TW202039841A - 用於減少朊病毒表現之化合物及方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供用於減少細胞或動物中PRNP RNA之量或活性且在某些情況下減少細胞或動物中PrP蛋白之量之化合物、方法及醫藥組合物。該等化合物、方法及醫藥組合物可用於改善神經變性疾病之至少一種症狀或特徵。該等症狀及特徵包括腦中之海綿狀變化、形成異常蛋白質聚集體、神經元損失、神經元損失之標記物、快速進展型癡呆及死亡。該等神經變性疾病包括朊病毒疾病、克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)、變異型克-雅二氏病(vCJD)、家族性克-雅二氏病(fCJD)、傑茨曼-斯脫司勒-史茵克症候群(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)、致命性家族性失眠症、庫魯病(kuru)、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)或帕金森氏病(Parkinson’s disease)。

Description

用於減少朊病毒表現之化合物及方法
提供用於減少細胞或動物中朊病毒RNA (PRNP RNA)之量、及在某些情況下減少細胞或動物中朊病毒蛋白(PrP蛋白)之量之化合物、方法及醫藥組合物。該等化合物、方法及醫藥組合物可用於改善神經變性疾病之至少一種症狀或特徵。該等症狀及特徵包括腦中之海綿狀變化、形成異常蛋白質聚集體、神經元損失、神經元損失之標記物、快速進展型癡呆及死亡。該等神經變性疾病包括朊病毒疾病、克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)、變異型克-雅二氏病(vCJD)、家族性克-雅二氏病(fCJD)、傑茨曼-斯脫司勒-史茵克症候群(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)、致命性家族性失眠症、庫魯病(kuru)、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)或帕金森氏病(Parkinson’s disease)。
朊病毒疾病係罕見之進行性神經變性疾病之家族，其對人類與非人類動物均有影響。該等疾病係由正常朊病毒蛋白(「PrPC 」)之錯誤折疊引起，並以長潛伏期及與神經元損失相關之特徵性海綿狀變化為特徵(Senesi等人，「In vivo prion models and the disconnection between transmissibility and neurotoxicity」, Ageing Research Reviews 2017, 36: 156-164；Erana等人，Biochem. And Biophys. Res. Comm., 「Prion-like disorders and Transmissible Spongiform Encephalopathies: An overview of the mechanistic features that are shared by the various disease-related misfolded proteins」, 2017, 483: 1125-1136)。朊病毒疾病之特徵包括(但不限於)腦中之海綿狀變化、形成異常蛋白質聚集體、神經元損失及神經元損失之標記物。朊病毒疾病之症狀包括(但不限於)快速進展型癡呆、人格改變、共濟失調、幻覺、肌陣攣(肌肉痙攣)、舞蹈症、自主神經障礙、視力受損、失眠、失明、喪失語言能力、昏迷及死亡。
朊病毒蛋白可以若干種不同之構形狀態出現：正常細胞形式PrPC 及蛋白酶抗性綿羊搔癢病致病形式，據假設其代表一組錯誤折疊之構形物，統稱為羊搔癢病或致病朊病毒蛋白「PrPSc 」 (Sensei, 2017)。朊病毒蛋白之搔癢形式PrPSc 係傳染性海綿狀腦病之致病因子。該蛋白質之兩種形式具有相同之胺基酸序列，由PRNP RNA編碼，只是其在三維空間中折疊之方式不同。然而，PRNP RNA之某些突變導致所表現蛋白質傾向於採用致病PrPSc 之折疊狀態(Mastrianni, 「The genetics of prion diseases」,Genetic Med., 2010, 12(4):187-195)。PrPSc 形成聚集體且抵抗蛋白酶K引起之蛋白水解降解。感染性PrPSc 可導致正常細胞PrPC 之錯誤折疊，將其轉化為蛋白酶K抗性PrPSc 。此導致PrPSc 之細胞水準增加，導致蛋白質聚集之增加以及錯誤折疊形式在整個CNS內之擴散。患者快速出現朊病毒疾病之特徵性體征及症狀，該疾病總是致命的。
除朊病毒疾病之外，PrPC 亦已視為突觸核蛋白病(例如帕金森氏病及路易體癡呆(dementia with Lewy bodies))之分子靶(Ferreira等人，「α-synuclein interacts with PrPC to induce cognitive impairment through mGluR5 and NMDAR2B」,Nature Neuroscience , 2017, 20:1569-1579；Purro等人，「Alzheimer’s」,Biological Psychiatry , 2018, 83(4):358-368)。
PrPC 與PrPSc 可在腦脊液(CSF)中侦测到。PrPC 可藉由標準方法(例如西方墨點(western blot))在CSF中偵測到。感染性PrPSc 可經由RT-QuIC測試(實時震動誘導轉化)在朊病毒感染患者之CSF中偵測到，如Orru等人，mBio , 「Rapid and sensitive RT-QuIC detection of human Creutzfeldt-Jakob disease using cerebrospinal fluid」, 2015, 6(1): e02451-14所闡述。此測試藉由CSF樣品誘導重組PrP受質錯誤折疊之能力將PrPSc 與PrPC 區分開來。
目前缺乏可接受之治療神經變性疾病之選擇。因此，本文之目標係提供用於治療該等疾病之化合物、方法及醫藥組合物。
本文提供用於減少細胞或動物中PRNP RNA之量或活性、及在某些實施例中減少PrP蛋白之量之化合物、方法及醫藥組合物。在某些實施例中，該動物患有神經變性疾病。在某些實施例中，該神經變性疾病係克-雅二氏病(CJD)、變異型克-雅二氏病(vCJD)、家族性克-雅二氏病(fCJD)、傑茨曼-斯脫司勒-史茵克症候群(GSS)、致命性家族性失眠症(FFI)、庫魯病、阿茲海默氏病或帕金森氏病。在某些實施例中，可用於減少PRNP RNA之表現之化合物係寡聚化合物。在某些實施例中，可用於減少PRNP RNA之表現之化合物係經修飾之寡核苷酸。
亦提供可用於改善神經變性疾病之至少一種症狀或特徵之方法。在某些實施例中，神經變性疾病係克-雅二氏病(CJD)、變異型克-雅二氏病(vCJD)、家族性克-雅二氏病(fCJD)、傑茨曼-斯脫司勒-史茵克症候群、致命性家族性失眠症、庫魯病、阿茲海默氏病或帕金森氏病。在某些實施例中，症狀或特徵包括腦中之海綿狀變化、形成異常蛋白質聚集體、神經元損失、神經元損失之標記物、快速進展型癡呆及死亡。
序列表
本申請案係與呈電子格式之序列表一起提出申請。序列表係以標題為BIOL0345TWSEQ_ST25.txt之文檔提供，該文檔創建於2019年11月20日，大小為588 KB。序列表之電子格式之資訊之全文皆以引用方式併入本文中。
應理解，前面之一般描述及下面之詳細描述僅具有例示性及解釋性而非具有限制性。在本文中，除非另有明確說明，否則單數之使用包括複數。除非另有說明，否則如本文所用「或」之使用意指「及/或」。此外，術語「包括(including)」以及其他形式(例如「包括(includes)」及「包括(included)」)之使用不具限制性。此外，除非另有明確說明，否則諸如「要素」或「組分」等術語涵蓋包含一個單元之要素及組分以及包含一個以上子單元之要素及組分。
本文使用之章節標題僅用於組織目的且不應解釋為限制所述標的物。本申請案(包括但不限於專利、專利申請案、文章、書籍及論文)中引用之所有文件或文件之部分有關本文所討論文件之部分以及以其全文特此以引用方式明確併入。定義
除非提供特定之定義，否則與本文所述之分析化學、合成有機化學以及藥物及醫藥化學結合使用之術語以及該等化學之程序及技術係本領域中眾所周知且常用之彼等術語及程序及技術。在允許之情況下，本揭示案全文提及之所有專利、申請案、公開之申請案及其他出版物以及其他資料之全文皆以引用方式併入本文中。
除非另外指明，否則以下術語具有以下含義：定義
如本文所用，「2’-去氧核苷」意指包含如在天然去氧核糖核酸(DNA)中發現之2’-H(H)去氧核糖基糖部分之核苷。在某些實施例中，2’-去氧核苷可包含經修飾之核鹼基或可包含RNA核鹼基(尿嘧啶)。除非另外指定，否則2’-去氧核苷具有β-D構形。
如本文所用，「2’-取代之核苷」意指包含2’-取代之糖部分之核苷。如本文所用，關於糖部分之「2’-取代」意指包含至少一個除H或OH外之2’-取代基之糖部分。
如本文所用，「5-甲基胞嘧啶」意指經連接至5位之甲基修飾之胞嘧啶。5-甲基胞嘧啶係經修飾之核鹼基。
如本文所用，「投與」意指向動物提供醫藥劑。
如本文所用，「動物」意指人類或非人類動物。
如本文所用，「反義活性」意指由於反義化合物與其靶核酸雜交而引起之任何可偵測及/或可量測之變化。在某些實施例中，反義活性係在沒有反義化合物之情況下，與靶核酸水準或靶蛋白質水準相比，靶核酸或由該靶核酸編碼之蛋白質之量或表現減少。
如本文所用，「反義化合物」意指能夠達成至少一種反義活性之寡聚化合物。
如本文所用，關於治療之「改善」意指在沒有治療之情況下，至少一種症狀相對於相同症狀之改良。在某些實施例中，改善係症狀之嚴重程度或頻率之降低，或症狀之嚴重程度或頻率之發作延遲或進展減緩。在某些實施例中，症狀或特徵係腦中之海綿狀變化、形成異常蛋白質聚集體、神經元損失、神經元損失之標記物、快速進展型癡呆及死亡。
如本文所用，「雙環核苷」或「BNA」意指包含雙環糖部分之核苷。
如本文所用，「雙環糖」或「雙環糖部分」意指包含兩個環之經修飾糖部分，其中第二環係經由橋連接第一環中之兩個原子形成，由此形成雙環結構。在某些實施例中，雙環糖部分之第一環係呋喃糖基部分。在某些實施例中，雙環糖部分不包含呋喃糖基部分。
如本文所用，「可裂解部分」意指在生理條件下(例如在細胞、動物或人類內部)裂解之鍵或原子之群。
如本文所用，關於寡核苷酸之「互補」意指在寡核苷酸及另一核酸之核鹼基序列沿相反方向對準時，該寡核苷酸或其一或多個區域之至少70%之核鹼基及該另一核酸或其一或多個區域之核鹼基能夠相互氫鍵結。互補核鹼基意指能夠相互形成氫鍵之核鹼基。互補核鹼基對包括腺嘌呤(A)及胸腺嘧啶(T)、腺嘌呤(A)及尿嘧啶(U)、胞嘧啶(C)及鳥嘌呤(G)、5-甲基胞嘧啶(mC)及鳥嘌呤(G)。互補寡核苷酸及/或核酸不需要在每個核苷上具有核鹼基互補性。而是，容忍一些錯配。如本文所用，關於寡核苷酸之「完全互補」或「100%互補」意指寡核苷酸在該寡核苷酸之每個核苷處均與另一寡核苷酸或核酸互補。
如本文所用，「共軛基團」意指直接連接至寡核苷酸之原子之群。共軛基團包括共軛部分及將共軛部分連接至寡核苷酸之共軛連接體。
如本文所用，「共軛連接體」意指單鍵或包含至少一個將共軛部分連接至寡核苷酸之鍵之原子之群。
如本文所用，「共軛部分」意指經由共軛連接體連接至寡核苷酸之原子之群。
如本文所用，在寡核苷酸背景中之「連續」係指彼此緊鄰之核苷、核鹼基、糖部分或核苷間鍵聯。舉例而言，「連續核鹼基」意指在序列中彼此緊鄰之核鹼基。
如本文所用，「受限乙基」或「cEt」或「cEt修飾之糖」意指β-D核糖基雙環糖部分，其中雙環糖之第二環係經由橋連接β-D核糖基糖部分之4’-碳及2’-碳形成，其中該橋具有式4'-CH(CH3 )-O-2'，且其中該橋之甲基呈S 構形。
如本文所用，「cEt核苷」意指包含cEt修飾之糖之核苷。
如本文所用，「手性富集群體」意指複數個具有相同分子式之分子，其中若特定手性中心係立體隨機的，則該群體內在特定手性中心含有特定立體化學構形之分子之數量或百分比大於預期在該群體內在相同特定手性中心含有相同特定立體化學構形之分子之數量或百分比。每個分子內具有多個手性中心之分子之手性富集群體可含有一或多個立體隨機手性中心。在某些實施例中，分子係經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，分子係包含經修飾寡核苷酸之化合物。
如本文所用，「間隔體」意指包含具有複數個核苷之內部區域之經修飾寡核苷酸，該複數個核苷支持位於具有一或多個核苷之外部區域之間之RNase H裂解，其中包含內部區域之核苷在化學上不同於包含外部區域之一或多個核苷。內部區域可稱為「間隙」且外部區域可稱為「翼」。除非另外指明，否則「間隔體」係指糖基元。除非另外指明，否則間隔體之間隙核苷之糖部分係未經修飾之2’-β-D-去氧核糖基。因此，術語「MOE間隔體」指示具有兩翼中之2’-MOE核苷之糖基元及2’-去氧核苷間隙之間隔體。除非另外指明，否則MOE間隔體可包含一或多個經修飾之核苷間鍵聯及/或經修飾之核鹼基，且該等修飾不一定遵循糖修飾之間隔體型式。
如本文所用，「熱點區域」係靶核酸上易於使靶核酸之量或活性發生寡聚化合物介導之降低之一系列核鹼基。
如本文所用，「雜交」意指互補寡核苷酸及/或核酸之配對或退火。儘管不限於特定機制，但最常見之雜交機制涉及互補核鹼基之間之氫鍵結，該氫鍵結可為沃森-克裡克(Watson-Crick)氫鍵結、霍格斯汀(Hoogsteen)氫鍵結或反向霍格斯汀氫鍵結。
如本文所用，術語「核苷間鍵聯」係寡核苷酸中相鄰核苷之間之共價鍵聯。如本文所用，「經修飾之核苷間鍵聯」意指除磷酸二酯核苷間鍵聯以外之任何核苷間鍵聯。「硫代磷酸酯核苷間鍵聯」係其中磷酸二酯核苷間鍵聯之一個非橋接氧原子經硫原子替代之經修飾之核苷間鍵聯。
如本文所用，「連接體-核苷」意指將寡核苷酸直接或間接連接至共軛部分之核苷。連接體-核苷位於寡聚化合物之共軛連接體內。連接體-核苷即使其與寡核苷酸鄰接亦並不視為寡聚化合物之寡核苷酸部分之一部分。
如本文所用，「非雙環經修飾糖部分」意指包含修飾(例如取代基)之經修飾糖部分，該修飾不在糖之兩個原子之間形成橋從而形成第二環。
如本文所用，「錯配」或「非互補」意指當第一及第二寡核苷酸對準時，第一寡核苷酸之核鹼基與第二寡核苷酸或靶核酸之相應核鹼基不互補。
如本文所用，「MOE」意指甲氧基乙基。「2’-MOE」或「2’-MOE修飾之糖」意指替代核糖基糖部分之2’-OH基團之2’-OCH2 CH2 OCH3 基團。如本文所用，「2’-MOE核苷」意指包含2’-MOE修飾之糖之核苷。
如本文所用，「基元」意指寡核苷酸中未經修飾及/或經修飾之糖部分、核鹼基及/或核苷間鍵聯之型式。
除非另外指定，否則如本文所用，「RNA」意指編碼蛋白質且包括前mRNA及成熟mRNA之RNA轉錄本。
如本文所用，「神經變性疾病」意指以功能或結構之進行性喪失(包括運動功能喪失及神經元死亡)為特徵之疾患。在某些實施例中，神經變性疾病係朊病毒疾病。在某些實施例中，神經變性疾病係克-雅二氏病(CJD)、變異型克-雅二氏病(vCJD)、家族性克-雅二氏病(fCJD)、傑茨曼-斯脫司勒-史茵克症候群、致命性家族性失眠症、庫魯病、阿茲海默氏病或帕金森氏病中之任一者。
如本文所用，「核鹼基」意指未經修飾之核鹼基或經修飾之核鹼基。如本文所用，「未經修飾之核鹼基」係腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)或鳥嘌呤(G)。如本文所用，「經修飾之核鹼基」係除未經修飾A、T、C、U或G外能夠與至少一個未經修飾之核鹼基配對之原子群。「5-甲基胞嘧啶」係經修飾之核鹼基。通用鹼基係可與5個未經修飾之核鹼基中之任一者配對之經修飾核鹼基。如本文所用，「核鹼基序列」意指核酸或寡核苷酸中獨立於任何糖或核苷間鍵聯修飾之連續核鹼基之順序。
如本文所用，「核苷」意指包含核鹼基及糖部分之化合物。核鹼基及糖部分各自獨立地未經修飾或經修飾。如本文所用，「經修飾核苷」意指包含經修飾核鹼基及/或經修飾糖部分之核苷。經修飾核苷包括缺少核鹼基之無鹼基核苷。「經連接核苷」係以連續序列連接(即，在連接之彼等核苷之間不存在額外核苷)之核苷。
如本文所用，「寡聚化合物」意指寡核苷酸及視情況一或多個其他特征，例如共軛基團或端基。寡聚化合物可與第一寡聚化合物互補之第二寡聚化合物配對或可未配對。「單鏈寡聚化合物」係未配對之寡聚化合物。術語「寡聚雙鏈體」意指由具有互補核鹼基序列之兩種寡聚化合物形成之雙鏈體。寡聚雙鏈體之每一寡聚化合物可稱為「雙鏈寡聚化合物」。
如本文所用，「寡核苷酸」意指經由核苷間鍵聯連接之經連接核苷鏈，其中每一核苷及核苷間鍵聯可經修飾或未經修飾。除非另外指明，否則寡核苷酸係由8-50個經連接核苷組成。如本文所用，「經修飾之寡核苷酸」意指其中至少一個核苷或核苷間鍵聯經修飾之寡核苷酸。如本文所用，「未經修飾之寡核苷酸」意指不包含任何核苷修飾或核苷間修飾之寡核苷酸。
如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑」意指適用於投與動物之任何物質。某些該等載劑使得醫藥組合物能夠調配為例如錠劑、丸劑、糖衣錠、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液及菱形錠劑用於個體之經口攝入。在某些實施例中，醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑係無菌水、無菌鹽水、無菌緩衝溶液或無菌人工腦脊液。
如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」意指生理上及醫藥學上之母體化合物且不會賦予其不期望之毒性效應。
如本文所用，「醫藥組合物」意指適於投與個體之物質之混合物。舉例而言，醫藥組合物可包含寡聚化合物及無菌水溶液。在某些實施例中，醫藥組合物在某些細胞株中之自由攝取分析中顯示活性。
如本文所用，「PrPC 」意指PrP蛋白之正常細胞形式。
如本文所用，「PrPSc 」意指PrP蛋白之蛋白酶抗性致病形式。
如本文所用，「前藥」意指呈體外形式之治療劑，其在動物或其細胞內轉化為不同形式。通常，細胞或組織中存在之酶(例如內源酶或病毒酶)或化學物質之作用及/或生理條件有助於動物內前藥之轉化。
如本文所用，「減少或抑制量或活性」係指相對於未處理或對照樣品中之轉錄表現或活性，轉錄表現或活性之減少或阻斷，且不一定指示轉錄表現或活性之完全消除。
如本文所用，「RNAi化合物」意指至少部分地經由RISC或Ago2起作用來調節靶核酸及/或靶核酸編碼之蛋白質之反義化合物。RNAi化合物包括(但不限於)雙鏈siRNA、單鏈RNA (ssRNA)及微小RNA，包括微小RNA模擬物。在某些實施例中，RNAi化合物調節靶核酸之量、活性及/或剪接。術語RNAi化合物不包括經由RNase H起作用之反義化合物。
如本文所用，關於寡核苷酸之「自身互補」意指至少部分地與其自身雜交之寡核苷酸。
如本文所用，「siRNA」係指具有包括兩條反平行且實質上互補之核酸鏈之雙鏈體結構之核糖核酸分子。形成雙鏈體結構之兩條鏈可為一個較大RNA分子之不同部分，或其可為單獨的RNA分子。當兩條鏈係一個較大分子之一部分且因此由一條鏈之3'端與另一條鏈之5'端之間之連續核鹼基連接從而形成雙鏈體結構時，連接RNA鏈稱為「髮夾環」。RNA鏈可具有相同或不同數量之核苷酸。
如本文所用，「標準細胞分析」意指實例1中所述之分析及其合理變化形式。
如本文所用，「立體隨機手性中心」在相同分子式之分子群體之背景中意指具有隨機立體化學構形之手性中心。舉例而言，在包含立體隨機手性中心之分子群體中，具有立體隨機手性中心之(S )構形之分子數可但不一定與具有立體隨機手性中心之(R )構形之分子數相同。當手性中心之立體化學構形係并非經設計以控制立體化學構形之合成方法之結果時視為隨機的。在某些實施例中，立體隨機手性中心係立體隨機之硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
如本文所用，「糖部分」意指未經修飾之糖部分或經修飾之糖部分。如本文所用，「未經修飾之糖部分」意指如在RNA中發現之2’-OH(H)核糖基部分(「未經修飾之RNA糖部分」)或如在DNA中發現之2’-H(H)去氧核糖基部分(「未經修飾DNA糖部分」)。未經修飾之糖部分在1’位、3’位及4’位中之每一者處均具有一個氫，在3’位具有一個氧，且在5’位具有兩個氫。如本文所用，「經修飾之糖部分」或「經修飾糖」意指經修飾之呋喃糖基糖部分或糖替代物。
如本文所用，「糖替代物」意指除呋喃糖基部分外之經修飾糖部分，其可將核鹼基連接至寡核苷酸中之另一基團，例如核苷間鍵聯、共軛基團或端基。包含糖替代物之經修飾核苷可納入寡核苷酸內之一或多個位置中且該等寡核苷酸能夠與互補寡聚化合物或靶核酸雜交。
如本文所用，「症狀或特徵」意指指示疾病或病症之存在或程度之任何身體特徵或測試結果。在某些實施例中，症狀對於個體或檢查或測試該個體之醫學專業人員係顯而易見的。在某些實施例中，在侵入性診斷測試(包括(但不限於)死後測試)中，特徵係顯而易見的。
如本文所用，「靶核酸」及「靶RNA」意指反義化合物經設計用於影響之核酸。
如本文所用，「靶區域」意指寡聚化合物經設計與其雜交之靶核酸部分。
如本文所用，「端基」意指共價連接至寡核苷酸末端之化學基團或原子之群。
如本文所用，「治療有效量」意指向動物提供治療益處之醫藥劑之量。舉例而言，治療有效量改良疾病之症狀。某些實施例
本揭示案提供以下非限制性編號之實施例：
實施例1.     一種寡聚化合物，其包含由12至50個經連接核苷組成之經修飾之寡核苷酸，其中經修飾寡核苷酸之核鹼基序列與PRNP核酸之等長部分至少90%互補，且其中經修飾之寡核苷酸包含至少一個選自經修飾糖、糖替代物及經修飾之核苷間鍵聯之修飾。
實施例2.     一種寡聚化合物，其包含由12至50個經連接核苷組成且具有如下核鹼基序列之經修飾之寡核苷酸，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 27-2744中任一者之至少12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個核鹼基。
實施例3.     一種寡聚化合物，其包含由12至50個經連接核苷組成且具有如下核鹼基序列之經修飾之寡核苷酸，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 2745-2766中任一者之至少12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個或19個核鹼基。
實施例4.     一種寡聚化合物，其包含由12至50個經連接核苷組成且具有如下核鹼基序列之經修飾之寡核苷酸，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 2767-2779中任一者之至少12個、13個、14個、15個、16個、17個或18個核鹼基。
實施例5.     一種寡聚化合物，其包含由12至50個經連接核苷組成且具有如下核鹼基序列之經修飾之寡核苷酸，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 2780-2801中任一者之至少12個、13個、14個、15個、16個或17個核鹼基。
實施例6.     一種寡聚化合物，其包含由12至50個經連接核苷組成且具有如下核鹼基序列之經修飾之寡核苷酸，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 2802-2805中任一者之至少12個、13個、14個、15個或16個核鹼基。
實施例7.     一種寡聚化合物，其包含由12至50個經連接核苷組成且具有如下核鹼基序列之經修飾之寡核苷酸，該核鹼基序列與以下之至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個或至少20個連續核鹼基互補： SEQ ID NO: 2之核鹼基5,635-5,677之等長部分； SEQ ID NO: 2之核鹼基5,791-5,826之等長部分；或 SEQ ID NO: 2之核鹼基14,367-14,410之等長部分。
實施例8.     一種寡聚化合物，其包含由12至30個經連接核苷組成且具有如下核鹼基序列之經修飾之寡核苷酸，該核鹼基序列包含選自以下之序列之至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個或至少18個連續核鹼基： SEQ ID No: 530、607、684、761、838、915、1914、1992、2069、2146、2237、2301、2302、2536、2640、2750、2759、2760、2764、2788-2793； SEQ ID No: 1225、1302、1379、1456、2240、2307、2308、2383、2471、2537、2568、2647、2736-2739、2798-2801；或 SEQ ID No: 555、632、709、786、863、940、1017、1862、1939、2017、2094、2171、2257、2334、2407、2408、2488、2508、2543、2612、2677、2757、2766、2794-2797。
實施例9.     一種寡聚化合物，其包含由12至50個經連接核苷組成且具有如下核鹼基序列之經修飾之寡核苷酸，該核鹼基序列與以下之至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個或至少20個連續核鹼基互補： SEQ ID NO: 2之核鹼基4,902-4,929之等長部分； SEQ ID NO: 2之核鹼基5,000-5,026之等長部分； SEQ ID NO: 2之核鹼基5,073-5,098之等長部分； SEQ ID NO: 2之核鹼基5,515-5,559之等長部分； SEQ ID NO: 2之核鹼基5,595-5,632之等長部分； SEQ ID NO: 2之核鹼基5,666-5,690之等長部分； SEQ ID NO: 2之核鹼基5,857-5,881之等長部分； SEQ ID NO: 2之核鹼基9,352-9,377之等長部分； SEQ ID NO: 2之核鹼基11,331-11,358之等長部分； SEQ ID NO: 2之核鹼基16,292-16,328之等長部分； SEQ ID NO: 2之核鹼基17,211-17,241之等長部分； SEQ ID NO: 2之核鹼基17,410-17,445之等長部分； SEQ ID NO: 2之核鹼基17,601-17,641之等長部分； SEQ ID NO: 2之核鹼基17,635-17,670之等長部分； SEQ ID NO: 2之核鹼基17,662-17,712之等長部分； SEQ ID NO: 2之核鹼基17,753-17,778之等長部分；或 SEQ ID NO: 2之核鹼基17,991-18,016之等長部分。
實施例10.   如實施例1-9中任一者之寡聚化合物，其中當在經修飾寡核苷酸之整個核鹼基序列中量測時，經修飾寡核苷酸之核鹼基序列與SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3或SEQ ID NO: 4之核鹼基序列至少80%、85%、90%、95%或100%互補。
實施例11.   如實施例1-10中任一者之寡聚化合物，其中經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾核苷。
實施例12.   如實施例11之寡聚化合物，其中經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾核苷，該至少一個經修飾核苷包含經修飾糖部分。
實施例13.   如實施例12之寡聚化合物，其中經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾核苷，該至少一個經修飾核苷包含雙環糖部分。
實施例14.   如實施例13之寡聚化合物，其中經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾核苷，該至少一個經修飾核苷包含雙環糖部分，該雙環糖部分具有2’-4’橋，其中2’-4’橋係選自-O-CH2 -；及-O-CH(CH3 )-。
實施例15.   如實施例11-14中任一者之寡聚化合物，其中經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾核苷，該至少一個經修飾核苷包含非雙環經修飾糖部分。
實施例16.   如實施例15之寡聚化合物，其中經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾核苷，該至少一個經修飾核苷包含非雙環經修飾糖部分，該非雙環經修飾糖部分包含2’-MOE修飾之糖或2’-OMe修飾之糖。
實施例17.   如實施例9-14中任一者之寡聚化合物，其中經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾核苷，該至少一個經修飾核苷包含糖替代物。
實施例18.   如實施例15之寡聚化合物，其中經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾核苷，該至少一個經修飾核苷包含選自嗎啉基及PNA之糖替代物。
實施例19.   如實施例1-12或14-18中任一者之寡聚化合物，其中經修飾之寡核苷酸不包含雙環糖部分。
實施例20.   如實施例1-19中任一者之寡聚化合物，其中經修飾之寡核苷酸具有包含以下之糖基元： 由1-7個經連接5’區核苷組成之5’區； 由6-10個經連接中心區核苷組成之中心區；及 由1-7個經連接3’區核苷組成之3’區；其中 每一5’區核苷及每一3’區核苷包含經修飾糖且每一中心區核苷包含2’-去氧核糖基糖。
實施例21.   如實施例20之寡聚化合物，其中經修飾之寡核苷酸具有 由4個經連接5’區核苷組成之5’區； 由8個經連接中心區核苷組成之中心區；及 由4個經連接3’區核苷組成之3’區；其中 每一5’區核苷包含2’-MOE修飾之糖，每一3’區核苷包含2’-MOE修飾之糖或cEt修飾之糖，且每一中心區核苷包含2’-去氧核糖基糖。
實施例22.   如實施例20之寡聚化合物，其中經修飾之寡核苷酸具有 由4個經連接5’區核苷組成之5’區； 由8個經連接中心區核苷組成之中心區；及 由5個經連接3’區核苷組成之3’區；其中 每一5’區核苷包含2’-MOE修飾之糖，每一3’區核苷包含2’-MOE修飾之糖或cEt修飾之糖，且每一中心區核苷包含2’-去氧核糖基糖。
實施例23.   如實施例20之寡聚化合物，其中經修飾之寡核苷酸具有 由5個經連接5’區核苷組成之5’區； 由8個經連接中心區核苷組成之中心區；及 由5個經連接3’區核苷組成之3’區；其中 每一5’區及每一3’區核苷包含2’-MOE修飾之糖，且每一中心區核苷包含2’-去氧核糖基糖。
實施例24.   如實施例20之寡聚化合物，其中經修飾之寡核苷酸具有 由5個經連接5’區核苷組成之5’區； 由9個經連接中心區核苷組成之中心區；及 由5個經連接3’區核苷組成之3’區；其中 每一3’區核苷包含2’-MOE修飾之糖或cEt修飾之糖，且每一中心區核苷包含2’-去氧核糖基糖。
實施例25.   如實施例20之寡聚化合物，其中經修飾之寡核苷酸具有 由5個經連接5’區核苷組成之5’區； 由9個經連接中心區核苷組成之中心區；及 由5個經連接3’區核苷組成之3’區；其中 每一5’區核苷及每一3’區核苷包含2’-MOE修飾之糖，且每一中心區核苷包含2’-去氧核糖基糖。
實施例26.   如實施例20之寡聚化合物，其中經修飾之寡核苷酸具有包含以下之糖基元： 由6個經連接5’區核苷組成之5’區； 由10個經連接中心區核苷組成之中心區；及 由4個經連接3’區核苷組成之3’區；其中 每一5’區核苷及每一3’區核苷包含2’-MOE修飾之糖，且每一中心區核苷包含2’-去氧核糖基糖。
實施例27.   如實施例20之寡聚化合物，其中經修飾之寡核苷酸具有包含以下之糖基元： 由6個經連接5’區核苷組成之5’區； 由10個經連接中心區核苷組成之中心區；及 由4個經連接3’區核苷組成之3’區；其中 每一3’區核苷包含2’-MOE修飾之糖或cEt修飾之糖，且每一中心區核苷包含2’-去氧核糖基糖。
實施例28.   如實施例20之寡聚化合物，其中經修飾之寡核苷酸具有包含以下之糖基元： 由5個經連接5’區核苷組成之5’區； 由10個經連接中心區核苷組成之中心區；及 由5個經連接3’區核苷組成之3’區；其中 每一5’區核苷及每一3’區核苷包含2’-MOE修飾之糖，且每一中心區核苷包含2’-去氧核糖基糖。
實施例29.   如實施例20之寡聚化合物，其中經修飾之寡核苷酸具有包含以下之糖基元： 由5個經連接5’區核苷組成之5’區； 由10個經連接中心區核苷組成之中心區；及 由5個經連接3’區核苷組成之3’區；其中 每一3’區核苷包含2’-MOE修飾之糖或cEt修飾之糖，且每一中心區核苷包含2’-去氧核糖基糖。
實施例30.   如實施例20之寡聚化合物，其中經修飾之寡核苷酸具有包含以下之糖基元： 由4個經連接5’區核苷組成之5’區； 由10個經連接中心區核苷組成之中心區；及 由6個經連接3’區核苷組成之3’區；其中 每一5’區核苷及每一3’區核苷包含2’-MOE修飾之糖，且每一中心區核苷包含2’-去氧核糖基糖。
實施例31.   如實施例20之寡聚化合物，其中經修飾之寡核苷酸具有 由3個經連接5’區核苷組成之5’區； 由10個經連接中心區核苷組成之中心區；及 由7個經連接3’區核苷組成之3’區；其中 每一5’區核苷及每一3’區核苷包含2’-MOE修飾之糖，且每一中心區核苷包含2’-去氧核糖基糖。
實施例32.   如實施例20之寡聚化合物，其中經修飾之寡核苷酸具有 由7個經連接5’區核苷組成之5’區； 由10個經連接中心區核苷組成之中心區；及 由3個經連接3’區核苷組成之3’區；其中 每一5’區核苷及每一3’區核苷包含2’-MOE修飾之糖，且每一中心區核苷包含2’-去氧核糖基糖。
實施例33.   如實施例20-32中任一者之寡聚化合物，其中2’-去氧核糖基糖為2’-β-D-去氧核糖基糖。
實施例34.   如實施例1-19中任一者之寡聚化合物，其中經修飾之寡核苷酸具有包含以下之糖基元： 由1-6個經連接5’區核苷組成之5’區； 由6-10個經連接中心區核苷組成之中心區；及 由1-6個經連接3’區核苷組成之3’區；其中 每一5’區核苷及每一3’區核苷包含經修飾糖， 且中心區具有下式： (Nd)(Nx)(Nd)n 其中Nx為2’-OMe核苷且每一Nd為2’-β-D-去氧核苷； 且n為6至8。
實施例35.   如實施例34之寡聚化合物，其中經修飾之寡核苷酸具有包含以下之糖基元： 由5個經連接5’區核苷組成之5’區； 由8個經連接中心區核苷組成之中心區；及 由5個經連接3’區核苷組成之3’區；其中 每一5’區核苷及每一3’區核苷包含2’-MOE修飾之糖， 且中心區具有下式： (Nd)(Nx)(Nd)n 其中Nx為包含2’-OMe糖之核苷且每一Nd為包含2’-去氧核糖基糖之核苷； 且n為6。
實施例36.   如實施例34之寡聚化合物，其中經修飾之寡核苷酸具有包含以下之糖基元： 由5個經連接5’區核苷組成之5’區； 由8個經連接中心區核苷組成之中心區；及 由5個經連接3’區核苷組成之3’區；其中 每一5’區核苷及每一3’區核苷包含2’-MOE修飾之糖， 且中心區具有下式： (Nd)(Nx)(Nd)n 其中Nx為包含2’-OMe糖之核苷且每一Nd為包含2’-去氧核糖基糖之核苷； 且n為6。
實施例37.   如實施例34之寡聚化合物，其中經修飾之寡核苷酸具有包含以下之糖基元： 由5個經連接5’區核苷組成之5’區； 由10個經連接中心區核苷組成之中心區；及 由5個經連接3’區核苷組成之3’區；其中 每一5’區核苷及每一3’區核苷包含2’-MOE修飾之糖， 且中心區具有下式： (Nd)(Nx)(Nd)n 其中Nx為包含2’-OMe糖之核苷且每一Nd為包含2’-去氧核糖基糖之核苷； 且n為8。
實施例38.   如實施例34-37中任一者之寡聚化合物，其中2’-去氧核糖基糖為2’-β-D-去氧核糖基糖。
實施例39.   如實施例1-38中任一者之寡聚化合物，其中經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷間鍵聯。
實施例40.   如實施例39之寡聚化合物，其中經修飾寡核苷酸之每一核苷間鍵聯係經修飾之核苷間鍵聯。
實施例41.   如實施例39或40之寡聚化合物，其中至少一個核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
實施例42.   如實施例39或71之寡聚化合物，其中經修飾之寡核苷酸包含至少一個磷酸二酯核苷間鍵聯。
實施例43.   如實施例39、41或42中任一者之寡聚化合物，其中每一核苷間鍵聯係獨立地選自磷酸二酯核苷間鍵聯或硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
實施例44.   如實施例1-43中任一者之寡聚化合物，其中經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之核鹼基。
實施例45.   如實施例44之寡聚化合物，其中經修飾之核鹼基為5-甲基胞嘧啶。
實施例46.   如實施例1-45中任一者之寡聚化合物，其中經修飾之寡核苷酸係由12-30個、12-22個、12-20個、14-20個、15-25個、16-20個、18-22個或18-20個經連接核苷組成。
實施例47.   如實施例1-21、33、34或38-46中任一者之寡聚化合物，其中經修飾之寡核苷酸係由16個經連接核苷組成。
實施例48.   如實施例1-20、22、33、34或38-46中任一者之寡聚化合物，其中經修飾之寡核苷酸係由17個經連接核苷組成。
實施例49.   如實施例1-20、23、33、34、35或38-46中任一者之寡聚化合物，其中經修飾之寡核苷酸係由18個經連接核苷組成。
實施例50.   如實施例1-20、24、25、33、34或38-46中任一者之寡聚化合物，其中經修飾之寡核苷酸係由19個經連接核苷組成。
實施例51.   如實施例1-20、26-34或38-46中任一者之寡聚化合物，其中經修飾之寡核苷酸係由20個經連接核苷組成。
實施例52.   如實施例39之寡聚化合物，其中經修飾之寡核苷酸具有核苷間鍵聯基元soossssssssssooooss、sooossssssssssoooss、sooosssssssssssooss、sooooossssssssssoss、ssooooossssssssssos、soooossssssssssoos、soooosssssssssooss、soosssssssssooss、sooosssssssssooss或soosssssssssoos，其中「s」代表硫代磷酸酯核苷間鍵聯且「o」代表磷酸二酯核苷間鍵聯。
實施例53.   如實施例1-52中任一者之寡聚化合物，其係由經修飾之寡核苷酸組成。
實施例54.   如實施例1-52中任一者之寡聚化合物，其包含共軛基團，該共軛基團包含共軛部分及共軛連接體。
實施例55.   如實施例54之寡聚化合物，其中共軛基團包含GalNAc簇，該GalNAc簇包含1-3個GalNAc配位體。
實施例56.   如實施例54或55之寡聚化合物，其中共軛連接體係由單鍵組成。
實施例57.   如實施例54之寡聚化合物，其中共軛連接體係可裂解的。
實施例58.   如實施例54之寡聚化合物，其中共軛連接體包含1-3個連接體-核苷。
實施例59.   如實施例54-58中任一者之寡聚化合物，其中共軛基團在經修飾寡核苷酸之5’端連接至經修飾之寡核苷酸。
實施例60.   如實施例54-58中任一者之寡聚化合物，其中共軛基團在經修飾寡核苷酸之3’端連接至經修飾之寡核苷酸。
實施例61.   如實施例1-60中任一者之寡聚化合物，其包含端基。
實施例62.   如實施例1-61中任一者之寡聚化合物，其中寡聚化合物係單鏈寡聚化合物。
實施例63.   如實施例1-57或59-62中任一者之寡聚化合物，其中寡聚化合物不包含連接體-核苷。
實施例64.   一種寡聚雙鏈體，其包含如實施例1-61或63中任一者之寡聚化合物。
實施例65.   一種反義化合物，其包含如實施例1-63中任一者之寡聚化合物或如實施例64之寡聚雙鏈體或由其組成。
實施例66.   一種醫藥組合物，其包含如實施例1-63中任一者之寡聚化合物或如實施例64之寡聚雙鏈體及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
實施例67.   如實施例66之醫藥組合物，其中醫藥學上可接受之稀釋劑係人工腦脊液。
實施例68.   如實施例67之醫藥組合物，其中醫藥組合物基本上由經修飾之寡核苷酸及人工腦脊液組成。
實施例69.   一種方法，其包括向動物投與如實施例66-68中任一者之醫藥組合物。
實施例70.   一種治療與PRNP相關之疾病之方法，其包括向患有與PRNP相關之疾病或具有患上與PRNP相關之疾病之風險之個體投與治療有效量之如實施例66-68中任一者之醫藥組合物；及由此治療與PRNP相關之疾病。
實施例71.   一種減少患有與PRNP相關之疾病或具有患上與PRNP相關之疾病之風險的個體之CSF中之PrP蛋白之方法，其治療有效量之如實施例66-68中任一者之醫藥組合物；及由此減少CSF中之PrP蛋白。
實施例72.   如實施例71之方法，其中PrP蛋白為PrPC 。
實施例73.   如實施例71之方法，其中PrP蛋白為PrPSc 。
實施例74.   如實施例71之方法，其中PrP蛋白為PrPC 與PrPSc 二者。
實施例75.   如實施例70或71之方法，其中該投與係藉由鞘內投與進行。
實施例76.   如實施例70或實施例71之方法，其中與PRNP相關之疾病係神經變性疾病。
實施例77.   如實施例76之方法，其中神經變性疾病係選自克-雅二氏病(CJD)、變異型克-雅二氏病(vCJD)、家族性克-雅二氏病(fCJD)、傑茨曼-斯脫司勒-史茵克症候群、致命性家族性失眠症、庫魯病、阿茲海默氏病或帕金森氏病。
實施例78.   如實施例70-77中任一者之方法，其中神經變性疾病之至少一種症狀或特徵得以改善。
實施例79.   如實施例78之方法，其中該症狀或特徵係以下中之任一者：腦中之海綿狀變化、形成異常蛋白質聚集體、神經元損失、神經元損失之標記物、快速進展型癡呆或死亡。
實施例80.   一種減少細胞中之PRNP RNA之方法，其包括使細胞與如實施例1-63中任一者之寡聚化合物、如實施例64之寡聚雙鏈體或如實施例65之反義化合物接觸；及由此減少細胞中之PRNP RNA。
實施例81.   一種減少細胞中之PrP蛋白之方法，其包括使細胞與如實施例1-63中任一者之寡聚化合物、如實施例64之寡聚雙鏈體或如實施例65之反義化合物接觸；及由此減少細胞中之PrP。
實施例82.   如實施例81之方法，其中PrP蛋白為PrPC 。
實施例83.   如實施例81之方法，其中PrP蛋白為PrPSc 。
實施例84.   如實施例81之方法，其中PrP蛋白為PrPC 與PrPSc 二者。
實施例85.   如實施例80-84中任一者之方法，其中細胞處於動物中。
實施例86.   一種根據以下化學結構之經修飾寡核苷酸：
Figure 02_image003
(SEQ ID NO: 1914)或其鹽。
實施例87.   一種根據以下化學結構之經修飾寡核苷酸：
Figure 02_image005
(SEQ ID NO: 1914)。
實施例88.   一種根據以下化學結構之經修飾寡核苷酸：
Figure 02_image007
(SEQ ID NO: 1914)或其鹽。
實施例89.   一種根據以下化學結構之經修飾寡核苷酸：
Figure 02_image001
(SEQ ID NO: 1914)。
實施例90.   一種根據以下化學結構之經修飾寡核苷酸：
Figure 02_image010
(SEQ ID NO: 1939)或其鹽。
實施例91.   一種根據以下化學結構之經修飾寡核苷酸：
Figure 02_image012
(SEQ ID NO: 1939)。
實施例92.   一種根據以下化學結構之經修飾寡核苷酸：
Figure 02_image014
(SEQ ID NO: 2302)或其鹽。
實施例93.   一種根據以下化學結構之經修飾寡核苷酸：
Figure 02_image016
(SEQ ID NO: 2302)。
實施例94.   一種根據以下化學結構之經修飾寡核苷酸：
Figure 02_image018
(SEQ ID NO: 2750)或其鹽。
實施例95.   一種根據以下化學結構之經修飾寡核苷酸：
Figure 02_image020
(SEQ ID NO: 2750)。
實施例96.   一種根據以下化學結構之經修飾寡核苷酸：
Figure 02_image022
(SEQ ID NO: 2739)或其鹽。
實施例97.   一種根據以下化學結構之經修飾寡核苷酸：
Figure 02_image024
(SEQ ID NO: 2739)。
實施例98.   如實施例86、88、90、92、94或96之經修飾寡核苷酸，其為該化學結構之鈉鹽。
實施例99.   一種化合物，其包含根據以下化學符號之經修飾寡核苷酸：Ges Teom Ceo Aeo Tes Ads Ads Tds Tds Tds Tdsm Cds Tds Tds Ads Geom Ceo Tes Aesm Ce (SEQ ID NO: 1914)，其中， A =腺嘌呤核鹼基，m C = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2’-MOE修飾之糖， d = 2’-β-D去氧核糖基糖， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。
實施例100. 一種化合物，其包含根據以下化學符號之經修飾寡核苷酸：Ges Teom Ceo Aeo Teo Aeo Ads Tds Tds Tds Tdsm Cds Tds Tds Ads Gdsm Ceo Tes Aesm Ce (SEQ ID NO: 1914)，其中， A =腺嘌呤核鹼基，m C = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2’-MOE修飾之糖， d = 2’-β-D去氧核糖基糖， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。
實施例101. 一種化合物，其包含根據以下化學符號之經修飾寡核苷酸：Gesm Ceo Teo Teo Aeo Teo Tds Ads Tds Tdsm Cds Ads Tds Gds Tds Tdsm Ceo Tesm Cesm Ce (SEQ ID NO: 1939)，其中， A =腺嘌呤核鹼基，m C = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2’-MOE修飾之糖， d = 2’-β-D去氧核糖基糖， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。
實施例102. 一種化合物，其包含根據以下化學符號之經修飾寡核苷酸：Ges Teo Geo Teom Ceo Aeo Tds Ads Ads Tds Tds Tds Tdsm Cds Tds Tds Aeo Gesm Ces Te (SEQ ID NO: 2302)，其中， A =腺嘌呤核鹼基， mC = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2’-MOE修飾之糖， d = 2’-β-D去氧核糖基糖， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。
實施例103. 一種化合物，其包含根據以下化學符號之經修飾寡核苷酸：Ges Teo mCeo Aeo Teo Ads Ads Tds Tds Tds Tds mCds Tds Tds Aes Geo mCeo Tes Ae (SEQ ID NO: 2750)，其中， A =腺嘌呤核鹼基， mC = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2’-MOE修飾之糖， d = 2’-β-D去氧核糖基糖， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。
實施例104. 一種化合物，其包含根據以下化學符號之經修飾寡核苷酸：Aes mCeo Geo Teo mCes mCds Ads Tds Tds Tds Tds mCds Tds Gds Tds Geo mCeo Tes Tes Te (SEQ ID NO: 2739)，其中， A =腺嘌呤核鹼基， mC = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2’-MOE修飾之糖， d = 2’-β-D去氧核糖基糖， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。
實施例105. 如實施例99-104中任一者之化合物，其包含共價連接至共軛基團之經修飾寡核苷酸。
實施例106. 一種如實施例86-105中任一者之經修飾寡核苷酸之手性富集群體，其中該群體富集經修飾之寡核苷酸，該等經修飾之寡核苷酸包含至少一個具有特定立體化學構形之特定硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
實施例107. 如實施例106之手性富集群體，其中該群體富集經修飾之寡核苷酸，該等經修飾之寡核苷酸包含至少一個具有(Sp) 或(Rp) 構形之特定硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
實施例108. 如實施例106之手性富集群體，其中該群體富集經修飾之寡核苷酸，該等經修飾之寡核苷酸在每一硫代磷酸酯核苷間鍵聯處具有經獨立選擇之特定立體化學構形
實施例109. 如實施例106之手性富集群體，其中該群體富集經修飾之寡核苷酸，該等經修飾之寡核苷酸在每一硫代磷酸酯核苷間鍵聯處具有(Sp) 或(Rp) 構形。
實施例110. 如實施例106之手性富集群體，其中該群體富集經修飾之寡核苷酸，該等經修飾之寡核苷酸在一個特定硫代磷酸酯核苷間鍵聯處具有(Rp) 構形且在其餘硫代磷酸酯核苷間鍵聯中之每一者處具有(Sp) 構形。
實施例111. 如實施例106或實施例108之手性富集群體，其中該群體富集經修飾之寡核苷酸，該等經修飾之寡核苷酸在5’至3’方向上具有至少3個呈Sp 、Sp 及Rp 構形之連續硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
實施例112. 一種如實施例86-105中任一者之經修飾寡核苷酸之群體，其中經修飾寡核苷酸之所有硫代磷酸酯核苷間鍵聯係立體隨機的。
實施例113. 一種醫藥組合物，其包含如實施例106-112中任一者之經修飾寡核苷酸之群體及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
實施例114. 一種醫藥組合物，其包含如實施例86-105中任一者之化合物及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
實施例115. 如實施例114之醫藥組合物，其中該醫藥學上可接受之稀釋劑係磷酸鹽緩衝鹽水或人工腦脊液。
實施例116. 如實施例115之醫藥組合物，其中該醫藥組合物基本上由經修飾之寡核苷酸及磷酸鹽緩衝鹽水或人工腦脊液組成。I. 某些寡核苷酸
在某些實施例中，本文提供包含寡核苷酸之寡聚化合物，該等寡核苷酸係由經連接核苷組成。寡核苷酸可為未經修飾之寡核苷酸(RNA或DNA)或可為經修飾之寡核苷酸。相對於未經修飾之RNA或DNA，經修飾之寡核苷酸包含至少一個修飾。亦即，經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷(包含經修飾之糖部分及/或經修飾之核鹼基)及/或至少一個經修飾之核苷間鍵聯。A. 某些經修飾核苷
經修飾核苷包含經修飾之糖部分或經修飾之核鹼基或經修飾之糖部分與經修飾之核鹼基二者。1. 某些糖部分
在某些實施例中，經修飾糖部分係非雙環經修飾糖部分。在某些實施例中，經修飾糖部分係雙環或三環糖部分。在某些實施例中，經修飾糖部分係糖替代物。該等糖替代物可包含對應於其他類型之經修飾糖部分之取代之一或多個取代。
在某些實施例中，經修飾糖部分係包含呋喃糖基環之非雙環經修飾糖部分，該呋喃糖基環具有一或多個取代基，該一或多個取代基皆不橋接呋喃糖基環之兩個原子以形成雙環結構。該等非橋接取代基可處於呋喃糖基之任一位置，包括(但不限於) 2’位、4’位及/或5’位之取代基。在某些實施例中，非雙環經修飾糖部分之一或多個非橋接取代基係分支的。適於非雙環經修飾糖部分之2’-取代基之實例包括(但不限於)：2’-F、2'-OCH3 (「OMe」或「O-甲基」)及2'-O(CH2 )2 OCH3 (「MOE」)。在某些實施例中，2’-取代基係選自：鹵基、烯丙基、胺基、疊氮基、SH、CN、OCN、CF3 、OCF3 、O-C1 -C10 烷氧基、O-C1 -C10 取代之烷氧基、O-C1 -C10 烷基、O-C1 -C10 取代之烷基、S-烷基、N(Rm )-烷基、O-烯基、S-烯基、N(Rm )-烯基、O-炔基、S-炔基、N(Rm )-炔基、O-烷基烯基-O-烷基、炔基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基、O-芳烷基、O(CH2 )2 SCH3 、O(CH2 )2 ON(Rm )(Rn )或OCH2 C(=O)-N(Rm )(Rn )，其中每一Rm 及Rn 獨立地係H、胺基保護基團或經取代或未經取代之C1 -C10 烷基及Cook等人，U.S. 6,531,584；Cook等人，U.S. 5,859,221；及Cook等人，U.S. 6,005,087中所述之2’-取代基。該等2'-取代基之某些實施例可進一步經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、胺基、烷氧基、羧基、苄基、苯基、硝基(NO2 )、硫醇、硫代烷氧基、硫代烷基、鹵素、烷基、芳基、烯基及炔基。適於非雙環經修飾糖部分之4’-取代基之實例包括(但不限於)烷氧基(例如甲氧基)、烷基及Manoharan等人，WO 2015/106128中所述之彼等基團。適於非雙環經修飾糖部分之5’-取代基之實例包括(但不限於)：5-甲基(R或S)、5'-乙烯基及5’-甲氧基。在某些實施例中，非雙環經修飾糖部分包含一個以上之非橋接糖取代基，例如2'-F-5'-甲基糖部分以及Migawa等人，WO 2008/101157及Rajeev等人，US2013/0203836中所述之經修飾糖部分及經修飾核苷。)。
在某些實施例中，2’-取代之非雙環經修飾核苷包含糖部分，該糖部分包含選自以下之非橋接2’-取代基：F、NH2 、N3 、OCF3 、 OCH3 、O(CH2 )3 NH2 、CH2 CH=CH2 、OCH2 CH=CH2 、OCH2 CH2 OCH3 、O(CH2 )2 SCH3 、O(CH2 )2 ON(Rm )(Rn )、O(CH2 )2 O(CH2 )2 N(CH3 )2 及N-取代之乙醯胺(OCH2 C(=O)-N(Rm )(Rn ))，其中每一Rm 及Rn 獨立地係H、胺基保護基團或經取代或未經取代之C1 -C10 烷基。
在某些實施例中，2’-取代之核苷非雙環經修飾核苷包含糖部分，該糖部分包含選自以下之非橋接2’-取代基：F、OCF3 、 OCH3 、OCH2 CH2 OCH3 、O(CH2 )2 SCH3 、O(CH2 )2 ON(CH3 )2 、O(CH2 )2 O(CH2 )2 N(CH3 )2 及OCH2 C(=O)-N(H)CH3 (「NMA」)。
在某些實施例中，2’-取代之非雙環經修飾核苷包含糖部分，該糖部分包含選自以下之非橋接2’-取代基：F、OCH3 及OCH2 CH2 OCH3 。
某些經修飾糖部分包含取代基，該取代基橋接呋喃糖基環之兩個原子以形成第二環，產生雙環糖部分。在某些該等實施例中，雙環糖部分包含4'與2'呋喃糖環原子之間之橋。該等4’至2’橋接糖取代基之實例包括(但不限於)：4'-CH2 -2'、4'-(CH2 )2 -2'、4'-(CH2 )3 -2'、4'-CH2 -O-2' (「LNA」)、4'-CH2 -S-2'、4'-(CH2 )2 -O-2' (「ENA」)、4'-CH(CH3 )-O-2' (稱為「受限乙基」或「cEt」)、4’-CH2 -O-CH2 -2’、4’-CH2 -N(R)-2’、4'-CH(CH2 OCH3 )-O-2' (「受限MOE」或「cMOE」)及其類似物(參見例如Seth等人，U.S. 7,399,845；Bhat等人，U.S. 7,569,686；Swayze等人，U.S. 7,741,457；及Swayze等人，U.S. 8,022,193)、4'-C(CH3 )(CH3 )-O-2'及其類似物(參見例如Seth等人，U.S. 8,278,283)、4'-CH2 -N(OCH3 )-2'及其類似物(參見例如Prakash等人，U.S. 8,278,425)、4'-CH2 -O-N(CH3 )-2' (參見例如Allerson等人，U.S. 7,696,345及Allerson等人，U.S. 8,124,745)、4'-CH2 -C(H)(CH3 )-2' (參見例如Zhou等人，J. Org. Chem., 2009、74 、118-134)、4'-CH2 -C(=CH2 )-2'及其類似物(參見例如Seth等人，U.S. 8,278,426)、4’-C(Ra Rb )-N(R)-O-2’、4’-C(Ra Rb )-O-N(R)-2’、4'-CH2 -O-N(R)-2'及4'-CH2 -N(R)-O-2'，其中每一R、Ra 及Rb 獨立地係H、保護基團或C1 -C12 烷基(參見例如Imanishi等人，U.S. 7,427,672)。
在某些實施例中，該等4’至2’橋獨立地包含1至4個獨立地選自以下之經連接基團：-[C(Ra )(Rb )]n -、-[C(Ra )(Rb )]n -O-、-C(Ra )=C(Rb )-、-C(Ra )=N-、-C(=NRa )-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-Si(Ra )2 -、-S(=O)x -及-N(Ra )-； 其中： x為0、1或2； n為1、2、3或4； 每一Ra 及Rb 獨立地係H、保護基團、羥基、C1 -C12 烷基、經取代之C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基、經取代之C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基、經取代之C2 -C12 炔基、C5 -C20 芳基、經取代之C5 -C20 芳基、雜環基、經取代雜環基、雜芳基、經取代雜芳基、C5 -C7 脂環基、經取代之C5 -C7 脂環基、鹵素、OJ1 、NJ1 J2 、SJ1 、N3 、COOJ1 、醯基(C(=O)-H)、經取代醯基、CN、磺醯基(S(=O)2 -J1 )或亞磺醯基(S(=O)-J1 )；且 每一J1 及J2 獨立地係H、C1 -C12 烷基、經取代之C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基、經取代之C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基、經取代之C2 -C12 炔基、C5 -C20 芳基、經取代之C5 -C20 芳基、醯基(C(=O)-H)、經取代醯基、雜環基、經取代雜環基、C1 -C12 胺基烷基、經取代之C1 -C12 胺基烷基或保護基團。
其他雙環糖部分為業內已知，參見例如：Freier等人，Nucleic Acids Research , 1997,25 (22 ), 4429-4443；Albaek等人，J. Org. Chem ., 2006,71 , 7731-7740；Singh等人，Chem. Commun. , 1998,4 , 455-456；Koshkin等人，Tetrahedron , 1998,54 , 3607-3630；Kumar等人，Bioorg. Med. Chem. Lett ., 1998,8 , 2219-2222；Singh等人，J. Org. Chem ., 1998,63 , 10035-10039；Srivastava等人，J. Am. Chem. Soc ., 20017,129, 8362-8379；Wengel等人，U.S. 7,053,207；Imanishi等人，U.S. 6,268,490；Imanishi等人，U.S. 6,770,748；Imanishi等人，U.S. RE44,779；Wengel等人，U.S. 6,794,499；Wengel等人，U.S. 6,670,461；Wengel等人，U.S. 7,034,133；Wengel等人，U.S. 8,080,644；Wengel等人，U.S. 8,034,909；Wengel等人，U.S. 8,153,365；Wengel等人，U.S. 7,572,582；及Ramasamy等人，U.S. 6,525,191；Torsten等人，WO 2004/106356；Wengel等人，WO 1999/014226；Seth等人，WO 2007/134181；Seth等人，U.S. 7,547,684；Seth等人，U.S. 7,666,854；Seth等人，U.S. 8,088,746；Seth等人，U.S. 7,750,131；Seth等人，U.S. 8,030,467；Seth等人，U.S. 8,268,980；Seth等人，U.S. 8,546,556；Seth等人，U.S. 8,530,640；Migawa等人，U.S. 9,012,421；Seth等人，U.S. 8,501,805；及美國專利公開案Allerson等人之第US2008/0039618號及Migawa等人之第US2015/0191727號。
在某些實施例中，雙環糖部分及納入該等雙環糖部分之核苷進一步藉由異構構形來定義。舉例而言，LNA核苷(本文所述)可呈α-L構形或β-D構形。
Figure 02_image026
α-L-亞甲基氧基(4’-CH2 -O-2’)或α-L-LNA雙環核苷已納入寡核苷酸中，顯示反義活性(Frieden等人，Nucleic Acids Research, 2003,21 , 6365-6372)。在本文中，雙環核苷之一般描述包括兩種異構構形。除非另外指定，否則當在本文所例示實施例中鑒定特定雙環核苷(例如LNA或cEt)之位置時，其呈β-D構形。
在某些實施例中，經修飾糖部分包含一或多個非橋接糖取代基及一或多個橋接糖取代基(例如5’-取代之糖及4’-2’橋接糖)。
在某些實施例中，經修飾糖部分係糖替代物。在某些該等實施例中，糖部分之氧原子經例如硫、碳或氮原子替代。在某些該等實施例中，該等經修飾糖部分亦包含如本文所述之橋接及/或非橋接取代基。舉例而言，某些糖替代物包含4’-硫原子及2'位之取代(參見例如Bhat等人，U.S. 7,875,733及Bhat等人，U.S. 7,939,677)及/或5’位之取代。
在某些實施例中，糖替代物包含具有除5個原子外之環。舉例而言，在某些實施例中，糖替代物包含6員四氫吡喃(「THP」)。該等四氫吡喃可進一步經修飾或取代。包含該等經修飾四氫吡喃之核苷包括(但不限於)己糖醇核酸(「HNA」)、安尼妥(anitol)核酸(「ANA」)、甘露醇核酸(「MNA」) (參見例如Leumann, CJ.Bioorg. & Med. Chem. 2002,10 , 841-854)、氟HNA：
Figure 02_image028
(「F-HNA」，參見例如Swayze等人，U.S. 8,088,904；Swayze等人，U.S. 8,440,803；Swayze等人，U.S. 8,796,437；及Swayze等人，U.S. 9,005,906；F-HNA亦可稱為F-THP或3'-氟四氫吡喃)及包含其他經修飾THP化合物之核苷，該等經修飾THP化合物具有下式：
Figure 02_image030
其中，獨立地，對於該等經修飾THP核苷中之每一者： Bx為核鹼基部分； T3 及T4 各自獨立地係將經修飾THP核苷連接至寡核苷酸之其餘部分之核苷間連接基團，或T3 及T4 中之一者係將經修飾THP核苷連接至寡核苷酸之其餘部分之核苷間連接基團，且T3 及T4 中之另一者係H、羥基保護基團、經連接共軛基團或5'或3'-端基； q1 、q2 、q3 、q4 、q5 、q6 及q7 各自獨立地係H、C1 -C6 烷基、經取代之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、經取代之C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基或經取代之C2 -C6 炔基；且 R1 及R2 中之每一者係獨立地選自：氫、鹵素、經取代或未經取代之烷氧基、NJ1 J2 、SJ1 、N3 、OC(=X)J1 、OC(=X)NJ1 J2 、NJ3 C(=X)NJ1 J2 及CN，其中X係O、S或NJ1 ，且每一J1 、J2 及J3 獨立地係H或C1 -C6 烷基。
在某些實施例中，提供經修飾之THP核苷，其中q1 、q2 、q3 、q4 、q5 、q6 及q7 各自為H。在某些實施例中，q1 、q2 、q3 、q4 、q5 、q6 及q7 中之至少一者不為H。在某些實施例中，q1 、q2 、q3 、q4 、q5 、q6 及q7 中之至少一者係甲基。在某些實施例中，提供經修飾THP核苷，其中R1 及R2 中之一者係F。在某些實施例中，R1 係F且R2 係H，在某些實施例中，R1 係甲氧基且R2 係H，且在某些實施例中，R1 係甲氧基乙氧基且R2 係H。
在某些實施例中，糖替代物包含具有5個以上原子及一個以上雜原子之環。舉例而言，已報導包含嗎啉基糖部分之核苷及其在寡核苷酸中之用途(參見例如Braasch等人，Biochemistry, 2002,41 , 4503-4510及Summerton等人，U.S. 5,698,685；Summerton等人，U.S. 5,166,315；Summerton等人，U.S. 5,185,444；及Summerton等人，U.S. 5,034,506)。如本文所用，術語「嗎啉基」意指具有以下結構之糖替代物：
Figure 02_image032
。
在某些實施例中，嗎啉基可例如藉由自上述嗎啉基結構添加或改變多個取代基來修飾。該等糖替代物在本文中稱為「經修飾之嗎啉基」。
在某些實施例中，糖替代物包含非環部分。包含該等非環糖替代物之核苷及寡核苷酸之實例包括(但不限於)：肽核酸(「PNA」)、非環丁基核酸(參見例如Kumar等人，Org. Biomol. Chem. , 2013,11 , 5853-5865)及Manoharan等人，WO2011/133876中所述之核苷及寡核苷酸。
可用於經修飾核苷中之許多其他雙環及三環糖及糖替代物環系統為業內已知。2. 某些經修飾之核鹼基
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個核苷，該一或多個核苷包含未經修飾之核鹼基。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個核苷，該一或多個核苷包含經修飾之核鹼基。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個核苷，該一或多個核苷不包含核鹼基，稱為無鹼基核苷。
在某些實施例中，經修飾之核鹼基係選自：5-取代之嘧啶、6-氮雜嘧啶、烷基或炔基取代之嘧啶、烷基取代之嘌呤以及N-2、N-6及O-6取代之嘌呤。在某些實施例中，經修飾之核鹼基係選自：2-胺基丙基腺嘌呤、5-羥甲基胞嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、6-N-甲基鳥嘌呤、6-N-甲基腺嘌呤、2-丙基腺嘌呤、2-硫代尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶及2-硫代胞嘧啶、5-丙炔基(-C≡C-CH3 )尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、6-偶氮胞嘧啶、6-偶氮胸腺嘧啶、5-核糖基尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、8-鹵基、8-胺基、8-硫醇、8-硫代烷基、8-羥基、8-氮雜及其他8-取代之嘌呤、5-鹵基，尤其5-溴、5-三氟甲基、5-鹵尿嘧啶及5-鹵胞嘧啶、7-甲基鳥嘌呤、7-甲基腺嘌呤、2-F-腺嘌呤、2-胺基腺嘌呤、7-去氮雜鳥嘌呤、7-去氮雜腺嘌呤、3-去氮雜鳥嘌呤、3-去氮雜腺嘌呤、6-N-苯甲醯基腺嘌呤、2-N-異丁醯基鳥嘌呤、4-N-苯甲醯基胞嘧啶、4-N-苯甲醯基尿嘧啶、5-甲基4-N-苯甲醯基胞嘧啶、5-甲基4-N-苯甲醯基尿嘧啶、通用鹼基、疏水鹼基、泛宿主性鹼基、尺寸擴大之鹼基及氟化鹼基。其他經修飾之核鹼基包括三環嘧啶，例如1,3-二氮雜吩噁嗪-2-酮、1,3-二氮雜吩噻嗪-2-酮及9-(2-胺基乙氧基)-1,3-二氮雜吩噁嗪-2-酮(G-夾)。經修飾之核鹼基亦可包括其中嘌呤或嘧啶鹼基經其他雜環替代之核鹼基，例如7-去氮雜-腺嘌呤、7-去氮雜鳥苷、2-胺基吡啶及2-吡啶酮。其他核鹼基包括Merigan等人，U.S. 3,687,808中所揭示之彼等核鹼基、The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering , Kroschwitz, J.I., Ed., John Wiley & Sons, 1990, 858-859；Englisch等人，Angewandte Chemie ，国际版，1991,30 , 613；Sanghvi, Y.S., Chapter 15, Antisense Research and Applications , Crooke, S.T.及Lebleu, B.編輯，CRC Press, 1993, 273-288中所揭示之彼等核鹼基；及第6章及第15章,Antisense Drug Technology , Crooke S.T.編輯，CRC Press, 2008, 163-166及442-443中所揭示之彼等核鹼基。
教示上述某些經修飾之核鹼基以及其他經修飾之核鹼基之製備之出版物包括(但不限於) Manoharan等人，US2003/0158403；Manoharan等人，US2003/0175906；Dinh等人，U.S. 4,845,205；Spielvogel等人，U.S. 5,130,302；Rogers等人，U.S. 5,134,066；Bischofberger等人，U.S. 5,175,273；Urdea等人，U.S. 5,367,066；Benner等人，U.S. 5,432,272；Matteucci等人，U.S. 5,434,257；Gmeiner等人，U.S. 5,457,187；Cook等人，U.S. 5,459,255；Froehler等人，U.S. 5,484,908；Matteucci等人，U.S. 5,502,177；Hawkins等人，U.S. 5,525,711；Haralambidis等人，U.S. 5,552,540；Cook等人，U.S. 5,587,469；Froehler等人，U.S. 5,594,121；Switzer等人，U.S. 5,596,091；Cook等人，U.S. 5,614,617；Froehler等人，U.S. 5,645,985；Cook等人，U.S. 5,681,941；Cook等人，U.S. 5,811,534；Cook等人，U.S. 5,750,692；Cook等人，U.S. 5,948,903；Cook等人，U.S. 5,587,470；Cook等人，U.S. 5,457,191；Matteucci等人，U.S. 5,763,588；Froehler等人，U.S. 5,830,653；Cook等人，U.S. 5,808,027；Cook等人，6,166,199；及Matteucci等人，U.S. 6,005,096。3. 某些經修飾之核苷間鍵聯
在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之核苷可使用任何核苷間鍵聯連接在一起。兩大類核苷間連接基團係由磷原子之存在或不存在來定義。代表性含磷核苷間鍵聯包括(但不限於)磷酸酯，其含有磷酸二酯鍵(「P=O」) (亦稱為未經修飾或天然鍵聯)、磷酸三酯、甲基膦酸酯、胺基磷酸酯及硫代磷酸酯(「P=S」)及二硫代磷酸酯(「HS-P=S」)。代表性不含磷核苷間連接基團包括(但不限於)亞甲基甲基亞胺基(-CH2 -N(CH3 )-O-CH2 -)、硫代二酯、硫代胺基甲酸酯(-O-C(=O)(NH)-S-)；矽氧烷(-O-SiH2 -O-)；及N,N'-二甲基肼(-CH2 -N(CH3 )-N(CH3 )-)。與天然磷酸酯鍵聯相比，經修飾之核苷間鍵聯可用於改變、通常增加寡核苷酸之核酸酶抗性。在某些實施例中，具有手性原子之核苷間鍵聯可製備為外消旋混合物，或製備為單獨鏡像異構物。製備含磷及不含磷核苷間鍵聯之方法為熟習此項技術者所熟知。
具有手性中心之代表性核苷間鍵聯包括(但不限於)烷基膦酸酯及硫代磷酸酯。包含具有手性中心之核苷間鍵聯之經修飾寡核苷酸可製備為包含立體隨機的核苷間鍵聯之經修飾寡核苷酸群體，或製備為包含呈特定立體化學構形之硫代磷酸酯鍵聯之經修飾寡核苷酸之群體。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之群體包含硫代磷酸酯核苷間鍵聯，其中所有硫代磷酸酯核苷間鍵聯係立體隨機的。該等經修飾之寡核苷酸可使用產生每一硫代磷酸酯鍵聯之立體化學構形之隨機選擇之合成方法生成。然而，正如熟習此項技術者所充分理解，每一個別寡核苷酸分子之每一個別硫代磷酸酯皆具有所定義之立體構形。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之群體富集經修飾之寡核苷酸，該等經修飾之寡核苷酸包含一或多個呈特定經獨立選擇之立體化學構形之特定硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯鍵聯之特定構形存在於群體中至少65%之分子中。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯鍵聯之特定構形存在於群體中至少70%之分子中。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯鍵聯之特定構形存在於群體中至少80%之分子中。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯鍵聯之特定構形存在於群體中至少90%之分子中。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯鍵聯之特定構形存在於群體中至少99%之分子中。經修飾寡核苷酸之該等手性富集群體可使用業內已知之合成方法(例如Oka等人，JACS 125, 8307 (2003)；Wan等人，Nuc. Acid. Res . 42, 13456 (2014)及WO 2017/015555中所述之方法)生成。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之群體富集經修飾之寡核苷酸，該等經修飾之寡核苷酸具有至少一個呈(S p)構形之所指示硫代磷酸酯。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之群體富集經修飾之寡核苷酸，該等經修飾之寡核苷酸具有至少一個呈(R p)構形之硫代磷酸酯。在某些實施例中，包含(R p)及/或(S p)硫代磷酸酯之經修飾寡核苷酸分別包含下式中之一或多者，其中「B」指示核鹼基：
Figure 02_image034
除非另外指明，否則本文所述經修飾寡核苷酸之手性核苷間鍵聯可為立體隨機的或呈特定立體化學構形。
中性核苷間鍵聯包括(但不限於)磷酸三酯、甲基膦酸酯、MMI (3'-CH2 -N(CH3 )-O-5')、醯胺-3 (3'-CH2 -C(=O)-N(H)-5')、醯胺-4 (3'-CH2 -N(H)-C(=O)-5')、甲縮醛(3'-O-CH2 -O-5')、甲氧基丙基及硫代甲縮醛(3'-S-CH2 -O-5')。其他中性核苷間鍵聯包括非離子型鍵聯，包含矽氧烷(二烷基矽氧烷)、羧酸酯、甲醯胺、硫化物、磺酸酯及醯胺(參見例如：Carbohydrate Modifications in Antisense Research ; Y.S. Sanghvi及P.D. Cook編輯，ACS Symposium Series 580; 第3章及第4章, 40-65)。其他中性核苷間鍵聯包括包含混合N、O、S及CH2 組成部分之非離子型鍵聯。B. 某些基元
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個經修飾核苷，該一或多個經修飾核苷包含經修飾糖部分。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個經修飾核苷，該一或多個經修飾核苷包含經修飾之核鹼基。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個經修飾之核苷間鍵聯。在該等實施例中，經修飾寡核苷酸之經修飾、未經修飾及經不同修飾之糖部分、核鹼基及/或核苷間鍵聯定義模型式或基元。在某些實施例中，糖部分、核鹼基及核苷間鍵聯之型式各自彼此獨立。因此，經修飾之寡核苷酸可藉由其糖基元、核鹼基基元及/或核苷間鍵聯基元闡述(如本文所用，核鹼基基元闡述獨立於核鹼基之序列之核鹼基之修飾)。1. 某些糖基元
在某些實施例中，寡核苷酸包含一或多個類型之經修飾糖及/或未經修飾之糖部分，其在所定義型式或糖基元中沿寡核苷酸或其區域排列。在某些情況下，該等糖基元包括(但不限於)本文所論述之任一糖修飾。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含具有間隔體基元之區域或由其組成，該間隔體基元由兩個外部區域或「翼」及一個中心或內部區域或「間隙」來界定。間隔體基元之三個區域(5’-翼、間隙及3’-翼)形成連續核苷序列，其中每一翼之核苷之至少一些糖部分不同於間隙之核苷之至少一些糖部分。特定而言，每一翼之最靠近間隙之核苷(5’-翼之最3’-核苷及3’-翼之最5’-核苷)之至少糖部分不同於相鄰間隙核苷之糖部分，由此界定翼與間隙之間之邊界(即翼/間隙接合處)。在某些實施例中，間隙內之糖部分彼此相同。在某些實施例中，間隙包括一或多個具有糖部分之核苷，該糖部分不同於間隙之一或多個其他核苷之糖部分。在某些實施例中，兩個翼之糖基元彼此相同(對稱間隔體)。在某些實施例中，5'-翼之糖基元不同於3'-翼之糖基元(不對稱間隔體)。
在某些實施例中，間隔體之翼包含1-5個核苷。在某些實施例中，間隔體之翼包含6或7個核苷。在某些實施例中，間隔體之每一翼之每一核苷係經修飾核苷。在某些實施例中，間隔體之每一翼之至少一個核苷係經修飾核苷。在某些實施例中，間隔體之每一翼之至少兩個核苷係經修飾核苷。在某些實施例中，間隔體之每一翼之至少三個核苷係經修飾核苷。在某些實施例中，間隔體之每一翼之至少四個核苷係經修飾核苷。
在某些實施例中，間隔體之間隙包含7-12個核苷。在某些實施例中，間隔體之間隙之每一核苷係未經修飾之2’-去氧核苷。在某些實施例中，間隔體之間隙之至少一個核苷係經修飾之核苷。在某些實施例中，間隔體之間隙之至少一個核苷包含2’-去氧呋喃糖基糖部分，其具有除β-D-核糖基構形外之異構構形。
在某些實施例中，間隔體係去氧間隔體。在某些實施例中，每一翼/間隙接合處之間隙側之核苷係未經修飾之2’-去氧核苷且每一翼/間隙接合處之翼側之核苷係經修飾之核苷。在某些實施例中，間隙之每一核苷係未經修飾之2’-去氧核苷。在某些實施例中，間隔體之每一翼之每一核苷係經修飾之核苷。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含具有經完全修飾之糖基元之區域或由其組成。在該等實施例中，經修飾寡核苷酸之經完全修飾區域之每一核苷包含經修飾糖部分。在某些實施例中，整個經修飾寡核苷酸之每一核苷包含經修飾糖部分。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含具有經完全修飾糖基元之區域或由其組成，其中經完全修飾區域內之每一核苷包含相同的經修飾糖部分，在本文中稱為經均一修飾之糖基元。在某些實施例中，經完全修飾之寡核苷酸係經均一修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經均一修飾寡核苷酸之每一核苷包含相同的2’-修飾。
