклеозидные связи включают, но не ограничиваются ими, фосфодиэфиры, фосфотриэфиры, метилфосфонаты, фосфорамидаты и тиофосфаты. Способы получения фосфорсодержащих и не содержащих фосфор связей хорошо известны.
В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения, направленные на нуклеиновую кислоту РГР, содержат одну или более модифицированных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации модифицированные межнуклеозидные связи представляют собой тиофосфатные связи. В некоторых вариантах реализации каждая межнуклеозидная связь антисмыслового соединения представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
В некоторых вариантах реализации олигонуклеотиды содержат модифицированные межнуклеозидные связи, расположенные вдоль олигонуклеотида или его области определенным образом или в виде мотива модифицированной межнуклеозидной связи. В некоторых вариантах реализации межнуклеозидные связи расположены в разорванном мотиве. В таких вариантах реализации межнуклеозидные связи в каждой из двух областей крыльев отличны от межнуклеозидных связей в области гэп.В некоторых вариантах реализации межнуклеозидные связи в крыльях являются фосфодиэф ирными, а межнуклеозидные связи в гэп являются тиофосфатными. Нуклеозидный мотив выбран независимо, так что олигонуклеотиды, имеющие разорванный мотив межнуклеозидных связей может иметь или не иметь разорванный нуклеозидный мотив, и если он имеет разорванный нуклеозидный мотив, то длина крыльев и гэп может быть или не быть одинаковой.
В некоторых вариантах реализации олигонуклеотиды содержат область, имеющую мотив чередующихся межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотиды согласно настоящему изобретению содержат область одинаково модифицированных межнуклеозидных связей. В некоторых таких вариантах реализации олигонуклеотид содержит область, которая равномерно связана тиофосфатными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид равномерно связан тиофосфатными межнулеозидными связями. В некоторых вариантах реализации каждая межнуклеозидная связь олигонуклеотида выбрана из фосфодиэфира и тиофосфата. В некоторых вариантах реализации каждая межнуклеозидная связь олигонуклеотида выбрана из фосфодиэфира и тиофосфата, и по меньшей мере одна межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфат.
В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит по меньшей мере 6 тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит по меньшей мере 8 тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит по меньшей мере 10 тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит по меньшей мере один блок по меньшей мере из 6 последовательных тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит по меньшей мере один блок по меньшей мере из 8 последовательных тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит по меньшей мере один блок по меньшей мере из 10 последовательных тиофосфатных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит по меньшей мере один блок по меньшей мере из 12 последовательных тиофосфатных межнуклеозидных линкеров. В некоторых таких вариантах реализации по меньшей мере один такой блок расположен на 3' конце олигонуклеотида. В некоторых таких вариантах реализации по меньшей мере один такой блок расположен в пределах 3 нуклеозидов от 3' конца олигонуклеотида.
В некоторых вариантах реализации олигонуклеотиды содержат одну или более метилфосфонатных связей. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотиды, имеющие гэпмерный нуклеозидный мотив, содержат линкерный мотив, содержащий все тиофосфатные связи, за исключением одной или двух метилфосфонатных связей. В некоторых вариантах реализации одна метилфосфонатная связь находится в центральном гэпе олигонуклеотида, имеющего гэпмерный нуклеозидный мотив.
В некоторых вариантах реализации желательно распределять количество тиофосфатных межнуклеозидных связей и фосфодиэфирных межнуклеозидных связей для сохранения устойчивости к нуклеазе. В некоторых вариантах реализации желательно распределять количество и положение тиофосфатных межнуклеозидных связей, а также количество и положение фосфодиэфирных межнуклеозидных связей для сохранения устойчивости к нуклеазе. В некоторых вариантах реализации количество тиофосфатных межнуклеозидных связей может быть уменьшено, а количество фосфодиэфирных межнуклеозидных связей может быть увеличено. В некоторых вариантах реализации количество тиофосфатных межнуклеозидных связей может быть уменьшено, а количество фосфодиэфирных межнуклеозидных связей может быть увеличено при сохранении устойчивости к нуклеазе. В некоторых вариантах реализации желательно уменьшить количество тиофосфатных межнуклеозидных связей при сохранении устойчивости к нуклеазе. В некоторых вариантах реализации желательно увеличить количество фосфодиэфирных межнуклеозидных связей при сохранении устойчивости к нуклеазе.
Модифицированные сахарные фрагменты
Антисмысловые соединения могут необязательно содержать один или более нуклеозидов, в которых модифицирована сахарная группа. Такие нуклеозиды с модифицированным сахаром могут придавать антисмысловым соединениями повышенную устойчивость к нуклеазам, повышенную аффинность связывания или некоторые другие полезные биологические свойства. В некоторых вариантах реализации нуклеозиды содержат химически модифицированные фрагменты рибофуранозного кольца. Примеры химически модифицированных рибофуранозных колец включают, без ограничения, введение групп заместителей (включая 5' и 2' группы заместителей, соединение мостиком негеминальных кольцевых атомов с образованием бициклических нуклеиновых кислот (БНК), замену атома кислорода в рибозильном кольце на S, N(R) или C(R1)(R2) (R, R1 и R2, каждый независимо, представляют собой Н, С1-С12 алкил или защитную группу) и их комбинации. Примеры химически модифицированных сахаров включают 2'-F-5'-метил-замещенный нуклеозид (см. международную заявку РСТ WO 2008/101157, опубликованную 8/21/08, где представлены другие описанные 5',2'-бис-замещенные нуклеозиды) или замену атома кислорода рибозильного кольца на S с дополнительным замещением в 2'-положении (см. опубликованную заявку на патент США US 2005-0130923, опубликованную 16 июня 2005 года), или в альтернативном варианте с 5'-замещением БНК (см. международную заявку РСТ WO 2007/134181, опубликованную 11/22/07, где ЗНК замещена, например, 5'-метильной или 5'-винильной группой).
Примеры нуклеозидов, имеющих модифицированные сахарные фрагменты, включают, без ограничения, нуклеозиды, содержащие 5’-винильные, 5'-метильные (R или S), 4'-S, 2'-F, 2'-ОСН3, 2'-ОСН2СН3, 2'-OCH2CH2F и 2'-O(СН2)2OCH3 группы заместителей. Заместитель в 2' положении также может быть выбран из аллила, амино, азидо, тио, О-аллила, О-C1-C10 алкила, OCF3, OCH2F, O(CH2)2SCH3, O(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn) и O-CH2-C(=O)-N(R1)-(CH2)2-N(Rm)(Rn), где каждый R1, Rm и Rn независимо представляет собой Н или замещенный или незамещенный C1-C10 алкил.
В данном контексте «бициклические нуклеозиды» относятся к модифицированным нуклеозидам, содержащим бициклический сахарный фрагмент. Примеры бициклических нуклеозидов включают, без ограничения, нуклеозиды, содержащие мостик между 4' и 2' атомами рибозильного кольца. В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения, предложенные в настоящем доку менте, содержат один или более бициклических нуклеозидов, содержащих мостик 4'-2'. Примеры таких бициклических нуклеозидов с 4'-2' мостиками, включают, но не ограничиваются одной из формул: 4'-(CH2)-O-2' (ЗНК); 4'-(CH2)-S-2'; 4'-(СН2)2-O-2' (ЭНК); 4'-СН(СН3)-O-2' (также упоминаемый как стерически затрудненный этил или cEt) и 4'-СН(CH2OCH3)-O-2' (и их аналоги, см. патент США 7399845, выданный 15 июля 2008 года); 4'-С(СН3)(СН3)-O-2' (и их аналоги, см. опубликованную международную заявку WO/2009/006478, опубликованную 8 января 2009
года); 4'-CH2-N(OCH3)-2' (и их аналоги, см опубликованную международную заявку WO/2008/150729, опубликованную 11 декабря 2008 года); 4'-CH2-O-N(CH3)-2' (см. опубликованную заявку на патент США US2004-0171570, опубликованную 2 сентября 2004 года); 4'-CH2-N(R)-O-2', где R представляет собой H, C1-C12 алкил или защитную группу (см. патент США 7427672, выданный 23 сентября 2008 года); 4'-CH2-C(H)(CH3)-2' (см. Zhou et al., J. Org. Chem., 2009, 74, 118-134); и 4'-CH2-C(=CH2)-2' (и их аналоги, см. опубликованную международную заявку WO 2008/154401, опубликованную 8 декабря 2008 года).
Дальнейшие сообщения, связанные с бициклическими нуклеозидами могут также быть найдены в опубликованной литературе (см., например: Singh et al., Chem. Commun., 1998, 4, 455-456; Koshkin et al., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630; Wahlestedt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 2000, 97, 5633-5638; Kumar et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222; Singh et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039; Srivastava et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129(26) 8362-8379; Elayadi et al., Curr. Opinion Invest. Drugs, 2001, 2, 558-561; Braasch et al., Chem. Biol., 2001, 8, 1-7; и Orum et al., Curr. Opinion Mol. Ther., 2001, 3, 239-243; патенты США №6268490; 6525191; 6670461; 6770748; 6794499; 7034133; 7053207; 7399845; 7547684; и 7696345; публикация патента № US 2008-0039618; US 2009-0012281; патенты США с серийным №61/026995 и 61/097787; опубликованные международные заявки PCT WO 1999/014226; WO 2004/106356; WO 2005/021570; WO 2007/134181; WO 2008/150729; WO 2008/154401; WO 2009/006478; WO 2010/036698; WO 2011/017521; WO 2009/067647; WO 20009/100320. Каждый из указанных бициклических нуклеозидов может быть получен с одной или более стереохимическими конфигурациями сахара, включая, например, α-L-рибофуранозу и β-D-рибофуранозу (см. международную заявку РСТ PCT/DK98/00393, опубликованную 25 марта 1999 года как WO 99/14226).
В некоторых вариантах реализации бициклические сахарные фрагменты нуклеозидов БНК включают, но не ограничиваются ими, соединения, имеющие по меньшей мере один мостик между 4' и 2' положением пентофуранозильного сахарного фрагмента, где такие мостики независимо содержат 1 или от 2 до 4 связанных групп, независимо выбранных из -[C(Ra)(Rb)]n-, -C(Ra)=C(Rb)-, -C(Ra)=N-, -C(=O)-, -C(=NRa)-, -C(=S)-, -O-, -Si(Ra)2-, -S(=O)x- и -N(Ra)-;
где:
x равен 0, 1 или 2;
n равен 1, 2, 3 или 4;
каждый Ra и Rb независимо представляет собой H, защитную группу, гидроксил, C1-C12 алкил, замещенный C1-C12 алкил, C2-C12 алкенил, замещенный C2-C12 алкенил, C2-C12 алкинил, замещенный C2-C12 алкинил, C5-C20 арил, замещенный C5-C20 арил, гетероциклический радикал, замещенный гетероциклический радикал, гетероарил, замещенный гетероарил, C5-C7 алициклический радикал, замещенный C5-C7 алициклический радикал, галоген, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, COOJ1, ацил (C(=O)-H), замещенный ацил, CN, сульфонил (S(=O)2-J1) или сульфоксил (S(=O)-J1); и
каждый J1 и J2 независимо представляет собой H, C1-C12 алкил, замещенный C1-C12 алкил, C2-C12 алкенил, замещенный C2-C12 алкенил, C2-C12 алкинил, замещенный C2-C12 алкинил, C5-C20 арил, замещенный C5-C20 арил, ацил (С(=O)-Н), замещенный ацил, гетероциклический радикал, замещенный гетероциклический радикал, C1-C12 аминоалкил, замещенный C1-C12 аминоалкил или защитную группу.
В некоторых вариантах реализации мостик бициклического сахарного фрагмента представляет собой -[C(Ra)(Rb)]n-, -[C(Ra)(Rb)]n-O-, -C(RaRb)-N(R)-O- или -C(RaRb)-O-N(R)-. В некоторых вариантах реализации мостик представляет собой 4'-CH2-2', 4'-(CH2)2-2', 4'-(CH2)3-2', 4'-CH2-O-2', 4'-(CH2)2-O-2', 4'-CH2-O-N(R)-2' и 4'-CH2-N(R)-O-2'-, где каждый R независимо представляет собой H, защитную группу или C1-C12 алкил.
В некоторых вариантах реализации бициклические нуклеозиды дополнительно определяют по изомерной конфигурации. Например, нуклеозид, содержащий 4'-2' метиленокси-мостик, может быть в α-L конфигурации или в β-D конфигурации. Ранее α-L-метиленокси (4'-CH2-O-2') БНК были внедрены в антисмысловые олигонуклеотиды, которые демонстрировали антисмысловую активность (Frieden et al., Nucleic Acids Research, 2003, 21, 6365-6372).
В некоторых вариантах реализации бициклические нуклеозиды включают, но не ограничиваются ими, (А) α-L-метиленокси (4'-CH2-O-2') БНК, (В) β-D-метиленокси (4'-CH2-O-2') БНК, (С) этиленокси (4'-(CH2)2-O-2') БНК, (D) аминоокси (4'-CH2-O-N(R)-2') БНК, (Е) оксиамино (4'-CH2-N(R)-O-2') БНК и (F) метил(метиленокси) (4'-СН(CH3)-O-2') БНК, (G) метилентио (4'-CH2-S-2') БНК, (H) метиленамино (4'-CH2-N(R)-2') БНК, (I) метилкарбоциклическую (4'-CH2-СН(CH3)-2') БНК, (J) пропиленкарбоциклическую (4'-(CH2)3-2') БНК и (K) винил-БНК, как показано ниже:
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
где Вх представляет собой фрагмент основания, a R независимо представляет собой H, защитную группу, C1-C12 алкил или C1-C12 алкокси.
В некоторых вариантах реализации представлены бициклические нуклеозиды, имеющие Формулу I:
Figure 00000019
где:
Вх представляет собой фрагмент гетероциклического основания;
-Qa-Qb-Qc- представляет собой -CH2-N(Rc)-CH2-, -C(=O)-N(Rc)-CH2-, -CH2-O-N(Rc)-, -CH2-N(Rc)-O- или -N(Rc)-O-CH2;
Rc представляет собой C1-C12 алкил или аминозащитную группу; и
Ta и Tb, каждый независимо, представляют собой H, гидроксил-защитную группу, группу конъюгата, реакционноспособную фосфорную группу, фосфорный фрагмент или ковалентное присоединение к среде подложки.
В некоторых вариантах реализации представлены бициклические нуклеозиды, имеющие формулу II:
Figure 00000020
где:
Вх представляет собой фрагмент гетероциклического основания;
Ta и Tb, каждый независимо, представляют собой H, гидрокси-защитную группу, группу конъюгата, реакционноспособную фосфорную группу, фосфорный фрагмент или ковалентное присоединение к среде подложки;
Za представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, замещенный C1-C6 алкил, замещенный C2-C6 алкенил, замещенный C2-C6 алкинил, ацил, замещенный ацил, замещенный амид, тиол или замещенный тио.
В одном из вариантов реализации каждая из замещенных групп независимо является моно или полизамещенной группами заместителей, выбранными из галогена, оксо, гидроксила, OJc, NJcJd, SJc, N3, OC(=X)Jc и NJeC(=X)NJcJd, где каждый Jc, Jd и Je независимо представляет собой H, C1-C6 алкил ил изамещенный C1-C6 алкил, и X представляет собой O или NJc.
В некоторых вариантах реализации представлены бициклические нуклеозиды, имеющие формулу III:
Figure 00000021
где:
Вх представляет собой фрагмент гетероциклического основания;
Ta и Tb, каждый независимо, представляют собой H, гидрокси-защитную группу, группу конъюгата, реакционноспособную фосфорную группу, фосфорный фрагмент или ковалентное присоединение к среде подложки;
Zb представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, замещенный C1-C6 алкил, замещенный C2-C6 алкенил, замещенный C2-C6 алкинил или замещенный ацил (С(=O)-).
В некоторых вариантах реализации представлены бициклические нуклеозиды, имеющие формулу IV:
Figure 00000022
где:
Вх представляет собой фрагмент гетероциклического основания;
Ta и Tb, каждый независимо, представляют собой H, гидрокси-защитную группу, группу конъюгата, реакционноспособную фосфорную группу, фосфорный фрагмент или ковалентное присоединение к среде подложки;
Rd представляет собой C1-C6 алкил, замещенный C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, замещенный C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил или изамещенный C2-C6 алкинил;
каждый qa, qb, qc и qd независимо представляет собой H, галоген, C1-C6 алкил, замещенный C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, замещенный C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил или замещенный C2-C6 алкинил, C1-C6 алкоксил, замещенный C1-C6 алкоксил, ацил, замещенный ацил, C1-C6 аминоалкил или замещенный C1-C6 аминоалкил;
В некоторых вариантах реализации представлены бициклические нуклеозиды, имеющие формулу V:
Figure 00000023
где:
Вх представляет собой фрагмент гетероциклического основания;
Ta и Tb, каждый независимо, представляют собой H, гидрокси-защитную группу, группу конъюгата, реакционноспособную фосфорную группу, фосфорный фрагмент или ковалентное присоединение к среде подложки;
qa, qb, qe и qf, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, C1-C12 алкил, замещенный C1-C12 алкил, C2-C12 алкенил, замещенный C2-C12 алкенил, C2-C12 алкинил, замещенный C2-C12 алкинил, C1-C12 алкокси, замещенный C1-C12 алкокси, OJj, SJj, SOJj, SO2Jj, NJjJk, N3, CN, C(=O)OJj, C(=O)NJjJk, C(=O)Jj, O-C(=O)NJjJk, N(H)C(=NH)NJjJk, N(H)C(=O)NJjJk или N(H)C(=S)NJjJk;
или qe и qf вместе представляют собой =C(qg)(qh);
qg и qh, каждый независимо, представляют собой H, галоген, C1-C12 алкил или замещенный C1-C12 алкил.
Описаны синтез и получение метиленокси (4'-CH2-O-2') мономеров БНК: аденина, цитозина, гуанина, 5-метилцитозина, тимина и урацила, а также их олигомеризация и свойства распознавания нуклеиновых кислот (Koshkin et al., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630). БНК и их получение также описаны в WO 98/39352 и WO 99/14226.
Были также получены аналоги метиленокси (4'-CH2-O-2') БНК и 2'-тио-БНК (Kumar et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222). Описано также получение аналогов запертых нуклеозидов, содержащих олигодезоксирибонуклеотидные дуплексы в качестве субстратов полимераз нуклеиновых кислот (Wengel et al., WO 99/14226). Кроме того, в данной области техники описан синтез 2'-амино-БНК, нового конформационно ограниченного высокоаффинного аналога олигонуклеотида (Singh et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039). Кроме того, ранее были получены 2'-амино- и 2'-метиленамино БНК, и была описана термостабильность их дуплексов с комплементарными нитями РНК и ДНК.
В некоторых вариантах реализации представлены бициклические нуклеозиды, имеющие формулу VI:
Figure 00000024
где:
Вх представляет собой фрагмент гетероциклического основания;
Ta и Tb, каждый независимо, представляют собой H, гидрокси-защитную группу, группу конъюгата, реакционноспособную фосфорную группу, фосфорный фрагмент или ковалентное присоединение к среде подложки;
каждый qi, qj, qk и ql независимо представляет собой H, галоген, C1-C12 алкил, замещенный C1-C12 алкил, C2-C12 алкенил, замещенный C2-C12 алкенил, C2-C12 алкинил, замещенный C2-C12 алкинил, C1-C12 алкоксил, замещенный C1-C12 алкоксил, OJj, SJj, SOJj, SO2Jj, NJjJk, N3, CN, C(=O)OJj, C(=O)NJjJk, C(=O)Jj, O-C(=O)NJjJk, N(H)C(=NH)NJjJk, N(H)C(=O)NJjJk или N(H)C(=S)NJjJk; и
qi и qj или ql и qk вместе представляют собой =C(qg)(qh), где qg и qh, каждый независимо, представляют собой H, галоген, C1-C12 алкил или замещенный C1-C12 алкил.
Описан один карбоциклический бициклический нуклеозид, имеющий мостик 4'-(CH2)3-2', и мостик из аналога алкенила 4'-CH=CH-CH2-2' (Freier et al., Nucleic Acids Research, 1997, 25(22), 4429-4443 и Albaek et al., J. Org. Chem., 2006, 71, 7731-7740). Описан также синтез и получение карбоциклических бициклических нуклеозидов вместе с их олигомеризацией и биохимическими исследованиями (Srivastava et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129(26), 8362-8379).
В данном контексте «4'-2' бициклический нуклеозид» или «4' к 2' бициклический нуклеозид» относится к бициклическому нуклеозиду, содержащему фуранозное кольцо, содержащее мостик, соединяющий два атома углерода фуранозного кольца, соединяющий 2' атом углерода и 4' атом углерода сахарного кольца.
В данном контексте «моноциклические нуклеозиды» относятся к нуклеозидам, содержащим модифицированные сахарные фрагменты, которые не являются бициклическими сахарными фрагментами. В некоторых вариантах реализации сахарный фрагмент или аналог сахарного фрагмента нуклеозида может быть модифицирован или замещен в любом положении.
В данном контексте «2'-модифицированный сахар» означает фуранозильный сахар, модифицированный в 2' положении. В некоторых вариантах реализации такие модификации включают заместители, выбранные из: галогенидов, включая, но не ограничиваясь ими, замещенный и незамещенный алкокси, замещенный и незамещенный тиоалкил, замещенный и незамещенный аминоалкил, замещенный и незамещенный алкил, замещенный и незамещенный аллил и замещенный и незамещенный алкинил. В некоторых вариантах реализации 2' модификации выбраны из заместителей, включающих, но не ограничиваясь ими: O[(CH2)nO]mCH3, O(CH2)nNH2, O(CH2)nCH3, O(CH2)nF, O(CH2)nONH2, OCH2C(=O)N(H)CH3 и O(CH2)nON[(CH2)nCH3]2, где n и m равны от 1 до около 10. Другие 2' группы заместителей также могут быть выбраны из: C1-C12 алкила, замещенного алкила, алкенила, алкинила, алкарила, аралкила, О-алкарила или О-аралкила, SH, SCH3, OCN, Cl, Br, CN, F, CF3, OCF3, SOCH3, SO2CH3, ONO2, NO2, N3, NH2, гетероциклоалкила, гетероциклоалкарила, аминоалкиламино, полиалкиламино, замещенного силила, РНК расщепляющей группы, репортерной группы, интеркалятора, группы для улучшения фармакокинетических свойств или группы для улучшения фармакодинамических свойств антисмыслового соединения, и других заместителей с подобными свойствами. В некоторых вариантах реализации модифицированные нуклеозиды содержат 2'-МОЕ боковую цепь (Baker et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 11944-12000). Такие 2'-MOE замещения описаны как улучшающие аффинность связывания по сравнению с немодифицированными нуклеозидами и с другими модифицированными нуклеозидами, такими как 2'- O-метил, O-пропил и O-аминопропил. Было показано, что олигонуклеотиды, имеющие 2'-МОЕ заместитель, являются антисмысловыми ингибиторами экспрессии генов с перспективными возможностями для применения in vivo (Martin, Helv. Chim. Acta, 1995, 78, 486-504; Altmann et al., Chimia, 1996, 50, 168-176; Altmann et al., Biochem. Soc. Trans., 1996, 24, 630-637; и Altmann et al., Nucleosides Nucleotides, 1997, 16, 917-926).
В данном контексте «модифицированный тетрагидропирановый нуклеозид» или «модифицированный ТГП нуклеозид» означает нуклеозид, имеющий шестичленный тетрагидропирановый «сахар», заменивший пентофуранозильный остаток в обычных нуклеозидах (заменитель сахара). ТГП-модифицированные нуклеозиды включают, но не ограничиваются ими, те, которые в данной области техники называют гекситоловой нуклеиновой кислотой (ГНК), анитоловой нуклеиновой кислотой (АНК), манитоловой нуклеиновой кислотой (МНК) (см. Leumann, Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 841-854) или фтор-ГНК (F-ГНК), имеющие тетрагидропирановую кольцевую систему, представленную ниже:
Figure 00000025
В некоторых вариантах реализации выбраны заменители сахара, имеющие формулу VII:
Figure 00000026
где независимо для каждого из указанного по меньшей мере одного тетрагидропиранового нуклеозидного аналога формулы VII:
Вх представляет собой фрагмент гетероциклического основания;
Ta и Tb, каждый независимо, представляют собой межнуклеозидную линкерную группу, которая связывает тетрагидропирановый нуклеозидный аналог с антисмысловым соединением, или один из Ta и Tb представляет собой межнуклеозидную линкерную группу, которая связывает тетрагидропирановый нуклеозидный аналог с антисмысловым соединением, а другой из Ta и Tb представляет собой H, гидроксил-защитную группу, связанную группу конъюгата или 5' или 3'-концевую группу;
q1, q2, q3, q4, q5, q6 и q7, каждый независимо, представляют собой H, C1-C6 алкил, замещенный C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, замещенный C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил или замещенный C2-C6 алкинил; и каждый из R1 и R2 выбран из водорода, гидроксила, галогена, замещенного или незамещенного алкокси, NJ1J2, SJ1, N3, OC(=X)J1, OC(=X)NJ1J2, NJ3C(=X)NJ1J2 и CN, где X представляет собой O, S или NJ1, и каждый J1, J2 и J3 независимо представляет собой H или C1-C6 алкил.
В некоторых вариантах реализации предложены модифицированные ТГП нуклеозиды формулы VII, где q1, q2, q3, q4, q5, q6 и q7 представляют собой H. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из q1, q2, q3, q4, q5, q6 и q7 отличен от H. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из q1, q2, q3, q4, q5, q6 и q7 представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации предложены ТГП нуклеозиды формулы VII, где один из R1 и R2 представляет собой фтор. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой фтор, a R2 представляет собой H; R1 представляет собой метокси, a R2 представляет собой H, и R1 представляет собой метоксиэтокси, a R2 представляет собой H.
в некоторых вариантах реализации заменители сахара содержат кольца, имеющие более 5 атомов и более одного гетероатома. Например, описаны нуклеозиды, содержащие морфолиносахарные фрагменты, и их применение в олигомерных соединениях (см., например: Braasch et al., Biochemistry, 2002, 41, 4503-4510; и патенты США 5698685; 5166315; 5185444; и 5034506). В данном контексте термин «морфолино» означает заменитель сахара, имеющий следующую формулу:
Figure 00000027
В некоторых вариантах реализации морфолино могут быть модифицированными, например, добавлением или изменением различных групп заместителей относительно представленной выше структуры морфолино. Такие заменители сахара в данном контексте называют «модифицированными морфолино».
Предложены также комбинации модификаций, без ограничения, такие как 2'-F-5'-метил-замещенные нуклеозиды (см. международную заявку PCT WO 2008/101157, опубликованную 8/21/08, где описаны другие 5',2'-бис-замещенные нуклеозиды) и замену рибозильного кольцевого атома кислорода на S с дополнительным замещением в 2'-положении (см. опубликованную заявку на патент США US 2005-0130923, опубликованную 16 июня 2005 года) или в альтернативном варианте с 5'-замещением бициклической нуклеиновой кислоты (см. международную заявку PCT WO 2007/134181, опубликованную 11/22/07, где 4'-CH2-O-2' бициклический нуклеозид дополнительно замещен в 5' положении 5'-метильной или 5'-винильной группой). Описан также синтез и получение карбоциклических бициклических нуклеозидов вместе с их олигомеризацией и биохимическими исследованиями (см., например, Srivastava et al., J. Am. Chem. Soc. 2007, 129(26), 8362-8379).
В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения содержат один или более модифицированных циклогексенильных нуклеозидов, которые представляют собой нуклеозиды, имеющие шестичленный циклогексенил вместо пентофуранозильного остатка в природных нуклеозидах. Модифицированные циклогексенильные нуклеозиды включают, но не ограничиваются ими, нуклеозиды, описанные в данной области техники (см., например, параллельную опубликованную заявку PCT WO 2010/036696, опубликованную 10 апреля, 2010, Robeyns et al., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130(6), 1979-1984;
Figure 00000028
et al., Tetrahedron Letters, 2007, 48, 3621-3623; Nauwelaerts et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129(30), 9340-9348; Gu et al.,, Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids, 2005, 24(5-7), 993-998; Nauwelaerts et al., Nucleic Acids Research, 2005, 33(8), 2452-2463; Robeyns et al., Acta Crystallographica, Section F: Structural Biology and Crystallization Communications, 2005, F61(6), 585-586; Gu et al., Tetrahedron, 2004, 60(9), 2111-2123; Gu et al., Oligonucleotides, 2003, 13(6), 479-489; Wang et al., J. Org. Chem., 2003, 68, 4499-4505; Verbeure et al., Nucleic Acids Research, 2001, 29(24), 4941-4947; Wang et al., J. Org. Chem., 2001, 66, 8478-82; Wang et al., Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids, 2001, 20(4-7), 785-788; Wang et al., J. Am. Chem., 2000, 122, 8595-8602; опубликованную заявку PCT WO 06/047842; и опубликованную заявку PCT WO 01/049687; полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки). Некоторые модифицированные циклогексенильные нуклеозиды имеют формулу X.
Figure 00000029
где независимо для каждого указанного по меньшей мере одного циклогексенильного нуклеозидного аналога формулы X:
Вх представляет собой фрагмент гетероциклического основания;
T3 и T4, каждый независимо, представляют собой межнуклеозидную линкерную группу, которая связывает циклогексенильный нуклеозидный аналог с антисмысловым соединением, или один из T3 и T4 представляет собой межнуклеозидную линкерную группу, которая связывает тетрагидропирановый нуклеозидный аналог с антисмысловым соединением, а другой из T3 и T4 представляет собой H, гидроксил-защитную группу, связанную группу конъюгата или 5'- или 3'-концевую группу; и
q1, q2, q3, q4, q5, q6, q7, q8 и q9, каждый независимо, представляют собой H, C1-C6 алкил, замещенный C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, замещенный C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, замещенный C2-C6 алкинил или другие группы-заместители сахара.
В данном контексте «2'-модифицированный» или «2'-замещенный» относится к нуклеозиду, содержащему сахар, содержащий заместитель в 2' положении, отличный от H или OH. 2'-модифицированные нуклеозиды включают, но не ограничиваются ими, бициклические нуклеозиды, в которых мостик, соединяющий два атом углерода сахарного кольца, соединяет 2' атом углерода и другой атом углерода сахарного кольца; и нуклеозиды с немостиковыми 2' заместителями, такими как аллил, амино, азидо, тио, O-аллил, O-C1-C10 алкил, -OCF3, O-(CH2)2-O-CH3, 2'-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), or O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), где каждый Rm и Rn независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный C1-C10 алкил. 2'-модифицированные нуклеозиды могут также содержать другие модификации, например, в других положениях сахара и/или азотистого основания.
В данном контексте «2'-F» относится к нуклеозиду, содержащему сахар, содержащий группу фтора в 2' положении сахарного кольца.
В данном контексте «2'-ОМе» или «2'-OCH3», или «2'-O-метил» относится к нуклеозиду, содержащему сахар, содержащий группу -OCH3 в 2' положении сахарного кольца.
В данном контексте «МОЕ» или «2'-МОЕ», или «2'-OCH2CH2OCH3», или «2'-O-метоксиэтил» относится к нуклеозиду, содержащему сахар, содержащий группу -OCH2CH2OCH3 в 2' положении сахарного кольца.
В данном контексте «олигонуклеотид» относится к соединению, содержащему множество связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации один или более из множества нуклеозидов являются модифицированными. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотид содержит один или более рибонуклеозидов (РНК) и/или дезоксирибонуклеозидов (ДНК).
В данной области техники известны также многие другие бициклические и трициклические кольцевые системы заменителей сахара, которые могут быть использованы для модификации нуклеозидов для внедрения в антисмысловые соединения (см., например, обзорную статью: Leumann, Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 841-854). Такие кольцевые системы могут подвергаться различным дополнительным замещениям для повышения активности.
Способы получения модифицированных Сахаров хорошо известны специалистам в данной области техники. Некоторые иллюстративные патенты США, которые описывают получение таких модифицированных сахаров, включают, без ограничения, патенты США: 4981957; 5118800; 5319080; 5359044; 5393878; 5446137; 5466786; 5514785; 5519134; 5567811; 5576427; 5591722; 5597909; 5610300; 5627053; 5639873; 5646265; 5670633; 5700920; 5792847 и 6600032, а также международную заявку PCT/US 2005/019219, поданную 2 июня 2005 года и опубликованную как WO 2005/121371 12 декабря 2005 года, полное содержание каждого из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.
В нуклеотидах, имеющих модифицированные сахарные фрагменты, фрагменты азотистых оснований (природные, модифицированные или их комбинации) сохраняются для гибридизации с соответствующей нуклеиновой кислотой-мишенью.
В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения содержат один или более нуклеозидов, имеющих модифицированные сахарные фрагменты. В некоторых вариантах реализации модифицированный сахарный фрагмент представляет собой 2'-МОЕ. В некоторых вариантах реализации 2'-МОЕ модифицированные нуклеозиды расположены в гэпмерном мотиве. В некоторых вариантах реализации модифицированный сахарный фрагмент представляет собой бициклический нуклеозид, имеющий мостиковую группу (4'-CH(CH3)-O-2'). В некоторых вариантах реализации (4'-CH(CH3)-O-2') модифицированные нуклеозиды расположены в крыльях гэпмерного мотива.
Модифицированные азотистые основания
Модификации или замещения азотистого основания (или основания) структурно отличаются и функционально взаимозаменимы с природными или синтетическими немодифицированными азотистыми основаниями. Природные и модифицированные азотистые основания могут участвовать в водородном связывании. Такие модификации азотистых оснований могут влиять на стабильность к действию нуклеаз, аффинность связывания или некоторые другие полезные биологические свойства антисмысловых соединений. Модифицированные азотистые основания включают синтетические и природные азотистые основания, такие как, например, 5-метилцитозин (5-me-C). Некоторые замещения азотистых оснований, включая 5-метилцитозиновые замещения, особенно подходят для повышения аффинности связывания антисмыслового соединения с нуклеиновой кислотой-мишенью. Например, было показано, что 5-метилцитозиновые замещения повышают стабильность дуплекса нуклеиновой кислоты на 0,6-1,2°C (Sanghvi, Y.S., Crooke, S.T. и Lebleu, В., ред., Antisense Research and Applications, CRC Press, Boca Raton, 1993, cc. 276-278).
Дополнительные модифицированные азотистые основания включают 5-гидроксиметилцитозин, ксантин, гипоксантин, 2-аминоаденин, 6-метил и другие алкильные производные аденина и гуанина, 2-пропил и другие алкильные производные аденина и гуанина, 2-тиоурацил, 2-тиотимин и 2-тиоцитозин, 5-галогенурацил и цитозин, 5-пропинил (-C≡C-CH3) урацил и цитозин и другие алкинильные производные пиримидиновых оснований, 6-азоурацил, цитозин и тимин, 5-урацил (псевдоурацил), 4-тиоурацил, 8-галоген, 8-амино, 8-тиол, 8-тиоалкил, 8-гидроксил и другие 8-замещенные аденины и гуанины, 5-галоген, в частности, 5-бром, 5-трифторметил и другие 5-замещенные урацилы и цитозины, 7-метилгуанин и 7-метиладенин, 2-F-аденин, 2-аминоаденин, 8-азагуанин и 8-азааденин, 7-дезазагуанин и 7-дезазааденин, и 3-дезазагуанин и 3-дезазааденин.
Фрагменты гетероциклических оснований также могут включать те, в которых пуриновое или пиримидиновое основание заменено другими гетероциклами, например, 7-дезазааденин, 7-дезазагуанозин, 2-аминопиридин и 2-пиридон. Азотистые основания, которые особенно подходят для повышения аффинности связывания антисмысловых соединений, включают 5-замещенные пиримидины, 6-азапиримидины и N-2, N-6 и O-6 замещенные пурины, включая 2-аминопропиладенин, 5-пропинилурацил и 5-пропинилцитозин.
В некоторых вариантах реализации антисмысловые соединения, направленные на нуклеиновую кислоту РГР, содержат одно или более модифицированных азотистых оснований. В некоторых вариантах реализации укороченные или гэп-расширенные антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на нуклеиновую кислоту РГР, содержат одно или более модифицированных азотистых оснований. В некоторых вариантах реализации модифицированное азотистое основание представляет собой 5-метилцитозин. В некоторых вариантах реализации каждый цитозин представляет собой 5-метилцитозин.
Сопряженные антисмысловые соединения
В некоторых вариантах реализации настоящего описания предложены сопряженные антисмысловые соединения. В некоторых вариантах реализации настоящего описания предложены сопряженные антисмысловые соединения, содержащие антисмысловой олигонуклеотид, комплементарный транскрипту нуклеиновой кислоты. В некоторых вариантах реализации настоящего описания предложены способы, включающие приведение в контакт клетки с сопряженным антисмысловым соединением, содержащим антисмысловой олигонуклеотид, комплементарный транскрипту нуклеиновой кислоты. В некоторых вариантах реализации настоящего описания предложены способы, включающие приведение в контакт клетки с сопряженным антисмысловым соединением, содержащим антисмысловой олигонуклеотид, и уменьшение количества или активности транскрипта нуклеиновой кислоты в клетке.
Ранее был описан асиалогликопротеиновый рецептор (ASGP-R). См. например, Park et al., PNAS, том. 102, №47, cc. 17125-17129 (2005). Такие рецепторы экспрессируются на клетках печени, в частности, гепатоцитах. Кроме того, было показано, что соединения, содержащие кластеры трех N-ацетилгалактозаминовых (GalNAc) лигандов, способны связываться с ASGP-R, приводя к захвату указанного соединения в клетку. См. например, Khorev et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry, 16, 9, cc. 5216-5231 (май, 2008). Соответственно, конъюгаты, содержащие такие кластеры GalNAc, использовали для облегчения захвата некоторых соединений в клетки печени, в частности, гепатоциты. Например, было показано, что некоторые GalNAc-содержащие конъюгаты увеличивают активность дуплексных миРНК соединений в клетках печени in vivo. В таких случаях GalNAc-содержащий конъюгат, как правило, прикрепляется к смысловой спирали дуплекса миРНК. Поскольку смысловая спираль отбрасывается перед окончательной гибридизацией антисмысловой спирали с нуклеиновой кислотой-мишенью, то маловероятно, что такой конъюгат будет влиять на активность. Как правило, конъюгат присоединяется к 3'-концу смысловой спирали миРНК. См. например, Патент США 8106022. Некоторые группы конъюгата, описанные в настоящем документе, более активны и/или синтезируются легче, чем группы конъюгата, описанные ранее.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения конъюгаты присоединяются к односпиральным антисмысловым соединениям, включая, но не ограничиваясь ими, антисмысловые соединения на основе РНКазы Н и антисмысловые соединения, которые изменяют сплайсинг целевой нуклеиновой кислоты пре-мРНК. В таких вариантах реализации конъюгат должен оставаться присоединенным к антисмысловому соединению достаточно долго для обеспечения преимущества (улучшенного захвата в клетки), но затем он должен либо расщепляться, либо иным образом не препятствовать последующим стадиям, необходимым для активности, таким как гибридизация с целевой нуклеиновой кислотой и взаимодействие с РНКазой Н или ферментами, связанными со сплайсингом или модулированием сплайсирования. Такой баланс свойств более важен при осаждении односпиральных антисмысловых соединений, чем соединений миРНК, где конъюгат может быть просто присоединен к смысловой спирали. В настоящем документе описаны односпиральные антисмысловые соединения, обладающие улучшенной активностью в клетках печени in vivo, по сравнению с таким же антисмысловым соединением, не имеющим конъюгата. Учитывая необходимый баланс свойств для этих соединений, такая улучшенная активность является неожиданной.
В некоторых вариантах реализации группы конъюгата по настоящему документу содержат расщепляемый фрагмент. Как было отмечено, не ограничиваясь каким-либо механизмом, логично, что конъюгат должен сохраняться у соединения достаточно долго для обеспечения усиления захвата, но после этого желательно, чтобы некоторая его часть или, в идеале, весь конъюгат расщеплялся, выделяя исходное соединение (например, антисмысловое соединение) в его наиболее активной форме. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент представляет собой расщепляемый нуклеозид. Такие варианты реализации обладают преимуществом эндогенных нуклеаз в клетке за счет присоединения остальной части конъюгата (кластера) к антисмысловому олигонуклеотиду через нуклеозид при помощи одной или более расщепляемых связей, таких как фосфодиэфирная связь. В некоторых вариантах реализации кластер связан с расщепляемым нуклеозидом через фосфодиэфирную связь. В некоторых вариантах реализации расщепляемый нуклеозид присоединен к антисмысловому олигонуклеотиду (антисмысловому соединению) фосфодиэфирной связью. В некоторых вариантах реализации группа конъюгата может содержать два или три расщепляемых нуклеозида. В таких вариантах реализации указанные расщепляемые нуклеозиды связаны друг с другом, с антисмысловым соединением и/или с кластером посредством расщепляемых связей (таких как фосфодиэфирная связь). Некоторые конъюгаты по настоящему документу не содержат расщепляемый нуклеозид, а вместо этого содержат расщепляемую связь. Показано, что достаточное расщепление конъюгата из олигонуклеотида обеспечивается по меньшей мере за счет одной связи, которая легко поддается расщеплению в клетке (расщепляемая связь).
В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения представляют собой пролекарства. Такие пролекарства вводят животному, и они в конечном итоге метаболизируются до более активной формы. Например, сопряженные антисмысловые соединения расщепляются с удалением всего или части конъюгата, приводя к активной (или более активной) форме антисмыслового соединения, не содержащего всего или части конъюгата.
В некоторых вариантах реализации конъюгаты присоединены на 5'-конце олигонуклеотида. Некоторые такие 5'-конъюгаты расщепляются более эффективно, чем аналоги, имеющие такую же группу конъюгата, присоединенную на 3'-конце. В некоторых вариантах реализации улучшенная активность может коррелировать с улучшенным расщеплением. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотиды, содержащие конъюгат на 5'-конце, обладают более высокой эффективностью, чем олигонуклеотиды, содержащие конъюгат на 3'-конце (см., например, Примеры 56, 81, 83 и 84). Кроме того, 5'-присоединение обеспечивает более простой синтез олигонуклеотида. Как правило, олигонуклеотиды синтезируют на твердой подложке в направлении от 3' к 5'. Для получения 3'-сопряженного олигонуклеотида, как правило присоединяют предварительно сопряженный 3'-нуклеозид к твердой подложке, а затем обычным путем создают олигонуклеотид. Однако присоединение такого сопряженного нуклеозида к твердой подложке усложняет синтез. Кроме того, используя такой подход, конъюгат затем присутствует в ходе всего синтеза олигонуклеотида и может разрушаться во время последующих стадий или может ограничивать типы реакций и реагентов, которые можно использовать. Используя структуры и методики, описанные в настоящем документе для 5'-сопряженных олигонуклеотидов, можно синтезировать олигонуклеотид при помощи стандартных автоматизированных методик и внедрять в конъюгат последний (5'-крайний) нуклеозид или после отделения олигонуклеотида от твердой подложки.
С учетом известного уровня техники и настоящего описания, специалисты в данной области техники могут легко получить любые из конъюгатов и сопряженных олигонуклеотидов, описанных в настоящем документе. Кроме того, синтез некоторых таких конъюгатов и сопряженных олигонуклеотидов, описанных в настоящем документе, проще и/или требует меньше стадий и, следовательно, менее дорогой, чем синтез ранее описанных конъюгатов, что дает преимущество при производстве. Например, синтез некоторых групп конъюгата состоит из меньшего количества синтетических стадий, что приводит к увеличению выхода, по сравнению с ранее описанными группами конъюгата. Группы конъюгатов, такие как GalNAc3-10 в Примере 46 и GalNAc3-7 в Примере 48 гораздо проще, чем ранее описанные конъюгаты, такие как описаны в публикациях U.S. 8106022 или U.S. 7262177, для которых необходима сборка большего количества химических промежуточных соединений. Соответственно, эти и другие конъюгаты, описанные в настоящем документе, обладают преимуществом по сравнению с ранее описанными соединениями для применения с любым олигонуклеотидом, включая односпиральные олигонуклеотиды и любую спираль двухспиральных олигонуклеотидов (например, миРНК).
Точно так же, в настоящем документе описаны группы конъюгатов, имеющие только один или два лиганда GalNAc. Как показано, такие сопряженные группы усиливают активность антисмысловых соединений. Такие соединения гораздо проще получить, чем конъюгаты, содержащие три лиганда GalNAc. Группы конъюгатов, содержащие один или два лиганда GalNAc, могут быть присоединены к любым антисмысловым соединениям, включая односпиральные олигонуклеотиды и любую спираль двухспиральных олигонуклеотидов (например, миРНК).
В некоторых вариантах реализации конъюгаты, описанные в настоящем документе, существенно не изменяют некоторые показатели переносимости. Например, в настоящем документе показано, что сопряженные антисмысловые соединения являются не более иммуногенными, чем несопряженные исходные соединения. Поскольку активность улучшается, то варианты реализации, в которых переносимость остается такой же (или в действительности если даже переносимость ухудшается лишь незначительно, по сравнению с приростом активности), обладают улучшенными характеристиками для терапии.
В некоторых вариантах реализации сопряжение позволяет изменять антисмысловые соединения так, чтобы они обладали менее выраженными последствиями в отсутствие сопряжения. Например, в некоторых вариантах реализации замена одной или более тиофосфатных связей полностью тиофосфатного антисмыслового соединения на фосфодиэфирные связи приводит к улучшению некоторых показателей переносимости. Например, в некоторых случаях такие антисмысловые соединения, имеющие один или более фосфодиэфиров, являются менее иммуногенными, чем такие же соединения, в которых каждая связь представляет собой тиофосфат. Однако в некоторых случаях, как показано в Примере 26, такое же замещение одной или более тиофосфатных связей на фосфодиэфирные связи приводит также к снижению клеточного захвата и/или к снижению активности. В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения, описанные в настоящем документе, допускают такое изменение связей с небольшим снижением или без снижения захвата и активности, по сравнению с сопряженным полностью тиофосфатным аналогом. В действительности, в некоторых вариантах реализации, например, в Примерах 44, 57, 59 и 86, олигонуклеотиды, содержащие конъюгат и по меньшей мере одну фосфодиэфирную межнуклеозидную связь, фактически демонстрируют повышенную активность in vivo даже по сравнению с полностью тиофосфатным аналогом, также содержащим такой же конъюгат. Более того, поскольку сопряжение приводит к значительному увеличению захвата/активности, то небольшое снижение такого существенного прироста может быть приемлемым для достижения улучшенной переносимости. Соответственно, в некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения содержат по меньшей мере одну фосфодиэфирную связь.
В некоторых вариантах реализации сопряжение антисмысловых соединений по настоящему документу приводит к улучшенной доставке, захвату и активности в гепатоцитах. Следовательно, в ткань печени доставляется большее количество соединения. Однако в некоторых вариантах реализации такая улучшенная доставка сама по себе не объясняет общего увеличения активности. В некоторых таких вариантах реализации в гепатоциты поступает большее количество соединения. В некоторых вариантах реализации даже такой улучшенный захват гепатоцитов сам по себе не объясняет общего увеличения активности. В таких вариантах реализации увеличивается продуктивный захват сопряженного соединения. Например, как показано в Примере 102, некоторые варианты реализации GalNAc-содержащих конъюгатов увеличивают обогащение антисмысловых олигонуклеотидов в гепатоцитах, по сравнению с не паренхимальными клетками. Такое обогащение преимущественно для олигонуклеотидов, которые направлены на гены, экспрессируемые в гепатоцитах.
В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения по настоящему документу приводят к уменьшению воздействия на почки. Например, как показано в Примере 20, концентрации антисмысловых олигонуклеотидов, содержащих некоторые варианты реализации GalNAc-содержащих конъюгатов, в почках ниже, чем концентрации антисмысловых олигонуклеотидов, не имеющих GalNAc-содержащего конъюгата. Это имеет несколько преимущественных терапевтических применений. Для терапевтических показаний, в которых не требуется проявление активности в почках, воздействие на почки подвергает их риску токсичности без соответствующей пользы. Более того, высокая концентрация в почках обычно приводит к выводу соединения с мочой, обеспечивая более быстрое выведение. Соответственно, для внепочечных мишеней накопление в почках является нежелательным.
В некоторых вариантах реализации настоящего описания предложены сопряженные антисмысловые соединения, представленные формулой:
Figure 00000030
где
A представляет собой антисмысловой олигонуклеотид;
B представляет собой расщепляемый фрагмент
C представляет собой линкер конъюгата
D представляет собой группу ветвления
каждый E представляет собой связку;
каждый F представляет собой лиганд; и
q представляет собой целое число от 1 до 5.
На представленной выше схеме и в аналогичных схемах в настоящем документе группа ветвления «D» разветвляется такое количество раз, которое необходимо для соответствия количеству групп (E-F), указанному количеством «q». Следовательно, если q=1, то формула представляет собой:
Figure 00000031
если q=2, то формула представляет собой:
Figure 00000032
если q=3, то формула представляет собой:
Figure 00000033
если q=4, то формула представляет собой:
Figure 00000034
если q=5, то формула представляет собой:
Figure 00000035
В некоторых вариантах реализации предложены сопряженные антисмысловые соединения, имеющие структуру:
Figure 00000036
В некоторых вариантах реализации предложены сопряженные антисмысловые соединения, имеющие структуру:
Figure 00000037
В некоторых вариантах реализации предложены сопряженные антисмысловые соединения, имеющие структуру:
Figure 00000038
В некоторых вариантах реализации предложены сопряженные антисмысловые соединения, имеющие структуру:
Figure 00000039
В настоящем описании предложены следующие неограничивающие нумерованные варианты реализации:
Вариант реализации 1. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1179-1182, отличающееся тем, что связка имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000040
или
Figure 00000041
где каждый n независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7.
Вариант реализации 2. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1179-1182, в котором связка имеет структуру:
Figure 00000042
Вариант реализации 3. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1179-1182 или 1688-1689, в котором линкер имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000043
и
Figure 00000044
Вариант реализации 4. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1179-1182 или 1688-1689, в котором линкер имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000045
и
Figure 00000046
где каждый n независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7.
Вариант реализации 5. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1179-1182 или 1688-1689, в котором линкер имеет структуру:
Figure 00000047
В вариантах реализации, имеющих более одной конкретной переменной (например, более одного «m» или «n»), если не указано иное, каждая такая конкретная переменная выбрана независимо. Следовательно, для структуры, имеющей более одного n, каждый n выбран независимо, так что они могут быть или не быть одинаковыми между собой.
i. Некоторые расщепляемые фрагменты
В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент представляет собой расщепляемую связь. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент содержит расщепляемую связь. В некоторых вариантах реализации группа конъюгата содержит расщепляемый фрагмент. В некоторых таких вариантах реализации расщепляемый фрагмент присоединяется к антисмысловому олигонуклеотиду. В некоторых таких вариантах реализации расщепляемый фрагмент присоединяется непосредственно к фрагменту, направляющему на клетку. В некоторых таких вариантах реализации расщепляемый фрагмент присоединяется к линкеру конъюгата. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент содержит фосфат или фосфодиэфир. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент представляет собой расщепляемый нуклеозид или нуклеозидный аналог. В некоторых вариантах реализации нуклеозид или нуклеозидный аналог содержит необязательно защищенное гетероциклическое основание, выбранное из пурина, замещенного пурина, пиримидина или замещенного пиримидина. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент представляет собой нуклеозид, содержащий необязательно защищенное гетероциклическое основание, выбранное из урацила, тимина, цитозина, 4-N-бензоилцитозина, 5-метилцитозина, 4-N-бензоил-5-метилцитозина, аденина, 6-N-бензоиладенина, гуанина и 2-N-изобутирилгуанина. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент представляет собой 2'-дезоксинуклеозид, который присоединен к 3'-положению антисмыслового олигонуклеотида фосфодиэфирной связью и присоединен к линкеру фосфодиэфирной или тиофосфатной связью. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент представляет собой 2'-дезоксиаденозин, который присоединен к 3'-положению антисмыслового олигонуклеотида фосфодиэфирной связью и присоединен к линкеру фосфодиэфирной или тиофосфатной связью. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент представляет собой 2'-дезоксиаденозин, который присоединен к 3'-положению антисмыслового олигонуклеотида фосфодиэфирной связью и присоединен к линкеру фосфодиэфирной связью.
В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент присоединен к 3'-положению антисмыслового олигонуклеотида. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент присоединен к 5'-положению антисмыслового олигонуклеотида. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент присоединен к 2'-положению антисмыслового олигонуклеотида. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент присоединен к антисмысловому олигонуклеотиду фосфодиэфирной связью. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент присоединен к указанному линкеру либо фосфодиэфирной, либо тиофосфатной связью. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент присоединен к указанному линкеру фосфодиэфирной связью. В некоторых вариантах реализации группа конъюгата не содержит расщепляемый фрагмент.
В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент расщепляется после введения указанного комплекса в организм животного только после его поглощения целевой клеткой. Внутри клетки расщепляемый фрагмент расщепляется, высвобождая таким образом активный антисмысловой олигонуклеотид. Не ограничиваясь теорией, предполагают, что расщепляемый фрагмент расщепляется под действием одной или более нуклеаз внутри клетки. В некоторых вариантах реализации одна или более нуклеаз расщепляют фосфодиэфирную связь между расщепляемым фрагментом и линкером. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент имеет структуру, выбранную из следующих:
Figure 00000048
Figure 00000049
и
Figure 00000050
где каждый из Вх, Bx1, Вх2 и Вх3 независимо представляет собой фрагмент гетероциклического основания. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент имеет структуру, выбранную из следующих:
Figure 00000051
ii. Некоторые линкеры
В некоторых вариантах реализации группы конъюгата содержат линкер. В некоторых таких вариантах реализации линкер ковалентно связан с расщепляемым фрагментом. В некоторых таких вариантах реализации линкер ковалентно связан с антисмысловым олигонуклеотидом. В некоторых вариантах реализации линкер ковалентно связан с фрагментом, направляющим на клетку. В некоторых вариантах реализации линкер дополнительно содержит ковалентное присоединение к твердой подложке. В некоторых вариантах реализации линкер дополнительно содержит ковалентное присоединение к белковому связывающему фрагменту. В некоторых вариантах реализации линкер дополнительно содержит ковалентное присоединение к твердой подложке и дополнительно содержит ковалентное присоединение к белковому связывающему фрагменту. В некоторых вариантах реализации линкер содержит несколько положений для присоединения связанных лигандов. В некоторых вариантах реализации линкер содержит несколько положений для присоединения связанных лигандов и не присоединен к группе ветвления. В некоторых вариантах реализации линкер дополнительно содержит одну или более расщепляемых связей. В некоторых вариантах реализации группа конъюгата не содержит линкер.
В некоторых вариантах реализации линкер содержит по меньшей мере одну линейную группу, содержащую группы, выбранные из алкильных, амидных, дисульфидных, полиэтиленгликолевых, тиоэфирных (-S-) и гидроксиламино (-O-N(H)-) групп. В некоторых вариантах реализации линейная группа содержит группы, выбранные из алкильных, амидных и простых эфирных групп. В некоторых вариантах реализации линейная группа содержит группы, выбранные из алкильных и простых эфирных групп. В некоторых вариантах реализации линейная группа содержит по меньшей мере одну фосфорную линкерную группу. В некоторых вариантах реализации линейная группа содержит по меньшей мере одну фосфодиэфирную группу. В некоторых вариантах реализации линейная группа содержит по меньшей мере одну нейтральную линкерную группу. В некоторых вариантах реализации линейная группа ковалентно присоединена к фрагменту, направляющему на клетку, и к расщепляемому фрагменту. В некоторых вариантах реализации линейная группа ковалентно присоединена к фрагменту, направляющему на клетку, и к антисмысловому олигонуклеотиду. В некоторых вариантах реализации линейная группа ковалентно присоединена к фрагменту, направляющему на клетку, к расщепляемому фрагменту и к твердой подложке. В некоторых вариантах реализации линейная группа ковалентно присоединена к фрагменту, направляющему на клетку, к расщепляемому фрагменту, к твердой подложке и к белковому связывающему фрагменту. В некоторых вариантах реализации линейная группа содержит одну или более расщепляемых связей.
В некоторых вариантах реализации линкер содержит линейную группу, ковалентно присоединенную к группе скелета. В некоторых вариантах реализации скелет содержит разветвленную алифатическую группу, которая содержит группы, выбранные из алкильных, амидных, дисульфидных, полиэтиленгликолевых, простых эфирных, тиоэфирных и гидроксиламино-групп. В некоторых вариантах реализации скелет содержит разветвленную алифатическую группу, которая содержит группы, выбранные из алкильных, амидных и простых эфирных групп. В некоторых вариантах реализации скелет содержит по меньшей мере одну моно- или полициклическую кольцевую систему. В некоторых вариантах реализации скелет содержит по меньшей мере две моно- или полициклические кольцевые системы. В некоторых вариантах реализации линейная группа ковалентно присоединена к группе скелета, а группа скелета ковалентно присоединена к расщепляемому фрагменту и линкеру. В некоторых вариантах реализации линейная группа ковалентно присоединена к группе скелета, а группа скелета ковалентно присоединена к расщепляемому фрагменту, линкеру и твердой подложке. В некоторых вариантах реализации линейная группа ковалентно присоединена к группе скелета, а группа скелета ковалентно присоединена к расщепляемому фрагменту, линкеру и белковому связывающему фрагменту. В некоторых вариантах реализации линейная группа ковалентно присоединена к группе скелета, а группа скелета ковалентно присоединена к расщепляемому фрагменту, линкеру, белковому связывающему фрагменту и твердой подложке. В некоторых вариантах реализации группа скелета содержит одну или более расщепляемых связей.
В некоторых вариантах реализации линкер содержит белок-связывающий фрагмент. В некоторых вариантах реализации белок-связывающий фрагмент представляет собой липид, такой как, например, включая, но не ограничиваясь ими, холестерин, холевая кислота, адамантан-уксусная кислота, 1-пирен-масляная кислота, дигидротестостерон, 1,3-бис-O(гексадецил)глицерин, геранилоксигексиловая группа, гексадецилглицерин, борнеол, ментол, 1,3-пропандиол, гептадециловая группа, пальмитиновая кислота, миристиновая кислота, O3-(олеоил)литохолевая кислота, O3-(олеоил)холеновая кислота, диметокситритил или феноксазин, витамин (например, фолат, витамин A, витамин E, биотин, пиридоксаль), пептид, углевод (например, моносахарид, дисахарид, трисахарид, тетрасахарид, олигосахарид, полисахарид), эндосомолитический компонент, стероид (например, уваол, гецигенин, диосгенин), терпен (например, тритерпен, например, сарсасапогенин, фриделин, литохолевая кислота, дериватизованная эпифриделанолом) или катионный липид. В некоторых вариантах реализации белок-связывающий фрагмент представляет собой насыщенную или ненасыщенную жирную кислоту с длиной цепи от C16 до C22, холестерин, холевую кислоту, витамин E, адамантан или 1-пентафторпропил.
В некоторых вариантах реализации линкер имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000052
Figure 00000053
и
Figure 00000054
где каждый n независимо равен от 1 до 20; и p равен от 1 до 6.
В некоторых вариантах реализации линкер имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000055
и
Figure 00000056
где каждый n независимо равен от 1 до 20.
В некоторых вариантах реализации линкер имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000057
Figure 00000058
и
Figure 00000059
где n равен от 1 до 20.
В некоторых вариантах реализации линкер имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000060
Figure 00000061
и
Figure 00000062
где каждый L независимо представляет собой фосфорную линкерную группу или нейтральную линкерную группу; и
каждый n независимо равен от 1 до 20.
В некоторых вариантах реализации линкер имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000063
Figure 00000064
и
Figure 00000065
В некоторых вариантах реализации линкер имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000066
Figure 00000067
и
Figure 00000068
В некоторых вариантах реализации линкер имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000069
Figure 00000070
и
Figure 00000071
В некоторых вариантах реализации линкер имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000072
и
Figure 00000073
где n равен от 1 до 20.
В некоторых вариантах реализации линкер имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000074
; и
Figure 00000075
В некоторых вариантах реализации линкер имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000076
и
Figure 00000077
В некоторых вариантах реализации линкер имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000078
и
Figure 00000079
В некоторых вариантах реализации линкер конъюгата имеет структуру:
Figure 00000080
В некоторых вариантах реализации линкер конъюгата имеет структуру:
Figure 00000081
В некоторых вариантах реализации линкер имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000082
и
Figure 00000083
В некоторых вариантах реализации линкер имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000084
и
Figure 00000085
где каждый n независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7.
iii. Некоторые фрагменты, направляющие на клетку
В некоторых вариантах реализации группы конъюгата содержат фрагменты, направляющие на клетку. Некоторые такие фрагменты, направляющие на клетку, увеличивают клеточный захват антисмысловых соединений. В некоторых вариантах реализации фрагменты, направляющие на клетку, содержат группу ветвления, одну или более связок и один или более лигандов. В некоторых вариантах реализации фрагменты, направляющие на клетку, содержат группу ветвления, одну или более связок, один или более лигандов и одну или более расщепляемых связей.
1. Некоторые группы ветвления
В некоторых вариантах реализации группы конъюгата содержат направляющий фрагмент, содержащий группу ветвления и по меньшей мере два связанных лиганда. В некоторых вариантах реализации группа ветвления присоединяет линкер конъюгата. В некоторых вариантах реализации группа ветвления присоединяет расщепляемый фрагмент. В некоторых вариантах реализации группа ветвления присоединяет антисмысловой олигонуклеотид. В некоторых вариантах реализации группа ветвления ковалентно присоединена к линкеру и каждому из связанных лигандов. В некоторых вариантах реализации группа ветвления содержит разветвленную алифатическую группу, которая содержит группы, выбранные из алкильных, амидных, дисульфидных, полиэтиленгликолевых, простых эфирных, тиоэфирных и гидроксиламино-групп. В некоторых вариантах реализации группа ветвления содержит группы, выбранные из алкильных, амидных и простых эфирных групп. В некоторых вариантах реализации группа ветвления содержит группы, выбранные из алкильных и простых эфирных групп. В некоторых вариантах реализации группа ветвления содержит моно- или полициклическую кольцевую систему. В некоторых вариантах реализации группа ветвления содержит одну или более расщепляемых связей. В некоторых вариантах реализации группа конъюгата не содержит группу ветвления.
В некоторых вариантах реализации группа ветвления имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000086
где каждый n независимо равен от 1 до 20;
j равен от 1 до 3; и
m равен от 2 до 6.
В некоторых вариантах реализации группа ветвления имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000087
и
где каждый n независимо равен от 1 до 20; и
m равен от 2 до 6.
В некоторых вариантах реализации группа ветвления имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000088
Figure 00000089
и
Figure 00000090
В некоторых вариантах реализации группа ветвления имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000091
и
Figure 00000092
где каждый A1 независимо представляет собой O, S, C=O или NH; и
каждый n независимо равен от 1 до 20.
В некоторых вариантах реализации группа ветвления имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000093
и
Figure 00000094
где каждый A1 независимо представляет собой O, S, C=O или NH; и
каждый n независимо равен от 1 до 20.
В некоторых вариантах реализации группа ветвления имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000095
и
Figure 00000096
где A1 представляет собой O, S, C=O или NH; и
каждый n независимо равен от 1 до 20.
В некоторых вариантах реализации группа ветвления имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000097
В некоторых вариантах реализации группа ветвления имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000098
В некоторых вариантах реализации группа ветвления имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000099
2. Некоторые связки
В некоторых вариантах реализации группы конъюгата содержат одну или более связок, ковалентно присоединенных к группе ветвления. В некоторых вариантах реализации группы конъюгата содержат одну или более связок, ковалентно присоединенных к линкерной группе. В некоторых вариантах реализации каждая связка представляет собой линейную алифатическую группу, содержащую одну или более групп, выбранных из алкильных, простых эфирных, тиоэфирных, дисульфидных, амидных и полиэтиленгликолевых групп в любой комбинации. В некоторых вариантах реализации каждая связка представляет собой линейную алифатическую группу, содержащую одну или более групп, выбранных из алкильных, замещенных алкильных, простых эфирных, тиоэфирных, дисульфидных, амидных, фосфодиэфирных и полиэтиленгликолевых групп в любой комбинации. В некоторых вариантах реализации каждая связка представляет собой линейную алифатическую группу, содержащую одну или более групп, выбранных из алкильных, простых эфирных и амидных групп в любой комбинации. В некоторых вариантах реализации каждая связка представляет собой линейную алифатическую группу, содержащую одну или более групп, выбранных из алкильных, замещенных алкильных, фосфодиэфирных, простых эфирных и амидных групп в любой комбинации. В некоторых вариантах реализации каждая связка представляет собой линейную алифатическую группу, содержащую одну или более групп, выбранных из алкила и фосфодиэфира в любой комбинации. В некоторых вариантах реализации каждая связка содержит по меньшей мере одну фосфорную линкерную группу или нейтральную линкерную группу.
В некоторых вариантах реализации связка содержит одну или более расщепляемых связей. В некоторых вариантах реализации связка присоединена к группе ветвления либо через амидную, либо через простую эфирную группу. В некоторых вариантах реализации связка присоединена к группе ветвления через фосфордиэфирную группу. В некоторых вариантах реализации связка присоединена к группе ветвления через фосфорную линкерную группу или через нейтральную линкерную группу. В некоторых вариантах реализации связка присоединена к группе ветвления через простую эфирную группу. В некоторых вариантах реализации связка присоединена к лиганду либо через амидную, либо через простую эфирную группу. В некоторых вариантах реализации связка присоединена к лиганду через простую эфирную группу. В некоторых вариантах реализации связка присоединена к лиганду либо через амидную, либо через простую эфирную группу. В некоторых вариантах реализации связка присоединена к лиганду через простую эфирную группу.
В некоторых вариантах реализации каждая связка имеет длину от около 8 до около 20 атомов в цепи между лигандом и группой ветвления. В некоторых вариантах реализации каждая связка имеет длину от около 10 до около 18 атомов в цепи между лигандом и группой ветвления. В некоторых вариантах реализации каждая связка имеет длину около 13 атомов в цепи.
В некоторых вариантах реализации связка имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000100
Figure 00000101
и
Figure 00000102
где каждый n независимо равен от 1 до 20; и
каждый p равен от 1 до около 6.
В некоторых вариантах реализации связка имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000103
Figure 00000104
и
Figure 00000105
В некоторых вариантах реализации связка имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000106
где каждый n независимо равен от 1 до 20.
В некоторых вариантах реализации связка имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000107
и
Figure 00000108
где L представляет собой либо фосфорную линкерную группу, либо нейтральную линкерную группу;
Z1 представляет собой C(=O)O-R2;
Z2 представляет собой H, C1-C6 алкил или замещенный C1-C6 алкил;
R2 представляет собой H, C1-C6 алкил или замещенный C1-C6 алкил; и
каждый m1 независимо равен от 0 до 20, при этом по меньшей мере один m1 больше 0 для каждой связки.
В некоторых вариантах реализации связка имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000109
В некоторых вариантах реализации связка имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000110
и
Figure 00000111
где Z2 представляет собой H или CH3; и
каждый m1 независимо равен от 0 до 20, при этом по меньшей мере один m1 больше 0 для каждой связки.
В некоторых вариантах реализации связка имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000112
или
Figure 00000113
где каждый n независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7.
В некоторых вариантах реализации связка содержит фосфорную линкерную группу. В некоторых вариантах реализации связка не содержит ни одной амидной связи. В некоторых вариантах реализации связка содержит фосфорную линкерную группу и не содержит ни одной амидной связи.
3. Некоторые лиганды
В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлены лиганды, при этом каждый лиганд ковалентно присоединен к связке. В некоторых вариантах реализации каждый лиганд выбран так, чтобы он обладал аффинностью по меньшей мере к одному типу рецептора на клетке-мишени. В некоторых вариантах реализации лиганды выбраны так, чтобы они обладали аффинностью по меньшей мере к одному типу рецептора на поверхности клетки печени млекопитающего. В некоторых вариантах реализации лиганды выбраны так, чтобы они обладали аффинностью к печеночному асиалогликопротеиновому рецептору (ASGP-R). В некоторых вариантах реализации каждый лиганд представляет собой углевод. В некоторых вариантах реализации каждый лиганд независимо выбран из галактозы, N-ацетилгалактозамина, маннозы, глюкозы, глюкозамина и фукозы. В некоторых вариантах реализации каждый лиганд представляет собой N-ацетилгалактозамин (GalNAc). В некоторых вариантах реализации направляющий фрагмент содержит 2-6 лигандов. В некоторых вариантах реализации направляющий фрагмент содержит 3 лиганда. В некоторых вариантах реализации направляющий фрагмент содержит 3 N-ацетилгалактозаминовых лиганда.
В некоторых вариантах реализации лиганд представляет собой углевод, углеводное производное, модифицированный углевод, поливалентный углеводный кластер, полисахарид, модифицированный полисахарид или полисахаридное производное. В некоторых вариантах реализации лиганд представляет собой аминосахар или тиосахар. Например, аминосахара могут быть выбраны из любого количества соединений, известных в данной области техники, например, глюкозамина, сиаловой кислоты, α-D-галактозамина, N-ацетилгалактозамина, 2-ацетамидо-2-дезокси-D-галактопиранозы (GalNAc), 2-амино-3-O-[(R)-1-карбоксиэтил]-2-дезокси-β-D-глюкопиранозы (β-мурамовой кислоты), 2-дезокси-2-метиламино-L-глюкопиранозы, 4,6-дидезокси-4-формамидо-2,3-ди-O-метил-D-маннопиранозы, 2-дезокси-2-сульфоамино-D-глюкопиранозы и N-сульфо-D-глюкозамина, и N-гликолоил-α-нейраминовой кислоты. Например, тиосахара могут быть выбраны из группы, состоящей из 5-тио-β-D-глюкопиранозы, метил-2,3,4-три-O-ацетил-1-тио-6-O-тритил-α-D-глюкопиранозида, 4-тио-β-D-галактопиранозы и этил-3,4,6,7-тетра-O-ацетил-2-дезокси-1,5-дитио-α-D-gluco-гептопиранозида.
В некоторых вариантах реализации «GalNAc» или «Gal-NAc» относится к 2-(ацетиламино)-2-дезокси-D-галактопиранозе, обычно упоминаемой в литературе как N-ацетилгалактозамин. В некоторых вариантах реализации «N-ацетилгалактозамин» относится к 2-(ацетиламино)-2-дезокси-D-галактопиранозе. В некоторых вариантах реализации «GalNAc» или «Gal-NAc» относится к 2-(ацетиламино)-2-дезокси-D-галактопиранозе. В некоторых вариантах реализации «GalNAc» или «Gal-NAc» относится к 2-(ацетиламино)-2-дезокси-D-галактопиранозе, которая включает и β-форму: 2-(ацетиламино)-2-дезокси-β-D-галактопиранозу, и α-форму: 2-(ацетиламино)-2-дезокси-D-галактопиранозу. В некоторых вариантах реализации обе формы, β-форма: 2-(ацетиламино)-2-дезокси-β-D-галактопираноза, и α-форма: 2-(ацетиламино)-2-дезокси-D-галактопираноза, могут быть использованы взаимозаменяемо. Соответственно, в структурах, в которых изображена одна форма, подразумевается, что эти структуры включают также и другую форму. Например, если показана структура для α-формы: 2-(ацетиламино)-2-дезокси-D-галактопиранозы, то подразумевается, что эта структура включает также и другую форму. В некоторых предпочтительных вариантах реализации β-форма 2-(ацетиламино)-2-дезокси-D-галактопиранозы является предпочтительным вариантом реализации.
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
В некоторых вариантах реализации один или более лигандов имеют структуру, выбранную из:
Figure 00000117
и
Figure 00000118
где каждый R1 выбран из OH и NHCOOH.
В некоторых вариантах реализации один или более лигандов имеют структуру, выбранную из:
Figure 00000119
и
Figure 00000120
В некоторых вариантах реализации один или более лигандов имеют структуру, выбранную из:
Figure 00000121
В некоторых вариантах реализации один или более лигандов имеют структуру, выбранную из:
Figure 00000122
i. Некоторые конъюгаты
В некоторых вариантах реализации группы конъюгата содержат структурные особенности, представленные выше. В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000123
где каждый n независимо равен от 1 до 20.
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000124
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000125
где каждый n независимо равен от 1 до 20;
Z представляет собой H или связанную твердую подложку;
Q представляет собой антисмысловое соединение;
X представляет собой O или S; и
Вх представляет собой фрагмент гетероциклического основания.
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000126
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000127
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000128
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000129
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000130
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000131
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000132
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000133
В некоторых вариантах реализации конъюгаты не содержат пирролидин.
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000134
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000135
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000136
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000137
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000138
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000139
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000140
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000141
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000142
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000143
В некоторых таких вариантах реализации группы конъюгата имеют следующую структуру:
Figure 00000144
В некоторых вариантах реализации фрагмент группы конъюгата, нацеливающий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000145
где X представляет собой замещенную или незамещенную связку из шести-одиннадцати последовательно связанных атомов.
В некоторых вариантах реализации фрагмент группы конъюгата, нацеливающий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000146
где X представляет собой замещенную или незамещенную связку из десяти последовательно связанных атомов.
В некоторых вариантах реализации фрагмент группы конъюгата, нацеливающий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000147
где X представляет собой замещенную или незамещенную связку из четырех-одиннадцати последовательно связанных атомов, и при этом указанная связка содержит только одну амидную связь.
В некоторых вариантах реализации фрагмент группы конъюгата, нацеливающий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000148
где Y и Z независимо выбраны из C1-C12 замещенной или незамещенной алкильной, алкенильной или алкинильной группы или группы, содержащей эфир, кетон, амид, сложный эфир, карбамат, амин, пиперидин, фосфат, фосфодиэфир, тиофосфат, триазол, пирролидин, дисульфид или тиоэфир.
В некоторых таких вариантах реализации фрагмент группы конъюгата, нацеливающий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000149
где Y и Z независимо выбраны из C1-C12 замещенной или незамещенной алкильной группы или группы, содержащей только один эфир или только два эфира, амид, амин, пиперидин, фосфат, фосфодиэфир или тиофосфат.
В некоторых таких вариантах реализации фрагмент группы конъюгата, нацеливающий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000150
где Y и Z независимо выбраны из C1-C12 замещенной или незамещенной алкильной группы.
В некоторых таких вариантах реализации фрагмент группы конъюгата, нацеливающий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000151
где m и n независимо выбраны из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12.
В некоторых таких вариантах реализации фрагмент группы конъюгата, нацеливающий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000152
где m равен 4, 5, 6, 7 или 8, и n равен 1, 2, 3 или 4.
В некоторых вариантах реализации фрагмент группы конъюгата, нацеливающий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000153
где X представляет собой замещенную или незамещенную связку из четырех-тринадцати последовательно связанных атомов, и при этом X не содержит эфирную группу.
В некоторых вариантах реализации фрагмент группы конъюгата, нацеливающий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000154
где X представляет собой замещенную или незамещенную связку из восьми последовательно связанных атомов, и при этом X не содержит эфирную группу.
В некоторых вариантах реализации фрагмент группы конъюгата, нацеливающий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000155
где X представляет собой замещенную или незамещенную связку из четырех-тринадцати последовательно связанных атомов, и при этом указанная связка содержит только одну амидную связь, а X не содержит эфирную группу.
В некоторых вариантах реализации фрагмент группы конъюгата, нацеливающий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000156
где X представляет собой замещенную или незамещенную связку из четырех-тринадцати последовательно связанных атомов, и при этом указанная связка состоит из амидной связи и замещенной или незамещенной C2-C11 алкильной группы.
В некоторых вариантах реализации фрагмент группы конъюгата, нацеливающий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000157
где Y выбран из C1-C12 замещенной или незамещенной алкильной, алкенильной или алкинильной группы или группы, содержащей эфир, кетон, амид, сложный эфир, карбамат, амин, пиперидин, фосфат, фосфодиэфир, тиофосфат, триазол, пирролидин, дисульфид или тиоэфир.
В некоторых таких вариантах реализации фрагмент группы конъюгата, нацеливающий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000158
где Y выбран из C1-C12 замещенной или незамещенной алкильной группы или группы, содержащей эфир, амин, пиперидин, фосфат, фосфодиэфир или тиофосфат.
В некоторых таких вариантах реализации фрагмент группы конъюгата, нацеливающий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000159
где Y выбран из C1-C12 замещенной или незамещенной алкильной группы.
В некоторых таких вариантах реализации фрагмент группы конъюгата, нацеливающий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000160
где n равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12.
В некоторых таких вариантах реализации фрагмент группы конъюгата, нацеливающий на клетку, имеет следующую структуру:
Figure 00000161
где n равен 4, 5, 6, 7 или 8.
В некоторых вариантах реализации конъюгаты не содержат пирролидин.
Некоторые сопряженные антисмысловые соединения
В некоторых вариантах реализации конъюгаты связаны с нуклеозидом антисмыслового олигонуклеотида в 2', 3' или 5' положении нуклеозида. В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000162
где
A представляет собой антисмысловой олигонуклеотид;
B представляет собой расщепляемый фрагмент
C представляет собой линкер конъюгата
D представляет собой группу ветвления
каждый E представляет собой связку;
каждый F представляет собой лиганд; и
q представляет собой целое число от 1 до 5.
В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000163
где
A представляет собой антисмысловой олигонуклеотид;
C представляет собой линкер конъюгата
D представляет собой группу ветвления
каждый E представляет собой связку;
каждый F представляет собой лиганд; и
q представляет собой целое число от 1 до 5.
В некоторых таких вариантах реализации линкер конъюгата содержит по меньшей мере одну расщепляемую связь.
В некоторых таких вариантах реализации группа ветвления содержит по меньшей мере одну расщепляемую связь.
В некоторых вариантах реализации каждая связка содержит по меньшей мере одну расщепляемую связь.
В некоторых вариантах реализации конъюгаты связаны с нуклеозидом антисмыслового олигонуклеотида в 2', 3' или 5' положении нуклеозида.
В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000164
где
A представляет собой антисмысловой олигонуклеотид;
B представляет собой расщепляемый фрагмент
C представляет собой линкер конъюгата
каждый E представляет собой связку;
каждый F представляет собой лиганд; и
q представляет собой целое число от 1 до 5.
В некоторых вариантах реализации конъюгаты связаны с нуклеозидом антисмыслового олигонуклеотида в 2', 3' или 5' положении нуклеозида. В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000165
где
A представляет собой антисмысловой олигонуклеотид;
C представляет собой линкер конъюгата
каждый E представляет собой связку;
каждый F представляет собой лиганд; и
q представляет собой целое число от 1 до 5.
В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000166
где
A представляет собой антисмысловой олигонуклеотид;
B представляет собой расщепляемый фрагмент
D представляет собой группу ветвления
каждый E представляет собой связку;
каждый F представляет собой лиганд; и
q представляет собой целое число от 1 до 5.
В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000167
где
A представляет собой антисмысловой олигонуклеотид;
D представляет собой группу ветвления
каждый E представляет собой связку;
каждый F представляет собой лиганд; и
q представляет собой целое число от 1 до 5.
В некоторых таких вариантах реализации линкер конъюгата содержит по меньшей мере одну расщепляемую связь.
В некоторых вариантах реализации каждая связка содержит по меньшей мере одну расщепляемую связь.
В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение имеет структуру, выбранную из следующих:
Figure 00000168
В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение имеет структуру, выбранную из следующих:
Figure 00000169
В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение имеет структуру, выбранную из следующих:
Figure 00000170
В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение имеет следующую структуру: В некоторых вариантах реализации соединение содержит олигонуклеотид ISIS, направленный на РГР, сопряженный с GalNAc на 5'-конце. Например, в некоторых вариантах реализации соединение содержит ISIS 532401, сопряженный с GalNAc на 5'-конце. В дополнительных вариантах реализации соединение имеет следующую химическую структуру, содержащую или состоящую из ISIS 532401 с 5'-Х, где X представляет собой группу конъюгата, содержащую GalNAc, как описано в настоящем документе:
Figure 00000171
где X представляет собой группу конъюгата, содержащую GalNAc.
В некоторых вариантах реализации соединение содержит олигонуклеотид ISIS, направленный на РГР, сопряженный с GalNAc, и при этом каждая межнуклеозидная связь олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную связь. В дополнительных вариантах реализации соединение содержит последовательность ISIS 532401, сопряженную с GalNAc, и при этом каждая межнуклеозидная связь олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную связь. В некоторых таких вариантах реализации химическая структура является следующей:
Figure 00000172
В некоторых вариантах реализации соединение содержит олигонуклеотид ISIS, направленный на РГР, сопряженный с GalNAc, и при этом каждая межнуклеозидная связь олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную связь или фосфодиэфирную связь. В дополнительных вариантах реализации соединение содержит последовательность ISIS 532401, сопряженную с GalNAc, и при этом каждая межнуклеозидная связь олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную связь или фосфодиэфирную связь. В некоторых таких вариантах реализации химическая структура является следующей:
Figure 00000173
В некоторых вариантах реализации соединение содержит олигонуклеотид ISIS, направленный на РГР, сопряженный с GalNAc. В дополнительных таких вариантах реализации соединение содержит последовательность ISIS 532401, сопряженную с GalNAc, и представлена следующей химической структурой:
Figure 00000174
где либо R1 представляет собой -OCH2CH2OCH3 (МОЕ), и R2 представляет собой H; либо R1 и R2 вместе образуют мостик, где R1 представляет собой -O-, и R2 представляет собой -CH2-, -CH(CH3)- или -CH2CH2-, и R1 и R2 напрямую связаны так, что образующийся мостик выбран из: -O-CH2-, -О-СН(CH3)- и -O-CH2CH2-;
И для каждой пары R3 и R4 у одного кольца, независимо для каждого кольца: либо R3 выбран из H и -OCH2CH2OCH3, и R4 представляет собой H; либо R3 и R4 вместе образуют мостик, где R3 представляет собой -O-, и R4 представляет собой -CH2-, -СН(CH3)- или -CH2CH2-, и R3 и R4 напрямую связаны так, что образующийся мостик выбран из: -O-CH2-, -O-CH(CH3)- и -O-CH2CH2-;
И R5 выбран из H и -CH3;
И Z выбран из S- и O-.
Иллюстративные патенты Соединенных штатов Америки, публикации патентных заявок Соединенных штатов Америки и публикации международных патентных заявок, в которых описано получение некоторых из указанных выше конъюгатов, сопряженных антисмысловых соединений, связок, линкеров, групп ветвления, лигандов, расщепляемых фрагментов, а также других модификаций, включают, без ограничения, US 5994517, US 6300319, US 6660720, US 6906182, US 7262177, US 7491805, US 8106022, US 7723509, US 2006/0148740, US 2011/0123520, WO 2013/033230 и WO 2012/037254, каждая из которых включена в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.
Иллюстративные публикации, в которых описано получение некоторых из указанных выше конъюгатов, сопряженных антисмысловых соединений, связок, линкеров, групп ветвления, лигандов, расщепляемых фрагментов, а также других модификаций, включают, без ограничения, BIESSEN et al., "The Cholesterol Derivative of a Triantennary Galactoside with High Affinity for the Hepatic Asialoglycoprotein Receptor: a Potent Cholesterol Lowering Agent" J. Med. Chem. (1995) 38:1846-1852, BIESSEN et al., "Synthesis of Cluster Galactosides with High Affinity for the Hepatic Asialoglycoprotein Receptor" J. Med. Chem. (1995) 38:1538-1546, LEE et al., "New and more efficient multivalent glyco-ligands for asialoglycoprotein receptor of mammalian hepatocytes" Bioorganic & Medicinal Chemistry (2011) 19:2494-2500, RENSEN et al., "Determination of the Upper Size Limit for Uptake and Processing of Ligands by the Asialoglycoprotein Receptor on Hepatocytes in vitro and in vivo" J. Biol. Chem. (2001) 276(40):37577-37584, RENSEN et al., "Design and Synthesis of Novel N-Acetylgalactosamine-Terminated Glycolipids for Targeting of Lipoproteins to the Hepatic Asialoglycoprotein Receptor" J. Med. Chem. (2004) 47:5798-5808, SLIEDREGT et al., "Design and Synthesis of Novel Amphiphilic Dendritic Galactosides for Selective Targeting of Liposomes to the Hepatic Asialoglycoprotein Receptor" J. Med. Chem. (1999) 42:609-618, и Valentijn et al., "Solid-phase synthesis of lysine-based cluster galactosides with high affinity for the Asialoglycoprotein Receptor" Tetrahedron, 1997, 53(2), 759-770, каждый из которых включен в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.
В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения содержат олигонуклеотид на основе РНКазы Н (такой как гэпмер) или сплайс-модулирующий олигонуклеотид (такой как полностью модифицированный олигонуклеотид) и любую группу конъюгата, содержащую по меньшей мере одну, две или три группы GalNAc. В некоторых вариантах реализации сопряженное антисмысловое соединение содержит любую группу конъюгата, описанную в любой из следующих ссылок: Lee, Carbohydr Res, 1978, 67, 509-514; Connolly et al., J Biol Chem, 1982, 257, 939-945; Pavia et al., Int J Pep Protein Res, 1983, 22, 539-548; Lee et al., Biochem, 1984, 23, 4255-4261; Lee et al., Glycoconjugate J, 1987, 4, 317-328; Toyokuni et al., Tetrahedron Lett, 1990, 31, 2673-2676; Biessen et al., J Med Chem, 1995, 38, 1538-1546; Valentijn et al., Tetrahedron, 1997, 53, 759-770; Kim et al., Tetrahedron Lett, 1997, 38, 3487-3490; Lee et al., Bioconjug Chem, 1997, 8, 762-765; Kato et al., Glycobiol, 2001, 11, 821-829; Rensen et al., J Biol Chem, 2001, 276, 37577-37584; Lee et al., Methods Enzymol, 2003, 362, 38-43; Westerlind et al., Glycoconj J, 2004, 21, 227-241; Lee et al., Bioorg Med Chem Lett, 2006, 16(19), 5132-5135; Maierhofer et al., Bioorg Med Chem, 2007, 15, 7661-7676; Khorev et al., Bioorg Med Chem, 2008, 16, 5216-5231; Lee et al., Bioorg Med Chem, 2011, 19, 2494-2500; Kornilova et al., Analyt Biochem, 2012, 425, 43-46; Pujol et al., Angew Chemie Int Ed Engl, 2012, 51, 7445-7448; Biessen et al., J Med Chem, 1995, 38, 1846-1852; Sliedregt et al., J Med Chem, 1999, 42, 609-618; Rensen et al., J Med Chem, 2004, 47, 5798-5808; Rensen et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006, 26, 169-175; van Rossenberg et al., Gene Ther, 2004, 11, 457-464; Sato et al., J Am Chem Soc, 2004, 126, 14013-14022; Lee et al., J Org Chem, 2012, 77, 7564-7571; Biessen et al., FASEB J, 2000, 14, 1784-1792; Rajur et al., Bioconjug Chem, 1997, 8, 935-940; Duff et al., Methods Enzymol, 2000, 313, 297-321; Maier et al., Bioconjug Chem, 2003, 14, 18-29; Jayaprakash et al., Org Lett, 2010, 12, 5410-5413; Manoharan, Antisense Nucleic Acid Drug Dev, 2002, 12, 103-128; Merwin et al., Bioconjug Chem, 1994, 5, 612-620; Tomiya et al., Bioorg Med Chem, 2013, 21, 5275-5281; в международных заявках WO 1998/013381; WO 2011/038356; WO 1997/046098; WO 2008/098788; WO 2004/101619; WO 2012/037254; WO 2011/120053; WO 2011/100131; WO 2011/163121; WO 2012/177947; WO 2013/033230; WO 2013/075035; WO 2012/083185; WO 2012/083046; WO 2009/082607; WO 2009/134487; WO 2010/144740; WO 2010/148013; WO 1997/020563; WO 2010/088537; WO 2002/043771; WO 2010/129709; WO 2012/068187; WO 2009/126933; WO 2004/024757; WO 2010/054406; WO 2012/089352; WO 2012/089602; WO 2013/166121; WO 2013/165816; в патентах 4751219; 8552163; 6908903; 7262177; 5994517; 6300319; 8106022; 7491805; 7491805; 7582744; 8137695; 6383812; 6525031; 6660720; 7723509; 8541548; 8344125; 8313772; 8349308; 8450467; 8501930; 8158601; 7262177; 6906182; 6620916; 8435491; 8404862; 7851615; в опубликованных заявках на патент США US 2011/0097264; US 2011/0097265; US 2013/0004427; US 2005/0164235; US 2006/0148740; US 2008/0281044; US 2010/0240730; US 2003/0119724; US 2006/0183886; US 2008/0206869; US 2011/0269814; US 2009/0286973; US 2011/0207799; US 2012/0136042; US 2012/0165393; US 2008/0281041; US 2009/0203135; US 2012/0035115; US 2012/0095075; US 2012/0101148; US 2012/0128760; US 2012/0157509; US 2012/0230938; US 2013/0109817; US 2013/0121954; US 2013/0178512; US 2013/0236968; US 2011/0123520; US 2003/0077829; US 2008/0108801; и US 2009/0203132; полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.
Тестирование антисмысловых олигонуклеотидов in vitro
Описываемые в настоящем документе способы лечения клеток с помощью антисмысловых олигонуклеотидов могут быть изменены соответствующим образом для лечения другими антисмысловыми соединениями.
Клетки могут быть обработаны антисмысловыми олигонуклеотидами при 60-80% уровне конфлюентности в культуре.
Реагент, используемый для введения антисмысловых олигонуклеотидов в культивируемые клетки, включает катионный липидный трансфекционный реагент Липофектин (Invitrogen, Карлсбад, штат Калифорния). Антисмысловые олигонуклеотиды могут быть смешаны с Липофектином в OPTI-MEM 1 (Invitrogen, Карлсбад, штат Калифорния) для достижения желаемой конечной концентрации антисмысловых олигонуклеотидов и концентрации Липофектина в пределах от 2 до 12 мкг/мл при 100 нМ антисмыслового олигонуклеотида.
Другой реагент, используемый для введения антисмысловых олигонуклеотидов в культивируемые клетки, включает Липофектамин (Invitrogen, Карлсбад, штат Калифорния). Антисмысловой олигонуклеотид смешивают с Липофектамином в среде OPTI-MEM 1 со сниженным содержанием сыворотки (Invitrogen, Карлсбад, штат Калифорния) для достижения желаемой концентрации антисмысловых олигонуклеотидов и концентрации Липофектамина в пределах от 2 до 12 мкг/мл при 100 нМ антисмыслового олигонуклеотида.
Еще одна методика, используемая для введения антисмысловых олигонуклеотидов в культивируемые клетки, включает электропорацию.
Другая методика, используемая для введения антисмысловых олигонуклеотидов в культивируемые клетки, включает свободный захват олигонуклеотидов клетками.
Клетки обрабатывают антисмысловыми олигонуклеотидами с помощью стандартных способов. Клетки могут быть отобраны через 16-24 часов после обработки антисмысловым олигонуклеотидом, после чего уровни РНК или белков нуклеиновых кислот-мишеней измеряют методами, известными в данной области техники и описанными в настоящем документе. Как правило, если обработку проводят в нескольких повторениях, данные представляются как среднее значение для многократных обработок.
Концентрация используемого антисмыслового олигонуклеотида варьируется в зависимости от линии клеток. Способы определения оптимальной концентрации антисмыслового олигонуклеотидна для конкретной линии клеток хорошо известны в данной области техники. Антисмысловые олигонуклеотиды обычно используют в концентрациях от 1 нМ до 300 нМ, при трансфекции с использованием Липофектамина. Антисмысловые олигонуклеотиды используют в более высоких концентрациях в диапазоне от 625 до 20000 нМ при трансфекции с использованием электропорации.
Изоляция РНК
Анализ РНК может быть проведен на общей клеточной РНК или поли(А)+ мРНК. Способы изоляции РНК хорошо известны в данной области техники. РНК получают с использованием способов, хорошо известных в данной области техники, например, с использованием реагента Тризол (Invitrogen, Карлсбад, штат Калифорния) по рекомендуемым протоколам производителя.
Некоторые показания
Некоторые варианты реализации, предложенные в настоящем документе, относятся к способам лечения, предупреждения или облегчения заболевания, связанного с избытком гормона роста у субъекта, посредством введения специфического ингибитора РГР, такого как антисмысловое соединение или олигонуклеотид, направленный на РГР. В некоторых аспектах заболевание, связанное с избытком гормона роста, представляет собой акромегалию. В некоторых аспектах заболевание, связанное с избытком гормона роста, представляет собой гигантизм.
В некоторых вариантах реализации предложен способ лечения, предупреждения или облегчения акромегалии у субъекта посредством введения специфического ингибитора РГР, такого как антисмысловое соединение или олигонуклеотид, направленный на РГР. Акромегалия представляет собой заболевание, связанное с избытком гормона роста (GH). У более 90 процентов пациентов, страдающих акромегалией, сверхвыработка гормонов роста обусловлена доброкачественной опухолью гипофиза, называемой аденомой, которая вырабатывает избыток гормона роста и сдавливает окружающие ткани головного мозга. Рост аденомы может вызывать головные боли и ухудшение зрения, часто сопутствующие акромегалии. В некоторых случаях акромегалия обусловлена опухолями поджелудочной железы, легких или надпочечной железы, приводящими к избытку GH либо за счет выработки GH, либо за счет выработки гормона, высвобождающего гормон роста (РГРН), гормона, стимулирующего выработку GH гипофизом.
Акромегалия чаще всего поражает взрослых людей среднего возраста и может приводить к тяжелым уродствам, осложнению состояния и преждевременной смерти. Вследствие патогенеза и медленного прогрессирования акромегалия зачастую остается недиагностированной до появления заметных изменений внешних черт, таких как изменения черт лица. Акромегалия зачастую связана с гигантизмом.
Характерные особенности акромегалии включают набухание мягких тканей, приводящее к увеличению рук, ног, носа, губ и ушей, а также к общему утолщению кожи; набухание мягких тканей внутренних органов, таких как сердце и почки; набухание голосовых связок, обусловливающее низкий голос и замедление речи; увеличение черепа; выраженное выпячивание бровей, зачастую с растяжением глаз; выраженное выпячивание нижней челюсти и увеличение языка; появление зазоров между зубами; и туннельный синдром запястья. В некоторых вариантах реализации введение соединения или композиции, направленной на РГР, предложенной в настоящем документе, может обеспечивать лечение, предупреждение или облегчение любой одной или комбинации указанных характерных особенностей акромегалии.
ПРИМЕРЫ
Неограничивающее описание и включение посредством ссылки
Несмотря на то, что некоторые соединения, композиции и способы, описанные в настоящем документе, были подробно описаны в соответствии с некоторыми вариантами реализации изобретения, следующие примеры служат лишь для иллюстрации соединений, описанных в настоящем документе, и их не следует считать их ограничением. Каждая из ссылок, упоминаемых в настоящей заявке, включена в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.
Понятно, что последовательность, изложенная в каждом SEQ ID № в примерах, содержащихся в настоящем документе, является независимой от любой модификации сахарного фрагмента, межнуклеозидной связи, или азотистого основания. Как например, антисмысловое соединение, определяемое как SEQ ID № может содержать, независимо, одну или более модификации сахарного фрагмента, межнуклеозидной связи, или азотистого основания. Антисмысловые соединения, описанные по номеру Isis (Isis №) указывают сочетание последовательности азотистых оснований и мотива.
Следующие примеры иллюстрируют некоторые варианты реализации настоящего описания и не являются ограничивающими. Более того, если представлены конкретные варианты реализации, авторы изобретения подразумевают общее применение указанных конкретных вариантов реализации. Например, описание олигонуклеотида, содержащего конкретный мотив, дает обоснованное основание для дополнительных олигонуклеотидов, содержащих такой же или похожий мотив. И, например, если конкретная высокоаффинная модификация возникает в определенном положении, то в этом же положении считаются подходящими другие высокоаффинные модификации, если не указано иное.
Пример 1: Общий способ получения фосфорамидитов, Соединений 1, 1а и 2
Соединения 1, 1а и 2 были получены по способам, общеизвестным в данной области техники, как описано в настоящем документе (см. Seth et al., Bioorg. Med. Chem., 2011, 21(4), 1122-1125, J. Org. Chem., 2010, 75(5), 1569-1581, Nucleic Acids Symposium Series, 2008, 52(1), 553-554); и см. также опубликованные Международные заявки PCT (WO 2011/115818, WO 2010/077578, WO 2010/036698, WO 2009/143369, WO 2009/006478 и WO 2007/090071) и патент США 7569686).
Figure 00000175
Пример 2: Получение Соединения 7
Соединение 3 (2-ацетамидо-1,3,4,6-тетра-O-ацетил-2-дезокси-β-D-галактопираноза или галактозамина пентаацетат) имеется в продаже. Соединение 5 получили по опубликованным методикам (Weber et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 2692).
Figure 00000176
Пример 3: Получение Соединения 11
Соединения 8 и 9 имеются в продаже.
Figure 00000177
Пример 4: Получение Соединения 18
Соединение 11 получили по способам, описанным в Примере 3. Соединение 14 имеется в продаже. Соединение 17 получили по такому же способу, как описан в публикации Rensen et al., J. Med. Chem., 2004, 47, 5798-5808.
Figure 00000178
Пример 5: Получение Соединения 23
Соединения 19 и 21 имеются в продаже.
Figure 00000179
Пример 6: Получение Соединения 24
Соединения 18 и 23 получили так, как описано в способах в Примерах 4 и 5.
Figure 00000180
Пример 7: Получение Соединения 25
Соединение 24 получили по способам, представленным в Примере 6.
Figure 00000181
Пример 8: Получение Соединения 26
Соединение 24 получили по способам, представленным в Примере 6.
Figure 00000182
Пример 9: Общее получение сопряженных ASO, содержащих GalNac3-1 на 3'-конце, Соединения 29
Figure 00000183
Figure 00000184
Где защищенный GalNAc3-1 имеет структуру:
Figure 00000185
Кластерная часть GalNAc3 группы конъюгата GalNAc3-1 (GalNAc3-1a) может быть комбинирована с любым расщепляемым фрагментом с получением различных групп конъюгата. Где GalNAc3-1a имеет формулу:
Figure 00000186
Защищенный GalNAc3-1, связанный с твердой подложкой, Соединение 25, получили по способам, представленным в Примере 7. Олигомерное соединение 29, содержащее GalNAc3-1 на 3'-конце, получили по стандартным способам в автоматическом синтезаторе ДНК/РНК (см. Dupouy et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 3623-3627). Фосфорамидитные строительные блоки, Соединения 1 и 1a, получили так, как описано в способах в примере 1. Изображенные фосфорамидиты являются иллюстративными и не предназначены для ограничения, поскольку могут быть использованы другие фосфорамидитные строительные блоки для получения олигомерных соединений, имеющих заданную последовательность и состав. Порядок и количество фосфорамидитов, добавляемых к твердой подложке, может быть подобрано для получения разорванных олигомерных соединений, описанных в настоящем документе. Такие разорванные олигомерные соединения могут иметь заданный состав и последовательность оснований, продиктованную любой данной мишенью.
Пример 10: Общее получение сопряженных ASO, содержащих GalNAc3-1 на 5'-конце, Соединения 34
Figure 00000187
Figure 00000188
Unylinker™ 30 имеется в продаже. Олигомерное соединение 34, содержащее кластер GalNAc3-1 на 5'-конце, получили по стандартным способам в автоматическом синтезаторе ДНК/РНК (см. Dupouy et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 3623-3627). Фосфорамидитные строительные блоки, Соединения 1 и 1a, получили так, как описано в способах в примере 1. Изображенные фосфорамидиты являются иллюстративными и не предназначены для ограничения, поскольку могут быть использованы другие фосфорамидитные строительные блоки для получения олигомерных соединений, имеющих заданную последовательность и состав. Порядок и количество фосфорамидитов, добавляемых к твердой подложке, может быть подобрано для получения разорванных олигомерных соединений, описанных в настоящем документе. Такие разорванные олигомерные соединения могут иметь заданный состав и последовательность оснований, продиктованную любой данной мишенью.
Пример 11: Получение Соединения 39
Figure 00000189
Соединения 4, 13 и 23 получили так, как описано в способах в Примерах 2, 4 и 5. Соединение 35 получили по такому же способу, как описан в публикации Rouchaud et al., Eur. J. Org. Chem., 2011, 12, 2346-2353.
Пример 12: Получение Соединения 40
Соединение 38 получили по способам, представленным в Примере 11.
Figure 00000190
Пример 13: Получение Соединения 44
Figure 00000191
Figure 00000192
Соединения 23 и 36 получили так, как описано в способах в Примерах 5 и 11. Соединение 41 получили по такому же способу, как описан в публикации WO 2009082607.
Пример 14: Получение Соединения 45
Соединение 43 получили по способам, представленным в Примере 13.
Figure 00000193
Пример 15: Получение Соединения 47
Соединение 46 имеется в продаже.
Figure 00000194
Пример 16: Получение Соединения 53
Figure 00000195
Соединения 48 и 49 имеются в продаже. Соединения 17 и 47 получили так, как описано в способах в Примерах 4 и 15.
Пример 17: Получение Соединения 54
Figure 00000196
Соединение 53 получили по способам, представленным в Примере 16.
Пример 18: Получение Соединения 55
Соединение 53 получили по способам, представленным в Примере 16.
Figure 00000197
Пример 19: Общий способ получения сопряженных ASO, содержащих GalNAc3-1 в 3'-положении, при помощи твердофазных методик (получение ISIS 647535, 647536 и 651900)
Если не указано иное, все реагенты и растворы, использованные для синтеза олигомерных соединений, приобретены у коммерческих поставщиков. Стандартные фосфорамидитные строительные блоки и твердую подложку использовали для внедрения нуклеозидных остатков, которые включают, например, остатки Т, A, G и mС. 0,1 М раствор фосфорамидита в безводном ацетонитриле использовали для β-D-2'-дезоксирибонуклеозида и 2'-МОЕ.
Синтез антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) выполнили на синтезаторе ABI 394 (в масштабе 1-2 мкмоль) или на синтезаторе
Figure 00000198
Oligopilot производства GE Healthcare Bioscience (в масштабе 40-200 мкмоль) по способу фосфорамидитного связывания на твердой подложке VIMAD, наполненной GalNAc3-1 (110 мкмоль/г, Guzaev et al., 2003), упакованной в колонку. Для стадии связывания фосфорамидиты вводили в 4-кратном избытке по сравнению с загрузкой на твердой подложке, а конденсацию фосфорамидита выполняли в течение 10 минут. Все остальные стадии выполняли по стандартным протоколам, предоставленным производителем. Для удаления диметокситритильной (DMT) группы с 5'-гидроксильной группы нуклеотида использовали 6% раствор дихлоруксусной кислоты в толуоле. На стадии связывания в качестве активатора использовали 4,5-дицианоимидазол (0,7 М) в безводном CH3CN. Тиофосфатные связи внедряли сульфированием при помощи 0,1 М раствора гидрида ксантана в 1:1 смеси пиридина/СН3СN в течение 3 минут времени контакта. В качестве окислительного агента для получения фосфодиэфирных межнуклеозидных связей использовали 20% раствор трет-бутилгидропероксида в CH3CN, содержащий 6% воды, в течение 12 минут времени контакта.
После сборки требуемой последовательности цианоэтил-фосфатные защитные группы снимали при помощи 1:1 (об./об.) смеси триэтиламина и ацетонитрила в течение 45 минут времени контакта. Связанные с твердой подложкой ASO суспендировали в водном растворе аммиака (28-30 масс. %) и нагревали при 55°С в течение 6 часов.
Затем отфильтровывали не связанные ASO и выпаривали аммиак кипячением. Остаток очищали жидкостной хроматографией высокого давления на сильной анионообменной колонке (GE Healthcare Bioscience, Source 30Q, 30 мкм, 2,54×8 см, А=100 мМ ацетата аммония в 30% водном CH3CN, В=1,5 М NaBr в А, 0-40% В за 60 мин., скорость потока 14 мл. мин-1, λ=260 нм). Остаток обессоливали при помощи ВЭЖХ на обращенно-фазовой колонке с получением заданных ASO с выделенным выходом 15-30% относительно первоначальной загрузки на твердую подложку. ASO характеризовали при помощи ион-парной ВЭЖХ, совмещенной с МС-анализом на системе Agilent 1100 MSD.
Антисмысловые олигонуклеотиды, не содержащие конъюгат, синтезировали по стандартным способам синтеза олигонуклеотидов, общеизвестным в данной области техники.
Применяя эти способы, получили три отдельных антисмысловых соединения, направленных на ApoC III. Как показано ниже в Таблице 17, каждое из трех антисмысловых соединений, направленных на ApoC III, имеет одну и ту же последовательность нуклеооснований. ISIS 304801 представляет собой 5-10-5 МОЕ гэпмер, содержащий только тиофосфатные связи; ISIS 647535 является таким же, как ISIS 304801, за исключением того, что он содержит GalNAc3-1, сопряженный на его 3'-конце; и ISIS 647536 является таким же, как ISIS 647535, за исключением того, что некоторые межнуклеозидные связи этого соединения представляют собой фосфодиэфирные связи. Как дополнительно показано в Таблице 17, были синтезированы два отдельных антисмысловых соединения, направленных на SRB-1. ISIS 440762 представляет собой 2-10-2 cEt гэпмер, содержащий только тиофосфатные межнуклеозидные связи; ISIS 651900 является таким же, как ISIS 440762, за исключением того, что он содержит GalNAc3-1 на его 3'-конце.
Figure 00000199
Нижние индексы: «е» означает 2'-МОЕ модифицированный нуклеозид; «d» означает β-D-2'-дезоксирибонуклеозид; «k» означает 6'-(S)-СН3 бициклический нуклеозид (например, cEt); «s» означает тиофосфатные межнуклеозидные связи (PS); «о» означает фосфодиэфирные межнуклеозидные связи (РО); и «o'» означает -O-Р(=O)(ОН)-. Верхний индекс «m» означает 5-метилцитозины. «GalNAc3-1» означает группу конъюгата, имеющую структуру, показанную ранее в Примере 9. Следует отметить, что GalNAc3-1 содержит расщепляемый аденозин, которые связывает ASO с остальной частью конъюгата, обозначенной «GalNAc3-1a». Номенклатура, используемая в представленной выше таблице, показывает полную последовательность азотистых оснований, включая аденозин, который является частью конъюгата. Следовательно, в представленной выше таблице последовательности также могут быть перечислены с окончание «GalNAc3-1», без «Ado». Такое условное применение нижнего индекса «а» для обозначения части группы конъюгата, не содержащей расщепляемого нуклеозида или расщепляемого фрагмента, используется во всех представленных Примерах. Эта часть группы конъюгата, не содержащая расщепляемого фрагмента, упоминается в настоящем документе как «кластер» или «кластер конъюгата» или «кластер GalNAc3». В некоторых случаях группа конъюгата для удобства описана путем отдельного представления ее кластера и ее расщепляемого фрагмента.
Пример 20: Дозозависимое антисмысловое ингибирование человеческого ApoC III у huApoC III трансгенных мышей
ISIS 304801 и ISIS 647535, каждый из которых направлен на человеческий ApoC III и описан выше, отдельно испытывали и оценивали в дозозависимом исследовании на их способность ингибировать человеческий ApoC III у трансгенных мышей с человеческим ApoC III.
Лечение
Трансгенных мышей с человеческим ApoCIII выдерживали при 12-часовом цикле освещения/темноты и обеспечивали ad libitum доступ к пище Teklad lab. До начала эксперимента животных акклиматизировали по меньшей мере в течение 7 дней в исследовательской лаборатории. Получили ASO в PBS и стерилизовали фильтрованием через фильтр 0,2 микрона. ASO растворили в 0,9% PBS для инъекций.
Трансгенным мышам с человеческим ApoC III один раз в неделю в течение двух недель внутрибрюшинно вводили инъекции ISIS 304801 или 647535 при 0,08, 0,25, 0,75, 2,25 или 6,75 мкмоль/кг или PBS в качестве контроля. Каждая экспериментальная группа состояла из 4 животных. Через сорок восемь часов после введения последней дозы каждую мышь обескровили и усыпили, и собрали ткани.
Анализ мРНК ApoC III
Уровни мРНК ApoC-III в печени мышей определили при помощи ПЦР в реальном времени и реагента для количественного определения РНК RIBOGREEN® (Molecular Probes, Inc. Юджин, штат Орегон) по стандартным протоколам. Уровни мРНК ApoC III определяли относительно общей РНК (при помощи Ribogreen), затем нормализовали к контрольному образцу, обработанному PBS. Результаты, показанные ниже, представлены как средний процент уровней мРНК ApoC III для каждой экспериментальной группы, нормализованных к контрольному образцу, обработанному PBS, и обозначены как «% PBS». Полумаксимальная эффективная доза (ED50) каждого ASO представлена также ниже в Таблице 18.
Показано, что оба антисмысловых соединения снижают РНК ApoC III, по сравнению с контрольным образцом, обработанным PBS. Кроме того, антисмысловое соединение, сопряженное с GalNAc3-1 (ISIS 647535), было значительно более эффективным, чем антисмысловое соединение, не содержащее конъюгат GalNAc3-1 (ISIS 304801).
Figure 00000200
Анализ белка ApoC III (турбидиметрический анализ)
Анализ белка ApoC III в плазме выполнили по способам, описанным в работе Graham et al., Circulation Research, до печати опубликованной онлайн 29 марта 2013 года.
Приблизительно 100 мкл плазмы, выделенной из мышей, анализировали без разбавления, используя клинический анализатор Olympus и имеющийся в продаже турбидиметрический аналитический набор ApoC III (Kamiya, кат. № KAI-006, Kamiya Biomedical., Сиэтл, штат Вашингтон). Протокол анализа выполняли по описанию поставщика.
Как показано ниже в Таблице 19, оба антисмысловых соединения снижают белок ApoC III, по сравнению с PBS контрольным образцом. Кроме того, антисмысловое соединение, сопряженное с GalNAc3-1 (ISIS 647535), было значительно более эффективным, чем антисмысловое соединение, не содержащее конъюгат GalNAc3-1 (ISIS 304801).
Figure 00000201
Figure 00000202
Триглицериды и холестерин плазмы выделили по способу Bligh и Dyer (Bligh, E.G. и Dyer, W.J. Can. J. Biochem. Physiol. 37: 911-917, 1959) (Bligh, E and Dyer, W, Can J Biochem Physiol, 37, 911-917, 1959) (Bligh, E and Dyer, W, Can J Biochem Physiol, 37, 911-917, 1959) и измерили при помощи клинического анализатора Beckmann Coulter и имеющихся в продаже реагентов.
Уровни триглицеридов измерили относительно мышей, инъецированных PBS, и выразили как «% PBS». Результаты представлены в Таблице 20. Показано, что оба антисмысловых соединения снижают уровни триглицеридов. Кроме того, антисмысловое соединение, сопряженное с GalNAc3-1 (ISIS 647535), было значительно более эффективным, чем антисмысловое соединение, не содержащее конъюгат GalNAc3-1 (ISIS 304801).
Figure 00000203
Образцы плазмы анализировали при помощи ВЭЖХ для определения количества общего холестерина и различных фракций холестерина (HDL и LDL). Результаты представлены в таблицах 21 и 22. Показано, что оба антисмысловых соединения снижают общие уровни холестерина; оба снижают LDL; и оба повышают HDL. Кроме того, антисмысловое соединение, сопряженное с GalNAc3-1 (ISIS 647535), было значительно более эффективным, чем антисмысловое соединение, не содержащее конъюгат GalNAc3-1 (ISIS 304801). Увеличение уровней HDL и снижение уровней LDL представляет собой преимущественный сердечно-сосудистый эффект антисмыслового ингибирования ApoC III.
Figure 00000204
Figure 00000205
Фармакокинетический анализ (ФК)
Исследовали также ФК ASO. Образцы печени и почек измельчали и экстрагировали по стандартным протоколам. Образцы анализировали на MSD1, используя ИП-ВЭЖХ-МС. Определили содержание (мкг/г) в ткани ISIS 304801 и 647535 полной длины, и результаты представлены в Таблице 23. Показано, что концентрации в печени антисмысловых соединений полной длины были одинаковыми для двух антисмысловых соединений. Следовательно, даже несмотря на то, что GalNAc3-1-сопряженное антисмысловое соединение является более активным в печени (как показано по данным РНК и белка, представленным выше), его содержание в печени не намного выше. Действительно, рассчитанное значение ЕС50 (представленное в Таблице 23) подтверждает, что наблюдаемое увеличение эффективности сопряженного соединения не может быть приписано исключительно повышенному накоплению. Такой результат позволяет предположить, что конъюгат улучшает эффективность по другому механизму, чем простое накопление в печени, возможно за счет увеличения продуктивного захвата антисмыслового соединения в клетки.
Эти результаты показывают также, что концентрация GalNAc3-1-сопряженного антисмыслового соединения почках ниже, чем концентрация антисмыслового соединения, не содержащего конъюгата GalNAc. Это имеет несколько преимущественных терапевтических применений. Для терапевтических показаний, в которых не требуется проявление активности в почках, воздействие на почки подвергает их риску токсичности без соответствующей пользы. Более того, высокая концентрация в почках обычно приводит к выводу соединения с мочой, обеспечивая более быстрое выведение. Соответственно, для внепочечных мишеней накопление в почках является нежелательным. Эти данные позволяют предположить, что сопряжение с GalNAc3-1 снижает накопление в почках.
Figure 00000206
Figure 00000207
Идентифицировали также метаболиты ISIS 647535 и подтвердили их массы при помощи масс-спектрометрического анализа высокого разрешения. Сайты расщепления и структуры наблюдаемых метаболитов представлены ниже. Относительный % от общей длины ASO рассчитали по стандартным технологиям, а результаты представлены в Таблице 23а. Основной метаболит ISIS 647535 представляет собой ASO полной длины без всего конъюгата (то есть ISIS 304801), который образуется в результате расщепления по сайту расщепления А, представленному ниже. Кроме того, наблюдали также дополнительные метаболиты, образующиеся из других сайтов расщепления. Эти результаты позволяют предположить, что может быть пригодным также внедрение других расщепляемых связей, таких как сложные эфиры, пептиды, дисульфиды, фосфорамидаты или ацил-гидразоны, между caxapoм GalNAc3-1 и ASO, которые могут расщепляться под действием ферментов внутри клетки или которые могут расщепляться в восстановительной среде цитозоля, или которые лабильны в кислотном рН внутри эндосом и лизосом.
Figure 00000208
Figure 00000209
Figure 00000210
Пример 21: Антисмысловое ингибирование человеческого ApoC III у трансгенных мышей с ApoC III в исследовании одного введения
ISIS 304801, 647535 и 647536, каждый из которых направлен на человеческий ApoC III и описан в Таблице 17, дополнительно оценивали в исследовании однократного введения на их способность ингибировать человеческий ApoC III у трансгенных мышей с человеческим ApoC III.
Лечение
Трансгенных мышей с человеческим ApoCIII выдерживали при 12-часовом цикле освещения/темноты и обеспечивали ad libitum доступ к пище Teklad lab. До начала эксперимента животных акклиматизировали по меньшей мере в течение 7 дней в исследовательской лаборатории. Получили ASO в PBS и стерилизовали фильтрованием через фильтр 0,2 микрона. ASO растворили в 0,9% PBS для инъекций.
Трансгенным мышам с человеческим ApoC III внутрибрюшинно ввели однократную инъекцию дозы, представленной ниже, соединения ISIS 304801, 647535 или 647536 (описанных выше), или PBS в качестве контрольного образца. Экспериментальная группа состояла из 3 животных, а контрольная группа состояла из 4 животных. Перед лечением, а также после последней дозы у каждой мыши брали кровь и анализировали образцы плазмы. Мышей усыпили через 72 часа после последнего введения.
Образцы собрали и анализировали для определения уровней мРНК ApoC III и белка в печени; триглицеридов в плазме; и холестерина, включая фракции HDL и LDL, которые анализировали так, как описано выше (Пример 20). Данные этих анализов представлены ниже в Таблицах 24-28. Уровни трансаминазы в печени, аланин-аминотрансферазы (ALT) и аспартат-аминотрансферазы (AST) в сыворотке измеряли относительно мышей, инъецированных солевым раствором, используя стандартные протоколы. Уровни ALT и AST показали, что антисмысловые соединения хорошо переносятся при всех введенных дозах.
Эти результаты демонстрируют усиление эффективности антисмысловых соединений, содержащих конъюгат GalNAc3-1 на 3'-конце (ISIS 647535 и 647536), по сравнению с антисмысловым соединением, не содержащим конъюгат GalNAc3-1 (ISIS 304801). Кроме того, ISIS 647536, который содержит конъюгат GalNAc3-1 и несколько фосфодиэфирных связей, был таким же эффективным, как ISIS 647535, который содержит тот же конъюгат, и все межнуклеозидные связи в этом ASO являются тиофосфатными.
Figure 00000211
Figure 00000212
Figure 00000213
Figure 00000214
Figure 00000215
Figure 00000216
Figure 00000217
Эти результаты подтверждают, что конъюгат GalNAc3-1 улучшает эффективность антисмыслового соединения. Эти результаты показывают также равную эффективность GalNAc3-1-сопряженных антисмысловых соединений, в которых антисмысловые олигонуклеотиды имеют смешанные связи (ISIS 647536, который имеет шесть фосфодиэфирных связей), и полностью тиофосфатной версии того же антисмыслового соединения (ISIS 647535).
Тиофосфатные связи обеспечивают несколько свойств антисмысловых соединений. Например, они устойчивы к нуклеазному расщеплению и связываются с белками, что приводит к накоплению соединения в печени, а не в почках/моче. Эти свойства являются желательными, особенно при лечении показаний в печени. Однако тиофосфатные связи связаны также с воспалительной реакцией. Соответственно, уменьшение количества тиофосфатных связей в соединении предположительно снижает риск воспаления, но снижает также концентрацию соединения в печени, повышает концентрацию в почках и моче, снижает стабильность в присутствии нуклеаз и уменьшает общую эффективность. Представленные результаты демонстрируют, что GalNAc3-1-сопряженное антисмысловое соединение, в котором некоторые тиофосфатные связи заменены фосфодиэфирными связями, настолько же эффективно против мишени в печени, как и аналог, содержащий только тиофосфатные связи. Такие соединения предположительно являются менее провоспалительными (см. Пример 24, в котором описан эксперимент, демонстрирующий, что уменьшение тиофосфатов (PS) приводит к снижению воспалительного действия).
Пример 22: Влияние модифицированного GalNAc3-1-сопряженного ASO, направленного на SRB-1, in vivo
ISIS 440762 и 651900, каждый из которых направлен на SRB-1 и описан в Таблице 17, оценили в дозозависимом исследовании на их способность ингибировать SRB-1 у Balb/c мышей.
Лечение
Шестинедельным самцам мышей Balb/c (Jackson Laboratory, Бар-Харббор, штат Мэн) ввели однократную подкожную инъекцию дозы, представленной ниже, соединения ISIS 440762, 651900 или PBS в качестве контрольного образца. Каждая экспериментальная группа состояла из 4 животных. Мышей усыпили через 48 часов после последнего введения для определения уровней мРНК SRB-1 в печени при помощи ПЦР в реальном времени и реагента для количественного определения РНК RIBOGREEN® (Molecular Probes, Inc. Юджин, штат Орегон) по стандартным протоколам. Уровни мРНК SRB-1 определяли относительно общей РНК (при помощи Ribogreen), затем нормализовали к контрольному образцу, обработанному PBS. Результаты, показанные ниже, представлены как средний процент уровней мРНК SRB-1 для каждой экспериментальной группы, нормализованных к контрольному образцу, обработанному PBS, и обозначены как «% PBS».
Как показано в Таблице 29, оба антисмысловых соединения снижают уровни мРНК SRB-1. Кроме того, антисмысловое соединение, содержащее конъюгат GalNAc3-1 (ISIS 651900), было значительно более эффективным, чем антисмысловое соединение, не содержащее конъюгат GalNAc3-1 (ISIS 440762). Эти результаты демонстрируют, что преимущество эффективности конъюгатов GalNAc3-1 наблюдается при использовании антисмысловых олигонуклеотидов, комплементарных различным мишеням и имеющих различные химически модифицированные нуклеозиды, в этом случае модифицированные нуклеозиды содержат стерически затрудненные этил-сахарные фрагменты (бициклический сахарный фрагмент).
Figure 00000218
Пример 23: Протокол анализа человеческих мононуклеарных клеток периферической крови (hPBMC)
Анализ hPBMC выполнили при помощи пробирочного способа BD Vautainer СРТ. Получили образец цельной крови, полученной от доноров-добровольцев, давших информированное согласие в Медицинской клинике США (Faraday & El Camino Real., Карлсбад), и собрали его в 4-15 пробирки BD Vacutainer СРТ по 8 мл (VWR, кат. № BD 362753). Приблизительный исходный общий объем цельной крови в пробирке СРТ для каждого донора записали в формуляре анализа РВМС.
Непосредственно перед центрифугированием образец крови повторно перемешали, осторожно переворачивая пробирки 8-10 раз. Пробирки СРТ центрифугировали при комнатной температуре (18-25°С) в горизонтальном (с избыточной поворачиваемостью) роторе в течение 30 минут с фактором разделения (RCF) 1500-1800 с затормаживанием (2700 об./мин. Beckman Allegra 6R). Клетки сняли с лейкоцитарной поверхности раздела (между слоями фиколла и полимерного геля); перенесли в стерильную 50 мл коническую пробирку и сгруппировали по 5 СРТ пробирок/50 мл коническая пробирка/донор. Затем клетки дважды промыли PBS (без Са++, Mg++; GIBCO). Пробирки пополнили до 50 мл и перемешали, переворачивая несколько раз. Затем образец центрифугировали при 330 × g в течение 15 минут при комнатной температуре (1215 об./мин. в Beckman Allegra 6R) и аспирировали максимальное количество надосадочной жидкости, не нарушая осадок. Клеточный осадок сняли, осторожно поворачивая пробирку, и повторно суспендировали клетки в RPMI + 10% FBS + пенициллин/стрептомицин (~1 мл / 10 мл исходного объема цельной крови). Пипеткой взяли 60 мкл образца и поместили во флакон с пробой (Beckman Coulter), содержащий 600 мкл реагента VersaLyse (Beckman Coulter, кат. № А 09777), и осторожно перемешивали на вортексе в течение 10-15 секунд. Образец оставили инкубироваться в течение 10 минут при комнатной температуре, и снова перемешали перед подсчетом. Суспензию клеток считывали на анализаторе жизнеспособности клеток Vicell XR (Beckman Coulter), используя клетки типа РВМС (сохранили фактор разбавления 1:11 с другими параметрами). Записали количество живых клеток/мл и жизнеспособность. Клеточную суспензию разбавили до 1×107 живых РВМС/мл в RPMI + 10% FBS + пенициллин/стрептомицин.
Клетки поместили на планшет при 5×105 в 50 мкл/лунку 96-луночного тканевого культурального планшета (Falcon Microtest). 50 мкл/лунку 2х концентрации олигомеров/контроля, разбавленных в RPMI + 10% FBS + пенициллин/стрептомицин, добавили в соответствии с экспериментальной матрицей (в целом 100 мкл/лунку). Планшеты установили на шейкер и оставили перемешиваться в течение около 1 мин. После инкубации в течение 24 часов при 37°С; 5% СО2, планшеты центрифугировали при 400 × g в течение 10 минут, затем удалили надосадочную жидкость для анализа цитокинов MSD (то есть человеческих IL-6, IL-10, IL-8 и МСР-1).
Пример 24: Оценка провоспалительных эффектов в анализе hPBMC для GalNAc3-1-сопряженных ASO
Антисмысловые олигонуклеотиды (ASO), перечисленные в Таблице 30, оценили на провоспалительное действие в анализе hPBMC, используя протокол, описанный в Примере 23. ISIS 353512 представляет собой внутренний стандарт, который, как известно, обладает высоким ответом на высвобождение IL-6 в этом анализе. hPBMC выделили из свежих образцов, полученных от доноров-добровольцев, и обработали ASO в концентрациях 0, 0,0128, 0,064, 0,32, 1,6, 8, 40 и 200 мкМ. Через 24 часа обработки измерили уровни цитокинов.
Уровни IL-6 использовали в качестве первичного значения. ЕС50 и Еmax рассчитывали по стандарным способам. Результаты выразили как среднее отношение Еmax/ЕС50 для двух доноров и обозначили как «Еmax/ЕС50». Более низкое соотношение означает относительное снижение провоспалительного ответа, а более высокое соотношение означает относительное увеличение провоспалительного ответа.
В отношении исследуемых соединений, наименее провоспалительным соединением было ASO, соединенное при помощи PS/PO (ISIS 616468). GalNAc3-1-сопряженное ASO, ISIS 647535, было немного менее провоспалительным, чем его несопряженный аналог, ISIS 304801. Эти результаты показывают, что внедрение нескольких РО связей снижает провоспалительную реакцию, а добавление конъюгата GalNAc3-1 не делает соединение более провоспалительным, и может снижать провоспалительную реакцию. Соответственно, можно ожидать, что антисмысловое соединение, содержащее смешанные PS/PO связи и конъюгат GalNAc3-1, может вызывать более слабые провоспалительные реакции, по сравнению с антисмысловым соединением, связанным только посредством PS, с конъюгатом GalNAc3-1 или без него. Эти результаты показывают, что GalNAc3-1-сопряженные антисмысловые соединения, в частности, соединения, имеющие меньшее содержание PS, являются менее провоспалительными.
В целом, эти результаты позволяют предположить, что GalNAc3-1-сопряженное соединение, в частности, соединение со сниженным содержанием PS, может быть введено в более высокой дозе, чем аналогичное полностью PS антисмысловое соединение без конъюгата GalNAc3-1. Поскольку не ожидается, что период полувыведения для этих соединений будет существенно различаться, то такое введение в более высокой дозе обусловит менее частое введение доз. В действительности, такое введение может быть еще более редким, поскольку GalNAc3-1-сопряженные соединения являются более эффективными (см. Примеры 20-22), а повторное введение дозы необходимо только при снижении концентрации соединения ниже заданного уровня, при этом такой заданный уровень обусловлен эффективностью.
Figure 00000219
Нижние индексы: «е» означает 2'-МОЕ модифицированный нуклеозид; «d» означает β-D-2'-дезоксирибонуклеозид; «k» означает 6'-(S)-СН3 бициклический нуклеозид (например, cEt); «s» означает тиофосфатные межнуклеозидные связи (PS); «о» означает фосфодиэфирные межнуклеозидные связи (РО); и «o'» означает -O-Р(=O)(ОН)-. Верхний индекс «m» означает 5-метилцитозины. «Ado'-GalNAc3-1a» означает конъюгат, имеющий структуру GalNAc3-1, показанную в Примере 9, присоединенную к 3'-концу антисмыслового олигонуклеотида, как показано.
Figure 00000220
Figure 00000221
Пример 25: Влияние модифицированного GalNAc3-1-сопряженного ASO, направленного на человеческий ApoC III, in vitro
ISIS 304801 и 647535, описанные выше, испытали in vitro. Первичные гепатоцитарные клетки трансгенных мышей при плотности 25000 клеток на лунку обработали концентрациями 0,03, 0,08, 0,24, 0,74, 2,22, 6,67 и 20 мкМ модифицированных олигонуклеотидов. После обработки в течение приблизительно 16 часов, из клеток выделили РНК и измерили уровни мРНК при помощи количественной ПЦР в реальном времени, а уровни мРНК hApoC III скорректировали в соответствии с общим содержанием РНК, измеренным при помощи RIBOGREEN.
IC50 рассчитали по стандартным способам, а результаты представлены в Таблице 32. Показано, что наблюдали сравнимую эффективность в клетках, обработанных ISIS 647535, по сравнению с контрольным образцом, ISIS 304801.
Figure 00000222
В этом эксперименте in vitro не наблюдали такого большого преимущества эффективности сопряжения с GalNAc3-1, как наблюдали in vivo. Последующие эксперименты свободного захвата в первичных гепатоцитах in vitro не показали повышенной эффективности олигонуклеотидов, содержащих различные конъюгаты GalNAc, по сравнению с олигонуклеотидами, не содержащими конъюгаты GalNAc (см. Примеры 60, 82 и 92).
Пример 26: Влияние линкеров PO/PS на активность ASO в отношении ApoC III
Трансгенным мышам с человеческим ApoC III внутрибрюшинной инъекцией вводили 25 мг/кг ISIS 304801 или ISIS 616468 (оба описаны выше) или PBS в качестве контрольного образца, один раз в неделю в течение двух недель. Экспериментальная группа состояла из 3 животных, а контрольная группа состояла из 4 животных. Перед лечением, а также после последней дозы у каждой мыши брали кровь и анализировали образцы плазмы. Мышей усыпили через 72 часа после последнего введения.
Образцы собрали и анализировали для определения уровней белка ApoC III в печени, как описано выше (Пример 20). Данные этих анализов представлены ниже в Таблице 33.
Эти результаты демонстрируют снижение эффективности антисмысловых соединений с PO/PS (ISIS 616468) в крыльях, по сравнению с соединениями, содержащими только PS (ISIS 304801).
Figure 00000223
Пример 27: Соединение 56
Соединение 56 имеется в продаже у компании Glen Research или может быть получено по опубликованным методикам, описанным авторами Shchepinov et al., Nucleic Acids Research, 1997, 25(22), 4447-4454.
Figure 00000224
Пример 28: Получение Соединения 60
Соединение 4 получили по способам, представленным в Примере 2. Соединение 57 имеется в продаже. Соединение 60 подтвердили структурным анализом.
Соединение 57 является иллюстративным, и его не следует считать ограничивающим, поскольку могут быть использованы другие монозащищенные замещенные или незамещенные алкилдиолы, включая, но не ограничиваясь ими, те, которые представлены в данном описании, для получения фосфорамидитов, имеющих заданный состав.
Figure 00000225
Пример 29: Получение Соединения 63
Соединения 61 и 62 получили по такому же способу, как описан в публикации Tober et al., Eur. J. Org. Chem., 2013, 3, 566-577; и Jiang et al., Tetrahedron, 2007, 63(19), 3982-3988.
Figure 00000226
Альтернативно, Соединение 63 получили по таким же способам, как описаны в научной и патентной литературе авторами Kim et al., Synlett, 2003, 12, 1838-1840; и Kim et al., опубликованная международная заявка PCT WO 2004063208.
Пример 30: Получение Соединения 63b
Соединение 63а получили по таким же способам, как описаны авторами Hanessian et al., Canadian Journal of Chemistry, 1996, 74(9), 1731-1737.
Figure 00000227
Пример 31: Получение Соединения 63d
Соединение 63c получили по таким же способам, как описаны авторами Chen et al., Chinese Chemical Letters, 1998, 9(5), 451-453.
Figure 00000228
Пример 32: Получение Соединения 67
Соединение 64 получили по способам, представленным в Примере 2. Соединение 65 получили по таким же способам, как описаны авторами Or et al., в опубликованной международной заявке PCT WO 2009003009. Защитные группы, использованные для Соединения 65, являются иллюстративным, и их не следует считать ограничением, поскольку могут быть использованы другие защитные группы, включая, но не ограничиваясь ими, те, которые представлены в данном описании.
Figure 00000229
Пример 33: Получение Соединения 70
Соединение 64 получили по способам, представленным в Примере 2. Соединение 68 имеется в продаже. Защитная группа, использованная для Соединения 68, является иллюстративной, и ее не следует считать ограничением, поскольку могут быть использованы другие защитные группы, включая, но не ограничиваясь ими, те, которые представлены в данном описании.
Figure 00000230
Пример 34: Получение Соединения 75а
Соединение 75 получили по опубликованным способам, описанным авторами Shchepinov et al., Nucleic Acids Research, 1997, 25(22), 4447-4454.
Figure 00000231
Пример 35: Получение Соединения 79
Соединение 76 получили по опубликованным способам, описанным авторами Shchepinov et al., Nucleic Acids Research, 1997, 25(22), 4447-4454.
Figure 00000232
Пример 36: Получение Соединения 79a
Соединение 77 получили по способам, представленным в Примере 35.
Figure 00000233
Пример 37: Общий способ получения сопряженного олигомерного соединения 82, содержащего фосфодиэфир-связанный конъюгат GalNAc3-2 на 5'-конце, на твердой подложке (Способ I),
Figure 00000234
Figure 00000235
где GalNAc3-2 имеет структуру:
Figure 00000236
Кластерная часть GalNAc3 группы конъюгата GalNAc3-2 (GalNAc3-2a) может быть комбинирована с любым расщепляемым фрагментом с получением различных групп конъюгата. Где GalNAc3-2a имеет формулу:
Figure 00000237
VIMAD-связанное олигомерное соединение 79b получили по стандартным способам в автоматическом синтезаторе ДНК/РНК (см. Dupouy et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 3623-3627). Фосфорамидитные Соединения 56 и 60 получили так, как описано в способах в Примерах 27 и 28, соответственно. Изображенные фосфорамидиты являются иллюстративными, и их не следует считать ограничением, поскольку могут быть использованы другие фосфорамидитные строительные блоки, включая, но не ограничиваясь ими, те, которые представлены в данном описании, для получения олигомерного соединения, содержащего фосфодиэфир-связанную группу конъюгата на 5'-конце. Порядок и количество фосфорамидитов, добавляемых к твердой подложке, может быть подобрано для получения олигомерных соединений, описанных в настоящем документе, которые имеют любую заданную последовательность и состав.
Пример 38: Альтернативный способ получения олигомерного соединения 82, содержащего фосфодиэфир-связанный конъюгат GalNAc3-2 на 5'-конце (Способ II)
Figure 00000238
VIMAD-связанное олигомерное соединение 79b получили по стандартным способам в автоматическом синтезаторе ДНК/РНК (см. Dupouy et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 3623-3627). GalNAc3-2 кластерный фосфорамидит, Соединение 79, получили по способам, представленным в Примере 35. Альтернативный способ обеспечивает возможность одностадийной установки фосфодиэфир-связанного GalNAc3-2 конъюгата на олигомерное соединение на последней стадии синтеза. Изображенные фосфорамидиты являются иллюстративными, и их не следует считать ограничением, поскольку могут быть использованы другие фосфорамидитные строительные блоки, включая, но не ограничиваясь ими, те, которые представлены в данном описании, для получения олигомерных соединений, содержащих фосфодиэфирный конъюгат на 5'-конце. Порядок и количество фосфорамидитов, добавляемых к твердой подложке, может быть подобрано для получения олигомерных соединений, описанных в настоящем документе, которые имеют любую заданную последовательность и состав.
Пример 39: Общий способ получения олигомерного соединения 83h, содержащего конъюгат GalNAc3-3 на 5'-конце (GalNAc3-1, модифицированный для 5'-концевого присоединения), на твердой подложке
Figure 00000239
Figure 00000240
Соединение 18 получили по способам, представленным в Примере 4. Соединения 83а и 83b имеются в продаже. Олигомерное Соединение 83е, содержащее связанный через фосфодиэфир гексиламин, получили по стандартным способам синтеза олигонуклеотидов. В результате обработки защищенного олигомерного соединения водным раствором аммиака получили 5'-GalNAc3-3 сопряженное олигомерное соединение (83h).
Где GalNAc3-3 имеет структуру:
Figure 00000241
Кластерная часть GalNAc3 группы конъюгата GalNAc3-3 (GalNAc3-3a) может быть комбинирована с любым расщепляемым фрагментом с получением различных групп конъюгата. Где GalNAc3-3a имеет формулу:
Figure 00000242
Пример 40: Общий способ получения олигомерного соединения 89, содержащего связанный фосфодиэфирным линкером GalNAc3-4 конъюгат на 3'-конце, на твердой подложке
Figure 00000243
Figure 00000244
Где GalNAc3-4 имеет структуру:
Figure 00000245
Где СМ представляет собой расщепляемый фрагмент. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент представляет собой:
Figure 00000246
Кластерная часть GalNAc3 группы конъюгата GalNAc3-4 (GalNAc3-4a) может быть комбинирована с любым расщепляемым фрагментом с получением различных групп конъюгата. Где GalNAc3-4a имеет формулу:
Figure 00000247
Защищенное Соединение 30 на функционализированной твердой подложке Unylinker имеется в продаже. Соединение 84 получили по таким же способам, как описаны в литературе (см. Shchepinov et al., Nucleic Acids Research, 1997, 25(22), 4447-4454; Shchepinov et al., Nucleic Acids Research, 1999, 27, 3035-3041; и Hornet et al., Nucleic Acids Research, 1997, 25, 4842-4849).
Фосфорамидитные строительные блоки, Соединения 60 и 79а, получили так, как описано в способах в примерах 28 и 36. Изображенные фосфорамидиты являются иллюстративными и не предназначены для ограничения, поскольку могут быть использованы другие фосфорамидитные строительные блоки для получения олигомерного соединения, имеющего фосфодиэфир-связанный конъюгат на 3'-конце, которое имеет заданную последовательность и состав. Порядок и количество фосфорамидитов, добавляемых к твердой подложке, может быть подобрано для получения олигомерных соединений, описанных в настоящем документе, которые имеют любую заданную последовательность и состав.
Пример 41: Общий способ получения ASO, содержащих фосфодиэфир-связанный конъюгат GalNAc3-2 (см. Пример 37, Вх представляет собой аденин) в 5'-положении, по твердофазному способу (получение ISIS 661134)
Если не указано иное, все реагенты и растворы, использованные для синтеза олигомерных соединений, приобретены у коммерческих поставщиков. Стандартные фосфорамидитные строительные блоки и твердую подложку использовали для внедрения нуклеозидных остатков, которые включают, например, остатки Т, A, G и mС. Фосфорамидитные соединения 56 и 60 использовали для синтеза фосфодиэфир-связанного конъюгата GalNAc3-2 на 5'-конце. 0,1 М раствор фосфорамидита в безводном ацетонитриле использовали для β-D-2'-дезоксирибонуклеозида и 2'-МОЕ.
Синтез антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) выполнили на синтезаторе ABI 394 (в масштабе 1-2 мкмоль) или на синтезаторе
Figure 00000198
Oligopilot производства GE Healthcare Bioscience (в масштабе 40-200 мкмоль) по способу фосфорамидитного связывания на твердой подложке VIMAD (110 мкмоль/г, Guzaev et al., 2003), упакованной в колонку. Для стадии связывания фосфорамидиты вводили в 4-кратном избытке по сравнению с исходной загрузкой на твердой подложке, а конденсацию фосфорамидита выполняли в течение 10 минут. Все остальные стадии выполняли по стандартным протоколам, предоставленным производителем. Для удаления диметокситритильных (DMT) групп с 5'-гидроксильных групп нуклеотида использовали 6% раствор дихлоруксусной кислоты в толуоле. На стадии связывания в качестве активатора использовали 4,5-дицианоимидазол (0,7 М) в безводном CH3CN. Тиофосфатные связи внедряли сульфированием при помощи 0,1 М раствора гидрида ксантана в 1:1 смеси пиридина/СН3СN в течение 3 минут времени контакта. В качестве окислительного агента для получения фосфодиэфирных межнуклеозидных связей использовали 20% раствор трет-бутилгидропероксида в CH3CN, содержащий 6% воды, в течение 12 минут времени контакта.
После сборки требуемой последовательности цианоэтил-фосфатные защитные группы снимали при помощи 20% диэтиламина в толуоле (об./об.) в течение 45 минут времени контакта. Связанные с твердой подложкой ASO суспендировали в водном растворе аммиака (28-30 масс. %) и нагревали при 55°С в течение 6 часов.
Затем отфильтровывали не связанные ASO и выпаривали аммиак кипячением. Остаток очищали жидкостной хроматографией высокого давления на сильной анионообменной колонке (GE Healthcare Bioscience, Source 30Q, 30 мкм, 2,54×8 см, А=100 мМ ацетата аммония в 30% водном CH3CN, В=1,5 М NaBr в А, 0-40% В за 60 мин., скорость потока 14 мл. мин-1, λ=260 нм). Остаток обессоливали при помощи ВЭЖХ на обращенно-фазовой колонке с получением заданных ASO с выделенным выходом 15-30% относительно первоначальной загрузки на твердую подложку. ASO характеризовали при помощи ион-парной ВЭЖХ, совмещенной с МС-анализом на системе Agilent 1100 MSD.
Figure 00000248
Нижние индексы: «е» означает 2'-МОЕ модифицированный нуклеозид; «d» означает β-D-2'-дезоксирибонуклеозид; «к» означает 6'-(S)-СН3 бициклический нуклеозид (например, cEt); «s» означает тиофосфатные межнуклеозидные связи (PS); «о» означает фосфодиэфирные межнуклеозидные связи (РО); и «o'» означает -O-Р(=O)(ОН)-. Верхний индекс «m» означает 5-метилцитозины. Структура GalNAc3-2a показана в Примере 37.
Пример 42: Общий способ получения ASO, содержащих конъюгат GalNAc3-3 в 5'-положении, via твердофазным методикам (получение ISIS 661166)
Синтез ISIS 661166 выполнили по таким же способам, как представлены в Примерах 39 и 41.
ISIS 661166 представляет собой 5-10-5 МОЕ гэпмер, в котором 5'-положение содержит конъюгат GalNAc3-3. Это ASO характеризовали при помощи ион-парной ВЭЖХ, совмещенной с МС-анализом на системе Agilent 1100 MSD.
Figure 00000249
Нижние индексы: «е» означает 2'-МОЕ модифицированный нуклеозид; «d» означает β-D-2'-дезоксирибонуклеозид; «s» означает тиофосфатные межнуклеозидные связи (PS); «о» означает фосфодиэфирные межнуклеозидные связи (РО); и «o'» означает ОР(=O)(ОН)-. Верхний индекс «m» означает 5-метилцитозины. Структура «5'-GalNAc3-3a» показана в Примере 39.
Пример 43: Дозозависимое исследование фосфодиэфир-связанного GalNAc3-2 (см. Примеры 37 и 41, Вх представляет собой аденин) на 5'-конце, направленного на SRB-1, in vivo
ISIS 661134 (см. Пример 41), содержащий фосфодиэфир-связанный конъюгат GalNAc3-2 на 5'-конце, испытывали в дозозависимом исследовании на антисмысловое ингибирование SRB-1 у мышей. Несопряженные ISIS 440762 и 651900 (конъюгат (GalNAc3-1 на 3'-конце, см. Пример 9) включены в исследование для сравнения и описаны ранее в Таблице 17.
Лечение
Шестинедельным самцам мышей Balb/c (Jackson Laboratory, Бар-Харббор, штат Мэн) ввели однократную подкожную инъекцию дозы, представленной ниже, соединения ISIS 440762, 651900, 661134 или PBS в качестве контрольного образца. Каждая экспериментальная группа состояла из 4 животных. Мышей усыпили через 72 часа после последнего введения для определения уровней мРНК SRB-1 в печени при помощи ПЦР в реальном времени и реагента для количественного определения РНК RIBOGREEN® (Molecular Probes, Inc. Юджин, штат Орегон) по стандартным протоколам. Уровни мРНК SRB-1 определяли относительно общей РНК (при помощи Ribogreen), затем нормализовали к контрольному образцу, обработанному PBS. Результаты, показанные ниже, представлены как средний процент уровней мРНК SRB-1 для каждой экспериментальной группы, нормализованных к контрольному образцу, обработанному PBS, и обозначены как «% PBS». ЕD50 измеряли по таким же способам, как описаны ранее, и указанные значения представлены ниже.
Как показано в Таблице 35, лечение антисмысловыми олигонуклеотидами снижает уровни мРНК SRB-1 дозозависимым образом. Действительно, антисмысловые олигонуклеотиды, содержащие фосфодиэфир-связанный конъюгат GalNAc3-2 на 5'-конце (ISIS 661134) или конъюгат GalNAc3-1, связанный на 3'-конце (ISIS 651900), демонстрируют значительное улучшение эффективности, по сравнению с несопряженным антисмысловым олигонуклеотидом (ISIS 440762). Кроме того, ISIS 661134, который содержит фосфодиэфир-связанный конъюгат GalNAc3-2 на 5'-конце, был настолько же эффективным, как ISIS 651900, который содержит конъюгат GalNAc3-1 на 3'-конце.
Figure 00000250
Figure 00000251
Структуры 3' GalNAc3-1 и 5' GalNAc3-2 описаны ранее в Примерах 9 и 37.
Фармакокинетический анализ (ФК)
ФК для ASO из группы высокой дозы (7 мг/кг) исследовали и оценили таким же образом, как описано в Примере 20. Образцы печени измельчили и экстрагировали по стандартным протоколам. Идентифицировали метаболиты полной длины 661134 (5' GalNAc3-2) и ISIS 651900 (3' GalNAc3-1) и подтвердили их массы при помощи масс-спектрометрического анализа высокого разрешения. Результаты показали, что основной метаболит, обнаруженный для ASO, содержащего фосфодиэфир-связанный конъюгат GalNAc3-2 на 5'-конце (ISIS 661134), представлял собой ISIS 440762 (данные не показаны). Не наблюдали никаких дополнительных метаболитов в обнаруживаемом количестве. В отличие от него, для ASO, содержащего конъюгат GalNAc3-1 на 3'-конце (ISIS 651900), наблюдали дополнительные метаболиты, аналогичные тем, которые описаны ранее в Таблице 23а. Эти результаты позволяют предположить, что наличие фосфодиэфир-связанного конъюгата GalNAc3-1 или GalNAc3-2 может улучшать ФК профиль ASO без ухудшения их эффективности.
Пример 44: Влияние PO/PS линкеров на антисмысловое ингибирование ASO, содержащих конъюгат GalNAc3-1 (см. Пример 9) на 3'-конце, направленных на SRB-1
ISIS 655861 и 655862, содержащие конъюгат GalNAc3-1 на 3'-конце, каждый из которых направлен на SRB-1, испытали в исследовании однократного введения на их способность ингибировать SRB-1 у мышей. Исходное несопряженное соединение, ISIS 353382, включили в исследование для сравнения.
Эти ASO представляют собой 5-10-5 МОЕ гэпмеры, в которых гэп-область содержит десять 2'-дезоксирибонуклеозидов, и каждая область крыльев содержит пять 2'-МОЕ модифицированных нуклеозидов. Эти ASO получили по таким же способам, как показаны ранее в Примере 19, и они описаны ниже в Таблице 36.
Figure 00000252
Нижние индексы: «е» означает 2'-МОЕ модифицированный нуклеозид; «d» означает β-D-2'-дезоксирибонуклеозид; «s» означает тиофосфатные межнуклеозидные связи (PS); «о» означает фосфодиэфирные межнуклеозидные связи (РО); и «o'» означает ОР(=O)(ОН)-. Верхний индекс «m» означает 5-метилцитозины. Структура «GalNAc3-1» показана в Примере 9.
Лечение
Шестинедельным самцам мышей Balb/c (Jackson Laboratory, Бар-Харбор, штат Мэн) ввели однократную подкожную инъекцию дозы, представленной ниже, соединения ISIS 353382, 655861, 655862 или PBS в качестве контрольного образца. Каждая экспериментальная группа состояла из 4 животных. Перед лечением, а также после последней дозы у каждой мыши брали кровь и анализировали образцы плазмы. Мышей усыпили через 72 часа после последнего введения для определения уровней мРНК SRB-1 в печени при помощи ПЦР в реальном времени и реагента для количественного определения РНК RIBOGREEN® (Molecular Probes, Inc. Юджин, штат Орегон) по стандартным протоколам. Уровни мРНК SRB-1 определяли относительно общей РНК (при помощи Ribogreen), затем нормализовали к контрольному образцу, обработанному PBS. Результаты, показанные ниже, представлены как средний процент уровней мРНК SRB-1 для каждой экспериментальной группы, нормализованных к контрольному образцу, обработанному PBS, и обозначены как «% PBS». ЕD50 измеряли по таким же способам, как описаны ранее, и указанные значения представлены ниже.
Как показано в Таблице 37, лечение антисмысловыми олигонуклеотидами снижает уровни мРНК SRB-1 дозозависимым образом, по сравнению с контрольным образцом, обработанным PBS. Действительно, антисмысловые олигонуклеотиды, содержащие конъюгат GalNAc3-1 на 3'-конце (ISIS 655861 и 655862), демонстрируют значительное усиление эффективности, по сравнению с несопряженным антисмысловым олигонуклеотидом (ISIS 353382). Кроме того, ISIS 655862 со смешанными PS/PO связями демонстрирует усиление эффективности, по сравнению с соединением, содержащим только PS (ISIS 655861).
Figure 00000253
Уровни трансаминазы в печени, аланин-аминотрансферазы (ALT) и аспартат-аминотрансферазы (AST) в сыворотке измеряли относительно мышей, инъецированных солевым раствором, используя стандартные протоколы. Оценили также массу органов. Результаты показывают, что не наблюдали какого-либо увеличения уровней трансаминазы (Таблица 38) или массы органов (данные не показаны) у мышей, обработанных ASO, по сравнению с PBS контролем. Кроме того, ASO со смешанными PS/PO связями (ISIS 655862) демонстрирует схожие уровни трансаминазы, по сравнению с соединением, содержащим только PS (ISIS 655861).
Figure 00000254
Пример 45: Получение PFP эфира, Соединения 110а
Figure 00000255
Figure 00000256
Соединение 4 (9,5 г, 28,8 ммоль) обработали по отдельности соединением 103а или 103b (38 ммоль) и TMSOTf (0,5 экв.), и молекулярными ситами в дихлорметане (200 мл), и перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Затем органический слой отфильтровали через целит, затем промыли бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором. Затем отделили органический слой и высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и упарили при пониженном давлении. Полученное маслянистое вещество очистили хроматографией на силикагеле (2% --> 10% метанол/дихлорметан) с получением соединений 104а и 104b с выходом >80%. Данные ЖХМС и протонного ЯМР согласовались с указанной структурой.
Соединения 104а и 104b обработали в тех же условиях, что и соединения 100a-d (Пример 47), с получением соединений 105а и 105b с выходом >90%. Данные ЖХМС и протонного ЯМР согласовались с указанной структурой.
Соединения 105а и 105b по отдельности обработали соединением 90 при тех же условиях, что и соединения 901a-d, с получением соединений 106а (80%) и 106b (20%). Данные ЖХМС и протонного ЯМР согласовались с указанной структурой.
Соединения 106а и 106b обработали в тех же условиях, что и соединения 96a-d (Пример 47), с получением соединения 107а (60%) и 107b (20%). Данные ЖХМС и протонного ЯМР согласовались с указанной структурой.
Соединения 107а и 107b обработали в тех же условиях, что и соединения 97a-d (Пример 47), с получением соединений 108а и 108b с выходом 40-60%. Данные ЖХМС и протонного ЯМР согласовались с указанной структурой.
Соединения 108а (60%) и 108b (40%) обработали в тех же условиях, что и соединения 100а-d (Пример 47), с получением соединений 109а и 109b с выходом>80%. Данные ЖХМС и протонного ЯМР согласовались с указанной структурой.
Соединение 109а обработали в тех же условиях, что и соединения 101a-d (Пример 47), с получением соединения 110а с выходом 30-60%. Данные ЖХМС и протонного ЯМР согласовались с указанной структурой. Альтернативно, Соединение 110b может быть получено таким же образом, исходя из Соединения 109b.
Пример 46: Общий способ сопряжения с PFP эфирами (олигонуклеотид 111); получение ISIS 666881 (GalNAc3-10)
Синтезировали и очистили 5'-гексиламино-модифицированный олигонуклеотид по стандартным способам твердофазного получения олигонуклеотидов. 5'-Гексиламино-модифицированный олигонуклеотид растворили в 0,1 М растворе тетрабората натрия, рН 8,5 (200 мкл) и добавили 3 эквивалента выбранного PFP-эстерифицированного кластера GalNAc3, растворенного в ДМСО (50 мкл). Если при добавлении раствора ASO эфир PFP выпадал в осадок, то добавляли ДМСО до перехода всего эфира PFP в раствор. Реакция была завершена примерно через 16 часов перемешивания при комнатной температуре. Полученный раствор разбавили водой до 12 мл, а затем центрифугировали при 3000 об./мин. в центробежном фильтре с отсечением по массе 3000 Да. Этот прием повторили два раза для удаления низкомолекулярных примесей. Затем раствор лиофилизировали досуха и повторно растворили в концентрированном водном растворе аммиака, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов, затем концентрировали in vacuo для удаления большей части аммиака. Сопряженный олигонуклеотид очистили и обессолили при помощи ОФ-ВЭЖХ, и лиофилизировали с получением GalNAc3 сопряженного олигонуклеотида.
Figure 00000257
Олигонуклеотид 111 сопряжен с GalNAc3-10. Кластерная часть GalNAc3 группы конъюгата GalNAc3-10 (GalNAc3-10a) может быть комбинирована с любым расщепляемым фрагментом с получением различных групп конъюгата. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент представляет собой -Р(=O)(ОН)-Аd-Р(=O)(ОН)-, как показано ниже в олигонуклеотиде (ISIS 666881), синтезированном с GalNAc3-10. Структура GalNAc3-10 (GalNAc3-10a-CM-) представлена ниже:
Figure 00000258
По указанному общему способу получили ISIS 666881. Синтезировали и очистили 5'-гексиламино-модифицированный олигонуклеотид, ISIS 660254, по стандартным способам твердофазного получения олигонуклеотидов. ISIS 660254 (40 мг, 5,2 мкмоль) растворили в 0,1 М растворе тетрабората натрия, рН 8,5 (200 мкл) и добавили 3 эквивалента PFP эфира (Соединения 110а), растворенного в ДМСО (50 мкл). Эфир PFP выпал в осадок при добавлении раствора ASO, поэтому потребовалось добавление дополнительного количества ДМСО (600 мкл) для полного растворения PFP эфира. Реакция была завершена через 16 часов перемешивания при комнатной температуре. Раствор разбавили водой до общего объема 12 мл, а затем центрифугировали при 3000 об./мин. в центробежном фильтре с отсечением по массе 3000 Да. Этот прием повторили два раза для удаления низкомолекулярных примесей. Раствор лиофилизировали досуха и повторно растворили в концентрированном водном растворе аммиака, перемешивая при комнатной температуре в течение 2,5 часов, затем концентрировали in vacuo для удаления большей части аммиака. Сопряженный олигонуклеотид очистили и обессолили при помощи ОФ-ВЭЖХ, и лиофилизировали с получением ISIS 666881 с выходом 90% по массе (42 мг, 4,7 мкмоль).
Figure 00000259
Заглавные буквы указывают нуклеооснование для каждого нуклеозида, а mС означает 5-метилцитозин. Нижние индексы: «е» означает 2'-МОЕ модифицированный нуклеозид; «d» означает β-D-2'-дезоксирибонуклеозид; «s» означает тиофосфатный межнуклеозидный линкер (PS); «о» означает фосфодиэфирный межнуклеозидный линкер (РО); и «o'» означает ОР(=O)(ОН)-. Группы конъюгата выделены жирным.
Пример 47: Получение олигонуклеотида 102, содержащего GalNAc3-8
Figure 00000260
Figure 00000261
Figure 00000262
Трехкислотное соединение 90 (4 г, 14,43 ммоль) растворили в ДМФА (120 мл) и N,N-диизопропилэтиламине (12,35 мл, 72 ммоль). По каплям добавили пентафторфенила трифторацетат (8,9 мл, 52 ммоль) в атмосфере аргона и оставили реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавили Boc-диамин 91а или 9lb (68,87 ммоль) вместе с N,N-диизопропилэтиламином (12,35 мл, 72 ммоль) и оставили реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем упарили ДМФА на >75% при пониженном давлении, а затем растворили смесь в дихлорметане. Органический слой промыли бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором. Затем отделили органический слой и высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и упарили при пониженном давлении до маслянистого остатка. Полученное маслянистое вещество очистили хроматографией на силикагеле (2% --> 10% метанол/дихлорметан) с получением соединений 92а и 92b с приблизительным выходом 80%. Данные ЖХМС и протонного ЯМР согласовались с указанной структурой.
Соединение 92а или 92b (6,7 ммоль) обрабатывали 20 мл дихлорметана и 20 мл трифторуксусной кислоты при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученный раствор выпарили, а затем растворили в метаноле и обрабатывали смолой DOWEX-OH в течение 30 минут. Полученный раствор отфильтровали и упарили до маслянистого вещества при пониженном давлении с получением 85-90% выхода соединений 93а и 93b.
Соединения 7 или 64 (9,6 ммоль) обрабатывали HBTU (3,7 г, 9,6 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (5 мл) в ДМФА (20 мл) в течение 15 минут. К смеси добавили либо соединение 93а, либо 93b (3 ммоль) и оставили перемешиваться при комнатной температуре на 16 часов. Затем упарили ДМФА на >75% при пониженном давлении, а затем растворили смесь в дихлорметане. Органический слой промыли бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором. Затем отделили органический слой и высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и упарили при пониженном давлении до маслянистого остатка. Полученное маслянистое вещество очистили хроматографией на силикагеле (5% --> 20% метанол/дихлорметан) с получением соединений 96a-d с выходом 20-40%. Данные ЖХМС и протонного ЯМР согласовались с указанной структурой.
Соединения 96a-d (0,75 ммоль) по отдельности гидрировали на никеле Ренея в течение 3 часов в этаноле (75 мл). Затем катализатор удалили фильтрованием через целит, а этанол удалили при пониженном давлении с получением соединений 97a-d с выходом 80-90%. Данные ЖХМС и протонного ЯМР согласовались с указанной структурой.
Соединение 23 (0,32 г, 0,53 ммоль) обрабатывали HBTU (0,2 г, 0,53 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,19 мл, 1,14 ммоль) в ДМФА (30 мл) в течение 15 минут. К смеси по отдельности добавили соединения 97a-d (0,38 ммоль) и оставили перемешиваться при комнатной температуре на 16 часов. Затем упарили ДМФА на >75% при пониженном давлении, а затем растворили смесь в дихлорметане. Органический слой промыли бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором. Затем отделили органический слой и высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и упарили при пониженном давлении до маслянистого остатка. Полученное маслянистое вещество очистили хроматографией на силикагеле (2% --> 20% метанол/дихлорметан) с получением соединений 98a-d с выходом 30-40%. Данные ЖХМС и протонного ЯМР согласовались с указанной структурой.
Соединение 99 (0,17 г, 0,76 ммоль) обрабатывали HBTU (0,29 г, 0,76 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,35 мл, 2,0 ммоль) в ДМФА (50 мл) в течение 15 минут. К смеси по отдельности добавили соединения 97a-d (0,38 ммоль) и оставили перемешиваться при комнатной температуре на 16 часов. Затем упарили ДМФА на >75% при пониженном давлении, а затем растворили смесь в дихлорметане. Органический слой промыли бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором. Затем отделили органический слой и высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и упарили при пониженном давлении до маслянистого остатка. Полученное маслянистое вещество очистили хроматографией на силикагеле (5% --> 20% метанол/дихлорметан) с получением соединений 100а-d с выходом 40-60%. Данные ЖХМС и протонного ЯМР согласовались с указанной структурой.
Соединения 100a-d (0,16 ммоль) по отдельности гидрировали на 10% Pd(OH)2/C в течение 3 часов в метаноле/этилацетате (1:1, 50 мл). Затем катализатор удалили фильтрованием через целит, а органические растворители удалили при пониженном давлении с получением соединений 101a-d с выходом 80-90%. Данные ЖХМС и протонного ЯМР согласовались с указанной структурой.
Соединения 101a-d (0,15 ммоль) по отдельности растворили в ДМФА (15 мл) и пиридине (0,016 мл, 0,2 ммоль). По каплям добавили пентафторфенила трифторацетат (0,034 мл, 0,2 ммоль) в атмосфере аргона и оставили реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем упарили ДМФА на >75% при пониженном давлении, а затем растворили смесь в дихлорметане. Органический слой промыли бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором. Затем отделили органический слой и высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и упарили при пониженном давлении до маслянистого остатка. Полученное маслянистое вещество очистили хроматографией на силикагеле (2% --> 5% метанол/дихлорметан) с получением соединений 102a-d с приблизительным выходом 80%. Данные ЖХМС и протонного ЯМР согласовались с указанной структурой.
Figure 00000263
Олигомерное соединение 160, содержащее группу конъюгата GalNAc3-8, получили по стандартным способам синтеза олигонуклеотидов. Кластерная часть GalNAc3 группы конъюгата GalNAc3-8 (GalNAc3-8a) может быть комбинирована с любым расщепляемым фрагментом с получением различных групп конъюгата. В предпочтительном варианте реализации расщепляемый фрагмент представляет собой -P(=O)(OH)-Ad-P(=O)(OH)-.
Структура GalNAc3-8 (GalNAc3-8a-CM-) представлена ниже:
Figure 00000264
Пример 48: Получение олигонуклеотида 119, содержащего GalNAc3-7
Figure 00000265
Figure 00000266
Соединение 112 синтезировали по способу, описанному в литературе (J. Med. Chem. 2004, 47, 5798-5808).
Соединение 112 (5 г, 8,6 ммоль) растворили в 1:1 смеси метанола/этилацетата (22 мл/22 мл). Добавили гидроксид палладия на углероде (0,5 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 12 часов. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промыли этот слой 1:1 смесью метанола/этилацетата. Фильтрат и промывочные растворы объединили и концентрировали досуха с получением Соединения 105а (количественно). Структуру подтвердили по ЖХМС.
Соединение 113 (1,25 г, 2,7 ммоль), HBTU (3,2 г, 8,4 ммоль) и DIEA (2,8 мл, 16,2 ммоль) растворили в безводном ДМФА (17 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 минут. К этой смеси добавили раствор Соединения 105а (3,77 г, 8,4 ммоль) в безводном ДМФА (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Растворитель удалили при пониженном давлении с получением маслянистого вещества. Остаток растворили в CH2Cl2 (100 мл) и промыли насыщенным водным раствором NaHCO3 (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл). Органическую фазу отделили, высушили (Na2SO4), отфильтровали и выпарили. Остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией и элюировали от 10 до 20% МеОН в дихлорметане с получением Соединения 114 (1,45 г, 30%). Структуру подтвердили анализом ЖХМС и 1Н ЯМР.
Соединение 114 (1,43 г, 0,8 ммоль) растворили в 1:1 смеси метанола/этилацетата (4 мл/4 мл). Добавили палладий на углероде (влажный, 0,14 г). Реакционную смесь продували водородом и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой целита. Слой целита промыли метанолом/этилацетатом (1:1). Фильтрат и промывочные растворы объединили и выпарили при пониженном давлении с получением Соединения 115 (количественно). Структуру подтвердили анализом ЖХМС и 1Н ЯМР.
Соединение 83а (0,17 г, 0,75 ммоль), HBTU (0,31 г, 0,83 ммоль) и DIEA (0,26 мл, 1,5 ммоль) растворили в безводном ДМФА (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 минут. К этой смеси добавили раствор Соединения 115 (1,22 г, 0,75 ммоль) в безводном ДМФА и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 6 часов. Растворитель удалили при пониженном давлении, а остаток растворили в CH2Cl2. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NаНСО3 и насыщенным солевым раствором, и высушили над безводным Na2SO4, и отфильтровали. Органический слой концентрировали досуха, а полученный остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией и элюировали от 3 до 15% МеОН в дихлорметане с получением Соединения 116 (0,84 г, 61%). Структуру подтвердили анализом ЖХМС и 1Н ЯМР.
Figure 00000267
Соединение 116 (0,74 г, 0,4 ммоль) растворили в 1:1 смеси метанола/этилацетата (5 мл/5 мл). Добавили палладий на углероде (влажный, 0,074 г). Реакционную смесь продували водородом и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой целита. Слой целита промыли метанолом/этилацетатом (1:1). Фильтрат и промывочные растворы объединили и выпарили при пониженном давлении с получением соединения 117 (0,73 г, 98%). Структуру подтвердили анализом ЖХМС и 1Н ЯМР.
Соединение 117 (0,63 г, 0,36 ммоль) растворили в безводном ДМФА (3 мл). К этому раствору добавили N,N-диизопропилэтиламин (70 мкл, 0,4 ммоль) и пентафторфенила трифторацетат (72 мкл, 0,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов и вылили в насыщенный водный раствор NaHCO3. Смесь экстрагировали дихлорметаном, промыли насыщенным солевым раствором и высушили над безводным Na2SO4. Дихлорметановый раствор концентрировали досуха и очистили силикагелевой колоночной хроматографией, и элюировали от 5 до 10% МеОН в дихлорметане с получением соединения 118 (0,51 г, 79%). Структуру подтвердили анализом ЖХМС и 1Н и 'Н и 19F ЯМР.
Figure 00000268
Олигомерное соединение 119, содержащее группу конъюгата GalNAc3-7, получили по общим способам, представленным в Примере 46. Кластерная часть GalNAc3 группы конъюгата GalNAc3-7 (GalNAc3-7a) может быть комбинирована с любым расщепляемым фрагментом с получением различных групп конъюгата. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент представляет собой -Р(=O)(ОН)-Аd-Р(=O)(ОН)-.
Структура GalNAc3-7 (GalNAc3-7a-CM-) представлена ниже:
Figure 00000269
Пример 49: Получение олигонуклеотида 132, содержащего GalNAc3-5
Figure 00000270
Соединение 120 (14,01 г, 40 ммоль) и HBTU (14,06 г, 37 ммоль) растворили в безводном ДМФА (80 мл). Добавили триэтиламин (11,2 мл, 80,35 ммоль) и перемешивали в течение 5 минут. Реакционную смесь охладили на ледяной бане и добавили раствор соединения 121 (10 г, ммоль) в безводном ДМФА (20 мл). Добавили дополнительное количество триэтиламина (4,5 мл, 32,28 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 18 часов в атмосфере аргона. Реакцию контролировали по ТСХ (этилацетат : гексан; 1:1; Rf=0,47). Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток растворили в ЕtOАс (300 мл) и промыли 1 М раствором NaHSO4 (3×150 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (3×150 мл) и насыщенным солевым раствором (2×100 мл). Органический слой высушили над Na2SO4 и концентрировали. Высушивающий агент удалили фильтрованием, а органический слой концентрировали на ротационном испарителе. Неочищенную смесь очистили силикагелевой колоночной хроматографией и элюировали при помощи 35-50% ЕtOАс в гексане с получением соединения 122 (15,50 г, 78,13%). Структуру подтвердили анализом ЖХМС и 1Н ЯМР. Масса m/z 589,3 [М+Н]+.
К охлажденному раствору соединения 122 (7,75 г, 13,16 ммоль), растворенного в метаноле (15 мл) добавили раствор LiOH (92,15 ммоль) в воде (20 мл) и ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут и контролировали по ТСХ (ЕtOАс : гексан; 1:1). Реакционную смесь концентрировали до половины объема при пониженном давлении. Оставшийся раствор охладили на ледяной бане и нейтрализовали добавлением концентрированной НСl. Реакционную смесь разбавили, экстрагировали EtOAc (120 мл) и промыли насыщенным солевым раствором (100 мл). При стоянии в течение ночи образовалась и осветлилась эмульсия. Органический слой отделили, высушили (Na2SO4), отфильтровали и выпарили с получением Соединения 123 (8,42 г). Избыточную массу вероятно обусловливает остаточная соль. Данные ЖХМС согласовались со структурой. Продукт использовали без какой-либо дополнительной очистки. Мол. масса, расчетная: 574,36% мол. масса, найденная: 575,3 [М+Н]+.
Figure 00000271
Соединение 126 синтезировали по способу, описанному в литературе (J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 958-963).
Figure 00000272
Figure 00000273
Соединение 123 (7,419 г, 12,91 ммоль), HOBt (3,49 г, 25,82 ммоль) и соединение 126 (6,33 г, 16,14 ммоль) растворили в ДМФА (40 мл), а полученную реакционную смесь охладили на ледяной бане. К смеси добавили N,N-диизопропилэтиламин (4,42 мл, 25,82 ммоль), PyBop (8,7 г, 16,7 ммоль), затем Bop-связывающий агент (1,17 г, 2,66 ммоль) в атмосфере аргона. Ледяную баню убрали и оставили раствор нагреваться до комнатной температуры. По данным ТСХ (ДХМ:МеОН:АА; 89:10:1), реакция была завершена через 1 час. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в ЕtOАс (300 мл) и промыли 1 М раствором NaHSO4(3×150 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (3×150 мл) и насыщенным солевым раствором (2×100 мл). Отделенную органическую фазу высушили (Na2SO4), отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле с градиентом от 50% гексанов в ЕtOАс до 100% ЕtOАс с получением Соединения 127 (9,4 г) в виде белого пенистого вещества. Данные ЖХМС и 1Н ЯМР согласовались со структурой. Масса m/z 778,4 [М+Н]+.
Трифторуксусную кислоту (12 мл) добавили к раствору соединения 127 (1,57 г, 2,02 ммоль) в дихлорметане (12 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выпарили совместно с толуолом (30 мл) при пониженном давлении досуха. Полученный остаток дважды совместно выпаривали с ацетонитрилом (30 мл) и толуолом (40 мл) с получением Соединения 128 (1,67 г) в виде трифторацетатной соли и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Данные ЖХМС и 1Н ЯМР согласовались со структурой. Масса m/z 478,2 [М+Н]+.
Соединение 7 (0,43 г, 0,963 ммоль), HATU (0,35 г, 0,91 ммоль) и НОAt (0,035 г, 0,26 ммоль) смешали вместе и высушивали в течение 4 часов над Р2О5 при пониженном давлении в круглодонной колбе, а затем растворили в безводном ДМФА (1 мл) и перемешивали в течение 5 минут. К этой смеси добавили раствор соединения 128 (0,20 г, 0,26 ммоль) в безводном ДМФА (0,2 мл) и добавили N,N-диизопропилэтиламин (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона. По данным ЖХМС и ТСХ (7% МеОН/ДХМ), реакция была завершена через 20 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в ДХМ (30 мл) и промыли 1 М раствором NaHSO4 (3×20 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (3×20 мл) и насыщенным солевым раствором (3×20 мл). Органическую фазу отделили, высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле, используя 5-15% МеОН в дихлорметане, с получением Соединения 129 (96,6 мг). Данные ЖХМС и 1Н ЯМР согласовались со структурой. Масса m/z 883,4 [М+2Н]+.
Соединение 129 (0,09 г, 0,051 ммоль) растворили в метаноле (5 мл) в сцинтилляционной пробирке объемом 20 мл. К смеси добавили небольшое количество 10% Pd/C (0,015 мг) и продули реакционный сосуд газообразным H2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 в течение 18 часов. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промыли слой целита метанолом. Фильтрат и промывочные растворы слили вместе и концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 130 (0,08 г). Данные ЖХМС и 1Н ЯМР согласовались с указанной структурой. Продукт использовали без дополнительной очистки. Масса m/z 838,3 [М+2Н]+.
В коническую круглодонную колбу объемом 10 мл добавили соединение 130 (75,8 мг, 0,046 ммоль), 0,37 М пиридин/ДМФА (200 мкл) и мешалку. К этому раствору по каплям добавили 0,7 М пентафторфенилтрифторацетат/ДМФА (100 мкл) при перемешивании. По данным ЖХМС реакция была завершена через 1 час. Растворитель удалили при пониженном давлении и растворили остаток в СНСl3 (~ 10 мл). Органический слой разделили между NaHSO4 (1 М, 10 мл), насыщенным водным раствором NaНСО3 (10 ил) и насыщенным солевым раствором (10 мл), с каждым раствором по три раза. Органическую фазу отделили и высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали с получением Соединения 131 (77,7 мг). Данные ЖХМС согласовались со структурой. Использовали без дополнительной очистки. Масса m/z 921,3 [М+2Н]+.
Figure 00000274
Олигомерное Соединение 132, содержащее группу конъюгата GalNAc3-5, получили по общим способам, представленным в Примере 46. Кластерная часть GalNAc3 группы конъюгата GalNAc3-5 (GalNAc3-5a) может быть комбинирована с любым расщепляемым фрагментом с получением различных групп конъюгата. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент представляет собой -Р(=O)(ОН)-Аd-Р(=O)(ОН)-.
Структура GalNAc3-5 (GalNAc3-5a-CM-) представлена ниже:
Figure 00000275
Пример 50: Получение олигонуклеотида 144, содержащего GalNAc4-11
Figure 00000276
Figure 00000277
Синтез Соединения 134: В колбу Меррифилда добавили аминометиловую смолу VIMAD (2,5 г, 450 мкмоль/г), которую промыли ацетонитрилом, диметилформамидом, дихлорметаном и ацетонитрилом. Смолу оставили набухать в ацетонитриле (4 мл). Соединение 133 предварительно активировали в 100 мл круглодонной колбе путем добавления 20 (1,0 ммоль, 0,747 г), TBTU (1,0 ммоль, 0,321 г), ацетонитрила (5 мл) и DIEA (3,0 ммоль, 0,5 мл). Этот раствор оставили перемешиваться на 5 минут, а затем добавили в колбу Меррифилда при встряхивании. Суспензию оставили встряхиваться на 3 часа. Реакционную смесь слили, а смолу промыли ацетонитрилом, ДМФА и ДХМ. Заполнение новой смолы количественно определили по измерению абсорбции DMT катиона при 500 нм (коэффициент экстинкции = 76000) в ДХМ, которое составило 238 мкмоль/г.Смолу кэпировали трехкратным суспендированием в растворе уксусного ангидрида в течение десяти минут.
Соединение 141, связанное с твердой подложкой, синтезировали многократным повторением способов твердофазного синтеза пептидов при помощи Fmoc. Взяли небольшое количество твердой подложки и суспендировали в водном растворе аммиака (28-30 масс. %) в течение 6 часов. Расщепленное соединение анализировали по ЖХ-МС и наблюдали, что масса согласуется со структурой. Масса m/z 1063,8 [М+2Н]+.
Соединение 142, связанное с твердой подложкой, синтезировали по способам твердофазного синтеза пептидов.
Figure 00000278
Соединение 143, связанное с твердой подложкой, синтезировали при помощи стандартного твердофазного синтеза на ДНК синтезаторе.
Соединение 143, связанное с твердой подложкой, суспендировали в водном аммиаке (28-30 масс. %) и нагревали при 55°С в течение 16 часов. Раствор охладили, а твердую подложку отфильтровали. Фильтрат концентрировали, а остаток растворили в воде и очистили при помощи ВЭЖХ на сильной анионообменной колонке. Фракции, содержащие соединение 144 полной длины, слили вместе и обессолили. Полученное GalNAc4-11-сопряженное олигомерное соединение анализировали при помощи ЖХ-МС и наблюдали, что масса согласуется со структурой.
Кластерная часть GalNAc4 группы конъюгата GalNAc4-11 (GalNAc4-11а) может быть комбинирована с любым расщепляемым фрагментом с получением различных групп конъюгата. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент представляет собой -P(=O)(OH)-Ad-P(=O)(OH)-.
Структура GalNAc4-11 (GalNAc4-11а-СМ) представлена ниже:
Figure 00000279
Пример 51: Получение олигонуклеотида 155, содержащего GalNAc3-6
Figure 00000280
Соединение 146 синтезировали так, как описано в литературе (Analytical Biochemistry 1995, 229, 54-60).
Figure 00000281
Соединение 4 (15 г, 45,55 ммоль) и соединение 35b (14,3 грамм, 57 ммоль) растворили в CH2Cl2 (200 мл). Добавили активированные молекулярные сита (4
Figure 00000282
, 2 г, порошкообразные) и оставили реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут в атмосфере азота. Добавили TMS-OTf (4,1 мл, 22,77 ммоль) и оставили реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции смесь погасили, вылив в насыщенный водный раствор NaHCO3 (500 мл) с дробленым льдом (~ 150 г). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали до оранжевого маслянистого вещества при пониженном давлении. Неочищенный материал очистили силикагелевой колоночной хроматографией и элюировали 2-10% МеОН в CH2Cl2 с получением Соединения 112 (16,53 г, 63%). ЖХМС и 1Н ЯМР согласовались с ожидаемым соединением.
Соединение 112 (4,27 г, 7,35 ммоль) растворили в 1:1 МеОН/ЕtOАс (40 мл). Реакционную смесь очистили пропусканием потока аргона через раствор в течение 15 минут.
Добавили катализатор Перлмана (гидроксид палладия на углероде, 400 мг) и пропускали через раствор газообразный водород в течение 30 минут. После завершения (ТСХ, 10% МеОН в CH2Cl2, и ЖХМС), катализатор удалили фильтрованием через слой целита. Фильтрат концентрировали на ротационном испарителе и быстро высушили под высоким вакуумом с получением Соединения 105а (3,28 г). Данные ЖХМС и 1Н ЯМР согласовались с заданным продуктом.
Соединение 147 (2,31 г, 11 ммоль) растворили в безводном ДМФА (100 мл). Добавили N,N-диизопропилэтиламин (DIEA, 3,9 мл, 22 ммоль), затем HBTU (4 г, 10,5 ммоль). Реакционную смесь оставили перемешиваться в течение ~15 минут в атмосфере азота. К этой смеси добавили раствор соединения 105а (3,3 г, 7,4 ммоль) в сухом ДМФА и перемешивали в течение 2 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавили ЕtOАс и промыли насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу отделили, высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали до оранжевого сиропообразного вещества. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией и элюировали 2-5% МеОН в СН2Сl2 с получением Соединения 148 (3,44 г, 73%). ЖХМС и 1Н ЯМР согласовались с ожидаемым продуктом.
Соединение 148 (3,3 г, 5,2 ммоль) растворили в 1:1 МеОН/ЕtOАс (75 мл). Реакционную смесь очистили пропусканием потока аргона через раствор в течение 15 минут. Добавили катализатор Перлмана (гидроксид палладия на углероде) (350 мг). Через раствор продували газообразный водород в течение 30 минут. После завершения (ТСХ, 10% МеОН в ДХМ, и ЖХМС), катализатор удалили фильтрованием через слой целита. Фильтрат концентрировали на ротационном испарителе и быстро высушили под высоким вакуумом с получением Соединения 149 (2,6 г). Данные ЖХМС согласовались с заданным продуктом. Остаток растворили в сухом ДМФА (10 мл) и сразу использовали на следующей стадии.
Figure 00000283
Соединение 146 (0,68 г, 1,73 ммоль) растворили в сухом ДМФА (20 мл). К нему добавили DIEA (450 мкл, 2,6 ммоль, 1,5 экв.) и HBTU (1,96 г, 0,52 ммоль). Реакционную смесь оставили перемешиваться в течение 15 минут при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавили раствор соединения 149 (2,6 г) в безводном ДМФА (10 мл). рН реакционной смеси довели до рН=9-10 добавлением DIEA (при необходимости). Реакционную смесь оставили перемешиваться в течение 2 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. После завершения реакции смесь разбавили ЕtOАс (100 мл) и промыли насыщенным водным pacтвором NaHCO3, затем насыщенным солевым раствором. Органическую фазу отделили, высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией и элюировали 2-10% МеОН в CH2Cl2 с получением Соединения 150 (0,62 г, 20%). ЖХМС и 1Н ЯМР согласовались с заданным продуктом.
Соединение 150 (0,62 г) растворили в 1:1 МеОН/ЕtOАс (5 л). Реакционную смесь очистили пропусканием потока аргона через раствор в течение 15 минут. Добавили катализатор Перлмана (гидроксид палладия на углероде) (60 мг). Через раствор продували газообразный водород в течение 30 минут. После завершения (ТСХ, 10% МеОН в ДХМ, и ЖХМС), катализатор удалили фильтрованием (тефлоновый фильтр с переходной канюлей шприца, 0,45 мкм). Фильтрат концентрировали на ротационном испарителе и быстро высушили под высоким вакуумом с получением Соединения 151 (0,57 г). Данные ЖХМС согласовались с заданным продуктом. Продукт растворили в 4 мл сухого ДМФА и сразу использовали на следующей стадии.
Figure 00000284
Соединение 83а (0,11 г, 0,33 ммоль) растворили в безводном ДМФА (5 мл) и добавили N,N-диизопропилэтиламин (75 мкл, 1 ммоль) и PFP-ТФК (90 мкл, 0,76 ммоль). При соприкосновении реакционная смесь стала пурпурной и постепенно изменила цвет на оранжевый в течение следующих 30 минут. Ход реакции контролировали по ТСХ и ЖХМС. После завершения (образования эфира PFP) добавили раствор соединения 151 (0,57 г, 0,33 ммоль) в ДМФА. рН реакционной смеси довели до рН=9-10 добавлением N,N-диизопропилэтиламина (при необходимости). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение ~ 30 минут. После завершения реакции большую часть растворителя удалили при пониженном давлении. Остаток разбавили CH2Cl2 и промыли насыщенным водным раствором NаНСО3, затем насыщенным солевым раствором. Органическую фазу отделили, высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали до оранжевого сиропообразного вещества. Остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле (2-10% МеОН в CH2Cl2) с получением Соединения 152 (0,35 г, 55%). ЖХМС и 1Н ЯМР согласовались с заданным продуктом.
Соединение 152 (0,35 г, 0,182 ммоль) растворили в 1:1 МеОН/ЕtOАс (10 мл). Реакционную смесь очистили пропусканием потока аргона через раствор в течение 15 минут. Добавили катализатор Перлмана (гидроксид палладия на углероде) (35 мг). Через раствор продували газообразный водород в течение 30 минут. После завершения (ТСХ, 10% МеОН в ДХМ, и ЖХМС), катализатор удалили фильтрованием (тефлоновый фильтр с переходной канюлей шприца, 0,45 мкм). Фильтрат концентрировали на ротационном испарителе и быстро высушили под высоким вакуумом с получением Соединения 153 (0,33 г, количественно). Данные ЖХМС согласовались с заданным продуктом.
Соединение 153 (0,33 г, 0,18 ммоль) растворили в безводном ДМФА (5 мл) при перемешивании в атмосфере азота. К нему добавили N,N-диизопропилэтиламин (65 мкл, 0,37 ммоль) и PFP-ТФК (35 мкл, 0,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение ~30 минут. При соприкосновении реакционная смесь стала пурпурной и постепенно изменила цвет на оранжевый. рН реакционной смеси поддерживали при рН=9-10 добавлением дополнительного количества N,N-диизопропилэтиламина. Ход реакции контролировали по ТСХ и ЖХМС. После завершения реакции большую часть растворителя удалили при пониженном давлении. Остаток разбавили CH2Cl2 (50 мл) и промыли насыщенным водным раствором NаНСО3, затем насыщенным солевым раствором. Органический слой высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали до оранжевого сиропообразного вещества. Остаток очистили колоночной хроматографией и элюировали 2-10% МеОН в СН2Сl2 с получением Соединения 154 (0,29 г, 79%). ЖХМС и 1Н ЯМР согласовались с заданным продуктом.
Figure 00000285
Олигомерное Соединение 155, содержащее группу конъюгата GalNAc3-6, получили по общим способам, представленным в Примере 46. Кластерная часть GalNAc3 группы конъюгата GalNAc3-6 (GalNAc3-6a) может быть комбинирована с любым расщепляемым фрагментом с получением различных групп конъюгата. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент представляет собой -P(=O)(OH)-Ad-P(=O)(OH)-.
Структура GalNAc3-6 (GalNAc3-6a-CM-) представлена ниже:
Figure 00000286
Пример 52: Получение олигонуклеотида 160, содержащего GalNAc3-9
Figure 00000287
Соединение 112 синтезировали по способу, описанному в литературе (J. Med. Chem. 2004, 47, 5798-5808).
Соединение 156 (18,60 г, 29,28 ммоль) растворили в метаноле (200 мл). Добавили палладий на углероде (6,15 г, загрузка 10 масс. % (в пересчете на сухое вещество), матрица из порошкообразного углерода, влажный). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 18 часов. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита и тщательно промыли слой целита метанолом. Объединенный фильтрат промыли и концентрировали досуха. Остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией и элюировали 5-10% метанола в дихлорметане с получением Соединения 157 (14,26 г, 89%). Масса m/z 544,1 [М-Н]-.
Соединение 157 (5 г, 9,17 ммоль) растворили в безводном ДМФА (30 мл). Добавили HBTU (3,65 г, 9,61 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (13,73 мл, 78,81 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 минут. К нему добавили раствор соединения 47 (2,96 г, 7,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционную смесь вылили в насыщенный водный раствор NaHCO3. Смесь экстрагировали этилацетатом, а органический слой промыли насыщенным солевым раствором и высушили (Na2SO4), отфильтровали и выпарили. Полученный остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией и элюировали 50% этилацетатом в гексане с получением Соединения 158 (8,25 г, 73,3%). Структуру подтвердили анализом МС и 1Н ЯМР.
Соединение 158 (7,2 г, 7,61 ммоль) высушили над Р2О5 при пониженном давлении. Высушенное соединение растворили в безводном ДМФА (50 мл). К нему добавили 1Н-тетразол (0,43 г, 6,09 ммоль) и N-метилимидазол (0,3 мл, 3,81 ммоль), и цианоэтил-N,N,N',N'-тетраизопропил-фосфородиамидит (3,65 мл, 11,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (200 мл). Реакционную смесь промыли насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу отделили, высушили (Na2SO4) отфильтровали и выпарили. Остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией и элюировали 50-90% этилацетатом в гексане с получением Соединения 159 (7,82 г, 80,5%). Структуру подтвердили анализом ЖХМС и 31Р ЯМР.
Figure 00000288
Олигомерное соединение 160, содержащее группу конъюгата GalNAc3-9, получили по стандартным способам синтеза олигонуклеотидов. Три единицы соединения 159 связали с твердой подложкой, затем с фосфорамидитами нуклеотидов. В результате обработки защищенного олигомерного соединения водным раствором аммиака получили соединение 160. Кластерная часть GalNAc3 группы конъюгата GalNAc3-9 (GalNAc3-9a) может быть комбинирована с любым расщепляемым фрагментом с получением различных групп конъюгата. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент представляет собой -P(=O)(OH)-Ad-P(=O)(OH)-. Структура GalNAc3-9 (GalNAc3-9a-CM) представлена ниже:
Figure 00000289
Пример 53: Альтернативный способ получения Соединения 18 (GalNAc3-1a и GalNAc3-3а)
Выполнили реакцию лактона 161 с диаминопропаном (3-5 экв.) или моно-Boc-защищинным диаминопропаном (1 экв.) с получением спирта 162а или 162b. При использовании для описанной выше реакции незащищенного пропандиамина, избыток диамина удалили выпариванием под высоким вакуумом, а свободную аминогруппу в 162а защитили при помощи CbzCl с получением 162b в виде белого твердого вещества после очистки колоночной хроматографией. Спирт 162b затем взаимодействовал с соединением 4 в присутствии TMSOTf с получением 163а, которое преобразовали в 163b путем снятия Cbz группы при помощи каталитического гидрирования. Пентафторфениловый (PFP) эфир 164 получили взаимодействием трехкислотного соединения 113 (см. Пример 48) с PFP-ТФК (3,5 экв.) и пиридином (3,5 экв.) в ДМФА (от 0,1 до 0,5 М). Триэфир 164 непосредственно взаимодействовал с амином 163b (3-4 экв.) и DIPEA (3-4 экв.) с получением Соединения 18. Представленный выше способ значительно облегчает очистку промежуточных соединений и минимизирует образование побочных продуктов, которые образуются при использовании способа, описанного в Примере 4.
Figure 00000290
Пример 54: Альтернативный способ получения Соединения 18 (GalNAc3-1a и GalNAc3-3а)
Три-PFP эфир 164 получили из кислоты 113 по способу, представленному выше в Примере 53, выполнили реакцию этого эфира с моно-Boc-защищенным диамином с получением 165 практически с количественным выходом. Вое группы сняли хлористоводородной кислотой или трифторуксусной кислотой с получением триамина, который взаимодействовал с активированной кислотой PFP 166 в присутствии подходящего основания, такого как DIPEA, с получением Соединения 18.
PFP-защищенную кислоту Gal-NAc 166 получили из соответствующей кислоты обработкой PFP-ТФК (1-1,2 экв.) и пиридином (1-1,2 экв.) в ДМФА. Кислоту-предшественник, в свою очередь, получили из соответствующего спирта окислением с использованием TEMPO (0,2 экв.) и BAIB в ацетонитриле и воде. Спирт-предшественник получили из сахарного промежуточного соединения 4 взаимодействием с 1,6-гександиолом (или 1,5-гександиолом или другим диолом для других значений n) (2-4 экв.) и TMSOTf, используя условия, описанные ранее в Примере 47.
Figure 00000291
Пример 55: Дозозависимое исследование олигонуклеотидов, содержащих либо 3', либо 5'-группу конъюгата (сравнение GalNAc3-1, 3, 8 и 9), направленных на SRB-1, in vivo
Олигонуклеотиды, перечисленные ниже, испытали в дозозависимом исследовании антисмыслового ингибирования SRB-1 у мышей. Несопряженный ISIS 353382 включили в качестве стандарта. Каждая из различных групп конъюгата GalNAc3 была присоединена либо к 3', либо к 5'-концу соответствующего олигонуклеотида при помощи фосфодиэфир-связанного 2'-дезоксиаденозинового нуклеозида (расщепляемый фрагмент).
Figure 00000292
Заглавные буквы указывают нуклеооснование для каждого нуклеозида, а mС означает 5-метилцитозин. Нижние индексы: «е» означает 2'-МОЕ модифицированный нуклеозид; «d» означает β-D-2'-дезоксирибонуклеозид; «s» означает тиофосфатный межнуклеозидный линкер (PS); «о» означает фосфодиэфирный межнуклеозидный линкер (РО); и «o'» означает ОР(=O)(ОН)-. Группы конъюгата выделены жирным.
Структура GalNAc3-1a показана ранее в Примере 9. Структура GalNAc3-9 показана ранее в Примере 52. Структура GalNAc3-3 показана ранее в Примере 39. Структура GalNAc3-8 показана ранее в Примере 47.
Лечение
Шестинедельным самцам мышей Balb/c (Jackson Laboratory, Бар-Харббор, штат Мэн) ввели однократную подкожную инъекцию дозы, представленной ниже, соединения ISIS 353382, 655861, 664078, 661161, 665001 или солевого раствора. Каждая экспериментальная группа состояла из 4 животных. Мышей усыпили через 72 часа после последнего введения для определения уровней мРНК SRB-1 в печени при помощи ПЦР в реальном времени и реагента для количественного определения РНК RIBOGREEN® (Molecular Probes, Inc. Юджин, штат Орегон) по стандартным протоколам. Результаты, показанные ниже, представлены как средний процент уровней мРНК SRB-1 для каждой экспериментальной группы, нормализованных к контрольному образцу, обработанному солевым раствором.
Как показано в Таблице 40, лечение антисмысловыми олигонуклеотидами снижает уровни мРНК SRB-1 дозозависимым образом. Действительно, антисмысловые олигонуклеотиды, содержащие фосфодиэфир-связанные конъюгаты GalNAc3-1 и GalNAc3-9 на 3'-конце (ISIS 655861 и ISIS 664078), а также конъюгаты GalNAc3-3 и GalNAc3-8, связанные на 5'-конце (ISIS 661161 и ISIS 665001) демонстрируют существенное улучшение эффективности, по сравнению с несопряженным антисмысловым олигонуклеотидом (ISIS 353382). Кроме того, ISIS 664078, содержащий конъюгат GalNAc3-9 на 3'-конце, был по существу настолько же эффективным, как ISIS 655861, который содержит конъюгат GalNAc3-1 на 3'-конце. 5'-сопряженные антисмысловые олигонуклеотиды, ISIS 661161 и ISIS 665001, содержащие GalNAc3-3 или GalNAc3-9, соответственно, обладают повышенной эффективностью, по сравнению с 3'-сопряженными антисмысловыми соединениями (ISIS 655861 и ISIS 664078).
Figure 00000293
Figure 00000294
Уровни трансаминазы в печени, аланин-аминотрансферазы (ALT) и аспартат-аминотрансферазы (AST) в сыворотке измеряли относительно мышей, инъецированных солевым раствором, используя стандартные протоколы. Оценили также общий билирубин и азот мочевины крови (АМК). Проверили изменение массы тела, которое существенно не отличалось от группы с солевым раствором. Значения ALT, AST, общего билирубина и АМК представлены ниже в таблице.
Figure 00000295
Пример 56: Дозозависимое исследование олигонуклеотидов, содержащих либо 3', либо 5'-группу конъюгата (сравнение GalNAc3-1, 2, 3, 5, 6, 7 и 20), направленных на SRB-1, in vivo
Олигонуклеотиды, перечисленные ниже, испытали в дозозависимом исследовании антисмыслового ингибирования SRB-1 у мышей. Несопряженный ISIS 353382 включили в качестве стандарта. Каждая из различных групп конъюгата GalNAc3 была присоединена к 5'-концу соответствующего олигонуклеотида фосфодиэфир-связанным 2'-дезоксиаденозиновым нуклеозидом (расщепляемый фрагмент), за исключением ISIS 655861, в котором группа конъюгата GalNAc3 присоединена к 3'-концу.
Figure 00000296
Заглавные буквы указывают нуклеооснование для каждого нуклеозида, а mС означает 5-метилцитозин. Нижние индексы: «е» означает 2'-МОЕ модифицированный нуклеозид; «d» означает β-D-2'-дезоксирибонуклеозид; «s» означает тиофосфатный межнуклеозидный линкер (PS); «о» означает фосфодиэфирный межнуклеозидный линкер (РО); и «o'» означает ОР(=O)(ОН)-. Группы конъюгата выделены жирным.
Структура GalNAc3-1a показана ранее в Примере 9. Структура GalNAc3-2a показана ранее в Примере 37. Структура GalNAc3-3a показана ранее в Примере 39. Структура GalNAc3-5а показана ранее в Примере 49. Структура GalNAc3-6a показана ранее в Примере 51. Структура GalNAc3-7a показана в Примере 48. Структура GalNAc3-10a показана в Примере 46.
Лечение
Шестинедельным самцам мышей Balb/c (Jackson Laboratory, Бар-Харбор, штат Мэн) ввели однократную подкожную инъекцию дозы, представленной ниже, соединения ISIS 353382, 655861, 664507, 661161, 666224, 666961, 666981, 666881 или солевого раствора. Каждая экспериментальная группа состояла из 4 животных. Мышей усыпили через 72 часа после последнего введения для определения уровней мРНК SRB-1 в печени при помощи ПЦР в реальном времени и реагента для количественного определения РНК RIBOGREEN® (Molecular Probes, Inc. Юджин, штат Орегон) по стандартным протоколам. Результаты, показанные ниже, представлены как средний процент уровней мРНК SRB-1 для каждой экспериментальной группы, нормализованных к контрольному образцу, обработанному солевым раствором.
Как показано в Таблице 43, лечение антисмысловыми олигонуклеотидами снижает уровни мРНК SRB-1 дозозависимым образом. Действительно, сопряженные антисмысловые олигонуклеотиды демонстрируют значительное усиление эффективности, по сравнению с несопряженным антисмысловым олигонуклеотидом (ISIS 353382). 5'-сопряженные антисмысловые олигонуклеотиды демонстрируют небольшое усиление эффективности, по сравнению с 3'-сопряженным антисмысловым олигонуклеотидом.
Figure 00000297
Figure 00000298
Уровни трансаминазы в печени, аланин-аминотрансферазы (ALT) и аспартат-аминотрансферазы (AST) в сыворотке измеряли относительно мышей, инъецированных солевым раствором, используя стандартные протоколы. Оценили также общий билирубин и азот мочевины крови (АМК). Проверили изменение массы тела, которое существенно не отличалось от группы с солевым раствором. Значения ALT, AST, общего билирубина и АМК представлены ниже в Таблице 44.
Figure 00000299
Figure 00000300
Пример 57: Исследование продолжительности действия олигонуклеотидов, содержащих 3'-группу конъюгата, направленных на АроС III, in vivo
Мышам однократно ввели инъекцию дозы, указанной ниже, и в течение 42 дней наблюдали уровни ApoC-III и триглицеридов в плазме (TG в плазме). Исследование выполнили, используя в каждой группе 3 трансгенных мышей, которые экспрессируют человеческий АРОС-III.
Figure 00000301
Figure 00000302
Заглавные буквы указывают нуклеооснование для каждого нуклеозида, а mC означает 5-метилцитозин. Нижние индексы: «е» означает 2'-МОЕ модифицированный нуклеозид; «d» означает β-D-2'-дезоксирибонуклеозид; «s» означает тиофосфатный межнуклеозидный линкер (PS); «о» означает фосфодиэфирный межнуклеозидный линкер (РО); и «o'» означает ОР(=O)(ОН)-. Группы конъюгата выделены жирным.
Структура GalNAc3-1a показана ранее в Примере 9.
Figure 00000303
Как можно видеть в представленной выше таблице, продолжительность действия увеличивается при добавлении 3'-группы конъюгата, по сравнению с несопряженным олигонуклеотидом. Дополнительное увеличение продолжительности действия наблюдали для смешанного сопряженного PO/PS олигонуклеотида 647536, по сравнению с сопряженным олигонуклеотидом 647535, содержащим только PS.
Пример 58: Дозозависимое исследование олигонуклеотидов, содержащих либо 3', либо 5'-группу конъюгата (сравнение GalNAc3-1 и GalNAc4-11), направленных на SRB-1, in vivo
Олигонуклеотиды, перечисленные ниже, испытали в дозозависимом исследовании антисмыслового ингибирования SRB-1 у мышей. Несопряженный ISIS 440762 включили в качестве несопряженного стандарта. Каждая из групп конъюгата была присоединена к 3'-концу соответствующего олигонуклеотида при помощи расщепляемого фрагмента фосфодиэфир-связанного 2'-дезоксиаденозинового нуклеозида.
Структура GalNAc3-1a показана ранее в Примере 9. Структура GalNAc3-11a показана ранее в Примере 50.
Лечение
Шестинедельным самцам мышей Balb/c (Jackson Laboratory, Бар-Харббор, штат Мэн) ввели однократную подкожную инъекцию дозы, представленной ниже, соединения ISIS 440762, 651900, 663748 или солевого раствора. Каждая экспериментальная группа состояла из 4 животных. Мышей усыпили через 72 часа после последнего введения для определения уровней мРНК SRB-1 в печени при помощи ПЦР в реальном времени и реагента для количественного определения РНК RIBOGREEN® (Molecular Probes, Inc. Юджин, штат Орегон) по стандартным протоколам. Результаты, показанные ниже, представлены как средний процент уровней мРНК SRB-1 для каждой экспериментальной группы, нормализованных к контрольному образцу, обработанному солевым раствором.
Как показано в Таблице 47, лечение антисмысловыми олигонуклеотидами снижает уровни мРНК SRB-1 дозозависимым образом. Антисмысловые олигонуклеотиды, содержащие фосфодиэфир-связанные конъюгаты GalNAc3-1 и GalNAc4-11 на 3'-конце (ISIS 651900 и ISIS 663748), демонстрируют значительное усиление эффективности, по сравнению с несопряженным антисмысловым олигонуклеотидом (ISIS 440762). Эти два сопряженных олигонуклеотида, GalNAc3-1 и GalNAc4-11, были одинаково эффективными.
Figure 00000304
Заглавные буквы указывают нуклеооснование для каждого нуклеозида, а mC означает 5-метилцитозин. Нижние индексы: «е» означает 2'-МОЕ модифицированный нуклеозид; «k» означает 6'-(S)-CH3 бициклиеский нуклеозид; «d» означает β-D-2'-дезоксирибонуклеозид; «s» означает тиофосфатную межнуклеозидную связь (PS); «о» означает фосфодиэфирную межнуклеозидную связь (РО); и «o'» означает -O-P(=O)(ОН)-. Группы конъюгата выделены жирным.
Уровни трансаминазы в печени, аланин-аминотрансферазы (ALT) и аспартат-аминотрансферазы (AST) в сыворотке измеряли относительно мышей, инъецированных солевым раствором, используя стандартные протоколы. Оценили также общий билирубин и азот мочевины крови (АМК). Проверили изменение массы тела, которое существенно не отличалось от группы с солевым раствором. Значения ALT, AST, общего билирубина и АМК представлены ниже в Таблице 48.
Figure 00000305
Figure 00000306
Пример 59: Действие GalNAc3-1-сопряженных ASO, направленных на FXI, in vivo
Олигонуклеотиды, перечисленные ниже, испытали в исследовании действия многократных нарастающих доз на антисмысловое ингибирование FXI у мышей. ISIS 404071 включили в качестве несопряженного стандарта. Каждая из групп конъюгата была присоединена к 3'-концу соответствующего олигонуклеотида при помощи расщепляемого фрагмента фосфодиэфир-связанного 2'-дезоксиаденозинового нуклеозида.
Figure 00000307
Заглавные буквы указывают нуклеооснование для каждого нуклеозида, а mC означает 5-метилцитозин. Нижние индексы: «е» означает 2'-МОЕ модифицированный нуклеозид; «d» означает β-D-2'-дезоксирибонуклеозид; «s» означает тиофосфатный межнуклеозидный линкер (PS); «о» означает фосфодиэфирный межнуклеозидный линкер (РО); и «o'» означает OP(=O)(ОН)-. Группы конъюгата выделены жирным.
Структура GalNAc3-1a показана ранее в Примере 9.
Лечение
Шестинедельным самцам мышей Balb/c (Jackson Laboratory, Бар-Харббор, штат Мэн) дважды в неделю в течение 3 недель вводили подкожную инъекцию дозы, представленной ниже, соединения ISIS 404071, 656172, 656173 или PBS в качестве контрольного образца. Каждая экспериментальная группа состояла из 4 животных. Мышей усыпили через 72 часа после последнего введения для определения уровней мРНК FXI в печени при помощи ПЦР в реальном времени и реагента для количественного определения РНК RIBOGREEN® (Molecular Probes, Inc. Юджин, штат Орегон) по стандартным протоколам. Измерили также уровни белка FXI в плазме при помощи твердофазного иммуноферментного анализа. Уровни мРНК FXI определяли относительно общей РНК (при помощи RIBOGREEN®), затем нормализовали к контрольному образцу, обработанному PBS. Результаты, показанные ниже, представлены как средний процент уровней мРНК FXI для каждой экспериментальной группы. Результаты нормализовали к контрольному образцу, обработанному PBS, и обозначали как «% PBS». ED50 измеряли по таким же способом, как описаны ранее, и указанные значения представлены ниже.
Figure 00000308
Как показано в Таблице 50, лечение антисмысловыми олигонуклеотидами снижает уровни мРНК FXI дозозависимым образом. Олигонуклеотиды, содержащие группу конъюгата 3'-GalNAc3-1, демонстрируют значительное усиление эффективности, по сравнению с несопряженным антисмысловым олигонуклеотидом (ISIS 404071). Между эти двумя сопряженными олигонуклеотидами дополнительное усиление эффективности было обеспечено за счет замены некоторых PS связей на PO (ISIS 656173)
Как показано в Таблице 50а, лечение антисмысловыми олигонуклеотидами снижает уровни белка FXI дозозависимым образом. Олигонуклеотиды, содержащие группу конъюгата 3'-GalNAc3-1, демонстрируют значительное усиление эффективности, по сравнению с несопряженным антисмысловым олигонуклеотидом (ISIS 404071). Между эти двумя сопряженными олигонуклеотидами дополнительное усиление эффективности было обеспечено за счет замены некоторых PS связей на РО (ISIS 656173)
Figure 00000309
Уровни трансаминазы в печени, аланин-аминотрансферазы (ALT) и аспартат-аминотрансферазы (AST) в сыворотке измеряли относительно мышей, инъецированных солевым раствором, используя стандартные протоколы. Оценили также общий билирубин, общий альбумин, CRE и азот мочевины крови (АМК). Проверили изменение массы тела, которое существенно не отличалось от группы с солевым раствором. Значения ALT, AST, общего билирубина и АМК представлены ниже в таблице.
Figure 00000310
Figure 00000311
Пример 60: Действие сопряженных ASO, направленных на SRB-1, in vitro
Олигонуклеотиды, перечисленные ниже, испытали в исследовании действия многократных нарастающих доз на антисмысловое ингибирование SRB-1 в первичных гепатоцитах мышей. ISIS 353382 включили в качестве несопряженного стандарта. Каждая из групп конъюгата была присоединена к 3' или 5'-концу соответствующего олигонуклеотида при помощи расщепляемого фрагмента фосфодиэфир-связанного 2'-дезоксиаденозинового нуклеозида.
Figure 00000312
Figure 00000313
Заглавные буквы указывают нуклеооснование для каждого нуклеозида, а mC означает 5-метилцитозин. Нижние индексы: «е» означает 2'-МОЕ модифицированный нуклеозид; «d» означает β-D-2'-дезоксирибонуклеозид; «s» означает тиофосфатную межнуклеозидную связь (PS); «о» означает фосфодиэфирную межнуклеозидную связь (РО); и «o'» означает ОР(=O)(ОН)-. Группы конъюгата выделены жирным.
Структура GalNAc3-1a показана ранее в Примере 9. Структура GalNAc3-3a показана ранее в Примере 39. Структура GalNAc3-8a показана ранее в Примере 47. Структура GalNAc3-9a показана ранее в Примере 52. Структура GalNAc3-6a показана ранее в Примере 51. Структура GalNAc3-2a показана ранее в Примере 37. Структура GalNAc3-10a показана ранее в Примере 46. Структура GalNAc3-5a показана ранее в Примере 49. Структура GalNAc3-7a показана ранее в Примере 48.
Лечение
Олигонуклеотиды, перечисленные выше, испытывали in vitro в первичных гепатоцитарных клетках мышей, помещенных на планшеты при плотности 25000 клеток на лунку и обработанных 0,03, 0,08, 0,24, 0,74, 2,22, 6,67 или 20 нМ модифицированного олигонуклеотида. После обработки в течение приблизительно 16 часов, из клеток выделили РНК и измерили уровни мРНК при помощи количественной ПЦР в реальном времени, а уровни мРНК SRB-1 III скорректировали в соответствии с общим содержанием РНК, измеренным при помощи RIBOGREEN®.
IC50 рассчитали по стандартным способам, а результаты представлены в Таблице 53. Результаты показывают, что при условиях свободного поглощения, в которых не использованы никакие реагенты или электроимпульсные приемы для искусственного ускорения входа олигонуклеотидов в клетки, олигонуклеотиды, содержащие конъюгат GalNAc, были существенно более эффективными в гепатоцитах, чем исходный олигонуклеотид (ISIS 353382), который не содержит конъюгат GalNAc.
Figure 00000314
Figure 00000315
Пример 61: Получение олигомерного соединения 175, содержащего GalNAc3-12
Figure 00000316
Figure 00000317
Figure 00000318
Figure 00000319
Figure 00000320
Соединение 169 имеется в продаже. Соединение 172 получили добавлением бензил(перфторфенил)глутарата к соединению 171. Бензил(перфторфенил)глутарат получили добавлением PFP-ТФК и DIEA к 5-(бензилокси)-5-оксопентановой кислоте в ДМФА. Олигомерное Соединение 175, содержащее группу конъюгата GalNAc3-12, получили из соединения 174 по общим способам, представленным в Примере 46. Кластерная часть GalNAc3 группы конъюгата GalNAc3-12 (GalNAc3-12a) может быть комбинирована с любым расщепляемым фрагментом с получением различных групп конъюгата. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент представляет собой -P(=O)(OH)-Ad-P(=O)(ОН)-. Структура GalNAc3-12 (GalNAc3-12a-CM-) представлена ниже:
Figure 00000321
Пример 62: Получение олигомерного соединения 180, содержащего GalNAc3-13
Figure 00000322
Figure 00000323
Соединение 176 получили по общему способу, представленному в Примере 2. Олигомерное Соединение 180, содержащее группу конъюгата GalNAc3-13, получили из соединения 177 по общим способам, представленным в Примере 49. Кластерная часть GalNAc3 группы конъюгата GalNAc3-13 (GalNAc3-13a) может быть комбинирована с любым расщепляемым фрагментом с получением различных групп конъюгата. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент представляет собой -P(=O)(OH)-Ad-P(=O)(ОН)-. Структура GalNAc3-13 (GalNAc3-13a-CM-) представлена ниже:
Figure 00000324
Пример 63: Получение олигомерного соединения 188, содержащего GalNAc3-14
Figure 00000325
Figure 00000326
Соединения 181 и 185 имеются в продаже. Олигомерное Соединение 188, содержащее группу конъюгата GalNAc3-14, получили из соединения 187 по общим способам, представленным в Примере 46. Кластерная часть GalNAc3 группы конъюгата GalNAc3-14 (GalNAc3-14a) может быть комбинирована с любым расщепляемым фрагментом с получением различных групп конъюгата. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент представляет собой -P(=O)(OH)-Ad-P(=O)(OH)-. Структура GalNAc3-14 (GalNAc3-14a-CM-) представлена ниже:
Figure 00000327
Пример 64: Получение олигомерного соединения 188, содержащего GalNAc3-15
Figure 00000328
Figure 00000329
Figure 00000330
Соединение 189 имеется в продаже. Соединение 195 получили по общему способу, представленному в Примере 31. Олигомерное соединение 197, содержащее группу конъюгата GalNAc3-15, получили из соединений 194 и 195 по стандартным способам синтеза олигонуклеотидов. Кластерная часть GalNAc3 группы конъюгата GalNAc3-15 (GalNAc3-15a) может быть комбинирована с любым расщепляемым фрагментом с получением различных групп конъюгата. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент представляет собой -P(=O)(OH)-Ad-P(=O)(OH)-. Структура GalNAc3-15 (GalNAc3-15a-CM-) представлена ниже:
Figure 00000331
Пример 65: Дозозависимое исследование олигонуклеотидов, содержащих 5'-группу конъюгата (сравнение GalNAc3-3,12,13,14 и 15), направленных на SRB-1, in vivo
Олигонуклеотиды, перечисленные ниже, испытали в дозозависимом исследовании антисмыслового ингибирования SRB-1 у мышей. Несопряженный ISIS 353382 включили в качестве стандарта. Каждая из групп конъюгата GalNAc3 была присоединена к 5'-концу соответствующего олигонуклеотида при помощи расщепляемого фрагмента фосфодиэфир-связанного 2'-дезоксиаденозинового нуклеозида.
Figure 00000332
Figure 00000333
Заглавные буквы указывают нуклеооснование для каждого нуклеозида, а mC означает 5-метилцитозин. Нижние индексы: «е» означает 2'-МОЕ модифицированный нуклеозид; «d» означает β-D-2'-дезоксирибонуклеозид; «s» означает тиофосфатную межнуклеозидную связь (PS); «о» означает фосфодиэфирную межнуклеозидную связь (РО); и «o'» означает ОР(=O)(ОН)-. Группы конъюгата выделены жирным.
Структура GalNAc3-3a показана ранее в Примере 39. Структура GalNAc3-12a показана ранее в Примере 61. Структура GalNAc3-13a показана ранее в Примере 62. Структура GalNAc3-14a показана ранее в Примере 63. Структура GalNAc3-15a показана ранее в Примере 64.
Лечение
Шести-восьминедельным мышам С57b16 (Jackson Laboratory, Бар-Харбор, штат Мэн) один или два раза ввели подкожную инъекцию дозы, представленной ниже, соединения ISIS 353382, 661161, 671144, 670061, 671261, 671262 или солевого раствора. Мыши, которым вводили дозу два раза, вторую дозу вводили через три дня после первой дозы. Каждая экспериментальная группа состояла из 4 животных. Мышей усыпили через 72 часа после последнего введения для определения уровней мРНК SRB-1 в печени при помощи ПЦР в реальном времени и реагента для количественного определения РНК RIBOGREEN® (Molecular Probes, Inc. Юджин, штат Орегон) по стандартным протоколам. Результаты, показанные ниже, представлены как средний процент уровней мРНК SRB-1 для каждой экспериментальной группы, нормализованных к контрольному образцу, обработанному солевым раствором.
Как показано в Таблице 55, лечение антисмысловыми олигонуклеотидами снижает уровни мРНК SRB-1 дозозависимым образом. Не наблюдали значительной разницы нокдауна мишени между животными, получавшими одну дозу, и животными, получавшими две дозы (см. ISIS 353382 в дозах 30 и 2×15 мг/кг; и ISIS 661161 в дозах 5 и 2×2,5 мг/кг). Антисмысловые олигонуклеотиды, содержащие фосфодиэфир-связанные конъюгаты GalNAc3-3, 12, 13, 14 и 15, демонстрируют существенное усиление эффективности, по сравнению с несопряженным антисмысловым олигонуклеотидом (ISIS 335382).
Figure 00000334
Figure 00000335
Уровни трансаминазы в печени, аланин-аминотрансферазы (ALT) и аспартат-аминотрансферазы (AST) в сыворотке измеряли относительно мышей, инъецированных солевым раствором, используя стандартные протоколы. Оценили также общий билирубин и азот мочевины крови (АМК). Проверили изменение массы тела, которое существенно не отличалось от группы с солевым раствором (данные не показаны). Значения ALT, AST, общего билирубина и АМК представлены ниже в Таблице 56.
Figure 00000336
Figure 00000337
Пример 66: Влияние различных расщепляемых фрагментов на антисмысловое ингибирование in vivo под действием олигонуклеотидов, направленных на SRB-1, содержащих кластер 5'-GaINAc3
Олигонуклеотиды, перечисленные ниже, испытали в дозозависимом исследовании антисмыслового ингибирования SRB-1 у мышей. Каждая из групп конъюгата GalNAc3 была присоединена к 5'-концу соответствующего олигонуклеотида при помощи фосфодиэфир-связанного нуклеозида (расщепляемый фрагмент (CM)).
Figure 00000338
Figure 00000339
Заглавные буквы указывают нуклеооснование для каждого нуклеозида, а mC означает 5-метилцитозин. Нижние индексы: «е» означает 2'-MOE модифицированный нуклеозид; «d» означает β-D-2'-дезоксирибонуклеозид; «s» означает тиофосфатную межнуклеозидную связь (PS); «о» означает фосфодиэфирную межнуклеозидную связь (РО); и «o'» означает ОР(=O)(ОН)-. Группы конъюгата выделены жирным.
Структура GalNAc3-3a показана ранее в Примере 39. Структура GalNAc3-13a показана ранее в Примере 62.
Лечение
Шести-восьминедельным мышам C57BL/6 (Jackson Laboratory, Бар-Харбор, штат Мэн) ввели однократную подкожную инъекцию дозы, представленной ниже, соединения ISIS 661161, 670699, 670700, 670701, 671165 или солевого раствора. Каждая экспериментальная группа состояла из 4 животных. Мышей усыпили через 72 часа после последнего введения для определения уровней мРНК SRB-1 в печени при помощи ПЦР в реальном времени и реагента для количественного определения РНК RIBOGREEN® (Molecular Probes, Inc. Юджин, штат Орегон) по стандартным протоколам. Результаты, показанные ниже, представлены как средний процент уровней мРНК SRB-1 для каждой экспериментальной группы, нормализованных к контрольному образцу, обработанному солевым раствором.
Как показано в Таблице 55, лечение антисмысловыми олигонуклеотидами снижает уровни мРНК SRB-1 дозозависимым образом. Все антисмысловые олигонуклеотиды, содержащие различные расщепляемые фрагменты, демонстрируют одинаковую эффективность.
Figure 00000340
Уровни трансаминазы в печени, аланин-аминотрансферазы (ALT) и аспартат-аминотрансферазы (AST) в сыворотке измеряли относительно мышей, инъецированных солевым раствором, используя стандартные протоколы. Оценили также общий билирубин и азот мочевины крови (АМК). Проверили изменение массы тела, которое существенно не отличалось от группы с солевым раствором (данные не показаны). Значения ALT, AST, общего билирубина и АМК представлены ниже в Таблице 59.
