JP6129844B2 - 多量体オリゴヌクレオチド化合物 - Google Patents
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Description
本願は、「Multimeric Antisense Oligonucleotides」と題された、米国特許法第119条の下、2011年9月14日に出願された米国仮特許出願第61/534,561号の利益を主張し、この米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、オリゴヌクレオチド試薬、オリゴヌクレオチド治療剤、ならびにこれらを作製および使用する方法に関する。
オリゴヌクレオチドを臨床薬へと開発し、基礎研究ツールとしてこれらを使用する試みが継続している。例えば、遺伝子サイレンシングのためにアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用することは、1978年もの早期に記述されている。この時以来、RNA干渉、マイクロRNA、および最近、長鎖非コードRNAの標的化阻害または不活化を含めた遺伝子発現の制御のための他のオリゴヌクレオチドに基づく手法が登場している。
本発明のいくつかの態様によれば、遺伝子の発現および機能を制御するのに有用な多量体オリゴヌクレオチド化合物が提供される。本発明のいくつかの態様は、単量体ユニットが切断可能リンカー(例えば、エンドヌクレアーゼ感受性リンカー)によって接続され、多量体として投与される場合、相対的に高いレベルの単量体オリゴヌクレオチドを標的組織または細胞内で達成することができるという発見に基づく。いくつかの実施形態では、リンカーの性質は、多量体オリゴヌクレオチド化合物の薬物動態学的性質および薬力学的性質を調節するように選択される。例えば、いくつかの実施形態では、単量体ユニットが、標的とされる特定の組織タイプまたは細胞タイプ内で放出される程度をコントロールするように、リンカーの性質をチューニングすることができる。
X−L−[X−L]i−X
を有する。いくつかの実施形態では、本化合物は、以下の一般式:
(a)それぞれの単量体ターゲティングオリゴヌクレオチド(例えば、ASO)と比較して、肝臓内の濃度の増大および腎臓によるクリアランスの低減、
(b)それぞれの単量体ターゲティングオリゴヌクレオチド(例えば、ASO)と比較して、標的ノックダウンのより長い継続時間、ならびに
(c)それぞれの単量体ターゲティングオリゴヌクレオチド(例えば、ASO)、および/または切断可能リンカーが切断不可能リンカーで置換された同じ多量体オリゴヌクレオチド化合物を比較して、より低い有効濃度
のうちの1つまたは複数によって特徴付けられる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
一般式:X−L−[X−L] i −Xを含む化合物であって、
式中、iは、0〜9の整数であり、その値は、前記化合物中に存在する[X−L] i の単位数を示し、
各Xは、独立して、ゲノム標的配列の一標的領域と相補的な少なくとも7個の連続したヌクレオチドを含む相補性の領域を有する、長さが8〜50ヌクレオチドのターゲティングオリゴヌクレオチドであり、各Lは、少なくとも2個のXを連結し、各Xより哺乳動物の抽出物中で切断されやすいリンカーであり、
i=0であるとき、かつ一般式が5’X3’−L−5’X3’であるとき、かつ第1のXおよび第2のXと相補的な前記標的領域が前記ゲノム標的配列中で重ならないとき、前記第1のXと相補的な前記標的領域の5’末端および前記第2のXと相補的な前記標的領域の3’末端は、前記ゲノム標的配列内で0〜4ヌクレオチドの距離内になく、
少なくとも1個のLは、自己相補性ヌクレオチド配列を有するオリゴヌクレオチドを含まず、少なくとも1個のLは、2個の直接隣接するXと相補的な前記標的領域と連続した前記ゲノム標的配列の一領域と相補的なヌクレオチド配列を有するオリゴヌクレオチドを含まない
化合物。
(項目2)
iが1〜9の整数である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
少なくとも1個のLについて、前記リンカーが、前記ターゲティングオリゴヌクレオチドより前記哺乳動物の抽出物中でエンドヌクレアーゼによって切断されやすいオリゴヌクレオチドを含む、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
少なくとも1個のLが、1〜10個のチミジンまたはウリジンを含むヌクレオチド配列を有するリンカーである、項目1または3に記載の化合物。
(項目5)
少なくとも1個のLが、ホスホジエステルヌクレオチド間連結によって連結されたデオキシリボヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を有するリンカーである、項目1から4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目6)
少なくとも1個のLが、ホスホジエステルヌクレオチド間連結によって連結された1〜10個のチミジンを含むヌクレオチド配列を有するリンカーである、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
少なくとも1個のLが、ホスホロチオエートヌクレオチド間連結によって連結された1〜10個のウリジンを含むヌクレオチド配列を有するリンカーである、項目1から6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
少なくとも1個のLが、式:
を有するリンカーであり、式中、Zはオリゴヌクレオチドである、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
Zが、1〜10個のチミジンまたはウリジンを含むヌクレオチド配列を有する、項目8に記載の化合物。
(項目10)
