ES2537568T3 - Nuevos fármacos para inhibición de la expresión genética - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación de un conjugado que consiste en un oligonucleótido conjugado con una molécula de esfingosina, comprendiendo el proceso la conjugación de un oligonucleótido con una esfingosina.
Description
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E10734537
22-05-2015
Como se ha descrito en párrafos anteriores, los ARNpi con el significado de la presente divulgación son moléculas ARN de doble cadena, con una longitud típica de entre 15 y 25 nucleótidos.
Los ARNpi de origen natural habitualmente tienen entre 1 y 3 nucleótidos protuberantes en sus extremos 3’, estas estructuras están consideradas en el ámbito de la presente divulgación. Además, la mayoría de los ARNpi desarrollados artificialmente tienen una estructura de doble cadena de 19 nucleótidos con 2 nucleótidos protuberantes en los extremos 3’, estos últimos ARNpi se conjugan con esfingolípidos sea en el extremo 3’ o 5’ o en ambos, se considera una realización preferida de la presente divulgación. De manera similar, estas estructuras cuyos nucleótidos protuberantes consisten en bases de desoxirribosa también se consideran realizaciones preferidas en el significado de la presente divulgación.
Por otro lado, se han desarrollado ARNpi con extremos truncados que son muy eficaces en la mediación del silenciamiento genético, y estas estructuras se pueden conjugar también con esfingolípidos con el significado de la presente divulgación. En una realización preferida, estos ARNpi de extremos trucados tienen entre 15 y 25 nucleótidos de longitud, en una realización más preferida, entre 19 y 23 nucleótidos de longitud. En una realización particularmente preferida estos ARNpi de extremos truncados tienen 19 nucleótidos de longitud y están conjugados con esfingolípidos sea en el extremo 3’ o 5’ o en ambos.
Independientemente de la estructura del ARNpi, dado que estas moléculas son de cadena doble, en una realización específica de la presente divulgación el esfingolípido se conjuga con la cadena en sentido, o la cadena antisentido, o simultáneamente con ambas cadenas de la molécula de ARNpi determinada.
En una realización particularmente preferida de la presente divulgación, el esfingolípido conjugado a cualquiera de las estructuras de ARNpi definidas anteriormente es la esfingosina, más preferentemente la D-esfingosina.
Los oligonucleótidos que regulan la expresión genética han llegado a tener un gran interés en la industria en los últimos años. Se utilizan tanto como herramientas de investigación, y por lo tanto las suministran varias compañías, y como fármacos potenciales. El primer fármaco basado en oligonucleótidos antisentido en alcanzar el mercado se conoce como Vitravene™, y se administra por inyección intravítrea para tratar la retinitis CMV en pacientes con SIDA. De manera similar, el primer aptámero (oligonucleótido que se une a una proteína diana inhibiendo su función) que se aprobó es el Macugen™, también suministrado por inyección intravítrea para tratar la degeneración húmeda relacionada con la edad. También, los fármacos ARNpi más avanzados en ensayos clínicos son para su administración por inyección intravítrea para tratar la degeneración macular húmeda relacionada con la edad.
Aunque hay muchos otros compuestos en desarrollo para diferentes enfermedades, están en estadios tempranos de desarrollo debido principalmente a la dificultad de suministrar los oligonucleótidos de elección a los tejidos diana. Esto es especialmente complicado en el caso de los ARNpi dada su inestabilidad y la naturaleza ubicua de las ARNasas.
Debido a estas dificultades, los compuestos de la presente divulgación que tienen una estabilidad mejorada contra ARNasas se pueden formular de distintas maneras, de acuerdo con los métodos que se conocen en la técnica, para conseguir un suministro eficaz en el tejido diana deseado.
Por lo tanto, una realización preferida de la presente divulgación comprende el uso de un compuesto de acuerdo con la divulgación como un medicamento. A modo de ejemplo, un ARNpi se puede diseñar contra el ARNm diana de elección por métodos que se conocen en la técnica, Luego, esta molécula de ARNpi se conjuga con el esfingolípido deseado, y el compuesto resultante se administra a un individuo, cuya expresión celular del gen diana determinado se va a silenciar.
También, una realización preferida de la presente divulgación comprende una formulación o composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto como se describe en los párrafos anteriores.
Los aspectos de la divulgación se refieren también a un método para suprimir la expresión de un gen diana en una células, comprendiendo el método poner en contacto una células con un compuesto que comprende un oligonucleótido conjugado con un esfingolípido, como se ha descrito. El oligonucleótido comprende preferentemente una secuencia de ácido nucleico que se corresponde con una secuencia de ácido nucleico del gen diana. La divulgación también proporciona un método para suprimir la expresión de un gen diana en un organismo, comprendiendo el método la administración de tal compuesto a un organismo. También se proporciona un método para tratar una enfermedad en un mamífero producida por la expresión aberrante de un gen diana, comprendiendo el método la administración de un compuesto como se ha descrito a un mamífero.
En otra realización alternativa de la presente divulgación, un compuesto de la divulgación puede formar un complejo con agentes que alteran la membrana y/o lípidos catiónicos o una molécula lipídica auxiliar, y/o incluirse en un liposoma.
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