JP7197463B2 - Smn2の調節のための化合物及び方法 - Google Patents
Smn2の調節のための化合物及び方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7197463B2 JP7197463B2 JP2019500807A JP2019500807A JP7197463B2 JP 7197463 B2 JP7197463 B2 JP 7197463B2 JP 2019500807 A JP2019500807 A JP 2019500807A JP 2019500807 A JP2019500807 A JP 2019500807A JP 7197463 B2 JP7197463 B2 JP 7197463B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- modified
- oligomeric compound
- certain embodiments
- nucleosides
- modified oligonucleotide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 558
- 101000617738 Homo sapiens Survival motor neuron protein Proteins 0.000 title description 95
- 102100021947 Survival motor neuron protein Human genes 0.000 title description 95
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 86
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 333
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 271
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 253
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 claims description 183
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 41
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 38
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 claims description 36
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical group [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 21
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical group P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims description 15
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 claims description 15
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 claims description 12
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 7
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 125000002640 tocopherol group Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 6
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 claims description 5
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 claims description 5
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Chemical class Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 79
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 79
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 73
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 64
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 64
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 62
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 48
- -1 bicyclic nucleoside Chemical class 0.000 description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 35
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 33
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 30
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 30
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 28
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 27
- YIMATHOGWXZHFX-WCTZXXKLSA-N (2r,3r,4r,5r)-5-(hydroxymethyl)-3-(2-methoxyethoxy)oxolane-2,4-diol Chemical compound COCCO[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O YIMATHOGWXZHFX-WCTZXXKLSA-N 0.000 description 24
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 24
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical group NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical group CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical group O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical group O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 19
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 17
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 17
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 16
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 16
- 125000003843 furanosyl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 16
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 235000021092 sugar substitutes Nutrition 0.000 description 13
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 13
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 13
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 12
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 12
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 12
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 11
- 108091007767 MALAT1 Proteins 0.000 description 11
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 11
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 11
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical group N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 11
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 10
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 10
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 10
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 10
- 238000003762 quantitative reverse transcription PCR Methods 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 10
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 10
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- 208000003954 Spinal Muscular Atrophies of Childhood Diseases 0.000 description 9
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 9
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 9
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 8
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 8
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 7
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 5
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=CN2 PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035657 Abasia Diseases 0.000 description 4
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 4
- 101100203485 Homo sapiens SMN2 gene Proteins 0.000 description 4
- 102000018658 Myotonin-Protein Kinase Human genes 0.000 description 4
- 108010052185 Myotonin-Protein Kinase Proteins 0.000 description 4
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 4
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 102000053564 human SMN2 Human genes 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 4
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 4
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 4
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 4
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- 102000049320 CD36 Human genes 0.000 description 3
- 108010045374 CD36 Antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N N-acetyl-D-galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N 0.000 description 3
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 201000006913 intermediate spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 3
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 238000011816 wild-type C57Bl6 mouse Methods 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- QGVQZRDQPDLHHV-DPAQBDIFSA-N (3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3-thiol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](S)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 QGVQZRDQPDLHHV-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- DVOOXRTYGGLORL-UHFFFAOYSA-N 2-(methylazaniumyl)-3-sulfanylpropanoate Chemical compound CNC(CS)C(O)=O DVOOXRTYGGLORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUVRGYVESPRHSZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-azaniumylethoxy)ethoxy]acetate Chemical compound NCCOCCOCC(O)=O RUVRGYVESPRHSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-methyl-1,7-dihydro-6H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C2N(C)C=NC2=N1 FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFIBTBBTJWHPQV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(6-oxo-3,7-dihydropurin-2-yl)propanamide Chemical compound N1C(NC(=O)C(C)C)=NC(=O)C2=C1N=CN2 CFIBTBBTJWHPQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylidene-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound SC=1C=CNC(=O)N=1 OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLXZPDWKRNYJJZ-UHFFFAOYSA-N 5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical group C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(CO)O1 OLXZPDWKRNYJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)cytosine Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1CO RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQJXZVKXNSFHRI-UHFFFAOYSA-N 6-Benzamidopurine Chemical compound N=1C=NC=2N=CNC=2C=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 QQJXZVKXNSFHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCGHYQLFMPXSDU-UHFFFAOYSA-N 7-methyladenine Chemical compound C1=NC(N)=C2N(C)C=NC2=N1 HCGHYQLFMPXSDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006538 C11 alkyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006539 C12 alkyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 2
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 2
- PMDCZENCAXMSOU-UHFFFAOYSA-N N-Ethylacetamide Natural products CCNC(C)=O PMDCZENCAXMSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004485 Nonsense Codon Proteins 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150081851 SMN1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101150015954 SMN2 gene Proteins 0.000 description 2
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 239000005549 deoxyribonucleoside Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000002243 furanoses Chemical group 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical class CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 2
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- XBDUZBHKKUFFRH-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxo-1h-pyrimidin-6-yl)benzamide Chemical compound OC1=NC=CC(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 XBDUZBHKKUFFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMKLITBCOZWOEX-UHFFFAOYSA-N n-(5-methyl-2-oxo-1h-pyrimidin-6-yl)benzamide Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 FMKLITBCOZWOEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URBXHNSZZLMBOT-UHFFFAOYSA-N n-[9-(4-fluoro-3,5,6-trihydroxyoxan-2-yl)purin-6-yl]benzamide Chemical compound OC1C(F)C(O)C(O)OC1N1C2=NC=NC(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)=C2N=C1 URBXHNSZZLMBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 210000003314 quadriceps muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000003584 silencer Effects 0.000 description 2