在本文中，間隔體之三個區域之長度(核苷數)可使用注釋[5’-翼中之核苷數] - [間隙中之核苷數] - [3’-翼中之核苷數]來提供。因此，5-10-5間隔體係由每一翼中之5個經連接核苷及間隙中之10個經連接核苷組成。當該命名法之後為特定修飾時，該修飾為每一翼之每一糖中之修飾且間隙核苷包含未經修飾去氧核苷。因此，5-10-5 MOE間隔體係由5’-翼中之5個經連接2’-MOE經修飾核苷、間隙中之10個經連接去氧核苷及3’-翼中之5個經連接2’-MOE核苷組成。在某些該等實施例中，間隙中之去氧核苷包含2’-β-D-去氧核糖基糖。混合翼間隔體在5’及/或3’翼中具有至少兩個不同的經修飾糖。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸係5-10-5 MOE間隔體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸係4-10-6 MOE間隔體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸係6-10-4 MOE間隔體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸係3-10-7 MOE間隔體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸係7-10-3 MOE間隔體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸係5-8-5 MOE間隔體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸係5-9-5 MOE間隔體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸係X-Y-Z MOE間隔體，其中X及Z係獨立地選自1個、2個、3個、4個、5個、6個或7個經連接2’-MOE核苷且Y係選自7個、8個、9個、10個或11個經連接去氧核苷。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有選自以下之糖基元(5’至3’)：eeeeeddddddddddkkeee、eeeeeeddddddddddkkee、eeeeedddddddddkkeee、eeeeddddddddkkeee、eeeeddddddddkkee、eeeeedyddddddddeeeee、eeeeedyddddddeeeee或eeeeeedyddddddddeeee，其中『d』代表2’-去氧核糖基糖部分，『e』代表2’-MOE糖部分，『k』代表cEt糖部分，且『y』代表2’-OMe糖部分。2. 某些核鹼基基元
在某些實施例中，寡核苷酸包含經修飾及/或未經修飾之核鹼基，其在所定義型式或基元中沿寡核苷酸或其區域排列。在某些實施例中，每一核鹼基均經修飾。在某些實施例中，核鹼基皆未經修飾。在某些實施例中，每一嘌呤或每一嘧啶均經修飾。在某些實施例中，每一腺嘌呤均經修飾。在某些實施例中，每一鳥嘌呤均經修飾。在某些實施例中，每一胸腺嘧啶均經修飾。在某些實施例中，每一尿嘧啶均經修飾。在某些實施例中，每一胞嘧啶均經修飾。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸中之一些或所有胞嘧啶核鹼基係5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸中之所有胞嘧啶核鹼基皆係5-甲基胞嘧啶且所有其他核鹼基皆係未經修飾之核鹼基。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含經修飾核鹼基之嵌段。在某些該等實施例中，嵌段處於寡核苷酸之3’端。在某些實施例中，嵌段處於寡核苷酸之3’端之3個核苷內。在某些實施例中，嵌段處於寡核苷酸之5’端。在某些實施例中，嵌段處於寡核苷酸之5’端之3個核苷內。
在某些實施例中，具有間隔體基元之寡核苷酸包含包括經修飾核鹼基之核苷。在某些該等實施例中，一個包含經修飾核鹼基之核苷處於具有間隔體基元之寡核苷酸之中心間隙中。在某些該等實施例中，該核苷之糖部分為2’-去氧核糖基部分。在某些實施例中，經修飾之核鹼基係選自：2-硫代嘧啶及5-丙炔嘧啶。3. 某些核苷間鍵聯基元
在某些實施例中，寡核苷酸包含經修飾及/或未經修飾之核苷間鍵聯，其在所定義型式或基元中沿寡核苷酸或其區域排列。在某些實施例中，每一核苷間連接基團係磷酸二酯核苷間鍵聯(P=O)。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之每一核苷間連接基團為硫代磷酸酯核苷間鍵聯(P=S)。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之每一核苷間鍵聯係獨立地選自硫代磷酸酯核苷間鍵聯及磷酸二酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，每一硫代磷酸酯核苷間鍵聯係獨立地選自立體隨機的硫代磷酸酯(S p)硫代磷酸酯及(R p)硫代磷酸酯。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之糖基元係間隔體且間隙內之核苷間鍵聯皆經修飾。在某些該等實施例中，翼中之一些或所有核苷間鍵聯係未經修飾之磷酸二酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，末端核苷間鍵聯經修飾。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之糖基元係間隔體，且核苷間鍵聯基元包含至少一個翼中之至少一個磷酸二酯核苷間鍵聯，其中至少一個磷酸二酯鍵聯不為末端核苷間鍵聯，且其餘核苷間鍵聯係硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在某些該等實施例中，所有硫代磷酸酯鍵聯皆係立體隨機的。在某些實施例中，翼中之所有硫代磷酸酯鍵聯皆係(Sp)硫代磷酸酯，且間隙包含至少一個Sp、Sp、Rp基元。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之群體富集經修飾之寡核苷酸，該等經修飾之寡核苷酸包含該等核苷間鍵聯基元。C. 某些長度
可增加或減小寡核苷酸之長度而不消除活性。舉例而言，在Woolf等人(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:7305-7309, 1992)中，在卵母細胞注射模型中測試長度為13-25個核鹼基之一系列寡核苷酸誘導靶RNA裂解之能力。長度為25個核鹼基且在寡核苷酸末端附近具有8或11個錯配鹼基之寡核苷酸能夠直接特異性裂解靶RNA，但程度小於不含錯配之寡核苷酸。類似地，使用13個核鹼基寡核苷酸、包括具有1或3個錯配之核鹼基寡核苷酸達成靶特異性裂解。
在某些實施例中，寡核苷酸(包括經修飾之寡核苷酸)可具有多個長度範圍中之任一者。在某些實施例中，寡核苷酸係由X至Y個經連接核苷組成，其中X代表範圍中核苷之最小數量且Y代表範圍中核苷之最大數量。在某些該等實施例中，X及Y係各自獨立地選自8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49及50；條件係X≤Y。舉例而言，在某些實施例中，寡核苷酸係由12至13、12至14、12至15、12至16、12至17、12至18、12至19、12至20、12至21、12至22、12至23、12至24、12至25、12至26、12至27、12至28、12至29、12至30、13至14、13至15、13至16、13至17、13至18、13至19、13至20、13至21、13至22、13至23、13至24、13至25、13至26、13至27、13至28、13至29、13至30、14至15、14至16、14至17、14至18、14至19、14至20、14至21、14至22、14至23、14至24、14至25、14至26、14至27、14至28、14至29、14至30、15至16、15至17、15至18、15至19、15至20、15至21、15至22、15至23、15至24、15至25、15至26、15至27、15至28、15至29、15至30、16至17、16至18、16至19、16至20、16至21、16至22、16至23、16至24、16至25、16至26、16至27、16至28、16至29、16至30、17至18、17至19、17至20、17至21、17至22、17至23、17至24、17至25、17至26、17至27、17至28、17至29、17至30、18至19、18至20、18至21、18至22、18至23、18至24、18至25、18至26、18至27、18至28、18至29、18至30、19至20、19至21、19至22、19至23、19至24、19至25、19至26、19至29、19至28、19至29、19至30、20至21、20至22、20至23、20至24、20至25、20至26、20至27、20至28、20至29、20至30、21至22、21至23、21至24、21至25、21至26、21至27、21至28、21至29、21至30、22至23、22至24、22至25、22至26、22至27、22至28、22至29、22至30、23至24、23至25、23至26、23至27、23至28、23至29、23至30、24至25、24至26、24至27、24至28、24至29、24至30、25至26、25至27、25至28、25至29、25至30、26至27、26至28、26至29、26至30、27至28、27至29、27至30、28至29、28至30或29至30個經連接核苷組成。D. 某些經修飾之寡核苷酸
在某些實施例中，將以上修飾(糖、核鹼基、核苷間鍵聯)納入經修飾之寡核苷酸中。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之特征在於其修飾基元及總體長度。在某些實施例中，該等參數各自彼此獨立。因此，除非另外指明，否則具有間隔體糖基元之寡核苷酸之每一核苷間鍵聯可經修飾或未經修飾且可或可不遵循糖修飾之間隔體修飾型式。舉例而言，糖間隔體之翼區內之核苷間鍵聯可彼此相同或不同且可與糖基元之間隙區之核苷間鍵聯相同或不同。同樣，該等糖間隔體寡核苷酸可獨立於糖修飾之間隔體型式包含一或多個經修飾之核鹼基。除非另外指明，否則所有修飾皆獨立於核鹼基序列。E. 某些經修飾寡核苷酸之群體
經修飾寡核苷酸之群體(其中群體之所有經修飾之寡核苷酸皆具有相同分子式)可為立體隨機的群體或手性富集群體。立體隨機群體中所有經修飾寡核苷酸之所有手性中心皆係立體隨機的。在手性富集群體中，在群體之經修飾寡核苷酸中至少一個特定手性中心不為立體隨機的。在某些實施例中，手性富集群體之經修飾寡核苷酸富集β-D核糖基糖部分，且所有硫代磷酸酯核苷間鍵聯皆係立體隨機的。在某些實施例中，手性富集群體之經修飾寡核苷酸富集β-D核糖基糖部分與至少一個呈特定立體化學構形之特定硫代磷酸酯核苷間鍵聯二者。F. 核鹼基序列
在某些實施例中，寡核苷酸(未經修飾或經修飾之寡核苷酸)進一步藉由其核鹼基序列闡述。在某些實施例中，寡核苷酸具有與第二寡核苷酸或所鑒定參考核酸(例如靶核酸)互補之核鹼基序列。在某些該等實施例中，寡核苷酸之區域具有與第二寡核苷酸或所鑒定參考核酸(例如靶核酸)互補之核鹼基序列。在某些實施例中，寡核苷酸之區域或整個長度之核鹼基序列與第二寡核苷酸或核酸(例如靶核酸)至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100%互補。II. 某些寡聚化合物
在某些實施例中，本文提供寡聚化合物，其係由寡核苷酸(經修飾或未經修飾)及視情況一或多個共軛基團及/或端基組成。共軛基團係由一或多個共軛部分及將共軛部分連接至寡核苷酸之共軛連接體組成。共軛基團可連接至寡核苷酸之任一端或兩端及/或任一內部位置。在某些實施例中，共軛基團連接至經修飾寡核苷酸之核苷之2'位。在某些實施例中，連接至寡核苷酸之任一端或兩端之共軛基團係端基。在某些該等實施例中，共軛基團或端基連接在寡核苷酸之3’端及/或5’端。在某些該等實施例中，共軛基團(或端基)連接在寡核苷酸之3’端。在某些實施例中，共軛基團連接在寡核苷酸之3’端附近。在某些實施例中，共軛基團(或端基)連接在寡核苷酸之5’端。在某些實施例中，共軛基團連接在寡核苷酸之5’端附近。
端基之實例包括(但不限於)共軛基團、封端基團、磷酸酯部分、保護基團、經修飾或未經修飾之核苷及兩個或更多個獨立地經修飾或未經修飾之核苷。A. 某些共軛基團
在某些實施例中，寡核苷酸共價連接至一或多個共軛基團。在某些實施例中，共軛基團改變所連接寡核苷酸之一或多種性質，包括(但不限於)藥效學、藥物動力學、穩定性、結合、吸收、組織分佈、細胞分佈、細胞攝取、電荷及清除率。在某些實施例中，共軛基團賦予所連接寡核苷酸新的性質，例如能夠偵測寡核苷酸之螢光團或報告基團。先前已闡述某些共軛基團及共軛部分，例如：膽固醇部分(Letsinger等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 6553-6556)、膽酸(Manoharan等人，Bioorg. Med. Chem. Lett ., 1994,4 , 1053-1060)、硫醚(例如己基-S-三苯甲基硫醇) (Manoharan等人，Ann. N.Y. Acad. Sci ., 1992,660 , 306-309；Manoharan等人，Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993,3 , 2765-2770)、硫代膽固醇(Oberhauser等人，Nucl. Acids Res ., 1992,20 , 533-538)、脂肪族鏈(例如十二基­二醇或十一基殘基) (Saison-Behmoaras等人，EMBO J., 1991,10 , 1111-1118；Kabanov等人，FEBS Lett ., 1990,259 , 327-330；Svinarchuk等人，Biochimie , 1993,75 , 49-54)、磷脂(例如二-十六基-外消旋-甘油或三乙基­銨1,2-二-O-十六基-外消旋-甘油-3-H-膦酸酯) (Manoharan等人，Tetrahedron Lett ., 1995,36 , 3651-3654；Shea等人，Nucl. Acids Res ., 1990,18 , 3777-3783)、多胺或聚乙二醇鏈(Manoharan等人，Nucleosides & Nucleotides , 1995,14 , 969-973)或金剛烷乙酸棕櫚基部分(Mishra等人，Biochim. Biophys. Acta , 1995,1264, 229-237)、十八基胺或己基胺基-羰基-氧基膽固醇部分(Crooke等人，J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996,277 , 923-937)、生育酚基團(Nishina等人，Molecular Therapy Nucleic Acids , 2015, 4 , e220；及Nishina等人，Molecular Therapy, 2008,16 , 734-740)或GalNAc簇(例如WO2014/179620)。1. 共軛部分
共軛部分包括(但不限於)嵌入劑、報告分子、多胺、聚醯胺、肽、碳水化合物、維生素部分、聚乙二醇、硫醚、聚醚、膽固醇、硫代膽固醇、膽酸部分、葉酸、脂質、磷脂、生物素、吩嗪、啡啶、蒽醌、金剛烷、吖啶、螢光素、玫瑰紅、香豆素、螢光團及染料。
在某些實施例中，共軛部分包含活性藥物物質，例如阿司匹林(aspirin)、華法林(warfarin)、保泰松(phenylbutazone)、布洛芬(ibuprofen)、舒洛芬(suprofen)、芬布芬(fen­bufen)、酮洛芬(ketoprofen)、(S )-(+)-普拉洛芬(pranoprofen)、卡洛芬(carprofen)、丹磺酰肌胺酸(dansylsarcosine)、2,3,5-三碘苯甲酸、芬戈莫德(fingolimod)、氟芬那酸(flufenamic acid)、亞葉酸、苯并噻二嗪、氯噻嗪、二氮呯、吲哚美辛(indo­methicin)、巴比妥酸鹽(barbiturate)、頭孢菌素(cephalosporin)、磺胺類藥物、抗糖尿病藥物、抗細菌劑或抗生素。2. 共軛連接體
共軛部分經由共軛連接體連接至寡核苷酸。在某些寡聚化合物中，共軛連接體為單化學鍵(即共軛部分經由單鍵直接連接至寡核苷酸)。在某些實施例中，共軛連接體包含鏈結構，例如烴基鏈，或重複單元(例如乙二醇、核苷或胺基酸單元)之寡聚物。
在某些實施例中，共軛連接體包含一或多個選自烷基、胺基、側氧基、醯胺、二硫化物、聚乙二醇、醚、硫醚及羥基胺基之基團。在某些該等實施例中，共軛連接體包含選自烷基、胺基、側氧基、醯胺及醚基之基團。在某些實施例中，共軛連接體包含選自烷基及醯胺基之基團。在某些實施例中，共軛連接體包含選自烷基及醚基之基團。在某些實施例中，共軛連接體包含至少一個磷部分。在某些實施例中，共軛連接體包含至少一個磷酸酯基團。在某些實施例中，共軛連接體包括至少一個中性連接基團。
在某些實施例中，共軛連接體(包括上文所述之共軛連接體)係雙功能連接部分，例如業內已知可用於將共軛基團連接至母體化合物(例如本文所提供之寡核苷酸)之彼等連接體。一般而言，雙功能連接部分包含至少兩個官能基。一個官能基經選擇以結合至母體化合物上之特定位點且另一個經選擇以結合至共軛基團。用於雙功能連接部分中之官能基之實例包括(但不限於)用於與親核基團反應之親電子體及用於與親電子基團反應之親核體。在某些實施例中，雙功能連接部分包含一或多個選自胺基、羥基、羧酸、硫醇、烷基、烯基及炔基之基團。
共軛連接體之實例包括(但不限於)吡咯啶、8-胺基-3,6-二氧雜辛酸(ADO)、4-(N-馬來醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸琥珀醯亞胺基酯(SMCC)及6-胺基己酸(AHEX或AHA)。其他共軛連接體包括(但不限於)經取代或未經取代之C1 -C10 烷基、經取代或未經取代之C2 -C10 烯基或經取代或未經取代之C2 -C10 炔基，其中較佳取代基之非限制性清單包括羥基、胺基、烷氧基、羧基、苄基、苯基、硝基、硫醇、硫代烷氧基、鹵素、烷基、芳基、烯基及炔基。
在某些實施例中，共軛連接體包含1-10個連接體-核苷。在某些實施例中，共軛連接體包含2-5個連接體-核苷。在某些實施例中，共軛連接體包含恰好3個連接體-核苷。在某些實施例中，共軛連接體包含TCA基元。在某些實施例中，該等連接體-核苷係經修飾核苷。在某些實施例中，該等連接體-核苷包含經修飾糖部分。在某些實施例中，連接體-核苷未經修飾。在某些實施例中，連接體-核苷包含選自嘌呤、經取代嘌呤、嘧啶或經取代嘧啶之視情況保護之雜環鹼基。在某些實施例中，可裂解部分為選自尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶、4-N-苯甲醯基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、4-N-苯甲醯基-5-甲基胞嘧啶、腺嘌呤、6-N-苯甲醯基腺嘌呤、鳥嘌呤及2-N-異丁醯基鳥嘌呤之核苷。通常期望連接體-核苷在其到達靶組織後自寡聚化合物裂解。因此，連接體-核苷通常彼此連接並經由可裂解鍵連接至寡聚化合物之其餘部分。在某些實施例中，該等可裂解鍵係磷酸二酯鍵。
在本文中，連接體-核苷並不視為寡核苷酸之一部分。因此，在寡聚化合物包含由指定數量或範圍之經連接核苷組成及/或與參考核酸指定百分比互補之寡核苷酸且寡聚化合物亦包含含包括連接體-核苷之共軛連接體之共軛基團的實施例中，彼等連接體-核苷不計入該寡核苷酸之長度且不用於確定該寡核苷酸與參考核酸之互補百分比。舉例而言，寡聚化合物可包含(1)由8-30個核苷組成之經修飾寡核苷酸及(2)包含1-10個連接體-核苷之共軛基團，該1-10個連接體-核苷與經修飾寡核苷酸之核苷鄰接。此一寡聚化合物中鄰接經連接核苷之總數大於30。或者，寡聚化合物可包含由8-30個核苷組成之經修飾寡核苷酸且無共軛基團。此一寡聚化合物中鄰接經連接核苷之總數不大於30。除非另外指明，否則共軛連接體包含不大於10個連接體-核苷。在某些實施例中，共軛連接體包含不大於5個連接體-核苷。在某些實施例中，共軛連接體包含不大於3個連接體-核苷。在某些實施例中，共軛連接體包含不大於2個連接體-核苷。在某些實施例中，共軛連接體包含不大於1個連接體-核苷。
在某些實施例中，期望共軛基團自寡核苷酸裂解。舉例而言，在某些情況下，包含特定共軛部分之寡聚化合物較佳由特定細胞類型吸收，但寡聚化合物一旦經吸收，期望共軛基團裂解以釋放未結合之或母體寡核苷酸。因此，某些共軛連接體可包含一或多個可裂解部分。在某些實施例中，可裂解部分係可裂解鍵。在某些實施例中，可裂解部分係包含至少一個可裂解鍵之原子群。在某些實施例中，可裂解部分包含具有一個、兩個、三個、四個或大於四個可裂解鍵之原子群。在某些實施例中，可裂解部分在細胞或亞細胞隔室(例如溶酶體)內選擇性裂解。在某些實施例中，可裂解部分藉由內源酶(例如核酸酶)選擇性裂解。
在某些實施例中，可裂解鍵係選自：醯胺、酯、醚、磷酸二酯之一或兩種酯、磷酸酯、胺基甲酸酯或二硫化物。在某些實施例中，可裂解鍵係磷酸二酯之一或兩種酯。在某些實施例中，可裂解部分包含磷酸酯或磷酸二酯。在某些實施例中，可裂解部分係寡核苷酸與共軛部分或共軛基團之間之磷酸酯鍵聯。
在某些實施例中，可裂解部分包含一或多個連接體-核苷或由其組成。在某些該等實施例中，該一或多個連接體-核苷彼此連接及/或經由可裂解鍵連接至寡聚化合物之其餘部分。在某些實施例中，該等可裂解鍵係未經修飾之磷酸二酯鍵。在某些實施例中，可裂解部分係藉由磷酸酯核苷間鍵聯連接至寡核苷酸之3'或5'-末端核苷且藉由磷酸酯或硫代磷酸酯鍵聯共價連接至共軛連接體或共軛部分之其餘部分的2'-去氧核苷。在某些該等實施例中，可裂解部分係2'-去氧腺苷。B. 某些端基
在某些實施例中，寡聚化合物包含一或多個端基。在某些該等實施例中，寡聚化合物包含穩定化5’-磷酸酯。穩定化5’-磷酸酯包括(但不限於) 5’-膦酸酯，包括(但不限於) 5’-乙烯基膦酸酯。在某些實施例中，端基包含一或多個無鹼基核苷及/或反向核苷。在某些實施例中，端基包含一或多個2’-經連接核苷。在某些該等實施例中，2’-經連接核苷係無鹼基核苷。III. 寡聚雙鏈體
在某些實施例中，本文所述之寡聚化合物包含寡核苷酸，其具有與靶核酸互補之核鹼基序列。在某些實施例中，寡聚化合物與第二寡聚化合物配對以形成寡聚雙鏈體。該等寡聚雙鏈體包含具有與靶核酸互補之區域之第一寡聚化合物及具有與第一寡聚化合物互補之區域之第二寡聚化合物。在某些實施例中，寡聚雙鏈體之第一寡聚化合物包含或由以下組成：(1)經修飾或未經修飾之寡核苷酸及視情況存在之共軛基團及(2)第二經修飾或未經修飾之寡核苷酸及視情況存在之共軛基團。寡聚雙鏈體之任一或兩種寡聚化合物可包含共軛基團。寡聚雙鏈體之每一寡聚化合物之寡核苷酸可包括非互補懸垂核苷。IV. 反義活性
在某些實施例中，寡聚化合物及寡聚雙鏈體能夠與靶核酸雜交，產生至少一種反義活性；該等寡聚化合物及寡聚雙鏈體係反義化合物。在某些實施例中，反義化合物在標準細胞分析中使靶核酸之量或活性減小或抑制25%或更高時具有反義活性。在某些實施例中，反義化合物選擇性影響一或多種靶核酸。該等反義化合物包含核鹼基序列，該核鹼基序列與一或多種靶核酸雜交，產生一或多種期望反義活性，且不與一或多種非靶核酸雜交或不以產生顯著不期望反義活性之方式與一或多種非靶核酸雜交。
在某些反義活性中，反義化合物與靶核酸雜交可募集裂解靶核酸之蛋白質。舉例而言，某些反義化合物產生RNase H介導之靶核酸裂解。RNase H係裂解RNA:DNA雙鏈體之RNA鏈之細胞內切核酸酶。該RNA:DNA雙鏈體中之DNA無需為未經修飾之DNA。在某些實施例中，本文闡述足夠「類似於DNA」以引發RNase H活性之反義化合物。在某些實施例中，間隔體之間隙中之一或多個非DNA樣核苷不耐受。
在某些反義活性中，將反義化合物或反義化合物之一部分加載至RNA誘導之沉默複合物(RISC)中，最終裂解靶核酸。舉例而言，某些反義化合物可藉由Argonaute裂解靶核酸。加載至RISC中之反義化合物係RNAi化合物。RNAi化合物可為雙鏈(siRNA)或單鏈(ssRNA)。
在某些實施例中，反義化合物與靶核酸雜交不會募集裂解該靶核酸之蛋白質。在某些實施例中，反義化合物與靶核酸雜交可改變靶核酸之剪接。在某些實施例中，反義化合物與靶核酸雜交可抑制靶核酸與蛋白質或其他核酸之間之結合相互作用。在某些實施例中，反義化合物與靶核酸雜交可改變靶核酸之轉譯。
可直接或間接觀察到反義活性。在某些實施例中，反義活性之觀察或偵測涉及靶核酸或由該靶核酸編碼之蛋白質之量之變化、核酸或蛋白質之剪接變異體之比率之變化及/或細胞或動物中之表型變化的觀察或偵測。V. 某些靶核酸
在某些實施例中，寡聚化合物包含包括與靶核酸互補之區域之寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，靶核酸係內源RNA分子。在某些實施例中，靶核酸編碼蛋白質。在某些該等實施例中，靶核酸係選自：成熟mRNA及前mRNA，包括內含子區、外顯子區及非轉譯區。在某些實施例中，靶RNA係成熟mRNA。在某些實施例中，靶核酸係前mRNA。在某些該等實施例中，靶區域完全在內含子內。在某些實施例中，靶區域跨越內含子/外顯子接合處。在某些實施例中，靶區域至少50%在內含子內。在某些實施例中，靶核酸係反轉錄基因之RNA轉錄產物。在某些實施例中，靶核酸係非編碼RNA。在某些該等實施例中，靶非編碼RNA係選自：長非編碼RNA、短非編碼RNA、內含子RNA分子。A. 與靶核酸之互補性 / 錯配
可引入錯配鹼基而不消除活性。舉例而言，Gautschi等人(J.  Natl.  Cancer Inst.  93:463-471, 2001年3月)證實與bcl-2 mRNA具有100%互補性且與bcl-xL mRNA具有3個錯配之寡核苷酸減少bcl-2及bcl-xL活體外及活體內表現之能力。此外，此寡核苷酸展示活體內強效抗腫瘤活性。Maher及Dolnick (Nuc.  Acid.  Res.  16:3341-3358, 1988)在兔網狀紅血球分析中分別測試一系列串聯之14核鹼基寡核苷酸以及包含串聯寡核苷酸中之兩條或三條之序列之28及42核鹼基寡核苷酸阻止人類DHFR轉譯之能力。三個單獨14核鹼基寡核苷酸中之每一者能夠抑制轉譯，但水準比28或42核鹼基寡核苷酸更適度。
在某些實施例中，寡核苷酸在寡核苷酸之整個長度上與靶核酸互補。在某些實施例中，寡核苷酸與靶核酸99%、95%、90%、85%或80%互補。在某些實施例中，寡核苷酸在寡核苷酸之整個長度上與靶核酸至少80%互補且包含與靶核酸100%或完全互補之區域。在某些實施例中，完全互補性之區域之長度為6至20、10至18或18至20個核鹼基。
在某些實施例中，寡核苷酸相對於靶核酸包含一或多個錯配核鹼基。在某些實施例中，針對靶之反義活性因該錯配而減小，但針對非靶之活性減小量更大。因此，在某些實施例中，寡核苷酸之選擇性有所改善。在某些實施例中，錯配特定位於具有間隔體基元之寡核苷酸內。在某些實施例中，錯配處於距間隙區之5’端之位置1、2、3、4、5、6、7或8處。在某些實施例中，錯配處於距間隙區之3’端之位置9、8、7、6、5、4、3、2、1處。在某些實施例中，錯配處於距翼區之5’端之位置1、2、3或4處。在某些實施例中，錯配處於距翼區之3’端之位置4、3、2或1處。B.   PRNP
在某些實施例中，寡聚化合物包含包括與靶核酸互補之區域之寡核苷酸或由其組成，其中靶核酸係PRNP。在某些實施例中，PRNP核酸具有SEQ ID NO: 1 (GENBANK登錄號：NM_000311.4)或SEQ ID NO: 2 (GENBANK登錄號：NC_000020.11，自核苷酸4683001至4705000截短)中所述之序列。在某些實施例中，PRNP核酸具有SEQ ID NO: 3 (GENBANK登錄號：NM_001080123.2)中所述之序列，其係SEQ ID NO: 1之剪接變異體。在某些實施例中，PRNP核酸具有SEQ ID NO: 4 (ENSEMBL登錄號ENST00000424424.1)中所述之序列，其係SEQ ID NO: 1之剪接變異體。
在某些實施例中，使細胞與SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3或SEQ ID NO: 4互補之寡聚化合物接觸會減少PRNP RNA之量，且在某些實施例中減少PrP蛋白之量。在某些實施例中，寡聚化合物係由經修飾之寡核苷酸組成。在某些實施例中，使細胞與SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3或SEQ ID NO: 4互補之寡聚化合物接觸會改善神經變性疾病之一或多種症狀或特徵。在某些實施例中，寡聚化合物係由經修飾之寡核苷酸組成。在某些實施例中，症狀或特徵係腦中之海綿狀變化、形成異常蛋白質聚集體、神經元損失、神經元損失之標記物、快速進展型癡呆及死亡。在某些實施例中，寡聚化合物係由經修飾之寡核苷酸組成。
在某些實施例中，投與與SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3或SEQ ID NO: 4互補之寡聚化合物會減少CSF中PrP蛋白之可偵測量。在某些實施例中，PrP蛋白為PrPC 。在某些實施例中，PrP蛋白為PrPSc 。在某些實施例中，PrP蛋白為PrPC 及PrPSc 。C. 某些組織中之某些靶核酸
在某些實施例中，寡聚化合物包含包括與靶核酸互補之區域之寡核苷酸或由其組成，其中靶核酸係在藥理學相關組織中表現。在某些實施例中，藥理學相關組織係包含中樞神經系統(CNS)之細胞及組織。該等組織包括腦組織，例如皮質、黑質、紋狀體、中腦以及腦幹及脊髓。VI. 某些醫藥組合物
在某些實施例中，本文闡述包含一或多種寡聚化合物之醫藥組合物。在某些實施例中，一或多種寡聚化合物各自係由經修飾之寡核苷酸組成。在某些實施例中，醫藥組合物包含醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含無菌鹽水溶液及一或多種寡聚化合物或由其組成。在某些實施例中，無菌鹽水係醫藥級鹽水。在某些實施例中，醫藥組合物包含一或多種寡聚化合物及無菌水或由其組成。在某些實施例中，無菌水係醫藥級水。在某些實施例中，醫藥組合物包含一或多種寡聚化合物及磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)或由其組成。在某些實施例中，無菌PBS係醫藥級PBS。在某些實施例中，醫藥組合物包含一或多種寡聚化合物及人工腦脊液或由其組成。在某些實施例中，人工腦脊液為醫藥級。
在某些實施例中，醫藥組合物包含經修飾之寡核苷酸及人工腦脊液。在某些實施例中，醫藥組合物係由經修飾之寡核苷酸及人工腦脊液組成。在某些實施例中，醫藥組合物基本上由經修飾之寡核苷酸及人工腦脊液組成。在某些實施例中，人工腦脊液為醫藥級。
在某些實施例中，醫藥組合物包含一或多種寡聚化合物及一或多種賦形劑。在某些實施例中，賦形劑係選自水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、明膠、乳糖、澱粉酶、硬脂酸鎂、滑石、矽酸、黏性石蠟、羥甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。
在某些實施例中，寡聚化合物可與醫藥學上可接受之活性及/或惰性物質混合以製備醫藥組合物或調配物。用於調配醫藥組合物之組合物及方法端視多個準則(包括(但不限於)投與途徑、疾病之程度或欲投與劑量)而定。
在某些實施例中，包含寡聚化合物之醫藥組合物涵蓋寡聚化合物之任何醫藥學上可接受之鹽、寡聚化合物之酯或該等酯之鹽。在某些實施例中，包含包括一或多種寡核苷酸之寡聚化合物之醫藥組合物在投與動物(包括人類)時能夠提供(直接或間接)生物活性代謝物或其殘餘物。因此，例如，本揭示案亦係關於寡聚化合物之醫藥學上可接受之鹽、前藥、該等前藥之醫藥學上可接受之鹽及其他生物等效物。合適之醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)鈉鹽及鉀鹽。在某些實施例中，前藥包含一或多個連接至寡核苷酸之共軛基團，其中共軛基團在體內由內源核酸酶裂解。
脂質部分已用於多種方法中之核酸療法中。在某些該等方法中，將核酸(例如寡聚化合物)引入預成型之脂質體或由陽離子脂質及中性脂質之混合物構成之脂質複合物中。在某些方法中，形成DNA與單或多陽離子脂質之複合物但不存在中性脂質。在某些實施例中，脂質部分經選擇以增加醫藥劑至特定細胞或組織之分佈。在某些實施例中，脂質部分經選擇以增加醫藥劑至脂肪組織之分佈。在某些實施例中，脂質部分經選擇以增加醫藥劑至肌肉組織之分佈。
在某些實施例中，醫藥組合物包含遞送系統。遞送系統之實例包括(但不限於)脂質體及乳液。某些遞送系統可用於製備某些醫藥組合物，包括包含疏水化合物之彼等醫藥組合物。在某些實施例中，使用某些有機溶劑，例如二甲基亞砜。
在某些實施例中，醫藥組合物包含一或多種組織特異性遞送分子，該一或多種組織特異性遞送分子經設計以將本發明之一或多種醫藥劑遞送至特定組織或細胞類型。舉例而言，在某些實施例中，醫藥組合物包括經組織特異性抗體包覆之脂質體。
在某些實施例中，醫藥組合物包含共溶劑系統。某些該等共溶劑系統包含例如苄醇、非極性表面活性劑、水可混溶有機聚合物及水相。在某些實施例中，該等共溶劑系統用於疏水化合物。此一共溶劑系統之非限制性實例係VPD共溶劑系統，其係包含3% w/v苄醇、8% w/v之非極性表面活性劑Polysorbate 80™及65% w/v 聚乙二醇300之無水乙醇溶液。該等共溶劑系統之比例可有相當大的變化而不顯著改變其溶解度及毒性特征。此外，共溶劑組分之屬性可發生變化：例如，可使用其他表面活性劑替代Polysorbate 80™；聚乙二醇之分數大小可發生變化；其他生物相容性聚合物可替代聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯啶酮；且其他糖或多糖可取代右旋糖。
在某些實施例中，醫藥組合物經製備用於經口投與。在某些實施例中，醫藥組合物經製備用於經頰投與。在某些實施例中，醫藥組合物經製備以藉由注射(例如靜脈內、皮下、肌內、鞘內(IT)、腦室內(ICV)等)投與。在某些該等實施例中，醫藥組合物包含載劑且經調配成水溶液，例如水或生理上相容之緩衝液，例如漢克氏溶液(Hanks's solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理鹽水緩衝液。在某些實施例中，包括其他成分(例如有助於溶解度或用作防腐劑之成分)。在某些實施例中，使用適當液體載劑、懸浮劑及諸如此類製備可注射懸浮液。某些注射用醫藥組合物係以單位劑型、例如以安瓿或多劑量容器呈現。某些注射用醫藥組合物係於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液，且可含有調配劑，例如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。適用於注射用醫藥組合物中之某些溶劑包括(但不限於)親脂性溶劑及脂肪油(例如芝麻油)、合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯或三酸甘油酯)及脂質體。VII. 某些組合物 1.    化合物編號1238994
在某些實施例中，化合物編號1238994表征為具有序列(5’至3’) GTCATAATTTTCTTAGCTAC (SEQ ID NO: 1914)之5-10-5 MOE間隔體，其中核苷1-5及16-20 (5’至3’)中之每一者係2’-MOE核苷且核苷6-15中之每一者係2’-β-D-去氧核苷，其中核苷2至3、3至4、4至5、16至17及17至18之間之核苷間鍵聯係磷酸二酯核苷間鍵聯且核苷1至2、5至6、6至7、7至8、8至9、9至10、10至11、11至12、12至13、13至14、14至15、15至16、18至19及19至20之間之核苷間鍵聯係硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且其中每一胞嘧啶係5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，化合物編號1238994由以下化學符號表示(5’至3’)：Ges Teom Ceo Aeo Tes Ads Ads Tds Tds Tds Tdsm Cds Tds Tds Ads Geom Ceo Tes Aesm Ce (SEQ ID NO: 1914)，其中， A =腺嘌呤核鹼基，m C = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2’-MOE修飾之糖， d = 2’-β-D-去氧核糖基糖， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。
在某些實施例中，化合物編號1238994由以下化學結構表示：
Figure 02_image003
(SEQ ID NO: 1914)。結構 1. 化合物編號 1238994
在某些實施例中，化合物編號1238994之鈉鹽由以下化學結構表示：
Figure 02_image005
(SEQ ID NO: 1914)。結構 2. 化合物編號 1238994 之鈉鹽 2.    化合物編號1373021
在某些實施例中，化合物編號1373021表征為具有序列(5’至3’) GTCATAATTTTCTTAGCTAC (SEQ ID NO: 1914)之6-10-4 MOE間隔體，其中核苷1-6及17-20 (5’至3’)中之每一者係2’-MOE核苷且核苷7-16中之每一者係2’-β-D-去氧核苷，其中核苷2至3、3至4、4至5、5至6、6至7及17至18之間之核苷間鍵聯係磷酸二酯核苷間鍵聯且核苷1至2、7至8、8至9、9至10、10至11、11至12、12至13、13至14、14至15、15至16、16至17、18至19及19至20之間之核苷間鍵聯係硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且其中每一胞嘧啶係5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，化合物編號1373021由以下化學符號表示(5’至3’)：Ges Teom Ceo Aeo Teo Aeo Ads Tds Tds Tds Tdsm Cds Tds Tds Ads Gdsm Ceo Tes Aesm Ce (SEQ ID NO: 1914)，其中， A =腺嘌呤核鹼基，m C = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2’-MOE修飾之糖， d = 2’-β-D去氧核糖基糖， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。
在某些實施例中，化合物編號1373021由以下化學結構表示：
Figure 02_image007
(SEQ ID NO: 1914)。結構 3. 化合物編號 1373021
在某些實施例中，化合物編號1373021之鈉鹽由以下化學結構表示：
Figure 02_image001
(SEQ ID NO: 1914)。結構 4. 化合物編號 1373021 之鈉鹽 3.    化合物編號1373022
在某些實施例中，化合物編號1373022表征為具有序列(5’至3’) GCTTATTATTCATGTTCTCC (SEQ ID NO: 1939)之6-10-4 MOE間隔體，其中核苷1-6及17-20 (5’至3’)中之每一者係2’-MOE核苷且核苷7-16中之每一者係2’-β-D-去氧核苷，其中核苷2至3、3至4、4至5、5至6、6至7及17至18之間之核苷間鍵聯係磷酸二酯核苷間鍵聯且核苷1至2、7至8、8至9、9至10、10至11、11至12、12至13、13至14、14至15、15至16、16至17、18至19及19至20之間之核苷間鍵聯係硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且其中每一胞嘧啶係5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，化合物編號1373022由以下化學符號表示(5’至3’)：Gesm Ceo Teo Teo Aeo Teo Tds Ads Tds Tdsm Cds Ads Tds Gds Tds Tdsm Ceo Tesm Cesm Ce (SEQ ID NO: 1939)，其中， A =腺嘌呤核鹼基，m C = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2’-MOE修飾之糖， d = 2’-β-D去氧核糖基糖， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。
在某些實施例中，化合物編號1373022由以下化學結構表示：
Figure 02_image010
(SEQ ID NO: 1939)。結構 5. 化合物編號 1373022
在某些實施例中，化合物編號1373022之鈉鹽由以下化學結構表示：
Figure 02_image012
(SEQ ID NO: 1939)。結構 6. 化合物編號 1373022 之鈉鹽 4.    化合物編號1373023
在某些實施例中，化合物編號1373023表征為具有序列(5’至3’) GTGTCATAATTTTCTTAGCT (SEQ ID NO: 2302)之6-10-4 MOE間隔體，其中核苷1-6及17-20 (5’至3’)中之每一者係2’-MOE核苷且核苷7-16中之每一者係2’-β-D-去氧核苷，其中核苷2至3、3至4、4至5、5至6、6至7及17至18之間之核苷間鍵聯係磷酸二酯核苷間鍵聯且核苷1至2、7至8、8至9、9至10、10至11、11至12、12至13、13至14、14至15、15至16、16至17、18至19及19至20之間之核苷間鍵聯係硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且其中每一胞嘧啶係5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，化合物編號1373023由以下化學符號表示(5’至3’)：Ges Teo Geo Teom Ceo Aeo Tds Ads Ads Tds Tds Tds Tdsm Cds Tds Tds Aeo Gesm Ces Te (SEQ ID NO: 2302)，其中， A =腺嘌呤核鹼基，m C = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2’-MOE修飾之糖， d = 2’-β-D去氧核糖基糖， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。
在某些實施例中，化合物編號1373023由以下化學結構表示：
Figure 02_image014
(SEQ ID NO: 2302)。結構 7. 化合物編號 1373023
在某些實施例中，化合物編號1373023之鈉鹽由以下化學結構表示：
Figure 02_image016
(SEQ ID NO: 2302)。結構 8. 化合物編號 1373023 之鈉鹽 5.    化合物編號1373057
在某些實施例中，化合物編號1373057表征為具有序列(5’至3’) GTCATAATTTTCTTAGCTA (SEQ ID NO: 2750)之5-9-5 MOE間隔體，其中核苷1-5及15-19 (5’至3’)中之每一者係2’-MOE核苷且核苷6-14中之每一者係2’-β-D-去氧核苷，其中核苷2至3、3至4、4至5、5至6、16至17及17至18之間之核苷間鍵聯係磷酸二酯核苷間鍵聯且核苷1至2、6至7、7至8、8至9、9至10、10至11、11至12、12至13、13至14、14至15、15至16及18至19之間之核苷間鍵聯係硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且其中每一胞嘧啶係5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，化合物編號1373057由以下化學符號表示(5’至3’)：Ges Teom Ceo Aeo Teo Ads Ads Tds Tds Tds Tdsm Cds Tds Tds Aes Geom Ceo Tes Ae (SEQ ID NO: 2750)，其中， A =腺嘌呤核鹼基，m C = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2’-MOE修飾之糖， d = 2’-β-D去氧核糖基糖， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。
在某些實施例中，化合物編號1373057由以下化學結構表示：
Figure 02_image018
(SEQ ID NO: 2750)。結構 9. 化合物編號 1373057
在某些實施例中，化合物編號1373057之鈉鹽由以下化學結構表示：
Figure 02_image020
(SEQ ID NO: 2750)。結構 10. 化合物編號 1373057 之鈉鹽 6.    化合物編號1411016
在某些實施例中，化合物編號1411016表征為具有序列(5’至3’) ACGTCCATTTTCTGTGCTTT (SEQ ID NO: 2739)之5-10-5 MOE間隔體，其中核苷1-5及16-19 (5’至3’)中之每一者係2’-MOE核苷且核苷6-15中之每一者係2’-β-D-去氧核苷，其中核苷2至3、3至4、4至5、16至17及17至18之間之核苷間鍵聯係磷酸二酯核苷間鍵聯且核苷1至2、5至6、6至7、7至8、8至9、9至10、10至11、11至12、12至13、13至14、14至15、15至16、18至19及19至20之間之核苷間鍵聯係硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且其中每一胞嘧啶係5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，化合物編號1411016由以下化學符號表示(5’至3’)：Aesm Ceo Geo Teom Cesm Cds Ads Tds Tds Tds Tdsm Cds Tds Gds Tds Geom Ceo Tes Tes Te (SEQ ID NO: 2739)，其中， A =腺嘌呤核鹼基，m C = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2’-MOE修飾之糖， d = 2’-β-D去氧核糖基糖， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。
在某些實施例中，化合物編號1411016由以下化學結構表示：
Figure 02_image022
(SEQ ID NO: 2739)。結構 11. 化合物編號 1411016
在某些實施例中，化合物編號1411016之鈉鹽由以下化學結構表示：
Figure 02_image024
(SEQ ID NO: 2739)。結構 12. 化合物編號 1411016 之鈉鹽 VIII. 某些比較組合物
在某些實施例中，化合物編號169746係具有序列(5’至3’) GTTATACTTTTACTGGCCTG (SEQ ID NO: 291)之5-10-5 MOE間隔體，其中每一核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯，每一胞嘧啶係5-甲基胞嘧啶，且其中核苷1-5及16-20中之每一者包含2’-MOE修飾之糖，其先前闡述於WO2010/019270中，WO2010/019270以引用方式併入本文中，該化合物係比較化合物。
在某些實施例中，化合物編號169750係具有序列(5’至3’) TGCATATTTCAAAGACCTGT (SEQ ID NO: 11)之5-10-5 MOE間隔體，其中每一核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯，每一胞嘧啶係5-甲基胞嘧啶，且其中核苷1-5及16-20中之每一者包含2’-MOE修飾之糖，其先前闡述於WO2010/019270中，WO2010/019270以引用方式併入本文中，該化合物係比較化合物。
在某些實施例中，化合物編號169753係具有序列(5’至3’) GCCACATATAGGGTCCTTTA (SEQ ID NO: 66)之5-10-5 MOE間隔體，其中每一核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯，每一胞嘧啶係5-甲基胞嘧啶，且其中核苷1-5及16-20中之每一者包含2’-MOE修飾之糖，其先前闡述於WO2010/019270中，WO2010/019270以引用方式併入本文中，該化合物係比較化合物。
在某些實施例中，化合物編號169764係具有序列(5’至3’) AGGGTCCTTTAAACATCTAA (SEQ ID NO: 450)之5-10-5 MOE間隔體，其中每一核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯，每一胞嘧啶係5-甲基胞嘧啶，且其中核苷1-5及16-20中之每一者包含2’-MOE修飾之糖，其先前闡述於WO2010/019270中，WO2010/019270以引用方式併入本文中，該化合物係比較化合物。
選擇化合物編號169746、169750、169753及169764作為比較化合物，此乃因根據WO2010/019270，該等化合物在人類細胞株中達成＞90%之PRNP RNA抑制。
在某些實施例中，本文所述之化合物優於WO2010/019270中所述之化合物，此乃因其展示一或多種改良之性質，例如活體內功效及耐受性。
舉例而言，如本文所述，某些化合物化合物編號1238994、化合物編號1373021、化合物編號1373022、化合物編號1373023、化合物編號1373057及化合物編號1411016在活體內較比較化合物更有效。舉例而言，如實例5中所提供，化合物編號1238994、化合物編號1373021、化合物編號1373022、化合物編號1373023、化合物編號1373057及化合物編號1411016在基因轉殖小鼠之脊髓中分別達成27% (表65及75)、25% (表66及75)、30% (表66及75)、18% (表66及75)、25% (表66及75)及24% (表71及72)之平均表現水準(對照%)，而比較化合物化合物編號169746、化合物編號169750及化合物編號169764在基因轉殖小鼠之脊髓中分別達成52% (表62)、61% (表62)及61% (表62)之平均表現水準(對照%)。因此，在此分析中，本文所述之某些化合物較比較化合物化合物編號169746、化合物編號169750及化合物編號169764更有效。
舉例而言，如實例5中所提供，化合物編號1238994、化合物編號1373021、化合物編號1373022、化合物編號1373023、化合物編號1373057及化合物編號1411016在基因轉殖小鼠之皮質中分別達成44% (表65及75)、33% (表66及75)、35% (表66及75)、28% (表66及75)、52% (表66及75)及36% (表71及72)之平均表現水準(對照%)，而比較化合物化合物編號169746、化合物編號169750及化合物編號169764在基因轉殖小鼠之皮質中分別達成67% (表62)、73% (表62)及77% (表62)之平均表現水準(對照%)。因此，在此分析中本文所述之某些化合物較比較化合物、化合物編號169746、化合物編號169750及化合物編號169764更有效。
舉例而言，如本文所述，在700 µg之劑量下，某些化合物化合物編號1238994、化合物編號1373021、化合物編號1373022、化合物編號1373023、化合物編號1373057及化合物編號1411016在小鼠中分別達成0 (表83)、2.5 (表84)、1.8 (表84)、0 (表84)、0 (表85)及1.8 (表94)之平均3小時FOB得分。化合物編號169753在小鼠中達成4.2 (表83)之3小時FOB得分。因此，在此分析中本文所述之化合物編號1238994、化合物編號1373021、化合物編號1373022、化合物編號1373023、化合物編號1373057及化合物編號1411016較比較化合物化合物編號169753更耐受。
舉例而言，如本文所述，在3mg之劑量下，某些化合物化合物編號1238994、化合物編號1373021、化合物編號1373022、化合物編號1373023、化合物編號1373057及化合物編號1411016在大鼠中分別達成1.0 (表107)、3.0 (表97)、1.5 (表97)、1.3 (表97)、0.8 (表98)及3.3 (表108)之平均3小時FOB得分。化合物編號169753在大鼠中達成5.5 (表106)之3小時FOB得分。因此，在此分析中本文所述之化合物編號1238994、化合物編號1373021、化合物編號1373022、化合物編號1373023、化合物編號1373057及化合物編號1411016較比較化合物化合物編號169753更耐受。
舉例而言，如本文所述，某些化合物化合物編號1238994、化合物編號1373021、化合物編號1373022、化合物編號1373023、化合物編號1373057及化合物編號1411016在大鼠中之長期研究中較比較化合物編號169753更耐受。舉例而言，如實例8中所提供，化合物編號1238994、化合物編號1373021、化合物編號1373022、化合物編號1373023、化合物編號1373057及化合物編號1411016在研究過程期間無不良事件發生。相比之下，經化合物編號169753治療之每一大鼠截至治療後5週有不良事件發生。因此，在此分析中本文所述之某些化合物較比較化合物化合物編號169753更耐受。IX. 某些 熱點 區 1. SEQ ID NO: 2 之 核鹼基 5635-5677
在某些實施例中，SEQ ID NO: 2之核鹼基5635-5677包含熱點區。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸在SEQ ID NO: 2之核鹼基5635-5677內互補。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之長度為16個核鹼基。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之長度為17個核鹼基。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之長度為19個核鹼基。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之長度為20個核鹼基。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸係間隔體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸係5-10-5、6-10-4、4-10-6、5-9-5、4-8-5或4-8-4間隔體。在某些實施例中，間隔體係MOE間隔體。在某些實施例中，間隔體係混合翼間隔體。在某些實施例中，混合翼間隔體以5’至3’之順序具有糖基元：eeeeeddddddddddkkeee、eeeeeeddddddddddkkee、eeeeedddddddddkkeee、eeeeddddddddkkeee或eeeeddddddddkkee；其中『d』代表2’-β-D-去氧核糖基糖部分，『k』代表cEt糖部分，且『e』代表2’-MOE糖部分。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之核苷係藉由硫代磷酸酯核苷間鍵聯及磷酸二酯核苷間鍵聯連接。在某些實施例中，磷酸二酯(「o」)及硫代磷酸酯(「s」)核苷間鍵聯以5’至3’之順序排列：sooossssssssssoooss、sooosssssssssssooss、sooooossssssssssoss、soooossssssssssoos、soosssssssssooss或soosssssssssoos。
SEQ ID No: 530、607、684、761、838、915、1914、1992、2069、2146、2237、2301、2302、2536、2640、2750、2759、2760、2764、2788-2793及2803-2806之核鹼基序列在SEQ ID NO: 2之核鹼基5635-5677內互補。
化合物1238994、1238995、1238996、1238997、1238998、1238999、1239000、1239001、1239002、1239003、1270398、1270399、1270400、1270564、1270668、1373021、1373023、1373032、1373034、1373050、1373057、1373063、1373065、1418398-1418403、1418418-1418420、1418423及1418425在SEQ ID NO: 2之核鹼基5635-5677內互補。
在某些實施例中，在活體外標準細胞分析中在SEQ ID NO: 2之核鹼基5635-5677內互補之經修飾寡核苷酸達成至少36%之PRNP RNA減少。在某些實施例中，在標準活體外細胞分析中在SEQ ID NO: 2之核鹼基5635-5677內互補之經修飾寡核苷酸達成平均79%之PRNP RNA減少。在某些實施例中，在標準活體內分析中在SEQ ID NO: 2之核鹼基5635-5677內互補之經修飾寡核苷酸達成平均44%之皮質PRNP RNA減少。2. SEQ ID NO: 2 之核鹼基 5791-5826
在某些實施例中，SEQ ID NO: 2之核鹼基5791-5826包含熱點區。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸在SEQ ID NO: 2之核鹼基5791-5826內互補。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之長度為16個核鹼基。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之長度為17個核鹼基。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之長度為18個核鹼基。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之長度為19個核鹼基。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之長度為20個核鹼基。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸係間隔體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸係5-10-5、6-10-4、4-10-6、3-10-7、7-10-3或4-8-5間隔體。在某些實施例中，間隔體係MOE間隔體。在某些實施例中，間隔體係混合翼間隔體。在某些實施例中，混合翼間隔體以5’至3’之順序具有糖基元：eeeeeddddddddddkkeee或eeeeddddddddkkeee；其中『d』代表2’-β-D-去氧核糖基糖部分，『k』代表cEt糖部分，且『e』代表2’-MOE糖部分。在某些實施例中，間隔體在間隙中包含2’-取代之核苷。在某些實施例中，2’-取代之核苷包含2’-OMe糖部分。在某些實施例中，2’-取代之核苷處於間隙(5’至3’)之位置2處。在某些實施例中，間隔體以5’至3’之順序具有糖基元：eeeeedyddddddddeeeee；其中『d』代表2’-β-D-去氧核糖基糖部分，『k』代表cEt糖部分，『e』代表2’-MOE糖部分，且『y』代表2’-OMe糖部分。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之核苷係藉由硫代磷酸酯核苷間鍵聯及磷酸二酯核苷間鍵聯連接。在某些實施例中，磷酸二酯(「o」)及硫代磷酸酯(「s」)核苷間鍵聯以5’至3’之順序排列：soossssssssssooooss、sooossssssssssoooss、sooosssssssssssooss、sooooossssssssssoss、ssooooossssssssssos或soosssssssssooss。SEQ ID No: 1225、1302、1379、1456、2240、2307、2308、2383、2471、2537、2568、2647、2736-2739、2744、2798-2801之核鹼基序列在SEQ ID NO: 2之核鹼基5791-5826內互補。
化合物1239051、1239052、1239053、1239054、1270415、1270416、1270417、1270418、1270419、1270565、1270596、1355720、1411004-1411007、1411013-1411016、1418412-1418415、1418426、1423120-1423123及1423126 在SEQ ID NO: 2之核鹼基5791-5826內互補。
在某些實施例中，在標準活體外細胞分析中在SEQ ID NO: 2之核鹼基5791-5826內互補之經修飾寡核苷酸達成至少55%之PRNP RNA減少。在某些實施例中，在標準活體外細胞分析中在SEQ ID NO: 2之核鹼基5791-5826內互補之經修飾寡核苷酸達成平均77%之PRNP RNA減少。在某些實施例中，在標準活體內分析中在SEQ ID NO: 2之核鹼基5791-5826內互補之經修飾寡核苷酸達成平均52%之皮質PRNP RNA減少。3. SEQ ID NO: 2 之核鹼基 14366-14410
在某些實施例中，SEQ ID NO: 2之核鹼基14366-14410包含熱點區。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸在SEQ ID NO: 2之核鹼基14366-14410內互補。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之長度為17個核鹼基。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之長度為18個核鹼基。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之長度為19個核鹼基。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之長度為20個核鹼基。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸係間隔體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸係5-10-5、6-10-4、4-10-6、5-9-5或4-8-5間隔體。在某些實施例中，間隔體係MOE間隔體。在某些實施例中，間隔體係混合翼間隔體。在某些實施例中，混合翼間隔體以5’至3’之順序具有糖基元：eeeeeddddddddddkkeee、eeeeeeddddddddddkkee或eeeeddddddddkkeee；其中『d』代表2’-β-D-去氧核糖基糖部分，『k』代表cEt糖部分，且『e』代表2’-MOE糖部分。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之核苷係藉由硫代磷酸酯核苷間鍵聯及磷酸二酯核苷間鍵聯連接。在某些實施例中，磷酸二酯(「o」)及硫代磷酸酯(「s」)核苷間鍵聯以5’至3’之順序排列：soossssssssssooooss、sooossssssssssoooss、sooosssssssssssooss、soooossssssssssoos、soooosssssssssooss、soosssssssssooss。
SEQ ID No: 555、632、709、786、863、940、1017、1862、1939、2017、2094、2171、2257、2334、2407、2408、2488、2508、2543、2612、2659、2677、2757、2766及2794-2797之核鹼基序列在SEQ ID NO: 2之核鹼基14366-14410內互補。
化合物1239543、1239544、1239545、1239546、1239547、1239548、1239549、1239550、1239551、1239552、1239553、1239554、1270516、1270517、1270518、1270519、1270520、1270521、1270571、1270640、1355714、1355734、1373022、1373031、1373051、1373061、1418404-1418407、1418421及1418424在SEQ ID NO: 2之核鹼基14366-14410內互補。
在某些實施例中，在標準活體外細胞分析中在SEQ ID NO: 2之核鹼基14366-14410內互補之經修飾寡核苷酸達成至少44%之PRNP RNA減少。在某些實施例中，在標準活體外細胞分析中在SEQ ID NO: 2之核鹼基14366-14410內互補之經修飾寡核苷酸達成平均62%之PRNP RNA減少。在某些實施例中，在標準活體內分析中在SEQ ID NO: 2之核鹼基14366-14410內互補之經修飾寡核苷酸達成平均39%之皮質PRNP RNA減少。4. 其他熱點區
在某些實施例中，下表所述之範圍包含熱點區。每一熱點區開始於「起始位點SEQ ID NO: 1」行中所鑒定之SEQ ID NO:1之核鹼基且結束於「終止位點SEQ ID NO: 1」行中所鑒定之SEQ ID NO: 1之核鹼基，及/或開始於「起始位點SEQ ID NO: 2」行中所鑒定之SEQ ID NO: 2之核鹼基且結束於「終止位點SEQ ID NO: 2」行中所鑒定之SEQ ID NO: 2之核鹼基。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸在熱點區1-21中之任一者內互補，如下表中所定義。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之長度為16個核鹼基。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之長度為17個核鹼基。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之長度為18個核鹼基。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之長度為19個核鹼基。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之長度為20個核鹼基。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸係間隔體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸係5-10-5、6-10-4、4-10-6、3-10-7、7-10-3、5-9-5、5-8-5、4-8-4或5-8-4間隔體。在某些實施例中，間隔體係MOE間隔體。在某些實施例中，間隔體係混合翼間隔體。在某些實施例中，混合翼間隔體以5’至3’之順序具有糖基元：eeeeeddddddddddkkeee、eeeeeeddddddddddkkee、eeeeedddddddddkkeee、eeeeddddddddkkeee或eeeeddddddddkkee；其中『d』代表2’-β-D-去氧核糖基糖部分，『k』代表cEt糖部分，且『e』代表2’-MOE糖部分。在某些實施例中，間隔體在間隙中包含2’-取代之核苷。在某些實施例中，2’-取代之核苷包含2’-OMe糖部分。在某些實施例中，2’-取代之核苷處於間隙(5’至3’)之位置2處。在某些實施例中，間隔體以5’至3’之順序具有糖基元：eeeeedyddddddddeeeee或eeeeedyddddddeeeee；其中『d』代表2’-β-D-去氧核糖基糖部分，『k』代表cEt糖部分，『e』代表2’-MOE糖部分，且『y』代表2’-OMe糖部分。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之核苷係藉由硫代磷酸酯核苷間鍵聯及磷酸二酯核苷間鍵聯連接。在某些實施例中，磷酸二酯(「o」)及硫代磷酸酯(「s」)核苷間鍵聯以5’至3’之順序排列：soossssssssssooooss、sooossssssssssoooss、sooosssssssssssooss、sooooossssssssssoss、ssooooossssssssssos、soooossssssssssoos、soooosssssssssooss、soosssssssssooss、sooosssssssssooss或soosssssssssoos。
下表中「範圍中之化合物編號」行中所列示之化合物之核鹼基序列與指定熱點區內之SEQ ID NO: 1及/或SEQ ID NO: 2互補。下表中「範圍中之SEQ ID NO:」行中所列示之寡核苷酸之核鹼基序列與指定熱點區內之靶序列、SEQ ID NO: 1及/或SEQ ID NO: 2互補。
在某些實施例中，在活體外標準細胞分析中與熱點區內之核鹼基互補之經修飾寡核苷酸達成至少PRNP RNA 「活體外Min.% Red.」 (相對於未經處理之對照細胞之最小減少%)，如下表中所指示。在某些實施例中，在活體外標準細胞分析中與熱點區內之核鹼基互補之經修飾寡核苷酸達成平均PRNP RNA 「活體外Avg.% Red.」 (相對於未經處理之對照細胞之平均減少%)，如下表中所指示。在某些實施例中，在活體外標準細胞分析中與熱點區內之核鹼基互補之經修飾寡核苷酸達成最大PRNP RNA 「活體外Max. % Red.」 (相對於未經處理之對照細胞之最大減少%)，如下表中所指示。表 1 PRNP 之熱點區
熱點ID 起始位點SEQ ID NO: 1 終止位點SEQ ID NO: 1 起始位點SEQ ID NO: 2 終止位點SEQ ID NO: 2 最小減少% 最大減少% 平均減少% 範圍中之化合物ID 範圍中之SEQ ID
1 n/a n/a 5633 5677 36 93 75 1238994-1239003、1270398-1270400、1270564、1270668、1373021、1373023、1373032、1373034、1373050、1373057、1373063、1373065、1418398-1418403、1418409-1418411、1418418-1418420、1418423、1418425 530、607、684、761、838、915、1914、2069、2146、2237、2301、2302、2536、2640、2750、2759、2760、2764、2788-2793、2803-2806
2 n/a n/a 5791 5826 55 92 77 1239051-1239054、1270565、1270415-1270419、1270596、1355720、1411004- 1411007、1411013- 1411016、1418412-1418415、1418426、1423120-1423123、1423126 1225、1302、1379、1456、2240、2307、2308、2383、2471、2537、2568、2647、2736-2739、2744、2798-2801
3 n/a n/a 14366 14410 44 88 62 1239543-1239554、1270516-1270521、1270571、1270640、1355714、1355734、1373022、1373031、1373051、1373061、1418404-1418407、1418421、1418426 555、632、709、786、863、940、1017、1862、1939、2017、2094、2171、2257、2334、2407、2408、2488、2508、2543、2612、2659、2677、2757、2765、2794-2797
4 n/a n/a 4902 4929 72 98 90 1238802-1238805、1270342-1270345 829、906、2060、2137、2228、2283、2446-2447
5 n/a n/a 5000 5026 78 98 89 1238834-1238839 1270351-1270352 1446、1523、1600、1676、1753、1830、2285-2286
6 n/a n/a 5073 5100 65 98 85 1201241、1238863-1238864、1270357-1270362 159、524、601、2287-2288、2231、2373、2452-2453
7 n/a n/a 5515 5559 66 98 86 1238973-1238975、1270373-1270387、1270560-1270561、1270593、1270629、1270666 529、606、683、2233-2235、2293-2297、2376-2377、2457-2461、2532-2533、2565、2601、2638
8 n/a n/a 5595 5632 73 98 85 1201248、1238987-1238992、1270388-1270394 1270562-1270563、1270594、1270630 237、1376、1453、1530、1607、1683、1760、2236、2298-2300、2378、2462-2463、2534-2535、2566、2602
9 n/a n/a 5666 5690 74 97 87 1239008、1239009、1239010、1239011、1239012、 1270402、1355708 1300、1377、1454、1531、1608、2466
10 n/a n/a 5857 5881 80 93 87 1239062-1239066 1270424 610、687、764、1995、2072、2310
11 n/a n/a 9352 9377 70 94 86 1239345-1239347、1270486-1270488、1270602 546、1853、1930、2252、2483、2503、2574
12 n/a n/a 11331 11358 79 95 89 1239447-1239448、1270510-1270515 1243、1320、2256、2333、2405、2406、2487、2507
13 1329 1360 17120 17151 70 96 86 1238243-1238245、1270227-1270233、1270548、1270579、1335685、1373020、1373026-1373027、1373029-1373030、1373036- 1373037、1373042-1373046、1373048、1373053、1373055、1373058-1373060、1373064、1373067、1373070、1373072- 1373075、1418386、1418388、1418416、1418390-1418393 1650、1726、1803、2190- 2191、2264、2342-2344、2417、2520、2551、2746、2748、2751、2752、2763、2767-2768、2778-2783
14 1420 1450 17211 17241 69 97 88 1201109、1238254- 1238255、1270234-1270239、1270580、1270651 368、804、881、2192-2193、2265、2345-2346、2418、2552、2623
15 1490 1540 17281 17331 72 97 86 1238268-1238271、1270246-1270253、1270550、1270582、1270615、1406261 497、574、651、1881、2196-2197、2267、2349-2351、2420-2421、2522、2554、2587、2732
16 1619 1654 17410 17445 53 97 83 1201121、1238284-1238286、1270261-1270263、1270583、1270652 370、1421、1498、1575、2201、2269、2354、2555、2624
17 1810 1850 17601 17641 64 97 85 1238319-1238335、1270264-1270266、1270584、1270653、1355707 500、807、884、961、1038、1115、1192、1269、1346、1423、1500、1577、1654、1730、1807、1884、2115、2202、2355、2423、2556、2625
18 1844 1879 17635 17670 69 96 82 1201138、1238336- 1238346、1270269-1270272、1270585 296、577、654、731、808、885、962、1039、1116、1962、2039、2116、2204、2356-2357、2424、2557
19 1872 1921 17663 17712 66 97 81 1238356-1238374 1270274-1270278、1270586、1270617- 1270618 501、578、655、732、809、886、963、1040、1117、1194、1271、1349、1425、1502、1579、1885、1963、2040、2117、2206、2271、2358-2359、2425、2558、2589- 2590
20 1962 1990 17753 17781 63 95 85 1201141-1201145、1238398、1270281- 1270284、1355706、1373078、1393330、1393332、1393334- 1393335、1393337-1393338、1393342、1418417、1418422、1418394-1418397 65-66、143、220、297、1733、2208、2360、2426、2427、2754、2755、2771、2772、2776、2784-2787
21 2194 2225 17985 18016 46 98 87 1238515-1238517、1270306-1270311、1270554、1270622 1970、2047、2124、2216-2217、2277、2365、2434- 2435、2526及2594
非限制性揭示案並以引用方式併入
本文所列示之每一文獻及專利出版物之全文皆以引用方式併入本文中。
儘管本文所述之某些化合物、組合物及方法已經用特異性根據某些實施例闡述，以下實例僅用於說明本文所述之化合物並不欲對其進行限制。本申請案中所列舉之參考文獻、GenBank登錄號及諸如此類中之每一者之全文皆以引用方式併入本文中。
儘管本申請隨附之序列表根據需要將每一序列鑒定為「RNA」或「DNA」，但實際上，彼等序列可用化學修飾之任何組合來修飾。熟習此項技術者將容易理解，用於闡述經修飾寡核苷酸之諸如「RNA」或「DNA」等名稱在某些情況下是任意的。舉例而言，包含包括2’-OH糖部分及胸腺嘧啶鹼基之核苷之寡核苷酸可闡述為具有經修飾糖(2’-OH替代DNA之一個2’-H)之DNA，或闡述為具有經修飾鹼基(胸腺嘧啶(甲基化尿嘧啶)替代RNA之尿嘧啶)之RNA。因此，本文所提供之核酸序列(包括(但不限於)序列表中之彼等核酸序列)意欲涵蓋含有天然或經修飾RNA及/或DNA之任何組合之核酸，包括(但不限於)具有經修飾核鹼基之該等核酸。作為其他實例而非限制，具有核鹼基序列「ATCGATCG」之寡聚化合物涵蓋具有該等核鹼基序列之任何寡聚化合物，無論是經修飾抑或未經修飾，包括(但不限於)包含RNA鹼基之該等化合物，例如具有序列「AUCGAUCG」之彼等化合物以及具有一些DNA鹼基及一些RNA鹼基(例如「AUCGATCG」)之彼等化合物，以及具有其他經修飾核鹼基(例如「ATm CGAUCG」)之寡聚化合物，其中m C指示在5位包含甲基之胞嘧啶鹼基。
本文所述之某些化合物(例如經修飾之寡核苷酸)具有一或多個不對稱中心且因此產生鏡像異構物、非鏡像異構物及其他立體異構構形，該等構形在絕對立體化學方面可定義為(R )或(S )、α或β (例如對於糖之變旋異構物)或(D)或(L) (例如對於胺基酸等)。本文提供之繪製或闡述為具有某些立體異構構形之化合物僅包括所指示之化合物。除非另有說明，否則本文提供之以未定義之立體化學繪製或闡述之化合物包括所有該等可能的異構物，包括其立體隨機及光學純形式。同樣，除非另外指明，否則本文化合物之互變異構形式亦包括在內。除非另外指明，否則本文所述之化合物意欲包括相應之鹽形式。
本文所述之化合物包括其中一或多個原子經所指示元素之非放射性同位素或放射性同位素替代之變化形式。舉例而言，本文中包含氫原子之化合物涵蓋每個1 H氫原子之所有可能之氘取代。本文化合物涵蓋之同位素取代包括(但不限於)：2 H或3 H替代1 H，13 C或14 C替代12 C，15 N替代14 N，17 O或18 O替代16 O，以及33 S、34 S、35 S或36 S替代32 S。在某些實施例中，非放射性同位素取代可賦予寡聚化合物新性質，該等新性質有益於用作治療或研究工具。在某些實施例中，放射性同位素取代可使該化合物適於研究或診斷目的，例如成像。實例
以下實例說明本揭示案之某些實施例並且不具限制性。此外，在提供特定實施例之情況下，本發明人已經設想了彼等特定實施例之一般應用。舉例而言，具有特定基元之寡核苷酸之揭示案為具有相同或相似基元之其他寡核苷酸提供了合理支持。並且，例如，除非另有說明，否則當在特定位置出現特定高親和力修飾時，在相同位置之其他高親和力修飾視為合適的。實例 實例 1 ：在活體外單劑量之經修飾寡核苷酸對人類 PRNP RNA 之效應
合成與人類PRNP核酸互補之經修飾寡核苷酸並測試其在活體外對PRNP RNA水準之效應。
下表中之經修飾寡核苷酸係含有混合核苷間鍵聯之5-10-5 MOE間隔體。間隔體之長度為20個核苷，其中中心間隙區段由10個2’-β-D-去氧核苷組成且3’及5’翼各自由5個2’-MOE修飾之核苷組成。間隔體之糖基元係(5’至3’)：eeeeeddddddddddeeeee；其中「d」代表2’-β-D-去氧核糖基糖，且『e』代表2’-MOE修飾之核糖基糖。間隔體之核苷間鍵聯基元係(5’至3’)：sooosssssssssssooss；其中『o』代表磷酸二酯核苷間鍵聯且『s』代表硫代磷酸酯核苷間鍵聯。每一胞嘧啶殘基為5-甲基胞嘧啶。
