KR20130062917A - 진피 및 섬유증성 적응증에서의 ｒｎａ 간섭 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 개선된 조직 및 세포 흡수 특성을 갖는 RNAi 구조물, 및 피부 및 섬유증 적용에서의 이들 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

진피 및 섬유증성 적응증에서의 ＲＮＡ 간섭 {RNA INTERFERENCE IN DERMAL AND FIBROTIC INDICATIONS}
<관련 출원>
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에 미국 가출원 일련번호 제 61/317,252호 (발명의 명칭 "RNA INTERFERENCE IN SKIN INDICATIONS", 2010년 3월 24일 출원) 및 미국 가출원 일련번호 제US 61/317,633호 (발명의 명칭 "RNA INTERFERENCE IN SKIN INDICATIONS", 2010년 3월 25일 출원)를 우선권 주장하며, 이들의 전체 개시내용은 이들의 전문으로서 본원에 참조로 포함된다.
<본 발명의 분야>
본 발명은 RNA 간섭 (RNAi) 분야에 관한 것이다. 본 발명은 보다 구체적으로 생체내 전달 특성이 개선된 핵산 분자, 및 진피 및 섬유증성 적응증에서의 그의 용도에 관한 것이다.
상보적 올리고뉴클레오티드 서열은 유망한 치료제이며, 유전자 기능을 밝히는 데 있어 유용한 조사 도구이다. 그러나, 선행 기술의 올리고뉴클레오티드 분자는 그의 임상 개발을 지연시킬 수 있는 몇몇 문제를 겪고 있으며, 이는 종종 생체내에서 이러한 조성물을 사용하여 유전자 발현 (단백질 합성 포함)의 목적하는 효율적 억제를 달성하는 것을 어렵게 한다.
주요 문제는 이들 화합물의 세포 및 조직으로의 전달이다. 통상적인 이중 가닥 RNAi 화합물 (19-29개의 염기 길이)은 대략 1.5 X 10-15 nm 크기의 고도로 음으로-하전된 견고한 나선을 형성한다. 이러한 막대형 분자는 세포막을 통과할 수 없으며, 그 결과 시험관내 및 생체내 모두에서 매우 제한된 효능을 갖는다. 결과적으로, 모든 통상적인 RNAi 화합물은 그의 조직 분포 및 세포 흡수를 촉진시키는 일종의 전달 비히클을 필요로 한다. 이는 RNAi 기술의 주요 한계인 것으로 고려된다.
올리고뉴클레오티드에 화학적 변형을 가하여 그의 세포 흡수 능력을 개선시키려는 이전의 시도가 있었다. 이러한 변형 중 하나는 올리고뉴클레오티드에 콜레스테롤 분자를 부착하는 것이었다. 이러한 접근법에 대한 최초 보고는 1989년에 레트싱어(Letsinger)에 의한 것이었다. 후속적으로, 아이시스 파마슈티칼즈, 인크.(ISIS Pharmaceuticals, Inc., 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재)에서 올리고뉴클레오티드에 콜레스테롤 분자를 부착하는 보다 진보된 기술에 대해 보고하였다 (Manoharan, 1992).
90년대 후반에 siRNA의 발견과 함께, 이들의 전달 프로파일을 향상시키기 위한 유사한 유형의 변형이 이들 분자에 대해 시도되었다. 약간 변형된 siRNA (Soutschek, 2004) 및 심하게 변형된 siRNA (Wolfrum, 2007)에 컨쥬게이트된 콜레스테롤 분자가 문헌에서 발견되었다. 또한, 야마다(Yamada) 등 (2008)이 siRNA의 콜레스테롤 매개 흡수를 추가로 개선시킨 진보된 링커 화학물질의 사용에 대해 보고하였다. 이러한 모든 노력에도 불구하고, 이들 유형의 화합물의 흡수는 생물학적 유체의 존재하에서 억제되어 생체내 유전자 침묵에 있어서 매우 제한된 효능을 초래함으로써, 임상 환경에서 이들 화합물의 이용가능성을 제한하는 것으로 여겨진다.
<발명의 개요>
sd-rxRNA 분자의 피부로의 효율적인 생체내 전달 및 유전자 침묵을 위한 이들 분자의 용도가 본원에서 기술된다. 이러한 부류의 RNAi 분자는 이전에 기술된 RNAi 분자보다 시험관내 및 생체내 모두에서 우수한 효능을 갖는다. 본 발명과 관련된 분자는 약화된 피부 및 섬유증과 관련된 장애 또는 병태에 대한 치료제로서 광범위한 가능성을 갖는다.
본 발명의 측면은 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA)에 관한 것으로서, 여기서 안티센스 가닥은 표 2, 5, 6, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 및 23 내의 서열로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드에 상보적이며, dsRNA는 sd-rxRNA이다.
본 발명의 추가 측면은 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA)에 관한 것으로서, 여기서 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥은 표 1-27 내의 서열로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, dsRNA는 sd-rxRNA이다.
본 발명의 추가 측면은 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA)에 관한 것으로서, 여기서 안티센스 가닥은 표 2, 5, 6, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 및 23 내의 서열로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드에 상보적이며, dsRNA는 rxRNAori이다.
본 발명의 추가 측면은 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA)에 관한 것으로서, 여기서 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥은 표 1-27 내의 서열로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, dsRNA는 rxRNAori이다.
몇몇 실시양태에서, dsRNA는 CTGF에 대한 것이다. 몇몇 실시양태에서, dsRNA의 안티센스 가닥은 표 11, 12 및 15 내의 서열로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드에 상보적이다. 몇몇 실시양태에서, 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥은 표 10, 11, 12, 15, 20 및 24 내의 서열로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 센스 가닥은 서열 2463, 3429, 2443, 3445, 2459, 3493, 2465 및 3469로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 안티센스 가닥은 2464, 3430, 4203, 3446, 2460, 3494, 2466 및 3470으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드를 포함한다.
소정의 실시양태에서, 센스 가닥은 서열 2463을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 2464를 포함한다. 소정의 실시양태에서, 센스 가닥은 서열 3429를 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 3430을 포함한다.
소정의 실시양태에서, 센스 가닥은 서열 2443을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 4203을 포함한다. 소정의 실시양태에서, 센스 가닥은 서열 3445를 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 3446을 포함한다.
소정의 실시양태에서, 센스 가닥은 서열 2459를 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 2460을 포함한다. 소정의 실시양태에서, 센스 가닥은 서열 3493을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 3494를 포함한다.
소정의 실시양태에서, 센스 가닥은 서열 2465를 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 2466을 포함한다. 소정의 실시양태에서, 센스 가닥은 서열 3469를 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 3470을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 센스 가닥은 서열 1835, 1847, 1848 및 1849로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드를 포함한다. 소정의 실시양태에서, 센스 가닥은 서열 1835, 1847, 1848 및 1849로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, dsRNA는 소수성 변형된다. 소정의 실시양태에서, dsRNA는 소수성 컨쥬게이트에 연결된다.
본 발명의 측면은 본원에 기재된 dsRNA를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본 조성물은 하나 초과의 단백질을 코딩하는 유전자에 대한 dsRNA를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본 조성물은 피부로의 전달을 위해 제제화된다. 소정의 실시양태에서, 본 조성물은 중성 제제이다. 몇몇 실시양태에서, 본 조성물은 국소 전달 또는 피부내 주사를 위해 제제화된다.
본 발명의 측면은 본원에 기재된 dsRNA 중 임의의 것 또는 본원에 기재된 dsRNA 중 임의의 것을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체의 피부에 전달하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 측면은 치료 유효량의 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA)을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것으로서, 여기서 안티센스 가닥은 표 2, 5, 6, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 및 23 내의 서열로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드에 상보적이며, dsRNA는 sd-rxRNA이다.
본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA)을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것으로서, 여기서 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥은 표 1-27 내의 서열로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드를 포함하고, dsRNA는 sd-rxRNA이다.
본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA)을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것으로서, 여기서 안티센스 가닥은 표 2, 5, 6, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 및 23 내의 서열로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드에 상보적이고, dsRNA는 rxRNAori이다.
본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA)을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것으로서, 여기서 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥은 표 1-27 내의 서열로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드를 포함하고, 여기서 dsRNA는 rxRNAori이다.
몇몇 실시양태에서, 본 방법은 약화된 피부를 치료하는 방법이다. 몇몇 실시양태에서, 본 방법은 섬유증성 장애를 치료 또는 예방하는 방법이다.
몇몇 실시양태에서, dsRNA는 피부내 주사를 통해 투여된다. 몇몇 실시양태에서, dsRNA는 피부에 국소 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 2개 이상의 핵산 분자는 동시에 또는 순서대로 투여된다.
몇몇 실시양태에서, dsRNA 중 하나 이상은 소수성 변형된다. 소정의 실시양태에서, dsRNA 중 하나 이상은 소수성 컨쥬게이트에 연결된다.
몇몇 실시양태에서, dsRNA는 CTGF에 대한 것이다. 소정의 실시양태에서, dsRNA의 안티센스 가닥은 표 11, 12 및 15 내의 서열로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드에 상보적이다. 몇몇 실시양태에서, 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥은 표 10, 11, 12, 15, 20 및 24 내의 서열로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 센스 가닥은 서열 2463, 3429, 2443, 3445, 2459, 3493, 2465 및 3469로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드를 포함한다. 소정의 실시양태에서, 안티센스 가닥은 2464, 3430, 4203, 3446, 2460, 3494, 2466 및 3470으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드를 포함한다.
소정의 실시양태에서, 센스 가닥은 서열 2463을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 2464를 포함한다. 소정의 실시양태에서, 센스 가닥은 서열 3429를 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 3430을 포함한다.
소정의 실시양태에서, 센스 가닥은 서열 2443을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 4203을 포함한다. 소정의 실시양태에서, 센스 가닥은 서열 3445를 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 3446을 포함한다.
소정의 실시양태에서, 센스 가닥은 서열 2459를 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 2460을 포함한다. 소정의 실시양태에서, 센스 가닥은 서열 3493을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 3494를 포함한다.
소정의 실시양태에서, 센스 가닥은 서열 2465를 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 2466을 포함한다. 소정의 실시양태에서, 센스 가닥은 서열 3469를 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 3470을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 센스 가닥은 서열 1835, 1847, 1848 및 1849로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 센스 가닥은 서열 1835, 1847, 1848 및 1849로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다.
본 발명의 측면은 섬유증성 장애의 치료 또는 예방에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 섬유증성 장애는 폐의 섬유증, 간 경화증, 경피증 및 사구체신염, 폐 섬유증, 간 섬유증, 피부 섬유증, 근육 섬유증, 방사선 섬유증, 신장 섬유증, 증식성 유리체망막병증, 재협착 및 자궁 섬유증, 및 반흔으로 인한 섬유주절제술 실패로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, dsRNA는 피부내 주사를 통해 투여되지만, 다른 실시양태에서, 하나 이상의 dsRNA는 피하 또는 피부표면에 투여된다.
하나 이상의 dsRNA는 의료 절차 전에, 중에 및/또는 후에 투여될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 투여는 의료 절차 전 8일 이내 또는 의료 절차 후 8일 이내에 일어난다. 몇몇 실시양태에서, 의료 절차는 수술이다. 소정의 실시양태에서, 수술은 선택적이다. 몇몇 실시양태에서, 수술은 상피 이식 또는 피부 이식을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 이중 가닥 핵산 분자는 이식 공여 부위 및/또는 이식 수용 부위에 투여된다.
본 발명의 측면은 손상 전에, 중에 및/또는 후에 하나 이상의 dsRNA를 투여하는 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본 대상체는 만성 상처와 같은 상처를 갖는다. 소정의 실시양태에서, 상처는 선택적 수술의 결과이다. 상처는 외상 또는 내상일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, dsRNA는 화상 후에 투여된다.
본원에 기재된 방법은 상처 치유 촉진 방법 및 반흔 예방 방법을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 대상체에 투여된 dsRNA 중 하나 이상은 TGFB1, TGFB2, hTGFB1, hTGFB2, PTGS2, SPP1, hSPP1, CTGF 또는 hCTGF로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자에 대한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 dsRNA는 대상체의 피부 상에 투여된다. 소정의 실시양태에서, 하나 이상의 dsRNA 분자는 크림 또는 연고의 형태이다. 몇몇 실시양태에서, 2개 이상 또는 3개 이상의 핵산이 투여된다. 2개 이상의 핵산 분자는 동시에 또는 순서대로 투여될 수 있다.
본 발명의 측면은 최적화된 핵산에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 이중 가닥 핵산 분자는 소수성 변형된다. 소정의 실시양태에서, 하나 이상의 이중 가닥 핵산 분자는 하나의 소수성 컨쥬게이트 또는 다수의 소수성 컨쥬게이트에 연결된다. 몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 이중 가닥 핵산 분자는 친유성 기에 연결된다. 소정의 실시양태에서, 친유성 기는 하나 이상의 이중 가닥 핵산 분자의 패신저(passenger) 가닥에 연결된다. 몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 이중 가닥 핵산 분자는 콜레스테롤, 장쇄 알킬 콜레스테롤 유사체, 비타민 A 또는 비타민 E에 연결된다. 몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 이중 가닥 핵산 분자는 클로로포르메이트에 부착된다.
본 발명의 측면은 변형을 통해 최적화된 핵산에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 이중 가닥 핵산 분자는 하나 이상의 2' O 메틸 또는 2' 플루오로 변형 및/또는 하나 이상의 5 메틸 C 또는 U 변형을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 이중 가닥 핵산 분자는 16 내지 28개 뉴클레오티드 길이의 가이드(guide) 가닥을 갖는다. 소정의 실시양태에서, 하나 이상의 이중 가닥 핵산 분자의 뉴클레오티드 중 40％ 이상이 변형된다. 또한, 본원에 기재된 이중 가닥 핵산 분자는 링커에 부착될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 링커는 양성자화될 수 있다.
본 발명의 측면은 둘 이상의 단일 가닥 영역을 함유하는 이중 가닥 핵산 분자에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 단일 가닥 영역은 포스포로티오에이트 변형을 함유한다. 소정의 실시양태에서, 단일 가닥 영역은 가이드 가닥의 3' 말단 및 패신저 가닥의 5' 말단에 위치한다.
본 발명의 측면은 의료 절차 전 8일 이내에 약화된 피부를 치료하기 위해 치료 유효량의 하나 이상의 sd-rxRNA를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에게 핵산을 전달하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 각각의 제한사항은 본 발명의 다양한 실시양태를 포함할 수 있다. 따라서, 어느 한 요소 또는 요소의 조합을 포함한 본 발명의 각각의 제한사항은 본 발명의 각각의 측면에 포함될 수 있는 것으로 예상된다. 본 발명은 그의 적용에서 하기 기재에 명시되거나 도면에 예시된 성분들의 구조 및 배열의 세부 사항으로 제한되지 않는다. 본 발명은 다른 실시양태일 수 있으며, 다양한 방식으로 실행되거나 수행될 수 있다.
첨부된 도면은 일정한 비율로 작성되지 않은 것이다. 도면에서, 다양한 모양으로 도시된 동일하거나 거의 동일한 각각의 성분은 동일한 숫자로 나타낸다. 명확히 하기 위해, 도면마다 모든 성분을 표지하지는 않을 수 있다. 도면은 다음과 같다.
도 1은 MAP4K4, SPP1, CTGF, PTGS2 및 TGFB1을 포함한 표적 유전자의 비-제한적인 예에 대한 발현 프로파일을 입증한다. 예상되는 바와 같이, 표적 유전자 발현은 초반에 상승하고, 10일 후 정상으로 돌아온다.
도 2는 피부내 주사 후 조직을 시각화하는 실험적 접근법을 기술하는 개략도를 나타낸다.
도 3은 MAP4K4를 표적으로 하는 sd-rxRNA의 피부내 주사 후 MAP4K4의 침묵을 입증한다.
도 4는 각각의 유전자를 표적으로 하는 sd-rxRNA 분자의 피부내 주사 후 MAP4K4, PPIB 및 CTGF의 침묵을 입증한다.
도 5는 MAP4K4를 표적으로 하는 sd-rxRNA의 피부내 주사 후 MAP4K4의 침묵을 입증한다. 대조군에 대한 MAP4K4의 표준화된 발현을 입증한다.
도 6은 PPIB를 표적으로 하는 sd-rxRNA의 피부내 주사 후 PPIB의 침묵을 입증한다. 대조군에 대한 PPIB의 표준화된 발현을 입증한다.
도 7은 PPIB를 표적으로 하는 sd-rxRNA의 피부내 주사 후 PPIB의 침묵 기간을 입증한다.
도 8은 MAP4K4를 표적으로 하는 sd-rxRNA의 피부내 주사 후 MAP4K4의 침묵 기간을 입증한다.
도 9는 2가지 상이한 투여 요법을 이용하여 달성된 동등한 침묵을 입증한다.
도 10은 유전자 침묵에 효과적인, CTGF를 표적으로 하는 sd-rxRNA 분자의 예를 입증한다.
도 11은 유전자 침묵에 효과적인, CTGF를 표적으로 하는 sd-rxRNA 분자의 예를 입증한다.
도 12는 CTGF를 표적으로 하는 sd-rxRNA 분자에 대한 용량 반응을 입증한다.
도 13은 최초 sd-rxRNA 스크린의 샘플을 입증한다.
도 14는 최초 sd-rxRNA 스크린으로부터의 히트(hit)에 대한 데이터를 나타낸다.
도 15는 PTGS2를 표적으로 하는 sd-rxRNA의 투여 후 PTGS2의 유전자 발현을 입증한다.
도 16은 hTGFB1을 표적으로 하는 sd-rxRNA의 투여 후 hTGFB1의 유전자 발현을 입증한다.
도 17은 hTGFB1을 표적으로 하는 sd-rxRNA의 투여 후 hTGFB1의 유전자 발현을 입증한다.
도 18은 TGFB1 sd-rxRNA 스크리닝의 결과를 입증한다.
도 19는 TGFB2를 표적으로 하는 sd-rxRNA의 투여 후 TGFB2의 유전자 발현을 입증한다.
도 20은 TGFB2를 표적으로 하는 sd-rxRNA의 투여 후 TGFB2의 유전자 발현을 입증한다.
도 21은 TGFB2를 표적으로 하는 sd-rxRNA의 투여 후 TGFB2의 유전자 발현을 입증한다.
도 22는 TGFB2를 표적으로 하는 sd-rxRNA의 투여 후 TGFB2의 유전자 발현을 입증한다.
도 23은 TGFB2를 표적으로 하는 sd-rxRNA의 투여 후 TGFB2의 유전자 발현을 입증한다.
도 24는 TGFB2 sd-rxRNA 스크리닝의 결과를 입증한다.
도 25는 강력한 hSPP1 sd-rxRNA의 확인을 입증한다.
도 26은 강력한 hSPP1 sd-rxRNA의 확인을 입증한다.
도 27은 강력한 hSPP1 sd-rxRNA의 확인을 입증한다.
도 28은 SPP1 sd-rxRNA 화합물 선택을 입증한다.
도 29는 링커 화학물질의 변화가 시험관내 sd-rxRNA의 침묵 활성에 영향을 미치지 않음을 입증한다. 2개의 상이한 링커 화학물질, 즉, 히드록시프롤린 링커 및 리보 링커를 수동 흡수 검정에서 다수의 sd-rxRNA (Map4k4 또는 PPIB를 표적으로 함)에 대해 평가하여, 자가 전달에 유리한 링커를 결정하였다. HeLa 세포를 전달 비히클의 부재 하에 48시간 동안 1 uM, 0.1 uM 또는 0.01 uM의 sd-rxRNA로 형질감염시켰다 (수동 형질감염). 링커 중 하나를 사용하여 효과적인 sd-rxRNA의 전달을 얻었다.
도 30은 섬유증으로의 경로에서 주요 인자로서의 CTGF를 나타낸다.
도 31은 상처 치유의 단계를 나타낸다.
도 32는 sd-rxRNA 리드의 화학적 최적화를 나타낸다.
도 33은 화학적으로 최적화된 CTGF L1 sd-rxRNA가 활성임을 입증한다.
도 34는 화학적으로 최적화된 CTGF L1 sd-rxRNA의 시험관내 효능을 입증한다.
도 35는 화학적으로 최적화된 CTGF L1 sd-rxRNA의 시험관내 안정성을 입증한다.
도 36은 화학적으로 최적화된 CTGF L2 sd-rxRNA가 활성임을 입증한다.
도 37은 화학적으로 최적화된 CTGF L2 sd-rxRNA의 시험관내 효능을 입증한다.
도 38은 화학적으로 최적화된 CTGF L2 sd-rxRNA의 시험관내 안정성을 입증한다.
도 39는 생체내 활성인 화합물의 개요를 제공한다.
도 40은 CTGF L1B 표적 서열을 이용한 치료가 mRNA 침묵을 유발한다는 것을 입증한다.
도 41은 CTGF L2 표적 서열을 이용한 치료가 mRNA 침묵을 유발한다는 것을 입증한다.
도 42는 RXi-109의 2회 피부내 주사 후 CTGF 침묵을 입증한다.
도 43은 SD 래트에서 sd-rxRNA의 피부내 주사 후 피부에서 CTGF의 침묵 기간을 입증한다. 8 밀리미터 피부 생검을 수확하고, mRNA 수준을 QPCR로 정량하고, 하우스키핑 유전자로 표준화시켰다. 비 표적화 대조군 (NTC)에 대한 침묵 백분율 (％)을 나타내고; 각 시점에서의 PBS는 하나의 실험 군이며; *p ≤ 0.04이고; **p ≤ 0.002이다.
도 44는 화학적으로 최적화된 CTGF L3 sd-rxRNA가 활성임을 입증한다.
도 45는 CTGF L4 sd-rxRNA의 절대 발광을 입증한다.
도 46은 화학적으로 최적화된 CTGF L4 sd-rxRNA가 활성임을 입증한다.
도 47은 SD 래트에서 CTFG sd-rxRNA의 피부내 주사 후 CTGF, α-SM 액틴, 콜라겐 1A2 및 콜라겐 3A1의 mRNA 발현 수준의 변화를 입증한다. mRNA 수준은 qPCR로 정량하였다.
도 48은 CTGF-표적화 sd-rxRNA 치료로 상처 치유에서 명백한 지연이 없음을 입증한다. CTGF- 및 COX2-표적화 sd-rxRNA의 조합 치료로 일부 변화가 관찰되었다.
도 49는 sd-rxRNA의 투여가 9일 이상의 과정에 걸쳐 상처 너비를 감소시킨다는 것을 입증한다. 그래프는 상처 후 3일차, 6일차 및 9일차에서 래트에서의 상처 너비의 현미경 측정값을 도시한다. 각 군은 5마리의 래트를 나타낸다. 각각의 상처로부터의 2개의 비-연속 절편을 측정하고, 이들 둘의 평균 너비를 상처마다 계산하였다. *PBS 및 NTC 대한 p<0.05.
도 50은 sd-rxRNAs의 투여가 9일 이상의 과정에 걸쳐 상처 면적을 감소시킨다는 것을 입증한다. 그래프는 상처 후 3일차, 6일차 및 9일차에서 래트에서의 상처 너비의 현미경 측정값을 도시한다. 각 군은 5마리의 래트를 나타낸다. 각각의 상처로부터의 2개의 비-연속 절편을 측정하고, 이들 둘의 평균 너비를 상처마다 계산하였다. *PBS 및 NTC 대한 p<0.05.
도 51은 sd-rxRNA의 투여가 9일 이상의 과정에 걸쳐 상처 재-상피화의 백분율을 증가시킨다는 것을 입증한다. 그래프는 상처 후 3일차, 6일차 및 9일차에서 래트에서의 상처 너비의 현미경 측정값을 도시한다. 각 군은 5마리의 래트를 나타낸다. 각각의 상처로부터의 2개의 비-연속 절편을 측정하고, 이들 둘의 평균 너비를 상처마다 계산하였다. *PBS 및 NTC 대한 p<0.05.
도 52는 sd-rxRNA의 투여가 9일 이상의 과정에 걸쳐 평균 과립화 조직 성숙도 스코어를 증가시킨다는 것을 입증한다. 그래프는 상처 후 3일차, 6일차 및 9일차에서 래트에서의 상처 너비의 현미경 측정값을 도시한다 (5 = 성숙, 1 = 미숙). 각 군은 5마리의 래트를 나타낸다.
도 53은 상처 9일차에서의 CD68 표지를 입증한다 (0 = 표지 없음, 3 = 실질적인 표지). 각 군은 5마리의 래트를 나타낸다.
도 54는 CTGF 리드가 다양한 시험관내 독성 수준을 갖는다는 것을 입증한다.
도 55는 RXI 109 용량 증가 (PBS에서 제제화된 올리고) 후 세포 생존율의 백분율 (％)을 도시한다.
도 56은 1 및 2 상 임상 시험 설계의 개략도이다.
도 57은 1 및 2 상 임상 시험 설계의 개략도이다.
도 58은 PBS 대조군에 대한 간에서의 PPIB 발현의 감소 백분율 (％)을 입증한다. 리포이드 제제화된 rxRNA (10 mg/kg)를 1회의 꼬리 정맥 주사에 의해 Balb/c 마우스 (n=5)로 전신성 전달하였다. 주사 24시간 후에 간 조직을 수확하고, qPCR로 발현을 분석하였다 (β-액틴으로 표준화됨). 또한, Map4K4 sd-rxRNA는 표적 유전자 발현을 유의하게 감소시키지 않았지만 (약 17％, p=0.019), Map4K4 rxRNAori는 유의한 침묵 (약 83％, p<0.001)을 나타내었다. TD.035.2278, 공개된 리피도이드 전달 시약, 98N12-5(1) (아킨크(Akinc), 2009).
도 59는 화학적으로 최적화된 PTGS2 L1 sd-rxRNA가 활성임을 입증한다.
도 60은 화학적으로 최적화된 PTGS2 L2 sd-rxRNA가 활성임을 입증한다.
도 61은 화학적으로 최적화된 hTGFB1 L1 sd-rxRNA가 활성임을 입증한다.
도 62는 화학적으로 최적화된 hTGFB1 L1 sd-rxRNA가 활성임을 입증한다.
도 63은 화학적으로 최적화된 hTGFB2 L1 sd-rxRNA가 활성임을 입증한다.
도 64는 화학적으로 최적화된 hTGFB2 sd-rxRNA가 활성임을 입증한다.
본 발명의 측면은 유전자 침묵에 관여하는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명은, 예컨대 피부내 주사 또는 피하 투여를 통해 sd-rxRNA 분자를 피부에 투여하는 것이 피부에서의 유전자 발현의 효과적인 침묵을 유발한다는 놀라운 발견에 적어도 일부 기초한다. 또한, SPP1, CTGF, PTGS2, TGFB1 및 TGFB2를 포함한 유전자를 표적으로 하는 매우 강력한 sd-rxRNA 분자가 세포-기재 스크리닝을 통해 본원에서 확인되었다. sd-rxRNA는 약화된 피부의 치료에서 유의한 가능성을 갖는 신규 부류의 치료 RNAi 분자를 나타낸다.
sd-rxRNA 분자
본 발명의 측면은 sd-rxRNA 분자에 관한 것이다. 본원에서 사용된 "sd-rxRNA" 또는 "sd-rxRNA 분자"는 PCT 공개 번호 제WO2010/033247호 (출원 번호 제PCT/US2009/005247호, 2009년 9월 22일 출원 및 발명의 명칭 "REDUCED SIZE SELF-DELIVERING RNAI COMPOUNDS") 및 PCT 출원 번호 제PCT/US2009/005246호 (2009년 9월 22일 출원 및 발명의 명칭 "RNA INTERFERENCE IN SKIN INDICATIONS")에 기재되고 이로부터 참조로 포함된 바와 같은 자가-전달 RNA 분자를 지칭한다. 요컨대, sd-rxRNA (또한 sd-rxRNA나노로도 언급됨)는 최소 16개의 뉴클레오티드 길이를 갖는 가이드 가닥 및 8 내지 18개의 뉴클레오티드 길이를 갖는 패신저 가닥을 포함하는 단리된 비대칭 이중 가닥 핵산 분자이며, 여기서 이중 가닥 핵산 분자는 이중 가닥 영역 및 단일 가닥 영역을 갖고, 단일 가닥 영역은 4 내지 12개의 뉴클레오티드 길이를 가지며 적어도 3개의 뉴클레오티드 백본 변형을 갖는다. 바람직한 실시양태에서, 이중 가닥 핵산 분자는, 둔단이거나 1 또는 2개의 뉴클레오티드 오버행(overhang)을 포함하는 하나의 말단을 갖는다. sd-rxRNA 분자는 화학적 변형을 통해서 및 몇몇 경우에 소수성 컨쥬게이트의 부착을 통해서 최적화될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, sd-rxRNA는 가이드 가닥 및 패신저 가닥을 포함하는 단리된 이중 가닥 핵산 분자를 포함하고, 여기서 분자의 이중 가닥 영역은 8 내지 15개의 뉴클레오티드 길이이고, 가이드 가닥은 4 내지 12개의 뉴클레오티드 길이의 단일 가닥 영역을 함유하며, 가이드 가닥의 단일 가닥 영역은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 포스포로티오에이트 변형을 함유하고, 이중 가닥 핵산의 뉴클레오티드의 40％ 이상이 변형된다.
본 발명의 폴리뉴클레오티드는 본원에서 단리된 이중 가닥 또는 이중 나선 핵산, 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드, 나노 분자, 나노 RNA, sd-rxRNA나노, sd-rxRNA 또는 본 발명의 RNA 분자로 언급된다.
sd-rxRNA는 통상적인 siRNA와 비교시 세포에 의해 보다 많이 효과적으로 포획된다. 이들 분자는 표적 유전자 발현의 침묵에 있어서 매우 효율적이고, 이전에 기술된 RNAi 분자에 비해 유의한 이점 (예컨대, 혈청의 존재 하에서의 높은 활성, 효율적인 자가 전달, 다양한 링커와의 상용성, 및 독성과 관련된 화학적 변형의 존재 감소 또는 완전한 부재)을 제공한다.
단일 가닥 폴리뉴클레오티드와 대조적으로, 이중 나선 폴리뉴클레오티드는 통상적으로 견고한 구조 및 막 수송을 어렵게 하는 다수의 음전하를 갖고 있어 세포로의 전달이 어렵다. 그러나, sd-rxRNA는 일부 이중 가닥이 생체내에서 단일 가닥으로 인식됨에 따라 세포막을 가로질러 효율적으로 전달될 수 있다. 그 결과, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 많은 경우에 자가 전달될 수 있다. 따라서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 통상적인 RNAi 작용제와 유사한 방식으로 제제화될 수 있거나, 또는 단독으로 (또는 비-전달 유형 담체와 함께) 세포 또는 대상체로 전달되어 자가 전달이 가능할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 분자의 한 부분은 통상적인 RNA 이중 나선을 닮고, 분자의 제2 부분은 단일 가닥인 자가 전달 비대칭 이중 가닥 RNA 분자가 제공된다.
몇몇 측면에서, 본 발명의 올리고뉴클레오티드는, 5개 이상의 뉴클레오티드 길이의 특이적 화학적 변형 패턴을 갖는 이중 가닥 영역 및 단일 가닥 영역을 포함한 비대칭 구조의 조합을 갖고, 친유성 또는 소수성 분자에 컨쥬게이트된다. 이러한 부류의 RNAi 유사 화합물은 시험관내 및 생체내에서 우수한 효능을 갖는다. 단일 가닥 영역에 적용된 포스포로티오에이트 변형과 함께 견고한 이중 나선 영역의 크기 감소는 관찰된 우수한 효능에 기여한다는 것을 안다.
본 발명은, sd-rxRNA 분자가 생체내에서 피부내 주사 및 피하 투여를 포함한 다양한 방법을 통해 피부로 효율적으로 전달된다는 놀라운 발견에 적어도 일부 기초한다. 또한, sd-rxRNA 분자는 이들이 표적화한 피부의 영역에서 유전자 침묵을 매개하는 데 있어 효율적이다.
본 발명의 측면은 세포-기반 스크리닝을 이용하여 강력한 sd-rxRNA 분자를 확인하는 것에 관한 것이다. SPP1, CTFG, PTGS2, TGFB1 및 TGFB2를 포함한 유전자의 하위집합을 표적으로 한 강력한 sd-rxRNA 분자의 확인이 본원에 기재되어 있다. 몇몇 실시양태에서, 표적 유전자를 선택하고, 알고리즘을 적용하여 이러한 유전자 내에서 최적의 표적 서열을 확인한다 (실시예 2). 예를 들어, 여러 서열이 하나의 유전자로부터 선택될 수 있다. 몇몇 예에서, 확인된 서열은 제1회 시험 중에 RNAi 화합물로서 생성된다. 예를 들어, 최적의 예측 서열에 기초한 RNAi 화합물은 제1회 스크리닝 중에 rxRNAori ("ori") 서열로서 최초 생성될 수 있다. 강력한 RNAi 화합물을 확인한 후, 이를 sd-rxRNA 분자로서 생성할 수 있다.
또한, 본 발명에 따라 제제화된 dsRNA는 rxRNAori를 포함한다. rxRNAori는 PCT 공개 번호 제WO2009/102427호 (출원 번호 제PCT/US2009/000852호, 2009년 2월 11일 출원 및 발명의 명칭 "MODIFIED RNAI POLYNUCLEOTIDES AND USES THEREOF")에 기재되고 이로부터 참조로 포한된 한 부류의 RNA 분자를 지칭한다.
몇몇 실시양태에서, rxRNAori 분자는, 5'-말단 및 3'-말단을 갖는 센스 가닥 (여기서, 센스 가닥은 2'-변형 리보스 당으로 고도로 변형되고, 센스 가닥의 중심 부분의 3 내지 6개의 뉴클레오티드는 2'-변형 리보스 당으로 변형되지 않음), 및 5'-말단 및 3'-말단을 갖는 안티센스 가닥 (이는 센스 가닥 및 표적 유전자의 mRNA와 혼성화함)을 포함하는, 표적 유전자의 발현을 억제하기 위한 12 내지 35개의 뉴클레오티드 길이의 이중 가닥 RNA (dsRNA) 구조물을 포함하며, 여기서 dsRNA는 서열-의존적 방식으로 표적 유전자의 발현을 억제한다.
rxRNAori는 본원에 기재된 변형 중 임의의 것을 함유할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, rxRNAori 내 뉴클레오티드의 30％ 이상이 변형된다. 예를 들어 rxRNAori 내 뉴클레오티드의 30％, 31％, 32％, 33％, 34％, 35％, 36％, 37％, 38％, 39％, 40％, 41％, 42％, 43％, 44％, 45％, 46％, 47％, 48％, 49％, 50％, 51％, 52％, 53％, 54％, 55％, 56％, 57％, 58％, 59％, 60％, 61％, 62％, 63％, 64％, 65％, 66％, 67％, 68％, 69％, 70％, 71％, 72％, 73％, 74％, 75％, 76％, 77％, 78％, 79％, 80％, 81％, 82％, 83％, 84％, 85％, 86％, 87％, 88％, 89％, 90％, 91％, 92％, 93％, 94％, 95％, 96％, 97％, 98％ 또는 99％ 이상이 변형된다. 몇몇 실시양태에서, sd-rxRNA 내 뉴클레오티드의 100％가 변형된다. 몇몇 실시양태에서, rxRNAori의 패신저 가닥만이 변형을 함유한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 RNAi 화합물은 13 또는 14개의 뉴클레오티드 이중 나선과 함께 이중 나선 영역 (효율적인 RISC 진입을 위해 8 내지 15개의 염기 길이가 요구됨) 및 4 내지 12개의 뉴클레오티드 길이의 단일 가닥 영역을 포함하는 비대칭 화합물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 6 또는 7개의 뉴클레오티드 단일 가닥 영역이 바람직하다. 또한, 신규 RNAi 화합물의 단일 가닥 영역은 2 내지 12개의 포스포로티오에이트 인터뉴클레오티드 링커 (포스포로티오에이트 변형으로도 언급됨)를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 6 내지 8개의 포스포로티오에이트 인터뉴클레오티드 링커가 바람직하다. 게다가, 본 발명의 RNAi 화합물은 또한 안정성을 제공하며 RISC 진입에 적합한 독특한 화학적 변형 패턴을 포함한다. 이들 요소의 조합으로 시험관내 및 생체내 RNAi 시약의 전달에 매우 유용한 예상치 못한 특성이 얻어진다.
안정성을 제공하고 RISC 진입에 적합한 화학적 변형 패턴은 센스 또는 패신저 가닥 뿐만 아니라 안티센스 또는 가이드 가닥에 대한 변형을 포함한다. 예를 들어, 패신저 가닥은, 안정성이 확인되고 활성을 방해하지 않는 임의의 화학물질로 변형될 수 있다. 이러한 변형에는 2' 리보 변형 (O-메틸, 2' F, 2 데옥시 및 기타) 및 포스포로티오에이트 변형과 같은 백본 변형이 포함된다. 패신저 가닥에서의 바람직한 화학적 변형 패턴은 패신저 가닥 내의 C 및 U 뉴클레오티드의 O메틸 변형을 포함하거나, 또는 다르게는 패신저 가닥이 완전히 O메틸 변형될 수 있다.
예를 들어, 가이드 가닥도 또한 RISC 진입을 방해하지 않으면서 안정성이 확인된 임의의 화학적 변형으로 변형될 수 있다. 가이드 가닥에서의 바람직한 화학적 변형 패턴에는 2' F 변형된 대다수의 C 및 U 뉴클레오티드 및 인산화된 5' 말단이 포함된다. 가이드 가닥에서의 또 다른 바람직한 화학적 변형 패턴에는 위치 1의 2'O메틸 변형 및 위치 11-18에서의 C/U 및 5' 말단 화학적 인산화가 포함된다. 가이드 가닥에서의 또 다른 바람직한 화학적 변형 패턴에는 위치 1의 2'O메틸 변형 및 위치 11-18에서의 C/U 및 5' 말단 화학적 인산화 및 위치 2-10에서의 C/U의 2'F 변형이 포함된다. 몇몇 실시양태에서, 패신저 가닥 및/또는 가이드 가닥은 하나 이상의 5-메틸 C 또는 U 변형을 함유한다.
몇몇 실시양태에서, sd-rxRNA 내 뉴클레오티드의 30％ 이상이 변형된다. 예를 들어, sd-rxRNA 내 뉴클레오티드의 30％, 31％, 32％, 33％, 34％, 35％, 36％, 37％, 38％, 39％, 40％, 41％, 42％, 43％, 44％, 45％, 46％, 47％, 48％, 49％, 50％, 51％, 52％, 53％, 54％, 55％, 56％, 57％, 58％, 59％, 60％, 61％, 62％, 63％, 64％, 65％, 66％, 67％, 68％, 69％, 70％, 71％, 72％, 73％, 74％, 75％, 76％, 77％, 78％, 79％, 80％, 81％, 82％, 83％, 84％, 85％, 86％, 87％, 88％, 89％, 90％, 91％, 92％, 93％, 94％, 95％, 96％, 97％, 98％ 또는 99％ 이상이 변형된다. 몇몇 실시양태에서, sd-rxRNA 내 뉴클레오티드의 100％가 변형된다.
상술한 본 발명의 올리고뉴클레오티드의 화학적 변형 패턴은 널리 허용되고, 비대칭 RNAi 화합물의 효능을 실제로 개선하였다.
또한, RNAi에 대한 변형의 조합은 폴리뉴클레오티드에서 함께 이용시 RNAi의 수동 흡수에서 최적의 효능을 달성한다는 것이 본원에서 실험으로 입증되었다. 기재된 성분 (가이드 가닥 안정화, 포스포로티오에이트 신장, 센스 가닥 안정화 및 소수성 컨쥬게이트) 중 임의의 것의 제거, 또는 몇몇 예에서 그 크기의 증가는 차선의 효능, 및 몇몇 경우에는 효능의 완전한 결실을 유발한다. 이들 요소의 조합으로 HeLa 세포와 같은 세포로의 수동 전달 후에도 충분히 활성인 화합물이 개발된다.
하기 제공된 실시예의 데이터는 국소 및 전신 투여시 시험관내 다양한 세포 유형에서 및 생체내 둘 다에서 본 발명의 올리고뉴클레오티드의 높은 효능을 입증한다.
몇몇 예에서, sd-rxRNA는 신규 유형의 화학물질을 이용하여 화합물의 소수성을 개선시킴으로써 추가 개선될 수 있다. 예를 들어, 하나의 화학물질은 소수성 염기 변형의 이용에 관한 것이다. 변형으로 염기의 분배 계수가 증가하는 한, 임의의 위치의 임의의 염기를 변형시킬 수 있다. 변형 화학물질의 바람직한 위치는 피리미딘의 위치 4 및 5이다. 이들 위치의 주요 이점은 (a) 합성이 용이하고 (b) 염기-쌍형성 및 A형 나선 형성의 방해가 없다는 것이며, 이는 RISC 복합체 로딩 및 표적 인식에 필수적이다. 다수의 데옥시 우리딘이 전체 화합물 효능을 방해하지 않으면서 존재하는 버전의 sd-rxRNA 화합물을 이용하였다. 또한, 소수성 컨쥬게이트의 구조를 최적화하여 조직 분포 및 세포 흡수에 있어서 주요 개선을 얻을 수 있었다. 몇몇 바람직한 실시양태에서, 스테롤의 구조를 변형하여 쇄에 부착된 C17을 변경 (증가/감소)시켰다. 이러한 유형의 변형으로 세포 흡수가 유의하게 증가하고, 생체내 조직 흡수 특성이 개선된다.
본 발명의 측면은 sd-rxRNA 및 rxRNAori와 같은 이중 가닥 리보핵산 분자 (dsRNA)에 관한 것이다. 본 발명과 관련된 dsRNA는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함할 수 있고, 여기서 안티센스 가닥은 표 2, 5, 6, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 및 23 내의 서열로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드에 상보적이다. 예를 들어, 안티센스 가닥은 표 2, 5, 6, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 및 23 내의 서열로부터 선택되는 서열 중 적어도 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24개의 연속 뉴클레오티드에 상보적일 수 있거나, 또는 25개의 뉴클레오티드에 상보적일 수 있다.
본 발명과 관련된 dsRNA는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함할 수 있고, 여기서 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥은 표 1-27 내의 서열로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드를 포함한다. 예를 들어, 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥은 표 1-27 내의 서열로부터 선택되는 서열 중 적어도 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24개의 연속 뉴클레오티드를 포함할 수 있거나, 또는 25개의 뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
본 발명의 측면은 CTGF에 대한 dsRNA에 관한 것이다. 예를 들어, CTGF에 대한 dsRNA의 안티센스 가닥은 표 11, 12 및 15 내의 서열로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드에 상보적일 수 있다. CTGF에 대한 dsRNA의 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥은 표 10, 11, 12, 15, 20 및 24 내의 서열로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 센스 가닥은 서열 2463, 3429, 2443, 3445, 2459, 3493, 2465 및 3469로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드를 포함한다. 소정의 실시양태에서, 센스 가닥은 서열 2463, 3429, 2443, 3445, 2459, 3493, 2465 및 3469로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진다.
몇몇 실시양태에서, 안티센스 가닥은 2464, 3430, 4203, 3446, 2460, 3494, 2466 및 3470으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드를 포함한다. 소정의 실시양태에서, 안티센스 가닥은 2464, 3430, 4203, 3446, 2460, 3494, 2466 및 3470으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진다.
바람직한 실시양태에서, 센스 가닥은 서열 2463 (GCACCUUUCUAGA)을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 2464 (UCUAGAAAGGUGCAAACAU)를 포함한다. 서열 2463 및 서열 2464의 서열은 본원에 기재된 변형에 따라 다양한 방식으로 변형될 수 있다. 서열 2463에 대한 바람직한 변형 패턴은 서열 3429 (G.mC. A.mC.mC.mU.mU.mU.mC.mU. A*mG*mA.TEG-Chl)로 기술된다. 서열 2464에 대한 바람직한 변형 패턴은 서열 3430 (P.mU.fC.fU. A. G.mA. A.mA. G. G.fU. G.mC* A* A* A*mC* A* U)으로 기술된다. 서열 3429 및 서열 3430으로 이루어진 sd-rxRNA는 또한 RXi-109로도 언급된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 센스 가닥은 서열 2443 (UUGCACCUUUCUAA)을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 4203 (UUAGAAAGGUGCAAACAAGG)을 포함한다. 서열 2443 및 서열 4203의 서열은 본원에 기재된 변형에 따라 다양한 방식으로 변형될 수 있다. 서열 2443에 대한 바람직한 변형 패턴은 서열 3445 (mU.mU. G.mC. A.mC.mC.mU.mU.mU.mC.mU*mA*mA.TEG-Chl)로 기술된다. 서열 4203에 대한 바람직한 변형 패턴은 서열 3446 (P.mU.fU. A. G. A.mA. A. G. G.fU. G.fC.mA.mA*mA*fC*mA*mA*mG* G.)으로 기술된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 센스 가닥은 서열 2459 (GUGACCAAAAGUA)를 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 2460 (UACUUUUGGUCACACUCUC)을 포함한다. 서열 2459 및 서열 2460의 서열은 본원에 기재된 변형에 따라 다양한 방식으로 변형될 수 있다. 서열 2459에 대한 바람직한 변형 패턴은 서열 3493 (G.mU. G. A.mC.mC. A. A. A. A. G*mU*mA.TEG-Chl)으로 기술된다. 서열 2460에 대한 바람직한 변형 패턴은 서열 3494 (P.mU. A.fC.fU.fU.fU.fU. G. G.fU.mC. A.mC* A*mC*mU*mC*mU* C.)로 기술된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 센스 가닥은 서열 2465 (CCUUUCUAGUUGA)를 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 2466 (UCAACUAGAAAGGUGCAAA)을 포함한다. 서열 2465 및 서열 2466의 서열은 본원에 기재된 변형에 따라 다양한 방식으로 변형될 수 있다. 서열 2465에 대한 바람직한 변형 패턴은 서열 3469 (mC.mC.mU.mU.mU.mC.mU. A. G.mU.mU*mG*mA.TEG-Chl)로 기술된다. 서열 2466에 대한 바람직한 변형 패턴은 서열 3470 (P.mU.fC. A. A.fC.fU. A. G. A.mA. A. G. G*fU*mG*fC*mA*mA* A.)으로 기술된다.
CTGF에 대한 rxRNAori의 바람직한 실시양태는 서열 1835, 1847, 1848 및 1849로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, rxRNAori의 센스 가닥은 서열 1835, 1847, 1848 또는 1849를 포함하거나 이들로 이루어진다.
본 발명의 측면은 sd-rxRNA 및 rxRNAori와 같은 dsRNA를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 조성물은 상이한 유전자에 대한 둘 이상의 dsRNA를 포함한다.
본 발명은 그의 적용에서 하기 기재에 명시되거나 도면에 예시된 성분들의 구조 및 배열의 세부 사항으로 제한되지 않는다. 본 발명은 다른 실시양태일 수 있으며, 다양한 방식으로 실행되거나 수행될 수 있다. 또한, 본원에서 사용된 어법 및 전문용어는 기술을 위한 것으로, 제한사항으로 여겨져서는 안된다. 본원에서 "포함하여", "포함하는" 또는 "갖는", "함유하는", "포함한" 및 그의 변형의 사용은 이전에 열거된 항목 및 그의 등가물, 및 또한 추가의 항목을 포함하고자 한다.
따라서, 본 발명의 측면은 가이드 (안티센스) 가닥 및 패신저 (센스) 가닥을 포함하는 단리된 이중 가닥 핵산 분자에 관한 것이다. 본원에서 사용된 용어 "이중 가닥"은, 핵단량체의 적어도 일부가 상보적이고 수소 결합이 이중 가닥 영역을 형성한 하나 이상의 핵산 분자를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 가이드 가닥의 길이는 16 내지 29개의 뉴클레오티드 길이 범위이다. 소정의 실시양태에서, 가이드 가닥은 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 또는 29개의 뉴클레오티드 길이이다. 가이드 가닥은 표적 유전자에 대해 상보성을 갖는다. 가이드 가닥과 표적 유전자 사이의 상보성은 가이드 가닥의 임의의 부분 상에 존재할 수 있다. 본원에서 사용된 상보성은 완전한 성보성이거나, 또는 가이드 가닥이 RNAi를 매개하는 표적에 대해 충분히 상보성인 한 보다 덜 완전한 상보성일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상보성은 가이드 가닥과 표적 사이에서 25％, 20％, 15％, 10％, 5％, 4％, 3％, 2％ 또는 1％ 미만의 미스매치를 지칭한다. 완전한 상보성은 100％ 상보성을 지칭한다. 따라서, 본 발명은 유전자 돌연변이, 균주 다형성 또는 진화적 분기로 인해 예상될 수 있는 서열 변화를 견딜 수 있는 이점을 갖는다. 예를 들어, 또한, 표적 서열에 대해 삽입, 결실 및 단일 점 돌연변이를 갖는 siRNA 서열이 억제에 대해 효과적인 것으로 밝혀진 바 있다. 또한, siRNA의 모든 위치가 표적 인식에 동일하게 기여하는 것은 아니다. siRNA의 중심에서의 미스매치가 가장 결정적이며, 본질적으로 표적 RNA 절단을 완전히 없앤다. 중심의 상류 또는 안티센스 가닥을 참조한 절단 부위의 상류의 미스매치는 허용되지만, 표적 RNA 절단을 유의하게 감소시킨다. 중심 또는 안티센스 가닥을 참조한 절단 부위의 하류, 바람직하게는 안티센스 가닥의 3' 말단 주변에 위치한, 예를 들어 안티센스 가닥의 3' 말단으로부터 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 뉴클레오티드의 미스매치는 허용되며 표적 RNA 절단을 매우 조금 감소시킨다.