- 230000037432 silent mutation Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical class C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dimethylhydrazine Chemical compound CNNC DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWFDJIVIDXJAQR-FFWSQMGZSA-N 1-[(2R,3R,4R,5R)-4-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[(2R,3R,4R,5R)-3-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[(2R,3R,4R,5R)-3-[[(2R,3R,4R,5R)-3-[[(2R,3R,4R,5R)-3-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[(2R,3R,4R,5R)-3-[[(2R,3R,4R,5R)-3-[[(2R,3R,4R,5R)-3-[[(2R,3R,4R,5R)-3-[[(2R,3R,4R,5R)-3-[[(2R,3R,4R,5R)-3-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[(2R,3R,4R,5R)-3-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxy-4-(2-methoxyethoxy)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-4-(2-methoxyethoxy)oxolan-2-yl]methoxy-sulfanylphosphoryl]oxy-4-(2-methoxyethoxy)-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-4-(2-methoxyethoxy)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-4-(2-methoxyethoxy)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-4-(2-methoxyethoxy)-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-(2-methoxyethoxy)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-(2-methoxyethoxy)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-4-(2-methoxyethoxy)-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-(2-methoxyethoxy)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-4-(2-methoxyethoxy)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-4-(2-methoxyethoxy)-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-4-(2-methoxyethoxy)-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-4-(2-methoxyethoxy)-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-4-(2-methoxyethoxy)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-(2-methoxyethoxy)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-4-(2-methoxyethoxy)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(hydroxymethyl)-3-(2-methoxyethoxy)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound COCCO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]3[C@@H](COP(O)(=S)O[C@@H]4[C@@H](COP(O)(=S)O[C@@H]5[C@@H](COP(O)(=S)O[C@@H]6[C@@H](COP(O)(=S)O[C@@H]7[C@@H](COP(O)(=S)O[C@@H]8[C@@H](COP(O)(=S)O[C@@H]9[C@@H](COP(O)(=S)O[C@@H]%10[C@@H](COP(O)(=S)O[C@@H]%11[C@@H](COP(O)(=S)O[C@@H]%12[C@@H](COP(O)(=S)O[C@@H]%13[C@@H](COP(O)(=S)O[C@@H]%14[C@@H](COP(O)(=S)O[C@@H]%15[C@@H](COP(O)(=S)O[C@@H]%16[C@@H](COP(O)(=S)O[C@@H]%17[C@@H](COP(O)(=S)O[C@@H]%18[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]%18OCCOC)n%18cc(C)c(=O)[nH]c%18=O)O[C@H]([C@@H]%17OCCOC)n%17cc(C)c(N)nc%17=O)O[C@H]([C@@H]%16OCCOC)n%16cnc%17c(N)ncnc%16%17)O[C@H]([C@@H]%15OCCOC)n%15cc(C)c(N)nc%15=O)O[C@H]([C@@H]%14OCCOC)n%14cc(C)c(=O)[nH]c%14=O)O[C@H]([C@@H]%13OCCOC)n%13cc(C)c(=O)[nH]c%13=O)O[C@H]([C@@H]%12OCCOC)n%12cc(C)c(=O)[nH]c%12=O)O[C@H]([C@@H]%11OCCOC)n%11cc(C)c(N)nc%11=O)O[C@H]([C@@H]%10OCCOC)n%10cnc%11c(N)ncnc%10%11)O[C@H]([C@@H]9OCCOC)n9cc(C)c(=O)[nH]c9=O)O[C@H]([C@@H]8OCCOC)n8cnc9c(N)ncnc89)O[C@H]([C@@H]7OCCOC)n7cnc8c(N)ncnc78)O[C@H]([C@@H]6OCCOC)n6cc(C)c(=O)[nH]c6=O)O[C@H]([C@@H]5OCCOC)n5cnc6c5nc(N)[nH]c6=O)O[C@H]([C@@H]4OCCOC)n4cc(C)c(N)nc4=O)O[C@H]([C@@H]3OCCOC)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)O[C@H]([C@@H]2OCCOC)n2cnc3c2nc(N)[nH]c3=O)O[C@H]1n1cnc2c1nc(N)[nH]c2=O WWFDJIVIDXJAQR-FFWSQMGZSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound NC1=NC=CC2=C1N=CN2 UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZGFLUUZLELNE-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-triiodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CC(I)=C1I ZMZGFLUUZLELNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOTQGWFNFTVXNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)acetic acid Chemical group C1C(C2)CC3CC2CC1(CC(=O)O)C3 AOTQGWFNFTVXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADVCPOMKPDCQBJ-UHFFFAOYSA-N 2-(10H-pyrimido[5,4-b][1,4]benzoxazin-9-yloxy)ethanamine Chemical compound NCCOC=1C=CC=C2OC=3C=NC=NC=3NC=12 ADVCPOMKPDCQBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSHACTSJHMKXTE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopropyl)-7h-purin-6-amine Chemical compound CC(N)CC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 QSHACTSJHMKXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRLJKBOXIVONAG-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-(dimethylamino)naphthalen-1-yl]sulfonyl-methylamino]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(=O)(=O)N(C)CC(O)=O BRLJKBOXIVONAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 2-amino-7-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 0.000 description 1
- WKMPTBDYDNUJLF-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroadenine Chemical compound NC1=NC(F)=NC2=C1N=CN2 WKMPTBDYDNUJLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- USCCECGPGBGFOM-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CCCC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 USCCECGPGBGFOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OALHHIHQOFIMEF-UHFFFAOYSA-N 3',6'-dihydroxy-2',4',5',7'-tetraiodo-3h-spiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3-one Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(I)=C(O)C(I)=C1OC1=C(I)C(O)=C(I)C=C21 OALHHIHQOFIMEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASFAFOSQXBRFMV-LJQANCHMSA-N 3-n-(2-benzyl-1,3-dihydroxypropan-2-yl)-1-n-[(1r)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-5-[methyl(methylsulfonyl)amino]benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC(F)=CC=1)C(=O)C(C=1)=CC(N(C)S(C)(=O)=O)=CC=1C(=O)NC(CO)(CO)CC1=CC=CC=C1 ASFAFOSQXBRFMV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- PTJWIQPHWPFNBW-MVIOUDGNSA-N 5-Ribosyluracil Natural products O=C1C([C@@H]2[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)=CNC(=O)N1 PTJWIQPHWPFNBW-MVIOUDGNSA-N 0.000 description 1
- ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CNC(=S)NC1=O ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,5-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C1NC(N)=CC2=C1N=CN2 KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound NC1=CC=NC(S)=N1 DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNNARSZPGNJZIX-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-prop-1-ynyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound CC#CC1=CNC(=O)N=C1N QNNARSZPGNJZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKOMXBHMKXXTNW-UHFFFAOYSA-N 6-methyladenine Chemical compound CNC1=NC=NC2=C1N=CN2 CKOMXBHMKXXTNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 7-deazaguanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1CC=N2 LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BPFIHHTZKLGPET-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCOCC(CO)OCCCCCCCCCCCCCCCC.CCN(CC)CC Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCC(CO)OCCCCCCCCCCCCCCCC.CCN(CC)CC BPFIHHTZKLGPET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000824 D-ribofuranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000945318 Homo sapiens Calponin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000652736 Homo sapiens Transgelin Proteins 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 101710203526 Integrase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101100203487 Mus musculus Smn1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100148113 Mus musculus Snrpn gene Proteins 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 208000033526 Proximal spinal muscular atrophy type 3 Diseases 0.000 description 1
- 102000004598 Small Nuclear Ribonucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010003165 Small Nuclear Ribonucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091046869 Telomeric non-coding RNA Proteins 0.000 description 1
- 102100031013 Transgelin Human genes 0.000 description 1
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 1
- RLXCFCYWFYXTON-JTTSDREOSA-N [(3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-17-[(2R)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-16-yl] N-hexylcarbamate Chemical group C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC(=O)NCCCCCC)[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 RLXCFCYWFYXTON-JTTSDREOSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001251 acridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 101150084233 ago2 gene Proteins 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005600 alkyl phosphonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025341 autosomal recessive disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- PUXBGTOOZJQSKH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3NC2=C1 PUXBGTOOZJQSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 125000003716 cholic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 108700007153 dansylsarcosine Proteins 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K dioxido-sulfanylidene-sulfido-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])([S-])=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- GTZOYNFRVVHLDZ-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,1-diol Chemical group CCCCCCCCCCCC(O)O GTZOYNFRVVHLDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000030309 inherited neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000009126 molecular therapy Methods 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003274 myotonic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 108091027963 non-coding RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000042567 non-coding RNA Human genes 0.000 description 1
- QTNLALDFXILRQO-UHFFFAOYSA-N nonadecane-1,2,3-triol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)CO QTNLALDFXILRQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037434 nonsense mutation Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229950001015 nusinersen Drugs 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005053 phenanthridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002988 phenazines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108091007428 primary miRNA Proteins 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 208000022074 proximal spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- PTJWIQPHWPFNBW-GBNDHIKLSA-N pseudouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CNC(=O)NC1=O PTJWIQPHWPFNBW-GBNDHIKLSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N purine Chemical compound N1=C[N]C2=NC=NC2=C1 IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 125000006853 reporter group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000027039 spliceosomal complex assembly Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CN2C(C=CC2=O)=O)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004962 sulfoxyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032527 type III spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
- C07H21/02—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with ribosyl as saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/7125—Nucleic acids or oligonucleotides having modified internucleoside linkage, i.e. other than 3'-5' phosphodiesters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
