JP2018528783A - コンジュゲートアンチセンス化合物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、電子形式の配列表とともに出願されている。配列表は、2016年9月26日に作成されたサイズ8KbのCORE0137WOSEQ_ST25.txtと題するファイルとして提出される。この電子形式の配列表中の情報は、その全体が参照により本明細書に援用される。
第1のオリゴマー化合物は、10〜30個の結合されたヌクレオシドからなる第1の修飾オリゴヌクレオチドを含み、かつ第2のオリゴマー化合物の核酸塩基配列及び肝外核酸標的に相補的な核酸塩基配列を有し、
第2のオリゴマー化合物は、10〜30個の結合されたヌクレオシド及びコンジュゲート基からなる第2の修飾オリゴヌクレオチドを含み、
コンジュゲート基は、コンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含み、
コンジュゲート部分は、脂質、ビタミン、ステロイド、C5〜C30飽和アルキル基、C5〜C30不飽和アルキル基、脂肪酸及び親油基から選択され、コンジュゲートリンカーは、少なくとも1つの切断可能部分を含む、二本鎖。
第1のオリゴマー化合物は、10〜30個の結合されたヌクレオシドからなる第1の修飾オリゴヌクレオチドを含み、かつ第2のオリゴマー化合物の核酸塩基配列及び肝外核酸標的または肝臓核酸標的に相補的な核酸塩基配列を有し、
第2のオリゴマー化合物は、10〜30個の結合されたヌクレオシド及びコンジュゲート基からなる第2の修飾オリゴヌクレオチドを含み、
修飾オリゴヌクレオチドは、
5’末端の1〜4個の2’−Oメチル−修飾ヌクレオシド;
それぞれが非修飾RNA糖部分を含む10〜15個の中央ヌクレオシド;及び
3’末端の1〜4個の2’−Oメチル−修飾ヌクレオシド以外の糖モチーフを有し、
コンジュゲート基は、コンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含み、
コンジュゲート部分は、脂質、ビタミン、ステロイド、C5〜C30飽和アルキル基、C5〜C30不飽和アルキル基、脂肪酸及び親油基から選択され、コンジュゲートリンカーは、少なくとも1つの切断可能部分を含む、二本鎖。
第1のオリゴマー化合物は、10〜30個の結合されたヌクレオシドからなる第1の修飾オリゴヌクレオチドを含み、かつ第2のオリゴマー化合物の核酸塩基配列及び肝外核酸標的または肝臓核酸標的に相補的な核酸塩基配列を有し、
第2のオリゴマー化合物は、10〜30個の結合されたヌクレオシド及びコンジュゲート基からなる第2の修飾オリゴヌクレオチドを含み、
コンジュゲート基は、コンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含み、
コンジュゲート部分は、脂質、ステロイド、C5〜C30飽和アルキル基、C5〜C30不飽和アルキル基、脂肪酸、及びビタミン以外の親油基から選択され、コンジュゲートリンカーは、少なくとも1つの切断可能部分を含む、二本鎖。
1〜5個の結合された5’−ヌクレオシドからなる5’領域と、
6〜10個の結合された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域と、
1〜5個の結合された3’領域ヌクレオシドからなる3’領域とを有する糖モチーフを含み、
5’領域、3’領域及び中央領域のヌクレオシドは、連続しており、中央領域ヌクレオシドのそれぞれは、非修飾DNA糖部分を含む、実施形態1〜72または74〜81のいずれかに記載の二本鎖。
1〜5個の結合された5’−ヌクレオシドからなる5’領域と、
6〜10個の結合された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域と、
1〜5個の結合された3’領域ヌクレオシドからなる3’領域とを有する糖モチーフを含み、
5’領域、3’領域及び中央領域のヌクレオシドは、連続しており、中央領域ヌクレオシドのそれぞれは、非修飾2’−デオキシ糖部分を含む、実施形態104〜112のいずれかに記載の二本鎖。
Xは、コンジュゲート部分に直接的または間接的に結合し、
Yは、第2の修飾オリゴヌクレオチドに直接的または間接的に結合している、実施形態1〜146のいずれかに記載の二本鎖。
Xは、コンジュゲート部分に直接的または間接的に結合し、
T1は、結合基、ヌクレオシドまたは修飾オリゴヌクレオチドを含む、実施形態1〜146のいずれかに記載の二本鎖。
Xは、コンジュゲート部分に直接的または間接的に結合し、
T1は、ヌクレオチドまたは修飾オリゴヌクレオチドを含み、Bxは、修飾または非修飾核酸塩基である、実施形態1〜146のいずれかに記載の二本鎖。
特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載される分析化学、有機合成化学及び医薬製薬化学に関して使用される用語ならびにこれらの手順及び技術は、当該技術分野においてよく知られており、一般的に使用されるものである。許容される場合、本開示を通して参照される全ての特許、出願、公開出願ならびに他の公開物及び他のデータは、その全体が参照により本明細書に援用される。
特定の実施形態において、本発明は、第1のオリゴマー化合物及び第2のオリゴマー化合物を含む二本鎖を提供する。特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、結合されたヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを含む。オリゴヌクレオチドは、非修飾オリゴヌクレオチド(RNAまたはDNA)であってもよいし、修飾オリゴヌクレオチドであってもよい。修飾オリゴヌクレオチド、例えば、第1の修飾オリゴヌクレオチドまたは第2の修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾RNAまたはDNAに対して少なくとも1つの修飾を含む(すなわち、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド(修飾糖部分及び/または修飾核酸塩基を含む)及び/または少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合を含む)。
修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分または修飾核酸塩基または修飾糖部分と修飾核酸塩基の両方を含む。
特定の実施形態において、修飾糖部分は、非二環式修飾糖部分である。特定の実施形態において、修飾糖部分は、二環式または三環式糖部分である。特定の実施形態において、修飾糖部分は、糖代替物である。このような糖代替物は、他の種類の修飾糖部分の置換に相当する、1つ以上の置換を含み得る。
式中、
xは、0、1または2であり、
nは、1、2、3または4であり、
各Ra及びRbは、独立して、H、保護基、ヒドロキシル、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C5〜C7脂環式基、置換C5〜C7脂環式基、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、CN、スルホニル(S(=O)2−J1)、またはスルホキシル(S(=O)−J1)であり、
各J1及びJ2は、独立して、H、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、複素環基、置換複素環基、C1〜C12アミノアルキル、置換C1〜C12アミノアルキルまたは保護基である。
Bxは、核酸塩基部分であり、
T3及びT4は、それぞれ独立して、当該修飾THPヌクレオシドを残りのオリゴヌクレオチドに結合するヌクレオシド間結合基であり、あるいは、T3及びT4の一方は、当該修飾THPヌクレオシドを残りのオリゴヌクレオチドに結合するヌクレオシド間結合基であり、T3及びT4の他方は、H、ヒドロキシル保護基、結合されたコンジュゲート基または5’もしくは3’−末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6及びq7は、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、
R1及びR2のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、置換または無置換アルコキシ、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2及びCN(式中、XはO、SまたはNJ1であり、各J1、J2及びJ3は独立してHまたはC1〜C6アルキルである)から選択される)が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、第1の修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾核酸塩基を含むヌクレオシドを1つ以上含む。特定の実施形態において、第2の修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾核酸塩基を含むヌクレオシドを1つ以上含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチド、例えば、第1の修飾オリゴヌクレオチドまたは第2の修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含むヌクレオシドを1つ以上含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチド、例えば、第1の修飾オリゴヌクレオチドまたは第2の修飾オリゴヌクレオチドは、脱塩基ヌクレオシドと呼ばれる、核酸塩基を含まないヌクレオシドを1つ以上含む。
特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、任意のヌクレオシド間結合を使用して一緒に結合することができる。特定の実施形態において、第1の修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、任意のヌクレオシド間結合を使用して一緒に結合することができる。特定の実施形態において、第2の修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、任意のヌクレオシド間結合を使用して一緒に結合することができる。ヌクレオシド間結合基の2つの主な種類は、リン原子の有無によって定義される。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル結合(「P=O」)(非修飾結合または天然に生じる結合ともいう)、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホロアミデートならびにホスホロチオエート(「P=S」)及びホスホロジチオエート(「HS−P=S」)を含有するリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。代表的なリン非含有ヌクレオシド間結合基には、メチレンメチルイミノ(−CH2−N(CH3)−O−CH2−)、チオジエステル、チオノカルバメート(−O−C(=O)(NH)−S−);シロキサン(−O−SiH2−O−);及びN,N’−ジメチルヒドラジン(−CH2−N(CH3)−N(CH3)−)が挙げられるが、これらに限定されない。修飾ヌクレオシド間結合は、天然に生じるリン酸結合と比較して、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性を変更するために、典型的には増加させるために使用することができる。特定の実施形態において、キラル原子を有するヌクレオシド間結合は、ラセミ混合物として、または別個のエナンチオマーとして調製することができる。代表的なキラルヌクレオシド間結合には、アルキルホスホネート及びホスホロチオエートが挙げられるが、これらに限定されない。リン含有ヌクレオシド間結合及びリン非含有ヌクレオシド間結合の調製方法は、当業者によく知られている。
特定の実施形態において、第1の修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖を含む修飾ヌクレオシドを1つ以上含む。特定の実施形態において、第1の修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む修飾ヌクレオシドを1つ以上含む。特定の実施形態において、第1の修飾オリゴヌクレオチドは、1つ以上の修飾ヌクレオシド間結合を含む。このような実施形態において、第1の修飾オリゴヌクレオチドの修飾、非修飾及び修飾の異なる糖部分、核酸塩基及び/またはヌクレオシド間結合は、パターンまたはモチーフを確定する。特定の実施形態において、糖部分、核酸塩基及びヌクレオシド間結合のパターンは、それぞれ互いに独立している。したがって、第1の修飾オリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフ及び/またはヌクレオシド間結合モチーフによって記載することができる(本明細書で使用されるとき、核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列に関係なく、核酸塩基に対する修飾を記載するものである)。
特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、当該オリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って所定のパターンまたは所定の糖モチーフで配置された、1種以上の修飾糖及び/または非修飾糖部分を含む。ある特定の場合、当該糖モチーフは、限定するものではないが、本明細書で論ずる糖修飾のうちのいずれかを含む。
特定の実施形態において、オリゴヌクレオチド(第1の修飾オリゴヌクレオチド及び/または第2の修飾オリゴヌクレオチドを含む)は、当該オリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って所定のパターンまたは所定のモチーフで配置された、修飾核酸塩基及び/または非修飾核酸塩基を含む。特定の実施形態において、各核酸塩基は、修飾されている。特定の実施形態において、核酸塩基はいずれも修飾されていない。特定の実施形態において、各プリンまたは各ピリミジンが修飾されている。特定の実施形態において、各アデニンが修飾されている。特定の実施形態において、各グアニンが修飾されている。特定の実施形態において、各チミンが修飾されている。特定の実施形態において、各ウラシルが修飾されている。特定の実施形態において、各シトシンが修飾されている。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチド中のシトシン核酸塩基は、そのいくつかまたは全てが5−メチルシトシンである。
特定の実施形態において、オリゴヌクレオチド、例えば、第1の修飾オリゴヌクレオチド及び/または第2の修飾オリゴヌクレオチドは、当該オリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って所定のパターンまたは所定のモチーフで配置された、修飾ヌクレオシド間結合及び/または非修飾ヌクレオシド間結合を含む。特定の実施形態において、本質的に、各ヌクレオシド間結合基は、リン酸ヌクレオシド間結合(P=O)である。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエート(P=S)である。特定の実施形態において、本質的に、第1の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、リン酸ヌクレオシド間結合(P=O)である。特定の実施形態において、第1の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエート(P=S)である。特定の実施形態において、本質的に、第2の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、リン酸ヌクレオシド間結合(P=O)である。特定の実施形態において、第2の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエート(P=S)である。特定の実施形態において、第1の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、独立して、ホスホロチオエート及びリン酸ヌクレオシド間結合から選択される。特定の実施形態において、第2の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、独立して、ホスホロチオエート及びリン酸ヌクレオシド間結合から選択される。特定の実施形態において、第1の修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフはギャップマーであり、ギャップ内のヌクレオシド間結合は全て修飾されている。このような特定の実施形態において、ウイング中のヌクレオシド間結合は、そのいくつかまたは全てが非修飾リン酸結合である。特定の実施形態において、末端ヌクレオシド間結合が修飾されている。