「起始位點」指示人類基因序列中與間隔體互補之最5’-核苷。「終止位點」指示人類基因序列中與間隔體互補之最3’-核苷。下表中所列示之大部分經修飾寡核苷酸與人類PRNP mRNA序列(在本文中稱為SEQ ID NO: 1 (GENBANK登錄號：NM_000311.4))及/或人類PRNP基因體序列(在本文中稱為SEQ ID NO: 2 (GENBANK登錄號：NC_000020.11，自核苷酸4683001至4705000截短))互補。此外，某些經修飾之寡核苷酸與人類PRNP mRNA (在本文中稱為SEQ ID NO: 3 (GENBANK登錄號：NM_001080123.2))互補。『N/A』指示經修飾之寡核苷酸不與具有100%互補性之該特定基因序列互補。
藉由自由攝取用4,000 nM之經修飾寡核苷酸處理以20,000個細胞/孔之密度培養之A-431細胞。約48小時之處理期後，自細胞分離總RNA且藉由定量實時RTPCR量測PRNP RNA水準。使用人類PRNP引子探針集RTS42354 (前導序列CCTCTCCTCACGACCGA，在本文中稱為SEQ ID NO: 21；反向序列CCCAGTGTTCCATCCTCCA，在本文中稱為SEQ ID NO: 22；探針序列CCACAAAGAGAACCAGCATCCAGCA，在本文中稱為SEQ ID NO: 23)來量測RNA水準。此外，由本文表12及13中所述之經修飾寡核苷酸調節之mRNA水準係使用另一人類PRNP引子探針集RTS42359 (前導序列AGTGGAACAAGCCGAGTAAG，在本文中稱為SEQ ID NO: 24；反向序列CCTCATAGTCACTGCCGAAAT，在本文中稱為SEQ ID NO: 25；探針序列AACCAACATGAAGCACATGGCTGG，在本文中稱為SEQ ID NO: 26)來量測。使用RIBOGREEN®將PRNP RNA水準正規化。結果呈現於下表中，正規化至未經處理之對照細胞(UTC)中之PRNP RNA水準。用星號(*)標記之值來自與引子探針集之擴增子區互補之寡核苷酸。可使用其他分析來量測與擴增子區互補之經修飾寡核苷酸之效力及功效。表 2 PRNP RNA之減少
化合物 ID SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') PRNP (% UTC) RTS42354 SEQ ID NO
1200909 12 31 3105 3124 CCCCGTTACATAATGGAGAA 92 27
1200915 96 115 3189 3208 GCCTGCGGGTGCCATCGCTC 90 28
1200921 105 124 3198 3217 GTTGATACCGCCTGCGGGTG 99 29
1200927 112 131 3205 3224 TGCATCAGTTGATACCGCCT 90 30
1200933 161 180 3254 3273 GCCGGGAATGAGTCACCGGA 86 31
1200939 211 230 3304 3323 CGGGCGGCCGGCCGAGGTTT 91 32
1200945 236 255 3329 3348 CCCGGCGCACACTCTGTGCC 98 33
1200951 251 270 3344 3363 CCAATTGCCGCGCGGCCCGG 84 34
1200957 340 359 3433 3452 GAGGACAGGCGACGCGCGGG 95 35
1200965 353 372 3446 3465 AGCGACTGGCTCGGAGGACA 95 36
1200971 384 403 3477 3496 GAGAGGAGAAGCTCGCGGCG 84* 37
1200977 422 441 16213 16232 AAGGTTCGCCATAATGACTG 23* 38
1200983 524 543 16315 16334 GTATCGGCTGCCCCCAGTGT 53* 39
1200989 531 550 16322 16341 GCCCCGGGTATCGGCTGCCC 131* 40
1200995 560 579 16351 16370 TGGGTAGCGGTTGCCTCCAG 91 41
1201001 571 590 16362 16381 CCGCCCTGAGGTGGGTAGCG 89 42
1201007 725 744 16516 16535 TGGCTTACTCGGCTTGTTCC 41 43
1201013 798 817 16589 16608 GCATGTAGCCGCCAAGGCCC 86 44
1201019 826 845 16617 16636 ATGATGGGCCTGCTCATGGC 70 45
1201025 851 870 16642 16661 GTCCTCATAGTCACTGCCGA 68 46
1201031 869 888 16660 16679 GTTTTCACGATAGTAACGGT 39 47
1201037 904 923 16695 16714 GGCCTGTAGTACACTTGGTT 85 48
1201043 920 939 16711 16730 GCTGTACTCATCCATGGGCC 93 49
1201049 981 1000 16772 16791 TGGTGACCGTGTGCTGCTTG 51 50
1201055 1003 1022 16794 16813 AAGTTCTCCCCCTTGGTGGT 50 51
1201061 1016 1035 16807 16826 GTCGGTCTCGGTGAAGTTCT 52 52
1201067 1046 1065 16837 16856 CTGCTCAACCACGCGCTCCA 60 53
1201075 1095 1114 16886 16905 CTCTCTGGTAATAGGCCTGA 63 54
1201081 1228 1247 17019 17038 CGCCTCCCTCAAGCTGGAAA 93 55
1201087 1238 1257 17029 17048 AGGTGGATACCGCCTCCCTC 85 56
1201093 1307 1326 17098 17117 AGGGTATTGATTAGCCTATC 55 57
1201099 1393 1412 17184 17203 AGCAACGGCTCATGATGAAC 25 58
1201105 1404 1423 17195 17214 GGCCTGGCATTAGCAACGGC 80 59
1201111 1472 1491 17263 17282 AACCTGTTGCACTAAGTCCA 17 60
1201117 1561 1580 17352 17371 GCATTAGTATACTGAGCTCT 48 61
1201123 1651 1670 17442 17461 GGCCTCCTAACAAACCTGGC 77 62
1201129 1742 1761 17533 17552 TCTCGGTACACACAGAGCTC 98 63
1201135 1788 1807 17579 17598 AGCTGCTGTGTAGCCCATAC 26 64
1201141 1962 1981 17753 17772 CCACATATAGGGTCCTTTAA 18 65
1201142 1963 1982 17754 17773 GCCACATATAGGGTCCTTTA 9 66
1201148 2585 2604 18376 18395 CACGCAAAAGGGTTTCCCAC 58 67
1201154 2607 2626 18398 18417 TGCACATTGTAAGCCTAAGG 6 68
1201160 N/A N/A 3553 3572 TCACTCGGCCCCCGCGGCTC 99 69
1201166 N/A N/A 3592 3611 CCGGGCACCCTTGCGCCTGG 93 70
1201172 N/A N/A 3691 3710 CCCGAGCGGAGACCAGCGCA 74 71
1201178 N/A N/A 3702 3721 AAGCCGCCTCACCCGAGCGG 84 72
1201184 N/A N/A 3755 3774 CCAGCCCCCCAACGCGCAGT 71 73
1201190 N/A N/A 3848 3867 CGATCGCCCGCTGGGCCGGA 78 74
1201196 N/A N/A 3872 3891 CTCCCGGAGTTCCCTGGGCG 88 75
1201204 N/A N/A 3981 4000 TGGGCCCCGATCTCGGCCTC 85 76
1201210 N/A N/A 4071 4090 CCGGAACTCCCCCGGCGGGC 73 77
1201216 N/A N/A 4081 4100 ACCGAGGCTCCCGGAACTCC 84 78
1201222 N/A N/A 4180 4199 ACGGCCGCAAGGCTGCAGCC 71 79
1201228 N/A N/A 4227 4246 CGCCCCCGCCCGTCAGTCCG 84 80
1201234 N/A N/A 4604 4623 TGACCGTGGTGGAATTGCGA 49 81
1201240 N/A N/A 4759 4778 TGCTAATTAAACCGTGATGC 32 82
1201246 N/A N/A 5419 5438 GCCCCCAATAACTCATACAT 91 83
1201252 N/A N/A 5744 5763 GGTGCAGTTAATAACCCACT 69 84
1201258 N/A N/A 6539 6558 TAGTTGGTTGACAGCCATGT 68 85
1201264 N/A N/A 6850 6869 ACCTCCCTTAAAGTGATCAC 81 86
1201270 N/A N/A 6986 7005 AGTCAGAGAGTGCCTAGCGA 57 87
1201276 N/A N/A 7283 7302 GCTTAATTAGTTACATCGGG 3 88
1201282 N/A N/A 7390 7409 AGCTAGTAAGAACTTATCCC 46 89
1201288 N/A N/A 9029 9048 TCTTAGATTTTTGGACGGGA 12 90
1201294 N/A N/A 9692 9711 AGCTCTATTAATAGGTTAGG 9 91
1201300 N/A N/A 10098 10117 GCGGTGATGCCATCTACTGA 86 92
1201306 N/A N/A 10591 10610 GTGGACTGCTAAGACTAGGG 22 93
1201312 N/A N/A 10805 10824 GCTATATATAGGTGACCCAC 76 94
1201318 N/A N/A 12095 12114 GCACGATAAAGCTGACTCTG 61 95
1201324 N/A N/A 13539 13558 TGCAATTAGTGTGATCATGC 33 96
1201330 N/A N/A 13750 13769 AGTGGCCTAGTCCTCTGGCA 83 97
1201336 N/A N/A 13946 13965 AGTTAAGGATCTATGAGCTC 74 98
1201342 N/A N/A 14282 14301 CGCTTGACCCATAGACATGC 66 99
1201348 N/A N/A 14624 14643 TGGGCCCCATGTAACCTGGT 97 100
1201354 N/A N/A 14721 14740 TCCTCTTAATATGCGGGTCA 74 101
1201360 N/A N/A 14819 14838 GACCATCTTATTCGGTGCTT 41 102
1201366 N/A N/A 14939 14958 CCAATGCTCTAGAGTGACTG 79 103
1201372 N/A N/A 15466 15485 GCAACCGAAACTGTTGCCAA 81 104
表 3 PRNP RNA之減少
化合物 ID SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') PRNP (% UTC) RTS42354 SEQ ID NO
1200910 14 33 3107 3126 CTCCCCGTTACATAATGGAG 76 105
1200916 98 117 3191 3210 CCGCCTGCGGGTGCCATCGC 102 106
1200922 106 125 3199 3218 AGTTGATACCGCCTGCGGGT 70 107
1200928 114 133 3207 3226 CTTGCATCAGTTGATACCGC 89 108
1200934 162 181 3255 3274 GGCCGGGAATGAGTCACCGG 104 109
1200940 212 231 3305 3324 GCGGGCGGCCGGCCGAGGTT 78 110
1200946 241 260 3334 3353 CGCGGCCCGGCGCACACTCT 77 111
1200952 253 272 3346 3365 GACCAATTGCCGCGCGGCCC 80 112
1200958 341 360 3434 3453 GGAGGACAGGCGACGCGCGG 113 113
1200966 355 374 3448 3467 TCAGCGACTGGCTCGGAGGA 98 114
1200972 416 435 16207 16226 CGCCATAATGACTGCTCTGC 19* 115
1200978 424 443 16215 16234 CCAAGGTTCGCCATAATGAC 25* 116
1200984 525 544 16316 16335 GGTATCGGCTGCCCCCAGTG 20* 117
1200990 532 551 16323 16342 TGCCCCGGGTATCGGCTGCC 108* 118
1200996 561 580 16352 16371 GTGGGTAGCGGTTGCCTCCA 91 119
1201002 574 593 16365 16384 CCACCGCCCTGAGGTGGGTA 54 120
1201008 726 745 16517 16536 TTGGCTTACTCGGCTTGTTC 35 121
1201014 799 818 16590 16609 AGCATGTAGCCGCCAAGGCC 88 122
1201020 829 848 16620 16639 TGTATGATGGGCCTGCTCAT 69 123
1201026 852 871 16643 16662 GGTCCTCATAGTCACTGCCG 72 124
1201032 878 897 16669 16688 ACGGTGCATGTTTTCACGAT 69 125
1201038 905 924 16696 16715 GGGCCTGTAGTACACTTGGT 79 126
1201044 942 961 16733 16752 CGTGCACAAAGTTGTTCTGG 87 127
1201050 982 1001 16773 16792 GTGGTGACCGTGTGCTGCTT 55 128
1201056 1008 1027 16799 16818 CGGTGAAGTTCTCCCCCTTG 67 129
1201062 1017 1036 16808 16827 CGTCGGTCTCGGTGAAGTTC 58 130
1201068 1047 1066 16838 16857 TCTGCTCAACCACGCGCTCC 90 131
1201076 1104 1123 16895 16914 TGCTCGATCCTCTCTGGTAA 77 132
1201082 1233 1252 17024 17043 GATACCGCCTCCCTCAAGCT 47 133
1201088 1239 1258 17030 17049 CAGGTGGATACCGCCTCCCT 99 134
1201094 1310 1329 17101 17120 CCAAGGGTATTGATTAGCCT 16 135
1201100 1398 1417 17189 17208 GCATTAGCAACGGCTCATGA 63 136
1201106 1406 1425 17197 17216 CTGGCCTGGCATTAGCAACG 66 137
1201112 1474 1493 17265 17284 TCAACCTGTTGCACTAAGTC 23 138
1201118 1562 1581 17353 17372 GGCATTAGTATACTGAGCTC 49 139
1201124 1660 1679 17451 17470 GTATCATGTGGCCTCCTAAC 14 140
1201130 1744 1763 17535 17554 GTTCTCGGTACACACAGAGC 83 141
1201136 1833 1852 17624 17643 CTAGCCAGAGGTTCAGTGTT 46 142
1201142 1963 1982 17754 17773 GCCACATATAGGGTCCTTTA 7 66
1201143 1965 1984 17756 17775 ATGCCACATATAGGGTCCTT 10 143
1201149 2586 2605 18377 18396 CCACGCAAAAGGGTTTCCCA 36 144
1201155 2609 2628 18400 18419 AGTGCACATTGTAAGCCTAA 47 145
1201161 N/A N/A 3556 3575 TCCTCACTCGGCCCCCGCGG 74 146
1201167 N/A N/A 3596 3615 CCGGCCGGGCACCCTTGCGC 104 147
1201173 N/A N/A 3693 3712 CACCCGAGCGGAGACCAGCG 94 148
1201179 N/A N/A 3704 3723 CCAAGCCGCCTCACCCGAGC 61 149
1201185 N/A N/A 3790 3809 CCACCGACCTCCCTAACGGG 101 150
1201191 N/A N/A 3849 3868 GCGATCGCCCGCTGGGCCGG 95 151
1201198 N/A N/A 3877 3896 CGGCCCTCCCGGAGTTCCCT 81 152
1201205 N/A N/A 3984 4003 TTCTGGGCCCCGATCTCGGC 105 153
1201211 N/A N/A 4072 4091 CCCGGAACTCCCCCGGCGGG 92 154
1201217 N/A N/A 4083 4102 GCACCGAGGCTCCCGGAACT 78 155
1201223 N/A N/A 4187 4206 GGTGGCAACGGCCGCAAGGC 87 156
1201229 N/A N/A 4418 4437 TGGTTGTTCCTTGGAGCCCC 81 157
1201235 N/A N/A 4606 4625 TGTGACCGTGGTGGAATTGC 35 158
1201241 N/A N/A 5080 5099 GGTGTGGAAGACTTGTGTTA 35 159
1201247 N/A N/A 5464 5483 GCATCACCAGATTGCTTAAC 49 160
1201253 N/A N/A 5745 5764 AGGTGCAGTTAATAACCCAC 62 161
1201259 N/A N/A 6542 6561 GGCTAGTTGGTTGACAGCCA 90 162
1201265 N/A N/A 6925 6944 CCCGTGATCAGGCTTCAGTG 66 163
1201271 N/A N/A 6987 7006 CAGTCAGAGAGTGCCTAGCG 51 164
1201277 N/A N/A 7284 7303 AGCTTAATTAGTTACATCGG 18 165
1201283 N/A N/A 7435 7454 CCCCGTTCATCTTATTCCCA 44 166
1201289 N/A N/A 9031 9050 TCTCTTAGATTTTTGGACGG 32 167
1201295 N/A N/A 9851 9870 GTGGGCACACTTAGCCACCC 85 168
1201301 N/A N/A 10127 10146 GGTCTGGGACTTCCATAACC 93 169
1201307 N/A N/A 10592 10611 GGTGGACTGCTAAGACTAGG 52 170
1201313 N/A N/A 10806 10825 AGCTATATATAGGTGACCCA 61 171
1201319 N/A N/A 12109 12128 AAGATTCTTGTTCAGCACGA 53 172
1201325 N/A N/A 13633 13652 CCATTGTCATGGGACTCAAG 49 173
1201331 N/A N/A 13751 13770 TAGTGGCCTAGTCCTCTGGC 65 174
1201337 N/A N/A 13947 13966 GAGTTAAGGATCTATGAGCT 60 175
1201343 N/A N/A 14346 14365 CGGGAGTGCAGGCTCCTTTA 84 176
1201349 N/A N/A 14639 14658 CGTGGCCATACTGGCTGGGC 83 177
1201355 N/A N/A 14722 14741 CTCCTCTTAATATGCGGGTC 75 178
1201361 N/A N/A 14823 14842 ACATGACCATCTTATTCGGT 55 179
1201367 N/A N/A 15033 15052 AACTAGGGCACCATCCCCTC 78 180
1201373 N/A N/A 15736 15755 ACAGTACCTGCTGTACCCTA 49 181
表 4 PRNP RNA之減少
化合物 ID SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') PRNP (% UTC) RTS42354 SEQ ID NO
1200911 18 37 3111 3130 CCAGCTCCCCGTTACATAAT 90 182
1200917 99 118 3192 3211 ACCGCCTGCGGGTGCCATCG 112 183
1200923 107 126 3200 3219 CAGTTGATACCGCCTGCGGG 104 184
1200929 115 134 3208 3227 ACTTGCATCAGTTGATACCG 89 185
1200935 199 218 3292 3311 CGAGGTTTAAGTTAAAGGGT 86 186
1200941 224 243 3317 3336 TCTGTGCCCCCGGCGGGCGG 80 187
1200947 243 262 3336 3355 CGCGCGGCCCGGCGCACACT 80 188
1200953 254 273 3347 3366 GGACCAATTGCCGCGCGGCC 81 189
1200959 342 361 3435 3454 CGGAGGACAGGCGACGCGCG 98 190
1200967 359 378 3452 3471 GCTGTCAGCGACTGGCTCGG 95 191
1200973 417 436 16208 16227 TCGCCATAATGACTGCTCTG 15* 192
1200979 428 447 16219 16238 GCAGCCAAGGTTCGCCATAA 20* 193
1200985 526 545 16317 16336 GGGTATCGGCTGCCCCCAGT 87* 194
1200991 535 554 16326 16345 CCCTGCCCCGGGTATCGGCT 85 195
1200997 562 581 16353 16372 GGTGGGTAGCGGTTGCCTCC 90 196
1201003 720 739 16511 16530 TACTCGGCTTGTTCCACTGA 78 197
1201009 730 749 16521 16540 GTTTTTGGCTTACTCGGCTT 41 198
1201015 800 819 16591 16610 CAGCATGTAGCCGCCAAGGC 69 199
1201021 830 849 16621 16640 ATGTATGATGGGCCTGCTCA 59 200
1201027 863 882 16654 16673 ACGATAGTAACGGTCCTCAT 41 201
1201033 879 898 16670 16689 AACGGTGCATGTTTTCACGA 67 202
1201039 906 925 16697 16716 TGGGCCTGTAGTACACTTGG 82 203
1201045 974 993 16765 16784 CGTGTGCTGCTTGATTGTGA 41 204
1201051 983 1002 16774 16793 TGTGGTGACCGTGTGCTGCT 83 205
1201057 1009 1028 16800 16819 TCGGTGAAGTTCTCCCCCTT 52 206
1201063 1038 1057 16829 16848 CCACGCGCTCCATCATCTTA 62 207
1201069 1050 1069 16841 16860 ACATCTGCTCAACCACGCGC 59 208
1201077 1105 1124 16896 16915 ATGCTCGATCCTCTCTGGTA 77 209
1201083 1234 1253 17025 17044 GGATACCGCCTCCCTCAAGC 26 210
1201089 1243 1262 17034 17053 GCTGCAGGTGGATACCGCCT 94 211
1201095 1311 1330 17102 17121 GCCAAGGGTATTGATTAGCC 9 212
1201101 1399 1418 17190 17209 GGCATTAGCAACGGCTCATG 40 213
1201107 1410 1429 17201 17220 TTTACTGGCCTGGCATTAGC 44 214
1201113 1480 1499 17271 17290 TTAGCCTCAACCTGTTGCAC 33 215
1201119 1563 1582 17354 17373 GGGCATTAGTATACTGAGCT 15 216
1201125 1722 1741 17513 17532 ATGCTCCAGCGGGCTGAGCC 110 217
1201131 1748 1767 17539 17558 CCCAGTTCTCGGTACACACA 41 218
1201137 1839 1858 17630 17649 TGTCCTCTAGCCAGAGGTTC 93 219
1201142 1963 1982 17754 17773 GCCACATATAGGGTCCTTTA 9 66
1201144 1967 1986 17758 17777 GAATGCCACATATAGGGTCC 18 220
1201150 2587 2606 18378 18397 ACCACGCAAAAGGGTTTCCC 45 221
1201156 2617 2636 18408 18427 AACGATTCAGTGCACATTGT 23 222
1201162 N/A N/A 3557 3576 GTCCTCACTCGGCCCCCGCG 61 223
1201168 N/A N/A 3599 3618 CGCCCGGCCGGGCACCCTTG 86 224
1201174 N/A N/A 3694 3713 TCACCCGAGCGGAGACCAGC 81 225
1201180 N/A N/A 3707 3726 AAGCCAAGCCGCCTCACCCG 77 226
1201186 N/A N/A 3809 3828 GCGCTGAGACACCCCGGCGC 108 227
1201192 N/A N/A 3850 3869 AGCGATCGCCCGCTGGGCCG 94 228
1201200 N/A N/A 3878 3897 GCGGCCCTCCCGGAGTTCCC 72 229
1201206 N/A N/A 3986 4005 CGTTCTGGGCCCCGATCTCG 53 230
1201212 N/A N/A 4073 4092 TCCCGGAACTCCCCCGGCGG 92 231
1201218 N/A N/A 4120 4139 CCGCCTCCCGGGAGGAACGC 81 232
1201224 N/A N/A 4193 4212 CCAGGCGGTGGCAACGGCCG 93 233
1201230 N/A N/A 4425 4444 CCGAGGCTGGTTGTTCCTTG 94 234
1201236 N/A N/A 4618 4637 GGCGAGGATGGATGTGACCG 59 235
1201242 N/A N/A 5082 5101 TCGGTGTGGAAGACTTGTGT 43 236
1201248 N/A N/A 5612 5631 GGTGTTATACATTTAGGCTC 20 237
1201254 N/A N/A 6201 6220 GCTAAACTAGATTTGTGCCT 73 238
1201260 N/A N/A 6543 6562 TGGCTAGTTGGTTGACAGCC 101 239
1201266 N/A N/A 6935 6954 GGAATTGGCACCCGTGATCA 73 240
1201272 N/A N/A 6988 7007 CCAGTCAGAGAGTGCCTAGC 81 241
1201278 N/A N/A 7324 7343 CACTAAAGCCTTCTAGCCCA 66 242
1201284 N/A N/A 7557 7576 GGTGCACTTGACCTGCCAGG 114 243
1201290 N/A N/A 9317 9336 AGTCCCTAAATCAGCTGTAG 63 244
1201296 N/A N/A 9852 9871 GGTGGGCACACTTAGCCACC 94 245
1201302 N/A N/A 10140 10159 TGAGAGTTGCCCGGGTCTGG 77 246
1201308 N/A N/A 10626 10645 GATCAAATCTGTGGAGCCCC 94 247
1201314 N/A N/A 10807 10826 CAGCTATATATAGGTGACCC 64 248
1201320 N/A N/A 13260 13279 TTCCATGGTCTTGATGGCGA 56 249
1201326 N/A N/A 13697 13716 GGTCAATACCTGTTTATTAC 24 250
1201332 N/A N/A 13752 13771 GTAGTGGCCTAGTCCTCTGG 85 251
1201338 N/A N/A 13980 13999 CGGGCTTTGAATGTGCCTCA 77 252
1201344 N/A N/A 14500 14519 GGCTAAAGTTTGCTCAGTGG 24 253
1201350 N/A N/A 14676 14695 AGTGAGGCTCCTTTGTACTC 61 254
1201356 N/A N/A 14723 14742 TCTCCTCTTAATATGCGGGT 64 255
1201362 N/A N/A 14824 14843 AACATGACCATCTTATTCGG 73 256
1201368 N/A N/A 15058 15077 GCTACTCATACACCCCAGGA 45 257
1201374 N/A N/A 15737 15756 AACAGTACCTGCTGTACCCT 58 258
表 5 PRNP RNA之減少
化合物 ID SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') PRNP (% UTC) RTS42354 SEQ ID NO
1200912 19 38 3112 3131 TCCAGCTCCCCGTTACATAA 77 259
1200918 100 119 3193 3212 TACCGCCTGCGGGTGCCATC 77 260
1200924 108 127 3201 3220 TCAGTTGATACCGCCTGCGG 87 261
1200930 116 135 3209 3228 CACTTGCATCAGTTGATACC 87 262
1200936 206 225 3299 3318 GGCCGGCCGAGGTTTAAGTT 96 263
1200942 231 250 3324 3343 CGCACACTCTGTGCCCCCGG 98 264
1200948 246 265 3339 3358 TGCCGCGCGGCCCGGCGCAC 89 265
1200954 255 274 3348 3367 GGGACCAATTGCCGCGCGGC 80 266
1200960 343 362 3436 3455 TCGGAGGACAGGCGACGCGC 113 267
1200968 361 380 3454 3473 CGGCTGTCAGCGACTGGCTC 90 268
1200974 418 437 16209 16228 TTCGCCATAATGACTGCTCT 17* 269
1200980 429 448 16220 16239 AGCAGCCAAGGTTCGCCATA 23* 270
1200986 527 546 16318 16337 CGGGTATCGGCTGCCCCCAG 69* 271
1200992 536 555 16327 16346 GCCCTGCCCCGGGTATCGGC 97 272
1200998 563 582 16354 16373 AGGTGGGTAGCGGTTGCCTC 73 273
1201004 721 740 16512 16531 TTACTCGGCTTGTTCCACTG 49 274
1201010 731 750 16522 16541 GGTTTTTGGCTTACTCGGCT 11 275
1201016 801 820 16592 16611 CCAGCATGTAGCCGCCAAGG 50 276
1201022 836 855 16627 16646 GCCGAAATGTATGATGGGCC 86 277
1201028 864 883 16655 16674 CACGATAGTAACGGTCCTCA 49 278
1201034 882 901 16673 16692 GGTAACGGTGCATGTTTTCA 34 279
1201040 909 928 16700 16719 CCATGGGCCTGTAGTACACT 79 280
1201046 975 994 16766 16785 CCGTGTGCTGCTTGATTGTG 38 281
1201052 984 1003 16775 16794 TTGTGGTGACCGTGTGCTGC 63 282
1201058 1010 1029 16801 16820 CTCGGTGAAGTTCTCCCCCT 66 283
1201064 1040 1059 16831 16850 AACCACGCGCTCCATCATCT 41 284
1201070 1053 1072 16844 16863 TACACATCTGCTCAACCACG 45 285
1201078 1112 1131 16903 16922 GAGGACCATGCTCGATCCTC 77 286
1201084 1235 1254 17026 17045 TGGATACCGCCTCCCTCAAG 47 287
1201090 1304 1323 17095 17114 GTATTGATTAGCCTATCCGG 52 288
1201096 1312 1331 17103 17122 TGCCAAGGGTATTGATTAGC 21 289
1201102 1400 1419 17191 17210 TGGCATTAGCAACGGCTCAT 28 290
1201108 1418 1437 17209 17228 GTTATACTTTTACTGGCCTG 28 291
1201114 1555 1574 17346 17365 GTATACTGAGCTCTAGCTGC 67 292
1201120 1564 1583 17355 17374 AGGGCATTAGTATACTGAGC 4 293
1201126 1723 1742 17514 17533 CATGCTCCAGCGGGCTGAGC 104 294
1201132 1755 1774 17546 17565 ACATCACCCCAGTTCTCGGT 23 295
1201138 1846 1865 17637 17656 GTGAATATGTCCTCTAGCCA 12 296
1201142 1963 1982 17754 17773 GCCACATATAGGGTCCTTTA 11 66
1201145 1968 1987 17759 17778 GGAATGCCACATATAGGGTC 13 297
1201151 2599 2618 18390 18409 GTAAGCCTAAGGACCACGCA 21 298
1201157 2652 2671 18443 18462 CCTGTTAATGGTGTCCACTT 11 299
1201163 N/A N/A 3584 3603 CCTTGCGCCTGGGACCCGAG 76 300
1201169 N/A N/A 3670 3689 CCGGGCAGGCCCGAGACGCG 79 301
1201175 N/A N/A 3695 3714 CTCACCCGAGCGGAGACCAG 97 302
1201181 N/A N/A 3709 3728 CGAAGCCAAGCCGCCTCACC 89 303
1201187 N/A N/A 3841 3860 CCGCTGGGCCGGACCCGCGC 92 304
1201193 N/A N/A 3852 3871 CCAGCGATCGCCCGCTGGGC 84 305
1201201 N/A N/A 3882 3901 GCTGGCGGCCCTCCCGGAGT 73 306
1201207 N/A N/A 4029 4048 GCACCCTCTGGGCATCGCGG 85 307
1201213 N/A N/A 4074 4093 CTCCCGGAACTCCCCCGGCG 85 308
1201219 N/A N/A 4158 4177 CCTCGGAGAAGCTCAGGCGG 110 309
1201225 N/A N/A 4196 4215 TCTCCAGGCGGTGGCAACGG 92 310
1201231 N/A N/A 4426 4445 TCCGAGGCTGGTTGTTCCTT 60 311
1201237 N/A N/A 4634 4653 GCTGTGGCTCTGCGATGGCG 92 312
1201243 N/A N/A 5235 5254 GCAACCTTCCAGCAAGGGTT 85 313
1201249 N/A N/A 5614 5633 CTGGTGTTATACATTTAGGC 40 314
1201255 N/A N/A 6219 6238 ACAATCTGTTGTGGTTCAGC 7 315
1201261 N/A N/A 6546 6565 GTTTGGCTAGTTGGTTGACA 32 316
1201267 N/A N/A 6939 6958 TCAGGGAATTGGCACCCGTG 77 317
1201273 N/A N/A 7051 7070 GGTCCATGATCAGAATTACC 80 318
1201279 N/A N/A 7325 7344 GCACTAAAGCCTTCTAGCCC 74 319
1201285 N/A N/A 7559 7578 AGGGTGCACTTGACCTGCCA 74 320
1201291 N/A N/A 9318 9337 GAGTCCCTAAATCAGCTGTA 46 321
1201297 N/A N/A 9863 9882 GCTAGTACACAGGTGGGCAC 75 322
1201303 N/A N/A 10144 10163 GGAGTGAGAGTTGCCCGGGT 95 323
1201309 N/A N/A 10650 10669 GGTGGGCTTAAGGACCAAAA 87 324
1201315 N/A N/A 11775 11794 GATTTGGAACCTGCATGGCT 73 325
1201321 N/A N/A 13443 13462 AGCCTACGAAAACCAACGGC 95 326
1201327 N/A N/A 13703 13722 GGTAATGGTCAATACCTGTT 46 327
1201333 N/A N/A 13754 13773 AAGTAGTGGCCTAGTCCTCT 61 328
1201339 N/A N/A 13984 14003 GAGTCGGGCTTTGAATGTGC 37 329
1201345 N/A N/A 14618 14637 CCATGTAACCTGGTTCAGGC 47 330
1201351 N/A N/A 14708 14727 CGGGTCACATCATGCCACTT 64 331
1201357 N/A N/A 14814 14833 TCTTATTCGGTGCTTCCATC 36 332
1201363 N/A N/A 14882 14901 ATCTCAGTAGCTCTACCTTG 41 333
1201369 N/A N/A 15107 15126 CCCTGATGTAGTCCCCACAA 95 334
1201375 N/A N/A 15789 15808 GGGCACTTAGCTCCAAGAGC 52 335
表 6 PRNP RNA之減少
化合物 ID SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') PRNP (% UTC) RTS42354 SEQ ID NO
1200913 46 65 3139 3158 TCTTTAATTGGAAATTCGGC 97 336
1200919 101 120 3194 3213 ATACCGCCTGCGGGTGCCAT 80 337
1200925 110 129 3203 3222 CATCAGTTGATACCGCCTGC 90 338
1200931 128 147 3221 3240 GATTCGCTTGAACACTTGCA 103 339
1200937 208 227 3301 3320 GCGGCCGGCCGAGGTTTAAG 104 340
1200943 234 253 3327 3346 CGGCGCACACTCTGTGCCCC 101 341
1200949 248 267 3341 3360 ATTGCCGCGCGGCCCGGCGC 97 342
1200955 278 297 3371 3390 GCTCGCGGGCGGAGGTCGGC 80 343
1200963 345 364 3438 3457 GCTCGGAGGACAGGCGACGC 131 344
1200969 364 383 3457 3476 CCGCGGCTGTCAGCGACTGG 93 345
1200975 419 438 16210 16229 GTTCGCCATAATGACTGCTC 21* 346
1200981 432 451 16223 16242 TCCAGCAGCCAAGGTTCGCC 22* 347
1200987 528 547 16319 16338 CCGGGTATCGGCTGCCCCCA 100* 348
1200993 537 556 16328 16347 TGCCCTGCCCCGGGTATCGG 67 349
1200999 564 583 16355 16374 GAGGTGGGTAGCGGTTGCCT 83 350
1201005 723 742 16514 16533 GCTTACTCGGCTTGTTCCAC 18 351
1201011 732 751 16523 16542 TGGTTTTTGGCTTACTCGGC 19 352
1201017 803 822 16594 16613 TCCCAGCATGTAGCCGCCAA 83 353
1201023 837 856 16628 16647 TGCCGAAATGTATGATGGGC 84 354
1201029 865 884 16656 16675 TCACGATAGTAACGGTCCTC 47 355
1201035 883 902 16674 16693 GGGTAACGGTGCATGTTTTC 42 356
1201041 911 930 16702 16721 ATCCATGGGCCTGTAGTACA 77 357
1201047 978 997 16769 16788 TGACCGTGTGCTGCTTGATT 46 358
1201053 987 1006 16778 16797 TGGTTGTGGTGACCGTGTGC 78 359
1201059 1011 1030 16802 16821 TCTCGGTGAAGTTCTCCCCC 58 360
1201065 1043 1062 16834 16853 CTCAACCACGCGCTCCATCA 36 361
1201071 1059 1078 16850 16869 GGGTGATACACATCTGCTCA 93 362
1201079 1114 1133 16905 16924 AAGAGGACCATGCTCGATCC 84 363
1201085 1236 1255 17027 17046 GTGGATACCGCCTCCCTCAA 61 364
1201091 1305 1324 17096 17115 GGTATTGATTAGCCTATCCG 27 365
1201097 1316 1335 17107 17126 TCAGTGCCAAGGGTATTGAT 76 366
1201103 1401 1420 17192 17211 CTGGCATTAGCAACGGCTCA 52 367
1201109 1421 1440 17212 17231 GCTGTTATACTTTTACTGGC 19 368
1201115 1556 1575 17347 17366 AGTATACTGAGCTCTAGCTG 67 369
1201121 1635 1654 17426 17445 TGGCAGAAATGTTGTCGGGT 13 370
1201127 1729 1748 17520 17539 AGAGCTCATGCTCCAGCGGG 95 371
1201133 1756 1775 17547 17566 AACATCACCCCAGTTCTCGG 23 372
1201139 1938 1957 17729 17748 CTAAAATGGGAGGTTGCCTC 98 373
1201142 1963 1982 17754 17773 GCCACATATAGGGTCCTTTA 11 66
1201146 1998 2017 17789 17808 GCTGCCTTAATTACCTATAG 46 374
1201152 2600 2619 18391 18410 TGTAAGCCTAAGGACCACGC 27 375
1201158 2653 2672 18444 18463 ACCTGTTAATGGTGTCCACT 24 376
1201164 N/A N/A 3585 3604 CCCTTGCGCCTGGGACCCGA 85 377
1201170 N/A N/A 3686 3705 GCGGAGACCAGCGCAGCCGG 93 378
1201176 N/A N/A 3698 3717 CGCCTCACCCGAGCGGAGAC 101 379
1201182 N/A N/A 3710 3729 GCGAAGCCAAGCCGCCTCAC 82 380
1201188 N/A N/A 3842 3861 CCCGCTGGGCCGGACCCGCG 100 381
1201194 N/A N/A 3853 3872 GCCAGCGATCGCCCGCTGGG 110 382
1201202 N/A N/A 3895 3914 CCCTGCGGAGCCCGCTGGCG 107 383
1201208 N/A N/A 4031 4050 AAGCACCCTCTGGGCATCGC 70 384
1201214 N/A N/A 4079 4098 CGAGGCTCCCGGAACTCCCC 79 385
1201220 N/A N/A 4163 4182 GCCCCCCTCGGAGAAGCTCA 77 386
1201226 N/A N/A 4203 4222 GGCCGCTTCTCCAGGCGGTG 106 387
1201232 N/A N/A 4427 4446 ATCCGAGGCTGGTTGTTCCT 52 388
1201238 N/A N/A 4640 4659 CGGAGAGCTGTGGCTCTGCG 93 389
1201244 N/A N/A 5236 5255 GGCAACCTTCCAGCAAGGGT 58 390
1201250 N/A N/A 5622 5641 CTACTGCCCTGGTGTTATAC 52 391
1201256 N/A N/A 6339 6358 ATGCACCCGAGTGGCCTCTG 80 392
1201262 N/A N/A 6547 6566 GGTTTGGCTAGTTGGTTGAC 26 393
1201268 N/A N/A 6941 6960 TCTCAGGGAATTGGCACCCG 71 394
1201274 N/A N/A 7231 7250 ACCCCATAATGTCCCTTGTC 82 395
1201280 N/A N/A 7326 7345 GGCACTAAAGCCTTCTAGCC 102 396
1201286 N/A N/A 7560 7579 AAGGGTGCACTTGACCTGCC 101 397
1201292 N/A N/A 9490 9509 GCATTCCCATTAATGTGGTG 41 398
1201298 N/A N/A 9919 9938 GTCTTCACCTGAGATGTAGT 45 399
1201304 N/A N/A 10147 10166 GGAGGAGTGAGAGTTGCCCG 87 400
1201310 N/A N/A 10662 10681 GATACTTAGCTTGGTGGGCT 53 401
1201316 N/A N/A 11827 11846 GCTTATCAGGATAGCACAAA 57 402
1201322 N/A N/A 13457 13476 TGGGACTGAAGGTCAGCCTA 109 403
1201328 N/A N/A 13746 13765 GCCTAGTCCTCTGGCATATT 105 404
1201334 N/A N/A 13758 13777 AGTCAAGTAGTGGCCTAGTC 46 405
1201340 N/A N/A 13995 14014 GGAATGACACTGAGTCGGGC 58 406
1201346 N/A N/A 14619 14638 CCCATGTAACCTGGTTCAGG 78 407
1201352 N/A N/A 14718 14737 TCTTAATATGCGGGTCACAT 61 408
1201358 N/A N/A 14815 14834 ATCTTATTCGGTGCTTCCAT 44 409
1201364 N/A N/A 14905 14924 GCATACATTGGATCTATCAG 22 410
1201370 N/A N/A 15181 15200 GGTCATGCCAGTTAGGGTTT 22 411
1201376 N/A N/A 15796 15815 TTACCCTGGGCACTTAGCTC 85 412
表 7 PRNP RNA之減少
化合物 ID SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') PRNP (% UTC) RTS42354 SEQ ID NO
1200914 91 110 3184 3203 CGGGTGCCATCGCTCCCTGA 68 413
1200920 102 121 3195 3214 GATACCGCCTGCGGGTGCCA 77 414
1200926 111 130 3204 3223 GCATCAGTTGATACCGCCTG 103 415
1200932 138 157 3231 3250 AACGAGTTGAGATTCGCTTG 96 416
1200938 209 228 3302 3321 GGCGGCCGGCCGAGGTTTAA 89 417
1200944 235 254 3328 3347 CCGGCGCACACTCTGTGCCC 96 418
1200950 250 269 3343 3362 CAATTGCCGCGCGGCCCGGC 76 419
1200956 279 298 3372 3391 CGCTCGCGGGCGGAGGTCGG 116 420
1200964 352 371 3445 3464 GCGACTGGCTCGGAGGACAG 107 421
1200970 366 385 3459 3478 CGCCGCGGCTGTCAGCGACT 99 422
1200976 421 440 16212 16231 AGGTTCGCCATAATGACTGC 25* 423
1200982 485 504 16276 16295 GCGCTTCTTGCAGAGGCCCA 42* 424
1200988 529 548 16320 16339 CCCGGGTATCGGCTGCCCCC 82* 425
1200994 559 578 16350 16369 GGGTAGCGGTTGCCTCCAGG 99 426
1201000 568 587 16359 16378 CCCTGAGGTGGGTAGCGGTT 95 427
1201006 724 743 16515 16534 GGCTTACTCGGCTTGTTCCA 30 428
1201012 796 815 16587 16606 ATGTAGCCGCCAAGGCCCCC 97 429
1201018 805 824 16596 16615 CTTCCCAGCATGTAGCCGCC 83 430
1201024 850 869 16641 16660 TCCTCATAGTCACTGCCGAA 60 431
1201030 866 885 16657 16676 TTCACGATAGTAACGGTCCT 59 432
1201036 901 920 16692 16711 CTGTAGTACACTTGGTTGGG 35 433
1201042 916 935 16707 16726 TACTCATCCATGGGCCTGTA 75 434
1201048 980 999 16771 16790 GGTGACCGTGTGCTGCTTGA 46 435
1201054 998 1017 16789 16808 CTCCCCCTTGGTGGTTGTGG 73 436
1201060 1013 1032 16804 16823 GGTCTCGGTGAAGTTCTCCC 93 437
1201066 1045 1064 16836 16855 TGCTCAACCACGCGCTCCAT 72 438
1201072 1089 1108 16880 16899 GGTAATAGGCCTGAGATTCC 25 439
1201080 1118 1137 16909 16928 GGAGAAGAGGACCATGCTCG 88 440
1201086 1237 1256 17028 17047 GGTGGATACCGCCTCCCTCA 95 441
1201092 1306 1325 17097 17116 GGGTATTGATTAGCCTATCC 32 442
1201098 1392 1411 17183 17202 GCAACGGCTCATGATGAACT 18 443
1201104 1402 1421 17193 17212 CCTGGCATTAGCAACGGCTC 74 444
1201110 1446 1465 17237 17256 AGTCCAGATTAACCAATGGT 27 445
1201116 1557 1576 17348 17367 TAGTATACTGAGCTCTAGCT 35 446
1201122 1637 1656 17428 17447 CCTGGCAGAAATGTTGTCGG 57 447
1201128 1739 1758 17530 17549 CGGTACACACAGAGCTCATG 50 448
1201134 1781 1800 17572 17591 GTGTAGCCCATACTGTGAAA 22 449
1201140 1954 1973 17745 17764 AGGGTCCTTTAAACATCTAA 29 450
1201142 1963 1982 17754 17773 GCCACATATAGGGTCCTTTA 8 66
1201147 2120 2139 17911 17930 ATCCTCTATGATGATGGTGC 74 451
1201153 2601 2620 18392 18411 TTGTAAGCCTAAGGACCACG 34 452
1201159 2656 2675 18447 18466 AAGACCTGTTAATGGTGTCC 33 453
1201165 N/A N/A 3589 3608 GGCACCCTTGCGCCTGGGAC 79 454
1201171 N/A N/A 3687 3706 AGCGGAGACCAGCGCAGCCG 82 455
1201177 N/A N/A 3699 3718 CCGCCTCACCCGAGCGGAGA 98 456
1201183 N/A N/A 3712 3731 AAGCGAAGCCAAGCCGCCTC 92 457
1201189 N/A N/A 3845 3864 TCGCCCGCTGGGCCGGACCC 67 458
1201195 N/A N/A 3871 3890 TCCCGGAGTTCCCTGGGCGC 101 459
1201203 N/A N/A 3898 3917 GCGCCCTGCGGAGCCCGCTG 93 460
1201209 N/A N/A 4070 4089 CGGAACTCCCCCGGCGGGCG 66 461
1201215 N/A N/A 4080 4099 CCGAGGCTCCCGGAACTCCC 119 462
1201221 N/A N/A 4164 4183 AGCCCCCCTCGGAGAAGCTC 78 463
1201227 N/A N/A 4205 4224 TGGGCCGCTTCTCCAGGCGG 71 464
1201233 N/A N/A 4452 4471 GGAGACCGGTGACCCAAGGG 52 465
1201239 N/A N/A 4720 4739 CGCGGCCATGAAGATCCTCA 79 466
1201245 N/A N/A 5242 5261 GTTTTGGGCAACCTTCCAGC 50 467
1201251 N/A N/A 5743 5762 GTGCAGTTAATAACCCACTT 42 468
1201257 N/A N/A 6343 6362 ACAGATGCACCCGAGTGGCC 67 469
1201263 N/A N/A 6640 6659 GTGGATATAGTTGCCTTGGA 19 470
1201269 N/A N/A 6942 6961 TTCTCAGGGAATTGGCACCC 69 471
1201275 N/A N/A 7239 7258 CGACCTTCACCCCATAATGT 72 472
1201281 N/A N/A 7327 7346 AGGCACTAAAGCCTTCTAGC 89 473
1201287 N/A N/A 8977 8996 GACTTACACTTCACTTAGAC 68 474
1201293 N/A N/A 9691 9710 GCTCTATTAATAGGTTAGGA 7 475
1201299 N/A N/A 10074 10093 GGACAAACTGGTGGAGGGTC 75 476
1201305 N/A N/A 10229 10248 GGAGTCCATGCAGCTAGCAG 62 477
1201311 N/A N/A 10795 10814 GGTGACCCACAACACATTAT 84 478
1201317 N/A N/A 11828 11847 CGCTTATCAGGATAGCACAA 63 479
1201323 N/A N/A 13538 13557 GCAATTAGTGTGATCATGCA 58 480
1201329 N/A N/A 13749 13768 GTGGCCTAGTCCTCTGGCAT 80 481
1201335 N/A N/A 13764 13783 GTCACCAGTCAAGTAGTGGC 97 482
1201341 N/A N/A 13997 14016 AGGGAATGACACTGAGTCGG 69 483
1201347 N/A N/A 14623 14642 GGGCCCCATGTAACCTGGTT 86 484
1201353 N/A N/A 14719 14738 CTCTTAATATGCGGGTCACA 47 485
1201359 N/A N/A 14817 14836 CCATCTTATTCGGTGCTTCC 32 486
1201365 N/A N/A 14908 14927 CCAGCATACATTGGATCTAT 30 487
1201371 N/A N/A 15188 15207 GTACTCAGGTCATGCCAGTT 29 488
1201377 N/A N/A 16166 16185 GAGTCCCATATTTATGTTGA 84 489
表 8 PRNP RNA之減少
化合物 ID SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') PRNP (% UTC) RTS42354 SEQ ID NO
1201142 1963 1982 17754 17773 GCCACATATAGGGTCCTTTA 11 66
1238115 38 57 3131 3150 TGGAAATTCGGCCCAAAGCT 97 490
1238137 70 89 3163 3182 GTGGCTCATTGACTGTAAAA 112 491
1238159 148 167 3241 3260 CACCGGAAAAAACGAGTTGA 101 492
1238181 607 626 16398 16417 CCCCAGCCACCACCATGAGG 58 493
631 650 16422 16441
679 698 16470 16489
1238203 742 761 16533 16552 TGCTTCATGTTGGTTTTTGG 18 494
1238225 1183 1202 16974 16993 GAAGACCTTCCTCATCCCAC 84 495
1238247 1358 1377 17149 17168 TTGACCAGCATCTCAGGTCT 107 496
1238269 1497 1516 17288 17307 CTGTTCTGAGATTTGTTTTA 25 497
1238291 1658 1677 17449 17468 ATCATGTGGCCTCCTAACAA 30 498
1238313 1801 1820 17592 17611 ACTCTTGTTGAACAGCTGCT 13 499
1238335 1830 1849 17621 17640 GCCAGAGGTTCAGTGTTGTG 19 500
1238357 1874 1893 17665 17684 TTTCATATATGTTACAGTTA 34 501
1238379 1910 1929 17701 17720 CCATTCCCAAACATTTGATT 87 502
1238401 1994 2013 17785 17804 CCTTAATTACCTATAGTTTA 34 503
1238423 2030 2049 17821 17840 CCTTCAGTGTCTAGAAGGCA 92 504
1238445 2080 2099 17871 17890 TGTATGTCAAAATCATTCTG 23 505
1238467 2115 2134 17906 17925 CTATGATGATGGTGCTTTCA 18 506
1238489 2145 2164 17936 17955 ACACTGACCATTTTTTAATT 46 507
1238511 2173 2192 17964 17983 AAGAAATGCAAGCAGTTCTT 54 508
1238533 2234 2253 18025 18044 CAATTACAGAAACTATGAAC 86 509
1238555 2265 2284 18056 18075 AGATTGTCTCCCTATTCTTT 29 510
1238577 2298 2317 18089 18108 TATTTCTGTCATCTCCAACC 33 511
1238599 2322 2341 18113 18132 TCTTTTTCCACTTCAAATCA 55 512
1238621 2367 2386 18158 18177 AACAATTCAGGGAATAATTT 82 513
1238643 2405 2424 18196 18215 GCAGAAAAGTAATACATATC 25 514
1238665 2510 2529 18301 18320 ACTGCTCTAAACAAAACTCC 76 515
1238687 2566 2585 18357 18376 CATATTAAGTATTCAGTACC 61 516
1238709 2710 2729 18501 18520 ACAAGAACATGCAAAGTTAC 67 517
1238731 N/A N/A 4714 4733 CATGAAGATCCTCATCATTA 72 518
1238753 N/A N/A 4813 4832 CTACCAGGAGTTTTCCCTAA 66 519
1238775 N/A N/A 4851 4870 TTTTGATAATTATATTTGTA 78 520
1238797 N/A N/A 4892 4911 CCAGAAGTTTAACATATTTA 17 521
1238819 N/A N/A 4959 4978 AAAATTGCTCCTTTCCACTG 54 522
1238841 N/A N/A 5009 5028 TACTGGTTAGCTTTTTTTCA 41 523
1238863 N/A N/A 5076 5095 TGGAAGACTTGTGTTAGATA 2 524
1238885 N/A N/A 5119 5138 TTTGCCATTTATCTATTATA 37 525
1238907 N/A N/A 5164 5183 CAAACATGCTCTAATTTGCA 49 526
1238929 N/A N/A 5303 5322 TGCAGAACCATCTTTGTGAC 73 527
1238951 N/A N/A 5414 5433 CAATAACTCATACATACAGA 57 528
1238973 N/A N/A 5518 5537 GCAGGTAAGTTCTCAGGAGT 19 529
1238995 N/A N/A 5639 5658 TGTCATAATTTTCTTAGCTA 16 530
1239017 N/A N/A 5691 5710 GGCTCCAAAATCATGATTTT 81 531
1239039 N/A N/A 5736 5755 TAATAACCCACTTTTTTACT 93 532
1239061 N/A N/A 5846 5865 ACCAAAGGAAAATTAAGATC 66 533
1239083 N/A N/A 5982 6001 GCTAAAAATCTTTTATTCTA 85 534
1239105 N/A N/A 6290 6309 TGACCCTCATTTTCTGTGAC 57 535
1239127 N/A N/A 6425 6444 TAATTCTAAAAATCTGTGGC 58 536
1239149 N/A N/A 6502 6521 CAGAAACTTCTGTTATGTTA 26 537
1239171 N/A N/A 6689 6708 TGGGTTAGATACAGACATGT 40 538
1239193 N/A N/A 6856 6875 AGGATTACCTCCCTTAAAGT 80 539
1239215 N/A N/A 7199 7218 AGTAAATTCCCTTGTTATAT 65 540
1239237 N/A N/A 7621 7640 CATTATGAAATTATACTCAA 95 541
1239259 N/A N/A 8160 8179 CTATCTTTCTATTTGTGTCT 28 542
1239281 N/A N/A 8330 8349 TTAGATCTGAAACGAGACAA 81 543
1239303 N/A N/A 8642 8661 GAAGCAAATTCAACAGCTCA 87 544
1239325 N/A N/A 8982 9001 CATCAGACTTACACTTCACT 60 545
1239347 N/A N/A 9355 9374 GGTGGTAGTTTTTCAAATCA 18 546
1239369 N/A N/A 9565 9584 GGATAGTCTCTTTCCATCAT 37 547
1239391 N/A N/A 9879 9898 AGGGTCAAAATTCAATGCTA 42 548
1239413 N/A N/A 10678 10697 ACACAGTTTTGAATAAGATA 76 549
1239435 N/A N/A 10781 10800 CATTATTGTGCCACCAAGCC 86 550
1239457 N/A N/A 12411 12430 TTCTTTGCAGGGATATGCAA 91 551
1239479 N/A N/A 13523 13542 ATGCACATAGAAAATCCAAC 66 552
1239501 N/A N/A 13736 13755 CTGGCATATTTCAAGATATC 63 553
1239523 N/A N/A 14136 14155 TAGTATTTTTGACAATGGCC 29 554
1239545 N/A N/A 14368 14387 TGCTTATTATTCATGTTCTC 36 555
1239567 N/A N/A 14697 14716 ATGCCACTTCCCTTGTCCCT 67 556
1239589 N/A N/A 14920 14939 GAATTTTCTCTCCCAGCATA 73 557
1239611 N/A N/A 15212 15231 TTGAAAGTTACAAGCAGAGT 52 558
1239633 N/A N/A 15334 15353 AACTGGATAATATTCATAAA 84 559
1239655 N/A N/A 15411 15430 CCTTTATCACCCAATTAGCT 71 560
1239677 N/A N/A 15489 15508 TTTTAGTACATTTAATGAAA 92 561
1239699 N/A N/A 15672 15691 TATAATGGCATATACTGGAA 58 562
1239721 N/A N/A 15738 15757 AAACAGTACCTGCTGTACCC 76 563
1239743 N/A N/A 15823 15842 AATCTCTTTTCAAATTAAAG 83 564
1239765 N/A N/A 15854 15873 CCTTTGGAGAATGTACATTC 41 565
1239787 N/A N/A 15913 15932 TTCTAATTTTTGTACCAAAA 63 566
表 9 PRNP RNA之減少
化合物 ID SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') PRNP (% UTC) RTS42354 SEQ ID NO
1201142 1963 1982 17754 17773 GCCACATATAGGGTCCTTTA 6 66
1238116 39 58 3132 3151 TTGGAAATTCGGCCCAAAGC 79 567
1238138 71 90 3164 3183 CGTGGCTCATTGACTGTAAA 77 568
1238160 150 169 3243 3262 GTCACCGGAAAAAACGAGTT 109 569
1238182 608 627 16399 16418 CCCCCAGCCACCACCATGAG 75 570
632 651 16423 16442
1238204 747 766 16538 16557 CCATGTGCTTCATGTTGGTT 61 571
1238226 1184 1203 16975 16994 GGAAGACCTTCCTCATCCCA 85 572
1238248 1359 1378 17150 17169 CTTGACCAGCATCTCAGGTC 84 573
1238270 1514 1533 17305 17324 GGCAAAGGTATTTCAGACTG 8 574
1238292 1659 1678 17450 17469 TATCATGTGGCCTCCTAACA 40 575
1238314 1802 1821 17593 17612 TACTCTTGTTGAACAGCTGC 17 576
1238336 1845 1864 17636 17655 TGAATATGTCCTCTAGCCAG 31 577
1238358 1875 1894 17666 17685 CTTTCATATATGTTACAGTT 11 578
1238380 1911 1930 17702 17721 ACCATTCCCAAACATTTGAT 83 579
1238402 1995 2014 17786 17805 GCCTTAATTACCTATAGTTT 13 580
1238424 2031 2050 17822 17841 GCCTTCAGTGTCTAGAAGGC 93 581
1238446 2081 2100 17872 17891 CTGTATGTCAAAATCATTCT 23 582
1238468 2117 2136 17908 17927 CTCTATGATGATGGTGCTTT 18 583
1238490 2147 2166 17938 17957 GCACACTGACCATTTTTTAA 9 584
1238512 2176 2195 17967 17986 ATAAAGAAATGCAAGCAGTT 42 585
1238534 2235 2254 18026 18045 CCAATTACAGAAACTATGAA 59 586
1238556 2266 2285 18057 18076 TAGATTGTCTCCCTATTCTT 59 587
1238578 2299 2318 18090 18109 ATATTTCTGTCATCTCCAAC 36 588
1238600 2326 2345 18117 18136 AATTTCTTTTTCCACTTCAA 14 589
1238622 2372 2391 18163 18182 TATCAAACAATTCAGGGAAT 34 590
1238644 2409 2428 18200 18219 CATTGCAGAAAAGTAATACA 66 591
1238666 2512 2531 18303 18322 TAACTGCTCTAAACAAAACT 85 592
1238688 2574 2593 18365 18384 GTTTCCCACATATTAAGTAT 22 593
1238710 2716 2735 18507 18526 AACAAAACAAGAACATGCAA 74 594
1238732 N/A N/A 4715 4734 CCATGAAGATCCTCATCATT 84 595
1238754 N/A N/A 4814 4833 TCTACCAGGAGTTTTCCCTA 86 596
1238776 N/A N/A 4858 4877 CCTATGTTTTTGATAATTAT 65 597
1238798 N/A N/A 4893 4912 TCCAGAAGTTTAACATATTT 58 598
1238820 N/A N/A 4960 4979 TAAAATTGCTCCTTTCCACT 58 599
1238842 N/A N/A 5020 5039 GCTTTTCCCCTTACTGGTTA 34 600
1238864 N/A N/A 5077 5096 GTGGAAGACTTGTGTTAGAT 3 601
1238886 N/A N/A 5121 5140 ATTTTGCCATTTATCTATTA 42 602
1238908 N/A N/A 5172 5191 TGATAACCCAAACATGCTCT 47 603
1238930 N/A N/A 5304 5323 CTGCAGAACCATCTTTGTGA 77 604
1238952 N/A N/A 5416 5435 CCCAATAACTCATACATACA 72 605
1238974 N/A N/A 5520 5539 TTGCAGGTAAGTTCTCAGGA 4 606
1238996 N/A N/A 5641 5660 TGTGTCATAATTTTCTTAGC 9 607
1239018 N/A N/A 5693 5712 CAGGCTCCAAAATCATGATT 54 608
1239040 N/A N/A 5738 5757 GTTAATAACCCACTTTTTTA 96 609
1239062 N/A N/A 5857 5876 GCAATATATTCACCAAAGGA 10 610
1239084 N/A N/A 5983 6002 GGCTAAAAATCTTTTATTCT 49 611
1239106 N/A N/A 6292 6311 CCTGACCCTCATTTTCTGTG 69 612
1239128 N/A N/A 6427 6446 CATAATTCTAAAAATCTGTG 76 613
1239150 N/A N/A 6503 6522 GCAGAAACTTCTGTTATGTT 37 614
1239172 N/A N/A 6699 6718 TAGCCATCACTGGGTTAGAT 37 615
1239194 N/A N/A 6858 6877 GAAGGATTACCTCCCTTAAA 81 616
1239216 N/A N/A 7203 7222 GCTAAGTAAATTCCCTTGTT 45 617
1239238 N/A N/A 7622 7641 ACATTATGAAATTATACTCA 74 618
1239260 N/A N/A 8161 8180 GCTATCTTTCTATTTGTGTC 22 619
1239282 N/A N/A 8344 8363 GAGAGCTTTTCCTCTTAGAT 78 620
1239304 N/A N/A 8643 8662 CGAAGCAAATTCAACAGCTC 63 621
1239326 N/A N/A 8983 9002 GCATCAGACTTACACTTCAC 19 622
1239348 N/A N/A 9368 9387 ATGAGCTCAACAGGGTGGTA 69 623
1239370 N/A N/A 9566 9585 AGGATAGTCTCTTTCCATCA 28 624
1239392 N/A N/A 9939 9958 GTAGAGATAAACATTTGGGC 17 625
1239414 N/A N/A 10679 10698 GACACAGTTTTGAATAAGAT 44 626
1239436 N/A N/A 10787 10806 ACAACACATTATTGTGCCAC 74 627
1239458 N/A N/A 12454 12473 TGCTATCGAATACTATGCAG 93 628
1239480 N/A N/A 13531 13550 GTGTGATCATGCACATAGAA 67 629
1239502 N/A N/A 13738 13757 CTCTGGCATATTTCAAGATA 72 630
1239524 N/A N/A 14158 14177 CCATATTTATAAATTTACAA 75 631
1239546 N/A N/A 14369 14388 GTGCTTATTATTCATGTTCT 27 632
1239568 N/A N/A 14779 14798 TCTTCAACAGCCTCCCAACC 74 633
