JP2018502837A - 遺伝子調節アプローチを用いた円形脱毛症の処置方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2014年12月3日に出願された米国仮出願シリアル番号US 62/087,138、表題「METHODS FOR THE TREATMENT OF ALOPECIA AREATA UTILIZING GENE MODULATION APPROACHES」および2014年12月22日に出願された米国仮出願シリアル番号US 62/095,309、表題「METHODS FOR THE TREATMENT OF ALOPECIA AREATA UTILIZING GENE MODULATION APPROACHES」の、35 U.S.C.§119(e)下における利益を主張し、これら各々の全開示は、その全体において本明細書に参照により組み込まれる。
本発明は、円形脱毛症を処置するための2つの治療アプローチの使用に関する。第1は、目的の複数の遺伝子の発現を小分子ハプテンを利用して低減する、非標的化アプローチである。代替的に、改善されたin vivo送達特性を有する核酸分子を利用して、目的の上方制御された遺伝子を特異的にサイレンシングするための標的化アプローチを利用することができる。これらの治療アプローチは、互いに組み合わせて、または別々に使用することができる。
円形脱毛症(AA)は、頭皮の毛髪の部分的な喪失、頭皮の毛髪の完全な喪失(totalis)、または身体の毛の完全な喪失(universalis)を伴う、自己免疫疾患である。この疾患の正確な病理は不明であるが、遺伝的、免疫学的および環境的要因、例えばウイルス感染などが、AAの発症に役割を果たすことが示されている。毛包の成長周期は、3段階:発育相(活性成長段階)、退行相(発育相の終わりの短い遷移相、活性成長相の終わりを示す)、および休止相(静止相)で現れる。毛包は発育相の間、それ自身の免疫抑制微小環境を含んでおり、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)クラスI分子のレベル低下による免疫刺激の減少をもたらし、これは「毛包免疫特権」と呼ばれる。AAにおいては、毛包免疫特権が損なわれ、毛包自己抗原に対する自己免疫応答が引き起こされて、毛髪の喪失が生じる。
主要な問題は、これらの化合物の、細胞および組織への送達であった。従来の二本鎖RNAi化合物は、19〜29塩基長であって、およそ1.5×(10〜15)nmのサイズの高度に負に荷電した強固ならせんを形成する。このロッド型の分子は細胞膜を透過することができず、その結果として、in vitroおよびin vivoでの両方において極めて限定的な効力しか有さない。その結果として、従来の全てのRNAi化合物は、それらの組織分配および細胞取り込みを促進するために、何らかの種類の送達ビヒクルを必要とする。これは、RNAi技術の主要な限定要因であると考えられる。
90年代後期におけるsiRNAの発見に関して、それらの送達プロフィールを増強するために、同様の型の修飾がこれらの分子へ試みられた。僅かに修飾された(Soutschek, 2004)および重度に修飾された(Wolfrum, 2007)siRNAへ抱合させたコレステロール分子が、文献に登場した。Yamadaら(2008)はまた、コレステロールを媒介したsiRNAの取り込みをさらに改善する高度なリンカーの化学(linker chemistry)の使用について報告した。この努力にも拘わらず、これらの型の化合物の取り込みは、生体液の存在下において損なわれて阻害され、これがin vivoでの遺伝子サイレンシングにおける効力を極めて限定させることになり、臨床の場でこれらの化合物の適用性を限定していると考えられる。
いくつかの側面において、本開示は、円形脱毛症を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、インターロイキン2(IL−2)、インターロイキン2受容体(IL−2RαまたはIL−2Rβ)、インターロイキン15(IL−15)、インターロイキン15受容体(IL15Rα、IL−2RαまたはIL−2Rβ)、インターロイキン12(IL−12αまたはIL−12β)、インターロイキン2受容体(IL−12Rβ1またはIL−12Rβ2)、インターロイキン17a(IL−17a)、IFN−ガンマ(IFN−γ)、CD28、CD70、CD27、RORγT、Tbx21、ULBP3、主要組織適合複合体クラス1ポリペプチド関連配列A(MICA)、NKG2d(KLRK1)、PRDX5、JAK1、JAK2およびCTGFからなる群から選択されるタンパク質および/またはそれをコードする遺伝子の発現を低減するハプテンの治療有効量を投与することを含む、前記方法に関する。
いくつかの態様において、ハプテンは、DPCP、イミキモド、インゲノールメブタート、またはSADBEである。いくつかの態様において、ハプテンはDPCPである。いくつかの態様において、円形脱毛症を処置するために、DPCPの治療有効量を使用してTbx21のレベルを低下させる。
いくつかの態様において、組成物の低感作用量が、対象の皮膚の上の第1部位に投与され、続いて組成物のチャレンジ用量が、対象の皮膚の上の第2部位に投与され、ここで組成物はDPCPを含む。
いくつかの態様において、低感作用量は約0.1〜約1%のDPCPであり、チャレンジ用量は0.0000001%〜約0.4%のDPCPである。いくつかの態様において、感作用量は、0.4%のDPCPである。
いくつかの態様において、組成物はDPCPを含む。
いくつかの態様において、組成物は、a)非イオン性界面活性剤を含む第1の共溶媒;b)アルコール性エステルを含む第2の共溶媒;およびc)ゲル化剤を含む。
いくつかの側面において、本開示は、円形脱毛症を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、インターロイキン2(IL−2)、インターロイキン2受容体(IL−2RαまたはIL−2Rβ)、インターロイキン15(IL−15)、インターロイキン15受容体(IL15Rα、IL−2RαまたはIL−2Rβ)、インターロイキン12(IL−12αまたはIL−12β)、インターロイキン2受容体(IL−12Rβ1またはIL−12Rβ2)、インターロイキン17a(IL−17a)、IFN−ガンマ(IFN−γ)、CD28、CD70、CD27、RORγT、Tbx21、ULBP3、主要組織適合複合体クラス1ポリペプチド関連配列A(MICA)、NKG2d(KLRK1)、PRDX5、JAK1、JAK2およびCTGFからなる群から選択されるタンパク質をコードする遺伝子に対して向けられた、少なくとも1つの核酸分子の治療有効量を投与することを含む、前記方法に関する。
いくつかの態様において、単離された二本鎖核酸分子はさらに、該単離された二本鎖核酸分子に付着した疎水性抱合体を含む。
いくつかの態様において、核酸分子は、皮内注射後の分子の延長放出のために処方された組成物中にある。
いくつかの態様において、核酸分子は、少なくとも1のホスホロチオアート連結部を含む。いくつかの態様において、核酸分子はヌクレオチドからなり、該ヌクレオチドの少なくとも1つは、2’OMeおよび2’フルオロからなる群から選択される2’化学修飾を含む。いくつかの態様において、核酸分子は1回投与される。いくつかの態様において、核酸分子は1回より多く投与される。
いくつかの側面において、本開示は、円形脱毛症を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、インターロイキン2(IL−2)、インターロイキン2受容体(IL−2RαまたはIL−2Rβ)、インターロイキン15(IL−15)、インターロイキン15受容体(IL15Rα、IL−2RαまたはIL−2Rβ)、インターロイキン12(IL−12αまたはIL−12β)、インターロイキン2受容体(IL−12Rβ1またはIL−12Rβ2)、インターロイキン17a(IL−17a)、IFN−ガンマ(IFN−γ)、CD28、CD70、CD27、RORγT、Tbx21、ULBP3、主要組織適合複合体クラス1ポリペプチド関連配列A(MICA)、NKG2d(KLRK1)、PRDX5、JAK1、JAK2およびCTGFからなる群から選択されるタンパク質および/またはそれをコードする遺伝子の発現を低減するハプテンの治療有効量、ならびに、インターロイキン2(IL−2)、インターロイキン2受容体(IL−2RαまたはIL−2Rβ)、インターロイキン15(IL−15)、インターロイキン15受容体(IL15Rα、IL−2RαまたはIL−2Rβ)、インターロイキン12(IL−12αまたはIL−12β)、インターロイキン2受容体(IL−12Rβ1またはIL−12Rβ2)、インターロイキン17a(IL−17a)、IFN−ガンマ(IFN−γ)、CD28、CD70、CD27、RORγT、Tbx21、ULBP3、主要組織適合複合体クラス1ポリペプチド関連配列A(MICA)、NKG2d(KLRK1)、PRDX5、JAK1、JAK2およびCTGFからなる群から選択される分子をコードする遺伝子に対して向けられた少なくとも1の核酸分子の治療有効量、を投与することを含む、前記方法に関する。
いくつかの態様において、ハプテンは、軟膏製剤を含む組成物中に処方される。
いくつかの態様において、低感作用量は約0.1〜約1%のDPCPであり、チャレンジ用量は0.0000001%〜約0.4%のDPCPである。いくつかの態様において、感作用量は0.4%のDPCPである。
いくつかの態様において、チャレンジ用量は、皮膚に毎日投与される。いくつかの態様において、チャレンジ用量は、皮膚に1日おきに投与される。別の態様において、チャレンジ用量は、皮膚に週2回投与される。いくつかの態様において、チャレンジ用量は、皮膚に毎週投与される。別の態様において、チャレンジ用量は、皮膚に2週間毎に投与される。別の態様において、チャレンジ用量は、皮膚に3週間毎に投与される。
いくつかの態様において、チャレンジ用量は、毎日、週2回、毎週、隔週、3週間毎、および/または毎月の、任意の組み合わせで皮膚に投与される。
いくつかの態様において、組成物は、a)非イオン性界面活性剤を含む第1の共溶媒;b)アルコール性エステルを含む第2の共溶媒;およびc)増粘剤を含む。
