CN114929282A - 脱唾液酸糖蛋白受体介导的治疗活性缀合物的递送 - Google Patents

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Abstract

提供了ASGP‑R结合分子缀合物。所述缀合物可用于将治疗有效量的生物活性分子递送至受试者的靶细胞和组织。还提供了包含所述分子缀合物的组合物。

Description

脱唾液酸糖蛋白受体介导的治疗活性缀合物的递送
技术领域
本文的公开涉及治疗活性分子和促进治疗性分子的肝细胞选择性递送的ASGP-R(脱唾液酸糖蛋白受体)结合配体的缀合物。更具体地说，本公开涉及治疗活性分子和促进治疗性分子连同本文公开的脂质的肝细胞选择性递送的ASGP-R结合配体的缀合物。
背景技术
将治疗剂递送至人受试者的细胞或组织中对其治疗效果很重要，并且通常由于化合物到达靶细胞和组织的能力有限而受到阻碍。许多大分子和具有净离子电荷的分子在进入细胞时面临多重障碍，并且当需要将这些类型的分子递送至靶向细胞类型时，问题变得更加复杂。与小分子不同，大分子和具有净离子电荷的分子不会跨细胞膜进行被动扩散。
ASGP-R在肝细胞表面高度且选择性地表达。这种受体基于其结合蛋白质上的P-连接的半乳糖或GalNAc(N-乙酰半乳糖胺)残基的能力而被鉴定和表征。ASGP-R可通过内吞作用跨细胞质膜将大分子导入。这种受体在表面具有三个几何排列的碳水化合物结合结构域，并且许多由多个GalNAc分子组成的分子构建体可与这些结构域结合，其中每个GalNAc单元都有助于整体结合亲和力。典型地，具有三个间隔大约
Figure BDA0003615431790000011
且具有三角形取向的GalNAc单元的构建体具有足以影响缀合治疗性分子有效内化的结合亲和力。
虽然已经开发了几种用于将治疗剂结合至GalNAc构建体的构建体，但连接部分的作用和构建体的核心结构仍在探索中。具体地说，需要理解这些构建体的几个组成部分的作用，包括立体化学因素、连接基团、构建体的可降解性以及接头所附接的核心的柔性或刚性。因此，仍然存在对ASGP-R结合配体构建体与治疗性分子偶联以改善向特定细胞类型的递送的未满足的需求。
发明内容
本公开涉及治疗活性分子和促进治疗性分子的肝细胞选择性递送的ASGP-R结合配体的缀合物。ASGP-R配体由N-乙酰半乳糖胺糖单元通过一系列酰胺键使用构象受限的间隔基单元作为配体和治疗性分子两者的锚定点的修饰的三触角呈递组成。所述分子剂适用于将配体优化呈递给靶向细胞。包含ASGP-R结合分子缀合物的药物组合物可用于将治疗有效量的生物活性分子递送至患者的肝脏细胞中。
在一个实施方案中，本文公开了式IA的化合物：
Figure BDA0003615431790000021
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；X1、X2和X3各自独立地选自由C1-C10烷基、-(CH2)m-O-(CH2)n-和-(CH2)m-NRN-(CH2)n-组成的组，其中n是1-36，m是1-30并且RN是H、甲基或CH2F、CHF2或CF3；Y1、Y2和Y3各自独立地选自由-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SC(O)-、-C(O)S-和P(Z)(OH)O2组成的组，其中Z是O或S；L1、L2和L3各自独立地选自由C1-C10烷基、-(CH2)e-O-(CH2)f-、-(CH2)e-S-(CH2)f-、-(CH2)e-S(O)2-(CH2)f-、-(CH2)e-NRN-(CH2)f-和-(CH2-CH2-O)k(CH2)2-组成的组，其中e是1-10，f是1-16；k是1-20，并且RN是H、甲基或CH2F、CHF2或CF3；G1、G2和G3各自独立地选自由单糖、单糖衍生物、维生素、多元醇、聚唾液酸和聚唾液酸衍生物组成的组；X4选自由以下组成的组：(a)-(CH2)g-O-(CH2)h-或-(CH2)g-NRN-(CH2)h-，其中g是1-30，h是1-36，并且RN是H、甲基或CH2F、CHF2或CF3，(b)氨基酸，和(c)-NHC(O)R2，其中R2是C1-C10烷基、碳环、杂环基、杂芳基、C1-C10烷基-碳环、C1-C10烷基-杂环基或C1-C10烷基-杂芳基，并且其中R2任选地被取代；Q不存在、是烷基氨基、-C(O)-(CH2)i-、-(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR3-(CH2)j-、-(CH2)i-S-S-(CH2)j-、-(CH2)i-S-(CH2)j-、-(CH2)i-S(O)2-(CH2)j-、-(CH2)i-NHC(O)-(CH2)j-、-(CH2)i-C(O)NH-(CH2)j-、-(CH2)i-SC(O)-(CH2)j-或-(CH2)i-C(O)S-(CH2)j-，其中i是1-30；j是1-36；并且R3是氢或烷基；L4不存在、是-C(O)O-、-C(O)NH-、磷酸酯、C1-C10烷基-磷酸酯、C3-C10烯基-磷酸酯、硫代磷酸酯、C1-C10烷基-硫代磷酸酯、C3-C10烯基-硫代磷酸酯、硼代磷酸酯、C1-C10烷基-硼代磷酸酯、C3-C10烯基-硼代磷酸酯、-C(O)NH-C3-C10烷基-磷酸酯、-C(O)NH-C3-C10烯基磷-酸酯、-C(O)O-C1-C10烷基-磷酸酯、-C(O)O-C3-C10烯基-磷酸酯、-C(O)NH-C1-C10烷基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C3-C10烯基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C1-C10烷基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C3-C10烯基-硫代磷酸酯、-C(O)-NH-C1-C10烷基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C3-C10烯基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C1-C10烷基-硼代磷酸酯或-C(O)O-C3-C10烯基-硼代磷酸酯；并且R1是生物活性分子。
本技术的其他特征和优点将在下面的描述中阐述，并且部分地从描述中显而易见，或者可通过本技术的实践来获悉。本技术的优点将通过本文的书面描述和实施方案中具体指出的结构来实现和获得。
附图说明
下面参考附图描述本公开的说明性实施方案的各种特征。所说明的实施方案意图说明而非限制本公开。附图含有以下图：
图1示出了GalNAc构建体缀合物1(F7 ASO-L-GalNAc)和缀合物27(F7 ASO-L2-GalNAc)的FVII敲减数据。
图2示出了与裸露制剂和脂质纳米颗粒包封制剂相比，与缀合物27(GNAc-2)缀合的FVII siRNA的FVII敲减持续时间。
具体实施方式
生物活性蛋白，诸如免疫球蛋白和多核苷酸类的治疗剂，诸如基因组DNA、cDNA、mRNA和siRNA、反义寡核苷酸以及甚至某些低分子量肽、肽激素和抗生素代表通过跨细胞膜扩散靶向递送至受试者组织面临重大障碍的分子类别。
受体介导的内吞作用(RME)是细胞内化细胞外分子的一种众所周知的生物学机制。这个过程需要将给定的细胞表面受体与其同源配体结合，所述配体可表达为待内化分子表面上的表位。这种同源配体可用作靶向配体，用于将治疗相关的分子递送至特定的目的细胞。因此，如果受体-配体组合可通过将靶向配体与治疗活性分子缀合来与所述活性分子一起使用，则可实现向受试者特定细胞类型的靶向递送的显著改善。受体介导的内吞系统的一些突出实例是那些识别糖类(诸如半乳糖、甘露糖和甘露糖-6-磷酸)或肽和蛋白质(诸如转铁蛋白和脱唾液酸糖蛋白)的系统。
ASGP-R在称为肝细胞的肝脏细胞表面高度且选择性地表达。ASGP-R根据其结合蛋白质上P-连接的半乳糖或GalNAc残基的能力来鉴定和表征。在这个方面，ASGP-R可通过内吞作用跨细胞质膜将大分子和带电荷的分子导入。
本文公开了包含ASGP-R结合分子缀合物的化合物和药物组合物，其可用于将治疗有效量的生物活性分子递送至受试者的肝脏细胞中。
在一个实施方案中，本文公开了式IA的化合物：
Figure BDA0003615431790000051
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；X1、X2和X3各自独立地选自由C1-C10烷基、-(CH2)m-O-(CH2)n-和-(CH2)m-NRN-(CH2)n-组成的组，其中n是1-36，m是1-30并且RN是H、甲基或CH2F、CHF2或CF3；Y1、Y2和Y3各自独立地选自由-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SC(O)-、-C(O)S-和P(Z)(OH)O2组成的组，其中Z是O或S；L1、L2和L3各自独立地选自由C1-C10烷基、-(CH2)e-O-(CH2)f-、-(CH2)e-S-(CH2)f-、-(CH2)e-S(O)2-(CH2)f-、-(CH2)e-NRN-(CH2)f-和-(CH2-CH2-O)k(CH2)2-组成的组，其中e是1-10，f是1-16，k是1-20，并且RN是H、甲基或CH2F、CHF2或CF3；G1、G2和G3各自独立地选自由单糖、单糖衍生物、维生素、多元醇、聚唾液酸和聚唾液酸衍生物组成的组；X4选自由以下组成的组：(a)-(CH2)g-O-(CH2)h-或-(CH2)g-NRN-(CH2)h-，其中g是1-30，h是1-36，并且RN是H、甲基或CH2F、CHF2或CF3，(b)氨基酸，和(c)-NHC(O)R2，其中R2是C1-C10烷基、碳环、杂环基、杂芳基、C1-C10烷基-碳环、C1-C10烷基-杂环基或C1-C10烷基-杂芳基，并且其中R2任选地被取代；Q不存在、是烷基氨基、-C(O)-(CH2)i-、-(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR3-(CH2)j-、-(CH2)i-S-S-(CH2)j-、-(CH2)i-S-(CH2)j-、-(CH2)i-S(O)2-(CH2)j-、-(CH2)i-NHC(O)-(CH2)j-、-(CH2)i-C(O)NH-(CH2)j-、-(CH2)i-SC(O)-(CH2)j-或-(CH2)i-C(O)S-(CH2)j-，其中i是1-30；j是1-36；并且R3是氢或烷基；L4不存在、是-C(O)O-、-C(O)NH-、磷酸酯、C1-C10烷基-磷酸酯、C3-C10烯基-磷酸酯、硫代磷酸酯、C1-C10烷基-硫代磷酸酯、C3-C10烯基-硫代磷酸酯、硼代磷酸酯、C1-C10烷基-硼代磷酸酯、C3-C10烯基-硼代磷酸酯、-C(O)NH-C1-C10烷基-磷酸酯、-C(O)NH-C3-C10烯基磷-酸酯、-C(O)O-C1-C10烷基-磷酸酯、-C(O)O-C3-C10烯基-磷酸酯、-C(O)NH-C1-C10烷基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C3-C10烯基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C1-C10烷基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C3-C10烯基-硫代磷酸酯、-C(O)-NH-C1-C10烷基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C3-C10烯基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C1-C10烷基-硼代磷酸酯或-C(O)O-C3-C10烯基-硼代磷酸酯；并且R1是生物活性分子；以及如本文所公开的式II、III或IV的脂质。
在一些实施方案中，X1、X2和X3各自独立地选自由C1-C10烷基、-(CH2)m-O-(CH2)n-和-(CH2)m-NRN-(CH2)n-组成的组，其中m是1-36、1-35、1-34、1-33、1-32、1-31、1-30、1-29、1-28、1-27、1-26、1-25、1-24、1-23、1-22、1-21、1-20、1-19、1-18、1-17、1-16、1-15、1-14、1-13、1-12、1-11、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2或1，并且RN是H、甲基或CH2F、CHF2或CF3。在一些实施方案中，X1、X2和X3各自独立地选自由C1-C10烷基、-(CH2)m-O-(CH2)n-和-(CH2)m-NRN-(CH2)n-组成的组，其中m是1-30、1-29、1-28、1-27、1-26、1-25、1-24、1-23、1-22、1-21、1-20、1-19、1-18、1-17、1-16、1-15、1-14、1-13、1-12、1-11、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2和1。在一些实施方案中，X1、X2和X3各自独立地是(-CH2)m-O-CH2-，其中m是1-4。在一些实施方案中，X1、X2和X3各自独立地是(-CH2)2-O-CH2-。在一些实施方案中，X1、X2和X3各自独立地是C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基或-CH2-。
在一些实施方案中，Y1、Y2和Y3各自是-NHC(O)-或-C(O)NH-。在一些实施方案中，Y1、Y2和Y3各自是-NHC(O)-。
在一些实施方案中，L1、L2和L3各自是C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基或-CH2-。在一些实施方案中，L1、L2和L3各自独立地是C3-C8烷基或-(CH2-CH2-O)k(CH2)2-，其中k是1-10。在一些实施方案中，L1、L2和L3各自独立地是-(CH2-CH2-O)k(CH2)2-，其中k是2-4。在一些实施方案中，L1、L2和L3各自独立地是-(CH2-CH2-O)k(CH2)2-，其中k是1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2或1。在一些实施方案中，L1、L2和L3各自是-(CH2-CH2-O)(CH2)2-。
在一些实施方案中，G1、G2和G3各自独立地选自由以下组成的组：叶酸、核糖、视黄醇、烟酸、核黄素、生物素、葡萄糖、甘露糖、岩藻糖、蔗糖、乳糖、甘露糖-6-磷酸、N-乙酰半乳糖胺、N-乙酰葡糖胺、唾液酸、唾液酸衍生物、阿洛糖、阿卓糖、阿拉伯糖、克拉定糖、赤藓糖、赤藓酮糖、果糖、岩藻糖醇、岩藻糖胺、岩藻糖、墨角藻糖、半乳糖胺、半乳糖胺醇、半乳糖、葡萄糖胺、氨基葡萄糖醇、葡萄糖-6-磷酸、古洛糖甘油醛、甘油-甘露庚糖、甘油、甘油酮、古洛糖、艾杜糖、来苏糖、甘露糖胺、阿洛酮糖、奎诺糖、奎诺糖胺、鼠李糖醇、鼠李糖胺、鼠李糖、核酮糖、景庚酮糖、山梨糖、塔格糖、塔罗糖、苏糖、木糖和木酮糖。在一些实施方案中，G1、G2和G3各自是N-乙酰半乳糖胺。
在一些实施方案中，X4选自由以下组成的组：
Figure BDA0003615431790000071
Figure BDA0003615431790000072
其中X4任选地被取代。
在一些实施方案中，X4是-NHC(O)R2，其中R2是碳环、杂环基或杂芳基，其中R2任选地被取代。在一些实施方案中，X4是-NHC(O)R2，其中R2是碳环、杂环基或杂芳基，其中R2任选地被烷基、烷氧基或胺取代。在一些实施方案中，X4是
Figure BDA0003615431790000081
在一些实施方案中，Q是烷基氨基、-C(O)-(CH2)i-、-(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR3-(CH2)j-、-(CH2)i-S-S-(CH2)j-、-(CH2)i-S-(CH2)j-、-(CH2)i-S(O)2-(CH2)j-、-(CH2)i-NHC(O)-(CH2)j-、-(CH2)i-C(O)NH-(CH2)j-、-(CH2)i-SC(O)-(CH2)j-或-(CH2)i-C(O)S-(CH2)j-，其中i是1-10并且j是1-10；并且R3是氢或烷基。在一些实施方案中，Q是烷基氨基、-C(O)-(CH2)i-、-(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR3-(CH2)j-、-(CH2)i-S-S-(CH2)j-、-(CH2)i-S-(CH2)j-、-(CH2)i-S(O)2-(CH2)j-、-(CH2)i-NHC(O)-(CH2)j-、-(CH2)i-C(O)NH-(CH2)j-、-(CH2)i-SC(O)-(CH2)j-或-(CH2)i-C(O)S-(CH2)j-，其中i是1-10，并且j是1-10；i是1-9，并且j是1-9；i是1-8，并且j是1-8；i是1-7，并且j是1-7；i是1-6，并且j是1-6；i是1-5，并且j是1-5；i是1-5，并且j是1-4；i是1-3，并且j是1-3；i是1-2，并且j是1-2；或i是1，并且j是1。
在一些实施方案中，Q是-C(O)-(CH2)1-10-并且L4是-C(O)NH-(CH2)1-10-磷酸酯。在一些实施方案中，Q是-C(O)-(CH2)1-9-并且L4是-C(O)NH-(CH2)1-9-磷酸酯；Q是-C(O)-(CH2)1-8-并且L4是-C(O)NH-(CH2)1-8-磷酸酯；Q是-C(O)-(CH2)1-7-并且L4是a-C(O)NH-(CH2)1-7-磷酸酯；Q是-C(O)-(CH2)1-6-并且L4是-C(O)NH-(CH2)1-6-磷酸酯；Q是-C(O)-(CH2)1-5-并且L4是-C(O)NH-(CH2)1-5-磷酸酯；Q是-C(O)-(CH2)1-4-并且L4是-C(O)NH-(CH2)1-4-磷酸酯；Q是-C(O)-(CH2)1-3-并且L4是-C(O)NH-(CH2)1-3-磷酸酯；Q是-C(O)-(CH2)1-2-并且L4是-C(O)NH-(CH2)1-2-磷酸酯；或Q是-C(O)-(CH2)-并且L4是-C(O)NH-(CH2)-磷酸酯。在一些实施方案中，L4是-C(O)NH-(CH2)1-10-磷酸酯。在一些实施方案中，L4是-C(O)NH-(CH2)1-9-磷酸酯、-C(O)NH-(CH2)1-8-磷酸酯、-C(O)NH-(CH2)1-7-磷酸酯、-C(O)NH-(CH2)1-6-磷酸酯、-C(O)NH-(CH2)1-5-磷酸酯、-C(O)NH-(CH2)1-4-磷酸酯、-C(O)NH-(CH2)1-3-磷酸酯、-C(O)NH-(CH2)1-2-磷酸酯或-C(O)NH-(CH2)-磷酸酯。在一些实施方案中，Q是-C(O)-(CH2)3-并且L4是-C(O)NH-(CH2)6-磷酸酯。
在一些实施方案中，L4不存在、是-C(O)O-、-C(O)NH-、磷酸酯、C1-C10烷基-磷酸酯、C3-C10烯基-磷酸酯、硫代磷酸酯、C1-C10烷基-硫代磷酸酯、C3-C10烯基-硫代磷酸酯、硫代磷酸酯、C1-C10烷基-硫代磷酸酯、C3-C10烯基-硫代磷酸酯、硼代磷酸酯、C1-C10烷基-硼代磷酸酯、C3-C10烯基-硼代磷酸酯、-C(O)NH-C1-C10烷基-磷酸酯、-C(O)O-C1-C10烷基-磷酸酯、硫代磷酸酯、-C(O)NH-C1-C10烷基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C1-C10烷基-硫代磷酸酯、硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C1-C10烷基-硼代磷酸酯或-C(O)O-C1-C10烷基-硼代磷酸酯、-C(O)NH-C3-C10烯基-磷酸酯、-C(O)O-C3-C10烯基-磷酸酯、-C(O)NH-C3-C10烯基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C3-C10烯基-硫代磷酸酯、-C(O)-NH-C3-C10烯基-硼代磷酸酯或-C(O)O-C3-C10烯基-硼代磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是C1-C20烷基-磷酸酯、C1-C19烷基-磷酸酯、C1-C18烷基-磷酸酯、C1-C17烷基-磷酸酯、C1-C16烷基-磷酸酯、C1-C15烷基-磷酸酯、C1-C14烷基-磷酸酯、C1-C13烷基-磷酸酯、C1-C12烷基-磷酸酯、C1-C11烷基-磷酸酯、C1-C10烷基-磷酸酯、C1-C9烷基-磷酸酯、C1-C8烷基-磷酸酯、C1-C7烷基-磷酸酯、C1-C6烷基-磷酸酯、C1-C5烷基-磷酸酯、C1-C4烷基-磷酸酯、C1-C3烷基-磷酸酯、C1-C2烷基-磷酸酯或-CH2-磷酸酯。在一些实施方案中，L4是C1-C20烷基-硫代磷酸酯、C1-C19烷基-硫代磷酸酯、C1-C18烷基-硫代磷酸酯、C1-C17烷基-硫代磷酸酯、C1-C16烷基-硫代磷酸酯、C1-C15烷基-硫代磷酸酯、C1-C14烷基-硫代磷酸酯、C1-C13烷基-硫代磷酸酯、C1-C12烷基-硫代磷酸酯、C1-C11烷基-硫代磷酸酯、C1-C10烷基-硫代磷酸酯、C1-C9烷基-硫代磷酸酯、C1-C8烷基-硫代磷酸酯、C1-C7烷基-硫代磷酸酯、C1-C6烷基-硫代磷酸酯、C1-C5烷基-硫代磷酸酯、C1-C4烷基-硫代磷酸酯、C1-C3烷基-硫代磷酸酯、C1-C2烷基-硫代磷酸酯或-CH2-硫代磷酸酯。在一些实施方案中，L4是C1-C20烷基-硼代磷酸酯、C1-C19烷基-硼代磷酸酯、C1-C18烷基-硼代磷酸酯、C1-C17烷基-硼代磷酸酯、C1-C16烷基-硼代磷酸酯、C1-C15烷基-硼代磷酸酯、C1-C14烷基-硼代磷酸酯、C1-C13烷基-硼代磷酸酯、C1-C12烷基-硼代磷酸酯、C1-C11烷基-硼代磷酸酯、C1-C10烷基-硼代磷酸酯、C1-C9烷基-硼代磷酸酯、C1-C8烷基-硼代磷酸酯、C1-C7烷基-硼代磷酸酯、C1-C6烷基-硼代磷酸酯、C1-C5烷基-硼代磷酸酯、C1-C4烷基-硼代磷酸酯、C1-C3烷基-硼代磷酸酯、C1-C2烷基-硼代磷酸酯或-CH2-硼代磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是C3-C20烯基-磷酸酯、C3-C19烯基-磷酸酯、C3-C18烯基-磷酸酯、C3-C17烯基-磷酸酯、C3-C16烯基-磷酸酯、C3-C15烯基-磷酸酯、C3-C14烯基-磷酸酯、C3-C13烯基-磷酸酯、C3-C12烯基-磷酸酯、C3-C11烯基-磷酸酯、C3-C10烯基-磷酸酯、C3-C9烯基-磷酸酯、C3-C8烯基-磷酸酯、C3-C7烯基-磷酸酯、C3-C6烯基-磷酸酯、C3-C5烯基-磷酸酯、C3-C4烯基-磷酸酯或C3烯基-磷酸酯。在一些实施方案中，L4是C3-C20烯基-硫代磷酸酯、C3-C19烯基-硫代磷酸酯、C3-C18烯基-硫代磷酸酯、C3-C17烯基-硫代磷酸酯、C3-C16烯基-硫代磷酸酯、C3-C15烯基-硫代磷酸酯、C3-C14烯基-硫代磷酸酯、C3-C13烯基-硫代磷酸酯、C3-C12烯基-硫代磷酸酯、C3-C11烯基-硫代磷酸酯、C3-C10烯基-硫代磷酸酯、C3-C9烯基-硫代磷酸酯、C3-C8烯基-硫代磷酸酯、C3-C7烯基-硫代磷酸酯、C3-C6烯基-硫代磷酸酯、C3-C5烯基-硫代磷酸酯、C3-C4烯基-硫代磷酸酯或C3烯基-硫代磷酸酯。在一些实施方案中，L4是C3-C20烯基-硼代磷酸酯、C3-C19烯基-硼代磷酸酯、C3-C18烯基-硼代磷酸酯、C3-C17烯基-硼代磷酸酯、C3-C16烯基-硼代磷酸酯、C3-C15烯基-硼代磷酸酯、C3-C14烯基-硼代磷酸酯、C3-C13烯基-硼代磷酸酯、C3-C12烯基-硼代磷酸酯、C3-C11烯基-硼代磷酸酯、C3-C10烯基-硼代磷酸酯、C3-C9烯基-硼代磷酸酯、C3-C8烯基-硼代磷酸酯、C3-C7烯基-硼代磷酸酯、C3-C6烯基-硼代磷酸酯、C3-C5烯基-硼代磷酸酯、C3-C4烯基-硼代磷酸酯或C3烯基-硼代磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是-C(O)NH-C1-C10烷基-磷酸酯、-C(O)NH-C1-C9烷基-磷酸酯、-C(O)NH-C1-C8烷基-磷酸酯、-C(O)NH-C1-C7烷基-磷酸酯、-C(O)NH-C1-C6烷基-磷酸酯、-C(O)NH-C1-C5烷基-磷酸酯、-C(O)NH-C1-C4烷基-磷酸酯、-C(O)NH-C1-C3烷基-磷酸酯、-C(O)NH-C1-C2烷基-磷酸酯或-C(O)NH-CH2-磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是-C(O)NH-C3-C10烯基-磷酸酯、-C(O)NH-C3-C9烯基-磷酸酯、-C(O)NH-C3-C8烯基-磷酸酯、-C(O)NH-C3-C7烯基-磷酸酯、-C(O)NH-C3-C6烯基-磷酸酯、-C(O)NH-C3-C5烯基-磷酸酯、-C(O)NH-C3-C4烯基-磷酸酯或-C(O)NH-C3烯基-磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是-C(O)O-C1-C10烷基-磷酸酯、-C(O)O-C1-C9烷基-磷酸酯、-C(O)O-C1-C8烷基-磷酸酯、-C(O)O-C1-C7烷基-磷酸酯、-C(O)O-C1-C6烷基-磷酸酯、-C(O)O-C1-C5烷基-磷酸酯、-C(O)O-C1-C4烷基-磷酸酯、-C(O)O-C1-C3烷基-磷酸酯、-C(O)O-C1-C2烷基-磷酸酯或-C(O)O-CH2-磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是-C(O)O-C3-C10烯基-磷酸酯、-C(O)O-C3-C9烯基-磷酸酯、-C(O)O-C3-C8烯基-磷酸酯、-C(O)O-C3-C7烯基-磷酸酯、-C(O)O-C3-C6烯基-磷酸酯、-C(O)O-C3-C5烯基-磷酸酯、-C(O)O-C3-C4烯基-磷酸酯或-C(O)O-C3烯基-磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是-C(O)NH-C1-C10烷基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C1-C9烷基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C1-C8烷基硫代磷酸酯、-C(O)NH-C1-C7烷基硫代磷酸酯、-C(O)NH-C1-C6烷基硫代磷酸酯、-C(O)NH-C1-C5烷基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C1-C4烷基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C1-C3烷基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C1-C2烷基-硫代磷酸酯或-C(O)NH-CH2-硫代磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是-C(O)NH-C3-C10烯基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C3-C9烯基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C3-C8烯基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C3-C7烯基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C3-C6烯基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C3-C5烯基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C3-C4烯基-硫代磷酸酯或-C(O)NH-C3烯基-硫代磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是-C(O)O-C1-C10烷基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C1-C9烷基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C1-C8烷基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C1-C7烷基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C1-C6烷基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C1-C5烷基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C1-C4烷基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C1-C3烷基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C1-C2烷基-硫代磷酸酯或-C(O)O-CH2-硫代磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是-C(O)O-C3-C10烯基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C3-C9烯基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C3-C8烯基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C3-C7烯基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C3-C6烯基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C3-C5烯基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C3-C4烯基-硫代磷酸酯或-C(O)O-C3烯基-硫代磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是-C(O)-NH-C1-C10烷基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C1-C9烷基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C1-C8烷基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C1-C7烷基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C1-C6烷基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C1-C5烷基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C1-C4烷基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C1-C3烷基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C1-C2烷基-硼代磷酸酯或-C(O)-NH-CH2-硼代磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是-C(O)-NH-C3-C10烯基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C3-C9烯基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C3-C8烯基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C3-C7烯基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C3-C6烯基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C3-C5烯基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C3-C4烯基-硼代磷酸酯或-C(O)-NH-C3烯基-硼代磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是-C(O)O-C1-C10烷基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C1-C9烷基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C1-C8烷基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C1-C7烷基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C1-C6烷基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C1-C5烷基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C1-C4烷基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C1-C3烷基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C1-C2烷基-硼代磷酸酯或-C(O)O-CH2-硼代磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是-C(O)O-C3-C10烯基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C3-C9烯基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C3-C8烯基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C3-C7烯基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C3-C6烯基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C3-C5烯基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C3-C4烯基-硼代磷酸酯或-C(O)O-C3烯基-硼代磷酸酯。
在一些实施方案中，R1选自由以下组成的组：五氟苯基、四氟苯基、琥珀酰亚胺、马来酰亚胺、叠氮化物、吡啶基二巯基、膦酸甲酯、手性膦酸甲酯、辅助脂质和核酸。在一些实施方案中，R1是ASO(反义寡核苷酸)、siRNA(小干扰RNA)、miRNA(微小RNA)、微小RNA模拟物、AMO(抗miRNA寡核苷酸)、长链非编码RNA、PNA(肽核酸)、辅助脂质或PMO(磷酸二酰胺吗啉代寡聚体)，其中核酸被任选地修饰。在一些实施方案中，R1是ASO(反义寡核苷酸)。在一些实施方案中，R1是peg-脂质缀合物。在一些实施方案中，peg-脂质缀合物是PEG-DMG。在一些实施方案中，PEG-DMG是PEG2000-DMG。
在一些实施方案中，本文公开了具有下式的化合物：
Figure BDA0003615431790000141
其中R1是ASO(反义寡核苷酸)、siRNA(小干扰RNA)、miRNA(微小RNA)、微小RNA模拟物、AMO(抗miRNA寡核苷酸)、长链非编码RNA、PNA(肽核酸)、辅助脂质或PMO(磷酸二酰胺吗啉代寡聚体)，其中核酸被任选地修饰。
在一些实施方案中，式IA的化合物选自由以下组成的组：
Figure BDA0003615431790000142
Figure BDA0003615431790000151
Figure BDA0003615431790000161
Figure BDA0003615431790000171
Figure BDA0003615431790000181
Figure BDA0003615431790000191
其中
Figure BDA0003615431790000192
是寡核苷酸。
在另一个实施方案中，本文公开了式IB的化合物
Figure BDA0003615431790000201
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1、X2和X3各自独立地选自由C1-C10烷基、-(CH2)m-O-(CH2)n-和-(CH2)m-NRN-(CH2)n-组成的组，其中n是1-36，m是1-30，并且RN是H、甲基或CH2F、CHF2或CF3；Y1、Y2和Y3各自独立地选自由-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SC(O)-、-C(O)S-和P(Z)(OH)O2组成的组，其中Z是O或S；L1、L2和L3各自独立地选自由C1-C10烷基、-(CH2)e-O-(CH2)f-、-(CH2)e-S-(CH2)f-、-(CH2)e-S(O)2-(CH2)f-、-(CH2)e-NRN-(CH2)f-和-(CH2-CH2-O)k(CH2)2-组成的组，其中e是1-10；f是1-16，k是1-20，并且RN是H、甲基或CH2F、CHF2或CF3；G1、G2和G3各自独立地选自由单糖、单糖衍生物、维生素、多元醇、聚唾液酸和聚唾液酸衍生物组成的组；X4选自由以下组成的组：(a)-(CH2)g-O-(CH2)h-或-(CH2)g-NRN-(CH2)h-，其中g是1-30，h是1-36，并且RN是H、甲基或CH2F、CHF2或CF3，(b)氨基酸，和(c)-NHC(O)R2，其中R2是C1-C10烷基、碳环、杂环基、杂芳基、C1-C10烷基-碳环、C1-C10烷基-杂环基或C1-C10烷基-杂芳基，并且其中R2任选地被取代；Q是烷基氨基、-C(O)-(CH2)i-、-(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR3-(CH2)j-、-(CH2)i-S-S-(CH2)j-、-(CH2)i-S-(CH2)j-、-(CH2)i-S(O)2-(CH2)j-、-(CH2)i-NHC(O)-(CH2)j-、-(CH2)i-C(O)NH-(CH2)j-、-(CH2)i-SC(O)-(CH2)j-、-(CH2)i-C(O)S-(CH2)j-或
Figure BDA0003615431790000202
其中H1是碳环、杂环基或杂芳基；H1任选地被取代；i是1-30并且j是1-36；R3是氢或烷基；W1和W2各自独立地选自-CH2-和O；v是1-6；Y是氢或甲基；并且T是C1-C10烷基或C2-C10烯基；L4是-C(O)O-、-C(O)NH-、磷酸酯、C1-C10烷基-磷酸酯、C3-C10烯基-磷酸酯、硫代磷酸酯、C1-C10烷基-硫代磷酸酯、C3-C10烯基-硫代磷酸酯、硼代磷酸酯、C1-C10烷基-硼代磷酸酯、C3-C10烯基-硼代磷酸酯、-C(O)NH-C1-C10烷基-磷酸酯、-C(O)NH-C3-C10烯基-磷酸酯、-C(O)O-C1-C10烷基-磷酸酯、-C(O)O-C3-C10烯基-磷酸酯、-C(O)NH-C1-C10烷基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C3-C10烯基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C1-C10烷基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C3-C10烯基-硫代磷酸酯、-C(O)-NH-C1-C10烷基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C3-C10烯基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C1-C10烷基-硼代磷酸酯或-C(O)O-C3-C10烯基-硼代磷酸酯；并且R1是生物活性分子。
