KR20230145133A - Pln 발현을 감소시키기 위한 화합물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
세포 또는 동물에서 PLN RNA의 양 또는 활성을 감소시키고, 특정 예에서는 세포 또는 동물에서 PLN 단백질의 양을 감소시키기 위한 올리고머 화합물, 방법 및 약제학적 조성물이 제공된다. 이러한 올리고머 작용제, 올리고머 화합물, 방법 및 약제학적 조성물은 심근병증, 심부전 또는 부정맥의 치료에 유용하다.
Description
서열 목록
본 출원은 전자 형식의 서열 목록과 함께 출원된다. 상기 서열 목록은 크기가 499kb이고, 2022년 2월 9일자로 작성된 BIOL0421WOSEQ_ST25.txt의 파일명으로 제공된다. 서열 목록의 이러한 전자 포맷의 정보는 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
기술분야
단백질의 양을 감소시키기 위한 올리고머 작용제, 올리고머 화합물, 방법 및 약제학적 조성물이 제공된다. 이러한 올리고머 작용제, 올리고머 화합물, 방법 및 약제학적 조성물은 심근병증, 심부전 또는 부정맥의 치료에 유용하다.
심장 질환은 전 세계적으로 사망의 주요 원인이다. 심근병증은 심장을 약화시켜 심장이 효과적으로 펌프질을 할 수 없게 만드는 심장 근육 질환을 지칭한다. 심근병증 동안 심장이 약해짐에 따라서 정상적인 심장 근육이 두꺼워지거나 뻣뻣해지거나 얇아져서, 혈액을 펌프질하는 능력이 손상되는데 이것은 심부전으로 이어질 수 있다. 부정맥은 불규칙하거나 비정상적인 심장 박동이며 심장 돌연사의 주요 원인이다. 심실이라고 불리는 심장의 하부 공간에서 발생하는 부정맥은 특히 위험하며 심장이 너무 빨리 뛰게 하여 혈액 순환을 손상시키고 심장 마비를 초래할 수 있다. 심실 세동(ventricular fibrillation: vfib)은 심장의 전기 신호가 종종 정상적이고 반복적인 패턴이 부족한 빠르고 조화되지 않은 심장 박동이다. 심실 빈맥(ventricular tachycardia: vtac)은 빠른 심장 박동인데, 이것은 너무 빠르면 심장이 효과적으로 박동하거나 혈액을 몸 전체로 펌프질하는 것을 방해하고 의식 상실을 유발할 수 있다.
본 명세서에 기재된 특정 실시형태의 올리고머 작용제, 올리고머 화합물, 방법 및 약제학적 조성물은 세포 또는 동물에서 PLN 발현을 감소시키거나 저해하는 데 유용하다. 특정 실시형태에서, PLN RNA 또는 단백질 수준은 세포 또는 동물에서 감소될 수 있다. 또한 심근병증, 심부전 또는 부정맥의 치료 방법이 또한 제공된다.
전술한 일반적인 설명 및 하기의 상세한 설명은 단지 예시 및 설명을 위한 것이며 제한적인 것이 아님을 이해해야 한다. 본 명세서에서, 단수형의 사용은 달리 특별히 언급되지 않는 한, 복수형을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "또는"의 사용은 달리 언급되지 않는 한, "및/또는"을 의미한다. 더욱이, 용어 "포함하는" 뿐만 아니라 다른 형태들, 예컨대, "포함하다" 및 "포함된"의 사용은 제한적이지 않다. 또한, "요소" 또는 "성분"과 같은 용어는 달리 특별히 언급되지 않는 한, 하나의 단위를 포함하는 요소들 및 성분들 그리고 하나 이상의 소단위를 포함하는 요소들 및 성분들 둘 다를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 섹션 제목은 단지 구조화 목적을 위한 것이며 기재된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 특허, 특허 출원, 기사, 서적 및 논문을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 본 출원에 인용된 모든 문서 또는 문서의 일부는 본 명세서에 논의된 문서의 일부뿐만 아니라 그 전문이 명백히 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
특정 정의가 제공되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 내용과 관련하여 사용되는 명명법 및 본 명세서에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학 및 약물 및 제약학적 화학의 절차 및 기술은 당업계에 널리 공지되어 있으며 통상적으로 사용되는 것이다. 허용 가능한 한, 개시내용 전반에 걸쳐 언급되는 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 기타 간행물 및 기타 데이터는 그 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
달리 나타내지 않는 한, 하기 용어는 다음 의미를 갖는다:
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "2'-데옥시뉴클레오사이드"는 2'-H(H) 데옥시퓨라노실 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다. 특정 실시형태에서, 2'-데옥시뉴클레오사이드는 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드이고, 자연 발생 데옥시리보핵산(DNA)에서 발견되는 바와 같이 리보실 β-D 배위를 갖는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 2'-데옥시뉴클레오사이드는 변형된 핵염기를 포함할 수 있거나 또는 RNA 핵염기(우라실)를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "2'-MOE"는 퓨라노실 당 모이어티의 2'-OH기 대신 2'-OCH2CH2OCH3기를 의미한다. "2'-MOE 당 모이어티"는 퓨라노실 당 모이어티의 2'-OH기 대신 2'-OCH2CH2OCH3기를 갖는 당 모이어티를 의미한다. 달리 제시되지 않는 한, 2'-MOE 당 모이어티는 β-D-리보실 입체화학 배위로 존재한다. "MOE"는 O-메톡시에틸을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "2'-MOE 뉴클레오사이드"는 2'-MOE 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다.
"2'-MOE 당 모이어티"는 퓨라노실 당 모이어티의 2'-OH기 대신 2'-OCH3기를 갖는 당 모이어티를 의미한다. "2'-O-메틸 당 모이어티" 또는 "2'-OMe 당 모이어티"는 퓨라노실 당 모이어티의 2'-OH기 대신 2'-OCH3기를 갖는 당 모이어티를 의미한다. 달리 제시되지 않는 한, 2'-MOE 당 모이어티는 β-D-리보실 입체화학 배위로 존재한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "2'-OMe 뉴클레오사이드"는 2'-OMe 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "2'-치환된 뉴클레오사이드"는 2'-치환된 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 당 모이어티에 대한 언급에서 "2'-치환된"은 H 또는 OH 이외의 적어도 하나의 2'-치환기를 포함하는 당 모이어티를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "3' 표적 부위"는 안티센스 올리고뉴클레오타이드가 표적 핵산에 혼성화되는 경우 안티센스 올리고뉴클레오타이드와 상보적인 표적 핵산의 3'-가장 가까운 뉴클레오타이드를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "5' 표적 부위"는 안티센스 올리고뉴클레오타이드가 표적 핵산에 혼성화되는 경우 안티센스 올리고뉴클레오타이드와 상보적인 표적 핵산의 5'-가장 가까운 뉴클레오타이드를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "5-메틸 사이토신"은 5 위치에 부착된 메틸기로 변형된 사이토신을 의미한다.
5-메틸 사이토신은 변형된 핵염기이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "무염기(abasic) 당 모이어티"는 핵염기에 부착되지 않은 뉴클레오사이드의 당 모이어티를 의미한다.
이러한 무염기 당 모이어티는 당업계에서 때로는 "무염기 뉴클레오사이드"라고 지칭된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "이환식 당" 또는 "이환식 당 모이어티"는 2개의 고리를 포함하는 변형된 당 모이어티를 의미하고, 여기서, 제2 고리는 제1 고리 내의 원자 중 2개를 연결하는 브리지를 통해 형성되어서 이환식 구조를 형성한다. 특정 실시형태에서, 이환식 당 모이어티의 제1 고리는 퓨라노실 모이어티이다. 특정 실시형태에서, 이환식 당 모이어티는 퓨라노실 모이어티를 포함하지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "카이럴적으로 풍부한(chirally enriched) 집단"은, 특정 카이럴 중심에서 특정 입체화학 배위를 함유하는 집단 내의 분자의 수 또는 백분율이, 특정 카이럴 중심이 입체무작위인 경우, 집단 내의 동일한 특정 카이럴 중심에서 동일한 특정 입체화학 배위를 함유하는 것으로 예상된 분자의 수 또는 백분율보다 큰, 동일한 분자식의 복수의 분자를 의미한다. 각각의 분자 내에 다수의 카이럴 중심을 갖는 카이럴적으로 풍부한 분자의 집단은 하나 이상의 입체무작위 카이럴 중심을 함유할 수 있다. 특정 실시형태에서, 분자는 변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 특정 실시형태에서, 분자는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "절단 가능한 모이어티"는 예를 들어, 세포, 동물 또는 인간 내에의 생리학적 조건 하에서 절단된 원자의 결합 또는 군을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 올리고뉴클레오타이드에 대한 언급에서 "상보적"은, 올리고뉴클레오타이드 및 다른 핵산의 핵염기 서열이 반대 방향으로 정렬될 때 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 및 또 다른 핵산 또는 이의 하나 이상의 영역의 핵염기의 적어도 70%가 서로 수소 결합을 할 수 있음을 의미한다. 올리고뉴클레오타이드의 영역에 대한 언급에서 "상보적 영역"은, 해당 영역 및 다른 핵산의 핵염기 서열이 반대 방향으로 정렬될 때 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 및 또 다른 핵산 또는 이의 하나 이상의 영역의 핵염기의 적어도 70%가 서로 수소 결합을 할 수 있음을 의미한다. 상보적 핵염기는 서로와 수소 결합을 형성할 수 있는 핵염기를 의미한다. 상보적 핵염기 쌍은 아데닌(A)과 티민(T), 아데닌(A)과 우라실(U), 사이토신(C)과 구아닌(G), 5-메틸 사이토신(mC)과 구아닌(G)을 포함한다. 자연 핵염기 또는 다른 변형된 핵염기와 쌍을 이루는 특정 변형된 핵염기는 당업계에 공지되어 있고 달리 제시되지 않는 한 본 명세서에 정의된 바와 같은 상보적 핵염기로 간주되지 않는다. 예를 들어, 이노신은 아데노신, 사이토신 또는 우라실과 쌍을 이룰 수 있지만 상보적인 것으로 간주되지 않는다. 상보적 올리고뉴클레오타이드 및/또는 핵산은 각각의 뉴클레오사이드에서 핵염기 상보성을 가질 필요는 없다. 오히려, 일부 미스매치가 용인된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 올리고뉴클레오타이드에 대한 언급에서 "완전히 상보적" 또는 "100% 상보적"은 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드에서 또 다른 올리고뉴클레오타이드 또는 핵산에 상보적임을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "접합체기"는 올리고뉴클레오타이드에 직접 부착된 원자의 기를 의미한다. 접합체기는 접합체 모이어티 및 접합체 모이어티를 올리고뉴클레오타이드에 부착시키는 접합체 링커를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "접합체 링커"는 접합체 모이어티를 올리고뉴클레오타이드에 연결하는 적어도 하나의 결합을 포함하는 원자의 기를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "접합체 모이어티"는 약력학, 약동학, 안정성, 결합, 흡수, 조직 분포, 세포 분포, 세포 흡수, 전하 및 청소율을 포함하는 이들로 제한되지 않는 접착제 모이어티가 결여된 동일한 분자에 비해서 분자의 하나 이상의 특성을 변형시키는 원자의 기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "구속된(constrained) 에틸" 또는 "cEt" 또는 "cEt 변형된 당 모이어티"는 β-D 리보실 이환식 당 모이어티를 의미하며, 여기서, 이환식 당의 제2 고리는 β-D 리보실 당 모이어티의 4'-탄소 및 2'-탄소를 연결하는 브리지를 통해 형성되며, 브리지는 화학식 4'-CH(CH3)-O-2'를 가지며, 브리지의 메틸기는 S 배위로 존재한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "cEt 뉴클레오사이드"는 cEt 변형된 당을 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "데옥시 영역"은 5 내지 12개의 인접한 뉴클레오타이드의 영역을 의미하고, 여기서 뉴클레오사이드의 적어도 70%는 β-D-2'-데옥시리보실 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 데옥시 영역은 갭머의 갭이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "핫스팟(hotspot) 영역"은 표적 핵산의 양 또는 활성의 올리고머 작용제 또는 올리고머 화합물-매개된 감소에 대해 변형 가능한 표적 핵산 상의 다양한 핵염기이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "뉴클레오사이드간 링키지"는 올리고뉴클레오타이드 내의 인접한 뉴클레오사이드 간의 공유 링키지이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "변형된 뉴클레오사이드간 링키지"는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지 이외의 임의의 뉴클레오사이드간 링키지를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "연결된 뉴클레오사이드"는 인접한 서열 내에 연결되어 있는 뉴클레오사이드이다(즉, 연결되는 뉴클레오사이드 사이에 어떠한 추가의 뉴클레오사이드도 존재하지 않는다).
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "링커-뉴클레오사이드"는 올리고뉴클레오타이드를 접합체 모이어티에 직접 또는 간접적으로 연결하는 뉴클레오사이드를 의미한다. 링커-뉴클레오사이드는 올리고머 화합물의 접합체 링커 내에 위치한다. 링커-뉴클레오사이드는 이들이 올리고뉴클레오타이드와 인접하더라도 올리고머 화합물의 올리고뉴클레오타이드 부분의 일부로 간주되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "미스매치" 또는 "비-상보적"은 제1 핵산 서열과 제2 핵산 서열이 정렬될 때 제2 핵산 서열 또는 표적 핵산의 상응하는 핵염기와 상보적이지 않은 제1 핵산 서열을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "모티프"는 올리고뉴클레오타이드 내의 비변형된 및/또는 변형된 당 모이어티, 핵염기 및/또는 뉴클레오사이드간 링키지의 패턴을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "변형된 뉴클레오사이드"는 변형된 핵염기 및/또는 변형된 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "비-이환식 변형된 당 모이어티"는 당의 2개 원자 사이에 브리지를 형성하여 제2 고리를 형성하지 않는 변형을 포함하는 변형된 당 모이어티, 예컨대, 치환기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "핵염기"는 비변형된 핵염기 또는 변형된 핵염기를 의미한다. 핵염기는 복소환식 모이어티이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "비변형된 핵염기"는 아데닌(A), 티민(T), 사이토신(C), 우라실(U) 또는 구아닌(G)이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "변형된 핵염기"는 적어도 하나의 다른 핵염기와 쌍을 지을 수 있는 비변형된 A, T, C, U 또는 G 이외의 원자의 군이다. 5-메틸 사이토신은 변형된 핵염기이다. 만능 염기(universal base)는 5개의 비변형된 핵염기 중 어느 하나와 짝지워질 수 있는 변형된 핵염기이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "핵염기 서열"은 임의의 당 또는 뉴클레오사이드간 링키지 변형과 관계없이 핵산 또는 올리고뉴클레오타이드 내의 인접한 핵염기의 순서를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "뉴클레오사이드"는 핵염기 및 당 모이어티를 포함하는 화합물 또는 이의 단편을 의미한다. 핵염기 및 당 모이어티는 각각 독립적으로 비변형되거나 변형된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "올리고머 작용제"는 올리고머 화합물 및 선택적으로 하나 이상의 추가 특징, 예컨대, 제2 올리고머 화합물을 의미한다. 올리고머 작용제는 단일 가닥 올리고머 화합물일 수 있거나 2개의 상보적인 올리고머 화합물에 의해서 형성된 올리고머 듀플렉스일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "올리고머 화합물"은 올리고뉴클레오타이드 및 선택적으로 하나 이상의 추가의 특징, 예컨대, 접합체기 또는 말단기를 의미한다. 올리고머 화합물은 제1 올리고머 화합물과 상보적인 제2 올리고 화합물과 쌍을 이룰 수 있거나 쌍을 이룰 수 없다. "단일-가닥 올리고머 화합물"은 쌍을 이루지 않은 올리고머 화합물이다.
용어 "올리고머 듀플렉스"는 상보적 핵염기 서열을 갖는 2개의 올리고머 화합물에 의해 형성된 듀플렉스를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "올리고뉴클레오타이드"는 뉴클레오사이드간 링키지를 통해 연결되는 연결된 뉴클레오사이드의 가닥을 의미하며, 여기서, 각각의 뉴클레오사이드 및 뉴클레오사이드간 링키지는 변형 또는 비변형될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 올리고뉴클레오타이드는 8 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "변형된 올리고뉴클레오타이드"는 적어도 하나의 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오사이드간 링키지가 변형된 올리고뉴클레오타이드를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "비변형된 올리고뉴클레오타이드"는 임의의 뉴클레오사이드 변형 또는 뉴클레오사이드간 변형을 포함하지 않는 올리고뉴클레오타이드를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제"는 동물에게 투여 시 사용하기에 적합한 임의의 물질을 의미한다. 이러한 특정 담체는 약제학적 조성물이, 예를 들어, 대상체에 의한 경구 섭취를 위한 정제, 환제, 드라제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 및 로젠지로 제형화될 수 있게 한다. 특정 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제는 멸균수, 멸균 식염수, 멸균 완충액 또는 멸균 인공 뇌척수액이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한 염"은 화합물의 생리학적으로 그리고 약제학적으로 허용 가능한 염을 의미한 다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 모 화합물의 바람직한 생물학적 활성을 유지하며, 이에 바람직하지 않은 독물학적 효과를 부여하지 않는다
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약제학적 조성물"은 대상체에게 투여하기에 적합한 물질의 혼합물을 의미한다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 올리고머 화합물 및 멸균 수용액을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 특정 세포주에서 자유 흡수 검정(free uptake assay)에서의 활성을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "포스포다이에스터 링키지"는 하기 구조를 갖는 연결기를 의미한다:
특정 실시형태에서, 포스포다이에스터 링키지는 뉴클레오사이드간 링키지이다. 특정 실시형태에서, 포스포다이에스터 링키지는 접합체 모이어티를 변형된 올리고뉴클레오타이드에 연결한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "전구약물"은 동물 또는 이의 세포 내에서 제2 형태로 전환되는 신체 외부에서의 제1 형태의 치료제를 의미한다. 전형적으로, 동물 내에서의 전구약물의 전환은 세포 또는 조직에 존재하는 효소(예를 들어, 내인성 또는 바이러스 효소)의 작용에 의해 그리고/또는 생리학적 조건에 의해 촉진된다. 특정 실시형태에서, 전구약물의 제1 형태는 제2 형태보다 덜 활성이다. 특정 실시형태에서, 전구 약물은 세포-표적화 모이어티 및 적어도 하나의 활성 화합물을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "안정화된 포스페이트기"는 DNA 또는 RNA에서 자연적으로 발생하는 바와 같은 5'-포스페이트보다 대사적으로 더 안정적인 5'-포스페이트 유사체를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "표준 세포 검정"은 실시예에 기재된 검정 및 이의 타당한 변형을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 동일한 분자식의 분자 집단과 관련하여 "입체무작위 카이럴 중심"은 무작위 입체화학 배위를 갖는 카이럴 중심을 의미한다.
예를 들어, 입체무작위 카이럴 중심을 포함하는 분자의 집단에서, 입체무작위 카이럴 중심의 (S) 배위를 갖는 분자의 수는 입체무작위 카이럴 중심의 (R) 배위를 갖는 분자의 수와 동일할 수 있지만 반드시 그러한 것은 아니다.
카이럴 중심의 입체화합 배위는 입체화학 배위를 제어하도록 설계되지 않은 합성 방법의 결과인 경우, 무작위인 것으로 간주된다. 특정 실시형태에서, 입체무작위 카이럴 중심은 입체무작위 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "당 모이어티"는 비변형된 당 모이어티 또는 변형된 당 모이어티를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "비변형된 당 모이어티"는 RNA에서 발견되는 바와 같은 2'-OH(H) β-D-리보실 당 모이어티("비변형된 RNA 당 모이어티") 또는 DNA에서 발견되는 바와 같은 2'-H(H) β-D-데옥시리보실 당 모이어티("비변형된 DNA 당 모이어티")를 의미한다. 비변형된 당 모이어티는 각각 1', 3' 및 4' 위치에서 1개의 수소, 3' 위치에서 산소 및 5' 위치에서 2개의 수소를 갖는다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "변형된 당 모이어티" 또는 "변형된 당"은 변형된 퓨라노실 당 모이어티 또는 당 대용체를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "당 대용체"는 핵염기를 또 다른 기, 예컨대, 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드간 링키지, 접합체기 또는 말단기에 연결시킬 수 있는 퓨라노실 모이어티 이외의 것을 갖는 변형된 당 모이어티를 의미한다. 당 대용체를 포함하는 변형된 뉴클레오사이드는 올리고뉴클레오타이드 내의 하나 이상의 위치에 혼입될 수 있으며, 그러한 올리고뉴클레오타이드는 상보적 올리고머 화합물 또는 표적 핵산에 혼성화할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "표적 핵산" 및 "표적 RNA"는 올리고머 화합물이 영향을 미치도록 설계된 핵산을 의미한다. 표적 RNA는 RNA 전사체를 의미하며, 달리 명시되지 않는 한 프리-mRNA 및 mRNA를 함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "표적 영역"은 올리고머 화합물이 혼성화되도록 설계된 표적 핵산의 일부를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "말단기"는 올리고뉴클레오타이드의 말단에 공유적으로 연결되는 화학기 또는 원자의 기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "안티센스 활성"은 그 표적 핵산에 대한 안티센스 화합물의 혼성화로 인한 임의의 검출 가능한 그리고/또는 측정 가능한 변화를 의미한다. 특정 실시형태에서, 안티센스 활성은 안티센스 화합물의 부재 하에서 표적 핵산 수준 또는 표적 단백질 수준에 비해 그러한 표적 핵산에 의해 암호화된 표적 핵산 또는 단백질의 양 또는 발현의 감소이다 특정 실시형태에서, 안티센스 활성은 표적 프리-mRNA의 스플라이싱의 조절이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "안티센스 작용제"는 안티센스 화합물 및 선택적으로 하나 이상의 추가 특징, 예컨대, 센스 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "올리고머 화합물"은 올리고뉴클레오타이드 및 선택적으로 하나 이상의 추가의 특징, 예컨대, 접합체기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "센스 화합물"은 센스 올리고뉴클레오타이드 및 선택적으로 하나 이상의 추가의 특징, 예컨대, 접합체기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "안티센스 올리고뉴클레오타이드"는 표적 핵산과 혼성화할 수 있고 적어도 하나의 안티센스 활성을 달성할 수 있는 안티센스 화합물의 올리고뉴클레오타이드 부분을 포함하는 올리고뉴클레오타이드를 의미한다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드 및 안티센스 RNase H 올리고뉴클레오타이드를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "센스 올리고뉴클레오타이드"는 안티센스 올리고뉴클레오타이드에 혼성화할 수 있는 센스 화합물의 올리고뉴클레오타이드 부분을 포함하는 올리고뉴클레오타이드를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "갭머"는 하나 이상의 뉴클레오사이드를 갖는 외부 영역들 사이에 위치되어 있는, 내부 영역을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 의미하며, 여기서, 내부 영역을 포함하는 뉴클레오사이드는 외부 영역을 포함하는 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오사이드와 화학적으로 구별되고, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 RNAse H 절단을 지지한다.
내부 영역은 "갭(gap)"으로 지칭될 수 있으며, 외부 영역은 "윙(wing)"으로 지칭될 수 있다. 특정 실시형태에서, 내부 영역은 데옥시 영역이다. 내부 영역 또는 갭의 위치는 내부 영역의 뉴클레오사이드의 순서를 지칭하고, 내부 영역의 5'-단부로부터 시작하여 계수한다. 달리 나타내지 않는 한, "갭머"는 당 모티프를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 갭의 각각의 뉴클레오사이드는 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드이다. 특정 실시형태에서, 갭은 갭의 1, 2, 3, 4 또는 5번 위치에 하나의 2'-치환된 뉴클레오사이드를 포함하고, 갭의 뉴클레오사이드의 나머지는 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "MOE 갭머"는 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드를 포함하는 갭 및 2'-MOE 뉴클레오사이드를 포함하는 윙을 갖는 갭머를 나타낸다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "혼합 윙 갭머"는 적어도 2개의 상이한 당 변형을 포함하는 변형된 뉴클레오사이드를 포함하는 윙을 갖는 갭머를 나타낸다. 달리 나타내지 않는 한, 갭머는 하나 이상의 변형된 뉴클레오사이드간 링키지 및/또는 변형된 핵염기를 포함할 수 있으며, 그러한 변형은 당 변형의 갭머 패턴을 반드시 따르는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "세포-표적화 모이어티"는 특정 세포 유형 또는 특정 세포 유형에 결합할 수 있는 접합체기 또는 접합체기의 일부를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "혼성화"는 올리고뉴클레오타이드 및/또는 핵산의 어닐링을 의미한다. 특정 기전으로 제한하고자 함은 아니지만, 가장 통상적인 혼성화 기전은 상보적 핵염기 간의 수소 결합을 포함하며, 이러한 수소 결합은 왓슨-크릭, 후그스틴 또는 역 후그스틴 수소 결합일 수 있다. 특정 실시형태에서, 상보적 핵산 분자는 안티센스 화합물 및 핵산 표적을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 상보적 핵산 분자는 올리고뉴클레오타이드 및 핵산 표적을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "RNAi 작용제"는, 적어도 부분적으로, RISC 또는 Ago2를 통해 작용하여 표적 핵산 및/또는 표적 핵산에 의해 암호화되는 단백질을 조절하는 안티센스 작용제를 의미한다. RNAi 작용제는 이중-가닥 siRNA, 단일-가닥 RNAi(ssRNAi) 및 마이크로RNA 모방체를 포함한 마이크로RNA를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. RNAi 작용제는 접합체기 및/또는 말단기를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, RNAi 작용제는 표적 핵산의 양 및/또는 활성을 조절한다. 용어 RNAi 작용제는 RNase H를 통해 작용하는 안티센스 작용제를 제외한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "RNase H 작용제"는, RNase H를 통해 작용하여 표적 핵산 및/또는 표적 핵산에 의해 암호화되는 단백질을 조절하는 안티센스 작용제를 의미한다. 특정 실시형태에서, RNase H 작용제는 단일-가닥이다. 특정 실시형태에서, RNase H 작용제는 이중-가닥이다. RNase H 화합물은 접합체기 및/또는 말단기를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, RNase H 작용제는 표적 핵산의 양 및/또는 활성을 조절한다. 용어 RNase H 작용제는 RISC/Ago2를 통해 원칙적으로 작용하는 안티센스 작용제를 제외한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "치료하는"은 본 명세서에 기재된 올리고머 작용제 및 올리고머 화합물을 투여함으로써 대상체의 질환 또는 병태를 개선시키는 것을 의미한다. 특정 실시형태에서, 대상체를 치료하는 것은 치료를 하지 않은 동일한 증상에 비해서 증상을 개선시킨다. 특정 실시형태에서, 치료는 증상의 중증도 또는 빈도를 감소시키거나, 증상의 발병을 지연시키거나, 증상의 진행을 둔화시키거나, 증상의 중증도 또는 빈도를 둔화시킨다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "치료적 유효량"은 동물에게 치료 유익을 제공하는 약제학적 작용제 또는 조성물의 양을 의미한다. 예를 들어, 치료적 유효량은 질환의 증상을 개선시킨다.
특정 실시형태
1. 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물로서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 PLN 핵산의 동일한 길이 부분과 적어도 80% 상보적이고, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 당 모이어티 및 변형된 뉴클레오사이드간 링키지로부터 선택된 적어도 하나의 변형을 갖는, 올리고머 화합물.
2. 실시형태 1에 있어서, PLN 핵산은 서열번호 1 또는 2의 핵염기 서열을 갖는, 올리고머 화합물.
3. 실시형태 1 또는 2에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 2의 핵염기
내의 동일한 길이 부분과 적어도 80% 상보적인, 올리고머 화합물.
4. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 2의 핵염기 3341-3368, 4516-4533, 5498-5517, 14337-14357, 14569-14588, 14607-14631, 14683-14703, 14828-14848, 14939-14958, 15222-15243, 또는 15251-15273 내의 동일한 길이 부분과 적어도 80% 상보적인, 올리고머 화합물.
5. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 2의 핵염기 5499-5514, 5500-5515, 5501-5516, 14686-14701, 14941-14956, 14942-14957 또는 15224-15239 내의 동일한 길이 부분과 적어도 80% 상보적인, 올리고머 화합물.
6. 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 PLN 핵산의 동일한 길이 부분과 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100% 상보적인, 올리고머 화합물.
7. 올리고머 화합물로서, 올리고머 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 15 내지 1712 중 임의의 것의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16, 적어도 17, 적어도 18, 적어도 19 또는 적어도 20개의 인접한 핵염기를 포함하는, 올리고머 화합물.
8. 실시형태 7에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 15 내지 1712 중 임의의 것의 핵염기 서열을 포함하는, 올리고머 화합물.
9. 실시형태 8에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 15 내지 1712 중 임의의 것의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는, 올리고머 화합물.
10. 실시형태 7 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 45, 120, 185, 609, 675, 737 또는 752의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15 또는 적어도 16개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 올리고머 화합물.
11. 실시형태 10에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 45, 120, 185, 609, 675, 737 또는 752 중 임의의 것의 핵염기 서열을 포함하는, 올리고머 화합물.
12. 실시형태 11에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 45, 120, 185, 609, 675, 737 또는 752 중 임의의 하나의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는, 올리고머 화합물.
13. 실시형태 7 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 PLN 핵산의 동일한 길이 부분과 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100% 상보적이고, PLN 핵산은 서열번호 1 또는 2의 핵염기 서열을 갖는, 올리고머 화합물.
14. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 25개, 10 내지 30개, 10 내지 50개, 12 내지 20개, 12 내지 25개, 12 내지 30개, 12 내지 50개, 13 내지 20개, 13 내지 25개, 13 내지 30개, 13 내지 50개, 14 내지 20개, 14 내지 25개, 14 내지 30개, 14 내지 50개, 15 내지 20개, 15 내지 25개, 15 내지 30개, 15 내지 50개, 16 내지 18개, 16 내지 20개, 16 내지 25개, 16 내지 30개, 16 내지 50개, 17 내지 20개, 17 내지 25개, 17 내지 30개, 17 내지 50개, 18 내지 20개, 18 내지 25개, 18 내지 30개, 18 내지 50개, 19 내지 20개, 19 내지 25개, 19 내지 30개, 19 내지 50개, 20 내지 25개, 20 내지 30개, 20 내지 50개, 21 내지 25개, 21 내지 30개, 21 내지 50개, 22 내지 25개, 22 내지 30개, 22 내지 50개, 23 내지 25개, 23 내지 30개 또는 23 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는, 올리고머 화합물.
15. 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함하는, 올리고머 화합물.
16. 실시형태 15에 있어서, 상기 변형된 당 모이어티는 이환식 당 모이어티를 포함하는, 올리고머 화합물.
17. 실시형태 16에 있어서, 상기 이환식 당 모이어티는 -O-CH2-; 및 -O-CH(CH3)-로부터 선택된 2'-4' 브리지를 갖는, 올리고머 화합물.
18. 실시형태 15에 있어서, 상기 변형된 당 모이어티는 비-이환식 변형된 당 모이어티를 포함하는, 올리고머 화합물.
19. 실시형태 18에 있어서, 비-이환식 변형된 당 모이어티는 2'-MOE 당 모이어티 또는 2'-OMe 당 모이어티인, 올리고머 화합물.
20. 실시형태 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드 화합물의 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 당 대용체를 포함하는, 올리고머 화합물.
21. 실시형태 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는, 올리고머 화합물.
22. 실시형태 21에 있어서, 적어도 하나의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지인, 올리고머 화합물.
23. 실시형태 22에 있어서, 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 변형된 뉴클레오사이드간 링키지인, 올리고머 화합물.
24. 실시형태 23에 있어서, 상기 변형된 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지인, 올리고머 화합물.
25. 실시형태 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지 및 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지로부터 독립적으로 선택되는, 올리고머 화합물.
26. 실시형태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 변형된 핵염기를 포함하는, 올리고머 화합물.
27. 실시형태 26에 있어서, 변형된 핵염기는 5-메틸사이토신인, 올리고머 화합물.
28. 실시형태 27에 있어서, 각각의 사이토신은 5-메틸사이토신인, 올리고머 화합물.
29. 실시형태 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5 내지 12개의 인접한 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 데옥시 영역을 포함하는, 올리고머 화합물.
30. 실시형태 29에 있어서, 상기 데옥시 영역의 각각의 뉴클레오사이드는 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드인, 올리고머 화합물.
31. 실시형태 29 또는 30에 있어서, 상기 데옥시 영역은 6, 7, 8, 9, 10 또는 6 내지 10개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진, 올리고머 화합물.
32. 실시형태 29 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 상기 데옥시 영역에 바로 인접한 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함하는, 올리고머 화합물.
33. 실시형태 29 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 데옥시 영역은 1 내지 6개의 연결된 5'-영역 뉴클레오사이드로 이루어진 5'-영역이 5'-측면 상에 측접되고, 1 내지 6개의 연결된 3'-영역 뉴클레오사이드로 이루어진 3'-영역이 3'-측면 상에 측접되고;
5' 외부 영역의 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함하고;
3' 외부 영역의 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함하는, 올리고머 화합물.
34. 실시형태 33에 있어서, 상기 3' 외부 영역의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함하는, 올리고머 화합물.
35. 실시형태 33 또는 34에 있어서, 상기 5' 외부 영역의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함하는, 올리고머 화합물.
36. 실시형태 35에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는
1 내지 6개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 외부 영역;
6 내지 10개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 데옥시 영역; 및
1 내지 6개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 외부 영역
을 갖되;
5' 외부 영역 뉴클레오사이드 각각 및 3' 외부 영역 뉴클레오사이드 각각은 cEt 뉴클레오사이드 또는 2'-MOE 뉴클레오사이드이고; 데옥시 영역 뉴클레오사이드 각각은 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드인, 올리고머 화합물.
37. 실시형태 35에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 당 모티프를 갖되, 당 모티프는,
3 내지 6개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 외부 영역;
7 내지 8개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 데옥시 영역; 및
3 내지 6개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 외부 영역
을 갖되;
3' 외부 영역 뉴클레오사이드 각각은 2'-MOE 뉴클레오사이드 및 cEt 뉴클레오사이드로부터 선택되고, 5' 외부 영역은 하기 화학식을 갖는, 올리고머 화합물:
여기서, 각각의 Nk는 이환식 뉴클레오사이드이고, Nx는 2'-OMe 뉴클레오사이드이고, Nd는 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드이며; n은 1 내지 4이다.
38. 실시형태 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는
로부터 선택된 당 모티프(5'에서 3'로)를 갖되, 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "y"는 2'-OMe 당 모이어티를 나타내며, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타내는, 올리고머 화합물.
39. 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물:
(서열번호 185),
여기서,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이며,
G = 구아닌 핵염기이고,
T = 티민 핵염기이며,
k = cEt 당 모이어티이고,
d = 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티이며,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이다.
40. 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물:
(서열번호 752),
여기서,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이며,
G = 구아닌 핵염기이고, T = 티민 핵염기이며,
k = cEt 당 모이어티이고,
d = 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티이며,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이다.
41. 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물:
(서열번호 609),
여기서,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이며,
G = 구아닌 핵염기이고,
T = 티민 핵염기이며,
k = cEt 당 모이어티이고,
d = 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티이며,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이다.
42. 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물:
(서열번호 45),
여기서,
A = 아데닌 핵염기이고,
G = 구아닌 핵염기이며,
T = 티민 핵염기이고,
e = 2'-MOE 당 모이어티이며,
k = cEt 당 모이어티이고,
d = 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티이며,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이다.
43. 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물:
(서열번호 737),
여기서,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이며,
G = 구아닌 핵염기이고,
T = 티민 핵염기이며,
e = 2'-MOE 당 모이어티이며,
k = cEt 당 모이어티이고,
d = 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티이며,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이다.
44. 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물:
(서열번호 120),
여기서,
A = 아데닌 핵염기이고,
G = 구아닌 핵염기이며,
T = 티민 핵염기이고,
e = 2'-MOE 당 모이어티이며,
k = cEt 당 모이어티이고,
d = 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티이며,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이다.
45. 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물:
(서열번호 675),
여기서,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이며,
G = 구아닌 핵염기이고,
T = 티민 핵염기이며,
e = 2'-MOE 당 모이어티이며,
k = cEt 당 모이어티이고,
d = 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티이며,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이다.
46. 실시형태 1 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 상기 올리고머 화합물은 접합체기를 포함하는, 올리고머 화합물.
47. 실시형태 46에 있어서, 상기 접합체기는 접합체 링커 및 접합체 모이어티를 포함하는, 올리고머 화합물.
48. 실시형태 46 또는 47에 있어서, 상기 접합체 링커는 단일 결합으로 이루어진, 올리고머 화합물.
49. 실시형태 46 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 상기 접합체 링커는 절단 가능한, 올리고머 화합물.
50. 실시형태 46 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 접합체 링커는 1 내지 3개의 링커-뉴클레오사이드를 포함하는, 올리고머 화합물.
51. 실시형태 46 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 접합체 링커는 어떠한 링커 뉴클레오사이드도 포함하지 않는, 올리고머 화합물.
52. 실시형태 46 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 상기 접합체기는 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 5'-단부에서 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드에 부착되어 있는, 올리고머 화합물.
53. 실시형태 46 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 상기 접합체기는 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 3'-단부에서 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드에 부착되어 있는, 올리고머 화합물.
54. 실시형태 46 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 접합체기는 C22 알킬, C20 알킬, C16 알킬, C10 알킬, C21 알킬, C19 알킬, C18 알킬, C15 알킬, C14 알킬, C13 알킬, C12 알킬, C11 알킬, C9 알킬, C8 알킬, C7 알킬, C6 알킬, C5 알킬, C22 알켄일, C20 알켄일, C16 알켄일, C10 알켄일, C21 알켄일, C19 알켄일, C18 알켄일, C15 알켄일, C14 알켄일, C13 알켄일, C12 알켄일, C11 알켄일, C9 알켄일, C8 알켄일, C7 알켄일, C6 알켄일 또는 C5 알켄일을 포함하는, 올리고머 화합물.
55. 실시형태 46 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 접합체 모이어티는 6-팔미트아미도헥실 접합체 모이어티인, 올리고머 화합물.
56. 실시형태 46 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 접합체기는 하기 구조를 갖는, 올리고머 화합물:
57. 실시형태 46 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 접합체기는 세포-표적화 모이어티를 포함하는, 올리고머 화합물.
58. 실시형태 57에 있어서, 세포-표적화 모이어티는 TfR1에 대한 친화도를 갖는, 올리고머 화합물.
59. 실시형태 58에 있어서, 세포-표적화 모이어티는 항-TfR1 항체 또는 이의 단편을 포함하는, 올리고머 화합물.
60. 실시형태 58에 있어서, 세포-표적화 모이어티는 TfR1을 결합할 수 있는 단백질 또는 펩타이드를 포함하는, 올리고머 화합물.
61. 실시형태 58에 있어서, 세포-표적화 모이어티는 TfR1을 결합할 수 있는 압타머를 포함하는, 올리고머 화합물.
62. 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물:
(서열번호 45),
여기서,
A = 아데닌 핵염기이고,
G = 구아닌 핵염기이며,
T = 티민 핵염기이고,
e = 2'-MOE 당 모이어티이며,
k = cEt 당 모이어티이고,
d = 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티이며,
o = 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이고,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고,
이다.
63. 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물:
(서열번호 609),
여기서,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이며,
G = 구아닌 핵염기이고,
T = 티민 핵염기이며,
k = cEt 당 모이어티이며,
d = 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티이며,
o = 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이고,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고,
이다.
64. 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물:
(서열번호 752),
여기서,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이며,
G = 구아닌 핵염기이고,
T = 티민 핵염기이며,
k = cEt 당 모이어티이고,
d = 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티이며,
o = 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이고,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고,
이다.
65. 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물:
(서열번호 120),
여기서,
A = 아데닌 핵염기이고,
G = 구아닌 핵염기이며,
T = 티민 핵염기이고,
e = 2'-MOE 당 모이어티이며,
k = cEt 당 모이어티이고,
d = 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티이며,
o = 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이고,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고,
이다.
66. 실시형태 1 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 상기 올리고머 화합물은 말단기를 포함하는, 올리고머 화합물.
67. 실시형태 66에 있어서, 상기 말단기는 무염기 당 모이어티인, 올리고머 화합물.
