JP2015518713A - Utrn発現を調節するための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、35U.S.C.§119(e)に従い、2012年5月16日に提出された「COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING UTRN EXPRESSION」と題する米国仮特許出願第61/647,886号明細書の利益を請求する。尚、上記出願は、その全内容を参照により本明細書に組み込むものとする。
(a)(X)Xxxxxx、(X)xXxxxx、(X)xxXxxx、(X)xxxXxx、(X)xxxxXx及び(X)xxxxxX、
(b)(X)XXxxxx、(X)XxXxxx、(X)XxxXxx、(X)XxxxXx、(X)XxxxxX、(X)xXXxxx、(X)xXxXxx、(X)xXxxXx、(X)xXxxxX、(X)xxXXxx、(X)xxXxXx、(X)xxXxxX、(X)xxxXXx、(X)xxxXxX及び(X)xxxxXX、
(c)(X)XXXxxx、(X)xXXXxx、(X)xxXXXx、(X)xxxXXX、(X)XXxXxx、(X)XXxxXx、(X)XXxxxX、(X)xXXxXx、(X)xXXxxX、(X)xxXXxX、(X)XxXXxx、(X)XxxXXx、(X)XxxxXX、(X)xXxXXx、(X)xXxxXX、(X)xxXxXX、(X)xXxXxX及び(X)XxXxXx、
(d)(X)xxXXX、(X)xXxXXX、(X)xXXxXX、(X)xXXXxX、(X)xXXXXx、(X)XxxXXXX、(X)XxXxXX、(X)XxXXxX、(X)XxXXx、(X)XXxxXX、(X)XXxXxX、(X)XXxXXx、(X)XXXxxX、(X)XXXxXx、及び(X)XXXXxx、
(e)(X)xXXXXX、(X)XxXXXX、(X)XXxXXX、(X)XXXxXX、(X)XXXXxX及び(X)XXXXXx、並びに
(f)XXXXXX、XxXXXXX、XXxXXXX、XXXxXXX、XXXXxXX、XXXXXxX及びXXXXXXx
からなる群から選択されるヌクレオチド配列の1つ又は複数を含み、ここで、「X」は、ヌクレオチド類似体を示し、(X)は、任意選択のヌクレオチド類似体を示し、「x」は、DNA又はRNAヌクレオチド単位を示す。
表1:ヒトmiRNAのシード配列ではない六量体
表2:試験のために作製されたオリゴヌクレオチド配列。RQ(第3カラム)及びRQ SE(第4カラム)は、対照ウェル(通常、担体のみ)と比較したオリゴの活性、並びに実験の標準誤差又は3重の測定値を示す。[オリゴ]は、in vitro実験についてはナノモルで、またin vivo実験については体重キログラム当たりのミリグラムで示す。あらゆる修飾ヌクレオチドを含む、各オリゴヌクレオチドのフォーマット化配列カラムの配列を表4に示す。
表3:オリゴヌクレオチド修飾の一覧
表4:試験のために作製されたフォーマット化オリゴヌクレオチド配列であり、ヌクレオチド修飾を示す。この表は、修飾ヌクレオチドの配列を示すものであり、lnaXは、3’ホスホロチオエート結合を有するLNAヌクレオチドを表し、omeXは、2’−O−メチルヌクレオチドであり、dXは、デオキシヌクレオチドである。ヌクレオチドコードの末端のsは、ヌクレオチドが、3’ホスホロチオエート結合を有することを示している。配列の末端における「−Sup」は、3’末端が、3’結合上にリン酸塩又はチオリン酸塩のいずれかを欠いていることを示している。フォーマット化配列のカラムは、表2において試験したオリゴヌクレオチドに対して、修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドの配列を示す。
表5:細胞株
本発明の一態様では、1細胞においてUTRNの発現を調節するための、PRC2関連領域と相補的な一本鎖オリゴヌクレオチドが提供される。ある実施形態では、UTRNの発現は上方制御又は増大される。ある実施形態では、PRC2関連領域と相補的な一本鎖オリゴヌクレオチドは、遺伝子発現が上方制御又は増大されるように、長いRNA転写物とPRC2の相互作用を阻害する。ある実施形態では、PRC2関連領域と相補的な一本鎖オリゴヌクレオチドは、遺伝子発現が上方制御又は増大されるように、長いRNA転写物とPRC2の相互作用を阻害することにより、ヒストンH3のメチル化の低減及び遺伝子不活性化の低減をもたらす。ある実施形態では、上記の相互作用は、PRC2との結合を阻止又は低減する長いRNAの構造の変化によって、破壊又は阻害され得る。UTRNの発現を活性化するための候補オリゴヌクレオチドを選択するための本明細書に開示する方法のいずれかを用いて、オリゴヌクレオチドを選択することができる。