在一些实施方案中，W1和W2各自独立地选自-CH2-和O，其中v是1-6、1-5、1-4、1-3、1-2或-CH2-。
在一些实施方案中，T是C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基或-CH2-。在一些实施方案中，T是C2-C10烯基、C2-C9烯基、C2-C8烯基、C2-C7烯基、C2-C6烯基、C2-C5烯基、C2-C4烯基、C2-C3烯基或-CH＝CH-。
在一些实施方案中，X1、X2和X3各自独立地选自由C1-C10烷基、-(CH2)m-O-(CH2)n-和-(CH2)m-NRN-(CH2)n-组成的组，其中n是1-36、1-35、1-34、1-33、1-32、1-31、1-30、1-29、1-28、1-27、1-26、1-25、1-24、1-23、1-22、1-21、1-20、1-19、1-18、1-17、1-16、1-15、1-14、1-13、1-12、1-11、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2和1。在一些实施方案中，X1、X2和X3各自独立地选自由C1-C10烷基、-(CH2)m-O-(CH2)n-和-(CH2)m-NRN-(CH2)n-组成的组，其中m是1-30、1-29、1-28、1-27、1-26、1-25、1-24、1-23、1-22、1-21、1-20、1-19、1-18、1-17、1-16、1-15、1-14、1-13、1-12、1-11、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2和1。在一些实施方案中，X1、X2和X3各自独立地是(-CH2)m-O-CH2-，其中m是1-4。在一些实施方案中，X1、X2和X3各自独立地是(-CH2)2-O-CH2-。在一些实施方案中，X1、X2和X3各自独立地是C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基或-CH2-。
在一些实施方案中，Y1、Y2和Y3各自是-NHC(O)-或-C(O)NH-。在一些实施方案中，Y1、Y2和Y3各自是-NHC(O)-。
在一些实施方案中，L1、L2和L3各自是C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基或-CH2-。在一些实施方案中，L1、L2和L3各自独立地是C3-C8烷基或-(CH2-CH2-O)k(CH2)2-，其中k是1-10。在一些实施方案中，L1、L2和L3各自独立地是-(CH2-CH2-O)k(CH2)2-，其中k是2-4。在一些实施方案中，L1、L2和L3各自独立地是-(CH2-CH2-O)k(CH2)2-，其中k是1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2或1。在一些实施方案中，L1、L2和L3各自独立地是-(CH2-CH2-O)(CH2)2-。
在一些实施方案中，G1、G2和G3各自独立地选自由以下组成的组：叶酸、核糖、视黄醇、烟酸、核黄素、生物素、葡萄糖、甘露糖、岩藻糖、蔗糖、乳糖、甘露糖-6-磷酸、N-乙酰半乳糖胺、N-乙酰葡糖胺、唾液酸、唾液酸衍生物、阿洛糖、阿卓糖、阿拉伯糖、克拉定糖、赤藓糖、赤藓酮糖、果糖、岩藻糖醇、岩藻糖胺、岩藻糖、墨角藻糖、半乳糖胺、半乳糖胺醇、半乳糖、葡萄糖胺、氨基葡萄糖醇、葡萄糖-6-磷酸、古洛糖甘油醛、甘油-甘露庚糖、甘油、甘油酮、古洛糖、艾杜糖、来苏糖、甘露糖胺、阿洛酮糖、奎诺糖、奎诺糖胺、鼠李糖醇、鼠李糖胺、鼠李糖、核酮糖、景庚酮糖、山梨糖、塔格糖、塔罗糖、苏糖、木糖和木酮糖。在一些实施方案中，G1、G2和G3各自是N-乙酰半乳糖胺。
在一些实施方案中，X4选自由以下组成的组：
Figure BDA0003615431790000231
Figure BDA0003615431790000232
其中X4任选地被取代。
在一些实施方案中，X4是-NHC(O)R2，其中R2是碳环、杂环基或杂芳基，其中R2任选地被取代。在一些实施方案中，X4是-NHC(O)R2，其中R2是碳环、杂环基或杂芳基，其中R2任选地被烷基、烷氧基或胺取代。
在一些实施方案中，X4是
Figure BDA0003615431790000233
在一些实施方案中，Q是烷基氨基、-C(O)-(CH2)i-、-(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR3-(CH2)j-、-(CH2)i-S-S-(CH2)j-、-(CH2)i-S-(CH2)j-、-(CH2)i-S(O)2-(CH2)j-、-(CH2)i-NHC(O)-(CH2)j-、-(CH2)i-C(O)NH-(CH2)j-、-(CH2)i-SC(O)-(CH2)j-或-(CH2)i-C(O)S-(CH2)j-，其中i是1-10并且j是1-10，并且其中R3是氢或烷基。在一些实施方案中，Q是烷基氨基、-C(O)-(CH2)i-、-(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR3-(CH2)j-、-(CH2)i-S-S-(CH2)j-、-(CH2)i-S-(CH2)j-、-(CH2)i-S(O)2-(CH2)j-、-(CH2)i-NHC(O)-(CH2)j-、-(CH2)i-C(O)NH-(CH2)j-、-(CH2)i-SC(O)-(CH2)j-或-(CH2)i-C(O)S-(CH2)j-，其中i是1-10，并且j是1-10；i是1-9，并且j是1-9；i是1-8，并且j是1-8；i是1-7，并且j是1-7；i是1-6，并且j是1-6；i是1-5，并且j是1-5；i是1-5，并且j是1-4；i是1-3，并且j是1-3；i是1-2，并且j是1-2；或i是1，并且j是1。
在一些实施方案中，L4是-C(O)O-、-C(O)NH-、磷酸酯、C1-C10烷基-磷酸酯、C3-C10烯基-磷酸酯、硫代磷酸酯、C1-C10烷基-硫代磷酸酯、C3-C10烯基-硫代磷酸酯、硼代磷酸酯、C1-C10烷基-硼代磷酸酯、C3-C10烯基-硼代磷酸酯、-C(O)NH-C1-C10烷基-磷酸酯、-C(O)NH-C3-C10烯基-磷酸酯、-C(O)O-C1-C10烷基-磷酸酯、-C(O)O-C3-C10烯基-磷酸酯、-C(O)NH-C1-C10烷基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C3-C10烯基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C1-C10烷基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C3-C10烯基-硫代磷酸酯、-C(O)-NH-C1-C10烷基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C3-C10烯基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C1-C10烷基-硼代磷酸酯或-C(O)O-C3-C10烯基-硼代磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是C1-C20烷基-磷酸酯、C1-C19烷基-磷酸酯、C1-C18烷基-磷酸酯、C1-C17烷基-磷酸酯、C1-C16烷基-磷酸酯、C1-C15烷基-磷酸酯、C1-C14烷基-磷酸酯、C1-C13烷基-磷酸酯、C1-C12烷基-磷酸酯、C1-C11烷基-磷酸酯、C1-C10烷基-磷酸酯、C1-C9烷基-磷酸酯、C1-C8烷基-磷酸酯、C1-C7烷基-磷酸酯、C1-C6烷基-磷酸酯、C1-C5烷基-磷酸酯、C1-C4烷基-磷酸酯、C1-C3烷基-磷酸酯、C1-C2烷基-磷酸酯或-CH2-磷酸酯。在一些实施方案中，L4是C1-C20烷基-硫代磷酸酯、C1-C19烷基-硫代磷酸酯、C1-C18烷基-硫代磷酸酯、C1-C17烷基-硫代磷酸酯、C1-C16烷基-硫代磷酸酯、C1-C15烷基-硫代磷酸酯、C1-C14烷基-硫代磷酸酯、C1-C13烷基-硫代磷酸酯、C1-C12烷基-硫代磷酸酯、C1-C11烷基-硫代磷酸酯、C1-C10烷基-硫代磷酸酯、C1-C9烷基-硫代磷酸酯、C1-C8烷基-硫代磷酸酯、C1-C7烷基-硫代磷酸酯、C1-C6烷基-硫代磷酸酯、C1-C5烷基-硫代磷酸酯、C1-C4烷基-硫代磷酸酯、C1-C3烷基-硫代磷酸酯、C1-C2烷基-硫代磷酸酯或-CH2-硫代磷酸酯。在一些实施方案中，L4是C1-C20烷基-硼代磷酸酯、C1-C19烷基-硼代磷酸酯、C1-C18烷基-硼代磷酸酯、C1-C17烷基-硼代磷酸酯、C1-C16烷基-硼代磷酸酯、C1-C15烷基-硼代磷酸酯、C1-C14烷基-硼代磷酸酯、C1-C13烷基-硼代磷酸酯、C1-C12烷基-硼代磷酸酯、C1-C11烷基-硼代磷酸酯、C1-C10烷基-硼代磷酸酯、C1-C9烷基-硼代磷酸酯、C1-C8烷基-硼代磷酸酯、C1-C7烷基-硼代磷酸酯、C1-C6烷基-硼代磷酸酯、C1-C5烷基-硼代磷酸酯、C1-C4烷基-硼代磷酸酯、C1-C3烷基-硼代磷酸酯、C1-C2烷基-硼代磷酸酯或-CH2-硼代磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是C3-C20烯基-磷酸酯、C3-C19烯基-磷酸酯、C3-C18烯基-磷酸酯、C3-C17烯基-磷酸酯、C3-C16烯基-磷酸酯、C3-C15烯基-磷酸酯、C3-C14烯基-磷酸酯、C3-C13烯基-磷酸酯、C3-C12烯基-磷酸酯、C3-C11烯基-磷酸酯、C3-C10烯基-磷酸酯、C3-C9烯基-磷酸酯、C3-C8烯基-磷酸酯、C3-C7烯基-磷酸酯、C3-C6烯基-磷酸酯、C3-C5烯基-磷酸酯、C3-C4烯基-磷酸酯或C3烯基-磷酸酯。在一些实施方案中，L4是C3-C20烯基-硫代磷酸酯、C3-C19烯基-硫代磷酸酯、C3-C18烯基-硫代磷酸酯、C3-C17烯基-硫代磷酸酯、C3-C16烯基-硫代磷酸酯、C3-C15烯基-硫代磷酸酯、C3-C14烯基-硫代磷酸酯、C3-C13烯基-硫代磷酸酯、C3-C12烯基-硫代磷酸酯、C3-C11烯基-硫代磷酸酯、C3-C10烯基-硫代磷酸酯、C3-C9烯基-硫代磷酸酯、C3-C8烯基-硫代磷酸酯、C3-C7烯基-硫代磷酸酯、C3-C6烯基-硫代磷酸酯、C3-C5烯基-硫代磷酸酯、C3-C4烯基-硫代磷酸酯或C3烯基-硫代磷酸酯。在一些实施方案中，L4是C3-C20烯基-硼代磷酸酯、C3-C19烯基-硼代磷酸酯、C3-C18烯基-硼代磷酸酯、C3-C17烯基-硼代磷酸酯、C3-C16烯基-硼代磷酸酯、C3-C15烯基-硼代磷酸酯、C3-C14烯基-硼代磷酸酯、C3-C13烯基-硼代磷酸酯、C3-C12烯基-硼代磷酸酯、C3-C11烯基-硼代磷酸酯、C3-C10烯基-硼代磷酸酯、C3-C9烯基-硼代磷酸酯、C3-C8烯基-硼代磷酸酯、C3-C7烯基-硼代磷酸酯、C3-C6烯基-硼代磷酸酯、C3-C5烯基-硼代磷酸酯、C3-C4烯基-硼代磷酸酯或C3烯基-硼代磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是-C(O)NH-C1-C10烷基-磷酸酯、-C(O)NH-C1-C9烷基-磷酸酯、-C(O)NH-C1-C8烷基-磷酸酯、-C(O)NH-C1-C7烷基-磷酸酯、-C(O)NH-C1-C6烷基-磷酸酯、-C(O)NH-C1-C5烷基-磷酸酯、-C(O)NH-C1-C4烷基-磷酸酯、-C(O)NH-C1-C3烷基-磷酸酯、-C(O)NH-C1-C2烷基-磷酸酯或-C(O)NH-CH2-磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是-C(O)NH-C3-C10烯基-磷酸酯、-C(O)NH-C3-C9烯基-磷酸酯、-C(O)NH-C3-C8烯基-磷酸酯、-C(O)NH-C3-C7烯基-磷酸酯、-C(O)NH-C3-C6烯基-磷酸酯、-C(O)NH-C3-C5烯基-磷酸酯、-C(O)NH-C3-C4烯基-磷酸酯或-C(O)NH-C3烯基-磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是-C(O)O-C1-C10烷基-磷酸酯、-C(O)O-C1-C9烷基-磷酸酯、-C(O)O-C1-C8烷基-磷酸酯、-C(O)O-C1-C7烷基-磷酸酯、-C(O)O-C1-C6烷基-磷酸酯、-C(O)O-C1-C5烷基-磷酸酯、-C(O)O-C1-C4烷基-磷酸酯、-C(O)O-C1-C3烷基-磷酸酯、-C(O)O-C1-C2烷基-磷酸酯或-C(O)O-CH2-磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是-C(O)O-C3-C10烯基-磷酸酯、-C(O)O-C3-C9烯基-磷酸酯、-C(O)O-C3-C8烯基-磷酸酯、-C(O)O-C3-C7烯基-磷酸酯、-C(O)O-C3-C6烯基-磷酸酯、-C(O)O-C3-C5烯基-磷酸酯、-C(O)O-C3-C4烯基-磷酸酯或-C(O)O-C3烯基-磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是-C(O)NH-C1-C10烷基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C1-C9烷基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C1-C8烷基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C1-C7烷基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C1-C6烷基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C1-C5烷基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C1-C4烷基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C1-C3烷基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C1-C2烷基-硫代磷酸酯或-C(O)NH-CH2-硫代磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是-C(O)NH-C3-C10烯基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C3-C9烯基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C3-C8烯基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C3-C7烯基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C3-C6烯基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C3-C5烯基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C3-C4烯基-硫代磷酸酯或-C(O)NH-C3烯基-硫代磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是-C(O)O-C1-C10烷基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C1-C9烷基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C1-C8烷基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C1-C7烷基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C1-C6烷基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C1-C5烷基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C1-C4烷基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C1-C3烷基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C1-C2烷基-硫代磷酸酯或-C(O)O-CH2-硫代磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是-C(O)O-C3-C10烯基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C3-C9烯基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C3-C8烯基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C3-C7烯基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C3-C6烯基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C3-C5烯基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C3-C4烯基-硫代磷酸酯或-C(O)O-C3烯基-硫代磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是-C(O)-NH-C1-C10烷基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C1-C9烷基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C1-C8烷基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C1-C7烷基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C1-C6烷基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C1-C5烷基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C1-C4烷基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C1-C3烷基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C1-C2烷基-硼代磷酸酯或-C(O)-NH-CH2-硼代磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是-C(O)-NH-C3-C10烯基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C3-C9烯基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C3-C8烯基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C3-C7烯基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C3-C6烯基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C3-C5烯基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C3-C4烯基-硼代磷酸酯或-C(O)-NH-C3烯基-硼代磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是-C(O)O-C1-C10烷基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C1-C9烷基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C1-C8烷基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C1-C7烷基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C1-C6烷基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C1-C5烷基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C1-C4烷基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C1-C3烷基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C1-C2烷基-硼代磷酸酯或-C(O)O-CH2-硼代磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是-C(O)O-C3-C10烯基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C3-C9烯基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C3-C8烯基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C3-C7烯基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C3-C6烯基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C3-C5烯基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C3-C4烯基-硼代磷酸酯或-C(O)O-C3烯基-硼代磷酸酯。
在一些实施方案中，R1选自由以下组成的组：五氟苯基、四氟苯基、琥珀酰亚胺、马来酰亚胺、叠氮化物、吡啶基二巯基、膦酸甲酯、手性膦酸甲酯、辅助脂质和核酸。在一些实施方案中，R1是ASO(反义寡核苷酸)、siRNA(小干扰RNA)、miRNA(微小RNA)、微小RNA模拟物、AMO(抗miRNA寡核苷酸)、长链非编码RNA、PNA(肽核酸)、辅助脂质或PMO(磷酸二酰胺吗啉代寡聚体)，其中核酸被任选地修饰。在一些实施方案中，R1是ASO(反义寡核苷酸)。
在另一个实施方案中，本文公开了式IC的化合物
Figure BDA0003615431790000281
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1、X2和X3各自独立地选自由C1-C10烷基、-(CH2)m-O-(CH2)n-和-(CH2)m-NRN-(CH2)n-组成的组，其中n是1-36，m是1-30，并且RN是H、甲基或CH2F、CHF2或CF3；Y1、Y2和Y3各自独立地选自由-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SC(O)-、-C(O)S-和P(Z)(OH)O2组成的组，其中Z是O或S；L1、L2和L3各自独立地选自由C1-C10烷基、-(CH2)e-O-(CH2)f-、-(CH2)e-S-(CH2)f-、-(CH2)e-S(O)2-(CH2)f-、-(CH2)e-NRN-(CH2)f-和-(CH2-CH2-O)k(CH2)2-组成的组，其中e是1-10；f是1-16，k是1-20，并且RN是H、甲基或CH2F、CHF2或CF3；G1、G2和G3各自独立地选自由单糖、单糖衍生物、维生素、多元醇、聚唾液酸和聚唾液酸衍生物组成的组；X4选自由以下组成的组：(a)-(CH2)g-O-(CH2)h-或-(CH2)g-NRN-(CH2)h-，其中g是1-30，h是1-36，并且RN是H、甲基或CH2F、CHF2或CF3，(b)氨基酸，和(c)-NHC(O)R2，其中R2是C1-C10烷基、碳环、杂环基、杂芳基、C1-C10烷基-碳环、C1-C10烷基-杂环基或C1-C10烷基-杂芳基，并且其中R2任选地被取代；Q是
Figure BDA0003615431790000291
Figure BDA0003615431790000301
其中H1是碳环、杂环基或杂芳基；H1任选地被取代；W1和W2各自独立地选自-CH2-和O；v是1-6；其中Y是氢或甲基；并且T是C1-C10烷基或C1-C10烯基；L4是-C(O)O-、-C(O)NH-、磷酸酯、C1-C10烷基-磷酸酯、C3-C10烯基-磷酸酯、硫代磷酸酯、C1-C10烷基-硫代磷酸酯、C3-C10烯基-硫代磷酸酯、硼代磷酸酯、C1-C10烷基-硼代磷酸酯、C3-C10烯基-硼代磷酸酯、-C(O)NH-C1-C10烷基-磷酸酯、-C(O)NH-C3-C10烯基-磷酸酯、-C(O)O-C1-C10烷基-磷酸酯、-C(O)O-C3-C10烯基-磷酸酯、-C(O)NH-C1-C10烷基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C3-C10烯基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C1-C10烷基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C3-C10烯基-硫代磷酸酯、-C(O)-NH-C1-C10烷基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C3-C10烯基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C1-C10烷基-硼代磷酸酯或-C(O)O-C3-C10烯基-硼代磷酸酯；并且R1是生物活性分子。
在一些实施方案中，W1和W2各自独立地选自-CH2-和O，其中v是1-6、1-5、1-4、1-3、1-2或-CH2-。
在一些实施方案中，T是C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基或-CH2-。在一些实施方案中，T是C2-C10烯基、C2-C9烯基、C2-C8烯基、C2-C7烯基、C2-C6烯基、C2-C5烯基、C2-C4烯基、C2-C3烯基或-CH＝CH-。
在一些实施方案中，X1、X2和X3各自独立地选自由C1-C10烷基、-(CH2)m-O-(CH2)n-和-(CH2)m-NRN-(CH2)n-组成的组，其中n是1-36、1-35、1-34、1-33、1-32、1-31、1-30、1-29、1-28、1-27、1-26、1-25、1-24、1-23、1-22、1-21、1-20、1-19、1-18、1-17、1-16、1-15、1-14、1-13、1-12、1-11、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2和1。在一些实施方案中，X1、X2和X3各自独立地选自由C1-C10烷基、-(CH2)m-O-(CH2)n-和-(CH2)m-NRN-(CH2)n-组成的组，其中m是1-30、1-29、1-28、1-27、1-26、1-25、1-24、1-23、1-22、1-21、1-20、1-19、1-18、1-17、1-16、1-15、1-14、1-13、1-12、1-11、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2和1。在一些实施方案中，X1、X2和X3各自独立地是(-CH2)m-O-CH2-，其中m是1-4。在一些实施方案中，X1、X2和X3各自独立地是(-CH2)2-O-CH2-。在一些实施方案中，X1、X2和X3各自独立地是C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基或-CH2-。
在一些实施方案中，Y1、Y2和Y3各自是-NHC(O)-或-C(O)NH-。在一些实施方案中，Y1、Y2和Y3各自是-NHC(O)-。
在一些实施方案中，L1、L2和L3各自是C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基或-CH2-。在一些实施方案中，L1、L2和L3各自独立地是C3-C8烷基或-(CH2-CH2-O)k(CH2)2-，其中k是1-10。在一些实施方案中，L1、L2和L3各自独立地是-(CH2-CH2-O)k(CH2)2-，其中k是2-4。在一些实施方案中，L1、L2和L3各自独立地是-(CH2-CH2-O)k(CH2)2-，其中k是1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2或1。在一些实施方案中，L1、L2和L3各自独立地是-(CH2-CH2-O)(CH2)2-。
在一些实施方案中，G1、G2和G3各自独立地选自由以下组成的组：叶酸、核糖、视黄醇、烟酸、核黄素、生物素、葡萄糖、甘露糖、岩藻糖、蔗糖、乳糖、甘露糖-6-磷酸、N-乙酰半乳糖胺、N-乙酰葡糖胺、唾液酸、唾液酸衍生物、阿洛糖、阿卓糖、阿拉伯糖、克拉定糖、赤藓糖、赤藓酮糖、果糖、岩藻糖醇、岩藻糖胺、岩藻糖、墨角藻糖、半乳糖胺、半乳糖胺醇、半乳糖、葡萄糖胺、氨基葡萄糖醇、葡萄糖-6-磷酸、古洛糖甘油醛、甘油-甘露庚糖、甘油、甘油酮、古洛糖、艾杜糖、来苏糖、甘露糖胺、阿洛酮糖、奎诺糖、奎诺糖胺、鼠李糖醇、鼠李糖胺、鼠李糖、核酮糖、景庚酮糖、山梨糖、塔格糖、塔罗糖、苏糖、木糖和木酮糖。在一些实施方案中，G1、G2和G3各自是N-乙酰半乳糖胺。
在一些实施方案中，X4选自由以下组成的组：
Figure BDA0003615431790000321
Figure BDA0003615431790000331
其中X4任选地被取代。
在一些实施方案中，X4是-NHC(O)R2，其中R2是碳环、杂环基或杂芳基，其中R2任选地被取代。在一些实施方案中，X4是-NHC(O)R2，其中R2是碳环、杂环基或杂芳基，其中R2任选地被烷基、烷氧基或胺取代。在一些实施方案中，X4是
Figure BDA0003615431790000332
在一些实施方案中，L4是-C(O)O-、-C(O)NH-、磷酸酯、C1-C10烷基-磷酸酯、C3-C10烯基-磷酸酯、硫代磷酸酯、C1-C10烷基-硫代磷酸酯、C3-C10烯基-硫代磷酸酯、硼代磷酸酯、C1-C10烷基-硼代磷酸酯、C3-C10烯基-硼代磷酸酯、-C(O)NH-C1-C10烷基-磷酸酯、-C(O)NH-C3-C10烯基-磷酸酯、-C(O)O-C1-C10烷基-磷酸酯、-C(O)O-C3-C10烯基-磷酸酯、-C(O)NH-C1-C10烷基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C3-C10烯基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C1-C10烷基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C3-C10烯基-硫代磷酸酯、-C(O)-NH-C1-C10烷基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C3-C10烯基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C1-C10烷基-硼代磷酸酯或-C(O)O-C3-C10烯基-硼代磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是C1-C20烷基-磷酸酯、C1-C19烷基-磷酸酯、C1-C18烷基-磷酸酯、C1-C17烷基-磷酸酯、C1-C16烷基-磷酸酯、C1-C15烷基-磷酸酯、C1-C14烷基-磷酸酯、C1-C13烷基-磷酸酯、C1-C12烷基-磷酸酯、C1-C11烷基-磷酸酯、C1-C10烷基-磷酸酯、C1-C9烷基-磷酸酯、C1-C8烷基-磷酸酯、C1-C7烷基-磷酸酯、C1-C6烷基-磷酸酯、C1-C5烷基-磷酸酯、C1-C4烷基-磷酸酯、C1-C3烷基-磷酸酯、C1-C2烷基-磷酸酯或-CH2-磷酸酯。在一些实施方案中，L4是C1-C20烷基-硫代磷酸酯、C1-C19烷基-硫代磷酸酯、C1-C18烷基-硫代磷酸酯、C1-C17烷基-硫代磷酸酯、C1-C16烷基-硫代磷酸酯、C1-C15烷基-硫代磷酸酯、C1-C14烷基-硫代磷酸酯、C1-C13烷基-硫代磷酸酯、C1-C12烷基-硫代磷酸酯、C1-C11烷基-硫代磷酸酯、C1-C10烷基-硫代磷酸酯、C1-C9烷基-硫代磷酸酯、C1-C8烷基-硫代磷酸酯、C1-C7烷基-硫代磷酸酯、C1-C6烷基-硫代磷酸酯、C1-C5烷基-硫代磷酸酯、C1-C4烷基-硫代磷酸酯、C1-C3烷基-硫代磷酸酯、C1-C2烷基-硫代磷酸酯或-CH2-硫代磷酸酯。在一些实施方案中，L4是C1-C20烷基-硼代磷酸酯、C1-C19烷基-硼代磷酸酯、C1-C18烷基-硼代磷酸酯、C1-C17烷基-硼代磷酸酯、C1-C16烷基-硼代磷酸酯、C1-C15烷基-硼代磷酸酯、C1-C14烷基-硼代磷酸酯、C1-C13烷基-硼代磷酸酯、C1-C12烷基-硼代磷酸酯、C1-C11烷基-硼代磷酸酯、C1-C10烷基-硼代磷酸酯、C1-C9烷基-硼代磷酸酯、C1-C8烷基-硼代磷酸酯、C1-C7烷基-硼代磷酸酯、C1-C6烷基-硼代磷酸酯、C1-C5烷基-硼代磷酸酯、C1-C4烷基-硼代磷酸酯、C1-C3烷基-硼代磷酸酯、C1-C2烷基-硼代磷酸酯或-CH2-硼代磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是C3-C20烯基-磷酸酯、C3-C19烯基-磷酸酯、C3-C18烯基-磷酸酯、C3-C17烯基-磷酸酯、C3-C16烯基-磷酸酯、C3-C15烯基-磷酸酯、C3-C14烯基-磷酸酯、C3-C13烯基-磷酸酯、C3-C12烯基-磷酸酯、C3-C11烯基-磷酸酯、C3-C10烯基-磷酸酯、C3-C9烯基-磷酸酯、C3-C8烯基-磷酸酯、C3-C7烯基-磷酸酯、C3-C6烯基-磷酸酯、C3-C5烯基-磷酸酯、C3-C4烯基-磷酸酯或C3烯基-磷酸酯。在一些实施方案中，L4是C3-C20烯基-硫代磷酸酯、C3-C19烯基-硫代磷酸酯、C3-C18烯基-硫代磷酸酯、C3-C17烯基-硫代磷酸酯、C3-C16烯基-硫代磷酸酯、C3-C15烯基-硫代磷酸酯、C3-C14烯基-硫代磷酸酯、C3-C13烯基-硫代磷酸酯、C3-C12烯基-硫代磷酸酯、C3-C11烯基-硫代磷酸酯、C3-C10烯基-硫代磷酸酯、C3-C9烯基-硫代磷酸酯、C3-C8烯基-硫代磷酸酯、C3-C7烯基-硫代磷酸酯、C3-C6烯基-硫代磷酸酯、C3-C5烯基-硫代磷酸酯、C3-C4烯基-硫代磷酸酯或C3烯基-硫代磷酸酯。