Figure 00000341
Figure 00000342
Пример 67: Получение олигомерного соединения 199, содержащего GalNAc3-16
Figure 00000343
Олигомерное Соединение 199, содержащее группу конъюгата GalNAc3-16, получили по общим способам, представленным в Примерах 7 и 9. Кластерная часть GaINAc3 группы конъюгата GalNAc3-16 (GalNAc3-16a) может быть комбинирована с любым расщепляемым фрагментом с получением различных групп конъюгата. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент представляет собой -Р(=O)(ОН)-Ad-Р(=O)(ОН)-. Структура GalNAc3-16 (GalNAc3-16a-CM-) представлена ниже:
Figure 00000344
Пример 68: Получение олигомерного соединения 200, содержащего GalNAc3-17
Figure 00000345
Олигомерное Соединение 200, содержащее группу конъюгата GalNAc3-17, получили по общим способам, представленным в Примере 46. Кластерная часть GalNAc3 группы конъюгата GalNAc3-17 (GalNAc3-17a) может быть комбинирована с любым расщепляемым фрагментом с получением различных групп конъюгата. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент представляет собой -Р(=O)(ОН)-Ad-Р(=O)(ОН)-. Структура GalNAc3-17 (GalNAc3-17a-CM-) представлена ниже:
Figure 00000346
Пример 69: Получение олигомерного соединения 201, содержащего GalNAc3-18
Figure 00000347
Олигомерное Соединение 201, содержащее группу конъюгата GalNAc3-18, получили по общим способам, представленным в Примере 46. Кластерная часть GalNAc3 группы конъюгата GalNAc3-18 (GalNAc3-18a) может быть комбинирована с любым расщепляемым фрагментом с получением различных групп конъюгата. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент представляет собой -P(=O)(OH)-Ad-P(=O)(OH)-. Структура GalNAc3-18 (GalNAc3-18a-CM-) представлена ниже:
Figure 00000348
Пример 70: Получение олигомерного соединения 204, содержащего GalNAc3-19
Figure 00000349
Олигомерное Соединение 204, содержащее группу конъюгата GalNAc3-19, получили из соединения 64 по общим способам, представленным в Примере 52. Кластерная часть GalNAc3 группы конъюгата GalNAc3-19 (GalNAc3-19a) может быть комбинирована с любым расщепляемым фрагментом с получением различных групп конъюгата. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент представляет собой -Р(=O)(ОН)-Ad-Р(=O)(ОН)-. Структура GalNAc3-19 (GalNAc3-19a-CM-) представлена ниже:
Figure 00000350
Пример 71: Получение олигомерного соединения 210, содержащего GalNAc3-20
Figure 00000351
Соединение 205 получили добавлением PFP-ТФК и DIEA к 6-(2,2,2-трифторацетамидо)гексановой кислоте в ацетонитриле, которую получили добавлением трифторуксусного ангидрида к 6-аминогексановой кислоте. Реакционную смесь нагрели до 80°C, затем охладили до комнатной температуры. Олигомерное Соединение 210, содержащее группу конъюгата GalNAc3-20, получили из соединения 208 по общим способам, представленным в Примере 52. Кластерная часть GalNAc3 группы конъюгата GalNAc3-20 (GalNAc3-20a) может быть комбинирована с любым расщепляемым фрагментом с получением различных групп конъюгата. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент представляет собой -P(=O)(OH)-Ad-P(=O)(OH)-. Структура GalNAc3-20 (GalNAc3-20a-CM-) представлена ниже:
Figure 00000352
Пример 72: Получение олигомерного соединения 215, содержащего GalNAc3-21
Figure 00000353
Соединение 211 имеется в продаже. Олигомерное Соединение 215, содержащее группу конъюгата GalNAc3-21, получили из соединения 213 по общим способам, представленным в Примере 52. Кластерная часть GalNAc3 группы конъюгата GalNAc3-21 (GalNAc3-21a) может быть комбинирована с любым расщепляемым фрагментом с получением различных групп конъюгата. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент представляет собой -P(=O)(OH)-Ad-(=O)(OH)-. Структура GalNAc3-21 (GalNAc3-21a-CM-) представлена ниже:
Figure 00000354
Пример 73: Получение олигомерного соединения 221, содержащего GalNAc3-22
Figure 00000355
Figure 00000356
Соединение 220 получили из соединения 219, используя тетразолид диизопропиламмония. Олигомерное Соединение 221, содержащее группу конъюгата GalNAc3-21, получили из соединения 220 по общим способам, представленным в Примере 52. Кластерная часть GalNAc3 группы конъюгата GalNAc3-22 (GalNAc3-22a) может быть комбинирована с любым расщепляемым фрагментом с получением различных групп конъюгата. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент представляет собой -P(=O)(OH)-Ad-(=O)(OH)-. Структура GalNAc3-22 (GalNAc3-22a-CM-) представлена ниже:
Figure 00000357
Пример 74: Влияние различных расщепляемых фрагментов на антисмысловое ингибирование in vivo под действием олигонуклеотидов, направленных на SRB-1, содержащих кластер 5'-GalNAc3
Олигонуклеотиды, перечисленные ниже, испытали в дозозависимом исследовании антисмыслового ингибирования SRB-1 у мышей. Каждая из групп конъюгата GalNAc3 была присоединена к 5'-концу соответствующего олигонуклеотида.
Figure 00000358
Во всех таблицах заглавные буквы указывают азотистое основание для каждого нуклеозида, а mC означает 5-метилцитозин. Нижние индексы: «е» означает 2'-МОЕ модифицированный нуклеозид; «d» означает β-D-2'-дезоксирибонуклеозид; «s» означает тиофосфатную межнуклеозидную связь (PS); «о» означает фосфодиэфирную межнуклеозидную связь (РО); и «o'» означает ОР(=O)(ОН)-. Группы конъюгата выделены жирным.
Структура GalNAc3-3a показана ранее в Примере 39. Структура GalNAc3-17a показана ранее в Примере 68, а структура GalNAc3-18a показана в Примере 69.
Лечение
Шести-восьминедельным мышам C57BL/6 (Jackson Laboratory, Бар-Харбор, штат Мэн) ввели однократную подкожную инъекцию дозы, представленной ниже, олигонуклеотида, перечисленного в Таблице 60, или солевого раствора. Каждая экспериментальная группа состояла из 4 животных. Мышей усыпили через 72 часа после последнего введения для определения уровней мРНК SRB-1 при помощи ПЦР в реальном времени и реагента для количественного определения РНК RIBOGREEN® (Molecular Probes, Inc. Юджин, штат Орегон) по стандартным протоколам. Результаты, показанные ниже, представлены как средний процент уровней мРНК SRB-1 для каждой экспериментальной группы, нормализованных к контрольному образцу, обработанному солевым раствором.
Как показано в Таблице 61, лечение антисмысловыми олигонуклеотидами снижает уровни мРНК SRB-1 дозозависимым образом. Антисмысловые олигонуклеотиды, содержащие конъюгат GalNAc, демонстрируют равные эффективности и являются значительно более эффективными, чем исходный олигонуклеотид, не имеющий конъюгата GalNAc.
Figure 00000359
Figure 00000360
Уровни трансаминазы в печени, аланин-аминотрансферазы (ALT) и аспартат-аминотрансферазы (AST) в сыворотке измеряли относительно мышей, инъецированных солевым раствором, используя стандартные протоколы. Оценили также общий билирубин и азот мочевины крови (АМК). Проверили изменение массы тела, которое существенно не отличалось от группы с солевым раствором (данные не показаны). Значения ALT, AST, общего билирубина и АМК представлены ниже в Таблице 62.
Figure 00000361
Пример 75: Фармакокинетический анализ олигонуклеотидов, содержащих 5'-группу конъюгата
ФК ASO, представленных выше в Таблицах 54, 57 и 60, оценили с использованием образцов печени, которые получили после выполнения способов лечения, описанных в Примерах 65, 66 и 74. Образцы печени измельчили и экстрагировали по стандартным протоколам, и анализировали при помощи ИП-ВЭЖХ-МС вместе с внутренним стандартом. Суммарный уровень (мкг/г) всех метаболитов в ткани измерили интегрированием соответствующих УФ пиков, а уровни в ткани ASO полной длины, не содержащих конъюгата («исходное», в данном случае Isis №353382), измерили с использованием подходящих ион-экстракционных хроматограмм (EIC).
Figure 00000362
Результаты, представленные выше в Таблице 63, демонстрируют, что наблюдали более высокие уровни в печени олигонуклеотидов, содержащих группу конъюгата GalNAc3, чем исходного олигонуклеотида, не содержащего группу конъюгата GalNAc3 (ISIS 353382) через 72 часа после введения олигонуклеотида, особенно с учетом введения различных доз для олигонуклеотидов с группой конъюгата GalNAc3 и без нее. Кроме того, через 72 часа 40-98% каждого олигонуклеотида, содержащего группу конъюгата GalNAc3, было метаболизировано до исходного соединения, что указывает на то, что группы конъюгата GalNAc3 расщепляются в указанных олигонуклеотидах.
Пример 76: Получение олигомерного соединения 230, содержащего GalNAc3-23
Figure 00000363
Figure 00000364
Соединение 222 имеется в продаже. 44,48 мл (0,33 моль) соединения 222 обрабатывали тозилхлоридом (25,39 г, 0,13 моль) в пиридине (500 мл) в течение 16 часов. Затем реакционную смесь выпарили до маслянистого вещества, растворили в EtOAc и промыли водой, насыщенным раствором NaHCO3, насыщенным солевым раствором и высушили над Na2SO4. Этилацетат концентрировали досуха и очистили колоночной хроматографией, элюировали EtOAc в гексанах (1:1), затем 10% метанола в CH2Cl2 с получением соединения 223 в виде бесцветного маслянистого вещества. Данные ЖХМС и ЯМР согласовались с указанной структурой. 10 г (32,86 ммоль) 1-тозилтриэтиленгликоля (соединение 223) обрабатывали азидом натрия (10,68 г, 164,28 ммоль) в ДМСО (100 мл) при комнатной температуре в течение 17 часов. Затем реакционную смесь вылили в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой три раза промыли водой и высушили над Na2SO4. Органический слой концентрировали досуха с получением 5,3 г соединения 224 (92%). Данные ЖХМС и ЯМР согласовались с указанной структурой. 1-Азидотриэтиленгликоль (соединение 224, 5,53 г, 23,69 ммоль) и соединение 4 (6 г, 18,22 ммоль) обработали 4А молекулярными ситами (5 г) и TMSOTf (1,65 мл, 9,11 ммоль) в дихлорметане (100 мл) под инертной атмосферой. Через 14 часов реакционную смесь отфильтровали для удаления сит, а органический слой промыли насыщенным раствором NaHCO3, водой, насыщенным солевым раствором и высушили над Na2SO4. Органический слой концентрировали досуха и очистили колоночной хроматографией, элюировали градиентом от 2 до 4% метанола в дихлорметане с получением соединения 225. Данные ЖХМС и ЯМР согласовались с указанной структурой. Соединение 225 (11,9 г, 23,59 ммоль) гидрировали в EtOAc/метаноле (4:1, 250 мл) на катализаторе Перлмана. Через 8 часов катализатор удалили фильтрованием, а растворители удалили досуха с получением соединения 226. Данные ЖХМС и ЯМР согласовались с указанной структурой.
Для получения соединения 227 раствор нитрометантриспропионовой кислоты (4,17 г, 15,04 ммоль) и основание Хюнига (10,3 мл, 60,17 ммоль) в ДМФА (100 мл) по каплям обработали пентафтортрифторацетатом (9,05 мл, 52,65 ммоль). Через 30 минут реакционную смесь вылили в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промыли водой, насыщенным солевым раствором и высушили над Na2SO4. Органический слой концентрировали досуха, а затем перекристаллизовали из гептана с получением соединения 227 в виде белого твердого вещества. Данные ЖХМС и ЯМР согласовались с указанной структурой. Соединение 227 (1,5 г, 1,93 ммоль) и соединение 226 (3,7 г, 7,74 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в ацетонитриле (15 мл) в течение 2 часов. Затем реакционную смесь выпарили досуха и очистили колоночной хроматографией, элюируя градиентом от 2 до 10% метанола в дихлорметане, с получением соединения 228. Данные ЖХМС и ЯМР согласовались с указанной структурой. Соединение 228 (1,7 г, 1,02 ммоль) обработали никелем Ренея (около 2 г, влажный) в этаноле (100 мл) в атмосфере водорода. Через 12 часов катализатор удалили фильтрованием, а органический слой выпарили до твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии. Данные ЖХМС и ЯМР согласовались с указанной структурой. Это твердое вещество (0,87 г, 0,53 ммоль) обработали бензилглутаровой кислотой (0,18 г, 0,8 ммоль), HBTU (0,3 г, 0,8 ммоль) и DIEA (273,7 мкл, 1,6 ммоль) в ДМФА (5 мл). Через 16 часов ДМФА удалили при пониженном давлении при 65°C до маслянистого вещества, и это маслянистое вещество растворили в дихлорметане. Органический слой промыли насыщенным раствором NaHCO3, насыщенным солевым раствором и высушили над Na2SO4. После выпаривания органического слоя соединение очистили колоночной хроматографией и элюировали градиентом от 2 до 20% метанола в дихлорметане с получением связанного продукта. Данные ЖХМС и ЯМР согласовались с указанной структурой. С бензилового эфира сняли защиту на катализаторе Перлмана в атмосфере водорода в течение 1 часа. Затем катализатор удалили фильтрованием, а растворители удалили досуха с получением кислоты. Данные ЖХМС и ЯМР согласовались с указанной структурой. Эту кислоту (486 мг, 0,27 ммоль) растворили в сухом ДМФА (3 мл). Добавили пиридин (53,61 мкл, 0,66 ммоль) и продули реакционную смесь аргоном. К реакционной смеси медленно добавили пентафтортрифторацетат (46,39 мкл, 0,4 ммоль). Цвет реакционной смеси изменился с бледно-желтого на винный, и появился легкий дымок, который улетучился с потоком аргона. Реакционную смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре на один час (завершение реакции подтвердили по ЖХМС). Растворитель удалили при пониженном давлении (ротационный испаритель) при 70°C. Остаток разбавили ДХМ и промыли 1 н. NaHSO4, насыщенным солевым раствором, насыщенным раствором бикарбоната натрия и снова насыщенным солевым раствором. Органический слой высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали досуха с получением 225 мг соединения 229 в виде хрупкой желтой пены. Данные ЖХМС и ЯМР согласовались с указанной структурой.
Олигомерное Соединение 230, содержащее группу конъюгата GalNAc3-23, получили из соединения 229 по общим способам, представленным в Примере 46. Кластерная часть GalNAc3 группы конъюгата GalNAc3-23 (GalNAc3-23a) может быть комбинирована с любым расщепляемым фрагментом с получением различных групп конъюгата. Структура GalNAc3-23 (GalNAc3-23a-CM) представлена ниже:
Figure 00000365
Пример 77: Антисмысловое ингибирование in vivo под действием олигонуклеотидов, направленных на SRB-1, содержащих конъюгат GaINAc3
Олигонуклеотиды, перечисленные ниже, испытали в дозозависимом исследовании антисмыслового ингибирования SRB-1 у мышей.
Figure 00000366
Figure 00000367
Структура GalNAc3-1a показана ранее в Примере 9, GalNAc3-3a показана в Примере 39, GalNAc3-9a показана в Примере 52, GalNAc3-10a показана в Примере 46, GalNAc3-19a показана в Примере 70, GalNAc3-20a показана в Примере 71, и GalNAc3-23a показана в Примере 76. Лечение
Шести-восьминедельным мышам C57BL/6 (Jackson Laboratory, Бар-Харбор, штат Мэн) ввели однократную подкожную инъекцию дозы, представленной ниже, олигонуклеотида, перечисленного в Таблице 64, или солевого раствора. Каждая экспериментальная группа состояла из 4 животных. Мышей усыпили через 72 часа после последнего введения для определения уровней мРНК SRB-1 при помощи ПЦР в реальном времени и реагента для количественного определения РНК RIBOGREEN® (Molecular Probes, Inc. Юджин, штат Орегон) по стандартным протоколам. Результаты, показанные ниже, представлены как средний процент уровней мРНК SRB-1 для каждой экспериментальной группы, нормализованных к контрольному образцу, обработанному солевым раствором.
Как показано в Таблице 65, лечение антисмысловыми олигонуклеотидами снижает уровни мРНК SRB-1 дозозависимым образом.
Figure 00000368
Измерили также уровни трансаминазы в печени, аланин-аминотрансферазы (ALT) и аспартат-аминотрансферазы (AST) в сыворотке, используя стандартные протоколы. Оценили также общий билирубин и азот мочевины крови (АМК). Проверили изменение массы тела, которое существенно не отличалось от группы с солевым раствором (данные не показаны). Значения ALT, AST, общего билирубина и АМК представлены ниже в Таблице 66.
Figure 00000369
Figure 00000370
Пример 78: Антисмысловое ингибирование in vivo под действием олигонуклеотидов, направленных на ангиотензиноген, содержащих конъюгат GalNAc3
Олигонуклеотиды, перечисленные ниже, испытали в дозозависимом исследовании антисмыслового ингибирования ангиотензиногена (AGT) у нормотензивных мышей Спрага-Доули.
Figure 00000371
Структура GalNAc3-1a показана ранее в Примере 9.
Лечение
Шестинедельным самцам крыс Спрага-Доули один раз в неделю вводили подкожную инъекцию дозы, представленной ниже, в целом три дозы олигонуклеотида, перечисленного в Таблице 67, или PBS. Каждая экспериментальная группа состояла из 4 животных. Крыс усыпили через 72 часа после последней дозы. Уровни мРНК AGT в печени измерили при помощи ПЦР в реальном времени и реагента для количественного определения РНК RIBOGREEN® (Molecular Probes, Inc., Юджин, штат Орегон) по стандартным протоколам. Уровни белка AGT в плазме измерили при помощи твердофазного иммуноферментного анализа для определения общего ангиотензиногена (кат.№JP27412, IBL International, Торонто, штат Онтарио) с разбавлением плазмы 1:20000. Результаты, показанные ниже, представлены как средний процент от уровней мРНК AGT в печени или от уровней белка AGT в плазме для каждой экспериментальной группы, нормализованных к контрольному образцу с PBS.
Как показано в Таблице 68, лечение антисмысловыми олигонуклеотидами снижает уровни мРНК AGT в печени и уровни белка в плазме дозозависимым образом, и олигонуклеотид, содержащий конъюгат GalNAc, был значительно более эффективным, чем исходный олигонуклеотид, не содержащий конъюгата GalNAc.
Figure 00000372
Измерили также уровни трансаминазы в печени, аланин-аминотрансферазы (ALT) и аспартат-аминотрансферазы (AST) в плазме, а также массу тела в момент умерщвления, используя стандартные протоколы. Результаты представлены ниже в Таблице 69.
Figure 00000373
Пример 79: Продолжительность действия in vivo олигонуклеотидов, направленных на АРОС-III, содержащих конъюгат GalNAc3
Олигонуклеотиды, перечисленные ниже в Таблице 70, испытали в исследовании однократной дозы на продолжительность действия у мышей.
Figure 00000374
Figure 00000375
Структура GalNAc3-la показана ранее в Примере 9, GalNAc3-3a показана в Примере 39, GalNAc3-7 а показана в Примере 48, GalNAc3-10a показана в Примере 46, и GalNAc3-13a показана в Примере 62.
Лечение
Шести-восьминедельным трансгенным мышам, экспрессирующим человеческий APOC-III, ввели однократную подкожную инъекцию олигонуклеотида, перечисленного в Таблице 70, или PBS. Каждая экспериментальная группа состояла из 3 животных. Образцы крови брали до введения дозы для определения исходного значения, а также через 72 часа, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель и 6 недель после введения дозы. Уровни триглицеридов и белка АРОС-III в плазме измеряли так, как описано в Примере 20. Результаты, показанные ниже, представлены как средний процент от уровней триглицеридов и АРОС-III в плазме для каждой экспериментальной группы, нормализованных и исходным значениям, и они демонстрируют, что олигонуклеотиды, содержащие группу конъюгата GalNAc, обладают более продолжительным действием, чем исходный олигонуклеотид, не содержащий группу конъюгата (ISIS 304801) даже несмотря на то, что доза исходного соединения была в три раза выше, чем доза олигонуклеотидов, содержащих группу конъюгата GalNAc.
Figure 00000376
Figure 00000377
Figure 00000378
Пример 80: Антисмысловое ингибирование in vivo под действием олигонуклеотидов, направленных на альфа-1 антитрипсин (А1АТ), содержащих конъюгат GalNAc3
Олигонуклеотиды, перечисленные ниже в Таблице 72, испытали в исследовании дозозависимого ингибирования A1AT у мышей.
Figure 00000379
Структура GalNAc3-1a показана ранее в Примере 9, GalNAc3-3a показана в Примере 39, GalNAc3-7a показана в Примере 48, GalNAc3-10a показана в Примере 46, и GalNAc3-13a показана в Примере 62.
Лечение
Шестинедельным самцам мышей C57BL/6 (Jackson Laboratory, Бар-Харбор, штат Мэн) один раз в неделю вводили подкожную инъекцию дозы, представленной ниже, в целом три дозы олигонуклеотида, перечисленного в Таблице 72, или PBS. Каждая экспериментальная группа состояла из 4 животных. Мышей усыпили через 72 часа после последнего введения. Уровни мРНК A1AT в печени определили при помощи ПЦР в реальном времени и реагента для количественного определения РНК RIBOGREEN® (Molecular Probes, Inc., Юджин, штат Орегон) по стандартным протоколам. Уровни белка A1AT в плазме определили при помощи твердофазного иммуноферментного анализа для определения мышиного альфа 1-антитрипсина (кат. №41-A1AMS-E01, Alpco, Салем, штат Нью-Гэмпшир). Результаты, показанные ниже, представлены как средний процент уровней мРНК A1AT в печени и белка в плазме для каждой экспериментальной группы, нормализованных к контрольному образцу cPBS.
Как показано в Таблице 73, лечение антисмысловыми олигонуклеотидами снижает уровни мРНК А1АТ в печени и уровни белка А1АТ в плазме дозозависимым образом. Олигонуклеотиды, содержащие конъюгат GalNAc, были значительно более эффективными, чем исходное соединение (ISIS 476366).
Figure 00000380
Figure 00000381
Во время умерщвления измерили уровни трансаминазы в печени и АМК в плазме по стандартным протоколам. Измерили также массы тела и массы органов. Результаты представлены ниже в Таблице 74. Масса тела представлена как % относительно исходного значения. Массы органов представлены как % от массы тела относительно контрольной группы с PBS.
Figure 00000382
Пример 81: Продолжительность действия in vivo олигонуклеотидов, направленных на А1АТ, содержащих конъюгат GalNAc3
Олигонуклеотиды, перечисленные в Таблице 72, испытали в исследовании однократной дозы на продолжительность действия у мышей.
Лечение
Шестинедельным самцам мышей C57BL/6 ввели однократную подкожную инъекцию олигонуклеотида, перечисленного в Таблице 72, или PBS. Каждая экспериментальная группа состояла из 4 животных. Образцы крови брали за день до введения дозы для определения исходного значения, а также на 5, 12, 19 и 25 день после введения дозы. Уровни белка A1AT в плазме измерили при помощи твердофазного иммуноферментного анализа (см. Пример 80). Результаты, показанные ниже, представлены как средний процент уровней белка A1AT в плазме для каждой экспериментальной группы, нормализованных к исходным уровням. Результаты демонстрируют, что олигонуклеотиды, содержащие конъюгат GalNAc, были более эффективными и имели более продолжительное действие, чем исходное соединение без конъюгата GalNAc (ISIS 476366). Кроме того, олигонуклеотиды, содержащие 5'-GalNAc конъюгат (ISIS 678381, 678382, 678383 и 678384), были, в целом, еще более эффективными с еще более продолжительным действием, чем олигонуклеотид, содержащий 3'-GalNAc конъюгат (ISIS 656326).
Figure 00000383
Figure 00000384
Пример 82: Антисмысловое ингибирование in vitro под действием олигонуклеотидов, направленных на SRB-1, содержащих конъюгат GalNAc3
Первичные гепатоциты печени мышей высеивали в 96-луночные планшеты при 15000 клеток на лунку за 2 часа до обработки. Олигонуклеотиды, перечисленные в Таблице 76, добавили в концентрации 2, 10, 50 или 250 нМ в среде Уильяма Е, и инкубировали клетки в течение ночи при 37°С в 5% СО2. Клетки лизировали через 16 часов после добавления олигонуклеотида, а общую РНК очистили при помощи RNease 3000 BioRobot (Qiagen). Уровни мРНК SRB-1 определили при помощи ПЦР в реальном времени и реагента для количественного определения РНК RIBOGREEN® (Molecular Probes, Inc., Юджин, штат Орегон) по стандартным протоколам. Значения IC50 определили при помощи программы Prism 4 (GraphPad). Результаты демонстрируют, что олигонуклеотиды, содержащие множество различных групп конъюгата GalNAc и множество различных расщепляемых фрагментов, являются значительно более эффективными в in vitro эксперименте свободного поглощения, чем исходные олигонуклеотиды, не содержащие группу конъюгата GalNAc (ISIS 353382 и 666841).
Figure 00000385
Figure 00000386
Figure 00000387
Структура GalNAc3-1a показана ранее в Примере 9, GalNAc3-3a показана в Примере 39, GalNAc3-5a показана в Примере 49, GalNAc3-6a показана в Примере 51, GalNAc3-7a показана в Примере 48, GalNAc3-8a показана в Примере 47, GalNAc3-9a показана в Примере 52, GalNAc3-10а показана в Примере 46, GalNAc3-12a показана в Примере 61, GalNAc3-13а показана в Примере 62, GalNAc3-14a показана в Примере 63, GalNAc3-15a показана в Примере 64, GalNAc3-17a показана в Примере 68, GalNAc3-18a показана в Примере 69, GalNAc3-19a показана в Примере 70, GalNAc3-20a показана в Примере 71, и GalNAc3-23a показана в Примере 76.
Пример 83: Антисмысловое ингибирование in vivo под действием олигонуклеотидов, направленных на фактор XI, содержащих конъюгат GalNAc3
Олигонуклеотиды, перечисленные ниже в Таблице 77, испытали в исследовании дозозависимого ингибирования фактора XI у мышей.
Figure 00000388
Структура GalNAc3-la показана ранее в Примере 9, GalNAc3-3a показана в Примере 39, GalNAc3-7a показана в Примере 48, GalNAc3-10a показана в Примере 46, и GalNAc3-13a показана в Примере 62.
Лечение
Шести-восьминедельным мышам один раз в неделю вводили подкожную инъекцию дозы, представленной ниже, в целом три дозы олигонуклеотида, перечисленного ниже, или PBS. Каждая экспериментальная группа состояла из 4 животных. Мышей усыпили через 72 часа после последней дозы. Уровни мРНК фактора XI в печени измерили при помощи ПЦР в реальном времени и нормализовали к циклофилину по стандартным протоколам. Измерили также трансаминазы в печени, АМК и билирубин. Результаты, показанные ниже, представлены как средний процент для каждой экспериментальной группы, нормализованный к контролю с PBS.
Как показано в Таблице 78, лечение антисмысловыми олигонуклеотидами снижает уровни мРНК фактора XI в печени дозозависимым образом. Результаты демонстрируют, что олигонуклеотиды, содержащие конъюгат GalNAc, были более эффективными, чем исходное соединение без конъюгата GalNAc (ISIS 404071). Кроме того, олигонуклеотиды, содержащие 5'-GalNAc конъюгат (ISIS 663086, 678347, 678348 и 678349), были еще более эффективными, чем олигонуклеотид, содержащий 3'-GalNAc конъюгат (ISIS 656173).
Figure 00000389
Пример 84: Продолжительность действия in vivo олигонуклеотидов, направленных на фактор XI, содержащих конъюгат GalNAc3
Олигонуклеотиды, перечисленные в Таблице 77, испытали в исследовании однократной дозы на продолжительность действия у мышей.
Лечение
Шести-восьминедельным мышам ввели однократную подкожную инъекцию олигонуклеотида, перечисленного в Таблице 77, или PBS. Каждая экспериментальная группа состояла из 4 животных. Образцы крови брали из хвостовой вены за день до введения дозы для определения исходного значения, а также на 3, 10 и 17 день после введения дозы. Уровни белка фактора XI в плазме определяли твердофазным иммуноферментным анализом, используя иммобилизованные и биотинилированные детекторные антитела для фактора XI производства R&D Systems, Миннеаполис, штат Миннесота (кат. №AF2460 и №BAF2460, соответственно), а также реагент OptEIA, набор В (кат. №550534, BD Biosciences, Сан-Хосе, штат Калифорния). Результаты, показанные ниже, представлены как средний процент уровней белка фактора XI в плазме для каждой экспериментальной группы, нормализованных к исходным уровням. Результаты демонстрируют, что олигонуклеотиды, содержащие конъюгат GalNAc, были более эффективными и имели более продолжительное действие, чем исходное соединение без конъюгата GalNAc (ISIS 404071). Кроме того, олигонуклеотиды, содержащие 5'-GalNAc конъюгат (ISIS 663086, 678347, 678348 и 678349), были еще более эффективными с еще более продолжительным действием, чем олигонуклеотид, содержащий 3'-GalNAc конъюгат (ISIS 656173).
Figure 00000390
Figure 00000391
Пример 85: Антисмысловое ингибирование in vivo под действием олигонуклеотидов, направленных на SRB-1, содержащих конъюгат GalNAc3
Олигонуклеотиды, перечисленные в Таблице 76, испытали в дозозависимом исследовании антисмыслового ингибирования SRB-1 у мышей.
Лечение
Шести-восьминедельным мышам C57BL/6 один раз в неделю вводили подкожную инъекцию дозы, представленной ниже, в целом три дозы олигонуклеотида, перечисленного в Таблице 76, или солевого раствора. Каждая экспериментальная группа состояла из 4 животных. Мышей усыпили через 48 часов после последнего введения для определения уровней мРНК SRB-1 при помощи ПЦР в реальном времени и реагента для количественного определения РНК RIBOGREEN® (Molecular Probes, Inc. Юджин, штат Орегон) по стандартным протоколам. Результаты, показанные ниже, представлены как средний процент уровней мРНК SRB-1 в печени для каждой экспериментальной группы, нормализованных к контрольному образцу, обработанному солевым раствором.
Как показано в Таблицах 80 и 81, лечение антисмысловыми олигонуклеотидами снижает уровни мРНК SRB-1 дозозависимым образом.
Figure 00000392
Figure 00000393
Figure 00000394
Измерили также уровни трансаминазы в печени, общего билирубина, АМК и массы тела по стандартным протоколам. Средние значения для каждой экспериментальной группы представлены ниже в Таблице 82.
Figure 00000395
Figure 00000396
Пример 86: Антисмысловое ингибирование in vivo под действием олигонуклеотидов, направленных на TTR, содержащих конъюгат GalNAc3
Олигонуклеотиды, перечисленные ниже в Таблице 83, испытали в дозозависимом исследовании антисмыслового ингибирования человеческого транстиретина (TTR) у трансгенных мышей, экспрессирующих человеческий TTR ген.
Лечение
Восьминедельным TTR трансгенным мышам один раз в неделю в течение трех недель, в целом три дозы, вводили подкожную инъекцию олигонуклеотида и дозы, перечисленных в представленных ниже таблицах, или PBS. Каждая экспериментальная группа состояла из 4 животных. Мышей усыпили через 72 часа после последнего введения. В течение эксперимента в различных временных точках брали образцы крови из хвостовой вены и измеряли уровни белка TTR в плазме, ALT и AST, которые представлены в Таблицах 84-87. После усыпления животных измерили уровни ALT, AST и человеческого TTR в плазме, а также массы тела, массы органов и уровни мРНК человеческого TTR в печени. Уровни белка TTR измерили при помощи клинического анализатора (AU480, Beckman Coulter, штат Калифорния). Реагент для количественного определения РНК RIBOGREEN® (Molecular Probes, Inc., использовали по стандартным протоколам для определения уровней мРНК человеческого TTR в печени. Результаты, показанные в Таблицах 84-87, представляют собой средние значения для каждой экспериментальной группы. Уровни мРНК представляют собой средние значения относительно среднего значения для PBS группы. Уровни белка в плазме представляют собой средние значения относительно среднего значения для PBS группы в исходном состоянии. Массы тела представляют собой среднее процентное изменение массы от исходного значения до умерщвления для каждой отдельной экспериментальной группы. Представленные массы органов нормализованы к массе тела животного, а затем представлена средняя нормализованная масса органов для каждой экспериментальной группы относительно средней нормализованной массы органов для PBS группы.
В Таблицах 84-87 «BL» означает исходное значения измерений, выполненных непосредственно перед введением первой дозы. Как показано в Таблицах 84 и 85, лечение антисмысловыми олигонуклеотидами снижает уровни экспрессии TTR дозозависимым образом. Олигонуклеотиды, содержащие конъюгат GalNAc, были более эффективными, чем исходное соединение без конъюгата GalNAc (ISIS 420915). Кроме того, олигонуклеотиды, содержащие конъюгат GalNAc и смешанные PS/PO межнуклеозидные связи, были еще более эффективными, чем олигонуклеотид, содержащий конъюгат GalNAc и только PS связи.
Figure 00000397
Figure 00000398
Легенда для Таблицы 85 представлена в Примере 74. Структура GalNAc3-1 показана в Примере 9. Структура GalNAc3-3a показана в Примере 39. Структура GalNAc3-7а показана в Примере 48. Структура GalNAc3-10a показана в Примере 46. Структура GalNAc3-13a показана в Примере 62. Структура GalNAc3-19a показана в Примере 70.
Figure 00000399
Figure 00000400
Figure 00000401
Figure 00000402
Figure 00000403
Figure 00000404
Пример 87: Продолжительность действия in vivo однократных доз олигонуклеотидов, направленных на TTR, содержащих конъюгат GalNAc3
ISIS №420915 и 660261 (см. Таблицу 83), испытали в исследовании однократной дозы на продолжительность действия у мышей. ISIS №420915, 682883 и 682885 (см. Таблицу 83) также испытали в исследовании однократной дозы на продолжительность действия у мышей. Лечение
Восьминедельным самцам трансгенных мышей, которые экспрессируют человеческий TTR, ввели однократную подкожную инъекцию 100 мг/кг ISIS №420915 или 13,5 мг/кг ISIS №660261. Каждая экспериментальная группа состояла из 4 животных. Образцы крови из хвостовой вены брали до введения дозы для определения исходных показателей и на 3, 7, 10, 17, 24 и 39 день после введения дозы. Уровни белка TTR в плазме измеряли так, как описано в Примере 86. Результаты, показанные ниже, представлены как средний процент уровней белка TTR в плазме для каждой экспериментальной группы, нормализованных к исходным уровням.
Figure 00000405
Figure 00000406
Лечение
Самкам трансгенных мышей, которые экспрессируют человеческий TTR, ввели однократную подкожную инъекцию 100 мг/кг ISIS №420915, 10,0 мг/кг ISIS №682883 или 10,0 мг/кг 682885. Каждая экспериментальная группа состояла из 4 животных. Образцы крови из хвостовой вены брали до введения дозы для определения исходных показателей и на 3, 7, 10, 17, 24 и 39 день после введения дозы. Уровни белка TTR в плазме измеряли так, как описано в Примере 86. Результаты, показанные ниже, представлены как средний процент уровней белка TTR в плазме для каждой экспериментальной группы, нормализованных к исходным уровням.
Figure 00000407
Результаты в Таблицах 88 и 89 демонстрируют, что олигонуклеотиды, содержащие конъюгат GalNAc, являются более эффективными и имеют более продолжительное действие, чем исходный олигонуклеотид без конъюгата (ISIS 420915).
Пример 88: Сплайсинг-модулирование in vivo под действием олигонуклеотидов, направленных на SMN, содержащих конъюгат GalNAc3
Олигонуклеотиды, перечисленные в Таблице 90, испытали на сплайсинг-модулирование человеческих генов выживаемости мотонейронов (SMN) у мышей.
Figure 00000408
Структура GalNAc3-7a показана ранее в Примере 48. «X» означает 5'-первичный амин, полученный компанией Gene Tools (Филомат, штат Орегон), aGalNAc3-7b означает структуру GalNAc3-7a, не содержащую часть -NH-С6-О линкера, как показано ниже:
Figure 00000409
ISIS №703421 и 703422 представляют собой морфолино-олигонуклеотиды, при этом каждый нуклеотид из двух олигонуклеотидов представляет собой морфолино-нуклеотид.
Лечение
Шестинедельным трансгенным мышам, экспрессирующим человеческий SMN, ввели однократную подкожную инъекцию олигонуклеотида, перечисленного в Таблице 91, или солевого раствора. Каждая экспериментальная группа состояла из 2 самцов и 2 самок. Мышей усыпили через 3 дня после введения дозы для определения уровней мРНК человеческого SMN в печени с экзоном 7 и без него, используя ПЦР в реальном времени по стандартным протоколам. Общую РНК измерили при помощи реагента Ribogreen. Уровни мРНК SMN нормализовали к общей мРНК, а затем нормализовали к средним значениям в группе, обработанной солевым раствором. Полученные средние отношения мРНК SMN, содержащей экзон 7, к мРНК SMN, не содержащей экзон 7, представлены в Таблице 91. Результаты демонстрируют, что полностью модифицированные олигонуклеотиды, которые модулируют сплайсинг и содержат конъюгат GalNAc, являются значительно более эффективными для изменения сплайсинга в печени, чем исходные олигонуклеотиды, не содержащие конъюгат GalNAc. Кроме того, эта тенденция сохраняется для химизма многократных модификаций, включая 2'-МОЕ и морфолино-модифицированные олигонуклеотиды.
Figure 00000410
Figure 00000411
Пример 89: Антисмысловое ингибирование in vivo под действием олигонуклеотидов, направленных на аполипопротеин А (Аро(а)), содержащих конъюгат GalNAc3
Олигонуклеотиды, перечисленные ниже в Таблице 92, испытали в исследовании дозозависимого ингибирования Аро(а) у трансгенных мышей.
Figure 00000412
Структура GalNAc3-7a показана в Примере 48.
Лечение
Восьминедельным самкам мышей C57BL/6 (Jackson Laboratory, Бар-Харбор, штат Мэн) один раз в неделю вводили подкожную инъекцию дозы, представленной ниже, в целом шесть доз олигонуклеотида, перечисленного в Таблице 92, или PBS. Каждая экспериментальная группа состояла из 3-4 животных. Образцы крови из хвостовой вены брали за день до введения первой дозы и еженедельно после введения каждой дозы для определения уровней белка Аро(а) в плазме. Мышей усыпили через два дня после последнего введения. Уровни мРНК Аро(а) в печени определили при помощи ПЦР в реальном времени и реагента для количественного определения РНК RIBOGREEN® (Molecular Probes, Inc., Юджин, штат Орегон) по стандартным протоколам. Уровни белка Аро(а) в плазме определили при помощи твердофазного иммуноферментного анализа, и определили уровни трансаминазы в печени. Результаты анализа мРНК и белка в плазме в Таблице 93 представлены как среднее процентное значение для экспериментальной группы относительно группы, обработанной PBS. Уровни белка в плазме дополнительно нормализовали к исходному значению (BL) для группы с PBS. Средние абсолютные уровни трансаминазы и массы тела (% относительно среднего исходного значения) представлены в Таблице 94.
Как показано в Таблице 93, лечение олигонуклеотидами снижает уровни мРНК Аро(а) в печени и уровни белка в плазме дозозависимым образом. Кроме того, олигонуклеотид, содержащий конъюгат GalNAc, был значительно более эффективным с более продолжительным действием, чем исходный олигонуклеотид, не содержащий конъюгат GalNAc. Как показано в Таблице 94, представленные олигонуклеотиды не влияют на уровни трансаминазы и массы тела, что указывает на хорошую переносимость олигонуклеотидов.
Figure 00000413
Figure 00000414
Пример 90: Антисмысловое ингибирование in vivo под действием олигонуклеотидов, направленных на TTR, содержащих конъюгат GalNAc3
Олигонуклеотиды, перечисленные ниже в Таблице 95, испытали в дозозависимом исследовании антисмыслового ингибирования человеческого транстиретина (TTR) у трансгенных мышей, экспрессирующих человеческий TTR ген.
Лечение
TTR трансгенным мышам один раз в неделю в течение трех недель, в целом три дозы, вводили подкожную инъекцию олигонуклеотида и дозы, перечисленных в Таблице 96, или PBS. Каждая экспериментальная группа состояла из 4 животных. Перед введением первой дозы взяли образец крови из хвостовой вены для определения уровней белка TTR в плазме в исходном состоянии (BL). Мышей усыпили через 72 часа после последнего введения. Уровни белка TTR измерили при помощи клинического анализатора (AU480, Beckman Coulter, штат Калифорния). Реагент для количественного определения РНК RIBOGREEN® (Molecular Probes, Inc., использовали по стандартным протоколам для определения уровней мРНК человеческого TTR в печени. Результаты, показанные в Таблице 96, представляют собой средние значения для каждой экспериментальной группы. Уровни мРНК представляют собой средние значения относительно среднего значения для PBS группы. Уровни белка в плазме представляют собой средние значения относительно среднего значения для PBS группы в исходном состоянии. «BL» означает исходное значения измерений, выполненных непосредственно перед введением первой дозы. Как показано в Таблице 96, лечение антисмысловыми олигонуклеотидами снижает уровни экспрессии TTR дозозависимым образом. Олигонуклеотид, содержащий конъюгат GalNAc, был более эффективным, чем исходное соединение без конъюгата GalNAc (ISIS 420915), а олигонуклеотиды, содержащие фосфодиэфирный или дезоксиаденозиновый расщепляемый фрагмент, демонстрировали значительное усиление эффективности, по сравнению с исходным соединением, не содержащим конъюгат (см. ISIS №682883 и 666943 по сравнению с 420915, а также см. Примеры 86 и 87).
Figure 00000415
Figure 00000416
Легенда для Таблицы 95 представлена в Примере 74. Структура GalNAc3-3a показана в Примере 39. Структура GalNAc3-7a показана в Примере 48. Структура GalNAc3-10a показана в Примере 46. Структура GalNAc3-13a показана в Примере 62.
Figure 00000417
Пример 91: Антисмысловое ингибирование in vivo под действием олигонуклеотидов, направленных на фактор VII, содержащих конъюгат GalNAc3, у приматов, не являющихся человеком
Олигонуклеотиды, перечисленные ниже в Таблице 97, испытали в нетерминальном исследовании повышения дозы на антисмысловое ингибирование фактора VII у обезьян. Лечение
Обезьянам, ранее не подверженным экспериментам, на 0, 15 и 29 день вводили подкожные инъекции повышающихся доз олигонуклеотидов, перечисленных в Таблице 97, или PBS. Каждая экспериментальная группа состояла из 4 самцов и 1 самки. Перед введением первой дозы и в различные временные точки после нее брали образцы крови для определения уровней белка фактора VII в плазме. Уровни белка фактора VII определяли с помощью твердофазного иммуноферментного анализа. Результаты, показанные в Таблице 98, представляют собой средние значения для каждой экспериментальной группы относительно среднего значения для группы PBS в исходном состоянии (BL), измерения выполнены непосредственно перед введением первой дозы. Как показано в Таблице 98, лечение антисмысловыми олигонуклеотидами снижает уровни экспрессии фактора VII дозозависимым образом, и олигонуклеотид, содержащий конъюгат GalNAc, был значительно более эффективным у обезьян, чем олигонуклеотид, не содержащий конъюгата GalNAc.
Figure 00000418
Легенда для Таблицы 97 представлена в Примере 74. Структура GalNAc3-10a показана в Примере 46.
Figure 00000419
Figure 00000420
Пример 92: Антисмысловое ингибирование в первичных гепатоцитах под действием олигонуклеотидов, направленных на Apo-CIII, содержащих конъюгат GAlNAc3
Первичные мышиные гепатоциты высеивали в 96-луночные планшеты при 15000 клеток на лунку и добавляли олигонуклеотиды, перечисленные в Таблице 99, направленные на мышиный АроС-III в концентрации 0,46, 1,37, 4,12 или 12,35, 37,04, 111,11 или 333,33 нМ, или 1,00 мкМ. После инкубации с олигонуклеотидами в течение 24 часов клетки лизировали и очистили общую РНК при помощи RNeasy (Qiagen). Уровни мРНК ApoC-III определили при помощи ПЦР в реальном времени и реагента для количественного определения РНК RIBOGREEN® (Molecular Probes, Inc.) по стандартным протоколам. Значения IC50 определили при помощи программы Prism 4 (GraphPad). Результаты демонстрируют, что независимо от того, является ли расщепляемый фрагмент фосфодиэфиром или дезоксиаденозином, олигонуклеотиды, содержащие конъюгат GalNAc, были значительно более эффективными, чем исходный олигонуклеотид, не содержащий конъюгата.
Figure 00000421
Figure 00000422
Структура GaINAc3-1a показана ранее в Примере 9, GalNAc3-3a показана в Примере 39, GalNAc3-7а показана в Примере 48, GalNAc3-10a показана в Примере 46, GalNAc3-13a показана в Примере 62, и GalNAc3-19a показана в Примере 70.
Пример 93: Антисмысловое ингибирование in vivo под действием олигонуклеотидов, направленных на SRB-1, содержащих смешанные крылья и 5'-GalNAc3 конъюгат
Олигонуклеотиды, перечисленные в Таблице 100, испытали в дозозависимом исследовании антисмыслового ингибирования SRB-1 у мышей.
Figure 00000423
Структура GalNAc3-3a показана ранее в Примере 39, а структура GalNAc3-7a показана ранее в Примере 48. Нижние индексы: «е» означает 2'-МОЕ модифицированный нуклеозид; «d» означает β-D-2'-дезоксирибонуклеозид; «k» означает 6'-(S)-СН3 бициклический нуклеозид (cEt); «s» означает тиофосфатные межнуклеозидные связи (PS); «o» означает фосфодиэфирные межнуклеозидные связи (РО). Верхний индекс «m» означает 5-метилцитозины.
Лечение
Шести-восьминедельным мышам C57BL/6 (Jackson Laboratory, Бар-Харбор, штат Мэн) ввели однократную подкожную инъекцию дозы, представленной ниже, олигонуклеотида, перечисленного в Таблице 100, или солевого раствора. Каждая экспериментальная группа состояла из 4 животных. Мышей усыпили через 72 часа после последнего введения. Уровни мРНК SRB-1 в печени измерили при помощи ПЦР в реальном времени. Уровни мРНК SRB-1 нормализовали к уровням мРНК циклофилина по стандартным протоколам. Результаты, показанные ниже, представлены как средний процент уровней мРНК SRB-1 для каждой экспериментальной группы, по сравнению с контрольной группой, обработанной солевым раствором. Как показано в Таблице 101, лечение антисмысловыми олигонуклеотидами снижает уровни мРНК SRB-1 дозозависимым образом, а гэпмерные олигонуклеотиды, содержащие конъюгат GalNAc и имеющие крылья, которые представляют собой либо полностью cEt, либо смешанные сахарные модификации, были существенно более эффективными, чем исходный олигонуклеотид, не содержащий конъюгата и содержащий полностью cEt модифицированные крылья.
Измерили также массы тела, уровни трансаминазы в печени, общий билирубин и АМК, а средние значения для каждой экспериментальной группы представлены в Таблице 101. Масса тела показана как средний процент массы тела относительно исходной массы тела (% BL), измеренный непосредственно перед введением дозы олигонуклеотида.
Figure 00000424
Figure 00000425
Пример 94: Антисмысловое ингибирование in vivo под действием олигонуклеотидов, направленных на SRB-1, содержащих 2'-сахарные модификации и 5'-GalNAc3 конъюгат
Олигонуклеотиды, перечисленные в Таблице 102, испытали в дозозависимом исследовании антисмыслового ингибирования SRB-1 у мышей.
Figure 00000426
Верхний индекс «m» означает 2'-O-метил-модифицированный нуклеозид. Полная легенда к таблице представлена в Примере 74. Структура GalNAc3-3a показана ранее в Примере 39, а структура GalNAc3-7a показана в Примере 48.
Лечение
Исследование проводили по протоколу, описанному в Примере 93. Результаты представлены ниже в Таблице 103 и демонстрируют, что и 2'-МОЕ, и 2'-ОМе-модифицированные олигонуклеотиды, содержащие конъюгат GalNAc, были значительно более эффективными, чем соответствующие исходные олигонуклеотиды, не содержащие конъюгата. Результаты измерений массы тела, трансаминазы в печени, общего билирубина и АМК демонстрируют, что эти соединения хорошо переносятся.
Figure 00000427
Пример 95: Антисмысловое ингибирование in vivo под действием олигонуклеотидов, направленных на SRB-1, содержащих бициклические нуклеозиды и 5'-GalNAc3 конъюгат
Олигонуклеотиды, перечисленные в Таблице 104, испытали в дозозависимом исследовании антисмыслового ингибирования SRB-1 у мышей.
Figure 00000428
Figure 00000429
Нижний индекс «g» означает фтор-ГНК нуклеозид, нижний индекс «l» означает закрытый нуклеозид, содержащий мостик 2'-O-СН2-4'. Другие сокращения представлены в легенде таблицы Примера 74. Структура GalNAc3-1a показана ранее в Примере 9, структура GalNAc3-3а показана ранее в Примере 39, и структура GalNAc3-7a показана ранее в Примере 48.
Лечение
Исследование проводили по протоколу, описанному в Примере 93. Результаты представлены ниже в Таблице 105 и демонстрируют, что олигонуклеотиды, содержащие конъюгат GalNAc и различные бициклические нуклеозидные модификации, были значительно более эффективными, чем исходный олигонуклеотид, не содержащий конъюгата и содержащий бициклические нуклеозидные модификации. Кроме того, олигонуклеотид, содержащий конъюгат GalNAc и фтор-HNA модификации, был существенно более эффективным, чем исходное соединение, не содержащее конъюгата и содержащее фтор-HNA модификации. Результаты измерений массы тела, трансаминазы в печени, общего билирубина и АМК демонстрируют, что эти соединения хорошо переносятся.
Figure 00000430
Пример 96: Связывание белка плазмы антисмысловыми олигонуклеотидами, содержащими группу конъюгата GalNAc3
Олигонуклеотиды, перечисленные в Таблице 70, направленные на ApoC-III, и олигонуклеотиды в Таблице 106, направленные на Аро(а), испытали в анализе ультрафильтрации для оценки связывания белка в плазме.
Figure 00000431
Легенда таблицы представлена в Примере 74. Структура GalNAc3-7a показана ранее в Примере 48.
Элементы для ультрафильтрации Ultrafree-MC (номинальное ограничение молекулярной массы 30000, слабосвязывающая регенерированная целлюлозная мембрана, Millipore, Бедфорд, штат Массачусетс) предварительно кондиционировали с 300 мкл 0,5% Tween 80 и центрифугировали при 2000 g в течение 10 минут, затем с 300 мкл 300 мкг/мл раствора контрольного олигонуклеотида в H2O и центрифугировали при 2000 g в течение 16 минут. Для оценки неспецифического связывания с фильтрами каждого исследуемого олигонуклеотида из Таблиц 70 и 106, используемых в испытаниях, 300 мкл 250 нг/мл раствора олигонуклеотида в H2O при pH 7,4 поместили в предварительно кондиционированные фильтры и центрифугировали при 2000 g в течение 16 минут. Нефильтрованные и фильтрованные образцы анализировали твердофазным иммуноферментным анализом для определения концентраций олигонуклеотидов. Для получения средней концентрации для каждого образца использовали три экземпляра. Среднюю концентрацию фильтрованного образца относительно нефильтрованного образца использовали для определения процента олигонуклеотида, прошедшего через фильтр без плазмы (% выделения).
Замороженные образцы цельной плазмы, собранные в К3-ЭДТК и полученные от здоровых, не принимающих лекарства людей-добровольцев, яванских макак и мышей CD-1, приобрели у компании Bioreclamation LLC (Вестбери, штат Нью-Йорк). Исследуемые олигонуклеотиды добавляли к 1,2 мл аликвотам плазмы в двух концентрациях (5 и 150 мкг/мл). Аликвоту (300 мкл) каждого маркированного образца плазмы поместили на предварительно кондиционированный фильтровальный элемент и инкубировали при 37°C в течение 30 минут, затем сразу выполнили центрифугирование при 2000 g в течение 16 минут. Аликвоты фильтрованных и нефильтрованных маркированных образцов плазмы анализировали твердофазным иммуноферментным анализом для определения концентрации олигонуклеотида в каждом образце. Использовали три экземпляра каждой концентрации для определения среднего процента связанного и несвязанного олигонуклеотида в каждом образце. Среднюю концентрацию фильтрованного образца относительно концентрации нефильтрованного образца использовали для определения процента олигонуклеотида в плазме, не связанного с белками плазмы (% несвязанного). Окончательные значения несвязанного олигонуклеотида корректировали на неспецифическое связывание путем деления % несвязанного на % выделения для каждого олигонуклеотида. Окончательные значения % связанного олигонуклеотида определили вычитанием окончательных значений % несвязанного из 100. Результаты показаны в Таблице 107 для двух концентраций испытанного олигонуклеотида (5 и 150 мкг/мл) в плазме каждого вида. Результаты демонстрируют, что группы конъюгата GalNAc не оказывают существенного влияния на связывание белка плазмы. Кроме того, олигонуклеотиды, содержащие только PS межнуклеозидные связи и смешанные PO/PS связи, - оба варианта связывают белки плазмы, при этом олигонуклеотиды, содержащие только PS связи, связывают белки плазмы в несколько большей степени, чем олигонуклеотиды, содержащие смешанные PO/PS связи.
Figure 00000432
Пример 97: Модифицированные олигонуклеотиды, направленные на TTR, содержащие группу конъюгата GalNAc3
Олигонуклеотиды, представленные в Таблице 108, содержащие конъюгат GalNAc, предназначены для воздействия на TTR.
Figure 00000433
Figure 00000434
Легенда для Таблицы 108 представлена в Примере 74. Структура GalNAc3-1 показана в Примере 9. Структура GalNAc3-3a показана в Примере 39. Структура GalNAc3-7а показана в Примере 48. Структура GalNAc3-10a показана в Примере 46. Структура GalNAc3-13а показана в Примере 62. Структура GalNAc3-19a показана в Примере 70.
Пример 98: Оценка провоспалительного действия олигонуклеотидов, содержащих конъюгат GalNAc, в анализе hPMBC
Олигонуклеотиды, перечисленные в Таблице 109, исследовали на провоспалительное действие в анализе hPMBC, описанном в Примерах 23 и 24. (См. Таблицы 30, 83, 95 и 108, где представлено описание олигонуклеотидов). ISIS 353512 обладает высоким ответом, и его использовали в качестве положительного контроля, а другие олигонуклеотиды описаны в Таблицах 83, 95 и 108. Результаты, представленные в Таблице 109, получены с использованием крови, полученной от одного донора-добровольца. Результаты демонстрируют, что олигонуклеотиды, содержащие смешанные PO/PS межнуклеозидные связи, вызывают значительно более слабые провоспалительные реакции, по сравнению с теми же олигонуклеотидами, содержащими только PS связи. Кроме того, в этом анализе группа конъюгата GalNAc не оказывает существенного влияния.
Figure 00000435
Пример 99: Связывающие аффинности олигонуклеотидов, содержащих конъюгат GalNAc, в отношении асиалогликопротеинового рецептора
Связывающие аффинности олигонуклеотидов, перечисленных в Таблице 110 (см. Таблицу 76, в которой представлено описание олигонуклеотидов), в отношении асиалогликопротеинового рецептора испытали в анализе конкурентного связывания рецепторов. Конкурирующий лиганд, α1-кислый гликопротеин (AGP), инкубировали в 50 мМ ацетатно-натриевом буфере (PH 5) с 1 ед. нейраминидазы-агарозы в течение 16 часов при 37°C, а > 90% дезалилирование подтвердили анализом с сиаловой кислотой или эксклюзионной хроматографией (SEC). Для йодирования АГФ использовали монохлорид йода по способу, описанному авторами Atsma et al. (см. J Lipid Res. январь 1991 г.; 32(1): 173-81.) В этом способе дезалилированный α1-кислый гликопротеин (de-AGP) добавляли к 10 мМ хлориду йода, Na125I и 1 М глицина в 0,25 М NaOH. После инкубации в течение 10 минут при комнатной температуре, 125I-меченный de-AGP отделили от свободного 125I двукратным концентрированием смеси с использованием спин-колонки с номинальным отсечением по молекулярной массе 3 кДа. Белок испытали на эффективность мечения и чистоту на системе ВЭЖХ, оснащенной колонкой Agilent SEC-3 (7,8×300 мм) и счетчиком β-RAM. Конкурентные исследования с использованием 125I-меченного de-AGP и ASO, содержащих различные GalNAc-кластеры, выполнили следующим образом. Человеческие клетки HepG2 (106 клеток/мл) поместили на 6-луночные планшеты в 2 мл соответствующей питательной среды. Использовали среду MEM с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS), 2 мМ L-глутамина и 10 мМ HEPES. Клетки выращивали в течение 16-20 часов при 37°C с 5% и 10% СО2, соответственно. Перед экспериментом клетки промыли средой без FBS. Клетки выращивали в течение 30 минут при 37°C с 1 мл конкурентной смеси, содержащей соответствующую питательную среду с 2% FBS, 10-8 М 125I-меченным de-AGP и ASO, содержащим GalNAc-кластер в концентрациях в диапазоне от 10-11 до 10-5 М. Неспецифическое связывание определили в присутствии 10-2 М GalNAc сахара. Клетки дважды промыли средой без FBS для удаления несвязанного 125I-меченного de-AGP и конкурирующего GalNAc ASO. Клетки лизировали с использованием буфера RLT производства компании Qiagen, содержащего 1% β-меркаптоэтанола. Лизаты перенесли в круглодонные аналитические пробирки после быстрого 10-минутного цикла замораживания/оттаивания, и анализировали на
Figure 00000436
. Неспецифическое связывание вычли, а затем разделили импульсы белка 125I на значение импульсов при самой низкой концентрации GalNAc-ASO. Кривые ингибирования построили по уравнению моносайтового конкурентного связывания, используя алгоритм нелинейной регрессии для расчета связывающей аффиности (KD).
Результаты в Таблице 110 были получены в экспериментах, выполненных в пять разных дней. Результаты для олигонуклеотидов, отмеченных верхним индексом «а», представляют собой средние значения экспериментов, выполненных в два разных дня. Результаты демонстрируют, что олигонуклеотиды, содержащие группу конъюгата GalNAc на 5'-конце, связывают асиалогликопротеиновый рецептор человеческих клеток HepG2 с аффинностью, которая в 1,5-16 раз больше, чем для олигонуклеотидов, содержащих группу конъюгата GalNAc на 3'-конце.
Figure 00000437
Пример 100: Антисмысловое ингибирование in vivo под действием олигонуклеотидов, содержащих группу конъюгата GalNAc, направленных на Аро(а), in vivo
Олигонуклеотиды, перечисленные ниже в Таблице 111а, испытали в исследовании однократной дозы на продолжительность действия у мышей.
Figure 00000438
Структура GalNAc3-7a показана в Примере 48.
Лечение
Каждой самке трансгенных мышей, экспрессирующих человеческий Аро(а), один раз в неделю, в целом 6 доз, вводили подкожную инъекцию олигонуклеотида и дозы, перечисленной в Таблице 111b, или PBS. Каждая экспериментальная группа состояла из 3 животных. Образцы крови брали за день до введения дозы для определения исходных уровней белка Аро(а) в плазме, а также через 72 часа, 1 неделю и 2 недели после введения первой дозы. Дополнительные пробы крови брали через 3 недели, 4 недели, 5 недель и 6 недель после введения первой дозы. Уровни белка Аро(а) в плазме измеряли при помощи твердофазного иммуноферментного анализа. Результаты в Таблице 111b представлены как средний процент от уровней белка Аро(а) в плазме для каждой экспериментальной группы, нормализованных к исходным уровням (% BL). Результаты показывают, что олигонуклеотиды, содержащие группу конъюгата GalNAc, демонстрируют эффективное снижение экспрессии Аро(а). Этот мощный эффект наблюдали для олигонуклеотида, содержащего только PS межнуклеозидные связи, и для олигонуклеотида, содержащего смешанные РО и PS связи.
Figure 00000439
Пример 101: Антисмысловое ингибирование олигонуклеотидами, содержащими кластер GalNAc, связанный через стабильный фрагмент
Олигонуклеотиды, перечисленные в Таблице 112, испытали на ингибирование экспрессии мышиного APOC-III in vivo. Мышам С57В1/6 ввели однократную подкожную инъекцию олигонуклеотида, перечисленного в Таблице 112, или PBS. Каждая экспериментальная группа состояла из 4 животных. Каждой мыши, проходившей лечение с ISIS 440670, вводили дозу 2, 6, 20 или 60 мг/кг. Каждой мыши, проходившей лечение с ISIS 680772 или 696847, вводили 0,6, 2, 6 или 20 мг/кг. Группа конъюгата GalNAc в ISIS 696847 связана через стабильный фрагмент, тиофосфатную связь, вместо легко расщепляемой фосфодиэфир-содержащей связи. Животных усыпили через 72 часа после введения дозы. Уровни мРНК APOC-III в печени измерили при помощи ПЦР в реальном времени. Уровни мРНК АРОС-III нормализовали к уровням мРНК циклофилина по стандартным протоколам. Результаты представлены в Таблице 112 как средний процент уровней мРНК АРОС-III для каждой экспериментальной группы, по сравнению с контрольной группой, обработанной солевым раствором. Результаты демонстрируют, что олигонуклеотиды, содержащие группу конъюгата GalNAc, были существенно более эффективными, чем олигонуклеотид, не содержащий группу конъюгата. Кроме того, олигонуклеотид, содержащий группу конъюгата GalNAc, связанную с олигонуклеотидом через расщепляемый фрагмент (ISIS 680772), был еще более эффективным, чем олигонуклеотид, содержащий группу конъюгата GalNAc, связанную с олигонуклеотидом через стабильный фрагмент (ISIS 696847).
Figure 00000440
Структура GalNAc3-7a показана в Примере 48.
Пример 102: Распределение в печени антисмысловых олигонуклеотидов, содержащих конъюгат GalNAc
Оценили распределение в печени ISIS 353382 (см. Таблицу 36), который не содержит конъюгата GalNAc, и ISIS 655861 (см. Таблицу 36), который содержит конъюгат GalNAc. Самцам мышей Balb/c ввели однократную подкожную инъекцию ISIS 353382 или 655861 в дозе, перечисленной в Таблице 113. Каждая экспериментальная группа состояла из 3 животных, за исключением группы с дозой 18 мг/кг для ISIS 655861, которая состояла из 2 животных. Животных усыпили через 48 часов после введения дозы для определения распределения олигонуклеотидов в печени. Для измерения количества молекул антисмыслового олигонуклеотида на клетку, метку трис-бипиридина рутения (II) (MSD TAG, Meso Scale Discovery) конъюгировали с олигонуклеотидным образцом, используемым для обнаружения антисмысловых олигонуклеотидов. Результаты, представленные в Таблице 113, представляют собой средние концентрации олигонуклеотида для каждой экспериментальной группы в единицах измерения миллионов молекул олигонуклеотида на клетку. Результаты демонстрируют, что при равных дозах олигонуклеотид, содержащий конъюгат GalNAc, содержался в более высоких концентрациях в целом в печени и в гепатоцитах, чем олигонуклеотид, не содержащий конъюгата GalNAc. Кроме того, олигонуклеотид, содержащий конъюгат GalNAc, содержался в более низких концентрациях в непаренхиматозных клетках печени, чем олигонуклеотид, не содержащий конъюгата GalNAc. И тогда как концентрации ISIS 655861 в гепатоцитах и непаренхиматозных клетках печени были одинаковыми в расчете на одну клетку, содержание гепатоцитов в печени составляет приблизительно 80% по объему. Следовательно, основная часть олигонуклеотида ISIS 655861, содержащегося в печени, находилась в гепатоцитах, тогда как основная часть олигонуклеотида ISIS 353382, содержащегося в печени, находилась в непаренхиматозных клетках печени.
Figure 00000441
Figure 00000442
Пример 103: Продолжительность действия in vivo олигонуклеотидов, направленных на APOC-III, содержащих конъюгат GalNAc3
Олигонуклеотиды, перечисленные ниже в Таблице 114, испытали в исследовании однократной дозы на продолжительность действия у мышей.
Figure 00000443
Структура GalNAc3-3a показана в Примере 39, a GalNAc3-19a показана в Примере 70.
Лечение
Самкам трансгенных мышей, экспрессирующим человеческий APOC-III, ввели однократную подкожную инъекцию олигонуклеотида, перечисленного в Таблице 114, или PBS. Каждая экспериментальная группа состояла из 3 животных. Образцы крови из брали до введения дозы для определения исходных показателей и на 3, 7, 14, 21, 28, 35 и 42 день после введения дозы. Уровни триглицеридов и белка APOC-III в плазме измеряли так, как описано в Примере 20. Результаты в Таблице 115 представлены как средний процент уровней триглицеридов и APOC-III в плазме для каждой экспериментальной группы, нормализованных к исходным уровням. Сравнение результатов в Таблице 71 примера 79 с результатами, представленными ниже в таблице 115, демонстрирует, что олигонуклеотиды, содержащие смесь фосфодиэфирных и тиофосфатных межнуклеозидных линкеров, обладают увеличенной продолжительностью действия, чем эквивалентные олигонуклеотиды, содержащие только тиофосфатные межнуклеозидные связи.
Figure 00000444
Пример 104: Синтез олигонуклеотидов, содержащих конъюгат 5'-GalNAc2
Figure 00000445
Соединение 120 имеется в продаже, а синтез соединения 126 описан в Примере 49. Соединение 120 (1 г, 2,89 ммоль), HBTU (0,39 г, 2,89 ммоль) и HOBt (1,64 г, 4,33 ммоль) растворили в ДМФА (10 мл) и добавили N,N-диизопропилэтиламин (1,75 мл, 10,1 ммоль). Примерно через 5 минут в реакционную смесь добавили бензиловый эфир аминогексановой кислоты (1,36 г, 3,46 ммоль). Через 3 часа реакционную смесь вылили в 100 мл 1 М раствора NaHSO4 и экстрагировали 2×50 мл этилацетата. Органические слои объединили и промыли 3×40 мл насыщенного раствора NaHCO3 и 2 х насыщенным солевым раствором, высушили при помощи Na2SO4, отфильтровали и концентрировали. Продукт очистили силикагелевой колоночной хроматографией (ДХМ:ЕА:гексаны, 1:1:1) с получением соединения 231. Данные ЖХМС и ЯМР согласовались с указанной структурой. Соединение 231 (1,34 г, 2,438 ммоль) растворили в дихлорметане (10 мл) и добавили трифторуксусную кислоту (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и выпарили вместе с толуолом (3×10 мл). Остаток высушили при пониженном давлении с получением соединения 232 в виде трифторацетатной соли. Синтез соединения 166 описан в Примере 54. Соединение 166 (3,39 г, 5,40 ммоль) растворили в ДМФА (3 мл). Раствор соединения 232 (1,3 г, 2,25 ммоль) растворили в ДМФА (3 мл) и добавили N,N-диизопропилэтиламин (1,55 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем вылили в воду (80 мл), а водный слой экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Органическую фазу отделили и промыли насыщенным водным раствором NaHCO3 (3×80 мл), 1 М NaHSO4 (3×80 мл) и насыщенным солевым раствором (2×80 мл), затем высушили (Na2SO4), отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией с получением соединения 233. Данные ЖХМС и ЯМР согласовались с указанной структурой. Соединение 233 (0,59 г, 0,48 ммоль) растворили в метаноле (2,2 мл) и этилацетате (2,2 мл). Добавили палладий на углероде (10 масс. % Pd/C, влажный, 0,07 г) и перемешивали реакционную смесь в атмосфере водорода в течение 3 часов. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита и концентрировали с получением карбоновой кислоты. Карбоновую кислоту (1,32 г, 1,15 ммоль, не содержащая кластера кислота) растворили в ДМФА (3,2 мл). К ней добавили N,N-диизопропилэтиламин (0,3 мл, 1,73 ммоль) и PFP-ТФК (0,30 мл, 1,73 ммоль). Через 30 минут перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь вылили в воду (40 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Выполнили стандартную процедуру выделения продукта, как описано выше, с получением соединения 234. Данные ЖХМС и ЯМР согласовались с указанной структурой. Олигонуклеотид 236 получили по общему способу, описанному в Примере 46. Кластерная часть GalNAc2 (GalNAc2-24a) группы конъюгата GalNAc2-24 может быть комбинирована с любым расщепляемым фрагментом, содержащимся в олигонуклеотиде, с получением различных групп конъюгата. Структура GalNAc2-24 (GalNAc2-24a-CM) представлена ниже:
Figure 00000446
Пример 105: Синтез олигонуклеотидов, содержащих конъюгат GalNAc1-25
Figure 00000447
Синтез соединения 166 описан в Примере 54. Олигонуклеотид 236 получили по общему способу, описанному в Примере 46. Альтернативно, олигонуклеотид 236 синтезировали по схеме, изображенной ниже, а соединение 238 использовали для получения олигонуклеотида 236 по способам, описанным в Примере 10.
Figure 00000448
Кластерная часть GalNAc1 (GalNAc1-25a) группы конъюгата GalNAc1-25 может быть комбинирована с любым расщепляемым фрагментом, содержащимся в олигонуклеотиде, с получением различных групп конъюгата. Структура GalNAc1-25 (GalNAc1-25a-CM) представлена ниже:
Figure 00000449
Пример 106: Антисмысловое ингибирование in vivo под действием олигонуклеотидов, направленных на SRB-1, содержащих 5'-GalNAc2 или 5'-GalNAc3 конъюгат
Олигонуклеотиды, перечисленные в Таблицах 116 и 117, испытали в дозозависимых исследованиях антисмыслового ингибирования SRB-1 у мышей.
Лечение
Шестинедельным самцам мышей C57BL/6 (Jackson Laboratory, Бар-Харбор, штат Мэн) ввели однократную подкожную инъекцию 2, 7 или 20 мг/кг ISIS №440762; или 0,2, 0,6, 2, 6 или 20 мг/кг ISIS №686221, 686222 или 708561; или солевого раствора. Каждая экспериментальная группа состояла из 4 животных. Мышей усыпили через 72 часа после последнего введения. Уровни мРНК SRB-1 в печени измерили при помощи ПЦР в реальном времени. Уровни мРНК SRB-1 нормализовали к уровням мРНК циклофилина по стандартным протоколам. Антисмысловые олигонуклеотиды снижают уровни мРНК SRB-1 дозозависимым образом, и результаты ED50 представлены в таблицах 116 и 117. Хотя в предыдущих исследованиях показано, что трехвалентные GalNAc-сопряженные олигонуклеотиды существенно более эффективны, чем двухвалентные GalNAc-сопряженные олигонуклеотиды, которые в свою очередь существенно более эффективны, чем одновалентные GalNAc-сопряженные олигонуклеотиды (см., например, Khorev et al., Bioorg. & Med. Chem., т. 16, 5216-5231 (2008)), обработка антисмысловыми олигонуклеотидами, содержащими одновалентные, двухвалентные и трехвалентные кластеры GalNAc, приводит к снижению уровней мРНК SRB-1 с одинаковой эффективностью, как показано в Таблицах 116 и 117.
Figure 00000450
Figure 00000451
Легенда к таблице представлена в Примере 93. Структура GalNAc3-13a показана ранее в Примере 62, а структура GalNAc2-24a показана в Примере 104.
Figure 00000452
Легенда к таблице представлена в Примере 93. Структура GalNAc1-25a показана в Примере 105.
Оценили также концентрации олигонуклеотидов, представленных в Таблицах 116 и 117, в печени, используя способы, описанные в Примере 75. Результаты, показанные ниже в Таблицах 117а и 117b, представляют собой средние значения общего содержания антисмысловых олигонуклеотидов в тканях для каждой экспериментальной группы, измеренные по УФ, в единицах измерения мкг олигонуклеотида на грамм ткани печени. Результаты демонстрируют, что олигонуклеотиды, содержащие группу конъюагата GalNAc, накапливаются в печени в существенно более высоких количествах, чем при той же дозе олигонуклеотида, не содержащего группу конъюгата GalNAc. Кроме того, антисмысловые олигонуклеотиды, содержащие один, два или три лиганда GalNAc в своих соответствующих группах конъюгата, накапливаются в печени в равных количествах. Этот результат является неожиданным с учетом данных, представленных выше в литературном источнике Khorev et al., и он согласуется с данными активности, представленными выше в Таблицах 116 и 117.
Figure 00000453
Figure 00000454
Figure 00000455
Пример 107: Синтез олигонуклеотидов, содержащих конъюгат GalNAc1-26 или GalNAc1-27
Figure 00000456
Олигонуклеотид 239 синтезировали связыванием соединения 47 (см. Пример 15) с кислотой 64 (см. Пример 32), используя HBTU и DIEA в ДМФА. Полученное амид-содержащее соединение фосфитилировали, затем присоединили к 5'-концу олигонуклеотида по способам, описанным в Примере 10. Кластерная часть GalNAc1 (GalNAc1-26a) группы конъюгата GalNAc1-26 может быть комбинирована с любым расщепляемым фрагментом, содержащимся в олигонуклеотиде, с получением различных групп конъюгата. Структура GalNAc1-26 (GalNAc1-26a-CM) представлена ниже:
Figure 00000457
Для присоединения группы конъюгата GalNAc1 к 3'-концу олигонуклеотида амид, образованный по реакции соединений 47 и 64, присоединили к твердой подложке по способам, описанным в Примере 7. Затем выполнили синтез олигонуклеотида по способам, описанным в Примере 9, с получением олигонуклеотида 240.
Figure 00000458
Кластерная часть GalNAc1 (GalNAc1-27a) группы конъюгата GalNAc1-27 может быть комбинирована с любым расщепляемым фрагментом, содержащимся в олигонуклеотиде, с получением различных групп конъюгата. Структура GalNAc1-27 (GalNAc1-27a-CM) представлена ниже:
Figure 00000459
Пример 108: Антисмысловое ингибирование in vivo под действием олигонуклеотидов, содержащих группу конъюгата GalNAc, направленных на Apo(a), in vivo
Олигонуклеотиды, перечисленные ниже в Таблице 118, испытали в исследовании однократной дозы на мышах.
Figure 00000460
Figure 00000461
Структура GalNAc3-7a показана в Примере 48. Лечение
Самцам трансгенных мышей, экспрессирующим человеческий Apo(a), ввели однократную подкожную инъекцию олигонуклеотида и дозы, перечисленных в Таблице 119, или PBS. Каждая экспериментальная группа состояла из 4 животных. Образцы крови брали за день до введения дозы для определения исходных уровней белка Apo(a) в плазме, а также через 1 неделю после введения первой дозы. Образцы крови брали дополнительно еженедельно в течение около 8 недель. Уровни белка Apo(a) в плазме измеряли при помощи твердофазного иммуноферментного анализа. Результаты в Таблице 119 представлены как средний процент от уровней белка Apo(a) в плазме для каждой экспериментальной группы, нормализованных к исходным уровням (% BL). Результаты показывают, что антисмысловые олигонуклеотиды снижают экспрессию белка Apo(a). Кроме того, олигонуклеотиды, содержащие группу конъюгата GalNAc, демонстрируют еще более эффективное снижение экспрессии Apo(a), чем олигонуклеотид не содержащий группу конъюгата.
Figure 00000462
Figure 00000463
Пример 109: Синтез олигонуклеотидов, содержащих конъюгат GalNAc1-28 или GalNAc1-29
Figure 00000464
Олигонуклеотид 241 синтезировали по таким же способам, как описаны в Примере 71, с получением фосфорамидитного промежуточного соединения, после чего выполнили приемы, описанные в Примере 10, для синтеза олигонуклеотида. Кластерная часть GalNAc1 (GalNAc1-28a) группы конъюгата GalNAc1-28 может быть комбинирована с любым расщепляемым фрагментом, содержащимся в олигонуклеотиде, с получением различных групп конъюгата. Структура GalNAc1-28 (GalNAc1-28a-CM) представлена ниже:
Figure 00000465
Для присоединения группы конъюгата GalNAc1 к 3'-концу олигонуклеотида использовали такие же способы, как описаны в Примере 71, с получение гидроксильного промежуточного соединения, которое затем присоединили к твердой подложке по способам, описанным в Примере 7. Затем выполнили синтез олигонуклеотида по способам, описанным в Примере 9, с получением олигонуклеотида 242.
Figure 00000466
Кластерная часть GalNAc1 (GalNAc1-29a) группы конъюгата GalNAc1-29 может быть комбинирована с любым расщепляемым фрагментом, содержащимся в олигонуклеотиде, с получением различных групп конъюгата. Структура GalNAc1-29 (GalNAc1-29a-CM) представлена ниже:
Figure 00000467
Пример 110: Синтез олигонуклеотидов, содержащих конъюгат GalNAc1-30
Figure 00000468
Олигонуклеотид 246, содержащий группу конъюгата GalNAc1-30, где Y выбран из O, S, замещенного или незамещенного C1-C10 алкила, амино, замещенного амино, азидо, алкенила или алкинила, синтезировали так, как показано выше. Кластерная часть GalNAc1 (GalNAc1-30a) группы конъюгата GalNAc1-30 может быть комбинирована с любым расщепляемым фрагментом, содержащимся в олигонуклеотиде, с получением различных групп конъюгата. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой часть расщепляемого фрагмента. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой часть стабильного фрагмента, а расщепляемый фрагмент находится в олигонуклеотиде. Структура GalNAc1-30а представлена ниже:
Figure 00000469
Пример 111: Синтез олигонуклеотидов, содержащих конъюгат GalNAc2-31 или GalNAc2-32
Figure 00000470
Олигонуклеотид 250, содержащий группу конъюгата GalNAc2-31, где Y выбран из O, S, замещенного или незамещенного C1-С10 алкила, амино, замещенного амино, азидо, алкенила или алкинила, синтезировали так, как показано выше. Кластерная часть GalNAc2 (GalNAc2-31a) группы конъюгата GalNAc2-31 может быть комбинирована с любым расщепляемым фрагментом, содержащимся в олигонуклеотиде, с получением различных групп конъюгата. В некоторых вариантах реализации Y-содержащая группа, которая находится непосредственно возле 5'-конца олигонуклеотида, представляет собой часть расщепляемого фрагмента. В некоторых вариантах реализации Y-содержащая группа, которая находится непосредственно возле 5'-конца олигонуклеотида, представляет собой часть стабильного фрагмента, а расщепляемый фрагмент находится в олигонуклеотиде. Структура GalNAc2-31a представлена ниже:
Figure 00000471
Синтез олигонуклеотида, содержащего конъюгат GalNAc2-32, представлен ниже.
Figure 00000472
Олигонуклеотид 252, содержащий группу конъюгата GalNAc2-32, где Y выбран из O, S, замещенного или незамещенного C1-С10 алкила, амино, замещенного амино, азидо, алкенила или алкинила, синтезировали так, как показано выше. Кластерная часть GalNAc2 (GalNAc2-32a) группы конъюгата GalNAc2-32 может быть комбинирована с любым расщепляемым фрагментом, содержащимся в олигонуклеотиде, с получением различных групп конъюгата. В некоторых вариантах реализации Y-содержащая группа, которая находится непосредственно возле 5'-конца олигонуклеотида, представляет собой часть расщепляемого фрагмента. В некоторых вариантах реализации Y-содержащая группа, которая находится непосредственно возле 5'-конца олигонуклеотида, представляет собой часть стабильного фрагмента, а расщепляемый фрагмент находится в олигонуклеотиде. Структура GalNAc2-32a представлена ниже:
Figure 00000473
Пример 112: Модифицированные олигонуклеотиды, содержащие конъюгат GalNAc1
Олигонуклеотиды в Таблице 120, направленные на SRB-1, были синтезированы с группой конъюгата GalNAc1 для дополнительной проверки эффективности олигонуклеотидов, содержащих группы конъюгата, которые содержат один лиганд GalNAc.
Figure 00000474
Figure 00000475
Пример 113: Антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на рецептор гормона роста и содержащие кластер GalNAc
Олигонуклеотиды, представленные в Таблице 121, были сконструированы для направленного воздействия на рецептор гормона роста человека (РГР).
Figure 00000476
Пример 114: Антисмысловое ингибирование рецептора гормона роста человека в клетках Hep3B MOE гэпмерами
Были сконструированы антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на нуклеиновую кислоту рецептора гормона роста человека (РГР), и были протестированы на их воздействие на мРНК РГР in vivo. Антисмысловые олигонуклеотиды были протестированы в серии экспериментов, которые имели аналогичные условия культивирования. Результаты для каждого эксперимента представлены в отдельных таблицах показанных ниже. Культивированные клетки Hep3B с плотностью 20000 клеток на лунку трансфицировали с использованием электропорации с 4500 нМ антисмыслового олигонуклеотида. После периода обработки в течение около 24 часов, РНК выделяли из клеток и уровни мРНК РГР измеряли методом количественной ПЦР в реальном времени. Набор человеческих праймерных зондов RTS3437_MGB (прямая последовательность CGAGTTCAGTGAGGTGCTCTATGT, обозначенная в настоящем документе как SEQ ID NO: 2329; обратная последовательность AAGAGCCATGGAAAGTAGAAATCTTC, обозначенная в настоящем документе как SEQ ID NO: 2330; последовательность зонда TTCCTCAGATGAGCCAATT, обозначенная в настоящем документе как SEQ ID NO: 2331) был использован для измерения уровней мРНК. Уровни мРНК РГР были скорректированы в соответствии с содержанием суммарной РНК, измеренным с помощью RIBOGREEN®. Результаты представлены как процентное ингибирование РГР относительно необработанных контрольных клеток.
Впервые сконструированные химерные антисмысловые олигонуклеотиды, указанные в представленных ниже таблицах, были сконструированы как 5-10-5 МОЕ или 3-10-4 МОЕ гэпмеры. Гэпмеры 5-10-5 МОЕ имеют 20 нуклеозидов в длину, причем центральный гэп состоит из десяти 2'-дезоксинуклеозидов и окружен крыльями с 5' конца и с 3' конца, содержащими по пять нуклеозидов каждое. Гэпмеры 3-10-4 МОЕ имеют 17 нуклеозидов в длину, причем центральный гэп состоит из десяти 2'-дезоксинуклеозидов и окружен крыльями с 5' конца и с 3' конца, содержащими три и четыре нуклеозида соответственно. Каждый нуклеозид сегмента 5' крыла и нуклеозид сегмента 3' крыла имеет 2'-МОЕ модификации. Межнуклеозидные связи в каждом гэпмере представляют собой тиофосфатные (P=S) связи. Все остатки цитозина в каждом гэпмере представляют собой 5-метилцитозины. «Сайт инициации» обозначает самый крайний 5' нуклеозид, на который направлен гэпмер в последовательности гена человека. «Сайт терминации» обозначает самый крайний 3' нуклеозид, на который направлен гэпмер в последовательности гена человека. Каждый гэпмер, перечисленный в представленных ниже таблицах, направлен на мРНК РГР человека, обозначенную в данном описании как SEQ ID NO: 1 (с номером доступа GENBANK NM_000163.4) или на геномную последовательность РГР человека, обозначенную в настоящем документе как SEQ ID NO: 2 (с номером доступа GENBANK NT_006576.16, усеченную с нуклеотида 42411001 по 42714000). «н/д» означает, что антисмысловой олигонуклеотид не направлен на указанную конкретную последовательность гена с 100% комплементарностью. Если выравнивание последовательности для гена-мишени в конкретной таблице не показано, следует понимать, что ни один из нуклеотидов, представленных в указанной таблице, не выравнивается со 100% комплементарностью с указанным геном-мишенью.
Figure 00000477
Figure 00000478
Figure 00000479
Figure 00000480
Figure 00000481
Figure 00000482
Figure 00000483
Figure 00000484
Figure 00000485
Figure 00000486
Figure 00000487
Figure 00000488
Figure 00000489
Figure 00000490
Figure 00000491
Figure 00000492
Figure 00000493
Figure 00000494
Figure 00000495
Figure 00000496
Figure 00000497
Figure 00000498
Figure 00000499
Figure 00000500
Figure 00000501
Figure 00000502
Figure 00000503
Figure 00000504
Figure 00000505
Figure 00000506
Figure 00000507
Figure 00000508
Figure 00000509
Figure 00000510
Figure 00000511
Figure 00000512
Figure 00000513
Figure 00000514
Figure 00000515
Figure 00000516
Figure 00000517
Figure 00000518
Figure 00000519
Figure 00000520
Figure 00000521
Figure 00000522
Figure 00000523
Figure 00000524
Figure 00000525
Figure 00000526
Figure 00000527
Figure 00000528
Figure 00000529
Figure 00000530
Figure 00000531
Figure 00000532
Figure 00000533
Figure 00000534
Figure 00000535
Figure 00000536
Figure 00000537
Figure 00000538
Figure 00000539
Figure 00000540
Figure 00000541
Figure 00000542
Figure 00000543
Figure 00000544
Figure 00000545
Figure 00000546
Figure 00000547
Figure 00000548
Пример 115: Дозозависимое антисмысловое ингибирование человеческого РГР в клетках Hep3B МОЕ гэпмерами
Гэпмеры из описанных выше исследований, демонстрирующие значительное ингибирование мРНК РГР in vitro, были отобраны и протестированы в различных дозах на клетках Hep3B. Антисмысловые олигонуклеотиды были протестированы в серии экспериментов, которые имели аналогичные условия культивирования. Результаты для каждого эксперимента представлены в отдельных таблицах показанных ниже. Клетки были высеяны с плотностью 20000 клеток на лунку и трансфицированы с использованием электропорации с концентрациями антисмыслового олигонуклеотида, равными 0,625 мкМ, 1,25 мкМ, 2,50 мкМ, 5,00 мкМ и 10,00 мкМ, как указано ниже в таблицах. После периода обработки в течение около 16 часов из клеток выделяли РНК и измеряли уровни мРНК РГР методом количественной ПЦР в реальном времени. Для измерения уровней мРНК использовали набор человеческих праймерных зондов RTS3437_MGB. Уровни мРНК РГР были скорректированы в соответствии с содержанием суммарной РНК, измеренным с помощью RIBOGREEN®. Результаты представлены как процентное ингибирование РГР относительно необработанных контрольных клеток.
Для каждого олигонуклеотида дополнительно приведена полумаксимальная ингибирующая концентрация (IC50). Уровни мРНК РГР были значительно снижены в зависимости от дозы в клетках, обработанных антисмысловым олигонуклеотидом.
Figure 00000549
Figure 00000550
Figure 00000551
Figure 00000552
Figure 00000553
Figure 00000554
Figure 00000555
Figure 00000556
Figure 00000557
Figure 00000558
Figure 00000559
Figure 00000560
Figure 00000561
Figure 00000562
Figure 00000563
Figure 00000564
Figure 00000565
Figure 00000566
Figure 00000567
Пример 116: Дозозависимое антисмысловое ингибирование человеческого РГР в клетках Hep3B МОЕ гэпмерами
Гэпмеры из описанных выше исследований, демонстрирующие значительное ингибирование мРНК РГР in vitro, были отобраны и протестированы в различных дозах на клетках Hep3B. Антисмысловые олигонуклеотиды были протестированы в серии экспериментов, которые имели аналогичные условия культивирования. Результаты для каждого эксперимента представлены в отдельных таблицах показанных ниже. Клетки были высеяны с плотностью 20000 клеток на лунку и трансфицированы с использованием электропорации с концентрациями антисмыслового олигонуклеотида, равными 0,3125 мкМ, 0,625 мкМ, 1,25 мкМ, 2,50 мкМ, 5,00 мкМ и 10,00 мкМ, как указано ниже в таблицах. После периода обработки в течение около 16 часов из клеток выделяли РНК и измеряли уровни мРНК РГР методом количественной ПЦР в реальном времени. Для измерения уровней мРНК использовали набор человеческих праймерных зондов RTS3437_MGB. Уровни мРНК РГР были скорректированы в соответствии с содержанием суммарной РНК, измеренным с помощью RIBOGREEN®. Результаты представлены как процентное ингибирование РГР относительно необработанных контрольных клеток.
Для каждого олигонуклеотида дополнительно приведена полумаксимальная ингибирующая концентрация (IC50). Уровни мРНК РГР были значительно снижены в зависимости от дозы в клетках, обработанных антисмысловым олигонуклеотидом.
Figure 00000568
Figure 00000569
Figure 00000570
Figure 00000571
Figure 00000572
Figure 00000573
Пример 117: Дозозависимое антисмысловое ингибирование человеческого РГР в клетках Hep3B МОЕ гэпмерами
Гэпмеры из описанных выше исследований, демонстрирующие значительное ингибирование мРНК РГР in vitro, были отобраны и протестированы в различных дозах на клетках Hep3B. Антисмысловые олигонуклеотиды были протестированы в серии экспериментов, которые имели аналогичные условия культивирования. Результаты для каждого эксперимента представлены в отдельных таблицах показанных ниже. Клетки были высеяны с плотностью 20000 клеток на лунку и трансфицированы с использованием электропорации с концентрациями антисмыслового олигонуклеотида, равными 0,625 мкМ, 1,25 мкМ, 2,50 мкМ, 5,00 мкМ и 10,00 мкМ, как указано ниже в таблицах. После периода обработки в течение около 16 часов из клеток выделяли РНК и измеряли уровни мРНК РГР методом количественной ПЦР в реальном времени. Для измерения уровней мРНК использовали набор человеческих праймерных зондов RTS3437_MGB. Уровни мРНК РГР были скорректированы в соответствии с содержанием суммарной РНК, измеренным с помощью RIBOGREEN®. Результаты представлены как процентное ингибирование РГР относительно необработанных контрольных клеток.
Для каждого олигонуклеотида дополнительно приведена полумаксимальная ингибирующая концентрация (IC50). Уровни мРНК РГР были значительно снижены в зависимости от дозы в клетках, обработанных антисмысловым олигонуклеотидом.
Figure 00000574
Figure 00000575
Figure 00000576
Figure 00000577
Figure 00000578
Figure 00000579
Figure 00000580
Figure 00000581
Figure 00000582
Figure 00000583
Figure 00000584
Пример 118: Дозозависимое антисмысловое ингибирование человеческого РГР в клетках Hep3B МОЕ гэпмерами
Гэпмеры из описанных выше исследований, демонстрирующие значительное ингибирование мРНК РГР in vitro, были отобраны и протестированы в различных дозах на клетках Hep3B. Антисмысловые олигонуклеотиды были протестированы в серии экспериментов, которые имели аналогичные условия культивирования. Результаты для каждого эксперимента представлены в отдельных таблицах показанных ниже. Клетки были высеяны с плотностью 20000 клеток на лунку и трансфицированы с использованием электропорации с концентрациями антисмыслового олигонуклеотида, равными 0,3125 мкМ, 0,625 мкМ, 1,25 мкМ, 2,50 мкМ, 5,00 мкМ и 10,00 мкМ, как указано ниже в таблицах. После периода обработки в течение около 16 часов из клеток выделяли РНК и измеряли уровни мРНК РГР методом количественной ПЦР в реальном времени. Для измерения уровней мРНК использовали набор человеческих праймерных зондов RTS3437_MGB. Уровни мРНК РГР были скорректированы в соответствии с содержанием суммарной РНК, измеренным с помощью RIBOGREEN®. Результаты представлены как процентное ингибирование РГР относительно необработанных контрольных клеток.
Для каждого олигонуклеотида дополнительно приведена полумаксимальная ингибирующая концентрация (IC50). Уровни мРНК РГР были значительно снижены в зависимости от дозы в клетках, обработанных антисмысловым олигонуклеотидом.
Figure 00000585
Figure 00000586
Figure 00000587
Figure 00000588
Figure 00000589
Пример 119: Антисмысловое ингибирование рецептора гормона роста человека в клетках Hep3B дезокси, МОЕ и (S)-cEt гэпмерами
Были сконструированы дополнительные антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на нуклеиновую кислоту рецептора гормона роста человека (РГР), и были протестированы на их воздействие на мРНК РГР in vivo. Антисмысловые олигонуклеотиды были протестированы в серии экспериментов, которые имели аналогичные условия культивирования. Результаты для каждого эксперимента представлены в отдельных таблицах показанных ниже. Культивированные клетки Hep3B с плотностью 20000 клеток на лунку трансфицировали с использованием электропорации с 5000 нМ антисмыслового олигонуклеотида. После периода обработки в течение около 24 часов, РНК выделяли из клеток и уровни мРНК РГР измеряли методом количественной ПЦР в реальном времени. Для измерения уровней мРНК использовали набор человеческих праймерных зондов RTS3437_MGB. Уровни мРНК РГР были скорректированы в соответствии с содержанием суммарной РНК, измеренным с помощью RIBOGREEN®. Результаты представлены как процентное ингибирование РГР относительно необработанных контрольных клеток.
Новые химерные антисмысловые олигонуклеотиды в представленных ниже таблицах были сконструированы как дезокси, МОЕ и (S)-cEt гэпмеры. Дезокси, МОЕ и (S)-cEt олигонуклеотиды имеют 16 нуклеозидов в длину, причем нуклеозид содержит либо модификацию сахара МОЕ, либо модификацию сахара (S)-cEt, либо дезокси модификацию. В колонке «Химизм» описаны модификации сахара для каждого олигонуклеотида. «k» означает (S)-cEt модификацию сахара; «d» означает дезоксирибозу; и «е» означает модификацию МОЕ. Межнуклеозидные связи в каждом гэпмере представляют собой тиофосфатные (P=S) связи. Все остатки цитозина в каждом гэпмере представляют собой 5-метилцитозины. «Сайт инициации» обозначает самый крайний 5' нуклеозид, на который направлен гэпмер в последовательности гена человека. «Сайт терминации» обозначает самый крайний 3' нуклеозид, на который направлен гэпмер в последовательности гена человека. Каждый гэпмер, перечисленный в представленных ниже таблицах, направлен на мРНК РГР человека, обозначенную в данном описании как SEQ ID NO: 1 (с номером доступа GENBANK NM_000163.4) или на геномную последовательность РГР человека, обозначенную в настоящем документе как SEQ ID NO: 2 (с номером доступа GENBANK NT_006576.16, усеченную с нуклеотида 42411001 по 42714000). «н/д» означает, что антисмысловой олигонуклеотид не направлен на указанную конкретную последовательность гена с 100% комплементарностью. Если выравнивание последовательности для гена-мишени в конкретной таблице не показано, следует понимать, что ни один из нуклеотидов, представленных в указанной таблице, не выравнивается со 100% комплементарностью с указанным геном-мишенью.
Figure 00000590
Figure 00000591
Figure 00000592
Пример 120: Антисмысловое ингибирование рецептора гормона роста человека в клетках Hep3B дезокси, МОЕ и (S)-cEt гэпмерами
Были сконструированы дополнительные антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на нуклеиновую кислоту рецептора гормона роста человека (РГР), и были протестированы на их воздействие на мРНК РГР in vivo. Антисмысловые олигонуклеотиды были протестированы в серии экспериментов, которые имели аналогичные условия культивирования. Результаты для каждого эксперимента представлены в отдельных таблицах показанных ниже. Культивированные клетки Hep3B с плотностью 20000 клеток на лунку трансфицировали с использованием электропорации с 4500 нМ антисмыслового олигонуклеотида. После периода обработки в течение около 24 часов, РНК выделяли из клеток и уровни мРНК РГР измеряли методом количественной ПЦР в реальном времени. Для измерения уровней мРНК использовали набор человеческих праймерных зондов RTS3437_MGB. Уровни мРНК РГР были скорректированы в соответствии с содержанием суммарной РНК, измеренным с помощью RIBOGREEN®. Результаты представлены как процентное ингибирование РГР относительно необработанных контрольных клеток.
Новые химерные антисмысловые олигонуклеотиды в представленных ниже таблицах были сконструированы как дезокси, МОЕ и (S)-cEt гэпмеры. Дезокси, МОЕ и (S)-cEt олигонуклеотиды имеют 16 нуклеозидов в длину, причем нуклеозид содержит либо модификацию сахара МОЕ, либо модификацию сахара (S)-cEt, либо дезокси модификацию. В колонке «Химизм» описаны модификации сахара для каждого олигонуклеотида. «k» означает (S)-cEt модификацию сахара; «d» означает дезоксирибозу; и «e» означает модификацию МОЕ. Межнуклеозидные связи в каждом гэпмере представляют собой тиофосфатные (P=S) связи. Все остатки цитозина в каждом гэпмере представляют собой 5-метилцитозины. «Сайт инициации» обозначает самый крайний 5' нуклеозид, на который направлен гэпмер в последовательности гена человека. «Сайт терминации» обозначает самый крайний 3' нуклеозид, на который направлен гэпмер в последовательности гена человека. Каждый гэпмер, перечисленный в представленных ниже таблицах, направлен на мРНК РГР человека, обозначенную в данном описании как SEQ ID NO: 1 (с номером доступа GENBANK NM_000163.4) или на геномную последовательность РГР человека, обозначенную в настоящем документе как SEQ ID NO: 2 (с номером доступа GENBANK NT_006576.16, усеченную с нуклеотида 42411001 по 42714000). «н/д» означает, что антисмысловой олигонуклеотид не направлен на указанную конкретную последовательность гена с 100% комплементарностью. Если выравнивание последовательности для гена-мишени в конкретной таблице не показано, следует понимать, что ни один из нуклеотидов, представленных в указанной таблице, не выравнивается со 100% комплементарностью с указанным геном-мишенью. Олигонуклеотиды из таблицы 175 не нацелены на SEQ ID NO: 1 или 2, а вместо этого направлены на вариантные генные последовательности SEQ ID NO: 4) (номер доступа GENBANK DR006395.1) или SEQ ID NO: 7 (комплемент номера доступа GENBANK АА398260.1).
Figure 00000593
Figure 00000594
Figure 00000595
Figure 00000596
Figure 00000597
Figure 00000598
Figure 00000599
Figure 00000600
Figure 00000601
Figure 00000602
Figure 00000603
Figure 00000604
Figure 00000605
Figure 00000606
Figure 00000607
Figure 00000608
Figure 00000609
Figure 00000610
Figure 00000611
Figure 00000612
Figure 00000613
Figure 00000614
Figure 00000615
Figure 00000616
Figure 00000617
Figure 00000618
Figure 00000619
Figure 00000620
Figure 00000621
Figure 00000622
Figure 00000623
Figure 00000624
Figure 00000625
Figure 00000626
Figure 00000627
Figure 00000628
Figure 00000629
Figure 00000630
Figure 00000631
Figure 00000632
Figure 00000633
Figure 00000634
Figure 00000635
Figure 00000636
Figure 00000637
Figure 00000638
Figure 00000639
Figure 00000640
Figure 00000641
Figure 00000642
Figure 00000643
Figure 00000644
Figure 00000645
Figure 00000646
Figure 00000647
Figure 00000648
Figure 00000649
Figure 00000650
Figure 00000651
Пример 121: Дозозависимое антисмысловое ингибирование человеческого РГР в клетках Нер3В дезокси, МОЕ и (S)-cEt гэпмерами
Гэпмеры из описанных выше исследований, демонстрирующие значительное ингибирование мРНК РГР in vitro, были отобраны и протестированы в различных дозах на клетках Нер3В . Антисмысловые олигонуклеотиды были протестированы в серии экспериментов, которые имели аналогичные условия культивирования. Результаты для каждого эксперимента представлены в отдельных таблицах показанных ниже. Клетки были высеяны с плотностью 20000 клеток на лунку и трансфицированы с использованием электропорации с концентрациями антисмыслового олигонуклеотида, равными 0,625 мкМ, 1,25 мкМ, 2,50 мкМ, 5,00 мкМ и 10,00 мкМ. После периода обработки в течение около 16 часов из клеток выделяли РНК и измеряли уровни мРНК РГР методом количественной ПЦР в реальном времени. Для измерения уровней мРНК использовали набор человеческих праймерных зондов RTS3437_MGB. Уровни мРНК РГР были скорректированы в соответствии с содержанием суммарной РНК, измеренным с помощью RIBOGREEN®. Результаты представлены как процентное ингибирование РГР относительно необработанных контрольных клеток.
Для каждого олигонуклеотида дополнительно приведена полумаксимальная ингибирующая концентрация (IC50). Уровни мРНК РГР были значительно снижены в зависимости от дозы в клетках, обработанных антисмысловым олигонуклеотидом.
Figure 00000652
Figure 00000653
Figure 00000654
Figure 00000655
Figure 00000656
Figure 00000657
Figure 00000658
Figure 00000659
Figure 00000660
Figure 00000661
Figure 00000662
Figure 00000663
Figure 00000664
Пример 122: Дозозависимое антисмысловое ингибирование человеческого РГР в клетках Нер3В дезокси, МОЕ и (S)-cEt гэпмерами
Гэпмеры из описанных выше исследований, демонстрирующие значительное ингибирование мРНК РГР in vitro, были отобраны и протестированы в различных дозах на клетках Нер3В . Антисмысловые олигонуклеотиды были протестированы в серии экспериментов, которые имели аналогичные условия культивирования. Результаты для каждого эксперимента представлены в отдельных таблицах показанных ниже. Клетки были высеяны с плотностью 20000 клеток на лунку и трансфицированы с использованием электропорации с концентрациями антисмыслового олигонуклеотида, равными 0,04 мкМ, 0,11 мкМ, 0,33 мкМ, 1,00 мкМ и 3,00 мкМ. После периода обработки в течение около 16 часов из клеток выделяли РНК и измеряли уровни мРНК РГР методом количественной ПЦР в реальном времени. Для измерения уровней мРНК использовали набор человеческих праймерных зондов RTS3437_MGB . Уровни мРНК РГР были скорректированы в соответствии с содержанием суммарной РНК, измеренным с помощью RIBOGREEN® . Результаты представлены как процентное ингибирование РГР относительно необработанных контрольных клеток.
Для каждого олигонуклеотида дополнительно приведена полумаксимальная ингибирующая концентрация (IC50). Уровни мРНК РГР были значительно снижены в зависимости от дозы в клетках, обработанных антисмысловым олигонуклеотидом.
Figure 00000665
Figure 00000666
Figure 00000667
Figure 00000668
Figure 00000669
Figure 00000670
Figure 00000671
Пример 123: Дозозависимое антисмысловое ингибирование РГР резус-обезьян в клетках LLC-MK2
Гэпмеры из описанных выше исследований, демонстрирующие значительное ингибирование мРНК РГР in vitro, были отобраны и протестированы на их эффективность i отношении мРНК РГР резус-обезьян в клетках LLC-MK2. Клетки были высеяны с плотностью 20000 клеток на лунку и трансфицированы с использованием электропорации (концентрациями антисмыслового олигонуклеотида, равными 0,12 мкМ, 0,37 мкМ, 1,11 мкМ 3,33 мкМ и 10,00 мкМ. После периода обработки в течение около 16 часов из клеток выделяли РНК и измеряли уровни мРНК РГР методом количественной ПЦР в реальном времени. Для измерения уровней мРНК использовали набор праймерных зондов RTS3437_MGB . Уровни мРНК РГР были скорректированы в соответствии с содержанием суммарной РНК, измеренным с помощью RIBOGREEN® . Результаты представлены как процентное ингибирование РГР относительно необработанных контрольных клеток.
Для каждого олигонуклеотида дополнительно приведена полумаксимальная ингибирующая концентрация (IC50). Уровни мРНК РГР были значительно снижены в зависимости от дозы в клетках, обработанных антисмысловым олигонуклеотидом.
Figure 00000672
Figure 00000673
Figure 00000674
Пример 124: Дозозависимое антисмысловое ингибирование РГР в первичных гепатоцитах яванских макак
Гэпмеры из описанных выше исследований, демонстрирующие значительное ингибирование мРНК РГР in vitro, были отобраны и протестированы на их эффективность отношении мРНК РГР в первичных гепатоцитах яванских макак. Клетки были высеяны с плотностью 20000 клеток на лунку и трансфицированы с использованием электропорации концентрациями антисмыслового олигонуклеотида, равными 0,12 мкМ, 0,37 мкМ, 1,11 мкМ, 3,33 мкМ и 10,00 мкМ. После периода обработки в течение около 16 часов из клеток выделяли РНК и измеряли уровни мРНК РГР методом количественной ПЦР в реальном времени. Для измерения уровней мРНК использовали набор праймерных зондов RTS3437_MGB . Уровни мРНК РГР были скорректированы в соответствии с содержанием суммарной РНК, измеренным с помощью RIBOGREEN® . Результаты представлены как процентное ингибирование РГР относительно необработанных контрольных клеток.
Для каждого олигонуклеотида дополнительно приведена полумаксимальная ингибирующая концентрация (IC50). Уровни мРНК РГР были значительно снижены в зависимости от дозы в клетках, обработанных антисмысловым олигонуклеотидом.
Figure 00000675
Figure 00000676
Figure 00000677
Figure 00000678
Пример 125: Дозозависимое антисмысловое ингибирование РГР в клетках Нер3В
Гэпмеры из описанных выше исследований, демонстрирующие значительное ингибирование мРНК РГР in vitro, были отобраны и протестированы на их эффективность в отношении мРНК РГР в различных дозах на клетках Нер3В . Клетки были высеяны с плотностью 20000 клеток на лунку и трансфицированы с использованием электропорации с концентрациями антисмыслового олигонуклеотида, равными 0,12 мкМ, 0,37 мкМ, 1,11 мкМ, 3,33 мкМ и 10,00 мкМ. После периода обработки в течение около 16 часов из клеток выделяли РНК и измеряли уровни мРНК РГР методом количественной ПЦР в реальном времени. Для измерения уровней мРНК использовали набор человеческих праймерных зондов RTS3437_MGB . Уровни мРНК РГР были скорректированы в соответствии с содержанием суммарной РНК, измеренным с помощью RIBOGREEN® . Результаты представлены как процентное ингибирование РГР относительно необработанных контрольных клеток.
Для каждого олигонуклеотида дополнительно приведена полумаксимальная ингибирующая концентрация (IC50 ). Уровни мРНК РГР были значительно снижены в зависимости от дозы в клетках, обработанных антисмысловым олигонуклеотидом.
Figure 00000679
Figure 00000680
Пример 126: Дозозависимое антисмысловое ингибирование РГР в первичных гепатоцитах яванских макак
Гэпмеры из описанных выше исследований, демонстрирующие значительное ингибирование мРНК РГР in vitro, были отобраны и протестированы в различных дозах на первичных гепатоцитах яванских макак. Клетки были высеяны с плотностью 35000 клеток на лунку и трансфицированы с использованием электропорации с концентрациями антисмыслового олигонуклеотида, равными 0,04 мкМ, 0,12 мкМ, 0,37 мкМ, 1,11 мкМ, 3,33 мкМ и 10,00 мкМ. После периода обработки в течение около 16 часов из клеток выделяли РНК и измеряли уровни мРНК РГР методом количественной ПЦР в реальном времени. Для измерения уровней мРНК использовали набор праймерных зондов RTS3437_MGB . Уровни мРНК РГР были скорректированы в соответствии с содержанием суммарной РНК, измеренным с помощью RIBOGREEN® . Результаты представлены как процентное ингибирование РГР относительно необработанных контрольных клеток.
Для каждого олигонуклеотида дополнительно приведена полумаксимальная ингибирующая концентрация (IC50 ). Уровни мРНК РГР были значительно снижены в зависимости от дозы в клетках, обработанных антисмысловым олигонуклеотидом.
Figure 00000681
Пример 127: Сравнительный анализ дозозависимого антисмыслового ингибирования РГР в клетках Нер3В
ISIS 532401 сравнивали с конкретными антисмысловыми олигонуклеотидами, описанными в US 2006/0178325, путем испытания в различных дозах на клетках Нер3В . Олигонуклеотиды выбирали на основании эффективности, продемонстрированной в испытаниях, описанных в данной заявке. Клетки были высеяны с плотностью 20000 клеток на лунку и трансфицированы с использованием электропорации с концентрациями антисмыслового олигонуклеотида, равными 0,11 мкМ, 0,33 мкМ, 1,00 мкМ, 1,11 мкМ, 3,00 мкМ и 9,00 мкМ. После периода обработки в течение около 16 часов из клеток выделяли РНК и измеряли уровни мРНК РГР методом количественной ПЦР в реальном времени. Для измерения уровней мРНК использовали набор человеческих праймерных зондов RTS3437_MGB . Уровни мРНК РГР были скорректированы в соответствии с содержанием суммарной РНК, измеренным с помощью RIBOGREEN® . Результаты представлены как процентное ингибирование РГР относительно необработанных контрольных клеток.
Для каждого олигонуклеотида дополнительно приведена полумаксимальная ингибирующая концентрация (IC50). Результаты демонстрируют, что ISIS 532401 является заметно более эффективным, чем самые эффективные олигонуклеотиды из US 2006/0178325.
Figure 00000682
Пример 128: Переносимость 5-10-5 МОЕ гэпмеров, направленных на человеческий РГР, у мышей CD1
Мыши CD1® (Charles River, штат Массачусетс) представляют собой многоцелевую мышиную модель, часто используемую для испытания безопасности и эффективности. Мышей лечили антисмысловыми олигонуклеотидами ISIS, отобранными в исследованиях, описанных выше, и оценивали изменения уровней различных химических маркеров в плазме.
Лечение
Группам восьми-десятинедельных самцов мышей CD1 два раза в неделю в течение 6 недель вводили подкожные инъекции 50 мг/кг олигонуклеотидов ISIS (100 мг/кг/недельная доза). Одной группе самцов мышей CD1 два раза в неделю в течение 6 недель вводили подкожные инъекции PBS. Мышей усыпляли через 48 часов после введения последней дозы, и собирали органы и плазму для дальнейшего анализа.
Химические маркеры плазмы
Для оценки влияния олигонуклеотидов ISIS на функцию печени и почек измеряли уровни трансаминаз, билирубина, креатинина и АМК в плазме с использованием автоматического клинического анализатора химического состава (Hitachi Olympus AU400e, Мелвилл, штат Нью-Йорк). Результаты представлены в таблице 213. Олигонуклеотиды ISIS, которые вызывали изменения уровней любого из маркеров функции печени или почек, выходящие за пределы ожидаемого диапазона для антисмысловых олигонуклеотидов, исключали из дальнейших испытаний.
Figure 00000683
Гематологические анализы
Кровь, полученную из всех групп мышей, направляли в Antech Diagnostics для измерения гематокрита (НСТ) и проведения анализов, а также для измерения различных кровяных клеток, таких как лейкоциты, эритроциты и тромбоциты, и общего содержания гемоглобина. Результаты представлены в таблице 214. Олигонуклеотиды ISIS, которые вызывали изменения уровней любого из гематологических маркеров, выходящие за пределы ожидаемого диапазона для антисмысловых олигонуклеотидов, исключали из дальнейших испытаний.
Figure 00000684
Пример 129: Переносимость 5-10-5 МОЕ гэпмеров, направленных на человеческий РГР, у мышей CD1
Мышей CD1® лечили антисмысловыми олигонуклеотидами ISIS, отобранными в исследованиях, описанных выше, и оценивали изменения уровней различных химических маркеров в плазме.
Лечение
Группам восьми-десятине дельных самцов мышей CD1 два раза в неделю в течение 6 недель вводили подкожные инъекции 50 мг/кг олигонуклеотидов ISIS (100 мг/кг/недельная доза). Одной группе самцов мышей CD1 два раза в неделю в течение 6 недель вводили подкожные инъекции PBS. Мышей усыпляли через 48 часов после введения последней дозы, и собирали органы и плазму для дальнейшего анализа.
Химические маркеры плазмы
Для оценки влияния олигонуклеотидов ISIS на функцию печени и почек измеряли уровни трансаминаз, билирубина, креатинина и АМК в плазме с использованием автоматического клинического анализатора химического состава (Hitachi Olympus AU400e, Мелвилл, штат Нью-Йорк). Результаты представлены в таблице 215. Олигонуклеотиды ISIS, которые вызывали изменения уровней любого из маркеров функции печени или почек, выходящие за пределы ожидаемого диапазона для антисмысловых олигонуклеотидов, исключали из дальнейших испытаний.
Figure 00000685
Гематологические анализы
Кровь, полученную из всех групп мышей, направляли в Antech Diagnostics для измерения гематокрита (НСТ) и проведения анализов, а также для измерения различных кровяных клеток, таких как лейкоциты, эритроциты и тромбоциты, и общего содержания гемоглобина. Результаты представлены в таблице 216. Олигонуклеотиды ISIS, которые вызывали изменения уровней любого из гематологических маркеров, выходящие за пределы ожидаемого диапазона для антисмысловых олигонуклеотидов, исключали из дальнейших испытаний.
Figure 00000686
Пример 130: Переносимость 3-10-4 МОЕ гэпмеров, направленных на человеческий РГР, у мышей CD1
Мышей CD1® лечили антисмысловыми олигонуклеотидами ISIS, отобранными в исследованиях, описанных выше, и оценивали изменения уровней различных химических маркеров в плазме.
Лечение
Группам восьми-десятинедельных самцов мышей CD1 два раза в неделю в течение 6 недель вводили подкожные инъекции 50 мг/кг олигонуклеотидов ISIS (100 мг/кг/недельная доза). Одной группе самцов мышей CD1 два раза в неделю в течение 6 недель вводили подкожные инъекции PBS. Мышей усыпляли через 48 часов после введения последней дозы, и собирали органы и плазму для дальнейшего анализа.
Химические маркеры плазмы
Для оценки влияния олигонуклеотидов ISIS на функцию печени и почек измеряли уровни трансаминаз, билирубина, креатинина и АМК в плазме с использованием автоматического клинического анализатора химического состава (Hitachi Olympus AU400e, Мелвилл, штат Нью-Йорк). Результаты представлены в таблице 217. Олигонуклеотиды ISIS, которые вызывали изменения уровней любого из маркеров функции печени или почек, выходящие за пределы ожидаемого диапазона для антисмысловых олигонуклеотидов, исключали из дальнейших испытаний.
Figure 00000687
Гематологические анализы
Кровь, полученную из всех групп мышей, направляли в Antech Diagnostics для измерения гематокрита (НСТ) и проведения анализов, а также для измерения различных кровяных клеток, таких как лейкоциты, эритроциты и тромбоциты, и общего содержания гемоглобина. Результаты представлены в таблице 218. Олигонуклеотиды ISIS, которые вызывали изменения уровней любого из гематологических маркеров, выходящие за пределы ожидаемого диапазона для антисмысловых олигонуклеотидов, исключали из дальнейших испытаний.
Figure 00000688
Пример 131: Переносимость дезокси, МОЕ и (S)-cEt гэпмеров, направленных на человеческий РГР, у мышей CD1
Мышей CD1® лечили антисмысловыми олигонуклеотидами ISIS, отобранными в исследованиях, описанных выше, и оценивали изменения уровней различных химических маркеров в плазме.
Лечение
Группам восьми-десятинедельных самцов мышей CD1 два раза в неделю в течение 6 недель вводили подкожные инъекции 25 мг/кг олигонуклеотидов ISIS (50 мг/кг/недельная доза). Одной группе самцов мышей CD1 два раза в неделю в течение 6 недель вводили подкожные инъекции PBS. Мышей усыпляли через 48 часов после введения последней дозы, и собирали органы и плазму для дальнейшего анализа.
Химические маркеры плазмы
Для оценки влияния олигонуклеотидов ISIS на функцию печени и почек измеряли уровни трансаминаз, билирубина, креатинина и АМК в плазме с использованием автоматического клинического анализатора химического состава (Hitachi Olympus AU400e, Мелвилл, штат Нью-Йорк). Результаты представлены в таблице 219. Олигонуклеотиды ISIS, которые вызывали изменения уровней любого из маркеров функции печени или почек, выходящие за пределы ожидаемого диапазона для антисмысловых олигонуклеотидов, исключали из дальнейших испытаний.
Figure 00000689
Гематологические анализы
Кровь, полученную из всех групп мышей, направляли в Antech Diagnostics для измерения гематокрита (НСТ) и проведения анализов, а также для измерения различных кровяных клеток, таких как лейкоциты, эритроциты и тромбоциты, и общего содержания гемоглобина. Результаты представлены в таблице 220. Олигонуклеотиды ISIS, которые вызывали изменения уровней любого из гематологических маркеров, выходящие за пределы ожидаемого диапазона для антисмысловых олигонуклеотидов, исключали из дальнейших испытаний.
Figure 00000690
Пример 132: Переносимость дезокси, МОЕ и (S)-cEt гэпмеров, направленных на человеческий РГР, у мышей CD1
Мышей CD1® лечили антисмысловыми олигонуклеотидами ISIS, отобранными в исследованиях, описанных выше, и оценивали изменения уровней различных химических маркеров в плазме. В исследование включили также 3-10-4 МОЕ гэпмер ISIS 539376.
Лечение
Группам восьми-десятине дельных самцов мышей CD1 два раза в неделю в течение 6 недель вводили подкожные инъекции 25 мг/кг олигонуклеотидов ISIS (50 мг/кг/недельная доза). Одной группе самцов мышей CD1 два раза в неделю в течение 6 недель вводили подкожные инъекции PBS. Мышей усыпляли через 48 часов после введения последней дозы, и собирали органы и плазму для дальнейшего анализа.
Химические маркеры плазмы
Для оценки влияния олигонуклеотидов ISIS на функцию печени и почек измеряли уровни трансаминаз, билирубина, креатинина и АМК в плазме с использованием автоматического клинического анализатора химического состава (Hitachi Olympus Аu400е, Мелвилл, штат Нью-Йорк). Результаты представлены в таблице 221. Олигонуклеотиды ISIS, которые вызывали изменения уровней любого из маркеров функции печени или почек, выходящие за пределы ожидаемого диапазона для антисмысловых олигонуклеотидов, исключали из дальнейших испытаний.
Figure 00000691
Гематологические анализы
Кровь, полученную из всех групп мышей, направляли в Antech Diagnostics для измерения гематокрита (НСТ) и проведения анализов, а также для измерения различных кровяных клеток, таких как лейкоциты, эритроциты, и общего содержания гемоглобина. Результаты представлены в таблице 222. Олигонуклеотиды ISIS, которые вызывали изменения уровней любого из гематологических маркеров, выходящие за пределы ожидаемого диапазона для антисмысловых олигонуклеотидов, исключали из дальнейших испытаний.
Figure 00000692
Пример 133: Переносимость дезокси, МОЕ и (S)-cEt гэпмеров, направленных на человеческий РГР, у мышей CD1
Мышей CD1® лечили антисмысловыми олигонуклеотидами ISIS, отобранными в исследованиях, описанных выше, и оценивали изменения уровней различных химических маркеров в плазме.
Лечение
Группам восьми-десятине дельных самцов мышей CD1 два раза в неделю в течение 6 недель вводили подкожные инъекции 25 мг/кг олигонуклеотидов ISIS (50 мг/кг/недельная доза). Одной группе самцов мышей CD1 два раза в неделю в течение 6 недель вводили подкожные инъекции PBS. Мышей усыпляли через 48 часов после введения последней дозы, и собирали органы и плазму для дальнейшего анализа.
Химические маркеры плазмы
Для оценки влияния олигонуклеотидов ISIS на функцию печени и почек измеряли уровни трансаминаз, билирубина, креатинина и АМК в плазме с использованием автоматического клинического анализатора химического состава (Hitachi Olympus АU400е, Мелвилл, штат Нью-Йорк). Результаты представлены в таблице 223. Олигонуклеотиды ISIS, которые вызывали изменения уровней любого из маркеров функции печени или почек, выходящие за пределы ожидаемого диапазона для антисмысловых олигонуклеотидов, исключали из дальнейших испытаний.
Figure 00000693
Гематологические анализы
Кровь, полученную из всех групп мышей, направляли в Antech Diagnostics для измерения гематокрита (НСТ) и проведения анализов, а также для измерения различных кровяных клеток, таких как лейкоциты, эритроциты, и общего содержания гемоглобина. Результаты представлены в таблице 224. Олигонуклеотиды ISIS, которые вызывали изменения уровней любого из гематологических маркеров, выходящие за пределы ожидаемого диапазона для антисмысловых олигонуклеотидов, исключали из дальнейших испытаний.
Figure 00000694
Пример 134: Переносимость МОЕ гэпмеров, направленных на человеческий РГР, у крыс Спрага-Доули
Крысы Спрага-Доули представляют собой многоцелевую модель, используемую для испытания безопасности и эффективности. Крыс лечили антисмысловыми олигонуклеотидами ISIS из исследований, описанных в представленных выше примерах, и оценивали изменения уровней различных химических маркеров в плазме.
Лечение
Самцов крыс Спрага-Доули выдерживали при 12-часовом цикле освещения/темноты и обеспечивали свободный доступ к нормальному корму для крыс Purina, рацион 5001. Группам по 4 крысы Спрага-Доули два раза в неделю в течение 6 недель вводили подкожные инъекции 50 мг/кг олигонуклеотида ISIS (100 мг/кг/недельная доза). Через сорок восемь часов после введения последней дозы крыс усыпляли и собирали органы и плазму для дальнейшего анализа.
Функция печени
Для оценки влияния олигонуклеотидов ISIS на функцию печени измеряли уровни трансаминаз в плазме, используя автоматизированный клинический анализатор химического состава (Hitachi Olympus АU400е, Мелвилл, штат Нью-Йорк). Измеряли уровни ALT (аланинтрансаминазы и AST (аспартаттрансаминазы) в плазме, и результаты, выраженные в МЕ/л, представлены в таблице 225. Измеряли также уровни билирубина в плазме, используя тот же клинический анализатор химического состава, и результаты, выраженные в МЕ/л, также представлены в таблице 225. Олигонуклеотиды ISIS, которые вызывали изменения уровней любого из маркеров функции печени, выходящие за пределы ожидаемого диапазона для антисмысловых олигонуклеотидов, исключали из дальнейших испытаний.
Figure 00000695
Figure 00000696
Функция почек
Для оценки влияния олигонуклеотидов ISIS на функцию почек измеряли уровни азота мочевины крови (АМК) и креатинина в плазме с использованием автоматического клинического анализатора химического состава (Hitachi Olympus АU400е, Мелвилл, штат Нью-Йорк). Результаты, представленные в таблице 226, выражены в мг/дл. Олигонуклеотиды ISIS, которые вызывали изменения уровней любого из маркеров функции почек, выходящие за пределы ожидаемого диапазона для антисмысловых олигонуклеотидов, исключали из дальнейших испытаний.
Figure 00000697
Гематологические анализы
Кровь, полученную из всех групп крыс, направляли в Antech Diagnostics для измерения гематокрита (НСТ) и проведения анализов, а также для измерения различных кровяных клеток, таких как лейкоциты, эритроциты, и общего содержания гемоглобина. Результаты представлены в таблице 227. Олигонуклеотиды ISIS, которые вызывали изменения уровней любого из гематологических маркеров, выходящие за пределы ожидаемого диапазона для антисмысловых олигонуклеотидов, исключали из дальнейших испытаний.
Figure 00000698
Масса органов
По окончании исследования измеряли массу печени, сердца, селезенки и почек, и результаты представлены в таблице 228. Олигонуклеотиды ISIS, которые вызывали любые изменения массы органов, выходящие за пределы ожидаемого диапазона для антисмысловых олигонуклеотидов, исключали из дальнейших испытаний.
Figure 00000699
Пример 135: Переносимость дезокси, МОЕ и (S)-cEt гэпмеров, направленных на человеческий РГР, у крыс Спрага-Доули
Крыс Спрага-Доули лечили антисмысловыми олигонуклеотидами ISIS из исследований, описанных в представленных выше примерах, и оценивали изменения уровней различных химических маркеров в плазме.
Лечение
Самцов крыс Спрага-Доули выдерживали при 12-часовом цикле освещения/темноты и обеспечивали свободный доступ к нормальному корму для крыс Purina, рацион 5001. Группам по 4 крысы Спрага-Доули один раз в неделю в течение 6 недель вводили подкожные инъекции 50 мг/кг олигонуклеотида ISIS (50 мг/кг/недельная доза). Двум группа крыс один раз в неделю в течение 6 недель вводили подкожные инъекции PBS. Через сорок восемь часов после введения последней дозы крыс усыпляли и собирали органы и плазму для дальнейшего анализа.
Функция печени
Для оценки влияния олигонуклеотидов ISIS на функцию печени измеряли уровни трансаминаз в плазме, используя автоматизированный клинический анализатор химического состава (Hitachi Olympus AU400e, Мелвилл, штат Нью-Йорк). Измеряли уровни ALT и AST в плазме, и результаты, выраженные в МЕ/л, представлены в таблице 229. Измеряли также уровни билирубина в плазме, используя тот же клинический анализатор химического состава, и результаты, выраженные в МЕ/л, также представлены в таблице 229. Олигонуклеотиды ISIS, которые вызывали изменения уровней любого из маркеров функции печени, выходящие за пределы ожидаемого диапазона для антисмысловых олигонуклеотидов, исключали из дальнейших испытаний.
Figure 00000700
Figure 00000701
Функция почек
Для оценки влияния олигонуклеотидов ISIS на функцию почек измеряли уровни азота мочевины крови (АМК) и креатинина в плазме с использованием автоматического клинического анализатора химического состава (Hitachi Olympus АU400е, Мелвилл, штат Нью-Йорк). Результаты, представленные в таблице 230, выражены в мг/дл. Олигонуклеотиды ISIS, которые вызывали изменения уровней любого из маркеров функции почек, выходящие за пределы ожидаемого диапазона для антисмысловых олигонуклеотидов, исключали из дальнейших испытаний.
Figure 00000702
Figure 00000703
Гематологические анализы
Кровь, полученную из всех групп крыс, направляли в Antech Diagnostics для измерения гематокрита (НСТ) и проведения анализов, а также для измерения различных кровяных клеток, таких как лейкоциты, эритроциты, и общего содержания гемоглобина. Результаты представлены в таблице 231. Олигонуклеотиды ISIS, которые вызывали изменения уровней любого из гематологических маркеров, выходящие за пределы ожидаемого диапазона для антисмысловых олигонуклеотидов, исключали из дальнейших испытаний.
Figure 00000704
Масса органов
По окончании исследования измеряли массу печени, сердца, селезенки и почек, и результаты представлены в таблице 232. Олигонуклеотиды ISIS, которые вызывали любые изменения массы органов, выходящие за пределы ожидаемого диапазона для антисмысловых олигонуклеотидов, исключали из дальнейших испытаний.
Figure 00000705
Figure 00000706
Пример 136: Влияние антисмысловых олигонуклеотидов ISIS, направленных на РГР человека, у яванских макак
Яванских макак лечили антисмысловыми олигонуклеотидами ISIS, отобранными в исследованиях, описанных в представленных выше примерах. Оценивали эффективность и переносимость антисмысловых олигонуклеотидов, а также их фармакокинетический профиль в печени и почках.
Во время проведения испытаний геномная последовательность яванских макак отсутствовала в базе данных Национального центра биотехнологической информации (NCBI); поэтому перекрестная реактивность с последовательностью гена яванских макак не может быть подтверждена. Вместо этого последовательности антисмысловых олигонуклеотидов ISIS, использованные на яванских макаках, сравнивали с последовательностью резус-макак на предмет гомологии. Предполагается, что олигонуклеотиды ISIS с гомологией к последовательности резус-макак, являются также полностью перекрестно реактивными с последовательностью яванских макак. Испытанные человеческие антисмысловые олигонуклеотиды являются перекрестно реактивными с геномной последовательностью резуса (номер доступа GENBANK NW_001120958.1, усеченная с нуклеотида 4410000 по 4720000, обозначенная в настоящем документе как SEQ ID NO: 2332). Чем выше комплементарность между человеческим олигонуклеотидом и последовательностью макаки резус, тем вероятнее, что человеческий олигонуклеотид может перекрестно реагировать с последовательностью макак резус. Сайты инициации и терминации каждого олигонуклеотида, направленного на SEQ ID NO: 2332, представлены в таблице 233. «Сайт инициации» обозначает самый крайний 5' нуклеозид, на который направлен гэпмер в последовательности гена резус-макаки.
Figure 00000707
Figure 00000708
Лечение
Перед началом исследования обезьян выдерживали на карантине, в течение которого ежедневно следили за общим состоянием здоровья животных. Возраст обезьян составлял 2-4 года, а масса от 2 до 4 кг. Девяти группам по 5 случайным образом распределенных самцов яванских макак вводили подкожные инъекции олигонуклеотида ISIS или PBS с помощью дозирующей иглы из нержавеющей стали и шприца подходящего размера во внутрисуставную область и во внешнюю бедренную кость обезьян. Дозы вводили обезьянам три раза (1, 4 и 7 день) в течение первой недели, а затем последовательно один раз в неделю в течение 12 недель, используя 40 мг/кг олигонуклеотида ISIS. Контрольной группе из 5 яванских макак вводили инъекцию PBS по такой же схеме, и указанная группа служила в качестве контрольной группы.
В течение периода испытаний обезьян два раза в сутки наблюдали на наличие признаков заболевания или недомогания. Животных, испытывающих более чем мимолетную или слабую боль или недомогание вследствие лечения, травмы или болезни, лечили ветеринары с применением одобренных обезболивающих или агентов для облегчения боли, после консультации с руководителем исследования. Животных с ослабленным здоровьем или в состоянии возможной агонии идентифицировали для дальнейшего наблюдения и возможного усыпления. Плановое усыпление животных проводили на 86 день путем обескровливания после анестезии с кетамином/ксилазином и введения пентобарбитала натрия. Описанные в примерах протоколы одобрены Комитетом по содержанию и использованию лабораторных животных (IACUC).
Снижение печеночной мишени
Анализ РНК
На 86 день из печени выделяли РНК, проводили анализ белой жировой ткани (WAT) почек для измерения сверхэкспрессии мРНК РГР с помощью ПЦР в реальном времени. Результаты представлены как процентное изменение мРНК относительно контрольного образца с PBS, нормализованное по RIBOGREEN® . «Н.д.» означает, что значения для конкретного олигонуклеотида не измеряли. Как показано в таблица 234, лечение антисмысловыми олигонуклеотидами ISIS приводило к существенному снижению мРНК РГР, по сравнению с контролем с PBS. В частности, лечение с применением ISIS 532401 приводило к существенному снижению экспрессии мРНК во всех тканях.
Figure 00000709
Анализ белка
Около 1 мл крови взяли у всех доступных животных на 85 день и поместили в пробирки, содержащие калиевую соль ЭДТК. Пробирки центрифугировали (3000 об./мин. в течение 10 минут при комнатной температуре) для получения плазмы. Измеряли уровни ИФР-1 и GH в плазме. Результаты представлены в таблице 235. Результаты демонстрируют, что лечение олигонуклеотидами ISIS приводит к снижению уровней белка ИФР-1.
Figure 00000710
Исследования переносимости
Измерения массы тела и органов
Для оценки влияния олигонуклеотидов ISIS на общее состояние здоровья животных измеряли массу тела и органов. Массу тела измеряли на 84 день, и результаты представлены в таблице 236. Массу органов измеряли на 86 день, и результаты также представлены в таблице 236. Результаты демонстрируют, что влияние лечения антисмысловыми олигонуклеотидами на массу тела и органов находится в пределах ожидаемого диапазона для антисмысловых олигонуклеотидов. В частности, лечение с применением ISIS 532401 хорошо переносилось с точки зрения массы тела и органов обезьян.
Figure 00000711
Figure 00000712
Функция печени
Для оценки влияния олигонуклеотидов ISIS на функцию печени из всех экспериментальных групп взяли образцы крови. Образцы крови брали пункцией бедренной вены через 48 часов после введения дозы. Обезьяны не принимали пищу в течение ночи до сбора крови. Кровь собирали в пробирки, содержащие антикоагулянт K2-ЭДТА, которые центрифугировали для получения плазмы. Уровни различных маркеров функции печени измеряли с помощью анализатора химического состава Toshiba 200FR NEO (Toshiba Co., Япония). Измеряли уровни ALT и AST, а также билирубина. Результаты демонстрируют, что антисмысловые олигонуклеотиды не оказывают воздействия на функцию печени, выходящего за пределы ожидаемого диапазона для антисмысловых олигонуклеотидов. В частности, лечение с применением ISIS 532401 хорошо переносилось с точки зрения функции печени обезьян.
Функция почек
Для оценки влияния олигонуклеотидов ISIS на функцию почек из всех экспериментальных групп взяли образцы крови. Образцы крови брали пункцией бедренной вены через 48 часов после введения дозы. Обезьяны не принимали пищу в течение ночи до сбора крови. Кровь собирали в пробирки, содержащие антикоагулянт K2-ЭДТА, которые центрифугировали для получения плазмы. Уровни АМК и креатинина измеряли с помощью анализатора химического состава Toshiba 200FR NEO (Toshiba Co., Япония).
Данные химического анализа плазмы показывают, что большинство олигонуклеотидов ISIS не оказывало какого-либо влияния на почечную функцию за пределами ожидаемого для антисмысловых олигонуклеотидов диапазона. В частности, лечение с применением ISIS 532401 хорошо переносилось с точки зрения функции почек обезьян.
Гематология
Чтобы оценить влияние олигонуклеотидов ISIS на гематологические параметры яванских макак, образцы крови объемом около 1,3 мл крови отбирали у каждого из доступных экспериментальных животных в пробирки, содержащие K2-ЭДТА. Образцы анализировали на содержание красных кровяных телец (RBC), содержание белых кровяных телец (WBC), количество отдельных белых кровяных телец, таких как моноциты, нейтрофилы, лимфоциты, а также на количество тромбоцитов, содержание гемоглобина и гематокрита, используя анализатор гематологии ADVIA 120 (Bayer, США).
Данные показывают, что олигонуклеотиды не вызывали каких-либо изменений гематологических параметров за пределами ожидаемого для антисмысловых олигонуклеотидов диапазона. В частности, лечение с применением ISIS 532401 хорошо переносилось с точки зрения гематологических параметров обезьян.
Анализ уровня С-реактивного белка
Для оценки воспалительного эффекта олигонуклеотидов ISIS у яванских макак для анализа взяли образцы крови. Обезьяны не принимали пищу в течение ночи до сбора крови. У каждого животного взяли примерно 1,5 мл крови и поместили в пробирки без антикоагулянта для отделения сыворотки. Пробирки выдерживали при комнатной температуре в течение не менее 90 минут, а затем центрифугировали при 3000 об./мин в течение 10 минут при комнатной температуре для получения сыворотки. С-реактивный белок (CRP), который синтезируется в печени и служит маркером воспаления, измеряли с помощью анализатора химического состава Toshiba 200FR NEO (Toshiba Co., Япония). Результаты демонстрируют, что лечение с применением ISIS 532401 не вызывает воспаления у обезьян.
Пример 137: Измерение вязкости антисмысловых олигонуклеотидов ISIS, направленных на человеческий РГР
Вязкость отобранных антисмысловых олигонуклеотидов из исследований, описанных выше в примерах, измеряли с целью выбрать антисмысловые олигонуклеотиды, имеющие вязкость более 40 сП. Олигонуклеотиды, имеющие вязкость более 40 сП, являются слишком вязкими для введения какому-либо субъекту.
Олигонуклеотиды ISIS (32-35 мг) взвешивали в стеклянной пробирке, добавляли 120 мкл воды и растворяли антисмысловой олигонуклеотид с получением раствора, нагревая пробирку при 50°С. Часть (75 мкл) предварительно нагретого образца помещали пипеткой в микровискозиметр (Cambridge). Температуру микровискозиметра устанавливали на 25°С и измеряли вязкость образца. Другую часть (20 мкл) предварительно нагретого образца помещали пипеткой в 10 мл воды для УФ-считывания при 260 нм при 85°С (УФ-прибор Саrу). Результаты представлены в таблице 237 и демонстрируют, что все растворы антисмысловых соединений оптимальны по своей вязкости в соответствии с критерием, указанным выше.
Figure 00000713
Пример 138: Влияние олигонуклеотидов ISIS, сопряженных с GalNAc3-7, в сравнении с несопряженными олигонуклеотидами в модели на мышах.
Олигонуклеотиды ISIS, направленные на мышиный РГР, которые были несопряженными или сопряженными с GalNAc3-7, испытывали на мышах BALB/c для определения эффективности и переносимости. Мыши BALB/c представляют собой многоцелевую мышиную модель, часто используемую для испытания безопасности и эффективности.
Все олигонуклеотиды представляют собой гэпмеры 5-10-5 МОЕ, которые имеют 20 нуклеозидов в длину, причем центральный сегмент гэп состоит из десяти 2'-дезоксинуклеозидов и окружен сегментами крыльев с 5' конца и с 3' конца, содержащими по пять нуклеозидов каждый. Каждый нуклеозид сегмента 5' крыла и нуклеозид сегмента 3' крыла имеет 2'-МОЕ модификации. Межнуклеозидные связи в каждом гэпмере представляют собой тиофосфатные (P=S) связи. Все остатки цитозина в каждом гэпмере представляют собой 5-метилцитозины. «Сайт инициации» обозначает самый крайний 5' нуклеозид, на который направлен гэпмер в последовательности гена человека. «Сайт терминации» обозначает самый крайний 3' нуклеозид, на который направлен гэпмер в последовательности гена человека. Каждый гэпмер, перечисленный в представленных ниже таблицах, направлен на мРНК мышиного РГР, обозначенную в данном описании как SEQ ID NO: 2333 (с номером доступа GENBANK NM_010284.2). Подробное описание олигонуклеотидов представлено ниже в таблице.
Figure 00000714
Лечение
Двум группам семинедельных самок мышей BALB/c в течение 4 недель вводили подкожные инъекции 10 мг/кг/неделю, 25 мг/кг/неделю или 50 мг/кг/неделю ISIS 563223 или ISIS 563179. Двум группам семинедельных самок мышей BALB/c в течение 4 недель вводили подкожные инъекции 1 мг/кг/неделю, 5 мг/кг/неделю или 10 мг/кг/неделю ISIS 706937 или ISIS 739949. Одной группе самок мышей BALB/c в течение 4 недель вводили подкожные инъекции PBS. Мышей усыпляли через 48 часов после введения последней дозы, и собирали органы и плазму для дальнейшего анализа.
Снижение мишени
Для оценки эффективности олигонуклеотидов ISIS измеряли уровни ИФР-1 в плазме и экспрессии мРНК ИФР-1 и РГР в печени, а также уровни экспрессии мРНК РГР в жировой ткани и почках. Результаты представлены в следующих таблицах.
Результаты демонстрируют, что GalNaс3-7-сопряженные олигонуклеотиды, ISIS 706937 и ISIS 739949, в 7-8 раз более эффективны, чем исходные олигонуклеотиды с такой же последовательностью, ISIS 563223 и ISIS 563179, для снижения уровней мРНК РГР в печени, а также в 6-8 раз более эффективны для снижения уровней ИФР-1 в печени и плазме. Экспрессия уровней HGR в почках и жировой ткани не уменьшилась при лечении GalNAc3-7-сопряженными олигонуклеотидами, поскольку группа конъюгата GalNAc3-7 специфически направляет олигонуклеотид в печень. Отсутствие снижения в жировой ткани и почках при лечении GalNaс3-7-сопряженными олигонуклеотидами не влияет на снижение ИФР-1.
Figure 00000715
Figure 00000716
Figure 00000717
Figure 00000718
Химические маркеры плазмы
Для оценки влияния олигонуклеотидов ISIS на функцию печени и почек измеряли уровни трансаминаз, билирубина, глюкозы, холестерина и триглицеридов в плазме с использованием автоматического клинического анализатора химического состава (Beckman Coulter AU480, Бри, штат Калифорния). Результаты представлены в следующей таблице. Ни один из олигонуклеотидов ISIS не вызывал изменений уровней любого из маркеров функции печени или почек, выходящих за пределы ожидаемого диапазона для антисмысловых олигонуклеотидов. GalNaс3-7-сопряженные олигонуклеотиды имели несколько улучшенный профиль в сравнении с исходными олигонуклеотидами.
Figure 00000719
Взятые вместе результаты демонстрируют, что олигонуклеотиды, направленные на экспрессию мРНК РГР, сопряженные с GalNAc3-7, имеют в десять раз более высокую эффективность и такой же или улучшенный профиль переносимости в сравнении с исходными олигонуклеотидами.
Пример 139: Испытание переносимости олигонуклеотида ISIS, сопряженного с GalNAc3-7 и направленного на человеческий РГР, у мышей.
ISIS 766720 сконструировали с такой же последовательностью, что и ISIS 532401, эффективный и переносимый олигонуклеотид, направленный на человеческий РГР, описанный в представленных выше исследованиях. ISIS 766720 представляет собой 5-10-5 МОЕ гэпмер со смешанным химическим составом скелета, сопряженный с GalNAc3-7. Химическая структура ISIS 766720 без группы конъюгата GalNAc3-7 обозначена как mCes mCes Aeo mCeo mCes Tds Tds Tds Gds Gds Gds Tds Gds Ads Ads Teo Aeo Ges mCes Ae (SEQ ID NO: 703) и полностью обозначена как:
Figure 00000720
Лечение
Группам шестинедельных самцов мышей CD-1 в течение 6 недель вводили подкожные инъекции 25 мг/кг/неделю, 50 мг/кг/неделю или 100 мг/кг/неделю ISIS 766720. Одной группе мышей в течение 6 недель (1, 5, 15, 22, 29, 36 и 43 день) вводили подкожные инъекции PBS. Мышей усыпляли через 48 часов после введения последней дозы, и собирали органы и плазму для дальнейшего анализа.
Химические маркеры плазмы
Для оценки влияния ISIS 766720 на функцию печени и почек измеряли уровни трансаминаз, билирубина, креатинина и АМК в плазме с использованием автоматического клинического анализатора химического состава (Hitachi Olympus АU400е, Мелвилл, штат Нью-Йорк). Результаты представлены в следующей таблице. ISIS 766720 не вызывал изменений уровней любого из маркеров функции печени или почек, выходящих за пределы ожидаемого диапазона для антисмысловых олигонуклеотидов и считался хорошо переносимым.
Figure 00000721
Масса тела и органов
По окончании исследования измерили массы тела и массы органов. Результаты представлены в следующей таблице. ISIS 766720 не вызывал изменений массы, выходящих за пределы ожидаемого диапазона для антисмысловых олигонуклеотидов, и считался хорошо переносимым.
Figure 00000722
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110>ИОНИС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК.
<120> КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ МОДУЛИРОВАНИЯ ЭКСПРЕССИИ РЕЦЕПТОРА ГОРМОНА РОСТА
<130> BIOL0253WO
<150> 61/987478
<151> 2014-05-01
<150> 62/058629
<151> 2014-10-01
<150> 62/088459
<151> 2014-12-05
<160> 2335
<170> PatentIn версии 3.5
<210> 1
<211> 4563
<212>ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 1
cggcggcggc ggcggcagcg gcagcagcag ctgctacagt ggcggtggcg gcggcggctg 60
ctgctgagcc cgggcggcgg cggggacccc gggctggggc cacgcgggcc ggaggccccg 120
gcaccattgg ccccagcgca gacgcgaacc cgcgctctct gatcagaggc gaagctcgga 180
ggtcctacag gtatggatct ctggcagctg ctgttgacct tggcactggc aggatcaagt 240
gatgcttttt ctggaagtga ggccacagca gctatcctta gcagagcacc ctggagtctg 300
caaagtgtta atccaggcct aaagacaaat tcttctaagg agcctaaatt caccaagtgc 360
cgttcacctg agcgagagac tttttcatgc cactggacag atgaggttca tcatggtaca 420
aagaacctag gacccataca gctgttctat accagaagga acactcaaga atggactcaa 480
gaatggaaag aatgccctga ttatgtttct gctggggaaa acagctgtta ctttaattca 540
tcgtttacct ccatctggat accttattgt atcaagctaa ctagcaatgg tggtacagtg 600
gatgaaaagt gtttctctgt tgatgaaata gtgcaaccag atccacccat tgccctcaac 660
tggactttac tgaacgtcag tttaactggg attcatgcag atatccaagt gagatgggaa 720
gcaccacgca atgcagatat tcagaaagga tggatggttc tggagtatga acttcaatac 780
aaagaagtaa atgaaactaa atggaaaatg atggacccta tattgacaac atcagttcca 840
gtgtactcat tgaaagtgga taaggaatat gaagtgcgtg tgagatccaa acaacgaaac 900
tctggaaatt atggcgagtt cagtgaggtg ctctatgtaa cacttcctca gatgagccaa 960
tttacatgtg aagaagattt ctactttcca tggctcttaa ttattatctt tggaatattt 1020
gggctaacag tgatgctatt tgtattctta ttttctaaac agcaaaggat taaaatgctg 1080
attctgcccc cagttccagt tccaaagatt aaaggaatcg atccagatct cctcaaggaa 1140
ggaaaattag aggaggtgaa cacaatctta gccattcatg atagctataa acccgaattc 1200
cacagtgatg actcttgggt tgaatttatt gagctagata ttgatgagcc agatgaaaag 1260
actgaggaat cagacacaga cagacttcta agcagtgacc atgagaaatc acatagtaac 1320
ctaggggtga aggatggcga ctctggacgt accagctgtt gtgaacctga cattctggag 1380
actgatttca atgccaatga catacatgag ggtacctcag aggttgctca gccacagagg 1440
ttaaaagggg aagcagatct cttatgcctt gaccagaaga atcaaaataa ctcaccttat 1500
catgatgctt gccctgctac tcagcagccc agtgttatcc aagcagagaa aaacaaacca 1560
caaccacttc ctactgaagg agctgagtca actcaccaag ctgcccatat tcagctaagc 1620
aatccaagtt cactgtcaaa catcgacttt tatgcccagg tgagcgacat tacaccagca 1680
ggtagtgtgg tcctttcccc gggccaaaag aataaggcag ggatgtccca atgtgacatg 1740
cacccggaaa tggtctcact ctgccaagaa aacttcctta tggacaatgc ctacttctgt 1800
gaggcagatg ccaaaaagtg catccctgtg gctcctcaca tcaaggttga atcacacata 1860
cagccaagct taaaccaaga ggacatttac atcaccacag aaagccttac cactgctgct 1920
gggaggcctg ggacaggaga acatgttcca ggttctgaga tgcctgtccc agactatacc 1980
tccattcata tagtacagtc cccacagggc ctcatactca atgcgactgc cttgcccttg 2040
cctgacaaag agtttctctc atcatgtggc tatgtgagca cagaccaact gaacaaaatc 2100
atgccttagc ctttctttgg tttcccaaga gctacgtatt taatagcaaa gaattgactg 2160
gggcaataac gtttaagcca aaacaatgtt taaacctttt ttgggggagt gacaggatgg 2220
ggtatggatt ctaaaatgcc ttttcccaaa atgttgaaat atgatgttaa aaaaataaga 2280
agaatgctta atcagataga tattcctatt gtgcaatgta aatattttaa agaattgtgt 2340
cagactgttt agtagcagtg attgtcttaa tattgtgggt gttaattttt gatactaagc 2400
attgaatggc tatgttttta atgtatagta aatcacgctt tttgaaaaag cgaaaaaatc 2460
aggtggcttt tgcggttcag gaaaattgaa tgcaaaccat agcacaggct aattttttgt 2520
tgtttcttaa ataagaaact tttttattta aaaaactaaa aactagaggt gagaaattta 2580
aactataagc aagaaggcaa aaatagtttg gatatgtaaa acatttattt tgacataaag 2640
ttgataaaga ttttttaata atttagactt caagcatggc tattttatat tacactacac 2700
actgtgtact gcagttggta tgacccctct aaggagtgta gcaactacag tctaaagctg 2760
gtttaatgtt ttggccaatg cacctaaaga aaaacaaact cgttttttac aaagcccttt 2820
tatacctccc cagactcctt caacaattct aaaatgattg tagtaatctg cattattgga 2880
atataattgt tttatctgaa tttttaaaca agtatttgtt aatttagaaa actttaaagc 2940
gtttgcacag atcaacttac caggcaccaa aagaagtaaa agcaaaaaag aaaacctttc 3000
ttcaccaaat cttggttgat gccaaaaaaa aatacatgct aagagaagta gaaatcatag 3060
ctggttcaca ctgaccaaga tacttaagtg ctgcaattgc acgcggagtg agttttttag 3120
tgcgtgcaga tggtgagaga taagatctat agcctctgca gcggaatctg ttcacaccca 3180
acttggtttt gctacataat tatccaggaa gggaataagg tacaagaagc attttgtaag 3240
ttgaagcaaa tcgaatgaaa ttaactgggt aatgaaacaa agagttcaag aaataagttt 3300
ttgtttcaca gcctataacc agacacatac tcatttttca tgataatgaa cagaacatag 3360
acagaagaaa caaggttttc agtccccaca gataactgaa aattatttaa accgctaaaa 3420
gaaactttct ttctcactaa atcttttata ggatttattt aaaatagcaa aagaagaagt 3480
ttcatcattt tttacttcct ctctgagtgg actggcctca aagcaagcat tcagaagaaa 3540
aagaagcaac ctcagtaatt tagaaatcat tttgcaatcc cttaatatcc taaacatcat 3600
tcatttttgt tgttgttgtt gttgttgaga cagagtctcg ctctgtcgcc aggctagagt 3660
gcggtggcgc gatcttgact cactgcaatc tccacctccc acaggttcag gcgattcccg 3720
tgcctcagcc tcctgagtag ctgggactac aggcacgcac caccatgcca ggctaatttt 3780
tttgtatttt agcagagacg gggtttcacc atgttggcca ggatggtctc gatctcctga 3840
cctcgtgatc cacccgactc ggcctcccaa agtgctggga ttacaggtgt aagccaccgt 3900
gcccagccct aaacatcatt cttgagagca ttgggatatc tcctgaaaag gtttatgaaa 3960
aagaagaatc tcatctcagt gaagaatact tctcattttt taaaaaagct taaaactttg 4020
aagttagctt taacttaaat agtatttccc atttatcgca gacctttttt aggaagcaag 4080
cttaatggct gataatttta aattctctct cttgcaggaa ggactatgaa aagctagaat 4140
tgagtgttta aagttcaaca tgttatttgt aatagatgtt tgatagattt tctgctactt 4200
tgctgctatg gttttctcca agagctacat aatttagttt catataaagt atcatcagtg 4260
tagaacctaa ttcaattcaa agctgtgtgt ttggaagact atcttactat ttcacaacag 4320
cctgacaaca tttctatagc caaaaatagc taaatacctc aatcagtctc agaatgtcat 4380
tttggtactt tggtggccac ataagccatt attcactagt atgactagtt gtgtctggca 4440
gtttatattt aactctcttt atgtctgtgg attttttcct tcaaagttta ataaatttat 4500
tttcttggat tcctgatagt gtgcttctgt tatcaaacac caacataaaa atgatctaaa 4560
cca 4563
<210> 2
<211> 303000
<212>ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 2
gccatctact gagatggaaa tgtcacccac tgtgattgga gtatgtttaa ggagaaagaa 60
ccagagttca gatgtggaca tgtcaagttt cagaggtctg ttagacatcc aaatggagat 120
acccagttgt tagcctggag ctctgtggag agatctgggt tagagatata aatccaagag 180
atacaacttt tcattcaatt tgattattta ttggacgctt tataaactct gtaaatactg 240
ggcactaacc tagacattgc aggtacagat attaagaata tatagtttct ccctcagaaa 300
tctcttaatt aatgagaaaa gcagacatgt caacaaaact gcaatattta ataaaagaag 360
atataaaggc ctataaaggt gctgatacag ggagaattaa ttaattccac cctggggaat 420
agtcaggaag accttcagag agaaagtaaa caattgattg gaactttaag attaagaagg 480
atttctctgg gtggacaaag taggatcttc caagcagagt ggaaaccatg agcaaatgca 540
gtttcattct tcagaaggta aatgtgctct ggcatgcctt aacttataac aaattaatca 600
actcaatacc tgctacattt tccctcacaa tttggaatat ataaagaggc acatactact 660
atggaccaat acctggtcat atatgagatt gaaggacctt tacttacgag gcttaaaaat 720
aaagactgcc cttcatgtca gttgcaggtt tatatctagt tctatagtat taactgaggt 780
gtcttttcct atgttttctg tgcatgatga ctttttaaaa atcaaagaca gagcagcagc 840
cagagtagtc tagtttcatg gcacacagaa tggaggatat tgctgaaccc agatttaaaa 900
aaaaaaagaa gtcaattctt atttttttaa gtatggccct gagctcatct cagagcataa 960
acaatagaat ttagaatatc ttttatgact ccgtctggca cctcctaaac tagatcaaga 1020
ttctctagct cagggaagaa gggcaaagga tgagaaggca cagagaggat ataaacagag 1080
aggttggtag tgccaggctc tgaagaaggt ccaacttgga aggtcatttc agacaggcgt 1140
ggagtcagca tttgaggcct gtctggtctc tactcctgcc aggactaccc tgtcagccag 1200
cttggcaggt atggaccacc cagcaggagt ttttcttgac tgtgccctaa tcttttactt 1260
tcccaagttt ctctatatgg gtacctcccc ttttaaaagc tccagacaca gccaagcacc 1320
actattgctc cagcaaagta tgaagcccca gaaatcaatg gtttggggaa gagtcttagg 1380
ggaactaaat gcctccttat ttttagatgc catagaacaa gagcagttca ggatcaataa 1440
ccatcccacc ccatgataaa acacgcccct tccagaatct ttcctttttc gttcattcta 1500
ggtgtctgtc tggaacagct ggggtatttg agccacagct gagcttctga aagcattcta 1560
aggaacagtt tttcacttat ctgattcctt tgaaaatagg ggtatcttat gtgatatctg 1620
ctatcccaga gtctttggtc ctctgttcct tctcaagtct tggctcccgt gtactacttc 1680
aaagccctat agatatttta ttctaaagaa aagaaacttg gttcctttaa gttgtttaaa 1740
catttctttc tgggtataaa cttgggtttg tgtctgggag ctctgttaaa aaaaaaaagt 1800
ctttagtaag ccaaagctgt tagaagctta taagtaagtg acattacaat tgaccgtcag 1860
taaatagtgg aaagattgca tgactagcta ctccttcaga tctgagacaa cctggagcta 1920
gatttttgta ctctctactc agaaaagcat atagtgactt ggggtttgat gctgtacaaa 1980
aatgacatgc ttatgcacaa ctttaacttt ctgcaacact tttacaactt cttgtgaatg 2040
aagtaggcag ggctcgcatt tgacagatga gctatgtcca gcgtgaggca gagttaaaac 2100
ccttttcctg gctcaggaac ttcaggctgg ggcctgtgtc tgctctccct gcatccctgt 2160
cctctagcag atacctctct gctaacatgc tgagtgtcct tggtaaatta ctcattctct 2220
ctgtctccgt cttctaacct ccacaataaa gtccttcgta gttttaacta tcttttcact 2280
gtgccccagt gagcaggagt ttggaacttg attgttgatg gaaaggcaat atttggatgg 2340
ctaaacacgc tttccaaggt atctcgctga tcttcctctc attcctggag atagctaacc 2400
tttttgtaag tgtttctttg agtctgtgga ctgcacttaa cgctcttgta ggtcctgctt 2460
tcatttggaa cgggcaggcg gagaggaagg aagtgtattg caactaccaa tattttcctc 2520
taggaggagc cgcgcagctc agttgagagt gacacgcacc aactccagct cctcgccggg 2580
aagacttcat cccagcaact cggaatgctt ggcccgggcg gcactcggcc tctccgcagc 2640
agttctcgaa ctggcctcct tgaacgtccg cttcgccttc gcttctgcaa cctggatctg 2700
ggggactgcg ggccaggcgc ggcgtgaccc ctggtgaacg gtggccgcct tttcccaccc 2760
ctgccctccc atcctccctt cccgtttcac cccgccccct ctctcctccc caagcctgac 2820
agcccgcgag ctgccaagca gggcgcagcc atgggaagag gaggagggct agggagcggc 2880
ggcggcggcg gcagcggcag cagcagctgc tacagtggcg gtggcggcgg cggctgctgc 2940
tgagcccggg cggcggcggg gaccccgggc tggggccacg cgggccggag gccccggcac 3000
cattggcccc agcgcagacg cgaacccgcg ctctctgatc agaggcgaag ctcggaggta 3060
ctggagtggg gctccgggag tctggcttta ttttcctcct gttgtgccag ggggcctgag 3120
ggtgaaccct gggactctag ttgtttatga aaacgggagg atctgtctta tatatttaca 3180
cggataattt tttattccgg atgacttggc tgtgctcccc tcctccttgc gaagaagttg 3240
ttttctgctg gtgggttgtt gtaacccaat ctagtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg 3300
tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tctggaagtt ggtgagggcg gcagggagtt gcgggcgaca 3360
gacgaaccat cacactctgg cgtctgctct ggcccgcgag tagtgtacgt ggaggggttt 3420
actccggaga cagttttgtt aaagtcataa aagttttgct agtgtgtttc tgtttgccat 3480
catctgcctg gctgcggcag gaactgccga ggctgctgct gttgcgcggg gaagaatccc 3540
cggcagcgcg actggagaga ctggggaggt cgagctgtgc gcgtggacac agcgcgcaga 3600
gcgcgcggtc ttttgcgcgt ttgtgcgggc cgcagccgca cgttggcacc gatggaactg 3660
gggtcagtag agtgacagcc accagtccgc atgaactggg gtaagtggaa attgtggcga 3720
gccgacctcc cccagctttt gacacactag tggttgtaaa atcaaccagg cttaaagttt 3780
tgacagaact gccagaggct gcgggtcaat ggggtggccg cgtgtctagg gagagggcgc 3840
tggcggcgca gagggtgcgg ggcagggcac ttgcgagtgc gtggggaagt ctatttgggg 3900
cgagtgcttt atatatagcc cgaggggatg cctgctgaga ccgagctgcg ggggctctcg 3960
gtctggcgcg gactgtgtgt cctgaatgag tgtacgtgtg cgctgtgtgt gcgcgcgcga 4020
gtgtgcgcct ggggaggcgt gtcggcgcct gagccagtag ggtgtgcagg gtggaagagg 4080
ccacagaggt gccgcctgtc tgtttgtgcc gccaggagac cttggaaggg acagagaaag 4140
gtaacggaag gccaaagtgt tgggaagtca gagtagtttc tgcataggat taagtattaa 4200
gggctttaaa ataactaaac gcattgccct gagtggctga ggactggaag tgaggttttg 4260
gggagttctc aggagaactg catgggaggg cgtttgggag gtctaaggga tgtgtaatat 4320
gtgtgagtac agaacttcgg agacagacac aggttggagc tatgaatttg aaattttcag 4380
ggtgctgctg tccacagtcc agggactggc tggtttcaga ggtattcagg ctccctggtg 4440
tgtgtgcctg ggaagacact catcttttct tgcagacatg ggatattgtg gcaggtcagg 4500
ctctgtttcc tgagcaactg gtgttccagg ctagtttcca cctgaatcac cctagaagtg 4560
tcttttttct gatgataaat gttgaaacct ttccagaaat taaaatgctg gatagaaaca 4620
aaattgatgc agcagacagg attgttgatt ctatttattc agtgattggg agctcttttt 4680
ccttttgaga aaagcaaagc tcagtgtttc cagattagat ttcaaggagt cttcagctat 4740
ctacagcttc ccttctgggc ctttggatgg agctggaagg atgtgttttg gcctaaagac 4800
ctttggaaga catcatgtgt agcttaaaga ggttgtcccg tctctcatca tcttcttcca 4860
cccttataaa ctttttgttt tgcattaatc taaggaaagt tggtgtgtca acatttagct 4920
tttttttatt ggagtaaata tatcacagtg aaattatagt tatggtctcc tgaagcccat 4980
ggaaagccaa cacttaatgg gcaaaggtgt gaaatgaaag tctataaatg caatgacaaa 5040
gtgacgagat gagtgcattc ttttttcaaa atgaacataa ctgtgctcac aaaaatttgt 5100
tttagccagg ctttgggccc atgtttttta ttattagttt ttaaacagca gactccacat 5160
cataaaccac tttaaaatgg atactagagg cctcctgtat gctatctctg gcgcctgctt 5220
aaacagatgt ttacagtgct tggtaaccta tgggattgtc atgttgagta tcttgttagc 5280
tcaggacata atgtttatag cataatataa taaatggagc cacagttgca gcgtgcttct 5340
tccaagtgca tgaagcaaat cttgcagcag ggaaacaaat cttgcagttg gtccaacttg 5400
gctagccttc tttggctatc tcctggtgag caatgttaat gtaaagataa atgtgagtga 5460
cgtagtgaga aagtgggaca gtaaattgtt tagcttagtg aaaaaagcat ggattatgtt 5520
ttttaaatct gctaacctga agattacact tctcaggtcg taccactggc aaattgcaca 5580
actatgggaa tttggtttgc ttttaaagag caatttttaa aaagtatgtc agtaatgaaa 5640
ataacttata tttcttaatg tgtttatgtg tgtccataca agccaatact ttttcttctt 5700
taaaaagaac cctataattt ctgtggtaat tatttaaata ttatgagcat tcaaatctcc 5760
taatcacctt ttcaatcttc aattgataag aatcgaagtt tggtaagact ggagtcatcc 5820
ctcagccaat tgtgtaaaca agacagtaca gaatgtcttt ctggcaagta atttttttca 5880
acctgaaaca gataatataa ataatatgtc ccataaaaga attacttaag atgataatta 5940
ctttagaggt aattatctgg tgcatgaacc tctatctgtg aaaatggtct agtctatctc 6000
ttattggaaa taatcagttg gaaatctccc tttttcattg gtcagtccat tctaggaaag 6060
attcatttct agaaagttct tatactgaat caacattttc ttccatccac ttgcctatcc 6120
ttcagcagct gaccacaatg aatctagtct cttttccctg tgtttaccat acttgaaaac 6180
aaatattatc ctccttgccg aatccccttt tgcctactct tggagcagtt tttcatccac 6240
tatagggttc caccctcctc tgccttgaac aagatgccct tgattgtaca ttctcattgt 6300
attagtctgt tctcatgctg ctaataaaga catacgtgag actgtgtaat ttataaagaa 6360
aaagaggttt aatggattca cagttccaca tggctgggga ggcctcacaa tcatggcgga 6420
aggtgaagga ggagcaaagg catgtcttac atgacagcag gcaagaaagc atgtgcaggg 6480
gaactgccct ttatagaacc atcagatctc attagactta ttcactatca tgagaacaac 6540
atgggaaaaa cccacttcca tgatttaatc aactcctact gggtcccttc caccacatgt 6600
gggaattatg ggaactacaa ttcaagatgg catttgggtg gagacaaagc caaaccatat 6660
cattccgctc ctagcccctc ctaaatctca tgttctcaca tttcaaaacc aatcatacct 6720
tcccaacagt cccccaaagt cttaactcat ttcagcatta actcaaaaat ccacagtcca 6780
aagtctcacc tgaaccaagg caagtccctt ccacctatga gcctgtaaaa tcaaaagcaa 6840
gttagttact ttctagatac aatggaggta caggcattgt gtaaatatgc ccattccaaa 6900
tgggagaaat tggccaaaac agaggggcta taggtgcaag tccaaagtct aatagggcag 6960
tcattaaacc ttaaagttct gaaatgaact cctttgactt catgtctcac atccaggctg 7020
ttttcatggc tggcattgac tgtggctttt ccaggcacat ggtgctaact gtcagcccct 7080
accattgggg gtgctgggga atggtggccc tcttctctta gctctactag gcagtgaccc 7140
actggggact ctgtgtagag gatccaaccc cacatttctt ttcctcattg ccctagcaag 7200
ggttgtttat gagggctctg cccctgcagg acaactctgc ctggacatcc aggcatttcc 7260
atacatcctc tgaaatctag gtggaagttc ccaaacctca gttcttgtct tctgtgcacc 7320
tgcaggacca acaccacatg gaagcttcca agacttgggg ctttcaccct ttgcagccat 7380
ggcctgagct gtaccttggc cccttttaga catggctaga ggggctggga cacagggtac 7440
caagtaccta ggctgcacct agcaggccca gaaaaccatt tttccctcgt aggcctctgg 7500
gcctgtgatg tgaggggctg ccataaaggc ctctgacatg ttctggagac attttcccta 7560
ttgtcttggt gaccaacatt tggcttctca ttacttatgc aaatttctgc agcagtcttg 7620
aatttctccc cagaaaatgg gtttttcttt tctatggcat catcagcttg cacattttcc 7680
aaacttttat gctcttttca cctcttgaat gctttgctgc ttctaaattt cttctgccag 7740
ataccctaaa taatctctct caagtttaaa gttccacaga tctctaggac aggggaaaaa 7800
tgccaccagt ctctttgcta aagcattaac aagagtcacc tttgctccag ttcccaacaa 7860
gttcttcatc ttcatctgag accacatcag cctggacttt attgtccata tcactataag 7920
cattttggtc aaagccattc aacaagtctc taggaagttc caaactttcc cacatcttcc 7980
tgttttctga gccctccaag tctctagaaa gttccaaact ttcccacatt ttcctgtctt 8040
cttttgagcc ctccatactg ttcaaacctc tgcctgttac ccagttctaa agttgcttcc 8100
acatttttgg gtatctttac agcagcacca actctaccat taccaactta ctatattagc 8160
ccattctcat gctgctaaca aagacatacc caagactggg taatttataa agaaaattag 8220
gtttaatggt cgcacagttc cacatggctg ggaggcctct caatcatggc agaaggtgaa 8280
ggaggaataa ggcactctta catggtggca gacaataagg catgtgcggg ggaactaccc 8340
tttataaaac catcacatct catgagactt aatcactatc gcaagaacag catgggaaaa 8400
actcgccctc ttggttcaat gacctcccac tgggttcctc ccatgacaca tggggattat 8460
ggtagctaca attcaagatg aaattggggt ggggacacag caaaaccata ttactgactg 8520
tccctcctaa tgtgtgtttt ctaaacaaaa gatttataat ttgtagttct gaacattcta 8580
tatctattaa gacagtttaa tattaatgaa attctttagc catttcatta cgctcttgat 8640
taatttcata cctataaaca agataacttg ttcttttcag attattaatc atccatagtc 8700
aaagcatttt tataatagct tcaaaacatt ttttcatgcc tgaatgtact ataaatttat 8760
ggaaagtata atactgtgtg ggtaaataaa attctataaa cagtgcaaat agtgacttaa 8820
tttctcccta tcaaggaata tcaaccccaa atataccgaa agtagaatgt tccaaagata 8880
aacaagttga aactacatgt tatagacagg tagggactat gatgtatttt tttcataggc 8940
ctcattgtgt ctgcttccat gaacatgagt cagtactagc aatcaggcat ttattgaagg 9000
cttgttctgc caaagtccca gagagtatgc catctggcct taaatgaagt gaaagtacat 9060
caaataaaga tacttccttg ggcaactggg atttaagatg tgcatgcagg acatgtctaa 9120
gtcagccatc tactttttct caggaggtaa atggcttgcc aatgccacag gaaagtctaa 9180
agtgttcaca ctccataagc aggtcccatg tcctgttgta ggtctggaca ggagctggac 9240
aaaggccctg ttactcttag cttaccaagt cttagctgcc ttggaagaag atagcaaatc 9300
tggcttatcc agaggagagg cctgaagtgt gcattgggca cctacctggt gtgactgatt 9360
tctcttttat gtatctgtct tgggcttcca gctaaattgt gaattcccct tgccaccaag 9420
ctaagaatct gccacagcat tgtcttcctg cacacacaca cacatacaca cacacaaaaa 9480
catatatgtt ggatgatgaa gagacaatgt cagtttttca gcaagtctga atgtgaaaca 9540
aatggctatg tttcttggtg cagtggggtg ggaggatgag agagaaaaaa caaacctgtg 9600
atataaactg acatctgagc ctaccaaaag ccctttgaga gacctttgat caagacaagg 9660
ggataatcat agtgttgtgc acttagataa aattgtccat gctagtcccg tgtgtgtgtg 9720
tgtgtgtgtg tgtgtgtgta tgtgtgtgtt tcttcacttt atccccagca ttatggtctc 9780
aattcataca catttgcttt tttgctttat tctagtctga tatgaaggga agaaataagc 9840
aatgattcag ttcctttttt tacatttcaa acattcattt cactactccc cacctcccag 9900
tcctcacccc ccaaaattac aagagaccca ttggcaagta cttggacatg caattttcaa 9960
accaaaggtt tactttgcta taagaaacgt ctaagttagg atgatataat atgaaataat 10020
agtaaattag atgtcaagaa acttgggtcc tctccaagct ctgcctttaa tgggctttgc 10080
agtttttgcc aactatttaa ccttcctggg cttcatattt cttgtatgtt aaaaacaagc 10140
aaaaaggaga agtaaacaaa atgacccctt agaattctct tcagggctat tgtttgaatc 10200
catttaatta tcaaatttct ctcttctttt aaatgtaagc atcaaaaaat gtttgcctat 10260
tttattctct catcattaat ttttaatcaa ttaaataaaa tagataaaaa ttttatcaaa 10320
accatgcttc ttgctttcat tctaaaacaa tgcaactcat cactatctga tgcagaaagt 10380
ctttctgaaa tattgttttt ctcttttgtt gttgtttttt tctttgtgct aaagaaaatt 10440
cattgatgag taccaggttc ttcaaagaag gatggaaaag tcattgtttt ttagtctcaa 10500
cttctttctt cagtgcttct tcctaccttt taatataggc aaataaagcc ttaggccagg 10560
cactaatttt acttagtaat gattcataag aaggtagtga ttttgtcaga aattgctggc 10620
tgcatgcttt taatcagcat ctaaacttac cttcaaatac tccattccaa aatcagcaga 10680
taacttcttc tacagagtct ttcaaacttc cagatgtgtt tactgttttg attagggctt 10740
tcttcttttg ttgttgataa gacttcagcc agttttcttt aggctaacat tattatattc 10800
ccaatgaatt atacttctta ggttgtgaat ttgtttaaag ataaatctat ctccagctgg 10860
ctggcttcta agtaaaaagg ggtatcctag ggaagaagtg cacttcacag ggattcagta 10920
caggtgtaga gaattccctg atagagaatt ggaacacatc aagagtttgc aaattgaaaa 10980
ggtactttta tgtacttatc catggtggac aacctgtgtc ctagggaaga agcgcatttc 11040
acagggattc agcacaggtg tagagaattc cctgataggg aactggaaca catcaagatt 11100
ttgcaatctg aacaggtact tttatgtact tatccatggt tgacaaccta ctgtgctaga 11160
catttgctgt agtaactcct tgattttttc ctcggttgtt tataaaatta aacatttgaa 11220
gtagcctatt gaaaagtctt aaaagaagca tctcctctat tcctttagaa tacagtatat 11280
taaacaagtg ataaagtcca aagaaaaatc cttattcttt tcttgcttta aaaaatgcac 11340
tttattttat taagcattat atctatcttt taaaactttg aattgccata tcaatgaaag 11400
tagagtgtta tcattacaaa acagaatcgc agatagttct ttccctgtgc ttattgagag 11460
aaaaggtgca taattgatgc tgtaaatgat catcttgaat ttgatgatgg ctggtgagaa 11520
acctcagtca gacattcaat tttgattgcc attggtcaga aaggcagcct ttgttcttcg 11580
tcactatgtg gcacatgatc ctaattcacc ctatcagctg cttctctgca cactttcaag 11640
ctatgtgatt gttatactag aaagcctcta agttggccaa actaatgaag actaatctga 11700
caaagcatat gtgaatgata aattctgtaa agaccgtgga gatagagcct ctgcagtggc 11760
ttcttcccct ggggatagaa gaagatacca gaatccctgg gcaagatgaa atagataaag 11820
gaaaggcatc atttttatac ctaggaaatc agaaagatta aagaaagaga agcaagaata 11880
aagaagaact actactttca tagttcattc tttcaatgta gcaccttatt tcccatagag 11940
acattggtga agccatgctt ttctttgcca tagaataggt gttcagtaaa tattttgcag 12000
gtggccttaa tatgtagtaa aacatacaga aatatggaag cattgacaag aagtttgtgg 12060
ataatttgag ggcaaaagga tgtagatagg atcaggttca taatgcaaat ttgctattat 12120
tctccttaga ttaatgatgt cactcaaact tcatgacctg ctttccaagg tgtatgctgt 12180
tcacagcctt ggaaacattt agaagttttt agtacttgga gcaagatgga tatatgtttc 12240
acattttatc taggacttag taggacttgg gagacatatc tactttgcca gatcttagta 12300
tacttattat ggagcatgac attttaattc tctttgcttt tgtcctacaa agtttagtgt 12360
tttaatttat ttttctcggt gcatataggg agagaattat ttatataatc tgaaaagtac 12420
tttgaaaact acttgggaaa atatgttgaa taaataagtt tttttttaaa ttagcctaca 12480
ggatgtaagt ctggccaggc tagtggtatt tttggtatca ttgtgaaaaa tcaaaaacag 12540
aacatgtatt tatcaatcca ttagtgtgtt cccaggaatg tgctagacac tagggaatta 12600
aaacatgact cttgacttta gtaccaagca ttcaagctag aaggcaacac tattaatgta 12660
cattcatggt gtgattatgg aacagtcgat gactgtacaa cttaatgaaa agttcattag 12720
agactataaa tgctacattt atttagagag aaggacaatc tgtttggact gagggattgg 12780
aagagtggcc ttcatgggca acatggctcc tgagccagta cttaagatat ggtatttttt 12840
tttttttttt ttttttttgg ttaggtagaa gggttggaga ggtttcatgc aaggagttag 12900
gaactgagga ccaggaggcg tatcttgagt tcactggggt tactggtaat agggaggagg 12960
cagagagtac caggctgtgg atttgttatc cgttggaagc tcttcccatt gcttattatg 13020
gtcgctgcat ataggctcat cccttgggta gggctattgg agtggccacc ctgaccctat 13080
tgctgattgg atagtggtgg ctgctgtgtg gtatttcagc acatttatct tttctgaaca 13140
ttatgtaaat tcagtctgaa aacttctttc ttaaacaatg ttccaagagg cctattaaag 13200
atgccaacaa tatgacttcc attcaagaat atgatcttga atgggcttta caatggcaga 13260
gctgacctga gattacctcc tctgctcctg ctctcaagcc atgtgctgat gctgacagtc 13320
ctggcccaat agagccatag ggcctcacag aacttgagat catctaccag tggctgtcaa 13380
ccaagccact cctttctgct aggtagtgca tagggacatt gggaaataca gttattataa 13440
gaactggaaa gagttgtagg cttttggtgc ctgaagtcag aaatgctaaa tttctgtgat 13500
gccaggggca gtcctatata agaaattatt gtgcctcctc aaatgccagt agatccctat 13560
tgaaatactt gagtctcata tcctcacttt atttataggt gaggaaatgg gaggccctga 13620
gaagtgacaa aactttcttc taggattaaa cttcacagtc tcagtgacag atttataact 13680
caattctttt agttttcttt caagagctct tgttgcagca ccacagtccc tcctattaac 13740
atgggctata actatggaat agcatgttgt ttatctctgc catttttata gaaggatgat 13800
agttagctat gttaactatc tgaatgggtg gaatgtgaat tgagataact ggtacttgac 13860
cagcagttct ttcgcctggg aacacacaca gattcacctg taaattaggg ttggcagatg 13920
cctgttgaga tgtcaaccat agccaaagct tacaaattgg ttgacttttt ggaaagggca 13980
tggagtaggc tttggattca cacaaatctg cttgtctgac cggatttgaa tacaaccctt 14040
cttatcttta ctatctttgt gactctcagc caattaaact ctctgagctt tatctgcaaa 14100
aaaacagttg attattctta tttcacaagc aatgagtcaa aatagtgcct ggcacatatt 14160
gggcactgca gatatagaga attccctaca gtatcttttt gagcataaag acttgaaacc 14220
ttcacttata aaagaccctc ttgataacag tcgctatttt tttctcctcc tttccccaaa 14280
caacgaaact agggcttcag tgagtccctg aagtgtttac tttgtttgaa ctgttgagat 14340
ttccctcctc cagaagagtc ctgctggcca gagatgagtt ccttttgact tctctgtcaa 14400
cgtgcctgta ttattgtcac atagtaaaaa tgaaagatat atctagatga ttattagcag 14460
gttatgaaac ttagatttta aagtcaataa taaaagccat tcctgggtag agaagttttt 14520
cagagagatt tctaccttgc cagcgatgag agagcctact taggtgaggt gaatacttta 14580
ggcaagttaa gggataacac aatataattt atttaagtaa gttttttatc tgggactaat 14640
ttcaggtttg cagaaaagtt gcaaaaattt tagaggtcct gtatattcct cacctagttt 14700
cccatgttga catccataat catgatatat ttgtcaacac taagaaacca atgttagtac 14760
agtactatta actaaaatcc agacttcatc ctaattcccc cagagcttcc actcacatct 14820
tcttttctgt tccaggattc aatccagaag cgtgcactgc ttttgatttt atgattttta 14880
aatactgtgc atgtgctttt ttaatttggg ccctctcatg tgttaaactt accggccttt 14940
gtaaccagat agcaagttct gtaacagaaa atacaatgat gttgaatcca acatcatgct 15000
gggcacaaag tatgttctcc aaactaatta aatttatcac agcaacaaga acaaagtttt 15060
actcagcgta catatgtagc tgagtcctca ttggtaagct aagaggtagt cataagagtg 15120
ggataacttg gaagaaattt gattttgaat gtgtgccctg aacattggta taaaacagga 15180
ccccctaaat catatatgaa ctgagtctgt acactgtgcc tagcattgtg tgtgcatatc 15240
acacttactc ctgataactg taaggcacat agccttgagt aacttagctg aggaaatgag 15300
accaagggaa gttaagttac ttggccaggg attcacagct agtaacacag ctgagattaa 15360
aacatatgtt tttctggctt cagagcctac actcctaatg ctgtattcaa ttactcccac 15420
acttctccac ttgcttaacc cctattcttg gtgtcctttt tctaggtata cagaatttga 15480
aaactatatt gtcaaactac agcagacctg gatgcatggt atacacttct ttgtgagctg 15540
gattaagttt cagccttgaa tttgtggatt attttcaaaa cctgcctaac atctgtaaaa 15600
catgttgttt ttttaatatg tagatatcca cataaattga ccacaatgct cttcagaaag 15660
tcccataatc caataataaa taaatttttg atacatggct aataacaggc acagaagcat 15720
ctccaaagga caggacattg atattgtgta ataatttaaa gtattttatg attgtataat 15780
gtgcctgagt tttggatagt tgacctctat ttctcagtct ttacatagtt actgcttttt 15840
taagtgttac atgagggatg tggaatattc agtgtaacat ttgactaatc tttatgtttt 15900
gagtggccca actgaaaatt acccttggtt gccttggaac tctgggcatg atgttcaaaa 15960
ctagaaattc ttgcaaatta tttgagcttt ggctctggga agataaacaa catgaataac 16020
taggttaacc agggctgaaa tttctctaac ctataattct aaattcagaa aagaatgggc 16080
tttagggttt tttgtttatt tttgctttga ttacaagttg ttggaagcct agagttagta 16140
tctaataaca caatctatgt aaaacacaaa ttattggctc agaatgatat ctaatttcta 16200
agaagatatg aggaggcaat catgtaaaaa cgtgcttttc ttcctagaag gaataagctg 16260
ggattggcca aaaggtaatc cctttagagt ctaatgttta gagcattgca tatttttaaa 16320
gaagacatat taccttttag aacatatgta ggaaaccatt ttctttgctt atatggctac 16380
ataaagttgt catggtttta aaccgtgacc ttagatacct tatagaagta attacaggca 16440
caatctgtga atgaagattt gcaaactatg cttcaccaag cctcagggac tattggatgt 16500
ccagaggaca gagccatgtt ggatgtctta tgggccttca gtcctgcaaa gtggtgtgct 16560
ttcatgtttt acacacagca gttctgagaa aatttaagtt gaaaaaacag cctctcttct 16620
tattattttt atatttattt atttatttat ttatttattt atttatttga aacgaaatct 16680
tgctgtgtca ccaggctgga gtgcagtggc gtgaacttgg ctcactgcaa cctctgcctc 16740
ccaggttcaa gcgattctct tgcctctgcc tcctgagtag gtgggactac aggtgcaggc 16800
caccacgccc agctaatttt tgtatatatg tatttttaat agagacaggg tttagccagg 16860
ttgcccaggc tgatcttgaa ctcctgagct caagtgatca gcccacctca gcctctccaa 16920
gtgctgggat tacaggtgtg aggcaccgtg ccgagccatc ctgtcttctg aaaaaaaaaa 16980
aaaagcaaac aaaaatgttt aagcctggta tatattttct tatattgcat aagctacttt 17040
tctgactgcc tctctttaga aattcctctg atttctagag aaaaaaaaat cgcattagct 17100
ttttggtttc taaattcagg ctcactttag taactgctag attataaact cttagaaggc 17160
aaagggctat gtattctcta cttgtggaca ctcaattagt ttgcttaagc aattacttct 17220
gtgtaagcaa cattaatgaa gtgcttacta tgatcaaggg ctataccaag tcctttttta 17280
tattatttaa tcccacacaa aacccatgat cgacctaatt gtacacttgg tgaaactatg 17340
atgtagggag gttaaataat ttgttcaaga acccacagct ggtaagtcgc acagtgtatt 17400
caaacccaga tcttcctaat tgcaaatgtg tccaactccc atgcttctaa ccactgccta 17460
tgtgatggtt ctttgaaatt cctccctcca agaagtggaa tttaattccc cccgtccatt 17520
gaatgtgggc caaactcagg tgactcattt ctattaaatg gagtaaagtg gaagtgaaga 17580
tgtgtggctt tagcgactag gtcattcaaa gtggctcctg tcttggttgt tctgtctctt 17640
atacctattg ggcatttaat ctggggaaaa ccagctgcca tgttttgagc tgctctgtgg 17700
aaaggctaac atgaaaagat actgtggatc ctacagacag cttcaaatga ggacctgagg 17760
ccctcagacc agtagccagt atgaaactga agcctcttga ccacagcctc catgagagta 17820
atggaatctt gaccccctag tgaaccacag cctccatgag agtaaaattc aagatggagc 17880
cttgacaccc agtggagcct cgagatgact gcagtcttcc accaacagct tgattcatga 17940
aagaccatca gccagagcca cccagctaag gtgattctag gcccctactc ctagaaaata 18000
aatatttgct gttttgactg ccaagtgttt gattaatttg ttacgcagca atagataaat 18060
aatgcagcct aacactgtcc tggtcatttt taaaaaagaa attgttttaa ttttactaaa 18120
tcacaaattt taaaacattg atacagcaag gagaaacttt ccagaaaaaa aatgctgcca 18180
aatttaagta gtaaaatatt aatgtccaaa aaacatcata gttacaatga catctctagg 18240
attgaggatt ttgtaagtca aaggtcagct gcttaaaaaa cccataattt taaaaggaag 18300
gatattaata ataactgcat tattgaacat agatagcatt ttgaactttt aagaaatcct 18360
catgggaaaa ctcaggaaat aatctgtttg gtaagttatc actcataatc ttaaattgtt 18420
aggtgcatgt ttgcactttc catgatttga agaggaatat aaagcaaagt tgaattttaa 18480
cctcttccct aatgatttta ctcagctttt caaaggggtc ctaaaagctc agaggtcaag 18540
tcatttcttg gtttgctcta cctgacaaat tgcattaact ctgctttata gccacttgca 18600
gtttaataaa tgacttggac tttgattaat atctttagtg cttaagccca agaatttgta 18660
taagactttg ggatatagta ctgtaaattt atctaaagat ggacactgga aggtagaagg 18720
agatatatta gtgttggttt gggtacatgt ctaggtactg aatttggatc atcataagtc 18780
cttacagaag atacttgttg acttgtcttt taaaaaatat gtgaaagtga ttttttaata 18840
tatttacaaa gtgatctaag tgatttaagg aattcattca tgaagtggat atgactagtt 18900
cttgtttagt attcagaatg actgtaaaat agaaatgctg attttccttg cccagattgt 18960
agaacacaga tcaaaccctc ctagtccttc ccttaaatgt tttttctcca tacagcttat 19020
gccctgagtt ctcaaaacat tttttatatt gaactggact gtatagtata tgcctgaccc 19080
tgattcatgg gattatgctg caagggaata taaagatgaa tattgatagc ctgagtgtga 19140
aaattcatca ttactctcat cctcattcat taattcattt gttcattaac tcataaacac 19200
actaattgat tcaacagata tttattgaac gtttacactt tgcccagtgg agcactggac 19260
taggtgctag catagtataa taagcaaccc agaaatagcc tctgccttgc tgcatttcat 19320
agtctaggac ggagaaaggc attaaccaag tataatttaa aattgtttta agtaatgtga 19380
aataaacata tatgagaact tgactcaggt tggtatattt gatggttagg gaaagcttca 19440
aaaatgggat atttgagatc taagtaagag ggaaaagaaa gagcataatg ggtagagaaa 19500
aaataggatc caggaagata cttagtactt ctgagaacta aaaacagtca agtcagtgta 19560
gtcagagttc aaagaaggag aaagaacatg atccaagaag aagccagaaa agtaagcagg 19620
gactacatct tacacgatga tgtaggctgt attttagttt ttacttatct taagagcaat 19680
agaaaaccat tgaagggttt gaagcagggg agtgacataa tcaggtctgc attttaagga 19740
ggtcacctgc tctattatga agcatgaatg gaggaggatg gaaagagata ttcagggagc 19800
tggtttatga gtctgttgta ggccagaggt attggtagct tggaccaggg tgatgatgct 19860
gaagattgaa aggagttaat agatttataa tatatttgtg aagtaaagtt gactgtactt 19920
agtgctgact tagatagtac tggtgaggga tgtcatggta aactccaagg tactgggctt 19980
cttcaactga gtggaaaaca ctagagggag accaggtaaa ggttgaagga aagtgaggaa 20040
cagtagttca gtttggggat attttgattt ggaggccttt ttaagacttc ctcaaagaga 20100
cacagtgcag tcttgagtcc tggatcagag gagatacctc aatgtataaa tttgtaagac 20160
aatggtttat acacactatt aaagccactg aggtaagtga gatcatgtac agagtgaaaa 20220
tgaagtgaga gaagaaagca taagtctgag ccatgagaac tccaacattt aaaggccaag 20280
tggaaaagtt gacaagagtg ggaattgtga ctggggtaga tgctagaggg gcatctcaga 20340
ggccaaggaa agagaatcat ttaaggtgct gatgaggggt aaagtaagaa ggtcctgtaa 20400
atgtcctctt ggattaataa atttgatgtt ttgaaggact ttagggagaa tgagtttgtt 20460
gtagtgatgg gggcagaagc cagaatgaag tgtcatggga aatgggtgga agtcttgaaa 20520
gagagacaat gaatatagat aactcaagat atgtggtcaa gggaaacaaa aaggataagg 20580
ctttaactag aggaggaaat ggagttaaag gaggagtttt tttttttttg agacggagtc 20640
tcgccatgtc gcccaggctg gagtgcagtg gcacgatctt ggctcactgc aagctccgcc 20700
tcctgggttc acgccattct cctgcctcag cctcctgagt agctgggact acaggtgccc 20760
tccaccacgc ccagctaatt ttttatattt ttagtagaga cggggtttca ccgtgttagc 20820
caggatggtc tcgatctcct gacctcatga ttcgcctgcc ttggcctccc aaagtgctgg 20880
gattacaggt gtgagccacc actcccagcc aggaggagta ttttttaaag atgggagact 20940
tgagcacatt tgaacaataa tggggaagac cagtggggag gatcaggggt ggcctgaaga 21000
tagacagagg gtggataaat aatcatgtag gattcctgag aagatagaag aagttggatc 21060
cagagcacag cagggggaat tagctggcct tggagaggag agatgatctc tatcctctat 21120
tctagaagga agccaaaggt gatgtgtgca gatgcagagg tgtgtttgat gtggtgaagc 21180
caagtcaaag gagtttttgt tcgatgcctt atatctgctc cagaaagcag ttgagtcacc 21240
aactgagaca gggagagaga aaggggctgg catactagga aggaaagggg atcatttcag 21300
atatttgagg aggacagagt aagttggaat atgaaaggga ataaatgagt gaaatttagt 21360
aggactgcta gtcactgctt gaaggctcag ctgaggctga tgatcatgaa ttcatggtac 21420
tactgttaga attattataa aatatatgag cctttttgga ggtgctcagc agtttaccag 21480
acacagaaaa acaggttcat ctaggcttag gattttgtca gagaggtatg atgaaaagat 21540
tgcaaaggag tttaggatat tggcatgggc aagggagctt ctggagtgat aaaccaggaa 21600
tctaagcctg ctagggaggg acatatagac aggagaagga gagtatagag atctttctga 21660
aggttagagg aaatttgtaa tcaaagtggt tgattaaaca agacagaagt atagcagtca 21720
gtgatcagcc caggatgctg caccccagat caattaaatc tgtatttctg ggtgtagggc 21780
ccatcccagt ttctcaggag attccagtgc tttccttaag ggagaatatt gatataactg 21840
ttattaagac tattgtgaaa aaacatatta gcaatgtgaa atcaagacaa aaacacaaac 21900
acagaaagaa gttagacaaa aacaaaaaac actgaaatta cacattttct ttttcacaaa 21960
tcaaagtcaa attcacggac cttcttccct gactcattct ccctgacatt agaagtccaa 22020
agggagcaag taaagtcttt atggggaaga tggtataatt aagcaccaat tacctaggga 22080
ccagatgctt tgggatttga ctgatgaaaa cagattagaa gcatggtgaa tttgttcact 22140
actgtctttt tggaggggca acactcctgg ctcacttggc atgaggtaat gtcagtctgg 22200
ctacaaagat ttgaatgtgg ggcttgagtt tctaaaaggg gactgattgg acttctctta 22260
gccaggatac ttggacttgg tggctatatc atggctcaca gtgtcttgga atggtcttga 22320
gcctagttga aatttgttga aattacatat gaatattcat taatgtatta cttggaactc 22380
agtgagaagg atcatcactg ccagatttcc tagttaggaa aacttacctt cattccttcc 22440
agttaaatag aagaccattg tatagttcat tttgggctaa gtggagtgtt tatgaaatgt 22500
gtagggctta taggcataac tattgctaaa gaaagcccag taaagcttga catcccctct 22560
gttgcccttg tctgtcattc cataaattta atgtcaaggg catttttaga gaagatgatc 22620
acaggatgat tcaggtagac atggagcagg ttgtgaaaac actggcatgt ttcaccaatg 22680
tattagggtt tccagagaaa caggaccagt agggtgtgtg tgtgtgtgtg tgtagattta 22740
ttttaagaga ttggctcaca caattatgga gactcgcaag ttcaaaatgt gcaaagtggg 22800
ctagtaggtt ggagacccag agaagagctc atgttgcaag tcaagtccaa gtccgctgca 22860
gaatttccct ttgcttggga ggtcagtctt tggctctatt aaggcattca actgattgga 22920
gggcagttta ctttactcag agtacatcat ttaaaatttt aatatcatct aagaacactc 22980
tcatagaaac atttagggta atgtttgaca acatatctgg gcaccatggc ccagccaagg 23040
tgatatagat atagatatag atagatatag atatagatat agatatagat atagacatag 23100
acatagatag atatagatat agatatagat aatggatata tataatggat atataatggt 23160
tatataatta aacattacac ctgggaagtt acagcactat cttctctgga ttaaacaaca 23220
acaacaaaaa tactcagtcc aattcatgat ttgttgaggg tctgtgtaga atatagaaat 23280
tatactacaa gtttggtttt ctttaggatg gtgagcattt tataaaatat gtatatataa 23340
agagaggcat tctcttgtaa cacttagaat agtcctgtac acatagaagg cacacagaat 23400
gtccagtgcc agtgacatga gacttcataa tgagtttgaa gccaaagctt tgtgtagtaa 23460
aaagccatga gcagttaata aatttccatt tgatggcagc tataaatatt aaccagaaga 23520
ctcataactg tgttttcaac tcacatacct gggttggggc agaagcaata gtttcagcag 23580
cttttattta tctgctttta attccatctc accattgtta aatttacctg aaataattgc 23640
cattttgaca atgccctcaa aaatcatctt attgcctggg gactgatttt cagattcctg 23700
agcccagtat tcagaatcct atatattccc tcaacctatc tttccatgtg tattttctgt 23760
tgagcttcaa actgaactac ctctttgctc tcaacatatt ctatttgtta acttttgttc 23820
atgttattcc ctctaaaatg acttttctct aatttttttc attctctcat tcttcttgtc 23880
tttcgaggtg gaactcaaat gccacaacgt caaatgccac agtatctgct atgatccttc 23940
ccctttccag ctacaaattc ctctttcctc taccacttct ttggcacatt tattaagact 24000
cgcgatttct ctcatctaag tctcttgtgc aatgtcttac tgtatgtggc ctgaattcag 24060
gatctatgtc tacagcctcc cctttagcct cactccagta tcttgcaggt gggcagtcct 24120
ctgtaaacac ttgttaaaaa agtcaaaaca catttttcaa atcagaaaga acctaacata 24180
caaagcctca ttgtcatttt taaatttcat cgaagagcta tacattgaat tttttgtgtg 24240
ttctctatag tacctagcca tgtgctggac agtggaccca cagtggacat tcagtaatta 24300
gtaatagatg gatttattct gtatttaaca aaattttctg gatgctttta gactgaagga 24360
gattggtttg atgacacaag tttcaaaaga caatgttatt gctaatgcac attatgaggg 24420
aactatgata tattttgaag tccaacaaat agaaaaatga atcaatcacg agtcagattt 24480
attgatggaa ttgtgccacc atcaagtcct aaagcattag tagtgatgtt atcagaaaat 24540
atcccactct gagatcatct gtagccagct ttatactcta aaagaatagt ctgagtatgt 24600
tctgcctgga aaagggctca gtggtctagg aattattgtt tttacttttt caaagtttat 24660
aaacttggca tgactgtgct tttctgtggc ttccaatctc tggtgataag ttttctcaaa 24720
atattcctga tttatcctga tgtaaatcac aattcataaa tatcaagaga gactgcctac 24780
agtaccatct tctgatttaa aaacacattt gaatcaatat ttacttatat ataatgcatt 24840
ctgctgaata aggaagttct gacttgttaa gctcagtatg cttcgataag aaagcaaaat 24900
ttttttgttg ggtttttaaa atgtatttta aggtccttgt ctcttggtga tagttcttta 24960
catattgaag tgccagggaa taactgtcca gtagctggac aagagagact cataatatgg 25020
cagttgaagc caaagcatta agcaaaaaca gttattaata ttaacaggct cactgtagag 25080
agaagccata gttgtcaggg gaggcagaac tgcccaggaa acccatcttt gtccttttgt 25140
ctacacaggt tggggcaaaa gcagcagtta tttgaactca gcaaacctgt gttccatatt 25200
gaaggcctgc ataagtcagg gaccagggat gtaatgaaga ccagacatgg actttaggag 25260
cacaaagtgt agagataaaa ctgcactcat aatgtaagct aatgggaggc aggaacgatg 25320
gaagcagcaa agactcgcta cagtgggagg agttatgaga gacttcccag aagatatggc 25380
atctgagctg attcttaaaa gttctgtaag aggccaacag gcagagaaaa aatgaaaaaa 25440
tgctattaaa cagtatagcc cataaccgtg gggatatacc agaggatgat gtgttaggga 25500
aatggtaagt actttaaagt ggctagatca gagaatgttc gagggcaggt gaagggaaaa 25560
gtaggcaggg ttcttatatt tatatcagtg atcttggact ttgtctgggg acctgcaggt 25620
agctgctacc agaatttctt atgtcagtaa gtaacatgat cagatttgtt attttagcaa 25680
gacaacttac actataaagt atagagaggt gtttggagtg cactgattga acagtagtgt 25740
ggagatgtgt tttttaataa taaaccaaat gagtaataac atgtcttact cttacataat 25800
tagtaagatc ttgccagcat ctttgttgga tgaaaggaag cctagtgttt atcaccaaat 25860
cttttgagat gtcagtataa cacaacactg tattccactt ttgaaaacag ccatccctat 25920
agtgtgtgaa gagaatactt aaagtgcaga cagacaagtg aacaccgcac ttctttgtca 25980
catgcagtca agaaaccaga caagatattt aagctatgat tattagtgtt ggcaagggtt 26040
cagctccagg gaaaataaat acattgagtt agtggtggtg atgagattga cacgaataga 26100
gttgtatttt ccttttcatg ctgttgcaag ggaaatgaag ctttaaacat aatgaaattg 26160
gttcttgtga acagcaaatc tgctatttct tcacttttta tggctttgtc aacagtgatc 26220
taagttttgc tttacttatt tattttaaat tttgttttat tttaatagtt tttggggaag 26280
aggtggtttt tggttccacg aataagttct ttagcggtga tgtctaagat tgtggtgcac 26340
ccatcaccca agcagtatac actgtaccca gtgtgtagtc ttttatcctt caccccctcc 26400
cacccttctc cctgagttgc caaagtctat tatattattc ttatgacttt gcatcctcag 26460
agcttagttc ccacttacaa gtgagaacat acaatatttg gttttccatt cctgagttac 26520
tttcagctcc atccgggttg ctgcaaatgc cattattttg ttcgttttta tggctgagta 26580
gtattccatg gtatatatat atcacatttt ctttatccac tcattggttg ataggcattt 26640
aggcttgttc catatttttg caatggcaaa ctgtgctgct gtacaaatgc atgtgcaagt 26700
tgtgcaactg cctccctccc tccatctctc tctctttcct ttcttccttc cttccttctt 26760
ttcttctttc cttgttttct ccctccctcc ctccctccct ctatctctcc ctccctccct 26820