いくつかの態様において、第1の共溶媒は、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン、ポリソルベート80、パルミタートおよびステアラートからなる群から選択され、第2の共溶媒は、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルからなる群から選択され、ならびに増粘剤は、白ろう、セチルエステルワックス、およびモノステアリン酸グリセリル(glyceryl monosterate)からなる群から選択される。
いくつかの態様において、第1の共溶媒は、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン、ポリソルベート80、パルミタートおよびステアラートからなる群から選択され、第2の共溶媒は、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルからなる群から選択され、およびゲル化剤は、ステアリン酸ポリオキシル40およびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される。
いくつかの態様において、ハプテンは、DPCP、イミキモド、インゲノールメブタート、またはSADBEである。いくつかの態様において、ハプテンはDPCPである。
いくつかの側面において、本開示は、ハプテン軟膏製剤を含む組成物であって、該組成物が、a)非イオン性界面活性剤を含む第1の共溶媒、b)アルコール性エステルを含む第2の共溶媒、およびc)増粘剤を含む、前記組成物に関する。
いくつかの側面において、本開示は、ハプテン軟膏製剤を含む組成物であって、該組成物が、0.01〜1%のBHT、20〜50%のポリソルベート80、20〜50%のミリスチン酸イソプロピル、2.5〜20%の白ろう、2.5〜20%のセチルエステルワックス、0〜10%のモノステアリン酸グリセリル、0〜1%のメチルパラベン、および/または0〜1%のプロピルパラベンを含む、前記組成物に関する。
いくつかの態様において、DPCPの用量は0.0000001%〜約1%である。
いくつかの側面において、本開示は、円形脱毛症を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、ハプテンゲル製剤を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、ここで該組成物が、a)非イオン性界面活性剤を含む第1の共溶媒、b)アルコール性エステルを含む第2の共溶媒、およびc)ゲル化剤を含む、前記方法に関する。
いくつかの態様において、ゲル組成物は、0.01〜1%のBHT、10〜20%のポリソルベート80、10〜20%のミリスチン酸イソプロピル、5〜15%のプロピレングリコール、0.1〜5%のKlucel、および40〜70%のイソプロピルアルコールを含む。いくつかの態様において、ハプテンは、DPCP、イミキモド、インゲノールメブタート、またはSADBEである。いくつかの態様において、ハプテンはDPCPである。
いくつかの態様において、第1の共溶媒は、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン、ポリソルベート80、パルミタートおよびステアラートからなる群から選択され、第2の共溶媒は、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルからなる群から選択され、ならびに増粘剤は、白ろう、セチルエステルワックス、およびモノステアリン酸グリセリル(glyceryl monosterate)からなる群から選択される。
いくつかの態様において、ハプテンは、DPCP、イミキモド、インゲノールメブタート、またはSADBEである。いくつかの態様において、ハプテンはDPCPである。
本発明の側面は、本明細書に記載の任意の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
ハプテン
本明細書で使用される用語「ハプテン」は、内在性タンパク質などのタンパク質に結合して、接触過敏症(CHS)を引き起こす完全な抗原を作製可能な分子を指す。ハプテンの非限定的な例には、ジニトロクロロベンゼン(DNCB)、スクアリン酸ジブチルエステル(SADBE)、ジフェニルシクロプロペノン(DPCP)、イミキモドおよびインゲノールメブタートが含まれる。CHSは、アレルギー性接触性皮膚炎(ACD)として臨床的に現れる。いかなる理論にも拘束されることを望まないが、これは遅延型(タイプIV)過敏症(DTH)のメカニズムを介して達成され得る。DTHにおいて、皮膚に入る抗原(またはハプテンが入った後に形成されるハプテン−ペプチド複合体)は、表皮ランゲルハンス細胞または真皮樹状細胞に捕捉される。
DPCPは、治療的使用に明確な利点を有する強力な接触増感剤である。対象に投与する標準用量の2.0%DPCPは過量であって、これは対象を、チャレンジ中ハプテンに過度に過敏化する。感作的過量の結果として、初期の態様において、チャレンジ用量は過敏症のために、DPCPが0.002%と非常に低くなければならなかった。最近、Levisらは以下を実証した(米国特許出願公開第US 2011/0268761 A1、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)、すなわち、約0.4%DPCPゲルの低感作用量は、当技術分野で使用される2.0%DPCPの標準感作用量と比較して、対象がチャレンジ用量に対して過度に過敏になることを予防する。感作用量の低下は顕著に高いチャレンジ用量を可能にするが、これは、0.4%感作用量が、対象をチャレンジ用量に対して過度に過敏にしないからである。また、0.4%の感作用量は、チャレンジ用量(0.04%)のより頻繁な反復適用を可能にし、これはDPCPに対する免疫応答を有意に増強する。チャレンジ用量に対する患者の過敏性の回避は、改善された安全性および耐容性プロフィール、およびよりロバストな治療効果をもたらす。
イミキモドは、トール様受容体7(TLR−7)を介して働き、ランゲルハンス細胞、ナチュラルキラー細胞、マクロファージおよびBリンパ球を活性化する、小分子免疫応答修飾因子である。
インゲノールメブタートは、光線性角化症の処置に使用される植物Euphorbia peplus由来の、天然に単離された小分子である。
DNCBは、CD4+ヘルパーT細胞の放出を刺激し、インターロイキン2を含むサイトカインを放出することによってTH−1型免疫を誘導することが示されている、強力な接触増感剤である。
SADBEは、細胞性または体液性いずれかのレベルで免疫応答を増大、刺激、活性化、増強または調節する、接触増感剤である。その作用様式は非特異的であって、多種多様な抗原に対する免疫応答性の増加をもたらすか、または抗原特異的、すなわち、狭い抗原群に対する限られたタイプの免疫応答に影響を及ぼすかの、いずれかである。治療効果は、その抗原特異的免疫アジュバント性に関連する。
本明細書中で使用される用語「治療有効量」は、治療的または予防的利益を提供する量を指す。
本開示は、円形脱毛症の処置に有用なハプテンの組成物を提供する。したがって一側面において、本開示は、ハプテンを含む組成物を提供する。いくつかの態様において、ハプテンは、T細胞応答を誘発する。いくつかの態様において、ハプテンは、ジフェニルシクロプロペノン(DPCP)、イミキモド、インゲノールメブタート、およびスクアリン酸ジブチルエステル(SADBE)から選択される。ある特定の態様において、ハプテンはDPCPである。
他の態様において、ハプテン、例えばDPCPは、クリーム、ローション、フォーム、パッチまたはペーストとして処方される。
いくつかの態様において、ハプテンを含有する軟膏製剤は、1種以上の以下の賦形剤:BHT、メチルパラベン、プロピルパラベン、セチルエステルワックス、白ろう、ポリソルベート80、およびミリスチン酸イソプロピル、を含むことができる。いくつかの態様において、これらの賦形剤の百分率w/wは、それぞれ約0.1%、0.1%、0.05%、10%、10%、39.875%および39.875%に相当する。いくつかの態様において、賦形剤は、DPCPを含有する製剤中でわずかに低減される。
本明細書で使用される「核酸分子」には、限定はされないが、sd-rxRNA、rxRNAori、オリゴヌクレオチド、ASO、siRNA、shRNA、miRNA、ncRNA、cp-lasiRNA、aiRNA、RXI-109、一本鎖核酸分子、二本鎖核酸分子、RNAおよびDNAが含まれる。いくつかの態様において、核酸分子は、化学的に修飾された核酸分子、例えば化学的に修飾されたオリゴヌクレオチドである。
本発明の側面は、sd-rxRNA分子に関する。本明細書において用いられる場合、「sd-rxRNA」または「sd-rxRNA分子」とは、2014年8月5日に付与された、米国特許第8,796,443号、表題「REDUCED SIZE SELF-DELIVERING RNAI COMPOUNDS」、および2009年9月22日に出願されたPCT公開番号WO2010/033247(出願番号PCT/US2009/005247)、表題「REDUCED SIZE SELF-DELIVERING RNAI COMPOUNDS」において記載され、これらから本明細書に参考として組み込まれるもののような、自己送達型RNA分子を指す。簡単に述べると、sd-rxRNA(sd-rxRNAナノとも呼ばれる)は、最小長が16ヌクレオチドのガイド鎖および8〜18ヌクレオチド長のパッセンジャー鎖を含む、単離された非対称二本鎖核酸分子であって、ここで二本鎖核酸分子は二本鎖領域および一本鎖領域を有し、一本鎖領域は4〜12ヌクレオチド長を有し、かつ、少なくとも3つのヌクレオチド主鎖修飾を有する。好ましい態様において、二本鎖核酸分子は、平滑である1末端を有するか、または、1つもしくは2つのヌクレオチド突出を含む。sd-rxRNA分子は、化学修飾を通じて、いくつかの例において疎水性抱合体の付着を通じて、最適化され得る。
本発明のポリヌクレオチドは、本明細書において、本発明の、単離された二本鎖またはデュプレックス核酸、オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチド、ナノ分子、ナノRNA、sd-rxRNAナノ、sd-rxRNAまたはRNA分子を指す。
本明細書に開示されるsd-rxRNA分子が、米国特許公開第US2014/0113950号(その全体が参考として組み込まれる)に開示されるsd-rxRNA分子と同じ様式で皮膚へ投与され得ることが理解されるべきである。