在一些实施方案中，L4是C3-C20烯基-硼代磷酸酯、C3-C19烯基-硼代磷酸酯、C3-C18烯基-硼代磷酸酯、C3-C17烯基-硼代磷酸酯、C3-C16烯基-硼代磷酸酯、C3-C15烯基-硼代磷酸酯、C3-C14烯基-硼代磷酸酯、C3-C13烯基-硼代磷酸酯、C3-C12烯基-硼代磷酸酯、C3-C11烯基-硼代磷酸酯、C3-C10烯基-硼代磷酸酯、C3-C9烯基-硼代磷酸酯、C3-C8烯基-硼代磷酸酯、C3-C7烯基-硼代磷酸酯、C3-C6烯基-硼代磷酸酯、C3-C5烯基-硼代磷酸酯、C3-C4烯基-硼代磷酸酯或C3烯基-硼代磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是-C(O)NH-C1-C10烷基-磷酸酯、-C(O)NH-C1-C9烷基-磷酸酯、-C(O)NH-C1-C8烷基-磷酸酯、-C(O)NH-C1-C7烷基-磷酸酯、-C(O)NH-C1-C6烷基-磷酸酯、-C(O)NH-C1-C5烷基-磷酸酯、-C(O)NH-C1-C4烷基-磷酸酯、-C(O)NH-C1-C3烷基-磷酸酯、-C(O)NH-C1-C2烷基-磷酸酯或-C(O)NH-CH2-磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是-C(O)NH-C3-C10烯基-磷酸酯、-C(O)NH-C3-C9烯基-磷酸酯、-C(O)NH-C3-C8烯基-磷酸酯、-C(O)NH-C3-C7烯基-磷酸酯、-C(O)NH-C3-C6烯基-磷酸酯、-C(O)NH-C3-C5烯基-磷酸酯、-C(O)NH-C3-C4烯基-磷酸酯或-C(O)NH-C3烯基-磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是-C(O)O-C1-C10烷基-磷酸酯、-C(O)O-C1-C9烷基-磷酸酯、-C(O)O-C1-C8烷基-磷酸酯、-C(O)O-C1-C7烷基-磷酸酯、-C(O)O-C1-C6烷基-磷酸酯、-C(O)O-C1-C5烷基-磷酸酯、-C(O)O-C1-C4烷基-磷酸酯、-C(O)O-C1-C3烷基-磷酸酯、-C(O)O-C1-C2烷基-磷酸酯或-C(O)O-CH2-磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是-C(O)O-C3-C10烯基-磷酸酯、-C(O)O-C3-C9烯基-磷酸酯、-C(O)O-C3-C8烯基-磷酸酯、-C(O)O-C3-C7烯基-磷酸酯、-C(O)O-C3-C6烯基-磷酸酯、-C(O)O-C3-C5烯基-磷酸酯、-C(O)O-C3-C4烯基-磷酸酯或-C(O)O-C3烯基-磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是-C(O)NH-C1-C10烷基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C1-C9烷基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C1-C8烷基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C1-C7烷基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C1-C6烷基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C1-C5烷基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C1-C4烷基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C1-C3烷基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C1-C2烷基-硫代磷酸酯或-C(O)NH-CH2-硫代磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是-C(O)NH-C3-C10烯基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C3-C9烯基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C3-C8烯基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C3-C7烯基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C3-C6烯基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C3-C5烯基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C3-C4烯基-硫代磷酸酯或-C(O)NH-C3烯基-硫代磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是-C(O)O-C1-C10烷基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C1-C9烷基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C1-C8烷基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C1-C7烷基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C1-C6烷基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C1-C5烷基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C1-C4烷基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C1-C3烷基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C1-C2烷基-硫代磷酸酯或-C(O)O-CH2-硫代磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是-C(O)O-C3-C10烯基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C3-C9烯基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C3-C8烯基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C3-C7烯基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C3-C6烯基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C3-C5烯基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C3-C4烯基-硫代磷酸酯或-C(O)O-C3烯基-硫代磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是-C(O)-NH-C1-C10烷基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C1-C9烷基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C1-C8烷基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C1-C7烷基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C1-C6烷基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C1-C5烷基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C1-C4烷基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C1-C3烷基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C1-C2烷基-硼代磷酸酯或-C(O)-NH-CH2-硼代磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是-C(O)-NH-C3-C10烯基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C3-C9烯基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C3-C8烯基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C3-C7烯基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C3-C6烯基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C3-C5烯基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C3-C4烯基-硼代磷酸酯或-C(O)-NH-C3烯基-硼代磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是-C(O)O-C1-C10烷基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C1-C9烷基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C1-C8烷基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C1-C7烷基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C1-C6烷基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C1-C5烷基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C1-C4烷基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C1-C3烷基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C1-C2烷基-硼代磷酸酯或-C(O)O-CH2-硼代磷酸酯。
在一些实施方案中，L4是-C(O)O-C3-C10烯基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C3-C9烯基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C3-C8烯基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C3-C7烯基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C3-C6烯基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C3-C5烯基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C3-C4烯基-硼代磷酸酯或-C(O)O-C3烯基-硼代磷酸酯。
在一些实施方案中，R1选自由以下组成的组：五氟苯基、四氟苯基、琥珀酰亚胺、马来酰亚胺、叠氮化物、吡啶基二巯基、膦酸甲酯、手性膦酸甲酯、辅助脂质和核酸。在一些实施方案中，R1是ASO(反义寡核苷酸)、siRNA(小干扰RNA)、miRNA(微小RNA)、微小RNA模拟物、AMO(抗miRNA寡核苷酸)、长链非编码RNA、PNA(肽核酸)、辅助脂质或PMO(磷酸二酰胺吗啉代寡聚体)，其中核酸被任选地修饰。在一些实施方案中，R1是ASO(反义寡核苷酸)。
在一些实施方案中，化合物具有下式
Figure BDA0003615431790000381
Figure BDA0003615431790000391
Figure BDA0003615431790000401
其中
Figure BDA0003615431790000402
是寡核苷酸，并且Rp是C1-C10烷基或C2-C10烯基。在一些实施方案中，Rp是C1-C10烷基或C2-C10烯基、C1-C9烷基或C2-C9烯基、C1-C8烷基或C2-C8烯基、C1-C7烷基或C2-C7烯基、C1-C6烷基或C2-C6烯基、C1-C5烷基或C2-C5烯基、C1-C4烷基或C2-C4烯基、C1-C3烷基或C2-C3烯基、C1-C2烷基、-CH＝CH-或-CH2-。
在一些实施方案中，所述化合物是
Figure BDA0003615431790000403
Figure BDA0003615431790000411
Figure BDA0003615431790000421
其中
Figure BDA0003615431790000431
是寡核苷酸。
在一些实施方案中，包含式B、式C、式D、式E和式F的化合物各自独立地来源于点击化学(Click Chemistry)方法。
在另一个实施方案中，本文公开了一种药物组合物，其包含式IA、式IB或式IC的化合物和式II的脂质
Figure BDA0003615431790000432
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5和R6各自独立地选自由直链或支链C1-C31烷基、C2-C31烯基或C2-C31炔基和胆固醇基组成的组；L5和L6各自独立地选自由直链C1-C20烷基和C1-C20烯基组成的组；X5是-C(O)O-或-OC(O)-；X6是-C(O)O-和-OC(O)-；X7是S或O；L7不存在或者是低级烷基；R4是直链或支链C1-C6烷基；并且R7和R8各自独立地选自由氢和直链或支链C1-C6烷基组成的组。
在一些实施方案中，X7是S。
在一些实施方案中，R7和R8各自独立地选自由甲基、乙基和异丙基组成的组。在一些实施方案中，R7和R8各自独立地选自由丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基组成的组。
在一些实施方案中，L5和L6各自独立地是C1-C10烷基。在一些实施方案中，L5和L6各自独立地是C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基或-CH2-。在一些实施方案中，L5是C1-C3烷基，并且L6是C1-C5烷基。在一些实施方案中，L6是C1-C2烷基。在一些实施方案中，L5和L6各自是直链C7烷基。在一些实施方案中，L5和L6各自是直链C9烷基。
在一些实施方案中，R5和R6各自独立地选自由以下组成的组：直链或支链C1-C31烷基、C1-C30烷基、C1-C29烷基、C1-C28烷基、C1-C27烷基、C1-C26烷基、C1-C25烷基、C1-C24烷基、C1-C23烷基、C1-C22烷基、C1-C21烷基、C1-C20烷基、C1-C19烷基、C1-C18烷基、C1-C17烷基、C1-C16烷基、C1-C15烷基、C1-C14烷基、C1-C13烷基、C1-C12烷基、C1-C11烷基、C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基和-CH2-。
在一些实施方案中，R5和R6各自独立地选自由以下组成的组：直链或支链C2-C31烯基、C2-C30烯基、C2-C29烯基、C2-C28烯基、C2-C27烯基、C2-C26烯基、C2-C25烯基、C2-C24烯基、C2-C23烯基、C2-C22烯基、C2-C21烯基、C2-C20烯基、C2-C19烯基、C2-C18烯基、C2-C17烯基、C2-C16烯基、C2-C15烯基、C2-C14烯基、C2-C13烯基、C2-C12烯基、C2-C11烯基、C2-C10烯基、C2-C9烯基、C2-C8烯基、C2-C7烯基、C2-C6烯基、C2-C5烯基、C2-C4烯基、C2-C3烯基和-CH＝CH-。在一些实施方案中，R5和R6各自独立地是烯基。在一些实施方案中，R6是烯基。在一些实施方案中，R6是C2-C9烯基。在一些实施方案中，烯基包含单个双键、两个双键或三个双键。在一些实施方案中，R5和R6各自是烷基。在一些实施方案中，R5是支链烷烃。在一些实施方案中，R5和R6各自独立地选自由C9烷基、C9烯基和C9炔基组成的组。在一些实施方案中，R5和R6各自独立地选自由C11烷基、C11烯基和C11炔基组成的组。在一些实施方案中，R5和R6各自独立地选自由C7烷基、C7烯基和C7炔基组成的组。在一些实施方案中，R5是-CH((CH2)pCH3)2或-CH((CH2)pCH3)((CH2)p- 1CH3)，其中p是4-8。在一些实施方案中，p是5并且L5是C1-C3烷基。在一些实施方案中，p是6并且L5是C3烷基。在一些实施方案中，p是7。在一些实施方案中，p是8并且L5是C1-C3烷基。在一些实施方案中，R5由-CH((CH2)pCH3)((CH2)p-1CH3)组成，其中p是7或8。
在一些实施方案中，R4是乙烯或丙烯。在一些实施方案中，R4是正丙烯或异丁烯。
在一些实施方案中，L7不存在，R4是乙烯，X7是S并且R7和R8各自是甲基。在一些实施方案中，L7不存在，R4是正丙烯，X7是S并且R7和R8各自是甲基。在一些实施方案中，L7不存在，R4是乙烯，X7是S并且R7和R8各自是乙基。
在另一个实施方案中，本文公开了一种药物组合物，其包含式IA、式IB或式IC的化合物和选自由以下组成的组的脂质：
Figure BDA0003615431790000451
Figure BDA0003615431790000461
Figure BDA0003615431790000471
Figure BDA0003615431790000481
Figure BDA0003615431790000491
Figure BDA0003615431790000501
Figure BDA0003615431790000511
Figure BDA0003615431790000521
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本文公开了一种药物组合物，其包含式IA、式IB或式IC的化合物和式III的脂质
Figure BDA0003615431790000531
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R9和R10各自独立地选自由直链或支链C1-20烷基、直链或支链C2-C20烯基和C2-C20炔基组成的组；L8和L9各自独立地不存在、是直链C1-C18烷基或直链C2-C18烯基；L11不存在、是键或直链或支链C1-C6烷基；L10不存在或者是甲基；X8是S或O；R11是直链或支链C1-C6烷基；并且R12和R13各自独立地选自由氢以及直链和支链C1-C6烷基组成的组。
在一些实施方案中，R9和R10各自独立地是直链烷基或烯基。在一些实施方案中，R9和R10各自独立地选自由以下组成的组：直链或支链C1-C20烷基、C1-C19烷基、C1-C18烷基、C1-C17烷基、C1-C16烷基、C1-C15烷基、C1-C14烷基、C1-C13烷基、C1-C12烷基、C1-C11烷基、C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基和-CH2-。在一些实施方案中，R9和R10各自独立地选自由以下组成的组：直链或支链C2-C20烯基、C2-C19烯基、C2-C18烯基、C2-C17烯基、C2-C16烯基、C2-C15烯基、C2-C14烯基、C2-C13烯基、C2-C12烯基、C2-C11烯基、C2-C10烯基、C2-C9烯基、C2-C8烯基、C2-C7烯基、C2-C6烯基、C2-C5烯基、C2-C4烯基、C2-C3烯基和-CH＝CH-。在一些实施方案中，R9和R10各自独立地选自由以下组成的组：直链或支链C2-C20炔基、C2-C19炔基、C2-C18炔基、C2-C17炔基、C2-C16炔基、C2-C15炔基、C2-C14炔基、C2-C13炔基、C2-C12炔基、C2-C11炔基、C2-C10炔基、C2-C9炔基、C2-C8炔基、C2-C7炔基、C2-C6炔基、C2-C5炔基、C2-C4炔基、C2-C3炔基和C2炔基。
在一些实施方案中，L8和L9各自独立地选自由以下组成的组：直链或支链C1-C18烷基、C1-C17烷基、C1-C16烷基、C1-C15烷基、C1-C14烷基、C1-C13烷基、C1-C12烷基、C1-C11烷基、C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基和-CH2-。在一些实施方案中，L8和L9各自独立地选自由以下组成的组：直链或支链C2-C18烯基、C2-C17烯基、C2-C16烯基、C2-C15烯基、C2-C14烯基、C2-C13烯基、C2-C12烯基、C2-C11烯基、C2-C10烯基、C2-C9烯基、C2-C8烯基、C2-C7烯基、C2-C6烯基、C2-C5烯基、C2-C4烯基、C2-C3烯基和-CH＝CH-。在一些实施方案中，L8和L9各自独立地是直链烷基。在一些实施方案中，L8和L9各自不存在。
在一些实施方案中，L11是支链C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基或-CH2-。在一些实施方案中，L11是键。
在一些实施方案中，L10不存在。
在一些实施方案中，X8是S。
在一些实施方案中，R12和R13各自独立地是直链或支链C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基或-CH2-。在一些实施方案中，R12和R13各自独立地是直链烷基。
在另一个实施方案中，本文公开了一种药物组合物，其包含式IA、式IB或式IC的化合物和式IV的脂质
Figure BDA0003615431790000541
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中X1、X2和X3各自独立地选自由C1-C10烷基、-(CH2)m-O-(CH2)n-和-(CH2)m-NRN-(CH2)n-组成的组，其中n是1-36，m是1-30，并且RN是H、甲基或CH2F、CHF2或CF3；Y1、Y2和Y3各自独立地选自由-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SC(O)-、-C(O)S-和P(Z)(OH)O2组成的组，其中Z是O或S；L1、L2和L3各自独立地选自由C1-C10烷基、-(CH2)e-O-(CH2)f-、-(CH2)e-S-(CH2)f-、-(CH2)e-S(O)2-(CH2)f-和-(CH2)e-NRN-(CH2)f-、-(CH2-CH2-O)e(CH2)2-组成的组，其中e是1-10，f是1-16，k是1-20，并且RN是H、甲基或CH2F、CHF2或CF3；G1、G2和G3各自独立地选自由单糖、单糖衍生物、维生素、多元醇、聚唾液酸和聚唾液酸衍生物组成的组；X4选自由以下组成的组：(a)-(CH2)g-O-(CH2)h-或-(CH2)g-NRN-(CH2)h-，其中g是1-30，h是1-36，并且RN是H、甲基或CH2F、CHF2或CF3，(b)氨基酸，和(c)-NHC(O)R2，其中R2是C1-C10烷基、碳环、杂环基、杂芳基、C1-C10烷基-碳环、C1-C10烷基-杂环基或C1-C10烷基-杂芳基，并且其中R2任选地被取代；Q是烷基氨基、-O(O)C-、-C(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-(CH2)j-NHC(O)-、-C(O)NH-(CH2)j-、-C(O)-(CH2)i-、-(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR3-(CH2)j-、-(CH2)i-S-S-(CH2)j-、-(CH2)i-S-(CH2)j-、-(CH2)i-S(O)2-(CH2)j-、-(CH2)i-NHC(O)-(CH2)j-、-(CH2)i-C(O)NH-(CH2)j-、-(CH2)i-SC(O)-(CH2)j-或-(CH2)i-C(O)S-(CH2)j-，其中i是1-30并且j是1-36，并且其中R3是氢或烷基；L4是-PEG-C(O)O-、PEG-C(O)NH-、-PEG-NHC(O)-、-PEG-磷酸酯、-PEG-C1-C10烷基-磷酸酯、-PEG-C3-C10烯基-磷酸酯、-PEG-硫代磷酸酯、-PEG-C1-C10烷基-硫代磷酸酯、-PEG-C3-C10烯基-硫代磷酸酯、-PEG-硼代磷酸酯、-PEG-C1-C10烷基-硼代磷酸酯、-PEG-C3-C10烯基-硼代磷酸酯、-PEG-C(O)NH-C1-C10烷基-磷酸酯、-PEG-C(O)NH-C3-C10烯基-磷酸酯、-PEG-C(O)O-C1-C10烷基-磷酸酯、-PEG-C(O)O-C3-C10烯基-磷酸酯、-PEG-C(O)NH-C1-C10烷基-硫代磷酸酯、-PEG-C(O)NH-C3-C10烯基-硫代磷酸酯、-PEG-C(O)O-C1-C10烷基-硫代磷酸酯、-PEG-C(O)O-C3-C10烯基-硫代磷酸酯、-PEG-C(O)-NH-C1-C10烷基-硼代磷酸酯、-PEG-C(O)-NH-C3-C10烯基-硼代磷酸酯、-PEG-C(O)O-C1-C10烷基-硼代磷酸酯或-PEG-C(O)O-C3-C10烯基-硼代磷酸酯；并且R1是辅助脂质。
在一些实施方案中，L4的PEG是-(CH2-CH2-O)k(CH2)2-，其中k是10-100、15-100、10-90、15-90、10-80、15-80、10-70、15-70、10-60、15-60、10-50、15-50、10-40、15-40、10-30、15-30、10-20、15-20、20-90、25-90、20-80、25-80、20-70、25-70、20-60、25-60、20-50、25-50、20-40、25-40、20-30、25-30、30-80、35-80、30-70、35-70、30-60、35-60、30-50、35-50、30-40、35-40、40-90、45-90、40-80、45-80、40-70、45-70、40-60、45-60、40-50、45-50、50-90、55-90、50-80、55-80、50-70、55-70、50-60或55-60。在一些实施方案中，L4的PEG是-(CH2-CH2-O)k(CH2)2-，其中k是10-100、20-60、30-60、40-60、40-50或45-50。在一些实施方案中，L4的PEG是-(CH2-CH2-O)k(CH2)2-，其中k是20-60。
在一些实施方案中，X1、X2和X3各自独立地选自由C1-C10烷基、-(CH2)m-O-(CH2)n-和-(CH2)m-NRN-(CH2)n-组成的组，其中n是1-36、1-35、1-34、1-33、1-32、1-31、1-30、1-29、1-28、1-27、1-26、1-25、1-24、1-23、1-22、1-21、1-20、1-19、1-18、1-17、1-16、1-15、1-14、1-13、1-12、1-11、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2和1。在一些实施方案中，X1、X2和X3各自独立地选自由C1-C10烷基、-(CH2)m-O-(CH2)n-和-(CH2)m-NRN-(CH2)n-组成的组，其中m是1-30、1-29、1-28、1-27、1-26、1-25、1-24、1-23、1-22、1-21、1-20、1-19、1-18、1-17、1-16、1-15、1-14、1-13、1-12、1-11、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2和1。在一些实施方案中，X1、X2和X3各自独立地是(-CH2)m-O-CH2-，其中m是1-4。在一些实施方案中，X1、X2和X3各自独立地是(-CH2)2-O-CH2-。在一些实施方案中，X1、X2和X3各自独立地是C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基或-CH2-。在一些实施方案中，X1、X2和X3各自独立地是(-CH2)m-O-CH2-，其中m是1-4。在一些实施方案中，X1、X2和X3各自独立地是(-CH2)2-O-CH2-。
在一些实施方案中，Y1、Y2和Y3各自是-NHC(O)-或-C(O)NH-。在一些实施方案中，Y1、Y2和Y3各自是-NHC(O)-。
在一些实施方案中，L1、L2和L3各自是C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基或-CH2-。在一些实施方案中，L1、L2和L3各自独立地是C3-C8烷基或-(CH2-CH2-O)k(CH2)2-，其中k是1-10。在一些实施方案中，L1、L2和L3各自独立地是-(CH2-CH2-O)k(CH2)2-，其中k是2-4。在一些实施方案中，L1、L2和L3各自独立地是-(CH2-CH2-O)k(CH2)2-，其中k是1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2或1。在一些实施方案中，L1、L2和L3各自独立地是-(CH2-CH2-O)(CH2)2-。
在一些实施方案中，G1、G2和G3各自独立地选自由以下组成的组：叶酸、核糖、视黄醇、烟酸、核黄素、生物素、葡萄糖、甘露糖、岩藻糖、蔗糖、乳糖、甘露糖-6-磷酸、N-乙酰半乳糖胺、N-乙酰葡糖胺、唾液酸、唾液酸衍生物、阿洛糖、阿卓糖、阿拉伯糖、克拉定糖、赤藓糖、赤藓酮糖、果糖、岩藻糖醇、岩藻糖胺、岩藻糖、墨角藻糖、半乳糖胺、半乳糖胺醇、半乳糖、葡萄糖胺、氨基葡萄糖醇、葡萄糖-6-磷酸、古洛糖甘油醛、甘油-甘露庚糖、甘油、甘油酮、古洛糖、艾杜糖、来苏糖、甘露糖胺、阿洛酮糖、奎诺糖、奎诺糖胺、鼠李糖醇、鼠李糖胺、鼠李糖、核酮糖、景庚酮糖、山梨糖、塔格糖、塔罗糖、苏糖、木糖和木酮糖。
在一些实施方案中，G1、G2和G3各自是N-乙酰半乳糖胺。
在一些实施方案中，X4选自由以下组成的组：
Figure BDA0003615431790000571
Figure BDA0003615431790000581
Figure BDA0003615431790000582
其中X4任选地被取代。
在一些实施方案中，X4是
Figure BDA0003615431790000583
在一些实施方案中，Q是烷基氨基、-C(O)-(CH2)i-、-(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR3-(CH2)j-、-(CH2)i-S-S-(CH2)j-、-(CH2)i-S-(CH2)j-、-(CH2)i-S(O)2-(CH2)j-、-(CH2)i-NHC(O)-(CH2)j-、-(CH2)i-C(O)NH-(CH2)j-、-(CH2)i-SC(O)-(CH2)j-或-(CH2)i-C(O)S-(CH2)j-，其中i是1-10并且j是1-10，并且其中R3是氢或烷基。在一些实施方案中，Q是烷基氨基、-C(O)-(CH2)i-、-(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR3-(CH2)j-、-(CH2)i-S-S-(CH2)j-、-(CH2)i-S-(CH2)j-、-(CH2)i-S(O)2-(CH2)j-、-(CH2)i-NHC(O)-(CH2)j-、-(CH2)i-C(O)NH-(CH2)j-、-(CH2)i-SC(O)-(CH2)j-或-(CH2)i-C(O)S-(CH2)j-，其中i是1-10并且j是1-10；i是1-9并且j是1-9；i是1-8并且j是1-8；i是1-7并且j是1-7；i是1-6并且j是1-6；i是1-5并且j是1-5；i是1-5并且j是1-4；i是1-3并且j是1-3；i是1-2并且j是1-2；或i是1并且j是1。在一些实施方案中，Q是烷基氨基、-C(O)-(CH2)i-、-(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR3-(CH2)j-、-(CH2)i-S-S-(CH2)j-、-(CH2)i-S-(CH2)j-、-(CH2)i-S(O)2-(CH2)j-、-(CH2)i-NHC(O)-(CH2)j-、-(CH2)i-C(O)NH-(CH2)j-、-(CH2)i-SC(O)-(CH2)j-或-(CH2)i-C(O)S-(CH2)j-，其中i独立地是1-10并且j独立地是1-10。
在一些实施方案中，R1选自由以下组成的组：卵磷脂、二烷氧基丙基(DAA)、二酰基甘油(DAG)、二肉豆蔻酰甘油(DMG)、二油酰甘油(DOG)、二棕榈酰甘油(DPG)、磷脂酰乙醇胺(PE)、二硬脂酰甘油(DSG)、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、卵鞘磷脂(ESM)、脑磷脂、心磷脂、磷脂酸、脑苷脂、双十六烷基磷酸、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、棕榈酰油酰基-磷脂酰胆碱(POPC)、棕榈酰油酰基-磷脂酰乙醇胺(POPE)、棕榈酰油酰基-磷脂酰甘油(POPG)、二油酰磷脂酰乙醇胺4-(N-马来酰亚胺甲基)-环己烷-1-羧酸酯(DOPE-mal)、二棕榈酰基-磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻酰基-磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二硬脂酰基-磷脂酰乙醇胺(DSPE)、单甲基-磷脂酰乙醇胺、二甲基-磷脂酰乙醇胺、二反油酰基-磷脂酰乙醇胺(DEPE)、硬脂酰油酰基-磷脂酰乙醇胺(SOPE)、溶血磷脂酰胆碱和二亚油酰磷脂酰胆碱。
在一些实施方案中，R1选自由以下组成的组：二肉豆蔻酰甘油(DMG)、二油酰甘油(DOG)、二棕榈酰甘油(DPG)和二硬脂酰甘油(DSG)。
在一些实施方案中，药物组合物包含式IA、式IB或式IC的化合物和式II、式III或式IV的脂质；并且脂质-NA(核酸)纳米颗粒包含阳离子脂质、非阳离子脂质、PEG-脂质或辅助脂质。
在一些实施方案中，脂质-NA纳米颗粒包封式IA、式IB或式IC的化合物。
在一些实施方案中，脂质-NA纳米颗粒具有小于100nm的尺寸。
在一些实施方案中，阳离子脂质是磷脂。
在一些实施方案中，非阳离子脂质是胆固醇。
在一些实施方案中，PEG-脂质是PEG-二酰基甘油(PEG-DAG)或PEG-二烷氧基烷基(PEG-DAA)。在一些优选的实施方案中，PEG-脂质是PEG550-PE。在一些优选的实施方案中，PEG-脂质是PEG750-PE。在一些优选的实施方案中，PEG-脂质是PEG2000-DMG。
在一些实施方案中，核酸上调、抑制、降低、减少、下调或沉默靶基因的表达。
在一些实施方案中，核酸调节靶基因的表达，其中所述靶基因选自由以下组成的组：MUT(甲基丙二酸血症)、PCCA(丙酰辅酶A羧化酶亚基α)、PCCB(丙酰辅酶A羧化酶亚基β)、ASL(精氨琥珀酸裂解酶)、ASS1(精氨琥珀酸合酶1)、FAH(延胡索酰乙酰乙酸水解酶)、HMBS(羟甲基胆素合酶)、ATP7B(ATP酶铜转运β)、LDLR(低密度脂蛋白受体)、G6PC(葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基)和AGXT(丙氨酸-乙醛酸和丝氨酸-丙酮酸氨基转移酶)。
在一些实施方案中，核酸编码抗体。
在一些实施方案中，抗体能够结合病毒颗粒。
在一些实施方案中，核酸编码病毒蛋白。
在一些实施方案中，核酸的nt(核苷酸)长度为200-1000nt、1000-5000nt、5000-10,000nt或10,000-25,000nt。
在一些实施方案中，核酸是mRNA和/或siRNA。
在一些实施方案中，核酸是DNA。
在一些实施方案中，核酸是pDNA(质粒DNA)。
在又一个实施方案中，本文公开了治疗受试者疾病的方法，其包括向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含式IA、式IB或式IC的化合物；和式II、式III或式IV的脂质；和/或包含阳离子脂质、非阳离子脂质、PEG-脂质和/或辅助脂质的脂质-NA(核酸)纳米颗粒。
在一些实施方案中，施用是胃肠外的或通过静脉内注射。
在一些实施方案中，施用是通过皮下注射、皮内注射或肌肉注射。
在一些实施方案中，施用药物组合物至少两次。
应当理解，本领域技术人员将从本公开中容易明白本技术的各种构造，其中通过说明的方式示出和描述了本技术的各种构造。如将意识到的，本技术能够具有其他和不同的构造，并且其若干细节能够在各个其他方面进行修改，所有这些都不脱离本技术的范围。因此，发明内容、附图和具体实施方式应被视为本质上是说明性的而不是限制性的。
下面阐述的具体实施方式意图作为对本技术的各种构造的描述，而不是意图代表可实践本技术的唯一构造。附图并入本文并构成具体实施方式的一部分。具体实施方式包括用于提供对本技术的透彻理解的具体细节。然而，对于本领域的技术人员来说显而易见的是，可在没有这些具体细节的情况下实践本技术。在一些情况下，众所周知的结构和部件以框图形式示出，以避免混淆本技术的概念。为了便于理解，相同的部件标有相同的元件编号。
在给出范围的情况下，应理解，除非另外指定或以其他方式从上下文和本领域普通技术人员的理解中明显看出，否则表示为范围的值可假定在本公开的不同实施方案中所述范围内的任何特定值或子范围(除非上下文另有明确说明，至范围下限单位的十分之一)。
另外，应当理解，落入现有技术的本公开的任何特定实施方案可被明确地排除在任何一项或多项权利要求之外。由于此类实施方案被认为是本领域普通技术人员已知的，因此它们可被排除在外，即使本文没有明确阐述排除。本公开的组合物的任何特定实施方案(例如，由其编码的任何核酸或蛋白质；任何产生方法；任何使用方法等)可出于任何原因从任何一项或多项权利要求中排除，无论是否与现有技术的存在相关。
在本说明书的不同地方，本公开的化合物的取代基以组或范围的形式公开。本公开明确意图包括此类组和范围的成员的各个和每个单独的子组合。例如，术语“C1-6烷基”明确意图单独公开甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
短语“至少一个(种)”是指一个(种)或多个(种)(例如，1-3、1-2或1个(种))。
术语“组合物”是指包含指定量的指定成分的产品，以及直接或间接由指定量的指定成分组合产生的任何产品。
短语“与……组合”是指在本公开的治疗方法中将式I的化合物与其他药物一起施用，意指以单独的剂型依序或同时施用，或以相同的剂型同时施用式I的化合物和其他药物。
在权利要求书中，“一个(种)”和“所述”是指一个(种)或多于一个(种)，除非有相反指示或以其他方式从上下文中明显看出。除非有相反指示或以其他方式从上下文中明显看出，如果组成员中的一个、多于一个或全部存在于给定产品或方法中、用于所述产品或方法或在其他方面与所述产品或方法相关，则认为在所述组的一个或多个成员之间包含“或”的权利要求或描述被满足。本公开包括其中所述组的一个成员恰好存在于给定产品或方法中、用于所述产品或方法或在其他方面与所述产品或方法相关的实施方案。本公开包括其中多于一个或全部组成员存在于给定产品或方法中、用于所述产品或方法或在其他方面与所述产品或方法相关的实施方案。
术语“以组合方式施用”或“组合施用”是指同时或在一定时间间隔内将两种或更多种剂施用于受试者，使得每种剂对患者的作用可能存在重叠。在一些实施方案中，在彼此约60、30、15、10、5或1分钟内施用它们。在一些实施方案中，所述剂的施用间隔足够紧密，从而实现组合(例如，协同)作用。
术语“动物”是指动物界的任何成员。在一些实施方案中，“动物”是指处于任何发育阶段的人。在一些实施方案中，“动物”是指处于任何发育阶段的非人动物。在某些实施方案中，非人动物是哺乳动物(例如，啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、猫、羊、牛、灵长类动物或猪)。在一些实施方案中，动物包括但不限于哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物、鱼和蠕虫。在一些实施方案中，动物是转基因动物、基因工程动物或克隆。
应用于一个或多个目的值的术语“大约”或“约”是指与规定的参考值类似的值。在某些实施方案中，除非另有说明或以其他方式从上下文中明显看出，否则术语“大约”或“约”是指落在任一方向(大于或小于)规定的参考值的25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更低范围内的值范围(除非此数字将超过可能值的100％)。
当用于两个或更多个部分时，术语“与……缔合”、“缀合”、“连接”、“附接”和“拴系”意指所述部分直接或经由一个或多个充当连接剂的额外部分彼此物理缔合或连接，以形成足够稳定的结构，使得所述部分在使用所述结构的条件下，例如生理条件下保持物理缔合。“缔合”不需要严格地通过直接的共价化学键合。其还可能表明离子键合或氢键合或基于杂交的连接性足够稳定，使得“缔合的”实体保持物理缔合。
术语“可生物降解”是指能够通过生物的作用分解成无害的产物。
短语“生物活性”是指在生物系统和/或生物体中具有活性的任何物质的特性。例如，当施用于生物体时，对所述生物体具有生物效应的物质被认为具有生物活性。在特定实施方案中，如果即使多核苷酸的一部分具有生物活性或模拟被认为具有生物学相关性的活性，则可认为本公开的多核苷酸具有生物活性。
术语“酰基”是指通过如本文所定义的羰基附接至母体分子基团的如本文所定义的氢或烷基基团(例如，卤代烷基基团)，并且以甲酰基(即羧醛基团)、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、丁酰基等为范例。示例性未取代的酰基基团包括1至7、1至11或1至21个碳。在一些实施方案中，烷基基团进一步被1、2、3或4个如本文所述的取代基取代。
术语“酰氨基”是指通过如本文所定义的氨基基团附接至母体分子基团的如本文所定义的酰基基团(即，-N(RN1)-C(O)-R，其中R是H或任选取代的C1-6、C1-10或C1-20烷基基团(例如，卤代烷基)，并且RN1如本文所定义)。示例性未取代的酰氨基基团包括1至41个碳(例如，1至7、1至13、1至21、2至7、2至13、2至21或2至41个碳)。在一些实施方案中，烷基基团进一步被1、2、3或4个如本文所述的取代基取代，并且/或者氨基基团是-NH2或-NHRN1，其中RN1独立地是OH、NO2、NH2、NRN2 2、SO2ORN2、SO2RN2、SORN2、烷基、芳基、酰基(例如，乙酰基、三氟乙酰基或本文所述的其他酰基)、或烷氧基羰基烷基，并且每个RN2可以是H、烷基或芳基。
术语“酰氨基烷基”是指附接至氨基基团(所述氨基基团又通过如本文所定义的烷基基团附接至母体分子基团)的如本文所定义的酰基基团(即，-烷基-N(RN2)-C(O)-R，其中R是H或任选取代的C1-6、C1-10或C1-20烷基基团(例如，卤代烷基)，并且RN2如本文所定义)。示例性未取代的酰氨基基团包括1至41个碳(例如，1至7、1至13、1至21、2至7、2至13、2至21或2至41个碳)。在一些实施方案中，烷基基团进一步被1、2、3或4个如本文所述的取代基取代，并且/或者氨基基团是-NH2或-NHRN3，其中RN3独立地是OH、NO2、NH2、NRN4、SO2ORN4、SO2RN4、SORN4、烷基、芳基、酰基(例如，乙酰基、三氟乙酰基或本文所述的其他酰基)、或烷氧基羰基烷基，并且每个RN4可以是H、烷基或芳基。
术语“酰氧基”是指通过氧原子附接至母体分子基团的如本文所定义的酰基基团(即，-O-C(O)-R，其中R是H或任选取代的C1-6、C1-10或C1-20烷基基团)。示例性未取代的酰氧基基团包括1至21个碳(例如，1至7或1至11个碳)。在一些实施方案中，烷基基团进一步被1、2、3或4个如本文所述的取代基取代。