ccctctctct ctctttcttt ctttcctttc tttctttctt ttctttctct ctctctcttt 26880
ctttcctctt tctctagccc tgccacccag gctggagtgt ggtgccatga tctcagctca 26940
ctgcaacgtc caacctctgc ctcccaggtt caagcaattc tcctgtctca gcctctggga 27000
ttacaggtgc ccacaaccat gcctagctac tttttctatc tttagtagag atggggtttc 27060
atcatgttgg cctggctggt ctcaaactcc tgacctccag tgatccaccc acctcagtct 27120
cccaaagtgt tgggattaca agcatgagtc accatgcccc gcacaagtgt ctttttcata 27180
taatgacttc ttttccttcg agtagatacc cagtagtggg attgctgaat cgaatggtat 27240
ttctactttt agttctttaa ggaatctccc tactgttttc catagcggct gtactagttt 27300
acattcccac cagtagcgta aaagggttcc cttttcacta ccttcatgcc aacatctatt 27360
atttttttat tttttaataa tggccattct tgcaggtgta aggtgatatc acattgtggt 27420
tttaatttgc attttcctga taattagtga tgtcaagcat ttttttccat gtttgttggg 27480
cattcgtata tcttcttttg agaattgtct attcatgtcc tttgcccact ttttgatggg 27540
attatttgtt tttttcttgc taatttgttt gagttccttg tagattctgg atatcttgcc 27600
gattctggat attagtactt tgtcagatgc atagtttgcg aagattttct cccaatcggt 27660
gggttatctg tttactatta ttattattat tattattatt attattatta ttattgctgt 27720
gcagaagctt tttaattaat taggtccaat ttgtttattt ttatttttgt tgcatttgct 27780
ttggggtttt tgctcatgag ttctttgcct aagccaatgt tgagaagagt ttttttgatg 27840
ttatcttcta gaattttaat gatttcaggt tctagattta catctttggt ccatcctgaa 27900
ttgattttta tataaggtga gggatgagga tccagtttca tccttctaca tggggcttgc 27960
caattatccc agcaccattt gttgactagg gtgtcctttc cccacttcat gtttttgttt 28020
gctttgttga agatcagttg gctgtaagca tttgccttta tttctgggtt ctctattctg 28080
ttccattggc ctatgtgact atttttatac cagtgccatg ctgttttggt gaatatggcc 28140
ttatagtgta gtttgaaatc aggtagtgtg atgcctccag atttgttctt tttgcttagt 28200
cttgttttgg ctatgtgggc tcttttttgg ttccatataa attttatgat ttttgttcca 28260
gttctgtgaa gaatgatgat ggtattttga tgggaattgc attaaatttg tagattgctt 28320
ttggcagtat gttcattttc acaatattga ttctacccat ccacaagtgt gggatgtgtt 28380
tccatttgtt tgtgtcatct attatttctt tcagcaatat tttgtagttt tccttgtaga 28440
gatctttcaa ctccttcgtt aagtatattc ctaagtattt tatttttatt tttgcagctg 28500
ttgtaaaagg aattgagttc ttgatttgac tctcagcttg gtcattgttg gtgtatagca 28560
atgctactga tttgtgtaca ttgatttttg atcctgaaac tttactgaat tcatttatca 28620
gatctaggag ctttttggag gagtctttag gattttctag gtatacaatc atgtcattgg 28680
tgaacagtga cagttggact tcctcttttc tgatttggat gcctttattt ctttctcttg 28740
tctaatcact ctggctagga cttctagaac tacgctgaat agaagtggtg acagtgggca 28800
tgcttgtctt gttccagttc tcaggcagaa tgctttcaac ttttccctat tcagtacaat 28860
gtgggtttct cctagatggt ttttattact ttgagttatg tcccttctat gccaattttg 28920
ttgagggttt ttatcataaa agtatgctgg attttgtcaa atgctttttc tgtgtctagt 28980
gagatgatca tatgattttt gtttttaatt ctgtttatgt ggtgtatcac atttattgac 29040
tcgggtatgg taaacctaca tccctggtat gaaaccacta tatccctagt atgaaacccg 29100
cttgatcatg atgtgttatc ttttttgaaa tgctgctgga ttcagttagc tactactttg 29160
ttgaggattt ttgcatgtat gttcattagg gatatttgta cttttagttt tctgttatgt 29220
cctttccaag tttaggtatt agggtgatac tggcttcata gaatgatttc ctctttttct 29280
atctttttga atagtttcag tatccaattc ttctttaaat gtcagataga attcagctgt 29340
gaatccatcg ctcttggact ttttttgttg gcacttgttt ttttattact gtttcagtct 29400
cactacttgt tattggtctg tccagagttc ctgtttcttc ctgatttaat gtaggagggt 29460
tgtatatttg caggaatttg tccatctcct ctagattttc tagtttgtgt gcatataggt 29520
gtttataata gccttgaatg atcttttgta tttctgtgat atcggttgca atatctcgtt 29580
tcatttctta ttgagcgtat tcggatcttc tctcttcttg gttaatttca ctaatggttt 29640
ttcaatcaat tttatttata ttttcaaaga accagctttt tgtttcactt gtcttttgca 29700
tttttgttgt tgttgttgtt gtttcagttt catttagttc ttctcttatt tggttatatc 29760
ttttcttctg ctttgtttgg gtttgttttt ttcttgtttc cctagttcct tgaggtgtga 29820
ccttagattg tctatttgtg ctctttcaga ctttttgatt taggcattta aaactatgaa 29880
atttcctctt agcatcactt ttgttgtatc ccataggttt tgataagttt tgtcatcatt 29940
atcattttga aagaattttt aattttcatc ttgatttcat tgttgaccca aagatcattc 30000
aagagcagat tatttaatgt ccatgtattt ctatagtttt gaaggtttct tttggagtta 30060
attttcattt ttattccgca gttgtctgag aggatactta atatgatttt gtttttctta 30120
aatttattga gactcgttta gtggcctatc atatggtctg tcttggagaa tgttccatgt 30180
gctgatgaaa agaatgtata ttctacattt ttaggtagac tgttctgtaa gtacctatta 30240
agtcaatttg ttccagggca tagtttaagc ccattgtttc tttgttgact ttctgtcttg 30300
atgacatgtc tagtgttgtc aatggagtac tgaaatccca cactattatt atgttactgt 30360
ctatcttgtt tcttaggtct agcagtaatt gttttattaa tttgggagct ccactgttag 30420
atgcatatat atttatgatt gtgatatttt cctgttggac taatcctttt atcattatat 30480
aatgtccctc tttgtctttt tttttttcca ctgttgttgc tttaaagtct gttttgtctg 30540
atataagaat agctactcct agactggccg cagtggctca cacctgtaat cccagcactt 30600
tgggaggcca agatgggcag atcacaaggt caggagttct actaaaaata caaagaaatt 30660
agccaggtgt ggtggtgtgc gcctgcagtc ccagctactc aagaggctgt ggcaggagag 30720
tcacttgaac ccaggaggtg gaggtcatag tgagccaaga ttgcaccact gactccagct 30780
tgggcaacag agcaagactc tgtcaaaaaa aaaaaaaaaa acctactcct gctcactttt 30840
agtttccatt tgtgtgaaat atctttttcc acttctttac cttaagttta tgtgagtcct 30900
tatgtgttac gtgggtctct tgacaacagc ggatacttgg ttgtcggatt tctctccatt 30960
ctgtcattct gtatctttta agtggagcat ttaggccatt tgctttcaat gttagtattg 31020
acatataagg tactgttcta ttcattatgt tagctgttgc ctaatacttt ttaaaattat 31080
gttattgctt tataggccct gtgagattta tgctttaaga aggttctgtt tgggtgtatt 31140
tcaaggtttt gtttcaagat ttagaacacc cttaagcagt tcttgtagtg ctgatttggt 31200
agtggcaaat tccctcaaca tttgttagtc tgaaaaagac tatctctcct tcatatctga 31260
agcttagttt tgctggatgc aaaatttttg actgacaatt attttgttta agggggctaa 31320
agataggacc ctgctccctt ctgattggca aggtttctct tgagaagtct gctgttaatc 31380
tgataggttt ttctttatag gttacctgat gcttttgtct cacagctctt gattttttcc 31440
tttgtcttga ctttagataa actgatgact gagtgtctag gtgattatct ttgcaatgaa 31500
ttttccagga gttctttgag cttcctgtat ttggatatct aggtctccag caaggccagg 31560
gaagttttcc ttaattattc ccttaaataa gtttttctaa tttttagatt tcacttcttc 31620
ctcaggaaca ccatttattc ttaggtttga ctgtttaata tagtcccaaa tttcgtggaa 31680
actttgttca tttttaaaaa ttcttttttc tttgtctgat tgggttaatt caaaagtctt 31740
atctttgagc tctgaagttc tttcttcttc ttgttctagt ttgttgctga aactttccac 31800
tgaattttat atttccctaa gtgtatcttt catttccaga agttgtggat gtttttcttt 31860
atgatatcta tttctctgga gaaaatttcg ttcatatttt gtactagttt ttaaatttat 31920
ttaaattgtt ttttgccttt ttctggtaac tccttgagta gcttaataat tgaccttctg 31980
aattctttgt ctggaaattc agagatttct tcctggttcg gatccattgt tgtggaacta 32040
cagtaatctt tgggggtttt atagaactct gttttgtgat attaccagaa ttacttttct 32100
ggttccttct catttgggta gactattact taaaattgtt tttgtggact gtgttttttt 32160
tttaatttct tattttttct ttcttaagaa tcagactcta atgtttattt tagcctaatt 32220
ggagtcttgg tgcttgtagg ggtgaagact ctgtacgaga tccttagtta cagaatcttc 32280
ctgcactggt tttccccaat gctgatttta gtagttacat acttggtgtg tgggtgaatt 32340
ctctgtctcc tgtgaagctg gaatggcagg gatcccttga cgcttatgtc ctcctctcat 32400
ggtatacagt ttatttactg gtcttttatt tactgagttg atgattcagg cttcaggaca 32460
attggggagg tatcccccgg caggcaccag ttgtggctaa ggcaagtggg tagatgtaat 32520
acccaatggc gagccgaggt cacagccttg atgagggtgg ctggaggagc tctcaattag 32580
gtgtgctgaa attttatcaa ggtgaaaagt gggagcttcc tcagctcccc tgccaagtca 32640
gaaagaaaac tattcacctc acagcctcac tcctgtccta gcatttcagc tattcagatc 32700
agacaggcat ctcttttcat ctataggaat gttgttgttc caagtaggga ggaactgtga 32760
ctctgcctct catgcaggcc tgaatctggg gtttgctcct cttgtgggcg atactcaccc 32820
tggagtgttc cagaaaggct gtctacaggt gtatccatgt gtgttcctgt gggggaagcc 32880
ccagctgtgt ctgcagtgga gtgccagggg gaacaaggac tccttttcca aggcccttca 32940
tggtcacaga ggctgcttgc ctattggggt ataggtgcag actttcccta ctgcacctgg 33000
cactgcaatt gggtctctgc tgtgagaaac tacccactag cagaaagatc tgaaactcct 33060
actattcaga ttattttgtc tcacttagtg attccttgat gtggtgttct cctctttccc 33120
ctagggatgg gcttcctgag agccagattg cagtgactgt tattgttctt ctgggtctag 33180
ccacccaatg gagttaccag gctctgggct ggtgctggcg aatgtctgca aagagaccgg 33240
tgatctgatc agtcttcagg tctcctagcc atgtatacca gcacctgctc tggtggaggt 33300
gacaggatag ggatgtagac tctgtgagaa tccctgattg tagataggtg tagtgtgctg 33360
gctttctcaa atgctagtta tgctagtatt gaagttgcca cgtggacaga ctaaggacct 33420
ctggttagcc aggatgttgc aggcagtgat attagctgtt gttttctcct tcctgggagc 33480
aatattattg tcatgagtat ggcctgagtt ggttggcctc cagccaggag gtggtgtctt 33540
ttgtgttcgg ctgccaaggc agatagaaaa ataccatcaa gtgggggcag gattaggcgg 33600
gtctgagctg agactcttct tgggctagtc ttgccacagc cactatgtag gatggggagg 33660
atggttttca ggctgatggg gttatgttcc agaggggatt atggctgcct ctgtggcaca 33720
gaatagttca ccagggaagt ggagaatagc cagtagtgaa aggcttcacc cagctcccac 33780
acagttggtg agcccaatct cactcttgca atgctgtgtt aacagcacca agtttagatc 33840
cacgcctcct gcttgtggaa ctcagtctta ctccaggcca tacacttccc cactgagaaa 33900
gcaagcaagg ctttcaggcc acacccctcc ctgtctgccc acaaggttcc tgtgctcata 33960
tctgctgcag ttcccattca cccaccagat tctgttcacg caggttcatg ccccctcaaa 34020
attatcacaa aattcatttg gaagcttctt tcaccttgtg ccccctccct aattctgctg 34080
gctgccttcc ctgagggccc ctgtgagata tagtcaggca tggcttccct gggtttgagc 34140
tggagactgg gagtgcctac aagactcttc ctgctgctgc ttctactttt gtgtttcacg 34200
tggctcccta aatctgttcc agctctaggt aaggttaaat ccttctctca tgatctggat 34260
tttcagattc cccagtgagg atatgtgttt ggaggcaggt tttcccccat tcacactttg 34320
ggaactcatt gctttttgcc tgtctcacag agtttgcagc agcctgtcac ttctttcaaa 34380
ggatctgtga attctttcca ttttcctgat atgatcctgt ggtggttctt ggaaaaaagg 34440
ttcacagtct gagtctccac acactgttct gtccatccaa gcaggagatg tatgttagcc 34500
ctgcctgcta tctgccatct ttcttctgtc cccaatcctt ctctttagat agctgagata 34560
ccatcttttg tttcttctga cttggttcta ttcactgaca ttcctctcta tcaagtagat 34620
ttttgaactt tcatggaaat ttattcccaa tttatatgga aataattccc aatttatatg 34680
aaaagcttat aaagtgattc attaaccaag tatttactga ggtgctaaaa gtatactctg 34740
aagcaggagt ggcaagtcct ttgccttcat ggagattgca ttctcttgta aatcttacat 34800
gatggtcact agatttagga ataaaggact ccagcataaa acactgacac ttctgctgga 34860
gaaatatttt acaaactata tatattgaag cccaaactct ggtttattgg taaaggagta 34920
gcactgatac tagaattttg tgatcaacat gttggaataa gaagtcagaa gacttagatc 34980
tgtgttcttt ttctcccgct ggctataggt tgctttaatc tctgagctgc agtttcctca 35040
tctacagaat aggttagacc agattagtgg tcttcaactt tggctgtata ttagaattat 35100
cttactcttg accaattagg ttagaaattt cgggccacac acaatggctt acgcctgtaa 35160
tcccagcatt ttgggaggca gatacgggca gatcacaagg tcaagagatg gagaacatcc 35220
tggccaagat ggtgaaaccc catctctact aaaaatacaa aaattagctg ggtgtggtgg 35280
tacacacctg tagtcccagc tactcaggag gctgaggcag gagaatcgct tgaacctggg 35340
aggcggaggt ggcagtgagc cgagatcgtg ccactgcact gcagcctggt gacagagcga 35400
gactccgtct caaaataaat aaataaataa aaattaaaat tagaaatttc ctggtggaga 35460
ggaaagcaga ggtattttta aagctctcag gtgatatatt tctgttttaa ggtaggacta 35520
aaaatcatgg gactacgtca gaagttctaa ttataaatct ataggttagt tttctccagg 35580
catgggtata gtgcttaaat gccttttaaa tttgttacca acatagaaaa aaaaaggttt 35640
ccggcttctc ttgaaaaatg gaaatattag gcaacagttg ggcttatgtt tctgagtggt 35700
aaaaattaaa caaagtaaac gagtctccgt ttcatttgtt cctgttgcct tcctggctct 35760
tgaaggcatt gtcatttgtg aaaactaaac tagatggtct ttaaaatctc caattatttg 35820
aattgcttat ttccacatcc agaaaagaga cggtaaacaa actatacctt tatctgtaag 35880
ctagttggtt tgtgaaatca aagggaactt aatctttgaa tatggaaaaa tcccagggtc 35940
caatggaaga gaaactccat ctcattaata gcaggactcc acagactgct atggaaaaga 36000
cacccacccg gggctaagag ggagggaggc ggaagaggac ttaattcatt ttctgggcat 36060
ttttaatgaa gctttcccct ctttcattat ttcttatttg ggagctggat cattagttgg 36120
gatgtgactg gctttccctg gggagcaaaa aggagattaa cagaggtttt gctcgcttct 36180
tcctgtgatt tactgtggga agtctcccag gttcttccct tcgcttctct gtggccttca 36240
tcttcatggt ttcttgctgt gtctctctga gagcaagtac ctgggtgaaa aaggctgagt 36300
gtgtggtttt ttggcaactg cctggcattg gatttaagtg ggtatatttg aattactaga 36360
attttacatt ttataggttc aaaatatgca cttgaattct gtaggacctc ttacccaaat 36420
tgaataatcc tttgtgcctt gttaaatttt aaaaagtcac actatcaaca ttatgacata 36480
tggcatatat gatggcaata ataaaaataa cacacttatt gtccacttta atgtgccagc 36540
agtgttccaa gtgatttgcg taaatatcaa atttgttcca cacaattatc ctatgaacta 36600
aatgttatta tttcctggtt tataggtgag gaacacagag gctcaaagca gctatttgat 36660
ttctcttatt tcaaaattag gggaagtgag atacattaac ctgtataacc agaccttgtt 36720
aactgttttt ggtaaattcc aatgtgtatt gattttcaca aagacaaatc acaccattgt 36780
tatattaaat attaattttt tcatagtccc tcaaggtgct tactggctat attgttactg 36840
tcttttgatg ttgtttatac atggtggatt acagaattcc atgaacataa aaaatcttga 36900
ctttatccta gcctatttcc tattcttacc ccctgcaaag taaaaagttc aaaatagcgt 36960
tagtaagcca agcaaactac ttactagcca catgaaccta ctagcctctc tgcctcagtt 37020
tctttgttgg gaaaatggac aatacctaac tcaactcata aggatatttc tagaatcagg 37080
tgtaatatca aataaaaata tatttccttt ttcctagaag atacccatgt atatcttagg 37140
tactgatgta ttcatagtga tgcagaacat aaaatgttta ttcttttgct tagcaacaac 37200
tatccataga gatttttcca ctttagagat ttaatcccat taaaggtttt tagattgatt 37260
ggacaatgag aatgtttttg tctctctgaa actgaggctg aaagttgatt tcattctctc 37320
acttcaaatc atactacaag gctacagtaa ccaaaacagc atgtcactgg cacaaaaaca 37380
gacacataga caaatggaac agattagaga gcccagaaat aatgccacac acctacaaca 37440
atctgatctt tgataaagtt gacaaaaaca agaaatgggg aaaggactct ctattcaata 37500
aatggggctg ggaagctagc tagccatatg cagaagattg aagctggacc cctccttaca 37560
ccatataaaa aaatcaactt gagatagatt aaaaacttaa atgtaaaacc taaaactata 37620
aaaaaccctg gaagataacc taggaaatgg cattctcgac ataggacctg gcaaagattc 37680
catgacaaag atgtcatgac aaagatgtca aaagcaattg caacaaaagc aaaaattgag 37740
aaatggaaac agattaaact aaagagcttc tgcacagcaa aagaactatc aacagagtaa 37800
acagcctaca ggatgggaga aaatatttgc aaactataca tccgacaaaa gtctggtatt 37860
cagaatctat aacaaacttg aacaaatcaa caagcaaaaa acaacccaat taaaaagtga 37920
gcaaaggaca ttaacagaca tttttcaaag gaagacatac atgtggccaa caagcatatg 37980
aaaaaatgct caatatcact aatcattatg gaaatgcaaa tcaaaaccac aatgagatac 38040
catctcacaa gtcagaatgg ctattaccaa aaagtaaaag aaaaacagat gcctgtgagg 38100
ttgtagagaa aagggaatgc ttatacactg aaaagggaat gcttatacac tgctggtggg 38160
aatgtaaatt agttcagcaa ttgtggtaag cagtttggta atttctcaaa gaactcaaag 38220
tagaattacc attagaccca ataatcccat tattggatat aaacccaaag gaatataaat 38280
cgttttacca taaagacaca tgcatatgta ttttcactgt ggcactataa cagagacaca 38340
ataacaaaga catggaacca aactaaatgt ccttcaatag tagactggat aaagaaaatg 38400
tgatacatat ataccatgga ataccatgca gccataaaaa gaaatgagat catgtccttt 38460
gcagcaacat ggatgaagct ggaggccatt atcctaagtg gactaacaca ggaacagaaa 38520
accaaatacc acatgttctc atttataagt ggaagctaaa cattgggtac atatgaacac 38580
aaagaagaga gcaacagaca gtggggccta cttgtgggta gagggaggga agaggatgag 38640
gattaacaaa ctacctatca gatactatgc ttattacctg agtggcaaaa taatctgtac 38700
accaaacccc tctgacatgc catttaccta tgtaacaaac ctgcatagta cccccgaact 38760
taaaagttaa aagaaaaaaa aatgattaat gagcgtgata ccagaacaat attatgatgc 38820
agggctattt tttgtgtgtt tgctagctgg gcttgagatt tgataaataa gtcccattgt 38880
cctaatccgc tagtgatgat gttctagcct ttgaaattca aactactact actccacttt 38940
gagagagact gcatgagaat tggacccagc ctggggcttt agacaccatg gttcaaatct 39000
tggctcttat cattttttag ccacgtgtca tggactcaat gtttttgtct cccagctccc 39060
cagattcaca ggttgaagcc ctaacctcca atgtggctga atttgagatt agggcctgtg 39120
aggagctggt aaaagttaaa tgaattctta aggataggtc tccaatccta tagagttggt 39180
gctcttacaa gaagaggaac agacacccga gttctctctc tttgctatat gaggacatgg 39240
tgaggagtgg ccatctgcaa gctcagaaga gagccctcac caggaactta agtgtctggc 39300
accttgatcg tggacttccc gacctccaga actgtgagaa ataatttttt gttgtttaaa 39360
tcacccaaac tgtagtattt tgttgtggca gcccaagcca attattatac catgtaagca 39420
ggttacttaa atttactaaa tatgtaagtt acttaaaatt tcaaatcctg gttctaactt 39480
tactagctat cacttttact agctaacaca ttacattttc ttcaacttgc cgcatgcttt 39540
tgctgtgagt tttaaatgaa attgcttaag tactttgctt atcatactgc tgatccatag 39600
taagcactta aagttagttt ccaggaagtt tggaatggat ctcacttatg caaatggttg 39660
actttgacgg tgcttgttcc tctctggaaa gggttcacct cccattagaa tagtcctgtg 39720
actgcagtaa ttttgtatgt taaacttaca tgtatatctg cagaatgtta aatctgcaaa 39780
caccatccat caacccaaaa gcaaaaaaag agtgtttcct aatagttaat agttggtagc 39840
ttaataggaa atctagaaaa aaaatgttta ataatgaagg ctatattaat accaagtctc 39900
atttgagttc ctgtcagtaa ggaaatagtt atctttcgtt gttaatcaat gaagaccagt 39960
tgccataatt agggctctgg tgtgttttct tcacatggtc ttctaggacc taatgtaata 40020
tcatttgaga ggctcaaaga ggatcccata ttcccaaagg tatcttagag tccttagctg 40080
cccaacatcc caccattaat catgctttgc agatgaaaaa ttgaagactc cttgtctctg 40140
aatatctggg atatgctttc attcctagga tggacatttt tcttcttccc caataaggaa 40200
gaaaaaggga cagaggtgat ttataagagc agttctactg agtgaaatgt gggtcctagc 40260
aaaggaggac acagctgccc cttgtaatag tggagggaag gaaggaggca ggctggctgt 40320
actttgccct cctcaaccct aaaccctatc tgtttaccac agtggacctt ttttctgaac 40380
tctaacctca ttatttcatt cattatccac gtaatattca ttaatgttct ccaaggctct 40440
tagaataaat ctttaacatt tccccaaaaa gtcacaaggt ctgacacctg ccttcctttt 40500
tccagcttcc tatcataatc ctcctttttg gcagtggcca cactgatctt ctttcaggtt 40560
cccaagctca gcatttgctt ttcattggga gccccttaca tcatgactgt cagcctgatt 40620
gtcatttctt tggggaggcc ttccctgaac cctggaactg gatcatatac ccctatcatg 40680
tgctttcata gcaccatgaa tgtctccttg gtggcagtcc ccagtaggag aattctgtgt 40740
ttatctgtat ggctgtttca taaatgttta tcttcctccc aatagtctgt cagcactttg 40800
gcagccagtt gtgttttgct gttgattcta cctccagcac agaatgtctc ttagtattta 40860
tggaagggga catgaaaaaa gaaaaagtcc actgcatgaa gatttaatcc agcgacactg 40920
aggcctgaac atctagcttt agggaagcca gcttctagca ggacagactg gtagggacta 40980
ggtaaggaga atggaaaaac acagggaatg agcatcactt tctttaagac tttgcctctg 41040
gcagacccct ccaagtaaca gattccaaag agattgtgaa tgttctccct ctggtatgca 41100
gtctcctgtc ctgtcagaaa catggtaccc agaggccaaa gctgctgcat aagcaagtta 41160
tcatgaaact attccaggac aggtttcaga agcagggtct taaaaatgag tattaaatct 41220
aatgttcacc cagatacatt tccaacccac atatagacac cgaatttaac gatgaaagtg 41280
gaagttactc tgttgaggat ttatttgaaa tgttggtttt ctcttgtcca tctgatacag 41340
gtcatagctc tgtttctgtc attagattga ttttcatgtt tctcagcaca gactctctgt 41400
gagtcagaga taagtttaat ttttcagcat ggccatagga atgatgaagt cattcctcat 41460
taaaatgaag ctaagcaaaa tttaatagta cttgtttaag attccttatt tacttttcta 41520
cacaaaaaga gttgcaaggg gaaaacaaaa actttagctt tgagtaattt ccttaattca 41580
aatatagatt taaaccactt tgtcataata tgtaaatgaa ctattgcttt tttcaccaca 41640
ggtctgtttt caaatagata atgagattat ataaataatt accttatata aacataaggt 41700
tactcattat tgaaagcaat tttctttttt tgtttctggt ttattatggt taagagtgag 41760
cctttgtttt agatatttga aaacaaaatg tgtgtgtgcg tgtgcttttg tgtgtgtgtg 41820
tggatatgtg tatctaggga ggtcctcaaa ttcaaaaatt ataatacaag gttgtaatgt 41880
cagcacttcc tattgcatag ttttataatg gggatatata gctatgcatt aaaatgcatt 41940
attgaaatgg aaaatcagga tgtgttaaaa atgaattagt aattatatta agatctgaat 42000
gggaactagc atacaatgta acttaagctt ttgaaaaata aaaaaaaaca gaaaataatt 42060
aatgataagt tagtttcagt attacattga taaatatttc cagaataagc tataaaaaat 42120
aaggaggtag atttattatt ttaaggttca tactaaaaga ttgtaatatt tacttaacct 42180
ttctttattt aatttagaat aagattactg tcatctctct aagcatctat gtaatagtgt 42240
tttatttact tttccattaa atattactga gataaataag gagtcctggt gaatgaaata 42300
taatttaata agcagagttt tcttaggtga aaactaatca tgtcctgcta taaatgtata 42360
ttgagagaga agctgaatag acaagctcca tgatttagtc aatgatacga cttcagggaa 42420
aatgttttta tgccttgttg gccatatctt ttaatacttg cattgaaaat aaaattacat 42480
cccaagatta tgagggttgt gaaattttat aattagatat ttaagtcctg aattgattag 42540
cagcagtata aacatagaca tggattttgg gttaaatctg agaactattt ttttgtacta 42600
aaatttgcgt gcagatgaca atgggaaaat caaatgtttt cctggaaaat tttcaaatgg 42660
gacaaatagt catctttctg gaaatatgaa ataaagggag tggtagtggt tggactataa 42720
acctctttga aggcctttta atctttagct gtaattcatg ttttatcacc attggatttt 42780
caaaacggaa aataccttag aaataattta gtgggccggg cgcggtggct cacgcctgta 42840
atcccagcac tttgggaggc cgaggcgggt ggatcacgag gtcaggagat cgagaccatc 42900
ccggctaaaa cggtgaaacc ccgtctctac taaaaataca aaaaattagc cgggcgtagt 42960
ggtgggcgcc tgtagtccca gctacttggg aggctgaggc aggagaatgg cgtgaacccg 43020
agaggcggag cttgcagtga gccgagatcc cgccactgca ctccagcctg ggcgacagag 43080
cgagactccg tctcaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaga aaaagaaata atttagtgtt 43140
accttgttga tattaccaaa aaaaaaaaaa aagtgctcag agtcacataa cttgattcag 43200
tcagagctgg tactagatgc tcagtcttct gacttctaat ttagtttgct ttcattatct 43260
acttactacc tgctgctgac tcagagctcc tcagctatct gcaagtggat gtgtttattg 43320
aacatttacg atgtacatga actgctctca atgcgaagct cccatggtga atgggagctt 43380
actttctgac tcaaaaatta gttttctctc tttgtgttct aaatgaaagt gtccttttgc 43440
tttatctgaa gcagaaagtt gtaagtttgt ttattttact tttgaaattt tggagaattg 43500
gcagtggggt catgccatca gaaacacata catgcaatgc atggatgcac ggtgtgaatg 43560
agctctctgg aagatggtag attatgggaa agaaggaagc tcagaaagag agtggaccaa 43620
gtcaagagga aagagagaag aaacaggcaa gtgtggagca gaggaaaagt aggagggtca 43680
tgaatccatt ctgcaggtgt gtgctgagtg actggaagaa ggaaaagaac caaggaagtc 43740
tctgccatgt tatcttagtt ttgttaaggg tataaagaga ttgaagagag tttaactagg 43800
ccatctttaa ccctaggaca tccctagagt ccctggcaga actaataatc taaattatga 43860
atggctgtgt gtgcacacac acaggatgca cttactaatg tctatcatta tgagtatctt 43920
ctgacttctc cactacaaag aaaggaaggg aatgtgaccc tctttccagg ttagaagtaa 43980
ctagggcata gtaacacaaa tggatgaatt aaactgttta aatggtgcac tggaatatat 44040
ttattttggg gcaaatcatg aagaaataaa aaaggaagag attctctttt gagaaaaagt 44100
ttgtttccta ttgtcaattg agcaactctg tgaacatctt aaagataaag aatgattatt 44160
ctgtaaagtg ctgggatttc tggtgctgtg tgacaaagtc cggttccttt tgtctaagtt 44220
agttataata atctttaatg aaaagcagag gggtcccatg gtttggaaca agtatctgag 44280
tcaagagttg acaagtagaa tagctgggcg cagaggctgc tgtcaagttg acaaagccag 44340
aacagtacat ttggacagaa agaatttgat tttcttatac tgaatgtgat gatcttgaag 44400
aacagatttt ttttttgcat gaaaataaat ctttattttc agttattacc caccagtaag 44460
agaaagttag gttaagggta taaagggatt gaagaggttt ctacttttgc ccagtcctta 44520
ttttgaatag ccttccactc atccaaagtc atctcttttg gaccctcctc ttttacctct 44580
tcaacttcat tctccttatt ttcagtgtct gccactggat gatgttcttc accttcaggt 44640
gtttcctcag tcacatttga ttgatccaag tcactgcaat tataagatat ttgtttctga 44700
atgtatttgg gggactctgt taattcatct ttgacaattc cccagttgtg agatctgcta 44760
cctccacgtt acaggtcctc gtgcttcagg ccactgtaat gtgaaaaaaa agatctatca 44820
cttccactat acctatcaaa ttcacgtttg ccacgagaat caaatccatc tccttggccc 44880
atttcacgtc cactgccctc tcgacctctt ccaagaccac catgaccttg aataggtcgg 44940
tcaataatca gtctatcaac tgaaaattcg cctccttcac ccctttcatc aagtggcttt 45000
tcaagtcttc gttcacaagg tggtctcctt tctggtcttc tatcagttat tttcccttca 45060
ccgtgaagtt gttgagcagg tcttcttcca acttgtctta ttccttcttc tttttgtgtt 45120
ttttattttt cctctaggca agctttattc tttgattcct ctatccagga agggggctgt 45180
tggttgcatc ttacccaaat ggaatgcaat gggaattggg agcttgagtt gtgtggagga 45240
ggagttgtca atcttaacaa atgactatag ctggcgtgtg gtgtccatca atccttgagg 45300
gcttggccat gcacactagg gaatggtcag aacagactca acagaggtct ccagagcttt 45360
acaatatcta caatatcaag gttcaggggg tatagacagt aaggaaaaag gccatttcct 45420
gtttctgtcc atttttggta cagtagacag ttaaggtttt ttcttttgac tagcttttaa 45480
aaaattactt agaaaatgga aagcttataa acattcataa gtgaattgtt gaattgctac 45540
cccaagtggt ttccttacct agtcaccact taaccagaaa tactagaata cacggttcaa 45600
ccagaattca accaggcaga taacctgcct attgctcaag caatcatcag agtttttaaa 45660
aacaaaatta agcaaaaaag acctttcccc aaatacaatc attactttgt atgacccatt 45720
cctaagaaag ctacattcca tttcagaaaa catgaccact taaggtacag ttaaaacaaa 45780
gtcgttgcct tcaggtgctt actttctgtt ttctttaaat taactgctga aatgtttatc 45840
ttgtgttttg tgctgcattc ctgaaaactg taacttttaa ggacataggc ctcatcttta 45900
taaaggaaga agaaaacagc aaagaggtgt ctcatttggg aggcagaagg ttatgaccaa 45960
tgctggaagt cttcctcttc cttacttgtt gttcaacaag atgggttctg tggtgtcgca 46020
tgaggtgtga gttggaaatg aaagctgcac cacacttctt atattcatag ggcttctccc 46080
cagtgtgggt tctctggtgc accgtgaggc tcaacctctg tctgaaggcc ttcccacact 46140
cattacacat gtaaggtttt tctccattat ggattctctg atgaataagt aggtatgagc 46200
tacatgtgaa ggccttccca cattcattac acacaaaagg aagatctcca ctgtgaattc 46260
tctggtggac aaaaaggcaa gagagctgac tgaaggcttg cccacattca ctgcagtcat 46320
aaggtttctc tgcagtgtga attatctggt acataataag gtgtgaaaaa caactaaagg 46380
ttttcccaaa ctcacactca tatggcttct caccagtatg gcttcgctga tgtacaataa 46440
gatttgcaat ctgcgtaaag gctttgccag aatcgttaca ggcagagggc ttctccccag 46500
tgtggatcct ctggtggaca atatggtttg agctcccagt aaatgttttc cgacactcat 46560
tacatttaca gcatttttct gtaatgtgga gtttctggtg ccgagcaagt tgtgagctat 46620
aactaaaggc tttctcacat ttactacgcc taaaggtttt ttctaaggag aggttttttt 46680
gatatacagt cagatttgaa ctctgattga aggctttccc acattttgag caaacataag 46740
gtttctgtcc agtgtggatt ctctgatgca catcgagctt tgcactctga atgaaggcct 46800
tcccacactc atgacattca aaaggtttct ccccggtgtg gattctctga tgcacaacga 46860
ggtttgcact ctgactaaat cctttcccac acatgctaca atgtaaaaga ctttcgccca 46920
agctgggttt tcggattgtt aacagtgtca gaattaaggc tgtattttcc cacagatttc 46980
ttacatttct ggtcttcctc ttctttgaag ctttcaggta agtgacagtc attcactatg 47040
acttatctga aatctttcct ttccctcctt attctctgcc tctttaacat gttttctttt 47100
tcacaagcct ctcttaactc aggtccttaa ggatcagctt tctggattct tcctaatatg 47160
atgcgggggt tttcagcttc ctcacgtatc tcagtttttg gaaccagtaa ctgaaggttc 47220
ttggtttcag caccttttct tcctcttctg atccatcaag gcctgtctga cgaaactccc 47280
ctggggccca gactttgatg ttctcagagt gcacttgttg gctggatgcc tgatctggga 47340
agttttcttc ttcctcctcc tcctttttca ccttcactgg gcggcatggg cctagggcca 47400
tggcttctct caattctgca gtcatcttct ctgctcagca ggggaacgcc tatagctggg 47460
agctgcccag cacaggtcaa accccatcta agctttatgt ttcaaaagct tcttcttgag 47520
tttcctccca gggccaagat gagtattgcc tacgtgcgca gctgagaggc ccgaccagag 47580
ttcactggct ctgcagcagg aggctggggg accaggacct cagctcctac tggcacgaga 47640
acaatgaccc ttattccttc tttcttaagc accatggacg gctgcgtctc ctctttcctg 47700
tcaaccacgc caacgctgga gggcagcggg ttcttgctgt ctttctggga ctccttgcgc 47760
agctagctat ttgcctgccg ccttggagtt ggtctgggtc gcagcctgag ctgccgctct 47820
tggccccaga gacgccgccc ccgccagctt cttttttctt gttctctcct gccttcagca 47880
cctcgaaggg gtccgattag ttgtcaaata actggtcgaa tcggttggtg accaggcagc 47940
tgaagccttc ctgtaactgc ccaggcatga tggttgctcg gcggcacatt cctccacgga 48000
ttgcagcggg ctgcgccgag ccaagagcgc gtgcttcagc tcttcccaga agatcgaaga 48060
acaatttttt tgaaatccgc ctgtaaatgt caggcaaggt aaatttcaaa atgaattttt 48120
aaagtctcta aaatggagtt atgtttaatt atgactttat gacaaattaa aagatagttc 48180
tagataatac tattgtagaa agaagcttct cttgttctgg gaaagagaga cagtttggaa 48240
acttgagaca agacccttat tgtctgtttt attatttact gctaacaaac tgcattctct 48300
cactgttcac tggaataggt gggtccaggg aacttaggaa agcctaatgg gaagtgagaa 48360
aagtaaatta tttcttatat ttttatgtat acaaatagtt gataaaggag gaagtgtagt 48420
ggtggggtgg atcatgcaga ttgggataca agagacagta taattattca caattataga 48480
taaggagatc taggcttcac attttcactt ctggaatatt ccactttgac agaacagtct 48540
actgtctgcc tcagcctatc ctggagatgt ccttgtggtg ggagaggacc tgctttctcc 48600
ttgctgtgct cctacagttt gtctctgcca gtcatgtcca agccccttgt cttagtgcct 48660
cacaagacct cttcctctga ccaggattca ggcaccttct cagaaccttc attcccctga 48720
cagcaggacc agccagtctc ccagacccgg ggtagtgcga agaggagagc agactcctta 48780
gacccagagt cccaggacac ttggcctcaa ttcccgtgac acctatatca cccagacaac 48840
tgggaaatgg aggtgctggt gccagaacaa aagcataagc tgtgtttctc aagtttggac 48900
tttacctggg ctgttgcttt attttctagc tgtttactga tttttagaag cataaaggtt 48960
tctttctgtg aagttcctag ggacacttaa cggagtgggg acaggtattc cttttgtctt 49020
tcagaaaggc atgttaagag ttagtctcac agtaatttaa gtctcacctc ctaaatgggg 49080
taagagtggg gagaaatata tgtgtgtata tttgtgtgtg tatataaata atatatatat 49140
actactaata taattaataa tgtgtgtata aataatatgt aaataacata ttatattata 49200
tgtcaataat aaaatattat attaatatat gttattacat taatatacta tatattataa 49260
tatataagat ataattatat attatatact attatattat atctataaca taatatatta 49320
tatatttata tatcattata taatgtatta catgtattaa tatatattat ctatatagta 49380
aatatatggg gtgtgtattt gtgtatacac acacacacgc acatatatat cctgcattgt 49440
ttgcttagaa tcatgctttg caattattaa ctgctttttc ttccttccct tcatctaata 49500
cacctgaaga atatttcagt tagccaaagg tgagaatccg aattcatatt tgtattccca 49560
atagatttcc cgcagaatct tgggttatca tttcatcaat aacagttatg cagatgttct 49620
attgctgtgt ccaatgcttg cttcgttcat atgaaatttg acttttggcc attcaaaaag 49680
caatcagtgc cttcttgttg attagcacta atcaccacaa gatccttcca atagtaaatt 49740
ttccagagca aaattctaaa cttacagatt agtttgccgc agcccctagc cctacactgt 49800
aaggatcttg ctttccatga ggtccattgt taaatggaaa tgttcccctg gctctatgca 49860
gtgctcaggt gtttcttact cagctgaagg actaatgaat ttagtttgaa tctaaatttg 49920
gagtaaaaaa tgccactcag gagagctgct tctgtgactg cattgccttc caacctgctt 49980
ttccattttt ccttattact ccatgtcctt gaggagttta ttcctttata gcttttgtga 50040
tctggctgta attattttga aaaaaatttt cattatactg gacattttgg attaagtcct 50100
ccaaattttc ttatttgtga gagtacaagt cactatttac actatggtaa actgcatgca 50160
aacatctgag tacctttctg ttcctgtctt cagctgggcc agcactaagc tggaatagcc 50220
tatactttga tgtttttctg aggaagtaca ttttcctttt ccctcagatt cctggtgcct 50280
ggtatagcac ttttttgatt tgctcttgtt ctggcaatag gtcaactggc tttcatggtc 50340
cttaacgttt caggtaaata attccaacag ttgtgactgg aaggaattca aatcaactca 50400
aggcatccac tctatgttca aaatgccatg ttttgagtga tttgtccttt ggttagtaac 50460
tttaaaaaat atgaggactg gaaggagaag ctactatttg aggaactaat ggaaaatcaa 50520
gcagtttttg atgtactaac atatacactt atgatgcaag gagtgtgatc gttgaccttc 50580
ctacttatct aaacattatg ctctcagagc atgtggatag gtagcatagc ctagtggtta 50640
acacacatag aaaagtcaga ctgcctagtt cgaatcccag cttcatcact tgctagctat 50700
ataatcttta ttaaattagt taactttcct gtgcctcagt ctggttttcc tgaggattaa 50760
atgattttat atttgttaag tgcctagaac tgtagctggt ctgcaacaag tactatacgt 50820
ctttgtttaa ataataaata aaatgacagt attgttcata tggagaaaca ggggtcttag 50880
gcagcttagg agtttttcta aagtaacaga atcatttaat ggcaggaaca acaatattat 50940
cactgcccag aaccctaatg gagaactata gctcttaagg gtgatgtggg gagaaataca 51000
ctgatgaaaa acaatcaaca ttattaaaga caggatggga gagagtggga actcgtcatt 51060
catttatcta atggcttagt cagcaagtaa ctaatgccta ctttgggcct tgacactata 51120
ccaacattgt gcagaaagtg attaaaatgc aaaagaacat tcacttaggc tgggataaac 51180
aagaggtctt ttgcaaaatc tgatgatgag cttgttgatg ttgagttgac aaactatgca 51240
gcaggtcagt gggggggtga ttatcataaa attccatccc ttaaacatct acaggaagat 51300
gattatttta agatgcttta cttctggaga tgtatgcttt acttctactt agagaatctg 51360
gcttatgttc tcatgttctg gttttatatg taattggtca tgagcttaat ttgagccaag 51420
catttgacac agttgccccc agaagttaac tcatttgtgg attgtataaa tgctattgca 51480
caaaaaagaa gtatatatat acaaatagtc atagtagacc acatctcagt taatggcttc 51540
aagtctagat gaaatgtttt aagagggata ttgacaaatt agagaacatt agaagcattt 51600
gccagaatac tggcagggca agaaattatg ccaaatagta gaaagagaat tagatgccta 51660
agtggaacat ggtgtatagc ccataagaat ttgaaggatt gtcactggta gaataagatg 51720
ttattcttgg ctgcttccag ctgaggagtg gtggatgggt gactaaggcc tataagagag 51780
caaatataag gaagagtttc tagatattaa aatcaatttc caaagaaaca gcctggcctc 51840
taagggaaag agcttcttgt gagtagatgt gtttaggtgg ggccagatga acaagctcct 51900
gagctctagg gattagactc cttctgctgg ataggaggta caaccaggtc atcccagagg 51960
ttccttgtgt tccaagattc tgttactcta tgatttcatg acttggatgt cacctccctt 52020
aggttggtta ctctaaataa tgttaaaagt cagtgtatgc cttaagattg ggtgaattgc 52080
tatgacagaa tgagatttac cagagaagca gttaagtcta agaatgaaac tactgtttct 52140
aagtgaaaga ggtatgaata acctaaagat aatatttttc tctgtagata gaaagaattt 52200
gtattataag tctgtgttgg gtgtatagta gggcatcacc agaattcacc ctaactgggt 52260
gaattcatgg cagtgatcag tagaatatgt agtttaacaa tgaggcctta tcatttctaa 52320
gtagtttctt tttgagacgg agtctcaccc tgtcaaccag agctttgccc tggaactctt 52380
ggagtgcaac ggcgcgatct cgggtccctg caacctccgc ctcccaggtt caaacaattc 52440
tcttgactca gcctcccgat ttctaagtgg agagttatga atggcccaaa gataatattt 52500
ttctctatag atagaaataa tttgtatgct aggtatgtgt tggatatata gcaggacatt 52560
accagaattc agcctaactc ggtgaattca tggcagtgaa cactgcaata tgtggtttaa 52620
taatgaggcc ttattcttaa ggcaaagctc agaaaagctg ataagcaaat tagaaaggtc 52680
tattgaaaag tgtctgttgg ccgggcgcag tggatcacgc ctgtaatccc agcactttgg 52740
gaggctgagg cgggtggatc atgaggtcaa gagattgaga ccatcctggc caacatggtg 52800
aaaccccgtc tctactacaa atacaaaaat tagctgggca tggtggcatg cgcctgtagt 52860
cccagctact cgggaggctg aggcaggaga atcgcttgaa ccatggatgc agaggttgca 52920
atgagctgag attgtgccac tgcactccag cctggtgaca gcaagacttt gtctcaaaaa 52980
aaaaaaaaaa aagaaaagtg tctgtctagc caggcgtggt ggttcatgcc tgtaatccta 53040
gcactttggg aggccaaggt gagtggatca cttgaggtca ggagttcaaa accagcttgg 53100
ccaacatggc gaaaccttat ctctactaaa aacacaaaaa attaacagga tgtggtggtg 53160
cacacctata atcccagcta cttgggaggc tgaggtagaa gaatcgcttg aaccgaggag 53220
gcagaggtag tagtgagcca agattgtgcc acagcactcc aacctgagca acagaacaag 53280
actcagtctc tgaaagagag agagagatga aagagagaga gagagaaaga aaaagaaaga 53340
aagagagaga aagacagaca gaaagaaaga aagaaagaaa gaaagaaaaa gagaaagaga 53400
aagaaagaaa gaaagaaaga aagaaagaaa gaaagaaaga aaagaaataa agaaagaaag 53460
caaagtgtct gtctgccaac ctgcttccac aaaggcccct cttctgattg tagaagtgcc 53520
tggtttagga tggcagtgtg ctctacctgc tgtctggtga gtagtcagga ttggacttct 53580
ataagacacc ctctgagagg cttgcaaata ccttcagaat caggcagagg tctttggcca 53640
gttatttctg aataaagcat atctgcgtgt ctgtctgacc taagcctggg aaccacgatg 53700
gaagatactg tttgaacaac aacaacaaca aaaaaaggca gggaacttaa gagagaaatg 53760
gattttagtc actaagaaca cgaagaggaa cattttgata atatgtactc tatacaaaca 53820
gaatgcttat acaagacaat caaagaggaa tgggtagttt tctaaagagt aaaacctgta 53880
tttttaggaa catatatttg tttacaatat attttttctt ttttcaccct tgatttttaa 53940
ctatttaata attttctaca acattttttt cttttttttt ttttgccctt tttttttttt 54000
ttttaaacag agtctcgctc tgttgcccag gctggagtgc aatggtgcta tcttggctca 54060
ttgcaacttc cgcctcctgg gtttaagtga ttctcctgcc tcagcctccc gagtagcttg 54120
gattataggc acctgccacc acacctggct aatttttgta tttgtagtag tgacggggtt 54180
tcaccacgtt ggccaggctt gtctggaact cctgacctca aggcccacct tagcctccca 54240
aagtgctggg attacaggtg tgagccaccg cgcccagcct gcccttgatt tttaactatc 54300
cctcctgtga aaatttaagt ctttctgtgg gttaaaggga actggtaaag agcactggat 54360
ttatgcttgg gctggaattt ccctctaggt ttggatgtaa tgaaggcagt agagatttgg 54420
gtttataaca gaggcagatt tgtgaaacta taggagttga agcctgaggg tccctcactt 54480
gcagagaccc cttccagggt cctggaagga accctgctaa tgtgttatta tggtcatttt 54540
ttttataaaa attgcaaaac ataatgtgtt tcagccatga ctggttaaga tcattgtctt 54600
cttccaattc aactttccct cctttctcct tccctttcta gttgggtggc attaaagtgg 54660
tcatgcgcat tttgtatttg taattatgta tttttttttt ttcttaaaaa ggaccccccc 54720
accaaattgt ataagtttca ggccctaaaa acatggatct tccactgggt gtaggaatgg 54780
aatgagtaac aatttggaaa ttgcctgtgt agcagaatca gcgaaaagtc agagtcagca 54840
gtcaaaatgt gatggggaga gtgagagtaa attggaatcc ataatcccaa cagcatttga 54900
cagtgggaaa atggagcttt ttcccccctc tttagggttc attttaaaga attccatgca 54960
aaggatatca tgaattgaga aatatacatc agattcatca gattaaaaat tttttttttt 55020
tttttgagac ggagtctcgc tctgtcacca ggctggagtg cagtggcggg atctcggctc 55080
actgcaagct ccgcctccca ggctcacgcc attctcctgc ctcagcctcc cgagtagctg 55140
gaactacagg cgccaaccac catgcccggc taattttttg tatttttaat agagacgcgg 55200
tttcaccgtg ttagccagga tggtctgatc tcctgacctc gtgatttgcc cgcctcagcc 55260
tcccaaagtg ctgggattac aggcgtgagc caccgcgccc ggctttttgt tgtgtttttt 55320
gtttttgttt ttgttttttt gagatggagc cctgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt 55380
ggcacaatct cggctcactg caacctccgc tcccaggttc aagtgattcc cctgcctcag 55440
cctcccgagt agctgggatt acaggcacgc gccaccatgc ccggctaaat tttttgtttt 55500
ttagtagaga cagggtttca ccattttggc caggatgatc tccatctcct gacctcgtga 55560
tgtgcctgcc ttggccttcc aaagtgctgg gattacaggc gtgagccact gcacctggcc 55620
taaattcttt ttaaaaatag caaattctta aaaataatgc aaattgatga tgaattatga 55680
aaatcatgat gagaaactcc tgactgaaga gagaaattgt tggaaaatga ttctcctttt 55740
cctctactac tttatgtaat tataaagcct ttttctaaag ttcctttctg acacagaaat 55800
actggccaac agaaattcaa aggaaagttg agacttttga agttcaggca atttatatgg 55860
tgtttcaggt gttactacct ctaatagtct atcagtaaaa ccctgatagg ggatggtctc 55920
tcctttttgc cttctactcc atctcttctc acacacactt gtgattcttt ttcttttttt 55980
aaaaaatttt attattataa tactttaagt tttagtgtac atgtgcacaa cgtgcaggtt 56040
tgttacatat gtatacatgt gccatgttgg tgtgctgcac ccattaactc gtcatttagc 56100
gttaggtgta tctcctaatg ctatccctcc cccctccccc caccccacaa cagtccccag 56160
tgtgtgatgt tccccttcct gtgtccatgt gttctcattg ttcaattccc acctatgagt 56220
gagaacatgc ggtgtttggt tttttttcct tgcgatactt tgctgagaat gatggtttcc 56280
agtttcatcc atgtccctac aaaggacatg aactcatcat ttttatggct gcatagtatt 56340
ccatggtgta tatgtgccac atttgcttaa tccagtctat cattgttgga catttgggtt 56400
ggttccaagt ctttgctatt gcgaatagtg ccacaataaa catacgtgtg catgtgtctt 56460
tatagcagca tgatttataa tcctttgggt atatacccca gtaatgggat ggcaggttca 56520
aatggtattt ttagttctag atccctgagg aatcgccaca ctgacttcca cagtggttga 56580
actagtttac agtcccacca acagtgtaaa agtgttccta tttctccaca tcctctccag 56640
cacctgttgt ttcctgactt tttaatgatc gccattccaa ctggtgtgag atggtatctc 56700
atagtggttt tgatttgcat ttctctgatg gccagtgatg atgagcattt tttcatgtgt 56760
tttttggctg cataaatgtc ttcttttgag aagtgtctgt tcatatccct cacccacttt 56820
ttgatggggt tgtttgtttt tttcttgtaa atttgtttga gttcattgta gattctgcat 56880
attagccctt tgtcagatga gtacattgca aaaattttct cccattctgt aggttgcctg 56940
ttcactctga tggtagtttc ttttgctgtg cagaagctct tgagtttaat tagatcccat 57000
ttgtcaattt ttgcttttgt tgccattgct tttggtgttt tagacatgaa gtccttgccc 57060
atgcctatgt cctgaatggt attgcctcgg ttttcttcta gggttttcat ggttttaggt 57120
ctaacatgta agtctttaat ccatcttgaa ttaatttttg tataaggtgt aaggaaggga 57180
tccagtttca gctttccaca tatggctagc cagtattccc agcaccattt attaaatagg 57240
gaatcctttc cccatttctt gtttttgtca ggtttgtcaa agatcagata gttgtagata 57300
tgcggcatta tttctgaggg ctccgttcgg ttccattggt ctatatatct gttttggtac 57360
cagtaccatg ctgttttggt tactgtagcc tagtagtata gtttgaagtc aggtagcatg 57420
atgcctccag ctttgttctt ttggcttagg attgacttag cgatgcaggc tcttttttgg 57480
ttccatatga actttaaagt agttttttcc aattctgtga agaaagtcat tggtagcttg 57540
atggggatgg cattgaatct ataaattacc ttgggcagta tggccatttt cacaatattg 57600
attcttccta cccatgagca tggaatgttc ttccatttgt ttgtatcctc ttttatttcc 57660
ttgagcagtg gtttgtagtt ctccttgaag atgtccttca catcccttgt aagttggatt 57720
tctaggtatt ttattctctt tgaagcaatt gtgaatggga gttcactcat gatttggctc 57780
tctgtttgtc tgttgttggt gtataagaat gcttgtgatt tttgcatatt gattttgtat 57840
cctgagactt tgctgaagtt gcttatcagc ttgaggagat tttgggctga gatgatgggg 57900
ttttctagat atataatcat gtcctctgca aacagggaca gtttgacttc ctcttttcct 57960
aattgaatac cctttatttc cttctcctgc ctcattgccc tggccagaac ttccaacact 58020
atgttgaata ggagtggtga gaaagggcat ccctgttttg tgcccgtttt caaagggaat 58080
gtttccagtt tttgcccatt cagtatgata ttggctgtga gtttgtcata gatagctctt 58140
attattttga gatatgtccc atcattacct aatttactga gagtttttag catgaagcat 58200
tgttgaattt ttacaaaggc cttttctgcg tctattgaga taatcatgtg gtttttgtct 58260
ttggttctgt ttatatgctg gattacattt attgatttgc atatgttgaa ccagccttgc 58320
atcccaggga tgaagccagc ttgatcatgg tggataagct ttttgatgtg ctgctggatt 58380
cggtttgcca gtattttatt gagaattttt gcatcaatgt tcatcaagga tattggtcta 58440
aaattctctt ttttggttgt gtctctgcca ggctttggta tcaggatgat gctagcctca 58500
taaaatgagt tagggaggat tccctctttt tctattgatt ggaatagttt cagaaggaat 58560
ggtaccagct tctccttgta cctctggtag aattcggctg tgaatccatc tggtcctgga 58620
ctttttttgg ttcgtaagct attcattatt gcctcaattt cagagcctgt tattggtcta 58680
ttcagagatt caacttcttc ctggtttagt cttgggagga tgtatgtgtc gaggaattta 58740
tccatttctt ctagattttc tagtttattt gcgtaaaggt gtttatagta ttctctgatg 58800
gtagtttgta tttctgtggg attggtggtg atatcccctt tatcattttt tattgcgtct 58860
atttgattat tctctctttt cttctttatt agtcttgcta gcattctatc aattttgttg 58920
atcttttcaa aaaaccagct cctggattca ttaatttttt tgaatggttt tttgtgtctc 58980
tatttccttc agttctgctt tgatcttagt tatttcttgc cttctgctag cttttgaata 59040
tgtttgctct tgcttttcta gttcttttaa ttgtgatgtt agggtgtcaa ttttggatct 59100
ttcctgcttt ctctggtggg catttagtgc tataaatttc cctctgcaca ctgctttgaa 59160
tgtgtcccag agattctggt atgttgtgtc tttgttcttg ttgctttcaa agaacatctt 59220
tatttctgcc ttcattttgt tatgtaccca gtagtcattc aggagcaggt tgttcagttt 59280
ccatgtagta gagcggtttt gagtgagttt cttaatcctg agttctactt tgattgcact 59340
gtggtctgag agacagtttg ttataatttc tgttctctta catttgctga ggagtgcttt 59400
acttccaagt atgtggtcaa ttttggaata ggtgtggtat ggtgctgaaa agaatgtata 59460
ttctgttgat ttggggtgga gagttctgta gatgtctatt aggtccactt ggtgtagaac 59520
tgagttcaat tcctgggtat ccttgttaac tttctgtctc gttgatctgt ctaatgttga 59580
cattggggtg ttaaagtctc ccattattat tgtgtgggag tctaagtctc ttagtacgtc 59640
actaaggact tgctttatga atctgggtgc tcctgtatta ggtgcatata tatttaggat 59700
agttagctct tcttgttgaa ttgatccctt taccattatg taatggcatt ctttgtctca 59760
tttgatcttt gttggtttaa agtctgtttt atcagagact aggattgcaa cccctgcctt 59820
tttctgtttt ccatttgctt ggtagatctt catgcgtccc tttattttga gcctatgtgt 59880
gtctctgcat gtgagatggg tttccttaat acagcacgct gatgggtctt gactctttat 59940
ccaatttgcc agcctgtgtc ttttaattgg agcatttagc ccatttacat tcaaagttaa 60000
tatcattatg tgtgaatttg atcctgtcat tatgatgtca gctggttatt ttgctcatta 60060
gttgatgcag tttcttccta gccttgatgg tctttacaat ttggcatgtt tttgcagtgg 60120
ctggtaccgg ttgttccttt ccatgtttag tgcttccttc aggagctctt ttagggcagg 60180
cctggtggtg acaaaatctc tcagcatttg cttgtctgta aagtatttta tttctccttc 60240
acttatgaag cttagtttgg ctggatatga aattctgggt tgaaaattct tttctttaag 60300
aatgttgaat attggccccc actctcttct ggcttgtaga gtttctgccg agagattagc 60360
ttttagtctg atgggcttcc ctttctgggt aacctgacct ttctctctgg ctgccctgaa 60420
cattttttcc tgcatttcaa ctttggtgaa tctgccaatt atgtgtcttg gagttgctct 60480
tctcgaggag tatctttatg gcgttttctg tatttcctga atttgaatgt tggcctgcct 60540
tgctagattg gggaagttca cctggataat atcctgcaga gtgttttcca acttggttcc 60600
attctccccg tcactttcag gtacaccaat cagacgtaga tttggtcttt tcacatagtc 60660
ccatatttct tggaggcttt gttcatttct ttttattctt ttttctctaa acttctcttc 60720
tcgcttcatt tcattcatct tccatcactg ataccctttc ttccagttga tctcatcggc 60780
tactgaggct tctgcatttg tcacgtaatt ctcgtgcctt ggttttcagc tccatcaggt 60840
cctttaagga cttctctgca ttggttattc tagttataca ttcatctaat tttttttcaa 60900
agtttttaac ttctttgcca ttggctcaaa cttcctcctg tagctcggat tagtttgatc 60960
gtctgaagcc ttcttctctc aagtcatcaa agtcattctc catccatctt tgttccattg 61020
ctggtgagga gctgctttcc tttggaggag gagaggcact ctgattttta gagtttccag 61080
tttttctgct gttttttccc catcttggtg gttttatcta cctttggtct ttgatgatgg 61140
tgacgtacag atgggttttt ggtgtggatg tccttcctgt tcattagttt tccttctaac 61200
agacaggacc ctcagctgca ggtccattgg agtttgctag acgtccactc cagaccctgt 61260
ttgcctgggt atcagcagcg gtggctgaag aacagcggat attggtgaac cgcaaatgct 61320
gctgcctgat cgttcctctg gaagttttgt ctcagaggag tacccagccg tgtgaggtgt 61380
cagtccaccc ctgctggggg gtgcctccca gttaggctac tcaggggtca gggacccact 61440
tgaggaggca gtctgcctgt tctcagatct caagctgcgt gctgggagaa ccactacttt 61500
cttcaaagct gtcagacagg tacatttaag tctgcagagg ttactgctgt ctttttgttt 61560
gtctgtgccc tgccctcaga gagggagcct acagaggcag gcaggcctcc ttgagctgtg 61620
gttggctcca cccagttcga gcttcctggc cgctttattt acctaatcaa gtctcagcaa 61680
tggtgggcgc ccctccccca gcctcgctgc cgccttgcag ttcaatctta gactgctgtg 61740
ctagcaatga gcgagactcc atgggcatag gaccctccga gccaggtgcg ggatataatc 61800
tcctggtgtg ccatttttta agcccattgg gaaagtgcag tattagggtg ggagtgacct 61860
gattttccag gtgccgtctg tcaccccttt ctttgactag gaaagggaat tccctgacct 61920
cttgcgcttc ccaggtgagg cgatgcctcg ccctgctttg gctcgcactc ggtgtgctgc 61980
acccactgtc ctgcacccac tgtctggcac accccagtga gatgaacccg gtacctcaat 62040
tggtaatgca gaaatcaccc gtcttctgtg tcacttatgc taggagctgt agactggagc 62100
tattcctatt tggccatctt ggctcctccc ccagatcaca cacttgtgat tcttgctggc 62160
attcacactt actctctctt tattttttga gacagggtct cactttgtca tccaggctgg 62220
agtgcagtgg tgccatctca gctcactgca gcctccacct ctggagctca agggattcga 62280
gtagctagga ctacaggcgt gtacctccac ccctggctaa tttttgtatt ttttgtagag 62340
ctggggtttt gccatgttgc ccaggctgat ctccaacacc tgggatcaag cagtctgccc 62400
accttggcct cccaaagtgc tgaaattaca ggtatgagcc tccatggctg ggcacttact 62460
gtctttttaa ttatcagctt gcaaatgaga aatctgccca aggagcctga gcttggtgaa 62520
tacaagttca tttcagcccc attggtgagt ttatgattct atgagacttt aaagatgtat 62580
tttatttgga catgttaaaa aaaaaaaaaa agaaccgtgt gtttcttcac aacatccaaa 62640
ataattattt tattggtatt gataattatt attgaggaat agggaagtca tgtatgttat 62700
caaccacttc ctaaatgata cctagttaac acgttagggg agggaatcga atctgaaagt 62760
gatacccatt tagtgaagcc aagcaatgta gcaagagttg agaaaaactt ataaagggac 62820
ctcttagccc atgtccataa cattgtcgtt aacataaaga taggttgcca gagaaagggt 62880
aactgtatgg tcaatttagc caggtctgaa ctctcaaaaa tcaagcactc tcattctgtt 62940
agggtgaagt cagagaaaag aaccttcaca aggtttgaaa acacagttgt aacatactgg 63000
gctgtgttcc agggctagca tttgactctg atttttatct tgtgcttaga accagcctac 63060
tgttgtctct gtgcagagag agtactaagt aggtactgaa taatacttgc tgtccagcac 63120
atagctctgt gcagaacgag cactaagtag gtacttaata atgcttgctg gccagcacat 63180
ggatggatca tgtttataag tgtgtatcat aaacactttg ccttgaggaa attgttttct 63240
ttttagagtt ttcatactgt ggacatcctt aaaaagccca gaaaatgtat ctttatggat 63300
tgacatgtga cttcttacat atgaagttag aagccaatga aatgctgttc tttggactga 63360
actttcaaga ctcatgtgtg tggtgtctaa ttcattaact aaaaatatga ttcatattta 63420
ccttatgtag gactacaggt atccacatat ccaccattag gatattcttt aaatctggta 63480
gtttggaaga tttccagaca ttgtaaagag taaatgcatc agaaataagc attttccaga 63540
agagggaggt atgaaattgt aatgattagc ctgttgctta gtcctggaaa tgtgaaatca 63600
gataaaaatg aaaaagatgc tttccttgca ttctcttcca gaaatatgca gcctgctgct 63660
cttttgtctt cagtgtgacc atgctgccct gaggagagcc cagaactgtt tttaaattca 63720
aaaggacagc tgctttctgc tcactcaggt ccactgaggc atgctccaag acaggaaaaa 63780
ggtgcttagc ggggctcttt gatagagatt caatatatga attttacttt gagaataaaa 63840
agctcaccca cttttaaaag gttaatcaaa agctcattgt agtgtattct tcctttccta 63900
tgcagtttcc tatggaaatg gaatcagttt aaattctggc ctcagaacag caatattttt 63960
cacagaggca gtccttctgc caagtggctc tagaagtacc cgtaatatcc atgtcaggag 64020
tatgaaaaat gaaagggatg aacacttcct tcagaaatta tacctttgat tcctttactt 64080
tacggccagg caggaagaat cctgagagag gtctttactg aaagttcagt atttatgaac 64140
tacatactga aaaatgaaaa acgattccta gcactgagtt gcttaccctg tcaagtttac 64200
ccattatttt caggctgttg agcattgttt gaaaaatcga tctgagagct aaatgagact 64260
ctgtccctta ccatggtctt gctgttataa attcacactg ggctatttcc attccctaag 64320
tttgctttgc cctttcctac cctttacctc tatggtcttc catccggtaa attttctctc 64380
acccttcctg gtctagctct atttcatctt cacttatgaa ggcttccttg ttttcctttt 64440
ttagaattaa ttgctaattc ctcactgctc tctaagcatt aataccccca tcatagcctt 64500
catcataata tgttttgtgc tgtagttatt tatgtactta cttgtttttc ccccttcttt 64560
gctctttgat taaatgcatg ccagatccaa ctttacagat gagaaaaatg agctctgaag 64620
ttcaataact tgcccaaggc tacccagtta gaagagttat ggacttcact ctgaatatgg 64680
tgacttttgt tctagtgtgt tgccttctct agtcttctta agaaaaacct tgtcttcttt 64740
tcttttttcc ttaggttgac ttattctata cattagaagt ttctaaattt taatcaaact 64800
gtcattccag ggtcatagtc agccacatgt aaatcagaat gcagttttac atagattcat 64860
tattactgtg catggagatt agaagccagc tcacaagaag acttaatttg gaaagatatg 64920
taaccaactt cacgtaagtg ctagcctttc attgatttct cacctccatt ctatattcct 64980
cctggcactt gttttaaatc tgttctactg aagtccatac tctaccccct tgctctcagc 65040
cgatgatctg tttacctgct ctgagaagat ttagatcagt agttctcaaa ctttaatatg 65100
tataaaaatc acatgcagag ctctttctaa catagtttcc cgggactttt cccaggaatt 65160
ctgatttcag caggtcaggg tggggctcat gaatgctcca ttctaacaag ctcccaggtg 65220
atggcaacac agctggtctg aggactacac tttgagaacc tctgatttag gccatcctct 65280
gcaataggat gtcttctcca atacatcttc tctggatatt tatccttcct ctccttctat 65340
gagaattcag tcgttctatt ctcaggctga accctctcac cacgagcttt tatcccatct 65400
catttcatct atttcaggac cttgcttcaa cttggctctc tttgaatctt ttatatcacc 65460
ctctcaattg ctttttattc tctactgctt tactaataaa actgttcctt tctcagttgt 65520
actatttaag atacatctaa tgattgtaag caaaattatt ttctctaaga atggtcgaca 65580
atttcagatt caactcagct ggctaggaac taagtttctg taatttggga attggcttgt 65640
agagagcaaa attaagaaac caagtttggc cgggcacggt ggcttacgcc tgtaatccca 65700
gcactttggg agtccgaggc aggtggatca cgatgtcagg agatcgagac catcctggct 65760
aacacggtga aaccccgtct ctactaaaaa tacaaaaaat taaccgggcg tcgtggcggg 65820
cacctgtagt cccagctact cgggaggctg aggcaggaga atggtgtgaa cccaggaggc 65880
ggagcttgca gtgagcggag atcgcgccac tgcactccag cctgggcgac agagcgagac 65940
tccgtctcaa aaaaaaaaaa aaaaagaaac caaatttaac tttttttaat ggatgtgagt 66000
ggaagagact aatgagataa cacaaaagag ttaacttctt acatttctgt agtctaatac 66060
gagatagttt ctccaggaat taacacagca catctggttc actgacctga gtttgtttcc 66120
tggtgaggca ttgcagtatc atccatatct caggcaaagg tactccagca ttttgtagtt 66180
aagcagttgg aggaggagta gggagaactg ctgtactttg aaacatttca cagtggacta 66240
ctttgcattc taatgatgtt ctccttactt aaggactttg ttatgtaagg atactttgtc 66300
cttctgataa tcacttacac ttttcttctg tgttcatgtc acttcattaa tcctgattac 66360
ttgtaatgaa tcataatctt acccacttat tcttgtgtga ctcattccta cttgtattct 66420
taatagtatt ttctatgtct gataacacat tgtcaattga ctatgctatt tttaacgtaa 66480
gcgttggcaa aaaggtttac ttagagaaaa gctctacatt taattccccg gtgcctcagt 66540
tcccaaattt gctaataaag attatactta gctgtcactc cacgtttcat cagtaggatt 66600
aaaatgaata gagatcatga aataagacaa tgaaaaaaga taattataat ggaccagatt 66660
gagaaatccc tacaaatcaa cagaagcgac ctgccatgtc agattcctag atgcagttta 66720
tttactcagt gggccatatt tcttccttat tctttctttt tccatgatgc cttccaaaac 66780
tatattttaa ccaggaggga aataccattt gtcttctgat ataggaagat cctactgaga 66840
gattatattc atatatttcg tccatcggcc tgtaggtgga attgtattta aaatactaat 66900
aaaggttatt attgcttata tatctaaaaa tgctccaact gtccaaacaa agcttatact 66960
gttgatgata tttatcagtg gctctgaaca cttgcatatc ataaaattct ccctcaaaat 67020
ttaaccttaa actctttcag gcttgtcttg gtcacagtgg gaactgagga cagctgctca 67080
tgttttttga tagaacagct cttaacatgc ttttgctctt gcctcccact gcccaacacc 67140
agctgcatac acacagtcta cttgctgtgt gcatgctctg gctcctgtct ccttttcctt 67200
cagcctagtt agcctggttt tgtttggttt catcatacaa tgtatctatt agtaaaactt 67260
ttatgaactc tgattatagt actaaactca taataaagta atcagaactt catttattaa 67320
aacactgtct tgagcttatt ttttaattta gtacacatga caatttggta aggtaggaat 67380
tttcattccc cttttataga tgggaaaact gaggtccagg atataggtaa cattttcaaa 67440
gttaactcgt aagtaaatgg cttagctgga atttgaaccc aggtttctgc aattctaaag 67500
cccatccttt taactgctat gctatgcgca caattactgt attcttattt gctctctgaa 67560
atacaacacc ttattctcat ttcatctgct ctttctgccc tgtacacttc agtttctgct 67620
ctatagatac ctgctcgtat tgtgacatct caattttttt tgtaccttgg cagggttttg 67680
attgatgtat tggtgttctg aactctttag catatgtatt aatagggaag acctaccaaa 67740
tatttcatgt aatagggatt attttgtcta cctattttat ctttctttat aatgtaagtt 67800
tgtagagggc agaaactata aattgctcag ttagggactc cacattgagc caagcacata 67860
catacttgac ccagagaagt catcaccatc tttatcgcca cagctaacat atgggtagtg 67920
ctcaccatct accaaacatg tgcatggatt attttattta ctcttcacaa taaccctata 67980
aagtagacta tgttgccatc cccaaggtta aaaaactagc ccaagttcat cgagttactg 68040
catgatagag tttgagtcta accaacacca atctacacgt ctgtcaacac agttaactat 68100
cccacacttc tcagtggaat ctagagttcc acttatttcc tattccttcc attcttcact 68160
atatgtcctc tttgccttct tatcctgttt ctctacttct cactttctgc cctatacgta 68220
tctgctcaat cttcaatctt ctctgcctta ccctctcttt ttcaattttg ttctcgttct 68280
gtcctatcct gcctccccac tcttcttacc tcattttcct agtcctcttt tcttcttttt 68340
ttcacctttt tacctcttac atatttcttt tttaaaagta acttcaagct tgataataga 68400
ttcttcaacg ctcttagcaa tatcgtatcc taaccataat aaaatgatag tgtgctaggt 68460
gtaaacagaa gtagaatatg aaattgaaat gaagaatctc tttacttttt ctattagaaa 68520
cataaataat gagtgactgt aacatcttgg tctccataat ttctaagtgt taaataaaac 68580
acatttcttt ttttatttaa cacacacaca tccacacaca cataaacttg ttttatgcat 68640
tgattgccat ttattgagca gcatattttt ggaaatgcaa caactacaaa agaattttta 68700
agttattatc atacagtgac attaataggc tcatcacttt gccttctttc cttgttctat 68760
catgtagagg gttgctttag agatcattgt gtattgatat gaattatcat tgaagtttta 68820
ttagtctgga tgtctcatct tgggcatttt gataaatttc ttttgctcca aatccagaag 68880
ttatggccat tcatctttat aaataagact ttttaaaaaa ggtaaagtca taaaataaat 68940
atttcaaagc agtgttggat atagccagct gaataaactg ccctttctag ttaactttga 69000
actctaaacc ttatttaaat atcctccctt tttttctgta aagaagacga gaaaaaaaaa 69060
caatttcagt agattctaaa agaaaatata gcaagaacat tttcataaga gatatctcac 69120
ataaaaagct gtaaaaattg ggcaagtatt tgcacctaac cagtagaact tagaagagaa 69180
aacatgaaat gaacttctta gcttatggaa tggtgtggat aggtttgcat tacttagatg 69240
ttcacagagc tctagcattt acttactgaa acactggaat ggttcatatc cctgtggttt 69300
ccaccttatt tcttccagaa ggattaggtt ttatgctgcc agagaccaca ttgactctta 69360
gtaatgggat cactaaattc tggttcacaa ttttgtgcat agagagattg cactaatatc 69420
tcaaaattgt agctatgatt ataaccctgg catagaaatc tgagctatgc tggcagtgtc 69480
atgctgtaca atcgaatcca cctgattatc tctgcatttg tgacagctgg gctggccttc 69540
attggcatat gcctctttgc tgtgcccagg gctttgaatg caaaatgaaa gatcagcatg 69600
atattagggg cccatgatcc atagatggag cttcacaagt gaacagcgtc tcagctttaa 69660
catggccccc agtatcctgc tttatctttc tggactgaag ttcctatgac agatttgttg 69720
ctttaaaaaa gtaattttgc agatttgtcc ttttttaaaa gaaataaaga ttgccttcca 69780
tttcctactg aaagtgatat ggtagtatcc atcttataat tgcacagatt caaaaataag 69840
ccacaagtat gtgtgctgaa gtataactgt ggactataaa atacagatat catagcctat 69900
aatatggagg gtagtgtgat gttataaagc catttttctg tgttttacat tatcataaaa 69960
tttaactact gaagggaaag tgaaggtttt aatatttaac taagcctagc acttgaagag 70020
aaacacatat attttacttg gaaaaaaagg aagttccatt ttggacactg caaatgacag 70080
tgccagctgt tgtcataata tttctaacat ccgctgagga ttaattccag gcccagcaaa 70140
ttcactggat gagcagaaac agccaaagaa gtaaacactg gagcttatgc tgtgatatta 70200
ttaaattagg catgagactt ctacagagtt ggatatgtag tgaacactgg attatcatgc 70260
ctgaggatcg tttgctttgt gtatatctgc agaaaattga atcctgaact tgctttcttc 70320
tgcctcttgg ccctcttcct ctgtagaggt atactcagaa aatgtgatct catttgaata 70380
taaacttttc tattaatatt cattaagtac tcatacaata taagctgagg aaacaaagtg 70440
gtgggtgtaa aacacaggcc tcatgtaaag agcttacttt cactacagag gcaatgtagc 70500
ataatgaagc agagatgggt ttcagaggca ggtagaccag aattcaaatc ctacttctcc 70560
taagtatggc cttgggccca tcacttaaat ttctgagact cagtttcctt ttctatgaaa 70620
ggtagatact aatcatgcta cagagttcta ttaagaatta gaaatattta aagatactta 70680
gaccactaca aggtagctat ttttctagaa caggcatacc ttattgtata cattctatgt 70740
ttctagaaca ggcatacctt attgtataca ttctatgaaa cagaatatgg aaagtgctaa 70800
atgaaaggca caatcagaga attccccagg ccctcaagaa ggaaggcgga atggatgagg 70860
aagtctgctg tccaaggggt gggccagagc taaggcaaga tttgtgggtg ggccttcact 70920
aaccaggcac agggagaggg cattccagga gcagatgtag atctggccaa ggaattaaga 70980
caggaatgca agtggcgttt tccaggcaaa agattaggaa gttttagatc agcctggata 71040
tggagacctt gaatagcaag ccgactgagg aatgcatgaa agaatgacta ctagctggaa 71100
taagagataa atctcaaggc ctcttttctc tttcacctct cctcttgccc acatcatgga 71160
cagatagttc tggcttttcc ttatactctg tttctgtaag caattttaag aaggcagagt 71220
gcataatggt attactttta tgtctgcgtg tgtattgcca ccatgaagcc tatagttttg 71280
cttttcaaac tactagattg tgaccttgta atgatctggc aaaaggctga atttttaaaa 71340
gcagtaaatc catatagtgg ataatattgg gaaaaaatta gggctaatac tgaggaatga 71400
gaagattagg aaagagataa ataaaatatg ggtggtataa ataaaaatta aagtgaaaat 71460
gtggggaaag gactgcttat gattcacctt acaaaatttc taccttatgg ggtctgtttt 71520
cactgtcagt tctttctgtg aatgcatgtt catgaagata ctgaaggctg tttttctata 71580
ggcagctggt ggttttctgc tgtaggcaga agtggttgag gtaatcctag ggaggtgatg 71640
ctgaatgggg ctgtggttct actttatgta aggttattat atgtgaaaga aagagtaatt 71700
tttaaaagta attaactagt ggtagattct gaactaacat tagcaaaggt tgattataaa 71760
tcagatttta tttttactac tgatttagaa aaaatctttg gagaaataga tttggaatgg 71820
ttaaatatca ctttagggag cacattttgg tatcacagct taaaggtact cttaagagaa 71880
agctttacaa atggggcaac ctgaaaagac acatttcatg tgcattcaaa ttcaagataa 71940
gacccaaagc tctgttgcca aggtaaaggt tttgagagtt aaatgggaat ttggaaaata 72000
atatgcaaaa attgacttaa aatgtagata agcctacaag tatttacagg gtggagacat 72060
cagagaatgt aagaaatagt ttggatcact aacaggaatg tgtaatggga agtcaaaatc 72120
tatgctgtca ggaaaaattc atattattgg atagaaactg tattatttgg tacatttaag 72180
ataaaatgaa aattgtgttt tcaaagggtt acgcctcgca gtggatgagt gattggggcg 72240
ttttctggtt tcagtgattc tgtaggcaga aaacagtttt tactgccaag tgtgtcagtg 72300
gaggtgggga gacagagacc ttgctgtgtt aagtgaaatc tgttgcttaa gaataaagct 72360
gggatttctg tagaatggag aaggagtttg gtattatcat attatcaaaa ataactgctc 72420
tttgaaaagt agatttttta aagtttgatt atcaagtatt tatttaaaat actgcctaag 72480
tatttaaaca ctttcaggct ctgattttgt tttttttaca aaggaaacct atgcctaaaa 72540
attattttaa gtagttatat ggatacatga gctacacagt ttcagacctg tgtatatgac 72600
tttctaagag gtctatggta tccaataata aatgatttta tgcagggatt taacacataa 72660
tgggtcatgc attatctata ccttgttaat gggatctata tagagtgata gcagaaaaga 72720
aagttaattt taggatcctt taatgcctat aaatttagag caaaagaaat atttctaaaa 72780
gttcaacttt tgtatacata tgcccaatca caagttttac agacattttt acacgtttag 72840
gcctgaaata tttgattccg ctcttatttg tcaagataca atataattac attagtaaaa 72900
tgcaaacagg gcagataagt tttccttctt tttcctatgc tatagtcatg ctgcaaaccc 72960
tccattacag ttttttggct gaggtaggtc tagatgtcta gaggccaact aatacagttt 73020
tatataatca acatagggaa gtcatttcag agactggcat tgagctcttg gagggaagaa 73080
aatgaacctt aaagcttctt gggaatatcc ctcactgcag cagagtttat gtgctctaat 73140
ggatgctccg taaatgcttg agagaatata agtcccatag gttagcatat acttaattct 73200
acctatcatg gaaacctctc catacattct atagctgaaa tattttagga gctcaaaagg 73260
agtaacagaa actaaaggga acaccagctc caagattgga tttttaggct ttctttctag 73320
tgtaacactt cccttcctgt tgggccatcg gcaaccatat cctggctaat tagaagtgat 73380
tttcagggga aaggaagagg tcataagttc ttgcctccct attttccttc ttgttgggtg 73440
ctagtaactt accttaagaa gtaatgaagt cctagtaaaa ctcctaatat tcagaaacca 73500
actctcatta ttcaaacatg ttgaggaaaa aatgtctcct tgcgtcctct tctgcttaaa 73560
actcccccag taccatcaag catggacgga tatatgatag tggcagtatc cagaagacac 73620
accatctatg taacaaaccc tggaaataaa gtatggtata atcctaagca ttcgctcagc 73680
actcttgctt ctgggaattt gctatgagtc agccacaggc atctctgtgt accttcaagc 73740
ccagattagc acgtatggga ggataagaga gaaagtgtac ttcctgaata catcttgggt 73800
agagtaaact aatccttagc taggttgatg acatccttac ccagaattta aaagttcagt 73860
agagactctt cttgaaatgt tgaattttta tttctgcttg ttgccctcta tagatgagtg 73920
aaatgcaatg aagatattca tggctactat aaaaatgcat tagttctttt tggtgagcta 73980
cttgactatc agagccaaat atgtaggtag ttggaattaa atttccaatt tagcatcccc 74040
cttagaaggg tgatggaagc tcccatatct tggtatttct ctttctgagt atctgctgtc 74100
tcactgaggc aacatgctag cctccatgtt gtattatttc acaggtatag aactaagtga 74160
cacattgcca attcccacgc ccccccccca ttttctttga tggaggtaga ttacatttat 74220
aaggtgtaga tattgcttga aggtacttgt tctttcttat aagtaagcaa gaaagagagc 74280
agcaaataat agctaggagg aagatgtgcc cacaccacat tcaggccact tagtctatct 74340
agtaagatag agtgtttcag gcatcaagca tgtactggga gacatgcata cagaaaaaga 74400
acaagcaata gactcctttg agagtgacat ggtaggtctg aagagtgaat gtaacttttt 74460
gtctccatcc cctcagtgat tcattaatta ttcattagct gtttttttcc accaggatta 74520
caatcatttt acctttgctt gccagcctag tgggttatta acagtggtta ctctatttat 74580
ttacacattt tccttgtgta tgttattcat cctgtattag ttcaccccca cccctagtca 74640
ccattctttt ttcttttgtt tggcctttca tggctaccat attaccatgt gatcagaaaa 74700
aaaatgcact ggtgtcagaa ttaggccaac acagacatat gggatggtag gttcatttgg 74760
gttggataga gagctgtttg aaacttgtat acacattttt caatttcaag aagaaacatc 74820
tgcagtaaag gaagaactgc atagtttgca gtggtctaat ggaggtgaac tcaggaatct 74880
cagatgcatt tagctctaca agtctccatt atacaaatga tgttgaatgt ttcatctctt 74940
gctacagatt agttttgggc catcatgaaa aactttcctg aagattaagt caaacttatc 75000
tatgcatgcc ttctttggat acatagatcc acctttgaca gctactctgt ccactaattc 75060
tgtcaagtag gactgagctt tcttgaacac ctctcctttt gttaacaaga aggagaagaa 75120
gaaaattaaa cactcctggc atctgcctgg ctgtgattta gcccttggta aaaagtatta 75180
caaattgaga cggtgccaga ctgctcctgt gattcatctc ttctcctgtc aagaccagtt 75240
gaggcgatgc aattgggaac ctctctagtt tgtgaagaga cactttatgt tggaagcaac 75300
agcataagca caatagtact taggcattca aagcagagag aattggttcc tcctgattgg 75360
gtgaacaatc actgcaaatt aaggtcaaaa gtattgtcaa ccaattcagt gtactaggct 75420
tcttcatcat ttcccatgac ttgttctctc ttaggagaag gtttagcaaa ttggagcaat 75480
tttttttttt aaatcttggt gcagcgttag tgataaaaca caagaaagtt taaggctgga 75540
tatagcatgt gcatctatat caagatgaag atccatagag agatgtgctt gatcttggga 75600
tgctggatga aaatccaggc actgtgttgt gggagcctga tttctgaaag ttggggcatc 75660
attgtttggc ttatgacgtt tataagtgtc aggtacgtct tgtcccacag aatacttgtt 75720
atagctgtta aaggacagat tgtcttcaag acaactggta cccatgccag agtagggtat 75780
attctgacag aaaatccatt tactctcatc tgtaatttat ccccttagtt gaaacatgat 75840
cccagtgtag ggcatttact tttcacactc cgtttaaatc agtgtggttt cttcctacct 75900
taatgaattt tacctcattt ctttgtcttg caaaaaccca gggcagaatg gtaaaatttc 75960
aaaacaaatc tttcacaagg ctggaactag acactctgtt gggtcacatg caagttattt 76020
gcagaagagg aacactttgc atgtgaataa gagaaagcaa agcacttaca ccagtattca 76080
gtgctcttgg ggccaggagt gaggggcctt ccatgtttgc aggacatctg tttgggcctt 76140
aagttctgct acagccccaa gtccttatct catatctgcc tggtgtccta tttttctgct 76200
taaagagtca aagactgaaa ttcttatcct tgtttcccat tcattcctaa gttactttag 76260
ccttcacatg gagccaccat gctgtggccc acagagtgtg ctattcactt aaacttattt 76320
atcttaacct ttttgtgaaa tatggttgca ttctttgact ttccttgctt gtcacagttt 76380
acattaatcc tggaactttt gagtcttaag cgctacatga tagtactctt tctaatggtt 76440
tctaatgtta cacgaatgcc tctctttccc atttcatccc tttctctctg ttggttttga 76500
ctttaagctc tctggctgtt tcatggcaat gattattggt gacagtatta tctattacca 76560
agtgtttctt gttcagtttt gcatagtttc aatgtccttt taagcaagga ttgccaaact 76620
acaggccacc tgtttttgga gatgccattt aattggaaca ctgccatacc cattcattta 76680
catatcacct atggctcctt tctcactaca agggcattgt ttagtagttg aaacacagac 76740
cttatgtacc ttcacctcaa aacctagaat atttactatc tgactcttta cagaaaaagt 76800
ttgctgatct ctactttgaa gaagagaaag tcgtcagata catacaatgc caaagaactg 76860
ctggctatga aagggatatt gtagaattct gcaattttct taaagaatgg aaaacattgg 76920
aaaagagtca cctgtttaca ggtgatttgc atttctatag gtatcagaat aatgtgggtg 76980
cttgtaggtt ggggaaggaa tggcaggcct tctctctctg tcagtatctt caggccctga 77040
agtcatacaa tcaatggatt gcttttcctc ttcacttttc cattttgcca taattttgcc 77100
aagggggagg ttggaagtgg gttaatattt tgcgttagaa gagcatttgg atacatcctg 77160
ataattactt tatctcagat attcttagat tctctctagt gaaggccaca ccttctctgt 77220
gcctcaggct ggcatggccc aactgtgcta cttaccttgg gttcctgctg ctcagcttaa 77280
agggaatctc tttcatatgc ctagagcctt gtttactcag ttcaggtctg taccagttga 77340
caccaagtca aaaagcactt tagacagaag cctgctttga aagtgctagc tagcagcaaa 77400
taagtctggc ttaattctcc cttgagtctg gagatctgat tggaagggta aaagggagaa 77460
agggatgatt tatttgttga ctggattgac tactttatat tagtaattat gaggcaattc 77520
tacccacatt atctcattta actccccata aaaaccctac aagggaggta atatactttg 77580
gaaaactgag actcagagaa attaagtaaa ttgcaaagtc cccatgctat aagcattata 77640
gtctcataag caaatgtcat gagcttcttc tagctttttc ttcatgctca caaaatggtt 77700
gaaggagatc caagcatcat gtttctagtt aaaaagaagg tgcagagtaa aaggcaaaag 77760
gcaaacggac aagccaacca agtttgttct ctttcctaga tgttctactt ggtgacttca 77820
gcttatatct cattaatgtg catcatagga ttatctctgc aagggaacct ggaaaatata 77880
gaaatttgtt tgtgttaagc tgggcacctt gccacctcca taaaaatgtg ctctataggt 77940
acagagcagg agataatcat tattaatagg caacttatag tctctgtttc aagaggtcat 78000
tctggtacct gagaaaattg acaatctctg gtctaaactc ttacaggcct ctcttgcctt 78060
catttaagat gaacttgata gaataaagat tattgttgtt ctctaatctc ctgggtatga 78120
gacagagagg taacagatgg aatgatttct ttctggcttc catagcaaac caaagcatgt 78180
gccagtgaag agtggcaact gctacaaata cttagccaaa cgtggggaag agtgttgatg 78240
ctgtaagtct cctagctatg tcgaggcagc aggtgtctct gtagatcagg gcagcaatcc 78300
ctttggtaag ggcatgaaga gggcacttgg gactactgga ttgcatcatc ttggcagaga 78360
aaaatgtagc atatactgga actctagctg ggtagggaat tgacaagttg aaccacaagt 78420
tgactactgt tcagtcagca ctagctttta tcttccagtc accattccct gtggctcttc 78480
attgatcgtc cacaagctcc aggcctgggt ggtgcctgtt gtgatataag aagggaagag 78540
tgatggtttc caaaatgtga acactcatgt gtacagtttt catgttgata atgaaatgct 78600
agaaggggaa cagctagctg atgcctatgt ctttgtccat acctggctac ccatgacaaa 78660
gttgttgttg ttgtggttgt tgtttcactc caggcacagg cacagagccg caagagtaga 78720
aaacaagaat tccatcctgc aaaagaaaac tgaatccccc ttgcttggtc acttagggaa 78780
tcaagttcag gagggctgga catgttttct gttgctctgt aataggggct gaaacttagt 78840
tcaattatgg tgcttagctg aagcaccatg actgaatctt tttttgagaa ggagaaagga 78900
gaagatttta aaatgaaatg ccataagtgt aacatagtac atatagaggt cacaaacttg 78960
gaaagcctgt ggtgtcttgg aaggtcacat aaatgtgtga aacacgccag ttgcacacag 79020
gcaagcatat gtcccttcta gagaaattat tgccactgag gaatgctggt tctaatctcc 79080
accctccctt cccctcccct ccactcctgt aaaaaccaga ggtttggaat tttgcgtgaa 79140
taactcagtt tgttagtgtt gacaaccagg catgacagta gctcatttgg accctttgtc 79200
caaatcagga aacagcagcc cttccttcat ggcagccctg tagctacgcc agtcgagtgt 79260
gggctggatt tcagccctta ctctcctcct tagctgagac tttgtgccag acacaagctg 79320
cccagctgta gacagtgggc ccagaagtta tcagtgttac atgagcaaaa caaaacatat 79380
ctacgggcca tactcagccc atggattatt attttgcagc ttctgtagct gcggttaaaa 79440
caaagctctg gggccagatc acctgggttt aaatctgggt tctgcccttc aggcaaatga 79500
ctcagtattt cttggcctca gcctcctcta tctgtaaaat gaagataaat acttgtactt 79560
acttaacagg gttgttacga ggataaaatc aatactgtgg ggcaaacact tagctctaca 79620
gagggtgaca catagcactt aatgttatat aataccaaaa tcatgtgaaa atctgatttt 79680
ttcacactta gagaatatac agcatataaa atgatgggag agtgcatgtc agaccttcat 79740
gattattttc tgcttcttgg ggaaatgctt atgcctcttt ggtcactgtg aagacagaga 79800
actcaaaata gtaagcatca cttactagct ggcctactaa ggccacaaga acaaatgaag 79860
taaacactct gcttgaacca ctgattttgt ttgcctgcat gaaacacttg cacaggttga 79920
cagctgacat ccgtaacaat gacatcctaa aaccattaag aaatgattaa attaagttca 79980
gtattatctg ttgcaaaaga caaagatgtg tgaggtacgt tttagaataa cttacaatga 80040
aaacaactaa aaagtgagga agtttaaagt ggtgagtatt caattgcttg agttcatctt 80100
ctacactggc tcattatctg gaagctgggc cacagagtta atactccatc tttaaagact 80160
gtcacaggtg tttgcaccta agatgcatca ggttctgcag taaaaatttg gttcctggca 80220
ctgagacaat gctaggagga gggtgttaac ttagtactga ccataatgaa atctgtggtt 80280
gactgcaagg acctgggttg aaataagact aaatccagta gtattgctcc ggtaggttca 80340
atcatattca agtgttcaat aatgattata aagaagtgtc aagctgtcat gcttacttta 80400
aaacatatcc agaaaagaga atccaaggaa gtgtatttag ttctacctgc atttaaatta 80460
gctttttttt ttatcattac atcaatgtca ttaggcccta aatgatatta agagtgtcta 80520
tgagacccca aagacaaaga ttgtccccta aacttctatt cttatttgtt taacatggac 80580
ttggcccagc tacctccaat ctaaagcttc tttctctaga gtaaggtatc tcaatctatg 80640
cactgttgac attttgggcc agataattct ttgttcttgg ggctaccctg tgcattttag 80700
gatgtttagc agcatctctg gtctctaccc actagatgct agtgacttcc ttcccctcaa 80760
ctcatgacaa ccaaaaatat ctgtatacat tgctgtaatg tcacctgggg agaaaatctt 80820
cctggtgaga aacactactc tagactaaga aaagtagcca gatttttaaa cacaaaagtg 80880
tttttcctcc cagaggcaaa aagtgcccta gagatggaag aattttgaaa ataagctctt 80940
ccacaaacta tactgccaaa atggttagag aaagatccta taatcaccat gcttgacaaa 81000
tggtgttttt gctaagcctc acagcagctt tgttcatgta ttgtgttaat tgcaattaaa 81060
taaactagtc tagaagtgcg ggtcatcatc cagcccattc atatccctcc tttacagtac 81120
acatccagac ttctttcaga gttttgcttg cccattggtg ctcacatata aaaactccgt 81180
gggtgggagt tagggattca tagagcagag agggacctca gctcttcatg tccacttttc 81240
ttgttttaaa ggacaaggca ctgaggtcca gaaagtggaa tttgcagcac aaattgctat 81300
gataaacctc agtgattcag cccctgggat cttcaatgat ataggcacag aacatataac 81360
tattactgag taaaatgttt aaaattatgt tcttatggca atgttcaagg ttttaggcat 81420
aagtaagaca aagcagagaa aaaataaaaa atatttttca aattgaaggc ttaaaaaatt 81480
aaggataccc tctatgtgcc ttctgcttta ggatccagaa tcttatgttt gtttgctctt 81540
tataacacat gactgtgtaa tatcagtcaa ttgtgactgg taaatttcca ttaatttgcc 81600
taatcatatt tagaaattat gcctactaaa taaattatgg ttggaacttg aaaggaataa 81660
tggcttaaat aagtgatttg ttctttagtc agaaaaatat tctcacgctc tctctcatac 81720
cctcatgaag cactgtcatc tccatctagt ttataattaa ggcaatggga ccaaagtcat 81780
cctgttggca caggatggcc atctctgcat ccaaatttct tttactaatt ggagaaaacc 81840
actaattgta cattttaaac tcaaaatgtc tttatgtata tatatattta aaatatattt 81900
tattattttt attaatttat taattataat tatatttatt aaaataataa ttatttttat 81960
taatttatac atatgtataa tttatgtttt ctccatgtgg ctagctgttg atctaaagga 82020
gaaggagcaa ggcaggaaaa ttatcaggtt cagtgtttaa ctgggagatg aggacatcac 82080
taaaagaaag gtacagcagg ttctactggt atgtacaagt tttgattaca aggtgtactc 82140
ttgccacctg gtgtggtgtc tcagctaact ttagtttctg attaccgggg tctctgagac 82200
aactctccag ggtcaggtat agagctcctt ttgcccttgg catgttccaa atcgcttcct 82260
tatgctcaac cttctgagca atacaaggaa aaattccttg tattggcatg ttatgaaggt 82320
tattgaaata ctttaggaaa tgcctttgac cttgttttgt acttagagga tgatctcatt 82380
cagaaatggg tagtgtcaaa atatggaatg tgctagtaaa ataagcacac aattcactta 82440
aagaaacaaa aacaagacaa gacaaaacaa aacaaaactt gtttgggatg ggtgaaaggc 82500
atggggctgc aattcatcct ggattttaag gttagaagtg gttgaaagaa atgtgatatt 82560
tttacctaaa ccgtggtcaa ctatactttt actttttagc aatgatgtga atgaagaatg 82620
gctttgaaga ctgttggtgg atttgacaaa tatttatcaa gagcctgcta tgagtgtcac 82680
cattataggt ggtagagatt ccacaatgaa caaaacagag tcctttctta cattttgtga 82740
agggagacca cctctaaaca aatatatatc atgtcaggta gagataagtg ccatggggaa 82800
aaacaaaata gggtaagggg ctaggtgggg caggatcaga ccaaggaatt tatattttat 82860
ataagattgt cagggaatgc ctctctaatt agatgacttt ttttttaata gaactgaagg 82920
acataaaagg acgaggctta tggatatctg ggggaagatg tcagaggctg ttataaaagt 82980
tgcaacagga aactgattag gactcttagc agacttatat gtgcttagaa tgaaagggat 83040
tgggataaaa gaaaagaggg gagctttggg aaagcattaa actgtggcca tagcactgat 83100
tggataaacc ataacattgg attatgggtc tgcaaatttc ttacattttt tttaaagtgt 83160
cagacccata gccctagtaa taagcaacat ggtcttttct ttgagcatag ctgtaatgaa 83220
catgttattc ttttggagtt atcctgcaaa gcttatcaaa ctcaagaagc aatagtttat 83280
atgcattgcc caggttgaat attattaatt tgggttggga agtgatatga ccacattctg 83340
actgactata ggccctagtt cagtttacct gattttatgc ccaattttta atgagaaggg 83400
agcttgctag gccaggcagg aagaaagaaa tggggacagt gtcaagcagg aaatgcagaa 83460
gagttgagtg taggtaaatc ccatctttcc tggctttacg ttgccttcac atccctcata 83520
atgatcttct acctcagtct tcagtataag cagtatgttg ttctaaaggt atgaagtctt 83580
ggccaggcac cgtggctcac gcctgtaatc ccagcacttt gggaggccga ggtgggtaga 83640
tcacgaggtc aggagattga gatcatcctg gccaacatga tgaaacccca tctctactaa 83700
aaatacaaaa attagctggg agtggtggtg cacacctgta gtcccagcta ctcgggaggc 83760
tgaggcagga gaatcgcttg aacccaggag gcggaggttg cagtgagccg agatcgcacc 83820
actgcactcc agcctgagaa cggagcgaga ttccgtctca aaataaaata aaataaaata 83880
aaagtaaagg tatgaagtct tttccaagct aaggcaagaa tgctgaaacc tcaatcatag 83940
cacttttcca aaagagtctt accttatatt ctggatctct tcattatctc aagaggggct 84000
tctttctctt taaatgtgaa aagaagagag gcatcagcta gccctattag cccagggcta 84060
agaattgctc cagatttttg aatgcttaac cttaaacaaa gtcacatgta ccagtggaaa 84120
gtggctcccc tgttttcaag gacaggtcag attttaacta cgtgcctctt aggcttgccc 84180
tgtcttcgga gttgttaaac atgcatgttg ggagctgttg actgtttttt tttttttttc 84240
tttctttctt tttttgcctt ataatttact tttattttaa atctattata ctttgaactg 84300
ttgactgtta gagaaagcag tactggctta ggatcagcag agaatatggt tgaattctat 84360
ttcttaaact gaggagaatt tctgtttgag cccagtccaa gtcattactt gagcaatttt 84420
ttgcgcattt tgctgcttaa gtgtttattt tttttttgct tttacaagta atttttttta 84480
aaaaagttat catacactca gcaaacattt tttgagcacg tacacaatgc ccagccctgt 84540
gccatgcatg ttcaaaaaaa aaaataggta acattatatc tgtgcttgtg aaattaatac 84600
atttgttaga aagataagac ttcaatcagt aaagcaatcc aagaaggaac aagtacaaat 84660
ccaggaagga gacattagct cagtggaaag agtccactga ggtaggtaga cttgggtttg 84720
agtcagaagc aagagattgc ttttgtgaga tttcgcttat cctgtgtggg cctcagcttc 84780
ctgttatgta aaatgggata atagtaccta ttacattgtc acattggatt gctgtgatga 84840
cttgataata tttatataca aagcaaccag tataatgcgt gctcatagta agcacttatt 84900
atattattat tatttattgg acatataatt agaaggtctg ggttataatc ttgattctac 84960
aattatttag ttttggtaag tcacttaact ttatcatacc attcatgcat attacctata 85020
aagtgaaagg aacagaggtt ctacaattta tctcccaaat tccatggtat tttgaaccaa 85080
aatgtattga ataagtattt gatgtttgct tccccttctt gttagtgata tttacaatag 85140
caataaaaca tcaatattta tttaggactt gctctggagc cacgagccgt ggtgtgttct 85200
tgacattatg ttatttactc catgctgcat actcagtgag acagataacc ttgtcttgtt 85260
tcctagatcc taggccatat tttatccagt ttaatatttc tgaaatcaga atgtattatg 85320
tagtattatg tagttaataa atatatttaa tgtggaattt ttttcccaaa agccctttct 85380
aagtgagatg gaccctctta tgatttaatg aggatgtctt ccaagggaaa taaatatttt 85440
ttctatattt ctgatggtaa agttgaagca tagagaggat aatttacatg accaagatta 85500
atgaactaac aaaagcaaat tcaggacttg aacttaggtt tgttttattt aacaatgctc 85560
accctaccgt acttcttggg agcaaaaaat ttaaaaagtt tctaacatat attcattagt 85620
tctttccatt ttttatagca aaatatattt gatctgtctc tagaatcaat gatagattca 85680
ctatttgtta acttttaaca ggaatatatt ttagtccctc tagcctgact ttataggcta 85740
tgtacccagt acatgaaaat atatagtagc ctcagtttaa tgttgatgtt tatttgatgt 85800
cgacatcact agtgacactg gtcaagcgta tccttttaga taagagccta ttagaattat 85860
atattccctg tagaaatctt accttgacca tagtacattt aacagcagat ttttctcaga 85920
ctttcaaaat cctgaaagtc tgggtcatta caagaaaaca aggatgtggt cataaacagt 85980
tgattattaa gcaaattcat tgaaaattaa cagcagtatt ctttgacctc actctttata 86040
gccaaactgc taatcttggg taaattataa gattatatta ctaatccatt gacatttagc 86100
acaaattagc tatcaaatgg gtcagttgtt actgttggaa acttatgaaa atacattaaa 86160
gttcttccca tttcctgtat gtttctttct ctgacacaga atcttagagg cttttattag 86220
gctgggagaa cttcccaaat aatctaatga ctagttgaat aattgtttat gatataaaat 86280
cagctttgtt gtcagaatga ttacagtttc agggtcatag ttaatagaaa aatatttcag 86340
tgaaggttac cattagtcgt tgtaagtatc ccttgattca agaagtgaaa cttttattga 86400
aaaaactatt tgcagagctg gagccctgat gggcctttct gaagttttta aaattaagaa 86460
atcctatctc tacttttaac aagacatgaa tgttagtata ttcacccaga ctaaatgaat 86520
gaatgaatga tcacattaca catgcttggg atttgatttc cttcctctgg tgttcactgg 86580
actagcagct tcagtactca agtgcgattg taaaattaca catggtggaa ttcaaaatgg 86640
tgtacatcag tcaggtcctg gaaagacaca caatctaact cagaagtttc aagagacttc 86700
aaggggaaat gtacagaagt atgggtagga ttaaagtagc tagcaaggaa tgctgagtca 86760
ctcggaccct agctgccatg agaagctatt atctcttctg gacctggagc tgcagaagaa 86820
ggaaaccgtg ttactctagt cctgagaggg ccggagccat ggaggagggg tcttgtgaca 86880
gaagctaaag ttctggagag acataggcta ggccagagca taggaatgtg gggaagacat 86940
ccctgacctc tctgtcaacc ttctaatctc cattgttcaa acccagtagg aagttatcca 87000
gcattgagcc tggagagtca gcccgcagca gtcagcctcc tgagtgcaga gcagaggaag 87060
acctggaatg gatatgctat aggaggaggg ccaaacagag agtaactagt ccagatggga 87120
aatgctattt tagacctcat acactgccaa aaaagaatgg catattcaag gaatccagga 87180
ccttgacctc atttgatctt ggatttgcat ccattttctg atactttctt ccaaatactc 87240
ttgtaagcat ctgacagcag ccaggagaat tgctggtcag ttcagcctgt cccagcttca 87300
ttgctgaggt acatatgtgg ttaaggagct gagagaactg gtctgatagc tcaccaaagg 87360
gggcctttcc caaggaaaat aaaataaaga gaaaattcat tgagaatctg tccagaaagg 87420
acagtaagta ggcatggaat catagtagta aggaagcatg gaggaggcag gtgcataaaa 87480
atgacttgtg atatttttga agctatatga taatgttctg acccacactc ttgccagcct 87540
ctgcaatctt ctggaggctt catatgaaag caggattggt atgctgttta ttataaatag 87600
tgagacctga gagatgatta ctgtcagcat aaatggatat tacacattgc acctatctcc 87660
cagcaggaag tttgtttgtt tgtttgtttg ttttagacgg agtcttgctc tgtcgcccag 87720
gctggagtgc agtggcacga tctcggctca ctgcaagctg cgcctcccga gttcacgcca 87780
ttctcctgcc tcagcctgcc aagtagctag gactacaagc gcccgccacc acgcccggct 87840
aattttttgt attttttagt agagacgggg tttcactgtg ttggccagga tggtcttgat 87900
ctcctgacct tgtgatccac ccggctcggc ctcccaaagt gctgggatta caggcgtgag 87960
ccaccgcgcc caaccagaag tttgtgtttg atgtcactgt tgtttcacca atttaaaaga 88020
aaatgaatat ttttaaagga aaagaaaaaa gttatcacac tatgtgatga aatttgtatc 88080
tatgggtggt tatttgctac ttggtaaata attaaagcct gtactggtta cctttccttt 88140
agcagctgac aacaaataaa catcctcacc tcacacctta tacactttac tccatggttc 88200
attttcagta ttattttgta cttctcttgc ttcatcatac tattgcctgg caaaattcca 88260
acccagattt aatcctgctt tccatctata ccctgcctac acctgagagt tcaatgttac 88320
tgtggaaaat gcacactgtg gtgacttgtt tcactttaaa tgcatgggcc ctaacctcac 88380
tgagccattt attagtaatg attggcaact ctccatattt cttgaatcca ctcactttcc 88440
tagtctcctg gacaactatg tgacaactcc tctatcctca agcctccaac aattacttct 88500
cataccctaa ctctgcgcag ataacctttt ttcctatttc actgcaaaaa gcccagaagt 88560
aatcaaaagt gaatctacaa gcttccacca ccacatctac tcctcccagt ctcagtgacc 88620
atatggtttg ccttccttct gttaacagag agcttctatc aaagatgaac ctctccactt 88680
ggcactttat ttccctcttg catattcaag gacattagct cagcaatttt ctttctttct 88740
cctttcttgc attatttatt ttctccctcc accagaagtt gtcaccccaa cttctattag 88800
aatgacttag gaagtgcagg cctcaaacct tttttttttt tttttacacg tctacctcta 88860
ttagcactcc ctgctcctat tttaggaatc caggctttaa cgctaacagt tacaaattaa 88920
gccacaagct ttgtaagtat ttgcctgtgc tctagctgct agtgggtttt tggaaaatca 88980
gtatctgatg ggcatttgaa tacatttgct cttgtggctt taaacaatgt ctgtacaata 89040
aaaacttgag aatttatctc ctctgaattc tagacatttc tattcaacta cctagctggc 89100
atttccactt gcatgcctta aaggccctca atcttatctg tactgaatcg atcacccccc 89160
taactgcctc atccgtcagt tatccccatt gcagttggtg acattccatc ctttggttgc 89220
ttgggttaaa aaatgttgga gtcccccttg actcctttct ttctctcatt tcccaaagcc 89280
aattctttgg caaatagtaa ccatttatca cattttccac tgctactgtt ctggtccaag 89340
ccaccatcct cattcacttg gattattgca aagaccttta cctgttctat atgcttttat 89400
atttgctcat ttttctccct tcacccctat tttgctttca gcacagtata tcatctcatg 89460
catctactca aagccttcta atgccttccc atttcatgat ggcctataaa gccctttgtg 89520
atctggttcc ctgaaatcct tgacttcatt tgggcagatg tttctgctat aacgctattt 89580
atgtgttctg taaaactttt tggtctgcaa gatgtacttt gaaaaataac aggtcttatg 89640
gtaaaattac gattggaata gaacactcat atcttataca acataaaaaa ctgtagcaat 89700
aaccaaagca ataatagata ccttgggaga taacaggaag gcaggcagct cagattgact 89760
gaaggcgact caaggaatat taaaaatgca caaaaacagt agcatggaga tgccggctgg 89820
ggagctgaga tgagacagat gaatggagct ctgagccaga gggcctacca caaaagtggt 89880
cataggaaga agttcagcct gccttgagca gatagctttg cctggtggga gagggcgtat 89940
ttcttgggag acacctctgg gtgcaggcgc tcatctttaa ttcccttaag agagctgaaa 90000
tcactgcagt ctgtgcagca gccaacttca gggatttttc ctttcctgct aaggttataa 90060
ttctgttctt gctattctta ctcctcttgc ctaagaaaaa tcttgtttcc atgtaatacc 90120
aatattatcc cactatttac cagtagcata tgagctgctt gctgttacag aaacacatgc 90180
tgtaatagaa cagactgcac tccttgggtc atctttgtta tttcccatgt gtcaggtgag 90240
cacccacctt gtgacttttg ctactggtct ttccctgcct ggaatgcttt ccctccagaa 90300
gtcctcacgg atttcttctt ctatttcagt tctttattta aaaatatttt tcatagtttg 90360
aacctctcta accagctgat ttaaaagaac aacaccaccc caacaacgtt ctctacttta 90420
catcatagtt taattttctc catagtattt atcatcatct gatatattat aatactcatg 90480
tattggctga accacatcca taagtattaa gatccgtgag ggcaagactt gtgggttttt 90540
aaacttgttt tcctcctttg tttttctcta ttatatcttt agtgtctgga ataaggttca 90600
gcacatacaa ggcatttact aaatgttgaa tgaatgaatg aatgaagctc aagctccatc 90660
tacaaacagt cctctgtttt ttgttttttg tttgtttgtt tgttttttgt ttttgttagc 90720
tgttatctgg ctgtttttta ttagataata atttgtcttc ctttacttac tgattttgtt 90780
tatgtgtttg caggtgtgtg tgtgtgtgtt tgtgtgaaag aggagaatga cttttatcaa 90840
acctggtttt atgtcttcct taggatgcat cagagtttca tgctgttcac actacccttc 90900
ggggtattca gacatttaaa gtcttaatat ttcagcaata aagtcttaat atttctggcc 90960
tggaaaaata ctgtgatatg ggttgaattc atctttttgc acccctctat catcataacc 91020
actccctgct cccattctag gaatccaagc tcttatgcta acaattaaaa attaagtcca 91080
cagactgcag atagacccta cgcttgagct gccggtgggt tgctgaaaaa ttaatatttg 91140
atggaaattt gaattaattg cctctttacc ccctaccaat ccctgtgtat ggtcaaaaaa 91200
taggacattc caatactcca cagtgatggc cacagtgctg gtttgtgctg atgttataaa 91260
ggagcaggaa gatggtaatg aactccctct ggtgctggac aaggcttcac aagggtgctg 91320
atgaaaacaa tgtgagaaaa tggactcagg ggttctcaag gcagagaatg gtggggggat 91380
ccaggaatcc acatattcaa agacacaaag aagtacagat ttctgaggtg ttcagggaat 91440
ggtgattcat taggtatggg gctgggggtg gggcacaggg taggcagagg agagagcagt 91500
aggtgtatat gccatgaaga ttttggaatc gatccaacta tacagctatc aaaggttttt 91560
ggtgatacaa ccagattcgt cttctcactc cttacctttc tcacctgatc cctccctggc 91620
ttttccaaac tgtcaactat aaggctgtgt gaccagagag catgcccctg tccccagtac 91680
tcagataagt gcctgacata tatatatata catagacaac ctacttgttt atgtgtctga 91740
acaaactatc aatattcatt tctgcatttt cttttcagca atgcttacac tgtcttcaaa 91800
tcctttaggg ccctacactt gactatcagg ctgcctattg aaaactaact ttacaggttg 91860
ttcattggtt accatgatgg cacaagtaac cattcagtaa cttttttttt ttttttaact 91920
agaattgaaa gctttgatcc attctctttt tctggtctca tttcccttct accagatctg 91980
attcatggtg caacttttgg tggcatcacc ccttaatcca gcaacatttt tgtataccct 92040
gaggttatta ctttgatgtc ctgaacttat ggctctgggg gatatttttt taaaggggtc 92100
agagaaataa ggttgaatta gagagattct tagaagttta tgattaaaac actatcccct 92160
ctgatctgag tcccagctct gccattgaca ggttgtgtat cattagcaat agcaagctac 92220
ttcacatttc tgaatctcag ttgattgagc aaaatttaga taatcaaaga ctactggaga 92280
tgtgatgctt tgacacaaag aaatctacct ctttggtgaa atttcaattg tgtaggagca 92340
gttatttggg agaaaagtgc cctctcacct tcttaaatca tctcctaggg ctataatagg 92400
aaatacgcag cttttgctga gaacccaaat gacattgtgg attatccagc tctagtcttc 92460
tctctcccat atagaggccg gttatctttg tcacttcaca gctcattagc agccccactc 92520
agggccatgg agaggaaata gatgagatga agcttaaata tgtcacattg gttatttctt 92580
agcagctctg ataaaaggct tagcaggggc caggcgcggt actgtacgtc tgtaatccca 92640
gcactttggg aggccgaggt gggccgatca cctgaggagt tccagcccag cctgaccaac 92700
atggagaaac cttgtcgcta ctgaaaatac aaaattagcc aggcgtggtg gtgcatgcct 92760
gtaatcccag ctactcggga tgctgaggca ggagaatcgc ttgaactcgg gaggcggagg 92820
ttgtggtgag ccaagatcgc gccattgcac tccagtctgg gcaacaaaag caaaactccg 92880
tctcaaaaaa aaaaagcttc agcagggtga ggttaaaact caaataaaga ggtctgagga 92940
ttatctgtga tgttagctca tgtgtgttac cttcctgtct tcccttcttt gttcttattt 93000
ctagggatta gttgactgca aacattaatg ggttaaatat aaaaatgact gcaaacatta 93060
atgggttaaa tataaaaaat cttttctatc ctgaaggtct ttgaaaaaat gattttatta 93120
cttactggaa aagaaaaata aaacaaagct tgcttcaccc agaatttatt ttttcttcta 93180
gttaaaatga gcaacttctt taaccagaac tgaccttgaa gacaaatggc taaaataaaa 93240
catttgctga attcactggg cgcatcttac aagtaatttt tggattctgc attgactacc 93300
tacaagtgcc ttctgggtgc aagtccacag gcaagatttg ttctgcaaat cttccatgac 93360
caaggtcacc tctttggatt ggcagaccca gggagtccat attgggaaga taaattcaca 93420
cttcacccct tgttgagatc tccagccttg ctcctctgat aaccaggtct ctcttctgtc 93480
ctattataat ttatgacctt tgaaaagtta cttatatctg gggctattca aactcccagc 93540
tatctatgac catatgcata aatggttcta gatttaaaaa aaaaaagaag ctattcagag 93600
atattgggat accctataac caatataaat gggtaattca gcagaaccag atgctggggt 93660
tgagaaatag atgtggacaa ttggggcagg gcctaagaaa gatcggaggc aaagacagtg 93720
actagatggg gagctctgat aaggtaatgc ccaggcctgt gcttggaatt ctgccacagt 93780
ggggacatta gtgggggtct gtagtcattg cagggtgaga ggaggataga aagaaaagat 93840
tgtgtgaagg tcagtggaag gtcccccatt tcattgctaa gagaactatg tatgcacgtt 93900
ttcctgtgtt tagtctcaca cataattgta cctttaagaa ctgatcacac actgcatttc 93960
cctggcagtt tttggcatct cagatgagga agagtgatgg gcgacaggtg atggtgacaa 94020
ctattaataa gatctgaaag taaacagtct catgaaaggt ggccaggaga gggcagtcac 94080
cttttatcag gagcacagac tgaatttgca aagggtactt aagctacaag actataaagc 94140
atgatgcagg cttaaccaaa atgcagtgtc ttgagcatag tagactctta gtgtatgttt 94200
gctaaatata ccttagctgc tgctgttccc cagagctcat cagagttcca tagaaacctg 94260
gtcccttcca gaaaaccaaa gaatgactaa agaaaagtga ttgcaaatcc agaaagcagc 94320
tttgccttac tggttggtaa cagcaggatt ttcttttcct tgtagtttat tttggcttag 94380
gctagtgtct ctttcatgaa gacagctact atttacaatt gttgttaaca tgtttttcct 94440
ttttcatctc ccaatatact ctcttcctgt cgttaaacac agtcaattta ccaatggaat 94500
ctgctttata agctcctgca ttttcttttt ccacagatgg gattaatgcc attatgttct 94560
atgtcatcca catagtcttg gcttctaggc accaaggtgt tgttctagag gaaagaagag 94620
taatggtcga cacaggcagg ctgagggcta acctaatgat ttcatgcatt tagtggtaat 94680
tcttaattaa gatcccaatt ttattctgtt ggatttagtc tataacccgc tgaaaatcat 94740
tcttgaatta acactgggtg gatataaaag cagaaagcca aggactttgc actgttctca 94800
gctgtagctg tttatttagc tggagaaaat ttagtgggtg gtccaacctt cataaccagg 94860
aagaataaaa tagaggtgta aaggccttgg tggaaggagg gcagtagcaa cctttccatt 94920
tcttcagttt tatcgcagcc tatgaaatta gttccttagg tatgttgatc ttgtaggagc 94980
tagtatttta acatttgctc catcaagttg tttggtttaa atctaagaat aagcccactg 95040
aaaactattc ctaatttgtg aaacgaataa caataataga tgttaataga aacaaagact 95100
tcatttggtt agtttttaga gggggcacag agaatgtagt aacataataa gttagatttt 95160
tgttgttttc tttttcttag ttctttgtag tctttataat ctctaattgg catttgctcc 95220
tgacttttct cagtgtactt ccacatggaa gagacaaaag tctcaaagct ggtgtagaaa 95280
aacccttaat aaattgccca ttaattagcc accttgattt ccacctttaa agcagttaat 95340
tgaagtaaga atttgttaga tttttctcaa gcatagcaga aattaagatt aatttcttag 95400
gtgtcattgc tacttgccta cttaaaccac cagttcatct ttatcataaa tacttaagcc 95460
aaaagtcaca ttagaggcaa tatggcacag tgattgtgga ccccggagtc aggtgagctg 95520
gttgaaatcc tggcttggct acttcccagc tatgtgatcc tgggcttcag ggttcccttt 95580
tgcaacatga catgattgct gagctgcttc ttagggttgt gtgtggctcc ggtaagataa 95640
tacaggaaaa gagctgaaag cagtatctga ccctggagag aaagtaggga agagacaata 95700
gaggaaagag gacaaggaag tgggagatga agagaaagtt caagaaggaa agtggaagaa 95760
tctcaaatag aaagttaatt ttcagttttt cctgagaaga gatatataga catcttcatg 95820
tggctttgga gagccttgga gcccatcagc aagacggttg gaaattatac tgaaacagaa 95880
gtgtagacct atgtgactta tgtcctggcc agttgcctca tgtcctctgt ggtcaggttg 95940
atctctactg gcactgtcaa aagatttttt atggacagct ggttggggta aactttgaaa 96000
cctgattgtt tgcacttgag tgccagagtg tgtaattatt taccggtgtt cactaaggat 96060
gtcagtgtag atttttaggg ggagaaaaaa cttaaattta aaatttggag gcatcttttt 96120
cagtctgcct gccctggtgt ttgttataac acttagtttg gcatgtaaca gctgaagcta 96180
ctggttaaat cattaagcat ttattatttt aaaactcctc ttctcaaagc aaaaaataac 96240
tatcatgttg aagttctttc ctctaagaat gacatttact gtgagtttta taccaatgga 96300
ctaattggag ggttgagaaa ataaattttg gaaagacaac aataacttca gaattttcct 96360
tggatggagg tttccttttt aaaacctgaa ctgagcttta tcaaaacagt aactgaactt 96420
tgaaacgaaa caagagtgct gaattgaaag ctccaggaag gcagggatgt gtctgtgttg 96480
tttatgacta taacctctgg gcctaaatca gtacctatcc catggtaggc actcggtaaa 96540
tactgaagga atgagtacag tatgaaaatt agcatggctg atccttggaa aaaatataag 96600
tcaaaaggga atagcatgca tgtgtaacta aaacatcagt ccacatgctt gaaatgtcat 96660
cactttttta tggtcaggac ctgttttttt ctgctccaat taaagaagaa aattgtaatg 96720
tgaaagaagc aagaagtgaa gtatttggta ttcatgtgtt ttgacatctg cagtaagttt 96780
aaaataaatt tctaaatctt attgtattga aattgtatga gtttcttaag tggtattatt 96840
cattcagact taaagtgaag ttaggttgct gtcactcata gtggactttt ttttttttgg 96900
cattattaaa acaacatgtc ttctgggtgt tgtcttgtat tacaaaagct tgcgtgtttt 96960
ctcttgatgc tgtgccctgt ctgttgccat tgaggggtct aaggaccaaa tgaggtcttg 97020
tttccttcct gatattcttt tgaccagttt agaatatgcc aggtccattc acacaactaa 97080
gcggctcagt tctctcagtt ccctggtctt ctcatattag attgttatct atgagcttga 97140
agtttagaca tgaaaaagaa tggttgtaat cctcttcctt ctctcaccct cttccctttt 97200
tttcttaagt tagccttttg aattcatgat tctaataatt aatatatatt attatataat 97260
atagtatata ttcataataa tgattaatga tagtattaat aattctgtgt gtgtgtgggc 97320
agctactcat acagaggaaa acagattgat tagtggaaat tacattaatt tcataacttc 97380
ttattaaaag agtttgtgtg tgtgttgttg gttgtttgtt ccctttgcaa ctcaacatgg 97440
tcttcttgag gtgtagggaa aacatatgct taggaaacag agccttcttt tctccttttg 97500
gtatggaaga catatgcaaa aagaatgaag gaactaattg tctctagcca gggctctgca 97560
aaaatagtac tggtagagaa aaagctctaa aagaagtaaa agtttatagt gctttctcct 97620
ggcagagtta acctcatctt catcagcttt tcccctgcct cagagaggca gttttggaat 97680
gaccaaagca gagtgcccaa cctctctgtt cagagttagc gagcatttgg atcactctct 97740
ctctctgcct cagtatgagt ggaatattgc atgaccattt ctgatttctg ccatgagcgc 97800
actcggccta gatgaataaa tcctccttga agaaggcggg gcattttggc attcacaaga 97860
aaccatgttg atatctgatc ctcccactgg agaaatgtgg caaagtgaga aagactcact 97920
ctttgggact ccaaaaatgt aaacacaagt aagcatgcaa gctgaagaag tcacttgaaa 97980
tagaaaaaaa aagtgttaaa ctctctgtta gtcatgtgac tttttcttgg tattcgagag 98040
ccaggaggct cttgtggtct aatctggaaa gagtcgctaa tcgctgtgtc accttggcaa 98100
attggttgat ctccctgtgc tggagtgttt agtccagctg ctggatggga tgaaagcaag 98160
acctcactga aaccagatgc tgtctctctg aaaagatttc agcaataaat aatatcgtat 98220
atactttgtt cctggcagca aatactgaac tgctataacc ctctgttttc acttgcttct 98280
aaatttctgg aaatatctcc tttgggcttg aatttttcca tgcttgtctt cagcccaaaa 98340
ctttttggaa agtttgacca aaatttcact tagctgtttt tcctgaatta tgggagaata 98400
agggcaatgc attgtttttc agctcataaa ttctcatttt tcccattatt cctcagaaaa 98460
atagctgcta catttaaagt gtttagaact agtaaaagaa tcttggtatg gtaaagaata 98520
ctggcagaag acaaatttaa gtctctcagt atttccttct aactttaaac atgactgcac 98580
acaatcaggg cacacataaa aagctctgat gtagttttat agatggccaa agagaagatt 98640
ctgcaaattc tctcagtaac tcatcccaag ttaccaagag gcaactttag ctaccatcag 98700
ttgttacctt tctcaaccac ttgctctgtc tgtggatctg atttctaaaa aaatgtcatg 98760
gttatatgtt ggcattgacc ccttatctac attttaaata aagttgacca tttcttttag 98820
gtagccttca tgtgtgatga cctcagtcat atctgctgac ctactagact caaaattcct 98880
ttacagcagg gcctaggtct gtctacctca ccattgacac tgtagtgctc agcagggtat 98940
gacacatgta gtaaaaactg attgttgaat gaattaaatg aacataagta cagttgtttt 99000
tgctgcaatt tgttcattga tttgtccact aagacatgca tgcatgtatt cagtgagtat 99060
cactgagtct ctactttatg ccaggtattg gtatgaatgt tgtgaatatt tctttgcttt 99120
gatggataac acagaagttt tgctgataca caacaaaata attatattat ttgagtacaa 99180
ttactatgcc tatagttgga atattagtcc aatatagcta aaggcaatcc cagggaattt 99240
atcacttact gagcgtccat gatgtgcctg gccctgtgtt aggtactgag aagagatcaa 99300
ttagacagtt tctgcaggaa gtcacacata ggttaacagt gccaagacaa atcctaaagt 99360
acctattata caaggggaac tataataaag agccaggtga gttgaaggca ggagaggtat 99420
cattgtacca caagatacct tgtgatcttg tgtaaatccc ctgaacaatc aggaaaagct 99480
ttatggcata gctttatggt cagagatctc atggggacag gcagttagtt gcaatgcctt 99540
ttatagccac atccttcact ccttaaccct gcactgtctg ccattcattc tctctgtgct 99600
ttcagccttg agaagctggc caaatttctc aggactggaa aataaactgg aatgacactc 99660
aggcacttga tatcaagatt attagggtca tgattgtgtt taagacccta agacctcttg 99720
atgcttttac aagaatgggt actttttttg tccctgtttt cttcttttgc cccaagtttc 99780
aagagcatgt tacagcagca gtataagcat acacaatcaa aggtgattga agtgaggaca 99840
actggctcaa tgagctccag ccacttcaac tctcctccta gtccctgtcc ccttgcccgg 99900
aatgcttcac cctcagactt tgacatagca ggcttctttt tgtcattcag atctcagctc 99960
aactgcaagg atttctctga cctgaagtta catatgtgtc accccttctg gtctccgttg 100020
ctctctatca catcacctat tggactacct ttatagcatt tatctccacc tgattgtgtc 100080
cttttcactg tttttcttta aactttttat tgtcaatttt ctttcactag atgccagttc 100140
catgaagtag gaaaccttta ccactggtct tgagtgctct tgaaagtgta cgtgtgcaat 100200
aggcactcaa aaatgtttat ggaatgatca gctggatgcg tatatggcaa gtggcgagaa 100260
gccaagggaa taggacaaga gtcctattgt gctccttgcc tgaagaaaac ctcttgcaag 100320
aatcataggc tgttcttgag ggtgcctttg ccttggattc gccaaaaatt cttctgtttc 100380
ttttgtgtga aaattttccc ctcatacaca gcaatgggca ctaagaatgc atatatccag 100440
acttttcagg ttacaggatg gcatctcaga tatagtcttc ctttgatcta tatactatga 100500
agccataatt gcttagccag tatctttttc aggatttact ccatatttct tattctaggc 100560
ctttcaggtg gcagctgcac tggctttcag atataattta gaatttagtt tcggatttgt 100620
aaagctactc atgctgcaga tcttctctga aacatttctg tcacatttta gaaagcttta 100680
cattttcatc tgctaacgat tttcatctgc caaagagccc atctacttaa aaagcagatc 100740
actgaagcca cacttggcac atattacttt ggcttatttt cttttgattt ttttgctttg 100800
ctgggattac ttatttatga agaaagagag aatattgact tcttatttta gaagagagga 100860
tattacttgg gttgagagtt ctagttatat aaaatgtatt tatctaagtt gttaactata 100920
tcaaaaatgg agcagtcaat ctttggaaat agttcagggt gaaatgtttt tagcatgttc 100980
acatattctc tttgctgttt ttaaataatt tggcaaagct tatttgcatt tcccaaatta 101040
acaattttgg ccaagaggaa aagctaaagt gttggttttt ctcagctcaa ctttttgggt 101100
gtaattaatt tataagcaag attttatgaa gggagaacag ataggacctt tctacaaagt 101160
ccctgagcca aaataaacac cccattgttc catcgttttg tattgcacat aggaaaacat 101220
ccatccctat cattattctg ttaaagggac acagattacc agatttgtaa ttttaaaaaa 101280
ggccatttgt tgattgagcc actttgcgta taaagggtgg tatatgttgc ctgccgaatt 101340
tctgtacaag aaaaaaatca tatatcaaaa aaatttttct cattcatcat ataagaaatt 101400
tatgcatttt agtatgtacc agaagaaatg gctttggcat tttctgtttt tagcagtctg 101460
ttgaaatttc ttcattaaag acattttctg tttgaaggtt aaaatgacca tataaataca 101520
gattaattca gttttaatag gtgcatcttc ctgtcattta ccactttctc tcctcaatat 101580
cagctacagt gatcaacata tatttagcag tgaaactgat atattctgtt tatcttcaaa 101640
tcataagctt tttgtttaaa tacaaaggaa aatcttatac ctctgatttt aatatgacaa 101700
atcaaaaagt ccacaccaaa ctcccaactc atcccaaaaa agagattgct atctactcat 101760
cactgttctc tgcttctaag atttgtttcc cttggggtta ctgtttgagc aacttttctt 101820
acttccaaga ttgtttttgt ggttttaaga aagaatctga attccaagat tatttttctg 101880
gttttaagaa agagtctgaa aatctagaga ttacttacct tgtggtgagg tggttgtcta 101940
tgcttctgtt caacaaaggc ctcatgtact gaatggaaaa aaagcatcag gacctataat 102000
tttctaggca ttatgcaaga taatagagga gacaaaaatg atgtcttgct tcaaagtctt 102060
agatctattt ccctttgggg gttgaggaat gagaaagaga tttttagatg aaaaacagga 102120
agcccaatga ggacgtgtgg caatagttcc taaaatgagc aaagagataa atttactctt 102180
ttatatgatt acaaccaaat cacacactgg tgagtttcaa aacagtagtt ttcatttaga 102240
aagcaaatta agtggaataa ttcaactgag tttcactgca atgggattca ttctagatgg 102300
ttcaactctg gaattagaaa caatatctaa ggatgttgct gatagtagtc agcagataaa 102360
taccagtaag tcgtatacag gtatacatca ttttattgtg atttgcttta ttgtgttttg 102420
tagataattg tgtttttaca aattgaaggt ttgttgcaac cctgtaacga gcaagtcttc 102480
tggctccatt tttccaatga cttgtgctca ttttgagtct ctgtgttaca tattggtaat 102540
ccttgcaatg tttcaaactt ttttattatt attatatctg ttttggtgat ctgtgatgag 102600
tgacgtttga tgctattatt atgttgtttt ggcacaccat gaattgcacc catataaggt 102660
ggggaactta atcactaaat gttgtgtgtg ttctgactgc ttcactgaat ggctcttccc 102720
ctatctctct ccctctcctc tggcttccct attccctgaa acacaacaat attgaaatta 102780
ggagcgttaa taatgctaca atgacctcta cgtgtctgat atggtttggt tgtgtcccca 102840
accaaatctc aacttgaatt gtatttccca gaatttccat gtgttatggg aggcacccag 102900
ggggtggtaa ttgaatcatg ggagccagtc tttcccatgc tattctcatg attgtgagta 102960
agtctcacta gatctgatgg gtttatcagg ggtttccact tttgcttctt cctcattttt 103020
ctcttgccac caccatgtaa aaagggcctt ttgcccccag ccatgattct gaggcctccc 103080
aaggcatgtg gaactgtaag tcccattaaa gctatttttg ttcccagttt ctggtacgtc 103140
tttatctgca gcatgaaaac aaactaatac agtaaattgg taccagtaga gtggggtatt 103200
gctgaaaaga tacccaaaaa tgtggaagtg actttggaac tgggtaactg gcagagtttg 103260
gaagagtttg gagggctcag aagaagacag gaaaatgtgg gaaagtttgg aacttcctag 103320
ggacttattg aataactttg acccaacagc ctgataacga tatggacaat aaagtccagg 103380
ctgaggtggt ttcagatgga gatgaggaac ttgttgggaa ctggagaaaa tatgactctt 103440
gttatgtttt agcaaaaaga ctggcagcat tttgccctag agattcatgg aactttgaaa 103500
gtgagagatg atttagggta actggcagaa gaaatttcta aacaacaaag cattcaagag 103560
gtgaatgctt gggtgccatt aaaagcattt cattgtgaaa gggaaacaga gcataaaagt 103620
tcagaaaatt tgcagcatga caatgcagta gaaaaggaaa acccattttt tgaggagaaa 103680
ttcaagccgg ctgcagaaat ttgcatgagt agcaaggagc ctaatgttaa tcccctagac 103740
catggggaaa atgtctccag gccatgtcgg agaccttcat ggcagacctc ccatcacaga 103800
cccagaggcc caggaggaaa aattgttttt ctgggccagg cccagggtcc ctgtgctgta 103860
tgcagcctaa ggacttggtg ctctatgtcc cacctgctcc agctgtggct gaaaagggcc 103920
aacacagagc tcaggctgtg gcttcagagg gtggaagccc caagccttgg cagcttccat 103980
atggtattga gcctgtgggt gcacaaaagt caagaactga ggtttgggaa cctccgccta 104040
gatttcggaa gatgtacgga aatgcctgga tgcccaggca aaagtttgct gcagagttgg 104100
ggccctcatg gagaacctgt gctagggcag tgcagaaagg aaatgtgggg tcagagcccc 104160
cacacagagt ccctgctggg gcactgccta gtgaagctgt gagaagaggg ccactgtcct 104220
ccagacccca gaatggtaga tccaccaaca gcttgcactg tgctgctgga aaagccgcag 104280
tcactcaatg ccagcccatg aaagcagaca ggagggagac tgtactctgc aaagcctcag 104340
agtagagccg cccaagacca tgggaaccca cctcttccat cagcgtgacc tggatgtgag 104400
acatggagtc aaaggagatc atttttgagc tttaaagttt gactgccctg cggcatttca 104460
gacttgcatg gaccctgtaa tcctaatcct attgttttgt ccaatttctt ccatttggaa 104520
cagctgtatt tacccaatac ctgttgtatc taggaagtaa ctagcttgct tctgatttta 104580
caggcttata ggcagaaaag atttgccttg tctaaggtaa gactttggac tgtggacttt 104640
tgggttaatg ctgaaatgaa ttaagacttt gggggactgc tgagaaggca ttattggttt 104700
taaaatgtga agacatgaga tttggagggg ccagggccag aatgatatgg tttggctgtg 104760
tccccaccca aatctcacct tgaattgtat ctcccagaat tcccacaggt tgtgggaggg 104820
acccaggggg aggtaattga atcatggggg ccagtctttc ctgtgctgtt ctcatgatag 104880
tgcataagtc tcctgagatc tgaggggttt atcagaggtt tctgctttcg cttcttcctc 104940
atttttctct tgccgccacc atgtaagaag agtcttttgc ctcctgccat gatttggagg 105000
gctcccatac atgtggaact gtaagtccaa ttaaacctct ttttgtttcc agtttcagat 105060
atgtctttat cagcagcatg aaaacaaact aatacagtgt ccaagggaaa ggaaaagtca 105120
catgtctctc actttaaatt aattaagctt agtgaggaag gcatgttgaa agccaatata 105180
ggctaaaagc taggcctctt gcaccaaaga gttatccaag ttgtgaatgc aaaggaaaag 105240
ttattgaagg aaattaaaag tctactccag tgaatacata agttattaaa aaaaaaaaag 105300
tgacacagcc ttagtgctga tatggagaaa gtttgagtgg tctggataga aaatcaaacc 105360
agccacaaca ttttcttaag ccaaagccta atccagagca aggccctgac tctcttcagt 105420
tttatgtaag ctgagagaga aagctacaga agaaatgttg gaagctagca gaggttggaa 105480
atttaagaag ccatctgtgt aataacataa aagtacaaga tgaaccagca ggtgctaatt 105540
tagaaggtgc agaaagttat ccagaagata tagctaagat cagtgatgaa gattactaaa 105600
caacagattt tcagtataga taaaatagcc ttctattgga agaatacgtc aatagaagat 105660
ctaagacttt catagttaga aagaaaaagt caatgctggg ctttaagact tcaaaacttc 105720
aaagggaagg ctgatccttt ttttatgagt tgatgaagtt ggtgacttta agttgaagcc 105780
attctcccca gccttgctag agaaaccaaa agtcaaattc aggaaataca gagaacccct 105840
gcaagattct acacaagaag atcatacccc agacacataa tcatcagatt ttccaaggtc 105900
aaaataaaag aaagaatgtt aaaatcagct agagagcaag ggcaggtcac ctacaaaagg 105960
aaccccatcg ggccaacaac agacctctca gctaaaaccc tataagccag aagagattgg 106020
gggcctatat tcaacattct taaagaaaca aatcttcaac caagaatttc atatccagct 106080
gaactaagtt tcctatgtga aggagaaaga agattcagag aagcaaatgt tgtgggagtt 106140
tgttagtacc agacctccct tataagagat cttgaaagga gcactaaata tagaaaggaa 106200
agacagctac catctaatac taaaacacac ttaaatacac agaccagtga cactataaag 106260
caaccacaaa agcaagccag cataaccagc taacaacaca atgacactat caagttcaca 106320
catatcaata ctaaccctga atgtaaatgg gctaaatgcc tcacttaaaa ggcacagagt 106380
ggcaagctgg ataaaaaaga aagacccaat ggtatcctgt cttcaataga cccatctcac 106440
atagcctcaa aataaagggg tggaggaaaa tctaccaggc aaatggaaaa caggaaaaag 106500
caggggttgc aatcctaatt tcagacaaac agactttaaa ccaacaaaga tcaaaaaaga 106560
caaagaaggg cattacataa tggtaaacgg ttcaattcaa caagaagacc taactaccct 106620
aaatgtatat gtacccaaca caagagcact gtattcataa ggcaaggtct tagataccta 106680
caaagagaca tagactccct cacaatatta gtgggagact tcaacactcc actgacagta 106740
ttagatcatc aaggcagaaa attaacaaag acatttagga cctgaactca acattggact 106800
aaatggatct gatagacctt tacagaactc tccacctaaa aataacaaaa tatacattct 106860
tctcatcacc acgtggcaca tactctaaga ttgatcacat aattggaaac aaaacaatcc 106920
tcagcaaatg caaaagagct gaaatcatac aatttcaaaa atcagagggc ccttaagaat 106980
tatgctaaat ctactctgtc tatactctat aaatggaaca caatacatgt gtaatagtac 107040
acctgtttac agtatggctt gctgaatatt ttaaggccac agttgagacc tcctgcacag 107100
aaaaaaaaga tttttttcta aatattagtc ctcattgaga aagcacccag tgaccaaagg 107160
gctctgatgg agatgtacaa ggaggttaat gtagttttcg tgcctgttaa cacaatgtcc 107220
attctgcagc ctatgtatca aggagtaatt ttggccttta agtcttatta tttaagaaat 107280
acatcttgta aggctatagt tgccatagat agtcattctt ctgatggatc taagaaaaat 107340
acattaaaaa ccttatggaa aggatttacc atcctagata ccattaaaaa catttatgat 107400
tcataggagg aggtcaaaat atcaacctta acagcagttt agaagaagtt gattccaatt 107460
ctcatagatt actttgaatt gattcaagac ttcagtggag aaagccgctg caagtgtagt 107520
ggaaatagca agaaaacttg aattagaagt ggagcctgaa gatgtgactg aattgctaca 107580
gtctcatgat aaaacttgaa cagatgagga atcacttctt atggatgaac aaaaaaatag 107640
tttcttgaga tggaatctac tcctggtgaa gatgccatga acactgttga aatggcaaaa 107700
gatttagaat atgacataaa cttagttgat aaagcagcag ccagatttga gaagattgac 107760
tccaatttta aaagaagttc tgtgggtaaa atgctgtcaa ggagtatcac atgctacaca 107820
gaaatctttt atgaaaggaa gaatcaatca gtgtgtcaaa ctttactgtt gccttatttt 107880
aagaaattat cacagccacc ccagacttca gcaaccacca ccatgatcac tcagaaggtg 107940
tcaacattga gacaagactc tccaccggca aaaagattat gactcactaa aggctcagat 108000
gatgattagc atttttagca ataaagtatt tttaaattaa agtatataca ttgtgctctt 108060
tttagacata atgctcttgc acacttacta gactacaaca gattatacac gtaacttttt 108120
tttttttttt tgagacagag tcttgctctg tagcccagtc tggtgtgcag tggtgcaatc 108180
ttggctcact gcaagctctg cctcccgggt tcacgccatt ctcctgcctc agcctcccga 108240
gtagctggaa ctacaggtgc ccaccacaat gcccagctaa ttttttgtat tttcagtaga 108300
aacggggttt caccatatta gccaggatgg tcttcatctc ctgaccacgt gatccaccct 108360
cctcagcatc ccaaagtgct ggtattacag gtgtgagcca ccgcgcctgg ccagacataa 108420
cttttatata cagtaggaaa ccaaaaaatt gtgtggcttg ctttattgag atatttgctt 108480
cattgcagtg gtccggaact gaactgcagt atcttcaagg tatgtctgta ttcaagttta 108540
tattttgaca tacattcttc tttacttgtt aaaatcatgg tcacctcatt attatatgac 108600
tgatcagaat ttgcagggtt gctttgacca tataccattg ttctacaact acgcagatgt 108660
ctgagtccta aaggtgaatc tgtctggcca gttctgggtt taacggccta tataaaaagt 108720
agatgttaca caccttgtat aactgaagcg ccctatcacg gacacagctt aactcttggg 108780
tgggtcactt agtctgcttg gttgaggttt cagtgctttt cacatctaca gaaatgtcct 108840
atttgtctaa ggcaatttta tgaagtaaat ttactcttgt catcctttcc aacctgaaaa 108900
tagaggatat ataattttta gcattccatt attacctagg ggatggtctt cagtcattct 108960
tccctgaatt tattacactg gccctatctt cttcacctga aataagttaa atgtagaatt 109020
agcactaaag agaaatagaa tgaacttctt ccggaatggg aataggaaat gaaagagagt 109080
aaatcagaag tgaatcactt cttttttttt tttttttttt tttttgcttt gcaaatctat 109140
atttttttcc agctttattt aggtatgatc agcaaataaa agttgtatat attcaaggtg 109200
tatgacatga tgatttgata tatgtgtaca ttttataatg atcaccatga tcaaattaat 109260
taacacatcc ttcaccacac agttaccatt tgtgtgtgtg tgtgcaagag gaggtaaggg 109320
agtttaatca tttttgaaca ctagctacaa cataattcaa ttaaaattct gagaaagaag 109380
aaaaattgtc atgcagctgt ttaattttag aagcattaac tgacaaaatc caagtcttat 109440
gatgaatact cagtcaaatt ttcatgaatg aatgggagcc tttacctctg aaattgttgt 109500
catggaagaa aacactaaca ctgtcttaca cagtaattca agttaccaat tgagttaaag 109560
tagcaagatg agccatggtt gtaattgaga atggcaacta tggtgttctt atctaatctg 109620
ctacctagtt tgcctttttg ctctaaaatg gtgactatgt tagaattcaa agaataaaag 109680
gcctttatcc tttcagggga aatacaagta acaagcttaa tttttttttt cttaacactg 109740
atgaaactca tttggggctg tggaaattgc tgctagcatt gaacctctta ttaacattca 109800
aggtgtgcca gttttgcaca agctgtgtca tattcagaga tagattgttg gcacaaacta 109860
aggcacttat tctcttgttt tttcacttct ttcaataaga acagataaat atactatttc 109920
tagataagca gttgaaactg ttctgctcat ctctttggaa taggtttgtg ggggtatcac 109980
tgtatgacat gccgaagaaa tatacaaggg aaatgctccc gcatacattg agatataaat 110040
gaatgcctat tttagaatac gtcatttctt aaaagtaaaa taagttttgg ctgggcgcag 110100
tggctcacgc ctgtaatccc agcactttgg aggccaaggt gggtggatca cctgaggtca 110160
agagttcaag actagcctcg ccaaaacagt gaaaccccat ctctactaaa aatacaaaaa 110220
ttagccagac atggtggtgt gcgcctgtaa tcccagctac tcagaggatg aggcaggaga 110280
attgcttgaa cccaggtgat ggaggttgca gtgagctgag atagcaccat tgcactccag 110340
cctgggcaac agagtgagag tccatctcca aaaaaaaaac caaaaagtaa aataagtttt 110400
taaagtcact gattctgttt ctaaggaatt ctcagctggg gcttctgagt caattctcga 110460
tggttagaac ttatgagtag cagaaaaaga aaactactat ggattttctc tacaatgatt 110520
tgagacagtg aatggggctt tctggcaggt tagcagttag gaactcagat gaccatagac 110580
tttttttttt ttagagtggg tctcggtctc actctatcac ccaagctgga gtgccgtggt 110640
gtaatcatag ctccctgaag cctcgacctg ggctcaagca atccacagat ttttgaagtt 110700
caccctggat tgttgtgttc tacacagagg ttccaccttt tgctgccttt tatggttact 110760
atattattat tttgatgttt cttaaccagc tgaatcacat tgtagtatat gaaatatgtt 110820
ttggctcttg ttttaatggt tatttgctag cagatttcac aatggcccaa tgaaacaacc 110880
cattcattgc tatttgttgc aattcatggt gactaaacat gactccatgg tacggctcac 110940
caaagtcttg gtttatgtgt gacttccagg ggagagagat tgagaaccat ctgttaatca 111000
ttttgtccct aaactagagt ttttcaatgg agtacttggg cagttgaatt agtatgtttc 111060
tcgtaggcta gtgagaaaaa tagctttttt tttttttggc attaatcaga ctgctgaccc 111120
acatctctgg gaatacttgt gacaagatcc agcctgacaa tatcacatat gatttgcttt 111180
tcttcttgga agggacacat tgtggctttt ctctggaatc tgtgaagaaa atgctcctga 111240
gcctagaaac tggaactgag aaagctcttc ctgatcatat aacaataagt cttgtgaggg 111300
tcaacccttg agccatgagg gcagcttgaa ggaacatggg gttgagagtc aagtcatcag 111360
aacttctgtt tatttttctg tgtaatattt agggacttgt tatgtttaac tctaggcaaa 111420
ggtatagatt tggaggtctt tgatatagat gatagataga tagatagata gatagatgaa 111480
atatatttta gcatacaaag gaggctacaa tacacactca tgtacctgtc actccaatga 111540
attcatcaaa tgtaaacatt ttccccaaat ctgcttctta gctgttattc gtaaagaaac 111600
aaattgtaca gaaaaatttg aaggcccccg ttttaccttc cccagtctca ttattttctc 111660
tgccacccca gagaaaacaa ctgtcttgca taggtattta tataattctg ttttatactt 111720
tgccactttt actacatata tgaagcatgc ttgttacata catgaacata aaatatacat 111780
gttttactgt aagtgtggaa tgtattctag aatttgctac ttttactaca aatattttat 111840
tttcagaatt tacccttgtt attatataac cctagttcat tttttaattg ccatatatta 111900
ctccatctta tgaaaatacc acaatttatt tattcccata ctaatcagaa tttgaattga 111960
tacaattttt aattaaaatt aataatgctg aaagaaatgt tctttttata catttccctc 112020
agggtgcatg tgatagagtt cttctcacat atatatcagt gtacttgctg tgtcttagga 112080
tatgtacaat tgcatgtcta ttagatatgc caaattgctc tgcaaagtac tcataccagt 112140
ttccactcct accagcaatg aatgagaact ttgtttcgca ggtcattgcc aacacttgat 112200
tattatcaga tttaattatt tgccagttga tggatgtgaa ttgctctatc actgttttaa 112260
tattcattac tttgattatt tataacatta ggtatacttt tcatagggcc atttaaattt 112320
cctctcatct gaattgccta tttctcctct tcgttgattc ttctattatc ttttcttctc 112380
tttattaatt tatagaaatg tatgtgtgat cctaatatgt gtcataatat ctatgttcat 112440
atttcatata taaatataat gaaatacttg tctctgttat atataggttg aaaagtttgc 112500
tccctatctg ctgattgcat tttaattttg ttcatggcat cttttaacac acgtgatttt 112560
taattttgat atagttaata ttttttatta ctctagattt tgagaattgc tcaagaaatg 112620
actttatttt gcatagtcat atgctctaat ttttttaatc tacttacaat agttttatgt 112680
taaatatgtc aacctttgtt tcacccggaa ttttttatat gtatggtata aagcataaat 112740
caattttttt tactattgag aatgctttta ttatattata tcttattcta ttctattttt 112800
atttttccat aagttattgg ggtacaggtg gtatttggtt actttagtgg tgatttgtga 112860
gattctagtg cacccatcac ccaagcagta tacactgcac catatttgtt ttcttttatc 112920
cctcatcccc ctcccaccct tcccccaaag tccccaaatt ccattgtatc attcttatgc 112980
ctttgcatcc tcatagctta gcccccacat atcagtgaga acatatcatg tttggttttc 113040
cattcctgag ttacttcact tagaataata gtctccagtc tcatccaagt cactgccatt 113100
aattcattcc tttctatggt tgagtagtat tccatcatat atatatagta tatgtatgta 113160
tatatatgta cgtatgtata tatgtatata tgtaagtata tatgtacgta tgtatatatg 113220
tatgtatata tatgtacata tgtatatatg tatgtatata tatgtacata tgtatatatg 113280
tatgtatata tgtacatgtg tatatatgta tatatgtata tatgtacatg tgtatatgtg 113340
tatatatgta tatatgtaca tgtgtatatg tgtatatatg tatatatgta catgtgtata 113400
tgtgtatata tgtatgtata tatgtacatg tgtatatgtg tatatatgta tgtatatatg 113460
tacatgtgta tatgtgtata tatgtatgta tatatgtaca tgtgtatatg tgtatatatg 113520
tatgtatata tgtacatgtg tatatgtgta tatatgtatg tatatatgta catatgtata 113580
tgtgtatata tgtatgtata tatgtacata tgtatatgtg tatatatgta tgtatatata 113640
ctatagtttc tttatccact cgttgattga tgagcatttg ggttggttcc atgatttttc 113700
aattgcaaat tgtgctgcta taaatgtgtg caagtatctt tttcttataa tgacttcttt 113760
cctctgggta gatacccagt agtgagattg ctgaatcaaa tcgtagttct acttttagtt 113820
ctttaaggaa tctccacgct cttttccata gtggctgtac tagtttacat tcccaccagc 113880
agtgtagaag tgttccctga tcaccgcatt catgccaaca tctactgttt tattattatt 113940
ttttttatta tggccatcct tgcaggagca acatggtatc acattgtggt tttgattgca 114000
tttcccttat cattagtgat attgagcatt ttttcacata tttcttggcc atttgtatat 114060
cttcttttga gaattgcctt agcccacttt ttgatgagat tgcttgtttt tttattttct 114120
tattgatttg tttgagtttg ttatagattc cagatattag tcctttttca gacgtataga 114180
ttgtgaagat ttttctccta ctctgtgggt tgcccattta ctctgctgac tgttcctttt 114240
gctgtccaaa agctctttag tttaagtccc aactatttat cttttgtttt tatttcattt 114300
gcttttgcgt tcttggtcat gaaatccttg cctaagccaa tgtctagaag agtttttcca 114360
atgttatctt ctagtatttt tatagtttca cgttttagat ttaagtcctt aatccatcct 114420
gagtagattt tttgtatgag gtaagagatg aggatccagt tttattctcg tatatgtgac 114480
tagccaatta tccaagcacc atttgttgaa aaggtgtcct ttccccactt tatgtttttg 114540
tttgctttgt ctaaaatcag ttagctgtaa tatttggatt tatttctggg ttcaatattc 114600
tgttccattg gtctatgtgc ctattttcat accaatacca tgctgttttg gtgactatgg 114660
ccttagagta tagtttgaaa tcaggcagtg tgattcctcc agatttgttc tttttcctta 114720
tttcttgctt tggatatgca ggctcttttt tggttccata agaattttag aattgttttt 114780
tctaattctg tgaagaatga tggtggtatt ttgaaggaga aggttttgaa tttgtaggtt 114840
gcttttggca gtgtgatcgt tttcacaata ttgattctac ctatccatga gcatgggatg 114900
tgtttccatt tgtttggtca tctacgattt ctttcagcag tgttttgtag ttttccttgt 114960
caaggtcttt caactctttt gttaagtata ttcctaagta ttttattttt tatttttttg 115020
gcagcaattg taaaaggggt tgagttcttg atttgattct ctgcttggtc gctgctggtg 115080
tatagaagag ctactgattt gtgtacatta atcttgtatc tggacatgtt gctgaattct 115140
tttatcagtt ctgggaactt tctggaggat tcttcagggt tttcaagtta aatgatcata 115200
tcatcagcag acagtgacag tttgacttcc tttttaccaa tttggatgct ctttatttct 115260
ttctctcatc tgattgctct ggctaggact cccagtacta tgttgaagag gagtggcgag 115320
agtgggcatc cttgtcctgt cccagtttcc agagggaatg ctttcaactt ttccccattc 115380
agtattatgt tggttgtggg tttgtcataa atggctttta ttacattgag gtatgcccct 115440
tgtatgccaa ttttgctgag agttttaatc tgaaagggat gctggatttt gtcaaatgct 115500
ttttctgcat cttttgagat gatcatgtga tttttgtttt taattctgtt tatgtggtgt 115560
atcacattta ttgacttgca tatgttaaac catctctgtg cccctggtat gaaacccact 115620
tggtcatggt ggattatctt tttgatatgt tgtcagattc agttagctag tattttgtta 115680
aagagtttag catctatgtt tatcaaggat atcggtctgt agttttcttt tttggttatg 115740
tcctttcctg gttttggtat tagggtgatg ctggcttcat agaatggatt agggagggtt 115800
ccctctttct ctatcttgtg gaatagcatc aaaaggattg gtatcaattc ttctttgaat 115860
gtctggtcaa attctgctgt gaatccatct ggtcctgggc tttttgtcgg taagccttta 115920
attaccattt ccatctcact gcttgctatt ggtctgttca ggttatctaa tttttcctga 115980
tttaagctag gagagttgta tttttctagg aatttatcca tctcttctag gttttctagt 116040
ttacgtgcac aaaggtgttc atagtactct tgaatgatct tttatatttc agtggtgtca 116100
gttgtagtat cccccatttt gtttcttaat gaggttattt ggattttctc tcttctattc 116160
ttggttaatc ttactaatgg tctattgatt ttatttatct tttaaaataa ccagcttttt 116220
gttttattta tcatttgtat tttttctttt aattttattt agttcttctc tgttcttggt 116280
tatgtcctct cttctcctcg gtttgggttt ggtttgtcct tgtttctcta gttccttgag 116340
gtttgacctt agaaagtcac tttgtgttct ttcagtcttt ttgacatagg tgttagggct 116400
atgaactttc ctcttagcac tgcctttgct gtatcccaaa ggttttgata ggttgtgtct 116460
ttactgttgt tcagttcaaa gaatttttta acttccatct tgacttcatt tttgacccaa 116520
tactcattca ggagtaactt atttagtttc tatgtatttg catggttttg acggttcctt 116580
ctggagttga tttccaggtt tattcaatgt ggtctgagag agtacttgat ataatttcaa 116640
ttttcttaaa tttattgagg cttattttat ggcctatcat atggtctatt cttggagaaa 116700
gttccatgca ctgttgaata gaatgtgtat tctgcagttg ttggatgaaa tgttctgtat 116760
atatttgtta agtccatttg ctccaagtac agtttaaatc cattgtttct ttgttgtctt 116820
tttgtctgga tgacctgtct agtgctgtca gtggaatatt gaagtcccca ctattattgt 116880
gttgctgttt ctctcatttc ttaggtctat tagtaattgt tttataaatt tggaacctcc 116940
agtgttaggc gcatatatgt ttaggattgt gatattttcc tgttgcacaa ggctttttac 117000
cattatatag tgtccctgtt tgtctctttt aactgctgtt gcttcaaagt ttgttttgtc 117060
tgatacaaga attgctaccc ctgctggctt ttggtgtcca tttgcatgaa atgccttttt 117120
ccaccccttt actttaagtt tatgtgagtt cttatgtgtt aggtgagtct cctgaaggca 117180
gcagatactt ggttggtgag ttcttatcta ttctgctgtt ctgtatcttt taagtggagc 117240
atttagggca tttacattca atgtcagtat gagatgtgtg gtactgttgc attcatcatg 117300
ctgtttgctg cctgtgtacc ttggtttttt gtttttggtg tttggttttt aacttgtatt 117360
tttgtttata agtcctatgt gatttaggct ttaaagaggt tctgttttaa tgtttccagg 117420
atttgtttca agatttagag ctccttttag cagctcttgt agtgctggct tggcaggggc 117480
caattctctc agcatttgtt cgtctgaaaa tgactgtatc tttccttcat atatgatgct 117540
tagcttgctg gatagaaaat tttggactaa taattgtttt gtttgaggag gctgaagata 117600
ggggcccaat cttatctagc ttgcagggtt tctgatgaga aatctgctgc taatctgata 117660
gattttcctt tataggttac ccagtgcttt tgcctcacag ctcttagaat tctttctttt 117720
gtcttaactt tagataacct ggtaacaatg tgcctaggtg atgatttctt tgcgatgaat 117780
ttcccaggtg ttctttgtgc ttcttatatt tagatatcta ggtctctagc aaggctgggg 117840
aagttttcct caattattcc ctcaaatatg ttttcccaaa cttttagatt tctcttcttc 117900
ctcaggaaca ccaattattc ttaggtttgg tcgtttaaca taatcccaga cttcttggaa 117960
cctttgttca tattttctta tttttttctt tgtctttgtt gaattgggtt aattcaaaga 118020
ccttgtcttc aagttctgca tttctttctt ctacttgttc aattttattg ctgagacttt 118080
ccagagcgtt ttgcatttct ataagcttgt ccaatgtttc ctgaagtttt gatttttttt 118140
ctttatgcta cctatttcct taaatttttc tcctttccct gcttgtatca tttcgttgta 118200
tcagatttcc ttgcgttggg cttcaccttt ctctagtgcc tccctgatta gcttaataac 118260
taacctcctg aattctttct caggtaaatc agagattttt ttcttggttt ggatccattg 118320
ctagtggact agtattactt ttggggggtg ttaaagagcc ttgctttgtc atattaccag 118380
agtttgtttt ctggttcctt ctcatttgga agctctgtca gagggaaggt ccagtgctga 118440
aggctgttgt tcagattctt ttgtccctta atgtagtact ctccctattt tcctatggat 118500
gtggtttcct gtgagctgag ctgaagtgat tgttatctct cttctgggtc tagccacaca 118560
accagtctac ctggctctga gctggtactg agggttgtct ccacagagtc ctgtgatgtg 118620
aaccatctat gggtctctca gccatggata ccagcacagt atttggggtg tctcctgcat 118680
cctgcaggag cagtccactt ccttctgtgg gtcctctcgg gattcctgtt tcattcttga 118740
agtctagatc tattttttga cagtctaatc ctaacaccat ttactgagga acactctttt 118800
tttcattgtt ctgtaatgcc tcctctgttg taaattaaga tcccataaat gccttggtat 118860
ttgctagact ttctttttct tctgttgttt taaaattttc tctcccaaca agataaaata 118920
ttgtgtaaat attatatgtt tatactaagc atttttatct tgtactgaat aatagtgaga 118980
atgcttcaaa atttcactgt ttttgctatt aagtatgata ttaagtacgc tattaagtac 119040
tgtataggtt tttggctgac ttatttttgt caggttaaga aaactgctct ctatttctag 119100
tttattaaga cagtttatca caagtattag cctataaata atggtttttc tgcacattcg 119160
aataatcatt tgattcccac ttttaaatta ttaatgctgt agattatatt gatagatctg 119220
cctgatatta aactatcctt gcattcttga tctaaatctt acttgaatgg gatgtgttac 119280
tgtattctct ctctctctct ctctctctct ctctctctct ctgtatctct cttcctctct 119340
tcatctctct tctgcaacat cttaaagcat attttggtaa atttgctttt tatagttatt 119400
gattttcaga aatatttctt tgagaagcta aaaatgcaaa ggttttattt caccttgttt 119460
caaatatagt aattatctag gaataagaat tgtccatttt ctacctattg agaatcaaaa 119520
cattcacaga acataaacct acttgtttca aatatggtag ttatctagga ataaggattg 119580
tccattttct acatattgag aaaaaaacat tcaaagaaca taagcctaaa acctctcttt 119640
cttttgtttc taacctacgg gaagcctgtc acttttctaa aagttatgat caggctgagc 119700
ttcactcccc cttcctgggc tctctggtag aatatgccct cccaagtcct ccctagtgtg 119760
agtccgcccc tgtccccacc catcccctct atccaccacc gcccccgctc tcaggctgcc 119820
ctgcagttgt ttcttaatgc agcagaaggc tgcaacaacc acaaactaca ttgcccatga 119880
tcaacccatg cccatgtcct tctgcacccc ccagtcagac tacccactcc cacaacaacc 119940
aatatcagtg ttcccatatt tcatgcatta tctatccttc tctcaaataa agcagatcta 120000
gcacatttta attatccttt gtgacagtct ctagtatttt ccttgttttt ttttttttgt 120060
ctagaattta ctttcatctt ctgattcaca ggaaatttgt tccatattgt ttttttacaa 120120
gcaatatcta gttgaattac ccaccatgtt ttactttttt cctcaccatt agttcattca 120180
cctaataaat tcttattgca tgccttgtgt tttcctgcta ttgtacatgc ctggaaatat 120240
aggagtcaac caaatcgtct ctgagctcat gtagttgaca atctagttag agaacagaga 120300
tgataaacaa gtaaatatat atcaaaaata attgccatgg agaaaaatta agtagtataa 120360
ggattattat ttatctaggt tgtcaggcaa gagcttacag atgggtgaca tttgaatgca 120420
tacttgaaag aagtctggga gaaaagtatc ccaggtagag ggaatagcat atactatttg 120480
ggatcttcaa ggaacatcaa agaggccagt ttgttggagc aggatgagca agaagaacgt 120540
agtggtaaat ggaggcagag atagtgggtg agagtggggt tgggaaaaaa tcagatagga 120600
ctttcagacc actgtaaata cttggtcatt tactctaagt gagataggat accatgacag 120660
tgtcctggaa aaaaaaaagg gacatgttct tattttagtg agaccaattt gggtgttggg 120720
aataaggaga ttcaaaagca aaagcaggta ggccattaag aaactgttat aataatccag 120780
ataaatgttg gtgccttggt taagggagat aaagatggag atggtaagaa gtgatcgcat 120840
tctggatgta atttgaaggc atgtctgaga ggattagttg atggagtgtt acttatgggg 120900
tatcagtgaa agaatagagg aaaggcctga gaatctggaa agatgaaggt gatatttact 120960
gaaatggcct acactcttga atgaatagat taggaagtaa aattgaaagt ctggttatgg 121020
gttttataag tttgagacgc ctataaaaca ttcaaagaaa ttattaaata gtgaactgga 121080
tatatgagcc tgtagttcaa gaaagaggtc tggattaaag ttatgatttg gacaacatca 121140
tcatatatgt ggcattagtg tcatgattcc aaatgagata atccagggaa taactataga 121200
gaaaagagga gaggaggata atttctggtg atatttcaat gctaagtggt tgggaaaatg 121260
aagagaacac agtgaagttg accaggatga agtacttact gaggtggaag aatcaatgga 121320
gaagggtgtt caagatacaa aattaagaca gtgtgtcaga gaagtgggga gtgatccatt 121380
gtggcaagtg ttattcattg gttaaataag atgattaaga atttgccaca atgtggaagt 121440
cattggtgac tagagcaaaa gctattccat tgatgtagtg gagattaaag cctgatttca 121500
ataagtttaa gaaattgggc aaggaggaat taaagaaagg agaataagac aatttcttca 121560
agaagttttg atttagaggg gagcagagaa atgggtcagt aacttcatga gcagtaactg 121620
aaataggaga aattatcctt tttctaaaag gagataattt tagtgcacac ttaaggtgat 121680
tcttatcttc ctgcaaaaat agctccttta ggtatttttc aaaattttat acatgtatat 121740
ttctattcca atcatttttg gggtacaagt gatttttggt tacaaggttg aattgtatgg 121800
tggtagtgaa gtctgagatt ttagttcatc catcacccaa gtaatgtaca ttgcacccaa 121860
tatacacctt tttttatccc tcagccaccc ctaccccctc ctcagtctcc agtgtccatt 121920
atatcactct gtatgccttt gcatacccat agcttacctc ccacttacaa gcaagaactt 121980
catggtattt ggttttccat tcctgagtta cttcttttag aatagtggcc tccagctcca 122040
tccaagttgc tgcaaaagac attatttcct tcttttttat ggctgagtag tattccatgg 122100
tgtgtatata tcacatttta tttatccact cattgtttga tgggcattta agttgtttct 122160
acatctttgc aattgtgagc tgtgctgtga taaacataca tgagcaggta tctttttgat 122220
ataatgactt attttccttt aggtcgattc ccagtagtga gattgctgga ttgaatggta 122280
gatctacttt tagttctttg aggaatttcc atattgtttt ccatggaggt tgtactaatt 122340
gacatcacta ccagcagtgt ataagtaatc ctttttcact acctctacac cagcatttat 122400
tgtttgtttt tgggattttt ttgtttttgt ctttttataa tggccattct ggctaggaaa 122460
aggtggcata tcattatggt tttaatttgc atttccctcc tttaggtatt atttaatgag 122520
agtcttttgg tggtaaagta tcttagtttt catgtgtgct cacacacaca tacacagagt 122580
ctttagtgac aggctagttg ggtatcaaat tctgaattga tgtttttttc tctaatactt 122640
ttaaagttta tttgtgttct ggcatctgtt gttactaaat aaaaatcttc caccagtcca 122700
tttgagttca ttagcaggta atctgcctct tattttaagc acttttaaag atttttctgt 122760
atcttgatgc catatgatag atctaccttt tattatactt tactcagtaa ttactgtggg 122820
cttttaatct gcaaactcaa tcaattattc gattttataa aattatcagt aataaccttt 122880
tctataactg attatttgca gttgaattaa atcctctctt tctggaattc caatcatatg 122940
tgtgttggag cttctcaatc tgccctccaa ggctcgtaac tgctctttta aatttttcag 123000
tactactctc aatttttttt ttaaaaaaac aacctaatat tgcagtgttt ggcacagaag 123060
aagttcaaag tacaactttg cactgccacg ttgaccagct attctggcac tggttattct 123120
ttaaagttat ttttaaggtt aacgtacctt atcaggcagc aggtctcaaa acctagggaa 123180
gcttaaaagc ctaaaggcag cctggcaaaa atcaagctga ttaaaatgct ctttcccatt 123240
ttcttgtcct cctatgccct catccctaaa gaatagtgag agggccttcc ttaaaaagat 123300
atgtataaaa tagcagaaag aaaaagggga tccagcaagc gtgagaagac atacttagat 123360
aattcacagt aaatgttcca aataatattc agcctcacta attctcaaat aaatgtaaaa 123420
caatggcaga tcatttttat ccattaaatt agtgaaaata ggaggaaaag aacattttgc 123480
tgacaattgt taacagtgaa actgaaattc tcttcttgtc tagtttgaat ctaaattagg 123540
acagtttgaa agcaattggg tgatatctat gaaaaatctc ataaacattc tacccttcca 123600
tgtagcaaca ttgcttctgt gaatcaacca ttaggcaaat aaatggaaat aacaaaccaa 123660
atttcccccc acctcccaag agatgtttat tgtaacatta ctgataatat tgaaaaacta 123720
gaagcgatct atatcagtga tccacccttg ttttgactgt cactcaccgt aagaaaatat 123780
taggtataca aagtaaccca acagacacac ccatgcatca aaaagttcca tataaggaaa 123840
ccgttcaatc cattccattt atttaaacaa gccaatgaac aaagctggct ttgatccact 123900
aaattgatcc tacaacctaa gagtaggtta tgactcagtt tgaaaagcac caatctgaat 123960
gtcctataaa agatatatga tggaatatga attaaatttg atattcacaa ttttttactt 124020
ttttttgttt gagggtagtt ggaggggtac tatgtttctt cagccagcaa ggaagataat 124080
gtttctagat aactccatat aatggagatt tactgtaatg ataccagatc tgttctacta 124140
tgcccagcca ttcttatgta tctgtctctc aatgcatcat gggtccttta tggattcttt 124200
tgtgatgtcc tcaagcttcc tgtccactcc ctagcaactt gcccaaactg atagaaccgg 124260
cctgaatcag tcaacatctg atttcaagca ttttctcttg gtcagccttt ggtattagga 124320
ctttattctc aatctaatca attaatatta gctgagctag gttgatttca tttgaatcaa 124380
caaagaattg ctaaaagctg catttcctag aaaatgtggc aatataattg gcaggtactt 124440
gagagtcttt aatgttaaat ggaaaaaaaa taaaaaataa taagagacaa ctttttatac 124500
ggagcatgtt ttcggttttc tttagatatt ttgttagaga caaaaaagga atccagaatt 124560
tattttatac tacattagta cttaacagat ttctacataa gcaagtatta tgcatttgta 124620
atcagaaaaa aatatcaaaa ttagctctgt ggaaaatgat catcttgcaa gcaagcatca 124680
tgtaccccta cttttgattt agctcatctt cttgatgtaa atatgaagtg tctgcgcttg 124740
aaattctgtt tgaagtggaa atcttcatgt ttgtcttaca aataccatct cagagtacat 124800
tgctcagtat aaaacttgtt ttggggggtt gggtacaaaa acctgcaaag atatagtcca 124860
ggctcctttt cccaaagtcc ttcactttcc tactcttagt ataaccatta ttttgtaaaa 124920
tttaataagg cccctaataa cttggggttt gggaatttga tttgaggtaa catgcctcag 124980
agtatcacct attttttatt aaaccaacaa atttctatct gacaaagatg tgcatttatg 125040
tgggccttaa taattccccc aaataaaact attcgtaagt tctaacagtt ccaaatactt 125100
ttggtttcag cacactaata ggatttatag ctgtcttaga taaggagcag tatcttctaa 125160
agctcatgaa aaagccatat cagaatgcca tgtgttcagg tatatttcct tttctttatg 125220
gtatcaagaa taaaatctca gcttatgttt tcactcaagt gttgtgtgat tactttttcc 125280
cattactctt tcgattgagc ctgaaaaatg aggtgaaaaa atctttctct ttcaaggatg 125340
aactagaagg atctaggctg gctggtcacc aaaccactga ctagttggcc ctttgtcttt 125400
ttataacccc tcattgtctg ggatccaaca tcatagtgag tctcagacat gttccacaag 125460
tctagatagc cctcatccat gtgttcagtg gtccagccca tcagcatcca agccagcagg 125520
gtgaggaggg gaagtgtagg ggatgctcat tgccctgaag gatgcatatg ccacttccat 125580
tcaggtcctg cttgccagaa catagtcatg tgaccacagt tagctgcaag gttggctgag 125640
aaatgccttt cactgggttc tattactaac tgaaaatggg aagagtgaaa gttggggata 125700
actagtaaat attagttagt ccaagtcatg gattgtggta ttaattccat gtgctaggaa 125760
ggtcatttaa atgttttatg cagaaggatg ccatgatgat aattatgttt caaagcatat 125820
ttgtgtgtga gagagagaga ctgaaagaga aagtgagata aatggattgg agagaatttg 125880
tctgagtgtt aagaggccat tctcaaaccc aagtgggaaa tggtggctag taacagtagt 125940
gaggataaag ggggatggaa tggactcaaa agatacagaa gagataacat caaaagatga 126000
aacaggggca gaggaggaag aaaagacatc cagataactc ctaggtttct gatttatact 126060
gcaaattctg gggatcaggt gtttatggac cactgagttt agttttagaa acgtgattta 126120
gaggtatttg tcagataggt ggtttctaca cattcaaaat aagatttcaa aacatattag 126180
ccacaattca caatcagcaa aattctcaaa tctagtcatt gtcaactaaa ctattaaaat 126240
gaattttccc ctctaagtgt ttctcatctt aaagggtttg tatgtattac atgtcacagt 126300
atggtttatt gcatataaac atgggaaagc aagccaggca gaaggagtct tgtaaccagc 126360
taaaggccca gctaattctt gaagcagtca taaatcatga acggtcttct tgtgttaata 126420
gtgtggacag gactgttggt cacacacagg aaaatgagtc acacagtctt gtgtgtacag 126480
caactcactc cacactcaat gatgggaatg gtcatgattg ttctaactgt gtgagcagct 126540
acaagaatta tggcaaagct ccagagctag aaagctggtt ttttttttat gtcacccgag 126600
tatgtaattc actaaatgtt tagtatttta taccttttag ttgacttgtg agccctttct 126660
aaaggagatc tatttccctc tactagaagg taatcagaaa aaccctaaac tacgttttct 126720
aaatgctgtg ttcttctgcc caattgacca aaatatactt agttgattag gactttgaag 126780
ggatgagatg aggggactaa attaagatgc aggaatttca gttttctagg ggttttctgt 126840
aaactacttt atactgctga caaatggtta aatgtttcca atgaaactaa gtatgctagg 126900
atttctaatg agcaatgaaa ttttagaatt catttactca ttaatttctt catttacaag 126960
atgtacaatg tgctatcttc tgggcatttg gggtacttta atgaggtagc agtgagtacc 127020
acaaatggtc acttctgcct ttgttcttat actccttaga gaagggaaag gaccagattc 127080
agatacccta tcactgcttt ctacccatcc agatcagagc ctttgctgag ttctaacgct 127140
tagccctctt ctcagctgat ttggctgcct ccattgtaat aggcctcatg agactccagc 127200
ctaggcctgg ccttcagttc agcaggcaga gcccagagat gtactgggca aaggtcaggg 127260
gatttattat atgagacaat ggtctgatgt gatttaattt actcctctgg taccagatat 127320
gtgtgtgtgt gcatgagaga gagagattga gaatgactga tttgggaggg attttgtgaa 127380
ggtttatata tcaaagcaga aagaccaaga atttagagat taatacatgc caagtggtaa 127440
ccaagaaact tctgtgggat cccacctcca acccctccct ctctgtcaga ttttaaccaa 127500
atcagtgtga tgtgatctgc ttgcatatat gagtgaaaga aaaaggaaat ttaaaaagtt 127560
cttgatataa agcctggagg aaacaatacg aaaatccagc ctctatttca gcaatatctg 127620
ccggactatt ggttagtatt cccttactgt tacttattgt ttgattaaaa ggctgatagt 127680
cagggttttt tttttcttac ttttgcattt tttagatata aatctttaat atatggctgt 127740
ggccagatgt tttcctttct cctcccactt cgttcttccc tcttctgggt taatttctca 127800
ttgttctctc ttccccttac ttctctgccc ttttcctttc tactctaagc gaaacttctt 127860
tttttctgtg ctggagttta taaagtattc ttttaggcaa agaaagcctt tggctgcctt 127920
cctccttgtc tggtcaccat caagatataa ttttggtttt caaaggttgt tctctgaagg 127980
aaggactagt tttctgagca tttagagagc agatacattt tgagaaagtc aacagagata 128040
gtaatttgca ctcaggaaat acttaagggt tttaattctg ttccatgtgt tacatttcaa 128100
cagtttacat taagaaaagt attgtaaaga gaagtgatac cacaattgca tgtttatttt 128160
gcatctttag tctgagagat ggtcagtact ttgaaggaaa gagaaatagg gctttgtctc 128220
cttctgcttc ttgctatacc tcttttcaga ttaactctga tgctttgggt ttcttactgc 128280
atgcctgatt aaaacccatc ccataatgcc tgatgtgatg ggaaccacca cttattctat 128340
ctcaatggaa agtattcaca tgagctttca acagaaggac attctcccac ctcttccaaa 128400
cacctctttg aaaaccgtgt ccatgggcct ttattcatgt cttcaacaat ttgtttaaaa 128460
ctggttgtgc taggtagtgg gcaatataaa gatgagccac aggagagaga tgacaatatc 128520
actgattcct tatagtgctg taataagggt ttattaaggc tgtgatagaa gtagagagga 128580
gaggcacctg acttcacttg ggagtggggt tgttgctaag gtgtttctaa gttgaaatgt 128640
ccttgagctg aggtttaggg gaatgagtag caaagatgga ttaagtgaga agagtatagg 128700
aggcagcagg gccagaggtg tgaatagccc agaaccttct gagaagattc ctttgtggac 128760
ggaagaaagg ggaggtttgt ggaaatggtg gaagataagg taggaagagg ccacatcaga 128820
tcacacatgg ctggatgtac ctctctaaaa gtactggggg gtttgaaaca gaggctataa 128880
attggcagtt taagaaaatc actgtggtgt cagtgtgaag aatacatttt tgcaagattc 128940
taacgaggat tattttcaga aatttaggcc caatttagtc cagatgtcag ggctagtttg 129000
gagtaaattt ctttctttaa ttactccagg gctcttgtat tgcttcaaag aaagtagaaa 129060
gtggaactca ccctcattca gggagggtgg gcaagcgacc agccagctgg ggaaggccaa 129120
agagccaggt caccttgtgc ccgcacttgt tatgatttgt ttgtattgtc tgcctgatga 129180
tcaatgatat tagctatgac agcacgtatg agcctggggt aagtgtgtct tcttgctact 129240
tgaagtgctt cttgaaaata gtggcaggct gaagacaaca aggaatactg aaaaagccca 129300
ttggactggg gacaggagac ctggtgctgc tcccagcttg gccggcacca gctccggggg 129360
cttagacaca ttacttcacc tctctgggct taacttaccc catttgtaaa atgcaacctt 129420
tagactaaca ctgttctcgg ggccatgttc agcctctggc ttctgtcatt gtgatcctgc 129480
ctccccaagg ttcccctggg ccccatcact actaacccta ggcttctaga cattctgatt 129540
catagagaaa taggaaagcc catttatctt aagttaatgt cagccagaag tacagttgtg 129600
tcttaaggaa tctaatctag tgaacatgga aaataatttt ctaaggaaaa aaattgtgat 129660
tggtgttctg tcctgaactg atggcaaaag ggaagcagaa ccacttcaca catctcaatc 129720
tctctgtttt ttccttttta tcctcttgaa tttttctgcc tgtttgtctt tcaaaagtag 129780
agaggagttt gaatggggat gctgaggaga ctgagggtag ccaccgatgg gggaagctgg 129840
actgtgggaa gccgagttct gccacctgac aaaggggcac gtgtttagtg tttatttggc 129900
atagcagctg ttcaggtgga gcccaggcag aattttgatg tcgttgggac cttccatacc 129960
tttctgaaat tctcttgcac caacacccgg caccctcagg ttatgttctg ctgcccaaag 130020
cctgaggctc aacttctagc cctctctttt ctcttttacc ggaactaact tctaaaaatc 130080
cagaaatgac aagtagatgg tggtctggat gttcctgagg tggaaagaga acctctagtg 130140
cctctggctg acattatatc cactgacaga tcccctcccg cacgcataca tgtcacatgt 130200
ttctgctcat ttatcaaata cagcccatgc tttggtgatt gagagcagag tggggattat 130260
aagttgatgc agtaggcctg tgtcttgccc ttagaagttt acaaacagca acacaggcac 130320
caagagctca tctgttacac ccacagggat ttatcatctt gtgacttgga tattgtggaa 130380
tgttttatag taaaggttaa aaaaaaacaa tgtaggcaca gaggagttaa cagctaagtt 130440
gcggtgggga gtctggaagg cttcatggac gtggtgatat ttgaacgtga ctttgaaggg 130500
taggtagagt cctgatttgt ctaacagtag ccttgaaagt aaaggaaact tgaccatgaa 130560
gaaggctgtt gaaagtctgg agaaaagaga aggtaggaga ctaagactct aggagaaggt 130620
actacgttcc agggagaatg cagaggtaga atcctccctc atggtgacaa gttaaatgtg 130680
agaagggatg gagtaaccaa ctgggtgaac cctgatctca ttaagcaaaa taagaaatag 130740
aagaaatgaa tctgcatgct cataatgtag ggatcagaag caggtaggaa atgctgactt 130800
tattttagac agaggttatt ttaggtacct gtggacatcc aggtgtatta tttccctatg 130860
tctgaagcac atgtcctttg gttctttagc attttgatga tgatgctcca tgtaaactgc 130920
cccctaggat tttctataag ttttcttcct catttgagag taaagtttta actggtaaca 130980
tgatcacaag tggttgaaaa gttaaaatgt tattcatata gctttccaat gaggggagca 131040
tgaatggttt ggtactgttt tacaagatgt gaaaactgat ttcacttaag tagactgtaa 131100
cataaagttt atgtgtctgt ccctttggct tcctggtagg tggacagtct ctctgaatca 131160
atagtggctc aggcttctga tttcaaacct ctttggccag ccaactggtt taggagaaac 131220
atggccaggt cattgaatta taatttcctg agttatgttg tggtggtccc gtaggacagt 131280
aaacataagc ctcctgggaa ctgaactttt aattcaggag gactgaaaac aagctcttct 131340
gagccaagat ttgcaaggac atgttacaaa gatagactgg ccttcctgct tccacaccat 131400
tttttcctcc ataaatacat gctccttttc cgtatttttc ttctacccta gtctgttgta 131460
gattttgacc ttggctgtta ctttcctacc aacacattgc ctatttttaa gtttcctggt 131520
ttgacctgat gttaagatgg aaagcaaagc tagcaaactg atggagatag ggccttccag 131580
cctttctaac tttccctggg atcatcttat gttgatttac atgttcaaaa aatttttaaa 131640
aataaataaa ttgtatcagt tgatccagaa gtgattagac tctaggggcc tgatttatct 131700
tagccaaact taagagatga gccaatacac caaaatgcca atatatttgt ttgttctcta 131760
tggcactgtc aagcaatttc atttcatctg attactgtgt tcattttcct gaaagatagt 131820
gaacccagaa aacaagaatc agaaggtcat ttgacaactg tggagttgga atagagggaa 131880
ctgaatgacc ctctattggg tcatgaggga gagcatcatc aagctttgag aaattattgc 131940
acctgtctct gtgttgggac atttttttgg tcccaggtag ttggaagaga caaagctgta 132000
aattatttac tagtttttca acatttcctt atcacttatc gttaactgat ggaactaagt 132060
tttctctaaa gtcccttatg aataaaattg ctagacattg caaaaatgcc cctctcaata 132120
ttgacatgct tcagtggtga ttatcttcct gattaatgtt tacagtcaat ctcaagctct 132180
ataatggact cttaaaggct gtagtagttt tctattgctt ccataacata ttaccacaaa 132240
cttagtggct taaacaatac ccatttattg tcccacagtt ccatatgtga gaagtctggg 132300
cacaccatgg cccaactggg ctcttgctta gagtttgcaa ggcagaaatc agtgttgtta 132360
gggcctctag ggatgaattt tcctccaagc tcattccagt tgttttcatg aactgagttc 132420
cttgtcattg ttggaccatg ttccccattt ccttgctggc tgtcagctgg gagccagttt 132480
ttgctcctag aggctatctg cattgcatct catggtttct gtgtgccccc ttccagcaac 132540
aagattctat gtaccccctt ccagcaacaa tattctatgt accctcttcc agcaacagaa 132600
gatcaagtcc ttttcaagtt tctagtctct ctgacttccc cttctgccat atctcattct 132660
gcttttacag gctcaggtga ttacatcggt ttgtgcagat aatccaagat aatctccctg 132720
ttttaaagcc agtgggttag ccatcttaat tacatctgca aaattccttc acagcagtac 132780
ctagattagt gtttgaataa cccaggatgg taatcttgcg ggggatcttt tagcattcca 132840
tctacccagt ctcatcagca acactttgaa atattgtcgt tgagtgatca tttctgtggc 132900
cggctgattt catctataca agtgtattct ttttatttgc cattttatag gataatattt 132960
tctgatctta attccatatt tcagtattaa aattacttga catagatcca taaatcatca 133020
tctgttgcaa aaaagcacat taattgattg gttgaatggg gagattgaga tatttctttt 133080
ctcttcttct gctcaggtgg gggcaacttt tgggggcaga tgagttctgt tgccacaaaa 133140
gttatatagc acatttggtt tgcactgaat cagcgattct caatcctggc catgctttag 133200
aattatacaa gaaaaatctt caagtatcaa tactcagtcc ctatcctact gatccaattc 133260
atctatgata aagccagagc attgattttt aagttctgca agtgattcta atatacagcc 133320
aaggctaaga actactgata tgttccaaac actctatttt ggagataaag aagttgaggc 133380
tgaggatgag aacttagtca cataaagttc cataactagt aacagacaga agttctgtcc 133440
tacaaaaaaa aaaaaatttg atgctttaat tgtatgtaga gttcagtgct cagtaattat 133500
gtacaaagtg agtgttgaga cgatctggaa caccctactt cttgctttag taggaagact 133560
atttctttct actactttaa aaaattatca gatcttgcaa aataactgta tgaaggtctc 133620
ttctcagcag ctttggcctg ccttgtgagt aataataaac acagatctat tctacactaa 133680
ctagggagct ggccgcttgg acttctacta cctctctgtg ttccagagct tcatggtaca 133740
atgcagtagc cactagccac atgtagctat taaacacttg aaatggaact agtttcaact 133800
gagatgtatg tgagtgtaaa aggcatacta gaatcaaaga tccagtatga gaaaaaaggt 133860
gcaaaatatc tcattaatac ttacattgat tacatgatga aataatattt gaatatattg 133920
agttaaataa gatacattat taaaattaat atatcaattt ttaacttttt taatgcagtt 133980
gctagagaat ttacaactat gtatgtggtt ggcatttgtg gctcacatta tatttctgtt 134040
agcacttttc tagggagtat tttctattaa agctattaac aatgaatggt ccaagtccaa 134100
gctattacac ctcctttgat cctgaagagt gaaggggtac actgtaaact tcctggagat 134160
gagacatgat attgatctgc cctgtgtttg ccatctatct ggcagccagt cagtctggcc 134220
aaatagactt ctatttttac atagaagctt aaaggaggca ggataatgcc ccatgtcatg 134280
gagagagcac actgcatagc tcttgagtaa tgtacccaaa agtagaccag gtgctattgg 134340
aggttctaag gcatagcgat aaatattaca tcccttgagc aatgtaatac agcccttgaa 134400
gaaactgcca tgtcagcact tatgaattat cactgtcttt gacaggccct atgcactgaa 134460
aatattatgg tgtctacctc tctttataat tcacatccaa atattactct gtctttttct 134520
tgctccctgt agtttgttct gattcactgc taccctgatt gtgtgtttag tttgcctagt 134580
tcacaattga agaagcatgg gaaagtaaag gcaggccttg gaaagatcaa gcacagttcg 134640
aaaccctacc cagaattatt ctgtctgtgt gagcttggga gatttactta acctctctga 134700
gctcctctaa acttccattt tctcatttgt gaaatgagcc tttctcttgc aaggtctgtc 134760
tgagggttga atgaaataag aaggtacctg gcacacttat tttttgggta gatgttgtag 134820
tgaacatcta ctctgtggca agcctatggc taattgttag gatgtaatcg tgagtgagac 134880
acagctactg cttccagcta agagaagaga aagacaagga gcctggtaac gtcgggacat 134940
gaatagccgt caatgaaagg cagctattat tacactgcac agtgcaggat ttggcttata 135000
acaaaatttt agaagggtgt tcaggtgagg gaattgagac ccatagtgat taaatgacta 135060
cctgagtcac cagctcggac aatgctgggc tgatgtcagg ttacgggatt gctgactcct 135120
cctctagtaa tgcctttcct gggagatcac attgcctcac tcttggtttc ccaacttgtt 135180
taccttcaaa gaataacttt accatgttgg actcgataaa aggaaagagg ggtttcctcc 135240
aatttttgct ccatttgtta ttagggcatg ctagtaacta actgtctttg aaaacctacg 135300
cttctgttaa ctccaaagaa ggcaggaata catgcacttc tttaagatat aaaaagtatt 135360
tagtatacta taaattatta tagtaatcat tgttagatta tatctcacca agataatgaa 135420
tgtttttgtt tgaagacttc actgtatgag aaattgtctc ctatacctta tttatctcct 135480
tttagattag gtaaaacaaa attttcaaat ttgagtctga agaaaattcc aacatcttta 135540
aatttgttta aggaacattt tccatgatct atatgatcta tcatagtaat ttaaaaaatc 135600
agattttaga atgagccacg tgtagaaaga gaaaaaaagt agaaagtcaa taagaggttt 135660
catttttcaa attttgtttt ggaaaaaact acttggtagg gacaatggtg taaagtaaga 135720
tataagaagg aatatactgt tcaaataagc ggccatgcaa ttgattttct ctttcatgta 135780
acaatcacat ctgcattgtg aatccgttag tgcaccaagt gaatcaagct tagtgagttg 135840
acaaacatcc acagggatag ttgcggggag gcattataaa gtgcaatgtg gtcctagtga 135900
aacagaatgc ttcgttcttt gagaaagttc cactctgaat agaataacgg tgcataccaa 135960
tatcggagta tggccaagca tttggctact gacatgcccc ttcttctttc actcctccat 136020
aaaggaagag acagagactc aggttcttgt aactcagttg ccttttttga gttctcccaa 136080
gaaaagttct aacttcaagc caagcgtctt gtcactggga tttctgtatc taatttttag 136140
ttctagaaat ccatgatttc acaaaacaaa ttatccaaac ctaacgacaa ccacatagaa 136200
ctttcttaaa gtagacgagg gaggaattag cccctaaagt atttcctgca caattggaac 136260
tcactataga agatgtacaa ttgcctgtac acccaagcac aaataggctg tattattgcc 136320
ttatcctagg agatatacac tttacattat gatggtcctt ccctttcctg gaccttcata 136380
tgatgtaagt gcttgattta ggaatagggt cttacatatt gtggctggcg aagagcacat 136440
ttgctgattg ctctaccaca tgcctagatg tcctcttcat gatatataaa tgagggtccc 136500
tactctcaat ataccccata ggaacataat aaaacataaa tagtctattt gttactacta 136560
ccaagaagac ttcagtaagt gtaataacta acccttttgg atacatgcag agggaatgcc 136620
aaatgcttta aataaattat ctcatctaat cctgattttt ttattaaaaa gggaaaatct 136680
tatcatatga atattagaga tgagtaaact gaggtttggt agagctggga tttgaaccta 136740
gccctctgtg actccaaagc acattcactt aaccccaagc ccaccctctc tgtaaatgaa 136800
gattaatgat agcatctgtg gtagaagcta atgtctcctg acctgggaaa atatctttca 136860
atgattatta actaaatgtg atcagctgcc agtggatcag atgtcatcaa ataaaatcga 136920
gtgtccaggg tttactcaac agtactgtct cttacatttt ttatcaatgt tagtagattg 136980
cttaatcttt gtacctgtta cctcacatga agcctagata gcatcagtcc cttccccagc 137040
cagtttgtgc tgggttcagc ttctggcttg tgaatccagt cagtgaatta atgttggtag 137100
cttaaaaaca gccctgagag aggtatttac atcacagaaa ttggcaaatg atacaaatca 137160
tgaccctttt tttaaattcc agggagacag gtgttaaaca tttaccagta caccactgtc 137220
tatgattcaa atcgggacat aataattgta tttctgaagg taaacaaatg cacactgagt 137280
acccttggaa aaaagcaacc ttccacagat acaatcacac ctaagtcacc taagtcttta 137340
gtgaattttt tgtccccatc attctgcatt tgggaggacc ttttacaaca taaccataat 137400
gattttatat gtcatttgaa attttaaaaa attactttat ttgttcattt ttgttatgaa 137460
agcaaatatg cccatagtaa gcatttaatg tttttgaatg taagtgcaga catataaacc 137520
ataaaatgta tatacgaatg ctaccagtag aaataaaatg caagccacat atgtaattta 137580
aaattttcaa ctatagtcat gcaccacgta atgacttttc aatgatggac tggtcccata 137640
aaattataaa atcatgtttt tatgacatct tttctatgtt tagatatgtc tagatacata 137700
aatacttaat attgtggtaa aattgcttat actattcaat agagcagtaa cctgctgcac 137760
aggtctgtag cccagagcaa taggctatcc catatagcct aggtgtgtag taggctatac 137820
catctaggtt tgtgtaaata cactctgtgg tgttcacaga accatggaat tgcctaatga 137880
tgcatttttc agaatgtatt cctgtcatta agtgatgcat gactgtaatc acatttaaaa 137940
aataagaaat atttgtttta ataatggatt ttatttaatt cagcagttaa aaatatgatt 138000
tcaacttgta gtcaacgtga acattatcaa gatattttgc atcttttctt cttgtactaa 138060
gctttcaatt ctgtgtatat tttatactta tagcacatat gaatttagat gctaaatttt 138120
aatcataaat acttgatctg catttacatt tcataaaatg taaagcttaa aaagtgggtt 138180
catatatcca atctgttata gacttacata tttaattaaa ttaaatttaa attgtcattg 138240
aattcctcaa ttgcattagc cacattttaa gtgctcaata gccacatgtg acttattgta 138300
acataattgg tcattgcagg tacataccat atatccttat tttataaaat tggaaaccta 138360
ggctggatgt ggtggcttat ggctataatc ccagcacttt gggaggccga gacggaagga 138420
tcaggtgagg ccaggaatta gagaccagcc tgggcaacac accaagacct tgtgtataaa 138480
ataaacaaat aaataaaaat agctaggtgt gttggcacat gcctatggta caagctattt 138540
gggaggctga cgaaggagga tcccttgagc caaagagttg gagactgcag tgagctatga 138600
ttatgccact gcactcccaa cctgggtggc agagtgagac ccatgtctct tcaaaaagta 138660
aaaatacaaa taatataaca aataaataaa taaaattgga ggcctactat atatacaact 138720
cccaaaagtc ttttcccccc tcacacgtta cacatttaaa attcccatcc tgcattccct 138780
gctggatctc caagaggaga gaaatctcag caaaagtagt tatatcaaaa ctgtctgtga 138840
gctttttctt cctcactcat aggaaggaaa taaattcaca taaggcattt tggatctgac 138900
cattttccaa attatcatca ccataaaaag ttggtaacaa catgaactct gaaagcaagc 138960
tgtttcaatg catgcctggt gctaatgaaa accagcagtt ttaaatgccc ttttgggtta 139020
gcttcttcct ttttctgtgc tgtattatta gaaaagcttc accaaggaga tcaactagat 139080
ataatttcac aatatttctt agtaatcaat gttggcattt actcttccca tatattaatt 139140
tattaacatc atgcttctaa ggatgcttta atcacttttt taaaaaaaat acttgataca 139200
aattagaggg tgttagttat tttaggtggt gatttgtttt gtttctgcaa aattacaaac 139260
cagatatgag catattattc cctgtgtggc ttaataaact gttttttctt ttttgagaca 139320
gagtctcgct ctgttgccag gctggagtgc aagggcataa tctcggctca ctgcaacctc 139380
cgcctcctgg gttcaagcga ttctcctgcc tcagtctccc gatcagctgg gactacaggt 139440
gtgcgccacc acacccagct aatttttgta tttttggtag agacggggtt tcaccatgtt 139500
ggccaggatg gtctcaatct cttgaccttg tgatccacct gcctcggcct cccaaaatgc 139560
tgggattaca ggtgtaagcc accacgcctg gccaatacac ttttaatata atttttgata 139620
aaggtgttat ggagacttgt caccaaatag tctagtcttc acattaaatt cacatgatac 139680
tcctcatctc tatttagctc tctctcacct ccagtaatga cctcccttgt ctctcagtct 139740
ttggtctctt accttcagct tcccactagc cgtttctcac atttccaaaa gtcttgtaat 139800
tgccttaaaa caccaagtat ccaaagcagt cctatgacct tctcctcctg ctaaccaact 139860
cagatcccca aatcctgatt tctttcacta gcactatctc tcatccacac atactcagtt 139920
atttgtgata gacatgtctc tatcatctct catatccaat catcaccaaa tcttatcaat 139980
acttctcagt gatattaagt taagaagtca tgaagggcgg ctgtacccta aggaaaaccc 140040
acttttgcac aaatctgagt ttctgatcaa tctgagttca gaatgctgtt ttaatctggt 140100
cctacctcgc caatctaatt ttaggccctt ttattcgtga atttgaacct tgttctctat 140160
tcaccagctt cctcagaata ttgtccaaaa catactcaga attcatactc atatccagaa 140220
catttgctct gagcttttac catacaagtt caccacagtt tctctccctt ttccatatcc 140280
accaaagcct tatctgtcat ttagttttaa ttttaagccc ttcagtttga tagctgattt 140340
ttccctagtc tgaccttcta ttttcgggta tgctccttct tttcacagtt tcatgtgttt 140400
gtactgcctt attcttgaag aaccattatt ttgattgctt ttgcattaat ctccatagtg 140460
ccttgctcag tgttagcagg aactagtagt ttaacaaata cttgctaatt ctaaattaaa 140520
gagcatgaaa catattgttt tctttgcctg gagttggtta tagcatgctg gaaaaagtat 140580
tatatctaac cttcatcttt tctcatgtgt ttatgaactg ttttatagcc aaagaataag 140640
ttagtatatc atgggcctaa ttatgtaatt tggaggcctc ctctgctggg cagtctacag 140700
atttaaaatt catgccagct gcattacgct ggttttgaac ttgctttttc ttgagaaaga 140760
tggggagcag acaaaatgcc tcaggctttg agggtagaaa tggtgtgagt tccattatgc 140820
aagaatagaa ccccattttt taatccctcc tgctgaaaat cttgccatga ggctatagcc 140880
aaagaatgtg taaatatcaa aagaaattta gagagggatt ttccctagga aaatattgca 140940
agcttaaaaa acccagtggg ctaaggtcca atttagtaga ttcctccgaa caatgccatc 141000
ctctacttag attgttacag aacttcttat gacagcattt gagtagactc ctgtacctct 141060
gggttaaaag gtacatgtaa taagtttagg tacctgggca aaaagggctt ggcagagggg 141120
aatagaggga ctttcttatt ctcacatcta gtatatcatt acattgtaat gttagataac 141180
attaaagttc caaacttcat gtgtccgcac tctgacgttt cctagggaca ttttgtctca 141240
gctagaatct aatagagaag gattccctca tctagaagct tccatatggg gctctgtgaa 141300
gatgatgtgg acagtgtaca atccaattga atgtcacgtc tcgtggcctg gctcatgtga 141360
gggcactaga gagagttctc cagaggagtg cagatggggc tacttttgga atcattccca 141420
ctgagccaac atcagtggaa gagaagggga ggagttagat tctaataaag cccttatctt 141480
ctgctgaatc catccacatt tttttatcct cctcctggcc cctgcactta gttagagtcg 141540
ggtccctatg cagtgttcca ggcggcagtg aactgcattc acctcctgtt tgggagcatg 141600
gcaattttaa atactttttt ctgctgtaag agtatgcaaa cagatttctg gttaattttg 141660
tgttgaggat tcttgtttgt tttttgtttt gatagagcac attctatgga catatgttca 141720
gcttgtaaag gaagtgttat agttcctttt tttttttttt tttttttttt ggagatggag 141780
tcttgctctg tcaccaggct ggagtgcagt ggcgcgatct cgactcactt caacctccac 141840
ctccctggtt caagcgattc tcctgcctca gcctcccgag tagctgggat tacaggcatg 141900
cgctgccatg cccagctaat ttttgtattt ttagtagaga cggggtttca ccatgttggc 141960
caggatggtc tcaatctcct gacctcacga tctgcctgcc tcggcccccc aaagtgctgg 142020
gattacaggc atgagccacc acgccccacc tagttcttta tttggaagaa gtgaagttca 142080
tttgcaggca gctgctttca aaagtttggg gattggagga aggtcatctt ctattcaact 142140
gaagcaaatg ccacttgttt gtggcatctg ccaggcatcc ttgagatgtc tgaagaggtg 142200
acttccaaac cagaggatgc agccttccga gaaatgcaaa cctgttcaca ttcttgctca 142260
gatgggaagc agaaaaggct gcgtgggaat tggggattta ctgttatact ctggcattgg 142320
aatagcaggt gctactggaa acttctttac ctgacactaa gtgtcttggg agataacaag 142380
taaaattaac acagcatcca gttcttcagt gctttctcca cttaaaaaga atcaggctgg 142440
gcacggtggc tcatacctgt aatcccagca ctttggaagg ccaaggcggg tgggtcactt 142500
gaggtcagga gtttgagaca agcctggcca acatggtgaa accccgtctc tactaaaaat 142560
acaaaaaaaa ttagccgggc gcggtggcgg gcgcctgtag tcccagctac tcgggaggct 142620
gaggcaggag aatggcgtga acccgggaag cggagcttgc agtgagccga gattgcgcca 142680
ctgcagtccg cagtcccgcc tgggcgacag agcgagactc cgtctcaaaa aaaaaaaaaa 142740
aaaaaaaaaa aatacaaaaa ttagctgggc atggtggtgc acacctatag tcccagctac 142800
ttggaaggct caagcaggag aatcgcttaa acctgggagg cggaagttgc agtgagctga 142860
gatcgtgcca ctgcactcca ggctgggcaa cagagtgaaa caaaaaaaga aaagagacag 142920
aatcaaatgc aaagtaaata tttagttacc aacaggatgg catttttagc ctataacttt 142980
ttttcagcct tttaatatat ttctgctgga ggtttccagc tttgattaca tagcctgttc 143040
acctaggagt aaaggacatt gggagggaga gatgctcagt ggttctcatt tgcaaagtag 143100
acgaggatga tgaaaggcca tcagctcaag gccttccagg ttaggaatta aaaacatgaa 143160
tgttgtaaaa accacaactc atatttattt gaaatctcac aaagtgtgag atttatttga 143220
aatctcacaa agtgtgagat ttatttgaaa tctcacaaag tgtgagattt atttgaaatc 143280
tcacaatgtg tgagatttat ttgaaatctc acaaagtgtg agatttattt gaaatctcac 143340
aaagtgtgag atttatttga aatctcacaa agtgtgagat ttatttgaaa tctcacaaag 143400
tgtgagattt atttgaaatc tcacaatgtg tgagatttat ttgaaatctc acaatgtgtg 143460
agatttattt gaaatctcac aaagtgtgtt catctgcatg tttctcacgt gaaatctcac 143520
aaagtgtgtt catctgcatg tttacactca atcctatgaa cgactccatg aagtagtgta 143580
tgaaggagag ttcctcatgc atgtggattt gcacatgggg attcagatac aagaagacaa 143640
tttagtttac atagagatgt gcttttttaa agaaattttt aagaatacaa aattatatgg 143700
aacaaaaaag ataggtcctc tgctgtctag aaattaaagt acgtcaagaa ttttatccct 143760
atgtagaatt acacagccat tgccgggggc cacatctgta ggcccatgga aaaaaacatc 143820
tttgctcatt atttcagcct gattagggat accatgaagg gctattccat taggtcaggt 143880
ttgcacagta ataaaaatga agccagtaga ggatctcgtg gagctcctgg tatgatgata 143940
agtctctgag taacttgtaa atagtgcaat tttatggaaa tgttgcagct aagctttaaa 144000
gtagttggca ttagttgtca gacacagcaa cagctctaca aaaggcaata cgctgagttc 144060
attttcaacc agcccaaact tgcctcagaa gatccgggat gtggacaccc tggtatattt 144120
tttctagaaa agcttatttc cttcctccag ataaaggtgt atggtcactg aggtgttgtg 144180
ctgacagaag tgttgatcta ctctctccgt tagactgaag ggctccaggt gtggccacac 144240
tgggcttcta aatggctagc aaagccacag acgcatccct cttggtgtct gaggtgttca 144300
cattcctggg tctttcagat ctgtattcct catgaaaata aaacctctct acgacacact 144360
gtgtccttgt gggtttttag ttttactagg gagtttttgt ttccttttgc ttccctcctt 144420
ctttctgctt cccttctagt taaacctctt taggatggct cattagcaac tcgttttgag 144480
tggtttgagc tcttttgttc actgggaaac agatttatga aatgttacta ttaccatgat 144540
tgttatgttt ttccttttat ggcctgtcca gctcaaggcc ccatgctttc tgatactgct 144600
gataaggttt tctatttcca gatcaaatta aagcaaacct tactggccct gttactgaag 144660
ctgtgcatgg gggtcgtttg ctgtgaggtg tttctatggc tttgagccag ggtatgaaca 144720
tctctagtgt tcatgttatt tcctgagact agcactcacg ggaagtagaa tttattacaa 144780
cctgctgttt gagttcatga aaagtaggac aatatgagac tctggggcag tgaaagactt 144840
accaggattc cttctggaac tgactcgtca gctcattcat gtcttaccca gtctttaaac 144900
agtatttcat gataatggtc tgcttttaat tgctgggctt taccttaccc tttttgtgat 144960
tgcaggtcct acaggtatgg atctctggca gctgctgttg accttggcac tggcaggatc 145020
aagtgatgct ttttctggaa gtgagggtga gttctgcttt tccatttcca ccctcagtgt 145080
tttgaaacaa cactgaactg tattcgctac atccaagttt tttggatgat tttattaaaa 145140
gatgcaagtt ttacatagca gcaaaaagga aacttgactt agctttaaaa tcagaaacta 145200
gtaggacttt tctgtggatg tttaggagga atgcagtagt cagtcaactt tggcatctga 145260
tgttttcata tcaaaaatta atactacaaa tcatgctgag gacatttatg ttgaagacaa 145320
gccaggtctc ttgttctcag gctttgggag agatattgaa attacactga agggttatta 145380
gcttactgtt cactcagctc atctgtgact aaggatatct aatctatttc cagagctcag 145440
aattcaggct tgttaatcat attctcagag aaaagaaatt gcaggtttca aatgaatttc 145500
acttctcact ctctgggtga ttaccatttg gctaagttga ggaaagagac acctgaaata 145560
gttgaatgat atacccagaa attatgagct tccttcccca tctctataat tctccctccc 145620
ttttttatat ccctctcctt gtagagaagt ctcaatatgt ttaaactatg tttcatagca 145680
gacctaacta aaacaaggaa gagtaataga agggaaaggg aagaggaact tttctgtcag 145740
aaagaaaact gtgctctcta acgggtggga gacttttttt tttttaatga gtacttgatg 145800
tttttccttg cctgggcttc tacagaagaa agaaagaata tatttctccc atgctatgac 145860
actgaattta gttgttgctt taagagtgtc agactcccct tctcaccatt cagctcatgt 145920
tggaaaacac agtttaacag cagacttagc gccttaagat gtcctccctg accttctagc 145980
caaaaataaa tccgtagtag tgagctgctg agggtgacca cagtcactta gaaaatgaga 146040
agagtaaaat atgttatttt atctcttaaa gcaatttaaa aatatttata gaaaagagtc 146100
ataattgttg gaaatatttt ttggtctctc tggcgttata atgtcaacat tatgcaagtc 146160
aaacatggag agaattgcag gctccatttc agcagctttt cccatggctg gttttagacc 146220
ttggttctga gccaaagaat tgcagctgag atcctctgct gttccaaagt catggtggct 146280
taatctctcg tttcttcatt aaggtgactt tcactccact gggcaagatt tgaggaattt 146340
aaaaaacttg tgaaatgaaa agtatggcat aggaaatctt taaagaaaat taaaaatgca 146400
tccccagctg agagattaga gctcaaatta cattttagaa ctagaaagtc tgcaaggagc 146460
atctgtttca gctgcttcga cattttacta aaactttgag ttcctgagtg aagagaaaac 146520
atcactagtt gcttttaatg tttgcttttt gtttttcttt ttaatagttt tgtttgattc 146580
atttatttgt tcagggagag cagaatataa gcaaatgcaa tagtttatac taaacacaaa 146640
tcacatatcc taccagtact tacgcataag aagtaattta acaaagaaga acatttttgt 146700
ctcttttttt tttgtcttat tgaactaacc aatatttctt tttcctttgg aatatgtgca 146760
tattccagaa tcctttctta aaatggtcta aggattaagg atggggcatg atgtttatgt 146820
aagaaggcat atgtaagcac gttccagtgt gtgtgtgcat gcttggctct gtgtgtgtgt 146880
gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgttcta gttctggcca cttatctaat 146940
gaatgggttc atgggttcag ccaaagttac tgcataacat gacatgggtc agtctcagat 147000
aatatttatg gaccatgtgt ttgtttttct gccaggtctg gattgtagcc aaatcatttt 147060
atttttattg tgtctcctat tgaataaggc agactaaaaa tatagattaa atttttaaaa 147120
agaaaagata ctactattga attcagtttg ttcagtgaaa gatgtggcat tgatgggtaa 147180
gtgatcttgg aagcatcacc tggagaaaag tcacccagga gctggtagaa gatgacagac 147240
ctgtatgcgt agggaagggt agcacttgag cagggatttt cttgcttggg cagatgagca 147300
attagaaata tactggccct gaaaggattt ttttttatta aatctaattg ccctgtggga 147360
aatttaatga gaactaaatt tgaacagtgc cgttattgtg ttagctaaag tgttgtaata 147420
gatgttttct gtctctcatc cttaatatga agttctcatc cttaatatga agctctatat 147480
ctgctcctca aagccagtta catagtctag aggagaattt tttattccaa aatcaggaat 147540
gatccacaat gccttgtttt caaagggctt cacatggttg acctatcaac tgattgtatc 147600
aaaattgctg ctgctggaat aatgttgcta atgagaaatg tgcataaaga tctaatggat 147660
ataagtattc ttccaaggag tgcctgttat aaattaggtc gtatatctct actatttcaa 147720
tcagtctacc cttgaatata ccctttgacc tcagtaacct aaggtggaag taagcaagcc 147780
cctgccttgt agttcagtct agctgggaca tgaggaatgt cttgaaatta atgagagcct 147840
gtataccttt aaagtctaga ttgtgtgatg aagagaaatg gtcaagatgc cctgaaaaag 147900
aatagatcaa ggtggactag aatagttaat tcaacaaatt cagtgtactg ataattctta 147960
agagcttcct attttcaaag cctgcaccta tggctatgag gaatacattg attcttccct 148020
caaggaactt ttcatgggtt aataaatcag gcatgtacac caagaattac aatatcaggc 148080
attgtatatt aactatcaaa atggcttgaa tcacacttta tagaagtgat gatgacgtga 148140
gggatacctc agctgtggtg aattacagct tcatgaagga ggttgacatt gtttctctag 148200
agactagaat gtcaggttta agattttaaa aggctgagaa gaacagaagg ctattacagg 148260
aataacttat gtgataaagc aacaacataa acagaagtgt acagatgtag atatgagatg 148320
tctatggaca acaattcatt cacttactgt gctagtcaat ggatggttct attttatgca 148380
tttaacattc aacaagcatt tcttgagcac ttacttcgtg gaaggcatag gattaatttg 148440
gccagggtgt gtggtacata ggtgctatat ttgtaattat tccctttgga agcaaactta 148500
ggtcagtagg tttgagtcaa attatagaag gcccagagat agcaaaggca ttatggaaaa 148560
ggcaagactt gctgggccct tgaaaaatcg gtagcatttg gagaggaaga aaagaaagag 148620
gaagtgtatg ccatatccag ccagtaatag tcctcaatat tggaggccag acaaaagcgc 148680
tacctgcatg atggaatagt gtgtgtgtgt gcatatgtgt gatattcata tgtaacatat 148740
atagtatcta catgtaatat tgatatataa tatttacata caacatattt atatttgtat 148800
gtgtgtaata catacactat atgtacacat atacatatac atgtatatat atgtacacta 148860
tatgtatata gtatatgtat gtgcacacca gtgaggtgtg gcttgcaggc aaagcacata 148920
attgacatca ctcaaattct gcaaaaggtg ttatatcatt ctgtaccatt caaagtaaga 148980
gacttaggaa tgagatgcca catcctaagg gaaccaagag ccccaaaata attttttctg 149040
tatattttga acatttttca taaacctatg cacactgaca aaacacttac ttgaaaggaa 149100
agacacccct gttctcattg ctatcagaca gcaacaattt attttttaaa ataaactcta 149160
ttccaccaca gttgaggttc cacagagctc tgagaggatg tcaagacatg tcagatatat 149220
ttcacacaag tattagagtc atggtttcag ttagtaaaca gtaatgaatg catctgttaa 149280
atgtgttcaa gaatgaacac ttcaaggctt tccattcaca gtgaaggtgg ggaaaaaagc 149340
cacagagctt ttgattgctg ctgtcttcac cataatccag aggcaagaag aaatcttatg 149400
gtgtgttcta gtgcaatggc ctgcgtccat gtacatcagc aatcctctgt ccccttgtcc 149460
tcctgatatt gcagaattta tttgatgttg gagttcagca ggtcacagca agctggatta 149520
atctagatgg tgccaatgta gataatgaca cataaaaagt ctttcaagaa gcttttatta 149580
agtcatttta cagattcaag gaggaatttc atgtatttat ttatttattc attcaatttt 149640
gcatgcatgc atttattcat ttttttgttt tagagatagg aacttgctat gttgtgcagg 149700
ccccaaacag ttctactagc ttcaaacaat ccttcttcag cctgcagagt agttggcatt 149760
ataggtatga gccactgtgc ccagcccaag gaagaatttt gaatgtatat tcctgctttt 149820
aaggagctca cagtctttag aagagaaaac agagaaataa acataattta attgtgatcc 149880
tcttagatta ttaaagggtt ttaatctagg taataatact gttagatttt tactttgtca 149940
gtaatactag taataggata aaagtgaatt tgaaagggat gaattagagg aggaagttga 150000
tgacaatagg tcaggagaga gataatctaa gtgtgacagg gatgataaaa aatagatgga 150060
tcacaaacac ggggatgtta agaagacaga attaccagta ctcagagtct aattaacctg 150120
tggatttttg actcggggaa ctatcagtgc cttcttttcc atccatttct aagtttctgc 150180
atttttaatt aatgtgatca tcagcaatga ctcacgttta atgcagtgaa gtcctggtgc 150240
acagttcagc ctattagcac taaagtggca cttgcacaga acaactctgt aggggaggaa 150300
acatgctgag gctggatgac agcagagtgt ctaagctacg cttcttttgt actatttctc 150360
tgaactcctc atgcctgtgt ctaccctggg tcctgcagct gtctgctcag ctctgcagta 150420
tggctgtggt atggctcagg ctactatgca gtgagggtct acagcaagga caaaggtctg 150480
aactccctcc tcattgtagt ctctggacat gtgtgactct atcccaaaac cttgacaatc 150540
ccccagatat tttgtcattg ctagagtatg tacttactca tgggatacaa taaaatatat 150600
gcaggatgag ttgagaacag cagagccatg tgctgggcag agtctgggag gttggttagg 150660
ctcccacgga aaatgagtga cctaccccta caaagaagct ggcagtgtga gtgattagat 150720
ttgtgccaca gctaattagt aaattgaagg agtgggacca cccaagaata ctcagaaccc 150780
tgaatgttag ttaaattcac acatgccagt gatagagtat atttctggtc ttccgcctta 150840
gatgccagct cttacgggaa cagagccagt cctggttata taatagaatg tttccacacc 150900
actttggttc agtatcctaa attgtggctc ttgttatggg gtagacagga atgaggttga 150960
cataacgtat ttggtgtttg gtgatggcaa agagtacctg ttcatagaca cacctggttg 151020
tccacctctg gctagagacc aacccaagtt caactgtgca gaagtccatg ttggccttta 151080
ctggcccagc cagcctctac ctgagatcat tccctacaac aaggggccca ggattcctca 151140
gtcaccccag cagcttttcc caaggaaaac catctcatga agaatttgcc attgatgatt 151200
ttctcctcac tgtgcatcga agtcaatggg tttattactg agagttggtt ccttttaaac 151260
cttaacctta cactgtatat gatatagaac tgtaggcagg ccagggtcat caataaagac 151320
atttttgggg cctctacttg gcttgtaacc acctgcttat ccacagtact gtgcacctag 151380
cttgtcatca ggcagagtca ccagcagcca caacaaaagg gtgcaccttc gtcttttcca 151440
agcagcaggc aatgtggctc cattttaact tttctggcaa tactcacatg gattgttaaa 151500
taatgctgtc aacagtgtca tcttcaaacc caaagcaaac ttcctcatca tctgtagtta 151560
gcagcatgaa gacggtgatg atgtgtaaca taaacacact ttgaaatctg atgcaattga 151620
ccctacgaag agagtattcc ttagtgccct gtctggcaac ttctggacag accaggaggc 151680
cttggggctt agagcacttc ttcagcctca gctgcaaatc cattttttct tgtcccttgt 151740
tcccaggatg aagccacagt gtttcatcag gtacatttat caggaatctc tgtttctgtt 151800
tatataacaa tttaacttaa gcctcaacct tcacagtgta cgcatcacat ttccatggaa 151860
ggattgcagg tattagaaga tggtggatca tgtcttaacc acaggggaaa tgtttcagga 151920
tgtttttata gaaactttca ctaacaagca ggacacagga ttggcagaga ggtgggggta 151980
ggaggcaggt gaagggtggc atttgttgtg tttccctctt ctaaatgaag ttataatgac 152040
atctgtgttt caagagtgtg gcaagtttgg actgagcttg aaataaatac agtttaattg 152100
gtttcaaata actgaacaaa atgaccattc catgccctgt gtaataaaat gttatagaat 152160
taaaacttat tagacgttaa aatccatgaa ggatattttg ctggatgccc atccttcagc 152220
attctgatga ggatcttcgt gtatttgttc aatgaataag tgaatcagca gctaaatcct 152280
gacctttgat ttcctcagtt ctctcctgca attgtcactg atgctctcat ctccagtcct 152340
gagcaaggca ggagttgaat tagtatcccc ttatagtggg aggggtctag aaatagctgt 152400
gccactttag aagctaggct ttgtgggctt ttccggggga tggaatgatt tcattttcct 152460
gctttctact ccacatacca ccaagatcag aattctgccc taaacactaa tgtgtgggag 152520
cctgatgtcc tgcctaagtc ttgtcaacct ctttccaggt gactgaactc cgaaccccat 152580
gcaccagtca ctggccaaca ttctgcatta agtgacccgg tcacccagca ccatccccct 152640
gacaccacct ttatctctac accacctgcc tcctgcctga ttaaatctcc tcaaatattg 152700
acagacataa tgatacctga agatcccaaa tccaaatttt ctttgcccct ttggacattg 152760
aactttagat tacaaaagac cctgactagg gatcctgtgg atagctgagt caattttctt 152820
agccccattc cttaaatatc aagtctttct aattttccaa tgagagcaca tgaaactctc 152880
aaggttaaaa gtcaatttat attaataaaa tctttaattt cttgatttct gaatatgaaa 152940
aaatgatact ttgtgtattt tttaattttt tggcaaaacc ttccaaattt gtggaaagag 153000
aaataatatt gactactgga taaccatgtg ctatgtgtaa atattaacgg attcacctta 153060
gtgggcactg acttgatgat gtttgccaca ttatattttc cagagccttg gctctcccaa 153120
aaaatgagag gtcatttttc aggggaggac cattttgtgt ttggctaaca tttaggacat 153180
ataatttctt ctcctctaca tgccactgac ccactgcatc cctggttgga gcaagaagag 153240
ccatgctttc cttaataata gctaatggtg aaaggatgtg ttgtaacaag agcagaggaa 153300
tagggaaaca ggagaaagac agtcagttga agagtcctgc cctgtgtcag ggcaccgttt 153360
ggccagctgg gcttgctagg agtagaatat agaaagtaca tgaagtgcca tactcagaca 153420
gctctggcta cgttgacaaa ctggtatatc atggtgccca actttctttg ttagctgggc 153480
cagcatcata ccctctagta tttgctctga acttcgtaag cacggttgac tagctttctt 153540
ttcctctgca gttatcattc agactgaata gtttctaaga ggctcttaat gagaaataga 153600
aggaagtaag ttaacttctg tgcatacctt ggccatattt gcttgacaaa ctgatgtgta 153660
tactaaagcc attatgggtg tgaaaggcaa aagtataagt gctccccagt atgacctggc 153720
tattttgtct tacttctata tttgattgct aaaaatatat gttcttgggt caaaaaactc 153780
actttaaggg aaaaaaatgg aagaatatta ataaccaaaa tagaagaata ttaagaactt 153840
taacatgaga tgtatttaga tcaaaaccat ctctttttgg atttttgcgg gtgatttctc 153900
caacatgttt agaactgggt tgctattcac ccaaaggtgg aaacttttga tgttggggaa 153960
taccactgat gccttaaagc agagggtaaa aggaaaagac tgaaattcca ggctaaaatg 154020
aggagagcat ggccaccact gagcccaagg tagcattcaa taaatactat ataaattact 154080
gatttatttc tacagttggt tgatagaagc ttactatgat ctgcctaagg gtgcatcaaa 154140
ttcctctggt acttatccta ttcttgacta tcacttcctt gggggcagca gttaatcagg 154200
tagaggctta tcctgtcaag agagtaaagg gagctatgga ggaactcgct gggaggagaa 154260
gctggtcctc agagatgctt agggtttagg accagtaaga ggcagtctcc acaccaccca 154320
catctgattc ttgtctcctt cttctctgct gtggtcagga gaaacagttt agattaggga 154380
tttcagagca gtggtgttga actttgtcaa aactgcattt gaatcccatt tatgaattgt 154440
gtgatttttt taaggttgag ttccccagaa gtaggatgct gagacaagga ttcctatgaa 154500
agtgaattat tagaaaatgg tccagggaga aagcgatagg agagtcagaa aatgagacgg 154560
ggaaggtaaa gaaaccagac aaggatacaa tatcaagtag aatccaacag tggtgtgggt 154620
gggtagaagt atctgtctca gcagattttg agttgtccag attatcctca gttggtggtt 154680
aaggttaaat ttgcatcctc acgaggatgc aaatttctac acactatcag ttgtccaagt 154740
gcaggtaaag ctggctccag cagcctgagg gcagccgaca gagagacacg ggtcctgggt 154800
gtgggagtga aaccacacat gaagcctgca tgtaaaaaaa aaaaaggtaa agaggggctg 154860
ggcgcgatgg ctcatgcctg taatcccagc actttgggag gccaaggcgg gtggatcgag 154920
aggtcaagag tttgagacca gcctggccaa catggtgaaa ccctatctct actaagaata 154980
caaaaattag ctgggcaggg tggcgggcac ctgtagtccc agctgctcgg gaggctgagg 155040
caggggaatt gcttgaaccc aggaggcaga agttgcagtg agctgaggtg gtgccactgc 155100
actccagcct ggtcaacaga gcaacactct gtctcagaaa attaaaataa taaaataaaa 155160
taaaataaaa taaaataaaa taaaataaaa taaaataaaa taaataaaat aaaataaaat 155220
aaaataaaat aaaataaaat aaaatagtaa agtaaaataa aataaaggca aagagatcaa 155280
tctacatcac caaagcactg acagcatctg ctacagtgac tttggtagtt tcttacattc 155340
tctgagcctc agttttctta tctcttaagt cagaggaaaa tgacttgttt aaaaaggctt 155400
caatgaggta acacaagtaa agcatgtatt gagattacta cacaggaaaa gcagttgctg 155460
aatacaatta gtcaactggt aattggtaat aattatgtaa aattcctata attataggga 155520
gcgctataca attattatat ataattccta taattggaat taccaatagg ctaattgtat 155580
tcagtaacta ctcttattgt cctcaagttg agttattatt gcaagccctg agggctgaat 155640
aaacatgcaa actaaactga catgtagaat tttatttata acaatatatg cctaaaagaa 155700
gcggtttatt tgcacaagga aattttggaa gctacagata attttaataa tgactacaga 155760
aaactatctt gaagatgttt ctaatgttta agacataata gcataagcct ttataaaatg 155820
ggatactgtt atgtagttat agttgtaaga atcagtgttt aaaggatggg tttgatgaaa 155880
ttgtactact ctagttcctg tgcttctaat aaaattaaat ctgattaata cagcaagtag 155940
gtctttggtg agttgattct gatgctggga gtgattttct taattcttgc tcagaaagcc 156000
atccatgaga attaaatgag atagcatgta caatacctgg tatagttact ggtaagaggt 156060
tttcagtaga gaccaatctc ctctttgttt accttctcat caagagagga agaacaagga 156120
aaattaggtt gcttttttga gaaaatactt taggccaatt acaattatct gaaagtagaa 156180
tgaatttcta ggttaggcaa gactagagtt aaaacgtggg tgtgcagggc tgacctgcca 156240
gggtactctg tatggaagta catggaaatg tatgcccaaa tacagcttca tataattgtt 156300
ttgatcatac acagtttcca catgagatta tatttgaatg actaattcag caaatataaa 156360
aaaggagaaa accagtggac aagatgattc ctaaggttcc tttcttcctg gtctatgccc 156420
tagtgtatta tgaattgata ttcactggaa cacacagtta ctgctggaga ttgagttata 156480
aaaacattca aatgggttac tccattatat ctacttagga aatttttttt taaaataact 156540
gatagatgtt cagttatgcg aaacgaaagg tatttctggc taccccttta tagttgtgta 156600
catgactgca gagccatcat ttcatgctta cttccccaca ttcatgtacc attttctcaa 156660
aggaaaatta ttgaatgaac ttgctagttt tgattctggg gtttgtttta aacaactgat 156720
atttaaatcc acctagtcct ctttagctgt tctcctagga actttaatat taacaaacag 156780
ctgaacttat acattttgta aaagagttca gacaatgaat tcattcttct tgaaatgcat 156840
ggaagtaccc aggtgctagc tacacccaag agccttttct aaatacaaaa aggattgaca 156900
aaccaagcat tcatcctgtc tgcgtccaac agttcggaat caaaccatga acttgctgtt 156960
cctctgtttg tggttagctt gtttgtatat ttttaaggaa gatgattcaa tgcaagaagt 157020
agttttatat agtacgttaa gtaaatttcc tatacgatat acttaatcag aaaaatattt 157080
ttgaactaga gctcacagaa catatgatta caatagtttt cagaaagcaa ggggctaaat 157140
gaggatttct caaccttggc actattgaga ttttaggtta atttatctat ggtgggaggc 157200
gtgtcctgtg cattgtagca tatttatcag cagttgtgac ctcgtaccca ctagatacca 157260
gtagtccccc ttctcagttg caacaaccaa aacaactata gacattgcta agtgttctct 157320
aggggtcaaa atggctcctg cttgagaacc acagtctaga tctggtagtt gcatattgaa 157380
ctgacagtcc ccaggattgt tgtggggatc aaattagata aaacttgttt atatttttta 157440
aaaagtaaaa ctaatacata tagttacatt acacctcttc ttttcatttg ttactcatct 157500
aagatttttt gagccagatg atggagaccc ataaataaat taaccttaag aggctcaaag 157560
gtttgccagg taaacaaaga gttagaagaa aaagagagat catgtcagat gtgccttaat 157620
gaatgtgtgt gtaacatgta caaaaagtta tgggaacccc aagaaagaaa agactccttt 157680
tgaatgaaat cagagaaaac caactggacc atacagttga agctctataa caggaattac 157740
caattaacta attgtaacta aatactcttt tatacaatgt catatattca tgtagttttt 157800
aaatctagaa gtagttaagg ttcataattg tcatttctca gggacactac tgaagtggta 157860
tcaaatctaa atgagcaact taagaattga agttgtcaga cagctgttaa ttcccctttt 157920
tcatacctgc tccaatgata gccaacaatc aaacaaaaat aataaaataa aaacgaaagc 157980
aaaaaataca actcagattt cactacgtac agcaataaat atcagagaca ttagggaata 158040
ataataggtc aaagcagaaa ttcattcctc agcatgttct tcaagtggaa gaattaggtc 158100
tgttttagtt ctgttgattc taaaagaaac attcaggcta tcaagaaaac ctgttttaaa 158160
ctctaaatct gacactatag atagatagat agatagatag atagatagat agatagatag 158220
atagatagat agatagatag atgatagata gatatagata gatagataga tagatagata 158280
gatagataga tagatagata gacagataga tagatataat tctgcctaag taattatctg 158340
ctggtaccaa agagattgac aaagagattc actaacctac cagaatttcc caaccttgtt 158400
ccagggtatt ctacattaaa tactcattac caaggaaatt ccacataaaa gctgtcatgc 158460
ttgatggagc catatttaca tgaaacgttg cagcattttc ttctttaaac ctcttctaca 158520
atttgaccaa ttccatgttc cagggagtac tcagaggctg attaggacat gagttgttag 158580
catgtgctgc actaatggtt atgagtcaca tttgttttgg aagatcaccc ttaaagcctg 158640
tcactcatgc ttgtttatgg gaaatacaac aacttaaaca tcagttaaca aatccccatg 158700
aatgcatggt catatttgag tgcttctaac aaatgcttcc tttcatttct cccttgacag 158760
ccctaagaat taaaggctgg tagagcaaac tgggagacat ccatgaacat ttattaaagg 158820
aagcatagga gagtatgata actgcaaagc cagctgttta tattattggt gtgagattaa 158880
atttcatcag tcttaaaacc tgctttttac cactagagaa atcaatctgc catatttaag 158940
gttacattaa cgtggaacat tccacgtact gaactgtcac atgcctttaa aataaccatg 159000
ccatgctgtt tttttttttt aaaatcatta cacatgaaac aaacagctga caggtgggga 159060
tctattggta tattcaagtt tttcatgtga aaatttcccc caatattagt ggtaatcaca 159120
atttgattat gagaaacaaa cataccatat ataggcagaa ctatatatca gtagccttta 159180
tatttgacag ctcactgtaa aatccatact atgattcagt gaacatattt atgtcttata 159240
tctgggttga tctggttgcc ttcagctttc ctcacttgaa aaaactatac ttaaaaaact 159300
gtaatttaat gttaaagtta attaacacag caaatactta ttgatgacct attatttact 159360
gggtactatt ttcggtgctt gcaatgcctc aatgaacaaa agagataaaa acctctatgg 159420
tcatgctgct tgctttagtg agatatatgt gtgtttgtgg ggtggaggac atgaatgtga 159480
ggcagacaat aggctacaaa aataataaat tatctagtat tttataaggt ggaaagagct 159540
atggaaaact gccccatttg ttcctcatct gagtataccc aaaagttgat ctttaatatt 159600
ttatatgagt ctcctaggtt ctaaatgtta gaaactaatt aaaaataaat tgaaactaaa 159660
ctaaatatct ttgtgatctc tctggctaga agcctcagga ccagtcctca ctgtttactg 159720
atgaggaagc cgaggcccag agaattaaac gatgtagcca agatttcaag cagttactgt 159780
cagaggtagg accaagacac acaacctcct tctctagtgt gtttttctca atcggttggc 159840
atttaacagc aagtgtttta gttgaaaaaa tttatttgaa aatctgtttg aaacatgaca 159900
aaataggaaa tacctgctta ttccctcact gcagagtggt cctcagcaga aagaagattt 159960
tgaagtttat gaattatgtt cagacaagac ccttataaaa tcactctcct ctctccagtg 160020
gcagaagcgt ggcccctgac tcctcaccca ccttcattca tctttcgtat tccttgaaaa 160080
ttaccactga gtattttcct tctgcttcct gcagcaccag cagaaaagat gaggatgcgt 160140
ctcttgattg ccattacaaa tctctttctt atgcttgttt ccattcttat tctgcacata 160200
acttggactt ggccatcatt cttagagctc ctctaaattg tttgattaaa agattgttta 160260
taagtccaga gtcagaacgg aattgaaaag gcactgcaca ttatgatgga gaggaataaa 160320
ctccagtcaa aagtcatggc ttctggactc accaccctaa ggcagcctca ctggaacttg 160380
cttttccaac tgtcagtgga gttttagaat tttcctactt gcaagcttgt tgtgaggatt 160440
aaacggttaa gagagattgt gtctgttatg gaattgtgaa aactgtaagt tgcagtccac 160500
actgtagaaa tcttagttac ctctgccctt tctttctcta gagacaggtt gctagtggaa 160560
tagacaagtt tgccattaat ttgaaggttg cattaagcat atattatgtt agtgaagttg 160620
gtcttctgaa agttggaagg gacctcagag gtcctgtatt agaccaactg tggctgttcc 160680
ttagaataag ctggaagttt tctgaaaaat acaaattctg aagcctcata catagagatt 160740
ctgatgtgga agatctggaa ttgatggcag cagcggccca tctggagccg ctgctgtgaa 160800
gatgccggct gtagtggggg aggtgcggct gtggttgtgc cctccacaga gctgccaggt 160860
gggaagcctg acccttctga gttggcaggt ctgaagccca gtgctcttca ggcacagttg 160920
cagctgccca tctgtgcctc tagacctggg catccccgtg ctctcggggg cccaggaagc 160980
accccctgct cctgcaggct tggaagtgcc tgctatcact ccctggcctc tccctgcacc 161040
tgcacccagc acccgctccg gggtgaagca aagtcatggc caagcctgga tgctgtcatg 161100
acctggtcag gtgtgcacac actcggagca gtgctgacac accagccccc tggcacatag 161160
gcactctctg gactttggac accaaccagc atgggaggga gactgagagg gcactaaggg 161220
gtggttcagc gcaggcctgc aggcgcccct tggcatgaac agcctgggtg ctgtggatga 161280
catgtagatg gtggcagaag gcagacaggc tcctgggcag aaagaggcca gtccccagtg 161340
aagctccacc ttcaagccag ggatggccgg aagccttgtg gctgagctat cagttccagg 161400
tggagtcctt ggctgggagt gagaacttat ggtgctttat ccaggccttc ccatagccac 161460
ccatggacca ataagcacac ccttcctccc ttctgatctc ataaaatccc tggacttatc 161520
caaactcggg cagatgtcgg gatgacctgc ctatggataa gagctaccca cttcaggtct 161580
cctgagaact gtactgtcac tcagtaaagt atttcttcac cttgctcacc ttccagttgt 161640
ctgtgtatct cattcttcct ggatgtggga caagaactca ggacccactt aatagcagga 161700
ctgaaagagc tgtaacacga acagggctga gacatgcctt ccctgcccac cacattgtag 161760
gtgacaagaa cagaagagct acagcccttt ggggagccca gacctgtgtg acaccctctt 161820
tgggggctct gcggtttctg tcatctccat gctcccaggc gtcaccacat tcccctcgtc 161880
cagatgcagt tgcccacggt ggaagccatt tgcgtacatc agatgcagcc gcaggcttgc 161940
atggagctgg tgcctgtgct ggtgcctgga gctgctcacc ccaccacggc agctggtgta 162000
cctggctgta cacagtggct gaaccccatg cttacccact cacgtatccc tcattgctcc 162060
acgcctggct tgcccttggc aggcatgggg tccaggctgg tagcgcaacc cgagcatagc 162120
ctaccaggcc gttggcagaa caagcccatt gggcccgagc aaaacttggg caaatgtgcc 162180
accagccaca aaaaggaaac acaaaagttt ccagctggaa aagcaagacc tgaagaatcc 162240
tgcaacagaa tgatgctctg gagtgttttc tgtgttaggt gtgcttgttt gtttgactaa 162300
acctccaaac atgagtctga agattaacca gtttgggaag ccttgcttca gctttctact 162360
gacattaaac tccttctcct ctcccatttc tgtcttcact tagaaatgga aacccactaa 162420
ttactcaaga tcttaccttt tccattcagt caactaggcc cttgcacccc cattactttg 162480
cgttccacct tgacaattgc tattgccaaa catcggcatt aatctatttt gacatcttct 162540
ttccacctgc tgccctctag tggaagtgct gacaagcagc aaaatattta actgggaaca 162600
gcaggaaagt gaccagtttg agctggccag ttcacacaag tcagcgcagg tccccagcat 162660
gatgtctaca gactacagct atgccagaaa tcgttaggat ggcctccagc tgtttggaca 162720
ctatttgcac acaagttaca tttagagcag aactttgtaa agaccctggc atttattcaa 162780
gggcttttta aaggtttcaa aaatctacct ggaaaacatt acccttggga tatttttgtt 162840
tctttgtccc tcattttctt cttttgtcat ttacccaaat tcttcttctt gcaaaagaag 162900
gtggttcttt cctgccttcc ctaacctttg aattttccaa atcttgcaaa aaataaagat 162960
atatatatct ttaaataaag atatatatat atatatataa attcttacag tttagaagct 163020
tccagtcacc aggtgaaagg aattcacatg aactgaaaat tgacaatgta aaggacactg 163080
tgttctccta ctgttcctcc aagtctcttt gcggtccgtt agtagtcttc ttttttccag 163140
gagacactga agttaagaga gtttaagaag attgtagtat gtcacaaagc aagtggaaaa 163200
gctagcacta gaactcaggt ctggctgatg gaaaaccctt atgtattttt tttaatgtgc 163260
ttctttggtg tttagtgatt atttagtctt ccgtgaagta ataaataata acttgcatgg 163320
taaatgttat taaggctcga ggtactaaat ttatagcaaa agtcattcag ctttttttta 163380
aatgaatgtt taataatcag tgtgtctctg cataatctcc aattactcct tttagcagag 163440
gaacatggca ggaatgcagg taagtttggg tgggaggaaa agacagcaaa agccacagca 163500
ctgatgcaaa gttgagacta gatttcacag ggcagatgcc gtatactccc tcaagctttg 163560
aagaaactaa atagttatct atgttaacca atagggcaga actcgtactc caaacaccga 163620
cataaaccgt gtgtgtgttt tgtgtatgtg tgtgtcttcc cccacagcat tctgcacaat 163680
tattaaccct ttttgtgtag tggtttttca taattttatc cttgattgtt aatatcatgg 163740
taagtgatgt gttataaata tatttttcct taagtatcat aaacaatcta agatttcatt 163800
tggctgattt ttcttttctt agtattgcat atcattattg ctgttagaac actcatacag 163860
attattcagc ttcttaacta gaatgtatac acacacacac acacacacac acacacacgt 163920
gcatgtacag aactgccttc tttctctttg atggtagaaa atacagctct ctatagtaag 163980
caaatttgct ttcagtctca gacataccct tcattctctg catgactggt aaagagcgga 164040
aagagtaata cttaggatct ggattccagt tccctgttct ctgaccattt aaaaattttg 164100
ttaccttggc caggtaaata cagttctatg aacgtcagtt gtgcctcaat tgagcaggct 164160
tgtccaaagg attcctcaag gatgaggtat cctttcagct gtatgagctg aaccttgatt 164220
tgtgcaatag tttaagcccc tgaatagtca gataaaaatc atgttaatta aaattaaata 164280
gctattggta ggatctggtt ttccactggc ttgcatgaat gatgttttgc cctcctttct 164340
gatactcagc tcagaggatt ccttccattg ggttttcttt cttgtagttt ttctggttca 164400
taaatagcct atagacaaac actaaactgt tacaggtaaa aggaccctag attaagcctt 164460
ttataaaaca aatagtcctg tgtaaataat gacatcttat tttatgtgtg tgaatttgag 164520
ttttaggatg tagggcatgt ctgactagat agctaaaggc tgagctccag gcagccagct 164580
gctatccaat ctccacacct ggaatgttcc aaaaaacctc ctgtgttttc tttctgcagc 164640
taagcactga tgagcaggat ttaagaagta cagccacaca ctttttgctg cacgtttttt 164700
aaagtttgtt atttttgtca tagattactt gttttgaatc aaaaattttt aaagaaaact 164760
taatctccca aattttaacc cccttgaagt ttcaggattc caaggaatat ttttatttta 164820
agatgcataa aatactcagt acatgtacaa aggtaatgct tataagaaac ttagaaaaaa 164880
aaaaggagct agtaagattg agaaggggaa gaatatctaa gctaacatta ctaacctggc 164940
aactattata ggtggctgga tagcatgaag gcataaagct gaaggcagtt aagaaaatag 165000
actggatttg aatcctggct ctacctggat tagttttgtg acctcagaga agttgcttcc 165060
cttctctgtg cctcagtttc ttcatatgta aaaggagata actatagtgt ctaacacaca 165120
gaattattgt gaggattaaa taagttaata catataaaga aagtccaaaa ctatggcaca 165180
caaatgttta atatatgtaa gctattattg ttataaaact aaagaaagag aacccagaag 165240
acattcagtt tggtgggatt cagatatatg ttttcctttc ctcctcctcc tcctcctctc 165300
cttctctaac cccactatgc ttgcctccca atctatccct gactcctatt tttcttcctc 165360
ccaacttaag aattgtcact aaaaatattt agaagaaaag aaaatgtgca tacttcaggg 165420
ggtgccaagc ttttgggtaa agtacacttt tcagctaaca tgactgtatc caacagtaat 165480
gggctttatg gcaagaaaaa gcttttttct caataaatgg gttttaactt tgtaatggat 165540
tattctcttt gcatgggtaa ttcttctgga agatggaaat tggctcgatg ataagatagg 165600
acagttggat ttagggatct agattaaggg actatcatgt atgcttttag gagagaagtt 165660
taatctgcaa aacctacttg tcttatttaa ttaattgttg ctcttagctg ctcaattttg 165720
tacaggtgac ttgcatgaaa gcaaaatgta tgtcaaaatc caaaagcaga gtgaagcctc 165780
gggacttcag tgcttttggg tgtctttcca gacctctgct cttcccccac cctcaccaag 165840
gccccactga cctcaaaggg cccttcttgc caggccgtga attacgtctg agccagaggg 165900
ctgggactac agccaaagcc aaatgaaggt gcagaattta ggactaaaaa aagcctgagc 165960
acgtggcact gggtatagca gataaatttg ttggagaaat ggtttataaa taacatgaaa 166020
agggaaaggg gatagagggt caaaatattg agctgttgag agttgttcaa tatttgaggt 166080
cagtctcacc atttttaata ctgaacccaa aagtaataca cactgaaaaa aaaaaaaaac 166140
tcactgaata aaattaacta cagctgggct tattttttct tatcaagaca tttgtaagtt 166200
tggcagcaag catttttaaa caggatctct attatatgaa ataaatttaa aaacatgtgt 166260
ctacagtcag gacaaacaag tgaacaaaaa caaagcaaaa gcaataaaga agccccatga 166320
aggcattatg cttttctgag gacagtataa ggctaggata ctgcagaaac tgaaatactt 166380
agggatctta ttgaaatagt tttcttttcc tccaaacaaa gcaaccatct cagagggata 166440
gatgggctaa aagacaagga ataaagtaaa cagaagattg gtaacttggg aggttttctt 166500
ttcccctttc tctttttggt tttgatttgc ttttcccttg ttaaagccag aaaggataaa 166560
ttttggtcca gaactcccaa gaccagaggg tcagggaaag ccaccccgag gctggaagct 166620
atgaacttat cgctagtcta aactccacct ccttcttccc tgggagtcct gcacaaatat 166680
aactgcctga tctttctgtt tactggcaaa ggttttgctc ccttctcttt cgtatcggaa 166740
tgtgaacttg gggaaagatt tggggttttt tttgtttttt ttttgttttt ttaagaaaca 166800
gagacttgac ttattcctcc cacaaactct taccctggca cagggagacc acaaactaag 166860
tgaaaacaag gtaagaagct tagagaaatg ggaccatatg ccctccccgg agctgaaccg 166920
tgttccctgt ccaccatcac cttgtcttcc catgctacta ctccactcct gtctcttcca 166980
cactctgggt cacatgtcta ccccttactg tgagttataa tcgcccagga agggtaaccc 167040
attgactgag ggccaagctt ctgataagtg aatgaacttg tcttttctcc tggccagata 167100
tctgtctttg ccagagaggg ctgagtcagg gagactaaga ttttcaaggt caaattgtat 167160
attgtttaaa attgtgaaaa tttgctttgt gcattgaatc tcattttcaa aataaaatta 167220
tgccttaagt cagatcatac tgatgcagat tctgcagatg ttaagaggct tccatgattg 167280
tatttgccag ctgcaggtca ggcagtggtg gatggtggta agaagtaacc tatacttttg 167340
gctgggagct gtggttcatg cctgtaatcc cagcgcttta ggaggctcag gcgggcagat 167400
cacgagatca ggagattgag accatcctgg ctaacacagt gaaaccccgt ctctactaaa 167460
aatacaaaaa aattagccag gcttggtggc acacgcctgt agtcccagct acttgggaga 167520
ctgaagcagg agaatcgctt gaacctggga ggcagaggtt gctgtgagcg agatcgcgcc 167580
attgcactcc acactccagc ctgggcagca aaagcgaaac tccatctcaa aaaaaaaaaa 167640
aaaaaaaaaa aaagtgacct atagttttgc agtagaattt tgaattcaaa ctcaggcttt 167700
atattttctc caaagtaaat tgtattttgt tcattttaat ccattggttg actctaatga 167760
gatctttctg actggaaatt ctgccctttt tttcctccat aactgtatta ccagttatct 167820
ctcatccatg tgtttgataa atccatatga atgtcttttt ttgttttcta ccaaaacctt 167880
tataacaaaa caaaattcat agctttgtca actacacttg aaaattatgc cccaggcttt 167940
tcaggattct gtaattaact tattgagtca tttgtttaac cattggtgaa ttcatttatc 168000
tttactcggg ccacagtaat gtattttact tacaacatat tatgagaaac tacatcacct 168060
gcttcaccga aattgaaaaa cattagatga acaacactgc cctaaaccat atttcaataa 168120
tcctttcatg aaaggaaagg aagtacattt cctataatga tttgttctta gtgaagccat 168180
gttgactcca agtgacctgt tgtttccttt ctgggctcat agaaataatc taaccattct 168240
aaaatattga tggggattca ggtcaaaggt atagttttaa aaattcacca tatttaacct 168300
gttaaacatt cagtatctcc taccttctgt cttccaaaaa tccaaagaaa taaccattta 168360
ttgttccgtt tatgctttca gtgtctagga catagctaat ctgatactga acatttgaac 168420
ttatcgttag ctttgaaaat atgccctatt gtcctattgg ctttatacta aagttttatt 168480
aatacattcc ctcaatagtc tccagtcttt gcccaagaag aagaaaattc tgtaagagtt 168540
tctttttacc ttcctttctt ctctgagtgg aataatcttt tttgttgtct tcatagtatt 168600
ttagagtttt gtgagatcag acaaaattta cctcagctta taactttatc ttttaagtgg 168660
aaaaactctg aactattgat tattgtgtca tcttgaaaaa atagtctatg gaatatatat 168720
aagtagttgt gttatttttt tcagtgttaa gttgaccttt ttcttttagt gcattgtgaa 168780
tatttaaaag gtcatttgtg caacatataa gaggattgac aggtttccat gcatgatgct 168840
taatgtggag atgatttctt tccatcaagt tattatgctt ggaataagta acacatctta 168900
aaattacaac cttgatgtag caaatcatca gatgggttac cattacatgg aaagagccag 168960
tgaaataaag accattaagt tcaggtagac agagatggcg gtgagaaatt cacagccaaa 169020
gagggccata tggaggtgaa aacactggta aatggctctg ggaccctagg agtctacagt 169080
aagtcattgg gaagttggag tggagaaagg caacattagc taggtatttc attcattcct 169140