임의의 특정 이론에 얽매이길 원치 않지만, 몇몇 실시양태에서, 가이드 가닥은 16개 이상의 뉴클레오티드 길이이며, RISC 내 아고너트(Argonaute) 단백질을 앵커링한다. 몇몇 실시양태에서, 가이드 가닥이 RISC에 로딩시 이는 규정된 시드 영역을 갖고, 표적 mRNA 절단이 가이드 가닥의 위치 10-11의 맞은 편에서 일어난다. 몇몇 실시양태에서, 가이드 가닥의 5' 말단은 인산화되거나 인산화될 수 있다. 본원에 기재된 핵산 분자는 최소 기폭 RNA로도 언급될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 패신저 가닥의 길이는 8 내지 15개의 뉴클레오티드 길이 범위이다. 소정의 실시양태에서, 패신저 가닥은 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 뉴클레오티드 길이이다. 패신저 가닥은 가이드 가닥에 대해 상보성을 갖는다. 패신저 가닥과 가이드 가닥 사이의 상보성은 패신저 또는 가이드 가닥의 임의의 위치 상에 존재할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 분자의 이중 가닥 영역 내에서 가이드 가닥과 패신저 가닥 사이에 100％ 상보성이 존재한다.
본 발명의 측면은 최소의 이중 가닥 영역을 갖는 이중 가닥 핵산 분자에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 분자의 이중 가닥 영역은 8 내지 15개의 뉴클레오티드 길이 범위이다. 소정의 실시양태에서, 분자의 이중 가닥 영역은 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 뉴클레오티드 길이이다. 몇몇 실시양태에서, 이중 가닥 영역은 13 또는 14개의 뉴클레오티드 길이이다. 가이드 가닥 및 패신저 가닥 사이에 100％ 상보성이 존재할 수 있거나, 또는 가이드 가닥과 패신저 가닥 사이에 하나 이상의 미스매치가 존재할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 이중 가닥 분자의 한 말단에 대해 분자는 둔단이거나 또는 하나의 뉴클레오티드 오버행을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 분자의 단일 가닥 영역은 4 내지 12개의 뉴클레오티드 길이이다. 예를 들어, 단일 가닥 영역은 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 그러나, 소정의 실시양태에서, 단일 가닥 영역은 또한 4개 미만 또는 12개 초과의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 소정의 실시양태에서, 단일 가닥 영역은 6개의 뉴클레오티드 길이이다.
본 발명과 관련된 RNAi 구조물은 -13 kkal/mol 미만의 열역학적 안정성 (ΔG)을 가질 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 열역학적 안정성 (ΔG)은 -20 kkal/mol 미만이다. 몇몇 실시양태에서, (ΔG)가 -21 kkal/mol 미만인 경우 효능의 손실이 존재한다. 몇몇 실시양태에서, -13 kkal/mol을 초과하는 (ΔG) 값이 본 발명의 측면에 적합하다. 임의의 이론에 얽매이길 원치 않지만, 몇몇 실시양태에서 비교적 높은 (ΔG) 값을 갖는 분자는 비교적 높은 농도에서 활성이 될 수 있는 반면에, 비교적 낮은 (ΔG) 값을 갖는 분자는 비교적 낮은 농도에서 활성이 될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, (ΔG) 값은 -9 kkcal/mol 초과일 수 있다. 거의 동일한 설계지만 보다 낮은 열역학적 안정성을 갖는 분자가 불활성인 것으로 입증된 바 있으므로 (Rana et al. 2004), 본 발명과 관련된 RNAi 구조물 (최소의 이중 가닥 영역 함유)에 의해 매개된 유전자 침묵 효과는 예상치 못한 것이다.
임의의 이론에 얽매이길 원치 않지만, 본원에 기재된 결과는, dsRNA 또는 dsDNA의 8 내지 10개의 염기쌍의 신장이 RISC의 단백질 성분 또는 RISC의 보조 인자에 의해 구조적으로 인식될 것임을 제시한다. 또한, 단백질 성분에 의해 감지될 수 있고/거나 이러한 성분과 상호작용하기에 충분히 안정할 수 있어 아고너트 단백질에 로딩될 수 있는 기폭 화합물에 대해 자유 에너지 요구량이 존재한다. 최적의 열역학이 존재하고, 바람직하게는 8개 이상의 뉴클레오티드로 된 이중 가닥 부분이 존재하는 경우, 이중 나선은 인식되어 RNAi 기구로 로딩될 것이다.
몇몇 실시양태에서, 열역학적 안정성은 LNA 염기의 사용을 통해 증가한다. 몇몇 실시양태에서, 추가의 화학적 변형이 도입된다. 여러 비-제한적인 화학적 변형의 예에는 5' 포스페이트, 2'-O-메틸, 2'-O-에틸, 2'-플루오로, 리보티미딘, C-5 프로피닐-dC (pdC) 및 C-5 프로피닐-dU (pdU); C-5 프로피닐-C (pC) 및 C-5 프로피닐-U (pU); 5-메틸 C, 5-메틸 U, 5-메틸 dC, 5-메틸 dU 메톡시, (2,6-디아미노퓨린), 5'-디메톡시트리틸-N4-에틸-2'-데옥시시티딘 및 MGB (마이너 그루브 바인더(minor groove binder))가 포함된다. 하나 초과의 화학적 변형을 동일 분자 내에서 조합할 수 있다는 것을 알아야 한다.
본 발명과 관련된 분자를 증가된 효력 및/또는 감소된 독성에 대해 최적화한다. 예를 들어, 가이드 및/또는 패신저 가닥의 뉴클레오티드 길이, 및/또는 가이드 및/또는 패신저 가닥 내 포스포로티오에이트 변형의 수는 몇몇 측면에서 RNA 분자의 효력에 영향을 미칠 수 있지만, 2'-플루오로 (2'F) 변형을 2'-O-메틸 (2'OMe) 변형으로 대체하는 것은 몇몇 측면에서 분자의 독성에 영향을 미칠 수 있다. 구체적으로, 분자의 2'F 함량의 감소는 분자의 독성을 감소시키는 것으로 예상된다. 실시예 부분은, 2'F 변형이 제거됨에 따라 예상된 독성 감소로 인해 이전에 기술된 RNAi 화합물에 비해 이점을 제공하는 분자를 제공한다. 또한, RNA 분자 내 포스포로티오에이트 변형의 수는 분자의 세포로의 흡수, 예를 들어 분자의 세포로의 수동 흡수의 효율에 영향을 미칠 수 있다. 본원에 기재된 분자의 바람직한 실시양태는 2'F 변형을 갖지 않으면서, 세포 흡수 및 조직 침투에서의 동일한 효능으로 특징지어진다. 이러한 분자는 선행 기술, 예컨대 2'F의 광범위한 사용으로 심하게 변형된 문헌 [Accell and Wolfrum]에 기재된 분자에 비해 유의한 개선을 나타낸다.
몇몇 실시양태에서, 가이드 가닥은 대략 18 내지 19개의 뉴클레오티드 길이이며, 대략 2 내지 14개의 포스페이트 변형을 갖는다. 예를 들어, 가이드 가닥은 포스페이트-변형된 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14개 또는 14개 초과의 뉴클레오티드를 함유할 수 있다. 가이드 가닥은 RISC 진입을 방해하지 않으면서 증가된 안정성을 부여하는 하나 이상의 변형을 함유할 수 있다. 포스페이트 변형된 뉴클레오티드, 예컨대 포스포로티오에이트 변형된 뉴클레오티드는 3' 말단, 5' 말단에 있거나 또는 가이드 가닥 전반에 걸쳐 분포할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 가이드 가닥의 3' 말단의 10개의 뉴클레오티드는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 포스포로티오에이트 변형된 뉴클레오티드를 함유한다. 또한, 가이드 가닥은 2'F 및/또는 2'OMe 변형을 함유할 수 있고, 이는 분자 전반에 걸쳐 위치할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 가이드 가닥의 위치 1의 뉴클레오티드 (가이드 가닥의 가장 마지막 5' 위치의 뉴클레오티드)가 2'OMe 변형되고/거나 인산화된다. 가이드 가닥 내 C 및 U 뉴클레오티드가 2'F 변형될 수 있다. 예를 들어, 19 nt 가이드 가닥의 위치 2-10 (또는 상이한 길이의 가이드 가닥에서의 상응하는 위치)의 C 및 U 뉴클레오티드가 2'F 변형될 수 있다. 또한, 가이드 가닥 내 C 및 U 뉴클레오티드는 2'OMe 변형될 수 있다. 예를 들어, 19 nt 가이드 가닥의 위치 11-18 (또는 상이한 길이의 가이드 가닥에서의 상응하는 위치)의 C 및 U 뉴클레오티드가 2'OMe 변형될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 가이드 가닥의 가장 마지막 3' 말단의 뉴클레오티드는 변형되지 않는다. 소정의 실시양태에서, 가이드 가닥 내 C 및 U의 대부분은 2'F 변형되고, 가이드 가닥의 5' 말단은 인산화된다. 다른 실시양태에서, 위치 1, 및 위치 11-18의 C 또는 U는 2'OMe 변형되고, 가이드 가닥의 5' 말단은 인산화된다. 다른 실시양태에서, 위치 1, 및 위치 11-18의 C 또는 U는 2'OMe 변형되고, 가이드 가닥의 5' 말단은 인산화되며, 위치 2-10의 C 또는 U는 2'F 변형된다.
몇몇 측면에서, 최적의 패신저 가닥은 대략 11 내지 14개의 뉴클레오티드 길이이다. 패신저 가닥은 증가된 안정성을 부여하는 변형을 함유할 수 있다. 패신저 가닥 내 하나 이상의 뉴클레오티드가 2'OMe 변형될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 패신저 가닥 내 C 및/또는 U 뉴클레오티드 중 하나 이상이 2'OMe 변형되거나, 또는 패신저 가닥 내 모든 C 및 U 뉴클레오티드가 2'OMe 변형된다. 소정의 실시양태에서, 패신저 가닥 내 모든 뉴클레오티드가 2'OMe 변형된다. 패신저 가닥 내 뉴클레오티드 중 하나 이상은 또한 포스페이트-변형, 예컨대 포스포로티오에이트 변형될 수 있다. 또한, 패신저 가닥은 2' 리보, 2'F 및 2 데옥시 변형, 또는 이들의 임의의 조합을 함유할 수 있다. 실시예에서 입증된 바와 같이, 가이드 및 패신저 가닥 둘 다에 대한 화학적 변형 패턴은 널리 허용되며, 이러한 화학적 변형의 조합은 RNA 분자의 효능 및 자가-전달을 증가시키는 것으로 본원에서 나타난다.
본 발명의 측면은, RNAi를 위해 이전에 사용된 분자와 비교시 이중 가닥 영역에 비해 연장된 단일-가닥 영역을 갖는 RNAi 구조물에 관한 것이다. 분자의 단일 가닥 영역을 변형시켜 세포 흡수 또는 유전자 침묵을 촉진시킬 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 단일 가닥 영역의 포스포로티오에이트 변형이 세포 흡수 및/또는 유전자 침묵에 영향을 미친다. 포스포로티오에이트 변형된 가이드 가닥의 영역은 분자의 단일 가닥 및 이중 가닥 영역 둘 모두 내의 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 단일 가닥 영역은 2 내지 12개의 포스포로티오에이트 변형을 포함한다. 예를 들어, 단일 가닥 영역은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 포스포로티오에이트 변형을 포함할 수 있다. 몇몇 예에서, 단일 가닥 영역은 6 내지 8개의 포스포로티오에이트 변형을 함유한다.
또한, 본 발명과 관련된 분자는 세포 흡수에 대해 최적화된다. 본원에 기재된 RNA 분자에서, 가이드 및/또는 패신저 가닥은 컨쥬게이트에 부착될 수 있다. 소정의 실시양태에서, 컨쥬게이트는 소수성이다. 소수성 컨쥬게이트는 분배 계수가 10 초과인 소형 분자일 수 있다. 컨쥬게이트는 스테롤-유형의 분자, 예컨대 콜레스테롤, 또는 C17에 부착된 증가된 길이의 다중탄소 쇄를 갖는 분자일 수 있고, 컨쥬게이트의 존재는 지질 형질감염 시약을 사용하거나 사용하지 않으면서 세포 내로 투입되는 RNA 분자의 능력에 영향을 미칠 수 있다. 컨쥬게이트는 소수성 링커를 통해 패신저 또는 가이드 가닥에 부착될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 소수성 링커는 5 내지 12개의 탄소 길이이고/거나 히드록시피롤리딘-기재이다. 몇몇 실시양태에서, 소수성 컨쥬게이트는 패신저 가닥에 부착되고, 패신저 및/또는 가이드 가닥의 CU 잔기를 변형시킨다. 몇몇 실시양태에서, 패신저 가닥 및/또는 가이드 가닥 상의 CU 잔기의 50％, 55％, 60％, 65％, 70％, 75％, 80％, 85％, 90％ 또는 95％ 이상이 변형된다. 몇몇 측면에서, 본 발명과 관련된 분자는 자가-전달 (sd)이다. 본원에서 사용된 "자가-전달"은 형질감염 시약과 같은 추가의 전달 비히클에 대한 요구 없이 세포 내로 전달되는 분자의 능력을 지칭한다.
본 발명의 측면은 RNAi에서의 사용을 위해 분자를 선택하는 것에 관한 것이다. 8 내지 15개의 뉴클레오티드의 이중 가닥 영역을 갖는 분자가 RNAi에서의 사용을 위해 선택될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 분자는 그의 열역학적 안정성 (ΔG)에 기초하여 선택된다. 몇몇 실시양태에서, -13 kkal/mol 미만의 (ΔG)를 갖는 분자가 선택될 것이다. 예를 들어, (ΔG) 값은 -13, -14, -15, -16, -17, -18, -19, -21, -22 또는 -22 kkal/mol 미만일 수 있다. 다른 실시양태에서, (ΔG) 값은 -13 kkal/mol 초과일 수 있다. 예를 들어, (ΔG) 값은 -12, -11, -10, -9, -8, -7 또는 -7 kkal/mol 초과일 수 있다. ΔG는 당업계에 공지된 임의의 방법을 이용하여 계산될 수 있음을 알아야 한다. 몇몇 실시양태에서, ΔG는 엠폴드(Mfold) 인터넷 사이트 (http://mfold.bioinfo.rpi.edu/cgi-bin/rna-form1.cgi)를 통해 이용가능한 엠폴드를 이용하여 계산된다. ΔG를 계산하는 방법은 하기 문헌에 기재되어 있으며, 이로부터 참조로 포함된다: 문헌 [Zuker, M. (2003) Nucleic Acids Res., 31(13):3406-15]; [Mathews, D. H., Sabina, J., Zuker, M. and Turner, D. H. (1999) J. Mol. Biol. 288:911-940]; [Mathews, D. H., Disney, M. D., Childs, J. L., Schroeder, S. J., Zuker, M., and Turner, D. H. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. 101:7287-7292]; [Duan, S., Mathews, D. H., and Turner, D. H. (2006) Biochemistry 45:9819-9832]; [Wuchty, S., Fontana, W., Hofacker, I. L., and Schuster, P. (1999) Biopolymers 49:145-165].
소정의 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 5'- 및/또는 3'-말단 오버행을 함유한다. 폴리뉴클레오티드의 한 말단 상의 뉴클레오티드 오버행의 수 및/또는 서열은 폴리뉴클레오티드의 다른 말단과 동일하거나 상이할 수 있다. 소정의 실시양태에서, 오버행 뉴클레오티드 중 하나 이상은 화학적 변형(들), 예컨대 포스포로티오에이트 또는 2'-OMe 변형을 함유할 수 있다.
소정의 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 변형되지 않는다. 다른 실시양태에서, 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형된다. 추가의 실시양태에서, 변형은 가이드 서열의 5'-말단으로부터의 제2 뉴클레오티드에서의 2'-H 또는 2'-변형 리보스 당을 포함한다. "제2 뉴클레오티드"는 폴리뉴클레오티드의 5'-말단으로부터 두 번째 뉴클레오티드로 정의된다.
본원에서 사용된 "2'-변형 리보스 당"은 2'-OH 기를 갖지 않는 리보스 당을 포함한다. "2'-변형 리보스 당"은 2'-데옥시리보스 (변형되지 않은 일반적인 DNA 뉴클레오티드에서 발견됨)를 포함하지 않는다. 예를 들어, 2'-변형 리보스 당은 2'-O-알킬 뉴클레오티드, 2'-데옥시-2'-플루오로 뉴클레오티드, 2'-데옥시 뉴클레오티드 또는 이들의 조합일 수 있다.
소정의 실시양태에서, 2'-변형 뉴클레오티드는 피리미딘 뉴클레오티드 (예를 들어, C/U)이다. 2'-O-알킬 뉴클레오티드의 예에는 2'-O-메틸 뉴클레오티드 또는 2'-O-알릴 뉴클레오티드가 포함된다.
소정의 실시양태에서, 상술한 5'-말단 변형을 갖는 본 발명의 sd-rxRNA 폴리뉴클레오티드는 명시된 5'-말단 변형을 갖지 않는 동일한 구조물에 비해 유의하게 (예를 들어, 적어도 약 25％, 30％, 35％, 40％, 45％, 50％, 55％, 60％, 65％, 70％, 75％, 80％, 85％, 90％ 또는 그 초과) 덜한 "오프-타겟(off-target)" 유전자 침묵을 나타내어, RNAi 시약 또는 치료제의 전체 특이성을 크게 개선한다.
본원에서 사용된 "오프-타켓" 유전자 침묵은, 예를 들어 안티센스 (가이드) 서열과 계획되지 않은 표적 mRNA 서열 사이의 가(假) 서열 상동성으로 인한 계획되지 않은 유전자 침묵을 지칭한다.
본 발명의 이러한 측면에 따라, 소정의 가이드 가닥 변형은 RNAi 활성의 유의한 감소 없이 (또는 RNAi 활성을 전혀 감소시키지 않으면서) 뉴클레아제 안정성을 추가로 증가시키고/거나 인터페론 유도를 감소시킨다.
RNAi 구조물이 헤어핀을 포함하는 몇몇 실시양태에서, 5'-스템 서열은 폴리뉴클레오티드의 5'-말단 상의 제2 뉴클레오티드에서 2'-변형 리보스 당, 예컨대 2'-O-메틸 변형 뉴클레오티드를 포함할 수 있고, 몇몇 실시양태에서 기타 변형된 뉴클레오티드를 갖지 않는다. 이러한 변형을 갖는 헤어핀 구조는 상기 위치에서 2'-O-메틸 변형을 갖지 않는 유사한 구조물에 비해 향상된 표적 특이성 또는 감소된 오프-타켓 침묵을 가질 수 있다.
특정 5'-스템 서열 및 3'-스템 서열 변형의 소정의 조합은, 표적 유전자 발현을 억제하는 향상된 능력, 향상된 혈청 안정성 및/또는 증가된 표적 특이성 등에 의해 일부 증명된 바와 같이 예상치 못한 추가 이점을 제공할 수 있다.
소정의 실시양태에서, 가이드 가닥은 가이드 가닥의 5'-말단 상의 제2 뉴클레오티드에서 2'-O-메틸 변형 뉴클레오티드를 포함하고, 기타 변형된 뉴클레오티드를 갖지 않는다.
다른 측면에서, 본 발명의 sd-rxRNA 구조는 마이크로RNA 메카니즘에 의한 서열-의존적 유전자 침묵을 매개한다. 본원에서 사용된 용어 "마이크로RNA" ("miRNA") (또한 당업계에서 "소형 일시적 RNA" ("stRNA")로도 언급됨)는, (예를 들어, 바이러스, 포유동물 또는 식물 게놈에 의해) 유전적으로 코딩되고 RNA 침묵을 지시하거나 매개할 수 있는 소형 (10 내지 50개의 뉴클레오티드) RNA를 지칭한다. "miRNA 장애"는 miRNA의 이상 발현 또는 활성으로 특징지어진 질환 또는 장애를 지칭한다.
마이크로RNA는 마우스, 벌레 및 포유동물에서의 주요 경로, 예컨대 발생 및 암에서 표적 유전자를 하향-조절하는 데 관여한다. 마이크로RNA 메카니즘을 통한 유전자 침묵은 miRNA 및 그의 표적 전령 RNA (mRNA)의 특이적이지만 불완전한 염기-쌍형성에 의해 달성된다. 표적 mRNA 발현의 마이크로RNA-매개된 하향-조절에서 다양한 메카니즘이 이용될 수 있다.
miRNA는 식물 및 동물의 발생 중에 전사 또는 번역 후 수준에서 유전자 발현을 조절할 수 있는 대략 22개의 뉴클레오티드의 비코딩 RNA이다. miRNA의 하나의 일반적인 특성은 이들이 모두 pre-miRNA로 명명되는 대략 70개의 뉴클레오티드 전구체 RNA 스템-루프로부터 대개는 다이서(Dicer; RNase III-유형 효소) 또는 그의 상동체에 의해 절단된다는 점이다. 자연-발생 miRNA는 생체내 내인성 유전자에 의해 발현되고, 다이서 또는 다른 RNAse에 의해 헤어핀 또는 스템-루프 전구체 (pre-miRNA 또는 pri-miRNA)로부터 가공된다. miRNA는 생체내에서 일시적으로 이중 가닥 이중 나선으로 존재할 수 있지만, 단 하나의 가닥이 RISC 복합체에 의해 포획되어 유전자 침묵을 지시한다.
몇몇 실시양태에서, 세포 흡수에 효과적이고 miRNA 활성을 억제하는 한 버전의 sd-rxRNA 화합물이 기재되어 있다. 본질적으로, 상기 화합물은 RISC 진입 버전과 유사하지만, 대형 가닥 화학적 변형 패턴이 절단을 막고 RISC 작용의 효과적인 억제제로서 작용하는 방식으로 최적화된다. 예를 들어, 상기 화합물은 이전에 기술된 PS 함량을 이용하여 완전히 또는 거의 O메틸 변형될 수 있다. 이러한 유형의 화합물의 경우, 5' 인산화가 필수적이지 않다. 세포 흡수 및 효율적인 RISC 로딩을 촉진한다는 점에서 이중 가닥 영역의 존재가 바람직하다.
서열-특이적 조절인자로서 소형 RNA를 사용하는 또 다른 경로는 RNA 간섭 (RNAi) 경로이며, 이는 세포 내 이중 가닥 RNA (dsRNA)의 존재에 대한 진화적으로 보존된 반응이다. dsRNA는 다이서에 의해 약 20개의 염기쌍 (bp) 이중 나선의 소형-간섭 RNA (siRNA)로 절단된다. 이러한 소형 RNA를 조립하여 RNA-유도 침묵 복합체 (RISC)라 불리는 다중 단백질 이펙터 복합체를 생성한다. 이어서, siRNA는 완전한 상보성을 갖는 표적 mRNA의 절단을 안내한다.
생물발생, 단백질 복합체 및 기능의 일부 측면은 siRNA 경로와 miRNA 경로 사이에 공유된다. 본 발명의 단일 가닥 폴리뉴클레오티드는 siRNA 메카니즘에서의 dsRNA 또는 miRNA 메카니즘에서의 마이크로RNA를 모방할 수 있다.
소정의 실시양태에서, 변형된 RNAi 구조물은 동일한 서열을 갖는 변형되지 않은 RNAi 구조물에 비해 혈청 및/또는 대뇌척수액에서 개선된 안정성을 가질 수 있다.
소정의 실시양태에서, RNAi 구조물의 구조는 인간, 마우스 및 기타 설치류, 및 기타 비-인간 포유동물로부터의 1차 세포를 비롯한 포유동물 1차 세포와 같은 1차 세포에서 인터페론 반응을 유도하지 않는다. 소정의 실시양태에서, RNAi 구조물은 또한 무척추 유기체에서 표적 유전자의 발현을 억제하는 데 사용될 수 있다.
생체내에서 본 구조물의 안정성을 추가로 증가시키기 위해서, 헤어핀 구조의 3'-말단을 보호기(들)로 차단할 수 있다. 예를 들어, 역 뉴클레오티드, 역 비염기성(abasic) 잔기 또는 아미노-말단 변형된 뉴클레오티드와 같은 보호기를 사용할 수 있다. 역 뉴클레오티드는 역 데옥시뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 역 비염기성 잔기는 역 데옥시비염기성 잔기, 예컨대 3',3'-연결된 또는 5',5'-연결된 데옥시비염기성 잔기를 포함할 수 있다.
본 발명의 RNAi 구조물은 표적 유전자(들)을 코딩하는 임의의 표적 단백질의 합성을 억제할 수 있다. 본 발명은 시험관내 또는 생체내 세포에서 표적 유전자의 발현을 억제하는 방법을 포함한다. 예컨대, 본 발명의 RNAi 구조물은 표적 유전자의 과발현으로 특징지어진 질환을 갖는 환자를 치료하는 데 유용하다.
표적 유전자는 세포에 대해 내인성 또는 외인성 (예를 들어, 바이러스에 의해 또는 재조합 DNA 기술을 이용하여 세포로 투입됨)일 수 있다. 이러한 방법은 표적 유전자의 발현을 억제하기에 충분한 양의 RNA를 세포로 투입하는 것을 포함할 수 있다. 예로서, 이러한 RNA 분자는, 조성물이 표적 유전자의 발현을 억제하도록 표적 유전자의 뉴클레오티드 서열에 상보적인 가이드 가닥을 가질 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 헤어핀 구조물을 발현하는 벡터, 및 이러한 벡터 또는 본 발명의 헤어핀 구조물을 포함하는 세포에 관한 것이다. 상기 세포는 생체내 또는 배양물 내 포유동물 세포, 예컨대 인간 세포일 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명의 RNAi 구조물, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 포유동물 세포를 본 발명의 RNAi 구조물 중 임의의 것과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물 세포에서 표적 유전자의 발현을 억제하는 방법을 제공한다.
본 방법은 시험관내, 생체외 또는 생체내, 예를 들어 배양물 내 포유동물 세포, 예컨대 배양물 내 인간 세포에서 수행될 수 있다.
표적 세포 (예를 들어, 포유동물 세포)는 전달 시약, 예컨대 지질 (예를 들어, 양이온성 지질) 또는 리포솜의 존재 하에 접촉될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 포유동물 세포를 본 발명의 RNAi 구조물을 발현하는 벡터와 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물 세포에서 표적 유전자의 발현을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 측면에서, 약 16개 내지 약 30개의 뉴클레오티드 크기 범위의 제1 폴리뉴클레오티드; 약 26개 내지 약 46개의 뉴클레오티드 크기 범위의 제2 폴리뉴클레오티드를 포함하는 보다 긴 이중 나선 폴리뉴클레오티드가 제공되며, 여기서 제1 폴리뉴클레오티드 (안티센스 가닥)는 제2 폴리뉴클레오티드 (센스 가닥) 및 표적 유전자 둘 다에 상보적이며, 폴리뉴클레오티드는 둘 다 이중 나선을 형성하고, 제1 폴리뉴클레오티드는 6개의 염기 길이보다 긴 단일 가닥 영역을 함유하며 다른 화학적 변형 패턴으로 변형되고/거나 세포 전달을 용이하게 하는 컨쥬게이트 잔기를 포함한다. 상기 실시양태에서, 패신저 가닥의 뉴클레오티드의 약 40％ 내지 약 90％, 가이드 가닥의 뉴클레오티드의 약 40％ 내지 약 90％, 및 제1 폴리뉴클레오티드의 단일 가닥 영역의 뉴클레오티드의 약 40％ 내지 약 90％는 화학적으로 변형된 뉴클레오티드이다.
한 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드 이중 나선에서 화학적으로 변형된 뉴클레오티드는 당업계에 공지된 임의의 화학적으로 변형된 뉴클레오티드, 예컨대 상기에서 자세히 논의된 바와 같은 것일 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학적으로 변형된 뉴클레오티드는 2' F 변형된 뉴클레오티드, 2'-O-메틸 변형된 및 2'데옥시 뉴클레오티드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 특정 실시양태에서, 화학적으로 변형된 뉴클레오티드는 뉴클레오티드 염기의 "소수성 변형"으로 인한 것이다. 또 다른 특정 실시양태에서, 화학적으로 변형된 뉴클레오티드는 포스포로티오에이트이다. 추가의 특정 실시양태에서, 화학적으로 변형된 뉴클레오티드는 포스포로티오에이트, 2'-O-메틸, 2'데옥시, 소수성 변형 및 포스포로티오에이트의 조합이다. 이러한 군의 변형은 리보스 고리, 백본 및 뉴클레오티드의 변형을 나타내는 것이므로, 일부 변형된 뉴클레오티드가 상기 3가지 변형 유형 모두의 조합을 수행하는 것이 가능하다.
또 다른 실시양태에서, 화학적 변형은 이중 나선의 다양한 영역의 도처에서 동일하지 않다. 특정 실시양태에서, 제1 폴리뉴클레오티드 (패신저 가닥)는 다양한 위치에서 다수의 다양한 화학적 변형을 갖는다. 이러한 폴리뉴클레오티드의 경우, 뉴클레오티드의 최대 90％가 화학적으로 변형되고/거나 도입된 미스매치를 가질 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 제1 또는 제2 폴리뉴클레오티드의 화학적 변형에는, 이들로 한정되지는 않지만, 우리딘 및 사이토신의 5' 위치 변형 (4-피리딜, 2-피리딜, 인돌릴, 페닐 (C6H5OH); 트립토파닐 ((C8H6N)CH2CH(NH2)CO), 이소부틸, 부틸, 아미노벤질; 페닐; 나프틸 등)이 포함되고, 여기서 화학적 변형은 뉴클레오티드의 염기 쌍형성 능력을 변경시킬 수 있다. 가이드 가닥의 경우, 본 발명의 이러한 측면의 중요한 특성은 안티센스의 5' 말단에 대한 화학적 변형의 위치 및 순서이다. 예를 들어, 가이드 가닥의 5' 말단의 화학적 인산화는 통상 효능에 유익하다. 센스 가닥의 시드 영역 (5' 말단에 대해 위치 2-7)에서의 O-메틸 변형은 일반적으로 널리 허용되지 않는 반면에, 2'F 및 데옥시는 널리 허용된다. 가이드 가닥의 중앙 부분 및 가이드 가닥의 3' 말단은 적용되는 화학적 변형의 유형에 있어 보다 허용성이다. 데옥시 변형은 가이드 가닥의 3' 말단에서 허용되지 않는다.
본 발명의 상기 측면의 독특한 특성은 염기에 대한 소수성 변형의 이용을 포함한다. 한 실시양태에서, 소수성 변형은 바람직하게는 가이드 가닥의 5' 말단 주위에 위치하며, 다른 실시양태에서 이는 가이드 가닥의 중앙에 위치하고, 다른 실시양태에서 이는 가이드 가닥의 3' 말단에 위치하며, 또 다른 실시양태에서 이는 폴리뉴클레오티드의 전장에 걸쳐 분포한다. 동일한 유형의 패턴이 이중 나선의 패신저 가닥에 적용될 수 있다.
분자의 다른 부분은 단일 가닥 영역이다. 단일 가닥 영역은 6 내지 40개의 뉴클레오티드 범위인 것으로 예상된다.
한 실시양태에서, 제1 폴리뉴클레오티드의 단일 가닥 영역은 40％ 내지 90％ 소수성 염기 변형, 40％ 내지 90％ 포스포로티오에이트, 40％ 내지 90％ 리보스 잔기의 변형 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 변형을 함유한다.
RISC 복합체에 로딩하는 가이드 가닥 (제1 폴리뉴클레오티드)의 효율은 심하게 변형된 폴리뉴클레오티드로 인해 변경될 수 있고, 따라서 한 실시양태에서, 이중 나선 폴리뉴클레오티드는 효율적인 가이드 가닥 로딩을 촉진하기 위해서 가이드 가닥 (제1 폴리뉴클레오티드) 상의 뉴클레오티드 9, 11, 12, 13 또는 14 및 센스 가닥 (제2 폴리뉴클레오티드) 상의 이에 상응하는 뉴클레오티드 사이에 미스매치를 포함한다.
본 발명의 보다 상세한 측면은 하기 부분에 기재되어 있다.
이중 나선 특성
본 발명의 이중 가닥 올리고뉴클레오티드는 2개의 개별적인 상보적 핵산 가닥에 의해 형성될 수 있다. 이중 나선 형성은 표적 유전자를 함유하는 세포의 내부 또는 외부에서 일어날 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "이중 나선"은 상보적 서열에 수소 결합된 이중 가닥 핵산 분자의 영역을 포함한다. 본 발명의 이중 가닥 올리고뉴클레오티드는 표적 유전자에 대해 센스인 뉴클레오티드 서열 및 표적 유전자에 대해 안티센스인 상보적 서열을 포함할 수 있다. 센스 및 안티센스 뉴클레오티드 서열은 표적 유전자 서열에 상응하고, 예를 들어 표적 유전자 억제를 달성하기 위해서 표적 유전자 서열과 동일하거나 충분히 동일하다 (예를 들어, 대략 적어도 약 98％ 동일, 96％ 동일, 94％, 90％ 동일, 85％ 동일 또는 80％ 동일함).
소정의 실시양태에서, 본 발명의 이중 가닥 올리고뉴클레오티드는 그의 전장에 걸쳐 이중 가닥이고, 즉, 분자의 어느 한 말단에 오버행 단일 가닥 서열을 갖지 않는, 즉, 둔단이다. 다른 실시양태에서, 각각의 핵산 분자는 상이한 길이일 수 있다. 다시 말하면, 본 발명의 이중 가닥 올리고뉴클레오티드는 그의 전장에 걸쳐 이중 가닥이 아니다. 예를 들어, 2개의 개별 핵산 분자를 사용하는 경우, 분자 중 하나, 예를 들어 안티센스 서열을 포함하는 제1 분자는 이에 혼성화한 제2 분자보다 길 수 있다 (분자의 일부가 단일-가닥으로 남음). 또한, 1개의 핵산 분자를 사용하는 경우, 분자의 일부가 어느 한 말단에서 단일-가닥으로 남을 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 이중 가닥 올리고뉴클레오티드는 미스매치 및/또는 루프 또는 벌지(bulge)를 함유하지만, 올리고뉴클레오티드 길이의 약 70％ 이상에 걸쳐 이중 가닥이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 이중 가닥 올리고뉴클레오티드는 올리고뉴클레오티드 길이의 약 80％ 이상에 걸쳐 이중 가닥이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 이중 가닥 올리고뉴클레오티드는 올리고뉴클레오티드 길이의 약 90％-95％ 이상에 걸쳐 이중 가닥이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 이중 가닥 올리고뉴클레오티드는 올리고뉴클레오티드 길이의 약 96％-98％ 이상에 걸쳐 이중 가닥이다. 소정의 실시양태에서, 본 발명의 이중 가닥 올리고뉴클레오티드는 적어도 또는 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 미스매치를 함유한다.
변형
본 발명의 뉴클레오티드는 당 잔기, 포스포디에스테르 결합 및/또는 염기를 포함하여 다양한 위치에서 변형될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 뉴클레오시드의 염기 잔기를 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 피리미딘 염기를 피리미딘 고리의 2, 3, 4, 5 및/또는 6 위치에서 변형시킬 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 사이토신의 엑소시클릭 아민을 변형시킬 수 있다. 또한, 퓨린 염기를 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 퓨린 염기를 1, 2, 3, 6, 7 또는 8 위치에서 변형시킬 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 아데닌의 엑소시클릭 아민을 변형시킬 수 있다. 몇몇 경우에, 염기 잔기의 고리에서 질소 원자를 또 다른 원자, 예컨대 탄소로 치환할 수 있다. 염기 잔기에 대한 변형은 임의의 적합한 변형일 수 있다. 변형의 예는 당업계에 공지되어 있다. 몇몇 실시양태에서, 염기 변형에는 알킬화된 퓨린 또는 피리미딘, 아실화된 퓨린 또는 피리미딘, 또는 기타 헤테로사이클이 포함된다.
몇몇 실시양태에서, 피리미딘을 5 위치에서 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 피리미딘의 5 위치를 알킬기, 알키닐기, 알케닐기, 아실기 또는 이들의 치환 유도체로 변형시킬 수 있다. 다른 예에서, 피리미딘의 5 위치를 히드록실기 또는 알콕실기, 또는 이들의 치환 유도체로 변형시킬 수 있다. 또한, 피리미딘의 N4 위치를 알킬화할 수 있다. 추가 예에서, 피리미딘 5-6 결합을 포화시킬 수 있고/거나, 피리미딘 고리 내 질소 원자를 탄소 원자로 치환할 수 있고/거나, O2 및 O4 원자를 황 원자로 치환할 수 있다. 다른 변형도 또한 가능하다는 것을 이해해야 한다.
다른 예에서, 퓨린의 N7 위치 및/또는 N2 및/또는 N3 위치를 알킬기 또는 그의 치환 유도체로 변형시킬 수 있다. 추가 예에서, 제3 고리를 퓨린 비시클릭 고리 시스템에 융합시킬 수 있고/거나 퓨린 고리 시스템 내 질소 원자를 탄소 원자로 치환할 수 있다. 다른 변형도 또한 가능하다는 것을 이해해야 한다.
5 위치에서 변형된 피리미딘의 비-제한적인 예는 미국 특허 5591843, 미국 특허 7,205,297, 미국 특허 6,432,963 및 미국 특허 6,020,483에 개시되어 있고; N4 위치에서 변형된 피리미딘의 비-제한적인 예는 미국 특허 5,580,731에 개시되어 있으며; 8 위치에서 변형된 퓨린의 비-제한적인 예는 미국 특허 6,355,787 및 미국 특허 5,580,972에 개시되어 있고; N6 위치에서 변형된 퓨린의 비-제한적인 예는 미국 특허 4,853,386, 미국 특허 5,789,416 및 미국 특허 7,041,824에 개시되어 있으며; 2 위치에서 변형된 퓨린의 비-제한적인 예는 미국 특허 4,201,860 및 미국 특허 5,587,469에 개시되어 있고, 이들은 모두 본원에 참조로 포함된다.
변형된 염기의 비-제한적인 예에는 N4,N4-에타노사이토신, 7-데아자크산토신, 7-데아자구아노신, 8-옥소-N6-메틸아데닌, 4-아세틸사이토신, 5-(카르복시히드록실메틸) 우라실, 5-플루오로우라실, 5-브로모우라실, 5-카르복시메틸아미노메틸-2-티오우라실, 5-카르복시메틸아미노메틸메틸 우라실, 디히드로우라실, 이노신, N6-이소펜테닐-아데닌, 1-메틸아데닌, 1-메틸슈도우라실, 1-메틸구아닌, 1-메틸이노신, 2,2-디메틸구아닌, 2-메틸아데닌, 2-메틸구아닌, 3-메틸사이토신, 5-메틸사이토신, N6-메틸아데닌, 7-메틸구아닌, 5-메틸아미노메틸 우라실, 5-메톡시 아미노메틸-2-티오우라실, 5-메톡시우라실, 2-메틸티오-N6-이소펜테닐아데닌, 슈도우라실, 5-메틸-2-티오우라실, 2-티오우라실, 4-티오우라실, 5-메틸우라실, 2-티오사이토신 및 2,6-디아미노퓨린이 포함된다. 몇몇 실시양태에서, 염기 잔기는 퓨린 또는 피리미딘 이외의 헤테로시클릭 염기일 수 있다. 헤테로시클릭 염기는 임의로 변형 및/또는 치환될 수 있다.
당 잔기에는 천연의 변형되지 않은 당, 예를 들어 모노사카라이드 (예컨대, 5탄당, 예를 들어 리보스, 데옥시리보스), 변형된 당 및 당 유사체가 포함된다. 일반적으로, 핵단량체, 특히 당 잔기의 가능한 변형에는, 예를 들어 히드록실기 중 하나 이상의 할로겐, 헤테로원자, 지방족 기로의 대체, 또는 히드록실기의 에테르, 아민, 티올 등으로서의 관능화가 포함된다.
변형된 핵단량체의 특히 유용한 하나의 군은 2'-O-메틸 뉴클레오티드이다. 이러한 2'-O-메틸 뉴클레오티드는 "메틸화된" 것으로 언급될 수 있으며, 해당 뉴클레오티드는 비메틸화된 뉴클레오티드로부터 알킬화 후에 생성되거나 또는 메틸화된 뉴클레오티드 시약으로부터 바로 생성될 수 있다. 변형된 핵단량체를 변형되지 않은 핵단량체와 조합하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 올리고뉴클레오티드는 메틸화된 및 비메틸화된 핵단량체 둘 다를 함유할 수 있다.
일부 예시적인 변형된 핵단량체에는 당- 또는 백본-변형된 리보뉴클레오티드가 포함된다. 변형된 리보뉴클레오티드는 (자연 발생 염기 대신) 비-자연 발생 염기, 예컨대 5'-위치에서 변형된 우리딘 또는 시티딘, 예를 들어 5'-(2-아미노)프로필 우리딘 및 5'-브로모 우리딘; 8-위치에서 변형된 아데노신 및 구아노신, 예를 들어 8-브로모 구아노신; 데아자 뉴클레오티드, 예를 들어 7-데아자-아데노신; 및 N-알킬화된 뉴클레오티드, 예를 들어 N6-메틸 아데노신을 함유할 수 있다. 또한, 당-변형된 리보뉴클레오티드는 H, 알콕시 (또는 OR), R 또는 알킬, 할로겐, SH, SR, 아미노 (예컨대, NH2, NHR, NR2), 또는 CN 기 (여기서, R은 저급 알킬, 알케닐 또는 알키닐임)로 대체된 2'-OH 기를 가질 수 있다.
또한, 변형된 리보뉴클레오티드는 변형된 기로 대체된 인접 리보뉴클레오티드에 연결된 포스포디에스테르기, 예를 들어 포스포로티오에이트기를 가질 수 있다. 보다 일반적으로, 다양한 뉴클레오티드 변형이 조합될 수 있다.
안티센스 (가이드) 가닥이 표적 유전자 (또는 유전자들)의 적어도 일부와 실질적으로 동일할 수 있지만, 적어도 염기 쌍형성 특성과 관련하여, 서열은 예를 들어 표적 유전자의 표현형의 발현을 억제하는 데 유용도록 완전히 동일할 필요는 없다. 일반적으로, 보다 높은 상동성이 보다 짧은 안티센스 유전자의 사용을 보완하는 데 이용될 수 있다. 몇몇 경우에, 안티센스 가닥은 통상 (안티센스 방향에서지만) 표적 유전자와 실질적으로 동일할 것이다.
또한, 2'-O-메틸 변형된 RNA의 사용이 세포 스트레스 반응을 최소화하는 것이 바람직한 환경에서 이점이 있을 수 있다. 2'-O-메틸 핵단량체를 갖는 RNA는 변형되지 않은 RNA를 인식하는 것으로 여겨지는 세포 기구에 의해 인식될 수 없다. 2'-O-메틸화된 또는 부분적으로 2'-O-메틸화된 RNA의 사용은 표적 RNA 억제를 유지하면서 이중 가닥 핵산에 대한 인터페론 반응을 피할 수 있다. 이는, 예를 들어 인터페론 반응을 유도하는 짧은 RNAi (예를 들어, siRNA) 서열 및 인터페론 반응을 유도할 수 있는 보다 긴 RNAi 서열 둘 다에서 인터페론 또는 다른 세포 스트레스 반응을 피하는 데 유용할 수 있다.
전반적으로, 변형된 당은 D-리보스, 2'-O-알킬 (2'-O-메틸 및 2'-O-에틸 포함), 즉, 2'-알콕시, 2'-아미노, 2'-S-알킬, 2'-할로 (2'-플루오로 포함), 2'-메톡시에톡시, 2'-알릴옥시 (-OCH2CH=CH2), 2'-프로파르길, 2'-프로필, 에티닐, 에테닐, 프로페닐 및 시아노 등을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 당 잔기는 6탄당일 수 있고, 문헌 [Augustyns, K., et al., Nucl. Acids. Res. 18:4711 (1992)]에 기재된 바와 같이 올리고뉴클레오티드로 혼입될 수 있다. 예시적인 핵단량체는 본원에 참조로 포함된 미국 특허 제5,849,902호에서 찾을 수 있다.
특정 관능기 및 화학 용어의 정의는 하기에서 보다 자세히 기술된다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 문헌 [Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.] 표지 뒷면에 따라 확인되며, 특정 관능기는 통상 본원에 기재된 바와 같이 정의된다. 또한, 유기 화학, 및 또한 특정 관능성 잔기 및 반응성의 일반적인 원리는 문헌 [Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999]에 기재되어 있으며, 그의 전문은 본원에 참조로 포함된다.
소정의 본 발명의 화합물은 특정 기하 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트랜스-이성질체, R- 및 S-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 및 이들의 기타 혼합물을 비롯한 이러한 모든 화합물이 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려한다. 추가의 비대칭 탄소 원자가 알킬기와 같은 치환체에 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 또한 이들의 혼합물이 본 발명에 포함된다.
임의의 다양한 이성질체 비를 함유한 이성질체 혼합물이 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 예를 들어, 단 2개의 이성질체만을 조합하는 경우, 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1 또는 100:0 이성질체 비를 함유한 혼합물이 본 발명에 의해 모두 고려된다. 보다 복잡한 이성질체 혼합물에 대해 유사한 비가 고려된다는 점을 당업자는 용이하게 알 것이다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정 거울상이성질체가 요구되는 경우, 이는 비대칭 합성 또는 키랄 보조체를 이용한 유도로 제조될 수 있고, 여기서, 생성된 부분입체이성질체 혼합물을 분리하고 보조기를 절단하여 순수한 목적하는 거울상 이성질체를 제공한다. 다르게는, 분자가 염기성 관능기, 예컨대 아미노, 또는 산성 관능기, 예컨대 카르복실을 함유하는 경우, 적합한 광학-활성 산 또는 염기를 사용하여 부분입체이성질체 염을 형성한 후, 이에 따라 형성된 부분입체이성질체를 당업계에 널리 공지된 분별 결정화 또는 크로마토그래피 방법으로 분할하고, 이어서 순수한 거울상이성질체를 회수한다.
소정의 실시양태에서, 본 발명의 올리고뉴클레오티드는 3' 및 5' 말단을 포함한다 (원형 올리고뉴클레오티드 제외). 한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드의 3' 및 5' 말단은, 예를 들어 3' 또는 5' 링커를 변형시켜 뉴클레아제로부터 실질적으로 보호될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 제5,849,902호 및 WO 98/13526). 예를 들어, 올리고뉴클레오티드는 "차단기"를 포함함으로써 내성을 가질 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "차단기"는 합성을 위한 보호기 또는 커플링기로서 올리고뉴클레오티드 또는 핵단량체에 부착될 수 있는 (OH 기 이외의) 치환체 (예를 들어, FITC, 프로필 (CH2-CH2-CH3), 글리콜 (-O-CH2-CH2-O-) 포스페이트 (PO3 2 -), 수소 포스포네이트 또는 포스포르아미디트)를 지칭한다. 또한, "차단기"에는 올리고뉴클레오티드의 5' 및 3' 말단을 보호하는 "말단 차단기" 또는 "엑소뉴클레아제 차단기", 예컨대 변형된 뉴클레오티드 및 비-뉴클레오티드 엑소뉴클레아제 내성 구조가 포함된다.
예시적인 말단-차단기에는 캡 구조 (예를 들어, 7-메틸구아노신 캡), 역 핵단량체, 예를 들어 3'-3' 또는 5'-5' 말단 전도 (예를 들어, 문헌 [Ortiagao et al. 1992. Antisense Res. Dev. 2:129] 참조), 메틸포스포네이트, 포스포르아미디트, 비-뉴클레오티드 기 (예를 들어, 비-뉴클레오티드 링커, 아미노 링커, 컨쥬게이트) 등이 포함된다. 3' 말단 핵단량체는 변형된 당 잔기를 포함할 수 있다. 3' 말단 핵단량체는 올리고뉴클레오티드의 3'-엑소뉴클레아제 분해를 막는 차단기로 임의로 치환될 수 있는 3'-O를 포함한다. 예를 들어, 3'-히드록실은 3'→3' 인터뉴클레오티드 링커를 통해 뉴클레오티드로 에스테르화될 수 있다. 예를 들어, 알킬옥시 라디칼은 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시, 및 바람직하게는 에톡시일 수 있다. 임의로, 3' 말단에서 3'→3' 연결된 뉴클레오티드는 치환 링커에 의해 연결될 수 있다. 뉴클레아제 분해를 감소시키기 위해서, 5' 위치의 가장 마지막 3'→5' 링커는 변형된 링커, 예를 들어 포스포로티오에이트 또는 P-알콕시포스포트리에스테르 링커일 수 있다. 바람직하게는, 2개의 5' 위치의 가장 마지막 3'→5' 링커가 변형된 링커이다. 임의로, 5' 말단 히드록시 잔기를 인 함유 잔기, 예를 들어 포스페이트, 포스포로티오에이트 또는 P-에톡시포스페이트로 에스테르화할 수 있다.