术语“酰氧基烷基”是指附接至氧原子(所述氧原子又通过烷基基团附接至母体分子基团)的如本文所定义的酰基基团(即，-烷基-O-C(O)-R，其中R是H或任选取代的C1-6、C1-10或C1-20烷基基团)。示例性未取代的酰氧基烷基基团包括1至21个碳(例如，1至7或1至11个碳)。在一些实施方案中，烷基基团独立地进一步被1、2、3或4个如本文所述的取代基取代。
术语“烷基芳基”是指通过如本文所定义的烷基基团附接至母体分子基团的如本文所定义的芳基基团。示例性未取代的烷基芳基基团是7至30个碳(例如，7至16或7至20个碳，诸如C1-6烷基-C6-10芳基、C1-10烷基-C6-10芳基、或C1-20烷基-C6-10芳基)。在一些实施方案中，烷基和芳基各自可进一步被1、2、3或4个如本文针对相应基团所定义的取代基基团取代。前缀为“烷基”的其他基团以相同方式定义，其中“烷基”是指C1-6烷基，除非另有说明，并且所附接的化学结构如本文所定义。
术语“烷基环烷基”是指通过如本文所定义的烷基基团(例如，1至4、1至6、1至10或1至20个碳的烷基基团)附接至母体分子基团的如本文所定义的环烷基基团。在一些实施方案中，烷基和环烷基各自可进一步被1、2、3或4个如本文针对相应基团所定义的取代基基团取代。
除非另有说明，否则术语“烯基”是指含有一个或多个碳-碳双键的2至20个碳(例如，2至6或2至10个碳)的单价直链或支链基团，并且以乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等为范例。烯基包括顺式和反式异构体两者。烯基基团可任选地被1、2、3或4个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自如本文所定义的氨基、芳基、环烷基或杂环基(例如，杂芳基)，或本文所述的任何示例性烷基取代基基团。
除非另有说明，否则术语“烯氧基”是指式-OR的化学取代基，其中R是C2-20烯基基团(例如，C2-6或C2-10烯基)。示例性烯氧基基团包括乙烯氧基、丙烯氧基等。在一些实施方案中，烯基基团可进一步被1、2、3或4个如本文所定义的取代基基团(例如，羟基基团)取代。
“烯基-磷酸酯”或“烯基-硫代磷酸酯”等描述了与磷酸酯基团缀合的烯基基团。本领域技术人员将认识到，此类烯基基团必须包含至少3个碳原子，并且烯基键不会靠近磷酸酯基团(即，在第一个和第二个碳之间)，因此会导致烯醇-磷酸酯的形成。
术语“烷基杂芳基”是指如本文所定义的通过如本文所定义的烷基基团附接至母体分子基团的杂芳基基团。示例性未取代的烷基杂芳基基团是2至32个碳(例如，2至22、2至18、2至17、2至16、3至15、2至14、2至13或2至12个碳，诸如C1-6烷基-C1-12杂芳基、C1-10烷基-C1-12杂芳基或C1-20烷基-C1-12杂芳基)。在一些实施方案中，烷基和杂芳基各自可进一步被1、2、3或4个如本文针对相应基团所定义的取代基基团取代。烷基杂芳基基团是烷基杂环基基团的子集。
术语“烷基杂环基”是指通过如本文所定义的烷基基团附接至母体分子基团的如本文所定义的杂环基基团。示例性未取代的烷基杂环基基团是2至32个碳(例如，2至22、2至18、2至17、2至16、3至15、2至14、2至13或2至12个碳，诸如C1-6烷基-C1-12杂环基、C1-10烷基-C1-12杂环基或C1-20烷基-C1-12杂环基)。在一些实施方案中，烷基和杂环基各自可以进一步被1、2、3或4个如本文针对相应基团所定义的取代基基团取代。
除非另有说明，否则术语“烷氧基”是指式-OR的化学取代基，其中R是C1-20烷基基团(例如，C1-6或C1-10烷基)。示例性烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。在一些实施方案中，烷基基团可进一步被1、2、3或4个如本文所定义的取代基基团(例如，羟基或烷氧基)取代。
术语“烷氧基烷氧基”是指被烷氧基基团取代的烷氧基基团。示例性未取代的烷氧基烷氧基基团包括2至40个碳(例如，2至12或2至20个碳，诸如C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C1-10烷氧基-C1-10烷氧基、或C1-20烷氧基-C1-20烷氧基)。在一些实施方案中，每个烷氧基基团可进一步被1、2、3或4个如本文所定义的取代基基团取代。
术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基基团取代的烷基基团。示例性未取代的烷氧基烷基基团包括2至40个碳(例如，2至12或2至20个碳，诸如C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-10烷氧基-C1-10烷基、或C1-20烷氧基-C1-20烷基)。在一些实施方案中，烷基和烷氧基各自可进一步被1、2、3或4个如本文针对相应基团所定义的取代基基团取代。
术语“烷氧基羰基”是指通过羰基原子附接至母体分子基团的如本文所定义的烷氧基(例如，-C(O)-OR，其中R是H或任选取代的C1-6、C1-10或C1-20烷基基团)。示例性未取代的烷氧基羰基包括1至21个碳(例如，1至11或1至7个碳)。在一些实施方案中，烷氧基基团进一步被1、2、3或4个如本文所述的取代基取代。
术语“烷氧基羰基酰基”是指被如本文所定义的烷氧基羰基基团取代的如本文所定义的酰基基团(例如，-C(O)-烷基-C(O)-OR，其中R是任选取代的C1-6、C1-10或C1-20烷基基团)。示例性未取代的烷氧基羰基酰基包括3至41个碳(例如，3至10、3至13、3至17、3至21或3至31个碳，诸如C1-6烷氧基羰基-C1-6酰基、C1-10烷氧基羰基-C1-10酰基或C1-20烷氧基羰基-C1-20酰基)。在一些实施方案中，每个烷氧基和烷基基团进一步独立地被1、2、3或4个如本文针对每个基团所描述的取代基(例如，羟基基团)取代。
术语“烷氧基羰基烷氧基”是指被如本文所定义的烷氧基羰基基团取代的如本文所定义的烷氧基基团(例如，-O-烷基-C(O)-OR，其中R是任选取代的C1-6、C1-10或C1-20烷基基团)。示例性未取代的烷氧基羰基烷氧基包括3至41个碳(例如，3至10、3至13、3至17、3至21或3至31个碳，诸如C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、C1-10烷氧基羰基-C1-10烷氧基或C1-20烷氧基羰基-C1-20烷氧基)。在一些实施方案中，每个烷氧基基团进一步独立地被1、2、3或4个如本文所述的取代基(例如，羟基基团)取代。
术语“烷氧基羰基烷基”是指被如本文所定义的烷氧基羰基基团取代的如本文所定义的烷基基团(例如，-烷基-C(O)-OR，其中R是任选取代的C1-20、C1-10或C1-6烷基基团)。示例性未取代的烷氧基羰基烷基包括3至41个碳(例如，3至10、3至13、3至17、3至21或3至31个碳，诸如C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基、C1-10烷氧基羰基-C1-10烷基或C1-20烷氧基羰基-C1-20烷基)。在一些实施方案中，每个烷基和烷氧基基团进一步独立地被1、2、3或4个如本文所述的取代基(例如，羟基基团)取代。
术语“烷氧基羰基烯基”是指被如本文所定义的烷氧基羰基基团取代的如本文所定义的烯基基团(例如，-烯基-C(O)-OR，其中R是任选取代的C1-20、C1-10或C1-6烷基基团)。示例性未取代的烷氧基羰基烯基包括4至41个碳(例如，4至10、4至13、4至17、4至21或4至31个碳，诸如C1-6烷氧基羰基-C2-6烯基、C1-10烷氧基羰基-C2-10烯基或C1-20烷氧基羰基-C2-20烯基)。在一些实施方案中，每个烷基、烯基和烷氧基基团进一步独立地被1、2、3或4个如本文所述的取代基(例如，羟基基团)取代。
术语“烷氧基羰基炔基”是指被如本文所定义的烷氧基羰基基团取代的如本文所定义的炔基基团(例如，-炔基-C(O)-OR，其中R是任选取代的C1-20、C1-10或C1-6烷基基团)。示例性未取代的烷氧基羰基炔基包括4至41个碳(例如，4至10、4至13、4至17、4至21或4至31个碳，诸如C1-6烷氧基羰基-C2-6炔基、C1-10烷氧基羰基-C2-10炔基或C1-20烷氧基羰基-C2-20炔基)。在一些实施方案中，每个烷基、炔基和烷氧基基团进一步独立地被1、2、3或4个如本文所述的取代基(例如，羟基基团)取代。
除非另有说明，否则术语“烷基”是指1至20个碳(例如，1至10或1至6个)的直链和支链饱和基团两者。烷基基团以甲基、乙基、正-和异-丙基、正-、仲-、异-和叔-丁基、新戊基等为范例，并且可任选地被一个、两个、三个，或在两个或更多个碳的烷基基团的情况下被四个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：(1)C1-6烷氧基；(2)C1-6烷基亚磺酰基；(3)如本文所定义的氨基(例如，未取代的氨基(即，-NH2)或取代的氨基(即，-N(RN5)2，其中RN6如针对氨基所定义)；(4)COO芳基-C1-6烷氧基；(5)叠氮基；(6)卤基；(7)(C2-9杂环基)氧基；(8)任选地被O-保护基团取代的羟基；(9)硝基；(10)氧代(例如，羧醛或酰基)；(11)C1-7螺环基；(12)硫代烷氧基；(13)巯基；(14)-CO2RA’，其任选地被O-保护基团取代，并且其中RA’选自由以下组成的组：(a)C1-20烷基(例如，C1-6烷基)、(b)C2-20烯基(例如，C2-6烯基)、(c)C6-10芳基、(d)氢、(e)C1-6烷基-C6-10芳基、(f)氨基-C1-20烷基、(g)-(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR’的聚乙二醇，其中s1是1至10(例如，1至6或1至4)的整数，s2和s3中的每一个独立地是0至10(例如，0至4、0至6、1至4、1至6、或1至10)的整数，并且R’是H或C1-20烷基，以及(h)-NRN5(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN5的氨基-聚乙二醇，其中s1是1至10(例如，1至6或1至4)的整数，s2和s3中的每一个独立地是0至10(例如，0至4、0至6、1至4、1至6、或1至10)的整数，并且每个RN5独立地是氢或任选取代的C1-6烷基；(15)-C(O)NRB’RC’，其中RB’和RC’中的每一个独立地选自由以下组成的组：(a)氢、(b)C1-6烷基、(c)C6-10芳基，和(d)C1-6烷基-C6-10芳基；(16)-SO2RD’，其中RD’选自由以下组成的组：(a)C1-6烷基、(b)C6-10芳基、(c)C1-6烷基-C6-10芳基，和(d)羟基；(17)-SO2NRE’RF’，其中RE’和RF’中的每一个独立地选自由以下组成的组：(a)氢、(b)C1-6烷基、(c)C6-10芳基和(d)C1-6烷-C6-10芳基；(18)-C(O)RG’，其中RG’选自由以下组成的组：a)C1-20烷基(例如，C1-6烷基)、(b)C2-20烯基(例如，C2-6烯基)、(c)C6-10芳基、(d)氢、(e)C1-6烷基-C6-10芳基、(f)氨基-C1-20烷基、(g)-(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR’的聚乙二醇，其中s1是1至10(例如，1至6或1至4)的整数，s2和s3中的每一个独立地是0至10(例如，0至4、0至6、1至4、1至6、或1至10)的整数，并且R’是H或C1-20烷基，以及(h)-NRN5(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN5的氨基-聚乙二醇，其中s1是1至10(例如，1至6或1至4)的整数，s2和s3中的每一个独立地是0至10(例如，0至4、0至6、1至4、1至6、或1至10)的整数，并且每个RN5独立地是氢或任选取代的C1-6烷基；(19)-NRH’C(O)RI’，其中RH’选自由以下组成的组：(a1)氢和(b1)C1-6烷基，并且RI’选自由以下组成的组：(a2)C1-20烷基(例如，C1-6烷基)、(b2)C2-20烯基(例如，C2-6烯基)、(c2)C6-10芳基、(d2)氢、(e2)C1-6烷基-C6-10芳基、(f2)氨基-C1-20烷基、(g2)-(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR’的聚乙二醇，其中s1是1至10(例如，1至6或1至4)的整数，s2和s3中的每一个独立地是0至10(例如，0至4、0至6、1至4、1至6、或1至10)的整数，并且R’是H或C1-20烷基，以及(h2)-NRN5(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN5的氨基-聚乙二醇，其中s1是1至10(例如，1至6或1至4)的整数，s2和s3中的每一个独立地是0至10(例如，0至4、0至6、1至4、1至6、或1至10)的整数，并且每个RN5独立地是氢或任选取代的C1-6烷基；(20)-NRJ’C(O)ORK’，其中RJ’选自由以下组成的组：(a1)氢和(b1)C1-6烷基，并且RK’选自由以下组成的组：(a2)C1-20烷基(例如，C1-6烷基)、(b2)C2-20烯基(例如，C2-6烯基)、(c2)C6-10芳基、(d2)氢、(e2)C1-6烷基-C6-10芳基、(f2)氨基-C1-20烷基、(g2)-(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR’的聚乙二醇，其中s1是1至10(例如，1至6或1至4)的整数，s2和s3中的每一个独立地是0至10(例如，0至4、0至6、1至4、1至6、或1至10)的整数，并且R’是H或C1-20烷基，以及(h2)-NRN5(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN5的氨基-聚乙二醇，其中s1是1至10(例如，1至6或1至4)的整数，s2和s3中的每一个独立地是0至10(例如，0至4、0至6、1至4、1至6、或1至10)的整数，并且每个RN5独立地是氢或任选取代的C1-6烷基；和(21)脒。在一些实施方案中，这些基团中的每一个可如本文所述被进一步取代。例如，C1-烷芳基的烷基基团可进一步被氧代基团取代以提供相应的芳酰基取代基。
术语“烷基亚磺酰基”是指通过-S(O)-基团附接至母体分子基团的烷基基团。示例性未取代的烷基亚磺酰基基团是1至6、1至10或1至20个碳。在一些实施方案中，烷基基团可进一步被1、2、3或4个如本文所定义的取代基取代。
术语“烷基亚磺酰基烷基”是指被烷基亚磺酰基基团取代的如本文所定义的烷基基团。示例性未取代的烷基亚磺酰基烷基基团是2至12、2至20或2至40个碳。在一些实施方案中，每个烷基基团可进一步被1、2、3或4个如本文所定义的取代基基团取代。
术语“炔基”是指含有碳-碳三键的2至20个碳原子(例如，2至4、2至6或2至10个碳)的单价直链或支链基团，并且以乙炔基、1-丙炔基等为范例。炔基基团可任选地被1、2、3或4个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自如本文所定义的芳基、环烷基或杂环基(例如，杂芳基)，或本文所述的任何示例性烷基取代基基团。
除非另有说明，否则术语“炔氧基”是指式-OR的化学取代基，其中R是C2-20炔基基团(例如，C2-6或C2-10炔基)。示例性炔氧基基团包括乙炔氧基、丙炔氧基等。在一些实施方案中，炔基基团可进一步被1、2、3或4个如本文所定义的取代基基团(例如，羟基基团)取代。
术语“脒”是指-C(═NH)NH2基团。
术语“氨基”是指-N(RN6)2，其中每个RN6独立地是H、OH、NO2、N(RN7)2、SO2ORN7、SO2RN7、SORN7、N-保护基团、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、烷芳基、环烷基、烷基环烷基、羧基烷基(例如，任选地被O-保护基团取代，诸如任选取代的芳基烷氧基羰基基团或本文所述的任何羧基烷基)、磺烷基、酰基(例如，乙酰基、三氟乙酰基或本文所述的其他酰基)、烷氧基羰基烷基(例如，任选地被O-保护基团取代，诸如任选取代的芳基烷氧基羰基基团或本文所述的任何烷氧基羰基烷基)、杂环基或烷基杂环基，其中这些列举的RN1基团中的每一个可任选地被取代，如本文针对每个基团所定义；或两个RN1组合形成杂环基或N-保护基团，并且其中每个RN7独立地是H、烷基或芳基。本公开的氨基基团可以是未取代的氨基(即，-NH2)或取代的氨基(即，-N(R')2)。在优选的实施方案中，氨基是-NH2或-NHRN5，其中RN6独立地是OH、NO2、NH2、NRN7 2、SO2ORN7、SO2RN7、SORN7、烷基、羧基烷基、磺烷基、酰基(例如，乙酰基、三氟乙酰基或本文所述的其他酰基)、烷氧基羰基烷基(例如，叔丁氧基羰基烷基)或芳基，并且每个RN7可以是H、C1-20烷基(例如，C1-6烷基)、或C1-10芳基。
术语“氨基酸”是指具有侧链、氨基基团和酸基团(例如，-CO2H的羧基基团或-SO3H的磺基基团)的分子，其中氨基酸通过侧链、氨基基团或酸基团(例如，侧链)附接至母体分子基团。在一些实施方案中，氨基酸通过羰基基团附接至母体分子基团，其中侧链或氨基基团附接至羰基基团。示例性侧链包括任选取代的烷基、芳基、杂环基、烷芳基、烷杂环基、氨基烷基、氨基甲酰基烷基和羧基烷基。示例性氨基酸包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、羟基正缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、正缬氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、吡咯赖氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。氨基酸基团可任选地被一个、两个、三个或在两个或更多个碳的氨基酸基团的情况下被四个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：(1)C1-6烷氧基；(2)C1-6烷基亚磺酰基；(3)如本文所定义的氨基(例如，未取代的氨基(即，-NH2)或取代的氨基(即，-N(RN6)2，其中RN6如针对氨基所定义)；(4)C6-10芳基-C1-6烷氧基；(5)叠氮基；(6)卤基；(7)(C2-9杂环基)氧基；(8)羟基；(9)硝基；(10)氧代(例如，羧醛或酰基)；(11)C1-7螺环基；(12)硫代烷氧基；(13)巯基；(14)-CO2RA’，其中RA’选自由以下组成的组：(a)C1-20烷基(例如，C1-6烷基)、(b)C2-20烯基(例如，C2-6烯基)、(c)C6-10芳基、(d)氢、(e)C1-6烷-C6-10芳基、(f)氨基-C1-20烷基、(g)-(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR’的聚乙二醇，其中s1是1至10(例如，1至6或1至4)的整数，s2和s3中的每一个独立地是0至10(例如，0至4、0至6、1至4、1至6、或1至10)的整数，并且R’是H或C1-20烷基，以及(h)-NRN5(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN5的氨基-聚乙二醇，其中s1是1至10(例如，1至6或1至4)的整数，s2和s3中的每一个独立地是0至10(例如，0至4、0至6、1至4、1至6、或1至10)的整数，并且每个RN5独立地是氢或任选取代的C1-6烷基；(15)-C(O)NRBRC’，其中RB’和RC’中的每一个独立地选自由以下组成的组：(a)氢、(b)C1-6烷基、(c)C6-10芳基，和(d)C1-6烷-C6-10芳基；(16)-SO2RD’，其中RD’选自由以下组成的组：(a)C1-6烷基、(b)C6-10芳基、(c)C1-6烷基-C6-10芳基，和(d)羟基；(17)-SO2NRE’RF’，其中RE’和RF’中的每一个独立地选自由以下组成的组：(a)氢、(b)C1-6烷基、(c)C6-10芳基和(d)C1-6烷基-C6-10芳基；(18)-C(O)RG’，其中RG’选自由以下组成的组：a)C1-20烷基(例如，C1-6烷基)、(b)C2-20烯基(例如，C2-6烯基)、(c)C6-10芳基、(d)氢、(e)C1-6烷基-C6-10芳基、(f)氨基-C1-20烷基、(g)-(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR’的聚乙二醇，其中s1是1至10(例如，1至6或1至4)的整数，s2和s3中的每一个独立地是0至10(例如，0至4、0至6、1至4、1至6、或1至10)的整数，并且R’是H或C1-20烷基，以及(h)-NRN5(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN5的氨基-聚乙二醇，其中s1是1至10(例如，1至6或1至4)的整数，s2和s3中的每一个独立地是0至10(例如，0至4、0至6、1至4、1至6、或1至10)的整数，并且每个RN5独立地是氢或任选取代的C1-6烷基；(19)-NRH’C(O)RI’，其中RH’选自由以下组成的组：(a1)氢和(b1)C1-6烷基，并且RI’选自由以下组成的组：(a2)C1-20烷基(例如，C1-6烷基)、(b2)C2-20烯基(例如，C2-6烯基)、(c2)C6-10芳基、(d2)氢、(e2)C1-6烷基-C6-10芳基、(f2)氨基-C1-20烷基、(g2)-(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR’的聚乙二醇，其中s1是1至10(例如，1至6或1至4)的整数，s2和s3中的每一个独立地是0至10(例如，0至4、0至6、1至4、1至6、或1至10)的整数，并且R’是H或C1-20烷基，以及(h2)-NRN5(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN5的氨基-聚乙二醇，其中s1是1至10(例如，1至6或1至4)的整数，s2和s3中的每一个独立地是0至10(例如，0至4、0至6、1至4、1至6、或1至10)的整数，并且每个RN5独立地是氢或任选取代的C1-6烷基；(20)-NRJ’C(O)ORK’，其中RJ’选自由以下组成的组：(a1)氢和(b1)C1-6烷基，并且RK’选自由以下组成的组：(a2)C1-20烷基(例如，C1-6烷基)、(b2)C2-20烯基(例如，C2-6烯基)、(c2)C6-10芳基、(d2)氢、(e2)C1-6烷基-C6-10芳基、(f2)氨基-C1-20烷基、(g2)-(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR’的聚乙二醇，其中s1是1至10(例如，1至6或1至4)的整数，s2和s3中的每一个独立地是0至10(例如，0至4、0至6、1至4、1至6、或1至10)的整数，并且R’是H或C1-20烷基，以及(h2)-NRN5(CH)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN5的氨基-聚乙二醇，其中s1是1至10(例如，1至6或1至4)的整数，s2和s3中的每一个独立地是0至10(例如，0至4、0至6、1至4、1至6、或1至10)的整数，并且每个RN5独立地是氢或任选取代的C1-6烷基；和(21)脒。在一些实施方案中，这些基团中的每一个可如本文所述被进一步取代。
术语“氨基烷氧基”是指被如本文所定义的氨基基团取代的如本文所定义的烷氧基基团。烷基和氨基各自可进一步被1、2、3或4个如本文针对相应基团所描述的取代基基团(例如，CO2RA'，其中RA'选自由以下组成的组：(a)C1-6烷基、(b)C6-10芳基、(c)氢和(d)C1-6烷-C6-10芳基，例如羧基)取代。
术语“氨基烷基”是指被如本文所定义的氨基基团取代的如本文所定义的烷基基团。烷基和氨基各自可进一步被1、2、3或4个如本文针对相应基团所描述的取代基基团(例如，CO2RA'，其中RA'选自由以下组成的组：(a)C1-6烷基、(b)C6-10芳基、(c)氢和(d)C1-6烷-C6-10芳基，例如羧基；和/或N-保护基团)取代。
术语“氨基烯基”是指被如本文所定义的氨基基团取代的如本文所定义的烯基基团。烯基和氨基各自可进一步被1、2、3或4个如本文针对相应基团所描述的取代基基团(例如，CO2RA'，其中RA'选自由以下组成的组：(a)C1-6烷基、(b)C6-10芳基、(c)氢和(d)C1-6烷-C6-10芳基，例如羧基；和/或N-保护基团)取代。
术语“氨基炔基”是指被如本文所定义的氨基基团取代的如本文所定义的炔基基团。炔基和氨基各自可进一步被1、2、3或4个如本文针对相应基团所描述的取代基基团(例如，CO2RA'，其中RA'选自由以下组成的组：(a)C1-6烷基、(b)C6-10芳基、(c)氢和(d)C1-6烷-C6-10芳基，例如羧基；和/或N-保护基团)取代。
术语“芳基”是指具有一个或两个芳环的单环、双环或多环碳环体系，并且以苯基、萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、蒽基、菲基、芴基、茚满基、茚基等为范例，并且可任选地被1、2、3、4或5个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：(1)C1-7酰基(例如，羧醛)；(2)C1-20烷基(例如，C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、叠氮基-C1-6烷基、(羧醛)-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基(例如全氟烷基)、羟基-C1-6烷基、硝基-C1-6烷基或C1-6硫代烷氧基-C1-6烷基)；(3)C1-20烷氧基(例如，C1-6烷氧基，诸如全氟烷氧基)；(4)C1-6烷基亚磺酰基；(5)C6-10芳基；(6)氨基；(7)C1-6烷-C6-10芳基；(8)叠氮基；(9)C3-8环烷基；(10)C1-6烷-C3-8环烷基；(11)卤基；(12)C1-12杂环基(例如，C1-12杂芳基)；(13)(C1-12杂环基)氧基；(14)羟基；(15)硝基；(16)C1-20硫代烷氧基(例如，C1-6硫代烷氧基)；(17)-(CH2)qCO2RA'，其中q是零至四的整数，并且RA'选自由以下组成的组：(a)C1-6烷基、(b)C6-10芳基、(c)氢和(d)C1-6烷-C1-10芳基；(18)-(CH2)qCONRB'RC'，其中q是零至四的整数并且其中RB'和RC'独立地选自由以下组成的组：(a)氢、(b)C1-6烷基、(c)C6-10芳基和(d)C1-6烷-C6-10芳基；(19)-(CH2)qSO2RD'，其中q是零至四的整数并且其中RD'选自由以下组成的组：(a)烷基、(b)C6-10芳基和(c)烷-C6-10芳基；(20)-(CH2)qSO2NRE'RF'，其中q是零至四的整数并且其中RE'和RF'中的每一个独立地选自由以下组成的组：(a)氢、(b)C1-6烷基、(c)C6-10芳基、和(d)C1-6烷-C6-10芳基；(21)巯基；(22)C6-10芳氧基；(23)C3-8环烷氧基；(24)C6-10芳基-C1-6烷氧基；(25)C1-6烷-C1-12杂环基(例如，C1-6烷-C1-12杂芳基)；(26)C2-20烯基；和(27)C1-20炔基。在一些实施方案中，这些基团中的每一个可如本文所述被进一步取代。例如，C1-烷芳基或C1-烷杂环基的烷基可进一步被氧代基团取代以提供相应的芳酰基和(杂环基)酰基取代基。
术语“芳基烷氧基”是指通过氧原子附接至母体分子基团的如本文所定义的烷芳基基团。示例性未取代的芳基烷氧基基团包括7至30个碳(例如，7至16或7至20个碳，诸如C6-10芳基-C1-6烷氧基、C6-10芳基-C1-10烷氧基、或C6-10芳基-C1-20烷氧基)。在一些实施方案中，芳基烷氧基基团可被1、2、3或4个如本文所定义的取代基取代。
术语“芳基烷氧基羰基”是指通过羰基附接至母体分子基团的如本文所定义的芳基烷氧基基团(例如，-C(O)-O-烷基-芳基)。示例性未取代的芳基烷氧基基团包括8至31个碳(例如，8至17或8至21个碳，诸如C6-10芳基-C1-6烷氧基-羰基、C6-10芳基-C1-10烷氧基-羰基、或C6-10芳基-C1-20烷氧基-羰基)。在一些实施方案中，芳基烷氧基羰基基团可被1、2、3或4个如本文所定义的取代基取代。
除非另有说明，否则术语“芳氧基”是指式-OR'的化学取代基，其中R'是6至18个碳的芳基基团。在一些实施方案中，芳基可被1、2、3或4个如本文所定义的取代基取代。
术语“芳酰基”是指通过羰基基团附接至母体分子基团的如本文所定义的芳基基团。示例性未取代的芳酰基基团具有7至11个碳。在一些实施方案中，芳基可被1、2、3或4个如本文所定义的取代基取代。
术语“叠氮基”是指-N3基团，也可表示为-N═N═N。
术语“双环”是指具有两个环的结构，其可以是芳族或非芳族的。双环结构包括如本文所定义的螺环基基团和共享一个或多个桥的两个环，其中此类桥可包括一个原子或包括两个、三个或更多个原子的链。示例性双环基团包括双环碳环基基团，其中第一个和第二个环是如本文所定义的碳环基基团；双环芳基基团，其中第一个和第二个环是如本文所定义的芳基基团；双环杂环基基团，其中第一个环是杂环基基团并且第二个环是碳环基(例如，芳基)或杂环基(例如，杂芳基)基团；和双环杂芳基基团，其中第一个环是杂芳基并且第二个环是碳环基(例如，芳基)或杂环基(例如，杂芳基)基团。在一些实施方案中，双环基团可被1、2、3或4个如本文针对环烷基、杂环基和芳基基团所定义的取代基取代。
术语“硼烷基”是指-B(RB1)3，其中每个RB1独立地选自由H和任选取代的烷基组成的组。在一些实施方案中，硼烷基基团可被1、2、3或4个如本文针对烷基所定义的取代基取代。
术语“碳环”和“碳环基”是指任选取代的C3-12单环、双环或三环结构，其中可以是芳族或非芳族的环由碳原子形成。碳环结构包括环烷基、环烯基和芳基基团。
术语“氨基甲酰基”是指-C(O)-N(RN1)2，其中每个RN1的含义可在本文提供的“氨基”的定义中找到。
如本文所用，术语“氨基甲酰基烷基”表示被如本文所定义的氨基甲酰基基团取代的如本文所定义的烷基基团。烷基基团可进一步被1、2、3或4个如本文所述的取代基基团取代。
术语“氨基甲酰基”是指具有结构-NRN8C(＝O)或-OC(＝O)N(RN8)2的氨基甲酸酯基团，其中每个RN8的含义可在本文提供的“氨基”的定义中找到，并且R是如本文所定义的烷基、环烷基、烷环烷基、芳基、烷芳基、杂环基(例如，杂芳基)或烷杂环基(例如，烷杂芳基)。
术语“羰基”是指C(O)基团，也可表示为C═O。
术语“羧醛”是指具有结构-CHO的酰基基团。
术语“羧基”是指-CO2H。
术语“羧基烷氧基”是指被如本文所定义的羧基基团取代的如本文所定义的烷氧基基团。烷氧基基团可进一步被1、2、3或4个如本文针对烷基基团所描述的取代基基团取代，并且羧基基团可任选地被一个或多个O-保护基团取代。
术语“羧基烷基”是指被如本文所定义的羧基基团取代的如本文所定义的烷基基团。烷基基团可以进一步被1、2、3或4个如本文所述的取代基基团取代，并且羧基基团可以任选地被一个或多个O-保护基团取代。
术语“羧基氨基烷基”是指被如本文所定义的羧基取代的如本文所定义的氨基烷基基团。羧基、烷基和氨基各自可进一步被1、2、3或4个如本文针对相应基团所描述的取代基基团(例如，CO2RA'，其中RA'选自由以下组成的组：(a)C1-6烷基、(b)C6-10芳基、(c)氢和(d)C1-6烷-C6-10芳基，例如羧基；和/或N-保护基团和/或O-保护基团)取代。
术语“氰基”是指-CN基团。
除非另有说明，否则术语“环烷氧基”是指式-OR的化学取代基，其中R是如本文所定义的C3-8环烷基基团。环烷基基团可进一步被1、2、3或4个如本文所述的取代基基团取代。示例性未取代的环烷氧基基团是3至8个碳。在一些实施方案中，环烷基基团可进一步被1、2、3或4个如本文所述的取代基基团取代。
除非另有说明，否则术语“环烷基”是指三个至八个碳原子的单价饱和或不饱和非芳族环状烃基团，并且以环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环庚基等为范例。当环烷基基团包括一个碳-碳双键时，所述环烷基基团可称为“环烯基”基团。示例性环烯基基团包括环戊烯基、环己烯基等。本公开的环烷基基团可任选地被以下取代：(1)C1-7酰基(例如，羧醛)；(2)C1-20烷基(例如，C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、叠氮基-C1-6烷基、(羧醛)-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基(例如全氟烷基)、羟基-C1-6烷基、硝基-C1-6烷基或C1-6硫代烷氧基-C1-6烷基)；(3)C12烷氧基(例如，C1-6烷氧基，诸如全氟烷氧基)；(4)C1-6烷基亚磺酰基；(5)C6-10芳基；(6)氨基；(7)C1-6烷-C6-10芳基；(8)叠氮基；(9)C3-8环烷基；(10)C1-6烷-C3-8环烷基；(11)卤基；(12)C1-12杂环基(例如，C1-12杂芳基)；(13)(C1-12杂环基)氧基；(14)羟基；(15)硝基；(16)C1-20硫代烷氧基(例如，C1-6硫代烷氧基)；(17)-(CH2)qCO2RA'，其中q是零至四的整数，并且RA'选自由以下组成的组：(a)C1-6烷基、(b)C6-10芳基、(c)氢和(d)C1-6烷-C6-10芳基；(18)-(CH2)qCONRB'RC'，其中q是零至四的整数并且其中RB'和RC'独立地选自由以下组成的组：(a)氢、(b)C6-10烷基、(c)C6-10芳基和(d)C1-6烷-C6-10芳基；(19)-(CH2)qSO2RD'，其中q是零至四的整数并且其中RD'选自由以下组成的组：(a)C6-10烷基、(b)C6-10芳基、和(c)C1-6烷-C6-10芳基；(20)-(CH2)qSO2NRE'RF'，其中q是零至四的整数并且其中RE'和RF'中的每一个独立地选自由以下组成的组：(a)氢、(b)C6-10烷基、(c)C6-10芳基、和(d)C1-6烷-C1-10芳基；(21)巯基；(22)C6-10芳氧基；(23)C3-8环烷氧基；(24)C6-10芳基-C1-6烷氧基；(25)C1-6烷-C1-12杂环基(例如，C1-6烷-C1-12杂芳基)；(26)氧代；(27)C2-20烯基；和(28)C2-20炔基。在一些实施方案中，这些基团中的每一个可如本文所述被进一步取代。例如，C1-烷芳基或C1-烷杂环基的烷基可进一步被氧代基团取代以提供相应的芳酰基和(杂环基)酰基取代基。
术语“非对映体”是指彼此不是镜像并且彼此不可重叠的立体异构体。
剂的术语“有效量”是指足以实现有益或期望结果例如临床结果的量，并且因此，“有效量”取决于其应用的情形。例如，在施用治疗癌症的剂的情形下，剂的有效量是例如与不施用所述剂获得的反应相比，足以实现如本文所定义的癌症治疗的量。
术语“对映体”是指本公开的化合物的每个单独的光学活性形式，其具有至少80％(即，至少90％的一种对映体和最多10％的另一种对映体)，优选至少90％并且更优选至少98％的光学纯度或对映体过量(如通过本领域标准方法所测定)。
术语“卤基”是指选自溴、氯、碘或氟的卤素。
术语“卤代烷氧基”是指被卤素基团(即，F、Cl、Br或I)取代的如本文所定义的烷氧基基团。卤代烷氧基可被一个、两个、三个或在两个或更多个碳的烷基基团的情况下被四个卤素取代。卤代烷氧基基团包括全氟烷氧基(例如，-OCF3)、-OCHF2、-OCH2F、-OCCL3、-OCH2CH2Br、-OCH2CH(CH2CH2Br)CH3和-OCHICH3。在一些实施方案中，卤代烷氧基基团可进一步被1、2、3或4个如本文针对烷基基团所描述的取代基基团取代。
术语“卤代烷基”是指被卤素基团(即，F、Cl、Br或I)取代的如本文所定义的烷基基团。卤代烷基可被一个、两个、三个或在两个或更多碳的烷基基团的情况下被四个卤素取代。卤代烷基基团包括全氟烷基(例如，-CF3)、-CHF2、-CH2F、-CCL3、-CH2CH2Br、-CH2CH(CH2CH2Br)CH3和-CHICH3。在一些实施方案中，卤代烷基基团可进一步被1、2、3或4个如本文针对烷基基团所描述的取代基基团取代。
术语“杂烷基”是指如本文所定义的烷基基团，其中组成碳原子中的一个或两个各自被氮、氧或硫替换。在一些实施方案中，杂烷基基团可进一步被1、2、3或4个如本文针对烷基基团所描述的取代基基团取代。
术语“杂芳基”是指如本文所定义的杂环基的子集，其是芳族的：即它们在单环或多环体系内含有4n+2个π电子。示例性未取代的杂芳基基团具有1至12个(例如1至11、1至10、1至9、2至12、2至11、2至10、或2至9个)碳。在一些实施方案中，杂芳基被1、2、3或4个如针对杂环基基团所定义的取代基基团取代。
除非另有说明，否则术语“杂环基”是指含有一个、两个、三个或四个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的5、6或7元环。5元环具有零至两个双键，并且6和7元环具有零至三个双键。示例性未取代的杂环基基团具有1至12个(例如，1至11、1至10、1至9、2至12、2至11、2至10、或2至9个)碳。术语“杂环基”还表示具有桥联多环结构的杂环化合物，所述结构中一个或多个碳和/或杂原子桥联单环的两个不相邻成员，例如奎宁环基基团。术语“杂环基”包括双环、三环和四环基团，其中任何上述杂环与一个、两个或三个碳环(例如芳基环、环己烷环、环己烯环、环戊烷环、环戊烯环)或另一种单环杂环(诸如吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等)稠合。稠合杂环基的实例包括托品烷和1,2,3,5,8,8a-六氢吲嗪。杂环包括吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、二氢喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻二唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑烷基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基(例如，1,2,3-噁二唑基)、嘌呤基、噻二唑基(例如，1,2,3-噻二唑基)、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、二氢吲哚基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢异喹啉基、吡喃基、二氢吡喃基、二噻唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基等，包括其二氢和四氢形式，其中一个或多个双键被还原并被氢替换。其他示例性杂环基包括：2,3,4,5-四氢-2-氧代-噁唑基；2,3-二氢-2-氧代-1H-咪唑基；2,3,4,5-四氢-5-氧代-1H-吡唑基(例如，2,3,4,5-四氢-2-苯基-5-氧代-1H-吡唑基)；2,3,4,5-四氢-2,4-二氧代-1H-咪唑基(例如，2,3,4,5-四氢-2,4-二氧代-5-甲基-5-苯基-1H-咪唑基)；2,3-二氢-2-硫代-1,3,4-噁二唑基(例如，2,3-二氢-2-硫代-5-苯基-1,3,4-噁二唑基)；4,5-二氢-5-氧代-1H-三唑基(例如，4,5-二氢-3-甲基-4-氨基5-氧代-1H-三唑基)；1,2,3,4-四氢-2,4-二氧代吡啶基(例如，1,2,3,4-四氢-2,4-二氧代-3,3-二乙基吡啶基)；2,6-二氧代-哌啶基(例如，2,6-二氧代-3-乙基-3-苯基哌啶基)；1,6-二氢-6-氧代吡啶基；1,6-二氢-4-氧代嘧啶基(例如，2-(甲硫基)-1,6-二氢-4-氧代-5-甲基嘧啶-1-基)；1,2,3,4-四氢-2,4-二氧代嘧啶基(例如，1,2,3,4-四氢-2,4-二氧代-3-乙基嘧啶基)；1,6-二氢-6-氧代-哒嗪基(例如，1,6-二氢-6-氧代-3-乙基哒嗪基)；1,6-二氢-6-氧代-1,2,4-三嗪基(例如，1,6-二氢-5-异丙基-6-氧代-1,2,4-三嗪基)；2,3-二氢-2-氧代-1H-吲哚基(例如，3,3-二甲基-2,3-二氢-2-氧代-1H-吲哚基和2,3-二氢-2-氧代-3,3'-螺丙烷-1H-吲哚-1-基)；1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚基；1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚基；1H-苯并吡唑基(例如，1-(乙氧羰基)-1H-苯并吡唑基)；2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑基(例如，3-乙基-2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑基)；2,3-二氢-2-氧代-苯并噁唑基(例如，5-氯-2,3-二氢-2-氧代-苯并噁唑基)；2,3-二氢-2-氧代-苯并噁唑基；2-氧代-2H-苯并吡喃基；1,4-苯并二噁烷基；1,3-苯并二噁烷基；2,3-二氢-3-氧代,4H-1,3-苯并噻嗪基；3,4-二氢-4-氧代-3H-喹唑啉基(例如，2-甲基-3,4-二氢-4-氧代-3H-喹唑啉基)；1,2,3,4-四氢-2,4-二氧代-3H-喹唑基(例如，1-乙基-1,2,3,4-四氢-2,4-二氧代-3H-喹唑基)；1,2,3,6-四氢-2,6-二氧代-7H-嘌呤基(例如，1,2,3,6-四氢-1,3-二甲基-2,6-二氧代-7H-嘌呤基)；1,2,3,6-四氢-2,6-二氧代-1H-嘌呤基(例如，1,2,3,6-四氢-3,7-二甲基-2,6-二氧代-1H-嘌呤基)；2-氧代苯并[c,d]吲哚基；1,1-二氧代-2H-萘[1,8-c,d]异噻唑基；和1,8-亚萘基二羧酰胺基。另外的杂环包括3,3a,4,5,6,6a-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(2H)-基和2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、高哌嗪基(或二氮杂环庚烷基)、四氢吡喃基、二噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。杂环基团还包括下式的基团