UTRNの発現を活性化若しくは増大するための候補オリゴヌクレオチドを選択するための方法が本明細書において提供される。標的選択方法は、一般に、本明細書に記載する構造及び機能的特性のいずれかを有する一本鎖オリゴヌクレオチドを選択するステップを含む。典型的には、本方法は、UTRNと機能的に関連するPRC2関連領域、例えば、UTRN遺伝子に対するPRC2の動員を促進する(例えば、シス(cis)調節様式で)ことにより、UTRNの発現を調節するlncRNAのPRC2関連領域をターゲティングするオリゴヌクレオチドを同定することを目標とする1つ又は複数のステップを含む。このようなオリゴヌクレオチドは、核酸(例えば、lncRNA)のPRC2関連領域とハイブリダイズするそれらの能力によって、UTRNの発現を活性化する候補であると予想される。ある実施形態では、このハイブリダイゼーションイベントは、PRC2と核酸(例えば、lncRNA)との相互作用を破壊し、その結果、UTRN遺伝子座に対するPRC2及びその関連共抑制因子(例えば、クロマチン再構成因子)の動員を破壊すると理解されている。
PRC2関連領域を同定する、及び/又は選択するステップ;
PRC2関連領域の配列若しくはその一部に対し、要望される程度の配列同一性又は相補性を有する核酸配列を設計するステップ;
一本鎖オリゴヌクレオチドを、設計した配列に合成するステップ;
合成した一本鎖オリゴヌクレオチドを精製するステップ;並びに
任意選択で、合成した一本鎖オリゴヌクレオチドを少なくとも1種の薬学的に許容される希釈剤、担体若しくは賦形剤と混合することにより、医薬組成物又は薬剤を形成するステップ
のうち1つ又は複数を含み得る。
ある実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも1個のリボヌクレオチド、少なくとも1個のデオキシリボヌクレオチド、及び/又は少なくとも1個の架橋ヌクレオチドを含んでもよい。ある実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ロックド核酸(LNA)ヌクレオチド、抑制エチル(cEt)ヌクレオチド、又はエチレン架橋核酸(ENA)ヌクレオチドなどの架橋ヌクレオチドを含んでもよい。このようなヌクレオチドの例は本発明に開示しており、当分野でも公知である。ある実施形態では、オリゴヌクレオチドは、以下の米国特許又は米国特許出願:米国特許第7,399,845号明細書、米国特許7,741,457号明細書、米国特許8,022,193号明細書、米国特許7,569,686号明細書、米国特許7,335,765号明細書、米国特許第7,314,923号明細書、米国特許第7,335,765号明細書、米国特許第7,816,333号明細書、米国特許第20110009471号明細書の1つに開示されているヌクレオチド類似体を含み、これら文献の各々の全内容は、あらゆる目的のために本明細書に参照により組み込む。オリゴヌクレオチドは、1つ又は複数の2’O−メチルヌクレオチドを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、2’O−メチルヌクレオチドから完全に構成されていてもよい。
の組成物を含み、
式中、X及びYは、独立に、基−O−、
−S−、−N(H)−、N(R)−、−CH2−又は−CH−(二重結合の一部である場合)、
−CH2−O−、−CH2−S−、−CH2−N(H)−、−CH2−N(R)−、−CH2−CH2−又は−CH2−CH−(二重結合の一部である場合)、
−CH=CH−
の群から選択され、ここで、Rは、水素及びC1〜4−アルキルから選択され;Z及びZ*は、独立に、ヌクレオシド間結合、末端基又は保護基から選択され;Bは、天然若しくは非天然ヌクレオチド塩基部分を構成し;いずれかの配向に非対称基が存在してもよい。
のいずれかに従う少なくとも1つのLNA単位を含み、
式中、Yは、−O−、−S−、−NH−、若しくはN(RH)−であり;Z及びZ*は、独立に、ヌクレオシド間結合、末端基又は保護基から選択され;Bは、天然若しくは非天然ヌクレオチド塩基部分を構成し;RHは、水素及びC1〜4−アルキルから選択される。
(a)(X)Xxxxxx、(X)xXxxxx、(X)xxXxxx、(X)xxxXxx、(X)xxxxXx及び(X)xxxxxX、