rxRNAoriは、本明細書において記載される修飾のいずれのものを含んでもよい。いくつかの態様において、rxRNAori中のヌクレオチドの少なくとも30%が修飾される。例えば、rxRNAori中のヌクレオチドのうちの少なくとも30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%が修飾される。いくつかの態様において、sd-rxRNA中のヌクレオチドの100%が修飾される。いくつかの態様において、rxRNAoriのパッセンジャー鎖のみが修飾を含む。
ある態様において、2’修飾されているヌクレオチドは、ピリミジンヌクレオチド(例としてC/U)である。2’−O−アルキルヌクレオチドの例は、2’−O−メチルヌクレオチドまたは2’−O−アリルヌクレオチドを含む。
本明細書に使用される「オフ・ターゲット」遺伝子サイレンシングは、例えばアンチセンス(ガイド)配列と、意図しない標的mRNA配列との間の偽の配列相同性に起因する、意図しない遺伝子サイレンシングを指す。
本発明のこの側面に従うと、あるガイド鎖修飾は、RNAi活性を著しく低下させずに(またはRNAi活性を全く低下させずに)、さらに、ヌクレアーゼ安定性を増大させ、および/または、インターフェロン誘導を低下させる。
特定の5’ステム配列の修飾と3’ステム配列の修飾とのある組み合わせは、標的遺伝子の発現を阻害する能力の増強、血清安定性の増強、および/または、標的特異性の増大などにより部分的に表わされる、さらなる予想外の利点をもたらしてもよい。
ある態様において、ガイド鎖は、ガイド鎖の5’末端における2番目のヌクレオチドにて、2’−O−メチル修飾ヌクレオチドを含み、かつ、他の修飾ヌクレオチドを含まない。
miRNAは、およそ22ヌクレオチドの非コードRNAであって、植物および動物の発生の間中、転写後または翻訳後のレベルにて、遺伝子発現を調節し得る。miRNAの1つの共通の特徴は、それらがプレmiRNA(pre-miRNA)と称されるおよそ70ヌクレオチドの前駆体RNAステムループから、恐らくはRNaseIII型酵素であるダイサーまたはそのホモログによって、切り取られることである。天然に存在するmiRNAは、in vivoで内因性遺伝子により発現され、ヘアピンまたはステムループ前駆体(プレmiRNAまたはプリmiRNA(pri-miRNA))から、ダイサーまたは他のRNAseによりプロセッシングされる。miRNAは、in vivoで二本鎖デュプレックス(double-stranded duplex)として一過性に存在し得るが、一方の鎖のみが遺伝子サイレンシングを指揮するためにRISC複合体に取り込まれる。
ある態様において、修飾RNAiコンストラクトは、同じ配列を有する未修飾RNAiコンストラクトと比較して、改善された血清および/または脳脊髄液中の安定性を有してもよい。
ある態様において、RNAiコンストラクトの構造は、ヒト、マウスおよび他のげっ歯類ならびに他の非ヒト哺乳動物からの初代細胞を含む哺乳動物の初代細胞などの初代細胞において、インターフェロン応答を誘導しない。ある態様において、RNAiコンストラクトはまた、無脊椎生物において標的遺伝子の発現を阻害するためにも使用されてもよい。
本発明のRNAiコンストラクトは、標的遺伝子(単数または複数)によりコードされるいずれの標的タンパク質の合成をも阻害することができる。本発明は、細胞において、in vitroまたはin vivoのいずれかで、標的遺伝子の発現を阻害する方法を含む。したがって、本発明のRNAiコンストラクトは、標的遺伝子の過剰発現により特徴づけられる疾患を持つ患者を処置するのに有用である。
本発明はまた、本発明の核酸を発現するベクター、および、かかるベクターまたは核酸を含む細胞にも関する。細胞は、in vivoのまたは培養中の、ヒト細胞などの哺乳動物細胞であり得る。
本発明はさらに、対象となるRNAiコンストラクトと薬学的に許容し得るキャリアまたは希釈剤とを含む、組成物に関する。
標的細胞(例として哺乳動物細胞)は、脂質(例としてカチオン性脂質)またはリポソームなどの送達試薬の存在下において、接触させられてもよい。
本発明の別の側面は、哺乳動物細胞において標的遺伝子の発現を阻害するための方法を提供し、該方法は、哺乳動物細胞を、対象となるRNAiコンストラクトを発現するベクターと接触させることを含む。
別の態様において、化学修飾は、デュプレックスの多様な領域にわたって同一ではない。特定の態様において、第1のポリヌクレオチド(パッセンジャー鎖)は、多数の多様な化学修飾を、多様な部位において有する。このポリヌクレオチドについて、ヌクレオチドの90%までが化学修飾されていてもよく、および/または、導入されたミスマッチを有していてもよい。
分子の他方の部分は、一本鎖領域である。いくつかの態様において、一本鎖領域は、7から40までのヌクレオチドの範囲であると予測される。
ガイド鎖(第1のポリヌクレオチド)のRISC複合体中へのローディングの効率は、重度に修飾されたポリヌクレオチドについて変わる場合があるので、一態様においては、効率的なガイド鎖のローディングを促進するために、デュプレックスポリヌクレオチドは、ガイド鎖(第1のポリヌクレオチド)上のヌクレオチド9、11、12、13または14と、センス鎖(第2のポリヌクレオチド)上の反対のヌクレオチドとの間のミスマッチを含む。
より詳細な本発明の側面は、以下のセクションにおいて記載される。
本発明の二本鎖オリゴヌクレオチドは、2つの別々の相補的な核酸鎖により形成されてもよい。デュプレックス形成は、標的遺伝子を含有する細胞の内側または外側のいずれかで生じ得る。
本明細書に使用される用語「デュプレックス(duplex)」は、相補的な配列に水素結合している二本鎖(double-stranded)核酸分子(単数または複数)の領域を含む。本発明の二本鎖オリゴヌクレオチドは、標的遺伝子に対してセンスであるヌクレオチド配列、および、標的遺伝子に対してアンチセンスである相補配列を含んでもよい。センスおよびアンチセンスヌクレオチド配列は、標的遺伝子配列に対応し、例として、標的遺伝子配列と同一であるかまたは標的遺伝子の阻害をもたらすために十分に同一(例として、ほぼ少なくとも約98%同一、96%同一、94%、90%同一、85%同一または80%同一)である。
本発明のヌクレオチドは、糖部分、ホスホジエステル連結部および/または塩基を含む、多様な位置において修飾されてもよい。
いくつかの態様において、ヌクレオチドの塩基部分は修飾されてもよい。例えば、ピリミジン塩基はピリミジン環の2、3、4、5、および/または6位において修飾されてもよい。いくつかの態様において、シトシンの環外アミンが修飾されてもよい。プリン塩基もまた修飾されてもよい。例えば、プリン塩基は、1、2、3、6、7または8位において修飾されてもよい。いくつかの態様において、アデニンの環外アミンが修飾されてもよい。いくつかのケースにおいて、塩基部分の環の窒素原子は、例えば炭素などの別の原子で置換されてもよい。塩基部分への修飾は、いずれの好適な修飾でもあってもよい。修飾の例は当業者に知られている。いくつかの態様において、塩基の修飾は、アルキル化プリンまたはピリミジン、アシル化プリンまたはピリミジン、または、その他のヘテロ環を含む。
5位で修飾されたピリミジンの非限定的例は、米国特許第5591843号、米国特許第7,205,297号、米国特許第6,432,963号および米国特許第6,020,483号に開示されており;N4位で修飾されたピリミジンの非限定的例は、米国特許第5,580,731号に開示されており;8位で修飾されたプリンの非限定的例は、米国特許第6,355,787号および米国特許第5,580,972号に開示されており;N6位で修飾されたプリンの非限定的例は、米国特許第4,853,386号、米国特許第5,789,416号および米国特許第7,041,824号に開示されており;2位で修飾されたプリンの非限定的例は、米国特許第4,201,860号および米国特許第5,587,469号に開示されており;これらの全ては、参考として本明細書に組み込まれる。
アンチセンス(ガイド)鎖は、標的遺伝子(単数または複数)の少なくとも一部に対して実質的に同一であってもよいが、少なくとも塩基対形成特性に関連して、配列は、有用であるため、例として標的遺伝子の表現型の発現を阻害するために、完全に同一である必要はない。一般により高い相同性は、より短いアンチセンス遺伝子の使用を埋め合わせるために使用され得る。いくつかのケースにおいて、アンチセンス鎖は、一般に、標的遺伝子に対して(アンチセンス方向において)実質的に同一であろう。
例えば本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、これは不斉合成により、または、キラル補助基による誘導体化により調製されてもよく、ここで得られたジアステレオマー混合物は分離され、補助基が切断されて、純粋な所望のエナンチオマーが提供される。代わりに、分子がアミノなどの塩基性官能基を含有する場合またはカルボキシルなどの酸性官能基を含有する場合、ジアステレオマー塩が、適切な光学活性酸または塩基により形成され、次いでこうして形成されたジアステレオマーが、当該技術分野において周知の分別結晶化またはクロマトグラフィー手段により分割され、続いて純粋なエナンチオマーが回収される。
用語「アルキル」は、飽和脂肪族基を含み、これは、直鎖アルキル基(例としてメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど)、分枝鎖アルキル基(イソプロピル、tert−ブチル、イソブチルなど)、シクロアルキル(脂環式)基(シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル)、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基を含む。ある態様において、直鎖または分枝鎖アルキルは、6個以下(例として直鎖についてはC1〜C6、分枝鎖についてはC3〜C6)、より好ましくは4個以下の炭素原子をその骨格中に有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、3〜8個の炭素原子をその環構造中に有し、より好ましくは5または6個の炭素を環構造中に有する。用語C1〜C6は、1〜6個の炭素原子を含むアルキル基を含有する。