68. 하기 화학 구조에 따른 올리고머 화합물:
69. 하기 화학 구조에 따른 올리고머 화합물 또는 이의 염:
70. 실시형태 69에 있어서, 나트륨염 또는 칼륨염인, 올리고머 화합물.
71. 하기 화학 구조에 따른 올리고머 화합물:
72. 하기 화학 구조에 따른 올리고머 화합물 또는 이의 염:
73. 실시형태 72에 있어서, 나트륨염 또는 칼륨염인, 올리고머 화합물.
74. 하기 화학 구조에 따른 올리고머 화합물:
75. 하기 화학 구조에 따른 올리고머 화합물 또는 이의 염:
76. 실시형태 75에 있어서, 나트륨염 또는 칼륨염인, 올리고머 화합물.
77. 하기 화학 구조에 따른 올리고머 화합물:
78. 하기 화학 구조에 따른 올리고머 화합물 또는 이의 염:
79. 실시형태 78에 있어서, 나트륨염 또는 칼륨염인, 올리고머 화합물.
80. 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
81. 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 염:
82. 실시형태 81에 있어서, 나트륨염 또는 칼륨염인, 변형된 올리고뉴클레오타이드.
83. 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
84. 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 염:
85. 실시형태 84에 있어서, 나트륨염 또는 칼륨염인, 변형된 올리고뉴클레오타이드.
86. 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
87. 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 염:
88. 실시형태 87에 있어서, 나트륨염 또는 칼륨염인, 변형된 올리고뉴클레오타이드.
89. 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
90. 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 염:
91. 실시형태 90에 있어서, 나트륨염 또는 칼륨염인, 변형된 올리고뉴클레오타이드.
92. 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
93. 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 염:
94. 실시형태 93에 있어서, 나트륨염 또는 칼륨염인, 변형된 올리고뉴클레오타이드.
95. 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
96. 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 염:
97. 실시형태 96에 있어서, 나트륨염 또는 칼륨염인, 변형된 올리고뉴클레오타이드.
98. 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
99. 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 염:
100. 실시형태 99에 있어서, 나트륨염 또는 칼륨염인, 변형된 올리고뉴클레오타이드.
101. 실시형태 1 내지 79 중 어느 하나의 올리고머 화합물 또는 실시형태 80 내지 100 중 어느 한 하나의 변형된 올리고뉴클레오타이드의 카이럴적으로 풍부한 집단으로서, 상기 집단은 특정 입체화학 배위를 갖는 적어도 하나의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 카이럴적으로 풍부한 집단.
102. 실시형태 101에 있어서, 상기 집단은 (Sp) 또는 (Rp) 배위를 갖는 적어도 하나의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 카이럴적으로 풍부한 집단.
103. 실시형태101에 있어서, 상기 집단은 각각의 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지에서 독립적으로 선택된 특정 입체화학 배위를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 카이럴적으로 풍부한 집단.
104. 실시형태 101에 있어서, 상기 집단은 하나의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지에서 (Rp) 배위를 갖고, 나머지 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지 각각에서 (Sp) 배위를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 카이럴적으로 풍부한 집단.
105. 실시형태 101에 있어서, 상기 집단은 5'에서 3' 방향으로, Sp, Sp 및 Rp 배위의 적어도 3개의 인접한 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 카이럴적으로 풍부한 집단.
106. 실시형태 1 내지 79 중 어느 하나의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물의 집단 또는 실시형태 80 내지 100의 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단으로서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 상기 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지 모두는 입체무작위인, 집단.
107. 제1 올리고머 화합물 및 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제2 올리고머 화합물을 포함하는 올리고머 듀플렉스로서, 상기 제1 올리고머 화합물은 실시형태 1 내지 59 중 어느 하나의 올리고머 화합물인, 올리고머 듀플렉스.
108. 실시형태 107에 있어서, 제2 올리고머 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하되, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 상기 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 동일한 길이 부분과 적어도 90% 상보적인 적어도 8개의 핵염기의 상보적인 영역을 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
109. 올리고머 듀플렉스로서,
19 내지 29개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제1 올리고머 화합물로서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 1713 내지 2024 중 임의의 것의 핵염기 서열의 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16, 적어도 17, 적어도 18, 적어도 19, 적어도 20, 적어도 21, 적어도 22 또는 적어도 23개의 인접한 핵염기를 포함하는, 상기 제1 올리고머 화합물; 및
15 내지 29개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제2 올리고머 화합물로서, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 동일한 길이 부분과 적어도 90% 상보적인 적어도 8개의 핵염기의 상보적인 영역을 포함하는, 상기 제2 올리고머 화합물
을 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
110. 올리고머 듀플렉스로서,
19 내지 29개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제1 올리고머 화합물로서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 1713 내지 2024 중 임의의 것의 핵염기 서열의 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16, 적어도 17, 적어도 18, 적어도 19, 적어도 20, 적어도 21, 적어도 22 또는 적어도 23개의 인접한 핵염기를 포함하는, 상기 제1 올리고머 화합물; 및
15 내지 29개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제2 올리고머 화합물로서, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 2025 내지 2336 중 임의의 것의 핵염기 서열의 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16, 적어도 17, 적어도 18, 적어도 19, 적어도 20 또는 적어도 21개의 인접한 핵염기를 포함하고, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 동일한 길이 부분과 적어도 90% 상보적인, 상기 제2 올리고머 화합물
을 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
111. 올리고머 듀플렉스로서,
23개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제1 올리고머 화합물로서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 1713 내지 2024 중 임의의 것의 핵염기 서열로 이루어진, 상기 제1 올리고머 화합물; 및
21개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제2 올리고머 화합물로서, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 2025 내지 2336 중 임의의 것의 핵염기 서열로 이루어지고, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 동일한 길이 부분과 적어도 90% 상보적인, 상기 제2 올리고머 화합물
을 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
112. 실시형태 107 내지 실시형태 111 중 어느 하나에 있어서, 제1 올리고머 화합물의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5'-안정화된 포스페이트기를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
113. 실시형태 112에 있어서, 상기 5'-안정화된 포스페이트기는 사이클로프로필 포스포네이트 또는 바이닐 포스포네이트를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
114. 실시형태 107 내지 113 중 어느 하나에 있어서, 제1 올리고머 화합물의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 글리콜 핵산(GNA) 당 대용체를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
115. 실시형태 107 내지 114 중 어느 하나에 있어서, 제1 올리고머 화합물의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 2'-NMA 당 모이어티 올리고머 듀플렉스를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
116. 실시형태 107 내지 115 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
117. 실시형태 116에 있어서, 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 변형된 당 모이어티는 이환식 당 모이어티를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
118. 실시형태 117에 있어서, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 이환식 당 모이어티는 -O-CH2-; 및-O-CH(CH3)-로부터 선택된 2'-4' 브리지를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
119. 실시형태 116에 있어서, 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 변형된 당 모이어티는 비-이환식 변형된 당 모이어티를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
120. 실시형태 119에 있어서, 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 비-이환식 변형된 당 모이어티는 2'-MOE 당 모이어티, 2'-F 당 모이어티 또는 2'-OMe 당 모이어티인, 올리고머 듀플렉스.
121. 실시형태 107 내지 120 중 어느 하나에 있어서, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 당 대용체를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
122. 실시형태 107 내지 121 중 어느 하나에 있어서, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
123. 실시형태 122에 있어서, 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지인, 올리고머 듀플렉스.
124. 실시형태 107 내지 123 중 어느 하나에 있어서, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
125. 실시형태 107 내지 124 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포다이에스터 또는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지로부터 독립적으로 선택되는, 올리고머 듀플렉스.
126. 실시형태 107 내지 125 중 어느 하나에 있어서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 이고, 제2변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 이되, 각각의 "O"는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내는, 올리고머 듀플렉스.
127. 실시형태 107 내지 126 중 어느 하나에 있어서, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 변형된 핵염기를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
128. 실시형태 127에 있어서, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 변형된 핵염기는 5-메틸사이토신인, 올리고머 듀플렉스.
129. 실시형태 107 내지 128 중 어느 하나에 있어서, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 접합체기를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
130. 실시형태 129에 있어서, 접합체기는 접합체 링커 및 접합체 모이어티를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
131. 실시형태 129 또는 130에 있어서, 접합체기는 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 5'-단부에서 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드에 부착되어 있는, 올리고머 듀플렉스.
132. 실시형태 129 또는 130에 있어서, 접합체기는 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 3'-단부에서 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드에 부착되어 있는, 올리고머 듀플렉스.
133. 실시형태 129 내지 132 중 어느 하나에 있어서, 접합체기는 C22 알킬, C20 알킬, C16 알킬, C10 알킬, C21 알킬, C19 알킬, C18 알킬, C15 알킬, C14 알킬, C13 알킬, C12 알킬, C11 알킬, C9 알킬, C8 알킬, C7 알킬, C6 알킬, C5 알킬, C22 알켄일, C20 알켄일, C16 알켄일, C10 알켄일, C21 알켄일, C19 알켄일, C18 알켄일, C15 알켄일, C14 알켄일, C13 알켄일, C12 알켄일, C11 알켄일, C9 알켄일, C8 알켄일, C7 알켄일, C6 알켄일 또는 C5 알켄일을 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
134. 실시형태 129 내지 133 중 어느 하나에 있어서, 접합체 모이어티는 6-팔미트아미도헥실 접합체 모이어티인, 올리고머 듀플렉스.
135. 실시형태 129 내지 132 중 어느 하나에 있어서, 접합체기는 하기 구조를 갖는, 올리고머 듀플렉스:
136. 실시형태 129 내지 135 중 어느 하나에 있어서, 접합체기는 세포-표적화 모이어티를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
137. 실시형태 136에 있어서, 세포-표적화 모이어티는 TfR1에 대한 친화도를 갖는, 올리고머 듀플렉스.
138. 실시형태 137에 있어서, 세포-표적화 모이어티는 항-TfR1 항체 또는 이의 단편을 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
139. 실시형태 137에 있어서, 세포-표적화 모이어티는 TfR1을 결합할 수 있는 단백질 또는 펩타이드를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
140. 실시형태 137에 있어서, 세포-표적화 모이어티는 TfR1을 결합할 수 있는 압타머를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
141. 실시형태 107 내지 140 중 어느 하나에 있어서, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 말단기를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
142. 실시형태 141에 있어서, 말단기는 무염기 당 모이어티인, 올리고머 듀플렉스.
143. 실시형태 107 내지 142 중 어느 하나에 있어서, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 25개, 10 내지 30개, 10 내지 50개, 12 내지 20개, 12 내지 25개, 12 내지 30개, 12 내지 50개, 13 내지 20개, 13 내지 25개, 13 내지 30개, 13 내지 50개, 14 내지 20개, 14 내지 25개, 14 내지 30개, 14 내지 50개, 15 내지 20개, 15 내지 25개, 15 내지 30개, 15 내지 50개, 16 내지 18개, 16 내지 20개, 16 내지 25개, 16 내지 30개, 16 내지 50개, 17 내지 20개, 17 내지 25개, 17 내지 30개, 17 내지 50개, 18 내지 20개, 18 내지 25개, 18 내지 30개, 18 내지 50개, 19 내지 20개, 19 내지 25개, 19 내지 30개, 19 내지 50개, 20 내지 25개, 20 내지 30개, 20 내지 50개, 21 내지 25개, 21 내지 30개, 21 내지 50개, 22 내지 25개, 22 내지 30개, 22 내지 50개, 23 내지 25개, 23 내지 30개 또는 23 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는, 올리고머 듀플렉스.
144. 실시형태 107 내지 143 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 올리고머 화합물의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 23개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 21개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진, 올리고머 듀플렉스.
145. 실시형태 144항에 있어서, 제1 올리고머 화합물의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 의 당 모티프(5'에서 3'로)를 갖고, 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 당 모티프(5'에서 3'로)를 갖되, 각각의 "y"는 2'-OMe 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "f"는 2'-F 당 모이어티를 나타내는, 올리고머 듀플렉스.
146. 안티센스 화합물을 포함하는 안티센스 작용제로서, 상기 안티센스 화합물은 실시형태 1 내지 79 중 어느 하나의 올리고머 화합물 또는 실시형태 80 내지 100 중 어느 하나의 변형된 올리고뉴클레오타이드인, 안티센스 작용제.
147. 안티센스 작용제로서, 상기 안티센스 작용제는 실시형태 107 내지 145 중 어느 하나의 올리고머 듀플렉스인, 안티센스 작용제.
148. 실시형태 146 또는 147에 있어서, 안티센스 작용제는,
i. RNaseH의 활성화를 통해 PLN 핵산의 양을 감소시킬 수 있는 RNase H 작용제;
ii. RISC/Ago2의 활성화를 통해 PLN 핵산의 양을 감소시킬 수 있는 RNAi 작용제인, 안티센스 작용제.
149. 실시형태 146 내지 148 중 어느 하나에 있어서, 접합체기는 세포-표적화 모이어티인, 안티센스 작용제.
150. 약제학적 조성물로서, 실시형태 1 내지 79 중 어느 하나의 올리고머 화합물, 실시형태 80 내지 100 중 어느 하나의 변형된 올리고뉴클레오타이드, 실시형태 101 내지 106 중 어느 하나의 집단, 실시형태 107 내지 145 중 어느 하나의 올리고머 듀플렉스 또는 실시형태 146 내지 149 중 어느 하나의 안티센스 작용제 및 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
151. 실시형태 150에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 희석제는 물 또는 인산염-완충 식염수인, 약제학적 조성물.
152. 실시형태 151에 있어서, 약제학적 조성물은 올리고머 화합물, 변형된 올리고뉴클레오타이드, 올리고머 듀플렉스 또는 안티센스 작용제 및 물 또는 인산염-완충 식염수로 본질적으로 이루어진, 약제학적 조성물.
153. 대상체에게 실시형태 1 내지 79 중 어느 하나의 올리고머 화합물, 실시형태 80 내지 100 중 어느 하나의 변형된 올리고뉴클레오타이드, 실시형태 101 내지 106 중 어느 하나의 집단, 실시형태 107 내지 145 중 어느 하나의 올리고머 듀플렉스, 실시형태 146 내지 149 중 어느 하나의 안티센스 작용제 또는 실시형태 150 내지 152 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
154. PLN과 연관된 질환의 치료 방법으로서, PLN과 연관된 질환을 갖는 대상체에게 치료적 유효량의 실시형태 1 내지 79 중 어느 하나의 올리고머 화합물, 실시형태 80 내지 100 중 어느 하나의 변형된 올리고뉴클레오타이드, 실시형태 101 내지 106 중 어느 하나의 집단, 실시형태 107 내지 145 중 어느 하나의 올리고머 듀플렉스, 실시형태 146 내지 149 중 어느 하나의 안티센스 작용제 또는 실시형태 150 내지 152 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 투여하여; PLN과 연관된 질환을 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
155. 실시형태 154에 있어서, PLN과 연관된 질환은 심근병증, 심부전 또는 부정맥인, 방법.
156. 실시형태 155에 있어서, 심근병증은 유전성 심근병증인, 방법.
157. 실시형태 156에 있어서, 유전성 심근병증은 p.Arg14del, Arg9Cys(R9C) 또는 Arg25Cys(R25C) 유전자 돌연변이와 연관된, 방법.
158. 실시형태 155에 있어서, 심근병증은 확장성 심근병증(DCM)인, 방법.
159. 실시형태 157에 있어서, DCM은 유전성 DCM인, 방법.
160. 실시형태 159에 있어서, 유전성 DMC는 TTN, LMNA, RBM20, SCN5A, MYH7, TNNT2 및 TPM1 돌연변이와 연관된, 방법.
161. 실시형태 158에 있어서, DCM은 부정맥유발 DCM인, 방법.
162. 실시형태 155에 있어서, 심부전은 박출률 보존 동반 심부전(heart failure with preserved ejection fraction: HFpEF), 박출률 감소 동반 심부전(heart failure with reduced ejection fraction: HFrEF), 급성 심부전 또는 만성 심부전의 악화인, 방법.
163. 실시형태 155에 있어서, 부정맥은 심실 빈맥(ventricular tachycardia: Vtac) 또는 심실 세동(ventricular fibrillation: Vfib)인, 방법.
164. 실시형태 155 내지 163 중 어느 하나에 있어서, 실시형태 1 내지 79 중 어느 하나의 올리고머 화합물, 실시형태 80 내지 100 중 어느 하나의 변형된 올리고뉴클레오타이드, 실시형태 101 내지 106 중 어느 하나의 집단, 실시형태 107 내지 145 중 어느 하나의 올리고머 듀플렉스, 실시형태 146 내지 149 중 어느 하나의 안티센스 작용제 또는 실시형태 150 내지 152 중 어느 하나의 약제학적 조성물은 대상체에서 심장 기능, 심혈관 사망, 심장 확장, 심장 섬유화, 저압 ECG, 확장기 칼슘 흡수, 박출률 (EF), 좌심실 박출률(LVEF), 좌심실 수축기말 용적 (LVESV), 좌심실 확장기말 용적(LVEDV), 승모판 유동 프로파일(mitral valve flow profile), 좌심실(LV) 변형, 좌심실(LV) 변형률, 경색 크기, 심부전 입원, 6분 보행 시험 (6MWT), 캔자스 대학 심근병증 설문지 점수(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Score: KCCQS), 심박수 또는 심장 박동을 개선시키는, 방법.
165. 세포에서 PLN의 발현을 감소시키는 방법으로서, 세포를 실시형태 1 내지 79 중 어느 하나의 올리고머 화합물, 실시형태 80 내지 100 중 어느 하나의 변형된 올리고뉴클레오타이드, 실시형태 101 내지 106 중 어느 하나의 집단, 실시형태 107 내지 145 중 어느 하나의 올리고머 듀플렉스, 실시형태 146 내지 149 중 어느 하나의 안티센스 작용제 또는 실시형태 150 내지 152 중 어느 하나의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
166. 실시형태 157에 있어서, 세포는 심장 세포인, 방법.
167. PLN과 연관된 질환의 치료를 위한, 실시형태 1 내지 79 중 어느 하나의 올리고머 화합물, 실시형태 80 내지 100 중 어느 하나의 변형된 올리고뉴클레오타이드, 실시형태 101 내지 106 중 어느 하나의 집단, 실시형태 107 내지 145 중 어느 하나의 올리고머 듀플렉스, 실시형태 146 내지 149 중 어느 하나의 안티센스 작용제 또는 실시형태 150 내지 152 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 용도.
168. PLN과 연관된 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 실시형태 1 내지 79 중 어느 하나의 올리고머 화합물, 실시형태 80 내지 100 중 어느 하나의 변형된 올리고뉴클레오타이드, 실시형태 101 내지 106 중 어느 하나의 집단, 실시형태 107 내지 145 중 어느 하나의 올리고머 듀플렉스, 실시형태 146 내지 149 중 어느 하나의 안티센스 작용제 또는 실시형태 150 내지 152 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 용도.
169. 실시형태 159 또는 160에 있어서, PLN과 연관된 질환은 심근병증, 심부전 또는 부정맥인, 용도.
170. 실시형태 169에 있어서, 심근병증은 유전성 심근병증인, 용도.
171. 실시형태 170에 있어서, 상기 유전성 심근병증은 p.Arg14del, Arg9Cys(R9C) 또는 Arg25Cys(R25C) 유전자 돌연변이와 연관된, 용도.
172. 실시형태 169에 있어서, 상기 심근병증은 확장성 심근병증(DCM)인, 용도.
173. 실시형태 172에 있어서, DCM은 유전성 DCM인, 용도.
174. 실시형태 173에 있어서, 유전성 DMC는 TTN, LMNA, RBM20, SCN5A, MYH7, TNNT2 및 TPM1 돌연변이와 연관된, 용도.
175. 실시형태 172에 있어서, DCM은 부정맥유발 DCM인, 용도.
176. 실시형태 169에 있어서, 심부전은 박출률 보존 동반 심부전(HFpEF), 박출률 감소 동반 심부전(HFrEF), 급성 심부전 또는 만성 심부전의 악화인, 용도.
177. 실시형태 176에 있어서, 부정맥은 심실 빈맥(Vtac) 또는 심실 세동(Vfib)인, 용도.
특정 올리고머 작용제 및 올리고머 화합물
특정 실시형태는 PLN 핵산에 표적화된 올리고머 작용제를 제공한다. 특정 실시형태에서, PLN 핵산은 뉴클레오사이드 118545001 내지 118565000으로부터 절단된, RefSeq 또는 GENBANK 수탁 번호 NM_002667.4 또는 NC_000006.12에 제시된 서열을 갖고, 이들 각각은 전체가 참조에 의해 포함된다. 특정 실시형태에서, 올리고머 작용제는 단일 가닥 올리고머 화합물이다. 특정 실시형태에서, 올리고머 작용제는 올리고머 듀플렉스이다.
특정 실시형태는 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물을 제공하며, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 PLN 핵산의 동일한 길이 부분과 적어도 80% 상보적이고, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 당 모이어티 및 변형된 뉴클레오사이드간 링키지로부터 선택된 적어도 하나의 변형을 갖는다. 특정 실시형태에서, PLN 핵산은 서열번호 1 또는 2의 핵염기 서열을 갖는다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 2의 핵염기
내의 동일한 길이 부분과 적어도 80% 상보적이다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 2의 핵염기 3341-3368, 4516-4533, 5498-5517, 14337-14357, 14569-14588, 14607-14631, 14683-14703, 14828-14848, 14939-14958, 15222-15243, 또는 15251-15273 내의 동일한 길이 부분과 적어도 80% 상보적이다. 특정 실시형태, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 2의 핵염기 5499-5514, 5500-5515, 5501-5516, 14686-14701, 14941-14956, 14942-14957 또는 15224-15239 내의 동일한 길이 부분과 적어도 80% 상보적이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 PLN 핵산의 동일한 길이 부분과 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100% 상보적이다.
특정 실시형태는 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물을 제공하며, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 15 내지 1712의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15 또는 적어도 16개의 인접한 핵염기를 포함한다.
특정 실시형태는 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물을 제공하며, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 15 내지 1712의 핵염기 서열 중 임의의 것의 핵염기 서열을 포함한다.
특정 실시형태는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물을 제공하며, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 15 내지 1712의 핵염기 서열 중 임의의 것의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는다.
특정 실시형태는 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물을 제공하며, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 45, 120, 185, 609, 675, 737 또는 752의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15 또는 적어도 16개의 인접한 핵염기를 포함한다.
특정 실시형태는 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물을 제공하며, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 45, 120, 185, 609, 675, 737 또는 752의 핵염기 서열 중 임의의 것의 핵염기 서열을 포함한다.
특정 실시형태는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물을 제공하며, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 45, 120, 185, 609, 675, 737, 또는 752의 핵염기 서열 중 임의의 것의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는다.
본 명세서에 제공된 올리고머 화합물 중 임의의 것에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 PLN 핵산의 동일한 길이 부분과 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100% 상보적일 수 있고, PLN 핵산은 서열번호 1 또는 2의 핵염기 서열을 갖는다.
본 명세서에 제공된 올리고머 화합물 중 임의의 것에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 25개, 10 내지 30개, 10 내지 50개, 12 내지 20개, 12 내지 25개, 12 내지 30개, 12 내지 50개, 13 내지 20개, 13 내지 25개, 13 내지 30개, 13 내지 50개, 14 내지 20개, 14 내지 25개, 14 내지 30개, 14 내지 50개, 15 내지 20개, 15 내지 25개, 15 내지 30개, 15 내지 50개, 16 내지 18개, 16 내지 20개, 16 내지 25개, 16 내지 30개, 16 내지 50개, 17 내지 20개, 17 내지 25개, 17 내지 30개, 17 내지 50개, 18 내지 20개, 18 내지 25개, 18 내지 30개, 18 내지 50개, 19 내지 20개, 19 내지 25개, 19 내지 30개, 19 내지 50개, 20 내지 25개, 20 내지 30개, 20 내지 50개, 21 내지 25개, 21 내지 30개, 21 내지 50개, 22 내지 25개, 22 내지 30개, 22 내지 50개, 23 내지 25개, 23 내지 30개 또는 23 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어질 수 있다.
본 명세서에 제공된 올리고머 화합물 중 임의의 것에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 변형된 당 모이어티는 이환식 당 모이어티, 예컨대 -O-CH2-; 및 -O-CH(CH3)-로부터 선택된 2'-4' 브리지를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 당 모이어티는 비-이환식 변형된 당 모이어티, 예컨대, 2'-MOE 당 모이어티 또는 2'-OMe 당 모이어티를 포함한다.
본 명세서에 제공된 올리고머 화합물 중 임의의 것에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드 화합물의 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 당 대용체를 포함할 수 있다.
본 명세서에 제공된 올리고머 화합물 중 임의의 것에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 뉴클레오사이드간 링키지는 변형된 뉴클레오사이드간 링키지, 예컨대, 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 변형된 뉴클레오사이드간 링키지일 수 있거나 변형된 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지일 수 있다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지일 수 있다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포다이에스터 또는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5 또는 적어도 6개의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지일 수 있다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16, 적어도 17 또는 적어도 18개의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지일 수 있다.
본 명세서에 제공된 올리고머 화합물 중 임의의 것에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 핵염기는 변형된 핵염기, 예컨대, 5-메틸사이토신일 수 있다. 특정 실시형태에서, 각각의 사이토신은 5-메틸사이토신이다.
본 명세서에 제공된 올리고머 화합물 중 임의의 것에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5 내지 12개의 인접한 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 데옥시 영역을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 데옥시 영역의 각각의 뉴클레오사이드는 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드이다. 특정 실시형태에서, 데옥시 영역은 7, 8, 9, 10 또는 7 내지 10개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 데옥시 영역에 바로 인접한 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 데옥시 영역은 1 내지 6개의 연결된 5'-영역 뉴클레오사이드로 이루어진 5'-영역이 5'-측면 상에 측접되고, 1 내지 6개의 연결된 3'-영역 뉴클레오사이드로 이루어진 3'-영역이 3'-측면 상에 측접되고; 5'-영역의 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함하고; 3'-영역의 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 3'-영역의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 5'-영역의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다.
특정 실시형태에서, 화합물은 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 185, 609 또는 752 중 어느 하나에 언급된 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이들로 이루어지고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드는,
10개의 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
3개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
3개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절
을 갖고; 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치되고; 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 cEt 뉴클레오사이드를 포함하고; 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 각각의 사이토신은 5-메틸사이토신이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다:
(서열번호 185),
여기서,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이며,
G = 구아닌 핵염기이고,
T = 티민 핵염기이며,
k = cEt 변형된 당 모이어티이며,
d = 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티이며,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이다.
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다:
(서열번호 752),
여기서,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이며,
G = 구아닌 핵염기이고,
T = 티민 핵염기이며,
k = cEt 변형된 당 모이어티이며,
d = 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티이며,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이다.
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다:
(서열번호 609),
여기서,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이며,
G = 구아닌 핵염기이고,
T = 티민 핵염기이며,
k = cEt 변형된 당 모이어티이며,
d = 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티이며,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이다.
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다:
(서열번호 45),
여기서,
A = 아데닌 핵염기이고,
G = 구아닌 핵염기이며, T = 티민 핵염기이고,
e = 2'-MOE 당 모이어티이며,
k = cEt 변형된 당 모이어티이며,
d = 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티이며,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이다.
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다:
(서열번호 737),
여기서,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이며,
G = 구아닌 핵염기이고,
T = 티민 핵염기이며,
e = 2'-MOE 당 모이어티이며,
k = cEt 변형된 당 모이어티이며,
d = 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티이며,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이다.
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다:
(서열번호 120),
여기서,
A = 아데닌 핵염기이고,
G = 구아닌 핵염기이며,
T = 티민 핵염기이고,
e = 2'-MOE 당 모이어티이며,
k = cEt 변형된 당 모이어티이며,
d = 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티이며,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이다.
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다:
(서열번호 675),
여기서,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이며,
G = 구아닌 핵염기이고,
T = 티민 핵염기이며,
e = 2'-MOE 당 모이어티이며,
k = cEt 변형된 당 모이어티이며,
d = 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티이며,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이다.
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 접합체기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 접합체 링커 및 접합체 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 단일 결합으로 이루어지고, 접합체 링커는 절단 가능하며, 접합체 링커는 1 내지 3개의 링커-뉴클레오사이드를 포함하고, 접합체 링커는 어떠한 링커 뉴클레오사이드를 포함하지 않으며, 접합체기는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 5'-단부에서 변형된 올리고뉴클레오타이드에 부착되거나 접합체기는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 3'-단부에서 변형된 올리고뉴클레오타이드에 부착된다.
특정 실시형태에서, 접합체기는 TfR1 및 CD71이라고도 공지된 트랜스페린 수용체(TfR)에 대한 친화도를 갖는 세포-표적화 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 항-TfR1 항체 또는 이의 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 TfR1에 결합할 수 있는 단백질 또는 펩타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 TfR1에 결합할 수 있는 압타머를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 C22 알킬, C20 알킬, C16 알킬, C10 알킬, C21 알킬, C19 알킬, C18 알킬, C15 알킬, C14 알킬, C13 알킬, C12 알킬, C11 알킬, C9 알킬, C8 알킬, C7 알킬, C6 알킬, C5 알킬, C22 알켄일, C20 알켄일, C16 알켄일, C10 알켄일, C21 알켄일, C19 알켄일, C18 알켄일, C15 알켄일, C14 알켄일, C13 알켄일, C12 알켄일, C11 알켄일, C9 알켄일, C8 알켄일, C7 알켄일, C6 알켄일 또는 C5 알켄일 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 C22 알킬, C20 알킬, C16 알킬, C10 알킬, C21 알킬, C19 알킬, C18 알킬, C15 알킬, C14 알킬, C13 알킬, C12 알킬, C11 알킬, C9 알킬, C8 알킬, C7 알킬, C6 알킬 및 C5 알킬 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있고, 여기서 알킬 쇄는 하나 이상의 불포화 결합을 갖는다.
특정 실시형태에서, 접합체기는 하기 구조를 갖는다:
.
특정 실시형태에서, 접합체기는 6-팔미트아미도헥실 포스페이트이다. 특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드의 5'-말단 OH에 부착된 6-팔미트아미도헥실 포스페이트 접합체기를 포함한다.
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다:
(서열번호 45),
여기서,
A = 아데닌 핵염기이고,
G = 구아닌 핵염기이며,
T = 티민 핵염기이고,
e = 2'-MOE 당 모이어티이며,
k = cEt 변형된 당 모이어티이며,
d = 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티이며,
o = 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이고,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고,
이다.
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다:
(서열번호 609),
여기서,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이며,
G = 구아닌 핵염기이고,
T = 티민 핵염기이며,
k = cEt 변형된 당 모이어티이며,
d = 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티이며,
o = 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이고,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고,
이다.
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다:
,
여기서,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이며,
G = 구아닌 핵염기이고,
T = 티민 핵염기이며,
k = cEt 변형된 당 모이어티이며,
d = 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티이며,
o = 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이고,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고,
이다.
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다:
(서열번호 120),
여기서,
A = 아데닌 핵염기이고,
G = 구아닌 핵염기이며,
T = 티민 핵염기이고,
e = 2'-MOE 당 모이어티이며,
k = cEt 변형된 당 모이어티이며,
d = 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티이며,
o = 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이다.
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고,
이다.
특정 올리고머 화합물
접합체기 및 하기 화학 구조를 포함하는 올리고머 화합물 또는 이의 염:
.
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 나트륨염 또는 칼륨염이다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 TfR1 및 CD71이라고도 공지된 트랜스페린 수용체(TfR)에 대한 친화도를 갖는 세포-표적화 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 항-TfR1 항체 또는 이의 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 TfR1에 결합할 수 있는 단백질 또는 펩타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 TfR1에 결합할 수 있는 압타머를 포함한다.
접합체기 및 하기 화학 구조를 포함하는 올리고머 화합물 또는 이의 염:
.
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 나트륨염 또는 칼륨염이다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 TfR1 및 CD71이라고도 공지된 트랜스페린 수용체(TfR)에 대한 친화도를 갖는 세포-표적화 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 항-TfR1 항체 또는 이의 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 TfR1에 결합할 수 있는 단백질 또는 펩타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 TfR1에 결합할 수 있는 압타머를 포함한다.
접합체기 및 하기 화학 구조를 포함하는 올리고머 화합물 또는 이의 염:
.
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 나트륨염 또는 칼륨염이다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 TfR1 및 CD71이라고도 공지된 트랜스페린 수용체(TfR)에 대한 친화도를 갖는 세포-표적화 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 항-TfR1 항체 또는 이의 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 TfR1에 결합할 수 있는 단백질 또는 펩타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 TfR1에 결합할 수 있는 압타머를 포함한다.
접합체기 및 하기 화학 구조를 포함하는 올리고머 화합물 또는 이의 염:
.
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 나트륨염 또는 칼륨염이다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 TfR1 및 CD71이라고도 공지된 트랜스페린 수용체(TfR)에 대한 친화도를 갖는 세포-표적화 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 항-TfR1 항체 또는 이의 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 TfR1에 결합할 수 있는 단백질 또는 펩타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 TfR1에 결합할 수 있는 압타머를 포함한다.
접합체기 및 하기 화학 구조를 포함하는 올리고머 화합물 또는 이의 염:
.
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 나트륨염 또는 칼륨염이다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 TfR1 및 CD71이라고도 공지된 트랜스페린 수용체(TfR)에 대한 친화도를 갖는 세포-표적화 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 항-TfR1 항체 또는 이의 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 TfR1에 결합할 수 있는 단백질 또는 펩타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 TfR1에 결합할 수 있는 압타머를 포함한다.
접합체기 및 하기 화학 구조를 포함하는 올리고머 화합물 또는 이의 염:
.
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 나트륨염 또는 칼륨염이다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 TfR1 및 CD71이라고도 공지된 트랜스페린 수용체(TfR)에 대한 친화도를 갖는 세포-표적화 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 항-TfR1 항체 또는 이의 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 TfR1에 결합할 수 있는 단백질 또는 펩타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 TfR1에 결합할 수 있는 압타머를 포함한다.
접합체기 및 하기 화학 구조를 포함하는 올리고머 화합물 또는 이의 염:
.
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 나트륨염 또는 칼륨염이다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 TfR1 및 CD71이라고도 공지된 트랜스페린 수용체(TfR)에 대한 친화도를 갖는 세포-표적화 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 항-TfR1 항체 또는 이의 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 TfR1에 결합할 수 있는 단백질 또는 펩타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 TfR1에 결합할 수 있는 압타머를 포함한다.
특정 올리고머 듀플렉스
특정 실시형태는 제1 올리고머 화합물 및 제2 올리고머 화합물을 포함하는 올리고머 듀플렉스에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 올리고머 듀플렉스는,
8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제1 올리고머 화합물로서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 2의 서열번호 2의 핵염기
내의 동일한 길이 부분과 적어도 80% 상보적인, 상기 제1 올리고머 화합물; 및
8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제2 올리고머 화합물로서, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 동일한 길이 부분과 적어도 90% 상보적인 적어도 8개의 핵염기의 상보적인 영역을 포함하는, 상기 제2 올리고머 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 올리고머 듀플렉스는,
8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제1 올리고머 화합물로서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 2의 핵염기 3341-3368, 4516-4533, 5498-5517, 14337-14357, 14569-14588, 14607-14631, 14683-14703, 14828-14848, 14939-14958, 15222-15243, 또는 15251-15273 내의 동일한 길이 부분과 적어도 80% 상보적인, 상기 제1 올리고머 화합물; 및
8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제2 올리고머 화합물로서, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 동일한 길이 부분과 적어도 90% 상보적인 적어도 8개의 핵염기의 상보적인 영역을 포함하는, 상기 제2 올리고머 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 올리고머 듀플렉스는,
8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제1 올리고머 화합물로서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 15 내지 1712 중 임의의 것의 핵염기 서열의 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15 또는 적어도 16개의 인접한 핵염기를 포함하고, 각각의 티민이 우라실로 대체된, 상기 제1 올리고머 화합물; 및
8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제2 올리고머 화합물로서, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 동일한 길이 부분과 적어도 90% 상보적인 적어도 8개의 핵염기의 상보적인 영역을 포함하는, 상기 제2 올리고머 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 제1 올리고머 화합물은 안티센스 화합물이다. 특정 실시형태에서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드는 안티센스 올리고뉴클레오타이드이다. 특정 실시형태에서, 제2 올리고머 화합물은 센스 화합물이다. 특정 실시형태에서, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 센스 올리고뉴클레오타이드이다.
특정 실시형태에서, 올리고머 듀플렉스는,
14 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제1 올리고머 화합물로서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 15 내지 1712 중 임의의 것의 핵염기 서열을 포함하고, 각각의 티민은 우라실로 대체된, 상기 제1 올리고머 화합물; 및
14 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제2 올리고머 화합물로서, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 동일한 길이 부분과 적어도 90% 상보적인 적어도 16개의 핵염기의 상보적인 영역을 포함하는, 상기 제2 올리고머 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 제1 올리고머 화합물은 안티센스 화합물이다. 특정 실시형태에서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드는 안티센스 올리고뉴클레오타이드이다. 특정 실시형태에서, 제2 올리고머 화합물은 센스 화합물이다. 특정 실시형태에서, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 센스 올리고뉴클레오타이드이다.
특정 실시형태에서, 올리고머 듀플렉스는,
19 내지 29개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제1 올리고머 화합물로서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 1713 내지 2024 중 임의의 것의 핵염기 서열의 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16, 적어도 17, 적어도 18, 적어도 19, 적어도 20, 적어도 21, 적어도 22 또는 적어도 23개의 인접한 핵염기를 포함하는, 상기 제1 올리고머 화합물; 및
15 내지 29개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제2 올리고머 화합물로서, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 동일한 길이 부분과 적어도 90% 상보적인 적어도 8개의 핵염기의 상보적인 영역을 포함하는, 상기 제2 올리고머 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 제1 올리고머 화합물은 안티센스 화합물이다. 특정 실시형태에서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드는 안티센스 올리고뉴클레오타이드이다. 특정 실시형태에서, 제2 올리고머 화합물은 센스 화합물이다. 특정 실시형태에서, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 센스 올리고뉴클레오타이드이다.
특정 실시형태에서, 올리고머 듀플렉스는,
19 내지 29개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제1 올리고머 화합물로서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 1713 내지 2024 중 임의의 것의 핵염기 서열의 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16, 적어도 17, 적어도 18, 적어도 19, 적어도 20, 적어도 21, 적어도 22 또는 적어도 23개의 인접한 핵염기를 포함하는, 상기 제1 올리고머 화합물; 및
15 내지 29개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제2 올리고머 화합물로서, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 2025 내지 2336 중 임의의 것의 핵염기 서열의 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16, 적어도 17, 적어도 18, 적어도 19, 적어도 20 또는 적어도 21개의 인접한 핵염기를 포함하고, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 동일한 길이 부분과 적어도 90% 상보적인, 상기 제2 올리고머 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 제1 올리고머 화합물은 안티센스 화합물이다. 특정 실시형태에서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드는 안티센스 올리고뉴클레오타이드이다. 특정 실시형태에서, 제2 올리고머 화합물은 센스 화합물이다. 특정 실시형태에서, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 센스 올리고뉴클레오타이드이다.
특정 실시형태에서, 올리고머 듀플렉스는,
23개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제1 올리고머 화합물로서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 1713 내지 2024 중 임의의 것의 핵염기 서열로 이루어진, 상기 제1 올리고머 화합물; 및
21개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제2 올리고머 화합물로서, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 2025 내지 2336 중 임의의 것의 핵염기 서열로 이루어지고, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 동일한 길이 부분과 적어도 90% 상보적인, 상기 제2 올리고머 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 제1 올리고머 화합물은 안티센스 화합물이다. 특정 실시형태에서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드는 안티센스 올리고뉴클레오타이드이다. 특정 실시형태에서, 제2 올리고머 화합물은 센스 화합물이다. 특정 실시형태에서, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 센스 올리고뉴클레오타이드이다.
특정 실시형태에서, 올리고머 듀플렉스는 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제1 올리고머 화합물을 포함하고, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 1의 핵염기
내의 동일한 길이 부분과 적어도 80% 상보적, 예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 상보적이다.