Figure BDA0003615431790000831
其中，E'选自由-N═和-CH-组成的组；F'选自由以下组成的组：-N═CH-、-NH-CH2-、-NH-C(O)-、-NH-、-CH═N-、-CH2-NH-、-C(O)-NH-、-CH═CH-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2O-、-OCH2-、-O-和-S-；并且G'选自由═CH-和═N-组成的组。
本文提及的任何杂环基基团可任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：(1)C1-7酰基(例如，羧醛)；(2)C1-20烷基(例如，C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、叠氮基-C1-6烷基、(羧醛)-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基(例如全氟烷基)、羟基-C1-6烷基、硝基-C1-6烷基或C1-6硫代烷氧基-C1-6烷基)；(3)C1-20烷氧基(例如，C1-6烷氧基，诸如全氟烷氧基)；(4)C1-6烷基亚磺酰基；(5)C6-10芳基；(6)氨基；(7)C1-6烷-C6-10芳基；(8)叠氮基；(9)C3-8环烷基；(10)C1-6烷-C3-8环烷基；(11)卤基；(12)C1-12杂环基(例如，C2-12杂芳基)；(13)(C1-12杂环基)氧基；(14)羟基；(15)硝基；(16)C1-20硫代烷氧基(例如，C1-6硫代烷氧基)；(17)-(CH2)qCO2RA'，其中q是零至四的整数，并且RA'选自由以下组成的组：(a)C1-6烷基、(b)C6-10芳基、(c)氢和(d)C1-6烷-C6-10芳基；(18)-(CH2)qCONRB'RC'，其中q是零至四的整数并且其中RB'和RC'独立地选自由以下组成的组：(a)氢、(b)C1-6烷基、(c)C6-10芳基和(d)C1-6烷-C6-10芳基；(19)-(CH2)qSO2RD'，其中q是零至四的整数并且其中RD'选自由以下组成的组：(a)C1-6烷基、(b)C6-10芳基、(c)C1-6烷-C6-10芳基；(20)-(CH2)qSO2NRE'RF'，其中q是零至四的整数并且其中RE'和RF'中的每一个独立地选自由以下组成的组：(a)氢、(b)C1-6烷基、(c)C6-10芳基、和(d)C1-6烷-C6-10芳基；(21)巯基；(22)C6-10芳氧基；(23)C3-8环烷氧基；(24)芳基烷氧基；(25)C1-6烷-C1-12杂环基(例如，C1-6烷-C1-12杂芳基)；(26)氧代；(27)(C1-12杂环基)亚氨基；(28)C2-20烯基；和(29)C2-20炔基。在一些实施方案中，这些基团中的每一个可如本文所述被进一步取代。例如，C1-烷芳基或C1-烷杂环基的烷基可进一步被氧代基团取代以提供相应的芳酰基和(杂环基)酰基取代基。
术语“(杂环基)亚氨基”是指通过亚氨基基团附接至母体分子基团的如本文所定义的杂环基基团。在一些实施方案中，杂环基可被1、2、3或4个如本文所定义的取代基取代。
术语“(杂环基)氧基”是指通过氧原子附接至母体分子基团的如本文所定义的杂环基基团。在一些实施方案中，杂环基可被1、2、3或4个如本文所定义的取代基取代。
术语“(杂环基)酰基”是指通过羰基基团附接至母体分子基团的如本文所定义的杂环基基团。在一些实施方案中，杂环基可被1、2、3或4个如本文所定义的取代基取代。
术语“烃”是指仅由碳和氢原子组成的基团。
术语“羟基”是指-OH基团。在一些实施方案中，羟基基团可被1、2、3或4个如本文针对烷基所定义的取代基基团(例如，O-保护基团)取代。
术语“羟基烯基”是指被一至三个羟基基团取代的如本文所定义的烯基基团，条件是不超过一个羟基基团可附接至烷基基团的单个碳原子，并且以二羟基丙烯基、羟基异戊烯基等为范例。在一些实施方案中，羟基烯基基团可被1、2、3或4个如本文针对烷基所定义的取代基基团(例如，O-保护基团)取代。
术语“羟基烷基”是指被一至三个羟基基团取代的如本文所定义的烷基基团，条件是不超过一个羟基基团可附接至烷基基团的单个碳原子上，并且以羟甲基、二羟丙基等为范例。在一些实施方案中，羟基烷基基团可被1、2、3或4个如本文针对烷基所定义的取代基基团(例如，O-保护基团)取代。
术语“羟基炔基”是指被一至三个羟基基团取代的如本文所定义的炔基基团，条件是不超过一个羟基基团可附接至烷基基团的单个碳原子。在一些实施方案中，羟基炔基基团可被1、2、3或4个如本文针对烷基所定义的取代基基团(例如，O-保护基团)取代。
术语“异构体”是指本公开的任何化合物的任何互变异构体、立体异构体、对映体或非对映体。认识到本公开的化合物可具有一个或多个手性中心和/或双键，并且因此，作为立体异构体诸如双键异构体(即，几何E/Z异构体)或非对映体(例如，对映体(即，(+)或(-))或顺/反异构体)存在。根据本公开，本文所描绘的化学结构以及因此本公开的化合物涵盖所有对应的立体异构体，即立体异构纯形式(例如，几何纯、对映体纯或非对映体纯)以及对映体和立体异构体混合物，例如外消旋体。通常可通过众所周知的方法(诸如手性相气相色谱法、手性相高效液相色谱法)使本公开化合物以手性盐复合物结晶或使所述化合物在手性溶剂中结晶来将所述化合物的对映体和立体异构体混合物拆分成它们的组分对映体或立体异构体。还可通过众所周知的不对称合成方法从立体异构体或对映体纯中间体、试剂和催化剂获得对映体和立体异构体。
术语“单糖”是指单体糖。单糖的实例包括但不限于阿洛糖、阿卓糖、阿拉伯糖、克拉定糖、赤藓糖、赤藓酮糖、果糖、D-岩藻糖醇、L-岩藻糖醇、岩藻糖胺、岩藻糖、墨角藻糖、半乳糖胺、D-半乳糖胺醇、N-乙酰基-半乳糖胺、半乳糖、葡萄糖胺、N-乙酰基-葡萄糖胺、氨基葡萄糖醇、葡萄糖、葡萄糖-6-磷酸、古洛糖甘油醛、L-甘油-D-甘露糖-庚糖、甘油、甘油酮、古洛糖、艾杜糖、来苏糖、甘露糖胺、甘露糖、甘露糖-6-磷酸、阿洛酮糖、奎诺糖、奎诺糖胺、鼠李糖醇、鼠李糖胺、鼠李糖、核糖、核酮糖、景庚酮糖、山梨糖、塔格糖、塔罗糖、酒石酸、苏糖、木糖和木酮糖。单糖可以是D-或L-构型。术语“单糖衍生物”是指脱氧糖(醇羟基基团被氢替换)、氨基糖(醇羟基基团被氨基基团替换)、硫糖(醇羟基基团被硫醇替换，或C═O被C═S替换，或环形式的环氧被硫替换)、硒糖、碲糖、氮杂糖(环碳被氮替换)、氨基糖(环氧被氮替换)、磷酸糖(环氧被磷替换)、磷杂糖(环碳被磷替换)、C-取代的单糖(非末端碳原子上的氢被碳替换)、不饱和单糖、糖醇(羰基基团被CHOH基团替换)、醛糖酸(醛基团被羧基基团替换)、酮糖酸、糖醛酸、醛糖二酸等。氨基糖包括氨基单糖，优选半乳糖胺、葡萄糖胺、甘露糖胺、岩藻糖胺、奎诺糖胺、神经氨酸、胞壁酸、乳糖二胺、阿糖胺、巴克洛糖胺(bacillosamine)、道诺糖胺(daunosamine)、去糖胺(desosamine)、福洛糖胺(forosamine)、加拉糖胺(garosamine)、卡糖胺(kanosamine)、3-c-甲基-4-脱氧-4-氨基-鼠李糖(kansosamine)、碳霉糖(mycaminose)、海藻糖胺(mycosamine)、过骨糖胺(perosamine)、2-氨基-2,6-脱氧塔罗糖(pneumosamine)、绛红糖胺(purpurosamine)和紫红糖胺(rhodosamine)。应理解，单糖等可进一步被取代。
术语“二糖”是指由经由糖键连接的两个单体糖组成的二聚体。二糖的实例包括但不限于蔗糖、乳糖、异麦芽酮糖、麦芽糖、海藻糖和海藻酮糖。
术语“维生素”是指一种有机分子，它是一种必需的微量营养素。维生素的实例包括但不限于视黄醇、视黄醛、视黄酯和视黄酸；维生素B3和烟酸；生物素；维生素B2；维生素B3和烟酸；维生素B5；维生素B6、吡哆醛和吡哆醇；维生素B12；维生素C；胆碱；维生素D；维生素E；维生素B9、叶酸盐和叶酸；和维生素K和谷胱甘肽。
术语“多元醇”是指糖醇，诸如但不限于麦芽糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、木糖醇、赤藓糖醇和异麦芽糖醇；单体多元醇，诸如但不限于甘油、季戊四醇、乙二醇和蔗糖。
术语“聚唾液酸”是指在某些细菌菌株和哺乳动物的某些细胞中产生的天然存在的唾液酸聚合物。本文使用的缩写“PSA”是指术语“聚唾液酸”。类似地，本文使用的术语“mPSA”是指术语“修饰的聚唾液酸”或聚唾液酸的衍生物。PSA由N-乙酰神经氨酸的聚合物(通常是均聚物)组成。仲氨基基团通常带有乙酰基基团，但它也可改为带有羟乙酰基基团作为mPSA。形成mPSA的羟基上的可能取代基包括乙酰基、乳酸基、乙基、硫酸酯基团和磷酸酯基团。
Figure BDA0003615431790000871
PSA和mPSA通常包含基本上由通过2,8-糖苷键联或2,9-糖苷键联或这些键联的组合(例如交替的2,8-键联和2,9-键联)连接的N-乙酰神经氨酸部分组成的线性聚合物。在特别优选的PSA和mPSA中，糖苷键联是α-2,8。此类PSA和mPSA宜来源于聚乙酰神经氨酸并且在本文中称为“CA”和“mCA”。典型的PSA和mPSA包含至少2个、优选至少5个、更优选至少10个、并且最优选至少20个N-乙酰神经氨酸部分。因此，它们可包含5至500个N-乙酰神经氨酸部分，优选10至300个N-乙酰神经氨酸部分。PSA和CA可以是包含不同糖部分的聚合物。它们可以是共聚物。除N-乙酰神经氨酸外，PSA和CA优选基本上不含糖部分。PSA和CA优选包含至少90％、更优选至少95％、并且最优选至少98％的N-乙酰神经氨酸部分。
当PSA和CA包含除N-乙酰神经氨酸以外的部分时(如，例如，在mPSA和mCA中)，这些部分优选位于聚合物链的一端或两端。此类“其他”部分可以是例如通过氧化或还原从末端N-乙酰神经氨酸部分衍生的部分。
例如，WO 2001/087922描述了此类mPSA和mCA，其中非还原末端N-乙酰神经氨酸单元通过与高碘酸钠反应转化为醛基团。另外，WO 2005/016974描述了此类mPSA和mCA，其中还原末端N-乙酰神经氨酸单元经受还原以在还原末端N-乙酰神经氨酸单元处还原性开环，由此形成邻二醇基团，随后氧化以使邻二醇基团转化为醛基团。富含唾液酸的糖蛋白结合人和其他生物体中的选择素。它们在人流感感染中起重要作用。例如，唾液酸可掩蔽宿主细胞或细菌表面的甘露糖抗原，使其免受甘露糖结合凝集素的影响。这防止了补体的活化。唾液酸还掩蔽次末端半乳糖残基，从而防止肝实质细胞上的半乳糖受体快速清除糖蛋白。
Figure BDA0003615431790000881
术语“衍生物”是指但不限于具有衍生自本公开化合物的结构的结构的任何化合物并且其结构与本文公开的那些化合物充分类似，并且本领域技术人员基于所述类似性将期望其结构表现出与要求保护的和/或引用的化合物相同或类似的活性和实用性。
术语“N-保护的氨基”是指附接有一个或两个如本文所定义的N-保护基团的如本文所定义的氨基基团。
术语“N-保护基团”是指旨在保护氨基基团免受合成过程中不希望的反应的基团。常用的N-保护基团公开于Greene,“Protective Groups in Organic Synthesis,”第3版(John Wiley&Sons,New York,1999)中，所述文献以引用的方式并入本文。N-保护基团包括酰基、芳酰基或氨基甲酰基基团，诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基和手性助剂，诸如保护或未保护的D、L或D,L-氨基酸，诸如丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸等；含磺酰基的基团，诸如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；氨基甲酸酯形成基团，诸如苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊氧基羰基、金刚烷氧基羰基、环己氧基羰基、苯基硫代羰基等；烷芳基基团，诸如苄基、三苯甲基、苄氧基甲基等；和甲硅烷基基团，诸如三甲基甲硅烷基等。优选的N-保护基团是甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、丙氨酰基、苯磺酰基、苄基、叔丁氧羰基(Boc)和苄氧羰基(Cbz)。
术语“硝基”是指-NO2基团。
术语“O-保护基团”是指旨在保护含氧基团(例如，醇或羰基)免受合成过程中不希望的反应的基团。常用的O-保护基团公开于Greene和Wuts,“The Role of ProtectiveGroups in Organic Synthesis,”第5版(John Wiley&Sons,New York,2014)中，所述文献以引用的方式并入本文。示例性O-保护基团包括酰基、芳酰基或氨基甲酰基基团，诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷氧基甲基乙基、4,4'-二甲氧基三苯甲基、异丁酰基、苯氧基乙酰基、4-异丙基苯氧基乙酰基、二甲基甲脒基和4-硝基苯甲酰基；烷基羰基基团，诸如酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基等；任选取代的芳基羰基基团，诸如苯甲酰基；甲硅烷基基团，诸如三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷氧基甲基(TOM)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)等；与羟基形成醚的基团，诸如甲基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基等；烷氧基羰基，诸如甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、正异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、2-乙基己氧羰基、环己氧羰基、甲氧羰基等；烷氧基烷氧基羰基基团，诸如甲氧基甲氧基羰基、乙氧基甲氧基羰基、2-甲氧基乙氧基羰基、2-乙氧基乙氧基羰基、2-丁氧基乙氧基羰基、2-甲氧基乙氧基甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、炔丙基氧基羰基、2-丁烯氧基羰基、3-甲基-2-丁烯氧基羰基等；卤代烷氧基羰基，诸如2-氯乙氧基羰基、2-氯乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基等；任选取代的芳基烷氧基羰基基团，诸如苯甲氧基羰基、对甲基苯甲氧基羰基、对甲氧基苯甲氧基羰基、对硝基苯甲氧基羰基、2,4-二硝基苯甲氧基羰基、3,5-二甲基苯甲氧基羰基、对氯苯甲氧基羰基、对溴苯甲氧基羰基、芴基甲氧基羰基等；和任选取代的芳氧基羰基基团，诸如苯氧基羰基、对硝基苯氧基羰基、邻硝基苯氧基羰基、2,4-二硝基苯氧基羰基、对甲基苯氧基羰基、间甲基苯氧基羰基、邻溴苯氧基羰基、3,5-二甲基苯氧基羰基、对氯苯氧基羰基、2-氯-4-硝基苯氧基-羰基等)；取代的烷基、芳基和烷芳基醚(例如，三苯甲基；甲硫基甲基；甲氧基甲基；苄氧基甲基；甲硅烷氧基甲基；2,2,2,-三氯乙氧基甲基；四氢吡喃基；四氢呋喃基；乙氧基乙基；1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]乙基；2-三甲基甲硅烷基乙基；叔丁基醚；对氯苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、苄基、对甲氧基苄基和硝基苄基)；甲硅烷基醚(例如，三甲基甲硅烷基；三乙基甲硅烷基；三异丙基甲硅烷基；二甲基异丙基甲硅烷基；叔丁基二甲基甲硅烷基；叔丁基二苯基甲硅烷基；三苄基甲硅烷基；三苯基甲硅烷基；和二苯甲基甲硅烷基)；碳酸酯(例如，甲基、甲氧基甲基、9-芴基甲基；乙基；2,2,2-三氯乙基；2-(三甲基甲硅烷基)乙基；乙烯基、烯丙基、硝基苯基；苄基；甲氧基苄基；3,4-二甲氧基苄基；和硝基苄基)；羰基保护基团(例如，缩醛和缩酮基团，诸如二甲基缩醛、1,3-二氧戊环等；乙酰缩醛基团；和二硫杂环己烷基团，诸如1,3-二硫杂环己烷、1,3-二硫杂环戊烷等)；羧酸保护基团(例如，酯基团，诸如甲酯、苄酯、叔丁酯、原酸酯等；和噁唑啉基团。
术语“氧代”是指═O。
术语“全氟烷基”是指如本文所定义的烷基基团，其中与所述烷基基团结合的每个氢自由基已被氟自由基替换。全氟烷基基团以三氟甲基、五氟乙基等为范例。
术语“全氟烷氧基”是指如本文所定义的烷氧基基团，其中与所述烷氧基基团结合的每个氢自由基已被氟自由基替换。全氟烷氧基基团以三氟甲氧基、五氟乙氧基等为范例。
术语“螺环基”是指C2-7烷基双自由基，其两端与母体基团的同一碳原子键合形成螺环基团，并且也指C1-6杂烷基双自由基，其两端与同一个原子键合。形成螺环基基团的杂烷基自由基可含有一个、两个、三个或四个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子。在一些实施方案中，螺环基基团包括一至七个碳，不包括双自由基所附接的碳原子。本公开的螺环基基团可任选地被1、2、3或4个本文提供的作为环烷基和/或杂环基基团的任选取代基的取代基取代。
术语“立体异构体”是指化合物(例如，本文所述的任何式的化合物)可能具有的所有可能的不同异构形式以及构象形式，特别是所有可能的立体化学和构象异构形式，即基本分子结构的所有非对映体、对映体和/或构象异构体。本公开的一些化合物可以不同的互变异构形式存在，所有后者都包括在本公开的范围内。
术语“磺基烷基”是指被-SO3H的磺基基团取代的如本文所定义的烷基基团。在一些实施方案中，所述烷基基团可进一步被1、2、3或4个如本文所述的取代基基团取代，并且所述磺基基团可进一步被一个或多个O-保护基团(例如，如本文所述的O-保护基团)取代。
术语“磺酰基”是指-S(O)2-基团。
如本文所用，术语“硫代烷芳基”表示式-SR的化学取代基，其中R是烷芳基基团。在一些实施方案中，烷芳基基团可进一步被1、2、3或4个如本文所述的取代基基团取代。
术语“硫代烷杂环基”是指式-SR的化学取代基，其中R是烷杂环基基团。在一些实施方案中，烷杂环基基团可进一步被1、2、3或4个如本文所述的取代基基团取代。
术语“硫代烷氧基”是指式-SR的化学取代基，其中R是如本文所定义的烷基基团。在一些实施方案中，烷基基团可进一步被1、2、3或4个如本文所述的取代基基团取代。
术语“化合物”包括所描绘结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。
本文所述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另外指定，否则所有立体异构体(诸如对映体和非对映体)都是预期的。含有不对称取代的碳原子的本公开的化合物可以光学活性或外消旋形式分离。本领域已知关于如何从光学活性起始材料制备光学活性形式的方法，诸如通过外消旋混合物的拆分或通过立体选择性合成。本文所述的化合物中还可存在烯烃、C═N双键等的许多几何异构体，并且所有这样稳定的异构体都涵盖在本公开中。描述了本公开的化合物的顺式和反式几何异构体并且可将其作为异构体的混合物或作为单独的异构形式分离。
本公开的化合物还包括互变异构形式。互变异构形式是由单键与相邻的双键交换连同伴随的质子迁移一起产生的。互变异构形式包括质子转移互变异构体，它们是具有相同实验式和总电荷的异构质子化状态。质子转移互变异构体的实例包括酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰胺对、酰胺-亚胺酸对、烯胺-亚胺对以及其中质子可占据杂环体系的两个或更多个位置的环状形式，诸如1H-和3H-咪唑、1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑、1H-和2H-异吲哚、以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式可处于平衡状态或通过适当的取代而在空间上锁定为一种形式。
本公开的化合物还包括存在于中间体或最终化合物中的原子的所有同位素。“同位素”是指因原子核中的中子数不同而产生的原子序数相同但质量数不同的原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
本公开的化合物和盐可通过常规方法与溶剂或水分子组合以形成溶剂化物和水合物来制备。
术语“环状的”是指存在连续的环。环状分子不必是圆形的，只需接合起来形成不间断的亚基链。环状分子诸如本公开的mRNA可以是单一单元或多聚体或包含复杂或高级结构的一种或多种组分。
术语“递送”是指递送化合物、物质、实体、部分、货物或有效载荷的行为或方式。
术语“递送剂”是指至少部分地促进多核苷酸在体内递送至靶向细胞的任何物质。
术语“可检测标记”是指与另一个实体附接、结合或缔合的一个或多个标志物、信号或部分，所述实体易于通过本领域已知的方法检测，所述方法包括射线照相术、荧光、化学发光、酶活性、吸光度等。可检测标记包括放射性同位素、荧光团、生色团、酶、染料、金属离子、配体诸如生物素、抗生物素蛋白、链霉抗生物素蛋白和半抗原、量子点等。可检测标记可位于本文公开的肽或蛋白质中的任何位置。它们可位于氨基酸、肽或蛋白质内，或位于N端或C端。
术语“工程化的”是指被设计成具有不同于起始点(野生型或天然分子)的特征或性质(无论是结构的还是化学的)的分子。
核酸序列的术语“表达”是指以下事件中的一种或多种：(1)从DNA序列产生RNA模板(例如，通过转录)；(2)RNA转录物的加工(例如，通过剪接、编辑、5'帽形成和/或3'端加工)；(3)将RNA翻译成多肽或蛋白质；以及(4)多肽或蛋白质的翻译后修饰。
术语“特征”是指特性、性质或独特元素。
术语“片段”是指一部分。例如，蛋白质片段可包含通过消化从培养细胞中分离出来的全长蛋白质而获得的多肽。
术语“功能性”生物分子是一种形式的生物分子，在所述形式中，所述生物分子表现出用来表征它的性质和/或活性。
短语“抑制基因表达”是指引起基因表达产物的量减少。表达产物可以是由基因转录的RNA(例如，mRNA)或从由基因转录的mRNA翻译的多肽。典型地，mRNA水平的降低导致从其翻译的多肽水平降低。可使用用于测量mRNA或蛋白质的标准技术来测定表达水平。
术语“体外”是指在人工环境中，例如在试管或反应容器中、在细胞培养中、在培养皿中等，而不是在生物体(例如，动物、植物、或微生物)内发生的事件。
术语“体内”是指在生物体(例如，动物、植物或微生物或其细胞或组织)内发生的事件。
术语“分离的”是指一种物质或实体，所述物质或实体已经与其缔合的组分中的至少一些分离(无论是在自然界中还是在实验环境中)。相对于它们缔合的物质，分离的物质可具有不同水平的纯度。分离的物质和/或实体可与它们最初缔合的其他组分中的至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或更多分离。在一些实施方案中，分离的剂的纯度为大于约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、或大于约99％。如本文所用，如果物质基本上不含其他组分，则所述物质是“纯的”。基本上分离的：“基本上分离的”意指化合物与形成或检测到所述化合物的环境基本上分离。部分分离可包括例如富含本公开的化合物的组合物。基本分离可包括含有按重量计至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、或至少约99％的本公开的化合物或其盐的组合物。用于分离化合物及其盐的方法是本领域常规的。
术语“接头”是指一组原子，例如10-1,000个原子，并且可由原子或基团(诸如但不限于碳、氨基、烷基氨基、氧、硫、亚砜、磺酰基、羰基和亚胺)构成。接头可在第一端附接至核碱基或糖部分上的修饰核苷或核苷酸，并在第二端附接至有效载荷，例如可检测剂或治疗剂。接头可具有足够的长度以不干扰并入核酸序列。接头可用于任何有用的目的，诸如形成多聚体(例如，通过两个或更多个多核苷酸的键联)或缀合物，以及施用有效载荷，如本文所述。可并入接头的化学基团的实例包括但不限于烷基、烯基、炔基、酰胺基、氨基、醚、硫醚、酯、烷基、杂烷基、芳基或杂环基，它们中的每一个都可任选地被取代，如本文所述。接头的实例包括但不限于不饱和烷烃、聚乙二醇(例如，乙二醇或丙二醇单体单元，例如二甘醇、二丙二醇、三甘醇、三丙二醇、四甘醇或四甘醇)和葡聚糖聚合物；其他实例包括但不限于接头内的可裂解部分，例如像可使用还原剂或光解来裂解的二硫键(-S-S-)或偶氮键(-N═N-)。选择性可裂解的键的非限制性实例包括可通过例如使用三(2-羧乙基)膦(TCEP)或其他还原剂和/或光解裂解的酰胺键，以及可通过例如酸性或碱性水解裂解的酯键。
术语“修饰的”是指本公开的分子的改变的状态或结构。分子可以多种方式(包括化学、结构和功能)进行修饰。在一个实施方案中，通过引入非天然核苷和/或核苷酸来修饰本公开的mRNA分子，例如当涉及天然核糖核苷酸A、U、G和C时。非典型核苷酸诸如帽结构不被认为是“修饰的”，尽管它们与A、C、G、U核糖核苷酸的化学结构不同。
术语“天然存在的”意指在没有人工帮助的情况下存在于自然界中。
术语“可操作地连接”是指两个或更多个分子、构建体、转录物、实体、部分等之间的功能连接。
术语“患者”是指可能寻求或需要治疗、需求治疗、正在接受治疗、将接受治疗的受试者，或由受过训练的专业人员针对特定疾病或疾患进行护理的受试者。
短语“任选取代的X”(例如，任选取代的烷基)意图等同于“X，其中X被任选地取代”(例如，“烷基，其中所述烷基被任选地取代”)。这并不意在表示特征“X”(例如，烷基)本身是任选的。每当基团被描述为“任选取代的”时，所述基团可以是未取代的或被指定的取代基中的一个或多个取代。同样，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果被取代，则取代基可选自指定的取代基中的一个或多个。如果未指定取代基，则表示所指定的“任选取代的”或“取代的”基团可被单独且独立地选自以下的一个或多个基团取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸根、硫氰酸根、异硫氰酸根、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰胺和氨基(包括单取代和双取代的氨基基团)、及其保护的衍生物。这些取代基中的每一个都可被进一步取代。
术语“肽”小于或等于50个氨基酸长，例如约5、10、15、20、25、30、35、40、45或50个氨基酸长。
短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内适用于与人和动物的组织接触而没有过量毒性、刺激性、过敏性反应或其他问题或并发症、与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
短语“药学上可接受的赋形剂”是指除了本文描述的化合物以外的任何成分(例如，能够使活性化合物悬浮或溶解的媒介物)并且具有在患者中基本上无毒且非炎性的性质。赋形剂可包括例如：抗粘附剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣、压缩助剂、崩解剂、染料(颜料)、软化剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣、风味剂、芳香剂、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、助悬剂或分散剂、甜味剂以及水合作用的水。示例性赋形剂包括但不限于：丁羟甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸钙(二碱式)、硬脂酸钙、交联羧甲纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露醇、蛋氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预胶凝淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、淀粉羟基乙酸钠、山梨糖醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C和木糖醇。
本公开还包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过将现有的酸或碱部分转化为其盐形式(例如，通过使游离碱基团与合适的有机酸反应)而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基诸如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基诸如羧酸的碱盐或有机盐；等。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺，与有机碱(例如，有机胺)的盐，诸如苄星、二环己胺、海巴胺(与N,N-双(脱氢枞基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺，以及与诸如精氨酸或赖氨酸的氨基酸形成的盐。碱性含氮基团可用诸如以下的剂季铵化：低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基的溴化物)等。
本公开的药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。本公开的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，可通过在水中或有机溶剂中或在两者的混合物中使游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量量的适当碱或酸反应来制备此类盐；通常，非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列表可在以下文献中找到：Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,第1418页,Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,P.H.Stahl和C.G.Wermuth(编辑),Wiley-VCH,2008；以及Berge等人,Journal of PharmaceuticalScience,66,1-19(1977),P.Gould,International J.Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等人,The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,NewYork；以及The Orange Book(Food&Drug Administration,Washington,D.C.在他们的网站上)。这些公开内容以引用的方式整体并入本文。
所有此类酸式盐和碱式盐旨在为本公开范围内的药学上可接受的盐，并且出于本公开的目的，所有酸式盐和碱式盐均被认为等同于对应的式I化合物的游离形式。
术语“药代动力学”是指分子或化合物的任何一种或多种性质，因为它涉及确定施用于活生物体的物质的命运。药代动力学分为几个方面，包括吸收、分布、代谢和排泄的程度和速率。这通常称为ADME，其中：(A)吸收是物质进入血液循环的过程；(D)分布是物质在身体的体液和组织中的分散或散布；(M)代谢(或生物转化)是母体化合物不可逆地转化为子代代谢物；以及(E)排泄(或消除)是指从体内消除物质。在极少数情况下，一些药物会不可逆地积聚在身体组织中。
术语“药学上可接受的溶剂化物”是指本公开的化合物，其中将合适溶剂的分子并入晶格中。合适的溶剂在施用剂量下是生理上可耐受的。例如，可通过从包括有机溶剂、水或其混合物的溶液中结晶、重结晶或沉淀来制备溶剂化物。合适的溶剂的实例是乙醇、水(例如，一水合物、二水合物和三水合物)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N'-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N'-二甲基乙酰胺(DMAC)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMEU)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮(DMPU)、乙腈(ACN)、丙二醇、乙酸乙酯、苯甲醇、2-吡咯烷酮、苯甲酸苄酯等。当水是溶剂时，溶剂化物称为“水合物”。
术语“物理化学的”是指物理和/或化学性质。
术语“预防”是指部分或完全延缓感染、疾病、病症和/或疾患的发作；部分或完全延缓特定感染、疾病、病症和/或疾患的一种或多种症状、特征或临床表现的发作；部分或完全延缓特定感染、疾病、病症和/或疾患的一种或多种症状、特征或表现的发作；部分或完全延缓感染、特定疾病、病症和/或疾患的进展；和/或降低发展出与所述感染、疾病、病症和/或疾患相关的病理的风险。
术语“目的蛋白质”或“所需蛋白质”包括本文提供的那些及其片段、突变体、变体和改变。
术语“纯化(purify)”、“纯化的”或“纯化(purification)”涉及使基本上不含或清除掉不想要的组分、材料污染、掺加物或缺陷。
术语“样品”或“生物样品”是指其组织、细胞或组成部分的子集(例如，体液，包括但不限于血液、粘液、淋巴液、滑液、脑脊液、唾液、羊水、羊膜脐带血、尿液、阴道液和精液)。样品还可包括从整个生物体或其组织、细胞或组成部分的子集或其级分或部分制备的匀浆、裂解物或提取物，包括但不限于例如血浆、血清、脊髓液、淋巴液、皮肤的外部部分、呼吸道、肠道和泌尿生殖道、泪液、唾液、乳汁、血细胞、肿瘤、器官。样品还指培养基，诸如营养肉汤或凝胶，其可含有细胞组分，诸如蛋白质或核酸分子。
术语“显著的”或“显著地”与术语“基本上”同义使用。
短语“单一单位剂量”是指以一个剂量/一次/单一途径/单一接触点施用的任何治疗剂的剂量，即单一施用事件。
术语“分次剂量”是指将单一单位剂量或每日总剂量分成两个或更多个剂量。
术语“稳定的”是指足够稳健以经受住从反应混合物中分离到有用的纯度，并且优选地能够配制成有效治疗剂的化合物。
术语“受试者”或“患者”是指例如，可出于实验、诊断、预防和/或治疗目的施用根据本公开的组合物的任何生物体。典型的受试者包括动物(例如，哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物和人)和/或植物。
术语“基本上”是指表现出目的特性或性质的全部或接近全部范围或程度的定性条件。生物学领域的普通技术人员将理解，生物和化学现象很少(如果有的话)达到完全程度和/或进行到完整程度或实现或避免绝对结果。因此，术语“基本上”在本文中用于捕捉许多生物和化学现象中固有的潜在完整性缺乏。
术语“基本相等”是指剂量之间的时间差，所述术语表示正/负2％。
术语“基本上同时”是指多个剂量，所述术语表示在2秒内。
“罹患”疾病、病症和/或疾患的个体已被诊断患有或显示出疾病、病症和/或疾患的一种或多种症状。
“易患”疾病、病症和/或疾患的个体尚未被诊断患有和/或可能不表现出所述疾病、病症和/或疾患的症状，但具有发展出疾病或其症状的倾向。在一些实施方案中，易患疾病、病症和/或疾患(例如，癌症)的个体的特性可以是以下中的一项或多项：(1)与所述疾病、病症和/或疾患的发展相关的基因突变；(2)与所述疾病、病症和/或疾患的发展相关的遗传多态性；(3)与所述疾病、病症和/或疾患相关的蛋白质和/或核酸的表达和/或活性增加和/或减少；(4)与所述疾病、病症和/或疾患的发展相关的习惯和/或生活方式；(5)所述疾病、病症和/或疾患的家族史；以及(6)暴露于和/或感染与所述疾病、病症和/或疾患的发展相关的微生物。在一些实施方案中，易患疾病、病症和/或疾患的个体将发展出所述疾病、病症和/或疾患。在一些实施方案中，易患疾病、病症和/或疾患的个体不会发展出所述疾病、病症和/或疾患。
术语“合成的”是指由人工生产、制备和/或制造的分子。本公开的多核苷酸或多肽或其他分子的合成可以是化学的或酶的。
术语“靶向细胞”是指任何一种或多种目的细胞。细胞可在体外、体内、原位或在生物体的组织或器官中发现。生物体可以是动物，优选哺乳动物，更优选人，并且最优选患者。
术语“治疗剂”是指当施用于受试者时具有治疗、诊断和/或预防作用，并且/或者引发期望的生物学和/或药理学作用的任何剂。
术语“治疗有效量”涉及当施用于罹患或易患感染、疾病、病症和/或疾患的受试者时要递送的剂(例如，核酸、药物、治疗剂、诊断剂、预防剂等)的量，所述量足以治疗所述感染、疾病、病症和/或疾患、改善所述感染、疾病、病症和/或疾患的症状、诊断所述感染、疾病、病症和/或疾患、预防所述感染、疾病、病症和/或疾患和/或延缓所述感染、疾病、病症和/或疾患的发作。
术语“治疗有效结果”涉及在罹患或易患感染、疾病、病症和/或疾患的受试者中足以治疗所述感染、疾病、病症和/或疾患、改善所述感染、疾病、病症和/或疾患的症状、诊断所述感染、疾病、病症和/或疾患、预防所述感染、疾病、病症和/或疾患和/或延缓所述感染、疾病、病症和/或疾患的发作的结果。
短语“每日总剂量”涉及在24小时期间给予或开具的量。其可以作为单一单位剂量施用。
术语“治疗”是指部分或完全减轻、改善(ameliorating)、改善(improving)、缓解、延缓特定感染、疾病、病症和/或疾患的一种或多种症状或特征的发作、抑制其进展、降低其严重性和/或降低其发生率。例如，“治疗”癌症可指抑制肿瘤的存活、生长和/或扩散。出于降低发展出与疾病、病症和/或疾患相关的病理的风险的目的，可将治疗施用于未表现出所述疾病、病症和/或疾患的迹象的受试者和/或仅表现出所述疾病、病症和/或疾患的早期迹象的受试者。
术语“未修饰的”是指在以任何方式改变之前的任何物质、化合物或分子。未修饰的可以但不总是指生物分子的野生型或天然形式。分子可经历一系列修饰，由此每个修饰的分子可充当“未修饰的”起始分子以供后续修饰。