特定の実施形態において、オリゴヌクレオチド(修飾オリゴヌクレオチドを含む)は、様々な長さ範囲のいずれかを有し得る。特定の実施形態において、第1の修飾オリゴヌクレオチドは、様々な長さ範囲のいずれかを有し得る。特定の実施形態において、第2の修飾オリゴヌクレオチドは、様々な長さ範囲のいずれかを有し得る。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、X〜Y個の結合されたヌクレオシドからなり、ここで、Xは、当該範囲の最小ヌクレオシド数を表し、Yは、当該範囲の最大ヌクレオシド数を表す。このような特定の実施形態において、X及びYは、X≦Yの条件で、それぞれ独立して、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49及び50から選択される。例えば、特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、12〜13個、12〜14個、12〜15個、12〜16個、12〜17個、12〜18個、12〜19個、12〜20個、12〜21個、12〜22個、12〜23個、12〜24個、12〜25個、12〜26個、12〜27個、12〜28個、12〜29個、12〜30個、13〜14個、13〜15個、13〜16個、13〜17個、13〜18個、13〜19個、13〜20個、13〜21個、13〜22個、13〜23個、13〜24個、13〜25個、13〜26個、13〜27個、13〜28個、13〜29個、13〜30個、14〜15個、14〜16個、14〜17個、14〜18個、14〜19個、14〜20個、14〜21個、14〜22個、14〜23個、14〜24個、14〜25個、14〜26個、14〜27個、14〜28個、14〜29個、14〜30個、15〜16個、15〜17個、15〜18個、15〜19個、15〜20個、15〜21個、15〜22個、15〜23個、15〜24個、15〜25個、15〜26個、15〜27個、15〜28個、15〜29個、15〜30個、16〜17個、16〜18個、16〜19個、16〜20個、16〜21個、16〜22個、16〜23個、16〜24個、16〜25個、16〜26個、16〜27個、16〜28個、16〜29個、16〜30個、17〜18個、17〜19個、17〜20個、17〜21個、17〜22個、17〜23個、17〜24個、17〜25個、17〜26個、17〜27個、17〜28個、17〜29個、17〜30個、18〜19個、18〜20個、18〜21個、18〜22個、18〜23個、18〜24個、18〜25個、18〜26個、18〜27個、18〜28個、18〜29個、18〜30個、19〜20個、19〜21個、19〜22個、19〜23個、19〜24個、19〜25個、19〜26個、19〜29個、19〜28個、19〜29個、19〜30個、20〜21個、20〜22個、20〜23個、20〜24個、20〜25個、20〜26個、20〜27個、20〜28個、20〜29個、20〜30個、21〜22個、21〜23個、21〜24個、21〜25個、21〜26個、21〜27個、21〜28個、21〜29個、21〜30個、22〜23個、22〜24個、22〜25個、22〜26個、22〜27個、22〜28個、22〜29個、22〜30個、23〜24個、23〜25個、23〜26個、23〜27個、23〜28個、23〜29個、23〜30個、24〜25個、24〜26個、24〜27個、24〜28個、24〜29個、24〜30個、25〜26個、25〜27個、25〜28個、25〜29個、25〜30個、26〜27個、26〜28個、26〜29個、26〜30個、27〜28個、27〜29個、27〜30個、28〜29個、28〜30個、または29〜30個の結合されたヌクレオシドからなる。
特定の実施形態において、上述の修飾(糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合)は、修飾オリゴヌクレオチド中に組み込まれる。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、その修飾モチーフ及び全長によって特徴付けられる。特定の実施形態において、こうしたパラメータは、それぞれ互いに独立している。したがって、特に指定のない限り、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾されていても修飾されていなくてもよく、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従っていても従っていなくてもよい。例えば、糖ギャップマーのウイング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同じであっても異なっていてもよく、糖モチーフのギャップ領域のヌクレオシド間結合と同じであっても異なっていてもよい。同様に、このような糖ギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンに関係なく、1つ以上の修飾核酸塩基を含み得る。更に、特定の場合、オリゴヌクレオチドは、全体の長さまたは範囲及び2つ以上の領域(例えば、指定の糖修飾を有するヌクレオシドの領域)の長さまたは長さ範囲によって記載され、このような場合、指定範囲外の全長を有するオリゴヌクレオチドを生じる各範囲で数を選択することが可能なことがある。このような場合、両方の要素が満たされる必要がある。例えば、特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、15〜20個の結合されたヌクレオシドからなり、かつ3つの領域、A、B及びCからなる糖モチーフを有し、ここで、領域Aは、指定の糖モチーフを有する2〜6個の結合されたヌクレオシドからなり、領域Bは、指定の糖モチーフを有する6〜10個の結合されたヌクレオシドからなり領域Cは、指定の糖モチーフを有する2〜6個の結合されたヌクレオシドからなる。このような実施形態は、A及びCがそれぞれ6個の結合されたヌクレオシドからなり、Bが10個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含まない(ヌクレオシドの各数がA、B及びCに関する要件内に許容される場合であっても)。これは、当該オリゴヌクレオチドの全長が22であり、修飾オリゴヌクレオチド(20)の全長の上限を超えるためである。本明細書において、オリゴヌクレオチドの説明が1つ以上のパラメータに関して記載されていない場合、かかるパラメータは限定されない。したがって、更なる記載なく、ギャップマー糖モチーフのみを有すると記載された修飾オリゴヌクレオチドは、任意の長さ、ヌクレオシド間結合モチーフ及び核酸塩基モチーフを有し得る。特に指定のない限り、全ての修飾は、核酸塩基配列に依存しない。
特定の実施形態において、オリゴヌクレオチド(非修飾または修飾オリゴヌクレオチド)は、その核酸塩基配列によって更に記載される。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、第2のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸などの特定された参照核酸に相補的な核酸塩基配列を有する。このような特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドのある領域は、第2のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸などの特定された参照核酸に相補的な核酸塩基配列を有する。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドのある領域または全長の核酸塩基配列は、第2のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸などの核酸に対して、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または100%相補的である。
特定の実施形態において、本発明は、オリゴヌクレオチド(修飾もしくは非修飾または第1の修飾オリゴヌクレオチドもしくは第2の修飾オリゴヌクレオチド)と、任意選択で1つ以上のコンジュゲート基及び/または末端基とからなる、オリゴマー化合物を提供する。コンジュゲート基は、1つ以上のコンジュゲート部分と、コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合させるコンジュゲートリンカーとからなる。コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの一末端もしくは両末端に結合され得、かつ/または任意の内側の位置に結合され得る。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドの2’位に結合される。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの一末端または両末端に結合されるコンジュゲート基は、末端基である。このような特定の実施形態において、コンジュゲート基または末端基は、オリゴヌクレオチドの3’末端及び/または5’末端に結合される。このような特定の実施形態において、コンジュゲート基(または末端基)は、オリゴヌクレオチドの3’末端に結合される。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの3’末端近傍に結合される。特定の実施形態において、コンジュゲート基(または末端基)は、オリゴヌクレオチドの5’末端に結合される。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの5’末端近傍に結合される。
特定の実施形態において、オリゴヌクレオチド(第1の修飾オリゴヌクレオチドまたは第2の修飾オリゴヌクレオチドを含む)は、1つ以上のコンジュゲート基に共有結合している。特定の実施形態において、第2の修飾オリゴヌクレオチドは、1つ以上のコンジュゲート基に共有結合している。特定の実施形態において、第2の修飾オリゴヌクレオチドは1つ以上のコンジュゲート基に共有結合しており、第1の修飾オリゴヌクレオチドはコンジュゲート基に共有結合していない。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、結合されるオリゴヌクレオチドの1つ以上の特性、限定するものではないが、薬力学、薬物動態、安定性、結合、吸収、組織分布、細胞分布、細胞取込み、電荷及びクリアランスなどの特性を変更する。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、結合されるオリゴヌクレオチドに新しい特性を付与し、例えば、オリゴヌクレオチドの検出を可能にするフルオロフォアまたはレポーター基である。特定のコンジュゲート基及びコンジュゲート部分については、これまでに記載されており、例えば、コレステロール部分(Letsinger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1989,86,6553−6556)、コール酸(Manoharan et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1994,4,1053−1060)、チオエーテル、例えば、ヘキシル−S−トリチルチオール(Manoharan et al.,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1992,660,306−309;Manoharan et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1993,3,2765−2770)、チオコレステロール(Oberhauser et al.,Nucl.Acids Res.,1992,20,533−538)、脂肪族鎖、例えば、ドデカンジオール残基もしくはウンデシル残基(Saison−Behmoaras et al.,EMBO J.,1991,10,1111−1118;Kabanov et al.,FEBS Lett.,1990,259,327−330;Svinarchuk et al.,Biochimie,1993,75,49−54)、リン脂質、例えば、ヘキサデシル−rac−グリセロールもしくはトリエチル−アンモニウム 1,2−ジ−O−ヘキサデシル−rac−グリセロ−3−H−ホスホネ−ト(Manoharan et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36,3651−3654;Shea et al.,Nucl.Acids Res.,1990,18,3777−3783)、ポリアミンもしくはポリエチレングリコール鎖(Manoharan et al.,Nucleosides&Nucleotides,1995,14,969−973)またはアダマンタン酢酸、パルミチル部分(Mishra et al.,Biochim.Biophys.Acta,1995,1264,229−237)、オクタデシルアミンもしくはヘキシルアミノ−カルボニル−オキシコレステロール部分(Crooke et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,277,923−937)、トコフェロール基(Nishina et al.,Molecular Therapy Nucleic Acids,2015,4,e220;及びNishina et al.,Molecular Therapy,2008,16,734−740)またはGalNAcクラスター(例えば、WO2014/179620)がある。
コンジュゲート部分には、限定するものではないが、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、炭水化物、ビタミン部分、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、葉酸、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、フルオロフォア及び色素が含まれる。
コンジュゲート部分は、コンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合している。特定のオリゴマー化合物において、コンジュゲートリンカーは、単一の化学結合である(すなわち、コンジュゲート部分は、単結合を介してオリゴヌクレオチドに直接結合している)。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、ヒドロカルビル鎖などの鎖構造、またはエチレングリコール、ヌクレオシドもしくはアミノ酸単位などの反復単位のオリゴマーを含む。
特定の実施形態において、本発明は、標的核酸の核酸塩基配列に相補的な核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を含むか、それらからなる、アンチセンス化合物を提供する。特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、一本鎖である。このような一本鎖アンチセンス化合物は、典型的に、修飾オリゴヌクレオチドと、任意選択でコンジュゲート基とを含むか、それらからなる、オリゴマー化合物を含むか、それらからなる。特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、二本鎖である。このような二本鎖アンチセンス化合物は、標的核酸に相補的な領域を有する第1のオリゴマー化合物と、第1のオリゴマー化合物に相補的な領域を有する第2のオリゴマー化合物とを含む。このような二本鎖アンチセンス化合物の第1のオリゴマー化合物は、典型的に、修飾オリゴヌクレオチドと、任意選択でコンジュゲート基とを含むか、それらからなる。このような二本鎖アンチセンス化合物の第2のオリゴマー化合物のオリゴヌクレオチドは、修飾されていても修飾されていなくてもよい。二本鎖アンチセンス化合物のオリゴマー化合物は、その一方または両方がコンジュゲート基を含み得る。二本鎖アンチセンス化合物のオリゴマー化合物は、非相補的なオーバーハングヌクレオシドを含み得る。