少なくとも1個のLが、自己相補性ヌクレオチド配列を有するオリゴヌクレオチドを含まず、2つの隣接する標的領域と連続した前記ゲノム標的配列の一領域と相補的なヌクレオチド配列を有するオリゴヌクレオチドを含まない、項目1に記載の化合物。
(項目11)
少なくとも1個のLが、脱塩基部位を有するオリゴヌクレオチドを含まないリンカーである、項目1に記載の化合物。
(項目12)
少なくとも1個のLについて、前記リンカーが、前記ターゲティングオリゴヌクレオチドより前記哺乳動物の抽出物中でエンドペプチダーゼによって切断されやすいポリペプチドを含む、項目1または2に記載の化合物。
(項目13)
前記エンドペプチダーゼが、トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、サーモリシン、ペプシン、またはエンドペプチダーゼV8である、項目12に記載の化合物。
(項目14)
前記エンドペプチダーゼが、カテプシンB、カテプシンD、カテプシンL、カテプシンC、パパイン、カテプシンS、またはエンドソーム酸性インスリナーゼである、項目13に記載の化合物。
(項目15)
少なくとも1個のLが、ALAL(配列番号125)、APISFFELG(配列番号126)、FL、GFN、R/KXX、GRWHTVGLRWE(配列番号127)、YL、GF、およびFFから選択されるアミノ酸配列を有するペプチドを含むリンカーであり、式中、Xは、任意のアミノ酸である、項目14に記載の化合物。
(項目16)
前記哺乳動物の抽出物中の前記切断が、ヌクレアーゼ、ペプチダーゼ、プロテアーゼ、ホスファターゼ、オキシダーゼ、またはレダクターゼによって媒介される、項目1または2に記載の化合物。
(項目17)
少なくとも1個のLが、式−(CH 2 ) n S−S(CH 2 ) m −を含むリンカーであり、式中、nおよびmは、独立して、0〜10の整数である、項目1または2に記載の化合物。
(項目18)
少なくとも1個のLリンカーが、低pH不安定結合を含む、項目1または2に記載の化合物。
(項目19)
前記低pH不安定結合が、アミン、エステル、安息香酸アミン、アミノエステル、ジオルトエステル、ポリホスホエステル、ポリホスファゼン、アセタール、ビニルエーテル、ヒドラゾン、アジドメチル−メチルマレイン酸無水物、チオプロピオネート、マスク化エンドソーム溶解剤、またはシトラコニル基を含む、項目18に記載の化合物。
(項目20)
少なくとも1個のLが分枝状リンカーである、項目1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
前記分枝状リンカーがホスホラミダイト連結を含む、項目20に記載の化合物。
(項目22)
非対称分枝状三量体である、項目20または21に記載の化合物。
(項目23)
対称分枝状三量体である、項目20または21に記載の化合物。
(項目24)
少なくとも1個のLが、前記ターゲティングオリゴヌクレオチドより、哺乳動物の抽出物の存在下で切断に少なくとも2倍感受性であるリンカーである、項目1から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目25)
以下の一般式:
X−L−[X−L] i −X
を有し、式中、iは0である、項目1に記載の化合物。
(項目26)
以下の一般式:
X−L−[X−L] i −X
を有し、式中、iは1である、項目1に記載の化合物。
(項目27)
以下の一般式:
を有し、式中、iは0である、項目1に記載の化合物。
(項目28)
以下の一般式:
を有し、式中、jおよびkは、独立して0または1であり、その値はそれぞれ、前記化合物中に存在するX j およびX k の数を示し、X j およびX k のうちの少なくとも1つが前記化合物中に存在する、項目1に記載の化合物。
(項目29)
以下の一般式:
を有し、式中、jおよびkは、独立して0または1であり、その値はそれぞれ、前記化合物中に存在するX j およびX k の数を示し、lおよびmは、独立して0〜3の整数であり、その値はそれぞれ、前記化合物中に存在する[X−L] l および[L−X] m の単位数を示し、[X−L] l および[L−X] m のうちの少なくとも1つが前記化合物中に存在する、項目1に記載の化合物。
(項目30)
リンカーによって連結された、長さが8〜50ヌクレオチドの少なくとも2つのターゲティングオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記リンカーは、前記少なくとも2つのターゲティングオリゴヌクレオチドより、哺乳動物の抽出物の存在下で酵素的切断に少なくとも2倍感受性であり、各ターゲティングオリゴヌクレオチドは、ゲノム標的配列の一標的領域と相補的な少なくとも7個の連続したヌクレオチドを含む相補性の領域を有する、化合物。
(項目31)
前記リンカーが、2つのターゲティングオリゴヌクレオチドより、哺乳動物の抽出物の存在下で酵素的切断に少なくとも5倍感受性である、項目22に記載の化合物。
(項目32)
前記リンカーがオリゴヌクレオチドである、項目30または31に記載の化合物。
(項目33)
前記オリゴヌクレオチドが、前記標的領域に直接隣り合う位置で前記ゲノム標的配列と相補的でない配列を有する、項目30から32のいずれか一項に記載の化合物。
(項目34)
前記哺乳動物の抽出物が、腎臓、肝臓、腸、または腫瘍の組織からの抽出物である、項目1から33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目35)
前記哺乳動物の抽出物が細胞抽出物である、項目1から33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目36)
前記哺乳動物の抽出物がエンドソーム抽出物である、項目35に記載の化合物。
(項目37)
少なくとも1つのターゲティングオリゴヌクレオチドが、少なくとも1個のリボヌクレオチド、少なくとも1個のデオキシリボヌクレオチド、または少なくとも1個の架橋型ヌクレオチドを含む、項目1から36のいずれか一項に記載の化合物。