- C12N2310/315—Phosphorothioates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/321—2'-O-R Modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/322—2'-R Modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/33—Chemical structure of the base
- C12N2310/334—Modified C
- C12N2310/3341—5-Methylcytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/351—Conjugate
- C12N2310/3515—Lipophilic moiety, e.g. cholesterol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
- C12N2310/3521—Methyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
- C12N2310/3525—MOE, methoxyethoxy
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2320/00—Applications; Uses
- C12N2320/30—Special therapeutic applications
- C12N2320/33—Alteration of splicing
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本出願は、電子形式の配列表とともに出願されている。配列表は、2017年7月17日に作成されたサイズ88KbのBIOL0304WOSEQ_ST25.txtと題するファイルとして提出される。この電子形式の配列表中の情報は、その全体が参照により本明細書に援用される。
式Iの各ヌクレオシドについて、R1は、独立して、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから選択される、オリゴマー化合物。
Tes mCes Aes mCes Tes Tes Tes mCes Aes Tes Aes Aes Tes Ges mCes Tes Ges Ge
配列中「mC」は5-メチルシトシンを示し、「e」は2’-MOE修飾を示し、「C」はシチジンを示し、「T」はチミジンを示し、「A」はアデノシンを示し、「G」はグアノシンを示し、「s」はホスホロチオエート結合を示す。Isis396443はまた、当該技術分野において、ヌシネルセン及びIonis-SMNRxとも呼ばれる。
SMAは、脊髄の運動ニューロンの変性を特徴とする遺伝性疾患である。SMAは、SMN1遺伝子の両方の機能性コピーのホモ接合体欠失によって生じる。しかしながら、SMN2遺伝子がSMN1と同じタンパク質をコードすることから、SMA患者の遺伝的欠陥を克服する可能性がある。SMN2は、エクソン7の位置+6に翻訳上のサイレント変異(C→T)を含有するため、SMN2転写産物ではエクソン7が十分に包含されない。したがって、SMN2の優位形態は、エクソン7を欠くものであり、不安定かつ不活性である。そのため、エクソン7を含有するSMN2転写産物の割合を増やすようにSMN2スプライシングを調節することができる治療用化合物は、SMAの治療に有用であると思われる。特定の実施形態において、1つ以上の2’-O-(N-アルキルアセトアミド)修飾糖部分を有する修飾オリゴヌクレオチドは、SMN2 pre-mRNAを調節する薬理学的活性が向上する。これには、エクソン7を含有するSMN2転写産物の割合の増加が含まれる。特定の実施形態において、1つ以上の2’-O-(N-メチルアセトアミド)修飾糖部分を有する修飾オリゴヌクレオチドは、SMN2 pre-mRNAを調節する薬理学的活性が向上する。これには、エクソン7を含有するSMN2転写産物の割合の増加が含まれる。
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物を含む第1の剤は、1つ以上の第2の剤と共投与される。特定の実施形態において、かかる第2の剤は、本明細書に記載される第1の剤と同じ疾患、障害または病態を治療するように設計される。特定の実施形態において、第2の剤は、第1の剤と共投与されて、併用効果をもたらす。特定の実施形態において、第2の剤は、第1の剤と共投与されて、相乗効果をもたらす。特定の実施形態において、第1の剤と第2の剤の共投与は、これらの剤を独立した療法として投与する場合にその治療効果または予防効果を達成するのに必要な用量よりも低い用量での使用を可能にする。
特定の実施形態において、本発明は、結合されたヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを提供する。オリゴヌクレオチドは、非修飾オリゴヌクレオチド(非修飾RNAまたはDNA)であってもよいし、修飾オリゴヌクレオチドであってもよい。修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾RNAまたはDNAに対して少なくとも1つの修飾を含む(すなわち、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド(修飾糖部分及び/または修飾核酸塩基を含む)及び/または少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合を含む)。
修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分または修飾核酸塩基または修飾糖部分と修飾核酸塩基の両方を含む。
特定の実施形態において、修飾糖部分は、非二環式修飾糖部分である。特定の実施形態において、修飾糖部分は、二環式または三環式糖部分である。特定の実施形態において、修飾糖部分は、糖代替物である。このような糖代替物は、他の種類の修飾糖部分の置換に相当する、1つ以上の置換を含み得る。
式中、
xは、0、1または2であり、
nは、1、2、3または4であり、
各Ra及びRbは、独立して、H、保護基、ヒドロキシル、C1~C12アルキル、置換C1~C12アルキル、C2~C12アルケニル、置換C2~C12アルケニル、C2~C12アルキニル、置換C2~C12アルキニル、C5~C20アリール、置換C5~C20アリール、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C5~C7脂環式基、置換C5~C7脂環式基、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)-H)、置換アシル、CN、スルホニル(S(=O)2-J1)、またはスルホキシル(S(=O)-J1)であり、
各J1及びJ2は、独立して、H、C1~C12アルキル、置換C1~C12アルキル、C2~C12アルケニル、置換C2~C12アルケニル、C2~C12アルキニル、置換C2~C12アルキニル、C5~C20アリール、置換C5~C20アリール、アシル(C(=O)-H)、置換アシル、複素環基、置換複素環基、C1~C12アミノアルキル、置換C1~C12アミノアルキルまたは保護基である。
Bxは、核酸塩基部分であり、
T3及びT4は、それぞれ独立して、当該修飾THPヌクレオシドを残りのオリゴヌクレオチドに結合するヌクレオシド間結合基であり、あるいは、T3及びT4の一方は、当該修飾THPヌクレオシドを残りのオリゴヌクレオチドに結合するヌクレオシド間結合基であり、T3及びT4の他方は、H、ヒドロキシル保護基、結合されたコンジュゲート基または5’もしくは3’-末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6及びq7は、それぞれ独立して、H、C1~C6アルキル、置換C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、置換C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニルまたは置換C2~C6アルキニルであり、
R1及びR2のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、置換または無置換アルコキシ、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2及びCN(式中、XはO、SまたはNJ1であり、各J1、J2及びJ3は独立してHまたはC1~C6アルキルである)から選択される)が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾核酸塩基を含むヌクレオシドを1つ以上含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含むヌクレオシドを1つ以上含む。
特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、任意のヌクレオシド間結合を使用して一緒に結合することができる。ヌクレオシド間結合基の2つの主な種類は、リン原子の有無によって定義される。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル結合(「P=O」)(非修飾結合または天然に生じる結合ともいう)、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホロアミデートならびにホスホロチオエート(「P=S」)及びホスホロジチオエート(「HS-P=S」)を含有するリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。代表的なリン非含有ヌクレオシド間結合基には、メチレンメチルイミノ(-CH2-N(CH3)-O-CH2-)、チオジエステル、チオノカルバメート(-O-C(=O)(NH)-S-);シロキサン(-O-SiH2-O-);及びN,N’-ジメチルヒドラジン(-CH2-N(CH3)-N(CH3)-)が挙げられるが、これらに限定されない。修飾ヌクレオシド間結合は、天然に生じるリン酸結合と比較して、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性を変更するために、典型的には増加させるために使用することができる。特定の実施形態において、キラル原子を有するヌクレオシド間結合は、ラセミ混合物として、または別個のエナンチオマーとして調製することができる。代表的なキラルヌクレオシド間結合には、アルキルホスホネート及びホスホロチオエートが挙げられるが、これらに限定されない。リン含有ヌクレオシド間結合及びリン非含有ヌクレオシド間結合の調製方法は、当業者によく知られている。
特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖を含む修飾ヌクレオシドを1つ以上含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む修飾ヌクレオシドを1つ以上含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、1つ以上の修飾ヌクレオシド間結合を含む。このような実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの修飾、非修飾及び修飾の異なる糖部分、核酸塩基及び/またはヌクレオシド間結合は、パターンまたはモチーフを確定する。特定の実施形態において、糖部分、核酸塩基及びヌクレオシド間結合のパターンは、それぞれ互いに独立している。したがって、修飾オリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフ及び/またはヌクレオシド間結合モチーフによって記載することができる(本明細書で使用されるとき、核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列に関係なく、核酸塩基に対する修飾を記載するものである)。
特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、当該オリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って所定のパターンまたは所定の糖モチーフで配置された、1種以上の修飾糖及び/または非修飾糖部分を含む。ある特定の場合、当該糖モチーフは、限定するものではないが、本明細書で論ずる糖修飾のうちのいずれかを含む。
特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、当該オリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って所定のパターンまたは所定のモチーフで配置された、修飾核酸塩基及び/または非修飾核酸塩基を含む。特定の実施形態において、各核酸塩基は、修飾されている。特定の実施形態において、核酸塩基はいずれも修飾されていない。特定の実施形態において、各プリンまたは各ピリミジンは、修飾されている。特定の実施形態において、各アデニンは、修飾されている。特定の実施形態において、各グアニンは、修飾されている。特定の実施形態において、各チミンは、修飾されている。特定の実施形態において、各ウラシルは、修飾されている。特定の実施形態において、各シトシンは、修飾されている。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチド中のシトシン核酸塩基は、そのいくつかまたは全てが5-メチルシトシンである。
特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、当該オリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って所定のパターンまたは所定のモチーフで配置された、修飾ヌクレオシド間結合及び/または非修飾ヌクレオシド間結合を含む。特定の実施形態において、本質的に、各ヌクレオシド間結合基は、リン酸ヌクレオシド間結合(P=O)である。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエート(P=S)である。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、独立して、ホスホロチオエート及びリン酸ヌクレオシド間結合から選択される。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフはギャップマーであり、ギャップ内のヌクレオシド間結合は全て修飾されている。このような特定の実施形態において、ウイング中のヌクレオシド間結合は、そのいくつかまたは全てが非修飾リン酸結合である。特定の実施形態において、末端ヌクレオシド間結合が修飾されている。
特定の実施形態において、オリゴヌクレオチド(修飾オリゴヌクレオチドを含む)は、様々な長さ範囲のいずれかを有し得る。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、X~Y個の結合されたヌクレオシドからなり、ここで、Xは、当該範囲のヌクレオシドの最小数を表し、Yは、当該範囲のヌクレオシドの最大数を表す。このような特定の実施形態において、X及びYは、X≦Yの条件で、それぞれ独立して、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49及び50から選択される。例えば、特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、12~13個、12~14個、12~15個、12~16個、12~17個、12~18個、12~19個、12~20個、12~21個、12~22個、12~23個、12~24個、12~25個、12~26個、12~27個、12~28個、12~29個、12~30個、13~14個、13~15個、13~16個、13~17個、13~18個、13~19個、13~20個、13~21個、13~22個、13~23個、13~24個、13~25個、13~26個、13~27個、13~28個、13~29個、13~30個、14~15個、14~16個、14~17個、14~18個、14~19個、14~20個、14~21個、14~22個、14~23個、14~24個、14~25個、14~26個、14~27個、14~28個、14~29個、14~30個、15~16個、15~17個、15~18個、15~19個、15~20個、15~21個、15~22個、15~23個、15~24個、15~25個、15~26個、15~27個、15~28個、15~29個、15~30個、16~17個、16~18個、16~19個、16~20個、16~21個、16~22個、16~23個、16~24個、16~25個、16~26個、16~27個、16~28個、16~29個、16~30個、17~18個、17~19個、17~20個、17~21個、17~22個、17~23個、17~24個、17~25個、17~26個、17~27個、17~28個、17~29個、17~30個、18~19個、18~20個、18~21個、18~22個、18~23個、18~24個、18~25個、18~26個、18~27個、18~28個、18~29個、18~30個、19~20個、19~21個、19~22個、19~23個、19~24個、19~25個、19~26個、19~29個、19~28個、19~29個、19~30個、20~21個、20~22個、20~23個、20~24個、20~25個、20~26個、20~27個、20~28個、20~29個、20~30個、21~22個、21~23個、21~24個、21~25個、21~26個、21~27個、21~28個、21~29個、21~30個、22~23個、22~24個、22~25個、22~26個、22~27個、22~28個、22~29個、22~30個、23~24個、23~25個、23~26個、23~27個、23~28個、23~29個、23~30個、24~25個、24~26個、24~27個、24~28個、24~29個、24~30個、25~26個、25~27個、25~28個、25~29個、25~30個、26~27個、26~28個、26~29個、26~30個、27~28個、27~29個、27~30個、28~29個、28~30個、または29~30個の結合されたヌクレオシドからなる。
特定の実施形態において、上述の修飾(糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合)は、修飾オリゴヌクレオチド中に組み込まれる。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、その修飾モチーフ及び全長によって特徴付けられる。特定の実施形態において、こうしたパラメータは、それぞれ互いに独立している。したがって、特に指定のない限り、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾されていても修飾されていなくてもよく、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従っていても従っていなくてもよい。例えば、糖ギャップマーのウイング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同じであっても異なっていてもよく、糖モチーフのギャップ領域のヌクレオシド間結合と同じであっても異なっていてもよい。同様に、このような糖ギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンに関係なく、1つ以上の修飾核酸塩基を含み得る。更に、特定の場合、オリゴヌクレオチドは、全体の長さまたは範囲及び2つ以上の領域(例えば、指定の糖修飾を有するヌクレオシドの領域)の長さまたは長さ範囲によって記載され、このような場合、指定範囲外の全長を有するオリゴヌクレオチドを生じる各範囲で数を選択することが可能なことがある。このような場合、両方の要素が満たされる必要がある。例えば、特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、15~20個の結合されたヌクレオシドからなり、かつ3つの領域、A、B及びCからなる糖モチーフを有し、ここで、領域Aは、指定の糖モチーフを有する2~6個の結合されたヌクレオシドからなり、領域Bは、指定の糖モチーフを有する6~10個の結合されたヌクレオシドからなり領域Cは、指定の糖モチーフを有する2~6個の結合されたヌクレオシドからなる。このような実施形態は、A及びCがそれぞれ6個の結合されたヌクレオシドからなり、Bが10個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含まない(ヌクレオシドの各数がA、B及びCに関する要件内に許容される場合であっても)。これは、当該オリゴヌクレオチドの全長が22であり、修飾オリゴヌクレオチド(20)の全長の上限を超えるためである。本明細書において、オリゴヌクレオチドの説明が1つ以上のパラメータに関して記載されていない場合、かかるパラメータは限定されない。したがって、更なる記載なく、ギャップマー糖モチーフのみを有すると記載された修飾オリゴヌクレオチドは、任意の長さ、ヌクレオシド間結合モチーフ及び核酸塩基モチーフを有し得る。特に指定のない限り、全ての修飾は、核酸塩基配列に依存しない。
特定の実施形態において、オリゴヌクレオチド(非修飾または修飾オリゴヌクレオチド)は、その核酸塩基配列によって更に記載される。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、第2のオリゴヌクレオチドまたは標的転写産物前駆体などの特定された参照核酸に相補的な核酸塩基配列を有する。このような特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドのある領域は、第2のオリゴヌクレオチドまたは標的転写産物前駆体などの特定された参照核酸に相補的な核酸塩基配列を有する。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドのある領域または全長の核酸塩基配列は、第2のオリゴヌクレオチドまたは標的転写産物前駆体などの核酸に対して、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または100%相補的である。
特定の実施形態において、本発明は、オリゴヌクレオチド(修飾または非修飾)と、任意選択で1つ以上のコンジュゲート基及び/または末端基とからなる、オリゴマー化合物を提供する。コンジュゲート基は、1つ以上のコンジュゲート部分と、コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合させるコンジュゲートリンカーとからなる。コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの一末端もしくは両末端に結合され得、かつ/または任意の内側の位置に結合され得る。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドの2’位に結合される。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの一末端または両末端に結合されるコンジュゲート基は、末端基である。このような特定の実施形態において、コンジュゲート基または末端基は、オリゴヌクレオチドの3’末端及び/または5’末端に結合される。このような特定の実施形態において、コンジュゲート基(または末端基)は、オリゴヌクレオチドの3’末端に結合される。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの3’末端近傍に結合される。特定の実施形態において、コンジュゲート基(または末端基)は、オリゴヌクレオチドの5’末端に結合される。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの5’末端近傍に結合される。
