KR20220058578A - 치료 활성 접합체의 아시알로당단백질 수용체 매개 전달 - Google Patents

치료 활성 접합체의 아시알로당단백질 수용체 매개 전달 Download PDF

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KR20220058578A
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쿠마르 라자판
파드마나브 치부쿨라
키요시 타치카와
스티븐 타니스
프리야 카르말리
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아크투루스 쎄라퓨틱스, 인크.
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Abstract

ASGP-R 결합 분자 접합체가 제공된다. 접합체는 치료적으로 효과적인 양의 생물학적으로 활성인 분자를 대상체의 표적 세포 및 조직에 전달하는 데 유용하다. 분자 접합체를 포함하는 조성물이 또한 제공된다.

Description

치료 활성 접합체의 아시알로당단백질 수용체 매개 전달
기술 분야
본원의 개시내용은 치료 활성 분자 및 치료 분자의 간세포 선택적 전달을 용이하게 하는 ASGP-R(Asialogglycoprotein Receptor) 결합 리간드의 접합체에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 개시내용은 치료 활성 분자 및 여기서 개시된 바와 같은 지질과 함께 치료 분자의 간세포 선택적 전달을 촉진하는 ASGP-R 결합 리간드의 접합체에 관한 것이다.
배경
인간 대상체의 세포 또는 조직으로 치료제의 전달은 치료 효과에 중요하고 일반적으로 표적 세포 및 조직에 도달하는 화합물의 제한된 능력에 의해 방해를 받는다. 순 이온 전하를 갖는 많은 거대분자와 분자는 세포에 들어가는 데 있어 여러 장애물에 직면하며, 이러한 유형의 분자를 표적 세포 유형에 전달해야 하는 경우 문제는 훨씬 더 복잡해진다. 작은 분자와 달리 거대 분자 및 순 이온 전하를 갖는 분자는 세포막을 가로질러 수동 확산을 겪지 않는다.
ASGP-R은 간세포 표면에서 고도로 선택적으로 발현된다. 이 수용체는 P-연결된 갈락토오스 또는 GalNAc(N-아세틸갈락토사민) 잔기를 단백질 상에서 결합하는 능력을 기초로 식별 및 특성화되었다. ASGP-R은 세포내이입에 의해 세포 원형질막을 가로질러 큰 분자를 가져올 수 있다. 이 수용체는 표면에 3개의 기하학적으로 배열된 탄수화물 결합 도메인을 가지며, 다중 GalNAc 분자로 구성된 많은 분자 작제물은 전체 결합 친화도에 기여하는 각 GalNAc 단위로 이들 도메인에 결합할 수 있다. 일반적으로, 약 21 Å 간격으로 떨어져 있고 삼각형 배향을 갖는 3개의 GalNAc 단위를 갖는 작제물은 접합된 치료 분자의 효율적인 내재화에 영향을 미치기에 충분한 결합 친화도를 갖는다.
치료제를 GalNAc 작제물에 결합시키기 위한 여러 작제물이 개발되었지만, 연결 모이어티 및 작제물의 코어 구조의 역할은 여전히 탐구 중에 있다. 구체적으로, 입체화학적 고려사항, 연결기, 작제물의 분해성, 링커가 부착된 코어의 유연성 또는 강성을 포함하여 이러한 구성물의 여러 구성요소의 역할을 이해할 필요가 있다. 따라서, 특정 세포 유형에 대한 개선된 전달을 위해 치료 분자에 커플링된 ASGP-R 결합 리간드 작제물에 대한 충족되지 않은 요구가 남아 있다.
요약
본 발명은 치료 활성 분자 및 치료적 분자의 간세포 선택적 전달을 촉진하는 ASGP-R 결합 리간드의 접합체에 관한 것이다. ASGP-R 리간드는 리간드와 치료 분자 모두에 대한 앵커 포인트로서 구조적으로 제한된 스페이서 단위를 사용하여 일련의 아미드 결합을 통한 N-아세틸갈락토사민 당 단위의 변형된 트리-안테나 프리젠테이션으로 이루어진다. 분자 물질은 표적 세포에의 리간드의 최적화된 프리젠테이션에 적합한다. ASGP-R 결합 분자 접합체를 포함하는 약제학적 조성물은 치료적으로 효과적인 양의 생물학적으로 활성인 분자를 환자의 간 세포 내로 전달하는 데 유용하다.
한 구체예에서, 화학식 IA의 화합물:
Figure pct00001
IA
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 여기서 개시되고; X1, X2 및 X3는 C1-C10 알킬, -(CH2)m-O-(CH2)n- 및 -(CH2)m-NRN-(CH2)n-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1-36, m은 1-30 및 RN은 H, 메틸, 또는 CH2F, CHF2, 또는 CF3; Y1, Y2 및 Y3는 -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SC(O)-, -C(O)S- 및 P(Z)(OH)O2로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 Z는 O 또는 S; L1, L2 및 L3는 C1-C10 알킬, -(CH2)e-O-(CH2)f-, -(CH2)e-S-(CH2)f-, -(CH2)e-S(O)2-(CH2)f-, -(CH2)e-NRN-(CH2)f- 및 -(CH2-CH2-O)k(CH2)2-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 e는 1-10, f는 1-16; k는 1-20, 그리고 RN은 H, 메틸, 또는 CH2F, CHF2, 또는 CF3; G1, G2 및 G3는 단당류, 단당류 유도체, 비타민, 폴리올, 폴리시알산 및 폴리시알산 유도체로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고; X4는 (a) -(CH2)g-O-(CH2)h- 또는 -(CH2)g-NRN-(CH2)h-이고, 여기서 g는 1-30, h는 1-36, 그리고 RN은 H, 메틸, 또는 CH2F, CHF2, 또는 CF3, (b) 아미노산, 및 (c) -NHC(O)R2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R2는 C1-C10 알킬, 카보사이클, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-C10 알킬-카보사이클, C1-C10 알킬-헤테로사이클릴 또는 C1-C10 알킬-헤테로아릴이고, 여기서 R2는 임의로 치환되고; Q는 부재, 알킬아미노, -C(O)-(CH2)i-, -(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR3-(CH2)j-, -(CH2)i-S-S-(CH2)j-, -(CH2)i-S-(CH2)j-, -(CH2)i-S(O)2-(CH2)j-, -(CH2)i-NHC(O)-(CH2)j-, -(CH2)i-C(O)NH-(CH2)j-, -(CH2)i-SC(O)-(CH2)j-, 또는 -(CH2)i-C(O)S-(CH2)j-이고, 여기서 i는 1-30; j는 1-36; 그리고 R3는 수소 또는 알킬; L4는 부재, -C(O)O-, -C(O)NH-, 포스페이트, C1-C10 알킬-포스페이트, C3-C10 알케닐-포스페이트, 포스포로티오에이트, C1-C10 알킬-포스포로티오에이트, C3-C10 알케닐-포스포로티오에이트, 보라노포스페이트, C1-C10 알킬-보라노포스페이트, C3-C10 알케닐-보라노포스페이트, -C(O)NH-C3-C10 알킬-포스페이트, -C(O)NH-C3-C10 알케닐-포스페이트, -C(O)O-C1-C10 알킬-포스페이트, -C(O)O-C3-C10 알케닐-포스페이트, -C(O)NH-C1-C10알킬-포스포로티오에이트, -C(O)NH- C3-C10알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)O-C1-C10 알킬-포스포로티오에이트, -C(O)O-C3-C10 알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)-NH-C1-C10 알킬-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C3-C10 알케닐-보라노포스페이트, -C(O)O-C1-C10 알킬-보라노포스페이트 또는 -C(O)O-C3-C10 알케닐-보라노포스페이트이고; 그리고 R1은 생물학적으로 활성인 분자이다.
본 기술의 추가 특징 및 이점은 아래의 설명에서 설명될 것이며, 부분적으로는 설명으로부터 명백해질 것이며, 또는 본 기술의 실행에 의해 학습될 수 있다. 본 기술의 이점은 여기서 기술된 설명 및 실시예에서 특히 지적된 구조에 의해 실현되고 달성될 것이다.
도면의 간단한 설명
본 개시내용의 예시적인 실시예의 다양한 특징이 도면을 참조하여 아래에서 설명된다. 예시된 실시예는 본 개시를 예시하기 위한 것이지 제한하기 위한 것이 아니다. 도면에는 다음 그림이 포함되어 있다:
도 1은 GalNAc 작제물 접합체 1(F7 ASO-L-GalNAc) 및 접합체 27(F7 ASO-L2-GalNAc)에 대한 FVII 녹다운 데이터를 보여준다.
도 2는 네이키드 제제 및 지질 나노입자-캡슐화된 제제과 비교하여 접합체 27(GNAc-2)에 접합된 FVII siRNA에 대한 FVII 녹다운의 지속시간을 나타낸다.
상세한 설명
면역글로불린과 같은 생물학적 활성 단백질 및 게놈 DNA, cDNA, mRNA 및 siRNA와 같은 폴리뉴클레오티드 부류의 치료제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 및 심지어 특정 저분자량 펩티드, 펩티드 호르몬 및 항생제는 세포막을 통한 확산에 의한 대상체의 조직으로의 표적화된 전달이 상당한 장애물에 직면하는, 표적화되는 분자 부류를 나타낸다.
수용체 매개 세포내이입(RME)은 세포가 세포외 분자를 내재화하는 잘 알려진 생물학적 기전이다. 이 과정은 내재화될 분자 표면의 에피토프로 발현될 수 있는 동족 리간드에 대한 주어진 세포 표면 수용체의 결합을 필요로 한다. 이 동족 리간드는 특정 관심 세포에 치료 관련 분자를 전달하기 위한 표적 리간드로 사용될 수 있다. 따라서, 활성 분자에 표적화 리간드를 접합함으로써 수용체-리간드 조합을 치료 활성 분자와 함께 이용될 수 있다면 대상체의 특정 세포 유형에 대한 표적화된 전달의 상당한 개선이 달성될 수 있다. 수용체-매개 세포내이입 시스템의 두드러진 예는 갈락토스, 만노스 및 만노스-6-포스페이트와 같은 당, 또는 트랜스페린 및 아시알로당단백질과 같은 펩타이드 및 단백질을 인식하는 시스템이다.
ASGP-R은 간세포라고 하는 간세포의 표면에서 고도로 선택적으로 발현된다. 이는 단백질에 대한 P-연결된 갈락토스 또는 GalNAc 잔기에 결합하는 능력을 기초로 확인 및 특성화되었다. 이 측면에서, ASGP-R은 세포내이입에 의해 세포 원형질막을 가로질러 큰 분자와 하전된 분자를 가져올 수 있다.
치료 유효량의 생물학적 활성 분자를 대상체의 간 세포 내로 전달하는데 유용한 ASGP-R 결합 분자 접합체를 포함하는 화합물 및 약제학적 조성물이 여기서 개시된다.
한 구체예에서, 화학식 IA의 화합물:
Figure pct00002
IA
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이고, 여기서 X1, X2 및 X3는 C1-C10 알킬, -(CH2)m-O-(CH2)n- 및 -(CH2)m-NRN -(CH2)n-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1-36, m은 1-30, 및 RN은 H, 메틸, 또는 CH2F, CHF2, 또는 CF3; Y1, Y2 및 Y3는 -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SC(O)-, -C(O)S- 및 P(Z)(OH)O2로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 Z는 O 또는 S; L1, L2 및 L3는 C1-C10 알킬, -(CH2)e-O-(CH2)f-, -(CH2)e-S-(CH2)f-, -(CH2)e-S(O)2-(CH2)f-, -(CH2)e-NRN-(CH2)f- 및 -(CH2-CH2-O)k(CH2)2-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 e는 1-10, f는 1-16, k는 1-20, 및 RN은 H, 메틸, 또는 CH2F, CHF2, 또는 CF3; G1, G2 및 G3는 단당류, 단당류 유도체, 비타민, 폴리올, 폴리시알산 및 폴리시알산 유도체로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고; X4는 (a) -(CH2)g-O-(CH2)h- 또는 -(CH2)g-NRN -(CH2)h-이고, 여기서 g는 1-30, h는 1-36, 및 RN은 H, 메틸, 또는 CH2F, CHF2, 또는 CF3, (b) 아미노산, 및 (c) -NHC(O)R2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R2는 C1-C10 알킬, 카보사이클, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-C10 알킬-카보사이클, C1-C10 알킬-헤테로사이클릴 또는 C1-C10 알킬-헤테로아릴이고, 여기서 R2는 임의로 치환되고; Q는 부재, 알킬아미노, -C(O)-(CH2)i-, -(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR3-(CH2)j-, -(CH2)i-S-S-(CH2)j-, -(CH2)i-S-(CH2)j-, -(CH2)i-S(O)2-(CH2)j-, -(CH2)i-NHC(O)-(CH2)j-, -(CH2)i-C(O)NH-(CH2)j-, -(CH2)i-SC(O)-(CH2)j-, 또는 -(CH2)i-C(O)S-(CH2)j-이고, 여기서 i는 1-30; j는 1-36; 그리고 R3는 수소 또는 알킬; L4는 부재, -C(O)O-, -C(O)NH-, 포스페이트, C1-C10 알킬-포스페이트, C3-C10 알케닐-포스페이트, 포스포로티오에이트, C1-C10 알킬-포스포로티오에이트, C3-C10 알케닐-포스포로티오에이트, 보라노포스페이트, C1-C10 알킬-보라노포스페이트, C3-C10 알케닐-보라노포스페이트, -C(O)NH-C1-C10알킬-포스페이트, -C(O)NH-C3-C10 알케닐-포스페이트, -C(O)O-C1-C10 알킬-포스페이트, -C(O)O-C3-C10 알케닐-포스페이트, -C(O)NH-C1-C10 알킬-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C3-C10 알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)O-C1-C10 알킬-포스포로티오에이트, -C(O)O-C3-C10 알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)-NH-C1-C10 알킬-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C3-C10 알케닐-보라노포스페이트, -C(O)O-C1-C10 알킬-보라노포스페이트 또는 -C(O)O-C3-C10 알케닐-보라노포스페이트이고; 그리고 R1은 생물학적으로 활성인 분자이고; 여기서 개시된 화학식 II, III 또는 IV의 지질이다.
일부 구체예에서, X1, X2 및 X3는 C1-C10 알킬, -(CH2)m-O-(CH2)n- 및 -(CH2)m-NRN-(CH2)n-이고, 여기서 m은 1-36, 1-35, 1-34, 1-33, 1-32, 1-31, 1-30, 1-29, 1-28, 1-27, 1-26, 1-25, 1-24, 1-23, 1-22, 1-21, 1-20, 1-19, 1-18, 1-17, 1-16, 1-15, 1-14, 1-13, 1-12, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2 또는 1, 및 RN은 H, 메틸, 또는 CH2F, CHF2, 또는 CF3로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, X1, X2 및 X3는 C1-C10 알킬, -(CH2)m-O-(CH2)n- 및 -(CH2)m-NRN-(CH2)n-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 m은 1-30, 1-29, 1-28, 1-27, 1-26, 1-25, 1-24, 1-23, 1-22, 1-21, 1-20, 1-19, 1-18, 1-17, 1-16, 1-15, 1-14, 1-13, 1-12, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2 및 1이다. 일부 구체예에서, X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 (-CH2)m-O-CH2-이고, 여기서 m은 1-4이다. 일부 구체예에서, X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 (-CH2)2-O-CH2-이다. 일부 구체예에서, X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로는 각각 C1-C10 알킬, C1-C9 알킬, C1-C8 알킬, C1-C7 알킬, C1-C6 알킬, C1-C5 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, C1-C2 알킬 또는 -CH2-이다.
일부 구체예에서, Y1, Y2 및 Y3는 각각 -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이다. 일부 구체예에서, Y1, Y2 및 Y3는 각각 -NHC(O)-이다.
일부 구체예에서, L1, L2 및 L3는 각각 C1-C10 알킬, C1-C9 알킬, C1-C8 알킬, C1-C7 알킬, C1-C6 알킬, C1-C5 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, C1-C2 알킬 또는 -CH2-이다. 일부 구체예에서, L1, L2 및 L3는 각각 독립적으로 C3-C8 알킬 또는 -(CH2-CH2-O)k(CH2)2-이고, 여기서 k는 1-10이다. 일부 구체예에서, L1, L2 및 L3는 각각 독립적으로 -(CH2-CH2-O)k(CH2)2-이고, 여기서 k는 2-4이다. 일부 구체예에서, L1, L2 및 L3는 각각 독립적으로 -(CH2-CH2-O)k(CH2)2-이고, 여기서 k는 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2 또는 1이다. 일부 구체예에서, L1, L2 및 L3는 각각 -(CH2-CH2-O)(CH2)2-이다.
일부 구체예에서, G1, G2 및 G3는 엽산, 리보스, 레티놀, 니아신, 리보플라빈, 비오틴, 포도당, 만노스, 푸코스, 수크로스, 락토스, 만노스-6-포스페이트, N-아세틸 갈락토스아민, N-아세틸글루코스아민, 시알산, 시알산 유도체, 알로스, 알트로스, 아라비노스, 클라디노스, 에리스로스, 에리스룰로스, 과당, 푸시톨, 푸코스아민, 푸코스, 푸쿨로스, 갈락토스아민, 갈락토스아미니톨, 갈락토스, 글루코스아민, 글루코스아미니톨, 글루코스-6 포스페이트, 굴로스 글리세르알데히드, 글리세로-만노스헵토스, 글리세롤, 글리세론, 굴로스, 아이도스, 릭소스, 만노스아민, 사이코스, 퀴노보스, 퀴노보스아민, 람니톨, 람노스아민, 람노스, 리불로스, 세도헵툴로스, 소르보스, 타가토스, 탈로스, 트레오스, 자일로스 및 자일룰로스로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, G1, G2 및 G3는 각각 N-아세틸갈락토스아민이다.
일부 구체예에서, X4는
Figure pct00003
, ,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
, ,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
및
Figure pct00013
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 X4는 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, X4는 -NHC(O)R2이고, 여기서 R2은 카보사이클, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R2는 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, X4는 -NHC(O)R2이고, 여기서 R2은 카보사이클, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R2는 알킬, 알콕시 또는 아민으로 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, X4는
Figure pct00014
이다.
일부 구체예에서, Q는 알킬아미노, -C(O)-(CH2)i-, -(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR3-(CH2)j-, -(CH2)i-S-S-(CH2)j-, -(CH2)i-S-(CH2)j-, -(CH2)i-S(O)2-(CH2)j-, -(CH2)i-NHC(O)-(CH2)j-, -(CH2)i-C(O)NH-(CH2)j-, -(CH2)i-SC(O)-(CH2)j-, 또는 -(CH2)i-C(O)S-(CH2)j-이고, 여기서 i는 1-10 및 j는 1-10; 그리고 R3는 수소 또는 알킬이다. 일부 구체예에서, Q는 알킬아미노, -C(O)-(CH2)i-, -(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR3-(CH2)j-, -(CH2)i-S-S-(CH2)j-, -(CH2)i-S-(CH2)j-, -(CH2)i-S(O)2-(CH2)j-, -(CH2)i-NHC(O)-(CH2)j-, -(CH2)i-C(O)NH-(CH2)j-, -(CH2)i-SC(O)-(CH2)j-, 또는 -(CH2)i-C(O)S-(CH2)j-이고, 여기서 i는 1-10 및 j는 1-10; i는 1-9 및 j는 1-9; i는 1-8 및 j는 1-8; i는 1-7 및 j는 1-7; i는 1-6 및 j는 1-6; i는 1-5 및 j는 1-5; i는 1-5 및 j는 1-4; i는 1-3 및 j는 1-3; i는 1-2 및 j는 1-2; 또는 i는 1 및 j는 1이다.
일부 구체예에서, Q는 -C(O)-(CH2)1-10-이고 L4은 -C(O)NH-(CH2)1-10-포스페이트이다. 일부 구체예에서, Q는 -C(O)-(CH2)1-9-이고 L4은 -C(O)NH-(CH2)1-9-포스페이트이고; Q는 -C(O)-(CH2)1-8-이고 L4은 -C(O)NH-(CH2)1-8-포스페이트이고; Q는 -C(O)-(CH2)1-7-이고 L4는 -C(O)NH-(CH2)1-7-포스페이트이고; Q는 -C(O)-(CH2)1-6-이고 L4은 -C(O)NH-(CH2)1-6-포스페이트이고; Q는 -C(O)-(CH2)1-5-이고 L4은 -C(O)NH-(CH2)1-5-포스페이트이고; Q는 -C(O)-(CH2)1-4-이고 L4는 -C(O)NH-(CH2)1-4-포스페이트이고; Q는 -C(O)-(CH2)1-3-이고 L4은 -C(O)NH-(CH2)1-3-포스페이트이고; Q는 -C(O)-(CH2)1-2-이고 L4은 -C(O)NH-(CH2)1-2-포스페이트이고; 또는 Q는 -C(O)-(CH2)-이고 L4는 -C(O)NH-(CH2)-포스페이트이다. 일부 구체예에서, L4은 -C(O)NH-(CH2)1-10-포스페이트이다. 일부 구체예에서, L4은 -C(O)NH-(CH2)1-9-포스페이트, -C(O)NH-(CH2)1-8-포스페이트, -C(O)NH-(CH2)1-7-포스페이트, -C(O)NH-(CH2)1-6-포스페이트, -C(O)NH-(CH2)1-5-포스페이트, -C(O)NH-(CH2)1-4-포스페이트, -C(O)NH-(CH2)1-3-포스페이트, -C(O)NH-(CH2)1-2-포스페이트 또는 -C(O)NH-(CH2)-포스페이트이다. 일부 구체예에서, Q는 -C(O)-(CH2)3-이고 L4은 -C(O)NH-(CH2)6-포스페이트이다.
일부 구체예에서, L4는 부재, -C(O)O-, -C(O)NH-, 포스페이트, C1-C10 알킬-포스페이트, C3-C10 알케닐-포스페이트, 포스포로티오에이트, C1-C10 알킬-포스포로티오에이트, C3-C10 알케닐-포스포로티오에이트, 포스포로티오에이트, C1-C10 알킬-포스포로티오에이트, C3-C10 알케닐-포스포로티오에이트, 보라노포스페이트, C1-C10 알킬-보라노포스페이트, C3-C10 알케닐-보라노포스페이트, -C(O)NH-C1-C10 알킬-포스페이트, -C(O)O-C1-C10 알킬-포스페이트, 포스포로티오에이트, -C(O)NH-C1-C10 알킬-포스포로티오에이트, -C(O)O-C1-C10 알킬-포스포로티오에이트, 보라노포스페이트, -C(O)-NH-C1-C10 알킬-보라노포스페이트 또는 -C(O)O-C1-C10 알킬-보라노포스페이트, -C(O)NH-C3-C10 알케닐-포스페이트, -C(O)O-C3-C10 알케닐-포스페이트, -C(O)NH-C3-C10 알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)O-C3-C10 알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)-NH-C3-C10 알케닐-보라노포스페이트 또는 -C(O)O-C3-C10 알케닐-보라노포스페이트이다.
일부 구체예에서, L4는 C1-C20 알킬-포스페이트, C1-C19 알킬-포스페이트, C1-C18 알킬-포스페이트, C1-C17 알킬-포스페이트, C1-C16 알킬-포스페이트, C1-C15 알킬-포스페이트, C1-C14 알킬-포스페이트, C1-C13 알킬-포스페이트, C1-C12 알킬-포스페이트, C1-C11 알킬-포스페이트, C1-C10 알킬-포스페이트, C1-C9 알킬-포스페이트, C1-C8 알킬-포스페이트, C1-C7 알킬-포스페이트, C1-C6 알킬-포스페이트, C1-C5 알킬-포스페이트, C1-C4 알킬-포스페이트, C1-C3 알킬-포스페이트, C1-C2 알킬-포스페이트 또는 -CH2-포스페이트이다. 일부 구체예에서, L4는 C1-C20 알킬-포스포로티오에이트, C1-C19 알킬-포스포로티오에이트, C1-C18 알킬-포스포로티오에이트, C1-C17 알킬-포스포로티오에이트, C1-C16 알킬-포스포로티오에이트, C1-C15 알킬-포스포로티오에이트, C1-C14 알킬-포스포로티오에이트, C1-C13 알킬-포스포로티오에이트, C1-C12 알킬-포스포로티오에이트, C1-C11 알킬-포스포로티오에이트, C1-C10 알킬-포스포로티오에이트, C1-C9 알킬-포스포로티오에이트, C1-C8 알킬-포스포로티오에이트, C1-C7 알킬-포스포로티오에이트, C1-C6 알킬-포스포로티오에이트, C1-C5 알킬-포스포로티오에이트, C1-C4 알킬-포스포로티오에이트, C1-C3 알킬-포스포로티오에이트, C1-C2 알킬-포스포로티오에이트 또는 -CH2-포스포로티오에이트이다. 일부 구체예에서, L4는 C1-C20 알킬-보라노포스페이트, C1-C19 알킬-보라노포스페이트, C1-C18 알킬-보라노포스페이트, C1-C17 알킬-보라노포스페이트, C1-C16 알킬-보라노포스페이트, C1-C15 알킬-보라노포스페이트, C1-C14 알킬-보라노포스페이트, C1-C13 알킬-보라노포스페이트, C1-C12 알킬-보라노포스페이트, C1-C11 알킬-보라노포스페이트, C1-C10 알킬-보라노포스페이트, C1-C9 알킬-보라노포스페이트, C1-C8 알킬-보라노포스페이트, C1-C7 알킬-보라노포스페이트, C1-C6 알킬-보라노포스페이트, C1-C5 알킬-보라노포스페이트, C1-C4 알킬-보라노포스페이트, C1-C3 알킬-보라노포스페이트, C1-C2 알킬-보라노포스페이트 또는 -CH2-보라노포스페이트이다.
일부 구체예에서, L4는 C3-C20 알케닐-포스페이트, C3-C19 알케닐-포스페이트, C3-C18 알케닐-포스페이트, C3-C17 알케닐-포스페이트, C3-C16 알케닐-포스페이트, C3-C15 알케닐-포스페이트, C3-C14 알케닐-포스페이트, C3-C13 알케닐-포스페이트, C3-C12 알케닐-포스페이트, C3-C11 알케닐-포스페이트, C3-C10 알케닐-포스페이트, C3-C9 알케닐-포스페이트, C3-C8 알케닐-포스페이트, C3-C7 알케닐-포스페이트, C3-C6 알케닐-포스페이트, C3-C5 알케닐-포스페이트, C3-C4 알케닐-포스페이트, 또는 C3 알케닐-포스페이트이다. 일부 구체예에서, L4는 C3-C20 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C19 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C18 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C17 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C16 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C15 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C14 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C13 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C12 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C11 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C10 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C9 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C8 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C7 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C6 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C5 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C4 알케닐-포스포로티오에이트, 또는 C3 알케닐-포스포로티오에이트이다. 일부 구체예에서, L4는 C3-C20 알케닐-보라노포스페이트, C3-C19 알케닐-보라노포스페이트, C3-C18 알케닐-보라노포스페이트, C3-C17 알케닐-보라노포스페이트, C3-C16 알케닐-보라노포스페이트, C3-C15 알케닐-보라노포스페이트, C3-C14 알케닐-보라노포스페이트, C3-C13 알케닐-보라노포스페이트, C3-C12 알케닐-보라노포스페이트, C3-C11 알케닐-보라노포스페이트, C3-C10 알케닐-보라노포스페이트, C3-C9 알케닐-보라노포스페이트, C3-C8 알케닐-보라노포스페이트, C3-C7 알케닐-보라노포스페이트, C3-C6 알케닐-보라노포스페이트, C3-C5 알케닐-보라노포스페이트, C3-C4 알케닐-보라노포스페이트, 또는 C3 알케닐-보라노포스페이트이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)NH-C1-C10알킬-포스페이트, -C(O)NH-C1-C9알킬-포스페이트, -C(O)NH-C1-C8알킬-포스페이트, -C(O)NH-C1-C7알킬-포스페이트, -C(O)NH-C1-C6알킬-포스페이트, -C(O)NH-C1-C5알킬-포스페이트, -C(O)NH-C1-C4알킬-포스페이트, -C(O)NH-C1-C3알킬-포스페이트, -C(O)NH-C1-C2알킬-포스페이트, 또는 -C(O)NH-CH2-포스페이트이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)NH-C3-C10알케닐-포스페이트, -C(O)NH-C3-C9알케닐-포스페이트, -C(O)NH-C3-C8알케닐-포스페이트, -C(O)NH-C3-C7알케닐-포스페이트, -C(O)NH-C3-C6알케닐-포스페이트, -C(O)NH-C3-C5알케닐-포스페이트, -C(O)NH-C3-C4알케닐-포스페이트, 또는 -C(O)NH-C3알케닐-포스페이트이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)O-C1-C10알킬-포스페이트, -C(O)O-C1-C9알킬-포스페이트, -C(O)O-C1-C8알킬-포스페이트, -C(O)O-C1-C7알킬-포스페이트, -C(O)O-C1-C6알킬-포스페이트, -C(O)O-C1-C5알킬-포스페이트, -C(O)O-C1-C4알킬-포스페이트, -C(O)O-C1-C3알킬-포스페이트, -C(O)O-C1-C2알킬-포스페이트, 또는 -C(O)O-CH2-포스페이트이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)O-C3-C10알케닐-포스페이트, -C(O)O-C3-C9알케닐-포스페이트, -C(O)O-C3-C8알케닐-포스페이트, -C(O)O-C3-C7알케닐-포스페이트, -C(O)O-C3-C6알케닐-포스페이트, -C(O)O-C3-C5알케닐-포스페이트, -C(O)O-C3-C4알케닐-포스페이트, 또는 -C(O)O-C3알케닐-포스페이트이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)NH-C1-C10 알킬-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C1-C9 알킬-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C1-C8 알킬-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C1-C7알킬-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C1-C6알킬-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C1-C5알킬-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C1-C4알킬-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C1-C3알킬-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C1-C2알킬-포스포로티오에이트, 또는 -C(O)NH-CH2-포스포로티오에이트이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)NH-C3-C10알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C3-C9알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C3-C8알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C3-C7알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C3-C6알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C3-C5알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C3-C4알케닐-포스포로티오에이트, 또는 -C(O)NH-C3알케닐-포스포로티오에이트이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)O-C1-C10알킬-포스포로티오에이트, -C(O)O-C1-C9알킬-포스포로티오에이트, -C(O)O-C1-C8알킬-포스포로티오에이트, -C(O)O-C1-C7알킬-포스포로티오에이트, -C(O)O-C1-C6알킬-포스포로티오에이트, -C(O)O-C1-C5알킬-포스포로티오에이트, -C(O)O-C1-C4알킬-포스포로티오에이트, -C(O)O-C1-C3알킬-포스포로티오에이트, -C(O)O-C1-C2알킬-포스포로티오에이트, 또는 -C(O)O-CH2-포스포로티오에이트이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)O-C3-C10알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)O-C3-C9알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)O-C3-C8알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)O-C3-C7알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)O-C3-C6알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)O-C3-C5알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)O-C3-C4알케닐-포스포로티오에이트, 또는 -C(O)O-C3알케닐-포스포로티오에이트이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)-NH-C1-C10알킬-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C1-C9알킬-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C1-C8알킬-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C1-C7알킬-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C1-C6알킬-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C1-C5알킬-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C1-C4알킬-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C1-C3알킬-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C1-C2알킬-보라노포스페이트, 또는 -C(O)-NH-CH2-보라노포스페이트이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)-NH-C3-C10알케닐-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C3-C9알케닐-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C3-C8알케닐-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C3-C7알케닐-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C3-C6알케닐-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C3-C5알케닐-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C3-C4알케닐-보라노포스페이트, 또는 -C(O)-NH-C3알케닐-보라노포스페이트이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)O-C1-C10알킬-보라노포스페이트, -C(O)O-C1-C9알킬-보라노포스페이트, -C(O)O-C1-C8알킬-보라노포스페이트, -C(O)O-C1-C7알킬-보라노포스페이트, -C(O)O-C1-C6알킬-보라노포스페이트, -C(O)O-C1-C5알킬-보라노포스페이트, -C(O)O-C1-C4알킬-보라노포스페이트, -C(O)O-C1-C3알킬-보라노포스페이트, -C(O)O-C1-C2알킬-보라노포스페이트, 또는 -C(O)O-CH2-보라노포스페이트이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)O-C3-C10알케닐-보라노포스페이트, -C(O)O-C3-C9알케닐-보라노포스페이트, -C(O)O-C3-C8알케닐-보라노포스페이트, -C(O)O-C3-C7알케닐-보라노포스페이트, -C(O)O-C3-C6알케닐-보라노포스페이트, -C(O)O-C3-C5알케닐-보라노포스페이트, -C(O)O-C3-C4알케닐-보라노포스페이트, 또는 -C(O)O-C3알케닐-보라노포스페이트이다.
일부 구체예에서, R1는 펜타플루오로페닐, 테트라플루오로페닐, 숙신이미드, 말레이미드, 아지드, 피리딜디티올, 메틸 포스포네이트, 키랄-메틸 포스포네이트, 헬퍼 지질, 및 핵산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R1는 ASO (안티센스 올리고누클레오티드), siRNA (작은 간섭 RNA), miRNA (마이크로RNA), 마이크로RNA 모방체, AMO (항-miRNA 올리고누클레오티드), 장쇄 비-코딩 RNA, PNA (펩티드 핵산), 헬퍼 지질, 또는 PMO (포스포로디아미데이트 모르폴리노 올리고머)이고, 여기서 핵산은 임의로 변형된다. 일부 구체예에서, R1는 ASO (안티센스 올리고누클레오티드)이다. 일부 구체예에서, R1은 peg-지질 접합체이다. 일부 구체예에서, peg-지질 접합체는 PEG-DMG이다. 일부 구체예에서, PEG-DMG는 PEG2000-DMG이다.
일부 구체예에서, 여기서 개시된 것은 다음 화학식을 가지는 화합물이고:
Figure pct00015
,
여기서 R1는 ASO (안티센스 올리고누클레오티드), siRNA (작은 간섭 RNA), miRNA (마이크로RNA), 마이크로RNA 모방체, AMO (항-miRNA 올리고누클레오티드), 장쇄 비-코딩 RNA, PNA (펩티드 핵산), 헬퍼 지질, 또는 PMO (포스포로디아미데이트 모르폴리노 올리고머)이고, 여기서 핵산은 임의로 변형된다.
일부 구체예에서, 화학식 IA의 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
,
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
, 및
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
,
여기서
Figure pct00029
는 올리고누클레오티드이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 IB의 화합물
Figure pct00030
IB
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 여기서 개시되고, 여기서 X1, X2 및 X3는 C1-C10 알킬, -(CH2)m-O-(CH2)n- 및 -(CH2)m-NRN-(CH2)n-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1-36, m은 1-30, 및 RN은 H, 메틸, 또는 CH2F, CHF2, 또는 CF3; Y1, Y2 및 Y3는 -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SC(O)-, -C(O)S- 및 P(Z)(OH)O2로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 Z는 O 또는 S; L1, L2 및 L3는 C1-C10 알킬, -(CH2)e-O-(CH2)f-, -(CH2)e-S-(CH2)f-, -(CH2)e-S(O)2-(CH2)f-, -(CH2)e-NRN-(CH2)f- 및 -(CH2-CH2-O)k(CH2)2-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 e는 1-10; f는 1-16, k는 1-20, 및 RN은 H, 메틸, 또는 CH2F, CHF2, 또는 CF3; G1, G2 및 G3는 단당류, 단당류 유도체, 비타민, 폴리올, 폴리시알산 및 폴리시알산 유도체로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고; X4는 (a) -(CH2)g-O-(CH2)h- 또는 -(CH2)g-NRN-(CH2)h-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 g는 1-30, h는 1-36, 및 RN은 H, 메틸, 또는 CH2F, CHF2, 또는 CF3, (b) 아미노산, 및 (c) -NHC(O)R2, 여기서 R2는 C1-C10 알킬, 카보사이클, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-C10 알킬-카보사이클, C1-C10 알킬-헤테로사이클릴 또는 C1-C10 알킬-헤테로아릴이고, 여기서 R2는 임의로 치환되고; Q는 알킬아미노, -C(O)-(CH2)i-, -(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR3-(CH2)j-, -(CH2)i-S-S-(CH2)j-, -(CH2)i-S-(CH2)j-, -(CH2)i-S(O)2-(CH2)j-, -(CH2)i-NHC(O)-(CH2)j-, -(CH2)i-C(O)NH-(CH2)j-, -(CH2)i-SC(O)-(CH2)j-, -(CH2)i-C(O)S-(CH2)j-, 또는
Figure pct00031
B,
여기서 H1은 카보사이클, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴; H1는 임의로 치환되고; i는 1-30 및 j는 1-36; R3는 수소 또는 알킬; W1 및 W2는 각각 독립적으로 -CH2- 및 O로부터 선택되고; v는 1-6; Y는 수소 또는 메틸; 그리고 T는 C1-C10 알킬 또는 C2-C10 알케닐; L4는 -C(O)O-, -C(O)NH-, 포스페이트, C1-C10 알킬-포스페이트, C3-C10 알케닐-포스페이트, 포스포로티오에이트, C1-C10 알킬-포스포로티오에이트, C3-C10 알케닐-포스포로티오에이트, 보라노포스페이트, C1-C10 알킬-보라노포스페이트, C3-C10 알케닐-보라노포스페이트, -C(O)NH-C1-C10알킬-포스페이트, -C(O)NH-C3-C10알케닐-포스페이트, -C(O)O-C1-C10알킬-포스페이트, -C(O)O-C3-C10알케닐-포스페이트, -C(O)NH-C1-C10알킬-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C3-C10알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)O-C1-C10알킬-포스포로티오에이트, -C(O)O-C3-C10알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)-NH-C1-C10알킬-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C3-C10알케닐-보라노포스페이트, -C(O)O-C1-C10알킬-보라노포스페이트 또는 -C(O)O-C3-C10알케닐-보라노포스페이트이고; 그리고 R1은 생물학적으로 활성인 분자이다.
일부 구체예에서, W1 및 W2는 각각 독립적으로 -CH2- 및 O로부터 선택되고, 여기서 v는 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2 또는 -CH2-이다.
일부 구체예에서, T는 C1-C10 알킬 C1-C9 알킬, C1-C8 알킬, C1-C7 알킬, C1-C6 알킬, C1-C5 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, C1-C2 알킬 또는 -CH2-이다. 일부 구체예에서, T는 C2-C10 알케닐, C2-C9 알케닐, C2-C8 알케닐, C2-C7 알케닐, C2-C6 알케닐, C2-C5 알케닐, C2-C4 알케닐, C2-C3 알케닐 또는 -CH=CH-이다.
일부 구체예에서, X1, X2 및 X3는 C1-C10 알킬, -(CH2)m-O-(CH2)n- 및 -(CH2)m-NRN-(CH2)n-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1-36, 1-35, 1-34, 1-33, 1-32, 1-31, 1-30, 1-29, 1-28, 1-27, 1-26, 1-25, 1-24, 1-23, 1-22, 1-21, 1-20, 1-19, 1-18, 1-17, 1-16, 1-15, 1-14, 1-13, 1-12, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2 및 1이다. 일부 구체예에서, X1, X2 및 X3는 C1-C10 알킬, -(CH2)m-O-(CH2)n- 및 -(CH2)m-NRN-(CH2)n-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 m은 1-30, 1-29, 1-28, 1-27, 1-26, 1-25, 1-24, 1-23, 1-22, 1-21, 1-20, 1-19, 1-18, 1-17, 1-16, 1-15, 1-14, 1-13, 1-12, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2 및 1이다. 일부 구체예에서, X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 (-CH2)m-O-CH2-이고, 여기서 m은 1-4이다. 일부 구체예에서, X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 (-CH2)2-O-CH2-이다. 일부 구체예에서, X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 각각 C1-C10 알킬, C1-C9 알킬, C1-C8 알킬, C1-C7 알킬, C1-C6 알킬, C1-C5 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, C1-C2 알킬 또는 -CH2-이다.
일부 구체예에서, Y1, Y2 및 Y3는 각각 -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이다. 일부 구체예에서, Y1, Y2 및 Y3는 각각 -NHC(O)-이다.
일부 구체예에서, L1, L2 및 L3는 각각 C1-C10 알킬, C1-C9 알킬, C1-C8 알킬, C1-C7 알킬, C1-C6 알킬, C1-C5 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, C1-C2 알킬 또는 -CH2-이다. 일부 구체예에서, L1, L2 및 L3는 각각 독립적으로 C3-C8 알킬 또는 -(CH2-CH2-O)k(CH2)2-이고, 여기서 k는 1-10이다. 일부 구체예에서, L1, L2 및 L3는 각각 독립적으로 -(CH2-CH2-O)k(CH2)2-이고, 여기서 k는 2-4이다. 일부 구체예에서, L1, L2 및 L3는 각각 독립적으로 -(CH2-CH2-O)k(CH2)2-이고, 여기서 k는 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2 또는 1이다. 일부 구체예에서, L1, L2 및 L3는 각각 독립적으로 -(CH2-CH2-O)(CH2)2-이다.
일부 구체예에서, G1, G2 및 G3는 엽산, 리보스, 레티놀, 니아신, 리보플라빈, 비오틴, 포도당, 만노스, 푸코스, 수크로스, 락토스, 만노스-6-포스페이트, N-아세틸 갈락토스아민, N-아세틸글루코스아민, 시알산, 시알산 유도체, 알로스, 알트로스, 아라비노스, 클라디노스, 에리스로스, 에리스룰로스, 과당, 푸시톨, 푸코스아민, 푸코스, 푸쿨로스, 갈락토스아민, 갈락토스아미니톨, 갈락토스, 글루코스아민, 글루코스아미니톨, 글루코스-6 포스페이트, 굴로스 글리세르알데히드, 글리세로-만노스헵토스, 글리세롤, 글리세론, 굴로스, 아이도스, 릭소스, 만노스아민, 사이코스, 퀴노보스, 퀴노보스아민, 람니톨, 람노스아민, 람노스, 리불로스, 세도헵툴로스, 소르보스, 타가토스, 탈로스, 트레오스, 자일로스 및 자일룰로스로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, G1, G2 및 G3는 각각 N-아세틸갈락토스아민이다.
일부 구체예에서, X4는
Figure pct00032
, ,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
, ,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
및
Figure pct00042
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 X4는 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, X4는 -NHC(O)R2이고, 여기서 R2은 카보사이클, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R2는 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, X4는 -NHC(O)R2이고, 여기서 R2은 카보사이클, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴, 여기서 R2는로 임의로 치환되고 알킬, 알콕시 또는 아민이다.
일부 구체예에서, X4는
Figure pct00043
이다.
일부 구체예에서, Q는 알킬아미노, -C(O)-(CH2)i-, -(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR3-(CH2)j-, -(CH2)i-S-S-(CH2)j-, -(CH2)i-S-(CH2)j-, -(CH2)i-S(O)2-(CH2)j-, -(CH2)i-NHC(O)-(CH2)j-, -(CH2)i-C(O)NH-(CH2)j-, -(CH2)i-SC(O)-(CH2)j-, 또는 -(CH2)i-C(O)S-(CH2)j-이고, 여기서 i는 1-10 및 j는 1-10이고, 여기서 R3는 수소 또는 알킬이다. 일부 구체예에서, Q는 알킬아미노, -C(O)-(CH2)i-, -(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR3-(CH2)j-, -(CH2)i-S-S-(CH2)j-, -(CH2)i-S-(CH2)j-, -(CH2)i-S(O)2-(CH2)j-, -(CH2)i-NHC(O)-(CH2)j-, -(CH2)i-C(O)NH-(CH2)j-, -(CH2)i-SC(O)-(CH2)j-, 또는 -(CH2)i-C(O)S-(CH2)j-이고, 여기서 i는 1-10 및 j는 1-10; i는 1-9 및 j는 1-9; i는 1-8 및 j는 1-8; i는 1-7 및 j는 1-7; i는 1-6 및 j는 1-6; i는 1-5 및 j는 1-5; i는 1-5 및 j는 1-4; i는 1-3 및 j는 1-3; i는 1-2 및 j는 1-2; 또는 i는 1 및 j는 1이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)O-, -C(O)NH-, 포스페이트, C1-C10 알킬-포스페이트, C3-C10 알케닐-포스페이트, 포스포로티오에이트, C1-C10 알킬-포스포로티오에이트, C3-C10 알케닐-포스포로티오에이트, 보라노포스페이트, C1-C10 알킬-보라노포스페이트, C3-C10 알케닐-보라노포스페이트, -C(O)NH-C1-C10알킬-포스페이트, -C(O)NH-C3-C10알케닐-포스페이트, -C(O)O-C1-C10알킬-포스페이트, -C(O)O-C3-C10알케닐-포스페이트, -C(O)NH-C1-C10알킬-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C3-C10알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)O-C1-C10알킬-포스포로티오에이트, -C(O)O-C3-C10알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)-NH-C1-C10알킬-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C3-C10알케닐-보라노포스페이트, -C(O)O-C1-C10알킬-보라노포스페이트 또는 -C(O)O-C3-C10알케닐-보라노포스페이트이다.
일부 구체예에서, L4는 C1-C20 알킬-포스페이트, C1-C19 알킬-포스페이트, C1-C18 알킬-포스페이트, C1-C17 알킬-포스페이트, C1-C16 알킬-포스페이트, C1-C15 알킬-포스페이트, C1-C14 알킬-포스페이트, C1-C13 알킬-포스페이트, C1-C12 알킬-포스페이트, C1-C11 알킬-포스페이트, C1-C10 알킬-포스페이트, C1-C9 알킬-포스페이트, C1-C8 알킬-포스페이트, C1-C7 알킬-포스페이트, C1-C6 알킬-포스페이트, C1-C5 알킬-포스페이트, C1-C4 알킬-포스페이트, C1-C3 알킬-포스페이트, C1-C2 알킬-포스페이트 또는 -CH2-포스페이트이다. 일부 구체예에서, L4는 C1-C20 알킬-포스포로티오에이트, C1-C19 알킬-포스포로티오에이트, C1-C18 알킬-포스포로티오에이트, C1-C17 알킬-포스포로티오에이트, C1-C16 알킬-포스포로티오에이트, C1-C15 알킬-포스포로티오에이트, C1-C14 알킬-포스포로티오에이트, C1-C13 알킬-포스포로티오에이트, C1-C12 알킬-포스포로티오에이트, C1-C11 알킬-포스포로티오에이트, C1-C10 알킬-포스포로티오에이트, C1-C9 알킬-포스포로티오에이트, C1-C8 알킬-포스포로티오에이트, C1-C7 알킬-포스포로티오에이트, C1-C6 알킬-포스포로티오에이트, C1-C5 알킬-포스포로티오에이트, C1-C4 알킬-포스포로티오에이트, C1-C3 알킬-포스포로티오에이트, C1-C2 알킬-포스포로티오에이트 또는 -CH2-포스포로티오에이트이다. 일부 구체예에서, L4는 C1-C20 알킬-보라노포스페이트, C1-C19 알킬-보라노포스페이트, C1-C18 알킬-보라노포스페이트, C1-C17 알킬-보라노포스페이트, C1-C16 알킬-보라노포스페이트, C1-C15 알킬-보라노포스페이트, C1-C14 알킬-보라노포스페이트, C1-C13 알킬-보라노포스페이트, C1-C12 알킬-보라노포스페이트, C1-C11 알킬-보라노포스페이트, C1-C10 알킬-보라노포스페이트, C1-C9 알킬-보라노포스페이트, C1-C8 알킬-보라노포스페이트, C1-C7 알킬-보라노포스페이트, C1-C6 알킬-보라노포스페이트, C1-C5 알킬-보라노포스페이트, C1-C4 알킬-보라노포스페이트, C1-C3 알킬-보라노포스페이트, C1-C2 알킬-보라노포스페이트 또는 -CH2-보라노포스페이트이다.