(b)(X)XXxxxx、(X)XxXxxx、(X)XxxXxx、(X)XxxxXx、(X)XxxxxX、(X)xXXxxx、(X)xXxXxx、(X)xXxxXx、(X)xXxxxX、(X)xxXXxx、(X)xxXxXx、(X)xxXxxX、(X)xxxXXx、(X)xxxXxX及び(X)xxxxXX、
(c)(X)XXXxxx、(X)xXXXxx、(X)xxXXXx、(X)xxxXXX、(X)XXxXxx、(X)XXxxXx、(X)XXxxxX、(X)xXXxXx、(X)xXXxxX、(X)xxXXxX、(X)XxXXxx、(X)XxxXXx、(X)XxxxXX、(X)xXxXXx、(X)xXxxXX、(X)xxXxXX、(X)xXxXxX及び(X)XxXxXx、
(d)(X)xxXXX、(X)xXxXXX、(X)xXXxXX、(X)xXXXxX、(X)xXXXXx、(X)XxxXXXX、(X)XxXxXX、(X)XxXXxX、(X)XxXXx、(X)XXxxXX、(X)XXxXxX、(X)XXxXXx、(X)XXXxxX、(X)XXXxXx、及び(X)XXXXxx、
(e)(X)xXXXXX、(X)XxXXXX、(X)XXxXXX、(X)XXXxXX、(X)XXXXxX及び(X)XXXXXx、並びに
(f)XXXXXX、XxXXXXX、XXxXXXX、XXXxXXX、XXXXxXX、XXXXXxX及びXXXXXXx
ここで、「X」は、ヌクレオチド類似体を示し、(X)は、任意のヌクレオチド類似体を示し、「x」は、DNA又はRNAヌクレオチド単位を示す。上に挙げたパターンの各々は、単独、又は開示された他の修飾パターンのいずれかとの組み合わせでオリゴヌクレオチド内に1回又は複数回出現し得る。
一態様において、本発明は、研究を目的とする(例えば、細胞における遺伝子の機能を研究するための)、細胞(例えば、UTRNレベルが低減した細胞(例えば、筋肉細胞))における遺伝子発現を調節する方法に関する。別の形態では、本発明は、遺伝子又はエピジェネティック療法を目的とする、細胞(例えば、UTRNレベルが低減した細胞)における遺伝子発現を調節する方法に関する。細胞はin vitro、ex vivo又はin vivo(例えば、UTRNの発現の低減を原因とする疾患(例えば、DMD、BMD、及び筋緊張性ジストロフィなどの筋ジストロフィ)を有する被験者において)であってよい。ある実施形態では、細胞における遺伝子発現を調節する方法は、本明細書に記載する一本鎖オリゴヌクレオチドを送達することを含む。ある実施形態では、細胞への一本鎖オリゴヌクレオチドの送達によって、一本鎖オリゴヌクレオチドが送達されていない対照細胞における遺伝子の発現レベルに比べ、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%又はそれ以上高い遺伝子の発現レベルがもたらされる。特定の実施形態では、細胞への一本鎖オリゴヌクレオチドの送達によって、一本鎖オリゴヌクレオチドが送達されていない対照細胞における遺伝子の発現レベルに比べ、少なくとも50%高い遺伝子の発現レベルがもたらされる。
本発明に記載するオリゴヌクレオチドは、DMD、BMD、及び筋緊張性ジストロフィなどの筋ジストロフィを治療する目的で、被験者への投与のために製剤化することができる。本明細書に開示するオリゴヌクレオチドのどれを用いても、製剤、組成物及び方法を実施できることは理解すべきである。
一本鎖オリゴヌクレオチドを含む組成物は、様々な経路で被験者に送達することができる。経路の例として、静脈内、皮内、局所、直腸、非経口、肛門、膣内、鼻内、肺、眼などが挙げられる。「治療に有効な量」という用語は、予想される生理学的応答を賦与するために、治療対象の被験者において要望されるレベルのUTRN発現をもたらすのに必要な、組成物中に存在するオリゴヌクレオチドの量である。「生理学的に有効な量」という用語は、要望される苦痛緩和又は治癒効果を賦与するために、被験者に送達される量である。「薬学的に許容される担体」という用語は、被験者に対する有意な有害な毒物学的効果を伴わずに、担体を被験者に投与することができることを意味する。
一態様において、本発明は、一本鎖オリゴヌクレオチド(例えば、化合物として、又は組成物の1成分として)を被験者(例えば、ヒト被験者)に投与する方法を特徴とする。一実施形態では、単位用量は、体重1kg当たり約10mg〜25mgである。一実施形態では、単位用量は、体重1kg当たり約1mg〜約100mgである。一実施形態では、単位用量は、体重1kg当たり約0.1mg〜約500mgである。ある実施形態では、単位用量は、体重1kg当たり0.001、0.005、0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、5、10、25、50又は100mg超である。