1239590 N/A N/A 14921 14940 TGAATTTTCTCTCCCAGCAT 75 634
1239612 N/A N/A 15218 15237 ATATATTTGAAAGTTACAAG 77 635
1239634 N/A N/A 15345 15364 GCTAATGATTAAACTGGATA 45 636
1239656 N/A N/A 15414 15433 TTACCTTTATCACCCAATTA 97 637
1239678 N/A N/A 15491 15510 GTTTTTAGTACATTTAATGA 72 638
1239700 N/A N/A 15673 15692 CTATAATGGCATATACTGGA 31 639
1239722 N/A N/A 15739 15758 TAAACAGTACCTGCTGTACC 89 640
1239744 N/A N/A 15825 15844 AAAATCTCTTTTCAAATTAA 74 641
1239766 N/A N/A 15863 15882 ATTTATGACCCTTTGGAGAA 85 642
1239788 N/A N/A 15914 15933 CTTCTAATTTTTGTACCAAA 27 643
表 10 PRNP RNA之減少
化合物 ID SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') PRNP (% UTC) RTS42354 SEQ ID NO
1201142 1963 1982 17754 17773 GCCACATATAGGGTCCTTTA 11 66
1238117 42 61 3135 3154 TAATTGGAAATTCGGCCCAA 92 644
1238139 103 122 3196 3215 TGATACCGCCTGCGGGTGCC 99 645
1238161 151 170 3244 3263 AGTCACCGGAAAAAACGAGT 105 646
1238183 609 628 16400 16419 GCCCCCAGCCACCACCATGA 55 647
633 652 16424 16443
1238205 786 805 16577 16596 CAAGGCCCCCCACCACTGCC 95 648
1238227 1185 1204 16976 16995 AGGAAGACCTTCCTCATCCC 82 649
1238249 1383 1402 17174 17193 CATGATGAACTCAATCAAAG 45 650
1238271 1521 1540 17312 17331 GTATCCAGGCAAAGGTATTT 19 651
1238293 1661 1680 17452 17471 AGTATCATGTGGCCTCCTAA 12 652
1238315 1804 1823 17595 17614 TTTACTCTTGTTGAACAGCT 15 653
1238337 1847 1866 17638 17657 TGTGAATATGTCCTCTAGCC 21 654
1238359 1876 1895 17667 17686 CCTTTCATATATGTTACAGT 7 655
1238381 1912 1931 17703 17722 CACCATTCCCAAACATTTGA 87 656
1238403 1996 2015 17787 17806 TGCCTTAATTACCTATAGTT 45 657
1238425 2037 2056 17828 17847 AGATTTGCCTTCAGTGTCTA 110 658
1238447 2082 2101 17873 17892 CCTGTATGTCAAAATCATTC 37 659
1238469 2118 2137 17909 17928 CCTCTATGATGATGGTGCTT 22 660
1238491 2148 2167 17939 17958 TGCACACTGACCATTTTTTA 18 661
1238513 2188 2207 17979 17998 TATGAGACAGAAATAAAGAA 71 662
1238535 2240 2259 18031 18050 AAAAGCCAATTACAGAAACT 81 663
1238557 2267 2286 18058 18077 TTAGATTGTCTCCCTATTCT 54 664
1238579 2300 2319 18091 18110 CATATTTCTGTCATCTCCAA 37 665
1238601 2327 2346 18118 18137 GAATTTCTTTTTCCACTTCA 25 666
1238623 2373 2392 18164 18183 ATATCAAACAATTCAGGGAA 58 667
1238645 2420 2439 18211 18230 GCCAATAATAACATTGCAGA 21 668
1238667 2513 2532 18304 18323 TTAACTGCTCTAAACAAAAC 105 669
1238689 2575 2594 18366 18385 GGTTTCCCACATATTAAGTA 25 670
1238711 2720 2739 18511 18530 ATATAACAAAACAAGAACAT 74 671
1238733 N/A N/A 4716 4735 GCCATGAAGATCCTCATCAT 63 672
1238755 N/A N/A 4820 4839 TCCTATTCTACCAGGAGTTT 88 673
1238777 N/A N/A 4859 4878 TCCTATGTTTTTGATAATTA 81 674
1238799 N/A N/A 4895 4914 TTTCCAGAAGTTTAACATAT 62 675
1238821 N/A N/A 4961 4980 GTAAAATTGCTCCTTTCCAC 53 676
1238843 N/A N/A 5021 5040 TGCTTTTCCCCTTACTGGTT 53 677
1238865 N/A N/A 5094 5113 AATATTTTCCTTTCGGTGTG 46 678
1238887 N/A N/A 5122 5141 CATTTTGCCATTTATCTATT 54 679
1238909 N/A N/A 5173 5192 ATGATAACCCAAACATGCTC 65 680
1238931 N/A N/A 5306 5325 GACTGCAGAACCATCTTTGT 64 681
1238953 N/A N/A 5417 5436 CCCCAATAACTCATACATAC 66 682
1238975 N/A N/A 5535 5554 TGTTTGTTTCTTCCATTGCA 12 683
1238997 N/A N/A 5642 5661 ATGTGTCATAATTTTCTTAG 18 684
1239019 N/A N/A 5694 5713 ACAGGCTCCAAAATCATGAT 41 685
1239041 N/A N/A 5739 5758 AGTTAATAACCCACTTTTTT 78 686
1239063 N/A N/A 5859 5878 GAGCAATATATTCACCAAAG 7 687
1239085 N/A N/A 5986 6005 GTTGGCTAAAAATCTTTTAT 33 688
1239107 N/A N/A 6301 6320 ACAGCCTTTCCTGACCCTCA 50 689
1239129 N/A N/A 6428 6447 GCATAATTCTAAAAATCTGT 70 690
1239151 N/A N/A 6504 6523 TGCAGAAACTTCTGTTATGT 62 691
1239173 N/A N/A 6703 6722 GCTGTAGCCATCACTGGGTT 46 692
1239195 N/A N/A 6859 6878 TGAAGGATTACCTCCCTTAA 82 693
1239217 N/A N/A 7219 7238 CCCTTGTCTCTTCTGAGCTA 73 694
1239239 N/A N/A 7623 7642 GACATTATGAAATTATACTC 43 695
1239261 N/A N/A 8162 8181 GGCTATCTTTCTATTTGTGT 47 696
1239283 N/A N/A 8345 8364 TGAGAGCTTTTCCTCTTAGA 106 697
1239305 N/A N/A 8644 8663 GCGAAGCAAATTCAACAGCT 62 698
1239327 N/A N/A 8987 9006 GGAGGCATCAGACTTACACT 63 699
1239349 N/A N/A 9371 9390 TACATGAGCTCAACAGGGTG 52 700
1239371 N/A N/A 9567 9586 AAGGATAGTCTCTTTCCATC 44 701
1239393 N/A N/A 9982 10001 GGGAGTATCAATTTAAGCAA 26 702
1239415 N/A N/A 10719 10738 GTCAGAATTCTAAGGGTCAA 27 703
1239437 N/A N/A 10790 10809 CCCACAACACATTATTGTGC 118 704
1239459 N/A N/A 12463 12482 GTACATATATGCTATCGAAT 26 705
1239481 N/A N/A 13536 13555 AATTAGTGTGATCATGCACA 61 706
1239503 N/A N/A 13775 13794 AGATACTCTCTGTCACCAGT 71 707
1239525 N/A N/A 14159 14178 ACCATATTTATAAATTTACA 92 708
1239547 N/A N/A 14370 14389 TGTGCTTATTATTCATGTTC 39 709
1239569 N/A N/A 14785 14804 CTGATTTCTTCAACAGCCTC 83 710
1239591 N/A N/A 14922 14941 CTGAATTTTCTCTCCCAGCA 60 711
1239613 N/A N/A 15236 15255 GGTCATAAGCAAATCAAAAT 26 712
1239635 N/A N/A 15350 15369 TCAGAGCTAATGATTAAACT 54 713
1239657 N/A N/A 15415 15434 CTTACCTTTATCACCCAATT 65 714
1239679 N/A N/A 15493 15512 TGGTTTTTAGTACATTTAAT 39 715
1239701 N/A N/A 15681 15700 CGTAAAACCTATAATGGCAT 53 716
1239723 N/A N/A 15742 15761 TGCTAAACAGTACCTGCTGT 91 717
1239745 N/A N/A 15828 15847 TCAAAAATCTCTTTTCAAAT 114 718
1239767 N/A N/A 15872 15891 AGAATGACAATTTATGACCC 45 719
1239789 N/A N/A 15916 15935 TTCTTCTAATTTTTGTACCA 47 720
表 11 PRNP RNA之減少
化合物 ID SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') PRNP (% UTC) RTS42354 SEQ ID NO
1201142 1963 1982 17754 17773 GCCACATATAGGGTCCTTTA 9 66
1238118 45 64 3138 3157 CTTTAATTGGAAATTCGGCC 96 721
1238140 104 123 3197 3216 TTGATACCGCCTGCGGGTGC 78 722
1238162 451 470 16242 16261 GCCACAAAGAGAACCAGCAT 71 723
1238184 610 629 16401 16420 TGCCCCCAGCCACCACCATG 56 724
634 653 16425 16444
1238206 787 806 16578 16597 CCAAGGCCCCCCACCACTGC 102 725
1238228 1186 1205 16977 16996 CAGGAAGACCTTCCTCATCC 99 726
1238250 1384 1403 17175 17194 TCATGATGAACTCAATCAAA 40 727
1238272 1583 1602 17374 17393 ATGAAATCTCTACTAAGATA 57 728
1238294 1662 1681 17453 17472 AAGTATCATGTGGCCTCCTA 22 729
1238316 1805 1824 17596 17615 ATTTACTCTTGTTGAACAGC 10 730
1238338 1848 1867 17639 17658 CTGTGAATATGTCCTCTAGC 13 731
1238360 1877 1896 17668 17687 GCCTTTCATATATGTTACAG 12 732
1238382 1914 1933 17705 17724 GGCACCATTCCCAAACATTT 92 733
1238404 1997 2016 17788 17807 CTGCCTTAATTACCTATAGT 23 734
1238426 2038 2057 17829 17848 GAGATTTGCCTTCAGTGTCT 53 735
1238448 2087 2106 17878 17897 GCTCTCCTGTATGTCAAAAT 48 736
1238470 2122 2141 17913 17932 TCATCCTCTATGATGATGGT 67 737
1238492 2149 2168 17940 17959 TTGCACACTGACCATTTTTT 19 738
1238514 2189 2208 17980 17999 TTATGAGACAGAAATAAAGA 99 739
1238536 2241 2260 18032 18051 CAAAAGCCAATTACAGAAAC 80 740
1238558 2268 2287 18059 18078 TTTAGATTGTCTCCCTATTC 55 741
1238580 2301 2320 18092 18111 TCATATTTCTGTCATCTCCA 19 742
1238602 2328 2347 18119 18138 AGAATTTCTTTTTCCACTTC 25 743
1238624 2374 2393 18165 18184 AATATCAAACAATTCAGGGA 62 744
1238646 2422 2441 18213 18232 AAGCCAATAATAACATTGCA 47 745
1238668 2520 2539 18311 18330 TCAGATGTTAACTGCTCTAA 27 746
1238690 2576 2595 18367 18386 GGGTTTCCCACATATTAAGT 56 747
1238712 2721 2740 18512 18531 TATATAACAAAACAAGAACA 105 748
1238734 N/A N/A 4741 4760 GCTCTCAGAACAAGAAAATA 73 749
1238756 N/A N/A 4822 4841 AATCCTATTCTACCAGGAGT 79 750
1238778 N/A N/A 4863 4882 CTGTTCCTATGTTTTTGATA 65 751
1238800 N/A N/A 4899 4918 GATTTTTCCAGAAGTTTAAC 47 752
1238822 N/A N/A 4962 4981 AGTAAAATTGCTCCTTTCCA 47 753
1238844 N/A N/A 5038 5057 CATCCTACCCCTCTGCCTGC 82 754
1238866 N/A N/A 5095 5114 TAATATTTTCCTTTCGGTGT 37 755
1238888 N/A N/A 5123 5142 TCATTTTGCCATTTATCTAT 41 756
1238910 N/A N/A 5175 5194 AAATGATAACCCAAACATGC 45 757
1238932 N/A N/A 5322 5341 CCAAGGTCACAAAATTGACT 102 758
1238954 N/A N/A 5423 5442 AAATGCCCCCAATAACTCAT 54 759
1238976 N/A N/A 5554 5573 ATACATGCCTGTTTTTGTTT 60 760
1238998 N/A N/A 5643 5662 AATGTGTCATAATTTTCTTA 24 761
1239020 N/A N/A 5697 5716 ATCACAGGCTCCAAAATCAT 78 762
1239042 N/A N/A 5741 5760 GCAGTTAATAACCCACTTTT 22 763
1239064 N/A N/A 5860 5879 AGAGCAATATATTCACCAAA 10 764
1239086 N/A N/A 5987 6006 CGTTGGCTAAAAATCTTTTA 29 765
1239108 N/A N/A 6305 6324 GATCACAGCCTTTCCTGACC 50 766
1239130 N/A N/A 6430 6449 CAGCATAATTCTAAAAATCT 99 767
1239152 N/A N/A 6506 6525 GGTGCAGAAACTTCTGTTAT 58 768
1239174 N/A N/A 6704 6723 TGCTGTAGCCATCACTGGGT 49 769
1239196 N/A N/A 6860 6879 CTGAAGGATTACCTCCCTTA 78 770
1239218 N/A N/A 7226 7245 ATAATGTCCCTTGTCTCTTC 44 771
1239240 N/A N/A 7698 7717 ACACAATACATATAATCTTA 50 772
1239262 N/A N/A 8163 8182 AGGCTATCTTTCTATTTGTG 38 773
1239284 N/A N/A 8346 8365 TTGAGAGCTTTTCCTCTTAG 92 774
1239306 N/A N/A 8646 8665 TAGCGAAGCAAATTCAACAG 78 775
1239328 N/A N/A 9033 9052 GATCTCTTAGATTTTTGGAC 25 776
1239350 N/A N/A 9380 9399 TAGAATAAATACATGAGCTC 92 777
1239372 N/A N/A 9635 9654 TGAAAATCAATATCATTCCT 58 778
1239394 N/A N/A 9983 10002 TGGGAGTATCAATTTAAGCA 15 779
1239416 N/A N/A 10721 10740 GTGTCAGAATTCTAAGGGTC 29 780
1239438 N/A N/A 10791 10810 ACCCACAACACATTATTGTG 83 781
1239460 N/A N/A 12468 12487 GTGTGGTACATATATGCTAT 29 782
1239482 N/A N/A 13542 13561 ATTTGCAATTAGTGTGATCA 83 783
1239504 N/A N/A 13777 13796 TAAGATACTCTCTGTCACCA 57 784
1239526 N/A N/A 14190 14209 ACTAAATATTTATAATGGAT 85 785
1239548 N/A N/A 14371 14390 CTGTGCTTATTATTCATGTT 34 786
1239570 N/A N/A 14792 14811 TTCTCACCTGATTTCTTCAA 88 787
1239592 N/A N/A 14925 14944 TGACTGAATTTTCTCTCCCA 74 788
1239614 N/A N/A 15237 15256 TGGTCATAAGCAAATCAAAA 30 789
1239636 N/A N/A 15351 15370 TTCAGAGCTAATGATTAAAC 70 790
1239658 N/A N/A 15416 15435 CCTTACCTTTATCACCCAAT 53 791
1239680 N/A N/A 15507 15526 CATGTACAGTTCAATGGTTT 49 792
1239702 N/A N/A 15682 15701 CCGTAAAACCTATAATGGCA 28 793
1239724 N/A N/A 15745 15764 GATTGCTAAACAGTACCTGC 22 794
1239746 N/A N/A 15829 15848 ATCAAAAATCTCTTTTCAAA 93 795
1239768 N/A N/A 15873 15892 CAGAATGACAATTTATGACC 39 796
1239790 N/A N/A 15917 15936 TTTCTTCTAATTTTTGTACC 74 797
表 12 PRNP RNA之減少
化合物 ID SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') PRNP (% UTC) RTS42354 SEQ ID NO
1201142 1963 1982 17754 17773 GCCACATATAGGGTCCTTTA 7 66
1238122 51 70 3144 3163 AATCATCTTTAATTGGAAAT 108 798
1238144 120 139 3213 3232 TGAACACTTGCATCAGTTGA 87 799
1238166 468 487 16259 16278 CCAGGTCACTCCATGTGGCC 59* 800
1238188 593 612 16384 16403 ATGAGGCTGCCCCCAGCCAC 75 801
617 636 16408 16427
1238210 858 877 16649 16668 AGTAACGGTCCTCATAGTCA 56 802
1238232 1199 1218 16990 17009 AAGATGGTGAAAACAGGAAG 67 803
1238254 1420 1439 17211 17230 CTGTTATACTTTTACTGGCC 21 804
1238276 1589 1608 17380 17399 ATAGCTATGAAATCTCTACT 32 805
1238298 1678 1697 17469 17488 TAGGATTTTTTTGAATAAGT 33 806
1238320 1811 1830 17602 17621 GACAATATTTACTCTTGTTG 14 807
1238342 1854 1873 17645 17664 TGTTCACTGTGAATATGTCC 12 808
1238364 1884 1903 17675 17694 CCCAGAAGCCTTTCATATAT 31 809
1238386 1920 1939 17711 17730 TCCAAGGGCACCATTCCCAA 97 810
1238408 2003 2022 17794 17813 TTTCAGCTGCCTTAATTACC 37 811
1238430 2042 2061 17833 17852 AAAGGAGATTTGCCTTCAGT 82 812
1238452 2092 2111 17883 17902 CTGCAGCTCTCCTGTATGTC 71 813
1238474 2126 2145 17917 17936 TACATCATCCTCTATGATGA 96 814
1238496 2155 2174 17946 17965 TTTTCTTTGCACACTGACCA 15 815
1238518 2209 2228 18000 18019 CTAATTCTGGTTTTTGACAA 61 816
1238540 2250 2269 18041 18060 TCTTTGATTCAAAAGCCAAT 51 817
1238562 2275 2294 18066 18085 GATATTTTTTAGATTGTCTC 42 818
1238584 2305 2324 18096 18115 TCAATCATATTTCTGTCATC 31 819
1238606 2334 2353 18125 18144 ATTAACAGAATTTCTTTTTC 86 820
1238628 2380 2399 18171 18190 GGTGACAATATCAAACAATT 18 821
1238650 2439 2458 18230 18249 GAATACTCACAAAGTGCAAG 37 822
1238672 2531 2550 18322 18341 CATTAGACACTTCAGATGTT 59 823
1238694 2621 2640 18412 18431 ATGAAACGATTCAGTGCACA 52 824
1238716 2730 2749 18521 18540 CAATTTTTTTATATAACAAA 85 825
1238738 N/A N/A 4747 4766 CGTGATGCTCTCAGAACAAG 27 826
1238760 N/A N/A 4828 4847 ATCCTTAATCCTATTCTACC 86 827
1238782 N/A N/A 4876 4895 TTTATCCAATTCCCTGTTCC 67 828
1238804 N/A N/A 4904 4923 TTGTTGATTTTTCCAGAAGT 28 829
1238826 N/A N/A 4968 4987 TGTGTAAGTAAAATTGCTCC 41 830
1238848 N/A N/A 5045 5064 CAAATCACATCCTACCCCTC 80 831
1238870 N/A N/A 5100 5119 AATCTTAATATTTTCCTTTC 82 832
1238892 N/A N/A 5132 5151 AATGACTCATCATTTTGCCA 28 833
1238914 N/A N/A 5195 5214 TGGTTATTTTAATAGATGTA 18 834
1238936 N/A N/A 5380 5399 ATCATTTCCTCCATTCTATG 69 835
1238958 N/A N/A 5451 5470 GCTTAACAAAATGTTTGTCA 13 836
1238980 N/A N/A 5581 5600 TTCTAATTTTAGATCATTCT 66 837
1239002 N/A N/A 5655 5674 TTCATTTCAGTTAATGTGTC 23 838
1239024 N/A N/A 5712 5731 AGTTTTTCCCCACATATCAC 50 839
1239046 N/A N/A 5783 5802 TTCAGATTTTTCACATATGC 19 840
1239068 N/A N/A 5865 5884 TAGTGAGAGCAATATATTCA 47 841
1239090 N/A N/A 6141 6160 GTTTTGAAAAATATTCAGGA 53 842
1239112 N/A N/A 6319 6338 GATCAAGAGCTTGTGATCAC 95 843
1239134 N/A N/A 6443 6462 CCCTTACATAATTCAGCATA 68 844
1239156 N/A N/A 6531 6550 TGACAGCCATGTTCAGTGTC 100 845
1239178 N/A N/A 6725 6744 CACTTAGGAGTTATTTTATA 61 846
1239200 N/A N/A 6878 6897 CATTTATAATGCTTTTCACT 70 847
1239222 N/A N/A 7282 7301 CTTAATTAGTTACATCGGGA 9 848
1239244 N/A N/A 7758 7777 CGTGTGAGCATTCTTGTCTT 81 849
1239266 N/A N/A 8189 8208 AACATTAATTATCCCCCCAT 82 850
1239288 N/A N/A 8417 8436 CATTGTACCTCAACACAATA 94 851
1239310 N/A N/A 8751 8770 ACCAGCATTATCCTGATGTC 55 852
1239332 N/A N/A 9067 9086 TCAAAGGTAATTTTATAACC 93 853
1239354 N/A N/A 9422 9441 CTAGGTATAATTTTTTTACC 97 854
1239376 N/A N/A 9652 9671 TGTTGAAAAGTTTTCAATGA 79 855
1239398 N/A N/A 10096 10115 GGTGATGCCATCTACTGAAA 89 856
1239420 N/A N/A 10736 10755 TAACACACATTTCAAGTGTC 92 857
1239442 N/A N/A 11089 11108 AGTACCATAACCTTTTTTTT 53 858
1239464 N/A N/A 12639 12658 ACGGAAATATCATTCGACTC 47 859
1239486 N/A N/A 13554 13573 CTAGCTGACACTATTTGCAA 89 860
1239508 N/A N/A 13879 13898 AGAGGAGAAGAACCAGGCAC 88 861
1239530 N/A N/A 14214 14233 GCATAAGGAATAATCAAACT 57 862
1239552 N/A N/A 14385 14404 TTATGTTATTTCCTCTGTGC 35 863
1239574 N/A N/A 14812 14831 TTATTCGGTGCTTCCATCAC 68 864
1239596 N/A N/A 14983 15002 ATGTCAGCACCTTCTCCATT 57 865
1239618 N/A N/A 15270 15289 CTAACATTATTGAAATGGGA 42 866
1239640 N/A N/A 15367 15386 ATTATTTTTCATCTCCTTCA 64 867
1239662 N/A N/A 15420 15439 AACCCCTTACCTTTATCACC 52 868
1239684 N/A N/A 15520 15539 ATTCACCATATACCATGTAC 51 869
1239706 N/A N/A 15698 15717 AAATCATCACTGTGTGCCGT 42 870
1239728 N/A N/A 15769 15788 AGAGACCTATGACAATAGTA 64 871
1239750 N/A N/A 15834 15853 ATCAAATCAAAAATCTCTTT 91 872
1239772 N/A N/A 15883 15902 ATCAAACATCCAGAATGACA 70 873
1239794 N/A N/A 15949 15968 GTTCATTATTTAACATTTTA 74 874
表 13 PRNP RNA之減少
化合物 ID SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') PRNP (% UTC) RTS 42354 PRNP (% UTC) RTS 42359 SEQ ID NO
1201142 1963 1982 17754 17773 GCCACATATAGGGTCCTTTA 8 12 66
1238123 54 73 3147 3166 AAAAATCATCTTTAATTGGA 92 88 875
1238145 121 140 3214 3233 TTGAACACTTGCATCAGTTG 81 86 876
1238167 508 527 16299 16318 GTGTTCCATCCTCCAGGCTT 5* 71 877
1238189 594 613 16385 16404 CATGAGGCTGCCCCCAGCCA 84 233 878
618 637 16409 16428
1238211 874 893 16665 16684 TGCATGTTTTCACGATAGTA 55 50 879
1238233 1264 1283 17055 17074 TGAGACACCACCACTAAAAG 68 72 880
1238255 1424 1443 17215 17234 TTTGCTGTTATACTTTTACT 13 14 881
1238277 1591 1610 17382 17401 AAATAGCTATGAAATCTCTA 31 40 882
1238299 1680 1699 17471 17490 TCTAGGATTTTTTTGAATAA 60 70 883
1238321 1812 1831 17603 17622 TGACAATATTTACTCTTGTT 13 13 884
1238343 1855 1874 17646 17665 ATGTTCACTGTGAATATGTC 27 26 885
1238365 1885 1904 17676 17695 TCCCAGAAGCCTTTCATATA 32 25 886
1238387 1921 1940 17712 17731 CTCCAAGGGCACCATTCCCA 85 79 887
1238409 2009 2028 17800 17819 TTTACTTTTCAGCTGCCTTA 9 10 888
1238431 2043 2062 17834 17853 CAAAGGAGATTTGCCTTCAG 71 68 889
1238453 2093 2112 17884 17903 ACTGCAGCTCTCCTGTATGT 84 94 890
1238475 2127 2146 17918 17937 TTACATCATCCTCTATGATG 89 94 891
1238497 2156 2175 17947 17966 CTTTTCTTTGCACACTGACC 8 10 892
1238519 2210 2229 18001 18020 CCTAATTCTGGTTTTTGACA 27 36 893
1238541 2251 2270 18042 18061 TTCTTTGATTCAAAAGCCAA 72 78 894
1238563 2276 2295 18067 18086 AGATATTTTTTAGATTGTCT 53 57 895
1238585 2306 2325 18097 18116 ATCAATCATATTTCTGTCAT 37 40 896
1238607 2339 2358 18130 18149 TTAACATTAACAGAATTTCT 66 56 897
1238629 2381 2400 18172 18191 AGGTGACAATATCAAACAAT 26 25 898
1238651 2440 2459 18231 18250 AGAATACTCACAAAGTGCAA 41 37 899
1238673 2532 2551 18323 18342 GCATTAGACACTTCAGATGT 35 43 900
1238695 2629 2648 18420 18439 ATTCTTACATGAAACGATTC 69 54 901
1238717 2732 2751 18523 18542 TACAATTTTTTTATATAACA 117 118 902
1238739 N/A N/A 4748 4767 CCGTGATGCTCTCAGAACAA 31 31 903
1238761 N/A N/A 4829 4848 AATCCTTAATCCTATTCTAC 91 74 904
1238783 N/A N/A 4877 4896 ATTTATCCAATTCCCTGTTC 89 80 905
1238805 N/A N/A 4905 4924 GTTGTTGATTTTTCCAGAAG 7 8 906
1238827 N/A N/A 4969 4988 TTGTGTAAGTAAAATTGCTC 47 49 907
1238849 N/A N/A 5046 5065 ACAAATCACATCCTACCCCT 96 89 908
1238871 N/A N/A 5101 5120 TAATCTTAATATTTTCCTTT 113 115 909
1238893 N/A N/A 5133 5152 AAATGACTCATCATTTTGCC 26 24 910
1238915 N/A N/A 5196 5215 TTGGTTATTTTAATAGATGT 33 28 911
1238937 N/A N/A 5382 5401 CTATCATTTCCTCCATTCTA 68 91 912
1238959 N/A N/A 5452 5471 TGCTTAACAAAATGTTTGTC 67 58 913
1238981 N/A N/A 5582 5601 GTTCTAATTTTAGATCATTC 19 22 914
1239003 N/A N/A 5658 5677 ATGTTCATTTCAGTTAATGT 20 19 915
1239025 N/A N/A 5713 5732 CAGTTTTTCCCCACATATCA 38 37 916
1239047 N/A N/A 5784 5803 TTTCAGATTTTTCACATATG 34 40 917
1239069 N/A N/A 5888 5907 GTGAACTATTTTTTAAACGC 35 31 918
1239091 N/A N/A 6158 6177 ATGGCTGAAATTGTTCAGTT 75 53 919
1239113 N/A N/A 6333 6352 CCGAGTGGCCTCTGGATCAA 58 69 920
1239135 N/A N/A 6444 6463 TCCCTTACATAATTCAGCAT 59 63 921
1239157 N/A N/A 6533 6552 GTTGACAGCCATGTTCAGTG 23 24 922
1239179 N/A N/A 6736 6755 CACACACTATTCACTTAGGA 20 19 923
1239201 N/A N/A 6879 6898 ACATTTATAATGCTTTTCAC 61 64 924
1239223 N/A N/A 7286 7305 GAAGCTTAATTAGTTACATC 15 15 925
1239245 N/A N/A 7788 7807 TGCAGTACCATATGTTGAAT 27 28 926
1239267 N/A N/A 8190 8209 CAACATTAATTATCCCCCCA 67 77 927
1239289 N/A N/A 8418 8437 GCATTGTACCTCAACACAAT 48 56 928
1239311 N/A N/A 8805 8824 CAAGTTTTTTTTCTAAGCAT 48 37 929
1239333 N/A N/A 9078 9097 TCAGTCAGAATTCAAAGGTA 41 32 930
1239355 N/A N/A 9423 9442 TCTAGGTATAATTTTTTTAC 83 86 931
1239377 N/A N/A 9668 9687 AAAGATTTTCTTCAGATGTT 58 61 932
1239399 N/A N/A 10126 10145 GTCTGGGACTTCCATAACCA 84 56 933
1239421 N/A N/A 10737 10756 TTAACACACATTTCAAGTGT 94 61 934
1239443 N/A N/A 11090 11109 CAGTACCATAACCTTTTTTT 58 49 935
1239465 N/A N/A 12640 12659 GACGGAAATATCATTCGACT 43 50 936
1239487 N/A N/A 13667 13686 GCTAAGAATACACTCAGAAA 51 47 937
1239509 N/A N/A 13924 13943 AGAGACACCTGAACAGGCGA 100 95 938
1239531 N/A N/A 14215 14234 AGCATAAGGAATAATCAAAC 62 64 939
1239553 N/A N/A 14386 14405 ATTATGTTATTTCCTCTGTG 40 46 940
1239575 N/A N/A 14822 14841 CATGACCATCTTATTCGGTG 58 56 941
1239597 N/A N/A 14985 15004 TTATGTCAGCACCTTCTCCA 62 50 942
1239619 N/A N/A 15275 15294 TTCTACTAACATTATTGAAA 94 64 943
1239641 N/A N/A 15368 15387 AATTATTTTTCATCTCCTTC 56 57 944
1239663 N/A N/A 15421 15440 AAACCCCTTACCTTTATCAC 74 100 945
1239685 N/A N/A 15522 15541 TAATTCACCATATACCATGT 74 53 946
1239707 N/A N/A 15700 15719 CCAAATCATCACTGTGTGCC 48 35 947
1239729 N/A N/A 15773 15792 GAGCAGAGACCTATGACAAT 75 70 948
1239751 N/A N/A 15835 15854 CATCAAATCAAAAATCTCTT 90 82 949
1239773 N/A N/A 15884 15903 GATCAAACATCCAGAATGAC 57 64 950
1239795 N/A N/A 15951 15970 TAGTTCATTATTTAACATTT 67 55 951
表 14 PRNP RNA之減少
化合物 ID SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') PRNP (% UTC) RTS 42354 PRNP (% UTC) RTS 42359 SEQ ID NO
1201142 1963 1982 17754 17773 GCCACATATAGGGTCCTTTA 8 17 66
1238124 55 74 3148 3167 TAAAAATCATCTTTAATTGG 91 92 952
1238146 122 141 3215 3234 CTTGAACACTTGCATCAGTT 89 74 953
1238168 510 529 16301 16320 CAGTGTTCCATCCTCCAGGC 6* 58 954
1238190 595 614 16386 16405 CCATGAGGCTGCCCCCAGCC 75 226 955
619 638 16410 16429
1238212 931 950 16722 16741 TTGTTCTGGTTGCTGTACTC 54 44 956
1238234 1267 1286 17058 17077 GAGTGAGACACCACCACTAA 86 70 957
1238256 1442 1461 17233 17252 CAGATTAACCAATGGTTATT 37 60 958
1238278 1602 1621 17393 17412 AAAATATCTCTAAATAGCTA 88 66 959
1238300 1681 1700 17472 17491 CTCTAGGATTTTTTTGAATA 38 54 960
1238322 1813 1832 17604 17623 GTGACAATATTTACTCTTGT 3 8 961
1238344 1858 1877 17649 17668 GTTATGTTCACTGTGAATAT 14 16 962
1238366 1886 1905 17677 17696 GTCCCAGAAGCCTTTCATAT 28 31 963
1238388 1928 1947 17719 17738 AGGTTGCCTCCAAGGGCACC 92 83 964
1238410 2010 2029 17801 17820 ATTTACTTTTCAGCTGCCTT 10 21 965
1238432 2059 2078 17850 17869 TTTCCAGGTAAATGGACAAA 43 44 966
1238454 2098 2117 17889 17908 TCACAACTGCAGCTCTCCTG 24 32 967
1238476 2129 2148 17920 17939 AATTACATCATCCTCTATGA 87 83 968
1238498 2157 2176 17948 17967 TCTTTTCTTTGCACACTGAC 9 23 969
1238520 2211 2230 18002 18021 ACCTAATTCTGGTTTTTGAC 41 41 970
1238542 2252 2271 18043 18062 ATTCTTTGATTCAAAAGCCA 26 44 971
1238564 2277 2296 18068 18087 AAGATATTTTTTAGATTGTC 56 44 972
1238586 2307 2326 18098 18117 AATCAATCATATTTCTGTCA 39 36 973
1238608 2340 2359 18131 18150 ATTAACATTAACAGAATTTC 93 77 974
1238630 2382 2401 18173 18192 TAGGTGACAATATCAAACAA 34 48 975
1238652 2441 2460 18232 18251 TAGAATACTCACAAAGTGCA 51 43 976
1238674 2538 2557 18329 18348 GTTAATGCATTAGACACTTC 25 32 977
1238696 2635 2654 18426 18445 CTTTGGATTCTTACATGAAA 50 57 978
1238718 2744 2763 18535 18554 ATATTAAACATTTACAATTT 104 84 979
1238740 N/A N/A 4749 4768 ACCGTGATGCTCTCAGAACA 37 42 980
1238762 N/A N/A 4830 4849 AAATCCTTAATCCTATTCTA 86 85 981
1238784 N/A N/A 4878 4897 TATTTATCCAATTCCCTGTT 63 59 982
1238806 N/A N/A 4925 4944 TCTTCTACAAATCTAAGAGC 85 73 983
1238828 N/A N/A 4977 4996 CTCTGTGTTTGTGTAAGTAA 50 59 984
1238850 N/A N/A 5047 5066 TACAAATCACATCCTACCCC 93 62 985
1238872 N/A N/A 5102 5121 ATAATCTTAATATTTTCCTT 73 100 986
1238894 N/A N/A 5134 5153 TAAATGACTCATCATTTTGC 63 56 987
1238916 N/A N/A 5198 5217 TTTTGGTTATTTTAATAGAT 74 95 988
1238938 N/A N/A 5383 5402 GCTATCATTTCCTCCATTCT 32 34 989
1238960 N/A N/A 5455 5474 GATTGCTTAACAAAATGTTT 68 81 990
1238982 N/A N/A 5584 5603 GTGTTCTAATTTTAGATCAT 46 48 991
1239004 N/A N/A 5661 5680 ATAATGTTCATTTCAGTTAA 72 57 992
1239026 N/A N/A 5714 5733 TCAGTTTTTCCCCACATATC 23 26 993
1239048 N/A N/A 5785 5804 CTTTCAGATTTTTCACATAT 51 44 994
1239070 N/A N/A 5890 5909 CTGTGAACTATTTTTTAAAC 29 64 995
1239092 N/A N/A 6194 6213 TAGATTTGTGCCTCCAGGAA 33 33 996
1239114 N/A N/A 6347 6366 TCACACAGATGCACCCGAGT 61 73 997
1239136 N/A N/A 6445 6464 CTCCCTTACATAATTCAGCA 56 68 998
1239158 N/A N/A 6562 6581 AGAATCTTTCACCTTGGTTT 33 41 999
1239180 N/A N/A 6745 6764 GAATTGCTGCACACACTATT 72 106 1000
1239202 N/A N/A 6884 6903 CTTCAACATTTATAATGCTT 38 36 1001
1239224 N/A N/A 7290 7309 ACTTGAAGCTTAATTAGTTA 63 88 1002
1239246 N/A N/A 7865 7884 GGAACAATTTAACTTTTTCC 50 62 1003
1239268 N/A N/A 8191 8210 ACAACATTAATTATCCCCCC 66 67 1004
1239290 N/A N/A 8419 8438 AGCATTGTACCTCAACACAA 50 43 1005
1239312 N/A N/A 8806 8825 TCAAGTTTTTTTTCTAAGCA 66 63 1006
1239334 N/A N/A 9091 9110 AGTAAACACAATTTCAGTCA 30 57 1007
1239356 N/A N/A 9425 9444 CATCTAGGTATAATTTTTTT 87 140 1008
1239378 N/A N/A 9671 9690 AGAAAAGATTTTCTTCAGAT 73 60 1009
1239400 N/A N/A 10197 10216 TGAGACATATTTTACAGAAA 55 43 1010
1239422 N/A N/A 10738 10757 CTTAACACACATTTCAAGTG 56 80 1011
1239444 N/A N/A 11106 11125 TGTAATATAATATTTACAGT 82 85 1012
1239466 N/A N/A 12669 12688 GAATTTGATTACATCCTCAA 66 78 1013
1239488 N/A N/A 13693 13712 AATACCTGTTTATTACTAAG 83 61 1014
1239510 N/A N/A 13929 13948 CTCTTAGAGACACCTGAACA 89 73 1015
1239532 N/A N/A 14228 14247 ACACATGTTATAAAGCATAA 58 70 1016
1239554 N/A N/A 14391 14410 GAGATATTATGTTATTTCCT 27 26 1017
1239576 N/A N/A 14834 14853 CAATTTTTCCAACATGACCA 56 47 1018
1239598 N/A N/A 14993 15012 AAGGGCTTTTATGTCAGCAC 44 52 1019
1239620 N/A N/A 15276 15295 TTTCTACTAACATTATTGAA 93 84 1020
1239642 N/A N/A 15369 15388 AAATTATTTTTCATCTCCTT 50 70 1021
1239664 N/A N/A 15424 15443 CAGAAACCCCTTACCTTTAT 63 69 1022
1239686 N/A N/A 15524 15543 TATAATTCACCATATACCAT 62 84 1023
1239708 N/A N/A 15701 15720 TCCAAATCATCACTGTGTGC 53 53 1024
1239730 N/A N/A 15774 15793 AGAGCAGAGACCTATGACAA 87 77 1025
1239752 N/A N/A 15836 15855 TCATCAAATCAAAAATCTCT 76 35 1026
1239774 N/A N/A 15887 15906 ACAGATCAAACATCCAGAAT 59 49 1027
1239796 N/A N/A 15955 15974 CTTTTAGTTCATTATTTAAC 73 64 1028
表 15 PRNP RNA之減少
化合物 ID SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') PRNP (% UTC) RTS42354 SEQ ID NO
1201142 1963 1982 17754 17773 GCCACATATAGGGTCCTTTA 13 66
1238125 57 76 3150 3169 TGTAAAAATCATCTTTAATT 104 1029
1238147 123 142 3216 3235 GCTTGAACACTTGCATCAGT 59 1030
1238169 512 531 16303 16322 CCCAGTGTTCCATCCTCCAG 9* 1031
1238191 596 615 16387 16406 ACCATGAGGCTGCCCCCAGC 48 1032
620 639 16411 16430
1238213 966 985 16757 16776 GCTTGATTGTGATATTGACG 52 1033
1238235 1269 1288 17060 17079 AAGAGTGAGACACCACCACT 62 1034
1238257 1444 1463 17235 17254 TCCAGATTAACCAATGGTTA 41 1035
1238279 1605 1624 17396 17415 TGGAAAATATCTCTAAATAG 78 1036
1238301 1691 1710 17482 17501 AGCTAAGAATCTCTAGGATT 31 1037
1238323 1814 1833 17605 17624 TGTGACAATATTTACTCTTG 10 1038
1238345 1859 1878 17650 17669 AGTTATGTTCACTGTGAATA 17 1039
1238367 1893 1912 17684 17703 ATTTCAAGTCCCAGAAGCCT 34 1040
1238389 1929 1948 17720 17739 GAGGTTGCCTCCAAGGGCAC 83 1041
1238411 2012 2031 17803 17822 CAATTTACTTTTCAGCTGCC 32 1042
1238433 2060 2079 17851 17870 GTTTCCAGGTAAATGGACAA 77 1043
1238455 2101 2120 17892 17911 CTTTCACAACTGCAGCTCTC 30 1044
1238477 2131 2150 17922 17941 TTAATTACATCATCCTCTAT 93 1045
1238499 2158 2177 17949 17968 TTCTTTTCTTTGCACACTGA 15 1046
1238521 2212 2231 18003 18022 GACCTAATTCTGGTTTTTGA 56 1047
1238543 2253 2272 18044 18063 TATTCTTTGATTCAAAAGCC 50 1048
1238565 2279 2298 18070 18089 CTAAGATATTTTTTAGATTG 78 1049
1238587 2308 2327 18099 18118 AAATCAATCATATTTCTGTC 51 1050
1238609 2342 2361 18133 18152 TAATTAACATTAACAGAATT 92 1051
1238631 2383 2402 18174 18193 CTAGGTGACAATATCAAACA 29 1052
1238653 2442 2461 18233 18252 ATAGAATACTCACAAAGTGC 41 1053
1238675 2539 2558 18330 18349 AGTTAATGCATTAGACACTT 24 1054
1238697 2636 2655 18427 18446 ACTTTGGATTCTTACATGAA 54 1055
1238719 2745 2764 18536 18555 GATATTAAACATTTACAATT 92 1056
1238741 N/A N/A 4751 4770 AAACCGTGATGCTCTCAGAA 30 1057
1238763 N/A N/A 4831 4850 AAAATCCTTAATCCTATTCT 102 1058
1238785 N/A N/A 4879 4898 ATATTTATCCAATTCCCTGT 46 1059
1238807 N/A N/A 4929 4948 CCTTTCTTCTACAAATCTAA 71 1060
1238829 N/A N/A 4988 5007 TGTAAGACCTTCTCTGTGTT 66 1061
1238851 N/A N/A 5049 5068 CATACAAATCACATCCTACC 80 1062
1238873 N/A N/A 5103 5122 TATAATCTTAATATTTTCCT 110 1063
1238895 N/A N/A 5136 5155 TGTAAATGACTCATCATTTT 58 1064
1238917 N/A N/A 5209 5228 ACTATTAATTATTTTGGTTA 76 1065
1238939 N/A N/A 5384 5403 AGCTATCATTTCCTCCATTC 31 1066
1238961 N/A N/A 5456 5475 AGATTGCTTAACAAAATGTT 86 1067
1238983 N/A N/A 5585 5604 GGTGTTCTAATTTTAGATCA 33 1068
1239005 N/A N/A 5662 5681 CATAATGTTCATTTCAGTTA 45 1069
1239027 N/A N/A 5716 5735 TGTCAGTTTTTCCCCACATA 16 1070
1239049 N/A N/A 5786 5805 CCTTTCAGATTTTTCACATA 41 1071
1239071 N/A N/A 5919 5938 TGGGTCCATTTCATCTAAAA 60 1072
1239093 N/A N/A 6207 6226 GGTTCAGCTAAACTAGATTT 28 1073
1239115 N/A N/A 6355 6374 GGTGTCAGTCACACAGATGC 81 1074
1239137 N/A N/A 6447 6466 TGCTCCCTTACATAATTCAG 81 1075
1239159 N/A N/A 6563 6582 GAGAATCTTTCACCTTGGTT 45 1076
1239181 N/A N/A 6752 6771 GCTGTGAGAATTGCTGCACA 78 1077
1239203 N/A N/A 6886 6905 ATCTTCAACATTTATAATGC 64 1078
1239225 N/A N/A 7302 7321 AAACACATTACAACTTGAAG 58 1079
1239247 N/A N/A 8024 8043 TATTTCTTTCCTGATAGTTC 32 1080
1239269 N/A N/A 8192 8211 AACAACATTAATTATCCCCC 67 1081
1239291 N/A N/A 8420 8439 AAGCATTGTACCTCAACACA 67 1082
1239313 N/A N/A 8807 8826 ATCAAGTTTTTTTTCTAAGC 39 1083
1239335 N/A N/A 9106 9125 GCAAATAATCTACAAAGTAA 93 1084
1239357 N/A N/A 9434 9453 CTATAAATTCATCTAGGTAT 59 1085
1239379 N/A N/A 9695 9714 AGGAGCTCTATTAATAGGTT 47 1086
1239401 N/A N/A 10198 10217 ATGAGACATATTTTACAGAA 47 1087
1239423 N/A N/A 10739 10758 GCTTAACACACATTTCAAGT 38 1088
1239445 N/A N/A 11125 11144 GCTGTCAAAAATTATACACT 48 1089
1239467 N/A N/A 12670 12689 TGAATTTGATTACATCCTCA 70 1090
1239489 N/A N/A 13694 13713 CAATACCTGTTTATTACTAA 56 1091
1239511 N/A N/A 13936 13955 CTATGAGCTCTTAGAGACAC 79 1092
1239533 N/A N/A 14235 14254 TGGGAAAACACATGTTATAA 70 1093
1239555 N/A N/A 14393 14412 TTGAGATATTATGTTATTTC 76 1094
1239577 N/A N/A 14835 14854 TCAATTTTTCCAACATGACC 71 1095
1239599 N/A N/A 14994 15013 AAAGGGCTTTTATGTCAGCA 25 1096
1239621 N/A N/A 15283 15302 GTTTATGTTTCTACTAACAT 72 1097
1239643 N/A N/A 15370 15389 AAAATTATTTTTCATCTCCT 79 1098
1239665 N/A N/A 15425 15444 TCAGAAACCCCTTACCTTTA 87 1099
1239687 N/A N/A 15525 15544 ATATAATTCACCATATACCA 69 1100
1239709 N/A N/A 15703 15722 GCTCCAAATCATCACTGTGT 47 1101
1239731 N/A N/A 15775 15794 AAGAGCAGAGACCTATGACA 98 1102
1239753 N/A N/A 15837 15856 TTCATCAAATCAAAAATCTC 106 1103
1239775 N/A N/A 15888 15907 AACAGATCAAACATCCAGAA 67 1104
1239797 N/A N/A 15960 15979 AATGACTTTTAGTTCATTAT 91 1105
表 16 PRNP RNA之減少
化合物 ID SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') PRNP (% UTC) RTS42354 SEQ ID NO
1201142 1963 1982 17754 17773 GCCACATATAGGGTCCTTTA 11 66
1238126 58 77 3151 3170 CTGTAAAAATCATCTTTAAT 119 1106
1238148 124 143 3217 3236 CGCTTGAACACTTGCATCAG 113 1107
1238170 513 532 16304 16323 CCCCAGTGTTCCATCCTCCA 7* 1108
1238192 603 622 16394 16413 AGCCACCACCATGAGGCTGC 77 1109
627 646 16418 16437
1238214 1002 1021 16793 16812 AGTTCTCCCCCTTGGTGGTT 63 1110
1238236 1270 1289 17061 17080 AAAGAGTGAGACACCACCAC 67 1111
1238258 1451 1470 17242 17261 AAATAAGTCCAGATTAACCA 62 1112
1238280 1607 1626 17398 17417 AATGGAAAATATCTCTAAAT 95 1113
1238302 1692 1711 17483 17502 GAGCTAAGAATCTCTAGGAT 22 1114
1238324 1815 1834 17606 17625 TTGTGACAATATTTACTCTT 10 1115
1238346 1860 1879 17651 17670 CAGTTATGTTCACTGTGAAT 26 1116
1238368 1896 1915 17687 17706 TTGATTTCAAGTCCCAGAAG 26 1117
1238390 1933 1952 17724 17743 ATGGGAGGTTGCCTCCAAGG 108 1118
1238412 2013 2032 17804 17823 GCAATTTACTTTTCAGCTGC 40 1119
1238434 2062 2081 17853 17872 TGGTTTCCAGGTAAATGGAC 47 1120
1238456 2102 2121 17893 17912 GCTTTCACAACTGCAGCTCT 48 1121
1238478 2132 2151 17923 17942 TTTAATTACATCATCCTCTA 85 1122
1238500 2159 2178 17950 17969 GTTCTTTTCTTTGCACACTG 5 1123
1238522 2215 2234 18006 18025 CTTGACCTAATTCTGGTTTT 79 1124
1238544 2254 2273 18045 18064 CTATTCTTTGATTCAAAAGC 94 1125
1238566 2280 2299 18071 18090 CCTAAGATATTTTTTAGATT 87 1126
1238588 2310 2329 18101 18120 TCAAATCAATCATATTTCTG 88 1127
1238610 2346 2365 18137 18156 ACTTTAATTAACATTAACAG 105 1128
1238632 2384 2403 18175 18194 GCTAGGTGACAATATCAAAC 10 1129
1238654 2444 2463 18235 18254 ACATAGAATACTCACAAAGT 85 1130
1238676 2542 2561 18333 18352 AAAAGTTAATGCATTAGACA 90 1131
1238698 2647 2666 18438 18457 TAATGGTGTCCACTTTGGAT 40 1132
1238720 2746 2765 18537 18556 AGATATTAAACATTTACAAT 104 1133
1238742 N/A N/A 4762 4781 AACTGCTAATTAAACCGTGA 35 1134
1238764 N/A N/A 4832 4851 AAAAATCCTTAATCCTATTC 99 1135
1238786 N/A N/A 4880 4899 CATATTTATCCAATTCCCTG 86 1136
1238808 N/A N/A 4931 4950 TTCCTTTCTTCTACAAATCT 84 1137
1238830 N/A N/A 4989 5008 CTGTAAGACCTTCTCTGTGT 52 1138
1238852 N/A N/A 5050 5069 ACATACAAATCACATCCTAC 87 1139
1238874 N/A N/A 5104 5123 TTATAATCTTAATATTTTCC 91 1140
1238896 N/A N/A 5137 5156 GTGTAAATGACTCATCATTT 11 1141
1238918 N/A N/A 5210 5229 TACTATTAATTATTTTGGTT 119 1142
1238940 N/A N/A 5385 5404 TAGCTATCATTTCCTCCATT 43 1143
1238962 N/A N/A 5457 5476 CAGATTGCTTAACAAAATGT 78 1144
1238984 N/A N/A 5586 5605 AGGTGTTCTAATTTTAGATC 22 1145
1239006 N/A N/A 5663 5682 ACATAATGTTCATTTCAGTT 20 1146
1239028 N/A N/A 5717 5736 TTGTCAGTTTTTCCCCACAT 15 1147
1239050 N/A N/A 5788 5807 TTCCTTTCAGATTTTTCACA 62 1148
1239072 N/A N/A 5922 5941 CTGTGGGTCCATTTCATCTA 29 1149
1239094 N/A N/A 6227 6246 GGATATGTACAATCTGTTGT 33 1150
1239116 N/A N/A 6372 6391 AAATGATGATGCAATGAGGT 35 1151
1239138 N/A N/A 6453 6472 AATGGCTGCTCCCTTACATA 36 1152
1239160 N/A N/A 6564 6583 AGAGAATCTTTCACCTTGGT 55 1153
1239182 N/A N/A 6773 6792 TCGACAAAAAAAATTCTCCT 101 1154
1239204 N/A N/A 6889 6908 CTAATCTTCAACATTTATAA 101 1155
1239226 N/A N/A 7307 7326 CCATAAAACACATTACAACT 82 1156
1239248 N/A N/A 8026 8045 TTTATTTCTTTCCTGATAGT 81 1157
1239270 N/A N/A 8193 8212 TAACAACATTAATTATCCCC 61 1158
1239292 N/A N/A 8422 8441 AGAAGCATTGTACCTCAACA 42 1159
1239314 N/A N/A 8808 8827 TATCAAGTTTTTTTTCTAAG 86 1160
1239336 N/A N/A 9108 9127 CAGCAAATAATCTACAAAGT 83 1161
1239358 N/A N/A 9435 9454 TCTATAAATTCATCTAGGTA 59 1162
1239380 N/A N/A 9707 9726 TGGTTGAAAATCAGGAGCTC 42 1163
1239402 N/A N/A 10338 10357 GTCTACAAAACATTTTTTCT 71 1164
1239424 N/A N/A 10741 10760 TAGCTTAACACACATTTCAA 52 1165
1239446 N/A N/A 11204 11223 CAGCCAGTATGTGTCAGCTT 67 1166
1239468 N/A N/A 12672 12691 GATGAATTTGATTACATCCT 61 1167
1239490 N/A N/A 13696 13715 GTCAATACCTGTTTATTACT 63 1168
1239512 N/A N/A 13938 13957 ATCTATGAGCTCTTAGAGAC 76 1169
1239534 N/A N/A 14238 14257 GAATGGGAAAACACATGTTA 63 1170
1239556 N/A N/A 14394 14413 CTTGAGATATTATGTTATTT 79 1171
1239578 N/A N/A 14836 14855 CTCAATTTTTCCAACATGAC 64 1172
1239600 N/A N/A 14997 15016 TCTAAAGGGCTTTTATGTCA 80 1173
1239622 N/A N/A 15284 15303 TGTTTATGTTTCTACTAACA 83 1174
1239644 N/A N/A 15371 15390 GAAAATTATTTTTCATCTCC 104 1175
1239666 N/A N/A 15426 15445 CTCAGAAACCCCTTACCTTT 68 1176
1239688 N/A N/A 15526 15545 CATATAATTCACCATATACC 66 1177
1239710 N/A N/A 15704 15723 GGCTCCAAATCATCACTGTG 71 1178
1239732 N/A N/A 15786 15805 CACTTAGCTCCAAGAGCAGA 94 1179
1239754 N/A N/A 15839 15858 CATTCATCAAATCAAAAATC 89 1180
1239776 N/A N/A 15889 15908 AAACAGATCAAACATCCAGA 52 1181
1239798 N/A N/A 15961 15980 GAATGACTTTTAGTTCATTA 89 1182
表 17 PRNP RNA之減少
化合物 ID SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') PRNP (% UTC) RTS42354 SEQ ID NO
1201142 1963 1982 17754 17773 GCCACATATAGGGTCCTTTA 8 66
1238127 59 78 3152 3171 ACTGTAAAAATCATCTTTAA 92 1183
1238149 125 144 3218 3237 TCGCTTGAACACTTGCATCA 82 1184
1238171 521 540 16312 16331 TCGGCTGCCCCCAGTGTTCC 43* 1185
1238193 604 623 16395 16414 CAGCCACCACCATGAGGCTG 82 1186
628 647 16419 16438
676 695 16467 16486
1238215 1005 1024 16796 16815 TGAAGTTCTCCCCCTTGGTG 78 1187
1238237 1300 1319 17091 17110 TGATTAGCCTATCCGGGACA 55 1188
1238259 1457 1476 17248 17267 GTCCAAAAATAAGTCCAGAT 4 1189
1238281 1611 1630 17402 17421 TTAAAATGGAAAATATCTCT 96 1190
1238303 1693 1712 17484 17503 AGAGCTAAGAATCTCTAGGA 40 1191
1238325 1816 1835 17607 17626 GTTGTGACAATATTTACTCT 5 1192
1238347 1862 1881 17653 17672 TACAGTTATGTTCACTGTGA 80 1193
1238369 1897 1916 17688 17707 TTTGATTTCAAGTCCCAGAA 10 1194
1238391 1947 1966 17738 17757 TTTAAACATCTAAAATGGGA 87 1195
1238413 2014 2033 17805 17824 GGCAATTTACTTTTCAGCTG 42 1196
1238435 2068 2087 17859 17878 TCATTCTGGTTTCCAGGTAA 16 1197
1238457 2103 2122 17894 17913 TGCTTTCACAACTGCAGCTC 75 1198
1238479 2133 2152 17924 17943 TTTTAATTACATCATCCTCT 100 1199
1238501 2160 2179 17951 17970 AGTTCTTTTCTTTGCACACT 6 1200
1238523 2216 2235 18007 18026 ACTTGACCTAATTCTGGTTT 30 1201
1238545 2255 2274 18046 18065 CCTATTCTTTGATTCAAAAG 71 1202
1238567 2281 2300 18072 18091 ACCTAAGATATTTTTTAGAT 127 1203
1238589 2311 2330 18102 18121 TTCAAATCAATCATATTTCT 79 1204
1238611 2347 2366 18138 18157 TACTTTAATTAACATTAACA 94 1205
1238633 2385 2404 18176 18195 TGCTAGGTGACAATATCAAA 22 1206
1238655 2446 2465 18237 18256 TTACATAGAATACTCACAAA 67 1207
1238677 2547 2566 18338 18357 CTTACAAAAGTTAATGCATT 73 1208
1238699 2669 2688 18460 18479 CATGCATATTTCAAAGACCT 41 1209
1238721 2747 2766 18538 18557 CAGATATTAAACATTTACAA 98 1210
1238743 N/A N/A 4763 4782 GAACTGCTAATTAAACCGTG 62 1211
1238765 N/A N/A 4834 4853 GTAAAAATCCTTAATCCTAT 110 1212
1238787 N/A N/A 4881 4900 ACATATTTATCCAATTCCCT 87 1213
1238809 N/A N/A 4934 4953 TTTTTCCTTTCTTCTACAAA 88 1214
1238831 N/A N/A 4990 5009 ACTGTAAGACCTTCTCTGTG 68 1215
1238853 N/A N/A 5051 5070 AACATACAAATCACATCCTA 63 1216
1238875 N/A N/A 5107 5126 CTATTATAATCTTAATATTT 102 1217
1238897 N/A N/A 5139 5158 TTGTGTAAATGACTCATCAT 59 1218
1238919 N/A N/A 5211 5230 TTACTATTAATTATTTTGGT 67 1219
1238941 N/A N/A 5387 5406 AGTAGCTATCATTTCCTCCA 27 1220
1238963 N/A N/A 5461 5480 TCACCAGATTGCTTAACAAA 73 1221
1238985 N/A N/A 5587 5606 CAGGTGTTCTAATTTTAGAT 38 1222
1239007 N/A N/A 5664 5683 TACATAATGTTCATTTCAGT 44 1223
1239029 N/A N/A 5718 5737 CTTGTCAGTTTTTCCCCACA 18 1224
1239051 N/A N/A 5792 5811 GCTTTTCCTTTCAGATTTTT 15 1225
1239073 N/A N/A 5923 5942 ACTGTGGGTCCATTTCATCT 22 1226
1239095 N/A N/A 6229 6248 CAGGATATGTACAATCTGTT 37 1227
1239117 N/A N/A 6386 6405 GCTGATTTTACAAGAAATGA 46 1228
1239139 N/A N/A 6472 6491 TTGATTACATTATTTTTAAA 94 1229
1239161 N/A N/A 6567 6586 TTCAGAGAATCTTTCACCTT 53 1230
1239183 N/A N/A 6785 6804 ATGGTTAACACATCGACAAA 80 1231
1239205 N/A N/A 6892 6911 GGTCTAATCTTCAACATTTA 75 1232
1239227 N/A N/A 7309 7328 GCCCATAAAACACATTACAA 61 1233
1239249 N/A N/A 8029 8048 CTTTTTATTTCTTTCCTGAT 62 1234
1239271 N/A N/A 8194 8213 TTAACAACATTAATTATCCC 112 1235
1239293 N/A N/A 8425 8444 TGTAGAAGCATTGTACCTCA 16 1236