炭素の数が他に特定されない限りにおいて、「低級アルキル」は、本明細書に使用されるとおり、上で定義されるが、1〜5個の炭素原子をその骨格構造中に有するアルキル基を意味する。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、例えば2〜5個の炭素原子の鎖長を有する。
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、(適切なカウンターイオンとともに)−OHまたは−O−を持つ基を含む。
用語「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを含む。用語「過ハロゲン化」は一般に、全ての水素がハロゲン原子により置き換えられている部分を指す。
用語「エーテル」は、2個の異なる炭素原子またはヘテロ原子に結合した酸素を含有する化合物または部分を含む。例えば、この用語は、「アルコキシアルキル」を含み、これは、別のアルキル基に共有結合した酸素原子に共有結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を指す。
用語「ヌクレオシド」は、糖部分、好ましくはリボースまたはデオキシリボースに共有結合した塩基を含む。好ましいヌクレオシドの例は、リボヌクレオシドおよびデオキシリボヌクレオシドを含む。ヌクレオシドはまた、遊離カルボキシル基、遊離アミノ基または保護基を含んでもよいアミノ酸またはアミノ酸アナログに連結した塩基をも含む。好適な保護基は当該技術分野において周知である(P. G. M. WutsおよびT. W. Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第2版、Wiley-Interscience、New York、1999年を参照)。
用語「ヌクレオチド」は、ホスファート基またはホスファートアナログをさらに含むヌクレオシドを含む。
Xは、NまたはCHであり;
Aは、結合;置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝の脂肪族;または、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族であり;
R1は、疎水性部分であり;
R2は、水素;酸素保護基;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝のアシル;置換または非置換、分枝または非分枝のアリール;置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロアリールであり;および
R3は、核酸である、
で表される。
ある態様において、分子は、式:
ある態様において、分子は、式:
ある態様において、Aは結合である。ある態様において、Aは、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝の脂肪族である。ある態様において、Aは、非環式、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族である。ある態様において、Aは、非環式、置換、分枝または非分枝の脂肪族である。ある態様において、Aは、非環式、置換、非分枝の脂肪族である。ある態様において、Aは、非環式、置換、非分枝のアルキルである。ある態様において、Aは、非環式、置換、非分枝のC1〜20アルキルである。ある態様において、Aは、非環式、置換、非分枝のC1〜12アルキルである。ある態様において、Aは、非環式、置換、非分枝のC1〜10アルキルである。ある態様において、Aは、非環式、置換、非分枝のC1〜8アルキルである。ある態様において、Aは、非環式、置換、非分枝のC1〜6アルキルである。ある態様において、Aは、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族である。ある態様において、Aは、非環式、置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族である。ある態様において、Aは、非環式、置換、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族である。ある態様において、Aは、非環式、置換、非分枝のヘテロ脂肪族である。
ある態様において、Aは、式:
Rの出現の各々は、独立して、天然または非天然のアミノ酸の側鎖であり;および
nは、1から20までの整数である、
で表される。ある態様において、Aは、式:
で表される。ある態様において、Aは、式:
で表される。ある態様において、Aは、式:
A’は、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝の脂肪族であるか;または、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族である、
で表される。
ある態様において、Aは、式:
で表される。
ある態様において、R1は、式:
ある態様において、R1は、式:
Xは、NまたはCHであり;
Aは、結合;置換または非置換の、環式または非環式の、分枝または非分枝の脂肪族;または、置換または非置換の、環式または非環式の、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族であり;
R1は、疎水性部分であり;
R2は、水素;酸素保護基;環式または非環式の、置換または非置換の、分枝または非分枝の脂肪族;環式または非環式の、置換または非置換の、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族;置換または非置換の、分枝または非分枝のアシル;置換または非置換の、分枝もしくは非分枝のアリール;置換または非置換の、分枝または非分枝のヘテロアリールであり;および
R3は、核酸である、
で表される。
Xは、NまたはCHであり;
Aは、結合;置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝の脂肪族;または、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族であり;
R1は、疎水性部分であり;
R2は、水素;酸素保護基;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝のアシル;置換または非置換、分枝または非分枝のアリール;置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロアリールであり;および
R3は、核酸である、
で表される。
Xは、NまたはCHであり;
Aは、結合;置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝の脂肪族;または、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族であり;
R1は、疎水性部分であり;
R2は、水素;酸素保護基;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝のアシル;置換または非置換、分枝または非分枝のアリール;置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロアリールであり;および
R3は、核酸である、
で表される。ある態様において、核酸分子は、式:
で表される。
nは、1から20までの整数(境界を含む)である。
で表される。
ある態様において、核酸分子は、式:
ある態様において、核酸分子は、式:
一態様において、本発明のヘアピンポリヌクレオチドは、DNAである1つの核酸部分と、RNAである1つの核酸部分とを含み得る。本発明のアンチセンス(ガイド)配列は、RNA様およびDNA様の領域を含む「キメラオリゴヌクレオチド」であり得る。
ある態様において、ガイド配列を超えるヌクレオチドの殆どまたは全ては(2’修飾されていようがいまいが)ホスホロチオアート連結部により連結されている。かかるコンストラクトは、その血清タンパク質に対するより高いアフィニティーに起因して、薬物動態が改善されている傾向がある。ポリヌクレオチドの非ガイド配列部分におけるホスホロチオアート連結部は一般に、一旦ガイド鎖がRISCにロードされた後は、ガイド鎖の活性に干渉しない。
本発明は、(a)一本鎖ポリヌクレオチドの安定性を著しく増大し、(b)ポリヌクレオチドのRISC複合体への効率的なローディングを促進し、および(c)一本鎖ヌクレオチドの細胞による取り込みを改善する、化学修飾パターンの説明を提供する。化学修飾パターンは、リボース修飾、骨格修飾、疎水性ヌクレオシド修飾と、抱合体型修飾との組み合わせを含んでもよい。加えて、態様のいくつかにおいて、単一のポリヌクレオチドの5’末端は、化学的にリン酸化されていてもよい。
本発明のオリゴヌクレオチドは、当該技術分野において知られているいずれの方法によっても、例として酵素による合成および/または化学合成を使用して、合成され得る。オリゴヌクレオチドは、in vitroで(例として酵素による合成および化学合成を使用して)、またはin vivoで(当該技術分野において周知の組み換えDNA技術を使用して)合成され得る。
好ましい態様において、化学合成は、修飾ポリヌクレオチドのために使用される。直鎖オリゴヌクレオチドの化学合成は、当該技術分野において周知であり、溶液または固相の技術により達成され得る。好ましくは、合成は、固相方法によるものである。オリゴヌクレオチドは、ホスホロアミダイト、亜リン酸トリエステル、H−ホスホナートおよびホスホトリエステル方法を含む、いくつかの異なる合成手順のいずれかにより、典型的には自動合成方法により、作られてもよい。
他の例示的な合成技術は、当該技術分野において周知である(例としてSambrook et al., Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Second Edition (1989);DNA Cloning, Volumes I and II (DN Glover Ed. 1985);Oligonucleotide Synthesis(M J Gait Ed, 1984;Nucleic Acid Hybridisation(B D Hames and S J Higgins eds. 1984);A Practical Guide to Molecular Cloning (1984);またはシリーズであるMethods in Enzymology(Academic Press, Inc.)を参照)。