本発明の特定の形態において、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む組成物を収納する容器を含むキットが提供される。ある実施形態では、組成物は、一本鎖オリゴヌクレオチドと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。ある実施形態では、医薬組成物の個々の成分を1つの容器内に提供してもよい。あるいは、医薬組成物の成分を2つ以上の容器、例えば、一本鎖オリゴヌクレオチド用の1つの容器と、担体化合物用の少なくとも1つの別の容器に個別に提供するのが望ましい場合もある。キットは、例えば、単一ボックス内の1つ又は複数の容器のようにいくつかの異なる構成でパッケージしてもよい。例えば、キットに備えられた指示書に従い、様々な成分を組み合わせることができる。例えば、医薬組成物を調製及び投与するために、本明細書に記載の方法に従い、上記成分を組み合わせることができる。キットは、さらに送達装置を含んでもよい。
リアルタイムPCR
Promega SV 96 Total RNA Isolationシステム又はDNAseステップを省いたTrizolを用いて、細胞からRNAを回収した。個別のパイロット実験において、50ngのRNAが、逆転写酵素反応のための十分な鋳型であることが判明した。細胞から回収されたRNAを基準化して、50ngのRNAを各逆転写反応に投入した。限界に達するには希薄過ぎたいくつかのサンプルについて、最大投入量を添加した。Superscript IIキットを用いて、逆転写酵素反応を実施し、icycler SYBR green chemistry(Biorad)を用いて、cDNAサンプルに対してリアルタイムPCRを実施した。UTRNについてのmRNA発現のベースラインレベルを、上に概説したように定量PCRで決定した。また、構成的に発現される各種ハウスキーピング遺伝子のmRNAについてもベースラインレベルを決定した。標的遺伝子とほぼ同じレベルのベースライン発現を有する「対照」ハウスキーピング遺伝子を比較の目的で選択した。
ヒト肝細胞Hep3B、ヒト肝細胞HepG2細胞、マウス肝癌Hepa1〜6細胞、及びヒト腎臓近位尿細管上皮細胞(RPTEC)を、当分野で公知の条件を用いて培養した(例えば、Current Protocols in Cell Biologyを参照)。本明細書に記載する実験に用いた細胞株の詳細を表5に記載する。
UTRNを上方制御するために、PRC−2相互作用領域内でオリゴヌクレオチドを設計した。各オリゴヌクレオチドの配列及び構造を表2に示す。続く表に、表2に記載した特定の試験オリゴヌクレオチドについて用いたヌクレオチド類似体、修飾及びヌクレオチド間結合の説明を提供する。
細胞を500uL当たり25,000細胞の密度で24ウェルプレートの各ウェルに接種し、Lipofectamine及び一本鎖オリゴヌクレオチドを用いて、トランスフェクションを実施した。対照ウェルは、Lipofectamineのみを含有した。トランスフェクションから48時間後、約200uLの細胞培養上澄みをELISAのために−80℃で保存した。トランスフェクションから48時間後、細胞からRNAを回収し、上に概説したように定量PCRを実施した。各オリゴヌクレオチドによる標的mRNA発現の誘導率(%)を、オリゴヌクレオチドの存在下でのmRNAレベルを対照(Lipofectamineのみ)の存在下でのmRNAに対して基準化することにより決定した。これを「対照」ハウスキーピング遺伝子のmRNA発現の増大と並べて比較した。
一本鎖オリゴヌクレオチドのin vitro送達は、UTRN発現を上方制御した
UTRN発現を上方制御するための候補としてオリゴヌクレオチドを設計した。合計65の一本鎖オリゴヌクレオチドを、配列番号1又は2に記載される配列内のPRC2相互領域と相補的になるように設計した。オリゴヌクレオチドの各々を少なくとも2回繰り返し試験した。オリゴヌクレオチドの配列及び構造的特徴を表2に示す。手短には、前述したオリゴヌクレオチドの各々で、細胞をin vitroでトランスフェクトした。処理後の細胞におけるUTRN発現をqRT−PCRにより評価した。UTRN発現を上方制御したオリゴヌクレオチドを同定した。さらなる詳細を表2にまとめて示す。
Claims (39)