术语“反义核酸”是指通过RNA-RNA或RNA-DNA或RNA-PNA(蛋白质核酸；Egholm等人,1993Nature 365,566)相互作用与靶RNA结合并改变靶RNA活性的非酶核酸分子(综述参见Stein和Cheng,1993Science 261,1004和Woolf等人,美国专利号5,849,902)。典型地，反义分子与沿着反义分子的单个连续序列的靶序列互补。然而，在某些实施方案中，反义分子可结合至底物使得底物分子形成环，并且/或者反义分子可结合使得反义分子形成环。因此，反义分子可与两个(或甚至更多个)非连续底物序列互补，或反义分子的两个(或甚至更多个)非连续序列部分可与靶序列互补，或两者都存在。另外，反义DNA可用于通过DNA-RNA相互作用靶向RNA，从而激活RNA酶H，其消化双链中的靶RNA。反义寡核苷酸可包含一个或多个RNA酶H激活区，其能够激活靶RNA的RNA酶H裂解。反义DNA可化学合成或经由使用其等效的单链DNA表达载体来表达。“反义RNA”是具有与靶基因mRNA互补的序列的RNA链，其可通过结合至靶基因mRNA来诱导RNAi。“反义RNA”是具有与靶基因mRNA互补的序列并被认为通过结合至靶基因mRNA来诱导RNAi的RNA链。“有义RNA”具有与反义RNA互补的序列并与其互补的反义RNA退火形成iNA。这些反义和有义RNA通常用RNA合成仪合成。
术语“核酸”是指单链或双链形式的脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸及其聚合物。所述术语涵盖含有已知核苷酸类似物或修饰的骨架残基或键联的核酸，它们是合成的、天然存在的和非天然存在的，与参考核酸具有类似的结合特性，并且以类似于参考核苷酸的方式代谢。此类类似物的实例包括但不限于硫代磷酸酯、氨基磷酸酯、甲基膦酸酯、手性甲基膦酸酯、2'-O-甲基核糖核苷酸、肽-核酸(PNA)。
术语“RNA”是指包含至少一个核糖核苷酸残基的分子。“核糖核苷酸”意指在β-D-核糖-呋喃糖部分的2'位置具有羟基基团的核苷酸。所述术语包括双链RNA、单链RNA、分离的RNA，诸如部分纯化的RNA、基本纯的RNA、合成的RNA、重组产生的RNA，以及通过添加、缺失、取代和/或改变一个或多个核苷酸而不同于天然存在的RNA的改变的RNA。此类改变可包括添加非核苷酸材料，诸如添加至干扰RNA的末端或在内部，例如在所述RNA的一个或多个核苷酸处。本公开的RNA分子中的核苷酸还可包含非标准核苷酸，诸如非天然存在的核苷酸或化学合成的核苷酸或脱氧核苷酸。这些改变的RNA可称为类似物或天然存在的RNA的类似物。如本文所用，术语“核糖核酸”和“RNA”是指含有至少一个核糖核苷酸残基的分子，包括siRNA、反义RNA、单链RNA、微小RNA、mRNA、非编码RNA和多价RNA。核糖核苷酸是在β-D-核糖-呋喃糖部分的2'位置具有羟基基团的核苷酸。这些术语包括双链RNA、单链RNA、分离的RNA，诸如部分纯化的RNA、基本纯的RNA、合成的RNA、重组产生的RNA，以及通过添加、缺失、取代、修饰和/或改变一个或多个核苷酸而不同于天然存在的RNA的修饰和改变的RNA。RNA的改变可包括添加非核苷酸材料，诸如添加至干扰RNA的末端或在内部，例如在RNA分子中的RNA核苷酸的一个或多个核苷酸处，包括非标准核苷酸，诸如非天然存在的核苷酸或化学合成的核苷酸或脱氧核苷酸。这些改变的RNA可称为类似物。
术语“核苷酸”是指本领域众所周知的天然碱基(标准)和修饰的碱基。此类碱基通常位于核苷酸糖部分的1'位置。核苷酸通常包含碱基、糖和磷酸基团。核苷酸在糖、磷酸和/或碱基部分可以是未修饰的或修饰的，(也可互换地称为核苷酸类似物、修饰的核苷酸、非天然核苷酸、非标准核苷酸等；参见例如，Usman和McSwiggen，同上；Eckstein等人，国际PCT公布号WO 92/07065；Usman等人，国际PCT公布号WO 93/15187；Uhlman&Peyman，同上，所有这些专利都以引用的方式并入本文)。如Limbach等人,Nucleic Acids Res.22:2183,1994所总结，有几个本领域已知的修饰核酸碱基的实例。可引入核酸分子的碱基修饰的一些非限制性实例包括：肌苷、嘌呤、吡啶-4-酮、吡啶-2-酮、苯基、假尿嘧啶、2,4,6-三甲氧基苯、3-甲基尿嘧啶、二氢尿苷、萘基、氨基苯基、5-烷基胞苷(例如，5-甲基胞苷)、5-烷基尿苷(例如，核糖胸苷)、5-卤代尿苷(例如，5-溴尿苷)或6-氮杂嘧啶或6-烷基嘧啶(例如，6-甲基尿苷)、丙炔等(Burgin等人,Biochemistry 35:14090,1996；Uhlman&Peyman,同上)。在这个方面，“修饰的碱基”意指除1'位置的腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶和尿嘧啶以外的核苷酸碱基或其等同物。
短语“互补核苷酸碱基”是指彼此形成氢键的一对核苷酸碱基。腺嘌呤(A)与胸腺嘧啶(T)或在RNA中与尿嘧啶(U)配对，而鸟嘌呤(G)与胞嘧啶(C)配对。相互杂交(即，通过氢键合接合)的互补区段或核酸链。“互补”意指核酸可通过传统的沃森-克里克(Watson-Crick)或通过其他非传统的结合模式与另一个核酸序列形成氢键。
术语“微小RNA”(miRNA)是指长度为21-23个核苷酸的单链RNA分子，其调控基因表达。miRNA由从DNA转录但不翻译成蛋白质的基因编码(非编码RNA)；实际上，它们从称为pri-miRNA的初级转录物加工成称为miRNA前体的短茎环结构，并且最后加工成功能性miRNA。成熟的miRNA分子与一种或多种信使RNA(mRNA)分子部分互补，并且其主要功能是下调基因表达。
短语“小干扰RNA(siRNA)”、“短干扰RNA”和“沉默RNA”是指一类在生物学中发挥多种作用的双链RNA分子，长度为16-40个核苷酸。最值得注意的是，siRNA涉及RNA干扰(RNAi)途径，在所述途径中它会干扰特定基因的表达。除了它们在RNAi途径中的作用之外，siRNA还在RNAi相关途径中起作用，例如，作为抗病毒机制或在塑造基因组的染色质结构中；这些途径的复杂性现在才被阐明。
术语“RNAi”是指由RNA诱导的沉默复合物(RISC)控制的RNA依赖性基因沉默过程，并且由细胞中的短双链RNA分子引发，在所述过程中它们与催化的RISC组分argonaute相互作用。当双链RNA或RNA样iNA或siRNA是外源性的(来自具有RNA基因组的病毒感染或来自转染的iNA或siRNA)时，RNA或iNA被直接导入细胞质并被dicer酶裂解成短片段。起始dsRNA也可以是内源性的(起源于细胞)，如在基因组中RNA编码基因表达的微小RNA前体中。来自此类基因的初级转录物首先在细胞核中被加工形成miRNA前体的特征性茎环结构，然后导出到细胞质中被dicer裂解。因此，两种dsRNA途径(外源性和内源性)会聚在RISC复合体上。RNA诱导的沉默复合体(RISC)的活性组分是称为argonaute蛋白的内切核酸酶，其裂解与其结合的siRNA或iNA互补的靶mRNA链。由于dicer产生的片段是双链的，理论上它们都可产生功能性siRNA或iNA。然而，两条链中只有一条(称为引导链)与argonaute蛋白结合并指导基因沉默。另一条反引导链或过客链在RISC激活期间降解。
术语“miRNA模拟物”是指化学修饰的双链RNA，其模拟内源性miRNA并通过上调miRNA活性实现miRNA功能分析。
短语“可商购获得的化学品”涉及如本文所阐述的实施例中使用的化学品，可从标准商业来源获得，其中此类来源包括例如Acros Organics(Pittsburgh,Pa.)、Sigma-Adrich Chemical(Milwaukee,Wis.)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Boron Molecular(Research Triangle Park,N.C.)、Combi-Blocks(SanDiego,Calif.)、Eastman Organic Chemicals,Eastman Kodak Company(Rochester,N.Y.)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh,Pa.)、Frontier Scientific(Logan,Utah)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,Calif.)、Lancaster Synthesis(Windham,N.H.)、Maybridge Chemical Co.(Cornwall,U.K.)、Pierce Chemical Co.(Rockford,Ill.)、Riedel de Haen(Hannover,Germany)、Spectrum Quality Product,Inc.(New Brunswick,N.J.)、TCI America(Portland,Oreg.)和Wako Chemicals USA,Inc.(Richmond,Va.)。
如本领域普通技术人员所知，短语“描述于化学文献中的化合物”涉及可通过针对化学化合物和化学反应的参考书和数据库鉴定的化合物。详细描述可用于制备本文公开的化合物的反应物的合成或提供对描述本文公开的化合物的制备的文章的参考的合适参考书和论文包括例如“SynthetiCOrganiCChemistry”,John Wiley和Sons,Inc.New York；S.R.Sandler等人,“Organic Functional Group Preparations,”第二版,AcademicPress,New York,1983；H.O.House,“Modern Synthetic Reactions,”第二版,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.,1972；T.L.Glichrist,“HeterocyclicChemistry,”第二版JohnWiley和Sons,New York,1992；J.March,“Advanced OrganicChemistry:reactions,Mechanisms and Structure,”第五版,Wiley Interscience,NewYork,2001；特定的和类似的反应物还可通过美国化学学会化学文摘社编制的已知化学品的索引来鉴定，这些索引可在大多数公共和大学图书馆以及通过在线数据库中找到(可联系华盛顿特区的美国化学学会了解更多详情)。已知但在目录中不是可商购获得的化学品可由定制化学合成公司制备，其中许多标准化学品供应公司(诸如上面列出的那些)提供定制合成服务。
术语“脂质”是指包含脂肪酸酯的有机化合物，并且其特征在于不溶于水，但可溶于许多有机溶剂。脂质通常分为至少三类：(1)“简单脂质”，其包括脂肪和油以及蜡；(2)“复合脂质”，其包括磷脂和糖脂；和(3)“衍生脂质”诸如类固醇。
术语“脂质颗粒”是指可用于将治疗性核酸(例如，mRNA)递送至目标靶位点(例如，细胞、组织、器官等)的脂质制剂。在优选的实施方案中，脂质颗粒是核酸-脂质颗粒，其通常由阳离子脂质、非阳离子脂质(例如，磷脂)、防止颗粒聚集的缀合脂质(例如，PEG-脂质)、和任选的胆固醇形成。典型地，治疗性核酸(例如，mRNA)可包封在颗粒的脂质部分中，从而保护所述治疗性核酸免于酶促降解。
脂质颗粒的平均直径通常为30nm至150nm、40nm至150nm、50nm至150nm、60nm至130nm、70nm至110nm、70nm至100nm、80nm至100nm、90nm至100nm、70至90nm、80nm至90nm、70nm至80nm、或30nm、35nm、40nm、45nm、50nm、55nm、60nm、65nm、70nm、75nm、80nm、85nm、90nm、95nm、100nm、105nm、110nm、115nm、120nm、125nm、130nm、135nm、140nm、145nm或150nm，并且基本上无毒。另外，当存在于本公开的脂质颗粒中时，核酸在水溶液中对核酸酶的降解具有抗性。
术语“溶剂化物”涉及本公开的化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，例如当一种或多种溶剂分子并入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够分离。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物两者。合适的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。
术语“脂质包封的”是指提供具有完全包封、部分包封或两者的治疗性核酸诸如mRNA的脂质颗粒。在一个优选的实施方案中，核酸(例如，mRNA)完全包封在脂质颗粒中。
术语“脂质缀合物”是指抑制脂质颗粒聚集的缀合脂质。此类脂质缀合物包括但不限于PEG-脂质缀合物，例如像PEG偶联至二烷氧基丙基(例如PEG-DAA缀合物)、PEG偶联至二酰基甘油(例如PEG-DAG缀合物)、PEG偶联至胆固醇、PEG偶联至磷脂酰乙醇胺和PEG缀合至神经酰胺、阳离子PEG脂质、聚噁唑啉(POZ)-脂质缀合物、聚酰胺低聚物及其混合物。PEG或POZ可直接缀合至脂质或可经由接头部分连接至脂质。可使用任何适用于将PEG或POZ与脂质偶联的接头部分，包括例如不含酯的接头部分和含酯的接头部分。在某些优选的实施方案中，使用不含酯的接头部分，诸如酰胺或氨基甲酸酯。
术语“两亲脂质”是指其中脂质材料的疏水部分取向成疏水相，而亲水部分取向成水相的材料。亲水特性来源于极性或带电基团诸如碳水化合物、磷酸酯、羧基、硫酸根、氨基、巯基、硝基、羟基和其他类似基团的存在。疏水性可通过包含非极性基团来赋予，所述非极性基团包括但不限于长链饱和和不饱和脂族烃基团以及被一个或多个芳族、脂环族或杂环基团取代的此类基团。两亲化合物的实例包括但不限于磷脂、氨基脂和鞘脂。
磷脂的代表性实例包括但不限于，磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱和二亚油酰磷脂酰胆碱。其他缺乏磷的化合物(诸如鞘脂、鞘糖脂家族、二酰基甘油和β-酰氧基酸)也在命名为两亲脂质的组内。另外，上述两亲脂质可与其他脂质(包括甘油三酯和甾醇)混合。
术语“中性脂质”是指在所选的pH下以不带电或中性两性离子形式存在的脂质种类。在生理pH下，此类脂质包括例如二酰基磷脂酰胆碱、二酰基磷脂酰乙醇胺、神经酰胺、鞘磷脂、脑磷脂、胆固醇、脑苷脂和二酰基甘油。
术语“非阳离子脂质”是指两亲脂质或中性脂质或阴离子脂质并且在下文更详细地描述。
术语“阴离子脂质”是指在生理pH下带负电荷的脂质。这些脂质包括但不限于磷脂酰甘油、心磷脂、二酰基磷脂酰丝氨酸、二酰基磷脂酸、N-十二烷基磷脂酰乙醇胺、N-琥珀酰磷脂酰乙醇胺、N-戊二酰磷脂酰乙醇胺、赖氨酰磷脂酰甘油、棕榈酰油酰基磷脂酰甘油(POPG)和与中性脂质接合的其他阴离子修饰基团。
术语“疏水性脂质”是指具有非极性基团的化合物，所述非极性基团包括但不限于长链饱和和不饱和脂族烃基团以及任选地被一个或多个芳族、脂环族或杂环基团取代的此类基团。合适的实例包括但不限于二酰基甘油、二烷基甘油、N-N-二烷基氨基、1,2-二酰氧基-3-氨基丙烷和1,2-二烷基-3-氨基丙烷。
术语“阳离子脂质”和“氨基脂质”可互换使用，并且意指具有一个、两个、三个或更多个脂肪酸或脂肪烷基链和pH可滴定氨基头部基团(例如，烷基氨基或二烷基氨基头部基团)的那些脂质及其盐。阳离子脂质通常在低于阳离子脂质的pKa的pH下质子化(即，带正电)并且在高于pKa的pH下基本上是中性的。本公开的阳离子脂质也可称为可滴定阳离子脂质。在一些实施方案中，阳离子脂质包含：可质子化的叔胺(例如，pH可滴定的)头部基团；C18烷基链，其中每个烷基链独立地具有0至3个(例如，0、1、2或3个)双键；和头部基团与烷基链之间的醚、酯或缩酮键联。此类阳离子脂质包括但不限于DSDMA、DODMA、DLinDMA、DLenDMA、γ-DLenDMA、DLin-K-DMA、DLin-K-C2-DMA(也称为DLin-C2K-DMA、XTC2和C2K)、DLin-K-C3-DMA、DLin-K-C4-DMA、DLen-C2K-DMA、y-DLen-C2K-DMA、DLin-M-C2-DMA(也称为MC2)、DLin-M-C3-DMA(也称为MC3)和DLin-MP-DMA(也称为1-Bl 1)。
“取代的”意指用除氢以外的特定基团，或用一个或多个可相同或不同的基团、部分或自由基取代，其中各自，例如，独立地选择。
等同物和范围
本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验来确定根据本文描述的公开内容的特定实施方案的许多等同物。本公开的范围并非意图限制于上述具体实施方式，而是如所附权利要求中所阐述。
还应注意，术语“包含”意图是开放的并且允许但不要求包括额外的要素或步骤。当本文使用术语“包含”时，术语“由……组成”也因此被涵盖和公开。
本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验来确定根据本文描述的公开内容的特定实施方案的许多等同物。本公开的范围并非意图限制于上述具体实施方式，而是如所附权利要求中所阐述。
另外，应当理解，落入现有技术的本公开的任何特定实施方案可被明确地排除在任何一项或多项权利要求之外。由于此类实施方案被认为是本领域普通技术人员已知的，因此它们可被排除在外，即使本文没有明确阐述排除。本公开的组合物的任何特定实施方案(例如，由其编码的任何核酸或蛋白质；任何产生方法；任何使用方法等)可出于任何原因从任何一项或多项权利要求中排除，无论是否与现有技术的存在相关。
所有引用的来源，例如本文引用的参考文献、出版物、数据库、数据库条目和技术，都以引用的方式并入本申请，即使在引用中没有明确说明。引用的来源与本申请的陈述有冲突的，以本申请中的陈述为准。
药物组合物
除非另外指定，否则本文公开的化合物应理解为任选地包括对其盐的提及。如本文所采用，术语“盐”表示与无机和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。另外，当式I化合物含有碱性部分(诸如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(诸如但不限于羧酸)两者时，两性离子(“内盐”)可形成并包括在本文所使用的术语“盐”内。盐可以是药学上可接受的(即，无毒的、生理学上可接受的)盐，尽管其他盐也是有用的。式I化合物的盐可例如通过使式I化合物与一定量的酸或碱(诸如，等效量)在诸如盐沉淀的介质中或在水性介质中反应随后冻干来形成。
本文公开的化合物可以非溶剂化和溶剂化形式存在，包括水合形式。通常，出于本公开的目的，具有药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)的溶剂化形式等同于非溶剂化形式。
本文公开的化合物及其盐、溶剂化物可以它们的互变异构形式(例如，作为酰胺或亚氨基醚)存在。本文涵盖所有此类互变异构形式作为本公开的一部分。
此外，在本公开的范围内的是本公开的化合物的多晶型物(即，式I的化合物的多晶型处于本公开的范围内)。
本发明化合物的所有立体异构体(例如，几何异构体、旋光异构体等)(包括所述化合物的盐、溶剂化物和前药以及前药的盐和溶剂化物)，诸如由于各种取代基上的不对称碳而可能存在的那些，包括对映体形式(其甚至可在不存在不对称碳的情况下存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映体形式，都涵盖在本公开的范围内。本公开的化合物的个别立体异构体可例如基本上不含其他异构体，或者可例如作为外消旋体或与所有其他或其他所选的立体异构体混合。本文化合物的手性中心可具有如由IUPAC 1974建议所定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂化物”等意图同样适用于所公开化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或前药的盐和溶剂化物。
脂质纳米颗粒
式I的化合物或其药学上可接受的盐可包括在脂质组合物中，所述脂质组合物包含脂质分子的纳米颗粒或双层。脂质双层优选进一步包含中性脂质或聚合物。脂质组合物优选包含液体介质。所述组合物优选进一步包封核酸。核酸优选是编码目的蛋白质或多肽并具有翻译活性以产生靶蛋白质的mRNA。替代地，核酸优选是调节基因表达并优选诱导基因表达敲减(即，基因沉默)的siRNA。脂质组合物优选进一步包含siRNA和/或mRNA以及中性脂质或聚合物。脂质组合物优选包封siRNA和/或mRNA。
在某些方面，本文描述的脂质纳米颗粒包括四种脂质组分：磷脂；胆固醇；PEG-脂质；和可电离的脂质。优选地，磷脂是DSPC，PEG-脂质是PEG-DMG，并且阳离子脂质是式II、式III或式IV的脂质。在一些实施方案中，摩尔组成为约40-70:5-20:20-50:1-10或50-60:5-10:30-40:1-5的脂质:DSPC:胆固醇:PEG-DMG。最优选地，摩尔组成为约58:7:33.5:1.5或50:7:40:3的脂质:DSPC:胆固醇:PEG-DMG。在某些实施方案中，其中溶解脂质的有机溶剂浓度为约45％体积/体积至约90％体积/体积。在某些优选的方面，有机溶剂是低级烷醇。合适的低级烷醇包括例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、它们的异构体及其组合。溶剂优选为体积为约50-90％体积/体积的乙醇。优选地，脂质占据约1mL/g至约5mL/g的体积。
在一些实施方案中，siRNA和/或mRNA完全包封在脂质颗粒的脂质部分内，使得脂质颗粒中的siRNA和/或mRNA在水溶液中对核酸酶降解具有抗性。在其他实施方案中，本文所述的脂质颗粒对哺乳动物诸如人基本上无毒。脂质颗粒的平均直径通常为30nm至150nm、40nm至150nm、50nm至150nm、60nm至130nm、70nm至110nm、或70nm至90nm。本公开的脂质颗粒通常还具有1:1至100:1、1:1至50:1、2:1至25:1、3:1至20:1、5:1至15:1、或5:1至10:1、或10:1至14:1、或9:1至20:1的脂质:RNA比(质量/质量比)。
在优选的实施方案中，脂质颗粒包含siRNA和/或mRNA、可电离的脂质(例如，本文所述的一种或多种阳离子脂质或其盐)、磷脂和抑制颗粒聚集的缀合脂质(例如，一种或多种PEG-脂质缀合物)。脂质颗粒还可包括胆固醇。脂质颗粒可包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多种表达一种或多种多肽的mRNA。脂质颗粒可包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多种诱导基因表达敲减的siRNA。
在核酸-脂质颗粒中，siRNA和/或mRNA可完全包封在颗粒的脂质部分中，从而保护RNA免于核酸酶降解。在优选的实施方案中，包含siRNA和/或mRNA的脂质颗粒被完全包封在颗粒的脂质部分中，从而保护核酸免于核酸酶降解。在某些情况下，脂质颗粒中的siRNA和/或mRNA在将所述颗粒于37℃下暴露于核酸酶至少20、30、45或60分钟后基本上没有降解。在某些其他情况下，脂质颗粒中的siRNA和/或mRNA在将所述颗粒在血清中于37℃下孵育至少30、45或60分钟或至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34或36小时后基本上没有降解。在其他实施方案中，siRNA和/或mRNA与颗粒的脂质部分复合。本公开的制剂的益处之一是核酸-脂质颗粒组合物对哺乳动物诸如人基本上无毒。
“完全包封”意指核酸-脂质颗粒中的核酸(例如，siRNA和/或mRNA)在暴露于血清或将显著降解游离siRNA和/或mRNA的核酸酶测定后没有显著降解。当完全包封时，优选颗粒中少于25％的核酸在正常降解100％的游离核酸的处理中被降解，更优选颗粒中少于10％，并且最优选少于5％的核酸被降解。“完全包封”还意指核酸-脂质颗粒在体内施用时不会迅速分解成其组成部分。
“脂质-NA纳米颗粒”是可用于递送化合物的任何脂质组合物，其包括但不限于脂质体，其包含作为单层或多层结构的脂质双层，其中RNA至少部分通过与可电离脂质的离子配对进行包封。
“层状形态”是指双层结构。本文公开的脂质颗粒的层状形态，双层结构可使用分析技术，例如通过低温TEM图像来确定。
“脂质包封的”可指提供具有完全包封、部分包封或两者的化合物的脂质制剂，其中RNA不受RNA酶介导的水解或染料的嵌入。
在核酸的情形下，完全包封可通过进行膜不可渗透的荧光染料排除测定来确定，所述测定使用与核酸缔合时具有增强的荧光的染料。通过将染料添加至脂质体制剂中，测量产生的荧光并将其与添加少量非离子去污剂后观察到的荧光进行比较来确定包封。去污剂介导的脂质体双层破坏释放包封的核酸，使其与膜不可渗透的染料相互作用。核酸包封可计算为E＝(I0-I)/I0，其中/和I0是指加入去污剂前后的荧光强度。
在其他实施方案中，本公开提供了包含多个siRNA和/或mRNA-脂质颗粒的siRNA和/或mRNA-脂质颗粒组合物。
脂质颗粒包含完全包封在所述颗粒的脂质部分内的siRNA和/或mRNA，使得30％至100％、40％至100％、50％至100％、60％至100％、70％至100％、80％至100％、90％至100％、30％至95％、40％至95％、50％至95％、60％至95％、70％至95％、80％至95％、85％至95％、90％至95％、30％至90％、40％至90％、50％至90％、60％至90％、70％至90％、80％至90％、或至少30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％(或其任何部分或其中的范围)的颗粒具有包封在其中的siRNA和/或mRNA。
根据本文公开的包含治疗性siRNA和/或mRNA分子和脂质颗粒的组合物的预期用途，可改变组分的比例，并且可使用本领域已知的测定测量特定制剂的递送效率。
阳离子脂质
组合物可包括适合于形成阳离子脂质体或脂质纳米颗粒的阳离子脂质。阳离子脂质被广泛研究用于核酸递送，因为它们可结合至带负电荷的膜并诱导吸收。通常，阳离子脂质是含有正亲水性头部基团、两个(或更多个)亲脂尾部或类固醇部分和这两个结构域之间的连接体的两亲物。优选地，阳离子脂质在约生理pH下带有净正电荷。传统上，阳离子脂质体已经是最常用的寡核苷酸(包括质粒DNA、反义寡核苷酸和siRNA/小发夹RNA-shRNA)的非病毒递送系统。阳离子脂质，诸如DOTAP、(1,2-二油酰基-3-三甲基铵-丙烷)和DOTMA(N-[1-(2,3-二油酰氧基)丙基]-N,N,N-三甲基-甲基硫酸铵)可通过静电相互作用与带负电荷的核酸形成复合物或脂质复合物，从而提供高体外转染效率。
在目前公开的组合物中，阳离子脂质可以是例如，N,N-二油基-N,N-二甲基氯化铵(DODAC)、N,N-二硬脂基-N,N-二甲基溴化铵(DDAB)、1,2-二油酰丙基三甲基铵丙烷氯化物(DOTAP)(也称为N-(2,3-二油酰氧基)丙基)-N,N,N-三甲基氯化铵和1,2-二油氧基-3-三甲基氨基丙烷氯化盐)、N-(1-(2,3-二油氧基)丙基)-N,N,N-三甲基氯化铵(DOTMA)、N,N-二甲基-2,3-二油氧基)丙胺(DODMA)、1,2-二亚麻氧基-N,N-二甲氨基丙烷(DLinDMA)、1,2-二亚麻氧基-N,N-二甲氨基丙烷(DLenDMA)、1,2-二-y-亚麻氧基-N,N-二甲氨基丙烷(γ-DLenDMA)、1,2-二亚油基氨基甲酰氧基-3-二甲氨基丙烷(DLin-C-DAP)、1,2-二亚油基乙氧基-3-(二甲氨基)乙酰氧基丙烷(DLin-DAC)、1,2-二亚油基乙氧基-3-吗啉代丙烷(DLin-MA)、1,2-二亚油酰基-3-二甲氨基丙烷(DLinDAP)、1,2-二亚油基硫代-3-二甲氨基丙烷(DLin-S-DMA)、1-亚油酰基-2-亚油氧基-3-二甲氨基丙烷(DLin-2-DMAP)、1,2-二亚油氧基-3-三甲基氨基丙烷氯化盐(DLin-TMA.Cl)、1,2-二亚油酰基-3-三甲基氨基丙烷氯化盐(DLin-TAP.Cl)、1,2-二亚油氧基-3-(N-甲基哌嗪基)丙烷(DLin-MPZ)、或3-(N,N-二亚油基氨基)-1,2-丙二醇(DLinAP)、3-(N,N-二油基氨基)-1,2-丙二醇(DOAP)、1,2-二亚油氧代-3-(2-N,N-二甲氨基)乙氧基丙烷(DLin-EG-DMA)、2,2-二亚油基-4-二甲氨基甲基-[1,3]-二氧戊环(DLin-K-DMA)或其类似物、(3aR,5s,6aS)-N,N-二甲基-2,2-二((9Z,12Z)-十八烷基-9,12-二烯基)四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺、(6Z,9Z,28Z,31Z)-七碳六烯酸-6,9,28,31-四烯-19-基4-(二甲氨基)丁酸酯(MC3)、1,1'-(2-(4-(2-((2-(双(2-羟基十二烷基)氨基)乙基)(2-羟基十二烷基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)乙基氮杂二基)二十二烷基-2-醇(C12-200)、2,2-二亚油基-4-(2-二甲氨基乙基)-[1,3]-二氧戊环(DLin-K-C2-DMA)、2,2-二亚油基-4-二甲氨基甲基-[1,3]-二氧戊环(DLin-K-DMA)、(6Z,9Z,28Z,31Z)-七碳六烯酸-6,9,28,31-四烯-19-基4-(二甲氨基)丁酸酯(DLin-M-C3-DMA)、((6Z,9Z,28Z,31Z)-七碳六烯酸-6,9,28,31-四烯-19-基氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺(MC3醚)、4-((6Z,9Z,28Z,31Z)-七碳六烯酸-6,9,28,31-四烯-19-基氧基)-N,N-二甲基丁-1-胺(MC4醚)，或其任何组合。其他阳离子脂质包括但不限于N,N-二硬脂基-N,N-二甲基溴化铵(DDAB)、3P-(N-(N',N'-二甲氨基乙烷)-氨基甲酰基)胆固醇(DC-Choi)、N-(1-(2,3-二油基氧基)丙基)-N-2-(精胺羧酰胺基)乙基)-N,N-二甲基三氟乙酸铵(DOSPA)、双十八烷基酰胺基甘氨酰羧精胺(DOGS)、1,2-二油酰基-sn-3-磷酸乙醇胺(DOPE)、1,2-二油酰基-3-二甲基铵丙烷(DODAP)、N-(1,2-二肉豆蔻氧基丙-3-基)-N,N-二甲基-N-羟乙基溴化铵(DMRIE)和2,2-二亚油基-4-二甲氨基乙基-[1,3]-二氧戊环(XTC)。另外，可使用阳离子脂质的商业制剂，例如像LIPOFECTIN(包括DOTMA和DOPE，可从GIBCO/BRL获得)和Lipofectamine(包含DOSPA和DOPE，可从GIBCO/BRL获得)。
其他合适的阳离子脂质公开于国际公布号WO 09/086558、WO 09/127060、WO 10/048536、WO 10/054406、WO 10/088537、WO 10/129709和WO 2011/153493；美国专利公布号2011/0256175、2012/0128760和2012/0027803；美国专利号8,158,601；和Love等人,PNAS,107(5),1864-69,2010中，所述参考的内容以引用的方式并入本文。
其他合适的阳离子脂质包括具有替代脂肪酸基团和其他二烷基氨基基团的那些，包括其中烷基取代基不同的那些(例如，N-乙基-N-甲基氨基-和N-丙基-N-乙基氨基-)。这些脂质是称为氨基脂质的阳离子脂质子类别的一部分。在本文所述的脂质制剂的一些实施方案中，阳离子脂质是氨基脂质。通常，具有较少饱和酰基链的氨基脂质更容易设定尺寸，特别是当出于过滤灭菌目的，复合物必须设定尺寸在低于约0.3微米时。可使用含有碳链长度在C14至C22范围内的不饱和脂肪酸的氨基脂质。其他支架也可用于分离氨基脂质的氨基基团与脂肪酸或脂肪烷基部分。
在一些实施方案中，本文所述的组合物包含根据专利申请PCT/EP2017/064066的具有式I的阳离子脂质。在此背景下，PCT/EP2017/064066的公开内容也以引用的方式并入本文。
在一些实施方案中，本公开的氨基或阳离子脂质是可电离的并且具有至少一个可质子化或可去质子化基团，使得所述脂质在等于或低于生理pH(例如，pH 7.4)的pH下带正电荷，并且在第二pH下，优选等于或高于生理pH时呈中性。当然，应理解，质子的添加或去除随pH值变化是一个平衡过程，并且提及带电或中性脂质是指主要种类的性质，并不要求所有的脂质以带电或中性形式存在。具有多于一个可质子化或去质子化基团或者是两性离子的脂质不排除在本公开中的使用。在某些实施方案中，可质子化脂质具有约4至约11范围内的可质子化基团的pKa。在一些实施方案中，可电离阳离子脂质具有约5至约7的pKa。在一些实施方案中，可电离阳离子脂质的pKa为约6至约7。
阳离子脂质化合物可与剂组合以形成微粒、纳米颗粒、脂质体或胶束。由颗粒、脂质体或胶束递送的剂可以呈气体、液体或固体的形式，并且所述剂可以是多核苷酸、蛋白质、肽或小分子。然后这些颗粒可任选地与药物赋形剂组合以形成药物组合物。
本说明书提供了新型阳离子脂质化合物和基于使用此类阳离子脂质化合物的药物递送系统。所述系统可用于药物(pharmaceutical/drug)递送领域以将多核苷酸、蛋白质、小分子、肽、抗原或药物递送至患者、组织、器官或细胞。这些新型化合物还可用作包衣材料、添加剂、赋形剂、材料或生物工程。
本说明书的阳离子脂质化合物在药物递送领域提供了几种不同的用途。阳离子脂质化合物的含胺部分可用于复合多核苷酸，从而增强多核苷酸的递送并防止其降解。阳离子脂质化合物还可用于形成含有待递送剂的微微型颗粒、纳米颗粒、微粒、脂质体和胶束。优选地，阳离子脂质化合物是生物相容的和可生物降解的，并且形成的颗粒也是可生物降解的和生物相容的，并且可用于提供待递送剂的受控、持续释放。这些和它们对应的颗粒也可能对pH变化有反应，因为它们在较低的pH下被质子化。它们还可在将剂递送至细胞时充当质子海绵，以引起内体裂解。
在某些实施方案中，阳离子脂质化合物是相对无细胞毒性的。阳离子脂质化合物可以是生物相容的和可生物降解的。阳离子脂质可具有大约5.5至大约7.5范围内，更优选在大约6.0与大约7.0之间的pKa。它可被设计成具有大约3.0与大约9.0之间或大约5.0与大约8.0之间的期望的pKa。本文所述的阳离子脂质化合物对药物递送特别有吸引力，原因如下：它们含有用于与DNA、RNA、其他多核苷酸和其他带负电荷的剂相互作用、用于缓冲pH值、用于引起内渗透、用于保护要递送的剂的氨基基团，它们可由可商购获得的起始材料合成；和/或它们具有pH响应性并且可被设计成具有期望的pKa。
中性辅助脂质
非阳离子脂质的非限制性实例包括磷脂，诸如卵磷脂、二烷氧基丙基(DAA)、二酰基甘油(DAG)、二肉豆蔻酰甘油(DMG)、二油酰甘油(DOG)、二棕榈酰甘油(DPG)、磷脂酰乙醇胺(PE)、二硬脂酰甘油(DSG)、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、卵鞘磷脂(ESM)、脑磷脂、心磷脂、磷脂酸、脑苷脂、双十六烷基磷酸、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、棕榈酰油酰基-磷脂酰胆碱(POPC)、棕榈酰油酰基-磷脂酰乙醇胺(POPE)、棕榈酰油酰基-磷脂酰甘油(POPG)、二油酰磷脂酰乙醇胺4-(N-马来酰亚胺甲基)-环己烷-1-羧酸酯(DOPE-mal)、二棕榈酰基-磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻酰基-磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二硬脂酰基-磷脂酰乙醇胺(DSPE)、单甲基-磷脂酰乙醇胺、二甲基-磷脂酰乙醇胺、二反油酰基-磷脂酰乙醇胺(DEPE)、硬脂酰油酰基-磷脂酰乙醇胺(SOPE)、溶血磷脂酰胆碱、二亚油酰磷脂酰胆碱、及其混合物。还可使用其他二酰基磷脂酰胆碱和二酰基磷脂酰乙醇胺磷脂。这些脂质中的酰基基团优选是衍生自具有C10-C24碳链的脂肪酸的酰基基团，例如月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基或油酰基。
非阳离子脂质的另外的实例包括甾醇，诸如胆固醇及其衍生物。胆固醇衍生物的非限制性实例包括极性类似物，诸如5α-胆甾醇、5α-粪固醇、胆固醇基-(2'-羟基)-乙醚、胆固醇基-(4'-羟基)-丁醚和6-酮胆甾烷醇；非极性类似物，诸如5α-胆甾烷、胆甾酮、5α-胆甾烷酮、5α-胆甾烷酮和胆甾烯基癸酸酯；及其混合物。在优选的实施方案中，胆固醇衍生物是极性类似物，诸如胆固醇基-(4'-羟基)-丁醚。
在一些实施方案中，脂质颗粒中存在的非阳离子脂质包含一种或多种磷脂和胆固醇或其衍生物的混合物或由所述混合物组成。在其他实施方案中，脂质颗粒中存在的非阳离子脂质包含一种或多种磷脂或由其组成，例如，不含胆固醇的脂质颗粒制剂。在其他实施方案中，存在于脂质颗粒中的非阳离子脂质包含胆固醇或其衍生物或由其组成，例如，不含磷脂的脂质颗粒制剂。
非阳离子脂质的其他实例包括不含磷的脂质，例如像硬脂胺、十二烷基胺、十六烷基胺、乙酰棕榈酸酯、甘油蓖麻酸酯、十六烷基硬脂酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、两性丙烯酸聚合物、三乙醇胺-月桂基硫酸盐、烷基-芳基硫酸盐聚乙氧基化脂肪酸酰胺、双十八烷基二甲基溴化铵、神经酰胺和鞘磷脂。
在一些实施方案中，非阳离子脂质占存在于颗粒中的总脂质的10mol％至60mol％、20mol％至55mol％、20mol％至45mol％、20mol％至40mol％、25mol％至50mol％、25mol％至45mol％、30mol％至50mol％、30mol％至45mol％、30mol％至40mol％、35mol％至45mol％、37mol％至42mol％、或35mol％、36mol％、37mol％、38mol％、39mol％、40mol％、41mol％、42mol％、43mol％、44mol％、或45mol％(或其任何部分或其中的范围)。
在脂质颗粒含有磷脂和胆固醇或胆固醇衍生物的混合物的实施方案中，所述混合物可占存在于颗粒中的总脂质的至多40mol％、45mol％、50mol％、55mol％、或60mol％。
在一些实施方案中，混合物中的磷脂组分可占存在于颗粒中的总脂质的2mol％至20mol％、2mol％至15mol％、2mol％至12mol％、4mol％至15mol％、或4mol％至10mol％(或其任何部分或其中的范围)。在某些优选的实施方案中，混合物中的磷脂组分占存在于颗粒中的总脂质的5mol％至10mol％、5mol％至9mol％、5mol％至8mol％、6mol％至9mol％、6mol％至8mol％、或5mol％、6mol％、7mol％、8mol％、9mol％、或10mol％(或其任何部分或其中的范围)。
在其他实施方案中，混合物中的胆固醇组分可占存在于颗粒中的总脂质的25mol％至45mol％、25mol％至40mol％、30mol％至45mol％、30mol％至40mol％、27mol％至37mol％、25mol％至30mol％、或35mol％至40mol％(或其任何部分或其中的范围)。在某些优选的实施方案中，混合物中的胆固醇组分占存在于颗粒中的总脂质的25mol％至35mol％、27mol％至35mol％、29mol％至35mol％、30mol％至35mol％、30mol％至34mol％、31mol％至33mol％、或30mol％、31mol％、32mol％、33mol％、34mol％、或35mol％(或其任何部分或其中的范围)。
在脂质颗粒不含磷脂的实施方案中，胆固醇或其衍生物可占存在于颗粒中的总脂质的至多25mol％、30mol％、35mol％、40mol％、45mol％、50mol％、55mol％、或60mol％。
在一些实施方案中，不含磷脂的脂质颗粒制剂中的胆固醇或其衍生物可占存在于颗粒中的总脂质的25mol％至45mol％、25mol％至40mol％、30mol％至45mol％、30mol％至40mol％、31mol％至39mol％、32mol％至38mol％、33mol％至37mol％、35mol％至45mol％、30mol％至35mol％、35mol％至40mol％、或30mol％、31mol％、32mol％、33mol％、34mol％、35mol％、36mol％、37mol％、38mol％、39mol％、或40mol％(或其任何部分或其中的范围)。