1239315 N/A N/A 8809 8828 GTATCAAGTTTTTTTTCTAA 39 1237
1239337 N/A N/A 9109 9128 CCAGCAAATAATCTACAAAG 86 1238
1239359 N/A N/A 9438 9457 TGTTCTATAAATTCATCTAG 41 1239
1239381 N/A N/A 9711 9730 AGAATGGTTGAAAATCAGGA 37 1240
1239403 N/A N/A 10464 10483 ATCATAGAATGTTTTTTCAA 86 1241
1239425 N/A N/A 10742 10761 TTAGCTTAACACACATTTCA 47 1242
1239447 N/A N/A 11335 11354 TTGTTGTTTCTTTTCTGGTA 21 1243
1239469 N/A N/A 12718 12737 GGAAGAACTTTTTAAACAAA 81 1244
1239491 N/A N/A 13698 13717 TGGTCAATACCTGTTTATTA 43 1245
1239513 N/A N/A 13974 13993 TTGAATGTGCCTCATTTAAA 98 1246
1239535 N/A N/A 14239 14258 TGAATGGGAAAACACATGTT 82 1247
1239557 N/A N/A 14395 14414 ACTTGAGATATTATGTTATT 71 1248
1239579 N/A N/A 14839 14858 CTTCTCAATTTTTCCAACAT 84 1249
1239601 N/A N/A 15011 15030 TCAGTAGCTTTCAGTCTAAA 67 1250
1239623 N/A N/A 15285 15304 CTGTTTATGTTTCTACTAAC 55 1251
1239645 N/A N/A 15373 15392 TAGAAAATTATTTTTCATCT 111 1252
1239667 N/A N/A 15427 15446 ACTCAGAAACCCCTTACCTT 84 1253
1239689 N/A N/A 15527 15546 CCATATAATTCACCATATAC 71 1254
1239711 N/A N/A 15706 15725 TAGGCTCCAAATCATCACTG 40 1255
1239733 N/A N/A 15791 15810 CTGGGCACTTAGCTCCAAGA 117 1256
1239755 N/A N/A 15840 15859 ACATTCATCAAATCAAAAAT 116 1257
1239777 N/A N/A 15890 15909 CAAACAGATCAAACATCCAG 96 1258
1239799 N/A N/A 15962 15981 TGAATGACTTTTAGTTCATT 85 1259
表 18 PRNP RNA之減少
化合物 ID SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') PRNP (% UTC) RTS42354 SEQ ID NO
1201142 1963 1982 17754 17773 GCCACATATAGGGTCCTTTA 9 66
1238128 60 79 3153 3172 GACTGTAAAAATCATCTTTA 79 1260
1238150 127 146 3220 3239 ATTCGCTTGAACACTTGCAT 84 1261
1238172 584 603 16375 16394 CCCCCAGCCACCACCGCCCT 79 1262
1238194 659 678 16450 16469 CTGTCCCCAGCCACCACCAT 51 1263
1238216 1036 1055 16827 16846 ACGCGCTCCATCATCTTAAC 67 1264
1238238 1301 1320 17092 17111 TTGATTAGCCTATCCGGGAC 77 1265
1238260 1460 1479 17251 17270 TAAGTCCAAAAATAAGTCCA 57 1266
1238282 1612 1631 17403 17422 CTTAAAATGGAAAATATCTC 99 1267
1238304 1753 1772 17544 17563 ATCACCCCAGTTCTCGGTAC 88 1268
1238326 1817 1836 17608 17627 TGTTGTGACAATATTTACTC 36 1269
1238348 1863 1882 17654 17673 TTACAGTTATGTTCACTGTG 70 1270
1238370 1898 1917 17689 17708 ATTTGATTTCAAGTCCCAGA 3 1271
1238392 1951 1970 17742 17761 GTCCTTTAAACATCTAAAAT 76 1272
1238414 2015 2034 17806 17825 AGGCAATTTACTTTTCAGCT 35 1273
1238436 2069 2088 17860 17879 ATCATTCTGGTTTCCAGGTA 15 1274
1238458 2104 2123 17895 17914 GTGCTTTCACAACTGCAGCT 40 1275
1238480 2134 2153 17925 17944 TTTTTAATTACATCATCCTC 93 1276
1238502 2161 2180 17952 17971 CAGTTCTTTTCTTTGCACAC 13 1277
1238524 2217 2236 18008 18027 AACTTGACCTAATTCTGGTT 80 1278
1238546 2256 2275 18047 18066 CCCTATTCTTTGATTCAAAA 45 1279
1238568 2287 2306 18078 18097 TCTCCAACCTAAGATATTTT 62 1280
1238590 2312 2331 18103 18122 CTTCAAATCAATCATATTTC 68 1281
1238612 2348 2367 18139 18158 TTACTTTAATTAACATTAAC 76 1282
1238634 2386 2405 18177 18196 CTGCTAGGTGACAATATCAA 30 1283
1238656 2448 2467 18239 18258 TTTTACATAGAATACTCACA 51 1284
1238678 2550 2569 18341 18360 TACCTTACAAAAGTTAATGC 59 1285
1238700 2670 2689 18461 18480 ACATGCATATTTCAAAGACC 37 1286
1238722 2748 2767 18539 18558 TCAGATATTAAACATTTACA 76 1287
1238744 N/A N/A 4784 4803 AAACACTTCAAATCATATGG 84 1288
1238766 N/A N/A 4835 4854 TGTAAAAATCCTTAATCCTA 77 1289
1238788 N/A N/A 4882 4901 AACATATTTATCCAATTCCC 73 1290
1238810 N/A N/A 4937 4956 GATTTTTTCCTTTCTTCTAC 52 1291
1238832 N/A N/A 4993 5012 TTCACTGTAAGACCTTCTCT 40 1292
1238854 N/A N/A 5052 5071 TAACATACAAATCACATCCT 85 1293
1238876 N/A N/A 5108 5127 TCTATTATAATCTTAATATT 104 1294
1238898 N/A N/A 5144 5163 TTTTATTGTGTAAATGACTC 66 1295
1238920 N/A N/A 5215 5234 GCTGTTACTATTAATTATTT 54 1296
1238942 N/A N/A 5388 5407 AAGTAGCTATCATTTCCTCC 44 1297
1238964 N/A N/A 5462 5481 ATCACCAGATTGCTTAACAA 69 1298
1238986 N/A N/A 5591 5610 TTTCCAGGTGTTCTAATTTT 57 1299
1239008 N/A N/A 5666 5685 GTTACATAATGTTCATTTCA 19 1300
1239030 N/A N/A 5719 5738 ACTTGTCAGTTTTTCCCCAC 20 1301
1239052 N/A N/A 5795 5814 TGTGCTTTTCCTTTCAGATT 8 1302
1239074 N/A N/A 5940 5959 CCTTTCTCTTACAGAAAACT 88 1303
1239096 N/A N/A 6261 6280 CTTTCAACCTTCCTAAGACC 98 1304
1239118 N/A N/A 6388 6407 AAGCTGATTTTACAAGAAAT 61 1305
1239140 N/A N/A 6474 6493 ATTTGATTACATTATTTTTA 96 1306
1239162 N/A N/A 6568 6587 GTTCAGAGAATCTTTCACCT 14 1307
1239184 N/A N/A 6786 6805 AATGGTTAACACATCGACAA 49 1308
1239206 N/A N/A 6917 6936 CAGGCTTCAGTGCTAGGTCC 85 1309
1239228 N/A N/A 7340 7359 GAGATCCAAATATAGGCACT 19 1310
1239250 N/A N/A 8038 8057 TGGCACTTTCTTTTTATTTC 12 1311
1239272 N/A N/A 8235 8254 TTCTATGGAATCTGTAGGTC 14 1312
1239294 N/A N/A 8519 8538 GAGACAATAACCATACGATC 38 1313
1239316 N/A N/A 8884 8903 CATGGAGCATGCTCCAAGAC 86 1314
1239338 N/A N/A 9113 9132 GTCACCAGCAAATAATCTAC 56 1315
1239360 N/A N/A 9439 9458 TTGTTCTATAAATTCATCTA 58 1316
1239382 N/A N/A 9755 9774 AAGAAGAATACATTATGACC 77 1317
1239404 N/A N/A 10466 10485 ACATCATAGAATGTTTTTTC 49 1318
1239426 N/A N/A 10743 10762 ATTAGCTTAACACACATTTC 56 1319
1239448 N/A N/A 11336 11355 GTTGTTGTTTCTTTTCTGGT 5 1320
1239470 N/A N/A 13314 13333 GGTGACACATTATACAGAGA 43 1321
1239492 N/A N/A 13699 13718 ATGGTCAATACCTGTTTATT 53 1322
1239514 N/A N/A 14090 14109 AAACATTTATTTCATGTGCC 51 1323
1239536 N/A N/A 14240 14259 ATGAATGGGAAAACACATGT 118 1324
1239558 N/A N/A 14397 14416 CTACTTGAGATATTATGTTA 80 1325
1239580 N/A N/A 14841 14860 AGCTTCTCAATTTTTCCAAC 48 1326
1239602 N/A N/A 15013 15032 AGTCAGTAGCTTTCAGTCTA 39 1327
1239624 N/A N/A 15287 15306 TCCTGTTTATGTTTCTACTA 62 1328
1239646 N/A N/A 15392 15411 TGCAAATTTTTCTAAAAATT 100 1329
1239668 N/A N/A 15429 15448 GAACTCAGAAACCCCTTACC 58 1330
1239690 N/A N/A 15528 15547 ACCATATAATTCACCATATA 48 1331
1239712 N/A N/A 15708 15727 CATAGGCTCCAAATCATCAC 77 1332
1239734 N/A N/A 15802 15821 TCTCATTTACCCTGGGCACT 53 1333
1239756 N/A N/A 15842 15861 GTACATTCATCAAATCAAAA 51 1334
1239778 N/A N/A 15891 15910 ACAAACAGATCAAACATCCA 86 1335
1239800 N/A N/A 15964 15983 GATGAATGACTTTTAGTTCA 65 1336
表 19 PRNP RNA之減少
化合物 ID SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') PRNP (% UTC) RTS42354 SEQ ID NO
1201142 1963 1982 17754 17773 GCCACATATAGGGTCCTTTA 10 66
1238129 61 80 3154 3173 TGACTGTAAAAATCATCTTT 89 1337
1238151 129 148 3222 3241 AGATTCGCTTGAACACTTGC 87 1338
1238173 585 604 16376 16395 GCCCCCAGCCACCACCGCCC 83 1339
1238195 605 624 16396 16415 CCAGCCACCACCATGAGGCT 82 1340
629 648 16420 16439
677 696 16468 16487
1238217 1037 1056 16828 16847 CACGCGCTCCATCATCTTAA 50 1341
1238239 1302 1321 17093 17112 ATTGATTAGCCTATCCGGGA 52 1342
1238261 1462 1481 17253 17272 ACTAAGTCCAAAAATAAGTC 72 1343
1238283 1617 1636 17408 17427 GTTTTCTTAAAATGGAAAAT 83 1344
1238305 1761 1780 17552 17571 AGTAAAACATCACCCCAGTT 42 1345
1238327 1818 1837 17609 17628 GTGTTGTGACAATATTTACT 6 1346
1238349 1864 1883 17655 17674 GTTACAGTTATGTTCACTGT 60 1347
1238371 1899 1918 17690 17709 CATTTGATTTCAAGTCCCAG 9 1348
1238393 1952 1971 17743 17762 GGTCCTTTAAACATCTAAAA 52 1349
1238415 2016 2035 17807 17826 AAGGCAATTTACTTTTCAGC 62 1350
1238437 2070 2089 17861 17880 AATCATTCTGGTTTCCAGGT 8 1351
1238459 2106 2125 17897 17916 TGGTGCTTTCACAACTGCAG 33 1352
1238481 2135 2154 17926 17945 TTTTTTAATTACATCATCCT 94 1353
1238503 2162 2181 17953 17972 GCAGTTCTTTTCTTTGCACA 46 1354
1238525 2218 2237 18009 18028 GAACTTGACCTAATTCTGGT 22 1355
1238547 2257 2276 18048 18067 TCCCTATTCTTTGATTCAAA 52 1356
1238569 2289 2308 18080 18099 CATCTCCAACCTAAGATATT 84 1357
1238591 2313 2332 18104 18123 ACTTCAAATCAATCATATTT 93 1358
1238613 2350 2369 18141 18160 TTTTACTTTAATTAACATTA 72 1359
1238635 2392 2411 18183 18202 ACATATCTGCTAGGTGACAA 21 1360
1238657 2480 2499 18271 18290 CTATGCAATATATATTTTAT 114 1361
1238679 2553 2572 18344 18363 CAGTACCTTACAAAAGTTAA 36 1362
1238701 2671 2690 18462 18481 TACATGCATATTTCAAAGAC 58 1363
1238723 2749 2768 18540 18559 GTCAGATATTAAACATTTAC 56 1364
1238745 N/A N/A 4787 4806 GGGAAACACTTCAAATCATA 51 1365
1238767 N/A N/A 4836 4855 TTGTAAAAATCCTTAATCCT 70 1366
1238789 N/A N/A 4883 4902 TAACATATTTATCCAATTCC 64 1367
1238811 N/A N/A 4939 4958 GTGATTTTTTCCTTTCTTCT 22 1368
1238833 N/A N/A 4999 5018 CTTTTTTTCACTGTAAGACC 40 1369
1238855 N/A N/A 5053 5072 ATAACATACAAATCACATCC 83 1370
1238877 N/A N/A 5109 5128 ATCTATTATAATCTTAATAT 100 1371
1238899 N/A N/A 5151 5170 ATTTGCATTTTATTGTGTAA 66 1372
1238921 N/A N/A 5216 5235 TGCTGTTACTATTAATTATT 72 1373
1238943 N/A N/A 5389 5408 AAAGTAGCTATCATTTCCTC 61 1374
1238965 N/A N/A 5471 5490 TCTTAATGCATCACCAGATT 53 1375
1238987 N/A N/A 5599 5618 TAGGCTCTTTTCCAGGTGTT 9 1376
1239009 N/A N/A 5667 5686 GGTTACATAATGTTCATTTC 4 1377
1239031 N/A N/A 5720 5739 TACTTGTCAGTTTTTCCCCA 17 1378
1239053 N/A N/A 5797 5816 TCTGTGCTTTTCCTTTCAGA 45 1379
1239075 N/A N/A 5950 5969 AACAATCTCTCCTTTCTCTT 56 1380
1239097 N/A N/A 6262 6281 ACTTTCAACCTTCCTAAGAC 94 1381
1239119 N/A N/A 6389 6408 TAAGCTGATTTTACAAGAAA 70 1382
1239141 N/A N/A 6477 6496 GTTATTTGATTACATTATTT 50 1383
1239163 N/A N/A 6569 6588 AGTTCAGAGAATCTTTCACC 35 1384
1239185 N/A N/A 6787 6806 GAATGGTTAACACATCGACA 27 1385
1239207 N/A N/A 6924 6943 CCGTGATCAGGCTTCAGTGC 36 1386
1239229 N/A N/A 7341 7360 TGAGATCCAAATATAGGCAC 59 1387
1239251 N/A N/A 8040 8059 AATGGCACTTTCTTTTTATT 27 1388
1239273 N/A N/A 8242 8261 ATAGGGATTCTATGGAATCT 57 1389
1239295 N/A N/A 8526 8545 ACAGAGTGAGACAATAACCA 42 1390
1239317 N/A N/A 8937 8956 AATACAGGACATTCCATCCA 78 1391
1239339 N/A N/A 9211 9230 GCAAGCTACAAAATTTTACT 34 1392
1239361 N/A N/A 9458 9477 TTGCTTTTATGCTATTAGGT 23 1393
1239383 N/A N/A 9779 9798 CAACTTATTTTAACAGTTTA 77 1394
1239405 N/A N/A 10474 10493 GGACAGTAACATCATAGAAT 20 1395
1239427 N/A N/A 10744 10763 GATTAGCTTAACACACATTT 36 1396
1239449 N/A N/A 11437 11456 GGATTGTCTTTCTATTAAGA 16 1397
1239471 N/A N/A 13385 13404 CAGATATTCAAAGTAACAAC 50 1398
1239493 N/A N/A 13701 13720 TAATGGTCAATACCTGTTTA 66 1399
1239515 N/A N/A 14112 14131 AACATTTTCAATTCAGTTAA 77 1400
1239537 N/A N/A 14281 14300 GCTTGACCCATAGACATGCA 67 1401
1239559 N/A N/A 14424 14443 CTTCATTATTCTCTGGAGCA 26 1402
1239581 N/A N/A 14851 14870 TAAGCACCTCAGCTTCTCAA 92 1403
1239603 N/A N/A 15014 15033 CAGTCAGTAGCTTTCAGTCT 32 1404
1239625 N/A N/A 15288 15307 ATCCTGTTTATGTTTCTACT 36 1405
1239647 N/A N/A 15393 15412 CTGCAAATTTTTCTAAAAAT 116 1406
1239669 N/A N/A 15430 15449 TGAACTCAGAAACCCCTTAC 74 1407
1239691 N/A N/A 15559 15578 AATACCCAGCTTGTTGAGAT 56 1408
1239713 N/A N/A 15709 15728 TCATAGGCTCCAAATCATCA 61 1409
1239735 N/A N/A 15803 15822 ATCTCATTTACCCTGGGCAC 60 1410
1239757 N/A N/A 15843 15862 TGTACATTCATCAAATCAAA 82 1411
1239779 N/A N/A 15892 15911 AACAAACAGATCAAACATCC 69 1412
1239801 N/A N/A 16014 16033 CAACTCTTTCTCCTGCTCCA 45 1413
表 20 PRNP RNA之減少
化合物 ID SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') PRNP (% UTC) RTS42354 SEQ ID NO
1201142 1963 1982 17754 17773 GCCACATATAGGGTCCTTTA 10 66
1238130 62 81 3155 3174 TTGACTGTAAAAATCATCTT 110 1414
1238152 131 150 3224 3243 TGAGATTCGCTTGAACACTT 101 1415
1238174 587 606 16378 16397 CTGCCCCCAGCCACCACCGC 64 1416
1238196 606 625 16397 16416 CCCAGCCACCACCATGAGGC 80 1417
630 649 16421 16440
678 697 16469 16488
1238218 1039 1058 16830 16849 ACCACGCGCTCCATCATCTT 54 1418
1238240 1326 1345 17117 17136 CCAGTGCCCATCAGTGCCAA 31 1419
1238262 1463 1482 17254 17273 CACTAAGTCCAAAAATAAGT 69 1420
1238284 1619 1638 17410 17429 GGGTTTTCTTAAAATGGAAA 18 1421
1238306 1763 1782 17554 17573 AAAGTAAAACATCACCCCAG 60 1422
1238328 1819 1838 17610 17629 AGTGTTGTGACAATATTTAC 17 1423
1238350 1865 1884 17656 17675 TGTTACAGTTATGTTCACTG 18 1424
1238372 1900 1919 17691 17710 ACATTTGATTTCAAGTCCCA 11 1425
1238394 1953 1972 17744 17763 GGGTCCTTTAAACATCTAAA 49 1426
1238416 2017 2036 17808 17827 GAAGGCAATTTACTTTTCAG 100 1427
1238438 2071 2090 17862 17881 AAATCATTCTGGTTTCCAGG 23 1428
1238460 2107 2126 17898 17917 ATGGTGCTTTCACAACTGCA 18 1429
1238482 2136 2155 17927 17946 ATTTTTTAATTACATCATCC 106 1430
1238504 2163 2182 17954 17973 AGCAGTTCTTTTCTTTGCAC 57 1431
1238526 2219 2238 18010 18029 TGAACTTGACCTAATTCTGG 48 1432
1238548 2258 2277 18049 18068 CTCCCTATTCTTTGATTCAA 57 1433
1238570 2291 2310 18082 18101 GTCATCTCCAACCTAAGATA 48 1434
1238592 2314 2333 18105 18124 CACTTCAAATCAATCATATT 99 1435
1238614 2351 2370 18142 18161 ATTTTACTTTAATTAACATT 117 1436
1238636 2393 2412 18184 18203 TACATATCTGCTAGGTGACA 20 1437
1238658 2482 2501 18273 18292 TCCTATGCAATATATATTTT 100 1438
1238680 2554 2573 18345 18364 TCAGTACCTTACAAAAGTTA 71 1439
1238702 2673 2692 18464 18483 AGTACATGCATATTTCAAAG 24 1440
1238724 2754 2773 18545 18564 TTTCAGTCAGATATTAAACA 95 1441
1238746 N/A N/A 4788 4807 CGGGAAACACTTCAAATCAT 54 1442
1238768 N/A N/A 4837 4856 TTTGTAAAAATCCTTAATCC 117 1443
1238790 N/A N/A 4885 4904 TTTAACATATTTATCCAATT 124 1444
1238812 N/A N/A 4940 4959 GGTGATTTTTTCCTTTCTTC 8 1445
1238834 N/A N/A 5002 5021 TAGCTTTTTTTCACTGTAAG 22 1446
1238856 N/A N/A 5054 5073 AATAACATACAAATCACATC 108 1447
1238878 N/A N/A 5112 5131 TTTATCTATTATAATCTTAA 92 1448
1238900 N/A N/A 5152 5171 AATTTGCATTTTATTGTGTA 70 1449
1238922 N/A N/A 5218 5237 GTTGCTGTTACTATTAATTA 79 1450
1238944 N/A N/A 5390 5409 GAAAGTAGCTATCATTTCCT 73 1451
1238966 N/A N/A 5472 5491 TTCTTAATGCATCACCAGAT 52 1452
1238988 N/A N/A 5600 5619 TTAGGCTCTTTTCCAGGTGT 17 1453
1239010 N/A N/A 5668 5687 TGGTTACATAATGTTCATTT 3 1454
1239032 N/A N/A 5721 5740 TTACTTGTCAGTTTTTCCCC 34 1455
1239054 N/A N/A 5801 5820 ATTTTCTGTGCTTTTCCTTT 33 1456
1239076 N/A N/A 5951 5970 TAACAATCTCTCCTTTCTCT 68 1457
1239098 N/A N/A 6263 6282 GACTTTCAACCTTCCTAAGA 62 1458
1239120 N/A N/A 6390 6409 TTAAGCTGATTTTACAAGAA 89 1459
1239142 N/A N/A 6478 6497 TGTTATTTGATTACATTATT 71 1460
1239164 N/A N/A 6570 6589 AAGTTCAGAGAATCTTTCAC 79 1461
1239186 N/A N/A 6788 6807 GGAATGGTTAACACATCGAC 58 1462
1239208 N/A N/A 6952 6971 CTATAAAAGCTTCTCAGGGA 69 1463
1239230 N/A N/A 7385 7404 GTAAGAACTTATCCCAAGGT 35 1464
1239252 N/A N/A 8042 8061 TAAATGGCACTTTCTTTTTA 58 1465
1239274 N/A N/A 8245 8264 TTGATAGGGATTCTATGGAA 59 1466
1239296 N/A N/A 8544 8563 GTGTGATACATCACAGTAAC 77 1467
1239318 N/A N/A 8938 8957 AAATACAGGACATTCCATCC 87 1468
1239340 N/A N/A 9242 9261 ATCTAGGATTTAACCTGAAA 100 1469
1239362 N/A N/A 9462 9481 TCTATTGCTTTTATGCTATT 65 1470
1239384 N/A N/A 9780 9799 CCAACTTATTTTAACAGTTT 70 1471
1239406 N/A N/A 10475 10494 AGGACAGTAACATCATAGAA 59 1472
1239428 N/A N/A 10745 10764 TGATTAGCTTAACACACATT 88 1473
1239450 N/A N/A 11438 11457 TGGATTGTCTTTCTATTAAG 36 1474
1239472 N/A N/A 13386 13405 ACAGATATTCAAAGTAACAA 109 1475
1239494 N/A N/A 13702 13721 GTAATGGTCAATACCTGTTT 55 1476
1239516 N/A N/A 14113 14132 TAACATTTTCAATTCAGTTA 113 1477
1239538 N/A N/A 14305 14324 CACAGCAGTGTTCCTAGACA 57 1478
1239560 N/A N/A 14425 14444 GCTTCATTATTCTCTGGAGC 92 1479
1239582 N/A N/A 14878 14897 CAGTAGCTCTACCTTGAAAA 72 1480
1239604 N/A N/A 15043 15062 CAGGAAATCAAACTAGGGCA 65 1481
1239626 N/A N/A 15289 15308 CATCCTGTTTATGTTTCTAC 58 1482
1239648 N/A N/A 15394 15413 GCTGCAAATTTTTCTAAAAA 84 1483
1239670 N/A N/A 15431 15450 GTGAACTCAGAAACCCCTTA 39 1484
1239692 N/A N/A 15620 15639 TGATCTGCAATTGTTTTTCT 49 1485
1239714 N/A N/A 15710 15729 ATCATAGGCTCCAAATCATC 66 1486
1239736 N/A N/A 15804 15823 GATCTCATTTACCCTGGGCA 94 1487
1239758 N/A N/A 15844 15863 ATGTACATTCATCAAATCAA 67 1488
1239780 N/A N/A 15893 15912 CAACAAACAGATCAAACATC 92 1489
1239802 N/A N/A 16017 16036 ACACAACTCTTTCTCCTGCT 44 1490
表 21 PRNP RNA之減少
化合物 ID SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') PRNP (% UTC) RTS42354 SEQ ID NO
1201142 1963 1982 17754 17773 GCCACATATAGGGTCCTTTA 13 66
1238131 63 82 3156 3175 ATTGACTGTAAAAATCATCT 91 1491
1238153 132 151 3225 3244 TTGAGATTCGCTTGAACACT 117 1492
1238175 597 616 16388 16407 CACCATGAGGCTGCCCCCAG 72 1493
621 640 16412 16431
1238197 683 702 16474 16493 TTGACCCCAGCCACCACCAT 64 1494
1238219 1048 1067 16839 16858 ATCTGCTCAACCACGCGCTC 84 1495
1238241 1327 1346 17118 17137 TCCAGTGCCCATCAGTGCCA 38 1496
1238263 1464 1483 17255 17274 GCACTAAGTCCAAAAATAAG 82 1497
1238285 1620 1639 17411 17430 CGGGTTTTCTTAAAATGGAA 13 1498
1238307 1764 1783 17555 17574 AAAAGTAAAACATCACCCCA 87 1499
1238329 1821 1840 17612 17631 TCAGTGTTGTGACAATATTT 9 1500
1238351 1866 1885 17657 17676 ATGTTACAGTTATGTTCACT 16 1501
1238373 1901 1920 17692 17711 AACATTTGATTTCAAGTCCC 8 1502
1238395 1955 1974 17746 17765 TAGGGTCCTTTAAACATCTA 68 1503
1238417 2019 2038 17810 17829 TAGAAGGCAATTTACTTTTC 72 1504
1238439 2074 2093 17865 17884 TCAAAATCATTCTGGTTTCC 50 1505
1238461 2108 2127 17899 17918 GATGGTGCTTTCACAACTGC 25 1506
1238483 2137 2156 17928 17947 CATTTTTTAATTACATCATC 118 1507
1238505 2164 2183 17955 17974 AAGCAGTTCTTTTCTTTGCA 35 1508
1238527 2220 2239 18011 18030 ATGAACTTGACCTAATTCTG 46 1509
1238549 2259 2278 18050 18069 TCTCCCTATTCTTTGATTCA 47 1510
1238571 2292 2311 18083 18102 TGTCATCTCCAACCTAAGAT 31 1511
1238593 2315 2334 18106 18125 CCACTTCAAATCAATCATAT 49 1512
1238615 2357 2376 18148 18167 GGAATAATTTTACTTTAATT 123 1513
1238637 2395 2414 18186 18205 AATACATATCTGCTAGGTGA 25 1514
1238659 2484 2503 18275 18294 TGTCCTATGCAATATATATT 69 1515
1238681 2555 2574 18346 18365 TTCAGTACCTTACAAAAGTT 89 1516
1238703 2676 2695 18467 18486 TAAAGTACATGCATATTTCA 74 1517
1238725 2780 2799 18571 18590 GGTGGTGCTCATCTTCGCTC 62 1518
1238747 N/A N/A 4793 4812 GGAAACGGGAAACACTTCAA 69 1519
1238769 N/A N/A 4840 4859 ATATTTGTAAAAATCCTTAA 108 1520
1238791 N/A N/A 4886 4905 GTTTAACATATTTATCCAAT 25 1521
1238813 N/A N/A 4941 4960 TGGTGATTTTTTCCTTTCTT 16 1522
1238835 N/A N/A 5003 5022 TTAGCTTTTTTTCACTGTAA 11 1523
1238857 N/A N/A 5059 5078 ATATAAATAACATACAAATC 105 1524
1238879 N/A N/A 5113 5132 ATTTATCTATTATAATCTTA 104 1525
1238901 N/A N/A 5154 5173 CTAATTTGCATTTTATTGTG 48 1526
1238923 N/A N/A 5244 5263 AAGTTTTGGGCAACCTTCCA 78 1527
1238945 N/A N/A 5391 5410 AGAAAGTAGCTATCATTTCC 57 1528
1238967 N/A N/A 5474 5493 GCTTCTTAATGCATCACCAG 30 1529
1238989 N/A N/A 5601 5620 TTTAGGCTCTTTTCCAGGTG 18 1530
1239011 N/A N/A 5669 5688 GTGGTTACATAATGTTCATT 11 1531
1239033 N/A N/A 5726 5745 CTTTTTTACTTGTCAGTTTT 48 1532
1239055 N/A N/A 5825 5844 CCGACAATTTCAATGAAAAC 61 1533
1239077 N/A N/A 5954 5973 ATATAACAATCTCTCCTTTC 72 1534
1239099 N/A N/A 6264 6283 TGACTTTCAACCTTCCTAAG 80 1535
1239121 N/A N/A 6407 6426 GCCATTTCTCTGCAAAATTA 41 1536
1239143 N/A N/A 6479 6498 TTGTTATTTGATTACATTAT 66 1537
1239165 N/A N/A 6586 6605 AAGTAAGTTAAAACTGAAGT 94 1538
1239187 N/A N/A 6836 6855 GATCACACAATACTGTAACA 30 1539
1239209 N/A N/A 6981 7000 GAGAGTGCCTAGCGATGGGA 98 1540
1239231 N/A N/A 7388 7407 CTAGTAAGAACTTATCCCAA 36 1541
1239253 N/A N/A 8043 8062 GTAAATGGCACTTTCTTTTT 22 1542
1239275 N/A N/A 8302 8321 CCTTCACCCAATTTTAGGAT 66 1543
1239297 N/A N/A 8545 8564 AGTGTGATACATCACAGTAA 92 1544
1239319 N/A N/A 8947 8966 CAAACAGACAAATACAGGAC 77 1545
1239341 N/A N/A 9277 9296 AACATTCATTCATAATGGCA 60 1546
1239363 N/A N/A 9464 9483 AATCTATTGCTTTTATGCTA 81 1547
1239385 N/A N/A 9781 9800 CCCAACTTATTTTAACAGTT 57 1548
1239407 N/A N/A 10529 10548 GAGAAATTTCTATTTTCCTC 60 1549
1239429 N/A N/A 10746 10765 TTGATTAGCTTAACACACAT 53 1550
1239451 N/A N/A 11439 11458 ATGGATTGTCTTTCTATTAA 24 1551
1239473 N/A N/A 13415 13434 ACAGTAGCAATAACTGACCA 86 1552
1239495 N/A N/A 13718 13737 TCCTATTAAGTATATGGTAA 119 1553
1239517 N/A N/A 14114 14133 CTAACATTTTCAATTCAGTT 45 1554
1239539 N/A N/A 14318 14337 GTTTGGTTTTGTTCACAGCA 25 1555
1239561 N/A N/A 14427 14446 TGGCTTCATTATTCTCTGGA 33 1556
1239583 N/A N/A 14879 14898 TCAGTAGCTCTACCTTGAAA 83 1557
1239605 N/A N/A 15103 15122 GATGTAGTCCCCACAATCTC 120 1558
1239627 N/A N/A 15290 15309 ACATCCTGTTTATGTTTCTA 42 1559
1239649 N/A N/A 15395 15414 AGCTGCAAATTTTTCTAAAA 99 1560
1239671 N/A N/A 15432 15451 TGTGAACTCAGAAACCCCTT 60 1561
1239693 N/A N/A 15622 15641 GATGATCTGCAATTGTTTTT 59 1562
1239715 N/A N/A 15718 15737 TAGGTCAAATCATAGGCTCC 72 1563
1239737 N/A N/A 15805 15824 AGATCTCATTTACCCTGGGC 80 1564
1239759 N/A N/A 15845 15864 AATGTACATTCATCAAATCA 98 1565
1239781 N/A N/A 15899 15918 CCAAAACAACAAACAGATCA 90 1566
1239803 N/A N/A 16018 16037 AACACAACTCTTTCTCCTGC 57 1567
表 22 PRNP RNA之減少
化合物 ID SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') PRNP (% UTC) RTS42354 SEQ ID NO
1201142 1963 1982 17754 17773 GCCACATATAGGGTCCTTTA 11 66
1238132 65 84 3158 3177 TCATTGACTGTAAAAATCAT 93 1568
1238154 134 153 3227 3246 AGTTGAGATTCGCTTGAACA 107 1569
1238176 598 617 16389 16408 CCACCATGAGGCTGCCCCCA 64 1570
622 641 16413 16432
1238198 687 706 16478 16497 CTCCTTGACCCCAGCCACCA 64 1571
1238220 1055 1074 16846 16865 GATACACATCTGCTCAACCA 34 1572
1238242 1328 1347 17119 17138 TTCCAGTGCCCATCAGTGCC 41 1573
1238264 1469 1488 17260 17279 CTGTTGCACTAAGTCCAAAA 15 1574
1238286 1621 1640 17412 17431 TCGGGTTTTCTTAAAATGGA 17 1575
1238308 1765 1784 17556 17575 GAAAAGTAAAACATCACCCC 54 1576
1238330 1823 1842 17614 17633 GTTCAGTGTTGTGACAATAT 10 1577
1238352 1867 1886 17658 17677 TATGTTACAGTTATGTTCAC 45 1578
1238374 1902 1921 17693 17712 AAACATTTGATTTCAAGTCC 17 1579
1238396 1957 1976 17748 17767 TATAGGGTCCTTTAAACATC 23 1580
1238418 2020 2039 17811 17830 CTAGAAGGCAATTTACTTTT 86 1581
1238440 2075 2094 17866 17885 GTCAAAATCATTCTGGTTTC 8 1582
1238462 2109 2128 17900 17919 TGATGGTGCTTTCACAACTG 26 1583
1238484 2139 2158 17930 17949 ACCATTTTTTAATTACATCA 60 1584
1238506 2165 2184 17956 17975 CAAGCAGTTCTTTTCTTTGC 10 1585
1238528 2222 2241 18013 18032 CTATGAACTTGACCTAATTC 67 1586
1238550 2260 2279 18051 18070 GTCTCCCTATTCTTTGATTC 37 1587
1238572 2293 2312 18084 18103 CTGTCATCTCCAACCTAAGA 25 1588
1238594 2316 2335 18107 18126 TCCACTTCAAATCAATCATA 35 1589
1238616 2360 2379 18151 18170 CAGGGAATAATTTTACTTTA 27 1590
1238638 2397 2416 18188 18207 GTAATACATATCTGCTAGGT 19 1591
1238660 2486 2505 18277 18296 TCTGTCCTATGCAATATATA 62 1592
1238682 2556 2575 18347 18366 ATTCAGTACCTTACAAAAGT 54 1593
1238704 2699 2718 18490 18509 CAAAGTTACAAATATAGAAA 97 1594
1238726 N/A N/A 3543 3562 CCCGCGGCTCCCCTGCCCCC 93 1595
1238748 N/A N/A 4807 4826 GGAGTTTTCCCTAAGGAAAC 79 1596
1238770 N/A N/A 4841 4860 TATATTTGTAAAAATCCTTA 93 1597
1238792 N/A N/A 4887 4906 AGTTTAACATATTTATCCAA 69 1598
1238814 N/A N/A 4942 4961 CTGGTGATTTTTTCCTTTCT 10 1599
1238836 N/A N/A 5004 5023 GTTAGCTTTTTTTCACTGTA 9 1600
1238858 N/A N/A 5062 5081 TAGATATAAATAACATACAA 92 1601
1238880 N/A N/A 5114 5133 CATTTATCTATTATAATCTT 86 1602
1238902 N/A N/A 5155 5174 TCTAATTTGCATTTTATTGT 86 1603
1238924 N/A N/A 5246 5265 CCAAGTTTTGGGCAACCTTC 43 1604
1238946 N/A N/A 5392 5411 CAGAAAGTAGCTATCATTTC 57 1605
1238968 N/A N/A 5476 5495 CAGCTTCTTAATGCATCACC 24 1606
1238990 N/A N/A 5602 5621 ATTTAGGCTCTTTTCCAGGT 6 1607
1239012 N/A N/A 5670 5689 AGTGGTTACATAATGTTCAT 26 1608
1239034 N/A N/A 5727 5746 ACTTTTTTACTTGTCAGTTT 49 1609
1239056 N/A N/A 5826 5845 ACCGACAATTTCAATGAAAA 42 1610
1239078 N/A N/A 5958 5977 GCAAATATAACAATCTCTCC 55 1611
1239100 N/A N/A 6266 6285 GGTGACTTTCAACCTTCCTA 52 1612
1239122 N/A N/A 6411 6430 TGTGGCCATTTCTCTGCAAA 94 1613
1239144 N/A N/A 6481 6500 TATTGTTATTTGATTACATT 97 1614
1239166 N/A N/A 6670 6689 TTTTGAATGTTTAATATGCA 91 1615
1239188 N/A N/A 6838 6857 GTGATCACACAATACTGTAA 76 1616
1239210 N/A N/A 7011 7030 ACATTGCTGGAACCCATCAC 86 1617
1239232 N/A N/A 7389 7408 GCTAGTAAGAACTTATCCCA 43 1618
1239254 N/A N/A 8044 8063 TGTAAATGGCACTTTCTTTT 26 1619
1239276 N/A N/A 8303 8322 ACCTTCACCCAATTTTAGGA 61 1620
1239298 N/A N/A 8546 8565 AAGTGTGATACATCACAGTA 91 1621
1239320 N/A N/A 8948 8967 CCAAACAGACAAATACAGGA 68 1622
1239342 N/A N/A 9304 9323 GCTGTAGTTAAACATTTCAT 21 1623
1239364 N/A N/A 9472 9491 TGAACAATAATCTATTGCTT 57 1624
1239386 N/A N/A 9782 9801 ACCCAACTTATTTTAACAGT 64 1625
1239408 N/A N/A 10531 10550 GAGAGAAATTTCTATTTTCC 56 1626
1239430 N/A N/A 10747 10766 ATTGATTAGCTTAACACACA 48 1627
1239452 N/A N/A 11475 11494 ATGCAACTTTCCTTAATGAA 23 1628
1239474 N/A N/A 13417 13436 CTACAGTAGCAATAACTGAC 91 1629
1239496 N/A N/A 13726 13745 TCAAGATATCCTATTAAGTA 83 1630
1239518 N/A N/A 14115 14134 GCTAACATTTTCAATTCAGT 23 1631
1239540 N/A N/A 14321 14340 GGAGTTTGGTTTTGTTCACA 21 1632
1239562 N/A N/A 14472 14491 CCATCACTCTACCTAAAACA 97 1633
1239584 N/A N/A 14892 14911 CTATCAGCAAATCTCAGTAG 59 1634
1239606 N/A N/A 15161 15180 TTGGAGGCTCTTTTAGGTGG 40 1635
1239628 N/A N/A 15293 15312 TTAACATCCTGTTTATGTTT 94 1636
1239650 N/A N/A 15396 15415 TAGCTGCAAATTTTTCTAAA 74 1637
1239672 N/A N/A 15433 15452 TTGTGAACTCAGAAACCCCT 60 1638
1239694 N/A N/A 15624 15643 GGGATGATCTGCAATTGTTT 29 1639
1239716 N/A N/A 15719 15738 CTAGGTCAAATCATAGGCTC 75 1640
1239738 N/A N/A 15808 15827 TAAAGATCTCATTTACCCTG 85 1641
1239760 N/A N/A 15846 15865 GAATGTACATTCATCAAATC 92 1642
1239782 N/A N/A 15900 15919 ACCAAAACAACAAACAGATC 93 1643
1239804 N/A N/A 16020 16039 TGAACACAACTCTTTCTCCT 71 1644
表 23 PRNP RNA之減少
化合物 ID SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') PRNP (% UTC) RTS 42354 SEQ ID NO
1201142 1963 1982 17754 17773 GCCACATATAGGGTCCTTTA 11 66
1238133 66 85 3159 3178 CTCATTGACTGTAAAAATCA 131 1645
1238155 135 154 3228 3247 GAGTTGAGATTCGCTTGAAC 102 1646
1238177 599 618 16390 16409 ACCACCATGAGGCTGCCCCC 69 1647
623 642 16414 16433
1238199 695 714 16486 16505 GGTGCCACCTCCTTGACCCC 90 1648
1238221 1060 1079 16851 16870 TGGGTGATACACATCTGCTC 65 1649
1238243 1329 1348 17120 17139 TTTCCAGTGCCCATCAGTGC 30 1650
1238265 1479 1498 17270 17289 TAGCCTCAACCTGTTGCACT 49 1651
1238287 1650 1669 17441 17460 GCCTCCTAACAAACCTGGCA 100 1652
1238309 1766 1785 17557 17576 TGAAAAGTAAAACATCACCC 41 1653
1238331 1824 1843 17615 17634 GGTTCAGTGTTGTGACAATA 9 1654
1238353 1868 1887 17659 17678 ATATGTTACAGTTATGTTCA 21 1655
1238375 1903 1922 17694 17713 CAAACATTTGATTTCAAGTC 69 1656
1238397 1958 1977 17749 17768 ATATAGGGTCCTTTAAACAT 42 1657
1238419 2021 2040 17812 17831 TCTAGAAGGCAATTTACTTT 123 1658
1238441 2076 2095 17867 17886 TGTCAAAATCATTCTGGTTT 18 1659
1238463 2110 2129 17901 17920 ATGATGGTGCTTTCACAACT 29 1660
1238485 2140 2159 17931 17950 GACCATTTTTTAATTACATC 49 1661
1238507 2166 2185 17957 17976 GCAAGCAGTTCTTTTCTTTG 7 1662
1238529 2226 2245 18017 18036 GAAACTATGAACTTGACCTA 51 1663
1238551 2261 2280 18052 18071 TGTCTCCCTATTCTTTGATT 32 1664
1238573 2294 2313 18085 18104 TCTGTCATCTCCAACCTAAG 27 1665
1238595 2317 2336 18108 18127 TTCCACTTCAAATCAATCAT 37 1666
1238617 2361 2380 18152 18171 TCAGGGAATAATTTTACTTT 29 1667
1238639 2398 2417 18189 18208 AGTAATACATATCTGCTAGG 31 1668
1238661 2487 2506 18278 18297 GTCTGTCCTATGCAATATAT 53 1669
1238683 2557 2576 18348 18367 TATTCAGTACCTTACAAAAG 82 1670
1238705 2700 2719 18491 18510 GCAAAGTTACAAATATAGAA 59 1671
1238749 N/A N/A 4808 4827 AGGAGTTTTCCCTAAGGAAA 60 1672
1238771 N/A N/A 4842 4861 TTATATTTGTAAAAATCCTT 94 1673
1238793 N/A N/A 4888 4907 AAGTTTAACATATTTATCCA 87 1674
1238815 N/A N/A 4943 4962 ACTGGTGATTTTTTCCTTTC 33 1675
1238837 N/A N/A 5005 5024 GGTTAGCTTTTTTTCACTGT 8 1676
1238859 N/A N/A 5063 5082 TTAGATATAAATAACATACA 108 1677
1238881 N/A N/A 5115 5134 CCATTTATCTATTATAATCT 48 1678
1238903 N/A N/A 5157 5176 GCTCTAATTTGCATTTTATT 27 1679
1238925 N/A N/A 5262 5281 CAGACACTTGAAAATGCCAA 68 1680
1238947 N/A N/A 5393 5412 GCAGAAAGTAGCTATCATTT 11 1681
1238969 N/A N/A 5477 5496 CCAGCTTCTTAATGCATCAC 29 1682
1238991 N/A N/A 5611 5630 GTGTTATACATTTAGGCTCT 11 1683
1239013 N/A N/A 5672 5691 TTAGTGGTTACATAATGTTC 31 1684
1239035 N/A N/A 5730 5749 CCCACTTTTTTACTTGTCAG 36 1685
1239057 N/A N/A 5828 5847 TCACCGACAATTTCAATGAA 77 1686
1239079 N/A N/A 5959 5978 AGCAAATATAACAATCTCTC 27 1687
1239101 N/A N/A 6267 6286 TGGTGACTTTCAACCTTCCT 98 1688
1239123 N/A N/A 6413 6432 TCTGTGGCCATTTCTCTGCA 46 1689
1239145 N/A N/A 6486 6505 GTTATTATTGTTATTTGATT 54 1690
1239167 N/A N/A 6674 6693 CATGTTTTGAATGTTTAATA 93 1691
1239189 N/A N/A 6845 6864 CCTTAAAGTGATCACACAAT 89 1692
1239211 N/A N/A 7142 7161 CTGAAAAAAATTTTGCACAA 90 1693
1239233 N/A N/A 7431 7450 GTTCATCTTATTCCCATTTA 31 1694
1239255 N/A N/A 8080 8099 GCTAAATTTATTCTGAAATA 94 1695
1239277 N/A N/A 8311 8330 AAGATGCCACCTTCACCCAA 74 1696
1239299 N/A N/A 8603 8622 TGATACAGTGGGATTCATCC 108 1697
1239321 N/A N/A 8965 8984 ACTTAGACCAAATGGATCCA 85 1698
1239343 N/A N/A 9349 9368 AGTTTTTCAAATCAACAAAT 71 1699
1239365 N/A N/A 9519 9538 CCCAAGATATCATAATTTTA 59 1700
1239387 N/A N/A 9785 9804 AGCACCCAACTTATTTTAAC 69 1701
1239409 N/A N/A 10629 10648 GGAGATCAAATCTGTGGAGC 47 1702
1239431 N/A N/A 10759 10778 GCACAATAATTTATTGATTA 105 1703
1239453 N/A N/A 12112 12131 GTAAAGATTCTTGTTCAGCA 23 1704
1239475 N/A N/A 13429 13448 AACGGCATTCCTCTACAGTA 86 1705
1239497 N/A N/A 13727 13746 TTCAAGATATCCTATTAAGT 90 1706
1239519 N/A N/A 14117 14136 CAGCTAACATTTTCAATTCA 65 1707
1239541 N/A N/A 14342 14361 AGTGCAGGCTCCTTTAGGGC 33 1708
1239563 N/A N/A 14526 14545 AAGGCTTTTCTTCCAGCTAC 76 1709
1239585 N/A N/A 14893 14912 TCTATCAGCAAATCTCAGTA 90 1710
1239607 N/A N/A 15162 15181 TTTGGAGGCTCTTTTAGGTG 19 1711
1239629 N/A N/A 15299 15318 AATAAATTAACATCCTGTTT 83 1712
1239651 N/A N/A 15397 15416 TTAGCTGCAAATTTTTCTAA 72 1713
1239673 N/A N/A 15443 15462 TAGAACATTTTTGTGAACTC 30 1714
1239695 N/A N/A 15625 15644 TGGGATGATCTGCAATTGTT 34 1715
1239717 N/A N/A 15720 15739 CCTAGGTCAAATCATAGGCT 80 1716
1239739 N/A N/A 15809 15828 TTAAAGATCTCATTTACCCT 118 1717
1239761 N/A N/A 15847 15866 AGAATGTACATTCATCAAAT 74 1718
1239783 N/A N/A 15901 15920 TACCAAAACAACAAACAGAT 77 1719
1239805 N/A N/A 16021 16040 GTGAACACAACTCTTTCTCC 64 1720
表 24 PRNP RNA之減少
化合物 ID SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') PRNP (% UTC) RTS 42354 SEQ ID NO
1201142 1963 1982 17754 17773 GCCACATATAGGGTCCTTTA 12 66
1238134 67 86 3160 3179 GCTCATTGACTGTAAAAATC 96 1721
1238156 139 158 3232 3251 AAACGAGTTGAGATTCGCTT 101 1722
1238178 600 619 16391 16410 CACCACCATGAGGCTGCCCC 75 1723
624 643 16415 16434
1238200 697 716 16488 16507 TGGGTGCCACCTCCTTGACC 97 1724
1238222 1179 1198 16970 16989 ACCTTCCTCATCCCACTATC 105 1725
1238244 1336 1355 17127 17146 TCTATGTTTTCCAGTGCCCA 15 1726
1238266 1482 1501 17273 17292 TTTTAGCCTCAACCTGTTGC 48 1727
1238288 1655 1674 17446 17465 ATGTGGCCTCCTAACAAACC 86 1728
1238310 1767 1786 17558 17577 GTGAAAAGTAAAACATCACC 66 1729
1238332 1825 1844 17616 17635 AGGTTCAGTGTTGTGACAAT 31 1730
1238354 1869 1888 17660 17679 TATATGTTACAGTTATGTTC 40 1731
1238376 1904 1923 17695 17714 CCAAACATTTGATTTCAAGT 75 1732
1238398 1969 1988 17760 17779 AGGAATGCCACATATAGGGT 37 1733
1238420 2022 2041 17813 17832 GTCTAGAAGGCAATTTACTT 72 1734
1238442 2077 2096 17868 17887 ATGTCAAAATCATTCTGGTT 29 1735
1238464 2111 2130 17902 17921 GATGATGGTGCTTTCACAAC 33 1736
1238486 2141 2160 17932 17951 TGACCATTTTTTAATTACAT 83 1737
1238508 2167 2186 17958 17977 TGCAAGCAGTTCTTTTCTTT 15 1738
1238530 2227 2246 18018 18037 AGAAACTATGAACTTGACCT 29 1739
1238552 2262 2281 18053 18072 TTGTCTCCCTATTCTTTGAT 38 1740
1238574 2295 2314 18086 18105 TTCTGTCATCTCCAACCTAA 41 1741
1238596 2318 2337 18109 18128 TTTCCACTTCAAATCAATCA 49 1742
1238618 2362 2381 18153 18172 TTCAGGGAATAATTTTACTT 48 1743
1238640 2399 2418 18190 18209 AAGTAATACATATCTGCTAG 47 1744
1238662 2503 2522 18294 18313 TAAACAAAACTCCTAAGTCT 111 1745
1238684 2558 2577 18349 18368 GTATTCAGTACCTTACAAAA 43 1746
1238706 2701 2720 18492 18511 TGCAAAGTTACAAATATAGA 85 1747
1238728 N/A N/A 4709 4728 AGATCCTCATCATTACAGCA 87 1748
1238750 N/A N/A 4809 4828 CAGGAGTTTTCCCTAAGGAA 48 1749
1238772 N/A N/A 4848 4867 TGATAATTATATTTGTAAAA 108 1750
1238794 N/A N/A 4889 4908 GAAGTTTAACATATTTATCC 38 1751
1238816 N/A N/A 4945 4964 CCACTGGTGATTTTTTCCTT 36 1752
1238838 N/A N/A 5006 5025 TGGTTAGCTTTTTTTCACTG 12 1753
1238860 N/A N/A 5064 5083 GTTAGATATAAATAACATAC 48 1754
1238882 N/A N/A 5116 5135 GCCATTTATCTATTATAATC 32 1755
1238904 N/A N/A 5159 5178 ATGCTCTAATTTGCATTTTA 59 1756
1238926 N/A N/A 5263 5282 CCAGACACTTGAAAATGCCA 75 1757
1238948 N/A N/A 5394 5413 CGCAGAAAGTAGCTATCATT 33 1758
1238970 N/A N/A 5480 5499 CTTCCAGCTTCTTAATGCAT 64 1759
1238992 N/A N/A 5613 5632 TGGTGTTATACATTTAGGCT 20 1760
1239014 N/A N/A 5680 5699 CATGATTTTTAGTGGTTACA 11 1761
1239036 N/A N/A 5732 5751 AACCCACTTTTTTACTTGTC 55 1762
1239058 N/A N/A 5829 5848 ATCACCGACAATTTCAATGA 77 1763
1239080 N/A N/A 5960 5979 TAGCAAATATAACAATCTCT 48 1764
1239102 N/A N/A 6268 6287 TTGGTGACTTTCAACCTTCC 93 1765
1239124 N/A N/A 6416 6435 AAATCTGTGGCCATTTCTCT 61 1766
1239146 N/A N/A 6493 6512 CTGTTATGTTATTATTGTTA 19 1767
1239168 N/A N/A 6675 6694 ACATGTTTTGAATGTTTAAT 76 1768
1239190 N/A N/A 6848 6867 CTCCCTTAAAGTGATCACAC 92 1769
1239212 N/A N/A 7143 7162 GCTGAAAAAAATTTTGCACA 86 1770
1239234 N/A N/A 7432 7451 CGTTCATCTTATTCCCATTT 17 1771
1239256 N/A N/A 8082 8101 TGGCTAAATTTATTCTGAAA 68 1772
1239278 N/A N/A 8312 8331 AAAGATGCCACCTTCACCCA 89 1773
1239300 N/A N/A 8616 8635 AGATCATTTACTATGATACA 109 1774
1239322 N/A N/A 8975 8994 CTTACACTTCACTTAGACCA 70 1775
1239344 N/A N/A 9351 9370 GTAGTTTTTCAAATCAACAA 54 1776
1239366 N/A N/A 9520 9539 GCCCAAGATATCATAATTTT 74 1777
1239388 N/A N/A 9786 9805 CAGCACCCAACTTATTTTAA 72 1778
1239410 N/A N/A 10631 10650 AAGGAGATCAAATCTGTGGA 52 1779
1239432 N/A N/A 10760 10779 GGCACAATAATTTATTGATT 92 1780
1239454 N/A N/A 12311 12330 TGCAGAGGAACAACACATAC 109 1781
1239476 N/A N/A 13492 13511 GATAACATGAGAACCAACGC 98 1782
1239498 N/A N/A 13728 13747 TTTCAAGATATCCTATTAAG 85 1783
1239520 N/A N/A 14118 14137 CCAGCTAACATTTTCAATTC 51 1784
1239542 N/A N/A 14365 14384 TTATTATTCATGTTCTCCAC 79 1785
1239564 N/A N/A 14529 14548 TAGAAGGCTTTTCTTCCAGC 60 1786
1239586 N/A N/A 14901 14920 ACATTGGATCTATCAGCAAA 77 1787
1239608 N/A N/A 15195 15214 AGTTAAAGTACTCAGGTCAT 66 1788
1239630 N/A N/A 15300 15319 AAATAAATTAACATCCTGTT 97 1789
1239652 N/A N/A 15399 15418 AATTAGCTGCAAATTTTTCT 78 1790
1239674 N/A N/A 15445 15464 TTTAGAACATTTTTGTGAAC 82 1791
1239696 N/A N/A 15648 15667 GAAGTTAGTCTTGTCCTCAG 31 1792
1239718 N/A N/A 15721 15740 CCCTAGGTCAAATCATAGGC 99 1793
1239740 N/A N/A 15810 15829 ATTAAAGATCTCATTTACCC 85 1794
1239762 N/A N/A 15848 15867 GAGAATGTACATTCATCAAA 65 1795
1239784 N/A N/A 15903 15922 TGTACCAAAACAACAAACAG 102 1796
1239806 N/A N/A 16082 16101 ACACTGTTGCCACCCTGTAC 85 1797
表 25 PRNP RNA之減少
化合物 ID SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') PRNP (% UTC) RTS 42354 SEQ ID NO
1201142 1963 1982 17754 17773 GCCACATATAGGGTCCTTTA 12 66
1238135 68 87 3161 3180 GGCTCATTGACTGTAAAAAT 120 1798
1238157 140 159 3233 3252 AAAACGAGTTGAGATTCGCT 132 1799
1238179 601 620 16392 16411 CCACCACCATGAGGCTGCCC 84 1800
625 644 16416 16435
1238201 701 720 16492 16511 ACTGTGGGTGCCACCTCCTT 73 1801
1238223 1181 1200 16972 16991 AGACCTTCCTCATCCCACTA 107 1802
1238245 1341 1360 17132 17151 TCTACTCTATGTTTTCCAGT 27 1803
1238267 1485 1504 17276 17295 TTGTTTTAGCCTCAACCTGT 48 1804
1238289 1656 1675 17447 17466 CATGTGGCCTCCTAACAAAC 81 1805
1238311 1768 1787 17559 17578 TGTGAAAAGTAAAACATCAC 84 1806
1238333 1826 1845 17617 17636 GAGGTTCAGTGTTGTGACAA 34 1807
1238355 1870 1889 17661 17680 ATATATGTTACAGTTATGTT 82 1808
1238377 1906 1925 17697 17716 TCCCAAACATTTGATTTCAA 83 1809
1238399 1981 2000 17772 17791 TAGTTTAAAGAAAGGAATGC 129 1810
1238421 2023 2042 17814 17833 TGTCTAGAAGGCAATTTACT 120 1811
1238443 2078 2097 17869 17888 TATGTCAAAATCATTCTGGT 22 1812
1238465 2112 2131 17903 17922 TGATGATGGTGCTTTCACAA 25 1813
1238487 2142 2161 17933 17952 CTGACCATTTTTTAATTACA 36 1814
1238509 2168 2187 17959 17978 ATGCAAGCAGTTCTTTTCTT 22 1815
1238531 2228 2247 18019 18038 CAGAAACTATGAACTTGACC 34 1816
1238553 2263 2282 18054 18073 ATTGTCTCCCTATTCTTTGA 44 1817
1238575 2296 2315 18087 18106 TTTCTGTCATCTCCAACCTA 61 1818
1238597 2319 2338 18110 18129 TTTTCCACTTCAAATCAATC 61 1819
1238619 2363 2382 18154 18173 ATTCAGGGAATAATTTTACT 75 1820
1238641 2401 2420 18192 18211 AAAAGTAATACATATCTGCT 72 1821
1238663 2507 2526 18298 18317 GCTCTAAACAAAACTCCTAA 61 1822
1238685 2559 2578 18350 18369 AGTATTCAGTACCTTACAAA 48 1823
1238707 2704 2723 18495 18514 ACATGCAAAGTTACAAATAT 82 1824
1238729 N/A N/A 4712 4731 TGAAGATCCTCATCATTACA 102 1825
1238751 N/A N/A 4810 4829 CCAGGAGTTTTCCCTAAGGA 66 1826
1238773 N/A N/A 4849 4868 TTGATAATTATATTTGTAAA 114 1827
1238795 N/A N/A 4890 4909 AGAAGTTTAACATATTTATC 103 1828
1238817 N/A N/A 4946 4965 TCCACTGGTGATTTTTTCCT 50 1829
1238839 N/A N/A 5007 5026 CTGGTTAGCTTTTTTTCACT 17 1830
1238861 N/A N/A 5065 5084 TGTTAGATATAAATAACATA 100 1831
1238883 N/A N/A 5117 5136 TGCCATTTATCTATTATAAT 88 1832
1238905 N/A N/A 5162 5181 AACATGCTCTAATTTGCATT 107 1833
1238927 N/A N/A 5301 5320 CAGAACCATCTTTGTGACCC 72 1834
1238949 N/A N/A 5410 5429 AACTCATACATACAGACGCA 37 1835
1238971 N/A N/A 5481 5500 GCTTCCAGCTTCTTAATGCA 78 1836
1238993 N/A N/A 5634 5653 TAATTTTCTTAGCTACTGCC 60 1837
1239015 N/A N/A 5682 5701 ATCATGATTTTTAGTGGTTA 26 1838
1239037 N/A N/A 5733 5752 TAACCCACTTTTTTACTTGT 97 1839
1239059 N/A N/A 5831 5850 AGATCACCGACAATTTCAAT 53 1840
1239081 N/A N/A 5961 5980 GTAGCAAATATAACAATCTC 43 1841
1239103 N/A N/A 6271 6290 CATTTGGTGACTTTCAACCT 65 1842