特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、1つ以上のコンジュゲート基に共有結合している。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、結合されるオリゴヌクレオチドの1つ以上の特性、限定するものではないが、薬力学、薬物動態、安定性、結合、吸収、組織分布、細胞分布、細胞取込み、電荷及びクリアランスなどの特性を変更する。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、結合されるオリゴヌクレオチドに新しい特性を付与し、例えば、オリゴヌクレオチドの検出を可能にするフルオロフォアまたはレポーター基である。特定のコンジュゲート基及びコンジュゲート部分については、これまでに記載されており、例えば、コレステロール部分(Letsinger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1989,86,6553-6556)、コール酸(Manoharan et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1994,4,1053-1060)、チオエーテル、例えば、ヘキシル-S-トリチルチオール(Manoharan et al.,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1992,660,306-309;Manoharan et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1993,3,2765-2770)、チオコレステロール(Oberhauser et al.,Nucl.Acids Res.,1992,20,533-538)、脂肪族鎖、例えば、ドデカンジオール残基もしくはウンデシル残基(Saison-Behmoaras et al.,EMBO J.,1991,10,1111-1118;Kabanov et al.,FEBS Lett.,1990,259,327-330;Svinarchuk et al.,Biochimie,1993,75,49-54)、リン脂質、例えば、ヘキサデシル-rac-グリセロールもしくはトリエチル-アンモニウム 1,2-ジ-O-ヘキサデシル-rac-グリセロ-3-H-ホスホネ-ト(Manoharan et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36,3651-3654;Shea et al.,Nucl.Acids Res.,1990,18,3777-3783)、ポリアミンもしくはポリエチレングリコール鎖(Manoharan et al.,Nucleosides&Nucleotides,1995,14,969-973)またはアダマンタン酢酸、パルミチル部分(Mishra et al.,Biochim.Biophys.Acta,1995,1264,229-237)、オクタデシルアミンもしくはヘキシルアミノ-カルボニル-オキシコレステロール部分(Crooke et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,277,923-937)、トコフェロール基(Nishina et al.,Molecular Therapy Nucleic Acids,2015,4,e220;及びNishina et al.,Molecular Therapy,2008,16,734-740)またはGalNAcクラスター(例えば、WO2014/179620)がある。
コンジュゲート部分には、限定するものではないが、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、炭水化物(例えば、GalNAc)、ビタミン部分、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、葉酸、脂質、親油基、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、フルオロフォア及び色素が含まれる。
コンジュゲート部分は、コンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合している。特定のオリゴマー化合物において、コンジュゲートリンカーは、単一の化学結合である(すなわち、コンジュゲート部分は、単結合を介してオリゴヌクレオチドに直接結合している)。特定のオリゴマー化合物において、コンジュゲート部分は、コンジュゲートリンカーを形成するサブ単位であるコンジュゲートリンカー部分を1つ以上含む、より複雑なコンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合している。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、ヒドロカルビル鎖などの鎖構造、またはエチレングリコール、ヌクレオシドもしくはアミノ酸単位などの反復単位のオリゴマーを含む。
特定の実施形態において、コンジュゲート基は、細胞標的化コンジュゲート部分を含む。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、次の一般式を有する。
特定の実施形態において、本発明は、標的核酸の核酸塩基配列に相補的な核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を含むか、それらからなる、アンチセンス化合物を提供する。特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、一本鎖である。このような一本鎖アンチセンス化合物は、典型的に、修飾オリゴヌクレオチドと、任意選択でコンジュゲート基とを含むか、それらからなる、オリゴマー化合物を含むか、それらからなる。特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、二本鎖である。このような二本鎖アンチセンス化合物は、標的核酸に相補的な領域を有する第1のオリゴマー化合物と、第1のオリゴマー化合物に相補的な領域を有する第2のオリゴマー化合物とを含む。このような二本鎖アンチセンス化合物の第1のオリゴマー化合物は、典型的に、修飾オリゴヌクレオチドと、任意選択でコンジュゲート基とを含むか、それらからなる。このような二本鎖アンチセンス化合物の第2のオリゴマー化合物のオリゴヌクレオチドは、修飾されていても修飾されていなくてもよい。二本鎖アンチセンス化合物のオリゴマー化合物は、その一方または両方がコンジュゲート基を含み得る。二本鎖アンチセンス化合物のオリゴマー化合物は、非相補的なオーバーハングヌクレオシドを含み得る。
特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、標的核酸に相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか、それらからなる。特定の実施形態において、標的核酸は、SMN2をコードするDNAであり、これには、配列番号240として参照により本明細書に援用される、GENBANKアクセッション番号NT_006713.14に記載されるヌクレオチド19939708~19967777を切り出したヒトSMN2ゲノム配列が含まれる。特定の実施形態において、標的核酸は、配列番号10を含む。配列番号10のヌクレオチド1~60はSMN2 pre-mRNAのイントロン6の一部を表し、配列番号10のヌクレオチド61~114はSMN2 pre-mRNAのエクソン7を表し、配列番号10のヌクレオチド115~174はSMN2 pre-mRNAのイントロン7の一部を表す。特定の実施形態において、標的核酸は、配列番号11の核酸塩基配列を含むISS-N1を含む。
特定の実施形態において、アンチセンス化合物及び/またはオリゴマー化合物は、そのオリゴヌクレオチドの全長にわたって、標的核酸に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、このようなオリゴヌクレオチドは、標的核酸に対して99%相補的である。特定の実施形態において、このようなオリゴヌクレオチドは、標的核酸に対して95%相補的である。特定の実施形態において、このようなオリゴヌクレオチドは、標的核酸に対して90%相補的である。特定の実施形態において、このようなオリゴヌクレオチドは、標的核酸に対して85%相補的である。特定の実施形態において、このようなオリゴヌクレオチドは、標的核酸に対して80%相補的である。特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、そのオリゴヌクレオチドの全長にわたって、標的核酸に対して少なくとも80%相補的であり、標的核酸に対して100%または完全に相補的な領域を含む。このような特定の実施形態において、完全な相補性の領域は、6~20個の長さの核酸塩基である。このような特定の実施形態において、完全な相補性の領域は、10~18個の長さの核酸塩基である。このような特定の実施形態において、完全な相補性の領域は、18~20個の長さの核酸塩基である。
特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、標的転写産物前駆体に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含むか、それらからなる。このような特定の実施形態において、標的転写産物前駆体は、標的pre-mRNAである。特定の実施形態において、標的転写産物前駆体に相補的な化合物に細胞を接触させると、標的転写産物前駆体のプロセシングが調節される。このような特定の実施形態において、結果として生じる標的被プロセシング転写産物は、当該化合物のない状態で生産される標的被プロセシング転写産物とは異なる核酸塩基配列を有する。特定の実施形態において、標的転写産物前駆体は、標的pre-mRNAであり、標的pre-mRNAに相補的な化合物に細胞を接触させると、標的pre-mRNAのスプライシングが調節される。このような特定の実施形態において、結果として生じる標的mRNAは、当該化合物のない状態で生産される標的mRNAとは異なる核酸塩基配列を有する。このような特定の実施形態において、エクソンは、標的mRNAから除外される。このような特定の実施形態において、エクソンは、標的mRNA中に含まれる。特定の実施形態において、エクソンの除外または包含により、標的mRNAのナンセンス変異依存分解の誘導もしくは阻害、標的mRNAからの未成熟終止コドンの除去もしくは付加、及び/または標的mRNAのリーディングフレームの変更が生じる。
特定の実施形態において、標的転写産物前駆体は、疾患または病態に関連する。このような特定の実施形態において、標的転写産物前駆体に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含むか、それらからなるオリゴマー化合物を使用して、疾患または病態を治療する。このような特定の実施形態において、化合物は、標的転写産物前駆体のプロセシングを調節して、有益な標的被プロセシング転写産物をもたらす。このような特定の実施形態において、疾患または病態は、転写産物前駆体のプロセシング異常に関連する。このような特定の実施形態において、疾患または病態は、pre-mRNAのスプライシング異常に関連する。
特定の実施形態において、本発明は、1つ以上のアンチセンス化合物またはその塩を含む医薬組成物を提供する。このような特定の実施形態において、医薬組成物は、好適な薬学的に許容される希釈剤または担体を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、滅菌生理食塩液及び1つ以上のアンチセンス化合物を含む。特定の実施形態において、かかる医薬組成物は、滅菌生理食塩液及び1つ以上のアンチセンス化合物からなる。特定の実施形態において、滅菌生理食塩水は、医薬品等級の生理食塩水である。特定の実施形態において、医薬組成物は、1つ以上のアンチセンス化合物及び滅菌水を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、1つのアンチセンス化合物及び滅菌水からなる。特定の実施形態において、滅菌水は、医薬品等級の水である。特定の実施形態において、医薬組成物は、1つ以上のアンチセンス化合物及びリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、1つ以上のアンチセンス化合物及び滅菌PBSからなる。特定の実施形態において、滅菌PBSは、医薬品等級のPBSである。
限定するものではないが、特許、特許出願、記事、書籍、論文ならびにGenBank及びNCBIリファレンス配列記録を含む、本出願に引用される全ての文献または文献の一部は、その全体が参照により明示的に本明細書に援用される。
国際出願時の特許請求の範囲
〔項1〕14~25個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、SMN2 pre-mRNAに相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも1つのヌクレオシドは、式IIの
構造を有し、
式IIの各ヌクレオシドについて、
Bxは、独立して選択される核酸塩基であり、
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素及びメチルから選択され、
あるいは、R1は、水素であり、R2は、独立して、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択される、前記オリゴマー化合物。
〔項2〕R1及びR2の一方が水素ではない式IIのヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項1に記載のオリゴマー化合物。
〔項3〕式IIの構造を有する少なくとも1つのヌクレオシドについて、R1が水素であり、R2がメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択される、請求項1または2に記載のオリゴマー化合物。
〔項4〕R1が水素であり、R2がメチルまたはエチルから選択される式IIのヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項1~3のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項5〕R1及びR2の少なくとも一方がメチルである式IIのヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項1~4いずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項6〕R1及びR2の一方が水素であり、R1及びR2の他方がメチルである式IIのヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項1~5のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項7〕R1の選択が、式IIの構造を有する前記ヌクレオシドの少なくとも2つについて異なる、請求項1~6のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項8〕 R2の選択が、式IIの構造を有する前記ヌクレオシドの少なくとも2つについて異なる、請求項1~7のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項9〕R1の選択が、式IIの構造を有する前記ヌクレオシドのそれぞれについて同一であり、R2の選択が、式IIの構造を有する前記ヌクレオシドのそれぞれについて同一である、請求項1~6のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項10〕Bxが、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、ウラシル及び5-メチルシトシンから選択される、請求項1~9のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項11〕R1がメチルである、請求項1または2に記載のオリゴマー化合物。
〔項12〕前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも2個のヌクレオシドのそれぞれが、式IIから独立して選択される構造を有する、請求項1~11のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項13〕前記修飾オリゴヌクレオチドの7個のヌクレオシドのそれぞれが、式IIから独立して選択される構造を有する、請求項1~11のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項14〕前記修飾オリゴヌクレオチドの8個のヌクレオシドのそれぞれが、式IIから独立して選択される構造を有する、請求項1~11のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項15〕前記修飾オリゴヌクレオチドの9個のヌクレオシドのそれぞれが、式IIから独立して選択される構造を有する、請求項1~11のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項16〕前記修飾オリゴヌクレオチドの10個のヌクレオシドのそれぞれが、式IIから独立して選択される構造を有する、請求項1~11のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項17〕前記修飾オリゴヌクレオチドの11個のヌクレオシドのそれぞれが、式IIから独立して選択される構造を有する、請求項1~11のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項18〕前記修飾オリゴヌクレオチドの12個のヌクレオシドのそれぞれが、式IIから独立して選択される構造を有する、請求項1~11のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項19〕前記修飾オリゴヌクレオチドの13個のヌクレオシドのそれぞれが、式IIから独立して選択される構造を有する、請求項1~11のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項20〕前記修飾オリゴヌクレオチドの14個のヌクレオシドのそれぞれが、式IIから独立して選択される構造を有する、請求項1~11のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項21〕前記修飾オリゴヌクレオチドの15個のヌクレオシドのそれぞれが、式IIから独立して選択される構造を有する、請求項1~11のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項22〕前記修飾オリゴヌクレオチドの16個のヌクレオシドのそれぞれが、式IIから独立して選択される構造を有する、請求項1~11のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項23〕前記修飾オリゴヌクレオチドの17個のヌクレオシドのそれぞれが、式IIから独立して選択される構造を有する、請求項1~11のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項24〕前記修飾オリゴヌクレオチドの18個のヌクレオシドのそれぞれが、式IIから独立して選択される構造を有する、請求項1~11のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項25〕前記修飾オリゴヌクレオチドの19個のヌクレオシドのそれぞれが、式IIから独立して選択される構造を有する、請求項1~11のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項26〕前記修飾オリゴヌクレオチドの20個のヌクレオシドのそれぞれが、式IIから独立して選択される構造を有する、請求項1~11のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項27〕式IIの構造を有する少なくとも1つのヌクレオシドのR1がメチルである、請求項1~26のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項28〕R1が、式IIの構造を有する前記ヌクレオシドの全てについて同一である、請求項1~27のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項29〕14~25個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、SMN2 pre-mRNAに相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも1つのヌクレオシドは、2’-O-(N-アルキルアセトアミド)修飾糖部分を含む、前記オリゴマー化合物。
〔項30〕2’-O-(N-アルキルアセトアミド)修飾糖部分を含む各ヌクレオシドの前記糖部分が、2’-O-(N-メチルアセトアミド)及び2’-O-(N-エチルアセトアミド)から選択される、請求項29に記載のオリゴマー化合物。
〔項31〕前記修飾オリゴヌクレオチドの7個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される2’-O-(N-アルキルアセトアミド)修飾糖部分を含む、請求項29または30に記載のオリゴマー化合物。
〔項32〕前記修飾オリゴヌクレオチドの8個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される2’-O-(N-アルキルアセトアミド)修飾糖部分を含む、請求項29または30に記載のオリゴマー化合物。
〔項33〕前記修飾オリゴヌクレオチドの9個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される2’-O-(N-アルキルアセトアミド)修飾糖部分を含む、請求項29または30に記載のオリゴマー化合物。
〔項34〕前記修飾オリゴヌクレオチドの10個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される2’-O-(N-アルキルアセトアミド)修飾糖部分を含む、請求項29または30に記載のオリゴマー化合物。
〔項35〕前記修飾オリゴヌクレオチドの11個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される2’-O-(N-アルキルアセトアミド)修飾糖部分を含む、請求項29または30に記載のオリゴマー化合物。
〔項36〕前記修飾オリゴヌクレオチドの12個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される2’-O-(N-アルキルアセトアミド)修飾糖部分を含む、請求項29または30に記載のオリゴマー化合物。
〔項37〕前記修飾オリゴヌクレオチドの13個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される2’-O-(N-アルキルアセトアミド)修飾糖部分を含む、請求項29または30に記載のオリゴマー化合物。
〔項38〕前記修飾オリゴヌクレオチドの14個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される2’-O-(N-アルキルアセトアミド)修飾糖部分を含む、請求項29または30に記載のオリゴマー化合物。