特定の実施形態において、本発明は、第1の修飾オリゴヌクレオチドを含む第1のオリゴマー化合物と、第2のオリゴヌクレオチドを含む第2のオリゴマー化合物とを含む二本鎖を提供し、ここで、第1及び第2の修飾オリゴヌクレオチドは、二本鎖を形成するのに十分な相補性のある領域を含む。このような特定の実施形態において、第1の修飾オリゴヌクレオチドは、標的核酸に相補的である。このような特定の実施形態において、第1の修飾オリゴヌクレオチドは、上述したようなギャップマーである。したがって、このような実施形態において、第1のオリゴマー化合物は、標的核酸にハイブリダイズし、RNase Hによる標的核酸の切断を引き起こすことができる。このような特定の実施形態において、第2のオリゴマー化合物は、第1のオリゴマー化合物の特性を、第2のオリゴマー化合物がない場合の特性と比較して、改善する。特定の実施形態において、この改善される特性は、標的組織への分布、標的細胞中への取込み、効力及び有効性のうちの1つ以上である。特定の実施形態において、標的組織は、肝臓(肝)である。特定の実施形態において、標的組織は、肝臓以外(肝外)である。特定の実施形態において、2つ以上の組織で標的を減少させるのが望ましい。このような特定の実施形態において、肝臓及び1つ以上の他の組織で標的を減少させるのが望ましい。特定の実施形態において、2つ以上の肝外組織で標的を減少させるのが望ましい。
特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、標的核酸に相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか、それらからなる。特定の実施形態において、標的核酸は、内因性RNA分子である。特定の実施形態において、標的核酸は、タンパク質をコードする。このような特定の実施形態において、標的核酸は、mRNA及びpre−mRNA(イントロン、エクソン及び非翻訳領域を含む)から選択される。特定の実施形態において、標的RNAは、mRNAである。特定の実施形態において、標的核酸は、pre−mRNAである。このような特定の実施形態において、標的領域は、完全にイントロン内に存在する。特定の実施形態において、標的領域は、イントロン/エクソン境界にまたがる。特定の実施形態において、標的領域は、少なくとも50%がイントロン内に存在する。
特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、そのオリゴヌクレオチドの全長にわたって、標的核酸に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、このようなオリゴヌクレオチドは、標的核酸に対して99%相補的である。特定の実施形態において、このようなオリゴヌクレオチドは、標的核酸に対して95%相補的である。特定の実施形態において、このようなオリゴヌクレオチドは、標的核酸に対して90%相補的である。特定の実施形態において、このようなオリゴヌクレオチドは、標的核酸に対して85%相補的である。特定の実施形態において、このようなオリゴヌクレオチドは、標的核酸に対して80%相補的である。特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、そのオリゴヌクレオチドの全長にわたって、標的核酸に対して少なくとも80%相補的であり、標的核酸に対して100%または完全に相補的な領域を含む。このような特定の実施形態において、完全な相補性の領域は、6〜20個の長さの核酸塩基である。このような特定の実施形態において、完全な相補性の領域は、10〜18個の長さの核酸塩基である。このような特定の実施形態において、完全な相補性の領域は、18〜20個の長さの核酸塩基である。
特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、標的核酸に相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか、それらからなり、ここで、標的核酸は、肝外組織で発現する。肝外組織には、骨格筋、心筋、平滑筋、脂肪、白色脂肪、脾臓、骨、腸、副腎、精巣、卵巣、膵臓、下垂体、前立腺、皮膚、子宮、膀胱、脳、糸球体、遠位尿細管上皮、乳房、肺、心臓、腎臓、神経節、前頭皮質、脊髄、三叉神経節、座骨神経、後根神経節、副睾丸脂肪、横隔膜、膵臓及び結腸が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、特定の核酸標的を標的にするように設計された第1の修飾オリゴヌクレオチドが本明細書で開示される。以下の表A及びBは、特定の核酸転写産物に対して標的化された特定の修飾オリゴヌクレオチドについて記載する。以下の表A及びB中、下付き文字「s」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、下付き文字「o」はリン酸ヌクレオシド間結合を表し、下付き文字「d」は2’−デオキシヌクレオシドを表し、下付き文字「e」は2’−MOE修飾ヌクレオシドを表し、下付き文字「k」はcEt修飾ヌクレオシドを表す。以下の表A及びB中、Cの前の上付き文字「m」は、5−メチルシステインを表す。
特定の実施形態において、本発明は、1つ以上のアンチセンス化合物またはその塩を含む医薬組成物を提供する。このような特定の実施形態において、医薬組成物は、好適な薬学的に許容される希釈剤または担体を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、滅菌生理食塩液及び1つ以上のアンチセンス化合物を含む。特定の実施形態において、かかる医薬組成物は、滅菌生理食塩液及び1つ以上のアンチセンス化合物からなる。特定の実施形態において、滅菌生理食塩水は、医薬品等級の生理食塩水である。特定の実施形態において、医薬組成物は、1つ以上のアンチセンス化合物及び滅菌水を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、1つのアンチセンス化合物及び滅菌水からなる。特定の実施形態において、滅菌水は、医薬品等級の水である。特定の実施形態において、医薬組成物は、1つ以上のアンチセンス化合物及びリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、1つ以上のアンチセンス化合物及び滅菌PBSからなる。特定の実施形態において、滅菌PBSは、医薬品等級のPBSである。
本明細書で列挙される文献及び特許公開のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に援用される。
2つのオリゴマー化合物からそれぞれなる二本鎖を以下の表に記載する。各二本鎖のオリゴマー化合物の一方は、ヒト及びマウスの両方の肺腺癌転移関連性転写産物1(MALAT−1)の転写産物に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチド(Isis626112番)を含む。各二本鎖のオリゴマー化合物の他方は、オリゴヌクレオチド及び親油性コンジュゲート基を含む。MALAT−1発現に対する二本鎖の作用をin vivoで試験した。野生型C57bl/6マウスのそれぞれに、尾静脈を介して、以下の表に列挙する二本鎖、対照としてのIsis626112番単独、または生理食塩水ビヒクル単独の静脈内注射を投与した。各注射は、100mg/kgのアンチセンスオリゴヌクレオチド(Isis626112番)を含有した。各処置群は、4匹のマウスから構成された。注射から8日後に動物を屠殺した。肝臓、腎臓、肺、三叉神経節、前頭皮質及び脊髄におけるMALAT−1 RNA発現をRiboGreen(Thermo Fisher Scientific(Carlsbad,CA))を使用してRT−qPCRにより解析し、全RNAに対して正規化した。各群の平均結果は、ビヒクル処置動物の平均結果に対して正規化したMALAT−1 RNAレベルのパーセントとして以下に示す。
2つのオリゴマー化合物からそれぞれなる二本鎖を以下の表に記載する。各二本鎖のオリゴマー化合物の一方は、ヒト及びマウスの両方のMALAT−1転写産物に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチド(Isis626112番またはIsis556089番)を含む。各二本鎖のオリゴマー化合物の他方は、オリゴヌクレオチド及び親油性コンジュゲート基を含む。MALAT−1発現に対する二本鎖の作用をin vivoで試験した。野生型C57bl/6マウスのそれぞれに、尾静脈を介して、以下の表に列挙する二本鎖、Isis626112番単独、Isis556089番単独または生理食塩水の静脈内注射を投与した。以下の表に列挙する用量は、各注射で投与されたIsis626112番またはIsis556089番の量を示す。各処置群は、3匹または4匹のマウスから構成された。注射から3日後に動物を屠殺した。心臓、マクロファージ(Mac)、三叉神経節(TG)、座骨神経(SN)及び後根神経節(DRG)におけるMALAT−1 RNA発現をRiboGreen(Thermo Fisher Scientific(Carlsbad,CA))を使用してRT−qPCRにより解析し、全RNAに対して正規化した。各群の平均結果は、ビヒクル処置動物の平均結果に対して正規化したMALAT−1 RNAレベルのパーセントとして以下に示す。
2つのオリゴマー化合物からなる二本鎖を以下の表に記載する。二本鎖のオリゴマー化合物の一方は、ヒト及びマウスの筋強直性ジストロフィープロテインキナーゼ(DMPK)転写産物に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチド(Isis486178番)を含む。二本鎖のオリゴマー化合物の他方は、オリゴヌクレオチド及び親油性コンジュゲート基を含む。DMPK発現に対する二本鎖の作用をin vivoで試験した。野生型Balb−Cマウスのそれぞれに、以下の表に列挙する二本鎖、Isis486178番単独または生理食塩水の静脈内注射を週1回、4週間投与した。以下の表に列挙する用量は、各注射で投与されたIsis486178番の量を示す。各処置群は、3匹または4匹のマウスから構成された。最終注射から7日後に動物を屠殺した。肝臓、横隔膜(Dia)、四頭筋(Quad)、前脛骨筋(TA)、心臓及び腓腹筋(Gast)におけるDMPK mRNA発現をRiboGreen(Thermo Fisher Scientific(Carlsbad,CA))を使用してRT−qPCRにより解析し、全RNAに対して正規化した。各群の平均結果は、ビヒクル処置動物の平均結果に対して正規化したDMPK RNAレベルのパーセントとして以下に示す。
2つのオリゴマー化合物からなる二本鎖を以下の表に記載する。各二本鎖のオリゴマー化合物の一方は、マウスSCARB1スカベンジャー受容体クラスBメンバー1(SRB−1)転写産物に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチド(Isis440762番)を含む。二本鎖のオリゴマー化合物の他方は、オリゴヌクレオチド及び親油性コンジュゲート基を含む。SRB−1発現に対する二本鎖の作用をin vivoで試験した。野生型マウスのそれぞれに、以下の表に列挙する二本鎖、Isis440762番単独または生理食塩水の静脈内注射を毎回1回投与した。以下の表に列挙する用量は、各注射で投与されたIsis440762番の量を示す。各処置群は、3匹または4匹のマウスから構成された。最終注射後、動物を屠殺した。肝臓におけるSRB−1 mRNA発現をRiboGreen(Thermo Fisher Scientific(Carlsbad,CA))を使用してRT−qPCRを用いて解析し、全RNAに対して正規化した。各群の平均結果は、ビヒクル処置動物の平均結果に対して正規化したSRB−1 RNAレベルのパーセントとして以下に示す。
Claims (377)
- 第1のオリゴマー化合物及び第2のオリゴマー化合物を含む二本鎖であって、
前記第1のオリゴマー化合物は、10〜30個の結合されたヌクレオシドからなる第1の修飾オリゴヌクレオチドを含み、かつ前記第2のオリゴマー化合物の核酸塩基配列及び肝外核酸標的に相補的な核酸塩基配列を有し、
前記第2のオリゴマー化合物は、10〜30個の結合されたヌクレオシド及びコンジュゲート基からなる第2の修飾オリゴヌクレオチドを含み、
前記コンジュゲート基は、コンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含み、
前記コンジュゲート部分は、コレステロールであり、前記コンジュゲートリンカーは、少なくとも1つの切断可能部分を含む、前記二本鎖。 - 第1のオリゴマー化合物及び第2のオリゴマー化合物を含む二本鎖であって、
前記第1のオリゴマー化合物は、10〜30個の結合されたヌクレオシドからなる第1の修飾オリゴヌクレオチドを含み、かつ前記第2のオリゴマー化合物の核酸塩基配列及び肝外核酸標的または肝臓核酸標的に相補的な核酸塩基配列を有し、
前記第2のオリゴマー化合物は、10〜30個の結合されたヌクレオシド及びコンジュゲート基からなる第2の修飾オリゴヌクレオチドを含み、
前記修飾オリゴヌクレオチドは、
5’末端の1〜4個の2’−Oメチル−修飾ヌクレオシド;
それぞれが非修飾RNA糖部分を含む10〜15個の中央ヌクレオシド;及び
3’末端の1〜4個の2’−Oメチル−修飾ヌクレオシド
以外の糖モチーフを有し、
前記コンジュゲート基は、コンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含み、
前記コンジュゲート部分は、コレステロールであり、前記コンジュゲートリンカーは、少なくとも1つの切断可能部分を含む、前記二本鎖。 - 第1のオリゴマー化合物及び第2のオリゴマー化合物を含む二本鎖であって、
前記第1のオリゴマー化合物は、10〜30個の結合されたヌクレオシドからなる第1の修飾オリゴヌクレオチドを含み、かつ前記第2のオリゴマー化合物の核酸塩基配列及び肝外核酸標的または肝臓核酸標的に相補的な核酸塩基配列を有し、
前記第2のオリゴマー化合物は、10〜30個の結合されたヌクレオシド及びコンジュゲート基からなる第2の修飾オリゴヌクレオチドを含み、
前記コンジュゲート基は、コンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含み、