1239125 N/A N/A 6423 6442 ATTCTAAAAATCTGTGGCCA 92 1843
1239147 N/A N/A 6494 6513 TCTGTTATGTTATTATTGTT 38 1844
1239169 N/A N/A 6683 6702 AGATACAGACATGTTTTGAA 30 1845
1239191 N/A N/A 6854 6873 GATTACCTCCCTTAAAGTGA 78 1846
1239213 N/A N/A 7186 7205 GTTATATTTTAATTTTCTGA 42 1847
1239235 N/A N/A 7433 7452 CCGTTCATCTTATTCCCATT 28 1848
1239257 N/A N/A 8085 8104 TCTTGGCTAAATTTATTCTG 37 1849
1239279 N/A N/A 8313 8332 CAAAGATGCCACCTTCACCC 98 1850
1239301 N/A N/A 8618 8637 AAAGATCATTTACTATGATA 115 1851
1239323 N/A N/A 8976 8995 ACTTACACTTCACTTAGACC 64 1852
1239345 N/A N/A 9353 9372 TGGTAGTTTTTCAAATCAAC 12 1853
1239367 N/A N/A 9526 9545 CACAAAGCCCAAGATATCAT 81 1854
1239389 N/A N/A 9846 9865 CACACTTAGCCACCCTGCCA 130 1855
1239411 N/A N/A 10656 10675 TAGCTTGGTGGGCTTAAGGA 86 1856
1239433 N/A N/A 10761 10780 TGGCACAATAATTTATTGAT 97 1857
1239455 N/A N/A 12370 12389 CCAATTCTACATGTTCTCAT 60 1858
1239477 N/A N/A 13521 13540 GCACATAGAAAATCCAACAG 61 1859
1239499 N/A N/A 13734 13753 GGCATATTTCAAGATATCCT 34 1860
1239521 N/A N/A 14119 14138 GCCAGCTAACATTTTCAATT 43 1861
1239543 N/A N/A 14366 14385 CTTATTATTCATGTTCTCCA 46 1862
1239565 N/A N/A 14531 14550 CCTAGAAGGCTTTTCTTCCA 80 1863
1239587 N/A N/A 14902 14921 TACATTGGATCTATCAGCAA 68 1864
1239609 N/A N/A 15197 15216 AGAGTTAAAGTACTCAGGTC 65 1865
1239631 N/A N/A 15303 15322 AATAAATAAATTAACATCCT 109 1866
1239653 N/A N/A 15409 15428 TTTATCACCCAATTAGCTGC 76 1867
1239675 N/A N/A 15456 15475 CTGTTGCCAATTTTAGAACA 118 1868
1239697 N/A N/A 15658 15677 CTGGAACACTGAAGTTAGTC 68 1869
1239719 N/A N/A 15729 15748 CTGCTGTACCCTAGGTCAAA 66 1870
1239741 N/A N/A 15816 15835 TTTCAAATTAAAGATCTCAT 103 1871
1239763 N/A N/A 15849 15868 GGAGAATGTACATTCATCAA 82 1872
1239785 N/A N/A 15904 15923 TTGTACCAAAACAACAAACA 105 1873
1239807 N/A N/A 16094 16113 TGCTCAGTAGAAACACTGTT 85 1874
表 26 PRNP RNA之減少
化合物 ID SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') PRNP (% UTC) RTS 42354 SEQ ID NO
1201142 1963 1982 17754 17773 GCCACATATAGGGTCCTTTA 11 66
1238136 69 88 3162 3181 TGGCTCATTGACTGTAAAAA 111 1875
1238158 142 161 3235 3254 AAAAAACGAGTTGAGATTCG 105 1876
1238180 602 621 16393 16412 GCCACCACCATGAGGCTGCC 102 1877
626 645 16417 16436
1238202 722 741 16513 16532 CTTACTCGGCTTGTTCCACT 87 1878
1238224 1182 1201 16973 16992 AAGACCTTCCTCATCCCACT 87 1879
1238246 1345 1364 17136 17155 CAGGTCTACTCTATGTTTTC 24 1880
1238268 1490 1509 17281 17300 GAGATTTGTTTTAGCCTCAA 27 1881
1238290 1657 1676 17448 17467 TCATGTGGCCTCCTAACAAA 29 1882
1238312 1769 1788 17560 17579 CTGTGAAAAGTAAAACATCA 53 1883
1238334 1829 1848 17620 17639 CCAGAGGTTCAGTGTTGTGA 13 1884
1238356 1873 1892 17664 17683 TTCATATATGTTACAGTTAT 26 1885
1238378 1909 1928 17700 17719 CATTCCCAAACATTTGATTT 82 1886
1238400 1985 2004 17776 17795 CCTATAGTTTAAAGAAAGGA 96 1887
1238422 2024 2043 17815 17834 GTGTCTAGAAGGCAATTTAC 70 1888
1238444 2079 2098 17870 17889 GTATGTCAAAATCATTCTGG 16 1889
1238466 2113 2132 17904 17923 ATGATGATGGTGCTTTCACA 19 1890
1238488 2143 2162 17934 17953 ACTGACCATTTTTTAATTAC 32 1891
1238510 2172 2191 17963 17982 AGAAATGCAAGCAGTTCTTT 40 1892
1238532 2230 2249 18021 18040 TACAGAAACTATGAACTTGA 36 1893
1238554 2264 2283 18055 18074 GATTGTCTCCCTATTCTTTG 22 1894
1238576 2297 2316 18088 18107 ATTTCTGTCATCTCCAACCT 34 1895
1238598 2321 2340 18112 18131 CTTTTTCCACTTCAAATCAA 48 1896
1238620 2364 2383 18155 18174 AATTCAGGGAATAATTTTAC 79 1897
1238642 2402 2421 18193 18212 GAAAAGTAATACATATCTGC 72 1898
1238664 2509 2528 18300 18319 CTGCTCTAAACAAAACTCCT 61 1899
1238686 2560 2579 18351 18370 AAGTATTCAGTACCTTACAA 44 1900
1238708 2708 2727 18499 18518 AAGAACATGCAAAGTTACAA 82 1901
1238730 N/A N/A 4713 4732 ATGAAGATCCTCATCATTAC 82 1902
1238752 N/A N/A 4812 4831 TACCAGGAGTTTTCCCTAAG 73 1903
1238774 N/A N/A 4850 4869 TTTGATAATTATATTTGTAA 123 1904
1238796 N/A N/A 4891 4910 CAGAAGTTTAACATATTTAT 74 1905
1238818 N/A N/A 4956 4975 ATTGCTCCTTTCCACTGGTG 32 1906
1238840 N/A N/A 5008 5027 ACTGGTTAGCTTTTTTTCAC 29 1907
1238862 N/A N/A 5066 5085 GTGTTAGATATAAATAACAT 94 1908
1238884 N/A N/A 5118 5137 TTGCCATTTATCTATTATAA 47 1909
1238906 N/A N/A 5163 5182 AAACATGCTCTAATTTGCAT 79 1910
1238928 N/A N/A 5302 5321 GCAGAACCATCTTTGTGACC 51 1911
1238950 N/A N/A 5413 5432 AATAACTCATACATACAGAC 60 1912
1238972 N/A N/A 5490 5509 TGGGTCACAGCTTCCAGCTT 60 1913
1238994 N/A N/A 5638 5657 GTCATAATTTTCTTAGCTAC 12 1914
1239016 N/A N/A 5684 5703 AAATCATGATTTTTAGTGGT 55 1915
1239038 N/A N/A 5735 5754 AATAACCCACTTTTTTACTT 80 1916
1239060 N/A N/A 5839 5858 GAAAATTAAGATCACCGACA 26 1917
1239082 N/A N/A 5974 5993 TCTTTTATTCTAAGTAGCAA 72 1918
1239104 N/A N/A 6288 6307 ACCCTCATTTTCTGTGACAT 61 1919
1239126 N/A N/A 6424 6443 AATTCTAAAAATCTGTGGCC 84 1920
1239148 N/A N/A 6499 6518 AAACTTCTGTTATGTTATTA 75 1921
1239170 N/A N/A 6684 6703 TAGATACAGACATGTTTTGA 58 1922
1239192 N/A N/A 6855 6874 GGATTACCTCCCTTAAAGTG 62 1923
1239214 N/A N/A 7189 7208 CTTGTTATATTTTAATTTTC 113 1924
1239236 N/A N/A 7588 7607 GAAGAAAATTTTTAATGAGA 114 1925
1239258 N/A N/A 8159 8178 TATCTTTCTATTTGTGTCTC 39 1926
1239280 N/A N/A 8314 8333 ACAAAGATGCCACCTTCACC 82 1927
1239302 N/A N/A 8639 8658 GCAAATTCAACAGCTCATTA 39 1928
1239324 N/A N/A 8981 9000 ATCAGACTTACACTTCACTT 55 1929
1239346 N/A N/A 9354 9373 GTGGTAGTTTTTCAAATCAA 12 1930
1239368 N/A N/A 9536 9555 CTGTCACAAACACAAAGCCC 79 1931
1239390 N/A N/A 9847 9866 GCACACTTAGCCACCCTGCC 112 1932
1239412 N/A N/A 10675 10694 CAGTTTTGAATAAGATACTT 77 1933
1239434 N/A N/A 10780 10799 ATTATTGTGCCACCAAGCCT 129 1934
1239456 N/A N/A 12378 12397 CAGAAAACCCAATTCTACAT 107 1935
1239478 N/A N/A 13522 13541 TGCACATAGAAAATCCAACA 70 1936
1239500 N/A N/A 13735 13754 TGGCATATTTCAAGATATCC 44 1937
1239522 N/A N/A 14135 14154 AGTATTTTTGACAATGGCCA 61 1938
1239544 N/A N/A 14367 14386 GCTTATTATTCATGTTCTCC 13 1939
1239566 N/A N/A 14579 14598 TGACAAGCCCATCCTGTCTC 102 1940
1239588 N/A N/A 14918 14937 ATTTTCTCTCCCAGCATACA 109 1941
1239610 N/A N/A 15203 15222 ACAAGCAGAGTTAAAGTACT 77 1942
1239632 N/A N/A 15332 15351 CTGGATAATATTCATAAAAA 95 1943
1239654 N/A N/A 15410 15429 CTTTATCACCCAATTAGCTG 73 1944
1239676 N/A N/A 15458 15477 AACTGTTGCCAATTTTAGAA 86 1945
1239698 N/A N/A 15663 15682 ATATACTGGAACACTGAAGT 61 1946
1239720 N/A N/A 15732 15751 TACCTGCTGTACCCTAGGTC 86 1947
1239742 N/A N/A 15819 15838 TCTTTTCAAATTAAAGATCT 105 1948
1239764 N/A N/A 15850 15869 TGGAGAATGTACATTCATCA 33 1949
1239786 N/A N/A 15911 15930 CTAATTTTTGTACCAAAACA 106 1950
1239808 N/A N/A 16116 16135 AGTGCATAGCAATGGTATCA 34 1951
表 27 PRNP RNA之減少
化合物 ID SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') PRNP (% UTC) RTS 42354 SEQ ID NO
1201142 1963 1982 17754 17773 GCCACATATAGGGTCCTTTA 8 66
1238119 48 67 3141 3160 CATCTTTAATTGGAAATTCG 98 1952
1238141 109 128 3202 3221 ATCAGTTGATACCGCCTGCG 120 1953
1238163 457 476 16248 16267 CATGTGGCCACAAAGAGAAC 54* 1954
1238185 590 609 16381 16400 AGGCTGCCCCCAGCCACCAC 98 1955
614 633 16405 16424
1238207 789 808 16580 16599 CGCCAAGGCCCCCCACCACT 64 1956
1238229 1187 1206 16978 16997 ACAGGAAGACCTTCCTCATC 86 1957
1238251 1385 1404 17176 17195 CTCATGATGAACTCAATCAA 58 1958
1238273 1585 1604 17376 17395 CTATGAAATCTCTACTAAGA 66 1959
1238295 1666 1685 17457 17476 GAATAAGTATCATGTGGCCT 35 1960
1238317 1807 1826 17598 17617 ATATTTACTCTTGTTGAACA 55 1961
1238339 1851 1870 17642 17661 TCACTGTGAATATGTCCTCT 9 1962
1238361 1879 1898 17670 17689 AAGCCTTTCATATATGTTAC 18 1963
1238383 1917 1936 17708 17727 AAGGGCACCATTCCCAAACA 106 1964
1238405 2000 2019 17791 17810 CAGCTGCCTTAATTACCTAT 20 1965
1238427 2039 2058 17830 17849 GGAGATTTGCCTTCAGTGTC 29 1966
1238449 2088 2107 17879 17898 AGCTCTCCTGTATGTCAAAA 17 1967
1238471 2123 2142 17914 17933 ATCATCCTCTATGATGATGG 101 1968
1238493 2152 2171 17943 17962 TCTTTGCACACTGACCATTT 15 1969
1238515 2199 2218 17990 18009 TTTTTGACAATTATGAGACA 54 1970
1238537 2242 2261 18033 18052 TCAAAAGCCAATTACAGAAA 78 1971
1238559 2272 2291 18063 18082 ATTTTTTAGATTGTCTCCCT 43 1972
1238581 2302 2321 18093 18112 ATCATATTTCTGTCATCTCC 23 1973
1238603 2331 2350 18122 18141 AACAGAATTTCTTTTTCCAC 43 1974
1238625 2377 2396 18168 18187 GACAATATCAAACAATTCAG 22 1975
1238647 2425 2444 18216 18235 TGCAAGCCAATAATAACATT 25 1976
1238669 2521 2540 18312 18331 TTCAGATGTTAACTGCTCTA 35 1977
1238691 2579 2598 18370 18389 AAAGGGTTTCCCACATATTA 49 1978
1238713 2722 2741 18513 18532 TTATATAACAAAACAAGAAC 88 1979
1238735 N/A N/A 4743 4762 ATGCTCTCAGAACAAGAAAA 53 1980
1238757 N/A N/A 4824 4843 TTAATCCTATTCTACCAGGA 78 1981
1238779 N/A N/A 4871 4890 CCAATTCCCTGTTCCTATGT 42 1982
1238801 N/A N/A 4901 4920 TTGATTTTTCCAGAAGTTTA 36 1983
1238823 N/A N/A 4963 4982 AAGTAAAATTGCTCCTTTCC 58 1984
1238845 N/A N/A 5040 5059 CACATCCTACCCCTCTGCCT 95 1985
1238867 N/A N/A 5096 5115 TTAATATTTTCCTTTCGGTG 33 1986
1238889 N/A N/A 5124 5143 ATCATTTTGCCATTTATCTA 24 1987
1238911 N/A N/A 5179 5198 TGTAAAATGATAACCCAAAC 63 1988
1238933 N/A N/A 5324 5343 GTCCAAGGTCACAAAATTGA 74 1989
1238955 N/A N/A 5425 5444 CGAAATGCCCCCAATAACTC 51 1990
1238977 N/A N/A 5572 5591 TAGATCATTCTGCTAGGAAT 35 1991
1238999 N/A N/A 5644 5663 TAATGTGTCATAATTTTCTT 64 1992
1239021 N/A N/A 5703 5722 CCACATATCACAGGCTCCAA 31 1993
1239043 N/A N/A 5742 5761 TGCAGTTAATAACCCACTTT 44 1994
1239065 N/A N/A 5861 5880 GAGAGCAATATATTCACCAA 20 1995
1239087 N/A N/A 6040 6059 ACTAAATCATTAATCAACTA 91 1996
1239109 N/A N/A 6306 6325 TGATCACAGCCTTTCCTGAC 69 1997
1239131 N/A N/A 6431 6450 TCAGCATAATTCTAAAAATC 95 1998
1239153 N/A N/A 6507 6526 TGGTGCAGAAACTTCTGTTA 69 1999
1239175 N/A N/A 6713 6732 ATTTTATAATGCTGTAGCCA 40 2000
1239197 N/A N/A 6861 6880 ACTGAAGGATTACCTCCCTT 64 2001
1239219 N/A N/A 7227 7246 CATAATGTCCCTTGTCTCTT 56 2002
1239241 N/A N/A 7709 7728 TCTAATTTTGTACACAATAC 61 2003
1239263 N/A N/A 8168 8187 AGCACAGGCTATCTTTCTAT 29 2004
1239285 N/A N/A 8347 8366 ATTGAGAGCTTTTCCTCTTA 106 2005
1239307 N/A N/A 8655 8674 ACAAAATTCTAGCGAAGCAA 75 2006
1239329 N/A N/A 9039 9058 GCTTTGGATCTCTTAGATTT 14 2007
1239351 N/A N/A 9417 9436 TATAATTTTTTTACCTGGAA 58 2008
1239373 N/A N/A 9636 9655 ATGAAAATCAATATCATTCC 80 2009
1239395 N/A N/A 10022 10041 TAGACATGTAAACTTTGCCA 37 2010
1239417 N/A N/A 10722 10741 AGTGTCAGAATTCTAAGGGT 36 2011
1239439 N/A N/A 10797 10816 TAGGTGACCCACAACACATT 96 2012
1239461 N/A N/A 12469 12488 AGTGTGGTACATATATGCTA 50 2013
1239483 N/A N/A 13544 13563 CTATTTGCAATTAGTGTGAT 84 2014
1239505 N/A N/A 13778 13797 CTAAGATACTCTCTGTCACC 63 2015
1239527 N/A N/A 14191 14210 TACTAAATATTTATAATGGA 103 2016
1239549 N/A N/A 14372 14391 TCTGTGCTTATTATTCATGT 51 2017
1239571 N/A N/A 14799 14818 CCATCACTTCTCACCTGATT 73 2018
1239593 N/A N/A 14927 14946 AGTGACTGAATTTTCTCTCC 66 2019
1239615 N/A N/A 15238 15257 GTGGTCATAAGCAAATCAAA 44 2020
1239637 N/A N/A 15362 15381 TTTTCATCTCCTTCAGAGCT 60 2021
1239659 N/A N/A 15417 15436 CCCTTACCTTTATCACCCAA 76 2022
1239681 N/A N/A 15508 15527 CCATGTACAGTTCAATGGTT 102 2023
1239703 N/A N/A 15683 15702 GCCGTAAAACCTATAATGGC 87 2024
1239725 N/A N/A 15748 15767 AATGATTGCTAAACAGTACC 75 2025
1239747 N/A N/A 15830 15849 AATCAAAAATCTCTTTTCAA 97 2026
1239769 N/A N/A 15874 15893 CCAGAATGACAATTTATGAC 34 2027
1239791 N/A N/A 15926 15945 GTGAATTATTTTCTTCTAAT 35 2028
表 28 PRNP RNA之減少
化合物 ID SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') PRNP (% UTC) RTS 42354 SEQ ID NO
1201142 1963 1982 17754 17773 GCCACATATAGGGTCCTTTA 11 66
1238120 49 68 3142 3161 TCATCTTTAATTGGAAATTC 95 2029
1238142 113 132 3206 3225 TTGCATCAGTTGATACCGCC 121 2030
1238164 458 477 16249 16268 CCATGTGGCCACAAAGAGAA 32* 2031
1238186 591 610 16382 16401 GAGGCTGCCCCCAGCCACCA 79 2032
615 634 16406 16425
1238208 856 875 16647 16666 TAACGGTCCTCATAGTCACT 63 2033
1238230 1189 1208 16980 16999 AAACAGGAAGACCTTCCTCA 82 2034
1238252 1397 1416 17188 17207 CATTAGCAACGGCTCATGAT 75 2035
1238274 1586 1605 17377 17396 GCTATGAAATCTCTACTAAG 15 2036
1238296 1676 1695 17467 17486 GGATTTTTTTGAATAAGTAT 31 2037
1238318 1808 1827 17599 17618 AATATTTACTCTTGTTGAAC 72 2038
1238340 1852 1871 17643 17662 TTCACTGTGAATATGTCCTC 20 2039
1238362 1881 1900 17672 17691 AGAAGCCTTTCATATATGTT 26 2040
1238384 1918 1937 17709 17728 CAAGGGCACCATTCCCAAAC 102 2041
1238406 2001 2020 17792 17811 TCAGCTGCCTTAATTACCTA 25 2042
1238428 2040 2059 17831 17850 AGGAGATTTGCCTTCAGTGT 35 2043
1238450 2090 2109 17881 17900 GCAGCTCTCCTGTATGTCAA 28 2044
1238472 2124 2143 17915 17934 CATCATCCTCTATGATGATG 104 2045
1238494 2153 2172 17944 17963 TTCTTTGCACACTGACCATT 31 2046
1238516 2200 2219 17991 18010 GTTTTTGACAATTATGAGAC 16 2047
1238538 2243 2262 18034 18053 TTCAAAAGCCAATTACAGAA 58 2048
1238560 2273 2292 18064 18083 TATTTTTTAGATTGTCTCCC 44 2049
1238582 2303 2322 18094 18113 AATCATATTTCTGTCATCTC 20 2050
1238604 2332 2351 18123 18142 TAACAGAATTTCTTTTTCCA 32 2051
1238626 2378 2397 18169 18188 TGACAATATCAAACAATTCA 48 2052
1238648 2427 2446 18218 18237 AGTGCAAGCCAATAATAACA 34 2053
1238670 2523 2542 18314 18333 ACTTCAGATGTTAACTGCTC 21 2054
1238692 2602 2621 18393 18412 ATTGTAAGCCTAAGGACCAC 49 2055
1238714 2723 2742 18514 18533 TTTATATAACAAAACAAGAA 89 2056
1238736 N/A N/A 4744 4763 GATGCTCTCAGAACAAGAAA 49 2057
1238758 N/A N/A 4826 4845 CCTTAATCCTATTCTACCAG 78 2058
1238780 N/A N/A 4874 4893 TATCCAATTCCCTGTTCCTA 48 2059
1238802 N/A N/A 4902 4921 GTTGATTTTTCCAGAAGTTT 9 2060
1238824 N/A N/A 4964 4983 TAAGTAAAATTGCTCCTTTC 76 2061
1238846 N/A N/A 5042 5061 ATCACATCCTACCCCTCTGC 77 2062
1238868 N/A N/A 5097 5116 CTTAATATTTTCCTTTCGGT 37 2063
1238890 N/A N/A 5125 5144 CATCATTTTGCCATTTATCT 30 2064
1238912 N/A N/A 5183 5202 TAGATGTAAAATGATAACCC 43 2065
1238934 N/A N/A 5345 5364 GATCAGGAAATTAGGTAGCC 39 2066
1238956 N/A N/A 5426 5445 TCGAAATGCCCCCAATAACT 59 2067
1238978 N/A N/A 5577 5596 AATTTTAGATCATTCTGCTA 82 2068
1239000 N/A N/A 5650 5669 TTCAGTTAATGTGTCATAAT 22 2069
1239022 N/A N/A 5704 5723 CCCACATATCACAGGCTCCA 59 2070
1239044 N/A N/A 5746 5765 CAGGTGCAGTTAATAACCCA 70 2071
1239066 N/A N/A 5862 5881 TGAGAGCAATATATTCACCA 15 2072
1239088 N/A N/A 6041 6060 TACTAAATCATTAATCAACT 117 2073
1239110 N/A N/A 6307 6326 GTGATCACAGCCTTTCCTGA 83 2074
1239132 N/A N/A 6432 6451 TTCAGCATAATTCTAAAAAT 102 2075
1239154 N/A N/A 6508 6527 GTGGTGCAGAAACTTCTGTT 64 2076
1239176 N/A N/A 6721 6740 TAGGAGTTATTTTATAATGC 39 2077
1239198 N/A N/A 6872 6891 TAATGCTTTTCACTGAAGGA 57 2078
1239220 N/A N/A 7254 7273 ATGTCAAACAACCCCCGACC 108 2079
1239242 N/A N/A 7714 7733 CTCTTTCTAATTTTGTACAC 101 2080
1239264 N/A N/A 8182 8201 ATTATCCCCCCATGAGCACA 58 2081
1239286 N/A N/A 8348 8367 AATTGAGAGCTTTTCCTCTT 99 2082
1239308 N/A N/A 8660 8679 TCTTAACAAAATTCTAGCGA 107 2083
1239330 N/A N/A 9064 9083 AAGGTAATTTTATAACCCCC 69 2084
1239352 N/A N/A 9418 9437 GTATAATTTTTTTACCTGGA 8 2085
1239374 N/A N/A 9640 9659 TTCAATGAAAATCAATATCA 101 2086
1239396 N/A N/A 10037 10056 CCAAGAGTTTCAGTATAGAC 16 2087
1239418 N/A N/A 10734 10753 ACACACATTTCAAGTGTCAG 54 2088
1239440 N/A N/A 10811 10830 GCCACAGCTATATATAGGTG 104 2089
1239462 N/A N/A 12545 12564 TCATTGCAAAACTATCCACA 77 2090
1239484 N/A N/A 13546 13565 CACTATTTGCAATTAGTGTG 82 2091
1239506 N/A N/A 13779 13798 TCTAAGATACTCTCTGTCAC 79 2092
1239528 N/A N/A 14210 14229 AAGGAATAATCAAACTAAAT 94 2093
1239550 N/A N/A 14382 14401 TGTTATTTCCTCTGTGCTTA 33 2094
1239572 N/A N/A 14802 14821 CTTCCATCACTTCTCACCTG 70 2095
1239594 N/A N/A 14928 14947 GAGTGACTGAATTTTCTCTC 107 2096
1239616 N/A N/A 15267 15286 ACATTATTGAAATGGGAAGT 50 2097
1239638 N/A N/A 15363 15382 TTTTTCATCTCCTTCAGAGC 74 2098
1239660 N/A N/A 15418 15437 CCCCTTACCTTTATCACCCA 119 2099
1239682 N/A N/A 15516 15535 ACCATATACCATGTACAGTT 7 2100
1239704 N/A N/A 15686 15705 TGTGCCGTAAAACCTATAAT 69 2101
1239726 N/A N/A 15749 15768 AAATGATTGCTAAACAGTAC 78 2102
1239748 N/A N/A 15831 15850 AAATCAAAAATCTCTTTTCA 135 2103
1239770 N/A N/A 15875 15894 TCCAGAATGACAATTTATGA 57 2104
1239792 N/A N/A 15928 15947 GAGTGAATTATTTTCTTCTA 16 2105
表 29 PRNP RNA之減少
化合物 ID SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') PRNP (% UTC) RTS 42354 SEQ ID NO
1201142 1963 1982 17754 17773 GCCACATATAGGGTCCTTTA 13 66
1238121 50 69 3143 3162 ATCATCTTTAATTGGAAATT 106 2106
1238143 117 136 3210 3229 ACACTTGCATCAGTTGATAC 126 2107
1238165 467 486 16258 16277 CAGGTCACTCCATGTGGCCA 91* 2108
1238187 592 611 16383 16402 TGAGGCTGCCCCCAGCCACC 103 2109
616 635 16407 16426
1238209 857 876 16648 16667 GTAACGGTCCTCATAGTCAC 83 2110
1238231 1197 1216 16988 17007 GATGGTGAAAACAGGAAGAC 82 2111
1238253 1419 1438 17210 17229 TGTTATACTTTTACTGGCCT 57 2112
1238275 1588 1607 17379 17398 TAGCTATGAAATCTCTACTA 42 2113
1238297 1677 1696 17468 17487 AGGATTTTTTTGAATAAGTA 51 2114
1238319 1810 1829 17601 17620 ACAATATTTACTCTTGTTGA 31 2115
1238341 1853 1872 17644 17663 GTTCACTGTGAATATGTCCT 4 2116
1238363 1882 1901 17673 17692 CAGAAGCCTTTCATATATGT 25 2117
1238385 1919 1938 17710 17729 CCAAGGGCACCATTCCCAAA 87 2118
1238407 2002 2021 17793 17812 TTCAGCTGCCTTAATTACCT 38 2119
1238429 2041 2060 17832 17851 AAGGAGATTTGCCTTCAGTG 53 2120
1238451 2091 2110 17882 17901 TGCAGCTCTCCTGTATGTCA 32 2121
1238473 2125 2144 17916 17935 ACATCATCCTCTATGATGAT 107 2122
1238495 2154 2173 17945 17964 TTTCTTTGCACACTGACCAT 29 2123
1238517 2201 2220 17992 18011 GGTTTTTGACAATTATGAGA 4 2124
1238539 2245 2264 18036 18055 GATTCAAAAGCCAATTACAG 43 2125
1238561 2274 2293 18065 18084 ATATTTTTTAGATTGTCTCC 52 2126
1238583 2304 2323 18095 18114 CAATCATATTTCTGTCATCT 26 2127
1238605 2333 2352 18124 18143 TTAACAGAATTTCTTTTTCC 58 2128
1238627 2379 2398 18170 18189 GTGACAATATCAAACAATTC 43 2129
1238649 2429 2448 18220 18239 AAAGTGCAAGCCAATAATAA 60 2130
1238671 2525 2544 18316 18335 ACACTTCAGATGTTAACTGC 34 2131
1238693 2604 2623 18395 18414 ACATTGTAAGCCTAAGGACC 31 2132
1238715 2725 2744 18516 18535 TTTTTATATAACAAAACAAG 91 2133
1238737 N/A N/A 4745 4764 TGATGCTCTCAGAACAAGAA 39 2134
1238759 N/A N/A 4827 4846 TCCTTAATCCTATTCTACCA 92 2135
1238781 N/A N/A 4875 4894 TTATCCAATTCCCTGTTCCT 67 2136
1238803 N/A N/A 4903 4922 TGTTGATTTTTCCAGAAGTT 15 2137
1238825 N/A N/A 4965 4984 GTAAGTAAAATTGCTCCTTT 35 2138
1238847 N/A N/A 5044 5063 AAATCACATCCTACCCCTCT 80 2139
1238869 N/A N/A 5098 5117 TCTTAATATTTTCCTTTCGG 30 2140
1238891 N/A N/A 5131 5150 ATGACTCATCATTTTGCCAT 47 2141
1238913 N/A N/A 5193 5212 GTTATTTTAATAGATGTAAA 106 2142
1238935 N/A N/A 5379 5398 TCATTTCCTCCATTCTATGA 95 2143
1238957 N/A N/A 5449 5468 TTAACAAAATGTTTGTCACT 71 2144
1238979 N/A N/A 5579 5598 CTAATTTTAGATCATTCTGC 44 2145
1239001 N/A N/A 5653 5672 CATTTCAGTTAATGTGTCAT 30 2146
1239023 N/A N/A 5710 5729 TTTTTCCCCACATATCACAG 61 2147
1239045 N/A N/A 5782 5801 TCAGATTTTTCACATATGCG 12 2148
1239067 N/A N/A 5864 5883 AGTGAGAGCAATATATTCAC 70 2149
1239089 N/A N/A 6054 6073 CCAATACACAAATTACTAAA 87 2150
1239111 N/A N/A 6314 6333 AGAGCTTGTGATCACAGCCT 75 2151
1239133 N/A N/A 6442 6461 CCTTACATAATTCAGCATAA 44 2152
1239155 N/A N/A 6526 6545 GCCATGTTCAGTGTCAGTGT 34 2153
1239177 N/A N/A 6723 6742 CTTAGGAGTTATTTTATAAT 81 2154
1239199 N/A N/A 6874 6893 TATAATGCTTTTCACTGAAG 66 2155
1239221 N/A N/A 7259 7278 GGCAAATGTCAAACAACCCC 80 2156
1239243 N/A N/A 7715 7734 TCTCTTTCTAATTTTGTACA 97 2157
1239265 N/A N/A 8187 8206 CATTAATTATCCCCCCATGA 65 2158
1239287 N/A N/A 8393 8412 CCACATATGACAAGGTCACA 61 2159
1239309 N/A N/A 8702 8721 GCAGTATAGGCCAATATCCC 47 2160
1239331 N/A N/A 9065 9084 AAAGGTAATTTTATAACCCC 73 2161
1239353 N/A N/A 9421 9440 TAGGTATAATTTTTTTACCT 111 2162
1239375 N/A N/A 9650 9669 TTGAAAAGTTTTCAATGAAA 106 2163
1239397 N/A N/A 10090 10109 GCCATCTACTGAAATAGGAC 105 2164
1239419 N/A N/A 10735 10754 AACACACATTTCAAGTGTCA 88 2165
1239441 N/A N/A 11088 11107 GTACCATAACCTTTTTTTTT 40 2166
1239463 N/A N/A 12638 12657 CGGAAATATCATTCGACTCA 47 2167
1239485 N/A N/A 13548 13567 GACACTATTTGCAATTAGTG 91 2168
1239507 N/A N/A 13780 13799 ATCTAAGATACTCTCTGTCA 120 2169
1239529 N/A N/A 14213 14232 CATAAGGAATAATCAAACTA 102 2170
1239551 N/A N/A 14383 14402 ATGTTATTTCCTCTGTGCTT 36 2171
1239573 N/A N/A 14808 14827 TCGGTGCTTCCATCACTTCT 77 2172
1239595 N/A N/A 14930 14949 TAGAGTGACTGAATTTTCTC 131 2173
1239617 N/A N/A 15269 15288 TAACATTATTGAAATGGGAA 81 2174
1239639 N/A N/A 15366 15385 TTATTTTTCATCTCCTTCAG 65 2175
1239661 N/A N/A 15419 15438 ACCCCTTACCTTTATCACCC 75 2176
1239683 N/A N/A 15517 15536 CACCATATACCATGTACAGT 22 2177
1239705 N/A N/A 15687 15706 GTGTGCCGTAAAACCTATAA 51 2178
1239727 N/A N/A 15761 15780 ATGACAATAGTAAAATGATT 98 2179
1239749 N/A N/A 15832 15851 CAAATCAAAAATCTCTTTTC 97 2180
1239771 N/A N/A 15877 15896 CATCCAGAATGACAATTTAT 95 2181
1239793 N/A N/A 15932 15951 TTATGAGTGAATTATTTTCT 63 2182
表 30 PRNP RNA之減少
化合物 ID SEQ ID NO: 3 起始位點 SEQ ID NO: 3 終止位點 序列 (5' 至 3') PRNP (% UTC) SEQ ID NO
1238727 216 235 TGCTCTGAAAAGCGAAGCCA 97 2183
實例 2 ：在活體外單劑量之含有混合核苷間鍵聯之 5-10-5 MOE 間隔體對人類 PRNP RNA 之效應
合成與人類PRNP核酸互補之經修飾寡核苷酸並測試其在活體外對PRNP RNA水準之效應。
下表中之經修飾寡核苷酸係含有混合核苷間鍵聯之5-10-5 MOE間隔體。間隔體之長度為20個核苷，其中中心間隙區段由10個2’-β-D-去氧核苷組成且3’及5’翼各自由5個2’-MOE修飾之核苷組成。間隔體之糖基元係(5’至3’)：eeeeeddddddddddeeeee；其中「d」代表2’-β-D-去氧核糖基糖，且『e』代表2’-MOE修飾之核糖基糖。間隔體之核苷間鍵聯基元係(5’至3’)：sooosssssssssssooss；其中『o』代表磷酸二酯核苷間鍵聯且『s』代表硫代磷酸酯核苷間鍵聯。每一胞嘧啶殘基為5-甲基胞嘧啶。
「起始位點」指示人類序列中與間隔體互補之最5’-核苷。「終止位點」指示人類序列中與間隔體互補之最3’-核苷。下表中所列示之每一經修飾寡核苷酸與人類PRNP核酸序列SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 2互補，如所指示。『N/A』指示經修飾之寡核苷酸不與具有100%互補性之該特定核酸互補。如下文所顯示，與人類PRNP之核鹼基序列互補之經修飾寡核苷酸使人類PRNP RNA之量減少。
藉由自由攝取用4,000 nM之經修飾寡核苷酸處理以20,000個細胞/孔之密度培養之A-431細胞。約48小時之處理期後，自細胞分離總RNA且藉由定量實時RTPCR使用引子探針集RTS42354量測PRNP RNA水準，如實例1中所述。使用RIBOGREEN®將PRNP RNA水準正規化。結果呈現於下表中，正規化至未經處理之對照細胞(UTC)中之PRNP RNA水準。用星號(*)標記之值來自與引子探針集之擴增子區互補之寡核苷酸。可使用其他分析來量測與擴增子區互補之經修飾寡核苷酸之效力及功效。表 31 PRNP RNA之減少
化合物 ID SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') PRNP (% UTC) SEQ ID NO
1201142 1963 1982 17754 17773 GCCACATATAGGGTCCTTTA 6 66
1270212 420 439 16211 16230 GGTTCGCCATAATGACTGCT 2* 2184
1270213 423 442 16214 16233 CAAGGTTCGCCATAATGACT 23* 2185
1270218 506 525 16297 16316 GTTCCATCCTCCAGGCTTCG 5* 2186
1270219 507 526 16298 16317 TGTTCCATCCTCCAGGCTTC 11* 2187
1270224 516 535 16307 16326 TGCCCCCAGTGTTCCATCCT 5* 2188
1270225 517 536 16308 16327 CTGCCCCCAGTGTTCCATCC 5 2189
1270230 1335 1354 17126 17145 CTATGTTTTCCAGTGCCCAT 12 2190
1270231 1337 1356 17128 17147 CTCTATGTTTTCCAGTGCCC 4 2191
1270236 1425 1444 17216 17235 ATTTGCTGTTATACTTTTAC 6 2192
1270237 1426 1445 17217 17236 TATTTGCTGTTATACTTTTA 17 2193
1270242 1455 1474 17246 17265 CCAAAAATAAGTCCAGATTA 27 2194
1270243 1456 1475 17247 17266 TCCAAAAATAAGTCCAGATT 30 2195
1270248 1512 1531 17303 17322 CAAAGGTATTTCAGACTGTT 9 2196
1270249 1513 1532 17304 17323 GCAAAGGTATTTCAGACTGT 16 2197
1270254 1559 1578 17350 17369 ATTAGTATACTGAGCTCTAG 36 2198
1270255 1565 1584 17356 17375 TAGGGCATTAGTATACTGAG 3 2199
1270260 1618 1637 17409 17428 GGTTTTCTTAAAATGGAAAA 72 2200
1270261 1622 1641 17413 17432 GTCGGGTTTTCTTAAAATGG 10 2201
1270266 1827 1846 17618 17637 AGAGGTTCAGTGTTGTGACA 17 2202
1270267 1841 1860 17632 17651 TATGTCCTCTAGCCAGAGGT 75 2203
1270272 1856 1875 17647 17666 TATGTTCACTGTGAATATGT 26 2204
1270273 1871 1890 17662 17681 CATATATGTTACAGTTATGT 35 2205
1270278 1895 1914 17686 17705 TGATTTCAAGTCCCAGAAGC 23 2206
1270279 1960 1979 17751 17770 ACATATAGGGTCCTTTAAAC 55 2207
1270284 1971 1990 17762 17781 AAAGGAATGCCACATATAGG 16 2208
1270285 1973 1992 17764 17783 AGAAAGGAATGCCACATATA 32 2209
1270290 2006 2025 17797 17816 ACTTTTCAGCTGCCTTAATT 33 2210
1270291 2007 2026 17798 17817 TACTTTTCAGCTGCCTTAAT 30 2211
1270296 2072 2091 17863 17882 AAAATCATTCTGGTTTCCAG 22 2212
1270297 2073 2092 17864 17883 CAAAATCATTCTGGTTTCCA 20 2213
1270302 2150 2169 17941 17960 TTTGCACACTGACCATTTTT 42 2214
1270303 2151 2170 17942 17961 CTTTGCACACTGACCATTTT 26 2215
1270308 2202 2221 17993 18012 TGGTTTTTGACAATTATGAG 4 2216
1270309 2203 2222 17994 18013 CTGGTTTTTGACAATTATGA 2 2217
1270314 2290 2309 18081 18100 TCATCTCCAACCTAAGATAT 52 2218
1270315 2323 2342 18114 18133 TTCTTTTTCCACTTCAAATC 50 2219
1270320 2358 2377 18149 18168 GGGAATAATTTTACTTTAAT 26 2220
1270321 2359 2378 18150 18169 AGGGAATAATTTTACTTTAA 14 2221
1270326 2419 2438 18210 18229 CCAATAATAACATTGCAGAA 18 2222
1270327 2421 2440 18212 18231 AGCCAATAATAACATTGCAG 9 2223
1270332 2573 2592 18364 18383 TTTCCCACATATTAAGTATT 43 2224
1270333 2577 2596 18368 18387 AGGGTTTCCCACATATTAAG 33 2225
1270338 2612 2631 18403 18422 TTCAGTGCACATTGTAAGCC 13 2226
1270339 N/A N/A 4894 4913 TTCCAGAAGTTTAACATATT 29 2227
1270344 N/A N/A 4908 4927 AGCGTTGTTGATTTTTCCAG 9 2228
1270350 N/A N/A 4998 5017 TTTTTTTCACTGTAAGACCT 31 2229
1270356 N/A N/A 5072 5091 AGACTTGTGTTAGATATAAA 35 2230
1270362 N/A N/A 5081 5100 CGGTGTGGAAGACTTGTGTT 15 2231
1270368 N/A N/A 5190 5209 ATTTTAATAGATGTAAAATG 97 2232
1270374 N/A N/A 5517 5536 CAGGTAAGTTCTCAGGAGTG 12 2233
1270380 N/A N/A 5530 5549 GTTTCTTCCATTGCAGGTAA 2 2234
1270386 N/A N/A 5538 5557 GTTTGTTTGTTTCTTCCATT 2 2235
1270392 N/A N/A 5607 5626 TATACATTTAGGCTCTTTTC 22 2236
1270398 N/A N/A 5636 5655 CATAATTTTCTTAGCTACTG 32 2237
1270404 N/A N/A 5674 5693 TTTTAGTGGTTACATAATGT 66 2238
1270410 N/A N/A 5779 5798 GATTTTTCACATATGCGTTC 8 2239
1270416 N/A N/A 5794 5813 GTGCTTTTCCTTTCAGATTT 21 2240
1270422 N/A N/A 5855 5874 AATATATTCACCAAAGGAAA 63 2241
1270428 N/A N/A 6216 6235 ATCTGTTGTGGTTCAGCTAA 42 2242
1270434 N/A N/A 6224 6243 TATGTACAATCTGTTGTGGT 19 2243
1270440 N/A N/A 6496 6515 CTTCTGTTATGTTATTATTG 34 2244
1270446 N/A N/A 7280 7299 TAATTAGTTACATCGGGAAG 64 2245
1270452 N/A N/A 7387 7406 TAGTAAGAACTTATCCCAAG 59 2246
1270458 N/A N/A 8039 8058 ATGGCACTTTCTTTTTATTT 20 2247
1270464 N/A N/A 8166 8185 CACAGGCTATCTTTCTATTT 46 2248
1270470 N/A N/A 9024 9043 GATTTTTGGACGGGAGATTT 57 2249
1270476 N/A N/A 9034 9053 GGATCTCTTAGATTTTTGGA 40 2250
1270482 N/A N/A 9042 9061 TTTGCTTTGGATCTCTTAGA 23 2251
1270488 N/A N/A 9358 9377 CAGGGTGGTAGTTTTTCAAA 10 2252
1270494 N/A N/A 9686 9705 ATTAATAGGTTAGGAAGAAA 91 2253
1270500 N/A N/A 9694 9713 GGAGCTCTATTAATAGGTTA 63 2254
1270506 N/A N/A 9984 10003 GTGGGAGTATCAATTTAAGC 46 2255
1270512 N/A N/A 11334 11353 TGTTGTTTCTTTTCTGGTAG 12 2256
1270518 N/A N/A 14380 14399 TTATTTCCTCTGTGCTTATT 54 2257
1270524 N/A N/A 15164 15183 TTTTTGGAGGCTCTTTTAGG 53 2258
1270530 N/A N/A 15515 15534 CCATATACCATGTACAGTTC 17 2259
1270536 N/A N/A 15623 15642 GGATGATCTGCAATTGTTTT 24 2260
表 32 PRNP RNA之減少
化合物 ID SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') PRNP (% UTC) SEQ ID NO
1201142 1963 1982 17754 17773 GCCACATATAGGGTCCTTTA 7 66
1270214 425 444 16216 16235 GCCAAGGTTCGCCATAATGA 10* 2261
1270220 509 528 16300 16319 AGTGTTCCATCCTCCAGGCT 5* 2262
1270226 518 537 16309 16328 GCTGCCCCCAGTGTTCCATC 12* 2263
1270232 1338 1357 17129 17148 ACTCTATGTTTTCCAGTGCC 7 2264
1270238 1427 1446 17218 17237 TTATTTGCTGTTATACTTTT 31 2265
1270244 1458 1477 17249 17268 AGTCCAAAAATAAGTCCAGA 12 2266
1270250 1515 1534 17306 17325 AGGCAAAGGTATTTCAGACT 3 2267
1270256 1566 1585 17357 17376 ATAGGGCATTAGTATACTGA 5 2268
1270262 1623 1642 17414 17433 TGTCGGGTTTTCTTAAAATG 16 2269
1270268 1843 1862 17634 17653 AATATGTCCTCTAGCCAGAG 37 2270
1270274 1872 1891 17663 17682 TCATATATGTTACAGTTATG 22 2271
1270280 1961 1980 17752 17771 CACATATAGGGTCCTTTAAA 30 2272
1270286 1992 2011 17783 17802 TTAATTACCTATAGTTTAAA 42 2273
1270292 2008 2027 17799 17818 TTACTTTTCAGCTGCCTTAA 19 2274
1270298 2084 2103 17875 17894 CTCCTGTATGTCAAAATCAT 55 2275
1270304 2169 2188 17960 17979 AATGCAAGCAGTTCTTTTCT 14 2276
1270310 2204 2223 17995 18014 TCTGGTTTTTGACAATTATG 3 2277
1270316 2324 2343 18115 18134 TTTCTTTTTCCACTTCAAAT 26 2278
1270322 2365 2384 18156 18175 CAATTCAGGGAATAATTTTA 61 2279
1270328 2423 2442 18214 18233 CAAGCCAATAATAACATTGC 28 2280
1270334 2605 2624 18396 18415 CACATTGTAAGCCTAAGGAC 20 2281
1270340 N/A N/A 4897 4916 TTTTTCCAGAAGTTTAACAT 69 2282
1270345 N/A N/A 4910 4929 AGAGCGTTGTTGATTTTTCC 4 2283
1270346 N/A N/A 4935 4954 TTTTTTCCTTTCTTCTACAA 117 2284
1270351 N/A N/A 5000 5019 GCTTTTTTTCACTGTAAGAC 2 2285
1270352 N/A N/A 5001 5020 AGCTTTTTTTCACTGTAAGA 8 2286
1270357 N/A N/A 5073 5092 AAGACTTGTGTTAGATATAA 24 2287
1270358 N/A N/A 5074 5093 GAAGACTTGTGTTAGATATA 10 2288
1270363 N/A N/A 5126 5145 TCATCATTTTGCCATTTATC 10 2289
1270364 N/A N/A 5127 5146 CTCATCATTTTGCCATTTAT 7 2290
1270369 N/A N/A 5192 5211 TTATTTTAATAGATGTAAAA 83 2291
1270370 N/A N/A 5194 5213 GGTTATTTTAATAGATGTAA 4 2292
1270375 N/A N/A 5519 5538 TGCAGGTAAGTTCTCAGGAG 12 2293
1270376 N/A N/A 5521 5540 ATTGCAGGTAAGTTCTCAGG 7 2294
1270381 N/A N/A 5532 5551 TTGTTTCTTCCATTGCAGGT 17 2295
1270382 N/A N/A 5533 5552 TTTGTTTCTTCCATTGCAGG 27 2296
1270387 N/A N/A 5540 5559 TTGTTTGTTTGTTTCTTCCA 4 2297
1270388 N/A N/A 5597 5616 GGCTCTTTTCCAGGTGTTCT 9 2298
1270393 N/A N/A 5608 5627 TTATACATTTAGGCTCTTTT 21 2299
1270394 N/A N/A 5610 5629 TGTTATACATTTAGGCTCTT 8 2300
1270399 N/A N/A 5637 5656 TCATAATTTTCTTAGCTACT 32 2301
1270400 N/A N/A 5640 5659 GTGTCATAATTTTCTTAGCT 7 2302
1270405 N/A N/A 5711 5730 GTTTTTCCCCACATATCACA 21 2303
1270406 N/A N/A 5715 5734 GTCAGTTTTTCCCCACATAT 7 2304
1270411 N/A N/A 5780 5799 AGATTTTTCACATATGCGTT 12 2305
1270412 N/A N/A 5781 5800 CAGATTTTTCACATATGCGT 11 2306
1270417 N/A N/A 5796 5815 CTGTGCTTTTCCTTTCAGAT 18 2307
1270418 N/A N/A 5798 5817 TTCTGTGCTTTTCCTTTCAG 29 2308
1270423 N/A N/A 5856 5875 CAATATATTCACCAAAGGAA 45 2309
1270424 N/A N/A 5858 5877 AGCAATATATTCACCAAAGG 13 2310
1270429 N/A N/A 6217 6236 AATCTGTTGTGGTTCAGCTA 18 2311
1270430 N/A N/A 6218 6237 CAATCTGTTGTGGTTCAGCT 11 2312
1270435 N/A N/A 6488 6507 ATGTTATTATTGTTATTTGA 42 2313
1270436 N/A N/A 6490 6509 TTATGTTATTATTGTTATTT 71 2314
1270441 N/A N/A 6498 6517 AACTTCTGTTATGTTATTAT 33 2315
1270442 N/A N/A 6565 6584 CAGAGAATCTTTCACCTTGG 21 2316
1270447 N/A N/A 7281 7300 TTAATTAGTTACATCGGGAA 31 2317
1270448 N/A N/A 7285 7304 AAGCTTAATTAGTTACATCG 32 2318
1270453 N/A N/A 7391 7410 GAGCTAGTAAGAACTTATCC 50 2319
1270454 N/A N/A 7393 7412 CAGAGCTAGTAAGAACTTAT 26 2320
1270459 N/A N/A 8041 8060 AAATGGCACTTTCTTTTTAT 20 2321
1270460 N/A N/A 8156 8175 CTTTCTATTTGTGTCTCCTT 22 2322
1270465 N/A N/A 8167 8186 GCACAGGCTATCTTTCTATT 16 2323
1270466 N/A N/A 8169 8188 GAGCACAGGCTATCTTTCTA 22 2324
1270471 N/A N/A 9026 9045 TAGATTTTTGGACGGGAGAT 28 2325
1270472 N/A N/A 9027 9046 TTAGATTTTTGGACGGGAGA 41 2326
1270477 N/A N/A 9036 9055 TTGGATCTCTTAGATTTTTG 35 2327
1270483 N/A N/A 9044 9063 TGTTTGCTTTGGATCTCTTA 20 2328
1270489 N/A N/A 9413 9432 ATTTTTTTACCTGGAAAATC 72 2329
1270495 N/A N/A 9687 9706 TATTAATAGGTTAGGAAGAA 70 2330
1270501 N/A N/A 9696 9715 CAGGAGCTCTATTAATAGGT 24 2331
1270507 N/A N/A 9985 10004 AGTGGGAGTATCAATTTAAG 42 2332
1270513 N/A N/A 11337 11356 TGTTGTTGTTTCTTTTCTGG 7 2333
1270519 N/A N/A 14381 14400 GTTATTTCCTCTGTGCTTAT 12 2334
1270525 N/A N/A 15165 15184 GTTTTTGGAGGCTCTTTTAG 41 2335
1270531 N/A N/A 15518 15537 TCACCATATACCATGTACAG 50 2336
1270537 N/A N/A 15626 15645 CTGGGATGATCTGCAATTGT 40 2337
表 33 PRNP RNA之減少
化合物 ID SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') PRNP (% UTC) SEQ ID NO
1201142 1963 1982 17754 17773 GCCACATATAGGGTCCTTTA 6 66
1270215 427 446 16218 16237 CAGCCAAGGTTCGCCATAAT 19* 2338
1270216 503 522 16294 16313 CCATCCTCCAGGCTTCGGGC 13* 2339
1270221 511 530 16302 16321 CCAGTGTTCCATCCTCCAGG 4* 2340
1270222 514 533 16305 16324 CCCCCAGTGTTCCATCCTCC 6* 2341
1270227 1331 1350 17122 17141 GTTTTCCAGTGCCCATCAGT 13 2342
1270228 1333 1352 17124 17143 ATGTTTTCCAGTGCCCATCA 9 2343
1270233 1339 1358 17130 17149 TACTCTATGTTTTCCAGTGC 19 2344
1270234 1422 1441 17213 17232 TGCTGTTATACTTTTACTGG 6 2345
1270239 1429 1448 17220 17239 GGTTATTTGCTGTTATACTT 3 2346
1270240 1452 1471 17243 17262 AAAATAAGTCCAGATTAACC 66 2347
1270245 1459 1478 17250 17269 AAGTCCAAAAATAAGTCCAG 25 2348
1270246 1509 1528 17300 17319 AGGTATTTCAGACTGTTCTG 7 2349
1270251 1516 1535 17307 17326 CAGGCAAAGGTATTTCAGAC 14 2350
1270252 1517 1536 17308 17327 CCAGGCAAAGGTATTTCAGA 16 2351
1270257 1567 1586 17358 17377 GATAGGGCATTAGTATACTG 4 2352
1270258 1569 1588 17360 17379 AAGATAGGGCATTAGTATAC 28 2353
1270263 1625 1644 17416 17435 GTTGTCGGGTTTTCTTAAAA 12 2354
1270264 1820 1839 17611 17630 CAGTGTTGTGACAATATTTA 7 2355
1270269 1844 1863 17635 17654 GAATATGTCCTCTAGCCAGA 23 2356
1270270 1849 1868 17640 17659 ACTGTGAATATGTCCTCTAG 6 2357
1270275 1878 1897 17669 17688 AGCCTTTCATATATGTTACA 18 2358
1270276 1880 1899 17671 17690 GAAGCCTTTCATATATGTTA 8 2359
1270281 1964 1983 17755 17774 TGCCACATATAGGGTCCTTT 5 2360
1270287 1999 2018 17790 17809 AGCTGCCTTAATTACCTATA 14 2361
1270293 2011 2030 17802 17821 AATTTACTTTTCAGCTGCCT 10 2362
1270299 2105 2124 17896 17915 GGTGCTTTCACAACTGCAGC 37 2363
1270305 2171 2190 17962 17981 GAAATGCAAGCAGTTCTTTT 23 2364
1270311 2206 2225 17997 18016 ATTCTGGTTTTTGACAATTA 11 2365
1270317 2325 2344 18116 18135 ATTTCTTTTTCCACTTCAAA 15 2366
1270323 2415 2434 18206 18225 TAATAACATTGCAGAAAAGT 65 2367
1270329 2569 2588 18360 18379 CCACATATTAAGTATTCAGT 3 2368
1270335 2606 2625 18397 18416 GCACATTGTAAGCCTAAGGA 2 2369
1270341 N/A N/A 4900 4919 TGATTTTTCCAGAAGTTTAA 42 2370
1270347 N/A N/A 4936 4955 ATTTTTTCCTTTCTTCTACA 78 2371
1270353 N/A N/A 5010 5029 TTACTGGTTAGCTTTTTTTC 44 2372
1270359 N/A N/A 5075 5094 GGAAGACTTGTGTTAGATAT 7 2373
1270365 N/A N/A 5129 5148 GACTCATCATTTTGCCATTT 10 2374
1270371 N/A N/A 5197 5216 TTTGGTTATTTTAATAGATG 62 2375
1270377 N/A N/A 5522 5541 CATTGCAGGTAAGTTCTCAG 9 2376
1270383 N/A N/A 5534 5553 GTTTGTTTCTTCCATTGCAG 8 2377
1270389 N/A N/A 5603 5622 CATTTAGGCTCTTTTCCAGG 20 2378
1270395 N/A N/A 5615 5634 CCTGGTGTTATACATTTAGG 68 2379
1270401 N/A N/A 5665 5684 TTACATAATGTTCATTTCAG 50 2380
1270407 N/A N/A 5722 5741 TTTACTTGTCAGTTTTTCCC 26 2381
1270413 N/A N/A 5787 5806 TCCTTTCAGATTTTTCACAT 38 2382
1270419 N/A N/A 5800 5819 TTTTCTGTGCTTTTCCTTTC 20 2383
1270425 N/A N/A 5863 5882 GTGAGAGCAATATATTCACC 69 2384
1270431 N/A N/A 6220 6239 TACAATCTGTTGTGGTTCAG 19 2385
1270437 N/A N/A 6491 6510 GTTATGTTATTATTGTTATT 25 2386
1270443 N/A N/A 6566 6585 TCAGAGAATCTTTCACCTTG 21 2387
1270449 N/A N/A 7288 7307 TTGAAGCTTAATTAGTTACA 22 2388
1270455 N/A N/A 8035 8054 CACTTTCTTTTTATTTCTTT 23 2389
1270461 N/A N/A 8158 8177 ATCTTTCTATTTGTGTCTCC 19 2390
1270467 N/A N/A 8170 8189 TGAGCACAGGCTATCTTTCT 36 2391
1270473 N/A N/A 9028 9047 CTTAGATTTTTGGACGGGAG 16 2392
1270478 N/A N/A 9037 9056 TTTGGATCTCTTAGATTTTT 31 2393
1270479 N/A N/A 9038 9057 CTTTGGATCTCTTAGATTTT 33 2394
1270484 N/A N/A 9348 9367 GTTTTTCAAATCAACAAATC 63 2395
1270485 N/A N/A 9350 9369 TAGTTTTTCAAATCAACAAA 84 2396
1270490 N/A N/A 9415 9434 TAATTTTTTTACCTGGAAAA 78 2397
1270491 N/A N/A 9416 9435 ATAATTTTTTTACCTGGAAA 94 2398
1270496 N/A N/A 9688 9707 CTATTAATAGGTTAGGAAGA 68 2399
1270497 N/A N/A 9689 9708 TCTATTAATAGGTTAGGAAG 73 2400
1270502 N/A N/A 9697 9716 TCAGGAGCTCTATTAATAGG 32 2401
1270503 N/A N/A 9978 9997 GTATCAATTTAAGCAATTGT 37 2402
1270508 N/A N/A 9986 10005 AAGTGGGAGTATCAATTTAA 41 2403
1270509 N/A N/A 9988 10007 TCAAGTGGGAGTATCAATTT 44 2404
1270514 N/A N/A 11338 11357 TTGTTGTTGTTTCTTTTCTG 6 2405
1270515 N/A N/A 11339 11358 TTTGTTGTTGTTTCTTTTCT 14 2406
1270520 N/A N/A 14384 14403 TATGTTATTTCCTCTGTGCT 34 2407
1270521 N/A N/A 14387 14406 TATTATGTTATTTCCTCTGT 36 2408
1270526 N/A N/A 15167 15186 GGGTTTTTGGAGGCTCTTTT 21 2409
1270527 N/A N/A 15511 15530 ATACCATGTACAGTTCAATG 27 2410
1270532 N/A N/A 15519 15538 TTCACCATATACCATGTACA 58 2411
1270533 N/A N/A 15521 15540 AATTCACCATATACCATGTA 79 2412
1270538 N/A N/A 15627 15646 GCTGGGATGATCTGCAATTG 60 2413
1270539 N/A N/A 15629 15648 GTGCTGGGATGATCTGCAAT 62 2414
表 34 PRNP RNA之減少
化合物 ID SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') PRNP (% UTC) SEQ ID NO
1201142 1963 1982 17754 17773 GCCACATATAGGGTCCTTTA 7 66
1270217 505 524 16296 16315 TTCCATCCTCCAGGCTTCGG 8* 2415
1270223 515 534 16306 16325 GCCCCCAGTGTTCCATCCTC 6* 2416
1270229 1334 1353 17125 17144 TATGTTTTCCAGTGCCCATC 16 2417
1270235 1423 1442 17214 17233 TTGCTGTTATACTTTTACTG 6 2418
1270241 1454 1473 17245 17264 CAAAAATAAGTCCAGATTAA 60 2419
1270247 1511 1530 17302 17321 AAAGGTATTTCAGACTGTTC 9 2420
1270253 1519 1538 17310 17329 ATCCAGGCAAAGGTATTTCA 13 2421
1270259 1615 1634 17406 17425 TTTCTTAAAATGGAAAATAT 77 2422
1270265 1822 1841 17613 17632 TTCAGTGTTGTGACAATATT 5 2423
1270271 1850 1869 17641 17660 CACTGTGAATATGTCCTCTA 7 2424
1270277 1894 1913 17685 17704 GATTTCAAGTCCCAGAAGCC 21 2425
1270282 1966 1985 17757 17776 AATGCCACATATAGGGTCCT 13 2426
1270283 1970 1989 17761 17780 AAGGAATGCCACATATAGGG 6 2427
1270288 2004 2023 17795 17814 TTTTCAGCTGCCTTAATTAC 72 2428
1270289 2005 2024 17796 17815 CTTTTCAGCTGCCTTAATTA 56 2429
1270294 2065 2084 17856 17875 TTCTGGTTTCCAGGTAAATG 19 2430
1270295 2067 2086 17858 17877 CATTCTGGTTTCCAGGTAAA 13 2431
1270300 2144 2163 17935 17954 CACTGACCATTTTTTAATTA 55 2432
1270301 2146 2165 17937 17956 CACACTGACCATTTTTTAAT 32 2433
1270306 2196 2215 17987 18006 TTGACAATTATGAGACAGAA 8 2434