- 配列5’X−Y−Zを有する一本鎖オリゴヌクレオチドであって、ここで、Xは、任意のヌクレオチドであり、Yは、ヒトミクロRNAのシード配列ではない、長さ6ヌクレオチドのヌクレオチド配列であり、Zは、長さ1〜23ヌクレオチドのヌクレオチド配列であり、前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、UTRN遺伝子のPRC2関連領域の少なくとも8個の連続したヌクレオチドと相補的である、一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが、3個以上の連続したグアノシンヌクレオチドを含まない、請求項1に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが、4個以上の連続したグアノシンヌクレオチドを含まない、請求項1または2に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが、長さ8〜30ヌクレオチドである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが、長さ8〜10ヌクレオチドであり、PRC2関連領域の相補的配列のヌクレオチドの1、2、又は3個を除く全てが、シトシン又はグアノシンヌクレオチドである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの少なくとも1個のヌクレオチドが、ヌクレオチド類似体である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記少なくとも1個のヌクレオチド類似体が、前記少なくとも1つのヌクレオチド類似体を含まないオリゴヌクレオチドと比較して、1〜5℃の範囲のオリゴヌクレオチドのTmの増加をもたらす、請求項6に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの少なくとも1個のヌクレオチドが、2’O−メチルを含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、2’O−メチルを含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも1個のリボヌクレオチド、少なくとも1個のデオキシリボヌクレオチド、又は少なくとも1個の架橋ヌクレオチドを含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記架橋ヌクレオチドが、LNAヌクレオチド、cEtヌクレオチド又はENA修飾ヌクレオチドである、請求項10に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、LNAヌクレオチドである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドと2’−フルオロ−デオキシリボヌクレオチドを交互に含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドと2’−O−メチルヌクレオチドを交互に含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドとENAヌクレオチド類似体を交互に含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドとLNAヌクレオチドを交互に含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの前記5’ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドである、請求項13〜16のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、LNAヌクレオチドと2’−O−メチルヌクレオチドを交互に含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの前記5’ヌクレオチドが、LNAヌクレオチドである、請求項18に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、前記デオキシリボヌクレオチドの前記5’及び3’末端の各々で、少なくとも1個のLNAヌクレオチドによってフランキングされているデオキシリボヌクレオチドを含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 少なくとも2個のヌクレオチドの間に、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合をさらに含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 