당업자는 본원에 기재된 합성 방법이 다양한 보호기를 사용한다는 것을 알 것이다. 본원에서 사용된 용어 "보호기"는 특정 관능성 잔기, 예를 들어 O, S 또는 N을 일시적으로 차단하여 반응이 다관능성 화합물의 또 다른 반응 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 하는 것을 의미한다. 소정의 실시양태에서, 보호기는 양호한 수율로 선택적으로 반응하여 계획된 반응에 대해 안정한 보호된 기재를 제공하고; 보호기는 용이하게 이용가능한, 바람직하게는 다른 관능기를 공격하지 않는 비-독성 시약에 의해 양호한 수율로 선택적으로 제거될 수 있어야 하며; 보호기는 용이하게 분리가능한 유도체를 (보다 바람직하게는 신규 입체 중심의 생성 없이) 형성하고; 보호기는 최소의 추가 관능성을 가져 추가 반응 부위를 피한다. 본원에서 상술된 바와 같이, 산소, 황, 질소 및 탄소 보호기가 사용될 수 있다. 히드록실 보호기에는 메틸, 메톡실메틸 (MOM), 메틸티오메틸 (MTM), t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸 (SMOM), 벤질옥시메틸 (BOM), p-메톡시벤질옥시메틸 (PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸 (p-AOM), 과이어콜메틸 (GUM), t-부톡시메틸, 4-펜틸옥시메틸 (POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEMOR), 테트라히드로피라닐 (THP), 3-브로모테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-메톡시시클로헥실, 4-메톡시테트라히드로피라닐 (MTHP), 4-메톡시테트라히드로티오피라닐, 4-메톡시테트라히드로티오피라닐 S,S-디옥시드, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일 (CTMP), 1,4-디옥산-2-일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오푸라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조푸란-2-일, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈히드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모펜아실옥시페닐)디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일)비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디티올란-2-일, 벤즈이소티아졸릴 S,S-디옥시도, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 디메틸이소프로필실릴 (IPDMS), 디에틸이소프로필실릴 (DEIPS), 디메틸테실실릴, t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴 (DPMS), t-부틸메톡시페닐실릴 (TBMPS), 포르메이트, 벤조포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트 (레불리네이트), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트 (레불리노일디티오아세탈), 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트 (메시토에이트), 알킬 메틸 카르보네이트, 9-플루오레닐메틸 카르보네이트 (Fmoc), 알킬 에틸 카르보네이트, 알킬 2,2,2-트리클로로에틸 카르보네이트 (Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸 카르보네이트 (TMSEC), 2-(페닐술포닐) 에틸 카르보네이트 (Psec), 2-(트리페닐포스포니오) 에틸 카르보네이트 (Peoc), 알킬 이소부틸 카르보네이트, 알킬 비닐 카르보네이트 알킬 알릴 카르보네이트, 알킬 p-니트로페닐 카르보네이트, 알킬 벤질 카르보네이트, 알킬 p-메톡시벤질 카르보네이트, 알킬 3,4-디메톡시벤질 카르보네이트, 알킬 o-니트로벤질 카르보네이트, 알킬 p-니트로벤질 카르보네이트, 알킬 S-벤질 티오카르보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카르보네이트, 메틸 디티오카르보네이트, 2-아이오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠술포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시카르보닐)벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, 알킬 N-페닐카르바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일, 알킬 2,4-디니트로페닐술페네이트, 술페이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 벤질술포네이트 및 토실레이트 (Ts)가 포함된다. 1,2- 또는 1,3-디올을 보호하기 위한 보호기에는 메틸렌 아세탈, 에틸리덴 아세탈, 1-t-부틸에틸리덴 케탈, 1-페닐에틸리덴 케탈, (4-메톡시페닐)에틸리덴 아세탈, 2,2,2-트리클로로에틸리덴 아세탈, 아세토니드, 시클로펜틸리덴 케탈, 시클로헥실리덴 케탈, 시클로헵틸리덴 케탈, 벤질리덴 아세탈, p-메톡시벤질리덴 아세탈, 2,4-디메톡시벤질리덴 케탈, 3,4-디메톡시벤질리덴 아세탈, 2-니트로벤질리덴 아세탈, 메톡시메틸렌 아세탈, 에톡시메틸렌 아세탈, 디메톡시메틸렌 오르토 에스테르, 1-메톡시에틸리덴 오르토 에스테르, 1-에톡시에틸리덴 오르토 에스테르, 1,2-디메톡시에틸리덴 오르토 에스테르, α-메톡시벤질리덴 오르토 에스테르, 1-(N,N-디메틸아미노)에틸리덴 유도체, α-(N,N'-디메틸아미노)벤질리덴 유도체, 2-옥사시클로펜틸리덴 오르토 에스테르, 디-t-부틸실릴렌기 (DTBS), 1,3-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실록사닐리덴) 유도체 (TIPDS), 테트라-t-부톡시디실록산-1,3-디일리덴 유도체 (TBDS), 시클릭 카르보네이트, 시클릭 보로네이트, 에틸 보로네이트 및 페닐 보로네이트가 포함된다. 아미노-보호기에는 메틸 카르바메이트, 에틸 카르바메이트, 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (Fmoc), 9-(2-술포)플루오레닐메틸 카르바메이트, 9-(2,7-디브로모)플루오로에닐메틸 카르바메이트, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라히드로티옥산틸)]메틸 카르바메이트 (DBD-Tmoc), 4-메톡시페나실 카르바메이트 (Phenoc), 2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카르바메이트 (Teoc), 2-페닐에틸 카르바메이트 (hZ), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 카르바메이트 (Adpoc), 1,1-디메틸-2-할로에틸 카르바메이트, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 카르바메이트 (DB-t-BOC), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (TCBOC), 1-메틸-1-(4-비페닐릴)에틸 카르바메이트 (Bpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카르바메이트 (t-Bumeoc), 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸 카르바메이트 (Pyoc), 2-(N,N-디시클로헥실카르복스아미도)에틸 카르바메이트, t-부틸 카르바메이트 (BOC), 1-아다만틸 카르바메이트 (Adoc), 비닐 카르바메이트 (Voc), 알릴 카르바메이트 (Alloc), 1-이소프로필알릴 카르바메이트 (Ipaoc), 신나밀 카르바메이트 (Coc), 4-니트로신나밀 카르바메이트 (Noc), 8-퀴놀릴 카르바메이트, N-히드록시피페리디닐 카르바메이트, 알킬디티오 카르바메이트, 벤질 카르바메이트 (Cbz), p-메톡시벤질 카르바메이트 (Moz), p-니트로벤질 카르바메이트, p-브로모벤질 카르바메이트, p-클로로벤질 카르바메이트, 2,4-디클로로벤질 카르바메이트, 4-메틸술피닐벤질 카르바메이트 (Msz), 9-안트릴메틸 카르바메이트, 디페닐메틸 카르바메이트, 2-메틸티오에틸 카르바메이트, 2-메틸술포닐에틸 카르바메이트, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸 카르바메이트, [2-(1,3-디티아닐)]메틸 카르바메이트 (Dmoc), 4-메틸티오페닐 카르바메이트 (Mtpc), 2,4-디메틸티오페닐 카르바메이트 (Bmpc), 2-포스포니오에틸 카르바메이트 (Peoc), 2-트리페닐포스포니오이소프로필 카르바메이트 (Ppoc), 1,1-디메틸-2-시아노에틸 카르바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카르바메이트, p-(디히드록시보릴)벤질 카르바메이트, 5-벤즈이속사졸릴메틸 카르바메이트, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸카르바메이트 (Tcroc), m-니트로페닐 카르바메이트, 3,5-디메톡시벤질 카르바메이트, o-니트로벤질 카르바메이트, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 카르바메이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 카르바메이트, 페노티아지닐-(10)-카르보닐 유도체, N'-p-톨루엔술포닐아미노카르보닐 유도체, N'-페닐아미노티오카르보닐 유도체, t-아밀 카르바메이트, S-벤질 티오카르바메이트, p-시아노벤질 카르바메이트, 시클로부틸 카르바메이트, 시클로헥실 카르바메이트, 시클로펜틸 카르바메이트, 시클로프로필메틸 카르바메이트, p-데실옥시벤질 카르바메이트, 2,2-디메톡시카르보닐비닐 카르바메이트, o-(N,N-디메틸카르복스아미도)벤질 카르바메이트, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카르복스아미도)프로필 카르바메이트, 1,1-디메틸프로피닐 카르바메이트, 디(2-피리딜)메틸 카르바메이트, 2-푸라닐메틸 카르바메이트, 2-아이오도에틸 카르바메이트, 이소보르닐 카르바메이트, 이소부틸 카르바메이트, 이소니코티닐 카르바메이트, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질 카르바메이트, 1-메틸시클로부탈 카르바메이트, 1-메틸시클로헥실 카르바메이트, 1-메틸-1-시클로프로필메틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸 카르바메이트, 페닐 카르바메이트, p-(페닐아조)벤질 카르바메이트, 2,4,6-트리-t-부틸페닐 카르바메이트, 4-(트리메틸암모늄)벤질 카르바메이트, 2,4,6-트리메틸벤질 카르바메이트, 포름아미드, 아세트아미드, 클로로아세트아미드, 트리클로로아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 페닐아세트아미드, 3-페닐프로판아미드, 피콜린아미드, 3-피리딜카르복스아미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, o-니트로페닐아세트아미드, o-니트로페녹시아세트아미드, 아세토아세트아미드, (N'-디티오벤질옥시카르보닐아미노)아세트아미드, 3-(p-히드록시페닐)프로판아미드, 3-(o-니트로페닐)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아미드, 4-클로로부탄아미드, 3-메틸-3-니트로부탄아미드, o-니트로신나미드, N-아세틸메티오닌 유도체, o-니트로벤즈아미드, o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈이미드, N-디티아술신이미드 (Dts), N-2,3-디페닐말레이미드, N-2,5-디메틸피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자시클로펜탄 첨가물 (STABASE), 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 1-치환된 3,5-디니트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸아민 (SEM), N-3-아세톡시프로필아민, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일)아민, 4급 암모늄 염, N-벤질아민, N-디(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-디벤조수베릴아민, N-트리페닐메틸아민 (Tr), N-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸]아민 (MMTr), N-9-페닐플루오레닐아민 (PhF), N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌아민, N-페로세닐메틸아미노 (Fcm), N-2-피콜릴아미노 N'-옥시드, N-1,1-디메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-디페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌)아민, N,N'-이소프로필리덴디아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-히드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-시클로헥실리덴아민, N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-시클로헥세닐)아민, N-보란 유도체, N-디페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타카르보닐크롬- 또는 텅스텐)카르보닐]아민, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트, N-니트로아민, N-니트로소아민, 아민 N-옥시드, 디페닐포스핀아미드 (Dpp), 디메틸티오포스핀아미드 (Mpt), 디페닐티오포스핀아미드 (Ppt), 디알킬 포스포르아미데이트, 디벤질 포스포르아미데이트, 디페닐 포스포르아미데이트, 벤젠술펜아미드, o-니트로벤젠술펜아미드 (Nps), 2,4-디니트로벤젠술펜아미드, 펜타클로로벤젠술펜아미드, 2-니트로-4-메톡시벤젠술펜아미드, 트리페닐메틸술펜아미드, 3-니트로피리딘술펜아미드 (Npys), p-톨루엔술폰아미드 (Ts), 벤젠술폰아미드, 2,3,6,-트리메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 (Mtr), 2,4,6-트리메톡시벤젠술폰아미드 (Mtb), 2,6-디메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 (Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 (Mte), 4-메톡시벤젠술폰아미드 (Mbs), 2,4,6-트리메틸벤젠술폰아미드 (Mts), 2,6-디메톡시-4-메틸벤젠술폰아미드 (iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-술폰아미드 (Pmc), 메탄술폰아미드 (Ms), β-트리메틸실릴에탄술폰아미드 (SES), 9-안트라센술폰아미드, 4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)벤젠술폰아미드 (DNMBS), 벤질술폰아미드, 트리플루오로메틸술폰아미드 및 페나실술폰아미드가 포함된다. 예시적인 보호기는 본원에서 상술된다. 그러나, 본 발명은 이들 보호기로만 한정되지 않고, 오히려 다양한 추가의 동등한 보호기가 상기 기준을 이용하여 용이하게 확인될 수 있고 본 발명의 방법에 사용될 수 있다는 것을 알 것이다. 또한, 다양한 보호기는 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Third Ed. Greene, T.W. and Wuts, P.G., Eds., John Wiley & Sons, New York: 1999]에 기재되어 있고, 그의 전문은 참조로 포함된다.
본원에 기재된 화합물은 임의의 갯수의 치환체 또는 관능성 잔기로 치환될 수 있다는 것을 알 것이다. 일반적으로, 용어 "치환된" (용어 "임의로"가 선행되는지 여부에 관계없이) 및 본 발명의 화학식에 함유된 치환체는, 주어진 구조식에서의 수소 라디칼의 명시된 치환체의 라디칼로의 대체를 지칭한다. 임의의 주어진 구조식에서의 하나 초과의 위치가 명시된 기로부터 선택된 하나 초과의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환체를 포함하는 것으로 생각된다. 넓은 측면에서, 허용가능한 치환체는 유기 화합물의 비시클릭 및 시클릭 치환체, 분지형 및 비분지형 치환체, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 치환체, 방향족 및 비방향족 치환체를 포함한다. 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환체 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는, 본원에 기재된 유기화합물의 임의의 허용가능한 치환체를 가질 수 있다. 더욱이, 본 발명은 유기 화합물의 허용가능한 치환체에 의해 어떠한 방식으로도 제한되지 않도록 한다. 본 발명에 의해 가시화된 치환체 및 변형의 조합은 바람직하게는, 예를 들어 감염성 질환 또는 증식성 장애의 치료에 유용한 안정한 화합물을 형성시키는 조합이다. 본원에 사용된 용어 "안정한"은 바람직하게는, 화합물의 제조가 가능하도록 하기에 충분한 안정성을 보유하며, 검출되기에 충분한 시간 및 바람직하게는 본원에 상세하게 설명된 목적에 유용하기에 충분한 시간 동안 화합물의 완전성을 유지하는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "지방족"은 포화 및 불포화 둘 모두의 직쇄 (즉, 비분지형), 분지형, 비시클릭, 시클릭 또는 폴리시클릭 지방족 탄화수소 (하나 이상의 관능기로 임의로 치환됨)를 포함한다. 당업자가 아는 바와 같이, 본원에서 "지방족"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알키닐 잔기를 포함하도록 하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "알킬"은 직선의 분지형인 시클릭 알킬기를 포함한다. 유사한 관례가 "알케닐", "알키닐" 등과 같은 다른 일반 용어에 적용된다. 게다가, 본원에 사용된 용어 "알킬", "알케닐", "알키닐" 등은 치환체 및 비치환체 둘 모두를 포함한다. 소정의 실시양태에서, 본원에 사용된 "저급 알킬"은 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 알킬기 (시클릭, 비시클릭, 치환형, 비치환형, 분지형 또는 비분지형)를 나타내기 위해 사용된다.
소정의 실시양태에서, 본 발명에 이용된 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 1 내지 20개 지방족 탄소 원자를 함유한다. 소정의 다른 실시양태에서, 본 발명에 이용된 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 1 내지 10개 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명에 이용된 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 1 내지 8개 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명에 이용된 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 1 내지 6개 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명에 이용된 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 1 내지 4개 탄소 원자를 함유한다. 따라서, 예시적인 지방족 기에는, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, -CH2-시클로프로필, 비닐, 알릴, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로부틸, -CH2-시클로부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 시클로펜틸, -CH2-시클로펜틸, n-헥실, sec-헥실, 시클로헥실, -CH2-시클로헥실 잔기 등 (이들은 다시 하나 이상의 치환체를 보유할 수 있음)이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 알케닐기에는 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일 등이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 대표적인 알키닐기에는 에티닐, 2-프로피닐 (프로파르길), 1-프로피닐 등이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명 화합물의 상기 기재된 지방족 (및 다른) 잔기의 치환체에 대한 몇몇의 예에는 지방족; 헤테로지방족; 아릴; 헤테로아릴; 아릴알킬; 헤테로아릴알킬; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx (여기서, Rx에 대한 각각의 경우에 이들은 독립적으로 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 포함하지만 이들로 한정되지는 않으며, 상기 및 본원에 기재된 임의의 지방족, 헤테로지방족, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 치환체는 치환되거나 또는 비치환되고, 분지형 또는 비분지형이고, 시클릭 또는 비시클릭일 수 있고, 상기 및 본원에 기재된 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 치환체는 치환되거나 또는 비치환될 수 있음)가 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 일반적으로 적용가능한 치환체에 대한 추가의 예는 본원에 기재된 특정 실시양태에 의해 예시된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로지방족"은, 예를 들어 탄소 원자 대신에 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소 원자를 함유하는 지방족 잔기를 지칭한다. 헤테로지방족 잔기는 분지형, 비분지형, 시클릭 또는 비시클릭일 수 있고, 포화 및 불포화 헤테로사이클, 예컨대 모르폴리노, 피롤리디닐 등을 포함한다. 소정의 실시양태에서, 헤테로지방족 잔기는, 그의 하나 이상의 수소 원자를 지방족; 헤테로지방족; 아릴; 헤테로아릴; 아릴알킬; 헤테로아릴알킬; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx (여기서, Rx에 대한 각각의 경우에 이들은 독립적으로 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 포함하지만 이들로 한정되지는 않으며, 상기 및 본원에 기재된 임의의 지방족, 헤테로지방족, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 치환체는 치환되거나 또는 비치환되고, 분지형 또는 비분지형이고, 시클릭 또는 비시클릭일 수 있고, 상기 및 본원에 기재된 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 치환체는 치환되거나 또는 비치환될 수 있음)를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 하나 이상의 잔기로 독립적으로 대체함으로써 치환된다. 일반적으로 적용가능한 치환체에 대한 추가의 예는 본원에 기재된 특정 실시양태에 의해 예시된다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 선택된 원자를 지칭한다.
용어 "알킬"은 직쇄 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등), 분지쇄 알킬기 (이소프로필, tert-부틸, 이소부틸 등), 시클로알킬 (알리시클릭) 기 (시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸), 알킬 치환된 시클로알킬기 및 시클로알킬 치환된 알킬기를 비롯한 포화 지방족 기를 포함한다. 소정의 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그의 주쇄에 6개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄에 대해서는 C1-C6, 분지쇄에 대해서는 C3-C6), 보다 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 유사하게, 바람직한 시클로알킬은 이들의 고리 구조에 3 내지 8개 탄소 원자를, 보다 바람직하게는 고리 구조에 5 또는 6개 탄소를 갖는다. 용어 C1-C6은 1 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 포함한다.
게다가, 달리 명시하지 않는 한, 용어 "알킬"은 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" (이들 중 후자는 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 독립적으로 선택된 치환체를 갖는 알킬 잔기를 지칭함) 둘 모두를 포함한다. 이러한 치환체에는, 예를 들어 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기가 포함될 수 있다. 시클로알킬은, 예를 들어 상기 기재된 치환체로 추가로 치환될 수 있다. "알킬아릴" 또는 "아릴알킬" 잔기는 아릴 (예를 들어, 페닐메틸 (벤질))로 치환된 알킬이다. 용어 "알킬"은 또한 천연 및 비천연 아미노산의 측쇄를 포함한다. 용어 "n-알킬"은 직쇄 (즉, 비분지형)의 비치환된 알킬기를 의미한다.
용어 "알케닐"은, 상기 기재된 알킬에 대해 가능한 치환 및 길이는 유사하지만 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, 용어 "알케닐"은 직쇄 알케닐기 (예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등), 분지쇄 알케닐기, 시클로알케닐 (알리시클릭) 기 (시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐), 알킬 또는 알케닐 치환된 시클로알케닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알케닐기를 포함한다. 소정의 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기는 그의 주쇄에 6개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄에 대해서는 C2-C6, 분지쇄에 대해서는 C3-C6)를 갖는다. 유사하게, 시클로알케닐기는 이들의 고리 구조에 3 내지 8개의 탄소 원자를, 보다 바람직하게는 고리 구조에 5 또는 6개의 탄소를 갖는다. 용어 C2-C6은 2 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 포함한다.
게다가, 달리 명시하지 않는 한, 용어 "알케닐"은 "비치환된 알케닐" 및 "치환된 알케닐" (이들 중 후자는 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 독립적으로 선택된 치환체를 갖는 알케닐 잔기를 지칭함) 둘 모두를 포함한다. 이러한 치환체에는, 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기가 포함될 수 있다.
용어 "알키닐"은, 상기 기재된 알킬에 대해 가능한 치환 및 길이는 유사하지만 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, 용어 "알키닐"은 직쇄 알키닐기 (예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등), 분지쇄 알키닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알키닐기를 포함한다. 소정의 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기는 그의 주쇄에 6개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄에 대해서는 C2-C6, 분지쇄에 대해서는 C3-C6)를 갖는다. 용어 C2-C6은 2 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 알키닐기를 포함한다.
게다가, 달리 명시하지 않는 한, 용어 "알키닐"은 "비치환된 알키닐" 및 "치환된 알키닐" (이들 중 후자는 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 독립적으로 선택된 치환체를 갖는 알키닐 잔기를 지칭함) 둘 모두를 포함한다. 이러한 치환체에는, 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기가 포함될 수 있다.
탄소의 수가 달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "저급 알킬"은, 상기 정의된 바와 같지만 그의 주쇄 구조에 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 예를 들어, 2 내지 5개 탄소 원자의 쇄 길이를 갖는다.
용어 "알콕시"는 산소 원자에 공유결합으로 연결된, 치환 및 비치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐기를 포함한다. 알콕시기의 예에는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시 기가 포함된다. 치환된 알콕시기의 예에는 할로겐화된 알콕시기가 포함된다. 알콕시기는 독립적으로 선택된 기, 예컨대 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬 술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시기의 예에는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시 등이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "소수성 변형"은, (1) 염기의 전체적인 소수성이 유의하게 증가하고 (2) 염기가 규칙적인 왓슨-크릭(Watson-Crick) 상호작용에 가까운 상호작용을 여전히 형성할 수 있는 소정의 방식으로 변형된 염기를 포함한다. 염기 변형의 몇몇의 예에는, 페닐, 4-피리딜, 2-피리딜, 인돌릴 및 이소부틸, 페닐 (C6H5OH); 트립토파닐 (C8H6N)CH2CH(NH2)CO), 이소부틸, 부틸, 아미노벤질; 페닐; 나프틸과 같은 5-위치 우리딘 및 시티딘 변형이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 목적상, 용어 "오버행"은, 제1 가닥 또는 제1 영역과 이중나선을 형성하는 상보적 가닥의 말단을 넘어 연장되는 하나의 가닥 또는 영역을 생성하는, 말단의 비-염기 쌍 뉴클레오티드(들)를 지칭한다. 수소 결합을 통해 이중나선을 형성할 수 있는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드는 오버행을 가질 수 있다. 오버행 길이는 일반적으로 5개 염기 길이를 초과하지 않는다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의 원소의 원자를 포함한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 황 및 인이다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 또는 -O- (적합한 반대이온과 함께)를 갖는 기를 포함한다.
용어 "할로겐"은 플루오린, 브로민, 염소, 아이오딘 등을 포함한다. 용어 "과할로겐화된"은 일반적으로, 모든 수소가 할로겐 원자에 의해 대체된 잔기를 지칭한다.
용어 "치환된"은, 잔기 상에 위치할 수 있으며 분자가 그의 목적하는 기능을 수행하도록 하는 독립적으로 선택된 치환체를 포함한다. 치환체의 예에는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, (CR'R")0-3NR'R", (CR'R")0-3CN, NO2, 할로겐, (CR'R")0-3C(할로겐)3, (CR'R")0-3CH(할로겐)2, (CR'R")0-3CH2(할로겐), (CR'R")0-3CONR'R", (CR'R")0-3S(O)1-2NR'R", (CR'R")0-3CHO, (CR'R")0-3O(CR'R")0-3H, (CR'R")0-3S(O)0-2R', (CR'R")0-3O(CR'R")0-3H, (CR'R")0-3COR', (CR'R")0-3CO2R' 또는 (CR'R")0-3OR' 기 (여기서, 각각의 R'및 R"는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐 또는 아릴기이거나, 또는 함께 합쳐진 R' 및 R"는 벤질리덴 기 또는 -(CH2)2O(CH2)2- 기임)가 포함된다.
용어 "아민" 또는 "아미노"는 질소 원자가 하나 이상의 탄소 또는 헤테로원자에 공유결합된 화합물 또는 잔기를 포함한다. 용어 "알킬 아미노"는 질소가 하나 이상의 추가의 알킬기에 결합된 기 및 화합물을 포함한다. 용어 "디알킬 아미노"는 질소 원자가 2개 이상의 추가의 알킬기에 결합된 기를 포함한다.
용어 "에테르"는 2개의 상이한 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합된 산소를 함유하는 화합물 또는 잔기를 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는 "알콕시알킬"을 포함하며, 또 다른 알킬기에 공유결합된 산소 원자에 공유결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 지칭한다.
용어 "폴리뉴클레오티드", "뉴클레오티드 서열", "핵산", "핵산 분자", "핵산 서열" 및 "올리고뉴클레오티드"는 2개 이상의 뉴클레오티드의 중합체를 지칭한다. 폴리뉴클레오티드는 DNA, RNA, 또는 이들의 유도체 또는 변형된 버전일 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 염기 잔기, 당 잔기 또는 포스페이트 주쇄에서 변형되어, 예를 들어 분자의 안정성, 이의 혼성화 파라미터 등을 향상시킬 수 있다. 폴리뉴클레오티드는, 5-플루오로우라실, 5-브로모우라실, 5-클로로우라실, 5-아이오도우라실, 히포크산틴, 크산틴, 4-아세틸사이토신, 5-(카르복시히드록실메틸) 우라실, 5-카르복시메틸아미노메틸-2-티오우리딘, 5-카르복시메틸아미노메틸우라실, 디히드로우라실, 베타-D-갈락토실큐에오신, 이노신, N6-이소펜테닐아데닌, 1-메틸구아닌, 1-메틸이노신, 2,2- 디메틸구아닌, 2-메틸아데닌, 2-메틸구아닌, 3-메틸사이토신, 5-메틸사이토신, N6-아데닌, 7-메틸구아닌, 5-메틸아미노메틸우라실, 5-메톡시아미노메틸-2-티오우라실, 베타-D-만노실큐에오신, 5'-메톡시카르복시메틸우라실, 5-메톡시우라실, 2-메틸티오-N6-이소펜테닐아데닌, 와이부톡소신(wybutoxosine), 슈도우라실, 큐에오신, 2-티오사이토신, 5-메틸-2-티오우라실, 2-티오우라실, 4-티오우라실, 5-메틸우라실, 우라실-5-옥시아세트산 메틸에스테르, 우라실-5-옥시아세트산, 5-메틸-2-티오우라실, 3-(3-아미노-3-N-2-카르복시프로필) 우라실 및 2,6-디아미노퓨린 (이들로 한정되지는 않음)을 포함하는 군으로부터 선택된 변형된 염기 잔기를 포함할 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 변형된 당 잔기 (예를 들어, 2'-플루오로리보스, 리보스, 2'-데옥시리보스, 2'-O-메틸시티딘, 아라비노스 및 6탄당) 및/또는 변형된 포스페이트 잔기 (예를 들어, 포스포로티오에이트 및 5'-N-포스포르아미디트 링커)를 포함할 수 있다. 뉴클레오티드 서열은 전형적으로 유전 정보 (세포 기관에 의해 사용되는 정보 포함)을 운반하여 단백질 및 효소를 생성한다. 이러한 용어는 이중- 또는 단일-가닥 게놈 및 cDNA, RNA, 임의의 합성 폴리뉴클레오티드 및 유전적으로 조작된 폴리뉴클레오티드, 및 센스 및 안티센스 폴리뉴클레오티드 둘 모두를 포함한다. 이는 단일- 및 이중-가닥 분자, 즉 DNA-DNA, DNA-RNA 및 RNA-RNA 혼성물, 뿐만 아니라 염기를 아미노산 주쇄에 컨쥬게이션시켜 형성된 "단백질 핵산" (PNA)을 포함한다.
용어 "염기"는 공지된 퓨린 및 피리미딘 헤테로시클릭 염기, 데아자퓨린, 및 이들의 유사체 (헤테로시클릭 치환된 유사체, 예를 들어 아미노에톡시 페녹사진 포함), 유도체 (예를 들어, 1-알킬-, 1-알케닐-, 헤테로방향족- 및 1-알키닐 유도체) 및 호변이성질체를 포함한다. 퓨린의 예에는 아데닌, 구아닌, 이노신, 디아미노퓨린 및 크산틴, 및 이들의 유사체 (예를 들어, 8-옥소-N6-메틸아데닌 또는 7-디아자크산틴) 및 유도체가 포함된다. 피리미딘은 예를 들어 티민, 우라실 및 사이토신, 및 이들의 유사체 (예를 들어, 5-메틸사이토신, 5-메틸우라실, 5-(1-프로피닐)우라실, 5-(1-프로피닐)사이토신 및 4,4-에타노사이토신)를 포함한다. 적합한 염기의 다른 예에는 비-퓨리닐 및 비-피리미디닐 염기, 예컨대 2-아미노피리딘 및 트리아진이 포함된다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 올리고뉴클레오티드의 핵단량체는 RNA 뉴클레오티드이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 올리고뉴클레오티드의 핵단량체는 변형된 RNA 뉴클레오티드이다. 따라서, 올리고뉴클레오티드는 변형된 RNA 뉴클레오티드를 함유한다.
용어 "뉴클레오시드"는 당 잔기에 공유결합으로 부착된 염기, 바람직하게는 리보스 또는 데옥시리보스를 포함한다. 바람직한 뉴클레오시드의 예에는 리보뉴클레오시드 및 데옥시리보뉴클레오시드가 포함된다. 뉴클레오시드는, 아미노산 또는 유리 카르복실기, 유리 아미노기 또는 보호기를 포함할 수 있는 아미노산 유사체에 연결된 염기를 또한 포함할 수 있다. 적합한 보호기는 당업계에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [P. G. M. Wuts and T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Ed., Wiley-Interscience, New York, 1999] 참조).
용어 "뉴클레오티드"는 포스페이트 기 또는 포스페이트 유사체를 추가로 포함하는 뉴클레오시드를 포함한다.
핵산 분자는 세포로의 분자의 표적화 및/또는 전달을 위한 소수성 잔기와 회합될 수 있다. 소정의 실시양태에서, 소수성 잔기는 링커를 통해 핵산 분자와 회합된다. 소정의 실시양태에서, 회합은 비-공유 상호작용을 통한 것이다. 다른 실시양태에서, 회합은 공유 결합을 통한 것이다. 당업계에 공지되어 있는 임의의 링커는 핵산을 소수성 잔기와 회합시키기 위해 사용될 수 있다. 당업계에 공지되어 있는 링커는 본원에 참고로 포함된 공개된 국제 PCT 출원 WO 92/03464, WO 95/23162, WO 2008/021157, WO 2009/021157, WO 2009/134487, WO 2009/126933, 미국 특허 출원 공보 2005/0107325, 미국 특허 5,414,077, 미국 특허 5,419,966, 미국 특허 5,512,667, 미국 특허 5,646,126 및 미국 특허 5,652,359에 기재되어 있다. 링커는 다중-원자 링커에 대한 공유결합만큼 간단할 수 있다. 링커는 시클릭 또는 비시클릭일 수 있다. 링커는 임의로 치환될 수 있다. 소정의 실시양태에서, 링커는 핵산으로부터 절단될 수 있다. 소정의 실시양태에서, 링커는 생리학적 조건하에 혼성화될 수 있다. 소정의 실시양태에서, 링커는 효소 (예를 들어, 에스테라제 또는 포스포디에스테라제)에 의해 절단될 수 있다. 소정의 실시양태에서, 링커는 핵산을 소수성 잔기로부터 분리하기 위한 스페이서(spacer) 요소를 포함한다. 스페이서 요소는 1 내지 30개의 탄소 또는 헤테로원자를 포함할 수 있다. 소정의 실시양태에서, 링커 및/또는 스페이서 요소는 양성자성 관능기를 포함한다. 이러한 양성자성 관능기는 핵산 분자의 엔도좀성 탈출을 촉진할 수 있다. 또한, 양성자성 관능기는 세포로의 핵산의 전달을 보조하여, 예를 들어 분자의 전체적인 전하를 중성화시킬 수 있다. 다른 실시양태에서, 링커 및/또는 스페이서 요소는 생물학적으로 불활성이다 (즉, 이는 생성된 핵산 분자에 생물학적 활성 또는 기능을 부여하지 않음).
소정의 실시양태에서, 링커 및 소수성 잔기를 갖는 핵산 분자는 본원에 기재된 화학식의 분자이다. 소정의 실시양태에서, 핵산 분자는 하기 화학식의 분자이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고;
A는 결합; 치환되거나 비치환된, 시클릭 또는 비시클릭의 분지형 또는 비분지형 지방족; 또는 치환되거나 비치환된, 시클릭 또는 비시클릭의 분지형 또는 비분지형 헤테로지방족이고;
R1은 소수성 잔기이고;
R2는 수소; 산소-보호기; 시클릭 또는 비시클릭의 치환되거나 비치환된, 분지형 또는 비분지형 지방족; 시클릭 또는 비시클릭의 치환되거나 비치환된, 분지형 또는 비분지형 헤테로지방족; 치환되거나 비치환된, 분지형 또는 비분지형 아실; 치환되거나 비치환된, 분지형 또는 비분지형 아릴; 치환되거나 비치환된, 분지형 또는 비분지형 헤테로아릴이고;
R3은 핵산이다.
소정의 실시양태에서, 상기 분자는 화학식
Figure pct00002
의 분자이다.
소정의 실시양태에서, 상기 분자는 화학식
Figure pct00003
의 분자이다.
소정의 실시양태에서, 상기 분자는 화학식
Figure pct00004
의 분자이다.
소정의 실시양태에서, 상기 분자는 화학식
Figure pct00005
의 분자이다.
소정의 실시양태에서, X는 N이다. 소정의 실시양태에서, X는 CH이다.
소정의 실시양태에서, A는 결합이다. 소정의 실시양태에서, A는 치환되거나 비치환된, 시클릭 또는 비시클릭의 분지형 또는 비분지형 지방족이다. 소정의 실시양태에서, A는 비시클릭의 치환되거나 비치환된, 분지형 또는 비분지형 지방족이다. 소정의 실시양태에서, A는 비시클릭의 치환된, 분지형 또는 비분지형 지방족이다. 소정의 실시양태에서, A는 비시클릭의 치환된 비분지형 지방족이다. 소정의 실시양태에서, A는 비시클릭의 치환된 비분지형 알킬이다. 소정의 실시양태에서, A는 비시클릭의 치환된 비분지형 C1-20 알킬이다. 소정의 실시양태에서, A는 비시클릭의 치환된 비분지형 C1-12 알킬이다. 소정의 실시양태에서, A는 비시클릭의 치환된 비분지형 C1-10 알킬이다. 소정의 실시양태에서, A는 비시클릭의 치환된 비분지형 C1-8 알킬이다. 소정의 실시양태에서, A는 비시클릭의 치환된 비분지형 C1-6 알킬이다. 소정의 실시양태에서, A는 치환되거나 비치환된, 시클릭 또는 비시클릭의 분지형 또는 비분지형 헤테로지방족이다. 소정의 실시양태에서, A는 비시클릭의 치환되거나 비치환된, 분지형 또는 비분지형 헤테로지방족이다. 소정의 실시양태에서, A는 비시클릭의 치환된, 분지형 또는 비분지형 헤테로지방족이다. 소정의 실시양태에서, A는 비시클릭의 치환된 비분지형 헤테로지방족이다.
소정의 실시양태에서, A는 화학식
Figure pct00006
을 갖는다.
소정의 실시양태에서, A는 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00007
소정의 실시양태에서, A는 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00008
소정의 실시양태에서, A는 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00009
소정의 실시양태에서, A는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00010
소정의 실시양태에서, A는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00011
소정의 실시양태에서, A는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00012
상기 식에서,
각각의 경우에 R은 독립적으로 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
n은 1 내지 20의 정수이다. 소정의 실시양태에서, A는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00013
소정의 실시양태에서, 각각의 경우에 R은 독립적으로 천연 아미노산의 측쇄이다. 소정의 실시양태에서, n은 1 내지 15의 정수이다. 소정의 실시양태에서, n은 1 내지 10의 정수이다. 소정의 실시양태에서, n은 1 내지 5의 정수이다.
소정의 실시양태에서, A는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00014
상기 식에서, n은 1 내지 20의 정수이다. 소정의 실시양태에서, A는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00015
소정의 실시양태에서, n은 1 내지 15의 정수이다. 소정의 실시양태에서, n은 1 내지 10의 정수이다. 소정의 실시양태에서, n은 1 내지 5의 정수이다.
소정의 실시양태에서, A는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00016
상기 식에서, n은 1 내지 20의 정수이다. 소정의 실시양태에서, A는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00017
소정의 실시양태에서, n은 1 내지 15의 정수이다. 소정의 실시양태에서, n은 1 내지 10의 정수이다. 소정의 실시양태에서, n은 1 내지 5의 정수이다.
소정의 실시양태에서, 상기 분자는 하기 화학식의 분자이다:
Figure pct00018
상기 식에서, X, R1, R2 및 R3은 본원에 정의된 바와 같고;
A'는 치환되거나 비치환된, 시클릭 또는 비시클릭의 분지형 또는 비분지형 지방족; 또는 치환되거나 비치환된, 시클릭 또는 비시클릭의 분지형 또는 비분지형 헤테로지방족이다.
소정의 실시양태에서, A'는 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00019
소정의 실시양태에서, A는 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00020
소정의 실시양태에서, A는 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00021
소정의 실시양태에서, A는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00022
소정의 실시양태에서, A는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00023
소정의 실시양태에서, R1은 스테로이드이다. 소정의 실시양태에서, R1은 콜레스테롤이다. 소정의 실시양태에서, R1은 친유성 비타민이다. 소정의 실시양태에서, R1은 비타민 A이다. 소정의 실시양태에서, R1은 비타민 E이다.
소정의 실시양태에서, R1은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00024
상기 식에서, RA는 치환되거나 비치환된, 시클릭 또는 비시클릭의 분지형 또는 비분지형 지방족; 또는 치환되거나 비치환된, 시클릭 또는 비시클릭의 분지형 또는 비분지형 헤테로지방족이다.
소정의 실시양태에서, R1은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00025
소정의 실시양태에서, R1은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00026
소정의 실시양태에서, R1은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00027
소정의 실시양태에서, R1은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00028
소정의 실시양태에서, R1은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00029
소정의 실시양태에서, 상기 핵산 분자는 하기 화학식의 분자이다:
Figure pct00030
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고;
A는 결합; 치환되거나 비치환된, 시클릭 또는 비시클릭, 분지형 또는 비분지형 지방족; 또는 치환되거나 비치환된, 시클릭 또는 비시클릭의 분지형 또는 비분지형 헤테로지방족이고;
R1은 소수성 잔기이고;
R2는 수소; 산소-보호기; 시클릭 또는 비시클릭의 치환되거나 비치환된, 분지형 또는 비분지형 지방족; 시클릭 또는 비시클릭의 치환되거나 비치환된, 분지형 또는 비분지형 헤테로지방족; 치환되거나 비치환된, 분지형 또는 비분지형 아실; 치환되거나 비치환된, 분지형 또는 비분지형 아릴; 치환되거나 비치환된, 분지형 또는 비분지형 헤테로아릴이고;
R3은 핵산이다.
소정의 실시양태에서, 핵산 분자는 하기 화학식의 분자이다:
Figure pct00031
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고;
A는 결합; 치환되거나 비치환된, 시클릭 또는 비시클릭의 분지형 또는 비분지형 지방족; 또는 치환되거나 비치환된, 시클릭 또는 비시클릭의 분지형 또는 비분지형 헤테로지방족이고;
R1은 소수성 잔기이고;
R2는 수소; 산소-보호기; 시클릭 또는 비시클릭의 치환되거나 비치환된, 분지형 또는 비분지형 지방족; 시클릭 또는 비시클릭의 치환되거나 비치환된, 분지형 또는 비분지형 헤테로지방족; 치환되거나 비치환된, 분지형 또는 비분지형 아실; 치환되거나 비치환된, 분지형 또는 비분지형 아릴; 치환되거나 비치환된, 분지형 또는 비분지형 헤테로아릴이고;
R3은 핵산이다.
소정의 실시양태에서, 핵산 분자는 하기 화학식의 분자이다:
Figure pct00032
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고;
A는 결합; 치환되거나 비치환된, 시클릭 또는 비시클릭의 분지형 또는 비분지형 지방족; 또는 치환되거나 비치환된, 시클릭 또는 비시클릭의 분지형 또는 비분지형 헤테로지방족이고;
R1은 소수성 잔기이고;
R2는 수소; 산소-보호기; 시클릭 또는 비시클릭의 치환되거나 비치환된, 분지형 또는 비분지형 지방족; 시클릭 또는 비시클릭의 치환되거나 비치환된, 분지형 또는 비분지형 헤테로지방족; 치환되거나 비치환된, 분지형 또는 비분지형 아실; 치환되거나 비치환된, 분지형 또는 비분지형 아릴; 치환되거나 비치환된, 분지형 또는 비분지형 헤테로아릴이고;
R3은 핵산이다. 소정의 실시양태에서, 핵산 분자는 하기 화학식의 분자이다:
Figure pct00033
소정의 실시양태에서, 핵산 분자는 하기 화학식의 분자이다:
Figure pct00034
소정의 실시양태에서, 핵산 분자는 화기 화학식의 분자이다:
Figure pct00035
상기 식에서, R3은 핵산이다.
소정의 실시양태에서, 핵산 분자는 하기 화학식의 분자이다:
Figure pct00036
상기 식에서, R3은 핵산이고;
n은 1 내지 20의 정수이다.
소정의 실시양태에서, 핵산 분자는 하기 화학식의 분자이다:
Figure pct00037
소정의 실시양태에서, 핵산 분자는 하기 화학식의 분자이다:
Figure pct00038
소정의 실시양태에서, 핵산 분자는 하기 화학식의 분자이다:
Figure pct00039
소정의 실시양태에서, 핵산 분자는 하기 화학식의 분자이다:
Figure pct00040
소정의 실시양태에서, 핵산 분자는 하기 화학식의 분자이다:
Figure pct00041
본원에 사용된 용어 "링커"는 핵단량체에 인접하여 공유결합으로 커플링된, 자연적으로 발생한 비변형된 포스포디에스테르 잔기 (-O-(PO2-)-O-)를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "치환체 링커"는 핵단량체에 인접하여 공유결합으로 커플링된, 천연 포스포디에스테르기의 임의의 유사체 또는 유도체를 포함한다. 치환체 링커는 포스포디에스테르 유사체, 예를 들어 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 및 P-에티옥시포스포디에스테르, P-에톡시포스포디에스테르, P-알킬옥시포스포트리에스테르, 메틸포스포네이트, 및 인 무함유 링커, 예를 들어 아세탈 및 아미드를 포함한다. 이러한 치환체 링커는 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Bjergarde et al. 1991. Nucleic Acids Res. 19:5843]; [Caruthers et al. 1991. Nucleosides Nucleotides. 10:47] 참조). 소정의 실시양태에서, 가수분해 불가능한 링커, 예컨대 포스포로티오에이트 링커가 바람직하다.
소정의 실시양태에서, 본 발명의 올리고뉴클레오티드는 소수성으로 변형된 뉴클레오티드 또는 "소수성 변형"을 포함한다. 본원에 사용된 "소수성 변형"은, (1) 염기의 전체적 소수성이 유의하게 증가되고/거나 (2) 염기가 규칙적인 왓슨-크릭 상호작용에 가까운 상호작용을 여전히 형성할 수 있도록 변형된 염기를 지칭한다. 염기 변형에 대한 다수의 비-제한적인 예에는 5-위치 우리딘 및 시티딘 변형, 예컨대 페닐, 4-피리딜, 2-피리딜, 인돌릴, 및 이소부틸, 페닐 (C6H5OH); 트립토파닐 (C8H6N)CH2CH(NH2)CO), 이소부틸, 부틸, 아미노벤질; 페닐; 및 나프틸이 포함된다.
sd-rxRNA의 말단 (3' 또는 5' 말단), 루프 영역 또는 임의의 다른 부분에 부착될 수 있는 또 다른 유형의 컨쥬게이트는 스테롤, 스테롤 유형 분자, 펩티드, 소분자, 단백질 등을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, sd-rxRNA는 하나 초과의 컨쥬게이트 (동일하거나 또는 상이한 화학적 특성)를 함유할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 컨쥬게이트는 콜레스테롤이다.
표적 유전자 특이성을 증가시키거나 또는 오프-타겟 침묵 효과를 감소시키기 위한 또 다른 방법은 가이드 서열의 제2의 5'-말단 뉴클레오티드에 상응하는 위치에 2'-변형 (예컨대, 2'-O 메틸 변형)을 도입하는 것이다. 이는 상기 2'-변형을 다이서-저항성 헤어핀 구조에 위치시켜, 오프-타겟 침묵을 보다 적게 또는 전혀 갖지 않는 보다 양호한 RNAi 구조물의 설계를 가능하게 한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 헤어핀 폴리뉴클레오티드는 DNA인 핵산의 한 부분 및 RNA인 핵산의 한 부분을 포함할 수 있다. 본 발명의 안티센스 (가이드) 서열은 RNA-유사 및 DNA-유사 영역을 포함하는 "키메라 올리고뉴클레오티드"일 수 있다.
용어 "RNase H 활성화 영역"은 올리고뉴클레오티드가 결합하는 표적 RNA 가닥을 RNase H를 동원하여 절단시킬 수 있는, 올리고뉴클레오티드의 한 영역, 예를 들어 키메라 올리고뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 전형적으로, RNase 활성화 영역은 DNA 또는 DNA-유사 핵단량체의 최소 코어 (적어도 약 3 내지 5개, 전형적으로 약 3 내지 12개, 보다 전형적으로는 약 5 내지 12개, 보다 바람직하게는 약 5 내지 10개의 연속적 핵단량체)를 함유한다 (예를 들어, 미국 특허 5,849,902 참조). 바람직하게는, RNase H 활성화 영역은 약 9개의 연속적 데옥시리보스 함유 핵단량체를 포함한다.
용어 "비-활성화 영역"은 RNase H를 동원하거나 또는 활성화시키지 않는, 안티센스 서열, 예를 들어 키메라 올리고뉴클레오티드의 한 영역을 포함한다. 바람직하게는, 비-활성화 영역은 포스포로티오에이트 DNA를 포함하지 않는다. 본 발명의 올리고뉴클레오티드는 적어도 하나의 비-활성화 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 비-활성화 영역은 뉴클레아제에 대해 안정화될 수 있거나, 또는 표적에 상보적이 되며 표적 핵산 분자와 수소 결합 (올리고뉴클레오티드에 의해 결합됨)을 형성함으로써 표적에 대한 특이성을 제공할 수 있다.
한 실시양태에서, 연속적 폴리뉴클레오티드의 적어도 일부분은 치환체 링커, 예를 들어 포스포로티오에이트 링커에 의해 연결된다.
소정의 실시양태에서, 가이드 서열 (2'-변형되거나 또는 변형되지 않음)을 넘는 뉴클레오티드 중 대부분 또는 모두는 포스포로티오에이트 링커에 의해 연결된다. 이러한 구성물은 혈청 단백질에 대한 이들의 보다 높은 친화성으로 인해 향상된 약동학을 가지는 경향이 있다. 폴리뉴클레오티드의 비-가이드 서열 부분에서의 포스포로티오에이트 링커는 일반적으로, 일단 가이드 가닥이 RISC로 로딩되면 가이드 가닥 활성을 방해하지 않는다.