前記コンジュゲート部分は、コレステロールであり、前記コンジュゲートリンカーは、少なくとも1つの切断可能部分を含む、前記二本鎖。 - 前記肝外核酸標的が、肝臓で有意なレベルで発現していない、請求項1〜3のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が、肝臓で有意なレベルで発現している、請求項1〜3のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が、白色脂肪細胞、褐色脂肪細胞、脂肪細胞、マクロファージ、がん細胞、腫瘍細胞、平滑筋細胞、リンパ球、心筋細胞及び肺細胞から選択される少なくとも1種の肝外細胞型で発現している、請求項1〜5のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が、少なくとも2種の肝外細胞型で発現している、請求項1〜6のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が、少なくとも3種の肝外細胞型で発現している、請求項1〜7のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が、少なくとも4種の肝外細胞型で発現している、請求項1〜8のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が白色脂肪細胞で発現している、請求項1〜9のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が褐色脂肪細胞で発現している、請求項1〜10のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が脂肪細胞で発現している、請求項1〜11のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的がマクロファージで発現している、請求項1〜12のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的ががん細胞で発現している、請求項1〜13のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が腫瘍細胞で発現している、請求項1〜14のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が平滑筋細胞で発現している、請求項1〜15のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が心筋細胞で発現している、請求項1〜16のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的がリンパ球で発現している、請求項1〜17のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が、骨格筋、心筋、平滑筋、脂肪、白色脂肪、褐色脂肪、脾臓、骨、腸、副腎、精巣、卵巣、膵臓、下垂体、前立腺、皮膚、子宮、膀胱、脳、糸球体、遠位尿細管上皮、乳房、肺、心臓、腎臓、神経節、前頭皮質、脊髄、三叉神経節、座骨神経、後根神経節、副睾丸脂肪、横隔膜及び結腸から選択される少なくとも1種の肝外組織で発現している、請求項1〜18のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が少なくとも2種の肝外組織で発現している、請求項1〜19のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が少なくとも3種の肝外組織で発現している、請求項1〜20のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が少なくとも4種の肝外組織で発現している、請求項1〜21のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が骨格筋で発現している、請求項1〜22のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が心筋で発現している、請求項1〜23のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が平滑筋で発現している、請求項1〜24のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が副睾丸脂肪で発現している、請求項1〜25のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が白色脂肪組織で発現している、請求項1〜26のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が脾臓で発現している、請求項1〜27のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が骨で発現している、請求項1〜28のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が骨髄で発現している、請求項1〜29のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が腸で発現している、請求項1〜30のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が副腎組織で発現している、請求項1〜31のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が精巣で発現している、請求項1〜32のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が卵巣で発現している、請求項1〜33のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が膵臓で発現している、請求項1〜34のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が下垂体で発現している、請求項1〜35のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が前立腺で発現している、請求項1〜36のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が皮膚で発現している、請求項1〜37のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が子宮で発現している、請求項1〜38のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が膀胱で発現している、請求項1〜39のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が脳で発現している、請求項1〜40のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が糸球体で発現している、請求項1〜41のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が遠位尿細管上皮で発現している、請求項1〜42のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が乳房で発現している、請求項1〜43のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が肺で発現している、請求項1〜44のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が心臓で発現している、請求項1〜45のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が腎臓で発現している、請求項1〜46のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が結腸で発現している、請求項1〜47のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が神経節で発現している、請求項1〜48のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が前頭皮質で発現している、請求項1〜49のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が脊髄で発現している、請求項1〜50のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が三叉神経節で発現している、請求項1〜51のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が座骨神経で発現している、請求項1〜52のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が後根神経節で発現している、請求項1〜53のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が内因性RNA転写産物である、請求項1〜54のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記RNA転写産物がpre−mRNAである、請求項55に記載の二本鎖。
- 前記RNA転写産物がmRNAである、請求項55に記載の二本鎖。
- 前記RNA転写産物が毒性RNAである、請求項55に記載の二本鎖。
- 前記RNA転写産物が非コードRNAである、請求項55に記載の二本鎖。
- 前記RNA転写産物がmicroRNAである、請求項55に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的がウイルス核酸である、請求項1〜54のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が、ATGL、CD40、TNF−α、CD36、DMPK、DNM2、DMD、DUX4、LMNA、ZFN9、SGLT2及びGCCRから選択される、請求項1〜58のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が、アンドロゲン受容体(AR)、ANGPTL3、DGAT2、eIF4E、第XI因子、FGFR4、GCCR、GCGR、GHR、PTP1B、SMRT、STAT3、Them1、TRPV4、FTO、MC4R、TMEM18、KCTD15、GNPDA2、SH2B1、MTCH2、NEGR1、BDNF、ETV5、レプチン、レプチン受容体、FAIM2、KCNMA1、MAF、NRXN3、TFAP2B、MSRA、AGPAT2、BSCL2、AKT2、PPARγ、LMNA、ZMPSTE24、DGAT1、TNFα、IL−6、レジスチン、PAI−1、TBC1D1、METAP2、VEGF、AIF−1、JNK1、CB1、RIP140、TIF2、ANGPT1、ANGPT2、EIF4EBP2、CDK5、SLC13A5、ペリリピン1、ペリリピン2、ペリリピン3、ペリリピン4、HGF、GDF3、TNKs、KATNA1、ChREBP、ATF4、BASP−1、NNMTから選択される、請求項1〜58のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が、アンドロゲン受容体(AR)、ANGPTL3、DGAT2、eIF4E、第XI因子、FGFR4、GCCR、GCGR、GHR、PTP1B、SMRT、STAT3、Them1、TRPV4、FTO、MC4R、TMEM18、KCTD15、GNPDA2、SH2B1、MTCH2、NEGR1、BDNF、ETV5、レプチン、レプチン受容体、FAIM2、KCNMA1、MAF、NRXN3、TFAP2B、MSRA、AGPAT2、BSCL2、AKT2、PPARγ、LMNA、ZMPSTE24、DGAT1、TNFα、IL−6、レジスチン、PAI−1、TBC1D1、METAP2、VEGF、AIF−1、JNK1、CB1、RIP140、TIF2、ANGPT1、ANGPT2、EIF4EBP2、CDK5、SLC13A5、ペリリピン1、ペリリピン2、ペリリピン3、ペリリピン4、HGF、GDF3、TNKs、KATNA1、ChREBP、ATF4、BASP−1、NNMTのいずれか以外である、請求項1〜61のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、前記肝外核酸標的の核酸塩基配列に対して、前記修飾オリゴヌクレオチドの全核酸塩基配列にわたって比較したとき、少なくとも80%相補的である核酸塩基配列を有する、請求項1〜64のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、前記肝外核酸標的の核酸塩基配列に対して、前記修飾オリゴヌクレオチドの全核酸塩基配列にわたって比較したとき、少なくとも90%相補的である核酸塩基配列を有する、請求項65に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、前記肝外核酸標的の核酸塩基配列に対して、前記修飾オリゴヌクレオチドの全核酸塩基配列にわたって比較したとき、100%相補的である核酸塩基配列を有する、請求項65に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22または23の核酸塩基配列のいずれかのうちの少なくとも8個の連続した核酸塩基を有する、請求項1〜55のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22または23の核酸塩基配列のいずれかのうちの少なくとも9個の連続した核酸塩基を有する、請求項1〜55のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22または23の核酸塩基配列のいずれかのうちの少なくとも10個の連続した核酸塩基を有する、請求項1〜55のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22または23のうちのいずれかの核酸塩基配列からなる、請求項1〜55のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22または23の核酸塩基配列のいずれかのうちの少なくとも12個の連続した核酸塩基を有する、請求項1〜55のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、いかなる2’−デオキシヌクレオシドも有していない、請求項1〜72のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、修飾ヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項1〜72のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項74に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項75に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、2’−4’架橋を有する二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも1つ含み、前記2’−4’架橋は、−O−CH2−及び−O−CH(CH3)−から選択される、請求項76に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、修飾非二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項73〜77のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、2’−MOEまたは2’−O−メチル修飾糖部分を含む非二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項78に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、糖代替物を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項73〜79のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、モルホリノ、PNA、F−HNA、THPまたは修飾THPから選択される糖代替物を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項80に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、
1〜5個の結合された5’−ヌクレオシドからなる5’領域と、
6〜10個の結合された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域と、
1〜5個の結合された3’領域ヌクレオシドからなる3’領域とを有する糖モチーフを含み、
前記5’領域、前記3’領域及び前記中央領域の前記ヌクレオシドは、連続しており、前記中央領域ヌクレオシドのそれぞれは、非修飾DNA糖部分を含む、請求項1〜72または74〜81のいずれか一項に記載の二本鎖。 - 前記5’領域ヌクレオシドのそれぞれ及び前記3’領域ヌクレオシドのそれぞれが修飾糖部分を含む、請求項82に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項1〜83のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、請求項84に記載の二本鎖。
- 少なくとも1つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項84または85に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項84または86に記載の二本鎖。
- 各ヌクレオシド間結合が、非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかである、請求項87に記載の二本鎖。