(項目38)
前記架橋型ヌクレオチドが、LNAヌクレオチド、cEtヌクレオチド、またはENA修飾ヌクレオチドである、項目37に記載の化合物。
(項目39)
少なくとも1つのターゲティングオリゴヌクレオチドが、少なくとも1個の2’−フルオロ−デオキシリボヌクレオチドを含む、項目1から38のいずれか一項に記載の化合物。
(項目40)
少なくとも1つのターゲティングオリゴヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドであって、前記デオキシリボヌクレオチドの5’末端および3’末端のそれぞれに、少なくとも1個の架橋型ヌクレオチドが隣接したデオキシリボヌクレオチドを含む、項目1から39のいずれか一項に記載の化合物。
(項目41)
少なくとも1つのターゲティングオリゴヌクレオチドが、少なくとも2個のヌクレオチド間にホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含む、項目1から40のいずれか一項に記載の化合物。
(項目42)
少なくとも1つのターゲティングオリゴヌクレオチドが2’O−メチルを含む、項目1から41のいずれか一項に記載の化合物。
(項目43)
少なくとも1つのターゲティングオリゴヌクレオチドが、G−クランプ、5−プロピニル、または5−オクタジエニル−ピリミジンを含む、項目1から42のいずれか一項に記載の化合物。
(項目44)
少なくとも1つのターゲティングオリゴヌクレオチドが、RNase H動員ヌクレオチドを含むギャップマーである、項目1から63のいずれか一項に記載の化合物。
(項目45)
少なくとも1つのターゲティングオリゴヌクレオチドが一本鎖siRNAである、項目1から63のいずれか一項に記載の化合物。
(項目46)
親油性部分にコンジュゲートされている、項目1から45のいずれか一項に記載の化合物。
(項目47)
細胞表面受容体に結合するターゲティング部分にコンジュゲートされている、項目1から46のいずれか一項に記載の化合物。
(項目48)
少なくとも1つのターゲティングオリゴヌクレオチドが、長さが12〜16ヌクレオチドの範囲内である、項目1から47のいずれか一項に記載の化合物。
(項目49)
少なくとも2つのターゲティングオリゴヌクレオチドが、前記リンカーと比べて同じ5’から3’配向にある、項目1から48のいずれか一項に記載の化合物。
(項目50)
少なくとも2つのターゲティングオリゴヌクレオチドが、前記リンカーと比べて反対の5’から3’配向にある、項目1から48のいずれか一項に記載の化合物。
(項目51)
少なくとも1つのターゲティングオリゴヌクレオチドが、末端ヌクレオチドによって前記リンカーに連結されている、項目1から49のいずれか一項に記載の化合物。
(項目52)
少なくとも1つのターゲティングオリゴヌクレオチドが、内部ヌクレオチドによって前記リンカーに連結されている、項目1から49のいずれか一項に記載の化合物。
(項目53)
少なくとも1つのターゲティングオリゴヌクレオチドが、一本鎖オリゴヌクレオチドである、項目1から52のいずれか一項に記載の化合物。
(項目54)
少なくとも1つのターゲティングオリゴヌクレオチドと相補的な前記標的領域が、遺伝子のセンス鎖中に存在する、項目1から51のいずれか一項に記載の化合物。
(項目55)
前記遺伝子が非コードRNA遺伝子である、項目54に記載の化合物。
(項目56)
前記非コードRNA遺伝子が長鎖非コードRNA遺伝子である、項目55に記載の化合物。
(項目57)
前記非コードRNA遺伝子がmiRNA遺伝子である、項目55に記載の化合物。
(項目58)
前記遺伝子がタンパク質コード遺伝子である、項目54に記載の化合物。
(項目59)
少なくとも1つのターゲティングオリゴヌクレオチドの前記ゲノム標的配列が、PRC−2関連領域の配列である、項目1から56に記載の化合物。
(項目60)
少なくとも2つの標的領域が、異なる遺伝子のセンス鎖中に存在する、項目1から59のいずれか一項に記載の化合物。
(項目61)
少なくとも2つの標的領域が、同じ遺伝子のセンス鎖中に存在する、項目1から59のいずれか一項に記載の化合物。
(項目62)
少なくとも2つの標的領域が異なる、項目1から61のいずれか一項に記載の化合物。
(項目63)
少なくとも2つの標的領域が同一である、項目1から62のいずれか一項に記載の化合物。
(項目64)
前記遺伝子の産物が、後成的機構によって遺伝子発現を媒介する、項目54に記載の化合物。
(項目65)
項目1から63のいずれか一項に記載の化合物および担体を含む組成物。
(項目66)
緩衝液中に項目1から63のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
(項目67)
前記化合物が、前記担体にコンジュゲートされている、項目65に記載の組成物。
(項目68)
項目1から63のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項目69)
項目65から68のいずれか一項に記載の組成物を収容する容器を含むキット。
(項目70)
細胞内の標的遺伝子の発現を増大させる方法であって、前記細胞を項目1から64のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップと、前記化合物が前記細胞内に入る条件下で前記細胞を維持するステップとを含み、前記化合物の少なくとも1つのターゲティングオリゴヌクレオチドの前記ゲノム標的配列は、lncRNA遺伝子のセンス鎖中に存在し、その産物は、前記標的遺伝子の発現を阻害する、方法。
(項目71)
前記細胞内に前記化合物が存在すると、前記化合物を含有しない対照細胞内の前記標的遺伝子の発現レベルより、少なくとも50%大きい前記標的遺伝子の発現レベルがもたらされる、項目70に記載の方法。
(項目72)