본 발명의 안티센스 (가이드) 서열은 "모르폴리노 올리고뉴클레오티드"를 포함할 수 있다. 모르폴리노 올리고뉴클레오티드는 비-이온성이며, RNase H-의존성 메카니즘에 의해 작용한다. 모르폴리노 올리고뉴클레오티드의 4가지 유전자 염기 (아데닌, 사이토신, 구아닌 및 티민/우라실) 각각은 6원 모르폴린 고리에 연결된다. 모르폴리노 올리고뉴클레오티드는, 예를 들어 비-이온성 포스포로디아미데이트 서브유닛 간 링커에 의해 4가지 상이한 서브유닛 유형을 합쳐서 이루어진다. 모르폴리노 올리고뉴클레오티드는 뉴클레아제에 대한 완전한 저항성 (문헌 [Antisense & Nucl. Acid Drug Dev. 1996. 6:267]); 예측가능한 표적화 (문헌 [Biochemica Biophysica Acta. 1999. 1489:141]); 세포에서의 신뢰가능한 활성 (문헌 [Antisense & Nucl. Acid Drug Dev. 1997. 7:63]); 우수한 서열 특이성 (문헌 [Antisense & Nucl. Acid Drug Dev. 1997. 7:151]); 최소의 비-안티센스 활성 (문헌 [Biochemica Biophysica Acta. 1999. 1489:141]); 및 간단한 삼투성 또는 스크레이프(scrape) 전달 (문헌 [Antisense & Nucl. Acid Drug Dev. 1997. 7:291])을 비롯한 다수의 이점을 갖는다. 모르폴리노 올리고뉴클레오티드는 고용량에서의 이들의 비-독성 때문에 또한 바람직하다. 모르폴리노 올리고뉴클레오티드의 제조에 대한 논의는 문헌 [Antisense & Nucl. Acid Drug Dev. 1997. 7:187]에서 찾을 수 있다.
본원에 기재된 데이터를 기초로, 본원에 기재된 화학적 변형은 RISC로의 단일 가닥 폴리뉴클레오티드의 로딩을 촉진시키는 것으로 믿어진다. 단일 가닥 폴리뉴클레오티드는 RISC로의 로딩 및 유전자 침묵의 유도에 대해 활성인 것으로 나타났다. 하지만, 단일 가닥 폴리뉴클레오티드에 대한 활성의 수준은 이중나선 폴리뉴클레오티드와 비교하였을 때, 100배 내지 10000배 더 낮은 것으로 나타난다.
본 발명은, (a) 단일 가닥 폴리뉴클레오티드의 안정성을 유의하게 증가시키고, (b) RISC 복합체로의 폴리뉴클레오티드의 효율적인 로딩을 촉진시키고, (c) 세포에 의한 단일 가닥 뉴클레오티드의 흡수를 향상시킬 수 있는 화학적 변형 패턴에 대한 기재를 제공한다. 도 5는 세포 내의 단일 가닥 폴리뉴클레오티드 효능의 달성에 유익할 수 있는 화학적 변형 패턴에 대한 일부 비-제한적인 예를 제공한다. 화학적 변형 패턴은 리보스, 주쇄, 소수성 뉴클레오시드 및 컨쥬게이트 유형의 변형의 조합을 포함할 수 있다. 추가로, 몇몇 실시양태에서, 단일 폴리뉴클레오티드의 5' 말단은 화학적으로 인산화될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 RISC 억제 폴리뉴클레오티드의 기능을 향상시키는 화학적 변형 패턴에 대한 기재를 제공한다. 단일 가닥 폴리뉴클레오티드는 예비로딩된 RISC 복합체의 활성을 기질 경쟁 메카니즘을 통해 억제하는 것으로 나타났다. 통상적으로 안타고머(antagomer)라 불리는 이러한 유형의 분자에 대해, 상기 활성은 보통 고농도를 필요로 하며, 생체내 전달은 매우 효과적이지는 않다. 본 발명은 (a) 단일 가닥 폴리뉴클레오티드의 안정성을 유의하게 증가시키고, (b) RISC에 의해 폴리뉴클레오티드를 기질로서 효율적으로 인식하는 것을 촉진시키고/거나, (c) 세포에 의한 단일 가닥 뉴클레오티드의 흡수를 향상시킬 수 있는 화학적 변형 패턴에 대한 기재를 제공한다. 도 6은 세포 내의 단일 가닥 폴리뉴클레오티드 효능의 달성에 유익할 수 있는 화학적 변형 패턴에 대한 일부 비-제한적인 예를 제공한다. 화학적 변형 패턴은 리보스, 주쇄, 소수성 뉴클레오시드 및 컨쥬게이트 유형의 변형의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명에 의해 제공된 변형은 모든 폴리뉴클레오티드에 적용가능하다. 이는 단일 가닥 RISC 삽입 폴리뉴클레오티드, 단일 가닥 RISC 억제 폴리뉴클레오티드, 가변 길이 (15 내지 40개 bp)의 통상적인 이중나선 폴리뉴클레오티드, 비대칭 이중나선 폴리뉴클레오티드 등을 포함한다. 폴리뉴클레오티드는 5' 말단, 리보스, 주쇄 및 소수성 뉴클레오시드 변형을 비롯하여 광범위하게 다양한 화학적 변형 패턴으로 변형될 수 있다.
합성
본 발명의 올리고뉴클레오티드는 당업계에 공지되어 있는 임의의 방법에 의해, 예를 들어 효소적 합성 및/또는 화학적 합성을 이용하여 합성될 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 시험관내에서 (예를 들어, 효소적 합성 및 화학적 합성을 이용하여) 또는 생체내에서 (당업계에 널리 공지되어 있는 재조합 DNA 기술을 이용하여) 합성될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 화학적 합성은 변형된 폴리뉴클레오티드를 위해 사용된다. 선형 올리고뉴클레오티드의 화학적 합성은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 용액 또는 고체 상태 기술에 의해 달성될 수 있다. 바람직하게는, 합성은 고체 상태 방법에 의한 것이다. 올리고뉴클레오티드는 포스포르아미디트, 포스파이트 트리에스테르, H-포스포네이트 및 포스포트리에스테르 방법을 비롯한 다수의 상이한 합성 절차 중 임의의 절차에 의해, 전형적으로 자동화된 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
올리고뉴클레오티드 합성 프로토콜은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 이는 미국 특허 5,830,653; WO 98/13526; 문헌 [Stec et al. 1984. J. Am. Chem. Soc. 106:6077]; [Stec et al. 1985. J. Org. Chem. 50:3908; Stec et al. J. Chromatog. 1985. 326:263]; [LaPlanche et al. 1986. Nucl. Acid. Res. 1986. 14:9081]; [Fasman G. D., 1989. Practical Handbook of Biochemistry and Molecular Biology. 1989. CRC Press, Boca Raton, Fla.]; [Lamone. 1993. Biochem. Soc. Trans. 21:1]; 미국 특허 5,013,830; 미국 특허 5,214,135; 미국 특허 5,525,719; 문헌 [Kawasaki et al. 1993. J. Med. Chem. 36:831]; WO 92/03568; 미국 특허 5,276,019; 및 미국 특허 5,264,423에서 찾아볼 수 있다.
선택되는 합성 방법은 목적하는 올리고뉴클레오티드의 길이에 따라 달라질 수 있으며, 이러한 선택은 당업자의 기술 내에서 이루어진다. 예를 들어, 포스포르아미디트 및 포스파이트 트리에스테르 방법은 175개 이상의 뉴클레오티드를 갖는 올리고뉴클레오티드를 생성할 수 있는 반면, H-포스포네이트 방법은 100개 미만의 뉴클레오티드로 이루어진 올리고뉴클레오티드에 대해 양호하게 작용한다. 변형된 염기가 올리고뉴클레오티드에 혼입되는 경우, 특히 변형된 포스포디에스테르 링커가 사용되는 경우에, 합성 절차는 필요한 경우, 공지된 절차에 따라 변경된다. 이와 관련하여, 문헌 [Uhlmann et al. (1990, Chemical Reviews 90:543-584)]는 변형된 염기 및 변형된 포스포디에스테르 링커를 갖는 올리고뉴클레오티드의 제조에 대한 참조사항을 제공하며, 이에 대한 절차를 나타낸다. 올리고뉴클레오티드를 제조하기 위한 다른 예시적인 방법은 문헌 [Sonveaux. 1994. "Protecting Groups in Oligonucleotide Synthesis"]; [Agrawal. Methods in Molecular Biology 26:1]에 교시되어 있다. 예시적인 합성 방법은 또한 문헌 ["Oligonucleotide Synthesis - A Practical Approach" (Gait, M. J. IRL Press at Oxford University Press. 1984)]에 교시되어 있다. 게다가, 규정된 서열 (변형된 뉴클레오티드를 갖는 일부 서열 포함)의 선형 올리고뉴클레오티드는 다수의 상업 원료로부터 쉽게 이용가능하다.
올리고뉴클레오티드는 폴리아크릴아미드 겔 전기영동에 의해 또는 겔 크로마토그래피 및 고압 액체 크로마토그래피를 비롯한 다수의 크로마토그래피 방법 중 임의의 방법에 의해 정제될 수 있다. 뉴클레오티드 서열, 특히 비변형된 뉴클레오티드 서열을 확인하기 위해, 막삼(Maxam) 및 길버트(Gilbert) 서열분석, 생어(Sanger) 서열분석, 모세관 전기영동 서열분석, 원더링 스팟(wandering spot) 서열분석 절차를 비롯한 임의의 공지된 절차에 의해 또는 하이본드(Hybond) 페이퍼에 결합된 올리고뉴클레오티드의 선택적인 화학적 분해를 이용함으로써, 올리고뉴클레오티드를 DNA 서열분석할 수 있다. 또한, 짧은 올리고뉴클레오티드의 서열은 레이저 탈착 질량분석법에 의해 또는 빠른 원자 충격법에 의해 분석될 수 있다 (문헌 [McNeal, et al., 1982, J. Am. Chem. Soc. 104:976]; [Viari, et al., 1987, Biomed. Environ. Mass Spectrom. 14:83]; [Grotjahn et al., 1982, Nuc. Acid Res. 10:4671] 참조). 서열분석 방법은 또한 RNA 올리고뉴클레오티드에 대해서도 이용가능하다.
합성된 올리고뉴클레오티드의 품질은, 예를 들어 문헌 [Bergot and Egan. 1992. J. Chrom. 599:35]의 방법을 이용하여 모세관 전기영동 및 변성 강음이온 HPLC (SAX-HPLC)에 의해 올리고뉴클레오티드를 시험함으로써 입증될 수 있다.
다른 예시적 합성 기술은 당업계에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Sambrook et al., Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Second Edition (1989)]; [DNA Cloning, Volumes I and II (DN Glover Ed. 1985)]; [Oligonucleotide Synthesis (M J Gait Ed, 1984]; [Nucleic Acid Hybridisation (B D Hames and S J Higgins eds. 1984)]; [A Practical Guide to Molecular Cloning (1984)]; 또는 연속간행물 [Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.)] 참조).
소정의 실시양태에서, 대상 RNAi 구조물 또는 이의 적어도 일부분은 대상 구조물을 코딩하는 발현 벡터로부터 전사된다. 당업계에서 인정하는 임의의 벡터가 이러한 목적으로 사용될 수 있다. 전사된 RNAi 구조물은 목적하는 변형 (예컨대, 비변형된 센스 가닥을 변형된 센스 가닥으로 대체하는 변형 등)이 수행되기 전에, 단리 및 정제될 수 있다.
전달/담체( carrier )
세포에 의한 올리고뉴클레오티드의 흡수
올리고뉴클레오티드 및 올리고뉴클레오티드 조성물은 하나 이상의 세포 또는 세포 용해물과 접촉 (즉, 접촉되도록 함; 본원에서 투여 또는 전달로서도 지칭됨)하고, 이들에 의해 흡수된다. 용어 "세포"는 원핵 및 진핵 세포, 바람직하게는 척추동물 세포, 보다 바람직하게는 포유동물 세포를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 올리고뉴클레오티드 조성물은 인간 세포와 접촉된다.
본 발명의 올리고뉴클레오티드 조성물은 시험관내에서, 예를 들어 시험 튜브 또는 배양 접시 내에서 (그리고 이들은 대상체 내로 도입될 수 있거나 또는 도입되지 않을 수 있음) 또는 생체내에서, 예를 들어 포유동물 대상체와 같은 대상체 내에서 세포와 접촉될 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 엔도시토시스에 의해 느린 속도로 세포에 의해 흡수되지만, 엔도시토시스된 올리고뉴클레오티드는 일반적으로 격리되며, 예를 들어 표적 핵산 분자로의 혼성화에 대해서는 이용불가능하다. 한 실시양태에서, 세포 흡수는 전기천공법 또는 인산칼슘 침전에 의해 촉진될 수 있다. 하지만, 이러한 절차는 시험관내 또는 생체외 실시양태에 대해서만 유용하고, 편리하지 않으며, 일부 경우에 세포 독성과 연관된다.
또 다른 실시양태에서, 세포로의 올리고뉴클레오티드의 전달은, 인산칼슘, DMSO, 글리세롤 또는 덱스트란, 전기천공법을 비롯한 당업계에서 인정하는 적합한 방법에 의해, 또는 예를 들어 당업계에 공지된 방법을 이용하여 양이온성, 음이온성 또는 중성 지질 조성물 또는 리포솜을 사용하는 형질감염에 의해 향상될 수 있다 (예를 들어, WO 90/14074; WO 91/16024; WO 91/17424; 미국 특허 4,897,355; 문헌 [Bergan et al. 1993. Nucleic Acids Research. 21:3567] 참조). 또한, 올리고뉴클레오티드의 향상된 전달은 벡터 (예를 들어, 문헌 [Shi, Y. 2003. Trends Genet 2003 Jan. 19:9]; [Reichhart J M et al. Genesis. 2002. 34(1-2):1604, Yu et al. 2002. Proc. Natl. Acad Sci. USA 99:6047]; [Sui et al. 2002. Proc. Natl. Acad Sci. USA 99:5515] 참조), 바이러스, 폴리아민 또는 폴리양이온 컨쥬게이트 (폴리라이신, 프로타민, 또는 Ni, N12-비스 (에틸) 스페르민과 같은 화합물을 사용함)를 사용하여 매개될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Bartzatt, R. et al.1989. Biotechnol. Appl. Biochem. 11:133]; [Wagner E. et al. 1992. Proc. Natl. Acad. Sci. 88:4255] 참조).
소정의 실시양태에서, 본 발명의 sd-rxRNA는, 2010년 3월 4일에 제출되었으며 명칭이 "Formulations and Methods for Targeted Delivery to Phagocyte Cells"인 미국 가출원 61/310,611에 기재되어 있으며 이로부터 참고로 포함된 다양한 베타-글루칸 함유 입자 (GeRP (글루칸 캡슐화된 RNA 로딩된 입자)로도 지칭됨)를 사용하여 전달될 수 있다. 이러한 입자들은 또한 미국 특허 공보 US 2005/0281781 A1 및 US 2010/0040656, 및 PCT 공보 WO 2006/007372 및 WO 2007/050643에 기재되어 있으며 이로부터 참고로 포함된다. sd-rxRNA 분자는 소수성으로 변형될 수 있으며, 임의로 지질 및/또는 양친매성 펩티드와 회합될 수 있다. 소정의 실시양태에서, 베타-글루칸 입자는 효모로부터 유래된다. 소정의 실시양태에서, 탑재물(payload) 포획 분자는 중합체, 예컨대 적어도 약 1000 Da, 10,000 Da, 50,000 Da, 100 kDa, 500 kDa 등의 분자량을 갖는 중합체이다. 바람직한 중합체는 양이온성 중합체, 키토산 또는 PEI (폴리에틸렌이민) 등을 (제한 없이) 포함한다.
글루칸 입자는 진균 세포벽, 예컨대 효모 세포벽의 불용성 성분으로부터 유래될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 효모는 베이커(Baker)의 효모이다. 효모-유래된 글루칸 분자는 β-(1,3)-글루칸, β-(1,6)-글루칸, 만난 및 키틴 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 글루칸 입자는 중공 효모 세포벽을 포함함으로써, 그 내부에서 RNA 분자와 같은 분자와 복합화되거나 또는 이를 캡슐화할 수 있는, 세포와 유사한 3차원 구조를 유지한다. 효모 세포벽 입자의 사용과 연관된 일부 이점은 구성성분의 이용가능성, 이들의 생분해가능한 특성 및 포식 세포에 표적화되는 이들의 능력이다.
몇몇 실시양태에서, 글루칸 입자는, 예를 들어 베이커의 효모 (플라이슈만(Fleischmann))를 1M NaOH/pH 4.0 H2O로 추출하는 것에 이어서 세척 및 건조시켜 불용성 성분을 세포벽으로부터 추출함으로써 제조될 수 있다. 효모 세포벽 입자의 제조 방법은 미국 특허 4,810,646, 4,992,540, 5,082,936, 5,028,703, 5,032,401, 5,322,841, 5,401,727, 5,504,079, 5,607,677, 5,968,811, 6,242,594, 6,444,448, 6,476,003, 미국 특허 공보 2003/0216346, 2004/0014715 및 2010/0040656, 및 PCT 공보 출원 WO02/12348에 기재되어 있으며 이들로부터 참고로 포함된다.
글루칸 입자를 제조하기 위한 프로토콜은 또한 문헌 [Soto and Ostroff (2008), "Characterization of multilayered nanoparticles encapsulated in yeast cell wall particles for DNA delivery." Bioconjug Chem 19(4):840-8]; [Soto and Ostroff (2007), "Oral Macrophage Mediated Gene Delivery System," Nanotech, Volume 2, Chapter 5 ("Drug Delivery"), pages 378-381]; 및 [Li et al. (2007), "Yeast glucan particles activate murine resident macrophages to secrete proinflammatory cytokines via MyD88-and Syk kinase-dependent pathways." Clinical Immunology 124(2):170-181]에 기재되어 있으며 이들로부터 참고로 포함된다.
글루칸 함유 입자, 예컨대 효모 세포벽 입자는 또한 상업적으로 입수할 수 있다. 다수의 비-제한적인 예에는, 바이오리진(Biorigin) (브라질 사오 파올로 소재)으로부터의 뉴트리셀(Nutricell) MOS 55, SAF-만난 (SAF 아그리(Agri)) (미네소타주 미니애폴리스 소재), 뉴트렉스(Nutrex) (센시언트 테크놀로지스(Sensient Technologies) (위스콘신주 밀워키 소재), 알칼리-추출된 입자, 예컨대 뉴트리셉츠(Nutricepts) (뉴트리셉츠 인코포레이티드) (미네소타주 번스빌 소재) 및 ASA 바이오테크(Biotech))에 의해 제조된 것과 같은 입자, 바이오폴리머 엔지니어링(Biopolymer Engineering)으로부터의 산-추출된 WGP 입자, 및 유기 용매-추출된 입자, 예컨대 알파-베타 테크놀로지 인코포레이티드(Alpha-beta Technology, Inc.) (메사추세츠주 우스터 소재)로부터의 아쥬백스(Adjuvax)TM 및 노보겐(Novogen) (코네티컷주 스탬포드 소재)으로부터의 미립자 글루칸이 포함된다.
글루칸 입자, 예컨대 효모 세포벽 입자는 제조 및/또는 추출 방법에 따라 다양한 수준의 순도를 가질 수 있다. 일부 경우에, 입자는 세포내 성분 및/또는 세포벽의 외부 만노단백질 층을 제거하기 위해 알칼리-추출되거나, 산-추출되거나 또는 유기 용매-추출된다. 이러한 프로토콜은 50％ 내지 90％ 범위의 글루칸 (w/w) 함량을 갖는 입자를 생성할 수 있다. 일부 경우에, 보다 낮은 순도 (보다 낮은 글루칸 w/w 함량을 의미함)의 입자가 바람직할 수 있는 반면, 다른 실시양태에서는 보다 높은 순도 (보다 높은 글루칸 w/w 함량을 의미함)의 입자가 바람직할 수 있다.
글루칸 입자, 예컨대 효모 세포벽 입자는 천연 지질 함량을 가질 수 있다. 예를 들어, 입자는 1％, 2％, 3％, 4％, 5％, 6％, 7％, 8％, 9％, 10％, 11％, 12％, 13％, 14％, 15％, 16％, 17％, 18％, 19％, 20％ 또는 20％ w/w 초과의 지질을 함유할 수 있다. 실시예 부분에서, 2가지 글루칸 입자 배치(batch)의 효과를 시험하였다: YGP SAF 및 YGP SAF + L (천연 지질 함유). 일부 경우에, 천연 지질의 존재는 RNA 분자의 복합화 또는 포획에 도움이 될 수 있다.
글루칸 함유 입자는 전형적으로 대략 2 내지 4 ㎛의 직경을 가질 수 있지만, 2 ㎛ 미만 또는 4 ㎛ 초과의 직경을 갖는 입자 또한 본 발명의 소정의 측면과 상용된다.
전달되는 RNA 분자(들)는 글루칸 입자의 쉘(shell) 내에 복합화되거나 또는 "포획" 된다. 입자의 쉘 또는 RNA 성분은, 문헌 [Soto and Ostroff (2008) Bioconjug Chem 19:840]에 기재되어 있으며 이로부터 참고로 포함된 바와 같이, 시각화의 목적으로 표지화될 수 있다. GeRP의 로딩 방법은 하기에 추가로 논의된다.
올리고뉴클레오티드의 흡수를 위한 최적의 프로토콜은 인자의 수에 따라 달라질 것이며, 가장 중요한 것은 사용되는 세포의 유형일 것이다. 흡수에 중요한 다른 인자들에는 올리고뉴클레오티드의 특성 및 농도, 세포의 전면생장, 세포 배양의 유형 (예를 들어, 현탁 배양 또는 평판 배양) 및 세포가 성장하는 배지의 유형이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.
캡슐화제
캡슐화제는 소포 내에 올리고뉴클레오티드를 포획한다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 담체 또는 비히클, 예를 들어 리포솜 또는 마이셀과 회합될 수 있지만, 당업자에 의해 알 수 있는 바와 같이 다른 담체가 사용될 수 있다. 리포솜은 생물학적 막과 유사한 구조를 갖는 지질 이중층으로 이루어진 소포이다. 이러한 담체는 올리고뉴클레오티드의 세포 흡수 또는 표적화를 촉진시키거나 올리고뉴클레오티드의 약동학적 또는 독성학적 성질을 향상시키는 데 사용된다.
또한, 예를 들어 본 발명의 올리고뉴클레오티드는, 활성 성분이 함유된 제약 조성물이 지질층에 점착된 수성 동심층으로 이루어진 소체에 분산되거나 또는 다양한 형태로 존재하는 것인 리포솜 내에 캡슐화되어 투여될 수 있다. 용해도에 따라, 올리고뉴클레오티드는 수성층 및 지칠층 둘 모두에, 또는 일반적으로 리포솜성 현탁액으로 지칭되는 것에 존재할 수 있다. 소수성 층 (일반적으로 독점적으로는 아님)은 인지질 (예컨대, 레시틴 및 스핑고미엘린), 스테로이드 (예컨대, 콜레스테롤), 거의 이온성인 계면활성제 (예컨대, 디아세틸포스페이트, 스테아릴아민 또는 포스파티딘산) 또는 소수성 특성을 갖는 다른 물질을 포함한다. 리포솜의 직경은 일반적으로 약 15 nm 내지 약 5 ㎛의 범위이다.
약물 전달 비히클로서 리포솜을 사용하는 것은 다수의 이점을 제공한다. 리포솜은 세포내 안정성을 증가시키고, 흡수 효율을 증가시키고, 생물학적 활성을 향상시킨다. 리포솜은 세포막을 구성하는 지질과 유사한 방식으로 배열된 지질로 이루어진 중공 구형 비히클이다. 이들은 수용성 화합물을 포획하기 위한 내부 수성 공간을 갖고, 0.05 내지 수 ㎛ 직경 크기의 범위를 갖는다. 다수의 연구는, 리포솜은 핵산을 세포로 전달할 수 있고 핵산은 생물학적으로 활성인 상태로 유지된다는 것을 나타냈다. 예를 들어, 본래는 연구 도구로서 설계된 지질 전달 비히클, 예컨대 리포펙틴 또는 리포펙타민TM 2000은 무손상 핵산 분자를 세포에 전달할 수 있다.
리포솜을 사용하는 특정 이점에는, 리포솜이 비-독성이며 조성물 내에서 생분해가능한 점; 리포솜이 긴 순환 반감기를 나타내는 점; 및 인식 분자가 조직으로의 표적화를 위한 리포솜의 표면에 쉽게 부착될 수 있다는 점이 포함된다. 마지막으로, 리포솜-기재 약제를 액체 현탁액 또는 동결건조된 생성물로 비용-효과적으로 제조하는 것은, 허용가능한 약물 전달 시스템으로서의 본 기술의 실현가능성을 입증하였다.
몇몇 측면에서, 본 발명과 연관된 제제는, 자연적으로 발생하거나 화학적으로 합성 또는 변형된 포화 및 불포화 지방산 잔기 부류에 대해 선택될 수 있다. 지방산은 트리글리세리드, 디글리세리드 또는 개별적 지방산의 형태로 존재할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 비경구 영양을 위한 약리학에 현재 사용되는 지방산 및/또는 지방 에멀션의 널리-입증된 혼합물의 사용이 이용될 수 있다.
리포솜 기재 제제는 올리고뉴클레오티드 전달을 위해 광범위하게 사용된다. 하지만, 상업적으로 이용가능한 지질 또는 리포솜 제제의 대부분은 적어도 하나의 (+) 하전된 지질 (양이온성 지질)을 함유한다. 이러한 (+) 하전된 지질의 존재는, 높은 정도의 올리고뉴클레오티드의 로딩을 얻고 리포솜 융합생성 성질을 향상시키기 위해 필수적인 것으로 믿어진다. 최적의 (+) 하전된 지질 화학성을 확인하기 위한 다수의 방법이 수행되고 공개되었다. 하지만, 양이온성 지질을 함유하는 상업상 이용가능한 리포솜 제제는 높은 수준의 독성을 특징으로 한다. 생체내 제한된 치료 지수는, (+) 하전된 지질을 함유하는 리포솜 제제는 RNA 침묵의 달성에 요구되는 농도보다 아주 약간 더 높은 농도에서 독성 (즉, 간 효소에서의 상승)과 연관됨을 나타냈다.
본 발명과 회합된 핵산은 소수성으로 변형될 수 있고, 중성 나노수송체 내에 포함될 수 있다. 중성 나노수송체에 대한 추가의 기재는, 2009년 9월 22일에 제출되었으며 명칭이 "Neutral Nanotransporters"인 PCT 출원 PCT/US2009/005251로부터 참고로 포함된다. 이러한 입자는 비-하전된 지질 혼합물로의 정량적인 올리고뉴클레오티드 혼입을 가능하게 한다. 이러한 중성 나노수송체 조성물에서의 양이온성 지질의 독성 수준의 부족은 중요한 특징이다.
PCT/US2009/005251에서 입증된 바와 같이, 올리고뉴클레오티드는 양이온성 지질이 없는 지질 혼합물에 효과적으로 혼입될 수 있으며, 이러한 조성물은 기능적인 소정의 방식으로, 치료적 올리고뉴클레오티드를 세포로 효과적으로 전달할 수 있다. 예를 들어, 지방 혼합물이 포스파티딜콜린 기재 지방산 및 콜레스테롤과 같은 스테롤로 이루어진 경우, 높은 수준의 활성이 관찰되었다. 예를 들어, 하나의 바람직한 중성 지방 혼합물의 제제는 적어도 20％의 DOPC 또는 DSPC 및 적어도 20％의 스테롤, 예컨대 콜레스테롤로 이루어진다. 1:5만큼 낮은 지질 대 올리고뉴클레오티드 비율도 비-하전된 제제에서의 올리고뉴클레오티드의 완전한 캡슐화를 얻기에 충분한 것으로 나타났다.
중성 나노수송체 조성물은 중성 지방 제제로의 올리고뉴클레오티드의 효율적인 로딩을 가능하게 한다. 조성물은, 분자의 소수성이 증가함으로써 (예를 들어, 소수성 분자가 올리고뉴클레오티드 말단 또는 비-말단 뉴클레오티드, 염기, 당 또는 주쇄 상의 소수성 분자에 (공유결합으로 또는 비-공유결합으로) 부착됨), 변형된 올리고뉴클레오티드가 중성 지방 제제 (예를 들어, 적어도 25％의 콜레스테롤 및 25％의 DOPC 또는 그의 유사체를 함유함)와 혼합되도록 하는 방식으로 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 화물(cargo) 분자, 예컨대 또 다른 지질이 조성물에 또한 포함될 수 있다. 제제의 일부분이 올리고뉴클레오티드 그 자체의 일부로 되어있는 이러한 조성물은 중성 지질 입자에서의 올리고뉴클레오티드의 효율적인 캡슐화를 가능하게 한다.
몇몇 측면에서, 바람직한 제제와의 소수성 올리고뉴클레오티드의 복합화에 따라, 50 내지 140 nm 크기 범위의 안정한 입자가 형성될 수 있다. 제제가 전형적으로 그 자체로 소입자를 형성하기보다는 응집체를 형성하며 이는 소수성으로 변형된 올리고뉴클레오티드의 첨가 시 50 내지 120 nm의 안정한 입자로 변형됨을 언급하는 것은 흥미롭다.
본 발명의 중성 나노수송체 조성물은 소수성으로 변형된 폴리뉴클레오티드, 중성 지방성 혼합물, 그리고 임의로 화물 분자를 포함한다. 본원에 사용된 "소수성으로 변형된 폴리뉴클레오티드"는, 폴리뉴클레오티드를 변형 전의 폴리뉴클레오티드보다 더 소수성이 되도록 하는 적어도 하나의 변형을 갖는 본 발명의 폴리뉴클레오티드 (즉, sd-rxRNA)이다. 변형은 소수성 분자를 폴리뉴클레오티드에 (공유결합으로 또는 비-공유결합으로) 부착시켜 달성될 수 있다. 일부 경우에, 소수성 분자는 친유성 기이거나 또는 이를 포함한다.
용어 "친유성 기"는 물에 대한 그의 친화성보다 지질에 대해 더 높은 친화성을 갖는 기를 의미한다. 친유성 기의 예에는 콜레스테롤, 콜레스테릴 또는 변형된 콜레스테릴 잔기, 아다만틴, 디히드로테스토스테론, 장쇄 알킬, 장쇄 알케닐, 장쇄 알키닐, 올레일-리토콜린산, 콜렌산, 올레오일-콜렌산, 팔미틸산, 헵타데실산, 미리스틸산, 담즙산, 콜산 또는 타우로콜산, 데옥시콜레이트, 올레일 리토콜산, 올레오일 콜렌산, 당지질, 인지질, 스핑고지질, 이소프레노이드, 예컨대 스테로이드, 비타민, 예컨대 비타민 E, 포화 또는 불포화된 지방산, 지방산 에스테르, 예컨대 트리글리세리드, 피렌, 포르피린, 텍사피린, 아다만탄, 아크리딘, 비오틴, 쿠마린, 플루오레세인, 로다민, 텍사스-레드(Texas-Red), 디곡시게닌, 디메톡시트리틸, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 시아닌 염료 (예를 들어, Cy3 또는 Cy5), 훽스트(Hoechst) 33258 염료, 소랄렌 또는 이부프로펜이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 콜레스테롤 잔기는 환원될 수 있거나 (예를 들어, 콜레스탄에서와 같이) 또는 (예를 들어, 할로겐에 의해) 치환될 수 있다. 한 분자에서의 상이한 친유성 기들의 조합 또한 가능하다.
소수성 분자는 폴리뉴클레오티드의 다양한 위치에 부착될 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 소수성 분자는 폴리뉴클레오티드의 말단 잔기, 예컨대 폴리뉴클레오티드의 3' 또는 5'-말단에 연결될 수 있다. 다르게는, 폴리뉴클레오티드의 내부 뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드의 분지 상의 뉴클레오티드에 연결될 수 있다. 소수성 분자는, 예를 들어 뉴클레오티드의 2'-위치에 부착될 수 있다. 소수성 분자는 또한 폴리뉴클레오티드의 뉴클레오티드의 헤테로시클릭 염기, 당 또는 주쇄에 연결될 수 있다.
소수성 분자는 링커 잔기에 의해 폴리뉴클레오티드에 연결될 수 있다. 임의로, 링커 잔기는 비-뉴클레오티드 링커 잔기이다. 비-뉴클레오티드 링커는 예를 들어, 무염기 잔기 (디스페이서(dSpacer)), 올리고에틸렌글리콜, 예컨대 트리에틸렌글리콜 (스페이서 9) 또는 헥사에틸렌글리콜 (스페이서 18), 또는 알칸-디올, 예컨대 부탄디올이다. 스페이서 유닛은 바람직하게는 포스포디에스테르 또는 포스포로티오에이트 결합에 의해 연결된다. 링커 유닛은 분자에서 1회만 나타날 수 있거나 또는 예를 들어 포스포디에스테르, 포스포로티오에이트, 메틸포스포네이트 또는 아미드 링커를 통해 수차례 혼입될 수 있다.
전형적인 컨쥬게이션 프로토콜은 서열의 하나 이상의 위치에 아미노링커를 보유하는 폴리뉴클레오티드의 합성을 포함하지만, 링커는 요구되지 않는다. 이어서, 아미노기는 적절한 커플링 또는 활성화 시약을 사용하여, 컨쥬게이션되는 분자와 반응한다. 컨쥬게이션 반응은, 폴리뉴클레오티드는 여전히 고체 지지체에 결합되거나 또는 후속적으로 용액 상태에서 폴리뉴클레오티드의 절단이 일어나면서 수행될 수 있다. 전형적으로, 변형된 폴리뉴클레오티드를 HPLC로 정제하여 순수한 물질을 수득한다.
몇몇 실시양태에서, 소수성 분자는 스테롤 유형의 컨쥬게이트, 피토스테롤 컨쥬게이트, 콜레스테롤 컨쥬게이트, 변경된 측쇄 길이를 갖는 스테롤 유형의 컨쥬게이트, 지방산 컨쥬게이트, 임의의 다른 소수성 기 컨쥬게이트 및/또는 내부 뉴클레오시드의 소수성 변형체이며, 이는 마이셀로 혼입되기에 충분한 소수성을 제공한다.
본 발명의 목적상, 용어 "스테롤"은 A-고리의 3-위치에 히드록실기를 갖는, 스테로이드의 하위군인 스테로이드 알콜을 지칭한다. 이들은 HMG-CoA 리덕타제 경로를 통해 아세틸-조효소 A로부터 합성된 양친매성 지질이다. 전체적인 분자는 매우 평평하다. A 고리 상의 히드록실기는 극성이다. 지방족 쇄의 나머지는 비-극성이다. 보통 스테롤은 17 위치에 8개 탄소 쇄를 갖는 것으로 간주된다.
본 발명의 목적상, 용어 "스테롤 유형 분자"는 스테롤과 구조가 유사한 스테로이드 알콜을 지칭한다. 주요한 차이점은 고리의 구조 및 측쇄에 부착된 21 위치에서의 탄소 수이다.
본 발명의 목적상, 용어 "피토스테롤" (식물성 스테롤로도 불림)은 식물에서 자연적으로 발생하는 식물화학물질(phytochemicals)인, 스테로이드 알콜의 한 군이다. 200가지 초과의 상이한 피토스테롤이 공지되어 있다.
본 발명의 목적상, 용어 "스테롤 측쇄"는 스테롤-유형 분자의 17 위치에 부착된 측쇄의 화학적 조성을 지칭한다. 표준 정의에서, 스테롤은 17 위치에 8개 탄소 쇄를 보유하는 4개 고리의 구조로 제한된다. 본 발명에서, 통상의 측쇄보다 더 길고 짧은 측쇄를 갖는 스테롤 유형 분자가 기재된다. 측쇄는 분지형이거나 또는 이중 주쇄를 함유할 수 있다.
따라서, 본 발명에 유용한 스테롤은, 예를 들어 콜레스테롤뿐만 아니라 17 위치에 2 내지 7개 또는 9개 탄소보다 더 긴 측쇄가 부착된 고유한 스테롤을 포함한다. 특정 실시양태에서, 다중탄소 꼬리의 길이는 5 내지 9개 탄소로 달라진다. 이러한 컨쥬게이트는 특히 간으로의 전달에 있어서 유의하게 양호한 생체내 효능을 가질 수 있다. 이러한 유형의 분자는 통상의 콜레스테롤에 컨쥬게이션된 올리고뉴클레오티드보다 5 내지 9배 더 낮은 농도에서 작용하는 것으로 예상된다.
다르게는, 폴리뉴클레오티드는 소수성 분자로서 작용하는 단백질, 펩티드 또는 (+) 하전된 화학물질에 결합될 수 있다. 단백질은 프로타민, dsRNA 결합 도메인 및 아르기닌 풍부한 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예시적인 (+) 하전된 화학물질에는 스페르민, 스페르미딘, 카다베린 및 푸트레신이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 소수성 분자 컨쥬게이트는 폴리뉴클레오티드의 최적의 화학적 변형 패턴 (본원에 상세하게 기재된 바와 같음) (소수성 변형, 포스포로티오에이트 변형 및 2' 리보 변형을 함유하지만 이들로 한정되지는 않음)과 조합되는 경우에도 보다 높은 효능을 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 스테롤 유형 분자는 자연적으로 발생한 피토스테롤일 수 있다. 다중탄소 쇄는 9개보다 더 길 수 있고, 선형, 분지형일 수 있고/거나 이중 결합을 함유할 수 있다. 폴리뉴클레오티드 컨쥬게이트를 함유하는 몇몇의 피토스테롤은 다양한 조직으로의 폴리뉴클레오티드의 전달에 있어서 유의하게 더 효력이 있고 활성이 있을 수 있다. 몇몇의 피토스테롤은 조직에 대한 선호도를 나타낼 수 있고, 이에 따라 특정 조직에 특이적으로 RNAi를 전달하는 방법으로서 사용될 수 있다.
소수성으로 변형된 폴리뉴클레오티드는 중성 지방성 혼합물과 혼합되어 마이셀을 형성한다. 중성 지방산 혼합물은, 소수성으로 변형된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 마이셀을 형성할 수 있는 생리학적 pH에서 또는 그 부근에서 중성이거나 약간 음전하인 알짜 전하(net charge)를 갖는 지방성 혼합물이다. 본 발명의 목적상, 용어 "마이셀"은 비-하전된 지방산과 인지질의 혼합물에 의해 형성된 나노소입자를 지칭한다. 중성 지방성 혼합물은 양이온성 지질 (이들이 독성을 유발하지 않는 양으로 존재하는 한)을 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 중성 지방성 혼합물은 양이온성 지질을 함유하지 않는다. 양이온성 지질을 함유하지 않는 혼합물은 1％ 미만 및 바람직하게는 0％의 총 지질 (양이온성 지질)을 갖는 혼합물이다. 용어 "양이온성 지질"은 생리학적 pH에서 또는 그 부근에서 양전하의 알짜 전하를 갖는 지질 및 합성 지질을 포함한다. 용어 "음이온성 지질"은 생리학적 pH에서 또는 그 부근에서 음전하의 알짜 전하를 갖는 지질 및 합성 지질을 포함한다.
중성 지방은, 강력하지만 비-공유결합성의 인력 (예를 들어, 정전기적, 반 데르 발스(van der Waals), 파이-쌓임(pi-stacking) 등의 상호작용)에 의해 본 발명의 올리고뉴클레오티드에 결합한다.
중성 지방 혼합물은, 자연적으로 발생하거나 화학적으로 합성 또는 변형된 포화 및 불포화 지방산 잔기 부류로부터 선택된 제제를 포함할 수 있다. 지방산은 트리글리세리드, 디글리세리드 또는 개별적인 지방산의 형태로 존재할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 비경구 영양을 위한 약리학에 현재 사용되는 지방산 및/또는 지방 에멀션의 널리-입증된 혼합물의 사용이 이용될 수 있다.
중성 지방성 혼합물은 바람직하게는 콜린 기재 지방산과 스테롤의 혼합물이다. 콜린 기재 지방산은, 예를 들어 합성 포스포콜린 유도체, 예컨대 DDPC, DLPC, DMPC, DPPC, DSPC, DOPC, POPC 및 DEPC를 포함한다. DOPC (화학 등록 번호 4235-95-4)는 디올레오일포스파티딜콜린 (디엘라이도일포스파티딜콜린, 디올레오일-PC, 디올레오일포스포콜린, 디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 디올레일포스파티딜콜린으로도 공지되어 있음)이다. DSPC (화학 등록 번호 816-94-4)는 디스테아로일포스파티딜콜린 (1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린으로도 공지되어 있음)이다.
중성 지방성 혼합물에서의 스테롤은, 예를 들어 콜레스테롤일 수 있다. 중성 지방성 혼합물은 완전히 콜린 기재 지방산 및 스테롤로 이루어질 수 있거나 또는 임의로 화물 분자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 중성 지방성 혼합물은 적어도 20％ 또는 25％의 지방산 및 20％ 또는 25％의 스테롤을 가질 수 있다.
본 발명의 목적상, 용어 "지방산"은 지방산의 통상적인 기재에 관한 것이다. 이들은 개별적인 실체로서 또는 디글리세리드 및 트리글리세리드의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 목적상, 용어 "지방 에멀션"은, 식이로 충분한 지방을 얻을 수 없는 대상체에게 정맥내로 제공된 안전한 지방 제제를 지칭한다. 이는 대두 오일 (또는 자연적으로 발생한 다른 오일) 및 난(egg) 인지질의 에멀션이다. 지방 에멀션은 몇몇의 불용성 마취제의 제제화를 위해 사용된다. 이러한 개시내용에서, 지방 에멀션은 인트라리피드(Intralipid), 리포신(Liposyn), 뉴트리리피드(Nutrilipid)와 같이 상업상 이용가능한 제제, 변형된 상업적 제제 (이들은 특정 지방산이 풍부하거나 또는 완전히 새롭게 제제화된 지방산 및 인지질의 조합물)의 일부분일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 올리고뉴클레오티드 조성물과 접촉되는 세포는 올리고뉴클레오티드를 포함하는 혼합물 및 지질, 예를 들어 상기 기재된 지질 또는 지질 조성물 중 하나를 포함하는 혼합물과 약 12시간 내지 약 24시간 동안 접촉된다. 또 다른 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드 조성물과 접촉되는 세포는 올리고뉴클레오티드를 포함하는 혼합물 및 지질, 예를 들어 상기 기재된 지질 또는 지질 조성물 중 하나를 포함하는 혼합물과 약 1일 내지 약 5일 동안 접촉된다. 한 실시양태에서, 세포는 지질 및 올리고뉴클레오티드를 포함하는 혼합물과 약 3일 내지 약 30일 동안 오래 접촉된다. 또 다른 실시양태에서, 지질을 포함하는 혼합물은 세포와 적어도 약 5일 내지 약 20일 동안 접촉되도록 한다. 또 다른 실시양태에서, 지질을 포함하는 혼합물은 세포와 적어도 약 7일 내지 약 15일 동안 접촉되도록 한다.
제제 중 50％ 내지 60％는 임의로, 임의의 다른 지질 또는 분자일 수 있다. 이러한 지질 또는 분자는 본원에서 화물 지질 또는 화물 분자로서 지칭된다. 화물 분자에는 인트라리피드, 소분자, 융합생성 펩티드 또는 지질, 또는 세포 흡수, 엔도좀성 방출 또는 조직 분포 성질을 변경하기 위해 첨가될 수 있는 다른 소분자가 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 상기 성질이 바람직한 경우, 화물 분자에 견디는 능력은 제제 입자 성질의 변형에 중요하다. 예를 들어, 일부 조직 특이적 대사물질의 존재는 조직 분포 프로파일을 극적으로 변화시킬 수 있다. 예를 들어, 다양한 포화도를 갖는 보다 짧거나 보다 긴 지방 쇄가 풍부한 인트라리피드 유형의 제제의 사용은 이러한 유형의 제제의 조직 분포 프로파일 (및 이들의 로딩)에 영향을 미친다.
본 발명에 따른 유용한 화물 지질의 한 예는 융합생성 지질이다. 예를 들어, 양쪽이온성 지질 DOPE (화학 등록 번호 4004-5-1, 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민)는 바람직한 화물 지질이다.
인트라리피드는, 정제된 대두 오일 90 g, 정제된 난 인지질 12 g, 글리세롤 무수물 22 g, 1000 mL가 될 때까지의 적당량의 주사용수를 함유하는 이러한 1000 mL 조성으로 이루어질 수 있다. pH는 수산화나트륨을 이용하여 대략 pH 8로 조정된다. 에너지 함량/L: 4.6 MJ (190 kcal). 삼투압농도 (대략): 300 mOsm/물 1kg. 또 다른 실시양태에서, 지방 에멀션은 주사용수 중에 5％ 홍화 오일, 5％ 대두 오일, 에멀션화제로서 첨가되는 1.2％ 이하의 난 인지질 및 2.5％ 글리세린을 함유하는 리포신이다. 이는 또한 pH 조정을 위해 수산화나트륨을 함유할 수 있다. pH 8.0 (6.0 내지 9.0). 리포신은 276 m Osmol/리터 (실제값)의 오스몰 농도를 갖는다.
화물 지질의 밀도, 양 및 비율에서의 변화는 이러한 화합물의 세포 흡수 및 조직 분포 특성에 영향을 미친다. 예를 들어, 지질 꼬리의 길이 및 포화가능성 수준은 간, 폐, 지방 및 심근세포로의 상이한 흡수에 영향을 미칠 것이다. 비타민 또는 상이한 형태의 스테롤과 같은 특정 소수성 분자의 첨가는 특정 화합물의 물질대사에 관여하는 특정 조직에 대한 분포를 선호할 수 있다. 상이한 올리고뉴클레오티드 농도에서 복합체가 형성되는데, 농도가 더 높을수록 보다 효율적인 복합체 형성이 선호된다.
또 다른 실시양태에서, 지방 에멀션은 지질의 혼합물을 기재로 한다. 이러한 지질은 천연 화합물, 화학적으로 합성된 화합물, 정제된 지방산 또는 임의의 다른 지질을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 지방 에멀션의 조성물은 전부 인공적이다. 특정 실시양태에서, 지방 에멀션은 70％ 초과의 리놀레산이다. 또 다른 특정 실시양태에서, 지방 에멀션은 적어도 1％의 카르디올리핀이다. 리놀레산 (LA)은 불포화 오메가-6 지방산이다. 이는 18-탄소쇄 및 2개의 시스 이중 결합을 갖는 카르복실산으로 이루어진 무색 액체이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 지방 에멀션의 조성의 변경은 소수성으로 변형된 폴리뉴클레오티드의 조직 분포를 변경하기 위한 하나의 방법으로서 사용된다. 이러한 방법론은 특정 조직으로의 폴리뉴클레오티드의 특정 전달을 제공한다 (도 12).
또 다른 실시양태에서, 화물 분자의 지방 에멀션은 70％ 초과의 리놀레산 (C18H32O2)을 함유하고/거나, 카르디올리핀은 심근으로의 RNAi의 특이적 전달을 위해 사용된다.
인트라리피드와 같은 지방 에멀션은 이전에 몇몇의 비-수용성 약물 (예컨대, 디프리반(Diprivan)으로서 재-제제화된 프로포폴)을 위한 전달 제제로서 사용되었다. 본 발명의 고유한 성질은, (a) 변형된 폴리뉴클레오티드를 소수성 화합물(들)과 조합하여 지방 마이셀에 혼입될 수 있도록 하는 개념 및 (b) 이를 지방 에멀션과 혼합하여 가역적 담체를 제공하는 것을 포함한다. 혈류로의 주사 후, 마이셀은 보통 알부민, HDL, LDL 및 기타를 비롯한 혈청 단백질에 결합한다. 이러한 결합은 가역적이며, 결국 지방은 세포에 의해 흡수된다. 이어서, 마이셀의 일부분으로서 혼입된 폴리뉴클레오티드는 세포의 표면에 인접하여 전달될 것이다. 그 후, 세포 흡수가 가변적 메커니즘 (스테롤 유형 전달을 포함하지만 이로 한정되지는 않음)을 통하여 일어날 수 있다.
복합체화 작용제
복합체화 작용제는 강력하지만 비-공유결합성의 인력 (예를 들어, 정전기, 반 데르 발스, 파이-쌓임 등의 상호작용)에 의해 본 발명의 올리고뉴클레오티드에 결합한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 올리고뉴클레오티드를 복합체화 작용제와 복합체화시켜 올리고뉴클레오티드의 세포 흡수를 증가시킬 수 있다. 복합체화 작용제의 예에는 양이온성 지질이 포함된다. 양이온성 지질을 사용하여 올리고뉴클레오티드를 세포에 전달할 수 있다. 그러나, 상기 논의된 것과 같이, 양이온성 지질이 없는 제제가 몇몇 실시양태에서 바람직하다.