일부 구체예에서, L4는 C3-C20 알케닐-포스페이트, C3-C19 알케닐-포스페이트, C3-C18 알케닐-포스페이트, C3-C17 알케닐-포스페이트, C3-C16 알케닐-포스페이트, C3-C15 알케닐-포스페이트, C3-C14 알케닐-포스페이트, C3-C13 알케닐-포스페이트, C3-C12 알케닐-포스페이트, C3-C11 알케닐-포스페이트, C3-C10 알케닐-포스페이트, C3-C9 알케닐-포스페이트, C3-C8 알케닐-포스페이트, C3-C7 알케닐-포스페이트, C3-C6 알케닐-포스페이트, C3-C5 알케닐-포스페이트, C3-C4 알케닐-포스페이트, 또는 C3 알케닐-포스페이트이다. 일부 구체예에서, L4는 C3-C20 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C19 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C18 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C17 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C16 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C15 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C14 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C13 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C12 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C11 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C10 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C9 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C8 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C7 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C6 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C5 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C4 알케닐-포스포로티오에이트, 또는 C3 알케닐-포스포로티오에이트이다. 일부 구체예에서, L4는 C3-C20 알케닐-보라노포스페이트, C3-C19 알케닐-보라노포스페이트, C3-C18 알케닐-보라노포스페이트, C3-C17 알케닐-보라노포스페이트, C3-C16 알케닐-보라노포스페이트, C3-C15 알케닐-보라노포스페이트, C3-C14 알케닐-보라노포스페이트, C3-C13 알케닐-보라노포스페이트, C3-C12 알케닐-보라노포스페이트, C3-C11 알케닐-보라노포스페이트, C3-C10 알케닐-보라노포스페이트, C3-C9 알케닐-보라노포스페이트, C3-C8 알케닐-보라노포스페이트, C3-C7 알케닐-보라노포스페이트, C3-C6 알케닐-보라노포스페이트, C3-C5 알케닐-보라노포스페이트, C3-C4 알케닐-보라노포스페이트, 또는 C3 알케닐-보라노포스페이트이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)NH-C1-C10알킬-포스페이트, -C(O)NH-C1-C9알킬-포스페이트, -C(O)NH-C1-C8알킬-포스페이트, -C(O)NH-C1-C7알킬-포스페이트, -C(O)NH-C1-C6알킬-포스페이트, -C(O)NH-C1-C5알킬-포스페이트, -C(O)NH-C1-C4알킬-포스페이트, -C(O)NH-C1-C3알킬-포스페이트, -C(O)NH-C1-C2알킬-포스페이트, 또는 -C(O)NH-CH2-포스페이트이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)NH-C3-C10알케닐-포스페이트, -C(O)NH-C3-C9알케닐-포스페이트, -C(O)NH-C3-C8알케닐-포스페이트, -C(O)NH-C3-C7알케닐-포스페이트, -C(O)NH-C3-C6알케닐-포스페이트, -C(O)NH-C3-C5알케닐-포스페이트, -C(O)NH-C3-C4알케닐-포스페이트, 또는 -C(O)NH-C3알케닐-포스페이트이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)O-C1-C10알킬-포스페이트, -C(O)O-C1-C9알킬-포스페이트, -C(O)O-C1-C8알킬-포스페이트, -C(O)O-C1-C7알킬-포스페이트, -C(O)O-C1-C6알킬-포스페이트, -C(O)O-C1-C5알킬-포스페이트, -C(O)O-C1-C4알킬-포스페이트, -C(O)O-C1-C3알킬-포스페이트, -C(O)O-C1-C2알킬-포스페이트, 또는 -C(O)O-CH2-포스페이트이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)O-C3-C10알케닐-포스페이트, -C(O)O-C3-C9알케닐-포스페이트, -C(O)O-C3-C8알케닐-포스페이트, -C(O)O-C3-C7알케닐-포스페이트, -C(O)O-C3-C6알케닐-포스페이트, -C(O)O-C3-C5알케닐-포스페이트, -C(O)O-C3-C4알케닐-포스페이트, 또는 -C(O)O-C3알케닐-포스페이트이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)NH-C1-C10알킬-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C1-C9알킬-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C1-C8알킬-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C1-C7알킬-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C1-C6알킬-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C1-C5알킬-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C1-C4알킬-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C1-C3알킬-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C1-C2알킬-포스포로티오에이트, 또는 -C(O)NH-CH2-포스포로티오에이트이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)NH-C3-C10알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C3-C9알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C3-C8알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C3-C7알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C3-C6알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C3-C5알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C3-C4알케닐-포스포로티오에이트, 또는 -C(O)NH-C3알케닐-포스포로티오에이트이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)O-C1-C10알킬-포스포로티오에이트, -C(O)O-C1-C9알킬-포스포로티오에이트, -C(O)O-C1-C8알킬-포스포로티오에이트, -C(O)O-C1-C7알킬-포스포로티오에이트, -C(O)O-C1-C6알킬-포스포로티오에이트, -C(O)O-C1-C5알킬-포스포로티오에이트, -C(O)O-C1-C4알킬-포스포로티오에이트, -C(O)O-C1-C3알킬-포스포로티오에이트, -C(O)O-C1-C2알킬-포스포로티오에이트, 또는 -C(O)O-CH2-포스포로티오에이트이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)O-C3-C10알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)O-C3-C9알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)O-C3-C8알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)O-C3-C7알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)O-C3-C6알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)O-C3-C5알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)O-C3-C4알케닐-포스포로티오에이트, 또는 -C(O)O-C3알케닐-포스포로티오에이트이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)-NH-C1-C10알킬-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C1-C9알킬-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C1-C8알킬-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C1-C7알킬-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C1-C6알킬-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C1-C5알킬-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C1-C4알킬-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C1-C3알킬-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C1-C2알킬-보라노포스페이트, 또는 -C(O)-NH-CH2-보라노포스페이트이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)-NH-C3-C10알케닐-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C3-C9알케닐-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C3-C8알케닐-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C3-C7알케닐-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C3-C6알케닐-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C3-C5알케닐-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C3-C4알케닐-보라노포스페이트, 또는 -C(O)-NH-C3알케닐-보라노포스페이트이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)O-C1-C10알킬-보라노포스페이트, -C(O)O-C1-C9알킬-보라노포스페이트, -C(O)O-C1-C8알킬-보라노포스페이트, -C(O)O-C1-C7알킬-보라노포스페이트, -C(O)O-C1-C6알킬-보라노포스페이트, -C(O)O-C1-C5알킬-보라노포스페이트, -C(O)O-C1-C4알킬-보라노포스페이트, -C(O)O-C1-C3알킬-보라노포스페이트, -C(O)O-C1-C2알킬-보라노포스페이트, 또는 -C(O)O-CH2-보라노포스페이트이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)O-C3-C10알케닐-보라노포스페이트, -C(O)O-C3-C9알케닐-보라노포스페이트, -C(O)O-C3-C8알케닐-보라노포스페이트, -C(O)O-C3-C7알케닐-보라노포스페이트, -C(O)O-C3-C6알케닐-보라노포스페이트, -C(O)O-C3-C5알케닐-보라노포스페이트, -C(O)O-C3-C4알케닐-보라노포스페이트, 또는 -C(O)O-C3알케닐-보라노포스페이트이다.
일부 구체예에서, R1는 펜타플루오로페닐, 테트라플루오로페닐, 숙신이미드, 말레이미드, 아지드, 피리딜디티올, 메틸 포스포네이트, 키랄-메틸 포스포네이트, 헬퍼 지질, 및 핵산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R1는 ASO (안티센스 올리고누클레오티드), siRNA (작은 간섭 RNA), miRNA (마이크로RNA), 마이크로RNA 모방체, AMO (항-miRNA 올리고누클레오티드), 장쇄 비-코딩 RNA, PNA (펩티드 핵산), 헬퍼 지질, 또는 PMO (포스포로디아미데이트 모르폴리노 올리고머)이고, 여기서 핵산은 임의로 변형된다. 일부 구체예에서, R1는 ASO (안티센스 올리고누클레오티드)이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 IC의 화합물
Figure pct00044
IC
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 여기서 개시되고, 여기서 X1, X2 및 X3는 C1-C10 알킬, -(CH2)m-O-(CH2)n- 및 -(CH2)m-NRN-(CH2)n-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1-36, m은 1-30, 및 RN은 H, 메틸, 또는 CH2F, CHF2, 또는 CF3; Y1, Y2 및 Y3는 -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SC(O)-, -C(O)S- 및 P(Z)(OH)O2로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 Z는 O 또는 S; L1, L2 및 L3는 C1-C10 알킬, -(CH2)e-O-(CH2)f-, -(CH2)e-S-(CH2)f-, -(CH2)e-S(O)2-(CH2)f-, -(CH2)e-NRN-(CH2)f- 및 -(CH2-CH2-O)k(CH2)2-이고, 여기서 e는 1-10, f는 1-16, k는 1-20, 및 RN은 H, 메틸, 또는 CH2F, CHF2, 또는 CF3; G1, G2 및 G3는 단당류, 단당류 유도체, 비타민, 폴리올, 폴리시알산 및 폴리시알산 유도체로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고; X4는 (a) -(CH2)g-O-(CH2)h- 또는 -(CH2)g-NRN-(CH2)h-이고, 여기서 g는 1-30, h는 1-36, 및 RN은 H, 메틸, 또는 CH2F, CHF2, 또는 CF3, (b) 아미노산, 및 (c) -NHC(O)R2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R2는 C1-C10 알킬, 카보사이클, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-C10 알킬-카보사이클, C1-C10 알킬-헤테로사이클릴 또는 C1-C10 알킬-헤테로아릴이고, 여기서 R2는 임의로 치환되고; Q는
Figure pct00045
C,
Figure pct00046
D,
Figure pct00047
E, 또는
Figure pct00048
F,
여기서 H1은 카보사이클, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴; H1는 임의로 치환되고; W1 및 W2는 각각 독립적으로 -CH2- 및 O로부터 선택되고; v는 1-6; 여기서 Y는 수소 또는 메틸; 그리고 T는 C1-C10 알킬 또는 C1-C10 알케닐; L4는 -C(O)O-, -C(O)NH-, 포스페이트, C1-C10 알킬-포스페이트, C3-C10 알케닐-포스페이트, 포스포로티오에이트, C1-C10 알킬-포스포로티오에이트, C3-C10 알케닐-포스포로티오에이트, 보라노포스페이트, C1-C10 알킬-보라노포스페이트, C3-C10 알케닐-보라노포스페이트, -C(O)NH-C1-C10알킬-포스페이트, -C(O)NH-C3-C10알케닐-포스페이트, -C(O)O-C1-C10알킬-포스페이트, -C(O)O-C3-C10알케닐-포스페이트, -C(O)NH-C1-C10알킬-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C3-C10알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)O-C1-C10알킬-포스포로티오에이트, -C(O)O-C3-C10알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)-NH-C1-C10알킬-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C3-C10알케닐-보라노포스페이트, -C(O)O-C1-C10알킬-보라노포스페이트 또는 -C(O)O-C3-C10알케닐-보라노포스페이트이고; 그리고 R1은 생물학적으로 활성인 분자이다.
일부 구체예에서, W1 및 W2는 각각 독립적으로 -CH2- 및 O로부터 선택되고, 여기서 v는 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2 또는 -CH2-이다.
일부 구체예에서, T는 C1-C10 알킬 C1-C9 알킬, C1-C8 알킬, C1-C7 알킬, C1-C6 알킬, C1-C5 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, C1-C2 알킬 또는 -CH2-이다. 일부 구체예에서, T는 C2-C10 알케닐, C2-C9 알케닐, C2-C8 알케닐, C2-C7 알케닐, C2-C6 알케닐, C2-C5 알케닐, C2-C4 알케닐, C2-C3 알케닐 또는 -CH=CH-이다.
일부 구체예에서, X1, X2 및 X3는 C1-C10 알킬, -(CH2)m-O-(CH2)n- 및 -(CH2)m-NRN-(CH2)n-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1-36, 1-35, 1-34, 1-33, 1-32, 1-31, 1-30, 1-29, 1-28, 1-27, 1-26, 1-25, 1-24, 1-23, 1-22, 1-21, 1-20, 1-19, 1-18, 1-17, 1-16, 1-15, 1-14, 1-13, 1-12, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2 및 1이다. 일부 구체예에서, X1, X2 및 X3는 C1-C10 알킬, -(CH2)m-O-(CH2)n- 및 -(CH2)m-NRN-(CH2)n-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 m은 1-30, 1-29, 1-28, 1-27, 1-26, 1-25, 1-24, 1-23, 1-22, 1-21, 1-20, 1-19, 1-18, 1-17, 1-16, 1-15, 1-14, 1-13, 1-12, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2 및 1이다. 일부 구체예에서, X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 (-CH2)m-O-CH2-이고, 여기서 m은 1-4이다. 일부 구체예에서, X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 (-CH2)2-O-CH2-이다. 일부 구체예에서, X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 각각 C1-C10 알킬, C1-C9 알킬, C1-C8 알킬, C1-C7 알킬, C1-C6 알킬, C1-C5 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, C1-C2 알킬 또는 -CH2-이다.
일부 구체예에서, Y1, Y2 및 Y3는 각각 -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이다. 일부 구체예에서, Y1, Y2 및 Y3는 각각 -NHC(O)-이다.
일부 구체예에서, L1, L2 및 L3는 각각 C1-C10 알킬, C1-C9 알킬, C1-C8 알킬, C1-C7 알킬, C1-C6 알킬, C1-C5 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, C1-C2 알킬 또는 -CH2-이다. 일부 구체예에서, L1, L2 및 L3는 각각 독립적으로 C3-C8 알킬 또는 -(CH2-CH2-O)k(CH2)2-이고, 여기서 k는 1-10이다. 일부 구체예에서, L1, L2 및 L3는 각각 독립적으로 -(CH2-CH2-O)k(CH2)2-이고, 여기서 k는 2-4이다. 일부 구체예에서, L1, L2 및 L3는 각각 독립적으로 -(CH2-CH2-O)k(CH2)2-이고, 여기서 k는 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2 또는 1이다. 일부 구체예에서, L1, L2 및 L3는 각각 독립적으로 -(CH2-CH2-O)(CH2)2-이다.
일부 구체예에서, G1, G2 및 G3는 엽산, 리보스, 레티놀, 니아신, 리보플라빈, 비오틴, 포도당, 만노스, 푸코스, 수크로스, 락토스, 만노스-6-포스페이트, N-아세틸 갈락토스아민, N-아세틸글루코스아민, 시알산, 시알산 유도체, 알로스, 알트로스, 아라비노스, 클라디노스, 에리스로스, 에리스룰로스, 과당, 푸시톨, 푸코스아민, 푸코스, 푸쿨로스, 갈락토스아민, 갈락토스아미니톨, 갈락토스, 글루코스아민, 글루코스아미니톨, 글루코스-6 포스페이트, 굴로스 글리세르알데히드, 글리세로-만노스헵토스, 글리세롤, 글리세론, 굴로스, 아이도스, 릭소스, 만노스아민, 사이코스, 퀴노보스, 퀴노보스아민, 람니톨, 람노스아민, 람노스, 리불로스, 세도헵툴로스, 소르보스, 타가토스, 탈로스, 트레오스, 자일로스 및 자일룰로스로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, G1, G2 및 G3는 각각 N-아세틸갈락토스아민이다.
일부 구체예에서, X4는
Figure pct00049
,
Figure pct00050
, ,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
, ,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
및
Figure pct00059
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 X4는 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, X4는 -NHC(O)R2이고, 여기서 R2은 카보사이클, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R2는 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, X4는 -NHC(O)R2이고, 여기서 R2은 카보사이클, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴, 여기서 R2는로 임의로 치환되고 알킬, 알콕시 또는 아민이다. 일부 구체예에서, X4는
Figure pct00060
이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)O-, -C(O)NH-, 포스페이트, C1-C10 알킬-포스페이트, C3-C10 알케닐-포스페이트, 포스포로티오에이트, C1-C10 알킬-포스포로티오에이트, C3-C10 알케닐-포스포로티오에이트, 보라노포스페이트, C1-C10 알킬-보라노포스페이트, C3-C10 알케닐-보라노포스페이트, -C(O)NH-C1-C10알킬-포스페이트, -C(O)NH-C3-C10알케닐-포스페이트, -C(O)O-C1-C10알킬-포스페이트, -C(O)O-C3-C10알케닐-포스페이트, -C(O)NH-C1-C10알킬-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C3-C10알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)O-C1-C10알킬-포스포로티오에이트, -C(O)O-C3-C10알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)-NH-C1-C10알킬-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C3-C10알케닐-보라노포스페이트, -C(O)O-C1-C10알킬-보라노포스페이트 또는 -C(O)O-C3-C10알케닐-보라노포스페이트이다.
일부 구체예에서, L4는 C1-C20 알킬-포스페이트, C1-C19 알킬-포스페이트, C1-C18 알킬-포스페이트, C1-C17 알킬-포스페이트, C1-C16 알킬-포스페이트, C1-C15 알킬-포스페이트, C1-C14 알킬-포스페이트, C1-C13 알킬-포스페이트, C1-C12 알킬-포스페이트, C1-C11 알킬-포스페이트, C1-C10 알킬-포스페이트, C1-C9 알킬-포스페이트, C1-C8 알킬-포스페이트, C1-C7 알킬-포스페이트, C1-C6 알킬-포스페이트, C1-C5 알킬-포스페이트, C1-C4 알킬-포스페이트, C1-C3 알킬-포스페이트, C1-C2 알킬-포스페이트 또는 -CH2-포스페이트이다. 일부 구체예에서, L4는 C1-C20 알킬-포스포로티오에이트, C1-C19 알킬-포스포로티오에이트, C1-C18 알킬-포스포로티오에이트, C1-C17 알킬-포스포로티오에이트, C1-C16 알킬-포스포로티오에이트, C1-C15 알킬-포스포로티오에이트, C1-C14 알킬-포스포로티오에이트, C1-C13 알킬-포스포로티오에이트, C1-C12 알킬-포스포로티오에이트, C1-C11 알킬-포스포로티오에이트, C1-C10 알킬-포스포로티오에이트, C1-C9 알킬-포스포로티오에이트, C1-C8 알킬-포스포로티오에이트, C1-C7 알킬-포스포로티오에이트, C1-C6 알킬-포스포로티오에이트, C1-C5 알킬-포스포로티오에이트, C1-C4 알킬-포스포로티오에이트, C1-C3 알킬-포스포로티오에이트, C1-C2 알킬-포스포로티오에이트 또는 -CH2-포스포로티오에이트이다. 일부 구체예에서, L4는 C1-C20 알킬-보라노포스페이트, C1-C19 알킬-보라노포스페이트, C1-C18 알킬-보라노포스페이트, C1-C17 알킬-보라노포스페이트, C1-C16 알킬-보라노포스페이트, C1-C15 알킬-보라노포스페이트, C1-C14 알킬-보라노포스페이트, C1-C13 알킬-보라노포스페이트, C1-C12 알킬-보라노포스페이트, C1-C11 알킬-보라노포스페이트, C1-C10 알킬-보라노포스페이트, C1-C9 알킬-보라노포스페이트, C1-C8 알킬-보라노포스페이트, C1-C7 알킬-보라노포스페이트, C1-C6 알킬-보라노포스페이트, C1-C5 알킬-보라노포스페이트, C1-C4 알킬-보라노포스페이트, C1-C3 알킬-보라노포스페이트, C1-C2 알킬-보라노포스페이트 또는 -CH2-보라노포스페이트이다.
일부 구체예에서, L4는 C3-C20 알케닐-포스페이트, C3-C19 알케닐-포스페이트, C3-C18 알케닐-포스페이트, C3-C17 알케닐-포스페이트, C3-C16 알케닐-포스페이트, C3-C15 알케닐-포스페이트, C3-C14 알케닐-포스페이트, C3-C13 알케닐-포스페이트, C3-C12 알케닐-포스페이트, C3-C11 알케닐-포스페이트, C3-C10 알케닐-포스페이트, C3-C9 알케닐-포스페이트, C3-C8 알케닐-포스페이트, C3-C7 알케닐-포스페이트, C3-C6 알케닐-포스페이트, C3-C5 알케닐-포스페이트, C3-C4 알케닐-포스페이트, 또는 C3 알케닐-포스페이트이다. 일부 구체예에서, L4는 C3-C20 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C19 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C18 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C17 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C16 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C15 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C14 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C13 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C12 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C11 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C10 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C9 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C8 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C7 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C6 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C5 알케닐-포스포로티오에이트, C3-C4 알케닐-포스포로티오에이트, 또는 C3 알케닐-포스포로티오에이트이다. 일부 구체예에서, L4는 C3-C20 알케닐-보라노포스페이트, C3-C19 알케닐-보라노포스페이트, C3-C18 알케닐-보라노포스페이트, C3-C17 알케닐-보라노포스페이트, C3-C16 알케닐-보라노포스페이트, C3-C15 알케닐-보라노포스페이트, C3-C14 알케닐-보라노포스페이트, C3-C13 알케닐-보라노포스페이트, C3-C12 알케닐-보라노포스페이트, C3-C11 알케닐-보라노포스페이트, C3-C10 알케닐-보라노포스페이트, C3-C9 알케닐-보라노포스페이트, C3-C8 알케닐-보라노포스페이트, C3-C7 알케닐-보라노포스페이트, C3-C6 알케닐-보라노포스페이트, C3-C5 알케닐-보라노포스페이트, C3-C4 알케닐-보라노포스페이트, 또는 C3 알케닐-보라노포스페이트이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)NH-C1-C10알킬-포스페이트, -C(O)NH-C1-C9알킬-포스페이트, -C(O)NH-C1-C8알킬-포스페이트, -C(O)NH-C1-C7알킬-포스페이트, -C(O)NH-C1-C6알킬-포스페이트, -C(O)NH-C1-C5알킬-포스페이트, -C(O)NH-C1-C4알킬-포스페이트, -C(O)NH-C1-C3알킬-포스페이트, -C(O)NH-C1-C2알킬-포스페이트, 또는 -C(O)NH-CH2-포스페이트이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)NH-C3-C10알케닐-포스페이트, -C(O)NH-C3-C9알케닐-포스페이트, -C(O)NH-C3-C8알케닐-포스페이트, -C(O)NH-C3-C7알케닐-포스페이트, -C(O)NH-C3-C6알케닐-포스페이트, -C(O)NH-C3-C5알케닐-포스페이트, -C(O)NH-C3-C4알케닐-포스페이트, 또는 -C(O)NH-C3알케닐-포스페이트이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)O-C1-C10알킬-포스페이트, -C(O)O-C1-C9알킬-포스페이트, -C(O)O-C1-C8알킬-포스페이트, -C(O)O-C1-C7알킬-포스페이트, -C(O)O-C1-C6알킬-포스페이트, -C(O)O-C1-C5알킬-포스페이트, -C(O)O-C1-C4알킬-포스페이트, -C(O)O-C1-C3알킬-포스페이트, -C(O)O-C1-C2알킬-포스페이트, 또는 -C(O)O-CH2-포스페이트이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)O-C3-C10알케닐-포스페이트, -C(O)O-C3-C9알케닐-포스페이트, -C(O)O-C3-C8알케닐-포스페이트, -C(O)O-C3-C7알케닐-포스페이트, -C(O)O-C3-C6알케닐-포스페이트, -C(O)O-C3-C5알케닐-포스페이트, -C(O)O-C3-C4알케닐-포스페이트, 또는 -C(O)O-C3알케닐-포스페이트이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)NH-C1-C10알킬-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C1-C9알킬-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C1-C8알킬-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C1-C7알킬-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C1-C6알킬-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C1-C5알킬-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C1-C4알킬-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C1-C3알킬-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C1-C2알킬-포스포로티오에이트, 또는 -C(O)NH-CH2-포스포로티오에이트이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)NH-C3-C10알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C3-C9알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C3-C8알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C3-C7알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C3-C6알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C3-C5알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C3-C4알케닐-포스포로티오에이트, 또는 -C(O)NH-C3알케닐-포스포로티오에이트이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)O-C1-C10알킬-포스포로티오에이트, -C(O)O-C1-C9알킬-포스포로티오에이트, -C(O)O-C1-C8알킬-포스포로티오에이트, -C(O)O-C1-C7알킬-포스포로티오에이트, -C(O)O-C1-C6알킬-포스포로티오에이트, -C(O)O-C1-C5알킬-포스포로티오에이트, -C(O)O-C1-C4알킬-포스포로티오에이트, -C(O)O-C1-C3알킬-포스포로티오에이트, -C(O)O-C1-C2알킬-포스포로티오에이트, 또는 -C(O)O-CH2-포스포로티오에이트이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)O-C3-C10알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)O-C3-C9알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)O-C3-C8알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)O-C3-C7알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)O-C3-C6알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)O-C3-C5알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)O-C3-C4알케닐-포스포로티오에이트, 또는 -C(O)O-C3알케닐-포스포로티오에이트이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)-NH-C1-C10알킬-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C1-C9알킬-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C1-C8알킬-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C1-C7알킬-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C1-C6알킬-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C1-C5알킬-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C1-C4알킬-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C1-C3알킬-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C1-C2알킬-보라노포스페이트, 또는 -C(O)-NH-CH2-보라노포스페이트이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)-NH-C3-C10알케닐-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C3-C9알케닐-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C3-C8알케닐-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C3-C7알케닐-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C3-C6알케닐-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C3-C5알케닐-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C3-C4알케닐-보라노포스페이트, 또는 -C(O)-NH-C3알케닐-보라노포스페이트이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)O-C1-C10알킬-보라노포스페이트, -C(O)O-C1-C9알킬-보라노포스페이트, -C(O)O-C1-C8알킬-보라노포스페이트, -C(O)O-C1-C7알킬-보라노포스페이트, -C(O)O-C1-C6알킬-보라노포스페이트, -C(O)O-C1-C5알킬-보라노포스페이트, -C(O)O-C1-C4알킬-보라노포스페이트, -C(O)O-C1-C3알킬-보라노포스페이트, -C(O)O-C1-C2알킬-보라노포스페이트, 또는 -C(O)O-CH2-보라노포스페이트이다.
일부 구체예에서, L4는 -C(O)O-C3-C10알케닐-보라노포스페이트, -C(O)O-C3-C9알케닐-보라노포스페이트, -C(O)O-C3-C8알케닐-보라노포스페이트, -C(O)O-C3-C7알케닐-보라노포스페이트, -C(O)O-C3-C6알케닐-보라노포스페이트, -C(O)O-C3-C5알케닐-보라노포스페이트, -C(O)O-C3-C4알케닐-보라노포스페이트, 또는 -C(O)O-C3알케닐-보라노포스페이트이다.
일부 구체예에서, R1는 펜타플루오로페닐, 테트라플루오로페닐, 숙신이미드, 말레이미드, 아지드, 피리딜디티올, 메틸 포스포네이트, 키랄-메틸 포스포네이트, 헬퍼 지질, 및 핵산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R1는 ASO (안티센스 올리고누클레오티드), siRNA (작은 간섭 RNA), miRNA (마이크로RNA), 마이크로RNA 모방체, AMO (항-miRNA 올리고누클레오티드), 장쇄 비-코딩 RNA, PNA (펩티드 핵산), 헬퍼 지질, 또는 PMO (포스포로디아미데이트 모르폴리노 올리고머)이고, 여기서 핵산은 임의로 변형된다. 일부 구체예에서, R1는 ASO (안티센스 올리고누클레오티드)이다.
일부 구체예에서, 다음 화학식을 가지는 화합물
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
또는
Figure pct00064
,
여기서
Figure pct00065
는 올리고누클레오티드, 및 Rp는 C1-C10 알킬 또는 C2-C10 알케닐이다. 일부 구체예에서, Rp는 C1-C10 알킬 또는 C2-C10 알케닐, C1-C9 알킬 또는 C2-C9 알케닐, C1-C8 알킬 또는 C2-C8 알케닐, C1-C7 알킬 또는 C2-C7 알케닐, C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐, C1-C5 알킬 또는 C2-C5 알케닐, C1-C4 알킬 또는 C2-C4 알케닐, C1-C3 알킬 또는 C2-C3 알케닐, C1-C2 알킬, -CH=CH- 또는 -CH2-이다.
일부 구체예에서, 화합물은
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
또는
Figure pct00070
,
여기서
Figure pct00071
는 올리고누클레오티드이다.
일부 구체예에서, 화학식 B, 화학식 C, 화학식 D, 화학식 E 및 화학식 F를 포함하는 화합물은 각각 독립적으로 클릭 화학(Click Chemistry) 공정으로부터 유도된다.
또 다른 구체예에서, 여기서 개시된 것은 화학식 IA의 화합물, 화학식 IB 또는 화학식 IC, 및 화학식 II의 지질을 포함하는 약제학적 조성물
Figure pct00072
II
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이고, 여기서 R5 및 R6 는 선형 또는 분지형 C1-C31 알킬, C2-C31 알케닐 또는 C2-C31 알키닐 및 콜레스테릴로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고; L5 및 L6 는 선형 C1-C20 알킬 및 C1-C20 알케닐; X5 는 -C(O)O- 또는 -OC(O)-; X6 는 -C(O)O- 및 -OC(O)-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고; X7 는 S 또는 O; L7 는 부재 또는 저급 알킬; R4 는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬; 그리고 R7 및 R8 는 수소 및 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, X7 는 S이다.
일부 구체예에서, R7 및 R8 는 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, R7 및 R8 는 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, L5 및 L6는 각각 독립적으로 C1-C10 알킬이다. 일부 구체예에서, L5 및 L6는 각각 독립적으로 C1-C9 알킬, C1-C8 알킬, C1-C7 알킬, C1-C6 알킬, C1-C5 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, C1-C2 알킬 또는 -CH2-이다. 일부 구체예에서, L5는 C1-C3 알킬이고, L6는 C1-C5 알킬이다. 일부 구체예에서, L6는 C1-C2 알킬이다. 일부 구체예에서, L5 및 L6 는 각각 선형 C7 알킬이다. 일부 구체예에서, L5 및 L6 는 각각 선형 C9 알킬이다.
일부 구체예에서, R5 및 R6 는 선형 또는 분지형 C1-C31 알킬, C1-C30 알킬, C1-C29 알킬, C1-C28 알킬, C1-C27 알킬, C1-C26 알킬, C1-C25 알킬, C1-C24 알킬, C1-C23 알킬, C1-C22 알킬, C1-C21 알킬, C1-C20 알킬, C1-C19 알킬, C1-C18 알킬, C1-C17 알킬, C1-C16 알킬, C1-C15 알킬, C1-C14 알킬, C1-C13 알킬, C1-C12 알킬, C1-C11 알킬, C1-C10 알킬, C1-C9 알킬, C1-C8 알킬, C1-C7 알킬, C1-C6 알킬, C1-C5 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, C1-C2 알킬 및 -CH2-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, R5 및 R6 는 선형 또는 분지형 C2-C31 알케닐, C2-C30 알케닐, C2-C29 알케닐, C2-C28 알케닐, C2-C27 알케닐, C2-C26 알케닐, C2-C25 알케닐, C2-C24 알케닐, C2-C23 알케닐, C2-C22 알케닐, C2-C21 알케닐, C2-C20 알케닐, C2-C19 알케닐, C2-C18 알케닐, C2-C17 알케닐, C2-C16 알케닐, C2-C15 알케닐, C2-C14 알케닐, C2-C13 알케닐, C2-C12 알케닐, C2-C11 알케닐, C2-C10 알케닐, C2-C9 알케닐, C2-C8 알케닐, C2-C7 알케닐, C2-C6 알케닐, C2-C5 알케닐, C2-C4 알케닐, C2-C3 알케닐 및 -CH=CH-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, R5 및 R6는 각각 독립적으로 알케닐이다. 일부 구체예에서, R6 는 알케닐이다. 일부 구체예에서, R6는 C2-C9 알케닐이다. 일부 구체예에서, 알케닐은 단일 이중 결합, 두 개의 이중 결합 또는 세 개의 이중 결합을 포함한다. 일부 구체예에서, R5 및 R6 는 각각 알킬이다. 일부 구체예에서, R5은 분지형 알칸이다. 일부 구체예에서, R5 및 R6 는 C9 알킬, C9 알케닐 및 C9 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, R5 및 R6 는 C11 알킬, C11 알케닐 및 C11 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, R5 및 R6 는 C7 알킬, C7 알케닐 및 C7 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, R5는 -CH((CH2)pCH3)2 또는 -CH((CH2)pCH3)((CH2)p-1CH3), 여기서 p는 4-8이다. 일부 구체예에서, p는 5 및 L5은 C1-C3 알킬이다. 일부 구체예에서, p는 6 및 L5은 C3 알킬이다. 일부 구체예에서, p는 7이다. 일부 구체예에서, p는 8 및 L5는 C1-C3 알킬이다. 일부 구체예에서, R5는 -CH((CH2)pCH3)((CH2)p-1CH3)로 이루어지고, 여기서 p는 7 또는 8이다.
일부 구체예에서, R4 는 에틸렌 또는 프로필렌이다. 일부 구체예에서, R4 는 n-프로필렌 또는 이소부틸렌이다.
일부 구체예에서, L7 는 부재, R4 는 에틸렌, X7 는 S이고 R7 및 R8 는 각각 메틸이다. 일부 구체예에서, L7 는 부재, R4 는 n-프로필렌, X7는 S이고 R7 및 R8 는 각각 메틸이다. 일부 구체예에서, L7 는 부재, R4 는 에틸렌, X7 는 S이고 R7 및 R8 는 각각 에틸이다.
또 다른 구체예에서, 여기서 개시된 것은 화학식 IA의 화합물, 화학식 IB 또는 화학식 IC, 및 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 지질을 포함하는 약제학적 조성물
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
또 다른 구체예에서, 여기서 개시된 것은 화학식 IA의 화합물, 화학식 IB 또는 화학식 IC, 및 화학식 III의 지질을 포함하는 약제학적 조성물
Figure pct00082
III
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이고, 여기서 R9 및 R10는 선형 또는 분지형 C1-20 알킬, 선형 또는 분지형 C2-C20 알케닐 및 C2-C20 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고; L8 및 L9는 각각 독립적으로 부재, 선형 C1-C18 알킬, 또는 선형 C2-C18 알케닐; L11는 부재, 결합 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬; L10는 부재 또는 메틸; X8는 S 또는 O; R11은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬; 그리고 R12 및 R13는 수소, 및 선형 및 분지형 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, R9 및 R10는 각각 독립적으로 선형 알킬 또는 알케닐이다. 일부 구체예에서, R9 및 R10는 선형 또는 분지형 C1-C20 알킬, C1-C19 알킬, C1-C18 알킬, C1-C17 알킬, C1-C16 알킬, C1-C15 알킬, C1-C14 알킬, C1-C13 알킬, C1-C12 알킬, C1-C11 알킬, C1-C10 알킬, C1-C9 알킬, C1-C8 알킬, C1-C7 알킬, C1-C6 알킬, C1-C5 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, C1-C2 알킬 및 -CH2-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, R9 및 R10는 선형 또는 분지형 C2-C20 알케닐, C2-C19 알케닐, C2-C18 알케닐, C2-C17 알케닐, C2-C16 알케닐, C2-C15 알케닐, C2-C14 알케닐, C2-C13 알케닐, C2-C12 알케닐, C2-C11 알케닐, C2-C10 알케닐, C2-C9 알케닐, C2-C8 알케닐, C2-C7 알케닐, C2-C6 알케닐, C2-C5 알케닐, C2-C4 알케닐, C2-C3 알케닐 및 -CH=CH-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, R9 및 R10는 선형 또는 분지형 C2-C20 알키닐, C2-C19 알키닐, C2-C18 알키닐, C2-C17 알키닐, C2-C16 알키닐, C2-C15 알키닐, C2-C14 알키닐, C2-C13 알키닐, C2-C12 알키닐, C2-C11 알키닐, C2-C10 알키닐, C2-C9 알키닐, C2-C8 알키닐, C2-C7 알키닐, C2-C6 알키닐, C2-C5 알키닐, C2-C4 알키닐, C2-C3 알키닐 및 C2 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, L8 및 L9는 선형 또는 분지형 C1-C18 알킬, C1-C17 알킬, C1-C16 알킬, C1-C15 알킬, C1-C14 알킬, C1-C13 알킬, C1-C12 알킬, C1-C11 알킬, C1-C10 알킬, C1-C9 알킬, C1-C8 알킬, C1-C7 알킬, C1-C6 알킬, C1-C5 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, C1-C2 알킬 및 -CH2-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, L8 및 L9는 선형 또는 분지형 C2-C18 알케닐, C2-C17 알케닐, C2-C16 알케닐, C2-C15 알케닐, C2-C14 알케닐, C2-C13 알케닐, C2-C12 알케닐, C2-C11 알케닐, C2-C10 알케닐, C2-C9 알케닐, C2-C8 알케닐, C2-C7 알케닐, C2-C6 알케닐, C2-C5 알케닐, C2-C4 알케닐, C2-C3 알케닐 및 -CH=CH-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, L8 및 L9는 각각 독립적으로 선형 알킬이다. 일부 구체예에서, L8 및 L9는 각각 부재이다.
일부 구체예에서, L11은 분지형 C1-C6 알킬, C1-C5 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, C1-C2 알킬 또는 -CH2-이다. 일부 구체예에서, L11은 결합이다.
일부 구체예에서, L10는 부재이다.
일부 구체예에서, X8는 S이다.
일부 구체예에서, R12 및 R13는 각각 독립적으로 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, C1-C5 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, C1-C2 알킬 또는 -CH2-이다. 일부 구체예에서, R12 및 R13는 각각 독립적으로 선형 알킬이다.
또 다른 구체예에서, 여기서 개시된 것은 화학식 IA의 화합물, 화학식 IB 또는 화학식 IC, 및 화학식 IV의 지질을 포함하는 약제학적 조성물
Figure pct00083
IV
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이고, 여기서; X1, X2 및 X3는 C1-C10 알킬, -(CH2)m-O-(CH2)n 및 -(CH2)m-NRN-(CH2)n-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1-36, m은 1-30, 및 RN은 H, 메틸, 또는 CH2F, CHF2, 또는 CF3; Y1, Y2 및 Y3는 -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SC(O)-, -C(O)S- 및 P(Z)(OH)O2로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 Z는 O 또는 S; L1, L2 및 L3는 C1-C10 알킬, -(CH2)e-O-(CH2)f-, -(CH2)e-S-(CH2)f-, -(CH2)e-S(O)2-(CH2)f- 및 -(CH2)e-NRN-(CH2)f-, -(CH2-CH2-O)e(CH2)2-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 e는 1-10, f는 1-16, k는 1-20, 및 RN은 H, 메틸, 또는 CH2F, CHF2, 또는 CF3; G1, G2 및 G3는 단당류, 단당류 유도체, 비타민, 폴리올, 폴리시알산 및 폴리시알산 유도체로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고; X4는 (a) -(CH2)g-O-(CH2)h- 또는 -(CH2)g-NRN-(CH2)h-이고, 여기서 g는 1-30, h는 1-36, 및 RN은 H, 메틸, 또는 CH2F, CHF2, 또는 CF3, (b) 아미노산, 및 (c) -NHC(O)R2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R2는 C1-C10 알킬, 카보사이클, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-C10 알킬-카보사이클, C1-C10 알킬-헤테로사이클릴 또는 C1-C10 알킬-헤테로아릴이고, 여기서 R2는 임의로 치환되고; Q는 알킬아미노, -O(O)C-, -C(O)O-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -(CH2)j-NHC(O)-, -C(O)NH-(CH2)j-, -C(O)-(CH2)i-, -(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR3-(CH2)j-, -(CH2)i-S-S-(CH2)j-, -(CH2)i-S-(CH2)j-, -(CH2)i-S(O)2-(CH2)j-, -(CH2)i-NHC(O)-(CH2)j-, -(CH2)i-C(O)NH-(CH2)j-, -(CH2)i-SC(O)-(CH2)j-, 또는 -(CH2)i-C(O)S-(CH2)j-이고, 여기서 i는 1-30 및 j는 1-36이고, 여기서 R3는 수소 또는 알킬; L4는 -PEG-C(O)O-, PEG-C(O)NH-, -PEG-NHC(O)-, -PEG-포스페이트, -PEG-C1-C10 알킬-포스페이트, -PEG-C3-C10 알케닐-포스페이트, -PEG-포스포로티오에이트, -PEG-C1-C10 알킬-포스포로티오에이트, -PEG-C3-C10 알케닐-포스포로티오에이트, -PEG-보라노포스페이트, -PEG-C1-C10 알킬-보라노포스페이트, -PEG-C3-C10 알케닐-보라노포스페이트, -PEG-C(O)NH-C1-C10알킬-포스페이트, -PEG-C(O)NH-C3-C10알케닐-포스페이트, -PEG-C(O)O-C1-C10알킬-포스페이트, -PEG-C(O)O-C3-C10알케닐-포스페이트, -PEG-C(O)NH-C1-C10알킬-포스포로티오에이트, -PEG-C(O)NH-C3-C10알케닐-포스포로티오에이트, -PEG-C(O)O-C1-C10알킬-포스포로티오에이트, -PEG-C(O)O-C3-C10알케닐-포스포로티오에이트, -PEG-C(O)-NH-C1-C10알킬-보라노포스페이트, -PEG-C(O)-NH-C3-C10알케닐-보라노포스페이트, -PEG-C(O)O-C1-C10알킬-보라노포스페이트 또는 -PEG-C(O)O-C3-C10알케닐-보라노포스페이트이고; 그리고 R1은 헬퍼 지질이다.
일부 구체예에서, L4의 PEG는 -(CH2-CH2-O)k(CH2)2-이고, 여기서 k는 10-100, 15-100, 10-90, 15-90, 10-80, 15-80, 10-70, 15-70, 10-60, 15-60, 10-50, 15-50, 10-40, 15-40, 10-30, 15-30, 10-20, 15-20, 20-90, 25-90, 20-80, 25-80, 20-70, 25-70, 20-60, 25-60, 20-50, 25-50, 20-40, 25-40, 20-30, 25-30, 30-80, 35-80, 30-70, 35-70, 30-60, 35-60, 30-50, 35-50, 30-40, 35-40, 40-90, 45-90, 40-80, 45-80, 40-70, 45-70, 40-60, 45-60, 40-50, 45-50, 50-90, 55-90, 50-80, 55-80, 50-70, 55-70, 50-60, 또는 55-60이다. 일부 구체예에서, L4의 PEG는 -(CH2-CH2-O)k(CH2)2-이고, 여기서 k는 10-100, 20-60, 30-60, 40-60, 40-50 또는 45-50이다. 일부 구체예에서, L4의 PEG는 -(CH2-CH2-O)k(CH2)2-이고, 여기서 k는 20-60이다.
일부 구체예에서, X1, X2 및 X3는 C1-C10 알킬, -(CH2)m-O-(CH2)n- 및 -(CH2)m-NRN-(CH2)n-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1-36, 1-35, 1-34, 1-33, 1-32, 1-31, 1-30, 1-29, 1-28, 1-27, 1-26, 1-25, 1-24, 1-23, 1-22, 1-21, 1-20, 1-19, 1-18, 1-17, 1-16, 1-15, 1-14, 1-13, 1-12, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2 및 1이다. 일부 구체예에서, X1, X2 및 X3는 C1-C10 알킬, -(CH2)m-O-(CH2)n- 및 -(CH2)m-NRN-(CH2)n-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 m은 1-30, 1-29, 1-28, 1-27, 1-26, 1-25, 1-24, 1-23, 1-22, 1-21, 1-20, 1-19, 1-18, 1-17, 1-16, 1-15, 1-14, 1-13, 1-12, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2 및 1이다. 일부 구체예에서, X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 (-CH2)m-O-CH2-이고, 여기서 m은 1-4이다. 일부 구체예에서, X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 (-CH2)2-O-CH2-이다. 일부 구체예에서, X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 각각 C1-C10 알킬, C1-C9 알킬, C1-C8 알킬, C1-C7 알킬, C1-C6 알킬, C1-C5 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, C1-C2 알킬 또는 -CH2-이다. 일부 구체예에서, X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 (-CH2)m-O-CH2-이고, 여기서 m은 1-4이다. 일부 구체예에서, X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 (-CH2)2-O-CH2-이다.
일부 구체예에서, Y1, Y2 및 Y3는 각각 -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이다. 일부 구체예에서, Y1, Y2 및 Y3는 각각 -NHC(O)-이다.