細胞によるオリゴヌクレオチドの取り込み
オリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド組成物は、1以上の細胞または細胞ライセートと接触させられて(すなわち、接触させられるか、または、本明細書においては投与または送達されるとして言及される)、これに取り込まれる。用語「細胞」は、原核および真核細胞、好ましくは脊椎動物細胞、より好ましくは哺乳動物細胞を含む。好ましい態様において、本発明のオリゴヌクレオチド組成物は、ヒト細胞と接触させられる。
グルカン含有粒子は典型的には、および2〜4ミクロンの直径を有するが、2ミクロン未満または4ミクロンを超える直径の粒子もまた、本発明の側面に適合する。
オリゴヌクレオチドの取り込みのための最適なプロトコルは、多数の因子に依存するであろうが、最も重要なのは、使用される細胞の型である。取り込みにおいて重要な他の因子は、これらに限定されないが、オリゴヌクレオチドの性質および濃度、細胞のコンフルエンス、細胞を入れる培養の種類(例として懸濁培養であるかまたはプレート培養であるか)および細胞を培養する培地の種類を含む。
カプセル化剤は、ビヒクル内にオリゴヌクレオチドを捕捉する。本発明の他の態様において、オリゴヌクレオチドは、キャリアまたはビヒクル、例としてリポソームまたはミセルと結びついてもよいが、他のキャリアを使用され得ることは、当業者により理解される通りである。リポソームは、生体膜と類似する構造を有する脂質二重層からなるビヒクルである。かかるキャリアは、細胞による取り込みを促進するため、または、オリゴヌクレオチドを標的化するため、または、オリゴヌクレオチドの薬物動態または毒性学的特性を改善するために、使用される。
本発明の中性ナノトランスポーター組成物は、疎水性修飾ポリヌクレオチド、中性脂質混合物および任意にカーゴ分子を含む。本明細書に使用される「疎水性修飾ポリヌクレオチド」は、ポリヌクレオチドを、ポリヌクレオチドの修飾の前よりも疎水性にする少なくとも1つの修飾を有する、本発明のポリヌクレオチド(すなわちsd-rxRNA)である。修飾は、疎水性分子をポリヌクレオチドに付着(共有結合的または非共有結合的に)することにより達成されてもよい。いくつかの例において、疎水性分子は、親油性基であるかまたは親油性基を含む。
本発明の目的のために、用語「フィトステロール」(また植物ステロールとも称される)は、植物において天然に存在する植物化学物質である、一群のステロイドアルコール類である。200種を超えるフィトステロールが知られている。
本発明の目的のために、用語「ステロールの側鎖」は、ステロール型分子の17位にて付着する側鎖の化学組成を指す。標準的な定義において、ステロールは、8炭素鎖を17位に保有する4環構造に限定される。本発明において、従来のものよりも長いおよび短い側鎖を持つステロール型分子が記載される。側鎖は、分枝であってもよいし、二重の骨格を含有していてもよい。
代わりに、ポリヌクレオチドは、タンパク質、ペプチド、または、疎水性分子として機能する正に荷電した化学物質に結合していてもよい。タンパク質は、プロタミン、dsRNA結合ドメインおよびアルギニンリッチペプチドからなる群から選択されてもよい。例示的な正に荷電した化学物質は、スペルミン、スペルミジン、カダベリンおよびプトレシンを含む。
他の態様において、ステロール型分子は、天然に存在するフィトステロールであってもよい。ポリ炭素鎖は、9個より長くても、直鎖であっても、分枝鎖であっても、および/または、二重結合を含有していてもよい。ポリヌクレオチド抱合体を含有するいくつかのフィトステロールは、多様な組織へのポリヌクレオチドの送達において、顕著により強力かつ活性であり得る。いくつかのフィトステロールは組織選択性を実証し得ることから、RNAiを特異的に特定の組織へ送達するための手段として使用され得る。
中性脂質混合物は、天然に存在するかまたは化学合成された、または、修飾された、飽和および不飽和脂肪酸残基のクラスから選択される製剤を含んでもよい。脂肪酸は、トリグリセリド、ジグリセリドまたは個別の脂肪酸の形態で存在し得る。他の態様において、薬理学において非経口栄養のために現在使用されている脂肪酸のよく確認された混合物および/または脂質乳液が利用されてもよい。
中性脂肪酸混合物中のステロールは、例えばコレステロールであってもよい。中性脂肪酸混合物は、完全にコリンベースの脂肪酸およびステロールからなっても、または、これは任意にカーゴ分子を含んでもよい。例えば、中性脂肪酸混合物は、少なくとも20%または25%の脂肪酸および20%または25%のステロールを有してもよい。
イントラリピッド(Intralipid)は、以下の組成から構成され得る:1000mLが以下を含有する:精製大豆油90g、精製卵リン脂質12g、無水グリセロール22g、注射用水(1000mLへの十分量)。pHは、水酸化ナトリウムで、約pH8に調整される。エネルギー含量/L:4.6MJ(190kcal)。浸透圧(およそ):300mOsm/水1kg。他の態様において、脂質乳液は、5%のベニバナ油、5%の大豆油、乳化剤として添加される最大1.2%までの卵リン脂質および注射用水中の2.5%のグリセリンを含有する、リポシン(Liposyn)である。これはまた、pH調整のために水酸化ナトリウムを含有してもよい。pH8.0(6.0〜9.0)。リポシンは、276mOsmol/リットル(実測値)の浸透圧を有する。
本発明のさらに他の態様において、疎水性修飾ポリヌクレオチドの組織分布を変えるための手段として、脂質乳液の組成の変更が使用される。この方法論は、特定の組織へのポリヌクレオチドの特異的送達をもたらす。
他の態様において、カーゴ分子の脂質乳液は、70%を超えるリノール酸(C18H32O2)および/またはカルジオリピンを含む。
複合体化剤は、強力であるが共有結合ではない引力(例として静電気、ファンデルワールス、パイ・スタッキングなどの相互作用)により、本発明のオリゴヌクレオチドに結合する。一態様において、本発明のオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの細胞による取り込みを増大するために、複合体化剤と複合体化され得る。複合体化剤の例は、カチオン性脂質を含む。カチオン性脂質は、オリゴヌクレオチドを細胞へ送達するために使用され得る。しかしながら、上記のとおり、カチオン性脂質を含まない製剤が、いくつかの態様において好ましい。
例えば、一態様において、オリゴヌクレオチド組成物は、サイトフェクチンCSまたはGSV(Glen Research; Sterling, Va.から入手可能)、GS3815、GS2888などの脂質の存在下において、本明細書に記載されるとおり、長期のインキュベーション期間にわたって細胞と接触させられてもよい。
一態様において、本発明のオリゴヌクレオチドは、受容体により媒介されるエンドサイトーシス機構を遺伝子の細胞中への送達のために利用する、分子抱合体として合成される(例としてBunnell et al. 1992. Somatic Cell and Molecular Genetics. 18:559およびこれにおいて引用される参考文献を参照)。
オリゴヌクレオチドの送達はまた、オリゴヌクレオチドを細胞受容体へ標的化することによっても改善され得る。標的化部分は、オリゴヌクレオチドに抱合させても、オリゴヌクレオチドに結合したキャリア基(すなわち、ポリ(L−リジン)またはリポソーム)に付着させてもよい。この方法は、特異的受容体により媒介されるエンドサイトーシスを呈す細胞にとって良好に適する。
円形脱毛症(AA)は、頭皮の毛髪の部分的な喪失、頭皮の毛髪の完全な喪失(totalis)、または身体の毛の完全な喪失(universalis)を伴う、自己免疫疾患である。この疾患の正確な病理は不明であるが、遺伝的、免疫学的および環境的要因、例えばウイルス感染などが、AAの発症に役割を果たすことが示されている。毛包の成長周期は、3段階:発育相(活性成長段階)、退行相(発育相の終わりの短い遷移相、活性成長相の終わりを示す)、および休止相(静止相)で現れる。毛包は発育相の間、それ自身の免疫抑制微小環境を含んでおり、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)クラスI分子のレベル低下による免疫刺激の減少をもたらし、これは「毛包免疫特権」と呼ばれる。AAにおいては、毛包免疫特権が損なわれ、毛包自己抗原に対する自己免疫応答が引き起こされて、毛髪の喪失が生じる。
インターロイキン2受容体(IL−2R)は、IL−2サイトカインに結合するリンパ球上で発現される、タンパク質である。
インターロイキン15(IL−15R)は、細胞活性化およびT細胞増殖を刺激するサイトカインである。IL−15は、IL−15受容体に結合することにより、その効果を媒介する。
インターロイキン12(IL−12)は、抗原性刺激に応答して、樹状細胞、マクロファージおよびBリンパ芽球様細胞によって産生されるサイトカインである。IL−12は、ナイーブT細胞のTh1細胞への分化に関与している。IL−12は、IL−12αおよびIL−12βからなるヘテロダイマータンパク質である。
インターロイキン12受容体(IL−12R)は、IL−12サイトカインに特異的に結合する、1型サイトカイン受容体である。IL−12Rは、2つのサブユニット、IL−12Rβ1およびIL−12Rβ2からなる。
IFN−ガンマは2型インターフェロンであり、ウイルス性、細菌性および原生動物感染に対する先天性および適応性の免疫に重要である。
CD28:CD80およびCD86タンパク質の受容体として働く、T細胞上のシグナル伝達受容体である。
CD70は、CD27に対するリガンドである、腫瘍壊死ファミリーリガンドファミリーのサイトカインである。
CD27は、CD70リガンドに結合する腫瘍壊死受容体ファミリーのメンバーである。この受容体は、T細胞免疫の生成および維持に必要とされる。
Tbet/Tbx21は、Th1細胞の前駆細胞からの分化の開始に関与する転写因子である。Tbx21はTh1細胞特異的であり、IFN−ガンマの発現を制御する。
MICAは、ナチュラルキラー細胞、ナチュラルキラーT細胞、および他のT細胞サブタイプによって認識されるストレス誘発抗原として機能するタンパク質である、MHCクラス1ポリペプチド関連配列Aをコードする。
PRDX5(ペルオキシレドキシン5)は、ペルオキシレドキシンファミリーのメンバーであり、過酸化水素およびアルキルヒドロペルオキシドを還元することにより、正常相および炎症相で抗酸化剤として働く。