全ヌクレオチドの間に、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む、請求項21に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの前記3’位のヌクレオチドが、3’ヒドロキシル基を有する、請求項1〜22のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの前記3’位のヌクレオチドが、3’チオホスフェートを有する、請求項1〜23のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記5’ヌクレオチドに結合したビオチン部分をさらに含む、請求項1〜24のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- UTRN遺伝子のPRC2関連領域の少なくとも8個の連続したヌクレオチドと相補的な相補性の領域を含む一本鎖オリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、以下:
a)5’X−Y−Zの配列であって、ここで、Xは、任意のヌクレオチドであり、Xは、前記ヌクレオチドの5’末端に固定されており、Yは、ミクロRNAのヒトシード配列ではない、長さ6ヌクレオチドのヌクレオチド配列であり、Zは、長さ1〜23ヌクレオチドのヌクレオチド配列である、配列;
b)3個以上の連続したグアノシンヌクレオチドを含まない配列;
c)ヌクレオチドの全ての配列に対して閾値レベルに満たない配列同一性を有し、オフターゲット遺伝子の5’末端の上流50キロベースから前記オフターゲット遺伝子の3’末端の下流50キロベースの間にある、前記第2ヌクレオチド配列と同等長さの配列;
d)少なくとも2つの一本鎖ループを含む二次構造を形成するRNAをコードするPRC2関連領域と相補的な配列;及び/又は
e)60%を超えるG−C含有率を有する配列
の少なくとも1つを有する、一本鎖オリゴヌクレオチド。 - 前記オリゴヌクレオチドが、配列5’X−Y−Zを有し、前記オリゴヌクレオチドが、長さ8〜50ヌクレオチドである、請求項26に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 請求項1〜27のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドと、担体とを含む組成物。
- 緩衝液中に請求項1〜28のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを含む組成物。
- 前記オリゴヌクレオチドが、前記担体に結合している、請求項28に記載の組成物。
- 前記担体が、ペプチドである、請求項30に記載の組成物。
- 前記担体が、ステロイドである、請求項30に記載の組成物。
- 請求項28〜32のいずれか1項に記載の組成物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 請求項28〜33のいずれか1項に記載の組成物を収納する容器を含むキット。
- 1細胞におけるUTRN遺伝子の発現を増大する方法であって、請求項1〜27のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを前記細胞送達することを含む方法。
- 前記細胞への前記一本鎖オリゴヌクレオチドの送達が、前記一本鎖オリゴヌクレオチドを含まない対照細胞におけるUTRN遺伝子の発現のレベルより少なくとも50%高い、UTRN遺伝子の発現のレベルをもたらす、請求項C1に記載の方法。
- 1被験者におけるUTRN遺伝子のレベルを増大する方法であって、請求項1〜27のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを前記被験者に投与することを含む方法。
- 1被験者におけるUTRN遺伝子のレベル低下に関連する状態を治療する方法であって、請求項1〜27のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを前記被験者に投与することを含む方法。
- 前記状態が、DMD、BMD、及び筋緊張性ジストロフィなどの筋ジストロフィである、請求項38に記載の方法。
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