被験体内の標的遺伝子のレベルを増大させる方法であって、項目1から64のいずれか一項に記載の化合物を前記被験体に投与するステップを含み、前記化合物の少なくとも1つのターゲティングオリゴヌクレオチドの前記ゲノム標的配列は、lncRNA遺伝子のセンス鎖中に存在し、その産物は、前記標的遺伝子の発現を阻害する、方法。
(項目73)
被験体内の標的遺伝子のレベルの減少と関連した状態を処置する方法であって、項目1から64のいずれか一項に記載の化合物を前記被験体に投与するステップを含み、前記化合物の少なくとも1つのターゲティングオリゴヌクレオチドの前記ゲノム標的配列は、lncRNA遺伝子のセンス鎖中に存在し、その産物は、前記標的遺伝子の発現を阻害する、方法。
(項目74)
細胞内の標的遺伝子の活性を調節する方法であって、前記細胞を項目1から64のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップと、前記化合物が前記細胞内に入る条件下で前記細胞を維持するステップとを含み、少なくとも1つのターゲティングオリゴヌクレオチドの前記ゲノム標的配列は、前記標的遺伝子のセンス鎖中に存在する、方法。
(項目75)
前記標的遺伝子がタンパク質コード遺伝子であり、前記細胞内に前記化合物が存在すると、前記細胞内の前記標的遺伝子の発現が低減される、項目70に記載の方法。
(項目76)
被験体内の標的遺伝子のレベルを調節する方法であって、項目1から64のいずれか一項に記載の化合物を前記被験体に投与するステップを含み、少なくとも1つのターゲティングオリゴヌクレオチドの前記ゲノム標的配列は、前記標的遺伝子のセンス鎖中に存在する、方法。
(項目77)
少なくとも第1および第2の標的特異的アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)を含む、多量体オリゴヌクレオチド化合物であって、各ASOがヌクレアーゼ耐性修飾骨格を有し、前記ASOが切断可能リンカーによって一緒に連結されている、多量体オリゴヌクレオチド化合物。
(項目78)
前記第1および第2のASOが、同じ標的に向けられている、項目77に記載の化合物。
(項目79)
ホモ二量体またはホモ三量体である、項目77に記載の化合物。
(項目80)
前記第1および第2のASOがApoC3に向けられている、項目78に記載の化合物。
(項目81)
前記第1および第2のASOが、異なる標的に向けられている、項目77に記載の化合物。
(項目82)
ヘテロ二量体またはヘテロ三量体である、項目81に記載の化合物。
(項目83)
前記第1および第2のASOが、肝標的に向けられている、項目82に記載の化合物。
(項目84)
前記切断可能リンカーがヌクレアーゼ感受性リンカーである、項目77に記載の化合物。
(項目85)
前記切断可能リンカーがホスホジエステル連結を含む、項目84に記載の化合物。
(項目86)
前記切断可能リンカーが、dT、ポリ−dT、dU、ポリ−dU、rU、およびポリ−rUから選ばれる、項目85に記載の化合物。
(項目87)
前記切断可能リンカーが、臓器特異的または組織特異的である、項目77に記載の化合物。
(項目88)
前記切断可能リンカーが肝臓特異的である、項目87に記載の化合物。
(項目89)
前記第1および第2のASOが、3’末端から3’末端で連結されている、項目77に記載の化合物。
(項目90)
前記第1および第2のASOがギャップマーである、項目77に記載の化合物。
(項目91)
前記ギャップマーが、糖残基中に2’修飾を含む、項目90に記載の化合物。
(項目92)
前記2’修飾が、ロックド核酸(LNA)修飾、2’−O−メチル、および2’−フルオロから選ばれる、項目91に記載の化合物。
(項目93)
前記ギャップマーが、G−クランプ、5−プロピニル、および5−オクタジエニル−ピリミジンから選ばれる修飾を有するヌクレオチドを含む、項目90に記載の化合物。
(項目94)
前記第1および第2、ならびに任意選択により第3のASOが、それぞれ12〜16ヌクレオチド塩基を含有する、項目77に記載の化合物。
(項目95)
項目77に記載の化合物および1つまたは1つより多い薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
(項目96)
in vivoで投与される場合、以下の性質:
(a)それぞれの単量体ASOと比較して、肝臓内の濃度の増大および腎臓によるクリアランスの低減、
(b)それぞれの単量体ASOと比較して、標的ノックダウンのより長い継続時間、ならびに
(c)それぞれの単量体ASO、および/または前記切断可能リンカーが切断不可能リンカーで置換された同じ多量体オリゴヌクレオチド化合物と比較して、より低い有効濃度のうちの1つまたは複数によって特徴付けられる、項目95に記載の医薬組成物。
(項目97)
1つまたは1つより多い標的のmRNAレベルを阻害する方法であって、前記標的(複数可)の発現を阻害するのに有効な量で項目77に記載の化合物を細胞または被験体に投与するステップを含む、方法。
(項目98)
前記標的(複数可)が、代謝疾患、がん、または心血管疾患に関連する、項目97に記載の方法。
(項目99)
前記標的(複数可)の治療的に有効なノックダウンが、前記投与後2週間または2週間より長く持続する、項目97に記載の方法。
別段の記載のない限り、番号記号を伴った図中の数値(#1、#50など)は、表1の通りのそれぞれの配列番号に対応する。
一般式:X−L−[X−L]i−Xを含む多量体オリゴヌクレオチド化合物であって、式中、iは、整数であり、その値は、化合物中に存在する[X−L]iの単位数を示し、各Xは、ターゲティングオリゴヌクレオチドであり、各Lは、少なくとも2個のXを連結し、各Xより哺乳動物の抽出物中で切断されやすいリンカーである、化合物が提供されている。いくつかの実施形態では、iは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれ以上である。
X−L−[X−L]i−X
を有することができ、式中、iは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれ以上である。