- 各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項85に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾核酸塩基を含む、請求項1〜89のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、請求項90に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドの各核酸塩基が、非修飾核酸塩基であるか、5−メチルシトシンであるかのいずれかである、請求項1〜91のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、12〜22個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項1〜92のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、12〜20個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項1〜92のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、14〜20個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項1〜92のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、16〜20個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項1〜92のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、18〜20個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項1〜92のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、20個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項1〜92のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、19個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項1〜92のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、18個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項1〜92のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、17個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項1〜92のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、16個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項1〜92のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、いかなる2’デオキシヌクレオシドも有していない、請求項1〜102のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、修飾ヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項1〜103のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項104に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項105に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、2’−4’架橋を有する二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも1つ含み、前記2’−4’架橋は、−O−CH2−及び−O−CH(CH3)−から選択される、請求項106に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、修飾非二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項103〜107のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、2’−MOEまたは2’−O−メチル修飾を含む非二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項108に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、2’−OMeを含むヌクレオシドを全く含まない、請求項103〜109のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、糖代替物を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項103〜110のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、モルホリノ、PNA、F−HNA、THPまたは修飾THPから選択される糖代替物を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項111に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、
1〜5個の結合された5’−ヌクレオシドからなる5’領域と、
6〜10個の結合された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域と、
1〜5個の結合された3’領域ヌクレオシドからなる3’領域とを含む糖モチーフを有し、
前記5’領域、前記3’領域及び前記中央領域の前記ヌクレオシドは、連続しており、前記中央領域ヌクレオシドのそれぞれは、非修飾2’−デオキシ糖部分を含む、請求項104〜112のいずれか一項に記載の二本鎖。 - 前記5’領域ヌクレオシドのそれぞれ及び前記3’領域ヌクレオシドのそれぞれが修飾糖部分を含む、請求項113に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドの前記5’領域ヌクレオシド及び前記3’領域ヌクレオシドが、F−RNA修飾ヌクレオシド、2’−MOE修飾ヌクレオシド、LNAヌクレオシド及びcEtヌクレオシドから選択される、請求項114に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、2’−デオキシヌクレオシド及び2’−MOE修飾ヌクレオシドを交互に含む糖モチーフを有する、請求項104〜112のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項103〜116のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、請求項117に記載の二本鎖。
- 前記第2のオリゴヌクレオチドの少なくとも1つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項117または118に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項117または119に記載の二本鎖。
- 前記第2のオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかである、請求項120に記載の二本鎖。
- 前記第2のオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項118に記載の二本鎖。
- 前記第2のオリゴヌクレオチドが、非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む中央領域を有する、請求項117または119〜121のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2のオリゴヌクレオチドが、一端または両端に、1または2個の末端ホスホロチオエート結合を有する、請求項123に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾核酸塩基を含む、請求項103〜124のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、請求項125に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドの各核酸塩基が、非修飾核酸塩基であるか、5−メチルシトシンであるかのいずれかである、請求項103〜126のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、12〜22個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項103〜127のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、12〜20個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項103〜127のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、14〜20個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項103〜127のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、16〜20個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項103〜127のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、18〜20個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項103〜127のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、20個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項103〜127のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、19個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項103〜127のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、18個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項103〜127のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、17個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項103〜127のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、16個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項103〜127のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記コンジュゲートリンカーが1〜5個のリンカーヌクレオシドを含む、請求項1〜137のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記コンジュゲートリンカーが3個のリンカーヌクレオシドを含む、請求項138に記載の二本鎖。
- 前記3個のリンカーヌクレオシドがTCAモチーフを有する、請求項139に記載の二本鎖。
- 1〜5個のリンカーヌクレオシドがTCAモチーフを含まない、請求項138に記載の二本鎖。
- 前記コンジュゲート基がリンカーヌクレオシドを含まない、請求項1〜137のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記コンジュゲートリンカーがヘキシルアミノ基を含む、請求項1〜142のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記コンジュゲートリンカーがポリエチレングリコール基を含む、請求項1〜143のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記コンジュゲートリンカーがトリエチレングリコール基を含む、請求項1〜144のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記コンジュゲートリンカーがリン酸基を含む、請求項1〜145のいずれか一項に記載の二本鎖。
- XがOを含む、請求項147に記載の二本鎖。
- Yがリン酸基を含む、請求項147または148に記載の二本鎖。
- 前記コンジュゲート基が、前記第2の修飾オリゴヌクレオチドの5’末端で第3の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項1〜151のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記コンジュゲート基が、前記第2の修飾オリゴヌクレオチドの5’末端で第4の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項1〜151のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記コンジュゲート基が、前記第2の修飾オリゴヌクレオチドの5’末端で第5の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項1〜151のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記コンジュゲート基が、前記第2の修飾オリゴヌクレオチドの3’末端で第3の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項1〜151のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記コンジュゲート基が、前記第2の修飾オリゴヌクレオチドの3’末端で第4の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項1〜151のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記コンジュゲート基が、前記第2の修飾オリゴヌクレオチドの3’末端で第5の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項1〜151のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記コンジュゲート基が、前記第2の修飾オリゴヌクレオチドの5’末端で第6の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項1〜151のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記コンジュゲート基が、前記第2の修飾オリゴヌクレオチドの3’末端で第6の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項1〜151のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記コンジュゲート基が、前記第2の修飾オリゴヌクレオチドの非修飾ヌクレオシドに結合している、請求項1〜151のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記コンジュゲート基が、前記第2の修飾オリゴヌクレオチドの5’末端で前記第2の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項1〜160のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記コンジュゲート基が、前記第2の修飾オリゴヌクレオチドの3’末端で前記第2の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項1〜160のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 末端基を含む、請求項1〜162のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 請求項1〜163のいずれか一項に記載の二本鎖からなる、アンチセンス化合物。
- 請求項1〜163のいずれか一項に記載の二本鎖を含む、アンチセンス化合物。