일부 구체예에서, L1, L2 및 L3는 각각 C1-C10 알킬, C1-C9 알킬, C1-C8 알킬, C1-C7 알킬, C1-C6 알킬, C1-C5 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, C1-C2 알킬 또는 -CH2-이다. 일부 구체예에서, L1, L2 및 L3는 각각 독립적으로 C3-C8 알킬 또는 -(CH2-CH2-O)k(CH2)2-이고, 여기서 k는 1-10이다. 일부 구체예에서, L1, L2 및 L3는 각각 독립적으로 -(CH2-CH2-O)k(CH2)2-이고, 여기서 k는 2-4이다. 일부 구체예에서, L1, L2 및 L3는 각각 독립적으로 -(CH2-CH2-O)k(CH2)2-이고, 여기서 k는 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2 또는 1이다. 일부 구체예에서, L1, L2 및 L3는 각각 독립적으로 -(CH2-CH2-O)(CH2)2-이다.
일부 구체예에서, G1, G2 및 G3는 엽산, 리보스, 레티놀, 니아신, 리보플라빈, 비오틴, 포도당, 만노스, 푸코스, 수크로스, 락토스, 만노스-6-포스페이트, N-아세틸 갈락토스아민, N-아세틸글루코스아민, 시알산, 시알산 유도체, 알로스, 알트로스, 아라비노스, 클라디노스, 에리스로스, 에리스룰로스, 과당, 푸시톨, 푸코스아민, 푸코스, 푸쿨로스, 갈락토스아민, 갈락토스아미니톨, 갈락토스, 글루코스아민, 글루코스아미니톨, 글루코스-6 포스페이트, 굴로스 글리세르알데히드, 글리세로-만노스헵토스, 글리세롤, 글리세론, 굴로스, 아이도스, 릭소스, 만노스아민, 사이코스, 퀴노보스, 퀴노보스아민, 람니톨, 람노스아민, 람노스, 리불로스, 세도헵툴로스, 소르보스, 타가토스, 탈로스, 트레오스, 자일로스 및 자일룰로스로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, G1, G2 및 G3는 각각 N-아세틸갈락토스아민이다.
일부 구체예에서, X4는
Figure pct00084
,
Figure pct00085
, ,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
, ,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
및
Figure pct00094
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 X4는 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, X4는
Figure pct00095
이다.
일부 구체예에서, Q는 알킬아미노, -C(O)-(CH2)i-, -(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR3-(CH2)j-, -(CH2)i-S-S-(CH2)j-, -(CH2)i-S-(CH2)j-, -(CH2)i-S(O)2-(CH2)j-, -(CH2)i-NHC(O)-(CH2)j-, -(CH2)i-C(O)NH-(CH2)j-, -(CH2)i-SC(O)-(CH2)j-, 또는 -(CH2)i-C(O)S-(CH2)j-이고, 여기서 i는 1-10 및 j는 1-10이고, 여기서 R3는 수소 또는 알킬이다. 일부 구체예에서, Q는 알킬아미노, -C(O)-(CH2)i-, -(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR3-(CH2)j-, -(CH2)i-S-S-(CH2)j-, -(CH2)i-S-(CH2)j-, -(CH2)i-S(O)2-(CH2)j-, -(CH2)i-NHC(O)-(CH2)j-, -(CH2)i-C(O)NH-(CH2)j-, -(CH2)i-SC(O)-(CH2)j-, 또는 -(CH2)i-C(O)S-(CH2)j-이고, 여기서 i는 1-10 및 j는 1-10; i는 1-9 및 j는 1-9; i는 1-8 및 j는 1-8; i는 1-7 및 j는 1-7; i는 1-6 및 j는 1-6; i는 1-5 및 j는 1-5; i는 1-5 및 j는 1-4; i는 1-3 및 j는 1-3; i는 1-2 및 j는 1-2; 또는 i는 1 및 j는 1이다. 일부 구체예에서, Q는 알킬아미노, -C(O)-(CH2)i-, -(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR3-(CH2)j-, -(CH2)i-S-S-(CH2)j-, -(CH2)i-S-(CH2)j-, -(CH2)i-S(O)2-(CH2)j-, -(CH2)i-NHC(O)-(CH2)j-, -(CH2)i-C(O)NH-(CH2)j-, -(CH2)i-SC(O)-(CH2)j-, 또는 -(CH2)i-C(O)S-(CH2)j-이고, 여기서 i는 독립적으로 1-10 및 j는 독립적으로 1-10이다.
일부 구체예에서, R1는 레시틴, 디알킬옥시프로필 (DAA), 디아실글리세롤 (DAG), 디미리스토일글리세롤 (DMG), 디올레오일글리세롤 (DOG), 디팔미토일글리세롤 (DPG), 포스파티딜에탄올아민 (PE), 디스테아로일글리세롤 (DSG), 리소레시틴, 리소포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 스핑고미엘린, 에그 스핑고미엘린 (ESM), 세팔린, 카르디올리핀, 포스포티드산, 세레브로사이드, 디세틸포스페이트, 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 디올레오일포스파티딜콜린 (DOPC), 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC), 디올레오일포스파티딜글리세롤 (DOPG), 디팔미토일포스파티딜글리세롤 (DPPG), 디올레오일포스파티딜에탄올아민 (DOPE), 팔미토일올레오일-포스파티딜콜린 (POPC), 팔미토일올레오일-포스파티딜에탄올아민 (POPE), 팔미토일올레이올-포스파티딜글리세롤 (POPG), 디올레오일포스파티딜에탄올아민 4-(N-말레이미도메틸)-사이클로헥산-1-카르복실레이트 (DOPE-mal), 디팔미토일-포스파티딜에탄올아민 (DPPE), 디미리스토일-포스파티딜에탄올아민 (DMPE), 디스테아로일-포스파티딜에탄올아민 (DSPE), 모노메틸-포스파티딜에탄올아민, 디메틸-포스파티딜에탄올아민, 디엘라이도일-포스파티딜에탄올아민 (DEPE), 스테아로일올레오일-포스파티딜에탄올아민 (SOPE), 리소포스파티딜콜린, 및 딜리놀레오일포스파티딜콜린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R1는 디미리스토일글리세롤 (DMG), 디올레오일글리세롤 (DOG), 디팔미토일글리세롤 (DPG), 및 디스테아로일글리세롤 (DSG)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 IC의 화합물, 및 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV의 지질; 및 양이온성 지질, 비-양이온성 지질, PEG-지질 또는 헬퍼 지질을 포함하는 지질-NA (핵산) 나노입자를 포함하는 약제학적 조성물.
일부 구체예에서, 지질-NA 나노입자는 화학식 IA, 화학식 IB 또는 화학식 IC의 화합물을 캡슐화한다.
일부 구체예에서, 지질-NA 나노입자는 100 nm 미만 크기를 가진다.
일부 구체예에서, 양이온성 지질은 인지질이다.
일부 구체예에서, 비-양이온성 지질은 콜레스테롤이다.
일부 구체예에서, PEG-지질은 PEG-디아실글리세롤 (PEG-DAG) 또는 PEG-디알킬옥시알킬 (PEG-DAA)이다. 일부 바람직한 구체예에서, PEG-지질은 PEG550-PE이다. 일부 바람직한 구체예에서, PEG-지질은 PEG750-PE이다. 일부 바람직한 구체예에서, PEG-지질은 PEG2000-DMG이다
일부 구체예에서, 핵산은 표적 유전자의 발현을 상향 조절, 억제, 감소, 감소, 하향 조절 또는 침묵화시킨다.
일부 구체예에서, 핵산은 표적 유전자의 발현을 조절하고, 여기서 표적 유전자는 MUT (메틸말론산 산혈증), PCCA(프로피오닐-CoA 카복실라제 서브유닛 알파), PCCB(프로피오닐-CoA 카복실라제 서브유닛 베타), ASL(아르기니노숙시네이트 리아제), ASS1(아르기니노숙시네이트 합성효소 1), FAH(푸마릴아세토아세테이트 가수분해효소), HMBS(히드록시메틸빌란 합성효소), ATP7B (ATPase 구리 수송 베타), LDLR(저밀도 지단백 수용체), G6PC(포도당-6-포스파타제 촉매 소단위) 및 AGXT(알라닌-글리옥실레이트 및 세린-피루브산 아미노트랜스퍼라제)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 핵산은 항체를 암호화한다.
일부 구체예에서, 항체는 바이러스 입자에 결합가능이다.
일부 구체예에서, 핵산은 바이러스 단백질을 암호화한다.
일부 구체예에서, 핵산은 200-1000 nt, 1000-5000 nt, 5000-10,000 nt 또는 10,000-25,000 nt의 nt (누클레오티드) 길이를 가진다.
일부 구체예에서, 핵산는 mRNA 및/또는 siRNA이다.
일부 구체예에서, 핵산은 DNA이다.
일부 구체예에서, 핵산은 pDNA (플라스미드 DNA)이다.
역시 또 다른 구체예에서, 여기서 개시된 것은 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 IC의 화합물; 및 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 지질; 및/또는 양이온성 지질, 비-양이온성 지질, PEG-지질, 및/또는 헬퍼 지질을 포함하는 지질-NA (핵산) 나노입자을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것를 포함하는, 대상체에서 질환을 치료하는 방법이다.
일부 구체예에서, 투여는 비경구 또는 정맥내 주사에 의한 것이다.
일부 구체예에서, 투여는 피하 주사, 피내 주사 또는 근육내 주사에 의한 것이다.
일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 적어도 2회 투여된다.
본 기술의 다양한 구성이 본 개시내용으로부터 당업자에게 용이하게 명백해질 것이라는 것이 이해되며, 여기서 본 기술의 다양한 구성은 예시로서 도시되고 설명된다. 인식되는 바와 같이, 본 기술은 다른 다양한 구성이 가능하고 그 몇 가지 세부 사항은 대상 기술의 범위를 모두 벗어나지 않고 다양한 다른 측면에서 수정될 수 있다. 따라서, 요약, 도면 및 상세한 설명은 본질적으로 예시적인 것으로 간주되어야 하며 제한적이지 않은 것으로 간주되어야 한다.
아래에 설명된 상세한 설명은 본 기술의 다양한 구성에 대한 설명으로 의도되며 본 기술이 실시될 수 있는 유일한 구성을 나타내도록 의도되지 않는다. 첨부된 도면은 여기에 포함되며 상세한 설명의 일부를 구성한다. 상세한 설명은 해당 기술에 대한 완전한 이해를 제공하기 위한 목적으로 특정 세부 사항이 포함된다. 그러나, 본 기술이 이러한 특정 세부사항 없이 실시될 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 어떤 경우에는 본 기술의 개념을 모호하게 하는 것을 피하기 위해 잘 알려진 구조와 구성 요소가 블록 다이어그램 형식으로 표시된다. 유사한 구성 요소는 이해의 편의를 위해 동일한 요소 번호로 표지된다.
범위가 주어진 경우 달리 나타내거나 달리 명시되지 않는 한, 당업자의 맥락 및 이해로부터 명백하지 않은 한, 범위로 표현되는 값은 본 개시내용의 상이한 구체예에서, 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 범위의 하한 단위의 10분의 1까지, 명시된 범위 내에서 임의의 특정 값 또는 하위 범위를 가정할 수 있음을 이해해야 한다.
또한, 선행 기술에 속하는 본 개시내용의 임의의 특정 구체예는 임의의 하나 이상의 청구범위에서 명시적으로 제외될 수 있음을 이해해야 한다. 이러한 구체예는 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 것으로 간주되므로, 여기서 명시적으로 배제를 기술하지 않더라도 배제될 수 있다. 본 개시내용의 조성물의 임의의 특정 구체예(예를 들어, 이에 의해 코딩되는 임의의 핵산 또는 단백질, 임의의 생산 방법, 임의의 사용 방법 등)는 선행 기술의 존재와 관련이 있는지 여부와 관련 없이, 하나 이상의 청구범위로부터 배제될 수 있다.
본 명세서의 다양한 위치에서, 본 개시내용의 화합물의 치환기는 그룹 또는 범위로 개시된다. 본 개시내용은 이러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각 및 모든 개별 하위 조합을 포함하는 것으로 구체적으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 구체적으로 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하도록 의도된다.
어구 "적어도 하나"는 하나 이상(예를 들어 1-3, 1-2, 또는 1)을 지칭한다.
용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 지칭한다.
"~와 조합하여"라는 어구는 본 개시내용의 치료 방법에서 화학식 I의 화합물을 다른 약제와 함께 투여하는 것을 의미하며, 이는 화학식 I의 화합물 및 기타 약제가 다음에서 순차적으로 또는 동시에 별도의 제제로 투여하거나 동일한 제제로 동시에 투여함을 지칭한다.
청구항에서 "a", "an"및 "the"는 달리 지시되거나 문맥상 명백하지 않은 경우 하나 이상을 지칭한다. 그룹의 하나 이상의 구성원 사이에 "또는"이 포함된 청구범위 또는 설명은 정반대로 또는 문맥에서 명백하게 표시되지 않는 한 그룹 구성원 중 하나, 하나 초과 또는 모두가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나 사용되거나 관련이 있는 경우 충족된 것으로 간주된다. 본 발명은 그룹의 정확히 한 구성원이 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 사용되거나, 그렇지 않으면 이와 관련된 구체예를 포함한다. 본 발명은 하나 이상, 또는 모든 그룹 구성원이 주어진 제품 또는 공정에 존재하거나, 사용되거나, 또는 관련되는 구체예를 포함한다.
용어 "조합으로 투여되는" 또는 "조합 투여"는 환자에 대한 각 물질의 효과가 중첩될 수 있도록 2개 이상의 물질이 동시에 또는 간격 내에서 대상체에게 투여되는 것을 지칭한다. 일부 구체예에서, 이들은 서로 약 60, 30, 15, 10, 5, 또는 1분 이내에 투여된다. 일부 구체예에서, 물질의 투여는 조합(예를 들어, 상승작용) 효과가 달성되도록 함께 충분히 밀접하게 이격된다.
용어 "동물"은 동물 왕국의 임의의 구성원을 지칭한다. 일부 구체예에서, "동물"은 발달의 임의의 단계에 있는 인간을 지칭한다. 일부 구체예에서, "동물"은 발달의 임의의 단계에 있는 비인간 동물을 지칭한다. 특정 구체예에서, 비-인간 동물은 포유동물(예를 들어, 설치류, 마우스, 래트, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 양, 소, 영장류, 또는 돼지)이다. 일부 구체예에서, 동물은 포유동물, 조류, 파충류, 양서류, 어류 및 벌레를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 구체예에서, 동물은 트랜스제닉 동물, 유전자 조작 동물, 또는 클론이다.
하나 이상의 대상 값에 적용되는 용어 "대략" 또는 "약"은 명시된 기준 값과 유사한 값을 나타낸다. 특정 구체예에서, 용어 "대략" 또는 "약"은 달리 명시되지 않거나 문맥에서 명백하지 않는 한 둘 중 어느 방향(크거나 작음)으로 언급된 값의 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 미만 내에 속하는 값의 범위를 지칭한다 (해당 숫자가 가능한 값의 100%를 초과하는 경우 제외).
용어 "결합된", "접합된", "연결된", "부착된" 및 "테더링된"은 2개 이상의 모이어티와 관련하여 사용될 때, 모이어티가 물리적으로 서로 직접적으로 또는 연결제로서 작용하는 하나 이상의 추가의 모이어티를 통해 물리적으로 연관되거나 연결되어, 모이어티가 구조가 사용되는 조건, 예를 들어 생리학적 조건 하에 물리적으로 결합된 상태로 남아 있도록 충분히 안정한 구조를 형성할 수 있음을 의미한다. "결합"은 엄격히 직접적인 공유 화학 결합을 통할 필요는 없다. 또한 이온 또는 수소 결합 또는 혼성화-기초 연결성이 "결합된" 독립체가 물리적으로 연결된 상태로 유지되도록 충분히 안정함을 암시할 수 있다.
"생분해성"이라는 용어는 생물의 작용에 의해 무해한 생성물로 분해될 수 있는 것을 의미한다.
"생물학적 활성"이라는 문구는 생물학적 시스템 및/또는 유기체에서 활성을 갖는 임의의 물질의 특성을 지칭한다. 예를 들어, 유기체에 투여될 때 그 유기체에 생물학적 영향을 미치는 물질은 생물학적 활성으로 간주된다. 특정 구체예에서, 본 개시내용의 폴리뉴클레오티드는 폴리뉴클레오티드의 일부라도 생물학적으로 활성이거나 생물학적으로 관련된 것으로 간주되는 활성을 모방하는 경우 생물학적으로 활성인 것으로 간주될 수 있다.
용어 "아실"은 여기서 정의된 바와 같은 카보닐 기를 통해 부모 분자 기에 부착되는, 여기서 정의된 바와 같은 수소 또는 알킬 기 (예를 들어, 할로알킬 기)을 지칭하고 포밀 (즉, 카복시알데히드 기), 아세틸, 트리플루오로아세틸, 프로피오닐, 부타노일 등에 의해 예시된다. 예시적 비치환된 아실 기는 1 내지 7, 1 내지 11, 또는 1 내지 21 탄소를 포함한다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 여기서 기술된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 추가로 치환된다.
용어 "아실아미노"는, 여기서 정의된 바와 같은 아미노 기를 통해 부모 분자 기에 부착된, 여기서 정의된 바와 같은 아실 기 (즉, -N(RN1)-C(O)-R, 여기서 R은 H 또는 임의로 치환된 C1-6, C1-10, 또는 C1-20 알킬 기 (예를 들어, 할로알킬) 및 RN1는 여기서 정의된 바와 같다)을 지칭한다. 예시적 비치환된 아실아미노 기는 1 내지 41 탄소 (예를 들어, 1 내지 7, 1 내지 13, 1 내지 21, 2 내지 7, 2 내지 13, 2 내지 21, 또는 2 내지 41 탄소)을 포함한다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 여기서 기술된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 추가로 치환되고, 및/또는 아미노 기는 -NH2 또는 -NHRN1, 여기서 RN1는, 독립적으로, OH, NO2, NH2, NRN2 2, SO2ORN2, SO2RN2, SORN2, 알킬, 아릴, 아실 (예를 들어, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 또는 여기서 기술된 다른 것들), 또는 알콕시카보닐알킬이고, 각각의 RN2는 H, 알킬, 또는 아릴일 수 있다.
용어 "아실아미노알킬"은 결국 여기서 정의된 바와 같은 알킬 기를 통해 부모 분자 기에 부착된 아미노 기에 부착된, 여기서 정의된 바와 같은 아실 기를 지칭한다 (즉, -알킬-N(RN2)-C(O)-R, 여기서 R은 H 또는 임의로 치환된 C1-6, C1-10, 또는 C1-20 알킬 기 (예를 들어, 할로알킬) 및 RN2는 여기서 정의된 바와 같다). 예시적 비치환된 아실아미노 기는 1 내지 41 탄소 (예를 들어, 1 내지 7, 1 내지 13, 1 내지 21, 2 내지 7, 2 내지 13, 2 내지 21, 또는 2 내지 41 탄소)을 포함한다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 여기서 기술된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 추가로 치환되고, 및/또는 아미노 기는 -NH2 또는 -NHRN3, 여기서 RN3는, 독립적으로, OH, NO2, NH2, NRN4, SO2ORN4, SO2RN4, SORN4, 알킬, 아릴, 아실 (예를 들어, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 또는 여기서 기술된 다른 것들), 또는 알콕시카보닐알킬이고, 각각의 RN4는 H, 알킬, 또는 아릴일 수 있다.
용어 "아실옥시"는, 산소 원자를 통해 부모 분자 기에 부착된, 여기서 정의된 바와 같은 아실 기를 지칭한다 (즉, -O-C(O)-R, 여기서 R은 H 또는 임의로 치환된 C1-6, C1-10, 또는 C1-20 알킬 기). 예시적 비치환된 아실옥시 기는 1 내지 21 탄소 (예를 들어, 1 내지 7 또는 1 내지 11 탄소)을 포함한다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 여기서 기술된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 추가로 치환된다.
용어 "아실옥시알킬"은 알킬 기를 통해 결국 부모 분자 기에 부착된 산소 원자에 부착된, 여기서 정의된 바와 같은 아실 기를 지칭한다 (즉, -알킬-O-C(O)-R, 여기서 R은 H 또는 임의로 치환된 C1-6, C1-10, 또는 C1-20 알킬 기). 예시적 비치환된 아실옥시알킬 기는 1 내지 21 탄소 (예를 들어, 1 내지 7 또는 1 내지 11 탄소)을 포함한다. 일부 구체예에서, 알킬 기는, 독립적으로, 여기서 기술된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 추가로 치환된다.
용어 "알킬아릴"은 여기서 정의된 바와 같은 알킬 기를 통해 부모 분자 기에 부착된, 여기서 정의된 바와 같은 아릴 기를 지칭한다. 예시적 비치환된 알킬아릴 기는 7 내지 30 탄소 (예를 들어, 7 내지 16 또는 7 내지 20 탄소, 가령 C1-6 알킬-C6-10 아릴, C1-10 알킬-C6-10 아릴, 또는 C1-20 알킬-C6-10 아릴)이다. 일부 구체예에서, 알킬 및 아릴 각각은 각각의 기에 대해 여기서 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 접두사 "알킬"이 앞에 오는 다른 기는 동일한 방식으로 정의되며, 여기서 "알킬"은 달리 언급되지 않는 한 C1-6알킬을 나타내고 부착된 화학 구조는 여기서에 정의된 바와 같다.
용어 "알킬사이클로알킬"은 여기서 정의된 바와 같은 알킬 기(예를 들어, 1 내지 4, 1 내지 6, 1 내지 10, 또는 1 내지 20의 탄소의 알킬 기)를 통해 부모 분자 기에 부착된, 여기서 정의된 바와 같은, 사이클로알킬 기를 지칭한다. 일부 구체예에서, 알킬 및 사이클로알킬 각각은 각각의 기에 대해 여기서 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "알케닐"은 달리 명시되지 않는 한, 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 2 내지 20개의 탄소(예를 들어, 2 내지 6 또는 2 내지 10개의 탄소)의 1가 직쇄 또는 분지쇄 기를 지칭하고 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등에 의해 예시된다. 알케닐은 시스 및 트랜스 이성질체를 모두 포함한다. 알케닐 기는 여기서 정의된 바와 같은 아미노, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴(예를 들어 헤테로아릴), 또는 임의의 예시적인 알킬 치환기로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 여기에 설명되어 있다.
용어 "알케닐옥시"는 달리 명시되지 않는 한, R이 C2-20 알케닐 기 (예를 들어, C2-6 또는 C2-10 알케닐)인 화학식 -OR의 화학적 치환기를 지칭한다. 예시적 알케닐옥시 기는 에테닐옥시, 프로페닐옥시, 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 알케닐 기는, 여기서 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기 (예를 들어, 히드록시 기)로 추가로 치환될 수 있다.
"알케닐-포스페이트" 또는 "알케닐-포스포르티오에이트" 등은 포스페이트 기에 접합된 알케닐 기를 기술한다. 당해 분야의 숙련가는 이러한 알케닐 기가 반드시 3개 이상의 탄소 원자를 포함할 것이고 알케닐 결합이 포스페이트 기(즉, 첫 번째 탄소와 두 번째 탄소 사이)에 근접하여 에놀 인산염을 형성하지 않을 것이라는 점을 인식할 것이다.
용어 "알킬헤테로아릴"은 여기서 정의된 바와 같은 알킬 기를 통해 부모 분자 기에 부착된, 여기서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 지칭한다. 예시적 비치환된 알킬헤테로아릴 기는 2 내지 32 탄소이다 (예를 들어, 2 내지 22, 2 내지 18, 2 내지 17, 2 내지 16, 3 내지 15, 2 내지 14, 2 내지 13, 또는 2 내지 12 탄소, 가령 C1-6 알킬-C1-12 헤테로아릴, C1-10 알킬-C1-12 헤테로아릴, 또는 C1-20 알킬-C1-12 헤테로아릴). 일부 구체예에서, 알킬 및 헤테로아릴 각각은 각각의 기에 대해 여기서 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 알킬헤테로아릴 기는 알킬헤테로사이클릴 기의 서브세트이다.
용어 "알킬헤테로사이클릴"은 여기서 정의된 바와 같은 알킬 기를 통해 부모 분자 기에 부착된, 여기서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 기를 지칭한다. 예시적 비치환된 알킬헤테로사이클릴 기는 2 내지 32 탄소이다 (예를 들어, 2 내지 22, 2 내지 18, 2 내지 17, 2 내지 16, 3 내지 15, 2 내지 14, 2 내지 13, 또는 2 내지 12 탄소, 가령 C1-6 알킬-C1-12 헤테로사이클릴, C1-10 알킬-C1-12 헤테로사이클릴, 또는 C1-20 알킬-C1-12 헤테로사이클릴). 일부 구체예에서, 알킬 및 헤테로사이클릴 각각은 각각의 기에 대해 여기서 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시"는 달리 명시되지 않는 한 화학식 -OR의 화학적 치환기를 지칭하고, 여기서 R은 C1-20 알킬 기 (예를 들어, C1-6 또는 C1-10 알킬)이다. 예시적 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시, 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 알킬 기는, 여기서 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 추가로 치환될 수 있다 (예를 들어, 히드록시 또는 알콕시).
용어 "알콕시알콕시"는 알콕시 기로 치환된 알콕시 기를 지칭한다. 예시적 비치환된 알콕시알콕시 기는 2 내지 40 탄소를 포함한다 (예를 들어, 2 내지 12 또는 2 내지 20 탄소, 가령 C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C1-10 알콕시-C1-10 알콕시, 또는 C1-20 알콕시-C1-20 알콕시). 일부 구체예에서, 각각 알콕시 기는, 여기서 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시알킬"은 알콕시 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 예시적 비치환된 알콕시알킬 기는 2 내지 40 탄소를 포함한다 (예를 들어, 2 내지 12 또는 2 내지 20 탄소, 가령 C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-10 알콕시-C1-10 알킬, 또는 C1-20 알콕시-C1-20 알킬). 일부 구체예에서, 알킬 및 알콕시 각각은 각각의 기에 대해 여기서 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시카보닐"은, 카보닐 원자를 통해 부모 분자 기에 부착된, 여기서 정의된 바와 같은 알콕시를 지칭한다(예를 들어, -C(O)-OR, 여기서 R은 H 또는 임의로 치환된 C1-6, C1-10, 또는 C1-20 알킬 기). 예시적 비치환된 알콕시카보닐은 1 내지 21 탄소 (예를 들어, 1 내지 11 또는 1 내지 7 탄소)을 포함한다. 일부 구체예에서, 알콕시 기는 여기서 기술된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 추가로 치환된다.
용어 "알콕시카보닐아실"은 여기서 정의된 바와 같은 알콕시카보닐 기로 치환된, 여기서 정의된 바와 같은 아실 기를 지칭한다 (예를 들어, -C(O)-알킬-C(O)-OR, 여기서 R는 임의로 치환된 C1-6, C1-10, 또는 C1-20 알킬 기). 예시적 비치환된 알콕시카보닐아실은 3 내지 41 탄소를 포함한다 (예를 들어, 3 내지 10, 3 내지 13, 3 내지 17, 3 내지 21, 또는 3 내지 31 탄소, 가령 C1-6 알콕시카보닐-C1-6 아실, C1-10 알콕시카보닐-C1-10 아실, 또는 C1-20 알콕시카보닐-C1-20 아실). 일부 구체예에서, 각각 알콕시 및 알킬 기는 각각의 기에 대해 여기서 기술된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환체 (예를 들어, 히드록시 기)로 추가로 독립적으로 치환된다.
용어 "알콕시카보닐알콕시"는 여기서 정의된 바와 같은 알콕시카보닐 기로 치환된, 여기서 정의된 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다(예를 들어, -O-알킬-C(O)-OR, 여기서 R는 임의로 치환된 C1-6, C1-10, 또는 C1-20 알킬 기). 예시적 비치환된 알콕시카보닐알콕시는 3 내지 41 탄소를 포함한다 (예를 들어, 3 내지 10, 3 내지 13, 3 내지 17, 3 내지 21, 또는 3 내지 31 탄소, 가령 C1-6 알콕시카보닐-C1-6 알콕시, C1-10 알콕시카보닐-C1-10 알콕시, 또는 C1-20 알콕시카보닐-C1-20 알콕시). 일부 구체예에서, 각각 알콕시 기는 여기서 기술된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환체 (예를 들어, 히드록시 기)로 추가로 독립적으로 치환된다.
용어 "알콕시카보닐알킬"은 여기서 정의된 바와 같은 알콕시카보닐 기로 치환된, 여기서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다 (예를 들어, -알킬-C(O)-OR, 여기서 R는 임의로 치환된 C1-20, C1-10, 또는 C1-6 알킬 기). 예시적 비치환된 알콕시카보닐알킬은 3 내지 41 탄소를 포함한다 (예를 들어, 3 내지 10, 3 내지 13, 3 내지 17, 3 내지 21, 또는 3 내지 31 탄소, 가령 C1-6 알콕시카보닐-C1-6 알킬, C1-10 알콕시카보닐-C1-10 알킬, 또는 C1-20 알콕시카보닐-C1-20 알킬). 일부 구체예에서, 각각 알킬 및 알콕시 기는 여기서 기술된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환체 (예를 들어, 히드록시 기)로 추가로 독립적으로 치환된다.
용어 "알콕시카보닐알케닐"은, 여기서 정의된 바와 같은 알콕시카보닐 기로 치환된, 여기서 정의된 바와 같은 알케닐 기를 지칭한다 (예를 들어, -알케닐-C(O)-OR, 여기서 R는 임의로 치환된 C1-20, C1-10, 또는 C1-6 알킬 기). 예시적 비치환된 알콕시카보닐알케닐은 4 내지 41 탄소를 포함한다 (예를 들어, 4 내지 10, 4 내지 13, 4 내지 17, 4 내지 21, 또는 4 내지 31 탄소, 가령 C1-6 알콕시카보닐-C2-6 알케닐, C1-10 알콕시카보닐-C2-10 알케닐, 또는 C1-20 알콕시카보닐-C2-20 알케닐). 일부 구체예에서, 각각 알킬, 알케닐, 및 알콕시 기는 여기서 기술된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환체 (예를 들어, 히드록시 기)로 추가로 독립적으로 치환된다.
용어 "알콕시카보닐알키닐"은 여기서 정의된 바와 같은 알콕시카보닐 기로 치환된, 여기서 정의된 바와 같은 알키닐 기를 지칭한다(예를 들어, -알키닐-C(O)-OR, 여기서 R는 임의로 치환된 C1-20, C1-10, 또는 C1-6 알킬 기). 예시적 비치환된 알콕시카보닐알키닐은 4 내지 41 탄소를 포함한다 (예를 들어, 4 내지 10, 4 내지 13, 4 내지 17, 4 내지 21, 또는 4 내지 31 탄소, 가령 C1-6 알콕시카보닐-C2-6 알키닐, C1-10 알콕시카보닐-C2-10 알키닐, 또는 C1-20 알콕시카보닐-C2-20 알키닐). 일부 구체예에서, 각각 알킬, 알키닐, 및 알콕시 기는 여기서 기술된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환체 (예를 들어, 히드록시 기)로 추가로 독립적으로 치환된다.
용어 "알킬"은 달리 명시되지 않는 한 1 내지 20 탄소 (예를 들어, 1 내지 10 또는 1 내지 6) 직쇄 및 분지쇄 포화 기 둘 다를 지칭한다. 알킬 기는 메틸, 에틸, n- 및 이소-프로필, n-, sec-, 이소- 및 tert-부틸, 네오펜틸, 등에 의해 예시되고, 1, 2, 3, 또는 2개 이상의 탄소를 갖는 알킬기의 경우, 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 4개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다: (1) C1-6 알콕시; (2) C1-6 알킬설피닐; (3) 아미노 여기서 정의된 바와 같은 (예를 들어, 비치환된 아미노 (즉, -NH2) 또는 치환된 아미노 (즉, -N(RN5)2, 여기서 RN6는 아미노에 대해 정의된 바와 같다); (4) COO 아릴-C1-6 알콕시; (5) 아지도; (6) 할로; (7) (C2-9 헤테로사이클릴)옥시; (8) 히드록시, O-보호 기로 임의로 치환됨; (9) 니트로; (10) 옥소 (예를 들어, 카복시알데히드 또는 아실); (11) C1-7 스피로사이클릴; (12) 티오알콕시; (13) 티올; (14) -CO2RA′, O-보호 기로 임의로 치환되고 여기서 RA′는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨: (a) C1-20 알킬 (예를 들어, C1-6 알킬), (b) C2-20 알케닐 (예를 들어, C2-6 알케닐), (c) C6-10 내지 아릴, (d) 수소, (e) C1-6 알킬-C6-10 아릴, (f) 아미노-C1-20 알킬, (g) -(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR′의 폴리에틸렌 글리콜, 여기서 s1는 정수 1 내지 10 (예를 들어, 1 내지 6 또는 1 내지 4), 각각의 s2 및 s3는, 독립적으로, 정수 0 내지 10 (예를 들어, 0 내지 4, 0 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 6, 또는 1 내지 10), 및 R′은 H 또는 C1-20 알킬, 및 (h) -NRN5(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN5의 아미노-폴리에틸렌 글리콜, 여기서 s1는 정수 1 내지 10 (예를 들어, 1 내지 6 또는 1 내지 4), 각각의 s2 및 s3는, 독립적으로, 정수 0 내지 10 (예를 들어, 0 내지 4, 0 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 6, 또는 1 내지 10)이고, 각각의 RN5는, 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬; (15) -C(O)NRB′RC′, 여기서 각각의 RB′ 및 RC′는, 독립적으로, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨: (a) 수소, (b) C1-6 알킬, (c) C6-10 내지 아릴, 및 (d) C1-6 알킬-C6-10 아릴; (16) =SO2RD′, 여기서 RD′는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨: (a) C1-6 알킬, (b) C6-10 아릴, (c) C1-6 알킬-C6-10 아릴, 및 (d) 히드록시; (17) -SO2NRE′RF′, 여기서 각각의 RE′ 및 RF′는, 독립적으로, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨: (a) 수소, (b) C1-6 알킬, (c) C6-10 아릴 및 (d) C1-6 알크-C6-10 아릴; (18) -C(O)RG′, 여기서 RG′는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨: (a) C1-20 알킬 (예를 들어, C1-6 알킬), (b) C2-20 알케닐 (예를 들어, C2-6 알케닐), (c) C6-10 아릴, (d) 수소, (e) C1-6 알킬-C6-10 아릴, (f) 아미노-C1-20 알킬, (g) -(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR′의 폴리에틸렌 글리콜, 여기서 s1는 정수 1 내지 10 (예를 들어, 1 내지 6 또는 1 내지 4), 각각의 s2 및 s3는, 독립적으로, 정수 0 내지 10 (예를 들어, 0 내지 4, 0 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 6, 또는 1 내지 10), 및 R′은 H 또는 C1-20 알킬, 및 (h) -NRN5(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN5의 아미노-폴리에틸렌 글리콜, 여기서 s1는 정수 1 내지 10 (예를 들어, 1 내지 6 또는 1 내지 4), 각각의 s2 및 s3는, 독립적으로, 정수 0 내지 10 (예를 들어, 0 내지 4, 0 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 6, 또는 1 내지 10)이고, 각각의 RN5는, 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬; (19) -NRH′C(O)RI′, 여기서 RH′는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨: (a1) 수소 및 (b1) C1-6 알킬, 및 RI′는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨: (a2) C1-20 알킬 (예를 들어, C1-6 알킬), (b2) C2-20 알케닐 (예를 들어, C2-6 알케닐), (c2) C6-10 아릴, (d2) 수소, (e2) C1-6 알킬-C6-10 아릴, (f2) 아미노-C1-20, 알킬, (g2)의 -(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR′폴리에틸렌 글리콜, 여기서 s1는 정수 1 내지 10 (예를 들어, 1 내지 6 또는 1 내지 4), 각각의 s2 및 s3는, 독립적으로, 정수 0 내지 10 (예를 들어, 0 내지 4, 0 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 6, 또는 1 내지 10), 및 R′은 H 또는 C1-20 알킬, 및 (h2) -NRN5(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN5의 아미노-폴리에틸렌 글리콜, 여기서 s1는 정수 1 내지 10 (예를 들어, 1 내지 6 또는 1 내지 4), 각각의 s2 및 s3는, 독립적으로, 정수 0 내지 10 (예를 들어, 0 내지 4, 0 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 6, 또는 1 내지 10)이고, 각각의 RN5는, 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬; (20) -NRJ′C(O)ORK′, 여기서 RJ′는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨: (a1) 수소 및 (b1) C1-6 알킬, 및 RK′는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨: (a2) C1-20 알킬 (예를 들어, C1-6 알킬), (b2) C2-20 알케닐 (예를 들어, C2-6 알케닐), (c2) C6-10 아릴, (d2) 수소, (e2) C1-6 알킬-C6-10 아릴, (f2) 아미노-C1-20 알킬, (g2) -(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR′의 폴리에틸렌 글리콜, 여기서 s1는 정수 1 내지 10 (예를 들어, 1 내지 6 또는 1 내지 4), 각각의 s2 및 s3는, 독립적으로, 정수 0 내지 10 (예를 들어, 0 내지 4, 0 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 6, 또는 1 내지 10), 및 R′은 H 또는 C1-20 알킬, 및 (h2) =NRN5(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN5의 아미노-폴리에틸렌 글리콜, 여기서 s1는 정수 1 내지 10 (예를 들어, 1 내지 6 또는 1 내지 4), 각각의 s2 및 s3는, 독립적으로, 정수 0 내지 10 (예를 들어, 0 내지 4, 0 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 6, 또는 1 내지 10)이고, 각각의 RN5는, 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬; 및 (21) 아미딘. 일부 구체예에서, 각각의 이들 기는 여기서 기술된 바와 같이 추가로 치환될 수 있다. 예를 들어, C1-알크아릴의 알킬 기는 옥소 기로 추가로 치환되어 각각의 아릴로일 치환기를 얻을 수 있다.
용어 "알킬설피닐"은 -S(O)- 기를 통해 부모 분자 기에 부착된 알킬 기를 지칭한다. 예시적 비치환된 알킬설피닐 기는 1 내지 6, 1 내지 10, 또는 1 내지 20 탄소이다. 일부 구체예에서, 알킬 기는, 여기서 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "알킬설피닐알킬"은 알킬설피닐 기로 치환된, 여기서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 예시적 비치환된 알킬설피닐알킬 기는 2 내지 12, 2 내지 20, 또는 2 내지 40 탄소이다. 일부 구체예에서, 각각 알킬 기는, 여기서 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "알키닐"은 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 2 내지 20 탄소 원자 (예를 들어, 2 내지 4, 2 내지 6, 또는 2 내지 10 탄소) 1가 직쇄 또는 분지쇄 기를 지칭한다 및 에티닐, 1-프로피닐, 등에 의해 예시된다. 알키닐 기는, 여기서 정의된 바와 같은 아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴 (예를 들어, 헤테로아릴), 또는 여기서 기술된 예시적 알킬 치환기 중 어느 것으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알키닐옥시"는 화학식 -OR의 화학적 치환기를 지칭하고, 여기서 R은 달리 명시되지 않는 한 C2-20 알키닐 기 (예를 들어, C2-6 또는 C2-10 알키닐) 이다. 예시적 알키닐옥시 기는 에티닐옥시, 프로피닐옥시, 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 알키닐 기는, 여기서 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기(예를 들어, 히드록시 기)로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아미딘"은 -C(=NH)NH2 기를 지칭한다.
용어 "아미노"은 -N(RN6)2을 지칭하고, 여기서 각각의 RN6는, 독립적으로, H, OH, NO2, N(RN7)2, SO2ORN7, SO2RN7, SORN7, N-보호 기, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴, 알크아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 카복시알킬 (예를 들어, O-보호 기로 임의로 치환됨, 가령 임의로 치환된 아릴알콕시카보닐 기 또는 여기서 기술된 어느 것), 설포알킬, 아실 (예를 들어, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 또는 여기서 기술된 다른 것들), 알콕시카보닐알킬 (예를 들어, O-보호 기로 임의로 치환됨, 가령 임의로 치환된 아릴알콕시카보닐 기 또는 여기서 기술된 어느 것), 헤테로사이클릴 또는 알킬헤테로사이클릴, 여기서 각각의 이들 언급된 RN1 기는 각각의 기에 대해 여기서 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있고; 또는 두 개의 RN1는 결합하여 헤테로사이클릴 또는 N-보호 기를 형성하고, 여기서 각각의 RN7는, 독립적으로, H, 알킬, 또는 아릴이다. 본 개시내용의 아미노 기는 비치환된 아미노 (즉, -NH2) 또는 치환된 아미노 (즉, -N(R′)2)일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 아미노는 -NH2 또는 -NHRN5, 여기서 RN6는, 독립적으로, OH, NO2, NH2, NRN7 2, SO2ORN7, SO2RN7, SORN7, 알킬, 카복시알킬, 설포알킬, 아실 (예를 들어, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 또는 여기서 기술된 다른 것들), 알콕시카보닐알킬 (예를 들어, t-부톡시카보닐알킬) 또는 아릴이고, 각각의 RN7는 H, C1-20 알킬 (예를 들어, C1-6 알킬), 또는 C1-10 아릴일 수 있다.
용어 "아미노산"은 측쇄, 아미노 기, 및 산 기 (예를 들어, -CO2H의 카복시 기 또는 -SO3H의 설포 기)를 가지는 분자를 지칭하고, 여기서 아미노산은 측쇄, 아미노 기, 또는 산 기 (예를 들어, 측쇄)에 의해 부모 분자 기에 부착된다. 일부 구체예에서, 아미노산은 카보닐 기에 의해 부모 분자 기에 부착되고, 여기서 측쇄 또는 아미노 기는 카보닐 기에 부착된다. 예시적 측쇄는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알크아릴, 알크헤테로사이클릴, 아미노알킬, 카바모일알킬, 및 카복시알킬을 포함한다. 예시적인 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 히드록시노르발린, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 노르발린, 오르니틴, 페닐알라닌, 프롤린, 피롤리신, 셀레노시스틴, 세린, 타우린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린을 포함한다. 아미노산 기는 1, 2, 3, 또는 2개 이상의 탄소를 갖는 아미노산 기의 경우, 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 4개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다: (1) C1-6 알콕시; (2) C1-6 알킬설피닐; (3) 아미노 여기서 정의된 바와 같은 (예를 들어, 비치환된 아미노 (즉, -NH2) 또는 치환된 아미노 (즉, -N(RN6)2, 여기서 RN6는 아미노에 대해 정의된 바와 같다); (4) C6-10 아릴-C1-6 알콕시; (5) 아지도; (6) 할로; (7) (C2-9 헤테로사이클릴)옥시; (8) 히드록시; (9) 니트로; (10) 옥소 (예를 들어, 카복시알데히드 또는 아실); (11) C1-7 스피로사이클릴; (12) 티오알콕시; (13) 티올; (14) -CO2RA′, 여기서 RA′는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨: (a) C1-20 알킬 (예를 들어, C1-6 알킬), (b) C2-20 알케닐 (예를 들어, C2-6 알케닐), (c) C6-10 아릴, (d) 수소, (e) C1-6 알크-C6-10 아릴, (f) 아미노-C1-20 알킬, (g) -(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR′의 폴리에틸렌 글리콜, 여기서 s1는 정수 1 내지 10 (예를 들어, 1 내지 6 또는 1 내지 4), 각각의 s2 및 s3는, 독립적으로, 정수 0 내지 10 (예를 들어, 0 내지 4, 0 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 6, 또는 1 내지 10), 및 R′은 H 또는 C1-20 알킬, 및 (h)의 아미노-폴리에틸렌 글리콜 -NRN5(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN5, 여기서 s1는 정수 1 내지 10 (예를 들어, 1 내지 6 또는 1 내지 4), 각각의 s2 및 s3는, 독립적으로, 정수 0 내지 10 (예를 들어, 0 내지 4, 0 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 6, 또는 1 내지 10)이고, 각각의 RN5는, 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬; (15) -C(O)NRBRC′, 여기서 각각의 RB′ 및 RC′는, 독립적으로, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨: (a) 수소, (b) C1-6 알킬, (c) C6-10 아릴, 및 (d) C1-6 알크-C6-10 아릴; (16) -SO2RD′, 여기서 RD′는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨: (a) C1-6 알킬, (b) C6-10 아릴, (c) C1-6 알크-C6-10 아릴, 및 (d) 히드록시; (17) -SO2NRE′RF′, 여기서 각각의 RE′ 및 RF′는, 독립적으로, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨: (a) 수소, (b) C1-6 알킬, (c) C6-10 아릴 및 (d) C1-6 알크-C6-10 아릴; (18) -C(O)RG′, 여기서 RG′는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨: (a) C1-20 알킬 (예를 들어, C1-6 알킬), (b) C2-20 알케닐 (예를 들어, C2-6 알케닐), (c) C6-10 아릴, (d) 수소, (e) C1-6 알크-C6-10 아릴, (f) 아미노-C1-20 알킬, (g) -(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR′의 폴리에틸렌 글리콜, 여기서 s1는 정수 1 내지 10 (예를 들어, 1 내지 6 또는 1 내지 4), 각각의 s2 및 s3는, 독립적으로, 정수 0 내지 10 (예를 들어, 0 내지 4, 0 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 6, 또는 1 내지 10), 및 R′은 H 또는 C1-20 알킬, 및 (h) -NRN5(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN5의 아미노-폴리에틸렌 글리콜, 여기서 s1는 정수 1 내지 10 (예를 들어, 1 내지 6 또는 1 내지 4), 각각의 s2 및 s3는, 독립적으로, 정수 0 내지 10 (예를 들어, 0 내지 4, 0 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 6, 또는 1 내지 10)이고, 각각의 RN5는, 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬; (19) -NRH′C(O)RI′, 여기서 RH′는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨: (a1) 수소 및 (b1) C1-6 알킬, 및 RI′는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨: (a2) C1-20 알킬 (예를 들어, C1-6 알킬), (b2) C2-20 알케닐 (예를 들어, C2-6 알케닐), (c2) C6-10 아릴, (d2) 수소, (e2) C1-6 알크-C6-10 아릴, (f2) 아미노-C1-20 알킬, (g2) -(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR′의 폴리에틸렌 글리콜, 여기서 s1는 정수 1 내지 10 (예를 들어, 1 내지 6 또는 1 내지 4), 각각의 s2 및 s3는, 독립적으로, 정수 0 내지 10 (예를 들어, 0 내지 4, 0 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 6, 또는 1 내지 10), 및 R′은 H 또는 C1-20 알킬, 및 (h2) -NRN5(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN5의 아미노-폴리에틸렌 글리콜, 여기서 s1는 정수 1 내지 10 (예를 들어, 1 내지 6 또는 1 내지 4), 각각의 s2 및 s3는, 독립적으로, 정수 0 내지 10 (예를 들어, 0 내지 4, 0 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 6, 또는 1 내지 10)이고, 각각의 RN5는, 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬; (20) -NRJ′C(O)ORK′, 여기서 RJ′는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨: (a1) 수소 및 (b1) C1-6 알킬, 및 RK′는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨: (a2) C1-20 알킬 (예를 들어, C1-6 알킬), (b2) C2-20 알케닐 (예를 들어, C2-6 알케닐), (c2) C6-10 아릴, (d2) 수소, (e2) C1-6 알크-C6-10 아릴, (f2) 아미노-C1-20 알킬, (g2) -(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR′의 폴리에틸렌 글리콜, 여기서 s1는 정수 1 내지 10 (예를 들어, 1 내지 6 또는 1 내지 4), 각각의 s2 및 s3는, 독립적으로, 정수 0 내지 10 (예를 들어, 0 내지 4, 0 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 6, 또는 1 내지 10), 및 R′은 H 또는 C1-20 알킬, 및 (h2) -NRN5(CH)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN5의 아미노-폴리에틸렌 글리콜, 여기서 s1는 정수 1 내지 10 (예를 들어, 1 내지 6 또는 1 내지 4), 각각의 s2 및 s3는, 독립적으로, 정수 0 내지 10 (예를 들어, 0 내지 4, 0 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 6, 또는 1 내지 10)이고, 각각의 RN5는, 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬; 및 (21) 아미딘. 일부 구체예에서, 각각의 이들 기는 여기서 기술된 바와 같이 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아미노알콕시"는 여기서 정의된 바와 같은 아미노 기로 치환된, 여기서 정의된 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다. 알킬 및 아미노 각각은 각각의 기에 대해 여기서 기술된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 추가로 치환될 수 있다 (예를 들어, CO2RA′, 여기서 RA′는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨: (a) C1-6 알킬, (b) C6-10 아릴, (c) 수소, 및 (d) C1-6 알크-C6-10 아릴, 예를 들어, 카복시).
용어 "아미노알킬"은 여기서 정의된 바와 같은 아미노 기로 치환된, 여기서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 알킬 및 아미노 각각은 각각의 기에 대해 여기서 기술된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 추가로 치환될 수 있다 (예를 들어, CO2RA′, 여기서 RA′는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨: (a) C1-6 알킬, (b) C6-10 아릴, (c) 수소, 및 (d) C1-6 알크-C6-10 아릴, 예를 들어, 카복시, 및/또는 N-보호 기).
용어 "아미노알케닐"은 여기서 정의된 바와 같은 아미노 기로 치환된, 여기서 정의된 바와 같은 알케닐 기를 지칭한다. 알케닐 및 아미노 각각은 각각의 기에 대해 여기서 기술된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 추가로 치환될 수 있다 (예를 들어, CO2RA′, 여기서 RA′는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨: (a) C1-6 알킬, (b) C6-10 아릴, (c) 수소, 및 (d) C1-6 알크-C6-10 아릴, 예를 들어, 카복시, 및/또는 N-보호 기).
용어 "아미노알키닐"은 여기서 정의된 바와 같은 아미노 기로 치환된, 여기서 정의된 바와 같은 알키닐 기를 지칭한다. 알키닐 및 아미노 각각은 각각의 기에 대해 여기서 기술된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 추가로 치환될 수 있다 (예를 들어, CO2RA′, 여기서 RA′는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨: (a) C1-6 알킬, (b) C6-10 아릴, (c) 수소, 및 (d) C1-6 알크-C6-10 아릴, 예를 들어, 카복시, 및/또는 N-보호 기).