J.、Dev. Biol.、2002年、243巻、209〜214頁;Naseviciusら、Nat. Genet、2000年、26巻、216〜220頁;Lacerraら、Proc. Natl. Acad. Sci.、2000年、97巻、9591〜9596頁;および1991年7月23日に公布された米国特許第5,034,506号に記載されている。いくつかの実施形態では、モルホリノ系オリゴマー化合物は、ホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー(PMO)(例えば、Iverson、Curr. Opin. Mol. Ther.、3巻:235〜238頁、2001年;およびWangら、J. Gene Med.、12巻:354〜364頁、2010年に記載されている;これらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている)である。
Press、Boca Raton、1993年、276〜278頁)、現在好適な塩基置換であり、さらにより具体的には、2’−O−メトキシエチル糖修飾と組み合わされる場合、好適な塩基置換である。修飾核酸塩基は、米国特許第3,687,808号、および同第4,845,205号、同第5,130,302号、同第5,134,066号、同第5,175,273号、同第5,367,066号、同第5,432,272号、同第5,457,187号、同第5,459,255号、同第5,484,908号、同第5,502,177号、同第5,525,711号、同第5,552,540号、同第5,587,469号、同第5,596,091号、同第5,614,617号、同第5,750,692号、および同第5,681,941号に記載されており、これらのそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれている。
Acad. Sci.、1992年、660巻、306〜309頁;Manoharanら、Bioorg. Med. Chem. Let.、1993年、3巻、2765〜2770頁)、チオコレステロール(Oberhauserら、Nucl. Acids Res.、1992年、20巻、533〜538頁)、脂肪族鎖、例えば、ドデカンジオールもしくはウンデシル残基(Kabanovら、FEBS Lett.、1990年、259巻、327〜330頁;Svinarchukら、Biochimie、1993年、75巻、49〜54頁)、リン脂質、例えば、ジ−ヘキサデシル−rac−グリセロール、またはトリエチルアンモニウム1,2−ジ−O−ヘキサデシル−rac−グリセロ−3−H−ホスホネート(Manoharanら、Tetrahedron Lett.、1995年、36巻、3651〜3654頁;Sheaら、Nucl. Acids Res.、1990年、18巻、3777〜3783頁)、ポリアミンもしくはポリエチレングリコール鎖(Mancharanら、Nucleosides & Nucleotides、1995年、14巻、969〜973頁)、またはアダマンタン酢酸(Manoharanら、Tetrahedron Lett.、1995年、36巻、3651〜3654頁)、パルミチル部分(Mishraら、Biochim. Biophys. Acta、1995年、1264巻、229〜237頁)、またはオクタデシルアミンもしくはヘキシルアミノ−カルボニル−オキシコレステロール(t oxycholesterol)部分(Crookeら、J. Pharmacol. Exp. Ther.、1996年、277巻、923〜937頁)が挙げられる。米国特許第4,828,979号;同第4,948,882号;同第5,218,105号;同第5,525,465号;同第5,541,313号;同第5,545,730号;同第5,552,538号;同第5,578,717号、同第5,580,731号;同第5,580,731号;同第5,591,584号;同第5,109,124号;同第5,118,802号;同第5,138,045号;同第5,414,077号;同第5,486,603号;同第5,512,439号;同第5,578,718号;同第5,608,046号;同第4,587,044号;同第4,605,735号;同第4,667,025号;同第4,762,779号;同第4,789,737号;同第4,824,941号;同第4,835,263号;同第4,876,335号;同第4,904,582号;同第4,958,013号;同第5,082,830号;同第5,112,963号;同第5,214,136号;同第5,082,830号;同第5,112,963号;同第5,214,136号;同第5,245,022号;同第5,254,469号;同第5,258,506号;同第5,262,536号;同第5,272,250号;同第5,292,873号;同第5,317,098号;同第5,371,241、5,391,723号;同第5,416,203、5,451,463号;同第5,510,475号;同第5,512,667号;同第5,514,785号;同第5,565,552号;同第5,567,810号;同第5,574,142号;同第5,585,481号;同第5,587,371号;同第5,595,726号;同第5,597,696号;同第5,599,923号;同第5,599,928号および同第5,688,941号も参照。これらのそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれている。
C.アンチセンスベースのターゲティングオリゴヌクレオチド
D.リンカー
dT(Glen Researchカタログ番号10−1039−xx)が出発原料として使用される:
(d)それぞれの単量体ターゲティングオリゴヌクレオチドと比較して、肝臓内(または他の組織)の濃度の増大および腎臓によるクリアランスの低減;