ccataaatgc ttattgggag catgttgtgt gcctggcatc atcctagctt cactgaaaag 169200
aatgaggaac atataaaatg tgaaggtgag aataagtgag aagtaattgc tctttactct 169260
caattatagc tgggcaagta catatatgaa tatgcttttg tgttctgaac acacactaag 169320
cagttggtca aagtattaag ctagagacaa cttctacttt caaatgtagt gtttcaaaat 169380
aataataata ataaagattt caggacagtt tacatataac catttagaga tttaaggatt 169440
aaaatcagga gggaaggaga aatgtctctg ctggggaaat ttttttaaac tagtgttttc 169500
tactcagcta ctcaatgtga tttcttttat tttcttcctt ccattgctta ttggcattta 169560
ttgtggggaa gactgctgtg ttggcagcat gagagagatg ggaatcaaga aaatggaaac 169620
accattcaat attcaaaagc cactatcccc ttaaaagcaa ccacagatca ttcagttttg 169680
ccacatactc agattgcaca ctaactggag gatgttaaaa agtgttctat tacaaccagt 169740
tatccagttt ttgccactta aactctgctg tgagaaatgt gactgtagag cagccttaaa 169800
aagagatcat cttgatatta agcagtgtta ctcatacatg cttgttgaca ttctaacagg 169860
tgactttgaa tggatcttca ggctcagaaa catggttgtg tccctagaac tggtgaggct 169920
ggaacaaggt gtacagaagt gaaatgacca cttgctttct ctattggatt tctttatcca 169980
gctgtgcaat tgtttcaggg actacagttg attttcctga tgcaagccta gcaacttgtt 170040
tttcagttca gcacagtaaa atatgaacag gagagaactc cctgttggcc acccacctca 170100
caatctttaa aagggaactc tgtacagaag cattctgcat taggcaaatg tacacttctg 170160
caatcaaaat gaaaaacact tgagctgaat cgtttttcgt tagctttagt ttccagccct 170220
gattaaaaag aacacaggga accctgcaag tttaagcggt tttggcagcc gaggaaacag 170280
ctgtgacatt gtcaagggtt gtctgtagga gctgtgcagg ctgctgacag cactgataat 170340
gcccagaaat ggggcagacg cttttcgcat ttggtcatca aaggagtggc agcagctagg 170400
ttcaagaagt gaacttttga ccctgtctga gacaactggc tctcgtggat cttgttctgt 170460
cattctccag tctgattttc tctttcagaa caagtgggta ggatctttgg tttttaaact 170520
gtttgactgt tattaaaagt aagctagttc ttatagctgc gattggaagg gatggaaggt 170580
gaggaagaag agctggtatt tcccactatc ctgcaggggt ggggaaatct atcaacgact 170640
gttccactaa tctgcggatg agttatctag ggaatatcat gcagttgcca aagttttcag 170700
catctaaaag cctccaaagt tctctctgtg agggtctacc tcccctgtct ccagatcctt 170760
cccatgcccc tcagactcag cacttgtcca ctgtccttgc taccagggaa tccctctgca 170820
gcccccttac cctcctgccc ctcccaaaag agctccagac tttgaccttt ctcttccacc 170880
tcaacatctg tttgtgtctt aaactgatgt ccattgaaag aaacagataa actaattaat 170940
gctgagatat gacttatgaa gtattatgaa tgtgctaact ctctcagggg tatgtgcatt 171000
ttaatagagg accagcagtc caaaggccgg tctcactcca ctgtgcccct ctaacagcac 171060
cgagtctatt tccaggcagc cagagaccag gcctgagaac ttgccccaga ccaccagcgt 171120
ccccactgag aaagcaagca gactcaacag tttttcagtg tttcagggag cctgcagcag 171180
caatacagtt ccttcaaagg gtctgtggat tctctcagct ttcctagtag gttgctgtgg 171240
tagtttttgg agcaaaagtt cacgatgtga atcttcacat gctgctcttt gtgccgagca 171300
ggtgcttgca agctagttct gcccctatct gccatcttaa tcctaacatc tcccatgttt 171360
ttttaattta acttctattt tggtttcaga ggtacatgtg caggtctgtt atatagataa 171420
attggatgcc atgggagttt ggggcataca tgatttcatc acccaggtaa taaacatggt 171480
ttccaatagg ttagttttta tgtcctcacc cgcctcccat cctccacccc caagtgggtg 171540
ccagtgtcta ttattccctt atttgtgttt atgtgtactc agtgtttagc tcccacttat 171600
aaatgagaac acgcagtgtt tagttttctg ttcctgtatt agtttgctca ggataatggc 171660
ttccagcact atccatgtgg ctgcacagga catgagctca ttttttatgg ctgcatagta 171720
ttccatggtg tatatgtatc acattttctt tatccagtct actgtcaatg ggcatttagg 171780
tttatcctgt gtctttgtta ttgtgaatag agcctcagtg aacatacgtg tgtgtgtgtc 171840
tttatggtag agcagtttat attccttgga ttgttgggta aaatagcagt tctattttaa 171900
gttatttgag aaatcttcat cctgctttcc atagtggctg aactaattta cattcctaca 171960
agcaatataa atattccttt ttctctgcaa ccttgccagc atctgttatt tttttgagtt 172020
tttaataata gccattctga ctggtgtgag atggtattca ttgtggtttt gatttgcatt 172080
tctctagtga atagtgatcg tgagtatttt ttcatatgct tattttccat gtgtatgact 172140
tcttttgaaa agtatctgtt cagggacatc attcctatga aaatgctagt taattataca 172200
agtattactt gtttccaata atcgattttt taaaaaacct tataatcaat attgcattaa 172260
aattttcagc tgtgtgattc cttatcattt tcttggatgc aaatgccttg tgtcacgtac 172320
tatatctcat aaatctatat tgcatctaac aaagtgcttt gtgtaaagta ggcaattaat 172380
aaatgcttgt ttaatgagta gatttgtttt tgttttattt tgctttctat gttttcctaa 172440
ggatgtgggg cattaggcca atggaaactg tctctcaaaa gttcttatat ataaatattg 172500
atgtcaaagt cactattttt gtacaaataa acacatttac ctaatttggt gagcatttat 172560
agagtcctgc ctatattcaa ggtccctgtg ctgatcagtg ggcaactgaa gaagtatgag 172620
gcactgttac tgctgtcttc cttccctaat tgggtcctat accttatctt ggtacagcta 172680
cctcctaagg aggcccatct gtgctgttga gggtacatct gaaggcagtg cactggaatg 172740
tatagcctag gactggaatt tggagtgagg ccctgagaga tcatacacat ttttcacttg 172800
tgggggaatg tccttaagta gaaatagatg gtgatttcag atatttgatc caaacctaac 172860
ttcctcattt gaattgagta tgctaataac tattcttgag gctctggaat agtgatgaca 172920
tttcctggtt gggaaatcag atgctgattt ctgaagcaga gttttaaagt tgaaagatga 172980
aaagggaaca aaacaataaa cacaacctta gactgaaggg tcatttttct agtccaactt 173040
ccctccacct agctgccacc caagattgtc cctcagccat ccttagaata ttaaaataaa 173100
tccattgcag tgctcaaatg acttgtttct atttgaaaat ccttgccatt ggagaatttt 173160
tctatatatc ttaccttaat ggctctccac gaattttgtc aacagtttgt cagcaatgta 173220
ctcatgaaaa tatctcatat ctatgtatat tctatcactt tagcctcctt gacttctaga 173280
ccagcagttc ccaaactttt caaatgtgac cccttttagt atcaacttct gtttataaaa 173340
gtacaaaagc cctcacatct tatactttct tttatgcttt tatttattga gatattagac 173400
aacacatact tgtaggtgac atggattctt agatctaaat aactccactc tccatggtca 173460
ctgtcacttc aacacaggtt gatgcagtcc ttagtttgga aaacagtttt ggcataaata 173520
atcccaaacc ttcctatcac ttcttggagc ttttttcttc atgctttcct tgcatctttc 173580
ttaaaatgtg aagactacat tggatatatt attaaaataa tgtcattatt agtgctatgt 173640
ttaaagctga ccttttcttc ctagccactg atatagcagt gccaactgtg gactctcttt 173700
agaatgaaca ctttagtaat aataagtcct tagaacacaa acactgtcac ttgtaaaaca 173760
cttttctata cttggtaacc tacacagaac agcggttccc agactttttc ttttttttgt 173820
cttgtgggtc ctttatatat tcttacaaat tattaaagac tccaaagagc ttttgtttat 173880
gtgaggtttt gttattgata cttactgtct tagtaattaa aactaagaaa attgtaaaac 173940
aacacatccc attagctgtc agagcatcat catgtcttgt aggctctgga aaactccact 174000
gtacactcat gaagaatgag tgtgaaagag ccaaatagta gcttaatatt attataataa 174060
tagtttaact ttgtgagctc accaatataa tacatattca tgacacagtc cctaacatct 174120
aaaaacttac aatctaaggc ccaacataaa tactaataga tgatgctaaa ttctggcttc 174180
acagtgcttc ctacaataat actaaaaata tatgaattta gacagaggcc aaaatgtgtt 174240
tattaaccac ttggctttgc ttagtatttt gttacccacc ttggagaatt gcctctgctg 174300
atttacactt tataagaagc agccctatga aattttttat cataagttta acaatgatgt 174360
agaacatact gtttcatttt ataatgatcc ttgggcaaaa tgtataatat ctgtgggaga 174420
aatgctcaat gctgcagtaa aaactatact tctcctcaga atcaggtatg ttcttatatg 174480
gtcagtataa atcttataac tgtgctttct gatctccttt ggccaccagg aagacaggag 174540
ctgacaatcc aacttactat aaattcttca gggtctgatg tcattatttc tataagattt 174600
tccctggcat tatcttattt ctcaggtctc acttttcctt tgttctgatt tatttttctt 174660
aatatgtttt attgtgtatt tgttaatatg ttttgttgtg tatttaattg ccaatgggga 174720
tgaatgaata agtgagaaag aaagatactt gatccatttg agtgggactg cttgagtacc 174780
tggagtggtg cagaccaagc agggtaactg tatcaggttt cattaatgaa atgggtctta 174840
agtggagatt aggaaggaaa ggaagtgggt tgctggagag gcggggtgtt ttatgtgaca 174900
gattggctgt aataaagatg cagctgtgga gtgagtgagt gatgtcctga gcacagtaag 174960
gagatctggc tgacgtggca ctgcacctca ttgccttaat atcttttcat ttgattgaag 175020
aggcagctga gggataggtg ctcttggaaa gtggagtaac catttccaat taaggaagga 175080
ctctcacttc agtttctaaa ataaattaga agggagaaaa tatgaagtct gagagatcaa 175140
ttaggagaaa gttctggtgc tacatataga aataggctta tccgcatatg caggtgagag 175200
tacgaagaag aatctgtgaa tggcagtcat tttttgtagc tggttccaat taaaattgat 175260
tctctataat gactacttat tggctgctgc tcaccaggtc tgcctttttc atcattgtct 175320
gcagaacata tcacagtata cagcatagag taggtgcttc ataatgtgtt aaatggatga 175380
aatgggttcc tacctccaaa ggagatggaa aaaaaaaaac aggcaagtaa ataaagtaaa 175440
atatgtataa attgctttaa gaatgtttta taaaaaagga cagtagccca acagcattca 175500
cagtaggctg gctggagtag cagtcattga agaaacccat gaaaacagcg gcagaagcaa 175560
atgtgcagct gctctgcctt ttcacactgt agggcagcac acgaatagtc ctggagcacc 175620
agggccctta gactgtggga tttttaagtt acctagttgg cacagcattg actcctcctc 175680
tggtgtgatt aggggccagg atacaataaa catatgttat gttggaactt tgatgccagc 175740
ctaaacttgc cagttcagtg tttgtggttg caggtagtat cagctcctct cctgatatga 175800
ttgagagact gaggtccaag gcttcaggtt gaacagaatt gatggcccta aggattgggt 175860
tagaactctt ccaaagcact tagcaggaag ccagtttact tttcttggat gccagcttcc 175920
aagaaaagat cagtcttgag caaaatagtc cttcactctc agctcagaag cctaattgag 175980
agggtatcct ataagtaaca cagcccactc tgctagtaac ctgttctact tcaacctgta 176040
aggcccatga ggctagccag tgacatcact acaggacaca gtggaggatg tttaggaatg 176100
gctgggtgat gaccagggtg cagattgtgt ttactcaagg ctgattgaga aatactgttt 176160
tcagtggtgt gcttataaat gtttaacagt ggtgggtgga aggggggctc tggcttgtag 176220
catttttcta gtgcccatgg tgtaaatact cccaacatga ccaactttaa gttaccaatg 176280
tgattgaaag tagagtttgg aagcgaggca cagtagccca ctgttatgta gtatttttgc 176340
catacagatg cataagagac ataagtaacc tgaagaacat agataattat taaatgtagt 176400
aaaatgatca tgaagtgaca gatcttgagt gttttatcac atttgttttt aatataattt 176460
aattttaagt tgccataatt taatttgtaa ttaagactat gttaataatt ggcttatgga 176520
atttctgaga attcaaaaac cagtgcccat aggtggatcc agtacaccac taggtaagaa 176580
cagcctagaa gtacttctag gctcttgttc tgaaaggtgc caagactggc atccatggtt 176640
ccagtgccag ggtcgaggaa agacttacta ggtcctgcag tattgctccc aaatctcttt 176700
cagtggccag ggaaattatc agcctgaagg caggctgaat ggcttgctta cattcaggtc 176760
ccagtatcta cgattgacaa tcggcttcat ttgtaagtac cagatagtgc aactccatgt 176820
atccaggagg ctgggaggta ctgagagcag actgatagtg tcaagagaca ctgaaatgac 176880
tgccagctct ctcctgccat atccactact aagtgagaaa ttcagtgaca tagtcactga 176940
ggactccacc actgctgggt gttggggagg gcacactgag tatttcaaga caatccgggt 177000
aagatttttc ttggagggat tcaagtacaa aatagttaat atgcagaaat gaagcagaaa 177060
ttattatacc tcagaaatga gtcagataat actaaagaaa ggaagaaagg aaagcatgac 177120
ttgattcatg tctttaatga tgaccaaaga agttgggtct ttaaagatga caagagaaga 177180
ctgatcaggt agcagtgagg tggaagggga aagatgagag aggggacatt cctggtagag 177240
gaagcaaggt agacaaagtg taggaatgtg aaagagcata atgtatgtaa gtattgttca 177300
ggtgacttct tgggtaccta gatagtagag agaaattaga ggtaagaatg gaggaagggg 177360
agactcaggg ccaggttgtt gagggcattt tatgccatgc taaggagttt ccaatttttc 177420
ctttcagtaa tagcaagaaa cttaaaatga gcaggggttt gtgtttttga aagaactggg 177480
aaaacacctc tgggcaatcc attacctggg gataatgggt gaaatttccc aagttagtgc 177540
acaggctgct gggtagggct tgaggctttc ctcttgcctc ctatttcaac actgtggtct 177600
tttaggactt gtcctcaaca tgttcttaaa aggaatgttt gctaactgcc aaaacagtag 177660
tcttcatatt tattctgttc ctttccaaaa ggtaaattga aaaagcaaca taccctcagc 177720
caagagaatt aatcttttat cacctaagtt actgcccact gcctttcagt tttaaagtta 177780
atttagtgtg cataaatggc tatgagcccc tggaactctc tttatgtttg catcttaaat 177840
ttaccagacc ctccttctgc ctctagttcc agaattttct ttgtcttatt ttcttcaaga 177900
aatgtatttc tttaaattgg attgcaaatt tggaatacac acagtcaaag ccttttaaaa 177960
ccattctttt aaaaaaggac aagtttcttg agaacatttt taaaggaaaa agttaaaata 178020
gatgtcaatg gaagatgcaa atatgaatat aaaatatgaa aagcatctat aggctggagc 178080
ttctcagtag agctctactt catttaaagt catattatct ggcaccattt caaagctttt 178140
ggttacttga ttttgtagtt agaaaaaaag tataaagttg aaatattggg ctctttacat 178200
gaccattttg ctagtagcag tggatgaagc ttttctctaa gagatcaata gctttagtgt 178260
aaacttggtc aataccttat tggaagaggt gactatgtca gattaggtag aaactttaaa 178320
agccagcaag tttccaaatg tccttctgga attggcctcc tagggccatg tggaccagag 178380
agatcttatc acagaagtca taaactgata tccgtgagcc aaatctagct catgggcatg 178440
ttgtttggcc tacagcacat tttttttttt tttttttttt tttgagacag agttcactct 178500
gtcacccagg ccggagtgca gtggcacaat ctcagctcac tcaacctctg cctcccgggt 178560
tcaagcaatt ccctggctca gcctcctgag tagctgggat tacaggtgcc caccaccaca 178620
cctggctaat ttttgtattt ttagtagaga tggggtttca ccatcttggc caggctggtc 178680
ttgaactcct gacctcgtga tccacccccc cgcctcttgg cctcccaaag tgctgggatt 178740
acaggcgtga gccaccacgc ctggcccaca ccacatttgt aagcagatga attggttatt 178800
tttaaaaatt tgaagaattt aacaacaaaa acaacaacaa caacaacaaa cttttgtgtc 178860
cagcttcttt ttttttattg tcccaatagt taaggacaat cctgggcctg cattctttga 178920
acagttggct agacttaagt agctgctgcc ccttttagat ggggcaaaca ttctctactt 178980
tttcacagtc cccttcaagg gtgcttcagc catttttgct actcacttgt cttcaataaa 179040
ccaaggtcat gtttaaaaga ttaaataaca gttattgcat gctcaccaaa ccgtcacaag 179100
gaaccagact tgtgtaccag aacagagtcc tggagcatat ctctgttagg ctagacatca 179160
ctcttttagt tatgggatca tggaaaggtg cagaaagttc cagggaaggg gtcgggaggg 179220
atttggtgag tgaggcactt ggaggcatgg gtcaatagct tttcaccagc tagcatggaa 179280
gtacttttag tgtttaaaaa cctatggcac agtgggatct tctaggaaag tagaccctgg 179340
agatggagat tcacatgtag cacatttatt aggggatgcc actaggatca atatctgtaa 179400
aagagagaga aaggatgtaa gagtgggcag agggagaagt tgagctgcaa agcaggccca 179460
gtgccagcct caactggctc cataaggagc tctggctctg gaatgccctt ttatatttgt 179520
ttcccatggg accaggatgg ctaggccatt ctactctgac atgcatcact cactgaaagt 179580
gggaagagtc ttgctcttga gtgaggaaat cccctgctac tgaggcaatc cctcaaagga 179640
gtaagaagtg aaagctcctg gcctggagca cctgcaacat ctgaaacaag aaatccttca 179700
ttgaacagga tctgggcagc acaccagagt gatcacagtc agcagctata ccagtgacaa 179760
cagatgaata tcaactctgc ctttagcccc tagggtatga cacctggcct accaaggctg 179820
tgcctaaact ctttggactg attcagaatc aagcaagtcc tagcctaaag agaggagttt 179880
aatgtcatgc tacgctctag cccaatattt gctgacttgt aattcagtca ttaaaaaaat 179940
tctttttatc ttcacatagt tttagattgt caaactgtta ccgttctgtg tccagaaatt 180000
aaaatctatt ctttctattc tttttttttt tttttttttt tttttgtgac ggagttttgc 180060
tcttgatgcc caggctggag tgcgatggtg caatcttgtc tcactgcaac ctccgcctcc 180120
tgggttcaag caattctcct gtctcagcct cctgagtagc tgggattaca ggcgcatgcc 180180
accatgctca gctaattttt gtgtttttag tagagatgag gtttcatcat attggtcagg 180240
cttgtcttga attcccgact tgaggtgatc cgccccgctc agcctcccaa agtgctggga 180300
ttacaagtga aatctattct tatattttat tgtaacctca gaaaagaatg cttttttgag 180360
gactagagtt ctgtctcttt tattgtcttc tcctttctct ttcccaaacc tataactcta 180420
ttttgcttag cacacaatga ataatcagat gtcttaaatt gtggcttaca taattactag 180480
tataactttt ttgctttttt ttatttcatt ttaatctgtt catgaggact gttacccagg 180540
tatttaaaaa atctcactcc attgttttaa ggttagtggt tccaaaggga ttttagagac 180600
cctgacccaa taatagttat atttttctaa gtggttctga agcaatggtc acaagtaaga 180660
aactgcagtt caaaacacat cataggtttg ttattttcca aattcttatt aaagcattaa 180720
tgcaaatgga attttcctac tagtattctg ctttctctaa tccttgacag gactaattgc 180780
taaactataa tatgatttat tataatttta tgtttatatt aaaaatatag aatatgattg 180840
ccctttgatg tcaaatacta aagatcctgc tactatttta gttgtgctgg ttcttttctt 180900
ccttatcttt cattcacctt ttcaattcat ctcataaaca tttaatgaaa aacttattgt 180960
gtatcaaggg ttgtttatta tatgatttgt aattcaaaaa ctttctttct ctggtctgag 181020
aattttagaa acatgaaaag aaagagggag ggagaccaac tgagagtata aaaataaatc 181080
tggcatttat taacagttaa ccaatttctt ttttctataa taatttatct actaaactgt 181140
attttttaaa ttattgtttt agtttttgtt gcatatattt aaggtataca acatgatgtt 181200
ttttataatt actagagtga aacaaattaa caaactcatc tcctacatag ttatcttttg 181260
cgtgtatgtg tgtggtaaga gctccagaaa tctactctat taacaaattt ccaatatgca 181320
atacaatatt attaatgata gtctttctgc tgtacgtcag attcctagac ttattcatcc 181380
ttcataactg ctactttgta ccatttgaac tacgttttca catcccctgt gaaaatggga 181440
ggggggccgt accatttgca tggaatatct ttttccatca cttacctttt actgtatgta 181500
tgtactcaga tctaaactga gtttcttgtg gaaaccatac agttggatct tcattcttta 181560
cccattcagc cattctgtat cttttttatt gaggagttta gaccatttac aatttaagta 181620
attattgata gggacagatt taagcttgcc attttgtcaa ctgttttcta tttgtttata 181680
attctttttt ctcttgctct cttcttcagt gttttgttgg atttttatgc tgataggttt 181740
tgatttcttc ttttgtgtaa cttctatata ttttttcttt gttgtcacca aagggcttac 181800
ataaaatatt ttagagttgt aactgtccaa tttatgctga tagcaactta gcttcctttg 181860
cttataagaa ctctctgctt ttacctcttc tcccccatta tatgctacta atatcccaat 181920
gtacatctgt ttatattgtg tatgtagtaa cataatttag ttatagttgt tttaatactt 181980
gtcttttagt ttttatagta gaatgaacat atttacctac cactgttata gtaatacagt 182040
attctgtatt attttttacc aatgtgttcc ctactctgct gctttctttt tgtttcaatt 182100
ttaagagcta tctttggcat ttcttataag gcaaatctag ataaactctc tcaacttttg 182160
tttgtctgag aaattattta tcttgccttt atttttgaag gacaggattg ctgggtatag 182220
ccgtctttgt tgttaggttt tgtgtttttt ttttcttttt tcagcacttg gaatatatca 182280
ttcaactccc ttcaggcctg caaggtttct gcagaaaaat cgtctgataa tactacagag 182340
atttcattat aagtagcaag tcacttctct cttgctgctt tcaaaattct ctttgtcttc 182400
aacttttaac aattataatg tgtcctggcg tgggtctctt tggattcatc ttacttggtg 182460
tcgtttgggc ttcctggatc tggatgttta ttttcttccc gggactggaa aatattcaac 182520
cattatttct ttgaattttt ttctctctct cttctccttt tgtatattcc gtaatatgta 182580
tatgggttca cttgatgtta ttccaaaatt cccttaagct atctttactt ctcttcattc 182640
ttttttcttt ttgcttctct gactggataa tcatcaataa tctgtttttg agttagctga 182700
tcttttcttc tgtttgattt agtcttctct tgaatacctt ctgagtaaaa acaaacaaac 182760
aaactgtttt tcctctgctt tcacagttca acagcaatca gtaaagaagc cctttgtgac 182820
aaaatgtgtg tttagggaag gggtggtttc cttcacacaa caagtaagca atcagttctg 182880
cagtaaatac cagtttggtg tcctctaatt caattccaac acttctactg agagatccta 182940
cagattgggg gctcagtccc cgagactgtc ttcctcaacc aacttccaat gccaattgca 183000
aaccccaggt tattttgcct gtacttctta ctgactggct ataaactgag gttcccacaa 183060
cccccttctg aggttcaatt aatttgcaag agtggctcat ggaacttgga aacacttgct 183120
tatgtttatg agtttattat aaaggatatt ttaagggata caaacaaaca gccagaagaa 183180
gagatgtcta gggtaaggtc aggaagggtc atgagtacag gagcttctgt ccttgtggag 183240
ttggggtaca caacccttcg gacatgtaga tgagttcttg ttcaccttcc tgtaagcctt 183300
cacatgtata gctgtctaga agctctctaa atcctgtact ctttggccat ttatggagac 183360
ctcattggat aggcatgatt gacaatcatg tggaaatgtg attggacaaa aagagtatta 183420
gctagtgcta acagactgaa tggaaaaccc agaaaggcct gtctgttcag attcttcctg 183480
gtctctctct gcagcattct ttcctccagg gaatggggca ggaccttttt tgaaatgaaa 183540
atcttatgac ctacaatcag acaaagtagg tcagagaatt tctttatggc cagaggcagg 183600
ggaagactta agtgtatttt tagtttctgt tgcctgcctt atggagaaaa aggaacaggt 183660
gaatagaggg taagagaaag tcatagagag atttctgttt tttgaggcct gcttctaatg 183720
tctaaagcac cccagcatta taataaaaga ctgtaataag agctaaggaa gttatgagcc 183780
aggaactgtg gacaaagtaa tatcacaccc ctctattttt tttttttttt tagtttactt 183840
actgtattat ttatttccat gatttctgtt tggtactttt taatattttc tatctttttg 183900
ttgaaatctc actttgttca tgcattgctc acataaactc agtgagcatc tttatggctg 183960
ttatttttaa ttctctgtga aatcagttac ctccatttca ttagggtcag tttatagagg 184020
atttatctag ttcttttgtt tgaaatatat tttcctattt ctttattttc cttgactacc 184080
tagagctttc tttaaattat atgaaatagc catctctccc agtcttgtca aactggcttt 184140
gtgtagcaga ggtacctcac caatcaactt gaccagagat ttgtggtgcc tctttttttt 184200
tttttttttt ttttttgaga cagagtttca ctcttgttgc ctaggctgga gtgcaatggt 184260
gccattcagc tcaccccaac ctccacgtcc cgggttcaag tgattcccct gtcccctgtc 184320
tcagcctccc gagtagctgg gattacaggc atgcaccaac acgcccggct aattttgtat 184380
tttttttagt agagatgggg tttctccatg ttggtcaggc tggtgtcgag ctcccgacct 184440
caggtgatcc gtctgcctcg acctcccaaa gtgctgggat tatagatgag agccaccgcg 184500
cccggcctgg ggtgcctctt aaacttttgt gcttattcaa accaccagtt ttgttcttag 184560
tggccctcgg taggaatgtc ccaagtccta agttagtgac caaggtagag aaacctgtcc 184620
ctcaagaagc agctagaaat attggggctc tagatgagtg gtccatcttc ctctctcctc 184680
agggataagc tgggagctgg actttatacc ccactcactc tgcagtccag atagaggatc 184740
tgtgccaaat gcttgtgctc tatttcagac aatgctctct ttaaacattt actttgctct 184800
ctcaaatggc aggtctcatt agctgtcctg gataagtgaa ttagctggaa gcttggttat 184860
gtttctggag tgaggagctg caggaagtgc cctcatgcct gttcagactc ccggagttct 184920
actaattgcc tgctccatca gctccctgat gcaggctaat taatagctta atccacggac 184980
agcagctagg aaagtcagaa tattatgtat gcagtctaac tccgtccagg gagaaactga 185040
gagctgggtg tttttgcttg ctcactcttc actgagcttg gggaactagc tgctggtagt 185100
gcacatgagc tcatttaaaa ccacttcttt gttccttgtg gtcttggggg acacataaat 185160
gccagtcccc catagctccc agagctaggt gatttcagag ccagtctctc aggtgggagc 185220
tgtaaaagtt ggggtgctca atgtatggac aaactccttc caggagagat tagatgcttg 185280
attttatcat tggattgagc tgggggagaa ggcacaggaa gtgcccacac actagtgccc 185340
acatacatac cctttcaagc tcccagaggt cttactaatt acctgcccca ctggctctta 185400
gtccacttag taatgctata aggaatacct gttgctgggt aatttatgag gaagagaggt 185460
ttatttggtt catggttctg caggctgtac aggaagcatg atgctagcat ctgcttccag 185520
tgagggcttc aggctgtttc cactcatggt agaaggttaa ggggagttgg catgtagaaa 185580
tcacatggca agagatgagg caagaaagaa agaggagaag gtgccaggct cttttcaaca 185640
atcggttctc tcgtagaaac taagactgag aacttaacca ctgccctgac aagggcacca 185700
agccataaat gagagatcat tcttatgacc cagacacctc ccacaaggtc cacctcccac 185760
actggggatc aaatttcaac atgaagcttt ctggggccaa acaaactgca tcaaaatcgg 185820
gctcccagtt ttagactatg tagaacttta atccttgggc agcagctggg aaagtgcaat 185880
aaaaccccta ccagagagaa actaggagtt gggcaatatc gcctgttcac tctgtactaa 185940
gcctgaggga attggggtag gaagttcttg cacacctgtt taaaattgcc accttgttct 186000
ctgtggtcca gagataattg caaatgctga gcctatctgc ttccagagct aggtgaattg 186060
gtgattatgg tttggctctg tgtccccacc caaagattga tcatggggac ggtttcttcc 186120
aagcattctc atgatagtga gtgagctctc acaagagctg atgaagtttt aaaggtgttt 186180
ggcagttccc cctttgctca ctttccctct ctcctgccac catgtaagat ttgccttgct 186240
tccccttcac cttccaccat gattataagt ttcctgagcc ctccccagcc atgtggaact 186300
gtgagtcaat taaacctctt tcctttttaa gttacccagt ctcaggtagt ttctttctag 186360
cagggtgaaa acagaataat ataaggagca agtccctcag ggaggagctg taaaagttga 186420
ggtgctatat gtgtggtccc aaccctttaa cttctaagaa ggtaaagcta ggagttgggt 186480
ttccttcctg attacaaagt gatgtgcctg ggtggtgcta ttggtgtgaa ttaaccaatt 186540
tcttaaacat caactaggtg ttccaaactg tgctaagggc tagggaaaag gctttgttat 186600
ccttattctg agagagctta tagtctgatt aggaataaga aaactgacac aaaataacag 186660
caaataacaa ggcaacataa tcagttgcta catgttatgg tggtatataa atgatggtag 186720
aatttagaaa actgaaaggg gacaggatag acaagagtgg tcaggaaggc tgcatggaag 186780
agaaggaact tgatttggga tagaagaagg ggctgggatt tgggaagaca aaacaaaaga 186840
agagggccat tccagtatcc aagtaatgac agatagaggc acagggcatg tattaacacg 186900
agaatagcag aagtttgatg ttggttagaa cttactacca acttcttaca gaactttcct 186960
ctaagaatta tgagtttgaa aacattcaac acctcaatct actttcaaga tttcctggca 187020
aagtgaagga agcaaatacc tttattattt tacaactgaa gttacctgtt ttgtcagtta 187080
tgatctaggc tgattctaac tacctatggg caacctagaa cagtcaaaag agctaggaat 187140
tcattcaaaa gaccaaaatc tgcattgtct ggtagtgtga gcatgagcaa atcacttcat 187200
ctccttgagc cccagttttc tcatctagga atgaaaagta gagccttatc tatctgacca 187260
ggttattatg ctattaagtt atataagtaa atgtgaaaat tcttcttaaa caataaaaca 187320
atataaattt tagttggtac ttttgttaac atctacacta gaccacgttt atataggtaa 187380
tttaaaaata aaaaagaatg gggaattcat tcttatgtca tggatttata ttttttttgt 187440
agtacaaagt taatcgctca gcagtgtttg ttacatttca agtagcaacc atcatattgc 187500
catgaaattt atttagtaac ccctaactac ttttttttta atgaaatagc atagaatgaa 187560
agtatagtgt atattgtact ttttagggca gtagattata tcatttgtca taaagatgag 187620
tgtcgtttag tgacacacaa aggcataagt gacatacaca ctggtcaaaa tgtaaaatat 187680
atttcttttt gtggattgtt gtcaaagaag attgaaagac actaattaat aatatagtat 187740
ttcaaatata aaatcctcag tcttcatatt ttgaaccctc aaattaaact aaccaaaaag 187800
ataaatttca gagaaaagtt attttatgta aagaaagtga gattttgatg aaatgagaca 187860
tgctaccaca tattctttat tttcttctta tgtctcttgc tgaaacccaa attctgtctt 187920
cacttctgct gcccaagtat acaaagcaaa gggatttttt gtgtgtgttt ccatcaaaag 187980
ctacatgcct agaaactcat tgtactctat tttttctggt agctcttgag ttgtttattt 188040
taactatcaa tcaatattat ataatttaaa aataaaaact taatttgtga caaagtaagt 188100
tttcagtctg ggttcaggaa agaaagggat ggcatatgca aaaatgatgt aaccaggaag 188160
aatgcaataa tatgtctatg tacaagaggg gtgatagaat taaggaaacc aaccaaagat 188220
ggtgaagaac ccagagctaa gaaaagggta ctagctccca ggcctgaaag gtcacagtgt 188280
tctaggttcc agaagtgaca ctgagcagtg ggagaggagc aatattacta gtgccatcat 188340
gggaaaccag tcttttcagg aaagagagag gcatggaggg gacaggtgcc aatggctgaa 188400
cccaatgaag accaagggtt ctgggcaatg tcatctgtaa tggccaactt cctggggcac 188460
agagcaggga agacgagagt ggaaaatgag tgtggagcaa caaatgggga gtaaccagca 188520
acctattata tgaatgatca tttttcatgt cagatggtgg catatagctt ttctactcaa 188580
attcagtttc cttcctctgt ttgctaactg gcctagacca atcctgatct agcccatggt 188640
agtttacttt ggttcctagc tgttgggtag ccaaccagtg gtgtcttcct gcaggaactt 188700
cttagaaggg ccaaagataa aggatgaagt gtcctcattg atttcataga cacaaccagt 188760
tctagatcac tggttcaaag agggtaataa attagtaaag tgggagaaca cgaaattagg 188820
aagattcatt tctgctttat tgtgaactgg gtcaattttt gctttcttaa tattaatctt 188880
gaaaaagata tcctttgaaa tctcaaaatc cttttctgta atttaaaaac aaccttacca 188940
tctgtgtcct ctgtcatatg gtacaatatt caagagggtg aaataatggt ccagtgacta 189000
agaaaaacct taaaggataa attggcctta gtgactgtca ctaaaatgta aacatggctt 189060
taaaaagtaa atcaggaggc atgaaagggc cttgacagct aaggctctca ggaagggtct 189120
agaaagacat gaagcacaat tttataagtg tgatatagga gttactcttc tttttttatt 189180
catgtgtcat agaagggaaa ggaaatttct aaaggagtaa gaccagccag atatcacaag 189240
aatatacagg aatgtaagga tagcatgttc aagggcaaca tgaggagtca aagaaaatgt 189300
cctggatgcc aagactagct gtgttcttgc agctgctggc tcctccttgg caaacacacc 189360
attggcaatg aactgatctg atgtgaaccc ctctaagtcc ttgagactct ctttttattg 189420
caaagcttgc cagcctcttt acccagtaca tgtactccac tctaagaaga aaaaacaaaa 189480
ctaagtgact gctaagctca tggacaatgt ttttgggtct ctccagcagc cagctagtgg 189540
ctgactaggt aaaatcattt atttttctca agatgttgtg attctgggaa tgcagggttt 189600
ggctgccatg ttagcctgga ttttctgaga tgcatccctg caagagattc actgggaaat 189660
tagatgtgca agagatttat ctggggaaat gcctatgagg gaaaatggag aaggagctgc 189720
agaaggctgg aagagatgac cactgcagta caggtctaat cccagtggaa aaaaaaaaag 189780
gagagaagga atgagaaaag ggaaagagag aaggagggaa gaaaggaaag aggtagggag 189840
ggagggaaag tcttagacat cagtgcagtg ccaagaaagt tttggcaagg ctgatgggga 189900
gtcttcaaac caaagtcact tgaaagagga atcccctcat catccctcta ggaatgggcc 189960
tgccttggtg tccttgtcat gcaaagtcac tggctgggtg gatttcagag catagcagct 190020
gagggcatag gccagttaca ctctgccata ggaggcttga gagatgcatt ttcatagctg 190080
ccacatttgc cactgaaacc ttctgggagt gatgggttgt gctggaagaa tttgaagata 190140
ctatcttatg ctccagataa agaaatgcat tgatgaaggc ccttcactat tagatttatt 190200
tttgtgtgtc ccaactatta tataaattcc cctatcaagg aattttcagt gttttctcct 190260
tgcccttaga tatgtgatct tatatcccag gtttgctgag acattcctct tacagatagt 190320
tctactggct catgagtgta atgtgtctaa atgtatggtt ggaaaaatgt ggttattaga 190380
tctaaatttt aagtccaaat ttccttagcc tgaagtttag agtcttccac agtctagtcc 190440
caaccacttt ttccaacctt aattaccatt gcactttatc ctgtatttca attcatttga 190500
aatatttgct cctttctaaa ttactcttgc ttacccacca ctatctcttt gttcatactg 190560
ttctcttcaa ctaaggttaa ttaatcaaca tgtatttatt gcccccttcc catgggccaa 190620
gccctgtgct tagaactgta tgttagggga caaaacgcac atggtttctg tcttcttaga 190680
gtttgaattt agtagaagag gaacagacaa atacacaggt caatggacag tgcatgctta 190740
caaatcatgt gacagtgtca aaagtaaaca aagagggttc cctgacagag aattagagga 190800
aggttttatt ttagatagag ctatcaggaa agaaatggca tttcagctgg aacttgaatg 190860
ataaagggaa tgtagttact aaggacttaa gtcctgcagg taccagttcc atcatcttca 190920
agatattgcc atgatcttca caaaatcttt actgactcat cattggactc tcaaccaatt 190980
ttagccctgt gctatctgca tcttttatat cacagaaagt gttgaagttc atactatata 191040
ctaaatgtgt ttgtctccaa tcagactata agattgtgga atgttagacc catgtgtgat 191100
gtatgccttt gtatcctatc agattatatg attttggaag gttagagcta tgtctgtatc 191160
cagcataata tttatctctg tatctgcatg atacttagga taatagtatg tggccacatc 191220
caacaaatac ttgttgaatg aataaacagt attccactct ctgcaaattt ggtctttctg 191280
acatttgtct gaattataga aggagaagga ggctttacat aatagttgaa aattactgtt 191340
catgtaatac agagttctga acttcaacca gaagcaagtc tacagcagat gaaaacattt 191400
gtaatgaggg aattagctgt ggataacttt cggataggat gttataagtt tagcatttgt 191460
attaaaatcc attattatat gcataattaa gttttaggaa gaaaatctgg ctgaatagta 191520
aacaattact attttcaaac agttcttcag cagttagtta ccactggctt ctagaattta 191580
actgttgttt tttttaatat atcaaactag catgtgggtt gagacacaac atcacattac 191640
aaatgggtag tcccttcact tgtagatcaa tcagtaataa tatagatact gatttttaca 191700
gtttgtaaaa ttattgtcat ttctttctct tattatctgt attctcagaa acaaagagta 191760
taaacaaaga gaaagggcat gatgtatttt tgataggcta ccatctcaaa ttttcatttc 191820
aatgtttatt tggagaaaca cttttatcta aaatggacct tttccatttt acaattgcac 191880
ttgctctcag aatgagaact gcaccttcca ggagagattt caatctgact ccaaagcctt 191940
gaccctcaca aacagtgttg tttgtaatgg cccctggtta gaaactctca gcctaacaag 192000
catgcagcat agcccctgaa gtctctcctc ctatctgcat aaattgggga tgtagaactc 192060
ctgcatatcc agcctcactt actcataaaa tgctgggaat cattccaaat tgctcttcca 192120
gaggagggtt tgtttttaaa attatttcag atagagatgt ttcaaattct acataaatgc 192180
ataatattat ttctgattgt gctttcttgg tatttctctt cctgtaacac ctacttagcc 192240
attctccagg gaccacttca aggacttttg taatccatat agctttccta agctgttcta 192300
actttcagca atcccaacca catcactgac cgagtttgta atgactcacc agacaatgtg 192360
ttgggtcctc tagtaatact ttgttaattc caagttatcc ttgctgctgt tgtttctccg 192420
tgtgtgtttc tatctgcgct ctccagttaa gctgtaatca acttaaccac tgggctttgt 192480
cttatactct acttctcaca acccttgcct cttaaattgg ttaatgtatg tttgatgact 192540
aattgtacac ataatagcta cttgataaat gttcttaaga aagggacaaa ttaagtattt 192600
tccctgataa tcctctatac caggcatcgc tgtggaaagc tgcacagttg ggaaagcgtc 192660
atttcaaaaa caggaaaaat cacctgtaaa ttatttcagg gatttgactt tgacattatg 192720
ttgacataaa agaggcttaa gaacagctat tagaaaatag aaacagataa atgaatgagt 192780
gaatggcata cctaaatggc atgaaatgtg aaaatgatac aaaatgttaa ggtaatcctt 192840
ttttcttctc taattaatct ccactgggta tggggaatag ggaacaactg gggtattcgt 192900
aacaggcaaa cattcctgat tcttgcccta ctaaaggtag ggacattagg agaaaggatc 192960
atctacttgg aaaataaact ggcattgcta agtctaaatg attgagtcaa gtgcaaattt 193020
tataggccaa atagaatttt cacaagtcca ttgactgttg aaaactactt gtaccctggc 193080
tcaaaggaca ttttcttgct gtctgtagta agcggtctgt aaactgtgtt taggacctga 193140
accgaatgct ggcctttcac ttctcaaact atagcttagt aatcccagct cagaagtccc 193200
tccatacaca atttagtaaa attaacatca gagcataacc atgctttgtt ccctccagaa 193260
gtaaaatgtg aagtttcttc ccattggaag tctatttatt attagtttca gatgttgtga 193320
caccgttttc atccaaatgt tagagaacag aaagaagcct tttttaaaag cgtaactttc 193380
attattcatc taggtttttt tcagggtcct tgagaaatgc taagattatg ccttgtgttt 193440
gagaagtaga aaaggaaaaa gggaggaaaa ccacctagag aagtgcttct caaactttaa 193500
ggcacacatg aatcacctgg ggaccttgca gattctgatt ctgaaggtca gaggtggggc 193560
ctgacatcct gcatttctaa cgagcttcca ggggatgctg atgctgctgg cccacagacc 193620
atactaccta gagcagcaag ctttataggc catagaggac attttttttt tttttttttt 193680
tttttttttt tttgcatgga gcacagatta ctgctctact ctaggttaca attccaagga 193740
aataatgact aaagaaaaat actgctgttt caacatttct gagtcattta gtaagaatgg 193800
aaggttaaca ttagcaattt aacatttcaa atgtggtggg agtatttatt gatgtactaa 193860
tttgcatttt gttcctgcca aatcttttta ctctgttggc tccagggagt ttgaaagtct 193920
aggacagaat ttttcttcct aggtttgttt acatattgtg gaaaagaagt gagcatcttt 193980
ggagttaagg agagttaaga cccaaggaga agaaagaaaa agactatgaa agatttttaa 194040
aatgtttatc cctgtgtaag atctccaaag cccctccctt gacccagtag tagcaaatgg 194100
agccacagtg atggctgaaa ttgaatatcc cactaacttg gtaaaagttg ggcaggctcc 194160
cagtcagact taaatcattt tagagaagta caataatgtg gcattccttg caccctggtg 194220
atatgcagaa aatacatacc tgcttccgac gaaatttaaa catggactgt taacaagaat 194280
gtacccttaa agttttgtaa actctacagc aaagaaaaaa aaaactgcta cagaaaaaat 194340
aaggattttt tttctagctt taccagcgac ctatactttc atttcttcat gttactaatt 194400
acagaaactt tcagcagaaa tgtatcactc ttgggcatca gttagttcta aacattttag 194460
ctcttaggag cctctgatga catctgttct gttgttagtt ttgctccctg actagattgt 194520
aacttctaag ctcaggaatc atgtctgcaa ctacttttct ttagtcctaa cctaaccaag 194580
agctaggcat ttaggaaatg ctcactataa atgtattgac aaatgattat gtataattag 194640
ctcttcatca caatattttt catcatcaag aaatagattt aaaggagata ttttcaaaca 194700
gtatggatgt atcatcccct tacctttatg tatgtgtctg gttgtgaata gtcagcacat 194760
attatggtta aactcaagaa acaagggagg ttattttcta agcctgcatc atagcagtag 194820
aaatttggaa aaaaacaaaa aacaaaaaaa aaaaaacata gaattaattg agttgtaatc 194880
aaagaaaatt atgtgactat aaattgtaat atttctaaaa tatacccaca tatgccaatc 194940
tattgtaaga aaatgttcgc agagggaaaa caatggaaat tcctagaagc tttagataga 195000
ttctaatgat tggaaataag tattacaaat ggtccacatt ttaatgtgac ttctagaatt 195060
ttttagaagt catagtatcc tttcacgctc ttatgctgct tgcttacaac atacacttgg 195120
gtcacgtttt tctgttagga aatatcatac taatgatttg tgatcatatt taccacttgg 195180
ggatcttggt ggccatgata aggaatttgg actttattct gattacatgg gaagccacta 195240
gagaatttta gccagtgagg tagcatgatc ttacttatgc cttaaaaagg ttaattgttt 195300
tggtagttaa ttgaaggaag gcaaaagtgg aagtaggaag tctagttagg aaactatttg 195360
attgttcggg aaaaaggtgc tggatgcatg ggctataata atagcaaagg agatggagag 195420
aagtgaatgg attgagatgg aactgaaaga acttgttgat ggttaaatga gttggaagga 195480
gttagagaaa gcaaagtgac aaagatgact cagaagtgtt tggcttaagt acctgagtgg 195540
atggtgaaac aattttcaga catagagaag aatttaggaa gaacagtttt tttcagacat 195600
tgctcgagag ttctgtgtta ggattgagat acctattaga taccaactga agatactgaa 195660
gaggctgagt agagtctgaa gttcaatgga gaggctcaga ctaagataga aatttggaac 195720
catcaatgtg tagatgatat ttaaagccat gagactcgat gagattccct ttgcagggga 195780
aaaaaaaaaa aaagctagaa tattggaggg aagagttttg taacaggaca atatttatgg 195840
gtcgggcaga ggaaaagaag ccagtaaagg agaccaagaa agaacagtcg gtgagctaga 195900
agggacacca agtggctcag gcatcctcaa agctaagcaa agagcatatt tttaaaagac 195960
agtaatgtac tgggtcaaat gcctctgaga agttaagtaa tataagaaat aagaagggac 196020
tattgaattt gatatgaaca ggtttagtgg aatggaagga ttagaagtaa aaccaaagta 196080
gattcagaag aggagaaatt aggaagtaga gacagccatt cagacaagga cttaaaagat 196140
ccaggaatgg aaaggaaatt cctgggagcg caacccctaa gaagccaaaa atagagtatg 196200
ctttccatgt aggtttttaa ttcttttttg gtggtgttct ttagaaagag aaatgtctgt 196260
tgggattatt gtttgaaatg gtgttggggg cccaaccatt tctggcttct atagatcccc 196320
tttttgtaca tgctcattcc cttaaaaaaa aaaaagaaga agaagactag attttctaat 196380
ttagggcaag gggctaatag caaaccaaac tcatttgtaa tctaaatggt cacatattat 196440
tttggttgct cttcagtggc actagctgct gctaggaagt tcattttaca cacacacaca 196500
cacacacaca cacacacaca cacacacagc atttgctgca gatcctaaac ttgaagccct 196560
ggatcttcct tacatcattt acccagaagt atctttgtca accttcttaa cttacatcca 196620
ccagaaagta gaacaaggca gaagttgtgt gggagttctg ttcctcccca tttcccccct 196680
cacctgctgg cgtcagcaca ataaatactg tgttcagaac ttggctaact gcttcttttc 196740
ccacattcga tcagggaata cttaaagcca tacagtgtcc ttgttctgcc aaaaagcata 196800
tggggcaggt tgccccttca ggctgacaca aagacacact gtgcaagaca tctatggcca 196860
gtggagtggc cgtgtatggg ttatcaatga gacttttgac ttttttcttt atgtcatatt 196920
gtcatcacat taaatagaat tcaaacaagg aaacaaaatt tatattctag acttttaagg 196980
cattgcctgc cctatagcta tgaaactttt ctttttcata cctggtataa ttttccactt 197040
taaacaatgt tgtgtgattt gattaccgtt ttgactctca tttaattgtc cattttaaaa 197100
attttaactg aagttagatt tagatttaaa gttcaatacc cataaaggat acttctcaat 197160
agagccgaga acttcagaag gcacaacaaa aaaagggcaa agttcaaaaa actaagcatc 197220
aggtagctac tttttactgc ccagggacat gtctaggtaa actgtcacca tatccatcta 197280
catttgcttg ctagtagagc ttccattttc tactgcaaaa tagtttctgg aaccacttcc 197340
atgttggcca aaagagagtg tcaacaattc ctttccaaaa ttgaccttta gaaagtgaat 197400
ctaaaatgtt tgattcaagt atgtgagggg agctgcatca aagttttcat ttttactaca 197460
tacaaaagtg acagataaat ccgtaaaatg tatgcatttt tctgctaaga ctgctaatta 197520
atttaaaaag agattgttag aataaaaggt cagagagtaa acatattaca gatatttatt 197580
gagagcctgc tgtgtgcaga gttggaaaaa ataaaatgag gttgctcctt tcaacagact 197640
tacaatctaa ttgagggagc gacagcataa atgtatgcaa agcaaataat gcaagataca 197700
gcataagaca taattaacta tcagatgagt gacatatata ataaatacca ttaattcaca 197760
ggcaatcgta atcagaagca cttaacttac tatgtgccag gcattctgct cagtacttca 197820
catacattat ttcatttttt tgaaatatta tttctacttt atagatggga attggctctg 197880
atcttccccc tattctggag aaagcaagga taatggtgta aggtagacaa agacccaagc 197940
agacatgttg gtctggggca aaggtccatt taagggaatg gagagaaatg aaccctgggg 198000
ccagcattag tctgtttaca accatatccc agtgcctagt atagtgcctt gcacataata 198060
agtgctcaat aatatgtctt gaaaaaacaa atggccctct ggtctgtgcc tgtaatccag 198120
atcaagtacc atggaataaa gttaattagt gaattaaagc cacataccac atagcttaag 198180
gacccatccc caagacctcc caattcccaa ctatgacaat aaaggattgc agtggaaaag 198240
atacatcata aggggaatag caatagcaat tccagctcac tggggtctat ttcatggaat 198300
ctgacatggt gaacagttca taagtttatt tccaggctgc aagaccctgc aacatctggc 198360
ctcttgcacc tccacaacct caaatccttc tattcttctc tcactctctc tactcctgcc 198420
acacatacct cccttctact cctcaaaccc atttcagggc ctatattctt gcttcatatt 198480
gcctggaatg ttcttccaca aaacatctgt gtggctcatt accatacctt cagatctata 198540
acagccactc tccccacatc ttcccagctg cctgacatta taatacacat ctatttcctt 198600
atgtgttcat ccccgtacac actagaacat gggcccagga aggcagaatt ccatctgctg 198660
tttttgccat tgaatgccca gcaactagga cagtgcctgg cacattgtaa gtactcacac 198720
acagcaactc taactcagga ttactttttc tagctctgaa atacctactt ccaagagaac 198780
gaaatttatt caagaaatgt tggatggaaa ttgaagagtg agcttggaaa cgagacacag 198840
agtggcagga gcccagacca acctgtttat gaaagatgcc tttgcccata gagggaaaaa 198900
tacaccttaa aacctctgcc aaagtatatg ctttcttagg acacctctga catgctgaat 198960
tgcacctggt ctgaacaaga tctatgaatt tgccaaaaca actaattcct gtgatttaag 199020
agtcactact accagtatca gcctagtaaa caagtaccaa gcaacgagca ccacatatgt 199080
cagtatccaa agacaaacat gctgctgcat gcaaaaccag acaaatgcat tcacgcgggt 199140
gacagtgagt ggaagaaatt aatcttattt ttattatttt ttcccttatc aaacactagc 199200
aagggactag atgtcataaa tctagttaaa atatgttgac tttgcctcaa atttgagcat 199260
tcatggttcc aaaaggacac ttgttatagg atctgatgat gtactttaga atcttctttt 199320
gtgcaaattg agacttcaga gaactcaaaa tatatggtaa attcaaagta atattataag 199380
taaaatcata atgcctcaca acattttttg aaagttaaat atttagtaat tttacaaata 199440
tgtattgagc actccctata tttaaggaac tatgctaatg ctgtgatgga tcaaaaggag 199500
aataagccat gatccttacc ttcagacttc aagcttatta ttcattgggc agttagataa 199560
ctaacatatc agacatggaa taataagtgc cattgtccag atattaaaaa caaaattggt 199620
gttgtggaag caaaaagaat gtagagatgg atcccaacta ggagaaagaa aaattgcttc 199680
ctaaagaaga cacagattga ccatgaaagg tggatggttc tacacaggac tagaaggtag 199740
gaattcttca tttgttggac ttgctaattt tttttggtgt aaatataccc actgttgttg 199800
atttaaagtt gataacgtga tgcaactgaa cacagaactg ggaagagaag gtggctccag 199860
cacgctacct atgagtcacc agctgagctc cagacttaat taaatcaacc tcctcactac 199920
tattttgaat gagtgaattc acaagtctta aaaagatcta tgataacatt ataagggaag 199980
agatagtcac ttctgtcatt ctcccttaca tctccatctc accttccaat attctgtttg 200040
aatatccttc caatttcagt catatgttcc tggctggcct acctaggatt aatattggcc 200100
cagtgccaaa atgtgattct atttattcct tttagcattg ctgtgattaa tctgcgctcc 200160
tgttatccca tggcatagca aactctctta ctgattatgg cctggtattg acacctctgc 200220
tgttctccat aacgaaaagc agcttttggg gtggctagct gggcaggatg ttttgctgct 200280
cttgtaacag taggaaggaa aagctggagg aattactggg aagctttgca gaaggaagat 200340
acaggccagc tgagagccag cattcatatt gcctgttcct ttcagtattc tttgtgaaaa 200400
caccaccacc aatgtgttcc ctggacgtca ctactgcacc tttaactggc cttattatgc 200460
tagggactgc atttgaaaag ccaaactcta gtatctgtct gtaattgcaa gcggatatct 200520
cagcacatgc acaagcttat gtcaggagga tgtttatgaa aaactcacca agcagaacac 200580
tgctagacag gaaataaata tgtgaagctt gaagttgtta ggaaacttcc acatttgtcc 200640
ctctaagcca gagataggac ctgtgagaaa agaaggtctt tatcattgcg cattgattct 200700
tgctgaaccc ctgctattct caaaatacat ttacagcaaa atgtggctac tgcagatgta 200760
tttaaacatg tgctttttta aatgacactg gtttatcttc caagtttgtt atctactatt 200820
ttactgtaaa gcattaaaaa gtgtttgaaa ccaccagcac catttcacag ttcctgtttt 200880
atttgtttaa attctctagc tcatgtaata tgctgtatga tttactgttc aagtagagaa 200940
gaaatacact ccctcatgga gatgtgggga ggtaatactg tctcttggaa gggctcagag 201000
atttcctgtt tagattacac aggcttcttt agagctgcca agagtcataa catgtacgag 201060
ataatacact ttggttcagg aaaaactatg gataggaatg taattaattc actgagccac 201120
aaaagatatt ccagcttaga aatgtcactg cactcaggcc tggtggactc agtatgccaa 201180
ggggtagcca tgaccaaaaa gaggattgct gcctgaggac ccactgagta gtatccaacc 201240
acagagcaaa aggagggggc ctggctgcta aggacatcac acgtctcacc tgcttctttg 201300
agaattgatc cctgaagggt atttctgccc aaagcctcag caacctggct tcatcaatat 201360
aactttgtga tgcttgtgac attgagatca atcaatcagc atgtacttta tcaagtgcct 201420
cctcatgagt accaattgtg gcacatagtg gggaaaccct agaggcagag ccctgcagag 201480
gatatggtga ttctgaccag agcaagaagg tatagtgaaa agtttcctaa atatattttg 201540
tgtcttgtca taagaatcac ctggcaggga ggggtatgga agggcaaggt aagcatacac 201600
attcccagga cctttccaaa atgtagagtg accagggact tagagattca gactctatca 201660
atctggggca gggccctaga cttggtatat ttaataactg ctgtgtgagg ccctttacat 201720
gcatgacctc ctgtaattgt atagcttggt tgctgtatat ggtactatgt ttacttgtgt 201780
ttgcactgtc tattcagggg tgtttctaaa tgccattgct acacaactgg tgaattatga 201840
ttcttgccag aacattgatt ctcctactct tgcttcctta atgacacact agagaactgg 201900
gattggctgc atttagtctc aggatgaatc attgccataa gtagatttcc atcccctact 201960
ccaccaactc atttgccaaa cacccttaaa gaacagaacc cactgcctac atgcagcctg 202020
caccaggagg gcctaaatgg tctagctggg tttatgacaa catcccgtct tcacatcagc 202080
aaaaccctaa gtgcacaaag tctaatgtaa acacaatgtc aagttctcca taggaaaaga 202140
catgtccctg ctgtcaaggt agtgactagc aataataata atgacaaaaa caataacaat 202200
gataagcata tataacactt acttatcact aattatattg taaatgaaat gatttgcatg 202260
tactaactga tttaaatctt atatatatat agatactttt actctctcaa ttttaaacac 202320
agagaaacca agacctagat acgtgtttct gttgagaagt tgagtacaag gttgagtgta 202380
agtagggaaa gttcaactgc agtcagttct agtcttggta agtacactgt gaggcgctcc 202440
accccaagca tagcaaatta atggttcccc agtgtttgca gaatcaaaat taagttcttt 202500
ggctaggttc tccctgatgt gcccctgctt cttccctaat tcaacacatc cccagctcca 202560
tccatgcatt cccaacacat cacagctctt tacatgccca ggctgtgtct tctgcacctt 202620
tgtaccttct gcacctttgt ttccttggcc ccaactgccc tttcttttcc tccacattac 202680
cctttatccc aaatttagca cctgtctcaa ggagtcacct tcccaaggaa gtttctccaa 202740
atttgttaac agatattcca ttgttcctcc aatgcttgac cactcttcct ttatagatcc 202800
ctgcctagaa aaatgtgggc tcactgaggc caggggctgc agctagttta ttttataacc 202860
cagcatttaa aagtgcctat ttattgattt gttgggaata gttaataaat ggagtccttg 202920
cagatcataa ccaagaccac agttcgtaat ggtttcatta actttgttac tattggatgt 202980
gattctctgc ttatggtctt cctttacttg tttttccctt actgctcagc acctctagac 203040
attaggtaca tggctctgat gctaattaaa attgatgact gagaatgaca cttccatttg 203100
ctaagccagc gcagttttgt tcattgtgct ttacttttta accagcaccc ttagcataaa 203160
tctgtagtct ttccatgagg gtaccatttg ttccttttat gtctcgattc attacatatt 203220
ttcaggactg ttagctgact aagacttttt gctttgtgaa aatgtcacca aatgcacgat 203280
aaaggcaaag tcacaagatg tctgtttgca aaaagaatta aatgctggtt tgtgaagatt 203340
caaggctggc cagggctccc caagcatttc caggccagag ctttggctct gcactctcct 203400
taggatctca taactgaccc ccacattcca tttctgccat cgtggaaaaa tttgtcaact 203460
ttactgctga tgttaggcct ggaaattgtc atccattagt tttctcagat tcaagctgaa 203520
aattgagaca aacttcctac gtaattttga ccaaaataac acatatgttt atgtgctatc 203580
ccatgattaa catattttta aaaccacttt attgaggtat ggttggcata caaaaatctg 203640
tgcatattta atgtatacag cttcatgaat ttggagataa gtatacatcc atgaaattat 203700
tactgcatgt atgccataaa cctatcacct acaaaaattt cctttcactt tgttattatt 203760
ttgattaact taattttttt cttcctttga actatcaaaa ctttctcaag taatacatag 203820
ttgtcagtta tacaaactta ctgaaccttg accaaaggtc ctcttttagt gctcatctta 203880
gagaaagaat taatgaaaca aagtgttctc tgatttgtag caaagatctg tgatggtggt 203940
gggaatggtt ctagaaaata atggtaataa taaaaactta gagtatcaaa gcagcaagta 204000
gatttgaagg aattgttaca atgcaatttt gctttcccgc cactttaaaa tcaaggtgta 204060
gtactttatt tactttagga aaatgtttgc tttttgtcat aattccttat tgcatatgag 204120
agtaaatgat ctatagatga agataataat aaaatttaga gagagaataa aaaagaaaca 204180
ctttcacagc tgaaaggctg cttcccagtt agctaactgg gaggagttac tgaaaaagta 204240
cattgaaaag cggctcaggg gcaggtgaat tggactcacc aggctctgac attcagagag 204300
atgggaatga gtcagctcac tgtccagcac atctttattt tatttctctt tcttgtttta 204360
tatcagaaat agatttcttg gcattgttac tgtgggtttc tattaaggac tgaaacaaaa 204420
gtattaataa tctgagagta tgtaaaaaaa aaattcattt tctcctacta tactctcata 204480
acacagaata ttttggtgac cagagatcac caaaatgtgt gtggtgtcaa cgaaaagagt 204540
caaactctct aaaatatttg aagagatttt ttctgagcca aatgtgagtg aacatggcct 204600
gtgacatagc cctcaggagg tcctgagaac atgtgcccaa ggtggtcagg gtacagcttg 204660
gttttatata ttttagggag gcataagaca tcaatcaaat acatttaaga aatacgttga 204720
tttggttcag aaaggcagga caactcaaat ggggggcttc caggctatag gtaaatttaa 204780
acattttctg gttgacaatt agttgagttt gtctgaagac ctgggattaa tggaaaggac 204840
tattcaggtt aagatatgtt tcttattgga cctaaaactg tgcctggctc ttagttgatt 204900
actgcctgga tctgggaagg aaggaaggaa aacaaagggg gaaggggatt ctctatagaa 204960
tgtggatttt tcccataaga gactttgtag ggcaatttca aggcatggca aggaaatata 205020
ctttggggct aatatttttt ccttgtctca taatgttatg ccagagtcat attgaaaagc 205080
aagtcacaat atacaaggtc aaataaaacc catcctgatg agaacccatg gtttgtaggg 205140
catgactccc cagaaccctt aggtaggaat ttgggcaaga taaaaaatcg gaacttagtc 205200
ctcggtggga atctctcccc acacaaattc tccaacagat tcttcagtgg gacaccaact 205260
gggtgttctc aaattcaatt caattctgac aatctaccta tctacctgga aatagcatca 205320
gataaccaca ggtttacggc tcattccaac aatactgtcc cccacttcag atgccaactg 205380
caagtaatag gttgttacct atacttctag ccagtcagct gtaaattggt gttcccacaa 205440
cctccccctc cggtttgata atttgagaca gcttgcttac atgtaccagc ttattagaaa 205500
ggatattaca aaggacacag atgaagagat ggatagggta aggtatgtgg gttggagttg 205560
cagagtttcc atgacctctc tgagtgcagc atcttcatgt gttcagctat ccagaatctc 205620
tcggattaag acattggcca ctggtgatca aattaacctt gagtccctct ccccttcctg 205680
aggttggaga gtggggctga agtgtctcaa cctctaatca actcttggtc tttcctgtga 205740
ccatgcccca tcctgaggct ctccaggagc ccccaggcat cagtcaactc attagcatac 205800
gaaagacact tatcactaca gagattcgaa ggattttagg aactgtgtca agaaacggag 205860
acaaggtcaa atatgtattt cacaatatca ccagtagttt cactgggagg taaaactcag 205920
tgtttactgt gggcctgagc catgctgacc ctctaagaat aacttagagg taacgtgatc 205980
agatgtgggg aattctggag aaacaccttt caccaccaag cccagacaag agatgcatac 206040
ttttctagct gggatgctta caaagcaacc cactctaata cttcaaggta gagtgacact 206100
acattcatca tttttcattt tttcctgttt tttatgccat ctactactaa tgtcaatcaa 206160
attacgactg tgtttatagt ggatgaatta tggaccatct cacaccataa agttctgttt 206220
ctctcatgtt gagcttttca cctcccttca ttccctccct acttccagga tcattcacat 206280
gtttatttct aaaaataaac tttttttact gaactttttt tcatactgtt taaaaagaat 206340
ttatatttct cttcattctt acagataaga ttcaagttta aactcaaata atgtaggaaa 206400
tcttttttta aaaaattgtt ccctactgtg tctaggcgtg agaccaaaag taattaagac 206460
caggttttca tttgctgtga tttgtgtgag ttctttttag aggttaggtg caattttaat 206520
ttttaaaagg gggattatta tgagaggaga aatcatactt tatcatttga aaatgatgcc 206580
ataacaggtg ttagcagaaa aatcaaactg taaaatattt taaagagatt tattctgagc 206640
caatataagt gactgtggcc ccattgaaat gagcgagttc cctgatccct ctcacagagc 206700
ttgcgacagg gatgtggctc acctgttcag ttgccccact gctcaaaccc ctagggggag 206760
aatacagacg gtcaggtgca aaggctgggg caagtgcctt ggccccttgg ccccttagcc 206820
ccgaggtagt gtctaggggt ggggtgcctg caaccccagt gttacaaagt tctttcagct 206880
ttgcagtcca cggacagctt gagtgttaat cagctcaatg gaccctctgc cttatagcaa 206940
aggcagaggg ccagtgtgac agctttctgt atcccaagct cttgcccagt gtcctagaaa 207000
aaacagatca tacaggggct cgaaggatga gtgcaaggtt ttattgagta gtggaggtgg 207060
ctctcagcaa gatggatggg gagtgggaag tggggatgga gtgggaaggt gaacttcctc 207120
tgaagtcggg cagcccagtg gctggactct tctccaacct cccccaggca agctcctctc 207180
agcgtccaga tgttcctctt ccctctctct ctctgccgca tcatttcacc atctgtctgc 207240
tggtcagctg gcttgctggt gtgctggtct gttggtctgc tggtctgctt ctggaacctc 207300
aggttcagag tttatatgag tgcacgatag ggggtgtttt gggccaaaag gtagcttttt 207360
ggacatgaaa acggaaatgc ctgttcccat ttagggctgc aggtcttcag gcttgagggt 207420
ggggcctttg cccaggaact accctcttct acccagtgtt tccctgtctc ctgtccatat 207480
caccagtatt cacagtctca aggagtcttg agaaagtgtg cccaaggccg tcagattcag 207540
tttggttctg tatgtttcag ggaggcagga attacaggca aagacataaa tcagtacatg 207600
gaaggtatac attggttcac tctgaaaagg caggatgtct tgaagtgggg acttgcaggt 207660
catagtttgg ttcagagatt ctttaatctg cagttggtta aaggaacaaa actgtacaga 207720
agcttcgagt tagcaaaaag aaatatttaa attaagataa ggatgctatg tcagagtcag 207780
ccacaaaatg acctgtttag caagattaat ggcctatagg tgtgacttaa cccttgcctt 207840
gcatggccta aggtcttgtt tataatttag tatcttattg cccaaagagt ctatttagtc 207900
agtcttatga tctctacttt aacattaatg ctggtcactt gtgcctaaac tccaaagggg 207960
aggtatatcc aacctgcctt cccattgtgg ccaggaacct ttctctggag tccccttggc 208020
caagaagggg tccattcggt tggtttggga agctgaggat tttgttttta gtttacacag 208080
ggtcatatca gattgttttg atggggatga ctaatggttt tcttctcttt ctgtttcagc 208140
cacagcagct atccttagca gagcaccctg gagtctgcaa agtgttaatc caggcctaaa 208200
gacaagtaag aatttcagtc ctttttcttc cttcaatgat attttccatg ttttagtgta 208260
attaagctac tatcctttct ctattttatt tgggatggta gtaactggaa tagtgactga 208320
gttgaaattt tataggcaag caaaacattt tttaaggatt tattttttaa cttctgatat 208380
agtttggatg tttgtccctt ccaaatctca tgtaatcccc aatgttggaa gtggagactg 208440
ggaggagatg tttgggtcat gtgggcagat tcctcatgaa tggtttagca ccctcctctt 208500
tgtgctgtcc tcaccatgag tgagttctca tgagatctgg ttgtttaaaa gtgtgtggca 208560
cctccccctt caatctcttg ctcccactct cgccctgtga gacacctgct ccgcttcacc 208620
atgattatag gcttcctgag gctttcacca gaagcagatg ctaatacagc ctgcagaact 208680
gtgagccatt taaatcattt ttctttataa attacccagc ctcaggtact tttttatagc 208740
aatgaaaaca aactaataca acttctgtgc aaggctgctt ttttttctat tttttgcttg 208800
tgcttggagg ttaagtaagg ccaaattaat gaaggaggaa aaaagaggaa atgatacatc 208860
atggatcaac aattatttat tgaatttagg aaactgcctc tttttataaa ttctttttaa 208920
aattattttc attattatct tgaagtattt atctaaggtt tacactggta gaaagttaaa 208980
cttgtctctc caaccaaatt gccttaagct tcaaaattat gccttattgt aagctctttc 209040
ttaaccttaa aatgacttta cacattcccc gctggtcctt tgacaatctc ctcttcaacc 209100
acaagacaga accccaccat caactctgtg gggaagcgtc tccaaattct ctagtcctga 209160
acaacattct gccttctctg cttccatgga actttgtcct ttacaacatg atagcgtttg 209220
cctcctgaca ttttagtgtg tgtgttagcc ctgcatatag aactcaccag attgtgtgga 209280
ctgcatgaat gaattaattc tattgaactt taaggcaaag cctaaacttt atgcttcttc 209340
taaatccctt acatctccta aaaaaattct gatccatagt agtaggtact tgtttaatta 209400
aattttaggg atggatattt ttcatcagtg gaagtatatg ctagagtcca tattatgcaa 209460
taagggaagg gaagacagtg tacctaaatc agttaagata ttgctattct tgttgttatt 209520
ctagagtcac gaaatcataa tttgaatttt atgactaaat tgcagaatta atttccaatg 209580
tgagatttta acattatttc cttggaggtg accaaaaagg agagctggta ctgtttttaa 209640
caactgtcat tcaattgtca gttgtgccag accacaaatc ctttatagcc ctcctgttta 209700
agaagcatct gacatgttaa gctgctccct aattaacaca gaggttgtaa aagaagtggc 209760
tgtttggttc tgtttgggtt tcccagccag tatattccaa agcctttttt cactcaacag 209820
atgagttatg tgctttatat tctgtaagga aatgagaagt aatcagttga aaatgtgtta 209880
ctaatggtac atgcttcaca ttgaaaccat cctcctgaca caaacataat actttgccct 209940
ccactgtccc ccaaagtggc agtaggattt ctctaagtaa ttttctttac ttatatgagt 210000
gcaggatagg gggtgttttg ggccaaaagg tagctttttg gacatgaaaa cggaaatgcc 210060
tgttcccatt tagggctgca ggtcttcagg cttgagggtg gggcctttgc ccaggaacta 210120
ccctcttcta cccagtgttt ccctgtctcc tgtccatatc accagtattc acagtctcaa 210180
ggagtcttga gaaagtgtgc ccaaggccgt cagattcagt ttggttctgt atgtcacagg 210240
gtctaagaag cgtaaacatt gtgtcttgtt gaaatacagc ctctaggtat ggaggatgtg 210300
ttgaacaact tcctaccagt catttggcat atgttgattt cctgtcttca tgatacgtaa 210360
gacgactagc taattatcat tcatatgtgg taagtcacat agatactgac ttcccctatc 210420
tttccagctt tttcttatca aaagtcacct gctctctgtc ccaggaacga ctggctaaag 210480
taacctatat cagtgtctgt aacagtgggc acctatcata gtgcacatgc ttgaacatat 210540
cattgccttt tatcatcacg agcctcacat ccagatgtga cagactcaag tgctcacatc 210600
acctcactct gtcactgtat acattgttac cgtgtcacaa atatttaaca gtctgctgtg 210660
tactcagtct ttagctgtgt gccctgaggg agacagagta agatactgcc ttgacatcaa 210720
ggagctcaca ttctccctaa agagataatt tcacatgaaa agttagtgtt taatatgaaa 210780
agttagtgtt taacatgaaa tgtcctgaga atatacaatt ataatttaca cgtttcctgt 210840
gtgtactttt ctaagttctc agactcaaaa caaagcccca tggaagaaaa aatgaaataa 210900
aaaccctgtc aggacaaatc ctagccagaa ctgaccaaac ataaaaaata aatgccactg 210960
ccctctccaa gctaccttta ctttatactt gggtccaaga agcccaaaca ttgtgcctca 211020
ttgaaatata acctctaggt atggaggatg tgttgaacaa cttcctacca gtcagtgcag 211080
tgcagtgacc atttagcagc atctccctcc tctctccttc caccccctgc cccatctctc 211140
cttccttgca tctatcttcc cctgccaaca ataattttct tatgttctaa gtaaatatct 211200
ttagtgctct ccctactacc taaacattaa acttcaaacc tttcccaaga ccctgaacac 211260
ccaccccagc ttgtaagttc aggctactta ccattcccca ggcacactgt attttccctc 211320
ctctggtaca ctgctcatgt catcgaatct atcttcctcc caccccatcc tggattctgt 211380
aaatataaat cagtcctgcc cacctttaag tttcagtcaa aacctgatac tcatggcctg 211440
aagcaatccc tcccttctcc atgctggtct gagagaggtc atgatatttc agtagctctg 211500
gagagacaca tatggtcaaa ccagaccagc taaaattaac ccatgctatg cacaacctaa 211560
agaatcacct cttgctgtaa cctctttctt ctcttgctca ccaaaaactg tctgtcacat 211620
ttgctaagta agcccttagg gctttgctgt gctggcaaaa ggtcttaatc catgtgaatg 211680
tgcatttttg tgttagtgag cacatgctaa catgccttcc acagattagt ttcttaagaa 211740
acattttctg ggggaaaaaa gacctgtttt tggttagtaa ccccaaaagg acctttcagt 211800
tcacatacgt ggtagcagca tactccactt atgcaaaggt cagcccaggg taaatatggg 211860
caaaaacaca gacttaggat aagaagaatg ttaagggagt ttacagttta aagagatatc 211920
caaacaactt ttttatattt taaagaagta atgctataat tttactacaa agaaaacttc 211980
tttatatttc tggggagaag aataggaaga gttacaatct cctagagaaa agcaaaacat 212040
ttttagtatt cccaaataag acaggcacct caactagggt gctgtggttg cacgttcttt 212100
gtagtttttc aagaatttta tttctctgtc atgattattt attggcagaa gatttgttgg 212160
gccaaacatg taagactttc ttaaacacat atagagaaaa aaattagatg attgcacatc 212220
tttctgaggg agatttttcc cctattttta aaagtcattg cttttcactg aatttgtctt 212280
gtattcctat aaaagtgtaa attttgtgat tgatagcatt tttacctcaa aatgaaatga 212340
atatccaact ggagcaagtt ttattgactg cttattggag cataaattag tctaagtttt 212400
catgaaaata ggcatttgaa catgagtatt aatggctgag atcagaggca agttttgaaa 212460
ggattccaaa atattatcat attagatagg caagcaaatg aattgcttga atgctagaag 212520
ttcacaaaca ttcaaacaat tgtgagttac attaacttca ataaaaactt ttgcaggaca 212580
aaaatttaat atagtaaact tcatcttgct tgtccaggtc cgtatacatt cttagctgga 212640
ctcttgtcct agcttcctaa tttttcttcc tatctcctat ttttccctat tccaagccac 212700
catactctgt tcttgattaa ttcttcctgc ctacctctga ttcagtgatt catctgccca 212760
atcatctata gtagctccaa actcttttct aaattatgaa taaacttatc tccctggcat 212820
tcagaaaatt caacagcatt catcttacac acttttctag ccttatctcc cttttctctt 212880
atgtactcct atgtttatat tccctgcagt cttgcttcat tatatccatt tacaatgacc 212940
cttttaccag taatttcctc ttctttcctc tcagtctgaa acaatccttc atagattttg 213000
tcctgtgagc catatttcaa atacaacttt atccacaaag ctttgcccag ttcccacaag 213060
aggattctgc ttttgcttta gaattgtagc ctttttttcc tctctcgcaa ggagagagag 213120
cgtagcaccg cagtttaagt actcagcctc tggagtaagc tttagtttaa gacccagttc 213180
tactgcttac ttcctgtatg atcttctcta aattttatga tctctttgtc tttttttttt 213240
catctctaaa ataaagatgc taatagtacc tacctcataa gatggttgtg agaattataa 213300
gtgttgatat atttaaagta gttagaatag tatctggccc tacagtaagc ttacgtggta 213360
tttattgtat tctcttatgg ctcttatttt attccaatgt gtattaaatt gaaccgtatg 213420
aaattgccca tgtcaactct atattggacc ctaaaatcat tatgtctttt ggttcaacca 213480
aatgtagtgc tttttgcacc cccccttaat aaattgaact atctctaaag atagggacaa 213540
tatcttacac atcattatat cctacagtac ctgctacata cttgacatat gctgagtatt 213600
tcacggatgg ttattgaatt ttgcacacac acacacacac acacactgca aaaaataaac 213660
agaagccaag ccctccccag tatcttaagt actctttggc taccagggag tttactccat 213720
gctgttcagc agtcatttat gaaaggagag tgataaagat atagaggagg agaattttat 213780
cttgtctatt gctgagtata aatactatgc ctttccgaaa agccttccac agaacctttc 213840
cttcaggtca gggacctagt gtcatgggtc ggtcttggat aacgttgcag gacatatcag 213900
ttcaactgcc aagggaatca taaatagtcc tactcctgcc tgcggcccac cactgcctct 213960
ctgctttcat tcttttttat cagatatttt caacatcaag aacttattag ctgataattt 214020
aactaaatta agtataacat aagggaaatg tgtcctggca gagatggcat cttagagtga 214080
atgcacagtc tttattggtt accaaaaaca aaaaaaaaaa aacttgagct ttggacaagc 214140
agtagagagc agatttgata ctgggttctg acatggaagc tgacattaaa ttattgacag 214200
tctacttgtt tataaactat tcaataaaca atttagtaag taaacataga ttcttgcaat 214260
cccttttaag gaaacagtgt ttatgttggc tctctcttgt acccaaccta gtgctcagcc 214320
tttcctgact cacataagca ctaatctcca gataacacca agcaccctag ggttattatt 214380
tatccccctt ccttgttctc tgaaataaga gaaaggcagg ttaaattatg cactttatgt 214440
aagaagaaat ggaggtacag agaaaacagc ttaagtctct taacagccca agagagtgaa 214500
gaagatattg ccaatgcaat gagttgtatc tgtccctagg taagtaaaat attaattaaa 214560
gcatacaact atattaataa ttaaaacaac agtctttact tatatggact ttgcagtgac 214620
ttttttccag cctgaaatac tcagataatg actgccatta gtttcacacg ttagtgcttt 214680
attatatact gctttgtttt cacacaaaat cgttgagagg taagaatttt ttgaaagaaa 214740
tatttggtct taactttttt atcccccttc aacttcaagc aattttctga gcaatgataa 214800
gtggtaagta gatatttacc acttagttta caagagacct gtttctctct gtgcattgac 214860
ttaggcacta ttaatgaaac ctttggaatg caggtccctt ctggttgtaa acatatactg 214920
aggtcttcta tttcttttgg aactcaaaca ataagaaaat agttagaaat ctgtttgtgg 214980
gcataggtct ctaaaagcct taatcttaga agtgagtaaa aaaaatttta ggccagacgc 215040
ggtggctcat gcctgtaatc ccagcacttt gggaggccga ggtgggcgga tcacgaggtc 215100
aggagatgga gaccatcatg gctaacacag tgaaatcccg tctctactaa aaatacaaaa 215160
aattagccgg gcgtggtggc gggcgcctgt agtcccagct acttgggagg ctgaggcagg 215220
agaatggcgt gaacccggga ggcggagctt gcagtgagcc gagatctcac cactggactc 215280
cagcctgggc gacagagcga gaccccgttt caaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaattaga 215340
gcctaagaag gatgattaag catcttactt aaattttcag tatgcctatg tacactctat 215400
atactgactt ctagcatggt ttctttgcca aagcataaca cacatttttt aaagggataa 215460
ttcaagacaa acattctttc accctgggtg accccaatgg gtggtgaaca ctttttagta 215520
actcttgaaa gttaaagcat ccaacagttg gttgtgacct ttttggttgt gacctttgag 215580
ttcttctagc ttgtagccca ctgatttgct gcttaattcc acagcttcaa aaccaactct 215640
aatcactgct cccgagagag ccctagcttc tgcacacatg agtctctcac caggaaagga 215700
tacctgaagt ccagaaaagc cctttgttca cactggctcc tcctagtggg gaacagtttt 215760
tttaaataat gtacatttat gcactgggaa aatatcttga atttattatt taggtgtaac 215820
cagactttaa tacaacttaa cctacacact gagaaagcag acatttacaa aaagatttat 215880
ggctttgaca aagcgttcaa atgtagttac cattaaatag tagttcaagt aattgtgtgt 215940
ctcatggcaa atacatgcaa tataaggtaa tatatattta agccaaaaat aacaagaggt 216000
gatcatttgc taaacaaaga acttattact taggaaaaaa tgttacacaa ctttcaaagg 216060
acttttgaaa atatagtatg atttatagga aatttatttg catataattc acaatatctg 216120
gtacaaggta agctacctct gtgttttttt tctttaggtc aacaaatatt taaaccaagg 216180
gttggcaaac aggccctcag accagatgct tgtttttgta aataaagttt tattggacca 216240
cacccatgcc tgtttgtttc agattgtgtt tactttaggg ctacagtggc agagtggagt 216300
agctaagaca cagagcatag gtccacaaac ctaaaatatt tactctctgg ccctctaaaa 216360
aaaagtatgc caaaccattc taaacagcaa agcaattaat tctttttttt caactcttat 216420
tttagattta gggggtacac gtgcaggttt gttacatggg tcaattgcat gtctctgagg 216480
tttggtgtac aaataatccc cttacccagg tattgagcat attacttgat gtttttcaac 216540
tcacaccccg ctcccaatct tcaccactct agtagtcccc tgtgtctact gttgccatct 216600
ttatacccat gtttatccag tgtttagctc ctgcttataa gtaagaacat atggtatttc 216660
gttttctgtt cctgcgttaa ttcacttatg atgatgactt ccacatacat ccatgttgct 216720
gcaaaggaca tgattttgtt cttttttatg gctgcatagc ttttcatggt atacgtgtac 216780
cacattttct ttatccagtc caccatcaat gcgcatctag gttgatttta tgtttttgct 216840
gttatgaata gtcctgtgat gaatatatga gtgcgtgtgt cctttttgta gaatgattta 216900
tttttctttg ggtatctacc cagttatggg attgctaggt tgaatggtag ttctgtttta 216960
atttccttga gaaatctcca cactgttttc cacagtggct gaactaattt acattcccac 217020
cagcagctat aatatggttg tttgtttgtt tgtttgtttg agacggagtc tcgctttgtc 217080
gcctgggctg gagtgcagtg gtgcgatttc ggctcactgc actctccgcc tcccaggttc 217140
aagcaatttg cctgcctcag cctcctgagt agctgggatt acagtcgtgc accaccacgc 217200
ccggcaaatt ttttttattt ttagtagaga cgggatttca ccgtgttggt caggctggtc 217260
tcgaactcct gacctcgtga tctgcccccc tcagcatccc aaatactata ctgccccctc 217320
agtataatat agtattttaa ggaactaatc atcaagtttg tactggttac cctcttttag 217380
tctcctgtta tcttcaattt cataattggc attaatgaca atacagtgtt cactttataa 217440
atttgcttca tagtaaactc ttctgaaata aattacagtc atgcatcact taacagtggg 217500
gataggttct aagaaatgca taattaggta atttcatcat tgtgtaaaca tgaagtgtac 217560
tcacacaaac ctggatggta cagtctgctg cacaccagcc tttatgatat agtctattgt 217620
tcctaggcta caaatctata cagcatgtta ctgtactgaa tattctcagc aattgtaaca 217680
caatggtaag tatttatgta tctaaacata gaaaatgtac agtaaacata tagtattgta 217740
atcgtatggg acgactatca tatatgcagt ctgtcgttga ccaaaacatc attatacagc 217800
acaagactat agttgaaaat tttaaattac atatgtgggt tgcactgtat ttctgtttgc 217860
agcattgata tatacattta atggtttgta tgtttgtgct tgcattcata aatattaaac 217920
tgttacaggg agcatatttt cttgtgtaaa aaaataaata atttttattt ctaatgacat 217980
ataaaattat tatggttatg tttaaagagg cttgaagagg tattatggtt atgtttgaag 218040
aggcaacgga aacgtcacct ttgtcattga ccaaaacatc attgtgtggc tcacgactgt 218100
aatagtgtaa agtaaggatt caatgtatcg gctaatcaat gtggacatat cattcagtat 218160
tattaaagat actccatcca atgaagactg aacacctgta aatgcttggt gatggatgga 218220
aagggcaatt atttgcagct ggactgtctg agacgtgtca tcattattgc ataatattta 218280
tttaatgaag gatcaatgca ccatacagct ccagtttgag aacacacttg acattgtagt 218340
ttgtagatct tttataaact aactgctatc actgaatttt tgctgaagaa taaagacaaa 218400
agattctctc tttaggaaat tgtgcacttt aaagactcat aaacctgaaa cctcacagaa 218460
tcataataga tgtattttca gagacaattt ctgagtcctt gacatattct caaatgtcat 218520
tcatgtcttc actgccgcag gttatctttt tatttttatc tgtcatggaa aagcagcctt 218580
ttttcttttt ttatctccta ctatgcctta ataaatagaa tttaaaaccc cgaatttgaa 218640
ttattgtgaa agccaatatt tgtagcaaat ccatctatgc tctgtgttgt cagcacatat 218700
ggttttgtgt acctgctacc atgaaactct gccagggtta tcctcagaga aatggagaga 218760
cacctgatgc catccttact ctgacagaag tttttctttc tgtgaattcc aaaaactttt 218820
gaagttatgc atctcttgca ttgaacttca gtggcttgtg tacacatggt atcttccttt 218880
ctagattgta agttctttga gggcagggac tgaacctttc tcatctttat atgctctgct 218940
cctccaccct tggtttagcc agggccttac aaaaagtaga agcttaaata atgtttatta 219000
ggtgaatatc atactaagtt ccagaaatta cctgagagca attgaagaag ggaagtgtgg 219060
agggagaggt gttagcatag atttcatagt gtttgagttt ggcagtttgg catccttttc 219120
ctcaacacta atactgacac agataagtaa cctaactgcc ttctcaaatc tgagagcagt 219180
agatgcattt tctcttttgg gacttttcta tctcatgtgg gaaaagcaaa caagaaggtc 219240
ctgcaaaagt cttgtgggta tttattctta tcagtggttg tggcaaactc tcttactggt 219300
ttcaattggt cccacaggct atgtgatgag gactttgggg tttggggagc tgggaaccat 219360
gagttgtctc ttaagtatga cctaacatac tgctaatacc ccacaagctt caatttatcc 219420
atctcgaaat ggagatacta acatctatct caaagggtca ttgtgaggag cgagtaggaa 219480
catagaaaag ttcctagcac aaagtagata tggaagatat ggaataaggt gttaggtatt 219540
ttattatttt tactgctgct gctgctgtta ctactactgc tattattatt actactcctg 219600
gaagagtagg acttgcctgg gacactgacc ctacttaccc cttcacctca ttcaccaaaa 219660
cttatctcct atataaattc atgtatattt ttctggaagg ataagaaaaa tccttcatct 219720
aggtagcgta ttttgtattt gaatagttta tgtttcaaat cccagagaag gcctatacag 219780
ccaaatttgg aaaaaaaata aatttaaaaa taaatattca gtgtttcata tataataaaa 219840
tacctaacat cttattccat atcatatatg tgtgtgtgtg tgtgtatctt ttaattgcca 219900
tgtatttcta ccaaaaaata caaaacttaa ttttgcgtcc tgaaagaccc tcgtttgaga 219960
atccctgctt ttatgttctg ctttagtcca ggcaacagat agcttaggtt gtcactttac 220020
aactggagca gcaggtaggg ctgagaggct cgccatactc caaattacca gtgccagtcc 220080
catggcacca agacaggaaa ggcaggcact caaacagaaa ggtagtgcaa ttaattgctt 220140
caaattcttt actcagggct gcccttagtc atgatcaaat aaaatgtaca cattgtttgg 220200
cacttggtaa aatgttgttt cctttccttc ctccttcccc tgatagactc tccttaggta 220260
caaaaaagat gaggctgtac acagagctaa aagtgtacac ctttgaaaaa ggtgtctttt 220320
tcaaagagca ccttcacccc ttactggact aaactcaatc caaagctctt ttctctaagc 220380
tttataacac ttactgcctg gatgagtcat ttgtcaataa atacagaatg tttgtatagg 220440
tggggttctt gtatatatgt acgagcccct agagtctcta acttaaaatt tatttttgct 220500
ttagaagttc aggaataagg aggctttgat gatcaatttt aacaaccgca atatataata 220560
cagtaactaa tggttaggtg tccaggctag cccagggcag cctgtgtgat tcatgctgct 220620
ggtgaaccat ggctggctgg gcgaactaga tctggaattc tgtggtgcct aagggaggga 220680
agggaatatt tcccacacta tctcatcctg ccctcactat cgctaccccc aatctctctc 220740
tacattctac cccacctact ttgctttttc tgtgaaagac cagctggggc aaatattttg 220800
gattaagtaa aatttgtctt gggtaacttc cctaaaattt agtttttaat tgaataatct 220860
tggttaatcc atgagtaaat aagcttgtag agtatagtca gcctcactgt gagaagctga 220920
caaaccagaa aaccagagga atatacacca attccttcct gtcctgcaaa cctctgcttc 220980
ttgaggtttt taaagagtgg gtgcctaatt gattagtcat tagttattga caggaccaaa 221040
gagatatgcc tggctcctct tggaaaaacc aaaagactga gagggaaaag tacaccaaaa 221100
agatacctaa ggaggcagac tgctataaag aaaataatta ggagaagaaa tcatatgttt 221160
tcagatgaaa agaatctgag gatgaaaaaa gcagcctttt caggccgatg atggaaagat 221220
agaaactaaa ttcagaagga tcagaagacg attagaaggg caagaagtca tagaagacca 221280
agatttccca aattaccaaa agaaatcaag cccagtcttg ttcaggctgc agaatgagaa 221340
cgcccttcta gtaagatccg tacaatgaat ttcacaaatg ttgatttctt tctgtcctct 221400
ttgagcccat aatcacctcc ttctacttgc acaaccttga ccatcaccac tacctataac 221460
taataaccag ttcttatgtt cccctcaagg cataacacaa aaatattttc tttatgatta 221520
ctttctctac aaaaaagagg gagagagaga gaaacaagtc aggggacttc gttggtgagt 221580
gtagaccaca gcaagaacct aaaatcctag tgggttgtta gtatagacag gctgaaacca 221640
ctatcctgaa gtggtggttc taggtaggta tgcccatcag aatcatctgt ggataagtat 221700
tttcagtaaa tacacatgca ggacctctac ctcaaatgta ctgaattgaa cttcattgct 221760
ggagcttagg catttcatat ttgtttccta agctgctata acaaattacc acaaacttgg 221820
tggcttaata agagaaatgt attctgtcac agttctggag gccagaagtc caaagtcaag 221880
gtatgaccag gattggttcc ttctggaggc tctgaggaaa ttctgttcca tgcctctctc 221940
ctagattttg gtgactgcca gcaatctttg gtgttctttg atttgcagaa acatcattcc 222000
aatctctggt tctgtcttca cttgaccttc cctatgtctg cgattggtct cctttctgtc 222060
tcttttaagg acacctatca ctgaatgtag agcctatcct aatgcacaag gagctcaatt 222120
ataccttaat tatatctgta aagacccttt ttccaactaa agtcatattc acaggtacca 222180
aggtttagga cttgggcata tctttggagg atacagttca acccattaca catatgcatt 222240
gaagggaaaa attcacgcca caactgatta tcctataaag aatgttggct taacttaacg 222300
catttaacgc accatttctc cagcacttag gaaatgctag gagatgcaaa gctgaagcta 222360
aataggcttc tttattgcag aacctctcag aggctctcat ctgtttgtgt gcattataaa 222420
tgtccaagag aaagaaaaga atcacaacat ttcctggaaa tacttgacca gggaacttct 222480
tttcaaggga ttacctgtta actacctcaa tggacactaa tgactaaagg aatacatgct 222540
gctggtgatc atggcacttc caaactatgc tcaatggtgt gggcatgagt ctaccacagt 222600
gtctaaacac taagattgtt aatgtctaca cgacctctcc ctggatatga gcacacatcc 222660
ttcatcaaat atccacagtg gtttccctag aggatttgca tatgtgcatg gatttttaga 222720
tgtctagtct ctactcttgt cttcagccat ttttgtagag agaaattggc aaaatattag 222780
catgaatgga agggaaaggt ggccaagata atacattatg cctttttttt tttccctgaa 222840
aacagcccag aatatctgaa aagggagaag tgacttaatc atttctattc ccacaattct 222900
ggtcctacaa aattgatatc agtatatgat tcatccagag aagttcacag tggtattttt 222960
ttaaaaaaaa cttttagagg ttaccagggc atctcactat tttaaaattt aatacctcaa 223020
gggaaataag caactacctt gaatttttgc atgaattgca tttgagaata actgaatagt 223080
tggtggaata aagttgtttt tttaaaagta ggcatattct agttaataaa tataaaagaa 223140
atggtaggat tagaaaaatc actacattac aaactctaat gacataatag atttaagcaa 223200
gatgatcagt gaatgataaa atatttaggt atgctgtctt ctaggtgaat caagctgaca 223260
ataccttgga cccacgttaa tcttaccaca tgatattata tgtctcctga tacttaaaat 223320
aaatatcaaa taaatcttga taattgttga aaattgttga tgaacatata gttcacagca 223380
ccacccatga tgtattcttt ccatgagaat tgatctgaat caaagtaagc ctctaggtct 223440
aactgccagt gtgtaggaaa taccagggat agagaaacat ttttaaagtc tttaagattg 223500
cagtaagctg aaagaaattg tctggtttct gcaataacag caacaaagtt atgtaataag 223560
aagagagagg gagaatcacg gatttataca aacttaagag acactgtgtg aatctagttt 223620
gtatcctgat caaacaaatt aactgtcaaa agatgtcttt tgaaacatga tgggaaattt 223680
gagcataaac taagtattct acgatattca ggaatcatta ccaatttgtt agatatgatg 223740
ttggtatgtt tttttaaatg agaaagtttt tagcttttag agatacatac ctagatagtt 223800
atgggtgaaa gcatatcatt aaaaaaaaga tagtggaagt acacaaaaca ggattgctat 223860
atgttgataa ttgttgaacc ttggtgatga acatatagga attaattaaa ccatattttc 223920
tatttttatg tttattttgc aaattccaaa ataaaaatag aataatccct catgaacaga 223980
tggtctcaaa tttcatcctc aagtaaacac aattcacatt ctcaggggaa cccatgagaa 224040
tattatgaag tatatgtcta tctcatttca ttatatatgg aatcctacca ttccttttgt 224100
ctttattact agtggccaga gttctatctt gaaaggtggg aaatgtcctt atatgaacag 224160
attagtttag agaattattg tgagaaaacc agaaaatatt tgagttctag ctaactggat 224220
attgaatgag ttgtgctgaa gtatgtggtc ataaagggtt gataatgaaa tacttgcttt 224280
ccagtggcaa ggaaaaataa atgtcttaga atttacaagg tcattcttga aatcaatcaa 224340
cgtgggctga agatctcatt gcttctgtta tctggcacga tggtatttgt ttgtgcacag 224400
ctctgttgat gtgagctatc aaatatttct tagagctgaa atcatctaat agcaaacatt 224460
gctatgtccc aatggagatt ccaagactct ttggccatgg aacatttaca ttctatcccc 224520
tttcatcact cctgaacaaa caaaaacaaa aaaaggaaag ataaccaata ggctttttat 224580
ttaattgaaa accaaagaga gagagaggaa agaaccagtt agttgccatt ttctaaatgc 224640
aggcttttgt ttgtttctgc cttctaattc tttgctcttg aagctatagc tttcaagctt 224700
gtgtatacag gcccagagag aacatttgaa atgtggccac cctacccatg tccatgccac 224760
tcttcctgcc tttctctctg cctacttctg ctccaccatc ccaggtcagg ggcttggagg 224820
ctgacagcat tacaagtaat atagtcgttc aagctcatat aaacaagatg aaatccaaat 224880
aataaccaaa atgtatttta tttcaaggac tggactactc agttccctca gtttcgctga 224940
ccgatttcta ggagccctag gctcagctct tggttgtctc agaactgagg agagtactca 225000
tttgcaccat atgcatctgc ttgttagcct gtgctaccaa aattgattca ttacttggcc 225060
ttctctgaaa agaaaaatga aaacaaaaat gcactcttaa aaataattat taaaatacaa 225120
ccaggaggta tgtgcctaga catggctcac cttctaccaa atcatacttt atgattttcc 225180
acaatattat cttctattcc tcctgcccct aaggttccat ggagcagagc aagttgaaga 225240
atgttaaggt tttactaaac ttttagaaca gaggctttgg ggaagcaaga gagaggtaca 225300
ctgaaaatga agtgtctgtc tctgcttcta ttaatgtcat aggactagaa gttgacctca 225360
tagctgatta caaatgaacc ctgcaaattg aaccccagca catgcctctc attatccatt 225420
cttctctttg caggatgggg tccatgctca catatcaaga aaatggtggg tttcagtctg 225480
gctcactggg tgaggttttg gcatgaaaac taatacgggt tagtgtacat cacccataat 225540
aaaagtaaaa gctttttttt ttatttaccc aggtaaataa gcaaaaggca gatctaaaat 225600
acattagagt taagttccat ggggacagaa atgtctgctt tgtttgttgt tatacaattg 225660
acacctagaa tggtggctgg accatagtga ctacaaataa aatatttctt aagggaatga 225720
atggttctgc aggatagatg ttctctgcat ttggataagt gatgatacta tagactcaga 225780
gcctagatag aaaatattgt cccactttca gttctgcaaa ctgacttgag gtgcttggtg 225840
acgtcctgca gcaagcaaac caaatgaagg catctctgag accccatagt caccaccagc 225900
atgctagcct cccattacct tgcccaccct agattttcaa attgggaatc actgtggtac 225960
cagactggga atcgtgactt gcatactttc tcatattggg gcttgggatt ttgagatctt 226020
atttcctttt ttggcttctt gagatctgaa attgttgttc agagaaggat attaagacaa 226080
tgactcttcc attaccatgc atttctgtta ccaacagagg aggtaagtga atcacttaaa 226140
atgatacaat tccatccact tcagtacacc ataaacatat ccttagcttt gactataatt 226200
atagtatgtg ggtgatgccg ctgagaaaat ggtataatta taacattatg gttgagaatt 226260
gtctgagtag aaaacactga gctgtactgt gcaaagttta aggcggaatt gtgggtccct 226320
tttcaatatg aataaaattg attagccaat tgcaactgag agctttgtgc aatgatatta 226380
ataatataaa aatcggccgg gcgttgtggc tcacacctgt aatcccagca ctttgggagg 226440
ccgaggcggg tggatcacga gatcaggaaa tcgagaccat cctggctaac acagtgaaac 226500
cccttctcta ataaaaataa aaaaatatag ctgggcgtgg tggcaggtgc ctgtagtccc 226560
agctactctg gaggctgagg caggaaaatg gcatgaaccc gggaggcaga gcttgcagtg 226620
agctgagatc ctgccactgc actccagcct gggcgacaga gcaagactgc gtctccaaaa 226680
aaaaaaaaaa aagtcaaggg ccaaagtaac aatgtaggaa aaatttgatg actttaattt 226740
catttacttc taggagtctt acatgcaagc ctaatgcaga gtagagaagc tcaccaactt 226800
gaaggaagca tgaatgaaat tacaaggaaa tctagcttag aaaaattaac cctgtagctt 226860
ggtttttcca ctctttgctc ttggcaaaag gatcttacgt atgtatacca aatgtctatt 226920
tgaaaatttt gtttctctga atatagcttt cttttctctt taacacactg gtccagtggt 226980
tctagatttt atgctcccat aaattaagta agacagcatt ctatatcatg actgaggtgt 227040
taatgacatt atgcagttgt cacattttga aatataaact taaatgcgag cttttcactg 227100
tgtgtaaagt ttctctgtat ttttttaaaa aatttttaaa gaccagagat tttcagcaac 227160
aagaaacata aagaagtaaa aagagcgtag aaaccctgcc ctagaggacc tgctccacca 227220
cttaaaagcc atgtacctct tgaagcctgt ttcctttatt tccaacacag gaatttttat 227280
atttacaccc taaccatcac atgggtcaca tgtgataaca atgtgcaagt ttcttacaag 227340
tgttctagga atctgtaagt cttagagttc tgaggtttat tcccaaagga caggaaattg 227400
tgggttacac caaacagtta aacagggtgg cagggaatcc ctgtcacgta cccaggcctt 227460
tgggttattt tctagggtga ggggacatgg ccagtagtac aaagagcatg tgaacgcatg 227520
gatgtgggtg tgtgaggtca tgagtgggtg tgtatgttta tgtacaacac atgtattgga 227580
ggataaaagg gaaaataatt tgtcttcctg acttcttctc tattcctggc ttttcttaga 227640
ttgttattcc tctctaaaca aagcttcaaa acagaaaccc ctccccttct ttattatatc 227700
ggaaatctgg gaattcagtt atccttgtct tatcctactc cctgttctgt tctaaatata 227760
taataacaat aagtaatagt actactacta gtactagtag tagtagtagt agtagtggtg 227820
gtggtagtaa tggtagtaat agtaagagga tgaaaagatg gaggaggtga attggaaata 227880
gggaggtttc ctgtagctga ctgacagttt atatagcaac cgcctgcaga tttaggtttt 227940
ttctgactgc gcttatttta tagcaacctc aacaagctgt gacaacctgc aatatcttta 228000
gcccttaaga tactgtctct taaacctgac caatatttct tatttctcaa agagtaatga 228060
tagtcttttc tgtctgataa gttcaaaagg cacaactgat tttcctaaca ttttcctcaa 228120
atgaagggag tatttgaaaa atggaactca aatgaggagc cacctcagaa gcctaactgg 228180
agcattcaga ctgcatcaga cagacttggc ttcagttctg acactgatac ttactagctg 228240
tgggattttt ggacaagctt ctcatctgta aacaagtata aatactacct actttataag 228300
ctcgtatgaa aattcccaca aagtttgatg ttagtttcct ttctttttgt gctcagctct 228360
aaaaatatgc agtgtagtga gtcactaata tttcattaac ataagggaaa actatatacc 228420
caacccaaaa gctgagattc ttcagaacat tttttaaaga ggttctaatt aggaatttta 228480
taaatggaat acagagtact ttttaaataa taataacaat gattaattta agttactaaa 228540
caaaatacct taatgaattt gagaaaaata aactgaagat aaatattaat tattaaaaga 228600
gaaaattatt aaagtaataa catgcaagtc acttgatact tgcaaagtaa cacagaatta 228660
gacataaagc cacatttaag aggcagcaaa gccaaaatgg ctggccccct ttaaaaggct 228720
cttggcaaca gacatatgga aaactgtcat ctcttccctg ggcctttctt cctactctgg 228780
ataagcagca tccttcacac aaaagaacat ccaggataac taagaaagag atgaaatgat 228840
ttatcggaac tagttaaaat aattaaatct taaaagcatg ttctcctggg catagagtgg 228900
ggtgatttct gcaaacattt tgaaaataaa gtacccctaa aacaaggatt tggtttaact 228960
gctagaaaac aaggtgacag gttgagaaaa ctgaaaattt tcttaaaatc ttgtttactt 229020
gaatggtgag ccagccaccc agggaagaaa ccagagctct ttcctttaag aaatatagac 229080
ttcagttgga agaaaaaatt agtaggtttt aaccttcaac cttctagtga agtgagaata 229140
ttgattgagc acctattatt agaataaatt tatcttaagt gacccaggga agggtcgtgg 229200
gtgacgggaa ctgtcaagaa agaaaaaaaa tatggctgtg gatcttaagt acttaaaatc 229260
tactgagggc tcttgtctcc attttcctta gaccgtgatg ttgctcaaag tcacataaga 229320
gggcacataa atttactgaa tagtattaca gaaagcagca gtgacactga aatgcttgca 229380
ttatattcac tatcccagtc atctgcagtt gcctgaggga tttgcaagca aggacaggaa 229440
aatgctagta ccaaccagtt ctagataaag aatttatttg ctccaaaaac tttcactgta 229500
ttaaattaaa ttagattggc tggaattaaa aggtaataag gcccattttc ttatgtaggt 229560
catcaattaa tttaactcta aagataattc caaaagaaga ggtttaaaaa ttgtttgagt 229620
agtagtaaca tcattggaat ttatgtaaaa cttcccaatg tactcacttt tacagataac 229680
atatatatat atatatatat atatgtatgt ctatgactgc tggcataatg atcaaaatga 229740
tcagttttat tactttgtaa tcacatcagg cggcactgat ggttgaaata aaatgtgtta 229800
gatgagtgaa tgcaaagata acatatagca aatgaaagtc tttgtctatg aagcacatga 229860
ttgttataat tgttgctgcc cttttgggat cctgaaccag attccccaaa taagtaggta 229920
acacagaatt tgtcttgagc actttttcaa gcattgtaat ccatgcattg aagtaggctt 229980
tatcagccta cagctataaa ctccaaggtg attttaaagt ctgaaggttt ataggtcttc 230040
attaggataa gctgggctta ccatataaat ctatgaggac tttgctagaa aaatagtgga 230100
attgttgaat agggaaaaga gataatggta acgggatttg cctgatgtct tcatcctaga 230160
aaaaaagatt tctgcttggg cattaaggac cccagtgatg attctgggag actttcagga 230220
atgctgacaa ggctggagct actcaggatt tgatgccaaa gaagccacac tgcacatgtg 230280
ttcctctaag gtgtacttgg ttctcatctg agaggcaaag gctctacttc tttttaattg 230340
tttggtccta agttaccttc aaactccacc taaccacatc tctaatcctg tgtatagcct 230400
ttccaacatc ttgtaaattc caaggggttg ggggaacctt taggttccaa ggctgagcta 230460
agttataaat gaataccctg tgcagtgttg agaatgaaac agaagctttg gtgcgtggta 230520
gcccactgtg agtggggttt caaaggagca gtccaggggc cctacatgaa taggcatata 230580
tgggccaaga gacaggcttc tctcagccat accatagtat actggaacaa tgagaaatgg 230640
gagaggacat acttcttaaa gtgacacact gacctgtttt cattctctcc tctctctgct 230700
tctccatttc cacttattgc ccctattgca tctgtccagt aactgtttct ttaacagttt 230760
tccaaactga cattattaat ccagaagatg gatggtggtt ttttaattaa aagagaaagc 230820
tgattttatt tggtgagact tctgctatca tcttcagtgt tatatcccaa tatgagtact 230880
ttttttaatg ttctactaaa tccaatagta tattcacctc actctcgagt taaactcttg 230940
gctttaaaaa aattagccag aaaaacttct taagaaaaaa tacagtattt taaattctat 231000
aaatgaacta tatcttaaaa tatttggggg cataattcaa ttgtatccat tttactttaa 231060
gatcatgcaa aaagggaaag gtatagatgc tattttattg atatgctgct ccatggattt 231120
caaattcaac atcataagcc aagatttgtg ggaccagagg aatgttcaaa agtataatct 231180
gatacattat ctgctgcagg aattaagtaa aatattgcat acatctcact tcctatacca 231240
aatagagaga atgaaagtac tagattttgt attacagata gtttagacaa ctatagggaa 231300
ttctgaactt tcaaactttt atatcctaaa ctcaagattt gggccttgaa aaataaaact 231360
gataaaactg ctacagtgta gatttttaaa attacattca tgtggtgaag ttgacacttt 231420
ctgttggtat ggctagaagt cagatagatg cttaatttga aagaccatgt ttttatttct 231480
tctctttttc ttaccctatg atttcattga cctgaagtgg cttttagtgc cattcaattc 231540
acacagaagc caaaattggt tactgtgtta agaagaaacc aagatgtttt atttagttta 231600
tgaaacacta gcaaaattac tatttgatgc aaaactgtga ggaagttttg tagtcattga 231660
aaggagcaag aatatagact gcttgcagtt ccagtgtcga gacattcatt atcagattta 231720
ccacttgaaa atattatcaa gatagtattt atattgtgtt taccaggtaa actaagcact 231780
ttagttctga gcactttaca tattttaaat cattaatagt gctgtaacaa gcctctgagg 231840
taggtactgt tatccctctt taacagataa agagactgag gcacaaggaa gagaagtgac 231900
ttgctgaaat cacacacagc tgaatgtgga ccctgattca aatccacaca tcctgactca 231960
agcatccttg ctctgtacta ctgtgctaca gtgcctcttt acatcctcct gatgtagaaa 232020
tcttcttcta gaataatgag aagcagtgtg aactttgaag taggacttcc tgggcatggt 232080
gctttccatc tctgggccaa agttttctca tctttacaaa aggattacga tcaaccccca 232140
tctcatactg tggttaggag aattgagcaa gaccatatac taaaagatgt cagaacaggg 232200
cctgacagat catagtgccc aataaacatt ggctcttgtt atcatcataa atatgttaaa 232260
atgagcttta gtatgtggat aatagtagca gaatttcctg aatgagacat gttaaacatt 232320
tattaagcag gcactttttg gagtttatct tataataatt cagtaaggtt actcttgtca 232380
tccctatttc actgaatttg aggaatctca ggctgcaaga taacgtatta gttttctaga 232440
atcaaataag caaggattca aactcaggat atattgaccc caaaacctca gatctttctg 232500
ccatccctat cttgttctaa accccaggtt tgctcatccg ggccctagtc attgatcaaa 232560
aagcaccaat acaaatcaga gtagagaaag tcatattgag cttgtgaggt tgtattatgg 232620
gcatggtaac aaatgtaatt cagctgtatt ggcacagtgc ataacaacca cacttaattt 232680
ctgtcctaag acctgtctga gcccataaat aaagttacat taataattac ggaatggtaa 232740
gggaccactc agaaaatctt ggttgatata ggaagtggca tctgtggctt ctaattgaga 232800
gatattgctt cttgaatcag tgctagacca ttgctctagg gggatattaa gccttctctg 232860
tccatggaag atgtgaaatt caacagctga cctgactgct tgtcgctgtt gatgatccta 232920
taaaatttcc tctaagatac gaactctgtg ttctagtcca aatcaagtga atatttcctg 232980
ttggttgacc tacaacttca agggtatgag gtcataagtt taaaaagatt ccttttctcc 233040
ccagtgttgt aagagttatt ttagttctat caaatgctcc cagtgagtac tgcatatttc 233100
ctttttgcca gatacattag ctattcactc ttttttccta tctcttctat gcttttattt 233160
tttccctcat ctgtttaacc aatggtaccc tgaattttag aaccagacag gtagtaggac 233220
aaggcaggtg aaaatgcaca ggttgtaaat ttcagaatgc acattcaaat tccatcgttg 233280
tctcttacta actgaatgaa tgtaggtaag atgctttacc tctcagagtc ttacttaccc 233340
catctataaa atgagaataa tacaaactgt cttctgtggt tttcttgagc attaaacgtc 233400
tctatttatg gaacatagtt tcacatagta actgattctg taccaatgcc ctgcccccca 233460
tgtaggcaaa tgcatgtccc gaaagaccca aaacaagttg tccctctttt caagatgaag 233520
atttgtaatc tctccttaaa cttatccagt tctggtgttt aatttccttt ataagccaga 233580
agttgtttta cgtctcacca aatcttataa catgaatatt acactgtctt ccaaatgtga 233640
gcctctaatt accttaggcc aatagcagag cctctgatct tgtcttttct ccttttccgc 233700
ttaccagaca gcacattctg cctgagagtt gagacccaaa aagatataaa tcaactaggg 233760
ggcaaaaatg gagtttccta agcttgtccc agagtttgac tcagtagcct gaggtggagt 233820
tcaggggctt gatgttaaaa acaagctacc ccagtggttt tgctgcaggt ggaccagact 233880
cccaagacca cattttgcaa gcactggcat ttaggaagag cacgtaccta ctctagcaga 233940
gtttatgcag actatgattg cagcctagtt tgtgcagact attgattgca gccacttggc 234000
aaggctctat aagaaaaagc gagccaacat gtaagtaaat tatcatggcc ttgaaactcc 234060
tcatctgaaa gggtttcctc tcatcccctc atccccttgt gtctgcccct gaatgccaga 234120
ctatcttctc cagccccaag tcaacctctc atttttaagc cattcctcat tctcctatat 234180
agtccaaaat agcgaataca tttttaggaa ttctcttgct ttatggacgt tcatccaaaa 234240
atatttcatt atgagaataa gtgcttagct tatcctgtag tgtctttctg ctctaatatt 234300
tgggcccttc ctttccacat agttgcattt tctttgacgg gcagatgctg ctcctttaat 234360
atttttcaca cctttgtgct tctaacagag caattatttc aggatgaggg cacttggaga 234420
gctgtaagag gataaggagc ccagggctct gccttggatt tgtgtaccta aatgttacct 234480
aattagataa acctgaggaa gatgtggaag caaagtagaa tggaacagaa agtgtttgaa 234540
taataagaat ttggacattg ctgctccgtg gtgacattgg cagactctaa gcctcttgcc 234600
tcattttatt cattcatgta tgacggggtt atgctcagtc ataagtcact aaaatttgta 234660
ttctacatcc cattagtaaa gtaatttttg aacacatgat acatatgttt acatatttgt 234720
aagttatata tatgtacaag gttctaatat attctgttca ttgtcaaaca taaaatatat 234780
ataaatttgg tttaatataa aatataaaat tggcattagt agacactgtc taccgaaatg 234840
agacactgtc tcatttctga aaaaagcaca atgtatacta agttaaaggt tcattcttaa 234900
cagcagtagg agtagatctt tatttcaaat agtctttggg ataatttcct attttggaag 234960
acagcttatc agatttggtt agagttgatg aaagcttatt ctagggttaa gaaaagtatt 235020
agcccagcca ttttcttatt gttgatttgg gcttgcataa ttagttttac cttcagtatg 235080
aagtttcttt acatgaatct ttttaactca cttatttgtt atacaattat tagttaaatc 235140
aattttaaat cagtataatc tatccacaaa atcagtcata cagaacctgc aaaaaacatg 235200
ttctaacatg ttacatgaag aggtaactaa agatactaca aacaacccct ctgaacggta 235260
acactcccac tcttcctgca aaattcctct catagcaaat gcaacatgtg actcagacac 235320
aggctgactg aaggctttat gcaactctta catgctcaat attagaaaac tttcatttgt 235380
ttcctatttt atataaacaa cacatataaa taaacatttt agtatcttct cattacccag 235440
tggattgtct tgcatggtcc attttgaaga cagtaaactg tagcctctat ttttatttaa 235500
tttcaaatac ctgtttgcca atattcacag ccagctcttg ttaatgttct tttctgtcct 235560
gtgaatcctg atgtcgtatc ttgcaacatc acctctaaag cctatctttg cactcctgtc 235620
catcccccat tctctattat tatgctgcct ctgatggcca gagaaaaaaa tcttgaaaat 235680
atatattgta ttgccctacc tggcgaggaa tcagcagtta tacaattcaa agttgcagca 235740
attcaccaca ttgtttagca ccctactatg tgtaaggagg aagcttgatt taaaaaatat 235800
atacaatcat gccttcttca agaatgtttt ggagcatgca agagcttaat gctcatggac 235860
atttacttta ttccagcaaa tttagaccca atctctgtgt agtttcattt tgttttccat 235920
ttcctgatta actgactata tatctagcta cttatttgct gccatctagt gtaataaagt 235980
atgttgatta tacaaggaat tttgagccca ttatgtagtt gaatatcagt actcaaaatg 236040
attctttttt tctggtttct tataagttta caaaatgcct agtcagggac ctttcttatc 236100
actgtaaccc tgaacatggt cttaatcttg tgtcatagaa tctagggctc aggatcaacc 236160
ttcgttcatt ttctataaat gtgacatttg gaaactgggt aggggcttag cagttggtgg 236220
atatgaagta aatatataag agtaatcatt aagagatcat ctcagtttag tgaccatgat 236280
tttttcctca tggaggcagc aaaacacagc atggattctt accagtagtg tgaccatggg 236340
caatttattt ctctcttgga ggcatcattt tcttcatatc taaaatgaaa tggtaggtcc 236400
aggtgactgt taaggtctct tctagctcta agagtctgtg tctacatata aatgattttc 236460
tctgccaaag tagtgttttt agagtccttt ttaatgccag aaatgaatac ggcttctcta 236520
gttcttctaa gtggccatct atcctttggt gatggttaga agtaagcaga gatcctggct 236580
agaaagagag agaggaaaat gtggaccatg attttattcc ttttattctt gagagttgtc 236640
caatgggata ttgtccacta gtggataagt agatacttgc caatatgcac ctgacctctt 236700
ctcttcactc ataatgggaa tttagaagta taatacctgt tataatcaac ttcctaatct 236760
ctatcccttt tttgtcactc tatttcctac tgtaacttct ctatgaagta ctataagtct 236820
acagtaacat actggtgttt ccctttcctt atgaagtttt atatagctac tccagtatat 236880
cctaaaatgt tcctttttct tgcttttata gtggagtctt gcttgttggc caggctggcc 236940
tcaaactcct gagctcaagt gatcctccca cctaatagta gctgggtatt cttctgagta 237000
ggtggtccta aaatgtttta ttttcagctt atttcatagg tataagtctt attttcccaa 237060
ccaggctgaa aacttttcag aatcaggact tgtctttagt ttctcatttt ttatgagggg 237120
atgtggcatt attgcttagg gaattcagat atttctgata ataaagatgc ttttctgttt 237180
gttcatataa attagggtaa aagaggaagt acaaaactat ctcaaatcaa gtacaggact 237240
cttaattatt actagctatc taacagctca tagaaaccga taagtttctg aacctaatgc 237300
caaaaaaaag caaccttacc ataaaaagaa aatccaaata aaactgaaag aggcagtggg 237360
cagtgctacc tatgggaaga aaactttgaa gtgggaaaaa tctggattca catcccagct 237420
ttgctactta ttacctttgt gttttggcta aaaattatct aactttcctg aagttaagtt 237480
tccttctctg taaaatgagg gttataataa tatatacagc atactccaca gaagagttgt 237540
gaagatggaa tgagaaagca aatggcaaaa acttagcaca aagtaggagc tcaatcaatc 237600
atggttaaaa agaactttta tccattgtta tttttgctta tatacagtaa gaattatcca 237660
atgcaaatgt aatcagagca tctgcaattg agctttataa agtgaattat aattctcata 237720
ccatagtggt tctcatcaag ggtgattttt ttccccccag gggacatttg gcaatgtcta 237780
gagacatttt acttgtcaca ctggaaaaga gggggtgcta ctggcatcta gtaggtagag 237840
agtaggaatg atgataagca ttctctaatg cacaggacag cattccacag caacaaatga 237900
tctgatccaa aataccaata gtgtggaagt tgagaaaccc taccataaag cctagggagt 237960
ccattacttc tgacctaaat ttgttttata tttaagagtg gatgtggatt aaaagtagct 238020
tccattttgg taggttatga agagagttgt ctaatctgtg ctttagattc taattttgag 238080
gcatattttt aggctaaggc attgcaatat ataaggcttt ctaagtttca gacattttct 238140
tggaggtcaa caaatgaagg cttggggatc tattaaccca ctagagtagt gtaataatgg 238200
tggtggttgt ttattgaaga ctaaccaagt gccaagtact ctataataat ctgatttatt 238260
tttcagcaac tgtataagca ggtattttgc tctcatttta cacaggggaa aactggagct 238320
tagagaactt atgtaacatt actagcaagt tgcacagctg ggattcaaac tgaaatccag 238380
ctagcttcaa agactgtgtt ctttctgctg ctgcatacta cccctaccta ccaaggctct 238440
gagattagaa agcaggatgg gtgtgtttta aaggaaataa ggtaggaaag ttttcaaata 238500
ttagaaactc tgcacaagaa gattaggtca agtttcccac tgaggggccc ttgagtatct 238560
atgaactcga tgaaaactct gagcttctca ggaaggtaga ccaaagggaa aggattcatc 238620
aaaatggatg ttagcactat gccatgtgta ttactccatc ctcacacggc caaaaggaca 238680
tacctgagac tgggtaattt gtaaggaaaa agaggtttaa aaaagttctc ttcgatggcc 238740
aaataggaac agctccggtc tacagctccc agcgtgagcg acacagaaga cgggtgattt 238800
ctgcatttcc atctgagcta ctgcattcat ctcactaggg agtgccagac agtgggcccg 238860
ggacagtggg tgcagcacac tttgcaggag ccgaagcagg gtgaggcatt gcctcactca 238920
ggaagcgcaa ggggacaggg agttcccttt ccgagtcaaa gaaaggggtg acagatggca 238980
cctggaaaat cgggtcactc ccaccctaat actgcgcttt tctgacgggc ttaaaaaacg 239040
gcgcaccagg agattatatc ccgcacctgg ctcggagggt cctacgccca cggagtctcg 239100
ctgattgcta gcacagcagt ctgagatcaa actgcaaggt ggcagcaagg ctgggggagg 239160
ggcgccaggc attgcccagg tttgcttagg taaacaaagc aggcgggaat ctcgaactgg 239220
gtggagccca caacagctca aggaggcctg cctgcctctg tagactccac ctctgggggc 239280
agggtacaga caaacaaaaa gacagcagta acctctgcag acttaaatgt ccctgtctga 239340
cagctttgaa gagagcagtg gttctcccag catgcagctg gagatctgag aacaggcaga 239400
ctgcctcctc aagtgggtcc ctgacccctg acccctgagc agcctaactg ggagacaccc 239460
ctcagtaggg gcagactgac acctcacacg gccaggtact cctctgagac aaaacttcca 239520
gaggaacgat caggcagcag cattcaaggt tcatgaaaat ccgctgttct gcagccaccg 239580
ctgctggtac ccaggaaaac agggtctgga gtggacctct agcaaactcc aacagacctg 239640
cagctgaggg tcctgtctgt tagaaggaaa actaacaaac agaaaggaca tccacaccaa 239700
aaacccatct gtacatcacc atcatcaaag accaaaagta gataaaacca caaagatggg 239760
gaaaaaacag agcagaaaaa ctggaaactc tgaaaagcag agcacctctc ctcctccaaa 239820
ggaacgcagt tcctcaccag caacggaaca aagctggacg gagaatgact ttgacgagct 239880
gagagaagac ttcagacgat caaattactc cgagctacag gaggaaattg aaaccaaagg 239940
caaagaagtt gaaaactctg aaaaaaattt agaagaatgt ataactagaa taaccaatac 240000
agagaagtgc ttaaaggagc tgatggagct gaaaaccaag gctcaagaac tacatgaaga 240060
atgcagaagc ctcaggagcc gatgcgatca gctggtagaa atggtatcag tgatggaata 240120
tgaaatgaat gaaatgaagt gagaagggaa gtttagagaa aaaagaataa aaagaaacaa 240180
agcctccaag aaatatggga ctatgtgaaa agaccaaatc tatgtctgat tggtgtacct 240240
gaaattgacg gggagaatgg aaccaagttg gaaaacactc tgcaggatat tatccaggag 240300
aacttcccca atctagcaag gcaggccaac attcagattc aggaaataca aagaacgcca 240360
caaagatatt cctcgagaag agcagctcca agacacataa ttgtcagatt caccaaagtt 240420
gaaacgaagg aaaaaatgtt cagggcagcc agagagaaag gtcgggttac ccagaaaggg 240480
aagcccatca gtctaacagc taatctcttg gcagaaactc tacaagccag aagagagtgg 240540
gggccaatat tcaacattct taaagaaaag aattttcaac ccagaatttc atatccagcc 240600
aaactaagct tcataagtga aggggaaata aaatacttta cagacaagca aatgctgaga 240660
gattttgtca ccaccaggcc tgccctacaa gagctcctga aggaagcact aaacatggaa 240720
aggaacaaca ggtaccagcc actgcaaaat catgccaaat tgtaaagacc atcaaggcta 240780
ggaagaaact gcatcaacta acgagtaaaa taaccagcta acatcataat gacaggatca 240840
aattcacaca taacaatatt aactttaaat gtaaatggac taaatgctcc aattaaaaga 240900
cacagactgg caaattggat aaagagtcaa gaaccatcag tgtgctgtat tcaggaaacc 240960
catctcacgt gcagagacac acacaggctc aaaacaaaag gatggaggaa gatctaccaa 241020
gcaaatggaa aacaaaaaaa gtcaggggtt gcaatcctcg tctctgataa aacagacttt 241080
aaaccaacaa agatcaaaag agacaaagaa ggccattaca taatggtaaa gggatcaatt 241140
caacaagaag agctaactat cctaaatata tatgcaccca atacaggagc atccagattc 241200
ataaagcaag tcctgagtga cctacaaaca gacttagact cccacacaat aataatggga 241260
gactttaaca gcccactgtc aacattagac agatcaacgg gacagaaagt taacaaggat 241320
acccaggaat tgaactcagc tctgcaccaa gcggacttaa tagacatcta cagaactctc 241380
catcacaaat caacagaata tacatttttt tcagcaccac accacaccta ttccaaaatt 241440
gaccacgtgg ttcgaagcaa agctctcctc agcaaatgga aaaaaacaga aattataaca 241500
aactgtctct cagaccacag tgcaatcaaa ctagaactca ggattaggaa acccactcaa 241560
aaccactcaa ctacatggaa actgaacaac ctggtcctga atgactactg ggtacataac 241620
aaaatgaagg cagaaataaa gatgttcttt gaaaccaaca agaacaaaga cacaacatac 241680
cagaatctct gggacgcatt caaagcagtg tgtagaggga aatttatagc actaaatgcc 241740
cacaagagaa agcaggaaag atccaaaatt gacaccctaa catcacaatt aaaagaacta 241800
gaaaagcaag agcaaacaca ttcaaaagct aggagaaggc aagaaataac taagatcaga 241860
gcagaactga aggaaataga gacacaaaaa acccttcaaa taattaatga atccaggagc 241920
tggtttttgg aaaggatcaa caaaattgat agaccactag caagactaat aaagaagaaa 241980
agagagtaga aaaataaaaa atgataaaga ggatatcacc actgatccca cagaaatgca 242040
aactaccatc agagaatact acaaacacct ctacacaaat aaactagaaa atctagaaga 242100
aatggataaa ttcctcaaca catacaccct cccaagacta aaccaggaag agttgaatct 242160
ctgaatagac caataacagg ctctgaaatt gtggctataa tcaatagctt accaaccaaa 242220
aagagtccag gcccagatgg attcacagcc gaattctacc agaggtacaa ggaggaactg 242280
gtaccattcc ttctgaaacc attccaatca atagaaaaag aaggaatcct ctctaactca 242340
ttttatgagg ccagcatcat cctgatacca aagcctggca gagacacaac caaaaaagag 242400
aattttaggc caatatcctt gatgaacatt gatgcaaaaa tcctcagtaa aatactagca 242460
aaccgaatcc agcagcacat caaaaagctt atccaccatg atcaagtggg cttcatccct 242520
gggatgcaag gctggttcaa tatttgcaaa tcaataaatg taatccagca tataaacaga 242580
accaaagaca aaaaccacat gattatctca atagatgcag aaaagttctt tgacaaaatt 242640
caacaacact tcatgctaaa aactctcaat aaattaggta ttgatgggac atatctcaaa 242700
ataataagag ctatatatga caaacccaca gccaatatca tactgaatgg gcaaaaactg 242760
gaagcattcc ctttgaaaac tggcacaaga cagggatgac ctctctcacc actcctattc 242820
aacatagtgt tggaagttct ggccagggca attacgcagg agaaggaaat aaagagtatt 242880
caattaggaa aagaggaagt caacttgtcc ctgtttgcag atgacatgat tgtatatcta 242940
gaaaacccca ttgtctcagc ccaaaatctc cttaagctga taaacaactt cagcaaagtc 243000
tcaggataca aaatcaatgt gcaaaaatca caagcattct tatacaccaa taacagacaa 243060
acagagccaa atcatgagtg aactcccatt cacaattgct tcaaagagaa taaaataact 243120
aggaatccaa cttacaaggg acatgaagga cctcttcaag gagaactaca aaccactgct 243180
caatgaaata aaagaggata caaagaaatg gaagaacatt ccatgctcat ggataggaag 243240
aatcaatatt gtgaaaatgg ccatactgtc caaggtaatt tatagattca atgccatccc 243300
catcaagcta ccaatgactt tcttcacaga attggaaaaa actaccttaa agttcatatg 243360
gaaccaaaaa agagcctgca tcgccaagtc aatcctaagc caaaagagca aagctggagg 243420
catcacacta cctgacttca aacaatacta caaggctaca gtaaccaaaa cagcatggta 243480
ctggtaccaa agcagagata tagatcaatg gaacagaaca gagccctcag aaataacact 243540
gcatgtctac aactatctga tctttgacaa acctgagaaa aacaagcaat gggaaaagga 243600
ttccctattt aataaatggt gctgggaaaa ctggctagcc atatgtagaa agctgaaact 243660
ggatcccttc cttacacctt atacaaaaat taattcaaga tggagtaaag acttaaatgt 243720
tagacctaaa accataaaaa ccctagaaga aaacctaggc attatcattc aggacatagg 243780
catgggcaag gacttcatgt ctaaaacacc aaaagcaatg gcaacaaaag caaaaattga 243840
caaatggggt ctaattaaac taaagagctt ctgcacagca aaagaaacta ccatcagagt 243900
gaacaggcag cctacaaaat gggagaaaat tttcgcaacc tactcatctg acaaagggat 243960
aatatccaga atctacaatg aactcaaaca aatctacagg aaaaaaacaa acaacaccat 244020
caaaaagtgg gcaaaggaca tgaacagaca cttctcaaaa gaagacattt atgcagccaa 244080
aaaacacatg aaaaaatgct caccatcact ggctatcaga gaaatgcaaa tcaaaaccac 244140
aatgagatac catctcacac cagttgttag aatggcgatc attaaaaagt caggaaacaa 244200
caggtgctgg ataggatgtg gagaaatagg aacactttta cactgttggt gggactgtaa 244260
actagttcaa ccattgtgga agtcagtgtg gcgattcctc agggatctag aactagaaat 244320
accatttgac ccagccatcc cattactggg tatataccca aatgactgta aatcatgctg 244380
ctataaagac acatgcacac tatgtttatt gcggcactat tcacaatagc aaagacttgg 244440
aaccaacccg aatgtccaac aatgatagac tggattaaga aaatgtggca catatacacc 244500
acggaatact atgcagccat aaaaatgatg agttcatgtc ctttgtaggg acatggatga 244560
aattggaaat catcattctg agtaaactat cgcaagaaca aaaaaccaaa caccgcatat 244620
tctcactcat aggtgggaat tgaacaatga gaacacatgg acacaggaag gggaacatca 244680
cactctgggg actgttgtgg gggtggagga gggggaaggg atagctttag gagatatacc 244740
taatgctaaa tgacgagtta atgggtgcag cacaccagca tgccacatgt atacacatgt 244800
gactaacctg cacattgtgc acatgtaccc tgaaacttaa agtataataa taataaaaga 244860
aaaaaaaaga aaaagaggtt taatggactc acagttccac atggctggtg aggcctcaca 244920
gtcatggtag agggtgaatg aggagcaaaa gcatgtcttg catggcggca gaaaagaaag 244980
catgtgcagg ggaactgccc tttataaaac catcagatct catgagactt attcactgtc 245040
atgagaacag cacaagaaaa acctgccccc atgattcaat taccttccac cagctccctc 245100
tcatgacaca tgcggattat gggaggtgca attcaagatg tgatttgtat ggggacacag 245160
ccaaaccata tcaccatgac atacaatttg ccgattcagc aacagttttc aggtcttcta 245220
tttttaagcc taatgcaata tattttatga attcttccta tttatgtttt tccttttaaa 245280
taagttctac tatcttaact atcactttca aatataatgc aagctacata tgccatttta 245340
aattttttag tagttacatt taaaaagagg gtgaaattaa ttttaacaaa gtaggttatt 245400
tatcccaata tatccaaact attatcattt tgacatgtag tgaagctaat aaaagcattc 245460
attgttaatg atctatctct tacattattt tttcctaata aatcttcaga atctgggtgt 245520
gcattttaac tttccagcac atctcaactg ggatgtgaaa ttttcagcaa ttaaagtgaa 245580
atatagccct atcaaaacta ttaatgttgc atttaggaaa aagatatttt tcactctttt 245640
tatttttaaa tttgagttta aattaattaa aatggaataa aatttaaaat tcaattctct 245700
gtcacactag ccacatttca agtgctcaat acctacgaaa gacccatggc taccatattg 245760
gacagcacag atctaagctc ttattgctca gaatgtggtc cccagagcag aatcaacagc 245820
atctgtgaac ttatcaaaag tgcagtattt cagttcacac ctactgaatc tgcattttaa 245880
cacaatcccc aggtgatgct tgttcacatg aaagttgtgt ctctctaaat cgcagatctt 245940
ttcaacaaag agcccagaaa aagcacatga atcaataact gtgaggaata aggaaacttg 246000
ccacaggaga atggtgccag ggttggcatt aatgatgtgc tctggtgaaa agtcgtaggt 246060
ttcccacaaa ggcaaccatg gctattctat tgtttgaact gacacagagc cattctagag 246120
cttggagttg gctctgctcc cagaatctac atcaaagaat ctaacactaa cttccatgac 246180
taccacaatt aaggcagctg cacaccccac cactatatat atttgaaatt gcaactttag 246240
aacccctgta acacagccgt gagcatgttt ctgctataca caagtggaat ttaaggtcga 246300
acctccctgg gagaccccag gaagatcacc cacaagagtg gcttttgttg tctgcctcac 246360
tgtcatcctc tgagagctaa cacagacaca gtcaacatcc tcttatatgg aggttggccc 246420
agatgcccct ggggattcaa tgtattctgc ttcacctcac taatccttat ttggtttgtt 246480
tttcacagaa ctcagtattt gatgggcctt tcaatatttt cctttaagga attcattgta 246540
ctaatataac atagaagctc attgttctaa taagtggtcc ccaatgttgg ctgcacatta 246600
gaatcacctg gggcattttg aaaaatacca atgcccaggc atcaccccaa tctaattaaa 246660
ttaaacctgt ggaaggtatt ttgttaaaga tccccaagtg attacaatgt gcagccagag 246720
ttgaaatcca ctggtccaat tagaaggagg ccttagctag cggtcaggtg cccaaggaaa 246780
ggcatctcaa gttttaatgc gcatacagat agcttgggat ttgttaaaat gcagattctg 246840
atccagtagg tatgggtgga aataaaccca tgtttgtgta cagatgtttc tcttgtggta 246900
tgtggttggt aatcatcctc agtatgtttc catttccggc aaactgggtt gagttgatga 246960
ccctattctt actcctccct gaaacctttg tctctccctc aggctcccag ttctcattaa 247020
tcactacttt ctgtgatatt ctgaagcaat tattatcttt aactgccttt tttcattagc 247080
tacttctcta tctgcttatg tacgtgagtt atttcctcta ctggattacg atcttcaagg 247140
tagatccaaa tatcatgtca tttttataat tctcactgca cctaaagagt gccttacaca 247200
caaatgccac ttgttgatta attgaaacag ggaatagctg atgtgatcat ctcaaaaaat 247260
atccaaaaga cttaaaaatg caagatattt ttctttgttg gacagaaaaa gaaagtttag 247320
ataggcaagg gggtaggaga tattgaggct ttcaattttt atttcactcg gtacatattt 247380
aaattttgaa gaattatttt gtaatttagt gattttaatt atttgttggg aatagggcac 247440
tattgacatt ttggactaga tcattctttg ttgtggctgt catcctgtgc attgtaatat 247500
gtttcacagc atccctggcc tcaacccact agatgccagt atcacccttt accccagtct 247560
tgagaaccaa aaatgtctcc agtcattgca aaatgtctcc tgggaaactc attcatggtt 247620
gagaaccctt agtttagaaa aatggaagtg tgacacagct gtcttaccgc actaatatag 247680
acctgaaaaa aataaaaaat taaaaacatg cacataagag aatgacaagc tatgttctga 247740
gcaatatgtg tatatataaa tattaatata aaaatgttct ctgttcctgc gttttggagg 247800
ccatgtgctt gtagaccata tttatctttg tatttgtcat cttggtcatt ctctttataa 247860
aaatagaggt atattgcatg ccaatgctcc tcagcttatg aggttacatc ccaataagcc 247920
tgttgtaaat ttaaaaaatc ataagttaga aatgtcaaaa cttgaaaatg catttaatac 247980
cctgataaac acatcataaa gttgaaaaat cctaagtcaa tccatcatga gtcaggaact 248040
atttgtatat gaaacatttt taaaatctga acatagactt aggaatttta atatgtagtg 248100
gtagtaattc caccaagcaa gagaatacat agagcaaaaa tcattaagaa acagtgactg 248160
agatgattct cattctcagg aaactggtcc agccccttta cataaaatat tctgttcagt 248220
gtgctgtgat ccttggactg aatatactgt tttagcaagc agagttgtta agctaaagcc 248280
tgcacatcaa caggtgttca atgtctgctg aataaatgaa gaatgaatga atattaactg 248340
cacctctaaa ccctaaaatt aaaaagcttt aatgtgctca tcacaaaaga ccctattttg 248400
ttgcatttga aatttcaagc ttcaaaaatg aaattacatg caaaagtata ttatcatcaa 248460
tgagaataaa tggcctcaac aaaattacaa gatagaaaac aaagtttcat ttgtcagttg 248520
gtttcttctg gcaatagaag gctcccctta gacttcatta gcttcagata tttcagtgac 248580
agaaatttaa tgttggcaaa gcattgctat actttcaggc ttggattgga atgccccaca 248640
tttacttttt cctaccattc ctggctaaaa acttgaatgt gagaaccaga cacaaggctc 248700
tagtggtagc aagcagaatg tctcctaagc tccaagggga aaaaatgata taagtcagtg 248760
gttcccaaat taaccatcaa atgctaccca ttaaaatcac tggggaactt ttaaaaatta 248820
aatgcccaac taacaacaaa ctgtatgaaa aagaaattta gaaaacaatc ctatttttaa 248880
aagcagcaaa aaagtaaaat acttaggagt aaatttaacc aaggaaggga aatatctgtt 248940
tactgaaaac tatgaaatgt tgatgaaaga aattgaagat ggtaaaaata aatgaaaaga 249000
taaatatgta tggattggaa gaattaatat tgttaagaga tctatactac ccaaagcaat 249060
ctatagattc aatgcaatcc tatcaaaatt ccaaagtcat tctttatagc agtagaaaaa 249120
aatcataaaa ttcatatgga accacaaaag actctgaata gccaaagcaa tcttgaccaa 249180
aaagagcaat gctggaagca tcacattatc agatttcaaa atatattaca aagctacaat 249240
attcaaaata gcatgctact ggcattaaaa cagatctatc aactactgaa acagaatagt 249300
gagcccagaa ataaacccac acatctatga tcaattgatt ttcaacaaag ataccaagaa 249360
cacacaatgg ggaaagacag tgtcttcaat aaatggtgct gagaaaactg gaaatccaca 249420
tgctgaagaa tgaaattaga tccttatctc atcccttata caagaatcaa ctcaaaatag 249480
attaaagact taaacataag ccctgaaact ataaaactaa tgcagaaaat atagggggaa 249540
atctacatga tattaatcta ggcagaagtt tcatggatat gacctcaaaa gcacagacaa 249600
caaaagcaaa aatagacaaa tggcattgca tcagactaaa aaacttctgt acagcagatg 249660
aagcaacaaa tagagtgaag agacaaccta cagattagga gaaaatattt gcaaatcata 249720
tattagataa ggggttaata ttccaaaagg tacaaggaaa tcaaactact caataacaag 249780
aaagccaatt accctattaa aatataggga tagcattggg agatacacct aatgctagat 249840
gacgagttag tgggtgcagt gcaccagcat ggcacatgta tacatatgta actaacctgc 249900
acaaggtgca catgtaccct aaaacttaaa gtataataat aatttttttt aaaaaaaagc 249960
aaaaattaaa aaaaaaaaaa aaatatatat atatatatag gcaacaaact taaatagaca 250020
tttctcaaaa gaagcaagta tcaccctgat ttaaaacctg gcaaagacac aatgagaaaa 250080
caaactacag gccaacatct ctgatgaaca tagacacaaa aatccttgac aaaatactag 250140
caaactgaat acagcagcac atcaaaaagt taatttgcca tgataaacta gtgtgttagg 250200
gtgttctagc atgctattaa aaaataccca agactgagta atttataaag aacaaaggct 250260
taatttgttc atggttctgc agcctgtaca agcatggtgc cagcacctgg ccagcttctg 250320
gggaagcctc atgaaatttt tattcatggc agaaggtgaa acaggaacag gcacatcaca 250380
caggggaagc aggagtaaga gagagtgtga gggaggtgcc acacacttaa acaatcaggt 250440
ctcacaagta ctcactcact actgcaagga cagcaccaag ccataagggc ccacccccat 250500
gattcaaaca cctcccacca agacccacct ccaacattgg gcattatatg tcaacatgag 250560
atttgaacag atacaaatat tcaaactata tcaagtaggc ttccttcttg ggattcaagg 250620
ttggttcaac atacacagat caataaatct gactcaccac ataaacagaa ttataaacaa 250680
aaaccacatg atttcaatag gtgtgggaaa agcttttgat aaaatccaac ctcccttcat 250740
gttaaaaaaa aaaaaaaaaa ccttaagaaa ctaggcggcc gggcgcggtg gctcacacct 250800
gtaatcccag cactttggga ggccgaggtg ggcggatcac gaggtcagga gatcgagacc 250860
atcccggcta aaacggtgaa acccagtctc tactaaaaat acaaaaaatt agccgggcgt 250920
aggggcgggc gcctgtagtc ccagctactt gggaggctga ggcaggagaa tggcgtgaac 250980
ccgggaggcg gagcttgcag tgagccgaga tcccgccact gcactccagc ctgggcgaca 251040
gagcaagact ccgtctcaaa aaaaaaaaaa aaaagaaact aggcattgaa ggaatatttc 251100
tcaaaatagt aagagccatc tgtgacaaac ccacaacaac ataataataa atgggcaaaa 251160
actggaagcg ttccccttga agacaagaaa aggatgcctt ttctcacctg ttgtattcat 251220
gacagtactt gaagtgctag ccagagcaat caggtaaaag aaagaaataa aagacatcaa 251280
aatagaaaaa gaagaaatca aactacctct ctttactgac tatataattc tatgcctaga 251340
aaaacctaaa ggctccacca aaaaagctct tggaactgat aaacaacttc agtaaagttt 251400
ctggatacaa aatcaatgtg caaaaatcag tagcatttct atacagcaat agtgttcaca 251460
ttgagagcca aaccaagaat gtaatcccat ttacagtagc cacaaaagaa ataaagtaca 251520
actagggata catctaacca aggagatgaa agatctcata atgctgcaca agtacagcca 251580
tttaatcttc aacaaagatg acaaaattag caatggggaa aggactctct agtcagtaaa 251640
tggtactggg ataaatgtaa atgtcagtaa atggctagtc agtaagtgat actgactagc 251700
tatatgtaga agaatgaaac tggaccccta cctttcacca tatacaaaaa ttaactcagg 251760
atggattaat tattcaaatg taatatctca aactataaga atgtaatatt caaatatatc 251820
tcaaatgata tacaaactat aagatatata ttatatctca agctatatac aaactataag 251880
aatgtaatat tcaaatgtaa tatctcaaac tataagaatc ctataagaaa acctaggaaa 251940
caccattctg gacatcagcc ttggaaaaga atttatgact gagttctcaa aagcaatttc 252000
aacaaaaaca aaaactgaca agtttttctg tgtagaagct cttagtttaa gaaaaagaaa 252060
ccagcaacag agtaaacagc ctacagaatg ggtgaaaatc ttcacaaact gtgcttccaa 252120
ccaagatcta atatctggcg tctgttagga acttaaacaa ttgagcaaac aaaaaacaac 252180
cccatttaaa aatgggcaag cagcatgaac agacagttct caaaagaagg catataaaca 252240
gctaacaaac atgaaaaaat gtctcacatc actaatcatc agagaaatgc aaatcaaaac 252300
cacaataata tgctatatca caccagtcag aatagctatt atcaaaaagt caaaaacaac 252360
agacgctggc aaggctgcag aaaaaaaagt gaacgctcat acacggttgc tgggaatgta 252420
agttagttca gccactgtga aaagcagttt ggagatttct caaagaactt gaaacagagt 252480
taccattcaa cccagcaatc ccactgggta tatatccaaa agaaagtaca ttgtttcttt 252540
tggatattgt tctacccaaa agacacatac actcacatgt tcattacaac actgttcgca 252600
atagcaaaga catggaatca acctaggtgc ccaacaaagg tggattggat taaaaaatgt 252660
ggtacatgtc caccatggga tactacacag caataaaaaa gaatgaaatc atgtcctttg 252720
cagcaacatg gatgcagctg gaggccatta tactaagtga ggtaatacag gaacagaaaa 252780
ccaaatactg catgttttta cttataagtg ggagctaaac attgggtaaa catggatata 252840
aaggtggcaa caatagaaac tggggactaa cagagtaggg aggtagggag cagagagagg 252900
actaaaaaac tattaggtac tatgctcatt ccctgggtga tgggatcaat cataccccaa 252960
acctcagcat cgtgtgatat acccaggtaa caaacctgca catttgttcc ctgaatctaa 253020
aataaaagtt gaaattacaa tttttaaaag gatagaaact agtcatcagc gtgtttttta 253080
attttccagg tgactctaac attcaataat tattttaaat aattatttct gtctgtagac 253140
cttctgccag ctactaagtt tcaggaattt tgatggtctc attaaagaga acctgacaac 253200
cccacttaca agtgcttcag ctaagtttca tttataatat tttcatattg ccaaggatcc 253260
agtagtgtct tttttacagt gagttacaaa ttcctgtttt tgtgacagtg acaggccaaa 253320
attaatgagc tgtgattttt aaactgaaaa agtgactgtc caatagaggc taaaaagaaa 253380
actaaaatta tattttgtca attttagtgt taagtgtgat tttttgcttt gtatgtttta 253440
gatagttttt ttattgagat aaaacccaaa tagcataaaa tccacctttt taatctcaaa 253500
gtggtttttg gtatattcac aatgttgtgc aacaatcact actatctaac tctagaacat 253560
tttcattact tcctcatgga accctgtacc cattagtagt cactcccagt ttcccattca 253620
cctcatttcc tggcaaccac taatctactt ttctgtctct ctgtatgtga ctattcttaa 253680
catttcatgt aaatcagata ctataatatg tggcctttta tgtctgactt ctatcacata 253740
gcaacatatt ttcaaggtca ttcgtgttgt agcatgtatc agtattttat tcctttttaa 253800
gacaatactt tattatagga ttataccaca tcttttttat ccactcatca gttgatggac 253860
ctttgagttg tttctacttt tctgttattt taaataatgc tgttatgagc attcttgcac 253920
atgtttttgt gtgatcatat gtgtttgctt ctctgggcat atacctagga gcagaattgc 253980
agggtcatat ggtaactctg tatttaacat tttgaggaac ccccaaattg ctttccccag 254040
tagctatacc attttacatt ctgaacagaa gtgtgtgagg gtttctatta cttcacatcc 254100
tcttgctttc tattttaatt atttaattat ttaatttaat tatctaagat gccttttacc 254160
ctaaccaacc agaaaataaa cttgactgaa tttagtgcta attgtttttg catagtcatt 254220
cagtataatt gtctttgaca tctcaaaaca ctgcttatgc agaatacact tttttaaaac 254280
agtgaaatca tagcaattct atttcctaag tcagttcttc ttcagggtag taagttatag 254340
gtctttgagg tcatgttcct gtttccatct tccaaaaggc aacattatta aaatcttgtt 254400
gctgtatctg ccttggcata tccccctctc tatccagaga aaagatcact gacagaatag 254460
tgtccccacc tttctatctt agaggtctca ttacgagtca gtatgctttt aaaagaatta 254520
atggataaag agctagacat caagaagaag agagaaaatt ttaaataaga cagaggagtg 254580
tatgatcact ctttctaaga tgattaaatg aaataatttg aaaggcaata aactaactgc 254640
accaagtaaa tcttgtgaaa gcgaaaggaa agaggagaag gaagatttga gtgctgaaaa 254700
ccaggataaa ttgtattcaa ccaccagcat taagggaagt tatacaatac attttatgaa 254760
gaaagtgttc catgaaaata aaacaacaaa aagaaagttt ggtgaaggtt taaatgataa 254820
atgccaatag tagtatatgt gcaattatct actgacactg ctatacaaat gagctatcta 254880
tataggctgt gaccacataa cctcacctgc caaaccacag tactataaat aaatactttt 254940
cccagacact acagagctca gttgacttga gattcatctt atggtaactg gaaatgtaga 255000
ctgtgccttt atttgggtca atcctacaat tttctttaat gtaccagcaa ttcattattt 255060
aaagtttact agagtttaat ttaaaattat aaaaaaggaa gaaattggct gggtatggtg 255120
gctcacgcct gtaatcccag cactttggga ggccaaggcg ggaagatcat gaggtcagga 255180
gatcgagacc ctcctggcca aaatggtgaa acccagtctc tactaaaaat acaaaaatta 255240
cctgggcatg gtggcacacg cctgtagtcc cagctactca ggaggctgag gcaggagaat 255300
cgcttgaacc tgggaggcgg aggttgcagt gagccaagat ctcaccactg cactccaact 255360
tggtgacaga gcgagactcc atataaaaaa aaaaggaaga aattaatagt tcaggtgaga 255420
acttgtgaat ttttattctc aactctaagc tagtaagtgc ttaaatagaa gactttacaa 255480
cgagctgtac cttcttaatt ctacagagaa tcatgaggaa aatcaaatat aaatgtgaat 255540
ttcttatgtt cagtattgtc caaaaagaaa atattttatt aaattttttg tcagttgcca 255600
tcattattta aagccttcct gccagtagcc tatactattt ttggaatgga gtgtttgcag 255660
tttcataacc acttgataac accataggtt aaaaaaaaag tctaccagtc tttttcagat 255720
ggcctctttg acaatgcatt atttataggg aagttcagtt acttttaaca ataaagacaa 255780
gccaaaagaa attacagatc tcttttacca tattttgata tactagcagc atccactcag 255840
gacaggacct ttattaaaag ggggcttaag gtacttttaa ttggaggaat tactgaattc 255900
ctgaagctct tcaaacaaaa tagcacttgg gatatgacaa gagtactttg gagaaggctg 255960
cttggtccca aagcagagat tcaagaggag gactccagct agctgggtaa ggggttcctt 256020
cctctcaacc taagtgttta tgtaagcctg ctgggggcca ggaactgcgt aaaactcagt 256080
aagctcagta cttctcagca cagaatccag tcccaaggaa gcacccagca aaaatttagg 256140
ttgaattttc tttaaaataa aataaagaaa aaagtaaaat taaaaaaaaa atacaattca 256200
actactcagc ccattccatt ccgggtagtt ttggctcaga atgctggaag agttggatag 256260
gctattagtg agagaactca aaactcccca aactccactt cattactctt cctttatatt 256320
ttttctgaaa agagtattgc caatatatca ataaagcttt ttgctatgac ttcagagtgc 256380
ccaggtcact agggaaaagt atcaagtagc atcctgaatc cacaaatcct ttgagagcca 256440
gccacacagt atctgcgtga gtgtggtaat tctctaccct tacgagtgtc atcacagaat 256500
tgcagcattc tcttttcatt gtttctcagg aaaacataga caaaggctct gcttggattt 256560
ttttaattta acactaatat gtaataatat agcaacatct cctagttatc tagaactcag 256620
gctttgatag ctgtgactgt ctagaataca accacagaaa atcacctctg aacagtgagg 256680
gaaatagctg ccacagtatc accacctact ccaagcttga acctctcaac ccgcaaccaa 256740
cagactgcaa gtagttcagt acagctttga atgcagccca agacaaactc gtaaaccttc 256800
ttaaaacatt atgaaatttt tttgcaactt gttcatcagc tatcgttagt gttagtatat 256860
tttttgtgtt gctcaagaca agtctcttct tccagtgtag cccaggaaag ccaaaagatt 256920
ggacacctat actttggatg tttcatctag taccgatata cttataatta catgtttcaa 256980
ctagtactaa tgaacttata gttacaggat gaaatttcaa attagcaatg ttcatcattt 257040
gctcttccta ggtaacaaca gttaacaaat cataggttga caatcacaac tgattgtgag 257100
gatggaaata ataacaatga gcatttatat aatgcttact ctataccagg cacttttcta 257160
agaactttac atagattagc tcacttaatc tttacaataa ccctgtgaca taccattatt 257220
atccccattt tacaggtgag gaaactgaag aagttaagta atttgcccaa gattacagat 257280
tgtatgtgat tgaggtagga tttgaactca gcagtctggc accaaaatca gcactctcag 257340
cctctaccca gtattatcaa aagtaatttc ctggtagctt ctttcaattg tcatggcaac 257400
tctcaagata aagaattatt gtttttaata aataatgtca ttcccagaaa tgaattatgt 257460
gtgaatcata ctaagctgca gtgagagaat gaatatcacc atcacagtgg tgaatctact 257520
tagtgtaggg gtaaaaggcc agtctctccc agcagccctg cacataggta caccgtaatt 257580
cactaggata atccctgatc gccatgctgt cataaaaaaa cgttaaatga tgtttaacag 257640
gtttcattaa tgattcagag aatcttataa tatgtcttag gaaaaataat ttcaggagta 257700
actttcagtt agctagacaa tacagttctg ttgagcatct cataatctat gccagacaaa 257760
ggaaacattc ttgcctttct ttgagggaat tatagaccaa caattttatt aattttcaac 257820
tttcatcgag gcaagattag cttcatgaac aatgtttctc aaactgaaag tagtgacctg 257880
tattagtaaa tcaatttata gggttgcaag cagcatcatt tataaactga aatcagaatt 257940
cattgcaggc agtaattttg agacatttta ttttacatgt gcgtgtgtat atctatcata 258000
taaataagta tgtgagaaca ttttaaaaca tttaaaatat atttatatat ctaaagttta 258060
aatgtaaata tatatttata ttaataatat aattaatatg aattaataac atattaattc 258120
atattaactt atattaattt atattaacaa tatgtaaaca atatattaat tagtaatata 258180
ttatactaat attagtatgt attaatatat tattataata tattatatat taattaatat 258240
attatatatt gtatattata tattaattaa tatattatat attgtatatt atatattaat 258300
aacatactat tattaatatt ttaaatatat tttaatatac ttaaatttat acttaaaatt 258360
tacatataca tataaataat tttcctgaaa gtcactttca aaaactttga aagccaccag 258420
tgcagtggtt aagaatacaa attttgggct gggcatggtg gctcacacct gtaatcccaa 258480
cactttggga ggccgaggtg ggtggatccc gaggtcaaga gattgagacc atcctggcca 258540
acatggtgaa acattgtctc tactaaaaat ataaaaatta gctgggcacg gtggcacgca 258600
cctgtagtcc cagctatgca ggaggctgag gcaggagaat cacttgaacc caggaggtgg 258660
aggttgcagt gagccgagat catggcactg cattccagcc tggcgacaga gcgagactgc 258720
atctcaaaaa aaaaaaaaga atacaaattc tgaagcacag ctgttgagtt ggaatcatgg 258780
ctgtgccact taataaccaa gtgactttgg gccagttatt ttacttctct atgcctcagt 258840
gtcatctatt cagtagtgag aataatagta cctaactcat tctagttttg agaatgaaca 258900
ctttttatat tacatataaa atgtgtagga cagagacccc aaagaagccg tagttgctgt 258960
catattgtta ttctgttcct gcttaagaag gggacttgga aaaataatga tgttgaatgc 259020
agtaacttct ttcactcatg gaagaattac atattcacat cttctttgct catcaaacct 259080
ttgaagatca tgcatgtctc attctgtaac atcgccttaa ccaaatataa aggctaaata 259140
caaaggtgtt tttaaataac tgatacattt aggccagtca cacaaagatt ttacccaaag 259200
cctatgcagg catagtccaa gaagtagact tgttctactg caatcaccat ctcttgttta 259260
ttatttgtga aaggaacatt atggtttcac cacagttggc ctggccaacg tgcttatgca 259320
gtcctcagaa catatgaaag tgatttcggc tgacaataag tatttcctca ctttggctta 259380
tgttcaataa tagccattct ttatccagat cagggtgact gagcatgctg taaccattct 259440
tctcttctaa aactgaccct tgtttgactg catatgcaga ttgcttagca gaacccatat 259500
ccaccataac gggccaaaag tcatttgatc caatgtgctt ttcttttttt ttcttttttt 259560
tttaattcca tgaaatttta ttaagataaa ttaattataa acattgcaaa acactttttt 259620
ttttagacag agtctcacta tgtcacccag gctggggtgc agtgacacga tctcagctca 259680
ctgcaacttc cgactcccag gttcaagtga ttcttgtgcc tcagcctctc tgagtagctg 259740
ggattacagg tatgccccac cagacctggc taatttttgt atttttagta gagacggagt 259800
ttcactatgt tggacaggct ggcctcgaac tcctggcctc aggtaatcca cccgcctcag 259860
cctcccaaag tgctggaatt acaggtgtga gccactgctc ccagccccaa acatgatttt 259920
ttgattgaat gcttaatgtc tttctattat tattattttt ttttattata ctttgttctg 259980
gcatgcatgt gcacaacgtg cagatttgtt acataggcat acatgtgcca tgttggtttg 260040
ctgcacccat taaaaattaa ttcaagatgg attaaagact taaatgttag gcctaaaacc 260100
ataaaaaccc tagaagaaaa cctaggcaat accattcagg aaataggcat gggcaaagac 260160
ttcatgacta aaacaccaaa aacaatggca acaaaagcca aaattggcaa atgggatcta 260220
attaaactaa agagcttctg cacagcaaaa gaaactacca gcagagtgaa caggcaacct 260280
acagaatggg agaaaatttt tgcaatccgc ccatctgaca aagggctaat atccagaatc 260340
tacaaagaac ttcaataaat ttacaagaaa aaaaaaaaac catcaaaaag tgggcaaagg 260400
atataaacag acacttctca aaagaagaca tttatgcagc caacagacac atgaaaaaat 260460
gctcatcatc actggtcatc agagaaatgc aaatcaaaac cacaatgaga taccatttca 260520
caccagttag aatggcgatc gttaaaaagt caggaaacaa cagatgctgg agaggatgtg 260580
gagaaatagg aacgctttta cactgttggt gggagtgtaa attagttcaa ccattgtgga 260640
agacagtgtg gcaattcctc aaggatctag aactagaaat accatatgac ccagtgatcc 260700
cattactggg tatataccca aaggattata aatcatgcta ctataaatac acatgcggcc 260760
gggcgtggtg gctcatgcct gtaatcccag cactttggga ggctgaggca ggcagatcac 260820
aagttcagga gatcgagacc atcctggcta acatggtgaa accccatctc tactaaaaat 260880
acaaaaaatt aggcaggcgc agtggcgggc gcctgtagtc ccagctactc gggaggctga 260940
ggcaggagaa tggcatgaac ccgggaggcg gagcttgcag tgagccgaga tagcgccact 261000
gcagtccagc ctgggcaaaa gggcaagact ccgtctcaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaga 261060
catatgcaca cgtacgttta ctgcagcact attcacaata gcaaagactt ggaaccaacc 261120
caaatgtcca tcagtgatag actggataaa gaaagtgtgg cacatataca ccatggaata 261180
ctatgcagcc ataaaaaagg atgagttcac gtcctttgca gggacatgga tgaagctgga 261240
aaccatcatt ctcagcaaac gatcacaaga gcagaaaacc aaacaccaca tgtgtgttcc 261300
aacttaactc attgttctta gtgataattc acttaggggc aaagttaggc tctcttgtta 261360
attgcaacat tcctttcaga ggtgctataa atggatgttg aactatacta tttttagatt 261420
taatctttaa aaatcataag aaagcaagaa atattactag ttcagaaatg attttctgtt 261480
cctggctaat cagagaagac ctaagagtct atagtagtca tttgttgtct tcgtagtaaa 261540
agtaagattc taataggatt tttagacata gtgagaaagg tgttcatttt aagattatgg 261600
tagttcctct cagatttaga aagccttaag atgacactaa ggagttggac tttaggaatg 261660
ctgagtgtct tcagccacag cggcacaatg gtactagatg tgacaggatg tgattaagga 261720
gaaactaaac ggccaggcac aatatagttc ttcttgcctc caaaagagga gtcacccact 261780
ttctcacact cactgtgata cattccattt gctaagaaaa gtggcttgtg tcattcttga 261840
gcactacttt taagttctga tatattaaat tcatttactc tgtattaata gcattcaaat 261900
atttagtaaa gttaatatac ctctcacact ttttccaaag taacccacca gctgtgtcct 261960
gtgcttcaag ctatcttata agactgcaat caaagtgtca gccagggctg tggtctcatc 262020
tgaaggctgg atagggaaag attggttccc atgcttattt acattgttgt tggcaggatt 262080
cagttcctca aaggtttttt ttatttttat atattttttt ttgagatgga gtcttgctcc 262140
atcaccagac tggagtgcag tggcgcaatc ttggctcact gcaaactccg cttcccaggt 262200
tcaagcaatt ctcctgcctc agcctcccag gtagctggga ttacaggtgc atgccaccat 262260
gcccagctaa tttttctatt tttagtagag atgggatttc accatgttgg tcaggctggt 262320
ctcgatctcg tgacctcatg atccacctac ctcagcctcc caaagtgctg ggattacagg 262380
catgagccac cgcgcccagc cagttcctca agggttttta tactgagggc ctctacttct 262440
tgctgagtgt tggccagagg ccatgcttag ttctctgctg tatggttctc accacacagc 262500
aacgtacttc atcaaaacca gcaaaagggt gagtctgcta gttaaaaaga agtctcaatc 262560
ttttgtaacc taatcataga actgccatcc actccatgct gccatattct tctgattaga 262620
agcaagttac tcaagggaag gaaatacata aggctgtgaa tgagagaaga caggaatcat 262680
tggaggctac tttaggggct gtctgccaca gcacttaaca gcacataccc agccataaaa 262740
tttaaaaaag ccggaaagag agaaggaggg tgcagggtaa aataaagaaa agaggaaggt 262800
ggaagggaag aaaggaaggg aaagaaagac atttaaaaag acaagaacaa aacagctctg 262860
ctgcacaaca tctgtatcgg agttccatgt gcagacacac acgtcatcac atcagcacca 262920
cacccataaa tttcctattt cttatttaca atgagaaggt aataaggact ttctatgcat 262980
ctggagttaa aaggaaacaa taaatctaag aatactaagt ttaagtaatc aaaatgtgtt 263040
tcagattagt tattttttct ttttaagttt ttttttttgt ttcagctgac aaagtttttt 263100
atttctttct gtttcaagtt ttgaagttga gtttattatt cttgctatta tgtaacaggc 263160
atattttaca gagaatatag gaacctgatt gacatttgta tttggtgttc tattgttgtt 263220
tcaattcaaa tgccaaaatt atgtttttgt tgtgtacgtt attgttcata attatatatg 263280
cctcttaatt gtaaaagcga agctgtaaaa ttgtaaagta ctttgtgtct catctattcc 263340
aggcattcta ctaaggaaat caagaccaaa tggcttggga aggtcaacgt taaatagtgt 263400
cagagccaga actagagtac acatctctca atttctaatc tagtgcattt ccttttctta 263460
tttctgtgca aacgaacagt tagaatgtga aatagtctcc tcagatatac cagcattaaa 263520
acagttgtgg tttaaatatt tagttttaat aattactaac tttgtagaag gacctaaaat 263580
agtgtttgtt ttcagtgctt caactaatag taaaaaggaa tattttcagt gctttactgt 263640
atgagaggtg cttgcctaac gaaatacaca tctttttcac tgtactcatt tgtaacagat 263700
aatgtgggct cgtacacctc agtgttctga gaggggttgg taaacactga ccacatagag 263760
agagctgccc atctgccctc agtaccaagg cacatcccat ccatgcccta aaactcttgt 263820
aaatttctcc attcatacag gaaaatgagt atttcttaca acaatatgac cgtggaattt 263880
gattacaaaa acactcctgc tatccccaac ctgtgctccc agggctaaag acatatttgc 263940
aactcaggat tttctgaaga ttcacttgtt tgtactattg agggcaacag ttgttctcaa 264000
acaaggatgc agttcctttc ttcttaccct gcttattttt ctttttatta ttattattat 264060
tatactttaa gttctggggt acatgtgcag aacgtgcagg tttgttacat aggtatacat 264120
gtgccatggt ggtttgctgc acccaccaac ccgtcatcta tattaggtat ttctcctaat 264180
gttatccctc ccccagcccc acagccctca acaggcccca gtgtgtaaag ttcccctccc 264240
tgtgtatgtg tgttctcatt gttcaactcc cacttataag tgagaacatg tggtgtttgg 264300
ttttctgttc ttgtgttagt ttgctgagga tgatggtttg cagcttcatc catgtccctg 264360
caaagaacat gaactcatcc ttttttatgg ctgagtagta ttccatggtg catatatgca 264420
acattttctt taaccagtct atcactgatg ggcatttggg ttggttccaa gtccttgcta 264480
ttgtgaacag tgctgcaata aacatacatg tgcaagtgtc tttatagtag aatgatttat 264540
aatcctttgg gtatataccc agtgatggga ttgctgggtc aaatggtatt tctagttcta 264600
gatccttgag gaattgccac actgtcttcc acaatggttg aactaattta cactcccacc 264660
aacagtgtaa aagcgttcct atttctccac atcctctcca gcatctgttt tttcctgact 264720
ttttaatgat cgccattcta actggtgtga aatggtatct cattgtggtt ttgatttgca 264780
tttctctgat gaccggtgat gacgagcatt ttttcatgtg tctgttggct gcataaatgt 264840
cttcttttga gaagtgtctg tttatatcct ttgcccactt tttgatgggg ttgttttttt 264900
tcttgtaaat ttattgaagt tctttgtaga ttctggatat tagccctttg tcagatgggc 264960
agattgcaaa aatattcccc cattctgtag gttgcctgtt cactctgctg gtagtttctt 265020
ttgctgtgca gaagctcttt agtttaatta gatcccattt gtcaattttg gcttttgttg 265080
ctattgcttt tggtgtctta gtcatgaagt ctttgctcat gcctatttcc tgaatggtat 265140
tgcctaggtt ttcttctagg gtttttatgg ttttgggtct tacgtttaag tctttaatcc 265200
atcttgagtt aatttttgta taagatgaaa ggaagggatc cagcttcagc tttctgcgta 265260
tggctagcca gttttcccaa caccatttat taaacaggga atcctttccc cattgcttgt 265320
ttttgtcagg tttgtcaaag atcaaatggt tgtggatgtg tggtgttatt tctgaggcct 265380
ctgttctgtt ccattggtct atatatctta tttggtacca gtaccatgct gtctttgtta 265440
ctgtagcctt gtagtatgaa gtcagagaca caataaaaaa agaaaatttt agaccaatat 265500
ccctgatgaa cactgatgca aaaatcctca ataaaatact ggcaaaccta atccagcagc 265560
acatcaaaaa gcttatccac cccgatcaag tcggcttcat ccctggaatg caaggctggt 265620
tcaacataca caaatcaata aacgtaatcc atcacagaaa cagaaccagt gacaaaacca 265680
catgattatc tcaatagatg cagaaaaagc cttcgacaaa attcaacagc ctttcatgct 265740
aaaaactctc aattaactag gtattcatgg aatgtatctc aaaataataa gagctatttt 265800
tgacaaaccc acagccaata tcatactgaa tgggcaaaag ctagaagcat tccctttgaa 265860
aaccggcata agaaaagaat gccctctctc accattcctt ttcaacatat tattcaaaac 265920
tctggcgagg gcagtcaggc aagagaaaga aataaagggt attcaattag gaaaagagga 265980
aattcaattg tctctgtttg cagatgacat gattgtatat ttagaaaacc ccatcgtctc 266040
agcccaaaat ctccttaagc tgataagcaa cttcagcaaa gtctcaggat acgaaatcaa 266100
agtgcaaaaa tcacaagcat tcctatacac cagtaacaga cagagagcca aatcacgagc 266160
aaactcccat tcacaattgc tacaaagaga ataaaatacc taggaataca acttacaaag 266220
gatgtgaagg acctcttcaa ggagaactac aaaccactgc tcaaggaaat aagagaggac 266280
acaaacaaat ggaaaaacat cctcatggat aggaagaatc aatatcatga aaatggccat 266340
attgcccaaa gtaatttata gattcaatgc tatccccatc aaactaccat tgactttctt 266400
cacagaattg gaaaaaaact actttagatt tcatatggaa ccaaaaatga gcctgcatag 266460
ccaagataat cgtaagcaaa aagaacaaag ctgaaggcat cacgctacct gacccagctt 266520
atttttctac ataggatccc cacatccctg cttttgctag aatggaaact agacaaggac 266580
caacttttat caacttgttc atttctctat tcctagaaca cagcctggta caaaatttgc 266640
gtttaataat gtttgttgaa tgaatttgaa tgatggattt gtttagaagg tttataacat 266700
cccatgcctt atgagtttgt tgccagagga aaaaagaagc ctgtttttgg ttcataacat 266760
caggtatgta acctggaatt tggaatcatg agtttttatg catttgcttc atattattta 266820
tttttaagag atctttcaaa gtattgacaa agatacttta agattgagag cctccctgat 266880
aacccaggaa tgagagtttt agattaagtt tacaatatga ttgaaggcta atcatataag 266940
gagaaaaaaa taagaaaaag aagagaaatt tgaaaagaaa tctccaaaat ggccatggac 267000
atcagaacac tgagaattca tacacaaaaa tgtgttttgc ttcatacctg tctgttgcac 267060
atctatacat ttcatagatg cagaggaatt ttggctaaat tcctaacaca tgagaggcat 267120
tctgcactta cttctcaaat tagaattaac acatgagtat gtataagttg tttagagtgg 267180
gcatctattt aatgagttta ctggctgaat cttttaaaag aatgcaaaca taagtgcctt 267240
ttatcaaaaa tcaatgaaaa gataaaaggc cctgtagtgc atgctgtggt tcccacacta 267300
catcccccac atccacctga tgtcatcaca actgtctatg gtgtccattt gccactatgc 267360
accctgccgg gcagactcag gtgcctgcct cggcaaagac cctcagctca tgtgcaggta 267420
cagcctagaa gtgcatgggg gtgaacatct ctgaggcacc cttcaaccag tgagtactgg 267480
gagcggtaga taaatatcct agcctctcat ctttctacac aacagtggtg gtgcatattc 267540
tacacagctt ctcaaaggag cctcagaggg attgggcccc attagccact gtgataacca 267600
gctcagaaca cacacatatt agttgttctc cctttccttc ccaccctccc cattccctga 267660
ctgctagatc cagaagtcat cttccagatg aactacctat atccaaatcc taatctctag 267720
ctctggtttc ttaaacaggt cctatgaaat gcttgaaata aaaggcaaaa tggtttgtgt 267780
ctagaatcaa aggctgacaa tggcaagcaa caggcactaa aactatgacc caggaaaaat 267840
gcttttctgg aagacatcgg cattacctcc tagacacgga atacactggc ttcatcccag 267900
tagtttcttc acacacttta gatacgtgtc tcattaggat cacatatgac tcacctgatt 267960
tcatgccttg ccttttcttt ttattctgca gattcttcta aggagcctaa attcaccaag 268020
tgccgttcac ctgagcgaga gactttttca tgccactgga cagatgaggt tcatcatggt 268080
acaaagaacc taggacccat acagctgttc tataccagaa ggtgccacca tcatgccttt 268140
ctgattttcc tctccatgga tgtacctact aaagtacact gagtcagatg tactgtggga 268200
atggaagtga tttgttgtga tttatgcaat caatgaatat tcattcactc atttattgaa 268260
aaaaatatta atcaagccca tcctatgtgc tgagtactat tttaggccct ggagatatag 268320
cagtgattac aaaagacaaa atccctggtc tcatggagat ttccttccaa tgcagggaga 268380
caggcaataa aaattgaatt aaatgtcagc tagtaatata ggttattaag aaaaataaag 268440
ccagaaagca gcatatcagc agtgtgtggg agtttgtgta tgtgcatgag aatgtgtgag 268500
agtgtgtcaa agtgtgagtg agagcatgta tggatacacg tgggcatgtg catgtggatg 268560
agagtgtgtg taaaaggctt gaatgatgct gaaatgcgtg gtcctaggag gcctctctat 268620
tgtggtgtcc tagaccagag acataagtga aacgggacag gccacgtgag tatctggggg 268680
aaaggctatg caggcagagg aaattgcaag tacaaagtcc ctgaggcagt cttggcatat 268740
ttgagggatg aaaaaggcca gcactgaagg cacaagattg aaagtgagga gagtgatatg 268800
ggaagggatc agagagttac ttagggactg accatgccaa acctcatagg caagggcaag 268860
gctttgaatt ttactttatt tgtggtggaa agctgtaggt gtttttgaaa agatatatgc 268920
tttaaaagat gtagctttgt ttctaaccag ataatacact ccttctctta aatatattca 268980
gtaaaagact gtagtacttt ttcattttta ccagtgaccc tctaaaataa cagaggaagg 269040
gtgaaacaaa gacctctcaa tataggtacc atccaagttg tttatttctt ccccttcacc 269100
tggcattatt ttcatttttg tttactctca ctgtgtatat ttttcccttt tttacatttt 269160
aggcttaaac acttcattat ctcctgtttt ccacccaacc cccagagaag gcctaagcca 269220
agatgcaggg ttagtgagga ccctttatcc ttggctcaag gtgttcgtta gtcagaggat 269280
gacattgtct atccaaccga agagctggaa tagggaagga agatgcagcc agcagttaag 269340
ggtatgagct cagggctaac aaacctgcac ttcagtgtag ttctgcactt tctcaccaag 269400
gaatactagg gaaattagcc agtttgtgta caactcagcc tcctcatttg cagaaaggag 269460
ataatggact tgcctcatga cttcttgtga ggatcatatg agataaccca tgaaaaatac 269520
ttggcagagt acttgacaca taataagtac tcactaaatg gtagctggta ttcttcttat 269580
cggtagtata gtgataattt taaaataatt atgatataga aatccagttc ctggactata 269640
aaatgactat aaattgtata agaccattta taccagtaaa ttgttataat tattttaatt 269700
attggtataa gagcatttta atgcagagct gctgcttaat ttgcagataa aaaaatactt 269760
ggagttagca accaagcaga ccttccccac ctttcagtat aagagaggtc tcttggatga 269820
agtgaagtga agatgaaatg tttgggcacc aagtatacta tatttttcct taaggctgac 269880
accacagaga ggttggggcc agtaaacaga gttgatttct ataaatacat tcagacatga 269940
agttagtatg tttgatgaca cttttgaaat gtgtggaatc attaagttat ttgtacaggc 270000
acaattagcc aaactgtaaa gaaaagtagc agaataacct cttaagctgg gcccacttta 270060
tgaaaataat tttttgctac ctcaatattt accaaatttg atgagcaaaa agagaaatcc 270120
aaaggaatga agccttgata aatatatatc ccttgccctc atcaatcagg gtcacataac 270180
tctgtccaca ggcatcttat gcacactcca gtcatttcag catctctggt tcaaatccag 270240
gatctacact accaaggatg ctgctgaaag tgtgactggg taaagggaaa cgttcagaca 270300
tattcagaaa gatgtcttag attttgccct ggtagtgttt ggaatcccag gagggtaagt 270360
acagcttcat gattaagtgc caacccaaac ttacaaaatt agatatttgt gttttttcta 270420
taaaatataa ctattttgaa tatcttagcc aaactactat gagcccacag cccagtttat 270480
ccaagaagga taaaactgag ggattaggag tatcaggact ggactggact gattagtgta 270540
cagttatatt tgatttctca ttgcccactt cacagagaag acaatacaaa tgcactttct 270600
gactcttatc actgtttctt agaactcagt tgccaggcaa ctcctgaaac tatagaaaca 270660
tgcttctcat ccctgacaca taaataaaac tctgagatga ttttatccaa agtcagagtc 270720
agtgggcagt gcagttgttt cagtttgctg gcctggcctc agtatctaaa gcacaacaga 270780
acgtgaacat gtcaggctgt caacaggaca gttcaggcac agccctacag gcagttgtgt 270840
gttttgcctg gctctgctcc ttgccaggtg gctggcagaa aaggcagcct ccacatgtta 270900
gagcagcaga ttcaaaacag tgtctgccat cctgtgatga cgatagtgcc aaattcagcc 270960
tctgagcttg caggggactc aggatgaatg cacattacag gcatggtaaa aagaggctct 271020
gggaagcatg ttcgagctgc tctgctctca gctccttgca tgtaaatgct gtgtttttaa 271080
aggaagtggg catgtgaaca ctcagtcctt aaggctgtat cccccacctc ttccataccc 271140
attcaacccc acttcaaaaa ttaccctggt cttaagagaa atttcatttt ctatacaagg 271200
ttgtgtggaa aatcagtagg gagaaagggc attattactt tcatttttct ttaacaaaag 271260
tattaaattt aaagccaaaa acgtgcgctt tctgtcatga aaacagctgc ccttaaaaac 271320
ataaatgatg ttttattttt attactttta tctagttggt tgtctttaga tgaaaaacat 271380
ttcttctgct ctttattctt atttttaatg atagtctctt tctatggttc tcaccccttc 271440
catttcacaa gatagtctgg gagcaaacct aaagcactta acttttggga gtaagagcag 271500
aggggagctt ccatacattg attttggtca tctgtagaga cattcaaccc agagaaggca 271560
agtgacacag tatctgtttt atgagctaat ttgggttctt gtctacattt aatagtttaa 271620
aatataagtt ataaatattt atttaaaatg aaattcaaca ttggttcatg aagaaagagg 271680
ttggaagtag tgttttgaac tagctgtttc tgatccatca tgcttaaaat aaatgctctg 271740
tttgtcctgt ggagttcatg gatttgggat aatctaaaca gggtttttta aacagtcctc 271800
atggggaaca aggtactgac atgcactgtt gagaaattct gtgaatcatg aaagagctaa 271860
tcttttagaa atccagacct gttaagcact aatctacatc tttggaatat cttaatactt 271920
tgagttttct aacttttata ctatcactta tgctaagtac atttgatatc ccttctatta 271980
tgtgaaagcc tcattttctg ggcaattttc ttacaactac tctctttaat gcactcttac 272040
ttaatttgaa agtaaatatc aaattaagca tactatagtt caatgaacca cccacctatt 272100
cctaattttt ttaacatttc tcttctgact ctacatacac acatacttac acacacacac 272160
acaaacacac cttatctttt cttctgcctt ttgcccattt actttttgca tcagagatga 272220
atctctcatt caagcatatg caactttttt tttttttgag atggagtctt gctttggcac 272280
ccaggctgga gtgcagtggc tcgatcttgg cttactgcaa actttgcctc ctgcgttcaa 272340
gcaattctcc tgcctcagcc tacctaccga atagctggga ttacagaagc atgccatcat 272400
gcccagctaa tttttgtatt tttagtacag atggggtttt accatgttag ccaggctggt 272460
ctcaatctcc taacccatga tccgcctgcc tcagcctccg aaagtgctgg gattacaggc 272520
atgaaccacc gtacccagcc agcatatgca acttttaaga gtctcaacca aagcagcaat 272580
tcactgtctc agaccctgga gtctctgcca tttaaatccc aatttccttc caacagctga 272640
ggagcagctg tctcaaggac cctctgatac tacacaagtt ttctcctagt gccaagcaga 272700
ccagcctgag aaacagctat aagaaggaaa taggcgtctt ctcccagctt ggcatccttt 272760
ccttccaggc cctgccttcc ctacaacctg cattgtcttc attgtccact gctgcccagc 272820
acccatccca cagagggatg gtcccaaacc tccacagtct ggcctgtgag ccacaggcgc 272880
ctctgcctgc acagggccat tcctacctca tcttccacaa ccacagatta catggtttta 272940
tgtccctttg acttatatat tgtcttctca attaataggc tagtgaataa catggagatg 273000
atgaactacc tcacccaagt agcaattcta atttaagaaa attttcctgt cattccattg 273060
ccttttactt ccattaccac actcatgccc atacttcctt acctcaatcc ctttgacctc 273120
tctgtttatt cccttccttg ccgtattgcc atctattaaa cttttaccca tccttcaaga 273180
atgctaaaaa catacctcca ccttgaagcc ttccatgaag agccagagca atcattccct 273240
cttctgaact tttaaggacc ctagagagca ctactaatga gcacttaccc acattgcttt 273300
gtaatatggt tttttactct ttccttctga ggcaggagga attccttaga catctatgaa 273360
tcccatagtg tctgtcatta tgttttagac ataaccaatt ctcattaaat gtcaatagaa 273420
tgaatataag aggcccaaaa aactactcag atgggaattt gagtcttatt ttagcctgaa 273480
attaggggac cacatcttac ttatctttat atctgcacag cgttggtgct ggatataatg 273540
catcactctg cctggagcac acatcaactt gtctcctcag tttctttcac cataggctgg 273600
tgaaacagcc aggtctaaac cttcactgtt ctctgggaat ctctagtttg ggggtgattc 273660
tctgtactgt tttaatgaac atttttaaaa tgtccctaag tctcagaacc ttcatctata 273720
caactggcat aataaagtac ctaccatagg aatcgattta tgagcaggca tagcatattc 273780
attcaataaa cggaagtttt accataggca gaagtaccaa acggcctcgt agcagtcgtc 273840
agacactgat gatactgtcc actgatgtga tatgtctcgg aaatgatgtt actaaaatac 273900
ctcttcacaa aatatttgtc ttccaattta ttgaatcaga ctatcaagca ccttacttgg 273960
acttaagcta caacatgatt tttggaacaa ttaatctttt tttaaccctt cattttagga 274020
acactcaaga atggactcaa gaatggaaag aatgccctga ttatgtttct gctggggaaa 274080
acagctgtta ctttaattca tcgtttacct ccatctggat accttattgt atcaagctaa 274140
ctagcaatgg tggtacagtg gatgaaaagt gtttctctgt tgatgaaata ggtaaatcac 274200
aggtttttgt ttcatttgac atagttttag actaaataaa tggggaagcc tgcaaggtcc 274260
aagtataatc aagtaggaag actttgtaac agtgttctat agatacatgg agatctgttt 274320
tacaggagat gggatcagct ggtgaacaag aggaaaaggg cagggggaac ttaagttgac 274380
tttaacataa agtagcctgg cagtaaatgt tgtgaagaag agaataggaa ccttgtggag 274440
tcttttcctt taggatatct ttgaagctgc gttgtgtttt tatgttccac tgcaaagggt 274500
gaacttaata tattcttagg atttcttact tcctaattat ttgataggat ccttatattc 274560
aaattcactg aaatacgttg gcctttgacc tctaccattg ctgtaatcaa agcctagatt 274620
ttctttatca caaagcataa tcattctgga attttacatt tacaaaacag ccacagttac 274680
tttaaagaca tgtttattag atctcagaac aaatactgga gacaatcagc tcagtgaact 274740
aagtgaaaga tccaaacaga ggatcctttg cccatcatat ggacacaagg tggaaacaaa 274800
acaaataaaa caaacaattg taattagaat agtcatgttt ataccttaat agtataaata 274860
gcaaaataga aagaatcaaa gaaggacttt gagtagctga aattagtgcc tcaaaatcta 274920
tccacaaaag ctcatttgtt gcttatagga atttctcgtt gcttctccca aatgtattgt 274980
tctttttatg tggttttcta ggcataagct gactggaaga cataggagta tgtggctaga 275040
acttacagat agaaacaaat aaaatctaat aggctgactt taagggagaa gattaagaga 275100
actgtatcaa gcagtaaaga taacccaatt gctttgcaaa gacaatttag tatgtgtcct 275160
aacatcactg ggtatagctg ttgagttgaa actaaatggg atagcagaat gggatagtag 275220
caagaacact gggttaaaac ccatgttcta gccctgttct ctgccaatag ccagtcctac 275280
tcatttacct ggctgacatg cctgtcatgt gtcacgcact gttctggtgg tggtggttat 275340
agaataagta caatacagtc aaagagggaa gtcaggcatg ttcacaaata attgcagtgc 275400
agcgtgatag gtgttagcct ggaaatacgt ggaatgcaga gctgcaaagg tggtggccaa 275460
aggcgtgaat gactgacagg cctgagggat gaggaagggc tgcacagaga tggtgacagt 275520
ttagttacct ctgaactgga attggactct ccctattttt aaaaaagtga tgacccacag 275580
tggtcaaaag catgagtgag tattgtcagg taccacagtg gacttgcctt tcagtaacta 275640
ctaagttcca acagtaactt agtagttact tagtaattac aacagtaact tagtagtccc 275700
aacatgttca gggactcagg agcagttagg aagccctcct agtcagctgg agaaatcatc 275760
agtagttgtt tgtgccccaa aaaggaattt ggactttaac tgtcacgagg tacctttgag 275820
gatgtttaaa tagggaaatt acttgaggat actaatagtt aacagtcaca aaagtcttac 275880
catgtgtcag gtataaaaac catcttttgc aatcacactt tacagataat gaaaccgagg 275940
cacagagcag ttaaaggact agttcaagtc aaacagctag tagatagagc tgggatttga 276000
acctccagcc tccatgctct tactcttgag gctttgcagt accacttgtc tctttattaa 276060
tgctcagaga aattaatctt gttgcaatgt gaaacgtaga ttggagtggg acggactaga 276120
ggtagaagag gttaaaagac tgagatgatc aaggtaaaag attatgacag gtagctacaa 276180
ctagcacaat agttgtgggg caaggtgctg agagtgaaag agaacaaaga actaatgtaa 276240
ccctggtaga tcttgagaaa gttgtcaatc attataagcc tcagcttcct cataaaatat 276300
gtatgtatgg tactacctca cagggctatt ctttggattt gaagtactat attagttaga 276360
catttgtcat tcattcaatt cattcagcaa atatttatta tgctcttctc tcaggccagt 276420
caatgttctc catgctgggg atagaaactg tcttccctgg tgggatttaa tcccaacgag 276480
gatggaaagc gacaatgcta tggagaaata taggaaagga gaataggagt gttggagagg 276540
ttgcagtgtt gagttttcag gattggcatc cctgaggcag tggcatttga ataaagaagg 276600
attggagagg ataattatgt gtgtgtctca gggaagggca tttcagcaag ggggcacgcc 276660
agaagaaaga tctcaaagta ggagcatgct tttcctcact caatgaacag caggccggcg 276720
gtggagtggg cacagagtga gcgaggagac tggtatgaga ccaaatcgca cagacaagac 276780
agtcaaatct acccaaccat tgccaaagac tttggctttc acttggagtg aggtaggcag 276840
cctttggagg gttttagatg atgagcgatg tgatctaacg taagtgttag gataatcact 276900
gtgtcagttc gcttgaggat tgcatggaga atagactgga gggggacaaa gaccaaaggg 276960
gtacagtggg gagacaaatg aagcaagaag aatgaaaaag gataatggcc aggaccaggt 277020
tattagtggt gcaggcggtg ggacatggtt ggattctgtt atatcttgaa agtacagctg 277080
acggaatgtg gattagtgag gaaaagatga gccaaggaca agttcattgt ttttatcctg 277140
agcaactaga ggaattgagt cctcgttaac agagatggaa aagaggaaag gagagcaggt 277200
tttggagagg aagagcaagg gtttgtttgg ggatatatta agtttcagat attttttaaa 277260
tatctcacag gagttgtcaa tatagcatgt agatttatgt atagagataa aggagaggtc 277320
attattatgc ctgtaatggt atctcacagg aggtcattgt tatgcctgta atggtggtac 277380
caaatctttt ccaaaaggac cttgtctcat atcctctatt tttcaaatgc agcataagta 277440
atgagttata gaaaatcttc cattaaaaac aattttatag tttggtcact ttaaacggtt 277500
aagctttgat tatcaggatt cctgaatctc caacaaatcc agaagggtga ggaattattg 277560
ccattatatc ggcatatgta gtttggccat tttgcatatc cttccaattt aattttcaaa 277620
atgtagtcat gattcatcaa attttgactc tccctgtttt taaaaaggtg gtgtcgaccc 277680
cacagagggc aacagcatgc tcctccacca taaggcctgt tttcactgtg ggtgcacaca 277740
agagcttccc tctttggcca acagatttga cagccagtaa gagctcctca ctgtgtatat 277800
ctgtaaagtt atctccagtc aacgctaggg atgcacactc tgcaacactc taggtggcct 277860
tctgtatata tggcagaaaa agaaagtaaa ttttactctg tatctgcaag tgattttcaa 277920
aaccctcagt aatgagatcc aactagcaaa aatttaccag gaactctcta gaatataaat 277980
ttagacatag ttcctagctt tggaatccat atttttcttc atcagcctct gagaaattgt 278040
ggtctttgag gtcctactaa gcagaatgca acaaattttc gtggaactgt agagtatatc 278100
aatagaacct gaggaaaaca atgtttcaag ttgttcatgt gacagtcaaa aagacagaaa 278160
acactgaatt gtcaccattt gtgagactag cataatgctt tcttccttct tatgtcagaa 278220
gaaaatatca catgtggcta ggaagatcac aaagctaggg agcattagca gagtgtgcag 278280
gaagattgta tgagaagatt gaagaagagt aaaaaaggat aatggctagg accaggttat 278340
agtggtgcag gcggtgagat atggttggat tctgttatat cttgaaagta cagctgacgg 278400
aatctgacgg aatatggatt agtgaggcaa agatgagtca gggaacaaca cagaaatgag 278460
gtaaacaggg tctctgcccc caggccatac atagttgcaa gaaaaaaggt ttctctaccc 278520
ctagttccga agcagcccca tgtctaaatt ctgtaagtct ttctgactct ctgttttttc 278580
agtttcaagt gaaaataaat tcctttgcca aaatcctgat gcatttatga tatcagagca 278640
aaaagaaata tacaacatgg cagatcttgt aaatagtgat cagatgtttt actccaaaag 278700
gaatttttgt aagggcttat ttagaagtta aaaacaagtc atccttgagt taaaaaaaaa 278760
agttactctc ttataaagtg aaagttataa taagaaaaat attggaagaa ataagagcat 278820
gaatgatcaa aaatgtagaa agtaatttgg tcttctgaga agaatgcctt ccattaatat 278880
taaattgtgt ctgtctgtgt actaatgctc tgttgaattg cacagtgcaa ccagatccac 278940
ccattgccct caactggact ttactgaacg tcagtttaac tgggattcat gcagatatcc 279000
aagtgagatg ggaagcacca cgcaatgcag atattcagaa aggatggatg gttctggagt 279060
atgaacttca atacaaagaa gtaaatgaaa ctaaatggaa aatggtaaga tgttgctaca 279120
ccttacactt tgacttttct ttctatttca acaaactctc tctcatttat cattagactt 279180
tcctttgacc taataccaca tgttcatgct gtatgctcca taatttctta attgagaaaa 279240
cattatttaa ccggtaaaat attgtcttga aattctgtaa gacaggagat gcttatgtat 279300
atatggaggc ctgtggaagg aaaggaaaac tatttctcca ttcattcttg ctgtccagtt 279360
taactttaga gcaaaattat agactggcca cttagctgtc tttggggatg tggataaaaa 279420
tgggaaagtt tgtgatccag tcaacagtga ctatggccaa atattttccc atgatttcag 279480
ttgctgctac tcaaaggact cccactaaaa caaattcata cgtgtctata ggaaaacaga 279540
gggagggaat ttgtctctta gaggtttcag aaggatgttt tgttacatac ctcagagaag 279600
aatcaagctg agattcttat gtaggcaatt agagagcatg gtaccagttg acctctgaat 279660
ccctctcttc cttaccaagc atatggaact cagcattttg ataaatttca catggcacat 279720
aacaagagga aaaacaggag tatcatgctg ctcccaatat aactaattct aaatctgtct 279780
aaccacagcc acagccacag ccacagccaa gccaagcagt ttctggccac tcatcaggtg 279840
atgcccagca gcctggcaca gatcactccc agaattttga gacaccagga cattcagtga 279900
gccactgaaa aagatgccaa ttttgtcatt agaggaaagt taagtttgga ggaaatttga 279960
gtagttacaa tactgggctt tgaggctcta ttttctgaat cattttaatt tagatatctg 280020
ttctgtaact tggtacaaat aaaatgcctg attggatgct aagtcaaaca agactgtcta 280080
aatccaagct acaatcaaac attatttaac aacaggtact gaaataacta ctatgcagaa 280140
ggcactgtgc taaatgcctg aggtggcggt tctcaaagtg ggagccacag acccttgagg 280200
gtccctgaga ccctttcagg gagttcagta ctattttcac aatacactaa aatattattt 280260
tattaactat gttgaaattt aacttaatgg cacaaaagca atgctggaaa cactgctggc 280320
accttagcat gaagcaaggc agtaggatca aattttacta atagtcatgc actcccaatg 280380
aagaaggaag aaaaagccag tttcacgttt gaagttcttg atgaagctgt aaaaattgtt 280440
aattttacta aacctcgacc tttgagtaca tagcttatta atattctgtg tgacatatgg 280500
gaattacaca ttaagcatgt ctgctgcgta ctgaggtatt gtatttgtct tgaagaaaag 280560
cgcttaaatg actgagttgc cagctgaact agttgctttt attgcttgga gcaccatttt 280620
tacttggaag agccattgat aaactggcag atggttattc atatttgaat tggcaaacat 280680
ttgtcaaaaa agaatgaggc aagcttgtcg cttcaagaaa aacaactgac agtatttttt 280740
gcaatggaaa aaatttgact tttcaaagca attcattttg cctttttcga aaatttgtgt 280800
ctccaaccgt gagcttgata gtgttttaat atttgaagac ttttcttgaa gagattgatg 280860
gtgatattaa tgaaagtgac tttttaatta tattgtgtaa taaaatgtat gaacatttag 280920
aaaaatctac aactcagtta accaatattt tccaaattac taatacatga tgtaatcaaa 280980
tcatgcatgg ggaaatgatc cattcaaagt actagataga atcgtgaatt tttttaatga 281040
tcaaaaattt ttttgtatat ttattgtgta caacatattt ttttgaaata tggatacatt 281100
gtagaatggt tctatcacac taagtaacat atgcattacc acacatacct ttttttgtgt 281160
gttgagaaca cttaaaatct actcagagat tttcaaaata caatacataa gcattaacta 281220
tagtcaccat tttgcacaat agatttctta aactcattcc tactaactga aaattttaat 281280
tctttcatca atatctcctt aactctgcac cctgcccaca acccctgata accaccattc 281340
aactctctgc ttctgagttc aactttttta gattctgcat ataagtgaga ttatgtggta 281400
tttgtttttc tgtctctgga tcatttttct taatataata tcctccaggt tcatccacat 281460
tgtcacaagt gacaggatat ccttcttttt ttaaggctga tagcattcca ttgtatatac 281520
ctaccacatt ttctttatcc acttatccat taatggaaca taggtcgatt ctatttcttg 281580
gctgttataa gtaatgaaca tgggagccca gatattctgg ctcaacatac tgatttcatt 281640
ttccttggat atatacttag tagtggaata atataatgga tcacatggta gttctatttt 281700
taatcttttg aggaagcttc atattatttt ccatagaggg tatactaatt tacactccca 281760
ccaatagtgt gcaagggttc ccttttgtcc acattctcac caacacttgt tatctcttct 281820
ttttttgaaa atagccatcc taacatcttt gtgcactcta tgccttctgt gagctgatag 281880
ctcattgtgg tttaaattta catttccctg atgattaaag atgtcaagca tttttcatat 281940
acctgttggc catttctata tcttcttttt aaaaatttat attcaggtcc tttgcccatt 282000
ttttaattgg gttattttct tgttattgaa ttgttttagt tccttatata tttcagatag 282060
taacttctta tcagatgtat gcaaatattg tctcccattc catagagtgt ctttttactc 282120
tgttgattgt ttccttggca gtgcagaagc tttttagttt catgtaatcc cgtttatcta 282180
tttccacttt tgttgcctgt tcccaatgga gtcatatcca aaaaatcatt gcccaaacca 282240
atgtcatgga gctttttcct atattttctt ccagtagttg tacagtttca ggttttacat 282300
ttaagtcttt aatcgatttt gagtttattt ttgtatatga ggtaaaataa gggtataatt 282360
tcattcttct gcatatggat gtccaatttt cccaacaaca tttaaagaca gagtcctttc 282420
cttactgtgt attcttagca cctttgtgat aaatcaattt actgtaaatg tgtggattta 282480
tttccgaaca ctttattctt ttacattggt ttatgtcatt tttatgccag taccatgctg 282540
ttttgatgac tatagctttg tattatgttt tgaggttggt agagtgatga tttcatcctt 282600
gttcttcttg ttcaagattg ctttggctat tcatagtcta ttgcagttgc atacaaattt 282660
tagaattgct ttttctattt ctgtgaaaaa tgacattgga attttgataa ggattgcatt 282720
gaatctgtag attgctttag gtagcaggga cattcgaaca atattaattc ttctaatcca 282780
tgaacatggg ctatctgttc atttatttgt gttgtcttca tgttttacag ttttcagtgt 282840
tcagatcttt cacctttttg tttaaattta tttctaggtc ttttatttta tttttatttt 282900
tatagatatt gtgaaaggga tttctttatt tctttctcag attgttcctt attagtgtat 282960
agaaatgtta ctgatttttg tatgttgact ttgtatcctg cagctttact gaatttgttt 283020
atctgttcta gcaatttttt gttgaagtct ttagggtttt ctatatataa aatcatgtca 283080
tctgtaagca aggacaattt aactttttcc ttctcaattt tggatgcctt ttatttctct 283140
cttttgctta attgctctga ctaggatttt gaatcgagta gaatagagta gaggagttac 283200
attgaataaa aatggcaaga gtaggcatct ttgtcttgtt cctcatctta gaagaaaagc 283260
tttccacatt tcactgttta ttatgatgtg agtttgttat atatggcctt tattgtgttg 283320
aaatacattc cttctatatc taattgttaa gggtttttat catgaaagga tattgaattt 283380
tgacaagtgc ttcttctgta tctgttgaga tggttccatg gttttcgtct cggttctgtt 283440
aaagtgatgt attatgttta tgtatttgtg tgtgatgaac catccttgca tccctggaat 283500
aaatcctact tgatcatgga gaatgttcct tttagtgtgc ttttgagtta gtttcctagt 283560
attttgttta agatttttac atctgtattt atcagagata ttagcccata attttctttt 283620
cttgtagtgt cctttcatgg tttgggtata agggtaatgc tagcatcaag aaatagtttg 283680
gtagtatccc cttttcttcc actttttgga aaagtttgag aaggattggt gttccggtga 283740
agcttccagt gaaactgtca ggtcctggac ttctctttga tgacagactt tttattactg 283800
attcaatctc cttacttatt attggtttat tagattttct atttcttcaa gaaagtctta 283860
gtaggttgtt gtgtgtagga atttattcat ttctcatgca tataattttt cagaatggtc 283920
tcttatgaac atttgtattt ctatggtatt ggttgtaatg tctcctcctt catttctgat 283980
tttgttttta atttgggctt tctctttttt tattatttag tctagctaaa gattggttga 284040
ttttgtttat cttttcaaaa aaacttgttt cattaatctt ttctactgtt ttaatgtgct 284100
aactgaaaag cacattaaaa ggatcattct ccatgatcaa gtaggattta tcccagggat 284160
gcaaggatgg ttcatcacac gcaaatacat aaacataata catcacatta ctagaaccaa 284220
aaacaaaatt atggaaccat ctcaatattt tctattctct atttcattta tttctgttct 284280
gatctttatt atttccttcc ttctatgaac tttatgctta gtttattctt tttctggttt 284340
cttcaggtaa aatgttaggt tattcatttg agatctttgt tttctgatgg aggcatttat 284400
tgccatgaac ttccattgct cttagaacga cttttactgc attccttaag gtttgctatg 284460
ttgtttccat ttttgtctca agatattttt gattttattt tttacttttt aactattttt 284520
ttaggttcag agatacatgt gcacgtttgt tatataggta aattgcatgt cacaggggtt 284580
taccatacag attatttcat caccaggtaa taagcatagt acccagaagg tagttttttg 284640
atcttcacct tccttccacc cactaccctc cagtaggccc caatatctgt ggtttcagtc 284700
ttcgtgtcca tgtgttctca atgtttagct cctactaata agtgagaata tgtggtattt 284760
gttttcctgt tcatgcatta gtgtgcttag cataatggcc tccagctcca tccatgtgac 284820
tgcagaggac atgatcttgt tcctttttac gcctgagcag tattccatgg tgtacatata 284880
ccacatttcc tttatccagt gtaccatttt ctttattcca tgtctttgct attgtgaata 284940
gtgctatgat gaacacacgc atgcatgtgt ctttatggta aaatggttta tattccttca 285000
ggtatatacc caataacggg actgctgggt caaatgacaa ttctctttta agttctttga 285060
gaagttgcta aactgcttgc cacaatggct gaactaattt gaattattac cagcaggata 285120
taagtgttcc cttttctttg caacctcacc agcatctgtt attttttgac tttttgataa 285180
tagcctttct gactgctgtg atgtagtatc tcattatggt tttgatatgc ctttctctct 285240
aattattagt aatgttgagc attttttctt acacttgttg gctcatgttt gtgttctttt 285300
gaaaagtgtc tgtttatgcc ttttgtccat tttttaatgg gactgtttgt ttttggcttg 285360
ttgatttaaa gttccttata gattctggat attagacatt tgtcagatgt atagtttgca 285420
aatattttca gccattctgt agattatctg ttttttcagt tgtttctttt gctgtgcaga 285480
agctctttgg tttaattaga tcccatttgt caatttttgt ttttgttgca attgtttttg 285540
gcatctttgt catgaaacct ttgctaaggc ctatgtccag aatggtattt cctaggtttt 285600
cttctagggt ttttatagtt tggggttttg catttaaacc tttaatccat cttgagttga 285660
tagtcgtaca tgttgaaagg aaggggtcca gtttcaatct tctgcatata actagccagt 285720
tacccagcac catttattaa acagtgtttt cctcatttcc tgtttttgtc aactttgtca 285780
aatattagtt ggttgcaggt atgaggcttt attttggggt tctctgttct gttccattga 285840
tctatgtgtc ttctttttta accagtacca tactgttttg attcctgtag ccttgtagta 285900
taatttgaag tcaggtaatg tgatgcccct gggtttattc tttttagtta ggattgcttt 285960
gactatttgg gctgtttttt gcttccatat gaattttaca attgtttttt ctaaatctgt 286020
gaaaaattac attgataatt tgataggcat tgcattgaat gtgtagattg gcttgggcag 286080
tatggtcatc ttaacgatat tgattcttct aatccataag catggaatgt ttttccattt 286140
gcgttatctg tcattttctt tcatcagtgt tttatagttc tacttataaa gatatttcac 286200
ctcctttgtt aaatgtattc ctaggtttct gtgtgtgtgt gtggctataa taggctatgt 286260
taacctgata acaatttaac tttcttgcat aaaaaactct acacttttac tccacatacc 286320
gcccccccaa acacatttta aatttttgat gtcacactta catcttttta tattgcatat 286380
ttcttaacaa attattgtac ctagtattat ttttaataat tttatctttt aaccttcatt 286440
ctaaaataaa agtgatttgc atattaccat gaaaatatta gacaggtaat gtgatgcccc 286500
tgggtttatt cattttagtt aggattgctt tgccaattgg gctgtttttt gcttccatat 286560
gaattttaca attgtttttt ctaattctct gaaaaattac attgataatt tgataggtat 286620
tgcactgaat gtgtagattg gcttgggcag tatggtcatc ttaacaatat tgattcttct 286680
aatccataag catggaatgt ttttccattt gcgttatctg tcattttctt tcatcagtgt 286740
tttatagttc tacttataaa gatatttcac ctcctttgtt aaatgtattc ctaggtttct 286800
gtgtgtgtgt gtggctataa taggctattt taacctgata acaatttaag tttcttgcat 286860
aaaaaactct acacttttac tccacatact ccacacacac acacgtttta aattttcgat 286920
gtcacactta catcttttta tattgcatat ttcttaacaa attattgtac ctagtattat 286980
ttttaataat tttgtctttt aaccttcatt ctaaaaagtg atttgcatat taccatgaaa 287040
atattagact actttaaatt ggactgtgta cttactttta ctagtgagtt ttatactttc 287100
atatgttttt atgttactca ttagcctcct tttctttcag ctaaagacct ccctttagca 287160
gttcttgtaa gataggtctg ttggtgagga atggttaatt taaatataac aaagtacaaa 287220
aagttcatca gtagagtttc aggtttcatt tttccactaa cctgtaagaa tttatcattt 287280
gagttttagt ctattgttaa acagaaatgt tcacaattat gtgaaaagtt tattaaaata 287340
ttcctcattt tcctcattat ttatctgtgt gaggccaggt tttattcatt tacgaaaata 287400
gcacattcta atagatttaa ttcagaagca gttataaaaa tacagtcatc ttcctttaag 287460
tctgacatta aataaatttg caaaaatgta aaacagtatc actcttctca ctctcttttt 287520
tgttgtttgg gaaagtacaa taatttttat gaaaatatat tatttaacaa aatcaattta 287580
ttattttcag tttaaaaata aggattttaa aattttttca tttcaatttc taatactgta 287640
aatagtgata ggtataaccc aactaaacca aactctttaa gattctcaaa tttttaagag 287700
tgtaaaggag tcctgaaata aaaaagttaa acaacctaga aaaaaacaaa gatataaatc 287760
agcatgttag cattcatcaa ttcagttacc atcatttcat ccctaaaagc catggcatat 287820
agttacgtct cactgagcca ccactttgaa actcccaccc tgtgccaggt acttgtgagc 287880
atgtaacttt gttaatcaac tgttcagggc tatatcccaa catggctttg ttgcactttt 287940
cgtggcacct ctgctaaatc tcgttaggta gaccaaaggg gtcagttaac tttttcttta 288000
taccttttat tcatgatatt tataagtttg gtaatttaca aaggtcttgg acaaagacca 288060
ggggcttata tataataatt tatttatctc ttgaagaaac aaacaatata attggttatg 288120
aagcacaggc gtcataagca gaaaacaggt ttataggtaa agggggaaga cctagtgtgt 288180
gtcgcttgca tcaggaattc atgttaccat ttggcaatat gaatttgctt agcagtgtgc 288240
ttttttttct cccccccaca ggatcttgct ctgtccccag gctagagtac agtggcccaa 288300
tctcggctca ctgcaacctc cacctccaga gttcaagtga ttctcgtgcc tcagactcct 288360
gagtagctag gattacaggc gcaagccacc acacccagct aatacagcta atttttgtat 288420
ttttagtaga gacagggttt catcatgttg gccagactgg tctcgaactc ctgacctcag 288480
gtcatctgcc aacctcggcc tcccaaagtg ctgggattat aggcatgagc cactgtgcct 288540
ggctgccctt tttagtaaat acattttgca tgaccatgtg gttgtttaca gctatttatc 288600
tagtaaacca ataacttaca gctttttaaa ggcttaatga atagcatgga attattcatg 288660
atatctgtgc catatcttga ggacccactg tatacctgat attgcactgg actttggaaa 288720
tgaaaaataa tgagtgatct tggggaattt acaatgtaac atagaaaggt gtgtatcact 288780
aaatttgcac aatgaaacat aattaataat agaagaagta tattatctgg cagaatagag 288840
tggggaaaag taccagcaaa gacttagaat accagctctc ctcaatactt gcacttagac 288900
ttggatgaga aacagttccc cgcacaggca gatgacaggg ttaggtatga taggagccac 288960
gtaagtagga gccactcgaa atctgagttt ggtgtggctg gtgtggaggg ttgagggaat 289020
atgaagagag gaccacaact tgaatcactg agggcccttt tttgatccta ttagtgaaat 289080
ctttaaagaa attgtattgg tgacaataac agagaaataa gggctttgag gatgaaaaca 289140
taggctttaa aaaaaaaact taagaaaaaa ataataaagt aagttcagta ttcagtgtcc 289200
tgccttaaag aaagcatttt aggcatgcaa atatcccata tattcagagg cttctataaa 289260
aaatacaaac aaaccctgtc atatacacat gaggcaaaaa aagatacttt gtgagtagaa 289320
actattgagg taaaagaaaa acttgtttta gaagctgaag gcccagctgc tgacttaata 289380
aaacaaatta tgagaatttt gtttatgcga aaatccatgc tgttgaaaac gcgagtgttt 289440
aaagttttct ataaacagga acaaggtgtt ctaccaaaaa aaagtataaa agcacattga 289500
ataactgctt tgagtatttg acttggagga aactaccatc actagttgag tatacctctt 289560
tgatagcaat atgtgttaaa agtctaacag tctcactcta cccctccccg agaaggtaaa 289620
ggaatatcct gaccttaagg gttgtgagac ctagatgttt cttaccaaag aactccggtg 289680
acttttcttt gcagatttta aatagcaaac tattttatgg tggctttaag ccttccagag 289740
caagcagatt aggtatgtag ttccttttaa taaaagtatt tggaagttca ataaaggcaa 289800
ttatgatttt tctaggacct tttccaattc tgtgattatg tgaatgacta cccggaattt 289860
ccatcaaaca ctgatataca acttgctatg gctacaattt attttggtgt gaaaacatgt 289920
ttgcttttct gttcttatgt ctcccttcat acaaaagtat aatatcccag atatgtaggc 289980
atatagttct gccattcaga gtaattctaa tatactttaa tcttattaac tatctggaag 290040
actaatgcac agttatagct gcatttcttt aagcaagtct atcatatctt tgggtttatg 290100
ccaaactaaa tttgtgaact attatccatt tacaaaatga ttatttacat caatcttcct 290160
ttaaataaca aatgctcaca atgcatttta aaatattacc tactttataa aaatccattc 290220
tgaataaaaa tgggagaata cctgtagtgt tcattgcatt gagttgttga ctctttggcc 290280
aatatgcgtt tatattttgt cttgaaagat ggaccctata ttgacaacat cagttccagt 290340
gtactcattg aaagtggata aggaatatga agtgcgtgtg agatccaaac aacgaaactc 290400
tggaaattat ggcgagttca gtgaggtgct ctatgtaaca cttcctcaga tgagccaatt 290460
tacatgtgaa gaaggtaaaa gaaataaaag attaaaatag tagctaacct ggcttttgtc 290520
aatataacag ttgattcacc cctgcactgg tagtgtgttg tccaaatcaa aatatattaa 290580
catcagatat caggatgaga gaccttgagc tcactatctg taacagatat tgttcattgc 290640
aaaagcagaa ggaagattta gtttccaaat ttttcattca ggagaagtcc ggggggcagg 290700
tggaagttta gagacaggaa tttggtggca atctccggat ggtagaattc agatgattct 290760
tttctttata tatttttata tttctgaaat tttctatagt aagtttgttt tgaatttata 290820
atcaggaaaa aaagctgtac tgatggttag ggaagaaagt atgtatctat atggatggat 290880
agatatgtga catctaagag gaaacccaat attgagtcag cataggtagt caacagcagg 290940
tgcatacggt tttagaaagc ggaggtgtgg cttttaccta gaggaatgcc taataagtag 291000
tgtggcagtc atacttaaag gagacgtgga acatttgaaa accctatgta ggagaatcac 291060
aacaatgatt aaagttttta aaaatgggac ctatgaattt agaataaaag aattaaaact 291120
tttagataca gaaataaaga aaactgatta atgatgagca gaaagtatag agtattatta 291180
ttctcaaatg ggaaatggct ctattccatc ttcattgaaa acagaagttt acagggctat 291240
atgtttgtta atgaaacaac cacaagctac atagaaaata aatttatatt tctgtattta 291300
ctatacaggt agaatctcat gatactaaat agcattagga tgaaaatttc tatagcacca 291360
ttttctctat actctagtta actgaattct tgtttccaaa ctatttgata ttatgcaatt 291420
ctggccttaa aagtacaata gctatacacc cttaagctta gtgtagtggc atttaattca 291480
cttaacatat attttttaaa ctgccttttc cttctgttac taacaaaaaa gaagctctaa 291540
ctttatgtta ttttcctgaa tatgtcattg atatgaaatt atagacacta caagacaaaa 291600
aatgattttt tctcccccac caattcttta aaatgcttat aatatctccc taggggattt 291660
taataacttt ttaaataaga aaagactatt tcagcataaa gacctacatt ttaaatggca 291720
atgttaaggt aaatttcatc tgtcattttt ataaaaaagt ggttagcctc tgcctctgtg 291780
gtaagaatac tgggtaccaa ctgcaaagta gctggcaggt actcaatctt aaggaatgaa 291840
atagaagttt tacaaacagg ttcccccaag tctcatacaa agtatactaa aacctgaaga 291900
tgggagcctc agtagtgatc tttctgtcaa ttttatgtat ataatataca tgagatatat 291960
ttattatatt ttaataattt aatttattga tataaatacg tatatttata gctgtaaaat 292020
atatgttatt tgtgtctaag aagtttctgt catgatttat caataaaaac tctgccttca 292080
tctttttgat aaatcttcaa tctggaaact aagaaaatca ccacacttaa aaaaaaatag 292140
aaaagaaacc gagtgggcat tatttaggta gtgtgttaat aagcaacact tttttactga 292200
agctgaaacc tttatgatac tccctggaca catagtatgc ttaaagcaga ttgtttgttt 292260
tcataaaaca cacattgatt ttgaactata tgctgtttct ttattttgaa gttttttttt 292320
aatgtgagga gatttgaaaa gtggacagag atgttcataa aacagaaaaa aactaagtcg 292380
ttgcattctg tttcagtggt tatcaagaga aatcactgac tttattagat gaatacaaat 292440
tatgaatttt ttgtgaaaag ggaaagggaa atgtaaactg tgcttcaact attcgtaatt 292500
ctgaaagcga aatattcttg tgtgtttcag atttctactt tccatggctc ttaattatta 292560
tctttggaat atttgggcta acagtgatgc tatttgtatt cttattttct aaacagcaaa 292620
ggtaggtgtg gagtagtatt ctttggtatt ttgtaccagt tgtttagatt tccatatgtg 292680
tttctatttg ttatttgata ttttctttgt caaattatga gtggaaattt tagttaacct 292740
agtacacttt tatctccagt tatatattta ccattcatat aaaactcaat ttgttgtatt 292800
tatcttagac aatttagagg tttagattct atctggagac ttgtacagga cattaagagg 292860
cttaggctgg tgactatgca taccttgtga tatgtacctc tttatccaag agctagctct 292920
ttccctcaag tcctcaacaa gttgacccat tcattccagg acttcaaagt atcactgagc 292980
ctttggctga gtctgataca gtccttatat acagacaatt tttttttttc cttgagacgg 293040
agtcttactc tgttgcccag gctggagtgc aatggcgcaa tcttggctca ctgcaaccgc 293100
cgccccccag gttcaagcaa ttctcctgcc tcagcctcca gagtagctgg gattacaggc 293160
atgcgccacc aagcccagct aattttgtat ttttagatac agtttcacca tgttggtcag 293220
actggtctcg aactcctgac ctcaggtgat ctgcccacct cagcctccca aagcgctggg 293280
attacaggcg tgagctaccg cgcctggccc catttaaggt atttttaaag tcccaatggt 293340
taatcttgtt gcttctccta gaattaaggt gactaacact cccaggttgc ctagaactct 293400
cctggttttt agcaatgcaa gtccggtgtg ccaggaaatc cctcagttcc aggtaaccaa 293460
gacagttgat ccccttacct agaattgaaa atacgttctc cagctgaagc caagaggcat 293520
ctataaatca aaatgagatc tatgttaata tattttaaaa gattttactt tgttttgtaa 293580
ggtagtatag cacttgtaaa cttcaaaaca gaattttgtt aggaagaaga attattggga 293640
cgctagattt ctatagtgtc aagcatgcta aaagtctaac tgaatgcaga aagggttatt 293700
ttcagtagag cttcatgtcc aattttataa tataaaccaa ttggaaagta aaattcattc 293760
tgaattccat tttgcaccta actttctggc aacattcctg ttttccaaaa aagcagctat 293820
cataaatcac aacacaattt tctattgttt caggaaaata aataaatata tttttagaat 293880
tttaatttgt gtatttaagt aatgccaaca acaaaaaagc caaattattc tgttgattaa 293940
tttcagttta ttaatctata tatttggtgg gaaaatttat acataacttc agtagataaa 294000
ctcacgaggt atgtaaagta attagctctt agtattagct gtgaatttct agccattgtg 294060
aaggccaagt caatttgtta tgttgtttag ttatattagt taacaatatt aggaagaaaa 294120
aattatcctc tcaaaaagta ggatttccaa gaaaacatat tacttctaat acagtgcttt 294180
ttataaataa tgaaatgctt aactataatg tttagtcaaa atcaccaaat tctacaattg 294240
atttgaaatc tttattgttc tcccaaattt cctgcactaa attgaatttt ctgtaggaaa 294300
gaattaactt tattttttat ttgcccatta aaaacgctta tcattgtcta aatttgcatg 294360
ttctactgaa agtgggaaat agtagcaaat atttgtcagc aagtatggac agaacatgta 294420
gttccaacaa ttaaattgat actgcaaaga acgagatttt tcctagaact gtagggctgt 294480
aaagtggcgt caggtcctac atgcctttga aattttctga gtccacaatt cattatccaa 294540
cccacttcac cctgctttaa tccagttaat tgagtcaact ctagcaaaat ttataatttt 294600
atttgtatct gatacaaaac cacaaacata gtttcaagtc aggctattat tatactggtt 294660
cctaccacac aaccctccca gcctttgagc tgttaccaat tgaggaaaga aataactgaa 294720
tcagcctaaa atagaatttc caaaccagta gcgaaattca gcctacagat tcatattttg 294780
ttattttatt ttaattagtt ttgatttcag agtgaagatt ttcctacaaa gtgtttgtaa 294840
aatagagaat tttcacacaa aaatccagat ttggggatta tcttttaaaa aatgaaagat 294900
gtagtgaaac taaacaaggc agcatatgct gcagcagaca accagctatc ctatttggga 294960
ttggctcaca ttctttaatt tgccaccatc ctcattcctc ctaatgactt tgcaactggc 295020
ttgctttatt cctctgcatg acctgcttgg gcctcttaga tttatgctct gccactgtgg 295080
cataaggtca ctacaaccac tagaaaacca ctagcgcatg cctgaatgca tcatcctatt 295140
taaaaaggaa aagcacacgt cacaaagtca aacatcagcc atttggaaac ctttgcttcc 295200
tgtaattaga attatgttcc atctttttat gtttttggga atttgaaata ccaatttcga 295260
gatgcagaat caaaaaaaaa aaaacaaaac agcgaaacag cagcatgaca caaagaacct 295320
gggttttgat ttggagtcag gttctctggg tttgagcccc aactgtgcca actatgaatg 295380
catgatttga acatgttgct taattttcca agtttttgca cagatatatc atctgcctcc 295440
ctgggagtca taaggattaa gtgaaatgtt tagtgcaggg gtcacaaact tatttcatag 295500
agttagagta catttttagg cttttcaagc catacagtct ctatcacagc tactcaactc 295560
tgccactgta gcacgaaagt ggccataaac aaaatggaaa tgaatgaaga tgcttgtgtt 295620
ctcataaaat tttatctaca caaacatgtg acaggccaga tttggcccac agaccttaat 295680
ttagtgaccc atagtttagt gcaaagtata tcccacagtg tctgatttat cagaagcact 295740
aaaaaatgat agtagttatt attaataatt tgtattactt atttctatat ctgtaattca 295800
tcagtaacaa tatgctttaa catttgcccc actgagtagt agaggctact taatgcaatt 295860
tataaaatgg atttttgctt attacttgga ttaggtaaaa tagcaagtgg aaatactgag 295920
aaaatgtact ccttatggaa tggactggac tgaccattca cactgagtgg aatagtaact 295980
gatatccaaa aatctggtta ccacctcttc atgacagtgt catctctgaa tagtcaggag 296040
ttttttaaaa aattaaatga attgtttgga ataatctctg agcctttttc cagtgctata 296100
atttgatttt aaaaaataaa ctccaggcca gatacaatgg cttatagcat ataaatccag 296160
cactttggga ggatggggcg ggagtattgc cctgaggcca ggagttccag acagctcggg 296220
caatgactag agcaagactc cattacaaaa aatgaaacaa caaaaattag cacaccctgt 296280
agtcctagct acttaggagg ctgaggcaag aatatcgctt ggcccaggag tttgaggctg 296340
cagtgaatta tgattgcacc actggactcc agtgtgggca atgaagtaag accctgtctc 296400
aaaaagtttt aaaaaaaatt aaaaacacca taaattccaa ttacactatt aattgtacaa 296460
aatagataca tgatttattc atttttatga ccaaaaaata atttaaagat ttggaacaaa 296520
aaatgtaagt gcatcctaga attgtatata taaacccata ctgattagtt agagatagtt 296580
aaaatttaat ctgtcccatc tgaaatgaac cctgtagtaa aaccctggtt aataagatca 296640
tcttagataa tttcataatt aatatgaact atatggctaa cctacccaag tctacccttt 296700
ttcaagggtg taagtaatct tggctccatg tggattgact cttttttctt tctttcctgt 296760
acaaattact gatgagatgt acactagaat tgccttatag ctgaaatgga aatcagcttt 296820
agatgaaatt aaatttcttt ctttcaaata ctaaatctgg ctgaaaataa aaagcattaa 296880
gaaaaaaaca attgtgggaa aaccacattt tcttttaata gacttcagat gaggcttttt 296940
gggtttttta gttgttcttt tttttccttc tacagttttt ctttctcatt tactgtctaa 297000
tattttcttc tgtttctcac actccaatta tataaagtac cagaatattt ggaaaaagta 297060
atagtattgc caatatttta tttctatctt ttgctataat tgagaatatg tagcttttaa 297120
gatgtcaaaa ccaaaatttt atatgttttc aaggattaaa atgctgattc tgcccccagt 297180
tccagttcca aagattaaag gaatcgatcc agatctcctc aaggtaacta ataattttat 297240
ctaaattgta gctagtacta attaacacct gaagactcct gtcatatgtt gaaggttttc 297300
tgtaagctat atatatcaca ttcaattttc ttgtgtctct tctcctggag aaaatttttt 297360
taaatattct atttcttaaa aataagaaaa cgtcatatgt atttaaaaag ttacacacta 297420
atttatgttt ttttatatgt tttgttactg ttgttcttat tgtaaccata attaatctct 297480
gaacattatt tgctaattca tttaattatt atgagtttct tttcatagat cttcattttc 297540
tttctatttt ctaggaagga aaattagagg aggtgaacac aatcttagcc attcatgata 297600
gctataaacc cgaattccac agtgatgact cttgggttga atttattgag ctagatattg 297660
atgagccaga tgaaaagact gaggaatcag acacagacag acttctaagc agtgaccatg 297720
agaaatcaca tagtaaccta ggggtgaagg atggcgactc tggacgtacc agctgttgtg 297780
aacctgacat tctggagact gatttcaatg ccaatgacat acatgagggt acctcagagg 297840
ttgctcagcc acagaggtta aaaggggaag cagatctctt atgccttgac cagaagaatc 297900
aaaataactc accttatcat gatgcttgcc ctgctactca gcagcccagt gttatccaag 297960
cagagaaaaa caaaccacaa ccacttccta ctgaaggagc tgagtcaact caccaagctg 298020
cccatattca gctaagcaat ccaagttcac tgtcaaacat cgacttttat gcccaggtga 298080
gcgacattac accagcaggt agtgtggtcc tttccccggg ccaaaagaat aaggcaggga 298140
tgtcccaatg tgacatgcac ccggaaatgg tctcactctg ccaagaaaac ttccttatgg 298200
acaatgccta cttctgtgag gcagatgcca aaaagtgcat ccctgtggct cctcacatca 298260
aggttgaatc acacatacag ccaagcttaa accaagagga catttacatc accacagaaa 298320
gccttaccac tgctgctggg aggcctggga caggagaaca tgttccaggt tctgagatgc 298380
ctgtcccaga ctatacctcc attcatatag tacagtcccc acagggcctc atactcaatg 298440
cgactgcctt gcccttgcct gacaaagagt ttctctcatc atgtggctat gtgagcacag 298500
accaactgaa caaaatcatg ccttagcctt tctttggttt cccaagagct acgtatttaa 298560
tagcaaagaa ttgactgggg caataacgtt taagccaaaa caatgtttaa accttttttg 298620
ggggagtgac aggatggggt atggattcta aaatgccttt tcccaaaatg ttgaaatatg 298680
atgttaaaaa aataagaaga atgcttaatc agatagatat tcctattgtg caatgtaaat 298740
attttaaaga attgtgtcag actgtttagt agcagtgatt gtcttaatat tgtgggtgtt 298800
aatttttgat actaagcatt gaatggctat gtttttaatg tatagtaaat cacgcttttt 298860
gaaaaagcga aaaaatcagg tggcttttgc ggttcaggaa aattgaatgc aaaccatagc 298920
acaggctaat tttttgttgt ttcttaaata agaaactttt ttatttaaaa aactaaaaac 298980
tagaggtgag aaatttaaac tataagcaag aaggcaaaaa tagtttggat atgtaaaaca 299040
tttattttga cataaagttg ataaagattt tttaataatt tagacttcaa gcatggctat 299100
tttatattac actacacact gtgtactgca gttggtatga cccctctaag gagtgtagca 299160
actacagtct aaagctggtt taatgttttg gccaatgcac ctaaagaaaa acaaactcgt 299220
tttttacaaa gcccttttat acctccccag actccttcaa caattctaaa atgattgtag 299280
taatctgcat tattggaata taattgtttt atctgaattt ttaaacaagt atttgttaat 299340
ttagaaaact ttaaagcgtt tgcacagatc aacttaccag gcaccaaaag aagtaaaagc 299400
aaaaaagaaa acctttcttc accaaatctt ggttgatgcc aaaaaaaaat acatgctaag 299460
agaagtagaa atcatagctg gttcacactg accaagatac ttaagtgctg caattgcacg 299520
cggagtgagt tttttagtgc gtgcagatgg tgagagataa gatctatagc ctctgcagcg 299580
gaatctgttc acacccaact tggttttgct acataattat ccaggaaggg aataaggtac 299640
aagaagcatt ttgtaagttg aagcaaatcg aatgaaatta actgggtaat gaaacaaaga 299700
gttcaagaaa taagtttttg tttcacagcc tataaccaga cacatactca tttttcatga 299760
taatgaacag aacatagaca gaagaaacaa ggttttcagt ccccacagat aactgaaaat 299820
tatttaaacc gctaaaagaa actttctttc tcactaaatc ttttatagga tttatttaaa 299880
atagcaaaag aagaagtttc atcatttttt acttcctctc tgagtggact ggcctcaaag 299940
caagcattca gaagaaaaag aagcaacctc agtaatttag aaatcatttt gcaatccctt 300000
aatatcctaa acatcattca tttttgttgt tgttgttgtt gttgagacag agtctcgctc 300060
tgtcgccagg ctagagtgcg gtggcgcgat cttgactcac tgcaatctcc acctcccaca 300120
ggttcaggcg attcccgtgc ctcagcctcc tgagtagctg ggactacagg cacgcaccac 300180
catgccaggc taattttttt gtattttagc agagacgggg tttcaccatg ttggccagga 300240
tggtctcgat ctcctgacct cgtgatccac ccgactcggc ctcccaaagt gctgggatta 300300
caggtgtaag ccaccgtgcc cagccctaaa catcattctt gagagcattg ggatatctcc 300360
tgaaaaggtt tatgaaaaag aagaatctca tctcagtgaa gaatacttct cattttttaa 300420
aaaagcttaa aactttgaag ttagctttaa cttaaatagt atttcccatt tatcgcagac 300480
cttttttagg aagcaagctt aatggctgat aattttaaat tctctctctt gcaggaagga 300540
ctatgaaaag ctagaattga gtgtttaaag ttcaacatgt tatttgtaat agatgtttga 300600
tagattttct gctactttgc tgctatggtt ttctccaaga gctacataat ttagtttcat 300660
ataaagtatc atcagtgtag aacctaattc aattcaaagc tgtgtgtttg gaagactatc 300720
ttactatttc acaacagcct gacaacattt ctatagccaa aaatagctaa atacctcaat 300780
cagtctcaga atgtcatttt ggtactttgg tggccacata agccattatt cactagtatg 300840
actagttgtg tctggcagtt tatatttaac tctctttatg tctgtggatt ttttccttca 300900
aagtttaata aatttatttt cttggattcc tgatagtgtg cttctgttat caaacaccaa 300960
cataaaaatg atctaaacca ctctgtatac tgtgaattat cattgtaagg agagcttagc 301020
accactggat caaatacatc agcattgggt atggagattt ttatgtgctg agatatagag 301080
agggaaacat atcccccttc ccttattttt tgagaagaca aaagcccaac tcagaaatat 301140
cccactggct tggccctccc cttaggctgt gactccccat aggcaaaggt tcatagagct 301200
gtgtatttga tgcatcatgg aaaataaatg acatgggtgt tggatgaggg agagtgatat 301260
gtgagcatta tctttacatt tccagcttga gcatgttgtc tggaaggaag gaaagcagct 301320
cttcctctgc cattcaccca ttggcctaag tcagtttatt ggactagctg cttgttatca 301380
tgggaatcag ctaataagtc aggcttggga ggaaggctga ttaggtaagt tgtgtaggag 301440
cctgagagag ccatgaagtt tagattccta cagcaggagg caggatgcag gtgaggtagc 301500
tgctgaaccc taggctcctg agcaggcact ggattctgag atgtaggaat ctggtgagga 301560
cattgataaa cctactaaac aatgacgtat tgcttcagca agtcaaatgc aaagtgccac 301620
aactttttat aatactcaag tgttatgtta aaaaaaaaaa atgtcttcac ctgctgccct 301680
ctgccctgtg agcagccatt acctgaaaga accatggagt gaagcctcag ggcttcttca 301740
tatagatgct ttaagatatg aggagtacag ggaaaagaaa gcctgcctac ttccatggat 301800
tgaaataaca caattctatt tcagaagatt aatggtgtgt tgaaaatggc tacacacatc 301860
tttcagcatt tcaatttctc aaagtttcta ctaacacttt attcaagtgc tataatattt 301920
acatatttac atatttgtat accaaaatat gtcttgttat gtgcttgttt tagggtaaga 301980
aatagtgacc agaaaaacca gaagttactt aaatctaaac tttttagttt ggaatccaag 302040
atcccacata atttgcccca gtctcctttg agagtttaaa atttaagacc tagatgtaaa 302100
gggcacagct tctgaataag aatttgatgt ttggttaaca ttcaaactct attgctgtgg 302160
aaatctaatg agcatatgat gtcagctatg ttacacggga aacattgctc atagtttaaa 302220
tgatctctga ctgataaatg acatctggat agggagaaac tataaccacc tggagataag 302280
ttatactttg gacttgagtg tagtgacttg taattaagca tttcccctat agaaactctg 302340
gaagctatgt ttctggagat gtaacaagag taactggctc cagtgaggca tagagcttct 302400
aagcctggga gactccttta cctgcccaat accttctctg aatctgagct gccagttgta 302460
ggaggagagg aaggaaaaga ccttctggat agctatataa acagctgttt agattgcttc 302520
atgcactgtt atcattactg tgactctaaa gcagaaagcc tgatgctgta tcccttctgt 302580
cctacatccc tctgagtaga ctggaaccaa gtatggtgaa tctggggaat gtgtggttga 302640
gcctaagaag atccccttgc atatgtagca aaagacactt gccatttctt gaacaaagtt 302700
tgtgctttcc catctctatg ttcttggtca tgcctcctcc ttcaactaaa aagctcccac 302760
ttaccaaccc tgcctgtcaa gattcccttc atccttcatg gcccagctct aatgcctcct 302820
tcatgaactc tcctctgatt cccaccatcc aatcagtgat tttttcttct gaaccatgtt 302880
taatggtgtt tatcacatta ctttggtagc tcacctgaca aacggctagt atagatttac 302940
cagtatgtac gctggtgaat atctatctcc aaaatgccct tgaatggata attttgtggt 303000
<210> 3
<211> 4414
<212>ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 3
ccgcgctctc tgatcagagg cgaagctcgg aggtcctaca ggtatggatc tctggcagct 60
gctgttgacc ttggcactgg caggatcaag tgatgctttt tctggaagtg aggccacagc 120
agctatcctt agcagagcac cctggagtct gcaaagtgtt aatccaggcc taaagacaaa 180
ttcttctaag gagcctaaat tcaccaagtg ccgttcacct gagcgagaga ctttttcatg 240
ccactggaca gatgaggttc atcatggtac aaagaaccta ggacccatac agctgttcta 300
taccagaagg aacactcaag aatggactca agaatggaaa gaatgccctg attatgtttc 360
tgctggggaa aacagctgtt actttaattc atcgtttacc tccatctgga taccttattg 420
tatcaagcta actagcaatg gtggtacagt ggatgaaaag tgtttctctg ttgatgaaat 480
agtgcaacca gatccaccca ttgccctcaa ctggacttta ctgaacgtca gtttaactgg 540
gattcatgca gatatccaag tgagatggga agcaccacgc aatgcagata ttcagaaagg 600
atggatggtt ctggagtatg aacttcaata caaagaagta aatgaaacta aatggaaaat 660
gatggaccct atattgacaa catcagttcc agtgtactca ttgaaagtgg ataaggaata 720
tgaagtgcgt gtgagatcca aacaacgaaa ctctggaaat tatggcgagt tcagtgaggt 780
gctctatgta acacttcctc agatgagcca atttacatgt gaagaagatt tctactttcc 840
atggctctta attattatct ttggaatatt tgggctaaca gtgatgctat ttgtattctt 900
attttctaaa cagcaaagga ttaaaatgct gattctgccc ccagttccag ttccaaagat 960
taaaggaatc gatccagatc tcctcaagga aggaaaatta gaggaggtga acacaatctt 1020
agccattcat gatagctata aacccgaatt ccacagtgat gactcttggg ttgaatttat 1080
tgagctagat attgatgagc cagatgaaaa gactgaggaa tcagacacag acagacttct 1140
aagcagtgac catgagaaat cacatagtaa cctaggggtg aaggatggcg actctggacg 1200
taccagctgt tgtgaacctg acattctgga gactgatttc aatgccaatg acatacatga 1260
gggtacctca gaggttgctc agccacagag gttaaaaggg gaagcagatc tcttatgcct 1320
tgaccagaag aatcaaaata actcacctta tcatgatgct tgccctgcta ctcagcagcc 1380
cagtgttatc caagcagaga aaaacaaacc acaaccactt cctactgaag gagctgagtc 1440
aactcaccaa gctgcccata ttcagctaag caatccaagt tcactgtcaa acatcgactt 1500
ttatgcccag gtgagcgaca ttacaccagc aggtagtgtg gtcctttccc cgggccaaaa 1560
gaataaggca gggatgtccc aatgtgacat gcacccggaa atggtctcac tctgccaaga 1620
aaacttcctt atggacaatg cctacttctg tgaggcagat gccaaaaagt gcatccctgt 1680
ggctcctcac atcaaggttg aatcacacat acagccaagc ttaaaccaag aggacattta 1740
catcaccaca gaaagcctta ccactgctgc tgggaggcct gggacaggag aacatgttcc 1800
aggttctgag atgcctgtcc cagactatac ctccattcat atagtacagt ccccacaggg 1860
cctcatactc aatgcgactg ccttgccctt gcctgacaaa gagtttctct catcatgtgg 1920
ctatgtgagc acagaccaac tgaacaaaat catgccttag cctttctttg gtttcccaag 1980
agctacgtat ttaatagcaa agaattgact ggggcaataa cgtttaagcc aaaacaatgt 2040
ttaaaccttt tttgggggag tgacaggatg gggtatggat tctaaaatgc cttttcccaa 2100
aatgttgaaa tatgatgtta aaaaaataag aagaatgctt aatcagatag atattcctat 2160
tgtgcaatgt aaatatttta aagaattgtg tcagactgtt tagtagcagt gattgtctta 2220
atattgtggg tgttaatttt tgatactaag cattgaatgg ctatgttttt aatgtatagt 2280
aaatcacgct ttttgaaaaa gcgaaaaaat caggtggctt ttgcggttca ggaaaattga 2340
atgcaaacca tagcacaggc taattttttg ttgtttctta aataagaaac ttttttattt 2400
aaaaaactaa aaactagagg tgagaaattt aaactataag caagaaggca aaaatagttt 2460
ggatatgtaa aacatttact ttgacataaa gttgataaag attttttaat aatttagact 2520
tcaagcatgg ctattttata ttacactaca cactgtgtac tgcagttggt atgacccctc 2580
taaggagtgt agcaactaca gtctaaagct ggtttaatgt tttggccaat gcacctaaag 2640
aaaaacaaac tcgtttttta caaagccctt ttatacctcc ccagactcct tcaacaattc 2700
taaaatgatt gtagtaatct gcattattgg aatataattg ttttatctga atttttaaac 2760
aagtatttgt taatttagaa aactttaaag cgtttgcaca gatcaactta ccaggcacca 2820
aaagaagtaa aagcaaaaaa gaaaaccttt cttcaccaaa tcttggttga tgccaaaaaa 2880
aaatacatgc taagagaagt agaaatcata gctggttcac actgaccaag atacttaagt 2940
gctgcaattg cacgcggagt gagtttttta gtgcgtgcag atggtgagag ataagatcta 3000
tagcctctgc agcggaatct gttcacaccc aacttggttt tgctacataa ttatccagga 3060
agggaataag gtacaagaag cattttgtaa gttgaagcaa atcgaatgaa attaactggg 3120
taatgaaaca aagagttcaa gaaataagtt tttgtttcac agcctataac cagacacata 3180
ctcatttttc atgataatga acagaacata gacagaagaa acaaggtttt cagtccccac 3240
agataactga aaattattta aaccgctaaa agaaactttc tttctcacta aatcttttat 3300
aggatttatt taaaatagca aaagaagaag tttcatcatt ttttacttcc tctctgagtg 3360
gactggcctc aaagcaagca ttcagaagaa aaagaagcaa cctcagtaat ttagaaatca 3420
ttttgcaatc ccttaatatc ctaaacatca ttcatttttg ttgttgttgt tgttgttgag 3480
acagagtctc gctctgtcgc caggctagag tgcggtggcg cgatcttgac tcactgcaat 3540
ctccacctcc cacaggttca ggcgattccc gtgcctcagc ctcctgagta gctgggacta 3600
caggcacgca ccaccatgcc aggctaattt ttttgtattt tagcagagac ggggtttcac 3660
catgttggcc aggatggtct cgagtctcct gacctcgtga tccacccgac tcggcctccc 3720
aaagtgctgg gattacaggt gtaagccacc gtgcccagcc ctaaacatca ttcttgagag 3780
cattgggata tctcctgaaa aggtttatga aaaagaagaa tctcatctca gtgaagaata 3840
cttctcattt tttaaaaaag cttaaaactt tgaagttagc tttaacttaa atagtatttc 3900
ccatttatcg cagacctttt ttaggaagca agcttaatgg ctgataattt taaattctct 3960
ctcttgcagg aaggactatg aaaagctaga attgagtgtt taaagttcaa catgttattt 4020
gtaatagatg tttgatagat tttctgctac tttgctgcta tggttttctc caagagctac 4080
ataatttagt ttcatataaa gtatcatcag tgtagaacct aattcaattc aaagctgtgt 4140
gtttggaaga ctatcttact atttcacaac agcctgacaa catttctata gccaaaaata 4200
gctaaatacc tcaatcagtc tcagaatgtc attttggtac tttggtggcc acataagcca 4260
ttattcacta gtatgactag ttgtgtctgg cagtttatat ttaactctct ttatgtctgt 4320
ggattttttc cttcaaagtt taataaattt attttcttgg attcctgata atgtgcttct 4380
gttatcaaac accaacataa aaatgatcta aacc 4414
<210> 4
<211> 459
<212>ДНК
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (342)..(342)
<223> n представляет собой a, c, g или t
<400> 4
tgtaatacga ctactatagg gcggccgcga attcggcacg agcggcggcg gcggcagcgg 60
cagcagcggc tgctacagtg gcggtggcgg cggcggctgc tgctgagccc gggcggcggc 120
ggggaccccg ggctggggcc acgcgggccg gaggccccgg caccattggc cccagcgcag 180
acgcgaaccc gcgctctctg atcagaggcg aagctcggag gtcctacagg tatggatctc 240
tggcagctgc tgttgacctt ggcactggca ggatcaagtg atgctttttc tggaagtgag 300
gccacagcag ctatccttag cagagcaccc tggagtctgc anagtgttaa tccaggccta 360
aagacaaatt cttctaagga gcctaaattc accaagtgcc gttcacctga gcgagagaac 420
ttttcatgcc actggacaga tgaagttcat catggtaca 459
<210> 5
<211> 569
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (148)..(148)
<223> n представляет собой a, c, g или t
<400> 5
gttttgtgcg ggccgcagcc gcacgttggc accgatggaa ctggggtcag tagagtgaca 60
gccaccagtc cgcatgaact ggggtcctac aggtatggat ctctggcagc tgctgttgac 120
cttggcactg gcaggatcaa gtgatgcntt tttctggaag tgaggccaca gcagctatcc 180
ttagcagagc accctggagt ctgcaaagtg ttaatccagg cctaaagaca agatggggtc 240
catgctcaca tatcaagaaa atggagtctt acatgcaagc ctaatgcaga gtagagaagc 300
tcaccaactt gaaggaagca tgaatgaaat tacaaggaaa tctagcttag aaaaattaac 360
cctgtagctt ggtttttcca ctctttgctc ttggcaaaag gatcttacgg gaaaactgga 420
gcttagagaa cttatgtaac attactagca agttgcacag ctgggattca aactgaaatc 480
cagctagctt caaagactgt gttctttctg ctgctgcata ctacccctac ctaccaaggc 540
tctgagatta gaaagcagga tgggtgtgt 569
<210> 6
<211> 421
<212>ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 6
gcgcgtgaac acagcgcgca gagcgcgcgg tcttttgcgc gtttgtgcgg gccgcagccg 60
cacgttggca ccgatggaac tggggtcagt agagtgacag ccaccagtcc gcatgaactg 120
ggttaaaatg agcaacttct ttaaccagaa ctgaccttga agacaaatgg ctaaaataaa 180
acatttgctg aattcactgg gcgcatctta caagtaattt ttggattctg cattgactac 240
ctacaagtgc cttctgggtg caagtccaca ggcaagattt gttctgcaaa tcttccatga 300
ccaaggtcac ctctttggat tggcagaccc agggagtcca tattgggaag ataaattcac 360
acttcacccc ttgttgagat ctccagcctt gctcctctga taaccaggtc ctacaggtat 420
g 421
<210> 7
<211> 434
<212>ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 7
tgagatctcc atccagcctt gctcctctga taaccagttt ttggcatctc agatgaggaa 60
gagtgatggg cgacaggtga tggtgacaac tattaataag atctgaaagt aaacagtctc 120
atgaaaggtg gccaggagag ggcagtcacc ttttatcagg agcacagact gaatttgcaa 180
agggtcctac aggtatggat ctctggcagc tgctgttgac cttggcactg gcaggatcaa 240
gtgatgcttt ttctggaagt gaggctctga aatacctact tccaagagaa cgaaatttat 300
tcaagaaatg ttggatggaa attgaagagt gagcttggaa acgagacaca gagtggcagg 360
agcccagacc aacctgttta tgaaagatgc ctttgcccat agagggaaaa atacacctta 420
aaacctcaaa aaaa 434
<210> 8
<211> 2177
<212>ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 8
cgaagctcgg aggtcctaca ggtatggatc tctggcagct gctgttgacc ttggcactgg 60
caggatcaag tgatgctttt tctggaagtg aggccacagc agctatcctt agcagagcac 120
cctggagtct gcaaagtgtt aatccaggcc taaagacaag aacactcaag aatggactca 180
agaatggaaa gaatgccctg attatgtttc tgctggggaa aacagctgtt actttaattc 240
atcgtttacc tccatctgga taccttattg tatcaagcta actagcaatg gtggtacagt 300
ggatgaaaag tgtttctctg ttgatgaaat agtgcaacca gatccaccca ttgccctcaa 360
ctggacttta ctgaacgtca gtttaactgg gattcatgca gatatccaag tgagatggga 420
agcaccacgc aatgcagata ttcagaaagg gtggatggtt ctggagtatg aacttcaata 480
caaagaagta aatgaaacta aatggaaaat gatggaccct atattgacaa catcagttcc 540
agtgtactca ttgaaagtgg ataaggaata tgaagtgcgt gtgagatcca aacaacgaaa 600
ctctggaaat tatggcgagt tcagtgaggt gctctatgta acacttcctc agatgagcca 660
atttacatgt gaagaagatt tctactttcc atggctctta attattatct ttggaatatt 720
tgggctaaca gtgatgctat ttgtattctt attttctaaa cagcaaagga ttaaaatgct 780
gattctgccc ccagttccag ttccaaagat taaaggaatc gatccagatc tcctcaagga 840
aggaaaatta gaggaggtga acacaatctt agccattcat gatagctata aacccgaatt 900