- RNase Hアンチセンス化合物である、請求項164または165に記載のアンチセンス化合物。
- RNAiアンチセンス化合物である、請求項164または165に記載のアンチセンス化合物。
- 前記肝外核酸標的の量または活性を、標準セルアッセイで1.0nMの濃度で試験したとき、少なくとも20%減少させることができる、請求項164〜167のいずれか一項に記載のアンチセンス化合物。
- 前記肝外核酸標的の量または活性を、標準セルアッセイで少なくとも40%減少させることができる、請求項168に記載のアンチセンス化合物。
- 前記肝外核酸標的の量または活性を、標準セルアッセイで少なくとも80%減少させることができる、請求項168に記載のアンチセンス化合物。
- 前記肝外核酸標的の肝外組織における量または活性を、標準動物実験で100mg/kgの用量で与えたとき、少なくとも20%減少させることができる、請求項164〜170のいずれか一項に記載のアンチセンス化合物。
- 前記肝外核酸標的の前記肝外組織における量または活性を少なくとも40%減少させることができる、請求項171に記載のアンチセンス化合物。
- 前記肝外核酸標的の前記肝外組織における量または活性を少なくとも80%減少させることができる、請求項171に記載のアンチセンス化合物。
- 前記肝外核酸標的のRNAプロセシングを変更する、請求項164または165に記載のアンチセンス化合物。
- 請求項1〜163のいずれか一項に記載の二本鎖に細胞を接触させることを含む、方法。
- 請求項164〜174のいずれか一項に記載のアンチセンス化合物に細胞を接触させることを含む、方法。
- 細胞中の肝外核酸標的の量または活性を調節する方法であって、前記細胞を請求項1〜174のいずれか一項に記載の二本鎖またはアンチセンス化合物に接触させることを含み、それにより、前記細胞中の前記肝外核酸標的の量または活性を調節する、前記方法。
- 前記肝外核酸標的の前記量または活性が減少する、請求項177に記載の方法。
- 前記細胞がin vitroである、請求項175〜178のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が動物内にある、請求項175〜178のいずれか一項に記載の方法。
- 前記動物がヒトである、請求項180に記載の方法。
- 細胞中の肝臓核酸標的の量または活性を調節する方法であって、前記細胞を請求項1〜174のいずれか一項に記載の二本鎖またはアンチセンス化合物に接触させることを含み、それにより、前記細胞中の前記肝臓核酸標的の量または活性を調節する、前記方法。
- 前記肝外核酸標的の前記量または活性が減少する、請求項182に記載の方法。
- 前記細胞がin vitroである、請求項182または183に記載の方法。
- 前記細胞が動物内にある、請求項182または183に記載の方法。
- 前記動物がヒトである、請求項185に記載の方法。
- 請求項1〜163のいずれか一項に記載の二本鎖と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
- 請求項164〜174のいずれか一項に記載のアンチセンス化合物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
- 請求項187または188に記載の医薬組成物を動物に投与することを含む、方法。
- 肝外核酸標的に関連する疾患を治療する方法であって、前記肝外核酸標的に関連する疾患を発症している個体またはそのリスクのある個体に、治療上有効な量の請求項187または188に記載の医薬組成物を投与することを含み、これにより、前記肝外核酸標的に関連する疾患を治療する、前記方法。
- 前記肝外核酸標的が、ATGL、CD40、CD36、DMPK、DNM2、DMD、DUX4、LMNA、ZFN9、SGLT2またはGCCRから選択される、請求項190に記載の方法。
- 前記肝外核酸標的の転写産物が、アンドロゲン受容体(AR)、ANGPTL3、DGAT2、eIF4E、第XI因子、FGFR4、GCCR、GCGR、GHR、PTP1B、SMRT、STAT3、Them1、TRPV4、FTO、MC4R、TMEM18、KCTD15、GNPDA2、SH2B1、MTCH2、NEGR1、BDNF、ETV5、レプチン、レプチン受容体、FAIM2、KCNMA1、MAF、NRXN3、TFAP2B、MSRA、AGPAT2、BSCL2、AKT2、PPARγ、LMNA、ZMPSTE24、DGAT1、TNFα、IL−6、レジスチン、PAI−1、TBC1D1、METAP2、VEGF、AIF−1、JNK1、CB1、RIP140、TIF2、ANGPT1、ANGPT2、EIF4EBP2、CDK5、SLC13A5、ペリリピン1、ペリリピン2、ペリリピン3、ペリリピン4、HGF、GDF3、TNKs、KATNA1、ChREBP、ATF4、BASP−1、NNMTから選択される、請求項190に記載の方法。
- 前記肝外核酸標的の転写産物が、アンドロゲン受容体(AR)、ANGPTL3、DGAT2、eIF4E、第XI因子、FGFR4、GCCR、GCGR、GHR、PTP1B、SMRT、STAT3、Them1、TRPV4、FTO、MC4R、TMEM18、KCTD15、GNPDA2、SH2B1、MTCH2、NEGR1、BDNF、ETV5、レプチン、レプチン受容体、FAIM2、KCNMA1、MAF、NRXN3、TFAP2B、MSRA、AGPAT2、BSCL2、AKT2、PPARγ、LMNA、ZMPSTE24、DGAT1、TNFα、IL−6、レジスチン、PAI−1、TBC1D1、METAP2、VEGF、AIF−1、JNK1、CB1、RIP140、TIF2、ANGPT1、ANGPT2、EIF4EBP2、CDK5、SLC13A5、ペリリピン1、ペリリピン2、ペリリピン3、ペリリピン4、HGF、GDF3、TNKs、KATNA1、ChREBP、ATF4、BASP−1、NNMTから選択されない、請求項190に記載の方法。
- 肝外核酸標的に関連する疾患の少なくとも1つの症状が改善する、請求項190〜193のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患が、糖尿病、メタボリックシンドローム、心臓病、筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、遠位型筋ジストロフィー、エメリ・ドレフュス型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィーまたは眼咽頭型筋ジストロフィーから選択される、請求項190〜194のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肝外核酸標的の量または活性が、肝臓以外の少なくとも1種の組織種で調節される、請求項189〜195のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肝外核酸標的の量または活性が、少なくとも2種の組織種で調節される、請求項196に記載の方法。
- 前記少なくとも2種の組織種のうちの少なくとも1種が、肝臓、骨格筋、心筋、平滑筋、脂肪、白色脂肪、脾臓、骨、腸、副腎、精巣、卵巣、膵臓、下垂体、前立腺、皮膚、子宮、膀胱、脳、糸球体、遠位尿細管上皮、乳房、肺、心臓、腎臓、神経節、前頭皮質、脊髄、三叉神経節、座骨神経、後根神経節、副睾丸脂肪、横隔膜及び結腸から選択される、請求項197に記載の方法。
- 少なくとも2種の組織種が、肝臓、骨格筋、心筋、平滑筋、脂肪、白色脂肪、脾臓、骨、腸、副腎、精巣、卵巣、膵臓、下垂体、前立腺、皮膚、子宮、膀胱、脳、糸球体、遠位尿細管上皮、乳房、肺、心臓、腎臓、神経節、前頭皮質、脊髄、三叉神経節、座骨神経、後根神経節、副睾丸脂肪、横隔膜及び結腸から選択される、請求項198に記載の方法。
- 治療上有効な量の請求項187または188に記載の医薬組成物を対象に投与することを含み、これにより、2種以上の組織中の標的核酸の量または活性を調節する、多組織疾患または病態を治療する方法。
- 治療上有効な量の請求項187または188に記載の医薬組成物を対象に投与することを含み、これにより、2種以上の細胞型中の標的核酸の量または活性を調節する、疾患または病態を治療する方法。
- 治療上有効な量の請求項187または188に記載の医薬組成物を対象に投与することを含み、これにより、2種以上の細胞型中の標的核酸の量または活性を調節する、多組織疾患または病態を治療する方法。
- 前記2種以上の細胞型が、肝細胞、白色脂肪細胞、褐色脂肪細胞、脂肪細胞、マクロファージ、がん細胞、腫瘍細胞、平滑筋細胞、リンパ球及び心筋細胞から選択される、請求項201または202に記載の方法。
- 前記医薬組成物が皮下投与される、請求項189〜203のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が静脈内投与される、請求項189〜203のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が非経口投与される、請求項189〜203のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が腹腔内投与される、請求項189〜203のいずれか一項に記載の方法。
- 第1のオリゴマー化合物及び第2のオリゴマー化合物を含む二本鎖であって、
前記第1のオリゴマー化合物は、10〜30個の結合されたヌクレオシドからなる第1の修飾オリゴヌクレオチドを含み、かつ前記第2のオリゴマー化合物の核酸塩基配列及びCNSまたは神経系で発現している肝外核酸標的に相補的な核酸塩基配列を有し、
前記第2のオリゴマー化合物は、10〜30個の結合されたヌクレオシド及びコンジュゲート基からなる第2の修飾オリゴヌクレオチドを含み、
前記コンジュゲート基は、コンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含み、
前記コンジュゲート部分は、脂質、ビタミン、ステロイド、C5〜C30飽和アルキル基、C5〜C30不飽和アルキル基、脂肪酸及び親油基から選択され、前記コンジュゲートリンカーは、少なくとも1つの切断可能部分を含む、前記二本鎖。 - 第1のオリゴマー化合物及び第2のオリゴマー化合物を含む二本鎖であって、
前記第1のオリゴマー化合物は、10〜30個の結合されたヌクレオシドからなる第1の修飾オリゴヌクレオチドを含み、かつ前記第2のオリゴマー化合物の核酸塩基配列、ならびにCNSまたは神経系及び肝細胞で発現している肝外核酸標的に相補的な核酸塩基配列を有し、
前記第2のオリゴマー化合物は、10〜30個の結合されたヌクレオシド及びコンジュゲート基からなる第2の修飾オリゴヌクレオチドを含み、
前記修飾オリゴヌクレオチドは
5’末端の1〜4個の2’−Oメチル−修飾ヌクレオシド;
それぞれが非修飾RNA糖部分を含む10〜15個の中央ヌクレオシド;及び
3’末端の1〜4個の2’−Oメチル−修飾ヌクレオシド以外の糖モチーフを有し、
前記コンジュゲート基は、コンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含み、
前記コンジュゲート部分は、脂質、ビタミン、ステロイド、C5〜C30飽和アルキル基、C5〜C30不飽和アルキル基、脂肪酸及び親油基から選択され、前記コンジュゲートリンカーは、少なくとも1つの切断可能部分を含む、前記二本鎖。 - 第1のオリゴマー化合物及び第2のオリゴマー化合物を含む二本鎖であって、
前記第1のオリゴマー化合物は、10〜30個の結合されたヌクレオシドからなる第1の修飾オリゴヌクレオチドを含み、かつ前記第2のオリゴマー化合物の核酸塩基配列及びCNSまたは神経系で発現している肝外核酸標的または肝臓核酸標的に相補的な核酸塩基配列を有し、
前記第2のオリゴマー化合物は、10〜30個の結合されたヌクレオシド及びコンジュゲート基からなる第2の修飾オリゴヌクレオチドを含み、
前記コンジュゲート基は、コンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含み、
前記コンジュゲート部分は、脂質、ステロイド、C5〜C30飽和アルキル基、C5〜C30不飽和アルキル基、脂肪酸、及びビタミン以外の親油基から選択され、前記コンジュゲートリンカーは、少なくとも1つの切断可能部分を含む、前記二本鎖。 - 前記肝外核酸標的が、肝臓で有意なレベルで発現していない、請求項208〜210のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が、肝臓で有意なレベルで発現している、請求項208〜211のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が、少なくとも2種の肝外細胞型で発現している、請求項208〜212のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が、少なくとも3種の肝外細胞型で発現している、請求項208〜213のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が、少なくとも4種の肝外細胞型で発現している、請求項208〜214のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的がマクロファージで発現している、請求項208〜215のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的ががん細胞で発現している、請求項208〜215のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が腫瘍細胞で発現している、請求項208〜215のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的がリンパ球で発現している、請求項208〜215のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が、神経節、前頭皮質、脊髄、三叉神経節、座骨神経または後根神経節から選択される少なくとも1種の肝外組織で発現している、請求項208〜219のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が脳で発現している、請求項208〜219のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が糸球体で発現している、請求項208〜219のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が遠位尿細管上皮で発現している、請求項208〜219のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が神経節で発現している、請求項208〜219のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が前頭皮質で発現している、請求項208〜219のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が脊髄で発現している、請求項208〜219のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が三叉神経節で発現している、請求項208〜219のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が座骨神経で発現している、請求項208〜219のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が後根神経節で発現している、請求項208〜219のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が内因性RNA転写産物である、請求項208〜229のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記RNA転写産物がpre−mRNAである、請求項230に記載の二本鎖。
- 前記RNA転写産物がmRNAである、請求項230に記載の二本鎖。
- 前記RNA転写産物が毒性RNAである、請求項230に記載の二本鎖。
- 前記RNA転写産物が非コードRNAである、請求項230に記載の二本鎖。