(e)それぞれの単量体ターゲティングオリゴヌクレオチドと比較して、標的ノックダウンのより長い継続時間;ならびに
(f)それぞれの単量体ターゲティングオリゴヌクレオチド、および/または切断可能リンカーが切断不可能リンカーで置換された同じ多量体オリゴヌクレオチド化合物と比較して、より低い有効濃度
のうちの1つまたは複数によって特徴付けられる。
F.送達の経路
G.投与量
H.キット
アンチセンスオリゴヌクレオチドの設計
(実施例2)
アンチセンスオリゴヌクレオチドの合成
(A)オリゴマー合成の一般的な手順
CorporationまたはGlen Researchから得、LNA単量体は、他の市販源から得た。DNA以外のすべてのホスホラミダイトは、カップリング時間を延長してカップリングさせた(例えば、RNA、LNA、2’−O−メチル、2’−フルオロ、5−プロピニル、およびG−クランプについて8〜15分)。合成した後、オリゴヌクレオチドを支持体から切断し、65℃で1時間、AMA(水酸化アンモニウムとメチルアミン水溶液の50:50混合物)を使用して、または55℃で8時間、水性水酸化アンモニウムを使用して脱保護した。粗製DMTr−onオリゴヌクレオチドを、DMTr−選択的カートリッジ精製技法を介して精製し、必要であれば、RP HPLCを介してさらに精製し、カートリッジベースの方法を介して脱塩した。あるいは、これらを、イオン交換クロマトグラフィーを使用して精製した。最終的なオリゴヌクレオチドを、LC−MSを使用して特徴付けた。
(B)線状二量体および三量体の合成
Aは、アデノシンであり、
Cは、シチジンであり、
Gは、グアノシンであり、
Tは、チミジンであり、
Uは、ウリジンであり、
Zは、5−メチル−シトシンであり、
APCは、G−クランプであり、
PUは、5−プロピニル−ウリジンであり、
PCは、5−プロピニル−シチジンであり、
doubtegは、
* 化学修飾(架橋/リンカーを除く)を含まない配列
** 配列番号*に対応する完全に化学修飾された配列の配列
(実施例3)
血漿中の二量体安定性および肝臓ホモジネート中での切断
(実施例4)
ApoC3 ASOホモ二量体を用いた様々なリンカー設計のin vitro試験(図3A)
細胞培養プロトコール
ノックダウン分析プロトコール
トランスフェクションプロトコール
(実施例5)
ApoC3ホモ二量体を用いた切断可能対切断不可能リンカー設計のin vitroでの比較(図3B、図3C、図3J、図3K)
(実施例6)
ApoBホモ二量体を用いた切断可能対切断不可能リンカー設計のin vitro試験(図3D、図3E、図3H、図3I)
(実施例7)
ApoBホモ二量体を用いた、異なる長さの切断可能リンカーのin vitro試験(図3F、3G)
(実施例8)
リポトランスフェクションおよびジムノティック送達を使用する、切断可能ApoB/ApoC3 ASOヘテロ二量体のノックダウン活性のin vitroでの活性評価(図4Aおよび図4B)
(実施例9)
様々な化学修飾を有する切断可能ApoB/ApoC3ヘテロ二量体のノックダウン活性についてのジムノティック送達によるin vitroでの活性評価(図4C、図4D、図4E、図4F、図4G、図4H、図4I、および図4J)
(実施例10)
ジムノティック送達を使用する、切断可能Hif−1α/サバイビンヘテロ二量体対その親単量体のノックダウン活性の直接比較(図4K)
(実施例11)
ジムノティック送達を使用する、切断可能HIF−1α/ApoBヘテロ二量体対その親単量体のノックダウン活性の直接比較(図4L)
(実施例12)
ジムノティック送達を使用することによる、切断可能HIF−1α/ApoB/ApoC3ヘテロ三量体対その親単量体のノックダウン活性の直接比較(図4M)
(実施例13)in vivoでの二量体および単量体の活性の比較
ASO単量体の配列番号1を、皮下(sc)注射直前に、各投薬に対して滅菌PBS pH7.0(Gibco)中で製剤化した。動物に、等体積(100μl)のホモ二量体または単量体を、肩甲骨の間にsc経路を介して投与した。並行して、等体積のPBSを使用して対照群を処置した。各処置群は、3匹の雄および4匹の雌のトランスジェニックマウスからなっていた。
(実施例14)
二量体の生体内分布
Coulter)を備えたPACE/MDQシステム(Beckman Coulter)で実施したキャピラリーゲル電気泳動(CGE)によって、切断生成物を分析した。さらなるパーツは、eCAP DNAキャピラリー、中性、21cm、100μmのI.D.(Beckman #477477);ssDNA 100Rゲル(Beckman
#477621);緩衝液:7Mの尿素を含有するTris/ホウ酸/EDTA緩衝液(Beckman #338481)であった。Waters ACQUITY UPLC OST C18 1.7μm(部品番号186003949)カラムと一緒に、Bruker Esquire 6000およびAgilent 1200HPLCシステムで実施したLC−ESI−TOF実験を使用して、切断生成物をさらに特徴付けた。組織のホモジナイゼーションを、Multi−Tube Vortexer(VWR)およびLysing Matrix D(MP Biomedicals)を用いて行った。プレート振盪は、VarioMag monoshakerを使用して行った。ディープウェルプレートは、VWR(2.2ml、カタログ番号732−0585)製であり、透明シールダイヤモンド箔(Thermo、カタログ番号732−4890)でシールした後、組織のホモジナイゼーションを行い、Re−Seal(3M Empore 98−0604−0472−4接着剤(adhesive))を使用して、フェノール/クロロホルム−抽出のために再びシールした。アセトニトリルは、Merckから購入した。フェノール/クロロホルム/イソアミルアルコール(25:24:1、P2069−100ML)、およびジチオトレイトール(DTT、カタログ番号43816)は、Sigma製であり、プロテイナーゼKは、Qiagen製(カタログ番号19133)であり、Slide−A−lyzer(200μl、10kDaのカットオフ)は、Fisher Scientificから購入した。ハイグレード18MOhm−1水(Millipore Milli−Q system)を試薬および試料の調製に使用した。TomTec