ccacagtgat gactcttggg ttgaatttat tgagctagat attgatgagc cagatgaaaa 960
gactgaggaa tcagacacag acagacttct aagcagtgac catgagaaat cacatagtaa 1020
cctaggggtg aaggatggcg actctggacg taccagctgt tgtgaacctg acattctgga 1080
gactgatttc aatgccaatg acatacatga gggtacctca gaggttgctc agccacagag 1140
gttaaaaggg gaagcagatc tcttatgcct tgaccagaag aatcaaaata actcacctta 1200
tcatgatgct tgccctgcta ctcagcagcc cagtgttatc caagcagaga aaaacaaacc 1260
acaaccactt cctactgaag gagctgagtc aactcaccaa gctgcccata ttcagctaag 1320
caatccaagt tcactgtcaa acatcgactt ttatgcccag gtgagcgaca ttacaccagc 1380
aggtagtgtg gtcctttccc cgggccaaaa gaataaggca gggatgtccc aatgtgacat 1440
gcacccggaa atggtctcac tctgccaaga aaacttcctt atggacaatg cctacttctg 1500
tgaggcagat gccaaaaagt gcctccctgt ggctcctcac atcaaggttg aatcacacat 1560
acagccaagc ttaaaccaag aggacattta catcaccaca gaaagcctta ccactgctgc 1620
tgggaggcct gggacaggag aacatgttcc aggttctgag atgcctgtcc cagactatac 1680
ctccattcat atagtacagt ccccacaggg cctcatactc aatgcgactg ccttgccctt 1740
gcctgacaaa gagtttctct catcatgtgg ctatgtgagc acagaccaac tgaacaaaat 1800
catgccttag cctttctttg gtttcccaag agctacgtat ttaatagcaa agaattgact 1860
ggggcaataa cgtttaagcc aaaacaatgt ttaaaccttt tttgggggag tgacaggatg 1920
gggtatggat tctaaaatgc cttttcccaa aatgttgaaa tatgatgtta aaaaaataag 1980
aagaatgctt aatcagatag atattcctat tgtgcaatgt aaatatttta aagaattgtg 2040
tcagactgtt tagtagcagt gattgtctta atattgtggg tgttaatttt tgatactaag 2100
cattgaatga ctatgttttt aatgtatagt aaatcacgct ttttgaaaaa gcgaaaaaat 2160
caggtggctt ttgcggt 2177
<210> 9
<211> 4529
<212>ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 9
ggagagactg gggaggtcga gctgtgcgcg tggacacagc gcgcagagcg cgcggtcttt 60
tgcgcgtttg tgcgggccgc agccgcacgt tggcaccgat ggaactgggg tcagtagagt 120
gacagccacc agtccgcatg aactggggtc ctacaggtat ggatctctgg cagctgctgt 180
tgaccttggc actggcagga tcaagtgatg ctttttctgg aagtgaggcc acagcagcta 240
tccttagcag agcaccctgg agtctgcaaa gtgttaatcc aggcctaaag acaaattctt 300
ctaaggagcc taaattcacc aagtgccgtt cacctgagcg agagactttt tcatgccact 360
ggacagatga ggttcatcat ggtacaaaga acctaggacc catacagctg ttctatacca 420
gaaggaacac tcaagaatgg actcaagaat ggaaagaatg ccctgattat gtttctgctg 480
gggaaaacag ctgttacttt aattcatcgt ttacctccat ctggatacct tattgtatca 540
agctaactag caatggtggt acagtggatg aaaagtgttt ctctgttgat gaaatagtgc 600
aaccagatcc acccattgcc ctcaactgga ctttactgaa cgtcagttta actgggattc 660
atgcagatat ccaagtgaga tgggaagcac cacgcaatgc agatattcag aaaggatgga 720
tggttctgga gtatgaactt caatacaaag aagtaaatga aactaaatgg aaaatgatgg 780
accctatatt gacaacatca gttccagtgt actcattgaa agtggataag gaatatgaag 840
tgcgtgtgag atccaaacaa cgaaactctg gaaattatgg cgagttcagt gaggtgctct 900
atgtaacact tcctcagatg agccaattta catgtgaaga agatttctac tttccatggc 960
tcttaattat tatctttgga atatttgggc taacagtgat gctatttgta ttcttatttt 1020
ctaaacagca aaggattaaa atgctgattc tgcccccagt tccagttcca aagattaaag 1080
gaatcgatcc agatctcctc aaggaaggaa aattagagga ggtgaacaca atcttagcca 1140
ttcatgatag ctataaaccc gaattccaca gtgatgactc ttgggttgaa tttattgagc 1200
tagatattga tgagccagat gaaaagactg aggaatcaga cacagacaga cttctaagca 1260
gtgaccatga gaaatcacat agtaacctag gggtgaagga tggcgactct ggacgtacca 1320
gctgttgtga acctgacatt ctggagactg atttcaatgc caatgacata catgagggta 1380
cctcagaggt tgctcagcca cagaggttaa aaggggaagc agatctctta tgccttgacc 1440
agaagaatca aaataactca ccttatcatg atgcttgccc tgctactcag cagcccagtg 1500
ttatccaagc agagaaaaac aaaccacaac cacttcctac tgaaggagct gagtcaactc 1560
accaagctgc ccatattcag ctaagcaatc caagttcact gtcaaacatc gacttttatg 1620
cccaggtgag cgacattaca ccagcaggta gtgtggtcct ttccccgggc caaaagaata 1680
aggcagggat gtcccaatgt gacatgcacc cggaaatggt ctcactctgc caagaaaact 1740
tccttatgga caatgcctac ttctgtgagg cagatgccaa aaagtgcatc cctgtggctc 1800
ctcacatcaa ggttgaatca cacatacagc caagcttaaa ccaagaggac atttacatca 1860
ccacagaaag ccttaccact gctgctggga ggcctgggac aggagaacat gttccaggtt 1920
ctgagatgcc tgtcccagac tatacctcca ttcatatagt acagtcccca cagggcctca 1980
tactcaatgc gactgccttg cccttgcctg acaaagagtt tctctcatca tgtggctatg 2040
tgagcacaga ccaactgaac aaaatcatgc cttagccttt ctttggtttc ccaagagcta 2100
cgtatttaat agcaaagaat tgactggggc aataacgttt aagccaaaac aatgtttaaa 2160
ccttttttgg gggagtgaca ggatggggta tggattctaa aatgcctttt cccaaaatgt 2220
tgaaatatga tgttaaaaaa ataagaagaa tgcttaatca gatagatatt cctattgtgc 2280
aatgtaaata ttttaaagaa ttgtgtcaga ctgtttagta gcagtgattg tcttaatatt 2340
gtgggtgtta atttttgata ctaagcattg aatggctatg tttttaatgt atagtaaatc 2400
acgctttttg aaaaagcgaa aaaatcaggt ggcttttgcg gttcaggaaa attgaatgca 2460
aaccatagca caggctaatt ttttgttgtt tcttaaataa gaaacttttt tatttaaaaa 2520
actaaaaact agaggtgaga aatttaaact ataagcaaga aggcaaaaat agtttggata 2580
tgtaaaacat ttattttgac ataaagttga taaagatttt ttaataattt agacttcaag 2640
catggctatt ttatattaca ctacacactg tgtactgcag ttggtatgac ccctctaagg 2700
agtgtagcaa ctacagtcta aagctggttt aatgttttgg ccaatgcacc taaagaaaaa 2760
caaactcgtt ttttacaaag cccttttata cctccccaga ctccttcaac aattctaaaa 2820
tgattgtagt aatctgcatt attggaatat aattgtttta tctgaatttt taaacaagta 2880
tttgttaatt tagaaaactt taaagcgttt gcacagatca acttaccagg caccaaaaga 2940
agtaaaagca aaaaagaaaa cctttcttca ccaaatcttg gttgatgcca aaaaaaaata 3000
catgctaaga gaagtagaaa tcatagctgg ttcacactga ccaagatact taagtgctgc 3060
aattgcacgc ggagtgagtt ttttagtgcg tgcagatggt gagagataag atctatagcc 3120
tctgcagcgg aatctgttca cacccaactt ggttttgcta cataattatc caggaaggga 3180
ataaggtaca agaagcattt tgtaagttga agcaaatcga atgaaattaa ctgggtaatg 3240
aaacaaagag ttcaagaaat aagtttttgt ttcacagcct ataaccagac acatactcat 3300
ttttcatgat aatgaacaga acatagacag aagaaacaag gttttcagtc cccacagata 3360
actgaaaatt atttaaaccg ctaaaagaaa ctttctttct cactaaatct tttataggat 3420
ttatttaaaa tagcaaaaga agaagtttca tcatttttta cttcctctct gagtggactg 3480
gcctcaaagc aagcattcag aagaaaaaga agcaacctca gtaatttaga aatcattttg 3540
caatccctta atatcctaaa catcattcat ttttgttgtt gttgttgttg ttgagacaga 3600
gtctcgctct gtcgccaggc tagagtgcgg tggcgcgatc ttgactcact gcaatctcca 3660
cctcccacag gttcaggcga ttcccgtgcc tcagcctcct gagtagctgg gactacaggc 3720
acgcaccacc atgccaggct aatttttttg tattttagca gagacggggt ttcaccatgt 3780
tggccaggat ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccacc cgactcggcc tcccaaagtg 3840
ctgggattac aggtgtaagc caccgtgccc agccctaaac atcattcttg agagcattgg 3900
gatatctcct gaaaaggttt atgaaaaaga agaatctcat ctcagtgaag aatacttctc 3960
attttttaaa aaagcttaaa actttgaagt tagctttaac ttaaatagta tttcccattt 4020
atcgcagacc ttttttagga agcaagctta atggctgata attttaaatt ctctctcttg 4080
caggaaggac tatgaaaagc tagaattgag tgtttaaagt tcaacatgtt atttgtaata 4140
gatgtttgat agattttctg ctactttgct gctatggttt tctccaagag ctacataatt 4200
tagtttcata taaagtatca tcagtgtaga acctaattca attcaaagct gtgtgtttgg 4260
aagactatct tactatttca caacagcctg acaacatttc tatagccaaa aatagctaaa 4320
tacctcaatc agtctcagaa tgtcattttg gtactttggt ggccacataa gccattattc 4380
actagtatga ctagttgtgt ctggcagttt atatttaact ctctttatgt ctgtggattt 4440
tttccttcaa agtttaataa atttattttc ttggattcct gatagtgtgc ttctgttatc 4500
aaacaccaac ataaaaatga tctaaacca 4529
<210> 10
<211> 4814
<212>ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 10
ggagagactg gggaggtcga gctgtgcgcg tggacacagc gcgcagagcg cgcggtcttt 60
tgcgcgtttg tgcgggccgc agccgcacgt tggcaccgat ggaactgggg tcagtagagt 120
gacagccacc agtccgcatg aactgggtta aaatgagcaa cttctttaac cagaactgac 180
cttgaagaca aatggctaaa ataaaacatt tgctgaattc actgggcgca tcttacaagt 240
aatttttgga ttctgcattg actacctaca agtgccttct gggtgcaagt ccacaggcaa 300
gatttgttct gcaaatcttc catgaccaag gtcacctctt tggattggca gacccaggga 360
gtccatattg ggaagataaa ttcacacttc accccttgtt gagatctcca gccttgctcc 420
tctgataacc aggtcctaca ggtatggatc tctggcagct gctgttgacc ttggcactgg 480
caggatcaag tgatgctttt tctggaagtg aggccacagc agctatcctt agcagagcac 540
cctggagtct gcaaagtgtt aatccaggcc taaagacaaa ttcttctaag gagcctaaat 600
tcaccaagtg ccgttcacct gagcgagaga ctttttcatg ccactggaca gatgaggttc 660
atcatggtac aaagaaccta ggacccatac agctgttcta taccagaagg aacactcaag 720
aatggactca agaatggaaa gaatgccctg attatgtttc tgctggggaa aacagctgtt 780
actttaattc atcgtttacc tccatctgga taccttattg tatcaagcta actagcaatg 840
gtggtacagt ggatgaaaag tgtttctctg ttgatgaaat agtgcaacca gatccaccca 900
ttgccctcaa ctggacttta ctgaacgtca gtttaactgg gattcatgca gatatccaag 960
tgagatggga agcaccacgc aatgcagata ttcagaaagg atggatggtt ctggagtatg 1020
aacttcaata caaagaagta aatgaaacta aatggaaaat gatggaccct atattgacaa 1080
catcagttcc agtgtactca ttgaaagtgg ataaggaata tgaagtgcgt gtgagatcca 1140
aacaacgaaa ctctggaaat tatggcgagt tcagtgaggt gctctatgta acacttcctc 1200
agatgagcca atttacatgt gaagaagatt tctactttcc atggctctta attattatct 1260
ttggaatatt tgggctaaca gtgatgctat ttgtattctt attttctaaa cagcaaagga 1320
ttaaaatgct gattctgccc ccagttccag ttccaaagat taaaggaatc gatccagatc 1380
tcctcaagga aggaaaatta gaggaggtga acacaatctt agccattcat gatagctata 1440
aacccgaatt ccacagtgat gactcttggg ttgaatttat tgagctagat attgatgagc 1500
cagatgaaaa gactgaggaa tcagacacag acagacttct aagcagtgac catgagaaat 1560
cacatagtaa cctaggggtg aaggatggcg actctggacg taccagctgt tgtgaacctg 1620
acattctgga gactgatttc aatgccaatg acatacatga gggtacctca gaggttgctc 1680
agccacagag gttaaaaggg gaagcagatc tcttatgcct tgaccagaag aatcaaaata 1740
actcacctta tcatgatgct tgccctgcta ctcagcagcc cagtgttatc caagcagaga 1800
aaaacaaacc acaaccactt cctactgaag gagctgagtc aactcaccaa gctgcccata 1860
ttcagctaag caatccaagt tcactgtcaa acatcgactt ttatgcccag gtgagcgaca 1920
ttacaccagc aggtagtgtg gtcctttccc cgggccaaaa gaataaggca gggatgtccc 1980
aatgtgacat gcacccggaa atggtctcac tctgccaaga aaacttcctt atggacaatg 2040
cctacttctg tgaggcagat gccaaaaagt gcatccctgt ggctcctcac atcaaggttg 2100
aatcacacat acagccaagc ttaaaccaag aggacattta catcaccaca gaaagcctta 2160
ccactgctgc tgggaggcct gggacaggag aacatgttcc aggttctgag atgcctgtcc 2220
cagactatac ctccattcat atagtacagt ccccacaggg cctcatactc aatgcgactg 2280
ccttgccctt gcctgacaaa gagtttctct catcatgtgg ctatgtgagc acagaccaac 2340
tgaacaaaat catgccttag cctttctttg gtttcccaag agctacgtat ttaatagcaa 2400
agaattgact ggggcaataa cgtttaagcc aaaacaatgt ttaaaccttt tttgggggag 2460
tgacaggatg gggtatggat tctaaaatgc cttttcccaa aatgttgaaa tatgatgtta 2520
aaaaaataag aagaatgctt aatcagatag atattcctat tgtgcaatgt aaatatttta 2580
aagaattgtg tcagactgtt tagtagcagt gattgtctta atattgtggg tgttaatttt 2640
tgatactaag cattgaatgg ctatgttttt aatgtatagt aaatcacgct ttttgaaaaa 2700
gcgaaaaaat caggtggctt ttgcggttca ggaaaattga atgcaaacca tagcacaggc 2760
taattttttg ttgtttctta aataagaaac ttttttattt aaaaaactaa aaactagagg 2820
tgagaaattt aaactataag caagaaggca aaaatagttt ggatatgtaa aacatttatt 2880
ttgacataaa gttgataaag attttttaat aatttagact tcaagcatgg ctattttata 2940
ttacactaca cactgtgtac tgcagttggt atgacccctc taaggagtgt agcaactaca 3000
gtctaaagct ggtttaatgt tttggccaat gcacctaaag aaaaacaaac tcgtttttta 3060
caaagccctt ttatacctcc ccagactcct tcaacaattc taaaatgatt gtagtaatct 3120
gcattattgg aatataattg ttttatctga atttttaaac aagtatttgt taatttagaa 3180
aactttaaag cgtttgcaca gatcaactta ccaggcacca aaagaagtaa aagcaaaaaa 3240
gaaaaccttt cttcaccaaa tcttggttga tgccaaaaaa aaatacatgc taagagaagt 3300
agaaatcata gctggttcac actgaccaag atacttaagt gctgcaattg cacgcggagt 3360
gagtttttta gtgcgtgcag atggtgagag ataagatcta tagcctctgc agcggaatct 3420
gttcacaccc aacttggttt tgctacataa ttatccagga agggaataag gtacaagaag 3480
cattttgtaa gttgaagcaa atcgaatgaa attaactggg taatgaaaca aagagttcaa 3540
gaaataagtt tttgtttcac agcctataac cagacacata ctcatttttc atgataatga 3600
acagaacata gacagaagaa acaaggtttt cagtccccac agataactga aaattattta 3660
aaccgctaaa agaaactttc tttctcacta aatcttttat aggatttatt taaaatagca 3720
aaagaagaag tttcatcatt ttttacttcc tctctgagtg gactggcctc aaagcaagca 3780
ttcagaagaa aaagaagcaa cctcagtaat ttagaaatca ttttgcaatc ccttaatatc 3840
ctaaacatca ttcatttttg ttgttgttgt tgttgttgag acagagtctc gctctgtcgc 3900
caggctagag tgcggtggcg cgatcttgac tcactgcaat ctccacctcc cacaggttca 3960
ggcgattccc gtgcctcagc ctcctgagta gctgggacta caggcacgca ccaccatgcc 4020
aggctaattt ttttgtattt tagcagagac ggggtttcac catgttggcc aggatggtct 4080
cgatctcctg acctcgtgat ccacccgact cggcctccca aagtgctggg attacaggtg 4140
taagccaccg tgcccagccc taaacatcat tcttgagagc attgggatat ctcctgaaaa 4200
ggtttatgaa aaagaagaat ctcatctcag tgaagaatac ttctcatttt ttaaaaaagc 4260
ttaaaacttt gaagttagct ttaacttaaa tagtatttcc catttatcgc agaccttttt 4320
taggaagcaa gcttaatggc tgataatttt aaattctctc tcttgcagga aggactatga 4380
aaagctagaa ttgagtgttt aaagttcaac atgttatttg taatagatgt ttgatagatt 4440
ttctgctact ttgctgctat ggttttctcc aagagctaca taatttagtt tcatataaag 4500
tatcatcagt gtagaaccta attcaattca aagctgtgtg tttggaagac tatcttacta 4560
tttcacaaca gcctgacaac atttctatag ccaaaaatag ctaaatacct caatcagtct 4620
cagaatgtca ttttggtact ttggtggcca cataagccat tattcactag tatgactagt 4680
tgtgtctggc agtttatatt taactctctt tatgtctgtg gattttttcc ttcaaagttt 4740
aataaattta ttttcttgga ttcctgatag tgtgcttctg ttatcaaaca ccaacataaa 4800
aatgatctaa acca 4814
<210> 11
<211> 4522
<212>ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 11
gcctgtctgt ttgtgccgcc aggagacctt ggaagggaca gagaaagagc tggggttttg 60
ccatgttgcc caggctgatc tccaacacct gggatcaagc agtctgccca ccttggcctc 120
ccaaagtgct gaaattacag gtcctacagg tatggatctc tggcagctgc tgttgacctt 180
ggcactggca ggatcaagtg atgctttttc tggaagtgag gccacagcag ctatccttag 240
cagagcaccc tggagtctgc aaagtgttaa tccaggccta aagacaaatt cttctaagga 300
gcctaaattc accaagtgcc gttcacctga gcgagagact ttttcatgcc actggacaga 360
tgaggttcat catggtacaa agaacctagg acccatacag ctgttctata ccagaaggaa 420
cactcaagaa tggactcaag aatggaaaga atgccctgat tatgtttctg ctggggaaaa 480
cagctgttac tttaattcat cgtttacctc catctggata ccttattgta tcaagctaac 540
tagcaatggt ggtacagtgg atgaaaagtg tttctctgtt gatgaaatag tgcaaccaga 600
tccacccatt gccctcaact ggactttact gaacgtcagt ttaactggga ttcatgcaga 660
tatccaagtg agatgggaag caccacgcaa tgcagatatt cagaaaggat ggatggttct 720
ggagtatgaa cttcaataca aagaagtaaa tgaaactaaa tggaaaatga tggaccctat 780
attgacaaca tcagttccag tgtactcatt gaaagtggat aaggaatatg aagtgcgtgt 840
gagatccaaa caacgaaact ctggaaatta tggcgagttc agtgaggtgc tctatgtaac 900
acttcctcag atgagccaat ttacatgtga agaagatttc tactttccat ggctcttaat 960
tattatcttt ggaatatttg ggctaacagt gatgctattt gtattcttat tttctaaaca 1020
gcaaaggatt aaaatgctga ttctgccccc agttccagtt ccaaagatta aaggaatcga 1080
tccagatctc ctcaaggaag gaaaattaga ggaggtgaac acaatcttag ccattcatga 1140
tagctataaa cccgaattcc acagtgatga ctcttgggtt gaatttattg agctagatat 1200
tgatgagcca gatgaaaaga ctgaggaatc agacacagac agacttctaa gcagtgacca 1260
tgagaaatca catagtaacc taggggtgaa ggatggcgac tctggacgta ccagctgttg 1320
tgaacctgac attctggaga ctgatttcaa tgccaatgac atacatgagg gtacctcaga 1380
ggttgctcag ccacagaggt taaaagggga agcagatctc ttatgccttg accagaagaa 1440
tcaaaataac tcaccttatc atgatgcttg ccctgctact cagcagccca gtgttatcca 1500
agcagagaaa aacaaaccac aaccacttcc tactgaagga gctgagtcaa ctcaccaagc 1560
tgcccatatt cagctaagca atccaagttc actgtcaaac atcgactttt atgcccaggt 1620
gagcgacatt acaccagcag gtagtgtggt cctttccccg ggccaaaaga ataaggcagg 1680
gatgtcccaa tgtgacatgc acccggaaat ggtctcactc tgccaagaaa acttccttat 1740
ggacaatgcc tacttctgtg aggcagatgc caaaaagtgc atccctgtgg ctcctcacat 1800
caaggttgaa tcacacatac agccaagctt aaaccaagag gacatttaca tcaccacaga 1860
aagccttacc actgctgctg ggaggcctgg gacaggagaa catgttccag gttctgagat 1920
gcctgtccca gactatacct ccattcatat agtacagtcc ccacagggcc tcatactcaa 1980
tgcgactgcc ttgcccttgc ctgacaaaga gtttctctca tcatgtggct atgtgagcac 2040
agaccaactg aacaaaatca tgccttagcc tttctttggt ttcccaagag ctacgtattt 2100
aatagcaaag aattgactgg ggcaataacg tttaagccaa aacaatgttt aaaccttttt 2160
tgggggagtg acaggatggg gtatggattc taaaatgcct tttcccaaaa tgttgaaata 2220
tgatgttaaa aaaataagaa gaatgcttaa tcagatagat attcctattg tgcaatgtaa 2280
atattttaaa gaattgtgtc agactgttta gtagcagtga ttgtcttaat attgtgggtg 2340
ttaatttttg atactaagca ttgaatggct atgtttttaa tgtatagtaa atcacgcttt 2400
ttgaaaaagc gaaaaaatca ggtggctttt gcggttcagg aaaattgaat gcaaaccata 2460
gcacaggcta attttttgtt gtttcttaaa taagaaactt ttttatttaa aaaactaaaa 2520
actagaggtg agaaatttaa actataagca agaaggcaaa aatagtttgg atatgtaaaa 2580
catttatttt gacataaagt tgataaagat tttttaataa tttagacttc aagcatggct 2640
attttatatt acactacaca ctgtgtactg cagttggtat gacccctcta aggagtgtag 2700
caactacagt ctaaagctgg tttaatgttt tggccaatgc acctaaagaa aaacaaactc 2760
gttttttaca aagccctttt atacctcccc agactccttc aacaattcta aaatgattgt 2820
agtaatctgc attattggaa tataattgtt ttatctgaat ttttaaacaa gtatttgtta 2880
atttagaaaa ctttaaagcg tttgcacaga tcaacttacc aggcaccaaa agaagtaaaa 2940
gcaaaaaaga aaacctttct tcaccaaatc ttggttgatg ccaaaaaaaa atacatgcta 3000
agagaagtag aaatcatagc tggttcacac tgaccaagat acttaagtgc tgcaattgca 3060
cgcggagtga gttttttagt gcgtgcagat ggtgagagat aagatctata gcctctgcag 3120
cggaatctgt tcacacccaa cttggttttg ctacataatt atccaggaag ggaataaggt 3180
acaagaagca ttttgtaagt tgaagcaaat cgaatgaaat taactgggta atgaaacaaa 3240
gagttcaaga aataagtttt tgtttcacag cctataacca gacacatact catttttcat 3300
gataatgaac agaacataga cagaagaaac aaggttttca gtccccacag ataactgaaa 3360
attatttaaa ccgctaaaag aaactttctt tctcactaaa tcttttatag gatttattta 3420
aaatagcaaa agaagaagtt tcatcatttt ttacttcctc tctgagtgga ctggcctcaa 3480
agcaagcatt cagaagaaaa agaagcaacc tcagtaattt agaaatcatt ttgcaatccc 3540
ttaatatcct aaacatcatt catttttgtt gttgttgttg ttgttgagac agagtctcgc 3600
tctgtcgcca ggctagagtg cggtggcgcg atcttgactc actgcaatct ccacctccca 3660
caggttcagg cgattcccgt gcctcagcct cctgagtagc tgggactaca ggcacgcacc 3720
accatgccag gctaattttt ttgtatttta gcagagacgg ggtttcacca tgttggccag 3780
gatggtctcg atctcctgac ctcgtgatcc acccgactcg gcctcccaaa gtgctgggat 3840
tacaggtgta agccaccgtg cccagcccta aacatcattc ttgagagcat tgggatatct 3900
cctgaaaagg tttatgaaaa agaagaatct catctcagtg aagaatactt ctcatttttt 3960
aaaaaagctt aaaactttga agttagcttt aacttaaata gtatttccca tttatcgcag 4020
acctttttta ggaagcaagc ttaatggctg ataattttaa attctctctc ttgcaggaag 4080
gactatgaaa agctagaatt gagtgtttaa agttcaacat gttatttgta atagatgttt 4140
gatagatttt ctgctacttt gctgctatgg ttttctccaa gagctacata atttagtttc 4200
atataaagta tcatcagtgt agaacctaat tcaattcaaa gctgtgtgtt tggaagacta 4260
tcttactatt tcacaacagc ctgacaacat ttctatagcc aaaaatagct aaatacctca 4320
atcagtctca gaatgtcatt ttggtacttt ggtggccaca taagccatta ttcactagta 4380
tgactagttg tgtctggcag tttatattta actctcttta tgtctgtgga ttttttcctt 4440
caaagtttaa taaatttatt ttcttggatt cctgatagtg tgcttctgtt atcaaacacc 4500
aacataaaaa tgatctaaac ca 4522
<210> 12
<211> 4491
<212>ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 12
cctcttctca gctgatttgg ctgcctccat tgtaataggc ctcatgagac tccagcctag 60
gcctggcctt cagttcagca ggcagagccc agagatgtac tgggcaaagg tcctacaggt 120
atggatctct ggcagctgct gttgaccttg gcactggcag gatcaagtga tgctttttct 180
ggaagtgagg ccacagcagc tatccttagc agagcaccct ggagtctgca aagtgttaat 240
ccaggcctaa agacaaattc ttctaaggag cctaaattca ccaagtgccg ttcacctgag 300
cgagagactt tttcatgcca ctggacagat gaggttcatc atggtacaaa gaacctagga 360
cccatacagc tgttctatac cagaaggaac actcaagaat ggactcaaga atggaaagaa 420
tgccctgatt atgtttctgc tggggaaaac agctgttact ttaattcatc gtttacctcc 480
atctggatac cttattgtat caagctaact agcaatggtg gtacagtgga tgaaaagtgt 540
ttctctgttg atgaaatagt gcaaccagat ccacccattg ccctcaactg gactttactg 600
aacgtcagtt taactgggat tcatgcagat atccaagtga gatgggaagc accacgcaat 660
gcagatattc agaaaggatg gatggttctg gagtatgaac ttcaatacaa agaagtaaat 720
gaaactaaat ggaaaatgat ggaccctata ttgacaacat cagttccagt gtactcattg 780
aaagtggata aggaatatga agtgcgtgtg agatccaaac aacgaaactc tggaaattat 840
ggcgagttca gtgaggtgct ctatgtaaca cttcctcaga tgagccaatt tacatgtgaa 900
gaagatttct actttccatg gctcttaatt attatctttg gaatatttgg gctaacagtg 960
atgctatttg tattcttatt ttctaaacag caaaggatta aaatgctgat tctgccccca 1020
gttccagttc caaagattaa aggaatcgat ccagatctcc tcaaggaagg aaaattagag 1080
gaggtgaaca caatcttagc cattcatgat agctataaac ccgaattcca cagtgatgac 1140
tcttgggttg aatttattga gctagatatt gatgagccag atgaaaagac tgaggaatca 1200
gacacagaca gacttctaag cagtgaccat gagaaatcac atagtaacct aggggtgaag 1260
gatggcgact ctggacgtac cagctgttgt gaacctgaca ttctggagac tgatttcaat 1320
gccaatgaca tacatgaggg tacctcagag gttgctcagc cacagaggtt aaaaggggaa 1380
gcagatctct tatgccttga ccagaagaat caaaataact caccttatca tgatgcttgc 1440
cctgctactc agcagcccag tgttatccaa gcagagaaaa acaaaccaca accacttcct 1500
actgaaggag ctgagtcaac tcaccaagct gcccatattc agctaagcaa tccaagttca 1560
ctgtcaaaca tcgactttta tgcccaggtg agcgacatta caccagcagg tagtgtggtc 1620
ctttccccgg gccaaaagaa taaggcaggg atgtcccaat gtgacatgca cccggaaatg 1680
gtctcactct gccaagaaaa cttccttatg gacaatgcct acttctgtga ggcagatgcc 1740
aaaaagtgca tccctgtggc tcctcacatc aaggttgaat cacacataca gccaagctta 1800
aaccaagagg acatttacat caccacagaa agccttacca ctgctgctgg gaggcctggg 1860
acaggagaac atgttccagg ttctgagatg cctgtcccag actatacctc cattcatata 1920
gtacagtccc cacagggcct catactcaat gcgactgcct tgcccttgcc tgacaaagag 1980
tttctctcat catgtggcta tgtgagcaca gaccaactga acaaaatcat gccttagcct 2040
ttctttggtt tcccaagagc tacgtattta atagcaaaga attgactggg gcaataacgt 2100
ttaagccaaa acaatgttta aacctttttt gggggagtga caggatgggg tatggattct 2160
aaaatgcctt ttcccaaaat gttgaaatat gatgttaaaa aaataagaag aatgcttaat 2220
cagatagata ttcctattgt gcaatgtaaa tattttaaag aattgtgtca gactgtttag 2280
tagcagtgat tgtcttaata ttgtgggtgt taatttttga tactaagcat tgaatggcta 2340
tgtttttaat gtatagtaaa tcacgctttt tgaaaaagcg aaaaaatcag gtggcttttg 2400
cggttcagga aaattgaatg caaaccatag cacaggctaa ttttttgttg tttcttaaat 2460
aagaaacttt tttatttaaa aaactaaaaa ctagaggtga gaaatttaaa ctataagcaa 2520
gaaggcaaaa atagtttgga tatgtaaaac atttattttg acataaagtt gataaagatt 2580
ttttaataat ttagacttca agcatggcta ttttatatta cactacacac tgtgtactgc 2640
agttggtatg acccctctaa ggagtgtagc aactacagtc taaagctggt ttaatgtttt 2700
ggccaatgca cctaaagaaa aacaaactcg ttttttacaa agccctttta tacctcccca 2760
gactccttca acaattctaa aatgattgta gtaatctgca ttattggaat ataattgttt 2820
tatctgaatt tttaaacaag tatttgttaa tttagaaaac tttaaagcgt ttgcacagat 2880
caacttacca ggcaccaaaa gaagtaaaag caaaaaagaa aacctttctt caccaaatct 2940
tggttgatgc caaaaaaaaa tacatgctaa gagaagtaga aatcatagct ggttcacact 3000
gaccaagata cttaagtgct gcaattgcac gcggagtgag ttttttagtg cgtgcagatg 3060
gtgagagata agatctatag cctctgcagc ggaatctgtt cacacccaac ttggttttgc 3120
tacataatta tccaggaagg gaataaggta caagaagcat tttgtaagtt gaagcaaatc 3180
gaatgaaatt aactgggtaa tgaaacaaag agttcaagaa ataagttttt gtttcacagc 3240
ctataaccag acacatactc atttttcatg ataatgaaca gaacatagac agaagaaaca 3300
aggttttcag tccccacaga taactgaaaa ttatttaaac cgctaaaaga aactttcttt 3360
ctcactaaat cttttatagg atttatttaa aatagcaaaa gaagaagttt catcattttt 3420
tacttcctct ctgagtggac tggcctcaaa gcaagcattc agaagaaaaa gaagcaacct 3480
cagtaattta gaaatcattt tgcaatccct taatatccta aacatcattc atttttgttg 3540
ttgttgttgt tgttgagaca gagtctcgct ctgtcgccag gctagagtgc ggtggcgcga 3600
tcttgactca ctgcaatctc cacctcccac aggttcaggc gattcccgtg cctcagcctc 3660
ctgagtagct gggactacag gcacgcacca ccatgccagg ctaatttttt tgtattttag 3720
cagagacggg gtttcaccat gttggccagg atggtctcga tctcctgacc tcgtgatcca 3780
cccgactcgg cctcccaaag tgctgggatt acaggtgtaa gccaccgtgc ccagccctaa 3840
acatcattct tgagagcatt gggatatctc ctgaaaaggt ttatgaaaaa gaagaatctc 3900
atctcagtga agaatacttc tcatttttta aaaaagctta aaactttgaa gttagcttta 3960
acttaaatag tatttcccat ttatcgcaga ccttttttag gaagcaagct taatggctga 4020
taattttaaa ttctctctct tgcaggaagg actatgaaaa gctagaattg agtgtttaaa 4080
gttcaacatg ttatttgtaa tagatgtttg atagattttc tgctactttg ctgctatggt 4140
tttctccaag agctacataa tttagtttca tataaagtat catcagtgta gaacctaatt 4200
caattcaaag ctgtgtgttt ggaagactat cttactattt cacaacagcc tgacaacatt 4260
tctatagcca aaaatagcta aatacctcaa tcagtctcag aatgtcattt tggtactttg 4320
gtggccacat aagccattat tcactagtat gactagttgt gtctggcagt ttatatttaa 4380
ctctctttat gtctgtggat tttttccttc aaagtttaat aaatttattt tcttggattc 4440
ctgatagtgt gcttctgtta tcaaacacca acataaaaat gatctaaacc a 4491
<210> 13
<211> 4698
<212>ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 13
gatatgtgtg tgtgtgcatg agagagagag attgagaatg actgatttgg gagggatttt 60
gtgaaggttt atatatcaaa gcagaaagac caagaattta gagattaata catgccaagt 120
ggtaaccaag aaacttctgt gggatcccac ctccaacccc tccctctctg tcagatttta 180
accaaatcag tgtgatgtga tctgcttgca tatatgagtg aaagaaaaag gaaatttaaa 240
aagttcttga tataaagcct ggaggaaaca atacgaaaat ccagcctcta tttcagcaat 300
atctgccgga ctattggtcc tacaggtatg gatctctggc agctgctgtt gaccttggca 360
ctggcaggat caagtgatgc tttttctgga agtgaggcca cagcagctat ccttagcaga 420
gcaccctgga gtctgcaaag tgttaatcca ggcctaaaga caaattcttc taaggagcct 480
aaattcacca agtgccgttc acctgagcga gagacttttt catgccactg gacagatgag 540
gttcatcatg gtacaaagaa cctaggaccc atacagctgt tctataccag aaggaacact 600
caagaatgga ctcaagaatg gaaagaatgc cctgattatg tttctgctgg ggaaaacagc 660
tgttacttta attcatcgtt tacctccatc tggatacctt attgtatcaa gctaactagc 720
aatggtggta cagtggatga aaagtgtttc tctgttgatg aaatagtgca accagatcca 780
cccattgccc tcaactggac tttactgaac gtcagtttaa ctgggattca tgcagatatc 840
caagtgagat gggaagcacc acgcaatgca gatattcaga aaggatggat ggttctggag 900
tatgaacttc aatacaaaga agtaaatgaa actaaatgga aaatgatgga ccctatattg 960
acaacatcag ttccagtgta ctcattgaaa gtggataagg aatatgaagt gcgtgtgaga 1020
tccaaacaac gaaactctgg aaattatggc gagttcagtg aggtgctcta tgtaacactt 1080
cctcagatga gccaatttac atgtgaagaa gatttctact ttccatggct cttaattatt 1140
atctttggaa tatttgggct aacagtgatg ctatttgtat tcttattttc taaacagcaa 1200
aggattaaaa tgctgattct gcccccagtt ccagttccaa agattaaagg aatcgatcca 1260
gatctcctca aggaaggaaa attagaggag gtgaacacaa tcttagccat tcatgatagc 1320
tataaacccg aattccacag tgatgactct tgggttgaat ttattgagct agatattgat 1380
gagccagatg aaaagactga ggaatcagac acagacagac ttctaagcag tgaccatgag 1440
aaatcacata gtaacctagg ggtgaaggat ggcgactctg gacgtaccag ctgttgtgaa 1500
cctgacattc tggagactga tttcaatgcc aatgacatac atgagggtac ctcagaggtt 1560
gctcagccac agaggttaaa aggggaagca gatctcttat gccttgacca gaagaatcaa 1620
aataactcac cttatcatga tgcttgccct gctactcagc agcccagtgt tatccaagca 1680
gagaaaaaca aaccacaacc acttcctact gaaggagctg agtcaactca ccaagctgcc 1740
catattcagc taagcaatcc aagttcactg tcaaacatcg acttttatgc ccaggtgagc 1800
gacattacac cagcaggtag tgtggtcctt tccccgggcc aaaagaataa ggcagggatg 1860
tcccaatgtg acatgcaccc ggaaatggtc tcactctgcc aagaaaactt ccttatggac 1920
aatgcctact tctgtgaggc agatgccaaa aagtgcatcc ctgtggctcc tcacatcaag 1980
gttgaatcac acatacagcc aagcttaaac caagaggaca tttacatcac cacagaaagc 2040
cttaccactg ctgctgggag gcctgggaca ggagaacatg ttccaggttc tgagatgcct 2100
gtcccagact atacctccat tcatatagta cagtccccac agggcctcat actcaatgcg 2160
actgccttgc ccttgcctga caaagagttt ctctcatcat gtggctatgt gagcacagac 2220
caactgaaca aaatcatgcc ttagcctttc tttggtttcc caagagctac gtatttaata 2280
gcaaagaatt gactggggca ataacgttta agccaaaaca atgtttaaac cttttttggg 2340
ggagtgacag gatggggtat ggattctaaa atgccttttc ccaaaatgtt gaaatatgat 2400
gttaaaaaaa taagaagaat gcttaatcag atagatattc ctattgtgca atgtaaatat 2460
tttaaagaat tgtgtcagac tgtttagtag cagtgattgt cttaatattg tgggtgttaa 2520
tttttgatac taagcattga atggctatgt ttttaatgta tagtaaatca cgctttttga 2580
aaaagcgaaa aaatcaggtg gcttttgcgg ttcaggaaaa ttgaatgcaa accatagcac 2640
aggctaattt tttgttgttt cttaaataag aaactttttt atttaaaaaa ctaaaaacta 2700
gaggtgagaa atttaaacta taagcaagaa ggcaaaaata gtttggatat gtaaaacatt 2760
tattttgaca taaagttgat aaagattttt taataattta gacttcaagc atggctattt 2820
tatattacac tacacactgt gtactgcagt tggtatgacc cctctaagga gtgtagcaac 2880
tacagtctaa agctggttta atgttttggc caatgcacct aaagaaaaac aaactcgttt 2940
tttacaaagc ccttttatac ctccccagac tccttcaaca attctaaaat gattgtagta 3000
atctgcatta ttggaatata attgttttat ctgaattttt aaacaagtat ttgttaattt 3060
agaaaacttt aaagcgtttg cacagatcaa cttaccaggc accaaaagaa gtaaaagcaa 3120
aaaagaaaac ctttcttcac caaatcttgg ttgatgccaa aaaaaaatac atgctaagag 3180
aagtagaaat catagctggt tcacactgac caagatactt aagtgctgca attgcacgcg 3240
gagtgagttt tttagtgcgt gcagatggtg agagataaga tctatagcct ctgcagcgga 3300
atctgttcac acccaacttg gttttgctac ataattatcc aggaagggaa taaggtacaa 3360
gaagcatttt gtaagttgaa gcaaatcgaa tgaaattaac tgggtaatga aacaaagagt 3420
tcaagaaata agtttttgtt tcacagccta taaccagaca catactcatt tttcatgata 3480
atgaacagaa catagacaga agaaacaagg ttttcagtcc ccacagataa ctgaaaatta 3540
tttaaaccgc taaaagaaac tttctttctc actaaatctt ttataggatt tatttaaaat 3600
agcaaaagaa gaagtttcat cattttttac ttcctctctg agtggactgg cctcaaagca 3660
agcattcaga agaaaaagaa gcaacctcag taatttagaa atcattttgc aatcccttaa 3720
tatcctaaac atcattcatt tttgttgttg ttgttgttgt tgagacagag tctcgctctg 3780
tcgccaggct agagtgcggt ggcgcgatct tgactcactg caatctccac ctcccacagg 3840
ttcaggcgat tcccgtgcct cagcctcctg agtagctggg actacaggca cgcaccacca 3900
tgccaggcta atttttttgt attttagcag agacggggtt tcaccatgtt ggccaggatg 3960
gtctcgatct cctgacctcg tgatccaccc gactcggcct cccaaagtgc tgggattaca 4020
ggtgtaagcc accgtgccca gccctaaaca tcattcttga gagcattggg atatctcctg 4080
aaaaggttta tgaaaaagaa gaatctcatc tcagtgaaga atacttctca ttttttaaaa 4140
aagcttaaaa ctttgaagtt agctttaact taaatagtat ttcccattta tcgcagacct 4200
tttttaggaa gcaagcttaa tggctgataa ttttaaattc tctctcttgc aggaaggact 4260
atgaaaagct agaattgagt gtttaaagtt caacatgtta tttgtaatag atgtttgata 4320
gattttctgc tactttgctg ctatggtttt ctccaagagc tacataattt agtttcatat 4380
aaagtatcat cagtgtagaa cctaattcaa ttcaaagctg tgtgtttgga agactatctt 4440
actatttcac aacagcctga caacatttct atagccaaaa atagctaaat acctcaatca 4500
gtctcagaat gtcattttgg tactttggtg gccacataag ccattattca ctagtatgac 4560
tagttgtgtc tggcagttta tatttaactc tctttatgtc tgtggatttt ttccttcaaa 4620
gtttaataaa tttattttct tggattcctg atagtgtgct tctgttatca aacaccaaca 4680
taaaaatgat ctaaacca 4698
<210> 14
<211> 4524
<212>ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 14
ggggaatgag tagcaaagat ggattaagtg agaagagtat aggaggcagc agggccagag 60
gtgtgaatag cccagaacct tctgagaaga ttcctttgtg gacggaagaa aggggaggtt 120
tgtggaaatg gtggaagata aggtcctaca ggtatggatc tctggcagct gctgttgacc 180
ttggcactgg caggatcaag tgatgctttt tctggaagtg aggccacagc agctatcctt 240
agcagagcac cctggagtct gcaaagtgtt aatccaggcc taaagacaaa ttcttctaag 300
gagcctaaat tcaccaagtg ccgttcacct gagcgagaga ctttttcatg ccactggaca 360
gatgaggttc atcatggtac aaagaaccta ggacccatac agctgttcta taccagaagg 420
aacactcaag aatggactca agaatggaaa gaatgccctg attatgtttc tgctggggaa 480
aacagctgtt actttaattc atcgtttacc tccatctgga taccttattg tatcaagcta 540
actagcaatg gtggtacagt ggatgaaaag tgtttctctg ttgatgaaat agtgcaacca 600
gatccaccca ttgccctcaa ctggacttta ctgaacgtca gtttaactgg gattcatgca 660
gatatccaag tgagatggga agcaccacgc aatgcagata ttcagaaagg atggatggtt 720
ctggagtatg aacttcaata caaagaagta aatgaaacta aatggaaaat gatggaccct 780
atattgacaa catcagttcc agtgtactca ttgaaagtgg ataaggaata tgaagtgcgt 840
gtgagatcca aacaacgaaa ctctggaaat tatggcgagt tcagtgaggt gctctatgta 900
acacttcctc agatgagcca atttacatgt gaagaagatt tctactttcc atggctctta 960
attattatct ttggaatatt tgggctaaca gtgatgctat ttgtattctt attttctaaa 1020
cagcaaagga ttaaaatgct gattctgccc ccagttccag ttccaaagat taaaggaatc 1080
gatccagatc tcctcaagga aggaaaatta gaggaggtga acacaatctt agccattcat 1140
gatagctata aacccgaatt ccacagtgat gactcttggg ttgaatttat tgagctagat 1200
attgatgagc cagatgaaaa gactgaggaa tcagacacag acagacttct aagcagtgac 1260
catgagaaat cacatagtaa cctaggggtg aaggatggcg actctggacg taccagctgt 1320
tgtgaacctg acattctgga gactgatttc aatgccaatg acatacatga gggtacctca 1380
gaggttgctc agccacagag gttaaaaggg gaagcagatc tcttatgcct tgaccagaag 1440
aatcaaaata actcacctta tcatgatgct tgccctgcta ctcagcagcc cagtgttatc 1500
caagcagaga aaaacaaacc acaaccactt cctactgaag gagctgagtc aactcaccaa 1560
gctgcccata ttcagctaag caatccaagt tcactgtcaa acatcgactt ttatgcccag 1620
gtgagcgaca ttacaccagc aggtagtgtg gtcctttccc cgggccaaaa gaataaggca 1680
gggatgtccc aatgtgacat gcacccggaa atggtctcac tctgccaaga aaacttcctt 1740
atggacaatg cctacttctg tgaggcagat gccaaaaagt gcatccctgt ggctcctcac 1800
atcaaggttg aatcacacat acagccaagc ttaaaccaag aggacattta catcaccaca 1860
gaaagcctta ccactgctgc tgggaggcct gggacaggag aacatgttcc aggttctgag 1920
atgcctgtcc cagactatac ctccattcat atagtacagt ccccacaggg cctcatactc 1980
aatgcgactg ccttgccctt gcctgacaaa gagtttctct catcatgtgg ctatgtgagc 2040
acagaccaac tgaacaaaat catgccttag cctttctttg gtttcccaag agctacgtat 2100
ttaatagcaa agaattgact ggggcaataa cgtttaagcc aaaacaatgt ttaaaccttt 2160
tttgggggag tgacaggatg gggtatggat tctaaaatgc cttttcccaa aatgttgaaa 2220
tatgatgtta aaaaaataag aagaatgctt aatcagatag atattcctat tgtgcaatgt 2280
aaatatttta aagaattgtg tcagactgtt tagtagcagt gattgtctta atattgtggg 2340
tgttaatttt tgatactaag cattgaatgg ctatgttttt aatgtatagt aaatcacgct 2400
ttttgaaaaa gcgaaaaaat caggtggctt ttgcggttca ggaaaattga atgcaaacca 2460
tagcacaggc taattttttg ttgtttctta aataagaaac ttttttattt aaaaaactaa 2520
aaactagagg tgagaaattt aaactataag caagaaggca aaaatagttt ggatatgtaa 2580
aacatttatt ttgacataaa gttgataaag attttttaat aatttagact tcaagcatgg 2640
ctattttata ttacactaca cactgtgtac tgcagttggt atgacccctc taaggagtgt 2700
agcaactaca gtctaaagct ggtttaatgt tttggccaat gcacctaaag aaaaacaaac 2760
tcgtttttta caaagccctt ttatacctcc ccagactcct tcaacaattc taaaatgatt 2820
gtagtaatct gcattattgg aatataattg ttttatctga atttttaaac aagtatttgt 2880
taatttagaa aactttaaag cgtttgcaca gatcaactta ccaggcacca aaagaagtaa 2940
aagcaaaaaa gaaaaccttt cttcaccaaa tcttggttga tgccaaaaaa aaatacatgc 3000
taagagaagt agaaatcata gctggttcac actgaccaag atacttaagt gctgcaattg 3060
cacgcggagt gagtttttta gtgcgtgcag atggtgagag ataagatcta tagcctctgc 3120
agcggaatct gttcacaccc aacttggttt tgctacataa ttatccagga agggaataag 3180
gtacaagaag cattttgtaa gttgaagcaa atcgaatgaa attaactggg taatgaaaca 3240
aagagttcaa gaaataagtt tttgtttcac agcctataac cagacacata ctcatttttc 3300
atgataatga acagaacata gacagaagaa acaaggtttt cagtccccac agataactga 3360
aaattattta aaccgctaaa agaaactttc tttctcacta aatcttttat aggatttatt 3420
taaaatagca aaagaagaag tttcatcatt ttttacttcc tctctgagtg gactggcctc 3480
aaagcaagca ttcagaagaa aaagaagcaa cctcagtaat ttagaaatca ttttgcaatc 3540
ccttaatatc ctaaacatca ttcatttttg ttgttgttgt tgttgttgag acagagtctc 3600
gctctgtcgc caggctagag tgcggtggcg cgatcttgac tcactgcaat ctccacctcc 3660
cacaggttca ggcgattccc gtgcctcagc ctcctgagta gctgggacta caggcacgca 3720
ccaccatgcc aggctaattt ttttgtattt tagcagagac ggggtttcac catgttggcc 3780
aggatggtct cgatctcctg acctcgtgat ccacccgact cggcctccca aagtgctggg 3840
attacaggtg taagccaccg tgcccagccc taaacatcat tcttgagagc attgggatat 3900
ctcctgaaaa ggtttatgaa aaagaagaat ctcatctcag tgaagaatac ttctcatttt 3960
ttaaaaaagc ttaaaacttt gaagttagct ttaacttaaa tagtatttcc catttatcgc 4020
agaccttttt taggaagcaa gcttaatggc tgataatttt aaattctctc tcttgcagga 4080
aggactatga aaagctagaa ttgagtgttt aaagttcaac atgttatttg taatagatgt 4140
ttgatagatt ttctgctact ttgctgctat ggttttctcc aagagctaca taatttagtt 4200
tcatataaag tatcatcagt gtagaaccta attcaattca aagctgtgtg tttggaagac 4260
tatcttacta tttcacaaca gcctgacaac atttctatag ccaaaaatag ctaaatacct 4320
caatcagtct cagaatgtca ttttggtact ttggtggcca cataagccat tattcactag 4380
tatgactagt tgtgtctggc agtttatatt taactctctt tatgtctgtg gattttttcc 4440
ttcaaagttt aataaattta ttttcttgga ttcctgatag tgtgcttctg ttatcaaaca 4500
ccaacataaa aatgatctaa acca 4524
<210> 15
<211> 4419
<212>ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 15
caatgatatt agctatgaca gcacgtatga gcctggggtc ctacaggtat ggatctctgg 60
cagctgctgt tgaccttggc actggcagga tcaagtgatg ctttttctgg aagtgaggcc 120
acagcagcta tccttagcag agcaccctgg agtctgcaaa gtgttaatcc aggcctaaag 180
acaaattctt ctaaggagcc taaattcacc aagtgccgtt cacctgagcg agagactttt 240
tcatgccact ggacagatga ggttcatcat ggtacaaaga acctaggacc catacagctg 300
ttctatacca gaaggaacac tcaagaatgg actcaagaat ggaaagaatg ccctgattat 360
gtttctgctg gggaaaacag ctgttacttt aattcatcgt ttacctccat ctggatacct 420
tattgtatca agctaactag caatggtggt acagtggatg aaaagtgttt ctctgttgat 480
gaaatagtgc aaccagatcc acccattgcc ctcaactgga ctttactgaa cgtcagttta 540
actgggattc atgcagatat ccaagtgaga tgggaagcac cacgcaatgc agatattcag 600
aaaggatgga tggttctgga gtatgaactt caatacaaag aagtaaatga aactaaatgg 660
aaaatgatgg accctatatt gacaacatca gttccagtgt actcattgaa agtggataag 720
gaatatgaag tgcgtgtgag atccaaacaa cgaaactctg gaaattatgg cgagttcagt 780
gaggtgctct atgtaacact tcctcagatg agccaattta catgtgaaga agatttctac 840
tttccatggc tcttaattat tatctttgga atatttgggc taacagtgat gctatttgta 900
ttcttatttt ctaaacagca aaggattaaa atgctgattc tgcccccagt tccagttcca 960
aagattaaag gaatcgatcc agatctcctc aaggaaggaa aattagagga ggtgaacaca 1020
atcttagcca ttcatgatag ctataaaccc gaattccaca gtgatgactc ttgggttgaa 1080
tttattgagc tagatattga tgagccagat gaaaagactg aggaatcaga cacagacaga 1140
cttctaagca gtgaccatga gaaatcacat agtaacctag gggtgaagga tggcgactct 1200
ggacgtacca gctgttgtga acctgacatt ctggagactg atttcaatgc caatgacata 1260
catgagggta cctcagaggt tgctcagcca cagaggttaa aaggggaagc agatctctta 1320
tgccttgacc agaagaatca aaataactca ccttatcatg atgcttgccc tgctactcag 1380
cagcccagtg ttatccaagc agagaaaaac aaaccacaac cacttcctac tgaaggagct 1440
gagtcaactc accaagctgc ccatattcag ctaagcaatc caagttcact gtcaaacatc 1500
gacttttatg cccaggtgag cgacattaca ccagcaggta gtgtggtcct ttccccgggc 1560
caaaagaata aggcagggat gtcccaatgt gacatgcacc cggaaatggt ctcactctgc 1620
caagaaaact tccttatgga caatgcctac ttctgtgagg cagatgccaa aaagtgcatc 1680
cctgtggctc ctcacatcaa ggttgaatca cacatacagc caagcttaaa ccaagaggac 1740
atttacatca ccacagaaag ccttaccact gctgctggga ggcctgggac aggagaacat 1800
gttccaggtt ctgagatgcc tgtcccagac tatacctcca ttcatatagt acagtcccca 1860
cagggcctca tactcaatgc gactgccttg cccttgcctg acaaagagtt tctctcatca 1920
tgtggctatg tgagcacaga ccaactgaac aaaatcatgc cttagccttt ctttggtttc 1980
ccaagagcta cgtatttaat agcaaagaat tgactggggc aataacgttt aagccaaaac 2040
aatgtttaaa ccttttttgg gggagtgaca ggatggggta tggattctaa aatgcctttt 2100
cccaaaatgt tgaaatatga tgttaaaaaa ataagaagaa tgcttaatca gatagatatt 2160
cctattgtgc aatgtaaata ttttaaagaa ttgtgtcaga ctgtttagta gcagtgattg 2220
tcttaatatt gtgggtgtta atttttgata ctaagcattg aatggctatg tttttaatgt 2280
atagtaaatc acgctttttg aaaaagcgaa aaaatcaggt ggcttttgcg gttcaggaaa 2340
attgaatgca aaccatagca caggctaatt ttttgttgtt tcttaaataa gaaacttttt 2400
tatttaaaaa actaaaaact agaggtgaga aatttaaact ataagcaaga aggcaaaaat 2460
agtttggata tgtaaaacat ttattttgac ataaagttga taaagatttt ttaataattt 2520
agacttcaag catggctatt ttatattaca ctacacactg tgtactgcag ttggtatgac 2580
ccctctaagg agtgtagcaa ctacagtcta aagctggttt aatgttttgg ccaatgcacc 2640
taaagaaaaa caaactcgtt ttttacaaag cccttttata cctccccaga ctccttcaac 2700
aattctaaaa tgattgtagt aatctgcatt attggaatat aattgtttta tctgaatttt 2760
taaacaagta tttgttaatt tagaaaactt taaagcgttt gcacagatca acttaccagg 2820
caccaaaaga agtaaaagca aaaaagaaaa cctttcttca ccaaatcttg gttgatgcca 2880
aaaaaaaata catgctaaga gaagtagaaa tcatagctgg ttcacactga ccaagatact 2940
taagtgctgc aattgcacgc ggagtgagtt ttttagtgcg tgcagatggt gagagataag 3000
atctatagcc tctgcagcgg aatctgttca cacccaactt ggttttgcta cataattatc 3060
caggaaggga ataaggtaca agaagcattt tgtaagttga agcaaatcga atgaaattaa 3120
ctgggtaatg aaacaaagag ttcaagaaat aagtttttgt ttcacagcct ataaccagac 3180
acatactcat ttttcatgat aatgaacaga acatagacag aagaaacaag gttttcagtc 3240
cccacagata actgaaaatt atttaaaccg ctaaaagaaa ctttctttct cactaaatct 3300
tttataggat ttatttaaaa tagcaaaaga agaagtttca tcatttttta cttcctctct 3360
gagtggactg gcctcaaagc aagcattcag aagaaaaaga agcaacctca gtaatttaga 3420
aatcattttg caatccctta atatcctaaa catcattcat ttttgttgtt gttgttgttg 3480
ttgagacaga gtctcgctct gtcgccaggc tagagtgcgg tggcgcgatc ttgactcact 3540
gcaatctcca cctcccacag gttcaggcga ttcccgtgcc tcagcctcct gagtagctgg 3600
gactacaggc acgcaccacc atgccaggct aatttttttg tattttagca gagacggggt 3660
ttcaccatgt tggccaggat ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccacc cgactcggcc 3720
tcccaaagtg ctgggattac aggtgtaagc caccgtgccc agccctaaac atcattcttg 3780
agagcattgg gatatctcct gaaaaggttt atgaaaaaga agaatctcat ctcagtgaag 3840
aatacttctc attttttaaa aaagcttaaa actttgaagt tagctttaac ttaaatagta 3900
tttcccattt atcgcagacc ttttttagga agcaagctta atggctgata attttaaatt 3960
ctctctcttg caggaaggac tatgaaaagc tagaattgag tgtttaaagt tcaacatgtt 4020
atttgtaata gatgtttgat agattttctg ctactttgct gctatggttt tctccaagag 4080
ctacataatt tagtttcata taaagtatca tcagtgtaga acctaattca attcaaagct 4140
gtgtgtttgg aagactatct tactatttca caacagcctg acaacatttc tatagccaaa 4200
aatagctaaa tacctcaatc agtctcagaa tgtcattttg gtactttggt ggccacataa 4260
gccattattc actagtatga ctagttgtgt ctggcagttt atatttaact ctctttatgt 4320
ctgtggattt tttccttcaa agtttaataa atttattttc ttggattcct gatagtgtgc 4380
ttctgttatc aaacaccaac ataaaaatga tctaaacca 4419
<210> 16
<211> 4785
<212>ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 16
cctgtccagc tcaaggcccc atgctttctg atactgctga taaggttttc tatttccaga 60
tcaaattaaa gcaaacctta ctggccctgt tactgaagct gtgcatgggg gtcgtttgct 120
gtgaggtgtt tctatggctt tgagccaggg tatgaacatc tctagtgttc atgttatttc 180
ctgagactag cactcacggg aagtagaatt tattacaacc tgctgtttga gttcatgaaa 240
agtaggacaa tatgagactc tggggcagtg aaagacttac caggattcct tctggaactg 300
actcgtcagc tcattcatgt cttacccagt ctttaaacag tatttcatga taatggtctg 360
cttttaattg ctgggcttta ccttaccctt tttgtgattg caggtcctac aggtatggat 420
ctctggcagc tgctgttgac cttggcactg gcaggatcaa gtgatgcttt ttctggaagt 480
gaggccacag cagctatcct tagcagagca ccctggagtc tgcaaagtgt taatccaggc 540
ctaaagacaa attcttctaa ggagcctaaa ttcaccaagt gccgttcacc tgagcgagag 600
actttttcat gccactggac agatgaggtt catcatggta caaagaacct aggacccata 660
cagctgttct ataccagaag gaacactcaa gaatggactc aagaatggaa agaatgccct 720
gattatgttt ctgctgggga aaacagctgt tactttaatt catcgtttac ctccatctgg 780
ataccttatt gtatcaagct aactagcaat ggtggtacag tggatgaaaa gtgtttctct 840
gttgatgaaa tagtgcaacc agatccaccc attgccctca actggacttt actgaacgtc 900
agtttaactg ggattcatgc agatatccaa gtgagatggg aagcaccacg caatgcagat 960
attcagaaag gatggatggt tctggagtat gaacttcaat acaaagaagt aaatgaaact 1020
aaatggaaaa tgatggaccc tatattgaca acatcagttc cagtgtactc attgaaagtg 1080
gataaggaat atgaagtgcg tgtgagatcc aaacaacgaa actctggaaa ttatggcgag 1140
ttcagtgagg tgctctatgt aacacttcct cagatgagcc aatttacatg tgaagaagat 1200
ttctactttc catggctctt aattattatc tttggaatat ttgggctaac agtgatgcta 1260
tttgtattct tattttctaa acagcaaagg attaaaatgc tgattctgcc cccagttcca 1320
gttccaaaga ttaaaggaat cgatccagat ctcctcaagg aaggaaaatt agaggaggtg 1380
aacacaatct tagccattca tgatagctat aaacccgaat tccacagtga tgactcttgg 1440
gttgaattta ttgagctaga tattgatgag ccagatgaaa agactgagga atcagacaca 1500
gacagacttc taagcagtga ccatgagaaa tcacatagta acctaggggt gaaggatggc 1560
gactctggac gtaccagctg ttgtgaacct gacattctgg agactgattt caatgccaat 1620
gacatacatg agggtacctc agaggttgct cagccacaga ggttaaaagg ggaagcagat 1680
ctcttatgcc ttgaccagaa gaatcaaaat aactcacctt atcatgatgc ttgccctgct 1740
actcagcagc ccagtgttat ccaagcagag aaaaacaaac cacaaccact tcctactgaa 1800
ggagctgagt caactcacca agctgcccat attcagctaa gcaatccaag ttcactgtca 1860
aacatcgact tttatgccca ggtgagcgac attacaccag caggtagtgt ggtcctttcc 1920
ccgggccaaa agaataaggc agggatgtcc caatgtgaca tgcacccgga aatggtctca 1980
ctctgccaag aaaacttcct tatggacaat gcctacttct gtgaggcaga tgccaaaaag 2040
tgcatccctg tggctcctca catcaaggtt gaatcacaca tacagccaag cttaaaccaa 2100
gaggacattt acatcaccac agaaagcctt accactgctg ctgggaggcc tgggacagga 2160
gaacatgttc caggttctga gatgcctgtc ccagactata cctccattca tatagtacag 2220
tccccacagg gcctcatact caatgcgact gccttgccct tgcctgacaa agagtttctc 2280
tcatcatgtg gctatgtgag cacagaccaa ctgaacaaaa tcatgcctta gcctttcttt 2340
ggtttcccaa gagctacgta tttaatagca aagaattgac tggggcaata acgtttaagc 2400
caaaacaatg tttaaacctt ttttggggga gtgacaggat ggggtatgga ttctaaaatg 2460
ccttttccca aaatgttgaa atatgatgtt aaaaaaataa gaagaatgct taatcagata 2520
gatattccta ttgtgcaatg taaatatttt aaagaattgt gtcagactgt ttagtagcag 2580
tgattgtctt aatattgtgg gtgttaattt ttgatactaa gcattgaatg gctatgtttt 2640
taatgtatag taaatcacgc tttttgaaaa agcgaaaaaa tcaggtggct tttgcggttc 2700
aggaaaattg aatgcaaacc atagcacagg ctaatttttt gttgtttctt aaataagaaa 2760
cttttttatt taaaaaacta aaaactagag gtgagaaatt taaactataa gcaagaaggc 2820
aaaaatagtt tggatatgta aaacatttat tttgacataa agttgataaa gattttttaa 2880
taatttagac ttcaagcatg gctattttat attacactac acactgtgta ctgcagttgg 2940
tatgacccct ctaaggagtg tagcaactac agtctaaagc tggtttaatg ttttggccaa 3000
tgcacctaaa gaaaaacaaa ctcgtttttt acaaagccct tttatacctc cccagactcc 3060
ttcaacaatt ctaaaatgat tgtagtaatc tgcattattg gaatataatt gttttatctg 3120
aatttttaaa caagtatttg ttaatttaga aaactttaaa gcgtttgcac agatcaactt 3180
accaggcacc aaaagaagta aaagcaaaaa agaaaacctt tcttcaccaa atcttggttg 3240
atgccaaaaa aaaatacatg ctaagagaag tagaaatcat agctggttca cactgaccaa 3300
gatacttaag tgctgcaatt gcacgcggag tgagtttttt agtgcgtgca gatggtgaga 3360
gataagatct atagcctctg cagcggaatc tgttcacacc caacttggtt ttgctacata 3420
attatccagg aagggaataa ggtacaagaa gcattttgta agttgaagca aatcgaatga 3480
aattaactgg gtaatgaaac aaagagttca agaaataagt ttttgtttca cagcctataa 3540
ccagacacat actcattttt catgataatg aacagaacat agacagaaga aacaaggttt 3600
tcagtcccca cagataactg aaaattattt aaaccgctaa aagaaacttt ctttctcact 3660
aaatctttta taggatttat ttaaaatagc aaaagaagaa gtttcatcat tttttacttc 3720
ctctctgagt ggactggcct caaagcaagc attcagaaga aaaagaagca acctcagtaa 3780
tttagaaatc attttgcaat cccttaatat cctaaacatc attcattttt gttgttgttg 3840
ttgttgttga gacagagtct cgctctgtcg ccaggctaga gtgcggtggc gcgatcttga 3900
ctcactgcaa tctccacctc ccacaggttc aggcgattcc cgtgcctcag cctcctgagt 3960
agctgggact acaggcacgc accaccatgc caggctaatt tttttgtatt ttagcagaga 4020
cggggtttca ccatgttggc caggatggtc tcgatctcct gacctcgtga tccacccgac 4080
tcggcctccc aaagtgctgg gattacaggt gtaagccacc gtgcccagcc ctaaacatca 4140
ttcttgagag cattgggata tctcctgaaa aggtttatga aaaagaagaa tctcatctca 4200
gtgaagaata cttctcattt tttaaaaaag cttaaaactt tgaagttagc tttaacttaa 4260
atagtatttc ccatttatcg cagacctttt ttaggaagca agcttaatgg ctgataattt 4320
taaattctct ctcttgcagg aaggactatg aaaagctaga attgagtgtt taaagttcaa 4380
catgttattt gtaatagatg tttgatagat tttctgctac tttgctgcta tggttttctc 4440
caagagctac ataatttagt ttcatataaa gtatcatcag tgtagaacct aattcaattc 4500
aaagctgtgt gtttggaaga ctatcttact atttcacaac agcctgacaa catttctata 4560
gccaaaaata gctaaatacc tcaatcagtc tcagaatgtc attttggtac tttggtggcc 4620
acataagcca ttattcacta gtatgactag ttgtgtctgg cagtttatat ttaactctct 4680
ttatgtctgt ggattttttc cttcaaagtt taataaattt attttcttgg attcctgata 4740
gtgtgcttct gttatcaaac accaacataa aaatgatcta aacca 4785
<210> 17
<211> 4316
<212>ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 17
gtcctacagg tatggatctc tggcagctgc tgttgacctt ggcactggca ggatcaagtg 60
atgctttttc tggaagtgag gattcttcta aggagcctaa attcaccaag tgccgttcac 120
ctgagcgaga gactttttca tgccactgga cagatgaggt tcatcatggt acaaagaacc 180
taggacccat acagctgttc tataccagaa ggaacactca agaatggact caagaatgga 240
aagaatgccc tgattatgtt tctgctgggg aaaacagctg ttactttaat tcatcgttta 300
cctccatctg gataccttat tgtatcaagc taactagcaa tggtggtaca gtggatgaaa 360
agtgtttctc tgttgatgaa atagtgcaac cagatccacc cattgccctc aactggactt 420
tactgaacgt cagtttaact gggattcatg cagatatcca agtgagatgg gaagcaccac 480
gcaatgcaga tattcagaaa ggatggatgg ttctggagta tgaacttcaa tacaaagaag 540
taaatgaaac taaatggaaa atgatggacc ctatattgac aacatcagtt ccagtgtact 600
cattgaaagt ggataaggaa tatgaagtgc gtgtgagatc caaacaacga aactctggaa 660
attatggcga gttcagtgag gtgctctatg taacacttcc tcagatgagc caatttacat 720
gtgaagaaga tttctacttt ccatggctct taattattat ctttggaata tttgggctaa 780
cagtgatgct atttgtattc ttattttcta aacagcaaag gattaaaatg ctgattctgc 840
ccccagttcc agttccaaag attaaaggaa tcgatccaga tctcctcaag gaaggaaaat 900
tagaggaggt gaacacaatc ttagccattc atgatagcta taaacccgaa ttccacagtg 960
atgactcttg ggttgaattt attgagctag atattgatga gccagatgaa aagactgagg 1020
aatcagacac agacagactt ctaagcagtg accatgagaa atcacatagt aacctagggg 1080
tgaaggatgg cgactctgga cgtaccagct gttgtgaacc tgacattctg gagactgatt 1140
tcaatgccaa tgacatacat gagggtacct cagaggttgc tcagccacag aggttaaaag 1200
gggaagcaga tctcttatgc cttgaccaga agaatcaaaa taactcacct tatcatgatg 1260
cttgccctgc tactcagcag cccagtgtta tccaagcaga gaaaaacaaa ccacaaccac 1320
ttcctactga aggagctgag tcaactcacc aagctgccca tattcagcta agcaatccaa 1380
gttcactgtc aaacatcgac ttttatgccc aggtgagcga cattacacca gcaggtagtg 1440
tggtcctttc cccgggccaa aagaataagg cagggatgtc ccaatgtgac atgcacccgg 1500
aaatggtctc actctgccaa gaaaacttcc ttatggacaa tgcctacttc tgtgaggcag 1560
atgccaaaaa gtgcatccct gtggctcctc acatcaaggt tgaatcacac atacagccaa 1620
gcttaaacca agaggacatt tacatcacca cagaaagcct taccactgct gctgggaggc 1680
ctgggacagg agaacatgtt ccaggttctg agatgcctgt cccagactat acctccattc 1740
atatagtaca gtccccacag ggcctcatac tcaatgcgac tgccttgccc ttgcctgaca 1800
aagagtttct ctcatcatgt ggctatgtga gcacagacca actgaacaaa atcatgcctt 1860
agcctttctt tggtttccca agagctacgt atttaatagc aaagaattga ctggggcaat 1920
aacgtttaag ccaaaacaat gtttaaacct tttttggggg agtgacagga tggggtatgg 1980
attctaaaat gccttttccc aaaatgttga aatatgatgt taaaaaaata agaagaatgc 2040
ttaatcagat agatattcct attgtgcaat gtaaatattt taaagaattg tgtcagactg 2100
tttagtagca gtgattgtct taatattgtg ggtgttaatt tttgatacta agcattgaat 2160
ggctatgttt ttaatgtata gtaaatcacg ctttttgaaa aagcgaaaaa atcaggtggc 2220
ttttgcggtt caggaaaatt gaatgcaaac catagcacag gctaattttt tgttgtttct 2280
taaataagaa acttttttat ttaaaaaact aaaaactaga ggtgagaaat ttaaactata 2340
agcaagaagg caaaaatagt ttggatatgt aaaacattta ttttgacata aagttgataa 2400
agatttttta ataatttaga cttcaagcat ggctatttta tattacacta cacactgtgt 2460
actgcagttg gtatgacccc tctaaggagt gtagcaacta cagtctaaag ctggtttaat 2520
gttttggcca atgcacctaa agaaaaacaa actcgttttt tacaaagccc ttttatacct 2580
ccccagactc cttcaacaat tctaaaatga ttgtagtaat ctgcattatt ggaatataat 2640
tgttttatct gaatttttaa acaagtattt gttaatttag aaaactttaa agcgtttgca 2700
cagatcaact taccaggcac caaaagaagt aaaagcaaaa aagaaaacct ttcttcacca 2760
aatcttggtt gatgccaaaa aaaaatacat gctaagagaa gtagaaatca tagctggttc 2820
acactgacca agatacttaa gtgctgcaat tgcacgcgga gtgagttttt tagtgcgtgc 2880
agatggtgag agataagatc tatagcctct gcagcggaat ctgttcacac ccaacttggt 2940
tttgctacat aattatccag gaagggaata aggtacaaga agcattttgt aagttgaagc 3000
aaatcgaatg aaattaactg ggtaatgaaa caaagagttc aagaaataag tttttgtttc 3060
acagcctata accagacaca tactcatttt tcatgataat gaacagaaca tagacagaag 3120
aaacaaggtt ttcagtcccc acagataact gaaaattatt taaaccgcta aaagaaactt 3180
tctttctcac taaatctttt ataggattta tttaaaatag caaaagaaga agtttcatca 3240
ttttttactt cctctctgag tggactggcc tcaaagcaag cattcagaag aaaaagaagc 3300
aacctcagta atttagaaat cattttgcaa tcccttaata tcctaaacat cattcatttt 3360
tgttgttgtt gttgttgttg agacagagtc tcgctctgtc gccaggctag agtgcggtgg 3420
cgcgatcttg actcactgca atctccacct cccacaggtt caggcgattc ccgtgcctca 3480
gcctcctgag tagctgggac tacaggcacg caccaccatg ccaggctaat ttttttgtat 3540
tttagcagag acggggtttc accatgttgg ccaggatggt ctcgatctcc tgacctcgtg 3600
atccacccga ctcggcctcc caaagtgctg ggattacagg tgtaagccac cgtgcccagc 3660
cctaaacatc attcttgaga gcattgggat atctcctgaa aaggtttatg aaaaagaaga 3720
atctcatctc agtgaagaat acttctcatt ttttaaaaaa gcttaaaact ttgaagttag 3780
ctttaactta aatagtattt cccatttatc gcagaccttt tttaggaagc aagcttaatg 3840
gctgataatt ttaaattctc tctcttgcag gaaggactat gaaaagctag aattgagtgt 3900
ttaaagttca acatgttatt tgtaatagat gtttgataga ttttctgcta ctttgctgct 3960
atggttttct ccaagagcta cataatttag tttcatataa agtatcatca gtgtagaacc 4020
taattcaatt caaagctgtg tgtttggaag actatcttac tatttcacaa cagcctgaca 4080
acatttctat agccaaaaat agctaaatac ctcaatcagt ctcagaatgt cattttggta 4140
ctttggtggc cacataagcc attattcact agtatgacta gttgtgtctg gcagtttata 4200
tttaactctc tttatgtctg tggatttttt ccttcaaagt ttaataaatt tattttcttg 4260
gattcctgat agtgtgcttc tgttatcaaa caccaacata aaaatgatct aaacca 4316
<210> 18
<211> 4356
<212>ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 18
gtcctacagg tatggatctc tggcagctgc tgttgacctt ggcactggca ggatcaagtg 60
atgctttttc tggaagtgag gccacagcag ctatccttag cagagcaccc tggagtctgc 120
aaagtgttaa tccaggccta aagacaaatt cttctaagga gcctaaattc accaagtgcc 180
gttcacctga gcgagagact ttttcatgcc actggacaga tgaggttcat catggtacaa 240
agaacctagg acccatacag ctgttctata ccagaaggaa cactcaagaa tggactcaag 300
aatggaaaga atgccctgat tatgtttctg ctggggaaaa cagctgttac tttaattcat 360
cgtttacctc catctggata ccttattgta tcaagctaac tagcaatggt ggtacagtgg 420
atgaaaagtg tttctctgtt gatgaaatag tgcaaccaga tccacccatt gccctcaact 480
ggactttact gaacgtcagt ttaactggga ttcatgcaga tatccaagtg agatgggaag 540
caccacgcaa tgcagatatt cagaaaggat ggatggttct ggagtatgaa cttcaataca 600
aagaagtaaa tgaaactaaa tggaaaatga tggaccctat attgacaaca tcagttccag 660
tgtactcatt gaaagtggat aaggaatatg aagtgcgtgt gagatccaaa caacgaaact 720
ctggaaatta tggcgagttc agtgaggtgc tctatgtaac acttcctcag atgagccaat 780
ttacatgtga agaagatttc tactttccat ggctcttaat tattatcttt ggaatatttg 840
ggctaacagt gatgctattt gtattcttat tttctaaaca gcaaagttcc agttccaaag 900
attaaaggaa tcgatccaga tctcctcaag gaaggaaaat tagaggaggt gaacacaatc 960
ttagccattc atgatagcta taaacccgaa ttccacagtg atgactcttg ggttgaattt 1020
attgagctag atattgatga gccagatgaa aagactgagg aatcagacac agacagactt 1080
ctaagcagtg accatgagaa atcacatagt aacctagggg tgaaggatgg cgactctgga 1140
cgtaccagct gttgtgaacc tgacattctg gagactgatt tcaatgccaa tgacatacat 1200
gagggtacct cagaggttgc tcagccacag aggttaaaag gggaagcaga tctcttatgc 1260
cttgaccaga agaatcaaaa taactcacct tatcatgatg cttgccctgc tactcagcag 1320
cccagtgtta tccaagcaga gaaaaacaaa ccacaaccac ttcctactga aggagctgag 1380
tcaactcacc aagctgccca tattcagcta agcaatccaa gttcactgtc aaacatcgac 1440
ttttatgccc aggtgagcga cattacacca gcaggtagtg tggtcctttc cccgggccaa 1500
aagaataagg cagggatgtc ccaatgtgac atgcacccgg aaatggtctc actctgccaa 1560
gaaaacttcc ttatggacaa tgcctacttc tgtgaggcag atgccaaaaa gtgcatccct 1620
gtggctcctc acatcaaggt tgaatcacac atacagccaa gcttaaacca agaggacatt 1680
tacatcacca cagaaagcct taccactgct gctgggaggc ctgggacagg agaacatgtt 1740
ccaggttctg agatgcctgt cccagactat acctccattc atatagtaca gtccccacag 1800
ggcctcatac tcaatgcgac tgccttgccc ttgcctgaca aagagtttct ctcatcatgt 1860
ggctatgtga gcacagacca actgaacaaa atcatgcctt agcctttctt tggtttccca 1920
agagctacgt atttaatagc aaagaattga ctggggcaat aacgtttaag ccaaaacaat 1980
gtttaaacct tttttggggg agtgacagga tggggtatgg attctaaaat gccttttccc 2040
aaaatgttga aatatgatgt taaaaaaata agaagaatgc ttaatcagat agatattcct 2100
attgtgcaat gtaaatattt taaagaattg tgtcagactg tttagtagca gtgattgtct 2160
taatattgtg ggtgttaatt tttgatacta agcattgaat ggctatgttt ttaatgtata 2220
gtaaatcacg ctttttgaaa aagcgaaaaa atcaggtggc ttttgcggtt caggaaaatt 2280
gaatgcaaac catagcacag gctaattttt tgttgtttct taaataagaa acttttttat 2340
ttaaaaaact aaaaactaga ggtgagaaat ttaaactata agcaagaagg caaaaatagt 2400
ttggatatgt aaaacattta ttttgacata aagttgataa agatttttta ataatttaga 2460
cttcaagcat ggctatttta tattacacta cacactgtgt actgcagttg gtatgacccc 2520
tctaaggagt gtagcaacta cagtctaaag ctggtttaat gttttggcca atgcacctaa 2580
agaaaaacaa actcgttttt tacaaagccc ttttatacct ccccagactc cttcaacaat 2640
tctaaaatga ttgtagtaat ctgcattatt ggaatataat tgttttatct gaatttttaa 2700
acaagtattt gttaatttag aaaactttaa agcgtttgca cagatcaact taccaggcac 2760
caaaagaagt aaaagcaaaa aagaaaacct ttcttcacca aatcttggtt gatgccaaaa 2820
aaaaatacat gctaagagaa gtagaaatca tagctggttc acactgacca agatacttaa 2880
gtgctgcaat tgcacgcgga gtgagttttt tagtgcgtgc agatggtgag agataagatc 2940
tatagcctct gcagcggaat ctgttcacac ccaacttggt tttgctacat aattatccag 3000
gaagggaata aggtacaaga agcattttgt aagttgaagc aaatcgaatg aaattaactg 3060
ggtaatgaaa caaagagttc aagaaataag tttttgtttc acagcctata accagacaca 3120
tactcatttt tcatgataat gaacagaaca tagacagaag aaacaaggtt ttcagtcccc 3180
acagataact gaaaattatt taaaccgcta aaagaaactt tctttctcac taaatctttt 3240
ataggattta tttaaaatag caaaagaaga agtttcatca ttttttactt cctctctgag 3300
tggactggcc tcaaagcaag cattcagaag aaaaagaagc aacctcagta atttagaaat 3360
cattttgcaa tcccttaata tcctaaacat cattcatttt tgttgttgtt gttgttgttg 3420
agacagagtc tcgctctgtc gccaggctag agtgcggtgg cgcgatcttg actcactgca 3480
atctccacct cccacaggtt caggcgattc ccgtgcctca gcctcctgag tagctgggac 3540
tacaggcacg caccaccatg ccaggctaat ttttttgtat tttagcagag acggggtttc 3600
accatgttgg ccaggatggt ctcgatctcc tgacctcgtg atccacccga ctcggcctcc 3660
caaagtgctg ggattacagg tgtaagccac cgtgcccagc cctaaacatc attcttgaga 3720
gcattgggat atctcctgaa aaggtttatg aaaaagaaga atctcatctc agtgaagaat 3780
acttctcatt ttttaaaaaa gcttaaaact ttgaagttag ctttaactta aatagtattt 3840
cccatttatc gcagaccttt tttaggaagc aagcttaatg gctgataatt ttaaattctc 3900
tctcttgcag gaaggactat gaaaagctag aattgagtgt ttaaagttca acatgttatt 3960
tgtaatagat gtttgataga ttttctgcta ctttgctgct atggttttct ccaagagcta 4020
cataatttag tttcatataa agtatcatca gtgtagaacc taattcaatt caaagctgtg 4080
tgtttggaag actatcttac tatttcacaa cagcctgaca acatttctat agccaaaaat 4140
agctaaatac ctcaatcagt ctcagaatgt cattttggta ctttggtggc cacataagcc 4200
attattcact agtatgacta gttgtgtctg gcagtttata tttaactctc tttatgtctg 4260
tggatttttt ccttcaaagt ttaataaatt tattttcttg gattcctgat agtgtgcttc 4320
tgttatcaaa caccaacata aaaatgatct aaacca 4356
<210> 19
<211> 4312
<212>ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 19
gtcctacagg tatggatctc tggcagctgc tgttgacctt ggcactggca ggatcaagtg 60
atgctttttc tggaagtgag gccacagcag ctatccttag cagagcaccc tggagtctgc 120
aaagtgttaa tccaggccta aagacaaatt cttctaagga gcctaaattc accaagtgcc 180
gttcacctga gcgagagact ttttcatgcc actggacaga tgaggttcat catggtacaa 240
agaacctagg acccatacag ctgttctata ccagaaggaa cactcaagaa tggactcaag 300
aatggaaaga atgccctgat tatgtttctg ctggggaaaa cagctgttac tttaattcat 360
cgtttacctc catctggata ccttattgta tcaagctaac tagcaatggt ggtacagtgg 420
atgaaaagtg tttctctgtt gatgaaatag tgcaaccaga tccacccatt gccctcaact 480
ggactttact gaacgtcagt ttaactggga ttcatgcaga tatccaagtg agatgggaag 540
caccacgcaa tgcagatatt cagaaaggat ggatggttct ggagtatgaa cttcaataca 600
aagaagtaaa tgaaactaaa tggaaaatga tggaccctat attgacaaca tcagttccag 660
tgtactcatt gaaagtggat aaggaatatg aagtgcgtgt gagatccaaa caacgaaact 720
ctggaaatta tggcgagttc agtgaggtgc tctatgtaac acttcctcag atgagccaat 780
ttacatgtga agaagatttc tactttccat ggctcttaat tattatcttt ggaatatttg 840
ggctaacagt gatgctattt gtattcttat tttctaaaca gcaaaggaag gaaaattaga 900
ggaggtgaac acaatcttag ccattcatga tagctataaa cccgaattcc acagtgatga 960
ctcttgggtt gaatttattg agctagatat tgatgagcca gatgaaaaga ctgaggaatc 1020
agacacagac agacttctaa gcagtgacca tgagaaatca catagtaacc taggggtgaa 1080
ggatggcgac tctggacgta ccagctgttg tgaacctgac attctggaga ctgatttcaa 1140
tgccaatgac atacatgagg gtacctcaga ggttgctcag ccacagaggt taaaagggga 1200
agcagatctc ttatgccttg accagaagaa tcaaaataac tcaccttatc atgatgcttg 1260
ccctgctact cagcagccca gtgttatcca agcagagaaa aacaaaccac aaccacttcc 1320
tactgaagga gctgagtcaa ctcaccaagc tgcccatatt cagctaagca atccaagttc 1380
actgtcaaac atcgactttt atgcccaggt gagcgacatt acaccagcag gtagtgtggt 1440
cctttccccg ggccaaaaga ataaggcagg gatgtcccaa tgtgacatgc acccggaaat 1500
ggtctcactc tgccaagaaa acttccttat ggacaatgcc tacttctgtg aggcagatgc 1560
caaaaagtgc atccctgtgg ctcctcacat caaggttgaa tcacacatac agccaagctt 1620
aaaccaagag gacatttaca tcaccacaga aagccttacc actgctgctg ggaggcctgg 1680
gacaggagaa catgttccag gttctgagat gcctgtccca gactatacct ccattcatat 1740
agtacagtcc ccacagggcc tcatactcaa tgcgactgcc ttgcccttgc ctgacaaaga 1800
gtttctctca tcatgtggct atgtgagcac agaccaactg aacaaaatca tgccttagcc 1860
tttctttggt ttcccaagag ctacgtattt aatagcaaag aattgactgg ggcaataacg 1920
tttaagccaa aacaatgttt aaaccttttt tgggggagtg acaggatggg gtatggattc 1980
taaaatgcct tttcccaaaa tgttgaaata tgatgttaaa aaaataagaa gaatgcttaa 2040
tcagatagat attcctattg tgcaatgtaa atattttaaa gaattgtgtc agactgttta 2100
gtagcagtga ttgtcttaat attgtgggtg ttaatttttg atactaagca ttgaatggct 2160
atgtttttaa tgtatagtaa atcacgcttt ttgaaaaagc gaaaaaatca ggtggctttt 2220
gcggttcagg aaaattgaat gcaaaccata gcacaggcta attttttgtt gtttcttaaa 2280
taagaaactt ttttatttaa aaaactaaaa actagaggtg agaaatttaa actataagca 2340
agaaggcaaa aatagtttgg atatgtaaaa catttatttt gacataaagt tgataaagat 2400
tttttaataa tttagacttc aagcatggct attttatatt acactacaca ctgtgtactg 2460
cagttggtat gacccctcta aggagtgtag caactacagt ctaaagctgg tttaatgttt 2520
tggccaatgc acctaaagaa aaacaaactc gttttttaca aagccctttt atacctcccc 2580
agactccttc aacaattcta aaatgattgt agtaatctgc attattggaa tataattgtt 2640
ttatctgaat ttttaaacaa gtatttgtta atttagaaaa ctttaaagcg tttgcacaga 2700
tcaacttacc aggcaccaaa agaagtaaaa gcaaaaaaga aaacctttct tcaccaaatc 2760
ttggttgatg ccaaaaaaaa atacatgcta agagaagtag aaatcatagc tggttcacac 2820
tgaccaagat acttaagtgc tgcaattgca cgcggagtga gttttttagt gcgtgcagat 2880
ggtgagagat aagatctata gcctctgcag cggaatctgt tcacacccaa cttggttttg 2940
ctacataatt atccaggaag ggaataaggt acaagaagca ttttgtaagt tgaagcaaat 3000
cgaatgaaat taactgggta atgaaacaaa gagttcaaga aataagtttt tgtttcacag 3060
cctataacca gacacatact catttttcat gataatgaac agaacataga cagaagaaac 3120
aaggttttca gtccccacag ataactgaaa attatttaaa ccgctaaaag aaactttctt 3180
tctcactaaa tcttttatag gatttattta aaatagcaaa agaagaagtt tcatcatttt 3240
ttacttcctc tctgagtgga ctggcctcaa agcaagcatt cagaagaaaa agaagcaacc 3300
tcagtaattt agaaatcatt ttgcaatccc ttaatatcct aaacatcatt catttttgtt 3360
gttgttgttg ttgttgagac agagtctcgc tctgtcgcca ggctagagtg cggtggcgcg 3420
atcttgactc actgcaatct ccacctccca caggttcagg cgattcccgt gcctcagcct 3480
cctgagtagc tgggactaca ggcacgcacc accatgccag gctaattttt ttgtatttta 3540
gcagagacgg ggtttcacca tgttggccag gatggtctcg atctcctgac ctcgtgatcc 3600
acccgactcg gcctcccaaa gtgctgggat tacaggtgta agccaccgtg cccagcccta 3660
aacatcattc ttgagagcat tgggatatct cctgaaaagg tttatgaaaa agaagaatct 3720
catctcagtg aagaatactt ctcatttttt aaaaaagctt aaaactttga agttagcttt 3780
aacttaaata gtatttccca tttatcgcag acctttttta ggaagcaagc ttaatggctg 3840
ataattttaa attctctctc ttgcaggaag gactatgaaa agctagaatt gagtgtttaa 3900
agttcaacat gttatttgta atagatgttt gatagatttt ctgctacttt gctgctatgg 3960
ttttctccaa gagctacata atttagtttc atataaagta tcatcagtgt agaacctaat 4020
tcaattcaaa gctgtgtgtt tggaagacta tcttactatt tcacaacagc ctgacaacat 4080
ttctatagcc aaaaatagct aaatacctca atcagtctca gaatgtcatt ttggtacttt 4140
ggtggccaca taagccatta ttcactagta tgactagttg tgtctggcag tttatattta 4200
actctcttta tgtctgtgga ttttttcctt caaagtttaa taaatttatt ttcttggatt 4260
cctgatagtg tgcttctgtt atcaaacacc aacataaaaa tgatctaaac ca 4312
<210> 20
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 20
acctccgagc ttcgcctctg 20
<210> 21
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 21
ctgtaggacc tccgagcttc 20
<210> 22
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 22
tccatacctg taggacctcc 20
<210> 23
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 23
tgccaaggtc aacagcagct 20
<210> 24
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 24
ctgccagtgc caaggtcaac 20
<210> 25
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 25
cttgatcctg ccagtgccaa 20
<210> 26
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 26
agcatcactt gatcctgcca 20
<210> 27
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 27
cagaaaaagc atcacttgat 20
<210> 28
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 28
tcacttccag aaaaagcatc 20
<210> 29
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 29
gtctctcgct caggtgaacg 20
<210> 30
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 30
tgaaaaagtc tctcgctcag 20
<210> 31
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 31
agtggcatga aaaagtctct 20
<210> 32
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 32
tctgtccagt ggcatgaaaa 20
<210> 33
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 33
ggatctggtt gcactatttc 20
<210> 34
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 34
aatgggtgga tctggttgca 20
<210> 35
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 35
agtccagttg agggcaatgg 20
<210> 36
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 36
tcagtaaagt ccagttgagg 20
<210> 37
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 37
gaatcccagt taaactgacg 20
<210> 38
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 38
tctgcatgaa tcccagttaa 20
<210> 39
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 39
atccatcctt tctgaatatc 20
<210> 40
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 40
cagaaccatc catcctttct 20
<210> 41
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 41
catactccag aaccatccat 20
<210> 42
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 42
tgaagttcat actccagaac 20
<210> 43
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 43
tttgtattga agttcatact 20
<210> 44
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 44
ttacttcttt gtattgaagt 20
<210> 45
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 45
gtttcattta cttctttgta 20
<210> 46
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 46
ccatttagtt tcatttactt 20
<210> 47
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 47
tcattttcca tttagtttca 20
<210> 48
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 48
acacgcactt catattcctt 20
<210> 49
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 49
ggatctcaca cgcacttcat 20
<210> 50
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 50
aagtgttaca tagagcacct 20
<210> 51
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 51
tctgaggaag tgttacatag 20
<210> 52
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 52
cttcttcaca tgtaaattgg 20
<210> 53
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 53
tagaaatctt cttcacatgt 20
<210> 54
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 54
tggaaagtag aaatcttctt 20
<210> 55
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 55
agagccatgg aaagtagaaa 20
<210> 56
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 56
ataattaaga gccatggaaa 20
<210> 57
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 57
cagttggtct gtgctcacat 20
<210> 58
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 58
gtgccaaggt caacagcagc 20
<210> 59
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 59
agtgccaagg tcaacagcag 20
<210> 60
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 60
catcacttga tcctgccagt 20
<210> 61
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 61
gcatcacttg atcctgccag 20
<210> 62
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 62
aagcatcact tgatcctgcc 20
<210> 63
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 63
aaagcatcac ttgatcctgc 20
<210> 64
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 64
atctcacacg cacttcatat 20
<210> 65
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 65
gatctcacac gcacttcata 20
<210> 66
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 66
tggatctcac acgcacttca 20
<210> 67
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 67
ttggatctca cacgcacttc 20
<210> 68
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 68
tccagaatgt caggttcaca 20
<210> 69
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 69
ctccagaatg tcaggttcac 20
<210> 70
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 70
gtctccagaa tgtcaggttc 20
<210> 71
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 71
agtctccaga atgtcaggtt 20
<210> 72
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 72
gcttggataa cactgggctg 20
<210> 73
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 73
tgcttggata acactgggct 20
<210> 74
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 74
tctgcttgga taacactggg 20
<210> 75
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 75
ctctgcttgg ataacactgg 20
<210> 76
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 76
tctctgcttg gataacactg 20
<210> 77
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 77
cagagtgaga ccatttccgg 20
<210> 78
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 78
gcagagtgag accatttccg 20
<210> 79
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 79
tggcagagtg agaccatttc 20
<210> 80
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 80
ttggcagagt gagaccattt 20
<210> 81
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 81
cttggcagag tgagaccatt 20
<210> 82
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 82
cagtgtgtag tgtaatataa 20
<210> 83
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 83
acagtgtgta gtgtaatata 20
<210> 84
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 84
acacagtgtg tagtgtaata 20
<210> 85
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 85
tacacagtgt gtagtgtaat 20
<210> 86
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 86
gtacacagtg tgtagtgtaa 20
<210> 87
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 87
tgtaccttat tcccttcctg 20
<210> 88
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 88
ttgtacctta ttcccttcct 20
<210> 89
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 89
tcttgtacct tattcccttc 20
<210> 90
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 90
ttcttgtacc ttattccctt 20
<210> 91
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 91
acatgtaccc aaaccaacac 20
<210> 92
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 92
cttcttgtac cttattccct 20
<210> 93
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 93
tgcttcttgt accttattcc 20
<210> 94
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 94
atgcttcttg taccttattc 20
<210> 95
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 95
aaatgcttct tgtaccttat 20
<210> 96
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 96
aaaatgcttc ttgtacctta 20
<210> 97
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 97
caaaatgctt cttgtacctt 20
<210> 98
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 98
cttctgaatg cttgctttga 20
<210> 99
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 99
tcttctgaat gcttgctttg 20
<210> 100
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 100
tttcttctga atgcttgctt 20
<210> 101
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 101
ttttcttctg aatgcttgct 20
<210> 102
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 102
tttttcttct gaatgcttgc 20
<210> 103
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 103
tgcgataaat gggaaatact 20
<210> 104
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 104
ctgcgataaa tgggaaatac 20
<210> 105
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 105
tctgcgataa atgggaaata 20
<210> 106
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 106
ggtctgcgat aaatgggaaa 20
<210> 107
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 107
aggtctgcga taaatgggaa 20
<210> 108
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 108
aaaggtctgc gataaatggg 20
<210> 109
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 109
aaaaggtctg cgataaatgg 20
<210> 110
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 110
aaaaaggtct gcgataaatg 20
<210> 111
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 111
catgaaggcc actcttccaa 20
<210> 112
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 112
ccatgaaggc cactcttcca 20
<210> 113
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 113
cccatgaagg ccactcttcc 20
<210> 114
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 114
tgcccatgaa ggccactctt 20
<210> 115
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 115
ttgcccatga aggccactct 20
<210> 116
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 116
gttgcccatg aaggccactc 20
<210> 117
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 117
ggtctttcat gaatcaagct 20
<210> 118
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 118
tggtctttca tgaatcaagc 20
<210> 119
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 119
atggtctttc atgaatcaag 20
<210> 120
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 120
tgatggtctt tcatgaatca 20
<210> 121
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 121
ctgatggtct ttcatgaatc 20
<210> 122
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 122
gctgatggtc tttcatgaat 20
<210> 123
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 123
gtacccaaac caacactaat 20
<210> 124
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 124
tgtacccaaa ccaacactaa 20
<210> 125
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 125
atgtacccaa accaacacta 20
<210> 126
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 126
gacatgtacc caaaccaaca 20
<210> 127
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 127
agacatgtac ccaaaccaac 20
<210> 128
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 128
aggaatggaa aaccaaatat 20
<210> 129
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 129
caggaatgga aaaccaaata 20
<210> 130
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 130
tcaggaatgg aaaaccaaat 20
<210> 131
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 131
actcaggaat ggaaaaccaa 20
<210> 132
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 132
aactcaggaa tggaaaacca 20
<210> 133
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 133
taactcagga atggaaaacc 20
<210> 134
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 134
caaaattact gcagtcacag 20
<210> 135
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 135
acaaaattac tgcagtcaca 20
<210> 136
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 136
tacaaaatta ctgcagtcac 20
<210> 137
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 137
catacaaaat tactgcagtc 20
<210> 138
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 138
acatacaaaa ttactgcagt 20
<210> 139
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 139
aacatacaaa attactgcag 20
<210> 140
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 140
ttttagtatg aaccttaaaa 20
<210> 141
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 141
cttttagtat gaaccttaaa 20
<210> 142
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 142
tcttttagta tgaaccttaa 20
<210> 143
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 143
aatcttttag tatgaacctt 20
<210> 144
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 144
caatctttta gtatgaacct 20
<210> 145
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 145
acaatctttt agtatgaacc 20
<210> 146
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 146
aagttatgtg actctgagca 20
<210> 147
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 147
caagttatgt gactctgagc 20
<210> 148
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 148
tcaagttatg tgactctgag 20
<210> 149
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 149
agttctccat tagggttctg 20
<210> 150
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 150
tagttctcca ttagggttct 20
<210> 151
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 151
atagttctcc attagggttc 20
<210> 152
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 152
aagcaggttg gcagacagac 20
<210> 153
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 153
gaagcaggtt ggcagacaga 20
<210> 154
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 154
ggaagcaggt tggcagacag 20
<210> 155
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 155
tcttcttgtg agctggcttc 20
<210> 156
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 156
gtcttcttgt gagctggctt 20
<210> 157
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 157
agtcttcttg tgagctggct 20
<210> 158
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 158
taagtcttct tgtgagctgg 20
<210> 159
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 159
ttaagtcttc ttgtgagctg 20
<210> 160
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 160
attaagtctt cttgtgagct 20
<210> 161
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 161
tctcttccac tcacatccat 20
<210> 162
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 162
gtctcttcca ctcacatcca 20
<210> 163
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 163
agtctcttcc actcacatcc 20
<210> 164
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 164
taagtatttg tagcagttgc 20
<210> 165
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 165
ctaagtattt gtagcagttg 20
<210> 166
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 166
gctaagtatt tgtagcagtt 20
<210> 167
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 167
tggctaagta tttgtagcag 20
<210> 168
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 168
ttggctaagt atttgtagca 20
<210> 169
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 169
tttggctaag tatttgtagc 20
<210> 170
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 170
aaaatgtcaa cagtgcatag 20
<210> 171
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 171
caaaatgtca acagtgcata 20
<210> 172
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 172
ccaaaatgtc aacagtgcat 20
<210> 173
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 173
gcccaaaatg tcaacagtgc 20
<210> 174
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 174
ggcccaaaat gtcaacagtg 20
<210> 175
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 175
tggcccaaaa tgtcaacagt 20
<210> 176
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 176
cagaatcttc tctttggcca 20
<210> 177
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 177
gcagaatctt ctctttggcc 20
<210> 178
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 178
tgcagaatct tctctttggc 20
<210> 179
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 179
tttgcagaat cttctctttg 20
<210> 180
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 180
atttgcagaa tcttctcttt 20
<210> 181
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 181
aatttgcaga atcttctctt 20
<210> 182
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 182
ataaagctat gccataaagc 20
<210> 183
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 183
cataaagcta tgccataaag 20
<210> 184
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 184
ccataaagct atgccataaa 20
<210> 185
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 185
gaccataaag ctatgccata 20
<210> 186
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 186
tgaccataaa gctatgccat 20
<210> 187
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 187
ctgaccataa agctatgcca 20
<210> 188
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 188
caaaaagttg agctgagaaa 20
<210> 189
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 189
ccaaaaagtt gagctgagaa 20
<210> 190
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 190
cccaaaaagt tgagctgaga 20
<210> 191
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 191
cacccaaaaa gttgagctga 20
<210> 192
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 192
acacccaaaa agttgagctg 20
<210> 193
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 193
tacacccaaa aagttgagct 20
<210> 194
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 194
cttttaatgg cacccaagca 20
<210> 195
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 195
gcttttaatg gcacccaagc 20
<210> 196
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 196
tgcttttaat ggcacccaag 20
<210> 197
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 197
aatgctttta atggcaccca 20
<210> 198
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 198
aaatgctttt aatggcaccc 20
<210> 199
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 199
gaaatgcttt taatggcacc 20
<210> 200
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 200
taattcttaa gggccctctg 20
<210> 201
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 201
ataattctta agggccctct 20
<210> 202
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 202
cataattctt aagggccctc 20
<210> 203
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 203
agcataattc ttaagggccc 20
<210> 204
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 204
tagcataatt cttaagggcc 20
<210> 205
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 205
ttagcataat tcttaagggc 20
<210> 206
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 206
aggaatggaa aaccaaacat 20
<210> 207
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 207
caggaatgga aaaccaaaca 20
<210> 208
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 208
tcaggaatgg aaaaccaaac 20
<210> 209
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 209
aggaatggaa aaccaaatac 20
<210> 210
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 210
catgactatg ttctggcaag 20
<210> 211
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 211
acatgactat gttctggcaa 20
<210> 212
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 212
cacatgacta tgttctggca 20
<210> 213
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 213
gtcacatgac tatgttctgg 20
<210> 214
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 214
ggtcacatga ctatgttctg 20
<210> 215
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 215
tggtcacatg actatgttct 20
<210> 216
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 216
ctgaattctg agctctggaa 20
<210> 217
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 217
cctgaattct gagctctgga 20
<210> 218
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 218
gcctgaattc tgagctctgg 20
<210> 219
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 219
aagcctgaat tctgagctct 20
<210> 220
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 220
caagcctgaa ttctgagctc 20
<210> 221
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 221
acaagcctga attctgagct 20
<210> 222
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 222
ggatctcagc tgcaattctt 20
<210> 223
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 223
aggatctcag ctgcaattct 20
<210> 224
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 224
gaggatctca gctgcaattc 20
<210> 225
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 225
cagaggatct cagctgcaat 20
<210> 226
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 226
gcagaggatc tcagctgcaa 20
<210> 227
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 227
aaaagcatca cttgatcctg 20
<210> 228
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 228
caaggtcaac agcagct 17
<210> 229
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 229
ccaaggtcaa cagcagc 17
<210> 230
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 230
gccaaggtca acagcag 17
<210> 231
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 231
tctcacacgc acttcat 17
<210> 232
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 232
atctcacacg cacttca 17
<210> 233
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 233
gatctcacac gcacttc 17
<210> 234
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 234
ctttcatgaa tcaagct 17
<210> 235
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 235
tctttcatga atcaagc 17
<210> 236
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 236
gtctttcatg aatcaag 17
<210> 237
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 237
ggtctttcat gaatcaa 17
<210> 238
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 238
atggtctttc atgaatc 17
<210> 239
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 239
gatggtcttt catgaat 17
<210> 240
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 240
tatatcaata ttctccc 17
<210> 241
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 241
ttatatcaat attctcc 17
<210> 242
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 242
gttatatcaa tattctc 17
<210> 243
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 243
tttctttagc aatagtt 17
<210> 244
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 244
ctttctttag caatagt 17
<210> 245
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 245
gctttcttta gcaatag 17
<210> 246
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 246
aggaatggaa aaccaaa 17
<210> 247
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 247
caggaatgga aaaccaa 17
<210> 248
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 248
tcaggaatgg aaaacca 17
<210> 249
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 249
tctccattag ggttctg 17
<210> 250
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 250
ttctccatta gggttct 17
<210> 251
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 251
gttctccatt agggttc 17
<210> 252
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 252
aggttggcag acagaca 17
<210> 253
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 253
caggttggca gacagac 17
<210> 254
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 254
gcaggttggc agacaga 17
<210> 255
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 255
cttcttgtga gctggct 17
<210> 256
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 256
tcttcttgtg agctggc 17
<210> 257
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 257
gtcttcttgt gagctgg 17
<210> 258
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 258
agtcttcttg tgagctg 17
<210> 259
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 259
tcttccactc acatcca 17
<210> 260
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 260
ctcttccact cacatcc 17
<210> 261
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 261
tctcttccac tcacatc 17
<210> 262
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 262
gtctcttcca ctcacat 17
<210> 263
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 263
atagattttg acttccc 17
<210> 264
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 264
catagatttt gacttcc 17
<210> 265
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 265
gcatagattt tgacttc 17
<210> 266
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 266
aaaatgtcaa cagtgca 17
<210> 267
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 267
caaaatgtca acagtgc 17
<210> 268
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 268
ccaaaatgtc aacagtg 17
<210> 269
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 269
cccaaaatgt caacagt 17
<210> 270
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 270
catgactatg ttctggc 17
<210> 271
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 271
acatgactat gttctgg 17
<210> 272
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 272
cacatgacta tgttctg 17
<210> 273
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 273
gaattctgag ctctgga 17
<210> 274
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 274
tgaattctga gctctgg 17
<210> 275
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 275
ctgaattctg agctctg 17
<210> 276
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 276
cctgaattct gagctct 17
<210> 277
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 277
gcctgaattc tgagctc 17
<210> 278
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 278
agcctgaatt ctgagct 17
<210> 279
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 279
atattgtaat tcttggt 17
<210> 280
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 280
gatattgtaa ttcttgg 17
<210> 281
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 281
tgatattgta attcttg 17
<210> 282
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 282
ctgatattgt aattctt 17
<210> 283
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 283
cctgatattg taattct 17
<210> 284
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 284
gcctgatatt gtaattc 17
<210> 285
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 285
tgcctgatat tgtaatt 17
<210> 286
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 286
aattatgtgc tttgcct 17
<210> 287
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 287
caattatgtg ctttgcc 17
<210> 288
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 288
tcaattatgt gctttgc 17
<210> 289
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 289
gtcaattatg tgctttg 17
<210> 290
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 290
gccatcacca aacacca 17
<210> 291
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 291
tgccatcacc aaacacc 17
<210> 292
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 292
ttgccatcac caaacac 17
<210> 293
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 293
tggtgactct gcctgat 17
<210> 294
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 294
ctggtgactc tgcctga 17
<210> 295
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 295
tatttcagaa agactttctg 20
<210> 296
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 296
aggaaaaaat caaggagtta 20
<210> 297
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 297
tatttactga acacctattc 20
<210> 298
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 298
gcccatgaag gccactcttc 20
<210> 299
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 299
acctataaat aaagtgagga 20
<210> 300
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 300
gtttcataac ctgctaataa 20
<210> 301
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 301
atgtgcctta cagttatcag 20
<210> 302
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 302
ttctgaattt agaattatag 20
<210> 303
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 303
gtttataatc tagcagttac 20
<210> 304
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 304
gatggtcttt catgaatcaa 20
<210> 305
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 305
catgtaccca aaccaacact 20
<210> 306
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 306
taaaatacag cctacatcat 20
<210> 307
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 307
ccatcactac aacaaactca 20
<210> 308
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 308
atctgaaatg atcccctttc 20
<210> 309
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 309
tgttgcccct ccaaaaagac 20
<210> 310
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 310
attaaaattt taaatgatgt 20
<210> 311
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 311
ctcaggaatg gaaaaccaaa 20
<210> 312
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 312
aaaattctag aagataacat 20
<210> 313
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 313
ctagaagtcc tagccagagt 20
<210> 314
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 314
aaccgatatc acagaaatac 20
<210> 315
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 315
aagatagaca gtaacataat 20
<210> 316
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 316
gcactacaag aactgcttaa 20
<210> 317
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 317
tttccagaca aagaattcag 20
<210> 318
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 318
gtagacagcc tttctggaac 20
<210> 319
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 319
catcctacat agtggctgtg 20
<210> 320
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 320
cagaacagtg tgtggagact 20
<210> 321
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 321
agctttaaaa atacctctgc 20
<210> 322
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 322
cccaggtact tgctctcaga 20
<210> 323
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 323
ttacacctga ttctagaaat 20
<210> 324
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 324
cttttctcta caacctcaca 20
<210> 325
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 325
tagtagtttg aatttcaaag 20
<210> 326
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 326
atacaaaatt actgcagtca 20
<210> 327
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 327
gccactgcca aaaaggagga 20
<210> 328
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 328
tgacagaaac agagctatga 20
<210> 329
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 329
atcttttagt atgaacctta 20
<210> 330
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 330
agttatgtga ctctgagcac 20
<210> 331
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 331
actatgccct agttacttct 20
<210> 332
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 332
tatagtggaa gtgatagatc 20
<210> 333
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 333
tgttttctga aatggaatgt 20
<210> 334
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 334
gctgtaaatg taatgagtgt 20
<210> 335
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 335
gagagaagcc atggccctag 20
<210> 336
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 336
ctctctttcc cagaacaaga 20
<210> 337
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 337
tccaaaatgt ccagtataat 20
<210> 338
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 338
gttctccatt agggttctgg 20
<210> 339
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 339
ttagtcaccc atccaccact 20
<210> 340
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 340
catgaattca ccgagttagg 20
<210> 341
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 341
agcaggttgg cagacagaca 20
<210> 342
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 342
gaaagactta aattttcaca 20
<210> 343
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 343
tagtagagga aaaggagaat 20
<210> 344
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 344
aaacagggtc tggagtggac 20
<210> 345
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 345
caagctgata attaaaaaga 20
<210> 346
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 346
ataaagatac attttctggg 20
<210> 347
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 347
caggattctt cctgcctggc 20
<210> 348
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 348
aagtcttctt gtgagctggc 20
<210> 349
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 349
ctcttccact cacatccatt 20
<210> 350
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 350
cctatatcag aagacaaatg 20
<210> 351
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 351
tcaaaaccct gccaaggtac 20
<210> 352
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 352
tcatattcta cttctgttta 20
<210> 353
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 353
cattccagtg tttcagtaag 20
<210> 354
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 354
ggcctggaat taatcctcag 20
<210> 355
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 355
aatgccctct ccctgtgcct 20
<210> 356
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 356
tttataatca acctttgcta 20
<210> 357
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 357
atataactac ttaaaataat 20
<210> 358
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 358
ttagccagga tatggttgcc 20
<210> 359
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 359
ctacctccat caaagaaaat 20
<210> 360
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 360
gcatgcatag ataagtttga 20
<210> 361
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 361
atgagagtaa atggattttc 20
<210> 362
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 362
ttggcaatcc ttgcttaaaa 20
<210> 363
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 363
gaattaagcc agacttattt 20
<210> 364
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 364
ggctaagtat ttgtagcagt 20
<210> 365
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 365
ttgcctgtgt gcaactggcg 20
<210> 366
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 366
gtggccttag taggccagct 20
<210> 367
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 367
cccaaaatgt caacagtgca 20
<210> 368
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 368
ttaagccttc aatttgaaaa 20
<210> 369
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 369
tgctcagaag gttgagcata 20
<210> 370
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 370
ttaatgcttt cccaaagctc 20
<210> 371
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 371
aaaagacttc atacctttac 20
<210> 372
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 372
ggccccctgg cacaacagga 20
<210> 373
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 373
tctagggtga ttcaggtgga 20
<210> 374
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 374
cttagattaa tgcaaaacaa 20
<210> 375
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 375
aggcagagga gggtggaacc 20
<210> 376
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 376
agtctaatga gatctgatgg 20
<210> 377
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 377
gctgaaatga gttaagactt 20
<210> 378
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 378
actttggact gtggattttt 20
<210> 379
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 379
gcatatttac acaatgcctg 20
<210> 380
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 380
ggaaatgcct ggatgtccag 20
<210> 381
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 381
ctgctgattt tggaatggag 20
<210> 382
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 382
actgaacacc tattctatgg 20
<210> 383
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 383
tttactgaac acctattcta 20
<210> 384
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 384
ccctcaaatt atccacaaac 20
<210> 385
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 385
cttctaaatg tttccaaggc 20
<210> 386
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 386
ttacatcctg taggctaatt 20
<210> 387
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 387
ccactagcct ggccagactt 20
<210> 388
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 388
ctggtagatg atctcaagtt 20
<210> 389
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 389
aaagaattga gttataaatc 20
<210> 390
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 390
aactcatctc tggccagcag 20
<210> 391
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 391
caacatcatt gtattttctg 20
<210> 392
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 392
tcttagctta ccaatgagga 20
<210> 393
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 393
ttcccagagc caaagctcaa 20
<210> 394
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 394
tttggccaat cccagcttat 20
<210> 395
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 395
gtttgcaaat cttcattcac 20
<210> 396
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 396
caatagtccc tgaggcttgg 20
<210> 397
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 397
tttccccaga ttaaatgccc 20
<210> 398
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 398
ttcaataatg cagttattat 20
<210> 399
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 399
aaattcttgg gcttaagcac 20
<210> 400
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 400
tgatccaaat tcagtaccta 20
<210> 401
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 401
gatgatccaa attcagtacc 20
<210> 402
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 402
caatattcat ctttatattc 20
<210> 403
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 403
attgctctta agataagtaa 20
<210> 404
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 404
cagctccctg aatatctctt 20
<210> 405
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 405
acttcacaaa tatattataa 20
<210> 406
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 406
gtacagtcaa ctttacttca 20
<210> 407
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 407
caattcccac tcttgtcaac 20
<210> 408
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 408
tcaactgctt tctggagcag 20
<210> 409
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 409
actgctgagc acctccaaaa 20
<210> 410
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 410
cttagattcc tggtttatca 20
<210> 411
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 411
agttatatca atattctccc 20
<210> 412
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 412
tataccatct tccccataaa 20
<210> 413
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 413
ggctttcttt agcaatagtt 20
<210> 414
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 414
taccagggat gtaggtttac 20
<210> 415
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 415
tcacagctga attctatctg 20
<210> 416
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 416
ggagatggac aaattcctgc 20
<210> 417
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 417
ctagacatgt catcaagaca 20
<210> 418
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 418
caaattaata aaacaattac 20
<210> 419
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 419
tattcttata tcagacaaaa 20
<210> 420
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 420
tcaagggatc cctgccattc 20
<210> 421
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 421
cgtcaaggga tccctgccat 20
<210> 422
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 422
ggcactccca gtctccagct 20
<210> 423
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 423
tttctccagc agaagtgtca 20
<210> 424
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 424
aagtcctctt ccgcctccct 20
<210> 425
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 425
ggaatttacc aaaaacagtt 20
<210> 426
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 426
agttaggtat tgtccatttt 20
<210> 427
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 427
acatgggtat cttctaggaa 20
<210> 428
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 428
tcagtttcag agagacaaaa 20
<210> 429
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 429
tttgccaggt cctatgtcga 20
<210> 430
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 430
attccctttt ctctacaacc 20
<210> 431
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 431
atgataagag ccaagatttg 20
<210> 432
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 432
gaaaaaaggt ccactgtggt 20
<210> 433
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 433
cctgtcctgg aatagtttca 20
<210> 434
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 434
tagaaaagta aataaggaat 20
<210> 435
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 435
ttataaaact atgcaatagg 20
<210> 436
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 436
ttatttcata tttccagaaa 20
<210> 437
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 437
catgaattac agctaaagat 20
<210> 438
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 438
ttgcatgtat gtgtttctga 20
<210> 439
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 439
tcaatctctt tataccctta 20
<210> 440
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 440
tcttcaatct ctttataccc 20
<210> 441
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 441
ctatgcccta gttacttcta 20
<210> 442
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 442
aaagagaatc tcttcctttt 20
<210> 443
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 443
tcattaaaga ttattataac 20
<210> 444
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 444
tttggatgag tggaaggcta 20
<210> 445
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 445
ggaaatggcc tttttcctta 20
<210> 446
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 446
ggagaagccc tctgcctgta 20
<210> 447
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 447
aaaccatatt gtccaccaga 20
<210> 448
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 448
ctcaaaccat attgtccacc 20
<210> 449
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 449
gtgtaaatag tgacttgtac 20
<210> 450
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 450
tgaggcacag gaaagttaac 20
<210> 451
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 451
agctatagtt ctccattagg 20
<210> 452
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 452
ttacttgctg actaagccat 20
<210> 453
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 453
gtttgtcaac tcaacatcaa 20
<210> 454
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 454
gactatttgt atatatatac 20
<210> 455
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 455
atgactattt gtatatatat 20
<210> 456
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 456
actcttcctt atatttgctc 20
<210> 457
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 457
atacactgac ttttaacatt 20
<210> 458
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 458
cttagaaaca gtagtttcat 20
<210> 459
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 459
ctgagctttg ccttaagaat 20
<210> 460
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 460
caccagacag caggtagagc 20
<210> 461
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 461
gagatggagt agaaggcaaa 20
<210> 462
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 462
taggaaagga agaatacact 20
<210> 463
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 463
tagaccagga agggtgagag 20
<210> 464
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 464
aagttggatc tggcatgcat 20
<210> 465
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 465
aaagttggat ctggcatgca 20
<210> 466
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 466
ccataactct tctaactggg 20
<210> 467
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 467
atattaaagt ttgagaacta 20
<210> 468
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 468
cttaactaca aaatgctgga 20
<210> 469
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 469
tgagcagctg tcctcagttc 20
<210> 470
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 470
gagttcataa aagttttact 20
<210> 471
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 471
ctatccacac cattccataa 20
<210> 472
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 472
aacatctaag taatgcaaac 20
<210> 473
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 473
tttgcattca aagccctggg 20
<210> 474
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 474
tccatattat aggctatgat 20
<210> 475
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 475
attttatgat aatgtaaaac 20
<210> 476
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 476
gagatcacat tttctgagta 20
<210> 477
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 477
acctccctag gattacctca 20
<210> 478
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 478
aaaatctgat ttataatcaa 20
<210> 479
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 479
agcatagatt ttgacttccc 20
<210> 480
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 480
aaagtcatat acacaggtct 20
<210> 481
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 481
ctcatagcaa attcccagaa 20
<210> 482
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 482
caacatggag gctagcatgt 20
<210> 483
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 483
agactaagtg gcctgaatgt 20
<210> 484
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 484
acctaccatg tcactctcaa 20
<210> 485
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 485
aactttcttg tgttttatca 20
<210> 486
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 486
tttgcaagac aaagaaatga 20
<210> 487
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 487
catgcaaagt gttcctcttc 20
<210> 488
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 488
agtgctttgc tttctcttat 20
<210> 489
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 489
gaacaagaaa cacttggtaa 20
<210> 490
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 490
agtgttccaa ttaaatggca 20
<210> 491
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 491
aaacaatgcc cttgtagtga 20
<210> 492
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 492
tattctaggt tttgaggtga 20
<210> 493
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 493
atattctagg ttttgaggtg 20
<210> 494
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 494
gttttccatt ctttaagaaa 20
<210> 495
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 495
agcaatccat tgattgtatg 20
<210> 496
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 496
aattatggca aaatggaaaa 20
<210> 497
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 497
acatttgctt atgagactat 20
<210> 498
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 498
gcagagataa tcctatgatg 20
<210> 499
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 499
tccatctgtt acctctctgt 20
<210> 500
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 500
tttgcctgaa gggcagaacc 20
<210> 501
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 501
gaaaaaatca gattttcaca 20
<210> 502
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 502
aacttaattt aatcatttct 20
<210> 503
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 503
tttggttgtc atgagttgag 20
<210> 504
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 504
ttccatctct agggcacttt 20
<210> 505
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 505
agagcttatt ttcaaaattc 20
<210> 506
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 506
ataaagagca aacaaacata 20
<210> 507
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 507
tataaattcc ttggtctgat 20
<210> 508
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 508
aaaatataaa ttccttggtc 20
<210> 509
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 509
ttttataaca gcctctgaca 20
<210> 510
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 510
aaaagaccat gttgcttatt 20
<210> 511
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 511
atagtcagtc agaatgtggt 20
<210> 512
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 512
tgccttagct tggaaaagac 20
<210> 513
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 513
agggctagct gatgcctctc 20
<210> 514
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 514
ttggactggg ctcaaacaga 20
<210> 515
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 515
aaagtcaggc tagagggact 20
<210> 516
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 516
tccttgtttt cttgtaatga 20
<210> 517
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 517
acaccagagg aaggaaatca 20
<210> 518
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 518
gatgtacacc attttgaatt 20
<210> 519
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 519
tgctctggcc tagcctatgt 20
<210> 520
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 520
cagaggtgtc tcccaagaaa 20
<210> 521
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 521
aaagagaatg gatcaaagct 20
<210> 522
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 522
gatttgcaga acaaatcttg 20
<210> 523
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 523
tggttatgaa ggttggacca 20
<210> 524
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 524
tggctaatta atgggcaatt 20
<210> 525
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 525
ctgtgccata ttgcctctaa 20
<210> 526
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 526
gatttcaacc agctcacctg 20
<210> 527
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 527
gcaaaaggga accctgaagc 20
<210> 528
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 528
ctaagtgtta taacaaacac 20
<210> 529
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 529
gtccattggt ataaaactca 20
<210> 530
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 530
tttcaataca ataagattta 20
<210> 531
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 531
gtccttagac ccctcaatgg 20
<210> 532
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 532
gaggatttat tcatctaggc 20
<210> 533
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 533
cagtgggagg atcagatatc 20
<210> 534
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 534
atcccatcca gcagctggac 20
<210> 535
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 535
aacttgggat gagttactga 20
<210> 536
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 536
gaaggctacc taaaagaaat 20
<210> 537
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 537
aaagaaatat tcacaacatt 20
<210> 538
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 538
atgcttatac tgctgctgta 20
<210> 539
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 539
tcctcacttc aatcaccttt 20
<210> 540
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 540
ctctttcttc ataaataagt 20
<210> 541
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 541
tggtaatctg tgtcccttta 20
<210> 542
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 542
taataaaaaa gtttgaaaca 20
<210> 543
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 543
ggtggtggca agagaaaaat 20
<210> 544
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 544
caaaaggccc tttttacatg 20
<210> 545
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 545
actctactgg taccaattta 20
<210> 546
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 546
tctgaacttt tatgctctgt 20
<210> 547
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 547
aacttttgcc tgggcatcca 20
<210> 548
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 548
tgactccatg tctcacatcc 20
<210> 549
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 549
ttacttccta gatacaacag 20
<210> 550
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 550
ctggccccca tgattcaatt 20
<210> 551
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 551
aagactggcc cccatgattc 20
<210> 552
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 552
tgtcactggt ctgtgtattt 20
<210> 553
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 553
acagagtaga tttagcataa 20
<210> 554
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 554
taaacaggtg tactattaca 20
<210> 555
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 555
gctttatcaa ctaagtttat 20
<210> 556
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 556
cagaacttct tttaaaattg 20
<210> 557
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 557
gaatacagac ataccttgaa 20
<210> 558
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 558
ccatgacaac aatttcagag 20
<210> 559
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 559
acaaatagca atgaatgggt 20
<210> 560
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 560
caacaaatag caatgaatgg 20
<210> 561
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 561
gtacacaaat cagtagctct 20
<210> 562
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 562
ctatgtcaaa aagactgaaa 20
<210> 563
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 563
atatacagaa catttcatcc 20
<210> 564
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 564
agaatagata agaactcacc 20
<210> 565
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 565
aggaaagata cagtcatttt 20
<210> 566
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 566
gcacaaagaa cacctgggaa 20
<210> 567
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 567
caagaagtct gggattatgt 20
<210> 568
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 568
gttagttatt aagctaatca 20
<210> 569
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 569
aaccattatt tataggctaa 20
<210> 570
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 570
ccagaatgcg atcacttctt 20
<210> 571
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 571
ccagaaatta tcctcctctc 20
<210> 572
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 572
agggaaatgc aaattaaaac 20
<210> 573
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 573
gcatcaagat acagaaaaat 20
<210> 574
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 574
gaatgtttat gagatttttc 20
<210> 575
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 575
gccaattata ttgccacatt 20
<210> 576
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 576
atacttgctt atgtagaaat 20
<210> 577
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 577
taatacttgc ttatgtagaa 20
<210> 578
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 578
gaacacatgg cattctgata 20
<210> 579
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 579
cagaatttgc agtataaatc 20
<210> 580
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 580
tatgttttga aatcttattt 20
<210> 581
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 581
actcactgct acctcattaa 20
<210> 582
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 582
aagcagtgat agggtatctg 20
<210> 583
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 583
atgaggccta ttacaatgga 20
<210> 584
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 584
ctggagtctc atgaggccta 20
<210> 585
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 585
tgactatcag ccttttaatc 20
<210> 586
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 586
ttcagagaac aacctttgaa 20
<210> 587
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 587
agccatgtgt gatctgatgt 20
<210> 588
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 588
gaaatttact ccaaactagc 20
<210> 589
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 589
aacatccaga ccaccatcta 20
<210> 590
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 590
gtaccaaacc attcatgctc 20
<210> 591
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 591
agtaccaaac cattcatgct 20
<210> 592
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 592
ttatagagct tgagattgac 20
<210> 593
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 593
agtccattat agagcttgag 20
<210> 594
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 594
aaccatgaga tgcaatgcag 20
<210> 595
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 595
aggattgaga atcgctgatt 20
<210> 596
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 596
tctaaagcat ggccaggatt 20
<210> 597
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 597
gggactgagt attgatactt 20
<210> 598
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 598
agaagtaggg tgttccagat 20
<210> 599
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 599
agaaatagtc ttcctactaa 20
<210> 600
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 600
gcctccttta agcttctatg 20
<210> 601
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 601
ggcctgcctt tactttccca 20
<210> 602
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 602
acctcagtgg actctttcca 20
<210> 603
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 603
caaacctaag ttcaagtcct 20
<210> 604
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 604
agtttcactt cttgaatcaa 20
<210> 605
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 605
aagatcaaat gaggtcaagg 20
<210> 606
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 606
tagatacaaa tttcatcaca 20
<210> 607
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 607
attcctaaaa taggagcagg 20
<210> 608
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 608
tttttatgtt gtataagata 20
<210> 609
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 609
gttcagccaa tacatgagta 20
<210> 610
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 610
ccagagggag ttcattacca 20
<210> 611
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 611
tctctctaat tcaaccttat 20
<210> 612
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 612
ataatcctca gacctcttta 20
<210> 613
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 613
cactgtggca gaattccaag 20
<210> 614
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 614
acaccttggt gcctagaagc 20
<210> 615
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 615
gtagcaatga cacctaagaa 20
<210> 616
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 616
tttaaaataa taaatgctta 20
<210> 617
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 617
tcatttggtc cttagacccc 20
<210> 618
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 618
ttattcatct aggccgagtg 20
<210> 619
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 619
ttgcagaatc ttctctttgg 20
<210> 620
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 620
accataaagc tatgccataa 20
<210> 621
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 621
ggcaaggagc acaataggac 20
<210> 622
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 622
acccaaaaag ttgagctgag 20
<210> 623
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 623
tagattttca gactctttct 20
<210> 624
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 624
aatttcaata ttgttgtgtt 20
<210> 625
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 625
atgcttttaa tggcacccaa 20
<210> 626
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 626
catgtctcac atccaggtca 20
<210> 627
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 627
ttcactggag tagactttta 20
<210> 628
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 628
cttataaggg aggtctggta 20
<210> 629
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 629
gcataattct taagggccct 20
<210> 630
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 630
ccacagaact tcttttaaaa 20
<210> 631
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 631
ggtgaccatg attttaacaa 20
<210> 632
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 632
aacagctgca tgacaatttt 20
<210> 633
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 633
agaaacagaa tcagtgactt 20
<210> 634
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 634
cagattccag agaaaagcca 20
<210> 635
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 635
tgtgagaaga actctatcac 20
<210> 636
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 636
ctcacaaatc accactaaag 20
<210> 637
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 637
caacgagtgg ataaagaaac 20
<210> 638
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 638
ataaaactgg atcctcatct 20
<210> 639
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 639
attaaaactc tcagcaaaat 20
<210> 640
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 640
aaagactgaa agaacacaaa 20
<210> 641
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 641
tatctgctgc cttcaggaga 20
<210> 642
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 642
tttgaattaa cccaattcaa 20
<210> 643
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 643
tcttaattta caacagagga 20
<210> 644
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 644
agaaaagtga caggcttccc 20
<210> 645
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 645
atgttccttg aagatcccaa 20
<210> 646
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 646
atgaataaca cttgccacaa 20
<210> 647
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 647
gtatgtttat cacagcacag 20
<210> 648
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 648
aaacactgca atattaggtt 20
<210> 649
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 649
gattggtgct tttcaaactg 20
<210> 650
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 650
atttgtaaga caaacatgaa 20
<210> 651
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 651
tcacatgact atgttctggc 20
<210> 652
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 652
agtcctgtcc acactattaa 20
<210> 653
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 653
ctgggctctg cctgctgaac 20
<210> 654
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 654
aaaaccctta agtatttcct 20
<210> 655
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 655
ctctgtttca aaccccccag 20
<210> 656
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 656
ggacagaaca ccaatcacaa 20
<210> 657
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 657
acctaccctt caaagtcacg 20
<210> 658
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 658
ttcagttccc aggaggctta 20
<210> 659
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 659
ttttgcaatg tctagcaatt 20
<210> 660
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 660
attaagatca gaaaatatta 20
<210> 661
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 661
ttaatgagat attttgcacc 20
<210> 662
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 662
gagaggttaa gtaaatctcc 20
<210> 663
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 663
cagactcaaa tttgaaaatt 20
<210> 664
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 664
gataaggcaa taatacagcc 20
<210> 665
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 665
atcatttgcc aatttctgtg 20
<210> 666
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 666
caagaagaaa agatgcaaaa 20
<210> 667
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 667
aatttatttc cttcctatga 20
<210> 668
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 668
ttttggaaat gtgagaaacg 20
<210> 669
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 669
aaacacatga gaaaagatga 20
<210> 670
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 670
tgttggctca gtgggaatga 20
<210> 671
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 671
tgaacaggtt tgcatttctc 20
<210> 672
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 672
tcctaggtga acaggctatg 20
<210> 673
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 673
ccctaatcag gctgaaataa 20
<210> 674
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 674
agggccagta aggtttgctt 20
<210> 675
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 675
agcctgaatt ctgagctctg 20
<210> 676
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 676
agaggatctc agctgcaatt 20
<210> 677
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 677
gaaaatccct gctcaagtgc 20
<210> 678
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 678
tgcctgatat tgtaattctt 20
<210> 679
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 679
ctcatacagt gaagtcttca 20
<210> 680
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 680
ctcactaagc ttgattcact 20
<210> 681
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 681
gatacagaaa tcccagtgac 20
<210> 682
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 682
tgtgcttggg tgtacaggca 20
<210> 683
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 683
tcaagcactt acatcatatg 20
<210> 684
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 684
agggttagtt attacactta 20
<210> 685
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 685
aggcttcatg tgaggtaaca 20
<210> 686
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 686
tgaaagctta gtacaagaag 20
<210> 687
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 687
ctctcctctt ggagatccag 20
<210> 688
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 688
gctgagattt ctctcctctt 20
<210> 689
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 689
cttttgctga gatttctctc 20
<210> 690
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 690
gaacatatgt ccatagaatg 20
<210> 691
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 691
gaacaggcta tgtaatcaaa 20
<210> 692
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 692
tttttattac tgtgcaaacc 20
<210> 693
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 693
actgagggtg gaaatggaaa 20
<210> 694
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 694
atgccatact tttcatttca 20
<210> 695
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 695
tctttaaaga tttcctatgc 20
<210> 696
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 696
tcacaattaa attatgttta 20
<210> 697
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 697
tttgccatca ccaaacacca 20
<210> 698
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 698
tcagaatgct gaaggatggg 20
<210> 699
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 699
acaattgcag gagagaactg 20
<210> 700
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 700
gttcagtcac ctggaaagag 20
<210> 701
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 701
cggagttcag tcacctggaa 20
<210> 702
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 702
aatctaaagt tcaatgtcca 20
<210> 703
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 703
ccacctttgg gtgaatagca 20
<210> 704
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 704
caacatcaaa agtttccacc 20
<210> 705
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 705
aagcttctat caaccaactg 20
<210> 706
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 706
accattttct aataattcac 20
<210> 707
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 707
acctgcactt ggacaactga 20
<210> 708
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 708
gtcagtgctt tggtgatgta 20
<210> 709
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 709
tagaagcaca ggaactagag 20
<210> 710
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 710
tttaatttta ttagaagcac 20
<210> 711
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 711
gagcaagaat taagaaaatc 20
<210> 712
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 712
ctctgcagtc atgtacacaa 20
<210> 713
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 713
gcttggtttg tcaatccttt 20
<210> 714
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 714
gttctcaagc aggagccatt 20
<210> 715
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 715
agggtgatct tccaaaacaa 20
<210> 716
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 716
tctcctatgc ttcctttaat 20
<210> 717
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 717
gacataaata tgttcactga 20
<210> 718
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 718
ttactgagtg acagtacagt 20
<210> 719
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 719
ccaggcacca gcacaggcac 20
<210> 720
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 720
ttaatgtcag tagaaagctg 20
<210> 721
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 721
gcaggtggaa agaagatgtc 20
<210> 722
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 722
gccagggtct ttacaaagtt 20
<210> 723
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 723
cattaccttt gtacatgtac 20
<210> 724
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 724
gaagcaactt ctctgaggtc 20
<210> 725
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 725
gcctggcaag aagggccctt 20
<210> 726
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 726
acacatgttt ttaaatttat 20
<210> 727
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 727
tcacaatgca ctaaaagaaa 20
<210> 728
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 728
tcccaatgac ttactgtaga 20
<210> 729
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 729
taagcattta tggaggaatg 20
<210> 730
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 730
tgaggtgggt ggccaacagg 20
<210> 731
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 731
gtttttcatt ttgattgcag 20
<210> 732
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 732
agctcaagtg tttttcattt 20
<210> 733
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 733
caatgtcaca gctgtttcct 20
<210> 734
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 734
gaactttgga ggcttttaga 20
<210> 735
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 735
tgtatgcccc aaactcccat 20
<210> 736
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 736
acacaaataa gggaataata 20
<210> 737
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 737
tagttcagcc actatggaaa 20
<210> 738
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 738
ctccaaattc cagtcctagg 20
<210> 739
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 739
agttggcact gctatatcag 20
<210> 740
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 740
ggccttagat tgtaagtttt 20
<210> 741
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 741
ttttagtatt attgtaggaa 20
<210> 742
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 742
tttcattaat gaaacctgat 20
<210> 743
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 743
ccctcagctg cctcttcaat 20
<210> 744
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 744
tattgtatcc tggcccctaa 20
<210> 745
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 745
agaacaagag cctagaagta 20
<210> 746
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 746
gtgactatgt cactgaattt 20
<210> 747
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 747
gccctaccca gcagcctgtg 20
<210> 748
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 748
caaacataaa gagagttcca 20
<210> 749
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 749
ctttaaatga agtagagctc 20
<210> 750
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 750
ctgttcaaag aatgcaggcc 20
<210> 751
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 751
gtctagccta acagagatat 20
<210> 752
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 752
aaagagtgat gtctagccta 20
<210> 753
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 753
cacttcttac tcctttgagg 20
<210> 754
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 754
ttccacaaga aactcagttt 20
<210> 755
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 755
agaaatgcca aagatagctc 20
<210> 756
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 756
agcagaggat ctcagctgca 20
<210> 757
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 757
aatccctgct caagtgctac 20
<210> 758
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 758
aaatccctgc tcaagtgcta 20
<210> 759
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 759
aaaatccctg ctcaagtgct 20
<210> 760
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 760
agaaaatccc tgctcaagtg 20
<210> 761
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 761
aagaaaatcc ctgctcaagt 20
<210> 762
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 762
caagaaaatc cctgctcaag 20
<210> 763
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 763
ctgatattgt aattcttggt 20
<210> 764
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 764
cctgatattg taattcttgg 20
<210> 765
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 765
gcctgatatt gtaattcttg 20
<210> 766
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 766
atgcctgata ttgtaattct 20
<210> 767
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 767
aatgcctgat attgtaattc 20
<210> 768
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 768
caatgcctga tattgtaatt 20
<210> 769
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 769
aattatgtgc tttgcctgca 20
<210> 770
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 770
caattatgtg ctttgcctgc 20
<210> 771
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 771
tcaattatgt gctttgcctg 20
<210> 772
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 772
tgtcaattat gtgctttgcc 20
<210> 773
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 773
atgtcaatta tgtgctttgc 20
<210> 774
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 774
gatgtcaatt atgtgctttg 20
<210> 775
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 775
ctggtgactc tgcctgatga 20
<210> 776
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 776
gctggtgact ctgcctgatg 20
<210> 777
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 777
tgctggtgac tctgcctgat 20
<210> 778
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 778
gctgctggtg actctgcctg 20
<210> 779
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 779
ggctgctggt gactctgcct 20
<210> 780
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 780
tggctgctgg tgactctgcc 20
<210> 781
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 781
gctgaaggat gggcatccag 20
<210> 782
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 782
tgctgaagga tgggcatcca 20
<210> 783
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 783
atgctgaagg atgggcatcc 20
<210> 784
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 784
gaatgctgaa ggatgggcat 20
<210> 785
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 785
agaatgctga aggatgggca 20
<210> 786
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 786
cagaatgctg aaggatgggc 20
<210> 787
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 787
tccagtagtc aatattattt 20
<210> 788
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 788
atccagtagt caatattatt 20
<210> 789
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 789
tatccagtag tcaatattat 20
<210> 790
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 790
gttatccagt agtcaatatt 20
<210> 791
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 791
ggttatccag tagtcaatat 20
<210> 792
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 792
tggttatcca gtagtcaata 20
<210> 793
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 793
caacttgagg acaataagag 20
<210> 794
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 794
tcaacttgag gacaataaga 20
<210> 795
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 795
ctcaacttga ggacaataag 20
<210> 796
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 796
aactcaactt gaggacaata 20
<210> 797
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 797
taactcaact tgaggacaat 20
<210> 798
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 798
ataactcaac ttgaggacaa 20
<210> 799
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 799
caggaagaaa ggaaccttag 20
<210> 800
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 800
ccaggaagaa aggaacctta 20
<210> 801
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 801
accaggaaga aaggaacctt 20
<210> 802
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 802
agaccaggaa gaaaggaacc 20
<210> 803
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 803
tagaccagga agaaaggaac 20
<210> 804
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 804
atagaccagg aagaaaggaa 20
<210> 805
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 805
tacaatgcac aggacacgcc 20
<210> 806
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 806
ctacaatgca caggacacgc 20
<210> 807
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 807
gctacaatgc acaggacacg 20
<210> 808
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 808
atgctacaat gcacaggaca 20
<210> 809
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 809
tatgctacaa tgcacaggac 20
<210> 810
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 810
atatgctaca atgcacagga 20
<210> 811
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 811
ctgatattta ttgctgtacg 20
<210> 812
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 812
ctctgatatt tattgctgta 20
<210> 813
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 813
tctctgatat ttattgctgt 20
<210> 814
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 814
gtctctgata tttattgctg 20
<210> 815
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 815
ccagaagaat tacccatgca 20
<210> 816
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 816
tccagaagaa ttacccatgc 20
<210> 817
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 817
ttccagaaga attacccatg 20
<210> 818
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 818
tcttccagaa gaattaccca 20
<210> 819
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 819
atcttccaga agaattaccc 20
<210> 820
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 820
catcttccag aagaattacc 20
<210> 821
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 821
tttctgcagt atcctagcct 20
<210> 822
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 822
gtttctgcag tatcctagcc 20
<210> 823
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 823
agtttctgca gtatcctagc 20
<210> 824
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 824
tcagtttctg cagtatccta 20
<210> 825
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 825
ttcagtttct gcagtatcct 20
<210> 826
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 826
tttcagtttc tgcagtatcc 20
<210> 827
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 827
gtttccattt tcttgattcc 20
<210> 828
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 828
tgtttccatt ttcttgattc 20
<210> 829
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 829
gtgtttccat tttcttgatt 20
<210> 830
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 830
tggtgtttcc attttcttga 20
<210> 831
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 831
atggtgtttc cattttcttg 20
<210> 832
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 832
aatggtgttt ccattttctt 20
<210> 833
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 833
aacccatttc atccatttaa 20
<210> 834
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 834
gaacccattt catccattta 20
<210> 835
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 835
ggaacccatt tcatccattt 20
<210> 836
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 836
taggaaccca tttcatccat 20
<210> 837
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 837
gtaggaaccc atttcatcca 20
<210> 838
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 838
ggtaggaacc catttcatcc 20
<210> 839
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 839
tgagggattg cctcagtagc 20
<210> 840
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 840
ttgagggatt gcctcagtag 20
<210> 841
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 841
tttgagggat tgcctcagta 20
<210> 842
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 842
cctttgaggg attgcctcag 20
<210> 843
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 843
tcctttgagg gattgcctca 20
<210> 844
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 844
ctcctttgag ggattgcctc 20
<210> 845
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 845
aacttaggac ttgggacatt 20
<210> 846
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 846
taacttagga cttgggacat 20
<210> 847
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 847
ctaacttagg acttgggaca 20
<210> 848
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 848
cactaactta ggacttggga 20
<210> 849
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 849
tcactaactt aggacttggg 20
<210> 850
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 850
gtcactaact taggacttgg 20
<210> 851
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 851
tgggctagat caggattggt 20
<210> 852
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 852
atgggctaga tcaggattgg 20
<210> 853
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 853
catgggctag atcaggattg 20
<210> 854
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 854
accatgggct agatcaggat 20
<210> 855
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 855
taccatgggc tagatcagga 20
<210> 856
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 856
ctaccatggg ctagatcagg 20
<210> 857
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 857
atgagcttag cagtcactta 20
<210> 858
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 858
catgagctta gcagtcactt 20
<210> 859
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 859
ccatgagctt agcagtcact 20
<210> 860
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 860
gtctcagcaa acctgggata 20
<210> 861
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 861
tgtctcagca aacctgggat 20
<210> 862
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 862
atgtctcagc aaacctggga 20
<210> 863
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 863
gaatgtctca gcaaacctgg 20
<210> 864
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 864
ggaatgtctc agcaaacctg 20
<210> 865
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 865
aggaatgtct cagcaaacct 20
<210> 866
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 866
tacagacata gctctaacct 20
<210> 867
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 867
atacagacat agctctaacc 20
<210> 868
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 868
gatacagaca tagctctaac 20
<210> 869
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 869
tggatacaga catagctcta 20
<210> 870
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 870
ctggatacag acatagctct 20
<210> 871
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 871
gctggataca gacatagctc 20
<210> 872
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 872
acactgtttg tgagggtcaa 20
<210> 873
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 873
aacactgttt gtgagggtca 20
<210> 874
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 874
caacactgtt tgtgagggtc 20
<210> 875
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 875
aacaacactg tttgtgaggg 20
<210> 876
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 876
aaacaacact gtttgtgagg 20
<210> 877
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 877
caaacaacac tgtttgtgag 20
<210> 878
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 878
ttcaagttta ggatctgcag 20
<210> 879
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 879
cttcaagttt aggatctgca 20
<210> 880
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 880
gcttcaagtt taggatctgc 20
<210> 881
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 881
gggcttcaag tttaggatct 20
<210> 882
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 882
agggcttcaa gtttaggatc 20
<210> 883
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 883
cagggcttca agtttaggat 20
<210> 884
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 884
tgtggcttta attcactaat 20
<210> 885
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 885
atgtggcttt aattcactaa 20
<210> 886
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 886
tatgtggctt taattcacta 20
<210> 887
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 887
ggtatgtggc tttaattcac 20
<210> 888
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 888
tggtatgtgg ctttaattca 20
<210> 889
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 889
gtggtatgtg gctttaattc 20
<210> 890
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 890
tctgtgttca gttgcatcac 20
<210> 891
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 891
ttctgtgttc agttgcatca 20
<210> 892
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 892
gttctgtgtt cagttgcatc 20
<210> 893
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 893
gtactcatga ggaggcactt 20
<210> 894
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 894
ggtactcatg aggaggcact 20
<210> 895
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 895
tggtactcat gaggaggcac 20
<210> 896
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 896
attggtactc atgaggaggc 20
<210> 897
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 897
aattggtact catgaggagg 20
<210> 898
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 898
caattggtac tcatgaggag 20
<210> 899
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 899
aaactctgca actccaaccc 20
<210> 900
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 900
gaaactctgc aactccaacc 20
<210> 901
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 901
ggaaactctg caactccaac 20
<210> 902
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 902
atggaaactc tgcaactcca 20
<210> 903
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 903
catggaaact ctgcaactcc 20
<210> 904
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 904
tcatggaaac tctgcaactc 20
<210> 905
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 905
acatctggat gtgaggctcg 20
<210> 906
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 906
cacatctgga tgtgaggctc 20
<210> 907
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 907
gtcacatctg gatgtgaggc 20
<210> 908
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 908
tgtcacatct ggatgtgagg 20
<210> 909
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 909
ctgtcacatc tggatgtgag 20
<210> 910
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 910
gtcaattatg tgctttgcct 20
<210> 911
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 911
acattcaaaa ttcttccttg 20
<210> 912
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 912
atcctgcata tattttattg 20
<210> 913
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 913
ctgctggtga ctctgcctga 20
<210> 914
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 914
aatgctgaag gatgggcatc 20
<210> 915
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 915
ttatccagta gtcaatatta 20
<210> 916
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 916
tctcatgtta aagttcttaa 20
<210> 917
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 917
tgcacttgga caactgatag 20
<210> 918
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 918
actcaacttg aggacaataa 20
<210> 919
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 919
gaccaggaag aaaggaacct 20
<210> 920
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 920
tgctacaatg cacaggacac 20
<210> 921
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 921
tctgatattt attgctgtac 20
<210> 922
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 922
atgcttcctt taataaatgt 20
<210> 923
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 923
aacatttaga acctaggaga 20
<210> 924
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 924
caagcttgca agtaggaaaa 20
<210> 925
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 925
ccaggctgtt catgccaagg 20
<210> 926
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 926
cctgccaagg gcaagccagg 20
<210> 927
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 927
tttcacctgg tgactggaag 20
<210> 928
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 928
attttctacc atcaaagaga 20
<210> 929
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 929
gattaagttt tctttaaaaa 20
<210> 930
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 930
cttccagaag aattacccat 20
<210> 931
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 931
cagtttctgc agtatcctag 20
<210> 932
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 932
tattttgaaa atgagattca 20
<210> 933
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 933
gtggcccgag taaagataaa 20
<210> 934
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 934
cctgtcaatc ctcttatatg 20
<210> 935
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 935
ggtgtttcca ttttcttgat 20
<210> 936
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 936
acagggtcaa aagttcactt 20
<210> 937
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 937
taggaaagct gagagaatcc 20
<210> 938
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 938
agcatatgaa aaaatactca 20
<210> 939
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 939
cttcagaaat cagcatctga 20
<210> 940
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 940
ttacaagtga cagtgtttgt 20
<210> 941
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 941
atcagaccct gaagaattta 20
<210> 942
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 942
aggaacccat ttcatccatt 20
<210> 943
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 943
cacattggta acttaaagtt 20
<210> 944
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 944
tattatctga ctcatttctg 20
<210> 945
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 945
aaataagaca aagaaaattc 20
<210> 946
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 946
ttttaaaaat aaccaattca 20
<210> 947
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 947
ctttgaggga ttgcctcagt 20
<210> 948
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 948
acagtcctca tgaacagatt 20
<210> 949
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 949
actatcatta ataatattgt 20
<210> 950
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 950
atctagattt gccttataag 20
<210> 951
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 951
tggttgagga agacagtctc 20
<210> 952
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 952
tggctcataa cttccttagc 20
<210> 953
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 953
actaacttag gacttgggac 20
<210> 954
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 954
cttatagcat tactaagtgg 20
<210> 955
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 955
tggtggcagg agagagggaa 20
<210> 956
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 956
tttgccagga aatcttgaaa 20
<210> 957
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 957
ataacttttc tctgaaattt 20
<210> 958
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 958
ccatgggcta gatcaggatt 20
<210> 959
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 959
tgagcttagc agtcacttag 20
<210> 960
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 960
aatgtctcag caaacctggg 20
<210> 961
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 961
ggatacagac atagctctaa 20
<210> 962
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 962
acaacactgt ttgtgagggt 20
<210> 963
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 963
tctattttct aatagctgtt 20
<210> 964
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 964
ggccccacct ctgaccttca 20
<210> 965
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 965
tggtaaagct agaaaaaaaa 20
<210> 966
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 966
aagtggtaaa tatgatcaca 20
<210> 967
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 967
ggcttcaagt ttaggatctg 20
<210> 968
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 968
ttgttgacac tctcttttgg 20
<210> 969
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 969
gtatgtggct ttaattcact 20
<210> 970
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 970
aattagttgt tttggcaaat 20
<210> 971
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 971
ctgtgttcag ttgcatcacg 20
<210> 972
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 972
aatgtggaag tttcctaaca 20
<210> 973
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 973
ttggtactca tgaggaggca 20
<210> 974
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 974
tttctctgtg tttaaaattg 20
<210> 975
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 975
gtaaagcaca atgaacaaaa 20
<210> 976
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 976
atcacagatc tttgctacaa 20
<210> 977
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 977
tcctgccttt ctgaaccaaa 20
<210> 978
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 978
tggaaactct gcaactccaa 20
<210> 979
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 979
acacagtagg gaacaatttt 20
<210> 980
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 980
agacagatgg tgaaatgatg 20
<210> 981
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 981
aaacagaaag agaagaaaac 20
<210> 982
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 982
cttagataaa tacttcaaga 20
<210> 983
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 983
agccacttct tttacaacct 20
<210> 984
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 984
tcacatctgg atgtgaggct 20
<210> 985
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 985
gactgaaact taaaggtggg 20
<210> 986
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 986
aaagatgtgc aatcatctaa 20
<210> 987
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 987
gctggtgact ctgcctg 17
<210> 988
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 988
tgctggtgac tctgcct 17
<210> 989
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 989
ctgctggtga ctctgcc 17
<210> 990
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 990
agtagtcaat attattt 17
<210> 991
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 991
cagtagtcaa tattatt 17
<210> 992
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 992
ccagtagtca atattat 17
<210> 993
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 993
cctttgggtg aatagca 17
<210> 994
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 994
acctttgggt gaatagc 17
<210> 995
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 995
cacctttggg tgaatag 17
<210> 996
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 996
caacttgagg acaataa 17
<210> 997
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 997
tcaacttgag gacaata 17
<210> 998
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 998
ctcaacttga ggacaat 17
<210> 999
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 999
caggaagaaa ggaacct 17
<210> 1000
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1000
ccaggaagaa aggaacc 17
<210> 1001
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1001
accaggaaga aaggaac 17
<210> 1002
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1002
tgcagtcatg tacacaa 17
<210> 1003
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1003
ctgcagtcat gtacaca 17
<210> 1004
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1004
tctgcagtca tgtacac 17
<210> 1005
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1005
tggtttgtca atccttt 17
<210> 1006
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1006
ttggtttgtc aatcctt 17
<210> 1007
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1007
cttggtttgt caatcct 17
<210> 1008
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1008
tacaatgcac aggacac 17
<210> 1009
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1009
ctacaatgca caggaca 17
<210> 1010
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1010
gctacaatgc acaggac 17
<210> 1011
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1011
gatatttatt gctgtac 17
<210> 1012
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1012
tgatatttat tgctgta 17
<210> 1013
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1013
ctgatattta ttgctgt 17
<210> 1014
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1014
agggtcttta caaagtt 17
<210> 1015
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1015
cagggtcttt acaaagt 17
<210> 1016
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1016
ccagggtctt tacaaag 17
<210> 1017
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1017
ttctgcagta tcctagc 17
<210> 1018
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1018
tttctgcagt atcctag 17
<210> 1019
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1019
gtttctgcag tatccta 17
<210> 1020
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1020
agtttctgca gtatcct 17
<210> 1021
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1021
cagtttctgc agtatcc 17
<210> 1022
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1022
caaattccag tcctagg 17
<210> 1023
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1023
ccaaattcca gtcctag 17
<210> 1024
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1024
tccaaattcc agtccta 17
<210> 1025
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1025
aacccatttc atccatt 17
<210> 1026
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1026
gaacccattt catccat 17
<210> 1027
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1027
ggaacccatt tcatcca 17
<210> 1028
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1028
gcttcatgtc tttctag 17
<210> 1029
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1029
tgcttcatgt ctttcta 17
<210> 1030
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1030
gtgcttcatg tctttct 17
<210> 1031
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1031
tgagcttagc agtcact 17
<210> 1032
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1032
catgagctta gcagtca 17
<210> 1033
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1033
tacagacata gctctaa 17
<210> 1034
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1034
atacagacat agctcta 17
<210> 1035
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1035
gatacagaca tagctct 17
<210> 1036
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1036
tgtggcttta attcact 17
<210> 1037
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1037
atgtggcttt aattcac 17
<210> 1038
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1038
tatgtggctt taattca 17
<210> 1039
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1039
tgttcagttg catcacg 17
<210> 1040
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1040
gtgttcagtt gcatcac 17
<210> 1041
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1041
tgtgttcagt tgcatca 17
<210> 1042
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1042
catctggatg tgaggct 17
<210> 1043
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1043
acatctggat gtgaggc 17
<210> 1044
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1044
cacatctgga tgtgagg 17
<210> 1045
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1045
tcaggtaatt tctggaa 17
<210> 1046
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1046
ctcaggtaat ttctgga 17
<210> 1047
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1047
tctcaggtaa tttctgg 17
<210> 1048
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1048
ttgcttattt acctggg 17
<210> 1049
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1049
tttgcttatt tacctgg 17
<210> 1050
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1050
ttttgcttat ttacctg 17
<210> 1051
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1051
atgatgttac tactact 17
<210> 1052
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1052
aatgatgtta ctactac 17
<210> 1053
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1053
caatgatgtt actacta 17
<210> 1054
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1054
cccctagagc aatggtc 17
<210> 1055
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1055
ccccctagag caatggt 17
<210> 1056
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1056
tccccctaga gcaatgg 17
<210> 1057
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1057
tcaattgcag atgctct 17
<210> 1058
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1058
ctcaattgca gatgctc 17
<210> 1059
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1059
gctcaattgc agatgct 17
<210> 1060
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1060
agctcaattg cagatgc 17
<210> 1061
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1061
gtatattcag tccaagg 17
<210> 1062
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1062
agtatattca gtccaag 17
<210> 1063
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1063
cagtatattc agtccaa 17
<210> 1064
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1064
gagtatttca ggctggaaaa 20
<210> 1065
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1065
gtaactcagg aatggaaaac 20
<210> 1066
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1066
agtaactcag gaatggaaaa 20
<210> 1067
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1067
aagtaactca ggaatggaaa 20
<210> 1068
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1068
gagatttcaa ataaatctca 20
<210> 1069
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1069
tgagatttca aataaatctc 20
<210> 1070
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1070
gtgagatttc aaataaatct 20
<210> 1071
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1071
tgtgagattt caaataaatc 20
<210> 1072
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1072
ttgtgagatt tcaaataaat 20
<210> 1073
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1073
tttgtgagat ttcaaataaa 20
<210> 1074
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1074
ctttgtgaga tttcaaataa 20
<210> 1075
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1075
actttgtgag atttcaaata 20
<210> 1076
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1076
cactttgtga gatttcaaat 20
<210> 1077
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1077
agtatttcag gctggaaaaa 20
<210> 1078
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1078
tgagtatttc aggctggaaa 20
<210> 1079
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1079
tctgagtatt tcaggctgga 20
<210> 1080
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1080
atctgagtat ttcaggctgg 20
<210> 1081
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1081
tatctgagta tttcaggctg 20
<210> 1082
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1082
ttttgtgtta tgccttgagg 20
<210> 1083
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1083
tttttgtgtt atgccttgag 20
<210> 1084
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1084
atttttgtgt tatgccttga 20
<210> 1085
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1085
atatttttgt gttatgcctt 20
<210> 1086
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1086
aatatttttg tgttatgcct 20
<210> 1087
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1087
aaatattttt gtgttatgcc 20
<210> 1088
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1088
ttgcttattt acctgggtaa 20
<210> 1089
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1089
tttgcttatt tacctgggta 20
<210> 1090
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1090
ttttgcttat ttacctgggt 20
<210> 1091
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1091
ccttttgctt atttacctgg 20
<210> 1092
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1092
gccttttgct tatttacctg 20
<210> 1093
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1093
tgccttttgc ttatttacct 20
<210> 1094
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1094
atgatgttac tactactcaa 20
<210> 1095
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1095
aatgatgtta ctactactca 20
<210> 1096
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1096
caatgatgtt actactactc 20
<210> 1097
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1097
tccaatgatg ttactactac 20
<210> 1098
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1098
ttccaatgat gttactacta 20
<210> 1099
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1099
attccaatga tgttactact 20
<210> 1100
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1100
cccctagagc aatggtctag 20
<210> 1101
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1101
ccccctagag caatggtcta 20
<210> 1102
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1102
tccccctaga gcaatggtct 20
<210> 1103
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1103
tatcccccta gagcaatggt 20
<210> 1104
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1104
atatccccct agagcaatgg 20
<210> 1105
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1105
aatatccccc tagagcaatg 20
<210> 1106
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1106
gctcacattt ggaagacagt 20
<210> 1107
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1107
ggctcacatt tggaagacag 20
<210> 1108
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1108
aggctcacat ttggaagaca 20
<210> 1109
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1109
agaggctcac atttggaaga 20
<210> 1110
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1110
tagaggctca catttggaag 20
<210> 1111
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1111
ttagaggctc acatttggaa 20
<210> 1112
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1112
ctcaattgca gatgctctga 20
<210> 1113
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1113
gctcaattgc agatgctctg 20
<210> 1114
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1114
agctcaattg cagatgctct 20
<210> 1115
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1115
aaagctcaat tgcagatgct 20
<210> 1116
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1116
taaagctcaa ttgcagatgc 20
<210> 1117
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1117
ataaagctca attgcagatg 20
<210> 1118
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1118
gtgagtccat taaacctctt 20
<210> 1119
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1119
tgtgagtcca ttaaacctct 20
<210> 1120
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1120
actgtgagtc cattaaacct 20
<210> 1121
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1121
aactgtgagt ccattaaacc 20
<210> 1122
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1122
gaactgtgag tccattaaac 20
<210> 1123
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1123
atattgaaag gcccatcaaa 20
<210> 1124
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1124
aatattgaaa ggcccatcaa 20
<210> 1125
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1125
aaatattgaa aggcccatca 20
<210> 1126
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1126
gaaaatattg aaaggcccat 20
<210> 1127
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1127
ggaaaatatt gaaaggccca 20
<210> 1128
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1128
aggaaaatat tgaaaggccc 20
<210> 1129
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1129
gtatattcag tccaaggatc 20
<210> 1130
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1130
agtatattca gtccaaggat 20
<210> 1131
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1131
cagtatattc agtccaagga 20
<210> 1132
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1132
aacagtatat tcagtccaag 20
<210> 1133
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1133
aaacagtata ttcagtccaa 20
<210> 1134
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1134
aaaacagtat attcagtcca 20
<210> 1135
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1135
tctattgttg ccacctttat 20
<210> 1136
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1136
ttctattgtt gccaccttta 20
<210> 1137
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1137
tttctattgt tgccaccttt 20
<210> 1138
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1138
agtttctatt gttgccacct 20
<210> 1139
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1139
cagtttctat tgttgccacc 20
<210> 1140
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1140
ccagtttcta ttgttgccac 20
<210> 1141
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1141
gcagaactga ttgcttactt 20
<210> 1142
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1142
aggtcataag attttcattt 20
<210> 1143
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1143
gcctctggcc ataaagaaat 20
<210> 1144
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1144
aaagtttaag aggcacccca 20
<210> 1145
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1145
gaataagcac aaaagtttaa 20
<210> 1146
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1146
gaaccaaata aacctctctt 20
<210> 1147
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1147
atgttgaaat ttgatcccca 20
<210> 1148
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1148
tgtgagagct cactcactat 20
<210> 1149
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1149
cttgtgagag ctcactcact 20
<210> 1150
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1150
acatggtggc aggagagagg 20
<210> 1151
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1151
ctagaaagaa actacctgag 20
<210> 1152
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1152
aacttcagtt gtaaaataat 20
<210> 1153
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1153
gaaaaggatt ttgagatttc 20
<210> 1154
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1154
cttagctgtc aaggcccttt 20
<210> 1155
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1155
tgtgcttcat gtctttctag 20
<210> 1156
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1156
cccttgaaca tgctatcctt 20
<210> 1157
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1157
cttgcaggga tgcatctcag 20
<210> 1158
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1158
tctcttgcac atctaatttc 20
<210> 1159
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1159
cttccagcac aacccatcac 20
<210> 1160
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1160
gtaactacat tccctttatc 20
<210> 1161
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1161
agtaactaca ttccctttat 20
<210> 1162
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1162
cagatagcac agggctaaaa 20
<210> 1163
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1163
agaatcagga atgtttgcct 20
<210> 1164
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1164
tgactcaatc atttagactt 20
<210> 1165
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1165
tcaacagtca atggacttgt 20
<210> 1166
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1166
aatttctact gctatgatgc 20
<210> 1167
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1167
atggttccaa atttctatct 20
<210> 1168
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1168
ctgtatggct ttaagtattc 20
<210> 1169
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1169
aacttatgaa ctgttcacca 20
<210> 1170
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1170
aataagcttg aagtctgaag 20
<210> 1171
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1171
tagttatcta actgcccaat 20
<210> 1172
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1172
ttctgcaaag cttcccagta 20
<210> 1173
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1173
acaacttcaa gcttcacata 20
<210> 1174
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1174
gaatcaatgt tctggcaaga 20
<210> 1175
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1175
cagcctttca gctgtgaaag 20
<210> 1176
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1176
aacaatgcca agaaatctat 20
<210> 1177
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1177
cccacagtaa caatgccaag 20
<210> 1178
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1178
ttttacctcc cagtgaaact 20
<210> 1179
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1179
taattgttga tccatgatgt 20
<210> 1180
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1180
gttggagaga caagtttaac 20
<210> 1181
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1181
agtcataaaa ttcaaattat 20
<210> 1182
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1182
ggccttgggc acactttctc 20
<210> 1183
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1183
aagtttttat tgaagttaat 20
<210> 1184
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1184
aagaaaaatt aggaagctag 20
<210> 1185
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1185
cagggagata agtttattca 20
<210> 1186
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1186
atttaataca cattggaata 20
<210> 1187
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1187
gtaggactat ttatgattcc 20
<210> 1188
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1188
cactctcttg ggctgttaag 20
<210> 1189
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1189
ttgtttgagt tccaaaagaa 20
<210> 1190
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1190
tttgccatga gacacacaat 20
<210> 1191
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1191
caccaaacct cagagacatg 20
<210> 1192
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1192
ccactgttaa gtgatgcatg 20
<210> 1193
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1193
ctctcaggta atttctggaa 20
<210> 1194
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1194
gctcctcaca atgacccttt 20
<210> 1195
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1195
gggactggca ctggtaattt 20
<210> 1196
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1196
ctaaccatta gttactgtat 20
<210> 1197
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1197
ggattttagg ttcttgctgt 20
<210> 1198
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1198
tgaatcatat actgatatca 20
<210> 1199
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1199
ttgaggtatt aaattttaaa 20
<210> 1200
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1200
agtttgtaat gtagtgattt 20
<210> 1201
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1201
aaatatttga tagctcacat 20
<210> 1202
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1202
agaaatattt gatagctcac 20
<210> 1203
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1203
ccacatttca aatgttctct 20
<210> 1204
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1204
gcaggaagag tggcatggac 20
<210> 1205
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1205
cacttatcca aatgcagaga 20
<210> 1206
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1206
caaggtaatg ggaggctagc 20
<210> 1207
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1207
atagtcaaag ctaaggatat 20
<210> 1208
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1208
gtaatttcat tcatgcttcc 20
<210> 1209
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1209
gtccacattc agctgtgtgt 20
<210> 1210
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1210
tcattcagga aattctgcta 20
<210> 1211
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1211
aacatgtctc attcaggaaa 20
<210> 1212
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1212
taacatgtct cattcaggaa 20
<210> 1213
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1213
agattcctca aattcagtga 20
<210> 1214
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1214