〔項39〕前記修飾オリゴヌクレオチドの15個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される2’-O-(N-アルキルアセトアミド)修飾糖部分を含む、請求項29または30に記載のオリゴマー化合物。
〔項40〕前記修飾オリゴヌクレオチドの16個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される2’-O-(N-アルキルアセトアミド)修飾糖部分を含む、請求項29または30に記載のオリゴマー化合物。
〔項41〕前記修飾オリゴヌクレオチドの17個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される2’-O-(N-アルキルアセトアミド)修飾糖部分を含む、請求項29または30に記載のオリゴマー化合物。
〔項42〕前記修飾オリゴヌクレオチドの18個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される2’-O-(N-アルキルアセトアミド)修飾糖部分を含む、請求項29または30に記載のオリゴマー化合物。
〔項43〕前記修飾オリゴヌクレオチドの19個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される2’-O-(N-アルキルアセトアミド)修飾糖部分を含む、請求項29または30に記載のオリゴマー化合物。
〔項44〕前記修飾オリゴヌクレオチドの20個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される2’-O-(N-アルキルアセトアミド)修飾糖部分を含む、請求項29または30に記載のオリゴマー化合物。
〔項45〕2’-O-(N-アルキルアセトアミド)修飾糖部分を含む前記ヌクレオシドのうち少なくとも1つの前記糖部分が、2’-O-(N-メチルアセトアミド)修飾糖部分である、請求項29~44のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項46〕前記2’-O-(N-アルキルアセトアミド)修飾糖部分のそれぞれのN-アルキル基が、同じN-アルキル基である、請求項29~45のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項47〕前記2’-O-(N-アルキルアセトアミド)修飾糖部分のそれぞれが、2’-O-(N-メチルアセトアミド)糖部分である、請求項29~46のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項48〕前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドの各糖部分が、2’-O-(N-メチルアセトアミド)修飾糖部分である、請求項29~47のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項49〕少なくとも1つの糖部分が2’-O-(N-アルキルアセトアミド)修飾糖部分でない、請求項29~47のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項50〕少なくとも1つの糖部分が2’-O-(N-メチルアセトアミド)修飾糖部分でない、請求項29~47のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項51〕少なくとも1つの糖部分が、2’-MOEヌクレオシド、2’-OMeヌクレオシド、2’-Fヌクレオシド、(4’-CH2-O-2’)二環式ヌクレオシド、(4’-(CH2)2-O-2’)二環式ヌクレオシド、(4’-C(CH3)H-O-2’)二環式ヌクレオシド;及びモルホリノから選択される修飾糖部分である、請求項29~47のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項52〕少なくとも1つの糖部分が非修飾糖部分である、請求項29~51のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項53〕前記修飾オリゴヌクレオチドが、16~23個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項1~52のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項54〕前記修飾オリゴヌクレオチドが、18~20個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項1~52のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項55〕前記修飾オリゴヌクレオチドが16個のヌクレオシドからなる、請求項1~53のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項56〕前記修飾オリゴヌクレオチドが17個のヌクレオシドからなる、請求項1~53のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項57〕前記修飾オリゴヌクレオチドが18個のヌクレオシドからなる、請求項1~53のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項58〕前記修飾オリゴヌクレオチドが19個のヌクレオシドからなる、請求項1~53のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項59〕前記修飾オリゴヌクレオチドが20個のヌクレオシドからなる、請求項1~53のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項60〕前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項1~59のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項61〕前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項1~60のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項62〕前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びリン酸ヌクレオシド間結合から選択される、請求項61に記載のオリゴマー化合物。
〔項63〕前記リン酸ヌクレオシド間結合がホスホジエステルヌクレオシド間結合である、請求項62に記載のオリゴマー化合物。
〔項64〕前記修飾オリゴヌクレオチドが5個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を有する、請求項62に記載のオリゴマー化合物。
〔項65〕前記修飾オリゴヌクレオチドが6個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を有する、請求項62に記載のオリゴマー化合物。
〔項66〕前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも6個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を有する、請求項62に記載のオリゴマー化合物。
〔項67〕前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項1~66のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項68〕前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1つの修飾核酸塩基を含む、請求項1~67のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項69〕前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1つの5-メチルシトシンを含む、請求項1~68のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項70〕前記修飾オリゴヌクレオチドの各核酸塩基が、チミン、5-メチルシトシン、シトシン、アデニン、ウラシル及びグアニンから選択される、請求項1~69のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項71〕前記修飾オリゴヌクレオチドの各シトシンが5-メチルシトシンである、請求項1~70のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項72〕前記修飾オリゴヌクレオチドの各核酸塩基が、チミン、5-メチルシトシン、アデニン及びグアニンから選択される、請求項1~65のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項73〕前記修飾オリゴヌクレオチドが、SMN2 pre-mRNAに少なくとも70%相補的である、請求項1~72のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項74〕前記修飾オリゴヌクレオチドが、SMN2 pre-mRNAに少なくとも75%相補的である、請求項1~72のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項75〕前記修飾オリゴヌクレオチドが、SMN2 pre-mRNAに少なくとも80%相補的である、請求項1~72のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項76〕前記修飾オリゴヌクレオチドが、SMN2 pre-mRNAに少なくとも85%相補的である、請求項1~72のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項77〕前記修飾オリゴヌクレオチドが、SMN2 pre-mRNAに少なくとも90%相補的である、請求項1~72のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項78〕前記修飾オリゴヌクレオチドが、SMN2 pre-mRNAに少なくとも95%相補的である、請求項1~72のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項79〕前記修飾オリゴヌクレオチドが、SMN2 pre-mRNAに少なくとも100%相補的である、請求項1~72のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項80〕前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記SMN2 pre-mRNAのイントロン7に相補的である、請求項1~72のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項81〕前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記SMN2 pre-mRNAのISS-N1に相補的である、請求項1~80のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項82〕前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基の配列が、配列番号1、2または3から選択される配列を含む、請求項1~79のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項83〕前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基の配列が、配列番号12~239または241~265のいずれかから選択される配列を含む、請求項1~79のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項84〕前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基の配列が、配列番号241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264または265のいずれかから選択される配列を含む、請求項1~79のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項85〕前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基の配列が、配列番号1、2、3または12~239または241~265のいずれかから選択される配列からなる、請求項1~79のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項86〕前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基の配列が、配列番号241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264または265のいずれかから選択される配列からなる、請求項1~79のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項87〕前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記SMN2 pre-mRNAのエクソン7に相補的である、請求項1~79のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項88〕前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記SMN2 pre-mRNAのイントロン6に相補的である、請求項1~79のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項89〕前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記SMN2 pre-mRNAのエクソン7にあるエクソン性スプライシングエンハンサーに相補的である、請求項1~79のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項90〕前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記SMN2 pre-mRNAのエクソン7にある異常なエクソン性スプライシングサイレンサーに相補的である、請求項1~79のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項91〕前記オリゴマー化合物がコンジュゲート基を含む、請求項1~90のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項92〕前記コンジュゲート基が脂質または親油基を含む、請求項91に記載のオリゴマー化合物。
〔項93〕前記脂質または親油基が、コレステロール、C10~C26飽和脂肪酸、C10~C26不飽和脂肪酸、C10~C26アルキル、トリグリセリド、トコフェロールまたはコール酸から選択される、請求項92に記載のオリゴマー化合物。
〔項94〕前記脂質または親油基が、飽和炭化水素鎖または不飽和炭化水素鎖である、請求項93に記載のオリゴマー化合物。
〔項95〕前記脂質または親油基がC16脂質である、請求項92~94のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項96〕前記脂質または親油基がC18脂質である、請求項92~94のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項97〕前記脂質または親油基がC16アルキルである、請求項92~94のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項98〕前記脂質または親油基がC18アルキルである、請求項92~94のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項99〕前記脂質または親油基がコレステロールである、請求項93に記載のオリゴマー化合物。
〔項100〕前記脂質または親油基がトコフェロールである、請求項93に記載のオリゴマー化合物。
〔項101〕前記脂質または親油基が飽和C16である、請求項93に記載のオリゴマー化合物。
〔項102〕前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの5’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項91~101のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項103〕前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの3’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項91~101のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項104〕前記コンジュゲート基が切断可能リンカーを含む、請求項91~103のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項105〕前記切断可能リンカーが1つ以上のリンカーヌクレオシドを含む、請求項105に記載のオリゴマー化合物。
〔項106〕前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、請求項1~105のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項107〕前記修飾オリゴヌクレオチド及び前記コンジュゲート基からなる、請求項91~105のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項108〕前記オリゴマー化合物がSMN2 pre-mRNAのスプライシングを調節する、請求項1~108のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項109〕前記オリゴマー化合物が一本鎖である、請求項1~108のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項110〕前記オリゴマー化合物が相補的オリゴマー化合物と対合して二本鎖化合物を形成した、請求項1~108のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項111〕前記相補的オリゴマー化合物がコンジュゲート基を含む、請求項110に記載のオリゴマー化合物。
〔項112〕請求項1~111のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
〔項113〕請求項1~112のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または組成物と細胞、組織または器官を接触させることを含む、SMN2 pre-mRNAのスプライシングを調節する方法。
〔項114〕細胞、組織または器官においてSMN2 mRNAのエクソン7の包含を促進する方法であって、請求項1~111のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項112に記載の組成物と前記細胞、組織または器官を接触させることを含む、前記方法。
〔項115〕前記細胞、組織または器官が動物内にある、請求項113または114に記載の方法。
〔項116〕前記細胞、組織または器官がヒト内にある、請求項113または114に記載の方法。
〔項117〕請求項1~111のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項112に記載の組成物を対象に投与することを含む、方法。
〔項118〕前記対象がSMAを有する、請求項117に記載の方法。
〔項119〕前記対象がI型SMAを有する、請求項117に記載の方法。
〔項120〕前記対象がII型SMAを有する、請求項117に記載の方法。
〔項121〕前記対象がIII型SMAを有する、請求項117に記載の方法。
〔項122〕前記対象がIV型SMAを有する、請求項117に記載の方法。
〔項123〕請求項1~111のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項112に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者の脊髄性筋萎縮症を治療する方法。
〔項124〕請求項1~111のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項112に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者の脊髄性筋萎縮症I型を治療する方法。
〔項125〕請求項1~111のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項112に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者の脊髄性筋萎縮症II型を治療する方法。
〔項126〕請求項1~111のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項112に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者の脊髄性筋萎縮症III型を治療する方法。
〔項127〕請求項1~111のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項112に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者の脊髄性筋萎縮症IV型を治療する方法。
〔項128〕前記オリゴマー化合物が中枢神経系に投与される、請求項122~127のいずれか一項に記載の方法。
〔項129〕前記オリゴマー化合物が髄腔内投与される、請求項128に記載の方法。
〔項130〕前記オリゴマー化合物が全身投与される、請求項123~127のいずれか一項に記載の方法。
〔項131〕前記オリゴマー化合物が皮下投与される、請求項130に記載の方法。
〔項132〕前記オリゴマー化合物が筋肉内投与される、請求項130に記載の方法。
〔項133〕前記オリゴマー化合物が中枢神経系及び全身に投与される、請求項122~132のいずれか一項に記載の方法。
〔項134〕前記オリゴマー化合物が第2の化合物と共投与される、請求項122~132のいずれか一項に記載の方法。
〔項135〕前記第2の化合物が、小分子及びオリゴマー化合物から選択される、請求項134に記載の方法。
〔項136〕前記第2の化合物が、請求項1~111のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物である、請求項135に記載の方法。
〔項137〕前記第2の化合物がCSFに投与される、請求項134~136のいずれか一項に記載の方法。
〔項138〕前記第2の化合物が髄腔内投与される、請求項137に記載の方法。
〔項139〕第2の化合物が、修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも1つ有する第2の修飾オリゴヌクレオチドを含む第2のオリゴマー化合物である、請求項134~138のいずれか一項に記載の方法。
〔項140〕前記第2のオリゴマー化合物の前記第2の修飾オリゴヌクレオチドの前記修飾ヌクレオシドの前記修飾糖部分が、2’-OMe及び2’-MOEから選択される、請求項139に記載の方法。
〔項141〕前記第2の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドが修飾糖部分を含む、請求項139または140に記載の方法。