용어 "양이온성 지질"에는 극성 도메인 및 비-극성 도메인 둘 다를 갖는 지질 및 합성 지질이 포함되며, 이는 생리학적 pH 또는 그 근처에서 (+) 하전되는 것이 가능하며 다가음이온, 예컨대 핵산에 결합하며, 세포에의 핵산의 전달을 촉진한다. 일반적으로, 양이온성 지질에는 아민, 아미드 또는 이들의 유도체의 포화 및 불포화 알킬 및 알리시클릭 에테르 및 에스테르가 포함된다. 양이온성 지질의 직쇄 및 분지형 알킬 및 알케닐기는 예를 들어 1개 내지 약 25개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 바람직한 직쇄 또는 분지형 알킬 또는 알켄기는 6개 이상의 탄소 원자를 갖는다. 알리시클릭기에는 콜레스테롤 및 다른 스테로이드기가 포함된다. 양이온성 지질은 예를 들어 Cl-, Br-, I-, F-, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 술페이트, 니트라이트 및 니트레이트를 비롯한 여러 반대이온 (음이온)으로 제조될 수 있다.
양이온성 지질의 예에는 폴리에틸렌이민, 폴리아미도아민 (PAMAM) 성형 덴드리머(starburst dendrimer), 리포펙틴 (DOTMA 및 DOPE의 조합물), 리포펙타제, 리포펙타민™ (예를 들어, 리포펙타민™ 2000), DOPE, 시토펙틴 (길리어드 사이언시즈(Gilead Sciences; 캘리포니아주 포스터 시티(Foster City, Calif.) 소재)), 및 유펙틴 (JBL; 캘리포니아주 산 루이스 오비스포(San Luis Obispo, Calif.) 소재)이 포함된다. 예시적인 양이온성 리포솜은 N-[1-(2,3-디올레일옥시)-프로필]-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드 (DOTMA), N-[1 -(2,3-디올레일옥시)-프로필]-N,N,N-트리메틸암모늄 메틸술페이트 (DOTAP), 3β-[N-(N',N'-디메틸아미노에탄)카르바모일]콜레스테롤 (DC-Chol), 2,3,-디올레일옥시-N-[2(스페르민카르복스아미도)에틸]-N,N-디메틸-1-프로판아미늄 트리플루오로아세테이트 (DOSPA), 1,2-디미리스틸옥시프로필-3-디메틸-히드록시에틸 암모늄 브로마이드; 및 디메틸디옥타데실암모늄 브로마이드 (DDAB)로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 양이온성 지질 N-(1-(2,3-디올레일옥시)프로필)-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드 (DOTMA)는 포스포로티오에이트 올리고뉴클레오티드의 안티센스 효과를 1000배 증가시키는 것으로 발견되었다 (문헌 [Vlassov et al., 1994, Biochimica et Biophysica Acta 1197:95-108]). 또한, 올리고뉴클레오티드는 예를 들어 폴리 (L-리신) 또는 아비딘과 복합체화될 수 있으며, 지질은 이 혼합물에 포함되거나 (예를 들어, 스테릴-폴리 (L-리신)) 또는 포함되지 않을 수 있다.
양이온성 지질은 올리고뉴클레오티드를 세포에 전달하기 위하여 당업계에서 사용되어 왔다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,855,910; 5,851,548; 5,830,430; 5,780,053; 5,767,099; 문헌 [Lewis et al. 1996. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:3176]; [Hope et al. 1998. Molecular Membrane Biology 15:1] 참조). 올리고뉴클레오티드의 흡수를 촉진하기 위해 사용될 수 있는 다른 지질 조성물을 본 발명의 방법과 함께 사용할 수 있다. 상기 열거된 것 이외에, 다른 지질 조성물 또한 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 미국 특허 번호 4,235,871; 미국 특허 번호 4,501,728; 4,837,028; 4,737,323에서 교시된 것들이 포함된다.
한 실시양태에서, 지질 조성물은 올리고뉴클레오티드의 지질-매개된 형질감염을 증진시키기 위한 작용제, 예를 들어 바이러스 단백질을 추가로 포함할 수 있다 (문헌 [Kamata, et al., 1994. Nucl. Acids. Res. 22:536]). 또 다른 실시양태에서, 예를 들어 미국 특허 5,736,392에서 교시된 것과 같이, 올리고뉴클레오티드는 올리고뉴클레오티드, 펩티드 및 지질을 포함하는 조성물의 일부로서 세포와 접촉된다. 또한, 혈청 내성인 개선된 지질이 기재되어 있다 (문헌 [Lewis, et al., 1996. Proc. Natl. Acad. Sci. 93:3176]). 양이온성 지질 및 다른 복합체화 작용제는 엔도시토시스를 통해 세포로 운반되는 올리고뉴클레오티드의 수를 증가시키는 작용을 한다.
또 다른 실시양태에서, N-치환된 글리신 올리고뉴클레오티드 (펩토이드(peptoid))를 사용하여 올리고뉴클레오티드의 흡수를 최적화시킬 수 있다. 펩토이드는 형질감염을 위한 양이온성 지질-유사 화합물을 생성하는데 사용되어 왔다 (문헌 [Murphy, et al., 1998. Proc. Natl. Acad. Sci. 95:1517]). 펩토이드는 표준 방법을 사용하여 합성할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Zuckermann, R. N., et al. 1992. J. Am. Chem. Soc. 114:10646]; [Zuckermann, R. N., et al. 1992. Int. J. Peptide Protein Res. 40:497]). 또한, 양이온성 지질 및 펩토이드의 조합인 립토이드(liptoid)를 사용하여 대상 올리고뉴클레오티드의 흡수를 최적화시킬 수 있다 (문헌 [Hunag, et al., 1998. Chemistry and Biology. 5:345]). 립토이드는 펩토이드 올리고뉴클레오티드의 정교화 및 아미노 말단 서브단량체(submonomer)와 지질과의 그의 아미노기를 통한 커플링에 의해 합성될 수 있다 (문헌 [Hunag, et al., 1998. Chemistry and Biology. 5:345]).
고활성 양이온성 지질을 생성하기 위해 (+) 하전된 아미노산을 사용할 수 있다는 것이 당업계에 알려져 있다 (문헌 [Lewis et al. 1996. Proc. Natl. Acad. Sci. US.A. 93:3176]). 한 실시양태에서, 본 발명의 올리고뉴클레오티드를 전달하기 위한 조성물은 친유성 잔기에 연결된 여러 아르기닌, 리신, 히스티딘 또는 오르니틴 잔기를 포함한다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,777,153 참조).
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 올리고뉴클레오티드를 전달하기 위한 조성물은 약 1개 내지 약 4개의 염기성 잔기를 갖는 펩티드를 포함한다. 이러한 염기성 잔기는 예를 들어 아미노 말단, C-말단, 또는 펩티드의 내부 영역에 위치될 수 있다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 부류는 당업계에 정의되어 있다. 이러한 부류에는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비-하전된 극성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 글리신 (비-극성으로 고려될 수도 있음), 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비-극성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지형 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)을 포함한다. 염기성 아미노산을 제외하고는, 펩티드의 다른 잔기의 대부분 또는 모두는 비-염기성 아미노산, 예를 들어 리신, 아르기닌 또는 히스티딘 이외의 아미노산으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 긴 중성 측쇄를 갖는 중성 아미노산이 우세한 것을 사용한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 올리고뉴클레오티드를 전달하기 위한 조성물은 하나 이상의 감마 카르복시글루탐산 잔기 또는 γ-Gla 잔기를 갖는 천연 또는 합성 폴리펩티드를 포함한다. 이러한 감마 카르복시글루탐산 잔기는 폴리펩티드가 서로 및 막 표면에 결합할 수 있다. 다시 말해서, RNAi 구조물이 접촉에 참여하는 막에 관계없이 점착하는 것을 돕는 일반적인 전달 기법으로서 일련의 γ-Gla를 갖는 폴리펩티드를 사용할 수 있다. 이는 적어도 RNAi 구조물이 혈류로부터 제거되는 것을 늦추고, 표적으로 돌아가는 그의 가능성을 증진시킬 수 있다.
감마 카르복시글루탐산 잔기는 천연 단백질에 존재할 수 있다 (예를 들어, 프로트롬빈은 10개 γ-Gla 잔기를 가짐). 다르게는, 이들은 예를 들어 비타민 K-의존성 카르복실라제를 사용한 카르복시화에 의해 정제된 폴리펩티드, 재조합 기술로 제조된 폴리펩티드 또는 화학적으로 합성된 폴리펩티드에 도입될 수 있다. 감마 카르복시글루탐산 잔기는 연속적 또는 비-연속적일 수 있으며, 폴리펩티드에서의 이러한 감마 카르복시글루탐산 잔기의 총 수 및 위치를 조절/미세 조정하여 다양한 수준의 폴리펩티드의 "점착성"를 달성할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 올리고뉴클레오티드 조성물과 접촉되는 세포를 올리고뉴클레오티드를 포함하는 혼합물 및 지질, 예를 들어 상기 기재된 지질 또는 지질 조성물 중 하나를 포함하는 혼합물과 약 12시간 내지 약 24시간 동안 접촉시킨다. 또 다른 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드 조성물과 접촉되는 세포를 올리고뉴클레오티드를 포함하는 혼합물 및 지질, 예를 들어 상기 기재된 지질 또는 지질 조성물 중 하나를 포함하는 혼합물과 약 1 내지 약 5일 동안 접촉시킨다. 한 실시양태에서, 세포를 지질 및 올리고뉴클레오티드를 포함하는 혼합물과 약 3일 내지 약 30일 동안 접촉시킨다. 또 다른 실시양태에서, 지질을 포함하는 혼합물을 적어도 약 5 내지 약 20일 동안 세포와 접촉된 상태로 둔다. 또 다른 실시양태에서, 지질을 포함하는 혼합물을 적어도 약 7 내지 약 15일 동안 세포와 접촉된 상태로 둔다.
예를 들어, 한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드 조성물을 본원에 기재된 것과 같은 연장된 인큐베이션 기간 동안 지질, 예컨대 시토펙틴 CS 또는 GSV (글렌 리서치(Glen Research; 버지니아주 스털링(Sterling, Va.) 소재)로부터 입수가능함), GS3815, GS2888의 존재 하에 세포와 접촉시킬 수 있다.
한 실시양태에서, 지질 및 올리고뉴클레오티드 조성물을 포함하는 혼합물과의 세포의 인큐베이션은 세포의 생존율을 감소시키지 않는다. 바람직하게는, 형질감염 기간 이후, 세포는 실질적으로 생존가능하다. 한 실시양태에서, 형질감염 이후, 세포는 적어도 약 70％ 내지 적어도 약 100％ 생존가능하다. 또 다른 실시양태에서, 세포는 적어도 약 80％ 내지 적어도 약 95％ 생존가능하다. 또 다른 실시양태에서, 세포는 적어도 약 85％ 내지 적어도 약 90％ 생존가능하다.
한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는, 올리고뉴클레오티드를 수송하는 펩티드 서열 (본원에서 "수송 펩티드"로 지칭됨)을 세포에 부착시킴으로써 변형된다. 한 실시양태에서, 조성물은 단백질을 코딩하는 표적 핵산 분자에 상보적인 올리고뉴클레오티드 및 공유 결합적으로 부착된 수송 펩티드를 포함한다.
표현 "수송 펩티드"는 세포에의 올리고뉴클레오티드의 수송을 촉진하는 아미노산 서열을 포함한다. 세포에 연결되는 잔기의 수송을 촉진하는 예시적인 펩티드는 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 HIV TAT 전사 인자, 락토페린, 헤르페스 VP22 단백질 및 섬유모세포 성장 인자 2가 포함된다 (문헌 [Pooga et al. 1998. Nature Biotechnology. 16:857]; 및 [Derossi et al. 1998. Trends in Cell Biology. 8:84]; [Elliott and O'Hare. 1997. Cell 88:223]).
올리고뉴클레오티드는 알려진 기법을 사용하여 수송 펩티드에 부착될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Prochiantz, A. 1996. Curr. Opin. Neurobiol. 6:629]; [Derossi et al. 1998. Trends Cell Biol. 8:84]; [Troy et al. 1996. J. Neurosci. 16:253], [Vives et al. 1997. J. Biol. Chem. 272:16010]). 예를 들어, 한 실시양태에서, 활성화된 티올기를 갖는 올리고뉴클레오티드는 그 티올기를 통해 수송 펩티드에 존재하는 시스테인 (예를 들어, 문헌 [Derossi et al. 1998. Trends Cell Biol. 8:84]; [Prochiantz. 1996. Current Opinion in Neurobiol. 6:629]; [Allinquant et al. 1995. J Cell Biol. 128:919]에 교시된 것과 같은 안테나페디아 호메오도메인의 제2 및 제3 도메인 사이의 β 회전에 존재하는 시스테인)에 연결된다. 또 다른 실시양태에서, Boc-Cys-(Npys)OH 기가 최종 (N-말단) 아미노산으로서 수송 펩티드에 커플링될 수 있으며, SH 기를 갖는 올리고뉴클레오티드가 펩티드에 커플링될 수 있다 (문헌 [Troy et al. 1996. J. Neurosci. 16:253]).
한 실시양태에서, 링커는 핵단량체에 부착될 수 있으며, 수송 펩티드는 링커에 공유결합적으로 부착될 수 있다. 한 실시양태에서, 링커는 수송 펩티드에 대한 부착 부위로서 기능할 수 있으며, 뉴클라아제에 대한 안정성을 제공할 수 있다. 적합한 링커의 예에는 치환되거나 비치환된 C1-C20 알킬쇄, C2-C20 알케닐쇄, C2-C20 알키닐쇄, 펩티드 및 헤테로원자 (예를 들어, S, O, NH 등)가 포함된다. 다른 예시적인 링커에는 2관능성 가교제, 예컨대 술포숙신이미딜-4-(말레이미도페닐)-부티레이트 (SMPB)가 포함된다 (예를 들어, 문헌 [Smith et al. Biochem J 1991.276: 417-2] 참조).
한 실시양태에서, 본 발명의 올리고뉴클레오티드는 분자 컨쥬게이트로서 합성되며, 이는 유전자를 세포로 전달하기 위한 수용체-변형된 엔도시토시스 메카니즘을 이용한다 (예를 들어, 문헌 [Bunnell et al. 1992. Somatic Cell and Molecular Genetics. 18:559] 및 상기 문헌에서 인용된 참조 문헌 참조).
표적화 작용제
올리고뉴클레오티드의 전달은 세포 수용체에의 올리고뉴클레오티드의 표적화에 의해 증진될 수도 있다. 표적화 잔기는 올리고뉴클레오티드에 컨쥬게이션되거나 또는 올리고뉴클레오티드에 연결된 담체 기 (즉, 폴리(L-리신) 또는 리포솜)에 부착될 수 있다. 이러한 방법은 특정한 수용체-매개된 엔도시토시스를 보이는 세포에 잘 어울린다.
예를 들어, 6-포스포만노실화 단백질에의 올리고뉴클레오티드 컨쥬게이트는 유리 올리고뉴클레오티드에 비하여 만노스 6-포스페이트 특이적 수용체를 발현하는 세포에 의해 20배 더 효율적으로 내제화된다. 또한, 올리고뉴클레오티드는 생체분해성 링커를 사용하여 세포 수용체에 대한 리간드에 커플링될 수 있다. 또 다른 예에서, 전달 구조물은 바이오티닐화 올리고뉴클레오티드와 단단한 복합체를 형성하는 만노실화 스트렙타비딘이다. 만노실화 스트렙타비딘은 바이오티닐화 올리고뉴클레오티드의 내재화를 20배 증가하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Vlassov et al. 1994. Biochimica et Biophysica Acta 1197:95-108]).
추가적으로, 특정한 리간드가 폴리리신-계 전달 시스템의 폴리리신 성분에 컨쥬게이션될 수 있다. 예를 들어, 트랜스페린-폴리리신, 아데노바이러스-폴리리신 및 인플루엔자 바이러스 적혈구응집소 HA-2 N-말단 융합생성 펩티드-폴리리신 컨쥬게이트는 일반적으로 진핵 세포에서 수용체-매개된 DNA 전달을 증진시킨다. 폐포 대식세포에서의 폴리(L-리신)에 컨쥬게이션된 만노실화 당단백질을 이용하여 올리고뉴클레오티드의 세포 흡수를 증진시킨다. 문헌 [Liang et al. 1999. Pharmazie 54:559-566].
악성 세포가 필수 영양소, 예컨대 폴산 및 트랜스페린에 대한 증가된 요구를 갖기 때문에, 이러한 영양소를 사용하여 올리고뉴클레오티드를 암세포에 표적화시킬 수 있다. 예를 들어, 폴산이 폴리(L-리신) 증가된 올리고뉴클레오티드에 연결된 경우에 흡수가 전골수구성 백혈병 (HL-60) 세포 및 인간 흑색종 (M-14) 세포에서 나타난다. 문헌 [Ginobbi et al. 1997. Anticancer Res. 17:29]. 또 다른 예에서, 말레일화 소혈청알부민, 폴산, 또는 페릭 프로토포르피린 IX(ferric protoporphyrin IX)로 코팅된 리포솜은 뮤린 대식세포, KB 세포 및 2.2.15 인간 간암 세포에서 올리고뉴클레오티드의 증진된 세포 흡수를 나타낸다. 문헌 [Liang et al. 1999. Pharmazie 54:559-566].
리포솜은 간, 비장 및 세망내피계에서 자연적으로 축적된다 (이른바, 수동 표적화). 여러 리간드, 예컨대 항체와 리포솜의 커플링에 의한 것은 단백질 A이며, 이는 특정한 세포 집단에 활발히 표적화될 수 있다. 예를 들어, 단백질 A-함유 리포솜을 H-2K 특이적 항체로 사전-치료할 수 있으며, 이는 L 세포 상에서 발현된 마우스 주요 조직적합성 복합체-코딩된 H-2K 단백질에 표적화된다 (문헌 [Vlassov et al. 1994. Biochimica et Biophysica Acta 1197:95-108]).
RNAi 시약의 다른 시험관내 및/또는 생체내 전달은 당업계에 알려져 있으며, 이를 사용하여 대상 RNAi 구조물을 전달할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 출원 공보 20080152661, 20080112916, 20080107694, 20080038296, 20070231392, 20060240093, 20060178327, 20060008910, 20050265957, 20050064595, 20050042227, 20050037496, 20050026286, 20040162235, 20040072785, 20040063654, 20030157030, WO 2008/036825, WO04/065601 및 AU2004206255B2 (모두 참조로 포함됨)을 참조한다 (일부만 언급함).
투여
올리고뉴클레오티드의 투여 또는 전달의 최적 과정은 원하는 결과 및/또는 치료되는 대상체에 따라 변할 수 있다. 본원에서 사용되는 "투여"는 세포를 올리고뉴클레오티드와 접촉시키는 것을 의미하며, 이는 시험관내 또는 생체내에서 수행될 수 있다. 과도한 실험 없이, 예를 들어 RNA 안정성의 판독 또는 치료 반응으로 측정되는 것과 같이, 올리고뉴클레오티드의 투여량을 조절하여 표적 핵산 분자로부터 번역된 단백질의 발현을 최적으로 감소시킬 수 있다.
예를 들어, 핵산 표적에 의해 코딩된 단백질의 발현을 측정하여 투여 요법이 그에 따라 조절되어야만 하는지를 결정할 수 있다. 추가적으로, 세포에서 또는 세포에 의해 생성된 RNA 또는 단백질 수준에서의 증가 또는 감소를 임의의 당업계에 알려진 기법을 사용하여 측정할 수 있다. 전사가 감소되었는지의 여부를 측정하여, 표적 RNA의 분해의 유도에서의 올리고뉴클레오티드의 효과를 측정할 수 있다.
상기 기재된 올리고뉴클레오티드 조성물 중 어느 하나는 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체와 함께 사용할 수 있다. 본원에서 사용되는 "제약상 허용되는 담체"에는 적절한 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장성화제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 제약 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 활성 성분과 비상용성인 임의의 통상적인 매질 또는 작용제를 제외하고는, 이를 치료 조성물에서 사용할 수 있다. 추가의 활성 성분 또한 조성물에 도입될 수 있다.
비경구 투여를 위하여, 올리고뉴클레오티드를 리포솜 또는 폴리에틸렌 글리콜로 변형된 리포솜에 도입하거나 또는 양이온성 지질과 혼합할 수 있다. 리포솜, 예를 들어 특정 표적 세포에서 발견되는 막 단백질에 대해 반응성인 항체에의 추가의 물질의 도입은 특정 세포 유형에의 올리고뉴클레오티드의 표적화를 도울 수 있다.
생체내 용도에 대하여, 본 발명의 제제를 선택된 투여 경로에 적합화된 다양한 형태, 예를 들어 비경구, 경구 또는 복강내로 환자에게 투여할 수 있다. 비경구 투여 (바람직함)에는 하기 경로에 의한 투여가 포함된다: 정맥내; 근육내; 사이질(interstitially); 동맥내; 피하; 안구내; 활액낭내; 상피 통과 (경피 포함); 흡입을 통한 폐; 안내; 설하 및 구강내; 국소 (안내 포함); 피부; 안구; 직장내; 및 취입을 통한 비내 흡입. 바람직한 실시양태에서, sd-rxRNA 분자는 피부내 주사 또는 피하 투여된다.
비경구 투여를 위한 제약 제제에는 수용성 또는 수분산성 형태의 활성 화합물의 수용액이 포함된다. 추가적으로, 적절한 오일성 주사용 현탁액으로서의 활성 화합물의 현탁액을 투여할 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클에는 지방 오일, 예를 들어 참깨 오일 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드가 포함된다. 수성 주사용 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시킬 수 있는 물질을 함유할 수 있으며, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란이 포함되고, 임의로 현탁액은 또한 안정화제를 함유할 수 있다. 본 발명의 올리고뉴클레오티드는 액상 용액, 바람직하게는 생리학상 상용되는 완충액, 예컨대 행크 용액(Hank's solution) 또는 링거액으로 제제화될 수 있다. 추가적으로, 올리고뉴클레오티드는 고체 형태로 제제화되고 사용 직전에 제용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 동결건조된 형태 또한 본 발명에 포함된다.
국소 투여를 위한 제약 제제에는 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적제, 스프레이, 좌제, 액제 및 산제가 포함된다. 추가적으로 통상적인 제약 담체, 수용액제, 산제 또는 오일상 베이스, 또는 증점제를 국소 투여를 위한 제약 제제에서 사용할 수 있다.
경구 투여를 위한 제약 제제에는 산제 또는 입제, 물 또는 비-수성 매질 중의 현탁액제 또는 용액제, 캡슐, 사셰 또는 정제가 포함된다. 추가적으로, 증점제, 착향제, 희석제, 에멀션화제, 분산 보조제 또는 결합제를 경구 투여를 위한 제약 제제에서 사용할 수 있다.
경점막 또는 경피 투여에 대하여, 투과되는 장벽에 적절한 침투제를 제제에서 사용할 수 있다. 이러한 침투제는 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 경점막 투여에 대하여 담즙산 염, 푸시드산 유도체 및 세제가 포함된다. 경점막 투여는 비내 스프레이를 통해서일 수 있거나 또는 좌제의 사용을 통해서일 수 있다. 경구 투여에 대하여, 올리고뉴클레오티드는 통상적인 경구 투여 형태, 예컨대 캡슐, 정제 및 토닉(tonic)으로 제제화될 수 있다. 국소 투여에 대하여, 본 발명의 올리고뉴클레오티드는 당업계에 알려진 것과 같은 연고, 연고제(salve), 겔 또는 크림으로 제제화될 수 있다.
약물 전달 비히클은 예를 들어 시험관내, 전신 또는 국소 투여에 대하여 선택될 수 있다. 이러한 비히클은 서방형 저장기 역할을 하거나 또는 그의 내용물을 표적 세포에 직접 전달하도록 설계될 수 있다. 일부 직접 전달 약물 비히클의 사용의 이점은 각 흡수에 대하여 다수의 분자가 전달된다는 것이다. 이러한 비히클은 혈류로부터 빠르게 제거될 약물의 순환 반감기를 증가시키는 것으로 나타났다. 이 범주 내에 있는 이러한 특수화된 약물 전달 비히클의 몇몇 예는 리포솜, 히드로겔, 시클로덱스트린, 생체분해성 나노캡슐 및 생체부착성 마이크로구체이다.
기재된 올리고뉴클레오티드는 대상체에게 전신적으로 투여할 수 있다. 전신적 흡수는 약물의 혈류에의 진입, 이어서 전신을 통한 분배를 의미한다. 전신적 흡수를 유발하는 투여 경로에는 정맥내, 피하, 복강내 및 비내가 포함된다. 각각의 이러한 투여 경로는 올리고뉴클레오티드를 도달가능한 질환 상태의 세포에 전달한다. 피하 투여에 이어서, 치료제를 국소 림프절로 배출시키고, 림프관망을 통해 순환계로 진행시킨다. 순환계로의 진입의 속도는 분자량 또는 크기의 함수가 되는 것으로 나타났다. 리포솜 또는 다른 약물 담체의 사용은 올리고뉴클레오티드를 림프절에 편재화시킨다. 올리고뉴클레오티드는 세포로 확산하도록 변형될 수 있거나 또는 리포솜은 비변형된 또는 변형된 올리고뉴클레오티드 중 하나의 세포에의 전달에 직접 참여할 수 있다.
선택된 전달 방법은 세포에의 진입을 유발할 것이다. 몇몇 실시양태에서, 바람직한 전달 방법에는 리포솜 (10-400 nm), 히드로겔, 제어 방출형 중합체, 및 다른 제약상 허용되는 비히클, 및 마이크로주사 또는 전기천공법이 포함된다 (생체외 치료).
본 발명의 제약 제제는 에멀션으로 제조 및 제제화될 수 있다. 통상적으로, 에멀션은 직경이 보통 0.1 μm를 초과하는 액적 형태의 또 다른 것에 분산된 하나의 액체의 불균질 시스템이다. 본 발명의 에멀션은 부형제, 예컨대 에멀션화제를 함유할 수 있으며, 안정화제, 염료, 지방, 오일, 왁스, 지방산, 지방 알콜, 지방 에스테르, 습윤제, 친수성 콜로이드, 보존제 및 항산화제 또한 필요에 따라 에멀션에 존재할 수 있다. 이들 부형제는 수성상 또는 오일상 중 하나 중 용액으로, 또는 그 자체로서 별도의 상으로 존재할 수 있다.
본 발명의 에멀션 제제에서 사용될 수 있는 천연 에멀션화제의 예에는 라놀린, 밀랍, 인지질, 레시틴 및 아카시아가 포함된다. 또한, 미분된 고체는 특히 계면활성제와 함께 및 점성 제제에서 우수한 에멀션화제로서 사용될 수 있다. 에멀션화제로서 사용될 수 있는 미분된 고체의 예에는 무기 고체, 예컨대 중금속 히드록시드, 비-팽윤 점토, 예컨대 벤토나이트, 애터펄자이트, 헥토라이트, 카올린, 몬트모릴로니트릴, 콜로이드성 알루미늄 실리케이트 및 콜로이드성 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 안료 및 비-극성 고체, 예컨대 탄소 또는 글리세릴 트리스테아레이트가 포함된다.
에멀션 제제에 포함될 수 있는 보존제의 예에는 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 4급 암모늄 염, 벤즈알코늄 클로라이드, p-히드록시벤조산의 에스테르 및 붕산이 포함된다. 에멀션 제제에 포함될 수 있는 항산화제의 예에는 유리 라디칼 스캐빈저, 예컨대 토코페롤, 알킬 갈레이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 또는 환원제, 예컨대 아스코르브산 및 나트륨 메타비술파이트, 및 항산화 작용 상승제, 예컨대 시트르산, 타르타르산, 및 레시틴이 포함된다.
한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드의 조성물은 마이크로에멀션으로 제제화된다. 마이크로에멀션은 물, 오일 및 양친매체 시스템이며, 이는 단일의 광학적으로 등방성이며 열역학적으로 안정한 액상 용액이다. 통상적으로, 마이크로에멀션은 먼저 오일을 수성 계면활성제 용액에 분산시키고, 이후 충분한 양의 제4 성분, 일반적으로 중간 쇄-길이 알콜을 첨가하여 투명한 시스템을 형성하도록 하여 제조된다.
마이크로에멀션의 제조에서 사용될 수 있는 계면활성제에는 이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, Brij 96, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르, 폴리글리세롤 지방산 에스테르, 테트라글리세롤 모노라우레이트 (ML310), 테트라글리세롤 모노올레에이트 (MO310), 헥사글리세롤 모노올레에이트 (PO310), 헥사글리세롤 펜타올레에이트 (PO500), 데카글리세롤 모노카프레이트 (MCA750), 데카글리세롤 모노올레에이트 (MO750), 데카글리세롤 세스퀴올레이트 (S0750), 데카글리세롤 데카올레에이트 (DA0750) (이들로 제한되지는 않음)가 단독으로 또는 보조계면활성제와 함께 포함된다. 보조계면활성화제, 보통 단쇄 알콜, 예컨대 에탄올, 1-프로판올 및 1-부탄올은 계면활성제 필름에의 침투, 및 그로 인해 계면활성제 분자 사이에서 생성된 진공으로 인한 무질서 필름의 생성에 의해 계면 유동성을 증가시키는 기능을 한다.
그러나, 마이크로에멀션은 보조계면활성제의 사용 없이 제조될 수 있으며, 무알콜 자가-에멀션화 마이크로에멀션 시스템이 당업계에 알려져 있다. 통상적으로, 수성 상은 물, 약물의 수용액, 글리세롤, PEG300, PEG400, 폴리글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 에틸렌 글리콜의 유도체일 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 오일 상에는 카프텍스(Captex) 300, 카프텍스 355, 카프물(Capmul) MCM, 지방산 에스테르, 중쇄 (C8-C12) 모노-, 디- 및 트리-글리세리드, 폴리옥시에틸화 글리세릴 지방산 에스테르, 지방 알콜, 폴리글리콜화 글리세리드, 포화 폴리글리콜화 C8-C10 글리세리드, 식물성 오일 및 실리콘 오일과 같은 물질이 포함될 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
특히, 마이크로에멀션은 약물 가용화 및 개선된 약물 흡수의 관점에서 흥미 있다. 지질-계 마이크로에멀션 (오일/물 및 물/오일 둘 모두)는 약물의 경구 생체이용률을 개선시키는 것으로 제안되었다.
마이크로에멀션은 개선된 약물 가용화, 효소적 가수분해로부터 약물의 보호, 막 유동성 및 투과성에서의 계면활성제-유도된 변화로 인한 약물 흡수의 가능한 증진, 제조의 용이성, 고체 투여 형태에 비하여 경구 투여의 용이성, 개선된 임상 효능, 및 감소된 독성을 제공한다 (문헌 [Constantinides et al., Pharmaceutical Research, 1994, 11:1385]; [Ho et al., J. Pharm. Sci., 1996, 85:138-143]). 또한, 마이크로에멀션은 화장품 및 제약 용도 둘 다에서 활성 성분의 경피 전달에 효과적이다. 본 발명의 마이크로에멀션 조성물 및 제제는 위장관으로부터 올리고뉴클레오티드의 증가된 전신성 흡수, 및 또한 위장관, 질, 구강 및 다른 투여 영역 내의 올리고뉴클레오티드의 개선된 국소 세포 흡수를 촉진시킬 것으로 예상된다.
소정 실시양태에서, 본 발명은 여러 침투 증진제를 이용하여 핵산, 특히 올리고뉴클레오티드의 동물의 피부에의 효율적인 전달에 영향을 미칠 수 있다. 통과되는 막을 침투 증진제로 처리하는 경우에 심지어 비-친유성 약물도 세포막을 통과할 수 있다. 세포막을 통한 비-친유성 약물의 확산의 증가 이외에, 침투 증진제는 또한 친유성 약물의 투과성을 증진시키는 작용을 한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 5가지 범주의 침투 증진제에는 계면활성제, 지방산, 담즙산 염, 킬레이트제 및 비-킬레이트화 비-계면활성제가 포함된다. 투여되는 올리고뉴클레오티드의 침투를 증진시키기 위해 이용될 수 있는 다른 작용제에는 글리콜, 예컨대 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜, 피롤, 예컨대 2-15 피롤, 아존, 및 테르펜, 예컨대 리모넨, 및 멘톤이 포함된다.
또한, 특히 지질 제제에서의 올리고뉴클레오티드는 의료 장치, 예를 들어 카테터, 예컨대 혈관성형술 벌룬 카테터를 양이온성 지질 제제로 코팅하여 투여할 수 있다. 예를 들어, 의료 장치를 지질 제제 또는 지질 제제 및 적합한 용매, 예를 들어 수성-계 완충액, 수성 용매, 에탄올, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등의 혼합물에 침지시켜 코팅을 달성할 수 있다. 소정 양의 제제가 장치의 표면에 자연적으로 부착되며, 후속적으로 이를 필요에 따라 환자에게 투여한다. 별법으로, 지질 제제의 동결건조된 혼합물은 장치의 표면에 특이적으로 결합할 수 있다. 이러한 결합 기법은 예를 들어 문헌 [K. Ishihara et al., Journal of Biomedical Materials Research, Vol. 27, pp. 1309-1314 (1993)]에 기재되어 있으며, 이의 개시내용은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
투여되는 유용한 투여량 및 특정 투여 방식은 세포 유형, 생체내 용도, 연령, 체중, 및 치료되는 특정 동물 및 그의 영역, 특정 올리고뉴클레오티드 및 사용되는 전달 방법, 고려되는 치료 또는 진단 용도, 및 제제의 형태, 예를 들어 현탁액, 에멀션, 마이셀 또는 리포솜과 같은 인자에 따라서 변할 것이며, 이는 당업자들에게 명백할 것이다. 통상적으로, 투여량은 보다 낮은 수준에서 투여되며, 원하는 효과가 달성될 때까지 증가된다. 지질을 사용하여 올리고뉴클레오티드를 전달하는 경우에, 투여되는 지질 화합물의 양은 변할 수 있으며, 일반적으로 투여되는 올리고뉴클레오티드 작용제의 양에 따를 것이다. 예를 들어, 지질 화합물 대 올리고뉴클레오티드 작용제의 중량 비는 바람직하게는 약 1:1 내지 약 15:1이며, 보다 바람직하게는 약 5:1 내지 약 10:1이다. 일반적으로, 투여되는 양이온성 지질의 양은 약 0.1 밀리그램 (mg) 내지 약 1 그램 (g)으로 변할 것이다. 비록 보다 많은 양 및 보다 적은 양이 사용될 수 있지만, 일반적인 지침으로서 통상적으로 환자 체중 1 킬로그램 당 각각 약 0.1 mg 내지 약 10 mg의 특정 올리고뉴클레오티드 작용제, 및 약 1 mg 내지 약 100 mg의 지질 조성물이 투여된다.
본 발명의 작용제는 제약학적 투여에 적합한 생물학적으로 상용성인 형태로 대상체에 투여되거나 또는 세포와 접촉된다. "투여에 적합한 생물학적으로 상용성인 형태"는 임의의 독성 작용보다 올리고뉴클레오티드의 치료 효과가 더 큰 형태로 올리고뉴클레오티드가 투여된다는 것을 의미한다. 한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드를 대상체에 투여할 수 있다. 대상체의 예에는 포유동물, 예를 들어 인간 및 다른 영장류; 소, 돼지, 말 및 사육 (농업용) 동물; 개, 돼지 및 다른 길들여진 애완동물; 마우스, 래트 및 트랜스제닉 비-인간 동물이 포함된다.
활성 양의 본 발명의 올리고뉴클레오티드의 투여는 원하는 결과를 달성하는데 필요한 투여량 및 기간에서 효과적인 양으로 정의된다. 예를 들어, 올리고뉴클레오티드의 활성 양은 세포의 유형, 사용되는 올리고뉴클레오티드, 및 생체내 용도, 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 개체에서 원하는 반응을 유발하는 올리고뉴클레오티드의 능력과 같은 인자에 따라 변할 수 있다. 세포 내에서의 올리고뉴클레오티드의 치료 수준의 입증은 흡수 및 유출 또는 분해 속도에 따른다. 분해 정도의 감소는 올리고뉴클레오티드의 세포내 반감기를 연장시킨다. 따라서, 예를 들어 포스페이트 백본의 변형을 갖는 화학적-변형 올리고뉴클레오티드는 다양한 투여를 필요로 할 수 있다.
올리고뉴클레오티드의 정확한 투여량 및 투여되는 용량의 값은 실험적으로 및 임상 시험에서 생성된 테이터에 따를 것이다. 여러 인자, 예컨대 원하는 효과, 전달 비히클, 질환 적응증, 및 투여 경로는 투여량에 영향을 미칠 것이다. 투여량은 당업자들에 의해 쉽게 결정되며, 대상 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 바람직하게는, 치료 기간은 적어도 질환 증상 동안 연장될 것이다.
투여 요법을 조절하여 최적의 치료 반응을 제공할 수 있다. 예를 들어, 올리고뉴클레오티드를 반복적으로 투여할 수 있으며, 예를 들어 여러 용량을 1일 1회 투여하거나, 또는 용량을 치료 상황의 요건에 의해 나타난 것과 같이 비례적으로 감소시킬 수 있다. 당업자들은 올리고뉴클레오티드가 세포에 투여되는지 대상체에 투여되는지에 관계없이 대상 올리고뉴클레오티드의 적절한 투여 용량 및 일정을 쉽게 결장할 수 있을 것이다.
예컨대 피부내 주사 또는 피하 전달을 통한 sd-rxRNA의 투여는 투여 요법의 시험을 통해 최적화될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 단일 투여가 충분하다. 투여된 sd-rxRNA의 효과를 추가로 연장시키기 위하여, sd-rxRNA를 당업자들에게 잘 알려진 서방형 제제 또는 장치로 투여할 수 있다. sd-rxRNA 화합물의 소수성 특성은 광범위한 중합체의 사용을 가능하게 할 수 있으며, 이들 중 일부는 통상적인 올리고뉴클레오티드 전달과는 상용가능하지 않다.
다른 실시양태에서, sd-rxRNA는 수회 투여된다. 몇몇 경우에서, 이는 1일 1회, 1주 2회, 1주 1회, 2주 1회, 3주 1회, 1개월 1회, 2개월 1회, 3개월 1회, 4개월 1회, 5개월 1회, 6개월 1회 또는 그보다 더 낮은 빈도로 투여된다. 몇몇 경우에서, 1일, 1주, 1개월 및/또는 1년 당 수회 투여된다. 예를 들어, 이는 대략 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 12시간 또는 12시간 이상마다 투여될 수 있다. 이는 1일 당 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회 또는 10회 이상 투여될 수 있다.
본 발명의 측면은 대상체에의 sd-rxRNA 분자의 투여에 관한 것이다. 몇몇 경우에서, 대상체는 환자이며, sd-rxRNA 분자의 투여는 진료실에서의 sd-rxRNA 분자의 투여를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 1개 초과의 sd-rxRNA 분자가 동시에 투여된다. 예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 10개 이상의 상이한 sd-rxRNA 분자를 함유하는 조성물을 투여할 수 있다. 소정의 실시양태에서, 조성물은 2개 또는 3개의 상이한 sd-rxRNA 분자를 포함한다. 조성물이 1개 초과의 sd-rxRNA를 포함하는 경우에, 조성물 내의 sd-rxRNA 분자는 동일한 유전자 또는 상이한 유전자에 대한 것일 수 있다.
도 1은 본 발명과 관련된 여러 유전자에 대한 발현 프로파일을 나타낸다. 예상대로, 표적 유전자 발현은 초기에 상승하였으며, 10일 후 정상으로 복귀하였다. 도 2는 실험 설계의 개요를 제공한다. 도 3 내지 도 6은 MAP4K4 및 PPIB 유전자를 표적화하는 sd-rxRNA 분자의 피부내 주사 후 MAP4K4 및 PPIB 발현의 생체내 침묵을 나타낸다. 도 7 및 도 8은 sd-rxRNA의 침묵 작용이 적어도 8일 동안 지속될 수 있음을 나타낸다. 따라서, 몇몇 실시양태에서, sd-rxRNA는 피부를 약화 또는 손상시키는 사건, 예컨대 수술 전 8일 이내에 투여된다. 예를 들어, sd-rxRNA는 피부를 약화 또는 손상시키는 사건 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일 또는 10일 이상 전에 투여될 수 있다. 도 9는 투여 요법의 예를 나타낸다.
몇몇 경우에서, 피하 투여에 의해 전달되는 sd-rxRNA의 유효량은 적어도 대략 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 또는 100 mg/kg 이상 (임의의 중간값 포함)이다.
몇몇 경우에서, 피부내 주사를 통해 전달되는 sd-rxRNA의 유효량은 적어도 대략 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 또는 950 μg 이상 (임의의 중간값 포함)이다.
본원에 기재된 방법을 통해 투여되는 sd-rxRNA 분자는 피부 내의 모든 세포 유형에 효과적으로 표적화된다.
핵산을 도입하는 물리적 방법에는 핵산을 함유하는 용액의 주사, 핵산에 의해 피복된 입자에 의한 폭격, 핵산 용액 중 세포 또는 유기체의 침지, 또는 핵산의 존재 하의 세포막의 전기천공법이 포함된다. 바이러스 입자로 패키징된 바이러스 구조물은 발현 구조물의 세포에의 효율적인 도입 및 발현 구조물에 의해 코딩된 핵산의 전사 둘 다를 달성할 것이다. 핵산을 세포에 도입하기 위한 당업계에 알려진 다른 방법, 예컨대 지질-매개 담체 수송, 화학물질-매개 수송, 예컨대 인산칼슘 등을 사용할 수 있다. 따라서, 하기 활동 중 하나 이상을 수행하는 성분과 함께 핵산을 도입할 수 있다: 세포에 의한 핵산 흡수를 증진시킴, 단일 가닥의 어닐링을 방지함, 단일 가닥을 안정화시킴, 또는 달리 표적 유전자의 억제를 증가시킴.
핵산은 세포에 바로 도입되거나 (즉, 세포내), 또는 공동, 사이질 공간, 유기체의 순환계에 세포외 도입되거나, 경구로 도입되거나, 또는 세포 또는 유기체를 핵산을 함유하는 용액에 입욕시켜 도입될 수 있다. 혈관 또는 혈관외 순환, 혈액 또는 림프계, 및 뇌척수액이 핵산이 도입될 수 있는 부위이다.
표적 유전자를 갖는 세포는 임의의 유기체로부터 유래될 수 있거나 그 안에 포함될 수 있다. 유기체는 식물, 동물, 원생동물, 박테리아, 바이러스 또는 진균일 수 있다. 식물은 외떡잎식물, 쌍떡잎식물 또는 겉씨식물일 수 있으며, 동물은 척추동물 또는 무척추동물일 수 있다. 바람직한 미생물은 농업 또는 산업적으로 사용되는 것들이며, 식물 또는 동물에 병원성인 것이다.
다르게는, 본 발명의 siRNA를 코딩하는 벡터, 예를 들어 트랜스진을 당업계에 알려진 기법을 사용하여 숙주 세포 또는 트랜스제닉 동물에 유전자조작할 수 있다.
본 발명의 작용제 (또는 그를 코딩하는 벡터 또는 트랜스진)에 대한 추가의 바람직한 용도는 진핵 세포 또는 진핵 비-인간 유기체, 바람직하게는 포유동물 세포 또는 유기체, 및 가장 바람직하게는 인간 세포, 예를 들어 세포주, 예컨대 HeLa 또는 293, 또는 설치류, 예를 들어 래트 및 마우스에서 수행되는 기능적 분석이다. 표적-특이적 RNA 간섭하도록 하는데 적합한 프라이머 처리제/RNAi 작용제 (이는 표적 mRNA 서열에 충분히 상보적임)의 투여에 의해 특이적 녹아웃 또는 녹다운 표현형을 표적 세포, 예를 들어 세포 배양물 또는 표적 유기체에서 얻을 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 특징부는 적어도 하나의 내재적 표적 유전자의 완전한 또는 적어도 부분적으로 결손된 발현을 포함하는 표적 유전자-특이적 녹아웃 또는 녹다운 표현형을 나타내는 진핵 세포 또는 진핵 비-인간 유기체이며, 여기서 상기 세포 또는 유기체를 표적 유전자의 발현을 억제할 수 있는 RNAi 작용제를 코딩하는 DNA를 포함하는 적어도 하나의 벡터로 형질감염시킨다. 본 발명이 RNAi 작용제의 특이성으로 인해 여러 다양한 내재적 유전자의 표적-특이적 녹아웃 또는 녹다운을 가능하게 한다는 점에 주목해야 한다.
세포 또는 비-인간 유기체, 바람직하게는 인간 세포 또는 비-인간 포유동물의 유전자-특이적 녹아웃 또는 녹다운 표현형을 분석 절차, 예를 들어 복잡한 생리학적 방법의 기능 및/또는 표현형 분석, 예컨대 유전자 발현 프로파일 및/또는 프로테옴의 분석에서 사용할 수 있다. 바람직하게는, 올리고뉴클레오티드계 칩을 사용한 고효율 방법에 의해 분석을 수행한다.
올리고뉴클레오티드 안정성의 분석
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 올리고뉴클레오티드는 안정화되며, 즉 엔도뉴클레아제 및 엑소뉴클레아제 분해에 실질적으로 내성이 있다. 올리고뉴클레오티드는 내재적 세포 뉴클레아제에 의한 공격에 적어도 약 3배 더 내성이 있는 경우에 뉴클레아제에 실질적으로 내성이 있는 것으로 정의되며, 상응하는 올리고뉴클레오티드에 비해 적어도 약 6배 더 내성이 있는 경우에 고도로 뉴클라아제 내성이 있다. 이는 본 발명의 올리고뉴클레오티드가 당업계에 알려진 기법을 사용하여 뉴클레아제에 실질적으로 내성이 있다는 것을 나타냄으로써 입증될 수 있다.
실질적 안정성을 입증할 수 있는 한 방법은 세포에 전달되는 경우에 본 발명의 올리고뉴클레오티드가 기능한다는 것, 예를 들어 이들이 표적 핵산 분자의 전사 또는 번역을 감소시킨다는 것을 나타내거나, 예를 들어 단백질 수준을 측정하거나 mRNA의 절단을 측정하는 것에 의한 것이다. 표적 RNA의 안정성을 측정하는 분석은 형질감염후 약 24시간에서 수행할 수 있다 (예를 들어, 당업계에 알려진 것과 같은노던 블롯 기법, RNase 보호 분석 또는 QC-PCR 분석을 사용함). 다르게는, 표적 단백질의 수준을 측정할 수 있다. 바람직하게는, 관심있는 RNA 또는 단백질 수준의 시험 이외에, 대조군인 비-표적화된 유전자의 RNA 또는 단백질 수준을 특이성 대조군으로서 측정할 것이다 (예를 들어, 액틴, 또는 바람직하게는 표적에 대한 서열 유사성을 갖는 대조군). 임의의 당업계에 알려진 기법을 사용하여 RNA 또는 단백질 측정이 이루어질 수 있다. 바람직하게는, 형질감염 후 약 16 내지 24시간에서 측정이 이루어질 것이다 (문헌 [M. Y. Chiang, et al. 1991. J Biol Chem. 266:18162-71]; [T. Fisher, et al. 1993. Nucleic Acids Research. 21 3857]).
단백질 합성을 억제하기 위한 본 발명의 올리고뉴클레오티드 조성물의 능력은 당업계에 알려진 기법을 사용하여, 예를 들어 유전자 전사 또는 단백질 합성에서의 억제를 검출하여 측정할 수 있다. 예를 들어, 뉴클레아제 S1 맵핑을 수행할 수 있다. 또 다른 예에서, 노던 블롯 분석을 사용하여 특정 단백질을 코딩하는 RNA의 존재를 측정할 수 있다. 예를 들어, 전체 RNA를 염화세슘 쿠션에서 제조할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Ausebel et al., 1987. Current Protocols in Molecular Biology (Greene & Wiley, New York)] 참조). 이후, RNA 및 프로브를 사용하여 노던 블롯이 이루어질 수 있다 (예를 들어, 상기 문헌 참조). 또 다른 예에서, 표적 단백질에 의해 생성된 특이적 mRNA의 수준을 예를 들어 PCR을 사용하여 측정할 수 있다. 또 다른 예에서, 웨스턴 블롯을 사용하여 존재하는 표적 단백질의 양을 측정할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 단백질의 양에 의해 영향을 받는 표현형을 검출할 수 있다. 웨스턴 블롯을 수행하기 위한 기법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 문헌 [Chen et al. J. Biol. Chem. 271:28259]을 참조한다.
또 다른 예에서, 표적 유전자의 프로모터 서열을 리포터 유전자에 연결시키고, 리포터 유전자 전사 (예를 들어, 하기에 보다 상세하게 기재된 것과 같음)를 모니터링할 수 있다. 다르게는, 표적 핵산 분자의 일부를 리포터 유전자와 융합시켜 리포터 유전자가 전사되도록 하여 프로모터를 포적화하지 않는 올리고뉴클레오티드 조성물을 확인할 수 있다. 올리고뉴클레오티드 조성물의 존재 하의 리포터 유전자의 발현에서의 변화를 모니터링하여, 리포터 유전자의 발현의 억제에서의 올리고뉴클레오티드 조성물의 효과를 측정하는 것이 가능하다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 효과적인 올리고뉴클레오티드 조성물은 리포터 유전자의 발현을 감소시킬 것이다.