- 前記RNA転写産物がmicroRNAである、請求項230に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的がウイルス核酸である、請求項208〜230のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が、ATGL、CD40、TNF−α、CD36、DMPK、DNM2、DMD、DUX4、LMNA、ZFN9、SGLT2及びGCCRから選択される、請求項208〜236のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が、アンドロゲン受容体(AR)、ANGPTL3、DGAT2、eIF4E、第XI因子、FGFR4、GCCR、GCGR、GHR、PTP1B、SMRT、STAT3、Them1、TRPV4、FTO、MC4R、TMEM18、KCTD15、GNPDA2、SH2B1、MTCH2、NEGR1、BDNF、ETV5、レプチン、レプチン受容体、FAIM2、KCNMA1、MAF、NRXN3、TFAP2B、MSRA、AGPAT2、BSCL2、AKT2、PPARγ、LMNA、ZMPSTE24、DGAT1、TNFα、IL−6、レジスチン、PAI−1、TBC1D1、METAP2、VEGF、AIF−1、JNK1、CB1、RIP140、TIF2、ANGPT1、ANGPT2、EIF4EBP2、CDK5、SLC13A5、ペリリピン1、ペリリピン2、ペリリピン3、ペリリピン4、HGF、GDF3、TNKs、KATNA1、ChREBP、ATF4、BASP−1、NNMTから選択される、請求項208〜236のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記肝外核酸標的が、アンドロゲン受容体(AR)、ANGPTL3、DGAT2、eIF4E、第XI因子、FGFR4、GCCR、GCGR、GHR、PTP1B、SMRT、STAT3、Them1、TRPV4、FTO、MC4R、TMEM18、KCTD15、GNPDA2、SH2B1、MTCH2、NEGR1、BDNF、ETV5、レプチン、レプチン受容体、FAIM2、KCNMA1、MAF、NRXN3、TFAP2B、MSRA、AGPAT2、BSCL2、AKT2、PPARγ、LMNA、ZMPSTE24、DGAT1、TNFα、IL−6、レジスチン、PAI−1、TBC1D1、METAP2、VEGF、AIF−1、JNK1、CB1、RIP140、TIF2、ANGPT1、ANGPT2、EIF4EBP2、CDK5、SLC13A5、ペリリピン1、ペリリピン2、ペリリピン3、ペリリピン4、HGF、GDF3、TNKs、KATNA1、ChREBP、ATF4、BASP−1、NNMTのいずれか以外である、請求項208〜238のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、前記肝外核酸標的の核酸塩基配列に対して、前記修飾オリゴヌクレオチドの全核酸塩基配列にわたって比較したとき、少なくとも80%相補的である核酸塩基配列を有する、請求項208〜239のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、前記肝外核酸標的の核酸塩基配列に対して、前記修飾オリゴヌクレオチドの全核酸塩基配列にわたって比較したとき、少なくとも90%相補的である核酸塩基配列を有する、請求項240に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、前記肝外核酸標的の核酸塩基配列に対して、前記修飾オリゴヌクレオチドの全核酸塩基配列にわたって比較したとき、100%相補的である核酸塩基配列を有する、請求項240に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22または23の核酸塩基配列のいずれかのうちの少なくとも8個の連続した核酸塩基を有する、請求項208〜230のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22または23の核酸塩基配列のいずれかのうちの少なくとも9個の連続した核酸塩基を有する、請求項208〜230のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22または23の核酸塩基配列のいずれかのうちの少なくとも10個の連続した核酸塩基を有する、請求項208〜230のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22または23のうちのいずれかの核酸塩基配列からなる、請求項208〜230のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22または23の核酸塩基配列のいずれかのうちの少なくとも12個の連続した核酸塩基を有する、請求項208〜230のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、いかなる2’−デオキシヌクレオシドも有していない、請求項208〜247のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、修飾ヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項208〜248のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項249に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項250に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、2’−4’架橋を有する二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも1つ含み、前記2’−4’架橋は、−O−CH2−及び−O−CH(CH3)−から選択される、請求項251に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、修飾非二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項249〜252のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、2’−MOEまたは2’−O−メチル修飾糖部分を含む非二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項253に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、糖代替物を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項248〜254のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、モルホリノ、PNA、F−HNA、THPまたは修飾THPから選択される糖代替物を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項255に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、
1〜5個の結合された5’−ヌクレオシドからなる5’領域と、
6〜10個の結合された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域と、
1〜5個の結合された3’領域ヌクレオシドからなる3’領域とを有する糖モチーフを含み、
前記5’領域、前記3’領域及び前記中央領域の前記ヌクレオシドは、連続しており、前記中央領域ヌクレオシドのそれぞれは、非修飾DNA糖部分を含む、請求項208〜256のいずれか一項に記載の二本鎖。 - 前記5’領域ヌクレオシドのそれぞれ及び前記3’領域ヌクレオシドのそれぞれが修飾糖部分を含む、請求項257に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項208〜258のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、請求項259に記載の二本鎖。
- 少なくとも1つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項258または259に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項259または261に記載の二本鎖。
- 各ヌクレオシド間結合が、非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかである、請求項262に記載の二本鎖。
- 各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項261に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾核酸塩基を含む、請求項208〜264のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、請求項265に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドの各核酸塩基が、非修飾核酸塩基であるか、5−メチルシトシンであるかのいずれかである、請求項208〜266のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、12〜22個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項208〜267のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、12〜20個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項208〜267のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、14〜20個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項208〜267のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、16〜20個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項208〜267のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、18〜20個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項208〜267のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、20個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項208〜267のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、19個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項208〜267のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、18個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項208〜267のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、17個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項208〜267のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、16個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項208〜267のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、いかなる2’デオキシヌクレオシドも有していない、請求項208〜277のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、修飾ヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項208〜277のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項279に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項280に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、2’−4’架橋を有する二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも1つ含み、前記2’−4’架橋は、−O−CH2−及び−O−CH(CH3)−から選択される、請求項281に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、修飾非二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項279〜282のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第1の修飾オリゴヌクレオチドが、2’−MOEまたは2’−O−メチル修飾を含む非二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項283に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、2’−OMeを含むヌクレオシドを全く含まない、請求項278〜284のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、糖代替物を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項278〜285のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、モルホリノ、PNA、F−HNA、THPまたは修飾THPから選択される糖代替物を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項286に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、
1〜5個の結合された5’−ヌクレオシドからなる5’領域と、
6〜10個の結合された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域と、
1〜5個の結合された3’領域ヌクレオシドからなる3’領域とを有する糖モチーフを含み、
前記5’領域、前記3’領域及び前記中央領域の前記ヌクレオシドは、連続しており、前記中央領域ヌクレオシドのそれぞれは、非修飾2’−デオキシ糖部分を含む、請求項287〜287のいずれか一項に記載の二本鎖。 - 前記5’領域ヌクレオシドのそれぞれ及び前記3’領域ヌクレオシドのそれぞれが修飾糖部分を含む、請求項288に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドの前記5’領域ヌクレオシド及び前記3’領域ヌクレオシドが、F−RNA修飾ヌクレオシド、2’−MOE修飾ヌクレオシド、LNAヌクレオシド及びcEtヌクレオシドから選択される、請求項289に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、2’−デオキシヌクレオシド及び2’−MOE修飾ヌクレオシドを交互に含む糖モチーフを有する、請求項287〜284のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項287〜291のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、請求項292に記載の二本鎖。
- 前記第2のオリゴヌクレオチドの少なくとも1つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項292または293に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項292または294に記載の二本鎖。
- 前記第2のオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかである、請求項295に記載の二本鎖。
- 前記第2のオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項294に記載の二本鎖。
- 前記第2のオリゴヌクレオチドが、非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む中央領域を有する、請求項294または296に記載の二本鎖。