〔項142〕前記第2のオリゴヌクレオチドの前記修飾糖部分が2’-MOE糖部分である、請求項141に記載の方法。
〔項〕前記第2の化合物が、モルホリノオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物である、請求項139に記載の方法。
〔項144〕前記第2のオリゴマー化合物が、配列番号1の核酸塩基配列を有する、請求項134~143のいずれか一項に記載の方法。
〔項145〕前記第2のオリゴマー化合物が、Isis396443の核酸塩基配列及び化学修飾モチーフを有する、請求項144に記載の方法。
〔項146〕前記第2のオリゴマー化合物が前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、請求項134~145のいずれか一項に記載の方法。
〔項147〕前記第2の化合物が、請求項1~111のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項112に記載の組成物の投与の前に投与される、請求項134~146のいずれか一項に記載の方法。
〔項148〕前記第2の化合物が、請求項1~111のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項112に記載の組成物の投与の後に投与される、請求項134~146のいずれか一項に記載の方法。
〔項149〕前記第2の化合物が、請求項1~111のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項112に記載の組成物の投与よりも少ない頻度で投与される、請求項134~146のいずれか一項に記載の方法。
〔項150〕治療法に使用するための請求項1~111のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項112に記載の組成物。
〔項151〕脊髄性筋萎縮症I型を治療するための薬剤の調製のための請求項1~111のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項112に記載の組成物の使用。
〔項152〕脊髄性筋萎縮症II型を治療するための薬剤の調製のための請求項1~111のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項112に記載の組成物の使用。
〔項153〕脊髄性筋萎縮症III型を治療するための薬剤の調製のための請求項1~111のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項112に記載の組成物の使用。
〔項154〕脊髄性筋萎縮症IV型を治療するための薬剤の調製のための請求項1~111のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項112に記載の組成物の使用。
〔項155〕脊髄性筋萎縮症を治療するための薬剤の調製のための請求項1~112のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物の使用。
〔項156〕(i)請求項1~112のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物を含む化合物を全身投与することと、(ii)請求項1~112のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物を含む化合物をCNSに投与することとを含む、方法。
〔項157〕(i)請求項1~112のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または組成物を含む化合物を全身投与することと、(ii)2’-OMe及び2’-MOEから選択される修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも1つ有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物をCNSに投与することとを含む、方法。
〔項158〕(i)請求項1~112のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物を含む化合物を全身投与することと、(ii)請求項1~112のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物を含む化合物をCNSに投与することとを含む、方法。
〔項159〕(i)請求項85~106のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物を含む化合物を全身投与することと、(ii)2’-OMe及び2’-MOEから選択される修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも1つ有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物をCNSに投与することとを含む、方法。
〔項160〕(i)2’-OMe及び2’-MOEから選択される修飾糖部分を含む少なくとも1つの修飾ヌクレオシドとコンジュゲートとを有する修飾オリゴヌクレオチドを全身投与することと、(ii)請求項1~112のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物を含む化合物をCNSに投与することとを含む、方法。
〔項161〕(i)2’-OMe及び2’-MOEから選択される修飾糖部分を含む少なくとも1つの修飾ヌクレオシドとコンジュゲート基とを有する修飾オリゴヌクレオチドを全身投与することと、(ii)2’-OMe及び2’-MOEから選択される修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも1つ有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物をCNSに投与することとを含む、方法。
〔項162〕前記コンジュゲート基が、コレステロール、C10~C26飽和脂肪酸、C10~C26不飽和脂肪酸、C10~C26アルキル、トリグリセリド、トコフェロールまたはコール酸から選択される脂質または親油基を含む、請求項160に記載の方法。
〔項163〕前記SMN2 pre-mRNAが、配列番号10、11または240のいずれかから選択される核酸塩基配列である、請求項1~162のいずれか一項に記載の化合物または方法。
本明細書に記載される特定の化合物、組成物及び方法について、特定の実施形態に従って具体的に説明してきたが、以下の実施例は、本明細書に記載の化合物を例示するためにのみ提供するものであり、同化合物を限定するものではない。本出願で言及される参照文献のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に援用される。
SMN2中のエクソン7のスプライシングに対する作用について、以下の表に示す2’-MOE修飾または2’-NMA修飾を含む修飾オリゴヌクレオチドをin vitroで試験した。
台湾系統のSMA III型のヒトトランスジェニックマウス(Jackson Laboratory(Bar Harbor,Maine))は、マウスSMNを欠き、ヒトSMN2についてホモ接合型である。これらのマウスは、Hsieh-Li et al.,Nature Genet.24,66-70(2000)に記載されている。各マウスに、生理食塩水(PBS)または化合物396443または化合物443305(実施例1参照)の側脳室内(ICV)ボーラスを第1日に1回投与した。各処置群は、3~4匹のマウスから構成された。7日後の第7日にマウスを屠殺した。実施例1に記載するように、脊髄及び脳に由来する全RNAを抽出し、RT-qPCRにより解析した。総SMN2に対するエクソン7含有SMN2の比及び総SMN2に対するエクソン7非含有SMN2の比は、PBS処置対照群を1.0として設定した。全ての処置群の正規化した結果を以下の表に示す。以下の表に示すように、in vivoにおいて、2’-NMA修飾を含む修飾オリゴヌクレオチドは、2’-MOE修飾を含む修飾オリゴヌクレオチドよりも多くのエクソン7包含及び少ないエクソン7除外を呈した。
台湾III型ヒトトランスジェニックマウスに、生理食塩水(PBS)、化合物396443番または化合物443305番(実施例1参照)の腹腔内(IP)注射を合計4回の注射として48時間ごとに1回投与した。各処置群は、3~4匹のマウスから構成された。最終投与から72時間後にマウスを屠殺した。肝臓、横隔膜、四頭筋及び心臓を含む種々の組織を採取し、全RNAを単離した。実施例1及び2に記載するように、RT-qPCRによりエクソン7含有SMN2及び非含有SMN2ならびに総SMN2レベルを測定した。ただし、この実験用のプライマー/プローブセットは、Tiziano,et al.,Eur J Humn Genet,2010に記載のものとした。結果を以下の表に示す。これらの結果は、2’-NMA修飾を含む修飾オリゴヌクレオチドの全身投与が、2’-MOE修飾を含む修飾オリゴヌクレオチドよりも多くのエクソン7包含及び少ないエクソン7除外をもたらしたことを示している。
台湾III型ヒトトランスジェニックマウスに、生理食塩水(PBS)または以下の表に列挙する修飾オリゴヌクレオチドのICVボーラスを投与した。各処置群は、3~4匹のマウスから構成された。投与から2週間後にマウスを屠殺した。各マウスの脳及び脊髄を採取し、各組織から全RNAを単離した。実施例1及び2に記載するように、RT-qPCRによりエクソン7含有SMN2及び非含有SMN2ならびに総SMN2レベルを測定した。結果を以下の表に示す。これらの結果は、2’-NMA修飾を含む修飾オリゴヌクレオチドが、2’-MOE修飾を含む修飾オリゴヌクレオチドよりも多くのエクソン7包含及び少ないエクソン7除外をもたらしたことを示している。
台湾III型ヒトトランスジェニックマウスに、生理食塩水(PBS)または実施例4に列挙する修飾オリゴヌクレオチドの皮下注射を48~72時間ごとに1回、合計10~150mg/kg/週で3週間投与した。各処置群は、4匹のマウスから構成された。最終投与から72時間後にマウスを屠殺した。種々の組織を採取し、各組織から全RNAを単離した。実施例1及び2に記載するように、RT-qPCRによりエクソン7含有SMN2及び非含有SMN2ならびに総SMN2レベルを測定した。結果を以下の表に示す。これらの結果は、2’-NMA修飾を含む修飾オリゴヌクレオチドの全身投与が、2’-MOE修飾を含む修飾オリゴヌクレオチドよりも多くのエクソン7包含及び少ないエクソン7除外をもたらしたことを示している。
台湾III型ヒトトランスジェニックマウスを、以下の表に列挙する修飾オリゴヌクレオチド10~300mg/kg/週または生理食塩水(PBS)単独での皮下投与によって3週間処置し、最終投与から48~72時間後に屠殺した。各群マウス3~4匹とした。実施例1及び2に記載するように、様々な組織の全RNAを抽出し、RT-qPCRにより解析した。以下の表に示す結果は、C16コンジュゲート及び2’-NMA修飾を含むオリゴマー化合物が、他の試験化合物よりも多くのエクソン7包含及び少ないエクソン7除外を呈したことを示している。
C16-HAの構造は以下である。
以下の表に記載するオリゴマー化合物は、ヒト及びマウスの両方のMALAT-1転写産物に相補的である。MALAT-1発現に対するこれらの作用をin vivoで試験した。雄の食餌誘発性肥満(DIO)マウスのそれぞれに、尾静脈を介して、以下の表に列挙するオリゴマー化合物または生理食塩水ビヒクル単独の静脈内注射を週1回、2週間投与した。各処置群は、3匹または4匹のマウスから構成された。最終注射から3日後に動物を屠殺した。RiboGreen(Thermo Fisher Scientific(Carlsbad,CA))を使用してRT-qPCRにより解析し、全RNAに対して正規化した心臓におけるMALAT-1 RNA発現を以下に示す。各群の平均結果は、ビヒクル処置動物の平均結果に対して正規化したMALAT-1 RNAレベルのパーセントとして示す。以下のデータは、心臓において、親油性コンジュゲート基を含むオリゴマー化合物が、親油性コンジュゲート基を含まない親化合物と比較して、より強力であることを示している。
Isis556089番及び812134番(実施例9参照)のMALAT-1発現に対する作用をin vivoで試験した。雄の野生型C57bl/6マウスのそれぞれに、尾静脈を介して、Isis556089番、Isis812134番または生理食塩水ビヒクル単独の静脈内(IV)注射または皮下(SC)注射のいずれかを投与した。各処置群は、4匹のマウスから構成された。注射から3日後に動物を屠殺した。RiboGreen(Thermo Fisher Scientific(Carlsbad,CA))を使用してRT-qPCRにより解析し、全RNAに対して正規化した心臓由来のMALAT-1 RNA発現を以下に示す。各群の平均結果は、ビヒクル処置動物の平均結果に対して正規化したMALAT-1 RNAレベルのパーセントとして示す。以下のデータは、心臓において、親油性コンジュゲート基を含むオリゴマー化合物が、親油性コンジュゲート基を含まない親化合物と比較して、より強力であることを示している。
以下の表に列挙する化合物は、CD36に相補的である。これらをin vivoで試験した。雌の野生型C57bl/6マウスのそれぞれに、化合物または生理食塩水ビヒクル単独の静脈内注射または腹腔内注射のいずれかを週1回、3週間投与した。各処置群は、4匹のマウスから構成された。最終注射から3日後に動物を屠殺した。RiboGreen(Thermo Fisher Scientific(Carlsbad,CA))を使用してRT-qPCRにより解析し、全RNAに対して正規化した心臓及び四頭筋由来のCD36 mRNA発現を以下に示す。各群の平均結果は、ビヒクル処置動物の平均結果に対して正規化したCD36 RNAレベルのパーセントとして示す。以下のデータは、心臓と四頭筋の両方において、親油性コンジュゲート基を含むオリゴマー化合物が、親油性コンジュゲート基を含まない親化合物と比較して、より強力であることを示している。
以下の表に記載するオリゴマー化合物は、ヒト及びマウスの両方の筋強直性ジストロフィープロテインキナーゼ(DMPK)転写産物に相補的である。DMPK発現に対するこれらの作用をin vivoで試験した。野生型Balb/cマウスのそれぞれに、以下の表に列挙する用量のオリゴマー化合物または生理食塩水ビヒクル単独の静脈内注射を投与した。各動物は、3週間半で、週1回、合計4回の投与を受けた。各処置群は、3匹または4匹のマウスから構成された。最終投与から2日後に動物を屠殺した。RiboGreen(Thermo Fisher Scientific(Carlsbad,CA))を使用してRT-qPCRにより解析し、全RNAに対して正規化した四頭筋由来のDMPK mRNA発現を以下に示す。各群の平均結果は、ビヒクル処置動物の平均結果に対して正規化したDMPK RNAレベルのパーセントとして示す。「nd」の項目は、データなしを意味する。以下のデータは、四頭筋において、親油性コンジュゲート基を含むオリゴマー化合物が、親油性コンジュゲート基を含まない親化合物と比較して、より強力であることを示している。
「HA-Chol」は、以下に示す2’-修飾である。
以下の表に記載するオリゴマー化合物は、ヒト及びマウスの両方のMALAT-1転写産物に相補的である。MALAT-1発現に対するこれらの作用をin vivoで試験した。雄の野生型C57bl/6マウスのそれぞれに、以下の表に列挙する用量のオリゴマー化合物または生理食塩水ビヒクル単独の皮下注射を処置期間の0、4及び10日目に投与した。各処置群は、3匹のマウスから構成された。最終注射から4日後に動物を屠殺した。RiboGreen(Thermo Fisher Scientific(Carlsbad,CA))を使用してRT-qPCRにより解析し、全RNAに対して正規化した心臓由来のMALAT-1 RNA発現を以下に示す。各群の平均結果は、ビヒクル処置動物の平均結果に対して正規化したMALAT-1 RNAレベルのパーセントとして示す。以下のデータは、心臓において、親油性コンジュゲート基を含む化合物が、親油性コンジュゲート基を含まない親化合物と比較して、より強力であることを示している。
「C16-2x-C6-」及び「C16-2x-C3-」の構造は、以下である。
「C16-C6-」の構造は、以下である。
Claims (15)
- 配列番号3の核酸塩基配列を有し、18個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドが2’-O-(N-メチルアセトアミド)修飾糖部分を含み、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合から選択される、前記修飾オリゴヌクレオチド。
- 配列番号1の核酸塩基配列を含む18~20個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、修飾オリゴヌクレオチドの18個のヌクレオシドのそれぞれが2’-O-(N-メチルアセトアミド)修飾糖部分を含み、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合から選択される、前記修飾オリゴヌクレオチド。
- 修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1つの修飾核酸塩基を含む、請求項1もしくは請求項2に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
- 修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1つの5-メチルシトシンを含む、請求項3に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
- 修飾オリゴヌクレオチドがナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項1~4のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド。
- 請求項1~5のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物。
- オリゴマー化合物がコンジュゲート基を含む、請求項6に記載のオリゴマー化合物。
- コンジュゲート基が脂質または親油基を含む、請求項7に記載のオリゴマー化合物。
- 前記脂質または親油基が:
a.コレステロール、C 10 ~C 26 飽和脂肪酸、C 10 ~C 26 不飽和脂肪酸、C 10 ~C 26 アルキル、トリグリセリド、トコフェロールまたはコール酸から選択される;
b.飽和炭化水素鎖または不飽和炭化水素鎖である;
c.C 16 アルキルである;または
d.飽和C 16 である、
請求項8に記載のオリゴマー化合物。 - オリゴマー化合物が一本鎖である、請求項6~9のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 請求項1~5のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドまたは請求項6~10のいずれかに記載のオリゴマー化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
- 組成物が薬学的に許容される希釈剤を含み、該薬学的に許容される希釈剤がリン酸緩衝生理食塩水(PBS)である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が前記修飾オリゴヌクレオチド及びPBSからなる、請求項11または請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が前記オリゴマー化合物及びPBSからなる、請求項11または請求項12に記載の医薬組成物。
- 請求項1~5のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、請求項6~10のいずれかに記載のオリゴマー化合物、または請求項11~14のいずれかに記載の医薬組成物を含有する、脊髄性筋萎縮症(SMA)を治療するために使用される医薬。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022199992A JP2023027285A (ja) | 2016-07-15 | 2022-12-15 | Smn2の調節のための化合物及び方法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662363195P | 2016-07-15 | 2016-07-15 | |
US62/363,195 | 2016-07-15 | ||
PCT/US2017/042463 WO2018014041A2 (en) | 2016-07-15 | 2017-07-17 | Compounds and methods for modulation of smn2 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022199992A Division JP2023027285A (ja) | 2016-07-15 | 2022-12-15 | Smn2の調節のための化合物及び方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019525918A JP2019525918A (ja) | 2019-09-12 |
JP2019525918A5 JP2019525918A5 (ja) | 2020-08-27 |
JP7197463B2 true JP7197463B2 (ja) | 2022-12-27 |
Family
ID=60952211
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019500807A Active JP7197463B2 (ja) | 2016-07-15 | 2017-07-17 | Smn2の調節のための化合物及び方法 |
JP2022199992A Pending JP2023027285A (ja) | 2016-07-15 | 2022-12-15 | Smn2の調節のための化合物及び方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022199992A Pending JP2023027285A (ja) | 2016-07-15 | 2022-12-15 | Smn2の調節のための化合物及び方法 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20190323006A1 (ja) |
EP (2) | EP3484524B1 (ja) |
JP (2) | JP7197463B2 (ja) |
KR (1) | KR102556825B1 (ja) |
CN (1) | CN109844115B (ja) |
AU (1) | AU2017297622A1 (ja) |
BR (1) | BR112019000356A2 (ja) |
CA (1) | CA3030864A1 (ja) |
CL (2) | CL2019000115A1 (ja) |
CO (1) | CO2019001236A2 (ja) |
DK (1) | DK3484524T3 (ja) |
ES (1) | ES2935658T3 (ja) |
FI (1) | FI3484524T3 (ja) |
HR (1) | HRP20221378T1 (ja) |
HU (1) | HUE060831T2 (ja) |
IL (2) | IL264216B2 (ja) |
LT (1) | LT3484524T (ja) |
MX (1) | MX2019000619A (ja) |