"리포터 유전자"는 검출가능한 유전자 생성물을 발현하는 핵산이며, 이는 RNA 또는 단백질일 수 있다. mRNA 발현의 검출은 노던 블롯에 의해 달성될 수 있으며, 단백질의 검출은 단백질에 특이적인 항체로의 염색에 의해 달성될 수 있다. 바람직한 리포터 유전자는 쉽게 검출가능한 생성물을 생성한다. 리포터 유전자는 조절 DNA 서열과 작동가능하게 연결되어 리포터 유전자 생성물의 검출이 조절 서열의 전사 활성의 측정을 제공하도록 할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 리포터 유전자의 유전자 생성물을 생성믈과 관련된 고유 활성에 의해 검출한다. 예를 들어, 리포터 유전자는 효소적 활성에 의해 색, 형광 또는 발광에 기초한 검출가능한 신호를 유도하는 유전자 생성물을 코딩할 수 있다. 리포터 유전자의 예에는 클로람페니콜 아세틸 트랜스퍼라제 (CAT), 루시페라제, 베타-갈락토시다제 및 알칼리성 포스파타제에 대하여 코딩하는 것들이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
당업자들은 본 발명에서의 사용에 적합한 수많은 리포터 유전자를 쉽게 식별할 것이다. 이에는 클로람페니콜 아세틸트랜스퍼라제 (CAT), 루시페라제, 인간 성장 호르몬 (hGH) 및 베타-갈락토시다제가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 이러한 리포터 유전자의 예는 문헌 [F. A. Ausubel et al., Eds., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York, (1989)]에서 찾아볼 수 있다. 검출가능한 생성물을 코딩하는 임의의 유전자, 예를 들어 검출가능한 효소적 활성을 갖거나 또는 그를 통해 특이적 항체가 발생될 수 있는 임의의 생성물을 본 방법에서의 리포터 유전자로 사용할 수 있다.
한 리포터 유전자 시스템은 반딧불이 루시페라제 수용체 시스템이다 (문헌 [Gould, S. J., and Subramani, S. 1988. Anal. Biochem., 7:404-408]; 본원에 참조로 포함됨). 루시페라제 분석은 빠르고 민감하다. 이 분석에서, 시험 세포의 용해물을 제조하고, ATP 및 기질 루시페린과 합한다. 코딩된 효소 루시페라제는 기질의 빠른 ATP 의존적 산화를 촉매하여, 발광 생성물을 생성한다. 전체 광 방출량을 측정하며, 이는 광범위한 효소 농도에 대하여 존재하는 루시페라제의 양에 비례한다.
CAT는 또 다른 자주 사용되는 리포터 유전자 시스템이며; 이 시스템의 주요 장점은 이것이 프로모터 활성의 척도로서 광범위하게 입증되어 있으며 널리 허용된다는 점에 있다 (문헌 [Gorman C. M., Moffat, L. F., and Howard, B. H. 1982. Mol. Cell. Biol., 2:1044-1051]). 이 시스템에서, 시험 세포를 CAT 발현 벡터로 형질감염시키고, 초기 형질 감염의 2일 내지 3일 내에 후보 물질과 함께 인큐베이션한다. 그 후, 세포 추출물을 제조한다. 추출물을 아세틸 CoA 및 방사성 클로람페니콜과 함께 인큐베이션한다. 인큐베이션에 이어서, 아세틸화 클로람페니콜을 박층 크로마토그래피에 의해 비아세틸화된 형태로부터 분리한다. 이 분석에서, 아세틸화 정도는 특정 프로모터로의 CAT 유전자 활성을 나타낸다.
또 다른 적합한 리포터 유전자 시스템은 hGH의 면역 검출을 기초로 한다. 또한, 이 시스템은 빠르고 사용하기 쉽다 (문헌 [Selden, R., Burke-Howie, K. Rowe, M. E., Goodman, H. M., and Moore, D. D. (1986), Mol. Cell, Biol., 6:3173-3179]; 본원에 참조로 포함됨). hGH 시스템은 발현된 hGH 폴리펩티드가 세포 추출물에서 보다는 배지에서 분석된다는 점에서 유리하다. 따라서, 이 시스템은 시험 세포의 사멸을 요구하지 않는다. 이 리포터 유전자 시스템의 원리가 hGH로 제한되지 않으며, 그보다는 허용되는 특이성의 항체가 이용가능하거나 또는 제조될 수 있는 임의의 폴리펩티드와 함께 사용하도록 적합화된다는 점을 알 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 이중 가닥 올리고뉴클레오티드의 뉴클레아제 안정성을 측정하고, 당업계에서 통상적으로 사용되는 대조군, 예를 들어 RNAi 분자 (예를 들어, 길이가 25개 미만의 뉴클레오티드이며 2개 뉴클레오티드 염기 오버행을 포함하는 이중나선 올리고뉴클레오티드) 또는 둔단을 갖는 비변형된 RNA 이중나선과 비교한다.
본 발명의 siRNA를 사용하여 달성되는 표적 RNA 절단 반응은 고도로 서열 특이적이다. 서열 동일성은 당업계에 알려진 서열 비교 및 정렬 알고리즘에 의해 측정할 수 있다. 2개 핵산 서열 (또는 2개 아미노산 서열)의 동일성 ％를 측정하기 위하여, 서열을 최적의 비교 목적으로 정렬시킨다 (예를 들어, 최적의 정렬을 위해 갭을 제1 서열 또는 제2 서열에 도입할 수 있음). 서열의 비교를 위해 이용되는 부분 정렬 알고리즘의 바람직한 비-제한적인 예는 문헌 [Karlin and Altschul (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-68] (문헌 [Karlin and Altschul (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-77]에서와 같이 변형됨)의 알고리즘이다. 이러한 알고리즘을 문헌 [Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10]의 BLAST 프로그램 (버전 2.0)에 도입한다. siRNA와 표적 유전자의 부분 사이에 90％ 초과의 서열 동일성, 예를 들어 91％, 92％, 93％, 94％, 95％, 96％, 97％, 98％, 99％ 또는 심지어 100％ 서열 동일성이 바람직하다. 다르게는, siRNA는 표적 유전자 전사체의 일부와 혼성화 할 수 있는 뉴클레오티드 서열 (또는 올리고뉴클레오티드 서열)로 기능적으로 정의될 수 있다. 폴리뉴클레오티드 혼성화에 대한 엄격성 조건의 예는 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Sambrook, J., E. F. Fritsch, and T. Maniatis, 1989, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., chapters 9 and 11] 및 [Current Protocols in Molecular Biology, 1995, F. M. Ausubel et al., eds., John Wiley & Sons, Inc., sections 2.10 and 6.3-6.4]에 제공된다.
치료 용도
유전자 발현의 억제에 의해, 본 발명의 올리고뉴클레오티드 조성물을 사용하여 단백질의 발현을 수반하는 임의의 질환을 치료할 수 있다. 단지 예로서, 올리고뉴클레오티드 조성물에 의해 치료될 수 있는 질환의 예에는 암, 망막병증, 자가면역 질환, 염증성 질환 (즉, ICAM-1 관련 장애, 건선, 궤양성 대장염, 크론 질환), 바이러스성 질환 (즉, HIV, 간염 C), miRNA 장애 및 심혈관 질환이 포함된다.
한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드로의 세포의 시험관내 치료를 대상체로부터 제거된 세포의 생체외 치료 (예를 들어, 백혈병 또는 바이러스 감염의 치료), 또는 대상체에서 유래되지 않았지만 대상체에게 투여되는 세포의 치료 (예를 들어, 대상체에 이식되는 세포에서의 이식 항원 발현의 제거)를 위해 사용할 수 있다. 추가적으로, 세포의 시험관내 치료는 비-치료적 환경에서, 예를 들어 유전자 기능의 평가, 유전자 조절 및 단백질 합성의 연구, 또는 유전자 발현 또는 단백질 합성을 조절하기 위해 설계된 올리고뉴클레오티드에 의해 이루어진 개선점의 평가를 위해 사용할 수 있다. 세포의 생체내 치료는 단백질의 발현의 억제가 바람직한 소정의 임상 환경에서 유용할 수 있다. 안티센스 치료가 적합한 것으로 보고되는 여러 의학적 조건 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,830,653 참조), 및 또한 호흡기 합포체 바이러스 감염 (WO 95/22,553), 인플루엔자 바이러스 (WO 94/23,028), 및 악성 종양 (WO 94/08,003)이 있다. 안티센스 서열의 임상적 용도의 다른 예는 예를 들어 문헌 [Glaser. 1996. Genetic Engineering News 16:1]에서 검토하였다. 올리고뉴클레오티드에 의한 절단에 대한 예시적인 표적에는 예를 들어 만성 골수성 백혈병에서 발견되는 단백질 키나제 Ca, ICAM-1, c-raf 키나제, p53, c-myb 및 bcr/abl 융합 유전자가 포함된다.
대상 핵산은 RNAi 경로를 갖는 임의의 동물, 예컨대 인간, 비-인간 영장류, 비-인간 포유동물, 비-인간 척추동물, 설치류 (마우스, 래트, 햄스터, 래빗 등), 가축 동물, 애완동물 (고양이, 개 등), 제노푸스(Xenopus), 어류, 곤충 (드로소필라(Drosophila) 등) 및 벌레 (씨. 엘레간스(C. elegans)) 등에서의 RNAi-계 치료에서 사용할 수 있다.
본 발명은 대상체에게 치료제 (예를 들어, RNAi 작용제, 또는 이를 코딩하는 벡터 또는 트랜스진)를 투여하여 대상체에서 비정상적이거나 또는 원치않는 표적 유전자 발현 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태를 예방하기 위한 방법을 제공한다. 적절한 경우에, 대상체를 먼저 프라이머 처리제로 치료하여 후속의 RNAi 치료에 보다 반응성이 되도록 한다. 비정상적이거나 또는 원치않는 표적 유전자 발현 또는 활성에 의해 유발되거나 또는 그가 기여하는 질환에 대한 위험성이 있는 대상체는 예를 들어 본원에 기재된 것과 같은 진단 또는 예후 분석 중 어느 하나 또는 둘의 조합에 의해 확인할 수 있다. 예방제의 투여는 표적 유전자 이상의 특징인 증상의 징후 전에 일어나, 질환 또는 장애가 예방되거나 또는 다르게는 진행이 지연되도록 할 수 있다. 표적 유전자 이상의 유형에 따라서, 예를 들어 표적 유전자, 표적 유전자 효능제 또는 표적 유전자 길항제를 대상체의 치료에 사용할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 목적을 위한 표적 유전자 발현, 단백질 발현 또는 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 예시적인 실시양태에서, 본 발명의 조절 방법은 표적 유전자를 발현할 수 있는 세포를 표적 유전자 또는 단백질 (예를 들어, 상기 유전자에 의해 코딩되는 mRNA에 특이적이거나 상기 단백질의 아미노산 서열을 특정하는 유전자 또는 단백질)에 특이적인 본 발명의 치료제와 접촉시켜, 표적 단백질의 발현 또는 하나 이상의 활성이 조절되도록 하는 것을 포함한다. 이러한 조절 방법은 시험관내 (예를 들어, 세포를 작용제와 함께 배양함), 생체내 (예를 들어, 작용제를 대상체에 투여함) 또는 생체외에서 수행될 수 있다. 통상적으로, 대상체를 먼저 프라이머 처리제로 치료하여, 후속 RNAi 치료에 보다 반응성이 되도록 한다. 따라서, 본 발명은 표적 유전자 폴리펩티드 또는 핵산 분자의 비정상적이거나 또는 원치않는 발현 또는 활성을 특징으로 하는 질환 또는 장애를 앓고 있는 개체를 치료하는 방법을 제공한다. 표적 유전자 활성의 억제는 표적 유전자가 비정상적으로 비조절되고/거나 감소된 표적 유전자 활성이 유익한 효과를 갖기 쉬운 상황에서 바람직하다.
본 발명의 치료제를 개체에게 투여하여 비정상적이거나 또는 원치않는 표적 유전자 활성과 관련된 장애를 치료 (예방적으로 또는 치료적으로)할 수 있다. 이러한 치료와 관련하여, 약물유전학 (즉, 개체의 유전자형과 외래 화합물 또는 약물에 대한 그 개체의 반응 사이의 관계의 연구)을 고려할 수 있다. 치료제의 대사에서의 차이는 약리학적 활성 약물의 용량 및 혈액 농도 사이의 관계를 변경시켜 심각한 독성 또는 치료 실패를 유발할 수 있다. 따라서, 의사 또는 임상학자는 치료제를 투여할지의 여부의 결정, 및 또한 치료의 투여량 및/또는 치료 요법을 치료제에 맞추는 것에 관련 약물 유전학 연구에서 얻어진 지식의 적용을 고려할 수 있다. 약물유전학은 변경된 약물 배치로 인한 약물에 대한 반응에서의 임상적으로 유의한 유전적 변형 및 영향을 받은 인간에서의 비정상적인 작용을 다룬다. 예를 들어, 문헌 [Eichelbaum, M. et al. (1996) Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 23(10-11): 983-985] 및 [Linder, M. W. et al. (1997) Clin. Chem. 43(2):254-266]을 참조한다.
피부 적응증에서의 RNAi
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 핵산 분자 또는 핵산 분자를 포함하는 조성물은 약화된 피부를 사전-치료하거나, 치료하거나 또는 예방하기 위해 투여할 수 있다. 본원에서 사용되는 "약화된 피부"는 정상 피부와는 구별되는 특징을 나타내는 피부를 의미한다. 약화된 피부는 피부 병태와 함께 발생할 수 있다. 피부 병태의 여러 비-제한적인 예에는 장미증, 일반 여드름, 지루성 피부염, 구강 주위 피부염, 여드름 모양의 발진, 일과성 가시세포해리 피부병 및 좁쌀 괴사 여드름이 포함된다. 몇몇 경우에서, 약화된 피부는 상처 및/또는 반흔 조직을 포함할 수 있다. 몇몇 경우에서, 본 발명과 관련된 방법 및 조성물을 사용하여 상처 치유, 반흔 형성의 예방, 감소 또는 억제, 및/또는 상처의 재-상피화의 촉진을 촉진시킬 수 있다.
대상체는 대상체의 피부가 약화되기 전에 본 발명과 관련된 분자로 사전-치료되거나 예방적으로 치료될 수 있다. 본원에서 사용되는 "사전-치료" 또는 "예방적 치료"는 피부가 약화되기 전에 피부에의 핵산의 투여를 의미한다. 예를 들어, 대상체는 피부가 약화되기 15분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 24시간, 48시간, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 또는 8일 이상 이전에 사전-치료될 수 있다. 다른 실시양태에서, 대상체는 피부가 약화되기 직전에 및/또는 피부가 약화되는 것과 동시에 및/또는 피부가 약화된 이후에 본 발명과 관련된 분자로 치료될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 피부는 의료 시술, 예컨대 선택적 수술을 비롯한 수술을 통해 약화된다. 소정의 실시양태에서, 방법 및 조성물을 약화될 위험성이 있는 것으로 여겨지는 피부의 영역에 적용할 수 있다. 당업자들은 단지 일반적인 실험만을 사용하여 투여 타이밍을 최적화할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
몇몇 측면에서, 본 발명과 관련된 방법은 약화된 피부의 치유를 촉진하기 위해 적용할 수 있다. 투여는 약화된 피부가 이미 부분적으로 치유된 경우라도 약화된 피부가 치유될 때까지의 임의의 시점에서 일어날 수 있다. 투여 타이밍은 약화된 피부의 특성, 약화된 피부 내의 손상의 정도, 및 약화된 영역의 크기를 비롯한 여러 인자에 따를 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 투여는 피부가 약화된 직후에, 또는 피부가 약화된지 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 24시간, 48시간, 또는 48시간 이상 후에 일어날 수 있다. 본 발명의 방법 및 조성물은 필요하다면 1회 이상의 횟수로 투여할 수 있다. 예를 들어 몇몇 실시양태에서, 조성물은 1일 1회 또는 1일 2회 투여할 수 있다. 몇몇 경우에서, 조성물은 약화된 피부의 형성 전에 또는 이후에 투여할 수 있다.
본 발명과 관련된 조성물은 임의의 적합한 경로로 투여할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 투여는 약화된 피부의 영역에서 국소적으로 일어날 수 있다. 예를 들어, 조성물은 피부내 주사에 의해 투여할 수 있다. 피부내 주사를 위한 조성물은 주사액을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 피부내 주사는 약화된 피부의 영역 주위에서 또는 피부가 약화되기 쉬운 부위에서 일어날 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 조성물은 또한 국소 형태, 예컨대 크림 또는 연고로 투여할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본원에서 기재된 조성물의 투여는 약화된 피부의 최초 치료 또는 사전-치료의 일부를 포함하지만, 다른 실시양태에서 이러한 조성물의 투여는 약화된 피부의 영역에 대한 후속 관리를 포함한다.
적용되는 조성물 또는 의약의 적절한 양은 여러 다양한 인자에 따를 수 있으며, 일반적인 실험을 통해 당업자들에 의해 결정될 수 있다. 고려될 수 있는 여러 비-제한적인 인자에는 작용제의 생물학적 활성 및 생체이용률, 작용제의 특징, 투여 방식, 반감기 및 치료되는 대상체의 특성이 포함된다.
몇몇 측면에서, 본 발명과 관련된 핵산 분자는 또한 폐의 섬유증, 간 경화증, 경피증 및 사구체신염, 폐 섬유증, 간 섬유증, 피부 섬유증, 근육 섬유증, 방사선 섬유증, 신장 섬유증, 증식성 유리체망막병증, 재협착, 및 자궁 섬유증을 비롯한 섬유증성 장애의 치료 및/또는 예방에서 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서 기재된 치료 유효량의 핵산 분자는 약화된 피부의 형성의 예방, 및/또는 약화된 피부의 병태의 개선, 및/또는 섬유증성 장애의 치료 또는 예방에 충분한 양일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 약화된 피부의 병태의 개선은 상처 치유의 촉진, 및/또는 반흔 형성의 억제, 및/또는 상피 재생의 촉진에 해당할 수 있다. 몇몇 경우에서, 약화된 피부의 형성의 예방 및/또는 약화된 피부의 병태의 개선의 정도는 예를 들어 의사 또는 임상의에 의해 측정될 수 있다.
몇몇 경우에서, 약화된 피부의 형성의 예방 및/또는 약화된 피부의 병태의 개선을 위한 본 발명과 관련된 핵산 분자의 능력은 피부에 의해 나타나는 특성을 참조하여 측정할 수 있다. 몇몇 경우에서, 이러한 특성은 상피화 비율 및/또는 비교가능한 시점에서의 대조 피부와 비교하여 약화된 피부의 영역의 감소된 크기를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는, 예를 들어 외과 수술 이전의 약화된 피부의 형성의 예방, 및/또는 예를 들어 외과 수술 후의 약화된 피부의 병태의 개선은 대조 샘플에서 일어나는 치유 속도와 비교하여 약화된 피부에서의 치유의 속도에서의 임의의 증가를 포함할 수 있다. 몇몇 경우에서, 약화된 피부의 병태는 치료된 피부 및 대조 피부에서 달성되는 재상피화 속도의 비교, 또는 비교가능한 시점에서 약화된 피부의 치료된 영역 및 대조 영역의 상대적 영역의 비교 중 하나에 대하여 평가할 수 있다. 몇몇 측면에서, 약화된 피부의 형성을 예방하거나 또는 약화된 피부의 치유를 촉진하는 분자는 투여시에 약화된 피부의 영역이 비교가능한 시점에서의 대조군과 비교하여 증가된 재상피화 속도 및/또는 약화된 피부의 크기의 감소를 나타내도록 유발하는 분자일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 약화된 피부의 치유는 대조군에서 일어나는 속도에 비하여 5％, 10％, 20％, 30％, 40％, 50％, 60％, 70％, 80％, 90％ 또는 100％ 빠른 치유 속도를 유도할 수 있다.
몇몇 측면에서, 본 발명과 관련된 방법 및 조성물로 치료되는 대상체는 의료 시술, 예컨대 수술을 받을 예정이거나 또는 받고 있거나 또는 받았던 대상체일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 대상체는 결함이 있거나 또는 지연되거나 또는 달리 손상된 재상피화, 예컨대 노인에서의 피부 상처를 당하기 쉬울 수 있다. 상처 치유가 지연되거나 달리 손상된 재상피화와 관련되어 있는 병태 또는 장애의 다른 비-제한적인 예에는 당뇨병을 앓는 환자, 다중약물요법을 받는 환자, 폐경후 여성, 압력 손상이 이루어지기 쉬운 환자, 정맥 질환을 갖는 환자, 임상적으로 비만인 환자, 화학요법을 받는 환자, 방사선요법을 받는 환자, 스테로이드 치료를 받는 환자, 및 면역-약화된 환자가 포함된다. 몇몇 경우에서, 결함이 있는 재상피화 반응은 상처 부위에서의 감염, 및 만성 상처, 예컨대 궤양의 형성에 기여할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명과 관련된 방법은 만성 상처, 예컨대 궤양에서의 약화된 피부의 재상피화를 촉진시킬 수 있으며, 또한 상처 치유와 관련된 반흔 형성을 억제할 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명과 관련된 방법은 만성 상처로 심화되는 손상된 상처 치유에 걸리기 쉬운 환자에서의 급성 상처에서의 약화된 피부의 예방 또는 치료에 적용된다. 다른 측면에서, 본 발명과 관련된 방법은 일반적인 임상적 상황에서의 사용에 대하여 반흔 형성을 예방하거나, 감소시키거나 또는 억제시키면서 약화된 피부의 가속된 치유의 촉진에 적용된다. 몇몇 측면에서, 이는 외과적 절개의 치료를 포함할 수 있으며, 이러한 방법의 적용은 이러한 치유 동안 달리 일어날 수 있는 반흔 형성의 예방, 감소 또는 억제를 유발할 수 있다. 이러한 치료는 반흔이 눈에 덜 띄도록 하며 보다 정상인 피부 구조의 재생을 나타내도록 할 수 있다. 다른 실시양태에서, 치료되는 약화된 피부는 외과적 절개에 의해 유발된 약화된 피부가 아니다. 약화된 피부는 재상피화 및 치유를 촉진하기 위한 계속된 관리 및 의약의 계속된 적용이 수행될 수 있다.
몇몇 측면에서, 본 발명과 관련된 방법은 또한 이식 절차와 관련된 약화된 피부의 치료에 사용될 수 있다. 이는 이식 공여 부위 및/또는 이식 수용 부위에서의 치료를 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 이식물은 피부, 인공 피부 또는 피부 대용물을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명과 관련된 방법은 상피 재상을 촉진하기 위해 사용할 수 있다. 본원에서 사용되는, 상피 재생의 촉진은 대조군-치료된 또는 비치료된 상피에서 일어나는 재생과 비교하여 상피 재생의 속도에서의 임의의 증가를 포함한다. 몇몇 경우에서, 달성된 상피 재생의 속도는 당업계에 알려진 임의의 적합한 상피 재생 모델을 사용하여 대조군-치료된 또는 비치료된 상피에서 일어나는 것과 비교할 수 있다. 상피 재생의 촉진은 문맥상 효과적인 재상피화의 유도에 유용할 수 있으며, 여기서 재상피화 반응은 손상되거나, 억제되거나, 지연되거나 또는 달리 결함이 있다. 또한, 상피 재상의 촉진을 수행하여 상피 손상을 겪는 환자에서의 결함 또는 정상 상피 재생 반응의 속도를 가속할 수 있다.
재상피화 반응이 결함이 있을 수 있는 몇몇 경우에는 천포창, 헤일리-헤일리 질환 (가족성 양성 천포창), 독성 표피 괴사용해 (TEN)/라이엘 증후군(Lyell's syndrome), 수포성 표피박리증, 피부 리슈만편모충증 및 광선 각화증과 같은 병태가 포함된다. 폐의 결손성 재상피화는 특발성 폐의 섬유증 (IPF) 또는 간질성 폐 질환과 관련되어 있을 수 있다. 안구의 결손성 재상피화는 병태, 예컨대 부분적인 사지 줄기 세포 결손 또는 각막 미란과 관련되어 있을 수 있다. 위장관 또는 대장의 결손성 재상피화는 만성 항문 열창 (치열), 궤양성 대장염 또는 크론 질환, 및 다른 염증성 장 장애와 같은 병태와 관련되어 있을 수 있다.
몇몇 측면에서, 본 발명과 관련된 방법을 사용하여 반흔 형성과 관련된 약화된 피부를 예방하거나, 감소시키거나 또는 달리 억제시킨다. 이는 신체 내의 임의의 부위, 및 피부, 안구, 신경, 힘줄, 인대, 근육 및 구강 (입술 및 입천장 포함), 및 또한 내부 기관 (예컨대, 간, 심장, 뇌, 복강, 골반강, 흉강, 장 및 생식 조직)을 비롯한 임의의 조직 또는 기관에 적용할 수 있다. 피부에서, 치료는 콜라겐 섬유의 형태 및 구성을 변화시킬 수 있으며, 반흔이 눈에 덜 띄도록 하며 주위 피부와 조화되도록 할 수 있다. 본원에서 사용되는, 반흔 형성의 예방, 감소 또는 억제는 대조-치료된 또는 비치료된 상처에서 일어나는 반흔 형성의 수준과 비교하여 반흔 형성에서의 임의의 정도의 예방, 감소 또는 억제를 포함할 수 있다.
약화된 피부, 예컨대 피부 반흔 형성과 관련된 약화된 피부의 예방, 감소 또는 억제는 현미경 또는 육안 특성을 참조하여 평가 및/또는 측정할 수 있다. 육안 특성에는 피부의 색, 높이, 표면 텍스쳐 및 강성이 포함될 수 있다. 몇몇 경우에서, 피부의 색, 높이, 표면 텍스쳐 및 강성이 비치료된 대조군에서에 비하여 치료 후에 정상 피부와 보다 근접하게 닮은 경우에, 약화된 피부의 예방, 감소 또는 억제가 입증될 수 있다. 약화된 피부의 현미경 평가는 세포외 매트릭스 (ECM) 섬유의 두께 및/또는 배향 및/또는 조성, 및 약화된 피부의 세포충실성과 같은 특성의 시험을 포함할 수 있다. 몇몇 경우에서, 세포외 매트릭스 (ECM) 섬유의 두께 및/또는 배향 및/또는 조성, 및 약화된 피부의 세포충실성이 비치료된 대조군에서에 비하여 치료 후에 정상 피부에서와 보다 근접하게 닮은 경우에 약화된 피부의 예방, 감소 또는 억제가 입증될 수 있다.
몇몇 측면에서, 본 발명과 관련된 방법은 적어도 부분적으로 약화된 피부의 미용적 외관의 개선에 기여하기 위한 미용 목적을 위해 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명과 관련된 방법을 사용하여 약화된 피부, 예컨대 신체 관절부를 덮는 상처의 반흔 형성을 예방하거나, 감소시키거나 또는 억제시킬 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명과 관련된 방법을 사용하여 가속화된 상처 치유를 촉진시키고/거나, 수축성 반흔의 형성의 증가된 위험이 있는 상처의 반흔 형성을 예방, 감소 또는 억제시키고/거나, 높은 피부 긴장 부위에 위치된 상처의 증가된 위험이 있는 상처의 반흔 형성을 예방, 감소 또는 억제시킬 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명과 관련된 방법은 병리학적 반흔 형성, 예컨대 비후성 반흔 및 켈로이드의 증가된 위험이 있는 경우에서의 약화된 피부의 치유의 촉진에 적용할 수 있으며, 이는 정상의 반흔 형성에 비하여 보다 현저한 유해한 작용을 가질 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 약화된 피부의 가속화된 치유의 촉진, 및/또는 반흔 형성의 예방, 감소 또는 억제를 위한 본원에서 기재된 방법은 병리학적 반흔의 외과적 교정에 의해 생성된 약화된 피부에 적용할 수 있다.
본 발명의 측면은 화상에 의해 유발된 약화된 피부에 적용할 수 있다. 화상에 반응하여 이루어지는 치유는 비후성 반흔의 형성을 비롯하여 유해한 반흔 형성을 유발할 수 있다. 본 발명과 관련된 방법은 상피층에 대한 손상, 예컨대 상피가 손상된 피부에 대한 손상을 비롯한 모든 손상의 치료에 적용할 수 있다. 상피 조직에 대한 손상의 다른 비-제한적인 예에는 호흡기 상피, 소화계 상피, 또는 내부 조직 또는 기관 주위의 상피와 관련된 손상이 포함된다.
간 섬유증을 치료하기 위한 RNAi
몇몇 실시양태에서, 본 발명과 관련된 방법을 사용하여 간 섬유증을 치료한다. 간 섬유증은 콜라겐을 비롯한 세포외 매트릭스 단백질의 과도한 축적이며, 대부분의 만성 간 질환에서 일어난다. 이는 손상에 대한 간의 반응에 해당하는 반흔 형성 과정이다. 진행성 간 섬유증은 경화증, 간 부전 및 문맥 고혈압을 유발하며, 종종 간 이식을 필요로 한다. 피부 및 다른 기관과 동일한 방식으로, 콜라겐 및 다른 매트릭스 구성성분의 축적을 통해 상처를 치유하여 간이 새로운 콜라겐의 침착을 통해 손상을 복구한다. 골수 기원의 활성화된 간 성상세포, 문정맥 섬유모세포 및 근섬유모세포는 손상된 간에서의 주요 콜라겐-생성 세포인 것으로 확인되었다. 이들 세포는 섬유화 사이토카인(fibrogenic cytokine), 예컨대 TGF-β1, 안지오텐신 II 및 렙틴에 의해 활성화된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에서 제공되는 방법은 섬유화 세포의 축적의 억제 및/또는 세포외 매트릭스 단백질의 축적의 예방을 목적으로 한다. 몇몇 실시양태에서, RNAi 분자 (sd-rxRNA 및 rxRNAori 포함)는 CTGF, TGF-β1, 안지오텐신 II 및/또는 렙틴을 표적화하도록 설계될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, RNAi 분자 (sd-rxRNA 및 rxRNAori 포함)는 하기 표 1 내지 25에 열거된 유전자를 표적화하도록 설계될 수 있다.
섬유주절제술 실패
섬유주절제술은 과다한 유체가 안구의 전방으로부터 배출되도록 하여 녹내장-관련된 시력 상실에 대한 위험 인자인 안압 (IOP)의 감소를 유발할 수 있도록 공막을 통해 통로 또는 수포를 생성하도록 설계된 외과 수술이다. 섬유주절제술 실패의 가장 일반적인 원인은 반흔 조직에 의한 수포의 차단이다. 소정의 실시양태에서, sd-rxRNA를 사용하여 섬유주절제술로부터 기인하는 반흔 조직의 형성을 예방한다. 몇몇 실시양태에서, sd-rxRNA는 코넥신 43을 표적화한다. 다른 실시양태에서, sd-rxRNA는 프롤릴 4-수산화효소를 표적화한다. 또 다른 실시양태에서, sd-rxRNA는 프로콜라겐 C-프로테아제를 표적화한다.
표적 유전자
본원에서 설계되고 개시된 RNAi 분자를 기초로, 당업자들은 이러한 RNAi 분자가 상황 및 원하는 용도에 따라서 여러 다양한 유전자를 표적화하도록 설계할 수 있을 것이라는 것을 이해해야 한다. 약화된 피부의 사전-치료, 치료 또는 예방, 및/또는 상처 치유의 촉진 및/또는 반흔 형성의 예방, 감소 또는 억제를 목적으로, 당업자들은 다양한 적합한 표적 유전자를 적어도 부분적으로 알려지거나 또는 예상된 유전자의 기능 및/또는 알려진 또는 예상된 유전자의 발현 패턴을 기초로 식별할 수 있다는 것을 알 것이다. 약화된 피부의 사전-치료, 치료 또는 예방, 및/또는 상처 치유의 촉진, 및/또는 반흔 형성의 예방, 감소 또는 억제를 위한 RNAi 분자에 의해 표적화될 수 있는 유전자의 여러 비-제한적인 예에는 하기 단백질을 코딩하는 유전자가 포함된다: 형질전환 성장 인자 β (TGFβ1, TGFβ2, TGFβ3), 오스테오폰틴 (SPP1), 결합 조직 성장 인자 (CTGF), 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF), 저산소증 유도성 인자-1α (HIF1α), 콜라겐 I 및/또는 III, 프롤릴 4-수산화효소 (P4H), 프로콜라겐 C-프로테아제 (PCP), 매트릭스 메탈로프로테이나제 2, 9 (MMP2, 9), 인테그린, 코넥신, 히스타민 H1 수용체, 조직 트랜스글루타미나제, 라파마이신 (mTOR)의 포유동물 표적, HoxB13, VEGF, IL-6, SMAD 단백질, 리보솜 단백질 S6 키나제 (RSP6), 시클로옥시게나제-2 (COX-2/PTGS2), 칸나비노이드 수용체 (CB1, CB2) 및/또는 miR29b.
형질전환 성장 인자 β 단백질 (포유동물에는 3가지 이소형 (TGFβ1, TGFβ2, TGFβ3)이 존재함)은 증식, 이동, 아팝토시스, 부착, 분화, 염증, 면역억제 및 세포외 단백질의 발현을 비롯한 여러 세포 과정의 조절에 관여하는 성장 인자의 거대 족에 속하는 분비된 단백질이다. 이러한 단백질은 상피 세포, 내피 세포, 조혈 세포, 뉴런 세포 및 결합 조직 세포를 비롯한 광범위한 세포 유형에 의해 생성된다. 인간 TGFβ1, TGFβ2 및 TGFβ3에 대한 DNA 및 단백질 서열 정보를 제공하는 대표적인 진뱅크 기탁 번호는 각각 BT007245, BC096235 및 X14149이다. TGFβ 군 내에서, TGFβ1 및 TGFβ2는 적합한 표적을 나타내지만, TGFβ3은 아니다. TGFβ 변형체의 비율에서의 변화는 상처 치유를 부다 촉진하며 과도한 반흔 형성을 방지할 것이다.
분비된 인단백질 1 (SPP1), 골 시알로단백질 1 (Bone Sialoprotein 1; BSP-1) 및 초기 T-림프구 활성화 (ETA-1)로도 알려진 오스테오폰틴 (OPN)은 수산화인화석에 결합하는 분비된 당단백질 단백질이다. OPN은 골 재형성, 면역 기능, 화학주성, 세포 활성화 및 아팝토시스를 비롯한 다양한 생물학적 과정과 연관되어 있다. 오스테오폰틴은 섬유모세포, 전골아세포, 골아세포, 골세포, 치아모세포, 골수 세포, 비대 연골세포, 수지상 세포, 대식세포, 평활근, 골격근 근모세포, 내피 세포, 및 내이, 뇌, 신장, 탈락막 및 태반에서의 골외 (비-골) 세포를 비롯한 다양한 세포 형태에 의해 생성된다. 인간 오스테오폰틴에 대한 DNA 및 단백질 서열 정보를 제공하는 대표적인 진뱅크 기탁 번호는 NM_000582.2 및 X13694이다.
비후성 연골세포-특이적 단백질 24로도 알려진 결합 조직 성장 인자 (CTGF)는 상처 치유 및 경피증과 연관되어 있는 분비된 헤파린-결합 단백질이다. 결합 조직 성장 인자는 섬유모세포, 근섬유모세포, 내피 세포 및 상피 세포를 비롯한 여러 세포 유형에서 활성이다. 인간 CTGF에 대한 DNA 및 단백질 서열 정보를 제공하는 대표적인 진뱅크 기탁 번호는 NM_001901.2 및 M92934이다.
여러 이소형을 포함하는 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF) 족의 단백질은 분비된 미토겐이다. PDGF 단백질은 상처 치유와 연관되어 있는데, 적어도 부분적으로 이들은 상처가 일어난 후 혈소판으로부터 방출되기 때문이다. 인간 PDGF 유전자 및 단백질에 대한 DNA 및 단백질 서열 정보를 제공하는 대표적인 진뱅크 기탁 번호에는 X03795 (PDGFA), X02811 (PDGFB), AF091434 (PDGFC), AB033832 (PDGFD)가 포함된다.
저산소증 유도성 인자-1α (HIF1α)는 저산소증에 대한 세포 반응에 관여하는 전사 인자이다. HIF1α는 세포 과정, 예컨대 배아 혈관화, 종양 맥관형성, 및 허혈성 질환의 병리생리학과 연관되어 있다. 인간 HIF1α에 대한 DNA 및 단백질 서열 정보를 제공하는 대표적인 진뱅크 기탁 번호는 U22431이다.
콜라겐 단백질은 가장 풍부한 포유동물 단백질이며, 조직, 예컨대 피부, 힘줄, 혈관, 결찰부(ligature), 기관 및 뼈에서 발견된다. 콜라겐 I 단백질 (예컨대, COL1A1 및 COL1A2)은 상처 치유 동안 반흔 조직에서 검출되며, 피부에서 발현된다. 콜라겐 III 단백질 (COL3A1 포함)은 상처에서의 결합 조직 (과립화 조직)에서 검출되며 또한 피부에서 발현된다. 인간 콜라겐 단백질에 대한 DNA 및 단백질 서열 정보를 제공하는 대표적인 진뱅크 기탁 번호에는 Z74615 (COL1A1), J03464 (COL1A2) 및 X14420 (COL3A1)이 포함된다.
프롤릴 4-수산화효소 (P4H)는 콜라겐의 생성 및 산소 감지에 관여한다. 인간 P4H에 대한 DNA 및 단백질 서열 정보를 제공하는 대표적인 진뱅크 기탁 번호는 AY198406이다.
프로콜라겐 C-프로테아제 (PCP)는 또 다른 표적이다.
매트릭스 메탈로프로테이나제 2, 9 (MMP2, 9)는 메트진신(metzincin) 메탈로프로테이나제 거대군에 속하며, 아연-의존성 엔도펩티다제이다. 이들 단백질은 조직 복구를 비롯한 다양한 세포 과정과 연관되어 있다. 인간 MMP 단백질에 대한 DNA 및 단백질 서열 정보를 제공하는 대표적인 진뱅크 기탁 번호는 M55593 (MMP2) 및 J05070 (MMP9)이다.
인테그린은 세포 및 세포외 매트릭스 간의 상호작용 및 소통에 관여하는 단백질 족이다. 척추동물은 α1β1, α2β1, α4β1, α5β1, α6β1, αLβ2, αMβ2, αIIbβ3, αvβ3, αvβ5, αvβ6, α6β4를 비롯한 여러 인테그린을 함유한다.
코넥신은 틈새 이음을 형성하는 척추동물 막횡단 단백질 족이다. 코넥신의 여러 예 (수반되는 유전자 명칭은 괄호로 나타냄)에는 Cx23 (GJE1), Cx25 (GJB7), Cx26 (GJB2), Cx29 (GJE1), Cx30 (GJB6), Cx30.2 (GJC3), Cx30.3 (GJB4), Cx31 (GJB3), Cx31.1 (GJB5), Cx31.9 (GJC1/GJD3), Cx32 (GJB1), Cx33 (GJA6), Cx36 (GJD2/GJA9), Cx37 (GJA4), Cx39 (GJD4), Cx40 (GJA5), Cx40.1 (GJD4), Cx43 (GJA1), Cx45 (GJC1/GJA7), Cx46 (GJA3), Cx47 (GJC2/GJA12), Cx50 (GJA8), Cx59 (GJA10) 및 Cx62 (GJA10)가 포함된다.
히스타민 H1 수용체 (HRH1)는 포스포리파제 C 및 포스파티딜이노시톨 (PIP2) 신호전달 경로에 관여하는 대사성 G-단백질-커플링된 수용체이다. 인간 HRH1에 대한 DNA 및 단백질 서열 정보를 제공하는 대표적인 진뱅크 기탁 번호는 Z34897이다.
단백질-글루타민 감마-글루타밀트랜스퍼라제 2로도 불리는 조직 트랜스글루타미나제는 단백질 가교에 관여하며 생물학적 과정, 예컨대 아팝토시스, 세포 분화 및 매트릭스 안정화와 연관되어 있다. 인간 조직 트랜스글루타미나제에 대한 DNA 및 단백질 서열 정보를 제공하는 대표적인 진뱅크 기탁 번호는 M55153이다.
세린/트레오닌-단백질 키나제 라파마이신의 포유동물 표적 (mTOR) 및 FK506 결합 단백질 12-라파마이신 관련된 단백질 1 (FRAP1)로도 알려진 mTOR은 세포 성장 및 생존, 세포 운동, 전사 및 번역의 조절에 관여한다. 인간 mTOR에 대한 DNA 및 단백질 서열 정보를 제공하는 대표적인 진뱅크 기탁 번호는 L34075이다.
HoxB13은 호메오박스 단백질 족에 속하며, 피부 재생 및 태아 피부 발달과 같은 기능에 연결되어 있다. 인간 HoxB13에 대한 DNA 및 단백질 서열 정보를 제공하는 대표적인 진뱅크 기탁 번호는 U57052이다.
혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 단백질은 티로신 키나제 수용체에 결합하는 성장 인자이며, 여러 장애, 예컨대 암, 노화-관련 황반 변성, 류마티스성 관절염 및 당뇨병성 망막병증과 연관되어 있다. 이러한 단백질 족의 구성원에는 VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C 및 VEGF-D가 포함된다. 인간 VEGF 단백질에 대한 DNA 및 단백질 서열 정보를 제공하는 대표적인 진뱅크 기탁 번호는 M32977 (VEGF-A), U43368 (VEGF-B), X94216 (VEGF-C) 및 D89630 (VEGF-D)이다.
인터류킨-6 (IL-6)은 조직 손상에 대한 면역 반응의 자극에 관여하는 사이토카인이다. 인간 IL-6에 대한 DNA 및 단백질 서열 정보를 제공하는 대표적인 진뱅크 기탁 번호는 X04430이다.
SMAD 단백질 (SMAD1-7, 9)은 TGFβ 신호전달의 조절에 관여하는 전사 인자 족이다. 인간 SMAD 단백질에 대한 DNA 및 단백질 서열 정보를 제공하는 대표적인 진뱅크 기탁 번호는 U59912 (SMAD1), U59911 (SMAD2), U68019 (SMAD3), U44378 (SMAD4), U59913 (SMAD5), U59914 (SMAD6), AF015261 (SMAD7) 및 BC011559 (SMAD9)이다.
리보솜 단백질 S6 키나제 (RSK6)는 전사 인자 CREB의 활성화에 관여하는 세린/트레오닌 키나제 족을 나타낸다. 인간 리보솜 단백질 S6 키나제 알파-6에 대한 DNA 및 단백질 서열 정보를 제공하는 대표적인 진뱅크 기탁 번호는 AF184965이다.
프로스타글란딘 G/H 신타제 2 (PTGS2)로도 불리는 시클로옥시게나제-2 (COX-2)는 지질 대사 및 프로스타노이드의 생합성에 관여하며, 염증성 장애, 예컨대 류마티스성 관절염과 연관되어 있다. 인간 COX-2에 대한 DNA 및 단백질 서열 정보를 제공하는 대표적인 진뱅크 기탁 번호는 AY462100이다.
칸나비노이드 수용체 (이는 현재 CB1 및 CB2의 2가지 알려진 아형이 있음)는 G 단백질-커플링된 수용체 거대군 하의 세포막 수용체 부류이다. CB1 수용체는 주로 뇌에서 발현되지만, 폐, 간 및 신장에서도 발현되는 반면, CB2 수용체는 주로 면역계 및 조혈 세포에서 발현된다. 인간 CB1에 대한 DNA 및 단백질 서열 정보를 제공하는 대표적인 진뱅크 기탁 번호는 NM_001160226, NM_001160258, NM_001160259, NM_001160260, NM_016083 및 NM_033181이다.
　miR29b (또는 miR-29b)는 마이크로RNA (miRNA)이며, 이는 mRNA의 안정성 및 번역 둘 다에 영향을 주어 다세포 유기체에서의 유전자 발현의 전사 후 조절에 관여하는 짧은 (20-24 nt) 비-코딩 RNA이다. miRNA는 단백질-코딩 또는 비-코딩일 수 있는, 캡핑되며 폴리아데닐화된 1차 전사체 (pri-miRNA)의 일부로서 RNA 폴리머라제 II에 의해 전사된다. 1차 전사체는 드로샤(Drosha) 리보뉴클레아제 III 효소에 의해 절단되어 대략 70-nt 스템-루프 전구체 miRNA (pre-miRNA)이 생성되며, 이는 추가로 세포질 다이서 리보뉴클레아제에 의해 절단되어 성숙 miRNA 및 안티센스 miRNA 스타 (miRNA*) 생성물이 생성된다. 성숙 miRNA를 RNA-유도 침묵 복합체 (RISC)에 도입하며, 이는 miRNA와의 불완전한 염기 쌍 형성을 통해 표적 mRNA를 인식하며, 가장 흔히 표적 mRNA의 번역 억제 또는 불안정화를 유발한다. miR29b에 대한 대표적인 miRBase 기탁 번호는 MI0000105이다 (웹사이트: mirbase.org/cgi-bin/mirna_entry.pl?acc=MI0000105).
몇몇 실시양태에서, sd-rxRNA는 코넥신 43 (CX43)을 표적화한다. 이 유전자는 코넥신 유전자 족의 구성원이다. 코딩된 단백질은 틈새 이음의 성분이며, 이는 저분자량 물질의 세포에서 세포로의 확산을 위한 경로를 제공하는 세포내 통로의 배열로 구성된다. 코딩된 단백질은 심장에서의 틈새 이음의 주요 단백질이며, 이는 심장의 동시 수축 및 배아 발생에서 중요한 역할을 갖는 것으로 생각된다. 관련된 인트론이 없는 위유전자가 염색체 5에 맵핑된다. 이 유전자에서의 돌연변이는 눈치아가락 형성이상 및 심장 기형과 관련되어 있다. 인간 CX43 유전자 및 단백질에 대한 DNA 및 단백질 서열 정보를 제공하는 대표적인 진뱅크 기탁 번호에는 NM_000165 및 NP_000156이 포함된다.
다른 실시양태에서, sd-rxRNA는 프롤릴 4-수산화효소 (P4HTM)를 표적화한다. 이 유전자의 생성물은 프롤릴 4-수산화효소 족에 속한다. 이 단백질은 정상 산소 상태 하의 저산소증-유도성 전사 인자의 분해에 관여할 수 있는 프롤릴 수산화효소이다. 이는 저산소증에의 적응에서 역할을 하며, 세포 산소 감지와 관련되어 있을 수 있다. 다르게는, 다양한 이소형을 코딩하는 스플라이싱된 변형체가 확인되어 있다. 인간 P4HTM 유전자 및 단백질에 대한 DNA 및 단백질 서열 정보를 제공하는 대표적인 진뱅크 기탁 번호에는 NM_177938, NP_808807, NM_177939 및 NP_808808이 포함된다.
소정의 실시양태에서, sd-rxRNA는 프로콜라겐 C-프로테아제를 표적화한다.
실시예
실시예 1: sd - rxRNA 의 국소 전달 이후 피부에서의 생체내 유전자 침묵
sd-rxRNA 분자의 투여에 따른 피부에서의 유전자 침묵이 본원에서 입증되었다. 래트 절개 모델을 사용하였으며, 이는 동물 당 6개의 등쪽 절개를 포함하였다. 분석은 디지털 이미지의 모니터링, 표적 유전자 발현의 검출, 반흔 평가 및 조직학을 포함하였다. 도 1은 MAP4K4, SPP1, CTGF, PTGS2 및 TGFB1을 비롯한 여러 유전자의 발현 프로파일을 나타낸다. 예상대로, 이들 유전자의 발현을 절개 후 모니터링한 경우에, 표적 유전자 발현은 초반에 상승되었으며, 이후 10일차 후에 정상으로 복귀하였다.
도 2는 sd-rxRNA 분자로의 피부내 주사 시험의 개요를 제시한다. 6개의 피부내 주사를 각 부위에서 수행하였다. 각 주사는 대략 34 μ로 구성되며, 총 300 μg이었다. 이미지를 주사 전에 및 최초 주사 15분 후에 취하였다.
도 3은 래트에서의 sd-rxRNA의 피부내 주사 후 생체내 침묵을 입증한다. 용량 당 6회의 주사가 이루어졌다. PBS 중 300 μg을 1일차 및 2일차 (2회 용량)에 주사하거나 또는 2일차 (1회 용량)에 주사하였다. 5개 절개 부위가 치료 당 이루어졌다. 절개는 1 cm였다. 3 mm 피부 생검을 최종 용량 48시간 이후에 수확하고, 표적 발현을 QPCR에 의해 측정하였다.