용어 "아릴"은 1개 또는 2개의 방향족 고리를 갖는 모노-, 바이사이클릭 또는 멀티사이클릭 카보사이클릭 고리 시스템을 나타내며, 페닐, 나프틸, 1,2-디하이드로나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 플루오레닐, 인다닐, 인데닐 등에 의해 예시되며,다음으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 임의로 치환될 수 있다: (1) C1-7 아실 (예를 들어, 카복시알데히드); (2) C1-20 알킬 (예를 들어, C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알킬설피닐-C1-6 알킬, 아미노-C1-6 알킬, 아지도-C1-6 알킬, (카복시알데히드)-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬 (예를 들어, 퍼플루오로알킬), 히드록시-C1-6 알킬, 니트로-C1-6 알킬, 또는 C1-6 티오알콕시-C1-6 알킬); (3) C1-20 알콕시 (예를 들어, C1-6 알콕시, 가령 퍼플루오로알콕시); (4) C1-6 알킬설피닐; (5) C6-10 아릴; (6) 아미노; (7) C1-6 알크-C6-10 아릴; (8) 아지도; (9) C3-8 사이클로알킬; (10) C1-6 알크-C3-8 사이클로알킬; (11) 할로; (12) C1-12 헤테로사이클릴 (예를 들어, C1-12 헤테로아릴); (13) (C1-12 헤테로사이클릴)옥시; (14) 히드록시; (15) 니트로; (16) C1-20 티오알콕시 (예를 들어, C1-6 티오알콕시); (17) -(CH2)qCO2RA′, 여기서 q는 0 내지 4의 정수, 그리고 RA′는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨: (a) C1-6 알킬, (b) C6-10 아릴, (c) 수소, 및 (d) C1-6 알크-C1-10 아릴; (18) -(CH2)qCONRB′RC′, 여기서 q는 0 내지 4의 정수이고 여기서 RB′ 및 RC′는 독립적으로 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨: (a) 수소, (b) C1-6 알킬, (c) C6-10 아릴, 및 (d) C1-6 알크-C6-10 아릴; (19) -(CH2)qSO2RD′, 여기서 q는 0 내지 4의 정수이고 여기서 RD′는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨: (a) 알킬, (b) C6-10 아릴, 및 (c) 알크-C6-10 아릴; (20) -(CH2)qSO2NRE′RF′, 여기서 q는 0 내지 4의 정수이고 여기서 각각의 RE′ 및 RF′는, 독립적으로, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨: (a) 수소, (b) C1-6 알킬, (c) C6-10 아릴, 및 (d) C1-6 알크-C6-10 아릴; (21) 티올; (22) C6-10 아릴옥시; (23) C3-8 사이클로알콕시; (24) C6-10 아릴-C1-6 알콕시; (25) C1-6 알크-C1-12 헤테로사이클릴 (예를 들어, C1-6 알크-C1-12 헤테로아릴); (26) C2-20 알케닐; 및 (27) C1-20 알키닐. 일부 구체예에서, 각각의 이들 기는 여기서 기술된 바와 같이 추가로 치환될 수 있다. 예를 들어, C1-알크아릴 또는 C1-알크헤테로사이클릴의 알킬 기는 옥소 기로 추가로 치환되어 각각의 아릴로일 및 (헤테로사이클릴)오일 치환기를 얻을 수 있다.
용어 "아릴알콕시"는 산소 원자를 통해 부모 분자 기에 부착된, 여기서 정의된 바와 같은 알크아릴 기를 지칭한다. 예시적 비치환된 아릴알콕시 기는 7 내지 30 탄소를 포함한다 (예를 들어, 7 내지 16 또는 7 내지 20 탄소, 가령 C6-10 아릴-C1-6 알콕시, C6-10 아릴-C1-10 알콕시, 또는 C6-10 아릴-C1-20 알콕시). 일부 구체예에서, 아릴알콕시 기는, 여기서 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "아릴알콕시카보닐"은 카보닐을 통해 부모 분자 기에 부착된, 여기서 정의된 바와 같은 아릴알콕시 기를 지칭한다 (예를 들어, -C(O)-O-알킬-아릴). 예시적 비치환된 아릴알콕시 기는 8 내지 31 탄소를 포함한다 (예를 들어, 8 내지 17 또는 8 내지 21 탄소, 가령 C6-10 아릴-C1-6 알콕시-카보닐, C6-10 아릴-C1-10 알콕시-카보닐, 또는 C6-10 아릴-C1-20 알콕시-카보닐). 일부 구체예에서, 아릴알콕시카보닐 기는, 여기서 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "아릴옥시"는 화학식 -OR′의 화학적 치환기를 지칭하고, 여기서 R′는 달리 명시되지 않는 한 6 내지 18 탄소의 아릴 기이다. 일부 구체예에서, 아릴 기는, 여기서 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "아릴로일"은, 카보닐 기를 통해 부모 분자 기에 부착된, 여기서 정의된 바와 같은 아릴 기를 지칭한다. 예시적 비치환된 아릴로일 기는 7 내지 11 탄소이다. 일부 구체예에서, 아릴 기는, 여기서 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "아지도"은 -N3 기를 지칭하고, 이는 또한 -N=N=N과 같이 나타낼 수 있다.
용어 "바이사이클릭"은 방향족 또는 비방향족일 수 있는 2개의 고리를 갖는 구조를 지칭한다. 바이사이클릭 구조는 여기서 정의된 스피로사이클릴 기, 및 하나 이상의 브릿지를 공유하는 2개의 고리를 포함하며, 여기서 이러한 브릿지는 1개의 원자 또는 2, 3 또는 그 이상의 원자를 포함하는 사슬을 포함할 수 있다. 예시적인 바이사이클릭 그룹은 바이사이클릭 카보사이클릴 기, 여기서 제1 및 제2 고리는 여기서 정의된 카보사이클릴 기임; 바이사이클릭 아릴 기, 여기서 제1 및 제2 고리가 여기서 정의된 아릴 기임; 바이사이클릭 헤테로사이클릴 기, 여기서 제1 고리가 헤테로사이클릴 기이고 제2 고리가 카보사이클릴(예를 들어, 아릴) 또는 헤테로사이클(예를 들어, 헤테로아릴) 기임; 및 바이사이클릭 헤테로아릴 기, 여기서 제1 고리는 헤테로아릴 기이고 제2 고리는 카보사이클릴(예를 들어, 아릴) 또는 헤테로사이클릴(예를 들어, 헤테로아릴) 기임;을 포함한다. 일부 구체예에서, 바이사이클릭 기는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴 기에 대해 여기서 정의된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "보라닐"은 -B(RB1)3을 나타내며, 여기서 각각의 RB1은 독립적으로 H 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 보라닐 기는 알킬에 대해 여기서 정의된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "카보사이클릭" 및 "카보사이클릴"은 방향족 또는 비방향족일 수 있는 고리가 탄소 원자에 의해 형성되는 임의로 치환된 C3-12 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 구조를 지칭한다. 카보사이클릭 구조은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 아릴 기를 포함한다.
용어 "카바모일"은 -C(O)-N(RN1)2을 지칭하고, 여기서 각각의 RN1의 의미는 여기서 제공된 "아미노"의 정의에서 찾을 수 있다.
여기서 사용된 용어 "카바모일알킬"은 여기서 정의된 바와 같은 카바모일 기로 치환된, 여기서 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타낸다. 알킬 기는 여기서 기술된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "카바밀"은 구조 -NRN8C(=O)Or -OC(=O)N(RN8)2를 가지는 카바메이트 기를 지칭하고, 여기서 각각의 RN8의 의미는 여기서 제공된 "아미노"의 정의에서 찾을 수 있고, R는, 여기서 정의된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알크사이클로알킬, 아릴, 알크아릴, 헤테로사이클릴 (예를 들어, 헤테로아릴), 또는 알크헤테로사이클릴 (예를 들어, 알크헤테로아릴)이다.
용어 "카보닐"은 C(O) 기를 지칭하고, 이는 또한 C=O과 같이 나타낼 수 있다.
용어 "카복시알데히드"는 구조 -CHO를 가지는 아실 기를 지칭한다.
용어 "카복시"는 -CO2H을 지칭한다.
용어 "카복시알콕시"는 여기서 정의된 바와 같은 카복시 기로 치환된, 여기서 정의된 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다. 알콕시 기는 알킬 기에 대해 여기서 기술된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 추가로 치환될 수 있고, 카복시 기는 하나 이상의 O-보호 기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "카복시알킬"은 여기서 정의된 바와 같은 카복시 기로 치환된, 여기서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기는 여기서 기술된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 추가로 치환될 수 있고, 카복시 기는 하나 이상의 O-보호 기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "카복시아미노알킬"은 여기서 정의된 바와 같은 카복시로 치환된, 여기서 정의된 바와 같은 아미노알킬 기를 지칭한다. 카복시, 알킬, 및 아미노 각각은 각각의 기에 대해 여기서 기술된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 추가로 치환될 수 있다 (예를 들어, CO2RA′, 여기서 RA′는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨: (a) C1-6 알킬, (b) C6-10 아릴, (c) 수소, 및 (d) C1-6 알크-C6-10 아릴, 예를 들어, 카복시, 및/또는 N-보호 기, 및/또는 O-보호 기).
용어 "시아노"는 -CN 기를 지칭한다.
용어 "사이클로알콕시"는 화학식 -OR의 화학적 치환기를 지칭하고, 여기서 R은 달리 명시되지 않는 한 여기서 정의된 바와 같은 C3-8 사이클로알킬 기이다. 사이클로알킬 기는 여기서 기술된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 예시적 비치환된 사이클로알콕시 기는 3 내지 8 탄소이다. 일부 구체예에서, 사이클로알킬 기는 여기서 기술된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 달리 명시되지 않는 한 탄소수 3 내지 8의 1가 포화 또는 불포화 비방향족 환식 탄화수소 기를 나타내며, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 바이사이클 헵틸, 등에 의해 예시된다. 사이클로알킬 기가 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 경우, 사이클로알킬 기는 "사이클로알케닐" 기로 지칭될 수 있다. 예시적인 사이클로알케닐 기는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 등을 포함한다. 본 개시내용의 사이클로알킬기는 하기로 임의로 치환될 수 있다: (1) C1-7 아실 (예를 들어, 카복시알데히드); (2) C1-20 알킬 (예를 들어, C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알킬설피닐-C1-6 알킬, 아미노-C1-6 알킬, 아지도-C1-6 알킬, (카복시알데히드)-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬 (예를 들어, 퍼플루오로알킬), 히드록시-C1-6 알킬, 니트로-C1-6 알킬, 또는 C1-6 티오알콕시-C1-6 알킬); (3) C12 알콕시 (예를 들어, C1-6 알콕시, 가령 퍼플루오로알콕시); (4) C1-6 알킬설피닐; (5) C6-10 아릴; (6) 아미노; (7) C1-6 알크-C6-10 아릴; (8) 아지도; (9) C3-8 사이클로알킬; (10) C1-6 알크-C3-8 사이클로알킬; (11) 할로; (12) C1-12 헤테로사이클릴 (예를 들어, C1-12 헤테로아릴); (13) (C1-12 헤테로사이클릴)옥시; (14) 히드록시; (15) 니트로; (16) C1-20 티오알콕시 (예를 들어, C1-6 티오알콕시); (17) -(CH2)qCO2RA′, 여기서 q는 0 내지 4의 정수, 그리고 RA′는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨: (a) C1-6 알킬, (b) C6-10 아릴, (c) 수소, 및 (d) C1-6 알크-C6-10 아릴; (18) -(CH2)qCONRB′RC′, 여기서 q는 0 내지 4의 정수이고 여기서 RB′ 및 RC′는 독립적으로 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨: (a) 수소, (b) C6-10 알킬, (c) C6-10 아릴, 및 (d) C1-6 알크-C6-10 아릴; (19) -(CH2)qSO2RD′, 여기서 q는 0 내지 4의 정수이고 여기서 RD′는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨: (a) C6-10 알킬, (b) C6-10 아릴, 및 (c) C1-6 알크-C6-10 아릴; (20) -(CH2)qSO2NRE′RF′, 여기서 q는 0 내지 4의 정수이고 여기서 각각의 RE′ 및 RF′는, 독립적으로, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨: (a) 수소, (b) C6-10 알킬, (c) C6-10 아릴, 및 (d) C1-6 알크-C1-10 아릴; (21) 티올; (22) C6-10 아릴옥시; (23) C3-8 사이클로알콕시; (24) C6-10 아릴-C1-6 알콕시; (25) C1-6 알크-C1-12 헤테로사이클릴 (예를 들어, C1-6 알크-C1-12 헤테로아릴); (26) 옥소; (27) C2-20 알케닐; 및 (28) C2-20 알키닐. 일부 구체예에서, 각각의 이들 기는 여기서 기술된 바와 같이 추가로 치환될 수 있다. 예를 들어, C1-알크아릴 또는 C1-알크헤테로사이클릴의 알킬 기는 옥소 기로 추가로 치환되어 각각의 아릴로일 및 (헤테로사이클릴)오일 치환기를 얻을 수 있다.
용어 "부분입체 이성질체"는 서로의 거울상이 아니고 서로 겹칠 수 없는 입체 이성질체를 의미한다.
물질의 "유효량"이라는 용어는 유익하거나 원하는 결과, 예를 들어 임상 결과에 영향을 미치기에 충분한 양을 말하며, 따라서 "유효량"은 적용되는 맥락에 따라 다르다. 예를 들어, 암을 치료하는 물질을 투여하는 맥락에서, 물질의 유효량은 예를 들어 물질의 투여 없이 수득된 응답과 비교하여 여기서 정의된 바와 같은 암의 치료를 달성하기에 충분한 양이다.
용어 "거울상 이성질체"는 광학 순도 또는 거울상 이성질체 과잉률(당업계 표준 방법에 의해 결정됨)이 80% 이상(즉, 90 %의 하나의 거울상 이성질체 및 최대 10%의 다른 거울상 이성질체), 바람직하게는 적어도 90%, 보다 바람직하게는 적어도 98%를 가지는 본 개시내용의 화합물의 각각의 개별 광학 활성 형태를 지칭한다.
용어 "할로"는 브롬, 염소, 요오드 또는 불소로부터 선택된 할로겐을 지칭한다.
용어 "할로알콕시"는 할로겐 기 (즉, F, Cl, Br, 또는 I)로 치환된, 여기서 정의된 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다. 할로알콕시는 1, 2, 3, 또는 2개 이상의 탄소의 알킬 기의 경우 4개의 할로겐으로 치환될 수 있다. 할로알콕시 기는 퍼플루오로알콕시 (예를 들어, -OCF3), -OCHF2, -OCH2F, -OCCl3, -OCH2CH2Br, -OCH2CH(CH2CH2Br)CH3, 및 -OCHICH3을 포함한다. 일부 구체예에서, 할로알콕시 기는 알킬 기에 대해 여기서 기술된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "할로알킬"은 할로겐 기 (즉, F, Cl, Br, 또는 I)로 치환된, 여기서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 할로알킬은 1, 2, 3, 또는 2개 이상의 탄소의 알킬 기의 경우 4개의 할로겐으로 치환될 수 있다. 할로알킬 기는 퍼플루오로알킬 (예를 들어, -CF3), -CHF2, -CH2F, -CCl3, -CH2CH2Br, -CH2CH(CH2CH2Br)CH3, 및 -CHICH3을 포함한다. 일부 구체예에서, 할로알킬 기는 알킬 기에 대해 여기서 기술된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로알킬"은 구성 탄소 원자 중 1개 또는 2개가 각각 질소, 산소 또는 황으로 대체된, 여기서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 일부 구체예에서, 헤테로알킬 기는 알킬 기에 대해 여기서 기술된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족인 여기서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴의 서브세트를 지칭한다: 즉, 모노- 또는 멀티사이클릭 고리 시스템 내에 4n+2개의 파이 전자를 함유한다. 예시적 비치환된 헤테로아릴 기는 1 내지 12 (예를 들어, 1 내지 11, 1 내지 10, 1 내지 9, 2 내지 12, 2 내지 11, 2 내지 10, 또는 2 내지 9) 탄소이다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 헤테로사이클릴 기에 대해 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 치환된다.
용어 "헤테로사이클릴"은 달리 명시되지 않는 한 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 지칭한다. 5원 고리는 0~2개의 이중 결합을 가지고 6원 및 7원 고리에는 0~3개의 이중 결합을 가진다. 예시적 비치환된 헤테로사이클릴 기는 1 내지 12 (예를 들어, 1 내지 11, 1 내지 10, 1 내지 9, 2 내지 12, 2 내지 11, 2 내지 10, 또는 2 내지 9) 탄소이다. 용어 "헤테로사이클릴"은 또한 하나 이상의 탄소 및/또는 헤테로원자가 모노사이클릭 고리의 2개의 인접하지 않은 구성원, 예를 들어 퀴누클리디닐 기를 가교하는 가교된 다중환 구조를 갖는 헤테로사이클릭 화합물을 나타낸다. 용어 "헤테로사이클릴"은 상기 헤테로사이클릭 고리 중 임의의 것이 1, 2 또는 3개의 카르보사이클릭 고리, 예를 들어 아릴 고리, 사이클로헥산 고리, 사이클로헥센 고리, 사이클로펜탄 고리, 사이클로펜텐 고리, 또는 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐 등과 같은 다른 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리에 융합된 비사이클릭, 트리사이클릭 및 테트라사이클릭 기를 포함한다. 융합된 헤테로사이클릴의 예는 트로판 및 1,2,3,5,8,8a-헥사하이드로인돌리진을 포함한다. 헤테로사이클릭은 하나 이상의 이중 결합이 수소로 환원 및 교체되는 이의 디하이드로 및 테트라하이드로 형태를 포함하는, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 디하이드로퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아디아졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-옥사디아졸릴), 푸리닐, 티아디아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-티아디아졸릴), 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로인돌릴, 디하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 디하이드로이소퀴놀릴, 피라닐, 디하이드로피라닐, 디티아졸릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 등을 포함한다. 역시 다른 예시적 헤테로사이클릴은 다음을 포함한다: 2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-옥사졸릴; 2,3-디하이드로-2-옥소-1H-이미다졸릴; 2,3,4,5-테트라하이드로-5-옥소-1H-피라졸릴 (예를 들어, 2,3,4,5-테트라하이드로-2-페닐-5-옥소-1H-피라졸릴); 2,3,4,5-테트라하이드로-2,4-디옥소-1H-이미다졸릴 (예를 들어, 2,3,4,5-테트라하이드로-2,4-디옥소-5-메틸-5-페닐-1H-이미다졸릴); 2,3-디하이드로-2-티옥소-1,3,4-옥사디아졸릴 (예를 들어, 2,3-디하이드로-2-티옥소-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸릴); 4,5-디하이드로-5-옥소-1H-트리아졸릴 (예를 들어, 4,5-디하이드로-3-메틸-4-아미노 5-옥소-1H-트리아졸릴); 1,2,3,4-테트라하이드로-2,4-디옥소피리디닐 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로-2,4-디옥소-3,3-디에틸피리디닐); 2,6-디옥소-피페리디닐 (예를 들어, 2,6-디옥소-3-에틸-3-페닐피페리디닐); 1,6-디하이드로-6-옥소피리디미닐; 1,6-디하이드로-4-옥소피리미디닐 (예를 들어, 2-(메틸티오)-1,6-디하이드로-4-옥소-5-메틸피리미딘-1-일); 1,2,3,4-테트라하이드로-2,4-디옥소피리미디닐 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로-2,4-디옥소-3-에틸피리미디닐); 1,6-디하이드로-6-옥소-피리다지닐 (예를 들어, 1,6-디하이드로-6-옥소-3-에틸피리다지닐); 1,6-디하이드로-6-옥소-1,2,4-트리아지닐 (예를 들어, 1,6-디하이드로-5-이소프로필-6-옥소-1,2,4-트리아지닐); 2,3-디하이드로-2-옥소-1H-인돌릴 (예를 들어, 3,3-디메틸-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-인돌릴 및 2,3-디하이드로-2-옥소-3,3′-스피로프로판-1H-인돌-1-일); 1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소-인돌릴; 1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소-인돌릴; 1H-벤조피라졸릴 (예를 들어, 1-(에톡시카보닐)-1H-벤조피라졸릴); 2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴 (예를 들어, 3-에틸-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴); 2,3-디하이드로-2-옥소-벤즈옥사졸릴 (예를 들어, 5-클로로-2,3-디하이드로-2-옥소-벤즈옥사졸릴); 2,3-디하이드로-2-옥소-벤즈옥사졸릴; 2-옥소-2H-벤조피라닐; 1,4-벤조디옥사닐; 1,3-벤조디옥사닐; 2,3-디하이드로-3-옥소,4H-1,3-벤조티아지닐; 3,4-디하이드로-4-옥소-3H-퀴나졸리닐 (예를 들어, 2-메틸-3,4-디하이드로-4-옥소-3H-퀴나졸리닐); 1,2,3,4-테트라하이드로-2,4-디옥소-3H-퀴나졸릴 (예를 들어, 1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2,4-디옥소-3H-퀴나졸릴); 1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-7H-푸리닐 (예를 들어, 1,2,3,6-테트라하이드로-1,3-디메틸-2,6-디옥소-7H-푸리닐); 1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-1H-푸리닐 (예를 들어, 1,2,3,6-테트라하이드로-3,7-디메틸-2,6-디옥소-1H-푸리닐); 2-옥소벤즈[c,d]인돌릴; 1,1-디옥소-2H-나프트[1,8-c,d]이소티아졸릴; 및 1,8-나프틸렌디카복스아미도. 부가적 헤테로사이클릭은 3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-(2H)-일, 및 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 호모피페라지닐(또는 디아제파닐), 테트라하이드로피라닐, 디티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 옥세파닐, 티에파닐, 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함한다. 헤테로사이클릭 기는 또한 하기 화학식의 기를 포함한다:
Figure pct00096
여기서, E′는 -N= 및 -CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; F′는 -N=CH-, -NH-CH2-, -NH-C(O)-, -NH-, -CH=N-, -CH2-NH-, -C(O)-NH-, -CH=CH-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -O-, 및 -S-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 그리고 G′는 =CH- 및 =N-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
여기서 언급된 임의의 헤테로사이클릴기는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다: (1) C1-7 아실 (예를 들어, 카복시알데히드); (2) C1-20 알킬 (예를 들어, C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알킬설피닐-C1-6 알킬, 아미노-C1-6 알킬, 아지도-C1-6 알킬, (카복시알데히드)-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬 (예를 들어, 퍼플루오로알킬), 히드록시-C1-6 알킬, 니트로-C1-6 알킬, 또는 C1-6 티오알콕시-C1-6 알킬); (3) C1-20 알콕시 (예를 들어, C1-6 알콕시, 가령 퍼플루오로알콕시); (4) C1-6 알킬설피닐; (5) C6-10 아릴; (6) 아미노; (7) C1-6 알크-C6-10 아릴; (8) 아지도; (9) C3-8 사이클로알킬; (10) C1-6 알크-C3-8 사이클로알킬; (11) 할로; (12) C1-12 헤테로사이클릴 (예를 들어, C2-12 헤테로아릴); (13) (C1-12 헤테로사이클릴)옥시; (14) 히드록시; (15) 니트로; (16) C1-20 티오알콕시 (예를 들어, C1-6 티오알콕시); (17) -(CH2)qCO2RA′, 여기서 q는 0 내지 4의 정수, 그리고 RA′는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨: (a) C1-6 알킬, (b) C6-10 아릴, (c) 수소, 및 (d) C1-6 알크-C6-10 아릴; (18) -(CH2)qCONRB′RC′, 여기서 q는 0 내지 4의 정수이고 여기서 RB′ 및 RC′는 독립적으로 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨: (a) 수소, (b) C1-6 알킬, (c) C6-10 아릴, 및 (d) C1-6 알크-C6-10 아릴; (19) -(CH2)qSO2RD′, 여기서 q는 0 내지 4의 정수이고 여기서 RD′는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨: (a) C1-6 알킬, (b) C6-10 아릴, 및 (c) C1-6 알크-C6-10 아릴; (20) -(CH2)qSO2NRE′RF′, 여기서 q는 0 내지 4의 정수이고 여기서 각각의 RE′ 및 RF′는, 독립적으로, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨: (a) 수소, (b) C1-6 알킬, (c) C6-10 아릴, 및 (d) C1-6 알크-C6-10 아릴; (21) 티올; (22) C6-10 아릴옥시; (23) C3-8 사이클로알콕시; (24) 아릴알콕시; (25) C1-6 알크-C1-12 헤테로사이클릴 (예를 들어, C1-6 알크-C1-12 헤테로아릴); (26) 옥소; (27) (C1-12 헤테로사이클릴)이미노; (28) C2-20 알케닐; 및 (29) C2-20 알키닐. 일부 구체예에서, 각각의 이들 기는 여기서 기술된 바와 같이 추가로 치환될 수 있다. 예를 들어, C1-알크아릴 또는 C1-알크헤테로사이클릴의 알킬 기는 옥소 기로 추가로 치환되어 각각의 아릴로일 및 (헤테로사이클릴)오일 치환기를 얻을 수 있다.
용어 "(헤테로사이클릴) 이미노"는 이미노 기를 통해 부모 분자 기에 부착된, 여기서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 기를 지칭한다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클릴 기는, 여기서 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "(헤테로사이클릴)옥시"는 산소 원자를 통해 부모 분자 기에 부착된, 여기서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 기를 지칭한다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클릴 기는, 여기서 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "(헤테로사이클릴)오일"은 카보닐 기를 통해 부모 분자 기에 부착된, 여기서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 기를 지칭한다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클릴 기는, 여기서 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "탄화수소"는 단지 탄소 및 수소 원자로 구성된 기를 지칭한다.
용어 "히드록시"는 -OH 기를 지칭한다. 일부 구체예에서, 히드록시 기는 알킬에 대해 여기서 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기 (예를 들어, O-보호 기)로 치환될 수 있다.
용어 "히드록시알케닐"은 1개 내지 3개의 히드록시기로 치환된, 여기서 정의된 바와 같은 알케닐기를 나타내며, 단 1개 이하의 히드록시기가 알킬기의 단일 탄소 원자에 부착될 수 있고, 디히드록시프로페닐, 히드록시이소펜테닐 등에 의해 예시된다. 일부 구체예에서, 히드록시알케닐 기는 알킬에 대해 여기서 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기 (예를 들어, O-보호 기)로 치환될 수 있다.
용어 "히드록시알킬"은 1개 내지 3개의 히드록시기로 치환된, 여기서 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타내며, 단 1개 이하의 히드록시기가 알킬기의 단일 탄소 원자에 부착될 수 있고, 히드록시메틸, 디히드록시프로필 등에 의해 예시된다. 일부 구체예에서, 히드록시알킬 기는 알킬에 대해 여기서 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기 (예를 들어, O-보호 기)로 치환될 수 있다.
용어 "히드록시알키닐"은 1개 내지 3개의 히드록시기로 치환된, 여기서 정의된 바와 같은 알키닐 기를 나타내며, 단 1개 이하의 히드록시기가 알킬기의 단일 탄소 원자에 부착될 수 있다. 일부 구체예에서, 히드록시알키닐 기는 알킬에 대해 여기서 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기 (예를 들어, O-보호 기)로 치환될 수 있다.
용어 "이성질체"는 본 개시내용의 임의의 화합물의 임의의 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체, 또는 부분입체이성질체를 지칭한다. 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 가질 수 있고, 따라서 이중 결합 이성질체(즉, 기하 E/Z 이성질체) 또는 부분입체 이성질체(예를 들어, 거울상 이성질체)와 같은 입체 이성질체(즉, (+) 또는 (-)) 또는 시스/트랜스 이성질체)로서 존재할 수 있는 것으로 인식된다. 본 개시내용에 따르면, 여기서 도시된 화학 구조, 및 따라서 본 개시내용의 화합물은 상응하는 모든 입체이성질체, 즉 입체이성질체적으로 순수한 형태(예를 들어, 기하학적으로 순수한, 거울상이성질체적으로 순수한, 또는 부분입체이성질체적으로 순수한) 및 거울상이성질체 및 입체이성질체 혼합물, 예를 들어 라세미체를 모두 포함한다. 본 개시내용의 화합물의 거울상이성질체 및 입체이성질체 혼합물은 일반적으로 잘 알려진 방법, 예컨대 키랄상 기체 크로마토그래피, 키랄상 고성능 액체 크로마토그래피, 화합물을 키랄 염 복합체로서 결정화, 또는 키랄 용매에서 화합물을 결정화하는 단계를 포함한다. 거울상이성질체 및 입체이성질체는 또한 잘 알려진 비대칭 합성 방법에 의해 입체이성질체적으로 또는 거울상이성질체적으로 순수한 중간체, 시약 및 촉매로부터 얻을 수 있다.
용어 "단당류"는 단량체 당을 지칭한다. 단당류의 예는 비제한적으로 알로스, 알트로스, 아라비노스, 클라디노스, 에리트로스, 에리트룰로스, 프룩토오스, D-퓨시톨, L-푸시톨, 후코스아민, 후코스, 푸쿨로스, 갈락토스아민, D-갈락토스아미니톨, N-아세틸-갈락토스아민, 갈락토스, 글루코스아민, N-아세틸-글루코스아민, 글루코스아미니톨, 글루코스, 글루코스-6-포스페이트, 굴로스 글리세르알데히드, L-글리세로-D-만노스-헵토스, 글리세롤, 글리세론, 굴로스, 아이도스, 릭소스, 만노스아민, 만노스, 만노스-6-포스페이트, 사이코스, 퀴노보스, 퀴노보스아민, 람니톨, 람노스아민, 람노스, 리보스, 리불로스, 세도헵툴로스, 소르보스, 타가토스, 탈로스, 타르타르산, 트레로스, 자일로스 및 자일룰로스를 포함한다. 단당류는 D- 또는 L-구성일 수 있다. 용어 "단당류 유도체"는 데옥시당(알코올성 히드록시기가 수소로 치환됨), 아미노당(알코올성 히드록시기가 아미노기로 치환됨), 티오당(알코올성 히드록시기가 티올로 치환 또는 C=O가 C =S 또는 고리 형태의 고리 산소가 황으로 치환됨), 셀레노당, 텔루로당, 아자당(고리 탄소가 질소로 치환됨), 아미노당(고리 산소가 질소로 치환됨), 포스파노당(고리 산소가 인으로 대체됨), 포스파당(고리 탄소가 인으로 대체됨), C-치환된 단당류(비말단 탄소 원자의 수소가 탄소로 대체됨), 불포화 단당류, 알디톨(카르보닐기가 CHOH기로 대체됨), 알돈산(알데하이드 기가 카복시 기로 대체됨), 케토알돈산, 우론산, 알다르산 등을 지칭한다. 아미노당은 아미노 단당류, 바람직하게는 갈락토사민, 글루코사민, 만노사민, 푸코사민, 퀴노보사민, 뉴라민산, 무라민산, 락토스디아민, 아코사민, 바실로사민, 다우노사민, 데소사민, 포로사민, 가로사민, 카노사민, 칸소사민, 미카미노스, 페로사민, 뉴모사민, 퍼류로사민 및 로도사민을 포함한다. 단당류 등은 추가로 치환될 수 있는 것으로 이해된다.
용어 "이당류"는 당류 결합을 통해 연결된 2개의 단량체 당으로 구성된 이량체를 지칭한다. 이당류의 예는 수크로스, 락토스, 이소말툴로스, 말토스, 트레할로스 및 트레할룰로스를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "비타민"은 필수 미량 영양소인 유기 분자를 지칭한다. 비타민의 예는 비제한적으로 레티놀, 레티날, 레티닐 에스테르 및 레티노산; 비타민 B3 및 니코틴산; 비오틴; 비타민 B2; 비타민 B3 및 니코틴산; 비타민 B5; 비타민 B6, 피리독살 및 피리독신; 비타민 B12; 비타민 C; 콜린; 비타민 D; 비타민 E; 비타민 B9, 엽산 및 폴라신; 및 비타민 K 및 글루타티온을 포함한다.
용어 "폴리올"은 말티톨, 소르비톨, 만니톨, 락티톨, 자일리톨, 에리트리톨 및 이소말트와 같으나 이에 제한되지 않는 당 알코올; 글리세린, 펜타에리트리톨, 에틸렌 글리콜 및 수크로스를 포함하나 이에 제한되지 않는 단량체성 폴리올을 지칭한다.
용어 "폴리시알산"은 특정 박테리아 균주 및 특정 세포의 포유동물에서 생성된 시알산의 천연 발생 중합체를 지칭한다. 여기서 사용된 약어 "PSA"는 "폴리시알산"이라는 용어를 지칭한다. 유사하게, 여기서 사용된 용어 "mPSA"는 용어 "변형된 폴리시알산" 또는 폴리시알산의 유도체를 지칭한다. PSA는 N-아세틸뉴라민산의 중합체(일반적으로 단독 중합체)로 구성된다. 2차 아미노기는 일반적으로 아세틸기를 갖지만 대신 mPSA로 글리콜릴기를 가질 수 있다. mPSA를 형성하기 위한 하이드록실 그룹의 가능한 치환체는 아세틸, 락틸, 에틸, 설페이트 및 포스페이트 기를 포함한다.
Figure pct00097
N-아세틸뉴라민산
PSA 및 mPSA는 일반적으로 2,8- 또는 2,9-글리코시드 연결 또는 이들의 조합(예를 들어, 교대 2,8- 및 2,9-연결)에 의해 연결된 N-아세틸뉴라민산 모이어티로 본질적으로 구성된 선형 중합체를 포함한다. 특히 바람직한 PSA 및 mPSA에서 글리코시드 결합은 α-2,8이다. 이러한 PSA 및 mPSA는 편리하게는 콜로민산으로부터 유래되고 여기서 "CA" 및 "mCA"로 지칭된다. 전형적인 PSA 및 mPSA는 2개 이상, 바람직하게는 5개 이상, 보다 바람직하게는 10개 이상, 가장 바람직하게는 20개 이상의 N-아세틸뉴라민산 모이어티를 포함한다. 따라서, 이들은 5 내지 500개의 N-아세틸뉴라민산 모이어티, 바람직하게는 10 내지 300개의 N-아세틸뉴라민산 모이어티를 포함할 수 있다. PSA 및 CA는 상이한 당 모이어티를 포함하는 중합체일 수 있다. 그들은 공중합체일 수 있다. PSA 및 CA는 바람직하게는 N-아세틸뉴라민산 이외의 당 모이어티가 본질적으로 없다. PSA 및 CA는 바람직하게는 90% 이상, 보다 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 98% 이상의 N-아세틸뉴라민산 모이어티를 포함한다.
PSA 및 CA가 N-아세틸뉴라민산 이외의 모이어티를 포함하는 경우(예를 들어, mPSA 및 mCA에서와 같이) 이들은 바람직하게는 중합체 사슬의 말단 중 하나 또는 둘 모두에 위치한다. 이러한 "이외의" 모이어티는 예를 들어 산화 또는 환원에 의해 말단 N-아세틸뉴라민산 모이어티로부터 유도된 모이어티일 수 있다.
예를 들어, WO 2001/087922는 비환원성 말단 N-아세틸뉴라민산 단위가 과요오드산나트륨과의 반응에 의해 알데히드기로 전환되는 이러한 mPSA 및 mCA를 기술하고 있다. 추가로, WO 2005/016974는 환원 말단 N-아세틸뉴라민산 단위가 환원되어 환원 말단 N-아세틸뉴라민산 단위에서 고리를 환원적으로 개방함으로써 인접 디올 기가 형성되고, 이어서 인접 디올 기가 알데히드 기로 전환되는 mPSA 및 mCA를 기술하고 있다. [0009] 시알산이 풍부한 당단백질은 인간 및 다른 유기체에서 셀렉틴에 결합한다. 그들은 인간 인플루엔자 감염에서 중요한 역할을 한다. 예를 들어, 시알산은 만노스 결합 렉틴으로부터 숙주 세포 또는 박테리아 표면의 만노스 항원을 숨길 수 있다. 이것은 보체의 활성화를 방지한다. 시알산은 또한 끝에서 두 번째 갈락토오스 잔기를 숨기므로 간 실질 세포의 갈락토오스 수용체에 의한 당단백질의 빠른 제거를 방지한다.
Figure pct00098
콜로민산(N-아세틸뉴라민산의 단독중합체)의 구조
용어 "유도체"는 제한 없이 본 개시내용의 화합물의 구조로부터 유도된 구조를 갖고 그의 구조가 여기서 개시된 것과 충분히 유사하고 그 유사성에 기초하여 당업자는 청구된 및/또는 참조된 화합물과 동일하거나 유사한 활성 및 유용성을 나타낼 수 있는 화합물을 지칭한다.
용어 "N-보호된 아미노"는 여기서 정의된 바와 같은 1개 또는 2개의 N-보호기가 부착된 여기서 정의된 바와 같은 아미노기를 지칭한다.
용어 "N-보호기"는 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 아미노기를 보호하도록 의도된 기를 지칭한다. 일반적으로 사용되는 N-보호기는 여기에 참고로 포함된 Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3rd Edition(John Wiley & Sons, New York, 1999)에 개시되어 있다. N-보호 기는 아실, 아릴로일, 또는 카바밀 기 가령 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프탈일, o-니트로페녹시아세틸, α-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일, 및 키랄 보조제 가령 보호된 또는 비보호된 D, L 또는 D, L-아미노산 가령 알라닌, 류신, 페닐알라닌, 등; 설포닐-함유 기 가령 벤젠설포닐, p-톨루엔설포닐, 등; 카바메이트 형성 기 가령 벤질옥시카보닐, p-클로로벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 2-니트로벤질옥시카보닐, p-브로모벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카보닐, 1-(p-바이페닐일)-1-메틸에톡시카보닐, α,α-디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 벤즈하이드릴옥시 카보닐, t-부틸옥시카보닐, 디이소프로필메톡시카보닐, 이소프로필옥시카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 2,2,2,-트리클로로에톡시카보닐, 페녹시카보닐, 4-니트로페녹시 카보닐, 플루오레닐-9-메톡시카보닐, 사이클로펜틸옥시카보닐, 아다만틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, 페닐티오카보닐, 등, 알크아릴 기 가령 벤질, 트리페닐메틸, 벤질옥시메틸, 등 및 실릴 기, 가령 트리메틸실릴, 등을 포함한다. 바람직한 N-보호 기는 포밀, 아세틸, 벤조일, 피발로일, t-부틸아세틸, 알라닐, 페닐설포닐, 벤질, t-부틸옥시카보닐 (Boc), 및 벤질옥시카보닐 (Cbz)이다.
용어 "니트로"는 -NO2 기를 지칭한다.
용어 "O-보호기"는 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 산소 함유 기(예를 들어 알코올 또는 카르보닐)를 보호하도록 의도된 기를 지칭한다. 일반적으로 사용되는 O-보호기는 Greene and Wuts, "The Role of Protective Groups in Organic Synthesis," 5th Edition(John Wiley & Sons, New York, 2014)에 개시되어 있으며, 이는 여기에 참조로 포함된다. 예시적 O-보호 기는 아실, 아릴로일, 또는 카바밀 기, 가령 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프탈일, o-니트로페녹시아세틸, α-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, t-부틸디메틸실릴, 트리-이소-프로필릴일옥심 에틸, 4,4′-디메톡시트리틸, 이소부티릴, 페녹시아세틸, 4-이소프로필펜옥시아세틸, 디메틸포름아미디노, 및 4-니트로벤조일; 알킬카보닐 기, 가령 아실, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, 등; 임의로 치환된 아릴카보닐 기, 가령 벤조일; 실릴 기, 가령 트리메틸실릴 (TMS), tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 트리-이소-프로필릴일옥시메틸 (TOM), 트리이소프로필릴일 (TIPS), 등; 히드록실, 그러한 메틸, 메톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, 벤질, p-메톡시벤질, 트리틸, 등과 에테르-형성 기; 알콕시카보닐, 가령 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 이소프로폭시카보닐, n-이소프로폭시카보닐, n-부틸옥시카보닐, 이소부틸옥시카보닐, sec-부틸옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐, 2-에틸헥실옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, 메틸옥시카보닐, 등; 알콕시알콕시카보닐 기, 가령 메톡시메톡시카보닐, 에톡시메톡시카보닐, 2-메톡시에톡시카보닐, 2-에톡시에톡시카보닐, 2-부톡시에톡시카보닐, 2-메톡시에톡시메톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 프로파길옥시카보닐, 2-부텐옥시카보닐, 3-메틸-2-부텐옥시카보닐, 등; 할로알콕시카보닐, 가령 2-클로로에톡시카보닐, 2-클로로에톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 등; 임의로 치환된 아릴알콕시카보닐 기, 가령 벤질옥시카보닐, p-메틸벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 2,4-디니트로벤질옥시카보닐, 3,5-디메틸벤질옥시카보닐, p-클로로벤질옥시카보닐, p-브로모벤질옥시-카보닐, 플루오레닐메틸옥시카보닐, 등; 및 임의로 치환된 아릴옥시카보닐 기, 가령 페녹시카보닐, p-니트로페녹시카보닐, o-니트로페녹시카보닐, 2,4-디니트로페녹시카보닐, p-메틸-페녹시카보닐, m-메틸페녹시카보닐, o-브로모페녹시카보닐, 3,5-디메틸페녹시카보닐, p-클로로페녹시카보닐, 2-클로로-4-니트로페녹시-카보닐, 등); 치환된 알킬, 아릴, 및 알크아릴 에테르 (예를 들어, 트리틸; 메틸티오메틸; 메톡시메틸; 벤질옥시메틸; 실옥시메틸; 2,2,2,-트리클로로에톡시메틸; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 에톡시에틸; 1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]에틸; 2-트리메틸실릴에틸; t-부틸 에테르; p-클로로페닐, p-메톡시페닐, p-니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 및 니트로벤질); 실릴 에테르 (예를 들어, 트리메틸실릴; 트리에틸실릴; 트리이소프로필릴일; 디메틸이소프로필릴일; t-부틸디메틸실릴; t-부틸디페닐실릴; 트리벤질릴일; 트리페닐실릴; 및 디페닐메틸실릴); 카보네이트 (예를 들어, 메틸, 메톡시메틸, 9-플루오레닐메틸; 에틸; 2,2,2-트리클로로에틸; 2-(트리메틸실릴)에틸; 비닐, 알릴, 니트로페닐; 벤질; 메톡시벤질; 3,4-디메톡시벤질; 및 니트로벤질); 카보닐-보호 기 (예를 들어, 아세탈 및 케탈 기, 가령 디메틸 아세탈, 1,3-디옥솔란, 등; 아실랄 기; 및 디티안 기, 가령 1,3-디티안, 1,3-디티올란, 등); 카르복실산-보호 기 (예를 들어, 에스테르 기, 가령 메틸 에스테르, 벤질 에스테르, t-부틸 에스테르, 오르토에스테르, 등; 및 옥사졸린 기를 포함한다.
용어 "옥소"은 =O을 지칭한다.
용어 "퍼플루오로알킬"은 알킬 기에 결합된 각각의 수소 라디칼이 플루오라이드 라디칼에 의해 대체된, 여기서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 퍼플루오로알킬 기는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 등에 의해 예시된다.
용어 "퍼플루오로알콕시"는 알콕시 기에 결합된 각각의 수소 라디칼이 플루오라이드 라디칼에 의해 대체된, 여기서 정의된 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다. 퍼플루오로알콕시 기는 트리플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시, 등에 의해 예시된다.
용어 "스피로사이클릴"은 이의 양 말단이 모 기의 동일한 탄소 원자에 결합되어 스피로사이클릭 기를 형성하는 C2-7알킬 디라디칼, 또한 이의 양 말단이 모 기의 동일한 원자에 결합되어 있는 C1-6 헤테로알킬 디라디칼을 지칭한다. 스피로사이클릴 기를 형성하는 헤테로알킬 라디칼은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 스피로사이클릴 기는 디라디칼이 부착된 탄소 원자를 제외하고 1 내지 7개의 탄소를 포함한다. 본 개시내용의 스피로사이클릴 기는 사이클로알킬 및/또는 헤테로사이클릴 기에 대한 선택적 치환체로서 여기서 제공된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "입체 이성질체"는 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 상이한 이성질체 및 형태적 형태(예를 들어, 여기서 기술된 임의의 화학식의 화합물), 특히 모든 가능한 입체화학적 및 형태적 이성질체 형태, 모든 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및/또는 기본 분자 구조의 컨포머를 지칭한다. 본 개시내용의 일부 화합물은 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 후자의 모두는 본 개시내용의 범위 내에 포함된다.
용어 "설포알킬"은 -SO3H의 설포 기로 치환된, 여기서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 여기서 기술된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 추가로 치환될 수 있고, 설포 기는 하나 이상의 O-보호 기 (예를 들어, 여기서 기술된 바와 같은)로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "설포닐,"은 -S(O)2- 기를 지칭한다.
여기서 사용된 용어 "티오알크아릴"은 화학식 -SR의 화학적 치환기를 나타내고, 여기서 R는 알크아릴 기이다. 일부 구체예에서, 알크아릴 기는 여기서 기술된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "티오알크헤테로사이클릴"은 화학식 -SR의 화학적 치환기를 지칭하고, 여기서 R는 알크헤테로사이클릴 기이다. 일부 구체예에서, 알크헤테로사이클릴 기는 여기서 기술된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "티오알콕시"는 화학식 -SR의 화학적 치환기를 지칭하고, 여기서 R는, 여기서 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 여기서 기술된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "화합물"은 도시된 구조의 모든 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 및 동위원소를 포함한다.
여기서 기술된 화합물은 비대칭(예를 들어, 하나 이상의 입체중심을 가짐)일 수 있다. 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체와 같은 모든 입체 이성질체는 달리 표시되지 않는 한 의도된다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 개시내용의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 출발 물질로부터 광학 활성 형태를 제조하는 방법에 대한 방법은, 예를 들어 라세미 혼합물의 분해 또는 입체선택적 합성에 의해 공지되어 있다. 올레핀의 많은 기하 이성질체, C=N 이중 결합 등이 또한 여기서 기술된 화합물에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 개시내용에서 고려된다. 본 개시내용의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기술되어 있고 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 또한 호변이성질체 형태를 포함한다. 호변 이성질체 형태는 단일 결합과 인접한 이중 결합의 교환 및 수반되는 양성자의 이동으로 인해 발생한다. 호변이성질체 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체 양성자화 상태인 프로토트로픽 호변이성질체를 포함한다. 프로토트로픽 호변이성질체의 예는 케톤-에놀 쌍, 아미드-이미드산 쌍, 락탐-락팀 쌍, 아미드-이미드산 쌍, 엔아민-이민 쌍, 및 양성자가, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H-1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H-이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸과 같은 헤테로고리 시스템의 2개 이상의 위치를 차지할 수 있는 환형을 포함한다. 호변 이성질체 형태는 평형 상태에 있거나 적절한 치환에 의해 한 형태로 입체적으로 고정될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. "동위원소"는 원자번호는 같지만 핵의 중성자 수가 다르기 때문에 질량수가 다른 원자를 지칭한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소와 중수소를 포함한다.
본 개시내용의 화합물 및 염은 통상적인 방법에 의해 용매화물 및 수화물을 형성하기 위해 용매 또는 물 분자와 조합하여 제조될 수 있다.
용어 "사이클릭"은 연속 루프의 존재를 지칭한다. 고리형 분자는 원형일 필요는 없으며, 연결되어 끊어지지 않은 서브유닛 사슬을 형성하기만 하면 된다. 본 개시내용의 mRNA와 같은 고리형 분자는 단일 단위 또는 다량체일 수 있거나, 또는 복합 또는 고차 구조의 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다.
용어 "전달"은 화합물, 물질, 독립체, 모이어티, 화물 또는 페이로드를 전달하는 행위 또는 방식을 지칭한다.
용어 "전달제"는 표적 세포로의 폴리뉴클레오티드의 생체내 전달을 적어도 부분적으로 촉진하는 임의의 물질을 지칭한다.
용어 "검출가능한 표지"는 방사선 촬영, 형광, 화학발광, 효소 활성, 흡광도 등을 포함하는 업계에서 공지된 방법에 의해 쉽게 검출되는 다른 독립체와 부착, 함입 또는 결합되어 있는 하나 이상의 마커, 신호 또는 모이어티를 지칭한다. 검출가능한 표지는 방사성동위원소, 형광단, 발색단, 효소, 염료, 금속 이온, 비오틴, 아비딘, 스트렙타비딘 및 합텐과 같은 리간드, 양자점 등을 포함한다. 검출가능한 표지는 여기서 개시된 펩티드 또는 단백질의 임의의 위치에 위치할 수 있다. 이들은 아미노산, 펩타이드 또는 단백질 내에 있거나 N- 또는 C-말단에 위치할 수 있다.
용어 "조작된"은 구조적이든 화학적이든 출발점, 야생형 또는 천연 분자로부터 다양한 특징 또는 특성을 갖도록 설계된 분자를 지칭한다.
서열의 "발현"이라는 용어는 다음 이벤트 중 하나 이상을 지칭한다: (1) DNA 서열로부터 RNA 주형의 생성(예를 들어, 전사에 의한); (2) RNA 전사체의 프로세싱(예를 들어, 스플라이싱, 편집, 5' 캡 형성 및/또는 3' 말단 프로세싱에 의한); (3) RNA의 폴리펩티드 또는 단백질로의 번역; 및 (4) 폴리펩티드 또는 단백질의 번역후 변형.
용어 "특징"은 특성, 속성 또는 구별되는 요소를 나타낸다.
용어 "단편"은 일부를 지칭한다. 예를 들어, 단백질 단편은 배양된 세포로부터 단리된 전장 단백질을 소화함으로써 수득된 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
용어 "기능적" 생물학적 분자는 그것이 특징지어지는 특성 및/또는 활성을 나타내는 형태의 생물학적 분자이다.
문구 "유전자의 발현을 억제하다"는 유전자의 발현 산물의 양을 감소시키는 것을 의미한다. 발현 생성물은 유전자로부터 전사된 RNA(예를 들어, mRNA) 또는 유전자로부터 전사된 mRNA로부터 번역된 폴리펩타이드일 수 있다. 전형적으로, mRNA 수준의 감소는 그로부터 번역되는 폴리펩타이드 수준의 감소를 초래한다. 발현 수준은 mRNA 또는 단백질을 측정하기 위한 표준 기술을 사용하여 결정될 수 있다.
용어 "시험관 내(in vitro)"는 유기체(예를 들어 동물, 식물, 또는 미생물) 내가 아니라, 인공 환경, 예를 들어 시험관 또는 반응 용기, 세포 배양, 페트리 접시 등에서 발생하는 이벤트를 지칭한다.
용어 "생체내"는 유기체(예를 들어, 동물, 식물, 또는 미생물 또는 이들의 세포 또는 조직) 내에서 발생하는 이벤트를 지칭한다.
용어 "분리된"은 (자연에서든 실험적인 환경에서든) 관련된 구성 요소의 적어도 일부로부터 분리된 물질 또는 독립체를 지칭한다. 분리된 물질은 관련된 물질과 관련하여 다양한 수준의 순도를 가질 수 있다. 분리된 물질 및/또는 독립체는 처음에 연결된 다른 구성 요소의 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 그 이상에서 분리될 수 있다. 일부 구체예에서, 분리된 물질은 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 99% 초과 순도이다. 여기서 사용된 바와 같이, 물질이 실질적으로 다른 성분이 없는 경우 물질은 "순수한" 것이다. 실질적으로 분리된: "실질적으로 분리된"은 화합물이 형성되거나 검출된 환경으로부터 화합물이 실질적으로 분리됨을 의미한다. 부분적 분리는 예를 들어 본 개시내용의 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 본 개시내용의 화합물 또는 그의 염의 적어도 중량으로 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 99% 약이상을 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 그의 염을 분리하는 방법은 당업계에서 일상적이다.
용어 "링커"는 원자 그룹, 예를 들어, 10-1,000개의 원자를 지칭하고, 탄소, 아미노, 알킬아미노, 산소, 황, 설폭사이드, 설포닐, 카르보닐 및 이민와 같은(이에 국한되지 않음) 원자 또는 기로 구성될 수 있다. 링커는 제1 말단에서 핵염기 또는 당 모이어티 상의 변형된 뉴클레오시드 또는 뉴클레오타이드에 부착될 수 있고, 제2 말단에서 페이로드, 예를 들어 검출가능한 제제 또는 치료제에 부착될 수 있다. 링커는 핵산 서열로의 통합을 방해하지 않는 충분한 길이일 수 있다. 링커는 멀티머(예를 들어, 2개 이상의 폴리뉴클레오타이드의 연결을 통해) 또는 접합체를 형성할 뿐만 아니라 여기서 기술된 바와 같이 페이로드를 투여하는 것과 같은 임의의 유용한 목적을 위해 사용될 수 있다. 링커에 혼입될 수 있는 화학적 기의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미도, 아미노, 에테르, 티오에테르, 에스테르, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 이들 각각은 임의로 여기서 기술된 바와 같이 치환된다. 링커의 예는 불포화 알칸, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜 단량체 단위, 예를 들어, 디에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 트리프로필렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜, 또는 테트라에틸렌 글리콜), 및 덱스트란 중합체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다른 예는 환원제 또는 광분해에 의해 절단될 수 있는, 링커 내의 절단가능한 모이어티, 예를 들어 이황화 결합(-S-S-) 또는 아조 결합(-N=N-)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 선택적으로 절단가능한 결합의 비제한적인 예는 예를 들어 트리스(2-카르복시에틸)포스핀(TCEP), 또는 기타 환원제, 및/또는 광분해의 사용에 의해 절단될 수 있는 아미도 결합, 및 예를 들어 산성 또는 염기성 가수분해에 의해 절단될 수 있는 에스테르 결합을 포함한다.