특정 실시형태에서, 올리고머 듀플렉스는 19 내지 29개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제1 올리고머 화합물 및 15 내지 29개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제2 올리고머 화합물을 포함하고, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열 및 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열 각각은 서열번호
에 언급된 하기 핵염기 서열 쌍 중 임의의 것의 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16, 적어도 17, 적어도 18, 적어도 19, 적어도 20, 적어도 21, 적어도 22 또는 적어도 23개의 인접한 핵염기를 포함하고, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 그 쌍에 언급된 제1 서열번호의 핵염기 서열을 포함하고, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 그 쌍에 언급된 제2 서열번호의 핵염기 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 제1 올리고머 화합물은 안티센스 화합물이다. 특정 실시형태에서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드는 안티센스 올리고뉴클레오타이드이다. 특정 실시형태에서, 제2 올리고머 화합물은 센스 화합물이다. 특정 실시형태에서, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 센스 올리고뉴클레오타이드이다.
특정 실시형태에서, 올리고머 듀플렉스는 19 내지 29개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제1 올리고머 화합물 및 15 내지 29개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제2 올리고머 화합물을 포함하고, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호
에 언급된 하기 핵염기 서열 쌍 중 임의의 것을 포함하고, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 그 쌍에 언급된 제1 서열번호의 핵염기 서열을 포함하고, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 그 쌍에 언급된 제2 서열번호의 핵염기 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 제1 올리고머 화합물은 안티센스 화합물이다. 특정 실시형태에서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드는 안티센스 올리고뉴클레오타이드이다. 특정 실시형태에서, 제2 올리고머 화합물은 센스 화합물이다. 특정 실시형태에서, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 센스 올리고뉴클레오타이드이다.
특정 실시형태에서, 올리고머 듀플렉스는 23개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제1 올리고머 화합물 및 21개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제2 올리고머 화합물을 포함하고, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호
에 언급된 하기 핵염기 서열 쌍 중 임의의 것으로 이루어지고, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 그 쌍에 언급된 제1 서열번호의 핵염기 서열을 포함하고, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 그 쌍에 언급된 제2 서열번호의 핵염기 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 제1 올리고머 화합물은 안티센스 화합물이다. 특정 실시형태에서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드는 안티센스 올리고뉴클레오타이드이다. 특정 실시형태에서, 제2 올리고머 화합물은 센스 화합물이다. 특정 실시형태에서, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 센스 올리고뉴클레오타이드이다.
본 명세서에 기재된 올리고머 듀플렉스 중 임의의 것에서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드 및/또는 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함할 수 있다. 적합한 변형된 당 모이어티의 예는 이환식 당 모이어티, 예컨대, -O-CH2-; 및 -O CH(CH3)-로부터 선택된 2'-4' 브리지 및 비-이환식 당 모이어티, 예컨대, 2'-MOE 당 모이어티, 2'-F 당 모이어티, 2'-OMe 당 모이어티 또는 2'-NMA 당 모이어티를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드 및/또는 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드의 적어도 80%, 적어도 90% 또는 100%는 2'-F 및 2'-OMe로부터 선택된 변형된 당 모이어티를 포함한다.
본 명세서에 기재된 올리고머 듀플렉스 중 임의의 것에서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드 및/또는 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 당 대용체를 포함할 수 있다. 적합한 당 대용체의 예는 몰폴리노, 펩타이드 핵산(peptide nucleic acid: PNA), 글리콜 핵산(GNA) 및 비잠금 핵산(unlocked nucleic acid: UNA)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 GNA일 수 있는 당 대용체를 포함한다.
본 명세서에 기재된 올리고머 듀플렉스 중 임의의 것에서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드 및/또는 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 뉴클레오사이드간 링키지는 변형된 뉴클레오사이드간 링키지를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 변형된 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이다. 특정 실시형태에서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 5' 단부 및/또는 3' 단부로부터의 제1, 제2 또는 제3 뉴클레오사이드간 링키지 중 적어도 하나는 포스포로티오에이트 링키지를 포함한다. 특정 실시형태에서, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 5' 단부 및/또는 3' 단부로부터의 제1, 제2 또는 제3 뉴클레오사이드간 링키지 중 적어도 하나는 포스포로티오에이트 링키지를 포함한다.
본 명세서에 기재된 올리고머 듀플렉스 중 임의의 것에서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드 및/또는 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 올리고머 듀플렉스 중 임의의 것에서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드 및/또는 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 뉴클레오사이드간 링키지는 메실 포스포르아미데이트 뉴클레오사이드간 링키지를 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 올리고머 듀플렉스 중 임의의 것에서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드 및/또는 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포다이에스터 또는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 본 명세서에 기재된 올리고머 듀플렉스 중 임의의 것에서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드 및/또는 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포다이에스터, 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 또는 메실 포스포르아미데이트 뉴클레오사이드간 링키지로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
본 명세서에 기재된 올리고머 듀플렉스 중 임의의 것에서, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 일 수 있되, 각각의 "o"는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내는, 올리고머 듀플렉스.
본 명세서에 기재된 올리고머 듀플렉스 중 임의의 것에서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드 및/또는 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 핵염기는 변형된 핵염기일 수 있다. 특정 실시형태에서, 변형된 핵염기는 5-메틸사이토신이다.
본 명세서에 기재된 올리고머 듀플렉스 중 임의의 것에서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드의 5' 위치에 부착된 안정화된 포스페이트기를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 안정화된 포스페이트기는 사이클로프로필 포스포네이트 또는 (E)-비닐 포스포네이트를 포함한다.
본 명세서에 기재된 올리고머 듀플렉스 중 임의의 것에서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드는 접합체기를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 접합체 링커 및 접합체 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 5'-단부에서 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드에 부착된다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 3'-단부에서 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드에 부착된다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 N-아세틸 갈락토사민을 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 TfR1 및 CD71이라고도 공지된 트랜스페린 수용체(TfR)에 대한 친화도를 갖는 세포-표적화 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 항-TfR1 항체 또는 이의 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 TfR1에 결합할 수 있는 단백질 또는 펩타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 TfR1에 결합할 수 있는 압타머를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 C22 알킬, C20 알킬, C16 알킬, C10 알킬, C21 알킬, C19 알킬, C18 알킬, C15 알킬, C14 알킬, C13 알킬, C12 알킬, C11 알킬, C9 알킬, C8 알킬, C7 알킬, C6 알킬, C5 알킬, C22 알켄일, C20 알켄일, C16 알켄일, C10 알켄일, C21 알켄일, C19 알켄일, C18 알켄일, C15 알켄일, C14 알켄일, C13 알켄일, C12 알켄일, C11 알켄일, C9 알켄일, C8 알켄일, C7 알켄일, C6 알켄일 또는 C5 알켄일 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 C22 알킬, C20 알킬, C16 알킬, C10 알킬, C21 알킬, C19 알킬, C18 알킬, C15 알킬, C14 알킬, C13 알킬, C12 알킬, C11 알킬, C9 알킬, C8 알킬, C7 알킬, C6 알킬 및 C5 알킬 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있고, 여기서 알킬 쇄는 하나 이상의 불포화 결합을 갖는다.
본 명세서에 기재된 올리고머 듀플렉스 중 임의의 것에서, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 접합체기를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 접합체 링커 및 접합체 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 5'-단부에서 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드에 부착된다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 3'-단부에서 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드에 부착된다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 N-아세틸 갈락토사민을 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 TfR1 및 CD71이라고도 공지된 트랜스페린 수용체(TfR)에 대한 친화도를 갖는 세포-표적화 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 항-TfR1 항체 또는 이의 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 TfR1에 결합할 수 있는 단백질 또는 펩타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 TfR1에 결합할 수 있는 압타머를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 C22 알킬, C20 알킬, C16 알킬, C10 알킬, C21 알킬, C19 알킬, C18 알킬, C15 알킬, C14 알킬, C13 알킬, C12 알킬, C11 알킬, C9 알킬, C8 알킬, C7 알킬, C6 알킬, C5 알킬, C22 알켄일, C20 알켄일, C16 알켄일, C10 알켄일, C21 알켄일, C19 알켄일, C18 알켄일, C15 알켄일, C14 알켄일, C13 알켄일, C12 알켄일, C11 알켄일, C9 알켄일, C8 알켄일, C7 알켄일, C6 알켄일 또는 C5 알켄일 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시형태에서, 접합체기는 C22 알킬, C20 알킬, C16 알킬, C10 알킬, C21 알킬, C19 알킬, C18 알킬, C15 알킬, C14 알킬, C13 알킬, C12 알킬, C11 알킬, C9 알킬, C8 알킬, C7 알킬, C6 알킬 및 C5 알킬 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있고, 여기서 알킬 쇄는 하나 이상의 불포화 결합을 갖는다.
특정 실시형태에서, 안티센스 작용제는 안티센스 화합물을 포함하고, 이것은 본 명세서에 기재된 올리고머 화합물 또는 올리고머 듀플렉스를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 올리고머 화합물 또는 올리고머 듀플렉스를 포함할 수 있는 안티센스 작용제는 RISC/Ago2의 활성화를 통해 PLN 핵산의 양을 감소시킬 수 있는 RNAi 작용제이다.
특정 실시형태는 2개 이상의 올리고머 듀플렉스를 포함하는 올리고머 작용제를 제공한다. 특정 실시형태에서, 올리고머 작용제는 본 명세서에 기재된 올리고머 듀플렉스 중 임의의 것 중 2개 이상을 포함한다. 특정 실시형태에서, 올리고머 작용제는 2개 이상의 동일한 올리고머 듀플렉스를 포함하는데, 이것은 본 명세서에 기재된 올리고머 듀플렉스 중 임의의 것일 수 있다. 특정 실시형태에서, 2개 이상의 올리고머 듀플렉스는 함께 연결된다. 특정 실시형태에서, 2개 이상의 올리고머 듀플렉스는 함께 공유 연결된다. 특정 실시형태에서, 2개 이상의 올리고머 듀플렉스의 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 함께 공유 연결된다. 특정 실시형태에서, 2개 이상의 올리고머 듀플렉스의 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 이들의 3' 단부에서 함께 공유 연결된다. 특정 실시형태에서, 2개 이상의 올리고머 듀플렉스는 글리콜 링커, 예컨대, 테트라에틸렌 글리콜 링커에 의해서 함께 공유 연결된다.
I.
특정 올리고뉴클레오타이드
특정 실시형태에서, 본 명세서에는 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물이 제공된다. 올리고뉴클레오타이드는 비변형된 올리고뉴클레오타이드(RNA 또는 DNA)일 수 있거나, 변형된 올리고뉴클레오타이드일 수 있다. 변형된 올리고뉴클레오타이드는 비변형된 RNA 또는 DNA에 비해 적어도 하나의 변형을 포함한다. 즉, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드(변형된 당 모이어티 및/또는 변형된 핵염기 포함) 및/또는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 링키지를 포함한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 사용하기에 적합한 특정 변형된 뉴클레오사이드 및 변형된 뉴클레오사이드간 링키지는 하기에 기재되어 있다.
A.
특정 변형된 뉴클레오사이드
변형된 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티 또는 변형된 핵염기 또는 변형된 당 모이어티 및 변형된 핵염기 둘 다를 포함한다. 하기 변형된 당 모이어티 및/또는 하기 변형된 핵염기를 포함하는 특정 실시형태에서, 변형된 뉴클레오사이드는 변형된 올리고뉴클레오타이드에 혼입될 수 있다.
1.
특정 당 모이어티
특정 실시형태에서, 변형된 당 모이어티는 비-이환식 변형된 당 모이어티이다. 특정 실시형태에서, 변형된 당 모이어티는 이환식 또는 삼환식 당 모이어티이다. 특정 실시형태에서, 변형된 당 모이어티는 당 대용체이다. 이러한 당 대용체는 변형된 당 모이어티의 다른 유형의 것에 상응하는 하나 이상의 치환을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 변형된 당 모이어티는 하나 이상의 치환기를 갖는 퓨라노실 고리를 포함하는 비-이환식 변형된 당 모이어티이고, 이들 치환기 중 어느 것도 이환식 구조를 형성하도록 퓨라노실 고리의 2개의 원자를 브리징하지 않는다. 이러한 비-브리징 치환기는 2', 3', 4' 및/또는 5' 위치에서의 치환기(이들로 제한되지 않음)를 포함하는 퓨라노실의 임의의 위치에 있을 수 있다. 특정 실시형태에서, 비-이환식 변형된 당 모이어티의 하나 이상의 비-브리징 치환기는 분지형이다.
비-이환식 변형된 당 모이어티에 적합한 2'-치환기의 예는 2'-F, 2'-OCH3("OMe" 또는 "O-메틸") 및 2'-O(CH2)2OCH3("MOE" 또는 "O-메톡시에틸")을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 2'-치환기는 할로, 알릴, 아미노, 아지도, SH, CN, OCN, CF3, OCF3, O-C1-C10 알콕시, O-C1-C10 치환된 알콕시, O-C1-C10 알킬, O-C1-C10 치환된 알킬, S-알킬, N(Rm)-알킬, O-알켄일, S-알켄일, N(Rm)-알켄일, O-알킨일, S-알킨일, N(Rm)-알킨일, O-알킬렌일-O-알킬, 알킨일, 알크아릴, 아르알킬, O-알크아릴, O-아르알킬, O(CH2)2SCH3, O(CH2)2ON(Rm)(Rn) 또는 OCH2C(=O)-N(Rm)(Rn)(식 중, 각각의 Rm 및 Rn은 독립적으로, H, 아미노 보호기 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬임), -O(CH2)2ON(CH3)2 ("DMAOE"), 2'-O(CH2)2O(CH2)2N(CH3)2("DMAEOE") 및 미국 특허 제6,531,584호(Cook 등); 미국 특허 제5,859,221호(Cook 등); 및 미국 특허 제6,005,087호(Cook 등)에 기재된 2'-치환기로부터 선택된다. 이들 2'-치환기의 특정 실시형태는 하이드록실, 아미노, 알콕시, 카복시, 벤질, 페닐, 나이트로(NO2), 티올, 티오알콕시, 티오알킬, 할로겐, 알킬, 아릴, 알켄일 및 알킨일로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다. 특정 실시형태에서, 비-이환식의 변형된 당 모이어티는 3'-위치에 치환기를 포함한다. 변형된 당 모이어티의 3'-위치에 적합한 치환기의 예는 알콕시(예를 들어, 메톡시), 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 비-이환식의 변형된 당 모이어티는 4'-위치에 치환기를 포함한다. 비-이환식 변형된 당 모이어티에 적합한 4'-치환기의 예는 알콕시(예를 들어, 메톡시), 알킬 및 WO 2015/106128(Manoharan 등)에 기재된 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 비-이환식 변형된 당 모이어티에 적합한 5'-치환기의 예는 5-메틸(R 또는 S), 5'-바이닐, 에틸 및 5'-메톡시를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 비-이환식 변형된 당 모이어티는 하나 초과의 비-브리징 당 치환기, 예를 들어 2'-F-5'-메틸 당 모이어티 및 WO 2008/101157(Migawa 등) 및 US2013/0203836(Rajeev 등)에 기재된 변형된 당 모이어티 및 변형된 뉴클레오사이드를 포함한다.
특정 실시형태에서, 2'-치환된 비-이환식 변형된 뉴클레오사이드는 F, NH2, N3, OCF3, OCH3, O(CH2)3NH2, CH2CH=CH2, OCH2CH=CH2, OCH2CH2OCH3, O(CH2)2SCH3, O(CH2)2ON(Rm)(Rn), O(CH2)2O(CH2)2N(CH3)2 및 N-치환된 아세트아마이드(OCH2C(=O)-N(Rm)(Rn))(여기서, Rm 및 Rn은 각각 독립적으로 H, 아미노 보호기, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬임)로부터 선택된 비-브리징 2'-치환기를 포함하는 당 모이어티를 포함한다.
특정 실시형태에서, 2'-치환된 뉴클레오사이드 비-이환식 변형된 뉴클레오사이드는 F, OCF3, OCH3, OCH2CH2OCH3, O(CH2)2SCH3, O(CH2)2ON(CH3)2, O(CH2)2O(CH2)2N(CH3)2, O(CH2)2ON(CH3)2("DMAOE"), OCH2OCH2N(CH2)2 ("DMAEOE") 및 OCH2C(=O)-N(H)CH3("NMA")로부터 선택된 비-브리징 2'-치환기를 포함하는 당 모이어티를 포함한다.
특정 실시형태에서, 2'-치환된 비-이환식 변형된 뉴클레오사이드는 F, OCH3 및 OCH2CH2OCH3로부터 선택된 비-브리징 2'-치환기를 포함하는 당 모이어티를 포함한다.
특정 실시형태에서, 변형된 퓨라노실 당 모이어티 및 이러한 변형된 퓨라노실 당 모이어티를 도입한 뉴클레오사이드는 이성질체 배위로 추가로 정의된다. 예를 들어, 2'-데옥시퓨라노실 당 모이어티는 자연 발생 β-D-데옥시리보실 배위가 아닌 7개의 이성질체 배위로 존재할 수 있다. 이러한 변형된 당 모이어티는 예를 들어, 본 명세서에 참조에 의해 포함된 WO 2019/157531에 기재되어 있다. 2'-변형된 당 모이어티는 2'-데옥시퓨라노실 당 모이어티에 비해서 2'-위치에 추가적인 입체중심을 갖기 때문에; 이러한 당 모이어티는 총 16개의 가능한 이성질체 배위를 갖는다. 본 명세서에 기재된 2'-변형된 당 모이어티는 달리 제시되지 않는 한 β-D-리보실 이성질체 배위로 존재한다.
자연 발생 핵산에서, 당은 다른 3'에서 5'에 연결되어 있다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 대안적인 위치에, 예를 들어, 2' 또는 역전된 5'에서 3'에 연결된 하나 이상의 뉴클레오사이드 또는 당 모이어티를 포함한다. 예를 들어, 링키지가 2' 위치에 존재하는 경우, 2'-치환기가 대신에 3'-위치에 존재할 수 있다.
특정 변형된 당 모이어티는 퓨라노실 고리의 2개의 원자를 브리징하여 제2 고리를 형성하여, 이환식 당 모이어티를 생성시키는 치환기를 포함한다. 이러한 이환식 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드는 이환식 뉴클레오사이드(BNA), 잠금(locked) 뉴클레오사이드, 또는 입체배좌적으로 구속된 뉴클레오타이드(CRN)라고 지칭되어 왔다. 특정 이러한 화합물은 미국 특허 공개 제2013/0190383호; 및 PCT 공개 제WO 2013/036868호에 기재되어 있다. 이러한 특정 실시형태에서, 이환식 당 모이어티는 4'와 2'의 퓨라노스 고리 원자 사이에 브리지를 포함한다. 특정 이러한 실시형태에서, 푸라노스는 리보스 고리이다. 이러한 4' 내지 2' 브리징 당 치환기의 예는 4'-CH2-2', 4'-(CH2)2-2', 4'-(CH2)3-2', 4'-CH2-O-2'("LNA"), 4'-CH2-S-2', 4'-(CH2)2-O-2' ("ENA"), 4'-CH(CH3)-O-2'("구속된 에틸" 또는 "cEt"라고 지칭됨), 4'-CH2-O-CH2-2', 4'-CH2-N(R)-2', 4'-CH(CH2OCH3)-O-2'("구속된 MOE" 또는 "cMOE") 및 이의 유사체(예를 들어, U.S. 7,399,845(Seth 등), U.S. 7,569,686(Bhat 등), U.S. 7,741,457(Swayze 등) 및 U.S. 8,022,193(Swayze 등)), 4'-C(CH3)(CH3)-O-2' 및 이의 유사체(예를 들어, U.S. 8,278,283(Seth 등)), 4'-CH2-N(OCH3)-2' 및 이의 유사체(예를 들어, U.S. 8,278,425(Prakash 등)), 4'-CH2-O-N(CH3)-2'(예를 들어, U.S. 7,696,345(Allerson 등) 및 U.S. 8,124,745(Allerson 등)), 4'-CH2-C-(H)(CH3)-2'(예를 들어, 문헌[Zhou, et al., J. Org. Chem.,2009, 74, 118-134] 참조), 4'-CH2-C-(=CH2)-2' 및 이의 유사체(예를 들어, U.S. 8,278,426(Seth 등)), 4'-C(RaRb)-N(R)-O-2', 4'-C(RaRb)-O-N(R)-2', 4'-CH2-O-N(R)-2' 및 4'-CH2-N(R)-O-2'(여기서, R, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 보호기 또는 C1-C12 알킬임)(예를 들어, U.S. 7,427,672(Imanishi 등))을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 이러한 4' 내지 2' 브리지는 독립적으로 -[C(Ra)(Rb)]n-, -[C(Ra)(Rb)]n-O-, C(Ra)=C(Rb)-, C(Ra)=N-, C(=NRa)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -Si(Ra)2-, -S(=O)x- 및 N(Ra)-로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 연결된 기를 포함하고;
식 중,
x는 0, 1 또는 2이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 보호기, 하이드록실, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, 치환된 C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, 치환된 C2-C12 알킨일, C5-C20 아릴, 치환된 C5-C20 아릴, 헤테로사이클 라디칼, 치환된 헤테로사이클 라디칼, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, C5-C7 지환식 라디칼, 치환된 C5-C7 지환식 라디칼, 할로겐, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, COOJ1, 아실(C(=O)-H), 치환된 아실, CN, 설포닐(S(=O)2-J1) 또는 설폭실(S(=O)-J1)이고; J1 및 J2는 각각 독립적으로 H, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, 치환된 C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, 치환된 C2-C12 알킨일, C5-C20 아릴, 치환된 C5-C20 아릴, 아실(C(=O)-H), 치환된 아실, 헤테로사이클 라디칼, 치환된 헤테로사이클 라디칼, C1-C12 아미노알킬, 치환된 C1-C12 아미노알킬 또는 보호기이다.
추가적인 이환식 당 모이어티는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌[Freier et al., Nucleic Acids Research, 1997, 25(22), 4429-4443, Albaek et al., J. Org. Chem., 2006, 71, 7731-7740, Singh et al., Chem. Commun., 1998, 4, 455-456; Koshkin et al., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630; Wahlestedt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2000, 97, 5633-5638; Kumar et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222; Singh et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039; Srivastava et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 8362-8379; Elayadi et al., Curr. Opinion Invens. Drugs, 2001, 2, 558-561; Braasch et al., Chem. Biol., 2001, 8, 1-7; Orum et al., Curr. Opinion Mol. Ther., 2001, 3, 239-243]; U.S. 7,053,207(Wengel 등); U.S. 6,268,490(Imanishi 등); U.S. 6,770,748(Imanishi 등); U.S. RE44,779(Imanishi 등); U.S. 6,794,499(Wengel 등); U.S. 6,670,461(Wengel 등); U.S. 7,034,133(Wengel 등); U.S. 8,080,644(Wengel 등); U.S. 8,034,909(Wengel 등); U.S. 8,153,365(Wengel 등); U.S. 7,572,582(Wengel 등); 및 U.S. 6,525,191(Ramasamy 등); WO 2004/106356(Torsten 등); WO 1999/014226(Wengel 등); WO 2007/134181(Seth 등); U.S. 7,547,684(Seth 등); U.S. 7,666,854(Seth 등); U.S. 8,088,746(Seth 등); U.S. 7,750,131(Seth 등); U.S. 8,030,467(Seth 등); U.S. 8,268,980(Seth 등); U.S. 8,546,556(Seth 등); U.S. 8,530,640(Seth 등); U.S. 9,012,421(Migawa 등); U.S. 8,501,805(Seth 등); 및 US 2008/0039618(Allerson 등) 및 US2015/0191727(Migawa 등)을 참조하기 바란다. 특정 실시형태에서, 이러한 이환식 당 모이어티를 도입한 이환식 당 모이어티 및 뉴클레오사이드는 이성질체 배위로 추가로 정의된다. 예를 들어, (본 명세서에 기재된) LNA 뉴클레오사이드는 α-L 배위 또는 β-D 배위일 수 있다.
α-L-메틸렌옥시(4'-CH2-O-2') 또는 α-L-LNA 이환식 뉴클레오사이드는 안티센스 활성을 나타낸 올리고뉴클레오타이드로 도입된다(문헌[Frieden et al., Nucleic Acids Research, 2003, 21, 6365-6372]). siRNA에 대한 잠금 핵산의 첨가는 혈청에서 siRNA 안정성을 증가시키고, 표적외 효과를 감소시키는 것으로 밝혀져 있다(Elmen, J. et al., (2005) Nucleic Acids Research 33(1):439-447; Mook, OR. et al., (2007) Mal Cane Ther 6(3):833-843; Grunweller, A. et al., (2003) Nucleic Acids Research 31(12):3185-3193).
본 명세서에서, 이환식 뉴클레오사이드의 일반적인 설명은 이성질체 배위 둘 다를 포함한다. 특정 이환식 뉴클레오사이드(예를 들어, LNA 또는 cEt)의 위치가 본 명세서에서 예시된 실시형태에서 확인될 때, 이들은, 달리 명시되지 않는 한, β-D 배위로 존재한다.
특정 실시형태에서, 변형된 당 모이어티는 하나 이상의 비-브리징 당 치환기 및 하나 이상의 브리징 당 치환기(예를 들어, 5'-치환된 및 4'-2' 브리징된 당)를 포함한다.
특정 실시형태에서, 변형된 당 모이어티는 당 대용체이다. 이러한 특정 실시형태에서, 당 모이어티의 산소 원자는 예를 들어 황, 탄소 또는 질소 원자에 의해 대체된다. 이러한 특정 실시형태에서, 이러한 변형된 당 모이어티는 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 브리징 및/또는 비-브리징 치환기를 포함한다. 예를 들어, 특정 당 대용체는 4'-황 원자 및 2'-위치(예를 들어, U.S. 7,875,733(Bhat 등) 및 U.S. 7,939,677(Bhat 등) 참조) 및/또는 5' 위치에서의 치환을 포함한다.
특정 실시형태에서, 당 대용체는 5개의 원자 이외를 갖는 고리를 포함한다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 당 대용체는 6원의 테트라하이드로피란("THP")을 포함한다. 이러한 테트라하이드로피란은 추가로 변형되거나 치환될 수 있다. 이러한 변형된 테트라하이드로피란을 포함하는 뉴클레오사이드는 헥시톨 핵산("HNA"), 아니톨 핵산("ANA"), 만니톨 핵산("MNA")(예를 들어, 문헌[Leumann, CJ. Bioorg. & Med. Chem. 2002, 10, 841-854] 참조), 플루오로 HNA:
("F-HNA", 예를 들어, U.S. 8,088,904(Swayze 등); U.S. 8,440,803(Swayze 등); U.S. 8,796,437(Swayze 등); 및 U.S. 9,005,906(Swayze 등); F-HNA는 또한 F-THP 또는 3'-플루오로 테트라하이드로피란이라 지칭될 수 있음) 및 하기 화학식을 갖는 추가적인 변형된 THP 화합물을 포함하는 뉴클레오사이드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다:
(식 중, 독립적으로, 각각의 상기 변형된 THP 뉴클레오사이드의 경우:
Bx는 핵염기 모이어티이고;
T3 및 T4는 각각 독립적으로 변형된 THP 뉴클레오사이드를 올리고뉴클레오타이드의 나머지에 연결하는 뉴클레오사이드간 연결기이거나, T3 및 T4 중 하나는 변형된 THP 뉴클레오사이드를 올리고뉴클레오타이드의 나머지에 연결하는 뉴클레오사이드간 연결기이고, T3 및 T4 중 다른 하나는 H, 하이드록실 보호기, 연결된 접합체기, 또는 5' 또는 3'-말단 기이고;
q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, 치환된 C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 또는 치환된 C2-C6 알킨일이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 알콕시, NJ1J2, SJ1, N3, OC(=X)J1, OC(=X)NJ1J2, NJ3C(=X)NJ1J2 및 CN(여기서, X는 O, S 또는 NJ1이고, 각각의 J1, J2 및 J3은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로부터 선택됨).
특정 실시형태에서, q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7가 각각 H인 변형된 THP 뉴클레오사이드가 제공된다. 특정 실시형태에서, q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7 중 적어도 하나는 H 이외의 것이다. 특정 실시형태에서, q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7 중 적어도 하나는 메틸이다. 특정 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나가 F인 변형된 THP 뉴클레오사이드가 제공된다. 특정 실시형태에서, R1은 F이고, R2는 H이고, 특정 실시형태에서, R1은 메톡시이고, R2는 H이고, 특정 실시형태에서, R1은 메톡시에톡시이고, R2는 H이다.
특정 실시형태에서, 당 대용체는 5개 초과의 원자 및 1개 초과의 헤테로원자를 갖는 고리를 포함한다. 예를 들어, 몰폴리노 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드 및 올리고뉴클레오타이드에서의 이의 용도가 보고되어 있다(예를 들어, 문헌[Braasch et al., Biochemistry, 2002, 41, 4503-4510] 및 U.S. 5,698,685(Summerton 등); U.S. 5,166,315(Summerton 등); U.S. 5,185,444(Summerton 등); 및 U.S. 5,034,506(Summerton 등) 참조). 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "몰폴리노"는 하기 구조를 갖는 당 대용체를 의미한다:
특정 실시형태에서, 몰폴리노는 예를 들어 상기 몰폴리노 구조로부터 다양한 치환기를 첨가 또는 변경함으로써 변형될 수 있다. 이러한 당 대용체는 본 명세서에서 "변형된 몰폴리노"라 지칭된다.
특정 실시형태에서, 당 대용체는 비환식(acyclic) 모이어티를 포함한다. 이러한 비환식 당 대용체를 포함하는 뉴클레오사이드 및 올리고뉴클레오타이드의 예는 펩타이드 핵산("PNA"), 비환식 부틸 핵산(예를 들어, 문헌[Kumar et al., Org. Biomol. Chem., 2013, 11, 5853-5865] 참조) 및 WO2011/133876(Manoharan 등)에 기재된 뉴클레오사이드 및 올리고뉴클레오타이드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 당 대용체는 비환식(acyclic) 모이어티를 포함한다. 이러한 비환식 당 대용체를 포함하는 뉴클레오사이드 및 올리고뉴클레오타이드의 예는 펩타이드 핵산("PNA"), 비환식 부틸 핵산(예를 들어, 문헌[Kumar et al., Org. Biomol. Chem., 2013, 11, 5853-5865] 참조) 및 US2013/130378(Manoharan 등)에 기재된 뉴클레오사이드 및 올리고뉴클레오타이드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. PNA 화합물의 제조를 교시하는 대표적인 미국 특허는 미국 특허 제5,539,082호; 제5,714,331호; 및 제5,719,262호를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 발명의 올리고뉴클레오타이드에 사용하기에 적합한 추가적인 PNA 화합물은 예를 들어, 문헌[Nielsen et al., Science, 1991, 254, 1497-1500]에 기재되어 있다.
특정 실시형태에서, 당 대용체는 UNA(비잠금 핵산) 뉴클레오사이드의 "비잠금" 당 구조이다. UNA는 당의 결합 중 임의의 것이 제거되어 비잠금 당 대용체를 형성하는 비잠금 비환식 핵산이다. UNA의 제조를 교시하는 대표적인 미국 간행물은 미국 특허 제8,314,227호; 및 미국 특허 공개 제2013/0096289호; 제2013/0011922호; 및 제2011/0313020호를 포함하지만 이들로 제한되지 않고, 이들 각각의 전체 내용은 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
특정 실시형태에서, 당 대용체는 하기에 도시된 바와 같이 GNA(글리콜 핵산) 뉴클레오사이드에서 발견되는 바와 같은 글리세롤이다:
(S)-
GNA
식 중, Bx는 임의의 핵염기를 나타낸다.
변형된 뉴클레오사이드에서 사용될 수 있는 많은 다른 이환식 및 삼환식 당 및 당 대용체는 당업계에 공지되어 있다.
2.
특정 변형된 핵염기
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 비변형된 핵염기를 포함하는 하나 이상의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 핵염기를 포함하는 하나 이상의 뉴클레오사이드를 포함한다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는, 무염기 뉴클레오사이드라고 지칭되는, 핵염기를 포함하지 않는 하나 이상의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하나 이상의 이노신 뉴클레오사이드(즉, 하이포잔틴 핵염기를 포함하는 뉴클레오사이드)를 포함한다.
특정 실시형태에서, 변형된 핵염기는 하기로부터 선택된다: 5-치환된 피리미딘, 6-아자피리미딘, 알킬 또는 알킨일 치환된 피리미딘, 알킬 치환된 퓨린 및 N-2, N-6 및 0-6 치환된 퓨린. 특정 실시형태에서, 변형된 핵염기는 하기로부터 선택된다: 5-메틸사이토신, 2-아미노프로필아데닌, 5-하이드록시메틸 사이토신, 잔틴, 하이포잔틴, 2-아미노아데닌, 6-N-메틸구아닌, 6-N-메틸아데닌, 2-프로필아데닌, 2-티오우라실, 2-티오타이민 및 2-티오사이토신, 5-프로핀일(-C≡C-CH3), 우라실, 5-프로핀일사이토신, 6-아조우라실, 6-아조사이토신, 6-아조타이민, 5-리보실우라실(슈도우라실), 4-티오우라실, 8-할로, 8-아미노, 8-티올, 8-티오알킬, 8-하이드록실, 8-아자 및 다른 8-치환된 퓨린, 5-할로, 특히 5-브로모, 5-트라이플루오로메틸, 5-할로우라실 및 5-할로사이토신, 7-메틸구아닌, 7-메틸아데닌, 2-F-아데닌, 2-아미노아데닌, 7-데아자구아닌, 7-데아자아데닌, 3-데아자구아닌, 3-데아자아데닌, 6-N-벤조일아데닌, 2-N-아이소부티릴구아닌, 4-N-벤조일사이토신, 4-N-벤조일우라실, 5-메틸 4-N-벤조일사이토신, 5-메틸 4-N-벤조일우라실, 만능 염기, 소수성 염기, 무차별 염기, 크기-연장된 염기 및 플루오린화 염기. 추가의 변형된 핵염기는 삼환식 피리미딘, 예컨대, 1,3-다이아자페녹사진-2-온, 1,3-다이아자페노티아진-2-온 및 9-(2-아미노에톡시)-1,3-다이아자페녹사진-2-온(G-클램프)을 포함한다. 변형된 핵염기는 퓨린 또는 피리미딘 염기가 다른 헤테로사이클에 의해 대체된 것, 예를 들어 7-데아자-아데닌, 7-데아자구아노신, 2-아미노피리딘 및 2-피리돈을 또한 포함할 수 있다. 추가의 핵염기는 U.S. 3,687,808(Merigan 등)에 개시된 것, 문헌[The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering, Kroschwitz, J.I., Ed., John Wiley & Sons, 1990, 858-859; Englisch et al., Angewandte Chemie, International Edition, 1991, 1991, 30.613; Sanghvi, Y.S., Chapter 15, Antisense Research and Applications, Crooke, S.T. and Lebleu, B., Eds., CRC Press, 1993, 273-288]에 개시된 것; 및 문헌[Chapters 6 및 15, Antisense Drug Technology, Crooke S.T., Ed., CRC Press, 2008, 163-166 및 442-443]에 개시된 것을 포함한다.
특정 상기 기재된 변형된 핵염기 및 다른 변형된 핵염기의 제조를 교시하는 공보는, 제한 없이, US2003/0158403(Manoharan 등); US2003/0175906(Manoharan 등); U.S. 4,845,205(Dinh 등); U.S. 5,130,302(Spielvogel 등); U.S. 5,134,066(Rogers 등); U.S. 5,175,273(Bischofberger 등); U.S. 5,367,066(Urdea 등); U.S. 5,432,272(Benner 등); U.S. 5,434,257(Matteucci 등); U.S. 5,457,187(Gmeiner 등); U.S. 5,459,255(Cook 등); U.S. 5,484,908(Froehler 등); U.S. 5,502,177(Matteucci 등); U.S. 5,525,711(Hawkins 등); U.S. 5,552,540(Haralambidis 등); U.S. 5,587,469(Cook 등); U.S. 5,594,121(Froehler 등); U.S. 5,596,091(Switzer 등); U.S. 5,614,617(Cook 등); U.S. 5,645,985(Froehler 등); U.S. 5,681,941(Cook 등); U.S. 5,811,534(Cook 등); U.S. 5,750,692(Cook 등); U.S. 5,948,903(Cook 등); U.S. 5,587,470(Cook 등); U.S. 5,457,191(Cook 등); U.S. 5,763,588(Matteucci 등); U.S. 5,830,653(Froehler 등); U.S. 5,808,027(Cook 등); U.S. 6,166,199(Cook 등); 및 U.S. 6,005,096(Matteucci 등)을 포함한다.
3.
특정 변형된 뉴클레오사이드간 링키지
RNA 및 DNA의 자연 발생 뉴클레오사이드간 링키지는 3' 내지 5' 포스포다이에스터 링키지이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 하나 이상의 변형된 뉴클레오사이드간 링키지를 이용하여 함께 연결될 수 있다. 뉴클레오사이드간 연결기의 2개의 주요 종류는 인 원자의 존재 또는 부재에 의해 정의된다. 대표적인 인 함유 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포다이에스터 결합("P=O")(비변형된 또는 자연 발생 링키지라고도 지칭함), 포스포트라이에스터, 메틸포스포네이트, 포스포르아미데이트 및 포스포로티오에이트("P=S") 및 포스포로다이티오에이트("HS-P=S")를 함유하는 포스페이트를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 대표적인 인 비함유 뉴클레오사이드간 연결기는 메틸렌메틸이미노(-CH2-N(CH3)-O-CH2-), 티오다이에스터, 티오노카바메이트(-O-C(=O)(NH)-S-); 실록산(-O-SiH2-O-); 및 N,N'-다이메틸하이드라진(-CH2-N(CH3)-N(CH3)-)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 자연 발생 포스페이트 링키지와 비교하여, 변형된 뉴클레오사이드간 링키지는 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레아제 내성을 변경, 통상적으로 증가시키도록 이용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 카이럴 탄소를 갖는 뉴클레오사이드간 링키지는 라세미 혼합물 또는 별개의 거울상이성질체로서 제조될 수 있다. 인 함유 및 인 비함유 뉴클레오사이드간 링키지의 제조의 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
특정 실시형태에서, 변형된 뉴클레오사이드간 링키지는 본 명세서에 참조에 의해 포함된 WO/2021/030778에 기재된 것 중 임의의 것이다. 특정 실시형태에서, 변형된 뉴클레오사이드간 링키지는 하기 화학식을 포함한다:
식 중, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드간 연결기에 대해서 독립적으로: X는 O 또는 S로부터 선택되고;
R1은 H, C1-C6 알킬 및 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고; T는 SO2R2, C(=O)R3 및 P(=O)R4R5로부터 선택되며,
R2는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 방향족 헤테로사이클, 치환된 방향족 헤테로사이클, 다이아졸, 치환된 다이아졸, a C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, 치환된 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알켄일 치환된 C1-C6 알킨일 및 접합체기로부터 선택되고;
R3은 아릴, 치환된 아릴, CH3, N(CH3)2, OCH3 및 접합체기로부터 선택되며;
R4는 OCH3, OH, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬 및 접합체기로부터 선택되고;
R5는 OCH3, OH, C1-C6 알킬 및 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 변형된 뉴클레오사이드간 링키지는 하기 화학식을 갖는 메실 포스포르아미데이트 연결기를 포함한다:
.
특정 실시형태에서, 메실 포스포르아미데이트 뉴클레오사이드간 링키지는 카이럴 중심을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, (Rp) 및/또는 (Sp) 메실 포스포르아미데이트를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드는 각각 하기 화학식(여기서, "B"는 핵염기를 나타냄) 중 하나 이상을 포함한다:
카이럴 중심을 갖는 대표적인 뉴클레오사이드간 링키지는 알킬포스포네이트 및 포스포로티오에이트를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 카이럴 중심을 갖는 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드는 특정 입체화학 배위에서 입체무작위 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단으로서 또는 포스포로티오에이트 또는 포스포르아미데이트 링키지를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단으로서 제조될 수 있다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단은 모든 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지가 입체무작위인 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단은 모든 메실 포스포르아미데이트 뉴클레오사이드간 링키지가 입체무작위인 메실 포스포르아미데이트 뉴클레오사이드간 링키지를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단은 모든 포스포로티오에이트 및 메실 포스포르아미데이트 뉴클레오사이드간 링키지가 입체무작위인 포스포로티오에이트 및 메실 포스포르아미데이트 뉴클레오사이드간 링키지를 포함한다. 이러한 변형된 올리고뉴클레오타이드는 각각의 포스포로티오에이트 링키지의 입체화학 배위의 무작위 선택을 발생시키는 합성 방법을 이용하여 생성될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 각각의 개별 올리고뉴클레오타이드 분자의 각각의 개별 포스포로티오에이트 및 각각의 포스포르아미데이트는 정의된 입체배위를 갖는다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단은 특정 독립적으로 선택된 입체화학 배위에서 하나 이상의 특정 포스포로티오에이트 또는 포스포르아미데이트 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부하다 특정 실시형태에서, 특정 포스포로티오에이트 링키지의 특정 배위는 집단에서 분자의 적어도 65%로 존재한다. 특정 실시형태에서, 특정 포스포로티오에이트 링키지의 특정 배위는 집단에서 분자의 적어도 70%로 존재한다. 특정 실시형태에서, 특정 포스포로티오에이트 링키지의 특정 배위는 집단에서 분자의 적어도 80%로 존재한다. 특정 실시형태에서, 특정 포스포로티오에이트 링키지의 특정 배위는 집단에서 분자의 적어도 90%로 존재한다. 특정 실시형태에서, 특정 포스포로티오에이트 링키지의 특정 배위는 집단에서 분자의 적어도 99%로 존재한다. 특정 실시형태에서, 특정 메실 포스포르아미데이트 링키지의 특정 배위는 집단에서 분자의 적어도 65%로 존재한다. 특정 실시형태에서, 특정 메실 포스포르아미데이트 링키지의 특정 배위는 집단에서 분자의 적어도 70%로 존재한다. 특정 실시형태에서, 특정 메실 포스포르아미데이트 링키지의 특정 배위는 집단에서 분자의 적어도 80%로 존재한다. 특정 실시형태에서, 특정 메실 포스포르아미데이트 링키지의 특정 배위는 집단에서 분자의 적어도 90%로 존재한다. 특정 실시형태에서, 특정 메실 포스포르아미데이트 링키지의 특정 배위는 집단에서 분자의 적어도 99%로 존재한다.
변형된 올리고뉴클레오타이드의 이러한 카이럴적으로 풍부한 집단은 당해 분야에 공지된 합성 방법, 예를 들어 문헌[Oka et al., JACS 125, 8307 (2003), Wan et al. Nuc. Acid. Res. 42, 13456 (2014)] 및 WO 2017/015555에 기재된 방법을 이용하여 생성될 수 있다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단은 (Sp) 배위의 적어도 하나의 표시된 포스포로티오에이트를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부하다 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단은 (Rp) 배위의 적어도 하나의 포스포로티오에이트를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부하다 특정 실시형태에서, (Rp) 및/또는(Sp) 포스포로티오에이트를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드는 각각 하기 화학식(여기서, "B"는 핵염기를 나타냄) 중 하나 이상을 포함한다:
.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단은 (Sp) 배위의 적어도 하나의 표시된 포스포르아미데이트를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부하다 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단은 (Rp) 배위의 적어도 하나의 포스포르아미데이트를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부하다 달리 표시되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드의 카이럴 뉴클레오사이드간 링키지는 입체무작위 또는 특정 입체화학 배위로 존재할 수 있다.
중성 뉴클레오사이드간 링키지는, 제한 없이, 포스포트라이에스터, 메틸포스포네이트, MMI(3'-CH2-N(CH3)-O-5'), 아마이드-3(3'-CH2-C(=O)-N(H)-5'), 아마이드-4(3'-CH2-N(H)-C(=O)-5'), 폼아세탈(3'-O-CH2-O-5'), 메톡시프로필(MOP) 및 티오폼아세탈(3'-S-CH2-O-5')을 포함한다.
추가의 중성 뉴클레오사이드간 링키지는 실록산(다이알킬실록산), 카복실레이트 에스터, 카복스아마이드, 설파이드, 설포네이트 에스터 및 아마이드를 포함하는 비이온성 링키지를 포함한다(예를 들어, 문헌[Carbohydrate Modifications in Antisense Research; Y.S. Sanghvi and P.D. Cook, Eds., ACS Symposium Series 580; Chapters 3 및 4, 40-65] 참조). 추가의 중성 뉴클레오사이드간 링키지는 혼합된 N, O, S 및 CH2 성분 부분을 포함하는 비이온성 링키지를 포함한다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하기에 도시된 바와 같은 하나 이상의 역전된 뉴클레오사이드를 포함한다:
식 중, 각각의 Bx는 독립적으로 임의의 핵염기를 나타낸다.
특정 실시형태에서, 역전 뉴클레오사이드는 말단에 존재하고(즉, 올리고뉴클레오타이드의 하나의 단부 상의 마지막 뉴클레오사이드), 따라서 상기에 도시된 유일한 뉴클레오사이드간 링키지가 존재할 것이다. 특정 이러한 실시형태에서, 추가 특징부(예컨대, 접합체기)는 역전 뉴클레오사이드에 부착될 수 있다. 이러한 말단 역전 뉴클레오사이드는 올리고뉴클레오타이드의 한 단부 또는 양 단부에 부착될 수 있다.
특정 실시형태에서, 이러한 기는 핵염기가 결여되어 있고, 본 명세서에서 역전 당 모이어티라고 지칭된다. 특정 실시형태에서, 역전 당 모이어티는 말단에 존재하고(즉, 올리고뉴클레오타이드의 하나의 단부 상의 마지막 뉴클레오사이드에 부착됨), 따라서 상기 유일한 뉴클레오사이드간 링키지가 존재할 것이다. 특정 이러한 실시형태에서, 추가 특징부(예컨대, 접합체기)는 역전 당 모이어티에 부착될 수 있다. 이러한 말단 역전 당 모이어티는 올리고뉴클레오타이드의 한 단부 또는 양 단부에 부착될 수 있다.
특정 실시형태에서, 핵산은 표준 3'에서 5' 링키지보다 2'에서 5'에 연결될 수 있다. 이러한 링키지는 하기에 도시되어 있다:
식 중, 각각의 Bx는 임의의 핵염기를 나타낸다.
B.
특정 모티프
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 당 모이어티를 포함하는 하나 이상의 변형된 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 핵염기를 포함하는 하나 이상의 변형된 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하나 이상의 변형된 뉴클레오사이드간 링키지를 포함한다. 이러한 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 변형된, 비변형된 및 다르게 변형된 당 모이어티, 핵염기 및/또는 뉴클레오사이드간 링키지는 패턴 또는 모티프를 한정한다. 특정 실시형태에서, 당 모이어티, 핵염기 및 뉴클레오사이드간 링키지의 패턴은 서로에 각각 독립적이다. 따라서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 이의 당 모티프, 핵염기 모티프 및/또는 뉴클레오사이드간 링키지 모티프에 의해 기재될 수 있다(본 명세서에 사용된 바와 같이, 핵염기 모티프는 핵염기의 서열에 독립적인 핵염기에 대한 변형을 기재한다).
1.
특정 당 모티프
특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 한정된 패턴 또는 당 모티프에서 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 영역을 따라 배열된 변형된 당 및/또는 비변형된 당 모이어티의 하나 이상의 유형을 포함한다. 특정 경우에, 이러한 당 모티프는 본 명세서에 기재된 임의의 당 변형을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
갭머 올리고뉴클레오타이드
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 2개의 외부 영역 또는 "윙" 및 중심 또는 내부 영역 또는 "갭"에 의해 한정된 갭머 모티프를 갖는 영역을 포함하고 이것으로 이루어진다. 갭머 모티프의 3개의 영역(5'-윙, 갭 및 3'-윙)은 뉴클레오사이드의 인접한 서열을 형성하고, 여기서 각각의 윙의 뉴클레오사이드의 당 모이어티의 적어도 일부는 갭의 뉴클레오사이드의 당 모이어티의 적어도 일부와 다르다. 구체적으로, 적어도 갭에 가장 가까운 각각의 윙(5'-윙의 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드 및 3'-윙의 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드)의 뉴클레오사이드의 당 모이어티는 이웃하는 갭 뉴클레오사이드의 당 모이어티와 달라서, 윙 및 갭 사이의 경계(즉, 윙/갭 접합부)를 한정한다. 특정 실시형태에서, 갭 내의 당 모이어티는 서로 동일하다. 특정 실시형태에서, 갭은 갭의 하나 이상의 다른 뉴클레오사이드의 당 모이어티와 다른 당 모이어티를 갖는 하나 이상의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 2개의 윙의 당 모티프는 서로 동일하다(대칭 갭머). 특정 실시형태에서, 5'-윙의 당 모티프는 3'-윙의 당 모티프와 다르다(비대칭 갭머).
특정 실시형태에서, 갭머의 윙은 1개 내지 6개의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 갭머의 각각의 윙의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 갭머의 각각의 윙 중 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 갭머의 각각의 윙 중 적어도 2개의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 갭머의 각각의 윙 중 적어도 3개의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 갭머의 각각의 윙 중 적어도 4개의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다.
특정 실시형태에서, 갭머의 갭은 7개 내지 12개의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 갭머의 갭의 각각의 뉴클레오사이드는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 갭머의 갭 중 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다.
특정 실시형태에서, 갭머는 데옥시 갭머이다. 특정 실시형태에서, 각각의 윙/갭 연접부의 갭 측에서의 뉴클레오사이드는 2'-데옥시리보실 당 모이어티를 포함하고, 각각의 윙/갭 연접부의 윙 측에서의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티이다. 특정 실시형태에서, 갭의 각각의 뉴클레오사이드는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 포함한다.
특정 실시형태에서, 갭머의 각각의 윙의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 갭머의 갭 중 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 갭의 하나의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함하고, 갭의 나머지 뉴클레오사이드 각각은 2'-데옥시리보실 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 갭머의 갭 중 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 2'-OMe 당 모이어티를 포함한다.
여기서, 갭머의 3개의 영역의 길이(뉴클레오사이드의 수)는 표시를 이용하여 제공될 수 있다 [5'-윙에서의 뉴클레오사이드의 수] - [갭에서의 뉴클레오사이드의 수] - [3'-윙에서의 뉴클레오사이드의 수]. 따라서, 3-10-3 갭머는 각각의 윙에서 3개의 연결된 뉴클레오사이드 및 갭에서 10개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 이러한 명명법은 특정한 변형 앞에 존재하는 경우, 그 변형은 각각의 윙의 각각의 당 모이어티에서의 변형이고, 갭 뉴클레오사이드는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 포함한다. 3-10-3 cEt 갭머는 5'-윙에서 3개의 연결된 cEt 뉴클레오사이드, 갭에서 10개의 연결된 2'- β-D-데옥시뉴클레오사이드 및 3'-윙에서 3개의 연결된 cEt 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5'에서 3'로 당 모티프 ekdddddddddkekek를 갖고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5'에서 3'로 당 모티프 ekkddddddddddkkk를 갖고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5'에서 3'로 당 모티프 ekkdddddddddkkke를 갖고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5'에서 3'로 당 모티프 kedddddddddkekek를 갖고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5'에서 3'로 당 모티프 kekddddddddddkkk를 갖고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5'에서 3'로 당 모티프 kkeddddddddddkkk를 갖고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5'에서 3'로 당 모티프 kkedddddddddkkke를 갖고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5'에서 3'로 당 모티프 kkkdddddddddkkke를 갖고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5'에서 3'로 당 모티프 kkkdyddddddddkkk를 갖고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5'에서 3'로 당 모티프 kkddddddddddkk를 갖고, 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5'에서 3'로 당 모티프 kkkddddddddddkeee를 갖고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5'에서 3'로 당 모티프 kkkddddddddddkkee를 갖고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5'에서 3'로 당 모티프 kkkddddddddddkkkk를 갖고, 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5'에서 3'로 당 모티프 kkkkddddddddddkkk를 갖고, 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5'에서 3'로 당 모티프 kkkddddddddddkeeee를 갖고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5'에서 3'로 당 모티프 kkkddddddddddkkeee를 갖고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5'에서 3'로 당 모티프 kkkkddddddddddkkkk를 갖고, 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5'에서 3'로 당 모티프 kkkkkddddddddddkkkkk를 갖고, 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5'에서 3'로 당 모티프 kkdddddddddkekek를 갖고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다.
특정 표적-독립적인 당 모티프
본 명세서에 제공된 특정 당 모티프는 일반적으로 핵염기 서열에 관계없이 변형된 올리고뉴클레오타이드에 유용하다. 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 임의의 표적과 상보적일 수 있다. 특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 갭머인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다.
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 5'에서 3'로 당 모티프 ekdddddddddkekek를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 표적 RNA와 상보적인 핵염기 서열을 갖는다.
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 5'에서 3'로 당 모티프 ekkddddddddddkkk를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 표적 RNA와 상보적인 핵염기 서열을 갖는다.
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 5'에서 3'로 당 모티프 ekkdddddddddkkke를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 표적 RNA와 상보적인 핵염기 서열을 갖는다.
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 5'에서 3'로 당 모티프 kedddddddddkekek를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 표적 RNA와 상보적인 핵염기 서열을 갖는다.
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 5'에서 3'로 당 모티프 kekddddddddddkkk를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 표적 RNA와 상보적인 핵염기 서열을 갖는다.
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 5'에서 3'로 당 모티프 kkeddddddddddkkk를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 표적 RNA와 상보적인 핵염기 서열을 갖는다.
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 5'에서 3'로 당 모티프 kkedddddddddkkke를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 표적 RNA와 상보적인 핵염기 서열을 갖는다.
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 5'에서 3'로 당 모티프 kkdddddddddkekek를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 표적 RNA와 상보적인 핵염기 서열을 갖는다.
2.
특정 핵염기 모티프
특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 한정된 패턴 또는 모티프에서 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 영역을 따라 배열된 변형된 및/또는 비변형된 핵염기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 각각의 핵염기는 변형된다. 특정 실시형태에서, 핵염기 중 어느 것도 변형되지 않는다. 특정 실시형태에서, 각각의 퓨린 또는 각각의 피리미딘은 변형된다. 특정 실시형태에서, 각각의 아데닌은 변형된다. 특정 실시형태에서, 각각의 구아닌은 변형된다. 특정 실시형태에서, 각각의 티민은 변형된다. 특정 실시형태에서, 각각의 우라실은 변형된다. 특정 실시형태에서, 각각의 사이토신은 변형된다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드 내의 사이토신 핵염기의 일부 또는 전부는 5-메틸 사이토신이다. 특정 실시형태에서, 사이토신 핵염기의 전부는 5-메틸 사이토신이고, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 다른 핵염기의 전부는 비변형된 핵염기이다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 핵염기의 블록을 포함한다. 이러한 특정 실시형태에서, 블록은 올리고뉴클레오타이드의 3'-단부에 존재한다. 특정 실시형태에서, 블록은 올리고뉴클레오타이드의 3'-단부의 3개의 뉴클레오사이드 내에 존재한다. 특정 실시형태에서, 블록은 올리고뉴클레오타이드의 5'-단부에 존재한다. 특정 실시형태에서, 블록은 올리고뉴클레오타이드의 5'-단부의 3개의 뉴클레오사이드 내에 존재한다.
특정 실시형태에서, 갭머 모티프를 포함하는 올리고뉴클레오타이드는 변형된 핵염기를 포함하는 뉴클레오사이드를 포함한다. 이러한 특정 실시형태에서, 변형된 핵염기를 포함하는 1개의 뉴클레오사이드는 갭머 모티프를 갖는 올리고뉴클레오타이드의 중심 갭에 존재한다. 이러한 특정 실시형태에서, 상기 뉴클레오사이드의 당 모이어티는 2'-데옥시리보실 당 모이어티이다. 특정 실시형태에서, 변형된 핵염기는 2-티오피리미딘 및 5-프로핀피리미딘으로부터 선택된다.
3.
특정 뉴클레오사이드간 링키지 모티프
특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 한정된 패턴 또는 모티프에서 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 영역을 따라 배열된 변형된 및/또는 비변형된 뉴클레오사이드간 링키지를 포함한다. 특정 실시형태에서, 각각의 뉴클레오사이드간 연결기는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지(P=O)이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드간 연결기는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지(P=S)이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지 및 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시형태에서, 각각의 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지는 입체무작위 포스포로티오에이트, (Sp) 포스포로티오에이트 및 (Rp) 포스포로티오에이트로부터 독립적으로 선택된다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 당 모티프는 갭머이고, 갭 내의 뉴클레오사이드간 링키지는 모두 변형된다. 이러한 특정 실시형태에서, 윙에서의 뉴클레오사이드간 링키지의 일부 또는 전부는 비변형된 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지이다. 특정 실시형태에서, 말단 뉴클레오사이드간 링키지는 변형된다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 당 모티프는 갭머이고, 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 적어도 하나의 윙에서 적어도 하나의 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하고, 적어도 하나의 포스포다이에스터 링키지는 말단 뉴클레오사이드간 링키지가 아니고, 나머지 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 당 모티프는 갭머이고, 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 1개, 2개 또는 3개의 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하고, 나머지 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 당 모티프는 갭머이고, 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 3개의 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하고, 나머지 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이다. 이러한 특정 실시형태에서, 포스포로티오에이트 링키지의 전부는 입체무작위이다. 특정 실시형태에서, 윙에서의 포스포로티오에이트 링키지의 전부는 (Sp) 포스포로티오에이트이고, 갭은 적어도 하나의 Sp, Sp, Rp 모티프를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단은 이러한 뉴클레오사이드간 링키지 모티프를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부하다.
C.
특정 길이
활성을 제거하지 않으면서 올리고뉴클레오타이드의 길이를 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 예를 들어, Woolf 등의 문헌(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:7305-7309, 1992)에서, 일련의 올리고뉴클레오타이드 13개 내지 25개 핵염기 길이는 난모세포 주사 모델에서 표적 RNA의 절단을 유도하는 이의 능력에 대해 시험되었다. 올리고뉴클레오타이드의 단부 근처의 8개 또는 11개의 미스매치 염기를 갖는 올리고뉴클레오타이드 25 핵염기 길이는 미스매치를 함유하지 않는 올리고뉴클레오타이드보다 더 적은 정도이긴 하지만 표적 RNA의 특이적 절단을 지시할 수 있다. 유사하게, 표적 특이적 절단은 13개의 핵염기 올리고뉴클레오타이드, 예를 들어 1개 또는 3개의 미스매치를 갖는 것을 사용하여 달성되었다.
특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드(변형된 올리고뉴클레오타이드 포함)는 길이의 임의의 다양한 범위를 가질 수 있다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 X개 내지 Y개의 연결된 뉴클레오사이드(여기서, X는 범위에서 뉴클레오사이드의 가장 작은 수를 나타내고, Y는 범위에서 뉴클레오사이드의 가장 큰 수를 나타냄)로 이루어진다. 이러한 특정 실시형태에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 및 50으로부터 선택되고; 단 X≤Y이다.
예를 들어, 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 12 내지 13, 12 내지 14, 12 내지 15, 12 내지 16, 12 내지 17, 12 내지 18, 12 내지 19, 12 내지 20, 12 내지 21, 12 내지 22, 12 내지 23, 12 내지 24, 12 내지 25, 12 내지 26, 12 내지 27, 12 내지 28, 12 내지 29, 12 내지 30, 13 내지 14, 13 내지 15, 13 내지 16, 13 내지 17, 13 내지 18, 13 내지 19, 13 내지 20, 13 내지 21, 13 내지 22, 13 내지 23, 13 내지 24, 13 내지 25, 13 내지 26, 13 내지 27, 13 내지 28, 13 내지 29, 13 내지 30, 14 내지 15, 14 내지 16, 14 내지 17, 14 내지 18, 14 내지 19, 14 내지 20, 14 내지 21, 14 내지 22, 14 내지 23, 14 내지 24, 14 내지 25, 14 내지 26, 14 내지 27, 14 내지 28, 14 내지 29, 14 내지 30, 15 내지 16, 15 내지 17, 15 내지 18, 15 내지 19, 15 내지 20, 15 내지 21, 15 내지 22, 15 내지 23, 15 내지 24, 15 내지 25, 15 내지 26, 15 내지 27, 15 내지 28, 15 내지 29, 15 내지 30, 16 내지 17, 16 내지 18, 16 내지 19, 16 내지 20, 16 내지 21, 16 내지 22, 16 내지 23, 16 내지 24, 16 내지 25, 16 내지 26, 16 내지 27, 16 내지 28, 16 내지 29, 16 내지 30, 17 내지 18, 17 내지 19, 17 내지 20, 17 내지 21, 17 내지 22, 17 내지 23, 17 내지 24, 17 내지 25, 17 내지 26, 17 내지 27, 17 내지 28, 17 내지 29, 17 내지 30, 19 내지 19, 18 내지 20, 18 내지 21, 18 내지 22, 18 내지 23, 18 내지 24, 18 내지 25, 18 내지 26, 18 내지 27, 18 내지 28, 18 내지 29, 18 내지 30, 19 내지 20, 19 내지 21, 19 내지 22, 19 내지 23, 19 내지 24, 19 내지 25, 19 내지 26, 19 내지 29, 19 내지 28, 19 내지 29, 19 내지 30, 20 내지 21, 20 내지 22, 20 내지 23, 20 내지 24, 20 내지 25, 20 내지 26, 20 내지 27, 20 내지 28, 20 내지 29, 20 내지 30, 21 내지 22, 21 내지 23, 21 내지 24, 21 내지 25, 21 내지 26, 21 내지 27, 21 내지 28, 21 내지 29, 21 내지 30, 22 내지 23, 22 내지 24, 22 내지 25, 22 내지 26, 22 내지 27, 22 내지 28, 22 내지 29, 22 내지 30, 23 내지 24, 23 내지 25, 23 내지 26, 23 내지 27, 23 내지 28, 23 내지 29, 23 내지 30, 24 내지 25, 24 내지 26, 24 내지 27, 24 내지 28, 24 내지 29, 24 내지 30, 25 내지 26, 25 내지 27, 25 내지 28, 25 내지 29, 25 내지 30, 26 내지 27, 26 내지 28, 26 내지 29, 26 내지 30, 27 내지 28, 27 내지 29, 27 내지 30, 28 내지 29, 28 내지 30, 또는 29 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
D.
특정 변형된 올리고뉴클레오타이드
특정 실시형태에서, 상기 변형(당, 핵염기, 뉴클레오사이드간 링키지)은 변형된 올리고뉴클레오타이드에 도입된다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 이의 변형 모티프 및 전체 길이를 특징으로 한다. 특정 실시형태에서, 이러한 파리미터는 각각 서로 독립적이다. 따라서, 달리 표시되지 않는 한, 갭머 당 모티프를 갖는 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 변형되거나 비변형될 수 있고, 당 변형의 갭머 변형 패턴을 따르거나 따르지 않을 수 있다. 예를 들어, 당 갭머의 윙 영역 내의 뉴클레오사이드간 링키지는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 당 모티프의 갭 영역의 뉴클레오사이드간 링키지로부터 동일하거나 상이할 수 있다. 마찬가지로, 이러한 당 갭머 올리고뉴클레오타이드는 당 변형의 갭머 패턴과 독립적인 하나 이상의 변형된 핵염기를 포함할 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, 모든 변형은 핵염기 서열에 독립적이다.
E.
변형된 올리고뉴클레오타이드의 특정 집단
집단의 변형된 올리고뉴클레오타이드의 전부가 동일한 분자식을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단은 입체무작위 집단 또는 카이럴적으로 풍부한 집단일 수 있다. 모든 변형된 올리고뉴클레오타이드의 모든 카이럴 중심은 입체무작위 집단에서 입체무작위이다. 카이럴적으로 풍부한 집단에서, 적어도 하나의 특정 카이럴 중심은 집단의 변형된 올리고뉴클레오타이드에서 입체무작위가 아니다. 특정 실시형태에서, 카이럴적으로 풍부한 집단의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 β-D 리보실 당 모이어티가 풍부하고, 모든 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지는 입체무작위이다. 특정 실시형태에서, 카이럴적으로 풍부한 집단의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 특정 입체화학 배위에서 β-D 리보실 당 모이어티 및 적어도 하나의, 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지 둘 다가 풍부하다.
F.
핵염기 서열
특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드(비변형된 또는 변형된 올리고뉴클레오타이드)는 이의 핵염기 서열에 의해 추가로 기재된다. 특정 실시형태에서 올리고뉴클레오타이드는 제2 올리고뉴클레오타이드 또는 확인된 기준 핵산, 예컨대, 표적 핵산에 상보적인 핵염기 서열을 갖는다. 이러한 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드의 영역은 제2 올리고뉴클레오타이드 또는 확인된 기준 핵산, 예컨대, 표적 핵산에 상보적인 핵염기 서열을 갖는다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드의 영역 또는 전체 길이의 핵염기 서열은 제2 올리고뉴클레오타이드 또는 핵산, 예컨대, 표적 핵산과 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100% 상보적이다.
II.
특정 올리고머 화합물
특정 실시형태에서, 본 발명에는 올리고뉴클레오타이드(변형된 또는 비변형된) 및 임의로 하나 이상의 접합체기 및/또는 말단기로 이루어진 올리고머 화합물을 제공된다. 접합체기는 하나 이상의 접합체 모이어티 및 접합체 모이어티를 올리고뉴클레오타이드에 연결하는 접합체 링커로 이루어진다. 접합체기는 올리고뉴클레오타이드의 어느 한 말단 또는 양 단부에 및/또는 임의의 내부 위치에서 부착될 수 있다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드의 2'-위치에 부착된다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드의 어느 한 말단 또는 양 말단에 부착된 접합체기는 말단기이다. 이러한 특정 실시형태에서, 접합체기 또는 말단 기는 올리고뉴클레오타이드의 3' 및/또는 5'-단부에서 부착된다. 이러한 특정 실시형태에서, 접합체기(또는 말단 기)는 올리고뉴클레오타이드의 3'-단부에서 부착된다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 올리고뉴클레오타이드의 3'-단부의 근처에서 부착된다. 특정 실시형태에서, 접합체기(또는 말단 기)는 올리고뉴클레오타이드의 5'-단부에서 부착된다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 올리고뉴클레오타이드의 5'-단부의 근처에서 부착된다.
말단 기의 예는 접합체기, 캡핑기, 포스페이트 모이어티, 보호기, 변형된 또는 비변형된 뉴클레오사이드 및 독립적으로 변형된 또는 비변형된 2개 이상의 뉴클레오사이드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
A.
특정 접합체기
특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 하나 이상의 접합체기에 공유 부착된다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 약력학, 약동학, 안정성, 결합, 흡수, 조직 분포, 세포 분포, 세포 흡수, 전하 및 청소율(이들로 제한되지 않음)을 포함하는 부착된 올리고뉴클레오타이드의 하나 이상의 특성을 변경시킨다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 하나 이상의 탄수화물 모이어티의 접합은 변형된 올리고뉴클레오타이드의 하나 이상의 특성을 최적화할 수 있다. 특정 실시형태에서, 탄수화물 모이어티는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 변형된 소단위에 부착된다. 예를 들어, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 하나 이상의 리보뉴클레오타이드 소단위의 리보스 당은 또 다른 모이어티, 예를 들어, 탄수화물 리간드에 부착되는 비-탄수화물(바람직하게는 환식) 담체로 대체될 수 있다. 소단위의 리보스 당이 상기와 같이 대체된 리보뉴클레오타이드 소단위는 본 명세서에서 변형된 당 모이어티인 리보스 대체 변형 소단위(ribose replacement modification subunit: RRMS)라고 지칭된다.
환식 담체는 탄소환식 고리 시스템일 수 있고, 즉, 하나 이상의 고리 원자는 헤테로원자, 예를 들어, 질소, 산소, 황일 수 있다. 환식 담체는 단환식 고리 시스템일 수 있거나, 2개 이상의 고리, 예를 들어, 융합 고리를 함유할 수 있다. 환식 담체는 완전 포화 고리 시스템일 수 있거나, 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 갭머이다.
특정 실시형태에서, 접합체기는 부착된 올리고뉴클레오타이드, 예를 들어 올리고뉴클레오타이드의 부착이 가능하게 하는 형광단 또는 리포터 기에 새로운 특성을 부여한다. 특정 접합체기 및 접합체 모이어티, 예를 들어 콜레스테롤 모이어티(문헌[Letsinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 6553-6556]), 콜산(문헌[Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4, 1053-1060]), 티오에터, 예를 들어, 헥실-S-트리틸티올(문헌[Manoharan et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 1992, 660, 306-309; Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3, 2765-2770]), 티오콜레스테롤(문헌[Oberhauser et al., Nucl. Acids Res., 1992, 20, 533-538]), 지방족 쇄, 예를 들어 도데칸-다이올 또는 운데실 잔기(문헌[Saison-Behmoaras et al., EMBO J., 1991, 10, 1111-1118; Kabanov et al., FEBS Lett., 1990, 259, 327-330; Svinarchuk et al., Biochimie, 1993, 75, 49-54]), 인지질, 예를 들어, 다이-헥사데실-rac-글리세롤 또는 트라이에틸-암모늄 1,2-다이-O-헥사데실-rac-글리세로-3-H-포스포네이트(문헌[Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3651-3654; Shea et al., Nucl. Acids Res., 1990, 18, 3777-3783]), 폴리아민 또는 폴리에틸렌 글리콜 쇄(문헌[Manoharan et al., Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14, 969-973]), 또는 아다만탄 아세트산 팔미틸 모이어티(문헌[Mishra et al., Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1264, 229-237]), 옥타데실아민 또는 헥실아미노-카보닐-옥시콜레스테롤 모이어티(문헌[Crooke et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 277, 923-937]), 토코페롤기(문헌[Nishina et al., Molecular Therapy Nucleic Acids, 2015, 4, e220; 및 Nishina et al., Molecular Therapy, 2008, 16, 734-740]), 또는 GalNAc 클러스터(예를 들어, WO2014/179620)가 이미 기재되어 있다.
특정 실시형태에서, 접합체기는 C22 알킬, C20 알킬, C16 알킬, C10 알킬, C21 알킬, C19 알킬, C18 알킬, C15 알킬, C14 알킬, C13 알킬, C12 알킬, C11 알킬, C9 알킬, C8 알킬, C7 알킬, C6 알킬, C5 알킬, C22 알켄일, C20 알켄일, C16 알켄일, C10 알켄일, C21 알켄일, C19 알켄일, C18 알켄일, C15 알켄일, C14 알켄일, C13 알켄일, C12 알켄일, C11 알켄일, C9 알켄일, C8 알켄일, C7 알켄일, C6 알켄일 또는 C5 알켄일 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시형태에서, 접합체기는 C22 알킬, C20 알킬, C16 알킬, C10 알킬, C21 알킬, C19 알킬, C18 알킬, C15 알킬, C14 알킬, C13 알킬, C12 알킬, C11 알킬, C9 알킬, C8 알킬, C7 알킬, C6 알킬 및 C5 알킬 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있고, 여기서 알킬 쇄는 하나 이상의 불포화 결합을 갖는다.
특정 실시형태에서, 접합체기는 하기 구조를 갖는다:
1.
접합체 모이어티
접합체 모이어티는, 제한 없이, 인터칼레이터(intercalator), 리포터 분자, 폴리아민, 폴리아마이드, 펩타이드, 탄수화물(예를 들어, GalNAc), 비타민 모이어티, 폴리에틸렌 글리콜, 티오에터, 폴리에터, 콜레스테롤, 티오콜레스테롤, 콜산 모이어티, 폴레이트, 지질, 인지질, 바이오틴, 페나진, 페난트리딘, 안트라퀴논, 아다만탄, 아크리딘, 플루오레세인, 로다민, 쿠마린, 형광단 및 염료를 포함한다.
특정 실시형태에서, 접합체 모이어티는 활성 약물 물질, 예를 들어 아스피린, 와파린, 페닐부타존, 이부프로펜, 수프로펜, 펜-부펜, 케토프로펜, (S)-(+)-프라노프로펜, 카르프로펜, 단실사르코신, 2,3,5-트라이아이오도벤조산, 핑골리모드, 플루페남산, 폴린산, 벤조티아다이아자이드, 클로로티아자이드, 다이아제핀, 인도-메티신, 바비튜레이트, 세팔로스포린, 설파 약물, 항당뇨병제, 항박테리아제 또는 항생제를 포함한다.
2.
접합체 링커
접합체 모이어티는 접합체 링커를 통해 올리고뉴클레오타이드에 부착된다. 특정 올리고머 화합물에서, 접합체 링커는 단일 화학 결합이다(즉, 접합체 모이어티는 단일 결합을 통해 올리고뉴클레오타이드에 직접적으로 부착된다). 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 사슬 구조, 예컨대, 하이드로카빌 쇄, 또는 반복 단위, 예컨대, 에틸렌 글리콜, 뉴클레오사이드 또는 아미노산 단위의 올리고머를 포함한다.
특정 실시형태에서, 접합체 링커는 피롤리딘을 포함한다.
특정 실시형태에서, 접합체 링커는 알킬, 아미노, 옥소, 아마이드, 다이설파이드, 폴리에틸렌 글리콜, 에터, 티오에터 및 하이드록실아미노로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함한다. 이러한 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 알킬, 아미노, 옥소, 아마이드 및 에터기로부터 선택된 기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 알킬 및 아마이드기로부터 선택된 기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 알킬 및 에터기로부터 선택된 기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 적어도 하나의 인 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 적어도 하나의 포스페이트기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 적어도 하나의 중성 연결기를 포함한다.
특정 실시형태에서, 상기에 기재된 접합체 링커를 포함하는 접합체 링커는 이작용성 연결 모이어티, 예를 들어, 화합물에 접합체기를 부착하기에 유용한 것으로 당업계에 공지된 것, 예컨대, 본 명세서에 제공된 올리고뉴클레오타이드이다. 일반적으로, 이작용성 연결 모이어티는 적어도 2개의 작용기를 포함한다. 작용기의 하나는 화합물 상의 특정 부위에 결합하도록 선택되고, 다른 것은 접합체기에 결합하도록 선택된다. 이작용성 연결 모이어티에서 사용된 작용기의 예는 친핵성 기와 반응하기 위한 친전자체 및 친전자성 기와 반응하기 위한 친핵체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 이작용성 연결 모이어티는 아미노, 하이드록실, 카복실산, 티올, 알킬, 알켄일 및 알킨일로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함한다.
접합체 링커의 예는 피롤리딘, 8-아미노-3,6-다이옥사옥탄산(ADO), 석신이미딜 4-(N-말레이미도메틸) 사이클로-헥산-1-카복실레이트(SMCC) 및 6-아미노헥산산(AHEX 또는 AHA)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 다른 접합체 링커는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 알켄일 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C10 알킨일(여기서, 바람직한 치환기의 비제한적인 목록은 하이드록실, 아미노, 알콕시, 카복시, 벤질, 페닐, 나이트로, 티올, 티오알콕시, 할로겐, 알킬, 아릴, 알켄일 및 알킨일을 포함함)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 접합체 링커는 1개 내지 10개의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 2개 내지 5개의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 정확히 3개의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 TCA 모티프를 포함한다. 특정 실시형태에서, 이러한 링커-뉴클레오사이드는 변형된 뉴클레오사이드이다. 특정 실시형태에서 이러한 링커-뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 링커-뉴클레오사이드는 비변형된다. 특정 실시형태에서, 링커-뉴클레오사이드는 퓨린, 치환된 퓨린, 피리미딘 또는 치환된 피리미딘으로부터 선택된 선택적으로 보호된 복소환식 염기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 우라실, 티민, 사이토신, 4-N-벤조일사이토신, 5-메틸 사이토신, 4-N-벤조일-5-메틸 사이토신, 아데닌, 6-N-벤조일아데닌, 구아닌 및 2-N-아이소부티릴구아닌으로부터 선택된 뉴클레오사이드이다. 전형적으로, 링커-뉴클레오사이드가 표적 조직에 도달한 후 올리고머 화합물로부터 절단되는 것이 바람직하다.
따라서, 링커-뉴클레오사이드는 통상적으로 서로에 그리고 절단 가능한 결합을 통해 올리고머 화합물의 나머지에 연결된다. 특정 실시형태에서, 이러한 절단 가능한 결합은 포스포다이에스터 결합이다.
여기서, 링커-뉴클레오사이드는 올리고뉴클레오타이드의 일부인 것으로 생각되지 않는다. 따라서, 올리고머 화합물이 연결된 뉴클레오사이드의 기재된 수 또는 범위 및/또는 기준 핵산에 대한 기재된 상보성 백분율로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함하고, 올리고머 화합물이 또한 링커-뉴클레오사이드를 포함하는 접합체 링커를 포함하는 접합체기를 포함하는 실시형태에서, 이러한 링커-뉴클레오사이드는 올리고뉴클레오타이드의 길이를 향해 계수되지 않고, 기준 핵산에 대한 올리고뉴클레오타이드의 상보성 백분율을 결정하는 데 사용되지 않는다. 예를 들어, 올리고머 화합물은 (1) 8개 내지 30개의 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 (2) 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드와 인접한 1개 내지 10개의 링커-뉴클레오사이드를 포함하는 접합체기를 포함할 수 있다. 이러한 올리고머 화합물에서 인접한 연결된 뉴클레오사이드의 전체 수는 30개 초과이다. 대안적으로, 올리고머 화합물은 접합체기 없이 8개 내지 30개의 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 이러한 올리고머 화합물에서 인접한 연결된 뉴클레오사이드의 전체 수는 30개 미만이다. 달리 표시되지 않는 한, 접합체 링커는 10개 이하의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 5개 이하의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 3개 이하의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 2개 이하의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체 링커는 1개 이하의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다.
특정 실시형태에서, 접합체기가 올리고뉴클레오타이드로부터 절단되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 특정 상황에서, 특정 접합체 모이어티를 포함하는 올리고머 화합물은 특정 세포 유형에 의해 더 양호하게 흡수되지만, 올리고머 화합물이 흡수되면, 절단된 접합체기가 비접합된 또는 모 올리고뉴클레오타이드를 방출하는 것이 바람직하다. 따라서, 특정 접합체 링커는 하나 이상의 절단 가능한 모이어티를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 절단 가능한 결합이다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 적어도 하나의 절단 가능한 결합을 포함하는 원자의 기이다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 4개 초과의 절단 가능한 결합을 갖는 원자의 기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 세포 또는 세포하 구획, 예컨대, 리소좀 내에서 선택적으로 절단된다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 내인성 효소, 예컨대, 뉴클레아제에 의해 선택적으로 절단된다.
특정 실시형태에서, 절단 가능한 결합은 아마이드, 에스터, 에터, 포스포다이에스터의 에스터 중 하나 또는 둘 다, 포스페이트 에스터, 카바메이트 또는 다이설파이드로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 결합은 포스포다이에스터의 에스터 중 하나 또는 둘 다이다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 포스페이트 또는 포스포다이에스터를 포함한다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 올리고뉴클레오타이드와 접합체 모이어티 또는 접합체기 사이의 포스페이트 링키지이다.
특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 하나 이상의 링커-뉴클레오사이드를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 이러한 특정 실시형태에서, 하나 이상의 링커-뉴클레오사이드는 서로에 및/또는 절단 가능한 결합을 통해 올리고머 화합물의 나머지에 연결된다. 특정 실시형태에서, 이러한 절단 가능한 결합은 비변형된 포스포다이에스터 결합이다. 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 포스페이트 뉴클레오사이드간 링키지에 의해 올리고뉴클레오타이드의 3' 또는 5'-말단 뉴클레오사이드에 부착되고, 포스페이트 또는 포스포로티오에이트 링키지에 의해 접합체 링커 또는 접합체 모이어티의 나머지에 공유 부착된 2'-데옥시 뉴클레오사이드이다. 이러한 특정 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 2'-데옥시아데노신이다.
3.
세포-표적화 모이어티
특정 실시형태에서, 접합체기는 세포-표적화 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 하기 일반 화학식을 갖는다:
식 중, n은 1 내지 약 3이고, n이 1인 경우 m은 0이고, n이 2 이상인 경우 m은 1이고, j는 1 또는 0이고, k는 1 또는 0이다.
특정 실시형태에서, n은 1이고, j는 1이며, k는 0이다. 특정 실시형태에서, n은 1이고, j는 0이며, k는 1이다. 특정 실시형태에서, n은 1이고, j는 1이며, k는 1이다. 특정 실시형태에서, n은 2이고, j는 1이며, k는 0이다. 특정 실시형태에서, n은 2이고, j는 0이며, k는 1이다. 특정 실시형태에서, n은 2이고, j는 1이며, k는 1이다. 특정 실시형태에서, n은 3이고, j는 1이며, k는 0이다. 특정 실시형태에서, n은 3이고, j는 0이며, k는 1이다. 특정 실시형태에서, n은 3이고, j는 1이며, k는 1이다.
특정 실시형태에서, 접합체기는 적어도 하나의 테더링된 리간드를 갖는 세포-표적화 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 세포-표적화 모이어티는 분지기에 공유 부착된 2개의 테더링된 리간드를 포함한다.
특정 실시형태에서, 세포-표적화 모이어티의 각각의 리간드는 표적 세포 상의 적어도 하나의 유형의 수용체에 대한 친화성을 갖는다. 특정 실시형태에서, 각각의 리간드는 포유동물 간세포의 표면 상의 적어도 하나의 유형의 수용체에 대한 친화성을 갖는다. 특정 실시형태에서, 각각의 리간드는 간 아시알로글리코단백질 수용체(asialoglycoprotein receptor: ASGP-R)에 대한 친화성을 갖는다. 특정 실시형태에서, 각각의 리간드는 탄수화물이다.
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 TfR1 및 CD71이라고도 공지된 트랜스페린 수용체(TfR)에 대한 친화도를 갖는 세포-표적화 모이어티를 포함하는 접합체기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 접합체기는 항-TfR1 항체 또는 이의 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항-TfR1 항체 또는 이의 단편은 WO1991/004753; WO2013/103800; WO2014/144060; WO2016/081643; WO2016/179257; WO2016/207240; WO2017/221883; WO2018/129384; WO2018/124121; WO2019/151539; WO2020/132584; WO2020/028864; US 7,208,174; US 9,034,329; 및 US 10,550,188에 기재된 것을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 당업계에 공지된 임의의 것일 수 있다.
특정 실시형태에서, 항-TfR1 항체의 단편은 F(ab')2, Fab, Fab', Fv, 또는 scFv이다.
특정 실시형태에서, 접합체기는 TfR1에 결합할 수 있는 단백질 또는 펩타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, TfR1에 결합할 수 있는 단백질 또는 펩타이드는 WO/2019/140050; WO/2020/037150; WO/2020/124032; 및 US 10,138,483에 기재된 것을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 당업계에 공지된 임의의 것일 수 있다.
특정 실시형태에서, 접합체기는 TfR1에 결합할 수 있는 압타머를 포함한다. 특정 실시형태에서, TfR1에 결합할 수 있는 압타머는 WO/2013/163303; WO/2019/033051; 및 WO/2020/245198에 기재된 것을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 당업계에 공지된 임의의 것일 수 있다.
B.
특정 말단기
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 하나 이상의 말단 기를 포함한다. 이러한 특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 안정화된 5'-포스페이트를 포함한다. 안정화된 5'-포스페이트는 5'-바이닐포스포네이트를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 5'-포스포네이트를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 말단기는 하나 이상의 무염기 당 모이어티 및/또는 역전 뉴클레오사이드를 포함한다.
특정 실시형태에서, 말단기는 하나 이상의 2'-연결된 뉴클레오사이드 또는 당 모이어티를 포함한다. 특정 이러한 실시형태에서, 2'-연결된 기는 무염기 당 모이어티이다.
III.
안티센스 활성
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물 및 올리고머 듀플렉스는 표적 핵산에 혼성화하여, 적어도 하나의 안티센스 활성을 발생시킬 수 있고; 이러한 올리고머 화합물 및 올리고머 듀플렉스는 안티센스 화합물이다. 특정 실시형태에서, 안티센스 화합물은 표준 세포 검정에서 표적 핵산의 양 또는 활성을 25% 이상만큼 감소시키거나 저해할 때 안티센스 활성을 갖는다. 특정 실시형태에서, 안티센스 화합물은 하나 이상의 표적 핵산에 선택적으로 영향을 미친다. 이러한 안티센스 화합물은 하나 이상의 표적 핵산에 혼성화하여, 하나 이상의 원하는 안티센스 활성을 발생시키거나, 하나 이상의 비표적 핵산에 혼성화하지 않거나, 상당한 원치 않는 안티센스 활성을 발생시키는 방식으로 하나 이상의 비표적 핵산에 혼성화하지 않는 핵염기 서열을 포함한다.
특정 안티센스 활성에서, 표적 핵산에 대한 안티센스 화합물의 혼성화는 표적 핵산을 절단하는 단백질의 동원을 발생시킨다. 예를 들어, 특정 안티센스 화합물은 표적 핵산의 RNase H 매개된 절단을 발생시킨다. RNase H는 RNA:DNA 듀플렉스의 RNA 가닥을 절단시키는 세포 엔도뉴클레아제이다. 이러한 RNA:DNA 듀플렉스에서의 DNA는 비변형된 DNA일 필요는 없다. 특정 실시형태에서, RNase H 활성을 유발하도록 충분히 "DNA 유사한" 안티센스 화합물이 본 명세서에 기재된다. 특정 실시형태에서, 갭머의 갭에서 하나 이상의 비-DNA-유사 뉴클레오사이드가 허용된다.
특정 안티센스 활성에서, 안티센스 화합물 또는 안티센스 화합물의 일부는 RNA 유도된 침묵 복합체(RNA-induced silencing complex: RISC)로 로딩되어서, 궁극적으로 표적 핵산을 절단시킨다. 예를 들어, 특정 안티센스 화합물은 Argonaute에 의한 표적 핵산의 절단을 발생시킨다. RISC로 로딩된 안티센스 화합물은 RNAi 화합물이다. RNAi 화합물은 이중 가닥(siRNA 또는 dsRNAi) 또는 단일 가닥(ssRNA)일 수 있다.
특정 실시형태에서, 표적 핵산에 대한 안티센스 화합물의 혼성화는 표적 핵산을 절단하는 단백질의 동원을 발생시키지 않는다. 특정 실시형태에서, 표적 핵산에 대한 안티센스 화합물의 혼성화는 표적 핵산의 스플라이싱의 변경을 발생시킨다. 특정 실시형태에서, 표적 핵산에 대한 안티센스 화합물의 혼성화는 표적 핵산과 단백질 또는 다른 핵산 사이의 결합 상호작용의 저해를 발생시킨다. 특정 실시형태에서, 표적 핵산에 대한 안티센스 화합물의 혼성화는 표적 핵산의 번역을 변경을 발생시킨다.
안티센스 활성은 직접적으로 또는 간접적으로 관찰될 수 있다. 특정 실시형태에서, 안티센스 활성의 관찰 또는 검출은 이러한 표적 핵산에 의해 암호화된 표적 핵산 또는 단백질의 양의 변화, 핵산 또는 단백질의 스플라이스 변이체의 비율의 변화 및/또는 세포 또는 동물에서의 표현형 변화의 관찰 또는 검출을 수반한다.
IV.
특정 표적 핵산
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 표적 핵산에 상보적인 영역을 포함하는 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 표적 핵산은 내인성 RNA 분자이다. 특정 실시형태에서, 표적 핵산은 단백질을 암호화한다. 이러한 특정 실시형태에서, 표적 핵산은 성숙 mRNA 및 프리-mRNA, 예를 들어 인트론, 엑손 및 미번역 영역으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 표적 RNA는 성숙 mRNA이다. 특정 실시형태에서, 표적 핵산은 프리-mRNA이다. 특정 실시형태에서, 표적 영역은 전부 인트론 내에 존재한다. 특정 실시형태에서, 표적 영역은 인트론/엑손 접합부에 걸쳐있다. 특정 실시형태에서, 표적 영역은 인트론 내에 적어도 50%에 존재한다.
A.
표적 핵산에 대한 상보성/미스매치 및 듀플렉스 상보성
특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 올리고뉴클레오타이드의 전체 길이에 걸쳐 표적 핵산과 상보적이다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 표적 핵산과 99%, 95%, 90%, 85% 또는 80% 상보적이다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 올리고뉴클레오타이드의 전체 길이에 걸쳐 표적 핵산과 적어도 80% 상보적이고, 표적 핵산에 100% 또는 전부 상보적인 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, 완전 상보성의 영역은 6개 내지 20개, 10개 내지 18개 또는 18개 내지 20개의 핵염기 길이이다.
활성을 제거하지 않으면서 미스매치 염기를 도입할 수 있다. 예를 들어, Gautschi 등(문헌[J. Natl. Cancer Inst. 93:463-471, March 2001])은 시험관내 및 생체내에서 bcl-2 및 bcl-xL 둘 다의 발현을 감소시키는, bcl-2 mRNA와 100% 상보성을 갖고, bcl-xL mRNA에 대해 3개의 미스매치를 갖는 올리고뉴클레오타이드의 능력을 입증하였다. 더욱이, 이 올리고뉴클레오타이드는 생체내에서 강력한 항-종양 활성을 나타내었다. Maher 및 Dolnick(문헌[Nuc. Acid. Res. 16:3341-3358, 1988])는 토끼 망상적혈구 검정에서 인간 DHFR의 번역을 막는 이의 능력에 대해 각각 일련의 탠덤 14개의 핵염기 올리고뉴클레오타이드 및 2개 또는 3개의 탠덤 올리고뉴클레오타이드의 서열로 이루어진 28개 및 42개의 핵염기 올리고뉴클레오타이드를 시험하였다. 3개의 14개 핵염기 올리고뉴클레오타이드는 각각 단독으로 28개 또는 42개의 핵염기 올리고뉴클레오타이드보다 더 적당한 수준이긴 하지만, 번역을 저해할 수 있었다.
특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 표적 핵산에 대해 하나 이상의 미스매칭된 핵염기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 표적에 대한 안티센스 활성은 이러한 미스매치에 의해 감소하지만, 비표적에 대한 활성은 더 높은 양만큼 감소한다. 따라서, 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드의 선택성이 개선된다. 특정 실시형태에서, 미스매치는 갭머 모티프를 갖는 올리고뉴클레오타이드 내에 특이적으로 배치된다. 특정 실시형태에서, 미스매치는 갭 영역의 5'-단부로부터 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치에 존재한다. 특정 실시형태에서, 미스매치는 갭 영역의 3'-단부로부터 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 위치에 존재한다. 특정 실시형태에서, 미스매치는 윙 영역의 5'-단부로부터 1, 2, 3 또는 4 위치에 존재한다. 특정 실시형태에서, 미스매치는 윙 영역의 3'-단부로부터 4, 3, 2 또는 1 위치에 존재한다.
B.
PLN
특정 실시형태에서, 올리고머 작용제 또는 올리고머 화합물은 표적 핵산과 상보적인 영역을 포함하는 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어지고, 여기서 표적 핵산은 PLN이다. 특정 실시형태에서, PLN 핵산은 서열번호 1(GENBANK 수탁 번호 NM_002667.4) 또는 서열번호 2(GENBANK 수탁 번호 NC_000006.12, 뉴클레오사이드 118545001에서 118565000까지 절단됨)에 제시된 서열을 갖는다. 특정 실시형태에서, 세포를 서열번호 1 또는 서열번호 2와 상보적인 올리고머 화합물과 접촉시키는 것은 PLN RNA의 양을 감소시키고, 특정 실시형태에서 PLN 단백질의 양을 감소시킨다. 특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 접합체기로 이루어진다.
C.
특정 조직에서의 특정 표적 핵산
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 표적 핵산과 상보적인 영역을 포함하는 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이것으로 이루어지고, 여기서 표적 핵산은 약리학적으로 관련된 조직에서 발현된다. 특정 실시형태에서, 약리학적으로 관련된 조직은 심장 세포 및 조직이다.
V.
특정 방법 및 용도
본 명세서에 제공된 특정 실시형태는 임의의 것이 PLN 핵산과 상보적인 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 작용제, 올리고머 화합물, 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고머 듀플렉스를 투여함으로써 PLN 발현을 저해하는 방법에 관한 것이고, 이것은 대상체에서 PLN과 연관된 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다.
본 명세서에 제공된 올리고머 작용제, 올리고머 화합물, 변형된 올리고뉴클레오타이드, 올리고머 듀플렉스 및 방법으로 치료될 수 있는 PLN과 연관된 질환의 예는 심근병증, 심부전 또는 부정맥을 포함한다. 특정 실시형태에서, 심근병증은 p.Arg14del, Arg9Cys(R9C) 및 Arg25Cys(R25C) 돌연변이를 포함하는 유전성이다. 특정 실시형태에서, 심근병증은 확장성 심근병증(DCM)이다. 특정 실시형태에서, DCM은 TTN, LMNA, RBM20, SCN5A, MYH7, TNNT2 및 TPM1 돌연변이를 포함하는 유전성이다. 특정 실시형태에서, DCM은 부정맥유발 DCM이다. 특정 실시형태에서, 심부전은 박출률 보존 동반 심부전(HFpEF), 박출률 감소 동반 심부전(HFrEF), 급성 심부전 또는 만성 심부전의 악화이다. 특정 실시형태에서, 부정맥은 심실 빈맥(Vtac) 또는 심실 세동(Vfib)이다.
특정 실시형태에서, 방법은 대상체에게 임의의 것이 PLN 핵산과 상보적인 핵염기 서열을 갖는 올리고머 작용제, 올리고머 화합물, 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고머 듀플렉스를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 대상체는 심근병증, 심부전 또는 부정맥을 갖는다. 특정 실시형태에서, 심근병증은 p.Arg14del, Arg9Cys(R9C) 및 Arg25Cys(R25C) 돌연변이를 포함하는 유전성이다. 특정 실시형태에서, 심근병증은 확장성 심근병증(DCM)이다. 특정 실시형태에서, DCM은 TTN, LMNA, RBM20, SCN5A, MYH7, TNNT2 및 TPM1 돌연변이를 포함하는 유전성이다. 특정 실시형태에서, DCM은 부정맥유발 DCM이다. 특정 실시형태에서, 심부전은 박출률 보존 동반 심부전(HFpEF), 박출률 감소 동반 심부전(HFrEF), 급성 심부전 또는 만성 심부전의 악화이다. 특정 실시형태에서, 부정맥은 심실 빈맥(Vtac) 또는 심실 세동(Vfib)이다.
특정 실시형태에서, 대상체에서 심근병증, 심부전 또는 부정맥을 치료하는 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 올리고머 작용제, 올리고머 화합물, 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고머 듀플렉스를 투여하여 대상체를 치료하는 방법을 단계를 포함하며, 이들 중 임의의 것은 PLN 핵산과 상보적인 핵염기 서열을 갖는다. 특정 실시형태에서, 심근병증은 p.Arg14del, Arg9Cys(R9C) 및 Arg25Cys(R25C) 돌연변이를 포함하는 유전성이다. 특정 실시형태에서, 심근병증은 확장성 심근병증(DCM)이다. 특정 실시형태에서, DCM은 TTN, LMNA, RBM20, SCN5A, MYH7, TNNT2 및 TPM1 돌연변이를 포함하는 유전성이다. 특정 실시형태에서, DCM은 부정맥유발 DCM이다. 특정 실시형태에서, 심부전은 박출률 보존 동반 심부전(HFpEF), 박출률 감소 동반 심부전(HFrEF), 급성 심부전 또는 만성 심부전의 악화이다.
특정 실시형태에서, 부정맥은 심실 빈맥(Vtac) 또는 심실 세동(Vfib)이다. 특정 실시형태에서, 치료적 유효량의 올리고머 작용제, 올리고머 화합물, 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고머 듀플렉스를 투여하는 것은 대상체에서 심장 기능, 심혈관 사망, 심장 확장, 심장 섬유화, 저압 ECG, 확장기 칼슘 흡수, 박출률(EF), 좌심실 박출률(LVEF), 좌심실 수축기말 용적 (LVESV), 좌심실 확장기말 용적(LVEDV), 승모판 유동 프로파일, 좌심실(LV) 변형, 좌심실(LV) 변형률, 경색 크기, 심부전 입원, 6분 보행 시험(6MWT), 캔자스 대학 심근병증 설문지 점수(KCCQS), 심박수 또는 심장 박동을 개선시킨다.
특정 실시형태에서, PLN과 연관된 질환을 갖는 대상체에서 PLN 핵산, 예컨대, RNA의 발현을 저해하는 방법은 대상체에게 임의의 것이 PLN 핵산과 상보적인 핵염기 서열을 갖는 올리고머 작용제, 올리고머 화합물, 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고머 듀플렉스를 투여하여 대상체에서 PLN 핵산의 발현을 저해하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 올리고머 작용제, 올리고머 화합물, 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고머 듀플렉스를 투여하는 것은 심장에서 PLN의 발현을 저해한다. 특정 실시형태에서, 대상체는 심근병증, 심부전 또는 부정맥을 갖는다. 특정 실시형태에서, 심근병증은 p.Arg14del, Arg9Cys(R9C) 및 Arg25Cys(R25C) 돌연변이를 포함하는 유전성이다. 특정 실시형태에서, 심근병증은 확장성 심근병증(DCM)이다. 특정 실시형태에서, DCM은 TTN, LMNA, RBM20, SCN5A, MYH7, TNNT2 및 TPM1 돌연변이를 포함하는 유전성이다. 특정 실시형태에서, DCM은 부정맥유발 DCM이다. 특정 실시형태에서, 심부전은 박출률 보존 동반 심부전(HFpEF), 박출률 감소 동반 심부전(HFrEF), 급성 심부전 또는 만성 심부전의 악화이다. 특정 실시형태에서, 부정맥은 심실 빈맥(Vtac) 또는 심실 세동(Vfib)이다.
특정 실시형태에서, 세포에서 PLN 핵산의 발현을 저해하는 방법은 세포를 임의의 것이 PLN 핵산과 상보적인 핵염기를 갖는 올리고머제, 올리고머 화합물, 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고머 듀플렉스를 투여하여 세포에서 PLN 핵산의 발현을 저해하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 세포는 심장 세포이다. 특정 실시형태에서, 세포는 심근병증, 심부전 또는 부정맥을 갖는 대상체에 존재한다. 특정 실시형태에서, 심근병증은 p.Arg14del, Arg9Cys(R9C) 및 Arg25Cys(R25C) 돌연변이를 포함하는 유전성이다. 특정 실시형태에서, 심근병증은 확장성 심근병증(DCM)이다. 특정 실시형태에서, DCM은 TTN, LMNA, RBM20, SCN5A, MYH7, TNNT2 및 TPM1 돌연변이를 포함하는 유전성이다. 특정 실시형태에서, DCM은 부정맥유발 DCM이다. 특정 실시형태에서, 심부전은 박출률 보존 동반 심부전(HFpEF), 박출률 감소 동반 심부전(HFrEF), 급성 심부전 또는 만성 심부전의 악화이다. 특정 실시형태에서, 부정맥은 심실 빈맥(Vtac) 또는 심실 세동(Vfib)이다.
특정 실시형태는 PLN과 연관된 질환의 치료에 사용하기 위한, 올리고머 작용제, 올리고머 화합물, 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고머 듀플렉스에 관한 것이며, 이들 중 임의의 것은 PLN 핵산과 상보적인 핵염기 서열을 갖는다. 특정 실시형태에서, 질환은 심근병증, 심부전 또는 부정맥이다. 특정 실시형태에서, 심근병증은 p.Arg14del, Arg9Cys(R9C) 및 Arg25Cys(R25C) 돌연변이를 포함하는 유전성이다. 특정 실시형태에서, 심근병증은 확장성 심근병증(DCM)이다. 특정 실시형태에서, DCM은 TTN, LMNA, RBM20, SCN5A, MYH7, TNNT2 및 TPM1 돌연변이를 포함하는 유전성이다. 특정 실시형태에서, DCM은 부정맥유발 DCM이다. 특정 실시형태에서, 심부전은 박출률 보존 동반 심부전(HFpEF), 박출률 감소 동반 심부전(HFrEF), 급성 심부전 또는 만성 심부전의 악화이다. 특정 실시형태에서, 부정맥은 심실 빈맥(Vtac) 또는 심실 세동(Vfib)이다. 특정 실시형태에서, 올리고머 작용제, 올리고머 화합물, 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고머 듀플렉스는 심근병증, 심부전 또는 부정맥과 연관된 심장 기능, 심혈관 사망, 심장 확장, 심장 섬유화, 저압 ECG, 확장기 칼슘 흡수, 박출률(EF), 좌심실 박출률(LVEF), 좌심실 수축기말 용적 (LVESV), 좌심실 확장기말 용적(LVEDV), 승모판 유동 프로파일, 좌심실(LV) 변형, 좌심실(LV) 변형률, 경색 크기, 심부전 입원, 6분 보행 시험(6MWT), 캔자스 대학 심근병증 설문지 점수(KCCQS), 심박수 또는 심장 박동을 개선시키는 데 사용하기 위한 것이다.
특정 실시형태는 PLN과 연관된 질환을 치료하기 위한 의약의 제조 또는 준비를 위한 올리고머 작용제, 올리고머 화합물, 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고머 듀플렉스에 관한 것이며, 이들 중 임의의 것은 PLN 핵산과 상보적인 핵염기 서열을 갖는다. 특정 실시형태에서, 질환은 심근병증, 심부전 또는 부정맥이다. 특정 실시형태에서, 올리고머 작용제, 올리고머 화합물, 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고머 듀플렉스는 심근병증, 심부전 또는 부정맥과 연관된 심장 기능, 심혈관 사망, 심장 확장, 심장 섬유화, 저압 ECG, 확장기 칼슘 흡수, 박출률(EF), 좌심실 박출률(LVEF), 좌심실 수축기말 용적 (LVESV), 좌심실 확장기말 용적(LVEDV), 승모판 유동 프로파일, 좌심실(LV) 변형, 좌심실(LV) 변형률, 경색 크기, 심부전 입원, 6분 보행 시험(6MWT), 캔자스 대학 심근병증 설문지 점수(KCCQS), 심박수 또는 심장 박동을 개선시키기 위한 의약의 제조 또는 준비를 위한 것이다. 특정 실시형태에서, 심근병증은 p.Arg14del, Arg9Cys(R9C) 및 Arg25Cys(R25C) 돌연변이를 포함하는 유전성이다. 특정 실시형태에서, 심근병증은 확장성 심근병증(DCM)이다. 특정 실시형태에서, DCM은 TTN, LMNA, RBM20, SCN5A, MYH7, TNNT2 및 TPM1 돌연변이를 포함하는 유전성이다. 특정 실시형태에서, DCM은 부정맥유발 DCM이다. 특정 실시형태에서, 심부전은 박출률 보존 동반 심부전(HFpEF), 박출률 감소 동반 심부전(HFrEF), 급성 심부전 또는 만성 심부전의 악화이다. 특정 실시형태에서, 부정맥은 심실 빈맥(Vtac) 또는 심실 세동(Vfib)이다.
본 명세서에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것에서, 올리고머 작용제, 올리고머 화합물, 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고머 듀플렉스는 본 명세서에 기재된 임의의 것일 수 있다.
VI. 특정 약제학적 조성물
특정 실시형태에서, 본 명세서에는 1종 이의 올리고머 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 기재된다. 특정 실시형태에서, 1종 이상의 올리고머 화합물은 각각 변형된 올리고뉴클레오타이드로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 무균 식염수 용액 및 1종의 올리고머 화합물을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 무균 식염수는 약제학적 등급 식염수이다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1종 이상의 올리고머 화합물 및 무균수를 포함하거나 이것으로 이루어진다 특정 실시형태에서, 무균수는 약제학적 등급 물이다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1종 이상의 올리고머 화합물 및 인산염 완충 식염수(PBS)를 포함하거나 이것으로 이루어진다 특정 실시형태에서, 무균 PBS는 약제학적 등급 PBS이다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 올리고머 화합물 및 하나 이상의 부형제를 포함한다. 특정 실시형태에서, 부형제는 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀라제, 스테아르산마그네슘, 탤크, 규산, 점성 파라핀, 하이드록시메틸셀룰로스 및 폴리바이닐피롤리돈으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물은 약제학적 조성물 또는 제제의 제조를 위해 약제학적으로 허용 가능한 활성 및/또는 불활성 물질과 혼합될 수 있다. 약제학적 조성물의 제제에 대한 조성물 및 방법은 투여 경로, 질환의 정도 또는 투여되는 용량(이들로 제한되지 않음)을 포함하는 다수의 기준에 따라 달라진다.
특정 실시형태에서, 올리고머 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 올리고머 화합물의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염, 올리고머 화합물의 에스터 또는 이러한 에스터의 염을 포함한다. 특정 실시형태에서, 하나 이상의 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 인간을 포함하는 동물에 대한 투여 시, 생물학적으로 활성인 대사물질 또는 이의 잔류물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있다. 따라서, 예를 들어 본 개시내용은 또한 올리고머 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 이러한 전구약물의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 다른 생물등가물에 관한 것이다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염은 나트륨염 및 칼륨염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 전구약물은 올리고뉴클레오타이드에 부착된 하나 이상의 접합체기를 포함하고, 접합체기는 신체 내의 내인성 뉴클레아제에 의해 절단된다.
지질 모이어티는 다양한 방법에서 핵산 치료에서 사용된다. 이러한 특정 방법에서, 핵산, 예컨대, 올리고머 화합물은 양이온성 지질 및 중성 지질의 혼합물로 이루어진 미리 형성된 리포솜 또는 리포플렉스에 도입된다. 특정 방법에서, 모노- 또는 폴리-양이온성 지질과의 DNA 복합체는 중성 지질의 존재 없이 형성된다. 특정 실시형태에서, 지질 모이어티는 특정 세포 또는 조직에 대한 약제학적 작용제의 분포를 증가시키도록 선택된다. 특정 실시형태에서, 지질 모이어티는 지방 조직에 대한 약제학적 작용제의 분포를 증가시키도록 선택된다. 특정 실시형태에서, 지질 모이어티는 근육 조직에 대한 약제학적 작용제의 분포를 증가시키도록 선택된다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 전달 시스템을 포함한다. 전달 시스템의 예는 리포솜 및 에멀션을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특정 전달 시스템은 특정 약제학적 조성물, 예를 들어 소수성 화합물을 포함하는 것을 제조하는 데 유용하다. 특정 실시형태에서, 특정 유기 용매, 예컨대, 다이메틸설폭사이드를 사용한다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 특이적 조직 또는 세포 유형에 본 발명의 하나 이상의 약제학적 작용제를 전달하도록 설계된 하나 이상의 조직 특이적 전달 분자를 포함한다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 조직 특이적 항체로 코팅된 리포솜을 포함한다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 공용매 시스템을 포함한다. 이러한 특정 공용매 시스템은 예를 들어 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 수혼화성 유기 중합체 및 수성 상을 포함한다. 특정 실시형태에서, 이러한 공용매 시스템은 소수성 화합물에 사용된다. 이러한 공용매 시스템의 비제한적인 예는 3% w/v의 벤질 알코올, 8% w/v의 비극성 계면활성제 폴리솔베이트 80TM 및 65% w/v의 폴리에틸렌 글리콜 300을 포함하는 절대 에탄올의 용액인 VPD 공용매 시스템이다. 이러한 공용매 시스템의 비율은 이의 용해도 및 독성 특징을 변경시키지 유의하게 않으면서 상당히 달라질 수 있다. 더욱이, 공용매 성분의 정체는 변할 수 있고, 예를 들어, 폴리솔베이트 80TM 대신에 다른 계면활성제를 사용할 수 있고, 폴리에틸렌 글리콜의 분율 크기는 변할 수 있고, 다른 생체적합성 중합체는 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, 폴리바이닐 피롤리돈을 대체할 수 있고, 다른 당 또는 다당류는 덱스트로스를 대체할 수 있다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여를 위해 제조된다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 협측 투여를 위해 제조된다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 주사(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내, 척추강내(IT), 뇌실내(ICV) 등)에 의한 투여를 위해 제조된다. 이러한 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 담체를 포함하고, 수성 용액, 예컨대, 물 또는 생리학적으로 상용성인 완충액, 예컨대, 행크 용액, 링거액 또는 생리학적 식염수 완충액 중에 제형화된다. 특정 실시형태에서, 다른 성분(예를 들어, 용해성을 돕거나 보존제로서 작용하는 성분)이 포함된다. 특정 실시형태에서, 주사용 현탁액은 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조된다. 특정 주사용 약제학적 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어, 앰플 또는 다회-용량 용기에 존재한다. 특정 주사용 약제학적 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀션이고, 제형화제, 예컨대, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 주사용 약제학적 조성물에서 사용하기에 적합한 특정 용매는 친유성 용매 및 지방 오일, 예컨대, 참깨유, 합성 지방산 에스터, 예컨대, 에틸 올레에이트 또는 트라이글리세리드 및 리포솜을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
특정 조건 하에서, 본 명세서에 개시된 특정 화합물은 산으로서 작용한다. 이러한 화합물은 양성자화된(유리산) 형태 또는 이온화된 형태로 또는 양이온(염) 형태로 회합되어 도시되거나 기재되지만, 이러한 화합물의 수성 용액은 이러한 형태 사이에서 평형으로 존재한다. 예를 들어, 수성 용액 중의 올리고뉴클레오타이드의 포스페이트 링키지는 유리산, 음이온 및 염 형태 사이에서 평형으로 존재한다. 달리 제시되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 화합물은 이러한 모든 형태를 포함하도록 의도된다. 더욱이, 특정 올리고뉴클레오타이드는 수 개의 이러한 링키지를 갖고, 이들 각각은 평형으로 존재한다. 따라서, 용액 중의 올리고뉴클레오타이드는 모두 평형 상태의 다수의 위치에서의 형태의 앙상블로 존재한다. 용어 "올리고뉴클레오타이드"는 이러한 모든 형태를 포함하도록 의도된다. 도시된 구조는 본질적으로 단일 형태를 도시한다. 그럼에도 불구하고, 달리 제시되지 않는 한, 이러한 도시는 마찬가지로 상응하는 형태를 포함하도록 의도된다. 본 명세서에서, 용어 "또는 이의 염" 앞의 화합물의 유리산을 도시한 구조는 완전히 또는 부분적으로 양성자화/탈양성자화/양이온과 회합될 수 있는 이러한 모든 형태를 명확하게 포함한다. 특정 예에서, 하나 이상의 특정 양이온이 식별된다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고머 화합물은 나트륨을 함유하는 수용액 중에 존재한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고머 화합물은 칼륨을 함유하는 수용액 중에 존재한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고머 화합물은 PBS 중에 존재한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고머 화합물은 물 중에 존재한다. 이러한 특정 실시형태에서, 용액의 pH는 NaOH 및/또는 HCl을 사용하여 조정되어 목적하는 pH를 달성한다.
II.
특정 핫스팟 영역
1.
서열번호 2의 핵염기 3341 내지 3368
특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 3341 내지 3368은 핫스팟 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 2의 핵염기 3341 내지 3368에서 상보적이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개 핵염기 길이이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 cEt 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 혼합 MOE/cEt 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 혼합 2'-OMe/cEt 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머에 대한 당 모티프는 (5'에서 3'로): kkkddddddddddkkk, kkdddddddddkekek, kkkdyddddddddkkk, kkkdddddddddkkke로부터 선택되며; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내며, 각각의 "y"는 2'-OMe 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 포스포다이에스터와 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지의 조합물에 의해서 연결된다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지에 의해서 연결된다.
서열번호 636,756,818,864, 1416, 1419, 1512, 1513, 1530, 1563, 1622, 1623, 및 1625의 핵염기 서열은 서열번호 2의 핵염기 3341 내지 3368에서 상보적이다.
화합물 1342326, 1342342, 1342785, 1342952, 1343238, 1343301, 1343367, 1393388, 1393391, 1393544,1393555, 1393557, 1393559, 1393562, 1393563, 1393745, 1393747, 1393748, 1393749, 1393750, 1393753, 1393934, 1393935, 1393936, 1393939, 1393940, 1393942, 1393997, 1394043, 1394091, 1446717, 1446691 및 1446737은 서열번호 2의 핵염기 3341 내지 3368 내에서 상보적이다.
특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 3341-3368 내에서 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 표준 세포 검정에서 시험관내에서 PLN RNA의 적어도 58% 감소를 달성한다. 특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 3341-3368 내에서 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 표준 세포 검정에서 시험관내에서 PLN RNA의 평균 77% 감소를 달성한다.
2.
서열번호 2의 핵염기 4516-4533
특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 4516-4533은 핫스팟 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 2의 핵염기 4516-4533에서 상보적이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개 핵염기 길이이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 cEt 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 혼합 MOE/cEt 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 혼합 2'-OMe/cEt 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머에 대한 당 모티프는 (5'에서 3'로) kkkddddddddddkkk, kkdddddddddkekek, kkkdddddddddkkke, kkkdyddddddddkkk로부터 선택되며; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내며, 각각의 "y"는 2'-OMe 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 포스포다이에스터와 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지의 조합물에 의해서 연결된다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지에 의해서 연결된다.
서열번호 828, 1415, 1420, 1617 및 1621의 핵염기 서열은 서열번호 2의 핵염기 4516-4533 내에서 상보적이다.
화합물 1342919, 1393387, 1393392, 1393547, 1393551, 1393553, 1393736, 1393737, 1393742, 1393927, 1393929, 1393933 및 1446694는 서열번호 2의 핵염기 4516 내지 4533 내에서 상보적이다.
특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 4516-4533 내에서 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 표준 세포 검정에서 시험관내에서 PLN RNA의 적어도 60% 감소를 달성한다. 특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 4516-4533 내에서 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 표준 세포 검정에서 시험관내에서 PLN RNA의 평균 80% 감소를 달성한다.
3. 서열번호 2의 핵염기 5498-5517
특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 5498-5517은 핫스팟 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 2의 핵염기 5498-5517 내에서 상보적이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 14개, 16개, 17개, 18개 또는 20개 핵염기 길이이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 cEt 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 혼합 MOE/cEt 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 혼합 2'-OMe/cEt 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머에 대한 당 모티프는 (5'에서 3'로) kkkddddddddddkkk, kkdddddddddkekek, kkkdddddddddkkke, kkkdyddddddddkkk, kkkkddddddddddkkkk, kkddddddddddkk, kkkddddddddddkkkk, kkkkkddddddddddkkkkk, kkkkddddddddddkkk, kkkddddddddddkkee, kkkddddddddddkeee, kkkddddddddddkkeee, kkkddddddddddkeeee, ekkddddddddddkkk, kekddddddddddkkk, kkeddddddddddkkk, ekkdddddddddkkke, kekdddddddddkkke, kkedddddddddkkke로부터 선택되며; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내며, 각각의 "y"는 2'-OMe 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 포스포다이에스터와 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지의 조합물에 의해서 연결된다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지에 의해서 연결된다.
서열번호 538,609,675,737, 1396, 1595, 1671, 1678, 1685, 1689, 1696, 1700, 및 1703의 핵염기 서열은 서열번호 2의 핵염기 5498-5517 내에서 상보적이다.
화합물 1342668, 1342944, 1343077, 1343091, 1393355, 1393486, 1393487, 1393489, 1393490, 1393493, 1393674, 1393675, 1393676, 1393677, 1393682, 1393863, 1393866, 1393868, 1393869, 1393871, 1446729, 1446701, 1436544, 1446730, 1436542, 1528609, 1528610, 1528619, 1528620, 1528629, 1528630, 1528638, 1528639, 1528640, 1528649, 1528650, 1528662, 1528663, 1528671, 1528672, 1528682, 1528683, 1528842, 1528846, 1528850, 1528855, 1528858 및 1528864는 서열번호 2의 핵염기 5498-5517 내에서 상보적이다.
특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 5498-5517 내에서 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 표준 세포 검정에서 시험관내에서 PLN RNA의 적어도 40% 감소를 달성한다. 특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 5498-5517 내에서 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 표준 세포 검정에서 시험관내에서 PLN RNA의 평균 76% 감소를 달성한다.
4. 서열번호 2의 핵염기 14337-14357
특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 14337-14357은 핫스팟 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 2의 핵염기 14337-14357 내에서 상보적이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개 핵염기 길이이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 cEt 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 혼합 MOE/cEt 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 혼합 2'-OMe/cEt 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머에 대한 당 모티프는 (5'에서 3'로) kkkddddddddddkkk, kkdddddddddkekek, kkkdddddddddkkke, kkkdyddddddddkkk로부터 선택되며; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내며, 각각의 "y"는 2'-OMe 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다.
각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 포스포다이에스터와 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지의 조합물에 의해서 연결된다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지에 의해서 연결된다.
서열번호 336, 1360, 1469, 1485, 1486, 1488, 1600 및 1603의 핵염기 서열은 서열번호 2의 핵염기 14337-14357 내에서 상보적이다.
화합물 1342523, 1342787, 1393367, 1393369, 1393371, 1393505, 1393508, 1393509, 1393512, 1393694, 1393696, 1393697, 1393698, 1393885, 1393887, 1393892, 1393893, 1393983, 1394029, 1394079, 1394104, 1446735, 1446697, 1446723, 1443260 및 1446741은 서열번호 2의 핵염기 14337-14357 내에서 상보적이다.
특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 14337-14357 내에서 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 표준 세포 검정에서 시험관내에서 PLN RNA의 적어도 64% 감소를 달성한다. 특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 14337-14357 내에서 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 표준 세포 검정에서 시험관내에서 PLN RNA의 평균 81% 감소를 달성한다.
5. 서열번호 2의 핵염기 14569-14588
특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 14569-14588은 핫스팟 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 2의 핵염기 14569-14588 내에서 상보적이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개 핵염기 길이이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 cEt 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 혼합 MOE/cEt 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 혼합 2'-OMe/cEt 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머에 대한 당 모티프는 (5'에서 3'로) kkkddddddddddkkk, kkdddddddddkekek, kkkdddddddddkkke, kkkdyddddddddkkk로부터 선택되며; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내며, 각각의 "y"는 2'-OMe 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 포스포다이에스터와 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지의 조합물에 의해서 연결된다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지에 의해서 연결된다.
서열번호 1072, 1136, 1407, 1411 및 1615의 핵염기 서열은 서열번호 2의 핵염기 14569-14588 내에서 상보적이다.
화합물 1342898, 1343100, 1393379, 1393383, 1393535, 1393536, 1393537, 1393540, 1393726, 1393727, 1393728, 1393732, 1393916, 1393917, 1393919, 1393920 및 1446733은 서열번호 2의 핵염기 14569-14588 내에서 상보적이다.
특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 14569-14588 내에서 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 표준 세포 검정에서 시험관내에서 PLN RNA의 적어도 44% 감소를 달성한다. 특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 14569-14588 내에서 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 표준 세포 검정에서 시험관내에서 PLN RNA의 평균 77% 감소를 달성한다.
6. 서열번호 2의 핵염기 14607-14631
특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 14607-14631은 핫스팟 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 2의 핵염기 14607-14631 내에서 상보적이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개 핵염기 길이이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 cEt 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 혼합 MOE/cEt 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 혼합 2'-OMe/cEt 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머에 대한 당 모티프는 (5'에서 3'로): kkkddddddddddkkk, kkdddddddddkekek, kkkdyddddddddkkk, kkkdddddddddkkke로부터 선택되며; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내며, 각각의 "y"는 2'-OMe 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 포스포다이에스터와 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지의 조합물에 의해서 연결된다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지에 의해서 연결된다.
서열번호 35, 110, 355,457,505, 611, 1234, 1269, 1319, 1500, 1548, 1568 및 1578의 핵염기 서열은 서열번호 2의 핵염기 14607 내지 14631 내에서 상보적이다.
화합물 1121401, 1121402, 1342190, 1342569, 1342673, 1342749, 1343124, 1343142, 1343172, 1343258, 1343263, 1343320, 1343322, 1343357, 1343360, 1343438, 1343439, 1343440, 1343442, 1343444, 1343548, 1343549, 1343551, 1343552, 1343553, 1343626, 1343629, 1343631, 1343633, 134363, 1443234 및 1443241은 서열번호 2의 핵염기 14607-14631 내에서 상보적이다.
특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 14607-14631 내에서 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 표준 세포 검정에서 시험관내에서 PLN RNA의 적어도 38% 감소를 달성한다. 특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 14607-14631 내에서 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 표준 세포 검정에서 시험관내에서 PLN RNA의 평균 74% 감소를 달성한다.
7. 서열번호 2의 핵염기 14683-14703
특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 14683-14703은 핫스팟 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 2의 핵염기 14683-14703 내에서 상보적이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 14개, 16개, 17개, 18개 또는 20개 핵염기 길이이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 cEt 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 혼합 MOE/cEt 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 혼합 2'-OMe/cEt 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머에 대한 당 모티프는 (5'에서 3'로) kkkddddddddddkkk, kkdddddddddkekek, kkkdyddddddddkkk, kkkdddddddddkkke, kkkkddddddddddkkkk, kkkkkddddddddddkkkkk, kkddddddddddkk, kkkddddddddddkkkk, kkkkddddddddddkkk, kkkddddddddddkkee, kkkddddddddddkeee, kkkddddddddddkkeee, kkkddddddddddkeeee, ekkddddddddddkkk, kekddddddddddkkk, kkeddddddddddkkk로부터 선택되며; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내며, 각각의 "y"는 2'-OMe 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 포스포다이에스터와 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지의 조합물에 의해서 연결된다.
특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지에 의해서 연결된다.
서열번호 185, 464, 474, 590, 647, 719, 1547, 1677, 1684, 1695, 1699 및 1708의 핵염기 서열은 서열번호 2의 핵염기 14683 내지 14703 내에서 상보적이다.
화합물 1121403, 1342270, 1342393, 1342536, 1342754, 1343191, 1343436, 1343437, 1343454, 1343546, 1343562, 1343564, 1343627, 1343628, 1343630, 1443235, 1528607, 1528615, 1528617, 1528627, 1528636, 1528647, 1528658, 1528669, 1528679, 1528844, 1528848, 1528852는 서열번호 2의 핵염기 14683-14703 내에서 상보적이다.
특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 14683-14703 내에서 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 표준 세포 검정에서 시험관내에서 PLN RNA의 적어도 42% 감소를 달성한다. 특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 14683-14703 내에서 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 표준 세포 검정에서 시험관내에서 PLN RNA의 평균 63% 감소를 달성한다.
8. 서열번호 2의 핵염기 14828-14848
특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 14828-14848은 핫스팟 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 2의 핵염기 14828-14848 내에서 상보적이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개 핵염기 길이이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 cEt 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 혼합 MOE/cEt 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 혼합 2'-OMe/cEt 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머에 대한 당 모티프는 (5'에서 3'로): kkkddddddddddkkk, kkdddddddddkekek, kkkdyddddddddkkk, kkkdddddddddkkke로부터 선택되며; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내며, 각각의 "y"는 2'-OMe 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 포스포다이에스터와 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지의 조합물에 의해서 연결된다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지에 의해서 연결된다.
서열번호 39, 188, 264, 713, 802, 1502 및 1581의 핵염기 서열은 서열번호 2의 핵염기 14828-14848 내에서 상보적이다.
화합물 1121415, 1121416, 1121417, 1342279, 1342607, 1343264, 1343316, 1343373, 1343457, 1343460, 1343461, 1343462, 1343465, 1343567, 1343569, 1343570, 1343571, 1343574, 1343649, 1343651, 1343652, 1343653, 1343655, 1443240, 1443266, 1443243, 1443270 및 1443245는 서열번호 2의 핵염기 14828-14848 내에서 상보적이다.
특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 14828-14848 내에서 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 표준 세포 검정에서 시험관내에서 PLN RNA의 적어도 43% 감소를 달성한다. 특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 14828-14848 내에서 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 표준 세포 검정에서 시험관내에서 PLN RNA의 평균 68% 감소를 달성한다.
9. 서열번호 2의 핵염기 14939-14958
특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 14939-14958은 핫스팟 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 2의 핵염기 14939-14958 내에서 상보적이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 14개, 16개, 17개, 18개 또는 20개 핵염기 길이이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 cEt 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 혼합 MOE/cEt 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 혼합 2'-OMe/cEt 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머에 대한 당 모티프는 (5'에서 3'로) kkkddddddddddkkk, kkdddddddddkekek, kkkdyddddddddkkk, kkkdddddddddkkke, kkkddddddddddkeeee, kkkkddddddddddkkkk, kkddddddddddkk, kkkddddddddddkkkk, kkkkddddddddddkkk, kkkddddddddddkkee, kkkkkddddddddddkkkkk, kkkddddddddddkeee, kkkddddddddddkkeee, kedddddddddkekek, ekdddddddddkekek, ekkdddddddddkkke, kekdddddddddkkke, kkeddddddddddkkk, kkedddddddddkkke로부터 선택되며; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내며, 각각의 "y"는 2'-OMe 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 포스포다이에스터와 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지의 조합물에 의해서 연결된다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지에 의해서 연결된다.
서열번호 45, 120, 270, 942, 1046, 1552, 1583, 1672, 1673, 1674, 1679, 1680, 1687, 1692, 1693 및 1710의 핵염기 서열은 서열번호 2의 핵염기 14939-14958 내에서 상보적이다.
화합물 1121440, 1121441, 1121442, 1342309, 1342630, 1343458, 1343467, 1343475, 1343578, 1343580, 1343584, 1343647, 1343648, 1343656, 1393344, 1393347, 1393575, 1393581, 1393766, 1393772, 1443259, 1446740, 1528604, 1528605, 1528606, 1528611, 1528612, 1528613, 1528621, 1528622, 1528623, 1528624, 1528631, 1528632, 1528633, 1528634, 1528642, 1528643, 1528644, 1528651, 1528652, 1528653, 1528654, 1528657, 1528664, 1528665, 1528666, 1528667, 1528675, 1528676, 1528677, 1528820, 1528834, 1528835, 1528836, 1528837, 1528838, 1528839, 1528840, 1528841, 1528854, 1528856, 1528857, 1528859, 1528862 및 1528863은 서열번호 2의 핵염기 14939-14958 내에서 상보적이다.
특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 14939-14958 내에서 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 표준 세포 검정에서 시험관내에서 PLN RNA의 적어도 29% 감소를 달성한다. 특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 14939-14958 내에서 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 표준 세포 검정에서 시험관내에서 PLN RNA의 평균 71% 감소를 달성한다.
10. 서열번호 2의 핵염기 15222-15243
특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 15222-15243은 핫스팟 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 2의 핵염기 15222-15243내에서 상보적이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 14개, 16개, 17개, 18개 또는 20개 핵염기 길이이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 cEt 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 혼합 MOE/cEt 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 혼합 2'-OMe/cEt 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머에 대한 당 모티프는 (5'에서 3'로) kkkddddddddddkkk, kkdddddddddkekek, kkkdddddddddkkke, kkkdyddddddddkkk, kkkkddddddddddkkkk, kkddddddddddkk, kkkkkddddddddddkkkkk, kkkddddddddddkkkk, kkkkddddddddddkkk, kkkddddddddddkkee, kkkddddddddddkeee, kkkddddddddddkkeee, kkkddddddddddkeeee, ekkddddddddddkkk, kekddddddddddkkk, kkeddddddddddkkk로부터 선택되며; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내며, 각각의 "y"는 2'-OMe 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 포스포다이에스터와 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지의 조합물에 의해서 연결된다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지에 의해서 연결된다.
서열번호 526, 613, 689, 752, 819, 1403, 1613, 1619, 1620, 1670, 1681, 1688, 1697 및 1702의 핵염기 서열은 서열번호 2의 핵염기 15222-15243 내에서 상보적이다.
화합물 1342794, 1342911, 1342959, 1343134, 1343156, 1393375, 1393534, 1393538, 1393541, 1393545, 1393546, 1393724, 1393730, 1393740, 1393741, 1393743, 1393914, 1393918, 1393924, 1393931, 1393932, 1446716, 1436543, 1446718, 1446704, 1528608, 1528618, 1528626, 1528628, 1528637, 1528648, 1528661, 1528670, 1528680, 1528843, 1528847 및 1528851은 서열번호 2의 핵염기 15222-15243 내에서 상보적이다.
특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 15222-15243 내에서 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 표준 세포 검정에서 시험관내에서 PLN RNA의 적어도 23% 감소를 달성한다. 특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 15222-15243 내에서 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 표준 세포 검정에서 시험관내에서 PLN RNA의 평균 68% 감소를 달성한다.
11. 서열번호 2의 핵염기 15251-15273
특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 15251-15273은 핫스팟 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 2의 핵염기 15251-15273 내에서 상보적이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개 핵염기 길이이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 cEt 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 혼합 MOE/cEt 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머는 혼합 2'-OMe/cEt 갭머이다. 특정 실시형태에서, 갭머에 대한 당 모티프는 (5'에서 3'로): kkkddddddddddkkk, kkdddddddddkekek, kkkdyddddddddkkk, kkkdddddddddkkke로부터 선택되며; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내며, 각각의 "y"는 2'-OMe 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 포스포다이에스터와 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지의 조합물에 의해서 연결된다. 특정 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지에 의해서 연결된다.
서열번호 53, 128, 278, 580, 638, 704, 784, 910, 1555, 1558, 1569 및 1647의 핵염기 서열은 서열번호 2의 핵염기 15251-15273 내에서 상보적이다.
화합물 1121473, 1121474, 1342205, 1342256, 1342369, 1342548, 1342920, 1343275, 1343282, 1343334, 1343341, 1343384, 1343390, 1343478, 1343487, 1343493, 1343495, 1343588, 1343599, 1343603, 1343604, 1343666, 1343671, 1343676, 1343685, 1393408, 1393411, 1393595, 1393603, 1393784, 1393791, 1446720 및 1446713은 서열번호 2의 핵염기 15251-15273 내에서 상보적이다.
특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 15251-15273 내에서 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 표준 세포 검정에서 시험관내에서 PLN RNA의 적어도 39% 감소를 달성한다. 특정 실시형태에서, 서열번호 2의 핵염기 15251-15273 내에서 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 표준 세포 검정에서 시험관내에서 PLN RNA의 평균 73% 감소를 달성한다.
비제한적인 개시내용 및 참조에 의한 포함
본 명세서에 열거된 각각의 문헌 및 특허 공보는 그 전문이 참고에 의해 포함된다.
본 명세서에 기재된 특정 화합물, 조성물 및 방법이 특정 실시형태에 따라 구체적으로 기재되어 있지만, 하기 실시예는 단지 본 명세서에 기재된 화합물을 예시하기 위해서 제공되며, 이를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 출원에 기재된 각각의 참고문헌, GenBank 수탁 번호, ENSEMBL 식별자 등은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 출원에 첨부된 서열 목록은 필요한 경우 "RNA" 또는 "DNA"로서 각각의 서열을 식별하지만, 실제로, 이 서열은 화학 변형의 임의의 조합에 의해 변형될 수 있다. 당업자는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 기재하기 위한 "RNA" 또는 "DNA"로서의 이의 지칭이 특정 경우에 임의적이라는 것을 용이하게 이해할 것이다. 예를 들어, 2'-OH 당 모이어티 및 티민 염기를 포함하는 뉴클레오사이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드는 변형된 당을 갖는 DNA(DNA의 하나의 2'-H 대신에 2'-OH)로서 또는 변형된 염기를 갖는 RNA(RNA의 우라실 대신에 티민(메틸화된 우라실))로서 기재될 수 있다. 따라서, 서열 목록에서의 것(이들로 제한되지 않음)을 포함하는 본 명세서에 제공된 핵산 서열은 천연 또는 변형된 RNA 및/또는 DNA, 예를 들어 변형된 핵염기를 갖는 이러한 핵산(이들로 제한되지 않음)의 임의의 조합을 함유하는 핵산을 포함하도록 의도된다. 추가의 예의 방식으로, 비제한적으로, 핵염기 서열 "ATCGATCG"를 갖는 올리고머 화합물은, 변형되든 또는 비변형되든, 이러한 핵염기 서열을 갖는 임의의 올리고머 화합물, 예를 들어, RNA 염기를 포함하는 이러한 화합물, 예컨대, 서열 "AUCGAUCG"를 갖는 것 및 몇몇 DNA 염기 및 몇몇 RNA 염기를 갖는 것, 예컨대, "AUCGATCG" 및 다른 변형된 핵염기를 갖는 올리고머 화합물, 예컨대, "ATmCGAUCG"(여기서, mC는 5-위치에서 메틸기를 포함하는 사이토신 염기를 나타냄)(이들로 제한되지 않음)을 포함한다.
본 명세서에 기재된 특정 화합물(예를 들어, 변형된 올리고뉴클레오타이드)은 하나 이상의 비대칭 중심을 갖고, 이에 따라 (R) 또는 (S)로서, 예컨대, 당 아노머에 대해 α 또는 β로서, 또는 예컨대, 아미노산 등에 대해 (D) 또는 (L)로서 절대 입체화학과 관련하여 한정될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 배위를 발생시킨다. 특정 입체이성질체 배위를 갖는 것으로 도시되거나 기재된 본 명세서에 제공된 화합물은 제시된 화합물 만을 포함한다. 비한정된 입체화학에 의해 도시되거나 기재된 본 명세서에 제공된 화합물은, 달리 기재되지 않는 한, 모든 이러한 가능한 이성질체, 예를 들어, 이의 입체무작위 및 광학적으로 순수한 형태를 포함한다. 마찬가지로, 달리 표시되지 않는 한 본 명세서에서 화합물의 호변이성질체 형태가 또한 포함된다. 달리 제시되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 화합물은 상응하는 염 형태를 포함하도록 의도된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 원자가 표시된 원소의 비방사성 동위원소 또는 방사성 동위원소에 의해 대체된 변동을 포함한다. 예를 들어, 수소 원자를 포함하는 본 명세서에서 화합물은 각각의 1H 수소 원자에 대해 모든 가능한 중수소 치환을 포함한다. 본 명세서에서 화합물에 의해 포함된 동위원소 치환은 1H 대신에 2H 또는 3H, 12C 대신에 13C 또는 14C, 14N 대신에 15N, 16O 대신에 17O 또는 18O 및 32S 대신에 33S, 34S, 35S 또는 36S를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 비방사성 동위원소 치환은 치료적 또는 연구 도구로서 사용하기에 유리한 올리고머 화합물에서 새로운 특성을 부여할 수 있다.
특정 실시형태에서, 방사성 동위원소 치환은 조사 또는 진단 목적, 예컨대, 영상화에 적합한 화합물을 만들 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 개시내용의 특정 실시형태를 예시하고, 제한이 아니다. 더구나, 구체적인 실시형태가 제공될 때, 본 발명자들은 이 구체적인 실시형태의 포괄적인 적용을 고려한다. 예를 들어, 특정 모티프를 갖는 올리고뉴클레오타이드의 개시내용이 동일하거나 유사한 모티프를 갖는 추가적인 올리고뉴클레오타이드에 대한 합당한 지원을 제공한다. 그리고, 예를 들어 특정 고친화도 변형이 특정 위치에서 나타날 때, 달리 표시되지 않는 다른 동일한 위치에서의 고친화도 변형은 적합하다고 간주된다.
실시예 1: 시험관내에서의 인간 PLN RNA에 대한 3-10-3 cEt 균일한 포스포로티오에이트 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과, 단일 용량
인간 PLN 핵산과 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 설계하고, 시험관내에서 PLN RNA에 대한 단일 용량 효과에 대해 시험하였다. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 동일한 배양 조건을 갖는 일련의 실험으로 시험하였다.
하기 표의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 균일한 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 갖는 3-10-3 cEt 변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개 뉴클레오사이드 길이이고, 여기서 중심 갭 분절은 10개의 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드로 이루어지고, 5' 및 3' 윙 분절 각각은 3개의 cEt 뉴클레오사이드로 이루어진다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 당 모티프는 5'에서 3'로 kkkddddddddddkkk를 갖고, 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 5'에서 3'로 sssssssssssssss를 갖고; 여기서, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
"시작 부위"는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 표적 핵산 서열에서 상보적인 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. "종결 부위"는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 표적 핵산 서열에서 상보적인 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. 하기 표에 열거된 각각의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 1(GENBANK 수탁 번호 NM_002667.4), 서열번호 2(GENBANK 수탁 번호 NC_000006.12, 뉴클레오사이드 118545001에서 118565000으로 절단됨) 또는 둘 다와 100% 상보적이다. 'N/A'는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 특정 표적 핵산 서열과 100% 상보적이 아니라는 것을 나타낸다.
Cultured iCell® cardiomyocytes2(Fujifilm Cellular Dynamics, Inc.; 카탈로그 번호: R1017)을 전기천공에 의해서 5000nM의 농도의 변형된 올리고뉴클레오타이드로 웰당 100,000개 세포의 밀도로 처리하였다. 대략 24시간의 처리 시간 후, 총 RNA를 세포로부터 단리시키고, PLN RNA 수준을 정량적 실시간 RTPCR로 측정하였다. 인간 프라이머-프로브 세트 RTS40402(정방향 서열 TGATGATCACAGCTGCCAA, 본 명세서에서 서열번호 6이라고 지정됨; 역방향 서열 GACTTTCTCCATGATACCAGCA, 본 명세서에서 서열번호 7이라고 지정됨; 프로브 서열 CTCTCGACCACTTAAAACTTCAGACTTCCTG, 본 명세서에서 라고 지정됨 서열번호 8)에 의해서 PLN RNA 수준을 측정하였다. PLN RNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해서 측정된 바와 같은 총 RNA 함량에 대해서 정규화시켰다. PLN RNA의 감소를 미처리 대조군 세포 중의 양에 대한 PLN RNA의 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다. 기호 ""로 표시된 값은 변형된 올리고뉴클레오타이드가 프라이머 프로브 세트의 앰플리콘 영역과 상보적이라는 것을 나타낸다. 추가 검정을 사용하여 앰플리콘 영역에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효력 및 효능을 측정하였다.
본 실시예에 기재된 각각의 개별 실험 분석은 "AID"(분석 ID)라고 기재된 하기 표 칼럼에 문자 ID로 식별되어 있다.
실시예 2: 시험관내에서의 인간 PLN RNA에 대한 3-10-3 cEt 균일한 포스포로티오에이트 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과, 단일 용량
인간 PLN 핵산과 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 설계하고, 시험관내에서 PLN RNA에 대한 단일 용량 효과에 대해 시험하였다. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 동일한 배양 조건을 갖는 일련의 실험으로 시험하였다.
하기 표의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 균일한 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 갖는 3-10-3 cEt 변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개 뉴클레오사이드 길이이고, 여기서 중심 갭 분절은 10개의 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드로 이루어지고, 5' 및 3' 윙 분절 각각은 3개의 cEt 뉴클레오사이드로 이루어진다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 당 모티프는 5'에서 3'로 kkkddddddddddkkk를 갖고, 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 5'에서 3'로 sssssssssssssss를 갖고; 여기서, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
"시작 부위"는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 표적 핵산 서열에서 상보적인 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. "종결 부위"는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 표적 핵산 서열에서 상보적인 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. 하기 표에 열거된 각각의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 1(상기 본 명세서에 기재됨), 서열번호 2(상기 본 명세서에 기재됨) 또는 둘 다와 100% 상보적이다. 'N/A'는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 특정 표적 핵산 서열과 100% 상보적이 아니라는 것을 나타낸다.
Cultured iCell® cardiomyocytes2(Fujifilm Cellular Dynamics, Inc.; 카탈로그 번호: R1017)을 자유 흡수에 의해서 6000nM의 농도의 변형된 올리고뉴클레오타이드로 웰당 80,000개 세포의 밀도로 처리하였다. 대략 72시간의 처리 시간 후, 총 RNA를 세포로부터 단리시키고, PLN RNA 수준을 정량적 실시간 RTPCR로 측정하였다. 인간 프라이머-프로브 세트 RTS40402(상기 본 명세서에 기재됨)에 의해서 PLN RNA 수준을 측정하였다. PLN RNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해서 측정된 바와 같은 총 RNA 함량에 대해서 정규화시켰다. PLN RNA의 감소를 미처리 대조군 세포 중의 양에 대한 PLN RNA의 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다. 기호 ""로 표시된 값은 변형된 올리고뉴클레오타이드가 프라이머 프로브 세트의 앰플리콘 영역과 상보적이라는 것을 나타낸다. 추가 검정을 사용하여 앰플리콘 영역에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효력 및 효능을 측정하였다. 하기 표에서 N.D.는 값이 정의되지 않은 예를 지칭한다.
본 실시예에 기재된 각각의 개별 실험 분석은 "AID"(분석 ID)라고 기재된 하기 표 칼럼에 문자 ID로 식별되어 있다.
실시예 3: 시험관내에서의 인간 PLN RNA에 대한 혼합 MOE 및 cEt, 균일한 포스포로티오에이트 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과, 단일 용량
인간 PLN 핵산과 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 설계하고, 시험관내에서 PLN RNA에 대한 단일 용량 효과에 대해 시험하였다. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 동일한 배양 조건을 갖는 일련의 실험으로 시험하였다.
하기 표에서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개 뉴클레오사이드 길이이고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 당 모티프는 5'에서 3'로 kkdddddddddkekek이고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내며, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 5'에서 3'로 sssssssssssssss를 갖고; 여기서, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
"시작 부위"는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 표적 핵산 서열에서 상보적인 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. "종결 부위"는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 표적 핵산 서열에서 상보적인 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. 하기 표에 열거된 각각의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 1(상기 본 명세서에 기재됨) 또는 서열번호 2(상기 본 명세서에 기재됨) 또는 둘 다와 100% 상보적이다. 'N/A'는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 특정 표적 핵산 서열과 100% 상보적이 아니라는 것을 나타낸다.
Cultured iCell® cardiomyocytes2(Fujifilm Cellular Dynamics, Inc.; 카탈로그 번호: R1017)를 자유 흡수에 의해서 6000nM의 농도의 변형된 올리고뉴클레오타이드로 웰당 8,000개 세포의 밀도로 처리하였다. 대략 72시간의 처리 시간 후, 총 RNA를 세포로부터 단리시키고, PLN RNA 수준을 정량적 실시간 RTPCR로 측정하였다. PLN RNA 수준을 인간 프라이머-프로브 세트 RTS40402(상기 본 명세서에 기재됨)에 의해서 측정하였다. PLN RNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해서 측정된 바와 같은 총 RNA 함량에 대해서 정규화시켰다. PLN RNA의 감소를 미처리 대조군 세포 중의 양에 대한 PLN RNA의 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
본 실시예에 기재된 각각의 개별 실험 분석은 "AID"(분석 ID)라고 기재된 하기 표 칼럼에 문자 ID로 식별되어 있다. 하기 표에서, 화합물 번호 1121455 및 1343141(상기 본 명세서에 기재됨)을 벤치마크로서 사용하였다.
실시예 4: 시험관내에서의 인간 PLN RNA에 대한 혼합 MOE 및 cEt, 균일한 포스포로티오에이트 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과, 단일 용량
인간 PLN 핵산과 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 설계하고, 시험관내에서 PLN RNA에 대한 단일 용량 효과에 대해 시험하였다. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 동일한 배양 조건을 갖는 일련의 실험으로 시험하였다.
하기 표에서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개 뉴클레오사이드 길이이고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 당 모티프는 5'에서 3'로 kkkdddddddddkkke이고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내며, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 5'에서 3'로 sssssssssssssss를 갖고; 여기서, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
"시작 부위"는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 표적 핵산 서열에서 상보적인 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. "종결 부위"는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 표적 핵산 서열에서 상보적인 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. 하기 표에 열거된 각각의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 1(상기 본 명세서에 기재됨) 또는 서열번호 2(상기 본 명세서에 기재됨) 또는 둘 다와 100% 상보적이다. 'N/A'는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 특정 표적 핵산 서열과 100% 상보적이 아니라는 것을 나타낸다.
Cultured iCell® cardiomyocytes2(Fujifilm Cellular Dynamics, Inc.; 카탈로그 번호: R1017)를 자유 흡수에 의해서 6000nM의 농도의 변형된 올리고뉴클레오타이드로 웰당 8,000개 세포의 밀도로 처리하였다. 대략 72시간의 처리 시간 후, 총 RNA를 세포로부터 단리시키고, PLN RNA 수준을 정량적 실시간 RTPCR로 측정하였다. PLN RNA 수준을 인간 프라이머-프로브 세트 RTS40402(상기 본 명세서에 기재됨)에 의해서 측정하였다. PLN RNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해서 측정된 바와 같은 총 RNA 함량에 대해서 정규화시켰다. PLN RNA의 감소를 미처리 대조군 세포 중의 양에 대한 PLN RNA의 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
본 실시예에 기재된 각각의 개별 실험 분석은 "AID"(분석 ID)라고 기재된 하기 표 칼럼에 문자 ID로 식별되어 있다. 하기 표에서, 화합물 번호 1121455 및 1343141(상기 본 명세서에 기재됨)을 벤치마크로서 사용하였다.
실시예 5: 시험관내에서의 인간 PLN RNA에 대한 혼합 cEt 및 2'-OMe, 균일한 포스포로티오에이트 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과, 단일 용량
인간 PLN 핵산과 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 설계하고, 시험관내에서 PLN RNA에 대한 단일 용량 효과에 대해 시험하였다. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 동일한 배양 조건을 갖는 일련의 실험으로 시험하였다.
하기 표에서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개 뉴클레오사이드 길이이고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 당 모티프는 5'에서 3'로 kkkdyddddddddkkk이고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "y"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내며, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 5'에서 3'로 sssssssssssssss를 갖고; 여기서, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 달리 표시되지 않는 한 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이고; 메틸화되지 않은 사이토신 잔기는 볼드체와 밑줄 C 로 표시된다.
"시작 부위"는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 표적 핵산 서열에서 상보적인 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. "종결 부위"는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 표적 핵산 서열에서 상보적인 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. 하기 표에 열거된 각각의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 1(상기 본 명세서에 기재됨) 또는 서열번호 2(상기 본 명세서에 기재됨) 또는 둘 다와 100% 상보적이다. 'N/A'는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 특정 표적 핵산 서열과 100% 상보적이 아니라는 것을 나타낸다.
Cultured iCell® cardiomyocytes2(Fujifilm Cellular Dynamics, Inc.; 카탈로그 번호: R1017)를 자유 흡수에 의해서 6000nM의 농도의 변형된 올리고뉴클레오타이드로 웰당 8,000개 세포의 밀도로 처리하였다. 대략 72시간의 처리 시간 후, 총 RNA를 세포로부터 단리시키고, PLN RNA 수준을 정량적 실시간 RTPCR로 측정하였다. PLN RNA 수준을 인간 프라이머-프로브 세트 RTS40402(상기 본 명세서에 기재됨)에 의해서 측정하였다. PLN RNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해서 측정된 바와 같은 총 RNA 함량에 대해서 정규화시켰다. PLN RNA의 감소를 미처리 대조군 세포 중의 양에 대한 PLN RNA의 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
본 실시예에 기재된 각각의 개별 실험 분석은 "AID"(분석 ID)라고 기재된 하기 표 칼럼에 문자 ID로 식별되어 있다. 하기 표에서, 화합물 번호 1121455 및 1343141(상기 본 명세서에 기재됨)을 벤치마크로서 사용하였다.
실시예 6: 시험관내에서의 인간 PLN RNA에 대한 혼합 당 모티프, 균일한 포스포로티오에이트 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과, 단일 용량
인간 PLN 핵산과 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 설계하고, 시험관내에서 PLN RNA에 대한 단일 용량 효과에 대해 시험하였다. 변형된 올리고뉴클레오타이드를 동일한 배양 조건을 갖는 일련의 실험으로 시험하였다.
"시작 부위"는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 표적 핵산 서열에서 상보적인 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. "종결 부위"는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 표적 핵산 서열에서 상보적인 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. 하기 표에 열거된 각각의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 1(상기 본 명세서에 기재됨) 또는 서열번호 2(상기 본 명세서에 기재됨) 또는 둘 다와 100% 상보적이다. 'N/A'는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 특정 표적 핵산 서열과 100% 상보적이 아니라는 것을 나타낸다.
Cultured iCell® cardiomyocytes2(Fujifilm Cellular Dynamics, Inc.; 카탈로그 번호: R1017)를 자유 흡수에 의해서 4000nM의 농도의 변형된 올리고뉴클레오타이드로 웰당 8,000개 세포의 밀도로 처리하였다. 대략 72시간의 처리 시간 후, 총 RNA를 세포로부터 단리시키고, PLN RNA 수준을 정량적 실시간 RTPCR로 측정하였다. PLN RNA 수준을 인간 프라이머-프로브 세트 RTS40402(상기 본 명세서에 기재됨)에 의해서 측정하였다. PLN RNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해서 측정된 바와 같은 총 RNA 함량에 대해서 정규화시켰다. PLN RNA의 감소를 미처리 대조군 세포 중의 양에 대한 PLN RNA의 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
본 실시예에 기재된 각각의 개별 실험 분석은 "AID"(분석 ID)라고 기재된 하기 표 칼럼에 문자 ID로 식별되어 있다.
하기 표의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 균일한 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 갖는 3-10-3 cEt 변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개 뉴클레오사이드 길이이고, 여기서 중심 갭 분절은 10개의 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드로 이루어지고, 5' 및 3' 윙 분절 각각은 3개의 cEt 뉴클레오사이드로 이루어진다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 당 모티프는 5'에서 3'로 kkkddddddddddkkk를 갖고, 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 5'에서 3'로 sssssssssssssss를 갖고; 여기서, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
하기 표에서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개 뉴클레오사이드 길이이고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 당 모티프는 5'에서 3'로 kkdddddddddkekek이고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내며, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 5'에서 3'로 sssssssssssssss를 갖고; 여기서, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
하기 표에서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개 뉴클레오사이드 길이이고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 당 모티프는 5'에서 3'로 kkkdddddddddkkke이고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내며, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 5'에서 3'로 sssssssssssssss를 갖고; 여기서, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
하기 표의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 균일한 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 갖는 2-10-2 cEt 변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 변형된 올리고뉴클레오타이드는 14개 뉴클레오사이드 길이이고, 여기서 중심 갭 분절은 10개의 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드로 이루어지고, 5' 및 3' 윙 분절은 각각 3개의 cEt 뉴클레오사이드 및 4개의 cEt 뉴클레오사이드로 이루어진다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 당 모티프는 5'에서 3'로 kkddddddddddkk를 갖고, 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 5'에서 3'로 sssssssssssss를 갖고; 여기서, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
하기 표에서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 17개 뉴클레오사이드 길이이고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 당 모티프는 5'에서 3'로 kkkddddddddddkeee이고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내며, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 5'에서 3'로 ssssssssssssssss를 갖고; 여기서, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
하기 표에서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 17개 뉴클레오사이드 길이이고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 당 모티프는 5'에서 3'로 kkkddddddddddkkee이고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내며, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 5'에서 3'로 ssssssssssssssss를 갖고; 여기서, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
하기 표의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 균일한 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 갖는 3-10-4 cEt 변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 변형된 올리고뉴클레오타이드는 17개 뉴클레오사이드 길이이고, 여기서 중심 갭 분절은 10개의 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드로 이루어지고, 5' 및 3' 윙 분절은 각각 3개의 cEt 뉴클레오사이드 및 4개의 cEt 뉴클레오사이드로 이루어진다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 당 모티프는 5'에서 3'로 kkkddddddddddkkkk를 갖고, 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 5'에서 3'로 ssssssssssssssss를 갖고; 여기서, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
하기 표의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 균일한 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 갖는 4-10-3 cEt 변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 변형된 올리고뉴클레오타이드는 17개 뉴클레오사이드 길이이고, 여기서 중심 갭 분절은 10개의 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드로 이루어지고, 5' 및 3' 윙 분절은 각각 4개의 cEt 뉴클레오사이드 및 3개의 cEt 뉴클레오사이드로 이루어진다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 당 모티프는 5'에서 3'로 kkkkddddddddddkkk를 갖고, 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 5'에서 3'로 ssssssssssssssss를 갖고; 여기서, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
하기 표에서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 18개 뉴클레오사이드 길이이고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 당 모티프는 5'에서 3'로 kkkddddddddddkeeee이고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내며, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 5'에서 3'로 sssssssssssssssss를 갖고; 여기서, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
하기 표에서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 18개 뉴클레오사이드 길이이고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 당 모티프는 5'에서 3'로 kkkddddddddddkkeee이고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내며, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 5'에서 3'로 sssssssssssssssss를 갖고; 여기서, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
하기 표의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 균일한 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 갖는 4-10-4 cEt 변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 변형된 올리고뉴클레오타이드는 18개 뉴클레오사이드 길이이고, 여기서 중심 갭 분절은 10개의 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드로 이루어지고, 5' 및 3' 윙 분절 각각은 4개의 cEt 뉴클레오사이드로 이루어진다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 당 모티프는 5'에서 3'로 kkkkddddddddddkkkk를 갖고, 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 5'에서 3'로 sssssssssssssssss를 갖고; 여기서, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
하기 표의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 균일한 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 갖는 5-10-5 cEt 변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 변형된 올리고뉴클레오타이드는 20개 뉴클레오사이드 길이이고, 여기서 중심 갭 분절은 10개의 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드로 이루어지고, 5' 및 3' 윙 분절 각각은 5개의 cEt 뉴클레오사이드로 이루어진다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 당 모티프는 5'에서 3'로 kkkkkddddddddddkkkkk를 갖고, 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 5'에서 3'로 sssssssssssssssssss를 갖고; 여기서, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
하기 표에서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개 뉴클레오사이드 길이이고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 당 모티프는 5'에서 3'로 ekdddddddddkekek이고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내며, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 5'에서 3'로 sssssssssssssss를 갖고; 여기서, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
하기 표에서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개 뉴클레오사이드 길이이고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 당 모티프는 5'에서 3'로 ekkddddddddddkkk이고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내며, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 5'에서 3'로 sssssssssssssss를 갖고; 여기서, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
하기 표에서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개 뉴클레오사이드 길이이고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 당 모티프는 5'에서 3'로 ekkdddddddddkkke이고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내며, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 5'에서 3'로 sssssssssssssss를 갖고; 여기서, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
하기 표에서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개 뉴클레오사이드 길이이고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 당 모티프는 5'에서 3'로 kedddddddddkekek이고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내며, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 5'에서 3'로 sssssssssssssss를 갖고; 여기서, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
하기 표에서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개 뉴클레오사이드 길이이고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 당 모티프는 5'에서 3'로 kekddddddddddkkk이고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내며, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 5'에서 3'로 sssssssssssssss를 갖고; 여기서, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
하기 표에서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개 뉴클레오사이드 길이이고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 당 모티프는 5'에서 3'로 kekdddddddddkkke이고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내며, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 5'에서 3'로 sssssssssssssss를 갖고; 여기서, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
하기 표에서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개 뉴클레오사이드 길이이고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 당 모티프는 5'에서 3'로 kkeddddddddddkkk이고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내며, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 5'에서 3'로 sssssssssssssss를 갖고; 여기서, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
하기 표에서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개 뉴클레오사이드 길이이고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 당 모티프는 5'에서 3'로 kkedddddddddkkke이고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내며, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 5'에서 3'로 sssssssssssssss를 갖고; 여기서, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
실시예 7: 변형된 올리고뉴클레오타이드에 의한 iCell® cardiomyocytes 2 에서 인간 PLN의 용량-의존적 저해
상기 실시예로부터 선택된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 iCell® cardiomyocytes2(FujiFilm Cellular Dynamics, Inc.; 카탈로그 번호: R1017)에서 다양한 용량에서 시험하였다. 20,000개 세포/웰의 밀도의 배양된 iCell® cardiomyocytes2를 전기천공에 의해서 하기 표에 명시된 바와 같은 다양한 농도의 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리하였다 대략 24시간의 처리 시간 후, 총 RNA를 세포로부터 단리시키고, PLN RNA 수준을 정량적 실시간 RTPCR로 측정하였다. 인간 PLN 프라이머-프로브 세트 RTS40402(상기 본 명세서에 기재됨)을 사용하여 상기에 기재된 바와 같은 RNA 수준을 측정하였다 PLN RNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해서 측정된 바와 같은 총 RNA 함량에 대해서 정규화시켰다. PLN RNA의 감소를 미처리 대조군 세포에 대한 PLN RNA의 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
변형된 올리고뉴클레오타이드의 반치 최대 저해 농도(IC50)를 엑셀에서 데이터의 로그/선형 플롯 상의 선형 회귀를 사용하여 계산하였고, 하기 표에 또한 제시한다.
실시예 8: 변형된 올리고뉴클레오타이드에 의한 iCell® cardiomyocytes
2
에서 인간 PLN의 용량-의존적 저해
변형된 올리고뉴클레오타이드를 iCell® cardiomyocytes2(FujiFilm Cellular Dynamics, Inc.; 카탈로그 번호: R1017)에서 다양한 용량에서 시험하였다. 8,000개 세포/웰의 밀도의 배양된 iCell® cardiomyocytes2를 자유 흡수에 의해서 하기 표에 명시된 바와 같은 다양한 농도의 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리하였다 대략 72시간의 처리 시간 후, 총 RNA를 세포로부터 단리시키고, PLN RNA 수준을 정량적 실시간 RTPCR로 측정하였다. 인간 PLN 프라이머-프로브 세트 RTS40402(상기 본 명세서에 기재됨)을 사용하여 상기에 기재된 바와 같은 RNA 수준을 측정하였다 PLN RNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해서 측정된 바와 같은 총 RNA 함량에 대해서 정규화시켰다. PLN RNA의 감소를 미처리 대조군 세포에 대한 PLN RNA의 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
변형된 올리고뉴클레오타이드의 반치 최대 저해 농도(IC50)를 엑셀에서 데이터의 로그/선형 플롯 상의 선형 회귀를 사용하여 계산하였고, 하기 표에 또한 제시한다.
실시예 9: 인간 PLN 핵산과 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 설계
인간 PLN 핵산과 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 하기 표에 제시된 바와 같이 설계하였다. "시작 부위"는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 표적 핵산 서열에서 상보적인 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. "종결 부위"는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 표적 핵산 서열에서 상보적인 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. 하기 표에 열거된 각각의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 1(상기 본 명세서에 기재됨) 또는 서열번호 2(상기 본 명세서에 기재됨) 또는 둘 다와 100% 상보적이다.'N/A'는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 특정 표적 핵산 서열과 100% 상보적이 아니라는 것을 나타낸다.
하기 표의 각각의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 올리고뉴클레오타이드의 5'-OH에 부착된 6-팔미트아미도헥실 포스페이트 접합체기에 접합된다. 접합체기에 대한 구조는 다음과 같다:
표 47 내지 표 50의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 균일한 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 갖는 3-10-3 cEt 변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개 뉴클레오사이드 길이이고, 여기서 중심 갭 분절은 10개의 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드로 이루어지고, 5' 및 3' 윙 분절 각각은 3개의 cEt 뉴클레오사이드로 이루어진다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 당 모티프는 5'에서 3'로 kkkddddddddddkkk를 갖고, 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5'에서 3'로 sssssssssssssss의 뉴클레오사이드간 링키지 모티프를 갖고; 여기서 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
하기 표에서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개 뉴클레오사이드 길이이고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 당 모티프는 5'에서 3'로 kkdddddddddkekek이고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내며, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5'에서 3'로 sssssssssssssss의 뉴클레오사이드간 링키지 모티프를 갖고; 여기서 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
하기 표에서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개 뉴클레오사이드 길이이고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 당 모티프는 5'에서 3'로 kkkdddddddddkkke이고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내며, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5'에서 3'로 sssssssssssssss의 뉴클레오사이드간 링키지 모티프를 갖고; 여기서 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
하기 표에서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개 뉴클레오사이드 길이이고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 당 모티프는 5'에서 3'로 kkkdyddddddddkkk이고; 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "y"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내며, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5'에서 3'로 sssssssssssssss의 뉴클레오사이드간 링키지 모티프를 갖고; 여기서 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸 사이토신이다.
실시예 10: 트랜스제닉 마우스에서 인간 PLN과 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성, 단일 용량
R14del 돌연변이를 보유하는 인간 PLN에 대해 트랜스제닉인 마우스(huPLN R14del 트랜스제닉 마우스)를 CRISPR/CAS9 유전자 표적화 시스템을 사용하여 생성시켰다. Taconic Biosciences C57BL/6N Tac ES 세포주에 Cas9 mRNA의 발현을 허용하는 플라스미드, 특이적 gRNA 및 퓨로마이신 N-아세틸-트랜스퍼라제 및 마우스 Pin 유전자의 상동성 영역 및 R14del 돌연변이를 포함하는 대체된 인간 영역을 함유하는 플라스미드(각각 마우스 C57BL/6J RPCI-23 및 인간 RPCI-11 BAC 및/또는 CalTechD 라이브러리로부터 얻음)를 공동-형질주입시켰다. 5' 미번역 영역(UTR)을 포함하는 엑손 1에서부터 3' UTR을 포함하는 엑손 2의 하류 29bp까지의 마우스 게놈 서열을 이의 인간 대응물로 대체하였다. 인간 PLN 유전자는 내인성 마우스 Pin 프로모터의 제어 하에 발현된다.
처리
트랜스제닉 마우스를 각각 2 내지 3마리 마우스의 군으로 나누었다. 각각의 마우스에게 하기 표에 제시된 바와 같이 2 또는 3주 동안 주 2회(3, 4 또는 5회 치료) 50mg/kg 또는 100mg/kg의 용량으로 변형된 올리고뉴클레오타이드의 피하 주사를 제공하였다. 4마리 마우스의 하나의 군에게 하기 표에 제시된 바와 같이 2 또는 3주 동안 주 2회(3, 4 또는 5회 치료) PBS의 피하 주사를 제공하였다. PBS 주사군은 올리고뉴클레오타이드 처리군과의 비교를 위한 대조군으로서 제공되었다.
RNA 분석
마지막 처리 72시간 후, 마우스를 희생시키고, PLN RNA 발현의 실시간 RTPCR 분석에 대해서 제시된 바와 같이 마우스 심장, 대동맥 및/또는 대퇴사두근으로부터 RNA를 추출하였다. 인간 PLN 프라이머 프로브 세트 Hs00160179_m1(Integrated DNA Technologies)를 사용하여 하기 표에 제시된 바와 같이 인간 PLN RNA 수준을 측정하였다. PLN RNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해서 측정된 바와 같은 총 RNA 함량에 대해서 또는 하기 표에 제시된 바와 같은 마우스 GAPDH에 대해서 정규화시켰다.
마우스 GAPDH를 마우스 프라이머 프로브 세트 mGapdh_LTS00102(정방향 서열 GGCAAATTCAACGGCACAGT, 본 명세서에서 서열번호 9라고 지정됨; 역방향 서열 GGGTCTCGCTCCTGGAAGAT, 본 명세서에서 서열번호 10이라고 지정됨; 프로브 서열 AAGGCCGAGAATGGGAAGCTTGTCATC, 본 명세서에서 서열번호 11이라고 지정됨)를 사용하여 증폭시켰다. 결과를 PBS 대조군에 대한 PLN RNA의 백분율(대조군%)로서 제공한다.
실시예 11: 트랜스제닉 마우스에서 인간 PLN과 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성, 다중 용량
huPLN R14del 트랜스제닉 마우스(상기 본 명세서에 기재됨)를 사용하여 인간 PLN과 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 활성을 결정하였다.
처리
트랜스제닉 마우스를 각각 3마리 마우스의 군으로 나누었다. 각각의 마우스에게 하기 표에 제시된 바와 같이 2 또는 3주 동안 주 2회(각각 3 또는 6회 치료) 하기 표에 제시된 용량으로 변형된 올리고뉴클레오타이드의 피하 주사를 제공하였다. 4마리 마우스의 하나의 군에게 하기 표에 제시된 바와 같이 2 또는 3주 동안 주 2회(각각 3 또는 6회 치료) PBS의 피하 주사를 제공하였다. PBS 주사군은 올리고뉴클레오타이드 처리군과의 비교를 위한 대조군으로서 제공되었다.
RNA 분석
마지막 처리 72시간 후, 마우스를 희생시키고, PLN RNA 발현의 실시간 RTPCR 분석에 대해서 제시된 바와 같이 마우스 심장으로부터 RNA를 추출하였다. 인간 PLN 프라이머 프로브 세트 Hs00160179_m1(Integrated DNA Technologies) 및/또는 RTS40402(상기 본 명세서에 기재됨)를 사용하여 인간 PLN RNA 수준을 측정하였다. PLN RNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해서 측정된 바와 같은 총 RNA 함량에 대해서 정규화시켰다. 결과를 PBS 대조군에 대한 PLN RNA의 백분율(대조군%)로서 제공한다. 일부 경우에, 데이터 지점은 입수 가능하지 않고, 이러한 경우 'N/A'(해당 없음)로 표시한다. 다양한 기울기(4개 매개변수), 100%(또는 1)까지 제한되는 상단, 0까지 제한되는 하단을 사용한 비선형 피팅을 사용하여 ED50을 계산하였다. Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope).
실시예 12: 인간 PLN 핵산과 상보적인 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드를 갖는 RNAi 화합물의 설계
인간 PLN 핵산과 상보적인 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 RNAi 화합물 및 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드와 상보적인 센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드를 하기와 같이 설계하였다.
하기 표에서 RNAi 화합물은 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드 및 센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드로 이루어진다. 각각의 경우에 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드는 23개 뉴클레오사이드 길이이고; (5'에서 3'로) yfyfyfyfyfyfyfyfyfyfyyy의 당 모티프를 갖고, 각각의 "y"는 2'-O-메틸리보실 당을 나타내고, 각각의 "f"는 2'-플루오로리보실 당 모이어티를 나타내고; ssooooooooooooooooooss의 뉴클레오사이드간 링키지 모티프(5'에서 3'로)를 갖고, 식 중, 각각의 "o"는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 경우에 센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드는 21개의 뉴클레오사이드 길이이고; (5'에서 3'로) fyfyfyfyfyfyfyfyfyfyf의 당 모티프를 갖고, 각각의 "y"는 2'-O-메틸리보실 당을 나타내고, 각각의 "f"는 2'-플루오로리보실 당 모이어티를 나타내고; ssooooooooooooooooss의 뉴클레오사이드간 링키지 모티프(5'에서 3'로)를 갖고, 식 중, 각각의 "o"는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 각각의 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드는 표적 핵산(PLN)과 상보적이고, 각각의 센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드는 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드의 21개의 뉴클레오사이드 중 첫 번째 것(5'에서 3'로)과 상보적이고, 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드 중 마지막 2개의 3'-뉴클레오사이드는 센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드와 짝을 이루지 않는다(오버행잉 뉴클레오사이드이다).
"시작 부위"는 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드가 인간 유전자 서열에서 상보적인 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. "중단 부위"는 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오타이드가 인간 유전자 서열에서 상보적인 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. 하기 표에 열거된 각각의 변형된 안티센스 RNAi 올리고뉴클레오사이드는 서열번호 1(GENBANK 수탁 번호 NM_002667.4)과 100% 상보적이지만, 화합물 번호 1564340은 뉴클레오사이드 16694 내지 16716의 서열번호 2(GENBANK 수탁 번호 NC_000006.12, 뉴클레오사이드 118545001에서 118565000으로 절단됨)와 100% 상보적이다.
실시예 13: 시험관내에서의 인간 PLN RNA에 대한 RNAi 화합물의 효과, 단일 용량
상기에 기재된 이중 가닥 RNAi 화합물을 동일한 배양 조건 하에서 일련의 실험으로 시험한다.
20,000개 세포/웰의 밀도의 배양된 iCell® cardiomyocytes2(FujiFilm Cellular Dynamics, Inc.; 카탈로그 번호: R1017)에 Lipofectamine 2000을 사용하여 20nM의 이중 가닥 RNAi를 형질주입시켰다. 대략 24시간의 처리 시간 후, RNA를 세포로부터 단리시키고, PLN RNA 수준을 정량적 실시간 RTPCR로 측정한다. 인간 프라이머-프로브 세트 RTS40402(상기 본 명세서에 기재됨)을 사용하여 RNA 수준을 측정할 수 있다. PLN RNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해서 측정된 바와 같은 총 RNA 함량에 대해서 정규화시킨다.
실시예 14: iPSC-유래 심장근육세포에서의 인간 PLN RNA에 대한 RNAi 화합물의 효과
상기에 기재된 이중 가닥 RNAi 화합물을 동일한 배양 조건 하에서 일련의 실험으로 시험한다.
Cultured iCell® cardiomyocytes2(Fujifilm Cellular Dynamics, Inc.; 카탈로그 번호: R1017)을 리포펙틴을 사용하여 125nM의 농도의 변형된 올리고뉴클레오타이드로 웰당 8,000개 세포의 밀도로 처리하였다. 대략 24시간의 처리 시간 후, 총 RNA를 세포로부터 단리시키고, PLN RNA 수준을 정량적 실시간 RTPCR로 측정하였다. 인간 프라이머-프로브 세트 RTS40406(상기 본 명세서에 기재됨) 및 인간 프라이머-프로브 세트 ABI53044(정방향 서열 CACCCGTAAGACTTCATACAACACA, 본 명세서에서 서열번호 12라고 지정됨; 역방향 서열 TGGCAGCCAAATATGAGATAACTGT, 본 명세서에서 서열번호 13이라고 지정됨; 프로브 서열 TGCCAAGGCTACCTAA, 본 명세서에서 서열번호 14라고 지정됨)에 의해서 PLN RNA 수준을 측정하였다. PLN RNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해서 측정된 바와 같은 총 RNA 함량에 대해서 정규화시켰다. PLN RNA의 감소를 미처리 대조군 세포 중의 PLN RNA의 양에 대한 PLN RNA의 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
기호 로 표시된 값은 변형된 올리고뉴클레오타이드가 프라이머 프로브 세트의 앰플리콘 영역과 상보적이라는 것을 나타낸다. 추가 검정을 사용하여 앰플리콘 영역에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효력 및 효능을 측정하였다.
각각의 표는 개별 실험을 나타낸다.
[표 62]
실시예 15: RNAi 화합물에 의한 iCell® cardiomyocytes
2
에서 인간 PLN의 용량-의존적 저해
상기 실시예로부터 선택된 이중 가닥 RNAi 화합물을 iCell® cardiomyocytes2(FujiFilm Cellular Dynamics, Inc.; 카탈로그 번호: R1017)에서 다양한 용량에서 시험하였다. 8,000개 세포/웰의 밀도의 배양된 iCell® cardiomyocytes2를 전기천공에 의해서 하기 표에 명시된 바와 같은 다양한 농도의 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리하였다 대략 24시간의 처리 시간 후, 총 RNA를 세포로부터 단리시키고, PLN RNA 수준을 정량적 실시간 RTPCR로 측정하였다. 인간 PLN 프라이머-프로브 세트 RTS40406(상기 본 명세서에 기재됨) 및 인간 프라이머-프로브 세트 ABI53044(상기 본 명세서에 기재됨)를 사용하여 상기에 기재된 바와 같은 RNA 수준을 측정하였다 PLN RNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해서 측정된 바와 같은 총 RNA 함량에 대해서 정규화시켰다. PLN RNA의 감소를 미처리 대조군 세포 중의 PLN RNA에 대한 PLN RNA의 백분율(UTC%)로서 하기 표에 제시한다.
각각의 변형된 올리고뉴클레오타이드의 반치 최대 저해 농도(IC50)를 로그(저해제) 대 정규화된 반응-가변 기울기 함수를 사용하여 GraphPad Prism 소프트웨어(v8.2.0, 미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재)로 계산하였다:
. 각각의 표는 개별 실험을 나타낸다.
실시예 16: 인간 PLN 핵산과 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 설계
인간 PLN 핵산과 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 하기 표에 제시된 바와 같이 설계하였다. "시작 부위"는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 표적 핵산 서열에서 상보적인 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. "종결 부위"는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 표적 핵산 서열에서 상보적인 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드를 나타낸다. 하기 표에 열거된 각각의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 1(상기 본 명세서에 기재됨) 또는 서열번호 2(상기 본 명세서에 기재됨) 또는 둘 다와 100% 상보적이다. 'N/A'는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 특정 표적 핵산 서열과 100% 상보적이 아니라는 것을 나타낸다.
하기 표의 각각의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 올리고뉴클레오타이드의 5'-OH에 부착된 6-팔미트아미도헥실 포스페이트 접합체기에 접합된다. 접합체기에 대한 구조는 다음과 같다:
하기 표의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 균일한 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 갖는 3-10-3 cEt 변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개 뉴클레오사이드 길이이다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 당 모티프는 5'에서 3'로 kkkddddddddddkkk를 갖고, 여기서 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타낸다. 변형된 올리고뉴클레오타이드에 대한 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 하기 표에서 "뉴클레오사이드간 링키지 모티프(5'에서 3'로)"로 표기된 칼럼에 기재되어 있고, 여기서 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "o"는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 나타낸다. 모든 사이토신 핵염기는 5-메틸사이토신이다.
SEQUENCE LISTING
<110> Ionis Pharmaceuticals, Inc.
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<141> 2022-02-10
<150> US 63/148,579
<151> 2021-02-11
<160> 2336
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 3021
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
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aagccaaaaa tgcccagtct actatataat tcagaatata atagacccaa gttgaacact 11460
acagaatcta aacaccataa accatatggt ttctttgcca aagtaaatgc cgggttctaa 11520
ctagtcatgc ctgatactta ccttcccctt tgccattctt tcagcacttc cttctgctcc 11580
cttcagcact ttcctctctc aggaatgggc taacaggttg agatgggctt ttatgggatg 11640
tataaaagga cttaggagaa aataaaatct gacacctggg gtaaggtagt aatatgttga 11700
ttaacaataa tatatcaaca aatgttaaca gtcactatgt ctggcagtta attactgact 11760
ttttttctcc gtttttcatt tttcttattt caaaattgac acataagtat actgattgaa 11820
aacaaaatgt ccccaagtgt taataacgat tatctctgga cagttaatac agttaatttt 11880
cagtctatat ataatttttc tgtaatgaca tgtaaattct tattttatta atcatcaaag 11940
tataggcccc acaggcagca atagcttgtg ggatctctga aagaaggcat gatggaaact 12000
actactatta agtagaagtc tgtaaatagg atatgtctgt ggtagtgaga taataataat 12060
tactatgtgt tccaagcttg acagtcttca gtacttaaca tcaaatctta ttaaaatgtt 12120
acttaagata acattctata aaactataaa atcataaaaa ggaataacaa tttgaatcta 12180
tatttttggt aaaacacttc ccatttaaca ctattttatt ttagattaaa attaagatcc 12240
agggaacaat ttgttgtatg catttccttt ttatgagatt ggctctggag ctattaatac 12300
agtgactgat caaaccaatt acatctacag agtaacagat ttaaagaaac tatatgttag 12360
aacttttacc caaaagaata acccaaaaca agctgtacct taaaccaaat acagcaggtc 12420
ctcaaataac atcatttcta tgtcattttg ttataacatt taagtatgtg tggggcttgc 12480
atattctccc cacatctgtg ggactctggt ttcctcccat atcccaaaac agtgcacatt 12540
aggttcactg gcatgtttaa gttgtcctgg gttgagtgtg agtgtgtaca tgagtgtatc 12600
ctgtgatgga gtggcctcct atccaaggtg ggttcctccc tccttgagct gctgggattg 12660
gctccagcca ccagcacccc aaaccagaat aagagggttg aaaaatgaat gaatggatga 12720
atacaaatta ttatcgaata aaaattggta aagtctacgg tgatcataca aatgcatgac 12780
aataaacgct atggcacaaa agcactcaga gatcccaccg tatttgaatt gtttttgatc 12840
tgcatggagc tggatgtgct cctgacaatt ttcatttctc aaacatgatt ccatgttttt 12900
aatagaccac cacaaccact gttactcact gattcaccaa atactgggta attatctttg 12960
ttggcttttt tttttttttc ctgggacaga gttttgctct gtcacccagg ctggagtaca 13020
gtggcatgat ctgggctcaa tgcaacccct gcctcctggg ctccagcgat cctcccaagt 13080
agctaggatt acaggcacat gccaccagcc tagctaattt ttatattttt agtagagaca 13140
gggtttcacc atgttggcca ggctggtctc aaactcctga cctcagggga actgcccgcc 13200
ttggcctccc aaagtgctgg gattacaggc atgagccact gcacctggcc tatctggttt 13260
ttattaatct ttcttaaatg tatacatagt tcatatttct ctcaacgttt aatattagaa 13320
gtgtttgggg tctttattga gaagtttggt gatgtttttg tgaccagaaa tatgctatag 13380
gaacttaact cttgtttaca tcaatcagcc tagggtaaaa atggttttgt tatatgttgt 13440
tttgcgtaaa gtcatggttt ccaggaactt atggaagaca ctgaggatta ctccaatact 13500
tgtagtaaat ttgggagaaa aaggcaagga ctaaagttac tactcctaac acaaatgaga 13560
cggtcatggt gtgccccatc aaaaaaggag agaaagagag acagacacat agaaacacgt 13620
gcacatacac acacacacac acacacacac acacacacac agagagagag agagagagag 13680
agagagaggg agagagacta tagaaacatg atgttataaa taacaatagt gctgaggaag 13740
atgaattagt gtaaaattgt attttttgtt ctgaggatag gttacataga tgattctaat 13800
ccatttatta tttttacatt ccaggctacc taaaagaaga cagttatctc atatttggct 13860
gccagctttt tatctttctc tcgaccactt aaaacttcag acttcctgtc ctgctggtat 13920
catggagaaa gtccaatacc tcactcgctc agctataaga agagcctcaa ccattgaaat 13980
gcctcaacaa gcacgtcaaa agctacagaa tctatttatc aatttctgtc tcatcttaat 14040
atgtctcttg ctgatctgta tcatcgtgat gcttctctga agttctgcta caacctctag 14100
atctgcagct tgccacatca gcttaaaatc tgtcatccca tgcagacagg aaaacaatat 14160
tgtataacag accacttcct gagtagaaga gtttctttgt gaaaaggtca agattaagac 14220
taaaacttat tgttaccata tgtattcatc tgttggatct tgtaaacatg aaaagggctt 14280
tattttcaaa aattaacttc aaaataagtg tataaaatgc aactgttgat ttcctcaaca 14340
tggctcacaa atttctatcc caaatctttt ctgaagatga agagtttagt tttaaaactg 14400
cactgccaac aagttcactt catatataaa gcattatttt tactcttttg aggtgaatat 14460
aatttatatt acaatgtaaa agcttcttta atactaagta tttttcaggt cttcaccaag 14520
tatcaaagta ataacacaaa tgaagtgtca ttattcaaaa tagtccactg actcctcaca 14580
tctgttatct tattataaag aactatttgt agtaactatc agaatctaca ttctaaaaca 14640
gaaattgtat tttttctatg ccacattaac atcttttaaa gttgatgaga atcaagtatg 14700
gaaaagtaag gccatactct tacataataa aattcctttt aagtaatttt ttcaaagaat 14760
cacagaattc tagtacatgt aggtaaatca taaatctgtt ctaagacata tgatcaacag 14820
atgagaactg gtggttaata tgtgacagtg agattagtca tatcactaat atactaacaa 14880
cagaatctaa tcttcattta aggcactgta gtgaattatc tgagctagag ttacctagct 14940
taccatacta tatctttgga atcatgaaac cttaagactt cagaatgatt ttgcaggttg 15000
tcttccattc cagcctaaca tccaatgcag gcaaggaaaa taaaagattt ccagtgacag 15060
aaaaatatat tatctcaagt attttttaaa aatatatgaa ttctctctcc aaatattaac 15120
taattattag attatatttt gaaatgaact tgttggccca tctattacat ctacagctga 15180
cccttgaaca tgggggttag gggagctgac aattcgtggg tccgcaaaat cttaactacc 15240
taatagccta ctattgacca taaaccttac tgataacata aacagtaaat taacacatat 15300
tttgcgtgtt atatgtatta tacactatat tcctacaata aagtaagcta gagaaaatgt 15360
tatttagaaa atcataagaa agagaaaata tatttactat tcattaaatg gaagtgggtc 15420
aacataaaag tcttcattct cattgtcttc acattgagta ggcagaggag gagaaagatg 15480
gggaggaaga gaaggcgttg gtcttgcagt cttgtcttag gggtgtgggg agtgggggaa 15540
agaatattca tgtataagtg gacccttgca attcaagccc ttgttgttca agggtcaact 15600
gtaataggat atagctattt ttcttcctct atcaaccaaa tggtaagcat ctattttgca 15660
gtccactcta ctgagctaaa ttatagatcc agctatgcta tttataatta ttttcttgat 15720
gaataaattt tcaatttctc ctctgaccat ttcagaacat cttccaataa ctcataaaac 15780
aactgaagta aaattgagtg ctggaaaata tattcaccaa actttggtaa tttaagttga 15840
ctaaagttta aaattaagtc taaaatagtt tacacctata ctgcataatc caacaatttt 15900
aatttcagtt gaagacatgt tactaatata actattatta aaagagtaga ggatgtgtaa 15960
ttaaccatat cttctaaaac atggttacta aaagaatatg taacatcaat attgaccttg 16020
gtttcttaca caagtgttgc taactcaata gtgaaggaga cactattaaa ttttctgaac 16080
ccatgagaga tactagagat ggggagtgga aagtgtttgg ttcagggata tctgaagaac 16140
agaagggcag agatttctta agtgacgcct catctacaag ctggaaattc ctaaaaacaa 16200
gtagaaagct tataaacaac aggtgataca ctcacctcac tggttttagt aaattaccaa 16260
tacagaaagt atccctagtc ttaaaaacaa gtggaaaatt tgaactgatt agtcatattc 16320
ctttgattac actgtttgtt acaatatttt tctcagtaaa cagaaataac taattttttt 16380
gttcttcatt ctttgataga aattaaaatc ttattctgtg aggattacag aatactataa 16440
ctcaaattat aaagtagaat aaactcttta aataattatt cttcatcata aagtgtaaag 16500
aataagatat aagaaaacaa tttattttta aaatttaata tactaaatgc tcaaatatgt 16560
tctactatag aataagttct tatcttaatt tacagggcac taaaaacaat tttaaaatgc 16620
ttaatgttgc cttttatatt ttaattggtt aagaatatat atttgtttaa tgcaaatcag 16680
aatcactata ttaaaatgaa tgttcttgaa aactcagtgg ggctgctcta taatacactt 16740
acaattgata ctaacgataa aacgctctaa ttatagtttt aattttatag gggttttttt 16800
ggtgactttc cccaaataaa acaaaatcaa gacgcccaag tccagacaca caagagggca 16860
gacgtatata agataacaaa ttgctactac atagcgatta tttatctttt gattattttt 16920
gagacttctg gcaaagtagg actataataa attttcagaa aagatctgct cttctgctaa 16980
gtaacagcac acttcaaaat gtccagaaat tttatgctaa tattacatag aaaacttgac 17040
agatgaaaaa agtgaaacac attactaatt ttattcatta aaacaggtat ataaaagtcc 17100
tctttaacta cctaatgaat gtgtcatatc ctaatatagg gagtgtcata gtgttcacat 17160
ctttgaatat ataaattatc tcaaacagtt aaaaaattaa agccagaaca gggtacaaaa 17220
ataagaataa aaataagaaa actttctgtt cacaggacgt aacagaatac tttaaacact 17280
ctcaagttat aaataaaact ttttcattat tatttcatgt tagacaaaaa acaagtcatt 17340
ttactttaac tcattttatc aatttttttt ttttaaatca agagacaggg tgttactctg 17400
tcatgcaggc tggaatgcag tcacatgatc attgcacact gcagccttga actcttgggg 17460
tgcaaaggat tctccaacct tggttcccaa gtagctggca ctacaggggc acatcaccat 17520
atatggctaa ttctttttat tttttgtaga gatggggtct cattgcccag gctggtccca 17580
aactcctatc ctcaagctat ccacccccca tcagcctccc aaagtgttgg gattacaggg 17640
gtgagctacc atgcttggtc caaatttttt gtttatacaa gggaaaatct ccagtaaaat 17700
atgtataggt gccaatacca taactgttca aacaccctta tgactaaata ggcacaaaat 17760
ttcatctttt taatgactgc cacctgaagt tcagaaacat cctagggaaa aaaggataaa 17820
caacttcatc aataaagagg ctactattat ttcactactg tctgggagat ccatcgtggg 17880
cttacaggaa tccaaatgga tactgccgtt acgtgtagaa gtgtttatcc tccatccctt 17940
ccaccctacc ttccccaaga aaaggaactc aagggggcca tggaaaggga aggagtcttc 18000
ccaaaaagac cagactgttt ttcctcctct gtcatagtcc ctatagagtc aggcagctta 18060
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ttttcattca caaaggaaaa tgattcagag tactacactc ctgcactctt gatgatttag 18240
cagaaaacca tggaaatcaa ggaacaacac acacataaga atgtgtgtct ggctcaataa 18300
ttattctgga ctaagtccta ggaagagcaa accttcaatg ttacaaatta acctggggag 18360
tggggagctg tgagaatcaa atgagataaa atactgtgaa agctacagaa ttctataaca 18420
tataaatcta aggttttatt agattatgac tttcagccaa attccttttc ttagttgtaa 18480
aaatattgtt ttttcatggt gagtgtttag gagttgtgct tgcaaatcac aatttatcag 18540
acggcctggt ccttattaag gttcttctct ttatgtaaaa attagactaa aagaaaatca 18600
gtgtttctat gatttttatc ttttttcctt tttagagacg gggtctggcc atgttgccca 18660
ggctagtctc aaactcctgg actcaggcaa ttctcctgcc ttggcctccc aaattgctgg 18720
gattacaggc gtgcgctaca gtgcctggcc agaagtcaat gtttcaaaga ggcttttaag 18780
aaacaactat gatgaaagct tttaaaataa agataatact acttggaggc tccaagaagg 18840
tatttaacaa cttttttctg tagttttcta aggaggaaat tagaagggaa gcagtcattt 18900
aatgattaca acttagtttg tctagttttc tttacctgaa ttcatctttc tactccaaaa 18960
cttaaaagcg ctataaagag accatcccaa ataaagttaa tcaagaagta gggctttcca 19020
gggtatatgc aaattttgct ctttagttgc cttctctctc tactatgcac tagaaagaag 19080
atttaaaaac aaatttatct caacagtgtg tccccaacct ccctaccctc ctctgcattg 19140
ctttgaggct aagaaaaaca ccttgtttaa accagagatt tgtccaagca gaataaaaag 19200
catgaatcag tatttactcc ttgaaatttg cccaattatc tctatcacac ctactctagt 19260
ttggaatagc atactcagcc ccactggaca gctccaattc tgtgtaaaga caccagctgg 19320
agaaacaact gcctggatct ctgttttcct ataatgacaa acatttgaaa actaaaactt 19380
gacagtattt gaaaaattag gtttcctatt tttcatcact tgaatggata aatcacaaat 19440
ttctaattca atcataatga ttcttctgtt ttgattgtgt tgtttaaata cataatcaaa 19500
attataagaa ctgtatctaa aataagaata aaggtacatg cgacatgtta agggttctcc 19560
tatgaatgta gtatgttagg gttctatgtt ttgagatcat actcatattt gtgaggttcc 19620
tggacaagtg atttccttat cctttcatag cctatgttca tttattctat ttgtttttat 19680
tagtagtagt aatgaatacc aattttacat ttttactcta gggaaaattt gcaatttttt 19740
atagaattaa tttgtttcag aaaattctga tgataaaaaa cagatgacag gacttatatc 19800
agaaaattag tttccttgtt aaaacaagct acagaaaatt gtcttggaat agaaacattc 19860
ccagattaag aaatttacac atttacatgc tattccctag accaactggg ggctgtatac 19920
tatttttctt tatatatgat atcatcataa agcactttct ataagctgat taatgaatgc 19980
cttgacacat aatttttttt 20000
<210> 3
<400> 3
000
<210> 4
<400> 4
000
<210> 5
<400> 5
000
<210> 6
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Primer
<400> 6
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<210> 7
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Primer
<400> 7
gactttctcc atgataccag ca 22
<210> 8
<211> 31
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Probe
<400> 8
ctctcgacca cttaaaactt cagacttcct g 31
<210> 9
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Primer
<400> 9
ggcaaattca acggcacagt 20
<210> 10
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Primer
<400> 10
gggtctcgct cctggaagat 20
<210> 11
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Probe
<400> 11
aaggccgaga atgggaagct tgtcatc 27
<210> 12
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Primer
<400> 12
cacccgtaag acttcataca acaca 25
<210> 13
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Primer
<400> 13
tggcagccaa atatgagata actgt 25
<210> 14
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Probe
<400> 14
tgccaaggct acctaa 16
<210> 15
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 15
tgggaacagt tgcagt 16
<210> 16
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 16
agtttatggg aacagt 16
<210> 17
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 17
agtcttacgg gtgttt 16
<210> 18
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 18
cagtatagag tattgt 16
<210> 19
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 19
cttttaggta gccttg 16
<210> 20
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 20
ttttaagtgg tcgaga 16
<210> 21
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 21
gataccagca ggacag 16
<210> 22
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 22
tgagcgagtg aggtat 16
<210> 23
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 23
tagctgagcg agtgag 16
<210> 24
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 24
cttatagctg agcgag 16
<210> 25
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 25
gaggctcttc ttatag 16
<210> 26
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 26
tggttgaggc tcttct 16
<210> 27
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 27
tcaatggttg aggctc 16
<210> 28
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 28
catttcaatg gttgag 16
<210> 29
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 29
gaggcatttc aatggt 16
<210> 30
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 30
atcacgatga tacaga 16
<210> 31
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 31
tagaggttgt agcaga 16
<210> 32
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 32
gcagatctag aggttg 16
<210> 33
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 33
gtttacaaga tccaac 16
<210> 34
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 34
gatacttggt gaagac 16
<210> 35
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 35
tctgatagtt actaca 16
<210> 36
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 36
gtaagagtat ggcctt 16
<210> 37
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 37
gtactagaat tctgtg 16
<210> 38
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 38
atattaacca ccagtt 16
<210> 39
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 39
tcacatatta accacc 16
<210> 40
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 40
attagtgata tgacta 16
<210> 41
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 41
ttagtatatt agtgat 16
<210> 42
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 42
taattcacta cagtgc 16
<210> 43
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 43
ctaggtaact ctagct 16
<210> 44
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 44
atagtatggt aagcta 16
<210> 45
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 45
aagatatagt atggta 16
<210> 46
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 46
tgttaggctg gaatgg 16
<210> 47
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 47
aatagatggg ccaaca 16
<210> 48
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 48
ctgtagatgt aataga 16
<210> 49
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 49
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<210> 50
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 50
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<210> 51
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 51
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<210> 52
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 52
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<210> 53
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 53
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<210> 54
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 54
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 55
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<210> 56
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 56
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 57
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 58
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 59
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 60
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 61
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 62
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 63
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 64
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 65
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 66
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 67
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 68
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 69
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 70
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 71
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 72
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 73
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 74
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 75
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 76
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 78
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 79
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 80
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 81
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 82
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 83
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 84
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 85
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 86
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 87
ctgtattaac tgtcca 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 88
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 89
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 90
gcatttcaat ggttga 16
<210> 91
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 91
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 92
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 93
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 94
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 95
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<210> 96
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 96
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 97
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 98
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 99
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 100
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 101
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<210> 102
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 102
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 103
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 104
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<211> 16
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 105
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 106
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<211> 16
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 108
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 109
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 110
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<211> 16
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 111
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 112
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<210> 113
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 113
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 114
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 115
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<210> 116
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 116
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 117
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 118
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 119
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 120
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 121
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 122
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 123
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 124
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<210> 125
<211> 16
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 125
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<210> 126
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 126
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 127
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 128
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 129
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 130
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<210> 131
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 131
ttgcaagggt ccactt 16
<210> 132
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 132
atcctattac agttga 16
<210> 133
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 133
cagtagagtg gactgc 16
<210> 134
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 134
aatttagctc agtaga 16
<210> 135
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 135
gagttattgg aagatg 16
<210> 136
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 136
gcagtatagg tgtaaa 16
<210> 137
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 137
ttagtaacat gtcttc 16
<210> 138
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 138
ggttaattac acatcc 16
<210> 139
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 139
tcttttagta accatg 16
<210> 140
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 140
tagcaacact tgtgta 16
<210> 141
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 141
ctattgagtt agcaac 16
<210> 142
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 142
tagtatctct catggg 16
<210> 143
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 143
gtattggtaa tttact 16
<210> 144
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 144
ttgtaacaaa cagtgt 16
<210> 145
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 145
aggcaacatt aagcat 16
<210> 146
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 146
gctgataatg tgcatg 16
<210> 147
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 147
taggatacct cagtgg 16
<210> 148
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 148
atacttaact tgcacc 16
<210> 149
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 149
tcagtatata gaggat 16
<210> 150
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 150
agaattactc tgggta 16
<210> 151
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 151
agttactttg tggtag 16
<210> 152
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 152
gtaatatcta aggcta 16
<210> 153
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 153
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<210> 154
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 154
taatttattg ggctca 16
<210> 155
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 155
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<210> 156
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 156
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 157
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 158
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 159
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 160
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 161
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 162
tcctatttac agactt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 163
ttcgataata atttgt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 164
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 165
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 166
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 167
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 168
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 169
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 170
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 171
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 172
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 173
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 174
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<210> 175
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 175
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<210> 176
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 176
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 177
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 178
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 179
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 180
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 181
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 182
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 183
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 184
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 185
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 187
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 188
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 189
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 190
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 191
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 192
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 193
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 194
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 195
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 197
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 198
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 199
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 200
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 201
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 202
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 203
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 204
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 205
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 206
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 208
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 209
taatttagct cagtag 16
<210> 210
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 210
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 211
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<210> 212
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 212
attagtaaca tgtctt 16
<210> 213
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 213
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<210> 214
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 214
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<210> 215
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 215
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 218
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 219
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<210> 220
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 220
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<210> 221
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 221
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 222
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 224
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<211> 16
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 225
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 226
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<211> 16
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 228
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 229
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 230
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<211> 16
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 231
cagattaact agttct 16
<210> 232
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 232
tgaggatatc tgtcag 16
<210> 233
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 233
attagttatt aaggtg 16
<210> 234
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 234
ttattgtaga tctagt 16
<210> 235
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 235
tatagtagac tgggca 16
<210> 236
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 236
catattacta ccttac 16
<210> 237
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 237
cagtatactt atgtgt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 238
gtaattggtt tgatca 16
<210> 239
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 239
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 240
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 241
agtgaggtat tggact 16
<210> 242
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 242
gtttatggga acagtt 16
<210> 243
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 243
cttacgggtg tttagc 16
<210> 244
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 244
gtatagagta ttgtgt 16
<210> 245
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 245
tttaggtagc cttggc 16
<210> 246
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 246
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<210> 247
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 248
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 249
ttatagctga gcgagt 16
<210> 250
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 250
aggctcttct tatagc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 251
ggttgaggct cttctt 16
<210> 252
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 252
caatggttga ggctct 16
<210> 253
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 253
atttcaatgg ttgagg 16
<210> 254
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 254
aggcatttca atggtt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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tcacgatgat acagat 16
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 464
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 16
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 543
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 646
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 980
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 982
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1001
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1024
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1025
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1026
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1027
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1030
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1032
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1033
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1044
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1058
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1059
tggtaacata attgga 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1060
ataccagcag gacagg 16
<210> 1061
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1061
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1062
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1063
atacatacaa caagct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1064
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1065
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<211> 16
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1066
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<211> 16
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1067
gcataattgg tatgct 16
<210> 1068
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1068
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<211> 16
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1069
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<211> 16
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1070
tggtaacaca tgcttc 16
<210> 1071
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1071
catcacgatg atacag 16
<210> 1072
<211> 16
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1072
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<211> 16
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1073
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<210> 1074
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1074
tataggcatt aatagg 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1075
tattagttca gatgta 16
<210> 1076
<211> 16
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1076
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<210> 1077
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1077
tagatgtaat agatgg 16
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<211> 16
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1078
aactttgatt gattgg 16
<210> 1079
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1079
tttattcgat aataat 16
<210> 1080
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1260
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1262
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1265
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<211> 16
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1266
tctaaggcta cagtct 16
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 16
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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ttaccatttg gttgat 16
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1365
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1370
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<210> 1371
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1371
attcactaca gtgcct 16
<210> 1372
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1372
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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taacataaga caccta 16
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 16
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1464
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1467
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1470
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1471
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<210> 1472
<211> 16
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1472
gtatattagg aaattg 16
<210> 1473
<211> 16
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<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 16
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1474
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<211> 16
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1479
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<211> 16
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1480
gataataact tgacaa 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1481
ttgtctaatt tggaga 16
<210> 1482
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1482
tgtctaattt ggagag 16
<210> 1483
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<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 16
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1505
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1525
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1526
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
<400> 1532
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
<400> 1534
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
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<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
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<223> Synthetic oligonucletide
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<221> misc_feature
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<223> Synthetic oligonucletide
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<221> misc_feature
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<221> misc_feature
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<221> misc_feature
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<223> bases at these positions are RNA
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<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
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<221> misc_feature
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<221> misc_feature
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<221> misc_feature
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<223> Synthetic oligonucletide
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<221> misc_feature
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<223> Synthetic oligonucletide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
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<400> 1550
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
<400> 1551
atatuaacca ccagtt 16
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
<400> 1552
aagauatagt atggta 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
<400> 1553
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
<400> 1554
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
<400> 1555
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<211> 16
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
<400> 1556
aggcuattag gtagtt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
<400> 1557
aagautttgc ggaccc 16
<210> 1558
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
<400> 1558
tcaguaaggt ttatgg 16
<210> 1559
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
<400> 1559
attaugcagt ataggt 16
<210> 1560
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
<400> 1560
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
<400> 1561
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<210> 1562
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
<400> 1562
gtccutttat acatcc 16
<210> 1563
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
<400> 1563
gtgtugtatg aagtct 16
<210> 1564
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
<400> 1564
gtgtuattac tttgat 16
<210> 1565
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
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acttugatac ttggtg 16
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<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
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<222> (5)..(5)
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<400> 1568
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<221> misc_feature
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<221> misc_feature
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<221> misc_feature
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<221> misc_feature
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<223> Synthetic oligonucletide
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<221> misc_feature
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<221> misc_feature
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<400> 1615
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<221> misc_feature
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<221> misc_feature
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<400> 1617
acatutgtca taggaa 16
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<221> misc_feature
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<400> 1618
cattugtcat aggaat 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<221> misc_feature
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<400> 1619
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<221> misc_feature
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<400> 1620
gtagutaaga ttttgc 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<221> misc_feature
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<400> 1621
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<221> misc_feature
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agtautgtgt tgtatg 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
<400> 1624
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
<400> 1625
agaguattgt gttgta 16
<210> 1626
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
<400> 1626
gatguaatag atgggc 16
<210> 1627
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
<400> 1627
tagaugtaat agatgg 16
<210> 1628
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
<400> 1628
ttacuttgat acttgg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
<400> 1629
tttauggtca atagta 16
<210> 1630
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
<400> 1630
taaguactga agactg 16
<210> 1631
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
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<223> bases at these positions are RNA
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<222> (5)..(5)
<223> bases at these positions are RNA
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<221> misc_feature
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<223> Synthetic oligonucletide
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<221> misc_feature
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<223> bases at these positions are RNA
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<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 20
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<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1712
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1713
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<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1715
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
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<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
<220>
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
<220>
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<220>
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<213> Artificial sequence
<220>
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
<220>
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<213> Artificial sequence
<220>
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1806
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<210> 1807
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1807
gaagacaaug agaaugaaga cuu 23
<210> 1808
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1808
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<210> 1809
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1809
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<210> 1810
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1810
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<210> 1811
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1811
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<210> 1812
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1812
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<210> 1813
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1813
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1820
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1821
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1822
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1827
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
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<220>
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1860
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<210> 1861
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1903
ggauagaaau uugugagcca ugu 23
<210> 1904
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1904
ucaucuucag aaaagauuug gga 23
<210> 1905
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1905
uacuuaguau uaaagaagcu uuu 23
<210> 1906
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1906
uuuugaauaa ugacacuuca uuu 23
<210> 1907
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1907
ugugaggagu caguggacua uuu 23
<210> 1908
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1908
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<210> 1909
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1909
cuuuauaaua agauaacaga ugu 23
<210> 1910
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1910
uuuacauugu aauauaaauu aua 23
<210> 1911
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1911
cauagaaaaa auacaauuuc ugu 23
<210> 1912
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1912
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<210> 1913
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1913
uuuaaaagau guuaaugugg cau 23
<210> 1914
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1914
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<210> 1915
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1915
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<210> 1916
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1916
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<210> 1917
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1917
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<210> 1918
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1918
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<210> 1919
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1920
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<210> 1921
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1921
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<210> 1922
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1922
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<210> 1923
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1923
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<210> 1924
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1924
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<210> 1925
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<210> 1926
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<210> 1928
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1929
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<210> 1931
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<210> 1934
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<210> 1939
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1939
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<210> 1940
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1940
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<210> 1941
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1941
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<210> 1942
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1942
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<210> 1943
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1943
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<210> 1944
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1944
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<210> 1945
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1945
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<210> 1946
<211> 23
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1946
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<210> 1947
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1947
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1948
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<210> 1949
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1949
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<210> 1950
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1950
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<210> 1951
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1951
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<210> 1952
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1952
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<210> 1953
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1953
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<210> 1954
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1954
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<210> 1955
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1955
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<210> 1956
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<210> 1957
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1957
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<210> 1958
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1958
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<210> 1959
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1959
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<210> 1960
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1960
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<210> 1961
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1961
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<210> 1962
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1962
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<210> 1963
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1963
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<210> 1964
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<210> 1965
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<210> 1966
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<210> 1967
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1967
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<210> 1968
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<210> 1969
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<210> 1972
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<210> 1973
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<210> 1975
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1980
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<210> 1981
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<210> 1982
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1982
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<210> 1983
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1983
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<210> 1984
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1984
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<210> 1985
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1985
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<210> 1986
<211> 23
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1986
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<210> 1987
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<210> 1988
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1988
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<210> 1989
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1989
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<210> 1990
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<210> 1991
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<210> 1992
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<210> 1993
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1993
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1994
guuguuuaua agcuuucuac uug 23
<210> 1995
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1995
gaauaugacu aaucaguuca aau 23
<210> 1996
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1996
gacuagggau acuuucugua uug 23
<210> 1997
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1997
acaguguaau caaaggaaua uga 23
<210> 1998
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1998
uugguaauuu acuaaaacca gug 23
<210> 1999
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 1999
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<210> 2000
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2000
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<210> 2001
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2001
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<210> 2002
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2002
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<210> 2003
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2003
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<210> 2004
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2004
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<210> 2005
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2005
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<210> 2006
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2006
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<210> 2007
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2007
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2008
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<210> 2009
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2009
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<210> 2011
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
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<210> 2012
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<210> 2013
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2014
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2015
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<210> 2016
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2016
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
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<210> 2023
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2039
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<211> 21
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2040
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2041
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2042
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<220>
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<213> Artificial sequence
<220>
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2096
ccuuaagacu ucagaaugau u 21
<210> 2097
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2097
uuaucucaag uauuuuuuaa a 21
<210> 2098
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2098
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<210> 2099
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2099
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2100
uuguuggccc aucuauuaca u 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2101
ucuacagcug acccuugaac a 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2102
gauuauauuu ugaaaugaac u 21
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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auggggguua ggggagcuga c 21
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2110
uuccuacaau aaaguaagcu a 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2112
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2132
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
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<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2188
cucgaccacu uaaaacuuca g 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2189
gacuuccugu ccugcuggua u 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<210> 2191
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2191
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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cucacucgcu cagcuauaag a 21
<210> 2193
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2193
caauuucugu cucaucuuaa u 21
<210> 2194
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2194
uaugucucuu gcugaucugu a 21
<210> 2195
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2195
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<210> 2196
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2196
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<210> 2197
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2197
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<210> 2198
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2198
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<210> 2199
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2199
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2200
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2201
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<210> 2202
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2202
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2203
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2204
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2205
cuaaaacuua uuguuaccau a 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2206
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2207
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2208
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2209
uuauuuucaa aaauuaacuu c 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2210
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<210> 2211
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2211
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2212
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<210> 2213
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2213
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2221
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<211> 21
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2232
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2233
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2234
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<210> 2235
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2235
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2236
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<211> 21
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2237
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2240
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2241
auccaaugca ggcaaggaaa a 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2242
uauuuuuuaa aaauauauga a 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2243
gucuuccauu ccagccuaac a 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2244
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<210> 2245
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2245
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2246
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2247
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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aucuauuaca ucuacagcug a 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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uuauuuagaa aaucauaaga a 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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aguccacucu acugagcuaa a 21
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
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<213> Artificial sequence
<220>
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<211> 21
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2277
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<220>
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<211> 21
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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cuugaugaau aaauuuucaa u 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2284
acugcauaau ccaacaauuu u 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2286
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2287
cuaaaauagu uuacaccuau a 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2288
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<210> 2289
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2289
guaacaucaa uauugaccuu g 21
<210> 2290
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2290
caugguuacu aaaagaauau g 21
<210> 2291
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2291
auuaaccaua ucuucuaaaa c 21
<210> 2292
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2292
acauguuacu aauauaacua u 21
<210> 2293
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2293
aaaagaguag aggaugugua a 21
<210> 2294
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2294
uuacuaauau aacuauuauu a 21
<210> 2295
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2295
cccaugagag auacuagaga u 21
<210> 2296
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2296
cugaacccau gagagauacu a 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2297
cuaacucaau agugaaggag a 21
<210> 2298
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2298
uggggagugg aaaguguuug g 21
<210> 2299
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2299
acacuauuaa auuuucugaa c 21
<210> 2300
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2300
gguuucuuac acaaguguug c 21
<210> 2301
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2301
gcuggaaauu ccuaaaaaca a 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2302
aagugacgcc ucaucuacaa g 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2303
cagaagggca gagauuucuu a 21
<210> 2304
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2304
uacaagcugg aaauuccuaa a 21
<210> 2305
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2305
guucagggau aucugaagaa c 21
<210> 2306
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2306
aguagaaagc uuauaaacaa c 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2307
uugaacugau uagucauauu c 21
<210> 2308
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2308
auacagaaag uaucccuagu c 21
<210> 2309
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2309
auauuccuuu gauuacacug u 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2310
cugguuuuag uaaauuacca a 21
<210> 2311
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2311
caggugauac acucaccuca c 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2312
cuuaaaaaca aguggaaaau u 21
<210> 2313
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2313
uacaauauuu uucucaguaa a 21
<210> 2314
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2314
ccuuugauua cacuguuugu u 21
<210> 2315
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2315
uguucuucau ucuuugauag a 21
<210> 2316
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2316
gauagaaauu aaaaucuuau u 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2317
acagaaauaa cuaauuuuuu u 21
<210> 2318
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2318
aaauuaaaau cuuauucugu g 21
<210> 2319
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2319
uagaauaaac ucuuuaaaua a 21
<210> 2320
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2320
gaggauuaca gaauacuaua a 21
<210> 2321
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2321
gaauaagaua uaagaaaaca a 21
<210> 2322
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2322
uaaacucuuu aaauaauuau u 21
<210> 2323
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2323
acucaaauua uaaaguagaa u 21
<210> 2324
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2324
ucuucaucau aaaguguaaa g 21
<210> 2325
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2325
cuaaaaacaa uuuuaaaaug c 21
<210> 2326
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2326
uucuacuaua gaauaaguuc u 21
<210> 2327
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2327
aguucuuauc uuaauuuaca g 21
<210> 2328
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2328
uuaucuuaau uuacagggca c 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2329
auacuaaaug cucaaauaug u 21
<210> 2330
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2330
auuuauuuuu aaaauuuaau a 21
<210> 2331
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2331
cuuaauguug ccuuuuauau u 21
<210> 2332
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2332
auuaaaauga auguucuuga a 21
<210> 2333
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2333
uuuaauuggu uaagaauaua u 21
<210> 2334
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2334
uauuuguuua augcaaauca g 21
<210> 2335
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2335
ucagaaucac uauauuaaaa u 21
<210> 2336
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucletide
<400> 2336
aaaugcuuaa uguugccuuu u 21
Claims (180)
- 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 PLN 핵산의 동일한 길이 부분과 적어도 80% 상보적이고, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 당 모이어티 및 변형된 뉴클레오사이드간 링키지(internucleoside linkage)로부터 선택된 적어도 하나의 변형을 갖는, 올리고머 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 PLN 핵산은 서열번호 1 또는 2의 핵염기 서열을 갖는, 올리고머 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 2의 핵염기
내의 동일한 길이 부분과 적어도 80% 상보적인, 올리고머 화합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 2의 핵염기 3341-3368, 4516-4533, 5498-5517, 14337-14357, 14569-14588, 14607-14631, 14683-14703, 14828-14848, 14939-14958, 15222-15243 또는 15251-15273 내의 동일한 길이 부분과 적어도 80% 상보적인, 올리고머 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 2의 핵염기 5499-5514, 5500-5515, 5501-5516, 14686-14701, 14941-14956, 14942-14957 또는 15224-15239 내의 동일한 길이 부분과 적어도 80% 상보적인, 올리고머 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 상기 PLN 핵산의 동일한 길이 부분과 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100% 상보적인, 올리고머 화합물.