本開示は、T細胞応答を誘発するハプテンを投与することによる、円形脱毛症を処置するための方法を提供する。いかなる理論にも拘束されることを望まないが、DPCPなどのハプテンの投与により対象に誘導される免疫応答には、腫瘍および感染細胞を死滅させることができるCD8+T細胞により媒介される細胞性免疫応答、およびCD4+T細胞応答が含まれ得る。主に抗体産生B細胞によって媒介される体液性免疫応答も、誘発され得る。
ハプテン組成物は、溶液で飽和させた綿棒を皮膚上の所望の塗布部位に軽くたたいて当て、広範囲にわたって繰り返しこすったり広げることなく、皮膚に適用することができる。感作および処置の両方の適用のために、ハプテン組成物は好ましくは、洗い流す前に一定期間皮膚上に残しておく。いくつかの態様において、ハプテン組成物は、約1〜72時間、約2〜60時間、約3〜48時間、約4〜36時間、および約8〜24時間から選択される期間、皮膚上に残される。
経口投与用の医薬製剤は、散剤または顆粒、水または非水性媒体中の懸濁液または、溶液、カプセル、サケット(sachet)または錠剤を含む。加えて、増粘剤、香味剤、希釈剤、乳化剤、分散化補助剤または結合剤も、経口投与用の医薬製剤に使用されてもよい。
本発明の医薬製剤は、乳液として調製され製剤化されてもよい。乳液は通常、1つの液体が別の液体中に通常は直径0.1μmを超える液滴の形態で分散した、均質な系である。本発明の乳液は、乳化剤、安定化剤、色素、脂質、油、ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪エステル、湿潤剤、親水性コロイド、保存剤などの賦形剤を含んでもよく、抗酸化剤もまた、必要に応じて乳液中に存在してもよい。賦形剤は、水相、油相またはそれ自体が別の相として、溶液として存在してもよい。
一態様において、オリゴヌクレオチドの組成物は、マイクロエマルジョン(microemulsion)として製剤化される。マイクロエマルジョンは、水、油および両親媒性物質の系であって、単一の光学的等方性および熱力学的安定性の溶液である。典型的には、マイクロエマルジョンは、第1に油を水性界面活性剤溶液中に分散させ、次いで、透明な系を形成するために、充分な量の第4の成分、一般的には中程度の鎖長のアルコールを加えることにより調製される。
マイクロエマルジョンは、薬物の可溶化および増強された薬物の吸収の観点から特に関心がある。脂質ベースのマイクロエマルジョン(油/水および水/油の両方)が、薬物の経口でのバイオアベイラビリティーを増強するために提案されている。
本発明において使用されてもよい5種のカテゴリーの浸透増強剤は、界面活性剤、脂肪酸、胆汁酸塩、キレート剤および非キレート性非界面活性剤を含む。投与されるオリゴヌクレオチドの浸透を増強するために利用されてもよい他の剤は、エチレングリコールおよびプロピレングリコールなどのグリコール類、2−15ピロールなどのピロール類、アゾン類、リモネンなどのテルペン類ならびにメントンを含む。
投薬レジメンは、最適な治療応答を提供するために調整されてもよい。例えば、オリゴヌクレオチドは、繰り返して投与されてもよく、例として数回の用量が毎日投与してもよく、または、その用量が、治療状況の要件に従って比例的に低減させてもよい。オリゴヌクレオチドが細胞へ投与されるかまたは対象へ投与されるかに関わらず、当業者は、対象とするオリゴヌクレオチドの適切な用量および投与のスケジュールを容易に決定することができるであろう。
いくつかの態様において、1種より多くのsd-rxRNA分子が同時に投与される。例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10種または10種より多くの異なるsd-rxRNA分子を含む組成物が投与されてもよい。ある態様において、組成物は2または3種の異なるsd-rxRNA分子を含む。組成物が1種より多くのsd-rxRNA分子を含む場合、組成物中のsd-rxRNA分子は、同一の遺伝子または異なる遺伝子に指向し得る。
いくつかの例において、皮内注射により送達されるsd-rxRNAの有効量は、少なくとも約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950μgまたは950μgより多く、全ての中間の値を含む。
本明細書に記載の方法により投与されるsd-rxRNA分子は、皮膚の全ての細胞型に対して効率的に標的化される。
標的遺伝子を持つ細胞は、いずれの生物から由来しても、または、それらに含有されてもよい。生物は、植物、動物、原虫、細菌、ウイルスまたは真菌であってよい。植物は、単子葉、双子葉または裸子植物であってよい;動物は脊椎動物であっても無脊椎動物であってもよい。好ましい微生物は、農業においてまたは工業により使用されるものであり、植物または動物に対して病原性であるものである。
代わりに、ベクター、例として本発明のsiRNAをコードする導入遺伝子は、当該技術分野において認識される技術を使用して、宿主細胞またはトランスジェニック動物中へ操作され得る。
細胞または非ヒト生物、特にヒト細胞または非ヒト哺乳動物の遺伝子特異的ノックアウトまたはノックダウン表現型は、処理の分析(analytic to procedures)において、例として遺伝子発現プロフィールおよび/またはプロテオームの分析などの複雑な生理学的プロセスの機能的および/または表現型的分析において、使用されてもよい。好ましくは、分析は、オリゴヌクレオチドベースのチップを使用するハイスループット法により行われる。
遺伝子の発現を阻害することにより、本発明のハプテン組成物および/またはオリゴヌクレオチド組成物は、円形脱毛症を処置するために使用することができる。
本発明は、対象へ治療剤(例としてRNAi剤またはこれをコードするベクターもしくは導入遺伝子)を投与することにより、対象において、異常なまたは望ましくない標的遺伝子の発現または活性に関連する疾患または状態を予防するための方法を提供する。適切である場合、対象を始めに、続くRNAi治療に対してより応答性となるように、プライミング剤により処置する。異常な、または望ましくない標的遺伝子の発現または活性により引き起こされるかこれが寄与する疾患についてのリスクを有する対象は、例えば本明細書に記載の診断または予後診断アッセイのいずれかまたは任意の組み合わせにより同定することができる。予防剤の投与は、疾患または障害が予防されるように、標的遺伝子の異常の特徴である症状の顕在化に先だって行われても、あるいは、その進行において遅れて行われてもよい。標的遺伝子の異常の型に依存して、例えば標的遺伝子、標的遺伝子アゴニストまたは標的遺伝子アンタゴニスト剤を、対象を処置するために使用することができる。
脱毛症を有する、任意に円形脱毛症を有する対象において上方制御される遺伝子を、遺伝子発現分析によって同定する。脱毛症を有する対象にハプテンを投与し、処置後の遺伝子発現分析を行って、ハプテン処置により抑制された遺伝子を同定する。ハプテン処置により抑制された遺伝子を次に、sd-rxRNAの標的として調査する。
脱毛症関連遺伝子を標的とするsd-rxRNA(例えば、インターロイキン2(IL−2)、インターロイキン15(IL−15)、インターロイキン12(IL−12)、インターロイキン17a(IL−17a)、IFN−ガンマ、CD70、RORγt(PAR関連オーファン受容体ガンマ)、Tbet/Tbx21、ULBP3、MICA(MHCクラス1ポリペプチド関連配列A)、PRDX5、JAK1/JAK2、CTGF、インターロイキン2受容体(IL−2R)、インターロイキン15受容体(IL−15R)、インターロイキン12受容体(IL−12R)、CD28、CD27およびNKG2Dを標的とするsd-rxRNA)を、in vitro用量応答試験において試験する。sd-rxRNAを、HT-1080細胞(ヒト線維肉腫細胞株、10,000細胞/ウェル、96ウェルプレート)における活性について試験する。HT-1080細胞を、無血清培地中の様々な濃度の、脱毛症関連遺伝子を標的とするsd-rxRNAまたは非標的化対照(NTC)のパネルで処置する。試験した濃度は、1、0.5、0.1、0.05、0.025および0.01μMを含む。非標的化対照sd-rxRNA(NTC)は、脱毛症関連遺伝子を標的とするsd-rxRNAと類似の構造であり、両方の鎖に類似した安定化修飾を含む。投与の48時間後、細胞を溶解し、mRNAレベルの測定を、Quantigene brabched DNAアッセイにより、製造業者のプロトコルに従い遺伝子特異的プローブ(Affymetrix)を用いて実施する。データは、ハウスキーピング遺伝子(PPIB)に対して正規化し、非標的化対照に対してグラフ化する。
IL2:ヒトIL−2配列は下記のGenBank受託番号NM_000586.3(配列番号1)によって表される:
DPCPの適合性および溶解度を、ミリスチン酸イソプロピル(IPM)およびポリソルベート80(PS80)の両方において測定した。DPCPのIPM中の溶解度は約1.1%w/wであり、DPCPはPS80中で高度に可溶性であることが見出された。次に、DPCPのこれらの溶媒中の安定性を決定した。ミリスチン酸イソプロピル中の0.4%DPCPの溶液、およびポリソルベート80中の0.4%DPCPの溶液を、50℃で2週間置いた。DPCPのこれらの溶媒中の安定性を、C18カラムでの逆相HPLCを用いて決定した。
DPCPは、加速された条件下においてIPM中で安定である;しかし、PS80の存在下では、DPCPのいくらかの分解が観察された(図1)。ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)は、PS80中のDPCPの分解量を低減することが示された。
ゲル製剤の開発のために、DPCPの安定性を、エタノール(ETOH)とイソプロパノール(IPA)の両方において決定した(各溶媒中の0.4%DPCP溶液を50℃で2週間置いた;図2。全ての溶液は0.1%のBHTを含んでいた)。ETOHにおけるDPCPのいくらかの分解が、クエン酸の存在下で観察された。しかしながら、DPCPはIPAにおいて安定であった。上記溶媒中のDPCPの安定性は、C18カラムでの逆相HPLCを用いて決定した。
ハプテンを含有する軟膏は、1種以上の次の賦形剤を含むことができる:
ハプテンを含有する軟膏は、1種以上の次の賦形剤を含むことができる。
a−これらの賦形剤は、DPCPを含有する製剤においてわずかに低減することができる。