taagcggaaa aggagaaaag 20
<210> 1215
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1215
aaagcaagag aattcctaaa 20
<210> 1216
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1216
aatgaacctt taacttagta 20
<210> 1217
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1217
aaagctttgt ggataaagtt 20
<210> 1218
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1218
gaaggaaagg ttctgtggaa 20
<210> 1219
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1219
ctgagtattt caggctggaa 20
<210> 1220
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1220
ttgaattatc cctttaaaaa 20
<210> 1221
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1221
tttagaatgg tttggcatac 20
<210> 1222
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1222
gatatgtcca cattgattag 20
<210> 1223
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1223
attatttaag cttctacttt 20
<210> 1224
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1224
atacatggca attaaaagat 20
<210> 1225
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1225
tgagatagtg tgggaaatat 20
<210> 1226
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1226
tatttttgtg ttatgccttg 20
<210> 1227
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1227
ttattaacta gaatatgcct 20
<210> 1228
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1228
gattattcta tttttatttt 20
<210> 1229
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1229
aggaagagtg gcatggacat 20
<210> 1230
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1230
cttttgctta tttacctggg 20
<210> 1231
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1231
tttatattat taatatcatt 20
<210> 1232
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1232
ggtacatggc ttttaagtgg 20
<210> 1233
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1233
aatattggtc aggtttaaga 20
<210> 1234
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1234
atttcatctc tttcttagtt 20
<210> 1235
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1235
ccaatgatgt tactactact 20
<210> 1236
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1236
gttcccccaa ccccttggaa 20
<210> 1237
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1237
tataggaagt gagatgtatg 20
<210> 1238
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1238
attattctag aagaagattt 20
<210> 1239
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1239
atccccctag agcaatggtc 20
<210> 1240
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1240
gaggctcaca tttggaagac 20
<210> 1241
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1241
tacacaaatc caaggcagag 20
<210> 1242
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1242
aggaagagtg ggagtgttac 20
<210> 1243
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1243
gtccctgact aggcattttg 20
<210> 1244
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1244
aagctcaatt gcagatgctc 20
<210> 1245
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1245
ctgtgagtcc attaaacctc 20
<210> 1246
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1246
tgaaatgtgg ctagtgtgac 20
<210> 1247
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1247
aaaatattga aaggcccatc 20
<210> 1248
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1248
aatgtcaata gtgccctatt 20
<210> 1249
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1249
acagtatatt cagtccaagg 20
<210> 1250
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1250
tgtctattta agtttgttgc 20
<210> 1251
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1251
ttcaagtact gtcatgaata 20
<210> 1252
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1252
tttctttttc ttaaactaag 20
<210> 1253
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1253
gtttctattg ttgccacctt 20
<210> 1254
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1254
aaggccacat attatagtat 20
<210> 1255
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1255
acctgaacta ttaatttctt 20
<210> 1256
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1256
gaatgggctg agtagttgaa 20
<210> 1257
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1257
tgatgaacat tgctaatttg 20
<210> 1258
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1258
atcttgcctc gatgaaagtt 20
<210> 1259
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1259
ttaagtggca cagccatgat 20
<210> 1260
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1260
aatgagttaa gttggaacac 20
<210> 1261
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1261
tccttagtag aatgcctgga 20
<210> 1262
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1262
tatgtagaaa aataagctgg 20
<210> 1263
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1263
gccgaggcag gcacctgagt 20
<210> 1264
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1264
tggtacctat attgagaggt 20
<210> 1265
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1265
ttaaggaaaa atatagtata 20
<210> 1266
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1266
ttatttatgt gtcagggatg 20
<210> 1267
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1267
caaaagttaa gtgctttagg 20
<210> 1268
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1268
ttcatagatg tctaaggaat 20
<210> 1269
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1269
acctgtgatt tacctatttc 20
<210> 1270
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1270
tgcctagaaa accacataaa 20
<210> 1271
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1271
aaacatcctc aaaggtacct 20
<210> 1272
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1272
cttccctgag acacacacat 20
<210> 1273
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1273
cttcttcaat cttctcatac 20
<210> 1274
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1274
taccattttc catttagttt 20
<210> 1275
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1275
attggcatct ttttcagtgg 20
<210> 1276
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1276
tcaagctcac ggttggagac 20
<210> 1277
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1277
aaatgaaatc agtatgttga 20
<210> 1278
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1278
tgatttatca caaaggtgct 20
<210> 1279
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1279
aaaacagtag aaaagattaa 20
<210> 1280
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1280
ctacatcaca gcagtcagaa 20
<210> 1281
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1281
aaaagatgta agtgtgacat 20
<210> 1282
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1282
ttacaagaac tgctaaaggg 20
<210> 1283
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1283
ataaagaaaa agttaactga 20
<210> 1284
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1284
agataatata cttcttctat 20
<210> 1285
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1285
ccttcttcac atgtaaattg 20
<210> 1286
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1286
tttctatgta gcttgtggtt 20
<210> 1287
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1287
aggcagagtt tttattgata 20
<210> 1288
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1288
atagtcacca gcctaagcct 20
<210> 1289
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1289
agacttttag catgcttgac 20
<210> 1290
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1290
tttacagccc tacagttcta 20
<210> 1291
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1291
ccagagaacc tgactccaaa 20
<210> 1292
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1292
cagaagaaaa tattagacag 20
<210> 1293
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1293
tattatactt ctaaattccc 20
<210> 1294
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1294
taaaagcaag aaaaaggaac 20
<210> 1295
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1295
cctaatttat atgaacaaac 20
<210> 1296
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1296
tgcaatgcct tagcctaaaa 20
<210> 1297
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1297
caccaccatt attacactac 20
<210> 1298
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1298
aaataaatca gattattata 20
<210> 1299
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1299
cttagatctg tgctgtccaa 20
<210> 1300
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1300
gttagtgtta gattctttga 20
<210> 1301
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1301
catgctcacg gctgtgttac 20
<210> 1302
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1302
cccatcaaat actgagttct 20
<210> 1303
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1303
gaaagtagtg attaatgaga 20
<210> 1304
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1304
attaatcaac aagtggcatt 20
<210> 1305
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1305
tttaatttta gggtttagag 20
<210> 1306
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1306
cttgctacca ctagagcctt 20
<210> 1307
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1307
accactgact tatatcattt 20
<210> 1308
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1308
ttccccattg ctaattttgt 20
<210> 1309
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1309
tcctgaaact tagtagctgg 20
<210> 1310
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1310
tgtcttaaaa aggaataaaa 20
<210> 1311
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1311
cctataataa agtattgtct 20
<210> 1312
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1312
atgtaaaatg gtatagctac 20
<210> 1313
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1313
aaccctcaca cacttctgtt 20
<210> 1314
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1314
attctgcata agcagtgttt 20
<210> 1315
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1315
ttactaccct gaagaagaac 20
<210> 1316
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1316
aagacctata acttactacc 20
<210> 1317
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1317
tttcacaaga tttacttggt 20
<210> 1318
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1318
cagttgtgat tgtcaaccta 20
<210> 1319
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1319
aatcttgcct cgatgaaagt 20
<210> 1320
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1320
tggcctaaat gtatcagtta 20
<210> 1321
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1321
aggctttggg taaaatcttt 20
<210> 1322
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1322
tatgattttt aaagattaaa 20
<210> 1323
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1323
gtacagtgaa aaagatgtgt 20
<210> 1324
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1324
gacaggtatg aagcaaaaca 20
<210> 1325
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1325
tgagctgagg gtctttgccg 20
<210> 1326
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1326
aggctgagtt gtacacaaac 20
<210> 1327
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1327
atgaggaggc tgagttgtac 20
<210> 1328
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1328
tcataaagtg ggcccagctt 20
<210> 1329
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1329
actcctaatc cctcagtttt 20
<210> 1330
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1330
tttacatgca aggagctgag 20
<210> 1331
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1331
taatgccctt tctccctact 20
<210> 1332
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1332
cctgtttaga ttatcccaaa 20
<210> 1333
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1333
catgattcac agaatttctc 20
<210> 1334
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1334
agttagaaaa ctcaaagtat 20
<210> 1335
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1335
tcaaatgtac ttagcataag 20
<210> 1336
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1336
atatcaaatg tacttagcat 20
<210> 1337
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1337
aaagttcaga agagggaatg 20
<210> 1338
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1338
aattcccatc tgagtagttt 20
<210> 1339
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1339
gtcccctaat ttcaggctaa 20
<210> 1340
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1340
ctatgtcaaa tgaaacaaaa 20
<210> 1341
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1341
tgattatgct ttgtgataaa 20
<210> 1342
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1342
tccagctgac taggagggct 20
<210> 1343
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1343
cataccagtc tcctcgctca 20
<210> 1344
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1344
atataacaga atccaaccat 20
<210> 1345
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1345
tgcaaaatgg ccaaactaca 20
<210> 1346
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1346
tcttcctagc cacatgtgat 20
<210> 1347
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1347
taccatgctc tctaattgcc 20
<210> 1348
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1348
agtgatctgt gccaggctgc 20
<210> 1349
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1349
aagttacaga acagatatct 20
<210> 1350
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1350
gtattgtgaa aatagtactg 20
<210> 1351
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1351
aaacactatc aagctcacgg 20
<210> 1352
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1352
ttcaagaaaa gtcttcaaat 20
<210> 1353
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1353
ggatcatttc cccatgcatg 20
<210> 1354
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1354
atattatatt aagaaaaatg 20
<210> 1355
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1355
ctcccatgtt cattacttat 20
<210> 1356
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1356
catgacattg gtttgggcaa 20
<210> 1357
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1357
aatgttgttg ggaaaattgg 20
<210> 1358
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1358
agctgcagga tacaaagtca 20
<210> 1359
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1359
atatcctttc atgataaaaa 20
<210> 1360
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1360
atgggctaat atctctgata 20
<210> 1361
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1361
acattactaa taattagaga 20
<210> 1362
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1362
ataaaaacat atgaaagtat 20
<210> 1363
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1363
ttctgaatta aatctattag 20
<210> 1364
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1364
ttacattttt gcaaatttat 20
<210> 1365
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1365
tgaacagttg attaacaaag 20
<210> 1366
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1366
aagttattgg tttactagat 20
<210> 1367
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1367
ttggaaaagg tcctagaaaa 20
<210> 1368
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1368
catgacagaa acttcttaga 20
<210> 1369
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1369
ccatacttgc tgacaaatat 20
<210> 1370
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1370
ttggtttgtc aatcct 16
<210> 1371
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1371
ccgagcttcg cctctg 16
<210> 1372
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1372
cctccgagct tcgcct 16
<210> 1373
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1373
ggacctccga gcttcg 16
<210> 1374
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1374
cctgtaggac ctccga 16
<210> 1375
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1375
ccagtgccaa ggtcaa 16
<210> 1376
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1376
cacttgatcc tgccag 16
<210> 1377
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1377
cacttccaga aaaagc 16
<210> 1378
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1378
gtctctcgct caggtg 16
<210> 1379
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1379
aaagtctctc gctcag 16
<210> 1380
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1380
atgaaaaagt ctctcg 16
<210> 1381
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1381
tccttctggt atagaa 16
<210> 1382
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1382
caataaggta tccaga 16
<210> 1383
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1383
cttgatacaa taaggt 16
<210> 1384
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1384
ctagttagct tgatac 16
<210> 1385
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1385
gatctggttg cactat 16
<210> 1386
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1386
ggcaatgggt ggatct 16
<210> 1387
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1387
ccagttgagg gcaatg 16
<210> 1388
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1388
taaagtccag ttgagg 16
<210> 1389
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1389
tacatagagc acctca 16
<210> 1390
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1390
tgttacatag agcacc 16
<210> 1391
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1391
aagtgttaca tagagc 16
<210> 1392
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1392
cttcacatgt aaattg 16
<210> 1393
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1393
gagccatgga aagtag 16
<210> 1394
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1394
ccttccttga ggagat 16
<210> 1395
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1395
cttcacccct aggtta 16
<210> 1396
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1396
ccatccttca ccccta 16
<210> 1397
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1397
gtcgccatcc ttcacc 16
<210> 1398
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1398
ccagagtcgc catcct 16
<210> 1399
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1399
gtggctgagc aacctc 16
<210> 1400
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1400
cccttttaac ctctgt 16
<210> 1401
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1401
catcatgata aggtga 16
<210> 1402
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1402
tggataacac tgggct 16
<210> 1403
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1403
tctgcttgga taacac 16
<210> 1404
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1404
gaatatgggc agcttg 16
<210> 1405
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1405
agctgaatat gggcag 16
<210> 1406
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1406
ttgcttagct gaatat 16
<210> 1407
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1407
tggattgctt agctga 16
<210> 1408
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1408
acttggattg cttagc 16
<210> 1409
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1409
agtgaacttg gattgc 16
<210> 1410
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1410
ggcataaaag tcgatg 16
<210> 1411
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1411
ctgggcataa aagtcg 16
<210> 1412
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1412
ggaaaggacc acacta 16
<210> 1413
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1413
gagtgagacc atttcc 16
<210> 1414
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1414
gatgtgagga gccaca 16
<210> 1415
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1415
cttgatgtga ggagcc 16
<210> 1416
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1416
tcaaccttga tgtgag 16
<210> 1417
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1417
tgattcaacc ttgatg 16
<210> 1418
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1418
gtgtgattca accttg 16
<210> 1419
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1419
tatgtgtgat tcaacc 16
<210> 1420
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1420
ggcatctcag aacctg 16
<210> 1421
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1421
ggtatagtct gggaca 16
<210> 1422
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1422
tggaggtata gtctgg 16
<210> 1423
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1423
gaatggaggt atagtc 16
<210> 1424
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1424
tatgaatgga ggtata 16
<210> 1425
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1425
ctatatgaat ggaggt 16
<210> 1426
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1426
gtactatatg aatgga 16
<210> 1427
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1427
gggactgtac tatatg 16
<210> 1428
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1428
ttacattgca caatag 16
<210> 1429
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1429
tagccatgct tgaagt 16
<210> 1430
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1430
tgtgtagtgt aatata 16
<210> 1431
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1431
acagtgtgta gtgtaa 16
<210> 1432
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1432
gcagtacaca gtgtgt 16
<210> 1433
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1433
actgcagtac acagtg 16
<210> 1434
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1434
ttagactgta gttgct 16
<210> 1435
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1435
ccagctttag actgta 16
<210> 1436
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1436
taaaccagct ttagac 16
<210> 1437
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1437
aacattaaac cagctt 16
<210> 1438
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1438
actacaatca ttttag 16
<210> 1439
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1439
gattactaca atcatt 16
<210> 1440
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1440
aatgcagatt actaca 16
<210> 1441
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1441
tccaataatg cagatt 16
<210> 1442
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1442
gttgatctgt gcaaac 16
<210> 1443
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1443
tctacttctc ttagca 16
<210> 1444
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1444
gcttcttgta ccttat 16
<210> 1445
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1445
gatttgcttc aactta 16
<210> 1446
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1446
ggttataggc tgtgaa 16
<210> 1447
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1447
tctggttata ggctgt 16
<210> 1448
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1448
gtgtctggtt ataggc 16
<210> 1449
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1449
agtatgtgtc tggtta 16
<210> 1450
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1450
gggactgaaa accttg 16
<210> 1451
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1451
agtattcttc actgag 16
<210> 1452
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1452
gcgataaatg ggaaat 16
<210> 1453
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1453
gtctgcgata aatggg 16
<210> 1454
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1454
cctaaaaaag gtctgc 16
<210> 1455
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1455
cattaagctt gcttcc 16
<210> 1456
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1456
cacaactagt catact 16
<210> 1457
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1457
aactgccaga cacaac 16
<210> 1458
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1458
ataaactgcc agacac 16
<210> 1459
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1459
tatcaggaat ccaaga 16
<210> 1460
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1460
ttgataacag aagcac 16
<210> 1461
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1461
ttggtgtttg ataaca 16
<210> 1462
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1462
atgttggtgt ttgata 16
<210> 1463
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1463
ccgccactgt agcagc 16
<210> 1464
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1464
cgccaccgcc actgta 16
<210> 1465
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1465
gccgcccggg ctcagc 16
<210> 1466
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1466
cgccgccgcc cgggct 16
<210> 1467
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1467
gagagcgcgg gttcgc 16
<210> 1468
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1468
ctactgaccc cagttc 16
<210> 1469
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1469
tcactctact gacccc 16
<210> 1470
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1470
tcatgcggac tggtgg 16
<210> 1471
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1471
atgtgagcat ggaccc 16
<210> 1472
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1472
tcttgatatg tgagca 16
<210> 1473
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1473
ttcaagttgg tgagct 16
<210> 1474
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1474
tgcttccttc aagttg 16
<210> 1475
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1475
tgtaatttca ttcatg 16
<210> 1476
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1476
ccttttgcca agagca 16
<210> 1477
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1477
gatccttttg ccaaga 16
<210> 1478
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1478
gctagtaatg ttacat 16
<210> 1479
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1479
gcaacttgct agtaat 16
<210> 1480
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1480
tgtgcaactt gctagt 16
<210> 1481
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1481
ggatttcagt ttgaat 16
<210> 1482
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1482
ctcagagcct tggtag 16
<210> 1483
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1483
caaacgcgca aaagac 16
<210> 1484
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1484
gcccgcacaa acgcgc 16
<210> 1485
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1485
ggttaaagaa gttgct 16
<210> 1486
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1486
cccagtgaat tcagca 16
<210> 1487
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1487
gcgcccagtg aattca 16
<210> 1488
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1488
aagatgcgcc cagtga 16
<210> 1489
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1489
tgtaagatgc gcccag 16
<210> 1490
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1490
aattacttgt aagatg 16
<210> 1491
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1491
cccagaaggc acttgt 16
<210> 1492
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1492
ttgcagaaca aatctt 16
<210> 1493
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1493
catggaagat ttgcag 16
<210> 1494
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1494
ggtcatggaa gatttg 16
<210> 1495
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1495
gaccttggtc atggaa 16
<210> 1496
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1496
tgccaatcca aagagg 16
<210> 1497
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1497
gggtctgcca atccaa 16
<210> 1498
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1498
tccctgggtc tgccaa 16
<210> 1499
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1499
aagtgtgaat ttatct 16
<210> 1500
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1500
ggagatctca acaagg 16
<210> 1501
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1501
tcgcccatca ctcttc 16
<210> 1502
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1502
cctgtcgccc atcact 16
<210> 1503
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1503
tcacctgtcg cccatc 16
<210> 1504
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1504
ccatcacctg tcgccc 16
<210> 1505
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1505
tcaccatcac ctgtcg 16
<210> 1506
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1506
taatagttgt caccat 16
<210> 1507
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1507
ttcagatctt attaat 16
<210> 1508
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1508
ttgcaaattc agtctg 16
<210> 1509
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1509
cgttctcttg gaagta 16
<210> 1510
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1510
tcttgaataa atttcg 16
<210> 1511
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1511
aagctcactc ttcaat 16
<210> 1512
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1512
tccaagctca ctcttc 16
<210> 1513
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1513
gctcctgcca ctctgt 16
<210> 1514
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1514
atgggcaaag gcatct 16
<210> 1515
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1515
agtcttcccg gcgagg 16
<210> 1516
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1516
ccgccgctcc ctagcc 16
<210> 1517
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1517
gcccgcaact ccctgc 16
<210> 1518
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1518
cgcctcccca ggcgca 16
<210> 1519
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1519
gagtgtcttc ccaggc 16
<210> 1520
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1520
ctgaagactc cttgaa 16
<210> 1521
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1521
ggctagccaa gttgga 16
<210> 1522
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1522
tgactccagt cttacc 16
<210> 1523
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1523
attcattgtg gtcagc 16
<210> 1524
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1524
gaagtgggtt tttccc 16
<210> 1525
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1525
gccttggttc aggtga 16
<210> 1526
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1526
ccactgtagc agccgc 16
<210> 1527
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1527
taggtatttc agagcc 16
<210> 1528
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1528
gtccaggcag agttgt 16
<210> 1529
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1529
agccaaatgt tggtca 16
<210> 1530
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1530
gagggcgagt ttttcc 16
<210> 1531
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1531
gtggcattgg caagcc 16
<210> 1532
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1532
accccactgc accaag 16
<210> 1533
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1533
tccaagtact tgccaa 16
<210> 1534
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1534
agtgcctggc ctaagg 16
<210> 1535
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1535
gcgcttcttc cctagg 16
<210> 1536
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1536
catcttgccc agggat 16
<210> 1537
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1537
ccatcttgct ccaagt 16
<210> 1538
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1538
cttacatcct gtaggc 16
<210> 1539
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1539
cgcctcctgg tcctca 16
<210> 1540
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1540
ccctatgcac taccta 16
<210> 1541
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1541
gagggactgt ggtgct 16
<210> 1542
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1542
gcccaatatg tgccag 16
<210> 1543
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1543
gctctctcat cgctgg 16
<210> 1544
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1544
ctcaaggcta tgtgcc 16
<210> 1545
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1545
tccacatccc tcatgt 16
<210> 1546
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1546
aggactgaag gcccat 16
<210> 1547
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1547
gtgcgactta ccagct 16
<210> 1548
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1548
tcgctaaagc cacaca 16
<210> 1549
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1549
gctctggctg atggtc 16
<210> 1550
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1550
ttcccatgag gatttc 16
<210> 1551
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1551
ttgggcttaa gcacta 16
<210> 1552
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1552
gctagcacct agtcca 16
<210> 1553
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1553
cctctggcct acaaca 16
<210> 1554
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1554
acccctcatc agcacc 16
<210> 1555
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1555
ggccacccct gatcct 16
<210> 1556
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1556
gaagctccct tgccca 16
<210> 1557
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1557
agtgttgccc ctccaa 16
<210> 1558
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1558
gggtctccaa cctact 16
<210> 1559
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1559
gggatgtagg tttacc 16
<210> 1560
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1560
gcaaccgata tcacag 16
<210> 1561
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1561
tgccctggaa caaatt 16
<210> 1562
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1562
agtctaggag tagcta 16
<210> 1563
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1563
gctgttgtca agagac 16
<210> 1564
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1564
cacctagaca ctcagt 16
<210> 1565
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1565
gtcaagggat ccctgc 16
<210> 1566
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1566
tccccctggc actcca 16
<210> 1567
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1567
gcctggtaac tccatt 16
<210> 1568
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1568
gggctcacca actgtg 16
<210> 1569
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1569
ccacaggatc atatca 16
<210> 1570
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1570
ctccagcaga agtgtc 16
<210> 1571
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1571
agcccaactg ttgcct 16
<210> 1572
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1572
tgccaggcag ttgcca 16
<210> 1573
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1573
gccagtaagc accttg 16
<210> 1574
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1574
ctagcttccc agcccc 16
<210> 1575
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1575
tcaagcccag ctagca 16
<210> 1576
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1576
cctcacaggc cctaat 16
<210> 1577
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1577
acctgcttac atggta 16
<210> 1578
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1578
cctttgctag gaccca 16
<210> 1579
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1579
gggactgcca ccaagg 16
<210> 1580
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1580
gctagatgtt caggcc 16
<210> 1581
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1581
cctatggcca tgctga 16
<210> 1582
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1582
gtatgctagt tcccat 16
<210> 1583
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1583
ccctcataat cttggg 16
<210> 1584
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1584
gtccaaccac taccac 16
<210> 1585
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1585
acttgcagat agctga 16
<210> 1586
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1586
gcatgacccc actgcc 16
<210> 1587
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1587
gagggtcaca ttccct 16
<210> 1588
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1588
tctcttactg gtgggt 16
<210> 1589
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1589
gcccccttcc tggata 16
<210> 1590
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1590
cctcatgcga caccac 16
<210> 1591
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1591
agccctctgc ctgtaa 16
<210> 1592
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1592
ctcccagcta taggcg 16
<210> 1593
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1593
gctagctgcg caagga 16
<210> 1594
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1594
gcgcagcccg ctgcaa 16
<210> 1595
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1595
tgcatgatcc acccca 16
<210> 1596
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1596
gcttagtgct ggccca 16
<210> 1597
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1597
ccttccagtc ctcata 16
<210> 1598
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1598
atagtgtcaa ggccca 16
<210> 1599
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1599
aggccttagt caccca 16
<210> 1600
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1600
taaccaacct aaggga 16
<210> 1601
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1601
attctggtga tgccct 16
<210> 1602
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1602
gtgttcactg ccatga 16
<210> 1603
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1603
ggtagagcac actgcc 16
<210> 1604
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1604
ccactttaat gccacc 16
<210> 1605
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1605
gtcaaatgct gttggg 16
<210> 1606
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1606
catcccctat cagggt 16
<210> 1607
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1607
ctcgaatccc ttgagc 16
<210> 1608
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1608
gattccctcc cctaac 16
<210> 1609
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1609
atccatccat gtgctg 16
<210> 1610
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1610
gagcatgcct cagtgg 16
<210> 1611
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1611
cagaaggact gcctct 16
<210> 1612
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1612
acaatgctca acagcc 16
<210> 1613
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1613
gttggatctg gcatgc 16
<210> 1614
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1614
cggctgagag caaggg 16
<210> 1615
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1615
gagagggttc agcctg 16
<210> 1616
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1616
acttagttcc tagcca 16
<210> 1617
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1617
gtgaaccaga tgtgct 16
<210> 1618
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1618
ggagtgacag ctaagt 16
<210> 1619
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1619
aagtgttcag agccac 16
<210> 1620
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1620
aaccctgcca aggtac 16
<210> 1621
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1621
gatggtgagc actacc 16
<210> 1622
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1622
ggcaggatag gacaga 16
<210> 1623
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1623
gcaaagtgat gagcct 16
<210> 1624
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1624
ctatccacac cattcc 16
<210> 1625
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1625
ggatcatggg ccccta 16
<210> 1626
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1626
gtgaatttgc tgggcc 16
<210> 1627
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1627
gtgatgggcc caaggc 16
<210> 1628
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1628
tcctcagtcg gcttgc 16
<210> 1629
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1629
cagccttttg ccagat 16
<210> 1630
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1630
cctccctagg attacc 16
<210> 1631
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1631
acgccccaat cactca 16
<210> 1632
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1632
gcatgaccca ttatgt 16
<210> 1633
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1633
tccctccaag agctca 16
<210> 1634
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1634
gatgcctgtg gctgac 16
<210> 1635
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1635
ggctagcatg ttgcct 16
<210> 1636
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1636
taacccacta ggctgg 16
<210> 1637
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1637
tggcccaaaa ctaatc 16
<210> 1638
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1638
ggagcagtct ggcacc 16
<210> 1639
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1639
tattctgtgg gacaag 16
<210> 1640
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1640
gtgtctagtt ccagcc 16
<210> 1641
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1641
tactatcatg tagcgc 16
<210> 1642
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1642
tgcccttgta gtgaga 16
<210> 1643
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1643
tccccaacct acaagc 16
<210> 1644
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1644
gctctaggca tatgaa 16
<210> 1645
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1645
tacctccctt gtaggg 16
<210> 1646
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1646
ggttcccttg cagaga 16
<210> 1647
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1647
gtgccctctt catgcc 16
<210> 1648
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1648
cctgtgtgca actggc 16
<210> 1649
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1649
ctgagtcatt tgcctg 16
<210> 1650
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1650
ggccttagta ggccag 16
<210> 1651
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1651
gtccttgcag tcaacc 16
<210> 1652
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1652
gctgggccaa gtccat 16
<210> 1653
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1653
tagggcactt tttgcc 16
<210> 1654
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1654
gctgaggtcc ctctct 16
<210> 1655
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1655
ctttggtccc attgcc 16
<210> 1656
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1656
ggaacatgcc aagggc 16
<210> 1657
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1657
aggtggtctc ccttca 16
<210> 1658
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1658
tcccaaagct cccctc 16
<210> 1659
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1659
cctggcctag caagct 16
<210> 1660
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1660
tcttagccct gggcta 16
<210> 1661
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1661
gacttggact gggctc 16
<210> 1662
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1662
ggcctaggat ctagga 16
<210> 1663
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1663
gtcaggctag agggac 16
<210> 1664
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1664
ggaagttctc ccagcc 16
<210> 1665
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1665
cctgactgat gtacac 16
<210> 1666
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1666
ctctggccta gcctat 16
<210> 1667
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1667
ggctgctgtc agatgc 16
<210> 1668
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1668
tctcaggtgt aggcag 16
<210> 1669
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1669
ggtcactgag actggg 16
<210> 1670
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1670
acccactagc agctag 16
<210> 1671
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1671
cggatgaggc agttag 16
<210> 1672
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1672
tggtaggccc tctggc 16
<210> 1673
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1673
gtcacaaggt gggtgc 16
<210> 1674
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1674
gtcttgccct cacgga 16
<210> 1675
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1675
gcagtctgtg gactta 16
<210> 1676
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1676
tgctctctgg tcacac 16
<210> 1677
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1677
tatcccccag agccat 16
<210> 1678
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1678
aaggtgagag ggcact 16
<210> 1679
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1679
gttttaacct caccct 16
<210> 1680
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1680
ccttccactg accttc 16
<210> 1681
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1681
gacactagcc taagcc 16
<210> 1682
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1682
ggttagccct cagcct 16
<210> 1683
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1683
tatgaaggtt ggacca 16
<210> 1684
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1684
caaccagctc acctga 16
<210> 1685
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1685
gggctccaag gctctc 16
<210> 1686
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1686
agctgttaca tgccaa 16
<210> 1687
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1687
ggcccagagg ttatag 16
<210> 1688
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1688
gtccttagac ccctca 16
<210> 1689
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1689
gccctggcta gagaca 16
<210> 1690
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1690
catccagcag ctggac 16
<210> 1691
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1691
gactgaggtc atcaca 16
<210> 1692
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1692
ggccaggcac atcatg 16
<210> 1693
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1693
ggagctcatt gagcca 16
<210> 1694
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1694
gtgcccattg ctgtgt 16
<210> 1695
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1695
ccaagtgtgg cttcag 16
<210> 1696
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1696
ccacccttta tacgca 16
<210> 1697
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1697
cagtaacccc aaggga 16
<210> 1698
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1698
ccccacctta tatggg 16
<210> 1699
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1699
aggccctttt tacatg 16
<210> 1700
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1700
tcaataagtc cctagg 16
<210> 1701
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1701
ggcattgagt gactgc 16
<210> 1702
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1702
ataatgcctt ctcagc 16
<210> 1703
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1703
gtgaggcatt tagccc 16
<210> 1704
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1704
gctcttgtgt tgggta 16
<210> 1705
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1705
tgtgcaggag gtctca 16
<210> 1706
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1706
tggagagtct tgtctc 16
<210> 1707
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1707
gtgacccacc caagag 16
<210> 1708
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1708
gttgtagcta gtgttc 16
<210> 1709
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1709
gccttagttt gtgcca 16
<210> 1710
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1710
gccccagctg agaatt 16
<210> 1711
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1711
acaacaatcc agggtg 16
<210> 1712
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1712
ctcccctgga agtcac 16
<210> 1713
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1713
gccctcatgg ctcaag 16
<210> 1714
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1714
tcagcagata gggagc 16
<210> 1715
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1715
gaatgcggtg atcagg 16
<210> 1716
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1716
ctgagagaat tggccc 16
<210> 1717
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1717
aggcacattg ttacca 16
<210> 1718
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1718
gggaggcact agagaa 16
<210> 1719
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1719
tacagtaaca catccc 16
<210> 1720
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1720
gaagctcagc ctgatc 16
<210> 1721
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1721
cttgcctgac aaccta 16
<210> 1722
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1722
gcctacctgc ttttgc 16
<210> 1723
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1723
tttcccaacc acttag 16
<210> 1724
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1724
tctcctattt cagtta 16
<210> 1725
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1725
gggtgatgga tgaact 16
<210> 1726
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1726
acactgctgg tagtga 16
<210> 1727
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1727
acccaactag cctgtc 16
<210> 1728
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1728
gagacctgct gcctga 16
<210> 1729
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1729
acatctcttg ggaggt 16
<210> 1730
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1730
acatagtacc cctcca 16
<210> 1731
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1731
ctctcaagta cctgcc 16
<210> 1732
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1732
tttgtaccca accccc 16
<210> 1733
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1733
aggcccacat aaatgc 16
<210> 1734
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1734
gagcatcccc tacact 16
<210> 1735
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1735
gctgggcctt tagctg 16
<210> 1736
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1736
ttggtcaatt gggcag 16
<210> 1737
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1737
gtctcatgag gcctat 16
<210> 1738
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1738
ggaggtggga tcccac 16
<210> 1739
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1739
gcccactacc tagcac 16
<210> 1740
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1740
cccagctggc tggtcg 16
<210> 1741
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1741
gcaccaggtc tcctgt 16
<210> 1742
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1742
gtctagaagc ctaggg 16
<210> 1743
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1743
gccgggtgtt ggtgca 16
<210> 1744
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1744
ttggtgcctg tgttgc 16
<210> 1745
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1745
tgcttctgat ccctac 16
<210> 1746
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1746
gttcccagga ggctta 16
<210> 1747
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1747
aggcccctag agtcta 16
<210> 1748
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1748
tggtgtgccc agactt 16
<210> 1749
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1749
gatggctaac ccactg 16
<210> 1750
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1750
cccccaaaag ttgccc 16
<210> 1751
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1751
tagggtgttc cagatc 16
<210> 1752
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1752
gtaccatgaa gctctg 16
<210> 1753
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1753
cttggacttg gaccat 16
<210> 1754
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1754
gtgcataggg cctgtc 16
<210> 1755
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1755
cctcacctga acaccc 16
<210> 1756
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1756
atgcctcccc gcaact 16
<210> 1757
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1757
ttgtgcttgg gtgtac 16
<210> 1758
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1758
aggcttcatg tgaggt 16
<210> 1759
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1759
tgtaaaaggt cctccc 16
<210> 1760
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1760
gacctgtgca gcaggt 16
<210> 1761
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1761
tcctcttgga gatcca 16
<210> 1762
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1762
aggtcatagg actgct 16
<210> 1763
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1763
gaaggtcaga ctaggg 16
<210> 1764
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1764
tctgtagact gcccag 16
<210> 1765
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1765
gtccctctat tcccct 16
<210> 1766
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1766
aattgccatg ctccca 16
<210> 1767
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1767
gatgaccttc ctccaa 16
<210> 1768
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1768
gtttccagta gcacct 16
<210> 1769
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1769
ggccttgagc tgatgg 16
<210> 1770
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1770
tatccctaat caggct 16
<210> 1771
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1771
ggtgtccaca tcccgg 16
<210> 1772
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1772
agctggacag gccata 16
<210> 1773
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1773
ggtaatcacc cagaga 16
<210> 1774
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1774
gcgctaagtc tgctgt 16
<210> 1775
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1775
cctcaaatct tgccca 16
<210> 1776
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1776
atccagacct ggcaga 16
<210> 1777
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1777
atccctgctc aagtgc 16
<210> 1778
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1778
caggcactcc ttggaa 16
<210> 1779
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1779
agctgaggta tccctc 16
<210> 1780
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1780
gggcccagca agtctt 16
<210> 1781
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1781
gttttgtcag tgtgca 16
<210> 1782
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1782
gtgacctgct gaactc 16
<210> 1783
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1783
ggctgaactg tgcacc 16
<210> 1784
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1784
gggtggtccc actcct 16
<210> 1785
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1785
gaggaatcct gggccc 16
<210> 1786
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1786
atgacaagct aggtgc 16
<210> 1787
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1787
ttgccagaca gggcac 16
<210> 1788
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1788
agacccctcc cactat 16
<210> 1789
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1789
ggtgctgggt gaccgg 16
<210> 1790
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1790
ggccaaacgg tgccct 16
<210> 1791
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1791
tgggtgaata gcaacc 16
<210> 1792
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1792
gcccccaagg aagtga 16
<210> 1793
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1793
caggcttcat gtgtgg 16
<210> 1794
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1794
ctgtcagtgc tttggt 16
<210> 1795
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1795
gagtaccctg gcaggt 16
<210> 1796
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1796
tagctagcac ctgggt 16
<210> 1797
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1797
ggcaaacctt tgagcc 16
<210> 1798
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1798
gctatcattg gagcag 16
<210> 1799
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1799
cctctgagta ctccct 16
<210> 1800
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1800
agctgaaggc aaccag 16
<210> 1801
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1801
gggcagtttt ccatag 16
<210> 1802
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1802
ggtcctacct ctgaca 16
<210> 1803
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1803
ggctgcctta gggtgg 16
<210> 1804
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1804
cgcacctccc ccacta 16
<210> 1805
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1805
gcttattggt ccatgg 16
<210> 1806
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1806
aaccgcagag ccccca 16
<210> 1807
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1807
gggcttgttc tgccaa 16
<210> 1808
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1808
gggacctgcg ctgact 16
<210> 1809
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1809
ctttcacctg gtgact 16
<210> 1810
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1810
agcttgaggg agtata 16
<210> 1811
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1811
gcctgctcaa ttgagg 16
<210> 1812
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1812
atagcagctg gctgcc 16
<210> 1813
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1813
aaaagcttgg cacccc 16
<210> 1814
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1814
cctggcaaga agggcc 16
<210> 1815
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1815
ttagcccatc tatccc 16
<210> 1816
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1816
gtggtctccc tgtgcc 16
<210> 1817
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1817
agccctctct ggcaaa 16
<210> 1818
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1818
ttactgtggc ccgagt 16
<210> 1819
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1819
gtagactcct agggtc 16
<210> 1820
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1820
cctccagtta gtgtgc 16
<210> 1821
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1821
gtgggtggcc aacagg 16
<210> 1822
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1822
gggattccct ggtagc 16
<210> 1823
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1823
gtgagaccgg cctttg 16
<210> 1824
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1824
actggcaccc acttgg 16
<210> 1825
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1825
attggcctaa tgcccc 16
<210> 1826
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1826
aggctataca ttccag 16
<210> 1827
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1827
ggtggcagct aggtgg 16
<210> 1828
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1828
tccacagttg gcactg 16
<210> 1829
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1829
tgggccttag attgta 16
<210> 1830
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1830
tgtcttcctg gtggcc 16
<210> 1831
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1831
cccgcctctc cagcaa 16
<210> 1832
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1832
gcagcagcca ataagt 16
<210> 1833
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1833
ttgtatcctg gcccct 16
<210> 1834
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1834
gcctcatggg ccttac 16
<210> 1835
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1835
ggatgccagt cttggc 16
<210> 1836
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1836
ctgctctcag tacctc 16
<210> 1837
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1837
acccaagaag tcacct 16
<210> 1838
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1838
gcctcaagcc ctaccc 16
<210> 1839
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1839
agctccagcc tataga 16
<210> 1840
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1840
ggtccacatg gcccta 16
<210> 1841
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1841
caggcccagg attgtc 16
<210> 1842
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1842
gggcctgctt tgcagc 16
<210> 1843
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1843
actcctctct ttaggc 16
<210> 1844
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1844
ctgggtaaca gtcctc 16
<210> 1845
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1845
actgtatggt ttccac 16
<210> 1846
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1846
gccaaagata gctctt 16
<210> 1847
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1847
ggcattggaa gttggt 16
<210> 1848
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1848
cccttcctga ccttac 16
<210> 1849
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1849
ttaccctcta ttcacc 16
<210> 1850
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1850
ggcaccccag gccggg 16
<210> 1851
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1851
cagcagctag ttcccc 16
<210> 1852
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1852
gtgggcacta gtgtgt 16
<210> 1853
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1853
tgcccttgtc agggca 16
<210> 1854
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1854
gcagataggc tcagca 16
<210> 1855
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1855
ccctagccct tagcac 16
<210> 1856
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1856
actggaatgg ccctct 16
<210> 1857
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1857
tttgctcatg ctcaca 16
<210> 1858
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1858
gcctttgtgt gtcact 16
<210> 1859
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1859
tatgtggtag catgtc 16
<210> 1860
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1860
ccccaggaag ttggcc 16
<210> 1861
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1861
tagctgtcaa ggccct 16
<210> 1862
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1862
cctagtcagc cactag 16
<210> 1863
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1863
agactcccca tcagcc 16
<210> 1864
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1864
gtgaagggcc ttcatc 16
<210> 1865
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1865
ggttgagagt ccaatg 16
<210> 1866
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1866
cagctaattc cctcat 16
<210> 1867
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1867
ttgtgtctca acccac 16
<210> 1868
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1868
ggctatgctg catgct 16
<210> 1869
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1869
ccccataccc agtgga 16
<210> 1870
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1870
ggtggttttc ctccct 16
<210> 1871
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1871
gagcctgccc aacttt 16
<210> 1872
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1872
tgatgcccaa gagtga 16
<210> 1873
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1873
ttccctctgc gaacat 16
<210> 1874
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1874
gttccatctc aatcca 16
<210> 1875
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1875
acggccactc cactgg 16
<210> 1876
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1876
tggaagtggt tccaga 16
<210> 1877
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1877
ttgccccaga ccaaca 16
<210> 1878
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1878
gaggttgtgg aggtgc 16
<210> 1879
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1879
gagttgctgt gtgtga 16
<210> 1880
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1880
catgtcagag gtgtcc 16
<210> 1881
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1881
aggtaaggat catggc 16
<210> 1882
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1882
gttcagttgc atcacg 16
<210> 1883
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1883
gcccagctag ccaccc 16
<210> 1884
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1884
ccttagcagc caggcc 16
<210> 1885
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1885
gcacttaggg ttttgc 16
<210> 1886
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1886
gttgaacttt ccctac 16
<210> 1887
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1887
tgactccttg agacag 16
<210> 1888
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1888
tgcgctggct tagcaa 16
<210> 1889
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1889
ggcctaacat cagcag 16
<210> 1890
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1890
actcctccca gttagc 16
<210> 1891
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1891
accagtggcc aatgtc 16
<210> 1892
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1892
gcctagacac agtagg 16
<210> 1893
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1893
tattctcccc ctaggg 16
<210> 1894
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1894
gacggccttg ggcaca 16
<210> 1895
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1895
gcaggctgta ttagca 16
<210> 1896
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1896
accccctatc ctgcac 16
<210> 1897
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1897
tcctccatac ctagag 16
<210> 1898
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1898
gataggtgcc cactgt 16
<210> 1899
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1899
gtcagttctg gctagg 16
<210> 1900
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1900
gcctgaactt acaagc 16
<210> 1901
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1901
accctgggct gacctt 16
<210> 1902
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1902
ggacctggac aagcaa 16
<210> 1903
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1903
ctccttgcga gagagg 16
<210> 1904
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1904
agagttgaca tgggca 16
<210> 1905
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1905
cactaggtcc ctgacc 16
<210> 1906
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1906
cactctcttg ggctgt 16
<210> 1907
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1907
agggacctgc attcca 16
<210> 1908
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1908
ttcaccaccc attggg 16
<210> 1909
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1909
atctggtctg agggcc 16
<210> 1910
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1910
gacatgcaat tgaccc 16
<210> 1911
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1911
gtgtgcagca gactgt 16
<210> 1912
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1912
gacagtccag ctgcaa 16
<210> 1913
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1913
cctgcggcag tgaaga 16
<210> 1914
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1914
ctctgaggat aaccct 16
<210> 1915
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1915
gttcccagct ccccaa 16
<210> 1916
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1916
tagggtcagt gtccca 16
<210> 1917
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1917
ggcgagcctc tcagcc 16
<210> 1918
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1918
gactcatcca ggcagt 16
<210> 1919
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1919
tccctccctt aggcac 16
<210> 1920
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1920
gaggagccag gcatat 16
<210> 1921
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1921
caccaacgaa gtcccc 16
<210> 1922
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1922
gctggcagtc accaaa 16
<210> 1923
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1923
gcccacacca ttgagc 16
<210> 1924
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1924
agtgagatgc cctggt 16
<210> 1925
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1925
cactggcagt tagacc 16
<210> 1926
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1926
actctggcca ctagta 16
<210> 1927
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1927
ggtagggtgg ccacat 16
<210> 1928
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1928
gagccatgtc taggca 16
<210> 1929
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1929
cagactgaaa cccacc 16
<210> 1930
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1930
tatggtccag ccacca 16
<210> 1931
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1931
tacctcctct gttggt 16
<210> 1932
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1932
acacctcagt catgat 16
<210> 1933
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1933
aacaggcttc aagagg 16
<210> 1934
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1934
gtactactgg ccatgt 16
<210> 1935
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1935
ctgcaggcgg ttgcta 16
<210> 1936
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1936
gtctgttgcc aagagc 16
<210> 1937
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1937
ccctgggtca cttaag 16
<210> 1938
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1938
cctgtccttg cttgca 16
<210> 1939
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1939
gcccagctta tcctaa 16
<210> 1940
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1940
agtagagcct ttgcct 16
<210> 1941
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1941
ctgtctcttg gcccat 16
<210> 1942
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1942
ggcccaaatc ttgagt 16
<210> 1943
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1943
gcttgttaca gcacta 16
<210> 1944
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1944
actttggccc agagat 16
<210> 1945
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1945
gcagtcaggt cagctg 16
<210> 1946
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1946
gccttgtcct actacc 16
<210> 1947
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1947
ggctctgcta ttggcc 16
<210> 1948
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1948
cttatagagc cttgcc 16
<210> 1949
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1949
ggaagggccc aaatat 16
<210> 1950
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1950
gatctactcc tactgc 16
<210> 1951
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1951
gtcagcctgt gtctga 16
<210> 1952
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1952
agcttcctcc ttacac 16
<210> 1953
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1953
ctgctaagcc cctacc 16
<210> 1954
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1954
agaggtcagg tgcata 16
<210> 1955
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1955
ttcagcctgg ttggga 16
<210> 1956
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1956
gattgattga gctcct 16
<210> 1957
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1957
atggactccc taggct 16
<210> 1958
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1958
tactcaaggg cccctc 16
<210> 1959
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1959
ggcatatgta gcttgc 16
<210> 1960
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1960
gagcttagat ctgtgc 16
<210> 1961
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1961
atgctcacgg ctgtgt 16
<210> 1962
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1962
attgaaaggc ccatca 16
<210> 1963
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1963
caacccagtt tgccgg 16
<210> 1964
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1964
cagctattcc ctgttt 16
<210> 1965
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1965
gctgtgtcac acttcc 16
<210> 1966
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1966
gtccaaggat cacagc 16
<210> 1967
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1967
gctaccacta gagcct 16
<210> 1968
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1968
gtttcagggc ttatgt 16
<210> 1969
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1969
tcccacacct attgaa 16
<210> 1970
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1970
actgactaga gagtcc 16
<210> 1971
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1971
tccaaggctg atgtcc 16
<210> 1972
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1972
tcccatggtg gacatg 16
<210> 1973
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1973
agtagctggc agaagg 16
<210> 1974
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1974
ctgggagtga ctacta 16
<210> 1975
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1975
tggtatagct actggg 16
<210> 1976
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1976
ctgtggtttg gcaggt 16
<210> 1977
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1977
gttctcacct gaacta 16
<210> 1978
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1978
ataggctact ggcagg 16
<210> 1979
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1979
cccagctagc tggagt 16
<210> 1980
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1980
ggctggctct caaagg 16
<210> 1981
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1981
tggtgatact gtggca 16
<210> 1982
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1982
gctgattttg gtgcca 16
<210> 1983
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1983
gctaatcttg cctcga 16
<210> 1984
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1984
cactggtggc tttcaa 16
<210> 1985
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1985
gtccccttct taagca 16
<210> 1986
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1986
gccaggccaa ctgtgg 16
<210> 1987
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1987
ggcccgttat ggtgga 16
<210> 1988
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1988
cctaaagtcc aactcc 16
<210> 1989
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1989
ccctatccag ccttca 16
<210> 1990
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1990
aagcatggcc tctggc 16
<210> 1991
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1991
taccctgcac cctcct 16
<210> 1992
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1992
tccttagtag aatgcc 16
<210> 1993
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1993
ttagccctgg gagcac 16
<210> 1994
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1994
gctgggtcag gtagcg 16
<210> 1995
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1995
gggaggctct caatct 16
<210> 1996
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1996
gtaagtgcag aatgcc 16
<210> 1997
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1997
tgccgaggca ggcacc 16
<210> 1998
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1998
tccgtgtcta ggaggt 16
<210> 1999
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 1999
gtctccctgc attgga 16
<210> 2000
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2000
ccatatcact ctcctc 16
<210> 2001
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2001
cgaacacctt gagcca 16
<210> 2002
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2002
ggcccagctt aagagg 16
<210> 2003
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2003
ctgatactcc taatcc 16
<210> 2004
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2004
gcctgtaggg ctgtgc 16
<210> 2005
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2005
tgccctttct ccctac 16
<210> 2006
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2006
agtgcatgtc agtacc 16
<210> 2007
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2007
tgctcctcag ctgttg 16
<210> 2008
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2008
gtttgggacc atccct 16
<210> 2009
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2009
agtgctctct agggtc 16
<210> 2010
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2010
tacagagaat cacccc 16
<210> 2011
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2011
gtccaagtaa ggtgct 16
<210> 2012
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2012
gaccttgcag gcttcc 16
<210> 2013
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2013
gggcaaagga tcctct 16
<210> 2014
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2014
cccattctgc tatccc 16
<210> 2015
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2015
gctgactagg agggct 16
<210> 2016
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2016
cctgtgaggt agtacc 16
<210> 2017
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2017
gtccccctcc agtcta 16
<210> 2018
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2018
gaggactcaa ttcctc 16
<210> 2019
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2019
gacaaggtcc ttttgg 16
<210> 2020
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2020
gctcttgtgt gcaccc 16
<210> 2021
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2021
tcaccgcctg caccac 16
<210> 2022
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2022
ggttgcactg tgcaat 16
<210> 2023
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2023
ttccacaggc ctccat 16
<210> 2024
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2024
gctgagttcc atatgc 16
<210> 2025
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2025
gaaccgccac ctcagg 16
<210> 2026
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2026
gctcacggtt ggagac 16
<210> 2027
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2027
tgggctccca tgttca 16
<210> 2028
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2028
tcactctacc aacctc 16
<210> 2029
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2029
tccttgctta cagatg 16
<210> 2030
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2030
tgatgctagc attacc 16
<210> 2031
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2031
tgggtaactg gctagt 16
<210> 2032
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2032
aaccattcct caccaa 16
<210> 2033
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2033
gccctgaaca gttgat 16
<210> 2034
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2034
ggctcctatc atacct 16
<210> 2035
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2035
taggtctcac aaccct 16
<210> 2036
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2036
gtgcattagt cttcca 16
<210> 2037
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2037
caaaagccag gttagc 16
<210> 2038
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2038
ctgctgttga ctacct 16
<210> 2039
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2039
gtacctgcca gctact 16
<210> 2040
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2040
cctacctttg ctgttt 16
<210> 2041
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2041
agtcaccagc ctaagc 16
<210> 2042
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2042
aggcaacctg ggagtg 16
<210> 2043
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2043
tggccttcac aatggc 16
<210> 2044
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2044
ggtgaagtgg gttgga 16
<210> 2045
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2045
gctggttgtc tgctgc 16
<210> 2046
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2046
agtttgtgac ccctgc 16
<210> 2047
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2047
ccactcagtg tgaatg 16
<210> 2048
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2048
ctggcctcag ggcaat 16
<210> 2049
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2049
gtagacttgg gtaggt 16
<210> 2050
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2050
tggtgctaag ctctcc 16
<210> 2051
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2051
catgctcaag ctggaa 16
<210> 2052
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2052
aaggtcaaca gcagct 16
<210> 2053
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2053
caaggtcaac agcagc 16
<210> 2054
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2054
ccaaggtcaa cagcag 16
<210> 2055
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2055
gccaaggtca acagca 16
<210> 2056
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2056
tctcacacgc acttca 16
<210> 2057
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2057
atctcacacg cacttc 16
<210> 2058
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2058
gatctcacac gcactt 16
<210> 2059
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2059
ctttcatgaa tcaagc 16
<210> 2060
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2060
tctttcatga atcaag 16
<210> 2061
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2061
gtctttcatg aatcaa 16
<210> 2062
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2062
ggtctttcat gaatca 16
<210> 2063
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2063
atggtctttc atgaat 16
<210> 2064
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2064
gatggtcttt catgaa 16
<210> 2065
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2065
tgatggtctt tcatga 16
<210> 2066
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2066
tatatcaata ttctcc 16
<210> 2067
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2067
ttatatcaat attctc 16
<210> 2068
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2068
gttatatcaa tattct 16
<210> 2069
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2069
tttctttagc aatagt 16
<210> 2070
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2070
ctttctttag caatag 16
<210> 2071
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2071
gctttcttta gcaata 16
<210> 2072
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2072
ctccattagg gttctg 16
<210> 2073
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2073
tctccattag ggttct 16
<210> 2074
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2074
ttctccatta gggttc 16
<210> 2075
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2075
gttctccatt agggtt 16
<210> 2076
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2076
aggttggcag acagac 16
<210> 2077
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2077
caggttggca gacaga 16
<210> 2078
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2078
gcaggttggc agacag 16
<210> 2079
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2079
cttcttgtga gctggc 16
<210> 2080
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2080
tcttcttgtg agctgg 16
<210> 2081
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2081
gtcttcttgt gagctg 16
<210> 2082
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2082
agtcttcttg tgagct 16
<210> 2083
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2083
tcttccactc acatcc 16
<210> 2084
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2084
ctcttccact cacatc 16
<210> 2085
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2085
tctcttccac tcacat 16
<210> 2086
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2086
gtctcttcca ctcaca 16
<210> 2087
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2087
atagattttg acttcc 16
<210> 2088
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2088
catagatttt gacttc 16
<210> 2089
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2089
gcatagattt tgactt 16
<210> 2090
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2090
aaatgtcaac agtgca 16
<210> 2091
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2091
catgactatg ttctgg 16
<210> 2092
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2092
acatgactat gttctg 16
<210> 2093
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2093
cacatgacta tgttct 16
<210> 2094
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2094
gaattctgag ctctgg 16
<210> 2095
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2095
tgaattctga gctctg 16
<210> 2096
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2096
ctgaattctg agctct 16
<210> 2097
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2097
cctgaattct gagctc 16
<210> 2098
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2098
gcctgaattc tgagct 16
<210> 2099
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2099
agcctgaatt ctgagc 16
<210> 2100
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2100
atattgtaat tcttgg 16
<210> 2101
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2101
gatattgtaa ttcttg 16
<210> 2102
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2102
tgatattgta attctt 16
<210> 2103
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2103
ctgatattgt aattct 16
<210> 2104
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2104
cctgatattg taattc 16
<210> 2105
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2105
gcctgatatt gtaatt 16
<210> 2106
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2106
tgcctgatat tgtaat 16
<210> 2107
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2107
attatgtgct ttgcct 16
<210> 2108
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2108
aattatgtgc tttgcc 16
<210> 2109
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2109
caattatgtg ctttgc 16
<210> 2110
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2110
tcaattatgt gctttg 16
<210> 2111
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2111
gtcaattatg tgcttt 16
<210> 2112
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2112
gccatcacca aacacc 16
<210> 2113
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2113
tgccatcacc aaacac 16
<210> 2114
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2114
ttgccatcac caaaca 16
<210> 2115
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2115
tggtgactct gcctga 16
<210> 2116
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2116
ctggtgactc tgcctg 16
<210> 2117
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2117
gctggtgact ctgcct 16
<210> 2118
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2118
tgctggtgac tctgcc 16
<210> 2119
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2119
ctgctggtga ctctgc 16
<210> 2120
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2120
agtagtcaat attatt 16
<210> 2121
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2121
cagtagtcaa tattat 16
<210> 2122
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2122
ccagtagtca atatta 16
<210> 2123
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2123
cctttgggtg aatagc 16
<210> 2124
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2124
acctttgggt gaatag 16
<210> 2125
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2125
cacctttggg tgaata 16
<210> 2126
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2126
caacttgagg acaata 16
<210> 2127
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2127
ctcaacttga ggacaa 16
<210> 2128
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2128
caggaagaaa ggaacc 16
<210> 2129
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2129
ccaggaagaa aggaac 16
<210> 2130
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2130
accaggaaga aaggaa 16
<210> 2131
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2131
tgcagtcatg tacaca 16
<210> 2132
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2132
ctgcagtcat gtacac 16
<210> 2133
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2133
tctgcagtca tgtaca 16
<210> 2134
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2134
tggtttgtca atcctt 16
<210> 2135
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2135
cttggtttgt caatcc 16
<210> 2136
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2136
gctacaatgc acagga 16
<210> 2137
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2137
tgctacaatg cacagg 16
<210> 2138
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2138
gatatttatt gctgta 16
<210> 2139
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2139
tgatatttat tgctgt 16
<210> 2140
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2140
ctgatattta ttgctg 16
<210> 2141
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2141
agggtcttta caaagt 16
<210> 2142
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2142
cagggtcttt acaaag 16
<210> 2143
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2143
ccagggtctt tacaaa 16
<210> 2144
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2144
ttctgcagta tcctag 16
<210> 2145
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2145
tttctgcagt atccta 16
<210> 2146
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2146
gtttctgcag tatcct 16
<210> 2147
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2147
agtttctgca gtatcc 16
<210> 2148
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2148
cagtttctgc agtatc 16
<210> 2149
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2149
caaattccag tcctag 16
<210> 2150
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2150
ccaaattcca gtccta 16
<210> 2151
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2151
tccaaattcc agtcct 16
<210> 2152
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2152
acccatttca tccatt 16
<210> 2153
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2153
aacccatttc atccat 16
<210> 2154
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2154
gaacccattt catcca 16
<210> 2155
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2155
ggaacccatt tcatcc 16
<210> 2156
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2156
aggaacccat ttcatc 16
<210> 2157
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2157
gcttcatgtc tttcta 16
<210> 2158
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2158
tgcttcatgt ctttct 16
<210> 2159
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2159
gtgcttcatg tctttc 16
<210> 2160
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2160
tgagcttagc agtcac 16
<210> 2161
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2161
atgagcttag cagtca 16
<210> 2162
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2162
catgagctta gcagtc 16
<210> 2163
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2163
tacagacata gctcta 16
<210> 2164
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2164
atacagacat agctct 16
<210> 2165
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2165
gatacagaca tagctc 16
<210> 2166
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2166
ggatacagac atagct 16
<210> 2167
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2167
tgtggcttta attcac 16
<210> 2168
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2168
atgtggcttt aattca 16
<210> 2169
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2169
tatgtggctt taattc 16
<210> 2170
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2170
tgttcagttg catcac 16
<210> 2171
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2171
gtgttcagtt gcatca 16
<210> 2172
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2172
tgtgttcagt tgcatc 16
<210> 2173
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2173
catctggatg tgaggc 16
<210> 2174
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2174
acatctggat gtgagg 16
<210> 2175
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2175
cacatctgga tgtgag 16
<210> 2176
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2176
tcaggtaatt tctgga 16
<210> 2177
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2177
ctcaggtaat ttctgg 16
<210> 2178
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2178
tctcaggtaa tttctg 16
<210> 2179
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2179
tgcttattta cctggg 16
<210> 2180
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2180
ttgcttattt acctgg 16
<210> 2181
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2181
tttgcttatt tacctg 16
<210> 2182
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2182
ttttgcttat ttacct 16
<210> 2183
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2183
atgatgttac tactac 16
<210> 2184
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2184
aatgatgtta ctacta 16
<210> 2185
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2185
caatgatgtt actact 16
<210> 2186
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2186
cccctagagc aatggt 16
<210> 2187
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2187
ccccctagag caatgg 16
<210> 2188
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2188
tccccctaga gcaatg 16
<210> 2189
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2189
tcaattgcag atgctc 16
<210> 2190
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2190
ctcaattgca gatgct 16
<210> 2191
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2191
gctcaattgc agatgc 16
<210> 2192
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2192
agctcaattg cagatg 16
<210> 2193
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2193
gtatattcag tccaag 16
<210> 2194
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2194
agtatattca gtccaa 16
<210> 2195
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2195
cagtatattc agtcca 16
<210> 2196
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2196
acctccgagc ttcgcc 16
<210> 2197
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2197
gtaggacctc cgagct 16
<210> 2198
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2198
acctgtagga cctccg 16
<210> 2199
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2199
cagtgccaag gtcaac 16
<210> 2200
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2200
acttgatcct gccagt 16
<210> 2201
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2201
ctcgctcagg tgaacg 16
<210> 2202
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2202
agtctctcgc tcaggt 16
<210> 2203
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2203
ccttctggta tagaac 16
<210> 2204
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2204
gctagttagc ttgata 16
<210> 2205
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2205
tctggttgca ctattt 16
<210> 2206
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2206
ggatctggtt gcacta 16
<210> 2207
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2207
ggtggatctg gttgca 16
<210> 2208
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2208
gcaatgggtg gatctg 16
<210> 2209
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2209
cagttgaggg caatgg 16
<210> 2210
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2210
agtccagttg agggca 16
<210> 2211
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2211
gtaaagtcca gttgag 16
<210> 2212
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2212
gttcagtaaa gtccag 16
<210> 2213
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2213
ctgcatgaat cccagt 16
<210> 2214
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2214
acatagagca cctcac 16
<210> 2215
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2215
gttacataga gcacct 16
<210> 2216
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2216
agtgttacat agagca 16
<210> 2217
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2217
tccttgagga gatctg 16
<210> 2218
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2218
gctatcatga atggct 16
<210> 2219
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2219
cgggtttata gctatc 16
<210> 2220
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2220
atccttcacc cctagg 16
<210> 2221
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2221
gagtcgccat ccttca 16
<210> 2222
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2222
tccagagtcg ccatcc 16
<210> 2223
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2223
ggctgagcaa cctctg 16
<210> 2224
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2224
ctgtggctga gcaacc 16
<210> 2225
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2225
gataacactg ggctgc 16
<210> 2226
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2226
tgcttggata acactg 16
<210> 2227
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2227
ctctgcttgg ataaca 16
<210> 2228
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2228
gctgaatatg ggcagc 16
<210> 2229
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2229
cttggattgc ttagct 16
<210> 2230
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2230
cctgggcata aaagtc 16
<210> 2231
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2231
accttgatgt gaggag 16
<210> 2232
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2232
gattcaacct tgatgt 16
<210> 2233
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2233
atgtgtgatt caacct 16
<210> 2234
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2234
tgggacaggc atctca 16
<210> 2235
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2235
tagtctggga caggca 16
<210> 2236
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2236
ggaggtatag tctggg 16
<210> 2237
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2237
ggactgtact atatga 16
<210> 2238
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2238
tcagttggtc tgtgct 16
<210> 2239
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2239
gctaaggcat gatttt 16
<210> 2240
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2240
gccatgcttg aagtct 16
<210> 2241
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2241
atagccatgc ttgaag 16
<210> 2242
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2242
acacagtgtg tagtgt 16
<210> 2243
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2243
ctgcagtaca cagtgt 16
<210> 2244
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2244
accaactgca gtacac 16
<210> 2245
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2245
tagactgtag ttgcta 16
<210> 2246
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2246
accagcttta gactgt 16
<210> 2247
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2247
gtaagttgat ctgtgc 16
<210> 2248
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2248
tacttctttt ggtgcc 16
<210> 2249
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2249
tcttgtacct tattcc 16
<210> 2250
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2250
tggttatagg ctgtga 16
<210> 2251
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2251
gtctggttat aggctg 16
<210> 2252
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2252
atgtgtctgg ttatag 16
<210> 2253
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2253
gagtatgtgt ctggtt 16
<210> 2254
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2254
ggtctgcgat aaatgg 16
<210> 2255
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2255
gccagacaca actagt 16
<210> 2256
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2256
accgccactg tagcag 16
<210> 2257
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2257
ccgccaccgc cactgt 16
<210> 2258
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2258
gggcctccgg cccgcg 16
<210> 2259
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2259
agagcgcggg ttcgcg 16
<210> 2260
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2260
tactgacccc agttcc 16
<210> 2261
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2261
actctactga ccccag 16
<210> 2262
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2262
gtcactctac tgaccc 16
<210> 2263
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2263
ttcatgcgga ctggtg 16
<210> 2264
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2264
gtgagcatgg acccca 16
<210> 2265
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2265
tgatatgtga gcatgg 16
<210> 2266
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2266
aagttggtga gcttct 16
<210> 2267
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2267
ccttcaagtt ggtgag 16
<210> 2268
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2268
gtaagatcct tttgcc 16
<210> 2269
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2269
cagctgtgca acttgc 16
<210> 2270
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2270
gccttggtag gtaggg 16
<210> 2271
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2271
agagccttgg taggta 16
<210> 2272
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2272
cccgcacaaa cgcgca 16
<210> 2273
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2273
gtcttcaagg tcagtt 16
<210> 2274
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2274
gcccagtgaa ttcagc 16
<210> 2275
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2275
agatgcgccc agtgaa 16
<210> 2276
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2276
gtaagatgcg cccagt 16
<210> 2277
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2277
ccagaaggca cttgta 16
<210> 2278
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2278
ggaagatttg cagaac 16
<210> 2279
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2279
ccttggtcat ggaaga 16
<210> 2280
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2280
tgaccttggt catgga 16
<210> 2281
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2281
gaggtgacct tggtca 16
<210> 2282
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2282
atccaaagag gtgacc 16
<210> 2283
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2283
gccaatccaa agaggt 16
<210> 2284
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2284
ggtctgccaa tccaaa 16
<210> 2285
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2285
ccctgggtct gccaat 16
<210> 2286
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2286
gagatctcaa caaggg 16
<210> 2287
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2287
cgcccatcac tcttcc 16
<210> 2288
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2288
cacctgtcgc ccatca 16
<210> 2289
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2289
catcacctgt cgccca 16
<210> 2290
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2290
caccatcacc tgtcgc 16
<210> 2291
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2291
aatagttgtc accatc 16
<210> 2292
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2292
gccacctttc atgaga 16
<210> 2293
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2293
ctcttggaag taggta 16
<210> 2294
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2294
gttctcttgg aagtag 16
<210> 2295
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2295
taaacaggtt ggtctg 16
<210> 2296
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2296
agcttcttgt ccagctttat 20
<210> 2297
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2297
agcttcttgt ccagctttat a 21
<210> 2298
<211> 14
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2298
tcagtcatga cttc 14
<210> 2299
<211> 15
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2299
tcagtcatga cttca 15
<210> 2300
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2300
gctgattaga gagaggtccc 20
<210> 2301
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2301
tcccatttca ggagacctgg 20
<210> 2302
<211> 15
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2302
atcagtcatg acttc 15
<210> 2303
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2303
cggtgcaagg cttaggaatt 20
<210> 2304
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2304
gcttcagtca tgacttcctt 20
<210> 2305
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2305
gcttcagtca tgacttcctt a 21
<210> 2306
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2306
agcttcagtc atgacttcct t 21
<210> 2307
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2307
tggtaatcca ctttcagagg 20
<210> 2308
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2308
tggtaatcca ctttcagagg a 21
<210> 2309
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2309
tgcttcagtc atgacttcct t 21
<210> 2310
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2310
cactgatttt tgcccaggat 20
<210> 2311
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2311
cactgatttt tcgggaggat a 21
<210> 2312
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2312
aagcttcttg tccagcttta t 21
<210> 2313
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2313
acccaattca gaaggaagga 20
<210> 2314
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2314
acccaattca gaaggaagga a 21
<210> 2315
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2315
aacccaattc agaaggaagg a 21
<210> 2316
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2316
atggtaatcc actttcagag g 21
<210> 2317
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2317
tcttggttac atgaaatccc 20
<210> 2318
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2318
tcttggttac atgaaatccc a 21
<210> 2319
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2319
attcactttc ataatgctgg 20
<210> 2320
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2320
attcactttc ataatgctgg a 21
<210> 2321
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2321
tgctccgttg gtgcttgttc 20
<210> 2322
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2322
atcttggtta catgaaatcc c 21
<210> 2323
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2323
atgcatggtg atgcttctga 20
<210> 2324
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2324
cagctttatt agggacagca 20
<210> 2325
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2325
cagctttatt agggacagca a 21
<210> 2326
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2326
ttcagtcatg acttcc 16
<210> 2327
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(5)
<223> Основания в указанных положениях представляют собой РНК
<220>
<221> misc_feature
<222> (16)..(20)
<223> Основания в указанных положениях представляют собой РНК
<400> 2327
gcuucagtca tgactuccuu 20
<210> 2328
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2328
tgctccgttg gtgcttgttc a 21
<210> 2329
<211> 24
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Праймер
<400> 2329
cgagttcagt gaggtgctct atgt 24
<210> 2330
<211> 26
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Праймер
<400> 2330
aagagccatg gaaagtagaa atcttc 26
<210> 2331
<211> 19
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Зонд
<400> 2331
ttcctcagat gagccaatt 19
<210> 2332
<211> 310001
<212>ДНК
<213> Macaca mulatta
<220>
<221> misc_feature
<222> (17323)..(17436)
<223> n представляет собой a, c, g или t
<220>
<221> misc_feature
<222> (25984)..(26003)
<223> n представляет собой a, c, g или t
<220>
<221> misc_feature
<222> (107240)..(107259)
<223> n представляет собой a, c, g или t
<220>
<221> misc_feature
<222> (113595)..(113619)
<223> n представляет собой a, c, g или t
<220>
<221> misc_feature
<222> (136036)..(136328)
<223> n представляет собой a, c, g или t
<220>
<221> misc_feature
<222> (140788)..(140807)
<223> n представляет собой a, c, g или t
<220>
<221> misc_feature
<222> (192868)..(193398)
<223> n представляет собой a, c, g или t
<220>
<221> misc_feature
<222> (210347)..(210366)
<223> n представляет собой a, c, g или t
<220>
<221> misc_feature
<222> (218041)..(218671)
<223> n представляет собой a, c, g или t
<220>
<221> misc_feature
<222> (243838)..(243998)
<223> n представляет собой a, c, g или t
<220>
<221> misc_feature
<222> (291980)..(292210)
<223> n представляет собой a, c, g или t
<220>
<221> misc_feature
<222> (293097)..(293542)
<223> n представляет собой a, c, g или t
<400> 2332
tgtgattggc gtatgtttaa ggagaaagaa ccagagttca gatgtggaca tgtcaagttt 60
cagaggtctg ttagacatcc aaatggagat atccagttgc tagcctggag ctctgtggag 120
agatctgggt ttgagttata aatccaagag atagaagttt tcaatcaatt tgattattta 180
ttgggcactc tatataaacc ctacaaatac tgggcactaa cctagacatt acaggtacag 240
atattaagaa tatatagttt ctccctcaga aatctcttaa ttaatgagaa aagcagacat 300
ataacaaaaa ctgcaatatt taataaaaga agatataaag gcctataaag gtgctgatac 360
acagagaatt aactaataaa ttccaccctg gggaatagtc aggaagagct tcagagagaa 420
ggtaaataat tgattggaac tttaaggcaa agaaggattt ctctgggtgg acaaagtagg 480
atcttccaag tagagtggaa accataagca aatgcagttt cactcttcaa aaggtaaatg 540
tgctctggaa tgccttaact tgtaacaaat taatcaactc aatacctgct acattttccc 600
tcacaatttg gaatatataa agaggcacat actaccatag accaatacct ggtcataaat 660
gagattgagg gacctttatt catgaagctt aaaaataaag gctgcccttc atgtcagttg 720
caggtttata tctagctcta taatattaac tgaggtgtct ttttctatgt tttctgtgca 780
tgatgagttt ttaaaaatca aagacagagc agcaggcaga gtagtctagt ttcatggcac 840
acagaatgga ggatattgct gaacccagat ttttaaaaaa ggaagtcagt tcttcttttt 900
ttaagtatgg ccctgagctc atctcagagc ataaacaata gaatttagaa taccttttat 960
gatgccgtct ggcacctcct atactagatc aagattctct agctcaggga agaagggcaa 1020
aggatgagaa ggcacagaga ggatataaac agagattggt agtgccaagc tctgaagaag 1080
gtccaacttg gaaggtcatt tcagacagga gtggagtcag catttgagga ctgtctggtc 1140
tctactcctg ccaggactgc actgtcagcc agcttggcat gtatggacca ccgagcagga 1200
gtttttcttg actgtgccct aatcttttac tttcccaagt ttctctatat gggtacttcc 1260
ccttttaaaa gctccagaca cagccaagca cccctattgc tctagcaaag tatgaaaccc 1320
cagaaatcaa tggtttgggg aagagtctta ggggaaataa aagcttcctt attcttagat 1380
gggatagaac aagagcagtt caggatcaat aaccatccca ccccatgata aaacatgccc 1440
cttccagaac ctttcctttt ttgttcattc taggtgtcta tctggaacag ctggggtatt 1500
tgagccacag ctaagcttct gaaagtattc taaggaatag tttttcactt acttgattcc 1560
tttgaaaata ggggtatctt atgtgataac tgctatccca gagtctttga tcctctgttc 1620
gttctcaagt cttggctacc gtgtactact tcaaagctct gtagatattt tattctaaag 1680
aaaagaaact tggttccttt aagttgttgt tgaaacattt ctctctgggt ataaacttgg 1740
gttgtatctg ggagctctgt ttaaaaaaaa aaaaaaatgt ctttagtaag ccaaagctgt 1800
tagaagctta taagtaagtg acattacaat tgatggtcag taaatagtgg aaagatcgca 1860
tgactaactt ctccttcaga tctgagacaa cctggagcta gacttttgta ctctctgctc 1920
agaaaagcac atagtggctc ggggtttgat gtagtacaaa aatgacatgc ttatgtacaa 1980
ctttaacttt ctgcagcact ttttacaact tcttgtgaat gaagtaggca gggcttgcat 2040
ttgacagatg aactatgtcc agcgtgaggc agagttaaaa ccctttcctt ggctcaggaa 2100
cttcaggctg gggcctgtgt ctgctctccc tatatccctg tcctctagca gatacctctc 2160
tgctaacatg ctgagtgtcc tcggtaaatt actcaatctc tctgtctccg tcttctaacc 2220
tccacaataa agcccctcgt agttttaact atctttttca ctgcgcccca gtgagcagga 2280
gtttggaact taattgctga tggaaaggca atatttggat ggctaaacac gctttccaag 2340
ctatcttgct gattttcctc tcattcctgg agataactca tctttttgta agtgtttctt 2400
tgagtctgtg gattgctctt aacgctcttg taggtcctgc cttcatttgg gaacaggggc 2460
aggcggaaag aaaaggaagt gtattgcaac taccaatatc ttcctctagg aggagctgcg 2520
cagcccagat gagagtgaca cgcaccaact ccagctcctc gccgggaaga cttcatccca 2580
gcaactcgga acgcttggcc ggggcggcac tcggtctctc cgcagcagtt ctcgaactgg 2640
cctccttgaa cgtcggtttc cccttcgctt ctgcagcctg gatctggggg acggcgggcc 2700
aggcccggcg tgaccgctgg tgaacggtgg ccgccttttc ccacccctgc tctcccatcc 2760
tcccttcccg ttttaccccg ccccctctct cctccccaag cctgacagcc cacgagctgc 2820
caagcagggc gcagccatgg gaagaggagg agggctaggg agcggcggcg gcggcggcgg 2880
cagcggcagc ggcggctgct acagtggcgg tggcggcggc ggctgctgct gagcccgggc 2940
ggcggcgggg accccgggct gaggccacgc gggccggagg ccccagcacc attggcccca 3000
gcgcagacgc gaacccgcgc tctctctcca gaggcgaagc tcggaggtac tggagtgggg 3060
ctccgggagt ctggctttat tttcctcctg ttgtgccagg gggcctgaga gtgaaccctg 3120
ggactctagt tgtttatgaa aatgggagga tctgtcttat atatttacat ggatgatttt 3180
ttatttcgga tgacttggct gtgctcccct cctccttgcg aagaagttgt tttctgctgg 3240
tgggttgttg taacccaatc gagtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt 3300
gtgtgtgtct ggaagttggt ggaggcggca gggagttgcg ggcgacagac gaaccatccc 3360
actctggcgt ctgctgtggc ccgcgagtag ggtgcgtgga ggggtttact ccggagatag 3420
ttttgttaaa gtcataaaag ttttgctagt gtgtttctgt ttgccatcat ctgcctggct 3480
gaggcagagc tgccgaggct gctgctgctg cgcggggaag gatctccggc agcgagactg 3540
gagagattgg gaaggtcgag ctgtgcgcgt gaacacggcg cgcagagcgc gcagtctttt 3600
gcgcgtttgt gcgggctgca gccgcacatt ggcaccggtg gaactggggt cagtagagtg 3660
acggccacca gtccgcatga attggcgtaa gtggaaattg tggcgagccg tcctccccga 3720
gcctccccga gccgtcctcc ccgagcctct acaactagtg gttgtaaaat caaccaggct 3780
taaagttttg acagaactgc cagaggtgcg ggtcaatggg gtggccgcgt gtctagggag 3840
agggcgctgg cggcacagag ggtgcgggtc agggtcaccc acttgcgagt gcgtggggaa 3900
gtctatttgg ggcgaatgct ttacatatag ccggaggaga tgcctgctga gaccgagctg 3960
cgggggttct cggtctggcg tggactgtgt gtcctgaatg agtgtaagtg tgcgctgttt 4020
gcgcgcgcgc gagtgtgcgc ctggggaggc gtgtcggcgc ctgagccagt cgggtgtgca 4080
gggtggaaga ggccacagag gtgccgcctg cctgtttgtg cagccaggag accttggaag 4140
ggacagagaa aggtaacggg aggccaaagt gttgggaagt cagagtagtt tctgcatagg 4200
attaagtatt aagggcttta aaataactaa acccattgcc ctgagtgact gaggactgga 4260
agtgagcgtt tggggagttc tcaggagaac tgcatgggag ggcgtttggg aggtctaaga 4320
gatgtgtaat atgtgtgagt acagaacttc ggagacagac acaggttgga gctatgaatt 4380
tgagattttc agggtgctgc tgtccacagt ccagggactg gctggtttca gaggtgttca 4440
ggctccctgg tgtgtgtgcc tgggaagaca ctcatctttt ctcccagaca tgggatattg 4500
tggcagctca ggttctgttt cctgagcaac tggtgttcca ggctggtttc cacctgaatc 4560
accctagaag tatctttttt ctgatgataa atgttgaaac atttccagaa attaaaatgc 4620
tggatagaaa caaaattgat gcagcagata ggattgttag tgattgggag ctctttttcc 4680
ctttgagaaa agcaaagctt cgtgttccca gattagattt caaggagtct tcagttattt 4740
acagcttccc ttcagatggg cctttggatg gagctggaag gatgtgtttt ggcctagaga 4800
cctttggaag acatcatgtg tagcttaaag gggttgtccc atctgtcatc atcttcttcc 4860
acccttgtaa acttttgttt tgcattaatc taaggaaagt tggtgagtca acatttagct 4920
ttttgttgtt gttgttgttg gagtaaatat atcacagtga aattatagtt gtggtctcct 4980
gaaggccatg caaaccaaca cttaatgggc aaaggtgtga aatgaaagtc tataaatgca 5040
atgacaaagt gacgagatga atgcattctt ttttcaaaat gaacataact gtgctcacaa 5100
aaatttattc tagccaggat tgggcccatg ttttttatca ttagttttta aacagcagac 5160
tccacatcat aaaccacttt aaaatggata ctagaggcct atgctatctc tggcgcctgc 5220
ttaaacagat gtttacagtg cttggtaacc tatgggattg tcatgttgag tatcttgtta 5280
gctcaggaca taatgtttat agcataatat aataaatgga gccacagttg cagcatgctt 5340
cttccaagtg catgaagcaa atcttgcatc agggaaacaa attctgcagt tggtccaact 5400
tggctagcct tctttgggta tctcctggta agcactgtta atgtaaagat aaatgtgagt 5460
aacacggtga gaaagtagga cagtaaattg tttagcttag tgaaaaaaag catggattat 5520
gctttttaaa tctgctaacc tgaagattac acttctcagg ttataccact ggtaaattgc 5580
acaactatga gaatttggtt tgcttttaaa gaacaatttt taagaagtat gtcaataatg 5640
aaaataacat atttcttaat gtgtttacat gtgtccatac aagccaatac tttttcttct 5700
ttaaaaagaa ccctataatt tctgtggtaa tgatttaaat gttatgagca ttcaaatcac 5760
ctaatcacct tttcaatctt caattgataa gaatcgaagt ctggtaagac tggagtcatc 5820
cctcagccaa ttgtgtaaac aagacagtac agaatgtctt tctggcaagt aatttttttc 5880
aacctgaaac agataatata aataatatgt cccataaaag aattacttag gatgataatt 5940
actttagagg taattatctg gtgcatgaac ctccatctgt gaaaatggtc taatctatct 6000
cttcttggaa ataatcagtt ggaaatctcc ctttttcatt gttcagtcca ttctaggaaa 6060
gattgatttc tagaaagttc tgccttatac tgaatcaaca ttttcttcca tccacttgcc 6120
tgtccttcag gagctgacca caatgaatct agtctctttt ccctgtgttt accatacttg 6180
aaaacaaaca ttatgctcct tgctgaatcc ccttttgcct acttttgtag cagtttttca 6240
cccactgtag ggttccaccc tcctctgcct tgaaccatat gcccttgatt ctacattctc 6300
attgtattag tctgttctca tgctgctaat aaagacatac gtgagactgt gtaatttata 6360
aagaaaaaga ggtttaatgg actcacagtt ccacatggct ggggaggcct cacaatcatt 6420
tccgaaggtg aaggaggagc aaaggcatgt cttacatgac agcaggcaag aaagcaagtg 6480
ctttctataa agggaactgc cctttataga accatcagat ctcattagac ttattcacta 6540
tcatgagaac aacatgggaa aaacccactt ccatgattta attaactcct actgggtccc 6600
ttccaccaca tatgggaatt atgggaacta cagttgaaga tgacatttgg gtgaagacaa 6660
agccaaacca tatcgttcca ctcctacccc ctcctaaatc tcatgttttc tcatttcaaa 6720
agcaatcatg ctttcccaac agtcccccaa agtcttaact catttcagca ttagctcaaa 6780
aatccacagt ccaaagtctc acctgaacca aggcaagtct cttccaccta tgagccagta 6840
aaatcaaaag caagttagtt actttctaaa tacaatggag gtacaggcat tgtgtaaata 6900
tgcctattcc aaatgggaga aattggccca aacagagggg ctataggtgc aagtccaaag 6960
tctaataggg cagtcatcaa accttaaagt tccgaaatga tctcctttga cttcatgtct 7020
cacatccagg tcacactgat gcaaaatgtg ggctcccatg accttgcaca gctccgcctc 7080
tgtggctttg caggatacaa cttctctcct ggctgttttc atagctggcg ttgatggtgg 7140
cttttccagg cacatggtgc tagctgttag tggatctacc attctgaggg ctgggggatg 7200
gtggccctct tctcatagct ctactaggca gtaacccagt ggggactctg tgtagaggat 7260
ccaactccac atttcttttc cacattgccc tagcaggggt tctttatgag ggctctgccc 7320
ctgcagcaca actctgcctg gacatccagg catttcctta catcctctga aatctaggtg 7380
gaagttccca aacctcaatt cttgtcttct gtgcacctgc aggaccaaca ccacgtggaa 7440
gctgccaaat cttcaggctt tcaccctctt cagtcgtggc ctgagctgta ccttggcccc 7500
ttttagacat ggctggaggg gctgggacac agggcaccaa gtccctaggc tgcacctaac 7560
aggcccagaa aaccatgttt cctctaggcc tccggacctg tgatgggagg ggctgccata 7620
aagacctctg acatgttctg gagacatttt ccctattgtg ttggtgacca acatttggct 7680
tctcattact tatgtaaatt tctgcagcag tcttgaattt ctccccagaa aatgggtttt 7740
tctttcctat ggcatcatca gcctgcaaat tttccaaact tttatgctct tttcacctcg 7800
tgaatgcttt gctgcttaga aatttcttct gccagatacc ctaattaatc tctctcaagt 7860
ttaaagttcc acagatctct agggcggggg caaaatgcct ccagtctctt tgctaaagca 7920
ttaacaagag tcacctttgc tccagttccc aacaagttcc tcaccttgat ctgagaccac 7980
atcagcctag actttattgt ccatatcact ataagcattt tggtcaaagc cattcaacaa 8040
atctctagga agttccaaac tttcccacat cttcctgttt tctgagccat tcaagtctct 8100
agaaagttcc aaactttccc acattttcct gtcttctttt gagctctcca aactgttcaa 8160
acctctgcct gtaacccagt tctaaagttg cttccacatt ttggggtatc tttacagcag 8220
cacccagtct accattacca atttactgta ttagccgatt ctcatgcttc taataaagac 8280
atacccaaga ctgggtaatt tataaagaaa attaggttta atggactcac agttccacgt 8340
ggctgggagg cctctcaatc atggcagaag gtgaacgagg aataacgcac tctcacgtgg 8400
cggcagacaa taaagcatgt gccagggaac tgccctttat aaaaccatca gatctcatga 8460
gacttaatca ctatggcaag aacagcatgg gaaaaactcg ccctcatgat tcaattacct 8520
cccactgggt tcctcccatg acatatgggg attatgggag ctaaaattca agatgagatt 8580
ggggtgggga cacagcaaaa ccatatcact gaccatccct cctaatgtgt gttttctaaa 8640
ccgaagattt agaattcgta gttctgaaca ttctatatct attaagacag tttaatatta 8700
atgaaattct ttagccattt cattacactc ttgattaatt tcatacctat aaacaaaata 8760
acttgttctt ttcagattat taatcatcca tagtcaaagc atttttataa tagcttcaaa 8820
acattttttc atgcctgaag gtactataaa tttatggaaa gtataatact gtgtgggtaa 8880
ataaaattct atatgcagtg caaatagagc cttaatttct ccctatcagg gaatatcaac 8940
cccaaaatac cggaagtaga atgttccaaa gataaacaag ttgaagctac atgttataga 9000
caggtaggga ctatgatgtg tttttttcat aggcctcatt gtgtctgctt ccatgaacat 9060
gaatcagtac tagcaatcag gcatgtattg aagacttgtt ctgccgaagt cccagagagt 9120
atgccatctg gccttaaatg aagtgaaagt acatcaaata aagatacttc cttgggcaac 9180
tgggatttaa gatgtatatg caggacatga ctaagtcaac catctacttt ttctcaggaa 9240
gtaaatggct tgccaatgcc acaggaaagt ctaaagcgtt cacactccat aagcgtgtcc 9300
catgtcctgt tgtgtgtctg gacaggagct ggacaaaggc cctgttacta cttctagctt 9360
accaagtctt agctgccttg gaggaagaca gcgaatctgg cttatccaga ggagaggcct 9420
gaactgtgaa tggggtacct acctggtgtg actgatttct cttttatgta tctgtcttgg 9480
gcttccagct aaattgtgaa ttcaccttgc attgtcttcc tacacacaca cacaaacatt 9540
tatggtggat gttgaagaca atgtcagttt ttcagcaagt ctgaatgtga aacaaatgac 9600
tatgtttctt ggtgcagtgg ggtgtgagga tgagagacag gaaaccaacc tgtgatataa 9660
actgacatct gagcctacca aaagcccttt gagagacctt tgatcaagac aaagggataa 9720
tcatagcctt gtgcacttag atgaaattgt ccatgctatt cctgtatgtg tgtgtgtgcg 9780
tgtgtgtgta tgtgtgtgtt tcttcacttt atccccagca ttatggtctc aattcatata 9840
catttgcttt tttctttatt ctattctgat ataaaggaaa gaaataatca atgattcatt 9900
tccttttttt aacatttcaa aaatttattt cattattccc tacctcccag tcctcacccc 9960
ccaaaattac aattacgata gacccattgg caagtacttg gacatgcaat tttcaaacca 10020
aaggtttact ttgctataag aaacatctaa gttaggatgt tataatatga aataatagca 10080
aattagatgt caagaaacct gggtcctctc caagctctgc ctttaatggg ctttgcattt 10140
ttttgcaaac tatttaacct tcctgggctt catatttctt atatgttaaa aacaaacaag 10200
caaaaaggag gagtaaacaa aatgacccct tagaattctc ttcagggtta tggtttgaat 10260
gcatttaatt atcgaatttc tctcttcttt taaatgtaag catcaagaaa atatttgcct 10320
attttattct ctcatcatta atttttaatc aattaaataa agtagatgaa aattttatca 10380
aaaccatgtt tcttgctttc attctaaaac aatgcaactc accactatct gattcagaaa 10440
gtctttctga aatagtgttt ttttcttttg ttgttgtttt ttctttgtgc taaagaaaat 10500
tcattgatga gtaccaagtt cttaaaagaa ggatggaaaa gtcattgttg tttagtctca 10560
acttctttct tcagtgcttc ctcctacctc ttaaataggc aaataaagcc ttaggccagg 10620
cactaatttt gcttagtaat gattcataag aaggtagtga ttttgtcaga aattgctggg 10680
ctgcatgctt ttaatcagcg tctaaactta ccttgaaata ctccattcca aaatcagcag 10740
ataatttctt ctagagagtc tttcaaactc tagtgtcaaa cagatgtgtt tactgttttg 10800
attagggctt atttcttttg ttgttgataa gacttcagcc agttttcttt agactaatat 10860
tattatattc ccaatgaatt atactcttag gttgtgaatt tgtttaaaga taaatctatc 10920
tccagctggc tggcttccaa gtaaaaaggg tatcctaggg aagaagtgca cttcacaggg 10980
attcagtaca ggtgtagaga attccctgat agagaattgg aacacatcaa gagtttgcaa 11040
attgaaaagg tacttttatg tgcttatcca tggtggacaa cccgtgtcct agggaagaag 11100
cgcatttcac agggattcag cacaggtgta gagaattccc tgatagggaa ctggaacaca 11160
tcacgatttt gcaaactgag caagtacttt tatgtactta tccatggttg acaacctact 11220
gtgctagaca tttgctgtag taactccttg attttttcct cagttgttta taaaattaaa 11280
cagttgaagt agcctattga aaactcttaa aagaggcctc tcttatattc ctttagaata 11340
cagtatatta aacaagtgat aaagtccaaa gaaaaatcct tattcttttc ttgctttaaa 11400
aaatgcactt tattgtatta agcattatat ctatctttta aaactttgaa ttgccatatc 11460
aatgaaagta gagtgttatc attacaaaac agaatcgcag acagtgctta ttgaaagaaa 11520
agatgcataa ttgatgctgt aaatgctcat cttgaatttg atgatggctg gtgagaaacc 11580
tcagtcggac attcaatttt gattgccatt ggtaagaaag gcagcctttg ttctttgtca 11640
ttatgtggca catgatccta attcacccta tcagctgctt ctctgcacac tttcaagcta 11700
tgtgattgtt atactagaaa gcatctaaat tggccaaact aatgaagact aatctgacaa 11760
agcacgtgtg aatgataaat tgtgaaaaga ccctgaaaat agagcctctt cagtggcttc 11820
ttcccctaag ggtagaagat accagaatcc ctgggcaaga tgaaatagat aaaggaacga 11880
catcattttt atacccagca aatcagaaat attaaagaaa gagaagcaag aatgaagaac 11940
tactactttc atagttcatt cttgcagtgt agcaccttat ttcccataga gacattggcg 12000
aaaccatgtt ttgcgttgcc atagaatagg tgttcagtaa atattttcca gatggcctta 12060
atatgtagta aaacagagag aaatacggaa gcattgacaa gaagtttgtg gataatttga 12120
gggcaaaagg atgtggatag gatcaggttc ataatgcaaa tttgctatta ttctccttag 12180
attaatgatg tcacccaaac ttcacgacct gctttccaag gtatatgctg ttcacagcct 12240
tggaaacatt tagaagtttt taatacttgg agcaagatgg atatatgttt cacattttat 12300
ctaggactta gtaggacttg ggagacatat ctactttgcc agatcttagt atacttatta 12360
cggagcatga cattttaatt ctctttgctt ttgtcctata aagtttagtg ttttattttt 12420
ctcagtgcat atagggagtg aattatttat ataatctgaa aagtactttg aaaactactt 12480
gggaagagat gttgaataaa taagttgttt ttttttttta aattagccta caggatgtaa 12540
gtctggccag gctagtggta tttttggtat cattgtgaaa aatcaaaaac agaacatgca 12600
tttatcaatc cattagtgtg ttctcaggaa tgtgctagac actagggaat ataaaagtag 12660
tataaaacat gactcttgac tttaggacca agcattaaag ccagaaggca acactattaa 12720
tgtaaattca tggtgtgatt atggaacagt ttatgactgt acaacttaat gaaaagttca 12780
ttacagacta aaaatactac atttatttag agagaaggaa aatctgttca gattgaagga 12840
tttgaagagt ggccttcatg ggcaacatgg ctcctgagcc aggacttaag atatggtttt 12900
tttttttttt tttttttgat aggttagaag ggttggagag gtttcatgca aggggttagg 12960
aactgaggac caggaggcgt atcttgagct cactgggttt actgataaca gggagcaggc 13020
agagagtacc aggctgtaga tttgttttcc attggaagct cttcccattt cttattatgg 13080
ttgctgcatg taggcttatc ccttgggtag ggctattgga atggccaccc tgagcctatt 13140
gcttattgga tagtggtggc ttctgtgtga tatttcagca catttctctt ttctgaacat 13200
tatgtaaatt caatcgtaaa actactttct taaacaatgt tccaagaggc ctattaaaga 13260
tgccaacaat atgacttcca ttcaagaata cgatcttgaa tgggctttac aatggcagag 13320
ctgacctgag attacctcct gtactcctgc tctcaagcca tatgctgatg ctgactgtcc 13380
tggtccaata gagccataag gcctcataga acttgagatc atctaccagt ggctttcaac 13440
caagccactg cctttctgct aggtagtgca tagggacatt gggaaataca gttattacaa 13500
gaactggaaa gagttgtagg cttttggtgc ctaaagtcag aaatgctaaa tttctgtggt 13560
gccaggggca gtcctatata agaaattatt atgccacctc aaatgccagt agatccctat 13620
tcaaatattt gagtctcatg tcctcacttt atttataggt gaggaaatgg gaggtcctga 13680
gaagtgacac aactttcttc taggattaaa cttcacagtg tcagtgacag atttataact 13740
caattctttt aattttcttt caagagctct tgttgcagca ccacagtccc tcctattaac 13800
atgggctata actatggaat agcatgttgt ttatctctgt catttttatg gaaggatgat 13860
agttagctgt gttaactatc tgaatgggtg caatgtgcat agagataact ggtacttgac 13920
cagcagttct ttcccctggg aacacacaca gattcacctg taaattaggg ttggcagatg 13980
cctgttgaga tgtcagccac agccaaagct tacagatagg ctgactttct ggaaagggca 14040
tggagtaggc tttggattca cacaaatctg cttgtctgac aggatttgaa tacaactctt 14100
cttatcttta ctatctttgt gactctcaac caattaaact ctctgagctt tagctgcaaa 14160
agaacaggtg atgattctta tttcacaagg aatgagtcaa aacagttcct ggcacatatt 14220
gggcactgca gatatagaga attccctaca gtatcttttt gagagtaaag acttgaaacc 14280
ttcacttata aaagatcctc ctgataacag ttgctatttt tttctcctcc tttccccaaa 14340
caaccaaggg ctttaatgag tccctgaagt gtttattttg tttaaactgt tgagatttcc 14400
ctccttcaga agagtcctgc tggccagaga tgagtttctt ttgactcctc tgtcaatgtc 14460
cctgtattat tgtcatatag taaaaatgga agatttatct agatggttat tagcaggtta 14520
tgaaacttag attttaaagt caagaataaa agccattcct gggtagagat gtttttcaga 14580
gagattgcta ccttgccagc gatgagagag cctccttagg tgaggtgaat acttttggca 14640
agttaaagga taacacaata taatttattt aagtaagttt tttatttggg actaatttca 14700
ggtttgcaga aaagttgcaa aaattgtaga ggtcctgtat gttcctcacc tagtttccta 14760
tgttaacatc cataatcatg atgtatttgt caaaactaag aaaccaacat tagtacaatg 14820
ctattaacta aaatccagac ttcatcctaa ctcccccagg gcttccactc acatcgtttt 14880
ttctgttcca ggattaaatc cataagagtg cactgctttt gattttatga ttttttaaat 14940
actgtgcata tacttttttt atttgggccc tctcacatgt taaactaact ggcctttgta 15000
accagatagc aaattctata acagaaaata caatgatgtt gaatccagca tcatgctgga 15060
cacaaagtat gttctctaaa ctaattaaat ttatcacagc aacaagaaga acaaaatttt 15120
actcagtgta catatgtgta gctgagtcct cattggtaag ctaagaggta ctcataagag 15180
tgggatgact tggaaaaaat ttgattttga atgtgtgccc tgaacattgg tgtaaagcag 15240
gaccccctaa atcaacatta actgagtctg tacaatgtgc ctagcatagt gtgtgcatat 15300
cacacttact cctgataact gtaaggcaca tagccttgag taacttagct gaggaaatga 15360
gaccaaggga agttaagtta cttgcccagg gattcacagc tagtaacaaa actgagatta 15420
acacatgttt ttctggcttc agaacctaca ctcctaatgt ggtattcaat tactcccaca 15480
cttctccact tgcttaatcc ctattcttgg tgtccttttt ctaggtatac agaatttgaa 15540
aactctatat tgtcaaactg cagccaacct ggatacacgg tatatacttt tttgtgagct 15600
ggattaagtt tcagccttga atttgtggat tattttcaaa acctacctaa catctgtaaa 15660
acatgttatt ttttaatatg tagatatcca cgtaaattga ccacaaagct cttcagaagg 15720
tcccataaac caataattaa taaaattttg agacatggct aataacaggc acagaagcat 15780
ctgcaaaggg caggacattg atattgtata ataatttaaa gtattttatt attgtataat 15840
gtgcctgagt tttggataat tgaccttcat ttctcagtct ttacatagtt actgcttttt 15900
taagtgtcac atgagggatg tggaatattc agtgaaacat ttgactaatc tttatatttt 15960
gagtggccca actgaaaatt acccttggtt gccttggaac tctgggaatg atattcaaaa 16020
gtagaaattc ttgcaaatta tttgagcttt ggctctggga agataaacaa catgaataac 16080
taggttaacc agagctgaaa tttctctaac ctataattct aaattcagaa aagaatgggc 16140
tttagggttt tttgtttatt tttgctttga ttacaagttg ttggaagcct agagttagta 16200
tctaataaca caatctatgt aaaacacaaa ttattggctc agaatgatat ctaatttcta 16260
agaagataca agaaggcaat cacgtaaaaa cgtgcttttc ttcatagaaa gaataagctg 16320
ggattggcca aaaggtaatc cctttagagt ctaaggttta gagcattgca tatttttaaa 16380
gaagatatat taccttttag aacatacata agaaaccatt ttctttgctt atatggctac 16440
ataaagttgt catggtttta aactgtgacc ttagatccct tatagaagta attacaggca 16500
caatctgtga atgaagattt gcaaactatg cttcaccaag cctcagggac tattggatgt 16560
ccagaggaca gagccatgtt ggatgtctta tgggccttca gtcctgcaaa gcagtgtgct 16620
ttcatgtttt atacgcagca gttctgagaa aatttaagtt gacaaaacag cctctcttct 16680
tattattttt atttatttat ttattttgag atggagtgtt gctctgtcgc cagtctggag 16740
tgcagtggca tgatcttggc tcactgcgac ctctgcctcc cgggttcaag cgattctcct 16800
gcctctgcct cctgagtagg tggagctata ggtacaggcc accatgccct gctaattttt 16860
gtatttttag tagatacaga gtttcaccat gttggccagg atggtctcga tctcttgacc 16920
tcgtgatctg cctgcctcag cctcccaaag tgctaggatt acaggcgtga gccacggcac 16980
ctggtgcacc agcctatttt tattttttaa agacctgagt gcagtggtgc aatcttggct 17040
cattgcaacc tccacctcct gggctcaagt gatcttctta cctcagcctc ccaattagct 17100
gggactacag gtgcatgcca ccacacccag ctaatttttg tgtgtgtgtg tatatataca 17160
cacatatata tatatataaa tagagacagg gtttagccag gttgtccagg ctgatcttga 17220
agtcctgagc tcaagtgatc tgcccacctc agcctgtccg agttctgaga ttacaggtgt 17280
gaggcaccat gccgagccat cctctcttct aataaaaaaa aannnnnnnn nnnnnnnnnn 17340
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 17400
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnttct aaattcaggc ttacttttgt 17460
aactgctaga ttataaactc ttagagggca aagggctttg tattctctac ttgtgtacac 17520
tcggttagtt tgcttaagca gttacttctg tgtaagcaac attaatgaag tgcttactat 17580
gatcaagggc tataccaagt ccttttttat attgtttaat cccacacaaa acccatgatc 17640
gacctaattc tacacttggt gaaactatga tgtagggagg ttaaataatt tgttcaagga 17700
cccacagctg gtaagtcgca cagtttattc aaacccagat cttcctaatt gcaaatgtgt 17760
ccaactccca tgcttctaac cactgcctat gtggtagttc tttgatattc ctccctctaa 17820
gaagtggagt ttaattcccc tgctccattg aatgtgggcc gaactcaggt gactcatttc 17880
tgttaagtgg agtaaagtgg aagtgaaaat gtgtggcttt agcgactagg tcattcaaag 17940
acattcaaag tggtttctgt cttggttgtt ctgtctcata cctattgggc atttaatctg 18000
gggaaaattt aatctgggga aaatttaatc tggggaaaac tgccatgttt tgagctgttt 18060
atggagaggc taagatgaaa aggtactgtg gatccaacag gcagtttcaa atgaggacct 18120
gaggccctca gaccgacagc cagtgtgaaa ctgaagcctc ttgaccacag cctccatgag 18180
agtaaaagaa tcttgacccc ctagtgaacc acagcctcca tgagagtaag cttcaaaaca 18240
gagccttaac acctagtgga gcctcgagat gactgcagtc ttccaccaac agcttgattc 18300
atgaaagacc atcagccaga gccatccagc taagctgctt ctaggcccct actcctagaa 18360
aataactgtt tgttgttttg actgccaagt gttcagttcc tttgttatgc agcaatagat 18420
aagtaatgca gcctaacact gtccttatca ttttttaaaa aagaaattgt tttaatttta 18480
ctaaatcaca aattttaaag cattgataca gcaaggagaa actttccaga aaaaaatgct 18540
gccaaattta aatagtaaaa tattaatgtc caaaaaacat aatagttaca atgacatcta 18600
ggattgagga ttttgtaagt caaaggtcag ccacttaaaa aattcataat tttaaaagga 18660
aggatattaa taataactgc attattgaac atagatagca ttttgaactt ttaagaaatc 18720
ctcatgggaa aactcaggaa atattgtttg gtaagttatc actcataatc ttaaattgtt 18780
aggcgcatgt ttgcactttc catgattgaa agaggaatgt aaagcaaagt tgaattttaa 18840
cctcttccct agtgatttta ctcagctttt caaaggggtc ctgaaagctc agaggtcaag 18900
tcatttcttg gtttgctctg cctgacaaat tgcattaact ctgttttata gccactttca 18960
gtttaataaa tgacttggac tttgattaat atctttagtg cttaagccca agaatttgta 19020
taagactttg ggatatagta ctgtaaattt atctaaagat ggacactgga aggtagaagg 19080
agatatatta gtgttggttt gggtacatgt ctaggtactg aatttggatc atcataagtc 19140
cttacagaag atacttgttg atttgtcttt taaaaaaaaa gtgaaagtga ttttttaata 19200
tatttacaaa gtgatttaag tgatttaagg aattcattca tgaagtggat atggctagtt 19260
cttgtttagt attcagaatg actgtaaaat agaaatgctg attttccttg cccagattgt 19320
agaacacaga tcaaaccctc ctagtccttc ccttaaatgt tttttctcca tgcagcttac 19380
accctgaatt ctcaaaacat ttgttatatt gaactggact ggatagtata tgcctgaccc 19440
tgattcatgg gattatgctg caagggaata taaagatgaa tattgatagc ctgagtgtga 19500
aaattcataa ttactctcat cctcgttcat taattcattt gttcattaac tcataaacag 19560
actaattgat tcaacagata tttattgaac atttacactt tgcccagcag agcactggac 19620
taggtgctag cacagtataa taagcaaccc agaaatagcc tctgccctgc tggatttcat 19680
agtctaagat ggagaaaggc attaaccaag tgtaatttaa aatcgtttta agtaatgtga 19740
aataaatata tatgagaacc tgactcaggt tgggatttga tgattaggga aagctttcaa 19800
aaaagggata tttgagatct aaataagagg gagaagaaag agacaatggc tagagaaaaa 19860
ataggatcca ggaagatact tagtacttct gagaactaaa aacagccaag tcagtgtagt 19920
cagagttcaa agagggagaa agtacatatc taagaagaag ctagaaaagt aagaagggac 19980
tacgtcttac acaatgatgt aggctgtatt ttagttttta cttatcttaa gagcaataga 20040
agaccattga agggtttgaa gcagggagtg acataatcag gtctgcattt taagttcacc 20100
tgctctgtta tgaagcatga ctggaggagg atggaaagag atattcaggg agctggatta 20160
taagtctgtt gtaggccaga ggtattggta gcttggaccg gggtgatgat gctgaagatt 20220
gaaaggagtt aatatattta taatatattt gtgaagtaaa gttgactgta cttagtgctg 20280
acttagatag tattggtgag ggatgtcatg gtaaattcca aggtattggg cttcttcaac 20340
tgaatgggaa acactagagg gagagcaggt aaaagttgag ggaaagtgag ggacagtagt 20400
tcattttggg gatattttga tttcgatgcc tttttaagac atcctcaagg agacacagtg 20460
cagtcttgag tcttggatca gaggagatac ctgaatgtat aaatttgtaa gacagtggtt 20520
tatgcacact attgaagcca cagaggtaaa tcagatgatg tacagagtgc aaatgaagtg 20580
agagaagaaa gcataagtct gagccatgag aactctaaca tttaaaggcc aagtggaaaa 20640
gttgacaaga gtgggaattg tgactagggt agatgccaga gtggcatctc agaggccaag 20700
gaaagagaat catttaaggt gctgatgagg ggtaaagtaa gaaggtcctg taaatgtccc 20760
cttggattaa taaaattgat gttttgaaag actttaagga gagtgagttt gttgtagtga 20820
tggggacaga agccagaatg aaatgtcatg ggaaatgggt gggaagtctt gaaagagaga 20880
caatgaatat aggtaattca agatatgtgg tcaagggaaa caaaaaggat aaggctttaa 20940
ctagaggagg aaatagagtt aaaggaggag gctttttgtt tttgttttgt tttgttttgt 21000
tttgtttttg agatggagtc tcactttgtc gctcacgctg gagtgcagtg gcgcgatctc 21060
ggctgactgc aagctccacc tcccaggttc acgccattct cttgcctcag actcccgagt 21120
agctgggact acaggtgcct gccaccatac ccggttactt ttttatattt gtagtagaaa 21180
cggggtttca ccatgttagc caggatggtc ttgatctcct gaccttgtga tctgcccgcc 21240
ttggcctccc aaagtgctgg gattacaggc gtgagccact gcgcccggcc aggagttctt 21300
tttttttttt ttttttaaag atgggagaat tgagcacatt taaacactaa tggggaagac 21360
cagtggggag gatcaggggt ggcctgaaga tagacagagg gtggataaat aatcatatag 21420
gattcctgag aagatagaag aagttggatc cagagcacag cagggggaat tagttggcct 21480
tggagaggag agatgatctc taccctctgt tctagaagaa agccaaaggt gatgtgtgca 21540
gatgcagagg tgtgtttgat gtggtggagg caagtcaaag gagtttttgt tcgatgcctt 21600
atacctgctc cagaaagcag ttgagtcacc aactgagaga gggagagaga aaggggctag 21660
catactggga aagaaagggg atcatttcag atatttgagg aggacagaga aagtttgaat 21720
atgaaaggga gtaaatgagt aaaatttagt aggatttcta gtcatttttt gaaagctcag 21780
ctgaggctga tgatcatgaa ttcatggtga taccattgtt agaattatta taaaatatat 21840
aataatatat tatatattca cctccttttg gaggtgctca gcagtttact agacagaaaa 21900
gcagggtcat ctaggcttaa aattttgtca gagaggtatg atgaaaagat tgcaaaggag 21960
attaggatat tggcatgggc aagggagctt ctagagtgat aaaccaggaa tctaagcctg 22020
ctagtggggg acatgtagac aggagaagga gagtataaag atctttgtga aggctggagg 22080
aaatttgtaa tcagagtggt tgattaaaca agacagaagt atagcagtca gtgatcagca 22140
caggatgctg caccccagat caattaaatc tgtatctctg catacagggc ccatttcagc 22200
ttctcaggag atcccagtgc tttccttaag ggagaatatt gatataactg ttattaagac 22260
ttgtgaaaaa gatattagca atgtgaaatc aagacaaaaa cacaaacaca gaaagaagtt 22320
agacaaaaaa aaccaacaac acagaaatta cacattttct ttttcacaaa tcaaagtcga 22380
attcatgggc cttcctccct ggctcattct ccctgacatt agaagtacaa agggagtaag 22440
taaagtcttt atggggaaga tggtataatt aagcaacaat tacctaggga ccagatgctt 22500
ttgaatttga ctgatggaaa cagaagcgtg gtgaatttgt tcactacagt ctttttggag 22560
gggcaacact cttggctcac ttggcatgag gtagtttcag tctggctaca aagatttgaa 22620
tgtgggactt gagtttctaa aaggggacta actggccttc tgttagccag gattctcgga 22680
cttggtggct atatcacggc ttatgctgtc ttggaatggt cttgggccca gttgaaattt 22740
cttgaaatta catatgaaga ttcattaatg tattacttgg aattcagtga caaggatcat 22800
cattgccagg tttcctagtt aggaaaactt acctccattc cttccagtta aatagaagac 22860
cattgtatag ttcatttctg gttaagtaga gtatttatga aatgtgtagg gcttataggc 22920
ataactattg ctaaagaaag cccagtaaag cttgacattc cctctgttgc ccttgtctgt 22980
ctttccataa atttaatgtc aagagcattt tttgagaaga tgatcacagg atgattcagg 23040
tagacatgga gcaggttgtg aaaacacttg aatgtttcac caatgcatta gggtttccag 23100
agaaacagaa ccagtagggg tgtgtgtgtg tgtgtgtgta gatttatttt aagacattgg 23160
ctcacacaat tgtggagact ggcaagttca aaatgtgcaa ggtgggccag taggttggag 23220
acccagagaa gagctcatgt tgcaggtcaa gtccaagtct gctgcagaac ttccctttgc 23280
ttggtaggtc agtctttggc tctattaagg cattcaactg attggagggc agtttacttt 23340
actcagagta catcatttaa aattttaatg tcatctaaga acactctcat agaaacattt 23400
aggatattat ttctgaggac tctgttctgt tccattggtc tatatctctg ttttggtacc 23460
agtatcatgc tgttttggtt actgtagcct tgtagtatag tttgaagtca ggtagcgtga 23520
tgcctccagc tttgttcttt tgacttagga ttgtcttgga gatgcgggct cttttttggt 23580
tccatatgaa ctttaaagca gttttttcca attctgtgaa gaaactcatt gggagcttga 23640
tggggatggc attgaatcta taaattacct tgggcagtat ggccattttc acgatattga 23700
ttcttcctat ccatgagcat ggtatgttct tccatttgtt tgtgtcctct tttatttcac 23760
tgagcagcgg tttgtagttc tccttgaaga ggtcctttac atcccttgta agttggattc 23820
ctaggtattt tattctcttt gaagcaattg tgaatggaag ttcattcctg atttggctct 23880
ctgtttgtct gttactggtg tataagaatg cttgtgattt ttgcacatta attttgtatc 23940
ctgagacttt gctgaagttg cttatcagct taaggagatt ttgggctgag acaatggggt 24000
tttctaaata tacaatcatg tcatctgcaa acagggacaa tttgacttct tcttttccta 24060
actgaatacc cttgatttct ttctcttgcc taattgccct agccagaact tccaacactg 24120
tgttgaatag gagtggtgag agagggcatc cctgtcttgt gccagttttc aaagggaatt 24180
tttccagttt ttgcccattc agtatgatat tggctgtggg tttgtcataa atagctctta 24240
ttattttgag gtacattcca tcaatagcga atttattgag cgtttttagc atgaagggct 24300
gttgaatttt gtcaaaagcc ttttctgcat caattgagat aatcatgtgg ttcttgtctt 24360
tggttctgtt tatatgctgg attatgttta ttgatttgcg aatgttgaac cagccttgca 24420
tcccagggat gaagcccact tgatcatggt ggataagctt tttgatgtgt tgctgaatcc 24480
ggttttccag tattttattg aggatttttg catcgatgtt catcagggat attggtctaa 24540
aattctcttt ttttgttgtg tctctgccag gctttggtat caggatgatg ttggcctcat 24600
aaaatgagtt agggaggatt ccctcttttt ctattgattg gaatagtttc agaaggaatg 24660
gtaccaactc ctccttgtac ctctggtaga attcagctgt gaatccatct ggtcctggac 24720
tttttttggt tggtaggcta ttaattattg cctcaatttc agagcctgct attggtctat 24780
tcagggattc aacttcttcc tggtttagtc ttagaagagt gtaagtgtcc aggaaattat 24840
ccatttcttc tagattttcc agtttttttg cgtagaggtg tttatagtat tctctgatgg 24900
tagtttgtat ttctgtgggg tcggtggtga tatccccttt atcattttta attgcgtcga 24960
tttgattctt ctctcttttc ttctttatta gtcttgctag tggtctgtca attttgttga 25020
tcttttcaaa aaaccaactc ctggattcat tgattttttg gagagttttt tgtgtctcta 25080
tctccttcac ttctgctctg atcttagtta tttcttgcct tctgctagct ttcgaatgtg 25140
tttgctcttg cttctctagt tcttttaatt gcgatgttag agtgtcaatt ttagatcttt 25200
cctgctttct cttgtgggca tttagtgcta taaatttccc tctacacact gctttaaatg 25260
tgtcccagag attctggtat gttgtatctt tgttctcatt ggtttcaaag aacatcttta 25320
tttctgcctt catttcgtta tgtacccagt agtcattcag gagcaggttg ttcagtttcc 25380
atgtagttga gcggttttga ttgagtttct tggtcctgag ttctagtttg attgcactga 25440
gagacagttt gttataattt ctgttcttgt acatttgctg aggagtgctt tacttccaat 25500
tacgtagtcg attttggagt aagtacgatg tggtgctgag aagaatgtat attctgttga 25560
tttggggtgg agagttctat agatgtctat taggtctgct tgctgcagag atgagttcaa 25620
ttcctggata tccttgttaa ctttctgtct cgttgatctg tctaatgttg acagtggagt 25680
gttgaagtct cccattatta ttgtgtggga gtctaagtct ctttgtaagt ctctaaggac 25740
ttgctttatg aatctgggtg ctcctgtatt gggtgcatat atatttagga tagttagctc 25800
ttcctgttga attgatccct ttaccattat gtaatggcct tctttgtctc ttttgatctt 25860
tgatggttta aagtctgttt tatcagagac tagtattgca acccccgctt ttttttgttc 25920
tccatttgct tggtaaatct tcctccatcc ctttattttg agcctatgta tgtctctgcg 25980
tgtnnnnnnn nnnnnnnnnn nnntggtaat cttcctccat cccttatttg agcctagtag 26040
tctctgcgtg gagatggtct cctgatacag cagactgatg gtctggactc ttatccagtt 26100
tgccagtctg ttctttaaat tggagcattt agtccattta catttaaggt taatattgtt 26160
atgtgtgaac ttgatcctgc cattatgata ttatctggtt attttgctcg ttagttgatg 26220
cagttccttc ctagcctcga tggtctttac attttggcat gtttttgcaa tggctggtac 26280
cagttgttcc tttccatgtt tagtgcttcc ttcagggtct cttgtaaggc aggcctagtg 26340
gtgacaaaat ctctaagcat ttgcttatct gtaaaggatt ttatttctcc ttcacttatg 26400
aaacttagtt tggctggata tgaaattctg ggttgaaaat tcttttcttt aagaatgttg 26460
aatattggcc cccactctct tctggcttgg agagtttctg ccgagagatc tgctgttagt 26520
ctgatgggct tccctttgtg gataacccga cctttctctc tggctgccct taagattttt 26580
tccttcattt caactttggt gaatctggca attatgtgtc ttggagttgc tcttctcgag 26640
gagtatcttt gtggcgttct ctgtatttcc tggatttgaa tgttggcctg ccctactagg 26700
ttggggaagt tctcctggat gatatcctga agagtgtttt ccaacttggt tccattttcc 26760
ccctcacttt caggcacccc aatcagacgt agatttggtc tttttacata atcccatact 26820
tcttgcatgc tttgttcatt tctttttctt cttttttctt ttggtttctc ttctcgcttc 26880
atttcattca tttcatcctc aatcgcagat actctttctt ccagttgatc gagtcggtta 26940
ctgaagcttg tgcatttgtc acgtatttct cgtgtcatgg ttttcatctc tttcatttcg 27000
tttatgacct tctctgcatt aattactcta gtcatcaatt cttccacttt tttttcaaga 27060
tttttagttt ctttgcgctg ggtacataat tcctccttta gctctgagaa atttgatgga 27120
ctgaagcctt cttctctcat ctcgtcaaag tcattctccg tccagctttg atccgttgct 27180
ggcaatgagc tgcgctcctt tgccggggga gatgcgctct tattttttga atttccagct 27240
tttctgccct gctttttccc catctttgtg gttttatctg cctctggtct ttgatgatgg 27300
tgatgtactg atggggtttt ggtgtaggtg tccttcctgt ttgatagttt tccttctaac 27360
agtcaggacc ctcagctgta ggtctgttgg agattgcttg aggtccactc cagaccctgt 27420
ttgcctgggt atcagcagca gaggctgcag aagatagaat atttctgaac agcgagtgta 27480
cctgtctgat tcttgctttg gaagcttcct ctcaggggtg tactccaccc tgtgaggtgt 27540
ggggtgtcag actgccccta gtgggggatg tctcccagtt aggctactca ggggtcaggg 27600
gcccacttga gcagggagtc tgtcccttct cagatctcaa cctccgtgtt gggagatcca 27660
ctgctctctt caaagctgtc aaacagagtc gtttgcgtct gctgaggttt cggctgtgtt 27720
tgttattgtt tactgtgccc tgtcctcaga ggtggattct acagagacag gcaggtttcc 27780
ttgagctgct gtgagctcca cccagttcga gcttcccagc agctttgttt acctacttaa 27840
gcctcagcaa tggcaggcgc ccctccccca gcctcgctgc tgccttgccg gtagatcaca 27900
gactgctgtg ctagcaatga gggaggctcc gtgggcgtgg gaccctcccg gccaggtgtg 27960
ggatatgatc tcctggtgtg cctgtttgct taaagcgcag tattggggtg ggagttaccc 28020
gattttccag gtgttgtgtg tctcagttcc cctggctagg aaaagggatt cccttccccc 28080
ttgcgcttcc caggtgaggc aatgcctcgc cctgcttcag ctctcactgg tcgggctgca 28140
gcagctgacc agcaccgatc gtccggcact ccccagtgag atgaacccag tacctcagtt 28200
gaaaatgcag aaatcaccgg tcttctgtgt cgctggcgct gggagttgga gactggagct 28260
gttcctattc ggccatcttg ctccgccccc ccttgttgag gttttttatc ataaaagtat 28320
gctgaatttt gtcaaacgct ttttctgtgt ctagtgaggt gatcatgtga tttttgtttt 28380
taattctgtt tgtgtggtat atcacattta ttgactcagg tatggtaaac ctacatccct 28440
ggtatgaaac cactacctcc ctggtatgaa acccacttga tcatgatgta ttatcttttt 28500
tgaaatgctg ctggattcag ttagctacaa ctttgttgag gatttttgca ggtatgttca 28560
ttagggatat ttgtctgtac ttttagtttt ttgttatgtc ctttcctggt ttagatatta 28620
gggtgatact ggcttcatag aatgatttag tgagcatttc ctccttttct atctttttga 28680
atagtttcag tattcaattt ttctttaaat gtcagataga attcagctgt gaatccatct 28740
gctcttgggc tttttttctt ggcacttttt ttttattact ctttcagcct cactacttgt 28800
tatttgtctg ttcagagttc ctgtttcttc ctgatttagt ggaggagggt tgtaaatttg 28860
caggaatttg tccatctcct ctagattttc tagtttgtgt gcatataggt gttcataata 28920
accttgaatg atcttttgta tttctgtgat atcggttgca atatcttgtt tcatttctta 28980
ctgagcttat tcagatcttc tctcctcttg tttaatttca ctaatggttt ttcagtcaat 29040
tttgtttatc ttttcaaaga accagctttt tgtttcactt atcgtttgta tttttgttgt 29100
tattgctgct gctgttgttt ctgtttcatt tagttcttct cttatttggt tatatctttt 29160
cttctgctgg gtttgggttt tttttttttt ttttttttct tgtttccctc gtaccttgag 29220
gtgtgacctt agattgtcta tttgtgctct ttcagacttt ttgatatagg catttaaaac 29280
tatgaaattt cctcttagca caacttttgt tgtatccctt aggttttgat aagttttgtc 29340
accactatca ttttgaaaga atttttaatt tccatcttga tttcattgtt gacccaaagt 29400
cattcaggag cagattattt aatttccagg tatttgtata gttttgaagg tttcttttgg 29460
gattaatttt catttttatt ccacagttgt ctgacaggat acttaatatg attttgattt 29520
tcttaaattc attgagactc attttgtggc catggtctgt cttggagagt gttccatgtg 29580
ctgatgaaaa gaatgtatat tctacatttt taggtagact gttctgtaag tacctgtaaa 29640
gtcaatttgt tccagggcat agtttaagtc cattgcttct ttgttgactt tctgtcttga 29700
tgacatgtct agtactgtca atggagtacc aaaatcccac actattatta tgttactgtc 29760
tatcttgttt cttaggtcta gtagtaattg ttttattaat ttgggagctc cagtgttaga 29820
tgcatatata tttatgattg tgatattttc ctgttggact aatcctttta tcattatata 29880
atgttcctct ttgtcttttt tttttttttt cactgttgtt gctttaaagt ctgttttgtc 29940
tgatataaga atagctactc ctagactggg cgcagtggct cacacctgta atcccagcac 30000
tttgggaggc cgagacaggc agatcacaag gtcaggagtt ctactaaaaa tacaaataaa 30060
ttagccaggt gtggtagtgt gcacctgtag tcccaggtac tcaagaggct gacgcaggag 30120
aatcgcttga atccaggagg tggaggttgt agtaagcaag attgtgccac tgactccaac 30180
ctgagcaaca gagtgagact ccttaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaagggct actcctgctc 30240
acttttagtt tccatttgtg tggaatatct ttttccacct ctttacctta agtttatgtg 30300
agtttttatg tgctatgtgg gtctcttgac aacagcagat acttggttgt tgcatttctc 30360
tccattctgt cattctgtat cttttaagtg gagcatttag gccatttgct ttcaatgtta 30420
gtattgacat ataaggtact gttctattca ttatgttagc tgttgcctaa atacttttta 30480
aaattatgtt attgctttat aggccctgtg agatttatgc tttaagaagc ttttgtttga 30540
gtgtatttca aggtttcgtt tcaagattta gaactccttt aagcagttct tgtagtgctg 30600
atttggtagt ggcaaattcc cttaacattt gttaggctga aaaatacttt atctctcttt 30660
catttctgaa gcttcgtttt gctggatgca aaatttttga ctgacaatta ttttgtttaa 30720
atatttctca aggtttctct tgagataacc tgatgactga gtgtctaggt gattatcttt 30780
gcagtgaatt tcccaaaagt tctttgagct tcctgtatgt ggatatcaag atctccagca 30840
aggccaggga agttttcctt aatattccct taaataagtt tttctaactt ttagatttta 30900
cttcttcctc aggaacacca tttattctta ggtttgatca tttaatataa tcccaaattt 30960
tgtggaagct ttgttcattt tttaaaattc ttttttcttt gtctgattgg gttaattcaa 31020
aagtcttatc tttgagctct gaagttcttt cttcgtgttc tagtttgttg ctgaaacttt 31080
ccactgattt ttgtacttcc ctaagtgtgt ctttcatttc cagaagttgt gaatgttttt 31140
ctttatgata tctatttctt tggaaaaaaa tgcgttcata ttctgtattg gtttttaaat 31200
ttatttaatt tttttttttt gccttttact ggtaactcct tgagtagctt aataactgac 31260
ctgctgaatt ctttgtctgg aaattcagag atttcttctt ggtttggatc cattgttgtg 31320
gaactacagt agtctttggg ggttttatag aaccctgttt tgtgatatta ccagaattac 31380
ttttctggct tcttctcatt tgggtagact attacttaac attgttcttg tggactgttt 31440
tttttttttt aaatttctta ttttttcttt gttaaggatc agactctaat gtttatttta 31500
gcctaatttt agtcttggtg cttgtagggg tgaagactct gtatgagatc cttagttata 31560
gagtctttat gcactggttt tccccagtgc tggttttagt agttccattc ttgatatgtg 31620
ggtgaattca ctgtctcctg tgaagttgga atggcaggga tcccttgacg cttatgtcgt 31680
cctctcatgg tatacagttt atttactgtt cttttattta ctgagttgat gattcaggct 31740
tcaggacaac tggggaggta tccccgggca ggcaccagct gtggctaagg caagtgggta 31800
gatgtaatac ccagtgatga gccgaggaca cagccttaat gagggtggct ggaggagctc 31860
tcagttaggt gtgctgaaat tttatcaagg tgaagagtgg gagctacctc acctcccctg 31920
ccaggtcaga aagaaagcta ttcacctcac agcctcactc ctgtccaagc atttcagcta 31980
ttcagatcag tcaggcacct cttttcatct ataggaatgt tgttgctcca agtagggagg 32040
aattgtgact ctgcctctca tgcaggcctg aatctggggt gtgctcttct tgtgggttat 32100
actcaccttg gagagttcca gaaaggctgt ctacaggtgt gtccttgctg cattcctgtg 32160
gaggaagccc cagctatgtc tgcggtggag tgccaggggg aacaaagact ccttttccaa 32220
ggcccttcat ggtcacagag gctgcctgct tgttggggta gaggtgcaga ctttccctac 32280
tgcacccagc actgcaattg ggtctctgct gtgagaaact acccaccagc agaaagatct 32340
gaaactccta ctattcagat tattttgtcc cacatagtga ttccttgatg tggtgctctc 32400
ccctttccac tagagatggg cttccggaga gccagattgc agtgactgtt attgttcttc 32460
tgggtttagc catccaatgg agttaccagg ctctgggctg gtgctggtga atgtctgcaa 32520
agagacccgt gatctgatca gtcttcaggt cttctagcca tggataccag cacctgctgt 32580
ggtgaaggtg gcaggggagg gatgtagaat ctgtgagaat ccctgattgt agataggtat 32640
agtgtgctga ctttctcaaa tgctagttat gctagtagtg aagttgtcat gtggacagac 32700
tcaggacctc tggttagcca ggatgttgca ggcagtggta ttagctgttg tcttctcctt 32760
cctgggaaca atattattgt catgagtatg gcctgaattg gttggcctcc agccaggagg 32820
tggtgtcttt tgtgtttggc tgccaaggca gatagaaaaa tgccatcaag tggggccagg 32880
atgagctgag actcttcttg ggctaggctt gtcacagcca ctatgtagga tggggaggat 32940
ggttttcagg ccgatggggt tatgttccag aggggattat gactgcctct gttgcacaaa 33000
atagttcacc agggaagtgg agaatagcca gtagtgaaaa gcttcaccca gctcccacac 33060
agttggtgag cccaatctca ctttgcagtg ctgtgttaac agcaccaagt ttagatccag 33120
gcatcctgct tgtggaactc agtcttgctc caggccatat acttccccac tgagaaagca 33180
agcaaggctt tcaggccaca cccctccctg tctgcccata atggcaggag cctggttcct 33240
gtgctcatat ctgctgcagt tcccatccac ccaccagatt ctgttcaagc aggttcacgc 33300
ccactcaaaa ttatcacaaa attcagttgg aggcttcttt caccttgtac cccctcccta 33360
attctgctgg ctgccttccc cgagggcccc tgtgatatat agtcaggaat ggcttccctg 33420
ggtttgagct ggagactggg agtgcctaca agactctttc tgctgctgct tctacttttg 33480
tatttcacaa ggttccctaa atctgttcca gctctaggta aggttgagtc cttctctcat 33540
gatttgcatt ttcagattcc ccagtgagga ggtgtgtttg gaggcaggtt tcccccactt 33600
acactttggg aactcattgc tttttgcctc tctcacagtt tgcagcagca tgtcacttct 33660
ttcaacggat ctgtgaattc tttccatttt cttgatatga tcctgtggtg gttcttggag 33720
aaaaggttca cagtataagt ctccacacac tgttctgtcc atccaagtgg gagatgtatg 33780
ttagccttgt ctcctatccg ccatctttct gctgtcaaat ccttctcttt agatagctga 33840
cataccatct tttgtttctt ctgacttggt tctattcact gacattcctc tctatcaagt 33900
ggatttttga actttcatgg aaatttattc cctatttata tggaaataat tcccaattta 33960
tatgaaaagc ttacaaagtg attcattaac caagtattta ctgaggtgct aaaattatac 34020
actaatgcaa gagtggctgg caagtccttt gccttcatgg ggattacatt ctcttgtaaa 34080
tgtcacatga tggccactag atttaggaat aaaggactcc agcatgaaac actgacactt 34140
ctgctggaga aatattttac aaaccatata tattgaagcc taaactctgg tttattggta 34200
aaggagtagc actgatacta gaattttgtg atcaatatgt tgggataaga agtcagaaga 34260
cttagatctg tgttcttttt ctcctgctgg ctataggttg ttttaatctc tgagctgcaa 34320
tttcctcatc tatagaatag gttagaccag attagtggtc ttcaactttg gctgtatatt 34380
agaatcatct tactcttgaa catttaaatt agaaatttca ggccaggtgc agtggttcac 34440
gcctgtaatc ctagtatttt gggaggcaga tatgggcgga tcatgaggtc atgagatgga 34500
gaacatcctg gccaacatgg tgaaacccca tctctactaa aaatacaaaa attagctggg 34560
catggtggtg cacacctgta gtcctagcta ctcgggaggc tgaggcagga gaatcgcttg 34620
aacctgggag gcggaggttg cagtgagccg agatcgtgcc actgcactgc agcctggtga 34680
cagagcaaga ctccgtctca aaataaataa ataaatgaat taaaattaaa attagaaatt 34740
tccctgggtg aggaggaagg cagaggtatt tttaaagctc tcaggtgata caattctgtt 34800
ttaaggtagg actaaaaatc atgggactac gtcagaagtt ctaattagaa atctacaggt 34860
tagttttctc cgggcatgtg tatagtgctt aaatgtcttt taaatttgtt accaacatag 34920
agaaaaaaaa gatttctagt ttcccttgaa aaatggaaat attaggcaac agttgggctt 34980
atgtttctga gtggtaaaaa ttaaacaaag taaacgagtc tccatttcat ttgttcctgt 35040
tgccttcctg gctcttgaag gcattgtcat ttgtgaaaac taaactagat ggtctttaaa 35100
gtctccaatt atttgaattg cttatttcca cagccagaaa agagatggta aacaaactat 35160
acctttatct ataagctagt tggtttgtga aatcaaaagg gacttaatct ttgaatatgg 35220
aaaaatccca gcttccagtg gaagaggaac tccatctcat taatagcagg actccacaga 35280
ctgctataga atagacaccc acctggggct aagagggagg gaggcggaag aggacttaat 35340
tcattttctg gggattttta atgaagcttt cccctctttc attatttctt atttgggagc 35400
ttgatcatta gttgggatgt gactggcttt ccctagggag caaaaaggag attagcagag 35460
gttttgctcg cttcttcctg tgatttactg tgggaagcct cccaggttct tcccttcgct 35520
tctctatgac cttcatcttt atggtttctt gctgtgtctc tctgagagca agtacctggg 35580
tgaaaaaggc tgagtgtgtg gtttattggc aactgcctgg cattggattt aagtgggtat 35640
atttgaatta ctagaatttt acgttttata ggttcaaaat atgcacttga attttgtagg 35700
acctcttacc caaattgaat aatcctttgt gccttgttaa attttaaaca gtcacactat 35760
caacattatg acatatggta tatatgatgg caataataaa aataacactt attgtccact 35820
ttaatgtgct aacagtgttc caagtgattt gcataaatgt caaatttgtt ccacacaatt 35880
atcctatgaa ctaaatgtta ttgtttcctg gtttataggt gaggaacaca gaggctcaaa 35940
gcagctattt ggtttctctt atttcaaaat taggggaagt gagatacatt aacctgtata 36000
accagacctt gttaactgtt tttggtaaat tccaatgtgt attgattttc acaaagacaa 36060
agcacaccac tgttatatta aatattaatt ttttcatagt ccctcaaggt gcttactggc 36120
tatattgtta ctgtcttttg atgttgttta tacatggtgg attacagaat tccatgaaca 36180
tgaaaaatct tgactttatc ctagcttatt acctattctt accccctgca aagtaaaaag 36240
ttcacaatag cattagtaag ccaagcaaac tacttattag ccacatgaac ttactagcct 36300
ctctgcctcc gtttccttgt tgggaaaatg gacaatacct aactcaactc ataaggatat 36360
ttctagaatc aggtgtaata tcaaataaaa atatatttca tttttcctag aagataccca 36420
tgtatatctt aggtactgat gcattcatag tgatgcagga catacaatgt ttattctttt 36480
ccttagcaac aactatccat ggagattttt ccactttaga gatttaattc cattaaaggt 36540
ttttagattg attggacaat gagaatgttt ttgtctctct gaaactgagg ctgaaagttg 36600
atttcattct cacacttgtt cccagcaaag gctccttcca tgctatcacc atctaactgc 36660
tgccaggctc ttttcagtgt agatggacaa cacgatggat taatttctct tgctgaagtc 36720
atttctactc ttcattgccg aaaggttgct tatttgtgtg ctcagcttct tgaataagtt 36780
ggcacattca gtggatctcc ccttgtatag ctcatactca cttgtcagta aaagatttgt 36840
tgtgtgcagg aagggagttg gggggacaat agctcctgcc tgctaagcaa tctaaattat 36900
gagttgagcc tttcattcat tgctttatat gtggctgtat gcttgctatt aactaatttt 36960
tgctgtttat gggaaaaata gttgcctttt gaaaagaaaa aactgaaaag aggcatccat 37020
attcttctca ggtcttagtc catgggtgag tgggtgtgtg cataaacata tctatataca 37080
tgtgcatgga aatatacatt tatatacatg tggtatatgt gcatacttag tgtaactaat 37140
gctatatata attcatgtgg caaattcaat aaggacaaca gtaacaaaaa ggccagggaa 37200
tgtaatcttc tcccctgaat acttcaggtg cccaagaaac ttatttgtct ttcatattgt 37260
ggagtaaata aagttttatt ttaaagcaac tttctcagat cttttaaaaa aatgttttta 37320
ggtacagggt cttgctctat tgcccaggct agagtgcagt ggcatgatca tgactcattg 37380
cagcctggaa ctcctgagct caagtgatcc tcctatctca gcctcccaag tagcagggac 37440
tacaggtgca agccactgta tctgtctaat ttttttcata ttttttggac atgggatctg 37500
gctatgttgc ccaggctggc cttaaactct tggggtcaaa caatccttct gcttctgcct 37560
cccaagtacc tgggattaca ggcatgagcc actcagatcc ctttgtgtgg cacgtataaa 37620
accaatattt taaaactcag agcaatcttt tttaatcctt ggagtaacct tatgaagata 37680
gtaaataaca aatgctctga gatctataat ctctactact ttaaagattt atttaaaatt 37740
ttatgaattt ttattttcat aattagtatt ttatatagtt atagtaaatg gtattttata 37800
aatatataaa tacattaatg tttttaaaat ttattttgga gttttatgtt ggcttcaaga 37860
taatgttaag tcttttaagg gttacttatt aatacaattt tcagctttta tttgttcaaa 37920
ctcaagtaat gaaaatttct gcttaaagga gaaggtttta cttccagcct cttcaggatt 37980
aacttgaaag aaaatgtcgt taaactaaaa aaactataca tattacacca ccaaatacct 38040
gctttctggc actaataaat tagttttttg aatgcgtcca ccttagtaat gaattatctg 38100
cttgcatata cttctgtttt aaaggataga taccatttgt tacctgtgtt tcagtcacag 38160
atttttacta aactttgctc cctggtataa aacacagaat gggaatttgc agtataattg 38220
tgaaaaaact ccatttgttt cctatattaa gagcctataa gcaaggtaga gatggttaac 38280
tgaggaagtt gaatgataac atccaagcta agagccagtt caagaataca atcccattct 38340
caatagccac agacagaata aaatacctag gaatacagct aatcaaggag gggaaagacc 38400
tctacaacaa taattataaa acgttgttca gagaaatcag agatggcaca aaaaaataga 38460
aaaacattcc atgctaatgg ataggaagaa tcaatattgt gaaaatagcc atactgccca 38520
aagcaattta cagaatcagt gtatgtcaaa ctaccaatga cattctccac agaggcagac 38580
aaaaactgtt taaaaattta tactgaacca aaggaaagct caaatagcca aggcaaccca 38640
aagcaaaaac aacaaagctg gtggcatcat tttatctgac ttcaaatcat actataaggc 38700
tacagtaacc aaaacagcat gtcgctggca caaaaacaga cacatagaca aatgaaacag 38760
attagagagc ccagaaataa tgccacacac ctacaacaat ctgatctttg ataaagctga 38820
caaaaacaag aaatggggaa ggactctcta ttcaataaat ggggctggga agctagctag 38880
ccatatgcag gagattgaag ctggacccct ccttacacca tataaaaaaa tcaacttgag 38940
atacattata aacttaaatg taaaacctaa aactataaaa aaaaccctgg aagataacct 39000
aggaaatgac attctcgaca taggacctgg caaagatttc atgacaaaga tgtcaaaagc 39060
aattgcaaca aaaacaaaaa ttgacaaatg gaaagtaatt aaactaaaga gcttctgcac 39120
agcaaaagat ctatcaacag agtaaacagc ctacaggatg tgagaaaata tttgcaaact 39180
acacatctga caaaagtctg gtattcagaa tccataacaa acttgaacaa atcaacaagc 39240
aaaaaacaac ccaattaaaa agtgagcaaa gaacattagt agacattttt caaaggaaga 39300
catacatgtg gccaacaagc agatgaaaaa atgctcagta tcactaatca ttatggaaat 39360
gcaaatcaaa accacaatga gataccatct cacaagtcag aatggctatt atcaaaaaaa 39420
aaatgaaaag cagttgcttg tgaggttgta gagaaaaggg aatgcttata aactgctggt 39480
gggaatgtaa attgttcagc aattgtgata aacagtttgg tagtttctca aagaactcaa 39540
agtagaatta ccattagacc caacaatccc attattggac ataaactcaa aggaatataa 39600
atcattttac cataaagaca catgcatata tattttcatt gtggtactat gacagagaca 39660
caataacaaa gacatagaat caaactaaat gtccatcaat agtagactgg ataaagaaaa 39720
cgtgatacat atataccatg gaataccacg caaccataaa aagaaatgag atcatgtcat 39780
ttgcagcaac atggatgaag ctggaggcca ttatcgtaag tggactaaca caggaacaga 39840
aaaccaaata caacatgttc tcatttataa gtggaagcta aacattgagt acatatggaa 39900
acaagagaac agcagacact ggggcctact caagggtaga gggagggaag agaatgagga 39960
ttttaaaact acctattaga tactatgctt attacctgag tggcaaaata atctgtacac 40020
catacccctc tgacatgcca tttgcctata taacaaacct gcatagtact cctgaactta 40080
aaagttaaaa gaaaaaacga aagattaatg agtgtgatac tggaacaata ttatgatgca 40140
ggacaatttt ttgtgtgttt gctagctggg cttgagattt gataagtaag tccgattatc 40200
ctaatccact agtgatgatg ttctaggctt tgaaattcaa actactacta ctccactttg 40260
agagagactg catgagaatt ggacccagcc tggggcttta gacaccatag ttcaaatctt 40320
ggctcttatc attttttagt cacgtgttgt gcactgaatg tttgtgtttc ccagctcccc 40380
aaattcatag gttgaagccc taacctccaa tgtggctgaa tttgagatta gggcctgtga 40440
ggagctggta aaagttaaat gaagtcttaa ggataggtcg ccaatcctat agagttggtg 40500
ctcttacaag aagaggaaga gacaccagag tcctctctct ttgctatatg aggacatggt 40560
gagaagtggc catctgcaag ctcagaagag agccctcacc aggaacttaa gtgtctggca 40620
ccttgatctt ggacttccca acctccagaa ctgtgagaaa taatttttcg ttgtttaaat 40680
cacccaaact gtagtatttt gttatggcag cccaagccaa ctaatatacc atgtaagcag 40740
gttacttaaa tttactaaat acgtaagtta cttaaaattt cccatcctgg ttctaacttt 40800
actagctatc acttttacta gctaacacat tacattttct tcaacttgcc acatgctttt 40860
tttgtgagtt ttaaatgaaa ttgtttaagt actttgttta tcatgctgct gacctatagt 40920
aggcacttaa agttagtttc caggaagttt ggaatggatc ttacttattt atgcaaatgg 40980
ttgactctga tggtacttgt tcctctctgg aaagggttca actctcatta gaatagtcct 41040
atgactgcag taattttgta tgttaaactt atatttttat ctgcagaatg ttaaatctgc 41100
aaacaccatc catcaaccca aaagcaaaaa ggagtgtttc ctaatagtta atagttggta 41160
ggttaatagg aaatctagaa aaaaaaagtt taataatgaa ggctatatta atacccagtc 41220
tcatttgagt gcctgtcagt aaggaaatag ttatctttca ttgttaatca atgaagacca 41280
attggcataa ttagggctct ggtgtgtttt cttcaaatgg tcttctagga cctaatttaa 41340
tatcattcga gaggcttaaa gaggatccca tgtttccaaa tgtatcttag agtcctcagc 41400
tgcccaacat cccaccatta atcatgcttt gcagatgaaa aattgaaggc tccttgtctc 41460
tgaatatctg ggatatgctt ttattcctag gatgaacttc tccttctttg ccaataagga 41520
agaaaaaggg actgaggtga tttataagag cagttctagt gagtgaaata tgggtcctag 41580
caaaggagga cacagctgcc ccttgtaata gtggagggaa ggaaggaggc aggctggcag 41640
tactttgccc tcctcaaccc caaaccctat ctgtttacca cagtggacct tttttctgaa 41700
ctctgacctc attatttcat tcattatcca cataatattc atcaatgttc tccaaggctt 41760
ttagaataaa tctttaacgt ttctccaaaa gtcacaaggt ctgacacctg ccttccattt 41820
tccagcttca tatcataatc ctcctttttg gcagtggcca cactgatcat cttccaggtc 41880
cacaaactca gcatttgctc attgtgaacc ccttacatca tgactgtcag cccaattgtc 41940
atttccttgg ggaggccttc cctgaaccct gggagtggat catattcccc tatcatgtgc 42000
tttcatagca ccatgaatgt ctccttggtg gcagtcccca gcaggagaat tctgtgttta 42060
tctgtatgac tgtttcataa atgtttgtct tcctcccaat agtctgtcag cactttggga 42120
gccagttgtg ttttgctctt gattctacct ccagcacagg atgtctctta gtatttatgg 42180
aaggggacat gaaaaaagaa aaagtccact gcatgaagat ttaatccagt gagactgagg 42240
cctgaacatc tagctttagg gaagccagct gctagcagga cagactggta ggcactaggt 42300
gaggagaatg gaaaaacaca gggaaagagc atcattttct ttattatttt gcctctgaca 42360
gacccctcca agtaacagat tccaaagaga ttgtgaacat tctccctctg gtatggagtc 42420
tcctgtcctg tcagaaatat ggtacccaga ggccaaagct gctgcataag caagttgtca 42480
tgaaactatt ccaggacagg tttcagaagt agggtcttaa aaatgagtat taaatctaat 42540
gttcacccag atacatttcc aacccacata tagacaccga atttagcaat gaaaatggat 42600
gctactctgt taaggattta tttgaaatgt tggttttctc tcgtccatct gatacagatc 42660
atagctctgt ttctgtcatt agattgattt tcatgtttct caacacagac tctcagagat 42720
aagtttaatt tttcagcatg gccataggaa tgatgaagtc attcctcatt aagatgaagt 42780
taagcaaaat ttaataatac ttgtttagga ttccttattt acttttctac acaaaaagag 42840
ttgcaagggg aaaacaaaaa ctttaggttt gagtaacttc cttaattcaa atatagattt 42900
aaaccacttt gtcataatat gcaaatgaac tattgctttt ttccccacag gtctgttttc 42960
aaatagataa tgagattata taaataatta ccttatataa acttaaggtt actcattatt 43020
gaaagcaatc ttcttttttt gtttctggtt tattatggtt taagagtgag tctttgtttt 43080
agatacttga aaacaaagtg tgtgtgtgcg tgtgcatgtg tatgtgtgtg gatatataca 43140
tctagggagg tcgtcaaatt caaaaattat aatacaatgt tgtaatgtca gcacttccta 43200
ttgcatagtt ttataatggg gatatatagc tatgcattaa aatgcattac tgaaatggaa 43260
aatcaggatg tgttaaaaat gaattagtaa ttatattaag atctgaatgg gaactagcat 43320
acaatctaac ttaagttttt gaaaaataaa aaaatccaga aaataattaa tgataagtta 43380
gtttcagtat tacactgata aatatttcaa gaataagcta taaaaaatga ggtagattta 43440
ttattttaag gttcatacta aaagattata atatttattt aactttattt aatttagaat 43500
aagattactg tcatctctct aagcatttat gtaataatgt attatttact tttccattaa 43560
atattactga gataaataag gagtcgtggt gaatgaaata taatttaata agcagggttt 43620
tcttaggtga aaactagtca tgtcctgcta taaatgtata ttgagagaga agctgaatag 43680
accagctcca tgatttagtc aatgacatga cttcagggaa aatgttttta tgccttattg 43740
gccatatctt ttaatacttg cattgaaaat aaaattacat cccaagatta tgagggttgt 43800
gaaattttat aattagatat ttaagtccta aattgattag cagcagtata aacatagaaa 43860
tggattttgg gttaaatctg agaactattt tcttatgcta aaatttgcat gcagatgaca 43920
ataggaaaat caaatgtttt cctggaaaat tttcaaatgg gacaaatagt cgtctttctg 43980
gaaatatgaa ataaagggag tggtagtggt tggactataa acctttttga aggcctttta 44040
atctttagct gtaattcatg ttttatcatc attgaatttt aaaaacagaa aataccttag 44100
aaataattta gtgttaccct gttgatacta ccaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaacag 44160
tgctcagagt cacataactt gattcagtca gagctggtgc tagatgctta gtcttctgac 44220
ttctaattca gtttgctttc attatctact acctgctgct gactcagagc tcctcagcta 44280
tctgcaagtg gatgtgttta ttgagcattt acgatgtaca tgtactactc tcaatgcgaa 44340
ggatgtaatg gtgaatggga gcttactttc tgactcaaat attagttttc tctctttgtg 44400
ttccaaatga aagtgtcctt ttgctttatc tgaagcagga agttgtaagt ttgcttattt 44460
tacttttgaa attttagaga attggcagtg gggtcatgcc atcagaaaca catacatgca 44520
atgcatggat gcactgtgtg aatgagctct ctggaaggtg gtagattatg ggaaagaagg 44580
aagctcagaa agagagtgaa ccaagtcaag aggaaagaga gaagaaacag gcaagtgtgg 44640
agcagaggaa aagtaggagg gtcatgaatc cattctgcag gtgtgtgctg agagactgga 44700
agaaggaaaa gaaccaagga agtctctgcc atgttatctt agttttgtta agggtataaa 44760
gagattgaag agggtttaac taggccatcc ttaaccctag gtaatcccta gagtccttag 44820
cagaactaat aatctaaatt acgaatgtct gtgtgtgcac acacacagaa tgcacttgct 44880
aatgtctatc attatgagta tcttctgtct tctccactac aaggaaagga agggaatgtg 44940
accctctttc ctgattagaa gtaactaggg catagtaaca caaatggatg aattaaactg 45000
tttgaaatgg tgcactggaa tatatttatt ttggggtaaa tcatgaagaa atgaaaaagg 45060
aagagattct cttttgagaa aaagtttgtt tcctattgtc aattgagcaa ctctgtgaac 45120
attctaaaga taaagaatga ttattctgta aagtgctggg atttctggtg ctgtgtgaca 45180
aagttcggtt ccttttgtct aagttagtta taataatctt taatgaaaag cagaggggtc 45240
ccctggtttg gaacaagtac ctgagtcaag agttgacaag tggaatagct gggcccagag 45300
gattctgtcg agttgacaaa gccagaacag tacatttgga cagaaagttt gattttctta 45360
tactgaatgt gatgatcttg aagaacagat tttttttttt tttgcatgaa aataaatctt 45420
tattttcagt tattacccac cagtaagaga aagttaggtt aagggtataa agggattgaa 45480
gaggtttcta cttttgcccg gtccttagtt tgaatagcct tccactcatc caaaatcatc 45540
tcttttggac cctcctcttt cacctcttca acttcattct ctttattttc agtgtctgcc 45600
actggatgat gttcttcaca ttcaagtgtt tcctcagtca catttgattg atccaagtca 45660
ctgcaattac aagatatttg tttctgaatg tatttggggg actctgttaa ttcatctttg 45720
acaattcccc aattgtgaga tccgctacct ccatgttaca ggtccttgtg cttcaggcca 45780
ctgtaatgtg aaaaacaaga tctatcactt ccactatacc tatcaaattc atgtttgccg 45840
tgagaatcaa atccatctcc ttgacccatt gcacgtccac tgccctctca acctcttcca 45900
agaccaccac gacctcaaat aggtcagtca ataattggtc tatcaactga aaattcacct 45960
ccttcaacct tttcttcaag tggcttttca aatctttgtt cacaaggtgg tctcctttct 46020
ggtcttctat caattatttt cccttcaccc tgaagttgtt gatcaggtct tcttccaact 46080
tgtcttattc cttcttcttt ttttcttttt tttttctttt tcctctaggc aagctttatt 46140
cttcgattcc tctatccagg aagggggctg ttggttgcat tttacccaaa tggaatgtga 46200
tgggaattgg gagcttgagt tgtttggaga aggagttgtc aatcctagca aatgtctata 46260
gctggtgtgt ggtgtccatc aattcttgag ggcttggcca tgcagactag ggaatggtca 46320
gaacagagtc attcagaggt ctccagagct ttacaatatc aaggttcagg gggtatagac 46380
agtaaggaaa aaggccattt cctatttctg tccatttttg gtacagtaga cagttaaggt 46440
tttttctttt gactagcttt taaaaaatta cttaggaaat ggaaagctta taaacattca 46500
taagtgaatt gttgaattgt aaccccaagt ggtttcctta cctagtcacc acttaaccag 46560
aaatattaga atacacggtt caacctgaat tcaaccaggg ggataacctg cctgttgctc 46620
aagcagtcat cagagttttt aaaaacaaaa ttaagcaaaa aagacctttc cccaaataca 46680
atcattacta cttagctttg tatgatccat tcctaagaaa gtcacattcc atttcagaaa 46740
acatgactgc ttaaggttca gttaaagtcc ttgccttcag gtgcttactt ttagttttct 46800
ttaaattaac ttctgaaatg tttatcttat gttttgtgct gcattcctga aaactgtaac 46860
ctttaaggac gtaggcctca tctttataaa ggaggaagaa aacaacaagg aggtgtctca 46920
tttgggaggc ggaaggttat gaccaatgct ggaagtcttc ctcttcctta cttgttattc 46980
aacaagatgg gttctgtggt gtcgcatgag gtatgagttg gaaatgaaag ctacaccaca 47040
cttcttacat tcatagggct tctccccagt gtgggtgttc tggtgcacgg tgaggctcaa 47100
cttctgtctg aaggccttcc cacactcatt acacgtgtaa ggtttttctc cattatggat 47160
tctctgttga ataagtaggt atgagctaca tgtgaaggcc ttcccacatt cattacacac 47220
aaaaggaaga tctccactgt gaattctctg gtggacaaaa aggcaagaga gctgactgaa 47280
ggttttccca cattcgctgc agtcataaga tttctgtgca gtgtgaattc tctggtgcat 47340
aataaggtgt gaaaaataac taaaggtttt cccatactct tttcactcat atggcttctc 47400
accagtatgg cttcactgat gtacaataag atttgcactc tcggtaaatg ctttgccaca 47460
atcgttacag gcagagggct tctccccagt gtggatcctc tggtggacaa tatggtttga 47520
gctcccagta aatattttcc aacactcatt acatttacag cattttctgt aatgtggact 47580
ttctggtgcc aagcaagttg tgagctataa ctaaaggttt atagttaaac ctttcactgc 47640
acttaagggt tttttctaag gagtggattt tttgatgtat ggtcagattt gaactctgag 47700
tgaaggcttt cccacatttt gagcaaatat aaggtttctg tccagtgtgg attctctgat 47760
gcacatcgag gtttgcactg tgaatgaagg ccttcccaca ctcatgacat tcaaaaggtt 47820
tctccccagt gtggattctc tgatgcacaa tgaggtttgc actctgacta aatcctttcc 47880
cacatgcact acaatgtaaa agactttcac ccaggctggg tttttggatt tttaacagtg 47940
tcagaattaa gggtgtattt tcccccagat ttcttacatt tctgatcttc ctcttctttg 48000
aaactttcag gtaagtgaca gtcattcact atcacttatc tgaaatcttt catttcactc 48060
cttattctct gcctctttaa catgttttct ttttcacaag cttgtcttaa ctcaggtcct 48120
taagaatcag ctttctggat tttccgaata tgatgagggg attttcagct tcctcacata 48180
tttcagtttt tggaaccagt aactgaaggt tcttggtttc agcacccttt cttcctcttc 48240
tgattcacca gtctgacgac cctcccctgg gatctagact tccatgtttt cagagtgcac 48300
ttgttggctg ggtacctgac ctgggaagtt ttcttcttcc tcctcctcct ttttcacctt 48360
caatgggccc cgtagggcta gggccatggc ttctctcaat tctgcagtca tctctgctta 48420
gcaggggaac gcctatagct gggagctgcc cagcagaggt caaaccccat ctaagcttta 48480
tgtttcaaaa gcttcttctt gagtttcttc ccagggccaa gatgagtact gcctatgtgg 48540
gcagctgaga ggcgcgacct gagttcactg gctctgcagc aggaggctga gggaccggga 48600
cctcagcgcc tactggcacg agaacgatga cccatattcc ttctttctta agcgccagag 48660
gcggctgcat ctcctctttc ttgtcaaccg cgccacgctg gggtggcaac ggattcttgc 48720
ggtctttctg gggctccttg cgcagctagc tatttgcctg cccccttgga gttggtctgg 48780
gccgcagcct gagctgccgt tcttggcccc agggccccca atgccgcccc tgccagcttg 48840
ctttttcttg ttctccgctg ccttcagcac ctcgaagggg tccgattcgt tgtcaaataa 48900
ctggtccaat cggttgatga ccgcgcaact gaagccttcc tgtaagtgcc caggcatgat 48960
gattgctcgg cggcacattc ctccacggat tgcagcgggc tgcgcggagc caagagcgcc 49020
tgcttcagct catcccacaa gatcaaagag caaattttta aaaatttgcc agtaaatgtc 49080
aggcaaggta aatttcaaaa tgaattttta acgtctctaa aatggagtta tgtttgatta 49140
tgagtttatg acgaattaaa agatagttct agatattatt ctagaaagct tcttgttctg 49200
ggaaagagag agagtttgga aacttgagat aagaccttta ttgtctattt tattatttac 49260
tgctaacaaa ctgcattttc tcactgttca ttggaatagg tgggttcagg gaacttaaga 49320
aagcctaatg ggaagtggga aaagtaaatt atttcgtata tttttatgtg tacaaacagt 49380
tgataaagga ggaagtgtag tggtggggtg gatcatgcat attgggatag aagagatagt 49440
ataattatta acaattatac tggacatttt ggattaagtc ctccaaattt tcttatttgt 49500
gagggtacaa gtcactattt acactatggt aagctgcatg caaatatctg agtacctttc 49560
tgttcctacc ttcagctggg ccagcactaa gctgaaatag cctatactta gatgtttttc 49620
tgaggaagta cgtttttcct tttccctcag attcctggtg cctggtatag cacttttttg 49680
atttgctctt gttctggcaa taggtcaact ggctctcatg gtccttaaca tttcaggtaa 49740
ataattccaa cagttgtgac tggaaggaat ccaaatcaac tcaaggcatc cactctatgt 49800
tcaaaatgcc atgttttgag tgatttgtcc tttggttagt aactttcaaa aatatgagga 49860
ctggaaggaa aagatactat ttgaggaact aatggaaaag caagcagttt ttgatacact 49920
aagatattcc cttatgatac aaggagtgtg atcattgact ttcctactta cctaaacatt 49980
atgctgtcag agcatgtgga taggcctagt ggttaacaca catagaaaat tcagactgcc 50040
tagttcaatt cccagcttca tcatttgcta gctatataat ctttagtaaa ttagttaact 50100
ttcctgtgcc tcagtctggt tttcctgaag attaaatgaa tttatatttc ttaagtgcct 50160
agaactgtag ctgatctgta acaagtactg tatgtttttg tttaaataat aaataaaatg 50220
accggattgt tcagatggaa aaacaggggt cttaggcggc ttaggatttt ctgtaaagta 50280
acagaatcat ttgatggcag aaacaacgat attatcactg tccagaaccc taatggagaa 50340
ctatagctct taagggtgat gtggggagaa atacactgat gaaagacaat caacattatt 50400
agacaagatg ggagagagtg ggaactagtc attcatttat ctaatggctt agtcagcaag 50460
taactattta atgcctactt tgggccttga cactatacca acattgtgca ggaagtgatt 50520
aaaattcata agaacattca cttaggctgg gataaacaag aggtcttttg caaaatctga 50580
tgatgagctt tttgatgttg agttgacaaa ctctgcagca ggtcagtggt ggggggaaat 50640
tatcataaaa ttccatccct taaacatcta caggaagatg attattttaa gatgctttac 50700
ttctggagat gtatgcttta cttcctctta gagaatctgg cttatgttct catgttctgg 50760
ttttatatgt aattggtcat gagcttaatt tgatccaagc atttggcaca gttaccccca 50820
gaagttaact catttgtgga ctgtataaac gctattgcac aaaaaagaag tatatatata 50880
caaatagtca taatagacca catctcggtt aatagcttta agtctagatg aaatgtttta 50940
agaaggatat tgacaaatta gagaacatta gaagcatttg ccagaatagt gacatggcaa 51000
gaaattatgc caaatagtag aaagagaatt agacgcctaa gtggaacatg gtatataacc 51060
cataagaatt tgagggattg tcattggtag aataagatgt tattcttggc tgcttccagc 51120
tgaggagtgg tggatgggtg actaaggcct ataagagagc aaatataagg aagagtttct 51180
aaatgctaaa gtcaatttcc aaagaaacag cctggcctct aagggaaaga gcttcttgtc 51240
agtagatgtg tttaggtggg gccagctgaa caagctcctg agctctgggg attagactcc 51300
atctgctgga taggaggtac aactaagtcg tctcagaggt tccctgtgtt ccaagattct 51360
gttactctgt gatttcatga ctttgatgtc acctccctta ggttggttac gctaaataat 51420
gttaaaagtc agtgtatgcc ttaagattgg gtgaattgct atgacgcaat gatttttacc 51480
agataagcgg ctgagtctaa gaatgaaact actgtttcta agtgaaagag gtatgaaaac 51540
ctaaagataa tatttttctc tgtagataga aagaatttgt attataggtc tgtgttggaa 51600
gtatagcagg gcatcaccag aattcaccct aactgggtga attcacggca gtaatcagtg 51660
gaatgtgtag tttgacaatg aggccttatc atttctaagt agtttctttt tttttctttc 51720
tttctttttg agacagagtc tcacactgtt gcccagagct ttgccctgga actcttggag 51780
tccaatggcg tgatctcgtg tccctgcagc ctctgtctcc caggttcaaa tgaaactctt 51840
gactcagatt cccgatttct aagtggagag ttatgaatgg cccaaagata atatttttct 51900
ctatagatag aaataatttg tatctacgtc tgtgttggat atatagcagg gcattaccag 51960
aattcaacct aactcggtga attcatggca gtgaacactg caatatgtgg tttaataatg 52020
aggccttatt cttaaggcaa agctcagaaa agctgataag caaattagaa aggtctattg 52080
aaaagtgtct gtctggccgg gtgtggtggc tcatgcctgt aatcctagca ctttgggagc 52140
ccaagttggg tggatcactt gaggtctgga gttcaaaacc agcttggcca acatggcaaa 52200
accccatctc tactaaaaat acaaaaaatt aacagggcgt ggtggtgcac acctgtaatc 52260
ccagctactt gggaggctga ggcaggagaa tcgcttgaac ccgggaagca gaggttgtag 52320
tgagccaaga tcgtgccgca gcactccagc ctgggcgaca gaacaagact cagtctccca 52380
aaaaaacaaa caggcaacag aacaagactg agtctctcaa acaaacaaaa caaaacaaaa 52440
aaacaaaaaa aagaagagtg tctgtctgcc aacctgcttc cacgaaggcc cttcttctga 52500
ttgtagaagt gcctggttta ggatggcagt gtgctctacc tgctgtctgg tgagtagtca 52560
ggattggact tctgtaagac actctgtatg agaggcttgc caataccttc agaatcaggc 52620
agaggtcttt ggcgagttat ttctgaatga agcatatctg cgtgtctgtc tgatctaagc 52680
ctgggaacca cgagggaaga tactgtttaa gcaacaacag caaaaaaaag gcagggaact 52740
taagagagac atggatttta gtcactaaga acatgaagag gaacattttg ataatatgta 52800
ctctatttta taaaacctgt agctatagga acatatattt gcctacaata tatttttttt 52860
cttttttcac ccttgatttt taactatttt ctacaacagt ttttcttttt tttttttttt 52920
ttgcccttga tattttttct tttcttttct tttttttttt ttttttgaga cagagtcttg 52980
ctctgtcacc caggctggag tgcagtggtg cgatctcagc tcattgcaac tccctcctcc 53040
tgggtttaag tgattctcct gcctcagcct cctgagtagt agcttggatt ataggcaccc 53100
gccaccacac ctggctaatt tttgtatttg tagtagagac ggggtttcac catgttggcc 53160
aggctggtct ggaactcctg acctcaagtg atctgcccac ctcagcctcc caaagttctg 53220
agattacagg catgagccac tgtgcctggc ctgcctttga tttttaacta ttcctcatgt 53280
gaaaatttaa gtctttctat gggttaaagg gaaccggtaa agagcattgg atttatgctt 53340
gagctggaat ttccctctag gtttggatat agtgaaggca gtggagattt gggtttataa 53400
cagacgcaga tttgtgaagc tataaaatct gaagcctcaa ggcccctcac ttgcagagac 53460
tccttccagg gtcctggaag ggaccctact aatgtgttat tatggtcatt attttataaa 53520
aattgtaaaa cgtaatgtgt ttcagccatg atttgttaaa attattgtct tcttccaatt 53580
caactttccc tcctttgtcc ttccctttcc agttgggtgg cattaaagtg gccatgcacg 53640
ttttgtattt gtaattgtgc atttttttgt cttaaaaagg acccccaacc aaattgtata 53700
agtttcaggc cctgaaaaca tgggtcttcc actgggtata ggaatgaaat aagtaacaat 53760
ctggaaattg cctgtgtagc agaatcagcc aaaagtcaga gtcagcaatc aaaatgttgt 53820
gacgtggtga gtgagagtaa attcgaatcc gtaatcccaa cagcatttga cagtgggaaa 53880
atggggcttt tttctcccct ctttagggtt cattttaaag aagaattcca tgcaaagggt 53940
gtcatgaatt gagaaatata catcagatta tatatataat atatattttt tgtttgtttg 54000
tttgttttga gacggaatct cgctctgtca cctaggctgg agtacagtgg tgcgatctcg 54060
gctcactgca agctctgcct cctgggttca cgccattctc ctgcctcagc ctccctagta 54120
gctgggacta caggcgcccg ccacctagcc cggctagttt tttgtatttt ttagtagaga 54180
cggggtttca cagtgttagc caggatgatc tggatctcct gacctcgtga tccgcccacc 54240
tcagcctccc aaagtgctgg gattacaggt gtgacacacc atgcctggct tttttttttt 54300
tttttttttt tttgagatgg agtccctctc agtcgcccag gctggagtgc agtggcgcga 54360
tctcagctta ctgcgatctc aactcactgc aacctctgct ccagggttca agtgatttcc 54420
ctgcctcagc ttcccaggta gctgggatta caggttggtg ccaccatgcc tggctaattt 54480
tttatatttt agtagagaca gggtttcacc attttgacca ggatggtctc catctcctga 54540
ccttgtgatc tgcctgtctt ggccttccaa agtgctggga tggcaggtgt gagccactgc 54600
acctggccta acttattttt aaaaatagca aattctttaa aataatgcaa attggtgatg 54660
aattatgaaa atcatgatga gaaactccta actgaagaga gaaattgttt gaaaactgta 54720
ttctcctttt cctctactac tttatgtaat tataaagcct ttctctaaag ttcctttctg 54780
acagagaaat actggccaac agaaattcaa cggaaatttg agatttttga cattcaggca 54840
atttatatgg tgtttcaggt gttactacct ctaatagtct atcaataaaa ccctgatagg 54900
ggatggtctc tcttttttgc cttctactcc atctcttctc gcacaccctt gtgattgttg 54960
ctagcattca cacttactct ctctttattt atttattttt tgagacaggg tctcactttg 55020
tcacccaggc tgtagtgcag tggcgcgatc tcagctcact gcagcctcca cctctggagc 55080
tcaagggatt cgagtagcta ggactacagg cgtgtatcac cacccctggc taatttttgt 55140
attttttgta gagctggggt tttgacatgt tgcccaggct ggtctccaac acctgggatc 55200
aagcagtctg cccaccttgg cctcccaaag tgctgaaatt acaggtatga gcctccattg 55260
ctgggcactt actctctttt taattatcag cttgcaaatg agaaatctgc ccaaggagcc 55320
tgagcttggt gcatacaagt tcatttcagc cccatcggtg agtttatgat tctatgagac 55380
attaaagata tattttattt ggacatgtta aaaaaaaaac tgtatgtttc ttcacaacat 55440
ccaaagtaat tattttattg gtgttgataa ttattattga ggaatagggt aatcatgcgt 55500
gttatcaacc atttcctaaa tggtacctag ttaacatgtt aggggaggga atctaatctg 55560
aaagtgatgc ccatttagtg aagccaagtg atgtagcaag agttgagaac aacttataaa 55620
gggacctctt agcccatgtc cagaacattg tcattaacat aaagataggc tgccaaggga 55680
aaggacaact gtatggtcag tttacccaga tctgaactct caaaaatcaa gcactctcat 55740
tctgttaggg tgatgtcaga gaaaataacc ttcacaaggt ttgaaaacac agttgtaaca 55800
tactgggcta tgttccaggg ctagcattgg ctcagatttt tatcttgtgc ttagaaccag 55860
cctactgttg tctctgcaga gagaacacta agtaggtact taataatact ttgctggcca 55920
gcacatagct ctgtgcagaa cgaacactaa gtaggtactt aataatgctt gcaggccagc 55980
acatggatgg atcatgttta taagtgtgta tcgtaaacac tttgccttca ggaaattgtt 56040
tcctttttag agttttcata ctgtggacat ccttaaaaat cccagaaaat gtatctttat 56100
ggattgacat gtgactccta catgttaagt tagaatccaa tgaaatgctg ttctttgggc 56160
taaactttca agactcatgt gtgtggtgta taattcatta actaaagata tgattcatac 56220
tttaccttat gtaggaccac aggtatccac atatccacca ttaggatatt cttcaaatct 56280
catagtttgg aagattttca gacattgtaa acagtaaatg catcagaaat aagcattttc 56340
cagaagaggg aggtatgaaa tagtgattga tcagcctgtt gcttagtcct ggaaatgtga 56400
aatcagatca atacgaaaaa gatgctttcc ttgcattctc ttccagaaat atgcagcctg 56460
ctgctctttt gtcttcagtg taatcatgct gcagtgagga gagcccagaa ctgtttttaa 56520
attcaaaagg acaattgctt tctgctcact caggtccact gaggcatgct ccaagacagg 56580
aaaaaggtgc ttagcaggat ctctttgcta gagattcaat atgtgaattt tactttgaga 56640
ataaaaagtt cacccacttt taaaaggtta atcaaaagca cattgtagtg tattcttcct 56700
ttcctatgca atttcctatg gaatctattt aaattctggc tgcagagcag caatattttt 56760
caaagaggca gtccttctgc caagtggctc tagaagtacc cataatctcc atgtcagaag 56820
tatggaaaat gaaagagatg aacacttcct tcagaaattg tacctttgat tcctttactt 56880
tacagccagg caggaagaat cctgagagag gcctttaccg aaagttcaat atttatgagc 56940
tacatactga caaatgaaaa atgattccta gccctgagtt gcttacccta tcaagtttgc 57000
ccattatttt caggctgttg agcattgttt gaaaaatcga tctgggagct acctgagtct 57060
atccattacc atggtcttgc tgttataaat tcacactggg ttatttctat tccctaagtt 57120
tgctctgccc tttcctaccc tttaccttta tggtcttcca tctggtaaat tttctctcac 57180
ccttcctggt ctagctgtcc ttcgtcttca cttatgaagg cttccttgtt ttcctttttc 57240
agaattaatt gctaatttct cactgctctc taagcattaa tacacccatc atagccttca 57300
tcataatatg ctttgtactg tagttattta tgtacttatt tgtttttccc cttctttgtt 57360
cttcagttaa atgcatgcca gatccaactt tacagatggg aaaaatgagc tctgaagttt 57420
aataacttgc ccaaggctac ccagttagaa gagttatgga cttcactctg aatatggtga 57480
cttttgttct cgtgtgttgc cttctttagt cttcttaaga aaaaccttgt cttgttttct 57540
tttctcctta ggttgactta ttctatacat tagaagtttc taaattataa tcaaactggc 57600
attccaaggt catagccata tgtaaatcag aatgcagttt tacatagatt cattattact 57660
gtgcgtggag attagaagcc agctcacaag aagacttaat ttggaaagat aaggtaacca 57720
actttacatg agtgctagcc tttcattgat ttctcacctc cattctatat tcctcctggc 57780