Quadra3システムをすべての液体ハンドリングステップに使用した。
血漿および肝臓ホモジネートの安定性実験
試料を96ウェルプレートフォーマットで分析した。8つの標準(5、10、15、20、50、75、90、100μg/ml;25μg/mlのIS)、標準0(0μg/ml;25μg/mlのIS)、および3つの回収試料(20、50、100μg/ml;25μg/mlのIS)を用いた検量線を、各オリゴ体について準備した。1つの特定のオリゴ体の試料および標準を、同じプレート上で一緒に分析した。
100mg(カタログ番号:A396081C)を、アセトニトリル、水、およびSAXロード緩衝液(以下を参照)で平衡化し、試料をロードし、SAXロード緩衝液で洗浄した。試料をSAX溶出緩衝液(下記参照)で溶出し、引き続いてSAX/RP希釈緩衝液(下記参照)で希釈した。WATERS Oasis HLB LP 96−ウェルプレート 60μm 60mg(部品番号186000679)を、アセトニトリル、水、およびSAX希釈緩衝液(以下を参照)で平衡化した。試料をロードし、カートリッジを水で洗浄した。試料をRP溶出緩衝液(下記参照)で溶出した。
C18カラム(1.7μm、2.1×50)を使用して、緩衝液AとしてHFIP/TEA/水(水中、385mMの1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロイソプロパノール、14.4mMのトリエチルアミン)および緩衝液Bとしてメタノール、および0.3ml/分の流量を用いて、60℃のカラム温度で、試料を分析した。以下の勾配を使用した:5%のBで3分、2.5分で5〜15%のB(10%/分)、5.5分で15〜23%のB、3分で23〜30%のB、0.5分で30〜100%のB、100%のBで5分、0.5分で100〜5%のB、5%のBで5分。
(実施例15)
切断可能ApoC3/ApoB ASOヘテロ二量体のin vivoでの活性評価
標的mRNAの定量化
Biosystems、Mm01545156_m1およびHs01071209_m1)、ならびにMouse GAPDH(Applied Biosystems、4352932E)であった。結果を、ビヒクル処置試料に対して誘導倍率として表現する。
(実施例16)
ヘテロ二量体ASOおよび単量体のin vivoでの比較:標的mRNAに対する効果
vivo活性を、殺した時に生後9〜18週であった雄のヒトApoC3トランスジェニックマウスにおいて評価した。
mRNA発現の有意に大きいノックダウンがもたらされた(図8Aおよび図8B)。
(実施例17)
ヘテロ二量体ASOの組織内安定性
捕捉および検出プローブ:
オリゴヌクレオチドの合成:以下の手順は、2つのオリゴヌクレオチド[配列番号59(5−βG*βZ*dA*dC*dT*dG*dA*dG*dA*dA*dT*dA*βZ*βT*dT*dT*dT*dT*βG*βZ*dA*dT*dT*dG*dG*dT*dA*dT*βT*βZ*βA−3’)および配列番号60(5’−βG*βZ*dA*dC*dT*dG*dA*dG*dA*dA*dT*dA*βZ*βT−HEG−βG*βZ*dA*dT*dT*dG*dG*dT*dA*dT*βT*βZ*βA−3’)]の合成を扱う。合成は、AKTA oligopilot 10 Plusシンセサイザーで標準合成プロトコールを使用して、表8に要約した条件を使用して実施した。
捕捉および検出プローブの合成:この手順は、捕捉および検出プローブの両方[配列番号120(5’−(C12−アミノ)(Spacer−18)(Spacer−18)−βG−βC−βA−βA−βA−βA−βA−βG−3’);配列番号122(5’−βT−βC−βA−βG−βT−βG−βC−(Spacer−18)(Spacer−18)(dT−ビオチン)(ビオチンTEG)−3’);配列番号123(5’−(C12−アミノ)(Spacer−18)(Spacer−18)−βT−βG−βA−βA−βT−βA−βC−3’)、および配列番号121(5’−βC−βA−βA−βT−βG−βC−(Spacer−18)(Spacer−18)(dT−ビオチン)(ビオチンTEG)−3’)]の合成を扱う。合成は、AKTA oligopilot 10 Plusシンセサイザーで標準合成プロトコールを使用して、表9に要約した条件を使用して実施した。
組織試料調製:
標準および対照の調製:
比色検出を用いたハイブリダイゼーション法:
結果:
(実施例18)
ヘテロ二量体ASOおよびApoB単量体ASOのin vivoでの分布
ASOヘテロ二量体(安定;配列番号59)を投与した後、検出されず、エンドヌクレアーゼ感受性リンカーは、活性ASO単量体の代謝を高めることを実証した。分析物のいずれも、処置して14日後に採取した血漿プール中で検出されなかった。
(実施例19)
オリゴ体配列
トリグリセリド、HDL、および総コレステロール測定。
Fisher)内で遠心分離によって収集した。トリグリセリド、総コレステロール、およびLDLコレステロールの血漿濃度を、製造者の推奨に従って、Molecular
Devices SpectraMax M5プレートリーダーで、酵素アッセイ(Bioo Scientific)によって求めた。
RNA抽出、逆転写、およびmRNA qPCR。
miR−122の試験結果
Claims (17)
- 一般式:X−L−[X−L]i−Xを含む化合物であって、
式中、iは、0〜9の整数であり、その値は、前記化合物中に存在する[X−L]iの単位数を示し、
各Xは、独立して、RNAの標的領域と相補的な少なくとも7個の連続したヌクレオチドを含む相補性の領域を有する、長さが8〜50ヌクレオチドのターゲティングオリゴヌクレオチドであり、各Lは、少なくとも2個のXを連結し、各Xより哺乳動物の抽出物中で切断されやすいリンカーであり、