PE (1) | PE20190513A1 (ja) |
PL (1) | PL3484524T3 (ja) |
PT (1) | PT3484524T (ja) |
RS (1) | RS63928B1 (ja) |
SG (1) | SG11201900238UA (ja) |
SI (1) | SI3484524T1 (ja) |
WO (1) | WO2018014041A2 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3560502A1 (en) * | 2013-04-12 | 2019-10-30 | The Curators of the University of Missouri | Smn2 element 1 antisense compositions and methods and uses thereof |
WO2016040748A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for detection of smn protein in a subject and treatment of a subject |
WO2017035366A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Incyte Corporation | Pyrrolopyrimidine derivatives as tam inhibitors |
EP3436461B1 (en) | 2016-03-28 | 2023-11-01 | Incyte Corporation | Pyrrolotriazine compounds as tam inhibitors |
CN111386273B (zh) | 2017-09-27 | 2024-06-14 | 因赛特公司 | 可用作tam抑制剂的吡咯并三嗪衍生物的盐 |
CN113164398B (zh) | 2018-06-29 | 2023-11-03 | 因赛特公司 | Axl/mer抑制剂的制剂 |
WO2021030766A1 (en) * | 2019-08-15 | 2021-02-18 | Biogen Ma Inc. | Combination therapy for spinal muscular atrophy |
JPWO2021054370A1 (ja) * | 2019-09-18 | 2021-03-25 | ||
CA3173034A1 (en) * | 2020-02-28 | 2021-09-02 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating smn2 |
FR3128873A1 (fr) | 2021-11-10 | 2023-05-12 | Biophytis | Phytoecdysones et/ou dérivés de 20-hydroxyecdysone en combinaison avec un principe actif visant à restaurer l’expression SMN pour leur utilisation dans le traitement de l’amyotrophie spinale |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014110291A1 (en) | 2013-01-09 | 2014-07-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulation of smn2 splicing in a subject |
WO2015161170A2 (en) | 2014-04-17 | 2015-10-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulation of smn2 splicing in a subject |
Family Cites Families (122)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3687808A (en) | 1969-08-14 | 1972-08-29 | Univ Leland Stanford Junior | Synthetic polynucleotides |
US5367066A (en) | 1984-10-16 | 1994-11-22 | Chiron Corporation | Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites |
FR2575751B1 (fr) | 1985-01-08 | 1987-04-03 | Pasteur Institut | Nouveaux nucleosides de derives de l'adenosine, leur preparation et leurs applications biologiques |
US4751219A (en) | 1985-02-05 | 1988-06-14 | Nederlandse Centrale Organisatie Voor Toegepast-Natuur-Wetenschappelijk Onderzoek | Synthetic glycolipides, a process for the preparation thereof and several uses for these synthetic glycolipides |
US5506337A (en) | 1985-03-15 | 1996-04-09 | Antivirals Inc. | Morpholino-subunit combinatorial library and method |
US5185444A (en) | 1985-03-15 | 1993-02-09 | Anti-Gene Deveopment Group | Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages |
US5034506A (en) | 1985-03-15 | 1991-07-23 | Anti-Gene Development Group | Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages |
US5166315A (en) | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
AU598946B2 (en) | 1987-06-24 | 1990-07-05 | Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine | Nucleoside derivatives |
US5175273A (en) | 1988-07-01 | 1992-12-29 | Genentech, Inc. | Nucleic acid intercalating agents |
US5134066A (en) | 1989-08-29 | 1992-07-28 | Monsanto Company | Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs |
US5130302A (en) | 1989-12-20 | 1992-07-14 | Boron Bilogicals, Inc. | Boronated nucleoside, nucleotide and oligonucleotide compounds, compositions and methods for using same |
US5457191A (en) | 1990-01-11 | 1995-10-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 3-deazapurines |
US5587470A (en) | 1990-01-11 | 1996-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 3-deazapurines |
US5459255A (en) | 1990-01-11 | 1995-10-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-2 substituted purines |
US6005087A (en) | 1995-06-06 | 1999-12-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-modified oligonucleotides |
US5859221A (en) | 1990-01-11 | 1999-01-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-modified oligonucleotides |
US5681941A (en) | 1990-01-11 | 1997-10-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted purines and oligonucleotide cross-linking |
ATE154246T1 (de) | 1990-07-27 | 1997-06-15 | Isis Pharmaceuticals Inc | Nuklease resistente, pyrimidin modifizierte oligonukleotide, die die gen-expression detektieren und modulieren |
US5432272A (en) | 1990-10-09 | 1995-07-11 | Benner; Steven A. | Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases |
US5948903A (en) | 1991-01-11 | 1999-09-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of 3-deazapurines |
US5594121A (en) | 1991-11-07 | 1997-01-14 | Gilead Sciences, Inc. | Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines |
TW393513B (en) | 1991-11-26 | 2000-06-11 | Isis Pharmaceuticals Inc | Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines |
US5484908A (en) | 1991-11-26 | 1996-01-16 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines |
DE69232816T2 (de) | 1991-11-26 | 2003-06-18 | Isis Pharmaceuticals Inc | Gesteigerte bildung von triple- und doppelhelices aus oligomeren mit modifizierten pyrimidinen |
US5434257A (en) | 1992-06-01 | 1995-07-18 | Gilead Sciences, Inc. | Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages |
US5502177A (en) | 1993-09-17 | 1996-03-26 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrimidine derivatives for labeled binding partners |
US5457187A (en) | 1993-12-08 | 1995-10-10 | Board Of Regents University Of Nebraska | Oligonucleotides containing 5-fluorouracil |
US5596091A (en) | 1994-03-18 | 1997-01-21 | The Regents Of The University Of California | Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides |
US5525711A (en) | 1994-05-18 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes |
US6908903B1 (en) | 1994-12-07 | 2005-06-21 | Aletheon Pharmaceuticals, Inc. | Cluster clearing agents |
US6172045B1 (en) | 1994-12-07 | 2001-01-09 | Neorx Corporation | Cluster clearing agents |
JP2000501414A (ja) | 1995-11-22 | 2000-02-08 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 生体分子の細胞取り込みを高めるリガンド |
US20030119724A1 (en) | 1995-11-22 | 2003-06-26 | Ts`O Paul O.P. | Ligands to enhance cellular uptake of biomolecules |
CN1231675A (zh) | 1996-09-26 | 1999-10-13 | 味之素株式会社 | 修饰的生理活性蛋白及含有该蛋白的药物组合物 |
US6770748B2 (en) | 1997-03-07 | 2004-08-03 | Takeshi Imanishi | Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue |
JP3756313B2 (ja) | 1997-03-07 | 2006-03-15 | 武 今西 | 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体 |
USRE44779E1 (en) | 1997-03-07 | 2014-02-25 | Santaris Pharma A/S | Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogues |
US7572582B2 (en) | 1997-09-12 | 2009-08-11 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
EP2341058A3 (en) | 1997-09-12 | 2011-11-23 | Exiqon A/S | Oligonucleotide Analogues |
US6794499B2 (en) | 1997-09-12 | 2004-09-21 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
US6300319B1 (en) | 1998-06-16 | 2001-10-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Targeted oligonucleotide conjugates |
PT1178999E (pt) | 1999-05-04 | 2007-06-26 | Santaris Pharma As | Análogos de l-ribo-lna |
US6525191B1 (en) | 1999-05-11 | 2003-02-25 | Kanda S. Ramasamy | Conformationally constrained L-nucleosides |
US6383812B1 (en) | 1999-05-28 | 2002-05-07 | Academia Sinica | Anti liver disease drug R-YEEE and method of synthesizing branched galactose-terminal glycoproteins |
US20080281041A1 (en) | 1999-06-07 | 2008-11-13 | Rozema David B | Reversibly Masked Polymers |
US8541548B2 (en) | 1999-06-07 | 2013-09-24 | Arrowhead Madison Inc. | Compounds and methods for reversible modification of biologically active molecules |
US8137695B2 (en) | 2006-08-18 | 2012-03-20 | Arrowhead Madison Inc. | Polyconjugates for in vivo delivery of polynucleotides |
US6147200A (en) | 1999-08-19 | 2000-11-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-O-acetamido modified monomers and oligomers |
US7491805B2 (en) | 2001-05-18 | 2009-02-17 | Sirna Therapeutics, Inc. | Conjugates and compositions for cellular delivery |
EP1355672A2 (en) | 2000-12-01 | 2003-10-29 | Cell Works Inc. | Conjugates of glycosylated/galactosylated peptide, bifunctional linker, and nucleotidic monomers/polymers, and related compositions and methods of use |
US20030077829A1 (en) | 2001-04-30 | 2003-04-24 | Protiva Biotherapeutics Inc.. | Lipid-based formulations |
US20030175906A1 (en) | 2001-07-03 | 2003-09-18 | Muthiah Manoharan | Nuclease resistant chimeric oligonucleotides |
US20030158403A1 (en) | 2001-07-03 | 2003-08-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Nuclease resistant chimeric oligonucleotides |
US20100240730A1 (en) | 2002-02-20 | 2010-09-23 | Merck Sharp And Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of Gene Expression Using Chemically Modified Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
EP1543019A2 (en) | 2002-09-11 | 2005-06-22 | Santaris Pharma A/S | Modified pna molecules |
WO2004041889A2 (en) | 2002-11-05 | 2004-05-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation |
WO2004044136A2 (en) | 2002-11-05 | 2004-05-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising alternating 2’-modified nucleosides for use in gene modulation |
ES2702942T3 (es) | 2003-04-17 | 2019-03-06 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Agentes de ARNi modificados |
US7723509B2 (en) | 2003-04-17 | 2010-05-25 | Alnylam Pharmaceuticals | IRNA agents with biocleavable tethers |
US7851615B2 (en) | 2003-04-17 | 2010-12-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipophilic conjugated iRNA agents |
JPWO2004101619A1 (ja) | 2003-05-15 | 2006-10-26 | 塩野義製薬株式会社 | 機能的糖ペプチドの合理的設計および合成 |
WO2004106356A1 (en) | 2003-05-27 | 2004-12-09 | Syddansk Universitet | Functionalized nucleotide derivatives |
ATE555118T1 (de) | 2003-08-28 | 2012-05-15 | Takeshi Imanishi | Neue synthetische nukleidsäuren vom typ mit quervernetzter n-o-bindung |
JP5379347B2 (ja) | 2003-09-18 | 2013-12-25 | アイシス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | 4’−チオヌクレオシドおよびオリゴマー化合物 |
EP1791567B1 (en) | 2004-08-10 | 2015-07-29 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Chemically modified oligonucleotides |
WO2006031461A2 (en) | 2004-09-09 | 2006-03-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolidinyl groups for attaching conjugates to oligomeric compounds |
US20060148740A1 (en) | 2005-01-05 | 2006-07-06 | Prosensa B.V. | Mannose-6-phosphate receptor mediated gene transfer into muscle cells |
US20080206869A1 (en) | 2005-01-24 | 2008-08-28 | Avaris Ab | Nucleic Acid Complex |
US7569686B1 (en) | 2006-01-27 | 2009-08-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for synthesis of bicyclic nucleic acid analogs |