1270307 2198 2217 17989 18008 TTTTGACAATTATGAGACAG 17 2435
1270312 2269 2288 18060 18079 TTTTAGATTGTCTCCCTATT 50 2436
1270313 2288 2307 18079 18098 ATCTCCAACCTAAGATATTT 57 2437
1270318 2329 2348 18120 18139 CAGAATTTCTTTTTCCACTT 13 2438
1270319 2355 2374 18146 18165 AATAATTTTACTTTAATTAA 110 2439
1270324 2417 2436 18208 18227 AATAATAACATTGCAGAAAA 92 2440
1270325 2418 2437 18209 18228 CAATAATAACATTGCAGAAA 72 2441
1270330 2571 2590 18362 18381 TCCCACATATTAAGTATTCA 22 2442
1270331 2572 2591 18363 18382 TTCCCACATATTAAGTATTC 36 2443
1270336 2608 2627 18399 18418 GTGCACATTGTAAGCCTAAG 44 2444
1270337 2610 2629 18401 18420 CAGTGCACATTGTAAGCCTA 24 2445
1270342 N/A N/A 4906 4925 CGTTGTTGATTTTTCCAGAA 2 2446
1270343 N/A N/A 4907 4926 GCGTTGTTGATTTTTCCAGA 2 2447
1270348 N/A N/A 4938 4957 TGATTTTTTCCTTTCTTCTA 61 2448
1270349 N/A N/A 4944 4963 CACTGGTGATTTTTTCCTTT 44 2449
1270354 N/A N/A 5011 5030 CTTACTGGTTAGCTTTTTTT 70 2450
1270355 N/A N/A 5071 5090 GACTTGTGTTAGATATAAAT 30 2451
1270360 N/A N/A 5078 5097 TGTGGAAGACTTGTGTTAGA 10 2452
1270361 N/A N/A 5079 5098 GTGTGGAAGACTTGTGTTAG 24 2453
1270366 N/A N/A 5130 5149 TGACTCATCATTTTGCCATT 20 2454
1270367 N/A N/A 5135 5154 GTAAATGACTCATCATTTTG 42 2455
1270372 N/A N/A 5200 5219 TATTTTGGTTATTTTAATAG 122 2456
1270373 N/A N/A 5515 5534 GGTAAGTTCTCAGGAGTGGG 22 2457
1270378 N/A N/A 5523 5542 CCATTGCAGGTAAGTTCTCA 6 2458
1270379 N/A N/A 5525 5544 TTCCATTGCAGGTAAGTTCT 24 2459
1270384 N/A N/A 5536 5555 TTGTTTGTTTCTTCCATTGC 10 2460
1270385 N/A N/A 5537 5556 TTTGTTTGTTTCTTCCATTG 7 2461
1270390 N/A N/A 5604 5623 ACATTTAGGCTCTTTTCCAG 25 2462
1270391 N/A N/A 5605 5624 TACATTTAGGCTCTTTTCCA 27 2463
1270396 N/A N/A 5616 5635 CCCTGGTGTTATACATTTAG 73 2464
1270397 N/A N/A 5618 5637 TGCCCTGGTGTTATACATTT 82 2465
1270402 N/A N/A 5671 5690 TAGTGGTTACATAATGTTCA 12 2466
1270403 N/A N/A 5673 5692 TTTAGTGGTTACATAATGTT 49 2467
1270408 N/A N/A 5777 5796 TTTTTCACATATGCGTTCAC 24 2468
1270409 N/A N/A 5778 5797 ATTTTTCACATATGCGTTCA 26 2469
1270414 N/A N/A 5790 5809 TTTTCCTTTCAGATTTTTCA 46 2470
1270415 N/A N/A 5793 5812 TGCTTTTCCTTTCAGATTTT 20 2471
1270420 N/A N/A 5852 5871 ATATTCACCAAAGGAAAATT 68 2472
1270426 N/A N/A 5867 5886 CTTAGTGAGAGCAATATATT 62 2473
1270432 N/A N/A 6221 6240 GTACAATCTGTTGTGGTTCA 12 2474
1270438 N/A N/A 6492 6511 TGTTATGTTATTATTGTTAT 34 2475
1270444 N/A N/A 6571 6590 GAAGTTCAGAGAATCTTTCA 85 2476
1270450 N/A N/A 7383 7402 AAGAACTTATCCCAAGGTTG 30 2477
1270456 N/A N/A 8036 8055 GCACTTTCTTTTTATTTCTT 3 2478
1270462 N/A N/A 8164 8183 CAGGCTATCTTTCTATTTGT 47 2479
1270468 N/A N/A 8171 8190 ATGAGCACAGGCTATCTTTC 54 2480
1270474 N/A N/A 9030 9049 CTCTTAGATTTTTGGACGGG 6 2481
1270480 N/A N/A 9040 9059 TGCTTTGGATCTCTTAGATT 11 2482
1270486 N/A N/A 9352 9371 GGTAGTTTTTCAAATCAACA 8 2483
1270492 N/A N/A 9419 9438 GGTATAATTTTTTTACCTGG 54 2484
1270498 N/A N/A 9690 9709 CTCTATTAATAGGTTAGGAA 60 2485
1270504 N/A N/A 9980 9999 GAGTATCAATTTAAGCAATT 45 2486
1270510 N/A N/A 11331 11350 TGTTTCTTTTCTGGTAGAGA 7 2487
1270516 N/A N/A 14377 14396 TTTCCTCTGTGCTTATTATT 54 2488
1270522 N/A N/A 15160 15179 TGGAGGCTCTTTTAGGTGGG 46 2489
1270528 N/A N/A 15513 15532 ATATACCATGTACAGTTCAA 40 2490
1270534 N/A N/A 15619 15638 GATCTGCAATTGTTTTTCTC 42 2491
表 35 PRNP RNA之減少
化合物 ID SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') PRNP (% UTC) SEQ ID NO
1201142 1963 1982 17754 17773 GCCACATATAGGGTCCTTTA 6 66
1270421 N/A N/A 5854 5873 ATATATTCACCAAAGGAAAA 73 2492
1270427 N/A N/A 6214 6233 CTGTTGTGGTTCAGCTAAAC 32 2493
1270433 N/A N/A 6222 6241 TGTACAATCTGTTGTGGTTC 24 2494
1270439 N/A N/A 6495 6514 TTCTGTTATGTTATTATTGT 45 2495
1270445 N/A N/A 6573 6592 CTGAAGTTCAGAGAATCTTT 50 2496
1270451 N/A N/A 7386 7405 AGTAAGAACTTATCCCAAGG 28 2497
1270457 N/A N/A 8037 8056 GGCACTTTCTTTTTATTTCT 8 2498
1270463 N/A N/A 8165 8184 ACAGGCTATCTTTCTATTTG 27 2499
1270469 N/A N/A 8173 8192 CCATGAGCACAGGCTATCTT 59 2500
1270475 N/A N/A 9032 9051 ATCTCTTAGATTTTTGGACG 38 2501
1270481 N/A N/A 9041 9060 TTGCTTTGGATCTCTTAGAT 29 2502
1270487 N/A N/A 9356 9375 GGGTGGTAGTTTTTCAAATC 30 2503
1270493 N/A N/A 9420 9439 AGGTATAATTTTTTTACCTG 123 2504
1270499 N/A N/A 9693 9712 GAGCTCTATTAATAGGTTAG 26 2505
1270505 N/A N/A 9981 10000 GGAGTATCAATTTAAGCAAT 26 2506
1270511 N/A N/A 11333 11352 GTTGTTTCTTTTCTGGTAGA 16 2507
1270517 N/A N/A 14379 14398 TATTTCCTCTGTGCTTATTA 56 2508
1270523 N/A N/A 15163 15182 TTTTGGAGGCTCTTTTAGGT 30 2509
1270529 N/A N/A 15514 15533 CATATACCATGTACAGTTCA 48 2510
1270535 N/A N/A 15621 15640 ATGATCTGCAATTGTTTTTC 37 2511
1270540 1560 1579 17351 17370 CATTAGTATACTGAGCTCTA 39 2512
1270541 1842 1861 17633 17652 ATATGTCCTCTAGCCAGAGG 81 2513
1270542 1959 1978 17750 17769 CATATAGGGTCCTTTAAACA 61 2514
1270543 2603 2622 18394 18413 CATTGTAAGCCTAAGGACCA 52 2515
1270544 N/A N/A 6215 6234 TCTGTTGTGGTTCAGCTAAA 30 2516
1270545 N/A N/A 7279 7298 AATTAGTTACATCGGGAAGG 50 2517
1270546 N/A N/A 9025 9044 AGATTTTTGGACGGGAGATT 38 2518
1270547 504 523 16295 16314 TCCATCCTCCAGGCTTCGGG 4* 2519
1270548 1332 1351 17123 17142 TGTTTTCCAGTGCCCATCAG 14 2520
1270549 1453 1472 17244 17263 AAAAATAAGTCCAGATTAAC 84 2521
1270550 1510 1529 17301 17320 AAGGTATTTCAGACTGTTCT 6 2522
1270551 1809 1828 17600 17619 CAATATTTACTCTTGTTGAA 54 2523
1270552 1993 2012 17784 17803 CTTAATTACCTATAGTTTAA 60 2524
1270553 2066 2085 17857 17876 ATTCTGGTTTCCAGGTAAAT 17 2525
1270554 2197 2216 17988 18007 TTTGACAATTATGAGACAGA 16 2526
1270555 2356 2375 18147 18166 GAATAATTTTACTTTAATTA 106 2527
1270556 2416 2435 18207 18226 ATAATAACATTGCAGAAAAG 63 2528
1270557 2570 2589 18361 18380 CCCACATATTAAGTATTCAG 19 2529
1270558 N/A N/A 4898 4917 ATTTTTCCAGAAGTTTAACA 52 2530
1270559 N/A N/A 5120 5139 TTTTGCCATTTATCTATTAT 53 2531
1270560 N/A N/A 5516 5535 AGGTAAGTTCTCAGGAGTGG 14 2532
1270561 N/A N/A 5531 5550 TGTTTCTTCCATTGCAGGTA 4 2533
1270562 N/A N/A 5598 5617 AGGCTCTTTTCCAGGTGTTC 7 2534
1270563 N/A N/A 5609 5628 GTTATACATTTAGGCTCTTT 2 2535
1270564 N/A N/A 5635 5654 ATAATTTTCTTAGCTACTGC 37 2536
1270565 N/A N/A 5791 5810 CTTTTCCTTTCAGATTTTTC 28 2537
1270566 N/A N/A 5853 5872 TATATTCACCAAAGGAAAAT 89 2538
1270567 N/A N/A 6489 6508 TATGTTATTATTGTTATTTG 79 2539
1270568 N/A N/A 7384 7403 TAAGAACTTATCCCAAGGTT 29 2540
1270569 N/A N/A 9035 9054 TGGATCTCTTAGATTTTTGG 26 2541
1270570 N/A N/A 9979 9998 AGTATCAATTTAAGCAATTG 51 2542
1270571 N/A N/A 14378 14397 ATTTCCTCTGTGCTTATTAT 40 2543
1270572 N/A N/A 15512 15531 TATACCATGTACAGTTCAAT 33 2544
1270573 426 445 16217 16236 AGCCAAGGTTCGCCATAATG 20* 2545
1270574 1568 1587 17359 17378 AGATAGGGCATTAGTATACT 21 2546
1270575 1972 1991 17763 17782 GAAAGGAATGCCACATATAG 33 2547
1270576 2611 2630 18402 18421 TCAGTGCACATTGTAAGCCT 11 2548
1270577 N/A N/A 6223 6242 ATGTACAATCTGTTGTGGTT 10 2549
1270578 N/A N/A 7287 7306 TGAAGCTTAATTAGTTACAT 38 2550
1270579 1340 1359 17131 17150 CTACTCTATGTTTTCCAGTG 5 2551
1270580 1428 1447 17219 17238 GTTATTTGCTGTTATACTTT 5 2552
1270581 1461 1480 17252 17271 CTAAGTCCAAAAATAAGTCC 54 2553
1270582 1518 1537 17309 17328 TCCAGGCAAAGGTATTTCAG 28 2554
1270583 1624 1643 17415 17434 TTGTCGGGTTTTCTTAAAAT 47 2555
1270584 1828 1847 17619 17638 CAGAGGTTCAGTGTTGTGAC 5 2556
1270585 1857 1876 17648 17667 TTATGTTCACTGTGAATATG 31 2557
1270586 1883 1902 17674 17693 CCAGAAGCCTTTCATATATG 8 2558
1270587 1905 1924 17696 17715 CCCAAACATTTGATTTCAAG 67 2559
1270588 2083 2102 17874 17893 TCCTGTATGTCAAAATCATT 59 2560
1270589 2170 2189 17961 17980 AAATGCAAGCAGTTCTTTTC 44 2561
1270590 2424 2443 18215 18234 GCAAGCCAATAATAACATTG 9 2562
1270591 2578 2597 18369 18388 AAGGGTTTCCCACATATTAA 46 2563
1270592 N/A N/A 4896 4915 TTTTCCAGAAGTTTAACATA 74 2564
1270593 N/A N/A 5524 5543 TCCATTGCAGGTAAGTTCTC 28 2565
1270594 N/A N/A 5606 5625 ATACATTTAGGCTCTTTTCC 22 2566
1270595 N/A N/A 5617 5636 GCCCTGGTGTTATACATTTA 89 2567
1270596 N/A N/A 5799 5818 TTTCTGTGCTTTTCCTTTCA 12 2568
表 36 PRNP RNA之減少
化合物 ID SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列 (5' 至 3') PRNP (% UTC) SEQ ID NO
1201142 1963 1982 17754 17773 GCCACATATAGGGTCCTTTA 6 66
1270597 N/A N/A 5866 5885 TTAGTGAGAGCAATATATTC 63 2569
1270598 N/A N/A 6497 6516 ACTTCTGTTATGTTATTATT 32 2570
1270599 N/A N/A 6572 6591 TGAAGTTCAGAGAATCTTTC 110 2571
1270600 N/A N/A 7392 7411 AGAGCTAGTAAGAACTTATC 49 2572
1270601 N/A N/A 9043 9062 GTTTGCTTTGGATCTCTTAG 15 2573
1270602 N/A N/A 9357 9376 AGGGTGGTAGTTTTTCAAAT 6 2574
1270603 N/A N/A 9987 10006 CAAGTGGGAGTATCAATTTA 40 2575
1270604 N/A N/A 15166 15185 GGTTTTTGGAGGCTCTTTTA 13 2576
1270605 N/A N/A 15628 15647 TGCTGGGATGATCTGCAATT 69 2577
1270606 415 434 N/A N/A GCCATAATGACTGCTCTGCC 13* 2578
1270607 1956 1975 17747 17766 ATAGGGTCCTTTAAACATCT 13 2579
1270608 N/A N/A 6212 6231 GTTGTGGTTCAGCTAAACTA 66 2580
1270609 N/A N/A 9022 9041 TTTTTGGACGGGAGATTTAG 73 2581
1270610 N/A N/A 9684 9703 TAATAGGTTAGGAAGAAAAG 105 2582
1270611 N/A N/A 9685 9704 TTAATAGGTTAGGAAGAAAA 88 2583
1270612 501 520 16292 16311 ATCCTCCAGGCTTCGGGCGC 16* 2584
1270613 1417 1436 17208 17227 TTATACTTTTACTGGCCTGG 51 2585
1270614 1450 1469 17241 17260 AATAAGTCCAGATTAACCAA 57 2586
1270615 1507 1526 17298 17317 GTATTTCAGACTGTTCTGAG 4 2587
1270616 1806 1825 17597 17616 TATTTACTCTTGTTGAACAG 40 2588
1270617 1891 1910 17682 17701 TTCAAGTCCCAGAAGCCTTT 20 2589
1270618 1892 1911 17683 17702 TTTCAAGTCCCAGAAGCCTT 18 2590
1270619 1990 2009 17781 17800 AATTACCTATAGTTTAAAGA 65 2591
1270620 2063 2082 17854 17873 CTGGTTTCCAGGTAAATGGA 21 2592
1270621 2100 2119 17891 17910 TTTCACAACTGCAGCTCTCC 41 2593
1270622 2194 2213 17985 18004 GACAATTATGAGACAGAAAT 11 2594
1270623 2286 2305 18077 18096 CTCCAACCTAAGATATTTTT 38 2595
1270624 2413 2432 18204 18223 ATAACATTGCAGAAAAGTAA 79 2596
1270625 N/A N/A 4996 5015 TTTTTCACTGTAAGACCTTC 38 2597
1270626 N/A N/A 4997 5016 TTTTTTCACTGTAAGACCTT 72 2598
1270627 N/A N/A 5069 5088 CTTGTGTTAGATATAAATAA 74 2599
1270628 N/A N/A 5070 5089 ACTTGTGTTAGATATAAATA 75 2600
1270629 N/A N/A 5528 5547 TTCTTCCATTGCAGGTAAGT 19 2601
1270630 N/A N/A 5595 5614 CTCTTTTCCAGGTGTTCTAA 12 2602
1270631 N/A N/A 5632 5651 ATTTTCTTAGCTACTGCCCT 42 2603
1270632 N/A N/A 5660 5679 TAATGTTCATTTCAGTTAAT 58 2604
1270633 N/A N/A 5709 5728 TTTTCCCCACATATCACAGG 39 2605
1270634 N/A N/A 5850 5869 ATTCACCAAAGGAAAATTAA 58 2606
1270635 N/A N/A 6561 6580 GAATCTTTCACCTTGGTTTG 41 2607
1270636 N/A N/A 7381 7400 GAACTTATCCCAAGGTTGTA 55 2608
1270637 N/A N/A 8154 8173 TTCTATTTGTGTCTCCTTGA 32 2609
1270638 N/A N/A 9411 9430 TTTTTTACCTGGAAAATCTC 84 2610
1270639 N/A N/A 9976 9995 ATCAATTTAAGCAATTGTTA 58 2611
1270640 N/A N/A 14375 14394 TCCTCTGTGCTTATTATTCA 50 2612
1270641 N/A N/A 15509 15528 ACCATGTACAGTTCAATGGT 79 2613
1270642 1571 1590 17362 17381 CTAAGATAGGGCATTAGTAT 30 2614
1270643 1975 1994 17766 17785 AAAGAAAGGAATGCCACATA 30 2615
1270644 2614 2633 18405 18424 GATTCAGTGCACATTGTAAG 10 2616
1270645 N/A N/A 6226 6245 GATATGTACAATCTGTTGTG 22 2617
1270646 N/A N/A 9698 9717 ATCAGGAGCTCTATTAATAG 39 2618
1270647 N/A N/A 9699 9718 AATCAGGAGCTCTATTAATA 55 2619
1270648 519 538 16310 16329 GGCTGCCCCCAGTGTTCCAT 27* 2620
1270649 520 539 16311 16330 CGGCTGCCCCCAGTGTTCCA 36* 2621
1270650 1343 1362 17134 17153 GGTCTACTCTATGTTTTCCA 51 2622
1270651 1431 1450 17222 17241 ATGGTTATTTGCTGTTATAC 8 2623
1270652 1627 1646 17418 17437 ATGTTGTCGGGTTTTCTTAA 3 2624
1270653 1831 1850 17622 17641 AGCCAGAGGTTCAGTGTTGT 32 2625
1270654 1908 1927 17699 17718 ATTCCCAAACATTTGATTTC 83 2626
1270655 2086 2105 17877 17896 CTCTCCTGTATGTCAAAATC 66 2627
1270656 2114 2133 17905 17924 TATGATGATGGTGCTTTCAC 11 2628
1270657 2208 2227 17999 18018 TAATTCTGGTTTTTGACAAT 47 2629
1270658 2271 2290 18062 18081 TTTTTTAGATTGTCTCCCTA 56 2630
1270659 2581 2600 18372 18391 CAAAAGGGTTTCCCACATAT 27 2631
1270660 N/A N/A 4947 4966 TTCCACTGGTGATTTTTTCC 35 2632
1270661 N/A N/A 4948 4967 TTTCCACTGGTGATTTTTTC 52 2633
1270662 N/A N/A 5012 5031 CCTTACTGGTTAGCTTTTTT 40 2634
1270663 N/A N/A 5013 5032 CCCTTACTGGTTAGCTTTTT 49 2635
1270664 N/A N/A 5083 5102 TTCGGTGTGGAAGACTTGTG 37 2636
1270665 N/A N/A 5084 5103 TTTCGGTGTGGAAGACTTGT 41 2637
1270666 N/A N/A 5527 5546 TCTTCCATTGCAGGTAAGTT 34 2638
1270667 N/A N/A 5620 5639 ACTGCCCTGGTGTTATACAT 61 2639
1270668 N/A N/A 5646 5665 GTTAATGTGTCATAATTTTC 23 2640
1270669 N/A N/A 5675 5694 TTTTTAGTGGTTACATAATG 59 2641
1270670 N/A N/A 5676 5695 ATTTTTAGTGGTTACATAAT 55 2642
1270671 N/A N/A 5723 5742 TTTTACTTGTCAGTTTTTCC 16 2643
1270672 N/A N/A 5724 5743 TTTTTACTTGTCAGTTTTTC 33 2644
1270673 N/A N/A 5789 5808 TTTCCTTTCAGATTTTTCAC 47 2645
實例 3 ：在活體外多劑量之經修飾寡核苷酸對人類 PRNP RNA 之效應
在A-431細胞中在多個劑量下測試選自上述實例之經修飾寡核苷酸。將細胞以10,000個細胞/孔之密度平鋪且藉由自由攝取用多個劑量之經修飾之寡核苷酸處理，如下表中所指定。約48小時之處理期後，自細胞分離總RNA且藉由定量實時PCR使用引子探針集RTS42354量測PRNP RNA水準，如實例1中所述。使用RIBOGREEN®將PRNP RNA水準正規化。結果於下表中呈現為相對於未經處理之對照細胞(UTC)之PRNP RNA%。亦呈現每一經修飾寡核苷酸之半最大抑制濃度(IC50 )。使用對Excel中之數據之log/線性圖之線性回歸來計算IC50 。用星號(*)標記之經修飾寡核苷酸與引子探針集之擴增子區互補。可使用其他分析來量測與擴增子區互補之經修飾寡核苷酸之效力及功效。表 37 A-431細胞中之人類PRNP RNA表現之劑量依賴性減少
化合物 ID %UTC IC50 (µM)
23nM 94nM 375nM 1500nM 6000nM
1201120 98 51 18 6 2 0.2
1201138 98 93 36 19 15 0.4
1201142 84 58 30 13 8 0.2
1201145 92 88 70 34 13 0.7
1201154 68 42 19 7 4 0.1
1201255 64 55 31 15 8 0.1
1201276 75 46 15 5 3 0.1
1201288 101 62 31 22 13 0.3
1201293 80 57 21 7 4 0.1
1201294 84 64 37 19 11 0.2
1238797 100 77 45 27 14 0.4
1238863 64 38 8 2 1 0.04
1238864 74 27 8 3 1 0.04
1238995 103 59 32 21 11 0.3
1200977* 92 68 46 27 21 0.4
表 38 A-431細胞中之人類PRNP RNA表現之劑量依賴性減少
化合物 ID %UTC IC50 (µM)
23nM 94nM 375nM 1500nM 6000nM
1201142 82 58 30 13 7 0.2
1238270 77 57 30 12 8 0.1
1238359 83 57 31 12 4 0.2
1238360 102 65 41 22 13 0.4
1238490 79 53 36 12 7 0.1
1238491 95 77 46 41 17 0.5
1238600 93 76 55 29 16 0.5
1238645 92 65 57 32 20 0.5
1238688 87 81 96 32 31 1.4
1238974 50 48 17 8 4 ＜ 0.02
1238975 82 67 41 22 11 0.3
1239062 87 76 56 28 13 0.4
1239063 179 72 37 16 5 0.6
1239064 96 95 59 27 10 0.6
1239260 98 79 56 35 26 0.7
表 39 A-431細胞中之人類PRNP RNA表現之劑量依賴性減少
化合物 ID %UTC IC50 (µM)
23nM 94nM 375nM 1500nM 6000nM
1201142 84 56 26 11 8 0.1
1238341 72 46 15 4 2 0.1
1238404 94 80 58 37 21 0.7
1238517 81 44 16 6 3 0.1
1238582 95 67 54 33 23 0.5
1238802 98 71 46 17 6 0.3
1238892 104 101 74 49 36 2
1238914 97 86 72 36 13 0.7
1239045 82 75 38 18 9 0.3
1239046 91 65 50 25 13 0.3
1239066 81 79 48 20 10 0.3
1239352 94 71 37 16 7 0.3
1239394 88 86 44 28 15 0.4
1239550 87 85 69 53 39 2.2
1239682 108 58 34 13 5 0.3
表 40 A-431細胞中之人類PRNP RNA表現之劑量依賴性減少
化合物 ID %UTC IC50 (µM)
23nM 94nM 375nM 1500nM 6000nM
1201142 83 55 23 17 7 0.1
1238167* 63 41 18 13 9 0.04
1238168* 72 44 17 17 12 0.1
1238169* 76 41 21 17 11 0.1
1238170* 69 35 18 10 8 0.05
1238255 91 59 29 15 9 0.2
1238322 67 31 9 4 1 0.03
1238324 91 69 32 13 5 0.2
1238409 72 61 40 14 8 0.2
1238410 87 67 33 18 8 0.2
1238497 86 65 31 14 8 0.2
1238498 81 65 34 16 9 0.2
1238500 82 36 15 5 2 0.1
1238805 85 58 30 12 5 0.2
1239027 67 60 33 17 13 0.1
表 41 A-431細胞中之人類PRNP RNA表現之劑量依賴性減少
化合物 ID %UTC IC50 (µM)
23nM 94nM 375nM 1500nM 6000nM
1201142 87 61 25 14 9 0.2
1238259 86 59 26 9 3 0.2
1238325 56 40 17 6 2 0.03
1238327 72 51 22 8 4 0.1
1238370 84 54 24 9 2 0.1
1238371 93 80 43 17 8 0.3
1238437 88 79 36 20 11 0.3
1238501 71 36 17 7 3 0.1
1238502 91 62 32 16 8 0.2
1239009 71 39 16 5 3 0.1
1239028 77 66 44 29 17 0.3
1239052 89 54 34 19 12 0.2
1239162 89 73 47 34 15 0.4
1239250 89 64 38 24 16 0.3
1239448 76 44 25 9 5 0.1
表 42 A-431細胞中之人類PRNP RNA表現之劑量依賴性減少
化合物 ID %UTC IC50 (µM)
23nM 94nM 375nM 1500nM 6000nM
1201142 90 52 33 12 8 0.2
1238285 97 84 55 36 14 0.6
1238329 90 49 25 12 6 0.1
1238373 75 60 11 9 4 0.1
1238440 74 61 26 12 8 0.1
1238460 85 77 46 30 13 0.4
1238572 96 82 60 39 29 0.9
1238812 100 51 34 11 6 0.2
1238813 88 64 41 21 17 0.3
1238835 109 80 43 20 8 0.4
1238836 78 61 35 11 6 0.2
1238990 81 62 33 15 7 0.2
1239010 76 38 15 6 1 0.1
1239011 97 68 36 16 7 0.3
1239231 85 96 76 52 30 1.8
表 43 A-431細胞中之人類PRNP RNA表現之劑量依賴性減少
化合物 ID %UTC IC50 (µM)
6nM 23nM 94nM 375nM 1500nM 6000nM
1201142 94 97 62 27 14 7 0.2
1238244 92 106 61 31 15 12 0.2
1238331 107 116 64 28 14 8 0.3
1238507 92 66 39 25 9 5 0.1
1238616 109 91 70 56 35 29 0.7
1238837 90 70 50 15 9 4 0.1
1238838 88 92 53 31 18 9 0.2
1239146 109 100 61 44 23 11 0.3
1239607 97 86 66 39 23 18 0.3
1239694 110 108 84 76 48 28 1.5
表 44 A-431細胞中之人類PRNP RNA表現之劑量依賴性減少
化合物 ID %UTC IC50 (µM)
6nM 23nM 94nM 375nM 1500nM 6000nM
1201142 105 98 69 27 20 10 0.3
1238361 88 86 86 53 31 20 0.5
1238444 107 96 83 51 39 21 0.6
1238554 96 91 85 67 44 31 1.3
1238889 99 85 88 61 59 39 2.6
1238992 84 101 73 51 31 20 0.5
1239263 89 100 92 69 48 32 1.8
1239329 106 96 80 47 39 31 0.8
1239345 120 113 90 49 30 19 0.6
實例 4 ：與人類 PRNP 核酸互補之 MOE 間隔體修飾之寡核苷酸之設計及合成
設計並合成與人類PRNP核酸互補之經修飾寡核苷酸。
「起始位點」指示人類基因序列中與間隔體互補之最5’-核苷。「終止位點」指示人類基因序列中與間隔體互補之最3’-核苷。下表中所列示之大部分經修飾寡核苷酸與人類PRNP mRNA序列(在本文中稱為SEQ ID NO: 1 (上文所述))及/或人類PRNP基因體序列(在本文中稱為SEQ ID NO: 2 (上文所述))互補。此外，某些經修飾之寡核苷酸與人類PRNP mRNA (在本文中稱為SEQ ID NO: 4 (ENSEMBL登錄號：ENST00000424424.1))互補。『N/A』指示經修飾之寡核苷酸不與具有100%互補性之該特定基因序列互補。
下表中之經修飾寡核苷酸係含有混合PO/PS核苷間鍵聯之3-10-7 MOE間隔體。間隔體之長度為20個核苷且具有由10個2’-β-D-去氧核苷組成之中心間隙區段、由3個2’-MOE核苷組成之5’翼區段及由7個2’-MOE核苷組成之3’翼區段。間隔體之糖基元係(5’至3’)：eeeddddddddddeeeeeee；其中『d』代表2’-β-D-去氧核糖基糖，且『e』代表2’-MOE修飾之核糖基糖。間隔體具有核苷間鍵聯基元(5’至3’)：soossssssssssooooss；其中每一「s」代表硫代磷酸酯核苷間鍵聯且每一「o」代表磷酸二酯核苷間鍵聯。每一胞嘧啶核苷係5-甲基胞嘧啶。表 45 與人類PRNP互補之含有混合PO/PS核苷間鍵聯之3-10-7 MOE間隔體
化合物編號 序列 (5' 至 3') SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO.
1373041 GTCAGTTTTTCCCCACATAT N/A N/A 5715 5734 2304
1373042 ACTCTATGTTTTCCAGTGCC 1338 1357 17129 17148 2264
1373043 CTCTATGTTTTCCAGTGCCC 1337 1356 17128 17147 2191
1373044 CTATGTTTTCCAGTGCCCAT 1335 1354 17126 17145 2190
1393331 ACTGAATTTTCTCTCCCAGC N/A N/A 14923 14942 2646
1393332 GCCACATATAGGGTCCTTTA 1963 1982 17754 17773 66
1411007 CGTCCATTTTCTGTGCTTTT N/A N/A 5806 5825 2647
下表中之經修飾寡核苷酸係含有混合PO/PS核苷間鍵聯之4-10-6 MOE間隔體。間隔體之長度為20個核苷且具有由10個2’-β-D-去氧核苷組成之中心間隙區段、由4個2’-MOE核苷組成之5’翼區段及由6個2’-MOE核苷組成之3’翼區段。間隔體之糖基元係(5’至3’)：eeeeddddddddddeeeeee；其中『d』代表2’-β-D-去氧核糖基糖，且『e』代表2’-MOE修飾之核糖基糖。間隔體具有核苷間鍵聯基元(5’至3’)：sooossssssssssoooss；其中每一「s」代表硫代磷酸酯核苷間鍵聯且每一「o」代表磷酸二酯核苷間鍵聯。每一胞嘧啶核苷係5-甲基胞嘧啶。表 46 與人類PRNP互補之含有混合PO/PS核苷間鍵聯之4-10-6 MOE間隔體
化合物編號 序列 (5' 至 3') SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO.
1373029 CTATGTTTTCCAGTGCCCAT 1335 1354 17126 17145 2190
1373030 ACTCTATGTTTTCCAGTGCC 1338 1357 17129 17148 2264
1373031 GCTTATTATTCATGTTCTCC N/A N/A 14367 14386 1939
1373032 GTCATAATTTTCTTAGCTAC N/A N/A 5638 5657 1914
1373033 GCTTACTCGGCTTGTTCCAC 723 742 16514 16533 351
1373034 GTGTCATAATTTTCTTAGCT N/A N/A 5640 5659 2302
1373035 GCACACTGACCATTTTTTAA 2147 2166 17938 17957 584
1373036 TCTATGTTTTCCAGTGCCCA 1336 1355 17127 17146 1726
1373037 CTCTATGTTTTCCAGTGCCC 1337 1356 17128 17147 2191
1373038 GTCAGTTTTTCCCCACATAT N/A N/A 5715 5734 2304
1373039 ACTTGTCAGTTTTTCCCCAC N/A N/A 5719 5738 1301
1373040 TGTCAGTTTTTCCCCACATA N/A N/A 5716 5735 1070
1373078 GCCACATATAGGGTCCTTTA 1963 1982 17754 17773 66
1393327 ACTGAATTTTCTCTCCCAGC N/A N/A 14923 14942 2646
1411005 CGTCCATTTTCTGTGCTTTT N/A N/A 5806 5825 2647
下表47及48中之經修飾寡核苷酸係含有混合PO/PS核苷間鍵聯之5-10-5 MOE間隔體。間隔體之長度為20個核苷且具有由10個2’-β-D-去氧核苷組成之中心間隙區段、由5個2’-MOE核苷組成之5’翼區段及由5個2’-MOE核苷組成之3’翼區段。間隔體之糖基元係(5’至3’)：eeeeeddddddddddeeeee；其中『d』代表2’-β-D-去氧核糖基糖，且『e』代表2’-MOE修飾之核糖基糖。間隔體具有核苷間鍵聯基元(5’至3’)：sooosssssssssssooss；其中每一「s」代表硫代磷酸酯核苷間鍵聯且每一「o」代表磷酸二酯核苷間鍵聯。每一胞嘧啶核苷係5-甲基胞嘧啶。表 47 與人類PRNP互補之含有混合PO/PS核苷間鍵聯之5-10-5 MOE間隔體
化合物編號 序列 (5' 至 3') SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO.
1355702 CATAATGACTGCTCTGCAAA N/A N/A 16204 16223 2651
1355704 CCATAATGACTGCTCTGCAA N/A N/A 16205 16224 2653
1355710 ATTAGTGTGATCATGCACAT N/A N/A 13535 13554 2655
1355711 ACAGCCATGTTCAGTGTCAG N/A N/A 6529 6548 2656
1355712 TTGATTGTGATATTGACGCA 964 983 16755 16774 2657
1355713 CATGTTTTCACGATAGTAAC 872 891 16663 16682 2658
1355714 TATTCATGTTCTCCACGGGA N/A N/A 14361 14380 2659
1355715 AAAATGTTTGTCACTGGTTC N/A N/A 5444 5463 2660
1355716 AGAAGATAATCAAGGGTGCA N/A N/A 7571 7590 2661
1355717 ATCCTGATGTCAAAGTCCCA N/A N/A 8742 8761 2662
1355718 AGGTGCTGTCCAAGGCCATA N/A N/A 13615 13634 2663
1355719 TTAGTCTTGTCCTCAGTGCT N/A N/A 15644 15663 2664
1355720 CGTCCATTTTCTGTGCTTTT N/A N/A 5806 5825 2647
1355721 ACTGAATTTTCTCTCCCAGC N/A N/A 14923 14942 2646
1355722 TGGTTGCTGTACTCATCCAT 925 944 16716 16735 2665
1355723 GCATGTTTTCACGATAGTAA 873 892 16664 16683 2666
1355724 AACTGTGGGTCCATTTCATC N/A N/A 5924 5943 2667
1355725 TGACCATCTTATTCGGTGCT N/A N/A 14820 14839 2668
1355726 TCTATGGAATCTGTAGGTCA N/A N/A 8234 8253 2669
1355727 CAATTAGTGTGATCATGCAC N/A N/A 13537 13556 2670
1355728 TTTTCTGTGACATTTGGTGA N/A N/A 6281 6300 2671
1355729 GCTTCCATCACTTCTCACCT N/A N/A 14803 14822 2672
1355730 TTTCTGTGACATTTGGTGAC N/A N/A 6280 6299 2673
1355731 GACAGCCATGTTCAGTGTCA N/A N/A 6530 6549 2674
1355732 GGTTTCTGGGTCACAGCTTC N/A N/A 5496 5515 2675
1355733 AAGGTGCTGTCCAAGGCCAT N/A N/A 13616 13635 2676
1355734 TTCCTCTGTGCTTATTATTC N/A N/A 14376 14395 2677
1355735 GGTTGTTCTATAAATTCATC N/A N/A 9441 9460 2678
1355736 ACATTTATTTCATGTGCCAG N/A N/A 14088 14107 2679
1355737 CAAGGTGCTGTCCAAGGCCA N/A N/A 13617 13636 2680
1355738 CTGAAGTTAGTCTTGTCCTC N/A N/A 15650 15669 2681
1355739 GTTAGTCTTGTCCTCAGTGC N/A N/A 15645 15664 2682
1355740 CTCAAGGTGCTGTCCAAGGC N/A N/A 13619 13638 2683
1355741 TTAGTGTGATCATGCACATA N/A N/A 13534 13553 2684
1355742 CATTTATTTCATGTGCCAGC N/A N/A 14087 14106 2685
1355743 AAGTTAGTCTTGTCCTCAGT N/A N/A 15647 15666 2686
1355744 CCCCACATATCACAGGCTCC N/A N/A 5705 5724 2687
1355745 CTTTCCTGATAGTTCACTGT N/A N/A 8019 8038 2688
1355746 AGATTCTTGTTCAGCACGAT N/A N/A 12108 12127 2689
1355747 CGGTGCATGTTTTCACGATA 877 896 16668 16687 2690
1355748 TTGACAGCCATGTTCAGTGT N/A N/A 6532 6551 2691
1355749 GTGCATGTTTTCACGATAGT 875 894 16666 16685 2692
1355750 TGCTTCCATCACTTCTCACC N/A N/A 14804 14823 2693
1355751 TTTCTAGAACTTGCAAGGAA N/A N/A 12006 12025 2694
1355752 CCTGATAGTTCACTGTTGGC N/A N/A 8015 8034 2695
1355753 TCTATTTGTGTCTCCTTGAA N/A N/A 8153 8172 2696
1355754 TTCTTAGCTACTGCCCTGGT N/A N/A 5629 5648 2697
1355755 TTTTTAGATTGTCTCCCTAT 2270 2289 18061 18080 2698
1355756 ATTTTTCCAACATGACCATC N/A N/A 14832 14851 2699
1355757 CACAACTGCAGCTCTCCTGT 2097 2116 17888 17907 2700
1394116 GCTCCTCAAACTGACAAGCC N/A N/A 14590 14609 2701
1394117 TTGCTCCTTTCCACTGGTGA N/A N/A 4955 4974 2702
1394118 GCACCTTCTCCATTCGCTGC N/A N/A 14977 14996 2703
1394119 GGTGCTTCCATCACTTCTCA N/A N/A 14806 14825 2704
1394120 GCTCATGGCACTTCCCAGCA 815 834 16606 16625 2705
1394121 GCCACCTTCACCCAATTTTA N/A N/A 8306 8325 2706
1394122 GAGCCTGCATCCCAAGAGCT 1707 1726 17498 17517 2707
1394123 GGGCACCATCCCCTCAGTCA N/A N/A 15028 15047 2708
1394124 GCTTGACCAGCATCTCAGGT 1360 1379 17151 17170 2709
1394125 CTGTAGCCATCACTGGGTTA N/A N/A 6702 6721 2710
1394126 CTGACAAGCCCATCCTGTCT N/A N/A 14580 14599 2711
1394127 TCCTCATCCCACTATCAGGA 1175 1194 16966 16985 2712
1394128 CCTCCATTCTATGAATGGAC N/A N/A 5373 5392 2713
1394129 CCCCCAATAACTCATACATA N/A N/A 5418 5437 2714
1394130 CGGTGCTTCCATCACTTCTC N/A N/A 14807 14826 2715
1394131 TCTCAGGTCTACTCTATGTT 1348 1367 17139 17158 2716
1394132 GTTCAGGCCTCCCACTGCTC N/A N/A 14606 14625 2717
1394133 CCAAGAGCTAAGAATCTCTA 1696 1715 17487 17506 2718
1394134 GTGAACAATAATCTATTGCT N/A N/A 9473 9492 2719
1394135 CTGTACTCATCCATGGGCCT 919 938 16710 16729 2720
1394136 GTGACTTTCAACCTTCCTAA N/A N/A 6265 6284 2721
1394137 TCAGGTCTACTCTATGTTTT 1346 1365 17137 17156 2722
1394138 CTCAGGTCTACTCTATGTTT 1347 1366 17138 17157 2723
1394139 TTCCAGCTTCTTAATGCATC N/A N/A 5479 5498 2724
1406230 CTCCTTGAATTTCTTTCATC N/A N/A 8142 8161 2725
1406232 GCTTCTCAATTTTTCCAACA N/A N/A 14840 14859 2726
1406236 TCTTTCTAATTTTGTACACA N/A N/A 7713 7732 2727
1406238 GTTGTTCTATAAATTCATCT N/A N/A 9440 9459 2728
1406243 TCCTTGAATTTCTTTCATCA N/A N/A 8141 8160 2729
1406250 CCATTTTTTAATTACATCAT 2138 2157 17929 17948 2730
1406254 TCTCCTTGAATTTCTTTCAT N/A N/A 8143 8162 2731
1406261 TCTGAGATTTGTTTTAGCCT 1493 1512 17284 17303 2732
1406262 CAATTGTTTTTCTCTCTCTC N/A N/A 15613 15632 2733
1406264 TCTCAATTTTTTGAGAAGTT N/A N/A 13161 13180 2734
1406267 TCTCAATTTTTCCAACATGA N/A N/A 14837 14856 2735
1411013 CCATTTTCTGTGCTTTTCCT N/A N/A 5803 5822 2736
1411014 TCCATTTTCTGTGCTTTTCC N/A N/A 5804 5823 2737
1411015 GTCCATTTTCTGTGCTTTTC N/A N/A 5805 5824 2738
1411016 ACGTCCATTTTCTGTGCTTT N/A N/A 5807 5826 2739
1411017 AACGTCCATTTTCTGTGCTT N/A N/A 5808 5827 2740
1411018 AAACGTCCATTTTCTGTGCT N/A N/A 5809 5828 2741
表 48 與人類PRNP互補之含有混合PO/PS核苷間鍵聯之5-10-5 MOE間隔體
化合物編號 序列 (5' 至 3') SEQ ID NO: 4 起始位點 SEQ ID NO: 4 終止位點 SEQ ID NO.
1355700 ATAATGACTGCCTCGGTCGT 42 61 2649
1355701 CCATAATGACTGCCTCGGTC 44 63 2650
1355703 TTCGCCATAATGACTGCCTC 48 67 2652
1355705 GTTCGCCATAATGACTGCCT 49 68 2654
下表中之經修飾寡核苷酸係含有混合PO/PS核苷間鍵聯之6-10-4 MOE間隔體。間隔體之長度為20個核苷且具有由10個2’-β-D-去氧核苷組成之中心間隙區段、由6個2’-MOE核苷組成之5’翼區段及由4個2’-MOE核苷組成之3’翼區段。間隔體之糖基元係(5’至3’)：eeeeeeddddddddddeeee；其中『d』代表2’-β-D-去氧核糖基糖，且『e』代表2’-MOE修飾之核糖基糖。間隔體具有核苷間鍵聯基元(5’至3’)：sooooossssssssssoss；其中每一「s」代表硫代磷酸酯核苷間鍵聯且每一「o」代表磷酸二酯核苷間鍵聯。每一胞嘧啶核苷係5-甲基胞嘧啶。表 49 與人類PRNP互補之含有混合PO/PS核苷間鍵聯之6-10-4 MOE間隔體
化合物編號 序列 (5' 至 3') SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO.
1335684 TGGCACTTTCTTTTTATTTC N/A N/A 8038 8057 1311
1335686 GCACACTGACCATTTTTTAA 2147 2166 17938 17957 584
1335687 AAGGTTCGCCATAATGACTG 422 441 16213 16232 38
1335688 TGTCAGTTTTTCCCCACATA N/A N/A 5716 5735 1070
1355706 GCCACATATAGGGTCCTTTA 1963 1982 17754 17773 66
1355707 GTGACAATATTTACTCTTGT 1813 1832 17604 17623 961
1355708 GGTTACATAATGTTCATTTC N/A N/A 5667 5686 1377
1355709 TCGCCATAATGACTGCTCTG 417 436 16208 16227 192
1373020 CTATGTTTTCCAGTGCCCAT 1335 1354 17126 17145 2190
1373021 GTCATAATTTTCTTAGCTAC N/A N/A 5638 5657 1914
1373022 GCTTATTATTCATGTTCTCC N/A N/A 14367 14386 1939
1373023 GTGTCATAATTTTCTTAGCT N/A N/A 5640 5659 2302
1373024 GCTTACTCGGCTTGTTCCAC 723 742 16514 16533 351
1373025 ACTTGTCAGTTTTTCCCCAC N/A N/A 5719 5738 1301
1373026 ACTCTATGTTTTCCAGTGCC 1338 1357 17129 17148 2264
1373027 CTCTATGTTTTCCAGTGCCC 1337 1356 17128 17147 2191
1373028 GTCAGTTTTTCCCCACATAT N/A N/A 5715 5734 2304
1393324 ACTGAATTTTCTCTCCCAGC N/A N/A 14923 14942 2646
1411004 CGTCCATTTTCTGTGCTTTT N/A N/A 5806 5825 2647
1423120 CCATTTTCTGTGCTTTTCCT N/A N/A 5803 5822 2736
1423121 TCCATTTTCTGTGCTTTTCC N/A N/A 5804 5823 2737
1423122 GTCCATTTTCTGTGCTTTTC N/A N/A 5805 5824 2738
1423123 ACGTCCATTTTCTGTGCTTT N/A N/A 5807 5826 2739
1423124 AACGTCCATTTTCTGTGCTT N/A N/A 5808 5827 2740
1423125 AAACGTCCATTTTCTGTGCT N/A N/A 5809 5828 2741
下表中之經修飾寡核苷酸係含有混合PO/PS核苷間鍵聯之7-10-3 MOE間隔體。間隔體之長度為20個核苷且具有由10個2’-β-D-去氧核苷組成之中心間隙區段、由7個2’-MOE核苷組成之5’翼區段及由3個2’-MOE核苷組成之3’翼區段。間隔體之糖基元係(5’至3’)：eeeeeeeddddddddddeee；其中『d』代表2’-β-D-去氧核糖基糖，且『e』代表2’-MOE修飾之核糖基糖。間隔體具有核苷間鍵聯基元(5’至3’)：ssooooossssssssssos；其中每一「s」代表硫代磷酸酯核苷間鍵聯且每一「o」代表磷酸二酯核苷間鍵聯。每一胞嘧啶核苷係5-甲基胞嘧啶。表 50 與人類PRNP互補之含有混合PO/PS核苷間鍵聯之7-10-3 MOE間隔體
化合物編號 序列 (5' 至 3') SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO.
1373045 ACTCTATGTTTTCCAGTGCC 1338 1357 17129 17148 2264
1373046 CTATGTTTTCCAGTGCCCAT 1335 1354 17126 17145 2190
1373047 GTCAGTTTTTCCCCACATAT N/A N/A 5715 5734 2304
1373048 CTCTATGTTTTCCAGTGCCC 1337 1356 17128 17147 2191
1393329 ACTGAATTTTCTCTCCCAGC N/A N/A 14923 14942 2646
1393330 GCCACATATAGGGTCCTTTA 1963 1982 17754 17773 66
1411006 CGTCCATTTTCTGTGCTTTT N/A N/A 5806 5825 2647
下表中之經修飾寡核苷酸係含有間隙之位置2處之2’-OMe修飾之核苷及混合PO/PS核苷間鍵聯之5-10-5 MOE間隔體。間隔體之長度為20個核苷，其中5’翼區段由5個2’-MOE核苷組成且3’翼區段由5個2’-MOE核苷組成。間隙之長度為10個核苷，且具有包含間隙之位置1、3、4、5、6、7、8、9及10 (自5’端計數)處之2’-β-D-去氧核糖基糖部分及間隙之位置2 (自5’端計數)處之2’-OMe核苷的核苷。混合之經改變之間隔體之糖基元係(5’至3’)：eeeeedyddddddddeeeee；其中『d』代表2’-β-D-去氧核糖基糖，『y』代表2'-O-甲基核糖基糖，『k』代表cEt糖，且『e』代表2’-MOE糖。間隔體具有核苷間鍵聯基元(5’至3’)：sooosssssssssssooss；其中「s」代表硫代磷酸酯核苷間鍵聯且「o」代表磷酸二酯核苷間鍵聯。所有胞嘧啶殘基係5-甲基胞嘧啶。表 51 具有間隙之位置 2 處之 2’-OMe 及混合 PO/PS 核苷間鍵聯之與人類 PRNP 互補之 5-10-5 MOE 間隔體
化合物編號 序列 SEQ ID No: 1 起始位點 SEQ ID No: 1 終止位點 SEQ ID No: 2 起始位點 SEQ ID No: 2 終止位點 SEQ ID No.
1418386 CTCTATGTTTTCCAGTGCCC 1337 1356 17128 17147 2191
1418387 GTCAGTUTTTCCCCACATAT N/A N/A 5715 5734 2648
1423126 CGTCCAUTTTCTGTGCTTTT N/A N/A 5806 5825 2744
下表中之經修飾寡核苷酸係含有混合PO/PS核苷間鍵聯之5-10-5混合MOE/cEt間隔體。間隔體之長度為20個核苷，其中中心間隙區段由10個2’-β-D-去氧核苷組成，5’翼區段由5個2’-MOE核苷組成，且3’翼區段由2個cEt核苷及3個2’-MOE核苷組成。間隔體之糖基元係(5’至3’)：eeeeeddddddddddkkeee；其中『d』代表2’-β-D-去氧核糖基糖，『k』代表cEt糖，且『e』代表2’-MOE修飾之核糖基糖。間隔體具有核苷間鍵聯基元(5’至3’)：sooosssssssssssooss；其中「s」代表硫代磷酸酯核苷間鍵聯且「o」代表磷酸二酯核苷間鍵聯。所有胞嘧啶殘基係5-甲基胞嘧啶。表 52 與人類 PRNP 互補之含有混合 PO/PS 核苷間鍵聯之 5-10-5 MOE/cEt 混合翼間隔體
化合物編號 序列 SEQ ID No: 1 起始位點 SEQ ID No: 1 終止位點 SEQ ID No: 2 起始位點 SEQ ID No: 2 終止位點 SEQ ID No.
1418416 ACTCTATGTTTTCCAGTGCC 1338 1357 17129 17148 2264
1418417 GCCACATATAGGGTCCTTTA 1963 1982 17754 17773 66
1418418 GTCATAATTTTCTTAGCTAC N/A N/A 5638 5657 1914
1418419 GTGTCATAATTTTCTTAGCT N/A N/A 5640 5659 2302
1418421 GCTTATTATTCATGTTCTCC N/A N/A 14367 14386 1939
1418426 CGTCCATTTTCTGTGCTTTT N/A N/A 5806 5825 2647
下表中之經修飾寡核苷酸係含有混合PO/PS核苷間鍵聯之6-10-4混合MOE/cEt間隔體。間隔體之長度為20個核苷，其中中心間隙區段由10個2’-β-D-去氧核苷組成，5’翼區段由6個2’-MOE核苷組成，且3’翼區段由2個cEt核苷及2個2’-MOE核苷組成。間隔體之糖基元係(5’至3’)：eeeeeeddddddddddkkee；其中『d』代表2’-β-D-去氧核糖基糖，『k』代表cEt糖，且『e』代表2’-MOE修飾之核糖基糖。間隔體具有核苷間鍵聯基元(5’至3’)：sooooossssssssssoss；其中「s」代表硫代磷酸酯核苷間鍵聯且「o」代表磷酸二酯核苷間鍵聯。所有胞嘧啶殘基係5-甲基胞嘧啶。表 53 與人類 PRNP 互補之含有混合 PO/PS 核苷間鍵聯之 6-10-4 MOE/cEt 混合翼間隔體
化合物編號 序列 SEQ ID No: 1 起始位點 SEQ ID No: 1 終止位點 SEQ ID No: 2 起始位點 SEQ ID No: 2 終止位點 SEQ ID No.
1418420 GTCATAATTTTCTTAGCTAC N/A N/A 5638 5657 1914
1418422 GCCACATATAGGGTCCTTTA 1963 1982 17754 17773 66
1418424 GCTTATTATTCATGTTCTCC N/A N/A 14367 14386 1939
1418425 GTGTCATAATTTTCTTAGCT N/A N/A 5640 5659 2302
下表中之經修飾寡核苷酸係含有間隙之位置2處之2’-OMe修飾之核苷及混合PO/PS核苷間鍵聯之6-10-4混合MOE間隔體。間隔體之長度為20個核苷，其中5’翼區段由6個2’-MOE核苷組成，且3’翼區段由4個2’-MOE核苷組成。間隙之長度為10個核苷，且具有包含間隙之位置1、3、4、5、6、7、8、9及10 (自5’端計數)處之2’-β-D-去氧核糖基糖部分及間隙之位置2 (自5’端計數)處之2’-OMe核苷的核苷。混合之經改變之間隔體之糖基元係(5’至3’)：eeeeeedyddddddddeeee；其中『d』代表2’-β-D-去氧核糖基糖，『y』代表2'-O-甲基核糖基糖，『k』代表cEt糖，且『e』代表2’-MOE糖。間隔體具有核苷間鍵聯基元(5’至3’)：sooooossssssssssoss；其中「s」代表硫代磷酸酯核苷間鍵聯且「o」代表磷酸二酯核苷間鍵聯。所有胞嘧啶殘基係5-甲基胞嘧啶。表 54 與人類 PRNP 互補之具有間隙之位置 2 處之 2’-OMe 及混合 PO/PS 核苷間鍵聯之 6-10-4 MOE 間隔體
化合物編號 序列 SEQ ID No: 1 起始位點 SEQ ID No: 1 終止位點 SEQ ID No: 2 起始位點 SEQ ID No: 2 終止位點 SEQ ID No.
1418389 TGGCACTUTCTTTTTATTTC N/A N/A 8038 8057 2743
1423127 GGTTACAUAATGTTCATTTC N/A N/A 5667 5686 2745
下表中之經修飾寡核苷酸係含有混合PO/PS核苷間鍵聯之5-9-5 MOE間隔體。間隔體之長度為19個核苷且具有由9個2’-β-D-去氧核苷組成之中心間隙區段、由5個2’-MOE核苷組成之5’翼區段及由5個2’-MOE核苷組成之3’翼區段。間隔體之糖基元係(5’至3’)：eeeeedddddddddeeeee；其中『d』代表2’-β-D-去氧核糖基糖，且『e』代表2’-MOE修飾之核糖基糖。間隔體具有核苷間鍵聯基元(5’至3’)：soooossssssssssoos；其中每一「s」代表硫代磷酸酯核苷間鍵聯且每一「o」代表磷酸二酯核苷間鍵聯。每一胞嘧啶核苷係5-甲基胞嘧啶。表 55 與人類PRNP互補之含有混合PO/PS核苷間鍵聯之5-9-5 MOE間隔體
化合物編號 序列 (5' 至 3') SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO.
1373049 GTCAGTTTTTCCCCACATA N/A N/A 5716 5734 2742
1373050 GTGTCATAATTTTCTTAGC N/A N/A 5641 5659 2764
1373051 GCTTATTATTCATGTTCTC N/A N/A 14368 14386 2765
1373052 GCTTACTCGGCTTGTTCCA 724 742 16515 16533 2766
1373053 CTCTATGTTTTCCAGTGCC 1338 1356 17129 17147 2746
1373054 GCACACTGACCATTTTTTA 2148 2166 17939 17957 2747
1373055 ACTCTATGTTTTCCAGTGC 1339 1357 17130 17148 2748
1373056 TGTCAGTTTTTCCCCACAT N/A N/A 5717 5735 2749
1373057 GTCATAATTTTCTTAGCTA N/A N/A 5639 5657 2750
1373058 CTATGTTTTCCAGTGCCCA 1336 1354 17127 17145 2751
1373059 TCTATGTTTTCCAGTGCCC 1337 1355 17128 17146 2752
1393333 CTGAATTTTCTCTCCCAGC N/A N/A 14923 14941 2753
1393334 CCACATATAGGGTCCTTTA 1963 1981 17754 17772 2754
1393335 GCCACATATAGGGTCCTTT 1964 1982 17755 17773 2755
1393336 ACTGAATTTTCTCTCCCAG N/A N/A 14924 14942 2756
下表中之經修飾寡核苷酸係含有混合PO/PS核苷間鍵聯之5-9-5 MOE間隔體。間隔體之長度為19個核苷且具有由9個2’-β-D-去氧核苷組成之中心間隙區段、由5個2’-MOE核苷組成之5’翼區段及由5個2’-MOE核苷組成之3’翼區段。間隔體之糖基元係(5’至3’)：eeeeedddddddddeeeee；其中『d』代表2’-β-D-去氧核糖基糖，且『e』代表2’-MOE修飾之核糖基糖。間隔體具有核苷間鍵聯基元(5’至3’)：soooosssssssssooss；其中每一「s」代表硫代磷酸酯核苷間鍵聯且每一「o」代表磷酸二酯核苷間鍵聯。每一胞嘧啶核苷係5-甲基胞嘧啶。表 56 與人類PRNP互補之含有混合PO/PS核苷間鍵聯之5-9-5 MOE間隔體
化合物編號 序列 (5' 至 3') SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO.
1373060 CTATGTTTTCCAGTGCCCA 1336 1354 17127 17145 2751
1373061 CTTATTATTCATGTTCTCC N/A N/A 14367 14385 2757
1373062 CTTACTCGGCTTGTTCCAC 723 741 16514 16532 2758
1373063 TGTCATAATTTTCTTAGCT N/A N/A 5640 5658 2759
1373064 TCTATGTTTTCCAGTGCCC 1337 1355 17128 17146 2752
1373065 TCATAATTTTCTTAGCTAC N/A N/A 5638 5656 2760
1373066 CACACTGACCATTTTTTAA 2147 2165 17938 17956 2761
1373067 CTCTATGTTTTCCAGTGCC 1338 1356 17129 17147 2746
1373068 GTCAGTTTTTCCCCACATA N/A N/A 5716 5734 2742
1373069 TCAGTTTTTCCCCACATAT N/A N/A 5715 5733 2762
1373070 TATGTTTTCCAGTGCCCAT 1335 1353 17126 17144 2763
下表中之經修飾寡核苷酸係含有混合PO/PS核苷間鍵聯之5-9-5混合MOE/cEt間隔體。間隔體之長度為19個核苷，其中中心間隙區段由9個2’-β-D-去氧核苷組成，5’翼區段由5個2’-MOE核苷組成，且3’翼區段由2個cEt核苷及3個2’-MOE核苷組成。間隔體之糖基元係(5’至3’)：eeeeedddddddddkkeee；其中『d』代表2’-β-D-去氧核糖基糖，『k』代表cEt糖，且『e』代表2’-MOE修飾之核糖基糖。間隔體具有核苷間鍵聯基元(5’至3’)：soooossssssssssoos；其中「s」代表硫代磷酸酯核苷間鍵聯且「o」代表磷酸二酯核苷間鍵聯。所有胞嘧啶殘基係5-甲基胞嘧啶。表 57 與人類 PRNP 互補之含有混合 PO/PS 核苷間鍵聯之 5-9-5 MOE/cEt 混合翼間隔體
化合物編號 序列 SEQ ID No: 1 起始位點 SEQ ID No: 1 終止位點 SEQ ID No: 2 起始位點 SEQ ID No: 2 終止位點 SEQ ID No.
1418423 GTCATAATTTTCTTAGCTA N/A N/A 5639 5657 2750
下表中之經修飾寡核苷酸係含有混合PO/PS核苷間鍵聯之5-8-5 MOE間隔體。間隔體之長度為18個核苷且具有由8個2’-β-D-去氧核苷組成之中心間隙區段、由5個2’-MOE核苷組成之5’翼區段及由5個2’-MOE核苷組成之3’翼區段。間隔體之糖基元係(5’至3’)：eeeeeddddddddeeeee；其中『d』代表2’-β-D-去氧核糖基糖，且『e』代表2’-MOE修飾之核糖基糖。間隔體具有核苷間鍵聯基元(5’至3’)：sooosssssssssooss；其中每一「s」代表硫代磷酸酯核苷間鍵聯且每一「o」代表磷酸二酯核苷間鍵聯。每一胞嘧啶核苷係5-甲基胞嘧啶。表 58 與人類PRNP互補之含有混合PO/PS核苷間鍵聯之5-8-5 MOE間隔體
化合物編號 序列 (5' 至 3') SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO.
1373071 CAGTTTTTCCCCACATAT N/A N/A 5715 5732 2767
1373072 ACTCTATGTTTTCCAGTG 1340 1357 17131 17148 2777
1373073 TCTATGTTTTCCAGTGCC 1338 1355 17129 17146 2778
1373074 CTCTATGTTTTCCAGTGC 1339 1356 17130 17147 2779
1373075 CTATGTTTTCCAGTGCCC 1337 1354 17128 17145 2768
1373076 GTCAGTTTTTCCCCACAT N/A N/A 5717 5734 2769
1373077 TCAGTTTTTCCCCACATA N/A N/A 5716 5733 2770
1393337 CCACATATAGGGTCCTTT 1964 1981 17755 17772 2771
1393338 CACATATAGGGTCCTTTA 1963 1980 17754 17771 2772
1393339 ACTGAATTTTCTCTCCCA N/A N/A 14925 14942 2773
1393340 TGAATTTTCTCTCCCAGC N/A N/A 14923 14940 2774
1393341 CTGAATTTTCTCTCCCAG N/A N/A 14924 14941 2775
1393342 GCCACATATAGGGTCCTT 1965 1982 17756 17773 2776
下表中之經修飾寡核苷酸係含有間隙之位置2處之2’-OMe修飾之核苷及混合PO/PS核苷間鍵聯之5-8-5 MOE間隔體。間隔體之長度為18個核苷，其中5’翼區段由5個2’-MOE核苷組成且3’翼區段由5個2’-MOE核苷組成。間隙之長度為8個核苷，且具有包含間隙之位置1、3、4、5、6、7及8 (自5’端計數)處之2’-β-D-去氧核糖基糖部分及間隙之位置2 (自5’端計數)處之2’-OMe核苷的核苷。間隔體之糖基元係(5’至3’)：eeeeedyddddddeeeee；其中『d』代表2’-β-D-去氧核糖基糖，『y』代表2'-O-甲基核糖基糖，且『e』代表2’-MOE糖。間隔體具有核苷間鍵聯基元(5’至3’)：sooosssssssssooss；其中「s」代表硫代磷酸酯核苷間鍵聯且「o」代表磷酸二酯核苷間鍵聯。所有胞嘧啶殘基係5-甲基胞嘧啶。表 59 與人類 PRNP 互補之具有間隙之位置 2 處之 2’-OMe 及混合 PO/PS 核苷間鍵聯之 5-8-5 MOE 間隔體
化合物編號 序列 SEQ ID No: 1 起始位點 SEQ ID No: 1 終止位點 SEQ ID No: 2 起始位點 SEQ ID No: 2 終止位點 SEQ ID No.
1418388 CTATGTUTTCCAGTGCCC 1337 1354 17128 17145 2780
下表中之經修飾寡核苷酸係含有混合PO/PS核苷間鍵聯之4-8-5混合MOE/cEt間隔體。間隔體之長度為17個核苷，其中中心間隙區段由8個2’-β-D-去氧核苷組成，5’翼區段由4個2’-MOE核苷組成，且3’翼區段由2個cEt核苷及3個2’-MOE核苷組成。間隔體之糖基元係(5’至3’)：eeeeddddddddkkeee；其中『d』代表2’-β-D-去氧核糖基糖，『k』代表cEt糖，且『e』代表2’-MOE修飾之核糖基糖。間隔體具有核苷間鍵聯基元(5’至3’)：soosssssssssooss；其中「s」代表硫代磷酸酯核苷間鍵聯且「o」代表磷酸二酯核苷間鍵聯。所有胞嘧啶殘基係5-甲基胞嘧啶。表 60 與人類 PRNP 互補之含有混合 PO/PS 核苷間鍵聯之 4-8-5 MOE/cEt 混合翼間隔體
化合物編號 序列 SEQ ID No: 1 起始位點 SEQ ID No: 1 終止位點 SEQ ID No: 2 起始位點 SEQ ID No: 2 終止位點 SEQ ID No.
1418390 CTATGTTTTCCAGTGCC 1338 1354 17129 17145 2802
1418391 ACTCTATGTTTTCCAGT 1341 1357 17132 17148 2781
1418392 TCTATGTTTTCCAGTGC 1339 1355 17130 17146 2782
1418393 CTCTATGTTTTCCAGTG 1340 1356 17131 17147 2783
1418394 ACATATAGGGTCCTTTA 1963 1979 17754 17770 2784
1418395 GCCACATATAGGGTCCT 1966 1982 17757 17773 2785
1418396 CACATATAGGGTCCTTT 1964 1980 17755 17771 2786
1418397 CCACATATAGGGTCCTT 1965 1981 17756 17772 2787
1418398 ATAATTTTCTTAGCTAC N/A N/A 5638 5654 2788
1418399 GTCATAATTTTCTTAGC N/A N/A 5641 5657 2789
1418400 CATAATTTTCTTAGCTA N/A N/A 5639 5655 2790
1418401 TCATAATTTTCTTAGCT N/A N/A 5640 5656 2791
1418402 GTGTCATAATTTTCTTA N/A N/A 5643 5659 2792
1418403 TGTCATAATTTTCTTAG N/A N/A 5642 5658 2793
1418404 TATTATTCATGTTCTCC N/A N/A 14367 14383 2794
1418405 GCTTATTATTCATGTTC N/A N/A 14370 14386 2795
1418406 TTATTATTCATGTTCTC N/A N/A 14368 14384 2796
1418407 CTTATTATTCATGTTCT N/A N/A 14369 14385 2797
1418412 CCATTTTCTGTGCTTTT N/A N/A 5806 5822 2798
1418413 CGTCCATTTTCTGTGCT N/A N/A 5809 5825 2799
1418414 TCCATTTTCTGTGCTTT N/A N/A 5807 5823 2800
1418415 GTCCATTTTCTGTGCTT N/A N/A 5808 5824 2801
下表中之經修飾寡核苷酸係含有混合PO/PS核苷間鍵聯之4-8-4混合MOE/cEt間隔體。間隔體之長度為17個核苷，其中中心間隙區段由8個2’-β-D-去氧核苷組成，5’翼區段由4個2’-MOE核苷組成，且3’翼區段由2個cEt核苷及2個2’-MOE核苷組成。間隔體之糖基元係(5’至3’)：eeeeddddddddkkee；其中『d』代表2’-β-D-去氧核糖基糖，『k』代表cEt糖，且『e』代表2’-MOE修飾之核糖基糖。間隔體具有核苷間鍵聯基元(5’至3’)：soosssssssssoos；其中「s」代表硫代磷酸酯核苷間鍵聯且「o」代表磷酸二酯核苷間鍵聯。所有胞嘧啶殘基係5-甲基胞嘧啶。表 61 與人類 PRNP 互補之含有混合 PO/PS 核苷間鍵聯之 4-8-4 MOE/cEt 混合翼間隔體
化合物編號 序列 SEQ ID No: 1 起始位點 SEQ ID No: 1 終止位點 SEQ ID No: 2 起始位點 SEQ ID No: 2 終止位點 SEQ ID No.