各Xのすべてのヌクレオチドが、ホスホロチオエート連結によって連結され、
少なくとも1個のLが、すべてのヌクレオチドがホスホジエステルヌクレオチド間連結によって連結された1〜10ヌクレオチドのオリゴヌクレオチドリンカーであり、
i=0であるとき、かつ一般式が5’X3’−L−5’X3’であるとき、かつ第1のXおよび第2のXと相補的な前記標的領域が前記RNA中で重ならないとき、前記第1のXと相補的な前記標的領域の5’末端および前記第2のXと相補的な前記標的領域の3’末端は、前記RNA内で0〜4ヌクレオチドの距離内になく、
少なくとも1個のLは、自己相補性ヌクレオチド配列を有するオリゴヌクレオチドを含まず、少なくとも1個のLは、2個の直接隣接するXと相補的な前記標的領域と連続した前記RNAの領域と相補的なヌクレオチド配列を有するオリゴヌクレオチドを含まない
化合物。 - 少なくとも1個のLが、すべてのヌクレオチドがホスホジエステルヌクレオチド間連結によって連結された、1〜10個のチミジンまたはウリジンを含むヌクレオチド配列を有するオリゴヌクレオチドリンカーである、請求項1に記載の化合物。
- 少なくとも1個のLが、すべてのヌクレオチドがホスホジエステルヌクレオチド間連結によって連結された2〜5個のチミジンまたはウリジンを有するオリゴヌクレオチドリンカーである、請求項1または2に記載の化合物。
- 少なくとも1個のLが、脱塩基部位を有するオリゴヌクレオチドを含まないリンカーである、請求項1に記載の化合物。
- 各Lが、前記ターゲティングオリゴヌクレオチドより、哺乳動物の抽出物の存在下で切断に少なくとも2倍感受性であるリンカーである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、以下の一般式:
X−L−[X−L]i−X
(式中、iは0である)を有し;または
前記化合物が、以下の一般式:
X−L−[X−L]i−X
(式中、iは1である)を有する、請求項1に記載の化合物。 - 前記哺乳動物の抽出物が、腎臓または肝臓に由来する抽出物である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物の各Xが一本鎖である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Lが、すべてのヌクレオチドがホスホジエステル連結によって連結された2〜5個のチミジンまたはウリジンを有するオリゴヌクレオチドリンカーである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- ホスホジエステルヌクレオチド間連結によって連結されたヌクレオチドからなるヌクレオチド配列からなるオリゴヌクレオチドリンカーによって連結された、長さが8〜50ヌクレオチドの少なくとも2つのターゲティングオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記リンカーは、前記少なくとも2つのターゲティングオリゴヌクレオチドより、哺乳動物の抽出物の存在下で酵素的切断に少なくとも2倍感受性であり、各ターゲティングオリゴヌクレオチドは、RNAの標的領域と相補的な少なくとも7個の連続したヌクレオチドを含む相補性の領域を有し、そして、各ターゲティングオリゴヌクレオチドのすべてのヌクレオチドが、ホスホロチオエート連結によって連結される、化合物。
- 少なくとも1つのターゲティングオリゴヌクレオチドが、少なくとも1個のリボヌクレオチド、少なくとも1個のデオキシリボヌクレオチド、または少なくとも1個の架橋型ヌクレオチドを含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1つのターゲティングオリゴヌクレオチドが、少なくとも1個の2’−フルオロ−デオキシリボヌクレオチドを含み;または
少なくとも1つのターゲティングオリゴヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドであって、前記デオキシリボヌクレオチドの5’末端および3’末端のそれぞれに、少なくとも1個の架橋型ヌクレオチドが隣接したデオキシリボヌクレオチドを含み;または
少なくとも1つのターゲティングオリゴヌクレオチドが2’O−メチルを含み;または
少なくとも1つのターゲティングオリゴヌクレオチドが、G−クランプ、5−プロピニル、または5−オクタジエニル−ピリミジンを含み;または
少なくとも1つのターゲティングオリゴヌクレオチドが、ギャップマーであり;または
少なくとも1つのターゲティングオリゴヌクレオチドが一本鎖siRNAである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。 - 請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物および担体を含む組成物。
- 前記化合物は前記担体にコンジュゲートされたものであり、または
前記組成物は緩衝液中に請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物を含み、または
前記組成物は請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、
請求項13に記載の組成物。 - 請求項13または14に記載の組成物を収容する容器を含むキット。
- 細胞内の標的遺伝子の発現を増大させるための組成物であって、前記組成物は、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物を含み、前記細胞は、前記化合物と接触させられて、前記化合物が前記細胞内に入る条件下で前記細胞が維持されることを特徴とする、組成物。
- 前記RNAが、前記標的遺伝子の発現を阻害するlncRNAである、請求項16に記載の組成物。
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