在其他实施方案中，非阳离子脂质占存在于颗粒中的总脂质的5mol％至90mol％、10mol％至85mol％、20mol％至80mol％、10mol％(例如，仅磷脂)、或60mol％(例如，磷脂和胆固醇或其衍生物)(或其任何部分或其中的范围)。
存在于脂质颗粒中的非阳离子脂质的百分比是目标量，并且存在于制剂中的非阳离子脂质的实际量可以变化，例如±5mol％。
含有阳离子脂质化合物的组合物可以是30-70％的阳离子脂质化合物、0-60％的胆固醇、0-30％的磷脂和1-10％的聚乙二醇(PEG)。优选地，所述组合物是30-40％的阳离子脂质化合物、40-50％的胆固醇和10-20％的PEG。在其他优选的实施方案中，所述组合物是50-75％的阳离子脂质化合物、20-40％的胆固醇和5-10％的磷脂，以及1-10％的PEG。所述组合物可含有60-70％的阳离子脂质化合物、25-35％的胆固醇和5-10％的PEG。所述组合物可含有多至90％的阳离子脂质化合物和2-15％的辅助脂质。
制剂可以是脂质颗粒制剂，例如含有8-30％的化合物、5-30％的辅助脂质和0-20％的胆固醇；4-25％阳离子脂质、4-25％辅助脂质、2-25％胆固醇、10-35％胆固醇-PEG和5％胆固醇-胺；或2-30％阳离子脂质、2-30％辅助脂质、1-15％胆固醇、2-35％胆固醇-PEG和1-20％胆固醇-胺；或多至90％的阳离子脂质和2-10％的辅助脂质，或甚至100％的阳离子脂质。
脂质缀合物
除了阳离子之外，本文所述的脂质颗粒还可包含脂质缀合物。缀合的脂质是有用的，因为其可防止颗粒的聚集。合适的缀合脂质包括但不限于PEG-脂质缀合物、阳离子-聚合物-脂质缀合物及其混合物。
在一个优选的实施方案中，脂质缀合物是PEG-脂质。PEG-脂质的实例包括但不限于PEG偶联至二烷氧基丙基(PEG-DAA)、PEG偶联至二酰基甘油(PEG-DAG)、PEG偶联至磷脂，诸如磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)，诸如二硬脂酰基-甘油磷酸乙醇胺(PEG-DSPE)，诸如二肉豆蔻酰基-甘油(PEG-DMG)，诸如二油酰基-甘油(PEG-DOG)，诸如二棕榈酰基-甘油(PEG-DPG)，诸如二硬脂酰基-甘油(PEG-DSG)，诸如二肉豆蔻酰基-甘油-3-磷酸乙醇胺(PEG-DMPE)，诸如二棕榈酰基-甘油-3-磷酸乙醇胺(PEG-DPPE)、PEG缀合至神经酰胺、PEG缀合至胆固醇或其衍生物及其混合物。
PEG是具有两个末端羟基基团的乙烯PEG重复单元的线性水溶性聚合物。PEG按其分子量进行分类；并且包括以下：单甲氧基聚乙二醇(MePEG-OH)、单甲氧基聚乙二醇-琥珀酸酯(MePEG-S)、单甲氧基聚乙二醇-琥珀酰亚胺基琥珀酸酯(MePEG-S-NHS)、单甲氧基聚乙二醇-胺(MePEG-NH2)、单甲氧基聚乙二醇-三甲苯磺酸酯(MePEG-TRES)、单甲氧基聚乙二醇-咪唑基-羰基(MePEG-IM)，以及含有末端羟基基团而不是末端甲氧基基团的此类化合物(例如，HO-PEG-S、HO-PEG-S-NHS、HO-PEG-NH2)。
本文所述的PEG-脂质缀合物的PEG部分可包含550道尔顿至10,000道尔顿的平均分子量。在某些情况下，PEG部分具有750道尔顿至5,000道尔顿(例如，1,000道尔顿至5,000道尔顿、1,500道尔顿至3,000道尔顿、750道尔顿至3,000道尔顿、750道尔顿至2,000道尔顿)的平均分子量。在优选的实施方案中，PEG部分具有2,000道尔顿或750道尔顿的平均分子量。
在某些情况下，PEG可任选地被烷基、烷氧基、酰基或芳基基团取代。PEG可直接缀合至脂质或可经由接头部分连接至脂质。可使用任何适用于将PEG与脂质偶联的接头部分，包括例如不含酯的接头部分和含酯的接头部分。在一个优选的实施方案中，接头部分是不含酯的接头部分。合适的不含酯的接头部分包括但不限于酰胺基(-C(O)NH-)、氨基(-NR-)、羰基(-C(O)-)、氨基甲酸酯(-NHC(O)O-)、脲(-NHC(O)NH-)、二硫化物(disulphide)(-S-S-)、醚(-O-)、琥珀酰基(-(O)CCH2CH2C(O)-)、琥珀酰胺基(-NHC(O)CH2CH2C(O)NH-)、醚、二硫化物(disulfide)及其组合(诸如含有氨基甲酸酯接头部分和酰胺基接头部分两者的接头)。在一个优选的实施方案中，使用氨基甲酸酯接头来将PEG与脂质偶联。
在其他实施方案中，使用含酯接头部分将PEG与甘油脂质偶联。合适的含酯接头部分包括例如，碳酸酯(-OC(O)O-)、琥珀酰基、磷酸酯(-O-(O)POH-O-)、磺酸酯、-C(O)O-、-O(O)C-、-NH(O)C-、-C(O)NH-、磷酸酯、C1-C10烷基-磷酸酯、C3-C10烯基-磷酸酯、硫代磷酸酯、C1-C10烷基-硫代磷酸酯、C3-C10烯基-硫代磷酸酯、硼代磷酸酯、C1-C10烷基-硼代磷酸酯、C3-C10烯基-硼代磷酸酯、-C(O)NH-C1-C10烷基-磷酸酯、-C(O)NH-C3-C10烯基-磷酸酯、-C(O)O-C1-C10烷基-磷酸酯、-C(O)O-C3-C10烯基-磷酸酯、-C(O)NH-C1-C10烷基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C3-C10烯基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C1-C10烷基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C3-C10烯基-硫代磷酸酯、-C(O)-NH-C1-C10烷基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C3-C10烯基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C1-C10烷基-硼代磷酸酯或-C(O)O-C3-C10烯基-硼代磷酸酯及其组合。
具有不同链长和饱和度的各种酰基链基团的磷脂酰乙醇胺可缀合至PEG以形成脂质缀合物。此类磷脂酰乙醇胺是可商购获得的或可使用本领域技术人员已知的常规技术分离或合成。优选含有碳链长度在C10至C20范围内的饱和或不饱和脂肪酸的磷脂酰乙醇胺。还可使用具有单或双不饱和脂肪酸的磷脂酰乙醇胺以及饱和和不饱和脂肪酸的混合物。合适的磷脂酰乙醇胺包括但不限于二肉豆蔻酰基-磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二棕榈酰基-磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二油酰基-磷脂酰乙醇胺(DOPE)和二硬脂酰基-磷脂酰乙醇胺(DSPE)。
术语“二酰基甘油”或“DAG”包括具有2条脂肪酰基链R1和R2的化合物，这2条脂肪酰基链都具有通过酯键联独立地与甘油的1-和2-位键合的2-30个碳。酰基基团可以是饱和的或具有不同程度的不饱和度。合适的酰基基团包括但不限于月桂酰基(C12)、肉豆蔻酰基(C14)、棕榈酰基(C16)、硬脂酰基(C18)和二十碳酰基(C20)。在优选的实施方案中，R1和R2相同，即R1和R2都是肉豆蔻酰基(即，二肉豆蔻酰基)，R1和R2都是硬脂酰基(即，二硬脂酰基)。
术语“二烷氧基丙基”或“DAA”包括具有2个烷基链的化合物，这两个烷基链都独立地具有2至30个碳。烷基基团可以是饱和的或具有不同程度的不饱和度。
优选地，PEG-DAA缀合物是PEG-二癸氧基丙基(C10)缀合物、PEG-二月桂氧基丙基(C12)缀合物、PEG-二肉豆蔻氧基丙基(C14)缀合物、PEG-二棕榈氧基丙基(C16)缀合物或PEG-二硬脂氧基丙基(C18)缀合物。在这些实施方案中，PEG优选具有750或2,000道尔顿的平均分子量。在特定实施方案中，PEG的末端羟基基团被甲基基团取代。
除了上述之外，其他亲水性聚合物也可用来代替PEG。可用于代替PEG的合适聚合物的实例包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基噁唑啉、聚乙基噁唑啉、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺和聚二甲基丙烯酰胺、聚乳酸、聚乙醇酸和衍生纤维素诸如羟甲基纤维素或羟乙基纤维素。
在一些实施方案中，脂质缀合物(例如，PEG-脂质)占存在于颗粒中的总脂质的0.1mol％至2mol％、0.5mol％至2mol％、1mol％至2mol％、0.6mol％至1.9mol％、0.7mol％至1.8mol％、0.8mol％至1.7mol％、0.9mol％至1.6mol％、0.9mol％至1.8mol％、1mol％至1.8mol％、1mol％至1.7mol％、1.2mol％至1.8mol％、1.2mol％至1.7mol％、1.3mol％至1.6mol％、或1.4mol％至1.5mol％(或其任何部分或其中的范围)。在其他实施方案中，脂质缀合物(例如，PEG-脂质)占存在于颗粒中的总脂质的0mol％至20mol％、0.5mol％至20mol％、2mol％至20mol％、1.5mol％至18mol％、2mol％至15mol％、4mol％至15mol％、2mol％至12mol％、5mol％至12mol％、或2mol％(或其任何部分或其中的范围)。
在进一步的实施方案中，脂质缀合物(例如，PEG-脂质)占存在于颗粒中的总脂质的4mol％至10mol％、5mol％至10mol％、5mol％至9mol％、5mol％至8mol％、6mol％至9mol％、6mol％至8mol％、或5mol％、6mol％、7mol％、8mol％、9mol％、或10mol％(或其任何部分或其中的范围)。
存在于本公开的脂质颗粒中的脂质缀合物(例如，PEG-脂质)的百分比是目标量，并且存在于制剂中的脂质缀合物的实际量可以变化，例如±2mol％。本领域普通技术人员将理解，脂质缀合物的浓度可根据所采用的脂质缀合物和脂质颗粒融合的速率而变化。
通过控制脂质缀合物的组成和浓度，可控制脂质缀合物交换出脂质颗粒的速率，并且进而控制脂质颗粒融合的速率。另外，包括例如pH、温度或离子强度的其他变量可用于改变和/或控制脂质颗粒融合的速率。在阅读本公开内容后，可用于控制脂质颗粒融合的速率的其他方法对于本领域技术人员将变得显而易见。此外，通过控制脂质缀合物的组成和浓度，可控制脂质颗粒大小。
用于施用的组合物和制剂
本公开的核酸-脂质组合物可通过各种途径施用，例如经由静脉内、胃肠外、腹膜内或局部途径实现全身递送。在一些实施方案中，siRNA可在细胞内递送，例如在靶组织诸如肺或肝的细胞中，或在发炎的组织中。在一些实施方案中，本公开提供了用于体内递送siRNA的方法。核酸-脂质组合物可静脉内、皮下或腹膜内施用于受试者。在一些实施方案中，本公开提供了用于将干扰RNA体内递送至哺乳动物受试者的肺的方法。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗哺乳动物受试者的疾病或病症的方法。可将治疗有效量的含有核酸、阳离子脂质、两亲物、磷脂、胆固醇和PEG连接的胆固醇的本公开的组合物施用于患有与可被所述组合物降低、减少、下调或沉默的基因表达或过表达相关的疾病或病症的受试者。
本公开的组合物和方法可通过多种粘膜施用模式向受试者施用，包括通过口服、直肠、阴道、鼻内、肺内或透皮或真皮递送，或通过局部递送至眼睛、耳朵、皮肤、或其他黏膜表面。在本公开的一些方面，粘膜组织层包括上皮细胞层。上皮细胞可以是肺的、气管的、支气管的、肺泡的、鼻的、颊面的、表皮的或胃肠的。本公开的组合物可使用常规致动器诸如机械喷雾装置以及加压、电激活或其他类型的致动器来施用。
本公开的组合物可在水溶液中作为鼻或肺喷雾剂施用并且可通过本领域技术人员已知的多种方法以喷雾形式分配。本公开的组合物的肺部递送通过以液滴、颗粒或喷雾的形式施用组合物来实现，所述组合物可以是例如烟雾化的、雾化的或雾状的。组合物、喷雾或气溶胶的颗粒可以是液体或固体形式。用于作为鼻喷雾剂分配液体的优选系统公开于美国专利号4,511,069中。此类制剂可通过将根据本公开的组合物溶解在水中以产生水溶液并且使所述溶液无菌来方便地制备。所述制剂可存在于多剂量容器中，例如在公开于美国专利号4,511,069中的密封分配系统中。其他合适的鼻喷雾剂递送系统已在TRANSDERMALSYSTEMIC MEDICATION,Y.W.Chien编辑,ElsevierPublishers,New York,1985；以及在美国专利号4,778,810中有所描述。另外的气溶胶递送形式可包括例如压缩空气、喷射、超声和压电喷雾器，其递送溶解或悬浮在药物溶剂例如水、乙醇或其混合物中的生物活性剂。
本公开的鼻和肺喷雾溶液通常包含药物或待递送的药物，任选地与表面活性剂诸如非离子表面活性剂(例如聚山梨醇酯-80)和一种或多种缓冲液一起配制。在本公开的一些实施方案中，鼻喷雾溶液还包含喷射剂。鼻喷雾溶液的pH可以是pH 6.8至7.2。所采用的药物溶剂还可以是pH 4-6的微酸性水性缓冲液。可添加其他组分以增强或保持化学稳定性，包括防腐剂、表面活性剂、分散剂或气体。
在一些实施方案中，提供了一种药物产品，其包括含有本公开的组合物的溶液和用于肺部、粘膜或鼻内喷雾剂或气溶胶的致动器。
本公开的组合物的剂型可以是液体的，呈液滴或乳液的形式，或呈气溶胶的形式。
本公开的组合物的剂型可以是固体，其可在施用之前在液体中进行复原。固体可作为粉末施用。固体可以是胶囊、片剂或凝胶的形式。
为了在本公开中配制用于肺部递送的组合物，生物活性剂可与各种药学上可接受的添加剂以及用于分散活性剂的基质或载剂组合。添加剂的实例包括pH控制剂，诸如精氨酸、氢氧化钠、甘氨酸、盐酸、柠檬酸及其混合物。其他添加剂包括局部麻醉剂(例如，苯甲醇)、等渗剂(例如，氯化钠、甘露醇、山梨糖醇)、吸附抑制剂(例如，Tween80)、溶解度增强剂(例如，环糊精及其衍生物)、稳定剂(例如，血清白蛋白)和还原剂(例如谷胱甘肽)。当用于粘膜递送的组合物是液体时，通常将如参考以0.9％(重量/体积)生理盐水溶液的张度为单位所测量的制剂的张度调整到在施用部位的粘膜中不会诱导实质性的、不可逆的组织损伤的值。通常，将溶液的张度调整到1/3至3，更典型地1/2至2，并且最常见的是3/4至1.7的值。
生物活性剂可分散在基质或媒介物中，所述基质或媒介物可包含具有分散活性剂和任何所期望的添加剂能力的亲水性化合物。所述基质可选自多种合适的载剂，包括但不限于多元羧酸或其盐羧酸酐(例如，马来酸酐)与其他单体(例如，(甲基)丙烯酸甲酯、丙烯酸等)的共聚物、亲水性乙烯基聚合物诸如聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物诸如羟甲基纤维素、羟丙基纤维素等，以及天然聚合物诸如壳聚糖、胶原蛋白、海藻酸钠、明胶、透明质酸及其无毒金属盐。通常，选择可生物降解的聚合物作为基质或载剂，例如聚乳酸、聚(乳酸-乙醇酸)共聚物、聚羟基丁酸、聚(羟基丁酸-乙醇酸)共聚物及其混合物。替代地，可采用合成脂肪酸酯诸如聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等作为载剂。亲水性聚合物和其他载剂可单独使用或组合使用，并且可通过部分结晶、离子键合、交联等赋予所述载剂增强的结构完整性。载剂可以多种形式提供，包括流体或粘性溶液、凝胶、糊剂、粉末、微球和用于直接应用于鼻粘膜的膜。在这种情形下使用所选的载剂可促进生物活性剂的吸收。
用于粘膜、鼻腔或肺部递送的制剂可含有亲水性低分子量化合物作为基质或赋形剂。此类亲水性低分子量化合物提供了一种通道介质，水溶性活性剂(诸如生理活性肽或蛋白质)可通过所述通道介质通过基质扩散到吸收活性剂的体表。亲水性低分子量化合物任选地从粘膜或施用环境中吸收水分并溶解水溶性活性肽。亲水性低分子量化合物的分子量通常不超过10,000，并且优选不超过3,000。亲水性低分子量化合物的实例包括多元醇化合物，诸如寡糖、二糖和单糖，包括蔗糖、甘露醇、乳糖、L-阿拉伯糖、D-赤藓糖、D-核糖、D-木糖、D-甘露糖、D-半乳糖、乳果糖、纤维二糖、龙胆二糖、甘油、聚乙二醇及其混合物。亲水性低分子量化合物的其他实例包括N-甲基吡咯烷酮、醇类(例如，低聚乙烯醇、乙醇、乙二醇、丙二醇等)及其混合物。
本公开的组合物可替代地含有作为接近生理条件所需的药学上可接受的载剂物质，诸如pH调节剂和缓冲剂、张度调节剂和润湿剂，例如乙酸钠、乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺及其混合物。对于固体组合物，可使用常规的无毒药学上可接受的载剂，其包括例如药品级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。
在本公开的某些实施方案中，生物活性剂可在时间释放制剂中(例如在包括缓释聚合物的组合物中)施用。活性剂可与防止快速释放的载剂(例如控释媒介物，诸如聚合物、微囊化递送系统或生物粘附凝胶)一起制备。通过在组合物中包含延缓吸收的剂，例如单硬脂酸铝水凝胶和明胶，可实现本公开的各种组合物中的活性剂的长效递送。
尽管已经针对某些实施方案描述了本公开，并且出于说明的目的已经阐述了许多细节，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，本公开包括另外的实施方案，并且在不脱离本公开的情况下，本文描述的一些细节可以有很大的变化。本公开包括此类另外的实施方案、修改和等同物。具体地说，本公开包括各种说明性组件和实例的特征、术语或元素的任何组合。
实施例
在以下实施例中进一步描述了本公开，所述实施例并不限制本文公开的范围。
实施例1：缀合物1的合成
示例性寡核苷酸缀合物1是使用如下所示的化合物7合成的，所述化合物7如下所示使用方案1制备。
Figure BDA0003615431790001301
其中就实施例1而言，取代基
Figure BDA0003615431790001302
表示通过连接至mFVII ASO(小鼠因子VII反义寡核苷酸)的5'端的己氨基接头连接的mFVII ASO。
方案1
Figure BDA0003615431790001311
缀合物1：步骤1和2
对于5.05g(10mmol)1(二叔丁基3,3'-((2-氨基-2-((3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)甲基)丙烷-1,3-二基)双(氧基))二丙酸酯(根据J.Org.Chem.2002,67,1411-1413制备)和2.63g(10mmol)1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-羧酸的等摩尔混合物，在室温下将3.80g HATU(1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)和3.72g(5mL，30mmol)DIEA(二异丙基乙胺)在50mL无水DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中搅拌12-16小时。将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释并用水(300mL)洗涤，用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且将溶剂在减压下蒸发。将残余物在
Figure BDA0003615431790001312
系统上使用乙酸乙酯:己烷梯度(0-100％，30分钟内)的硅胶柱(80g，Teledyne ISCO)上纯化。将产物以级分形式用30-35％乙酸乙酯:己烷洗脱。将含有产物的级分汇集，并且将溶剂在减压下蒸发以得到6g(80％)呈无色浆料的产物。质量：750.43(计算值)，773.60(M+Na，观察值)。然后，向来自步骤1的5.6g产物在甲醇(60mL)中的溶液中加入560mg，10％重量/重量的Pd-C(10％，湿Degusa型)。将混合物在充满氢气的气球下氢化18小时。将混合物通过
Figure BDA0003615431790001324
垫过滤，并用30mL甲醇洗涤
Figure BDA0003615431790001323
垫。将过滤的甲醇溶液蒸发以得到4.5g呈无色固体的2。质量：616.8(计算值)，617.8(M+H，观察值)。
Figure BDA0003615431790001321
缀合物1：步骤3
向4.5g(7.3mmol)2在50mL无水DMF溶液中的溶液中加入单苄基戊二酸(1.62g，7.3mmol)，然后加入DIEA(2.4g，19.2mmol)和HATU(2.8g，7.3mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后，将混合物用乙酸乙酯(120mL)稀释，用水(2x150mL)洗涤，用盐水(1x150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且将溶剂在减压下蒸发。将残余物在使用甲醇:二氯甲烷梯度的Teledyne ISCO硅胶柱(80g)上纯化。将含有产物的级分用12-15％甲醇:二氯甲烷洗脱并合并。然后，在减压下蒸发溶剂以得到4.75g 3。质量：821.02(计算值)，843.4(M+Na，观察值)。
Figure BDA0003615431790001322
缀合物1：步骤4和5
向4.7g 3在45mL二氯甲烷中的溶液中加入45mL TFA(三氟乙酸)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将溶剂在减压下蒸发并置于高真空下24小时以得到定量的量的产物(3.7g)。然后，向从步骤4分离的3.1g(4.7mmol)产物在40mL无水DMF中的溶液中加入DIEA(4.7g，38mmol)，随后缓慢加入三氟乙酸五氟苯酯(5.3g，18.8mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。将混合物用250mL乙酸乙酯稀释并用250mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水层用100mL乙酸乙酯洗涤。将合并的有机溶液用水(200mL)洗涤，用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物在使用乙酸乙酯:己烷梯度的80g Teledyne ISCO硅胶柱上纯化。将产物以级分形式用60-70％乙酸乙酯:己烷洗脱，并通过TLC(薄层色谱)监测。合并纯级分，并且在减压下蒸发溶剂以得到1.9g 4。质量：1150.84(计算值)，1173.2(M-H+Na，观察值)。
Figure BDA0003615431790001331
缀合物1：步骤6
向3.1g(2.69mmol)4和4.9g(8.44mmol，3.1当量)5(参见如InternationalJournalofPeptide&Protein Research,第43卷第5期第477-85页,1994；Bioorganic&MedicinalChemistry,13(10),3553-3564；2005；US 20140031533 A1；和WO 2015/168514 A1中提出的文献程序)在1:1体积/体积乙酸乙酯:乙腈(60mL)中的溶液中加入木炭上的氢氧化钯(10-20％负载，1g)，并将混合物在充满氢气的气球下氢化18小时。将混合物通过
Figure BDA0003615431790001332
垫过滤并用40mL乙腈洗涤
Figure BDA0003615431790001333
垫。然后，将溶剂蒸发，并将残余物在使用甲醇/二氯甲烷梯度的Teledyne ISCO硅胶柱(80g)上纯化。将主要产物用20-25％甲醇/二氯甲烷洗脱。然后，合并含有纯产物的级分，并且在减压下蒸发溶剂以得到1.4g纯6。质量：1848.02(计算值)，1870.1(M-H+Na，观察值)。
Figure BDA0003615431790001341
缀合物1：步骤8
向在氩气氛下的50mL圆底烧瓶中的6(360mg，0.19mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中加入三乙胺(57mg，0.57mmol)，随后加入三氟乙酸五氟苯酯(106mg，0.38mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2.5小时。将溶液在冰浴中冷却并用饱和碳酸氢钠水溶液(1.5mL)淬灭。将所得溶液用水(2mL)稀释并用乙酸乙酯(2x3mL)萃取。将合并的有机溶液用1N硫酸氢钠水溶液洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。将残余物在使用甲醇:二氯甲烷梯度的Teledyne ISCO金硅胶柱(12g)上纯化。将主要产物用12-14％甲醇:二氯甲烷洗脱。合并含有主要产物的级分并蒸发溶剂。将残余物在五氧化二磷存在下在真空下干燥以得到300mg纯7。质量：2012.87(计算值)，2035.7(M+Na，观察值)。
Figure BDA0003615431790001342
缀合物1：步骤8
然后使用已建立的寡核苷酸合成方案将化合物7用于通过己氨基接头与小鼠因子VII反义寡核苷酸的5'端的合成后缀合，以得到缀合物1。因此，使用标准亚磷酰胺化学制备在5'端具有氨基基团的寡核苷酸。用IE-HPLC(离子交换高效液相色谱)纯化后，将寡核苷酸悬浮在磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中，并将ARCT-GalNAc PFP酯(第三方试剂)在DMSO(二甲基亚砜)中的溶液加入到悬浮液中。通过MALDI-TOF MS(基质辅助激光解吸/电离-飞行时间质谱)监测反应。2小时后，反应完成，并且将反应混合物冻干。然后，将残余物重悬于浓氢氧化铵中2小时并冻干。将残余物通过RP-HPLC(反相高效液相色谱)纯化以得到缀合物1。
实施例2：缀合物2的合成
如下所示的缀合物2是使用如下所示使用方案2制备的13以与缀合物1的方案1和步骤7类似的方式合成的。
Figure BDA0003615431790001351
其中就实施例2而言，取代基
Figure BDA0003615431790001352
表示通过连接至mFVII ASO(小鼠因子VII反义寡核苷酸)的5'端的己氨基接头连接的mFVII ASO。
方案2
Figure BDA0003615431790001361
方案2：试剂和条件：i)HATU、DIEA、DMF、室温、过夜；ii)Pd-C(10％)、10％重量/重量、H2(气球)、MeOH、室温过夜；iii)二戊酸单苄酯、HATU、DIEA、DMF、室温、过夜；iv)TFA:DCM(二氯甲烷)(1:1体积/体积)、室温16小时；v)三氟乙酸五氟苯酯、DIEA、室温、过夜；vi)5、Pd(OH)2-C(20％)、20％(重量/重量)、H2(气球)、乙酸乙酯:乙腈(1:1体积/体积)、过夜；vii)三氟乙酸五氟苯酯、DIEA、室温、过夜。
实施例3：缀合物3的合成
如下所示的缀合物3是使用如下所示使用方案3制备的化合物19以与缀合物1的方案1类似的方式合成的。
Figure BDA0003615431790001371
其中就实施例3而言，取代基
Figure BDA0003615431790001372
表示通过连接至小鼠因子VII反义寡核苷酸(mFVII ASO)的5'端的己氨基接头连接的mFVII ASO。
方案3
Figure BDA0003615431790001373
方案3：试剂和条件：i)HATU、DIEA、DMF、室温、过夜；ii)Pd-C(10％)、10％重量/重量、H2(气球)、MeOH、室温过夜；iii)二戊酸单苄酯、HATU、DIEA、DMF、室温、过夜；iv)TFA:DCM(1:1体积/体积)、室温16小时；v)三氟乙酸五氟苯酯、DIEA、室温、过夜；vi)5、Pd(OH)2-C(20％)、20％(重量/重量)、H2(气球)、乙酸乙酯:乙腈(1:1体积/体积)、过夜；vii)三氟乙酸五氟苯酯、DIEA、室温、过夜。
实施例4：缀合物22的合成
制备200mM THPTA(三羟丙基三唑基甲胺)水溶液和100mM CuSO4水溶液。将100mMCuSO4溶液和200mM THPTA配体溶液的1:2混合物孵育几分钟。然后，向21的水溶液中加入10mM叠氮化物20的DMSO/tBuOH溶液(4-50当量)，加入100mM抗坏血酸钠水溶液(10-15当量)，随后加入25当量经孵育的THPTA/CuSO4混合物。然后，将混合物在室温下孵育30-60分钟。如下所示的缀合物22可经由乙醇沉淀和/或柱色谱法纯化。
方案4
Figure BDA0003615431790001381
其中W1和W2是O或-CH2-；v是1-6；并且P是C1-C10烷基或C2-C10烯基。
实施例5、6和7：缀合物23、24和25的合成
缀合物23、24和25的制备可分别经由方案5、6和7以与缀合物22类似的方式进行。
方案5
Figure BDA0003615431790001391
方案6
Figure BDA0003615431790001392
方案7
Figure BDA0003615431790001401
其中W1和W2是O或-CH2-；v是1-6；Y是氢或甲基；T是C1-C10烷基或C1-C10烯基；并且P是C1-C10烷基或C2-C10烯基。
实施例8：缀合物27的合成
如下所示的缀合物27是使用如下所示使用方案8制备的化合物26以与缀合物1的方案1类似的方式合成的。26的制备使用与如US9,962,449B2中提出的实施例类似的合成方法完成。
Figure BDA0003615431790001402
其中就实施例8而言，取代基
Figure BDA0003615431790001403
表示通过连接至小鼠因子VII反义寡核苷酸(mFVII ASO)的5'端的己氨基接头连接的mFVII ASO。
方案8
Figure BDA0003615431790001411
实施例9：体内小鼠因子VII沉默
使用脂质体文库的肝脏定向体内筛选，测试了一系列化合物，所述化合物促进肝细胞(构成肝脏实质的细胞)中高水平的siRNA介导的基因沉默。凝血因子VII是一种适合用于测定功能性siRNA递送至肝脏的靶基因。因为这种因子是在肝细胞中特异性产生的，所以基因沉默表明成功递送至实质，而不是递送至网状内皮系统的细胞(例如，库普弗细胞(Kupffer cells))。此外，因子VII是一种可在血清中容易测量的分泌蛋白，无需对动物实施安乐死。通过测量蛋白质水平可容易地确定在mRNA水平上的沉默。这是因为蛋白质的半衰期短(2-5小时)。配制具有针对缀合物1(F7 ASO-L-GalNAc)和缀合物27(F7 ASO-L2-GalNAc)的因子VII的siRNA的组合物，以及比较物F7 ASO(反义寡核苷酸；裸对照)和阴性对照磷酸盐缓冲盐水(PBS)。雌性C57BL/6小鼠(6-8周龄)用于FVII siRNA敲减(KD)实验。
所有制剂均以0.1、0.3、1、3和6mg/kg的剂量皮下施用。在制剂注射后48小时，在2％异氟醚下经由心脏穿刺进行终末采血。将血液收集到0.109M柠檬酸盐缓冲管中，并通过在1200G下离心10分钟进行处理。离心后收集血浆，并通过显色测定(BiophenFVII,AniaraCorporation)分析因子VII蛋白水平。使用来自注射了PBS的小鼠的样品构建标准曲线，并通过将处理组与未处理的PBS对照进行比较来确定相对因子VII表达。结果显示出缀合物1(F7 ASO-L-GalNAc)和缀合物27(F7 ASO-L2-GalNAc)在1、3和6mg/kg时显著有效(图1)，而裸F7 ASO则在所有测试浓度下都不太有效。
进行了进一步的实验以评估缀合至缀合物27的FVII构建体(末端以-GNAc-2命名的组合物)与裸siRNA(F7 siRNA和F7m-2'F-4)、包封在脂质纳米颗粒中的siRNA(F7 siRNA+Lunar)，以及PBS的阴性对照相比的敲减活性持续时间。结果在图2中提供，其示出了在第2天、第3天、第4天、第7天和第10天对于每个测试浓度在从左到右开始的时间点归一化为PBS的相对FVII百分比的进展。包封在脂质纳米颗粒中的siRNA在大部分时间段内显示出完全敲减，其中在6mg/kg的测试剂量下，仅在第7天和第10天开始显示出少量表达。裸F7 siRNA和F7m-2'F-4在同一时间段内没有显示出明显的敲减。相比之下，缀合的样品在6mg/kg的可比剂量水平下显示出与脂质纳米颗粒包封的siRNA相当的敲减。因此，本公开的构建体在体内递送siRNA方面显示出很大的活性。
最后，使用专门设计用于敲减在许多组织和细胞类型中表达的蛋白质的siRNA(本文称为siRNA2)测试三种缀合物的敲减活性。使用本文所述的方法将siRNA2与三种缀合物中的每一种缀合，其中第一种缀合物是实施例8的缀合物27(siRNA2-GNAc-2)，第二种是实施例2的缀合物2(siRNA2-GNAc-3)，以及最后第三种缀合物是实施例3的缀合物3(siRNA2-GNAc-4)。
皮下施用6和10mg/kg剂量的缀合物，以及PBS对照(阴性对照)和裸siRNA2(30mg/kg)。在第2天、第3天、第7天、第14天、第21天、第28天、第35天和第42天的时程内，在制剂注射后48小时，在2％异氟醚下经由心脏穿刺进行终末采血。将血液收集到0.109M柠檬酸盐缓冲管中，并通过在1200G下离心10分钟进行处理。离心后收集血浆，并通过显色测定(BiophenFVII,Aniara Corporation)分析适用的蛋白水平。使用来自注射了PBS的小鼠的样品构建标准曲线，并通过将处理组与未处理的PBS对照进行比较来确定相对蛋白质表达。
结果在下表1中提供，所述表示出了在指定时程内每个剂量水平下的相对蛋白质表达水平(％KD)。在6mg/kg和10mg/kg剂量下，缀合物中的每一种均显示出超过裸siRNA2的有效敲减。这种敲减具有持久作用，其中对于缀合物中的每一种，对于10mg/kg剂量，表达水平在28天后仍低于30％。即使在42天时，也观察到所有剂量和缀合物的明显的敲减。因此，本公开的构建体能够有效地递送具有持久活性的核酸。
表1：用siRNA-2缀合物处理后相对蛋白质表达水平的持续时间
Figure BDA0003615431790001431
Figure BDA0003615431790001441

Claims (116)

1.一种式IA的化合物
Figure FDA0003615431780000011
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X1、X2和X3各自独立地选自由C1-C10烷基、-(CH2)m-O-(CH2)n-和-(CH2)m-NRN-(CH2)n-组成的组，其中n是1-36，m是1-30并且RN是H、甲基、(-CH2F)、(CHF2)或(-CF3)；
Y1、Y2和Y3各自独立地选自由-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SC(O)-、-C(O)S-和P(Z)(OH)O2组成的组，其中Z是O或S；
L1、L2和L3各自独立地选自由C1-C10烷基、-(CH2)e-O-(CH2)f-、-(CH2)e-S-(CH2)f-、-(CH2)e-S(O)2-(CH2)f-、-(CH2)e-NRN-(CH2)f-和-(CH2-CH2-O)k(CH2)2-组成的组，其中e是1-10，f是1-16，k是1-20，并且RN是H、甲基或CH2F、CHF2或CF3；
G1、G2和G3各自独立地选自由单糖、单糖衍生物、维生素、多元醇、聚唾液酸和聚唾液酸衍生物组成的组；
X4选自由以下组成的组：
(a)-(CH2)g-O-(CH2)h-或-(CH2)g-NRN-(CH2)h-，其中g是1-30，
h是1-36，并且RN是H、甲基或CH2F、CHF2或CF3，
(b)氨基酸，和
(c)-NHC(O)R2，其中R2是C1-C10烷基、碳环、杂环基、杂芳基、C1-C10烷基-碳环、C1-C10烷基-杂环基或C1-C10烷基-杂芳基，并且其中R2任选地被取代；
Q不存在、是烷基氨基、-C(O)-(CH2)i-、-(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR3-(CH2)j-、-(CH2)i-S-S-(CH2)j-、-(CH2)i-S-(CH2)j-、-(CH2)i-S(O)2-(CH2)j-、-(CH2)i-NHC(O)-(CH2)j-、-(CH2)i-C(O)NH-(CH2)j-、-(CH2)i-SC(O)-(CH2)j-、或-(CH2)i-C(O)S-(CH2)j-，其中i是1-30；j是1-36；并且R3是氢或烷基；
L4不存在、是-C(O)O-、-C(O)NH-、磷酸酯、C1-C10烷基-磷酸酯、C3-C10烯基-磷酸酯、硫代磷酸酯、C1-C10烷基-硫代磷酸酯、C3-C10烯基-硫代磷酸酯、硼代磷酸酯、C1-C10烷基-硼代磷酸酯、C3-C10烯基-硼代磷酸酯、-C(O)NH-C1-C10烷基-磷酸酯、-C(O)NH-C3-C10烯基-磷酸酯、-C(O)O-C1-C10烷基-磷酸酯、-C(O)O-C3-C10烯基-磷酸酯、-C(O)NH-C1-C10烷基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C3-C10烯基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C1-C10烷基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C3-C10烯基-硫代磷酸酯、-C(O)-NH-C1-C10烷基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C3-C10烯基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C1-C10烷基-硼代磷酸酯或-C(O)O-C3-C10烯基-硼代磷酸酯；并且
R1是生物活性分子。
2.如权利要求1所述的化合物，其中X1、X2和X3各自独立地是(-CH2)m-O-CH2-，其中m是1-4。
3.如权利要求1所述的化合物，其中X1、X2和X3各自独立地是(-CH2)2-O-CH2-。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Y1、Y2和Y3各自是-NHC(O)-或-C(O)NH-。
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Y1、Y2和Y3各自是-NHC(O)-。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中L1、L2和L3各自独立地是C3-C8烷基或-(CH2-CH2-O)k(CH2)2-，其中k是1-10。
7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中L1、L2和L3各自独立地是-(CH2-CH2-O)k(CH2)2-，其中k是2-4。
8.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中L1、L2和L3各自是C1-C10烷基。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中G1、G2和G3各自独立地选自由以下组成的组：叶酸、核糖、视黄醇、烟酸、核黄素、生物素、葡萄糖、甘露糖、岩藻糖、蔗糖、乳糖、甘露糖-6-磷酸、N-乙酰半乳糖胺、N-乙酰葡糖胺、唾液酸、唾液酸衍生物、阿洛糖、阿卓糖、阿拉伯糖、克拉定糖、赤藓糖、赤藓酮糖、果糖、岩藻糖醇、岩藻糖胺、岩藻糖、墨角藻糖、半乳糖胺、半乳糖胺醇、半乳糖、葡萄糖胺、氨基葡萄糖醇、葡萄糖-6-磷酸、古洛糖甘油醛、甘油-甘露庚糖、甘油、甘油酮、古洛糖、艾杜糖、来苏糖、甘露糖胺、阿洛酮糖、奎诺糖、奎诺糖胺、鼠李糖醇、鼠李糖胺、鼠李糖、核酮糖、景庚酮糖、山梨糖、塔格糖、塔罗糖、苏糖、木糖和木酮糖。