JP5342881B2 (ja) | 2006-01-27 | 2013-11-13 | アイシス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | 6−修飾された二環式核酸類似体 |
US7666854B2 (en) | 2006-05-11 | 2010-02-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs |
AU2007249349B2 (en) | 2006-05-11 | 2012-03-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 5'-Modified bicyclic nucleic acid analogs |
US8658211B2 (en) | 2006-08-18 | 2014-02-25 | Arrowhead Madison Inc. | Polyconjugates for in vivo delivery of polynucleotides |
US20100190837A1 (en) | 2007-02-15 | 2010-07-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 5'-Substituted-2-F' Modified Nucleosides and Oligomeric Compounds Prepared Therefrom |
WO2008098788A2 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Ktb Tumorforschungsgesellschaft Mbh | Receptor and antigen targeted prodrug |
WO2008131419A2 (en) | 2007-04-23 | 2008-10-30 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Glycoconjugates of rna interference agents |
US8278425B2 (en) | 2007-05-30 | 2012-10-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs |
EP2173760B2 (en) | 2007-06-08 | 2015-11-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Carbocyclic bicyclic nucleic acid analogs |
CN101796062B (zh) | 2007-07-05 | 2014-07-30 | Isis制药公司 | 6-双取代双环核酸类似物 |
WO2009023855A2 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydropyran nucleic acid analogs |
WO2009067647A1 (en) | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Carbocyclic alpha-l-bicyclic nucleic acid analogs |
CA2910760C (en) | 2007-12-04 | 2019-07-09 | Muthiah Manoharan | Targeting lipids |
JP2011511004A (ja) | 2008-01-31 | 2011-04-07 | アルナイラム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | PCSK9遺伝子を標的とするdsRNAを送達するための最適化された方法 |
US8530640B2 (en) | 2008-02-07 | 2013-09-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs |
WO2009142822A2 (en) | 2008-03-26 | 2009-11-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 2-f modified rna interference agents |
JP5788312B2 (ja) | 2008-04-11 | 2015-09-30 | アルニラム ファーマスーティカルズ インコーポレイテッドAlnylam Pharmaceuticals, Inc. | 標的リガンドをエンドソーム分解性成分と組み合わせることによる核酸の部位特異的送達 |
US8962580B2 (en) | 2008-09-23 | 2015-02-24 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Chemical modifications of monomers and oligonucleotides with cycloaddition |
DK2356129T3 (da) | 2008-09-24 | 2013-05-13 | Isis Pharmaceuticals Inc | Substituerede alpha-L-bicykliske nukleosider |
KR20220150995A (ko) | 2008-11-10 | 2022-11-11 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 치료제 운반용 신규 지질 및 조성물 |
EP3243504A1 (en) | 2009-01-29 | 2017-11-15 | Arbutus Biopharma Corporation | Improved lipid formulation |
SG10201402054UA (en) | 2009-05-05 | 2014-09-26 | Muthiah Manoharan | Lipid compositions |
TR201811076T4 (tr) | 2009-06-10 | 2018-08-27 | Arbutus Biopharma Corp | Geliştirilmiş lipit formulasyonu. |
NZ597504A (en) | 2009-06-15 | 2013-10-25 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Lipid formulated dsrna targeting the pcsk9 gene |
EP2462153B1 (en) | 2009-08-06 | 2015-07-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs |
TWI458493B (zh) | 2009-09-25 | 2014-11-01 | Iner Aec Executive Yuan | 新穎肝標靶藥劑與合成方法 |
TWI388338B (zh) | 2009-10-26 | 2013-03-11 | Iner Aec Executive Yuan | 對聚合醣鏈進行放射標誌以作為肝受體造影劑之方法 |
TWI391144B (zh) | 2009-10-26 | 2013-04-01 | Iner Aec Executive Yuan | 一種定量肝殘餘功能的檢驗方法與其新穎肝受體造影檢驗藥劑 |
WO2011072290A2 (en) | 2009-12-11 | 2011-06-16 | The Regents Of The University Of Michigan | Targeted dendrimer-drug conjugates |
WO2011100131A2 (en) | 2010-01-28 | 2011-08-18 | Alnylam Pharmacuticals, Inc. | Monomers and oligonucleotides comprising cycloaddition adduct(s) |
PL2539451T3 (pl) | 2010-02-24 | 2016-08-31 | Arrowhead Res Corporation | Kompozycje do ukierunkowanego dostarczania siRNA |
US20130109817A1 (en) | 2010-03-26 | 2013-05-02 | Mersana Therapeutics, Inc. | Modified Polymers for Delivery of Polynucleotides, Method of Manufacture, and Methods of Use Thereof |
JP2013528665A (ja) | 2010-03-26 | 2013-07-11 | メルサナ セラピューティックス, インコーポレイテッド | ポリヌクレオチドの送達のための修飾ポリマー、その製造方法、およびその使用方法 |
WO2011123621A2 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | 2' and 5' modified monomers and oligonucleotides |
WO2011133876A2 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides comprising acyclic and abasic nucleosides and analogs |
EP2582397A4 (en) * | 2010-06-15 | 2014-10-29 | Isis Pharmaceuticals Inc | COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATING THE INTERACTION BETWEEN PROTEINS AND TARGET NUCLEIC ACIDS |
WO2011163121A1 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Multifunctional copolymers for nucleic acid delivery |
CN106434648A (zh) | 2010-07-19 | 2017-02-22 | F·C·贝内特 | 肌强直性营养障碍蛋白激酶(dmpk)表达的调节 |
US9290760B2 (en) | 2010-09-15 | 2016-03-22 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Modified iRNA agents |
EP2640400A4 (en) | 2010-11-19 | 2016-01-20 | Sirna Therapeutics Inc | POLYMERIC POLYMERS (AMIDE) FOR THE ADMINISTRATION OF OLIGONUCLEOTIDES |
US8501930B2 (en) | 2010-12-17 | 2013-08-06 | Arrowhead Madison Inc. | Peptide-based in vivo siRNA delivery system |
BR112013013434A2 (pt) | 2010-12-17 | 2016-08-16 | Arrowhead Res Corp | metade que tem por alvo modulador fármaco cinético em cacho de galactose para sirna |
ES2605990T3 (es) | 2010-12-29 | 2017-03-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Conjugados de molécula pequeña para la administración intracelular de ácidos nucleicos |
US9315813B2 (en) | 2011-06-21 | 2016-04-19 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc | Compositions and methods for inhibition of expression of apolipoprotein C-III (APOC3) genes |
CA2842039A1 (en) | 2011-08-26 | 2013-03-07 | Arrowhead Research Corporation | Poly(vinyl ester) polymers for in vivo nucleic acid delivery |
EP3640332A1 (en) | 2011-08-29 | 2020-04-22 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomer-conjugate complexes and their use |
KR102095699B1 (ko) | 2011-11-18 | 2020-04-02 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 트랜스티레틴(TTR) 관련 질병을 치료하기 위한 RNAi 제제, 조성 및 그의 사용방법 |
AR090906A1 (es) | 2012-05-02 | 2014-12-17 | Merck Sharp & Dohme | Conjugados que contienen tetragalnac y procedimientos para la administracion de oligonucleotidos |
EP3453762B1 (en) | 2012-05-02 | 2021-04-21 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
EP2992009B1 (en) | 2013-05-01 | 2020-06-24 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulating apolipoprotein (a) expression |
JP2016534035A (ja) | 2013-10-04 | 2016-11-04 | ラナ セラピューティクス インコーポレイテッド | 筋萎縮性側索硬化症を治療するための組成物及び方法 |
US10119136B2 (en) | 2014-01-09 | 2018-11-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | RNAi agents modified at the 4′-C position |
-
2017
- 2017-07-17 KR KR1020197004350A patent/KR102556825B1/ko active IP Right Grant
- 2017-07-17 SG SG11201900238UA patent/SG11201900238UA/en unknown
- 2017-07-17 DK DK17828625.8T patent/DK3484524T3/da active
- 2017-07-17 HR HRP20221378TT patent/HRP20221378T1/hr unknown
- 2017-07-17 CN CN201780043645.5A patent/CN109844115B/zh active Active
- 2017-07-17 WO PCT/US2017/042463 patent/WO2018014041A2/en unknown
- 2017-07-17 CA CA3030864A patent/CA3030864A1/en active Pending
- 2017-07-17 HU HUE17828625A patent/HUE060831T2/hu unknown
- 2017-07-17 PL PL17828625.8T patent/PL3484524T3/pl unknown
- 2017-07-17 AU AU2017297622A patent/AU2017297622A1/en active Pending
- 2017-07-17 BR BR112019000356-8A patent/BR112019000356A2/pt unknown
- 2017-07-17 SI SI201731272T patent/SI3484524T1/sl unknown
- 2017-07-17 PT PT178286258T patent/PT3484524T/pt unknown
- 2017-07-17 FI FIEP17828625.8T patent/FI3484524T3/fi active
- 2017-07-17 EP EP17828625.8A patent/EP3484524B1/en active Active
- 2017-07-17 JP JP2019500807A patent/JP7197463B2/ja active Active
- 2017-07-17 EP EP22206076.6A patent/EP4206213A1/en active Pending
- 2017-07-17 PE PE2019000045A patent/PE20190513A1/es unknown
- 2017-07-17 RS RS20221176A patent/RS63928B1/sr unknown
- 2017-07-17 US US16/310,766 patent/US20190323006A1/en not_active Abandoned
- 2017-07-17 MX MX2019000619A patent/MX2019000619A/es unknown
- 2017-07-17 IL IL264216A patent/IL264216B2/en unknown
- 2017-07-17 IL IL308256A patent/IL308256A/en unknown
- 2017-07-17 ES ES17828625T patent/ES2935658T3/es active Active
- 2017-07-17 LT LTEPPCT/US2017/042463T patent/LT3484524T/lt unknown
-
2019
- 2019-01-15 CL CL2019000115A patent/CL2019000115A1/es unknown
- 2019-02-12 CO CONC2019/0001236A patent/CO2019001236A2/es unknown
- 2019-12-23 CL CL2019003820A patent/CL2019003820A1/es unknown
-
2020
- 2020-12-18 US US17/127,866 patent/US20220073914A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-12-15 JP JP2022199992A patent/JP2023027285A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014110291A1 (en) | 2013-01-09 | 2014-07-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulation of smn2 splicing in a subject |
WO2015161170A2 (en) | 2014-04-17 | 2015-10-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulation of smn2 splicing in a subject |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
J. Med. Chem.,2008年,Vol. 51,p. 2766-2776 |
Org. Lett.,2003年,Vol. 5,p. 403-406 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7197463B2 (ja) | Smn2の調節のための化合物及び方法 | |
US20220081689A1 (en) | Compounds and Methods for Use in Dystrophin Transcript | |
JP2020099335A (ja) | 標的核酸を調節するための組成物および方法 | |
JP2022544587A (ja) | 結合修飾オリゴマー化合物及びその使用 | |
JP2018528783A (ja) | コンジュゲートアンチセンス化合物及びその使用 | |
JP2022188237A (ja) | 転写プロセシングの調節のための化合物及び方法 | |
JP2024504377A (ja) | Dux4の発現を低減するための化合物及び方法 | |
JP2023116506A (ja) | 複合アンチセンス化合物及びその使用 | |
JP2022518929A (ja) | Appの発現を低減するための化合物及び方法 | |
WO2020061497A1 (en) | Compositions and methods for modulation of lmna expression | |
JP2023511895A (ja) | Smn2を調節するための化合物及び方法 | |
JPWO2020023737A5 (ja) | ||
JP2023530072A (ja) | Pmp22を調節するための化合物及び方法 | |
JP2023536994A (ja) | Scn2aを調節する化合物および方法 | |
WO2023073661A2 (en) | Compounds and methods for reducing psd3 expression | |
JP2023543215A (ja) | Apoeの発現を低減するための化合物及び方法 | |
JP2024506351A (ja) | Plnの発現を低減するための化合物及び方法 | |
JP2024523363A (ja) | Ifnar1の発現を低減するための化合物及び方法 | |
JP2023544162A (ja) | Chmp7を調節するための化合物 | |
JP2023533153A (ja) | Kcnt1の発現を低減するための化合物及び方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200716 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200716 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210803 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211029 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220131 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220318 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220727 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20221118 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20221215 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7197463 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |