JP6553001B2 - 皮膚および線維症適用におけるrna干渉 - Google Patents
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Description
本願は、2010年3月24日に出願された米国仮出願第US 61/317,252号、表題「皮膚適用におけるRNA干渉」、および2010年3月25日に出願された同第US 61/317,633号、表題「皮膚適用におけるRNA干渉」の35 U.S.C.§119(e)に基づく利益を主張し、これらの開示はその全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、RNA干渉(RNAi)の分野に関する。本発明は、より具体的には、改善されたin vivo送達特性を有する核酸分子および、それらの皮膚および線維症適用での使用に関する。
相補的なオリゴヌクレオチド配列は有望な治療剤であり、遺伝子の機能を解明する上での有用な研究ツールである。しかし、先行技術のオリゴヌクレオチド分子は、その臨床的開発を妨げる可能性があるいくつかの問題に悩まされており、これは、かかる組成物を用いたin vivoでの遺伝子発現(タンパク質合成を含む)の意図した効率的な阻害の達成をしばしば困難にする。
主要な問題は、これらの化合物の、細胞および組織への送達であった。従来の二本鎖RNAi化合物は、19〜29塩基長であって、およそ1.5×(10〜15)nmのサイズの高度に負に荷電した強固ならせんを形成する。このロッド型の分子は細胞膜を透過することができず、その結果として、in vitroおよびin vivoの両方において非常に限定された効力しか有さない。その結果として、全ての従来のRNAi化合物は、その組織分配および細胞取り込みを促進するために、何らかの種類の送達ビヒクルを必要とする。これは、RNAi技術の主要な限定要因であると考えられる。
90年代後期におけるsiRNAの発見に関して、その送達プロフィールを増強するために、同様の型の修飾がこれらの分子に対して試みられた。僅かに修飾された(Soutschek, 2004)および重度に修飾された(Wolfrum, 2007)siRNAに結合したコレステロール分子が、文献において現れた。Yamadaら(2008)はまた、コレステロール媒介性のsiRNAの取り込みをさらに改善した、高度なリンカーの化学(linker chemistry)の使用について報告した。この努力にも拘わらず、これらの型の化合物の取り込みは、生体液の存在下において阻害され、これがin vivoでの遺伝子サイレンシングにおける効力を非常に限定させ、臨床的セッティングにおけるこれらの化合物の適用性を限定していると考えられる。
本明細書において記載されるのは、sd−rxRNA分子の皮膚への効率的なin vivo送達および、かかる分子の遺伝子サイレンシングのための使用である。このクラスのRNAi分子は、in vitroおよびin vivoの両方において、先に記載されたRNAi分子よりも優れた効力を有する。本発明に関連する分子は、機能低下皮膚(compromised skin)および線維症に関連する疾患および状態に対する治療法として、広範な潜在能力を有する。
本発明の側面は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、ここでアンチセンス鎖が、表2、5、6、9、11、12、13、14、15、16、17および23中の配列から選択される配列の少なくとも12個の連続ヌクレオチドに相補的であり、およびdsRNAがsd−rxRNAである、前記dsRNAに関する。
本発明のさらなる側面は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、ここでアンチセンス鎖が、表2、5、6、9、11、12、13、14、15、16、17および23中の配列から選択される配列の少なくとも12個の連続ヌクレオチドに相補的であり、およびdsRNAがrxRNAoriである、前記dsRNAに関する。
一部の態様において、dsRNAはCTGFに指向されている。一部の態様において、dsRNAのアンチセンス鎖は、表11、12および15中の配列から選択される配列の少なくとも12個の連続ヌクレオチドに相補的である。一部の態様において、センス鎖および/またはアンチセンス鎖は、表10、11、12、15、20および24中の配列から選択される配列の少なくとも12個の連続ヌクレオチドを含む。
ある態様において、センス鎖は配列番号2463を含み、アンチセンス鎖が配列番号2464を含む。ある態様において、センス鎖は配列番号3429を含み、アンチセンス鎖は配列番号3430を含む。
ある態様において、センス鎖は配列番号2443を含み、アンチセンス鎖は配列番号4203を含む。ある態様において、センス鎖は配列番号3445を含み、アンチセンス鎖は配列番号3446を含む。
ある態様において、センス鎖は配列番号2465を含み、アンチセンス鎖は配列番号2466を含む。ある態様において、センス鎖は配列番号3469を含み、アンチセンス鎖は配列番号3470を含む。
一部の態様において、センス鎖は、配列番号1835、1847、1848および1849からなる群から選択される配列の少なくとも12個の連続ヌクレオチドを含む。ある態様において、センス鎖は、配列番号1835、1847、1848および1849からなる群から選択される配列を含む。
一部の態様において、dsRNAは疎水的に修飾されている。ある態様において、dsRNAは疎水性抱合体に結合している。
一部の態様において、組成物は、皮膚への送達用に製剤化されている。一部の態様において、組成物は中性製剤である。一部の態様において、組成物は、局所送達用にまたは皮内注射用に製剤化されている。
本発明の側面は、本明細書に記載の任意のdsRNAまたは本明細書に記載の任意のdsRNAを含む組成物を、それを必要とする対象の皮膚に送達することを含む、方法に関する。
本発明のさらなる側面は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、ここでセンス鎖および/またはアンチセンス鎖が表1〜27中の配列から選択される配列の少なくとも12個の連続ヌクレオチドを含み、およびdsRNAがsd−rxRNAである、前記dsRNAの治療的有効量を、これを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
本発明のさらなる側面は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、ここでセンス鎖および/またはアンチセンス鎖が表1〜27中の配列から選択される配列の少なくとも12個の連続ヌクレオチドを含み、およびdsRNAがrxRNAoriである、前記dsRNAの治療的有効量を、これを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
一部の態様においては、dsRNAを、皮内注射により投与する。一部の態様においては、dsRNAを、皮膚に局所的に投与する。一部の態様においては、2またはそれ以上の核酸分子を、同時にまたは順番に投与する。
一部の態様においては、1または2以上のdsNRAが疎水的に修飾されている。ある態様においては、1または2以上のdsNRAは、疎水性抱合体に結合している。
一部の態様において、センス鎖は、配列番号2463、3429、2443、3445、2459、3493、2465および3469からなる群から選択される配列の少なくとも12個の連続ヌクレオチドを含む。ある態様において、アンチセンス鎖は、2464、3430、4203、3446、2460、3494、2466および3470からなる群から選択される配列の少なくとも12個の連続ヌクレオチドを含む。
ある態様において、センス鎖は配列番号2443を含み、アンチセンス鎖は配列番号4203を含む。ある態様において、センス鎖は配列番号3445を含み、アンチセンス鎖は配列番号3446を含む。
ある態様において、センス鎖は配列番号2459を含み、アンチセンス鎖は配列番号2460を含む。ある態様において、センス鎖は配列番号3493を含み、アンチセンス鎖は配列番号3494を含む。
ある態様において、センス鎖は配列番号2465を含み、アンチセンス鎖は配列番号2466を含む。ある態様において、センス鎖は配列番号3469を含み、アンチセンス鎖は配列番号3470を含む。
本発明の側面は、線維性疾患を処置または予防することに関する。一部の態様において、線維症は、肺線維症(pulmonary fibrosis)、肝硬変、強皮症および糸球体腎炎、肺線維症(lung fibrosis)、肝線維症、皮膚線維症、筋線維症、放射線線維症、腎線維症、増殖性硝子体網膜症、再狭窄および子宮線維症、および瘢痕形成に起因する線維柱帯切除術の失敗からなる群から選択される。
1または2以上のdsRNAは、医療処置の前、間、および/または後に投与することができる。一部の態様において、投与は医療処置の前8日以内、または処置後8日以内に行う。一部の態様において、医療処置は外科手術である。ある態様において、外科手術は待機的である。一部の態様において、外科手術は上皮移植または皮膚移植を含む。一部の態様において、1または2以上の二本鎖核酸分子は、移植ドナー部位および/または移植レシピエント部位に投与する。
本明細書に記載の方法は、創傷治癒を促進するための方法および瘢痕形成を予防するための方法を含む。
一部の態様において、対象に投与される1または2以上のdsRNAは、TGFB1、TGFB2、hTGFB1、hTGFB2、PTGS2、SPP1、hSPP1、CTGFまたはhCTGFからなる群から選択される遺伝子に対して指向される。一部の態様において、1または2以上のdsRNAは、対象の皮膚に投与される。ある態様において、1または2以上のdsRNA分子は、クリームまたは軟膏の形態である。一部の態様において、2またはそれ以上または3またはそれ以上の核酸を投与する。2または3以上の核酸分子は、同時にまたは順番に投与することができる。
本発明の側面は、少なくとも2つの一本鎖領域を含む二本鎖核酸分子に関する。一部の態様において、一本鎖領域はホスホロチオエート修飾を含む。ある態様において、一本鎖領域は、ガイド鎖の3’末端およびパッセンジャー鎖の5’末端に位置する。
本発明の限定の各々は、本発明の多様な態様を包含し得る。したがって、あらゆる1要素または要素の組み合わせが関与する本発明の各限定は、本発明の各側面に含まれ得ると考えられる。本発明はその適用において、以下の記述または図面に示された要素の構成および配置の詳細に限定されない。本発明は別の態様も可能であり、多様な方法において実践されまたは実行することができる。
本発明の側面は、遺伝子サイレンシングに関与する方法および組成物に関する。本発明は、sd−rxRNA分子の、例えば皮内注射または皮下投与などによる皮膚への投与が、皮膚における遺伝子発現の効率的なサイレンシングをもたらすという驚くべき発見に、少なくとも部分的に基づいている。SPP1、CTGF、PTGS2、TGFB1およびTGFB2を含む遺伝子を標的とする高度に強力なsd−rxRNA分子も、細胞ベースのスクリーニングにより、本明細書において同定された。sd−rxRNAは、機能低下した皮膚の処置に顕著な可能性を有する治療用RNAi分子の新しいクラスを表す。
本発明の側面は、sd−rxRNA分子に関する。本明細書において、「sd−rxRNA」または「sd−rxRNA分子」とは、例えば以下に記載され参照により組み込まれる、自己送達型RNA分子を言う:2009年9月22日出願のPCT公開第WO2010/033247号(出願第PCT/US2009/005247号)、表題「低減されたサイズの自己送達型RNAi化合物」、および2009年9月22日出願のPCT出願第PCT/US2009/005246号、表題「皮膚適用におけるRNA干渉」。簡単に述べると、sd−rxRNA(sd−rxRNAナノとも呼ぶ)は、最小長が16ヌクレオチドのガイド鎖および8〜18ヌクレオチド長のパッセンジャー鎖を含む、単離された非対称二本鎖核酸分子であって、ここで二本鎖核酸分子は二本鎖領域および一本鎖領域を有し、一本鎖領域は4〜12ヌクレオチド長を有し、また少なくとも3つのヌクレオチド骨格修飾を有する。好ましい態様において、二本鎖核酸分子は、平滑である1末端を有するか、または1もしくは2つのヌクレオチド突出を含む。sd−rxRNA分子は、化学修飾により、また一部の場合には疎水性抱合体の結合により、最適化することができる。
本発明のポリヌクレオチドは、本明細書において、本発明の、単離された二本鎖またはデュプレックス核酸、オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチド、ナノ分子、ナノRNA、sd−rxRNAナノ、sd−rxRNAまたはRNA分子と呼ぶ。
一本鎖ポリヌクレオチドと対照的に、デュプレックスポリヌクレオチドは伝統的に細胞への送達が困難であったが、それは、これらが強固な構造および多数の負の電荷を有するために、その膜輸送が困難になっているからである。しかしsd−rxRNAは、部分的に二本鎖であるにも拘わらず、in vivoで一本鎖として認識され、したがって、細胞膜を超えて効率的に送達されることができる。その結果、本発明のポリヌクレオチドは、多くの例において自己送達が可能である。したがって、本発明のポリヌクレオチドは、従来のRNAi剤と同様の様式において製剤化することができるか、あるいは、細胞または対象に単独で(または非送達型キャリアと共に)送達することができ、自己送達を可能にする。本発明の一態様において、分子の一部分が従来のRNAデュプレックスに類似し、分子の第2の部分が一本鎖である、自己送達型非対称二本鎖RNA分子が提供される。
本発明は、sd−rxRNA分子が、皮内注射および皮下投与を含む種々の方法により、in vivoで効率的に皮膚に送達されるという驚くべき発見に少なくとも部分的に基づく。さらに、sd−rxRNA分子は、これが標的化された皮膚の領域において、遺伝子サイレンシングを媒介するのに効率的である。
本発明にしたがって製剤化されたdsRNAは、rxRNAoriも含む。rxRNAoriとは、2009年2月11日出願のPCT公開第WO2009/102427号(出願第PCT/US2009/000852号)、表題「修飾RNAiポリヌクレオチドおよびその使用」に記載され、参照により組み込まれた、RNA分子のクラスを指す。
rxRNAoriは、本明細書に記載された任意の修飾を含むことができる。一部の態様において、rxRNAoriのヌクレオチドの少なくとも30%が修飾されている。例えば、rxRNAoriのヌクレオチドの少なくとも30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%が修飾されている。一部の態様において、sd−rxRNAのヌクレオチドの100%が修飾されている。一部の態様において、rxRNAoriのパッセンジャー鎖のみが修飾を含んでいる。
本発明のオリゴヌクレオチドの上記の化学修飾パターンは、良好な耐容性を示し、非対称RNAi化合物の効力を実際に改善した。
以下に提示される実施例のデータは、本発明のオリゴヌクレオチドの、多様な細胞型におけるin vitroのならびに局所および全身投与によるin vivoでの両方における、高い効力を示す。
本発明に関連するdsRNAはセンス鎖およびアンチセンス鎖を含むことができ、ここでセンス鎖および/またはアンチセンス鎖は、表1〜27中の配列から選択される配列の少なくとも12個の連続ヌクレオチドを含む。例えば、センス鎖および/またはアンチセンス鎖は、少なくとも12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、または24個の連続ヌクレオチドを含むことができ、または、表1〜27中の配列から選択される配列の25個のヌクレオチドを含むことができる。
一部の態様において、センス鎖は、配列番号2463、3429、2443、3445、2459、3493、2465および3469からなる群から選択される配列の少なくとも12個の連続ヌクレオチドを含む。ある態様において、センス鎖は、配列番号2463、3429、2443、3445、2459、3493、2465および3469からなる群から選択される配列を含むか、またはこれらからなる。
好ましい態様において、センス鎖は配列番号2463(GCACCUUUCUAGA)を含み、アンチセンス鎖は配列番号2464(UCUAGAAAGGUGCAAACAU)を含む。配列番号2463および配列番号2464の配列は、本明細書に記載の修飾による種々の方法で修飾することができる。配列番号2463についての好ましい修飾パターンは、配列番号3429(G.mC. A.mC.mC.mU.mU.mU.mC.mU. A*mG*mA.TEG-Chl)により表される。配列番号2464についての好ましい修飾パターンは、配列番号3430(P.mU.fC.fU. A. G.mA. A.mA. G. G.fU. G.mC* A* A* A*mC* A* U)により表される。配列番号3429および配列番号3430からなるsd−RNAは、RXi−109としても言及される。
別の好ましい態様において、センス鎖は配列番号2465(CCUUUCUAGUUGA)を含み、アンチセンス鎖は配列番号2466(UCAACUAGAAAGGUGCAAA)を含む。配列番号2465および配列番号2466の配列は、本明細書に記載の修飾に従った種々の方法で修飾することができる。配列番号2465についての好ましい修飾パターンは、配列番号3469(mC.mC.mU.mU.mU.mC.mU. A. G.mU.mU*mG*mA.TEG-Chl)により表される。配列番号2466についての好ましい修飾パターンは、配列番号3470(P.mU.fC. A. A.fC.fU. A. G. A.mA. A. G. G*fU*mG*fC*mA*mA* A.)により表される。
本発明の側面は、sd−rxRNAおよびrxRNAoriなどのdsRNAを含む組成物に関する。一部の態様において、組成物は、異なる遺伝子に指向された2または3以上のdsRNAを含む。
本発明は、その適用に関して、以下の説明において記載されるかまたは図面において説明される構成および成分の配置の詳細に限定されない。本発明は、他の態様、および多様な方法において実施されるか行われることが可能である。また、本明細書において用いられる用語および専門用語は、説明を目的とするものであり、限定するものとしてみなされるべきではない。本明細書における「含む(including)」、「含む(comprising)」、または「有する(having)」、「含む(containing)」、「含む(involving)」、およびそれらの変化形の使用は、その後に列挙される項目およびその等価物、ならびに追加の項目を包含することを意味する。
一部の態様において、パッセンジャー鎖の長さは、8〜15ヌクレオチド長の範囲である。ある態様において、パッセンジャー鎖は、8、9、10、11、12、13、14または15ヌクレオチド長である。パッセンジャー鎖は、ガイド鎖に対して相補性を有する。パッセンジャー鎖とガイド鎖との間の相補性は、パッセンジャーまたはガイド鎖の任意の部位にわたって存在してもよい。一部の態様において、ガイド鎖とパッセンジャー鎖との間には、分子の二本鎖領域内に100%の相補性が存在する。
一部の態様において、熱力学的安定性は、LNA塩基の使用を通して増大する。一部の態様において、さらなる化学修飾を導入する。幾つかの非限定的な化学修飾の例として、5’ホスフェート、2’−O−メチル、2’−O−エチル、2’−フルオロ、リボチミジン、C−5プロピニル−dC(pdC)およびC−5プロピニル−dU(pdU);C−5プロピニル−C(pC)およびC−5プロピニル−U(pU);5−メチルC、5−メチルU、5−メチルdC、5−メチルdUメトキシ、(2,6−ジアミノプリン)、5’−ジメトキシトリチル−N4−エチル−2’−デオキシシチジンおよびMGB(副溝結合剤)が挙げられる。同じ分子内で1つより多くの化学修飾を組み合わせてもよいことが、理解されるべきである。
ある態様において、ポリヌクレオチドは、未修飾である。他の態様において、少なくとも1つのヌクレオチドが修飾されている。さらなる態様において、修飾は、ガイド配列の5’末端から2つ目のヌクレオチドにおいて、2’−Hまたは2’−修飾されたリボース糖を含む。「2つ目のヌクレオチド」とは、ポリヌクレオチドの5’末端から2つ目のヌクレオチドとして定義される。
ある態様において、2’修飾されているヌクレオチドは、ピリミジンヌクレオチド(例えばC/U)である。2’−O−アルキルヌクレオチドの例として、2’−O−メチルヌクレオチドまたは2’−O−アリルヌクレオチドが挙げられる。
ある態様において、上記の5’末端修飾を有する本発明のsd−rxRNAポリヌクレオチドは、特定された5’末端修飾を有さない類似のコンストラクトと比較した場合に、有意(例えば、少なくとも約25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%またはそれを超えて)により低い「オフ・ターゲット(off-target)」遺伝子サイレンシングを示し、したがって、RNAi試薬または治療の全体的な特異性を著しく改善する。
本発明のこの側面によれば、特定のガイド鎖修飾が、RNAi活性を著しく低下させることなく(またはRNAi活性を全く低下させることなく)、さらにヌクレアーゼ安定性を増大し、および/またはインターフェロン誘導を低下させる。
RNAiコンストラクトがヘアピンを含む一部の態様において、5’ステム配列は、ポリヌクレオチドの5’末端における2番目のヌクレオチドにおいて、2’−O−メチル修飾されたヌクレオチドなどの2’修飾されたリボース糖を含み、一部の態様においては、他に修飾ヌクレオチドを含まない。かかる修飾を有するヘアピン構造は、前記の位置において2’−O−メチル修飾を有さない類似のコンストラクトと比較して、標的特異性の増強またはオフ・ターゲットサイレンシングの低減を有することができる。
ある態様において、ガイド鎖は、ガイド鎖の5’末端における2番目のヌクレオチドにおいて、2’−O−メチル修飾ヌクレオチドを含み、かつ他に修飾ヌクレオチドを含まない。
他の側面において、本発明のsd−rxRNA構造は、microRNA機構により、配列依存的な遺伝子サイレンシングを媒介する。本明細書において用いられる場合、用語「microRNA」(「miRNA」)はまた、当該分野において、「小分子RNA(small temporal RNA)」(「stRNA」)としても言及され、遺伝子的に(例えば、ウイルス、哺乳動物または植物ゲノムにより)コードされる小さい(10〜50ヌクレオチドの)RNAであって、RNAサイレンシングを指向させるかまたは媒介することができるものを指す。「miRNA障害」とは、miRNAの異常な発現または活性により特徴づけられる疾患または障害を指すべきである。
miRNAは、約22ヌクレオチドの非コードRNAであって、植物および動物の発達の間に、転写後または翻訳後のレベルにおいて、遺伝子発現を調節することができるものである。miRNAの一つの共通の特徴は、それらがプレmiRNA(pre-miRNA)と称される約70ヌクレオチドの前駆体RNAステムループから、恐らくはRNaseIII型酵素であるダイサーまたはそのホモログによって、切り取られることである。天然に存在するmiRNAは、in vivoで内因性遺伝子により発現され、ヘアピンまたはステムループ前駆体(プレmiRNAまたはプリmiRNA(pri-miRNA))から、ダイサーまたは他のRNAseによりプロセッシングされる。miRNAは、in vivoで二本鎖デュプレックス(double-stranded duplex)として一過性に存在することができるが、一方の鎖のみが遺伝子サイレンシングを指揮するためにRISC複合体に取り込まれる。
低分子RNAを配列特異的調節剤として用いる別の経路は、RNA干渉(RNAi)経路であり、これは、細胞における二本鎖RNA(dsRNA)の存在に対する、進化的に保存された応答である。dsRNAは、ダイサーにより、約20塩基対(bp)のデュプレックスの低分子干渉RNA(siRNA)へと切断される。これらの低分子RNAは、RNA誘導サイレンシング複合体(RISC)と称される多タンパク質エフェクター複合体へと集合させられる。siRNAは、次いで、完全な相補性を有する標的mRNAの切断をガイドする。
ある態様において、修飾RNAiコンストラクトは、同じ配列を有する未修飾RNAiコンストラクトと比較して、改善した血清および/または脳脊髄液中の安定性を有し得る。
ある態様において、RNAiコンストラクトの構造は、ヒト、マウスおよび他のげっ歯類、ならびに他の非ヒト哺乳動物からの初代細胞を含む哺乳動物の初代細胞などの初代細胞において、インターフェロン応答を誘導しない。ある態様において、RNAiコンストラクトはまた、無脊椎生物において標的遺伝子の発現を阻害するために用いることができる。
本発明のRNAiコンストラクトは、1またはそれ以上の標的遺伝子によりコードされる任意の標的タンパク質の合成を阻害することができる。本発明は、細胞において、in vitroまたはin vivoのいずれかで、標的遺伝子の発現を阻害する方法を含む。したがって、本発明のRNAiコンストラクトは、標的遺伝子の過剰発現により特徴づけられる疾患を有する患者を処置するために、有用である。
本発明はまた、対象となるヘアピンコンストラクトを発現するベクター、および、かかるベクターまたは対象となるヘアピンコンストラクトを含む細胞に関する。細胞は、in vivoのまたは培養中の、ヒト細胞などの哺乳動物細胞であってよい。
本発明の別の側面は、哺乳動物細胞において標的遺伝子の発現を阻害するための方法を提供し、該方法は、哺乳動物細胞を、任意の対象となるRNAiコンストラクトと接触させることを含む。
方法は、in vitroで、ex vivoで、またはin vivoで、例えば、培養中のヒト細胞などの培養中の哺乳動物細胞において行うことができる。
標的細胞(例えば哺乳動物細胞)は、脂質(例えばカチオン性脂質)またはリポソームなどの送達試薬の存在下において、接触させてもよい。
本発明の一側面において、約16〜約30ヌクレオチドの範囲のサイズである第1のポリヌクレオチドと、約26〜約46ヌクレオチドの範囲のサイズである第2のポリヌクレオチドとを含む、より長いデュプレックスポリヌクレオチドが提供され、ここで、前記第1のポリヌクレオチド(アンチセンス鎖)は、前記第2のポリヌクレオチド(センス鎖)および標的遺伝子の両方に対して相補的であり、両方のポリヌクレオチドは、デュプレックスを形成し、ここで、前記第1のポリヌクレオチドは、長さが6塩基より長い一本鎖領域を含み、別の化学修飾パターンにより修飾されており、および/または細胞送達を促進する抱合体部分を含む。この態様において、パッセンジャー鎖のヌクレオチドの約40〜約90%、ガイド鎖のヌクレオチドの約40〜約90%、第1のポリヌクレオチドの一本鎖領域のヌクレオチドの約40〜約90%が、化学修飾ヌクレオチドである。
分子の他方の部分は、一本鎖領域である。一本鎖領域は、6〜40ヌクレオチドの範囲であると予測される。
一態様において、第1のポリヌクレオチドの一本鎖領域は、約40%〜90%の疎水性塩基修飾、約40%〜90%のホスホロチオエート、約40%〜90%のリボース部分の修飾、および前述のものの任意の組み合わせからなる群より選択される修飾を含む。
ガイド鎖(第1のポリヌクレオチド)のRISC複合体中へのローディングの効率は、重度に修飾されたポリヌクレオチドについて変化する場合があるので、一態様においては、効率的なガイド鎖のローディングを促進するために、デュプレックスポリヌクレオチドは、ガイド鎖(第1のポリヌクレオチド)上のヌクレオチド9、11、12、13または14と、センス鎖(第2のポリヌクレオチド)上の反対のヌクレオチドとの間のミスマッチを含む。
より詳細な本発明の側面は、以下のセクションにおいて記載される。
本発明の二本鎖オリゴヌクレオチドは、2つの別々の相補的な核酸鎖により形成することができる。デュプレックス形成は、標的遺伝子を含有する細胞の内側で起きても外側で起きてもよい。
本明細書において用いられる場合、用語「デュプレックス(duplex)」は、相補的な配列に水素結合している二本鎖(double-stranded)核酸分子(単数または複数)の領域を含む。本発明の二本鎖オリゴヌクレオチドは、標的遺伝子に対してセンスであるヌクレオチド配列、および標的遺伝子に対してアンチセンスである相補配列を含み得る。センスおよびアンチセンスヌクレオチド配列は、標的遺伝子配列に対応し、例えば、標的遺伝子配列と同一であるか、または標的遺伝子の阻害をもたらすために十分に同一(例えば、ほぼ少なくとも約98%同一、96%同一、94%、90%同一、85%同一または80%同一)である。
本発明のヌクレオチドは、糖部分、ホスホジエステル結合および/または塩基を含む、多様な位置において修飾することができる。
一部の態様において、ヌクレオチドの塩基部分が修飾されてよい。例えば、ピリミジン塩基はピリミジン環の2、3、4、5、および/または6位において修飾されてよい。一部の態様において、シトシンの環外アミンが修飾されてよい。プリン塩基も修飾されてよい。例えば、プリン塩基は、1、2、3、6、7または8位において修飾されてよい。一部の態様において、アデニンの環外アミンが修飾されてよい。一部の場合において、塩基部分の環の窒素原子が、例えば炭素などの別の原子で置換されてよい。塩基部分への修飾は、任意の好適な修飾であることができる。修飾の例は当業者に知られている。一部の態様において、塩基の修飾は、アルキル化プリンまたはピリミジン、アシル化プリンまたはピリミジン、またはその他のヘテロ環を含む。
5位で修飾されたピリミジンの非限定的例は、米国特許第5591843号、米国特許第7,205,297号、米国特許第6,432,963号、および米国特許第6,020,483号に開示されており;N4位で修飾されたピリミジンの非限定的例は、米国特許第5,580,731号に開示されており;8位で修飾されたプリンの非限定的例は、米国特許第6,355,787号、および米国特許第5,580,972号に開示されており;N6位で修飾されたプリンの非限定的例は、米国特許第4,853,386号、米国特許第5,789,416号、および米国特許第7,041,824号に開示されており;2位で修飾されたプリンの非限定的例は、米国特許第4,201,860号、および米国特許第5,587,469号に開示されており;これらの全ては、参照により本明細書に組み込まれる。
一つの特に有用な修飾ヌクレオモノマーの群は、2’−O−メチルヌクレオチドである。かかる2’−O−メチルヌクレオチドは、「メチル化されている」として言及される場合があり、対応するヌクレオチドは、非メチル化ヌクレオチドからアルキル化により、または直接的にメチル化ヌクレオチド試薬から、作られる。修飾ヌクレオモノマーは、未修飾ヌクレオモノマーと組み合わせて用いてもよい。例えば、本発明のオリゴヌクレオチドは、メチル化および非メチル化ヌクレオモノマーの両方を含んでもよい。
修飾リボヌクレオチドはまた、修飾基、例えばホスホロチオエート基により置き換えられた、隣接するリボヌクレオチドに連結するホスホジエステル基を有してもよい。より一般的には、多様なヌクレオチド修飾を組み合わせてもよい。
2’−O−メチル修飾RNAの使用はまた、細胞ストレス応答を最少化することが望ましい状況においても有益であり得る。2’−O−メチルヌクレオモノマーを有するRNAは、未修飾RNAを認識すると考えられる細胞機構によって認識され得ない。2’−O−メチル化された、または部分的に2’−O−メチル化されたRNAは、標的RNA阻害を維持しつつ、二本鎖核酸に対するインターフェロン応答を回避し得る。これは、例えば、インターフェロンまたは他の細胞ストレス応答を回避するために、インターフェロン応答を誘導する短いRNAi(例えばsiRNA)配列、および、インターフェロン応答を誘導し得るより長いRNAi配列の両方において、有用であり得る。
具体的な官能基の定義および化学用語は、以下にさらに詳細に記載される。本発明の目的のために、化学元素はCAS versionのHandbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.の内表紙の元素周期表に従って同定され、具体的な官能基はこれに記載のようにして一般的に定義される。さらに、有機化学の一般原理ならびに具体的な官能部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999に記載され、この内容の全体は参照により本明細書に組み込まれる。
種々の異性体比の任意のものを含有する異性体混合物を、本発明に従って用いることができる。例えば、2種の異性体のみを混合する場合、50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1、または100:0の異性体比を含む混合物はすべて、本発明に考慮される。当業者は容易に、さらに複雑な異性体混合物について類似の比率が考慮されることを理解するであろう。
本明細書における用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。
用語「アルコキシ」は、酸素原子に共有結合している置換および非置換のアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびペントキシ基が挙げられる。置換アルコキシ基の例として、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフフィドリル(sulffydryl)、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、硫酸、アルキルスルフミル(slkylsulfmyl)、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの、独立して選択される基により置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例として、限定されないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシなどが挙げられる。
本発明の目的のために、用語「突出」は、1本の鎖または領域であって、これとデュプレックスを形成する相補鎖の末端を超えて伸長するこの鎖または領域からもたらされる、末端部分の塩基対を形成しないヌクレオチドを指す。水素結合を通してデュプレックスを形成することができる1または2以上のポリヌクレオチドが、突出を有することができる。突出の長さは、一般に、5塩基の長さを超えない。
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、(適切なカウンターイオンと共に)−OHまたは−O−を有する基を含む。
用語「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを含む。用語「過ハロゲン化」は、一般に、全ての水素がハロゲン原子により置き換えられている部分を指す。
用語「置換される」は、当該部分に配置され得、当該分子がその意図する機能を行うことを可能にする、独立して選択される置換基を含む。置換基の例として、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、(CR’R’’)0〜3NR’R’’、(CR’R’’)0〜3CN、NO2、ハロゲン、(CR’R’’)0〜3C(ハロゲン)3、(CR’R’’)0〜3CH(ハロゲン)2、(CR’R’’)0〜3CH2(ハロゲン)、(CR’R’’)0〜3CONR’R’’、(CR’R’’)0〜3S(O)1〜2NR’R’’、(CR’R’’)0〜3CHO、(CR’R’’)0〜3O(CR’R’’)0〜3H、(CR’R’’)0〜3S(O)0〜2R’、(CR’R’’)0〜3O(CR’R’’)0〜3H、(CR’R’’)0〜3COR’、(CR’R’’)0〜3CO2R’、または(CR’R’’)0〜3OR’基;ここで各R’およびR’’は、各々独立して、水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニルもしくはアリール基であるか、またはR’およびR’’は、一緒になって、ベンジリデン基もしくは−(CH2)2O(CH2)2−基である、が挙げられる。
用語「エーテル」は、2個の異なる炭素原子またはヘテロ原子に結合した酸素を含有する化合物または部分を含む。例えば、この用語は、「アルコキシアルキル」を含み、これは、別のアルキル基に共有結合した酸素原子に共有結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を指す。
好ましい態様において、本発明のオリゴヌクレオチドのヌクレオモノマーは、RNAヌクレオチドである。別の好ましい態様において、本発明のオリゴヌクレオチドのヌクレオモノマーは、修飾RNAヌクレオチドである。したがって、オリゴヌクレオチドは、修飾RNAヌクレオチドを含む。
用語「ヌクレオチド」は、リン酸基またはリン酸アナログをさらに含むヌクレオシドを含む。
Xは、NまたはCHであり;
Aは、結合;置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝の脂肪族;または、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族であり;
R1は、疎水性部分であり;
R2は、水素;酸素保護基;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝のアシル;置換または非置換、分枝または非分枝のアリール;置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロアリールであり;および
R3は、核酸である、
で表される。
ある態様において、分子は、式:
ある態様において、分子は、式:
ある態様において、分子は、式:
ある態様において、Aは結合である。ある態様において、Aは、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝の脂肪族である。ある態様において、Aは、非環式、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族である。ある態様において、Aは、非環式、置換、分枝または非分枝の脂肪族である。ある態様において、Aは、非環式、置換、非分枝の脂肪族である。ある態様において、Aは、非環式、置換、非分枝のアルキルである。ある態様において、Aは、非環式、置換、非分枝のC1〜20アルキルである。ある態様において、Aは、非環式、置換、非分枝のC1〜12アルキルである。ある態様において、Aは、非環式、置換、非分枝のC1〜10アルキルである。ある態様において、Aは、非環式、置換、非分枝のC1〜8アルキルである。ある態様において、Aは、非環式、置換、非分枝のC1〜6アルキルである。ある態様において、Aは、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族である。ある態様において、Aは、非環式、置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族である。ある態様において、Aは、非環式、置換、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族である。ある態様において、Aは、非環式、置換、非分枝のヘテロ脂肪族である。
ある態様において、Aは、式:
Rの出現の各々は独立して、天然または非天然のアミノ酸の側鎖であり;および
nは、1から20までの整数である、
で表される。ある態様において、Aは、式:
ある態様において、Aは、式:
で表される。ある態様において、Aは、式:
ある態様において、Aは、式:
で表される。ある態様において、Aは、式:
ある態様において、分子は、式:
A’は、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝の脂肪族であるか;または、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族である、
で表される。
ある態様において、Aは、式:
ある態様において、R1は、式:
で表される。
ある態様において、R1は、式:
Xは、NまたはCHであり;
Aは、結合;置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝の脂肪族;または、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族であり;
R1は、疎水性部分であり;
R2は、水素;酸素保護基;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝のアシル;置換または非置換、分枝または非分枝のアリール;置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロアリールであり;および
R3は、核酸である、
で表される。
Xは、NまたはCHであり;
Aは、結合;置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝の脂肪族;または、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族であり;
R1は、疎水性部分であり;
R2は、水素;酸素保護基;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝のアシル;置換または非置換、分枝または非分枝のアリール;置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロアリールであり;および
R3は、核酸である、
で表される。
Xは、NまたはCHであり;
Aは、結合;置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝の脂肪族;または、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族であり;
R1は、疎水性部分であり;
R2は、水素;酸素保護基;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝のアシル;置換または非置換、分枝または非分枝のアリール;置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロアリールであり;および
R3は、核酸である、
で表される。ある態様において、核酸分子は、式:
で表される。
nは、1から20までの整数である。
で表される。
ある態様において、核酸分子は、式:
ある態様において、核酸分子は、式:
標的遺伝子特異性を増大させる、またはオフ・ターゲットサイレンシング作用を低減するための別の方法は、ガイド配列の5’末端の2番目のヌクレオチドに対応する位置において、2’修飾(2’−O−メチル修飾など)を導入することである。これにより、ダイサー耐性ヘアピン構造におけるこの2’修飾の配置が可能になり、それにより、オフ・ターゲットサイレンシングがより少ないか、オフ・ターゲットサイレンシングを有さない、より良好なRNAiコンストラクトを設計することが可能となる。
一態様において、本発明のヘアピンポリヌクレオチドは、DNAである1つの核酸部分と、RNAである1つの核酸部分とを含むことができる。本発明のアンチセンス(ガイド)配列は、RNA様およびDNA様の領域を含む「キメラオリゴヌクレオチド」であってもよい。
語「非活性化領域」は、アンチセンス配列、例えばキメラオリゴヌクレオチドの領域であって、RNase Hを動員または活性化しないものを含む。好ましくは、非活性化領域は、ホスホロチオエートDNAを含まない。本発明のオリゴヌクレオチドは、少なくとも1つの非活性化領域を含む。一態様において、非活性化領域は、ヌクレアーゼに対して安定であることができるか、または、標的に対して相補的であることおよびオリゴヌクレオチドにより結合される標的核酸分子と水素結合を形成することにより、標的に対する特異性を提供することができる。
ある態様において、ガイド配列を超えるヌクレオチドの殆どまたは全ては(2’修飾されていようがいまいが)ホスホロチオエート結合により結合している。かかるコンストラクトは、その血清タンパク質に対するより高いアフィニティーに起因して、薬物動態が改善されている傾向がある。ポリヌクレオチドの非ガイド配列部分におけるホスホロチオエート結合は、一般に、一旦ガイド鎖がRISCにロードされた後は、ガイド鎖の活性に干渉しない。
本発明は、(a)一本鎖ポリヌクレオチドの安定性を著しく増大し、(b)ポリヌクレオチドのRISC複合体への効率的なローディングを促進し、および(c)一本鎖ヌクレオチドの細胞による取り込みを改善する、化学修飾パターンの説明を提供する。図5は、細胞において一本鎖ポリヌクレオチドの効力を達成するために有益であり得る化学修飾パターンの幾つかの非限定的な例を提供する。化学修飾パターンは、リボース修飾、骨格修飾、疎水性ヌクレオシド修飾と、抱合体型修飾との組み合わせを含み得る。さらに、態様の一部において、単一のポリヌクレオチドの5’末端は、化学的にリン酸化されていてもよい。
本発明のオリゴヌクレオチドは、当該分野において公知の任意の方法により、例えば、酵素による合成および/または化学合成を用いて、合成することができる。オリゴヌクレオチドは、in vitroで(例えば、酵素による合成および化学合成を用いて)、またはin vivoで(当該分野において周知の組み換えDNA技術を用いて)合成することができる。
好ましい態様において、化学合成は、修飾ポリヌクレオチドのために用いられる。直鎖オリゴヌクレオチドの化学合成は、当該分野において周知であり、溶液または固相の技術により達成することができる。好ましくは、合成は、固相方法によるものである。オリゴヌクレオチドは、ホスホロアミダイト、亜リン酸トリエステル、H−ホスホナートおよびホスホトリエステル方法を含む、幾つかの異なる合成手順のいずれかにより、代表的には自動合成方法により、行ってもよい。
合成されたオリゴヌクレオチドの品質を、オリゴヌクレオチドを、例えばBergot and Egan. 1992. J. Chrom. 599:35の方法を用いて、キャピラリー電気泳動および分解性強アニオンHPLC(denaturing strong anion HPLC:SAX-HPLC)により試験することにより、確認することができる。
ある態様において、目的のRNAiコンストラクトまたは少なくともその一部は、目的のコンストラクトをコードする発現ベクターから転写される。この目的のために、任意の当該分野において認識されたベクターを用いることができる。転写されたRNAiコンストラクトを、所望の修飾(未修飾センス鎖を修飾されたものにより置き換えることなど)を行う前に、単離し、精製することができる。
細胞によるオリゴヌクレオチドの取り込み
オリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド組成物は、1または2以上の細胞または細胞ライセートと接触させられて(すなわち、接触させられる、または本明細書においては投与または送達されるとして言及される)、これに取り込まれる。用語「細胞」は、原核および真核細胞、好ましくは脊椎動物細胞、およびより好ましくは哺乳動物細胞を含む。好ましい態様において、本発明のオリゴヌクレオチド組成物は、ヒト細胞と接触させられる。
本発明のオリゴヌクレオチド組成物を、in vitroで、例えば、試験管または培養ディッシュ中で(対象へ導入してもしなくともよく)、またはin vivoで、例えば哺乳動物対象などの対象において、細胞と接触させてもよい。オリゴヌクレオチドは、エンドサイトーシスによって遅い速度で細胞に取り込まれるが、エンドサイトーシスされたオリゴヌクレオチドは、一般に隔絶され、例えば標的核酸分子へのハイブリダイゼーションのために利用することができない。一態様において、細胞による取り込みを、エレクトロポレーションまたはリン酸カルシウム沈殿により促進することができる。しかし、これらの手順はin vitroまたはex vivoの態様でのみ有用であり、便利ではなく、一部の場合においては細胞毒性と関連する。
一部の態様において、グルカン粒子は細胞壁からの不溶性成分を抽出することにより調製でき、例えばパン酵母(フライシュマンのもの)を1MのNaOH/pH4.0、H2Oで抽出し、続いて洗浄および乾燥することによる。酵母細胞壁粒子を調製するための方法は以下の文献に議論され、これらから参照によって組み込まれる:米国特許第4,810,646号、同第4,992,540号、同第5,082,936号、同第5,028,703号、同第5,032,401号、同第5,322,841号、同第5,401,727号、同第5,504,079号、同第5,607,677号、同第5,968,811号、同第6,242,594号、同第6,444,448号、同第6,476,003号、米国特許公開第2003/0216346号、同第2004/0014715号および同第2010/0040656号、およびPCT公開第WO02/12348号。
酵母細胞壁粒子などのグルカン含有粒子はまた、市販のものから得ることができる。いくつかの非限定的例としては、下記が挙げられる: Biorigin (Sao Paolo, Brazil)からのNutricell MOS 55、SAF-Mannan (SAF Agri, Minneapolis, Minn.)、Nutrex (Sensient Technologies, Milwaukee, Wis.)、アルカリ抽出粒子、例えばNutricepts (Nutricepts Inc., Burnsville, Minn.)およびASA Biotech製造のもの、Biopolymer Engineeringからの酸抽出WGP粒子、および有機溶媒抽出粒子、例えばAlpha-beta Technology, Inc. (Worcester, Mass.)からのAdjuvax(商標)およびNovogen (Stamford, Conn.)からの微粒子グルカン。
酵母細胞壁粒子などのグルカン粒子は、天然の脂質含量を有することができる。例えば、粒子は1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、または20% w/wを超える脂質を含むことができる。例のセクションにおいて、グルカン粒子2つのバッチ:YGP SAFおよびYGP SAF+L(天然脂質含有)の有効性を試験する。一部の態様において、天然脂質の存在はRNA分子の複合体化または捕捉を支援することができる。
送達するRNA分子(単数または複数)は、グルカン粒子に複合体化されるか、そのシェル内に「捕捉」される。粒子のシェルまたはRNA成分は、Soto and Ostroff (2008) Bioconjug Chem 19:840に記載され、参照により組み込まれているように、視覚化のために標識することができる。GeRPをロードする方法は以下にさらに議論される。
オリゴヌクレオチドの取り込みのための最適なプロトコルは、多数の要因に依存し、最も重要なのは、用いられる細胞の型である。取り込みにおいて重要な他の要因として、限定されないが、オリゴヌクレオチドの性質および濃度、細胞のコンフルエンス、細胞を入れる培養の種類(例えば、懸濁培養であるか、またはプレート培養であるか)、および細胞を培養する培地の種類が挙げられる。
カプセル化剤は、ビヒクル中にオリゴヌクレオチドを捕捉する。本発明の別の態様において、オリゴヌクレオチドは、キャリアまたはビヒクル、例えば、リポソームまたはミセルと結びついてもよいが、他のキャリアを用いることもできることは、当業者により理解される通りである。リポソームは、生体膜と類似する構造を有する脂質二重層からなるビヒクルである。かかるキャリアは、細胞による取り込みを促進するため、またはオリゴヌクレオチドを標的化するため、またはオリゴヌクレオチドの薬物動態または毒性学的特性を改善するために、用いられる。
例えば、本発明のオリゴヌクレオチドをまた、その中に活性成分が分散してまたは脂質層に接着した水性濃縮層からなる小体中に多様に存在して含有される医薬組成物であるリポソーム中にカプセル化して、投与してもよい。オリゴヌクレオチドは、溶解性に依存して、水性層および脂質層の両方に存在しても、一般にリポソーム懸濁液(liposomic suspension)と称されるものの中に存在してもよい。疎水性層は、一般に、必ずではないが、レシチンおよびスフィンゴミエリンなどのリン脂質、コレステロールなどのステロイド、リン酸ジアセチルなどの多かれ少なかれイオン性の界面活性剤、ステアリルアミン、またはホスファチジル酸、または疎水性の性質の他の材料を含む。リポソームの直径は、一般に約15nm〜約5ミクロンの範囲である。
リポソームを用いることの具体的な利点として、以下が挙げられる:非毒性であり組成物において生分解性であること;長期の循環半減期を示すこと;および、組織に標的化するために、その表面に認識分子を容易に結合させることができること。最後に、液体懸濁液または凍結乾燥製品のいずれにおいても、リポソームに基づく医薬のコスト効率の良い製造は、受容可能な薬物送達システムとしてのこの技術のバイアビリティを実証している。
リポソームベースの製剤は、オリゴヌクレオチドの送達のために広範に用いられる。しかし、市販の脂質またはリポソーム製剤の殆どは、少なくとも1つの正に荷電した脂質(カチオン性脂質)を含む。この正に荷電した脂質の存在は、高レベルのオリゴヌクレオチドのローディングを得るために、およびリポソームの膜融合特性を増強するために、必須であると考えられている。最適な正に荷電した脂質の化合物を同定するための、幾つかの方法が行われ、公開されている。しかし、カチオン性脂質を含有する市販のリポソーム製剤は、高レベルの毒性を特徴とする。in vivoでの限定された治療インデックスにより、正に荷電した脂質を含有するリポソーム製剤が、RNAサイレンシングを達成するために必要とされる濃度よりもごく僅かに高い濃度において、毒性(すなわち、肝臓の酵素の増大)と関連することが明らかとなっている。
PCT/US2009/005251に実証されているように、オリゴヌクレオチドは、カチオン性脂質を有さない脂質混合物中に効率的に組み込まれ、かかる組成物は、治療用オリゴヌクレオチドを機能的な様式で細胞に効果的に送達することができる。例えば、脂質混合物が、ホスファチジルコリンベースの脂肪酸およびコレステロールなどのステロールからなる場合、高レベルの活性が観察された。例えば、中性脂質混合物の1つの好ましい製剤は、少なくとも20%のDOPCまたはDSPCおよび少なくとも20%のコレステロールなどのステロールからなる。1:5の脂質対オリゴヌクレオチド比率という低さでも、オリゴヌクレオチドの非荷電製剤中での完全なカプセル化を得るのに十分であることが示された。
一部の側面において、50〜140nmの範囲のサイズの安定な粒子は、疎水性オリゴヌクレオチドを好ましい製剤と複合体化することにより形成することができる。製剤は、それ自体では典型的には小さい粒子を形成せず、むしろ集塊物を形成し、これは疎水性修飾オリゴヌクレオチドを付加することにより、安定な50〜120nmの粒子へと転換されることに言及することは興味深い。
用語「親油性基」は、水に対するアフィニティーよりも高い、脂質に対するアフィニティーを有する基を意味する。親油性基の例として、限定されないが、コレステロール、コレステリルまたは修飾コレステリル残基、アダマンチン、ジヒドロテステロン(dihydrotesterone)、長鎖アルキル、長鎖アルケニル、長鎖アルキニル、オレイル−リトコール酸、コレン酸、オレオイル−コレン酸、パルミチル酸、ヘプタデシル酸、ミリスチル酸、胆汁酸、コール酸またはタウロコール酸、デオキシコール酸、オレイルリトコール酸、オレオイルコレン酸、糖脂質、リン脂質、スフィンゴ脂質、ステロイドなどのイソプレノイド類、ビタミンEなどのビタミン類、飽和または不飽和のいずれかの脂肪酸、トリグリセリドなどの脂肪酸エステル類、ピレン類、ポルフィリン類、テキサフィリン、アダマンタン、アクリジン類、ビオチン、クマリン、フルオレセイン、ローダミン、Texas-Red、ジゴキシゲニン、ジメトキシトリチル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、シアニン色素(例えば、Cy3またはCy5)、Hoechst 33258色素、ソラレン、またはイブプロフェンが挙げられる。コレステロール部分を還元しても(例えばコレスタン中のように)、または置換しても(例えばハロゲンにより)よい。1分子における異なる親油性基の組み合わせもまた可能である。
疎水性分子は、リンカー部分によりポリヌクレオチドに連結していてもよい。任意に、リンカー部分は、非ヌクレオチド性のリンカー部分である。非ヌクレオチド性のリンカーとは、例えば、脱塩基残基(dスペーサー)、トリエチレングリコール(スペーサー9)もしくはヘキサエチレングリコール(スペーサー18)などのオリゴエチレングリコール、またはブタンジオールなどのアルカンジオールである。スペーサーユニットは、好ましくは、ホスホジエステルまたはホスホロチオエート結合により結合している。リンカーユニットは、分子中に1回のみ現れても、または、例えばホスホジエステル、ホスホロチオエート、メチルホスホナートまたはアミン結合などを介して、数回組み込まれてもよい。
一部の態様において、疎水性分子は、ミセル中へ組み込まれるために十分な疎水性を提供する、ステロール型抱合体、フィトステロール抱合体、コレステロール抱合体、側鎖の長さが変更されたステロール型抱合体、脂肪酸抱合体、任意の他の疎水性基抱合体、および/または内部ヌクレオシドの疎水性修飾である。
本発明の目的のために、用語「ステロール型分子」は、ステロイドアルコール類を指し、これは、ステロールと構造が類似する。主要な差異は、環の構造、および21位に結合する側鎖の炭素の数である。
本発明の目的のために、用語「ステロールの側鎖」は、ステロール型分子の17位において結合する側鎖の化学組成を指す。標準的な定義において、ステロールは、8炭素鎖を17位に保有する4環構造に限定される。本発明において、従来のものよりも長いおよび短い側鎖を有するステロール型分子が記載される。側鎖は、分枝であっても、二重の骨格を含んでいてもよい。
あるいは、ポリヌクレオチドは、タンパク質、ペプチド、または疎水性分子として機能する正に荷電した化学物質に結合していてもよい。タンパク質は、プロタミン、dsRNA結合ドメイン、およびアルギニンリッチペプチドからなる群から選択することができる。例示的な正に荷電した化学物質として、スペルミン、スペルミジン、カダベリン、およびプトレシンが挙げられる。
別の態様において、ステロール型分子は、天然に存在するフィトステロールであってもよい。ポリ炭素鎖は、9個より長くても、直鎖であっても、分枝鎖であっても、および/または二重結合を含んでもよい。ポリヌクレオチド抱合体を含む一部のフィトステロールは、多様な組織へのポリヌクレオチドの送達において、顕著により強力かつ活性であり得る。一部のフィトステロールは組織選択性を示し得るため、RNAiを特異的に特定の組織へ送達するための手段として用いることができる。
中性脂質混合物としては、天然に存在する、または化学合成された、または修飾された、飽和および不飽和脂肪酸残基のクラスから選択される製剤が挙げられる。脂肪酸は、トリグリセリド、ジグリセリドまたは個別の脂肪酸の形態において存在し得る。別の態様において、薬理学において非経口栄養のために現在用いられている脂肪酸のよく確認された混合物および/または脂質乳液を利用してもよい。
中性脂肪酸混合物は、好ましくは、コリンをベースとする脂肪酸およびステロールの混合物である。コリンをベースとする脂肪酸として、例えば、DDPC、DLPC、DMPC、DPPC、DSPC、DOPC、POPC,およびDEPCなどの合成のホスホコリン誘導体が挙げられる。DOPC(化合物登録番号4235-95-4)は、ジオレオイルホスファチジルコリンである(ジエライドイルホスファチジルコリン、ジオレオイル−PC、ジオレオイルホスホコリン、ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、ジオレイルホスファチジルコリンとしても知られる)。DSPC(化合物登録番号816-94-4は、ジステアロイルホスファチジルコリンである(1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリンとしても知られる)。
本発明の目的のために、用語「脂肪酸」は、脂肪酸の従来の説明に関する。これらは、個別の実体またはジグリセリドおよびトリグリセリドの形態において存在し得る。本発明の目的のために、用語「脂質乳液」は、食事から十分な脂質を得ることができない対象に静脈内で投与される安全な脂質製剤を指す。これは、大豆油(または他の天然に存在するオイル)と卵のリン脂質との乳液である。脂質乳液は、一部の不溶性麻酔剤の製剤のために用いられている。本開示において、脂質乳液は、イントラリピッド(Intralipid)、リポシン(Liposyn)、ニュートリピッド(Nutrilipid)などの市販の製剤の一部、特定の脂肪酸が濃縮されている改変された市販の製剤、または完全にde novoで処方された脂肪酸とリン脂質との組合せであってもよい。
本発明により有用であるカーゴ脂質の一例は、膜融合脂質である。例えば、双性イオン脂質DOPE(化合物登録番号4004-5-1、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)は、好ましいカーゴ脂質である。
カーゴ脂質のアイデンティティー、量および比のバリエーションは、これらの化合物の細胞による取り込みおよび組織分布の特徴に影響を及ぼす。例えば、脂質テイルの長さおよび飽和性のレベルは、肝臓、肺、脂肪および心筋細胞への異なる取り込みに影響を及ぼす。ビタミン類または異なる形態のステロールなどの特別な疎水性分子の添加は、特定の化合物の代謝に関与する特別な組織への分布に有利に働き得る。複合体は、異なるオリゴヌクレオチド濃度において形成され、より高い濃度は、より効率的な複合体形成に有利に働く。
本発明のさらに別の態様において、疎水性修飾ポリヌクレオチドの組織分布を変化させるための手段として、脂質乳液の組成の変更を用いる。この方法論は、特定の組織へのポリヌクレオチドの特異的送達をもたらす(図12)。
別の態様において、70%を超えるリノール酸(C18H32O2)および/またはカルジオリピンを含むカーゴ分子の脂質乳液を、RNAiを心筋に特異的に送達するために用いる。
複合体化剤は、強力であるが共有結合ではない引力(例えば、静電気、ファンデルワールス、パイ・スタッキングなどの相互作用)により、本発明のオリゴヌクレオチドに結合する。一態様において、本発明のオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの細胞による取り込みを増大するために、複合体化剤と複合体化してもよい。複合体化剤の一例として、カチオン性脂質が挙げられる。カチオン性脂質は、オリゴヌクレオチドを細胞へ送達するために用いることができる。しかし、上記のとおり、カチオン性脂質を含まない製剤が、一部の態様において好ましい。
用語「カチオン性脂質」は、極性および非極性ドメインの両方を有する脂質および合成脂質であって、生理学的pHまたはその付近において正に荷電することができ、核酸などのポリアニオンに結合して核酸の細胞中への送達を促進するものを含む。一般に、カチオン性脂質として、飽和および不飽和アルキル、ならびに脂環式のエーテル類およびアミンのエステル類、アミド類、またはこれらの誘導体が挙げられる。カチオン性脂質の直鎖および分枝アルキルおよびアルケニル基は、例えば、1〜約25個の炭素原子を含む。好ましい直鎖または分枝アルキルまたはアルケン基は、6個またはそれより多い炭素原子を有する。脂環式基として、コレステロールおよび他のステロイド基が挙げられる。カチオン性脂質は、例えば、Cl-、Br-、I-、F-、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、亜硝酸および硝酸を含む多様な対イオン(アニオン)と共に調製することができる。
一態様において、脂質組成物は、剤、例えばウイルスタンパク質を、オリゴヌクレオチドの脂質媒介性トランスフェクションを増強するためにさらに含んでもよい(Kamata, et al., 1994. Nucl. Acids. Res. 22:536)。別の態様において、オリゴヌクレオチドは、例えば米国特許第5,736,392号において教示されるようなオリゴヌクレオチド、ペプチドおよび脂質を含む組成物の一部として、細胞と接触させられる。血清耐性である改善された脂質もまた記載されている(Lewis, et al., 1996. Proc. Natl. Acad. Sci. 93:3176)。カチオン性脂質および他の複合体化剤は、エンドサイトーシスを通して細胞中へ運搬されるオリゴヌクレオチドの数を増大するために作用する。
正に荷電したアミノ酸を高活性カチオン性脂質を作製するために用いることができることは、当該分野において公知である(Lewis et al. 1996. Proc. Natl. Acad. Sci. US.A. 93:3176)。一態様において、本発明のオリゴヌクレオチドを送達するための組成物は、親油性部分に結合した多数のアルギニン、リジン、ヒスチジンまたはオルニチン残基を含む(例えば、米国特許第5,777,153号を参照)。
ガンマカルボキシグルタミン酸残基は、天然のタンパク質中に存在してもよい(例えば、プロトロンビンは10個のγ−Gla残基を有する)。あるいは、これらは、精製された、組み換え的に作製された、または化学合成されたポリペプチド中に、カルボキシル化により、例えばビタミンK依存性カルボキシラーゼを用いて、導入してもよい。ガンマカルボキシグルタミン酸残基は、連続的であっても非連続的であってもよく、ポリペプチド中のかかるガンマカルボキシグルタミン酸残基の総数および位置は、ポリヌクレオチドの異なるレベルの「固着性(stickiness)」を達成するために調節/微調整することができる。
一態様において、細胞の、脂質およびオリゴヌクレオチド組成物を含む混合物とのインキュベーションは、細胞のバイアビリティを低下させない。好ましくは、トランスフェクション期間の後で、細胞は実質的に生存している。一態様において、トランスフェクションの後で、細胞は、少なくとも約70%〜少なくとも約100%生存している。別の態様において、細胞は、少なくとも約80%〜少なくとも約95%生存している。さらに別の例において、細胞は、少なくとも約85%〜少なくとも約90%生存している。
語「輸送ペプチド」は、オリゴヌクレオチドの細胞中への輸送を促進するアミノ酸配列を含む。それが結合してる部分の細胞中への輸送を促進する例示的なペプチドは、当該分野において公知であり、例えば、HIV TAT転写因子、ラクトフェリン、ヘルペスVP22タンパク質および線維芽細胞増殖因子2を含む(Pooga et al. 1998. Nature Biotechnology. 16:857;およびDerossi et al. 1998. Trends in Cell Biology. 8:84; Elliott and O'Hare. 1997. Cell 88:223)。
一態様において、本発明のオリゴヌクレオチドは、受容体により媒介されるエンドサイトーシス機構を遺伝子の細胞中への送達のために利用する、分子抱合体として合成される(例えば、Bunnell et al. 1992. Somatic Cell and Molecular Genetics. 18:559およびこれにおいて引用される参考文献を参照)。
オリゴヌクレオチドの送達はまた、オリゴヌクレオチドを細胞受容体へ標的化することによっても改善し得る。標的化部分は、オリゴヌクレオチドに抱合させても、オリゴヌクレオチドに結合したキャリア基(すなわち、ポリ(L−リジン)またはリポソーム)に結合させてもよい。この方法は、特異的受容体により媒介されるエンドサイトーシスを示す細胞に良好に適する。
他のin vitroおよび/またはin vivoでのRNAi試薬の送達は、当該分野において公知であり、目的のRNAiコンストラクトを送達するために用いることができる。例えば、数例を挙げると、米国特許出願公開第20080152661号、同第20080112916号、同第20080107694号、同第20080038296号、同第20070231392号、同第20060240093号、同第20060178327号、同第20060008910号、同第20050265957号、同第20050064595号、同第20050042227号、同第20050037496号、同第20050026286号、同第20040162235号、同第20040072785号、同第20040063654号、同第20030157030号、WO 2008/036825、WO04/065601およびAU2004206255B2を参照のこと(全て参考として組み込まれる)。
オリゴヌクレオチドの投与または送達の最適な経路は、所望の結果および/または処置される対象に依存して変化し得る。本明細書において用いられる場合、「投与」は、細胞をオリゴヌクレオチドに接触させることを指し、in vitroで、またはin vivoで行うことができる。標的核酸分子から翻訳されるタンパク質の発現を最適に減少させるために、オリゴヌクレオチドの投与量を、例えばRNA安定性の読み出しによりまたは治療応答により測定されるものとして、過度の実験なしに調整することができる。
例えば、核酸標的によりコードされるタンパク質の発現を測定し、投与レジメンをそれに従って調整する必要があるか否かを決定することができる。さらに、細胞におけるまたは細胞により産生されるRNAまたはタンパク質のレベルの増大または減少を、当該分野において認識された任意の技術を用いて測定してもよい。転写が減少したか否かを決定することにより、標的RNAの切断を誘導する上でのオリゴヌクレオチドの有効性を決定することができる。
オリゴヌクレオチドは、非経口投与のために、リポソームもしくはポリエチレングリコールで修飾されたリポソーム中へ組み込んでも、またはカチオン性脂質と混合してもよい。さらなる物質、例えば特定の標的細胞上に見出される膜タンパク質に対して反応性の抗体の、リポソーム中への組み込みは、特定の細胞型に対するオリゴヌクレオチドの標的化に役立つ。
経口投与のための医薬製剤として、散剤または顆粒、水または非水性媒体中の懸濁液または溶液、カプセル、サケット(sachet)または錠剤が挙げられる。さらに、増粘剤、香味剤、希釈剤、乳化剤、分散化補助剤または結合剤を、経口投与のための医薬製剤において用いてもよい。
薬物送達ビヒクルは、in vitroでの投与のため、全身投与のため、または局所投与のために、選択することができる。これらのビヒクルは、遅延放出リザーバとして機能するように、またはこの含有物を標的細胞に直接的に送達するように、設計することができる。一部の直接送達用薬物ビヒクルの使用の利点は、1回の取り込みごとに複数の分子が送達されることである。かかるビヒクルは、さもなくば血流から急速にクリアランスされるであろう薬物の循環半減期を延長することが示されている。このカテゴリーに分類されるかかる特殊化された薬物送達ビヒクルの幾つかの例は、リポソーム、ハイドロゲル、シクロデキストリン、生分解性ナノカプセル、および生体粘着性ミクロスフィアである。
本発明の医薬製剤は、乳液として調製され製剤化されてもよい。乳液は、通常、1つの液体が別の液体中に通常は直径0.1μmを超える液滴の形態において分散した、均質な系である。本発明の乳液は、乳化剤、安定化剤、色素、脂質、油、ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪エステル、湿潤剤、親水性コロイド、保存剤などの賦形剤を含んでもよく、抗酸化剤もまた、必要に応じて乳液中に存在してもよい。賦形剤は、水相、油相、またはそれ自体が別の相として、溶液として存在することができる。
乳液製剤において用いることができる保存剤の例として、メチルパラベン、プロピルパラベン、4級アンモニウム塩、塩化ベンザルコニウム、p−ヒドロキシ安息香酸のエステル、およびホウ酸が挙げられる。乳液製剤において用いることができる抗酸化剤の例として、トコフェロール、没食子酸アルキル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンなどのフリーラジカルスカベンジャー、またはアスコルビン酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムなどの還元剤、ならびにクエン酸、酒石酸およびレシチンなどの抗酸化剤補助剤(antioxidant synergist)が挙げられる。
マイクロエマルジョンの調製において用いることができる界面活性剤として、限定されないが、イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、Brij 96、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリグリセロール脂肪酸エステル類、テトラグリセロールモノラウレート(ML310)、テトラグリセロールモノオレエート(MO310)、ヘキサグリセロールモノオレエート(PO310)、ヘキサグリセロールペンタオレエート(PO500)、デカグリセロールモノカプレート(MCA750)、デカグリセロールモノオレエート(MO750)、デカグリセロールセキオレエート(S0750)、デカグリセロールデカオレエート(DA0750)が、単独で、または共界面活性剤(cosurfactant)と組合せて、挙げられる。共界面活性剤、通常はエタノール、1−プロパノールおよび1−ブタノールなどの短鎖アルコールは、界面活性剤のフィルム中に浸透して、その後、界面活性剤分子の間で生み出される空隙のために不規則なフィルムを作り出すことにより、界面の流動性を増大させるのに役立つ。
マイクロエマルジョンは、薬物の可溶化および増強された薬物の吸収の観点から特に重要である。脂質ベースのマイクロエマルジョン(油/水及び水/油の両方)が、薬物の経口でのバイオアベイラビリティ−を増強するために提案されている。
本発明において用いることができる5種のカテゴリーの浸透増強剤として、界面活性剤、脂肪酸、胆汁酸塩、キレート剤、および非キレート性非界面活性剤が挙げられる。投与されるオリゴヌクレオチドの浸透を増強するために利用してもよい他の剤として、エチレングリコールおよびプロピレングリコールなどのグリコール類、2−15ピロールなどのピロール類、アゾン類、リモネンなどのテルペン類、ならびにメントンが挙げられる。
投与レジメンは、最適な治療応答を提供するために調整することができる。例えば、オリゴヌクレオチドは、繰り返して投与してもよく、例えば幾つかの用量を毎日投与してもよく、または治療状況の要件に従って比例的に減少させてもよい。当該オリゴヌクレオチドが細胞に投与されるかまたは対象に投与されるかに関わらず、当業者は、目的のオリゴヌクレオチドの適切な用量および投与のスケジュールを容易に決定することができる。
別の態様において、sd−rxRNAを複数回投与する。一部の態様において、これを、毎日、週に2回、毎週、2週間に1回、3週間に1回、毎月、2ヶ月に1回、3ヶ月に1回、4ヶ月に1回、5ヶ月に1回、6ヶ月に1回、または6ヶ月に1回未満、投与する。一部の例において、これを、1日、1週間、1か月および/または1年に複数回投与する。例えば、これを、およそ1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、12時間、または12時間を超えた時間内に1回、投与する。これを、毎日1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または10回を超えた回数、投与することができる。
一部の態様において、1種より多くのsd−rxRNA分子を同時に投与する。例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10種、または10種より多くの異なるsd−rxRNA分子を含む組成物を投与してよい。ある態様において、組成物は2または3種の異なるsd−rxRNA分子を含む。組成物が1種より多くのsd−rxRNA分子を含む場合、組成物中のsd−rxRNA分子は、同一の遺伝子または異なる遺伝子に指向されることができる。
一部の例において、皮内注射により送達されるsd−rxRNAの有効量は、少なくとも約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、350,400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950μg、または950μgより大であって、全ての中間の値を含む。
本明細書に記載の方法により投与されるsd−rxRNA分子は、皮膚のすべての細胞型に対して効率的に標的化される。
標的遺伝子を有する細胞は、任意の生物から誘導することができ、または任意の生物に含まれていてもよい。生物は、植物、動物、原虫、細菌、ウイルスまたは真菌であってよい。植物は、単子葉、双子葉または裸子植物であってよい;動物は脊椎動物であっても無脊椎動物であってもよい。好ましい微生物は、農業において、または工業により用いられるものであり、植物または動物に対して病原性であるものである。
本発明の剤(またはそれをコードするベクターまたは導入遺伝子)についてのさらに好ましい用途は、真核細胞、または真核の非ヒト生物、好ましくは哺乳動物の細胞または成体、および最も好ましくはヒト細胞、例えばHeLaまたは293などの細胞株、またはげっ歯類、例えばラットおよびマウスにおいて行われる機能分析である。標的特異的RNA干渉を指揮するために十分に標的mRNA配列に対して相補的である好適なプライミング剤/RNAi剤を投与することにより、標的細胞において、例えば細胞培養においてまたは標的生物において、特異的なノックアウトまたはノックダウン表現型を得ることができる。
細胞または非ヒト生物、特にヒト細胞または非ヒト哺乳動物の遺伝子特異的ノックアウトまたはノックダウン表現型は、処理の分析(analytic to procedures)において、例えば、遺伝子発現プロフィールおよび/またはプロテオームの分析などの複雑な生理学的プロセスの機能的および/または表現型的分析において、用いることができる。好ましくは、分析は、オリゴヌクレオチドベースのチップを用いるハイスループット法により行う。
一部の態様において、本発明のオリゴヌクレオチドは安定であり、すなわち、エンドヌクレアーゼおよびエクソヌクレアーゼ分解に対して実質的に安定である。オリゴヌクレオチドは、それが内因性の細胞ヌクレアーゼによる攻撃に対して少なくとも約3倍耐性が高い場合に、ヌクレアーゼに対して実質的に耐性であるとして、および、それが対応するオリゴヌクレオチドよりも少なくとも約6倍耐性が高い場合に、高度にヌクレアーゼ耐性であるとして、定義される。これは、当該分野において公知である技術を用いて、本発明のオリゴヌクレオチドがヌクレアーゼに対して実質的に耐性であることを示すことにより、実証することができる。
一つのレポーター遺伝子システムは、ホタルルシフェラーゼレポーターシステムである(Gould, S. J., and Subramani, S. 1988. Anal. Biochem., 7:404-408;本明細書に参考として組み込まれる)。ルシフェラーゼアッセイは、迅速かつ感受性である。このアッセイにおいて、試験細胞のライセートを調製し、ATPおよび基質ルシフェリンと組み合わせる。コードされた酵素であるルシフェラーゼは、迅速なATP依存的な基質の酸化を触媒し、発光生成物を生成する。合計の光出力を測定し、これは、広範囲の酵素の濃度にわたって存在するルシフェラーゼの量に比例する。
一態様において、本発明の二本鎖オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ安定性を測定し、対照、例えば当該分野において代表的に用いられるRNAi分子(例えば、長さが25ヌクレオチド未満であって、2ヌクレオチド塩基の突出を含むデュプレックスオリゴヌクレオチド)または平滑末端を有する未修飾RNAデュプレックスと比較する。
遺伝子の発現を阻害することにより、本発明のオリゴヌクレオチド組成物は、タンパク質の発現が関与する任意の疾患を処置するために用いることができる。オリゴヌクレオチド組成物により処置することができる疾患の例として、単に説明するために、癌、網膜症、自己免疫疾患、炎症性疾患(すなわち、ICAM−1関連障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病)、ウイルス疾患(すなわち、HIV、C型肝炎)、miRNA障害、および心血管性疾患が挙げられる。
本発明は、対象に治療剤(例えば、RNAi剤またはこれをコードするベクターもしくは導入遺伝子)を投与することにより、対象において、異常な、または望ましくない標的遺伝子の発現または活性に関連する疾患または状態を予防するための方法を提供する。適切である場合、対象を始めに、続くRNAi治療に対してより応答性となるように、プライミング剤により処置する。異常な、または望ましくない標的遺伝子の発現または活性により引き起こされるかこれが寄与する疾患についてのリスクを有する対象は、例えば、本明細書において記載される診断または予後診断アッセイのいずれかまたは任意の組み合わせにより同定することができる。予防剤の投与は、疾患または障害が予防されるように、標的遺伝子の異常の特徴である症状の顕在化に先だって行われても、あるいは、その進行において遅れて行われてもよい。標的遺伝子の異常の型に依存して、例えば、標的遺伝子、標的遺伝子アゴニストまたは標的遺伝子アンタゴニスト剤を、対象を処置するために用いることができる。
本明細書において記載される核酸分子または核酸分子を含む組成物は、一部の態様において、機能低下皮膚を、予め処置するか、処置するか、または予防するために投与される。本明細書において用いられる場合、「機能低下皮膚」は、正常な皮膚から区別される特徴を示す皮膚を指す。機能低下皮膚は、皮膚科学的状態と関連して生じ得る。皮膚科学的状態の幾つかの非限定的な例として、酒さ(rosacea)、一般的な挫瘡、脂漏性皮膚炎、口囲皮膚炎、挫瘡様発疹、一過性棘融解性皮膚症(transient acantholytic dermatosis)、および粟粒状壊死性挫瘡(acne necrotica miliaris)が挙げられる。一部の例において、機能低下皮膚は、創傷および/または瘢痕組織を含み得る。一部の例において、本発明に関連する方法および組成物は、創傷の治癒、瘢痕形成の予防、低減もしくは阻害、および/または創傷の再上皮化の促進のために用いることができる。
一部の側面において、本発明に関連する核酸分子はまた、肺線維症(pulmonary fibrosis)、肝硬変、強皮症および糸球体腎炎、肺線維症(lung fibrosis)、肝線維症、皮膚線維症、筋線維症、放射線線維症、腎線維症、増殖性硝子体網膜症、再狭窄、および子宮線維症を含む、線維性障害の処置および/または予防において用いてもよい。
本発明に関連する核酸分子が機能低下皮膚の形成を予防するおよび/または機能低下皮膚の状態を改善する能力は、一部の例において、皮膚により示される特性を参照して測定することができる。一部の例において、これらの特性として、対照の皮膚と比較した、比較可能な時点における、上皮化の速度および/または機能低下皮膚の領域のサイズの減少が挙げられる。
一部の態様において、本発明に関連する方法は、正常な瘢痕形成よりも顕著な有害効果を有し得る肥厚性瘢痕およびケロイドなどの異常な瘢痕形成のリスクが高い例において、機能低下皮膚の治癒を促進するために適用することができる。一部の態様において、機能低下皮膚の治癒の加速を促進するおよび/または瘢痕形成を予防、低減または阻害するための本明細書において記載される方法は、異常な瘢痕の修正手術によりもたらされる機能低下皮膚に適用される。
一部の態様において、本発明に関連する方法は、肝線維症を処置するために用いる。肝線維症は、慢性肝疾患のほとんどのタイプにおいて生じる、コラーゲンを含む細胞外基質タンパク質の過剰な蓄積である。これは、傷害に対する肝臓の応答を表す、瘢痕形成プロセスである。進行した肝線維症は、肝硬変、肝不全、および門脈圧亢進症となり、多くは肝移植を必要とする。皮膚および他の器官がコラーゲンおよび他の基質成分の沈着を通して創傷を治癒するように、肝臓も新しいコラーゲンの沈着を通して傷害を修復する。活性化された肝星細胞、門脈線維芽細胞、および骨髄由来の筋線維芽細胞が、傷害された肝臓における主要なコラーゲン産生細胞として同定されている。これらの細胞は、TGF−β1、アンギオテンシンII、およびレプチンなどの線維形成サイトカインにより活性化される。一部の態様において、本明細書に提供される方法は、線維形成細胞の蓄積を阻害し、および/または細胞外基質タンパク質の沈着を予防することを目的とする。一部の態様において、RNAi分子(sd−rxRNAおよびrxRNAoriを含む)は、CTGF、TGF−β1、アンギオテンシンII、および/またはレプチンを標的とするように、設計することができる。一部の態様において、、RNAi分子(sd−rxRNAおよびrxRNAoriを含む)は、表1〜25に挙げられているそれらの遺伝子を標的とするように設計することができる。
線維柱帯切除術は、強膜を通るチャネルまたはブレブを作製して、過剰な体液を眼の前方から排出するように設計された外科手術であり、これにより、緑内障に関連する失明の危険因子である眼内圧(IOP)の減少をもたらす。線維柱帯切除術の失敗の最も一般的な原因は、瘢痕組織によるブレブの閉塞である。ある態様において、sd−rxRNAを用いて、線維柱帯切除術に起因する瘢痕組織の形成を防ぐ。一部の態様において、sd−rxRNAは、コネキシン43を標的とする。別の態様において、sd−rxRNAは、プロリル4−ヒドロキシラーゼを標的とする。さらに別の態様において、sd−rxRNAは、プロコラーゲンC−プロテアーゼを標的とする。
本明細書において設計され開示されるRNAi分子に基づき、当業者は、状況および意図される用途に依存して、多様な異なる遺伝子を標的とするかかるRNAi分子を設計できることが、理解されるべきである。機能低下皮膚を予め処置するか、処置するかまたは予防する、および/または創傷の治癒を促進するか、および/または瘢痕形成を予防、低減または阻害することを目的として、当業者は、少なくとも部分的に、遺伝子の既知のまたは予測される機能および/または、遺伝子の既知のまたは予測される発現パターンに基づいて、多様な好適な標的遺伝子を同定できることを理解する。機能低下皮膚を予め処置するか、処置するかまたは予防する、および/または創傷の治癒を促進するか、および/または瘢痕形成を予防、低減または阻害するために、RNAi分子により標的化されることができる遺伝子の幾つかの非限定的な例として、以下のタンパク質をコードする遺伝子が挙げられる:トランスフォーミング増殖因子β(TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3)、オステオポンチン(SPP1)、結合組織増殖因子(CTGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)、低酸素誘導因子−1α(HIF1α)、コラーゲンIおよび/またはIII、プロリル4−ヒドロキシラーゼ(P4H)、プロコラーゲンC−プロテアーゼ(PCP)、マトリックスメタロプロテイナーゼ2、9(MMP2,9)、インテグリン類、コネキシン、ヒスタミンH1受容体、組織トランスグルタミナーゼ、哺乳類ラパマイシン標的(mTOR)、HoxB13、VEGF、IL−6、SMADタンパク質、リボソームタンパク質S6キナーゼ(RSP6)、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2/PTGS2)、カンナビノイド受容体(CB1、CB2)、および/またはmiR29b。
幾つかのアイソフォームを含む血小板増殖因子(PDGF)ファミリーのタンパク質は、分泌マイトジェンである。PDGFタンパク質は、創傷の治癒に、少なくとも部分的に関連すると考えられる。なぜならば、これらは、創傷形成の後に血小板から放出されるからである。ヒトPDGFの遺伝子およびタンパク質についてのDNAおよびタンパク質の配列情報を提供する代表的なGenbankアクセッション番号として、X03795(PDGFA)、X02811(PDGFB)、AF091434(PDGFC)、AB033832(PDGFD)が挙げられる。
コラーゲンタンパク質は、最も豊富な哺乳動物タンパク質であり、皮膚、腱、血管、靭帯、器官および骨などの組織において見出される。コラーゲンIタンパク質(COL1A1およびCOL1A2など)は、創傷の治癒の間に瘢痕組織において検出され、皮膚において発現する。コラーゲンIIIタンパク質(COL3A1を含む)は、創傷中の結合組織(肉芽組織)において検出され、また皮膚においても発現する。ヒトコラーゲンタンパク質についてのDNAおよびタンパク質の配列情報を提供する代表的なGenbankアクセッション番号として、Z74615(COL1A1)、J03464(COL1A2)およびX14420(COL3A1)が挙げられる。
プロコラーゲンC−プロテアーゼ(PCP)は、別の標的である。
マトリックスメタロプロテイナーゼ2、9(MMP2,9)は、メトジンシンメタロプロテイナーゼスーパーファミリーに属し、亜鉛依存性エンドペプチダーゼである。これらのタンパク質は、組織修復を含む多様な細胞プロセスに関与すると考えられる。ヒトMMPタンパク質についてのDNAおよびタンパク質の配列情報を提供する代表的なGenbankアクセッション番号は、M55593(MMP2)およびJ05070(MMP9)である。
インテグリン類は、細胞と細胞外マトリックスとの間の相互作用および連絡に関与するタンパク質のファミリーである。脊椎動物は、α1β1、α2β1、α4β1、α5β1、α6β1、αLβ2、αMβ2、αIIbβ3、αvβ3、αvβ5、αvβ6、α6β4を含む多様なインテグリン類を含む。
ヒスタミンH1受容体(HRH1)は、ホスホリパーゼCおよびホスホチジルイノシトール(PIP2)のシグナル伝達経路に関与する、代謝調節型Gタンパク質共役受容体である。ヒトHRH1のためのDNAおよびタンパク質の配列情報を提供する代表的なGenbankアクセッション番号は、Z34897である。
哺乳類ラパマイシン標的(mTOR)は、セリン/スレオニン−タンパク質キナーゼmTORおよびFK506結合タンパク質12−ラパマイシン結合タンパク質1(FRAP1)としても知られ、細胞の増殖および生存、細胞の運動性、転写および翻訳の調節に関与する。ヒトmTORについてのDNAおよびタンパク質の配列情報を提供する代表的なGenbankアクセッション番号は、L34075である。
HoxB13は、ホメオボックスタンパク質のファミリーに属し、皮膚の再生および胎生期の皮膚の発達などの機能に結び付けられている。ヒトHoxB13についてのDNAおよびタンパク質の配列情報を提供する代表的なGenbankアクセッション番号はU57052である。
インターロイキン−6(IL−6)は、組織損傷に対する免疫応答の刺激に関与するサイトカインである。ヒトIL−6についてのDNAおよびタンパク質の配列情報を提供する代表的なGenbankアクセッション番号は、X04430である。
リボソームタンパク質S6キナーゼ(RSK6)は、転写因子CREBの活性化に関与するセリン/スレオニンキナーゼのファミリーを代表する。ヒトリボソームタンパク質S6キナーゼアルファ−6についてのDNAおよびタンパク質の配列情報を提供する代表的なGenbankアクセッション番号は、AF184965である。
シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)は、プロスタグランジンG/Hシンターゼ2(PTGS2)とも称され、脂質代謝およびプロスタノイドの生合成に関与し、関節リウマチなどの炎症性障害に関与すると考えられる。ヒトCOX−2についてのDNAおよびタンパク質の配列情報を提供する代表的なGenbankアクセッション番号は、AY462100である。
miR29b(またはmiR−29b)はmicroRNA(miRNA)であり、これは、mRNAの安定性および翻訳の両方に影響を及ぼすことによって、多細胞生物における遺伝子発現の翻訳後調節に関与する、短い(20〜24nt)非コードRNAである。miRNAはRNAポリメラーゼIIにより、タンパク質をコードできるかコードできない、キャップされポリアデニル化された一次転写産物の一部として転写される。この一次転写産物は、DroshaのリボヌクレアーゼIII酵素により切断されて、約70ntのステムループ前駆体miRNA(pre−miRNA)を産生し、これはさらに細胞質ダイサーリボヌクレアーゼによって切断されて、成熟miRNAおよびアンチセンスmiRNA星(miRNA*)産物を生成する。成熟miRNAはRNA誘導性サイレンシング複合体(RISC)に組み込まれ、これは、miRNAとの不完全な塩基対形成を介して標的mRNAを認識し、もっとも一般的には標的mRNAの翻訳阻害または非安定化をもたらす。miR29bの代表的なmiRBaseアクセッション番号はMI0000105である(ウェブサイト:mirbase.org/cgi-bin/mirna_entry.pl?acc=MI0000105).