1418408 ATAATTTTCTTAGCTA N/A N/A 5639 5654 2806
1418409 GTCATAATTTTCTTAG N/A N/A 5642 5657 2803
1418410 CATAATTTTCTTAGCT N/A N/A 5640 5655 2804
1418411 TCATAATTTTCTTAGC N/A N/A 5641 5656 2805
實例 5 ：與人類 PRNP 互補之經修飾寡核苷酸在基因轉殖小鼠中之活性
在人類PRNP敲入小鼠模型中測試上述經修飾之寡核苷酸。經由CRISPR/Cas-9介導之基因編輯進行PRNP基因之人類化，允許生成具有人類PRNP基因之組成性表現之模型。靶向策略係基於NCBI轉錄本NM_011170.3 (小鼠)及NM_000311.1 (人類)。外顯子1 (5’非轉譯區，UTR)至外顯子3 (3’ UTR)之小鼠基因體序列係用其人類相應部分替代。將允許表現Cas9 mRNA及特異性gRNA之質體、含有嘌呤黴素抗性盒之質體及含有小鼠PRNP基因之同源區及所替代人類區之質體共轉染至Taconic Biosciences C57BL/6N Tac ES細胞株中。使用陽性嘌呤黴素選擇分離同源重組純系，且在Cas9介導之基因編輯後獲得人類化對偶基因。在該等實驗中使用株C57BL/6NTac-Prnp＜em5804_E-D05(PRNP)。在腦及脊髓中發現人類PRNP RNA表現。治療
將PRNP敲入小鼠分成每組2-3隻小鼠。每一小鼠接受300 μg上述經修飾寡核苷酸之單一ICV濃註。在每一研究內均有一組2-4隻小鼠接受PBS作為陰性對照。亦在一項研究中測試本文上文及WO2010/019270中所述之比較化合物169746、169750、169753及169764。RNA 分析
在治療後兩週，將小鼠殺死且自皮質腦組織及脊髓提取RNA，用於使用人類引子探針集RTS42354 (上文所述)及引子探針集RTS42356 (前導序列GGTGGTGTCTCACTCTTTCTTC，在本文中稱為SEQ ID NO: 12；反向序列CCAGCATCTCAGGTCTACTCTA，在本文中稱為SEQ ID NO: 13；探針序列AATACCCTTGGCACTGATGGGCA，在本文中稱為SEQ ID NO: 14)進行RTPCR分析以量測PRNP RNA之量。結果呈現為正規化至小鼠親環素A之相對於PBS對照之人類PRNP RNA%。每一研究表示於單獨表中。使用引子探針集m_cyclo24 (前導序列TCGCCGCTTGCTGCA，在本文中稱為SEQ ID NO: 18；反向序列ATCGGCCGTGATGTCGA，在本文中稱為SEQ ID NO: 19；探針序列CCATGGTCAACCCCACCGTGTTC，在本文中稱為SEQ ID NO: 20)擴增親環素A。在一些情形下，未定義某一樣品之RTPCR值，且標記為N.D. (未定義)。用(*)符號標記之值指示經修飾之寡核苷酸與引子探針集之擴增子區互補。可使用其他分析(包括用第二引子探針集測試)來量測與擴增子區互補之經修飾寡核苷酸之效力及功效。
如下表中所顯示，與PBS對照相比，用經修飾之寡核苷酸治療可減少PRNP RNA。表 62 敲入小鼠中人類PRNP RNA之減少
化合物編號 PRNP RNA ( 對照 %)
RTS42354 RTS42356
皮質 脊髓 皮質 脊髓
PBS 100 100 100 100
169746 67 52 72 46
169750 73‡ 61‡ 78‡ 52‡
169753 37 32 37 29
169764 77 61 80 57
1201071 80 67 83 54
1201142 29‡ 30‡ 35‡ 28‡
1238171 62* 71* 83 74
1238195 90 67 87 64
1238240 63 46 8* 6*
1238320 83 71 93 60
1238321 73 73 82 69
1239027 28 25 29 20
1239250 32 20 32 16
1239696 88 73 90 65
1270230 48 44 33* 21*
1270231 15 22 13* 10*
1270232 29 29 28* 20*
1270293 64 64 63 54
1270406 16 19 18 12
1270457 42 26 46 22
1270458 44 36 47 30
1335684 30 28 30 20
1335686 47 37 46 27
1335688 34 22 35 16
‡ 注意值係基於單一動物且不為平均值。表 63 敲入小鼠中人類PRNP RNA之減少
化合物編號 PRNP RNA ( 對照 %)
RTS42354 RTS42356
皮質 脊髓 皮質 脊髓
PBS 100 100 100 100
1200973 12* 10* 94 73
1201005 52 30 53 33
1201142 61 16 43 18
1238167 44* 6* 104 74
1238168 52* 8* 103 74
1238169 42* 6* 88 52
1238170 39* 6* 76 51
1238322 61 21 63 30
1238325 84 30 70 35
1238490 60 26 43 28
1238498 97 48 68 54
1238507 104 48 74 50
1238517 104 45 67 44
1238812 72 40 48 35
1238863 119 46 76 41
1238987 88 35 57 34
1239009 68 34 44 31
1239027 49 24 33 23
1239052 94 40 60 38
1239234 70 29 44 28
1239250 54 19 36 18
1239544 80 29 55 27
1201143 123 40 83 37
1201154 100 36 66 34
1201157 111 49 74 42
1201255 142 66 93 59
1238580 80 48 53 47
1238582 130 67 83 65
1238600 123 57 80 56
1238632 115 60 74 57
表 64 敲入小鼠中人類PRNP RNA之減少
化合物編號 PRNP RNA ( 對照 %)
RTS42354 RTS42356
皮質 脊髓 皮質 脊髓
PBS 100 100 100 100
1201142 44 29 44 32
1200974 37* 46* 96 96
1200975 43* 21* 101 85
1200976 67* 47* 102 86
1200978 33* 26* 105 104
1201143 77 38 73 41
1238339 81 50 78 53
1238404 86 49 80 57
1238410 56 38 55 43
1238489 93 70 89 73
1238491 65 49 58 47
1238492 66 53 61 53
1238500 69 44 61 45
1238501 59 49 53 50
1238600 83 67 78 70
1238814 83 51 76 53
1238837 64 48 60 50
1238947 80 41 80 49
1238990 86 48 84 54
1238996 64 42 60 46
1239010 76 37 71 39
1239024 93 72 91 77
1239025 89 52 79 54
1239026 91 67 84 64
1239028 59 38 58 40
1239029 65 40 64 42
1239030 47 34 43 37
1239031 68 44 66 49
1239045 80 51 79 55
1239062 97 68 97 79
1239063 88 39 87 43
1239293 91 40 90 42
1239448 13 180 8 111
1270213 43* 66* 92 98
1270228 65 39 43* 32*
1270229 39 27 32* 22*
1270230 32 39 18* 26*
1270231 42 21 27* 16*
1270232 50 22 35* 18*
1270233 70 46 56* 47*
1270301 78 58 70 60
1270302 81 61 73 60
1270303 97 58 90 60
1270405 72 49 64 53
1270406 25 19 22 20
1270457 37 27 35 30
1270458 40 33 36 34
1335684 32 31 25 30
1335686 39 36 32 34
1335687 44* 58* 83 79
1335688 34 19 31 18
表 65 敲入小鼠中人類PRNP RNA之減少
化合物編號 PRNP RNA ( 對照 %)
RTS42354 RTS42356
皮質 脊髓 皮質 脊髓
PBS 100 100 100 100
1201142 31 33 29 31
1201144 114 80 102 66
1238319 91 79 97 80
1238326 88 70 84 56
1238328 ‡93 ‡86 ‡85 ‡63
1238335 80 61 69 57
1238397 110 100 97 90
1238398 104 79 96 72
1238994 41 32 39 29
1238998 87 86 80 77
1239003 98 85 94 76
1239004 62 47 95 91
1239005 57 72 88 81
1239007 92 75 86 66
1239008 62 67 61 59
1239012 100 82 92 69
1239013 96 97 91 86
1239015 73 69 62 61
1270212 26* 47* 96 88
1270265 63 57 60 50
1270279 108 92 93 85
1270280 77 80 71 71
1270281 56 38 55 41
1270282 83 52 75 46
1270400 41 33 38 27
1270401 106 100 89 79
1270402 107 82 93 67
1270542 100 100 83 82
1270551 115 105 105 88
1270584 100 91 85 76
1270616 120 108 105 88
1355700 111* 112* 108 98
1355701 36* 54* 103 96
1355702 113* 103* 105 93
1355703 43* 64* 89 87
1355704 70* 81* 98 96
1355705 67* 83* 96 99
1355706 32 30 29 25
1355707 70 55 60 48
1355708 40 40 37 35
1355709 16* 17* 78 70
‡ 注意值係基於單一動物且不為平均值。表 66 敲入小鼠中人類PRNP RNA之減少
化合物編號 PRNP RNA ( 對照 %)
RTS42354 RTS42356
皮質 脊髓 皮質 脊髓
PBS 100 100 100 100
1201142 37 69 40 98
1201004 90 61 90 116
1201006 68 58 70 123
1201007 76 60 76 91
1201141 62 55 64 92
1238202 91 82 92 109
1239543 68 74 69 92
1239545 81 81 79 88
1239546 90 87 88 71
1239547 91 113 93 86
1373020 60 65 18* 25*
1373021 31 32 26 35
1373022 36 43 37 40
1373023 28 28 28 35
1373024 62 59 60 50
1373025 57 45 59 43
1373026 57 48 44* 28*
1373027 53 56 31* 21*
1373028 72 61 68 56
1373029 73 68 61* 35*
1373030 73 60 66* 40*
1373031 68 63 56 44
1373032 59 43 57 50
1373033 83 55 82 70
1373034 56 48 57 79
1373035 64 48 64 81
1373036 41 33 40* 45*
1373037 35 37 32* 53*
1373038 41 31 41 51
1373039 51 51 50 70
1373040 34 34 35 56
1373041 32 44 29 51
1373042 57 59 56* 41*
1373043 39 48 37* 32*
1373044 36 42 26* 28*
1373045 49 59 31* 29*
1373046 52 57 15* 16*
1373047 56 58 44 42
1373048 46 67 21* 22*
1373049 59 48 51 40
1373050 65 66 44 44
1373051 59 72 57 61
1373052 59 68 48 56
1373053 44 50 35* 38*
1373054 53 64 46 59
1373055 75 78 668 518
1373056 39 33 43 32
1373057 41 25 29 24
1373058 45 42 24* 19*
1373059 31 22 20* 15*
1373060 42 43 24* 19*
1373061 46 64 45 59
1373062 62 89 90 85
1373063 43 52 74 43
1373064 71 92 89* 81*
1373065 93 93 94 83
1373066 95 94 77 82
1373067 64 34 46* 20*
1373068 53 36 55 31
1373069 57 51 66 49
1373070 66 55 62* 56*
1373071 70 70 73 67
1373072 62 58 55* 52*
1373073 51 46 45* 40*
1373074 63 47 56* 41*
1373075 31 27 25* 14*
1373076 30 23 29 16
1373077 80 71 76 66
1373078 54 36 53 35
表 67 敲入小鼠中人類PRNP RNA之減少
化合物編號 PRNP RNA ( 對照 %)
RTS42354 RTS42356
皮質 脊髓 皮質 脊髓
PBS 100 100 100 100
1201263 62 45 64 44
1201324 86 63 92 66
1238739 74 45 74 47
1238741 91 56 93 60
1238816 72 48 74 52
1238818 97 63 97 71
1238867 87 68 91 69
1238940 87 48 88 50
1239047 91 63 96 66
1239048 84 67 91 70
1239073 66 41 67 43
1239079 71 50 73 52
1239086 82 60 85 64
1239138 77 39 76 41
1239159 101 64 100 62
1239185 92 58 99 60
1239235 56 32 60 35
1239272 79 45 86 49
1239346 61 40 62 44
1239347 71 45 74 48
1239370 87 60 91 65
1239419 107 80 111 83
1239452 71 44 72 46
1239460 84 64 80 61
1239514 101 75 98 74
1239541 80 50 84 51
1239547 81 63 82 65
1239598 94 63 93 64
1270345 79 56 82 60
1270411 74 47 75 52
1270412 75 38 81 41
表 68 敲入小鼠中人類PRNP RNA之減少
化合物編號 PRNP RNA ( 對照 %)
RTS42354 RTS42356
皮質 脊髓 皮質 脊髓
PBS 100 100 100 100
1355710 105 89 97 98
1355711 93 57 80 72
1355712 122 79 91 96
1355713 114 86 97 100
1355714 116 70 94 87
1355715 102 54 75 63
1355716 117 79 83 93
1355717 108 63 68 75
1355718 150 74 100 95
1355719 185 68 114 86
1355720 51 32 26 33
1355721 119 65 63 67
1355722 119 67 64 70
1355723 130 72 73 78
1355724 120 60 68 65
1355725 116 56 64 58
1355726 128 63 85 68
1355727 186 83 112 89
1355728 74 49 60 53
1355729 171 73 117 85
1355730 179 82 115 94
1355731 149 66 104 84
1355732 79 62 83 47
1355733 92 84 92 87
1355734 62 54 59 58
1355735 55 51 51 58
1355736 82 66 82 71
1355737 86 71 89 86
1355738 95 53 77 64
1355739 92 58 74 74
1355740 98 67 81 81
1355741 119 85 91 97
1355742 105 66 75 77
1355743 117 72 88 86
1355744 64 43 44 57
1355745 130 69 93 92
1355746 110 79 67 83
1355747 117 69 63 70
1355748 128 80 71 87
1355749 135 69 78 78
1355750 146 77 90 83
1355751 146 81 92 91
1355752 109 50 67 53
1355753 146 68 94 76
1355754 152 81 107 84
1355755 141 79 96 85
1355756 177 78 118 87
1355757 196 72 129 92
表 69 敲入小鼠中人類PRNP RNA之減少
化合物編號 PRNP RNA ( 對照 %)
RTS42354 RTS42356
皮質 脊髓 皮質 脊髓
PBS 100 100 100 100
1393324 82 56 83 47
1393327 85 55 87 49
1393329 94 56 96 53
1393330 44 30 49 29
1393331 78 57 89 54
1393332 57 29 62 28
1393333 79 64 86 59
1393334 63 41 68 35
1393335 50 30 54 27
1393336 86 84 98 71
1393337 67 56 69 43
1393338 81 76 90 70
1393339 78 65 86 52
1393340 79 79 87 66
1393341 86 85 94 69
1393342 58 46 64 39
1394116 85 80 93 69
1394117 74 60 83 49
1394118 65 51 74 44
1394119 64 51 71 44
1394120 65 50 77 45
1394121 66 54 71 46
1394122 83 53 98 59
1394123 62 45 76 49
1394124 73 35 62* 34*
1394125 72 55 84 68
1394126 81 72 94 74
1394127 79 58 98 76
1394128 86 61 104 77
1394129 60 51 77 55
1394130 66 40 60 46
1394131 67 47 24* 19*
1394132 71 55 47 46
1394133 87 72 87 62
1394134 75 51 72 46
1394135 79 60 52 46
1394136 45 32 47 30
1394137 76 66 59* 36*
1394138 73 62 24* 18*
1394139 68 58 35 42
表 70 敲入小鼠中人類PRNP RNA之減少
化合物編號 PRNP RNA ( 對照 %)
RTS42354 RTS42356
皮質 脊髓 皮質 脊髓
PBS 100 100 100 100
1238414 90 75 89 72
1238503 68 43 68 42
1238550 58 41 55 41
1238882 71 35 68 38
1238982 86 61 82 57
1239136 59 56 58 57
1239202 77 66 76 64
1239559 70 47 70 47
1239560 81 68 81 65
1239661 63 39 62 38
1406230 77 59 73 52
1406232 50 33 49 32
1406236 86 70 85 66
1406238 65 40 61 39
1406243 54 50 51 48
1406250 99 93 63 91
1406254 60 49 58 44
1406261 56 52 54 47
1406262 38 34 36 31
1406264 85 84 85 80
1406267 69 56 64 49
1238358 63 55 60 51
1238374 51 73 45 64
1238441 89 73 83 70
1238638 81 66 80 66
1238803 72 62 67 60
1238896 51 47 58 46
1239049 68 64 60 60
1239179 78 52 66 49
1239223 79 70 76 67
1239326 68 49 60 49
1270309 68 43 60 36
1270317 66 56 61 56
1270318 62 48 63 46
1238240 54 47 1* 4*
1270342 54 46 46 43
表 71 敲入小鼠中人類PRNP RNA之減少
化合物編號 PRNP RNA ( 對照 %)
RTS42354 RTS42356
皮質 脊髓 皮質 脊髓
PBS 100 100 100 100
1270363 39 29 31 31
1411004 21 13 13 13
1411005 30 20 19 19
1411006 28 14 15 15
1411007 32 21 19 19
1411013 38 26 26 26
1411014 28 13 13 13
1411015 22 13 12 12
1411016 29 22 21 21
1270381 77 51 45 45
1270459 62 52 46 46
1270530 67 55 43 43
表 72 敲入小鼠中人類PRNP RNA之減少
化合物編號 PRNP RNA ( 對照 %)
RTS42354 RTS42356
皮質 脊髓 皮質 脊髓
PBS 100 100 100 100
1270342 75 47 73 47
1270363 71 37 76 35
1406232 59 37 60 34
1406254 66 71 69 75
1406261 52 35 51 34
1406262 56 43 54 41
1411004 30 17 29 17
1411005 44 24 46 23
1411006 30 18 31 18
1411007 36 26 38 24
1411013 44 28 44 27
1411014 33 25 34 23
1411015 25 21 24 18
1411016 42 25 44 21
1411017 80 38 76 35
1411018 81 56 79 52
表 73 敲入小鼠中人類PRNP RNA之減少
化合物編號 PRNP RNA ( 對照 %)
RTS42354 RTS42356
皮質 脊髓 皮質 脊髓
PBS 100 100 100 100
1418386 35 19 13* 8*
1418387 53 29 46 28
1418388 68 58 16* 15*
1418389 76 48 54 46
1418390 68 34 36* 20*
1418391 67 38 60* 35*
1418392 63 27 52* 25*
1418393 68 34 48* 25*
1418394 97 81 69 66
1418395 74 48 77 49
1418396 84 60 80 49
1418397 87 61 76 57
1418398 95 80 89 73
1418399 93 64 90 62
1418400 99 71 94 66
1418401 94 68 91 65
1418402 93 54 84 54
1418403 114 94 105 89
1418404 82 60 85 57
1418405 103 71 92 69
1418406 91 77 79 69
1418416 60 35 37* 25*
1418417 62 43 62 48
1418418 44 26 41 26
1418419 57 34 52 32
1418420 19 12 18 14
1418421 45 34 45 33
1418422 50 27 50 29
表 74 敲入小鼠中人類PRNP RNA之減少
化合物編號 PRNP RNA ( 對照 %)
RTS42354 RTS42356
皮質 脊髓 皮質 脊髓
PBS 100 100 100 100
1418407 82 68 91 72
1418408 86 85 101 91
1418409 94 95 105 86
1418410 92 85 98 80
1418411 85 67 84 65
1418412 55 39 56 40
1418413 78 45 82 44
1418414 69 44 70 45
1418415 76 45 79 43
1418423 70 38 75 36
1418424 33 21 32 20
1418425 39 22 37 21
1418426 36 31 35 29
1423120 45 29 43 30
1423121 28 23 27 22
1423122 31 14 29 15
1423123 30 20 30 19
1423124 46 28 43 27
1423125 79 48 82 51
1423126 39 29 38 28
1423127 58 40 56 39
表 75 敲入小鼠中人類PRNP RNA之減少
化合物編號 PRNP RNA ( 對照 %)
RTS42354 RTS42356
皮質 脊髓 皮質 脊髓
PBS 100 100 100 100
1201005 56 32 57 24
1238994 46 21 48 22
1239544 52 28 34 17
1270400 57 34 59 28
1355706 55 12 35 12
1355721 98 59 90 57
1355745 83 96 90 65
1373021 36 17 26 14
1373022 33 16 28 16
1373023 27 8 17 10
1373043 43 17 20* 9*
1373045 66 50 24* 13*
1373050 62 50 45 32
1373053 32 18 16* 10*
1373054 72 38 35 13
1373057 62 24 49 12
1373061 94 77 60 43
實例 6 ：與人類 PRNP 互補之經修飾寡核苷酸在敲入小鼠中之效力
如上文所述在人類PRNP敲入小鼠模型中測試上述經修飾之寡核苷酸。治療
將PRNP敲入小鼠分成每組3-4隻小鼠。每一小鼠接受下表中所指示劑量之經修飾寡核苷酸之單一ICV濃註。每一研究均有一組4隻小鼠接受PBS作為陰性對照。下文中之每一表代表獨立研究。RNA 分析
在治療後兩週，將小鼠殺死且自皮質腦組織、脊髓及腦幹提取RNA用於使用人類引子探針集RTS42356 (上文所述)進行RTPCR分析以量測PRNP RNA之量。在一些情形下，亦檢查海馬體中PRNP RNA之水準。結果呈現為正規化至小鼠親環素A之相對於PBS對照之人類PRNP RNA%。使用引子探針集m_cyclo24 (上文所述)擴增親環素A。N/A指示值不可用。
如下表中所顯示，與PBS對照相比，用經修飾之寡核苷酸治療可減少PRNP RNA之量。表 76 敲入小鼠中人類PRNP RNA之減少
化合物編號 劑量 (µg) 皮質 脊髓 腦幹
PRNP RNA ( 對照 %) ED50 (µg) PRNP RNA ( 對照 %) ED50 (µg) PRNP RNA ( 對照 %) ED50 (µg)
1201142 10 94 196 87 37 81 46
30 97 51 66
100 70 34 44
300 44 24 26
700 39 21 23
1270232 10 89 102 68 22 80 36
30 69 49 62
100 65 32 39
300 29 16 18
700 19 15 19
1270458 10 89 143 87 36 82 57
30 82 45 61
100 56 41 45
300 45 25 34
700 27 24 27
表 77 敲入小鼠中人類PRNP RNA之減少
化合物編號 劑量 (µg) 皮質 脊髓 腦幹
PRNP RNA ( 對照 %) ED50 (µg) PRNP RNA ( 對照 %) ED50 (µg) PRNP RNA ( 對照 %) ED50 (µg)
1238994 10 95 124 82 44 73 33
30 73 64 57
100 63 33 39
300 37 28 25
700 28 22 18
1270400 10 89 262 63 24 65 29
30 94 55 60
100 62 40 38
300 48 22 24
700 47 20 23
1355721 10 104 ＞700 86 374 78 637
30 84 74 78
100 84 66 73
300 75 58 60
700 75 50 52
表 78 敲入小鼠中人類PRNP RNA之減少
化合物編號 劑量 (µg) 皮質 脊髓 腦幹
PRNP RNA ( 對照 %) ED50 (µg) PRNP RNA ( 對照 %) ED50 (µg) PRNP RNA ( 對照 %) ED50 (µg)
1239544 10 103 310 77 70 90 91
30 105 76 74
100 75 46 50
300 62 32 35
700 34 24 27
1355706 10 95 105 75 45 76 33
30 81 78 61
100 59 28 38
300 28 17 14
700 19 14 11
1373021 10 99 118 98 53 85 40
30 82 65 60
100 62 40 34
300 30 17 18
700 18 9 12
表 79 敲入小鼠中人類PRNP RNA之減少
化合物編號 劑量 (µg) 皮質 脊髓 腦幹 海馬 體
PRNP RNA ( 對照 %) ED50 (µg) PRNP RNA ( 對照 %) ED50 (µg) PRNP RNA ( 對照 %) ED50 (µg) PRNP RNA ( 對照 %) ED50 (µg)
1355720 30 84 88 54 27 53 27 68 57
100 49 29 39 43
300 27 19 23 25
700 17 17 21 21
1373022 10 95 126 79 50 79 41 N/A 98
30 77 61 64 75
100 67 40 45 59
300 34 23 27 30
700 20 14 19 22
   1373023 10 72 69 88 27 76 30 N/A 49
30 73 59 56 69
100 49 26 32 36
300 25 14 17 21
700 11 10 13 12
1373057 10 88 98 100 44 86 51 N/A 55
30 74 65 68 65
100 55 33 38 46
300 34 19 24 27
700 18 16 17 20
表 80 敲入小鼠中人類PRNP RNA之減少
化合物編號 劑量 (µg) 皮質 脊髓 腦幹 海馬 體
PRNP RNA ( 對照 %) ED50 (µg) PRNP RNA ( 對照 %) ED50 (µg) PRNP RNA ( 對照 %) ED50 (µg) PRNP RNA ( 對照 %) ED50 (µg)
1411016 10 95 80 86 44 85 51 N/A 82
30 84 56 62 99
100 45 41 42 81
300 29 26 27 39
700 26 23 22 31
實例 7 ：與人類 PRNP 互補之經修飾寡核苷酸在野生型小鼠 3 小時研究中之耐受性
在野生型雌性C57/Bl6小鼠中測試上述經修飾之寡核苷酸以評價寡核苷酸之耐受性。亦在一項研究中測試上文及WO2010/019270中所述之比較化合物編號169753。野生型雌性C57/Bl6小鼠各自接受700 µg單一ICV劑量之下表中所列示之經修飾寡核苷酸。每一治療組由2-4隻小鼠組成。每一研究均有一組4隻小鼠接受PBS作為陰性對照(鑒定於下文單獨表中)。在注射後3小時時，根據七個不同準則評估小鼠。該等準則係(1)小鼠係機靈、警覺且反應敏捷的；(2)小鼠在沒有刺激的情況下站立或拱背；(3)小鼠在沒有刺激的情況下顯示任何運動；(4)小鼠在提起後展示向前運動；(5)小鼠在提起後展示任何運動；(6)小鼠對夾尾有反應；(7)規律呼吸。對於7個準則中之每一者，若小鼠符合準則，則給予0之子得分，若不符合準則，則給予1之子得分(功能觀察組合得分(functional observational battery score)或FOB)。在評估所有7個準則後，對每一小鼠之得分進行求和，並個別地報告每一動物之總得分。結果呈現於下表中。表 81 在小鼠中在700 µg劑量下之耐受性得分
化合物編號 3 hr. FOB
PBS 0,0,0,0
1238169 1,3,1,3
1200973 4,4,5,5
1201005 5,5,7,4
1201010 4,4,4,4
1201142 1,1,2,2
1201293 4,4,3,6
1238167 1,1,1,1
1238168 1,1,1,1
1238339 5,5,5,5
1238467 6,6,6,6
1238497 4,4,4,4
1238498 3,3,3,3
1238507 6,6,6,6
1238517 5,5,5,5
1238812 1,1,1,1
1238814 0,0,0,0
1238987 1,1,1,1
1238996 1,1,1,1
1239009 5,5,5,5
1239031 4,4,5,5
1239234 1,1,1,1
1239293 5,4,4,5
1239544 3,4,4,3
表 82 在小鼠中在700 µg劑量下之耐受性得分
化合物編號 3 hr. FOB
PBS 0,0,0,0
1239030 1,1,1,1
1270228 6,6,6,5
1270230 3,3,3,3
1270231 1,1,1,1
1270232 2,2,2,2
1270406 1,1,1,1
1270457 1,1,1,1
1270458 1,1,1,1
1335684 1,0,0,0
1335686 0,0,0,0
1335688 1,1,0,0
表 83 在小鼠中在700 µg劑量下之耐受性得分
化合物編號 3 hr. FOB
PBS 0,0,0,0
169753 6,3,4,4
1238994 0,0,0,0
1239235 0,0,0,0
1270233 2,1,1,3
1270281 4,4,3,1
1270400 0,1,0,1
1355706 4,5,4,3
1355708 3,5,4,3
表 84 在小鼠中在700 µg劑量下之耐受性得分
化合物編號 3 hr. FOB
PBS 0,0,0,0
1201004 3,3,2,2
1201006 3,4,4,4
1201007 4,3,4,4
1201141 1,2,1,2
1238202 0,0,0,0
1239543 1,1,2,1
1239545 0,0,0,0
1239546 1,0,1,0
1239547 0,0,0,0
1373020 4,4,4,3
1373021 3,3,2,2
1373022 2,2,2,1
1373023 0,0,0,0
1373024 1,1,1,0
1373025 0,0,0,1
1373026 2,1,1,1
1373027 1,2,3,2
1373028 0,0,0,0
1373029 1,2,1,1
1373030 1,2,2,1
1373031 1,1,1,1
1373032 0,0,1,0
1373033 3,2,4,4
表 85 在小鼠中在700 µg劑量下之耐受性得分
化合物編號 3 hr. FOB
PBS 0,0,0,0
1373057 0,0,0,0
1373058 0,0,3,0
1373059 0,0,0,0
1373060 0,0,0,4
1373061 0,0,0,0
1373062 1,4,1,1
1373063 0,0,0,0
1373064 0,0,0,0
1373065 0,0,0,0
1373066 0,0,0,0
1373067 0,1,0,0
1373068 0,0,0,0
1373069 0,0,0,0
1373070 6,5,5,5
1373071 0,0,0,0
1373072 6,4,4,4
1373073 0,0,0,0
1373074 1,1,0,1
1373075 0,0,0,0
1373076 0,0,0,0
1373077 0,0,0,0
1373078 4,3,4,4
表 86 在小鼠中在700 µg劑量下之耐受性得分
化合物編號 3 hr. FOB
PBS 0,0,0,0
1201157 3,3,3,1
1201255 7,6,6,7
1201288 3,6,6,3
1201294 6,7,4,5
1238259 1,1,1,1
1238264 1,1,1,1
1238270 6,7,7,6
1238274 3,3,3,1
1238323 1,3,3,2
1238329 4,4,4,5
1238330 7,6,7,7
1238331 7,7,7,7
1238341 4,4,6,3
1238437 0,1,0,1
1238440 1,1,1,1
1238449 4,5,4,6
1238580 2,5,3,2
1238688 1,1,1,1
1238914 1,1,1,1
1200977 6,4,7,4
1201138 1,3,4,2
1201145 3,3,4,6
1238170 0,0,0,0
表 87 在小鼠中在700 µg劑量下之耐受性得分
化合物編號 3 hr. FOB
PBS 0,0,0,0
1238600 0,0,0,0
1238491 1,1,1,1
1239162 0,0,0,0
1238813 0,0,0,0
1238889 4,1,4,4
1238892 0,0,0,0
1238975 1,1,1,1
1238992 1,1,1,1
1239046 1,1,1,1
1239146 4,4,3,4
1239260 1,1,1,1
1239263 5,5,5,5
1239448 6,6,6,6
1239682 7,4,4,4
1239694 4,4,4,4
1238322 1,1,1,1
1238324 0,0,0,0
1238327 1,1,1,1
1238359 5,5,5,5
1238373 3,3,3,1
1238460 1,1,1,1
1238554 6,6,5,5
1238572 1,1,1,1
表 88 在小鼠中在700 µg劑量下之耐受性得分
化合物編號 3 hr. FOB
PBS 0,0,0,0
1238255 2,1,1,1
1238285 1,1,3,3
1238325 0,0,0,0
1238361 0,0,0,0
1238370 7,7,4,5
1238404 0,0,1,0
1238409 6,6,6,6
1238444 7,5,6,6
1238500 6,6,7,6
1238582 5,5,5,5
1238616 0,0,0,0
1238645 0,0,0,0
1238797 0,0,0,0
1238802 1,3,6,3
1238837 4,7,4,4
1238838 6,7,6,6
1238863 7,7,6,6
1238990 7,4,4,4
1239052 1,1,1,0
1239063 2,3,2,3
1239064 0,0,0,0
1239550 4,4,4,3
1239607 4,4,4,4
表 89 在小鼠中在700 µg劑量下之耐受性得分
化合物編號 3 hr. FOB
PBS 0,0,0,0
1238244 0,0,0,0
1238410 4,4,4,0
1238490 0,0,0,0
1238632 0,0,0,0
1238836 1,1,0,0
1239027 0,0,0,0
1239231 0,0,0,0
1239250 0,0,0,0
1239329 0,0,0,0
1239345 0,0,0,0
1239352 0,0,0,0
1239394 0,0,0,0
表 90 在小鼠中在700 µg劑量下之耐受性得分
化合物編號 3 hr. FOB
PBS 0,0,0,0
1201095 4,4,3,3
1201124 6,5,5,6
1201276 6,4,4,4
1238293 5,6,6,6
1238316 4,4,3,4
1238334 6,6,7,6
1238351 2,3,3,2
1238369 3,2,2,2
1238371 3,4,2,3
1238402 1,1,1,1
1238501 5,5,6,5
1238506 2,2,2,3
1238805 4,5,4,6
1238864 6,5,5,5
1238947 4,4,4,5
1238974 5,6,6,4
1238981 2,2,2,2
1239010 4,4,4,4
1239222 4,6,4,4
1239792 2,2,2,2
1201098 4,3,3,4
1201120 2,4,3,2
1201143 3,3,3,3
表 91 在小鼠中在700 µg劑量下之耐受性得分
化合物編號 3 hr. FOB
PBS 0,0,0,0
1355721 0,0,0,0
1355745 2,2,3,3
1355736 3,3,3,3
表 92 在小鼠中在700 µg劑量下之耐受性得分
化合物編號 3 hr. FOB
PBS 0,0,0,0
1373034 0,0,0,0
1373035 3,1,1,4
1373036 0,4,0,0
1373037 5,4,1,3
1373038 0,0,0,0
1373039 1,4,1,4
1373040 0,0,0,0
1373041 0,0,0,0
1373042 3,1,1,1
1373043 3,4,4,1
1373044 1,0,0,0
1373045 4,4,5,4
1373046 6,4,5,4
1373047 0,0,0,0
1373048 6,6,6,6
1373049 0,0,0,0
1373050 0,0,0,0
1373051 0,2,2,0
1373052 6,5,3,4
1373053 4,0,0,0
1373054 0,0,0,0
1373055 3,4,1,1
1373056 0,0,0,0
表 93 在小鼠中在700 µg劑量下之耐受性得分
化合物編號 3 hr. FOB
PBS 0,0,0,0
1394131 1,2,1,1
1394138 0,0,0,0
1394139 0,0,0,0
表 94 在小鼠中在700 µg劑量下之耐受性得分
化合物編號 3 hr. FOB
PBS 0,0,0,0
1411017 0,0,0,0
1411018 0,0,0,0
1406232 0,0,0,0
1406254 0,0,0,0
1406261 3,3,3,3
1406262 0,0,0,0
1270342 2,3,1,1
1270363 6,6,6,6
1411004 7,6,6,6
1411005 3,3,3,3
1411006 6,6,5,5
1411007 0,0,0,0
1411013 4,4,4,4
1411014 3,4,4,4
1411015 4,4,5,5
1411016 2,1,2,2
實例 8 ：在大鼠中在投藥後 3 小時 3 mg 劑量之與人類 PRNP 互補之經修飾寡核苷酸之耐受性
在大鼠中測試上述經修飾之寡核苷酸以評價寡核苷酸之耐受性。Sprague Dawley大鼠各自接受3 mg單一鞘內(IT)劑量之下表中所列示之寡核苷酸。亦在一項研究中測試本文上文及WO2010/019270中所述之比較化合物編號169753。每一治療組由2-4隻大鼠組成。每一研究中均有一組4隻大鼠接受PBS作為陰性對照(表示於下文單獨表中)。在注射後3小時時，對每一大鼠在身體7個不同部位之運動進行評估。7個身體部位係(1)大鼠之尾巴；(2)大鼠之後位姿勢；(3)大鼠之後肢；(4)大鼠之後爪；(5)大鼠之前爪；(6)大鼠之前位姿勢；(7)大鼠之頭。對於7個不同身體部位中之每一者，若身體部位在運動，則給予每一大鼠0之子得分，若身體部位癱瘓，則給予1之子得分(功能觀察組合得分或FOB)。在對7個身體部位中之每一者進行評估後，對每一大鼠之子得分進行求和，然後報告每一個別動物之總得分。舉例而言，若在3 mg IT劑量後3小時大鼠之尾巴、頭及所有其他經評估之身體部位移動，則其總得分將為0。若在3 mg IT劑量後3小時另一隻大鼠沒有移動其尾巴，但所有其他經評估之身體部位皆在移動，則其將得到1分。表 95 在大鼠中在3 mg劑量下之耐受性得分
化合物編號 3 hr. FOB
PBS 0,0,0,0
1200973 4,4,5,5
1201005 4,4,5,4
1201142 1,4,2,2
1238167 4,1,4,4
1238168 2,2,3,1
1238169 5,5,4,4
1238325 0,0,0,0
1238498 5,5,2,5
1238507 5,6,5,6
1238517 6,5,6,6
1238797 0,2,1,1
1238802 5,4,6,5
1238812 3,2,1,1
1238837 0,3,0,5
1238838 6,6,6,6
1238863 6,6,6,6
1238987 5,4,5,5
1239009 5,5,4,5
1239052 2,3,3,3
1239234 2,1,1,2
1239544 5,4,2,0
1239682 0,2,2,2
1239694 5,2,3,3
表 96 在大鼠中在3 mg劑量下之耐受性得分
化合物編號 3 hr. FOB
PBS 0,0,1,0
1239030 1,0,0,0
1270228 5,5,4,4
1270230 0,0,1,3
1270231 0,1,3,3
1270232 3,3,3,3
1270406 0,2,0,0
1270457 3,2,2,0
1270458 0,1,0,0
1335684 3,2,0,2
1335686 0,0,0,0
1335688 0,0,0,0
表 97 在大鼠中在3 mg劑量下之耐受性得分
化合物編號 3 hr. FOB
PBS 0,0,0,0
1201004 4,4,4,4
1201006 5,0,6,0
1201007 6,5,5,5
1201141 0,4,4,4
1238202 3,3,2,0
1239543 3,3,3,3
1239545 1,1,1,2
1239546 2,2,2,1
1239547 1,0,1,1
1373020 5,5,5,4
1373021 4,4,0,4
1373022 3,3,0,0
1373023 1,1,2,1
1373024 1,1,0,0
1373025 1,0,0,0
1373026 1,1,2,1
1373027 2,2,2,0
1373028 0,0,0,0
1373029 2,2,2,3
1373030 2,2,3,2
表 98 在大鼠中在3 mg劑量下之耐受性得分
化合物編號 3 hr. FOB
PBS 0,0,0,0
1373057 0,2,1,0
1373058 2,3,3,3
1373059 3,3,3,0
1373060 3,3,3,2
1373061 3,2,3,3
1373062 0,3,3,3
1373063 0,0,0,1
1373064 2,2,2,2
1373065 1,2,2,2
1373066 0,0,0,0
1373067 0,2,2,2
1373068 0,0,0,0
1373069 0,0,0,0
1373071 0,0,0,0
1373073 0,0,0,0
1373074 3,3,2,0
1373075 2,2,3,3
1373076 0,0,0,0
1373077 0,0,0,0
1373078 4,4,3,2
表 99 在大鼠中在3 mg劑量下之耐受性得分
化合物編號 3 hr. FOB
PBS 0,0,0,0
1201154 6,6,4,0
1201293 4,4,4,4
1238339 0,3,0,3
1238351 0,3,2,0
1238361 0,0,1,1
1238402 0,1,1,1
1238404 1,1,1,1
1238500 6,4,4,3
1238501 3,4,5,0
1238506 3,3,3,3
1238805 6,3,4,5
1238814 1,1
1238864 4,3,3,3
1238947 6,0,0,7
1238974 4,5,0,4
1238990 5,3,4,0
1238996 0,4,5,3
1239010 4,5,5,5
1239031 3,2,3,2
1239063 4,4,3,1
1239222 6,6,6,5
1239293 5,0,0,6
1239396 4,3,5,3
表 100 在大鼠中在3 mg劑量下之耐受性得分
化合物編號 3 hr. FOB
PBS 0,0,0,0
1201255 6,5,5,6
1201288 5,5,5,5
1238264 4,5,5,5
1238270 7,6,0,6
1238274 5,5,5,5
1238293 5,6,6,6
1238316 0,5,0,5
1238323 1,5,5,5
1238329 6,6,5,6
1238330 6,5,6,6
1238331 2,6,6,6
1238341 6,6,5,6
1238369 5,5,3,5
1238437 4,4,4,0
1238449 6,0,6,0
1238580 3,0,2,0
1238914 4,0,3,3
1239064 0,2,2,2
1239329 3,3,0,3
1239352 4,2,4,3
1239607 5,5,0,0
表 101 在大鼠中在3 mg劑量下之耐受性得分
化合物編號 3 hr. FOB
PBS 0,0,0,0
1200977 2,6,6,6
1238170 3,2,0,2
1238244 0,4,4,3
1238410 3,3,3,3
1238490 2,2,2,2
1239027 2,2,2,2
1239250 2,2,2,2
表 102 在大鼠中在3 mg劑量下之耐受性得分
化合物編號 3 hr. FOB
PBS 0,0,0,1
1238322 3,3,3,3
1238324 0,0,0,0
1238327 2,2,3,0
1238359 0,0,0,0
1238373 2,2,1,1
1238460 2,2,2,2
1238491 2,0,1,1
1238554 2,4,4,3
1238572 2,2,2,2
1238600 0,0,0,0
1238813 0,1,0,0
1238889 0,4,1,3
1238892 0,0,0,0
1238975 0,3,2,2
1238992 1,2,2,1
1239046 2,1,1,1
1239146 3,3,4,1
1239162 1,0,1,2
1239260 3,3,3,2
1239263 3,3,4,4
1239448 4,0,4,3
表 103 在大鼠中在3 mg劑量下之耐受性得分
化合物編號 s 3 hr. FOB
PBS 0,0,0,0
1201010 5,4,6,6
1201095 6,6,6,6
1201098 5,6,5,6
1201120 4,4,6
1201124 6,4,6,6
1201276 6,6,2
1201294 5,5,5,4
1238259 3,3,3,3
1238285 3,3,4,3
1238334 6,6,6,6
1238370 3,3,3,3
1238371 3,4
1238409 4,4,3,4
1238440 3,3,3,3
1238444 6,5,5,6
1238467 6,6,6
1238497 4,4,4,3
1238582 2,3,2,3
1238645 2,2
1238688 1,1,0,0
1238981 1,1,0,0
1239045 0,0,0,0
1239792 3,2,3
表 104 在大鼠中在3 mg劑量下之耐受性得分
化合物編號 3 hr. FOB
PBS 0,0,0,0
1355721 1,2,0,1
1355745 3,3,0,3
1355736 3,0
表 105 在大鼠中在3 mg劑量下之耐受性得分
化合物編號 3 hr. FOB
PBS 0,0,0,0
1373031 3,3,0,3
1373032 0,0,0,0
1373033 4,3,3,4
1373034 1,1,1,1
1373035 3,3,3,3
1373036 3,3,2,2
1373037 3,0,3,2
1373038 1,0,1,0
1373039 2,2,2,3
1373040 1,1,1,1
1373041 2,2,2,2
1373042 0,0,1,1
1373043 2,3,3,3
1373044 2,3,2,2
1373047 0,2,2,0
1373049 1,2,2,1
1373050 2,2,2,3
1373051 3,3,3,3
1373052 3,0,3,3
1373054 0,1,2,2
1373055 4,2,2,3
1373056 1,1,0,0
表 106 在大鼠中在3 mg劑量下之耐受性得分
化合物編號 3 hr. FOB
PBS 0,0,0,0
169753 6,5,5,6
1239235 0,0,0,0
1270233 5,5,5,3
1270281 4,5
1270400 1,2,1,1
1355708 4,4,4,4
表 107 在大鼠中在3 mg劑量下之耐受性得分
化合物編號 3 hr. FOB
PBS 0,0,0,0
1238994 1,1,1,1
1373053 2,2,2,2
表 108 在大鼠中在3 mg劑量下之耐受性得分
化合物編號 3 hr. FOB
PBS 0,0,0,0
1411017 0,2,2,2
1411018 1,1,0,1
1406232 0,0,0,0
1406254 0,0,0,0
1406261 3,0,0,3
1406262 0,0,0,0
1270342 3,3,3,3
1270363 3,4,4,1
1411004 5,5,4,4
1411005 3,3,4,4
1411006 5,5,4,5
1411007 3,3,3,3
1411013 4,3,4,4
1411014 4,0,4,4
1411015 5,5,5,5
1411016 3,3,3,4
表 109 在大鼠中在3 mg劑量下之耐受性得分
化合物編號 3 hr. FOB
PBS 0,0,0,0
1355720 4,4,4
1373045 2,3,2,0
1373046 4,3
1373048 3,3,0,3
1373053 2,0,2,2
1394131 3,3,3,3
1394138 0,0,0,0
1394139 0,0,0,0
表 110 在大鼠中在3 mg劑量下之耐受性得分
化合物編號 3 hr. FOB
PBS 0,0,0,0
1355706 4,3,4,3
1406262 1,1,1,1
實例 9 ：在大鼠長期評價中與人類 PRNP 互補之經修飾寡核苷酸之耐受性
在相同條件下運行之單獨研究中，在Sprague Dawley大鼠中測試上述經修飾之寡核苷酸，以評價寡核苷酸之長期耐受性。亦測試上文及WO2010/019270中所述之比較化合物169753。Sprague Dawley大鼠各自接受3mg單一鞘內(IT)遞送劑量之寡核苷酸或PBS。每週由訓練有素之觀察者對每一動物進行稱重並評估不良事件。不良事件定義為在PBS治療之對照動物中不典型之神經功能障礙，包括(但不限於)：異常肢體張開、異常步態、震顫、異常呼吸、癱瘓及痙攣。不良事件之發生定義為首次記錄功能障礙之投藥後當週。不良事件之發生通常與發育不良相關，發育不良定義為體重增加/維持不足，類似於PBS治療之動物。用化合物編號1238994、化合物編號1373021、化合物編號1373022、化合物編號1373023、化合物編號1373057及化合物編號1411016治療之動物在研究期間沒有出現不良事件。相比之下，用比較化合物編號169753治療之每一動物截至治療後五週經歷了一或多個不良事件。實例 10 ：使用與人類 PRNP 互補之經修飾寡核苷酸之人類臨床試驗
將在臨床試驗環境中評估與人類PRNP互補之經修飾寡核苷酸之安全性、耐受性、藥物動力學、藥效學及功效。在該研究期間，將密切監控患者之安全性。安全性及耐受性評估將包括：身體檢查、標準神經學評價、生命體征、ECG、AE及伴隨藥物、CSF安全實驗室、血漿實驗室測試及尿分析。
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Figure 12_A0101_SEQ_0688
Figure 12_A0101_SEQ_0689
Figure 12_A0101_SEQ_0690
Figure 12_A0101_SEQ_0691
Figure 12_A0101_SEQ_0692
Figure 12_A0101_SEQ_0693
Figure 12_A0101_SEQ_0694
Figure 108142417-A0304-11-01

Claims (116)

  1. 一種寡聚化合物，其包含由12至50個經連接核苷組成之經修飾之寡核苷酸，其中該經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列與PRNP核酸之等長部分至少90%互補，且其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一個選自經修飾糖、糖替代物及經修飾之核苷間鍵聯之修飾。
  2. 一種寡聚化合物，其包含由12至50個經連接核苷組成且具有如下核鹼基序列之經修飾之寡核苷酸，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 27-2744中任一者之至少12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個核鹼基。
  3. 一種寡聚化合物，其包含由12至50個經連接核苷組成且具有如下核鹼基序列之經修飾之寡核苷酸，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 2745-2766中任一者之至少12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個或19個核鹼基。
  4. 一種寡聚化合物，其包含由12至50個經連接核苷組成且具有如下核鹼基序列之經修飾之寡核苷酸，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 2767-2779中任一者之至少12個、13個、14個、15個、16個、17個或18個核鹼基。
  5. 一種寡聚化合物，其包含由12至50個經連接核苷組成且具有如下核鹼基序列之經修飾之寡核苷酸，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 2780-2801中任一者之至少12個、13個、14個、15個、16個或17個核鹼基。
  6. 一種寡聚化合物，其包含由12至50個經連接核苷組成且具有如下核鹼基序列之經修飾之寡核苷酸，該核鹼基序列包含SEQ ID NO: 2802-2805中任一者之至少12個、13個、14個、15個或16個核鹼基。
  7. 一種寡聚化合物，其包含由12至50個經連接核苷組成且具有如下核鹼基序列之經修飾之寡核苷酸，該核鹼基序列與以下之至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個或至少20個連續核鹼基互補： SEQ ID NO: 2之核鹼基5,635-5,677之等長部分； SEQ ID NO: 2之核鹼基5,791-5,826之等長部分；或 SEQ ID NO: 2之核鹼基14,367-14,410之等長部分。
  8. 一種寡聚化合物，其包含由12至30個經連接核苷組成且具有如下核鹼基序列之經修飾之寡核苷酸，該核鹼基序列包含選自以下之序列之至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個或至少18個連續核鹼基： SEQ ID No: 19、530、607、684、761、838、1914、1992、2069、2146、2237、2301、2302、2536、2640、2750、2759、2760、2764、2788-2793； SEQ ID No: 1225、1302、1379、1456、2240、2307、2308、2383、2471、2537、2568、2647、2736-2739、2798-2801；或 SEQ ID No: 26、46、555、632、709、786、863、1862、1939、2017、2094、2171、2257、2334、2407、2408、2488、2508、2543、2612、2677、2757、2766、2794-2797。
  9. 一種寡聚化合物，其包含由12至50個經連接核苷組成且具有如下核鹼基序列之經修飾之寡核苷酸，該核鹼基序列與以下之至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個或至少20個連續核鹼基互補： SEQ ID NO: 2之核鹼基4,902-4,929之等長部分； SEQ ID NO: 2之核鹼基5,000-5,026之等長部分； SEQ ID NO: 2之核鹼基5,073-5,098之等長部分； SEQ ID NO: 2之核鹼基5,515-5,559之等長部分； SEQ ID NO: 2之核鹼基5,595-5,632之等長部分； SEQ ID NO: 2之核鹼基5,666-5,690之等長部分； SEQ ID NO: 2之核鹼基5,857-5,881之等長部分； SEQ ID NO: 2之核鹼基9,352-9,377之等長部分； SEQ ID NO: 2之核鹼基11,331-11,358之等長部分； SEQ ID NO: 2之核鹼基16,292-16,328之等長部分； SEQ ID NO: 2之核鹼基17,211-17,241之等長部分； SEQ ID NO: 2之核鹼基17,410-17,445之等長部分； SEQ ID NO: 2之核鹼基17,601-17,641之等長部分； SEQ ID NO: 2之核鹼基17,635-17,670之等長部分； SEQ ID NO: 2之核鹼基17,662-17,712之等長部分； SEQ ID NO: 2之核鹼基17,753-17,778之等長部分；或 SEQ ID NO: 2之核鹼基17,991-18,016之等長部分。
  10. 如請求項1至9中任一項之寡聚化合物，其中當在該經修飾之寡核苷酸之整個核鹼基序列中量測時，該經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列與SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3或SEQ ID NO: 4之核鹼基序列至少80%、85%、90%、95%或100%互補。
  11. 如請求項1至10中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾核苷。
  12. 如請求項11之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾核苷，該至少一個經修飾核苷包含經修飾糖部分。
  13. 如請求項12之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾核苷，該至少一個經修飾核苷包含雙環糖部分。
  14. 如請求項13之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾核苷，該至少一個經修飾核苷包含雙環糖部分，該雙環糖部分具有2'-4'橋，其中該2'-4'橋係選自-O-CH2 -；及-O-CH(CH3 )-。
  15. 如請求項11至14中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾核苷，該至少一個經修飾核苷包含非雙環經修飾糖部分。
  16. 如請求項15之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾核苷，該至少一個經修飾核苷包含非雙環經修飾糖部分，該非雙環經修飾糖部分包含2'-MOE修飾之糖或2'-OMe修飾之糖。
  17. 如請求項9至14中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾核苷，該至少一個經修飾核苷包含糖替代物。
  18. 如請求項15之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾核苷，該至少一個經修飾核苷包含選自嗎啉基及PNA之糖替代物。
  19. 如請求項1至12或14至18中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸不包含雙環糖部分。
  20. 如請求項1至19中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有包含以下之糖基元： 由1-7個經連接5'區核苷組成之5'區； 由6-10個經連接中心區核苷組成之中心區；及 由1-7個經連接3'區核苷組成之3'區；其中 該等5'區核苷中之每一者及該等3'區核苷中之每一者包含經修飾糖且該等中心區核苷中之每一者包含2'-去氧核糖基糖。
  21. 如請求項20之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有 由4個經連接5'區核苷組成之5'區； 由8個經連接中心區核苷組成之中心區；及 由4個經連接3'區核苷組成之3'區；其中 該等5'區核苷中之每一者包含2'-MOE修飾之糖，該等3'區核苷中之每一者包含2'-MOE修飾之糖或cEt修飾之糖，且該等中心區核苷中之每一者包含2'-去氧核糖基糖。
  22. 如請求項20之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有 由4個經連接5'區核苷組成之5'區； 由8個經連接中心區核苷組成之中心區；及 由5個經連接3'區核苷組成之3'區；其中 該等5'區核苷中之每一者包含2'-MOE修飾之糖，該等3'區核苷中之每一者包含2'-MOE修飾之糖或cEt修飾之糖，且該等中心區核苷中之每一者包含2'-去氧核糖基糖。
  23. 如請求項20之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有 由5個經連接5'區核苷組成之5'區； 由8個經連接中心區核苷組成之中心區；及 由5個經連接3'區核苷組成之3'區；其中 該等5'區核苷中之每一者及該等3'區核苷中之每一者包含2'-MOE修飾之糖，且該等中心區核苷中之每一者包含2'-去氧核糖基糖。
  24. 如請求項20之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有 由5個經連接5'區核苷組成之5'區； 由9個經連接中心區核苷組成之中心區；及 由5個經連接3'區核苷組成之3'區；其中 該等3'區核苷中之每一者包含2'-MOE修飾之糖或cEt修飾之糖，且該等中心區核苷中之每一者包含2'-去氧核糖基糖。
  25. 如請求項20之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有 由5個經連接5'區核苷組成之5'區； 由9個經連接中心區核苷組成之中心區；及 由5個經連接3'區核苷組成之3'區；其中 該等5'區核苷中之每一者及該等3'區核苷中之每一者包含2'-MOE修飾之糖，且該等中心區核苷中之每一者包含2'-去氧核糖基糖。
  26. 如請求項20之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有包含以下之糖基元： 由6個經連接5'區核苷組成之5'區； 由10個經連接中心區核苷組成之中心區；及 由4個經連接3'區核苷組成之3'區；其中 該等5'區核苷中之每一者及該等3'區核苷中之每一者包含2'-MOE修飾之糖，且該等中心區核苷中之每一者包含2'-去氧核糖基糖。
  27. 如請求項20之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有包含以下之糖基元： 由6個經連接5'區核苷組成之5'區； 由10個經連接中心區核苷組成之中心區；及 由4個經連接3'區核苷組成之3'區；其中 該等3'區核苷中之每一者包含2'-MOE修飾之糖或cEt修飾之糖，且該等中心區核苷中之每一者包含2'-去氧核糖基糖。
  28. 如請求項20之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有包含以下之糖基元： 由5個經連接5'區核苷組成之5'區； 由10個經連接中心區核苷組成之中心區；及 由5個經連接3'區核苷組成之3'區；其中 該等5'區核苷中之每一者及該等3'區核苷中之每一者包含2'-MOE修飾之糖，且該等中心區核苷中之每一者包含2'-去氧核糖基糖。
  29. 如請求項20之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有包含以下之糖基元： 由5個經連接5'區核苷組成之5'區； 由10個經連接中心區核苷組成之中心區；及 由5個經連接3'區核苷組成之3'區；其中 該等3'區核苷中之每一者包含2'-MOE修飾之糖或cEt修飾之糖，且該等中心區核苷中之每一者包含2'-去氧核糖基糖。
  30. 如請求項20之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有包含以下之糖基元： 由4個經連接5'區核苷組成之5'區； 由10個經連接中心區核苷組成之中心區；及 由6個經連接3'區核苷組成之3'區；其中 該等5'區核苷中之每一者及該等3'區核苷中之每一者包含2'-MOE修飾之糖，且該等中心區核苷中之每一者包含2'-去氧核糖基糖。
  31. 如請求項20之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有 由3個經連接5'區核苷組成之5'區； 由10個經連接中心區核苷組成之中心區；及 由7個經連接3'區核苷組成之3'區；其中 該等5'區核苷中之每一者及該等3'區核苷中之每一者包含2'-MOE修飾之糖，且該等中心區核苷中之每一者包含2'-去氧核糖基糖。
  32. 如請求項20之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有 由7個經連接5'區核苷組成之5'區； 由10個經連接中心區核苷組成之中心區；及 由3個經連接3'區核苷組成之3'區；其中 該等5'區核苷中之每一者及該等3'區核苷中之每一者包含2'-MOE修飾之糖，且該等中心區核苷中之每一者包含2'-去氧核糖基糖。
  33. 如請求項20至32中任一項之寡聚化合物，其中該2'-去氧核糖基糖為2'-β-D-去氧核糖基糖。
  34. 如請求項1至19中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有包含以下之糖基元： 由1-6個經連接5'區核苷組成之5'區； 由6-10個經連接中心區核苷組成之中心區；及 由1-6個經連接3'區核苷組成之3'區；其中 該等5'區核苷中之每一者及該等3'區核苷中之每一者包含經修飾糖， 且該中心區具有下式： (Nd)(Nx)(Nd)n 其中Nx為2'-OMe核苷且每一Nd為2'-β-D-去氧核苷； 且n為6至8。
  35. 如請求項34之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有包含以下之糖基元： 由5個經連接5'區核苷組成之5'區； 由8個經連接中心區核苷組成之中心區；及 由5個經連接3'區核苷組成之3'區；其中 該等5'區核苷中之每一者及該等3'區核苷中之每一者包含2'-MOE修飾之糖， 且該中心區具有下式： (Nd)(Nx)(Nd)n 其中Nx為包含2'-OMe糖之核苷且每一Nd為包含2'-去氧核糖基糖之核苷； 且n為6。
  36. 如請求項34之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有包含以下之糖基元： 由5個經連接5'區核苷組成之5'區； 由8個經連接中心區核苷組成之中心區；及 由5個經連接3'區核苷組成之3'區；其中 該等5'區核苷中之每一者及該等3'區核苷中之每一者包含2'-MOE修飾之糖， 且該中心區具有下式： (Nd)(Nx)(Nd)n 其中Nx為包含2'-OMe糖之核苷且每一Nd為包含2'-去氧核糖基糖之核苷； 且n為6。
  37. 如請求項34之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有包含以下之糖基元： 由5個經連接5'區核苷組成之5'區； 由10個經連接中心區核苷組成之中心區；及 由5個經連接3'區核苷組成之3'區；其中 該等5'區核苷中之每一者及該等3'區核苷中之每一者包含2'-MOE修飾之糖， 且該中心區具有下式： (Nd)(Nx)(Nd)n 其中Nx為包含2'-OMe糖之核苷且每一Nd為包含2'-去氧核糖基糖之核苷； 且n為8。
  38. 如請求項34至37中任一項之寡聚化合物，其中該2'-去氧核糖基糖為2'-β-D-去氧核糖基糖。
  39. 如請求項1至38中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷間鍵聯。
  40. 如請求項39之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸之每一核苷間鍵聯為經修飾之核苷間鍵聯。
  41. 如請求項39或40之寡聚化合物，其中至少一個核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
  42. 如請求項39或41之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一個磷酸二酯核苷間鍵聯。
  43. 如請求項39、41或42中任一項之寡聚化合物，其中每一核苷間鍵聯係獨立地選自磷酸二酯核苷間鍵聯或硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
  44. 如請求項1至43中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之核鹼基。
  45. 如請求項44之寡聚化合物，其中該經修飾之核鹼基為5-甲基胞嘧啶。
  46. 如請求項1至45中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸係由12-30個、12-22個、12-20個、14-20個、15-25個、16-20個、18-22個或18-20個經連接核苷組成。
  47. 如請求項1至21、33、34、或38至46中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸係由16個經連接核苷組成。
  48. 如請求項1至20、22、33、34、或38至46中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸係由17個經連接核苷組成。
  49. 如請求項1至20、23、33、34、35、或38至46中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸係由18個經連接核苷組成。
  50. 如請求項1至20、24、25、33、34、或38至46中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸係由19個經連接核苷組成。
  51. 如請求項1至20、26至34、或38至46中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸係由20個經連接核苷組成。
  52. 如請求項39之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有核苷間鍵聯基元soossssssssssooooss、sooossssssssssoooss、sooosssssssssssooss、sooooossssssssssoss、ssooooossssssssssos、soooossssssssssoos、soooosssssssssooss、soosssssssssooss、sooosssssssssooss或soosssssssssoos，其中「s」代表硫代磷酸酯核苷間鍵聯且「o」代表磷酸二酯核苷間鍵聯。
  53. 如請求項1至52中任一項之寡聚化合物，其係由該經修飾之寡核苷酸組成。
  54. 如請求項1至52中任一項之寡聚化合物，其包含共軛基團，該共軛基團包含共軛部分及共軛連接體。
  55. 如請求項54之寡聚化合物，其中該共軛基團包含GalNAc簇，該GalNAc簇包含1-3個GalNAc配位體。
  56. 如請求項54或55之寡聚化合物，其中該共軛連接體係由單鍵組成。
  57. 如請求項54之寡聚化合物，其中該共軛連接體係可裂解的。
  58. 如請求項54之寡聚化合物，其中該共軛連接體包含1-3個連接體-核苷。
  59. 如請求項54至58中任一項之寡聚化合物，其中該共軛基團在該經修飾之寡核苷酸之5'端連接至該經修飾之寡核苷酸。
  60. 如請求項54至58中任一項之寡聚化合物，其中該共軛基團在該經修飾之寡核苷酸之3'端連接至該經修飾之寡核苷酸。
  61. 如請求項1至60中任一項之寡聚化合物，其包含端基。
  62. 如請求項1至61中任一項之寡聚化合物，其中該寡聚化合物係單鏈寡聚化合物。
  63. 如請求項1至57或59至62中任一項之寡聚化合物，其中該寡聚化合物不包含連接體-核苷。
  64. 一種寡聚雙鏈體，其包含如請求項1至61或63中任一項之寡聚化合物。
  65. 一種反義化合物，其包含如請求項1至63中任一項之寡聚化合物或如請求項64之寡聚雙鏈體或由其組成。
  66. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至63中任一項之寡聚化合物或如請求項64之寡聚雙鏈體及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  67. 如請求項66之醫藥組合物，其中該醫藥學上可接受之稀釋劑係人工腦脊液。
  68. 如請求項67之醫藥組合物，其中該醫藥組合物基本上由該經修飾之寡核苷酸及人工腦脊液組成。
  69. 一種方法，其包括向動物投與如請求項66至68中任一項之醫藥組合物。
  70. 一種治療與PRNP相關之疾病之方法，其包括向患有與PRNP相關之疾病或具有發展出與PRNP相關之疾病之風險之個體投與治療有效量之如請求項66至68中任一項之醫藥組合物；及由此治療該與PRNP相關之疾病。
  71. 一種減少患有與PRNP相關之疾病或具有發展出與PRNP相關之疾病之風險之個體的CSF中之PrP蛋白之方法，其包括投與治療有效量之如請求項66至68中任一項之醫藥組合物；及由此減少該CSF中之PrP蛋白。
  72. 如請求項71之方法，其中該PrP蛋白為PrPC 。
  73. 如請求項71之方法，其中該PrP蛋白為PrPSc 。
  74. 如請求項71之方法，其中該PrP蛋白為PrPC 與PrPSc 二者。
  75. 如請求項70或71之方法，其中該投與係藉由鞘內投與進行。
  76. 如請求項70或71之方法，其中該與PRNP相關之疾病係神經變性疾病。
  77. 如請求項76之方法，其中該神經變性疾病係選自克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)、變異型克-雅二氏病(vCJD)、家族性克-雅二氏病(fCJD)、傑茨曼-斯脫司勒-史茵克症候群(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)、致命性家族性失眠症、庫魯病(kuru)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)或帕金森氏病(Parkinson's disease)。
  78. 如請求項70至77中任一項之方法，其中該神經變性疾病之至少一種症狀或特徵得以改善。
  79. 如請求項78之方法，其中該症狀或特徵係以下中之任一者：腦中之海綿狀變化、形成異常蛋白質聚集體、神經元損失、神經元損失之特徵、快速進展型癡呆、或死亡。
  80. 一種減少細胞中之PRNP RNA之方法，其包括使該細胞與如請求項1至63中任一項之寡聚化合物、如請求項64之寡聚雙鏈體或如請求項65之反義化合物接觸；及由此減少該細胞中之PRNP RNA。
  81. 一種減少細胞中之PrP蛋白之方法，其包括使該細胞與如請求項1至63中任一項之寡聚化合物、如請求項64之寡聚雙鏈體或如請求項65之反義化合物接觸；及由此減少該細胞中之PrP。
  82. 如請求項81之方法，其中該PrP蛋白為PrPC 。
  83. 如請求項81之方法，其中該PrP蛋白為PrPSc 。
  84. 如請求項81之方法，其中該PrP蛋白為PrPC 與PrPSc 二者。
  85. 如請求項80至84中任一項之方法，其中該細胞係在動物中。
  86. 一種根據以下化學結構之經修飾寡核苷酸，
    Figure 03_image003
    (SEQ ID NO: 1914)或其鹽。
  87. 一種根據以下化學結構之經修飾寡核苷酸，
    Figure 03_image005
    (SEQ ID NO: 1914)。
  88. 一種根據以下化學結構之經修飾寡核苷酸，
    Figure 03_image007
    (SEQ ID NO: 1914)或其鹽。
  89. 一種根據以下化學結構之經修飾寡核苷酸，
    Figure 03_image001
    (SEQ ID NO: 1914)。
  90. 一種根據以下化學結構之經修飾寡核苷酸，
    Figure 03_image010
    (SEQ ID NO: 1939)或其鹽。
  91. 一種根據以下化學結構之經修飾寡核苷酸，
    Figure 03_image012
    (SEQ ID NO: 1939)。
  92. 一種根據以下化學結構之經修飾寡核苷酸，
    Figure 03_image014
    (SEQ ID NO: 2302)或其鹽。
  93. 一種根據以下化學結構之經修飾寡核苷酸，
    Figure 03_image016
    (SEQ ID NO: 2302)。
  94. 一種根據以下化學結構之經修飾寡核苷酸，
    Figure 03_image018
    (SEQ ID NO: 2750)或其鹽。
  95. 一種根據以下化學結構之經修飾寡核苷酸，
    Figure 03_image020
    (SEQ ID NO: 2750)。
  96. 一種根據以下化學結構之經修飾寡核苷酸，
    Figure 03_image022
    (SEQ ID NO: 2739)或其鹽。
  97. 一種根據以下化學結構之經修飾寡核苷酸，
    Figure 03_image024
    (SEQ ID NO: 2739)。
  98. 如請求項86、88、90、92、94或96之經修飾之寡核苷酸，其係該化學結構之鈉鹽。
  99. 一種化合物，其包含根據以下化學符號之經修飾之寡核苷酸：Ges Teom Ceo Aeo Tes Ads Ads Tds Tds Tds Tdsm Cds Tds Tds Ads Geom Ceo Tes Aesm Ce (SEQ ID NO: 1914)，其中， A =腺嘌呤核鹼基，m C = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2'-MOE修飾之糖， d = 2'-β-D去氧核糖基糖， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，及 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。
  100. 一種化合物，其包含根據以下化學符號之經修飾之寡核苷酸：Ges Teom Ceo Aeo Teo Aeo Ads Tds Tds Tds Tdsm Cds Tds Tds Ads Gdsm Ceo Tes Aesm Ce (SEQ ID NO: 1914)，其中， A =腺嘌呤核鹼基，m C = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2'-MOE修飾之糖， d = 2'-β-D去氧核糖基糖， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，及 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。
  101. 一種化合物，其包含根據以下化學符號之經修飾之寡核苷酸：Gesm Ceo Teo Teo Aeo Teo Tds Ads Tds Tdsm Cds Ads Tds Gds Tds Tdsm Ceo Tesm Cesm Ce (SEQ ID NO: 1939)，其中， A =腺嘌呤核鹼基，m C = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2'-MOE修飾之糖， d = 2'-β-D去氧核糖基糖， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，及 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。
  102. 一種化合物，其包含根據以下化學符號之經修飾之寡核苷酸：Ges Teo Geo Teom Ceo Aeo Tds Ads Ads Tds Tds Tds Tdsm Cds Tds Tds Aeo Gesm Ces Te (SEQ ID NO: 2302)，其中， A =腺嘌呤核鹼基， mC = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2'-MOE修飾之糖， d = 2'-β-D去氧核糖基糖， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，及 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。
  103. 一種化合物，其包含根據以下化學符號之經修飾之寡核苷酸：Ges Teo mCeo Aeo Teo Ads Ads Tds Tds Tds Tds mCds Tds Tds Aes Geo mCeo Tes Ae (SEQ ID NO: 2750)，其中， A =腺嘌呤核鹼基， mC = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2'-MOE修飾之糖， d = 2'-β-D去氧核糖基糖， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，及 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。
  104. 一種化合物，其包含根據以下化學符號之經修飾之寡核苷酸：Aes mCeo Geo Teo mCes mCds Ads Tds Tds Tds Tds mCds Tds Gds Tds Geo mCeo Tes Tes Te (SEQ ID NO: 2739)，其中， A =腺嘌呤核鹼基， mC = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2'-MOE修飾之糖， d = 2'-β-D去氧核糖基糖， s =硫代磷酸酯核苷間鍵聯，及 o =磷酸二酯核苷間鍵聯。
  105. 如請求項100至104中任一項之化合物，其包含共價連接至共軛基團之該經修飾之寡核苷酸。
  106. 一種如請求項86至105中任一項之經修飾之寡核苷酸之手性富集群體，其中使該群體富集經修飾之寡核苷酸，該等經修飾之寡核苷酸包含至少一個具有特定立體化學組態之特定硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
  107. 如請求項106之手性富集群體，其中使該群體富集經修飾之寡核苷酸，該等經修飾之寡核苷酸包含至少一個具有(Sp) 或(Rp) 組態之特定硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
  108. 如請求項106之手性富集群體，其中使該群體富集經修飾之寡核苷酸，該等經修飾之寡核苷酸在每一硫代磷酸酯核苷間鍵聯處具有經獨立選擇之特定立體化學組態。
  109. 如請求項106之手性富集群體，其中使該群體富集經修飾之寡核苷酸，該等經修飾之寡核苷酸在每一硫代磷酸酯核苷間鍵聯處具有(Sp) 或(Rp) 組態。
  110. 如請求項106之手性富集群體，其中使該群體富集經修飾之寡核苷酸，該等經修飾之寡核苷酸在一個特定硫代磷酸酯核苷間鍵聯處具有(Rp) 組態且在其餘硫代磷酸酯核苷間鍵聯中之每一者處具有(Sp) 組態。
  111. 如請求項106或108之手性富集群體，其中使該群體富集經修飾之寡核苷酸，該等經修飾之寡核苷酸在5'至3'方向上具有至少3個呈Sp 、Sp 及Rp 組態之連續硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
  112. 一種如請求項86至105中任一項之經修飾之寡核苷酸之群體，其中該經修飾之寡核苷酸之所有該等硫代磷酸酯核苷間鍵聯皆係立體無規性。
  113. 一種醫藥組合物，其包含如請求項106至112中任一項之經修飾之寡核苷酸之群體及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  114. 如請求項86至105中任一項之醫藥組合物，及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
  115. 如請求項114之醫藥組合物，其中該醫藥學上可接受之稀釋劑係磷酸鹽緩衝鹽水或人工腦脊液。
  116. 如請求項115之醫藥組合物，其中該醫藥組合物基本上由該經修飾之寡核苷酸及磷酸鹽緩衝鹽水或人工腦脊液組成。
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