ハプテンを含有するゲルは、1種以上の次の賦形剤を含むことができる。
例5〜7に概説したゲル製剤および軟膏製剤(0.4%のDPCPを含む)を製造し、それらの安定性を、25℃および30℃の両方で3週間にわたってモニタリングした。製剤の外観、DPCPの強度、および粘度を観察した。3週間の時点で、25℃または30℃の条件において有意な変化は観察されなかった。
2Brookfield LV、スピンドル#14、サンプルホルダー#6R、20℃
2Brookfield LV、スピンドル#14、サンプルホルダー#6R、20℃
当業者は、慣用的な実験のみを使用して、本明細書に記載される本発明の具体的な態様についての多数の均等物を理解するか、またはそれに気付くことができるであろう。かかる均等物は、以下のクレームに包含されることが意図される。
本明細書に開示される、特許文献を含むすべての参考文献は、それの全体が参照により組み込まれる。
Claims (83)
- 円形脱毛症を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、インターロイキン2(IL−2)、インターロイキン2受容体(IL−2RαまたはIL−2Rβ)、インターロイキン15(IL−15)、インターロイキン15受容体(IL15Rα、IL−2RαまたはIL−2Rβ)、インターロイキン12(IL−12αまたはIL−12β)、インターロイキン2受容体(IL−12Rβ1またはIL−12Rβ2)、インターロイキン17a(IL−17a)、IFN−ガンマ(IFN−γ)、CD28、CD70、CD27、RORγT、Tbx21、ULBP3、主要組織適合複合体クラス1ポリペプチド関連配列A(MICA)、NKG2d(KLRK1)、PRDX5、JAK1、JAK2およびCTGFからなる群から選択されるタンパク質および/またはそれをコードする遺伝子の発現を低減するハプテンの治療有効量を投与することを含む、前記方法。
- ハプテンが、DPCP、イミキモド、インゲノールメブタート、またはSADBEである、請求項1に記載の方法。
- ハプテンがDPCPである、請求項1または2に記載の方法。
- 円形脱毛症を処置するために、DPCPの治療有効量を使用してTbx21のレベルを低下させる、請求項3に記載の方法。
- ハプテンが、ゲル製剤を含む組成物中に製剤化される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物の低感作用量が、対象の皮膚の上の第1部位に投与され、続いて、組成物のチャレンジ用量が、対象の皮膚の上の第2部位に投与され、ここで組成物がDPCPを含む、請求項5に記載の方法。
- 低感作用量が約0.1〜約1%のDPCPであり、チャレンジ用量が0.0000001%〜約0.4%のDPCPである、請求項6に記載の方法。
- 感作用量が、0.4%のDPCPである、請求項6に記載の方法。
- チャレンジ用量が、皮膚に毎日投与される、請求項6に記載の方法。
- チャレンジ用量が、皮膚に1日おきに投与される、請求項6に記載の方法。
- チャレンジ用量が、皮膚に週2回投与される、請求項6に記載の方法。
- チャレンジ用量が、皮膚に毎週投与される、請求項6に記載の方法。
- チャレンジ用量が、皮膚に2週間毎に投与される、請求項6に記載の方法。
- チャレンジ用量が、皮膚に3週間毎に投与される、請求項6に記載の方法。
- チャレンジ用量が、毎日、週2回、毎週、隔週、3週間毎、および/または毎月の任意の組み合わせで皮膚に投与される、請求項6に記載の方法。
- 組成物がDPCPを含む、請求項5に記載の方法。
- 組成物が、a)非イオン性界面活性剤を含む第1の共溶媒;b)アルコール性エステルを含む第2の共溶媒;およびc)ゲル化剤を含む、請求項5〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 第1の共溶媒が、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)(polyoxyethylene (20) monoleate)、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン、ポリソルベート80、パルミタートおよびステアラートからなる群から選択され、第2の共溶媒が、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルからなる群から選択され、ならびにゲル化剤が、ステアリン酸ポリオキシル40およびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- 円形脱毛症を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、インターロイキン2(IL−2)、インターロイキン2受容体(IL−2RαまたはIL−2Rβ)、インターロイキン15(IL−15)、インターロイキン15受容体(IL15Rα、IL−2RαまたはIL−2Rβ)、インターロイキン12(IL−12αまたはIL−12β)、インターロイキン2受容体(IL−12Rβ1またはIL−12Rβ2)、インターロイキン17a(IL−17a)、IFN−ガンマ(IFN−γ)、CD28、CD70、CD27、RORγT、Tbx21、ULBP3、主要組織適合複合体クラス1ポリペプチド関連配列A(MICA)、NKG2d(KLRK1)、PRDX5、JAK1、JAK2およびCTGFからなる群から選択されるタンパク質をコードする遺伝子に対して向けられた、少なくとも1つの核酸分子の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
- 核酸分子が、化学修飾されたオリゴヌクレオチドである、請求項19に記載の方法。
- 核酸分子が、二本鎖核酸分子である、請求項19または20に記載の方法。
- 核酸分子が、二本鎖領域および一本鎖領域を含む単離された二本鎖核酸分子であって、ここで、分子の二本鎖である領域が8〜15ヌクレオチド長であり、ここで、ガイド鎖が4〜12ヌクレオチド長の一本鎖領域を含み、ここで、ガイド鎖の一本鎖領域が、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12個のホスホロチオアート修飾を含み、およびここで、単離された二本鎖核酸分子のヌクレオチドの少なくとも40%が修飾されている、請求項21に記載の方法。
- 単離された二本鎖核酸分子がさらに、該単離された二本鎖核酸分子に付着した疎水性抱合体を含む、請求項22に記載の方法。
- 核酸分子が、Tbx21をコードする遺伝子に対して向けられた、請求項19〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 核酸分子が、CTGFをコードする遺伝子に対して向けられた、請求項19〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 核酸分子が、RNAiの作用機序を通して遺伝子発現をサイレンシングする、請求項19〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 核酸分子が、局所送達のために処方された組成物中にある、請求項19〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 核酸分子が、皮膚への送達のために処方された組成物中にある、請求項19〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 核酸分子が、皮内注射のために処方された組成物中にある、請求項28に記載の方法。
- 核酸分子が、皮内注射後の分子の延長放出のために処方された組成物中にある、請求項28または29に記載の方法。
- 異なるタンパク質をコードする遺伝子に対して向けられた2以上の核酸分子が、対象に投与される、請求項19〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 同じタンパク質をコードする遺伝子に対して向けられた2以上の核酸分子が、対象に投与される、請求項19〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 核酸分子がヌクレオチドからなり、該ヌクレオチドの少なくとも30%が化学修飾されている、請求項19〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 核酸分子が、少なくとも1の修飾された骨格連結部を含む、請求項19〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 核酸分子が、少なくとも1のホスホロチオアート連結部を含む、請求項34に記載の方法。
- 核酸分子がヌクレオチドからなり、該ヌクレオチドの少なくとも1つが、2’OMeおよび2’フルオロからなる群から選択される2’化学修飾を含む、請求項19〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 核酸分子が1回投与される、請求項19〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 核酸分子が1回より多く投与される、請求項19〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 核酸分子が、配列番号17に記載の配列の少なくとも12個の連続したヌクレオチドを含む、請求項24に記載の方法。
- 核酸分子が、配列番号24に記載の配列の少なくとも12個の連続したヌクレオチドに対して向けられた、請求項25に記載の方法。
- 円形脱毛症を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、インターロイキン2(IL−2)、インターロイキン2受容体(IL−2RαまたはIL−2Rβ)、インターロイキン15(IL−15)、インターロイキン15受容体(IL15Rα、IL−2RαまたはIL−2Rβ)、インターロイキン12(IL−12αまたはIL−12β)、インターロイキン2受容体(IL−12Rβ1またはIL−12Rβ2)、インターロイキン17a(IL−17a)、IFN−ガンマ(IFN−γ)、CD28、CD70、CD27、RORγT、Tbx21、ULBP3、主要組織適合複合体クラス1ポリペプチド関連配列A(MICA)、NKG2d(KLRK1)、PRDX5、JAK1、JAK2およびCTGFからなる群から選択されるタンパク質および/またはそれをコードする遺伝子の発現を低減するハプテンの治療有効量、および