10.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中G1、G2和G3各自是N-乙酰半乳糖胺。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中X4选自由以下组成的组：
Figure FDA0003615431780000041
Figure FDA0003615431780000042
其中X4任选地被取代。
12.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中X4是-NHC(O)R2；R2是碳环、杂环基或杂芳基；并且R2任选地被取代；并且
Q是烷基氨基、-C(O)-(CH2)i-、-(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR3-(CH2)j-、-(CH2)i-S-S-(CH2)j-、-(CH2)i-S-(CH2)j-、-(CH2)i-S(O)2-(CH2)j-、-(CH2)i-NHC(O)-(CH2)j-、-(CH2)i-C(O)NH-(CH2)j-、-(CH2)i-SC(O)-(CH2)j-、或-(CH2)i-C(O)S-(CH2)j-，其中i是1-10；j是1-10；并且R3是氢或烷基。
13.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中X4是
Figure FDA0003615431780000043
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中Q是-C(O)-(CH2)1-10-并且L4是-C(O)NH-(CH2)1-10-磷酸酯。
15.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中Q是-C(O)-(CH2)3-并且L4是-C(O)NH-(CH2)6-磷酸酯。
16.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中L4是-C(O)O-。
17.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中L4是-C(O)NH-(CH2)1-10-磷酸酯。
18.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组：五氟苯基、四氟苯基、琥珀酰亚胺、马来酰亚胺、叠氮化物、吡啶基二巯基、膦酸甲酯、手性膦酸甲酯、辅助脂质和核酸。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R1是ASO(反义寡核苷酸)、siRNA(小干扰RNA)、miRNA(微小RNA)、微小RNA模拟物、AMO(抗miRNA寡核苷酸)、长链非编码RNA、PNA(肽核酸)、辅助脂质或PMO(磷酸二酰胺吗啉代寡聚体)，其中所述核酸被任选地修饰。
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中R1是ASO(反义寡核苷酸)。
21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其具有下式：
Figure FDA0003615431780000051
其中R1是ASO(反义寡核苷酸)、siRNA(小干扰RNA)、miRNA(微小RNA)、微小RNA模拟物、AMO(抗miRNA寡核苷酸)、长链非编码RNA、PNA(肽核酸)、辅助脂质或PMO(磷酸二酰胺吗啉代寡聚体)，其中所述核酸被任选地修饰。
22.一种化合物，其选自由以下组成的组
Figure FDA0003615431780000061
Figure FDA0003615431780000071
Figure FDA0003615431780000081
Figure FDA0003615431780000091
Figure FDA0003615431780000101
其中
Figure FDA0003615431780000102
是寡核苷酸。
23.一种式IB的化合物
Figure FDA0003615431780000103
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X1、X2和X3各自独立地选自由C1-C10烷基、-(CH2)m-O-(CH2)n-和-(CH2)m-NRN-(CH2)n-组成的组，其中n是1-36，m是1-30并且RN是H、甲基、或CH2F、CHF2或CF3；
Y1、Y2和Y3各自独立地选自由-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SC(O)-、-C(O)S-和P(Z)(OH)O2组成的组，其中Z是O或S；
L1、L2和L3各自独立地选自由C1-C10烷基、-(CH2)e-O-(CH2)f-、-(CH2)e-S-(CH2)f-、-(CH2)e-S(O)2-(CH2)f-、-(CH2)e-NRN-(CH2)f-和-(CH2-CH2-O)k(CH2)2-组成的组，其中e是1-10；f是1-16，k是1-20，并且RN是H、甲基或CH2F、CHF2或CF3；
G1、G2和G3各自独立地选自由单糖、单糖衍生物、维生素、多元醇、聚唾液酸和聚唾液酸衍生物组成的组；
X4选自由以下组成的组：
(a)-(CH2)g-O-(CH2)h-或-(CH2)g-NRN-(CH2)h-，其中g是1-30，h是1-36，并且RN是H、甲基或CH2F、CHF2或CF3；
(b)氨基酸，和
(c)-NHC(O)R2，其中R2是C1-C10烷基、碳环、杂环基、杂芳基、C1-C10烷基-碳环、C1-C10烷基-杂环基或C1-C10烷基-杂芳基，并且其中R2任选地被取代；
Q是烷基氨基、-C(O)-(CH2)i-、-(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR3-(CH2)j-、-(CH2)i-S-S-(CH2)j-、-(CH2)i-S-(CH2)j-、-(CH2)i-S(O)2-(CH2)j-、-(CH2)i-NHC(O)-(CH2)j-、-(CH2)i-C(O)NH-(CH2)j-、-(CH2)i-SC(O)-(CH2)j-、-(CH2)i-C(O)S-(CH2)j-，或
Figure FDA0003615431780000111
其中H1是碳环、杂环基或杂芳基；H1任选地被取代；i是1-30并且j是1-36；R3是氢或烷基；W1和W2各自独立地选自-CH2-和O；v是1-6；Y是氢或甲基；并且T是C1-C10烷基或C2-C10烯基；
L4是-C(O)O-、-C(O)NH-、磷酸酯、C1-C10烷基-磷酸酯、C3-C10烯基-磷酸酯、硫代磷酸酯、C1-C10烷基-硫代磷酸酯、C3-C10烯基-硫代磷酸酯、硼代磷酸酯、C1-C10烷基-硼代磷酸酯、C3-C10烯基-硼代磷酸酯、-C(O)NH-C1-C10烷基-磷酸酯、-C(O)NH-C3-C10烯基-磷酸酯、-C(O)O-C1-C10烷基-磷酸酯、-C(O)O-C3-C10烯基-磷酸酯、-C(O)NH-C1-C10烷基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C3-C10烯基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C1-C10烷基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C3-C10烯基-硫代磷酸酯、-C(O)-NH-C1-C10烷基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C3-C10烯基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C1-C10烷基-硼代磷酸酯或-C(O)O-C3-C10烯基-硼代磷酸酯；并且
R1是生物活性分子。
24.一种式IC的化合物
Figure FDA0003615431780000121
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X1、X2和X3各自独立地选自由C1-C10烷基、-(CH2)m-O-(CH2)n-和-(CH2)m-NRN-(CH2)n-组成的组，其中n是1-36，m是1-30并且RN是H、甲基、或CH2F、CHF2或CF3；
Y1、Y2和Y3各自独立地选自由-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SC(O)-、-C(O)S-和P(Z)(OH)O2组成的组，其中Z是O或S；
L1、L2和L3各自独立地选自由C1-C10烷基、-(CH2)e-O-(CH2)f-、-(CH2)e-S-(CH2)f-、-(CH2)e-S(O)2-(CH2)f-、-(CH2)e-NRN-(CH2)f-和-(CH2-CH2-O)k(CH2)2-组成的组，其中e是1-10，f是1-16，k是1-20，并且RN是H、甲基或CH2F、CHF2或CF3；
G1、G2和G3各自独立地选自由单糖、单糖衍生物、维生素、多元醇、聚唾液酸和聚唾液酸衍生物组成的组；
X4选自由以下组成的组：
(a)-(CH2)g-O-(CH2)h-或-(CH2)g-NRN-(CH2)h-，其中g是1-30，h是1-36，并且RN是H、甲基或CH2F、CHF2或CF3；
(b)氨基酸，和
(c)-NHC(O)R2，其中R2是C1-C10烷基、碳环、杂环基、杂芳基、C1-C10烷基-碳环、C1-C10烷基-杂环基或C1-C10烷基-杂芳基，并且其中R2任选地被取代；
Q是
Figure FDA0003615431780000131
Figure FDA0003615431780000141
其中H1是碳环、杂环基或杂芳基；H1任选地被取代；W1和W2各自独立地选自-CH2-和O；v是1-6；其中Y是氢或甲基；并且T是C1-C10烷基或C1-C10烯基；
L4是-C(O)O-、-C(O)NH-、磷酸酯、C1-C10烷基-磷酸酯、C3-C10烯基-磷酸酯、硫代磷酸酯、C1-C10烷基-硫代磷酸酯、C3-C10烯基-硫代磷酸酯、硼代磷酸酯、C1-C10烷基-硼代磷酸酯、C3-C10烯基-硼代磷酸酯、-C(O)NH-C1-C10烷基-磷酸酯、-C(O)NH-C3-C10烯基-磷酸酯、-C(O)O-C1-C10烷基-磷酸酯、-C(O)O-C3-C10烯基-磷酸酯、-C(O)NH-C1-C10烷基-硫代磷酸酯、-C(O)NH-C3-C10烯基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C1-C10烷基-硫代磷酸酯、-C(O)O-C3-C10烯基-硫代磷酸酯、-C(O)-NH-C1-C10烷基-硼代磷酸酯、-C(O)-NH-C3-C10烯基-硼代磷酸酯、-C(O)O-C1-C10烷基-硼代磷酸酯或-C(O)O-C3-C10烯基-硼代磷酸酯；并且
R1是生物活性分子。
25.如权利要求23-24中任一项所述的化合物，其中X1、X2和X3各自独立地是(-CH2)m-O-CH2-，其中m是1-4。
26.如权利要求23-25中任一项所述的化合物，其中X1、X2和X3各自独立地是(-CH2)2-O-CH2-。
27.如权利要求23-26中任一项所述的化合物，其中Y1、Y2和Y3各自是-NHC(O)-或-C(O)NH-。
28.如权利要求23-26中任一项所述的化合物，其中Y1、Y2和Y3各自是-NHC(O)-。
29.如权利要求23-28中任一项所述的化合物，其中L1、L2和L3各自独立地是C3-C8烷基或-(CH2-CH2-O)k(CH2)2-，其中k是1-10。
30.如权利要求23-28中任一项所述的化合物，其中L1、L2和L3各自独立地是-(CH2-CH2-O)k(CH2)2-，其中k是2-4。
31.如权利要求23-28中任一项所述的化合物，其中L1、L2和L3各自是C1-C10烷基。
32.如权利要求23-31中任一项所述的化合物，其中G1、G2和G3各自独立地选自由以下组成的组：叶酸、核糖、视黄醇、烟酸、核黄素、生物素、葡萄糖、甘露糖、岩藻糖、蔗糖、乳糖、甘露糖-6-磷酸、N-乙酰半乳糖胺、N-乙酰葡糖胺、唾液酸、唾液酸衍生物、阿洛糖、阿卓糖、阿拉伯糖、克拉定糖、赤藓糖、赤藓酮糖、果糖、岩藻糖醇、岩藻糖胺、岩藻糖、墨角藻糖、半乳糖胺、半乳糖胺醇、半乳糖、葡萄糖胺、氨基葡萄糖醇、葡萄糖-6-磷酸、古洛糖甘油醛、甘油-甘露庚糖、甘油、甘油酮、古洛糖、艾杜糖、来苏糖、甘露糖胺、阿洛酮糖、奎诺糖、奎诺糖胺、鼠李糖醇、鼠李糖胺、鼠李糖、核酮糖、景庚酮糖、山梨糖、塔格糖、塔罗糖、苏糖、木糖和木酮糖。
33.如权利要求23-31中任一项所述的化合物，其中G1、G2和G3各自是N-乙酰半乳糖胺。
34.如权利要求23-33中任一项所述的化合物，其中X4选自由以下组成的组：
Figure FDA0003615431780000161
Figure FDA0003615431780000162
其中X4任选地被取代。
35.如权利要求23-33中任一项所述的化合物，其中X4是-NHC(O)R2，其中R2是碳环、杂环基或杂芳基，其中R2任选地被取代；并且
Q是烷基氨基、-C(O)-(CH2)i-、-(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR3-(CH2)j-、-(CH2)i-S-S-(CH2)j-、-(CH2)i-S-(CH2)j-、-(CH2)i-S(O)2-(CH2)j-、-(CH2)i-NHC(O)-(CH2)j-、-(CH2)i-C(O)NH-(CH2)j-、-(CH2)i-SC(O)-(CH2)j-、或-(CH2)i-C(O)S-(CH2)j-，其中i是1-10并且j是1-10，并且其中R3是氢或烷基。
36.如权利要求23-33中任一项所述的化合物，其中X4是
Figure FDA0003615431780000171
37.如权利要求23-36中任一项所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组：五氟苯基、四氟苯基、琥珀酰亚胺、马来酰亚胺、叠氮化物、吡啶基二巯基、膦酸甲酯、手性膦酸甲酯和核酸。
38.如权利要求23-36中任一项所述的化合物，其中R1是ASO(反义寡核苷酸)、siRNA(小干扰RNA)、miRNA(微小RNA)、微小RNA模拟物、AMO(抗miRNA寡核苷酸)、长链非编码RNA、PNA(肽核酸)或PMO(磷酸二酰胺吗啉代寡聚体)，其中所述核酸被任选地修饰。
39.如权利要求23-36中任一项所述的化合物，其中R1是ASO(反义寡核苷酸)。
40.如权利要求23-24中任一项所述的化合物，其具有下式
Figure FDA0003615431780000172
Figure FDA0003615431780000181
Figure FDA0003615431780000191
Figure FDA0003615431780000201
其中
Figure FDA0003615431780000202
是寡核苷酸，并且Rp是C1-C10烷基或C2-C10烯基。
41.如权利要求23-24中任一项所述的化合物，其中所述化合物是
Figure FDA0003615431780000203
Figure FDA0003615431780000211
Figure FDA0003615431780000221
其中
Figure FDA0003615431780000231
是寡核苷酸。
42.如权利要求23-24中任一项所述的化合物，其中包含式B、式C、式D、式E和式F的化合物各自独立地来源于点击化学方法。
43.一种药物组合物，其包含如权利要求1-42中任一项所述的化合物和式II的脂质
Figure FDA0003615431780000232
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R5和R6各自独立地选自由直链或支链C1-C31烷基、C2-C31烯基或C2-C31炔基和胆固醇基组成的组；
L5和L6各自独立地选自由直链C1-C20烷基和C2-C20烯基组成的组；
X5是-C(O)O-或-OC(O)-；
X6是-C(O)O-或-OC(O)-；
X7是S或O；
L7不存在或者是低级烷基；
R4是直链或支链C1-C6烷基；并且
R7和R8各自独立地选自由氢和直链或支链C1-C6烷基组成的组。
44.如权利要求43所述的药物组合物，其中X7是S。
45.如权利要求43-44中任一项所述的药物组合物，其中R7和R8各自独立地选由自甲基、乙基和异丙基组成的组。
46.如权利要求43-45中任一项所述的药物组合物，其中L5和L6各自独立地是C1-C10烷基。
47.如权利要求43-45中任一项所述的药物组合物，其中L5是C1-C3烷基，并且L6是C1-C5烷基。
48.如权利要求43-45中任一项所述的药物组合物，其中L6是C1-C2烷基。
49.如权利要求43-45中任一项所述的药物组合物，其中L5和L6各自是直链C7烷基。
50.如权利要求43-45中任一项所述的药物组合物，其中L5和L6各自是直链C9烷基。
51.如权利要求44-50中任一项所述的药物组合物，其中R5和R6各自独立地是烯基。
52.如权利要求43-50中任一项所述的药物组合物，其中R6是烯基。
53.如权利要求43-52中任一项所述的药物组合物，其中R6是C2-C9烯基。
54.如权利要求51-53中任一项所述的药物组合物，其中所述烯基包含单个双键。
55.如权利要求43-50中任一项所述的药物组合物，其中R5和R6各自是烷基。
56.如权利要求43-50中任一项所述的药物组合物，其中R5是支链烷烃。
57.如权利要求43-50中任一项所述的药物组合物，其中R5和R6各自独立地选自由C9烷基、C9烯基和C9炔基组成的组。
58.如权利要求43-50中任一项所述的药物组合物，其中R5和R6各自独立地选自由C11烷基、C11烯基和C11炔基组成的组。
59.如权利要求43-50中任一项所述的药物组合物，其中R5和R6各自独立地选自由C7烷基、C7烯基和C7炔基组成的组。
60.如权利要求43-50中任一项所述的药物组合物，其中R5是-CH((CH2)pCH3)2或-CH((CH2)pCH3)((CH2)p-1CH3)，其中p是4-8。
61.如权利要求60所述的药物组合物，其中p是5并且L5是C1-C3烷基。
62.如权利要求60所述的药物组合物，其中p是6并且L5是C3烷基。
63.如权利要求60所述的药物组合物，其中p是7。
64.如权利要求60所述的药物组合物，其中p是8并且L5是C1-C3烷基。
65.如权利要求60所述的药物组合物，其中R5由-CH((CH2)pCH3)((CH2)p-1CH3)组成，其中p是7或8。
66.如权利要求43-65中任一项所述的药物组合物，其中R4是乙烯或丙烯。
67.如权利要求43-65中任一项所述的药物组合物，其中R4是正丙烯或异丁烯。
68.如权利要求43-65中任一项所述的药物组合物，其中L7不存在，R4是乙烯，X7是S并且R7和R8各自是甲基。
69.如权利要求43-65中任一项所述的药物组合物，其中L7不存在，R4是正丙烯，X7是S并且R7和R8各自是甲基。
70.如权利要求43-65中任一项所述的药物组合物，其中L7不存在，R4是乙烯，X7是S并且R7和R8各自是乙基。
71.一种药物组合物，其包含如权利要求1-42中任一项所述的化合物和选自由以下组成的组的脂质：
Figure FDA0003615431780000261
Figure FDA0003615431780000271
Figure FDA0003615431780000281
Figure FDA0003615431780000291
Figure FDA0003615431780000301
Figure FDA0003615431780000311
Figure FDA0003615431780000321
Figure FDA0003615431780000331
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
72.一种药物组合物，其包含如权利要求1-42中任一项所述的化合物和式III的脂质
Figure FDA0003615431780000332
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R9和R10各自独立地选自由直链或支链C1-20烷基、直链或支链C2-C20烯基和C2-C20炔基组成的组；
L8和L9各自独立地不存在、是直链C1-C18烷基或直链C2-C18烯基；
L11不存在、是键或直链或支链C1-C6烷基；
L10不存在或者是甲基；
X8是S或O；
R11是直链或支链C1-C6烷基；并且
R12和R13各自独立地选自由氢和直链或支链C1-C6烷基组成的组。
73.如权利要求72所述的药物组合物，其中L11是键。
74.如权利要求72-73中任一项所述的药物组合物，其中X8是S。
75.如权利要求72-74中任一项所述的药物组合物，其中R12和R13各自独立地是直链烷基。
76.如权利要求72-75中任一项所述的药物组合物，其中R9和R10各自独立地是直链烷基或烯基。
77.如权利要求72-76中任一项所述的药物组合物，其中L8和L9各自独立地是直链烷基。
78.如权利要求72-77中任一项所述的药物组合物，其中L8和L9各自不存在。
79.如权利要求72-78中任一项所述的药物组合物，其中L10不存在。
80.一种药物组合物，其包含式VII的脂质
Figure FDA0003615431780000351
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X1、X2和X3各自独立地选自由C1-C10烷基、-(CH2)m-O-(CH2)n-和-(CH2)m-NRN-(CH2)n-组成的组，其中n是1-36，m是1-30并且RN是H、甲基、或CH2F、CHF2或CF3；
Y1、Y2和Y3各自独立地选自由-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SC(O)-、-C(O)S-和P(Z)(OH)O2组成的组，其中Z是O或S；
L1、L2和L3各自独立地选自由C1-C10烷基、-(CH2)e-O-(CH2)f-、-(CH2)e-S-(CH2)f-、-(CH2)e-S(O)2-(CH2)f-和-(CH2)e-NRN-(CH2)f-、-(CH2-CH2-O)e(CH2)2-组成的组，其中e是1-10，f是1-16，k是1-20，并且RN是H、甲基或CH2F、CHF2或CF3；
G1、G2和G3各自独立地选自由单糖、单糖衍生物、维生素、多元醇、聚唾液酸和聚唾液酸衍生物组成的组；
X4选自由以下组成的组：
(a)-(CH2)g-O-(CH2)h-或-(CH2)g-NRN-(CH2)h-，其中g是1-30，h是1-36，并且RN是H、甲基或CH2F、CHF2或CF3，
(b)氨基酸，和
(c)-NHC(O)R2，其中R2是C1-C10烷基、碳环、杂环基、杂芳基、C1-C10烷基-碳环、C1-C10烷基-杂环基或C1-C10烷基-杂芳基，并且其中R2任选地被取代；
Q是烷基氨基、-O(O)C-、-C(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-(CH2)j-NHC(O)-、-C(O)NH-(CH2)j-、-C(O)-(CH2)i-、-(CH2)i-O-(CH2)j-、-(CH2)i-NR3-(CH2)j-、-(CH2)i-S-S-(CH2)j-、-(CH2)i-S-(CH2)j-、-(CH2)i-S(O)2-(CH2)j-、-(CH2)i-NHC(O)-(CH2)j-、-(CH2)i-C(O)NH-(CH2)j-、-(CH2)i-SC(O)-(CH2)j-、或-(CH2)i-C(O)S-(CH2)j-，其中i是1-30并且j是1-36，并且其中R3是氢或烷基；
L4是-PEG-C(O)O-、PEG-C(O)NH-、-PEG-NHC(O)-、-PEG-磷酸酯、-PEG-C1-C10烷基-磷酸酯、-PEG-C3-C10烯基-磷酸酯、-PEG-硫代磷酸酯、-PEG-C1-C10烷基-硫代磷酸酯、-PEG-C3-C10烯基-硫代磷酸酯、-PEG-硼代磷酸酯、-PEG-C1-C10烷基-硼代磷酸酯、-PEG-C3-C10烯基-硼代磷酸酯、-PEG-C(O)NH-C1-C10烷基-磷酸酯、-PEG-C(O)NH-C3-C10烯基-磷酸酯、-PEG-C(O)O-C1-C10烷基-磷酸酯、-PEG-C(O)O-C3-C10烯基-磷酸酯、-PEG-C(O)NH-C1-C10烷基-硫代磷酸酯、-PEG-C(O)NH-C3-C10烯基-硫代磷酸酯、-PEG-C(O)O-C1-C10烷基-硫代磷酸酯、-PEG-C(O)O-C3-C10烯基-硫代磷酸酯、-PEG-C(O)-NH-C1-C10烷基-硼代磷酸酯、-PEG-C(O)-NH-C3-C10烯基-硼代磷酸酯、-PEG-C(O)O-C1-C10烷基-硼代磷酸酯或-PEG-C(O)O-C3-C10烯基-硼代磷酸酯；并且
R1是辅助脂质。
81.如权利要求80所述的药物组合物，其中L4的PEG是-(CH2-CH2-O)k(CH2)2-，其中k是10-100、20-60、30-60、40-60、40-50或45-50。
82.如权利要求80所述的药物组合物，其中L4的PEG是-(CH2-CH2-O)k(CH2)2-，其中k是20-60。
83.如权利要求80所述的药物组合物，其中X1、X2和X3各自独立地是(-CH2)m-O-CH2-，其中m是1-4。
84.如权利要求80所述的药物组合物，其中X1、X2和X3各自独立地是(-CH2)2-O-CH2-。
85.如权利要求80-84中任一项所述的药物组合物，其中Y1、Y2和Y3各自是-NHC(O)-或-C(O)NH-。
86.如权利要求80-84中任一项所述的药物组合物，其中Y1、Y2和Y3各自是-NHC(O)-。
87.如权利要求80-86中任一项所述的药物组合物，其中L1、L2和L3各自独立地是C3-C8烷基或-(CH2-CH2-O)k(CH2)2-，其中k是1-10。
88.如权利要求80-86中任一项所述的药物组合物，其中L1、L2和L3各自独立地是-(CH2-CH2-O)k(CH2)2-，其中k是2-4。
89.如权利要求80-86中任一项所述的药物组合物，其中L1、L2和L3各自是C1-C10烷基。
90.如权利要求80-89中任一项所述的药物组合物，其中G1、G2和G3各自独立地选自由以下组成的组：叶酸、核糖、视黄醇、烟酸、核黄素、生物素、葡萄糖、甘露糖、岩藻糖、蔗糖、乳糖、甘露糖-6-磷酸、N-乙酰半乳糖胺、N-乙酰葡糖胺、唾液酸、唾液酸衍生物、阿洛糖、阿卓糖、阿拉伯糖、克拉定糖、赤藓糖、赤藓酮糖、果糖、岩藻糖醇、岩藻糖胺、岩藻糖、墨角藻糖、半乳糖胺、半乳糖胺醇、半乳糖、葡萄糖胺、氨基葡萄糖醇、葡萄糖-6-磷酸、古洛糖甘油醛、甘油-甘露庚糖、甘油、甘油酮、古洛糖、艾杜糖、来苏糖、甘露糖胺、阿洛酮糖、奎诺糖、奎诺糖胺、鼠李糖醇、鼠李糖胺、鼠李糖、核酮糖、景庚酮糖、山梨糖、塔格糖、塔罗糖、苏糖、木糖和木酮糖。
91.如权利要求80-89中任一项所述的药物组合物，其中G1、G2和G3各自是N-乙酰半乳糖胺。
92.如权利要求80-91中任一项所述的药物组合物，其中X4选自由以下组成的组：
Figure FDA0003615431780000381
Figure FDA0003615431780000382
其中X4任选地被取代。
93.如权利要求80-91中任一项所述的药物组合物，其中X4是
Figure FDA0003615431780000383
94.如权利要求80-93中任一项所述的药物组合物，其中Q是-C(O)-(CH2)1-10-。
95.如权利要求80-93中任一项所述的药物组合物，其中Q是-C(O)-(CH2)3-。
96.如权利要求80-95中任一项所述的药物组合物，其中R1选自由以下组成的组：卵磷脂、二烷氧基丙基(DAA)、二酰基甘油(DAG)、二肉豆蔻酰甘油(DMG)、二油酰甘油(DOG)、二棕榈酰甘油(DPG)、磷脂酰乙醇胺(PE)、二硬脂酰甘油(DSG)、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、卵鞘磷脂(ESM)、脑磷脂、心磷脂、磷脂酸、脑苷脂、双十六烷基磷酸、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、棕榈酰油酰基-磷脂酰胆碱(POPC)、棕榈酰油酰基-磷脂酰乙醇胺(POPE)、棕榈酰油酰基-磷脂酰甘油(POPG)、二油酰磷脂酰乙醇胺4-(N-马来酰亚胺甲基)-环己烷-1-羧酸酯(DOPE-mal)、二棕榈酰基-磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻酰基-磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二硬脂酰基-磷脂酰乙醇胺(DSPE)、单甲基-磷脂酰乙醇胺、二甲基-磷脂酰乙醇胺、二反油酰基-磷脂酰乙醇胺(DEPE)、硬脂酰油酰基-磷脂酰乙醇胺(SOPE)、溶血磷脂酰胆碱和二亚油酰磷脂酰胆碱。
97.如权利要求80-96中任一项所述的药物组合物，其中R1选自由以下组成的组：二肉豆蔻酰甘油(DMG)、二油酰甘油(DOG)、二棕榈酰甘油(DPG)和二硬脂酰甘油(DSG)。
98.如权利要求80-97中任一项所述的化合物，其还包含mRNA(信使RNA)或siRNA(小干扰RNA)。
99.如权利要求80-98中任一项所述的药物组合物，其还包含有包含阳离子脂质、非阳离子脂质、PEG-脂质、辅助脂质的脂质-NA(核酸)纳米颗粒。
100.如权利要求99所述的药物组合物，其中所述脂质-NA纳米颗粒包封如权利要求1-42中任一项所述的化合物。
101.如权利要求98-99中任一项所述的药物组合物，其中所述脂质-NA纳米颗粒具有小于100nm的尺寸。
102.如权利要求98-100中任一项所述的药物组合物，其中所述阳离子脂质是磷脂。
103.如权利要求98-102中任一项所述的药物组合物，其中所述非阳离子脂质是胆固醇。
104.如权利要求98-103中任一项所述的药物组合物，其中所述核酸上调、抑制、降低、减少、下调或沉默靶基因的表达。
105.如权利要求98-103中任一项所述的药物组合物，其中所述核酸调节靶基因的表达，其中所述靶基因选自由以下组成的组：MUT(甲基丙二酸血症)、PCCA(丙酰辅酶A羧化酶亚基α)、PCCB(丙酰辅酶A羧化酶亚基β)、ASL(精氨琥珀酸裂解酶)、ASS1(精氨琥珀酸合酶1)、FAH(延胡索酰乙酰乙酸水解酶)、HMBS(羟甲基胆素合酶)、ATP7B(ATP酶铜转运β)、LDLR(低密度脂蛋白受体)、G6PC(葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基)和AGXT(丙氨酸-乙醛酸和丝氨酸-丙酮酸氨基转移酶)。
106.如权利要求98-103中任一项所述的药物组合物，其中所述核酸编码抗体。
107.如权利要求106所述的药物组合物，其中所述抗体能够结合病毒颗粒。
108.如权利要求98-103中任一项所述的药物组合物，其中所述核酸编码病毒蛋白。
109.如权利要求98-108中任一项所述的药物组合物，其中所述核酸的nt(核苷酸)长度为200-1000nt、1000-5000nt、5000-10,000nt或10,000-25,000nt。
110.如权利要求98-109中任一项所述的药物组合物，其中所述核酸是mRNA和/或siRNA。
111.如权利要求98-109中任一项所述的药物组合物，其中所述核酸是DNA。
112.如权利要求98-109中任一项所述的药物组合物，其中所述核酸是pDNA(质粒DNA)。
113.一种治疗受试者疾病的方法，其包括向所述受试者施用如权利要求42-112中任一项所述的药物组合物。
114.如权利要求113所述的方法，其中施用是胃肠外的或通过静脉注射。
115.如权利要求113-114中任一项所述的方法，其中施用是通过皮下注射、皮内注射或肌肉注射。
116.如权利要求113-115中任一项所述的方法，其中所述药物组合物施用至少两次。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2022336209A1 (en) 2021-09-03 2024-01-18 CureVac SE Novel lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids
WO2023073228A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 CureVac SE Improved circular rna for expressing therapeutic proteins
WO2023144330A1 (en) 2022-01-28 2023-08-03 CureVac SE Nucleic acid encoded transcription factor inhibitors
WO2023227608A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Nucleic acid based vaccine encoding an escherichia coli fimh antigenic polypeptide

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170183686A1 (en) * 2014-04-18 2017-06-29 University Of Massachusetts Exosomal loading using hydrophobically modified oligonucleotides
US20170190661A1 (en) * 2015-12-30 2017-07-06 Arcturus Therapeutics, Inc. Aromatic Ionizable Cationic Lipid
US20170349896A1 (en) * 2014-01-30 2017-12-07 Hoffmann-La Roche Inc. Poly oligomer compound with biocleavable conjugates
WO2018013525A1 (en) * 2016-07-11 2018-01-18 Translate Bio Ma, Inc. Nucleic acid conjugates and uses thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2721183C (en) * 2008-04-11 2019-07-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Site-specific delivery of nucleic acids by combining targeting ligands with endosomolytic components
EP4253395A3 (en) * 2012-08-06 2023-11-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of carbohydrate conjugated rna agents
EA031393B1 (ru) * 2013-05-01 2018-12-28 Ионис Фармасьютикалз, Инк. Композиции и способы модулирования экспрессии hbv и ttr
US20160122761A1 (en) 2013-06-21 2016-05-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulation of target nucleic acids
US9943604B2 (en) * 2013-09-20 2018-04-17 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Targeted therapeutic nucleosides and their use
BR112016022593B1 (pt) * 2014-05-01 2022-04-26 Ionis Pharmaceuticals, Inc Compostos oligoméricos, composições que os compreendem, e usos dos mesmos
CN116942841A (zh) * 2016-09-02 2023-10-27 箭头药业股份有限公司 靶向配体
JP7420727B2 (ja) * 2018-02-17 2024-01-23 アローヘッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド トリアルキン結合剤及び使用方法
US20230227826A1 (en) * 2020-06-18 2023-07-20 Arcturus Therapeutics, Inc. Una oligomers for the treatment of polyglutamine diseases
JP2023530486A (ja) * 2020-06-18 2023-07-18 アークトゥラス・セラピューティクス・インコーポレイテッド ポリグルタミン病の治療のためのｕｎａオリゴマー

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170349896A1 (en) * 2014-01-30 2017-12-07 Hoffmann-La Roche Inc. Poly oligomer compound with biocleavable conjugates
US20170183686A1 (en) * 2014-04-18 2017-06-29 University Of Massachusetts Exosomal loading using hydrophobically modified oligonucleotides
US20170190661A1 (en) * 2015-12-30 2017-07-06 Arcturus Therapeutics, Inc. Aromatic Ionizable Cationic Lipid
WO2018013525A1 (en) * 2016-07-11 2018-01-18 Translate Bio Ma, Inc. Nucleic acid conjugates and uses thereof
US20190224326A1 (en) * 2016-07-11 2019-07-25 Translate Bio Ma, Inc. Nucleic acid conjugates and uses thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ISAIAH CEDILLO等: "Synthesis of 5\'-GalNAc-Conjugated Oligonucleotides: A Comparison of Solid and Solution-Phase Conjugation Strategies", 《MOLECULES》, vol. 12, no. 1356, pages 1 - 12 *
LORENA RICOA等: "Studies directed toward the asialoglycoprotein receptor mediated delivery of 5-fluoro-2′-deoxyuridine for hepatocellular carcinoma", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》, vol. 28, pages 2652 - 2654, XP055915800, DOI: 10.1016/j.bmcl.2018.06.002 *

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