용어 "변형된"은 본 개시내용의 분자의 변경된 상태 또는 구조를 지칭한다. 분자는 화학적, 구조적, 기능적 등 다양한 방식으로 변형될 수 있다. 한 구체예에서, 본 개시내용의 mRNA 분자는 예를 들어 천연 리보뉴클레오티드 A, U, G 및 C와 관련된 비-천연 뉴클레오시드 및/또는 뉴클레오티드의 도입에 의해 변형된다. 캡 구조와 같은 비정규 뉴클레오티드 구조는 A, C, G, U 리보뉴클레오티드의 화학 구조와 다르지만 "변형된" 것으로 간주되지 않는다.
용어"자연 발생"은 인공적인 도움 없이 자연에 존재하는 것을 의미한다.
용어 "작동가능하게 연결된"은 둘 이상의 분자, 작제물, 전사체, 독립체, 모이어티 등 사이의 기능적 연결을 의미한다.
용어 "환자"는 치료를 원하거나 필요로 하거나, 치료를 필요로 하거나, 치료를 받고 있거나, 치료를 받을 대상, 또는 특정 질병 또는 병태에 대해 숙련된 전문가의 보살핌을 받는 대상을 나타낸다.
문구 "임의로 치환된 X"(예를 들어, 임의로 치환된 알킬)는 "X, 여기서 X는 임의로 치환됨"(예를 들어, "알킬, 여기서 상기 알킬은 임의로 치환됨)"과 등가인 것으로 의도된다. 특징 "X"(예를 들어 알킬) 자체가 선택적이라는 의미는 아니다. 기가 "임의로 치환된" 것으로 기술될 때마다 그 기는 비치환되거나 표시된 치환기 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. 유사하게, 기가 치환된 경우 "비치환되거나 치환된" 것으로 기술되는 경우, 치환기는 표시된 치환기 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다. 치환기가 표시되지 않은 경우, 표시된 "임의로 치환된" 또는 "치환된" 기가 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 히드록시, 보호된 히드록실, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 에스테르, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 티오카보닐, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, 보호된 C-카복시, O-카복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 실릴, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄설포닐, 트리할로메탄설폰아미도, 및 모노- 및 디-치환된 아미노 기를 포함하는 아미노, 및 이의 보호된 유도체로부터 개별적으로 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)로 치환될 수 있음을 의미한다. 각각의 이들 치환기는 추가로 치환될 수 있다.
용어 "펩티드"는 길이가 50개 아미노산 이하, 예를 들어, 아미노산 길이가 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50개이다.
문구 "약제학적으로 허용가능한"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 합당한 이익/위험 비율에 상응하는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 의미한다.
문구 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 여기서 기술된 화합물 이외의 임의의 성분(예를 들어, 활성 화합물을 현탁시키거나 용해할 수 있는 비히클)을 지칭하고 환자에서 실질적으로 비독성 및 비염증성인 특성을 갖는다. 부형제는 예를 들어 접착 방지제, 항산화제, 결합제, 코팅제, 압축 보조제, 붕해제, 염료(색소), 연화제, 유화제, 충전제(희석제), 필름 형성제 또는 코팅제, 향료, 방향제, 활택제(흐름 향상제), 윤활제, 방부제, 인쇄 잉크, 흡착제, 현탁제 또는 분산제, 감미료 및 수화수를 포함할 수 있다. 예시적인 부형제는 비제한적으로, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 탄산칼슘, 인산칼슘(이염기성), 스테아르산칼슘, 크로스카멜로스, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 크로스포비돈, 시스테인, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 유당, 스테아르산마그네슘, 말티톨, 만니톨, 메티오닌, 메틸셀룰로스, 메틸파라벤, 미세결정성 셀룰로스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 포비돈, 예비젤라틴화 전분, 프로필파라벤, 팔미트산레티닐, 셸락, 이산화규소, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 시트르산나트륨, 전분 글리콜레이트, 소르비톨, 전분(옥수수), 스테아르산, 수크로스, 활석, 이산화티타늄, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C 및 자일리톨을 포함한다.
본 개시내용은 또한 여기서 기술된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 여기서 사용된, "약제학적으로 허용가능한 염"은 모 화합물이 기존 산 또는 염기 모이어티를 그의 염 형태로 전환시킴으로써(예를 들어, 유리 염기 기를 적합한 유기산과 반응시킴으로써) 변형된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 비제한적으로, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산염 또는 유기산염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함한다. 대표적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르브산염, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 붕산염, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루콘산염, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마르산염, 에탄설포네이트, 푸마르산염, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 브롬화수소산염, 염산염, 요오드화수소산염, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 젖산염, 라우르산염, 라우릴 황산염, 말산염, 말레산염, 말로네이트, 메탄술폰산염, 2-나프탈렌술폰산염, 니코틴산염, 질산염, 올레산염, 옥살산염, 팔미트산염, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설포네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등, 뿐만 아니라 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민, 벤자틴, 디사이클로헥실아민과 같은 유기 염기와의 염(예를 들어 유기 아민), 히드라바민(N,N-비스(디히드로아비에틸)에틸렌디아민으로 형성됨), N-메틸-D-글루카민, N-메틸 -D-글루카미드, t-부틸 아민 및 아르기닌 또는 라이신과 같은 아미노산과의 염을 포함하나 이에 제한되지 않는 무독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다. 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할라이드(예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오드화물), 디알킬 설페이트(예를 들어 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할로겐화물(예를 들어 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오드화물), 아릴알킬 할라이드(예를 들어 벤질 및 페네틸 브로마이드) 및 기타와 같은 물질로 4차화될 수 있다.
본 개시내용의 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 무독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 무독성 염을 포함한다. 본 개시내용의 약제학적으로 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이러한 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 둘의 혼합물에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있으며; 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직한다. 적합한 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418, Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth (eds.), Wiley-VCH, 2008, and Berge 등, Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1-19 (1977), P. Gould, International J. Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson 등, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; 및 in The Orange Book (그들의 웹사이트 상 Food & Drug Administration, Washington, D.C.)에 있다. 이들 개시내용은 그 전체가 여기서 참고로 포함된다.
이러한 모든 산 및 염기 염은 본 개시내용의 범위 내에서 약제학적으로 허용가능한 염인 것으로 의도되고 모든 산 및 염기 염은 본 개시내용의 목적을 위해 상응하는 화학식 I의 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 간주된다.
용어 "약동학"은 살아있는 유기체에 투여되는 물질의 운명의 결정과 관련하여 분자 또는 화합물의 임의의 하나 이상의 특성을 지칭한다. 약동학은 흡수, 분포, 대사 및 배설의 정도와 속도를 포함한 여러 영역으로 나뉜다. 이것은 일반적으로 ADME라고 칭하고, 여기서: (A) 흡수는 혈액 순환에 들어가는 물질의 과정이다. (D) 분포는 신체의 체액과 조직 전반에 걸친 물질의 분산 또는 보급이다. (M) 대사(또는 생체변환)는 모 화합물이 딸 대사물로 비가역적으로 변환되는 것이다. (E) 배설(또는 제거)은 신체에서 물질을 제거하는 것을 말한다. 드문 경우지만 일부 약물은 신체 조직에 비가역적으로 축적된다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 용매화물"은 적합한 용매의 분자가 결정 격자에 혼입된 본 개시내용의 화합물을 지칭한다. 적절한 용매는 투여된 투여량에서 생리학적으로 허용된다. 예를 들어, 용매화물은 유기 용매, 물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용액으로부터 결정화, 재결정화 또는 침전에 의해 제조될 수 있다. 적합한 용매의 예는 에탄올, 물(예를 들어 일수화물, 이수화물 및 삼수화물), N-메틸피롤리디논(NMP), 디메틸 설폭사이드(DMSO), N,N'-디메틸포름아미드(DMF), N,N'-디메틸아세트아미드(DMAC), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMEU), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2-(1H)-피리미디논(DMPU), 아세토니트릴(ACN), 프로필렌 글리콜, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 2-피롤리돈, 벤질 벤조에이트 등을 포함한다. 물이 용매인 경우 용매화물을 "수화물"이라고 칭한다.
용어 "물리화학적"은 물리적 및/또는 화학적 특성을 나타낸다.
용어 "예방"은 감염, 질병, 장애 및/또는 병태의 발병을 부분적으로 또는 완전히 지연시키는 것을 의미하며; 특정 감염, 질병, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 증상, 특징 또는 임상 징후의 발병을 부분적으로 또는 완전히 지연시키는 것; 특정 감염, 질병, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 증상, 특징 또는 징후의 발병을 부분적으로 또는 완전히 지연시키는 것; 감염, 특정 질병, 장애 및/또는 병태로부터의 진행을 부분적으로 또는 완전히 지연시키는 것; 및/또는 감염, 질병, 장애 및/또는 병태와 관련된 병리 발생 위험을 감소시키는 것을 지칭한다.
용어 "대상 단백질" 또는 "소정의 단백질"은 여기서 제공된 것과 그의 단편, 돌연변이체, 변이체 및 변경을 포함한다.
용어 "정제하다", "정제된" 또는 "정제"는 원치 않는 성분, 재료 오염, 혼합물 또는 불완전성으로부터 실질적으로 순수하거나 투명하게 만드는 것과 관련이 있다.
용어 "샘플" 또는 "생물학적 샘플"은 조직, 세포 또는 구성 요소 부분(예를 들어 혈액, 점액, 림프액, 활액, 뇌척수액, 타액, 양수, 양수 제대혈, 소변, 질액 및 정액)의 서브세트를 지칭한다. 샘플은 추가로 예를 들어 혈장, 혈청, 척수액, 림프액, 피부의 외부 부분, 호흡기, 장 및 비뇨생식기, 눈물, 타액, 모유, 혈액 세포, 종양, 장기를 포함하지만 이에 국한되지 않는 전체 유기체 또는 조직, 세포 또는 구성 부분의 부분 집합, 또는 이의 분획 또는 부분으로부터 제조된 균질액, 용해물 또는 추출물을 포함할 수 있다. 샘플은 또한 단백질 또는 핵산 분자와 같은 세포 성분을 포함할 수 있는 영양 브로스 또는 젤과 같은 배지를 지칭한다.
"상당한" 또는 "상당히"라는 용어는 "실질적으로"라는 용어와 동의어로 사용된다.
문구 "단일 단위 용량"은 1회 용량/일회성/단일 경로/단일 접촉 지점, 즉, 단일 투여 이벤트로 투여되는 임의의 치료제의 용량을 지칭한다.
용어 "분할 용량"은 단일 단위 용량 또는 총 1일 용량을 2개 이상의 용량으로 나누는 것을 지칭한다.
용어 "안정한"은 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리되어 생존하기에 충분히 강하고, 바람직하게는 효과적인 치료제로 제제화될 수 있는 화합물을 지칭한다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 예를 들어 실험, 진단, 예방 및/또는 치료 목적을 위해 본 개시내용에 따른 조성물이 투여될 수 있는 임의의 유기체를 지칭한다. 전형적인 대상체는 동물(예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 비인간 영장류 및 인간과 같은 포유동물) 및/또는 식물을 포함한다.
용어 "실질적으로"는 관심있는 특성 또는 속성의 전체 또는 거의 전체 범위 또는 정도를 나타내는 정성적 조건을 지칭한다. 생물학 분야의 통상의 기술자는 생물학적 및 화학적 현상이 거의 완료되지 않거나 완전하게 진행되거나 완전한 결과를 달성하거나 회피하는 경우가 거의 없다는 것을 이해할 것이다. 따라서 용어 "실질적으로"는 많은 생물학적 및 화학적 현상에 고유한 완전성의 잠재적인 결여를 포착하기 위해 여기에서 사용된다.
용어 "실질적으로 동일한"은 용량 간의 시간 차이를 나타내며, 용어는 플러스/마이너스 2%를 지칭한다.
용어 "실질적으로 동시에"는 복수의 투여량을 나타내며, 이 용어는 2초 이내를 의미한다.
질병, 장애, 및/또는 병태에 "걸린" 개체는 질병, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 증상으로 진단되거나 이를 나타낸다.
질병, 장애 및/또는 병태에 "감수성"인 개체는 진단되지 않았거나 및/또는 질병, 장애 및/또는 병태의 증상을 나타내지 않을 수 있지만 질병 또는 그 증상이 발병하는 경향이 있다. 일부 구체예에서, 질병, 장애 및/또는 병태(예를 들어, 암)에 감수성인 개체는 다음 중 하나 이상을 특징으로 할 수 있다: (1) 질병, 장애의 발병, 및/또는 병태와 관련된 유전적 돌연변이; (2) 질병, 장애 및/또는 병태의 발달과 관련된 유전적 다형성; (3) 질병, 장애 및/또는 병태와 관련된 단백질 및/또는 핵산의 증가 및/또는 감소된 발현 및/또는 활성; (4) 질병, 장애 및/또는 병태의 발병과 관련된 습관 및/또는 생활방식; (5) 질병, 장애 및/또는 병태의 가족력; 및 (6) 질병, 장애 및/또는 병태의 발병과 관련된 미생물에 대한 노출 및/또는 감염. 일부 구체예에서, 질병, 장애 및/또는 병태에 감수성인 개체는 질병, 장애 및/또는 병태를 발병할 것이다. 일부 구체예에서, 질병, 장애 및/또는 병태에 감수성인 개체는 질병, 장애 및/또는 병태가 발병하지 않을 것이다.
용어 "합성"은 사람의 손에 의해 생성, 준비 및/또는 제조되는 분자를 지칭한다. 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드 또는 본 개시내용의 다른 분자의 합성은 화학적 또는 효소적일 수 있다.
용어 "표적화된 세포"는 임의의 하나 이상의 대상 세포를 지칭한다. 세포는 시험관내, 생체내, 계내 또는 유기체의 조직 또는 기관에서 발견될 수 있다. 유기체는 동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간, 가장 바람직하게는 환자일 수 있다.
용어 "치료제"는 대상체에게 투여될 때 치료, 진단 및/또는 예방 효과가 있고 및/또는 원하는 생물학적 및/또는 약리학적 효과를 유발하는 임의의 물질을 지칭한다.
용어 "치료 유효량"은 감염, 질병, 장애 및/또는 병태에 걸린 또는 질병, 장애 및/또는 병태에 걸리기 쉬운 고통받는 대상체에게 투여될 때 감염, 질병, 장애 및/또는 병태의 치료, 증상 개선, 진단, 예방 및/또는 발병 지연하기에 충분한 전달될 물질(예를 들어, 핵산, 약물, 치료제, 진단제, 예방제 등)의 양에 관한 것이다.
용어 "치료학적으로 효과적인 결과"는 감염, 질병, 장애 및/또는 병태에 걸린 또는 질병, 장애 및/또는 병태에 걸리기 쉬운 고통받는 대상체에게 투여될 때 감염, 질병, 장애 및/또는 병태의 치료, 증상 개선, 진단, 예방 및/또는 발병 지연하기에 충분한 결과에 관한 것이다.
"총 1일 용량"이라는 문구는 24시간 동안 제공되거나 처방된 양에 관한 것이다. 단일 단위 용량으로 투여할 수 있다.
용어 "치료하는"은 특정 감염, 질병, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특징을 부분적으로 또는 완전히 완화, 개선, 개선, 경감, 발병 지연, 진행 억제, 중증도 감소 및/또는 발병 감소시키는 것을 지칭한다. 예를 들어, 암을 "치료하는"은 종양의 생존, 성장 및/또는 확산을 억제하는 것을 지칭할 수 있다. 치료는 질병, 장애, 및/또는 병태와 관련된 병리 발병의 위험을 감소시킬 목적으로 질병, 장애 및/또는 병태의 징후를 나타내지 않는 대상체 및/또는 질병, 장애 및/또는 병태의 초기 징후만 나타내는 대상체에 투여될 수 있다.
용어 "비변형된"은 어떤 식으로든 변경되기 전의 임의의 물질, 화합물 또는 분자를 지칭한다. 비변형된 것은 항상 그런 것은 아니지만 생분자의 야생형 또는 고유 형태를 나타낼 수 있다. 분자는 일련의 변형을 겪을 수 있으며, 이에 의해 각각의 변형된 분자는 후속 변형을 위한 "비변형된" 출발 분자로 작용할 수 있다.
용어 "안티센스 핵산"은 RNA-RNA 또는 RNA-DNA 또는 RNA-PNA(단백질 핵산; Egholm 등, 1993 Nature 365, 566) 상호작용을 통해 표적 RNA에 결합하고 표적 RNA의 활성을 변경하는 비효소 핵산 분자를 지칭한다 (검토를 위해 Stein and Cheng, 1993 Science 261, 1004 및 Woolf 등, 미국 특허 번호 5,849,902 참조). 전형적으로, 안티센스 분자는 안티센스 분자의 단일 연속 서열을 따라 표적 서열에 상보적이다. 그러나, 특정 구체예에서, 안티센스 분자는 기질 분자가 루프를 형성하도록 기질에 결합할 수 있고 및/또는 안티센스 분자는 안티센스 분자가 루프를 형성하도록 결합할 수 있다. 따라서, 안티센스 분자는 2개(또는 그 이상)의 비인접 기질 서열에 상보적일 수 있거나 안티센스 분자의 2개(또는 그 이상)의 비인접 서열 부분은 표적 서열 또는 둘 모두에 상보적일 수 있다. 또한, 안티센스 DNA는 DNA-RNA 상호작용을 통해 RNA를 표적화하는 데 사용될 수 있으며, 이로써 이중체에서 표적 RNA를 분해하는 RNase H를 활성화할 수 있다. 안티센스 올리고뉴클레오티드는 표적 RNA의 RNAse H 절단을 활성화할 수 있는 하나 이상의 RNAse H 활성화 영역을 포함할 수 있다. 안티센스 DNA는 화학적으로 합성될 수 있거나, 또는 그의 단일 가닥 DNA 발현 벡터 등가물을 사용하여 발현될 수 있다. "안티센스 RNA"는 표적 유전자 mRNA에 상보적인 서열을 갖는 RNA 가닥으로서, 표적 유전자 mRNA에 결합하여 RNAi를 유도할 수 있다. "안티센스 RNA"는 표적 유전자 mRNA에 상보적인 서열을 갖고 표적 유전자 mRNA에 결합하여 RNAi를 유도하는 것으로 생각되는 RNA 가닥이다. "센스 RNA"는 안티센스 RNA에 상보적인 서열을 갖고 그의 상보적 안티센스 RNA에 어닐링되어 iNA를 형성한다. 이러한 안티센스 및 센스 RNA는 전통적으로 RNA 합성기로 합성되었다.
용어 "핵산"은 단일 가닥 또는 이중 가닥 형태의 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드 및 이의 중합체를 지칭한다. 이 용어는 참조 핵산과 유사한 결합 특성을 가지며 참조 뉴클레오티드와 유사한 방식으로 대사되는 합성, 자연 발생 및 비천연 발생인 공지된 뉴클레오티드 유사체 또는 변형된 백본 잔기 또는 연결을 함유하는 핵산을 포함한다. 이러한 유사체의 예는 제한 없이 포스포로티오에이트, 포스포라미데이트, 메틸 포스포네이트, 키랄-메틸 포스포네이트, 2'-O-메틸 리보뉴클레오티드, 펩티드-핵산(PNA)을 포함한다.
용어 "RNA"는 적어도 하나의 리보뉴클레오티드 잔기를 포함하는 분자를 지칭한다. "리보뉴클레오티드"는 β-D-리보-푸라노스 모이어티의 2' 위치에 히드록실 기를 갖는 뉴클레오티드를 의미한다. 이 용어는 이중 가닥 RNA, 단일 가닥 RNA, 부분적으로 정제된 RNA와 같은 분리된 RNA, 본질적으로 순수한 RNA, 합성 RNA, 재조합적으로 생성된 RNA 뿐만 아니라 하나 이상의 뉴클레오티드의 추가, 결실, 치환 및/또는 변경에 의해 자연 발생 RNA와 다른 변경된 RNA를 포함한다. 이러한 변경은 간섭 RNA의 말단(들)과 같이 또는 내부적으로, 예를 들어 RNA의 하나 이상의 뉴클레오티드에서 비-뉴클레오티드 물질의 추가를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 RNA 분자 내의 뉴클레오티드는 또한 비-천연 발생 뉴클레오티드 또는 화학적으로 합성된 뉴클레오티드 또는 데옥시뉴클레오티드와 같은 비표준 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 이러한 변경된 RNA는 자연 발생 RNA의 유사체 또는 유사체로 지칭될 수 있다. 여기서 사용된 용어 "리보핵산" 및 "RNA"는 siRNA, 안티센스 RNA, 단일 가닥 RNA, 마이크로RNA, mRNA, 비코딩 RNA 및 다가 RNA를 포함하는 적어도 하나의 리보뉴클레오티드 잔기를 함유하는 분자를 지칭한다. 리보뉴클레오티드는 β-D-리보-퓨라노스 부분의 2' 위치에 히드록실 기를 가진 뉴클레오티드이다. 이 용어는 이중 가닥 RNA, 단일 가닥 RNA, 부분적으로 정제된 RNA와 같은 분리된 RNA, 본질적으로 순수한 RNA, 합성 RNA, 재조합적으로 생성된 RNA 뿐만 아니라 하나 이상의 뉴클레오티드의 추가, 결실, 치환, 변형 및/또는 변경에 의해 자연 발생 RNA와 다른 변형된 및 변경된 RNA를 포함한다. RNA의 변경은 간섭 RNA의 말단(들)과 같은 비-뉴클레오티드 물질의 첨가를 포함할 수 있거나 내부적으로, 예를 들어 RNA 분자 내 RNA 뉴클레오티드의 하나 이상의 뉴클레오티드에서 비천연 뉴클레오티드 또는 화학적으로 합성된 뉴클레오티드 또는 데옥시뉴클레오티드와 같은 비표준 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 이러한 변경된 RNA는 유사체로 지칭될 수 있다.
용어 "뉴클레오타이드"는 당업계에 잘 알려진 천연 염기(표준) 및 변형된 염기를 지칭한다. 이러한 염기는 일반적으로 뉴클레오티드 당 모이어티의 1' 위치에 위치한다. 뉴클레오티드는 일반적으로 염기, 당 및 인산기를 포함한다. 뉴클레오티드는 당, 포스페이트 및/또는 염기 모이어티에서 변형되지 않거나 변형될 수 있다(또한 뉴클레오티드 유사체, 변형된 뉴클레오티드, 비-천연 뉴클레오티드, 비표준 뉴클레오티드 및 기타로 상호교환가능하게 지칭됨; 예를 들어 Usman 및 McSwiggen, 상기함; Eckstein, 등, 국제 PCT 공개 번호 WO 92/07065; Usman, 등, 국제 PCT 공개 번호 WO 93/15187; Uhlman & Peyman, 상기함, 모두 여기에 참고로 포함됨). Limbach, 등, Nucleic Acids Res. 22:2183, 1994. Limbach, 등,에 의해 요약된 바와 같이 당업계에 공지된 변형된 핵산 염기의 몇 가지 예가 있다. 핵산 분자에 도입될 수 있는 염기 변형의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 이노신, 퓨린, 피리딘-4-온, 피리딘-2-온, 페닐, 슈도우라실, 2,4,6-트리메톡시 벤젠, 3-메틸 우라실, 디히드로우리딘, 나프틸, 아미노페닐, 5-알킬시티딘(예를 들어 5-메틸시티딘), 5-알킬우리딘(예를 들어 리보티미딘), 5-할로리딘(예를 들어 5-브로모리딘) 또는 6-아자피리미딘 또는 6-알킬피리미딘(예를 들어, 6-메틸우리딘), 프로핀 및 기타(Burgin, 등, Biochemistry 35:14090, 1996; Uhlman & Peyman, 상기함). 이 측면에서 "변형된 염기"는 1' 위치에서 아데닌, 구아닌, 시토신 및 우라실 이외의 뉴클레오티드 염기 또는 그 등가물을 의미한다.
문구 "상보적 뉴클레오티드 염기"는 서로 수소 결합을 형성하는 한 쌍의 뉴클레오티드 염기를 지칭한다. 아데닌(A)은 RNA에서 티민(T) 또는 우라실(U)과 짝을 이루고 구아닌(G)은 시토신(C)과 짝을 이룬다. 서로 혼성화(즉, 수소 결합에 의해 결합)되는 핵산의 상보적 단편 또는 가닥. "상보적"은 핵산이 전통적인 Watson-Crick 또는 다른 비전통적인 결합 방식에 의해 다른 핵산 서열과 수소 결합(들)을 형성할 수 있음을 의미한다.
용어 "MicroRNA"(miRNA)는 유전자 발현을 조절하는 21-23개 뉴클레오티드 길이의 단일 가닥 RNA 분자를 의미한다. miRNA는 DNA에서 전사되지만 단백질로 번역되지 않는 유전자에 의해 인코딩된다(비코딩 RNA); 대신 pri-miRNA로 알려진 1차 전사체에서 pre-miRNA라고 하는 짧은 스템-루프 구조로 처리되고 마지막으로 기능적 miRNA로 처리된다. 성숙한 miRNA 분자는 하나 이상의 메신저 RNA(mRNA) 분자에 부분적으로 상보적이며, 주요 기능은 유전자 발현을 하향 조절하는 것이다.
문구 "작은 간섭 RNA(siRNA)", "짧은 간섭 RNA" 및 "침묵 RNA"는 생물학에서 다양한 역할을 하는 길이가 16-40 뉴클레오티드인 이중 가닥 RNA 분자의 클래스를 나타낸다. 특히 siRNA는 RNA 간섭(RNAi) 경로에 관여하여 특정 유전자의 발현을 간섭한다. RNAi 경로에서의 역할 외에도 siRNA는 RNAi 관련 경로에서, 예를 들어 항바이러스 메커니즘으로서 또는 게놈의 염색질 구조 형성에서도 작용한다; 이러한 경로의 복잡성은 이제서야 설명되고 있다.
용어 "RNAi"는 RNA-유도된 침묵 복합체(RISC)에 의해 제어되고 세포에서 짧은 이중 가닥 RNA 분자에 의해 개시되는 RNA 의존적 유전자 침묵 과정을 지칭하며, 여기서 이들은 촉매적 RISC 구성 요소 아르고노트와 상호작용한다. 이중 가닥 RNA 또는 RNA 유사 iNA 또는 siRNA가 외인성(RNA 게놈이 있는 바이러스에 의한 감염 또는 형질감염된 iNA 또는 siRNA에서 유래)인 경우, RNA 또는 iNA는 세포질로 직접 유입되고 효소 다이서를 통해 짧은 단편으로 절단된다. 개시 dsRNA는 또한 게놈의 RNA-코딩 유전자로부터 발현된 프리-마이크로RNA에서와 같이 내인성(세포에서 기원)일 수 있다. 이러한 유전자의 1차 전사체는 먼저 핵에서 pre-miRNA의 특징적인 스템-루프 구조를 형성하도록 처리된 다음 세포질로 내보내져 다이서에 의해 절단된다. 따라서 외인성과 내인성의 두 dsRNA 경로는 RISC 복합체에서 수렴된다. RNA-유도 침묵 복합체(RISC)의 활성 구성요소는 결합된 siRNA 또는 iNA에 상보적인 표적 mRNA 가닥을 절단하는 아르고노트 단백질이라고 하는 엔도뉴클레아제이다. 다이서에 의해 생성된 단편은 이중 가닥이기 때문에 이론적으로 각각 기능적인 siRNA 또는 iNA를 생성할 수 있다. 그러나 가이드 가닥으로 알려진 두 가닥 중 하나만 아르고노트 단백질에 결합하고 유전자 침묵을 지시한다. 다른 안티 가이드 가닥 또는 패신저 가닥은 RISC 활성화 동안 분해된다.
용어 "miRNA 모방체"는 내인성 miRNA를 모방하고 miRNA 활성의 상향 조절에 의해 miRNA 기능 분석을 가능하게 하는 화학적으로 변형된 이중 가닥 RNA를 지칭한다.
문구 "상업적으로 이용 가능한 화학물질"은 여기서 기술된 실시예에 사용된 화학물질에 관한 것으로서, 이러한 공급원은 예를 들어 Acros Organics (Pittsburgh, Pa.), Sigma-Adrich Chemical (Milwaukee, Wis.), Avocado Research (Lancashire, U.K.), Bionet (Cornwall, U.K.), Boron Molecular (Research Triangle Park, N.C.), Combi-Blocks (San Diego, Calif.), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, N.Y.), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, Pa.), Frontier Scientific (Logan, Utah), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, Calif.), Lancaster Synthesis (Windham, N.H.), Maybridge Chemical Co. (Cornwall, U.K.), Pierce Chemical Co. (Rockford, Ill.), Riedel de Haen (Hannover, Germany), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, N.J.), TCI America (Portland, Oreg.), 및 Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, Va.)를 포함하는 표준 상업적 출처로부터 얻을 수 있다.
문구 "화학 문헌에 기술된 화합물"은 당업자에게 공지된 바와 같이, 화학 화합물 및 화학 반응에 관한 참고서 및 데이터베이스를 통해 확인될 수 있는 화합물에 관한 것이다. 여기서 개시된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 자세히 설명하거나 여기서 개시된 화합물의 제조를 설명하는 기사에 대한 참조를 제공하는 적절한 참고 서적 및 논문은 예를 들어, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley and Sons, Inc. New York; S. R. Sandler 등, "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions," 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif., 1972; T. L. Glichrist, "Heterocyclic Chemistry," 2nd Ed. John Wiley and Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: reactions, Mechanisms and Structure," 5th Ed., Wiley Interscience, New York, 2001를 포함하고; 특정 및 유사한 반응물은 또한 대부분의 공공 및 대학 도서관에서 구할 수 있는 미국 화학 학회(the American Chemical Society)의 화학 초록 서비스(Chemical Abstract Service)에서 준비한 공지된 화학 물질의 색인을 통해, 및 온라인 데이터베이스를 통해 확인될 수 있다(자세한 내용은 미국 화학 학회, 워싱턴, DC에 문의할 수 있다). 공지되어 있지만 카탈로그에서 상업적으로 입수할 수 없는 화학 물질은 맞춤형 화학 합성 업체에서 준비할 수 있으며, 여기서 많은 표준 화학 물질 공급 업체(예를 들어 위에 나열된 업체)가 맞춤형 합성 서비스를 제공한다.
용어 "지질"은 지방산의 에스테르를 포함하고 물에는 불용성이지만 많은 유기 용매에는 용해되는 것을 특징으로 하는 유기 화합물을 지칭한다. 지질은 일반적으로 적어도 세 가지 부류로 분류된다: (1) 왁스는 물론 지방과 오일을 포함하는 "단순 지질"; (2) 인지질 및 당지질을 포함하는 "복합 지질"; 및 (3) 스테로이드와 같은 "유도된 지질".
용어 "지질 입자"는 치료 핵산(예를 들어, mRNA)을 관심 표적 부위(예를 들어, 세포, 조직, 기관 등)에 전달하는 데 사용될 수 있는 지질 제제를 지칭한다. 바람직한 구체예에서, 지질 입자는 핵산-지질 입자이며, 이는 전형적으로 양이온성 지질, 비-양이온성 지질(예를 들어, 인지질), 입자의 응집을 방지하는 접합된 지질(예를 들어, PEG -지질), 및 선택적으로 콜레스테롤로부터 형성된다. 일반적으로 치료 핵산(예를 들어 mRNA)은 입자의 지질 부분에 캡슐화되어 효소 분해로부터 보호할 수 있다.
지질 입자는 전형적으로 30 nm 내지 150 nm, 40 nm 내지 150 nm, 50 nm 내지 150 nm, 60 nm 내지 130 nm, 70 nm 내지 110 nm, 70 nm 내지 100 nm, 80 nm 내지 100 nm, 90 nm 내지 100 nm, 70 내지 90 nm, 80 nm 내지 90 nm, 70 nm 내지 80 nm, 또는 30 nm, 35 nm, 40 nm, 45 nm, 50 nm, 55 nm, 60 nm, 65 nm, 70 nm, 75 nm, 80 nm, 85 nm, 90 nm, 95 nm, 100 nm, 105 nm, 110 nm, 1 15 nm, 120 nm, 125 nm, 130 nm, 135 nm, 140 nm, 145 nm, 또는 150 nm의 평균 직경을 갖고 실질적으로 비-독성이다. 또한, 핵산은 본 개시내용의 지질 입자에 존재할 때 뉴클레아제에 의한 분해에 대해 수용액에서 내성이 있다.
용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 개시내용의 화합물의 물리적 회합에 관한 것이다. 이 물리적 결합은 수소 결합을 포함하여 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입될 때 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액상 및 분리 가능한 용매화물을 모두 포함한다. 적합한 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다.
용어 "캡슐화된 지질"은 전체 캡슐화, 부분 캡슐화 또는 둘 모두를 갖는 mRNA와 같은 치료 핵산을 제공하는 지질 입자를 지칭한다. 바람직한 구체예에서, 핵산(예를 들어, mRNA)은 지질 입자에 완전히 캡슐화된다.
용어 "지질 접합체"는 지질 입자의 응집을 억제하는 접합된 지질을 지칭한다. 이러한 지질 접합체는 비제한적으로 PEG-지질 접합체, 예를 들어, 디알킬옥시프로필에 커플링된 PEG(예를 들어 PEG-DAA 접합체), 디아실글리세롤에 커플링된 PEG(예를 들어, PEG-DAG 접합체), 콜레스테롤에 커플링된 PEG, 포스파티딜에탄올아민에 커플링된 PEG, 및 세라마이드에 접합된 PEG, 양이온성 PEG 지질, 폴리옥사졸린(POZ)-지질 접합체, 폴리아미드 올리고머, 및 이들의 혼합물을 포함한다. PEG 또는 POZ는 지질에 직접 접합될 수 있거나 링커 모이어티를 통해 지질에 연결될 수 있다. 예를 들어, 비-에스테르-함유 링커 모이어티 및 에스테르-함유 링커 모이어티를 포함하여 PEG 또는 POZ를 지질에 커플링하기에 적합한 임의의 링커 모이어티가 사용될 수 있다. 특정 바람직한 구체예에서, 아미드 또는 카바메이트와 같은 비-에스테르-함유 링커 모이어티가 사용된다.
용어 "양친매성 지질"은 지질 물질의 소수성 부분이 소수성 상으로 배향되고 친수성 부분이 수성상으로 배향되는 물질을 지칭한다. 친수성 특성은 탄수화물, 포스페이트, 카복실, 설페이토, 아미노, 설프하이드릴, 니트로, 하이드록실 및 기타 유사 기와 같은 극성 기 또는 하전된 기의 존재에서 유래한다. 소수성은 장쇄 포화 및 불포화 지방족 탄화수소 기 및 하나 이상의 방향족, 지환족 또는 헤테로사이클릭 기(들)으로 치환된 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 비극성 기의 포함에 의해 부여될 수 있다. 양친매성 화합물의 예는 인지질, 아미노지질 및 스핑고지질을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
인지질의 대표적인 예는 비제한적으로, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딘산, 팔미토일올레오일 포스파티딜콜린, 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜에탄올아민, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디올레오일포스파티딜콜린, 디스테아로일포스파티딜콜린, 및 딜리놀레오일포스파티딜콜린을 포함한다. 스핑고지질, 글리코스핑고지질 족, 디아실글리세롤, 및 β-아실옥시산과 같은 인이 없는 다른 화합물도 양친매성 지질로 지정된 기에 속한다. 또한, 위에서 설명한 양친매성 지질은 트리글리세리드 및 스테롤을 비롯한 다른 지질과 혼합될 수 있다.
용어 "중성 지질"은 선택된 pH에서 전하를 띠지 않거나 중성 양쪽성 이온 형태로 존재하는 지질 종을 지칭한다. 생리학적 pH에서, 이러한 지질은 예를 들어 디아실포스파티딜콜린, 디아실포스파티딜에탄올아민, 세라마이드, 스핑고미엘린, 세팔린, 콜레스테롤, 세레브로시드 및 디아실글리세롤을 포함한다.
용어 "비-양이온성 지질"은 양친매성 지질 또는 중성 지질 또는 음이온성 지질을 지칭하고 하기에 더 상세히 설명된다.
용어 "음이온성 지질"은 생리학적 pH에서 음으로 하전된 지질을 지칭한다. 이들 지질은, 비제한적으로, 포스파티딜글리세롤, 카디오리핀, 디아실포스파티딜세린, 디아실포스파티딜산, N-도데카노일 포스파티딜에탄올아민, N-숙시닐 포스파티딜에탄올아민, N-글루타릴포스파티딜에탄올아민, 리실포스파티딜글리세롤, 팔미토일올레이올포스파티딜글리세롤 (POPG), 및 중성 지질에 결합된 다른 음이온성 변형기를 포함한다.
용어 "소수성 지질"은 장쇄 포화 및 불포화 지방족 탄화수소 기 및 하나 이상의 방향족, 지환족 또는 헤테로사이클릭 기로 임의로 치환된 그러한 기를 지칭한다. 적합한 예는, 비제한적으로, 디아실글리세롤, 디알킬글리세롤, N-N-디알킬아미노, l,2-디아실옥시-3-아미노프로판, 및 l,2-디알킬-3-아미노프로판을 포함한다.
용어 "양이온성 지질" 및 "아미노 지질"은 상호교환적으로 사용되며 1, 2, 3개 또는 그 이상의 지방산 또는 지방 알킬 사슬 및 pH-적정성 아미노 헤드 기(예를 들어 알킬아미노 또는 디알킬아미노 헤드 기)를 가지는 이의 지질 및 염을 의미한다. 양이온성 지질은 전형적으로 양이온성 지질의 pKa 미만의 pH에서 양성자화(즉, 양전하)되고 pKa 초과의 pH에서 실질적으로 중성이다. 본 개시내용의 양이온성 지질은 또한 적정가능한 양이온성 지질로 지칭될 수 있다. 일부 구체예에서, 양이온성 지질은 다음을 포함한다: 양성자화가능한 3차 아민(예를 들어, pH-적정가능한) 헤드 기; C18 알킬 사슬, 여기서 각각의 알킬 사슬은 독립적으로 0 내지 3개(예를 들어, 0, 1, 2 또는 3개)의 이중 결합을 가짐; 및 헤드 기와 알킬 사슬 사이의 에테르, 에스테르 또는 케탈 연결. 그러한 양이온성 지질은, 비제한적으로, DSDMA, DODMA, DLinDMA, DLenDMA, γ-DLenDMA, DLin-K-DMA, DLin-K-C2-DMA (DLin-C2K-DMA, XTC2, 및 C2K로 또한 공지됨), DLin-K-C3-DMA, DLin-K-C4-DMA, DL엔-C2K-DMA, y-DL엔-C2K-DMA, DLin-M-C2-DMA (MC2로 또한 공지됨), DLin-M-C3-DMA (MC3로 또한 공지됨) 및 DLin-MP-DMA (1-Bl 1로 또한 공지됨)을 포함한다.
"치환된"은 수소 이외의 특정 기, 또는 각각 예를 들어 독립적으로 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기, 모이어티 또는 라디칼로의 치환을 의미한다.
등가물 및 범위
당업자는 반복적인 실험을 사용하여 여기서 기술된 개시내용에 따르는 특정 구체예에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본 개시내용의 범위는 상기 설명에 제한되는 것으로 의도되기 보다는, 첨부된 청구범위에 제시된 것과 같다.
용어 "포함하는"은 개방된 것으로 의도되지만 추가 요소 또는 단계의 포함을 요구하지 않는다는 점에 유의해야 한다. 용어 "포함하는"이 여기서 사용될 때, "~로 구성된"이라는 용어도 따라서 포함되고 개시된다.
당업자는 반복적인 실험을 사용하여 여기서 기술된 개시내용에 따르는 특정 구체예에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본 개시내용의 범위는 상기 설명에 제한되는 것으로 의도되기 보다는, 첨부된 청구범위에 제시된 것과 같다.
또한, 선행 기술에 속하는 본 개시내용의 임의의 특정 구체예는 임의의 하나 이상의 청구범위에서 명시적으로 제외될 수 있음을 이해해야 한다. 이러한 구체예는 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 것으로 간주되므로, 여기서 명시적으로 배제를 기술하지 않더라도 배제될 수 있다. 본 개시내용의 조성물의 임의의 특정 구체예(예를 들어, 이에 의해 코딩되는 임의의 핵산 또는 단백질, 임의의 생산 방법, 임의의 사용 방법 등)는 선행 기술의 존재와 관련이 있는지 여부와 관련 없이, 하나 이상의 청구범위로부터 배제될 수 있다.
인용된 모든 출처, 예를 들어, 참고 문헌, 간행물, 데이터베이스, 데이터베이스 항목 및 여기에 인용된 기술은 인용에 명시적으로 언급되지 않더라도 참조에 의해 본 출원에 통합된다. 인용된 출처와 본 출원의 설명이 상충하는 경우, 본 출원의 설명이 우선한다.
약제학적 조성물
여기서 개시된 화합물은 달리 지시되지 않는 한, 임의로 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 여기서 사용된 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산으로 형성된 산성 염뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기로 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸과 같은 염기성 부분 및 이에 제한되지 않는 카르복실산과 같은 산성 부분을 모두 함유하는 경우, 양쪽성 이온("내부 염")이 형성될 수 있고 여기서 사용된 용어 "염(들)" 내에 포함된다. 염은 약제학적으로 허용가능한(즉, 무독성, 생리학적으로 허용가능한) 염일 수 있지만, 다른 염도 유용하다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 염이 침전되는 것과 같은 매질 또는 수성 매질 중에서 일정량의 산 또는 염기와 반응시키고 이후 동결건조시켜 형성될 수 있다.
여기서 개시된 화합물은 수화된 형태를 포함하는, 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매를 사용하는 용매화된 형태는 본 개시내용의 목적을 위한 비용매화된 형태와 동등하다.
여기서 개시된 화합물 및 그의 염, 용매화물은 그의 호변이성질체 형태(예를 들어, 아미드 또는 이미노 에테르로서)로 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변이성질체 형태는 본 개시내용의 일부로서 여기서 고려된다.
또한, 본 개시내용의 범위 내에 본 개시내용의 화합물의 다형체가 있다(즉, 화학식 I의 화합물의 다형체가 본 개시내용의 범위 내에 있음).
본 화합물의 모든 입체 이성질체(예를 들어 기하 이성질체, 광학 이성질체 등)(화합물의 염, 용매화물, 전구약물 및 전구약물의 염 및 용매화물 포함), 가령 거울상 이성질체 형태(비대칭 탄소가 없는 경우에도 존재할 수 있음), 회전 이성질체 형태, 회전장애 이성질체 및 부분입체 이성질체 형태를 포함하는, 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것들이 본 개시내용의 범위 내에서 고려된다. 본 개시내용의 화합물의 개별 입체 이성질체는 예를 들어, 다른 이성질체가 실질적으로 없을 수 있거나, 예를 들어 라세미체로서 또는 다른 모든, 또는 다른 선택된 입체 이성질체와 혼합될 수 있다. 여기서 화합물의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배열을 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물" 등은 개시된 화합물의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 전구약물의 염 및 용매화물에 동일하게 적용되는 것으로 의도된다.
지질 나노입자
화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 나노입자 또는 지질 분자의 이중층을 포함하는 지질 조성물에 포함될 수 있다. 지질 이중층은 바람직하게는 중성 지질 또는 중합체를 추가로 포함한다. 지질 조성물은 바람직하게는 액체 매질을 포함한다. 조성물은 바람직하게는 핵산을 추가로 캡슐화한다. 핵산은 바람직하게는 관심 단백질 또는 폴리펩티드를 코딩하고 번역 활성을 갖고 표적 단백질을 생산하는 mRNA이다. 대안적으로, 핵산은 바람직하게는 유전자 발현을 조절하고 바람직하게는 유전자 발현 녹다운(즉, 유전자 침묵)을 유도하는 siRNA이다. 지질 조성물은 바람직하게는 siRNA 및/또는 mRNA 및 중성 지질 또는 중합체를 추가로 포함한다. 지질 조성물은 바람직하게는 siRNA 및/또는 mRNA를 캡슐화한다.
특정 측면에서, 본원의 설명의 지질 나노입자는 4가지 지질 성분을 포함한다: 인지질; 콜레스테롤; PEG-지질; 및 이온화 가능한 지질. 바람직하게는, 인지질은 DSPC이고, PEG-지질은 PEG-DMG이고, 양이온성 지질은 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 지질이다. 일부 구체예에서, 몰 조성은 약 40-70:5-20:20-50:1-10 또는 50-60:5-10:30-40:1-5 지질:DSPC:콜레스테롤:PEG-DMG이다. 가장 바람직하게는, 몰 조성은 약 58:7:33.5:1.5 또는 50:7:40:3, 지질:DSPC:콜레스테롤:PEG-DMG이다. 특정 구체예에서, 지질이 가용화된 유기 용매 농도는 약 45% v/v 내지 약 90% v/v이다. 특정 바람직한 측면에서, 유기 용매는 저급 알칸올이다. 적합한 저급 알칸올은 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 이들의 이성질체 및 이들의 조합을 포함한다. 용매는 바람직하게는 부피가 약 50-90% v/v인 에탄올이다. 바람직하게는, 지질은 약 1mL/g 내지 약 5mL/g의 부피를 차지한다.
일부 구체예에서, siRNA 및/또는 mRNA는 지질 입자의 지질 부분 내에 완전히 캡슐화되어 지질 입자 내의 siRNA 및/또는 mRNA가 뉴클레아제 분해에 대해 수용액에서 내성이 되도록 한다. 다른 구체예에서, 여기서 기술된 지질 입자는 인간과 같은 포유동물에 대해 실질적으로 무독성이다. 지질 입자는 전형적으로 30 nm 내지 150 nm, 40 nm 내지 150 nm, 50 nm 내지 150 nm, 60 nm 내지 130 nm, 70 nm 내지 110 nm, 또는 70 내지 90 nm의 평균 직경을 갖는다. 본 개시내용의 지질 입자는 또한 전형적으로 1:1 내지 100:1, 1:1 내지 50:1, 2:1 내지 25:1, 3:1 내지 20:1, 5:1 내지 15:1, 또는 5:1 내지 10:1, 또는 10:1 내지 14:1, 또는 9:1 내지 20:1의 지질:RNA 비(질량/질량 비)를 갖는다.
바람직한 구체예에서, 지질 입자는 siRNA 및/또는 mRNA, 이온화 가능한 지질(예를 들어, 여기서 기술된 하나 이상의 양이온성 지질 또는 그의 염), 인지질, 및 입자의 응집을 억제하는 접합된 지질(예를 들어, 하나 이상의 PEG-지질 접합체)을 포함한다. 지질 입자는 또한 콜레스테롤을 포함할 수 있다. 지질 입자는 하나 이상의 폴리펩티드를 발현하는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 그 이상의 mRNA를 포함할 수 있다. 지질 입자는 유전자 발현 녹다운을 유도하는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상의 siRNA를 포함할 수 있다
핵산-지질 입자에서 siRNA 및/또는 mRNA는 입자의 지질 부분 내에 완전히 캡슐화되어 RNA를 뉴클레아제 분해로부터 보호할 수 있다. 바람직한 구체예에서, siRNA 및/또는 mRNA를 포함하는 지질 입자는 입자의 지질 부분 내에 완전히 캡슐화되어 핵산을 뉴클레아제 분해로부터 보호한다. 특정 예에서, 지질 입자 내의 siRNA 및/또는 mRNA는 입자를 37℃에서 적어도 20, 30, 45, 또는 60분 동안 뉴클레아제에 노출시킨 후 실질적으로 분해되지 않는다. 특정 다른 예에서, 지질 입자 내의 siRNA 및/또는 mRNA는 적어도 30, 45, 또는 60분 동안 또는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 또는 36 시간 동안 37℃의 혈청에서 입자의 인큐베이션 후에 실질적으로 분해되지 않는다. 다른 구체예에서, siRNA 및/또는 mRNA는 입자의 지질 부분과 복합체를 형성한다. 본 개시내용의 제제의 이점 중 하나는 핵산-지질 입자 조성물이 인간과 같은 포유동물에 대해 실질적으로 무독성이라는 것이다.
"완전히 캡슐화된"은 핵산-지질 입자의 핵산(예를 들어 siRNA 및/또는 mRNA)이 혈청에 노출된 후 또는 유리 siRNA 및/또는 mRNA를 유의하게 분해하는 뉴클레아제 분석에 노출된 후 유의하게 분해되지 않음을 의미한다. 완전히 캡슐화될 때, 입자 내 핵산의 바람직하게는 25% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 가장 바람직하게는 5% 미만이 일반적으로 유리 핵산의 100%의 핵산을 분해하는 처리에서 분해된다. "완전히 캡슐화된"은 또한 핵산-지질 입자가 생체내 투여시 그의 구성 부분으로 빠르게 분해되지 않는다는 것을 의미한다.
"지질-NA 나노입자"는 단일라멜라 또는 다중라멜라 구조로서 지질 이중층을 포함하는 리포솜을 포함하지만 이에 제한되지 않는 화합물을 전달하는 데 사용할 수 있는 임의의 지질 조성물이며, 여기서 RNA는 이온화 가능한 지질과의 이온 짝짓기에 의해 적어도 부분적으로 캡슐화된다.
"라멜라 형태"는 이중층 구조를 의미한다. 여기서 개시된 지질 입자의 라멜라 형태, 이중층 구조는 분석 기술, 예를 들어 cryo-TEM 이미지를 사용하여 결정될 수 있다.
"지질-캡슐화된"은 RNA가 RNase-매개 가수분해 또는 염료 삽입에 접근할 수 없는 완전한 캡슐화, 부분 캡슐화 또는 둘 모두를 갖는 화합물을 제공하는 지질 제제를 지칭할 수 있다.
핵산과 관련하여, 완전한 캡슐화는 막-불투과성 형광 염료 배제 분석을 수행함으로써 결정될 수 있으며, 이는 핵산과 결합될 때 향상된 형광성을 갖는 염료를 사용한다. 캡슐화는 리포솜 제제에 염료를 첨가하고, 생성된 형광을 측정하고, 이를 소량의 비이온성 세제를 첨가할 때 관찰되는 형광과 비교함으로써 결정된다. 리포솜 이중층의 세제-매개 파괴는 캡슐화된 핵산을 방출하여 막-불투과성 염료와 상호 작용할 수 있도록 한다. 핵산 캡슐화는 E = (I0 - I)/I0로 계산할 수 있으며, 여기서/및 I0는 세제 첨가 전후의 형광 강도를 나타낸다.
다른 구체예에서, 본 개시내용은 복수의 siRNA 및/또는 mRNA-지질 입자를 포함하는 siRNA 및/또는 mRNA-지질 입자 조성물을 제공한다.
지질 입자는 입자의 지질 부분 내에 완전히 캡슐화된 siRNA 및/또는 mRNA를 포함하여, 30% 내지 100%, 40% 내지 100%, 50% 내지 100%, 60% 내지 100%, 70% 내지 100%, 80% 내지 100%, 90% 내지 100%, 30% 내지 95%, 40% 내지 95%, 50% 내지 95%, 60% 내지 95%, 70% 내지 95%, 80% 내지 95%, 85% 내지 95%, 90% 내지 95%, 30% 내지 90%, 40% 내지 90%, 50% 내지 90%, 60% 내지 90%, 70% 내지 90%, 80% 내지 90%, 또는 적어도 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% (또는 이의 임의의 분율 또는 그 안의 범위)의 입자가 내부에 캡슐화된 siRNA 및/또는 mRNA를 갖는다.
치료 siRNA 및/또는 mRNA 분자 및 지질 입자를 포함하는 여기서 개시된 바와 같은 조성물의 의도된 용도에 따라, 성분의 비율은 변할 수 있고, 특정 제제의 전달 효율은 업계에서 공지된 분석을 사용하여 측정될 수 있다.
양이온성 지질
조성물은 양이온성 리포솜 또는 지질 나노입자를 형성하기에 적합한 양이온성 지질을 포함할 수 있다. 양이온성 지질은 음전하를 띤 막에 결합하여 흡수를 유도할 수 있기 때문에 핵산 전달을 위해 널리 연구되고 있다. 일반적으로, 양이온성 지질은 양성 친수성 헤드 기, 2개(또는 그 이상)의 친유성 테일, 또는 스테로이드 부분 및 이들 2개 도메인 사이의 커넥터를 포함하는 양친매성 물질이다. 바람직하게는, 양이온성 지질은 대략 생리학적 pH에서 순 양전하를 갖는다. 양이온성 리포솜은 전통적으로 플라스미드 DNA, 안티센스 올리고 siRNA/작은 헤어핀 RNA-shRNA를 포함하는 올리고뉴클레오티드에 대해 가장 일반적으로 사용되는 비-바이러스성 전달 시스템이었다. DOTAP, (1,2-디올레오일-3-트리메틸암모늄-프로판) 및 DOTMA(N-[1-(2,3-디올레오일옥시)프로필]-N,N,N-트리메틸-암모늄 메틸 설페이트)와 같은 양이온성 지질은 정전기적 상호작용에 의해 음전하를 띤 핵산과 복합체 또는 리포플렉스를 형성할 수 있어서 높은 시험관내 형질감염 효율을 제공한다.