インターロイキン2(IL−2)、インターロイキン2受容体(IL−2RαまたはIL−2Rβ)、インターロイキン15(IL−15)、インターロイキン15受容体(IL15Rα、IL−2RαまたはIL−2Rβ)、インターロイキン12(IL−12αまたはIL−12β)、インターロイキン2受容体(IL−12Rβ1またはIL−12Rβ2)、インターロイキン17a(IL−17a)、IFN−ガンマ(IFN−γ)、CD28、CD70、CD27、RORγT、Tbx21、ULBP3、主要組織適合複合体クラス1ポリペプチド関連配列A(MICA)、NKG2d(KLRK1)、PRDX5、JAK1、JAK2およびCTGFからなる群から選択される分子をコードする遺伝子に対して向けられた少なくとも1の核酸分子の治療有効量、を投与することを含む、前記方法。 - ハプテンが、DPCP、イミキモド、インゲノールメブタート、またはSADBEである、請求項41に記載の方法。
- ハプテンおよび核酸が、別々に投与される、請求項41または42に記載の方法。
- ハプテンおよび核酸が、同時に投与される、請求項41または42に記載の方法。
- ハプテンおよび核酸が、同一の製剤で投与される、請求項41または42に記載の方法。
- ハプテンおよび核酸の投与が別の時間になされる、請求項41または42に記載の方法。
- ハプテンが、軟膏製剤を含む組成物中に処方される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物の低感作用量が、対象の皮膚の上の第1部位に投与され、続いて組成物のチャレンジ用量が、対象の皮膚の上の第2部位に投与され、ここで組成物がDPCPを含む、請求項47に記載の方法。
- 低感作用量が約0.1〜約1%のDPCPであり、チャレンジ用量が0.0000001%〜約0.4%のDPCPである、請求項48に記載の方法。
- 感作用量が0.4%のDPCPである、請求項48に記載の方法。
- チャレンジ用量が、皮膚に毎日投与される、請求項48に記載の方法。
- チャレンジ用量が、皮膚に1日おきに投与される、請求項48に記載の方法。
- チャレンジ用量が、皮膚に週2回投与される、請求項48に記載の方法。
- チャレンジ用量が、皮膚に毎週投与される、請求項48に記載の方法。
- チャレンジ用量が、皮膚に2週間毎に投与される、請求項48に記載の方法。
- チャレンジ用量が、皮膚に3週間毎に投与される、請求項48に記載の方法。
- チャレンジ用量が、毎日、週2回、毎週、隔週、3週間毎、および/または毎月の任意の組み合わせで皮膚に投与される、請求項48に記載の方法。
- 組成物がDPCPを含む、請求項47に記載の方法。
- 組成物が、a)非イオン性界面活性剤を含む第1の共溶媒;b)アルコール性エステルを含む第2の共溶媒;およびc)増粘剤を含む、請求項47〜58のいずれか一項に記載の方法。
- 第1の共溶媒が、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン、ポリソルベート80、パルミタートおよびステアラートからなる群から選択され、第2の共溶媒が、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルからなる群から選択され、ならびに増粘剤が、白ろう、セチルエステルワックス、およびモノステアリン酸グリセリル(glyceryl monosterate)からなる群から選択される、請求項59に記載の方法。
- ハプテンゲル製剤を含む組成物であって、該組成物が、a)非イオン性界面活性剤を含む第1の共溶媒;b)アルコール性エステルを含む第2の共溶媒;およびc)ゲル化剤を含む、前記組成物。
- 第1の共溶媒が、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン、ポリソルベート80、パルミタートおよびステアラートからなる群から選択され、第2の共溶媒が、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルからなる群から選択され、ならびにゲル化剤が、ステアリン酸ポリオキシル40およびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される、請求項61に記載の組成物。
- 組成物が、0.01〜1%のBHT、10〜20%のポリソルベート80、10〜20%のミリスチン酸イソプロピル、5〜15%のプロピレングリコール、0.1〜5%のKlucelおよび40〜70%のイソプロピルアルコールを含む、請求項62に記載の組成物。
- ハプテンが、DPCP、イミキモド、インゲノールメブタート、またはSADBEである、請求項61〜63のいずれか一項に記載の組成物。
- ハプテンがDPCPである、請求項64に記載の組成物。
- ハプテン軟膏製剤を含む組成物であって、該組成物が、a)非イオン性界面活性剤を含む第1の共溶媒、b)アルコール性エステルを含む第2の共溶媒、およびc)増粘剤を含む、前記組成物。
- 第1の共溶媒が、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン、ポリソルベート80、パルミタートおよびステアラートからなる群から選択され、第2の共溶媒が、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルからなる群から選択され、ならびに増粘剤が、白ろう、セチルエステルワックス、およびモノステアリン酸グリセリル(glyceryl monosterate)からなる群から選択される、請求項66に記載の組成物。
- ハプテン軟膏製剤を含む組成物であって、該組成物が、0.01〜1%のBHT、20〜50%のポリソルベート80、20〜50%のミリスチン酸イソプロピル、2.5〜20%の白ろう、2.5〜20%のセチルエステルワックス、0〜10%のモノステアリン酸グリセリル、0〜1%のメチルパラベン、および/または0〜1%のプロピルパラベンを含む、前記組成物。
- ハプテンが、DPCP、イミキモド、インゲノールメブタート、またはSADBEである、請求項66〜68のいずれか一項に記載の組成物。
- ハプテンがDPCPである、請求項68または69に記載の組成物。
- DPCPの用量が、0.0000001%〜約1%である、請求項61〜70のいずれか一項に記載の組成物。
- 円形脱毛症を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、ハプテンゲル製剤を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、ここで該組成物が、a)非イオン性界面活性剤を含む第1の共溶媒、b)アルコール性エステルを含む第2の共溶媒、およびc)ゲル化剤を含む、前記方法。
- 第1の共溶媒が、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン、ポリソルベート80、パルミタートおよびステアラートからなる群から選択され、第2の共溶媒が、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルからなる群から選択され、ならびにゲル化剤が、ステアリン酸ポリオキシル40およびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される、請求項72に記載の方法。
- ゲル組成物が、0.01〜1%のBHT、10〜20%のポリソルベート80、10〜20%のミリスチン酸イソプロピル、5〜15%のプロピレングリコール、0.1〜5%のKlucel、および40〜70%のイソプロピルアルコールを含む、請求項73に記載の方法。
- ハプテンが、DPCP、イミキモド、インゲノールメブタート、またはSADBEである、請求項72〜74のいずれか一項に記載の方法。
- ハプテンがDPCPである、請求項75に記載の組成物。
- 円形脱毛症を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、ハプテン軟膏製剤を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、ここで該組成物が、a)非イオン性界面活性剤を含む第1の共溶媒、b)アルコール性エステルを含む第2の共溶媒、およびc)増粘剤を含む、前記方法。
- 第1の共溶媒が、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン、ポリソルベート80、パルミタートおよびステアラートからなる群から選択され、第2の共溶媒が、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルからなる群から選択され、ならびに増粘剤が、白ろう、セチルエステルワックス、およびモノステアリン酸グリセリル(glyceryl monosterate)からなる群から選択される、請求項77に記載の組成物。
- 円形脱毛症を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、ハプテン軟膏製剤を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、ここで該組成物が、0.01〜1%のBHT、20〜50%のポリソルベート80、20〜50%のミリスチン酸イソプロピル、2.5〜20%の白ろう、2.5〜20%のセチルエステルワックス、0〜10%のモノステアリン酸グリセリル、0〜1%のメチルパラベン、および/または0〜1%のプロピルパラベンを含む、前記方法。
- ハプテンが、DPCP、イミキモド、インゲノールメブタート、またはSADBEである、請求項77〜79のいずれか一項に記載の方法。
- ハプテンがDPCPである、請求項80に記載の方法。
- ハプテンがDPCPであり、DPCPの用量が、約0.0000001%〜約1%である、請求項72〜81のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項61〜71のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
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