도 4는 sd-rxRNA 분자의 피부내 주사 후 래트에서의 MAP4K4, PPIB 및 CTGF 발현의 생체내 침묵을 입증한다. PBS (비히클), 또는 300 ug의 MAP4K4, 또는 2개의 상이한 CTGF 또는 PPIB 표적화 sd-rxRNA의 단일 피부내 주사를 6개 부위에서 주사하였다. 주사 48시간 후 3 mm 피부 생검을 수확하고, RNA에 대해 처리하였다. 데이터를 QPCR에 의해 분석하고, B-액틴으로 표준화시켰다. PBS를 1로 설정하였다. 데이터를 비-표적화 sd-rxRNA (즉, 다른 유전자 표적화)에 대한 표적화된 유전자 발현에서의 감소 ％로 도식화하였다. 치료된 동물에서의 비치료된 피부 샘플로부터의 유전자 발현은 PBS 처리된 대조군 또는 거짓 대조군과 유사하였다.
도 5는 sd-rxRNA 분자의 피부내 주사 후 마우스에서의 생체내 침묵을 입증한다. C57BL/6 마우스를 사용하였다 (n = 7 두드러기 부위 활성 및 PBS). 대조군은 12마리로 구성되었다. 300 ug을 50 ul/주사로 투여하였다. 3 mm 생검을 RNA에 대해 처리하고, 표적 발현을 QPCR에 의해 측정하였다. 발현을 하우스키핑 유전자 시클로필린 B로 표준화시켰다.
도 6은 2개의 상이한 sd-rxRNA 표적화 PPIB의 시험관내 효력 및 생체내 효능을 나타낸다. 상이한 EC50을 갖는 2개의 PPIB sd-rxRNA를 생체내 비교하였다. 300 μg의 1회 주사로 유사한 생체내 결과가 얻어졌다.
도 7 및 도 8은 sd-rxRNA의 투여를 통해 달성된 유전자 침묵의 지속 시간을 입증한다. 동물 당 6개의 주사 부위가 있었다. 3 mm 피부 생검을 3일차, 5일차 및 8일차에 수확하였다. RNA를 단리시키고, 유전자 발현을 qPCR에 의해 분석하고, B-액틴으로 표준화시켰다.
도 9는 1일차 및 3일차 대 0일차 및 2일차의 2가지 상이한 투여 요법을 비교하였다. 동물 당 6개의 주사 부위가 있었다. 3 mm 피부 생검을 3일차, 5일차 및 8일차에 수확하였다. RNA를 단리시키고, 유전자 발현을 qPCR에 의해 분석하고, B-액틴으로 표준화시켰다.
실시예 2: 강력한 sd - rxRNA 의 확인
최대 300개의 rxRNA ori 화합물을 5개의 항-반흔 형성 표적에 대하여 스크리닝하였다. sd-rxRNA 발생에 대한 SPP1, CTGF, PTGS2, TGFB1 및 TGFB2에서의 최적 서열을 서열 선택 알고리즘을 사용하여 확인하였다. 알고리즘은 하기 기준에 기초하여 서열을 선택한다: 32％ 초과 내지 47％ 미만의 GC 함량, 특정 동물 모델 (예를 들어, 마우스 또는 래트)에 대한 상동성, 5 이상의 U/U 신장 및/또는 2 이상의 G/C 신장의 회피, 500 미만의 오프-타겟 히트 스코어, 및 5' UTR 내에 함유된 서열의 회피.
서열을 먼저 O-메틸 변형을 갖는 25개 뉴클레오티드 둔단 이중나선으로 발달시켰다. 이러한 서열을 여러 세포주에서 스크리닝하여 유전자 발현 감소에 가장 효율적인 것을 확인하였다. 여러 농도, 예컨대 0.025, 0.1 및 0.25 nM의 RNA 분자를 시험하였으며, bDNA에 대한 스크리닝에 적합한 농도를 측정하였다. 이후, bDNA를 원하는 농도에서 전체 스크린 중에서 이동시켰다. 용량 반응 곡선을 생성하여 가장 강력한 서열을 측정하였다. 과기능 히트는 지질 형질감염에서 100 pM 미만의 EC50을 갖는 것이었다. 강력한 분자는 명세서를 통해 기재된 파라미터를 기초로 sd-rxRNA로 발달되도록 선택되었으며, sd-rxRNA를 사용하여 제2 스크리닝을 수행하였다.
도 10 내지 도 12는 CTGF sd-rxRNA가 유전자 침묵의 매개에 효과적임을 나타낸다. CTGF에 대한 용량 반응은 표 12에 나타내었다.
도 13 및 도 14는 최초 sd-rxrNA 스크린이 낮은 히트 비율을 가졌음을 나타낸다. 도 15는 PTGS2에 대한 sd-rxRNA를 사용한 PTGS2 녹다운을 나타낸다. 도 16 내지 도 24는 hTGFB1, TGFB, TGFB2 sd-rxRNA가 유전자 침묵을 매개할 수 있음을 나타낸다. 도 25 내지 도 28은 강력한 hSPP1 sd-rxRNA의 확인을 나타낸다.
실시예 3: 링커 화학물질
도 36은 링커 화학물질의 변화가 시험관내에서 sd-rxRNA의 침묵 활성에 영향을 미치지 않음을 입증한다. 2개 상이한 링커 화학물질인 히드록시프롤린 링커 및 리보 링커를 수동 흡수 분석에서 여러 sd-rxRNA (Map4k4 또는 PPIB를 표적화함) 상에서 평가하여, 자가 전달에 유리한 링커를 결정하였다. HeLa 세포를 48시간 동안 1 uM, 0.1 uM 또는 0.01 uM의 sd-rxRNA로 전달 비히클 (수동적 형질감염)의 부재 하에 형질감염시켰다. 링커 중 하나의 사용은 sd-rxRNA의 효과적인 전달을 유발한다.
실시예 5에서 사용되는 리보 링커는 하기 구조를 가졌다:
Figure pct00042
실시예 4: 표적 서열의 최적화
CTGF, PTGS2, TGFβ1 및 TGFβ2를 비롯한 여러 리드 서열(lead sequence)에 대하여 화학적 최적화를 수행하였다. 여러 버전의 sd-rxRNA 리드를 합성하였다. 예컨대 O-메틸 블록을 말단에 도입하거나, O-메틸 포스포로티오에이트 블록을 말단에 도입하거나, 또는 3' 말단에 포스포로티오에이트 블록을 갖는 완전 O-메틸 변형을 도입하여 센스 가닥을 추가로 O-메틸 변형시켰다.
가이드 가닥을 변형시켜 2'F의 수를 감소시키고, 2'F를 O-메틸로 대체하고, 리보뉴클레오티드의 수를 변화시키고, 리보뉴클레오티드의 신장을 없애고, 포스포로티오에이트 변형체 옆의 리보뉴클레오티드의 존재를 최소화하며, 가능하다면 리보뉴클레오티드를 단일 가닥 영역으로부터 제거하였다.
다양한 버전의 화합물을 합성하고, 그의 효능을 수동 흡수를 사용하여 시험관내 시험하였다. 최적화된 화합물의 효능 및 독성을 생체내 평가하였다.
모든 화합물은 생체내 효능을 나타내었다. 초기에, 활성은 고농도를 필요로하며, 고농도에서 일부 화합물은 주사 부위 반응을 나타내었다. 그러나, 데이터는 생체내 효능 및 독성이 안정성의 증진 및 2'F 함량의 감소에 의해 크게 개선될 수 있음을 나타내었다. 몇몇 경우에서, 독성은 적어도 부분적으로 짧은 올리고머 대사산물을 함유하는 콜레스테롤의 존재와 관련되어 있었다. 이 유형의 독성은 안정화에 의해 감소되는 것으로 예상된다. 일반적으로, 화학적 안정화는 용인성이 양호하였다. 정확한 화학적 최적화 패턴은 여러 화합물에서 상이하였다. 몇몇 경우에서, 완전한 안정화는 활성에 대해 약간의 부정적인 영향을 유발하였다. 대부분의 표적 부위에 대하여, 적어도 2개의 화학적으로 최적화된 리드가 확인되었으며, 시험관내 효능으로 화학적으로 최적화된 것은 초기 리드 화합물 및 완전히 변형된 화합물에 비하여 유지되거나 또는 개선되며, 여기서 시험관내 효능은 약간 감소되었다.
일반적으로, 완전히 O-메틸 변형된 센스 가닥이 허용가능하다. 몇몇 경우에서, 센스 가닥에서의 모든 뉴클레오티드가 O-메틸 변형된 것은 아닌 경우에 바람직하다. 몇몇 경우에서, 패신저 가닥의 3' 말단은 PS/O-메틸 블록 (2개의 O-메틸 변형 및 2개의 포스포로티오에이트 변형)을 함유하여, 소수성 컨쥬게이트 옆에서 최대화된 안정성을 보장한다.
모든 화합물에 대하여, 기능적으로 많이 안정화된 리드를 확인하는 것이 가능하였다. 몇몇 경우에서, 화합물 당 리보뉴클레오티드의 수는 4 내지 6으로 감소하였다. 여러 버전의 sd-rxRNA 리드를 합성하였다. 가능하다면 제조가능성의 개선을 위해 2'F 변형된 퓨린의 수가 제한되었지만, 일부 최적화된 화합물은 일부 2'F 변형된 퓨린을 함유한다.
최적화된 화합물
CTGF 리드 화합물의 개요를 표 24에 나타내었다. PTGS 리드는 표 25에 나타내었다. hTGFβ1 리드는 표 26에 나타내었으며, hTGFβ2 리드는 표 27에 나타내었다. 센스 가닥의 메틸화 수준을 변화시키면서 리드 화합물을 시험관내 효능에 대하여 시험하였다.
CTGF 리드 1 (L1)에 대하여, 완전히 O-메틸 변형된 센스 가닥은 시험관내 효능에서 약간의 감소를 갖는 효과가 있었다.
CTGF L2에 대하여, 완전히 O-메틸 변형된 센스 가닥은 시험관내 효능에서 약간의 감소를 갖는 효과가 있었다.
CTGF L3에 대하여, 완전히 O-메틸 변형된 센스 가닥은 시험관내 효능에서 감소를 갖는 부분적 효과가 있었다.
CTGF L4에 대하여, 완전히 O-메틸 변형된 센스 가닥은 시험관내 효능에서 약간의 감소를 갖는 부분적 효과가 있었다.
PTGS2 L1 및 L2에 대하여, 완전히 O-메틸 변형된 센스 가닥은 효과가 없었다.
TGFβ1 hL3에 대하여, 완전히 O-메틸 변형된 센스 가닥은 효과가 있었다.
TGFβ2에 대하여, 완전히 O-메틸 변형된 센스 가닥은 효과가 있었다.
리드 화합물의 생체내 효능
리드 화합물의 활성을 세포 배양물 및 동물 모델 둘 다에서 생체내 시험하였다. 도 33 및 도 34는 최적화된 CTGF L1 화합물의 활성을 입증한다. 도 35는 CTGF L1 화합물의 시험관내 안정성을 입증한다. 도 36 및 도 37은 최적화된 CTGF L2 화합물의 활성을 입증한다. 도 38은 CTGF L2 화합물의 시험관내 안정성을 입증한다. 도 39는 CTGF 리드 화합물의 생체내 활성의 개요를 제공한다. 도 40은 래트로부터의 피부 생검에서의 CTGF L1 화합물의 효능을 입증한다. 도 41은 유전자 침묵의 달성에서의 CTGF L2 화합물의 효능을 나타낸다.
도 42는 RXi-109의 피부내 주사 후 CTGF 침묵을 입증한다. 도 43은 SD 래트에서의 sd-rxRNA의 피부내 주사 이후의 피부에서의 CTGF 침묵의 지속 기간을 입증한다. 8 밀리미터 피부 생검을 수확하고, QPCR에 의해 mRNA 수준을 정량하고, 하우스키핑 유전자로 표준화시켰다. 비 치료 대조군 (NTC)에 대한 침묵의 퍼센트 (％)를 나타내었으며; 각 시점에서의 PBS는 1 실험 군이다. * p ≤ 0.04; ** p ≤ 0.002.
도 44 내지 도 46은 CTGF L3 및 L4 화합물 또한 활성임을 나타낸다. 도 47은 SD 래트에서의 CTFG sd-rxRNA의 피부내 주사 이후 CTGF, α-SM 액틴, 콜라겐 1A2 및 콜라겐 3A1의 mRNA 발현 수준의 변화를 입증한다. mRNA 수준을 qPCR에 의해 정량하였다. CTGF 발현에서의 상당한 감소가 관찰되었다.
도 49는 sd-rxRNA의 투여가 적어도 9일의 기간에 걸쳐 상처 너비를 감소시킨다는 것을 나타낸다. 그래프는 상처난 후 3일차, 6일차 및 9일차에서 래트에서의 상처 너비의 현미경 측정값을 나타낸다. 각 군은 5마리 래트를 나타낸다. 각각의 상처로부터 2개의 비-연속 절편을 측정하였으며, 2개의 평균 너비를 상처 당 계산하였다. *PBS 및 NTC 대한 p<0.05.
도 50은 sd-rxRNA의 투여가 적어도 9일의 과정에 걸쳐 상처 면적을 감소시킨다는 것을 나타낸다. 그래프는 상처난 후 3일차, 6일차 및 9일차에서 래트에서의 상처 너비의 현미경 측정값을 나타낸다. 각 군은 5마리 래트를 나타낸다. 각각의 상처로부터 2개의 비-연속 절편을 측정하였으며, 2개의 평균 너비를 상처 당 계산하였다. *PBS 및 NTC 대한 p<0.05.
도 51은 sd-rxRNA의 투여가 적어도 9일의 과정에 걸쳐 상처 재-상피화의 백분율을 증가시킨다는 것을 나타낸다. 그래프는 상처난 후 3일차, 6일차 및 9일차에서 래트에서의 상처 너비의 현미경 측정값을 나타낸다. 각 군은 5마리 래트를 나타낸다. 각각의 상처로부터 2개 비-연속 절편을 측정하였으며, 2개의 평균 너비를 상처 당 계산하였다. *PBS 및 NTC 대한 p<0.05.
도 52는 sd-rxRNA의 투여가 적어도 9일의 과정에 걸쳐 평균 과립화 조직 성숙도 스코어를 증가시킨다는 것을 입증한다. 그래프는 상처난 후 3일차, 6일차 및 9일차에서 래트에서의 상처 너비의 현미경 측정값을 나타낸다 (5 = 성숙, 1 = 미숙). 각 군은 5마리 래트를 나타낸다. 도 53은 상처 9일차에서의 CD68 표지를 입증한다 (0 = 표지 없음, 3 = 상당한 표지). 각 군은 5마리 래트를 나타낸다.
도 54는 CTGF 리드가 다양한 시험관내 독성 수준을 갖는다는 것을 입증한다. 도 55는 RXi-109 용량 증가 (PBS에서 제제화된 올리고스) 후의 세포 생존율의 백분율 (％)을 나타낸다.
도 56은 리드 화합물에 대한 1 및 2 상 임상 시험 설계의 비-제한적인 예의 도식도이다. 이러한 도식도는 분할 용량의 1일 상승 용량 임상 시험을 나타낸다.
도 57은 1 및 2 상 임상 시험 설계의 비-제한적인 예의 도식도이다. 이러한 도식도는 분할 용량의 수일 상승 용량 임상 시험을 나타낸다.
또한, PTGS2, TGFβ1 및 TGFβ2 리드의 활성을 시험하였다. 도 59 및 도 60은 PTGS2 L1 및 L2 화합물의 활성을 나타낸다. 도 61 및 도 62는 hTGFβ1 화합물의 활성을 나타내며, 도 63 및 도 64는 hTGFβ2 화합물의 활성을 나타낸다.
또한, 간에서의 유전자 녹다운을 마우스 꼬리 정맥 주사에 따라 시험하였다. 도 58은 PBS 대조군에 대한 간에서의 PPIB 발현의 감소 백분율 (％)을 나타낸다. 리포이드 제제화된 rxRNA (10 mg/kg)를 단일 꼬리 정맥 주사에 의해 Balb/c 마우스 (n=5)에 전신적으로 전달하였다. 간 조직을 주사 24시간 이후에 수확하고, 발현을 qPCR에 의해 분석하였다 (β-액틴으로 표준화시킴). 또한, Map4K4 rxRNAori는 유의한 침묵 (~ 83％, p < 0.001)을 나타내었지만, Map4K4 sd-rxRNA는 표적 유전자 발현을 유의하게 감소시키지 않았다 (~ 17％, p = 0.019). TD.035.2278, 공개된 리피도이드 전달 시약, 98N12-5(1) (아킨크(Akinc), 2009).
표 1은 최초 sd-rxRNA 스크리닝에서 시험된 서열을 제공한다.
표 2는 PTGS2 ori 서열을 가진 유전자 발현의 억제를 나타낸다.
표 3은 PTGS2 sd-rxRNA 서열의 비제한적인 예시를 나타낸다.
표 4는 TGFB1 sd-rxRNA 서열의 비제한적인 예시를 나타낸다.
표 5는 hTGFB1 ori 서열을 가진 유전자 발현의 억제를 나타낸다.
표 6은 hTGFB2 ori 서열을 가진 유전자 발현의 억제를 나타낸다.
표 7은 hTGFB2 sd-rxRNA 서열을 가진 비제한적인 예시를 나타낸다.
표 8은 hSPP1 sd-rxRNA 서열의 비제한적인 예시를 나타낸다.
표 9는 hSPP1 ori 서열을 가진 유전자 발현의 억제를 나타낸다.
표 10은 hCTGF sd-rxRNA 서열의 비제한적인 예시를 나타낸다.
표 11은 hCTGF ori 서열을 가진 유전자 발현의 억제를 나타낸다.
표 12는 CTGF ori 서열을 가진 유전자 발현의 억제를 나타낸다.
표 13은 SPP1 sd-rxRNA 서열을 가진 유전자 발현의 억제를 나타낸다.
표 14는 PTGS2 sd-rxRNA 서열을 가진 유전자 발현의 억제를 나타낸다.
표 15는 CTGF sd-rxRNA 서열을 가진 유전자 발현의 억제를 나타낸다.
표 16은 TGFB2 sd-rxRNA 서열을 가진 유전자 발현의 억제를 나타낸다.
표 17은 TGFB1 sd-rxRNA 서열을 가진 유전자 발현의 억제를 나타낸다.
표 18은 SPP1 sd-rxRNA 서열을 가진 유전자 발현의 억제를 나타낸다.
표 19는 PTGS2 sd-rxRNA 서열을 가진 유전자 발현의 억제를 나타낸다.
표 20은 CTGF sd-rxRNA 서열을 가진 유전자 발현의 억제를 나타낸다.
표 21은 TGFB2 sd-rxRNA 서열을 가진 유전자 발현의 억제를 나타낸다.
표 22는 TGFB1 sd-rxRNA 서열을 가진 유전자 발현의 억제를 나타낸다.
표 23은 CB1 서열의 비제한적인 예시를 제공한다.
표 24는 CTGF 리드의 요약을 제공한다.
표 25는 PTGS2 리드의 요약을 제공한다.
표 26은 TGFβ1 리드의 요약을 제공한다.
표 27은 TGFβ1 리드의 요약을 제공한다.
<표 1>
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Figure pct00044
<표 2>
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<표 3>
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<표 4>
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<표 6>
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<표 13>
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<표 14>
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<표 15>
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<표 19>
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<표 20>
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<표 21>
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<표 22>
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<표 23>
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<표 24>
Figure pct00165
표 24: 리드 21212는 서열 3445 및 3446에 상응하고; 리드 21214는 서열 3449 및 3450 (서열 4205:UCAACUAGAAAGGUGCAAA에 상응하는 서열 3450의 변형되지 않은 형태)에 상응하고; 리드 21215는 서열 3451 및 3452 (서열 4204:UUAGAAAGGUGCAAACAAGG에 상응하는 서열 3452의 변형되지 않은 형태)에 상응하고; 리드 21204는 서열 3429 및 3430에 상응하고; 리드 21205는 서열 3431 및 3432에 상응하고; 리드 21227은 서열 3475 및 3476에 상응하고; 리드 21381은 서열 3493 및 3494에 상응하고; 리드 21383은 서열 3497 및 3498에 상응하고; 리드 21224는 서열 3469 및 3470에 상응한다.
<표 25>
Figure pct00166
표 25: 리드 21228은 서열 4309 및 4310에 상응하고; 리드 21229는 서열 4311 및 4312에 상응하고; 리드 21230은 서열 4313 및 4314에 상응하고; 리드 21293은 서열 4315 및 4316에 상응하고; 리드 21394는 서열 4317 및 4318에 상응하고; 리드 21233은 서열 4319 및 4320에 상응하고; 및 리드 21234는 서열 4321 및 4322에 상응한다.
<표 26>
Figure pct00167
표 26: 리드 21374는 서열 3793 및 3794에 상응한다.
<표 27>
Figure pct00168
표 27: 리드 21379는 서열 3637, 3638, 3639 및 3640에 상응한다.
이처럼 본 발명의 하나 이상의 실시양태의 여러 측면을 기술하였지만, 당업자에게는 다양한 변화, 변경 및 개선이 쉽게 발생할 것이라는 점을 인식해야 한다. 이러한 변화, 변경 및 개선이 본 개시내용의 일부이고, 본 발명의 취지 및 범위 이내인 것으로 의도된다. 따라서, 상기 설명 및 도면은 예를 들기 위한 것에 불과하다.
등가물
당업자는 통상적인 실험을 이용하여 본원에 기술된 본 발명의 특정 실시양태에 대한 다수의 등가물을 인지하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 특허청구범위에 포함되는 것으로 의도된다.
특허 문서를 비롯한 본원에 개시된 모든 참고문헌은 그 전문이 참조로 포함된다. 본 출원은, PCT 공보 WO2010/033247 (출원번호 PCT/US2009/005247, 2009년 9월 22일 출원, 발명의 명칭: "REDUCED SIZE SELF-DELIVERING RNAI COMPOUNDS") 및 PCT 공보 WO2009/102427 (출원번호 PCT/US2009/000852, 2009년 2월 11일 출원, 발명의 명칭: "MODIFIED RNAI POLYNUCLEOTIDES AND USES THEREOF")의 모든 도면 및 명세서의 모든 부분 (서열 목록 또는 아미노산 / 폴리뉴클레오티드 서열을 포함함)을 비롯하여, 그 전체 내용을 참조로 포함한다.
SEQUENCE LISTING <110> RXi Pharmaceuticals Corporation Khvorova, Anastasia Salomon, William Kamens, Joanne Samarsky, Dmitry Woolf, Tod M Pavco, Pamela A Libertine, Lyn Cardia, James <120> RNA INTERFERENCE IN DERMAL AND FIBROTIC INDICATIONS <130> R0659.70020WO00 <150> US 61/317,252 <151> 2010-03-24 <150> US 61/317,633 <151> 2010-03-25 <160> 4319 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 13 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 1 gcuaauggug gaa 13 <210> 2 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 2 uuccaccauu agcacgcgg 19 <210> 3 <211> 13 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 3 ugaucgugcg cuc 13 <210> 4 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4 gagcgcacga ucauguugg 19 <210> 5 <211> 13 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 5 caauuccugg cga 13 <210> 6 <211> 19 <212> RNA <213> 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Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4220 guuguaaugg caggcacag 19 <210> 4221 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4221 ggacaguugu aauggcagg 19 <210> 4222 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4222 gacaguugua auggcaggc 19 <210> 4223 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4223 ggcgcuccac ucugugguc 19 <210> 4224 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4224 ucuuccaguc gguaagccg 19 <210> 4225 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4225 ugucuccgua caucuuccu 19 <210> 4226 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4226 agcuucgcaa ggccugacc 19 <210> 4227 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4227 cacuccucgc agcauuucc 19 <210> 4228 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4228 aaacuugaua ggcuuggag 19 <210> 4229 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4229 acuccacaga auuuagcuc 19 <210> 4230 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4230 augucuccgu acaucuucc 19 <210> 4231 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4231 aacuugauag gcuuggaga 19 <210> 4232 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4232 aagcucaaac uugauaggc 19 <210> 4233 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4233 acauacucca cagaauuua 19 <210> 4234 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4234 cuccacagaa uuuagcucg 19 <210> 4235 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4235 ugugcuacug aaaucauuu 19 <210> 4236 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4236 aaagauguca uugucuccg 19 <210> 4237 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4237 gugcacuggu acuugcagc 19 <210> 4238 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4238 aaacgugucu uccagucgg 19 <210> 4239 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4239 ucaaacuuga uaggcuugg 19 <210> 4240 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4240 acagaauuua gcucgguau 19 <210> 4241 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4241 uuacauucua ccuauggug 19 <210> 4242 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4242 aaacugauca gcuauauag 19 <210> 4243 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4243 uaucugagca gaauuucca 19 <210> 4244 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4244 uuaacuuaga uaacuguac 19 <210> 4245 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4245 uauuacucgu auaagaugc 19 <210> 4246 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4246 aagcugucca gucuaaucg 19 <210> 4247 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4247 uaauaaaggc cauuuguuc 19 <210> 4248 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4248 uuuagcucgg uaugucuuc 19 <210> 4249 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4249 acacucucaa caaauaaac 19 <210> 4250 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4250 uagcucggua ugucuucau 19 <210> 4251 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4251 uaaccuuucu gcugguacc 19 <210> 4252 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4252 uuaaggaaca acuugacuc 19 <210> 4253 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4253 uuacacuuca aauagcagg 19 <210> 4254 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4254 uccaggucag cuucgcaag 19 <210> 4255 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4255 cuucuucaug accucgccg 19 <210> 4256 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4256 aaggccugac caugcacag 19 <210> 4257 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4257 caaacguguc uuccagucg 19 <210> 4258 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4258 cuucgcaagg ccugaccau 19 <210> 4259 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4259 cuuccagucg guaagccgc 19 <210> 4260 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4260 ccgaucuugc gguuggccg 19 <210> 4261 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4261 uucgcaaggc cugaccaug 19 <210> 4262 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4262 agaauuuagc ucgguaugu 19 <210> 4263 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4263 cauacuccac agaauuuag 19 <210> 4264 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4264 ugccaugucu ccguacauc 19 <210> 4265 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4265 gaggcguugu cauugguaa 19 <210> 4266 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4266 ucuucaugac cucgccguc 19 <210> 4267 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4267 uccacagaau uuagcucgg 19 <210> 4268 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4268 aacgugucuu ccagucggu 19 <210> 4269 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4269 cuccguacau cuuccugua 19 <210> 4270 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4270 aggcguuguc auugguaac 19 <210> 4271 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4271 ucaugaccuc gccgucagg 19 <210> 4272 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4272 ggccaaacgu gucuuccag 19 <210> 4273 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4273 gccaugucuc cguacaucu 19 <210> 4274 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4274 ucgcaaggcc ugaccaugc 19 <210> 4275 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4275 aggucagcuu cgcaaggcc 19 <210> 4276 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4276 ccguacaucu uccuguagu 19 <210> 4277 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4277 gagccgaagu cacagaaga 19 <210> 4278 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4278 ggagccgaag ucacagaag 19 <210> 4279 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4279 caaggccuga ccaugcaca 19 <210> 4280 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4280 agcucaaacu ugauaggcu 19 <210> 4281 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4281 cugcaguucu ggccgacgg 19 <210> 4282 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4282 gguacauacu ccacagaau 19 <210> 4283 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4283 cugcuucucu agccugcag 19 <210> 4284 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4284 gcaaggccug accaugcac 19 <210> 4285 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4285 cagaauuuag cucgguaug 19 <210> 4286 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4286 ccaaacgugu cuuccaguc 19 <210> 4287 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4287 cuucaugacc ucgccguca 19 <210> 4288 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4288 gcuucgcaag gccugacca 19 <210> 4289 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4289 ucagcuucgc aaggccuga 19 <210> 4290 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4290 gucuuccagu cgguaagcc 19 <210> 4291 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4291 caaacuugau aggcuugga 19 <210> 4292 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4292 aggucuugga acaggcgcu 19 <210> 4293 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4293 caggucagcu ucgcaaggc 19 <210> 4294 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4294 gucagcuucg caaggccug 19 <210> 4295 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4295 ggcguuguca uugguaacc 19 <210> 4296 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4296 cgugcacugg uacuugcag 19 <210> 4297 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4297 gucuuggaac aggcgcucc 19 <210> 4298 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4298 ccaugucucc guacaucuu 19 <210> 4299 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4299 ggucagcuuc gcaaggccu 19 <210> 4300 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4300 cagcuucgca aggccugac 19 <210> 4301 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4301 gccgaaguca cagaagagg 19 <210> 4302 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4302 cacagaauuu agcucggua 19 <210> 4303 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4303 ccacagaauu uagcucggu 19 <210> 4304 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4304 gccaaacgug ucuuccagu 19 <210> 4305 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4305 gccgaucuug cgguuggcc 19 <210> 4306 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4306 cucaaacuug auaggcuug 19 <210> 4307 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4307 ccaggucagc uucgcaagg 19 <210> 4308 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4308 uaugaguuaa ugucucuca 19 <210> 4309 <211> 13 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4309 gaucacauuu gaa 13 <210> 4310 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4310 uucaaaugug aucuggaug 19 <210> 4311 <211> 13 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4311 gaucacauuu gaa 13 <210> 4312 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4312 uucaaaugug aucuggaug 19 <210> 4313 <211> 13 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4313 gaucacauuu gaa 13 <210> 4314 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4314 uucaaaugug aucuggaug 19 <210> 4315 <211> 14 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4315 gaucacauuu gaua 14 <210> 4316 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4316 uaucaaaugu gaucuggaug 20 <210> 4317 <211> 14 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4317 gaucacauuu gaua 14 <210> 4318 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4318 uaucaaaugu gaucuggaug 20 <210> 4319 <211> 14 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4319 gaucacauuu gaua 14

Claims (55)

  1. 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA)으로서, 여기서 안티센스 가닥은 표 2, 5, 6, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 및 23 내의 서열로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드에 상보적이며, dsRNA는 sd-rxRNA인, dsRNA.
  2. 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA)으로서, 여기서 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥은 표 1 내지 27 내의 서열로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, dsRNA는 sd-rxRNA인, dsRNA.
  3. 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA)으로서, 여기서 안티센스 가닥은 표 2, 5, 6, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 및 23 내의 서열로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드에 상보적이며, dsRNA는 rxRNAori인, dsRNA.
  4. 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA)으로서, 여기서 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥은 표 1 내지 27 내의 서열로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, dsRNA는 rxRNAori인, dsRNA.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, dsRNA가 CTGF에 대한 것인 dsRNA.
  6. 제5항에 있어서, dsRNA의 안티센스 가닥이 표 11, 12 및 15 내의 서열로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드에 상보적인 dsRNA.
  7. 제5항에 있어서, 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥이 표 10, 11, 12, 15, 20 및 24 내의 서열로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 것인 dsRNA.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 센스 가닥이 서열 2463, 3429, 2443, 3445, 2459, 3493, 2465 및 3469로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 것인 dsRNA.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 안티센스 가닥이 2464, 3430, 4203, 3446, 2460, 3494, 2466 및 3470으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 것인 dsRNA.
  10. 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 센스 가닥이 서열 2463을 포함하며, 안티센스 가닥이 서열 2464를 포함하는 것인 dsRNA.
  11. 제10항에 있어서, 센스 가닥이 서열 3429를 포함하며, 안티센스 가닥이 서열 3430을 포함하는 것인 dsRNA.
  12. 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 센스 가닥이 서열 2443을 포함하며, 안티센스 가닥이 서열 4203을 포함하는 것인 dsRNA.
  13. 제12항에 있어서, 센스 가닥이 서열 3445를 포함하며, 안티센스 가닥이 서열 3446을 포함하는 것인 dsRNA.
  14. 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 센스 가닥이 서열 2459를 포함하며, 안티센스 가닥이 서열 2460을 포함하는 것인 dsRNA.
  15. 제14항에 있어서, 센스 가닥이 서열 3493을 포함하며, 안티센스 가닥이 서열 3494를 포함하는 것인 dsRNA.
  16. 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 센스 가닥이 서열 2465를 포함하며, 안티센스 가닥이 서열 2466을 포함하는 것인 dsRNA.
  17. 제16항에 있어서, 센스 가닥이 서열 3469를 포함하며, 안티센스 가닥이 서열 3470을 포함하는 것인 dsRNA.
  18. 제7항에 있어서, 센스 가닥이 서열 1835, 1847, 1848 및 1849로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 것인 dsRNA.
  19. 제18항에 있어서, 센스 가닥이 서열 1835, 1847, 1848 및 1849로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 것인 dsRNA.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, dsRNA가 소수성 변형된 것인 dsRNA.
  21. 제20항에 있어서, dsRNA가 소수성 컨쥬게이트에 연결된 것인 dsRNA.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 dsRNA를 포함하는 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 하나 초과의 단백질을 코딩하는 유전자에 대한 dsRNA를 포함하는 조성물.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 피부에의 전달을 위해 제제화된 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 중성 제제인 조성물.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 국소 전달을 위해 제제화된 조성물.
  27. 제24항 또는 제25항에 있어서, 피부내 주사를 위해 제제화된 조성물.
  28. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 dsRNA 또는 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항의 조성물을 필요한 대상체의 피부에 전달하는 것을 포함하는 방법.
  29. 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 치료 유효량의 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA)을 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 안티센스 가닥은 표 2, 5, 6, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 및 23 내의 서열로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드에 상보적이며, dsRNA는 sd-rxRNA인, 방법.
  30. 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 치료 유효량의 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA)을 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥은 표 1 내지 27 내의 서열로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, dsRNA는 sd-rxRNA인, 방법.
  31. 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 치료 유효량의 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA)을 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 안티센스 가닥은 표 2, 5, 6, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 및 23 내의 서열로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드에 상보적이며, dsRNA는 rxRNAori인, 방법.
  32. 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 치료 유효량의 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA)을 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥은 표 1 내지 27 내의 서열로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, dsRNA는 rxRNAori인, 방법.
  33. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 약화된 피부를 치료하기 위한 방법인 방법.
  34. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 섬유증성 장애를 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법인 방법.
  35. 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, dsRNA가 피부내 주사를 통해 투여되는 것인 방법.
  36. 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, dsRNA가 피부에 국소적으로 투여되는 것인 방법.
  37. 제29항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 2개 이상의 핵산 분자가 동시에 또는 순서대로 투여되는 것인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 하나 이상의 dsRNA가 소수성 변형된 것인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 하나 이상의 dsRNA가 소수성 컨쥬게이트에 연결된 것인 방법.
  40. 제29항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, dsRNA가 CTGF에 대한 것인 방법.
  41. 제40항에 있어서, dsRNA의 안티센스 가닥이 표 11, 12 및 15 내의 서열로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드에 상보적인 방법.
  42. 제40항에 있어서, 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥이 표 10, 11, 12, 15, 20 및 24 내의 서열로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 것인 방법.
  43. 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 센스 가닥이 서열 2463, 3429, 2443, 3445, 2459, 3493, 2465 및 3469로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 것인 방법.
  44. 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 안티센스 가닥이 2464, 3430, 4203, 3446, 2460, 3494, 2466 및 3470으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 것인 방법.
  45. 제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 센스 가닥이 서열 2463을 포함하며, 안티센스 가닥이 서열 2464를 포함하는 것인 방법.
  46. 제45항에 있어서, 센스 가닥이 서열 3429를 포함하며, 안티센스 가닥이 서열 3430을 포함하는 것인 방법.
  47. 제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 센스 가닥이 서열 2443을 포함하며, 안티센스 가닥이 서열 4203을 포함하는 것인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 센스 가닥이 서열 3445를 포함하며, 안티센스 가닥이 서열 3446을 포함하는 것인 dsRNA.
  49. 제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 센스 가닥이 서열 2459를 포함하며, 안티센스 가닥이 서열 2460을 포함하는 것인 방법.
  50. 제49항에 있어서, 센스 가닥이 서열 3493을 포함하며, 안티센스 가닥이 서열 3494를 포함하는 것인 방법.
  51. 제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 센스 가닥이 서열 2465를 포함하며, 안티센스 가닥이 서열 2466을 포함하는 것인 방법.
  52. 제51항에 있어서, 센스 가닥이 서열 3469를 포함하며, 안티센스 가닥이 서열 3470을 포함하는 것인 방법.
  53. 제40항에 있어서, 센스 가닥이 서열 1835, 1847, 1848 및 1849로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열 중 적어도 12개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 것인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 센스 가닥이 서열 1835, 1847, 1848 및 1849로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 것인 방법.
  55. 제34항에 있어서, 섬유증성 장애가 폐의 섬유증, 간 경화증, 경피증 및 사구체신염, 폐 섬유증, 간 섬유증, 피부 섬유증, 근육 섬유증, 방사선 섬유증, 신장 섬유증, 증식성 유리체망막병증, 재협착 및 자궁 섬유증, 및 반흔으로 인한 섬유주절제술 실패로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020027640A1 (ko) * 2018-07-31 2020-02-06 주식회사 레모넥스 Ctgf 발현 억제용 조성물
US11279934B2 (en) 2014-04-28 2022-03-22 Phio Pharmaceuticals Corp. Methods for treating cancer using nucleic acids targeting MDM2 or MYCN

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009102427A2 (en) * 2008-02-11 2009-08-20 Rxi Pharmaceuticals Corp. Modified rnai polynucleotides and uses thereof
US10138485B2 (en) 2008-09-22 2018-11-27 Rxi Pharmaceuticals Corporation Neutral nanotransporters
WO2010059226A2 (en) 2008-11-19 2010-05-27 Rxi Pharmaceuticals Corporation Inhibition of map4k4 through rnai
WO2010078536A1 (en) 2009-01-05 2010-07-08 Rxi Pharmaceuticals Corporation Inhibition of pcsk9 through rnai
US9745574B2 (en) 2009-02-04 2017-08-29 Rxi Pharmaceuticals Corporation RNA duplexes with single stranded phosphorothioate nucleotide regions for additional functionality
WO2011109248A1 (en) 2010-03-02 2011-09-09 Hapten Pharmaceuticals, Llc Effective sensitizing dose of a gelled immunomodulating topical composition
RU2615143C2 (ru) 2010-03-24 2017-04-04 Адвирна Самодоставляющие PHKi соединения уменьшенного размера
KR20180044433A (ko) 2010-03-24 2018-05-02 알엑스아이 파마슈티칼스 코포레이션 진피 및 섬유증성 적응증에서의 ｒｎａ 간섭
US9095504B2 (en) 2010-03-24 2015-08-04 Rxi Pharmaceuticals Corporation RNA interference in ocular indications
AU2015261583C1 (en) * 2010-10-14 2017-07-06 Mie University Preventative or therapeutic agent for fibrosis
AR083445A1 (es) * 2010-10-14 2013-02-27 Univ Mie siARN CONTRA LA FIBROSIS
US8802839B2 (en) * 2011-07-15 2014-08-12 Fibrogen, Inc. Connective tissue growth factor antisense oligonucleotides
KR20140102759A (ko) * 2011-12-16 2014-08-22 모더나 세라퓨틱스, 인코포레이티드 변형된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 핵산 조성물
WO2013177478A2 (en) * 2012-05-24 2013-11-28 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Treatment method
JP6346568B2 (ja) * 2012-11-29 2018-06-20 国立大学法人岐阜大学 Ｒｎａ干渉剤、その製造方法及びその利用
EP3013958B1 (en) * 2013-06-25 2019-12-25 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Glucan-encapsulated sirna for treating type 2 diabetes mellitus
KR101867414B1 (ko) * 2013-07-05 2018-06-14 (주)바이오니아 호흡기 질환 연관 유전자 특이적 siRNA, 그러한 siRNA를 포함하는 이중나선 올리고 RNA 구조체 및 이를 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 조성물
EP3079707A4 (en) 2013-12-02 2017-10-18 RXi Pharmaceuticals Corporation Immunotherapy of cancer
JP6883987B2 (ja) * 2013-12-04 2021-06-09 フィオ ファーマシューティカルズ コーポレーションＰｈｉｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ． 化学修飾されたオリゴヌクレオチドを利用する創傷治癒の処置のための方法
WO2015099122A1 (ja) 2013-12-26 2015-07-02 学校法人東京医科大学 遺伝子発現制御のための人工ミミックｍｉＲＮＡおよびその用途
RU2697094C2 (ru) 2013-12-27 2019-08-12 Бонак Корпорейшн ИСКУССТВЕННАЯ мкРНК С СООТВЕТСТВИЕМ ДЛЯ КОНТРОЛЯ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ
CN103933579A (zh) * 2014-04-03 2014-07-23 华侨大学 一种阳离子脂质体及其制备方法和应用
CN107073294A (zh) * 2014-09-05 2017-08-18 阿克赛医药公司 使用靶向tyr或mmp1的核酸治疗老化和皮肤病症的方法
US20180263925A1 (en) * 2014-12-03 2018-09-20 Rxi Pharmaceuticals Corporation Methods for the treatment of alopecia areata utilizing gene modulation approaches
US10337009B2 (en) 2014-12-15 2019-07-02 Bonac Corporation Single-stranded nucleic acid molecule for inhibiting TGF-β1 expression
AU2015367378A1 (en) 2014-12-17 2017-06-15 Proqr Therapeutics Ii B.V. Targeted RNA editing
KR20170098914A (ko) 2014-12-27 2017-08-30 가부시키가이샤 보낙 유전자 발현 제어를 위한 천연형 miRNA 및 그의 용도
WO2016158809A1 (ja) * 2015-03-27 2016-10-06 株式会社ボナック デリバリー機能と遺伝子発現制御能を有する一本鎖核酸分子
JP6983752B2 (ja) 2015-07-06 2021-12-17 フィオ ファーマシューティカルズ コーポレーションPhio Pharmaceuticals Corp. スーパーオキシドディスムターゼ１（ｓｏｄ１）を標的とする核酸分子
WO2017007825A1 (en) 2015-07-06 2017-01-12 Rxi Pharmaceuticals Corporation Methods for treating neurological disorders using a synergistic small molecule and nucleic acids therapeutic approach
CA2995110A1 (en) 2015-08-14 2017-02-23 University Of Massachusetts Bioactive conjugates for oligonucleotide delivery
CA3002744A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Rxi Pharmaceuticals Corporation Reduced size self-delivering nucleic acid compounds targeting long non-coding rna
US10751426B2 (en) * 2015-10-30 2020-08-25 Bonac Corporation Composition stably containing single-stranded nucleic acid molecule that suppresses expression of TGF-β1 gene
CA3011894A1 (en) 2016-01-31 2017-08-03 University Of Massachusetts Branched oligonucleotides
CA3020487C (en) 2016-04-11 2022-05-31 Olix Pharmaceuticals, Inc. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis using rna complexes that target connective tissue growth factor
KR102418185B1 (ko) 2016-06-22 2022-07-06 프로큐알 테라퓨틱스 Ⅱ 비.브이. 단일 가닥 rna-편집 올리고뉴클레오타이드
CA3033368A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 University Of Massachusetts Conjugated oligonucleotides
US11246905B2 (en) 2016-08-15 2022-02-15 President And Fellows Of Harvard College Treating infections using IdsD from Proteus mirabilis
WO2018041973A1 (en) 2016-09-01 2018-03-08 Proqr Therapeutics Ii B.V. Chemically modified single-stranded rna-editing oligonucleotides
US11274300B2 (en) 2017-01-19 2022-03-15 Proqr Therapeutics Ii B.V. Oligonucleotide complexes for use in RNA editing
EP3607067A1 (en) 2017-04-05 2020-02-12 Silence Therapeutics GmbH Products and compositions
EP3710576A1 (en) 2017-11-17 2020-09-23 Iovance Biotherapeutics, Inc. Til expansion from fine needle aspirates and small biopsies
CA3083118A1 (en) 2017-11-22 2019-05-31 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of peripheral blood lymphocytes (pbls) from peripheral blood
BR112020013848A2 (pt) 2018-01-08 2020-12-01 Iovance Biotherapeutics, Inc. métodos para expandir linfócitos infiltrantes de tumor e para tratar um indivíduo com câncer, população de linfócitos infiltrantes de tumor, e, método para avaliar fatores de transcrição
WO2019136459A1 (en) 2018-01-08 2019-07-11 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for generating til products enriched for tumor antigen-specific t-cells
KR20200014684A (ko) * 2018-07-31 2020-02-11 주식회사 레모넥스 Ctgf 발현 억제용 조성물
JP2021533762A (ja) 2018-08-10 2021-12-09 ユニバーシティ・オブ・マサチューセッツUniversity Of Massachusetts Ｓｎｐを標的化する修飾オリゴヌクレオチド
KR20210099573A (ko) 2018-11-05 2021-08-12 이오반스 바이오테라퓨틱스, 인크. 개선된 종양 반응성 t-세포의 선택
KR20210091212A (ko) 2018-11-05 2021-07-21 이오반스 바이오테라퓨틱스, 인크. 항-pd-1 항체에 불응성인 nsclc 환자의 치료
CA3118493A1 (en) 2018-11-05 2020-05-14 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tils utilizing akt pathway inhibitors
JP2022506586A (ja) 2018-11-05 2022-01-17 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 腫瘍浸潤リンパ球の産生のためのプロセスおよび免疫療法におけるその使用
CA3123392A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Iovance Biotherapeutics, Inc. Methods of expanding tumor infiltrating lymphocytes using engineered cytokine receptor pairs and uses thereof
KR20210136050A (ko) 2019-03-01 2021-11-16 이오반스 바이오테라퓨틱스, 인크. 액상 종양으로부터의 종양 침윤 림프구의 확장 및 그의 치료 용도
WO2020232029A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Iovance Biotherapeutics, Inc. Methods and compositions for selecting tumor infiltrating lymphocytes and uses of the same in immunotherapy
KR102512292B1 (ko) 2019-06-21 2023-03-22 엘지전자 주식회사 모터 어셈블리 및 그 제조 방법
KR102171452B1 (ko) 2019-06-21 2020-10-29 엘지전자 주식회사 모터 어셈블리 및 그 제조 방법
KR20210063137A (ko) * 2019-11-22 2021-06-01 (주)바이오니아 Ctgf 유전자 특이적 이중가닥 올리고뉴클레오티드 및 이를 포함하는 섬유증 관련 질환 및 호흡기 관련 질환 예방 및 치료용 조성물
JP2023506734A (ja) 2019-12-11 2023-02-20 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 腫瘍浸潤リンパ球（ｔｉｌ）の産生のためのプロセス及びそれを使用する方法
MX2019015708A (es) * 2019-12-19 2021-06-21 Centro De Retina Medica Y Quirurgica S C Composición farmaceutica en la forma de un vector génico conteniendo un shrna para regular la expresion de los receptores cannabinoides cb1 para el tratamiento de enfermedades que cursan con fibrosis en cualquier mamífero.