- 올리고머 화합물로서, 상기 올리고머 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하되, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 15 내지 1712 중 임의의 것의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16, 적어도 17, 적어도 18, 적어도 19 또는 적어도 20개의 인접한 핵염기를 포함하는, 올리고머 화합물.
- 제7항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 15 내지 1712 중 임의의 것의 핵염기 서열을 포함하는, 올리고머 화합물.
- 제8항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 15 내지 1712 중 임의의 것의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는, 올리고머 화합물.
- 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 45, 120, 185, 609, 675, 737 또는 752의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15 또는 적어도 16개의 인접한 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는, 올리고머 화합물.
- 제10항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 45, 120, 185, 609, 675, 737 또는 752 중 임의의 것의 핵염기 서열을 포함하는, 올리고머 화합물.
- 제11항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열번호 45, 120, 185, 609, 675, 737 또는 752 중 임의의 것의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 갖는, 올리고머 화합물.
- 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 PLN 핵산의 동일한 길이 부분과 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100% 상보적이고, 상기 PLN 핵산은 서열번호 1 또는 2의 핵염기 서열을 갖는, 올리고머 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 25개, 10 내지 30개, 10 내지 50개, 12 내지 20개, 12 내지 25개, 12 내지 30개, 12 내지 50개, 13 내지 20개, 13 내지 25개, 13 내지 30개, 13 내지 50개, 14 내지 20개, 14 내지 25개, 14 내지 30개, 14 내지 50개, 15 내지 20개, 15 내지 25개, 15 내지 30개, 15 내지 50개, 16 내지 18개, 16 내지 20개, 16 내지 25개, 16 내지 30개, 16 내지 50개, 17 내지 20개, 17 내지 25개, 17 내지 30개, 17 내지 50개, 18 내지 20개, 18 내지 25개, 18 내지 30개, 18 내지 50개, 19 내지 20개, 19 내지 25개, 19 내지 30개, 19 내지 50개, 20 내지 25개, 20 내지 30개, 20 내지 50개, 21 내지 25개, 21 내지 30개, 21 내지 50개, 22 내지 25개, 22 내지 30개, 22 내지 50개, 23 내지 25개, 23 내지 30개 또는 23 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는, 올리고머 화합물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함하는, 올리고머 화합물.
- 제15항에 있어서, 상기 변형된 당 모이어티는 이환식 당 모이어티를 포함하는, 올리고머 화합물.
- 제16항에 있어서, 상기 이환식 당 모이어티는 -O-CH2-; 및 -O-CH(CH3)-로부터 선택된 2'-4' 브리지를 포함하는, 올리고머 화합물.
- 제15항에 있어서, 상기 변형된 당 모이어티는 비-이환식 변형된 당 모이어티를 포함하는, 올리고머 화합물.
- 제18항에 있어서, 상기 비-이환식 변형된 당 모이어티는 2'-MOE 당 모이어티 또는 2'-OMe 당 모이어티인, 올리고머 화합물.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드 화합물의 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 당 대용체를 포함하는, 올리고머 화합물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는, 올리고머 화합물.
- 제21항에 있어서, 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지인, 올리고머 화합물.
- 제22항에 있어서, 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 변형된 뉴클레오사이드간 링키지인, 올리고머 화합물.
- 제23항에 있어서, 상기 변형된 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지인, 올리고머 화합물.
- 제23항에 있어서, 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 링키지는 메실 포스포르아미데이트 뉴클레오사이드간 링키지인, 올리고머 화합물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 독립적으로 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지, 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지 및 메실 포스포르아미데이트 뉴클레오사이드간 링키지로부터 선택되는, 올리고머 화합물.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 변형된 핵염기를 포함하는, 올리고머 화합물.
- 제27항에 있어서, 상기 변형된 핵염기는 5-메틸사이토신인, 올리고머 화합물.
- 제28항에 있어서, 각각의 사이토신은 5-메틸사이토신인, 올리고머 화합물.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5 내지 12개의 인접한 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 데옥시 영역을 포함하는, 올리고머 화합물.
- 제30항에 있어서, 상기 데옥시 영역의 각각의 뉴클레오사이드는 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드인, 올리고머 화합물.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 데옥시 영역은 6, 7, 8, 9, 10 또는 6 내지 10개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진, 올리고머 화합물.
- 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 데옥시 영역에 바로 인접한 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함하는, 올리고머 화합물.
- 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 데옥시 영역은 1 내지 6개의 연결된 5'-영역 뉴클레오사이드로 이루어진 5'-영역이 5'-측면 상에 측접되고, 1 내지 6개의 연결된 3'- 영역 뉴클레오사이드로 이루어진 3'-영역이 3'-측면 상에 측접되고;
상기 5' 외부 영역의 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함하고;
상기 3' 외부 영역의 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함하는, 올리고머 화합물. - 제34항에 있어서, 상기 3' 외부 영역의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함하는, 올리고머 화합물.
- 제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 5' 외부 영역의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함하는, 올리고머 화합물.
- 제36항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는,
1 내지 6개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 외부 영역;
6 내지 10개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 데옥시 영역; 및
1 내지 6개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 외부 영역
을 갖되;
상기 5' 외부 영역 뉴클레오사이드 각각 및 상기 3' 외부 영역 뉴클레오사이드 각각은 cEt 뉴클레오사이드 또는 2'-MOE 뉴클레오사이드이고; 상기 데옥시 영역 뉴클레오사이드 각각은 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드인, 올리고머 화합물. - 제36항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 당 모티프를 갖되, 상기 당 모티프는,
3 내지 6개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 외부 영역;
7 내지 8개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 데옥시 영역; 및
3 내지 6개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 외부 영역
을 포함하되;
상기 3' 외부 영역 뉴클레오사이드 각각은 2'-MOE 뉴클레오사이드 및 cEt 뉴클레오사이드로부터 선택되고, 상기 5' 외부 영역은 하기 화학식을 갖는, 올리고머 화합물:
여기서, 각각의 Nk는 이환식 뉴클레오사이드이고, Nx는 2'-OMe 뉴클레오사이드이고, Nd는 2'-β-D-데옥시뉴클레오사이드이며; n은 1 내지 4이다. - 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는
로부터 선택된 당 모티프(5'에서 3'로)를 갖되, 각각의 "d"는 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "y"는 2'-OMe 당 모이어티를 나타내며, 각각의 "e"는 2'-MOE 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "k"는 cEt 변형된 당 모이어티를 나타내는, 올리고머 화합물. - 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물:
(서열번호 185),
여기서,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이고,
G = 구아닌 핵염기이며,
T = 티민 핵염기이고,
k = cEt 변형된 당 모이어티이며,
d = 2'-β-D-데옥시 리보실 당 모이어티이고,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이다. - 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물:
(서열번호 752),
여기서,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이며,
G = 구아닌 핵염기이고,
T = 티민 핵염기이며,
k = cEt 변형된 당 모이어티이며,
d = 2'-β-D-데옥시 리보실 당 모이어티이고,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이다. - 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물:
(서열번호 609),
여기서,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이고,
G = 구아닌 핵염기이며,
T = 티민 핵염기이고,
k = cEt 변형된 당 모이어티이며,
d = 2'-β-D-데옥시 리보실 당 모이어티이고,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이다. - 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물:
(서열번호 45),
여기서,
A = 아데닌 핵염기이고,
G = 구아닌 핵염기이며,
T = 티민 핵염기이며,
e = 2'-MOE 당 모이어티이고,
k = cEt 변형된 당 모이어티이며,
d = 2'-β-D-데옥시 리보실 당 모이어티이고,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이다. - 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물:
(서열번호 737),
여기서,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이고,
G = 구아닌 핵염기이며,
T = 티민 핵염기이고,
e = 2'-MOE 당 모이어티이고,
k = cEt 변형된 당 모이어티이며,
d = 2'-β-D-데옥시 리보실 당 모이어티이고,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이다. - 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물:
(서열번호 120),
여기서,
A = 아데닌 핵염기이고,
G = 구아닌 핵염기이며,
T = 티민 핵염기이며,
e = 2'-MOE 당 모이어티이고,
k = cEt 변형된 당 모이어티이며,
d = 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티이고,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이다. - 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물:
(서열번호 675),
여기서,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이고,
G = 구아닌 핵염기이며,
T = 티민 핵염기이고,
e = 2'-MOE 당 모이어티이고,
k = cEt 변형된 당 모이어티이며,
d = 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티이고,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이다. - 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 올리고머 화합물은 접합체기를 포함하는, 올리고머 화합물.
- 제47항에 있어서, 상기 접합체기는 접합체 링커 및 접합체 모이어티를 포함하는, 올리고머 화합물.
- 제47항 또는 제48항에 있어서, 상기 접합체 링커는 단일 결합으로 이루어진, 올리고머 화합물.
- 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접합체 링커는 절단 가능한, 올리고머 화합물.
- 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접합체 링커는 1 내지 3개의 링커-뉴클레오사이드를 포함하는, 올리고머 화합물.
- 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접합체 링커는 어떠한 링커-뉴클레오사이드도 포함하지 않는, 올리고머 화합물.
- 제47항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접합체기는 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 5'-단부에서 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드에 부착되어 있는, 올리고머 화합물.
- 제47항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접합체기는 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 3'-단부에서 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드에 부착되어 있는, 올리고머 화합물.
- 제47 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접합체기는 C22 알킬, C20 알킬, C16 알킬, C10 알킬, C21 알킬, C19 알킬, C18 알킬, C15 알킬, C14 알킬, C13 알킬, C12 알킬, C11 알킬, C9 알킬, C8 알킬, C7 알킬, C6 알킬, C5 알킬, C22 알켄일, C20 알켄일, C16 알켄일, C10 알켄일, C21 알켄일, C19 알켄일, C18 알켄일, C15 알켄일, C14 알켄일, C13 알켄일, C12 알켄일, C11 알켄일, C9 알켄일, C8 알켄일, C7 알켄일, C6 알켄일 또는 C5 알켄일을 포함하는, 올리고머 화합물.
- 제47항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접합체 모이어티는 6-팔미트아미도헥실 접합체 모이어티인, 올리고머 화합물.
- 제47항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접합체기는 하기 구조를 갖는, 올리고머 화합물:
- 제47항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접합체기는 세포-표적화 모이어티를 포함하는, 올리고머 화합물.
- 제58항에 있어서, 상기 세포-표적화 모이어티는 TfR1에 대한 친화도를 갖는, 올리고머 화합물.
- 제59항에 있어서, 상기 세포-표적화 모이어티는 항-TfR1 항체 또는 이의 단편을 포함하는, 올리고머 화합물.
- 제59항에 있어서, 상기 세포-표적화 모이어티는 TfR1에 결합할 수 있는 단백질 또는 펩타이드를 포함하는, 올리고머 화합물.
- 제59항에 있어서, 상기 세포-표적화 모이어티는 TfR1에 결합할 수 있는 압타머를 포함하는, 올리고머 화합물.
- 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물:
(서열번호 45),
여기서,
A = 아데닌 핵염기이고,
G = 구아닌 핵염기이며,
T = 티민 핵염기이며,
e = 2'-MOE 당 모이어티이고,
k = cEt 변형된 당 모이어티이며,
d = 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티이고,
o = 포스포다이에스터 링키지이며,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고,
이다. - 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물:
(서열번호 609),
여기서,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이고,
G = 구아닌 핵염기이며,
T = 티민 핵염기이고,
k = cEt 변형된 당 모이어티이며,
d = 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티이고,
o = 포스포다이에스터 링키지이며,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고,
이다. - 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물:
(서열번호 752),
여기서,
A = 아데닌 핵염기이고,
mC = 5-메틸 사이토신 핵염기이고,
G = 구아닌 핵염기이며,
T = 티민 핵염기이고,
k = cEt 변형된 당 모이어티이며,
d = 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티이고,
o = 포스포다이에스터 링키지이며,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고,
이다. - 하기 화학적 표기에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물:
(서열번호 120),
여기서,
A = 아데닌 핵염기이고,
G = 구아닌 핵염기이며,
T = 티민 핵염기이며,
e = 2'-MOE 당 모이어티이고,
k = cEt 변형된 당 모이어티이며,
d = 2'-β-D-데옥시리보실 당 모이어티이고,
o = 포스포다이에스터 링키지이며,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지이고,
이다. - 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 올리고머 화합물은 말단기를 포함하는, 올리고머 화합물.
- 제67항에 있어서, 상기 말단기는 무염기(abasic) 당 모이어티인, 올리고머 화합물.
- 하기 화학 구조에 따른 올리고머 화합물:
- 하기 화학 구조에 따른 올리고머 화합물 또는 이의 염:
- 제70항에 있어서, 나트륨염 또는 칼륨염인, 올리고머 화합물.
- 하기 화학 구조에 따른 올리고머 화합물:
- 하기 화학 구조에 따른 올리고머 화합물 또는 이의 염:
- 제73항에 있어서, 나트륨염 또는 칼륨염인, 올리고머 화합물.
- 하기 화학 구조에 따른 올리고머 화합물:
- 하기 화학 구조에 따른 올리고머 화합물 또는 이의 염:
- 제76항에 있어서, 나트륨염 또는 칼륨염인, 올리고머 화합물.
- 하기 화학 구조에 따른 올리고머 화합물:
- 하기 화학 구조에 따른 올리고머 화합물 또는 이의 염:
- 제79항에 있어서, 나트륨염 또는 칼륨염인, 올리고머 화합물.
- 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
- 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 염:
- 제82항에 있어서, 나트륨염 또는 칼륨염인, 변형된 올리고뉴클레오타이드.
- 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
- 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 염:
- 제85항에 있어서, 나트륨염 또는 칼륨염인, 변형된 올리고뉴클레오타이드.
- 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
- 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 염:
- 제88항에 있어서, 나트륨염 또는 칼륨염인, 변형된 올리고뉴클레오타이드.
- 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
- 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 염:
- 제91항에 있어서, 나트륨염 또는 칼륨염인, 변형된 올리고뉴클레오타이드.
- 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
- 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 염:
- 제94항에 있어서, 나트륨염 또는 칼륨염인, 변형된 올리고뉴클레오타이드.
- 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
- 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드 이의 염:
- 제97항에 있어서, 나트륨염 또는 칼륨염인, 변형된 올리고뉴클레오타이드.
- 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
- 하기 화학 구조에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 염:
- 제100항에 있어서, 나트륨염 또는 칼륨염인, 변형된 올리고뉴클레오타이드.
- 제1항 내지 제80중 어느 한 항의 올리고머 화합물 또는 제81항 내지 제101항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드의 카이럴적으로 풍부한 집단으로서, 상기 집단은 특정 입체화학 배위를 갖는 적어도 하나의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 카이럴적으로 풍부한 집단.
- 제102항에 있어서, 상기 집단은 (Sp) 또는 (Rp) 배위를 갖는 적어도 하나의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 카이럴적으로 풍부한 집단.
- 제102항에 있어서, 상기 집단은 각각의 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지에서 독립적으로 선택된 특정 입체화학 배위를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 카이럴적으로 풍부한 집단.
- 제102항에 있어서, 상기 집단은 하나의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지에서 (Rp) 배위를 갖고, 나머지 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지 각각에서 (Sp) 배위를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 카이럴적으로 풍부한 집단.
- 제102항에 있어서, 상기 집단은 5'에서 3' 방향으로, Sp, Sp 및 Rp 배위의 적어도 3개의 인접한 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 카이럴적으로 풍부한 집단.
- 집단으로서, 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물의 집단 또는 제81항 내지 제101항 중 어느 한 한의 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단이며, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지 모두는 입체무작위인, 집단.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 1의 핵염기
내의 동일한 길이 부분과 적어도 80% 상보적인, 올리고머 화합물. - 제1 올리고머 화합물 및 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제2 올리고머 화합물을 포함하는 올리고머 듀플렉스로서, 상기 제1 올리고머 화합물은 제1항 내지 제80항 및 제108항 중 어느 한 항의 올리고머 화합물 또는 제81항 내지 제101항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드인, 올리고머 듀플렉스.
- 제109항에 있어서, 상기 제2 올리고머 화합물은 8 내지 80개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하되, 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 상기 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 동일한 길이 부분과 적어도 90% 상보적인 적어도 8개의 핵염기의 상보적인 영역을 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
- 올리고머 듀플렉스로서,
19 내지 29개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제1 올리고머 화합물로서, 상기 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 1713 내지 2024 중 임의의 것의 핵염기 서열의 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16, 적어도 17, 적어도 18, 적어도 19, 적어도 20, 적어도 21, 적어도 22 또는 적어도 23개의 인접한 핵염기를 포함하는, 제1 올리고머 화합물; 및
15 내지 29개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제2 올리고머 화합물로서, 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 상기 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 동일한 길이 부분과 적어도 90% 상보적인 적어도 8개의 핵염기의 상보적인 영역을 포함하는, 제2 올리고머 화합물
을 포함하는 올리고머 듀플렉스. - 올리고머 듀플렉스로서,
19 내지 29개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제1 올리고머 화합물로서, 상기 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 1713 내지 2024 중 임의의 것의 핵염기 서열의 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16, 적어도 17, 적어도 18, 적어도 19, 적어도 20, 적어도 21, 적어도 22 또는 적어도 23개의 인접한 핵염기를 포함하는, 제1 올리고머 화합물; 및
15 내지 29개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제2 올리고머 화합물로서, 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 2025 내지 2336 중 임의의 것의 핵염기 서열의 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16, 적어도 17, 적어도 18, 적어도 19, 적어도 20 또는 적어도 21개의 인접한 핵염기를 포함하고; 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 상기 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 동일한 길이 부분과 적어도 90% 상보적인, 제2 올리고머 화합물
을 포함하는 올리고머 듀플렉스. - 올리고머 듀플렉스로서,
23개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제1 올리고머 화합물로서, 상기 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 1713 내지 2024 중 임의의 것의 핵염기 서열을 포함하거나 이들로 이루어지는, 제1 올리고머 화합물; 및
21개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 제2 올리고머 화합물로서, 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 2025 내지 2336 중 임의의 것의 핵염기 서열을 포함하거나 이들로 이루어지고; 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 상기 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 동일한 길이 부분과 적어도 90% 상보적인, 제2 올리고머 화합물
을 포함하는 올리고머 듀플렉스. - 제109항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 올리고머 화합물의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5'-안정화된 포스페이트기를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
- 제114항에 있어서, 상기 5'-안정화된 포스페이트기는 사이클로프로필 포스포네이트 또는 바이닐 포스포네이트를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
- 제109항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 올리고머 화합물의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 글리콜 핵산(GNA) 당 대용체를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
- 제109항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 올리고머 화합물의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 2'-NMA 당 모이어티를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
- 제109항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
- 제118항에 있어서, 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 변형된 당 모이어티는 이환식 당 모이어티를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
- 제119항에 있어서, 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 이환식 당 모이어티는 -O-CH2-; 및 -O-CH(CH3)-로부터 선택된 2'-4' 브리지를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
- 제118항에 있어서, 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 변형된 당 모이어티는 비-이환식 변형된 당 모이어티를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
- 제121항에 있어서, 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 비-이환식 변형된 당 모이어티는 2'-MOE 당 모이어티, 2'-F 당 모이어티 또는 2'-OMe 당 모이어티인, 올리고머 듀플렉스.
- 제109항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 당 대용체를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
- 제109항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및/또는 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
- 제124항에 있어서, 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지인, 올리고머 듀플렉스.
- 제124항에 있어서, 상기 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 링키지는 메실 포스포르아미데이트 뉴클레오사이드간 링키지인, 올리고머 듀플렉스.
- 제109항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및/또는 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
- 제109항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및/또는 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드간 링키지는 포스포다이에스터, 포스포로티오에이트 또는 메실 포스포르아미데이트 뉴클레오사이드간 링키지로부터 독립적으로 선택되는, 올리고머 듀플렉스.
- 제109항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 이고, 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드간 링키지 모티프는 이되, 각각의 "o"는 포스포다이에스터 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내고, 각각의 "s"는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 링키지를 나타내는, 올리고머 듀플렉스.
- 제109항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및/또는 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 변형된 핵염기를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
- 제130항에 있어서, 상기 변형된 핵염기는 5-메틸사이토신인, 올리고머 듀플렉스.
- 제109항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 접합체기를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
- 제132항에 있어서, 상기 접합체기는 접합체 링커 및 접합체 모이어티를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
- 제132항 또는 제133항에 있어서, 상기 접합체기는 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드의 5'-단부에서 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드에 부착되어 있는, 올리고머 듀플렉스.
- 제132항 또는 제133항에 있어서, 상기 접합체기는 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 3'-단부에서 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드에 부착되어 있는, 올리고머 듀플렉스.
- 제132항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접합체기는 C22 알킬, C20 알킬, C16 알킬, C10 알킬, C21 알킬, C19 알킬, C18 알킬, C15 알킬, C14 알킬, C13 알킬, C12 알킬, C11 알킬, C9 알킬, C8 알킬, C7 알킬, C6 알킬, C5 알킬, C22 알켄일, C20 알켄일, C16 알켄일, C10 알켄일, C21알켄일, C19 알켄일, C18 알켄일, C15 알켄일, C14 알켄일, C13 알켄일, C12 알켄일, C11 알켄일, C9 알켄일, C8 알켄일, C7 알켄일, C6 알켄일 또는 C5 알켄일을 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
- 제132항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접합체 모이어티는 6-팔미트아미도헥실 접합체 모이어티인, 올리고머 듀플렉스.
- 제132항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접합체기는 하기 구조를 갖는, 올리고머 듀플렉스:
- 제132항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접합체기는 세포-표적화 모이어티를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
- 제139항에 있어서, 상기 세포-표적화 모이어티는 TfR1에 대한 친화도를 갖는, 올리고머 듀플렉스.
- 제140항에 있어서, 상기 세포-표적화 모이어티는 항-TfR1 항체 또는 이의 단편을 포함하는, 올리고머 듀플렉스
- 제140항에 있어서, 상기 세포-표적화 모이어티는 TfR1에 결합할 수 있는 단백질 또는 펩타이드를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
- 제140항에 있어서, 상기 세포-표적화 모이어티는 TfR1에 결합할 수 있는 압타머를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
- 제109항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 말단기를 포함하는, 올리고머 듀플렉스.
- 제144항에 있어서, 상기 말단기는 무염기 당 모이어티인, 올리고머 듀플렉스.
- 제109항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 25개, 10 내지 30개, 10 내지 50개, 12 내지 20개, 12 내지 25개, 12 내지 30개, 12 내지 50개, 13 내지 20개, 13 내지 25개, 13 내지 30개, 13 내지 50개, 14 내지 20개, 14 내지 25개, 14 내지 30개, 14 내지 50개, 15 내지 20개, 15 내지 25개, 15 내지 30개, 15 내지 50개, 16 내지 18개, 16 내지 20개, 16 내지 25개, 16 내지 30개, 16 내지 50개, 17 내지 20개, 17 내지 25개, 17 내지 30개, 17 내지 50개, 18 내지 20개, 18 내지 25개, 18 내지 30개, 18 내지 50개, 19 내지 20개, 19 내지 25개, 19 내지 30개, 19 내지 50개, 20 내지 25개, 20 내지 30개, 20 내지 50개, 21 내지 25개, 21 내지 30개, 21 내지 50개, 22 내지 25개, 22 내지 30개, 22 내지 50개, 23 내지 25개, 23 내지 30개 또는 23 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는, 올리고머 듀플렉스.
- 제109항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 올리고머 화합물의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 23개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 21개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진, 올리고머 듀플렉스.
- 제147항에 있어서, 상기 제1 올리고머 화합물의 변형된 올리고뉴클레오타이드는의 당 모티프(5'에서 3'로)를 갖고, 상기 제2 변형된 올리고뉴클레오타이드는 의 당 모티프(5'에서 3'로)를 갖되, 각각의 "y"는 2'-OMe 당 모이어티를 나타내고, 각각의 "f"는 2'-F 당 모이어티를 나타내는, 올리고머 듀플렉스.
- 안티센스 화합물을 포함하는 안티센스 작용제로서, 상기 안티센스 화합물은 제1항 내지 제80항 및 제108항 중 어느 한 항의 올리고머 화합물 또는 제81항 내지 제101항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드인, 안티센스 작용제.
- 안티센스 작용제로서, 상기 안티센스 작용제는 제109항 내지 제148항 중 어느 한 항의 올리고머 듀플렉스인, 안티센스 작용제.
- 제149항 또는 제150항에 있어서, 상기 안티센스 작용제는,
i. RNase H의 활성화를 통해 PLN 핵산의 양을 감소시킬 수 있는 RNase H 작용제; 또는
ii. RISC/Ago2의 활성화를 통해 PLN 핵산의 양을 감소시킬 수 있는 RNAi 작용제인, 안티센스 작용제. - 제149항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 세포-표적화 모이어티를 포함하는 안티센스 작용제.
- 제1항 내지 제80항 및 제108항 중 어느 한 항의 올리고머 화합물, 제81항 내지 제101항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드, 제102항 내지 제107항 중 어느 한 항의 집단, 제109항 내지 제148항 중 어느 한 항의 올리고머 듀플렉스 또는 제149항 내지 제152항 중 어느 한 항의 안티센스 작용제 및 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제153항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 희석제는 물 또는 인산염-완충 식염수인, 약제학적 조성물.
- 제154항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 상기 올리고머 화합물, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드, 상기 집단, 상기 올리고머 듀플렉스 또는 상기 안티센스 작용제 및 물 또는 인산염-완충 식염수로 본질적으로 이루어진, 약제학적 조성물.
- 대상체에게 제1 내지 제80항 및 제108항 중 어느 한 항의 올리고머 화합물, 제81항 내지 제101항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드, 제102항 내지 제107항 중 어느 한 항의 집단, 제109항 내지 제148항 중 어느 한 항의 올리고머 듀플렉스, 제149항 내지 제152항 중 어느 한 항의 안티센스 작용제 또는 제153항 내지 제155항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- PLN과 연관된 질환을 갖는 대상체에게 치료적 유효량의 제1 내지 제80항 및 제108항 중 어느 한 항의 올리고머 화합물, 제81항 내지 제101항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드, 제102항 내지 제107항 중 어느 한 항의 집단, 제109항 내지 제148항 중 어느 한 항의 올리고머 듀플렉스, 제149항 내지 제152항 중 어느 한 항의 안티센스 작용제 또는 제153항 내지 제155항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하여 PLN과 연관된 질환을 치료하는 단계를 포함하는, PLN과 연관된 질환을 치료하는 방법.
- 제157항에 있어서, 상기 PLN과 연관된 질환은 심근병증, 심부전 또는 부정맥인, 방법.
- 제158항에 있어서, 상기 심근병증은 유전성 심근병증인, 방법.
- 제159항에 있어서, 상기 유전성 심근병증은 p.Arg14del, Arg9Cys(R9C) 또는 Arg25Cys(R25C) 유전자 돌연변이와 연관된, 방법.
- 제158항에 있어서, 상기 심근병증은 확장성 심근병증(DCM)인, 방법.
- 제161항에 있어서, 상기 DCM은 유전성 DCM인, 방법.
- 제162항에 있어서, 상기 유전성 DCM은 TTN, LMNA, RBM20, SCN5A, MYH7, TNNT2 및 TPM1 돌연변이와 연관된, 방법.
- 제161항에 있어서, 상기 DCM은 부정맥유발 DCM인, 방법.
- 제158항에 있어서, 상기 심부전은 박출률 보존 동반 심부전(heart failure with preserved ejection fraction: HFpEF), 박출률 감소 동반 심부전(heart failure with reduced ejection fraction: HFrEF), 급성 심부전 또는 만성 심부전의 악화인, 방법.
- 제158항에 있어서, 상기 부정맥은 심실 빈맥(ventricular tachycardia: Vtac) 또는 심실 세동(ventricular fibrillation: Vfib)인, 방법.
- 제158항 내지 제166항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제80항 및 제108항 중 어느 한 항의 올리고머 화합물, 제81항 내지 제101항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드, 제102항 내지 제107항 중 어느 한 항의 집단, 제109항 내지 제148항 중 어느 한 항의 올리고머 듀플렉스, 제149항 내지 제152항 중 어느 한 항의 안티센스 작용제 또는 제153항 내지 제155항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계가 대상체에서 심장 기능, 심혈관 사망(cardiovascular death), 심장 확장, 심장 섬유화, 저압 ECG, 확장기 칼슘 흡수, 박출률(ejection fraction: EF), 좌심실 박출률(left ventricular ejection fraction: LVEF), 좌심실 수축기말 용적(LVESV), 좌심실 확장기말 용적(left ventricular end diastolic volume: LVEDV), 승모판 유동 프로파일, 좌심실(LV) 변형, 좌심실(LV) 변형률, 경색 크기, 심부전 입원, 6분 보행 시험(6 minute walk test: 6MWT), 캔자스 대학 심근병증 설문지 점수(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Score: KCCQS), 심박수 또는 심장 박동을 개선시키는, 방법.
- 세포에서 PLN의 발현을 감소시키는 방법으로서, 상기 세포를 제1 내지 제80항 및 제108항 중 어느 한 항의 올리고머 화합물, 제81항 내지 제101항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드, 제102항 내지 제107항 중 어느 한 항의 집단, 제109항 내지 제148항 중 어느 한 항의 올리고머 듀플렉스, 제149항 내지 제152항 중 어느 한 항의 안티센스 작용제 또는 제153항 내지 제155항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
- 제168항에 있어서, 상기 세포는 심장 세포인, 방법.
- PLN과 연관된 질환을 치료하기 위한, 제1 내지 제80항 및 제108항 중 어느 한 항의 올리고머 화합물, 제81항 내지 제101항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드, 제102항 내지 제107항 중 어느 한 항의 집단, 제109항 내지 제148항 중 어느 한 항의 올리고머 듀플렉스, 제149항 내지 제152항 중 어느 한 항의 안티센스 작용제 또는 제153항 내지 제155항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 용도.
- PLN과 연관된 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 제1 내지 제80항 및 제108항 중 어느 한 항의 올리고머 화합물, 제81항 내지 제101항 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드, 제102항 내지 제107항 중 어느 한 항의 집단, 제109항 내지 제148항 중 어느 한 항의 올리고머 듀플렉스, 제149항 내지 제152항 중 어느 한 항의 안티센스 작용제 또는 제153항 내지 제155항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 용도.
- 제170항 또는 제171항에 있어서, 상기 PLN과 연관된 질환은 심근병증, 심부전 또는 부정맥인, 용도.
- 제172항에 있어서, 상기 심근병증은 유전성 심근병증인, 용도.
- 제173항에 있어서, 상기 유전성 심근병증은 p.Arg14del, Arg9Cys(R9C) 또는 Arg25Cys(R25C) 유전자 돌연변이와 연관된, 용도.
- 제172항에 있어서, 상기 심근병증은 확장성 심근병증(DCM)인, 용도.
- 제175항에 있어서, 상기 DCM은 유전성 DCM인, 용도.
- 제176항에 있어서, 상기 유전성 DCM은 TTN, LMNA, RBM20, SCN5A, MYH7, TNNT2 및 TPM1 돌연변이와 연관된, 용도.
- 제175항에 있어서, 상기 DCM은 부정맥유발 DCM인, 용도.
- 제172항에 있어서, 상기 심부전은 박출률 보존 동반 심부전(HFpEF), 박출률 감소 동반 심부전(HFrEF), 급성 심부전 또는 만성 심부전의 악화인, 용도.
- 제172항에 있어서, 상기 부정맥은 심실 빈맥(Vtac) 또는 심실 세동(Vfib)인, 용도.
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