acttgtttta aatctgttct actgaagtcc atactctacc cccttgctct cagccgatga 57840
tctgtttacc tgctctgaga agatttagat cagtagttct caaactttaa tatgtataaa 57900
aatcacatgc agagctcttt ctaacatagt ttcctgggcc ttttcccagg aattctgatt 57960
cagtaggtca gggtggggct catgagtgct ccgttctaac aagctcccag gtgatggcaa 58020
cacagctggt ctgaggacta cactttgaga acctctgatt taggccatcc tctgagatag 58080
gatgtcttct tccatacgtc ttctctggat gtttatcctt cctctccttc tgtgagtgag 58140
aattcagtca ttctattctc aggctgaacc ctctcaccac aagcttttat cccatctcac 58200
ttcatctatt tcaggacctt gcttccactt gtctctcttt gcatctttta tgtcaccctc 58260
tcaattgcct tttattctcc cctgctttac taataaaact gttcctttct cagttgtact 58320
gttttagata catctaatga ttgtaagcaa aattattttc tataagaatg cttgacaatt 58380
tcagattcaa ctcagttggc taggaactaa gtttctgtaa tttgggaatt gacttgtaga 58440
gagcaaaatt aagaaaccaa gtttaacttt ttttaatgga tgtgagtgga agagactaat 58500
gagatactac aaaagagtta acttcttaca tttctgtagt ctaatacgag atagtttctc 58560
caggaattaa catagcacat ctggttcact gacctgagtt tgtttcctgg tgaggctttg 58620
cagtatcatc catatctcag gcaaaggtat tccagcattt tgtagttaag cagttggagg 58680
aggagtaggg agaacttgtg tactttgaaa catttcacaa tgaactactt tgcattctaa 58740
tgatgttctc cttacttaag gactttgcta tgtaaagatg ctttgtcctt ctgataatca 58800
cttacacttt tcttctgtgt tcatatcact tcattaatcc tggttacttg taatgaatca 58860
taatcttacc cacttattct tgtgtgactc attcctactt gtattctttt ttttttttta 58920
atttatttat tattattata ctttaagttg tagggtacat gtgcataacg tgcaggtttg 58980
ttacatatgt atacttgtgc catgttggta atagttgtct gtgtctgata acacattgtc 59040
aattgactat gctattttta atgtaagcct tggcaaaaag gtttacttag agaaaagctg 59100
tacatttaat tcccccatgc ctcagttccc aaatttacta ataaagatta tacttagctg 59160
tcactccaca tttcatcagt agaattaaaa tgaatagaga ttatgaaata agacaacaaa 59220
aaagatataa ttataatgga ccagaatgag aaatcactac agatcaatgc aaatgacctg 59280
ccatgtcaga ttcctagatg cagtttcttt agtcagtggg ccatatttct tcctcattct 59340
ttgtttttcc atcatgcctt ccaaaactaa attttaacca agaaggaaat atcatttgtc 59400
ttctgatata ggaagatcct actgagagat tatattcgta tatttcatcc atcggcctat 59460
aggtggaatt gtatttaaaa tactaataaa ggttattatt gcttatatct ctaaaaatgc 59520
tccaactctc caaataaggc ttatattgtt gatgatattt atcagtggct ctgaacactt 59580
gcatatcata aaactctccc tcaaaattta accttaaact ctttcaggct tgtcttcatc 59640
acagtgggaa ctgaggacag ctgctcatgt tttttgatag aacagctctt aacatgcttt 59700
tgctcttgcc tcccactgcc caacaccagc tgcgtacaca cactccactt gctgtgtgca 59760
tgctctggct cctggctcct tttccttcag ctaagttagc ctggttttat ttggtttcat 59820
catacgaagt atctattagt aaaactttta tgaactctga ttatagtact aaactcacaa 59880
taaagtaatc agaacttcat ttattaaaac actgggctga gcttattttt taatttagta 59940
tgcatgacaa ttttgtaagg taggaatttt cattcccctt ttatagatgg gaaaactgag 60000
gtccagggtg taggtaacat tttcaaagtt aactcagaag taaatggctt agctgtaatt 60060
tgaacccagg ttcctacaat tctaaagccc acccttttaa ctgctgtgca cacaattact 60120
gtgttcttac ttgctctctg aaatacaaca ccttattctc atttcatctg ctctttctgc 60180
cctatacact tcggtttctg ctctgtagat acctgctgtg gattgtgaca tctcaatttt 60240
ttttgtacct tggcagggtt ttgattgatg tattggtgtt ccgaactctt tagcatatat 60300
attaatatgg aagacctacc aaatatttca tctaataggg attattttgt ctacctattt 60360
catctttctt tataatgtaa gtttgtagaa ggaagaaact ataaattgct caattaggga 60420
ctccacagtg agccaagcgc atacatactt gacccagaga agtcatcgcc atctttatca 60480
ccacagctaa catatgggta gtgctcacca tctaccaaat atgtgcatgg attattttat 60540
ttactcttta cagtaacccc ataaagtaga ttatgttgcc atcccaaggt taaaaaacta 60600
gtccacgttc atcgagttac tgcatgatag agttcgagcc taaccaacac caatctatcc 60660
acgcatctgt ccacacagtt aactactcca cacttctcag tggaatctac agttccatgt 60720
atttcgtatt ccttccattt ttcactatct gtcctcttcg ccatcttagc ctgtttctct 60780
ccttttcact ttctgcccta tgcatacctg ctcaatcttc agtcttctct gccttacctt 60840
ctctttctca attttgttct cgttctgtcc tatcctgcct ccccactctt cttatctcat 60900
tttcctagtc cccttgtcac ctttttacct cttacatatt tctttttaaa aagtaacttc 60960
aagcttgata atagattctt caactctctt agcaatatct tatcctaacc ataataaaat 61020
gataaagtgc taggtgtaaa cagaagtaga atatgaaatt gaagtgaaga atctctttac 61080
tttttctgtt agaaacgtaa ataatgagtg actataacat cttggtctcc ataacttcta 61140
agtgttaaat aaaacacatt tctctttttt tatttaacac acacacatcc acacacacat 61200
aaacttgttt tatgcattga ttgccattta ttgagcagca taattttgga aatgcaatag 61260
ctacaaaaca atttttaagt tattatcata cagtgacatt aataggctca tcactttgct 61320
ttctttcctt tgttctatca tgtagagagt tgctttagag atcattgtgt attgatatga 61380
attatcgttg aagttttatt agtctggatg tctggttttg ggcattttga taaatttctt 61440
ttgctccaaa tccagaagtt atggccattc agctttataa ataagacttt tttaaaaagg 61500
caaagtcata aaataaatat ttcaaagcag tgttagatat agccagctga ataaactgcc 61560
ctttctattt aactttgaac tctaaacctc atttaaatat cctccctttt ttctctaaag 61620
aaggcaagaa aaaaaaaaaa caattacagt agattctaaa ataaaatata gcaagaacat 61680
ttttgtaaga gatacctcag atagaaggct gtaataattg ggcaagtatt tgcacctaac 61740
cagtagaact tagaagagaa aacgtgaaat gaacttctta gcttatggaa tggtgtggat 61800
aggtttgcat tacttagatg tttacagagc tctagcattt acttactgaa acactggaat 61860
ggttcatatc cctgtggttt ctacctcatt tcttccagaa ggattaggtt gtatgctgcc 61920
agagaccaca ctgactctta gtaatgggat caccaaattc tggttcacaa ttttgtgcat 61980
agagagattg cactaatatc tcaaaattgt agctctgatt ataaccctgg tatagaaatc 62040
tgagctatgt tggcagtgcc atgctgtaca gtcgaatcca cctgattata tctgcatttg 62100
tgacagctgg gctggccttc attggcatat gcctctttgc tgtgcccagg gctttgaatg 62160
caaaatgaaa gatcagcatg atattagggg cccatgatcc atagaggtag cttcccaagt 62220
aaacagtgtc tcagctttaa catggccccc aatatcctgc tttatttttc tggactgaag 62280
ttcctatgac agatttgttg ctttcaaaaa gtaattttgc agatttgtcc ttttttaaaa 62340
gaaataaaat ttgcctccac ttcctactga aagtgatatg gtagtatcca tcttataatt 62400
gcacagattc aaaaataagc cacaaatatg ttagctgaag tataactgtg gactataaaa 62460
tacagatatc atagcctata atatggaggg tagtttgacg ttataaagcc atttttctgt 62520
gttttacatt atcataaaat ttaactactg aagggaaagt gaaggtttta atatttaagt 62580
aagcctagca cttaaagaga aacacacata ttttccttgg aaaaaaggaa gttccatttt 62640
ggacactgca aatgacggtg ccagctgttg tcatagtatt tctagcatcc actgaggatt 62700
aattccaggc ccagcaaatt cactggatga gcagaaacag ccaaagaagt aaacactggt 62760
gcttctgccg tggtattatt aaattacgcg ggagacttct gcaaagttgg atatctagtg 62820
aacgctggat tatcatgcct gagcatcatt cactttgtgg atatctgcag aaaactgaat 62880
cccgaacttg ctttcttctg cctcttggcc ctcttcctct gtagaggtat actcagaaaa 62940
tgtgatctca tttgaatata aacttttcta ttaatattca ttaagtactc atacaatata 63000
agctgaggaa acagtggtgg gtataaaaca ccagcctgat gtaaagagct tactttcact 63060
gtagaggcaa gatagcataa tgaaacagag atgggtttca gaggcaggtg gaccagaatt 63120
caaatcctat ttcttctaag tatggccttg ggcccatcac ttaaatttct gagactcagt 63180
ttccttttct ataaaaggta gatactaacc atgctacaga gttctgttga gaattagaaa 63240
tatttacaga tacttagacc actacaagat agctcttttt ctagaagagg cataccttat 63300
tatatataat ctatgaaaca gaatatggaa gatgctaaat gaaaggtaca atcagagaat 63360
gccccaggcc ctcaagaagg aaggtggaat ggatgaggaa gtctgctgtc caagggatgg 63420
gccggagcta aggcaagata tgtgtgtggg ccttcactaa ctaggcacag ggagagggca 63480
ttccagcagc aggtgtaggt ccggccaagg aattaagaca ggaacgcaag tggcgttttc 63540
caggcagaag attaggaagt tttagatcag cctggataca gagaccttga atagcaagcc 63600
gactgaggaa tgcatggaag aatgactact agctggagta aaacataaac ctcaaggcct 63660
cttttctctt tcacctttcc tcttgcccac atcacggaca gacagttctt gcttttcctt 63720
atactctgtt tctgtgagca attttaagaa ggcagagtgc ataatggtat tacttttatg 63780
tctgcatgtg tattgccaca tgaagcctgt agttttgctt ttcaaactac tagattgtga 63840
ccttgtaatg atctggcaaa aggctgattg aatttataag agcagtaaat taatatagtg 63900
gataatagtg ggaaaaaatt agtggctaat actggggaat gagaagatta ggaaagacat 63960
aaataaaata tgggtggtgt aaataaaact taaagtgaaa atatggggaa gggactgctt 64020
atgattcacc ttacagccat gtagaaattt tgattaacag agcagtgtat ctgaggcatg 64080
ttgtaaagaa tggactgggg tctgttttca ctgtcgattc tttctgcgag tgcatgttca 64140
tgaagatatt ggaggctatt tttctatagg caactggtgg ttttctgctg taggcagaag 64200
tagttgaggt aatcctaggg aggtgacact gaatggggct gtggtcctac tttatgtaag 64260
gttattatac gtgaaagaaa gagtaatttt taaaagtaat taactagtgg tagattatga 64320
actaacacta gcaaaggttg attataaatc agattttctt tttactactg atttggaaac 64380
aatctttgga gaaatagatt tggaatggtt aaatatcact tttgggagca cattttgcta 64440
ccacagctta acggtactct taagagaaag ctttacaaat ggggcaacct tgaaagacac 64500
atttcatatg cattcaaatt caagatatga ccgaaagctc tgttgccagg gtaaaggttt 64560
tgagagttaa atgggaattt ggaaaacaat actcaaaaat tgacttaaaa tgcagatgca 64620
gataagccta caagtattta aagtgtggag acatcaaaga atgtaagaaa tagtttggat 64680
cactaacagg aatgtgtaat gggaagtcaa aatctatgct gtcaggaaaa attcatatta 64740
ttgggtagaa actctattat ttggtacatt taagataaaa tgaaaattgt gttttcaaag 64800
ggttaggcct catagtggat gagtgattgg ggcgttttct ggtttcagtg attctgtagg 64860
cagaaaacag tttttactgc caagtgtgtc agtgaagcgg gggagataga gaccttactg 64920
tgttaagtga aatctgttgc ttaagaataa agctggcatt tctgtagaat ggagaaggaa 64980
tttggtatta tcatatcatc aaaaaaaaaa aaaaactgct ctttgaagag tagatttttt 65040
aaagtctgat tatcagtatt tatttaaaac tactgcctaa gtatttaaac agtttcaggc 65100
tctgatttta tttttgttaa aaaatgaaac ctatgcctaa aaattatttt aagtagttat 65160
atggatagat gagctacaca gtttcagacc tgtgtatatg actttttaag aggtctgtgg 65220
tatccaataa taaatgatct tatgcaggga tttgacacat aatgggtcat gcattatcta 65280
taccttgtta atgggatctg tatagagtga tagcagaaaa gaaagttaat tttaggatcc 65340
tttaatgcct ataaatttag agcaaaagaa gtatttctaa aagctcatct tttgtataca 65400
tatgcccaat cacaagtttt accgacattt ttacacgttt taggcctgaa gtatttgatt 65460
cagctcttat ttgtcaagat acaatatgat tacattagta aaatacaaaa gggcggataa 65520
gtttttcttc ttttgcctat cttatagtca cgctgcaaag cctccatcac acttttttgg 65580
ctgaggtaga tctagatgta tagaggccaa ctaatatagt tttatataat caacataggg 65640
aagtcatttc agagactggc attgagctct tggagggaag aaaatgaatc ttaaagcttc 65700
ttgggaatat ccctcactgc agcagaggtt atgtgctcta atggatgctc cgtaaatgct 65760
tgagagaata taagtcccat aggttagcat gtacttaatt ctacctaaca tggaaacctc 65820
tccatacatt ctatagctga attattttag gagctcaaaa ggagtaacag gaactaaagg 65880
gaacaccagc tccaagattg gatttttagg ctttcttgct agtgtaacac ttcctttcct 65940
attggactat tggcaaccat atcctggcta attggaagtg attttcaggg gaaaggaaga 66000
ggtcataagt tcttgcctcc ctattttcct tcttgttggg ttttagtaac ttaccttaag 66060
acgtagtgtc atcctattca aactcctaat attcagaaac cgactttcat tattcaaaca 66120
tgttgaggaa aaaaatgtct ccttgcatcc tcctctgctt aaaacttctc cagtaccatc 66180
aagcgtggac agatatatga cagtggcagt atccagaaga cacaccatct atgtaacaaa 66240
ccctagaaat aaagtatggt ataatcctaa gcattcactt ggcactgtcg cttctgggaa 66300
tttgctatga gtcagccaca ggcatctctg tgtaccttca agcccagctt agcacatatg 66360
ggaggataag agagaacatg tacttcttga atacatcttc tatagagtaa actaatcctt 66420
agctaagttg atgatatcct cacccagaat ttaaaagttc agtagagact cttcttgaaa 66480
tgttgaattt ttatttctgc ttattgccct ttatagctgg gtgaaatgca gtgaagatat 66540
tcactggtac tataaaaatg cattggttct ttttggtgag ctacttgact atcagagcca 66600
aatacgtagg tagttggaat taaatttcca atttagcatc ccccttagaa gggtgataga 66660
agctccaatg tcttggtgtt tctgtttctg agtatctgct gtctcactga ggcaacatgc 66720
tagcctccat gttgttttat ttcacagaca tagaactaag tgacacatct gccaattccc 66780
cctcccattt tctttgatgg aggtagatta catttggtgt agatattgct tgaaggtact 66840
tgttgttctt tcttacaagt aaacaagaaa gagagcagca aataatagct agaaggaaga 66900
tatgcccaca gcacattcag gccacttagt ctatctagta agtacttaag agtgtttcag 66960
gcatcaagca tgtactggga gacatgcaca cagaaaaagg acaagcaata gattcctttg 67020
agagtgacat ggtaggtctg aagagtgaat gtaacttttt gtctccatcc cctcagtgat 67080
tcattaatta tttattagct atttttttcc accaggatta caatcatttt acatttgctt 67140
gccagcctag tgggttatta atagtggtta ctctatttat ttacacattt tctattgtac 67200
gttattcatc ctttattagt tcacccccac ccctggtcac cattcttttt tctttcgttt 67260
gacctttcat ggctaccgta ttatcaagtg atcaggaaaa aaatgcactg gtgtcagaat 67320
taggccaaca cagacatatg ggatggtagg ttcatttggg ttgggtagag agctgtttga 67380
aacttgtata cacatttttc aatttcaaga gggaacattt acagtaaagg aagcatgata 67440
tccatagtct gcagtggtct aatggaggtg agctcaggaa tctcagatgc atgtagctct 67500
acaagtctcc attatacaaa ttatgttgaa tatttcatct cttgcgacag attagttttg 67560
ggccatcatg aaaaactttc ctgaagatta agtcaaactt atctatgcat gccttctttg 67620
gatacgtaga tccacccttg acagctactc tgtctactaa ttctgtcaag taggactgag 67680
cttttctgaa cacctctcct tttgttaaca agaaggagaa gaagaaaatt aaacactcct 67740
ggcatctgcc tggctgtgat ttagcccttg gtaaagagta ttacaaattg agatggtgcc 67800
agactgctcc tgtgattcat ctcttctcct gtcaagacca gttgaagcga tgcaattgga 67860
aacctctcta gtttgtgaag agacacttta tgttggaagg aacagcataa gcagaatagt 67920
acttaggcct tcaaagcaga gacaattgat ttctctggat tggtgaacaa tcactgcaaa 67980
ttaaggtcaa acgtattatc aactaattca gtgtactagg cttcttcatc atttcccacg 68040
acttgttctc ttttagaaga tggtttagca aattggagca attatttttt aaaaaaatct 68100
tgctgcagag ttagtgataa aacacaagaa agtttaaggc tggatatagc atgtccatct 68160
ttatcaagac gcagatccat agagaggtgt gcttgctctt gggatactgg gtgaaaatcc 68220
aggcactgtg ttgcgggagg ctgatttctg aaagttgggg catcattgtt tggcctgtga 68280
cgtttgtgtc aggtatgtct tgtcccacag aatacttttt atagctgtta aaggacagat 68340
tgtcttcagg acaattggta cccgtgccag agtatggtat attctgaaag aaaatccatt 68400
tactctcatc tgtaatttat ccccttagtt gaaacatgat cccagtgtag gacatttact 68460
tttcacattc catttaaatc agtgtagttt cttcctatct taatgaattt tacctcattt 68520
ctttgtcttg caaaaaccca gggctgaatg gtaaaatttc aaaacaaatc tttcacaagg 68580
ctggaactag acactctgtt gggtcacatg caagttattt gcagaagagg aacactttgc 68640
atgtgaataa gagaaagcaa agcacttaca ccaatactca gtgctcttgg ggccaggagt 68700
gaggggcctt ccatgtttgc aggacatcta tttgggcctt atattctgct acagccccaa 68760
gtccttacct catatctgcc tggtgtccta tttttctgct taaagagtca aagactgaaa 68820
ttcttatcag tgtttcccat tcattcctaa gttactttgg ccttcacgtg gagccaccat 68880
gctgtggccc acaaagtgtg ctattcactt aaacttattt atcttaaact ttttatgaat 68940
tgtggttgca ttctttgact ttctttgctg atcacagttt acattaatcc tgggacattt 69000
gactcttaag cgctacatga tagtactatc taatggtttc caatgttata cgaatgtctc 69060
tctttcccat ttcatccctt tctctctgtt ggttttgact tgaagctctc tggttgtttc 69120
atggcaatga ttattagtga gagtattatc tattaccaag tgtttcttgt tcagttttgc 69180
atagtttcaa tgtcttttta agcaaggatt gccaaactac aagccacctg tttttggaga 69240
tgccatttaa ttggaacact gccataccca ttcatttaca tatcatctat ggctcctttc 69300
tcactacaag ggcattgttt ggtagttaaa acacagacct tatgtacctt cacctcaaaa 69360
cctagaatat ttactatctg actctttaca gaaaaagttt gctgatctct gctttgaaga 69420
agaggaagtc atcagataca gtgccaaaga attgctggct atgaaagaga tattgcagaa 69480
ttctataatt ttcttaaaga atggaaaaca ctggaaaaga gtcacctgtt tacaggtgat 69540
ttgcatttct ataggtatca gaataatgtg tgtgcttgta ggttggggaa ggaatggcag 69600
gcctctctct gtcagtatct tcaggccctg aagtcataca atcaatggat tgcttttcct 69660
cttcactttt ccattttgcc ataattttcc caagggggag gttggaagta ggtgaatatt 69720
ttgagctaaa agagcatttg gatacctcct gatagttact ttagctcaga tattcttaga 69780
ttctctctac tgaaggccac accttctctg tgcctcagcc tggcatggtc cagcgtgcta 69840
cttaccttgg gttcctgctg ctcagcttaa agggaatctc tttcatatgc ctagagcctt 69900
gtttactcag ttcaggtctg tgccagttga cgccaagtca aaaagcactt tagacagaag 69960
cttgctttga aagtgctagc tagtagcaaa taagtctggc ttaattcccc cttgagtctg 70020
gagatctgat tggaagagta aaagggagaa agggatgatt tatttgttga ctggattgac 70080
tactttatat tagtaattat gaggcaattc tacccacatt atcgcattta aatctccata 70140
aaaccctaca agggaggtaa tatgctttgg aaaactgaga ctcagagaaa ttaagtaaat 70200
tgcaaagtcc ttatgctata agcattatag tctcataagc aaatgtcatg agtttcttct 70260
agctttttcc tcatgctcac aaaatggttg aaggagatcc atcatgtttc tagttaaaaa 70320
gaagatgcag agtaacaggc aaaaggtaaa tggacaagcc aatcaagttt attctctttc 70380
ctagatgtcc tacttgatga cttcagctta tatctcatta gtctgcatca taggattatc 70440
tctgcaaggg aacctggaaa atgtagaaat ttgtgttaag ctgggcacct tgccacctcc 70500
ttaaaaatgt gctctatagg tacagagcag gagataatca ttattaatag gcaacttacc 70560
gtctctgttt caagaggtcg ttctggtacc tgagaagatt gacaatctct ggtctacact 70620
cttatagacc tctcttgcct tcatttaaga tgaacttgat agaataaaga ttattgttct 70680
tctctcatct cctgggtatg agacagagag gtaacagatg gaatgacttc cttctggctt 70740
ccatagcaaa ccaaagcatg tgccagtgaa gagtggcaac tgctacaaat acttagccaa 70800
acgtggggaa gagtgttgat gctctaagtc tcctagctat gtctaggcag caggtgtctc 70860
tgtagatcac ggcagcaatc cctttggtaa gggcatgaag agggcactcg ggactactgg 70920
attgcatcaa cttggcagag aaaaatgtag catgtactgg agctctagct gggtagggaa 70980
ttgacaagtt gaaccacaaa ttgactgctg ttcagtcagc actagctttt atcttccagt 71040
caccgttcca tgtggctctt cgttgatcat ccacaagctc caggcctggg tggtgcctgt 71100
tgtgatataa gaagggaaca gtgatgtctc caaaatgtga acactcatgt gtacagtttt 71160
catattggta aggaaatgct agaaggggaa cagctgtcag atgcctccct ctgtctttgt 71220
acatacctgg ctacccatgg caaagttgtt gttgtttcct tccaggcata gagccgcaaa 71280
tgtagaaaac aagcattcca gcctgcaaaa gaaaactgaa tcccccttgt ttggtcactt 71340
aaggaatcaa gctcaggagg gctggacgtg ttttctgttg ctctacaata ggggttgaaa 71400
cttagttcaa ttatggtgct tagctgaagc accatgactg aacctttttt tgcgaagggg 71460
aaaggagaag attttaaaat gaaatgccac aagtgtaaca tagtacatat agaggtcaca 71520
aacttggaaa gcctgtggtg tcttggaaga tcacataaat gtgtgaaaca cgccagttgc 71580
acacaggcaa gcacatgtcc cttctacaga aattattgcc acagaggaat gctggttcta 71640
atctccatcc tcccttcccc tcccctctgc tcctataaaa accagaggtt tggaattttg 71700
cgtgaataac tcagtttgtt agtgttgaca accagggatg acagtagctc atttgaaccc 71760
tttgtccaaa tcaggaaacc gcagcccttc cttcatggca gccctgtagc tgtgccagtt 71820
gagtgtgggc tggatttcag cccttactct ctcccttagc tgagcctttg tgccagacac 71880
aagctgccca actgtagaca gtgggctcag aagttatcag tgttacatga gcaaaagaaa 71940
acatatctat ggaccatact cagcccatag gttattattt tgcagcttct gcagctgtgg 72000
tcaaaacaaa gctctagggt cagatcacct gggtttcaat ctgggttctg cccttcaggc 72060
aaatgactca gtatttctcg gcctcagcct cctctatctg taaaatgaag ataaatactt 72120
gtacctacct aacagggttg ttatgaggat aaaatcaata atgtgggaca aacacttagc 72180
tctacagagg gtggcacata gcacttaatg ttatataata ccaaaatcat gtgaaaatct 72240
gattttttca gacttagaga attcacagca tatgaaatga atgggagagt gcatgtcaga 72300
cgtccatgat tattttctgc ttcttgagga aatgcttatg cctcttttgt cactgtgaag 72360
acaagagaac tcgaaatagt aagcattact tagcagctgg cctactaagg ccacaagaac 72420
aaatgaagta aacactctac ttgaaccact gattttgttt gcctgcataa aacacttgca 72480
caggttgaca gctaacatcc ataacaatga catcctaaaa ccattaagaa atgattaaat 72540
taagttcatt atcatctgtt gcaaaagaca aagatgtgtg aggtacgttt tagaataact 72600
tacaatgaaa acaactaaaa agtgtggaag tttaaagtgg caagtattca gttacttgag 72660
ttcatctgct gcactggtgt attctctgga agctgggcca cagagttaat attccatctt 72720
taaagactgt aacagttgtt ttcatctaag atgcatcagg ttctgcataa aaaatttggt 72780
tgctggcact gagactgtgc taggaggagg gtattaactt agtactgacc ataatgaaat 72840
ctgtggttga ctgcaaggac ttgggttgaa ataagactaa atccagtagt attgctctga 72900
taggttcaat catattcaag tgttcaataa tgattataaa gaaatgtcaa cctgtcatac 72960
ttactttaaa atatgtccag aaaagagaat ctaagaaagt ttatttagtt ccacctgcat 73020
gtaaattagc tttttttttt atcatgacat caatgtcatt aggccctaaa tgatattaag 73080
agtgtctatg agaccccaaa gacaaagatt gtccccaaaa ctcctattct tatttgttta 73140
acatggactt ggcccagcta ccttcaatct aaagcttctt tctctagagt aaggtatctc 73200
agtctttgca ctgttgacat tttgggccag ataattcttt gttcttgggg ctaccctgtg 73260
cactttaaga tgtttagcag cgtctctggt ctctacccac cagatgccag tgacctcctt 73320
cccctcaact catgacaacc aaaagtatct ctagacattg ctgtaatgcc acctggggag 73380
agaatcttcc tggtgagaac cactactctg gactaagaaa agtagccaga tttttaaaca 73440
cagaagtgtt tttcctcccg ggggcaaaaa gtgccctaga gatggaagaa ttttgaaaat 73500
aagctcttcc acaaactata ctgccaaaat ggttagagaa agatcgtata atcaccatgc 73560
ttgacaaatg atgtttttgc taagcctcac agcagctttg ttcatgtatt gtgttaattg 73620
caattaaata aactagtcta gaagtgtggg tcatcatcca gcccattcgt atccctcctt 73680
tacagtacac gtccagactt ctttcagaat tttgcttgcc cattggtgct cacatataaa 73740
aactcagtgg gtgagagtta gggattcata gagcagagag ggacctcagc ttttcatatc 73800
tacttttctt gttttaaaag acaaggcact gaggtccaga aagtggaatt tgcagcacaa 73860
attgctatga taaacctcag tgattcagcc cctcggatct tcaacaatat aggcacagaa 73920
catataacta ttactgagta aaatgtttaa aattatgttc ttatggcaat gttcaagatt 73980
ttaggcataa gtaagacaaa gcagaggcaa aataaaaaat acttttcaaa ttgaaggctt 74040
aaaaaattaa ggatatcctc tatgcacctt ctgctttagg atccagaaac ttatgtttgt 74100
ttgctcttta taacacatga ctgtgtaata tcagccaatt gtgactggta aatttccatt 74160
aatttgccta atcgtattta gaaattatgc ctactaaata aattatggtt ggaacttgaa 74220
aggaaaaatg gcttaaataa gtgatttgtt ctttagtcag aaaaatattc tcactttctc 74280
tctcttgaac cctcatgaag cactgccagc tccacctagt ttataattaa ggcaatggga 74340
ccaaagtcat cctgttagca caggctggcc atccctgtat ccaaatttct ttgactaatt 74400
ggagaaaacc actaattgta cattttaaac tcaaaatgtc tttaagtata tatatattta 74460
aaatatattt tatttttatt aatgtattaa ttataattat attttaaatt atatttataa 74520
ttatatttag atttattatt taattaaaat tataattata tttattaaaa taataattat 74580
ttttattaat tcatacatgt atataattta tgttttctcc atgtggttag ctgttgatct 74640
aaaggagaaa gagcaaggca gaaaaattat caggttcagt gtttaactga gagatgagga 74700
catcactaaa agaaaggtac agcatgttct accggtacat acaagttttg attacaaggt 74760
gtactcttgc cgcctgttat ggtatctcag ctaactttag tttgtgatta gtgggatctc 74820
tgagacaact ctccgtggtc aggtatagag ctcattttgc ccttggcatg ttccaaatca 74880
cttcctatgc tcaaccttct gagcaataca agaaaaactt cctagtgtgg catgttatga 74940
aggttatttt atttaatttt atttatttat ttatttattt atttatttat ttattttttg 75000
agacggagtc tctcgctctg tcacccaggc tagagtgcag tggtgcgatc ttggctcact 75060
gcaagctcct cctgacaggt tcacgccatt ctcctgcctc agcctcccga gtagctggga 75120
ctacaggtgc ccactaccac gccgagctaa ttttttgtat ttttagtaga gacggggttt 75180
caccgtgtta cctagcatga tctcaatctc ctgacctcgt gatgtgcctg cctcagcctc 75240
ccaaagtgct gggattacag gcgtgagcta ccgtgcctgg cggaaggtta ttgaaatact 75300
tcaggaaatg cctttgactt tgttttggac ttaagatgat gatttcattc agaaatgggt 75360
atagtgtcaa aatatggaat gtgctagtaa aataatcacg caattcactt aaagaaacga 75420
aaacaagaca aaacaaaata aaacttgttt gggatgggtg aaaggcatgg ggctgccgtt 75480
catcctgatt ttaaggtgag aagtggttga aagaaatgtg atatttttac ctaaaccatg 75540
gtcgactata ctttcacttt ttagcaatga tgtgaatgag gaatggcttt gaagactgtt 75600
ggtggattta acaaacattt atcaagagcc tgctgtgagt gccaccattg taggtggtag 75660
aaattccgca ataaacaaaa cagagtcctt tcttaaattt tgtgaaggga gaccacctgt 75720
aaacaaatat acgtcatgtc atgtagagat aagtgccatg gggaaaaaca aaatagggta 75780
agaggctagg tggagcagga tcagaccaag gaatttatat tttatataag attgtcaggg 75840
aatgcctctc taattagatg ccttttttgt tttttttaat agaactgaag gaaataaaag 75900
gacgaggctt atggatatct gggggaagat gtcagaggct gttataaaag ttacaacagg 75960
aaactgatta ggactcttag ccgacttata tatgcttaga atgaaaggga ttgggataaa 76020
agaaaagagg ggagctttgg gaaagcatta aactgtggcc acagtactga ttggataaac 76080
cataacactg gagtgtctgc aagtttctaa cattttttta aagtatcaga cccatagccc 76140
tagtaataag caacatggtc ttttctttta gcatggttgt aatgaacatg gtattctttt 76200
ggagttatcc tgcaaagctt acctactcgg gaagtaatag tttatatgca ttgcccaagt 76260
tgaatattat taatttgggt tgggaagtaa tatgaccaca ttctgactga ctataggccc 76320
tagtccagtt cacctgattt tatgcccaat ttttaatgag aagggagctt gctaggccag 76380
gcaggaagaa atggggacag tgtctaggag gaaatgcaga agagttgagt gtaggtaaat 76440
cccatctttc ctggctttac atcgccttca catccctcat atgatcttct accccagtct 76500
tcagtataag cagtattttg ttctgaagaa atgaagtctt ggccgggcac ggtggctcac 76560
acctgtaatc ccagcacttt gggaggccga ggcaggtaga taatgaagtc aggagattga 76620
taccatcctg gccaacatga tgaaacccca tctctactaa aaatacaaaa attagctggg 76680
agtggtggct tgcacctgta gtcccaacta ctcaggaggc tgaggcagga gaatcgcttg 76740
aacccaggag gcggaggttg cagtgagccg agattgcgcc actgcactcc agtctgggaa 76800
ctgagcgaga ttctgtctca aaataaaata aaataaaata aaatgaaata aaagtaaagg 76860
tatgaagtct tttccaagct aaggcaagaa tgctgaaacc tcaatcatag cacttttcca 76920
aaagagtctt accttatatt ctgaatctct tccttatctc aagaggggct tctttctctt 76980
taaatgtgaa aagaagagag gcatcagcta gccctattag cccagggcta agaattgctc 77040
cagatttttg aatgcttaaa ccttaaacta ggtcacatgt accagtggaa agtggctccc 77100
ctgttttcaa ggacagtcag attttaacta cctgcctctt aggcttgccc tgtctttggg 77160
gttgttaaat atgcatgttg ggagctgttg actgtttttt tttttttttt ttttttttgt 77220
cttataattt acttttattt taaatctatt atactttgaa ctgttgactg ttaaagaaag 77280
cagtactggc ttaggatcag cagagaatat gcttgaattc tatttcttaa actgaggaga 77340
atttctgttt gagcccagtc caagtcatta cttgagcaat tttttgtaca ttttgcttgc 77400
ttaagtgttt ttttttcttt ttgcttttac aagtaatttt tttaaggtta tcatacactc 77460
agcaaacatt ttttgagcac gtacacaatg cccagccctg tgccatgcat gttcgaaaaa 77520
aaaaaaaggt aacattatat ctgtgcttgt ggaattaata catttgttag aaggataaga 77580
cttcaatcaa taaagcaatc caagaaggaa caagtacaaa gcctggtagg agacattagc 77640
tcagtggaaa gagtccactg aggtaggtag acttgggttt gagtcagagc ttagactcta 77700
aacaagagtg tgcttttgtg agattttgct tatcctgtgt gggcctcagc ttcctcttct 77760
gtaaaatggg ataatagtac ctattacatt gtcacattgt attgctgtga tgacttgata 77820
atatttatat acaaagcaac cagtataata catgctcata gtaagcactt attatattat 77880
tattatttat tggacaaata attagatctg ggttataatc ttgattctac aattatttag 77940
tttcggtaaa tcacttaact ttatcatacc gttcatgcgt attacctata gagagaaggg 78000
aacagaggtt ctacaattta tctcccaaat tccatggtat tttgaaacaa aatgtattaa 78060
ataagtcttt gatgtatgct tctccttctt gttagtgata ttaacaataa caataaaaat 78120
caatatttat ttaggacttg ctatggagcc acgagtcgtg gtgggttctt gacattatgt 78180
tatttactcc atgctgcata ctcagtgaga cagataacct tgtcttgttt cctagatcct 78240
aggccatatt ttatccagtt taatatttct gaaatcagaa tgtattatat agttaataaa 78300
tatatttaat gtggaaattt tttcccaaaa gccctttcta agtgagatgg accctctttt 78360
aattgaggat gtcttccaag ggaaataaat attttttcta tatttctgat ggtacagttg 78420
aggcatagag aggataattt acgtcaccaa gattaatgaa gtaacaaaag caaatttagg 78480
acttgaactt aggtttgttt tatttaacaa tactcaccct accaacttct tgggagcaaa 78540
aaacttaaaa gtttctgaca tatattcatt aattctttcc attttttata gcaaaatata 78600
tttgatctat cactagaatg aatgatagat tgactattta ttaactttta acaggaatat 78660
attttagtcc ctctagcctg actttatagg ctatgtactc agcacatgaa aatatatagt 78720
agcctcaatt taatgttgat gtttatttga tgttgacgtc actagtgaca ctggtcaagt 78780
gtatcctttt agataagatc ctattagaat tatatattcc ctgtagaaat tttaccttga 78840
ccatagtaca tttaatagca gatttttctc agactttcaa aatcctgaaa gtctgggtca 78900
ttacaagaaa acaaggatgt ggtcataaac agttgattat taagcaaatt cattgaaaat 78960
taacagcagt attctttgac ctcactcttc atagccaaac tgctaatctt gggtaaatat 79020
aagattatat tactaatcca ttgacattta gcagaaatta gttatcaaat gggccagttg 79080
ttactgttgg aaacttatga aaatacatta aaattcttcc catttcctgt atgtttcttt 79140
ctctgacaca gaatcttaga gccttttatt aggctgggag aacttcccaa ataatctaat 79200
gactagttga ataattgtct atgatatcaa atcagctttg ttgtcaaaat gattacagtt 79260
tcagggtcac agttaataga aaaatattta agtgaaggtt accattctcg ttgtaagtat 79320
cctttgattc aagaagtgaa acttttattg aaaaaactgt ttgcagagct ggttccctga 79380
tggacctttc tgaagttttt aaaattaaga aatcctatct ctacttttaa caagacagga 79440
atgttagcat attcacccag actaaatgaa tgagtgaatg atcacattac acatgcttag 79500
gatttgattt ccttcctctg gtgttccaat agactagcag cttcaggact gaagtgtgat 79560
tgtaaaatta cacatggtgg aattcaaaat ggtgtacatc agtcaggtcc tggcaagaca 79620
cacaatctaa ctcagaagtt tcaagagact ttaagggaaa tgtacaaaag tatgggtaga 79680
attaaagtaa ctagcaagga atgctgaggc acccaggccc tagctgctat gagaagctgt 79740
tatctcctct gggcctggag ctgcagaaga aggaaactgt agtcctgaga gagctggagt 79800
catggaggag gggttctgtg acagaagcta gagttctgga gagacatagg ctaggccaga 79860
gcatagggga agacatccct gacctctccg tcaaccttct aatcgccgtt gttcaaaccc 79920
agtaggaagt tagccagcat tgagcctgta gagtcagccc acagcagtca gcctcctgag 79980
tgcagagcag aggaagacct ggagtggata tgccatagga ggaggaccaa atagagagta 80040
actagaccag atgggaaatg ctattttaga cctcatacac tgccaaaaaa gaatggcata 80100
ttcaaggaac gcagggcctt gacctcattt gatcttggat ttgcatccat tttgtgatac 80160
tttgttccaa atacccttgt aagcatctga cagcagccag gagaattgct ggtcagttca 80220
gcctgtccca gcttcatcgc tgaggtaaat atgtgtttaa ggagccgaga gggctggtct 80280
gatagctcac caaaggggga ctttcccaaa ggtacatatg tgtttaagga gcagagaggc 80340
tggtctgata gctcaccaaa gggggacttt cccagggaaa ataaagagaa aattcattga 80400
gaatctgtcc agaaaggaca gtaagtaggc atgaaatgat agtagtaagg aagcatggag 80460
gaggcaggtg cataaaaatg atttctgatg tttttgaagc tatgtgataa cgttctgatc 80520
cacactctta ccagcctcta caatcttctg gaggcttcat tggagagcag gattggtata 80580
ctgtttatta caaatagtgt ctgaagacct aagagatgat tactgtcagc ataagtggag 80640
atattacaca ttgcacctat ctcccagcag gaagtttgtt tgtttgtttg tttgtttgtt 80700
ttagacagag tctagttctg tcacccaggc tggattgcag tggtgcgatc tcggctcact 80760
gtaaactgcg cctcccgggt tcatgccatt ctcctgcctc agcctcccaa ataactggga 80820
ctacaggcgc ctgccaccac gcccggctaa ttttttatat tttttagtag agacggggtt 80880
tcactgtgtt aaccaggatg gttttgatct cctgaccttc tgatctgccc ggttctgcct 80940
cccaaattgg tgggattaca ggcgtgagcc actgcgcccg gcaggaagtt tgtgtttaat 81000
gtccctgttg tttcaccaat gtaaaagaaa atggatattt ttaaaagaaa agaaaaaaga 81060
tatcacactg tgtgatgaaa tttgtatcta tgggtggtca tttgctactt ggtaaataat 81120
taaagtctgt actggttaac tttcctttag cagctgacaa caaataaaca tccttacctc 81180
ccaccttata cactttactc catggttcat tgtcagtatt attttgtact tctcttgctt 81240
catcatacta ttgcctggca aaattccaac ccagatttaa tcctgcttcc catctatacg 81300
ctgcctacac ctgagagctc aatgttactg ttgaaaatgc acactgtggt ggcttgtttc 81360
agtttaaatg catgggccgt aacctcactg agccatttat tagtaatgac tggtaactcc 81420
tccatatttc tctaatccac tcactttcgt agtctcctgg acaactatgt tatagctcct 81480
ctctcctcaa gccttcaaca attatttctc ataccctatc tctgtgcaaa taaccttttt 81540
tcctatttca ctgcaaaaag cccagaagta atcaaaagtg aatctacatg ctcccaccac 81600
cacatctact cctcccagtc tcagtgacca tatggtttgc ctgccttctg ttaacagaga 81660
gcttctatct ccacctgaca ctttatttcc ctcttgcata ttcagggaca ttagctcagc 81720
aattttcttt ctttctcctt tcttgtatta tttattttct ccctccacca gatcattgca 81780
actgccatat aaacacactg aaatatccct gatcgtattt ttaaaaatga cacacacttg 81840
ttaatcctgt gccttccttc agctactacc acatttttct gtccctattt ttaacaaaac 81900
ttactgggag agttttctat actctattga ttatgatggg acggcagatg gaaactgctt 81960
ggctgctgtg acaatggctc accctatccc agttgctaca tctagtagca gatcctcaat 82020
tcttatcttc tttgacccat ttgatcaccc actcttcttt acttggtctc cacgacacta 82080
cactttcctg atcttcctca cacctcacag gtccttcttg tcagctccct ctgctctttt 82140
tgctccttac cccaacttct gttagaatga cttaagaagc acaggcctca cacctatttt 82200
tttttgtaca cctctacctc tattagcact cctgctccta ttttaggaat ccaggcttta 82260
atgctaacag ttacaaatta agccacaagc tttgtaagta tttgcctgtg ctctagctgc 82320
tagtgggttt ttggaaaatc aatatttgat aggcatttga atacatttgc tcttgtggct 82380
ttaaacaatg tctgtaaaat aaaaacttaa gaatttacct cctctgaatt ctagacattt 82440
ctattcaact acgtagatgg catttccact tgcatgcctt aaaggccctc aaccttatct 82500
gtactgagtt gatcacccca ctaactgcct catccgtcaa ttatccccat tgcagttggt 82560
gacattccat catttggttg cttcggttaa aaaatgttgg agttccccct tgactccctt 82620
ctttctctca tttcctaaag ccaattcttt ggcaaatagt aaccatttct catgttttcc 82680
cctgctactg tcctggtcca agccaccatc ctcattcact tggattattg caaaggcctt 82740
tacctatttt atctgctttt atatttgctc atttttctcc ctccacctct atattttgct 82800
ctcagcacat tatatcatct catgcgtcta ctcaaagcct tctaatgcct tcccttttca 82860
taatggcctg taaggccctt tgtgatatgg ttccctgaaa tccttgactt catttgggca 82920
gatgtttctg ttacaacact atttatgtgt tctgtaaaac cttttgttac acaagatgta 82980
ctttgaaaaa taacagggct tatggtaaaa ttacgattgg aatagagcac tcatatctta 83040
tacaacataa aaaactatag tactaaccaa agcaataata gataccttgg gagataacag 83100
gcaggcaggc agctcagatt gactgtaggc aattcgagga atattaaaaa tgcataaaaa 83160
cagtagcatg gacatgctga ctggggagct gagatgaggc agatgaatgg cgctctgagc 83220
cagagggcct accactaagg tggtcatagg aagaagttca gcctgcattg agcagatagc 83280
tttgcctggt gggagaggac atatttcttg ggagacacct ctgggtgcag gcactcatct 83340
ttagttccct taagagagct gaaatcactg cagtctgtgc agcagccaac ttcagggatt 83400
tttcctttcc tgataaggtt ataattctgt tcttgctatt cttgctcctc ttgcctaaga 83460
aaaatcttgt ttccatgtta taccaatatt atcccactat ttaccaatag catatgagct 83520
gcttgctgtc acagaaacac atgccgtaat atgctgtaat agaacagact gtaatccttg 83580
ggtcatcttt gctatttccc atgtgtcagg tgagcaccca ccttgtgact tttgctactg 83640
gtcttttcct acctggaata ctctccctcc agaaatcttc atagatttct tcatctatgt 83700
cagatcttta tttaaaaata tttttcatag tttgaacctc tctacctagc tgatttaaaa 83760
gaacaccacc accccaacaa cattctctac tttacatcat agtttaattt tctccgtagt 83820
atttatcatc tgatatatta tattactcat gtattggctg aaccacatcc ataaatatta 83880
agatccgtga gggcaagact tgtgggtttt taaacttgtt ttcttccttt gtttttctct 83940
attatatctt cagtgtctgg aacaaggtcc agcacataca aggcatttac taaatgttga 84000
gtgaatgaat gaattaagct caaactccat tacagtcctc tgggtttttt tttttttttt 84060
tttttttttt ttttttgggg ggggggtgta tgtattttgt ttttttgttt gttttctgtt 84120
tttgtgagct gtcatctggc ttttttttgt tgtttttgtt agataataat ttgtcttcct 84180
ttatttactg actttgtttt tatgtcttcc ttaggatgca tcagagtttc atgctgttca 84240
cactatactt ggggatattc agacatttaa agtcttaata tttcagcaat acattaaaac 84300
ttctggcctg gaaaaatact gtgatacagg ttgaatttat ctttttgcac ccctctgtca 84360
tcataaccac tccctgctcc ctcctgttct aggaatccaa gctcttatgc taacaattaa 84420
aaattaagtc cacagactgc aggtaaaccc tatgcttgag ctactggtgg gttgctggaa 84480
aattaatatt tgatggaaat ttgaattaat tgtctcttta ccccccctac caatccctgt 84540
gtatggtcaa aaaataggac attccaatac tccagggtga tggccacagt gctgaggtta 84600
taaaggagca ggaagatggt aatgaactcc ctctggtact ggacaagggt ggtgatgaaa 84660
acaatgcgag acgatggact caggggttct caaggcagag aatggtgagg ggatccagga 84720
atccacatat tcaaagacac aaagaagtac agatttctga tgtgttcagg gaatggcaac 84780
tcattagaca tgggggcgtt ggggcacagg gtaggcagag aagagagcag taggtgtata 84840
tgacatgaag attttggaat cgatccaact atacagctat caaaggtttt tggtgataca 84900
accagattcg tcttctcact ccttacctct ctcacctgat ccctctctgg cttttccaaa 84960
ctgtcaacta taaggctgtg tgaccagaga gcatgcccct ggccacagta ctcagatgag 85020
tgcctgacat atatatagag agaaaatctt cttgtttatg tgtctgaaca aactattaat 85080
attcatttct gcattttctt tacagcaata cttacactgt cttcaaatcc tttagggccc 85140
tgcacctgac tatcaggctg cccattggaa actaacttta cagactgttc attgattact 85200
ataatggcat gagtaaccat tcagtaactt tttttttttt ttaactagaa ttgaaagctt 85260
tgatccattc tctttttctg gtgtcatttc ccttctgcca ggtctgattc atggtgcaac 85320
ttttggtggc atcaccccca actccagcaa catttttgtc caccctgagg ttattacttt 85380
gatgtcctga acttatggct ctgggggata ttttttttaa gggatcagag agataaggtt 85440
gaattagaga gattcttaga agtttatgat taaaacactg tcccctctga tctgagtccc 85500
agctctgcca ttgacaggtt gtatatcatt agcaagctcc ttcacatttc tgaatctcac 85560
ttgattgagc aaaatttaga tctcaaagac tactggagat gtgatgcttt cacacaaaga 85620
aatctacctc tttggtgaaa tttcaattgt ttaggagcaa ttatttggaa gaaaagtgcc 85680
ctctcacctt cttaaatcat ctcctagggc tataatagga aatatgcagc ttttgctgag 85740
aacccaaatg acattgtgga ttatccagct ctagtcttct ctctcccata tagaggtcgg 85800
ttatctttcc cacttcagca gcccaactca gggccatgga gaggaaatag atgagatgaa 85860
gcttaaatat gtcacattag ttatttctta gcagctctga taaaagcttt agcaggggcc 85920
gggcgcagta gtgcacgcct gtaattccag cactttggga ggccgaggca gcggatcacc 85980
taaggagttc gagaccgcct gaccaacatg gagaaacctt gtctctacta aaaatacaaa 86040
attaaccagg tgtggtggca catgcctgta atcccagcta ctcaggatgc cgaggcagga 86100
gaatcacttg aactcaggag gtggaggctg cggtgagcca agatcatgcc attgcactcc 86160
agtctgggca acgagagcaa aactctgtct caaaaaaaaa aaaaaaagaa aagaaaaaaa 86220
aggttcagca gggtgaggtt aaaacttgat taaagaggtc tgaggattat ctgtgatgtt 86280
aactcatgta tgttgccttc ctctcttccc ttctttgttc tagggattag ttgactttgt 86340
tctagggatt agttgttcta ggaatttcta gggattagtt gactgcaaac attaatgggt 86400
taaatataaa aaatcttttc tatcctgaag gtccttgaaa aaaatgattt tattacttac 86460
cggaaaagaa aaataaaaca aagtttactt cacccagaat ttatttattt tttcttctag 86520
taaaaatgag caacttcttt aaccagaact gaccttgaag acaaatggct aaaataaaac 86580
atttgctgaa ttcactgggc gcatcttaca agtaattttt ggattctgca ttgactgcct 86640
acaagtgcct tctgggtaca agtccacaga caagatttgt tctgcaaatc ttccatgacc 86700
aaggtcacct ctttggattg gcagacccag ggagtccatg ttgggaagat aaattcacac 86760
ttcatccctt gttgagatct ccagccttgc tcctctgata actaaccagg tctttcttct 86820
gtcttattat aatttatgac ttttgaaaag tgaattatat ctggggttac tcaaactctc 86880
agctatctat aaccatatac agaaatggtt ctagattctt taaaaaaaag aagctattca 86940
gtgatattgg gatactctat aaccaatata aatggataat tcagcacacc aggtgctggg 87000
gttgagaaat agaggtgaac aattgaggca gggccaaata aagattggag gcaaagacag 87060
tgactagatg gggatctctg ataaggtaat gcacaggcct gtccttggaa ttctgccaca 87120
gtggggacat tagtgggagc ctgtagtcat tgcagggtga gaggaggata gaaagaaaag 87180
attgtgtgaa ggtcagtgga aggtccccca tttcactggt aagagaacta tgtatgcaag 87240
ttttcctgtg tttagtctca cacatgtttg gacctttaag aactgatcac gtaatgcatt 87300
tccctgacag tttttggcat ctcagacgag gaagagtgat gggcgacagg tgatggtgac 87360
aactattaat aagatctgaa agcaaacagt ctcatgaaag gtggccagga gagggcagtc 87420
accttttttc aagagtacag actgaatttg caaagagtac ttaggctaca aggctataaa 87480
gcatgatgca ggcttaagta aaatgcagtg tcttgagcat agtagaatct tagtgtatgt 87540
ttgctaaaca taccttagct gctgcttttc cccagagctc atcagagttc catagaaacc 87600
tggtcccttc cagaaaacca aagaatgact ctaaagaaaa gtgattgcaa atccagaaag 87660
cagctttgcc ttattggttg gtaacagcag ggttttcttt cccttgtagt ttattttggc 87720
ttaggctagt gtctctttca tgaagacagc tactatttac aattgttgtt aacatgtttt 87780
tccttttcat ctcccaatat actctcttcc tgtcattaaa ctcagtcaat ttactaatgg 87840
aatctgcttt ataagctgct gcattttctt tttccacaga tgggattaaa gccattatgt 87900
tctatgtcat ccaaatagtg ttagcttcta ggcaccaagg tgttgttcca gaggaaagga 87960
gaataatggt ggacacaggc aggctgaggg ctaacctaat gatttcatgc atttagtggt 88020
aatccttaat taagatccca gttttatttt gttggattta gtctgtaacc tgctggaaat 88080
cattcttgaa ttaacactgg gtggttataa aagcagtaag ccaaggagtt tgcacttttt 88140
tcagctgtag ctgtttattt agctggagaa aatttagtgg gtggtccaac cttcataacc 88200
aggaagaata gaatagaggt gtaaaggcct tggtggaagg agggcagtag caacctttcc 88260
atttcttcag ttttatcaca gcttataaaa ttagttcatt aggtatgttg atcttgtagg 88320
agctagtatt ttaacatttg ccccatgaag ttgtttagtt taaatctaag aataaaccca 88380
ctgaaaacta ttcctaattc acaaaatgaa taagaaataa tagatgttaa tagaaacaaa 88440
gacttcattt ggtttgtttt tagagggggc acagaggatg tagtaatata ataagttaga 88500
tttttgttgt tttctttgtc tttgttcttt gtagtcatta ttatctctaa ttggtatttg 88560
ttcctgagtt ttctcagcgt gcttccacat gggagagata aaagtctcaa agctggtgta 88620
caaaaaccct taataaattg cccattaatt agccaccttg atttccacct ttaaagcagt 88680
ttagtgaagt gagagtttgt tagatttttc tcaagcatag cagaaattaa gattaacttc 88740
ttaggtgtca ttgctacttg cctacttaaa ccagttcatc tttatcataa atatttaagc 88800
caaaaatcac attagaggca atatggcaca gtgactgtgg actccggagt caggtgagct 88860
ggttgaaatc ctggcttggc tacttcccag ctatgtgacc ctgggcttca gggttccctt 88920
ttgcaacatg acatgattgc tgagcttctc cttagggttg tgtatgactc caataagata 88980
atacatgaaa agagctgaaa gcagtatctg accctggaga gaaagtaggg aagagacaat 89040
gaaggaagga ggaaagagga caaggaagtg ggagatagaa agaaaattca agaaggaaag 89100
tggaagaatc tcaaatagaa aattaatttt cagtttttcc tgagaagaga tatatagaca 89160
tgttcatgtg gctttggaga gccttggagc ccatcagcaa gaggtttgga aattacattg 89220
aaacagaagt gtagacctat gtgacttatg tcctggccag ttgcctcatg tcctctgtgg 89280
tcagattgat ctctattggc actgtcaaag gattttttat ggacagctgg ttggggtaaa 89340
ctttgaaacc tgattgtttg cacttgagtg ccagaatgtg taattattta ctggtgttca 89400
ctaaggatgt cactgtagct ttttaggggg agaaagaact taagtttaaa atttggaggc 89460
atctttttca gtctgcctgc cctggtgttt gttataacac ttagtttggc atgtaacagc 89520
tgaacctact ggttaaatca ttaagcattt attattttaa aactcatctt ctcaaagcga 89580
aaaataacta tcatgttgaa gttctttcct ctaagaatga catttactgt gagttttata 89640
ccaatggact aattgaaggg ttgagaaaat aaattttgga aagacaacaa taacttcaga 89700
attttccttg gatggaggtt ttctttttaa aacctgaact gagctttatc aaaacagtaa 89760
ctgaactttg aaatgaaaca agagtgctga gttgaaagct ccaggaaggc agggatgtgt 89820
ctgcgttgtt tatgactata acctctgggc ctaaatcagt acctagccca tagtaagcac 89880
tcagtaaatg ctgaatgaat gagtacggtt ttaaaattag catgactgtt ccttggaaaa 89940
aaaataagtc aaaagggaat agcatgcata tgtaactaaa tgtttgaaat ctcatcactt 90000
ttttaaggtc aggacctgtt tttttctgct ccaattaaag aagaaaattg taatgtaaaa 90060
gaagcataaa gtgaaatatt tggtatttat ttgttttgac atctgcaata aatttaaaat 90120
aaatttgtaa atcttattgt attgaaattg tatgagtttc ttaagtggta ttattcattc 90180
agacttaaag tgaagttagg ttgctgtcat tcatagtgga catttttttt tcattattaa 90240
aacaacaggt cgtctgggtg ttgtcttgta ttacagaagc ttgcgtgttt tctcttgatg 90300
ctgtgccgtt tctattgcca ttgaggggtc taaggaccaa atgaggtctt attccctttc 90360
tgatatattc ttttggccag tttagaatat gccaggtcca ttcacatgac taactggctc 90420
agttctgtca gttccctcgt cttctcatat tagattgtta tccatgagct tgaagtttag 90480
acataaaaaa gaatggttat aattctcttc cttcactccc cctcttccct ttttttcctt 90540
aaagttggcc ttttgaattc attattctaa taattaatat tatatattat tatataatat 90600
agtatatatt cataataatg attaatgata gtattaataa ttgtgtgtgt gtgggcggat 90660
actcatacag aggaaaacaa tgagattgat tggtggaaat tacattaatt tcataacctc 90720
ttattaaaag agtttgtgtg tgtgttgttg cttgtttgtt ccctttgcaa ctcaaataac 90780
atggtcttct tgaggtgcag ggaaaacata tgcttaggaa acagagcctc cttttcccct 90840
tttggtatga agacatatgc aaaaagaatg aaggaactca ttgtctctag ccagggcgct 90900
gtaaaaatag tactggtaga gaaaaagctc taagagaagt aaaagtttat agtgctttct 90960
cctggcagag ttaacctcat cttcatcagc ttttcccctg cctcagagag gcagttttgg 91020
aatgaccaaa gcagagtgcg caagctctct gttcagagtt agctagcgtt tggatcactg 91080
tctctctctg ccacagtatg agtggaatat tgcatgacca tttctgactt ctacattgag 91140
cacactcggc ctagatgaat aaatcctcct tgaagaaggt ggggcatttt ggcattcaca 91200
agaaaccaag ttgatatctg atcctcccac tggagaaatg tggcaaagtg agaaagactc 91260
actctttggg actctgaaaa tataaacaca aataaaaatt caagctgaag aagtcacttg 91320
aagtaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaagt gttaaactct gttagtcatg tgactttttc 91380
ttggcattca aggagccagg aggctcttgt ggtctaatct ggaaagagtc gctaatcgct 91440
gtgtcaccct ggcaaattgg ttgatctcct tgtgctggag tgtttagtcc agctgctgga 91500
tgggatgaaa gcaagacctc actgaaacca gatgctgtct ctctgaaaag atttcagcaa 91560
taaataatat catatatact ttgttcctgg cggcaaatac tgaactgtta taaccccctg 91620
ttttcacttg cttctaaatt tctgaaaata tctcctttgg gcttgaattt ttccatgctt 91680
ttcttcagcc caaaactttt tggaaagttt gaccaaaatt tcacttagct gtttttcctg 91740
aattatggga gaataaaggc attgcattgt ttttcagctc ataaattcta atttttccca 91800
ttatacctca gaaaaatagc tgagctgcta cttttaaagt gtttagaact agtaaaagaa 91860
tcttggtatg gtaaagaata ctggcagaag acaaatttaa gtctctcagt atttctttct 91920
aactctaaac atgaccccac acaaccagga cacacataaa aagctctggt atagttttat 91980
agatgaccaa agagaagatt ctgcaaattc tctcagtaac tcatcccaag ttaccaagag 92040
gcaactttag ctaccatcag ttgcaccttt cttaaccact tgctctatgt ctgtggatct 92100
gatttctaaa aagatgtcat ggttatatgc tggcattaat tgaccctttg tctatatttt 92160
aattgaagtt gaccatttct tttaggtagc cttcatgtgt gatgacctca gtcacatctg 92220
ctgacctagt agactgaaaa ctcctttaca gcaaggccta cgtctgtctc cctcaccatt 92280
gactctgcag tgctcagcag ggtatcacgc atgtagtaaa aactgattat tgaatcaatt 92340
aaatgaccat aagtacaatt gtttttactg cagttttttc attgatttgt ccactaagat 92400
atgcatgcat gtgttgagtg agtatcactg agtctctact ttatgccagg tattggtatg 92460
aatgttgtga atatttcttt gctttgatgg gtgacacaga agtttggggg gattaattaa 92520
ttatacacaa caaaataatt atattatttg aatacaatta ctatgcctat agttggaata 92580
ttagtccaat ctagccaaaa ccaatcccag ggaatttatc acttactgag catccatgat 92640
gtgcctggcc ctgtgttagg tactgataag agatcaatta gaccagttta tgcagaaaga 92700
cacacatagg ttaacagtgg caagacaaat cctaaagtac ctattataca agggaaacta 92760
taataaagag ccaggtgagt tgaaagcagg agaggtatca ttgtaccaca agatacctcg 92820
tgatcttgtg taaatcccct gaacaatcag aaaaagcgtt atggcatagc tttatggtca 92880
tagatctcat ggggacaggc agttcattgc aattcctttt atagccgcat ccttcactct 92940
ttaaccctgc actgtatgcc attcattctc tctgtgcttt cagccttggt caaatgtctc 93000
aggactggaa aataaactgg aatgacactc aggcacttga tatcaagatt actagggtca 93060
tgattgtatg tataagaccc caagacctct tgatggtttt acaagcatgg gtactttttt 93120
tgtacctatg ttttcttctt ttgccccaag ttcaagagta tgttacagca gcagtataag 93180
catacacaat caaaggtgat tgaagtgagg aagattggct caatgagctc cagccacttc 93240
gactctcctt ctagtcccta acccaccaaa ctaattgtcc ccttgcctgg aatgtttcac 93300
cctcagattt tggcatagca ggcttctttt tgtcattcag atctcagctc aactgcaaga 93360
ctttctctga cctaaagtta catatgagtc accccttctg gtctccgttg ctgtctatca 93420
catcacctac tgtgcttcct ttatagcatt tatctccacc taattgtgtc cttctcagtg 93480
tttttcttta aactttttat tgtcagtttt ctttcactag atgtcagttc catgaagtag 93540
gaaaccttta ccaccggtct tgagtgctct ggaaagtgta tgtgtgcaat aggtgctcaa 93600
taatgtttac gaaatgatca gctggatgta catatggcaa gtggcaagaa gccaagggaa 93660
taggtcaaaa gtcctattgt gctccttgcc tgaacaaaac ctcttgcaag aatcataggc 93720
tgttcttgag ggtgcctttg ccttggattc agcccaaaat tctcctattt gttttgtgtg 93780
agagttttcc tcccatacac agcaatgggc actaagaatg catatatcca gacttttcaa 93840
gttacaggat ggcatctcag atacagtctt cctttggtct atatactatg aagtcataat 93900
tgcttaagcc agtgtctttt tcaggattta ctccgtactt cttattcgag gcctttcagg 93960
tggccactgc cctggctttc agatataatt tagaatttag cttcggattt gtaaagctat 94020
tcatgttgca gatcttctct gaaacatttc tgtcacgttt tggaaagctt tacattttct 94080
tttgctaatg attttcatct gccaaagagc tcatctactt aaaaagcaga tcactgaagc 94140
cacacttggc acatattact ttggcttatt ttctttcgat ttttttttgc ttttctggga 94200
taacttattt atgaagaaag agagaacgct gactttttaa tttagaagag aggatattac 94260
ttgcgttgag agttctagtt atataaaatg tatttatcta agttgttaac tatatcaaaa 94320
atggagcagt caatgtttgg aaatagttcg gggtgaaaag attttagcgt gttcacatat 94380
tctcttagct gtttttaaat aattttgcaa agcttatttg catttcccaa attaacaatt 94440
ttgaccaaca ggaaaagcta aagtgttggt ttttctcagc tcaacttttt gggtgtaatt 94500
aatttataag caggatttta tgaagggaga acagatagga cctttctaca aagtccctga 94560
gccaaataaa caccccattg ttccatagtt ttgtattgca cataggaaaa catccatccc 94620
tatcattttt ctattaaagg gacacagatt accagatttg taattttaaa aaaggccatt 94680
tgttgattga gccactttgc gtataaaggg tggtatatgt tgcctgccaa atttctgtca 94740
acacaagaag aaaaatcata tatcaaaaaa aattttttct catatcatgt aagaaattta 94800
tgcattttag tatgtaccag aagaaatggc ataggcattt tctgttttta gcagtctatt 94860
gaaatttctt gattaaagac attttctatt tgaaggttaa aatgaccata taaatacaga 94920
ttaattcagt tttaatagat gcatcttcct gtcatttacc actttcctcc ctcaacatca 94980
gctgcagtga tcaacatata tttggcagtg aaaccgatat attctgttta tcttcaaatc 95040
ataagctttt tgtttaaata caacggaata tcttatacct ctgattttaa tatgacaaat 95100
caaaaagtcc acaccaaacc cccaactcat cccaaaaaag agattgctat ctactcatta 95160
ctgttcactg cttccaagat ttgtttccct tggggttact gtttgagaaa cttttcttac 95220
ttccaagatt atttttctgg ttttaagaaa gaatctgaac tccaagattt ttttgtttgt 95280
ttgttttcag aaagagtctg aaaatctaga gattgcttac cttgtggtga ggtggttgtc 95340
tatgcctctg ttcaacaaag tcctcatata ctgaatggaa aaaaaaacat cagggcctat 95400
aattttctaa gcattgtgca agataataga ggagacaaaa atgatgtctt gcttcagaag 95460
tcttagatct atttctcttt gggggttgag gaatgagaaa gattttcaga tgaaacagga 95520
agcccaatga ggattatgtg gcaatagttc ctaaaatgag caaagagata aatttacttt 95580
tgtatatgat tacaaccaaa tcacacactg gtgagtttca aaacagtagt tttcatttag 95640
aaagcaaatt aagtggaata attcaactga gtttcactgc aatgggattc attctagatg 95700
gttcaactgt ggaattagaa acaatatcta aggatgttgc tgatagtagt cagctgatga 95760
ataccagtga gccatataca ggtatacata attttattgt gctttgcttt attgtgtttt 95820
gtagataatt gtgtttttac aaattgaagg tttgttgcaa ccctgtgacg agcaagtctt 95880
ctggctccat ttttccaatg acttgtgctc atattgggtc tctgtgttac atattggtaa 95940
tccttgcaat gtttcaaact tttttattat tattatatct gttatggtgc tctgtgatga 96000
gtgacgtttg atgctattat tatattgttt tagcacacta tgaattgcac ccatataagg 96060
tggggaactt aataactaaa tgttgtgtgt gttcttactg ctccactaac tggctcttcc 96120
cttatctctc tccttctctt ctggcttccc tatcccttat ctctctcctt ctcttctggc 96180
ttccttattc cctgcaacac aacaatattg aaattaggcc cgttattaat gctacagtga 96240
cctctacatg tctgatatgg tatagttgtg tccgcaacca aatctcaact tgaattgtat 96300
atcccagaat ttccatgtgt tatgggaagc acccagggga aggtaattga atcatggggg 96360
ccgatctttc ccatgctatt ctcgtgagag tgagtaagtc tcactagatc tgatgggttt 96420
atctcatgag atctgatggg tttatcaggg gtttccactt ttgcttcttc ctcatttttc 96480
tcttgccacc accatgtaaa aagggccttt tgtccccagc cattattctg aggcctccca 96540
agccatgtgg aactataagt ccaattaaag ctctttttat tcacagtttc gggtacgtct 96600
ttatcagcag catgaaaaca aactaatacg gtaaattggt accagtagag tggagtattg 96660
ctgaaaagat acccaaaaat gtggaagtga ctttggtagt gggtaactgg cagaggttgg 96720
aacagtttgg agggctcaga agaagacagg aaaatgtggg aaggtgtgga gcttcctagg 96780
gacttattga ataactttga ccaaacagcc tgataacaat atggacaatt aagtccagac 96840
tgaggtggtt tcagatggag gtgaggaact tgttgggaac tggagaaaag gtgactcttg 96900
ttatgtttta gcaaagaaac cggcagcatt ttgcccttgc cctagagatt cgtggaactt 96960
tgaacttgag agatgattta gggtatctgg aggaagaaat ttctaaacaa caaagcattc 97020
aagaggtgaa tgtttgggtg ccattaaaag catttcattg tgaaagggaa acagagcata 97080
aaagttcaga aaatttgcag catggcgatg ccatagaaaa ggaaaacccg ttttttgagg 97140
agaaattcaa gccggctgca gaaatttgca tgagtagcaa ggagcctaat gttgattccc 97200
aagaccatgg ggaaaatgtc tccaagccat gtcagagacc ttcatggcag ccctcccatc 97260
acagacccag aggcccagaa ggaaaaagtg gttttctggg ccgggcccag ggtccctgtg 97320
ctgtgtgcag cctaaggact tggtgcctta tgtcccagct gctccagctg tggcggaaaa 97380
gggccaacat agagcttggg ctgtggcttc agaggatgga agccccaagc cttggcgctt 97440
ccatatggta ttgagcctgc aggtgcacaa aagtcaaaaa ctgaggtttg ggaacctccg 97500
cctagatttc agaagatgta tggaaatgcc tggatgccca ggcaaaagtt tgctgcaggg 97560
tcggggccct catgaagaac ttgtgctagg gcagtgcaga aaggaaatgt ggggttagag 97620
cccccacaca gagtccctgc tggggcactg cctggtggag ctgtgagaag agggccgctg 97680
tcctccagac cccagaatgg tagatccacc aacagcttgc actgtgctgc ttgaaaagct 97740
gcagtcactc aatgccagcc catgaaagca gccaggaggg aggctatact cggcaaagcc 97800
acagggtgga cctgcccaag accatgggaa ctcacctctt ccatcagttt gacctggatg 97860
tgagacatgg agtcagagga gatcattttt gagctttaaa atttgcctgc cctgctagat 97920
ttcagacttg catgggccct gtaacccctt tgttttggcc aatttcttcc atttggaaca 97980
gctgtattta cccaatacct gtactcctgt tgtatctagg aagtaactag cttgcttctt 98040
attttacagg cttataggca gaagatattt cccttgtcta aagtgagact ttggattgtg 98100
gacttttggg ttaatgctga catgaattaa gactctgggg gactgctgag aaggcattat 98160
tgcttttaaa atgtgaagac atgagattta gaggggccag ggccagaatg atatgctttg 98220
actctgtccc tacccaaatc tcaactcaaa ttgtatctcc cagaattccc acatgttgtg 98280
ggagggaccc agggggaggt aattgaatca tgggggccag tctttcctgt gctattctca 98340
tgatagtgaa taagtctcat gagatctgat gagtttatca ggggtgtccg cttttgcttc 98400
ttccttattt ttctcttgcc gccaccatgt aagaggaccc ttttgcctcc tgctgtgatt 98460
cggaggcctt cctaatcatg tgggactgta agtccaatta aacctctttt tatttccagt 98520
tttggatatg tctttatcag cagcatgaaa acaaactaat acagtgtcca agtgaaaggg 98580
agaatcacaa gtctctcagt ttaaatcaat taagcttagt gaggaaggca tgttgaaggc 98640
caatataggc caaaagccag gcctcttgca ccacagagtt ttccaagttg tgagtgtaaa 98700
ggaaaagttc ttgaaggaaa ataaaagtct actccagtga atacacaaat gattaaaaaa 98760
aaaaaaaaaa aaagaaaaga aaagaaaagg aaagaaaagt gaaacagcct tagtgctgat 98820
atggagaaag tttgagtggt ctggatagaa aatcaaacca gccacaacat ttccttaagc 98880
caaagcctaa tccagagcaa ggccctaact ctcttcagtt ttatgtaagc tgagagagaa 98940
agctacagta gaaatgttgg aagctagcag aggttggaag tttaagaagc catctatata 99000
ataacataaa agtgcaagat gaacctgcag gtgctaattt agaaactgca gaaagttatc 99060
cagaagatat agctaagatc agtgatgaag gttactaaac aacagatttt cagtacagac 99120
aaaatagcct attggaagaa ctaagacttt catagttaaa aaggaaaagt cagtgcttgg 99180
cttcaagact tcaaaacttc aaagggaagg ctgatccttt ttttatgggt taatgaagtt 99240
ggtgacttta agttgaagcc agttctcccc agccttgcta gagagaccta aagtcaaatt 99300
caggaaatac agagaacctc tgcaagattc tacacaagaa gatcataccc aagacacgta 99360
attatcagat tttccaagat gaaaatgaaa gaaagaatgt taaaggcagc tagagagcaa 99420
gggcagatca cctacaaaag gaaccccatc tggctaacag cagacctctc agctaaaacc 99480
ctacaagcta gaagagatgg ggggtctata ttcaacattc ttaaagaaac aaatcttcaa 99540
ccaagaattt cacatccagc cgaactaagt ttcctatgtg aaggagaaaa aagattcaaa 99600
gcaaatattg cgggattttg ttactaccag acctccctta taagagatct tgaaaggagc 99660
actaaatata gaaaggaaag acagctacca tctaatacta aaacacgctt aaatacacag 99720
accagtgaca ctataaagca accacaaaag caagctatta taataaccag ctaacaacac 99780
aatgacacta ccaggttcac acatatcaac actaaccctg aatgtaaatg ggctaaatgc 99840
ctcacctaaa ggcacagagt ggcaagctgg ataaaaaagc aagacctaat ggtatcctgt 99900
cttcaagaga cctatctcac atagccttaa aacaaagggg tggaggaaaa tcaaccacgc 99960
acatgggaaa caggaaaaag caggggttgc aatcctaatt tcagacaaac agactttaaa 100020
ccaacaaaga tcaaaaaaga caaagaaggg cattacataa tggtaaaggg ttcaattcaa 100080
caagaagacc taactaccct aaatatatat gtacccaaca caagagcacc gtattcataa 100140
ggcgaggtct tagataccta caaagagaca tagactcaca cacaataata gtgggagact 100200
tgaacactcc actgacagta ttagacagat catcgaggca ggaaattaac aaagatattt 100260
aggaactgaa ctcaacattg gactaaatgg atctgataga cctttataga actctctacc 100320
taaaaataac agaacataca ttcttctcat cacccacatg gcacctactc taagactgat 100380
catataattg gaaacaaaac aatcctcagc aaatgcaaaa taactgaaat catacaattt 100440
caaaaatcat agggccctta agaattatgc taaatctact ctgtctatag tctataaatg 100500
gaacacaata catgtgtaat agtacacctg tttacattat ggcttgctga atattttaag 100560
gccacagttg agacctcctg cacagaaaaa gatttttttt tttctaaata ttagtcctca 100620
ttgagaatgt acccagtgac caaggggctc tgatggagat gtacaaggag gttaatgttg 100680
ttttcatgcc tgttaacaca atgtccattc tgcagcctat ggatcaagga gtaattttgg 100740
tctttaagtc ttattactta agaaatacat ttggtaaggc tatagctgcc atagatagtg 100800
attcttctga tggatctaag aaaaatacat taaaaaactt atggaaagga tttaccatcc 100860
aagataccat ttaaaacttt tatgattcgt aggaggaggt caaaatatca accttaacag 100920
cagtttagaa gaagttgatt ccaattctca tagattactt tgaattgatt cgagacttca 100980
gtggagaaag cagctgcaag tgtagcggaa atagcaagaa aacttgagtt agaagtggaa 101040
cctgaagatg taactgaatt gctacaatct catgataaaa cttgaacaga tgaggaatta 101100
cttcttatgg atgagcaaaa aaatagtttc ttgagatgga atctactctt ggtgaagatg 101160
ccatgagcac tgttgaaatg gcgaaagatt tagaatatga cataaactta gttgataaag 101220
cagcagctag atttgagaag attgattcca attttaaaag aagttctgtg ggtaaaatgc 101280
tgtcaagaag tatcacatac tacgcagaaa tcttttatga gaggaagaat caatcaatgt 101340
gacaaacttt actgttgcct tattttaaga aattgccaca gccaccccag acttcagcag 101400
ccacccccat gatcactcag taggtgtcaa cattgagaca agactctcca ccagcaaaaa 101460
gattatgact cactaagggc tcagatgatc attagcattt ttagcaataa agtattttta 101520
aattaaagta tatatattgt gcttttttta gacataaagc tcttgcacac ttactagact 101580
acagcaaatt ataaacataa ctttttttta attttttatt ttttttgaga cagagtcttg 101640
ctgtgtcacc caggctgtag tgcagtggcg cgatcttgtc tcactgcaag ctccgcctcc 101700
caggttcatg ccattctcct gcctcagcct ccctggtagc tgggactaca ggcgcccacc 101760
acaacgcctg gctaattttt tgtattttta gtagaacccg ggtttcacca tgttagccag 101820
gatggtctcg atctcctgac ttcatgattc gcctgccttg gcctcgcaaa gtgctgggat 101880
tacaggtgtg agccactgtg cctggccaaa cataactttt atatacagta ggaagccaaa 101940
aaattgtgtg gcttgcttta ttgggatatt tgcttcctta cggtggtctg gaactgaact 102000
gcagtatctt caaggtatgt ctgtattcaa gtttatattt tcacatacat tcttctttac 102060
ttgttaaaat catggtcacc tcgttattat atgactcatt agaatttgca cggttgcttt 102120
gaccgtatac cattgttcta cgactacaca gatgtctgag tcccaaaggt gaatctgtct 102180
ggccaattct gaatttaaca gcctatataa aaagtagatg ttacacacct tgtataacag 102240
aagcccccta tcatgaacac agcttaactc ttgggtgggt cacttagtct gcttggttga 102300
gattttagtg cttttcacat ctatagaaat gtcctatttg tctaaggcaa ttttttgaag 102360
taaatttatt cttgtcatcc tttccgacct gaatatagag gatatataat ttttaacatt 102420
ccattattac ctaggggatg ctcttcagtc attcttccct gaattgattg cactagccct 102480
atctttttca cctgaaataa gttaaatgta gaattagcac taaagagaaa tacgatgaac 102540
tccttccaga atgggaatag gaaatgaaag agagtaaatc agaagtgaat cacttttttt 102600
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttgctttgc aaatctatat tttttccagc 102660
tttatttagg tatgactggc aaataagagt tgtatgtatt caaggtgtat gacatgatga 102720
tttgatatat gtgtacattt tacagtgatc accacaatca aattaataca tccttcacca 102780
cacagttacc atttgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtatgtgtgc aagaggagat 102840
aagggagttt aatcattttt gaacactagc tacaacacaa ttcaattaaa attctgagaa 102900
agaaggaaaa ttgtcatgca gctgtttaat tttagaagca ttaactgaca aaatccaagt 102960
cttatgagga atactcagtc caattttcat gaatgaatgg gagcccttgc ctctgaaatt 103020
gttgtcatgg aagaaatgct aacactgtct tacacaatta ttcaacttac caattgaatt 103080
aaagtaacaa gatgagccat ggttgtaact gagaatggca actaaggtct tcttatttaa 103140
tctgctacct agtttgcctt tttgctttag agtggggact atgtttgaat tcaaagaata 103200
aaagaccttt atcctttcag gggagataca agtaacaagt ttaacttttt tttttttttt 103260
tcttaacact gacgcaactc atttggggct gtggaaattg ctgctagcat tgaacccctt 103320
attaacattc aaggtgtgcc agttttgcac aagctgtgtc atattcagag acagattgtt 103380
ggcacaaact aaggcactta ttctcttgtt ttttcacctc tttcaataag aacagataaa 103440
tataataaat atactatttc tagataagca gttgaaactg ctctgctcat ctctttggaa 103500
tacatttgtg cgggatatta ctgtatgaca tgcagaatat ataaatatac aaaggaaatg 103560
cgcctgcata cattgagata taaatggatg cctattttag aataatatat tatttcttaa 103620
aagtaaaata agttttggct ggtcgcagtg gctcatgcct gtaatcccag cactttagag 103680
gccgaggtgg gtggatcacc tgaggtcaag agttcgagac cagcctggcc aatatggtga 103740
aaccctatct ctactaaaaa tacaagaatt atccaggcat ggtaatgtgc acctgtgatt 103800
ccagctactc agaggatgag gcagggaatt gcttgaaccc aggtggtgga ggttgcagtt 103860
agctgagata gcaccgttgc actccagcct gggcaacaaa gtgagagtcc atctcaaaaa 103920
aaaaaaaaaa agtaaaataa gttttttaag tcactgattc tgtttctaag gaattctcag 103980
ctggggcttc tgagttaatt ctcgatggtt agcacttatg agtagcagaa aagaaaacta 104040
ctgtgaattt tctctacaat gatttaagac agtgaatggg gctttctggc atgtttgcag 104100
ttaggaactc agatgaccat agattttttt tttttagact gggtcttggt cttactatgt 104160
cacccaaact ggagtgcagt ggtgtgatca tagctccctg cagcctcgac ctgggctcaa 104220
gtgatccaca gatttttgaa gttcaccctg gattgttgtg ttctatacag aggttctacc 104280
ttttgctgcc ttttatggtt gctgtattat tattttgatg tttcttaacc agctgaatca 104340
cattgtagta tatgaaatat gttttggccc ttgttttaat ggtcatttgc tagcagattt 104400
cacaatggcc cacttaagta aaatgtacca acccattcat tgctatttgt tgcaattcat 104460
ggtgactaaa catgactcca tggtgcagct caccaaagtc ttggtttatg tgtgacttcc 104520
aggggagaga gattgagaac catctgttaa tcattgtgtc cctaaactag agtttttcac 104580
tagagtagtt gggcagttga attagtatgt ttctcgtagg ctagtgagaa aaacagattt 104640
ttgggggaca ttaatcagac tctgctggcc cagacctctg ggaagccttg tgacaagatc 104700
cagcctgtaa aatatcacat atgatttgct tttcttcttg aaagggacac attgtggctt 104760
ttctctggaa tctgtgaaga aaatgcttct gagcctagaa actggagttg agaaagctct 104820
tcctgatcat ataacaataa gtcttgtgag ggtcacccct tgagccatga gggcaggtag 104880
aaggaacatg gggttgagag tcatggattc agtgattgga actcacttga ctaaccagtg 104940
tagctctgcc acccctctta ggattgttac agtgatatgt gcctacatat agaaagtcat 105000
cagaacttct gtttattttt ctgtgtaata tttatggact tgttacattt aactctaggc 105060
aaaggtatag atttggaggt ctttgatgta tatatattat atataatgta ttttagcata 105120
caaaggaggc tataatacat actcatgtac ctgtcacatg aatgaattca tcaaatgtaa 105180
acttttttcc caaatctgct tcttagctgt tatttataaa gaaacaaatt atacagaaaa 105240
atttgaaggc ccccatttta ccttccccag tctcattctt ttctctgcca ccccagagaa 105300
aacaactgtc ttgcataggt atttatataa ttctgtttta tactttgcca cttttactac 105360
atatatgaag catgcttgtt acatacatga acataaaata tacatgtttt actgtaagtg 105420
tgtaatgtat tctagaattt gctactttac taccaaatat tttgtttcca gaatttacct 105480
tgttattata taaccctagt tcatttttta aaaaattgcc atatattact ccatgttatg 105540
aaaataccac aatttattta ttcccatact aaccagaatt tgaattgata caatttttaa 105600
ttaaaattaa tgatgctgaa agaaatgttc ttatacattt ccctcagggc atacgtgata 105660
gagttcttct cacatatata tcagtgtact tgctgtgtct taggatttgt acaattgcat 105720
gtctgttaga tacgccaaat tgttctgcaa agtactcata cctgtttcca ctcctaccag 105780
caatgaatga gaactttgtt tcccaggtcg ttgccaacac ttgattatta tcagatttaa 105840
ttatttgcca gttgatggat atgaattgct ctatcattgt tttaatattc attactttga 105900
ttatatataa cattgggcat acattttata gggccattta aatttcctct tatctgaatt 105960
acttatttct cctcttcatt gattcttcta ttatcttttc ttctctttat taatttatag 106020
aaatgtgtat atgtgtgatc ctaatatatg tcataatacc tatgttcata tttcgtatat 106080
atgtataaag aaatatttgt ctgttatata taggttgaaa agtttgctcc ctatctgctg 106140
attgcatttt aattttgttc atgacatctt ttaacataca tgatctttaa ttttgatata 106200
gttaattttt ttttactcta cattttgaga attgcttaag aaatgacttt attttgtata 106260
gtcatatgct ctaaattttt aaatctactt acgatagttt tatgttaaat atgtcaacct 106320
ttgtttcacc gggaattttt ttatatgtat ggtataaagc ataaatcaat ttttttacta 106380
ttaagaatgc ttttattata ttatatctta ttttattcta tttttatttt tccataagtt 106440
attgaggtac aggtggtatt tcgttacttg agtagattct ttagcggtga tttgtgagat 106500
tctggtgtac ccatcacccg agcagcatac gctgcaccat atttgttgtc ttttatccct 106560
catccccctc cctccctttc cccaagaccc caaattccat tgtatcattc ttatgccttt 106620
gcatcctcat agcttagccc ccacttatca gtgggaacat accatgtttg gttttccatt 106680
cctgagttac ttcacttaga ataatagtct ccaatctcat ccaagtcatg ccattaattc 106740
attcctttct atggttgagt agtattccat catatatata tgatagaata tatatatgtg 106800
tgtgtatatg tatgtgtgtg tgtatataca tgtgtgtttg tgtgtgtgtg tgccaacaga 106860
cgtcagggtg gcaggtactg gggggtccct gattcctgct gcttaccttt cttgctgcca 106920
atggtcctta aaatccaaac atgatgccct ctctgtgtga gcaaatttgg ggaaccaaag 106980
gaaatcaagc ttgtaaacaa gcagtaaatt ttcccaggca caatttgttt ttgctcccca 107040
aaagtacaca gatagaaaat tttgtgagat cagaccagtt tttagtattt atccagcata 107100
atcatttggc ctaagcaaac atgtaaaggg gcttcttttt gaggctcaat gaataggccg 107160
ttaaagtaaa cgattccatc tctccagacc ccgacacgct caaattcact tgaagagaaa 107220
cactttttaa tgctgaattn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnt tgagccgagg agtttgaggt 107280
tgcagcaaga tatgatttta ccgctgcgcc ccagcctaaa cttcagagca agactctgtc 107340
tctaaattaa aaacaaaacc aaaaaattct actacagcat acgttttatg gataaatttt 107400
acaccaccat tgaaacaatt ataatacaat cagtgcattt tggaaaaaaa gaaaaagaaa 107460
aaaggaaagg ggaatgatta tattatacta gtggtagggt attccctaac accatatata 107520
tacacaccag tttctttatc cactcgttga ttgatgagtg tttgggttgg ttccatgatt 107580
tttcaattgc gaattgtgct gctataaaca tgtgtgcaag tatctttttc atataatgac 107640
ttcttttcct ctgcgtagat acccagtagt aggattgctg aatcaaatgg tagttctact 107700
ttagttcttt aaggaatctc cacactcttt tccatagtgg ctgtactagt ttacattccc 107760
accagcagtg tataagtgtt ccctgatcac cgcattcgtg ccaacatcta cttttattac 107820
ttttttttat tatggccatt cttgtagaag caagatcgta ttacattgtg gttttgattg 107880
catttccctt atcattagtg atattgagca ttttttcacg tatttgttgg ccatttgtgt 107940
atcttctttt gagaattgcc ttagcccact ttttcatggg attgcttgtt ttttttttct 108000
tattgatttg tttgagtttg ttgtagattc tggatattag tcctgtgtca gatgtgtaga 108060
ttgtgaagat tttctcctac tctgtgggtt gcctgtttac tctgctgact gttccttttg 108120
ctgtgcaaaa gctctttagt ttaagtccca actatttatt tttgttttta tttcatttgc 108180
ttttgcattc ttggccatga aatccttgct aagccaatgt ctagaagggt attttccaaa 108240
aatactacaa tattttctag tattttgata gtttcatgtt ttagatttaa gttcttaatc 108300
catcctgagt agatttttgc ctaaggtaag agatgaggat ccagttttat tctcctatat 108360
gtgactagcc aattatccaa acatcatttg ttgaaaaggt gtcctttccc cactttatgt 108420
ctttgctttg tctaaaatca gttggttgta atatttgggt ttatttctgg gttctctatt 108480
ctgttccatt ggtctatgtg cctattttcg taccagtacc atgctgtttt cgtgactatg 108540
gccttatagt acagtttgaa atcaggtagt gtaattcctc cagatttgtt ctttttcctt 108600
atttcttgct ttggctatgc aggctctttt ttggtcccat aagaatttta gaattgtttt 108660
ttctaattat gtgaagaatg atggtggtat tttgaagggg gtggttttga atttgtagat 108720
tgcttttggc agtgtggtca ttttcacaat attgattctg cctatccgtg agcatgggat 108780
gtgtttccat ttgtttggtc atctgtgatt tctttcagca gtgttttgta gttttccttg 108840
tcgaggtctt tcgactcttt tgttaggtat attcctaatt attttatttt ttattttttg 108900
tttttttggc agcaattgta aaaggggttg agttcttgat ttgattctct gcttggtcac 108960
tgctggtata tagaagagct actgatttgt gtacattaat cttgtgtctg gacattttgc 109020
tgaattcttt tatcagttct gggaactttc tggaggagtc tttaggtact aaaatcttta 109080
gggttttcaa gttaaacgat catatcatca gcagacagtg acagtttgac ttccttttta 109140
ccagtttgga tcccctttat ttccttctct tgtctgatta ctctggctag gacttctagt 109200
actatgttga agaggagtgg tgagagtggg catccttatc ttgttccagt tttcagaggg 109260
aatgctttca acttttcccc attcagtatt atgttggttg tgagtttgcc ataaatggct 109320
tttattacat tgaggtatgt ctcttgtatg ctgattttgc tgagagtgtt aattataaag 109380
ggatgctgga ttttgtcaaa tgctgcttct gcatctgttg agatgatcat gcaatttttc 109440
tttttaattc tgtttatgta gagtatcaca tttattgact tgcataaacc atctctgagt 109500
ccctggtatg aaacccactt gatcatggtg gattatcttt ttgatatgtt gttggtttca 109560
gttaactagt attttgttaa agattttagc atctatgttt atcaaggata ttggtctgta 109620
gttttctttt ttggttatat cctttcctgg ttttggtgat gctggcttca tagaattgat 109680
tagggagggt tctctctttt tctatcttgt ggaatagtgt caaaaggatc agtatcaatt 109740
cttctttgaa tatctggttg aattctgctg tgaatccatc aggtcctggg cctttttttg 109800
ttggtaatcc cttaattacc atttcattct cactgcttgc tattggtctg ttcaggttat 109860
ctaatttttc ctgatttaag ctgggagagt tgtatttttt cctggaattt atccatctct 109920
tctaggtttt ccagtttatg tgcataaagg tgttcgtagt actcttgaat gatcttttgt 109980
atttcagtgg tgtcagttat agcatccccc attttgtttc ttaatgaagt aatttggatt 110040
ttatctcttc tattcttggt taatcttgct aatggtctat caattttatt tatattttta 110100
aataaccagc tttttgtttt atttatcttt tgggtttttt ttcttttaat tttatttagt 110160
tcttctctgt tcttggttat ttcctttctt ctcctgggtt tgggtttggt ttgtccttgt 110220
ttctctagtt ccttgaggtt ttaccttaga atgtcagttt gtgttctttc agtctttttg 110280
acataggcgt tagagctatg aactttcctc ttagcaccgc atttgctgta tcccaaaagt 110340
tttgataggt ttgtcattat tgttgttcag tccaaataat tttttaaact tccatcttga 110400
cttcattttt gacccaatac tcattcagga gtagcttatt tagtttttat gtatttgcat 110460
ggttttgaag gttccttttg gagttggttt ccaggtttat tcaatgtggt ctgagagagt 110520
acttgatata gtttcaattt tcttaaattt attgaggctt attttatggc ttatcatatg 110580
gtctatcttg gagtaagttc catgcactgt tgaatagaat gtgtattctg cagttgttgg 110640
atgaaatgtt ctgtatatat tggttaagtc catttgttcc aagtacagtt taaatccatt 110700
gtttctttat tggctttctg tctggatgac ctgtctagtg ctgtcagtgg aatgttgaag 110760
tcctcactat tattgtgttg ctgtctctct catttcttag gtctattagt aattgtttta 110820
taaatttggt acctccagga gttaggcaca tatatgttta ggattgtgat attttcctgc 110880
tgcacaacct tttttaccat tatataatgt ccctctttgt ctcttttaac tgctgttgct 110940
ttaaagtttg ctttgtctga tataaaaatc actacccctg ctggcttttg gtgtacattt 111000
gcatgaaatg cccttttcta acactttact ttaagtttat gtgagtcctt gtgtgttagg 111060
tgaatctcct gaaggcagca gatacttggt tggtgagttc ttatctattc tgctgttctg 111120
tatcttttaa gtggagcatt taggtcattt acattcagtg tcagtatgag atgtgtggta 111180
ctgttgcatt catcgtgcta tttgctgcct gtgtaccttg ttttttttgt ttttggtttt 111240
ggtttttatc ttgtattttt gttttatagg tcctatgtga tttatgcttt aaagaggttc 111300
tgttttgatg tttccaggat ttgtttcaag atttagagct ccttttagca gctcttgtag 111360
tgccagcttg ctaggggcca attctctcag catttgtttg tctgaaaaca actgtatctt 111420
tccttcatat gtgatgctta gcttgctgga tacaaaattt ttggctaata attgttttgt 111480
ttgaggaggc tgaagataag ggctcaatct tttctagctc gcagagtttc tgctgagaaa 111540
tctgctgcta atctgatagg ttttccttta taggttaccc agtgcctttg cctctcagct 111600
cttagaattc tttcttttgt cttaactcta gataacctgg taacaatgtg cctaggtgat 111660
tatttctttg cgatgaattt cccaggtgtt ctttgtgctt cttgtattta gatatctagg 111720
tctctagcaa ggctggggaa gttttcctca attattccct caaatatgtt ttcccaaact 111780
tttagatttc tcttcttcct caggaacacc gattattctt aggtttggtc atttaacata 111840
atcccagact tcttggaagc tttgttcgta ttttcttttt ttttctttgc cttcattgaa 111900
ttgggttaat tcaaagacct tgtcttcaag ttctgcattt ctttcttcta cttgttcaat 111960
tttattgctg agactttcca gagcattttt catttctatg agtttgtcca atgtttcctg 112020
aagttttgat tgttttttct ttatgctatc tatttccttg aatatttctc ctttcacttc 112080
ttgtgtcgtt tccttgtgtc agatttcctt gcattgggtt tcacctttct ctagtgcctc 112140
cctgattagc ttaataacta acctcctgaa ttctttttca ggtaaatcag agactttttc 112200
ttggtttaga tccattgtta gtggactagt gttactttgg ggggggggtg ttgaagagcc 112260
ttgctttgtc atattaccag agttggtttt ctggttcctt ctcatttggg ttccttctca 112320
tcctgtcaga gggaaggtcc attgctgaag gctgttgttc agattctttt gtcccacagg 112380
atgctccctt aatgtagtac tctccctgat ttcctatgga tgtgattcct gttagctgag 112440
ctgaagtgat tgttatctct cttctgggtc tagccacgca acaagtctac ctggctctga 112500
gctggtactg gggattgtct gcacagagtc ctgtgatgtg aaccacctat gggtctctca 112560
gccatggata ctagcacagt atttggggtg tctcctgcgt cctccaggag ccgtccactt 112620
ccttcagagg gtctgtgggt cctctcagga ttcctggttc attcttgaag tctagatcta 112680
ttttttaata ggctaatcct aaaaccattt actaagtaac attctttttt tcattgttct 112740
gtaatgcttc ctctgttgta aattaagatc ccgtaaatgc tttagtcttt gctagacttt 112800
ctttttctcc tgttgtttta aaattttctc tcccaacaag atatcatatt gtgtaagtac 112860
tatatgttca tagtaagcat ttttatctgg tactgaataa tagtgagaat gcttcaaaat 112920
ttcactttaa gtatgctatt aggtactgta tagctttttg gctgacttat ttttgtcagg 112980
ttaagaaaac tgctctctat ttctagttta ttatattagc ctataaataa tggtttttct 113040
gcacagtaga ataatcattt gattcccact tttaaattat taatgcagta gattatattg 113100
gtagatctgc ctggtattaa actatcctta cattcttgat ctaaagctta tttgaatggg 113160
atgtgttact gtattctctc tctcgctctc tctctctctg tctctgtatc tctcttcctc 113220
ttttcatctc tcctcgggaa catcttaaag catattttgg taaatttgct ttttatagtt 113280
attgattttc agaaatattt ctttgagaag ttaaaaatgc aaaggtttta tttcactttg 113340
tttcaaatat agtaattatc tacaaacaag aatcgtccat tttctaccta ttgagactca 113400
aaacattcac agaacataaa cctacttgtt tcaaatatag tcgttatcta agaataagga 113460
ttgtccattt tctacatatt gtgaatgaaa acattcaaag aacataaggc caaaatatct 113520
ctttcttttg gttctaacct gtgggaagcc tgtcactttt ctaaaagtca tgatcaggct 113580
gagcttcact ccccnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnc ttgtttttgt tgtctagaat 113640
taactttcat cttctgatcc acatgaaatt tgttccatgt tgttttttac aagcaatatc 113700
tagttgaatt acccaccatg ttttactttt ttctcaccat tagttcattc gtctaataaa 113760
ttcttattgc gtgccttgtg ttggcctgct attatacatg cctggaaata taggagtcaa 113820
caaatgtgtc tctgaactca tgtagttgac aatctaatta gagaacaaag atgataaaca 113880
agtaaacaag taaatatata tcaaaaataa gtgccatgga gaaaaaataa gtagtataag 113940
ggttgttatt tatctaggtt gtcaggcaag ggcctgttac agatgtgtga catttgaatg 114000
catacttgaa ggaagtctgg gagaaaagta tcccaagtag agggaatacc atatactaat 114060
tgggatcttc aaggaacatc aaagcggcca gttttgttgg agcaggatga gcaagaagaa 114120
cgtagcggta aatggaggca gagatagtgg gtgagagtgg ggttgagaaa aaaatcagat 114180
aggactttca gacccctgta tatacttggt catttactct aagtgagaca ggatgccatg 114240
acagggccct gaaaagaaaa aggggacatg ttcttatttt agtgagacca atttgagtgt 114300
tgggaataag gagattcaaa agcaaaagca ggtaggccat taagaaactg ttataataat 114360
ccagataaat gttggtggct tgggtaaggg agataaagat ggagatgata agaagtgatc 114420
gcattctgga tgtaatctga agacatgtct gagaggatta gttgacagag tgttagttat 114480
ggggtatcag tgaaagaata gaggaaaggc ctgagaatct gaaaagatga aggtgatatg 114540
aaatggccta cagtcttgaa tgagtagatt aggaagtaaa attgaaagtc tggttatggg 114600
ttttataagt ttgagatacc tataaaacat tcaaataaat tattaaatag tgaactgggt 114660
atatgagcct gtaattcaag aaagaggtct ggattaaagt tattatttgg acaacattgt 114720
cctacatatg ccattagtgt catgattcca aatgagataa tctagggaat aatcatagag 114780
aaaaaaggag aggaggataa tttctggtga tatttcaatg ctaagtggtt gggaaaatga 114840
agagaacaca gtgaagttga ccaagatgaa gtatttactg acatggaaga atcaatgcgg 114900
aatgttgttc gagatacaaa attaagatag tgtgccaaag aagggggagt gatccgttgt 114960
ggcaagtgtt attcattggt taaataagat gattaagaat ttgccgcaat gtggaagtca 115020
ttggtgacta aagcaaaact attccattgg tgtgggggag attaaagcct gatttgaata 115080
agtttaagaa attgagcaaa gaggaattaa agacaggaga ataagacaat ttcttcaaga 115140
agttttgatt tagaggggag cagagaaatg ggtcagtaac ttcatgggca gtaactgaaa 115200
taggagaaaa ggtcttttcc tcttttttaa aaaggagaga attttagtgc acacttaagg 115260
tgattctttt cttcctgcaa aatttttcaa aattttattc atgtatattt ctattccaat 115320
cgtttctggg gtacaagtga tttttggtta taaggttgaa ttgtatggtg gtggtaaagt 115380
ctgagatttt agttcatcca tcacccaggt agtgtacatt gcacccaata tacacttttt 115440
gttttgtccc tcagcccccc taccccctcc tcagtctcca gtgtacatta tgcctttgca 115500
tacccgtagc ttagctccca cttataagca agaacttcgt ggtatttgat tttccattcc 115560
tgagttaatt cttttagaat aatggcctcc agctccatcc aagttgctgc aaaatacatt 115620
atttccttcc ttttttatgg ctgagtagta ttccatggtg tacatatacc accttttatt 115680
tatcccctta ttgtttgatg ggcacctaag ttgtttctac atctttgcaa ttgtgaactg 115740
tgctgtgata aacatacatg agcaggtatc tttttgatat aatgacttat tttcctttaa 115800
gttgataccc agtagtgaga ctgctggatt gaatggtaga tctgctttta gttctttgag 115860
aaatttccat attgttttcc atagaggttg tactaattta catcactacc agcagtgtat 115920
aagtaatcct ttttcactac gtctatacca acatttattg tttgttttgg gtttttgttt 115980
ttgttttcat ctttttataa tgtccattct ggctaggata aggtggcata tcattatggt 116040
tttaatttgc atttccctcc tttacgtatt atttaatgag agtcttttgg tggtaaagta 116100
tcttagtttt catgtgtgct cacatacaca tacacagagt ctttagtgac aggctagttg 116160
ggtatcaaat tctgaattga ttttttttct ctaatacttt taaagtttat ttttgtcctg 116220
gcatctgttg ttactaaaga aaaatcttcc actagtccat ttgagttcat tagtaggtaa 116280
tctgcctctt attttaagta cttttaaaga tttttctgta tcttgatgcc atatgataga 116340
tctacttttt attatacttt acttagtaat tactgtggac ttttaatctg ctaactcaat 116400
tatttgattt tataaaatta tcagtaatga ccttttctat aactgattct ttacagttga 116460
attaaatcct ctctttctgg aattcccatc atatgtgtgt tggagcttct caatctaccc 116520
tccaaggctc gtaactgctc ttttaaattt ttcagtacta ctgtcttaat taaaaaaaaa 116580
aaaaaaaaaa accaaaccta atattgcagt gtttggcaca gaagaagttc aaagtacaac 116640
tttgcagtgc cacgttgacc agctatcctg gcattggtta ttctttaaag ttatttttaa 116700
ggttaatata ccttgtcagg cagcaggtct caaaacctag ggaagcttaa aagcctaaag 116760
gcagcctgga aaaaatcaag ctaattaaaa tgctctttcc cattttctct tcctcctatg 116820
ccctcatccc taaagaatag tgatgaagcc ttccttaaaa agatatgtat aaaatagcag 116880
aaagaaaaag gggatccagc aaacatgcga agacatactt agataattca cagtaaatgt 116940
tccaaataat attcagcctc actaattctc aaataaatgt aaaacaatgg cagatcattt 117000
ttatccatta aattagtggc aataggagga aaagaacatt ttgctgacaa ttgtaacagt 117060
gaaattgaaa ttctcttctt gtctggtttg aatctaaatt aggacagttt gaaagcaatt 117120
gggtcatatc tatgaaaaat ctcataaaca ttctaccctt ccatgtagca acattgcttc 117180
tgtgaatcaa ccattaggca ataaatggaa ataacaaacc aaatttcccc ccacctccca 117240
agagatgttt attgtaacat tactgataat attgaaaaat tagaagcagt ctatatcagc 117300
gacccaccct tgttttgact gtcacttacc ataagaaaat attaggtcta caacgtaacc 117360
caacagccac acccatgagt caaaaacttc catataagga aactgttcaa tccattctat 117420
ttatttaaac acgccaataa acaaagctgg ttttgatcca ctaaactgat cctaaaacct 117480
aggagtaggt tatgactcac agtttgaaaa gcaccaatct gaatgtccta tgaaaggcat 117540
atgatggaat atgaattaaa tttgatattc acaatttttt attttgtttt tgtttggggg 117600
tagttggagg ggtactatgt ttcctcagcc agcaaggaag ataatgtttc cagataactc 117660
catataatgg ggatttactg taatgatacc agctctgttc tactatgccc agtcattctc 117720
gtgtatctat ctctcaatac accacgggtc ctttatggat tcttttgtga tgtcttcaag 117780
ctccctgtcc actctcttgc aacttgtcca agctgataga acctgcctga atcactcaac 117840
atctgatttc aagcatttta ttttggtcag cctttggtat taggacttca ttctcaatct 117900
aatcaattaa tattagctga gctaggttga tttcatttga atcaacaaag aattgctaaa 117960
agctgcattt cctagaaaat gtggcaatat aattggcagg tacttgagag tctctaatgt 118020
taaatggaaa aaaaaaatga aaaataatga aagagacaac tttttatatg gagtctgttt 118080
tcagttttat ttggatattt tgttagagac aaaaaaggaa tcctaatata gtataaaata 118140
aatttctaca taagcaagta ttatgcattt gtaatcagaa aaaatatcaa aattagctct 118200
gtggaaaatg atcatcttgc aagcaagtat catgtaccct tcctcttgat ttagctcatc 118260
ttcttgatgt aaatatgaag tgtctgtgac tgaaattctg tttgaagcag aaactttcat 118320
gtttgtctta caaataccat ctcagagtac gttgctcagt ataaaactta ttttgggggt 118380
tgggtacaaa aacctgcaag gatatagtcc aggcttcttt tcccaaggtc cttcactttc 118440
ctactcttag tgtaaccatt attttgtaaa atttgataag acccttaata acttggggtt 118500
tgggaatttg atttgaagta acatggctca gagtatcacc tattttttat taaaccaaaa 118560
aaaaatttct atctgacaaa gatgtgcatt tatgtgggcc ttaataattc ccccaaataa 118620
aactattcat aagttctaac agttccaaat acttctggtt tcagcacact aataggattt 118680
ataactgtct tagataagga gcagtatctt ctaaagctca tggaaaagcc atatcagaat 118740
gccatgtgtt caggtacatt atcttttctt tatgatatca agaataaaat ctcggcttat 118800
gtttttacac aagtcttgtg tgattactct ttcccattac ttgttcaatt gagcctgaca 118860
aatgaggtga aaaaatcttt ctctttcaag gatgaactag aaagacctag gctggctggt 118920
cacaaaacca ctgactagtt ggccctttgt ctttttataa cccctcattg tctgggatcc 118980
aacatcgtaa tgagtctcag acatgttcct caagtctaga tagacctcat ccatgtgttc 119040
ggtgatccag cccgtcagca tccaagccag cagtgtgaga aggggaagtg taggggatgc 119100
tcattgccct gaaggatgca tatgccactt ccagtcaggt cctgctcgcc agaacatagt 119160
catgtgacca cagttagaca caaggttggc tgagaaatgc ctttcgctag gttctatttc 119220
taactgaaaa taggaggagt gaaagttggg ataactagta aatatcagtt agtccaagtc 119280
atggattgtg gtattaattc cataagcaag gaaagtcatt taaatgtttt atgcagaggg 119340
ataccatgat gataattatg tttcaaagcg tgtttctgtg tgtgagagag agagactgaa 119400
agagagagtg agataaatgg attagagaga atttgtctgg gtattaagag gccattctca 119460
aatccaagtg agaaatggtg gctagtaaca gtagtgagga taaagaggga tggaatggac 119520
tcaaaagata cagaagagat aacatcaaaa gatgaaacgg gtagaggagg aagaaaagac 119580
atccaactaa ctcctaagtt tctgatttat actgcaaatt ctggagatca ggtgtttatg 119640
gaccactgag tttagtttta gaaatgtgct ttagaggtat ttgtcagata ggtggtttct 119700
acacattcaa aataagattt caaaacatat tagccacaaa ttcacaatca gcaaaattct 119760
caaatttggt cattgtcaac taaactatta aaatgaattt tcccctctga gtgtttctca 119820
tcttaaaggg tttgtatgta ttacatgtca cagaacggtt tattgcatat aaacatggga 119880
aagcaagcca ggcagaagaa gtcttgtaac cagctaaagg cccagctaat aaatcatgaa 119940
cagtcttctt gtattaatag tgtggacagg actgttggtc acacacagga aaatgagtca 120000
cacagtcttg tgtgtacagc aactcactcc acactcagtg atgggaatga ttgttctaac 120060
cgtgtgagtg gctacaataa ttatggcaaa gctccagagc tagaaagctg gtcttttttt 120120
tttttcagtg tcactcgagt atgtaattca ctaaatgttt agtattttat accttttagt 120180
tgacttgtga gcgctttcta aaagaggtat atttccctct attagaaggt aatcaaaaaa 120240
accctaaact gcattttcta aatgctgtgt tcttctgccc aattgaccaa aatatactca 120300
gttgattagg actttgaagg gttggggtga ggggactaaa ttaagatgca ggaatttcag 120360
ttttctaggg gttttctagt caactacttt atactgctga caaatggtta aatgtttaca 120420
atgaaactaa gtatgctagg atttctaatg agcaatgaaa ttttagaatt catttactca 120480
ttaatttttt catttacaag atgtacaatg tgctgtcttc tgggcatttg ggatacttta 120540
atgaggtagc agtgagtaca acggatggtc acttctgcct ttgttcttct actctttaga 120600
gaagggaaag gaccaagatt cagataccct atcactgctt tcaacccatc cacatcagag 120660
cctttgttga gttctaatgc ttagccctct tctcagctaa tttggctgcc tccattgtaa 120720
taggcctcat gagactccag cccaggcctg gcctttggtt cagcaggcag agcccagaga 120780
tgtactgggc aaaggtcagg ggatttatta tatgaggcaa tggtcgggtg tgatttaatt 120840
tactcctctg gtaccagata tgtgtgtgtg tgcatgagag agagagattg aggatgattg 120900
attttggagg aatttttgtg aaggtttata tatcaaagca gaaagaccaa gaagttagag 120960
attaatacat gccaagtcgt gaccaagaaa cttctgtggg atcccacctc caacccctcc 121020
ctctctgcca gattttaacc aaatcagtgt gatgtgatct gcttgcatat atgagtgaaa 121080
gaaaaaggaa atttaaaaag ttcttgatat aaagcctgga ggaaacaata cgaaaatcca 121140
gcctctattt cagcaatatc tgccggacta ttggttagta ttcccttact gttatttatt 121200
gtttgattaa aaggctgata gtcagggttt tgttttggtt ttttttttct acttactttc 121260
gcatttttta gatataaatc tttaacgtgg ctttgaccag atgttttcct ttctcctccc 121320
acttcattct tccctcttct gggttaattt ctctcattgt tctctcttcc ctttacttct 121380
ctgccctttt cctttctact ctaagcgaaa cttctatttt cgtgtgctgg agtttataaa 121440
gtattcttat taggcaaaga aagcctttgg ctgccctcct ccttgtctgg tcaccatcaa 121500
gatataattt tggttttcaa aggttgttct ctgaaggaag gactagtttt ctgagcattg 121560
agacagcaga tacattttga gaaagtcaac agggatggta atttgcatta agtaggaaat 121620
acttaagggt tttaattctg ttccatgtgt tacatttcaa cagtttacat taagaaaagt 121680
attgtaggcc gggcgcggtg gctcaagcct gtaatcccag cactttggga ggccgagacg 121740
ggtggatcac gaggtcagga gatcgagacc atcctggtga acacagtgaa accccgtctc 121800
tactaaaact acaaaaaaac tagccgggcg aggtggcggg cgcctgtagt cccagctact 121860
cgggaggctg aggcaggaga atggcgtgaa cccgggaggc ggagcttgca gtgagctgag 121920
atccggccac tgcactccag cctgggcgac agagcgagac tccgtctcaa aaaaaaaaaa 121980
aaaaagaaaa gaaaagtatt gtaaagaaaa gtgatacaac agttgcatgt ttattttgta 122040
tgtttagtct gagagatggt cagtactttg aaggaaagag aaataaggct ttgtctcctg 122100
cttcttctta tacctctttg cagattaact ctgatgcttt gagtgtctta ctgcattgcc 122160
tgattaaaac ccatcccata atgcctgatg tgatgggaaa caccacttac tctatctcaa 122220
tggaaagcat tcagatgaac tttcaacaga aggacatgct cccgcctctt ccaaacacct 122280
cttttaaaac cgtgtctatg ggcctttctt catgtcttca acaatttgtt taaaactggt 122340
tgtgctaggt agtgggcaat ataaagatga tcacaggaaa gagatgacaa tatcactgat 122400
tccttatagt gctataataa gggtttgtca aggttgtgat agaagtagag aggagaggca 122460
cctgacttca cttgggtgtg gggtttttgc taaggtgctt ctaagttgaa gtgtccttga 122520
gctgaggttt aggggaatga gtagcaaaga tggattaaat gagaagagga taggcggcag 122580
cagggccaga ggtgtgaata gcctggaacc ttctgagaag attcctttgt agacagaaga 122640
aaggggagat ttgtggaaat gctggaagat aaggtaggaa gaggccacat cagatcacac 122700
atggctggct gtacctctct aaaagtttat gatttgtact ggggggtttg aaacagaggc 122760
tataaattgg cagtttaaga aaatcactgt ggtgttagtg ggaagaatag attttggcaa 122820
gattctaact aggattattt tcaaaaattt acgcccagtt tagtccagat gtcagggcta 122880
gtttggagta aatttctttc tttaattact ccagggctct tgtattgctt cagagaaagt 122940
agaaagggga actcaccctc attcagggag ggtaggcgag cgaccagcca gctggggaag 123000
gccaaagagc caggtcacct tgtgcccaca cttgttatga tttgtttgta ctgtctgctg 123060
gatgatcaat gatattagct acgacagcac atatgagccc ggggtaagtg tgtcttcttg 123120
ctacttgaag tgcttcttga aaatagtgac aggctgaaga caacacggaa tactgaaaaa 123180
gcccattgga caggggacag gagacctggt gctgctccca gcttggccag caccagcccc 123240
gggggcttag acacattact tcacctctct gggcttaact tacccattta taacatgcaa 123300
cctttagact aacactgtcc tcggggcctt gttcagcccc tggcttctgt cattgtgatt 123360
ctgcgccccc cagggtcccc ctgggcccca tcactactaa ccctaggctt ctagacatgt 123420
tgattcatag agaaatagga aagccattta tcttcagtga gtgtaagcca gaagtacagt 123480
tgtgtcttaa ggaatctaat ctagtgaaca tggaaaatac ttttctaagg aaaaaaattg 123540
tgattggtgt tctgtcctga gctgatggca aaagggaagc aggaaccact tcatacatct 123600
caatccctct gttttttcct ttctatcctc ttgaattttt cggcctgttc gtctttcaaa 123660
agtggagagg agtttgaatg gggatgctga ggacactgag ggtagccacc tatggaagag 123720
gcttgactgg gaagccgagt tctgccacct gacaaagggg cacgtgttca gtgtttattt 123780
ggcatagcag ctgttcaggt ggagcccagg cagaattttg acgtcgttgg gaccttccat 123840
acctttctga aaatctcttg caccaacacc cggcaccctc aggttatgtt ctgcttccca 123900
aagttcatcc ccaggctcaa cttctaaccc tcttgttttc tcttttacca gaactaactt 123960
ctaaagatcc agagacaaca actagatggt ggtctggatg ttcctgaggt ggaaagagaa 124020
cctctagtgc ctctggctga cattgtatcc actgacaggt cccctcccac atgcatacat 124080
gtaacatgtt tctgctcact tatcaaatac agcccatgct ttgatgattg aggacagagt 124140
ggggattata agttgatgca gtaggtctgt gtcttgccct gagaacttca caaacagcaa 124200
cacaggcacc aagaactcat cactcatctg ttccacccac aggggtttat catcttgtga 124260
cttggatatt gtggaatatt ttatagtaaa ggttaaaaaa aatcagtgta ggcacagagg 124320
agttaacagc tacgttgcag tggggagtat ggaaggcttc atggaggtgg tgatatttga 124380
acgtgacttt gaagggtagg tagagtcctg acttctctga cagtagcctt gaaagtaggg 124440
gaaacttgac catgaagaag gctgttgaaa gtctggagaa cagaaaaggt aggggactaa 124500
gactctagga gaaggtacta cattccagag agaatacaga agtataatcc tccctcatgg 124560
tgacaagtta aatgtgagaa gggatggact aaccaactgg gtgaaccctg atctcattaa 124620
gcaagataag aaatagaaga aatgaatctg catgttcatt atgtagggat cagaagcagg 124680
taggaaatgc cgactttatt ttagacagag gttattttag gtacctgtgg gcatccaggt 124740
gtattatttc cctatgtctg aagcacatgt cctttggttc tttagcattt tgatgatgat 124800
gctacatgta aacttccccc tagggatttt ctgtaagttt tcttcctcat tcgagagtaa 124860
agttttaact ggtaacatga tcacaagtgg ttgaaaagtt aaaatgctag tcatataact 124920
tttcaatgaa gggagcatga atggtttggt actgttttac aagatgtgaa aactgatttc 124980
acttaagtag actgtaacat aaagtgctta tgtgtctgtc cctttgactt tctggtaggt 125040
gtacagtctc tctgaatcaa tagtggctca gacttctgat ttcaaacctc ttcgggcatc 125100
caactggttt gggagaaaca tagccaggtc attgaattat aatttcctga gttatggtgt 125160
ggtggtccca taggacagta aacataagcc tcctgggaac tgaactttta attcaggagg 125220
actgaaaaca agctcttctg agtcaagatt tgcaaggaca tgtgacaaag atagactggc 125280
cttcccgctt ccacaccatc ttttcctcca taaatacgtg ctccttattt ttcttctacc 125340
ctagtctgtt gtagattttg accttggctg ttactttcct accaacacat tgcctgtttt 125400
taagtttcct ggtttgacct gatgttaaga tggaaagcaa ggctagcaaa ctgatggaga 125460
tagagccttc cagcctttct cactttccct gggatcatct catgttgatt tacatgttca 125520
aaaaaatttt ttaaagaaat aaattgtatc agttgctcca gaggtgatta gactctaggg 125580
gcctgatttc tcttagccaa acttaagaca tgggccaata caccaaaatg tcaatatatt 125640
tatttgtttc gtattgcact gtcaagcaat ttcatttcat ctgattattg tgttcatttt 125700
cctgaaagat agtgatccca gaaaacaaga atcagaaggt catttgacaa ctgtggagtt 125760
gaaatagagg gaactaaatg accttagggc atagcatcat caagctttga gaaattattg 125820
tacctgtctc tgtgttggga cattcttttt ggtcccaggt agttggagga gacaaagctg 125880
taaattattt actagttttt caacatttcc ttatcgttta ttgttaactg acggaactat 125940
attgtctctg aagtccctta tgaataaaat tgctagacat tgcaaaaatg tccctctcaa 126000
tattgacatg tttcagtggt gattattatc ttcctgatta atgtttacgg tcaatctcaa 126060
gctctataat ggactcttaa aggctgtagc agttttctat tgcttccata acatattacc 126120
acaaactttg tggcttaaac aatacccatt tattgtctca cagttctata tgtgagaagt 126180
ctgggcacac catggccaaa ctgggctctt gcttagaatt tgcaaggcag aaatcagtgt 126240
tgttaggacc tctagggatg aatttgcttc caagccgatt ccagttgttt tcatgaactg 126300
agttccttgc cattgttgaa ctatattccc ccatttcttt gctggctgtc agctaggagc 126360
cggtttttgc tccttttact cctgtctgca ttgcatctca tggtttctgt gtgccccctt 126420
ccagcaacaa gattctatgt accctcttcc agcaacagaa gatcaagtcc ttttcaagtt 126480
tctaatctct ctgacttccc cttctgccat atctcattct gcttttacag gctcgggtga 126540
ttacatcagt ttatgcaggt aatccaagat aatctcccta ttttaaagcc agtgggttag 126600
ccatcttaat tacatccaca aagttccttc acagcagtac ctagattagt gtttgaataa 126660
cctgggatgg taatcttgca agggatcttt tggcattctg tctatccagt ctcatcagca 126720
acactttgaa atattgtcgt tacttgagtg atcatttctg tgactggctg atttcatcta 126780
tacatgtata ttatttttat ttgccatttt gtagggtaat attttctgat cttaattcca 126840
tatttcagta ttaaaattac ttgacataga tccataaatc atcatctgtt gcaataaagc 126900
acattaattg gttggtagaa tggggagact gatatttctt ttctcttctt cttggatgag 126960
ggcaactttt gggggcagat gagttctgtt gtgacaaaag ttatatagca catttggttt 127020
gcactgaatc agcgattctc aatcctggcc atgctttaga attatacaag aaaaatcttc 127080
aagtatcaat actcagtccc taccctactg atccaattta tctatgataa agccagagca 127140
ttgattttta agttccccag gtgattctaa tatataacca aggctcagaa ctactgatat 127200
gttccaacat tctgttttgg agataaagaa gttgaggctg aggatgagaa cttagtcaca 127260
taaagtccat aactagtgac agacataagt tctgtcctac aaaaaaaaat tgatggttta 127320
attgtatgta gagttcagtg ctcagtaatt atgtacaaag tgagtggttg agaagatctg 127380
gaacacccta cttcttgctt tagtaggaag actatttctt tctatgactt taaaaaatta 127440
tcagaccttg caaaacaact tatgaaggtc tcttctcagc agctttggcc tgccttgtga 127500
gtaataataa acacagatcc attttacact agctaggaag ctggccgcgt ggacttctcc 127560
tactcctctg tgttccagag cttcatggta caatgcagta gccactagcc acatgtagct 127620
attgaacact tgaaatggga ctagtttcga ttgagatgtt tgtgagtgtc aaatgcatac 127680
tagaatcaaa gattcagtat gagaaaaacg gtgcaaaata tctcattaat actttttaca 127740
ttgattacat gatgaaataa tatttgaata tattgagtta aataagatac attattaaaa 127800
ttaatttatc aattttttaa cttttttaat gtagttacta gaaaatttac aactatgtat 127860
gtggctggca tttgtggctc acattatatt tctgttagac agcacttttc tagggagtat 127920
tttctattaa agctattgac aatgaatggt ccaagtccaa gctattatac ctcctttgat 127980
cttgaagagt gaaggggtac attataatct tcctggagat gagacatgat attgatctgc 128040
cctgtgtttg ccatctatct ggcagccagt cagtctggcc aaatagactt ctatttttac 128100
atagaagctt aaaggaggca ggataatgcc ccatgtcatg gagagagcat actgcatagc 128160
tcttaagtaa tgtacccaaa agtagaccag gtgctattgg aggttctaag gcatagcaat 128220
aaatattaca tcccttgagc aatgtaatac agcccttgaa gaaactgcca tgtctttgac 128280
aggccctatg cactgaaaat attatgatgt ctacctctct ttataattca catctaaata 128340
ttactctttt tcttgctccc tgtagtttgt tctgattcac tgctaccctg attgtgtgtt 128400
tagcgtgcct acttcacaat ttaagagtca tgggaaagta aaggcaggcc ttggagagat 128460
caagcacagt tcaaaaccct acccagagat attctgcctg tgtgagcttg ggaggagatt 128520
tacttaacct ctctgagctc ctctaaactt ccattttctc atttgtgaaa tgagcatttc 128580
tcttgcaagg tctgtgtgaa gattgtatga aataagaagg ttcctggcac acttatttgt 128640
tgggtagata ttgtggtgaa catctactct gtggcaagcc catggctaat tgttagaatg 128700
taatcgtgag tgagacacag ctactgcctc cagctaaaag aagagaaaga caaggaacct 128760
agtaacatca ggacatgaat agtcatcaat gaatggcagt tattattaca cagcacagtg 128820
caggatttgg cttataacaa aaatttggaa gggtgttcag gtgagggaat tgagacccat 128880
agtgattaaa tgactacctg tgtcaccagc tcaggcaatg ttgggctggt gccaggttac 128940
gggattgctg actcctcctc cagtaatgct ttccccagga gatcacattg cctcactctt 129000
ggtttcccaa cttgtttgct ttaaaagaat aaccttgcca tgttggactt gataaaagga 129060
aagaggggtt tctcccaatt tttgctccat atgttattcg ggcatgctag taactgtctt 129120
tgaaaaccta cacttctgtt atgttaactc caaagaaggc agcaacacgt gcacttcttt 129180
aagatataaa aagcatttag tatactataa attattatag taatcattgt tagattatat 129240
ctcaccaaga taatgaatgt tttcatttga agacttcact gtatgagaac ttgtctccta 129300
tagcttattt atctcctttt agattaggtg aaacagaatt ttcaaatttg agtctgaaga 129360
aaattccaac atctttaaat tcgtttaagg agcattcccc atggtctata tgatctatca 129420
tagtaattaa aaaatcagat tttagaatga gccacttgta gaaagagaaa aaaagtagaa 129480
aatcaataag aggtttcatt tttcaaattc tgctttggaa aaaattactt ggtagggaca 129540
atagtgtaaa gtaagatata agaagaaata tatcattcaa ataagcggcc atgcagttgg 129600
ttatctcttt catgtaacag tcacatctgc attgtgaatt cattaatgca ccaagtgaat 129660
caagcttagt gagttgacaa acatccacag ggatagttgc ggggaggcat tgcaaagtgc 129720
aatgtgaggt cctagtgaaa cagaatgctt cgttctttga gaaagttcca ctctgaatag 129780
aaaaactatg cataccaaga tcggagtatg gccaagcatt tggctactga aatgcccctt 129840
cttctttcat tcctccataa aggaagagac agagactcag gttcttgtaa ctcagctgcc 129900
ttttttgagt tctcccaaga gacgttctaa cttcaagcca agcatcttgt cactgggatt 129960
tctgtatcta atttttagtt ctagaaatcc atgatttcac aaaacaaatt atctgaacct 130020
aacaacaacc acatagaatt ttcttaaagt agacgaggga ggaattagcc cctaaagtat 130080
ttcctacaca attggaactc cctttagaag atgtgcaatt gcctgtacac ccaagcacaa 130140
atgggctgta ttattgcctt atctaggata tacacacttt acattataat ggtccttccc 130200
tttccctgaa cccgcatatg atgtaagtgc ttgatttagg aatagttaca tattgtgact 130260
ggcgaaaagc acatttgctg attgctctgc cacctgccta gatgtatatt tatatatcat 130320
gaagatatat aatttatctt ttatgataaa ttataataaa agataaagat atgtaatata 130380
tcttgatata taaatgaggg tccctactct cagtataccc cgtaggaaca ttataaaaca 130440
taaatagtct gttgttacta ctaccaagaa gactttagta agtgtaataa ctaacccttt 130500
tggatacatg cagagcgaat gccaaatgct ttaaataaat tatcgcatct aatcctgatt 130560
tttttatgaa aaagggaaaa tcttatcata tcaatattag agatgagtaa gctgaggttt 130620
gatagagcta ggattttaac ttagctctct gtgactccaa agcacattca cttaacccca 130680
acctcaccct ctctgtaaat gaagattaac aatagcatct gtggtagaag ctaatgtctc 130740
ctgatctggg aaagtatctt tcaatgatta ttaactaaat gtgatcagct gccactggat 130800
cagatgtcat caaatgaaat taagtgtcca gggtttactc aacagtactg tctcttacgt 130860
tttgtatcaa tgttagtaga ttgcttaatt tttgtacctg ttacctcaca tgaagcctag 130920
atagcatcag tcccttcccc agccagtgtg tactgggtcc agcttctggc ttgtgaatcc 130980
aatcagtgaa ttaatgttgg tagcttaaaa tcagccttga aagaggtatt tacaccacag 131040
aaattggcaa atgatacaaa tcatgaccct ttttttaaat tccagagaga caagtgttaa 131100
acatttacca gtacaccact gtctgtgact caaataggga cataatgtga ataattatac 131160
ttctgaaggt aaatgaatgc acactgggta cccttgaaaa aaacaacctt ccacagatac 131220
aatcatacct aagtcaccta agtctttagt gaatattttt gtccccatca ttctgctttt 131280
gggaggacct tttacaacat aatcatgatg attttacatg tcttttgaat ttttaaaaaa 131340
ttactttatt tgttcatttt tgttacaaaa gcaaatatgc ccacagtaat catttaatgt 131400
ttttgaatgc aagtgcatac atataaacaa taaaatgtat atatgaatgc tgccagtaga 131460
aataaaatgc aagtcacgta tgtcatttaa aattttcaac tacagtcatg caccacataa 131520
tgacttttca gtcaatgatg gactggcccc ataaaattat aatatcatgt ttctatgata 131580
tcttttctat gtttagatat gtctagatac ataaatactt aatattgtgt taaaattgct 131640
tatggtattc agtagagtag taacctgctg cacaggtctg tagcccagag caataggcta 131700
tcccatatag cctaggtgtg tagtaggtta taccatctag gtttgtgtaa atacactctg 131760
tggtgttcgc agaaccatgg aattgcctaa tgatgcattt ttcagaatgt attcctgtca 131820
ttaagtgata catggctgta atcacattta aaaaaataag aagaaacaga ggattttgtt 131880
ttaataatag atttcattta actcagcagt caaaaatatg atttcaacat gttgtcaaca 131940
taaacattat gaagatgttt tgcatctttt cttcttgtac taagctttca atttcatgta 132000
tattttatac ttatagcaca tatgaatttg gacgctaaat tttaatcata aatacttgat 132060
ctgcatttac atttcataaa atgtaaagct taaaaagtgg gttcatatat ccaacatgtt 132120
ccaaatagac ttacatattt aattaaattt aaattgtcat taaattcctc aattgtgttc 132180
gccacatttt aagtgctcaa tagacacctg tgacttattg taacagaatt ggtcagtgca 132240
ggtatgtacc atatatcctt attttataaa attggagacc taggttggat gtggtggctt 132300
atggctataa tcccagcact ttgggaggcc aagacggaag gatcaagtga ggccaggagt 132360
tagagaccag cctgggcaac atagcaagac gctgttaata aaaaaaaaat agctaggtgg 132420
gttggcacat gcctgtggta caagctattt gggaggctga tgaagacgga tcccttgagc 132480
ccaagagttg gagactgcag tgagctatga ttatgctact gcactcccaa cctgggtggc 132540
agagtgagac ccatgtctct tcaaaaagta aaaatacaaa taatataaca aataaataaa 132600
taaaattgga gacctactat atgtactact cccaaaagtc tttttccccc tcacacctta 132660
cacatttaaa attcccatcc tgcattcccc actggatctc caagaggaga gaaatctcag 132720
caaaagtagt tctatcaaaa ctgtctgtga gctttcctca ttcataggaa ggaaataaat 132780
tcacctaagg cattttagat ctgaccattt tccaaattat catcaccata aaaagttggt 132840
aacaacatga attctgaaag caaactattt caatgcatgc ttggtgctaa tgaaaaccag 132900
cagttttaaa tgcccttttg ggttaacctc ttccttttcc tgtgctgtat tattggaaaa 132960
gcttcagcaa ggagatcgac tagattcaat ttcacaatat ttcttagtaa tcaatgctgg 133020
catttactct tcccatctat taatatatta acatcacact tctaaggatg cgtctaagga 133080
tgctttaatc acttttaaaa aaatacttga tacaaattag agggtgtccg ttattttagg 133140
tggtggtttg ttttatttcc acaaaattac aaaccagata taagcatatt tttccctgtg 133200
tggcttaata aacttttttt ttttttgaga cagagtctca ctctgtcgcc aggctggagt 133260
gcagtggcgc gatctcggct ccctgcaacc tccacctcca tggttcaagc gattctcctg 133320
tctcagtctc ccgagtagct gggactacag gtgcacgcca ccacacccag ctaatttttg 133380
tatttttagt agagacgagg tttcaccatg ttggccagga gggtctcaat ctcttgacct 133440
cgtgatccac ccgcctcagc ctcccaaagt gctgggatta caggcatgaa tcaccatgcc 133500
tggcaaataa acttttaata taattgttga tgaaggtgtt atggagactt gtcaccataa 133560
tagtctagtc ttctccttaa attcacgtga tactcctcat ctctatgtag ctctccctca 133620
ccttcagtaa tgacctccct tgtctctcaa tctttggtct cttaccttca acttcccact 133680
agtcgtttct cacatttcca aaagtcttat aattgcctta aaacaccaag tatctgaagc 133740
agtcctatga ccttctcctc ccgctaacca actcagatcc ccaaatcctg atttctttca 133800
ctagcactat ctctcatcca cacataccca gttatttgtg acagacgtgt ctctaccatc 133860
tctcatatcc aatcatcacc aaatcttgtc aatacttctc agtgatatta agttaagaag 133920
gcatgaaggg cagctgtaac ctaaggaaaa cccacttttg caccaaatct ctagtgactt 133980
tctgatcaat ctgagttgaa aatgctgttt ttttttgttt tttttgtttt tttttttttt 134040
tttgagacag agtctcgctc tgtcgcccag gctggagtgc agtggcgtga tcttggctca 134100
ctgcaagctc cgcctcccgg gttcacgcca ttctcctgcc tcagcctccc gagtagctgg 134160
gactacaggc gcccgccacc tcgcccggct agttttttgt atcttttagt agagacgggg 134220
tttcactgtg tcagccagga tggtctcgat ctcctgacct cgtgatccgc ccgtctcggc 134280
ctcccaaagt gctgggatta caggcttgag ccaccgcgcc cggcctgaaa atgctgtttt 134340
aatctggtcc tacctcacca atctaatttt atgccctttt attcgtaaat ttgaaccttg 134400
ttctctattc actagcttcc tcagaatatc gtccaaaaca tactcagaat tcatactcac 134460
atccagaaca tttgctctga gcttttacca tacaagttga ccatagtttc tctccctttt 134520
ccactcttat ctgtcatcta gttctaattt taagactgtc aattcgatac ctgatttttc 134580
cctagtctga ccttctattt tcagatatgc cccttctttt cacagtttca tgtgtttgta 134640
ctgccttatt cttgaagaac catgattttg attgcttttg cgttaatctc cgtagtgcct 134700
tgctcagtgc tagcaggaac tagtagttta acaaatactt gctaattata aattaaagag 134760
aattaaacat attggtttct ttgtcaggag ttggttatag catgctggaa aatgtattat 134820
atctaaccct catcttttct catgtgttta caaattgttt tatggccaaa gaataagtta 134880
gtatatcatg ggcctaatta tgtgattcgg aggcctcctc tgctgggcag tctacagatt 134940
taaaattcat gccagctgca ttacactggt tttgaacttg ctttttcttg agaaagatgg 135000
gaagcaggca aaatgcctca ggctttcagg gtggaaatgg tgtgagttcc attatgcaag 135060
aatagaagcc cattttttat cccgcctgct gaaaatcttg ccatgagtct atagtcaaag 135120
aatgtgtaag tatcaaaaga aatttagaga gggattttcc ctaggaaaat attgcaagct 135180
taaaaaaccc agggagctaa ggtccaattt agtagattcc tctgaacaat gccatcctct 135240
acttagatta ttatagaacc tcttatgacg gcatttgagt ggactgctgt gtctctgggt 135300
taataggtac aagtaataag tttaggtacc tgggcaaaaa gggtttggtg gaggggaata 135360
gagggacttt ctttttctca catctggcat atcattacat tgtaatgtta gataacatta 135420
aagttccgaa cttcatgtgt cagcactctg acctttccta gggacatttt atctcggcta 135480
gaacctaata aagattccct catctagaag gtgccatgtg gggctctgca aacatggcgt 135540
ggactgctta caatacagtt gaatgtcact tctcatggcc tggctcatgt gaggacccta 135600
gagagagttc tgcagaggag tgcagagggc tacttttgga gtcattccca ctgagccaac 135660
atcagtggaa gagaagggga agagttaggt tctaatcaag cacttagctt ctgctgaatc 135720
catccacatt tctttatcct cctcctggcc cctggtctta gttagagttg ggtccctatg 135780
cggtgttcca ggaagcagta aactgcactc acctcctatt tgggagcatg gcaattttaa 135840
atattatttt ctcctgtagg agtatgcaaa cagatttctg gttaattttg tgttaaggat 135900
tcttgtttgt tttttgtttt gatagagcac attctatgga catatgttca gcttgtaaag 135960
gaagtgttat aattatagtt cctttttttt tttttttttt tggagactga gtcttgctct 136020
gtcgccaggc tggagnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 136080
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 136140
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 136200
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 136260
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 136320
nnnnnnnntt caaaagtttc gggattggag gaaggtcatc aactattcaa ctgaagtaaa 136380
tgccatttat ttgtggcatc tgccaggtat ccttgagatg tctgaagagg tgacttccaa 136440
accagaggat gtggccttct gagaaatgca aacctgttca caccctcgct cagatgggaa 136500
gcaaaaaagg ctgcctggga attggggatt tactgttata ccctgacatc agaatagcag 136560
gtgctactgg aaacttcttt acctgatact aagtgtcttg ggagataaca agtaaaatta 136620
acactgtata cagcatccag ttcctcagtg ttttcttcac ttaaaaagaa tcagctgggc 136680
acggtggctc atacctgtaa tcgcagcact ttgggaggcc aaggcgggtg gatcatttga 136740
ggtcaggagt tagagacaag cctggccaac atggtgaaat cctatctcta ctaaaaatac 136800
aaaaattagc tgggcatggt agcacacacc tatagtccca gcaacttgga agactgaggc 136860
aggagaacca cttaaacctg ggaggcagaa gttgcagtga gccgagatca tgccactgca 136920
ctccaggctg ggcgacagag tgaaacaaaa aaagaaaaaa gaaagaaaga atcaaattca 136980
aagcaaatac ttagttacca acaggattgc atttttagcc tataacatct ttttttagcc 137040
ttttaatatg tttctgctgg aggtttccag ctttgattac atagcctgtt cacctaggag 137100
taaaggacat ggggagggag agatgttcag tggttctcat ttggaaagta gataaggatg 137160
atgcaaggcc atcagctcaa ggccttccag gttaggaatt aaaaacatgg atgttgtaaa 137220
aaccacaact catatttatt tgaaatctca ccattgacaa agtgtgttca cctgcatgtt 137280
tacactcagt cctataaacg actccatgaa gcagtgtatg gaggagagtt cctcatgcat 137340
gtgggtttgc acatggggat tcagatgcaa gaagatactt agtttacata gagatatgtt 137400
ttttatttta tgaatataaa attatatgga acaaaaaaag ataagtcctc tgctgtctag 137460
aaattacagt acatcaagaa ttttatccct atgtagaatt acacagccat tgccagagga 137520
ccacatctgt aggaccatga aaacaaacat ctttgctcat tatttcagcc tgattaggga 137580
taccatgaag ggctattcca ttaggtcagg tttgcacagt aataaaaatg atgccagtag 137640
aggtcctggt ggagctccta gtatgatgat aagtgtctga gtaacttgta aatagtgcaa 137700
ttttatggaa atgttgcagc taagctttaa agtagttggc attagttgtt agacacaaca 137760
acagctctac aaaaggcaat atgctgagtt catttttgac tagcccaaac ttgcctcaaa 137820
agatccggga tgtggacacc ctggtatatt ttttctagaa aagcttattt ccttcctcca 137880
gataaaggtg tatggtcact gaggtgtgta ctgacagatg tgttgatcta ctctctccgt 137940
taaactgaag ggctccaggt gtggccacac tgggcttcta aatgcctagc aaagccacag 138000
atgcatccct cttggtgtct gaggtgttca cattcctggg tctttcagat ctgtattcct 138060
catgaaaata aaaactctct acgatacaat ctgtccttgt gggtttttag ttttactagg 138120
gagtttttgt tttcttttgc ttcccgcctt ctttctgctt cccttctagt taaacctctt 138180
taggatggct cattagcact ttgttttgag tgtgttgagc tgttttgttc actgggaaac 138240
agatttatga aatgttacta ttaccgtgat tgttctgttt ttccttttat ggcctgtcca 138300
gctcaaggcc ccatgcttgc tgatactgct gataaggttt tctatttcca gatcaaattg 138360
aagcaaacct tactggccct gttactgaag ctgtgcatgg gggtcatttg ctgtgaggtg 138420
tttctatggc tttgagccag gatgtgaaca tctctagtgt tcatgttgtt tcctgagacg 138480
agtactcacg ggcagtagaa tttattacaa cctgctgttt gagttcatga aaagtaggac 138540
aatatgagac tcggggcaat gaaagactta ctaggattcc ttctggaact gattcatcag 138600
cacattcatg tcttacccag tctttaaaca gtatttcatg ataatggtct gcttttattt 138660
gctgggcttt accttactct ttttgtgatt gcaggtccta caggtatgga tctctggcag 138720
ctgctgttga ccttggcact ggcaggatca agtgatgctt tttctggaag tgagcgtgag 138780
ttctgctttt ccatttccac cctcagtggt ttgaaacaac actgaattgt atttgttata 138840
tccaagtttt gtggatgatt ttattaaaag atgcaagttt tacatagcag caaataggaa 138900
acttgactta actttaaaat cagaaactag taggactttt ccgtggatgt ttaggaggaa 138960
cgcagtagtc agtcaacttt ggcatctggt gttttcatgt caaaaattaa tgctacaaat 139020
catgctgagg acatttatgt tgaagaaaag ccaggtctct tgttctcagg ctctgggaga 139080
aatattgaag ttacactgaa gagttattag cttactgttc actcagttca tttgtgacta 139140
aggatatcta gtctatttcc agagctcaga attcaggctt gttaatcata ttctctgaga 139200
aaggaaattg caggtttcaa atgaatttca cctctcactc tctgggtgat taccatttgg 139260
ctaagttgag ggaagagaca cctgaaatag ttgaatgata tacccagaaa ttatgagctt 139320
ccttccccat ctctataatt ctccctccct tttttatatc cctctcctgg tagagaagtc 139380
tcaatatgta taaactatgt ttcatagcag acctaactaa aacaaggaag agtaatggaa 139440
gggaaagtgg agaagaattt ttctgtcaga aagaaaactg tgctctctaa agggtggtgg 139500
gagacctttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttaatgagt acttgatact 139560
tttccttgcc tgtgcttcta cagaagaaag aaacaatgta tttctcccat gctatgacac 139620
tgaatttagt tgttacttta ggagtgtctg actccccttc tcaccattca gctcatgttg 139680
gaaaatacag tttaacagca gacttagcgc cttaagatgt cctccctgac cttctagcca 139740
aaaataaatc cgtagtagtg agctgctgag ggtgaccaga gtcacttaga aaacgagaag 139800
agtaaaagat gttattttat ctcttaaagc aatttaaaaa tatttataga aaagagtcat 139860
aattgtttga aatatttttt ggtctctctg gtgttataat gtcaacatta tgcaagtcaa 139920
acatggagag aattgcaggc tccgtttcag cagcttttcc catggctggt tttagaccct 139980
ggttctgagc caaaaaattg cagctgagat cctctgctgt tccaaagtca tggtggctta 140040
atctctcgtt tcttcattaa ggtgactttc actctactgg gcaagatttg aggaatttaa 140100
aaaacttgtg aaatgaaaag tatggcatag gaaatcttta aagaaaattt aaaatgcatc 140160
cccagctgag agattagagc tcaaattaca ttttagagct agaaagtctg cacggagcat 140220
ctgtttccac tgcttcgaca ttttactaaa cctttgagtt cctgagtgaa gagaaaacat 140280
cattagttgc ttttaatgct tgattttttt ctttttaata gttttgtttg attcatttat 140340
ttgtttaggg agagcagaat ataagcaaat gcagtggttt atactaaaca caaatcacat 140400
atcctaccag tggttacaca taggaagtaa tttaacaaag aagaacattt ttgtctcctt 140460
tttttttttt tttttttttg tcttgttgag ctaaccaata tttctttttc ctttggaata 140520
tgtgcatatt ccagaatcct ttcttaaaat gatctaaaga ttaaggatgg ggtatgatgt 140580
ttatgtaaga aggcatatgt aagctcattc cagcatgtgt gtgcatgctt gcctctgtgt 140640
gtgtgtgtgt attctagttc tggccactta tctaaggggt tcttgggttc agccaaagtt 140700
actgcataac atgacacggg tcagtctcag atgacattta tgggccatgt gtttgttttt 140760
ctgccaggtc tggattgtag ccaaatcnnn nnnnnnnnnn nnnnnnngta gacgatgaca 140820
gacctctatg catagggaag ggtggcactt gagcagggat tttcttgtgg gcagatgagc 140880
aattagaaat atactggccc tgaaaggatt tttttaaatt aaatctaatt gccctgtggg 140940
aaatttaatg agaactaaat ttgaatagtg ccattattgt gctagctaaa gtgttgtaat 141000
agatattttc tgtctctcat ccttaacatg aagctctcat ccttaatatg aagctctatg 141060
tctgctcctc aagccaatta catagtcttg aggagaattt tttattccaa aatcaggaat 141120
gatccacaat gccttgtttt caaagggctt cacatggttg acctgtcaac tgattgtatc 141180
aaaattgctg ctgctggaat gatgttgcta gtgagaaatg tgcataaaga tctgatggat 141240
aaaagtattc ttccaaggag tgcctgttat aaattaggtc gtatatctct actatttcag 141300
tcagtcctcc cctgaatata ccctttgacc tcagtaacct aaggtggaag taggcaagcc 141360
cctgtcttgt agttcagtct agctaggaca tgaggaatgt cttgaaatta atgagagact 141420
gtatatcttt aaggtttaga ttgtgtgatg aagagaaatg gtcaagatgc cctgaaaaag 141480
aatagatcaa ggtggactag aatagttaat tcaacaaatt caatgtactg ataattctta 141540
agagtttcct attttcaaag cctgcaccta cggctatgag gaatacattg attcttccct 141600
caaggaactt ttcatgtgtt aatagatcag gcatgtacac caagaattac aatatcaggc 141660
attgtatatt aactatcaaa atggcttgaa tcacacttta tagaagtgat gatgttggga 141720
gggatacctc agctgtggtg aattacagct tcatgaagga ggctggcatt gtttcaatag 141780
agactagaat gtcgggttta agattttaaa aggctgagaa gaacagaagg ctattacagg 141840
aataacttat gcaataaagc aacaacataa acagaagtgt acaaatgtag atatgagatg 141900
tccatggaga acacttcatt cacttactga gtgtttttta tatatatata catacacaca 141960
cacacatata tatatatggc actgtctagt cgatggatgg ttctgtttta gcatttaaca 142020
ttcaacgaat atttcttgag cacttacttc atggaaggca taggattaat ttggccaggg 142080
tgtgtggtac ataggtgcta tatttgtaat tattcccctt ggaagcaaac ttaggtcagt 142140
aggtttgagt caaattatag aaggcctaga gatagcaaag gcattatgga aaaggcaaga 142200
cttgctgggc ccttgaagaa tcagtagcat ttggagagga agaaaagaaa gaggaattgt 142260
atgccatatc cagcaagtaa taggcctcaa tgttggaggc cagagaaaac tgctacctgc 142320
aagatggaat agtttgtatg tgtgatattt atatgtaaca tatataatac ctatgtataa 142380
tattgatata tatttacata taacatattt atatttgtat gtgtgtaata catacactat 142440
atatgtacat atatacatat atatgtgtat atatgtacaa tatatgtata tagtatatat 142500
atatatgcat gccagttagg tgtggcttat aggcaaagca cataattgac atcactcaaa 142560
ttctgcaaaa gttgttatat cattctacac ccttcaaggt aagagactta ggaatgaggt 142620
gccacatcct aagggaaccg agagccccat aatgttttct gtatattttg aacatttttc 142680
ataaacctat gcacactgac aaaacactta cttgaaagaa aagacactcc tgttctcatt 142740
gctatcagat aggaaataat ggcacagtgg acaaaacaat ttatttttta aaataaactc 142800
tgtcccacta caggtgaagt tccacagagc cctgagagga tgttaagaca tgtcggatat 142860
atttcataca agtattcgag tcatggtttc agttagtaaa cagtaatgaa tgcatctgtt 142920
aaatgtgttc aagaatgaac aattcaaggc tttccattca cagtgaagat ggggagaaaa 142980
gccacagagc ttttgattgc tgctgtcttg accatcatcc agaggcaaga agaaatctta 143040
tggtgtgttc tagtgctatg gcctgtgtcc atgtacatca gcaatcctct gaccccttgt 143100
cctcctgata ttgcagactt tatttgatgt tggagttcag caggtcacag caagctgggt 143160
taatctagat ggtgccaatg tagataatga cacaaaaaaa gtctttcaag aagcttttat 143220
taagtcattt tacagattca aggaggaatt ttatgtatgt atttatttat tcattcatgc 143280
atgcatgcat gcatttattc atctttttct tttagagata ggaactcgct atgttgtaca 143340
ggccccaaac agttctacta gcttcacaca atctttcttc agtctgtaga gtagctggca 143400
ttataggtat gagccactgt gcccagtcca aggaagaatt ttgaatgtat attcctgcct 143460
ttaaggagct cacagtcttt agaagagaaa acagagaaat aaacataatt taattgtgat 143520
cctcgtaggt tattaaaggg ttttaatcta ggtaataata ctgttagatt tttactttgt 143580
caataatact actaatagga tgaaagtaaa ttcaaaaggg atgaattaga ggaggaaggt 143640
gatgacaata ggtcaggaga gagataatct aagtgtggca ggggtgataa aaaatagatg 143700
gatcaccaac acagggatgt tagaaagaca gagttaccag tactcagagt ccaattaacc 143760
tgtggatatt tgacttgggg aactatcagt gccttctttt ccatccgttt ctaagtttct 143820
gcatttttaa ttaatgtgat catcagcaat gactcacgtt taatgcagtg aagtcctggt 143880
gcacagttca gcctattagc actaaagtgg tacttgcaca gaacagctct gtaggggagg 143940
aaacacgctg aggctggatg acagcagagt gtctaagcta cgcttctttt gtaccatttc 144000
tctgaactcc tcatgcctgt gtctaccctg ggtcccacag ctctctgctc agctctgcag 144060
tatggctgtg atatagctca ggctactatg cagtgagggt ctacagcaag gacaaaggtc 144120
tgaactccct cctcattgta gtctctggac atttgtgact ctatcccgag accttgacaa 144180
ccccccaagt attttatcat tgctagagta tgtacttaac tcatgggatg caataaaata 144240
tatgcaggat gagttgagaa cagcaaagcc atgtgctggg cagagtctgg gaggttggtt 144300
aggctcccac agaaactgag tgactcacct ctacaaagaa gctggcagtg tgagtgatta 144360
gatttatgcc acagctaatt agtaaattga aggagtggga ccacccaaga atacttagaa 144420
ccctgactgt tagttaaatt cacacatgcc agtgatcgaa tatatttctg gtcttccaca 144480
ttagatgcca gctcttatgg gaccagagcc agtcctggtt atataataga atgtttccac 144540
accagtttgg ttcagtatcc taaattgggg ctcttgttat ggggtagaga ggaatgaggt 144600
cgacataatg tatttggtgt ttggtgatgg caaagagtac ctgttcatag acacacctgg 144660
ttgttcacct ctggctagag accaacccaa gttcaactgt agagaagtcc attttggtct 144720
ttactggccc agccagcctc tacatgagat cattccctac aacaaggggc ccaggattcc 144780
tcagtcaccc cagcaccttt tcctgaggaa aaccatctca tgaagaactt gccactgatg 144840
attttctcct acctgtgcat tgaagtcagt gggtttctaa ctgagaactg gttcctttta 144900
aaccttctta accttacact gtatatgata taaaactgta ggcagttcag agtcaccaat 144960
aaagacatct tttggggtct ctacttggct tgtaaccacc tgcttatcca cagtattatg 145020
cacctagctt gtcatcaggc agagtcacca gcagccacaa cacaagggtc caccttcatc 145080
tttccgaagc agcaggcagt gtcactccat tttgactttt ctggcaatac tcacacggat 145140
tgttaaataa tgctgtcaac agtgtcatct tcaaacccaa agcaaagctt cctcatcatc 145200
tgtagttagc agcataaaga cggtgatgat gtgtaacata aacacacttt gaaatctgat 145260
gcaattgacc ctacgaagag agtattcctt agtgccctgt ctggcaactc ctggagagac 145320
caagaggcct tgggccttag agcacttctt cagcctcagc tgcaaatcca ttttttctag 145380
ttccttgttc ccaggatgaa gccacagtgt ttcatcagat acatctatca ggaatctctg 145440
tttctgtcta tataacaatt taacttaagc ctcaacctgc acagtgtatg catcacattt 145500
ccatggaagg attgcaggta ttagaagatg atggatcatg tcttgaccac aggggaaatg 145560
tttcaggatg tttttataga ggctttcact aacaagcagg acatgggatt ggcagagagg 145620
tgggggtagg aggcaggtga agggtggcat ttgttgtgtg tccctcttct aaatgaagtt 145680
ataatgacat ctgtgtttca agcgtgtgga aagtttggat tgagcttgaa ataaatacaa 145740
tttaattggt ttcaaataac tgaacaaaat gaccattcca tgccctgtgt aataaaatgt 145800
tatggaatta aaactaacta gatgttaaaa tccatgaagg atattttgct tgatgcccat 145860
ccttcagcat tctgatgagg atcttcattt atttgttgaa ttaataagtg aatcagcatc 145920
taaatcctga cctttgattt cctcagttct ctcctgcaat tgtcactgat gctctcatct 145980
ccagtcctga gcaaggcagg agttgaatta gtatcccctt atagtgggag gggtctagaa 146040
atagctgtgc cactttagaa gctaggcttt gtgggctttt cctggtgatg gaatgatttt 146100
attttcctgc tttatactcc agttaccacc aagatcagaa ttctgcccta aacactaatg 146160
tgtgagagcc tgatgtcctt cctaagtctt gtcaacctct ttccaggtga ctgaactccg 146220
aaccccatgc accagtcacc aacattctgc attaagtgac ccggtcaccc agcaccatcc 146280
ccctgacacc acctttatct ctacaccacc tacctgatta aatctcctca aatattgaca 146340
gacataatga tgcctgaaga tcccaaatcc aaattttctt tgcccctttg gacattgaac 146400
tttagattac aaaagaccct gactagggat cctgtggata gctgagtcaa ttttcttagc 146460
cccattcctt aaatatcaag tctttctaat tttccaatga gagcacatct tgaagtatga 146520
cactctcaag ttaaaagtca atttatatta ataaaatcct taatttcttg atttctgaat 146580
ttgaaaaaat gacactttgt gtatctttta tttttctggc aaaaccttcc aaatttgtgg 146640
aaggagaaat aatattgact actggataac catgtgctat gtgtaaatat taacagattt 146700
gccttagtgg acactgaatt gatgatgttt gccacattat attttacaga gccttggctc 146760
ttccaaaaat gagaggtcat ttttcagggg aggaccattt tgtgtttggc taacatttag 146820
gacatataat ttcttctcct ctacgtgcca ctgacccact gcatccctgg ttggagcaag 146880
aagagccatg ctttccttaa taattgctga tggtgaaacg atgtattgta ataagagcag 146940
aggaataggg aaacaggaga aagatagtca gttgaagagt cctgccctgt gtcagggcac 147000
cgtttggcca gctgggcttg ctaggactaa aatatagaaa gtacatgaag cttcatactc 147060
agacagctct ggctacgttg aaaactggta tatcatggtg cccagctttc tttgttagct 147120
gggccagcat cataccctct agtatttgct ctgaacttca taagcatggt tgactagctt 147180
tctcttcctc tgcagttgtt attcagactg aatagtttct aagaaggctt ttattgagaa 147240
atagaaggag gtaagttaac ttctgtgcat atcttggcca tatttgcttg agaaactgat 147300
gtgtatacta tagccattat gggtgtgaaa ggcaaaagta taagtgctct ccagtatgac 147360
ctggctgtct tgtcttactt ctatatttga ttgctaaaaa tatatattct taggtcaaaa 147420
aactcacttt aagggaaaaa ataaaagaat attaataacc aaaatagaag aatattaaga 147480
actttaacat gagacgtatt tagattaaaa ccatctcttt ttggattttg gggggtgatt 147540
tctctgtttg ggactgggtt gctattcacc caaaggtgga aacttttgat gttggggaat 147600
gccactgatg ccttaaagca gaggataaaa ggaaaagact gaaattccag gctaaaagag 147660
gagagtgtgg ccacttagcc acaagttagc attcaataaa tactgtataa attagagata 147720
tatttctgca gttggttgat agaagcttac tatgatctgc ctcaggatgc atcaaattcc 147780
tctggtactt tgatcctatt attgactgtc acttccttgg gggcagcagt taatcaagca 147840
gaggcttatc ctgtcagaga gtaaagggag ctatgaagga gctcgctggg aggaaaaact 147900
ggtcctcaga gatgcttagg gtttaggacc agtaagaggc agtctccaca ccacccacat 147960
ctgattcctg tttccttctt ctctgctgtg gtccggagaa acagtttaga ttaggtattt 148020
cagagcagtg gtgttggact ttgtcaaaac tgcatttgaa tcccatatat gaattgtgtg 148080
actttttaaa ggttgagttc cccagaagta ggatgctgag gcaaggattc ctatgaaagt 148140
gaattattag aaaatggtcc agggagaaag cgataggaga gtaggaaatg agactgggaa 148200
ggtaaagaaa ccatcctcag gaggatgcga atttctacac gctatcagtt gtccaagtgc 148260
aggtaaaact ggctccagca gcctgagagc agccgacaca gagacacagg accagagtgc 148320
gggattgaaa ccacacatga agcctgtgtg caaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaag 148380
gtaaagaggg gctgggcgcg gtggctcaca cctgtaatcc cagcactttg gtaggccgag 148440
gcaggtggat cacgaggtca ggagttcgag accagcctgc acaacatgat gaaaccccat 148500
ctctactaag aatacaaaaa ttagctgggc agggtgtcgg gtgcctgtag tcctagctgc 148560
tggggaggct gaggcagggg aattgcttga acccaggagg cagaggttgc agtgagctga 148620
ggtggtgcca ctgcactcca gcctggtcaa cagagcaaga ctctgtcttg gaaaataaat 148680
aaaataaaat aaaataaaat aagacaaaat aaataaaata aaataataaa ataaagtaaa 148740
ataggcaaag agatgaatct acatcaccaa agcactgaca gcatctgcta cagtgacttt 148800
ggtagtttct tacattctct gagcctcagt tttcttatct gttaagtcag aggaaaatga 148860
cttatttaaa aaggcttcag tgaggtaaca caagtaaagc acctattgag attagtacac 148920
aggaaaagca gttactgaat acaattagtc agttggtaat tggtaataat tatgtataat 148980
tcctataatt ataggaagct ctatataatt attctatata attcctataa ttggaattac 149040
caataggcta attgtgttta gtaactactg ttattgtcct caagttgagt tattattgca 149100
aaccctgagg cctaaataaa catgcaaaat aaactgactt gtggaatttt atttataaca 149160
atatatgtat gcctaaaaga agtggttcat ttgcacaagg aagttttaga agctacagat 149220
aattttaata atgactacag aaaactatct tgaagatgtt tctaatgttt aagacatgat 149280
agcataaacc tttataaaac ggaatactgt tctatagtta tagttgtaag aatcagtgtt 149340
tagaggatgg ctttgatgaa attgtactgc tctagttcct gtgcttctaa taaaattaaa 149400
tctgattaat acagcaagta ggtctttggt aagttgattc tgatgctggg agtgattttc 149460
ttaattcttg ctcagaaagc catccatgag aattaaatga gatagcatgt acaatacctg 149520
gtatagttac tggtaagagg tttttagtaa aggtcagtct cctctttgtt taccttctca 149580
tcaagagagg aagaacaagg aaaattaggt tgcttttttg agaaaatgct ttatgccaat 149640
tacaattatc tgaaagtaga ataaatttct aggttaggca agactagagt taaaacgtgg 149700
gtgtgcagag ctgacctgcc agggtactct atacggaagt acatggaaat gtatgtgcaa 149760
atacagtttc atataattgt tttgatcata cacagtttcc acatcagatt atatttgaat 149820
gactaattca gcaaatataa aaaaggcaga aaaccagtgg acaagatgat tcctaaggtt 149880
cctttcttcc tggtctatgc cctagtgtat tatttgaatt gatattcggt ggaacacaga 149940
gttactgctg gagattgagt tataaaaaga ttcaaatggg ttactccatt atatctactt 150000
aggaaatctt tttttaaaat aactgataga tgttcagttt gagaagcaaa aggtatttct 150060
ggccatccct ttatagttgt gtacatgact gcagagccat catttcatgc ttacttcccc 150120
acattcatgt accattttct caaaggaaaa tgattgaatt aacttgctag ttttgattct 150180
ggggtttgtt ttaagcaact gatatttaaa tccacctagt cctctttagc tgttctccta 150240
gaaactttaa tattaagaaa cagctgaact tacacatttt gtaaaagagt tcagacaatg 150300
aattccttct tcttgaaatg catagaagta cccaggtgct agctataccc aagagccttt 150360
tctaaataca aaaaggattg acaaaccaag cattcatcct ggctgggtcc aacagttagg 150420
aatcaaacca tgaacttgct attcctctgt ttgtggttaa cttgtttgta tatttttgag 150480
gaagatgatt caatgcaaga agtagtttta tatagtacat taagtaaatt tcctatagga 150540
tatacttaat cagaaaaata tttttggact agagctcaca gaacatatgt ttacaatagt 150600
tttcagaaag tgaggggcta aatgaggatt tctcaacctt ggcactattg agattttagg 150660
ttagataatt tttctatggt gggaggtgtg tcctgtgcat tgtagcaaat ttatcagcat 150720
ttgtgacctc atacccacta gataccagta gcccccttct cagttgcaac aaccaaaaca 150780
actatagaca ttgcaaagtg tcctctaggg atcaaaatgg ctcctgcttg agaaccacag 150840
tctagatctg gtagttgcat attgaactga cagtccccag aattgttgtg gggatcaaat 150900
tagataaaac tcgtttatgc tttttaaaaa gtaaaacaaa tacatatagt tacattatac 150960
ctcttctttt catttgttag tcatctaaga ttttttgagc ccgatgatgg aacccataaa 151020
taaattaacc ttaagaggct caaaggtttg ccaggtaaac aaagaggtta gaagaaaaag 151080
agagatcata tcagatgtgc cttaatgaat gtctgtatgt aacacgtaca aaaagttatg 151140
ggaaccccaa gaaaggaaag gctctttttg aatgaaatca gagaaaacca actggaccac 151200
acagttgaag ctccataata agaattacca agtaactaat tgtaactaaa tactctttca 151260
tacaatgtca tatatccatg cagtttttaa atctagaagt agttaaggtt catgattatc 151320
atttctcagg gacactacta aagtggtatc aaatctaaat gagcaaatta agaactgaag 151380
ttgttacaga cagctgttaa ttcccttttt catacctgct ccaatgatag ccaacaatca 151440
aacaaaaata gtaaaataaa aacgaaagca aaaaatccaa ctcagatttc actaagtaca 151500
gcaataaata tcagagacat tagggaataa taataggtca aagcagaaat tcattcctca 151560
gtatgttctt caagtggaaa aattaggtct gttttagttc tgttgattct aaaagaaaca 151620
ctcagactat caagaaaacc tgttttaaac tctaaatctg acactgtaga tagatagata 151680
gatagataga tagatagata gatagataga tagatagata gatagacaga tagatagata 151740
gatagaattc tgcctaagta attatctgct ggtaccaaag agattgacga agagattcac 151800
taacctacca gaatttccca accttgttcc gggttattct acattaaata ttcattaaca 151860
aggaaattcc acataaaagc tggtgtgctt gatggagcca tatttacatg aaaggttgca 151920
gcaatttctt ctttaaacct cctctacaat ttgaccaatt ccatgttcca gggagtactc 151980
agaggttgat taggacatga tttgttagct tagcgtgtgc tgtactaatg gttatgagtc 152040
acatttgttt tggaagatca cccttaaagc ctgtcactca tgcttgttta tgggaaacgc 152100
aacaacttaa acatcagcta acaaatcccc atgaatgcat ggtcatattt gagtgcttct 152160
aacaaatgct tcctttcatt tctcccttga cagccctaag aattaaagac tagtggagca 152220
aactgggaga catccatgaa catttattaa aggaagcata ggagagtgtg ataactgcaa 152280
agccagctgt tgatattaat attattggtg tgagattaaa tttcatcagt cttaaaacct 152340
actttttacc accagaaaaa tcaatctgcc atatttaagg ttacattaat gtggaacatt 152400
ccacatactg aactgtcaca tgcctttaaa ataaccatgc cttgctgggt tttttttttt 152460
tttttttttt ttaatcatta caagtgaaac aaacagctga caggtggaga tctattggta 152520
tattcaagtt tttcatgtga aaatatcccc caacattatt tgtaatccca acttgattat 152580
gagaaacaaa cataccatat acaggcagaa gtatgtatca gtagccttta tatttggcac 152640
ctcactataa aatccatatt atgtttcagt gaacatattt atgtcttata cctgagtttc 152700
tggttgcctt cagctttcct cacttgaaaa aaactatact taaaaaacta taatttaata 152760
ttaaagttaa ttaacacagc aaatatttat tgaggaccta ttatctaccg ggtactattc 152820
tcagtgcttg caatgcctca atgaacaaaa gagataaaaa cctctacggt catgctgctt 152880
tctttagtga gatatgtgtg tgtttgtgga gtggaggaca tgcatatgag gcagacaata 152940
gactacaaaa ataatatatt atctagtatt ttataagaca gaaagagcta tggaaaactg 153000
ccccatttgt tcctcatctg agtataccca aaagttgatc ttgaatattt catatgaatc 153060
tcctaggttc taaatgttag aaactaatta aaaataattt gaaactaaac taaatatctt 153120
tgtgatctct ctggctagaa gcctcaggac cagccctcac tgtttactga tgaggaagct 153180
gaggcccaga gaattaaatg atgtagccaa gatttcaagc acttactgtc agaggtagga 153240
ccaagacata caaccttctt ctctggtgtg cttttctcaa ttggttaaca tttaacagca 153300
agtgctttgg ttgataaaat ttatttgaaa atctgtttga aacaggacaa aataagaaat 153360
acctgcttat tccctcactg cagagttgtc atcagcagaa agaagatttt gaagtgtatg 153420
aattatgttc agacaagacc cttataaaat cactctcctc tctccagtgg cagaagtgtg 153480
gcccctgact cctcacccat cctcattcat ctttcatatt tcttgaaaat caccactgag 153540
tattttcctt ctgcttcctg cagcaccagc agaaaagatg aggatgggtc tcttgattgc 153600
catcacaaat ctctttctta ttcttgcttc cattcttatt ctgcacatat cttggacttg 153660
gccatcattc ttagagctcc actaaattat ttgattaaaa gattgtttat aagtccagag 153720
ttagaacgga attgaaaagg cactgcacat tatgatggag aggaataaac tccagtcaaa 153780
agtcatggct tctggactca ccaccctaag gcagcctcac tggaacttgg ttttccaaat 153840
gtcagtgggg ttttagaatt ttcctacttg caagcttgtt gtgaggatta aacggttgag 153900
agagattgtg tctgttatgg aattgtgaaa actgtaagtt gcagtccaca ctataaaaat 153960
cttagttacc tctgtccttt ctctaaagac aggttgctag tggaatagac aagtttgcca 154020
ttattttgaa ggttgtatta cgcacatatt atgttagtga agttggtcgt ctaaaagttg 154080
gaagggacct cagaggtcct atattagacc aactgcggtt attccttaga ataagctggg 154140
agttttctga aaaatacaaa ttctgaagcc tcatacatag agattctgat gtggaagatc 154200
tggaattgat ggcagcagct gcccatctgg agctgctgct gtgaagatgc cagctatagt 154260
gggggaggtg cggctggggc tgtgccctcc acagagtgcc aggtgggaaa cctgccccct 154320
tctgagttgg caggtctgaa gcccagtgct cttcaggcac ggttgcagct gcccatctat 154380
ggctccagac ctgggcatcc ctgcgctctc gggagcgcag gaagcacccc ctgctcctgc 154440
aggcttggaa gtgcctgctg tcactccctg gcctctccct gctcctgcac ccagcacccg 154500
ctctggagtg aagcaaagtc gtggccaagc ctggatgctg tcatgacctg gacaggtgtg 154560
cacacactcg gggcagtgct gacacaccag tcccctggca cattagcact ctctggactt 154620
tggacaccag ccagcatggg agggagactg agggggcact gaggggtggt tcagtgcagg 154680
cctgcaggcg ttccttggca tgaacagcct gggtgatgtg gatgacatgt agatggtggc 154740
aggaagcaga caggctcctg ggcagaaaga ggccagtccc cagtgaagct ccaccttcaa 154800
gccagggatg gccggaagct gggtggccga gctatcagtt ccaggtggag tccttggcct 154860
agagtgagaa cttgtgcttt ttccaggtct gcccatagcc acccatggac caataagcac 154920
acacttcctc ccttctgatc tcataaaatc cctggactta ttgagactca ggcagatgtc 154980
gggatgacct gcctatggat aggagctacc cactttaggt ctcctgagaa ctgtactgtc 155040
actcagtaaa gtacttcttc accttactca ccttccagtt gtctgcgtat ctcattcttc 155100
ctggatgtgg gacaagaact caggacccac ttaatagcag gactgaaaga actgtaacac 155160
aaacagggct gagacatgcc ttccctgccc accacattgt gggtgacaag aagagaagaa 155220
ctgcagccct ttggggagcc cagacctgtg tgacaccctc tttgggggct ctgcggtttc 155280
tggcatctcc aagctcccag gcctcatcac attcccctcg tccagatgca gtcgcccaca 155340
gtggaagcca tttgtggtgt atcagatgca gccgcaggct tgcatggagc tggtgcctgt 155400
gctggtgcct ggagctgctc catgcaattg caccttgata attgctattg ccaagcatcg 155460
acagccccac catggcagct ggtgtacctg gctgtacaca gtggccggac cccatgctta 155520
cccactcacg catccctcat tgctcctcac ctggcttgcc cttggcaggc atagggtcca 155580
ggctggtagc acaaaccaag catagcctac caggccattg gcagaacaag cccagtgggc 155640
ccaagaaaaa cttggtcaaa ggtgctacca gccacagaaa ggaaacacaa aggtttctgg 155700
ctggaaaagc aacacctgaa gaatcctgca acagaatgat gctctggagt gttttctgtg 155760
ttaggtgtgc ttgtttgttt gacaaaagct ccaaacgtga gtctgaagat tagccagttt 155820
gggaagcctt gcttcagctt tctactgaca ttaaactcct tctcctctcc catttctgtc 155880
ttcacttaga aatggaaacc cactaattac tcaaaatctc accttttcca ttcagtcacc 155940
taggcccttg caccctcatt actttgcctt ccaccttgac aattgctatt gccaagcatc 156000
gacattaatc tattttgaca tcttctttcc acctgctgcc ctctagtgga agtgcgacaa 156060
gcagcaaaat atttaactgg gaacagcagg gaagtgacca gtttgagctg gccagttcac 156120
acaagtcagc gcaggtcccc agcatgatgt ctacagacca tggctatgcc agaaatcgtt 156180
aagatggcct caagctgttt ggacgctatt tgcacacaag ttacatttag agcagaactt 156240
tgtaaagacc ctggcatttg ttcatgggct ttttaaaggt ttcaaaaatc tatctggaaa 156300
agattacctt tgggatattt ttgtttcttt gtccctcatt ttcttctttt gtcatttacc 156360
caaattcttc ttcttgcaaa agaaggtggt cctttcctgc cttccctgac ctttgaattg 156420
tccaaatctt gcaaaaaata aagatatata tatatttttt ttaaaaaaaa ttcttccagt 156480
ttagaacctt ccagtcacca ggtgaaaggt attcacatga actgaacatt gacaatgtaa 156540
aggacactgt attctcctag cattcctcca ggtctctttg aggtccgtta gtagtcttct 156600
tttttccagg aggcattgaa gttaagagag tttaagaaga ttgtagtatg tcacaaaaca 156660
agtggaaaag ctagcactag gtctggctga tggaaaatcc ttacgtattt ttttaatgtg 156720
cttgtttggt gtttagcaca ttttttaatg tgcttgtttg gtgtttgatt atttagtctt 156780
ctatgaagta ataaataata acttccatgg taaatgttat taaggctcat ggtactatat 156840
agcaaaaatc attcagcttt tttttaatga atgtttaata atcagtgtgt ctctgcataa 156900
tctccaatta ctccttttag cagaggaaca tggcagggat gggggtaagt ttgggtagga 156960
ggaaaagaca gcaaaagcca cagcactgaa gcaaagttga gaccagattt cacaaggcag 157020
atgccatata ctccctcaag ctttgaagaa actaaatagt tatctatgct aaccaacagg 157080
gtaggactcg tactccaaaa actgatgtaa accgtgtgtg tgtgttgtgt gtgtatgtgt 157140
gtgtcttttc tgcacaatta ttaacccttt ttgtgtagtg gtttttcata gttttatcct 157200
tgattgttaa tatcatggta agtgatttgt tataaatata tttttcctta agtatcataa 157260
acaatgtaag atttcatttg gctgattttt cttttcttaa tattgcatat cattattgtt 157320
agaatacgca tacagattat tcaacttctt aactagaatg tacacacaca tgtgcacgta 157380
cagaactgcc ttccatctct ttgatggtag aaaatatagc tctctatagt aagaaaattt 157440
actttgagtc tcagacatac cctttattct ctgcatgact gctcggaaag agtaatactt 157500
aggatctgga ttccagttcc ctctcctctg accattttaa aacgttgtta ccttggccag 157560
gtaaatacac ttctatgaac ttcaatcgtg cctcaattga gcaggctagt ccaaggctag 157620
tccttggact agttcagcta taggagctga accttgattt gtggcatagt tgaagcccct 157680
gaatagtcag atgaaaatca tattaattaa aattaaatag ttattggttg gatctggttt 157740
ttcactggcc tgcatgaatg atgttttgcc ttcctttctg atactcagct cagaggcttt 157800
cttcaattgg gttttctttc ttgtagtttc tctggttcat gaatagccta tagacaaaca 157860
ctatacggtt acaggtaaaa ggaccctaga ctaagtcttt tattaaacaa atagtcctgt 157920
gtaaataatg acatcttatt ttatgtgtgt gagttttagt tttagggtgt agggcatgtc 157980
tgacatagct aaaggctgag ctccaggcag ccagctgcta tccaatctcc acatctggaa 158040
tgttccaaaa aacctcctat gttttctttc tgcagctaag ctctgatgag caagatttaa 158100
gaagtgcagc cacacacttt tggctgcaca tttttaaagt ttgttattgt cgtcatagat 158160
tacttgtttt gaatcaaaac tttttaaaga aaacttaatc tcccaaattt taaccctctt 158220
gaagtttcag gattcctagg aatactttta ttttaagatg cataaaatac tcagtacatg 158280
tacaaaggta atgcttataa gaaacttggg gaaaaaatag gggagctagt aagattgaga 158340
aggggaagaa tatctgagct aacattacta acctggcgac tattataggt ggctggatag 158400
catggaggca taaagccaaa cactgttaag agaatagact ggatttgaat cctggctcta 158460
cctggattcg ttttgtgacc tcagagaagt tgcttccctt ctctgtgcct cagtttcttc 158520
atatgtaaaa ggagataact atagtgtcta gcatacagaa ttattgtgag gattaaataa 158580
gttaatacat ataaagaaag ttcaaaacta tggcgcacaa atgcttaata tatgtaagat 158640
attactgtta taaaactaaa gaaagagaac ccagaagaca ttcagtttgg tgggattcag 158700
atatgtgttt tcctttcctc ctcctcctcc tcttctgcca tctctaaccc cactatgctt 158760
gccttccaat ctatccctgc ctcctatttc tcttcctccc tgtcgctaaa aatatttaga 158820
agaaaagaag aggtgcatac ttcacggggt gccaagcttt tgggtaaagt acacttttca 158880
gctaacatga ctgtatccaa cagtaatggg ctttatggta agagaaagct ttttttccaa 158940
taagtgggtt ttagcttttt aatggatcat tctctttgta tgggtaattc ttctggaaga 159000
tggaaattgg ctctatgata agatagaaga gttggactca ggcatctaga ttaagggagt 159060
atcatgtatg cttttaggag agaagtttaa tctgcaaaac ctacttgcct tatttaatta 159120
attgttgctc ttagctgctc aattttgtac aggtgacttg catgaaagca aaatatatgt 159180
caaaatccaa aagcagagtg aagccttggg acttcagtgc tttcgggtgt ctttccagac 159240
ctctgctctt cccccaccct caccaaggcc ccactgacct caaagggccc ttcttgccag 159300
gccatgaatt acatctgagc cagagggctg ggactacagc caaagccaaa tgaaggtgca 159360
gaattgagga ctaaaaaaag cctgagcacg tggtactggg tatagcagat aaatttgttg 159420
gagaaatggt ttataaataa catgaaaagg ggaaggggac agagggtcac aatattgagt 159480
tgttgagagt tgttcgatat ttgaggtcag tctcaccatt tttagtaacc caaaagtaat 159540
actgaagaaa aaaagctccc tgaataaaat taaccacagc tgggcttatt ttttcttatc 159600
aagacatttg taagtttggc agcaagcatt tttaaacagg atctctttta tatgaaataa 159660
atttaaaaac atgtgtctgc agtcaggaca aacaagtgaa caaaagcaaa gcaaaagcga 159720
aaaagaagcc ccatgaaggc attatgcttt tctgagtaca gtataaggct aggatactgc 159780
agaaactgaa atacttaggg atcttattga aatagttttc ttttcctcca aacaaagcaa 159840
ccatctcaga gggatagatg ggctaaaaga caaggaataa agtaaacaga agattgataa 159900
cttgggaggt tttcttttcc cctttctcta tttggttttg atttgctttt ccctcattaa 159960
aaccagaaag gataaatttt ggtccagaac tcccaagacc agaggtcagg gaaagccagc 160020
ctgaggctgg aagctatgaa cttatcgcta gtctaaactc cacctccttc ttccctggga 160080
gtcctgcaca aatataactg cctgatcttt ctgtttagtg gcaaaggttt tgctcccttc 160140
tctttcatat gggaatatta atttgggaaa gatttgcctt tttttttttt tttttaaaga 160200
aacagagact tgacttattc ctcccacaaa ctctttccct ggcacaggga gaccacaaac 160260
taagtgaaaa acaacgtaag aagcttagac aaataggacc atatgccctc ccctggagct 160320
gaaacatgca tgctccctgt ccaccatcac ctcgtcttcc tatgcttcta ccccacccct 160380
gtctcttcca cactctgggt cacatgtcta ccccttactg tgacttataa tcacccagga 160440
agggtaacac attgactgag ggccaagctt ctgataagtg aatgaacatg tcttttctcc 160500
ttgccagata tctatctttg ccagagaggg ctgagtcagg gagactaagg ttttcaatgt 160560
caaattgtgt attgtttaaa attgtgataa tttgctttct gcactgaatc tcattttcaa 160620
aataaaatta tgccttaagt cagatcatac tgatgcagat tctgcaagtg ttaagaggct 160680
tctgtgattg catttgccag ctgcaggtca ggcagtggtg gatagtggta agaagtaacc 160740
tatacttttg gctgggagct gtgactcaca cctgtaatcc cagcgcttta ggaggctgag 160800
gcgggcagat cacgagatca ggagattgag accatcctgg ctaacacaat gaaaccctgt 160860
ctctactaaa aatacaaaca aattagccag gcttggtggc acatgcctat agtcccagct 160920
actcgggagg ctgaagcagg agaatcgctt gaacctggga ggcggaggtt gcagagccga 160980
gatcgcgcca ctgcacccca cactccaggc tgggtaacaa agcaaaactc catctcaaaa 161040
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aatgtaacct atacttttgc agtagaattt tgaaagttca 161100
aattcaaact caggctttgt attttttcca aagtaaattg tattttgttc attttaatcc 161160
attggttgaa tctaatgaga tctctctgac tggaaattct gccctttttt tcctccataa 161220
ctgacttacc agttatctct catccatgta ttttgataaa tccataagaa tgtctgtttt 161280
tgttgtctac caaagccttt ataacaaaac caaattcata gctttgtcaa ctgcacttga 161340
aaattatgcc ccaggctttt caagattctg taattaactt cttgagtcat ttgtttaacc 161400
attggtgaat tcatttatct ttactcgggc cacagtaatg tattttactt acaacatatt 161460
atgagaaact acatcacctg cttcactgaa attgaaaaac gttagatgaa caacactgcc 161520
ctaaaccaca tttcaataat cctttgatga aaagaaagtg agtacatttc ctataatgat 161580
ttgttcttag tgaagccatg ttggcttcaa gtgacctgtt gtttcctttc agggcttacg 161640
gaaataatct aaccattcta aaatattgat ggggatttgg gtcaaaggta tagttttaaa 161700
aattcaccat ctttaacctg ttaaatatcc aaagaaataa tcatttatta tttcatttat 161760
gctttcagta tctaggacat aattaatcta atattgaaca tttgaactta ttgttagctt 161820
tgaaaatatg ccctattcct attggcttta tactcaagtt ttcttaatac attccctcaa 161880
tcgtctccag tcttgttatt gcccttgccc aagaagaaga aaattctgta agagctttct 161940
tttgccttcc tttcttctct gagtggaata atcttttttg ttgtttttat agtattttag 162000
agtttcgcga gatcagacaa aaattacctc agcttatagc tttatctttt aagtggaaga 162060
actctgaact attattgtgt cgtcttgaaa aaatagtcta tggaatatat ataggtagtt 162120
gtgttatttt ttgcagtgtt aagttcacct ttttcttctt tttcttttag tgcattgtga 162180
acatttaaaa ggtcatttgt gcagcatata agaggattga caggtttcca tgcatgatgc 162240
ttaatgtgga ggtgatttct ttccatcaag ttattaggtt tggaataagt aacacatctt 162300
aaaattacaa tcttgatgta gcaaatcatc aggtgggtta ccattacatg gaaagaccca 162360
gtaaaataaa gaccattaag ttccggaccc taggagtcta cagtaagtca ttgggaagtt 162420
ggagaggaga aaggcaacgt tagctaggca tttcattcat tcctccataa atgcttactg 162480
ggagcacgtt gtgtccctgg catcatccta gcttcactga aaagaatgac agatatataa 162540
aatgagtaag tgagaagtaa ttgctcttta ctctcaatta tagctgggca agtgcatcta 162600
taaatatgct tttgtgttct gaacacacac taagcagttg gtcaaagtag taagctagag 162660
aaaactactt tcaaatgtag tctttcaaaa taaaaaaata ataataataa taaagatttc 162720
aggacagttt acctatgacc atttagagat ttaaggatta aaatcaggag agaaggggaa 162780
tgtttctgct ggggaaagat ttttaaactg gtgttttcta ctcagctact caaagtgatt 162840
ttttaaaatt ttcttccttc tattacttat tggcctttat tgtggggaag actgctctgt 162900
tggcaacatg agagagatgt gaatcaagaa aatggaaaca ccattcaata ttcaaaagcc 162960
actatccccc taaaagcaac cacatactca gattgcacac taactggagg atgttaaaaa 163020
gtgttctgtt aaaaccagtt atccagtttt tgctacttaa actctgctgt gagaaatgtg 163080
actatagagc agccttaaaa agagatcatc ttgatattaa gcagtgttac tcatacatgc 163140
ttattgacat tctaacaggt gactttgaat ggatcttcag gctcagaaac atggttgtgt 163200
gcctagaact ggtgactgga acaaggtgta cagaagtgaa atgaccactt gctttctcta 163260
ttggatttct ttatccagct gtgcatgtgt ttcagggact acagttgatt ttcttgatgc 163320
aagcctagca acttgttttt ccgttcaaca cagtaaaatc tgagcaggag agaactccct 163380
gttggccacc cacctcacaa tctttaaaag ggaactctgt acagaagcat tccacattag 163440
gcaaatgtac acttctgcaa tcaaaatgaa aaacacttga gctgaatcgt tttccgttag 163500
ctttcgtttc cagccctgat taaaaagaat gcagggaacc ctgcaagttt aagcagtttt 163560
ggcaggcgag gaaacagctg tgacattgtc aagggttgtc tgtaggagct gtgcaggctg 163620
ctgacagtac tgataatgcc cagaaatggg gcagacgctt ttcacatttg gtcatcaaag 163680
gggtggcagc agctaggttc aaaaagtgaa cttttgaccc tgtctgagac aactggctct 163740
catgaatctt gttctgtcat tctccagtct gattttctct ttcagagcaa gcgggtagga 163800
tctttggttt taagactgat tgactgttat taaaagtagc tagttcttat agctgcaatt 163860
ggaaaggatg gaaggtgagg aagaagagct ggtatttccc actatcctgc aggagtgggg 163920
aaatctatca atgactgttc cactaatctg tggatgagct atctagggag ttatcatgca 163980
gttgccaaag ttttcagcat ctaaaagcct ccaaagttct ctctgtgagg ttccacctcc 164040
cctctctcca gacccttccc atgcccctca gattcagcac ttgtccactg tccttgctac 164100
cagggaatcc ctctgcagcc ccctcaccct cctgcccctc ccaaaagagt tccagacttt 164160
gacctgtccc ttccacctca acatctgttt gtgtcctaaa ctgatggcca ttgaaagaaa 164220
cagataaact aattaatgct gaggtatgac taattaagta ttatcaatgt gctaactctc 164280
tcagggttat gtgcatttta atagaggacc agcagtccaa aggccggtct cactccactg 164340
tgcccctcta tcagcacgga gtctattgcc aggcagccag tgaccaagcc tgagaacttg 164400
ccccagatca gcagcctccc cactgagaaa gcaagcaaac tcaacagttt ttcagtgttt 164460
cagggaggct gcagcagcaa tccagttcct tcaaagggtc tgtggattct ctcagctttc 164520
ctagtatgtt gctgtggtag ttagttcttg gagcagaagt tcacaatgtg aatcttcaca 164580
tgctgctctg tgtgccgagc gggtgttgta agttaattct gcccctatct gccatcttaa 164640
tcctaacacc ccccatgttt gtttaattta acttttattt tagtttcaga ggtacatgtg 164700
caggtctgtt atacagataa attggatgtc atgggagttt ggggcataca tgatttcatc 164760
acccaggtaa taaacatggt ttccaatagg ttagttttta tgtcatcacc tgcctcccat 164820
cctccatccc caagtgggtg ccagtgtcta ttattccctt atttgtgttt atgtatactc 164880
agtgtttagc tcccacttat aaatgtttag tgttctgttc ctgtgttagt ttgcttagga 164940
taatgacttc cagcaccatc catgtggctg cacaggatat gatctcattt tttatggctg 165000
catagtattc cataatgtat atgtatcaca ttttctttat ccagtctact gtcgttgggc 165060
atttaggttt gtcccatgtc tttgtctttg tggatagagc tgcagtgaac atacatgcgt 165120
gtgtgtcttt ctggtagagc aatttatatt ccttggattg tcgggtaaaa tagcagttcc 165180
gttttaaatt atttgagaaa tcgtcatcct gctttccata gtggctgaac taatttacat 165240
acctactagc aatataaaca ttcccttttc tccacaacct tgccagcatc tgttattttt 165300
tttttagttt ttagtaatag ccattctgac tggtgtgaga tggtattcat tgtggttttg 165360
atttgcattt ctctagtgaa tagtgatatt gagtattttt tcatatgctt attgtccatg 165420
tatatgaatt cttttgaaaa gtgtctgttc aggaacatca ttcctatgaa aatgctagtt 165480
aattatgcaa gtattacttg tttccattaa ttgagttttt taaaaacctt ataatcaata 165540
ttgcactaaa attttcagct gtgtgattcc ttatcacttt cttggatgca aatgccttgt 165600
atcaggtact atatctcata aatccacatt gcatctaaca atgtagacaa ttaataaatg 165660
cttgtttaac aagcggattt gtttttgctt tattttgctt tctgtgtttt ccttaggatg 165720
tggggcatta ggccaatgga aactgtctct taaaagttct tacatataaa tattgatgtc 165780
aaagtaacta tttttgtaca aataaacaca tttacctaat ttggtgagca tttatagagc 165840
cctgcctata ttcaagggcg ctgtgctgat cactgggcaa ctgaggaagt atgaggcact 165900
gttaccgctg tcttccttcc caaattgggt cctagaccgt atcttggtag agctacctcc 165960
taaggaagcc cacctgtgct attgagggta catctgaagg cagtgcactg gaatgtatag 166020
cctaggactg gaatttggag tgaggccctg agagatcata cacatttttc acttgtgggg 166080
gaatgtcctt aactagaaat agatggtgat ttcagatatt tgatccaaac ctaacttcct 166140
catttgaatg gagtaaacta ataactgttc ttgaggctct ggaatagtga tgaattttcc 166200
tggttgggaa ttcagatgct gatttctgaa gcagagtttt aaagttgaaa gatgaaaagg 166260
gaacagaaca ataaactcaa gcttagaatg aagggtcatt tttctagtcc aacttccctc 166320
cacctagctg ccacccaaga ttgtccctta gccatcctta gaatattaaa ataaatccat 166380
tgcagtgccc aaatgacttt tttctatttg aaaatccttg ccattggaga atttttctat 166440
atatcttaaa tggttcttca tgaattttgt caagtttgtc agcaatgtgc tcatgacagt 166500
atctcatatc tatgtgtatt ctaccacttt agcctcctag acttctagac cagcagttcc 166560
caaactttca aatatgaccc cttttaatgt caacttctgt ttataaaagt acaaaagccc 166620
tcacatctta tacttttttt atgcttttat ttattgagat attagacaac acacacttgt 166680
aggtgacatg gattcttaga tctaaataac tccactctcc atggtcattc tcacttcaac 166740
acaggttgat gcagtcctta gtttggaaaa cagttttgac gtaaataatc ccagactttc 166800
ctgtcacttt ttggagcttt tttcttcatg ctttctttgc atctttctta aaatgtgaag 166860
actacattgg atatattatt aaaataacat cattactagt gctatgttta aagctgactt 166920
tttcttccta gccactgata tagcagtgcc aactgtggac tttctataga atgaacactt 166980
tagaacacaa acactgtcac ttgtaaaacc cttcttttta tcagaacagc agttagactt 167040
tgtgtgtgtg tgtgtgtctt gtgcgtcctt tatatattct acaaattatt aaagacacca 167100
aagacctttt gtttatgtga ggttttgtta ttgatactta ctgtcttagt aattaaatgt 167160
aagaaaattt ttaaacgaca catctcatta gctgtcagag catcatcatg tcttgtaggc 167220
tctggaaaac tccatggtac gctcatgaag aatgagtgtg aaagagacaa atagtagctt 167280
aatgttatta taataatagt tggactttgt gaactcacca atataataca tattcatgac 167340
acagtcccta acatctaaaa acttacaatc taaggcccaa cataaatact aatagatgat 167400
gttaaattct agcttcacag tgcttcctac aataatacta aaaatatgtg aatttagaca 167460
gaggccaaaa tgtgtttaat aaccacttgg ctttgcttag tattttatta cccaccttgg 167520
agaattggcc ctcctgtttt gcactttatg agaagcagcc ctatgaaatg ttttatcaga 167580
agtttaacaa tgatgtagaa cacactgttt cattttataa tgatccttgg gcaaaatggt 167640
ataatatctg taggagaaat gctaaatgct gcagtaaaaa ctcctcagaa tcacgtatgt 167700
ttttatcgtg tggtcactat aaatcatgta actgtgcttt ctgatctcct ttggccacca 167760
ggaagacaag aactgacaat ccatttattg taaattcttc agggtctgat gtcattattt 167820
ctatgtaaga ttttccctgg cattatctta tttctcaggt ctcatttttc ctttgttctg 167880
atttattttt cttaatatgt tttattgtgc atttgttaat atattttgtt gtgtatttaa 167940
tttccaatgg ggatgaatga ataagtggga aacagagata cttgatccaa ttgacaggga 168000
ctgcttgagt atctggagtg gtgcagatca agcagggtaa ttgtatcagg tttcattaat 168060
gaaatgggtc ttaaggggag attaggaagg aaaggaagtg ggttgctgga gaggcggggt 168120
gttttatgtg gcagatcggc tgtaatcaac atgcagctgt ggagtgagtg agtgatgtcc 168180
tgagcacagt aaggagatct ggctgacgtg gcatggcacc tcattgcctt aatatctttt 168240
catttgattg aagaggcagc tgagggatag gtgctcttga aaagtggagt aaccatttgt 168300
aattaaggag gactctcact tcagtttcta aaataaatta gaagggagaa aatataaagt 168360
ctgagagatc aattaggaga aagttctggt gctatatata gaaataggcc tatctgcata 168420
tgcaggtgag agtatgaaga agaatctgtg aatggcagtc attttttgta gctggttcca 168480
attaaaattg attctttact atcgcaagaa cagaaaacca aacaccgcat gttctcactc 168540
ataggtggga actgaacaat gagatcactt ggactcggga aggggaacat cacacaccgg 168600
ggcctatcac ggggaggggg gaggggggag ggattgcatt gggagttata cctgatgtaa 168660
atgacgagat gacgggtgct gacgagttga tgggtgcagc acagcaacat ggcacaagta 168720
tacatatgta acaaacctgc acattatgca catgtaccct agaacttaaa gtataataat 168780
aaaagaaaaa aaagttggaa aaaataaaaa aataaaaaat aaataaaact gattctttat 168840
aacgactact tattggctgc tgctcaccag gtctgctttt ctcatcattg tgtgcagaac 168900
ataccacagt atacactaca gagtaggtgc ttcataatgt gttgaatgga tgaaatgggt 168960
tcctgcctcc aaaggagatg gaaaaaaaaa aaaacagaca ggcaagtaaa tgaagtgaaa 169020
tatgtataaa ctgctttgag aatgttttat aaaaaaggac agcagccaaa cagcattcac 169080
agtaggctgg ctggagtagc agtccttgaa gaaacccatg gaaacagcgg tagaagcaaa 169140
tgtgcaatag ctctgccttt tcacactata gggcagcaca taaatagtcc tggagcacca 169200
gggtccttgt ggatttttta agttacctag ttggcacagc attggctcct cctctcgtgt 169260
gattaggggc caggatacaa taaaaatatg ttatgttgga actttgatgc cagccttaac 169320
ttgccagttc agcgtttgtg gttgcaggta gtatcagctc ctctcctggt atgattgaga 169380
gactgaagtc caaggcttca ggttgaacag aattgattgc cttaaggacc ggtttagaac 169440
tcttccatag cacttgacag gaagccagtt tatttttctt ggatgccagc ttccaagaaa 169500
agatcagtct tgagcaaaat agttcttcac tctcagctca gaagcctaat tgagagggtg 169560
tcctctaagc atcacagccg actctgctag taacctgttc tacttcaacc tgtaaggccc 169620
atgaggctgg ccagtgacat cactacagga cacagtggag gatgtttagg aatgactagg 169680
tgatgaccag ggtgcagact gtgtttactc aaggctaatt gagaggtact attttcagtg 169740
gtgtgcttat aaatgtgtaa cagtactggg ttgaagggag gctctgactt gtagcatttt 169800
gctagtgtcc atggtgtaaa tacccccaac atgactaact ttaagttacc aatgtgattg 169860
aaagtagagt ttggaagaga ggcacagtag cccactgtta tgtagtactt ttgccataca 169920
gatgcataag agacataagt aacctgaaga acatagataa ttattaaatg tagtgaaatg 169980
attatgaagt gacagatttt aagtgtttta tcacatttgt ttttaatatc atttaatttt 170040
aagttgccat aatttaattt gtaattaagg ctatgttaat aattggctta tggaatttct 170100
gagaattcaa aaaccagtgc ctataggtgg atccagtaca ccactaggta agaacagcct 170160
agaagtactt ctaggctctt gttctgaaag atgccaagac tggcatccat ggttccagtg 170220
ccagcgcaag gaaagactta ctaggtccta cagtattgct cccaaatctc tttcagtggc 170280
cagggaaatt atcggactga aggcagagtg aattttgctg aatggcttgc ttatattcag 170340
gtcctagtat ctatgattga taatcagctt catttgtaag tattggatgg tgcaactcca 170400
tgcatccagg aggctgggag gtactgagag cagagtgata gtgtcaaaag acactaaaat 170460
gaatgccagc tctctcctgc catatccact actaagtgag aaattcagtg acatagtcac 170520
tgaggactcc accactgctg ggtgttgggg agggcacact gaacatttca agacaatctg 170580
ggtaagattt ttcttggagg gattcaagta cgaaatagtt aatatgcaga aatgaagggg 170640
aaattattat accccagaaa tgagtcagat aatactaaag aaaggaagaa aggaaagcat 170700
gacttgaatt ctgtctttaa tgatgaccac agaagaagtt gggtctttaa agatgacaag 170760
agaagactga tcaggtagca gtgaggtggg aggggaaaga tgagagaggg gacattccta 170820
gtagaggaag taaggtagac aaagtgtagg aatgtgaaag agcataatgt gtgtaaatat 170880
tgttcaggtg acttcttggg tacctaggta ctagataaag aggaattaga aataagaatg 170940
gaagaagggg agattcaggg ccaggttgtt gagggcattt tatgccatgc taaggagttt 171000
tgaatttttc ctttcagtaa tagcaagaaa cttaaaatga gcaggagttc gtgtttttga 171060
aagaactagg aaaacacctc tgggcactcc attacctggg aataatgggt gaaatttccc 171120
aagttagtgc acaggctgct gggtagggct tgaggctttc ctcttgcctc ctatttcaac 171180
actgtggtct tttagggctt gtcctcaaca tgttcttaaa aggaatgttt gctcactgcc 171240
aaaacagtag tcttcatatt tgttctgttc ctttccaaaa ggtaaattga aaaagcaaca 171300
taccctcagc caaaagaatt aatcttttat cacctaagtt actgcccact gccttttagt 171360
tttaaactta atttagtgtg cataaatggc tataagccct tggaactctc tttatgtttg 171420
catcttaaat ttaccagacc ctccttctat ctatagttcc agaattttct ttgtcttatt 171480
ttcttcaaga aatgtatttc tttaaattgg attgcaaatt tggaatacac acagccaaag 171540
gctttcaaaa tcattcttgt taaaagggac aagttacttg agaacgtttt taaaggaaaa 171600
agttaaaata gatgtcaatg gaagatgcaa atacgaatat aaaatatgaa aagcatctat 171660
aggctggagc ttctcaggag agctctactt catttaaagt catattatct ggcaccattt 171720
caaagctgtg ggttacttga ttttgtagtt agaaaaaaag tataaagttg aaatattgag 171780
ctctttacat gacctttttg ctaggagcag tggatgaaac tatcctctaa gagatcaata 171840
gctttagtgt aaacttggtc aataccttat tggaagaagt aactatgtca gattaggtag 171900
aaattttaga agccagcaag tttccaaatg tccttctgga attggcctct tagggccatg 171960
tggaccagag ggatcttatc acagcagtaa taaactaata tctattagcc aaatctagct 172020
catggacacg ttgtttggcc tataccacat tttttttttt tttttttaaa gacagagtct 172080
cactctgtca cccaggctgg agtgcagtgg cgcgatctcg gctcactgcc aggttcaagc 172140
aattccctgc ctcagcctcc tgagtagctg gaattacagg cacccaccac catgcctggc 172200
taacttttgt acttttagta gagatggggt ttcaccatct tggccaggct ggtcttgaac 172260
tcctgacctc gtgattcacc caccccctcc ttggcctccc aaagtcctag gattacaggc 172320
atgagccacc acgcctggct cacaccacat ttgtatgaag ttgaattggt tatttttaaa 172380
aatttgaaga atttaacaac aacaacaaca aacttttgtg tccagcattt tttttttttt 172440
ttaactattg ggacaatcct gggcctgcat tctttgaaca gttggctaca cttaagtagc 172500
tgctgcccct tttagatggg gcaagcgttc tctacttttt cacagtccct ttcaagggtg 172560
cttcagccat ttttgatact cacttggctt caataaacca aggtcatgtt taaaagatta 172620
aataacagtt attacacacg caccaaaccg tcagagggaa ccagacttgt gtaccagaac 172680
agagtcctgg agcatatctc tgttaggcta gacatcactc ttttagttat gggatcacgg 172740
aaaggtgcag aaagttcctg ggaaggggtt gggagggatt ctggaggatc ccaagtgtga 172800
ctcacacact tggaggcttg agtcaatagc tttttaccag ctagcatgaa agtacttcta 172860
gtgtttaaaa acctatggca cagtgggatc ttctaggaaa gtagaccctg gagatggaga 172920
ttcgaatata gcacatttat taaggggtgc cactagtatc gatatctgta gaagagagag 172980
aaaggatgtg agagtgggca gagggagaag ttgagctgca aagcaggccc agtgccagcc 173040
tcaactggct ccatgaggag ctctggagct ggaatgcccg tttatatttg tttcccatgg 173100
gatcaagatg gccaggccat tctactctga catgcatcac tcattgaaag tggaaagact 173160
cttgctcttg aatgaggcaa tcctctgcca ctgaggcaat ccctcaaagg agtaagaagt 173220
gaaagctgtt ggcctggagc acctgcagca tctgaaacaa gaaatccttc attgaacagg 173280
atctgggcag cacaccagag taatcacagt cagcagctgt accagtgaca acagatgaat 173340
atcaactctg cctttagccc ctagggtgtg acacctggcc tatagcttat ccaaagctgt 173400
gcctaaactc tttggactga ttcagaatca agctagtcct agcctaaaga gaggagttta 173460
atgtcatgct acactctaac ccaatatttg ctggcttgta attcagtcat taaagaaatt 173520
ctttttattt tcacatagtt ttagattgtc aaactgttac cattctgtgt tcagaaattg 173580
aaacctattc tttctattct tttttttttt tttttttttt tttttttttt gagacggagt 173640
tttgctctct tgttgcccag gctggagtgc aatggcgcaa tcttggctca ctgcaacctc 173700
cgcctcccgg gttcaagcga ttctcttgtc tcagcctcct gagtagctgg gattacaggt 173760
gcatgccacc atgcccagct aatttttgtg tttttagtag agatggggtt tcatcatatt 173820
ggtcaggctg gtcttgaatt cccaacttca ggtgacctgc ccccctcggc ctcccaaagt 173880
gctgggatta caagtgaaat ctattcttat attttactgt aacctcagaa aagaatgctt 173940
ttttgaggac tagaattctg tctcttttgt tgtcgtctcc tttctctttc ccaaacctgt 174000
aattctattg tgcttaccac acaatgaaca atcagatgtc ttaaactgcg gcttacataa 174060
ttaccagtat aacctttttg cttttatttt tttctttcat tttaatctgt tcatgaggac 174120
tgttacccag gtattttaaa aatctcactc cattgtttta aggttagtgg ttccaaaggg 174180
attttagaga ccctgaccca ataatagtta tatttttcta agtgattctg aagcaatggt 174240
cccaggtaag aaattgcagt tcaaagcaca tcataggttt gttattttcc aaattcttat 174300
taaagcatta atgcaaatgg aattttccta ctactcctct gctttctcta atctttgaca 174360
ggattaattg ctacactata atatgatttg ttataatttt atgtttatat taaagatata 174420
gaatatgatt gccctttgat gtcaaatact aaagattctg ctactgtttt agttgtgctg 174480
gttcttatct tccttatctt tcattcacct tttcaattca tctcataaac atttaatgaa 174540
aacttattgt atatcaaggg ttgtttatta taggaattgt aattcaaaaa ctttctttct 174600
ctggtctgaa aattttagaa acataaaagg aaaaagggag ggaggccaac tgagagtata 174660
aaaataaata tggcatttat taacaattaa ccagtttctt ttttctataa taatttatcc 174720
agtaaattgt atttttaaat tattgtttta gtttttgttg catatgttta aggaatacaa 174780
catcatgttt tttataatta ctagagtcaa gcaaattaac aaattcatct cctacatagt 174840
tatcttttgt gtgtatgtgt gtggtaagag ttccagaaat ctactctatt aacaaatttc 174900
cagtatggaa cacaatatta ttaatgatag tcctcatgct gtacgttaga tccctagact 174960
tattcatcct tcataactgc tactttgtac catttgaact acattttcac atcccctgtg 175020
aaaatgggag ggggacggta caattcgcat ggaatatctt tttccatcac ttacctttta 175080
gtgtatgtat gtactcagat ctaaactgag tttcttgtgg aaaccataca gttggatctt 175140
cgttctttac ccattcggcc gttctgtatc tttttattga gggctttaga ccatttacaa 175200
tttaagtaat tattggtggg gacagatttt tttattatta ttattatact ttaagttcta 175260
gggtacatgt gcataatgtg caggtttgtt acatatgtat acgtgtgcca tgttggtgtg 175320
ctgcacccaa cttgtcagca cccatcaact cgtcatttac atcaggtata actcccagtg 175380
caatcccttc cccctccccg ctccccataa taggtcccag tgtgtgatgt tccccttccc 175440
gagtccaagt gatctcattg ttcagttccc acctatgagt gagaatatgc ggtgtttggt 175500
tttctgttct tgcaatagtt tgctgagaag gatggtttcc agctgcatcc atgtccctac 175560
aaaggacaca aactcatcct tttttatggc tgcatagtat tccatggtgt atatgtgcca 175620
cattttctta atccagtctg tcactgatgg acaattgggt tgattccaag tctttgctat 175680
tgtgaatagt gccgcaatga tttaatcttg ccattttgtc aaccgttttc tatttgttta 175740
tgattctttt ttctcttgct gtcttcttca gtgttttgtt ggttttttta tattgatagg 175800
ttttgatttc ttcttttgtg taacttctat atattttttc tttgttatca ccaaggggct 175860
tacataaaat attttagagt tgtaactgtc cgatttatgc tgatagcaac ttagcttcct 175920
ttgcttataa gaactctctg cttttacctc ttctccccca ttatatgcta ttaatatccc 175980
aatttacatc tgtttatatt atgtatctag taacataatt tagttatagt tgttttaata 176040
cttgtgtctt ttaatttgca tagtagaatg aacatagtta cctaccactg ttatagtaat 176100
acagtattct gtattttttt ttttttacca tgttccctac tctactgctt tctttttgtt 176160
tcaatttgaa gagctatctt tggcatttct tataaggcaa atctagataa actctctcgg 176220
ctttgtttgt ctgagaaatt ctttatcttg cctttatttt tgaaggacag gattactggg 176280
tatagcagtc tttgttgtta ggtttggtgt tttttttctt ttttcagcac ttggaatata 176340
tcatccaact tccttcagac ttgcaaggtt tctgcagaaa aattgtctga taatactaca 176400
gaaattttat tataagtagc aagtcacttt tctcttgctc tgctttcgaa attctctttg 176460
tcttcaactt ttaacaatta taatgtgtcc tggtgcaggt ctctttggat tcatcttgtt 176520
tggtgtcctt tgggcttcct ggatctggat gtttattttc ttctcaggac tgggaaattt 176580
tcagccatta tttctttgaa tgtttttttc tctctcttct tcttttatat attccataat 176640
atgtatatga gttcacttga tggtatccca taattccctt aggctatctt tacttctttt 176700
cattcttttt tctttttgct tctctgactg gataatcatc aacaatctgt ttttgagtta 176760
gccaatcttt tcttctgttt gatgtagtct tctcttgaat accttctgaa taaaaacaaa 176820
caaactcttt ttcctctgct ctcacagttc aacaacaatc agtaaggaag ccttttgtga 176880
caaaatgtgt gtttggggaa ggggtaattt ccttcataca acaagtaagc aatcagttct 176940
gcagtaaata ccaatttggt gtcctctaat tcaattccaa cacttctact gagagatctg 177000
cagactggga gctcagtccc tgagactgtc ttcctcaacc aacttccaat gccaattgca 177060
aaccccaggt tattttgcct gtacttctta ctgactggct ataaactggg gttcccacaa 177120
cccccttctc aggttcaatt aattttttag agtggctcat ggaacttgga attacaaaga 177180
atattttaag ggatacaaat aaacagccag aagaagagat gcctagggta aggtcaggaa 177240
gggtcatgag tacgggagct tctgtccttg tggagttggg gtgcacaacc cttcggacat 177300
gtagatgagt tcttgttcac cttcctgtaa gccttcacat gtatagctat ctagaagctc 177360
tctaaatcct gtactctttg accacttatg gagacttcac tggaaaggca tgattgacaa 177420
tcatgtggaa atgtgattgg acaaaaaagg tattagctag tgctaacaga ctgaatggaa 177480
aacccagaaa ggcctgtctg ttcagattct tcctggtctc tctctctgca gcattctttc 177540
ctccagtgaa tggggcagga ccttttttga aatgaaaatc ttatgacctg caatcagaca 177600
aagtaggtca gagaatttct ttatggccag aggcagggaa agacttaagt gtatttttag 177660
tttctgttgc ctgccttctg gagaaaaagg aacaggtgaa tagagggtaa gagaaagtca 177720
gacagagaga ttctgttttt gaggcctgct tctaagtgtc taaagcaccc cagcattata 177780
ataaaagact gtaataagag ctaaggaagt tatgagccag gaaatgtggg caaaataata 177840
tcacagccct ctattatttt ttatttattt attgtattat ttatttatat aatttctgtt 177900
tggtactttt taatattttc tttttgatga aatctcacac agaccatgca ttgctctcat 177960
aaactcagtg agcatcttta tggctgttat ttttaattct cggtgaaatc ggttacctcc 178020
atttcattag ggtcagttta tagagattta tctagttctt ttgtttgaaa catattttcc 178080
tatttcttta ttttccttga ctacctagtg ttttctttag attatataaa ataagcatcc 178140
ctcccaatct tgtcagattg gctttgtgta gcagaggtac ctcaccaatc aacttgacca 178200
gagatttagg gtgcctcttt ttattttttt gagacagttt cgctcttgtt gtccaggcta 178260
gagtgcacta acgccatttc agcttaccgc aacctctgcc tcccgggttc aagcgatttc 178320
cctgtcccct gtctcagcct cccaagtagc tgggattaca gccatgcacc aacatgccca 178380
gctaattttg tacttttttt ggtagagttg gggtttctcc atgttggtca ggctggtgtc 178440
gaactcccaa cctcaggtga tccatccacc tcaacctccc aaagtgctgg gattacagat 178500
gtgagctaca gtgcccggcc tggggtgcct cttaaacttt tgtgcttatt caaaccacca 178560
gttttgttct tagtggccct agataggaag gtcccaagtc ctaagttagt gcccaaggta 178620
gaaacctgtc gtccctcaag aagcagctgg aaatgttgag gctctagatg agtggtccat 178680
cttcctctct cctcagggat aagctgggat ctggacttta tgccgcactc accctgcagt 178740
aagccagaga gaggatcggt gcaaaatgct tgtgctctgt ttcagacaat gcagtctcta 178800
aacatttact ttgctctctc atccccagga gacttgcaaa tggcaagtct ccttagctgt 178860
cctggataag aaaattagct ggaagcttgg ttatgtttct ggagtgagga gctgcaggaa 178920
gtgccctcat gcctgttcag actcccggag gtctactaat tgcctgctcc atcagctccc 178980
tgatgcaggc taattaatag cttaatccac ggactgcagc taggaaagtc agaatattat 179040
gtacgtagtc taactccatc cagggagaaa ctgagagcta ggtgtttttg cttgatcact 179100
ctgcactgag tttggggaac tagctgctgg tagtgcactt gagctcattt aaaaccactt 179160
ctttgttcct tgcagtcttg ggggactcat aaatgctaga tccccttagc tcccagagct 179220
aggtgattta agagccagtc tctcaggtgg gagctgtaaa agatggggtg ctcaatgtat 179280
ggacaaactc cttccaggga caggagagat tagatgcttt atttcatcat tggattgagc 179340
tgggggagaa ggcacaggaa atgcccacac actagtgccc acataccctt tcaggctccc 179400
agaggtctta ctaattacct gccccactgg ctcttagccc acttagtaat gctataagga 179460
atacctattg ctgggtaatt taagaggaag agaggtttat ttggttcgtg gttctgcagg 179520
ctgtacagga ggcatgatgc tagcatctcc ttccagtgag ggcttcaggc tgcttccact 179580
catggtggaa ggttaagggg agctggcatg tagaaatcac atggcaagag acgaggcaag 179640
aaagaaagaa agagaagaag gtgccaggct cttttcaaca atcagttctc tcatagaaac 179700
taagactgag aacttaccca ctgccctgac aagggcacca agccataaat gagggatcat 179760
tcttatgacc cagacacctc ccacaaagtc cacctcccac actggggatc aaatttcaac 179820
atgaggcttt ctggggccaa acaaaccaca tcaaaacccg tctcccagtt ttagactatg 179880
tagagtttta atccttgggc agcagctggg aaagtttgca ataaaacccc taccagagag 179940
aaactgagcc tgagggaatt ggagtaggaa gttcctgcac acctgtttaa aattgtctcc 180000
ttgttctctg tggcccagag atatttgcaa atgctgagcc tatctgctcc cagagctagg 180060
tgaattggtg atatggtttg gctctgtgtc cccacacaaa tctcatctca aattgtaatc 180120
cccatgtgtt gaaggaggga cttggtggga ggagattgat cacggggaca gtttcttcca 180180
tgctgttctc atgatagtga gtgagctctc acaagagctg gttttaaagg tgtttggcag 180240
ttccctcttt gcttactttc cctctctcct gccaccatgt aagatgtgcc ttgcttcccc 180300
ttcaccttcc accatgatta taagtttcct gaggcctccc tagccatgtg gaactgtgag 180360
tcaattaagc ctctttcctt tataagttac ccagtctcag gtagtttctt tctagcaatg 180420
tgaaaacaga ataagataag gagcaagtcc ctcagggagg agctgtaaaa gctgaggtgc 180480
tgtatgtgta gttccaaccc tttaatttct aagaaggtaa agctaggagt tgggtttcct 180540
tcctgattac aaagtgatgt gcctggggtg gggcttttgg tatgaattaa ccaatttctt 180600
aagcatcaac ttggtgttcc aaactgtgct aagggctagg gaagaggctt tgttatcctt 180660
atttggagag agcttatagt ctaattagga ataagaaaat tgacacaaaa taacagcaaa 180720
taacaaggca acagaatcag ttgctacatg ttatggtggt atataaataa atgatggtag 180780
aatttagaaa actgaaaggg gacagggtag acaagagtag tcaggaaggc tgcatggaag 180840
agaaggaact tgatttgggt atagaagaag gggctgggat ttgggaagac aaaaagcaag 180900
aagagggcca ttccagtatc caagtaatga cagatagagg gacagggcgt gtatgtatta 180960
acatgagaat agcagaagtt tgatgttggt tagaacttac taccaacttc ttacagaact 181020
ttcccttaaa aattctgagt ttgaaaacat tcaacacctc aatctacttt caagatttcc 181080
tggcaaagtg aaggaagcaa atacctttat tattttacaa ctgaagttac ctgctttgtc 181140
agttatgatc taggctgatt ctaactacct actggcaacc tagaacagtc aaaagaccta 181200
ggaattcatt caaaagacca aaatctgcat tgtctggcag tgtgagcatg agcaaatcac 181260
ttcatctcct tgagccccag ttttctcatc taggaatgaa aagtagagcc ttatctatct 181320
gaccaggtta ttatgctatt aagttatatg agtaaatggg aaaattcttc ttaaacaata 181380
atacaaattt tagttggtac ttttgttaac atctacacta gaccacattt atataggtaa 181440
tttaaaagta aaaaagaatg gggaattcat ttttatgtca tggatttaga ttttttcata 181500
gtagaaagtt aatcattcag cagtgttttt tacatttcaa gtagcaacca tcatattgcc 181560
atgaaattta tttagtagcc cctaactatt tttttttaat gaaatagcat aggatgaaag 181620
tatagtgtat attgtacttt ttagggcagt agattatatc attcatcata gagataagtg 181680
tcgtttagtg acacacaaag gcataagtga catacacatt ggtcaaaatg taaaatatat 181740
ttctttttgt agattgttgt caaagaagat tgaaagacat taattaacgg tatagtattt 181800
caaatataaa atcctcagtc ttcatatttt gaaccttaaa ttatactaac caaaaagata 181860
aatttcagag aaaagttatt ttatgtaaag aaagtgaaat tttgatgaaa tgagacatgc 181920
taccacatat tctttatttt attcttatgt ttcttgctga aacccaaatt ctgtcttcac 181980
ttctgctacc caagtataga aagcaaaggg tttgcttttt gcatttccat caaaatctac 182040
atgcctagaa actcaatgtg ctctattttt tctggtagtt cttgagttgt ttattttaac 182100
tatcaataaa tattatgtaa tttaaaaata aaacttaatt tgtgacaaag tcagttttca 182160
gtctgggttc acagaagaaa gggatggcat atgcaaaaag gatgtaacca ggaagagtgc 182220
aataatatgt ctatatacaa gagggttgat ggagttaagg aaaccaacca aggatggtga 182280
agaacccaga gctaggaaga gggtactagc tcccaggcgt gaaagggcac agtgttctag 182340
gttccagatg tgacactgat cagtgggaga ggagcagtat gactagtgcc atcaggggaa 182400
accacagtct tttcaggaaa gagggagagg cctggagggg acaggtgcct gtggctgaac 182460
ccagtgaaga ccaagggttc tgggcaatgt catctgtaat ggccaacttc ctggggcaca 182520
gagcagggaa gaggagagtg gaaaatgaat gtggggcaac aaatggggag taaccagcaa 182580
cctatcatat gaatgatcat ttttcatgtc agatggtggc atatagcttt tctattcaaa 182640
ttcagtttcc ttcctctgtt ttctaactgt tgaagtgttg tcttttactt catgcagtct 182700
acagaatatc ctgtgctgtg ctgaaagaag acaattggga gagaaaacat tagtgaactt 182760
gttgtgtaac ttgtcaaatg atttagcaaa cacttagtta aggaaatagc tatacttata 182820
gattattttt taatctccat ttacatgatc acgatatacc tgcttttgca gtttgacttt 182880
gacaagaagc aaactctgag atggagttta gtggcaggac gtttattaag gatcaacgcc 182940
tgtggagagg agcccccagc tgaccccaca aggagctctg gagctaggat attccttcac 183000
gttgctaccc acccccgact cccaccttgg ttgatacagt caggcctttg tattccacat 183060
cactctgtca ttggatctca gatgtaagct agggaatgtg accttggcta aaagaggcaa 183120
tccttgaagg ggctgagatc ttaaggcatc agacacttcc ttccttgaag ggggttgggg 183180
cagagcctca cagaatccat catacctccc ttcattcaac atacttctaa aaaaatatat 183240
tgtgagataa aaatggtttc caagttttga aagttctgcc tctttgcagg aagaagggac 183300
accaattctt gttgagaatc tagataccct ataaagagta accctcccaa agaaataaaa 183360
tattgcattt ttattgagac atctatgatc cttggaggta aggttttgtg gatttgtttt 183420
ttgtttgctt ggagcgctcc ctgtcaagca ttgatctctt tacgttccta agtatgccta 183480
gaactgaaat gaggaattat cttaaatata gctattcatg aagtatccca gtcagtgtct 183540
ttgaataaaa atggcccact aaaagcttcc tattatttct gatgcctcat attggcagat 183600
tctgaaacag gtgactaaaa aggtaaaaag aaaatcaaat tattggggac tcagtcttga 183660
gtttaagcat aatgaggacc cacttggcat taacttttag tcatattccc catcaagaaa 183720
ttgttctcca gaaatcttta taaattagat agttaagttt ctaaaagatg actgtgaatc 183780
taggactgat ctaccaatga cgagaactga agaagcactt gcttaaaaaa gggaagaggt 183840
atttacatgg tacagaaaaa aactgataag taaatagtcg gaaaaaaaaa aaaaaagcca 183900
ggggtattcc aaggaaagcc taagaagaaa aaaattcaaa atgcagggac aaggataagg 183960
gtctgtatca gttataaatt ctttttagtg caaataataa aatatcccat taatagtgac 184020
tcaagctata tgaaccttta ctatttacct aaaaatcaat ttagaagtaa atgatctcag 184080
gttttgttag aaagcttagg aaaatcatca agatctcaag ctccttctgg atttctgatc 184140
caaccccagt cagttatttg gcttcactgc atcatggtca catggcaact gaaactccag 184200
acagtgcata cacgttcaag gtaggaatat gggagagaaa gtggtgttaa tgagctcttc 184260
ccttgcatct tcccatcttg taaagcatct aaaggttttc cagaaggcct cagccaactc 184320
tcacttatct atctttagct ggttctgtca catgctacct tcagttgcaa agaatgttgg 184380
aagggtgagc atgtggaaag gtgaatgagc tgccctaact ggcctagact aatcctgatc 184440
tagcccatgg tagggtactt tggttcctag ctgttgggta gccaaccagt ggtgtctgcc 184500
tgcaggaact tcttagaagg gccaaagata aaggacgaag tgtcctcatt gatttcatag 184560
acacaaccag ttctagatca ccggttcaaa gagcgtaata aattagtaga gtgggagaac 184620
acaaaattag gaagattcat ttctgcttta ttgtgatctg ggtcaatttt tgctttctca 184680
atattaatct tcaaaaagat atcctttgaa atctcaaaat ccttttctat aatttaaaaa 184740
caaccttacc atctgtgtcc tctgtcatat ggtacaatat tcaagagggt gaaataatgg 184800
tccagtaact aagaaaagac ttaggggatg aattggcctt agtgactgtc actaaaatgt 184860
aaacatggct ttaaaaagta aatcagaagg aatgaaaggg ccttgacagc taaggctctc 184920
aggaagattc tagaaagaca tgaagcacaa ttttgtaagt gtgcgatagg agttactctt 184980
cttcttttat tcatgtgtca tagaagggaa aggaaatttt taaaagagta agaccagcca 185040
gatatcacaa gagtatagag gaatgtaagg atagcatgtt caagggcaac atgaagagta 185100
agagaaaatg tcctggatgc caagactagc tctctttatt gcaaagcttg ccagactctt 185160
tacccagtac atgtactcta ctctaagaag aagaaacaaa gctaagtgac tgctaagctc 185220
atggacaatg tttttgggtc tctccagcag ccacctagtg gctgactagg taaaatcatt 185280
tgtttttctc aagatgttgt aattctgaga atgcagggtt tggctgccat gttagcctgg 185340
attttctgag atgcatccct gcaagagatt cactgagaaa ttagatgtgc aagagattta 185400
tctggggaaa tgcctatgag ggaaaatgga gaaggagctg taggaggctg gaagagatga 185460
acactgcagt acacgtctga tcccagtgat gggaaaaaaa aaaggaaagg aggaatgaga 185520
aaagggaaag aaagaaggag ggaagaaagg aaagagatag ggagggaggg aaaggcaaag 185580
acaccagtgc agtgccaaga aagttttggc aaggctgatg gggagtcttc aaatcaaagt 185640
cacttgaaag aggaatcccc ttatcatccc cccaggaatg ggcctgcctt ggtgtcctca 185700
tgcaaagtca ctggctgggt ggatttcaga gcatagcagc tgaggtcata ggccagttac 185760
actctgccat aggaggcttg agagagcatt ttcatagctg ccacatttgc cactgcaacc 185820
ttctgggagt gatgggttgt gctggaagaa tttgaagata gtatcttatg ctccggataa 185880
agaaatgcat tgatgaaggc ccttcactat tagatttatt tttctgtgtc ccaactatta 185940
tataaattcc cctatcaagg aattttcaat gttttctcct tgcccttaga tacgtgatct 186000
tataccccag gtttgctgag acattccttt tacagatagt tctactggct catgagtgta 186060
atgtgtctaa atgtatggtt ggacaaatac ggttattaga tctaaatttt aagttcaaat 186120
ttccttagcc tgaagtttag agtcttccac agtctagtcc caaccacttt ttccaacctt 186180
aattaccatt gcactttacc ctgtatttca attcatttga aatatttgct cttttctaaa 186240
ttactctcgc ttacccacca ctatctcttt gttcatactg ttctcttcaa ctaagattaa 186300
ttaatcaaca tgtatttatt gtccccttcc catgggccaa gccctgtgct tagaactgta 186360
tgttagggga caaaacgcac atggtttctg tcttcctaga gtttgaattt agtagaagag 186420
caacagacaa tacacaggtc aatggacagt tcatgcttac aaatcatgtg acagtgtcaa 186480
aagtaaacaa agaaggttcc ctgatagaga attacaggaa ggtttatttt agatagagct 186540
atcaggaaag aaatggcatt tcagcctgaa cttgaatgat aaagggaatg tagttactaa 186600
ggacttaagt ccttcagata ccaattccat catcttcaag atattgccat gatcttcaca 186660
aagtttttcc tgactcatca ttggactctc aaccgttttt agccctgtgc tatctgcgtc 186720
ttgtatatta cagaaagtgt ttaaggtcac actataaact aaatgtgttt gtctccaatc 186780
agactgtaag attgtggaat gttagatcca tgtgtgatgt atgtctttgt ctcttatcag 186840
actatatgat tttggaagtt tagagctatg tctgtatccg ctataacatt tatctctgta 186900
tctgcatgat acttaggata atagtatgtg ggcacatcca acaaatattt gttgaatgaa 186960
taaacagtat tccactctct gcaagtttgg cctttctgac atttgtctga attatagaag 187020
gagaaggagg ctttatataa tagttgaaaa ttactgttca cgtaatacag agttctgaac 187080
ttcaaccaga agcaagtcta cagcagatga aaacatttca aatgagggaa ttagctgtat 187140
ataactttag gatagggttg tataagttta gcatttattt gaaaatccat tattatatgc 187200
ataattaagt tttaggaaga aaatctggct gaatagtaaa tcagttacta ttttcaaaca 187260
gttcttcagt agttagttac cactggcttc tagaatttaa ctggtgtttt tttttcagta 187320
tatcacacta gcatgtgggt tgagacacaa cctcacatta caaatgggta gtcccttgac 187380
ttgtagatca atcagtaata atacaactac tgatttttta cagtttgtat aattatttgt 187440
catttctttc ccttattatc tgtattctca gaaacaaaga gtagaaacaa agagaaagga 187500
catgatgtat ttttgatagg ctaccatctc aaattttcat tccaatgttt atttggagaa 187560
acacttttat ctaaaatgga ccttttcatt tgacaatggc acttgctctc aaaatgagaa 187620
ttgcgccttc caggagagtt ttccatctga ctccaaagcc ttgaccctca caaacagtgt 187680
tgtttgtaat ggcccctggt tagaaactct cagcctaaca agcatgcagc atagcccctg 187740
aagtctcccg tcctatctgc ataaatttgg gatatagcac tcctgcacat caagcctcac 187800
ttactcataa aatgccggga atcattccaa attgctcttc cagaggagag tttgttttta 187860
aaattatttc agatagagat gtttcaaagt ctacataaat gcataatatt tttttctgat 187920
tgtgctttct tggtgtttct cttgctgtaa tacctacttc gccattcttc agggagcact 187980
tcaaggactt ttgtaatcca tatagccttc ctaagctgtt ctaactttca gcaatcccaa 188040
ccacatcact gacctagttt gtaatgactc accagacaat gtgttgggtt ctctagtaat 188100
actttgttaa gtccaagtta tcctttctgc tgttgtttct cagtgtgtgt ttctatctga 188160
gctctccagt taaactgtaa tctacttaag cactgggctt tgtcttatac tctacttctc 188220
acaactcttg cctcttaaat tggttaatgt atgtttgatg actaattgta cacataatag 188280
ctacttaata aatgttctta agaaaaggac aaattaagta ttttccctgg taaccctcta 188340
taccaggcat cactgtggaa agatgcagag ttgagaagac agcatttcaa aaactggaaa 188400
aatcacttgt aaattatttc agggattcga ctttgacatt atgttgacat aaaaagagcc 188460
ttaaaaacag ctattagaaa atagacaaaa gtagaaacaa ataaatgaat gagtgaatga 188520
catatctaaa tgccatgaaa tgtgaaaatg atacaaaatg ttaagctaat ccttttttct 188580
tctctaatta atctccactg ggtatgggga atagggaaga actggggtat tcgcaacagg 188640
caaacattcc tgattcttgc cctactaaag atagggacat taggagaaag gatcatctag 188700
ttggaaaata aactggcatt gctaagtcta aatgattgag tcaagtgcaa attttatagg 188760
ccaaatagaa ttttcacaag tccattgact gttgaaaact acttgtaccc tggctcaaag 188820
gacattttct tgctgtctat agtaagcggt ctgtaaactg tgtttgggac cagaaccaaa 188880
tgctagcctt tcatttctca aattatagct tagtaatccc agctcaaaag tccctgcata 188940
cacaatttag taaaattagc agcataaatt tagaaccaga acgtaactat gctttgttcc 189000
ctccagaagt aaaatgtgaa atttcttccc attggaagtc tatttatcac ttaatttcag 189060
atgttgtgat actgttttca tccaatgtta gagaacagaa agaaaccttt tttaaaagca 189120
taactttcat tattcatcta agtttttttc agggtccatg agaaatgcta agattatgcc 189180
ttgtgtttga gaaatagaaa aggaaaaagg gaggaaaacc acctagagaa gtgcttctca 189240
aacttcaagg cacacgtgaa tcacctgggg accttgcaga ttctgattct gaaggtcaga 189300
ggtggggcct aacatcctgc atttctaagg agcttccagg gcatgctgat gctgctggcc 189360
cacagaccat actactttga atagcaagct ttatcggcca tagaggactt tttttttctt 189420
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttg catggaacac agattactgc 189480
tctactctag gttacaattc caaggaaata atgactgaag gaaaatactg ctatttcaac 189540
acttctgagt catttagtta gaatggaagg ttaacattag caatttaatg tggtgggagt 189600
atttattgat gtactaattt gcactttgtt cctgccaaag ctttttactc tgttggctcc 189660
agggagtttg aaagcctagg acagaattgt acttcctagg tttgtttacc tattgtggca 189720
aagaagtgag catctttgga gttaaggaga gttaagaccc aaggagaaga aaaagaaaaa 189780
ctatgaaggc tttttaaaat gtgtatccct gtgtaagatc tccaaggacc ttcccttgac 189840
ccagtagtag caaacggacc acagtgatgg ctgaaattga gtatctcact aacttggtaa 189900
aagttgggca ggctcacagt cagacttaaa tcattttaga gaagtacaat aatgtggcat 189960
tccttgcacc ctgatgatat gcaaaaaata catacctgct tctgacggaa tttaaacatg 190020
gactgttagc aagaatgtac ccttaaagtt ttgtaaactc tacagcaaag gaaaaaaaac 190080
tgctacagaa aaaataagga tttttttttc tagctttacc agtaacctat accttcattt 190140
cttcatgtta ctaattacag aaacttttag cagaaatgta tcactcttgg gcatcagcta 190200
gttctaaaca ttttagctct taggagcctc tggtgacaac tgttctgttg ttagttttgc 190260
tctctgacta gattgtaact tctaagctca ggaatcctgt cttcaactag ttctctttag 190320
tactaaccta accaagagct aggcatttag gaaatgctca ctataaatgt attgacaaat 190380
gattatgtgt aattagctct tcatcacaat atttttcatc atcaagaaat agatttaagg 190440
gagatatttt caaacagtat gtatatatca tccccttacc tttatgtatg tgtctgtttg 190500
tgaagtcagc acatattatg tgctaaactc aagaaactca agaaacaagg gaggttactt 190560
tctaagcctg catcatagca gtagaaattt ggaagaaaaa aaaaaaaacc catacaatta 190620
actgagttat aattaaagaa aattatatga ctaccaattg taatatttct aaaatatacc 190680
cacatatgcc aatctattgt aagaaaatgt tcgcagaggg aaaacaatgt aaattcctag 190740
aagctttaga tagattctaa tgattggaaa taagtattac aaatagtcca cattttaatg 190800
tgacttctag aatgttttgg aggtcatagt atccactcac gctcttatgc tgcttgctta 190860
caacatacac ttggttccca tttttctctt aggaaagatc atactaatga tctgtgatca 190920
tatttaccac ttggggatct tgctggccat gataaggaat ttggacttta ctctgattac 190980
gtgggaagcc actagagaat tttagccagt aaggtagcat gatctttatg ccttaaaaag 191040
gttaattgtt ttggtggata gttgttttag tagttaattg aaggaaggta aaagtggaag 191100
taggaagaac agttaggaat ctatttgatt gttcaggaaa aaggtgctgg gcgcatgggc 191160
tataataaca aaggagatgg agagaagtaa atggattgag atggaactga aagaacttgt 191220
tgatggttaa atacgaaaat taattcaaga tggattagag acttaaatgt tagacctaaa 191280
accataaaaa ccctagaaga aaacctaggg aataccattc aggacatagg cgaggacttc 191340
atgtctaaaa caccaaaagc aacggcaaca aaagccatag ttgacaaatg ggaactactt 191400
aaattaaaga gcttctgcac agcaaaagaa actaccatca gagtgaacag gcaacctaca 191460
gaatgggaga aaattgttgc aatctactca tcagacaaag ggctaatatc cagaacctac 191520
aaagaactga aacaaattta tgagaaaaaa acaaacaacc ctatcaaaaa gtgggcaaag 191580
gatatgaata gacagttctc aaaagaagac atgcatacag ccaacagaca catgaaaaaa 191640
tgctcatcat cactggccat cagagaaatg caaatcaaaa ccacaatgag ataccatctc 191700
acaccagtta gaatggcaat cattaaaaag tcaggaaaca acaggtgctg gagaggatgt 191760
ggagaaatag gaacgctttt acactgttgg tgggattgta aactggttca cccattgtgg 191820
aaaacagtat agcgattcct caaggatcta gaactagaaa taccatttga cccagccatc 191880
ccattactgg ggatatatcc aaaggattat aaatcatgct gctataaaga cacatgcaca 191940
ggtatgttta ttgcagcact attcacaata gcaaagactt ggaatcaacc caaatgtcca 192000
tcagtgacag actagattaa gaaaatgtgg cacatataca ccatggaata ctatgtagcc 192060
ataaaaaagg atgagttcgt gtcctttgta gggacatgga tgcagctgga aaccatcatt 192120
ctcagcaaac tatcacaaga acagaaaacc aaacactgca tgttctcact cataggtggg 192180
aactgaacaa tgagatcacc tggactcggg aaagggaaca tcacacacca gggcctatta 192240
tgaggagggg ggagggggga aggatggcac tgggagttat acctgatgta aatgacgagt 192300
tgatgggtgc tgacgagttg atgggtgcag cacaccaaca tggcacaagt atacatatgt 192360
aacaaacctg cacgttgtgc atatgtaccc tagaacttaa agaataaaaa aaaaatttaa 192420
aaaaaaatga gttggaggaa gttagagaaa gtgaagtgac aaagatgact cagaagtgtt 192480
tggcttaagt atctgagtgg atggtgaaac aattttcagg gataaagaag aatttagaaa 192540
gaatagtttt tttcagacat tagtcaagag ttctgtgtta ggattgagat gcctattgga 192600
taccaactga agatgctgaa gaggctgatt agagtctgaa gttcaatgaa gaggctcaga 192660
ctgaagatag aaatttggaa ccatcaacgt gtagatgata tttaaagcca tgagacttga 192720
tgagatgccc tttgcaagag aaaaaaaaaa aaagctacaa tattggaggg aagagttttg 192780
tgacaggaca atatttatgg gttaggcaga ggaggagaag cagtaaagga gaccaagaaa 192840
gaacactcag tgagctagaa gtgacagnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 192900
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 192960
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 193020
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 193080
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 193140
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 193200
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 193260
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 193320
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 193380
nnnnnnnnnn nnnnnnnnta ggcagttcat tttacacaca cacacacaca cacacataca 193440
ccaacacagc atttgctaca gatcctaaac ttgaagccct ggatcttcct tacatcattt 193500
acccagaggt atctttgtca acctttttaa cttataccca ccagaaagta gaacaaggca 193560
gaagttgtgt aggagttctg tccctccccc ctcacctcct ggcctcagca caataaatac 193620
tgtgttgaga acttggctaa ctgcttcttt tcccacattc gatcagggaa tacttaaagc 193680
catacagtgt ccctgttctt ccaaaaagca tatggggcag gttgcccctt caggctgaca 193740
caaagacaca ctgtgcaaga catctatggc cagtggagtg gccgtgtatg ttttatcaat 193800
gaggcttttg acttgtttct ttatgtcgta ttgtcatcac gttaaataga attcaaacaa 193860
ggaaacgaaa tttatattct agacttttaa ggcattgcct gccttatagc tatgaaactt 193920
tttttttcat acctggtata attttccacc ttaaacgatg ttgtgtgatt tgattatggt 193980
tttgactctc atttaattgt tcattttaaa atttttaact gaagttagat ttagatttaa 194040
agttcagtgc ccataaagga tacttctcaa tagagccaag aacttcagaa ggcacaacac 194100
aaaaagggca aagttcaaaa cactaagcat caggtaggta ctttattgtc cagggacttg 194160
tctaggtaga ctgtcacctt atccatcttc attcgctttc tagtagagct tccatcttct 194220
actgcaaaat agtttctgga accacttcca tgttgaccaa aagagagtgt caacaattcc 194280
tttccaaaat tgccctttag aaagtgaatc taaaatgttt gattcaagta tgtgagggta 194340
gctacatcaa agttttcttt tttactatgt acaaaagtga cagataaatc catgaaatat 194400
gtgcattttt ctgctaagac tgcttattaa tttaaaaaga ggttgttaga ataaaaggtc 194460
agagagtcaa catattacaa atatttattg agagcctgct gtgtgcagag ttggaaaaga 194520
taaaatgagg ttgctacttt caacagactt acaatctaat tgagggagca acaacataaa 194580
catgcaaagc aaataatgca agatacagca taagacataa ttaactatca gatgagtgac 194640
atatataata aataccatta attcaccagc aatcataatc agaagcacta tgtgccaagc 194700
attctgctca gtacttcaca tacattatat cattttttga aatattattt ctactttata 194760
gatggaaatt gcctctgatc ttccctcctt tctggagaaa gcaaggagaa tggtataagg 194820
tagacaaaga cctaagcaga tatgttggtc tggggcaaag ggtccgttta ggggaatgga 194880
gagaaatgaa ccctgggacc agcattagtc tgtttaccac cgtatcccag ggcctagtat 194940
tgtgccttgc acataatagg tgctcaataa tatgtcttaa aaaacaaatg gccctctggt 195000
ctgtgcctgt aacccagacc aagtaccatg gaataaagtt aattagtgaa ttaaagccac 195060
ataccacata gcctaaggac ccatccccaa gacctcccaa ttcccaacta tgacggtaaa 195120
ggatcgcagt ggaaaagata catcataggg ggatagcaat agcaattcca gcttactggg 195180
gcctatttta tggaatctga catggtgaac agttcataag tttatttcca ggcttcaaga 195240
ccctgcaaca tctggcctct tgcacctcca caacctcaaa tccttctatt cttccctcac 195300
tcgctctact cctgccacac acacctcctt tctactcctc aaatccattt cagggcctat 195360
attcttgctt cattttgcct ggaatgttct tccacaaaac atctgtgtgg ctcattacca 195420
taccttcaga tctgtaagag ccactctccc cacatcttcc cagctgcctg gcattatagt 195480
acacgtctat ttgcttatgt gtttgtcccc gtacacactg gaacatgggt ccagcgaggc 195540
agaattccat ctgctatttt taccattgaa tctccagcac ataggacaga catagcacat 195600
tgtaagtact cacacacagc aactcttaac tcaggattac tttttctggc tctgaaatac 195660
ctacttccaa gagaacgaaa tttattcaag aaatgttgga tggaaattga agagtgagct 195720
tggaaacggc agacagagtg gcaggagccc agaccaacct gtttatgaaa gatgcctttg 195780
cccataaagg gaaaaataca ccttaaagcc tctgccaaag tatatgcttt cttaggacac 195840
ctctgacatg ctgaatggca cctggtctga acaagaagat ctatggattt gccaaaacaa 195900
ctaattcctg ggacttaaga ataactacta ccagtatcat cctagtaaac aagtagcaag 195960
caacaagcac cacatgcaaa atcattcaaa tgccttcatg caggtgacag tcagtggaag 196020
aaattaatct tatttttatt attttttccc ttatcaaaca ctagcaaggg accagatgtc 196080
ataaacctag ttaaaatatg ttgactttac ctcaaatttg agtattcatg gttccaaaag 196140
gacacttgtt ataggatctg atgatgtact ttaaaatctt cttttgtgca aactgaggat 196200
tcagagacca caaaatgtat ggtaaattca aagtactatt ataagtaaaa tcataatgcc 196260
tcacgacatt tttgaaagta aaatatttag gaatattaca aatatgtatt gagcactccc 196320
tatatttaag gaactgtgct aatgctgtga tggatcaaaa ggagaatgag ccatgatcct 196380
taccttcaga cttcaagctt attattcatt gggcagttag ataactaaca tatcagacaa 196440
ggaataataa gtgccattgt ccagatatta aaaacaaaat tggtgttgtg gaagcacaaa 196500
gaatgcagag atggatccca actgggagaa agaaaaagtg cttcctaaag aagacgctca 196560
gattgacctt gaaagttgga tgcttttgca caggattaga aggtaggaag tcttcatttg 196620
ttggacttgc caattatttt ggtgtaaata ttcccactgt ggctgattta aagttgataa 196680
cgtgatgcaa ctgaacacag aattgggaag agaaggtggc tctagcacac tacctatgag 196740
tcaccatctg agctccaggc ttaattaaat cagcctcctc actactattt tgaatgagtg 196800
aaatcacaaa tcttaaaaac atctatgcta acattatcag agaagagata gtcacttcta 196860
tcattctcca ttacaactcc atctaacttt ctaatattct ctttgaatat ccttccaatc 196920
tcagtctcag tcatatgttc ctggctggcc tacctagaat taatcttggc acagtgccaa 196980
actgtgattc tgtttgttcc ttttagcatt gctgtgatta atctgcactc ctgttatcac 197040
atggcataga aaactctctt actgattatg gcctggtgtt gacacctctg ctgttctccg 197100
taatgaaaag cagctttcag ggtggctagc tgggcaggat gtttcgctgc tcttgtaaca 197160
gtaggaagga aaaactggag gaattactgg gaagctttgc agaaggaaga tacaggccag 197220
ccgagagcca gcattcctat tacctgctcc tttcagtatt ctttgtgaaa acaccaccac 197280
cagtgtgttc cctggacgtc actactgcac ctttaactgg ccttattatg ctagggacta 197340
cattagaaaa gccagactct agtatctgtc tgtaattgca agcggatgtc tcagcacatg 197400
cacaagctta tgtcaggagg atgtttatga aaaactcaca aagcagagca ctgctagaca 197460
ggaaataaat atgtgaagct tgaagttgtt aggaaacttc cacatttgtc tctctaagcc 197520
agagatagga cctgtgagaa aagaaggtct ttatcattgc acattgattc tcgttacctt 197580
gaagacttgc ttttctcaaa atacatttac agcaaaatgt ggccgctgca gatttattta 197640
aacatgtgct tttttctatg acactggttt ctcttccaaa tttgttatct attattttac 197700
tgtaaagcat taaaaagtgt ttgaaaccac cagcaccatt tcacagttcc tgtgttattt 197760
gtttaaattc tctagctcat gtaatatgcc gtatgattta ctgtttaagt atagaagaaa 197820
tacactccct catggagatg tggagatgtg gagaggtaat actgtctcct ggaaaggctc 197880
agagatttcc tgtttagatt acacaggctt ctttagagct gccaagagtc ataacatgta 197940
cgagataata cactttggtt caggagaaac tatggatggg aatgtaatta attcactgag 198000
ccacaaaaga aaggaaattc cagcgtagag ctgtcactgc actcaggccc ggtggacttg 198060
gtatgccaag gggtagccat gatcaaaaag aggattgcag cctgaggacc cactgagtag 198120
tatccaacca cagagcaaaa ggtgggggcc tggctgctaa gggtctcacc tggttctttg 198180
agaattgatc cctgaagcgt atttctgctc aacacttcag caacctggct tcatcagtat 198240
aactttccag aatgcttgtg acattgagat aaatcaatca gcatgtactt tatcaaatgc 198300
ctcctcatga gtaccaactg tggcacatag tggggaagcc ctagaggaag aacgctgaag 198360
aggatatggt gattctgatc agcgcaagaa ggtatagtga aaagtgtcct gaactgtgtc 198420
ttgtcataag aatcgcctgt cagggagggg tgtggaaggg caaggtaagc atacatattc 198480
tcaggacctt tccaaaatgt agagtgacca gggacctaga gattcagact ctgtcgatct 198540
ggaccaaaga cctagacttg gtatatttaa taaatgctgt gtgaggccct ttacatgcat 198600
tacctcctgt aattgtatag aacagttgct gtatatggta ctatgtttac ttgtatttgc 198660
actgtctatt cagggatgtt tcaaaatgcc attgctatcc aactggtgaa ttattattct 198720
tgccagaaca ttgattctcc tactcttgct cccttaataa tacactagag aactgggatt 198780
gactgcattt agtctcaggc tgaatgaatc attgccataa gtagatttcc atcccctact 198840
ccaccgatac atttgccaaa cactcttaaa gaatagaaac cactgcctac atacagcctg 198900
caccgggagg acctaaatag tctagctggg tttatgacaa tatcccatct tcacatcagc 198960
aaaaccctaa gtgcacaaag tctaatgtaa acacattaga ctccataggc atcttctcca 199020
taggaaaaga catgccccgg ctgtcaaggt agtggctagc aataataaca atgacaaaaa 199080
caataacaat gataaacatg tataacattt acttatcact aattgtattg taaatgaaat 199140
gattagcata tactaactga tttaaatctt atatatgtat agatactttt actctcccaa 199200
ttttaaacac agagaaacca aggcccagat acgtgtttct gttgggaagt tgagtacaaa 199260
gttgggtgta agtagggaaa gttcaactgc agtcggttct agtcttggta agtccactgt 199320
gaggtgctcc acctcaaagc atagcaaatt agtagttccc catgtttgca gaatcaaaat 199380
taagttcttt ggcaaggttc tccctgatgt gcccctgctt cttccctaac tcaacacatc 199440
ctcagctcca tctatgcact cccaacacat cacaactctt tatatgccca ggctgtgtct 199500
tctgtacctt tgtaccttct gcacctttgt ttctttagcc tcaactgccc tttcttttcc 199560
tctacattac cctttatccc aaatttagca cctgtctcaa ggagtcacct tccccaggaa 199620