JP2023523855A (ja) 2020-05-04 2023-06-07 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 腫瘍浸潤リンパ球の製造方法及び免疫療法におけるその使用
TW202208616A (zh) 2020-05-04 2022-03-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 改良之腫瘤反應性ｔ細胞的選擇
CA3179876A1 (en) * 2020-05-26 2021-12-02 Sun Woo Hong Rnai agent targeting myd88 and use thereof
WO2022076606A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies
EP4225330A1 (en) 2020-10-06 2023-08-16 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies
WO2022125941A1 (en) 2020-12-11 2022-06-16 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with braf inhibitors and/or mek inhibitors
WO2022133149A1 (en) 2020-12-17 2022-06-23 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of cancers with tumor infiltrating lymphocytes
JP2023554395A (ja) 2020-12-17 2023-12-27 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド Ｃｔｌａ－４及びｐｄ－１阻害剤と併用した腫瘍浸潤リンパ球療法による治療
CN114854738A (zh) * 2021-02-04 2022-08-05 纳肽得(青岛)生物医药有限公司 用于治疗与TGFβ1表达相关的疾病的siRNA
KR20240037185A (ko) 2021-04-19 2024-03-21 이오반스 바이오테라퓨틱스, 인크. 키메라 공동자극 수용체, 케모카인 수용체, 및 세포 면역치료에서의 이의 용도
EP4359539A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 University Of Massachusetts Optimized anti-flt1 oligonucleotide compounds for treatment of preeclampsia and other angiogenic disorders
JPWO2022270071A1 (ko) * 2021-06-24 2022-12-29
WO2023009716A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with kras inhibitors
AR127482A1 (es) 2021-10-27 2024-01-31 Iovance Biotherapeutics Inc Sistemas y métodos para coordinar la fabricación de células para inmunoterapia específica de paciente
WO2023086803A1 (en) 2021-11-10 2023-05-19 Iovance Biotherapeutics, Inc. Methods of expansion treatment utilizing cd8 tumor infiltrating lymphocytes
WO2024030758A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Iovance Biotherapeutics, Inc. Chimeric costimulatory receptors, chemokine receptors, and the use of same in cellular immunotherapies

Family Cites Families (360)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3687808A (en) 1969-08-14 1972-08-29 Univ Leland Stanford Junior Synthetic polynucleotides
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4201860A (en) 1978-05-09 1980-05-06 Bristol-Myers Company Purine derivatives
US4415732A (en) 1981-03-27 1983-11-15 University Patents, Inc. Phosphoramidite compounds and processes
US4426330A (en) 1981-07-20 1984-01-17 Lipid Specialties, Inc. Synthetic phospholipid compounds
US5023243A (en) 1981-10-23 1991-06-11 Molecular Biosystems, Inc. Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same
US4501728A (en) 1983-01-06 1985-02-26 Technology Unlimited, Inc. Masking of liposomes from RES recognition
US5643889A (en) 1984-07-11 1997-07-01 Temple University-Of The Commonwealth System Of Pennsylvania Cholesterol conjugates of 2'5'-oligoadenylate derivatives and antiviral uses thereof
US4810646A (en) 1984-11-28 1989-03-07 Massachusetts Institute Of Technology Glucan compositions and process for preparation thereof
US4992540A (en) 1984-11-28 1991-02-12 Massachusetts Institute Of Technology Glucan composition and process for preparation thereof
US5028703A (en) 1988-03-11 1991-07-02 Massachusetts Institute Of Technology Glucan composition and process for preparation thereof
US5082936A (en) 1984-11-28 1992-01-21 Massachusetts Institute Of Technology Glucan composition and process for preparation thereof
US4897355A (en) 1985-01-07 1990-01-30 Syntex (U.S.A.) Inc. N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
DE3529497A1 (de) 1985-08-17 1987-02-26 Boehringer Mannheim Gmbh N(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-disubstituierte purinderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4737323A (en) 1986-02-13 1988-04-12 Liposome Technology, Inc. Liposome extrusion method
EP0260032B1 (en) 1986-09-08 1994-01-26 Ajinomoto Co., Inc. Compounds for the cleavage at a specific position of RNA, oligomers employed for the formation of said compounds, and starting materials for the synthesis of said oligomers
US4837028A (en) 1986-12-24 1989-06-06 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5276019A (en) 1987-03-25 1994-01-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
US5264423A (en) 1987-03-25 1993-11-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
US4904582A (en) 1987-06-11 1990-02-27 Synthetic Genetics Novel amphiphilic nucleic acid conjugates
US4924624A (en) 1987-10-22 1990-05-15 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education 2,',5'-phosphorothioate oligoadenylates and plant antiviral uses thereof
US5188897A (en) 1987-10-22 1993-02-23 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Encapsulated 2',5'-phosphorothioate oligoadenylates
DE3738460A1 (de) 1987-11-12 1989-05-24 Max Planck Gesellschaft Modifizierte oligonukleotide
US5278302A (en) 1988-05-26 1994-01-11 University Patents, Inc. Polynucleotide phosphorodithioates
US5750666A (en) 1988-05-26 1998-05-12 Competitve Technologies, Inc. Polynucleotide phosphorodithioate compounds
ZA902710B (en) 1989-05-22 1991-12-24 Univ Georgia Res Found Enzyme luminescence assay
US4958013A (en) 1989-06-06 1990-09-18 Northwestern University Cholesteryl modified oligonucleotides
US5032401A (en) 1989-06-15 1991-07-16 Alpha Beta Technology Glucan drug delivery system and adjuvant
WO1991003248A2 (en) 1989-09-08 1991-03-21 Alpha Beta Technology, Inc. Method for immune system activation
JPH05503952A (ja) 1989-09-08 1993-06-24 アルファ　ベータ　テクノロジー，インコーポレイティッド 可溶性グルカン類の製造方法
US5591722A (en) 1989-09-15 1997-01-07 Southern Research Institute 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity
US5264562A (en) 1989-10-24 1993-11-23 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide analogs with novel linkages
EP0942000B1 (en) 1989-10-24 2004-06-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-Modified oligonucleotides
US5495009A (en) 1989-10-24 1996-02-27 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide analogs containing thioformacetal linkages
US5486603A (en) 1990-01-08 1996-01-23 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide having enhanced binding affinity
US6395492B1 (en) 1990-01-11 2002-05-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Derivatized oligonucleotides having improved uptake and other properties
US6399754B1 (en) 1991-12-24 2002-06-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar modified oligonucleotides
US5459255A (en) 1990-01-11 1995-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-2 substituted purines
US5578718A (en) 1990-01-11 1996-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Thiol-derivatized nucleosides
US6153737A (en) 1990-01-11 2000-11-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Derivatized oligonucleotides having improved uptake and other properties
US6005087A (en) 1995-06-06 1999-12-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-modified oligonucleotides
US5514786A (en) 1990-01-11 1996-05-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for inhibiting RNA activity
US5646265A (en) 1990-01-11 1997-07-08 Isis Pharmceuticals, Inc. Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites
US6358931B1 (en) 1990-01-11 2002-03-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating RNA
US5914396A (en) 1990-01-11 1999-06-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-modified nucleosides and phosphoramidites
US5670633A (en) 1990-01-11 1997-09-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression
US5681941A (en) 1990-01-11 1997-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted purines and oligonucleotide cross-linking
AU7579991A (en) 1990-02-20 1991-09-18 Gilead Sciences, Inc. Pseudonucleosides and pseudonucleotides and their polymers
US5658731A (en) 1990-04-09 1997-08-19 Europaisches Laboratorium Fur Molekularbiologie 2'-O-alkylnucleotides as well as polymers which contain such nucleotides
US5470967A (en) 1990-04-10 1995-11-28 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Oligonucleotide analogs with sulfamate linkages
US5264618A (en) 1990-04-19 1993-11-23 Vical, Inc. Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules
US5151510A (en) 1990-04-20 1992-09-29 Applied Biosystems, Inc. Method of synethesizing sulfurized oligonucleotide analogs
WO1991017424A1 (en) 1990-05-03 1991-11-14 Vical, Inc. Intracellular delivery of biologically active substances by means of self-assembling lipid complexes
CA2040374C (en) 1990-07-06 1998-06-16 Gunnar Rorstad Process for enhancing the resistance of aquatic animals to disease
US5623070A (en) 1990-07-27 1997-04-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5602240A (en) 1990-07-27 1997-02-11 Ciba Geigy Ag. Backbone modified oligonucleotide analogs
BR9106702A (pt) 1990-07-27 1993-06-08 Isis Pharmaceuticals Inc Analogo de oligonucleotideos e processos para modular a producao de uma proteina por um organismo e para tratar um organismo
US5386023A (en) 1990-07-27 1995-01-31 Isis Pharmaceuticals Backbone modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through reductive coupling
US5489677A (en) 1990-07-27 1996-02-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms
JPH0813274B2 (ja) 1990-08-13 1996-02-14 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド 遺伝子発現を検出及び変調する糖修飾されたオリゴヌクレオチド
US5512667A (en) 1990-08-28 1996-04-30 Reed; Michael W. Trifunctional intermediates for preparing 3'-tailed oligonucleotides
EP0547142A1 (en) 1990-08-28 1993-06-23 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Solid support synthesis of 3'-tailed oligonucleotides via a linking molecule
US5561225A (en) 1990-09-19 1996-10-01 Southern Research Institute Polynucleotide analogs containing sulfonate and sulfonamide internucleoside linkages
CA2092002A1 (en) 1990-09-20 1992-03-21 Mark Matteucci Modified internucleoside linkages
US5432272A (en) 1990-10-09 1995-07-11 Benner; Steven A. Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases
GB9022560D0 (en) 1990-10-17 1990-11-28 G B Biotechnology Limited Processing of waste
WO1994008003A1 (en) 1991-06-14 1994-04-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDE INHIBITION OF THE ras GENE
US5419966A (en) 1991-06-10 1995-05-30 Microprobe Corporation Solid support for synthesis of 3'-tailed oligonucleotides
US7384634B2 (en) 1991-08-30 2008-06-10 University Of South Florida Connective tissue growth factor
US5525719A (en) 1991-08-30 1996-06-11 Chemgenes Corporation N-protected-2'-O-methyl-and N-protected-3'-O-methyl-ribonucleosides and their phosphoramidite derivatives
US5214135A (en) 1991-08-30 1993-05-25 Chemgenes Corporation N-protected-2'-O-methyl-ribonucleosides and N-protected 2'-O-methyl-3'-cyanoethyl-N-,N-diisopropyl phosphoramidite ribonucleosides
US5770209A (en) 1991-08-30 1998-06-23 University Of South Florida Acceleration of wound healing using connective tissue growth factor
US5607923A (en) 1991-10-15 1997-03-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating cytomegalovirus having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5661134A (en) 1991-10-15 1997-08-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating Ha-ras or Ki-ras having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5599797A (en) 1991-10-15 1997-02-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US6335434B1 (en) 1998-06-16 2002-01-01 Isis Pharmaceuticals, Inc., Nucleosidic and non-nucleosidic folate conjugates
US5594121A (en) 1991-11-07 1997-01-14 Gilead Sciences, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines
TW393513B (en) 1991-11-26 2000-06-11 Isis Pharmaceuticals Inc Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines
US5359044A (en) 1991-12-13 1994-10-25 Isis Pharmaceuticals Cyclobutyl oligonucleotide surrogates
US5856455A (en) 1991-12-24 1999-01-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped 2'-modified oligonucleotides
FI115214B (fi) 1992-01-22 2005-03-31 Hoechst Ag Menetelmä oligonukleotidianalogien valmistamiseksi ja niiden käyttö
US5633360A (en) 1992-04-14 1997-05-27 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide analogs capable of passive cell membrane permeation
US5817781A (en) 1992-06-01 1998-10-06 Gilead Sciences, Inc. Modified internucleoside linkages (II)
EP0577558A2 (de) 1992-07-01 1994-01-05 Ciba-Geigy Ag Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte
US6346614B1 (en) 1992-07-23 2002-02-12 Hybridon, Inc. Hybrid oligonucleotide phosphorothioates
JP3351476B2 (ja) 1993-01-22 2002-11-25 三菱化学株式会社 リン脂質誘導体及びそれを含有するリポソーム
WO1994022891A1 (en) 1993-03-31 1994-10-13 Sterling Winthrop Inc. Oligonucleotides with amide linkages replacing phosphodiester linkages
NZ263985A (en) 1993-03-31 1997-07-27 Hybridon Inc Oligonucleotide complementary to an essential amino acid sequence of influenza virus
ES2128535T3 (es) 1993-05-12 1999-05-16 Novartis Ag Nucleosidos y oligonucleotidos con grupos 2'-eter.
FR2705099B1 (fr) 1993-05-12 1995-08-04 Centre Nat Rech Scient Oligonucléotides phosphorothioates triesters et procédé de préparation.
US6015886A (en) 1993-05-24 2000-01-18 Chemgenes Corporation Oligonucleotide phosphate esters
US5580972A (en) 1993-06-14 1996-12-03 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Purine nucleoside modifications by palladium catalyzed methods
US5428149A (en) 1993-06-14 1995-06-27 Washington State University Research Foundation Method for palladium catalyzed carbon-carbon coulping and products
US5534259A (en) 1993-07-08 1996-07-09 Liposome Technology, Inc. Polymer compound and coated particle composition
US5532130A (en) 1993-07-20 1996-07-02 Dyad Pharmaceutical Corporation Methods and compositions for sequence-specific hybridization of RNA by 2'-5' oligonucleotides
US5417978A (en) 1993-07-29 1995-05-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Liposomal antisense methyl phosphonate oligonucleotides and methods for their preparation and use
US5614621A (en) 1993-07-29 1997-03-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing oligonucleotides using silyl-containing diamino phosphorous reagents
JPH09502092A (ja) 1993-09-02 1997-03-04 リボザイム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 非ヌクレオチドを含有する酵素性核酸
AU679566B2 (en) 1993-09-03 1997-07-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides
US5502177A (en) 1993-09-17 1996-03-26 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
CA2174339A1 (en) 1993-10-27 1995-05-04 Lech W. Dudycz 2'-amido and 2'-peptido modified oligonucleotides
NZ277616A (en) 1993-11-16 1997-12-19 Genta Inc Synthetic oligomers having phosphonate internucleosidyl linkages of undefined chirality mixed with non-phosphate internucleosidyl linkages
ATE315939T1 (de) 1993-11-19 2006-02-15 Univ Sydney Verfahren zur prophylaxe oder kontrolle des katarakts
US5652359A (en) 1993-12-02 1997-07-29 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides containing n-methyl thiolated bases having antiviral activity
AU687508B2 (en) 1993-12-17 1998-02-26 Ohio State University, The Antisense oligonucleotides to suppress eicosanoid formation
WO1995022553A1 (en) 1994-02-18 1995-08-24 Hybridon, Inc. Oligonucleotides with anti-respiratory syncytial virus activity
US5646126A (en) 1994-02-28 1997-07-08 Epoch Pharmaceuticals Sterol modified oligonucleotide duplexes having anticancer activity
US5596091A (en) 1994-03-18 1997-01-21 The Regents Of The University Of California Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides
US5651981A (en) 1994-03-29 1997-07-29 Northwestern University Cationic phospholipids for transfection
US5625050A (en) 1994-03-31 1997-04-29 Amgen Inc. Modified oligonucleotides and intermediates useful in nucleic acid therapeutics
US5777153A (en) 1994-07-08 1998-07-07 Gilead Sciences, Inc. Cationic lipids
US5580731A (en) 1994-08-25 1996-12-03 Chiron Corporation N-4 modified pyrimidine deoxynucleotides and oligonucleotide probes synthesized therewith
US5591721A (en) 1994-10-25 1997-01-07 Hybridon, Inc. Method of down-regulating gene expression
US5681940A (en) 1994-11-02 1997-10-28 Icn Pharmaceuticals Sugar modified nucleosides and oligonucleotides
US5948767A (en) 1994-12-09 1999-09-07 Genzyme Corporation Cationic amphiphile/DNA complexes
US5767099A (en) 1994-12-09 1998-06-16 Genzyme Corporation Cationic amphiphiles containing amino acid or dervatized amino acid groups for intracellular delivery of therapeutic molecules
US5716824A (en) 1995-04-20 1998-02-10 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-alkylthioalkyl and 2-C-alkylthioalkyl-containing enzymatic nucleic acids (ribozymes)
US5830430A (en) 1995-02-21 1998-11-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Cationic lipids and the use thereof
AUPN166195A0 (en) 1995-03-13 1995-04-06 Norvet Research Pty Limited Process for glucan extraction
US6420549B1 (en) 1995-06-06 2002-07-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide analogs having modified dimers
EP0874910A4 (en) 1995-06-07 1999-04-21 Life Technologies Inc ENHANCED CATIONIC LIPID TRANSFECTION BY PEPTIDES
US5981501A (en) 1995-06-07 1999-11-09 Inex Pharmaceuticals Corp. Methods for encapsulating plasmids in lipid bilayers
US6221911B1 (en) 1995-06-07 2001-04-24 Karo Bio Ab Uses for thyroid hormone compounds or thyroid hormone-like compounds
JP4335310B2 (ja) 1995-06-07 2009-09-30 ザ ユニバーシティ オブ ブリティッシュ コロンビア 疎水性脂質−核酸複合中間体を通して調製される脂質−核酸粒子、及び遺伝子移送のための使用
US5851548A (en) 1995-06-07 1998-12-22 Gen-Probe Incorporated Liposomes containing cationic lipids and vitamin D
AUPN398295A0 (en) 1995-07-05 1995-07-27 Carlton And United Breweries Limited Chemical compounds and processes for their production
US5734041A (en) 1995-10-20 1998-03-31 Mcgill University Preparation of chiral phosphorothioate oligomers
US5705621A (en) 1995-11-17 1998-01-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric phosphite, phosphodiester, Phosphorothioate and phosphorodithioate compounds and intermediates for preparing same
US5684143A (en) 1996-02-21 1997-11-04 Lynx Therapeutics, Inc. Oligo-2'-fluoronucleotide N3'->P5' phosphoramidates
US6331617B1 (en) 1996-03-21 2001-12-18 University Of Iowa Research Foundation Positively charged oligonucleotides as regulators of gene expression
US6444806B1 (en) 1996-04-30 2002-09-03 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Conjugates and methods of forming conjugates of oligonucleotides and carbohydrates
US5898031A (en) 1996-06-06 1999-04-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotides for cleaving RNA
US5789416B1 (en) 1996-08-27 1999-10-05 Cv Therapeutics Inc N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives
US6111085A (en) 1996-09-13 2000-08-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbamate-derivatized nucleosides and oligonucleosides
US5849902A (en) 1996-09-26 1998-12-15 Oligos Etc. Inc. Three component chimeric antisense oligonucleotides
US6248878B1 (en) 1996-12-24 2001-06-19 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside analogs
US7504493B2 (en) 1997-01-23 2009-03-17 The John Hopkins University Characterization of the yeast transcriptome
DE69841002D1 (de) 1997-05-14 2009-09-03 Univ British Columbia Hochwirksame verkapselung von nukleinsäuren in lipidvesikeln
AU7499198A (en) 1997-05-21 1998-12-11 Johns Hopkins University, The Gene expression profiles in normal and cancer cells
WO1999013915A1 (en) 1997-09-15 1999-03-25 Genetic Immunity, Llc. Method of delivering genes to antigen presenting cells of the skin
US6028183A (en) 1997-11-07 2000-02-22 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives and oligonucleotides containing same
AU1507199A (en) 1997-12-15 1999-07-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives
US6506559B1 (en) 1997-12-23 2003-01-14 Carnegie Institute Of Washington Genetic inhibition by double-stranded RNA
US6562618B1 (en) 1997-12-25 2003-05-13 Japan Tobacco, Inc. Monoclonal antibody against connective tissue growth factor and medicinal uses thereof
US6020475A (en) 1998-02-10 2000-02-01 Isis Pharmeuticals, Inc. Process for the synthesis of oligomeric compounds
JP2003525017A (ja) 1998-04-20 2003-08-26 リボザイム・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 遺伝子発現を調節しうる新規な化学組成を有する核酸分子
US20040241845A1 (en) 1998-05-22 2004-12-02 Luc Desgroseillers Mammalian staufen and use thereof
US6277967B1 (en) 1998-07-14 2001-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbohydrate or 2′-modified oligonucleotides having alternating internucleoside linkages
US6242589B1 (en) 1998-07-14 2001-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Phosphorothioate oligonucleotides having modified internucleoside linkages
US6271358B1 (en) 1998-07-27 2001-08-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. RNA targeted 2′-modified oligonucleotides that are conformationally preorganized
US20040009938A1 (en) 1998-08-07 2004-01-15 Muthiah Manoharan Methods of enhancing renal uptake of oligonucleotides
US6043352A (en) 1998-08-07 2000-03-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-Dimethylaminoethyloxyethyl-modified oligonucleotides
US6344323B1 (en) * 1998-09-16 2002-02-05 Vitagenix, Inc. Compositions and methods for inhibiting cox-2 expression and treating cox-2 associated disorders by using cox-2 antisense oligonucleotides
US6020483A (en) 1998-09-25 2000-02-01 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside modifications by palladium catalyzed methods
US6475490B1 (en) 1998-10-19 2002-11-05 Fordham University Compositions and methods for promoting tissue repair using heat shock proteins
ES2304811T3 (es) 1998-12-14 2008-10-16 University Of Miami Fragmentos del factor de crecimiento de tejido conjuntivo.
US7115390B1 (en) 1998-12-14 2006-10-03 Fibrogen, Inc. Connective tissue growth factor fragments and methods and uses thereof
US6455586B1 (en) 1998-12-15 2002-09-24 Leonard L. Kaplan Topical immunomodulating compositions for treatment of aids, Hepatitis B & C, other infectious diseases, and cancer
WO2000044409A1 (en) 1999-01-27 2000-08-03 University College London Formulations comprising antisense nucleotides to connexins
DE19956568A1 (de) 1999-01-30 2000-08-17 Roland Kreutzer Verfahren und Medikament zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Gens
US6465628B1 (en) 1999-02-04 2002-10-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of oligomeric compounds
US6207819B1 (en) 1999-02-12 2001-03-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds, processes and intermediates for synthesis of mixed backbone oligomeric compounds
EP1152009B2 (en) 1999-02-12 2017-09-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Novel nucleosides and oligonucleotide analogues
US6121437A (en) 1999-03-16 2000-09-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Phosphate and thiophosphate protecting groups
US6706491B1 (en) 1999-04-09 2004-03-16 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Reagents and methods for identifying and modulating expression of genes regulated by p21
US6492497B1 (en) 1999-04-30 2002-12-10 Cambridge Antibody Technology Limited Specific binding members for TGFbeta1
AU5485600A (en) 1999-06-16 2001-01-02 Johns Hopkins University, The Characterization of the yeast transcriptome
US6593466B1 (en) 1999-07-07 2003-07-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Guanidinium functionalized nucleotides and precursors thereof
GB9925459D0 (en) 1999-10-27 1999-12-29 Plant Bioscience Ltd Gene silencing
US8017742B2 (en) 1999-11-10 2011-09-13 Japan Science And Technology Agency Gene carrier
JP2001206899A (ja) 1999-11-18 2001-07-31 Japan Tobacco Inc ＴＧＦ−βＩＩ型受容体に対するヒトモノクローナル抗体及びその医薬用途
US20040072785A1 (en) 1999-11-23 2004-04-15 Wolff Jon A. Intravascular delivery of non-viral nucleic acid
US7829693B2 (en) 1999-11-24 2010-11-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of a target gene
DE10160151A1 (de) 2001-01-09 2003-06-26 Ribopharma Ag Verfahren zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Zielgens
US7098030B2 (en) 1999-12-31 2006-08-29 Mirus Bio Corporation Polyampholytes for delivering polyions to a cell
US20050032733A1 (en) 2001-05-18 2005-02-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (SiNA)
CA2403397A1 (en) 2000-03-16 2001-09-20 Genetica, Inc. Methods and compositions for rna interference
WO2001075164A2 (en) 2000-03-30 2001-10-11 Whitehead Institute For Biomedical Research Rna sequence-specific mediators of rna interference
US7108721B2 (en) 2000-05-11 2006-09-19 Massachusetts Institute Of Technology Tissue regrafting
WO2001085941A2 (en) 2000-05-11 2001-11-15 Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam Myc targets
EP1311277A4 (en) 2000-07-18 2004-08-25 Joslin Diabetes Center Inc FIBROSIS MODULATION METHOD
CA2416442C (en) 2000-07-24 2010-06-08 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-alkynyl pyrimidines having neurotrophic activity
AU2001283062A1 (en) 2000-08-02 2002-02-13 The Johns Hopkins University Endothelial cell expression patterns
AU2001279796A1 (en) 2000-08-03 2002-02-18 Abac R & D Gmbh Isolation of glucan particles and uses thereof
US6794137B2 (en) 2000-09-08 2004-09-21 New York University Gene markers useful for detecting skin damage in response to ultraviolet radiation
WO2002022176A1 (en) 2000-09-15 2002-03-21 Genvec, Inc. Method of modulating neovascularization
US6476003B1 (en) 2000-11-06 2002-11-05 Immusonic, Inc. Method for preparing small particle size glucan in a dry material
US20020132788A1 (en) 2000-11-06 2002-09-19 David Lewis Inhibition of gene expression by delivery of small interfering RNA to post-embryonic animal cells in vivo
TR200401292T3 (tr) 2000-12-01 2004-07-21 Max@Planck@Gesellschaft�Zur�F�Rderung�Der�Wissenschaften RNAÁgirişimineÁyolÁaçanÁküçükÁRNAÁmolekülleri
FR2818642B1 (fr) 2000-12-26 2005-07-15 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la purine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilistion
WO2002059300A2 (en) 2000-12-28 2002-08-01 J & J Research Pty Ltd Double-stranded rna-mediated gene suppression
DE10100121A1 (de) 2001-01-03 2002-08-01 Henkel Kgaa Verfahren zur Bestimmung des Hautstreß oder der Hautalterung in vitro
DE10100127A1 (de) 2001-01-03 2002-10-02 Henkel Kgaa Verfahren zur Bestimmung der Homeostase der Haut
US7044945B2 (en) 2001-03-30 2006-05-16 Sand Bruce J Prevention of regression in thermal ciliary muscle tendinoplasty
CA2443995C (en) 2001-04-11 2014-06-03 The Johns Hopkins University Endothelial cell expression patterns
US20030077829A1 (en) 2001-04-30 2003-04-24 Protiva Biotherapeutics Inc.. Lipid-based formulations
US20050233997A1 (en) 2001-05-18 2005-10-20 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of matrix metalloproteinase 13 (MMP13) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
WO2003070884A2 (en) 2002-02-20 2003-08-28 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF MDR P-GLYCOPROTEIN GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20060211642A1 (en) 2001-05-18 2006-09-21 Sirna Therapeutics, Inc. RNA inteference mediated inhibition of hepatitis C virus (HVC) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
EP1627061B1 (en) 2001-05-18 2009-08-12 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING CHEMICALLY MODIFIED SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20070032441A1 (en) 2001-05-18 2007-02-08 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (sina)
DE10131458A1 (de) 2001-06-29 2003-01-09 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Identifizierung von Verbindungen zur Therapie von Alterungsprozessen des Herz-Kreislauf Systems
US20030158403A1 (en) 2001-07-03 2003-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant chimeric oligonucleotides
DE10133858A1 (de) 2001-07-12 2003-02-06 Aventis Pharma Gmbh Synthetische doppelsträngige Oligonucleotide zur gezielten Hemmung der Genexpression
WO2003012052A2 (en) 2001-07-30 2003-02-13 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Specific inhibition of gene expression by small double stranded rnas
CN1589403B (zh) * 2001-09-18 2011-06-01 法布罗根股份有限公司 测定结缔组织生长因子的方法
US7786094B2 (en) 2001-10-09 2010-08-31 Biopolymer Engineering, Inc. Use of beta-glucans against biological warfare weapons and pathogens including anthrax
JP2005512976A (ja) * 2001-10-26 2005-05-12 リボファーマ アーゲー Ｒｎａ干渉により線維化疾患を処置するための医薬
US20040248835A1 (en) 2001-10-26 2004-12-09 Anja Krebs Use of a double-stranded ribonucleic acid for treating an infection with a positivestrand rna-virus
IL161733A0 (en) 2001-11-02 2005-11-20 Insert Therapeutics Inc Methods and compositions for therapeutic use of rna interference
US20040063654A1 (en) 2001-11-02 2004-04-01 Davis Mark E. Methods and compositions for therapeutic use of RNA interference
US6965025B2 (en) 2001-12-10 2005-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of connective tissue growth factor expression
CN1602207A (zh) 2001-12-11 2005-03-30 法布罗根股份有限公司 抑制眼病理过程的方法
EP1572902B1 (en) 2002-02-01 2014-06-11 Life Technologies Corporation HIGH POTENCY siRNAS FOR REDUCING THE EXPRESSION OF TARGET GENES
US20060009409A1 (en) 2002-02-01 2006-01-12 Woolf Tod M Double-stranded oligonucleotides
ATE508188T1 (de) 2002-02-01 2011-05-15 Life Technologies Corp Oligonukleotid-zusammensetzungen mit verbesserter wirksamkeit
ATE416183T1 (de) 2002-02-01 2008-12-15 Univ Mcgill Oligonukleotide mit alternierenden segmenten und deren verwendungen
US6923833B2 (en) 2002-04-09 2005-08-02 Ray C. Wasielewski Biologically reabsorbable acetabular constraining components and materials for use with a hip replacement prosthesis and bioreabsorbable materials to augment hip replacement stability and function
US20040014957A1 (en) 2002-05-24 2004-01-22 Anne Eldrup Oligonucleotides having modified nucleoside units
FR2840217B1 (fr) 2002-06-03 2005-06-24 Oreal Compositions cosmetiques comprenant au moins un oligonucleotide d'arn double brin (dsrna)et leurs utilisations
US20040005263A1 (en) * 2002-06-05 2004-01-08 Exxonmobil Research And Engineering Company Process for reducing NOx in waste gas streams using sodium chlorite
AU2003260370B2 (en) 2002-08-05 2008-05-22 Silence Therapeutics Gmbh Further novel forms of interfering RNA molecules
DE10238298A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Beiersdorf Ag Verwendung von Antisense-Oligonucleotiden zur Behandlung von degenerativen Hauterscheinungen
WO2004027030A2 (en) 2002-09-18 2004-04-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Efficient reduction of target rna’s by single- and double-stranded oligomeric compounds
US20050020521A1 (en) 2002-09-25 2005-01-27 University Of Massachusetts In vivo gene silencing by chemically modified and stable siRNA
CA2502649A1 (en) 2002-10-18 2004-04-29 Nucleonics Inc. Double-stranded rna structures and constructs, and methods for generating and using the same
US7309361B2 (en) 2002-10-23 2007-12-18 Wasielewski Ray C Biologic modular tibial and femoral component augments for use with total knee arthroplasty
AU2003304386A1 (en) 2002-10-30 2005-02-25 The Center For Blood Research, Inc. Methods for treating and preventing apoptosis-related diseases using rna interfering agents
US20040192629A1 (en) 2002-11-04 2004-09-30 University Of Massachusetts Allele-specific RNA interference
US9150605B2 (en) 2002-11-05 2015-10-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2′-modified nucleosides for use in gene modulation
JP2006507841A (ja) 2002-11-14 2006-03-09 ダーマコン， インコーポレイテッド 機能的ｓｉＲＮＡおよび超機能的ｓｉＲＮＡ
US7655785B1 (en) 2002-11-14 2010-02-02 Rosetta Genomics Ltd. Bioinformatically detectable group of novel regulatory oligonucleotides and uses thereof
WO2006006948A2 (en) 2002-11-14 2006-01-19 Dharmacon, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR SELECTING siRNA OF IMPROVED FUNCTIONALITY
DE10254214A1 (de) 2002-11-20 2004-06-09 Beiersdorf Ag Oligoribonukleotide zur Behandlung von degenerativen Hauterscheinungen durch RNA-Interferenz
DE60332277D1 (de) 2002-11-26 2010-06-02 Univ Massachusetts Verabreichung von sirnas
US7217807B2 (en) 2002-11-26 2007-05-15 Rosetta Genomics Ltd Bioinformatically detectable group of novel HIV regulatory genes and uses thereof
WO2004065600A2 (en) 2003-01-17 2004-08-05 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Rna interference by palindromic or modified rna molecules
DE10302421A1 (de) 2003-01-21 2004-07-29 Ribopharma Ag Doppelsträngige Ribonukleinsäure mit verbesserter Wirksamkeit
US20040248839A1 (en) 2003-02-05 2004-12-09 University Of Massachusetts RNAi targeting of viruses
US20040162235A1 (en) 2003-02-18 2004-08-19 Trubetskoy Vladimir S. Delivery of siRNA to cells using polyampholytes
US20040167090A1 (en) 2003-02-21 2004-08-26 Monahan Sean D. Covalent modification of RNA for in vitro and in vivo delivery
WO2004078950A2 (en) 2003-03-05 2004-09-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University METHODS AND COMPOSITIONS FOR SELECTIVE RNAi MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION IN MAMMAL CELLS
EP1605978B1 (en) 2003-03-07 2010-09-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Therapeutic compositions
US20070054271A1 (en) 2003-03-20 2007-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Gene expression in breast cancer
EP1608733B1 (en) 2003-04-02 2011-12-07 Dharmacon, Inc. Modified polynucleotides for use in rna interference
EP2669377A3 (en) 2003-04-17 2015-10-14 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Modified iRNA agents
WO2004099372A2 (en) 2003-05-01 2004-11-18 University Of Florida Anti-scarring ribozymes and methods
US20060178327A1 (en) 2003-05-30 2006-08-10 Yeung Wah Hin A Inhibition of gene expression by delivery of specially selected double stranded or other forms of small interfering RNA precursors enabling the formation and function of small interfering RNA in vivo and in vitro
US7750144B2 (en) 2003-06-02 2010-07-06 University Of Massachusetts Methods and compositions for enhancing the efficacy and specificity of RNA silencing
ES2864206T3 (es) 2003-06-02 2021-10-13 Univ Massachusetts Métodos y composiciones para mejorar la eficacia y la especificidad del ARNi
US7405274B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Fibrogen, Inc. Connective tissue growth factor antibodies
DK3604537T3 (da) * 2003-06-13 2022-02-28 Alnylam Europe Ag Dobbeltstrenget ribonukleinsyre med forøget effektivitet i en organisme
US20050026823A1 (en) 2003-06-20 2005-02-03 Biomarin Pharmaceutical Inc. Use of the chaperone receptor-associated protein (RAP) for the delivery of therapeutic compounds to the brain and other tissues
AU2004257373B2 (en) 2003-07-16 2011-03-24 Arbutus Biopharma Corporation Lipid encapsulated interfering RNA
WO2005019430A2 (en) 2003-08-22 2005-03-03 Research Development Foundation In vitro selection of aptamer beacons
US20050118625A1 (en) 2003-10-02 2005-06-02 Mounts William M. Nucleic acid arrays for detecting gene expression associated with human osteoarthritis and human proteases
WO2005038013A1 (en) 2003-10-07 2005-04-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Artisense oligonucleotides optimized for kidney targeting
AU2004293474B2 (en) 2003-11-24 2010-12-23 Canji, Inc. Reduction of dermal scarring
CA2550058C (en) * 2003-12-19 2016-07-12 Antisense Pharma Gmbh Pharmaceutical composition comprising a tgf-beta2 antisense oligonucleotide and a chemotherapeutic
US20080254487A1 (en) 2004-01-16 2008-10-16 Fibrogen, Inc. Connective Tissue Growth Factor Signaling
US20070269889A1 (en) 2004-02-06 2007-11-22 Dharmacon, Inc. Stabilized siRNAs as transfection controls and silencing reagents
US20060069050A1 (en) 2004-02-17 2006-03-30 University Of Massachusetts Methods and compositions for mediating gene silencing
EP1731615A1 (en) 2004-02-20 2006-12-13 National Institute of Advanced Industrial Science and Technology Cytoplasmic localization dna and rna
CA2558262A1 (en) 2004-03-01 2005-09-15 Massachusetts Institute Of Technology Rnai-based therapeutics for allergic rhinitis and asthma
US8569474B2 (en) 2004-03-09 2013-10-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double stranded constructs comprising one or more short strands hybridized to a longer strand
US20080300147A1 (en) 2004-03-26 2008-12-04 Nasser Chegini Detection and Treatment of Fibrotic Disorders
KR101147147B1 (ko) 2004-04-01 2012-05-25 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ｒｎａ 간섭의 오프 타겟 효과 감소를 위한 변형된폴리뉴클레오타이드
US20050265957A1 (en) 2004-04-08 2005-12-01 Monahan Sean D Polymerized formamides for use in delivery of compounds to cells
MXPA06012076A (es) 2004-04-20 2007-01-25 Nastech Pharm Co Metodos y composiciones para mejorar el suministro de arn bicatenario o un acido nucleico hibrido bicatenario para regular la expresion genetica en celulas de mamifero.
US8168600B2 (en) 2004-04-23 2012-05-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical delivery of oligonucleotides
US7687616B1 (en) 2004-05-14 2010-03-30 Rosetta Genomics Ltd Small molecules modulating activity of micro RNA oligonucleotides and micro RNA targets and uses thereof
CA2567333C (en) 2004-05-20 2014-11-25 Eden Research Plc Compositions containing a hollow glucan particle or a cell wall particle encapsulating a terpene component, methods of making and using them
AU2005252662B2 (en) 2004-06-03 2011-08-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double strand compositions comprising differentially modified strands for use in gene modulation
ATE536418T1 (de) 2004-06-07 2011-12-15 Protiva Biotherapeutics Inc Lipidverkapselte interferenz-rna
US7740861B2 (en) 2004-06-16 2010-06-22 University Of Massachusetts Drug delivery product and methods
CN105251024A (zh) 2004-08-23 2016-01-20 西伦蒂斯私人股份公司 眼病的治疗
US20060211766A1 (en) 2004-09-30 2006-09-21 Kaplan Leonard L Gelled immunomodulating topical compositions and a method of treating warts and other human papilloma virus skin infections
EP1796732B1 (en) 2004-10-01 2013-10-30 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Modified small interfering rna molecules and methods of use
US20100069620A1 (en) 2004-12-02 2010-03-18 Rxi Pharmaceuticals Corp. Novel compositions of chemically modified small interfering rna
EP1827436A4 (en) 2004-12-15 2011-08-10 Merck Sharp & Dohme ACTIVITY INHIBITORS AKT
TWI386225B (zh) 2004-12-23 2013-02-21 Alcon Inc 用於治療眼睛病症的結締組織生長因子（ＣＴＧＦ）ＲＮＡ干擾（ＲＮＡｉ）抑制技術
US20060142228A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Ambion, Inc. Methods and compositions concerning siRNA's as mediators of RNA interference
US20060171943A1 (en) 2005-02-01 2006-08-03 Amgen Inc. Compositions and methods of treating fibrotic disorders
WO2006128141A2 (en) 2005-05-27 2006-11-30 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of stromal cell-derived factor-1 (sdf-1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
WO2007030167A1 (en) 2005-09-02 2007-03-15 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Modification of double-stranded ribonucleic acid molecules
WO2007050643A2 (en) 2005-10-24 2007-05-03 University Of Massachusetts Compositions and their uses for gene therapy of bone conditions
WO2007056440A1 (en) 2005-11-07 2007-05-18 Titan Pharmaceuticals, Inc. Treatment and prevention of adverse liver conditions using gallium
FR2894582B1 (fr) 2005-12-12 2008-02-22 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Sirna anti myosine va et depigmentation de la peau
CA2633063A1 (en) 2005-12-16 2007-06-21 Diatos Cell penetrating peptide conjugates for delivering of nucleic acids intocells
CA2674210A1 (en) 2005-12-30 2007-07-12 Intradigm Corporation Sirna compositions promoting scar-free wound healing of skin and methods for wound treatment
CN101374528A (zh) * 2006-01-20 2009-02-25 夸克医药公司 Rtp801的治疗用途
US7825099B2 (en) * 2006-01-20 2010-11-02 Quark Pharmaceuticals, Inc. Treatment or prevention of oto-pathologies by inhibition of pro-apoptotic genes
US20070231392A1 (en) 2006-01-23 2007-10-04 Ernst Wagner CHEMICALLY MODIFIED POLYCATION POLYMER FOR siRNA DELIVERY
WO2007089607A2 (en) 2006-01-26 2007-08-09 University Of Massachusetts Rna silencing agents for use in therapy and nanotransporters for efficient delivery of same
WO2008125902A2 (en) 2006-03-09 2008-10-23 University Of Rochester Peripheral and neural inflammatory crosstalk
CN102851291B (zh) 2006-04-03 2016-03-09 斯特拉有限责任公司 包含抗微小rna反义寡核苷酸的药物组合物
US20090326042A1 (en) 2006-05-05 2009-12-31 Isis Pharmaceuticals, Inc Compounds and methods for modulating expression of crp
HUE033007T2 (en) 2006-06-23 2017-11-28 Engeneic Molecular Delivery Pty Ltd Targeted drug, therapeutic nucleic acid and functional nucleic acid delivery to mammalian cells via intact killed bacterial cells
US20080039415A1 (en) 2006-08-11 2008-02-14 Gregory Robert Stewart Retrograde transport of sirna and therapeutic uses to treat neurologic disorders
CN102614528B (zh) 2006-08-18 2014-02-26 箭头研究公司 用于体内递送多核苷酸的多缀合物
US8252755B2 (en) 2006-09-22 2012-08-28 Dharmacon, Inc. Duplex oligonucleotide complexes and methods for gene silencing by RNA interference
JP2010507387A (ja) 2006-10-25 2010-03-11 クアーク・ファーマスーティカルス、インコーポレイテッド 新規のｓｉＲＮＡおよびその使用方法
US20080193443A1 (en) 2006-10-30 2008-08-14 Oxana Beskrovnaya Methods and compositions for the treatment of polycystic diseases
US8039010B2 (en) 2006-11-03 2011-10-18 Allergan, Inc. Sustained release intraocular drug delivery systems comprising a water soluble therapeutic agent and a release modifier
US20090010948A1 (en) 2006-12-15 2009-01-08 The University Of Hong Kong Anti-tumor vaccines delivered by dendritic cells devoid of interleukin-10
WO2008109353A1 (en) 2007-03-02 2008-09-12 Mdrna, Inc. Nucleic acid compounds for inhibiting map2k gene expression and uses thereof
US20080311040A1 (en) 2007-03-06 2008-12-18 Flagship Ventures METHODS AND COMPOSITIONS FOR IMPROVED THERAPEUTIC EFFECTS WITH siRNA
EP2170395A1 (en) 2007-07-02 2010-04-07 Wyeth LLC Modulators of axl for use in treating bone disorders
US9884899B2 (en) 2007-07-06 2018-02-06 Promedior, Inc. Methods for treating fibrosis using CRP antagonists
WO2009020344A2 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Postech Acad Ind Found Small interfering rnas (sirnas) controlling multiple target genes and method for preparing the same
US20090043367A1 (en) 2007-08-09 2009-02-12 Yitzhak Zilberman Apparatus and methods for removing an electronic implant from a body
CA2697043A1 (en) * 2007-08-21 2009-02-26 Virginia Commonwealth University Intellectual Property Foundation Methods and compositions for treatment or prevention of radiation-induced fibrosis
ES2873350T3 (es) 2007-08-27 2021-11-03 1Globe Health Inst Llc Composiciones de ARN interferente asimétrico y usos de las mismas
CA2702028A1 (en) 2007-10-02 2009-04-09 Rxi Pharmaceuticals Corp. Tripartite rnai constructs
JP5296081B2 (ja) * 2007-10-02 2013-09-25 テレフオンアクチーボラゲット エル エム エリクソン（パブル） 通信システムの方法及び装置
JP5646997B2 (ja) 2007-10-03 2014-12-24 クォーク ファーマシューティカルズ インコーポレーティッドＱｕａｒｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 新規ｓｉＲＮＡ構造
AU2008333811B2 (en) 2007-12-04 2014-05-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Carbohydrate conjugates as delivery agents for oligonucleotides
KR100949791B1 (ko) 2007-12-18 2010-03-30 이동기 오프-타겟 효과를 최소화하고 ＲＮＡｉ 기구를 포화시키지않는 신규한 ｓｉＲＮＡ 구조 및 그 용도
CA2713379A1 (en) 2008-01-31 2009-11-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Optimized methods for delivery of dsrna targeting the pcsk9 gene
WO2009102427A2 (en) 2008-02-11 2009-08-20 Rxi Pharmaceuticals Corp. Modified rnai polynucleotides and uses thereof
CA2717792A1 (en) 2008-03-07 2009-09-11 Santaris Pharma A/S Pharmaceutical compositions for treatment of microrna related diseases
EP2274425A2 (en) 2008-04-11 2011-01-19 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Site-specific delivery of nucleic acids by combining targeting ligands with endosomolytic components
US20110218334A1 (en) 2008-07-11 2011-09-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. PHOSPHOROTHIOATE OLIGONUCLEOTIDES AND NON-NUCLEOSIDIC PHOSPHOROTHIOATES AS DELIVERY AGENTS FOR iRNA AGENTS
JP2011527893A (ja) * 2008-07-15 2011-11-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ＴＧＦ−β受容体遺伝子の発現を阻害するための組成物および方法
WO2010008582A2 (en) 2008-07-18 2010-01-21 Rxi Pharmaceuticals Corporation Phagocytic cell drug delivery system
CA2731779A1 (en) 2008-07-24 2010-01-28 Rxi Pharmaceuticals Corporation Rnai constructs and uses therof
US8946172B2 (en) 2008-08-25 2015-02-03 Excaliard Pharmaceuticals, Inc. Method for reducing scarring during wound healing using antisense compounds directed to CTGF
EP3081648A1 (en) 2008-08-25 2016-10-19 Excaliard Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotides directed against connective tissue growth factor and uses thereof
WO2010027830A2 (en) 2008-08-25 2010-03-11 Excaliard Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulation of connective tissue growth factor expression by administering antisense oligonucleotides through a delivery system so as to reduce scarring from wound healing and threat fibrotic diseases
EP3375451A1 (en) 2008-08-25 2018-09-19 Excaliard Pharmaceuticals, Inc. Method for reducing scarring during wound healing using antisense compounds directed to ctgf
US10138485B2 (en) 2008-09-22 2018-11-27 Rxi Pharmaceuticals Corporation Neutral nanotransporters
EP2346883B1 (en) 2008-09-23 2016-03-23 Scott G. Petersen Self delivering bio-labile phosphate protected pro-oligos for oligonucleotide based therapeutics and mediating rna interference
JP5529142B2 (ja) * 2008-09-25 2014-06-25 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 血清アミロイドａ遺伝子の発現を阻害するための脂質製剤組成物および方法
WO2010059226A2 (en) 2008-11-19 2010-05-27 Rxi Pharmaceuticals Corporation Inhibition of map4k4 through rnai
WO2010078536A1 (en) 2009-01-05 2010-07-08 Rxi Pharmaceuticals Corporation Inhibition of pcsk9 through rnai
US9745574B2 (en) 2009-02-04 2017-08-29 Rxi Pharmaceuticals Corporation RNA duplexes with single stranded phosphorothioate nucleotide regions for additional functionality
WO2010151640A2 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for the diagnosis and treatment of inflammatory disorders and fibrotic disease
CN102781965A (zh) 2009-10-06 2012-11-14 安吉奥开米公司 用于转运治疗剂的组合物和方法
WO2011109248A1 (en) 2010-03-02 2011-09-09 Hapten Pharmaceuticals, Llc Effective sensitizing dose of a gelled immunomodulating topical composition
WO2011109698A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Rxi Pharmaceuticals Corporation Formulations and methods for targeted delivery to phagocyte cells
RU2615143C2 (ru) 2010-03-24 2017-04-04 Адвирна Самодоставляющие PHKi соединения уменьшенного размера
KR20180044433A (ko) 2010-03-24 2018-05-02 알엑스아이 파마슈티칼스 코포레이션 진피 및 섬유증성 적응증에서의 ｒｎａ 간섭
US9095504B2 (en) 2010-03-24 2015-08-04 Rxi Pharmaceuticals Corporation RNA interference in ocular indications
WO2012106508A1 (en) 2011-02-02 2012-08-09 Pfizer Inc. Method of treating keloids or hypertrophic scars using antisense compounds targeting connective tissue growth factor (ctgf)
US20140072613A1 (en) 2012-09-10 2014-03-13 Cynthia Lander Compositions and Methods for Treating Cutaneous Scarring
EP3079707A4 (en) 2013-12-02 2017-10-18 RXi Pharmaceuticals Corporation Immunotherapy of cancer
JP6883987B2 (ja) 2013-12-04 2021-06-09 フィオ ファーマシューティカルズ コーポレーションＰｈｉｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ． 化学修飾されたオリゴヌクレオチドを利用する創傷治癒の処置のための方法
EP3137119B1 (en) 2014-04-28 2020-07-01 Phio Pharmaceuticals Corp. Methods for treating cancer using a nucleic acid targeting mdm2
CA2947619A1 (en) 2014-05-01 2015-11-05 Rxi Pharmaceuticals Corporation Methods for treatment of disorders in the front of the eye utilizing nucleic acid molecules
CN107073294A (zh) 2014-09-05 2017-08-18 阿克赛医药公司 使用靶向tyr或mmp1的核酸治疗老化和皮肤病症的方法
US20180263925A1 (en) 2014-12-03 2018-09-20 Rxi Pharmaceuticals Corporation Methods for the treatment of alopecia areata utilizing gene modulation approaches
JP6892433B2 (ja) 2015-04-03 2021-06-23 ユニバーシティ・オブ・マサチューセッツＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ 十分に安定化された非対称ｓｉｒｎａ
EP3277815B1 (en) 2015-04-03 2021-09-22 University of Massachusetts Oligonucleotide compounds for treatment of preeclampsia and other angiogenic disorders
CA2980337A1 (en) 2015-04-03 2016-10-06 University Of Massachusetts Oligonucleotide compounds for targeting huntingtin mrna
WO2017007825A1 (en) 2015-07-06 2017-01-12 Rxi Pharmaceuticals Corporation Methods for treating neurological disorders using a synergistic small molecule and nucleic acids therapeutic approach
JP6983752B2 (ja) 2015-07-06 2021-12-17 フィオ ファーマシューティカルズ コーポレーションPhio Pharmaceuticals Corp. スーパーオキシドディスムターゼ１（ｓｏｄ１）を標的とする核酸分子
US20190029974A1 (en) 2015-09-11 2019-01-31 Rxi Pharmaceuticals Corporation Methods for treating skin disorders and conditions utilizing haptens
EP3349792A1 (en) 2015-09-14 2018-07-25 Compass Therapeutics LLC Compositions and methods for treating cancer via antagonism of the cd155/tigit pathway and tgf-
CA3002744A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Rxi Pharmaceuticals Corporation Reduced size self-delivering nucleic acid compounds targeting long non-coding rna
JP7167059B2 (ja) 2017-04-19 2022-11-08 フィオ ファーマシューティカルズ コーポレーション 核酸化合物の局所送達

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11279934B2 (en) 2014-04-28 2022-03-22 Phio Pharmaceuticals Corp. Methods for treating cancer using nucleic acids targeting MDM2 or MYCN
WO2020027640A1 (ko) * 2018-07-31 2020-02-06 주식회사 레모넥스 Ctgf 발현 억제용 조성물

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