현재 개시된 조성물에서, 양이온성 지질은 예를 들어 다음일 수 있다: N,N-디올레일-N,N-디메틸암모늄 클로라이드 (DODAC), N,N-디스테아릴-N,N-디메틸암모늄 브로마이드 (DDAB), 1,2-디올레오일트리메틸암모늄프로판 클로라이드 (DOTAP) (N-(2,3-디올레오일옥시)프로필)-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드 및 l,2-디올레일옥시-3-트리메틸아미노프로판 클로라이드 염으로 또한 공지됨), N-(l-(2,3-디올레일옥시)프로필)-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드 (DOTMA), N,N-디메틸-2,3-디올레일옥시)프로필아민 (DODMA), l,2-디리놀레일옥시-N,N-디메틸아미노프로판 (DLinDMA), l,2-디리놀레닐옥시-N,N-디메틸아미노프로판 (DLenDMA), l,2-디-y-리놀레닐옥시-N,N-디메틸아미노프로판 (γ-DLenDMA), 1,2-디리놀레일카바모일옥시-3-디메틸아미노프로판 (DLin-C-DAP), l,2-디리놀레일옥시-3-(디메틸아미노)아세트옥시프로판 (DLin-DAC), l,2-디리놀레일옥시-3-모르폴리노프로판 (DLin-MA), l,2-딜리놀레오일-3-디메틸아미노프로판 (DLinDAP), l,2-디리놀레일티오-3-디메틸아미노프로판 (DLin-S-DMA), l-리놀레오일-2-리놀레일옥시-3-디메틸아미노프로판 (DLin-2-DMAP), l,2-디리놀레일옥시-3-트리메틸아미노프로판 클로라이드 염 (DLin-TMA.Cl), l,2-딜리놀레오일-3-트리메틸아미노프로판 클로라이드 염 (DLin-TAP.Cl), l,2-디리놀레일옥시-3-(N-메틸피페라지노)프로판 (DLin-MPZ), 또는 3-(N,N-디리놀레일아미노)-l,2-프로판디올 (DLinAP), 3-(N,N-디올레일아미노)-l,2-프로판디올 (DOAP), l,2-디리놀레일옥소-3-(2-N,N- 디메틸아미노)에톡시프로판 (DLin-EG-DMA), 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노메틸-[l,3]-디옥솔란 (DLin-K-DMA) 또는 이의 유사체, (3aR,5s,6aS)-N,N-디메틸-2,2-디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디에닐)테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][l,3]디옥솔-5-아민, (6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일4-(디메틸아미노)부타노에이트 (MC3), l,l'-(2-(4-(2-((2-(비스(2-히드록시도데실)아미노)에틸)(2-히드록시도데실)아미노)에틸)피페라진-l-일)에틸아자네디일)디도데칸-2-올 (C12-200), 2,2-디리놀레일-4-(2-디메틸아미노에틸)-[l,3]-디옥솔란 (DLin-K-C2-DMA), 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노메틸-[l,3]-디옥솔란 (DLin-K-DMA), (6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28 31-테트라엔-19-일 4-(디메틸아미노) 부타노에이트 (DLin-M-C3-DMA), 3-((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,3 l-테트라엔-19-일옥시)-N,N-디메틸프로판-l-아민 (MC3 에테르), 4-((6Z,9Z,28Z,31 Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일옥시)-N,N-디메틸부탄-l-아민 (MC4 에테르), 또는 이의 임의의 조합. 다른 양이온성 지질은, 비제한적으로, N,N-디스테아릴-N,N-디메틸암모늄 브로마이드 (DDAB), 3P-(N-(N',N'-디메틸아미노에탄)- 카바모일)콜레스테롤 (DC-Choi), N-(l-(2,3-디올레일옥시)프로필)-N-2-(스퍼민카복스아미도)에틸)-N,N-디메틸암모늄 트리플루오르아세테이트 (DOSPA), 디옥타데실아미도글리실 카복시퍼민 (DOGS), l,2-디레오일-sn-3-포스포에탄올아민 (DOPE), l,2-디올레오일-3-디메틸암모늄 프로판 (DODAP), N-(l,2-디미리스틸옥시프로프-3-일)-N,N-디메틸-N-히드록시에틸 암모늄 브로마이드 (DMRIE), 및 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노에틸-[l,3]-디옥솔란 (XTC)을 포함한다. 또한, 양이온성 지질의 상업적 제제, 예를 들어 LIPOFECTIN(GIBCO/BRL에서 입수 가능한 DOTMA 및 DOPE 포함) 및 Lipofectamine(GIBCO/BRL에서 입수 가능한 DOSPA 및 DOPE 포함)을 사용할 수 있다.
다른 적합한 양이온성 지질은 국제 공개 번호 WO 09/086558, WO 09/127060, WO 10/048536, WO 10/054406, WO 10/088537, WO 10/129709, 및 WO 2011/153493; 미국 특허 공개 번호 2011/0256175, 2012/0128760, 및 2012/0027803; 미국 특허 번호 8,158,601; 및 Love 등, PNAS, 107(5), 1864-69, 2010에 개시되어 있고, 그 내용이 여기에 참고로 포함된다.
다른 적합한 양이온성 지질은 알킬 치환체가 상이한 것을 포함하는 대안적인 지방산 기 및 기타 디알킬아미노 기를 갖는 것을 포함한다(예를 들어, N-에틸-N-메틸아미노- 및 N-프로필-N-에틸아미노-). 이러한 지질은 아미노 지질이라고 하는 양이온성 지질의 하위 범주의 일부이다. 여기서 기술된 지질 제제의 일부 구체예에서, 양이온성 지질은 아미노 지질이다. 일반적으로, 덜 포화된 아실 사슬을 갖는 아미노 지질은 특히 필터 멸균을 위해 복합체의 크기가 약 0.3 마이크론 미만이어야 하는 경우 더 쉽게 크기 조정된다. C14 내지 C22 범위의 탄소 사슬 길이를 갖는 불포화 지방산을 함유하는 아미노 지질이 사용될 수 있다. 다른 스캐폴드를 사용하여 아미노기 및 아미노 지질의 지방산 또는 지방 알킬 부분을 분리할 수도 있다.
일부 구체예에서, 여기서 기술된 조성물은 특허 출원 PCT/EP2017/064066에 따른 화학식 I의 양이온성 지질을 포함한다. 이러한 맥락에서, PCT/EP2017/064066의 개시 내용도 여기에 참조로 포함된다.
일부 구체예에서, 본 개시내용의 아미노 또는 양이온성 지질은 이온화가능하고, 지질이 생리학적 pH(예를 들어, pH 7.4) 이하의 pH에서 양으로 하전되고, 제2 pH, 바람직하게는 생리학적 pH 이상에서 중성이 되도록, 적어도 하나의 양성자화가능 또는 탈양성자화가능 기를 가진다. 물론, pH의 함수로서 양성자의 첨가 또는 제거는 평형 과정이며, 하전 또는 중성 지질에 대한 언급은 우세한 종의 성질을 의미하며 모든 지질은 하전 또는 중성 형태로 존재한다. 둘 이상의 양성자화가능 또는 탈양성자화가능 기를 가지거나 양쪽이온성인 지질은 본 개시내용에서 사용에서 배제되지 않는다. 특정 구체예에서, 양성자화가능 지질은 약 4 내지 약 11 범위의 양성자화가능 기의 pKa를 갖는다. 일부 구체예에서, 이온화가능한 양이온성 지질은 약 5 내지 약 7의 pKa를 갖는다. 일부 구체예에서, 이온화 가능한 양이온성 지질의 pKa는 약 6 내지 약 7이다.
양이온성 지질 화합물은 제제와 조합되어 마이크로입자, 나노입자, 리포솜 또는 미셀을 형성할 수 있다. 리포솜 또는 미셀에 의해 전달되는 물질은 기체, 액체 또는 고체의 형태일 수 있고, 물질은 폴리뉴클레오티드, 단백질, 펩티드 또는 소분자일 수 있다. 이들 입자는 이후 임의로 약제학적 부형제와 조합되어 약제학적 조성물을 형성할 수 있다.
본 설명은 신규한 양이온성 지질 화합물 및 이러한 양이온성 지질 화합물의 사용에 기초한 약물 전달 시스템을 제공한다. 시스템은 약제/약물 전달 분야에서 폴리뉴클레오티드, 단백질, 소분자, 펩티드, 항원 또는 약물을 환자, 조직, 기관 또는 세포에 전달하는 데 사용될 수 있다. 이러한 신규 화합물은 코팅, 첨가제, 부형제, 재료 또는 생물 공학을 위한 재료로도 사용될 수 있다.
본 설명의 양이온성 지질 화합물은 약물 전달 분야에서 여러 가지 다른 용도를 제공한다. 양이온성 지질 화합물의 아민-함유 부분은 폴리뉴클레오타이드를 복합화하여 폴리뉴클레오타이드의 전달을 향상시키고 이들의 분해를 방지하는 데 사용될 수 있다. 양이온성 지질 화합물은 또한 전달될 물질을 함유하는 피코입자, 나노입자, 마이크로입자, 리포솜 및 미셀의 형성에 사용될 수 있다. 바람직하게는, 양이온성 지질 화합물은 생체적합성 및 생분해성이며, 형성된 입자는 또한 생체분해성 및 생체적합성이며 전달될 물질의 제어된 지속 방출을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 이들 및 이들의 상응하는 입자는 또한 이들이 더 낮은 pH에서 양성자화된다는 점을 감안할 때 pH 변화에 반응할 수 있다. 그들은 또한 엔도솜 용해를 일으키는 물질을 세포에 전달하는 양성자 스폰지 역할을 할 수 있다.
특정 구체예에서, 양이온성 지질 화합물은 비교적 비-세포독성이다. 양이온성 지질 화합물은 생체 적합성 및 생분해성일 수 있다. 양이온성 지질은 대략 5.5 내지 대략 7.5, 보다 바람직하게 대략 6.0 내지 대략 7.0 범위의 pKa를 가질 수 있다. 이는 대략 3.0 내지 대략 9.0, 또는 대략 5.0 내지 대략 8.0 사이의 원하는 pKa를 갖도록 설계될 수 있다. 여기에 설명된 양이온성 지질 화합물은 여러 가지 이유로 약물 전달에 특히 매력적이다: 이들은 DNA, RNA, 기타 폴리뉴클레오타이드 및 기타 음으로 하전된 물질과 상호작용하기 위해 pH를 완충하기 위해, 내삼투압을 유발하기 위해, 전달될 물질을 보호하기 위해 아미노기를 함유하고, 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로부터 합성될 수 있고; 및/또는 pH 반응성이 있고 원하는 pKa로 조작될 수 있다.
중성 헬퍼 지질
비-양이온성 지질의 비-제한적 예은 인지질 가령 레시틴, 디알킬옥시프로필 (DAA), 디아실글리세롤 (DAG), 디미리스토일글리세롤 (DMG), 디올레오일글리세롤 (DOG), 디팔미토일글리세롤 (DPG), 포스파티딜에탄올아민 (PE), 디스테아로일글리세롤 (DSG), 리소레시틴, 리소포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 스핑고미엘린, 에그 스핑고미엘린 (ESM), 세팔린, 카르디올리핀, 포스포티드산, 세레브로사이드, 디세틸포스페이트, 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 디올레오일포스파티딜콜린 (DOPC), 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC), 디올레오일포스파티딜글리세롤 (DOPG), 디팔미토일포스파티딜글리세롤 (DPPG), 디올레오일포스파티딜에탄올아민 (DOPE), 팔미토일올레오일-포스파티딜콜린 (POPC), 팔미토일올레오일-포스파티딜에탄올아민 (POPE), 팔미토일올레이올-포스파티딜글리세롤 (POPG), 디올레오일포스파티딜에탄올아민 4-(N-말레이미도메틸)-사이클로헥산-1-카르복실레이트 (DOPE-mal), 디팔미토일-포스파티딜에탄올아민 (DPPE), 디미리스토일-포스파티딜에탄올아민 (DMPE), 디스테아로일-포스파티딜에탄올아민 (DSPE), 모노메틸-포스파티딜에탄올아민, 디메틸-포스파티딜에탄올아민, 디엘라이도일-포스파티딜에탄올아민 (DEPE), 스테아로일올레오일-포스파티딜에탄올아민 (SOPE), 리소포스파티딜콜린, 디리놀레오일포스파티딜콜린, 및 이의 혼합물을 포함한다. 다른 디아실포스파티딜콜린 및 디아실포스파티딜에탄올아민 인지질도 사용할 수 있다. 이들 지질의 아실기는 바람직하게는 C10-C24 탄소 사슬을 갖는 지방산, 예를 들어 라우로일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일 또는 올레오일 유래의 아실기이다.
비-양이온성 지질의 추가 예는 콜레스테롤 및 이의 유도체와 같은 스테롤을 포함한다. 콜레스테롤 유도체의 비제한적인 예는 극성 유사체, 예를 들어 5α-콜레스탄올, 5α-코프로스탄올, 콜레스테릴-(2'-히드록시)-에틸 에테르, 콜레스테릴-(4'-히드록시)-부틸 에테르, 및 6-케토콜레탄올; 5α-콜레스탄, 콜레스테논, 5α-콜레스타논, 5α-콜레스타논 및 콜레스테릴 데카노에이트와 같은 비극성 유사체; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 콜레스테롤 유도체는 콜레스테릴-(4'-히드록시)-부틸 에테르와 같은 극성 유사체이다.
일부 구체예에서, 지질 입자에 존재하는 비-양이온성 지질은 하나 이상의 인지질 및 콜레스테롤 또는 그의 유도체의 혼합물을 포함하거나 이로 이루어진다. 다른 구체예에서, 지질 입자에 존재하는 비-양이온성 지질은 하나 이상의 인지질, 예를 들어, 무-콜레스테롤 지질 입자 제제를 포함하거나 이로 이루어진다. 또 다른 구체예에서, 지질 입자에 존재하는 비-양이온성 지질은 콜레스테롤 또는 이의 유도체, 예를 들어, 인지질이 없는 지질 입자 제제를 포함하거나 이로 이루어진다.
비-양이온성 지질의 다른 예는 비-인 함유 지질, 예를 들어, 스테아릴아민, 도데실아민, 헥사데실아민, 아세틸 팔미테이트, 글리세롤 리시놀레이트, 헥사데실 스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트, 양쪽성 아크릴 중합체, 알킬아릴 설페이트, 트리에탄올아민-라우릴 설페이트, 폴리에틸옥실화 지방산 아미드, 디옥타데실디메틸 암모늄 브로마이드, 세라마이드 및 스핑고미엘린을 포함한다.
일부 구체예에서, 비-양이온성 지질은 입자 내에 존재하는 총 지질의 10 mol % 내지 60 mol %, 20 mol % 내지 55 mol %, 20 mol % 내지 45 mol %, 20 mol % 내지 40 mol %, 25 mol % 내지 50 mol %, 25 mol % 내지 45 mol %, 30 mol % 내지 50 mol %, 30 mol % 내지 45 mol %, 30 mol % 내지 40 mol %, 35 mol % 내지 45 mol %, 37 mol % 내지 42 mol %, 또는 35 mol %, 36 mol %, 37 mol %, 38 mol %, 39 mol %, 40 mol %, 41 mol %, 42 mol %, 43 mol %, 44 mol %, 또는 45 mol % (또는 이의 임의의 분율 또는 그 안의 범위)을 구성한다.
지질 입자가 인지질과 콜레스테롤 또는 콜레스테롤 유도체의 혼합물을 함유하는 구체예에서, 혼합물은 입자 내에 존재하는 총 지질의 40 mol%, 45 mol%, 50 mol%, 55 mol% 또는 60 mol% 이하를 구성할 수 있다.
일부 구체예에서, 혼합물 내 인지질 성분은 입자 내에 존재하는 총 지질의 2 mol % 내지 20 mol %, 2 mol % 내지 15 mol %, 2 mol % 내지 12 mol %, 4 mol % 내지 15 mol %, 또는 4 mol % 내지 10 mol % (또는 이의 임의의 분율 또는 그 안의 범위)를 구성할 수 있다. 특정 바람직한 구체예에서, 혼합물 내 인지질 성분은 입자 내에 존재하는 총 지질의 5 mol % 내지 10 mol %, 5 mol % 내지 9 mol %, 5 mol % 내지 8 mol %, 6 mol % 내지 9 mol %, 6 mol % 내지 8 mol %, 또는 5 mol %, 6 mol %, 7 mol %, 8 mol %, 9 mol %, 또는 10 mol % (또는 이의 임의의 분율 또는 그 안의 범위)을 구성한다.
다른 구체예에서, 혼합물 내 콜레스테롤 성분은 입자 내에 존재하는 총 지질의 25 mol % 내지 45 mol %, 25 mol % 내지 40 mol %, 30 mol % 내지 45 mol %, 30 mol % 내지 40 mol %, 27 mol % 내지 37 mol %, 25 mol % 내지 30 mol %, 또는 35 mol % 내지 40 mol % (또는 이의 임의의 분율 또는 그 안의 범위)를 구성할 수 있다. 특정 바람직한 구체예에서, 혼합물 내 콜레스테롤 성분은, 입자 내에 존재하는 총 지질의 25 mol % 내지 35 mol %, 27 mol % 내지 35 mol %, 29 mol % 내지 35 mol %, 30 mol % 내지 35 mol %, 30 mol % 내지 34 mol %, 31 mol % 내지 33 mol %, 또는 30 mol %, 31 mol %, 32 mol %, 33 mol %, 34 mol %, 또는 35 mol % (또는 이의 임의의 분율 또는 그 안의 범위)을 구성한다.
지질 입자가 인지질이 없는 구체예에서, 콜레스테롤 또는 이의 유도체는 입자 내에 존재하는 총 지질의 최대 25 mol %, 30 mol %, 35 mol %, 40 mol %, 45 mol %, 50 mol %, 55 mol %, 또는 60 mol %를 구성할 수 있다.
일부 구체예에서, 인지질이 없는 지질 입자 제제 내 콜레스테롤 또는 이의 유도체는 입자 내에 존재하는 총 지질의 25 mol % 내지 45 mol %, 25 mol % 내지 40 mol %, 30 mol % 내지 45 mol %, 30 mol % 내지 40 mol %, 31 mol % 내지 39 mol %, 32 mol % 내지 38 mol %, 33 mol % 내지 37 mol %, 35 mol % 내지 45 mol %, 30 mol % 내지 35 mol %, 35 mol % 내지 40 mol %, 또는 30 mol %, 31 mol %, 32 mol %, 33 mol %, 34 mol %, 35 mol %, 36 mol %, 37 mol %, 38 mol %, 39 mol %, 또는 40 mol % (또는 이의 임의의 분율 또는 그 안의 범위)를 구성할 수 있다.
다른 구체예에서, 비-양이온성 지질은 입자 내에 존재하는 총 지질의 5 mol % 내지 90 mol %, 10 mol % 내지 85 mol %, 20 mol % 내지 80 mol %, 10 mol % (예를 들어, 인지질 단독), 또는 60 mol % (예를 들어, 인지질 및 콜레스테롤 또는 이의 유도체) (또는 이의 임의의 분율 또는 그 안의 범위)을 구성한다.
지질 입자에 존재하는 비-양이온성 지질의 백분율은 목표량이며, 제제에 존재하는 비-양이온성 지질의 실제 양은 예를 들어 ±5 mol%만큼 다양할 수 있다.
양이온성 지질 화합물을 함유하는 조성물은 30-70% 양이온성 지질 화합물, 0-60% 콜레스테롤, 0-30% 인지질 및 1-10% 폴리에틸렌 글리콜(PEG)일 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 30-40% 양이온성 지질 화합물, 40-50% 콜레스테롤, 및 10-20% PEG이다. 다른 바람직한 구체예에서, 조성물은 50-75% 양이온성 지질 화합물, 20-40% 콜레스테롤, 및 5-10% 인지질, 및 1-10% PEG이다. 조성물은 60-70% 양이온성 지질 화합물, 25-35% 콜레스테롤, 및 5-10% PEG를 함유할 수 있다. 조성물은 최대 90% 양이온성 지질 화합물 및 2-15% 헬퍼 지질을 함유할 수 있다.
제제는 예를 들어 8-30% 화합물, 5-30% 헬퍼 지질, 및 0-20% 콜레스테롤; 4-25% 양이온성 지질, 4-25% 헬퍼 지질, 2- 25% 콜레스테롤, 10- 35% 콜레스테롤-PEG, 및 5% 콜레스테롤-아민; 또는 2-30% 양이온성 지질, 2-30% 헬퍼 지질, 1- 15% 콜레스테롤, 2- 35% 콜레스테롤-PEG, 및 1-20% 콜레스테롤-아민; 또는 최대 90% 양이온성 지질 및 2-10% 헬퍼 지질, 또는 심지어 100% 양이온성 지질을 함유하는 지질 입자 제제일 수 있다.
지질 접합체
양이온성 이외에, 여기서 기술된 지질 입자는 지질 접합체를 추가로 포함할 수 있다. 접합된 지질은 입자의 응집을 방지한다는 점에서 유용한다. 적합한 접합된 지질은, 비제한적으로, PEG-지질 접합체, 양이온-중합체- 지질 접합체, 및 이의 혼합물을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 지질 접합체는 PEG-지질이다. PEG- 지질의 예는, 비제한적으로, PEG 디알킬옥시프로필에 커플링된 (PEG-DAA), 디아실글리세롤에 커플링된 PEG (PEG-DAG), 인지질에 커플링된 PEG 가령 포스파티딜에탄올아민 (PEG-PE), 가령 디스테아로일-글리세로-포스포에탄올아민 (PEG-DSPE), 가령 디미리스토일-글리세롤 (PEG-DMG), 가령 디올레오일-글리세롤 (PEG-DOG), 가령 디팔미토일-글리세롤 (PEG-DPG), 가령 디스테아로일-글리세롤 (PEG-DSG), 가령 디미리스토일-글리세로-3-포스포에탄올아민 (PEG-DMPE), 가령 디팔미토일-글리세로-3-포스포에탄올아민 (PEG-DPPE), 세라마이드에 접합된 PEG, 콜레스테롤에 접합된 PEG 또는 이의 유도체, 및 이의 혼합물을 포함한다.
PEG는 2개의 말단 히드록실기를 갖는 에틸렌 PEG 반복 단위의 선형 수용성 중합체이다. PEG는 분자량에 따라 분류되고; 다음을 포함한다: 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜 (MePEG-OH), 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜- 숙시네이트 (MePEG-S), 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜-숙신이미딜 숙시네이트 (MePEG-S- NHS), 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜-아민 (MePEG-NH2), 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜-트레실레이트 (MePEG-TRES), 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜-이미다졸릴-카보닐 (MePEG-IM), 뿐만 아니라 말단 메톡시기 대신 말단 히드록실기를 함유하는 화합물 (예를 들어, HO-PEG-S, HO-PEG-S-NHS, HO-PEG-NH2).
여기서 기술된 PEG-지질 접합체의 PEG 모이어티는 550 달톤 내지 10,000 달톤 범위의 평균 분자량을 포함할 수 있다. 특정 예에서, PEG 모이어티는 750 달톤 내지 5,000 달톤(예를 들어, 1,000 달톤 내지 5,000 달톤, 1,500 달톤 내지 3,000 달톤, 750 달톤 내지 3,000 달톤, 750 달톤 내지 2,000 달톤)의 평균 분자량을 갖는다. 바람직한 구체예에서, PEG 모이어티는 2,000 달톤 또는 750 달톤의 평균 분자량을 갖는다.
특정 예에서, PEG는 알킬, 알콕시, 아실 또는 아릴 기로 임의로 치환될 수 있다. PEG는 지질에 직접 접합될 수 있거나 링커 모이어티를 통해 지질에 연결될 수 있다. 예를 들어, 비-에스테르-함유 링커 모이어티 및 에스테르-함유 링커 모이어티를 포함하여, PEG를 지질에 커플링하기에 적합한 임의의 링커 모이어티가 사용될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 링커 모이어티는 비-에스테르-함유 링커 모이어티이다. 적합한 비-에스테르-함유 링커 모이어티는, 비제한적으로, 아미도 (-C(O)NH-), 아미노 (-NR-), 카보닐 (-C(O)-), 카바메이트 (-NHC(O)O-), urea (-NHC(O)NH-), 디설파이드 (-S-S-), 에테르 (-O-), 숙시닐 (-(O)CCH2CH2C(O)-), 숙신amidyl (-NHC(O)CH2CH2C(O)NH-), 에테르, 디설파이드, 뿐만 아니라 이의 조합 (가령카바메이트 링커 모이어티 및 아미도 링커 모이어티 둘 다를 함유하는 링커)을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 카바메이트 링커는 PEG를 지질에 커플링하기 위해 사용된다.
다른 구체예에서, 에스테르-함유 링커 모이어티는 PEG를 글리세롤 지질에 커플링하기 위해 사용된다. 적합한 에스테르-함유 링커 모이어티는, 예를 들어, 카보네이트 (-OC(O)O-), 숙신오일, 포스페이트 에스테르 (-O-(O)POH-O-), 설포네이트 에스테르, -C(O)O-, -O(O)C-, -NH(O)C-, -C(O)NH-, 포스페이트, C1-C10 알킬-포스페이트, C3-C10 알케닐-포스페이트, 포스포로티오에이트, C1-C10 알킬-포스포로티오에이트, C3-C10 알케닐-포스포로티오에이트, 보라노포스페이트, C1-C10 알킬-보라노포스페이트, C3-C10 알케닐-보라노포스페이트, -C(O)NH-C1-C10알킬-포스페이트, -C(O)NH-C3-C10알케닐-포스페이트, -C(O)O-C1-C10알킬-포스페이트, -C(O)O-C3-C10알케닐-포스페이트, -C(O)NH-C1-C10알킬-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C3-C10알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)O-C1-C10알킬-포스포로티오에이트, -C(O)O-C3-C10알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)-NH-C1-C10알킬-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C3-C10알케닐-보라노포스페이트, -C(O)O-C1-C10알킬-보라노포스페이트 또는 -C(O)O-C3-C10알케닐-보라노포스페이트, 및 이의 조합을 포함한다.
다양한 사슬 길이 및 포화도의 다양한 아실 사슬 기를 갖는 포스파티딜에탄올아민은 PEG에 접합되어 지질 접합체를 형성할 수 있다. 이러한 포스파티딜에탄올아민은 상업적으로 입수가능하거나 당업자에게 공지된 통상적인 기술을 사용하여 단리 또는 합성될 수 있다. C10 내지 C20 범위의 탄소 사슬 길이를 갖는 포화 또는 불포화 지방산을 함유하는 포스파티딜에탄올아민이 바람직하다. 모노- 또는 디-불포화 지방산 및 포화 및 불포화 지방산의 혼합물을 포함하는 포스파티딜에탄올아민도 사용할 수 있다. 적합한 포스파티딜에탄올아민은, 비제한적으로, 디미리스토일-포스파티딜에탄올아민 (DMPE), 디팔미토일-포스파티딜에탄올아민 (DPPE), 디올레오일-포스파티딜에탄올아민 (DOPE), 및 디스테아로일-포스파티딜에탄올아민 (DSPE)을 포함한다.
용어 "디아실글리세롤" 또는 "DAG"는 2개의 지방 아실 사슬, R1 및 R2를 갖는 화합물을 포함하며, 이들 모두는 독립적으로 에스테르 결합에 의해 글리세롤의 1- 및 2-위치에 결합된 2 내지 30개의 탄소를 갖는다. 아실기는 포화되거나 다양한 불포화도를 가질 수 있다. 적합한 아실 기는, 비제한적으로, 라우로일 (C12), 미리스토일 (C14), 팔미토일 (C16), 스테아로일 (C18), 및 이코소일 (C20)을 포함한다. 바람직한 구체예에서, R1 및 R2는 동일하고, 즉, R1 및 R2는 둘 다 미리스토일(즉, 디미리스토일)이고, R1 및 R2는 둘 다 스테아로일(즉, 디스테아로일)이다.
용어 "디알킬옥시프로필" 또는 "DAA"는 2개의 알킬 쇄를 갖는 화합물을 포함하며, 이들 둘 모두는 독립적으로 2 내지 30개의 탄소를 갖는다. 알킬기는 포화되거나 다양한 불포화도를 가질 수 있다.
바람직하게는, PEG-DAA 접합체는 PEG-디데실옥시프로필 (C10) 접합체, PEG-디라우릴옥시프로필 (C12) 접합체, PEG-디미리스틸옥시프로필 (C14) 접합체, PEG-디팔미틸옥시프로필 (C16) 접합체, 또는 PEG-디스테아릴옥시프로필 (C18) 접합체이다. 이러한 구체예에서, PEG는 바람직하게는 750 또는 2,000 달톤의 평균 분자량을 갖는다. 특정 구체예에서, PEG의 말단 히드록실기는 메틸기로 치환된다.
전술한 것에 더하여, 다른 친수성 중합체가 PEG 대신에 사용될 수 있다. PEG 대신에 사용될 수 있는 적합한 중합체의 예는 비제한적으로 폴리비닐피롤리돈, 폴리메틸옥사졸린, 폴리에틸옥사졸린, 폴리히드록시프로필 메타크릴아미드, 폴리메타크릴아미드 및 폴리디메틸아크릴아미드, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 및 히드록시메틸셀룰로스 또는 히드록시에틸셀룰로스와 같은 유도체화된 셀룰로스를 포함한다.
일부 구체예에서, 지질 접합체 (예를 들어, PEG-지질)는 입자 내에 존재하는 총 지질의 0.1 mol % 내지 2 mol %, 0.5 mol % 내지 2 mol %, 1 mol % 내지 2 mol %, 0.6 mol % 내지 1.9 mol %, 0.7 mol % 내지 1.8 mol %, 0.8 mol % 내지 1.7 mol %, 0.9 mol % 내지 1.6 mol %, 0.9 mol % 내지 1.8 mol %, 1 mol % 내지 1.8 mol %, 1 mol % 내지 1.7 mol %, 1.2 mol % 내지 1.8 mol %, 1.2 mol % 내지 1.7 mol %, 1.3 mol % 내지 1.6 mol %, 또는 1.4 mol % 내지 1.5 mol % (또는 이의 임의의 분율 또는 그 안의 범위)을 구성한다. 다른 구체예에서, 지질 접합체 (예를 들어, PEG-지질)는 입자 내에 존재하는 총 지질의 0 mol % 내지 20 mol %, 0.5 mol % 내지 20 mol %, 2 mol % 내지 20 mol %, 1.5 mol % 내지 18 mol %, 2 mol % 내지 15 mol %, 4 mol % 내지 15 mol %, 2 mol % 내지 12 mol %, 5 mol % 내지 12 mol %, 또는 2 mol % (또는 이의 임의의 분율 또는 그 안의 범위)을 구성한다.
추가 구체예에서, 지질 접합체 (예를 들어, PEG-지질)은 입자 내에 존재하는 총 지질의 4 mol % 내지 10 mol %, 5 mol % 내지 10 mol %, 5 mol % 내지 9 mol %, 5 mol % 내지 8 mol %, 6 mol % 내지 9 mol %, 6 mol % 내지 8 mol %, 또는 5 mol %, 6 mol %, 7 mol %, 8 mol %, 9 mol %, 또는 10 mol % (또는 이의 임의의 분율 또는 그 안의 범위)을 구성한다.
본 개시내용의 지질 입자에 존재하는 지질 접합체(예를 들어, PEG-지질)의 백분율은 목표량이고, 제제에 존재하는 지질 접합체의 실제 양은 예를 들어 ± 2 mol%만큼 다양할 수 있다. 당업자는 지질 접합체의 농도가 사용되는 지질 접합체 및 지질 입자가 융합생성이 되는 속도에 따라 달라질 수 있음을 이해할 것이다.
지질 접합체의 조성 및 농도를 제어함으로써, 지질 접합체가 지질 입자로부터 교환되는 속도 및 결국 지질 입자가 융합생성이 되는 속도를 제어할 수 있다. 또한, 예를 들어 pH, 온도 또는 이온 강도를 포함하는 다른 변수를 사용하여 지질 입자가 융합생성이 되는 속도를 변경 및/또는 제어할 수 있다. 지질 입자가 융합생성이 되는 속도를 제어하기 위해 사용될 수 있는 다른 방법은 본 개시내용을 읽을 때 당업자에게 명백해질 것이다. 또한, 지질 접합체의 조성 및 농도를 조절함으로써 지질 입자 크기를 조절할 수 있다.
투여용 조성물 및 제제
본 개시내용의 핵산-지질 조성물은 예를 들어 정맥내, 비경구, 복강내 또는 국소 경로를 통한 전신 전달을 수행하기 위해 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, siRNA는 예를 들어, 폐 또는 간과 같은 표적 조직의 세포에서, 또는 염증이 있는 조직에서 세포내로 전달될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 개시내용은 생체내 siRNA의 전달 방법을 제공한다. 핵산-지질 조성물은 대상체에게 정맥내, 피하 또는 복강내 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 개시내용은 포유동물 대상체의 폐에 간섭 RNA를 생체내 전달하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 개시내용은 포유동물 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 핵산, 양이온성 지질, 양친매성 물질, 인지질, 콜레스테롤, 및 PEG-연결된 콜레스테롤을 함유하는 본 개시내용의 조성물의 치료학적 유효량은 조성물에 의해 감소, 감소, 하향조절 또는 침묵될 수 있는 유전자의 발현 또는 과발현과 관련된 질환 또는 장애에 걸린 대상체에게 투여될 수 있다.
본 개시내용의 조성물 및 방법은 경구, 직장, 질, 비강내, 폐내, 또는 경피 또는 피부 전달을 포함하는 다양한 점막 투여 방식에 의해, 또는 눈, 귀, 피부 또는 기타 점막 표면에 국소 전달에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 본 개시내용의 일부 측면에서, 점막 조직층은 상피 세포층을 포함한다. 상피 세포는 폐, 기관, 기관지, 폐포, 비강, 협측, 표피 또는 위장일 수 있다. 본 개시내용의 조성물은 기계적 분무 장치와 같은 통상적인 작동기뿐만 아니라 가압식, 전기 작동식 또는 기타 유형의 작동기를 사용하여 투여될 수 있다.
본 개시내용의 조성물은 비강 또는 폐 스프레이로서 수용액으로 투여될 수 있고, 당업자에게 공지된 다양한 방법에 의해 스프레이 형태로 분배될 수 있다. 본 개시내용의 조성물의 폐 전달은 예를 들어 에어로졸화, 분무화 또는 분무화될 수 있는 점적, 입자 또는 스프레이 형태로 조성물을 투여함으로써 달성된다. 조성물, 스프레이 또는 에어로졸의 입자는 액체 또는 고체 형태일 수 있다. 비강 스프레이로서 액체를 분배하기 위한 바람직한 시스템은 미국 특허 제4,511,069호에 개시되어 있다. 이러한 제제는 본 개시내용에 따른 조성물을 물에 용해시켜 수용액을 생성하고, 상기 용액을 살균함으로써 편리하게 제조될 수 있다. 제제는, 예를 들어 미국 특허 제4,511,069호에 개시되어 있는 다회 용량 용기 내에 제시될 수 있다. 다른 적합한 비강 스프레이 전달 시스템은 TRANSDERMAL SYSTEMIC MEDICATION, Y. W. Chien ed., Elsevier Publishers, New York, 1985; 및 미국 특허 제. 4,778,810호에 기술되었다. 추가적인 에어로졸 전달 형태는, 예를 들어, 물, 에탄올, 또는 이들의 혼합물과 같은 약제학적 용매에 용해되거나 현탁된 생물학적 활성제를 전달하는 압축 공기, 제트, 초음파 및 압전 분무기를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 비강 및 폐 스프레이 용액은 전형적으로 비이온성 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트-80)와 같은 표면 활성제, 및 하나 이상의 완충제와 함께 임의로 제제화된 전달될 약물 또는 약물을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 개시내용의 비강 스프레이 용액은 추진제를 추가로 포함한다. 비강 스프레이 용액의 pH는 pH 6.8 내지 7.2일 수 있다. 사용되는 약제학적 용매는 또한 pH 4-6의 약산성 수성 완충액일 수 있다. 방부제, 계면 활성제, 분산제 또는 가스를 포함하는 다른 성분이 화학적 안정성을 향상시키거나 유지하기 위해 추가될 수 있다.
일부 구체예에서, 폐, 점막 또는 비강내 스프레이 또는 에어로졸용 작동기 및 본 개시내용의 조성물을 함유하는 용액을 포함하는 약제학적 제품이 제공된다.
본 개시내용의 조성물의 투여 형태는 액체, 액적 또는 에멀젼 형태, 또는 에어로졸 형태일 수 있다.
본 개시내용의 조성물의 투여 형태는 투여 전에 액체로 재구성될 수 있는 고체일 수 있다. 고체는 분말로 투여될 수 있다. 고체는 캡슐, 정제 또는 젤 형태일 수 있다.
본 개시내용 내에서 폐 전달을 위한 조성물을 제제화하기 위해, 생물학적 활성제는 활성제(들)의 분산을 위한 염기 또는 담체 뿐만 아니라 다양한 약제학적으로 허용가능한 첨가제와 조합될 수 있다. 첨가제의 예는 아르기닌, 수산화나트륨, 글리신, 염산, 시트르산 및 이들의 혼합물과 같은 pH 조절제를 포함한다. 기타 첨가제는 국소 마취제(예를 들어 벤질 알코올), 등장화제(예를 들어 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨), 흡착 억제제(예를 들어 Tween 80), 용해도 향상제(예를 들어 사이클로덱스트린 및 이의 유도체), 안정제(예를 들어 혈청 알부민) 및 환원제(예를 들어 글루타티온)을 포함한다. 점막 전달용 조성물이 액체인 경우, 제제의 긴장도는 0.9%(w/v) 생리 식염수 용액의 긴장도를 1로 하여 측정했을 때 투여 부위의 점막에서 실질적이고 비가역적인 조직 손상이 유도되지 않는 값으로 일반적으로 조정된다. 일반적으로 용액의 긴장도는 1/3에서 3, 더 일반적으로 1/2에서 2, 가장 자주 3/4에서 1.7의 값으로 조정된다.
생물학적 활성제는 활성제 및 임의의 원하는 첨가제를 분산시키는 능력을 갖는 친수성 화합물을 포함할 수 있는 염기 또는 비히클에 분산될 수 있다. 염기는 비제한적으로, 폴리카르복실산 또는 이의 염, 카르복실산 무수물(예를 들어 말레산 무수물)과 다른 단량체(예를 들어 메틸(메트)아크릴레이트, 아크릴산, 등)의 공중합체, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등의 친수성 비닐 고분자, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 등의 셀룰로스 유도체, 키토산, 콜라겐, 알긴산나트륨, 젤라틴, 히알루론산 등의 천연 고분자 및 이들의 무독성 금속염을 포함하는 적합한 담체의 넓은 범위로부터 선택될 수 있다. 종종, 생분해성 중합체는, 염기 또는 담체로서, 예를 들어 폴리락트산, 폴리(락트산-글리콜산) 공중합체, 폴리히드록시부티르산, 폴리(히드록시부티르산-글리콜산) 공중합체, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 대안적으로, 폴리글리세린 지방산 에스테르, 수크로스 지방산 에스테르 등과 같은 합성 지방산 에스테르가 담체로서 사용될 수 있다. 친수성 중합체 및 기타 담체는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있고, 부분 결정화, 이온 결합, 가교결합 등에 의해 담체에 향상된 구조적 무결성이 부여될 수 있다. 담체는 비점막에 직접 적용하기 위한 유체 또는 점성 용액, 겔, 페이스트, 분말, 미소구체 및 필름을 비롯한 다양한 형태로 제공될 수 있다. 이와 관련하여 선택된 담체를 사용하면 생물학적 활성제의 흡수가 촉진될 수 있다.
비강 또는 폐 전달을 위한 제제는 염기 또는 부형제로서 친수성 저분자량 화합물을 함유할 수 있다. 이러한 친수성 저분자량 화합물은 생리학적 활성 펩티드 또는 단백질과 같은 수용성 활성제가 베이스를 통해 활성제가 흡수되는 신체 표면으로 확산될 수 있는 통과 매질을 제공한다. 친수성 저분자 화합물은 임의로 점막 또는 투여 분위기로부터 수분을 흡수하여 수용성 활성 펩타이드를 용해시킨다. 친수성 저분자량 화합물의 분자량은 일반적으로 10,000 이하, 바람직하게는 3,000 이하이다. 친수성 저분자량 화합물의 예는 폴리올 화합물, 예컨대 수크로스, 만니톨, 락토스, L-아라비노스, D-에리트로스, D-리보스, D-자일로스, D-만노스, D-갈락토스, 락툴로스, 셀로비오스, 젠티비오스, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물을 포함하는 올리고-, 이- 및 단당류를 포함한다. 친수성 저분자량 화합물의 추가 예는 N-메틸피롤리돈, 알코올(예를 들어, 올리고비닐 알코올, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 등), 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 개시내용의 조성물은 대안적으로 pH 조절제 및 완충제, 등장성 조절제, 및 습윤제, 예를 들어 아세트산나트륨, 젖산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이트, 및 이들의 혼합물과 같은 생리학적 조건을 근사화하는 데 필요한 약제학적으로 허용가능한 담체 물질을 함유할 수 있다. 고체 조성물의 경우, 예를 들어 약제학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘 등을 포함하는 통상적인 무독성 약제학적으로 허용가능한 담체가 사용될 수 있다.
본 개시내용의 특정 구체예에서, 생물학적 활성제는 시간 방출 제제, 예를 들어 서방성 중합체를 포함하는 조성물로 투여될 수 있다. 활성제는 급속 방출에 대해 보호할 담체, 예를 들어 중합체, 미세캡슐화된 전달 시스템 또는 생체접착 겔과 같은 제어 방출 비히클과 함께 제조될 수 있다. 본 개시내용의 다양한 조성물에서 활성제의 연장된 전달은 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 알루미늄 모노스테레이트 히드로겔 및 젤라틴을 조성물에 포함함으로써 야기될 수 있다.
본 개시가 특정 실시예와 관련하여 설명되었고 많은 세부사항이 예시의 목적으로 설명되었지만, 본 개시가 추가의 실시예를 포함하고 세부사항의 일부가 여기에 설명된 내용은 본 개시 내용을 벗어나지 않고 상당히 변경될 수 있다. 본 개시는 그러한 추가적인 실시예, 수정 및 등가물을 포함한다. 특히, 본 개시는 다양한 예시적인 구성요소 및 예의 특징, 용어 또는 요소의 임의의 조합을 포함한다.
실시예
본 개시내용은 본 개시내용의 범위를 제한하지 않는 하기 실시예에서 추가로 설명된다.
실시예 1: 접합체 1의 합성
예시적 올리고누클레오티드 접합체 1를 반응식 1로 아래에 나타낸 바와 같이 제조된, 아래에 나타낸 화합물 7를 사용하여 합성했다.
Figure pct00099
1
여기서 실시예 1의 목적을 위해, 치환기
Figure pct00100
는 mFVII ASO의 5' 말단에 헥실아미노 링커를 통해 연결된 mFVII ASO (마우스 인자 VII 안티센스 올리고누클레오티드)를 나타낸다.
반응식 1
Figure pct00101
접합체 1: 단계 1 및 2
5.05 g (10 mmol)의 1 (디-tert-부틸 3,3'-((2-아미노-2-((3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)메틸)프로판-1,3-디일)비스(옥시))디프로피오네이트 (J. Org. Chem. 2002, 67, 1411-1413에 따라서 제조) 및 2.63 g (10 mmol)의 1-((벤질옥시)카보닐)피페리딘-4-카르복실산, 3.80 g의 HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트) 및 3.72 g (5 mL, 30 mmol)의 DIEA (디이소프로필에틸 아민)의 동일 몰 혼합물에 50 mL 무수 DMF (N,N-디메틸포름아미드) 내 실온에서 12-16 hrs 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고 물 (300 mL)로 세척하고, 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 Combiflashㄾ 시스템 상에서 에틸 아세테이트:헥산 구배 (0-100% 30 분에 걸쳐)를 사용하여 실라카 겔 칼럼 (80 g, Teledyne ISCO) 상에서 정제했다. 생성물을 30-35% 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 일부분씩 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 모으고 용매를 감압에서 증발시켜 6 g (80%)의 생성물을 무색 시럽으로서 얻었다. 질량: 750.43 (계산치), 773.60 (M+Na, 실험치). 이후, 메탄올 (60 mL) 내 5.6 g의 단계 1로부터의 생성물의 용액에 560 mg, 10% wt/wt의 Pd-C (10%, 습윤 Degusa 타입)를 부가했다. 혼합물을 수소 충전된 풍선 하에서 18 hrs 동안 수소화했다. 혼합물을 Celite®의 패드를 통해 여과시키고 Celite® 패드를 30 mL의 메탄올로 세척했다. 여과시킨 메탄올 용액을 증발시켜 4.5 g의 2를 무색 고체로서 얻었다. 질량: 616.8 (계산치), 617.8 (M+H, 실험치).
Figure pct00102
접합체 1: 단계 3
50 mL 무수 DMF 내 4.5 g (7.3 mmol)의 2의 용액에 모노벤질 펜탄디오산 (1.62 g, 7.3 mmol)를 부가하고 이후 DIEA (2.4 g, 19.2 mmol) 및 HATU (2.8 g, 7.3 mmol)를 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (120 mL)로 희석하고, 물 (2x150 mL)로 세척하고, 염수 (1x150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 메탄올:디클로로메탄 구배를 사용하여 Teledyne ISCO 실라카 겔 칼럼 (80 g) 상에서 정제했다. 생성물을 함유하는 분획들을 12-15% 메탄올:디클로로메탄으로 용리시키고 조합시켰다. 이후, 용매를 감압 하에서 증발시켜 4.75 g의 3를 얻었다. 질량: 821.02 (계산치), 843.4 (M+Na, 실험치).
Figure pct00103
접합체 1: 단계 4 및 5
45 mL 디클로로메탄 내 4.7 g의 3의 용액에 45 mL TFA (트리플루오로아세트산)를 부가하고 혼합물을 실온에서 16 hrs 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 고진공 하에서 24 hrs 동안 배치하여 정량적 양의 생성물 (3.7 g)를 얻었다. 이후, 40 mL 무수 DMF 내 단계 4로부터 분리된 3.1 g (4.7 mmol)의 생성물의 용액에 DIEA (4.7 g, 38 mmol)를 부가하고, 이후 서서히 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 (5.3 g, 18.8 mmol)를 부가했다. 혼합물을 실온에서 16 hrs 동안 교반했다. 혼합물을 250 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고 250 mL의 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 세척했다. 수성 층을 100 mL 에틸 아세테이트로 세척했다. 조합시킨 유기 용액을 물 (200 mL)로 세척하고, 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트:헥산 구배를 사용하여 80 g Teledyne ISCO 실라카 겔 칼럼 상에서 정제했다. 생성물을 60-70% 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 일부분씩 용리시키고 TLC (박층 크로마토그래피)로 모니터링했다. 순수 분획을 조합시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 1.9 g의 4를 얻었다. 질량: 1150.84 (계산치), 1173.2 (M-H+Na, 실험치).
Figure pct00104
접합체 1: 단계 6
1:1 v/v 에틸 아세테이트:아세토니트릴 (60 mL) 내 3.1g (2.69 mmol)의 4 및 4.9 g (8.44 mmol, 3.1 eq.)의 5 (International Journal of Peptide & Protein Research, Volume 43 Issue 5 Pages 477-85, 1994; Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13(10), 3553-3564; 2005; US 20140031533 A1; 및 WO 2015/168514 A1에 제시된 문헌 절차 참조)의 용액에 차콜 내 팔라듐 히드록사이드를 부가하고 (10-20% 로딩, 1 g), 혼합물을 수소 충전된 풍선 하에서 18 hrs 동안 수소화했다. 혼합물을 Celite®의 패드를 통해 여과시키고 Celite® 패드를 40 mL의 아세토니트릴로 세척했다. 이후, 용매를 증발시키고, 잔사를 메탄올/디클로로메탄 구배를 사용하여 Teledyne ISCO 실라카 겔 칼럼 (80 g) 상에서 정제했다. 주요 생성물을 20-25% 메탄올/디클로로메탄으로 용리시켰다. 이후, 순수 생성물을 함유하는 분획을 조합시키고 용매를 감압 하에서 증발시켜 1.4 g의 순수 6를 얻었다. 질량: 1848.02 (계산치), 1870.1 (M-H+Na, 실험치).
Figure pct00105
접합체 1: 단계 8
50 mL 둥근-바닥 플라스크 내 무수 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 내 6 (360 mg, 0.19 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에서 트리에틸아민 (57 mg, 0.57 mmol)를 부가하고 이후 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 (106 mg, 0.38 mmol)를 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5 hrs 동안 교반했다. 용액을 빙조 내 냉각시키고 포화 수성 소듐 바이카보네이트 용액 (1.5 mL)로 급냉했다. 얻어진 용액을 물 (2 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2x3 mL)로 추출했다. 조합시킨 유기 용액을 1N 수성 소듐 비설페이트로 세척하고, 건조시키고 (무수 소듐 설페이트), 여과시키고 감압 하에서 농축했다. 잔사를 메탄올:디클로로메탄 구배를 사용하여 Teledyne ISCO 골드 실라카 겔 칼럼 (12 g) 상에서 정제했다. 주요 생성물 12-14% 메탄올:디클로로메탄으로 용리시켰다. 주요 생성물을 함유하는 분획을 조합시키고 용매를 증발시켰다. 잔사를 진공 하에서 인 펜트옥사이드 존재 하에서 건조시키고 300 mg의 순수 7를 얻었다. 질량: 2012.87 (계산치), 2035.7 (M+Na, 실험치).
Figure pct00106
접합체 1: 단계 8
이후 화합물 7를 올리고뉴클레오티드 합성의 확립된 프로토콜을 사용하여 헥실아미노 링커를 통해 마우스 인자 VII 안티센스 올리고뉴클레오티드의 5'-말단에 대한 합성-후 접합에 사용하여 접합체 1를 얻었다. 이와 같이, 표준 포스포르아미다이트 화학을 사용하여 5'-말단에 아미노기가 있는 올리고뉴클레오티드를 제조했다. IE-HPLC(Ion Exchange-High Performance Liquid Chromatography)로 정제한 후, 올리고뉴클레오티드를 인산염 완충액(pH 7.4)에 현탁시키고 DMSO(Dimethyl Sulfoxide) 중 ARCT-GalNAc PFP 에스테르(Third Party Reagent) 용액을 현탁액에 부가했다. 반응은 MALDI-TOF MS(Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization-Time of Flight Mass Spectrometry)에 의해 모니터링했다. 2시간 후, 반응이 완료되었고, 반응 혼합물을 동결건조했다. 이후, 잔사를 진한 수산화암모늄에 2시간 동안 재현탁시키고 동결건조시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(역상-고성능 액체 크로마토그래피)로 정제하여 접합체 1을 얻었다.
실시예 2: 접합체 2의 합성
아래에 나타낸 접합체 2를 반응식 1 및 접합체 1의 단계 7과 유사하게 반응식 2로 아래에 나타낸 바와 같이 제조된 13를 사용하여 합성했다.
Figure pct00107
2
여기서 실시예 2의 목적을 위해, 치환기
Figure pct00108
는 mFVII ASO의 5' 말단에 헥실아미노 링커를 통해 연결된 mFVII ASO (마우스 인자 VII 안티센스 올리고누클레오티드)를 나타낸다.
반응식 2
Figure pct00109
반응식 2: 시약 및 조건: i) HATU, DIEA, DMF, 실온, 밤새; ii) Pd-C(10%), 10% wt/wt, H2 (풍선), MeOH, 실온 밤새; iii) 디펜탄산 모노-벤질 에스테르, HATU, DIEA, DMF, 실온, 밤새; iv) TFA:DCM (디클로로메탄) (1:1 v/v), 실온 16 hrs; v) 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트, DIEA, 실온, 밤새; vi) 5, Pd(OH)2-C(20%), 20% (wt/wt), H2 (풍선), 에틸 아세테이트:아세토니트릴 (1:1 v/v), 밤새; vii) 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트, DIEA, 실온, 밤새.
실시예 3: 접합체 3의 합성
접합체 3 를 접합체 1의 반응식 1 과 유사하게 반응식 3로 아래에 나타낸 바와 같이 제조된 화합물 19 를 사용하여 합성했다.
Figure pct00110
접합체 3
여기서 실시예 3의 목적을 위해, 치환기
Figure pct00111
는 mFVII ASO의 5' 말단에 헥실아미노 링커를 통해 연결된 마우스 인자 VII 안티센스 올리고누클레오티드(mFVII ASO)를 나타낸다.
반응식 3
Figure pct00112
반응식 3: 시약 및 조건: i) HATU, DIEA, DMF, 실온, 밤새; ii) Pd-C(10%), 10% wt/wt, H2 (풍선), MeOH, 실온 밤새; iii) 디펜탄산 모노-벤질 에스테르, HATU, DIEA, DMF, 실온, 밤새; iv) TFA:DCM (1:1 v/v), 실온, 16 hrs; v) 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트, DIEA, 실온, 밤새; vi) 5, Pd(OH)2-C(20%), 20% (wt/wt), H2 (풍선), 에틸 아세테이트:아세토니트릴 (1:1 v/v), 밤새; vii) 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트, DIEA, 실온, 밤새.
실시예 4: 접합체 22의 합성
200 mM THPTA (트리스-히드록시프로필트리아졸릴메틸아민) 수성 용액 및 100 mM CuSO4 수성 용액을 제조한다. 100 mM CuSO4 용액 및 200 mM THPTA 리간드 용액의 1:2 혼합물을 수 분 동안 배양한다. 이후, 21의 수성 용액에 아지드 20 (4-50 eq)의 10 mM DMSO/tBuOH 용액을 부가하고, 물 (10-15 eq) 내 100 mM 소듐 아스코르베이트 용액, 이후 25 당량의 배양된 THPTA/CuSO4 혼합물을 부가한다. 이후, 혼합물을 실온에서 30-60 분 동안 배양한다. 아래에 나타낸 접합체 22는 에탄올 침전 및/또는 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00113
여기서 W1 및 W2는 O 또는 -CH2-; v는 1-6; 및 P는 C1-C10 알킬 또는 C2-C10 알케닐.
실시예 5, 6 및 7: 접합체 23, 24 및 25의 합성
접합체 23, 24 및 25의 제조는 각각 반응식 5, 6 및 7를 통해 접합체 22와 유사하게 수행될 수 있다.
반응식 5
Figure pct00114
반응식 6
Figure pct00115
반응식 7
Figure pct00116
여기서 W1 및 W2는 O 또는 -CH2-; v는 1-6; Y는 수소 또는 메틸; T는 C1-C10 알킬 또는 C1-C10 알케닐; 및 P는 C1-C10 알킬 또는 C2-C10 알케닐.
실시예 8: 접합체 27의 합성
접합체 27 를 접합체 1의 반응식 1 과 유사하게 반응식 8로 아래에 나타낸 바와 같이 제조된 화합물 26 를 사용하여 합성했다. 26의 제조를 US 9,962,449 B2에 제시된 실시예와 유사한 합성 방법으로 달성했다.
Figure pct00117
접합체 27
여기서 실시예 8의 목적을 위해, 치환기
Figure pct00118
는 mFVII ASO의 5' 말단에 헥실아미노 링커를 통해 연결된 마우스 인자 VII 안티센스 올리고누클레오티드(mFVII ASO)를 나타낸다.
반응식 8
Figure pct00119
실시예 9: 생체내 마우스 인자 VII 침묵
리포솜 라이브러리의 간-지향 생체내 스크린을 사용하여, 간 실질을 포함하는 세포인 간세포에서 높은 수준의 siRNA 매개 유전자 침묵을 촉진하는 일련의 화합물을 테스트했다. 혈액 응고 인자인 인자 VII는 간으로의 기능적 siRNA 전달을 분석하는 데 적합한 표적 유전자이다. 이 인자는 간세포에서 특이적으로 생성되기 때문에 유전자 침묵은 세망내피계 세포(예를 들어 쿠퍼 세포)로의 전달과 대조적으로 실질로의 성공적인 전달을 나타낸다. 또한, 인자 VII는 혈청에서 쉽게 측정할 수 있는 분비 단백질로 동물을 안락사시킬 필요가 없다. mRNA 수준에서의 침묵은 단백질 수준을 측정하여 쉽게 결정할 수 있다. 이것은 단백질의 짧은 반감기(2-5시간) 때문이다. 접합체 1(F7 ASO-L-GalNAc) 및 접합체 27(F7 ASO-L2-GalNAc)의 인자 VII에 대한 siRNA를 포함하는 조성물, 뿐만 아니라 비교물질 F7 ASO(안티센스 올리고뉴클레오티드; 네이키드 대조군) 및 음성 대조군 포스페이트-완충 식염수(PBS)를 제제화했다. 암컷 C57BL/6 마우스(6-8주령)를 FVII siRNA 녹다운(KD) 실험에 사용했다.
모든 제제는 0.1, 0.3, 1, 3 및 6 mg/kg의 용량으로 피하 투여되었다. 최종 혈액 수집은 제제 주입 후 48시간에 2% 이소플루란 하에 심장 천자를 통해 수행되었다. 혈액을 0.109M 시트레이트 완충 튜브에 수집하고 10분 동안 1200G에서 원심분리하여 처리했다. 원심분리 후 혈장을 수집하고 인자 VII 단백질 수준을 발색 분석(Biophen FVII, Aniara Corporation)으로 분석했다. PBS-주입된 마우스로부터의 샘플을 사용하여 표준 곡선을 구성하고 상대적인 인자 VII 발현을, 처리군을 미처리 PBS 대조군과 비교함으로써 결정했다. 결과는 접합체 1(F7 ASO-L-GalNAc) 및 접합체 27(F7 ASO-L2-GalNAc)이 1, 3 및 6 mg/kg(도 1)에서 유의하게 효과적인 반면, 네이키드 F7 ASO는 시험된 모든 농도에서 덜 효과적이었다고 나타났다.
네이키드 siRNA(F7 siRNA 및 F7m-2'F-4), 지질 나노입자에 캡슐화된 siRNA(F7 siRNA + Lunar) 및 PBS의 음성 대조군와 비교하여 접합체 27(말단에 -GNAc-2로 지정된 구성)에 접합된 FVII 작제물에 대한 녹다운 활성의 지속 기간을 평가하기 위해 추가 실험을 수행했다. 결과는 도 2에 제공되는데, 이는 2일, 3일, 4일, 7일 및 10일에 각 테스트 농도에 대해 왼쪽에서 오른쪽으로 시작하는 시점에서 PBS에 대해 정규화된 상대 FVII 백분율의 진행을 보여준다. 지질 나노입자에 캡슐화된 siRNA는 6 mg/kg의 시험된 용량에서 7일 및 10일에 표시되기 시작한 소량의 발현으로 대부분의 기간 동안 완전한 녹다운을 나타냈다. 네이키드 F7 siRNA와 F7m-2'F-4는 같은 기간 동안 눈에 띄는 녹다운을 나타내지 않았다. 대조적으로, 접합된 샘플은 6 mg/kg의 필적하는 용량 수준에서 지질 나노입자 캡슐화 siRNA에 필적할만한 녹다운을 나타냈다. 따라서, 본 개시내용의 작제물은 생체내에서 siRNA를 전달하는 데 있어서 큰 활성을 나타낸다.
마지막으로, 여기서 siRNA2로 명명된, 많은 조직 및 세포 유형에서 발현되는 단백질을 녹다운하도록 특별히 설계된 siRNA를 사용하여 3개의 접합체를 녹다운 활성에 대해 시험했다. siRNA2는 여기서 기술된 방법을 사용하여 3개의 접합체 각각에 접합되었으며, 첫 번째 접합체는 실시예 8의 접합체 27(siRNA2-GNAc-2)이고, 두 번째 접합체는 실시예 2의 접합체 2(siRNA2-GNAc-3)이고, 마지막으로 세 번째 접합체는 실시예 3의 접합체 3(siRNA2-GNAc-4)이다.
접합체를 PBS(음성 대조군) 및 네이키드 siRNA2(30mg/kg)의 대조군뿐만 아니라 6 및 10 mg/kg의 용량으로 피하 투여했다. 최종 혈액 수집은 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35 및 42일에 시간 경과에 따라 제제 주사 후 48시간에 2% 이소플루란 하에 심장 천자를 통해 수행되었다. 혈액을 0.109 M 시트레이트 완충 튜브에 수집하고 1200G에서 10분 동안 원심분리하여 처리했다. 원심분리 후 혈장을 수집하고 해당 단백질 수준을 발색 분석(Biophen FVII, Aniara Corporation)으로 분석했다. PBS-주입된 마우스로부터의 샘플을 사용하여 표준 곡선을 구성하고 처리군을 처리되지 않은 PBS 대조군과 비교함으로써 상대적인 단백질 발현을 결정했다.
결과는 하기 표 1에 제공되며, 이는 표시된 시간 경과에 걸쳐 각 용량 수준에서 상대적인 단백질 발현 수준(%KD)을 나타낸다. 각각의 접합체는 6 mg/kg 및 10 mg/kg 용량 모두에서 네이키드 siRNA2보다 효과적인 녹다운을 나타냈다. 이 녹다운은 각각의 접합체에 대해 28일 후에 10 mg/kg 용량에 대해 여전히 30% 미만의 발현 수준으로 지속적인 효과를 나타냈다. 42일에도 모든 용량 및 접합체에 대해 상당한 녹다운이 관찰되었다. 따라서, 본 개시내용의 작제물은 지속 활성을 갖는 핵산을 효과적으로 전달할 수 있다.
표 1: siRNA-2 접합체로 처리한 후 상대적인 단백질 발현 수준의 기간
Figure pct00120