別の態様において、sd−rxRNAはプロリル4−ヒドロキシラーゼ(P4HTM)を標的とする。この遺伝子の産物は、プロリル4−ヒドロキシラーゼのファミリーに属する。このタンパク質は、常酸素下での低酸素誘導性転写因子の分解に関与することができるプロリルヒドロキシラーゼである。これは、低酸素への適応において役割を果たし、細胞による酸素のセンシングに関連し得る。異なるアイソフォームをコードする、選択的にスプライシングされた変異体が同定されてきた。ヒトP4HTM遺伝子およびタンパク質についてのDNAおよびタンパク質の配列情報を提供する代表的なGenbankアクセッション番号は、NM_177938、NP_808807、NM_177939、およびNP_808808を含む。
ある態様において、sd−rxRNAは、プロコラーゲンCプロテアーゼを標的とする。
例1:sd−rxRNAの局所送達後の皮膚におけるin vivo遺伝子サイレンシング
本明細書において実証されるのは、sd−rxRNA分子の投与後の皮膚における遺伝子サイレンシングである。1匹の動物当たり6つの背部切開を含んだラット切開モデルを用いた。分析は、デジタル画像のモニタリング、標的遺伝子発現の検出、瘢痕形成評価、および組織学を含んだ。図1は、MAP4K4、SPP1、CTGF、PTGS2およびTGFB1を含むいくつかの遺伝子の発現プロフィールを示す。予想通り、切開後にこれらの遺伝子の発現をモニタリングすると、標的遺伝子発現は初期に増加し、次いで10日目までに正常に戻った。
図2は、sd−rxRNA分子の皮内注射実験の概要を示す。各部位において6回の皮内注射を行った。各注射は約34μからなり、全部で300μgであった。注射の前および最初の注射の15分後に画像を撮った。
図4は、ラットにおけるsd−rxRNA分子の皮内注射後のMAP4K4、PPIBおよびCTGF発現のin vivoサイレンシングを実証する。PBS(ビヒクル)または、MAP4K4、もしくは2つの異なるCTGFもしくはPPIBを標的としたsd−rxRNA300μgの単回皮内注射を、6つの部位に注射した。注射の48時間後に3mmの皮膚生検材料を採取し、RNAについて処理した。データはQPCRにより分析し、B−アクチンに対して正規化した。PBSを1に設定した。データを、非標的化した(すなわち他の遺伝子に標的化した)sd−rxRNAと比較した、標的遺伝子発現における減少パーセントとしてグラフ化した。処置された動物の未処置の皮膚試料からの遺伝子発現は、PBS処置または擬似対照と類似する。
図6は、PPIBを標的化する2つの異なるsd−rxRNAのin vitroの効力およびin vivoの有効性を表す。異なるEC50の2種のPPIB sd−rxRNAをin vivoで比較した。300μgの1回注射により、類似したin vivoの結果を得た。
図7および図8は、sd−rxRNAの投与を通して達成された遺伝子サイレンシングの持続時間を示す。1匹の動物当たり6つの注射部位であった。3、5および8日目に3mmの皮膚生検材料を採取した。RNAを分離し、遺伝子発現をqPCRにより解析し、B−アクチンに対して正規化した。
図9は、2つの異なる投与量レジメン、1および3日目対0および2日目を比較する。1匹の動物当たり6つの注射部位であった。3、5および8日目に3mmの皮膚生検材料を採取した。RNAを分離し、遺伝子発現をqPCRにより解析し、B−アクチンに対して正規化した。
300個までのrxRNAori化合物を5つの抗瘢痕形成標的についてスクリーニングした。sd−rxRNA発生のためのSPP1、CTGF、PTGS2、TGFB1およびTGFB2における最適な配列を、配列選択アルゴリズムを用いて同定した。アルゴリズムにより、次の基準に基づいて配列が選択される:32%より多く47%未満のGC含量、特定の動物モデル(例えばマウスまたはラット)に対する相同性、5以上のU/U伸長および/または2以上のG/C伸長の回避、500未満のオフ・ターゲットヒットスコア、および5’UTR内に含まれる配列の回避。
配列は最初に、O−メチル修飾を有する25ヌクレオチドの平滑末端デュプレックスとして発生した。かかる配列を種々の細胞株中でスクリーニングして、遺伝子発現の低減に最も効率的なものを同定した。RNA分子のいくつかの濃度、例えば0.025、0.1および0.25nMなどを試験し、bDNAのスクリーニングに好適な濃度を決定した。bDNAを次に所望の濃度において全スクリーニングを行った。用量反応曲線を作成して、最も強力な配列を決定した。過機能的な(hyperfunctoinal)ヒットは、脂質トランスフェクション7において100pM未満のEC50を有するものであった。出願を通して記載されているパラメータに基づき、強力な分子を選択してsd−rxRNAに発達させ、該sd−rxRNAを用いて第2のスクリーニングを実施した。
図13〜14は、オリジナルのsd−rxRNAスクリーニングは低いヒット率を有したことを示す。図15は、PTGS2に対するsd−rxRNAを用いた、PTGS2ノックダウンを示す。図16〜24は、hTGFB1、TGFB、TGFB2のsd−rxRNAが、遺伝子サイレンシングを媒介可能であることを示す。図25〜28は、強力なhSPP1 sd−rxRNAの同定を示す。
図36は、リンカー化学の変化が、in vitroでのsd−rxRNAのサイレンシング活性に影響しないことを示す。2種の異なるリンカー化学、ヒドロキシプロリンリンカーおよびリボリンカーを、受動的取り込みアッセイにおいて複数のsd−rxRNA(Map4k4またはPPIBを標的化)に対して評価し、どちらが自己送達に有利なリンカーであるかを決定した。HeLa細胞を、送達ビヒクルの不在において、1μM、0.1μMまたは0.01μMのsd−rxRNAで48時間トランスフェクトした(受動的トランスフェクション)。どちらのリンカーを用いても、sd−rxRNAの有効な送達がもたらされる。
例5で用いたリボリンカーは、次の構造を有する。
化学物質の最適化を、CTGF、PTGS2、TGFβ1およびTGFβ2を含むいくつかのリード配列について行った。sd−rxRNAリードの複数バージョンを合成した。O−メチルブロックの末端上での導入、末端におけるO−メチルホスホロチオエートブロックの導入、またはホスホロチオエートブロックを有するフルO−メチル修飾の3’末端上での導入などにより、センス鎖をさらにO−メチル修飾した。
ガイド鎖を修飾して、2’Fの数を低減し、2’FをO−メチルで置換し、リボヌクレオチドの数を変化させ、リボヌクレオチドの伸長を除去し、ホスホロチオエート修飾の隣のリボヌクレオチドの存在を最小化し、および可能な場合にはリボヌクレオチドを一本鎖領域から取り除いた。
多様なバージョンの化合物を合成し、これらの効力を、受動的取り込みを用いてin vitroで試験した。最適化された化合物の効力および毒性を、in vivoで評価した。
全ての化合物について、機能的に重度に安定化されたリードを同定することが可能であった。一部の例において、化合物当たりのリボヌクレオチドの数は4〜6に低減された。sd−rxRNAリードの複数バージョンが合成された。2’F修飾プリンの数は、製造性の改善が可能な場合においては制限されたが、しかしいくつかの最適化された化合物はなおいくつかの2’F修飾プリンを含む。
CTGFリード化合物の概要を表24に示す。PTGSリードは表25に示す。hTGFβ1リードを表26に示し、hTGFβ2リードを表27に示す。リード化合物を、センス鎖のメチル化のレベルを変化させて、in vitro効力について試験した。
CTGFリード1(L1)について、完全O−メチル修飾されたセンス鎖は有効であり、in vitro効力のわずかな減少を有した。
CTGF L2について、完全O−メチル修飾されたセンス鎖は有効であり、in vitro効力のわずかな減少を有した。
CTGF L3について、完全O−メチル修飾されたセンス鎖は部分的に有効であり、in vitro効力の減少を有した。
CTGF L4について、完全O−メチル修飾されたセンス鎖は部分的に有効であり、in vitro効力のわずかな減少を有した。
PTGS2 L1およびL2について、完全O−メチル修飾されたセンス鎖は有効ではなかった。
TGFβ1 hL3について、完全O−メチル修飾されたセンス鎖は有効であった。
TGFβ2について、完全O−メチル修飾されたセンス鎖は有効であった。
リード化合物の活性を、細胞培養物中および動物モデルの両方においてin vivoで試験した。図33および34は、最適化されたCTGF L1化合物の活性を示す。図35は、CTGF L1化合物のin vitroでの安定性を示す。図36および37は、最適化されたCTGF L2化合物の活性を示す。図38は、CTGF L2化合物のin vitroでの安定性を示す。図39は、CTGFリード化合物のin vivo活性の概要を示す。図40は、ラットの皮膚生検材料中のCTGF L1化合物の効力を示す。図41は、遺伝子サイレンシングの達成におけるCTGF L2化合物の効力を示す。
図44〜46は、CTGF L3およびL4化合物も活性であることを示す。図47は、SDラットにおけるCTFG sd−rxRNAの皮内注射後の、CTGF、α−SMアクチン、コラーゲン1A2、およびコラーゲン3A1のmRNA発現レベルの変化を示す。mRNAレベルはqPCRにより定量した。CTGF発現の顕著な低下が観察される。
図50は、sd−rxRNAの投与が、創傷の面積を少なくとも9日間にわたり減少させることを示す。グラフは、ラットにおける創傷の3、6、および9日後の創傷の幅の顕微鏡測定を示す。各群は5匹のラットを表す。各創傷からの2つの非連続切片を測定し、この2つの平均幅を創傷毎に計算した。PBSおよびNTCに対し、*p≦0.05。
図54は、CTGFリードがin vitroで異なる毒性を有することを示す。図55は、RXi−109用量増加後の細胞バイアビリティのパーセンテージ(%)を示す(オリゴ類はPBS中に製剤化)。
図57は、フェーズ1およびフェーズ2の臨床試験デザインの非限定的例の概略図である。この概略図は、分割量の複数日増加用量臨床試験を表す。
PTGS2、TGFβ1、およびTGFβ2リードの活性も試験した。図59および60は、PTGS2 L1およびL2化合物の活性を示す。図61および62は、hTGFβ1化合物の活性を、図63および64は、hTGFβ2化合物の活性を示す。
表2は、PTGS2ori配列による遺伝子発現の阻害を示す。
表3は、PTGS2 sd−rxRNA配列の非限定的例を示す。
表4は、TGFB1 sd−rxRNA配列の非限定的例を示す。
表5は、hTGFB1ori配列による遺伝子発現の阻害を示す。
表6は、hTGFB2ori配列による遺伝子発現の阻害を示す。
表7は、hTGFB2 sd−rxRNA配列の非限定的例を示す。
表8は、hSPP1 sd−rxRNA配列の非限定的例を示す。
表10は、hCTGF sd−rxRNA配列の非限定的例を示す。
表11は、hCTGFori配列による遺伝子発現の阻害を示す。
表12は、CTGFori配列による遺伝子発現の阻害を示す。
表13は、SPP1 sd−rxRNA配列による遺伝子発現の阻害を示す。
表14は、PTGS2 sd−rxRNA配列による遺伝子発現の阻害を示す。
表15は、CTGF sd−rxRNA配列による遺伝子発現の阻害を示す。
表16は、TGFB2 sd−rxRNA配列による遺伝子発現の阻害を示す。
表17は、TGFB1 sd−rxRNA配列による遺伝子発現の阻害を示す。
表19は、PTGS2 sd−rxRNA配列による遺伝子発現の阻害を示す。
表20は、CTGF sd−rxRNA配列による遺伝子発現の阻害を示す。
表21は、TGFB2 sd−rxRNA配列による遺伝子発現の阻害を示す。
表22は、TGFB1 sd−rxRNA配列による遺伝子発現の阻害を示す。
表23は、CB1配列の非限定的例を示す。
表24は、CTGFリードの概要を提供する。
表25は、PTGS2リードの概要を提供する。
表26は、TGFβ1リードの概要を提供する。
表27は、TGFβ1リードの概要を提供する。
当業者は、慣用的な実験のみを用いて、本明細書に記載される発明の具体的な態様についての多数の均等物を理解するか、またはそれに気付くことができる。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲により包含されることが意図される。
特許文献を含む本明細書において開示される全ての参考文献は、その全体において参考として組み込まれる。本願は、2009年9月22日に出願されたPCT公開第WO2010/033247号(出願第PCT/US2009/005247号)、表題「低減されたサイズの自己送達型RNAi化合物」、および2009年2月11日に出願されたPCT公開第WO2009/102427号(出願第PCT/US2009/000852号)、表題「修飾RNAiポリヌクレオチドおよびその使用」の、全ての図面および明細書の全ての部分を含む全内容(配列表またはアミノ酸/ポリヌクレオチド配列を含む)を参考として組み込む。
Claims (12)
- センス鎖およびアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、
ここで、アンチセンス鎖が、16ヌクレオチドの最小長を有し、センス鎖が8〜18ヌクレオチド長であり、
dsRNAが、8〜15ヌクレオチド長の二本鎖の領域と一本鎖の領域とを有し、一本鎖の領域が、4〜12ヌクレオチド長であり、少なくとも3つのヌクレオチド骨格修飾を有し、
(i)センス鎖が、mC*mA*mC.mA.mC.mA.mG.mC.mA.mU.mA*mU*mA-TEG-Chl(配列番号3793)を含み、アンチセンス鎖が、P.mU.A.fU.A.fU.G.fC.fU.G.fU.G.fU.mG*fU*mA*fC*mU*fC*U(配列番号3794)を含む;
(ii)センス鎖が、mU*mC*mA.mU.mC.mA.mG.mU.mG.mU.mU*mA*mA-TEG-Chl(配列番号3637)を含み、アンチセンス鎖が、P.mU.fU.A.A.fC.A.fC.fU.G.A.fU.G.A*A*fC*fC*mA*mA*G(配列番号3638)を含む;または
(iii)センス鎖が、mU*mC*mA.mU.mC.mA.mG.mU.mG.mU.mU*mA*mA-TEG-Chl(配列番号3639)を含み、アンチセンス鎖が、P.mU.fU.A.A.fC.A.fC.fU.G.A.fU.G.mA*mA*fC*fC*mA*mA*G(配列番号3640)を含む、
前記dsRNA。 - dsRNAが疎水的に修飾されている、および/または、dsRNAが疎水性抱合体に結合している、請求項1に記載のdsRNA。
- 請求項1または2に記載のdsRNAを含む、組成物。
- 1より多くのタンパク質をコードする遺伝子に指向されたdsRNAを含む、請求項3に記載の組成物。
- 皮膚への送達用に製剤化されている、および/または中性製剤である、請求項3または4に記載の組成物。
- 局所送達用または皮内注射用に製剤化されている、請求項3〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 機能低下皮膚を処置するための、請求項1または2に記載のdsRNA。
- 機能低下皮膚を処置するための、請求項3〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 繊維症の処置または予防のための、請求項1または2に記載のdsRNA。
- 繊維症の処置または予防のための、請求項3〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 線維症が、肺線維症(pulmonary fibrosis)、肝硬変、強皮症および糸球体腎炎、肺線維症(lung fibrosis)、肝線維症、皮膚線維症、筋線維症、放射線線維症、腎線維症、増殖性硝子体網膜症、再狭窄および子宮線維症、および瘢痕形成に起因する線維柱帯切除術の失敗からなる群から選択される、請求項9に記載のdsRNA。
- 線維症が、肺線維症(pulmonary fibrosis)、肝硬変、強皮症および糸球体腎炎、肺線維症(lung fibrosis)、肝線維症、皮膚線維症、筋線維症、放射線線維症、腎線維症、増殖性硝子体網膜症、再狭窄および子宮線維症、および瘢痕形成に起因する線維柱帯切除術の失敗からなる群から選択される、請求項10に記載の組成物。
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