- 前記第2のオリゴヌクレオチドが、一端または両端に、1または2個の末端ホスホロチオエート結合を有する、請求項298に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾核酸塩基を含む、請求項243〜299のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、請求項300に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドの各核酸塩基が、非修飾核酸塩基であるか、5−メチルシトシンであるかのいずれかである、請求項243〜301のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、12〜22個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項243〜302のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、12〜20個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項243〜302のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、14〜20個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項243〜302のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、16〜20個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項243〜302のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、18〜20個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項243〜302のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、20個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項243〜302のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、19個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項243〜302のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、18個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項243〜302のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、17個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項243〜302のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記第2の修飾オリゴヌクレオチドが、16個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項243〜302のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記コンジュゲートリンカーが1〜5個のリンカーヌクレオシドを含む、請求項208〜312のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記コンジュゲートリンカーが3個のリンカーヌクレオシドを含む、請求項313に記載の二本鎖。
- 前記3個のリンカーヌクレオシドがTCAモチーフを有する、請求項314に記載の二本鎖。
- 1〜5個のリンカーヌクレオシドがTCAモチーフを含まない、請求項313に記載の二本鎖。
- 前記コンジュゲート基がリンカーヌクレオシドを含まない、請求項208〜316のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記コンジュゲートリンカーがヘキシルアミノ基を含む、請求項208〜317のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記コンジュゲートリンカーがポリエチレングリコール基を含む、請求項208〜317のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記コンジュゲートリンカーがトリエチレングリコール基を含む、請求項208〜317のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記コンジュゲートリンカーがリン酸基を含む、請求項208〜321のいずれか一項に記載の二本鎖。
- XがOを含む、請求項322に記載の二本鎖。
- Yがリン酸基を含む、請求項322または323に記載の二本鎖。
- 前記コンジュゲート基が、前記第2の修飾オリゴヌクレオチドの5’末端で第3の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項208〜326のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記コンジュゲート基が、前記第2の修飾オリゴヌクレオチドの5’末端で第4の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項208〜326のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記コンジュゲート基が、前記第2の修飾オリゴヌクレオチドの5’末端で第5の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項208〜326のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記コンジュゲート基が、前記第2の修飾オリゴヌクレオチドの3’末端で第3の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項208〜326のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記コンジュゲート基が、前記第2の修飾オリゴヌクレオチドの3’末端で第4の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項208〜326のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記コンジュゲート基が、前記第2の修飾オリゴヌクレオチドの3’末端で第5の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項208〜326のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記コンジュゲート基が、前記第2の修飾オリゴヌクレオチドの5’末端で第6の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項208〜326のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記コンジュゲート基が、前記第2の修飾オリゴヌクレオチドの3’末端で第6の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項208〜326のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記コンジュゲート基が、前記第2の修飾オリゴヌクレオチドの非修飾ヌクレオシドに結合している、請求項208〜326のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 前記コンジュゲート基が、前記第2の修飾オリゴヌクレオチドの5’末端で前記第2の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項208〜326のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記コンジュゲート基が、前記第2の修飾オリゴヌクレオチドの3’末端で前記第2の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項208〜326のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 末端基を含む、請求項208〜337のいずれか一項に記載の二本鎖。
- 請求項208〜338のいずれか一項に記載の二本鎖からなる、アンチセンス化合物。
- 請求項208〜338のいずれか一項に記載の二本鎖を含む、アンチセンス化合物。
- RNase Hアンチセンス化合物である、請求項339または340に記載のアンチセンス化合物。
- RNAiアンチセンス化合物である、請求項339または340に記載のアンチセンス化合物。
- 前記肝外核酸標的の量または活性を、標準セルアッセイで1.0nMの濃度で試験したとき、少なくとも20%減少させることができる、請求項339〜342のいずれか一項に記載のアンチセンス化合物。
- 前記肝外核酸標的の量または活性を、標準セルアッセイで少なくとも40%減少させることができる、請求項343に記載のアンチセンス化合物。
- 前記肝外核酸標的の量または活性を、標準セルアッセイで少なくとも80%減少させることができる、請求項343に記載のアンチセンス化合物。
- 前記肝外核酸標的の肝外組織における量または活性を、標準動物実験で100mg/kgの用量で与えたとき、少なくとも20%減少させることができる、請求項340〜345のいずれか一項に記載のアンチセンス化合物。
- 前記肝外核酸標的の前記肝外組織における量または活性を少なくとも40%減少させることができる、請求項346に記載のアンチセンス化合物。
- 前記肝外核酸標的の前記肝外組織における量または活性を少なくとも80%減少させることができる、請求項346に記載のアンチセンス化合物。
- 前記肝外核酸標的のRNAプロセシングを変更する、請求項339または340に記載のアンチセンス化合物。
- 請求項208〜338のいずれか一項に記載の二本鎖に細胞を接触させることを含む、方法。
- 請求項339〜350のいずれか一項に記載のアンチセンス化合物に細胞を接触させることを含む、方法。
- 細胞中の肝外核酸標的の量または活性を調節する方法であって、前記細胞を請求項208〜349のいずれか一項に記載の二本鎖またはアンチセンス化合物に接触させることを含み、それにより、前記細胞中の前記肝外核酸標的の量または活性を調節する、前記方法。
- 前記肝外核酸標的の前記量または活性が減少する、請求項352に記載の方法。
- 前記細胞がin vitroである、請求項350〜353のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が動物内にある、請求項350〜353のいずれか一項に記載の方法。
- 前記動物がヒトである、請求項355に記載の方法。
- 細胞中の肝臓核酸標的の量または活性を調節する方法であって、前記細胞を請求項208〜349のいずれか一項に記載の二本鎖またはアンチセンス化合物に接触させることを含み、それにより、前記細胞中の前記肝臓核酸標的の量または活性を調節する、前記方法。
- 前記肝外核酸標的の前記量または活性が減少する、請求項357に記載の方法。
- 前記細胞がin vitroである、請求項357または358に記載の方法。
- 前記細胞が動物内にある、請求項357または358に記載の方法。
- 前記動物がヒトである、請求項360に記載の方法。
- 請求項208〜338のいずれか一項に記載の二本鎖と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
- 請求項339〜349のいずれか一項に記載のアンチセンス化合物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
- 請求項362または363に記載の医薬組成物を動物に投与することを含む、方法。
- 肝外核酸標的に関連する疾患を治療する方法であって、前記肝外核酸標的に関連する疾患を発症している個体またはそのリスクのある個体に、治療上有効な量の請求項362または363に記載の医薬組成物を投与することを含み、これにより、前記肝外核酸標的に関連する疾患を治療する、前記方法。
- 前記肝外核酸標的が、ATGL、CD40、CD36、DMPK、DNM2、DMD、DUX4、LMNA、ZFN9、SGLT2またはGCCRから選択される、請求項365に記載の方法。
- 前記肝外核酸標的の転写産物が、アンドロゲン受容体(AR)、ANGPTL3、DGAT2、eIF4E、第XI因子、FGFR4、GCCR、GCGR、GHR、PTP1B、SMRT、STAT3、Them1、TRPV4、FTO、MC4R、TMEM18、KCTD15、GNPDA2、SH2B1、MTCH2、NEGR1、BDNF、ETV5、レプチン、レプチン受容体、FAIM2、KCNMA1、MAF、NRXN3、TFAP2B、MSRA、AGPAT2、BSCL2、AKT2、PPARγ、LMNA、ZMPSTE24、DGAT1、TNFα、IL−6、レジスチン、PAI−1、TBC1D1、METAP2、VEGF、AIF−1、JNK1、CB1、RIP140、TIF2、ANGPT1、ANGPT2、EIF4EBP2、CDK5、SLC13A5、ペリリピン1、ペリリピン2、ペリリピン3、ペリリピン4、HGF、GDF3、TNKs、KATNA1、ChREBP、ATF4、BASP−1、NNMTから選択される、請求項365に記載の方法。
- 前記肝外核酸標的の転写産物が、アンドロゲン受容体(AR)、ANGPTL3、DGAT2、eIF4E、第XI因子、FGFR4、GCCR、GCGR、GHR、PTP1B、SMRT、STAT3、Them1、TRPV4、FTO、MC4R、TMEM18、KCTD15、GNPDA2、SH2B1、MTCH2、NEGR1、BDNF、ETV5、レプチン、レプチン受容体、FAIM2、KCNMA1、MAF、NRXN3、TFAP2B、MSRA、AGPAT2、BSCL2、AKT2、PPARγ、LMNA、ZMPSTE24、DGAT1、TNFα、IL−6、レジスチン、PAI−1、TBC1D1、METAP2、VEGF、AIF−1、JNK1、CB1、RIP140、TIF2、ANGPT1、ANGPT2、EIF4EBP2、CDK5、SLC13A5、ペリリピン1、ペリリピン2、ペリリピン3、ペリリピン4、HGF、GDF3、TNKs、KATNA1、ChREBP、ATF4、BASP−1、NNMTから選択されない、請求項365に記載の方法。
- 肝外核酸標的に関連する疾患の少なくとも1つの症状が改善する、請求項365〜368のいずれか一項に記載の方法。
- 治療上有効な量の請求項362または363に記載の医薬組成物を対象に投与することを含み、これにより、2種以上の組織中の標的核酸の量または活性を調節する、多組織疾患または病態を治療する方法。
- 治療上有効な量の請求項362または363に記載の医薬組成物を対象に投与することを含み、これにより、2種以上の細胞型中の標的核酸の量または活性を調節する、疾患または病態を治療する方法。
- 治療上有効な量の請求項362または363に記載の医薬組成物を対象に投与することを含み、これにより、2種以上の細胞型中の標的核酸の量または活性を調節する、多組織疾患または病態を治療する方法。
- 前記2種以上の細胞型が、肝細胞、白色脂肪細胞、褐色脂肪細胞、脂肪細胞、マクロファージ、がん細胞、腫瘍細胞、平滑筋細胞、リンパ球及び心筋細胞から選択される、請求項371または372に記載の方法。
- 前記医薬組成物が皮下投与される、請求項370〜373のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が静脈内投与される、請求項370〜373のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が非経口投与される、請求項370〜373のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が腹腔内投与される、請求項370〜373のいずれか一項に記載の方法。
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