Claims (116)

  1. 화학식 IA의 화합물
    Figure pct00121
    IA
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 여기서
    X1, X2 및 X3는 C1-C10 알킬,
    -(CH2)m-O-(CH2)n- 및 -(CH2)m-NRN-(CH2)n-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1-36, m은 1-30 및 RN은 H, 메틸, (-CH2F), (CHF2), 또는 (-CF3);
    Y1, Y2 및 Y3는 -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SC(O)-, -C(O)S- 및 P(Z)(OH)O2로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 Z는 O 또는 S;
    L1, L2 및 L3는 C1-C10 알킬, -(CH2)e-O-(CH2)f-, -(CH2)e-S-(CH2)f-, -(CH2)e-S(O)2-(CH2)f-, -(CH2)e-NRN-(CH2)f- 및 -(CH2-CH2-O)k(CH2)2-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 e는 1-10, f는 1-16, k는 1-20, 및 RN은 H, 메틸, 또는 CH2F, CHF2, 또는 CF3;
    G1, G2 및 G3는 단당류, 단당류 유도체, 비타민, 폴리올, 폴리시알산 및 폴리시알산 유도체로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    X4는
    (a) -(CH2)g-O-(CH2)h- 또는 -(CH2)g-NRN-(CH2)h-이고, 여기서 g는 1-30, h는 1-36, 및 RN은 H, 메틸, 또는 CH2F, CHF2, 또는 CF3,
    (b) 아미노산, 및
    (c) -NHC(O)R2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R2는 C1-C10 알킬, 카보사이클, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-C10 알킬-카보사이클, C1-C10 알킬-헤테로사이클릴 또는 C1-C10 알킬-헤테로아릴이고, 여기서 R2는 임의로 치환되고;
    Q는 부재, 알킬아미노, -C(O)-(CH2)i-, -(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR3-(CH2)j-, -(CH2)i-S-S-(CH2)j-, -(CH2)i-S-(CH2)j-, -(CH2)i-S(O)2-(CH2)j-, -(CH2)i-NHC(O)-(CH2)j-, -(CH2)i-C(O)NH-(CH2)j-, -(CH2)i-SC(O)-(CH2)j-, 또는 -(CH2)i-C(O)S-(CH2)j-이고, 여기서 i는 1-30; j는 1-36; 그리고 R3는 수소 또는 알킬;
    L4는 부재, -C(O)O-, -C(O)NH-, 포스페이트, C1-C10 알킬-포스페이트, C3-C10 알케닐-포스페이트, 포스포로티오에이트, C1-C10 알킬-포스포로티오에이트, C3-C10 알케닐-포스포로티오에이트, 보라노포스페이트, C1-C10 알킬-보라노포스페이트, C3-C10 알케닐-보라노포스페이트, -C(O)NH-C1-C10알킬-포스페이트, -C(O)NH-C3-C10알케닐-포스페이트, -C(O)O-C1-C10알킬-포스페이트, -C(O)O-C3-C10알케닐-포스페이트, -C(O)NH-C1-C10알킬-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C3-C10알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)O-C1-C10알킬-포스포로티오에이트, -C(O)O-C3-C10알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)-NH-C1-C10알킬-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C3-C10알케닐-보라노포스페이트, -C(O)O-C1-C10알킬-보라노포스페이트 또는 -C(O)O-C3-C10알케닐-보라노포스페이트; 및
    R1은 생물학적으로 활성인 분자임.
  2. 제 1항에 있어서, X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 (-CH2)m-O-CH2-이고, 여기서 m은 1-4인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 (-CH2)2-O-CH2-인 화합물.
  4. 제 1-3항 중 어느 한 항에 있어서, Y1, Y2 및 Y3는 각각 -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-인 화합물.
  5. 제 1-3항 중 어느 한 항에 있어서, Y1, Y2 및 Y3는 각각 -NHC(O)-인 화합물.
  6. 제 1-5항 중 어느 한 항에 있어서, L1, L2 및 L3는 각각 독립적으로 C3-C8 알킬 또는 -(CH2-CH2-O)k(CH2)2-이고, 여기고 k는 1-10인 화합물.
  7. 제 1-5항 중 어느 한 항에 있어서, L1, L2 및 L3는 각각 독립적으로 -(CH2-CH2-O)k(CH2)2-이고, 여기서 k는 2-4인 화합물.
  8. 제 1-5항 중 어느 한 항에 있어서, L1, L2 및 L3는 각각 C1-C10 알킬인 화합물.
  9. 제 1-8항 중 어느 한 항에 있어서, G1, G2 및 G3는 엽산, 리보스, 레티놀, 니아신, 리보플라빈, 비오틴, 포도당, 만노스, 푸코스, 수크로스, 락토스, 만노스-6-포스페이트, N-아세틸 갈락토스아민, N-아세틸글루코스아민, 시알산, 시알산 유도체, 알로스, 알트로스, 아라비노스, 클라디노스, 에리스로스, 에리스룰로스, 과당, 푸시톨, 푸코스아민, 푸코스, 푸쿨로스, 갈락토스아민, 갈락토스아미니톨, 갈락토스, 글루코스아민, 글루코스아미니톨, 글루코스-6 포스페이트, 굴로스 글리세르알데히드, 글리세로-만노스헵토스, 글리세롤, 글리세론, 굴로스, 아이도스, 릭소스, 만노스아민, 사이코스, 퀴노보스, 퀴노보스아민, 람니톨, 람노스아민, 람노스, 리불로스, 세도헵툴로스, 소르보스, 타가토스, 탈로스, 트레오스, 자일로스 및 자일룰로스로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 화합물.
  10. 제 1-8항 중 어느 한 항에 있어서, G1, G2 및 G3는 각각 N-아세틸갈락토스아민인 화합물.
  11. 제 1-10항 중 어느 한 항에 있어서, X4는
    Figure pct00122
    ,
    Figure pct00123
    , ,
    Figure pct00124
    ,
    Figure pct00125
    ,
    Figure pct00126
    , ,
    Figure pct00127
    ,
    Figure pct00128
    ,
    Figure pct00129
    ,
    Figure pct00130
    ,
    Figure pct00131
    및
    Figure pct00132
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 X4는 임의로 치환되는 화합물.
  12. 제 1-10항 중 어느 한 항에 있어서, X4는 -NHC(O)R2; R2은 카보사이클, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴; 그리고 R2는 임의로 치환되고; 그리고
    Q는 알킬아미노, -C(O)-(CH2)i-, -(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR3-(CH2)j-, -(CH2)i-S-S-(CH2)j-, -(CH2)i-S-(CH2)j-, -(CH2)i-S(O)2-(CH2)j-, -(CH2)i-NHC(O)-(CH2)j-, -(CH2)i-C(O)NH-(CH2)j-, -(CH2)i-SC(O)-(CH2)j-, 또는 -(CH2)i-C(O)S-(CH2)j-이고, 여기서 i는 1-10; j는 1-10; 그리고 R3는 수소 또는 알킬인 화합물.
  13. 제 1-10항 중 어느 한 항에 있어서, X4는
    Figure pct00133
    인 화합물.
  14. 제 1-13항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 -C(O)-(CH2)1-10-이고 L4은 -C(O)NH-(CH2)1-10-포스페이트인 화합물.
  15. 제 1-13항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 -C(O)-(CH2)3- 이고 L4은 -C(O)NH-(CH2)6-포스페이트인 화합물.
  16. 제 1-13항 중 어느 한 항에 있어서, L4는 -C(O)O-인 화합물.
  17. 제 1-13항 중 어느 한 항에 있어서, L4은 -C(O)NH-(CH2)1-10-포스페이트인 화합물.
  18. 제 1-18항 중 어느 한 항에 있어서, R1는 펜타플루오로페닐, 테트라플루오로페닐, 숙신이미드, 말레이미드, 아지드, 피리딜디티올, 메틸 포스포네이트, 키랄-메틸 포스포네이트, 헬퍼 지질, 및 핵산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  19. 제 1-18항 중 어느 한 항에 있어서, R1는 ASO (안티센스 올리고누클레오티드), siRNA (작은 간섭 RNA), miRNA (마이크로RNA), 마이크로RNA 모방체, AMO (항-miRNA 올리고누클레오티드), 장쇄 비-코딩 RNA, PNA (펩티드 핵산), 헬퍼 지질, 또는 PMO (포스포로디아미데이트 모르폴리노 올리고머)이고, 여기서 핵산은 임의로 변형되는 화합물.
  20. 제 1-19항 중 어느 한 항에 있어서, R1는 ASO (안티센스 올리고누클레오티드)인 화합물.
  21. 제 1-20항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 화학식을 가지고:
    Figure pct00134
    ,
    여기서 R1는 ASO (안티센스 올리고누클레오티드), siRNA (작은 간섭 RNA), miRNA (마이크로RNA), 마이크로RNA 모방체, AMO (항-miRNA 올리고누클레오티드), 장쇄 비-코딩 RNA, PNA (펩티드 핵산), 헬퍼 지질, 또는 PMO (포스포로디아미데이트 모르폴리노 올리고머)이고, 여기서 핵산은 임의로 변형되는 화합물.
  22. 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물
    Figure pct00135
    ,
    Figure pct00136
    ,
    Figure pct00137
    ,
    Figure pct00138
    ,
    ,
    ,
    Figure pct00139
    ,
    Figure pct00140
    ,
    Figure pct00141
    ,
    Figure pct00142
    ,
    Figure pct00143
    ,
    Figure pct00144
    ,
    및
    Figure pct00145
    ,
    여기서
    Figure pct00146
    는 올리고누클레오티드임.
  23. 화학식 IB의 화합물
    Figure pct00147
    IB
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 여기서
    X1, X2 및 X3는 C1-C10 알킬,
    -(CH2)m-O-(CH2)n- 및 -(CH2)m-NRN-(CH2)n-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1-36, m은 1-30, 및 RN은 H, 메틸, 또는 CH2F, CHF2, 또는 CF3;
    Y1, Y2 및 Y3는 -NHC(O)-,
    -C(O)NH-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SC(O)-, -C(O)S- 및 P(Z)(OH)O2로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 Z는 O 또는 S;
    L1, L2 및 L3는 C1-C10 알킬, -(CH2)e-O-(CH2)f-, -(CH2)e-S-(CH2)f-, -(CH2)e-S(O)2-(CH2)f-, -(CH2)e-NRN-(CH2)f- 및
    -(CH2-CH2-O)k(CH2)2-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 e는 1-10; f는 1-16, k는 1-20, 그리고 RN은 H, 메틸, 또는 CH2F, CHF2, 또는 CF3;
    G1, G2 및 G3는 단당류, 단당류 유도체, 비타민, 폴리올, 폴리시알산 및 폴리시알산 유도체로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    X4는
    (a) -(CH2)g-O-(CH2)h- 또는 -(CH2)g-NRN-(CH2)h-이고, 여기서 g는 1-30, h는 1-36, 그리고 RN은 H, 메틸, 또는 CH2F, CHF2, 또는 CF3;
    (b) 아미노산, 및
    (c) -NHC(O)R2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R2는 C1-C10 알킬, 카보사이클, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-C10 알킬-카보사이클, C1-C10 알킬-헤테로사이클릴 또는 C1-C10 알킬-헤테로아릴이고, 여기서 R2는 임의로 치환되고;
    Q는 알킬아미노, -C(O)-(CH2)i-, -(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR3-(CH2)j-, -(CH2)i-S-S-(CH2)j-, -(CH2)i-S-(CH2)j-, -(CH2)i-S(O)2-(CH2)j-, -(CH2)i-NHC(O)-(CH2)j-, -(CH2)i-C(O)NH-(CH2)j-, -(CH2)i-SC(O)-(CH2)j-, -(CH2)i-C(O)S-(CH2)j-, 또는
    Figure pct00148
    B,
    여기서 H1은 카보사이클, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴; H1는 임의로 치환되고; i는 1-30 및 j는 1-36; R3는 수소 또는 알킬; W1 및 W2는 각각 독립적으로 -CH2- 및 O로부터 선택되고; v는 1-6; Y는 수소 또는 메틸; 그리고 T는 C1-C10 알킬 또는 C2-C10 알케닐;
    L4는 -C(O)O-, -C(O)NH-, 포스페이트, C1-C10 알킬-포스페이트, C3-C10 알케닐-포스페이트, 포스포로티오에이트, C1-C10 알킬-포스포로티오에이트, C3-C10 알케닐-포스포로티오에이트, 보라노포스페이트, C1-C10 알킬-보라노포스페이트, C3-C10 알케닐-보라노포스페이트, -C(O)NH-C1-C10알킬-포스페이트, -C(O)NH-C3-C10알케닐-포스페이트, -C(O)O-C1-C10알킬-포스페이트, -C(O)O-C3-C10알케닐-포스페이트, -C(O)NH-C1-C10알킬-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C3-C10알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)O-C1-C10알킬-포스포로티오에이트, -C(O)O-C3-C10알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)-NH-C1-C10알킬-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C3-C10알케닐-보라노포스페이트, -C(O)O-C1-C10알킬-보라노포스페이트 또는 -C(O)O-C3-C10알케닐-보라노포스페이트; 및
    R1은 생물학적으로 활성인 분자임.
  24. 화학식 IC의 화합물
    Figure pct00149
    IC
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 여기서
    X1, X2 및 X3는 C1-C10 알킬,
    -(CH2)m-O-(CH2)n- 및 -(CH2)m-NRN-(CH2)n-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1-36, m은 1-30, 그리고 RN은 H, 메틸, 또는 CH2F, CHF2, 또는 CF3;
    Y1, Y2 및 Y3는 -NHC(O)-,
    -C(O)NH-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SC(O)-, -C(O)S- 및 P(Z)(OH)O2로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 Z는 O 또는 S;
    L1, L2 및 L3는 C1-C10 알킬, -(CH2)e-O-(CH2)f-, -(CH2)e-S-(CH2)f-, -(CH2)e-S(O)2-(CH2)f-, -(CH2)e-NRN-(CH2)f- 및 -(CH2-CH2-O)k(CH2)2-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 e는 1-10, f는 1-16, k는 1-20, 그리고 RN은 H, 메틸, 또는 CH2F, CHF2, 또는 CF3;
    G1, G2 및 G3는 단당류, 단당류 유도체, 비타민, 폴리올, 폴리시알산 및 폴리시알산 유도체로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    X4는
    (a) -(CH2)g-O-(CH2)h- 또는 -(CH2)g-NRN-(CH2)h-, 여기서 g는 1-30, h는 1-36, 그리고 RN은 H, 메틸, 또는 CH2F, CHF2, 또는 CF3;
    (b) 아미노산, 및
    (c) -NHC(O)R2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R2는 C1-C10 알킬, 카보사이클, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-C10 알킬-카보사이클, C1-C10 알킬-헤테로사이클릴 또는 C1-C10 알킬-헤테로아릴이고, 여기서 R2는 임의로 치환되고;
    Q는
    Figure pct00150
    C,
    Figure pct00151
    D,
    Figure pct00152
    E, 또는
    Figure pct00153
    F,
    여기서 H1은 카보사이클, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴; H1는 임의로 치환되고; W1 및 W2는 각각 독립적으로 -CH2- 및 O로부터 선택되고; v는 1-6; 여기서 Y는 수소 또는 메틸; 그리고 T는 C1-C10 알킬 또는 C1-C10 알케닐;
    L4는 -C(O)O-, -C(O)NH-, 포스페이트, C1-C10 알킬-포스페이트, C3-C10 알케닐-포스페이트, 포스포로티오에이트, C1-C10 알킬-포스포로티오에이트, C3-C10 알케닐-포스포로티오에이트, 보라노포스페이트, C1-C10 알킬-보라노포스페이트, C3-C10 알케닐-보라노포스페이트, -C(O)NH-C1-C10알킬-포스페이트, -C(O)NH-C3-C10알케닐-포스페이트, -C(O)O-C1-C10알킬-포스페이트, -C(O)O-C3-C10알케닐-포스페이트, -C(O)NH-C1-C10알킬-포스포로티오에이트, -C(O)NH-C3-C10알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)O-C1-C10알킬-포스포로티오에이트, -C(O)O-C3-C10알케닐-포스포로티오에이트, -C(O)-NH-C1-C10알킬-보라노포스페이트, -C(O)-NH-C3-C10알케닐-보라노포스페이트, -C(O)O-C1-C10알킬-보라노포스페이트 또는 -C(O)O-C3-C10알케닐-보라노포스페이트; 및
    R1은 생물학적으로 활성인 분자임.
  25. 제 23-24항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 (-CH2)m-O-CH2-이고, 여기서 m은 1-4인 화합물.
  26. 제 23-25항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 (-CH2)2-O-CH2-인 화합물.
  27. 제 23-26항 중 어느 한 항에 있어서, Y1, Y2 및 Y3는 각각 -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-인 화합물.
  28. 제 23-26항 중 어느 한 항에 있어서, Y1, Y2 및 Y3는 각각 -NHC(O)-인 화합물.
  29. 제 23-28항 중 어느 한 항에 있어서, L1, L2 및 L3는 각각 독립적으로 C3-C8 알킬 또는 -(CH2-CH2-O)k(CH2)2-이고, 여기서 k는 1-10인 화합물.
  30. 제 23-28항 중 어느 한 항에 있어서, L1, L2 및 L3는 각각 독립적으로 -(CH2-CH2-O)k(CH2)2-이고, 여기서 k는 2-4인 화합물.
  31. 제 23-28항 중 어느 한 항에 있어서, L1, L2 및 L3는 각각 C1-C10 알킬인 화합물.
  32. 제 23-31항 중 어느 한 항에 있어서, G1, G2 및 G3는 엽산, 리보스, 레티놀, 니아신, 리보플라빈, 비오틴, 포도당, 만노스, 푸코스, 수크로스, 락토스, 만노스-6-포스페이트, N-아세틸 갈락토스아민, N-아세틸글루코스아민, 시알산, 시알산 유도체, 알로스, 알트로스, 아라비노스, 클라디노스, 에리스로스, 에리스룰로스, 과당, 푸시톨, 푸코스아민, 푸코스, 푸쿨로스, 갈락토스아민, 갈락토스아미니톨, 갈락토스, 글루코스아민, 글루코스아미니톨, 글루코스-6 포스페이트, 굴로스 글리세르알데히드, 글리세로-만노스헵토스, 글리세롤, 글리세론, 굴로스, 아이도스, 릭소스, 만노스아민, 사이코스, 퀴노보스, 퀴노보스아민, 람니톨, 람노스아민, 람노스, 리불로스, 세도헵툴로스, 소르보스, 타가토스, 탈로스, 트레오스, 자일로스 및 자일룰로스로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 화합물.
  33. 제 23-31항 중 어느 한 항에 있어서, G1, G2 및 G3는 각각 N-아세틸갈락토스아민인 화합물.
  34. 제 23-33항 중 어느 한 항에 있어서, X4는
    Figure pct00154
    ,
    Figure pct00155
    ,
    Figure pct00156
    ,
    Figure pct00157
    ,
    Figure pct00158
    , ,
    Figure pct00159
    ,
    Figure pct00160
    ,
    Figure pct00161
    ,
    Figure pct00162
    ,
    Figure pct00163
    및
    Figure pct00164
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 X4는 임의로 치환되는 화합물.
  35. 제 23-33항 중 어느 한 항에 있어서, X4는 -NHC(O)R2, 여기서 R2은 카보사이클, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R2는 임의로 치환되고; 그리고
    Q는 알킬아미노, -C(O)-(CH2)i-, -(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR3-(CH2)j-, -(CH2)i-S-S-(CH2)j-, -(CH2)i-S-(CH2)j-, -(CH2)i-S(O)2-(CH2)j-, -(CH2)i-NHC(O)-(CH2)j-, -(CH2)i-C(O)NH-(CH2)j-, -(CH2)i-SC(O)-(CH2)j-, 또는 -(CH2)i-C(O)S-(CH2)j-이고, 여기서 i는 1-10 및 j는 1-10이고, 여기서 R3는 수소 또는 알킬인 화합물.
  36. 제 23-33항 중 어느 한 항에 있어서, X4는
    Figure pct00165
    인 화합물.
  37. 제 23-36항 중 어느 한 항에 있어서, R1는 펜타플루오로페닐, 테트라플루오로페닐, 숙신이미드, 말레이미드, 아지드, 피리딜디티올, 메틸 포스포네이트, 키랄-메틸 포스포네이트 및 핵산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  38. 제 23-36항 중 어느 한 항에 있어서, R1는 ASO (안티센스 올리고누클레오티드), siRNA (작은 간섭 RNA), miRNA (마이크로RNA), 마이크로RNA 모방체, AMO (항-miRNA 올리고누클레오티드), 장쇄 비-코딩 RNA, PNA (펩티드 핵산), 또는 PMO (포스포로디아미데이트 모르폴리노 올리고머)이고, 여기서 핵산은 임의로 변형되는 화합물.
  39. 제 23-36항 중 어느 한 항에 있어서, R1는 ASO (안티센스 올리고누클레오티드)인 화합물.
  40. 제 23-24항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 화학식
    Figure pct00166
    ,
    Figure pct00167
    ,
    Figure pct00168