gtttgtccaa atttgttaac agatattcca ttgttcctcc aatgcttgat ccttctttct 199680
ttatagatcc ctgcctagaa aactggactc actgaggcca ggggctgcag gtagtttatt 199740
ttataaccca gcatttaaaa gtgcctattt attgatttgt tgggaatagt taataaatgg 199800
agtccttgca gatcataacc aagagcacag tttgtaatgg tttcattaat tttgttacta 199860
ttggatgtga ttctctgctt atggtcttcc tttacttgtt tttcccttac tgctcagcac 199920
ctgtagatat taggtacatg gctctgacac taattaaaat tgatgactga gaatgacact 199980
tccatttgct aagccagcgc aattttgttc attgtgcttt actttttaac gagcaccctc 200040
tcagcagtag cataaatcta tagtctttcc atgagggtac catttgttcc ttttatgtct 200100
tgattcatta catattttca ggagtgtgag ctgattaaga gtttttggtt tgtgaaaatg 200160
tcaccaaatg cacgataaag gcaaagtcac cagatgtctg cttgcaaaaa aattaaatgc 200220
tggtttgtga agatccaagg ctggccaggg ctccccaagc atttccaggc ctgagctctg 200280
gctctacact ctccttaggg tctcataact gacccccaca ttccatttct gccatcatgg 200340
aaaaattcgt caactttact gctgatgtta ggcctggaaa ttgtcgtcca ttcgttttct 200400
cagattcaag ctgaaaatgg agacaaactt cctacgtaat tttgaccaaa ataacacata 200460
tgtttatgtg ctatcccata attaacatac ttttaaaatc actttcttga ggtatagttg 200520
gcgtacaaaa atatgtgcat atttaatgta tacagcttca ttaatttgga gataagtata 200580
catccatgaa attataactg catgtatgcc ataaacctat tacctacaaa agtttccttt 200640
cactttcttt gttattattt tgattaactt aatttttttc agccttcgaa ctatcaaaat 200700
tttctcaagt aatacatagt tgtcagttat acaaacttac tgaaccttga tcgaaggtcc 200760
tcctttagtg ctcaacttag agaaagaaat aatgaaacaa agtgttctct gatttgtagc 200820
aaagatctgt gatggtgatg ggaatggttc tagaaaataa tgataataat aaagacttag 200880
agtatcaaag cagcaagtat gtttgaagga attgttacaa tgcagttttg ctttctggtc 200940
actttaaaat caaggtgtag tactttattt actctaggaa aatgtttgct ttttgtcata 201000
atttcttatt gcatatgaga gtaaatgatc tatagatgaa gatattagta aaatttagag 201060
agagaataaa aaagaaacac tttcacagct gaaaggctgc ttcccagtta gctaactggg 201120
aggagttaat gaaaaagtac attaaaaagc ggctcgggga aggtgaattg gactcaccgg 201180
gctctgacat tcagagagat gggaatgagt cagctcactg tccagtacat ctttattttc 201240
tttctctttc ttgttttata tcagaaatag atttcttggc attgttactg tgggtttcta 201300
ttaaggactg aaacaaaagt attaataatc tgagagtatg tagaaaacaa aataaattca 201360
ctttctccca ctatactctc acaacacaga atattttagt gaccagagat caccaaaatg 201420
tgtgtggtgt tgaccaaaag agtcaaactc tgtaaaatat ttgaaaagat ttattctgag 201480
ccaaatgtca gtgaccatgg cccatgacac agccctcagg gggtcctaag aacaggtgcc 201540
caaggtggtc agggcacagc ttggttttat atattttagg gaggcataag acatcaatta 201600
aatacattta agaaatacat tggtttggtt cagaaaggca ggacaactca aacagggggc 201660
ttccaggcta taggtaaatt taaacatttt ctggttgaca attagttgag tttgtctgaa 201720
gacctgggat taatggaaag gaccattcag gttaatatat gtttcttatt ggacctaaaa 201780
cagtgcctgg ctcttagttg attattgcct ggatctggga aggaaggaag gaaaacaaag 201840
ggggaaggag atttgctata gaatgtggat ttttcccata aaagactttg tagggccatt 201900
tcaaggcatg acaaggaaat atattttggg gttaaatatt tttttccttg tctcataatg 201960
ttataccaga gtcagattga aaatcaagtc acaatataca gggtcaaata aaacccatct 202020
aatgagaacc cttggtttgt aggtcatgac tcccttgggt aggaatttgg gcaagataaa 202080
agattgaaac ttagtcctgg gtgggaatct ctctccacac aaattctcca acaggttctt 202140
caacgggacg ccaattgggt gttctctaat tcaattcaat tctgacagtc tatctatcta 202200
cctggaaata gcatcagata ccacaggttt agggctcagt ccaacaatac tgcccgtcac 202260
ttcagatgcc aattgcaagt aataggttgt tacctatact tctggccaat tagctgtaag 202320
ttggggttcc cacaacctcc tcctcaggtt tggtaatttg ggacagcttg cttacattta 202380
ccagcttatt agaaaggata ttacaaagga cacagatgaa gagatggata ggataagata 202440
tgggacttgg agttgcagag tttccatgac ctctctgagt gcagcatctt cccatgttca 202500
gctatccaga atctctcaca ttaagacatt ggccactggt gatcaaatta accttcagtc 202560
cctctcccct tcccagaggt tggagagtgg ggctgaactg tctcaacctc taatcaactc 202620
ttggtctttc ctgtgaccat cccccatcct gaggctctcc aggagccccc aggcgtcaga 202680
caactcatta gcatacgaaa aacacttatc actccagaga tgccaaggat tttaggaact 202740
gtcaagaaac agaaacaagg tcaaataggt atttcacaat atcaccagta gtttcactgg 202800
gaggtaaaac tcaatgttta ctgtgagcct gagctcacag taaagttatc taagttatca 202860
cagtaaagtt atctaagaat aacttagagg taacgtgatc agatatgggg aattctggag 202920
aaacaccttt cactaccaaa cccagacaag agatgcgtac ttttctagct gggatgctta 202980
caaagcaacc cattgtaata cttaaaggta gagtgacact acattcatca tttttcattt 203040
tttcctgttt tttatgccgc ctactactaa tgtcaatcaa attatgactg tgtttatact 203100
gatcatctca catcataaac ttgatcatct cacatcataa acttctgtgt ctctcatgtt 203160
gagcttttca cctcccttca ttccctccct acttccagga tcattcacat gttgatttct 203220
aaaaaaaact ttttttactg aacttatttt catactgttt aaaaagaatt tatatttctc 203280
ctcattctta caaataagat tcaagtttaa actcaaataa tgtaggaaat catttttttt 203340
aaaattgttc cctactgtgt ctaggcttga gaccacaggt aattaagacc aggttttcat 203400
ttgatatgat ttttatgagt tctttttaga ggttaggtag gttaggcaca atttttattt 203460
ttaaaaagcg ggttattatg agaggagaaa tcatactttg tcatttgaaa atgatgccat 203520
aagaggtgtt agcagaaaaa tcaaactgta aaatatttta gagatttatt ctgggccatt 203580
ataagtgact gtggccccac tgaaatgagt gagttccctg atcctctcac agagcatgcg 203640
acaggggtct ggctcacctg ttcagttgcc ccactgctca aacccctagg gggagaatac 203700
agacagtcag gtgcagaggc tggggcaagt gctttggccc cttagccctg cagtagtgtc 203760
taggggtggg gtgcccgcaa ccccagtgtt acaaagttct ttcagctttg cagtccacag 203820
acagctggag tgttaatcag ctcaatggac cctctgcctt atagcaaggg cagaaggcca 203880
gagtgacagc tttctgtatt ccaagctctt gcccagtgtc ctagaaaaat aagatcatac 203940
agggctcgaa ggacgagtgc agggttttac tgagtagtgg aggtggctct cagcaagatg 204000
gatggggagt gggaaatggg gatggattgg gaaggtgaac ttcctctgaa gtccagccac 204060
ccagtggctg gactcttcaa cctcccccag ccaagctcct ctcagcgccc agatggtcct 204120
cttctctctc tctctctctc tctgccacat catttcacca tctgtctgct ggtcagctgg 204180
cttgctggtg tgctggtctg ttggtctgct ggtctgcttc tggaacctgg gcttcagagt 204240
ttatatgggt gcaggatagg gggtgttttg ggccaaaagg cagctttttg gacatgaaaa 204300
cggaaatgcc tgttccattt agggttgcag gtcttcaggc ttgagggtgg gacctttgcg 204360
caggaactac cctcttctac ccagtgtttc cctgtctcct gtccatatca ccagtataca 204420
cagtctcaag gagtcctgag aaagtgtgcc caaggccgtc agattcagtt tggttctgca 204480
tgtttcaggg aggcaggagt tacaggcaaa aacataaatc agtacatgga aggtatacat 204540
tggttcagcc tgaaaaggca ggatatcttc aagtggggac ttgcagggca tagtttggtt 204600
cagagattct ttaatctgca gttggttaaa ggaacaaaac tttgtacaaa agcttagagt 204660
tagcaaaaag aaatatttaa attaagataa ggatgctatg tcagagtcag ccacaaaatg 204720
acctgtttag caagattaat ggcctacagg tgtgacttaa cccttgcctt gcatggccta 204780
aggtcttgtt tataatttag tatcttattg cccaaagagt ctattttgtc ggtcttatga 204840
tctctatttt aacattaatg ctggtcactt gtgactaaac tccaaagggg aggcatatct 204900
gacttgcctt cccattgtgg ccaggaaccc aagttttcaa gtttctctgg agtccccttg 204960
gccaagaagg ggtccattca gttggtttgg ggagctgagg attttatttt tagtttatac 205020
agggtcgtat gagattgtta ggacaggaat gactaatgtt ttcttctctt tctgtttcag 205080
ccacagcagc tatccttagc agagcatcct ggagtctgca aagtgttaat ccaggcctaa 205140
agacaagtaa gaatttcagt tctttttctt ccttcaatga tattttccat gttttagtgt 205200
aattaagcta ctatccttct ctgttttatt tgggatgtta gtaactggaa tagtgactga 205260
gatgaaattt tataggcaag caaaacattt tttaaggatt tgtttcttaa cttctgatat 205320
agtttggatg tctgtccctt ccaaatctca tgtcatcccc aatgttggag gtggagccta 205380
ggaggagatg tttgggttat gtgggcagat tcctcatgaa tggtttagca ccctcttctt 205440
tgtgctgtcc tcaccatagt gagtgagttc tcatgagatc tggttgttta aaagtgtgtg 205500
gcaccccctc ttcaatctct tgctcccact cttgccctat gagagacctg ttccacttca 205560
ccatgattat aggcttcccg aggctttcac cagaagcaga tgctaataca gcctgcagaa 205620
ctgtgagccg ttgaaatcat ttttctttat aaatcaccca gcctcaggta cttttttata 205680
gcaatgaaaa caaactaata caacttctct gcaaggctgc tttttctatt tttgcttatg 205740
cttagaggtt aagtaaggcc aaattaatga aggaggaaaa aagaggaaat gatacatcat 205800
ggatcaacaa ttatttattg aatttaggaa actgcctctt tttacaaatt ctttttaaaa 205860
ttattatcat tattatcttg aagtatttat ctaaggatta cattgataga aagttaaact 205920
tgtctctcca accagattgc cttaagcttc agaattatgc cttcttgtaa gctccttctt 205980
actcttaaaa tgactttaca cattcccccc tggtcctttg acaatctcct cttcagtcac 206040
aggacagaac cccaacatca actctgtggg gaagcttctc caaattctct aggcctgaac 206100
aattttctgc cttctctgct tccgtggaac tttgtccttt actacatgat agcgtttacc 206160
tcctgacatt ttagtgtgtt tgttagccct gcatatagaa ctcaccagat tgtgtggact 206220
gcatgaatga attaattcta ttgaacttta aggcaaagcc taaattttat gcttcttcta 206280
aatcccttac atctcctaaa aaaaattctg atccatagta gtaggtactt gtttaattaa 206340
attttaggga tggatgtttt tcatcagtgg aagtatatgc tagagtccat attatgcaat 206400
aagggaaggg aagacagagt acctaattca gttaagatat tgctattctt gttagtaatt 206460
ctggagtcat gaaatcataa tttgaatttt atgactaaat tgcagaataa atttccaatg 206520
tgagatttaa acattatttc cttggaggtg accaaaaagg agagttggta ctgtttttaa 206580
gaactgtcat tcaattgtca gttgtgccag agcacaaatc ctttatagcc ctcctgttta 206640
agaagcatct gacatgctaa gctgcttcct aattaacaca aaggttgtaa aagaagtggc 206700
tgtttggttg tgtttgggtt atcccagcca gtatattcca aagcttcctt cattcaacag 206760
atgagtgatc tcctttatat tctgtaagga aatgagaagt aatcagttaa acatgcatta 206820
ctaatgctac atgcttcaca ttgaaaccat cctcctgaca cataatactt taccctctgc 206880
tgtcccccaa agtggcagta ggatttctgt taagtcattt tctttattag gtcacaaggt 206940
ctaagaagcc taaacattgt gccttgttga aatataacct ctaggtatgg aggatgtgtt 207000
gaacaacttc ctaccagtca tttggcatat gttgatttcc tgtcttcatg atacataaga 207060
caactagcta attatcattc atatgtggta aatcacatag atactgactt cccctatctt 207120
tccagctttt tcttatcaaa agttacctgc tttctgtcgc aggaatgatt ggctaaagta 207180
acctatatca gggtctgtaa cagtgggcac ctatcagagt gcacatgctt gaacatatca 207240
tcgcctttat catcataagc ctcacatcca gatgtgatag acccaagtgc tcacatcccc 207300
tcactctgtc actgtatatg ttgttaccat atcacaaata tttaacaatc tgctgtgtac 207360
tcaaccttta gctgtatgcc ctgagggaga cagagtaaga tactgccctg acatcaagga 207420
gctcacatgc tccctaaaga gataatttca catgaaaagt tagtgtttaa catgaaatgt 207480
cctgagaata tacaattgta atttgcatgt ttcctatgtg tacttttcta agttctcaga 207540
ttcaaaacaa aaccccatgg aagaaaaaat gaaataaaaa ccctgtcagg acaaatccta 207600
gccagaactg accaaacata aaaaataaat gccactgccc tctccaagcc acctttactt 207660
tatacttggg tctaagaagc ccaaacattg tgccttgttg aaatataacc tctaggtatg 207720
gaggatgtgt cgaacaactt cctaccagtc agtgaagtgc agtgaccatt tagcagtatc 207780
tccttcctct ctctttccac ccgctgcccc atctctcctt ccttgcatct atcttctcct 207840
gccaacaata attttcttat gttctaagta aatatcttta atgctgtccc tactacctaa 207900
acattaaact tcaaaccttt cccaagaccc tgaacaccca ccccagcttg taagttcagg 207960
ctacttacct gggaatccca gacacactgt atattccctc ctctggtaca ctgctcatgt 208020
catcgaatct atcttcctcc caccccgccg tggattctgt aaatatatat cagtcctacc 208080
cacctttaag tttcagtcaa aacctgatac ttacggcctg aagcaatccc tctgttctcc 208140
atgctagtct atgagagagg tcatgatatt tcagtagctc tggagagaca catatggtca 208200
aaccagacca gctcaaatta acccatgcta tgcaccacct aaagaatcac ctcttgctgt 208260
aacctctttc ttcaccaaaa attatctgtc ccatttgcta agtaagccct tagggctttg 208320
ctgtgcctgc aacaggtctt aatccatgtg aatgtgcatt tttgtgttag tgagcacatg 208380
ctaacatgcc ttccacagat tagtttcttt agaaacattt tctggggaaa aaaaagatat 208440
atttttggtt agtaacccca aaaggacctt tcagttcacg tacgtgggta gcagcatact 208500
ccacttacgc aaaggtcagc ccagggtaaa tatgagcaaa aacacatact taggataaga 208560
agaatgttga gggagtttac agtttaaaga gatatccaga caacttttta tattttaaag 208620
aagtaatgct ataattttac tacaaagaaa acttcttttt gtttctgggg agaagaatga 208680
gaagagttac aatctcctag agaaaagcaa aacattttta gtactcccaa ataagacagg 208740
cacctcagct agggtgctgt agttgcacgt tctttgtgtt ttttcaagaa ttttatttct 208800
ctgtcatgat tatttattgg cagaggattt gatgagcatt tgggccaaat ttataagact 208860
ttcaacacat atggagaaaa aaaattagat gattgcacat ctttctgagg gagatttttc 208920
ccctgtttta aaagtcattg cttttcactg aatttatcat gtattcctat aaaagtgtaa 208980
attttgtgat tgatagcatt tttacctcaa aataaaatga atatccaaca ggagcaagtt 209040
ttattgactg cctgttggag cgtaaattag tctaaggttt catgaaatag gcatttgaac 209100
atgaatatta atggctgaga tcagaggcaa cttttgaaag gattccaaaa tattatcata 209160
ttagattggc acagcaaatg aattgcttga atgctagaag ttcacaaaca ttcaaacaat 209220
tgtgagttac attaacttca ataaaaactt ttgcaggaca aaaatttaat gtagtaaact 209280
tcatcttgct tgtccaggtc catatacatt cttagctgga ctcttgtcct agcttcctaa 209340
tttttcttcc tacctcctat ttttccctat tccaagccac catacttgct cttgattaat 209400
tcttcctgcc tatctctgat ttagtgattc atctgcccag tcatctatag tagctccaaa 209460
ctgttctcta aattatgaat aaacttatct ccctgacatt cagaaaattc tacagcattc 209520
atcttacaca cttttctagc cttatctccc ttttctcctt tgtactccta tgtttatatt 209580
ccctgcattc ttgcttcatt gtatccattt acattggccc ttttaccagt aatttcctct 209640
tctttcccct cagtctgaaa cagtccttca tagattttgt cctataagcc atatttcaaa 209700
tataacttta tccacaaagc tttgcccagt tacctcaaga gaatgcatgc ttctgcttta 209760
gaattgtagc ctttttttcc tctctcgcaa ggagagagtg tagcaccatg gttgaagtac 209820
tcagcctctg gagtgagctt tagtttaaga cccagttcta ctgcttactt gctatatgat 209880
cttatctaaa tttgataacc tctgtgtctt tttttttttt caaaataaag atgctaatag 209940
tacctacctc ataagattgt tgtgagaatt ataagtgttg atacatttaa agtagttaga 210000
atagtatctg gccctatagt aagcttacgt ggtatttatt gtattctctc atggctcata 210060
ttttattcca atgtgtatta aattgaactg tatgaaattg cccatgtcaa ctctatattg 210120
gaccctaaaa tcattatgtc atgtggttca accaaatgta gtgctttttg tacccccacc 210180
ttaatatact gaactatctc gaaagataag gactatatct tatacattgt tgtgtcctat 210240
ggtacctgct gtgtacctaa cacatgctga gtattttatg gatggttatt gaattttgca 210300
aatgacacac acacacacac acacacacac acacacacaa aatgcannnn nnnnnnnnnn 210360
nnnnnncaca cacacaaaat gcaaaaaaca aatagaagcc aagaccttcc cagtatctta 210420
agtactcttt ggctaccaca gagtttcctc catgtggttc agcagtcatt tatgaaagga 210480
gagtgataaa gatatacagg aggagaattt tatcttgtct attgctgagt ataaatacta 210540
tgcctttccc aaaagccttc cacagaacct ttccttcagg tcagggacct agtgtcatgg 210600
gtcggtcttg gataacattg caggacatat cagttcaact gccaagggaa tcataaatag 210660
tcctactcct gcctgtggcc caccactgcc tccatagaag gtacatgacc ctctctgctt 210720
tcattctttt ttatcagata ttttcaacat caagaactta ttagctgata atgcaactaa 210780
attaagtata acataaggga aatgtgtcct ggcagggatg gtatcttaga gtgaatgtac 210840
agcctttatt tgttacaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaac ttgagctttg 210900
gacaagcaat agggagcagc attgatactg ggttctgaca tggaagctga cattaaattc 210960
ttgacagtct gcttgtttat aaactattca gtaaacaatt tagtaagtaa acatagattc 211020
ttgctatctc ttttaaggaa agagtggtta tggtggcttt ctcttgtacc caacctagtg 211080
ctcagccttt cctgactcac ataagcacta atctccagat aacaccaaat gtcctagggt 211140
tattatttat cccccttcct tgttctctga aataagagga aggcaggtaa aattatgcac 211200
tttatgtaag aagaaataga ggtacagaga aaacagctta agtctcttaa cagcccaaga 211260
gagtgaagaa gatattgcca gtgcagtgag ttgtatctgt ccctaggtaa gcaaaatatt 211320
aataaaagca tacaactatg ttaataattc aaacagtctt tacttatatg gactttgcag 211380
tgactttttt ccagcctgaa atactcagat aatgactgcc attagtttca cacgttagtg 211440
ctttattata tactgctttg ctttcacacg aaattgttgg gagataagaa ttttatgtaa 211500
gataaatatt gggtcttaac ttttttatac cccttcaact tcaagcaatt ttctgagcaa 211560
tggtaagtgg taaatagata tttaccactt aagtttacaa gagacctgtt tctctctgtt 211620
cattggctta ggcactatta atgaaacctt tggaatgcag gtcccttctg gttgtaaaca 211680
tatatcgagg tcttctattt cttttggaac tcaaacaata agaaaataat tagaaatctg 211740
tgggcatagg tctctagaag ccttaatctt agaagtgagt aaaacaaatt tttaggccag 211800
gctcggtggc tcacgcctgt aatcccagca ctttgggaga ccgaggcggg cggatcacga 211860
ggtcaggaga tcgagaccat cctggctaac acggtgaaac cccgtctcta cttactaaaa 211920
attaaaaaaa ttacctgggc gtggtgacgg gcacctgtag tcccagctac tcgggaggct 211980
gaggcaggag aatggcgtgc acctgggagg cggagcttgc agtgagccga gattgtgcca 212040
ctgcactcca gcctgggcga cagagcgaga ttccgcctga aaaaaaaata ttttttttgt 212100
aaagcctagg aaggatgatt aagcatcttc ctaaaatttt cagtatgcct gtgtacactg 212160
tatatactga cttctagcat ggtttctttg ccaaagcata acacatagtt tttaaaggga 212220
taattcaaga ccaacattct ttcactctgg gtgaccccaa tgggtggtga acacctttta 212280
gtaactcttg aaagttaaag catccagcag ttggttgtga cctttttggt tgtgaccttt 212340
gagttattct agcttgtagc ccactgactt gctgctcagt tccacagctt caaaaccagc 212400
tctaatcact gctcccaaga gagccctagc ttctgcatac aggaggctct caccaggaaa 212460
ggatacctga agtccagaaa gacactctgt ccacactggc tcctccttgt agggaacagt 212520
tttttcaaat aatgtacatt tatgcactgg gaaaatatct tgaatttatt atttaggtgt 212580
aaccagactt taatacaact taacctacac actgggaaag cagactgtac accacattta 212640
caaaaagatt tatggcttta acaacgcatt caagtgtagt tactgctaaa tagcagttca 212700
agtaattgtg tgtctcatgg caaatatatg caatgtaagg taatatatat ttaaaccaaa 212760
aataacaaga ggtgattatt tgctaaataa agaacttatt acttaggaaa aaatgttata 212820
caactttcaa aggactttta aaaatataat atgatttata ggaaatttat ttgcgtataa 212880
ttcacaatgt ctggtacaaa gtaagctacc tctgtgtttt ttttttcttt aggtcaacaa 212940
atatttaaac caagggttgg caaactggcc ctcagaccag atgcttattt ttgtaaataa 213000
agttttattg gaccacagcc atgcctgttt atttcagact gtggctactt tgaggctaca 213060
gtggcagagt tgagtagcta agacagatca taggtccaca aacctaaaat ctttactctc 213120
tggccctcta aaaaaaaagt atgccaaacc attctaaaca gaaaaacaat taattctttt 213180
tttccaactt ttattttaga ttcagggagt acatgtgcag gtttgttaca tgggtcaatt 213240
gcatgtctct gaggtttggt gtacaaaaaa tccccttacc caggtattga gcatattact 213300
tgatgttttt caactgacac cccctcccaa tcttccccac tctagtagtc ctctgtgtct 213360
actgttgcca tctttatacc catgtttatc cagcatttag ctcctgctta taagtaagaa 213420
catacggtat ttggttttct gttcctgcgt taattcacct acaatgatga cttccacatg 213480
catccatgct gctgcaaagg acataatttt gttctttttt atggctgcat agcttttcat 213540
ggcgtatatg taacaaattt tctttatcca gtccaccgac aatgcgcatc tacgttgatt 213600
ttatgttttt gctattatga atggtgctgt gatgaatata tgagtcatgc gtcctttttg 213660
tagaatgatt tatttttctt tgggtatata cccagttatg ggattgctag gttgaatggt 213720
agttctgttt taatttcctt gagaaatctc cacactgttt tccacagtgg ctgaacgaat 213780
ttgcattccc acagcagcta taatatggtt gtttgtttgt ttgtttgaga cgggtctcgc 213840
tttgttgtct aggctggagt gcagtggtgc gatctcggct cactgcaacc tccgcctccc 213900
gggttcaagc aattctcctg cctcagcctt ttgagtagct gggattacag atatgcacca 213960
ccacgcccgg caaatttttt tgtattttta gtagagatag gggtttcacc gtgttggtca 214020
ggctggtctt gaactcctga cctcgtgatc tgcccccctc aggctcccaa atataatatg 214080
gtattttaag gaactaatca tcaagtttgt attggttacc atcttttagt ctcctgttat 214140
cttcagtttc ataattggca ttaatgacaa tatggtattc actttataaa tttgcttcat 214200
agtaaactct tctgaaataa attacagtca tgcatcactt aacagtgggg atgcattcta 214260
agaaatgcat aattaggcaa tttcatcatt gtgtaaacat gaagtgtact tacacaaacc 214320
tggttggtac agtctgctgc acacctagcc tgtatgatat agtctattgt tcctaggcta 214380
caaacctata cagcatgtta ctgtactgaa tattctcagc aattataaca caatggtaat 214440
tatttatgta tctaaacata gacaaggtac aataaaaata tggtattgta atcttatggg 214500
acgactatca catatgcagt ctgtcattga ccaaaacatc attatacagc acaagactat 214560
agttgaaaat tttaaattat atatatgggt tgcattgtat ttctgtttgc cgcattgata 214620
tatacattta atggtttgta tgtttgtact tgcattcata tacattaaac tgttacaggg 214680
agcatatttg cttgtgttaa aaaataaata atatttattt ctaatgactt ataaaattat 214740
tatggttatg tttaaagagg cttgaagagg tattatggtt atgtttgaag aggcgacaga 214800
aacatcacct ttgtcattga ccaaaacatc attgtgtggc tcatgactgt aatagtgtaa 214860
agtaaagatt aactgtattg gctaatcaat gtggacatat cattcagtat tactaaagat 214920
tctccatcca atgaagcctg aacacctgta aatgcttggt gatggatgga aagggcaatt 214980
atttgcagct ggactgtctg agacatgtca tcattattgc ataatattta tttaacgaag 215040
gatcaatgca ccgtacagct ccagtttgag ggcacacttg acattgtagt ttgtagatct 215100
tttataaact gactgctatc actgaagttt tgctgaagaa taaagacaaa agattctctc 215160
tttaggaaat tgtgcacttt aaagactcag aaacctgaaa cctcacagaa tcataataga 215220
tgtatttttc agagacaatt tctgagtcct tggcgtattc tcaaatgtca ttcatgtctt 215280
cactgccgca ggttatcttt ttatttttat gtgtcatgga aaagcagcct ttttcttttt 215340
ttctctctta ctatgcctta ataaatagaa tttaaaaccc caaatctgaa ttattgtgaa 215400
agccaatatt tgtagcaaat ccatctatgc tctgtgttgt cagcacatat ggttttgtgc 215460
acctgctacc atgaaattct gccagggtta tcctcagaga aatggagaga cacctgatgc 215520
catccttact gtgacagacg tttttctttc tgtgaattcc aaaaattttt gaagttatgc 215580
atctcttgca gtgaacttca gtgacttgtg tacacatggt atcttccttt ctagattgta 215640
agttctttga gggcagggac tgattctttc tcatctttat atgctctgct tctccactct 215700
tggtttagcc agagccttac acaaagtaga agcttaaata atgtttatta gatgaatatc 215760
atactgagtt ccagaaatta cctgagagca attgaagaag gaaagtgtgg agggagaggt 215820
gttagcatag agttcatagt gtctgagttt ggcatccttt tcctcaacac gaatactaac 215880
acagataagt aacctaactg tcttctcaaa tctgagagga gtagatgcat tttctctttt 215940
aggacttttc tatctcatgt gggaaaagca aacaagaagg tcctacaaaa gtcttgtagg 216000
tatttattct tatccgacag tggtggatgt gacaaactct cttattggtt tcagttggtc 216060
ccacaggtta tgtgatgagg actttggggt ttggggagct gggaaccatg agttgtctct 216120
tatggatgac ctaacatact gctaatacct gacaagcttc aatttatcca tctcgaaatg 216180
gagatactaa catctgtctc aaagggtcat tgtgaggagc aagtaggaac atagaaaatt 216240
tcctagcaca aagtagatat ggaagatagg gagtaagatg ttaggtattt tattgcttct 216300
actgcttctg ctgctgttac tactactgct attattatta ctactcctgg aagagtagga 216360
cttcctggga cactgaccct acttacccct tcaccttatt caccaaaact tatctcctat 216420
ataaattcat ttatattttt ctggaatgat aagaaaaatc cttcatctag gtagcatatt 216480
ttatatttga atagtttatg tttcaaataa ataaagtttt tacaaacccc agagaaggcc 216540
tatacagcca aatttgaaaa aaaaatttaa aaataaatat tcagtgtttc agatgtgtgt 216600
gtgtgtatct tttaattgcc atgtatttct accaaaaaat acaaaactta attttgtatc 216660
ctgaaagacc ctcatttgag aatccctgct tttatgttct gccatgacca ctttagtcca 216720
ggcaacagat agcttaggtt gttgctttac aagtggagaa acagggctga gaggctcgcc 216780
atactccaaa ttaccagtgc cagtcccatg gcacaaagac atgaaaggca ggcacccaaa 216840
cagaaaggta gtgcaattaa ttgcttcaaa gtcttcactc agggctgccc ttaggcatga 216900
tcagataaaa atgtacacat tgcttggcac ctggtaaaat gttgtttcct ttccttcctc 216960
cttcccctga tagactcttc ttaggtacag aaaagatgag gctgcacaca tagctaaaag 217020
ctatgccatt aaaacaaact tctttttttt ttttaattta tttattatta ttatacttta 217080
agttgtaggg tacatgtgca taacgtgcag gtttgttaca tatgtatact tgtgccatgt 217140
tggtgtgctg cacccatcaa ctcgtcattt acatcaggta taactcccaa tgcaatccct 217200
cccccctccc ccctccccat gataggcccc ggtgtgtgat gttccccttc ctgagtccaa 217260
gcgatctcat tgttcagttc ccacctatga gtgagaacat gcggtgtttg gttttctgtt 217320
cttgtgatag tttgctaaga atgatggttt ccagctgcat ccatgtccct acaaaagaca 217380
caaactcatc ctttttgatg gctgcatagt attccatggt gtatatgtgc cacattttct 217440
taatccaatc tgtcactgat ggacatttgg gttgattcca agtctttgct attgtgaata 217500
gtgctgcaat aaacatacgt gtgcatgtgt ctttatagca gcataattta taatcctttg 217560
ggtatatacc cagtaatggg atggctgggt catatggtac atctagttct agatccttga 217620
ggaatcgcca tactgttttc cataatggga atttccataa tgggattcca taactagttt 217680
acaatcccac caacagtgta aaagcgttcc tatttctcca catcctctcc agcacctgtt 217740
gtttcctgac tttttaatga tcgccattct aactggtgtg agatggtatc tcattgtggt 217800
tttgatttgc atttctctga tggccagtga tgatgagcat tttttcatgt gtctgttggc 217860
tgtatgaatg tcttcttttg agaaatgtct gttcatatcc tttgcccact ttttgatggg 217920
gttgtttttt tcttgtaaat ttgtttgagt tctttgtagg ttctggatat tagccctttg 217980
tcagatgagt agattgcaac aattttctcc cattctgtag gttgcctgtt cactctgatg 218040
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 218100
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 218160
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 218220
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 218280
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 218340
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 218400
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 218460
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 218520
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 218580
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 218640
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn ntgagcagtg gtttgtagtt ctccttgaag 218700
aggtccttta catcccttgt aagttggatt cctaggtatt ttattctctt tgaagcaatt 218760
gtgaatggaa gttcattcct gatttggctc tctctttgtc tgttactggt gtataggaat 218820
gcttgtgatt tttgcacatt aattttgtat cctgagactt tgctgaagtt gcttatcagc 218880
ttaaggagat tttgggctga gacaatgggg ttttctaaat agacaatcat gtcatctgca 218940
aacagggaca atttgacttc ttcttttcct aactgaatac ccttgatttc tttctcttgc 219000
ctaattgccc tagccagaac ttccaacact atgttgaata ggagtggtga gagagggcat 219060
ccctgtcttg tgccagtttt caaagggaat ttttccagtt tttgcccatt cagtatgata 219120
ttggctgtgg gtttgtcata aatagctctt attattttga ggtacattcc atcaatagcg 219180
aatttattga gcgtttttag catgaagggc tgttgaattt tgtcaaaagc cttttctgca 219240
tctattgaga gaatcatgtg gttcttgtct ttggttctgt ttatatgctg gattatgttt 219300
attgatttgc gaatgttgaa ccagccttgc atcccaggga tgaagcccac ttgatcatgg 219360
tggataagct ttttgatgtg ttgctgaatc cggttttcca gtattttatt gaggattttt 219420
gcatcgatgt tcatcaggga tattggtcta aaattctctt tttttgttgt gtctctgcca 219480
ggctttggta tcaggatgat gttggcctca taaaatgagt tagggaggat tccctctttt 219540
tctattgatt cgaatagttt cagaaggaat ggtaccagct cctccttgta cctctggtag 219600
aattcagctg tgaatccatc tggtcctgga ctttttttgg ttggtaggct attaattatt 219660
gcctcaattt cagagcctgc tattggtcta ttcagggatt caacttcttc ctggtttagt 219720
cttggaagag tgtaagtgtc caggaaatta tccatttctt ctagattttc cagtttattt 219780
gcatagaggt gtttatagta ttctctgacg gttgtttgta tttctgtggg gtcggtggtg 219840
atatcccctt tatcattttt aattgcgtcg atttgattct tctctctttt cttctttatt 219900
agtcttgcta gtggtctgtc aattttgttg atcttttcaa aaaaccaact cctggattca 219960
ttgatttttt ggagggtttt ttgtgtctct atctccttca gttctgctct gatcttagtt 220020
atttcttgcc ttctgctagc tttcgaatgt gtttgctctt gcttctctag ttcttttaat 220080
tgcgatgtta gagtgtcaat tttagatctt tcctgctttc tcttgtgggc atttagtgct 220140
ataaatttcc ctctacacac tgctttaaat gtgtcccaga gattctggta tgttgtatct 220200
ttgttctcat tggtttcaaa gaacatcttt atttctgcct tcatttcgtt atgtacccag 220260
tagtcattca ggagcaggtt gttcagtttc catgtagttg agcagttttg attgagtttc 220320
ttagtcctgg gttctagttt gattgcactg tggtctgaga gacagtttgt tataatttct 220380
gttcttgtac atttgctgag gagtgattta cttccaatta cgtggtcgat tttggagtaa 220440
gtacgatgtg gtgctgagaa gaatgtatat tctgttgatt tggggtggag agttctatag 220500
atgtctatta ggtctgcttg ctgcagagat gagttcaatt cctggatatc cttgttaact 220560
ttctgtctcg ttgatctgtc taatgttgac agtggagtgt tgaagtctcc cattattatt 220620
gtatgggagt ctaagtctct ttgtaagtct ctaaggactt gctttatgaa tctgggtgct 220680
cctgtattgg gtgcatatat atttaggata gttagctctt cctgttgaat tgatcccttt 220740
accattatgt aatggccttc tttgtctctt ttgatctttg atggtttaaa gtctgtttta 220800
tcagagacta gtattgcaac ccccgctttt tttgttctcc attttcttgg taaatcttcc 220860
tccatccctt tattttgagc ctatgtatgt ctctgcgtgt gagatgggtc tcctgaatac 220920
agcagactga tgggtcttga ctctttatcc agtttgccag tctgtgtctt ttaattggag 220980
catttagtcc atttacattt aaagttaaga ttgttatgtg tgaacttgat cctgccatta 221040
tattaactgg ttattttgct cgttagttga tgcagtttct tcctagcctc gatggtcttt 221100
acattttggc atgtttttgc aatggctggt accggttgtt cctttccatg tttagtgctt 221160
ccttcagggt ctcttgtaag gcaggcctag tggtgacaaa atctctaagc atttgcttat 221220
ctgtaaagga ttttatttct ccttcactta tgaaacttag tttggctgga tatgaaattc 221280
tgggtttaaa attcttttct ttaagaatgt tgaatattgg cccccactct cttctggctt 221340
ggagagtttc tgccgagaga tctgctgtta gtctgatggg cttccctttg tgggtaaccc 221400
gacctttctc tctggctgcc cttaagattt tttccttcat ttcaactttg gtgaatctgg 221460
caattatgtg tcttggagtt gctcttctcg aggggtatct ttgtggcgtt ctctgtattt 221520
cctggatttg aatgttggcc tgccctacta ggttggggaa gttctcctgg atgatatcct 221580
gaagagtgtt ttccaacttg gttccatttt ccccctcact ttcaggcacc ccaatcagac 221640
gtagatttgg tctttttaca taatcccata cttcttgcag gctttgttca tttctttttc 221700
ttcttttttc ttttggtttc tcttctcgct tcatttcatt catttgatcc tcaatcgctg 221760
atactctttc ttccagttga tcgagtcggt tactgaagct tgtgcatttg tcacgtattt 221820
ctcgtgtcat ggttttcatc tctttcattt cgtttatgac cttctctgca ttaattactc 221880
tagccatcaa ttcttccacc tttttttcaa gatttttagt ttctttacgc tgggtacgta 221940
attcctcctt tagctctgag aaatttgatg gactgaagcc ttcttctctc atctcgtcaa 222000
agtcattctc cgtccagctt tgatccgttg ctggcaatga gctgcgctcc tttgccgggg 222060
gagatgcgct cttatttttt gaatttccag cttttctgcc ctgctttttc cccatctttg 222120
tggttttatc tgcctctggt ctttgatgat ggtgatgtac tgatggggtt ttggtgtagg 222180
tgtccttcct gtttgatagt tttccttcta acagtcagga ccctcagctg taggtctgtt 222240
ggagattgct tgaggtccac tccagaccct gtttgcctgg gtatcagcag cagaggctgc 222300
agaagataga atatttctga acagcgagtg tacctgtctg attcttgctt tggaagcttc 222360
ctctcagggg tgtactccac cctgtgaggt gtggggtgtc agactgcccc tagtggggga 222420
tgtctcccag ttaggctact caggggtcgg agacccactt gagcagggag tctgtccctt 222480
ctcagatctc aacctccgtg ttgggagatc cactgctctc ttcaaagctg tcagacagag 222540
tcgtttgcgt ctgcagaggc ttctactatg tttgttattg tttactgtgc cctgtcccca 222600
gaggtggagt ctacagagac aggcaggttt ccttgagctg ctgtgagctc cacccagttc 222660
gagcttccca gcagctttgt ttacctactt aagcctcagc aatggcgggc gcccctcccc 222720
cagcctcgct gctgccttgc cggtagatca cagactgctg tgctagcaat gagggaggct 222780
ccctgggcgt gggaccctcc cggccaggtg tgggatatga tctcctggtg tgcctgtttg 222840
cttaaagcgc agtattgggg tgggagttac ccgcttttcc aggtgttgtg tgtctcagtt 222900
cccctggcta ggaaaaggga ttcccttccc ccttgcgctt cccaggtgag gcaatgcctc 222960
gccctgcttc agctctcgct ggtcgggctg cagcagctga ccagcaccga tcttccggca 223020
ctccccagtg agatgaaccc agtacctcag ttgaaaatgc agaaatcacc ggtcttctgt 223080
gtggctcgcg ctgggagttg gagactggag ctgttcctat ttggccatct tgctccgccc 223140
ccaacttctt tttcaaagag caccttcacc ccttactgga ctaaagtcaa tccgaagctc 223200
ttttctctaa gctttataac acttactgcc tggatgagtc atttgtcaat aatacagact 223260
atttgtattg gtgggtttct tgtatatatg tacgagcccc tagagtctct aacttaaaat 223320
ttatttttgc tttagaagtt caggattaag gaggctatga tgatcaattt taacaacctc 223380
aataaataat acagtaacta atggttaggt atccaggcta gcccagggca gcctgtgtga 223440
ttcatgctgc tggtgaactg tggctggctg ggtaaactag atctgaaatt ctgtggtgcc 223500
taagggaggg aagggaatat ttcccacact atctcatcct gccctcacta tccctacccg 223560
caatctctct ctacactcta ccccacctac cctgcttttt ctgtgaaaga ccagctgggg 223620
caaatatttt ggattaagta aaatttgtct tgggtaactt cccaaaaatt tagtttttaa 223680
ctgaataatc ttggttaatc catgagtaaa taaccttgta gactatagtc agcctcactg 223740
tgagaagctg acaaattaga acaccagagg aatatacacc aattccttcc tgccctgcaa 223800
acctctgctt cttgaggttt attaagagtg ggtgcctcgg ccgggcgcgg tggctcaagc 223860
ctgtaatccc agcactttgg gaggccgaga cgggcggatc acgaggtcag gagatcgaga 223920
ccatcctggt taacacggtg aaaccccgtc tctactaaaa aaaaaataca aaaaactagc 223980
cggccgaggt ggcggacgcc tgtagtccca gctactcgag aggcggaggc aggagaatgg 224040
cgtgaaccca ggaggcggag cttgcagtga gctgagatcc ggccactgca ctccagcctg 224100
ggtgacagcg cgagactccg tctcaaaaaa aaaaaaaaaa aagagtgggt gcctcattga 224160
ttagtcatta gttattgaca gaaccagaga gatatgcctg gctcctcttg gaaaaaacca 224220
aaagactgaa agggaaaagt acatcagaaa gatacccaag gaggcagact gctataagga 224280
aaataattag gagaagaaat catatgtttt cagatgaata gaatctgggg atgaaaaaag 224340
cagccttttc aggcagatga tggaaagata gaaactaaat tcagaaggat tagaagatga 224400
ttagaaggac aagaagccac agaagaccaa gatttctcaa attaccaaaa gaaggtaagc 224460
ctagccttgt tcagtctgca gaatgagaac tcccttctag tagatccgta caatgaattt 224520
cacaaaggtt gatttccctc tctcctcttt gagcccataa tcacctcctt ctacgtgcac 224580
aaccttgacc atcaccacta cctataacaa ataaccagtt cttatgatcc cctcaaggca 224640
taacacaaaa atattttctt tgtgattact ttctctacac aaaagagaga gagagagaga 224700
gagagagaga gagagacaga gacagagaca caagtcaggg gacttcgttg gtgagtttag 224760
accacagcaa gaacctaaaa tcctagtggg ttgtcaatat agacaggctg aaaccactaa 224820
gatcctgagt ggtggttcta ggtaggtatg cccatcagaa ccatctgtgg ataagtattc 224880
tcagtaaata cacatgcagg acctctacct cagatgtact gaattgaact tcactgctgg 224940
agctcaggca tttcatattt gtttcctaag ctgctataac aaagtaccac aaacttgatg 225000
gcttaacaag agaaatgtat tctgtcacag ttctggaggc cagaagtcca aagtcaaggt 225060
atgaccagga ctggttcctt ctggaggctc tgaggaaaat ctgttccaca cctctctcct 225120
aggttttggt gactgccagc aatctttggt gttctttgat ttgcagaaac atcattccaa 225180
tctctggttc tgtcttcatt tgactttccc tatgtctgtg attggtctcc tttctgtctc 225240
ttataaggac acctgtcact gaatgtagag cctatcctaa tgcacaagga gctcaattat 225300
accttaacta tatctgtaaa gacccttttt ccaactaaag ccatattcac aggtaccaag 225360
gtttaggact tggatatacc tttggaggat acagttcaac ccattataca tatgtattga 225420
agggaaaaat tcacaccaca actgattctc ctgtaaagaa tgttggcctt aatgcattta 225480
acacaccatt tctccagcac ttaggaaatg ctaggacatg caaagctaaa gctaaatagg 225540
cttctttatt gcagaacctc tcagaggctc tcatctgttt gtgtgcatta taaatgtcca 225600
agagaaaaaa aagaaccata acatttcctg gaaatagtcg accagggaac gtcttttcaa 225660
gggattacct attaactacc tcaatggaca ctaatgacta aaggaataca ggctgctggt 225720
gattatggca cttccaaagt atgctcaatg gtgtgggcat gagtctacca cagtgtataa 225780
acacttagag tgttaatgtc tacactgacc tctccctgga tatgagcaca catccttcat 225840
caaatatcca cagtggtttc cctagaggat ttgcatatgc gcatggaatt ttagatgtct 225900
agtctctact cttgccttca gccatttttg tagagagaaa ttggcaaaat attagcatgc 225960
atggaaggga aaggtggcca agataataca ttatgccttt ttttccccct gaaaattgcc 226020
cagaatatct gaaaagggag aagtggctta atcatttcta ttcccacaat tctgatccta 226080
caaaattgat atcagtatat gattcatcca gaagttcaca gtggtatttt tttaaaaaac 226140
acttttagag gttaccaggg catctcactg ttttaaaatt taatacctca agggaagtaa 226200
gcaactacct tgaatttttg catgaattgc attcaagaat aactgaatag ttcgtggaat 226260
aaagttgatt ttttaaaagt aggcatattc tagttaataa atgtaaaaga aatggtagga 226320
ttacaaaatc actacattac aaactctaat gacataatag atttaagcaa aatgatcagt 226380
gaatgataaa atatttaggt atgctctctt ccaggtgaat caagctgaca ataccttgga 226440
cccacattag tcttaccaca tgatattata tgtctcctga tacttaaaat aaatatcaaa 226500
taaatgttga taattgttga aacttggtga tgaacatata gttcacagca ccacccgtga 226560
tggattcttt ccatgagaat tgatctgaat caaagcaagc ctctcggtct aactgccagt 226620
gtataggaaa taaggataca gtaacatttt taaagtcttt aagaatgcag taagctgaaa 226680
gaaattggtt tctgcaataa cagcaacaaa attatgtaat aaaaagagag agggagaatc 226740
atggatttat acaaacttaa gagacgttgt gttaatctaa tgtgtatcct gatcaaacaa 226800
attaactgtc aaaagatgtc ttttgagata tgttaggaaa tttgaacata aactaggtat 226860
tctatgatat tcaggaatca tcgctaattt gttagatacg acgttggtat gatttttttg 226920
aatgagaaag tttttagcat cactaatttg ttagatacaa tgttggtatg atttttttaa 226980
atgagaaagt ttttagcttt tagagacaca tacctagata gttatggatg aaagcatgtg 227040
atttaaaaaa aaaaaaaaga tagtggaagt acacagaaca ggattgctaa atgttgataa 227100
ttgttgaacc ttgatgatga acatatagga attaattaaa ccatattttc tatttttttg 227160
tttattttgc aaattcaaaa ataaaaatag aataatccct catgaacaga tggcctcaac 227220
tttcatcccc aagtaaacac aattcacatt ctcagtggaa cccatgagaa tattatgaag 227280
tatatgtcta tctcatttca ttatatatgg aatcttacca ttccctttgt ctttattact 227340
agtggccaga gttctatctt gaaatgtggg aaatgtccta tatgaacaaa ttagtttaat 227400
tactgtgaga aaaccagaaa atatttgagt tctagctaac tggatattga atgagttgtg 227460
ctgaagtatg tggtcctgaa gggttgataa tgaaatattt gctttccagt ggcaaggaaa 227520
aataaatgtc ttagctagaa tttacaaggt cattcttgaa atcaatcaac ctgggctgaa 227580
gatttcattg ctgctgttat ctggcatgat ggtattgttt gtgcacagtt ctgttgatgt 227640
gagctatcaa atatttctta gaactgaaat catataatag caaacactgc tatgtcccaa 227700
tggagattcc aagactcttt taccatggaa catttacatt ctatcccctt tcatcactgc 227760
tgaacaaaca aaaacaaaaa aaggaaagat aaccaataag ctttttattt aattgaaaac 227820
caaagagaga gagaggaaag aaccagttag ttgccatttt ctaaatgcag acttttgttt 227880
ctttctgcct tccaattctt tgctcttgaa gctatagctt tcaagcttgt gtataaaggc 227940
ccagagagaa catttgaaat gtggccaccc tacccatgtc catgccactc ttcctgcctt 228000
tctctctgcc tacttctgct ccaccatccc aggtcagggg ctgggaggct gatagcatta 228060
caagtagtat agtcattcaa gctcatataa acaagatgaa atccaaataa taacaaaaag 228120
tattttattt caagtactac tcagttcctt cagttttgct gaccgatttc taggagacct 228180
aggctcagct cttggttgtc tcagaactga ggacagtact catttgcacc atatgcatct 228240
gcttgttagc ctatgcaacc aaaattgatt cattacttgg ccttctctga aaagaaaaat 228300
gaaaaaaaat gcactcttaa aaataattct taaaatacaa ccaggaggca tgtgcctaga 228360
catggctcac cttccaccaa atcatacttt atgatttccc acaatgttac cttctattcc 228420
tcctgcccct aaggttctat ggagcagagc aggttgaaga atgttaaggt tgtactaaac 228480
tttttagaat agaggctttg gggaagcaaa tgagaggtac actgaaaatg aagtatctgt 228540
ctctgctcct attaatgtca caggactaga agttgacctc atagctgatt agagatggac 228600
cctgcaaatt gaaccccagc acatgcctct cattatccat tcttctcttt gcagaatggg 228660
gtccatgctc acatatcaag aaaatggtgg gtttcagtct ggctcactgg gtgaggtttt 228720
ggcatgcaaa ctaataagag ttagtgtaca tcacccataa taaaagtaaa agctttattt 228780
ttatttcccc aggtaaataa gcaaaagaca gatctaaaat acattagagt taagttccat 228840
ggggacagaa atgtctgctt tgtttgttgt tgtatatttg acacctagaa tggtggctgg 228900
accatagtga ctacaaataa aatatttcct aagggaatga atggttctgc aggatagatg 228960
ttctctgcat ttggataagt gatgatacta tagactcaga gcctagatag aaaatattgt 229020
cccactttca gttctgcaag ttgacttgag gtgcttggcg atgtcctgca gcaagcaaac 229080
ccaatgaagg catctctgag accccgtagt caccaccgct agcctcccat taccttgccc 229140
accctagatt ttcaaattgg gaatcattgt ggtaccagat tgggaatatt tgacttgcat 229200
actttctcat attggggctt aggattttga gatcttactt ccttttttgg cttcttgaga 229260
tctgaaattg ttgttcagag aagcgtatta agacaatgat tcttccatta ccatgcattt 229320
ctgttaccaa cagaggaggt aagtgaatca cttaaaatga tacaattcca tccacttcag 229380
tacgctataa acatatcctt agctttgact ataattatag tatgtgggtg atgctgctga 229440
gaaaatggta taattataac attatggttg agaattgtct gagtagaaag cactgagctg 229500
tactatgcaa agtttaaggc agcattatgg gtcccttttc aatatgaata aaattgatta 229560
gccaattgca actgagagct ttgtaaaatg atattaataa tataaaaatc agctgggcgt 229620
agtggctcac gcctgtaatc ccagcacttt gggaggccga ggtggtggat cacaaggtca 229680
gaaaatcgag accatcctgg ctaacacagt gaaacccgtc tctactaaaa atacaaaaaa 229740
ttagctagct gagtgtagtg gcgggcgcct gtagtcccag ctacttgggg gctgaggcag 229800
gagaatgccg taaacccggg aggtggagct tgcagtgagc tgagatcatg ccactgccct 229860
ccagcctggg tgacagagcc agactgcagt ctcaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 229920
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaattcagg ggccaaggta aaaatttagg aaaaatttga 229980
tacttttaat ttcttttact tataggagtc ttgtatgcaa ccctaatgca aagtaaagaa 230040
gctcaccaac ttgaaggaag catgaatgaa attacaagga aaagctagct taaaaaaatc 230100
aaccctgtta cttggttttt cccctctttg ctcttggcaa aaggatctta catatgtata 230160
ccaaatgtct atttgaaaat tttgtttccc tgaatataga tttcttttct ctttaacaga 230220
ctgatccaat ggttgtagat tttatgctac cataaattaa agaagacagc attctatatc 230280
atgactgagg tgttaatgac attatgcagt tgtcacattt tgaaatataa acttaaatgt 230340
gagcttttca ctgtgtgtaa agtttatctg tattaaaatt ttttttttaa ataccagaga 230400
tttcagcaac aagaaacata aagaagtaaa aagtacatag aaaccctgtc ctagaggacc 230460
tgttccgcca cttaaaagcc atgtacctct tgaagcctgt ttcctttatt tccaaaatgg 230520
gaatttttat atttacaccc taaccatcac gtgggtcaca tgtgataaca atgtgcaagt 230580
ttcttacaag tgttctagaa atctgtaagt cttagagttc tgaggtttac tcccaaagaa 230640
gtggaaattg tgggttgcac caaacagtta aacagggtga cagggaaccc ctgtcacgta 230700
cccaggcctt tgggttattt tctagggtga gggaacatgg ccagtagtac aaagcatgtg 230760
agtgtgtgga tgtgggtatc tgcagtggat gagtgggtgt gtatgtttat gtacaacaca 230820
tgtgttggag gataaaaggg aaaataattt gtctttgtga cttcatctct attcctggct 230880
tggaatgtta ttcctctcta cacaaagcat caaaacagaa accccttccc ttctttatta 230940
tatcggaaat ctggaaattc agttatcctt gtcttatcct actccctgct ctgttctaaa 231000
tatataataa taataataat aagtaatagc actagtagta gtagtcgtcg tcatcgtagt 231060
agtagtagtg gtcgtagtag tagtagtaag agaatgaaga gatggaggag aagaattgga 231120
aatagggagg tttcctgtac ctgactggca gtttatatag caaccgcctg cagatttagg 231180
tcgtttctta cttcgcttat tttacagcaa cctcaaccaa ctgtgacaac ctgcaatatc 231240
tttagccctt aagatactgt ctcttaaacc tgaccaatat ttcttatttc tcaaagagta 231300
atgacaatct tttctgtctg agaacttcta aagccacaat tgattttcct cacatttccc 231360
tcaaatgaaa ggagtatttg aaaaatggaa ctcaaaggag gagccacctc agaagcctaa 231420
ctggagcagt cagactctgc atcaacagac ttggcttcag ttctcacact gatacttact 231480
agctgtggga tttttggaca agtcacttaa cccctgagtc tttagcttct catctgtaaa 231540
caagtataaa tactacctac ttcataagct cgtatgaaaa ttcccacaaa gtatgatgtt 231600
agtttccttt ctttttgtgc tcagctctaa aaatatgcag tgtagtaagt catcaatatt 231660
tcattaacat aagggaaaac tatataccca acccaaaagc tgagattctt cagaacattt 231720
tttttaaaga gattctaatt gggaatttta taaatggaat acagagtact ttttaaataa 231780
taataacaat gattaattta aagttactaa acaaaatacc ttaatgaatt tgggaaaaaa 231840
taagctaaag ataaatatta agcaaaagag aaaattatta aagtaataat gtacaagtca 231900
cttgatactt gcaaagtaac acagaattag acataaagcc acattcaaga ggcagcaaag 231960
ccaaaatggc tggctggccc cgtttgaaag gctcttggca acagacatac ggaaaactct 232020
catctctttc ctgggcctta cttcctactc tggataagca gcatctttca cacaaaagaa 232080
catatccaga ataactaaga aagagatgaa atgatttatc ggaactagtt aaaataatta 232140
aatcttaaaa gcatgttccc ctggacatag agtggggtga tttctgcaaa gattttgaaa 232200
ataaagtacc cctaaaacaa ggatttggtt taactgcttg aaaacaatgt gacaggttga 232260
gaaaactgaa aattttctta aaatcttgtt tacttgaatg gtgagccagc catccagggg 232320
agaaaccaga gctctttcct taaagaaata cagacttccg ttggaagaaa aaagttggta 232380
ggttttaacc ttcaaccttc tagtgaagtg agaatattga ttgagcatct attactagaa 232440
taaatttatc ttaagtgacc cagggaaggg tcatgggtga taggaactgt cagagagaaa 232500
aaaaatacat ggttgtggat cttaagtact tacaatctac tgagggctct tgtctgcatt 232560
ttccttagat cgtgatgttg ctcaaagtca cataagaaag cacataaatt tactgaataa 232620
tattaagaaa gcagcagtga cactgaaatg cttgcattct gttcactatc ccagtcatct 232680
gcagttgcct gggggatttg caagcaagga caggaaaatg ctagtaccaa ccagttctag 232740
ataatgaatt tatttgctgc aaaaactttc actgtattaa attaaattag attgactgga 232800
attaaaaggt aataaggccc attttcttat gtaggtcatc aattacttta actctaaaga 232860
taattccaaa agaagaggtt taaaaatcgt ttgagtagta gtaacatcat tggaatttat 232920
ttgaaacttc ccaatgtgct cacttttaca gataacatat gtatatatat atttttatat 232980
atatatatgt atatgactgc tggcataatg attaaaatga tcagttttat tactttgtaa 233040
tcacatcaag taacaccgat gattgaaata aaatctgtta gatgagtgaa tgcaatgata 233100
atgtatagca gatgaaagtc tttgctatga agcacatgat tgttgtaatt gttgctgctc 233160
ttttgggatc ctgaaccaga ttccccaaat aagtaggtaa cacggcattt gtcttgagca 233220
ctttttcaag cattgtaatc catgcattga agtagacatt atcagcctac agctgtaaac 233280
tctaagatga ttttaaagtc tgaaggttta taggtcttca ttaggataag ctgggctcac 233340
catataaatc cttgaggact ttgctagaaa aatagtggaa ttattgaata gggaaaagag 233400
ataatggtaa tgggatttgc ctgatgtctt catcctagaa aaaaagattt ctgcttgggc 233460
attaagaatg atgattctgg aagactttca ggaatgttga taaggcttga gttactcagg 233520
atttgatgcc aaagaagcca cactgcacat gtgttcctct aaggtgtact tggttctcac 233580
ctgagaggca aaggctctac ttattttttg attgtttggt cctaagttac cttcaaactc 233640
cacttaaccg catctctaat cctgcgtatt gcctttccag catcttgtaa attccaaggg 233700
gttgggggaa cctctaggtt ccaaggctaa gctaagttat aaatgaatac cctgtgcagt 233760
gttgagaatg aaacagaagc tttggcgcat ggtagcccac tatgaatgcg gtttcagagg 233820
agcagtccag gcgccctcaa tgaataggca tatatgggcc aagagacagg cctctcagcc 233880
ataccacagt atactggaac aatgagaaat gggagaggac atacttctta cagtgacaca 233940
ctgacctgtt ttcattctgt cctctctctg cttctccatt tccacttatt gcctgtattg 234000
catctgtcca gtaactgttt ctttaacagt tttccagact gacattatta atccagaaga 234060
tggatggtag tttttttgtt gttgttgttg tttgtttgtt ttgttttgtg atggagtctc 234120
gctctgtcac ccaggctgga gtgcagtggc cagatctcag cttactggaa gctccgcctc 234180
ccggtttcac gccattctcc tgcctcagcc tcccgaatag ctgggactac cggcgcccgc 234240
cacctcgccc ggctagtttt ttgtattttt tagtagagac ggggtttcac cttgttagcc 234300
aggatggtct cgatctcctg acctcgtgat ccgcccgtct cggcctccca aagtgctggg 234360
attacaggcg gtagtttttt aattaaaagg gaaagctgat tttatttggt gagacttctg 234420
ctatcatctt ccgtgttata tcccaatatg agtatttttt taaatgttct actaaatcca 234480
atagtacatt cacctcactc ttgagttaaa ctcttgactt taaaaaaatt agccagaaaa 234540
aaaaatcata agaaaaaatg cagcatttta aattctataa atgagctatg tcttaaacta 234600
tttgggagca taactcaatt gtattcattt tagtttaaga tcatgcaaaa agggaaaggt 234660
atagatgcta ttttattgat atgctgctcc acagatttca aattcaacat cataagccaa 234720
gatttgtggg accagaggaa tgttcaaaag tataatctga taaattatct gttgcagaaa 234780
ttaagtaaaa tattgcatac atctcacttc ctataccaaa tagatagaat gaaagtacta 234840
gattttgtat cacagatagt ttagacaact acagggaatt ctgaactttc aaacttttat 234900
atcctaaact caagatttgg gccttgaaat ataaaactga caaaactgct acagtgtgga 234960
tttttaaaat tacagttttc ctgtggtaga gttgacactt tctgttggta tggctagaag 235020
tcagatagat gcttaatgtt aaagaccatg tttttatttc ttctcttttt ctcaccctat 235080
gatttcattg acctaaagtg gcttttagtg ctgttcaatt cacacagaag ccaaaattgg 235140
ttactgcgtt aagaagaaac caagaggttt tatttagttc atgaaacatt agcaaaactt 235200
ctgtttgatg caaaactgca aggaagtttt gtagtcattg aaaggagcaa gaatatacag 235260
attgcttgca gttccagtgt agagacattc attatcagat ttaccacttg aaaagattat 235320
caagatagta tttttattgt gtttaccagg taaactaaga actttagttc taagcacttt 235380
acctatttta aatcattaat agtgctgtaa caagcctctg aggtaggtac tgttatccct 235440
ctttaacaga taaagagaat gaggcacaag gaagagaagt gacttgctaa aagcacacac 235500
agctgaatgt ggaccctgat tcaaatctac acatcctgac tcaagcatcg ttgctctgta 235560
ttactgtgct acagtgcctc ttcacatcct cctgatgcag aaatcttctt ctagaataat 235620
gagaagcagt gtgagctttg aagtaggact tcctgagcat ggtgctttcc atcatctctg 235680
ggccaaagtt ttctcatctt tacaaaggga ttatgatcaa cccccatctc atactgtggt 235740
taggagaact gaaaaagacc attatactaa aagatgtcag aacagggcct gacagatcat 235800
agggcccaat aaacatgagc tcttgttatc atcataaata tgttaaaagc agccttagta 235860
tatggataat agtagcagaa tttcctgaat gagacatgtt aaacatttat taagtgggcg 235920
ctttttagag tttatcctat aataattcag taaggttact cttgtcatcc ccatttcact 235980
gaatttgagg aatctcaggc tacaagataa catattagtt ttctagaatc aaataagcaa 236040
ggattcaaac tcaggatgta ttgatcccaa aacctcagat atttctgccg tccctgtctt 236100
gttctaaacc ccaggtttgc tcatccaggc cctagttatt gatcaaaaag caccaataga 236160
aatcagagta gagaaagtca tattgagctt gtgagattgc attatgggcg tggtaacaaa 236220
tgtcattcag atgttttggc acagtgcata acaaccatac ttaacctctg tactaagacc 236280
tgtctgagcc cataaataaa gttacattaa taattatgga atgataaggg accactcaga 236340
aaatcttggt tgatatagga agtggcgtct gtggcttcta attaagagat attgcttctt 236400
gaatcagttc ctgaccattg ctctaggggg atattaagcc ttctctgtcc atgggagatg 236460
tgaaattcaa cagctgacct gactgcttgt cgctgttgat gatcctataa aatttcttct 236520
aagataagaa ctctgtgttc tagtccaaat caagtgaata tttcctgttt gttgacctac 236580
agcttcaagg gtatgaggtc ataagtttaa aaagatttct tttctctcca ttgttgtgag 236640
agtcattata gttctatcaa atgctccaag tgaatcctgc atatttcctt tttgccagat 236700
atgttagcta ttcactctat tttcctatct cctctatgct tttacttttt ccctcatctg 236760
tttaccaatg gtaccctgaa ttttagaacc agacaggtag taggacaagg caggtgaaac 236820
tacacaggtt gtaaatttca gaatgcaggt tcaaatttca tcgttgtctc ttgctaactg 236880
aatgaatata ggtaagatgt tttacctctc agagtcttac ataccccatc tgtaaaatgg 236940
gaataatact gtcttccatg gttttcttga gcattaaatg tctctattta tggaacacag 237000
tttcatgtag taactgattc tgtaccaatg ccctgcctcc tatgtaggca aatgcatgtc 237060
ccaaaagacc caaaacaagt tgtccctctt ttcaagatga agctttgtaa tctctcctta 237120
aatttatcca gttctggtgt ttaatttcct ttataagcca gaagttgtct tacgtctcac 237180
caaatcttat aacatgaata taatactgtc ttccaaatgt gagcctctaa ttaccttagg 237240
ccaatagcag agcctctgat cttatctttt ctccttttcc gcttaccaga cagcacattc 237300
tgctgagagt tgggacccaa aaagatataa atcaactagg gggcagaaat ggagattcct 237360
aagctcctcc cagagtttga ctcagtaggc ctgaggttca ggggcttgat gttaaacaag 237420
caagcccagt ggttctgctg caggtggatc agactcccaa gaccacattt tcctagcact 237480
ggcctttagg aagagcacgt gcctactcta tcagagtttg tgcagactat gattgcagcc 237540
tagtttatgc agactattga ttgcagcctc ttggcaaggc tctataagga aaagggagcc 237600
aacgtgtaag taaattatca cggccatgaa actcctcatc tgagagggtt tcctctcatc 237660
ccttcatccc tttgtgtctg ccccagaatg ccagactatc ttctccagat agacccaagt 237720
caatctctta tttttaagcc attcctcatt ctcctatata gtccaaaata gcaaatacat 237780
ttttaggaat tctcttgctt tatgggtgtt catccaaaaa tatttcatta taagaataag 237840
tgcttagctt atcctgtagt gtctttctgc tctgatattt gggcccttcc tttccacata 237900
gttgcatttt ctttgatggg cagatgctgc ttctttaata tttttcacaa ctctgtgctt 237960
ctaacagagc aattatttca ggaagagggc acttggagag ttgtaagagg ctaaggagcc 238020
catgtctctg ccttggattt gtgtacctaa atgttaccta attagataaa cctgaaaaag 238080
atttggaagc aaagtagaat gaaatggaaa gtgtttggat aataagaatt tggacattgt 238140
tgctctgtgg tgatgttggc agactctaag cttcttgcct cattttattc attcatgtat 238200
gaaggagtta tactcagtca taagtcacta aaatttgtat tctacatccc attagtaaag 238260
tatttttgaa cacacatgat acatatgttt acatatttgt aagttatata tatgtacaac 238320
gttctaatat attctgttca ttgtcaaact taaatatata taaatttggt ttaatataaa 238380
atataaaatt agcattagtg tctgtgtgtc tgtctcattt ctgaaaaaag cgcaatatgt 238440
actaagttaa aggttcattc ttaatagcag taggagtaga tctttatttc aaatagtctt 238500
tggggtaatt tcctgttttg gaagacagct tatcagattt ggttagagtt gatgaaagct 238560
tattctaggg ttaagaaaag tattagctca gccattttct tattgttgat ttgggcttgc 238620
ataattaggt ttaccttcag tatgaagttt ctttacatga atctgtttaa cccacttatt 238680
tgttatataa ttattagtta aatgaatgtt aaatcagtat aatctattta tccacaaaat 238740
cggtcataca gaacctgcaa aaaaaaaaaa aatgctctaa catgttacat gaagagataa 238800
ctaaagatac tacaaacaac ccctctgaac agtaacactc ccactcttcc tgcaaaattc 238860
ctctcatagc aaatgcaaca tgtgactcag acacaggctg actgaaggct ttatgtgact 238920
cttacatgcc caatattaga aaaccttaat ttctttccta ttttttataa acaacatata 238980
taaacaaaca ttttagtata ttctcattac ccaatggatg gtcttgcatg gtccattttg 239040
aagacagtaa actatagcct ctatttttat ttaatttcaa atacctgttt gccaatattc 239100
acagccagct tttgttaatg ttcttttctg tcctgtgaat cctgatgtca tatcttgcaa 239160
catccactct aaagcctatc tttgcactcc cgtccatccc ccattctcta ttattgtgct 239220
gcctctgatg gccagagaaa aaaatcttga aaatacatat tgtattgccc tacgggtaga 239280
ggaaacagca gttatacaat tcaaagttgc agcaattcac cacactgttt agcaccctac 239340
taggtgtaag gaggaagctt gattttaaaa atatatgcaa taatgccttc ttcaagaatg 239400
tttgggagca tgcaagagct taatgctcat ggacatttac tttattccag caaatttaga 239460
cccaatctgt gtgtagtttc attttgtttt ccatttcctg attaactgac tatatatcta 239520
gctacttatt tgctgccatc tagtgtaata aaatatgttg attatacatg gaattttgag 239580
cccattatgt agttgaatat cagtactcaa aatgattctt tttttctggt ttcttataag 239640
tttacaaaat gcctagtcag ggacctttct tatcactgta accctgaacg tggtcttaat 239700
attgtgtcat agtatctagg gctcaggatc atgagccttc cttcattttc tataaacgtg 239760
acaattggaa actgggtagg ggcttagcag ttggtggatg tgaagtaaat atataagagt 239820
aatcattaag agatcatctc agtttagtga ccatgatttt tacttcatgg aggcagcaaa 239880
acacagcatg gattcttacc aatagtgtga ccatgggcaa tttatttctc ttttggaggc 239940
atcattttct tcatatctaa aatgaagtgg taggtccagg tgactgttga ggtctcttcc 240000
agctctaaga gtctgtgtct acatataaat gattttctct gccaaagtaa tgtttttaga 240060
gtcctttata atgccagaaa tgaatacggc ttctctagtt tttctatgta gctatctatc 240120
ctttggtgtg gttagaagta aacagcgatc ctgactggaa agagagggag gaaaatgtgg 240180
actatgattt tattcctttt attcttgaga gttgtccaat gggatattgt cccctagtgg 240240
ataagtagat acttgccaat atgcacctga cctcttcact cataatggga atttagaagt 240300
ataatacctg ttataatcaa cttcctaatc tctatccctt tttttatcac tctgtttcct 240360
attgtaactt ctctatgtgg tactataagt ctacagtaac atataggtgt ttccctttcc 240420
ttatgaagtt ttatacagct actccattat atcctaaaat gttccttttt cttgctttta 240480
tagtggggtc tttattgttg gccaggctgg cctcaaactc cagagttcaa gtgatcctcc 240540
cacctaatag tagctgggtt ttcttctgag tagctggtcc taaaatgttt tattttcaga 240600
ttatttcagg tgtataagtc ttattttccc aaccaggctg aaaacttttc agaatcaaga 240660
actgtcttta gtttctcatt ttttatgagg gaatgtggca ttattgctta gggaattcat 240720
gtattttgat aataaagatg cttttctgtt tgttcatata aattagggta aaagaggaag 240780
tataaaccta tctcaaatca agtacaggac tctataatta ttactggcta tctaacagct 240840
catagaagcc aataagtctc tgaacctaat gccaaagaaa gcaaccttac cataaagaga 240900
aaatccaaat aaaactaaaa gaggcaatgg gcagtgctac ctatgggaag aaaactggct 240960
tcacatccca gctttgctac ttattatctt tgtgttttgg ctaaaaattg tctaactttc 241020
ctgaagttaa gtttccttct ctataaaatg agggttataa tactatatac agcacactac 241080
acaaaagagt tgtgaagatg gaatgagaaa gcaaatggca aaaacttagc acaaagtagg 241140
agctcaatca atcatggtta aaaagaactt ttatccattg ttatttttgc ttatatacag 241200
taaaaattat ccaagacaaa tgtagtcaga gcatctgcaa ttgagcttta taaagtgaaa 241260
gataattctc ataccatagt ggttctcatc aagggtgatt tttgtccccc aggggatatt 241320
tggcaatgtc tagagacatt ttatttgtca cactggaaaa gaggggagtg ctactggcat 241380
ctagtacata gagagtagga atgatgataa gcattctgta atgcacagga cagcattcca 241440
caacaacaaa tgatctgatc caaaatacca atagtgtgga agttgagaaa ccctaccgta 241500
aagcctaggg agtccattac ttctgaccta aatttgtttt atgtttaaga gtgcatgtgg 241560
atcaaaagta gcttccattt tggtaggtta tgaagggagt tgtctaatct ggtgctttag 241620
attctaattt ggggcatatt tttaggctaa ggcattgcaa tatataaggc tttctaagtt 241680
tcagacattt tcttggaggt cagcaaacga aggcttgggt atctattaac ccactagagt 241740
agtgtaataa tggtggtggt tctttattga agactctata ataatctgat ttatttttcg 241800
gcaactgtat aagacaggta ttttgctctc attttacaca agggaaagct ggagcttaga 241860
gaatttatgt aacattacta gcaagttgca cagctgggat tcaaactgaa atcctgctag 241920
cttcaaagac tgtgctgttt ctactgatgc atactacccc tacctaccaa ggctctgaga 241980
ttggaaagca ggatgggtgt gttttaaagg aaataaggta ggaaagtttt caaatattag 242040
aaattctgct caagaagatt aggtcaagtt tcctgctgag gggcccttga gtatccatga 242100
actcgatgaa aactatgagc ttctcaggaa ggtagaccaa agggaaagga ttactccatc 242160
ctcacgctgt cataaggaca tacacaagac tgggtaattt gtaaagaaaa agaggtttaa 242220
tggactcaca gttccacatg gctggtgagg cctcacaatc atggtagaag gtgaaggagg 242280
agcaaaggca tgtcttacat ggtggcagcg aagaaagcat gtgcaaggga actgcccttt 242340
ataaaaccat cagatctcat gagacttatt cactatcatg agaacagcac aagaaaaacc 242400
tgcccccatg attcaattac ctcccaccag ctccctccca caacacatgg ggattatggg 242460
aggtacaatt caagatgtga ctttgtatgg ggacacagcc aaaccatatc accatgatat 242520
acaatttgcc aattcagcaa cagattttaa gtcttatatt tttaagcatg atgcaatata 242580
ttttatgaat tcttcctatt tatatgtttt ccttttaaat aggttctact atcttaacta 242640
tcactttcaa atataatgca agctacatat gccattttaa attttttagt agttacattt 242700
aaaaagtaag agggtgaaat taattttaac aatataggtt atttatccca atatatccaa 242760
actattatca ttttgacatg tagtgaagct cataaaagca ttttattatt atgagatatt 242820
tcttacatta ttttttccta atacatcttc agaatctggg tacgcatttt aactttccag 242880
cacatctcaa ttgggatgca aaattttcag caattaaagc ataatgtagc cctatcaaaa 242940
ctattaacgt tgtgtttagg aaaaaaaaat atttttcact gcttttattt ttaaatttga 243000
gcttaaatta attaaaattg aataaattta aaattcagtt ctcagtcaca ctagccacat 243060
ttcaagtgct caatagctac aaaagactca tggctgccat attggacagc acagatctaa 243120
gctcttattg ctcagaatgt ggtccccaga gcagcatcaa cagcatctgt gaactgatca 243180
aaaccaccaa tatttcagtt cacacctact gaatctgcat tttgtttaaa tgttttttat 243240
atatatactt taagttctag ggtacatgtg cacaacgtgc aggttgttac atatatatgc 243300
atgtgccatg ttggtgtgct gcacccatta attcatcatt tacattaagt atatctccta 243360
atgctatccc tcctccctac cccctcccca caataggacc tggtgtgtga tgctcagaat 243420
ctgcattttt acaagatccc caggtgatgc ttgttcacat gaaagttttg tctctctaaa 243480
tcgcagatct ttccatcaga gcccagaaaa agcacaagaa tcaataactg tgaggaataa 243540
ggaaacttgc cacaggagaa tggtgctagg gttggtatta atgatgtgct ctggtaaaaa 243600
gtcataagtt tcccagaaag gcaacaatgg ctattctatt gtttgaactg acacaggtct 243660
attctagagc ttggacttgg ctctgctccc agaatctaca tcaaagaatc taacactaac 243720
ttccatgact accacaatta aggcagctgc ataccccacc actatatata tttgaaattg 243780
caactttaga actctgtaac acagccgtga gcatgtttct gctacacaca agtggatnnn 243840
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 243900
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 243960
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnncc tcactaatcc ttatttggtt 244020
tgtttttcac agaactcagt atttgatggg cctttcaata ttttccttta aggaattcat 244080
tgtactaata tgacatagaa gctcattgtt ctaataaatg gtccccaatg ttggctgcac 244140
attagaatca cccggggcat tttgaaaaat accaatgccc aggcatcacc tcaatctaat 244200
taaattaaac ctgtggaagg tattttgtta aagatcccca agtgattata atgtgcagcc 244260
agagttgaaa tccaccggtc caattagaag gaggccttag ctagcagtca ggtgcccaag 244320
taaatgcatc tcaagcttta atgcgcatac agatagcctg ggatttgtta aaatgcagat 244380
tctgatccag taggtatggg tggaaataaa cccacatttg tgtacagatg tttctcttgt 244440
ggtatgtggt tggtgatcat tctcagtatg cttccatttc cggcaaactg ggttgagttg 244500
atgaccctat tcttactcct ccatgaaacc tttatctcgc ccacagactc ccagttctca 244560
ttaatcacta ctttctgtga tattctgaaa cagttattgt ctttaattgt gttttttcat 244620
tagctacttc tctatctgct tatgtacata agttatttcc tctactggat tacaactctt 244680
caaggtagat ccacatatca tgtcattttt ataattctca ctatacctaa agagtgcctt 244740
acacaaatgc cacttgttga ttaattgaaa cagggaatag ctgatgtgat atctcaaaaa 244800
atatccaaag gacttaaaaa tgcaagatgt ttttctttgt tggaccaaaa aggaaagttt 244860
agacaggcaa gggggtagga gatattgagg ctttcaattt ttatgttagc ttatttcact 244920
ctgggtacat atttaaattt tgaaaaatta ttttgtaatt taatgatttt aattatttgt 244980
ttgaaatagg gcactattga cattttggac tagatcattc tttattgtgg ctgtcatcct 245040
gtgcattgta atatgtttca caacatccct ggcctcaacc cactagatgc cagtatctcc 245100
ctttccccct gtcttgagaa ccaaaaaatg tctctagtca ttgccagatg tctcctggga 245160
aactcattca tggttgagaa cccttagttt agaaaaatgg aagtgtgaca cagctgtctt 245220
actgcactaa tatatgcctg aaaaaaataa aaattaaaaa catacacgta agagagtgac 245280
aagttatgtt ctgagcaata tgtgtatata taaatattaa tataaaaatg ttctctgttc 245340
ttgcattttg gaggccatgt gcttgtagat catatttatc tttgtattta tcatcttgat 245400
cattctcttt ataaaaatag aggtatattg catgcctctc agcttatgag gttacatccc 245460
aatcagcctg ttgtaaattt aaaaaatcat aagttagaaa tatcaaactt gaaaatgcat 245520
ttgataccct gataaatgca tcataaagtt gaaaaatcct aagtcaaacc atcatgagcc 245580
aggaattatt tgtatatgaa acatttttaa aatctgaaca tagacttggg aattttaata 245640
tgtagtggta gtaattccac caagcaagag aatgtacatg gagcaaaaat tattaagaaa 245700
cagtgactga gattattctc attctcagga aactggccca gccccttttc ataaaatatt 245760
ctgttcagtg tgctgtgatc cttggactga atatactgtt tcagtaagca tattgttcag 245820
taagcatatt gttcagtaag catatttagc ttaagcagtt gttaagctaa agcctgcaca 245880
ccaacaggtg ttcaatgact gtttgttgaa taaatgaaga atgaatgaat attaactgca 245940
tctctaaacc ctaaaattaa aaagctttag tgtgctcttc acaaaagacc ctattttgtt 246000
gcgtttgaaa cttcaagctt cagaaatgaa attacatgca agagtatatt atcatcaatg 246060
agaataaatg gcctcaacaa aattacaaga tagaaaacaa agtttcattg gtcagttggt 246120
ttcttctgac aatagaaggc tccccttaga cttcattagc ttcagatatt tcaatgacag 246180
aaacataatg ttggcaaagc attgctatac tttcaggctt ggattggaat gccccacatt 246240
tactttttcc taccattcct ggctaaaaac ttgacatatg agaaccagac acaaggctct 246300
agtggtagca agcagaatgt cttctaagct ccaaaggaaa aaaatgatat aagtcagtgg 246360
ttcccaaatt aaccatcaaa tgctaaccat taaaatcact ggggaacttt taaaaatcaa 246420
atggccaact aacaacaaac tgtctgaaaa agaaatttag aaaaccatcc catttttaaa 246480
agcatcaaaa aaataaaata cttaggagta aatttaacca aggaagggaa atatctgttt 246540
actgaaaact atgaaatgtt ggtgaaagaa attgaagatg ataaaaataa atgaaaagat 246600
aaatgtttgt ggattagaag aattaatatt gttaagagat ctatgctatc caaagcaatc 246660
tatagattaa atgcaatcct atcaaaattc caatgtcatt ctttatagaa gtagaataaa 246720
atcataaaat tcacgtggaa ccacaaaaga ccctgaatag ctaaagaaat cttgaccaaa 246780
aagaacaatg ctggaagtat tgcattatca gatttcaaaa tatattacaa agctacagta 246840
ttcaaaatag catgctactt gcataaaaac agacctaaca actactgaaa cagaatagtg 246900
agcccagaaa taaacccaca catctatgat caattgattt tcaacaaagg taccaagaac 246960
acacaaaggg gaaagacagt gtcttcaata aatggtgctg agaaaactgg atatccacat 247020
gctgaagaat gaaattagac ccttatctca tcctttatac aagaaccaac tcaaaatgga 247080
ttaaagactt aaacataagc cctgaaacta taaaattact gaagaaaata caggggaaaa 247140
gctccatgat attagactgg gcagaagttt catggatatg acctcaaaag cacaggcaac 247200
caaagaaaaa aatagacaaa tgacattgca tcagactaaa aaacttctgg gcagcagatg 247260
aaacaactaa tagagtgaag agacaaccta cagattagga gaaaatattt gcaaatcaca 247320
tattaggtaa ggagttaata ttccaaaagg tacaaggaaa tcaaactact caataacaag 247380
aaagccaata accctattaa aatataagca acaaacttaa atagacattt ctcaaaagaa 247440
gtaagtatca ccctgattta aaacctggca aagacacaat gaaaaaacaa actacaggcc 247500
aacatctctg atgaacatag acacaaaaat ccttgacaaa atactaacaa actgaataca 247560
gcagcacatc aaaaagttaa tttgccatga tagactagtg tgttaggttg ttctagcatg 247620
ctattaaaaa aaaaataccc aagactgggc aatttgtaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaagg 247680
tttaatttgt tcatggttct gcaggctgta caagcatggt gccagcacct ggctagcttc 247740
tggagaggcc tcatggaatt tttattcatg gtagaaggtg aagcaggaac aggaacatca 247800
cacaggggaa gcaggagtaa gagagagtgt gagggaggtg ccacacactt aaacaatcag 247860
atcttacaag tacgcactca ctattgcaag gacagcacca agccataagg gatccacccc 247920
catgattcaa acacctccca ccaaggccca cctccaacat tgggcattat atgtcaacat 247980
gagatttgaa caggtacaag tatccaaact atatcaagta ggcttcattc ctgggatgca 248040
aggttgcttc aacatacaca aatcaataaa tctgattcac cacataaaca gaattaaaaa 248100
caaaaaccac atgatttcaa taggtgtggg aaaagctttt gataaaatcc aacatccctt 248160
cacatttaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaccc ttaagaaact aggcattgaa ggaatatacc 248220
tcaaaatagt aagagccatc tgggacaaac ccacaacaac ataataataa atgggcaaaa 248280
actggaagca ttccccttga ggacaagaaa aggatgccct ttctcaccta tcatattcat 248340
gacagtactt gaagtgctag ccagagcaat caggtaaaag aaagaaataa aagacatcaa 248400
aataagaaaa gaagaaatca aactacctct cttcactgac tatataattc tatacctaga 248460
aaaacctaaa gcctgcacca aaaagctctt ggaactgata aacaacttca gtaaagtttc 248520
tggatacaaa atcagtgtgc aaaaatcagt cgcatttcta tacaccagta atgttcacat 248580
tgagagccaa accaagaatg caatcccatt tacaatagcc acaaaagaaa taaaatacaa 248640
ctagggatgc atctaaccaa gaagatgaaa gatctcataa ttctgcacat gatcttcaac 248700
aaagatgaca aaattagcaa tggggaaagg actctctagt cagtaaatgg tactgtgata 248760
aatgtaaatg tcagtaaatg gctagtcagt aagtgatact gactagccat atgtagaaga 248820
atgaaactgg acccctacct ttcaccatat acaaaaatta actcaggatg gattaattat 248880
tcaaatgtaa tatctcaaac tataagaatg taatattcaa atatatctca aactatatac 248940
aaactataag atattctatc tcaaactata tacaaactgt aagaatgtaa tattcaaatg 249000
taatatctca aactataaga atgtaatatt caaatgtaat atctcaaact ataagaatcc 249060
tataagaaaa cctaggaaac accattttgg acatcagcct tggaaaagaa tttatgattg 249120
agtcctcaaa agcaattcca acaaaaacaa aaactgacaa gtttttctgt taagaagcct 249180
tagtttaaga aaaagaaact aacaacagag taaacagcct acagaatggt gaaaatattc 249240
acaaactgtg cctccaacca agatctaata tctggcatct attaggaact ttaacaattg 249300
agcaaacaaa aaacaacccc atttaaaaat aggcaaacag catgaacaga cagttctcag 249360
aagaagacat ataagcagct aacaaacatg aaaaagtgtt tcacatcact aatcatcaga 249420
gaaatgcaaa tcaaaaccac aataatatgc tatctcacac cagtcagaat agctattatc 249480
aaaaatcaaa agaacaaagc tggaggcatc atgctatctg acttcaaact atactacaag 249540
gctacagtaa ccaaaacagc atggtactga taccaaaaca gagatataga ccaatggatc 249600
agaacagagc cctcagaaat aataccacac atctacagcc atctgatctt tgacaaacat 249660
gacaaaaaca agaaatgggg aaaccattcc ctattcaata aatggtgctg ggaaaattgg 249720
ctagccataa gtagaaagct gaaactggat cctttcctta ctccttatat gaaaattaat 249780
tcaagatggg ttagagactt aaatgttaga cctaaaacca taaacaccct agaagaaaac 249840
tattacctga atggtaatac cattcaggac ataggcatgg gcaaggactt catgtctaaa 249900
acaccaaaag caacagcaac aaaagccaaa attgacaaat gggatctgat taaactaaag 249960
agcttctgca cagcaaaaga aactaccatc agagtgaaca ggcaacctac agaaagggag 250020
aaaatttttg taatctactc atctgacaaa gggctaatat ccagaatcta caaagaactt 250080
caacaaattt acaagaaaaa atcaagcaac cccaccaaaa agtgggcgaa ggatatgaac 250140
agatacttct caaaagaaaa catttataca gccaacagac acatgaaaaa atgctcatca 250200
tcactggcca tcagagaaat gcaaatcaaa accacaatga gatatcatct cacatcagtt 250260
agaatggcga tcattaaaaa gacaggaaac aacaggtgct ggagaggata tggggaaata 250320
ggaacgcttt cacgctattg gtgggactgt aaactacttc aaccattgtg gaagacagtg 250380
tggcgatttc tcaaggatct agaactagaa ataccatttg acccagccat cccattactg 250440
gttatatacc caaaggatta taagtcatgc tgctataaag acacatgcac atgtatgttt 250500
attgcagcac tgttcacaat agcaaagact tggaatcaac ccaaatgtcc atcaatgaca 250560
gactggatta agaaaatgtg gcacatatac accatggaat actatgcagc cataaaaaag 250620
gatgagttca tgtcctttgt agggacatgg atgcagctgg aaaccatcct tctcagcaaa 250680
ctattgcaag aacagaaaac caaacactgc atattctcac tcataggtgg gaactgaaca 250740
atgagatcac ttggactcgg gaaggggaac atcacacact ggggcctctt gtggggagcg 250800
gggagagggg agggatagca ttaggagata tacctaatgt aaatgacgag ttaatgggtg 250860
cagcacacca acatgacaca tgtatacaaa tgtaacaaac ctgcacgttg tgcacatgta 250920
ccctagaact taaagtataa taataataat aataataata ataaataata ataaaaaagt 250980
caaaaacaac agatgctggc aaggctgcag aataaaaatt gaactctcat acagggttgc 251040
tgggaatgta aattagttca gccactgtga aaagcagttt ggagatttct caaagaactt 251100
gaaacagagt taccattcaa cccagcaatc ccactgggta tatatccaaa agaaagtaca 251160
ttgtttcttt tgaatattgt tctacccaaa agacacatac actcacatgt tcattacaac 251220
acttttcaca atagcaaaga catggaatca acctaggtgc ccaaaggtgg gttggataaa 251280
aaaaatatgg tacatgtcca ccatgggata ctacacagca ataaaatgaa tgaaatcatg 251340
tcctttgcag caacatggat gcagctggag gccattacac caagtgaggt aatataggaa 251400
gagaaaacca aatactgcat gttcttactt acaagtggga gctaaacatt gggtaaacat 251460
ggatataaag gtggcaacaa tagaaactgg ggagtaacag agtagcgagg tagggagcag 251520
aaggaggact aaaaaactgt tagatactat gctcattccc tgggtgatgg gatcagtcat 251580
accccaaacc tcagcatcat gtaatatacc ccggtaacaa acctgcacat gtattccctg 251640
aatctaaaat aaaagttgaa attacaattt ttaaaaggat ggaaactagt catcaatgtg 251700
tttttaattt tccaggtgac tctaacattc aataattatt ttaaatatta tttcggtctg 251760
tataccttct gccagctact aagtttcagg aattttgatg gtctcattaa agagaatctg 251820
acaaccccat ttacaagtgc ttcagctaag tttcatttag aatagtttca tattgccaag 251880
gatccagtag tgtctttttt acagtgagtt acaaattcct gtttttgtga cagtgacagg 251940
ccaaaattaa tgaactgtga tttttaaatt gaaaaagtga ctgtccaatg gagactaaaa 252000
agaaaactaa aattatattt ggtcaatttt agtgttaagc atgatttttt gctttgtatg 252060
ttttagatag actttttcat tgagataaaa cccaaatagc ataaaatcca cctttttaat 252120
ctcaaagtgg tttctggtat attcacaata ttgtgcagca atcactacta tctaactcta 252180
gaacattttc attacctcat catggaaccc tgtacctgtt agtagtcact cccagtttcc 252240
cattcacctc atttcctggc aaacactaac tacttttctg ttgctctgta tttgactatt 252300
cttaacattt tatgtaaatc aaatactata atatgtggcc ttttatgtct gatttctgtc 252360
acatagcaac atgttttcaa ggttcattcg tgttgtagca tgtatcagta ttttattcct 252420
ttttaagaca atactttatt ataggattat accacatctt gtttatccac tcatcagttg 252480
atggaccttt gggttgtttc tacttttctg ttactttaaa taatgctgtt atgagcattc 252540
ttgtacatgt ttttgtgtga tcatgcgtgt ttgcttctct gggcatatac ctaggagcag 252600
aattgcaggg tcatatggta actctgtatt taactttttg agaaaccccc aaattgcttt 252660
ccccagtagc tataccattt tacattctga acagaagtgt gtgagggttt ctattacttc 252720
atatcctctt gctttctatt ttaattattt aattatttaa tttaattatc taagatgccc 252780
tttaccctaa ccaaccagaa aataaacttg actgaattta gtgctaattg tttttgcata 252840
gttattcagt ataattgtcc ttgacatctc aaaacactgc ttatgcagaa tacacttttt 252900
taaaatagtg aaatcatagc aattctattt cgtaagtcag ttcttcttca gggtagtaag 252960
ttataggtct ttgaggtcat gttcctgttt ccatcttcca aaaggctaca ttattagaat 253020
cttgttgctg tatctacctt ggcatatccc cctctctatc cagagaaaag atcactgagg 253080
gaatactgtc cccacgtttc tatcttagag gcctcattag gagtcactat gcttttaaga 253140
gatggataaa gagctagaaa tcaagaggaa gagagaaaat tttaaataag acagaggagt 253200
atatgatcac tctttctaag aagattaaat gaaataattt gaaaggcaat aaactaactg 253260
caccaagtaa atcttgtgaa agcgaaagga aagaggagaa ggaagatgat tgattgagtg 253320
ttgtctacgg ccataccacc ctgaatgcac ctgatctcat ctgatctcgg aagcaggatc 253380
gggcctggtt agtacttgga tgggagatga ttgattgagt gctgaaaact aggataaatt 253440
gtattcagcc accagcatta agggaagtac atacaataca ttttatgaag aaagtgttcc 253500
atgaaaataa aataacaaaa agtaagtttg gtgaagattt aaatgataaa tgccaatagt 253560
agtatatgtg caatcatctc ctgacactgc tatacaaatg agctatctat ataggctgtg 253620
accacttaac ttcacctgcc aaaccacagt gctataaata aatacttttc caagacacta 253680
cagagttcag ttgacttgaa attcatctta cagtaactgg aaatgtagac tgtgccttta 253740
tttgggtcaa tcctacagtt tttttaatgt accaggaatt cattatttaa agtttactag 253800
ggtttaattt aaaattataa aaaaggaaga agttggctag gcatggtgac tcacgcctgt 253860
aatcccagca ctttgggaag ccaaggcggg caaatcacga ggtcaggaga tcaagacaat 253920
cctggccaaa atggtgaaac ccagtctcta ctaaaataca aaaatttgct gggcgtggtg 253980
gcacgctccg gtagtcccag ctactcaaga ggctgaggca ggagaatgac ttgaacccgg 254040
gaggcggagg tggcagtgag ctgagatcgc accactgcac tccagcctgg tgacagagtg 254100
agattccatc ttaaaaaaaa aaaaaggtgg ggaggctgag gcaggaaaat ggcgtaaacc 254160
cgggaggcgg agcttgcagt gagccgagat ccggccactg cactccagcc tggatgacag 254220
agcgagactc cgtctcaaaa aaaaaaaaaa aagaaagaaa ttaatagttc aggtgagaac 254280
tggtgaattt ttattctcaa ctctaagcta gtaagtgctt aaatagaaga cttcacaaca 254340
agctgtacct tcctcaattc tacagagaat catgaggaaa atcaggtata aatgtgaatt 254400
tcttatgttc agtactgtcc aaaagaaaat attttattaa attttttgtt ggttgccatc 254460
attatttaaa gccttcctgc cagtagccta tactattttt ggaatggagt gtttgtagtt 254520
tcataaccac ttggtaacac cataggttaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaagg 254580
ctaccagtct ttttcaaatg gcctctttaa cactgcttta tagggaagtt cagttacttt 254640
tgacaataat gacaagccaa aaaaatttac acatctattt taccatattt tgatacacta 254700
gcagcatcca ctcaggacag tacctttatt aaaagggggg ttaaggtatt tttaaatgga 254760
ggaattcctg aattcctgaa gctcttcaaa caaagtagca cttgggatac gacaagagta 254820
ctttggagaa ggctgcttgg tcccaaaaca gagattcaag aagagaactc cagctagctg 254880
ggtaaggtat tccctcctct aagtgtttat gtaggcctgc tgggggccag gaactgtgta 254940
aaactcagta aactcagtac ttctcagcac agaatccagt cccaaggaag cacccagcaa 255000
aaatttagat tgaatttcct ttaaaataaa atgaagaaaa aagttaaatt taaaaaaaaa 255060
aaaaatacaa ttcaactact cagcccattc tcttcagggt agctttggct cagaatggtg 255120
gaagagttgg acaggctatt agggaactca aaactcccca aacttcagtt cagcactctt 255180
cctttataat atattttttc tgaaaagagt attgccaata tatcaataaa gctttttgct 255240
atgacttcag agtgtccagg tcactaggga aaagtatcaa gtagcatcct gaatccacaa 255300
atcctttgag agccagccac acagtatctg cgtgagtctg gtaattctct ccccttatga 255360
gtgtcgtcac agaattgcag cactctcctt ttattgtttc tcaggaaaac atagacaaag 255420
cctctgcttg gatttttttt tttaatttta acactaatat gtaataatac agcaacatct 255480
cctagttacc tagaactcag gcttcgacag ctgtgactgt ctagaataca accacagaaa 255540
atcacctctg aacagtaagg gaaatagctg ccacagtatc accacctact ccaagcttgt 255600
tcaacccaca accaacaggc tacaagtagt tcagtacagc tttgaatgca gcccaagaca 255660
aactcgtaaa ccttcttaaa acattatgaa atttttttgc aatttgctca tcagctatcg 255720
ttagtatgtt ttttgtcttg ctcagacaat tctcttcttc cagtgtggcc caggaaagcc 255780
aaaagattgg acacctatac tttggatgtt tcatctagta ccaatatact tataattacg 255840
tgtttcaact agtactaatg aactttagtt acaggatgaa attccaaatt agcaatgttc 255900
atcatttgct cttcctaggt aacaacagtt aacaaatcat aggttgacaa tcacaactga 255960
ttttgaggat ggaaataata acagtgagca tttatataat gcttactcta taccaggcac 256020
ttttctaaga attttacata gattagctca cttaatcttt acaataaccc tgtgacatac 256080
cattattatc cccattttac aggtgaggaa actgaagaag ttaagtaatt tgcccaagat 256140
tacagattgt atgtaacaga ggtaggattt gaactcagga gtctggcacc aaaatcagca 256200
ctctcagctt ctacccagta ttatcaaaag taatttcctg gtaacttcta tcaattgtca 256260
tggcgactct cgagataaag aattattgtt tttaataaat aatgtcattc ccagaaatga 256320
attatgtgtg aatcatacta agctgccgtg agagactgaa tatcaccatc agagtggtga 256380
atctacttag tgtaggggta aaagaccaat ctctcccagc agccctacac atagttacac 256440
cataattcag tagggtaatc cctgatcccc atgcagtcat aaaaaaggtt aaatgatgtt 256500
taacagattt cgctaatgat tcagagaatc ttaaaataca tcttaggaaa actaatttca 256560
ggagcaactt tcagttagct agaaaataca gttctgttga gcatctcgta atctatgcca 256620
gacaaaggag acattcttgc ctttctttga gggaattata gaccaacaat cttattaatt 256680
ttcaactttc atcgaggcaa gattagcttc atgcacaatg tttctcaaac tgaaagtagt 256740
gacctatatt aataaatcaa tttatagtgt tgcaagcagc atcatttata atttgaagtt 256800
agaattaatt gcaggcagta attttgagat attttatttt acatgtatgt gtgtgtatct 256860
atcatataag taaatatgtg agaacatttt aaaatattta aaaatgttta catatttaaa 256920
gtttaaacat gtaaatatat ttatattaat aatataatta atataaatta atatgttaat 256980
ttatatgtta ttaatttata ttaacaatat ataaacaata tattcattag taatatatta 257040
cgtatattat gtaattgtat tatatattac tatattaaat atattaaaat aatacattta 257100
atatattaat aacatactaa ctatatatta ttcatatttt taatatatca ttttaatata 257160
tttaaattta tacttaaaat ttacatatat aaaaataatt ttcctgaaag tgactttcaa 257220
aaactttgaa agccaccagt gcaatggtta agaatacaaa ttctgggctg gccatggtgg 257280
ctcacacctg taatcccagc actttgggag gcctagatgg gtggatcccg aggtcaagag 257340
attgagacca tcctggccaa catggtgaaa caccgtctct gctaaaaata gaaaaattag 257400
ctgggcatgg tggcacacac ctgttgtccc agctactcgg gaggctgagg caggagaagc 257460
acttgaaccc aggaagcgaa ggttgtagtg agccgagatc acggcactgc actacagcct 257520
agcgacagag tgagactcca tctcaaaaaa aaaaaaagaa tgcaaattct gaagtgcagc 257580
tgttgagtag gatcatggct gtgccactta ataaccaagt gactttgggc cagttatttt 257640
acttttctgt gcctcagtgt catctatttg gtagtgagaa taatagtacc tacctcattc 257700
tagttttgag aataaacacg ttttatatta catataaaat gtgtaggaca gagacctcaa 257760
agaagacgta gttgctgtca tattgttgtt ctgttcctgc ttaagaaggg gacttggaaa 257820
agtaatgatg ttgaatacag taacttcttt catcatggaa gaattgcata ttcacatctt 257880
ctttgctcat caaacctttg aagatcatgc atgtctcatt ctgtaacatt gccttaacca 257940
aatataaagg ctaaatacaa aggtgttttt aaataactga tacatttagg ccagtcaccc 258000
aaagatttta cccaaagcct atgcaggcat agtccaagaa gtagactagc tctgctgcaa 258060
tcaccatctc ttgtttatta tttgtgaaag gaacattaca gtttcaccac agttggcctg 258120
gcaacgtgct tattcagtcc tcagaacata tgaaagtgat ttcggctgac aataagtatt 258180
tcctcacttt ggcttatgtt cagtaatagc cattctttat ccagatcagg gtgactgagc 258240
atgctgtaac cattcttctc ttctaaaact gacccttgtt tgattgcata tgcagattgc 258300
ttagcagaac ccacgtccac cataacgggc caaaagtcat ttgatccaat gtgcttttct 258360
ttttttctct ctctctcttc tttttttaat tccatgaaat tttattaaga taaattaatt 258420
ataaacatta cagaacacat ttttttgaga cagagtctca ctgtgtcacc caggctgtgg 258480
tgcagtgaca cgatctcagc tcactacaac ttccgactcc caggttcaaa cgattctcgt 258540
gcctcagcct ccctgagtag ctgggattac aggtatgccc caccagatct ggctaatttt 258600
tgtattttta gtagagacag agttttacca tgttggacag gctggcctcg aactcctgac 258660
ctcaggtaat cctcccgcct cagcctccca aagtgcagga attgcaagtg tgagccactg 258720
cacctagacc caaacatgat tttttgattg aatgcttaat gtcattgttt tgttattatt 258780
attattatta ttattattat tattattata ctttgttatg gggtacatgt gcacaacatg 258840
caggtttgtt acataggcat acatgtgcca tgttggtttg ctgcacccat aaaagttaat 258900
tcaagatgga ttaaagactt aaatgttaga cctaaaacca taaaaaccct agaagaaaac 258960
ctaggcaata ccattcagga cataggcatg agcaaagact tcatgactaa acaccaaaag 259020
caatggcaac aaaagcaaaa attgacaaat gggatctaat taaactaaag accttctgca 259080
cagcgaaaga aactaccatc agactgaaca ggcaacctac agaatgggag aaaatttttg 259140
caatccatcc gtctgacaaa gggctaatat ccagaatcta caaagaactt caacaaattt 259200
acaagaagaa aaccaaacaa ccccatcaaa aagtgggcaa aggatatgaa cagacacttc 259260
tccaaagaag acatttatgc agccaacaga cacatgaaaa aatcttcatc atcactggcc 259320
atcagagaaa tgcaaatcaa aaccacaatg ggataccttc tcacgccagt taaaagggtg 259380
atcattaaaa agtcaggaag caacagatgc tggagaggat gtggaaaact aggaacactt 259440
ttatactgtt ggtgggagtg taaattagtt caaccattgt ggaagacagt gtggcaattt 259500
ctcaaggatc tagaactgga aataccattt gacccagcaa tcccattact gggtatatac 259560
ccaaaggatg ataaatcatg ctgctataaa gatacatgca cacatatgtt tactgcagca 259620
ctattcacaa tagcaaagac ttggaaccaa cccaaatgtt catcaatgat agactggata 259680
aagaaaatgt ggcacataca caccatggaa tactacacag tcataaaaaa ggatgagttc 259740
acatcctttg caggtacatg gttggagctg gaaaccatca ttctgagcaa actgtcacaa 259800
ggacagaaaa ccaaacacca catattctca ctcaaaggtg ggaaatgaac aatgagaaca 259860
tttggacaca gggtggggaa catcacacac tggggcctta taatttcttt cttcatttag 259920
gattaaagtc atttttgaag atcatttgcc tattctttaa aaattgtttt atttagtatg 259980
tctttgcaca aggttaattc ggtgggtttt cttttcttga gatggagtct cactctgtca 260040
cccaggctgg agtgaagtgg tgtgatcata gcttatttta acctcgaact cctgggttca 260100
atcagttctg cctcagcctc ctgagtagct aggactatag gcacatacca ctacacccac 260160
taatttttta attttttgta gagatggggg tcttgctttg ttgcccaggc tggtctcaaa 260220
ctcatggcct caagtgatat gccttggcct cccaaagcac tgggttttct taatcatgtt 260280
aacaagtatt gttttgtttt gttttcttcc tttccttgtt gtttgtctgc tgccacccca 260340
acttgaaaag aaactgtcaa ctgctaatag ttagttacac tttggttaga gggcacggtt 260400
ttctcttcac accgccatac cattaaaaaa aaacagctaa gtcccctagc ctttgttcaa 260460
gaataatata aagtgtcagg gactgtggac agcacctggt ccatagcaca tggtgcagtg 260520
gagcagtgga ggtcctccat ttcaggacag atagctgctg actgcctttc actctcctac 260580
ctggagctct ctgaagaaga ctgtcctttt ccttcaaaga ctcctctccc tccaaatttc 260640
ccctcactcc aactttcccc tcactcttca gttgctcctc ttcctccttt cttagtccca 260700
aaccccaagc caactttggg aaattgcatg tgattgcatt tggttgttat ttctgctttg 260760
ttgtgagttg tgcgtaaaaa aggatctcca gcgagagaac agagaataaa gcaaattaat 260820
acttctgtat ataagagctg cttgaaatcc tacttttata tactgtctgg gaagataatt 260880
ttcctccaag ggggaagcta ctaggtggcg aatgaggaag ccaactttat cctgctcagc 260940
ccatctgaag agcaaaacag tcacagtcgc gttaaagtga tatgtggcag ccaacaatgc 261000
ctccaagctc ctctgacact gtcaaatgta ggtttagact taatatcaag tttcatctag 261060
ttttaaaaac tggaatttag taaaattatt ttcaagcttt ctaaaccaca atttcaggag 261120
cagtaccagt ttaacaactt ttttttccat aagttattgg ggtacaggtg gtatttggtt 261180
acatgagtca tttctttagt ggtgatttgt gagattttgg tgcacccatc acccgagcag 261240
tatacgctga accctgtttg tagtctttta tcccttgccc cctcccactc ttctccctaa 261300
gtcccccaag tccattgtat cttttttatg cctttgtgtc ctcatagctt agctcccaag 261360
tatcagtgag agcatacaat gtttgctttt ccattcctga gttacttcac ttggaataat 261420
agtctggtca ctgcaaatac cattaattca ttccatttta tgtctgagta gtattccatc 261480
atatatatat atagattata tatgtatata tgtgtgtata tatagatata tatgtatata 261540
tgtgtatata tagatatata tgtatatatg tatatttata gatatatatg tgtatatatg 261600
tatatatatc acagtttctt tatccactcg ttgattgatg ggcatttgaa ttggttccac 261660
aatttggcaa ttgtgaatgg tactgctata aacacgtacg tgcaagtatc ttttttgaat 261720
aatgacttct tttcttctgg gtagatcact agtgtgattg ctggatcaaa tggtagttct 261780
acttttagtt cttaaggaat ctccacactg ttttccacag tgactatact agtttacatt 261840
cccaccagca gtgcagaaac gttccctgat caccgcatgc atgccaacat ctattttttg 261900
atttttttca ttatggccat tcttgcagga gtaagatggt atcacattgt ggttttgatt 261960
ttcatttccc tgatcattag tgatgttgag cattttttca tgtgtttgtt acccatttgt 262020
gtatcttctt ttgagatttg tctattcatg tccttagcct actttttaat gagattgttt 262080
ttctcttact gatttgtttg agtttgttgt agattttgaa tattagtcct ttgtcagatg 262140
tatagattgt taagattttc tcccactctc tgggttgttt gtttactcta ttgactgttc 262200
cttttgctac ggaaagtgct ttagtttaat taggtcccag ctatttatca ttttttttta 262260
tctttttttt ttttttttgc attttctttt gggttcttgg ttatgaaatc ctcgcctaag 262320
cagacatctg gaagggtttt tccaatgtta tcttctagaa tttttataat ttcagttctt 262380
aggtttaagt tcttaattca tcttgagttg atttttgtat aaggtgagag atgaggatcc 262440
agtttcattc tcctacatgt gtctagccaa ttatcccaac accatttgtt gaaaagggtg 262500
tccttttgcc actttatgtt tttgtttgct ttgtcgaaga tcagttggct atatgtattt 262560
gggtttattt ctgagtttct ctattgtgtt ccattggtca tctctgtgcc tatttttata 262620
ccagtaccat gctattttgg tgactatggc tttatactgt agtttgaaat caggtagtgt 262680
gattcctcca gatttgttct ttttgcttag tcttgctttg actatgtggg ctcttttttc 262740
attccatatg aattttagaa ttgttttttt ctaattctat gaagaatgat gatagtattt 262800
tgatggggat tgattgaatt tttagattgc ttttggcagt atggtcattt tcacaatatt 262860
gattctaacc atccatgagc atgggatgtg tttccatttg cttgtatcat ctgtggtttc 262920
tttcagcagc attttatagc tttccttgaa gaggtctttc gactccttgg ttagggatat 262980
tcctaggttt tttgtttttt gttttttgtt ttttgttttt gtttttgttt ttgtttttgt 263040
tttttgcagc tactgtgaat ggagttgagt tcttgatttg attctccact tggtcactgt 263100
tggtgtatgg aatacctact gatttgtgta cattaatctt gtatccggaa actttgctga 263160
attcttttat cagttctagg agctttctgg aggagtcttt agggttttca aggtaaagga 263220
tcacatcgtc agcaaacagt gacagtttct tcctctttac cgatttgaat gccctttatt 263280
tcattctttt gtctgattgc tctggctagg acttccagta ctatgttgaa aaggagtggt 263340
ggaagtgggc atccttgtct tgttccagtt ctcagaagga atgctttcaa cttctccatt 263400
cagtattatg ttggctgtga gactgtcata gatggcttat attacattaa ggtatgttcc 263460
ttgtatgctg attttgctga gagttttaat cataaaggga tgctggagtt tgttgaatgc 263520
tctttcagca tctattgaga tgatcatgta atttttgttt ttaattctgc ttatgtgtgg 263580
tgtatcacat ttattgactt gcatatgtta aagcatccct gcatccctag tatgaaaccc 263640
actttattgt ggtagattat ccttttgata tgttgttgga tttggttact agtgttttgt 263700
taaggatttt atcatctgtg ttctttagga tatcggtctg tagttttcta ttttggttat 263760
gtccctccct agttttggta ttagggtgat gctggctttg tagaatgaat tagggagggc 263820
tcctttcttt atcttgtgga atagtgtcaa agggttggta ccaattcttc tttgaatgtc 263880
tagtagaatt ttgctgtaaa tccatctggt cctcgacttt tttgttagta attctttaat 263940
tactatttga atcttgctgc ttgttattcg tctcttcagg gtatctaatt cttcttgatt 264000
taagctagga ggtttgtatt ttcccaaaaa tttatccacc tcttttaggt tttctagttc 264060
atgtgtgtaa aggtgttcat agtagctttg aataatcttt tgtatttcag tagtgtcagt 264120
tgtaatatct tctgtttcat ttcttagtga ggttaaatgg attttctctc ttcttggtta 264180
atcttgctaa tggtctatca attttattca tctattcaaa gaaccagctt tttgtttcat 264240
ttatctcttg tatttgtttg tttctttgtt tcaatttcct ttagttctgc tctgatcttg 264300
gttatttctc ttcttctgct gggtttggat ttggtttctt cttgtgtctc tagttcttgg 264360
aggtatgacc ttagaatgtc agtttttgct cattcagtct tctgtagggg tttacggctc 264420
tgaactttcc tcttagcgct gcctttgctg tatcccagag gttttggtag gttgtgttgt 264480
tattgtcatt cagtctgaag aatttttttt gtttttttga gacggagtct cattctgtca 264540
ccaggctgga gtgcagtggc acgatcttgg ctcactgcaa cctccgcctc ctggattcaa 264600
gcaattttcc tgtctcagtc tcctgagtag ctgggactac aggtgcatgc taccacacca 264660
agctaatttt tgtattttta gtagagatgg ggtttcacca tgttggccag gatgtactcg 264720
atctcctgac cttgtgatct gcccacctcg gcctcccaaa gtgctgggat tacaagtgtg 264780
agccaccacg cccggcccag tctgaagaat ttttaaattt ccgtcttgat ttcctttatt 264840
gacccaatgc tcattcagga gcaagttatt taatttccat ttatttgcat ggtttaaaga 264900
ttccttttag agttgatttc cagttttatt ccacggtggt ctgagagagt gctcgatata 264960
atttcaattt tcttaaattt gttgagtctt gttttatgac ctatcacatg gtctatctta 265020
gggaaagctc catgcgctgt tgaatagaat gtgtattctg tggttgttgg atgaaatggc 265080
ctgtatatat ctgttaagtc catttgttcc aaagtatagt ttaaatccat tgatcctttg 265140
ttggctttct gtcttgatga cctgtccagt gcagacagtg gagtactgaa gtcccccact 265200
attattgtgt tgctgtctgt ctcatttttt aggtctaatt gtgttataaa tgtgggagct 265260
ccattgttag gtgatatgtt tacaattgtg atattttcct gttggacaag gccttttacc 265320
attatataat gtccctcttt gtctctttta aatgctggtg ctttaaagtt tgttttgtct 265380
gatataagaa taactatccc tgctcacttt tggtgtctat ttgcatgaaa cgcctttttc 265440
caccccttta agtttatgtg aggccttatg tgttaggtga gtctcctaag gcagcagatg 265500
gttggtgagt tcttatccat tctgctgttc tgtatctttt aaatggagca tttaggtcat 265560
ttgcagtcaa tgttgaaatg tgaggtacca ttgcattcat catgctctgt gctgcctgta 265620
tactttggtt tttttgtttt tggtttttaa cttgtatttt tgttttataa gtcctgtgtg 265680
atttgtgctt taaaaaagtt atcttttgat gtttccagga tatgtttcaa tatttagagc 265740
tccttttagc aatttttgta gtggtggctt ggtaacggcg aattctctca gcatttgttt 265800
gtctgaaaat gactgtatct ttccttccta tataatgctt agttttgcta gatacaaatt 265860
cttggctgat aattgttttg tttgaggagg ctaaagatag ggccccaatc ccttctagct 265920
tgtaattctt ctgctgggaa atctgctgtt aatctgatag gttttccctt ataggttacc 265980
tcgtgcttct gtctcacagc tcttaagatt cttatcttcg tcttaacttt tgataacctg 266040
atgacaatgt gcccaggcaa tgattgtgat gaatttccca ggtattcttt gtgcttctta 266100
tatttggatg tctaggtctg tagcaaggcc agggaagttt tccttaatta ttcccccaaa 266160
tatgttttcc aagcttttag aattctcttc ttcctcagga tcaccaattt atcttaggtt 266220
tggtcgttta atataatccg agacttcttg gaggctttgt tcaatttttc ttattctttg 266280
ttctttgtct ttgttgaatt gtattaattc gaagacgttg tcttcaagct ctgaatttct 266340
ttcttctatt tgttcaagtc tattgctgag actttccaga gcatttcgca tttctttaag 266400
tgtatccaaa gtttcttgaa gcttttactg ttttttcctt taagctatct atttccttga 266460
gtatttctcc cttcacttct tatactgttt tttggatttc cttgcattgg gctttggctt 266520
tctatggtgc ctccctgact agcttaataa ctaacctcct gggttctttt tcaggtaaat 266580
cagggatttc tttctggttt gaatccattg ctagtgtact aatgtgattt ttgggggatg 266640
ttaaagaact tgattttgtc atattaccag ggctggtttt ctgatttctt ctcatttgga 266700
taggctctgt caaagggaag gtctagggct gaaggctgtt gttcagattc ttttgtccca 266760
tagggtgttc ccttgatgta gtactctccc ccttttccta tggatatggc ttcctgtgag 266820
ccgaactgct gtgattgttg tctctcttct gggtctagcc acccagtgag tctccccagc 266880
tctgggctgg tactgggggt tgtctcacag agtcctgtga tgtgaaccat ctacaggtct 266940
ctcacctgtg gataccagca ccagttccaa taggggaggt ggtggagggt gaggtgcaat 267000
ggactccgtg aagtttctta gctttggtgg tttaatactc tattttgtgc tagttggcct 267060
tctgccaaga ggtggcagtt tccagagagc atcagctgta atagtatgga gaggaactgg 267120
tggtggacag ggctctagaa tgaccaagat tatatgccct ttgtcttcag ctaccagagt 267180
aggtagggaa agaccatcag gtggggacag ggctaggtgt ggttgagttc agactgtcct 267240
tgggcaggtc ttgctgaagc tactgtgggg aatggggatg ggattctcag gtgcctggag 267300
ctgtgtacct aggaggatta tggctgcctc tactgggtca tgaaggttgt caaggaagtg 267360
ggggaaagcc agcagtcaca gaccttaccc agctcccacg caaaccaaag gaccagtctc 267420
actcccaccg tgacccccat gctagccctg agtctttcca ggccatgggc gagatgggct 267480
tgaaaacttg ccccaggcta cctgcctccc aactgtgaaa gaaaacgact tggctcttcc 267540
cccagttgtg gaatctgcac accagatttg caccctcccc caagttctgg ccaggaggct 267600
tcttgcccct tcaaattgtt acaaagttca gcaagagagg cttcttcctg tgcaatttta 267660
ccccctgctc ctcttgccac cctccctatg gatccctgtg gtgccaggcc agaatgggct 267720
gctcgaggac ccagcaaact cccagggcct ttctgctgct tcctctaccc ctgtatttcg 267780
ctcagctctg taaattgact cagctctagg taaggttgga aacttctccc acaaacacac 267840
cttcagttcc tccagtgggg gtatatattc agcagaggag ggtctccgtt tcacaattcc 267900
acagttgagg cactcacagt atttggggtg tctcccgggt cctgcagggg cagtctgctt 267960
ccttcagagg gtctttgggt cctctcagga ttgcgggttt gttcttgtag tcaatatgaa 268020
gcttaaattc acatcacgag ctctgcagtc ttctctgtcc ggagttgcaa tctagtcctg 268080
cctcccaacc gccatgatga tccagcctac aacttcttaa ttaattaatt cttattgctg 268140
gttcatagtc tgtcagaagt ttaggtagta ttatcattta gatgtactac tttgcacaca 268200
tagttaaaat atcttagctc ttcaaacatt cgtcatgaaa catgattgca ctcttctgaa 268260
gtgacagtat tcatcatatc ctccccacat cctcctgaac taggctctcg ggagttcata 268320
gcaagtgttc actcttaata tatatgtctg ctagaactga tcagggaatc taacaatatg 268380
gaaagccacc ttctcagtct tacatctaac tttatttctc tacagtagtg gttctcaaca 268440
tggattatgc tttgcaagca cctggggaac tttaaaaaaa atctcaatac ccaggctgca 268500
tctcaggttg attcaaatct ctggaagcag accaaggcat tagtactttt taagtctcct 268560
cccttcgttc caatgtgcag ttccagttgg gaattgcttt tagcgcatgc caggttacta 268620
atttctgagt gttgattaag ggaacatccg agctcatcat ttctcttgtg ggaatttttt 268680
gagaagcaag agagattggg gaacaaaata gctactgttt tttgctagtg caaagagctt 268740
agcttaaaat cacacagacc tatgttttaa tcccatcttt gctactacag gaatgtaaag 268800
atgggaaact cacttatctc ccctgcagtt tcacccattt ctaaattgaa ataacatcca 268860
ccttctggag tcagtattaa atgagatcat atgtgcaaag tgttcaacat gatgtagtat 268920
gtaacatgat aggacatagt aataataact aaagatatca ctacaaatca aaatccttat 268980
tttcaaaatt aagtctccaa agaggaaatg aaaatgaatc ccaaatctgt tgcctagatt 269040
tttgagtgcc aagcagcatt aatgctaata tttcttcagc attatcacta agagaaatga 269100
gtgttccaac ttaactcatt gttcttagtg ataattcatt tagggacaaa attaggctct 269160
cctgttaatt gccacattcc tttcagaggt gctataaatg gatgttgaac tatactattt 269220
ttagatttaa tctttaaaaa tcataagaaa gcaataaata ttactagttc agaaatgatt 269280
ttctgttcct ggcttatcag agaagacctg agagtctatc atagtcattt gttgtcttca 269340
tagtgaaacg aaaaagtaag attctaatag gatttttaga cttagtgaga aaggtgttca 269400
ttttaagatt atggtagttc ctctcagatt tggaaagcct taagataaca ctaaggagtt 269460
ggactttagg aatgctgagt gtcttcagcc acaatggcac tatagtacta gatgggacag 269520
gatgtgatta aggagaaact aagcagccag ccacaatgta gttcttcttg cctccaaaag 269580
aggagttact cactttctca cactcactgt gatacattcc atttgctaag aaaagtggct 269640
tgtgtcattc ttgtgcacta cttttaagtt ctgatatatt agattcattt actctgtatt 269700
aatagcattc aaatatttag taaagttaat atacttctca cactttttcc aaattaaccc 269760
accagctgtg tcctgtgctt aacgctatct tacaacactg cagtcaaagt gtcagccagg 269820
gctgtggtct catctgaagg ctggataggg aaaaattggc tcccatgttc acttacatgg 269880
ttgttgccag gattcatttc ctcaagggtt ttgattctga gggcctctgc ttcttgctaa 269940
gtgttggcca gaggccatgc ttagttcttt gctgtgtggt tctcaccaaa cagcaactta 270000
cttcatcaaa ccagcaggag ggtgagtctg ctagttaaaa agaagtctca atcttttgta 270060
acctaatcat agaactgaca tgcgctccat gctaccatat tcttttgatt agaagcaagt 270120
tactcaaggg aaggaaacac ataaggctgt gaatgagaga agacaggaat tgctggaggc 270180
cactttaggg gctgtctgcc acagcactta acagcacatt cccctagcca taaaatttaa 270240
aaaagcagga aagagagaag gagggtgcag ggtaaaatac agaaaggagg aaggtgaaag 270300
ggaagaaagg aagggaaaga aagacattta aaaagacaag aacaaaacag ctctgctgca 270360
ctacatctat gtagtagtgt agtggagagt tccatgtgca gacacacact tcatcacatt 270420
agcaccacac ccataaattt cctatttctt atttacaatg agaagattat aaggactttc 270480
tatgcatctg gagttaaaag gaagcaataa atctaagaac actaagttta agtaagcaaa 270540
atgtgtttca aattagttat tttttctttt taagtttttt gtttgtttgt ttcagctgac 270600
aaagtttttt atttctttct gtttcaagtt ttcaagttga gtttataatt cttgctatta 270660
tgtaacaggt ctattataca ggcaatatag gaacctgatt ggcattcgta tttggtgttc 270720
tattgttgtt tcaactcaaa tgccaaaatt atgtttttgt tctgtacgtt attgttcata 270780
gttatatatg ccccttaatt gtaaaagtga agctgtaaaa ttgtaaacta ctttgtacct 270840
tatctatcca ggcattctac taaggaaatc aagacccaaa tggcttggga agatcaacat 270900
taaatagcgt cagagccaga ccgagagtat acatctctca attgctaatc tagtgcattt 270960
gcttttctta tttctgtgca aatgaacagt tagaatgtga aatagtctcc tcagatctgc 271020
cagcattaaa acagttgtgg tttaagtatt tagttttaat aattactaac tttgtagaag 271080
aacctaaaat agtgtttgtt ttcagtgctt cagctaatag taaaaaggag tattttcagt 271140
actttactgt atgagaggtg cttgcctaac aaaatacaca tctttttcac tgtactcatt 271200
tgtaacagat aatgtgggct ccgacacctc agtgttctga gaggggttgg taaacgctga 271260
ccacatagag agagctgccc atctgccctc agtaccaagg cacatcccat ccatgcccta 271320
aaactcttgt aaatttctcc attcgtacag gaaaatgagt atttcttaca acaatatgac 271380
cgtggaattt gattacaaaa acattcctgc tatccccaac atgtgctccc agggctaaag 271440
acataatctg caactcagga ttttctgaag attcacttgt ttatactatt gagggcaaca 271500
gttgttttta aacaaggatg cggttcccag tcctatactt tcttcttacc ctgcttattt 271560
ttcttttttt attattatac tttaagttct gaggtacatg tgcagaacgt gcacatgtta 271620
cataggtcta catgtgccat ggtggtttgc tgcacccatc aacccggcat ctacattagg 271680
tatttctcct aatgttatcc ctcccctagc cccacagccc ctcaacaggc cccagtgtgt 271740
aaagttcccc tccctgtgta gatgtgttct cattgttcaa ctcccactta taagtgagaa 271800
catgcagtgt ttggttgtct gttcttgtgt tcgtttgctg agaatgatgg tttgcagctt 271860
catccatgtc cctgcaaagg acgtgaacac atcctttttt atggctgcat agtattccat 271920
agtgtatatg tgccacattt tctttatcca gtgtatcatt gatgggcatc tgggttggtt 271980
ccaaatcttt gctattgtga acagtgccac aataaacata catgtgcacg tgtctttata 272040
ttagaatgat ttataatcct ttggatatat acccagtaat gggattgctg ggtcaaatgg 272100
tatttctagt tctagatcct tgaggaatcg ccacactgtc ttccacaatg gttgaactaa 272160
tttacactcc cacaaacagt gtaaaagcgt tcctatttct ccacatcctc tccagcatct 272220
gttgtttcct gactttttaa tgatcgccat tctaactgat gtgagatggt atctcactgt 272280
ggttttgatt tgcatttctc tgatgaccag tgatgatgag cattttttca tgtgtctgtt 272340
ggctgcataa atgtcttctt tggagaagtg tctgttcata tcctttgccc actttttgat 272400
ggggttggtt tttttttttt tttccttgta aatttgttga agttctttgt agattctgga 272460
tattagccct ttgtcagatg aatagattgc aataattttc tcccattctg taggttgcct 272520
gttcactctg atgatagttt cttttgctat gcagaatctc tttagtttaa ttagatccta 272580
tttgtcaatt ttggcttttg atgccattgc ttttggtgtt tgtcatgaag tctttgccca 272640
tgcctatgtc ctgaatggta ttgcctaggt tttcttctag ggtttttatg gttttaggtc 272700
taacatttaa gtctttaatc catcttgagt taatttttgt atatggtgta aggaagggat 272760
ccagtttcag ctttctgcat atggctagcc agttttccca acaccattta ttaaacaggg 272820
aatcctttcc ccattgcttg ttttgtcagg tttgtcagat ggtttgtcag gtttgtcaga 272880
tggttgtgga tgtgtgatgt tatttctgag gcccctgttc tgttccattg gtctatatat 272940
cttatttggt accagtacca tgttgtcttt gttactgtag ctttgtagta tagtttgaag 273000
tcagagacac aatagaaaaa gaaaatttta ggccaatatc tctgatgaac atcaatgcaa 273060
aaatcctcaa tacaatactg gcaaactgaa tccagcagca catcaaaaag tttatccacc 273120
ctgatcaagt cagcttcatc gctgggatgc agggctggtt caacatacac aaatcagtaa 273180
acgtagtcca tcacataaac cgaaccaatg atgaaaccac atgattatct cagtagatgc 273240
aggaaaggcc ttcaacaata ttcaacagcc tttcatgcta aaaactctca ataaactagg 273300
tattgatgaa acatatctca aaataataag agctattcat gacaaaccca cagccaaaat 273360
catactgaat gggcaaaaac tggaaacatt ccctttgaaa accagcagaa gacaaggatg 273420
ccctctctca ccactccttt tcaacatagt attcgaagct ttggccaggg caatcagacg 273480
agaaataaat aaagggtatt caattaggaa aagaggaact caaattgtcc ctgtttgcag 273540
atggcatgat tgtatattta gaaaacccca tcatgtcagc ccaaaatctc cttaagctga 273600
taagcaactt cagcaaagtc tcaggatatg atatcaatgt gcaaaaatca caagcattcc 273660
tatacgccag tgacagacaa acagagagcc aagtcacgag caaactccca ttcacaattg 273720
ctacaaagag aataaaatgc ctaggaatcc aacttacaaa ggatgtgaag gacctcttca 273780
aggagaacta caaaccactg ctcaaggaaa taagagagga cacaaacaca tggaaaaata 273840
tcctcatgga taggaagaat caatatcatg aaaatggcca tattgcccaa agtaatttat 273900
agactcaacg ctatccccat caaactagca ttgactttct tcacagaatt ggaaaagaac 273960
tactttagat ttcatatgga accaaaactg agcctgcata gccaagacaa tcctaagcaa 274020
aaagaacaaa gctggaggca tcacgctacc tgacccagct tatttttcta cataggatcc 274080
ccacatccct gcctttgtta gaatggaaac tagacaagga ccaactttta tcaacttgtt 274140
catttctcta ttcctagaac agagcctggt acaaaatttg tgtttaataa tgtttgttga 274200
atgaatctga atgatggatt tgtttagaag gtttgtaaca ttccatccct tatgagtttg 274260
ttgctagtgg aaaaaagagg catgtttttg gttcataaca tcaggtatgt aacctggaat 274320
ttggaatcat gagttttcat gcatttgctt catattattt atttttaagt gatctttcaa 274380
agtattgata aagatacttt aagattgaga gcctccctga tacccaggaa tgaaagtttt 274440
agattaagtt tacaatctga ttgaaggcta atcatataag gagaaaaaaa ataaggaaaa 274500
gaacagaaat ttggaaagaa atctccaaaa tggccatgaa catcagaaca ctgagaatcg 274560
atatataaac atgtgttttg cttcatacct gtctgttgta catctatagc agcagatttc 274620
atagatgcag aggaattttg gctaaaatcc taacacataa aaggcattct gcacttactt 274680
ctcaaattag aattaataca tgtgtatgta taagttgttt agaattggca tctatttaat 274740
gagtttactg gctgaatctt ttaaaagaat gcaaacatac gtgactttta tcaaaaatct 274800
atgaaaagaa aaatggccct gtagtgcatc ctgtggttcc cactctacat cccccacgtc 274860
cacctgatgt cagcacaacc atctgtggca tccattggcc actatgccag tcaggtgcac 274920
actcaggtgc ctgcctcggc aaagaccctc agctcatgtg caggtagagc ctagaagtgc 274980
atggaggtga acatctctga ggcacccttc aaccagtggg tactgggagt gatagataaa 275040
tgtcctagcc tctcatcttt ctacacaaca atgctggtgc atattctaca cagtagctca 275100
gtaacacacg catattagtt gttctccctt tccttcccac cctccccatt ccctcactgc 275160
tacatctgga agccagatga actgcctata tccaaattct aatctctagc tctcgtttct 275220
taaacaggtc ctacaaaatg cttgaaataa aaggcaaaat ggtttgtatc tggaatcaaa 275280
ggctgacaat ggcaagcaac aagctctaaa actgacacag gaaaaatgct tttctggaag 275340
acattggcat cacctcctag acacggaata tgctggcttc atcccagtag tttcttcaca 275400
cacttttaaa tacgtgtctc attaggatca catatgaccc acctgatttc atgccttgcc 275460
ttttcttttt attctgcaga ctcttctaag gagcctaaat tcaccaagtg tcgttcacct 275520
gagcgagaga ctttttcatg ccactggaca gatgcggttc atcatggttc aaagagccta 275580
ggacccatac agctgttcta taccagaagg tgctgccctc atgcctttcc aattttcctc 275640
tccatggata tacctactaa agtacactga atcacatata gtgtgggaat agaagtgatt 275700
tgttgtgatt tatgtaatct atgaatattc attcactcat ttactgaaaa aaatattaat 275760
taagcctatc ctatgtgctg agtactattt taggccctgg agatatagca gtgattacaa 275820
aagacaaaat ccctggtctc atggagattt ccttccaatg cagggagaca ggcaataaaa 275880
attgaataaa atgtcaacta gtaatatagg ttattaagaa aaataaagcc agaaagcagc 275940
atatcagcag tgtttgggag tttgtgtgtg tgcatgagaa tgtatgagag tgtgtcaaag 276000
tatgagtgag agtgtgtatg ggtacacgtg ggcatgtgcc tgtggatgag agtgtgtata 276060
agaggcttga gtgatattga aatgggtgat cctaggaggc ctctctattg tggtgtccta 276120
caccagagac ataagtgaaa tggaacaggt cacgtgaata tctgggggaa aggctatcca 276180
ggcagaggaa attgcaagta caaagtccct gaggcagtct tggcctattc aaggaatgaa 276240
aaaggccagc actgaaggca caagattgaa agtgaggaga gtgatatggg aagagatcag 276300
agagttactt agggactgac tatgccaaac ctcgtagaca agggcaaggc tttaaatttt 276360
actttatttg tggtggaaag ctataggtgt ttttgaaaag atgcatgttt taaaagatgt 276420
agcttggttt ctaaccagat aatacactcc ttctcttaaa tatattcagt aaaagactgt 276480
agtacttttt catttttacc agtgatcctc taaaataaca gaggcagggt gaaacaaaca 276540
cctctcaata taggtaccac ccaagttgtt tatttcttcc ccttcacctg gcattatttt 276600
tgtttttggt ttactcttac tctgtatatt tttacctttt atacatttta ggcttaaaca 276660
cttcattatc tcttcttttc cacccaaccc ccagagaatg cctaagccaa gatgcaggct 276720
tagtgaggac cctttatcct tggctcaagg tgttcgttag tcggaggatg atattgtcta 276780
tcccacggaa gagctgggaa agggaaggaa gatgcagcca acagttaagg gtatgaactc 276840
agggccaaca aacctgcact tcagtgtact tctgcacttt ctctcttttt tttttttgag 276900
acggagtctc gctctgtcgc ccgggctgga gtgcagtggc cggatctcag ctcactgcaa 276960
gctccgcctc ccgggtttac gccattctcc tgcctcagcc tcctgtgtag ctgggactac 277020
aggcgcccgc cacctcgccc ggctagtttt ttgtgttttt tagtagagac ggggtttcac 277080
cgtgttagcc aggatggtct tgatctcctg acctcgtgat ccgcccgtct cggcctccca 277140
aagtgctggg attacaggct tgagccacgg cgcccggcca aggaatactc gggaaattag 277200
ccagtttgtg tacaactcag cctcctcatt tgcagaaagg agataacgga cttgcctcgt 277260
ggcttcttgt gaggatcgta tgagataacc catgaaaaat acttggcaga gtacttgaca 277320
cataataagt actcagcaaa ttgtagctga tattcttatt atcggtagta tagtgataat 277380
ttaaaaataa ttatgatata gcaatccagt tcctggacta taaagatgac tataagtggt 277440
ataagaccat ttataccaat aaattgttat aattattggt ataagaccat tttaatgcag 277500
agctgctgct taatttgcag ataaaaaaat acttggagtt agcaaccaag tggaccttcc 277560
ccacctttca gtgtaagaga ggtctcttgg atgaagtgaa gtgaagatga aatgtttggg 277620
caccaattat actatatttt tccttaaggc tgacaccaca aagaggttgg ggcctgtaaa 277680
caaagttgat ttctataaac acattcggac atgaagttag tatgtttgat gacacttttg 277740
aaatgtgtgg aatcgttatg ttatttgtgc aggcacaatt agccaaactg taaagaaaat 277800
tagcagaata acctcttaag ctgggcccac tttatgaaaa taattttttg ctacctcagt 277860
atttaccaaa tttgaatata agcaaaaaga gaaatcgaaa ggaatgaagc cttgataaat 277920
atatgtccct tgccctcatc aatcagcgtc acataactgt ttccacaggc atcttatgca 277980
caccccagtc atttcagcat ccctggttca aatccagcat ctacactacc aaggatgctg 278040
ctgaaagtgt gactgggtag agggaaaatt tcagacatat tcagaaagat gtcttagatt 278100
ttaccctgat agtgtttgga atcccaggag agtaagtaca acttcatgat taagtgccaa 278160
cccaaactta caaaattaga tatttgtgtt ttttctataa aatataacta ttttgaatat 278220
cttagccaaa ctactatgag cccacagccc agtttatcga agaagggtaa aactgaggga 278280
ttaggagtat caggattgga ctggactgat tagtgtacag atatatttga cttctcattg 278340
cccacttcac aaagaagaca atacaaatgc actttctgac tcttgtcatt gtttcttaga 278400
actcagttgc caggcaactc ctgaaactat agaaacatgc ttcgcatccc tgacacataa 278460
ataaaactgt ggattttatc caaaaccaga gtcagtggga ggtgcagttg tttcagtttg 278520
ctggcctggc ctgtctaaag cacaatggaa tgtgaacatg tcaggctgtc aacacgacat 278580
ttcaggcaca gccctacagg cagttgtgtg ttttgcgtgg ctctgctcct tgccaggtag 278640
ctggcagaag aggcagcctc cacatgttaa agcagctgat tcaaaacagt ctctgccatc 278700
ctgtgatggc gatagtgcca aactcagcct ctgagcttgc aggggactcg ggatgaatgc 278760
acattacagg catggcaaaa ggaggctctg agaagcatgt tcgagctgct ctgctctcag 278820
ctccttgcat gtaaaagctg tatttttaaa ggaactgggc atgtgaacac tcagtcctta 278880
aagttgtatc cctcacctct tccataccca ttcaacccca cttcaaaaat taccctagtc 278940
ttaagagaaa ttttattttc tatacaaggt tgtgtggaaa atcagtaggg agaaagggca 279000
ttattacttt catttttctt aaacaaaagt attgaattta aagccaaaaa catgtgagct 279060
ttctgtcatg aaaacagctg cccttaaaaa cataaatgag gttttatttt tattattttt 279120
tccagttggt tgtctttaga tgaaaaacat ttcttctgct ctttattctt atttttaatg 279180
atagtctctt tctatggttc tcaccccttc catttcacaa gatagtctgg cagcaaacct 279240
aaagcactta acttttggga gtaagagcaa agggtagctt ccatgaattg atttgggtct 279300
tctgtagaga cattcaaccc agagaaggca agtgacacag tatctgtttt atgagctaat 279360
ttgggttctt gtctacattt aatagtttaa aatataagtt ataaatattt atttaaagcg 279420
aaattcaaca ttggttcatg aagaaagagg ttggaagcag tgttttgaac tagctgtttc 279480
tgatccatca tgcttaaaat aaatgctttg tttgtcctgt ggagttcatg gatttgggat 279540
aatctaaaca gggtttttta cacagtcctc atggggacca aggtactgac atgcactgtt 279600
gagaaattct gtgaatcatg aaagagttaa tattttagaa atccagacct gttgagcact 279660
atctacatct ttgggacgtc ttaatacttt gagttttcta actttcatac tatcacttat 279720
gctaagtaca tttgatatcc cttctattat gtgaaagctt cattttctgg gcaatcttct 279780
tacaactact ctttttaatg cactcttact tagtttgaaa gtaaatgtca aattaagcat 279840
actatagttc aatgaaggac ccacctattc ctaatttttt taagcatttt tcttctgact 279900
ctacatacac acatgcttac acacgcacaa acatacacac acacaccccc ttatcttttc 279960
ttctgccttt tgcccactta ctttttgcat cagagatgaa tctcattcaa gcacatgcca 280020
gttgtttttt gttgttgttg ttgtttttga gatggagtct tgctttgtcg cccaggctgg 280080
agtgcagtgg cacgatcttg actcactgcg acctttgcct cctgggttca agcaattctc 280140
ctgcctcagc ctacctactg aatagctggg attgcaggag catgccatca catccagcta 280200
atttttgtat ttttagtaca gacagggttt taccatgtta gccaggctgg tctcaaactg 280260
ctaacctcat gatccacctg cctcagcctc ccaaagtgct gggattacag gcatgaacca 280320
ccgtacccag ccagcatatg caacttttaa gagtctcaac caaagcagca attcactatc 280380
tcagcccctg gagtctctgc catttaaatc ccaatttcct tccaacagct gaggagcagc 280440
cgtctcaagt accccctgat actacacaag ttttctccta gtgccaagca gaccagcctg 280500
agaaacagct ataagaagga aataggcatc ttctcccagc tttgcatccc ttccttccag 280560
gtcctgcctt ccttacagcc tgcaatgtcc tcattgtcca ctgctgccca gcacccatcc 280620
cacagaggga tggtcccaaa cctccacagt ctggcctgtg agccacagga gcctctggct 280680
gcacaggcca ttcctacctc atcttccaca accacagatt acgtggtttt atgtcccttt 280740
gacttataaa ttatcttctc aattaatagg ctagtgaata acaggggata atgaactacc 280800
tcacccaagt agcaattcta atttaagaaa actttcctgt cattccattg ccttttgctt 280860
cccttaccac actcatgccc atacttcctt acctcaatcc ctctgacctc tcagtttcct 280920
cccttccttg ccatattgcc atctattaaa cttttaccca tccttcaaga atgctaaaaa 280980
tacacctcca ccttgaagcc ttccatgaag agccacagca atcattccct cttctgaact 281040
tttaaggacc ctagagagca ctactaatga gcacttaccc acattgcttt gtaataccat 281100
tttttactct ttccttctga ggcaggagga attccttaga catctatgaa tcccccatag 281160
tgtctgtcat tatgtttcag acataaccaa ttctcattaa atatcaatgt aatgaatata 281220
agaggcccaa aaaactactc agatgggaat ttgagtctta ttttagcctg aaattagggg 281280
accacaactt acttatcttt atatctacac agtgttggtg ctggatgtaa tgcatcactc 281340
tgcccggagc acacatcaac ttgtctcctc agtttctttc accataggct gggaaaacag 281400
ccaggtctaa actttcactg ttctctggga ctctctagtt tggggtgatt ctctgtactg 281460
ttttaatgaa catttttaaa atgtccctaa gtctcagaac cttcatctat aaaatgggca 281520
taataaagta cctaccatag gaatcaattt atgaccaggc atagcatata cattcaataa 281580
acggaaggtt ttaccatagg cagaaacacc aaatggcctc ttagcagtct tcagacactg 281640
atgatattgt ccaccaatgt gatatgtctt ggaaatggtg ttgctaaaac acctcttcac 281700
aaaatatttg tgttccaatt tattgaatca gactatcaag caccttactt ggacttcagc 281760
tacaacatga tttttggaac aattaatctt ttttaatcct ccattttagg aatattcaag 281820
gacagactca agaatggaaa gaatgccctg attatgtttc tgctggggaa aacagctgtt 281880
actttaattc atcatttacc tccgtctgga taccttattg tatcaagcta actagcaatg 281940
gtgatacagt ggatggaaag tgtttctctg ttgacgaaat aggtaaatca caggtttttg 282000
tttcatttga catagtttta cactaaataa atggggaagc ctgcaaggtc caagtataat 282060
caagtaggaa gacttagtaa cagtgttcta tagatacgtg gagatctgtt ttacaggaga 282120
tgggatcagc tggtgaacaa gaggaaaagg gcagggggaa cttaagttga ctttaacata 282180
aagtaacctg gcagtaaatg atgtgaagaa aagaatagga accttgtgga gtcttttcct 282240
ttaggatatc tttgaagctg tgttgtgttc ttatgttcta ttgcaaaggg taaacttaat 282300
atattcttag gatttcttac ttcctaatta tttgatagga tgcttatatt cagattcact 282360
gaaatacgtt ggcctttgac ctctaccatt gctataatca aagcctagat tttctttatc 282420
acaaagcata atcattctgg aattttacat ttacaaaaca gccacagtca ctttaaagac 282480
atgtttataa gatctcagaa caaatactgg agacagttag ctcagtgaac taagtgaaag 282540
atccaaagag aggatccttt gcccatcata tggacacaag gtggaaacaa aacaaataaa 282600
acaaacaact ataattagaa tattcatgtt tataccttaa tagtataaac agcaaaatag 282660
aaagaatcaa agaaggacat tgagtagctg aaattggtgc ctcaaaatct atccacaaaa 282720
gctaatttgt tgcttatagg aattcctcat tgcttctccc aaatgtgttg ttcttttatg 282780
tggttttcta ggcataagct gactggaaga gataggagta tgtggttaga agttacagat 282840
ggaaacaaat aaaatctaat aggctgactt taagggagaa gattaagaga cctgtatcaa 282900
gcagtaaaga taacccaatt gctttgcaaa gacaatttag tatgtgtcct taacatcagt 282960
ggtatagctg ttgagctgaa actaaatggg atagcagaat gggatagtag caagaatact 283020
gggttaaaac ccatgttcta actctgttct ctgccaatag catatgacca gtcctactca 283080
tttacctggc tgactttcac tgaacacctg tcatgtgcca ggcactgttc tggtggtggt 283140
ggtggttata gaataagtac gatacagtcg aagaagggag tcaggcatgt tcacagataa 283200
ttgcagtgca gtgtgagagg ttttagcctg gaaatatgtg gaatgcacag ctgcaaaggt 283260
ggccaaatgt gtgaatgatt gacaggcctg agggatgagg aagggctgca cagagatggt 283320
gacagtttag ttacctctga actggaattg gactctccct attttttaaa aagtggctac 283380
ccacagtggt caaaagcatg agtgagtgtt gccaggtact gcagtggact tgcctttcag 283440
taactactaa gttccagcag taacaaatag cacatgttca gggactcagg agcagttaga 283500
aagccctcct agtcagctgg agaaatcatc agtagttgtt cgtgccccaa aaaggaattt 283560
ggagtttaac tgtcacaagg tacctttgag gatgtttaaa tagggaaatg acttgagaat 283620
agtaacagct aacagtcaca aaagacttac cacgtgtcag gtataaaaac catcttttgc 283680
aatcgcactt tacagataat gaaaccgagg cgcagggcat ttaaaggact agttcaagta 283740
aaacagctag taggtagagc tgggatttga acctccagcc tccatgcttt tactcttgag 283800
gctttgcagt accacttgtc tcattatcaa tgcctcagag aaattaatct tattgcaatg 283860
tgaaacatag attggagtgg gacagactaa aggtagaaga ggttagaaga ctgagatcat 283920
caaggtaaaa gattatgaca ggcagctaca actagcacaa tagttgtggg agaaggtgct 283980
gagagtgaaa gaaaacaaag aactaaggta accctaatag atcttgagaa agttgtcaat 284040
cattataagc ctcagcttcc tcataaaata tgtatgtatg gtactacctc acagggctgt 284100
tctttggatt taaagtactg tattagttag acatttgtca ttcattcaat tcattcagca 284160
aatatttatt atgttctttt ctcaggccag tcagtgttct ccatactggg gatagaaact 284220
gtcttccctg gtgggatcta atcccagcga gggcggaaag tgacaatgct atggagaaat 284280
atagaaaagg agaataggag tgttgaagag gttgcagtgt tgagttttca ggattggcat 284340
ccctgagtca gtggcatttg aataaagaag gattagagag gataataatg tgtgtgtctc 284400
agggaagggc atttcagcaa aggggcacag ccagaggaaa gatctcaaag tagaagcatg 284460
cttttcctca ctcagtgaac agcaggcagg cggtggggtg ggcacagagt gagcgaggag 284520
actggtatga gaccaaatgc cacagacaag acagtcaaat ctacccaacc attgtaatga 284580
ctttggcttt cacttggagt gaggtaggaa gcctttggag ggttttagat gatgagtgat 284640
gtgatctaat gtgttaggat aatcactgcg tcatttcact tgacgattgc atggagaata 284700
gactggaggg ggacaaagac caaaggagta cagtggggag acaaatgcag caagaagaat 284760
gaaaaaggat aatggctagg accaggttat agtggtgcag gcggtgagac atggttggat 284820
tctgttatat cttgaaagta cagctgatgg aatatggatt agtgaggcaa aaatgagcca 284880
aggacgagtt cattgttttt atcctgagca actagaggaa ttgagtcctc attaacagag 284940
atgggaaaga ggaaaggaga gcaggttttg gagaggaaga gcaaaggttt gtttggggat 285000
atactaagtt tcagatattt ttaaaatatc tcacaggaat tgtcaataca gcatgtagat 285060
gtatgtgtag aggtaaagga gaggtcatta ttatgcctgt aatggtgata ccaagccttt 285120
tccaaaagga ccttgtctca tatcctctat ttttcaaatg tagcgtaagt aataagttat 285180
aaaaaaaatc ttccattaaa accagtttta tagtttggtc actttaaagg gttgagcttt 285240
gattatcagg attcctgaat ctccaacaaa tccagaaagt tgaggaatta ctgccattgt 285300
atcggcatat gtagtttggc cattttgcat atccttccaa tttaattttc aaaatgtagt 285360
catgattcat caaattttga ctctccctgt ttttaaaaag gtggtgtcga ccccagaggg 285420
caacagcatt ctcctccacc ataaagcctg ttttcatgtg ggtgcacaca agagcttccc 285480
tctttggcca ccagatttga cagtcagtaa gagctcctca ctgtgtgtat ctgtagagtt 285540
atctccagtc aaccctaggg atgcacactt tgcaacactc taggtggcct tctgtatatg 285600
acagaaaaac tagcaataat ttaccgggaa ccatctagaa tataaattta gacatagttt 285660
ctggctttga aatccatatt tttcttcatc agcctttgag aaattgtggt ctttgaggtc 285720
ctaataagca gaatgcaaca aattttcctg ggactgtaga gtatatcagt agaacctgag 285780
gaaaacagtg tttcaagttg ttcatgtgac agttaagaaa aagacagaaa acactgaatc 285840
gtcaccattt atgagactag cataatgcct tcttccttct tatgtcagaa gaaaacatca 285900
catgtggcta ggaagaccac aaagctaggg agcgttagca gcgtgtgcag gaagatcgta 285960
tgagaagatt gaagaagagt gaaaaaggat aatggctagg accaggttat agtggtgcaa 286020
gcggtgagac atggttggat tctgttatat cttgaaagta cagctgacag aatacggatt 286080
agtgaggcaa agatgagcct ttcggggaac aacacagaaa tgagataaat gaggtatctg 286140
cccccaggcc atacatagtt gcaagaaaaa agatttctct acccctagtt ccacagcagc 286200
ctcatgtctc aattccgtag gtttttctga ctctgttttt tcagtttcaa gcgaaaatga 286260
attcatttgc caaaatccag atgcatttat gatatcagag caaaaagaaa tataaaacat 286320
ggcagatctt gaaaatattt tttggcagat tttttgctcc caaaggaatt tttgtaaggg 286380
cttatttaaa agttaaaaac aagtcacttt tgcgttaaaa aaagttactc tcttataaag 286440
tgaaagttat aataagaaaa atattggaag aaataagagt atgaacgatc aaaaatatag 286500
aaagtaattt ggtcttctga gaagaatgcc ttccattaat aataaattgt gtctgtctgt 286560
gtactaatgc tctgttgaat tgcacagtgc aaccagatcc acccattgcc ctcaactgga 286620
ctttactgaa cgtcagttta actgggattc atgcagatat tcaagtgaga tgggaagcac 286680
cacccaatgc agatattcag aaaggatgga tggttctgga gtatgaactt caatacaaag 286740
aagtaaatga aactaaatgg aaaatggtaa gatgtcacta caccttacac tttgactttt 286800
ctttctattt catcaacctc tctctcattt atcattagac tttcttttga cctaatacca 286860
catgttcatg ctgtatgcgc cataatttct tatttgagaa aacatgattt aatcggtaaa 286920
atatcttgaa attctgttaa gacaggagat gcttatgtat atatggaggc ctgtggaagg 286980
aaaggaaaac tatttctcca ttcattcttg aggtccagtt taactttaga gtaaaattat 287040
agactggcca cttatctgtc tttggggatg tggataaaaa tggaaaagtt tgtgatcaaa 287100
gtcaacagtg actatggcca aatattttcc catgatttca gttgctgcta ctcaaaagac 287160
tcccattaaa acaaattcat acgtgtttac aggaaacaga ggaagggaat ttgtctctta 287220
gaggtttcag aaggatgttt tgttacatac ctcagagaag aatcaagctg agattctcac 287280
gtaggcaatt agagagcatg gtactggtta acctctgaat ccctctcttc cttaccaagc 287340
atatggaact cagcacttcg ataaaattca catggcacat aacaagagga aaaacaggag 287400
tatcatgctg ctcccaatat aactaattct aaatctgtct aaccacagcc acaggcacag 287460
ccaaaccaag cagtttctgg ccactcatca ggtgatgccc agcagcctgg cacagatcac 287520
tcccagaatt ttgagacacc aggacattca gtgaaccact gaaaaagatg ccaattttgt 287580
cattagaggg aagttaagtt tggagatact ttgagtagtt gcaatactgg actttggggc 287640
tctattttct gaatcatttt aatgtagata tctgttctgt aacttggtac aaataaaagt 287700
cctggttaga tgctaagtca aacaagactg tctacatcca agctacaatc aaacattatt 287760
cagcaacagg tactgaaata actactatgc agaaggcact gtgctaaata cctgaggtgg 287820
cggttctcaa agtgggaacc acagacccct gagggtccct gagacccttt cagagagttc 287880
agtactattt tcacaataca ctaaaatgtt attttattca ctatgctgaa atttaattta 287940
atggcacaaa agcaatgctg gaaacactgc tggcacctta gcatgaagca aggcggtagg 288000
atcaaatttt actaatagtc attatattct tcatcatcat gcactgacag taaagaaggg 288060
ggaaaaagct agtttcatgt atgatgttct tgatgaagct gtaaaaattg ttaattttgc 288120
taaacctcaa cctttgagta catagcttat taatattctg tgtgacatat gggaattaca 288180
cattaagcat gtctgctgca tactgaggta ttgtatttgt cttgaagaaa agcgcttaaa 288240
tgactgagct gccagctgaa ctagttgctt ttattgcttg gagcaccatt tttacttgga 288300
agacaactga taaactggca gatggttatt catatttgaa ttggcaaaca tttctcaaaa 288360
aagaatgagg tgagcttgtt gcttcaagaa aaacaactga ctgtattttt tgccatggaa 288420
aaaatttgac ttttcaaagc aattcatttt gcctttttgg aaaatttggg tctccaaccg 288480
tgagcttgat agtgttttaa tatttgaaga cttttcttga agagattcat ggtgatatta 288540
atgaaagtga ttttttagtt gtattgtgta ataaaatgta tgaaatttag aaaaatctac 288600
aagtcagtga accaatattt tccaaatgac taatatatta tgtaattaaa tcatgcatgg 288660
ggaaatgatc cattaaaagt actagataga atggtgaatt tttttaatga tcaaaaaatt 288720
ttttgtatat ttattgtgta caactttttt tgaaatatgg atacattgta gaatggttct 288780
atcacagtaa gtaacatgca ttaccacaca caccattttt tgtgtgtatt gagaacactg 288840
aaaatctact cacttagaga ttttcaaaat acaatacata ggcattaact atagtcatta 288900
ttttgtacaa tagatttctt aaactcgttc ctactaactg aaaattttag ttctttcgtc 288960
aatatctcct caactctcca ccctacccac aacccctgat aaccaccatt caactctcta 289020
cttctgagtt caactttttt agattctgca tataagtgag attatgtggt atttattttt 289080
ctgtctctgg atcatttttc ttaatataat atcctccagg ttcatccacg ttgtcacaag 289140
cgacaggata tccttctttt tttaaggctg atagcattcc attgtatata tatacaccac 289200
attttcttta tcaacttatc cattaatgga acataggttg attctatttc ttggctgtta 289260
taagtaatga acatgggagc ccagatattt cttcaacata ctgatttcat tttccttgga 289320
tatatactta gtagtggaat aatataatgg atcaggtggt agttctattt ttaatctttt 289380
gaggaagctt catatcattt ttcatagagg gtatactaat ttacactccc accaatagtg 289440
tgcaagggtt cccttttgtc cacattctca ccaacacttg ttatctcttc tttttttgaa 289500
aatagccatc ctaacatctt tgtgcactct atgccttctg tgagctgata gctcattgtg 289560
gtttaaattt acacttccct gatgattaaa gatgtcaagc atttttcata tacctgttgg 289620
ccatttctat atcttctttt taaaaaacta tattcaggtc ttttgcctgt tttttaattg 289680
ggttatttat tttcttgcta ttgaattggt ttagttcctt atatatttca gatattaaac 289740
gcttatcaga tgtattcaaa tattgtctcc cattccataa aatgtctctt cactctgttg 289800
attgtttcct tggcagtgca gaagcctttt agtttcatgt aatcccattt atctatttcc 289860
acttttgttg ccttgcccaa tggagtcata tccaaaaaat cattgcccaa accaatgtca 289920
tggagctttt actctatatt ttcttccaac agttgtacag tttcaggttt tacatttaag 289980
tctttaatca attttgagtt tatttttgta tatgatataa aataagggta tgatttcatt 290040
cttctgcatg tggatgtcca attttcccaa caacatttaa agacagaatc cttcccttac 290100
tgtatattct gagcaccttt gtgataaatc aatttactat gaatgtgtgg atttatttct 290160
gactacttta ttcttttaca ttggtttatg taatgttaat gccagtacca tgctgttttg 290220
attactatag ctttgtatta tgttttgagg ttggtagagt gatgatttca acctttttct 290280
ttttgttcaa gattgctttg gctattcata gtctattgtg gttgcagaca aattttagaa 290340
ttgctttttc tatttctgtg aaaaatgaca taggaatttt gataaggatt gcattgagtc 290400
tgtagatcgc tttaggtagt aggaacattt gaacaatatt agttcttcta atccatgaac 290460
atgggctatc tgttcattta tttgtgttgt cttcatgttt tacagtttac agtgtacaga 290520
tctttcacct ccttgtttaa atttatttct gggtatttta ttttattttt atttttatag 290580
ctgttgtgaa tgggattttt ttatttcttt ctcagattgt tccttattag tgtatagaaa 290640
tactactgat ttttatatgt tgactttgta tcctgcagct ttactgaatt tgtttatctg 290700
ttctagcaat tttttgttga agtctttagg gttttctata tataaaatca tgtcatctgt 290760
aagcaaggac aatttaattt tttcctttcc aattttggat gccttttatt tctctctctt 290820
gcttaattgc tctgaatagg attttgaatt gagtagagta gagtagaata gaggagttac 290880
actgaataga agtggcaaga gtaggcatct ttgtcttgtt ccttgtctta gaagaaaagc 290940
tttccacatt tcactgttta ttctgatgtg agtttgttat acatggcctt tattgtgttg 291000
aaatacattc cttctatatc taattgttaa gggtttttat catgaaagga tattgaattt 291060
tgacaagtgc ttcttctgta tctactgaga tggttccatg gttttgttct tggttctagt 291120
aatgtgatgt attatgttta tgtatttgtg tgtgatgaat catccttgca tccctgggat 291180
aaatcctact tgatcatgga gaatggtcct tttaatgtgc ttttgagtta gtttcctggc 291240
attttgttta agatttttac atctgtattt atcagagata ttagcccata attttctttt 291300
cttgtagtgt cctttcatgg ttttggtatt agggtaatgc tagcatcaag aaatagtttg 291360
aaagtatccc cttttcttcc attttttgga aaagtttaag aaagattggt gttccagtga 291420
agcttccagt gaagctgtca ggtcctgggc ttgtctttga tgacagacat tttactactg 291480
attcaatctc tttacttatt attggtttat ttagattttc tatttcttca agaaaatttt 291540
agtcggttgt tgtgtgtagg aattgattca tttctcatgc atataatttt tcagaatggt 291600
ctcttatgaa catttgtatt tctatggtat tggttgtaat gtctcctcct tcatttctga 291660
ttttgttttt agtttgagcc ttctcttttt ttttttatga tttagtctag ctaaggattg 291720
gttgatttta tcttttcaga aaaacttgtt tcgttaatct tttctactgt tttaatgtgc 291780
taactcaaaa gcacattaaa aagatcattc tccatgatca agtaggattt atcccaggga 291840
tgcaaggatg gctcattaca cacaaataca taaacgtaat aatcacatta ctagaaccaa 291900
gaacaaaacc atggaaccat ctcaatattt tctactctct gtttcattta tttctgttct 291960
gatctttatt atttccttcn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 292020
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 292080
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 292140
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 292200
nnnnnnnnnn ttctgactgc tgtgatgtag tatctcatta ctgttttttg atatgcctct 292260
ctctaattat tagtaatgtt gacctttttt ttcatacact tgttggccca tgtttgtgtt 292320
cttttgaaaa gtgtttgttt atggcttttg tccacttttt aatgagactt ttttttttgg 292380
cttgttgatt tatttaagtt ctttatagat tctggatatt agacctttgt cagatgtata 292440
gtttgcaaat attttcagcc attctataga ttgttttttc aattgtttct tttgctgtgc 292500
agaagctctt tagtttaatt agatcccatt tgtcaatttt tgtttttgtt gcaattgttt 292560
ttggcatctt tgtcatgaag tctttgctat ggcctatgtc tggaatggta tttcctaggt 292620
tttcttctag ggtttttata gtttggggtt ttgtatttaa acctttaatc catcttgagc 292680
tgatttttgt gcgtgttgaa aggaaggggt ccagtttcaa tcttctgcat ataactagcc 292740
agttacccag caccatttat taaacagtgt tttcctaatt tcttgttttt gtcaactttg 292800
tcaaatatta gttggttgta ggtatgacac tttattttgg ggttctctat tctgttccat 292860
tgatctatgt gtcttctttt ttaaccagta ccatactgtt ttggttcctg tagccttata 292920
gtataatttg aagtcaggta atgtgatgcc tctgggttta ttctttttag ttaggattgc 292980
tttgactgtt tgagctgttt tttgcttcca tatgaatttt acaattgttt tttctaattc 293040
tgtgaaaaat tgcattgata atttgatagg tatcacattg aatgtgtaga ttggctnnnn 293100
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 293160
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 293220
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 293280
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 293340
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 293400
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 293460
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 293520
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nntttcaatg tcacacttac atctttttat atggcatatt 293580
tcttaacaaa ttattatacc tagtgttatt tttaataatt ttatctttta acatttattc 293640
taaaataaaa gtgatttaca tactaccatg aaaatattag actactctaa attggactgt 293700
gtgcttactt ttaccagtga gttttatact ttcatatgtt tttatgttat aattagcctc 293760
cttttctttc agctaaagaa ccccctttag cagttcttgt aagataagtc tgttggtgag 293820
gaatggttaa tttaaatata acaaagtaca aaaagttcat tggtagagtt tcaggtttca 293880
tatttccact aacctttaag aaactatcat ttgagtttag tctgttatta aacagaaatg 293940
ttcacaatta tgtgaaaagt ttattaaaat attcctcctt ttcctcatta tttatctgtg 294000
tgaggccagg ttttattcat ttacatcaac caaaatagca cattctaata gatttaattc 294060
agaagcagtt ataaaaatac agtcatcttc aagtctgaca ttaaataaat ttgcaaaaat 294120
gtaaaacaat gtcactcttc tcactctatt ttttattgtt tgggaaagca caataatttt 294180
tatgaaaata ttattttaac aaaatcaatt tattattttc attttaaaaa ttaggattta 294240
aaaatttttc catttcaatt tctaatacgg taactagtga taggtataac ccaactcaac 294300
caaaatcttt aggattctca aatgtttaag agtgtaaagg agtcctgaaa caaaaaagtt 294360
aaacaaccta gaaaaaaaca aagatattaa tcagtatgat agcattcatc gattcaatta 294420
ccatcatggc atccctaaaa gcccatggta tatagttaca tctcactgag ccaccacttt 294480
gaaactccca ccctgcacca ggtacttgtg agcgtgtaac tttgttaatc aactgttcag 294540
ggctgtatcc caacatggct ttgctgcact ttttgtggca cctctggtaa atctcattag 294600
gtagaccaaa gggatcagtt aactttttct ttataacttt tatttacgat attttataag 294660
tttggtaatt tgcaaaggtc ttggacaaag accaggggct tatcaataat aatttatctc 294720
ttgaagaaac aaacaatata attggttatg gagcacaggc atcataagca gaaaacaggt 294780
ttataagtaa agggggaaaa cctagtgtgt gttgcttgca tcaggaattc atgttaccat 294840
ttggcaatat gaatttgctt agcagtgtgc agtgtgcttt tttttttttt tttttttttt 294900
tttttttttt ttttgacagg attttgctct gtccccaggt tagagtacag tggcccaatc 294960
tcggctcact gcaacctcca cctccagagt tcaagtgatt ctcatgcctc agactcctga 295020
gtagctggga ttccaggcac aagccaccat acccagctaa tacaactaat ttttgtactt 295080
ttagtagaca cagggtttca ccatgttggc cagactggtc tcgaactcct gacctcaggt 295140
gattcaccaa cctcagccta ccaaagtgct gggattatag gcatgagcca ctgcatccag 295200
ccaccctttt tagtaaatac attttgcatg accgtgtagt tgtttacagc tatttatcta 295260
gtaaaccaat aacttacagt tttttaaaga cttaatggat agcatggaat tattcatgat 295320
atctgcgcca tatcttgagc acccactgta tacctgatgt tgtactgggc tttggaaatg 295380
aaaaataatg agttatcttg gggaatttac aatgtaacat agaaagcttg tataactaaa 295440
tttgcacaat gaaatataat taatgataga agaagtatat tatctggcag agcagagtgg 295500
ggaaaagtac cagcaaagac ttagaatatc agctgtcctc aatacttgca cttagacttg 295560
gatgagaaac agttccctgc acaagcggat gacagggtta ggtatgatag gagccatgta 295620
agtaggagcc actcaaaatc tgagtttggt gtggctggtg tggagggttg agagaatatg 295680
aagagaggac cacaacttga attactgagg gccctttttt gattctatta gtgaaatctt 295740
taaagaaatt gtattggtga cagtaacaga gaaataaggg ctttgaggat gaaaacatag 295800
gctaaaaaaa aaaaaaaaaa aagcctaaga aaaaataata aagttcagta ttcagtgtcc 295860
tgccttaaaa gcattttagg catgcaaata tcccatatat tcagaagatc ctataaaaaa 295920
tataaacaaa ccctgtcata tacacatgag gcagaaaaaa gatactttgt gagtagaaac 295980
taattgaggt aaaagaagaa gaagaacttg ttttagaagc tgaaggccca gctgctgact 296040
taataaaaca aattatgaga attttattta tgtgaaaatc catcctgttg aaaaaccgag 296100
tgtttaaagt tttctataaa cagcaacaag gtgttctacc aaaaatatat atatatatga 296160
aaagcacatt gaatacctgc tttgagtatt tgacttggag gaaaatagca tcactagttg 296220
agtatctctt tgatagcaat atgtgttaaa agtctaacaa tctcactcta cccttccctg 296280
agaacgtaaa ggaatatcct aaccttaagg gttgtgagac ctagatattt cttaccaaag 296340
aactcctgtg actctttatt gcaaatttta aatagcaaac tgttttgtgg tggcttttag 296400
ccttccagaa caagcgtatt agatatgtag ttccttttaa taaaagtatt tggaagttca 296460
ataaaggcaa ttatgatttt tctaggacct tttccaattc tgttattatg tgaatgacta 296520
cccagaattt ccatcaaaca ctgatataca acttgctatg gctacaattt attttggtgt 296580
ggaaatatgt ttgtttttct gttcttatgt ctcccttcat acaaaagtgt aatatcccgg 296640
atatgtagac atatagttct gccattcaga gtaattctaa tatgctttaa tcttattaac 296700
tatctggaag actaatgcac agctgtagct gcatttcttt aagtgagtct atcatatatt 296760
tgggtttata ccaaactaaa tttgtgaact attatccatt taaaaaatga ttatttacat 296820
aattatttgc cttaatcttc ctttaaatag caaatgctca cgatgcattt taaaatatta 296880
cctactttat aaaaatccat tctggatgca aatgggggaa tacctgtagt gtttattgca 296940
ttgagttgtt gattctttag ccaatatgca tttatatttt gtcttgaaag atggatccta 297000
tattgtcaac atcagttcca gtgtactcat tgaaagtgga taaggaatat gaagtgcgtg 297060
tgagatccaa acgacgaaac tctagaaatt atggcgagtt cagtgaggtg ctctatgtaa 297120
cacttcctca gatgaaccaa tttacatgtg aagaaggtaa aagaaataaa agattaaaat 297180
agcagctaac ctggcttttg tcaatataac agttgattca accctgcact gttagtgtgt 297240
tgtccagatc aaaatatatt agcatcagat atcacggtga gagaccttga gctcaacatc 297300
tgaaacagat attgttcatt gcaaaagcag aaggaagatt tagtttccaa atttttcatt 297360
caggaaatgt ccgggggaca ggtggaagtt tagagacagg aattcggtgg caatctccag 297420
atggtacaat tcagatgatt cttttcttta tatatgttta tgttcccaaa attttctgta 297480
gtaagtttgt tttgaattta taatcaggaa aaaaaaaagc tgttctgatg attagggaag 297540
aaagtatgtt tctatatgga tggagagata tgtggcatct aagaggaaac ctaatattga 297600
gtcggcatag gtagtcaaca gcagctgcat aggttttaga aagtggaggt atggcttttt 297660
cctagaggaa aggctaataa gtagggtggc agtcatactc aaaggagaca tggaacattt 297720
gaaaaccgta tgtaggagaa tcacaacaat gattaaagtt ttttaaaatg ggacctatga 297780
atttagaata aaagaattaa aacttttaga tacagaaata aagaaaactg attaataatg 297840
agcagaaagt atagagtatt atgattctca aatgggaatt ggctctattc tatcttcact 297900
gaaaacagac gtttacaggg ctatatgttt gttaatgaga taaccacaag ctacatagaa 297960
aataaattta tatttctgca tttactatac aggtagaatc tcatgatact aaatagcact 298020
agaatgaaaa tttctgtagc accattttct ctaaactcta gttaactgac ttcttgtttc 298080
caaactattt gatataatgc aattctggtc ttaaaagtat gatagctgta cacccttaag 298140
cttagtgtag tggcatttaa ttcacttaac atatattttt taaaatgtct tttcctctgt 298200
tactaacaaa aaaagaaact ctaactttat gttattttcc tgaatatgtc actgatatga 298260
aattagagat actacaagac aaaaaatgat ttttttctcc cccaccaatt ctttaaaatg 298320
cttatattat ctccctaggg gattttaata acttattaaa taagaaaaga ctatttcagc 298380
ataaaggcct acattttcaa tggcaatgtt cagataaatt tcatctgtca tttctatgaa 298440
aaagtggtta gcctctgtct ctgtggtaag aatactggga accaactgca aagtagctgg 298500
caggtactta atcttaagga atgaaataga agttttacaa acaggttccc ccaagtctca 298560
tacaaagtat actaaaacct gaagatggga gctcaatagt gatctttctg tcaattttat 298620
gtatataata tacatgatat atatttatta tattttaata atttaatttc ttgatataaa 298680
tatgtatatt tatagctgta aaatatatgt tctttgtgtc taagaagttt ctgtcatgat 298740
ttatcaataa aaactctgcc ttcatctttt tgataaatct tcaatctaga ggctatgata 298800
atcaccacac ttaaaaaaaa gtagaaaaga aaccaagtgg gcattattta ggtagtgtgt 298860
taataagcaa cactttttgc ctagagctga aacctttatg atactccctt gacacataat 298920
atgcttaaag cagattgttt gttttcataa aacacactga ttttgcacta tatgctgttt 298980
ctttattttg aagttttttt aatgaggaga tttgaaaagt ggacagagat gttcataaaa 299040
cagaaaaaaa actaagtcat tgcattctgt ttcagtggtt atcaagagaa atcagtggct 299100
ttattagatg aatacaaact gaattttttg tgaaaaggga aagggaaatg taaactgtgc 299160
ttcaactatt tgtaattctg agagcgaaat attattgtgt gtttcagatt tctactttcc 299220
atggctctta attattatct ttggaatatt tgggctaaca gtgatgctat ttgtattctt 299280
attttctaaa cagcaaaggt aggtgtgaag tagtattctt tggtattttt tgccagttgt 299340
ttagatttcc atgtgtgttt ctatttgtta tttgatattt tctttgtcaa attatgagtg 299400
gaaattttag ttaacctagt aaacttttat ctccagttat atatttacca tttatataaa 299460
acccaatttg ttgtatttat catagacaac ttagaggttt agattctatc tggagacttg 299520
tacaggacat taagaggctt aggctggtga ctatgcatac ctcgtgatgt gtacctcttt 299580
atccaagagc tagctcttcc cctcgagtcc tcaacaagtt tacccattca ttccagatct 299640
tcagagtatc actgagcctt tggctgagtc tgatacagtc cttatatata gacatttttt 299700
tttccttgag atggagtctc actctgttgc ccaggctgga gtgtaatggc gcaatcttgg 299760
ctcactgcag ccgctgcccc ccaggttcaa gtgattctcc tgcctcagcc tcccgagtag 299820
ctgggattac aggcacccac cactatgccc ggctaatttt tgtgtgtttt tggtagagac 299880
agggttttgc catgttggcc aggctagtct cgaactcctg atctcaatac acaggcaaaa 299940
ttttaagtgg caaactaccc aggtagatag ttaagtctaa taaaacattt tttagacttc 300000
atatgatgat gatttcaagt aaattcaggt ttaatttaaa ttatttggat atttatgatt 300060
ttgtgtttca cctgcattta taaacacagc taaaagtctt tataagtgta aagagatttc 300120
attccacttt ctcttggaat caaaagcctt gagttccagt tatcattttt gtcattgctg 300180
tttgaccttg tttgagtccc agaatctctc caggcctcca tattcttatg gttaatatga 300240
gggtatgggt tatataatct ttaaattttc cttgagctat gatatatgtt atttatatta 300300
ttccattttt cttcctgata gaaactcact acacactaca ggaaattttt ttaaacaaaa 300360
tatgggaaaa atgattggta ctgattgcca gtgtcctaca tttaaggttg ttttgtttgt 300420
ttgtttgttg tttttttctt tgttttgttt tgctttgttt tgtttttttg agatgaagtc 300480
ttgctctgtc acccaggctg gagtctggag agtgcagtag cccaatctca gctcactgca 300540
acctccacct cccaggtcaa gcgattctcc tgcctcagcc tcccgagtag ctgggattac 300600
agggatgtgc caccacgccc acctaatttt gtatttttag atagtttcgc catgttggtc 300660
agactggcct cgaactcctg acctcaggtt atccgcccgc ctcagccttc caaagtgctg 300720
ggattacagg cgtgagctac cgcgcctggc cccatttaag gtatttttaa agtcccaatg 300780
gttaaccttg cttcttctcc tagaactaag gtgactgaca ctcccaggtt gcctagagct 300840
ctcctggttt ttagcaatgc aagtcctgtg tgccaggaaa tccctcagtt ccaggtaacc 300900
aaggcagttg gtctccttac ctagaattga aaataggttc tccagctgaa gccaaaaggc 300960
atctataaat caaaatgaga tctatgttaa tatattttaa agtattttaa tttgttttgt 301020
aacgtagtat aacatttgta aacttcaaaa tagaattttc ttaggaagaa gaattattgg 301080
gacactagag ttctcgagtg tcaagcatgc taaaagtcta actgaatgca gaaagggtta 301140
ttttcagtag agttttatgt ccaattttat aatataaacc aatgggaaag taaaattcat 301200
tctgcagaat tccattttgc acctaacttt ctggcaacat ttctattttc caaaaaagca 301260
gctatcataa atcacaatac aattttctgt tgtttcagga aaataaataa atatattttt 301320
agatttttaa tttgtgtatt taagtaatgc caacaaaaaa agaaccaaat tattctgttg 301380
attaatttca gttttttaat ctatctatct tgtggggaaa tttatacata acttcaatag 301440
ataaactcac gaagtatata aagtaattat ctcttagtat tagttgtgaa tttctagcca 301500
ttgtgaaggc caagtcaatt tgttatgttg tttagttata ttagctaaca atattaggaa 301560
gaaacaatta tcctctcaaa aagtagaatt tccaagaaaa catattactt ctaatagagt 301620
gctttttata aataatgaaa ttcttaacta taatgtttag tcagaatcac cagattctac 301680
aattaatttg aaatctttat tgttctccca attttcctgc actaaattga attttctgta 301740
ggaaagaatt aacttttttt tcatttgccc aataaaaacc cttatcgttg tctaaatttg 301800
catgttctac tgaaagtggg aaatagtagc aaatatttgt cagcaagtat ggacagaaca 301860
tgtagttcca acaattaaat tgatactaca aagaatgaga tttttcttag aactgtaggg 301920
ctgtaaagtg gcttcaggtc ctacacgcct ttgaaatttt gtgagtccac aattcattat 301980
ccaacccact tcaccctgct ttaatccagt tacttgagtc aactctagca aaatttataa 302040
ttttatttgt atctgataca aaatcacaaa cttagtttca agtcaggcta tactggttcc 302100
taccacacaa cccacccagc ctttgagctg ttaccaattg aggaaagaaa taactgaatc 302160
agcccaaaat agaacttcca aaccaatagc caaattcagc ctacagattc acattttatt 302220
ttattttaat tagttttgat tttagagtga agattttcct acaaagtgtt tgtaaaatac 302280
agaattttca cacaaaaatc cagatttggg gattatcttt taaaaaatga aagatgtagt 302340
gaaactgaat aaggcggcat atgctgcagc agacaaccag ctgtcctatt tgggactggc 302400
acacattctt taatgtgcca ccatcctcat tcctcctaat gactttgcaa ctggcttgct 302460
ttattcatct gcatgatctg cttgggcccc ttagatttat ggtctgccac tgtgacataa 302520
ggtcactaca acccctagaa aaccactagc acatgcctga atgcatcatc ctattcaaaa 302580
aggagaagca cacgtcacaa agtcaaacat cagccatttg gaaacctttg cttcctgtca 302640
ttagagttat gttccatctt tttatgtttt ggagaatgtg aaatatcgat ttagagatgc 302700
agaatcaaga aaaaaaaaaa aaaacagcaa aacagcagca tgacgcaaag aacctgggtt 302760
ttggtttgga gtcaggttct ctgggtttga gccccaactg tgccaactat cagtgcatga 302820
tttgaacatg ttccttaatt ttccaagttt ttgcacatat atatcatctg cctccctggg 302880
agtcataagg attaagtgaa atgtttagtg caggggtcac aaacttattt catggagtca 302940
gagtacattt ttatgctttt caagccatac agtatctgtc acaactactc aactctgcca 303000
ctgtggcatg aaagtggcca tagacaatat ggaaatgaat gaagatgctt gtgttctcat 303060
aaaattttat ctacacaaac aggtgacagg ccagatttgg cccatagacc ttaatttagt 303120
gacccacagt ttagtgcaaa atatatccca cagcgtctga tttatcagaa gcactaaaaa 303180
atgagagtag ttattattaa taatttgtat tgcttatttc tatatctgta attcattagt 303240
aagaatttgc tttaacattt gccccactga gtagtagagg ctacttaatg caatttataa 303300
aatggaattt cccttattgc ttggattagg taaaatggca agtagaaata ttgagagaat 303360
gtattcctta tgtaatggac tagactgacc attcacactg agtggaatag caactgatat 303420
ccaaaaatca ggttaccacc tcttcatgac agtgtcatct ctgaatagtc aggagttttt 303480
ttaaaagtta aatgaattgt ttggaataat atctgagcct tttttcagtg ctataatttg 303540
atttttaaaa ataaactcag gccgggcgcg gtggctcacg cctgtaatcc ctgcactttg 303600
ggaggccgag gcgggcggat cacgaggtca gtagattgag accatcctgg ctaacacggt 303660
gaaaccccgt ctctactaaa atacaaaaaa ttagccgggc gcggtggcgg gcgcctgtag 303720
tcccagctac tccggaggct gaggcaggag aatggcgcga acccgggagg cggagcttgc 303780
agtgagccga gatggtgcca ctgcactcca gcctgggcga cagagtgaag actccgcctc 303840
aaaaaaaaat aaaataaaat aaaaaataaa ataaaataaa ataaataaaa ataaaaataa 303900
actccaggcc agatacaatg gcttatagca tataaatcca gcactttggg aggatggggc 303960
gggaggattg ccctgaggcc aggagttcca gacggctcgg gcagtgacta gagcaagact 304020
ccattacaaa aaatgaaaca ataaaaatta gcctaccctg tagtcttagc tacttacgag 304080
gctgaggcag gaatatcgct tggcccagga gtttgaggct gcagtgaatt atgattacac 304140
tactggactc caacctgggt gataaattaa gatcctgtct caaaaagttt aaaaaaaaat 304200
taaaaacacc ataaactcca attacactat taattgtaca aaatagatac atgattaatt 304260
catttttatg accgaaaaat aatttaaaga tttgcaacag aaaatgtaaa tgcatccttg 304320
aattgtgtat ataaacccat actgattagt tagagatagt tcaaatttag tctgtcccat 304380
ctgaaatgaa tcctctagta aaaccctgtt taataagatc atcttagata atttcataat 304440
taatatgaac tatatagcta acctacccaa gtctaccctt tttcaagggt gcaggtaatc 304500
ttggctccat gtgtattgac ccttttctcg ttctttcttt tctgtacaaa ttactgatga 304560
gatgtacact ggaattgcct tatagctgac atggaaatca gcttcagatg aaattaaatg 304620
tcttactttc aaatactata tctggctgaa aataaaaaag cattaagaaa aaaaggattg 304680
tgggaaaaac acattttctt ttaatagacg tcagatgagg tttttcgggt tttttaattg 304740
ttcttttttt tccttctaca atttttcttt ctcatttgct gtctaatatt ttcttctgtt 304800
tctcatactc caattatata aagtaccaga atatttggga aagtaatagt attgccaata 304860
ttttatttct atcttttgct attattgaga atatgtagct tttaagatgt caaaaccaaa 304920
attttatatg ttttcaagga ttaaaatgct gattctgccc ccagttccag ttccaaagat 304980
taaaggaatc aatccagatc tcctcaaggt aattaataat tttatctaaa ttgtggccag 305040
tactaattaa cacctgaaga atcctgtcat atgtttaaag ttttctgtga gctatatata 305100
tcacattcaa ttttcttgta tcttgtctcc tagagaaaat tttttaaaat attctctctt 305160
aaaaataaga aaatgtcata tgtataaaaa gttatgcact aatttatgtt ttgtgatatg 305220
ttttgttact gttgttctta ttgtaaccat aattaatctc tgaacatcat ttgctaattc 305280
atttaattat tatgagtttc ttttcataga tcttcatttt ctttctattt tctaggaagg 305340
aaaattagag gaggtgaacg caatcttagc cattcatgat agctataaac ccgaattcca 305400
cagtgatgac tcttgggttg aatttattga gctagatatt gatgagccag atgaaaagaa 305460
tgagggatca gacacagaca gacttctaag cagtgaccat cagaaatcac atagtaacct 305520
aggggtgaag gatggcgact ctggacgtac cagctgttat gaacctgaca ttctggagac 305580
tgatttcaat gcaaataaca tacatgaggg tacctcagag gttgctcagc cacagaggtt 305640
aaaaggggaa gcagatctct tatgccttga ccagaagaat caaaataagt caccttatca 305700
tgatgcttgc cctgctactc agcagcccag tgttatccaa gcagagaaaa acaaaccaca 305760
accacttcct actgatggag ctgagtcaac tcatcaagct gcccatattc agctaagcaa 305820
tccaagttca ctggcaaaca tcgactttta tgcccaggtg agcgacatta caccagcagg 305880
tagtgtggtc ctttccccag gccaaaagaa taaggcaggg atgtcccagt gtgacatgca 305940
cctggaaatg gtctcactct gccaagaaga cttcattatg gacaatgcct acttctgtga 306000
ggcagatgcc aaaaagtgca tccctgtggc tcctcacatc aaggttgaat cacacataga 306060
gccaagcttt aaccaagagg acatttacat caccaccgaa agccttacca ctactgctgg 306120
gaggcctggg acaacagaac atattccagg ttctgagatg cctgtcccag actatacctc 306180
cattcatata gtacagtccc cacagggcct catactcaat gcaactgcct tgcccttgcc 306240
tggcaaagag tttctctcgt cgtgtggcta tgtgagcaca gaccaactga acaaaatcat 306300
gccttagcct ttctttgatt tcccaagagc tacgtattta atggcaaaga attggctggg 306360
gcaataatgt ttaaaccaaa acaatgttta aacctttttt gcaggggtga cagggtggga 306420
tatggattct aaaatgcctt ttcccgaaat gctgaaatat gatgttaaaa aaataagaag 306480
aatgctcaat cagatagata tttctattgt gcaatgtaaa tattttaaag aatggtgtca 306540
gactgtttag tagcagtgat tgtcttatta ttgtgggtgt taatttttga tactaagcat 306600
tgaatggcta tgtttttaat gtgtagtaaa tcacgctttt tgaaaaagcg aaaaaatcag 306660
gtggcttttg cggttcagga aaattgaatg caaaccatag cacaggctat ttttttgttg 306720
tttcttaaat aaaaaaactt ttttatttaa aaaattaaat taaaactaga ggtgagaaaa 306780
tcaaactgta agcaagaagg caaaaatagt ttggatatgt aaaacattta ttttgacata 306840
aaattgataa agatattttt aataatttag acttcaagca tggctatttt atattacact 306900
acacactgtg tactgcagtt ggtgtgaccc ctctaaggag tatagcaact acagtctaaa 306960
gctggtttaa tgttttggct aatgcaccta aagaaaaaca aactagtttt ttacaaagcc 307020
cttttatacc tccccagact ccttcaacaa ttctaaaatg attgtagtaa tctgcattat 307080
tggaacataa ttgtttttta aacaaatatt tttttagcaa atttttaaac aaatatttgt 307140
taatttagaa aactttaaag tgtttgcaca gatcaactta ccgggcacca aaagaagtaa 307200
aagcaaaaaa agaaaacctt tcttcaccaa atcttggttc atgccaaaaa aatacatgct 307260
aagagaagta gaaatcgtag ctggttcata ctgaccaaga tgcttaagtg ctgcagttgc 307320
acatggagtg agttttttag tgtgtgcaga tggtgagaga taagatctat agcctctgca 307380
gcagaatctg ttcacactca acttggtttt gttacataat tatccaggaa gggaataagg 307440
tacaagaagc attttgtaag ttgaagcaaa tcaaatgaaa ttaactgggt aatcaagcaa 307500
agagttcaag aaataggttt ttgtttcaca gcctataacc agacacatac tcatttttca 307560
tggtaatgaa cagaacatag aagaaacaag gttttcagtc cccacagata actgaaaatt 307620
atttaaacct ctaaaagaaa ctttctttct cactaaatct tttataggat ttatttaaaa 307680
tagcaaaaga agaagtttca tcatttttta cttcctctct gagtggattg gcctcaaagc 307740
aagcattcag aagaaaaaga agggacctca ataatttaga aattattttg caatccctta 307800
atatcctaaa catcaggttt tgttgttgtt gttgttgttg ttgagatgga gtctcactct 307860
gtcgccaggc tagagtacag tggcgcgatc ttggctcact gcaatctcca cctcccccag 307920
gttcaagcaa ttcccctgcc tcagcctcct gagtagctgg gactacaggc acgcaccacc 307980
atgccaggct aatttttttg tatgttagca gagatggggt ttcaccatgt tggccaggat 308040
ggtctcaatc tcctgacctc atgatccgca caacttggcc tccaaaagtg ctgggattac 308100
aagcgtgagc caccgcgccc ggccctaaac atcattttta agagcattgg gatatttcct 308160
gaaaaggttt atgaaaaaga agaatctcat ctcagtgaag aatacttctc atttttaaaa 308220
aaagcttaaa actttgaagt tagctttaac ttaaatagta tttcccattt atcgcagacc 308280
ttttttagga agcaagctta atgcctgata attttgaatt ccctttcttg caggaagggc 308340
tatgaaaagc tagaattgag tgtttaaagt tcaacatgtt atttgtaata gatgtttaat 308400
agatgttctg ctactttgct gctatggttt tctccaagag ctacataatt tagtttcata 308460
taaagtatca tcagtgtaga acctaattca gttcaaagct gtgtgtttgg aagactatct 308520
tactatttca caacagcctg acaacatttc tatagccaaa aatagctaaa tacctcaatc 308580
agtctcagaa tgtcattttg gtactttggt ggccacacaa gccattattc actagtatga 308640
ctagttgtgt ctggcagttt atatttaact ctctttattt ctgtggattt tttccttcaa 308700
agtttaataa atttattttc ttggattcct gatagtgtgc ttctgttatc aaacaccaac 308760
ataaaaatca tctaaaccac tctgtatact gtgaattatc attgtaagga gagcttagca 308820
ccactggatc aaatacatca gccctgggta tggagatttt tatgggctgg gatatagaga 308880
gggaaacata aaccccttcc cttatttttt gaggagacaa aagcccagct cagaaatatc 308940
ctactggctt ggccctcccc ttaggctgtg actccccatg ggcaaaggtt catagagctg 309000
tgtatttgat gcatcataga aaataaatga catgggtgtg gagtgaggga gagtgacatg 309060
tgagcattat ctttatattt ccagcttgag catgttgtct ggaaggaagg aaagcagctc 309120
ttcctctgcc attcacccat tggcctaact cagtttattg gactagctgc ttgttatcat 309180
gggaatcagc taataagtca ggcttgggag aaaagctgat taggtaggtt gtgtaggagc 309240
ttgagagagc catgaagtat agattcctac aacaggaggc aggctgcagg tgaggtggct 309300
actgaaccct aggctcctga gcaggcactg gattctgaaa tgtaggaatc tggtgatgac 309360
attgataaat ctactaaaca atgaggtatt acttcagcaa gtcgaatgca aaatgccaca 309420
actttctata atactcaagg gttatattta aaaaaaaaaa aaaaagtctt catctgctgc 309480
cttctgccct gtgagcagtc attacctgaa agaactatgg agtgaagcct cagggattct 309540
tcatatggat gctttaaggt atgaggagta tagggaaaag gaagcctgcc tacttccatg 309600
gattgaaata acacagttct gtttcagaag attaatgatg tgttgaaaat ggctacacac 309660
gtttcagcat ttcagtttct caaagtttct aacactttat tcaagtgcta taatatttac 309720
atatttacat atttttatac caaaatatgt ctttttatgt gcttgttatg tgggtaagaa 309780
atagtgacca gaaaaaccag aagttactta aatataaact ttttagtttg gaatccaaaa 309840
tcccacataa tttgccccag tctcctttga cagtttagaa tttaagacct agatgtaaat 309900
atgtctggaa taggtggctt cttggtctca ctgacttcaa gaatgaagct gcagaccctt 309960
gtggtgttac agttcttaaa gatggtgtgt ccggagtttg t 310001
<210> 2333
<211> 4178
<212>ДНК
<213> Mus musculus
<400> 2333
gacaacccac gagctgccaa gcagggcgca gccatgggaa gaggaggcgg tctagggagc 60
ggcggcactg gcagaggcgg ctgctacagc ggcggtggcg gcgacggctg ttactgaacc 120
ccggcagccg cggggatccc gggctgggtc cacgcgggcc tgaggcctcg gctccagcag 180
cccccaagcg gacacgaacc cgcgttctgt ctcccgaggc gaaactccga ggtctcaggt 240
atggatcttt gtcaggtctt cttaaccttg gcactggcag tcaccagcag cacattttct 300
ggaagtgagg ctacaccagc tactcttggc aaagcttccc cagttctgca aagaatcaat 360
ccaagcctgg ggacaagttc ttctggaaag cctcgattca ccaagtgtcg ttcccctgaa 420
ctggagacat tttcatgcta ctggacagaa ggagataatc ctgatttaaa gaccccagga 480
tctattcagc tgtactatgc taaaagggaa agccaacgac aagctgcaag aattgctcat 540
gaatggaccc aggaatggaa agaatgccct gattatgtct ctgctggaaa aaacagctgt 600
tacttcaact catcatatac ctccatttgg ataccctact gcatcaagct aactacaaat 660
ggtgatttgc tggaccaaaa atgtttcact gttgacgaaa tagtgcaacc tgatccaccc 720
attggcctca actggacttt actaaacatt agtttgaccg ggattcgtgg agacatccaa 780
gtgagttggc aaccaccacc caatgcagat gttctgaagg gatggataat tctggagtat 840
gaaattcagt acaaagaagt aaatgaatca aaatggaaag tgatgggccc tatatggtta 900
acatactgtc cagtgtactc attgagaatg gataaagaac atgaagtgcg ggtgagatcc 960
agacaacgga gctttgaaaa gtacagcgag ttcagcgaag tcctccgtgt aatatttcct 1020
cagacgaaca tattggaagc atgtgaagaa gatatccagt ttccatggtt cttaattatt 1080
atctttggaa tatttggagt agcagtgatg ctatttgtag ttatattttc aaagcagcaa 1140
aggattaaga tgctgatttt acccccagtc ccagttccaa agattaaagg gattgatcca 1200
gatcttctca aggaagggaa gttggaggag gtgaacacca tcttaggcat tcatgataac 1260
tacaaacccg acttctacaa tgatgattcc tgggtcgagt tcattgagct agatattgat 1320
gaagcagatg tggatgagaa gactgaaggg tctgacacag acagacttct aagcaatgat 1380
catgagaaat cagctggtat ccttggagca aaggatgatg attctgggcg taccagctgt 1440
tacgaccctg acattttgga tactgatttc cataccagtg acatgtgtga tggtaccttg 1500
aagtttgctc agtcacagaa gttaaatatg gaagctgatc tcttgtgcct tgatcagaag 1560
aatctgaaga acttgcctta tgatgcttcc cttggctctc tgcatccctc cattacccag 1620
acagtagaag aaaacaagcc acagccactt ttgagcagcg aaactgaggc aacccaccaa 1680
ctcgcctcta caccgatgag taatcccaca tcactggcaa acattgactt ttatgcccaa 1740
gtaagcgaca ttacaccagc aggtggtgta gtcctttccc caggccaaaa gattaaggca 1800
gggatagccc aaggcaatac ccagcgggag gtggccacgc cctgccaaga aaattacagc 1860
atgaacagtg cctacttttg tgagtcagat gccaaaaaat gcatcgctgt ggcccctcgc 1920
atggaagcca cgtcttgtat aaaaccaagc tttaaccaag aggacattta catcaccaca 1980
gaaagcctta ccactactgc ccagatgtct gagacagcag atattgctcc agatgctgag 2040
atgtctgtcc cagactacac cacggttcac accgtgcagt ctccaagggg ccttatactc 2100
aacgcaactg ctttgccttt gcctgacaaa aagaattttc cctcctcgtg tggttatgtg 2160
agcacagacc aactgaacaa aatcatgcag tagcctttcc tatctttaat ggcaagggaa 2220
aggctgggca caaacgctta aaccaaaact atgttttaaa tctgtgttgg gagagcatga 2280
gagtggatat ggattctaaa atactttttc tggaaatgtc aaaatatcat aaagtggaaa 2340
atcaagaatt cgtaatcaga taaatgctcc cattgtgaat tataaatatt ttaatgaatt 2400
gtctttaaga ctgtatagtg gcagtgattg tctgtactgt gggtcttaat tttgtgatac 2460
taagcattaa atagctacgt tttttatgta tgtagatcat gctttttgaa aaagcaaaac 2520
aatcaggtgg cttttgcagt tcaggaaatt gaatgcagat tatagcacag gctgattttt 2580
tttttctttt ttaaataact gggaactaaa actctaggtg agaaggtaaa actagtttgg 2640
atatgcaaaa catttatttt gacatgaaat tgataaagat atttttaata atttacactt 2700
taagcatgag tactttataa tatgctacac acatattgta gttcagaaca atccatctaa 2760
ggatgtagca gctacagtgt aaagagggtt tcatgttttg gtcaatgaac gtaaagaaaa 2820
ccaaacaagt tagattttta caaagccctt ttataacttc caaaacttct taactctaaa 2880
aatgtctaat aacctgcatt attagaaaaa aacattttaa atttgtaaac gaatattttt 2940
ttaattttga aaactttatt tttttttaat gttgaatcaa cgtatcatac accaaacagt 3000
aaacagaaat tataataatg gaagaagtgc tttcttcgac aaatttccat tcaagccaca 3060
cagctacatg taagagaagt agaagtgatg tggtgtgatt ggctaggatg cagaagagct 3120
tcaggaatac aagaagtgag agcccaagga ttgggaggag ggggctctca catctccaca 3180
gtgcagtctg tcaaacccag cttggttttt atagtattct aagaattatt gtgtacaagg 3240
aaaagtctca catgtatgaa atccagtatc cagatggggt aaagttagca gataatagga 3300
taggaaatta aagacctaga tcttttttca cagacagaca caaattttta attcagggag 3360
aagggacaga ataaatgact tcccactcac aaagcacaac tcagaagtaa ttaaacaggt 3420
aacagaaacc ttgccatcaa acctttgata agatgtattt taagtagtaa gcagtatttc 3480
aatgcttctt acttaccctc ccaggacaac cgatctcaaa taagggagat aaggtagata 3540
aaaatcactt tttgattctg taataacata aacatagttc tttgggttag cacccccccc 3600
aaaaaaaatt tatgggagaa agaggactct cagctgactg aagaatacat ctcatttaaa 3660
tattttttag atgcctgaaa ctttaaaatt acctttaagt tttaatggta tttaccattt 3720
tgccaagacc tttgtgggga aacaagctta atgtttagtg attttgaaat ctctttcatg 3780
caggagagac agtgaaaatc tagccttggg tgtttaaggt tcgccttgtt actttgtaat 3840
agattttaat aagtttttct gctactttgc tgctatggtt tctccaatgg ctacatgatt 3900
tagttcatat gaagtatcat caacttagaa tctattcagc ttaaagatgt gtgttttgat 3960
gaactatctt accatttcac cataggctga ccacgtttct atagccaaaa atagctaaat 4020
acctcaatca gttccagaat gtcatttttt ggtactttgc tggccacaca agccgttatt 4080
caccgtttaa ctagttgtgt tctgcagtct atatttaact ttctttatgt ctgtggattt 4140
ttcccttcaa agttcaataa atttattttc ttggaaaa 4178
<210> 2334
<211> 20
<212>ДНК
<213>Искусственнаяпоследовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2334
tgccaactca cttggatgtc 20
<210> 2335
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 2335
gagacttttc cttgtacaca 20

Claims (6)

1. Соединение, состоящее из группы конъюгата и модифицированного олигонуклеотида согласно следующей формуле:
Figure 00000723
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Композиция для лечения заболевания, связанного с избытком гормона роста у человека, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 или его фармацевтичеки приемлемую соль и по меньшей мере один из фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя.
3. Применение соединения по п. 1 или композиции по п. 2 в способе лечения заболевания, связанного с избытком гормона роста у человека, включающем введение человеку терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или композиции по п. 2, тем самым обеспечивая лечение заболевания, связанного с избытком гормона роста, необязательно при этом (а) заболевание, связанное с избытком гормона роста, представляет собой акромегалию и/или (b) лечение обеспечивает снижение уровней ИФР-1.
4. Применение соединения по п. 1 или композиции по п. 2 в способе снижения уровней рецептора гормона роста (РГР) у человека, включающем введение человеку терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или композиции по п. 2, тем самым обеспечивая снижение уровней РГР у человека, необязательно при этом (а) человек страдает заболеванием, связанным с избытком гормона роста, и/или (b) заболевание, связанное с избытком гормона роста, представляет собой акромегалию.
RU2016146819A 2014-05-01 2015-05-01 Композиции и способы модулирования экспрессии рецептора гормона роста RU2724527C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461987470P 2014-05-01 2014-05-01
US61/987,470 2014-05-01
US201462061071P 2014-10-07 2014-10-07
US62/061,071 2014-10-07
US201462082511P 2014-11-20 2014-11-20
US62/082,511 2014-11-20
PCT/US2015/028887 WO2015168618A2 (en) 2014-05-01 2015-05-01 Compositions and methods for modulating growth hormone receptor expression

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016146819A RU2016146819A (ru) 2018-06-01
RU2016146819A3 RU2016146819A3 (ru) 2019-02-20
RU2724527C2 true RU2724527C2 (ru) 2020-06-23

Family

ID=54359509

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016146819A RU2724527C2 (ru) 2014-05-01 2015-05-01 Композиции и способы модулирования экспрессии рецептора гормона роста

Country Status (14)

Country Link
US (5) US9994855B2 (ru)
EP (3) EP3137604B1 (ru)
JP (2) JP6667453B2 (ru)
KR (2) KR102149571B1 (ru)
CN (2) CN106459969B (ru)
AU (2) AU2015252841B2 (ru)
BR (2) BR122020024446B8 (ru)
CA (1) CA2942570A1 (ru)
DK (1) DK3137604T3 (ru)
ES (1) ES2812099T3 (ru)
IL (2) IL247716B (ru)
MX (2) MX2016014013A (ru)
RU (1) RU2724527C2 (ru)
WO (1) WO2015168618A2 (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013159108A2 (en) * 2012-04-20 2013-10-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
EA031393B1 (ru) 2013-05-01 2018-12-28 Ионис Фармасьютикалз, Инк. Композиции и способы модулирования экспрессии hbv и ttr
ES2812099T3 (es) 2014-05-01 2021-03-16 Ionis Pharmaceuticals Inc Composiciones y métodos para modular la expresión del receptor de la hormona del crecimiento
SG11201702877TA (en) 2014-10-10 2017-05-30 Hoffmann La Roche Galnac phosphoramidites, nucleic acid conjugates thereof and their use
CA3006015A1 (en) * 2015-12-31 2017-07-06 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing ataxin-2 expression
JP6983797B2 (ja) 2016-03-07 2021-12-17 アローヘッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療化合物用の標的化リガンド
IL291323B2 (en) 2016-07-15 2023-09-01 Am Chemicals Llc Solid non-nucleoside supports and phosphoramidite building blocks for oligonucleotide synthesis
CN116942841A (zh) 2016-09-02 2023-10-27 箭头药业股份有限公司 靶向配体
KR20190065341A (ko) 2016-10-06 2019-06-11 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 올리고머 화합물들의 접합 방법
US11596646B2 (en) 2017-10-12 2023-03-07 Wave Life Sciences Ltd. Oligonucleotide compositions and methods thereof
WO2019126641A2 (en) * 2017-12-21 2019-06-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of frataxin expression
CN114616339A (zh) * 2019-10-24 2022-06-10 盖纳万科学有限公司 用于治疗肢端肥大症的缀合物和方法
EP4341269A1 (en) * 2021-05-20 2024-03-27 Olix US, Inc. Functional moieties and their uses and synthetic preparation
WO2023015223A2 (en) * 2021-08-03 2023-02-09 Verve Therapeutics, Inc. Compositions and methods for targeted rna delivery
WO2023034719A1 (en) * 2021-08-30 2023-03-09 Hongene Biotech Corporation Functionalized n-acetylgalactosamine analogs
WO2024001172A1 (en) * 2022-06-27 2024-01-04 Ractigen Therapeutics Oligonucleotide modulators activating complement factor h expression

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2243231C2 (ru) * 1997-09-12 2004-12-27 Эксикон А/С Бициклические аналоги нуклеозидов, нуклеотидов и олигонуклеотидов
EP2492282A1 (en) * 2003-02-28 2012-08-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of growth hormone receptor expression and insulin-like growth factor expression

Family Cites Families (201)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2699508A (en) 1951-12-21 1955-01-11 Selectronics Inc Method of mounting and construction of mounting for low frequency piezoelectric crystals
US3687808A (en) 1969-08-14 1972-08-29 Univ Leland Stanford Junior Synthetic polynucleotides
US5118800A (en) 1983-12-20 1992-06-02 California Institute Of Technology Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide
FR2567892B1 (fr) 1984-07-19 1989-02-17 Centre Nat Rech Scient Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons
US5367066A (en) 1984-10-16 1994-11-22 Chiron Corporation Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites
FR2575751B1 (fr) 1985-01-08 1987-04-03 Pasteur Institut Nouveaux nucleosides de derives de l'adenosine, leur preparation et leurs applications biologiques
US4751219A (en) 1985-02-05 1988-06-14 Nederlandse Centrale Organisatie Voor Toegepast-Natuur-Wetenschappelijk Onderzoek Synthetic glycolipides, a process for the preparation thereof and several uses for these synthetic glycolipides
US5506337A (en) 1985-03-15 1996-04-09 Antivirals Inc. Morpholino-subunit combinatorial library and method
US5166315A (en) 1989-12-20 1992-11-24 Anti-Gene Development Group Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids
US5185444A (en) 1985-03-15 1993-02-09 Anti-Gene Deveopment Group Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages
US5034506A (en) 1985-03-15 1991-07-23 Anti-Gene Development Group Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages
DE3851889T2 (de) 1987-06-24 1995-04-13 Florey Howard Inst Nukleosid-derivate.
US5175273A (en) 1988-07-01 1992-12-29 Genentech, Inc. Nucleic acid intercalating agents
US5134066A (en) 1989-08-29 1992-07-28 Monsanto Company Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs
US5591722A (en) 1989-09-15 1997-01-07 Southern Research Institute 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity
EP0942000B1 (en) 1989-10-24 2004-06-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-Modified oligonucleotides
US5130302A (en) 1989-12-20 1992-07-14 Boron Bilogicals, Inc. Boronated nucleoside, nucleotide and oligonucleotide compounds, compositions and methods for using same
US5459255A (en) 1990-01-11 1995-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-2 substituted purines
US5646265A (en) 1990-01-11 1997-07-08 Isis Pharmceuticals, Inc. Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites
US5681941A (en) 1990-01-11 1997-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted purines and oligonucleotide cross-linking
US5587470A (en) 1990-01-11 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. 3-deazapurines
US5670633A (en) 1990-01-11 1997-09-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression
US5149797A (en) 1990-02-15 1992-09-22 The Worcester Foundation For Experimental Biology Method of site-specific alteration of rna and production of encoded polypeptides
GB9009980D0 (en) 1990-05-03 1990-06-27 Amersham Int Plc Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides
DK0455905T3 (da) 1990-05-11 1998-12-07 Microprobe Corp Dipsticks til nukleinsyrehybridiseringsassays og fremgangsmåde til kovalent immobilisering af oligonukleotider
ATE154246T1 (de) 1990-07-27 1997-06-15 Isis Pharmaceuticals Inc Nuklease resistente, pyrimidin modifizierte oligonukleotide, die die gen-expression detektieren und modulieren
US5432272A (en) 1990-10-09 1995-07-11 Benner; Steven A. Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases
US6582908B2 (en) 1990-12-06 2003-06-24 Affymetrix, Inc. Oligonucleotides
EP0538194B1 (de) 1991-10-17 1997-06-04 Novartis AG Bicyclische Nukleoside, Oligonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte
US5594121A (en) 1991-11-07 1997-01-14 Gilead Sciences, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines
DE637965T1 (de) 1991-11-26 1995-12-14 Gilead Sciences Inc Gesteigerte bildung von triple- und doppelhelices aus oligomeren mit modifizierten pyrimidinen.
TW393513B (en) 1991-11-26 2000-06-11 Isis Pharmaceuticals Inc Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines
US5484908A (en) 1991-11-26 1996-01-16 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines
US5359044A (en) 1991-12-13 1994-10-25 Isis Pharmaceuticals Cyclobutyl oligonucleotide surrogates
FR2687679B1 (fr) 1992-02-05 1994-10-28 Centre Nat Rech Scient Oligothionucleotides.
EP0577558A2 (de) 1992-07-01 1994-01-05 Ciba-Geigy Ag Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte
EP0691968B1 (en) 1993-03-30 1997-07-16 Sanofi Acyclic nucleoside analogs and oligonucleotide sequences containing them
US5502177A (en) 1993-09-17 1996-03-26 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
US5801154A (en) 1993-10-18 1998-09-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein
US5457187A (en) 1993-12-08 1995-10-10 Board Of Regents University Of Nebraska Oligonucleotides containing 5-fluorouracil
US5446137B1 (en) 1993-12-09 1998-10-06 Behringwerke Ag Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides
US5519134A (en) 1994-01-11 1996-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidine-containing monomers and oligomers
US5596091A (en) 1994-03-18 1997-01-21 The Regents Of The University Of California Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides
US5627053A (en) 1994-03-29 1997-05-06 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid
US5525711A (en) 1994-05-18 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes
US5597909A (en) 1994-08-25 1997-01-28 Chiron Corporation Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use
US6908903B1 (en) 1994-12-07 2005-06-21 Aletheon Pharmaceuticals, Inc. Cluster clearing agents
US6172045B1 (en) 1994-12-07 2001-01-09 Neorx Corporation Cluster clearing agents
US20030119724A1 (en) 1995-11-22 2003-06-26 Ts`O Paul O.P. Ligands to enhance cellular uptake of biomolecules
US5994517A (en) 1995-11-22 1999-11-30 Paul O. P. Ts'o Ligands to enhance cellular uptake of biomolecules
US6620916B1 (en) 1996-09-26 2003-09-16 Ajinomoto Co., Inc. Modified physiologically active proteins and medicinal compositions containing the same
JP3756313B2 (ja) 1997-03-07 2006-03-15 武 今西 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体
US6770748B2 (en) 1997-03-07 2004-08-03 Takeshi Imanishi Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue
CA2303299C (en) 1997-09-12 2016-02-23 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
US6794499B2 (en) 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
US20030228597A1 (en) 1998-04-13 2003-12-11 Cowsert Lex M. Identification of genetic targets for modulation by oligonucleotides and generation of oligonucleotides for gene modulation
US6300319B1 (en) 1998-06-16 2001-10-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Targeted oligonucleotide conjugates
US6043352A (en) 1998-08-07 2000-03-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-Dimethylaminoethyloxyethyl-modified oligonucleotides
JP2002542263A (ja) 1999-04-21 2002-12-10 ワイス ポリヌクレオチド配列の機能を阻害するための方法および組成物
ATE356824T1 (de) 1999-05-04 2007-04-15 Santaris Pharma As L-ribo-lna analoge
US6525191B1 (en) 1999-05-11 2003-02-25 Kanda S. Ramasamy Conformationally constrained L-nucleosides
US8877916B2 (en) 2000-04-26 2014-11-04 Ceres, Inc. Promoter, promoter control elements, and combinations, and uses thereof
US9029523B2 (en) 2000-04-26 2015-05-12 Ceres, Inc. Promoter, promoter control elements, and combinations, and uses thereof
US6383812B1 (en) 1999-05-28 2002-05-07 Academia Sinica Anti liver disease drug R-YEEE and method of synthesizing branched galactose-terminal glycoproteins
US8541548B2 (en) 1999-06-07 2013-09-24 Arrowhead Madison Inc. Compounds and methods for reversible modification of biologically active molecules
US20080281041A1 (en) 1999-06-07 2008-11-13 Rozema David B Reversibly Masked Polymers
AU7732000A (en) 1999-09-29 2001-04-30 Mara Diaz Method of identifying pathogenic cryptococci
US20050112118A1 (en) * 1999-12-02 2005-05-26 Myriad Genetics, Incorporated Compositions and methods for treating inflammatory disorders
JP2003519231A (ja) 1999-12-30 2003-06-17 カー・ユ・ルーベン・リサーチ・アンド・ディベロップメント シクロヘキセン核酸
US6261840B1 (en) 2000-01-18 2001-07-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of PTP1B expression
US20020055479A1 (en) 2000-01-18 2002-05-09 Cowsert Lex M. Antisense modulation of PTP1B expression
US6602857B1 (en) 2000-01-18 2003-08-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of PTP1B expression
US7179796B2 (en) 2000-01-18 2007-02-20 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of PTP1B expression
US7491805B2 (en) 2001-05-18 2009-02-17 Sirna Therapeutics, Inc. Conjugates and compositions for cellular delivery
EP1268856A2 (de) 2000-04-07 2003-01-02 Epigenomics AG Detektion von snp's und cytosin-methylierungen
CN100406065C (zh) 2000-12-01 2008-07-30 细胞工厂治疗公司 糖基化/半乳糖基化肽、双官能接头和核苷酸单体/多聚体的缀合物以及相关的组合物和使用方法
US20030077829A1 (en) 2001-04-30 2003-04-24 Protiva Biotherapeutics Inc.. Lipid-based formulations
CA2452458A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant chimeric oligonucleotides
US20040215006A1 (en) * 2003-04-25 2004-10-28 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of tyrosinase expression
US20100240730A1 (en) 2002-02-20 2010-09-23 Merck Sharp And Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Gene Expression Using Chemically Modified Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
EP1539689A2 (en) * 2002-07-19 2005-06-15 Pharmacia Corporation Antisense modulation of endothelial lipase expression
AU2003274906A1 (en) 2002-07-31 2004-02-16 Nucleonics, Inc. Double stranded rna structures and constructs, and methods for generating and using the same
EP1543019A2 (en) 2002-09-11 2005-06-22 Santaris Pharma A/S Modified pna molecules
US20060035344A1 (en) 2002-10-18 2006-02-16 Pachuk Catherine J Double-stranded rna structures and constructs, and methods for generating and using the same
AU2003291753B2 (en) 2002-11-05 2010-07-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
EP1578765A4 (en) 2002-11-05 2008-04-23 Isis Pharmaceuticals Inc OLIGOMERIC COMPOUNDS CONTAINING SUGAR SUBSTITUTE AND COMPOSITIONS FOR USE IN GENE MODULATION
JP2006507841A (ja) 2002-11-14 2006-03-09 ダーマコン， インコーポレイテッド 機能的ｓｉＲＮＡおよび超機能的ｓｉＲＮＡ
US7250496B2 (en) 2002-11-14 2007-07-31 Rosetta Genomics Ltd. Bioinformatically detectable group of novel regulatory genes and uses thereof
US7314750B2 (en) * 2002-11-20 2008-01-01 Affymetrix, Inc. Addressable oligonucleotide array of the rat genome
US7144999B2 (en) * 2002-11-23 2006-12-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of hypoxia-inducible factor 1 alpha expression
US6673661B1 (en) 2002-12-20 2004-01-06 Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. Self-aligned method for forming dual gate thin film transistor (TFT) device
WO2004063208A1 (en) 2003-01-09 2004-07-29 Postech Foundation New phosphoramidite compounds
US7846906B2 (en) 2003-02-28 2010-12-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of growth hormone receptor expression and insulin-like growth factor expression
US7851615B2 (en) 2003-04-17 2010-12-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipophilic conjugated iRNA agents
EP2664672A1 (en) 2003-04-17 2013-11-20 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Modified iRNA agents
US7723509B2 (en) 2003-04-17 2010-05-25 Alnylam Pharmaceuticals IRNA agents with biocleavable tethers
US7750142B2 (en) 2003-04-28 2010-07-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of glucagon receptor expression
US7399853B2 (en) 2003-04-28 2008-07-15 Isis Pharmaceuticals Modulation of glucagon receptor expression
JPWO2004101619A1 (ja) 2003-05-15 2006-10-26 塩野義製薬株式会社 機能的糖ペプチドの合理的設計および合成
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
US7427672B2 (en) 2003-08-28 2008-09-23 Takeshi Imanishi Artificial nucleic acids of n-o bond crosslinkage type
AU2004274021B2 (en) 2003-09-18 2009-08-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-thionucleosides and oligomeric compounds
WO2005065686A1 (en) 2004-01-07 2005-07-21 Adipogen Pharmaceuticals Pty Limited Differentiation modulating agents and uses therefor
EP1711606A2 (en) 2004-01-20 2006-10-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of glucocorticoid receptor expression
AU2005252662B2 (en) 2004-06-03 2011-08-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double strand compositions comprising differentially modified strands for use in gene modulation
EP2990410A1 (en) 2004-08-10 2016-03-02 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Chemically modified oligonucleotides
US20090203132A1 (en) 2004-09-09 2009-08-13 Swayze Eric E Pyrrolidinyl groups for attaching conjugates to oligomeric compounds
US20090036355A1 (en) 2004-10-13 2009-02-05 Sanjay Bhanot Antisense Modulation of PTP1B Expression
EP1812569A2 (en) 2004-11-08 2007-08-01 K.U. Leuven Research and Development Modified nucleosides for rna interference
US20060148740A1 (en) 2005-01-05 2006-07-06 Prosensa B.V. Mannose-6-phosphate receptor mediated gene transfer into muscle cells
WO2006078217A1 (en) 2005-01-24 2006-07-27 Avaris Ab COMPLEX CONTAINING SiRNA, ShRNA OR ANTISENSE MOLECULE AND FUNCTIONAL ENTITY, FOR IMPROVED SPECIFICITY AND DELIVERY
US20070066557A1 (en) 2005-09-19 2007-03-22 Monia Brett P Modulation of glucocorticoid receptor expression
EP1937813A2 (en) 2005-09-19 2008-07-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of glucagon receptor expression
EP2314594B1 (en) 2006-01-27 2014-07-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-modified bicyclic nucleic acid analogs
US7569686B1 (en) 2006-01-27 2009-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for synthesis of bicyclic nucleic acid analogs
US8178503B2 (en) 2006-03-03 2012-05-15 International Business Machines Corporation Ribonucleic acid interference molecules and binding sites derived by analyzing intergenic and intronic regions of genomes
US7901882B2 (en) * 2006-03-31 2011-03-08 Affymetrix, Inc. Analysis of methylation using nucleic acid arrays
US20090326041A1 (en) 2006-05-05 2009-12-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating expression of sglt2
DK2066684T3 (da) 2006-05-11 2012-10-22 Isis Pharmaceuticals Inc 5´-Modificerede bicycliske nukleinsyreanaloge
US7666854B2 (en) 2006-05-11 2010-02-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs
AU2007285782B2 (en) 2006-08-18 2010-06-24 Arrowhead Research Corporation Polyconjugates for in vivo delivery of polynucleotides
US8658211B2 (en) 2006-08-18 2014-02-25 Arrowhead Madison Inc. Polyconjugates for in vivo delivery of polynucleotides
US20100190837A1 (en) 2007-02-15 2010-07-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-Substituted-2-F' Modified Nucleosides and Oligomeric Compounds Prepared Therefrom
EP2129402A2 (en) 2007-02-16 2009-12-09 KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Receptor and antigen targeted prodrug
US8877917B2 (en) 2007-04-23 2014-11-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Glycoconjugates of RNA interference agents
AU2008260277C1 (en) 2007-05-30 2014-04-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs
DK2173760T4 (en) 2007-06-08 2016-02-08 Isis Pharmaceuticals Inc Carbocyclic bicyclic nukleinsyreanaloge
WO2009003009A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolidine as anti-infectives
ES2376507T5 (es) 2007-07-05 2015-08-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos 6-disustituidos
BRPI0817527A2 (pt) 2007-10-01 2017-05-02 Isis Pharmaceuticals Inc modulação antissenso da expressão do receptor de fator de crescimento de fibroblasto humano 4
RU2010119775A (ru) 2007-11-09 2011-12-27 Айсис Фармасьютикалс,Инк. (Us) Модулирование экспрессии фактора 7
WO2009067647A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic alpha-l-bicyclic nucleic acid analogs
CA2910760C (en) 2007-12-04 2019-07-09 Muthiah Manoharan Targeting lipids
AU2009241591A1 (en) 2008-01-31 2009-11-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Optimized methods for delivery of DSRNA targeting the PCSK9 gene
WO2009100320A2 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs
US20110130440A1 (en) 2008-03-26 2011-06-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Non-natural ribonucleotides, and methods of use thereof
CA2721183C (en) 2008-04-11 2019-07-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Site-specific delivery of nucleic acids by combining targeting ligands with endosomolytic components
WO2009143369A2 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Method of preparing nucleosides and analogs thereof without using chromatography
JP2012513953A (ja) 2008-09-23 2012-06-21 アルニラム ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド 付加環化を用いたモノマーおよびオリゴヌクレオチドの化学修飾
US8501805B2 (en) 2008-09-24 2013-08-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted alpha-L-bicyclic nucleosides
EP2361256B1 (en) 2008-09-24 2013-04-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Cyclohexenyl nucleic acid analogs
AU2009305636A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of Factor 11 expression
KR20220150995A (ko) 2008-11-10 2022-11-11 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 치료제 운반용 신규 지질 및 조성물
CA2751342C (en) 2009-01-29 2019-05-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulations comprising cationic lipid and a targeting lipid comprising n-acetyl galactosamine for delivery of nucleic acid
CN102458480A (zh) 2009-04-15 2012-05-16 Isis制药公司 因子xi对炎症反应的调节
SG10201402054UA (en) 2009-05-05 2014-09-26 Muthiah Manoharan Lipid compositions
CN104873464B (zh) 2009-06-10 2018-06-22 阿布特斯生物制药公司 改进的脂质制剂
CN104651408A (zh) 2009-06-15 2015-05-27 阿尔尼拉姆医药品有限公司 靶向pcsk9基因的脂质配制的dsrna
WO2011008995A1 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of factor 7 expression
EP2462153B1 (en) 2009-08-06 2015-07-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs
US8552163B2 (en) 2009-09-25 2013-10-08 Johns Hopkins University Liver-targeting agents and their synthesis
TWI391144B (zh) 2009-10-26 2013-04-01 Iner Aec Executive Yuan 一種定量肝殘餘功能的檢驗方法與其新穎肝受體造影檢驗藥劑
TWI388338B (zh) 2009-10-26 2013-03-11 Iner Aec Executive Yuan 對聚合醣鏈進行放射標誌以作為肝受體造影劑之方法
WO2011072290A2 (en) 2009-12-11 2011-06-16 The Regents Of The University Of Michigan Targeted dendrimer-drug conjugates
US9198972B2 (en) 2010-01-28 2015-12-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Monomers and oligonucleotides comprising cycloaddition adduct(s)
US20130059902A1 (en) 2010-02-08 2013-03-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful in treatment of diseases or conditions related to repeat expansion
EA024534B1 (ru) 2010-02-24 2016-09-30 Эрроухэд Рисерч Корпорейшн КОНЪЮГИРОВАННАЯ СИСТЕМА ДОСТАВКИ И КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ НАПРАВЛЕННОЙ ДОСТАВКИ МАЛЫХ ИНТЕРФЕРИРУЮЩИХ РНК (миРНК) И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПОЗИЦИИ
US9193752B2 (en) 2010-03-17 2015-11-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5′-substituted bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
US20130109817A1 (en) 2010-03-26 2013-05-02 Mersana Therapeutics, Inc. Modified Polymers for Delivery of Polynucleotides, Method of Manufacture, and Methods of Use Thereof
WO2011120053A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Mersana Therapeutics, Inc. Modified polymers for delivery of polynucleotides, method of manufacture, and methods of use thereof
WO2011123621A2 (en) * 2010-04-01 2011-10-06 Alnylam Pharmaceuticals Inc. 2' and 5' modified monomers and oligonucleotides
CN103154014B (zh) 2010-04-28 2015-03-25 Isis制药公司 修饰核苷、其类似物以及由它们制备的寡聚化合物
US20130236968A1 (en) 2010-06-21 2013-09-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Multifunctional copolymers for nucleic acid delivery
EP2616543A1 (en) * 2010-09-15 2013-07-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. MODIFIED iRNA AGENTS
US8987377B2 (en) 2010-11-19 2015-03-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Poly(amide) polymers for the delivery of oligonucleotides
US8501930B2 (en) 2010-12-17 2013-08-06 Arrowhead Madison Inc. Peptide-based in vivo siRNA delivery system
SG189474A1 (en) 2010-12-17 2013-05-31 Arrowhead Res Corp Galactose cluster-pharmacokinetic modulator targeting moiety for sirna
WO2012089352A1 (en) 2010-12-29 2012-07-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Small molecule conjugates for intracellular delivery of nucleic acids
ES2709495T3 (es) 2011-04-01 2019-04-16 Ionis Pharmaceuticals Inc Modulación de la expresión del transductor de señales y activador de la transcripción 3 (stat3)
CN105886506A (zh) 2011-04-13 2016-08-24 Isis制药公司 Ptp1b 表达的反义调节
CA2839437A1 (en) 2011-06-16 2012-12-20 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 4 expression
RU2631805C2 (ru) 2011-06-21 2017-09-26 Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. Композиции и способы ингибирования экспрессии генов аполипопротеина с-iii (арос3)
KR20140051357A (ko) 2011-08-26 2014-04-30 애로우헤드 리서치 코오포레이션 Ｉｎ Ｖｉｖｏ 핵산 전달용 폴리(비닐 에스테르) 고분자
EP3640332A1 (en) 2011-08-29 2020-04-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-conjugate complexes and their use
EP3401401B1 (en) 2011-09-20 2020-04-15 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of gcgr expression
RU2014119787A (ru) 2011-10-25 2015-12-10 Айсис Фармасьютикалс, Инк. Антисмысловая регуляция экспрессии gccr
KR102385013B1 (ko) 2011-11-18 2022-04-12 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 트랜스티레틴（ＴＴＲ） 관련 질병을 치료하기 위한 ＲＮＡｉ 제제, 조성 및 그의 사용방법
US9717778B2 (en) * 2012-02-03 2017-08-01 Antisense Therapeutics Ltd. Combination therapy
AU2013216852A1 (en) 2012-02-08 2014-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating Factor VII expression
US9133461B2 (en) * 2012-04-10 2015-09-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the ALAS1 gene
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
TWI595885B (zh) 2012-05-02 2017-08-21 喜納製藥公司 包含四ｇａｌｎａｃ之新穎結合物及傳送寡核苷酸之方法
AU2013262656A1 (en) 2012-05-16 2015-01-22 Rana Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating UTRN expression
CN104582737A (zh) 2012-05-16 2015-04-29 Rana医疗有限公司 用于调节apoa1和abca1表达的组合物和方法
JP2016528873A (ja) 2012-05-16 2016-09-23 ラナ セラピューティクス インコーポレイテッド 遺伝子発現を調節するための組成物及び方法
WO2014076195A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Santaris Pharma A/S Oligonucleotide conjugates
WO2014118272A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Santaris Pharma A/S Antimir-122 oligonucleotide carbohydrate conjugates
EA031393B1 (ru) 2013-05-01 2018-12-28 Ионис Фармасьютикалз, Инк. Композиции и способы модулирования экспрессии hbv и ttr
US20160122761A1 (en) 2013-06-21 2016-05-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulation of target nucleic acids
EA201592215A1 (ru) 2013-06-27 2016-05-31 Рош Инновейшен Сентер Копенгаген А/С Антисмысловые олигомеры и их конъюгаты, направленные на пропротеин конвертазу субтилизин/кексин типа 9 (pcsk9)
WO2015002971A2 (en) 2013-07-02 2015-01-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of growth hormone receptor
US9943604B2 (en) 2013-09-20 2018-04-17 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Targeted therapeutic nucleosides and their use
CA2928349A1 (en) 2013-11-14 2015-05-21 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Apob antisense conjugate compounds
ES2812099T3 (es) 2014-05-01 2021-03-16 Ionis Pharmaceuticals Inc Composiciones y métodos para modular la expresión del receptor de la hormona del crecimiento
RU2703411C2 (ru) 2014-05-01 2019-10-16 Ионис Фармасьютикалз, Инк. Композиции и способы модулирования экспрессии пкп
EP3811977A1 (en) 2014-05-01 2021-04-28 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Method for synthesis of reactive conjugate clusters
BR112016022593B1 (pt) 2014-05-01 2022-04-26 Ionis Pharmaceuticals, Inc Compostos oligoméricos, composições que os compreendem, e usos dos mesmos
CA2946003A1 (en) 2014-05-01 2015-11-05 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating angiopoietin-like 3 expression
WO2015179693A1 (en) * 2014-05-22 2015-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated antisense compounds and their use
US20170145424A1 (en) * 2014-06-06 2017-05-25 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for enhanced intestinal absorption of conjugated oligomeric compounds
US9778708B1 (en) 2016-07-18 2017-10-03 Lenovo Enterprise Solutions (Singapore) Pte. Ltd. Dual sided latching retainer for computer modules

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2243231C2 (ru) * 1997-09-12 2004-12-27 Эксикон А/С Бициклические аналоги нуклеозидов, нуклеотидов и олигонуклеотидов
EP2492282A1 (en) * 2003-02-28 2012-08-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of growth hormone receptor expression and insulin-like growth factor expression
US20130053431A1 (en) * 2003-02-28 2013-02-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of growth hormone receptor expression and insulin-like growth factor expression

Also Published As

Publication number Publication date
KR20170002471A (ko) 2017-01-06
BR122020024446B8 (pt) 2022-06-28
AU2020204024A1 (en) 2020-07-09
US10793862B2 (en) 2020-10-06
EP3137604A4 (en) 2018-03-14
JP2020019798A (ja) 2020-02-06
ES2812099T3 (es) 2021-03-16
AU2015252841A1 (en) 2016-09-22
EP3757215A3 (en) 2021-03-17
RU2016146819A (ru) 2018-06-01
AU2015252841B2 (en) 2020-03-19
CN106459969B (zh) 2019-11-15
US9994855B2 (en) 2018-06-12
IL272653A (en) 2020-03-31
US20170166899A1 (en) 2017-06-15
US20210207146A1 (en) 2021-07-08
US20180320188A1 (en) 2018-11-08
JP6667453B2 (ja) 2020-03-18
EP3974534A1 (en) 2022-03-30
RU2016146819A3 (ru) 2019-02-20
BR112016022742A2 (pt) 2017-10-31
EP3757215A2 (en) 2020-12-30
MX2016014013A (es) 2016-11-15
BR112016022742B1 (pt) 2022-06-14
WO2015168618A3 (en) 2015-12-23
EP3137604B1 (en) 2020-07-15
IL247716B (en) 2020-03-31
MX2020003901A (es) 2020-08-20
CA2942570A1 (en) 2015-11-05
KR102149571B1 (ko) 2020-08-31
BR122020024446B1 (pt) 2022-04-26
US20200123551A1 (en) 2020-04-23
KR20200102553A (ko) 2020-08-31
CN106459969A (zh) 2017-02-22
JP2017518278A (ja) 2017-07-06
EP3137604A2 (en) 2017-03-08
JP6882411B2 (ja) 2021-06-02
DK3137604T3 (da) 2020-08-03
IL247716A0 (en) 2016-11-30
US20230118177A1 (en) 2023-04-20
WO2015168618A2 (en) 2015-11-05
CN110903337A (zh) 2020-03-24
US11312964B2 (en) 2022-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019203674B2 (en) Conjugated antisense compounds and their use
RU2724527C2 (ru) Композиции и способы модулирования экспрессии рецептора гормона роста
KR102236784B1 (ko) 성장 호르몬 수용체의 조절인자
KR101778036B1 (ko) 전립선암 마커로서의 포스포디에스테라제 4ｄ7
AU2016376191A1 (en) Materials and methods for treatment of amyotrophic lateral sclerosis and/or frontal temporal lobular degeneration
KR102110469B1 (ko) 악성의 호르몬 민감성 전립선 암에 대한 마커로서의 포스포디에스테라제 4ｄ7
KR20200137027A (ko) 부계 ube3a 발현을 유도하기 위한 올리고뉴클레오티드
CA2936612A1 (en) Atf6 polymorphisms associated with myocardial infarction, method of detection and uses thereof
CN108300718A (zh) 雄激素受体表达的调节
KR20210138587A (ko) 개선된 면역요법을 위한 조합 유전자 표적
KR20210027384A (ko) Scn9a 발현을 조절하기 위한 올리고뉴클레오티드
KR101621273B1 (ko) 카텝신 ｃ의 용도
KR20230034198A (ko) 종양 침윤 림프구의 활성화 및 확장 방법
KR20220024184A (ko) 대장암의 검출
AU2018360287B2 (en) Method for determining the response of a malignant disease to an immunotherapy
CN101151371B (zh) 治疗中的逆转录转座子抑制
KR20210144822A (ko) Ube3a-ats를 조절하기 위한 화합물 및 방법
KR20230074214A (ko) 지방간 질환의 치료 방법
KR20230048052A (ko) Scn2a를 조절하는 화합물 및 방법
KR20230005933A (ko) Atxn1을 조정하는 화합물 및 방법
KR102477906B1 (ko) 유도만능 줄기세포 분화 특이적 lncRNA, 및 이의 용도
KR102642320B1 (ko) 항암제에 대한 내성 진단용 조성물
KR100998272B1 (ko) 단백질 지령부위내 단반복 염기서열을 갖는 신규 유전자
KR20120114843A (ko) 골다공증 또는 골다공성 골절 발생 위험도 예측용 다형성 마커
AU2021202471A1 (en) Cancer therapeutic methods