    또는
    Figure pct00169
    를 가지고
    여기서
    Figure pct00170
    는 올리고누클레오티드, 그리고 Rp는 C1-C10 알킬 또는 C2-C10 알케닐인 화합물.
  41. 제 23-24항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은
    Figure pct00171
    ,
    Figure pct00172
    ,
    Figure pct00173
    ,
    Figure pct00174

    또는
    Figure pct00175

    이고, 여기서
    Figure pct00176
    는 올리고누클레오티드인 화합물.
  42. 제 23-24항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 B, 화학식 C, 화학식 D, 화학식 E 및 화학식 F를 포함하는 화합물은 각각 독립적으로 클릭 화학(Click Chemistry) 공정으로부터 유도된 화합물.
  43. 제 1-42항 중 어느 한 항의 화합물, 및 화학식 II의 지질
    Figure pct00177
    II
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하고, 여기서
    R5 및 R6 는 선형 또는 분지형 C1-C31 알킬, C2-C31 알케닐 또는 C2-C31 알키닐 및 콜레스테릴로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    L5 및 L6 는 선형 C1-C20 알킬 및 C2-C20 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    X5 는 -C(O)O- 또는 -OC(O)-;
    X6 는 -C(O)O- 또는 -OC(O)-;
    X7 는 S 또는 O;
    L7 는 부재 또는 저급 알킬;
    R4 는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬; 및
    R7 및 R8 는 수소 및 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 약제학적 조성물.
  44. 제 43항에 있어서, X7 는 S인 약제학적 조성물.
  45. 제 43-44항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8 는 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 약제학적 조성물.
  46. 제 43-45항 중 어느 한 항에 있어서, L5 및 L6는 각각 독립적으로 C1-C10 알킬인 약제학적 조성물.
  47. 제 43-45항 중 어느 한 항에 있어서, L5는
    C1-C3 알킬이고, L6는 C1-C5 알킬인 약제학적 조성물.
  48. 제 43-45항 중 어느 한 항에 있어서, L6는 C1-C2 알킬인 약제학적 조성물.
  49. 제 43-45항 중 어느 한 항에 있어서, L5 및 L6 는 각각 선형 C7 알킬인 약제학적 조성물.
  50. 제 43-45항 중 어느 한 항에 있어서, L5 및 L6 는 각각 선형 C9 알킬인 약제학적 조성물.
  51. 제 44-50항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6는 각각 독립적으로 알케닐인 약제학적 조성물.
  52. 제 43-50항 중 어느 한 항에 있어서, R6 는 알케닐인 약제학적 조성물.
  53. 제 43-52항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 C2-C9 알케닐인 약제학적 조성물.
  54. 제 51-53항 중 어느 한 항에 있어서, 알케닐은 단일 이중 결합을 포함하는 약제학적 조성물.
  55. 제 43-50항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6 는 각각 알킬인 약제학적 조성물.
  56. 제 43-50항 중 어느 한 항에 있어서, R5은 분지형 알칸인 약제학적 조성물.
  57. 제43-50 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6 는 C9 알킬, C9 알케닐 및 C9 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 약제학적 조성물.
  58. 제 43-50항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6 는 C11 알킬, C11 알케닐 및 C11 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 약제학적 조성물.
  59. 제 43-50항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6 는 C7 알킬, C7 알케닐 및 C7 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 약제학적 조성물.
  60. 제 43-50항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -CH((CH2)pCH3)2 또는 -CH((CH2)pCH3)((CH2)p-1CH3), 여기서 p는 4-8인 약제학적 조성물.
  61. 제 60항에 있어서, p는 5이고 L5은 C1-C3 알킬인 약제학적 조성물.
  62. 제 60항에 있어서, p는 6이고 L5은 C3 알킬인 약제학적 조성물.
  63. 제 60항에 있어서, p는 7인 약제학적 조성물.
  64. 제 60항에 있어서, p는 8이고 L5는 C1-C3 알킬인 약제학적 조성물.
  65. 제 60항에 있어서, R5는 -CH((CH2)pCH3)((CH2)p-1CH3)로 이루어지고, 여기서 p는 7 또는 8인 약제학적 조성물.
  66. 제 43-65항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 에틸렌 또는 프로필렌인 약제학적 조성물.
  67. 제 43-65항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 n-프로필렌 또는 이소부틸렌인 약제학적 조성물.
  68. 제 43-65항 중 어느 한 항에 있어서, L7는 부재, R4 는 에틸렌, X7 는 S이고 R7 및 R8 는 각각 메틸인 약제학적 조성물.
  69. 제 43-65항 중 어느 한 항에 있어서, L7는 부재, R4 는 n-프로필렌, X7는 S이고 R7 및 R8 는 각각 메틸인 약제학적 조성물.
  70. 제 43-65항 중 어느 한 항에 있어서, L7는 부재, R4 는 에틸렌, X7 는 S이고 R7 및 R8 는 각각 에틸인 약제학적 조성물.
  71. 제 1-42항 중 어느 한 항의 화합물, 및 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 지질 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물:
    Figure pct00178

    Figure pct00179

    Figure pct00180

    Figure pct00181

    Figure pct00182

    Figure pct00183

    Figure pct00184

    Figure pct00185
    및
    Figure pct00186
  72. 제 1-42항 중 어느 한 항의 화합물, 및 화학식 III의 지질
    Figure pct00187
    III
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물, 여기서
    R9 및 R10는 선형 또는 분지형 C1-20 알킬, 선형 또는 분지형 C2-C20 알케닐 및 C2-C20 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    L8 및 L9는 각각 독립적으로 부재, 선형 C1-C18 알킬, 또는 선형 C2-C18 알케닐;
    L11는 부재, 결합 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬;
    L10는 부재 또는 메틸;
    X8는 S 또는 O;
    R11은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬; 및
    R12 및 R13는 수소, 및 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택됨.
  73. 제 72항에 있어서, L11은 결합인 약제학적 조성물.
  74. 제 72-73항 중 어느 한 항에 있어서, X8는 S인 약제학적 조성물.
  75. 제 72-74항 중 어느 한 항에 있어서, R12 및 R13는 각각 독립적으로 선형 알킬인 약제학적 조성물.
  76. 제 72-75항 중 어느 한 항에 있어서, R9 및 R10는 각각 독립적으로 선형 알킬 또는 알케닐인 약제학적 조성물.
  77. 제 72-76항 중 어느 한 항에 있어서, L8 및 L9는 각각 독립적으로 선형 알킬인 약제학적 조성물.
  78. 제 72-77항 중 어느 한 항에 있어서, L8 및 L9는 각각 부재인 약제학적 조성물.
  79. 제 72-78항 중 어느 한 항에 있어서, L10는 부재인 약제학적 조성물.
  80. 화학식 VII의 지질
    Figure pct00188
    IV
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물, 여기서
    X1, X2 및 X3는 C1-C10 알킬,
    -(CH2)m-O-(CH2)n- 및 -(CH2)m-NRN-(CH2)n-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1-36, m은 1-30, 그리고 RN은 H, 메틸, 또는 CH2F, CHF2, 또는 CF3;
    Y1, Y2 및 Y3는 -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SC(O)-, -C(O)S- 및 P(Z)(OH)O2로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 Z는 O 또는 S;
    L1, L2 및 L3는 C1-C10 알킬, -(CH2)e-O-(CH2)f-, -(CH2)e-S-(CH2)f-, -(CH2)e-S(O)2-(CH2)f- 및 -(CH2)e-NRN-(CH2)f-, -(CH2-CH2-O)e(CH2)2-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 e는 1-10, f는 1-16, k는 1-20, 그리고 RN은 H, 메틸, 또는 CH2F, CHF2, 또는 CF3;
    G1, G2 및 G3는 단당류, 단당류 유도체, 비타민, 폴리올, 폴리시알산 및 폴리시알산 유도체로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    X4는
    (a) -(CH2)g-O-(CH2)h- 또는 -(CH2)g-NRN-(CH2)h-이고, 여기서 g는 1-30, h는 1-36, 그리고 RN은 H, 메틸, 또는 CH2F, CHF2, 또는 CF3,
    (b) 아미노산, 및
    (c) -NHC(O)R2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R2는 C1-C10 알킬, 카보사이클, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-C10 알킬-카보사이클, C1-C10 알킬-헤테로사이클릴 또는 C1-C10 알킬-헤테로아릴이고, 여기서 R2는 임의로 치환되고;
    Q는 알킬아미노, -O(O)C-, -C(O)O-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -(CH2)j-NHC(O)-, -C(O)NH-(CH2)j-, -C(O)-(CH2)i-, -(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR3-(CH2)j-, -(CH2)i-S-S-(CH2)j-, -(CH2)i-S-(CH2)j-, -(CH2)i-S(O)2-(CH2)j-, -(CH2)i-NHC(O)-(CH2)j-, -(CH2)i-C(O)NH-(CH2)j-, -(CH2)i- SC(O)-(CH2)j-, 또는 -(CH2)i-C(O)S-(CH2)j-이고, 여기서 i는 1-30 및 j는 1-36이고, 여기서 R3는 수소 또는 알킬;
    L4는 -PEG-C(O)O-, PEG-C(O)NH-, -PEG-NHC(O)-, -PEG-포스페이트, -PEG-C1-C10 알킬-포스페이트, -PEG-C3-C10 알케닐-포스페이트, -PEG-포스포로티오에이트, -PEG-C1-C10 알킬-포스포로티오에이트, -PEG-C3-C10 알케닐-포스포로티오에이트, -PEG-보라노포스페이트, -PEG-C1-C10 알킬-보라노포스페이트, -PEG-C3-C10 알케닐-보라노포스페이트, -PEG-C(O)NH-C1-C10알킬-포스페이트, -PEG-C(O)NH-C3-C10알케닐-포스페이트, -PEG-C(O)O-C1-C10알킬-포스페이트, -PEG-C(O)O-C3-C10알케닐-포스페이트, -PEG-C(O)NH-C1-C10알킬-포스포로티오에이트, -PEG-C(O)NH-C3-C10알케닐-포스포로티오에이트, -PEG-C(O)O-C1-C10알킬-포스포로티오에이트, -PEG-C(O)O-C3-C10알케닐-포스포로티오에이트, -PEG-C(O)-NH-C1-C10알킬-보라노포스페이트, -PEG-C(O)-NH-C3-C10알케닐-보라노포스페이트, -PEG-C(O)O-C1-C10알킬-보라노포스페이트 또는 -PEG-C(O)O-C3-C10알케닐-보라노포스페이트; 및
    R1은 헬퍼 지질임.
  81. 제80 항에 있어서, L4의 PEG는 -(CH2-CH2-O)k(CH2)2-이고, 여기서 k는 10-100, 20-60, 30-60, 40-60, 40-50 또는 45-50인 약제학적 조성물.
  82. 제 80항에 있어서, L4의 PEG는 -(CH2-CH2-O)k(CH2)2-이고, 여기서 k는 20-60인 약제학적 조성물.
  83. 제 80항에 있어서, X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 (-CH2)m-O-CH2-이고, 여기서 m은 1-4인 약제학적 조성물.
  84. 제 80항에 있어서, X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 (-CH2)2-O-CH2-인 약제학적 조성물.
  85. 제 80-84항 중 어느 한 항에 있어서, Y1, Y2 및 Y3는 각각 -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-인 약제학적 조성물.
  86. 제 80-84항 중 어느 한 항에 있어서, Y1, Y2 및 Y3는 각각 -NHC(O)-인 약제학적 조성물.
  87. 제 80-86항 중 어느 한 항에 있어서, L1, L2 및 L3는 각각 독립적으로 C3-C8 알킬 또는 -(CH2-CH2-O)k(CH2)2-이고, 여기서 k는 1-10인 약제학적 조성물.
  88. 제 80-86항 중 어느 한 항에 있어서, L1, L2 및 L3는 각각 독립적으로 -(CH2-CH2-O)k(CH2)2-이고, 여기서 k는 2-4인 약제학적 조성물.
  89. 제 80-86항 중 어느 한 항에 있어서, L1, L2 및 L3는 각각 C1-C10 알킬인 약제학적 조성물.
  90. 제 80-89항 중 어느 한 항에 있어서, G1, G2 및 G3는 엽산, 리보스, 레티놀, 니아신, 리보플라빈, 비오틴, 포도당, 만노스, 푸코스, 수크로스, 락토스, 만노스-6-포스페이트, N-아세틸 갈락토스아민, N-아세틸글루코스아민, 시알산, 시알산 유도체, 알로스, 알트로스, 아라비노스, 클라디노스, 에리스로스, 에리스룰로스, 과당, 푸시톨, 푸코스아민, 푸코스, 푸쿨로스, 갈락토스아민, 갈락토스아미니톨, 갈락토스, 글루코스아민, 글루코스아미니톨, 글루코스-6 포스페이트, 굴로스 글리세르알데히드, 글리세로-만노스헵토스, 글리세롤, 글리세론, 굴로스, 아이도스, 릭소스, 만노스아민, 사이코스, 퀴노보스, 퀴노보스아민, 람니톨, 람노스아민, 람노스, 리불로스, 세도헵툴로스, 소르보스, 타가토스, 탈로스, 트레오스, 자일로스 및 자일룰로스로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 약제학적 조성물.
  91. 제 80-89항 중 어느 한 항에 있어서, G1, G2 및 G3는 각각 N-아세틸갈락토스아민인 약제학적 조성물.
  92. 제 80-91 항 중 어느 한 항에 있어서, X4는
    Figure pct00189
    ,
    Figure pct00190
    , ,
    Figure pct00191
    ,
    Figure pct00192
    ,
    Figure pct00193
    , ,
    Figure pct00194
    ,
    Figure pct00195
    ,
    Figure pct00196
    ,
    Figure pct00197
    ,
    Figure pct00198
    및
    Figure pct00199
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 X4는 임의로 치환되는 약제학적 조성물.
  93. 제 80-91항 중 어느 한 항에 있어서, X4는
    Figure pct00200
    인 약제학적 조성물.
  94. 제 80-93항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 -C(O)-(CH2)1-10-인 약제학적 조성물.
  95. 제 80-93항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 -C(O)-(CH2)3-인 약제학적 조성물.
  96. 제 80-95항 중 어느 한 항에 있어서, R1는 레시틴, 디알킬옥시프로필 (DAA), 디아실글리세롤 (DAG), 디미리스토일글리세롤 (DMG), 디올레오일글리세롤 (DOG), 디팔미토일글리세롤 (DPG), 포스파티딜에탄올아민 (PE), 디스테아로일글리세롤 (DSG), 리소레시틴, 리소포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 스핑고미엘린, 에그 스핑고미엘린 (ESM), 세팔린, 카르디올리핀, 포스포티드산, 세레브로사이드, 디세틸포스페이트, 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 디올레오일포스파티딜콜린 (DOPC), 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC), 디올레오일포스파티딜글리세롤 (DOPG), 디팔미토일포스파티딜글리세롤 (DPPG), 디올레오일포스파티딜에탄올아민 (DOPE), 팔미토일올레오일-포스파티딜콜린 (POPC), 팔미토일올레오일-포스파티딜에탄올아민 (POPE), 팔미토일올레이올-포스파티딜글리세롤 (POPG), 디올레오일포스파티딜에탄올아민 4-(N-말레이미도메틸)-사이클로헥산-1-카르복실레이트 (DOPE-mal), 디팔미토일-포스파티딜에탄올아민 (DPPE), 디미리스토일-포스파티딜에탄올아민 (DMPE), 디스테아로일-포스파티딜에탄올아민 (DSPE), 모노메틸-포스파티딜에탄올아민, 디메틸-포스파티딜에탄올아민, 디엘라이도일-포스파티딜에탄올아민 (DEPE), 스테아로일올레오일-포스파티딜에탄올아민 (SOPE), 리소포스파티딜콜린, 및 딜리놀레오일포스파티딜콜린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  97. 제 80-96항 중 어느 한 항에 있어서, R1는 디미리스토일글리세롤 (DMG), 디올레오일글리세롤 (DOG), 디팔미토일글리세롤 (DPG) 및 디스테아로일글리세롤 (DSG)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물,
  98. 제 80-97항 중 어느 한 항에 있어서, mRNA (메신저 RNA) 또는 siRNA (작은 간섭 RNA)를 추가로 포함하는 화합물.
  99. 제 80-98항 중 어느 한 항에 있어서, 양이온성 지질, 비-양이온성 지질, PEG-지질, 헬퍼 지질을 포함하는 지질-NA (핵산) 나노입자를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  100. 제 99항에 있어서, 지질-NA 나노입자는 제 1-42항 중 어느 한 항의 화합물을 캡슐화하는 약제학적 조성물.
  101. 제 98-99항 중 어느 한 항에 있어서, 지질-NA 나노입자는 100 nm 미만 크기를 가지는 약제학적 조성물.
  102. 제 98-100항 중 어느 한 항에 있어서, 양이온성 지질은 인지질인 약제학적 조성물.
  103. 제 98-102항 중 어느 한 항에 있어서, 비-양이온성 지질은 콜레스테롤인 약제학적 조성물.
  104. 제 98-103항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산은 표적 유전자의 발현을 상향 조절, 억제, 감소, 감소, 하향 조절 또는 침묵화시키는 약제학적 조성물.
  105. 제 98-103항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산은 표적 유전자의 발현을 조절하고, 여기서 표적 유전자는 MUT (메틸말론산 산혈증), PCCA(프로피오닐-CoA 카복실라제 서브유닛 알파), PCCB(프로피오닐-CoA 카복실라제 서브유닛 베타), ASL(아르기니노숙시네이트 리아제), ASS1(아르기니노숙시네이트 합성효소 1), FAH(푸마릴아세토아세테이트 가수분해효소), HMBS(히드록시메틸빌란 합성효소), ATP7B (ATPase 구리 수송 베타), LDLR(저밀도 지단백 수용체), G6PC(포도당-6-포스파타제 촉매 소단위) 및 AGXT(알라닌-글리옥실레이트 및 세린-피루브산 아미노트랜스퍼라제)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  106. 제 98-103항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산은 항체를 암호화하는 약제학적 조성물.
  107. 제 106항에 있어서, 항체는 바이러스 입자에 결합 가능한 약제학적 조성물.
  108. 제 98-103항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산은 바이러스 단백질을 암호화하는 약제학적 조성물.
  109. 제 98-108항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산은 200-1000 nt, 1000-5000 nt, 5000-10,000 nt 또는 10,000-25,000 nt의 nt (누클레오티드) 길이를 가지는 약제학적 조성물.
  110. 제 98-109항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산은 mRNA 및/또는 siRNA인 약제학적 조성물.
  111. 제 98-109항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산은 DNA인 약제학적 조성물.
  112. 제 98-109항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산은 pDNA (플라스미드 DNA)인 약제학적 조성물.
  113. 제 42-112항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 질환을 치료하는 방법.
  114. 제113항에 있어서, 투여는 비경구 또는 정맥내 주사에 의한 것인 방법.
  115. 제113-114항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 피하 주사, 피내 주사 또는 근육내 주사에 의한 것인 방법.
  116. 제113-115항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물은 적어도 2회 투여되는 방법.
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