ES2649490T3 - Composiciones de ARNi contra el componente C5 del complemento y métodos para su uso - Google Patents

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ES2649490T3 ES14722018.0T ES14722018T ES2649490T3 ES 2649490 T3 ES2649490 T3 ES 2649490T3 ES 14722018 T ES14722018 T ES 14722018T ES 2649490 T3 ES2649490 T3 ES 2649490T3
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Muthiah Manoharan
Martin Maier
Kallanthottathil G. Rajeev
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Abstract

Un agente ácido ribonucleico de hebra doble (ARNhd) adecuado para inhibir la expresión del componente C5 del complemento, en donde dicho ARNhd comprende una hebra sentido y una hebra antisentido, en donde la hebra antisentido comprende una región de complementariedad que comprende al menos 15 nucleótidos contiguos de la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO:113.

Description

imagen1
imagen2
5
10
15
20
25
En una forma de realización, el agente ARNhd además comprende un ligando.
En una forma de realización, el ligando está conjugado con el extremo 3’ de la hebra sentido del agente ARNhd.
En una forma de realización, el ligando es un derivado de N-acetilgalactosamina (GalNAc).
En una forma de realización, el ligando es
imagen3OH
HO O
HH
O
imagen4N
imagen5Nimagen6O
HO AcHN
O OH
HO
imagen7O O
HH O
imagen8N
imagen9Nimagen10O
HO AcHN
O OO OH
imagen11
HO O O
HO
imagen12N
imagen13 imagen14Nimagen15O
HHAcHN O.
En una forma de realización, el agente ARNhd está conjugado con el ligando como se muestra en el siguiente esquema
3'
imagen16O Pimagen17X
imagen18
imagen19OH O
N imagen20OH
HO
imagen21 imagen22 imagen23 imagen24O
O HH HO
O
imagen25N
imagen26Nimagen27O AcHN
O OH
HO O HO HH
imagen28NO N N
O AcHN
HO O Oimagen29OOOH
HO O HO
imagen30O
imagen31N
imagen32Nimagen33O AcHN
HHO
y, en donde X es O o S.
En una forma de realización, el X es O.
En una forma de realización, el agente ARNhd se selecciona del grupo que consiste en AD-58123, AD-58643, AD62510, AD-62643, AD-62645, AD-62646, AD-62650, y AD-62651.
En otro aspecto, la presente invención provee un agente ácido ribonucleico de hebra doble (ARNhd) para inhibir la expresión del componente C5 del complemento, en donde el ARNhd comprende una hebra sentido y una hebra antisentido, en donde la hebra sentido comprende la secuencia de nucleótidos AAGCAAGAUAUUUUUAUAAUA (SEQ ID NO:62) y en donde la hebra antisentido comprende la secuencia de nucleótidos UAUUAUAAAAAUAUCUUGCUUUUdTdT (SEQ ID NO:2899).
En otro aspecto, la presente invención provee un agente ácido ribonucleico de hebra doble (ARNhd) para inhibir la expresión del componente C5 del complemento, en donde el ARNhd comprende una hebra sentido y una hebra antisentido, en donde la hebra sentido comprende la secuencia de nucleótidos asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuAfauaL96 (SEQ ID NO:2876) y en donde la hebra antisentido comprende la secuencia de nucleótidos usAfsUfuAfuaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT (SEQ ID NO:2889).
En una forma de realización, la región de hebra doble tiene entre 15 y 30 pares de nucleótidos de longitud.
En una forma de realización, la región de hebra doble tiene entre 17 y 23 pares de nucleótidos de longitud. En otra forma de realización, la región de hebra doble tiene entre 17 y 25 pares de nucleótidos de longitud. En otra forma de realización, la región de hebra doble tiene entre 23 y 27 pares de nucleótidos de longitud. En aún otra forma de
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realización, la región de hebra doble tiene entre 19 y 21 pares de nucleótidos de longitud. En otra forma de realización, la región de hebra doble tiene entre 21 y 23 pares de nucleótidos de longitud. En una forma de realización, cada hebra tiene entre 15 y 30 nucleótidos. imagen34En una forma de realización, las modificaciones en los nucleótidos se seleccionan del grupo que consiste en LNA, HNA, CeNA, 2’-metoxietilo, 2’-O-alquilo, 2’-O-alilo, 2’-C-alilo, 2’-fluoro, 2’-desoxi, 2´-hidroxilo, y combinaciones de los mismos. En una forma de realización, las modificaciones en los nucleótidos son modificaciones 2’-O-metilo o 2’-fluoro. En una forma de realización, el ligando es uno o más derivados de GalNAc unido por medio de un conector ramificado bivalente o trivalente.
En una forma de realización, el ligando es
HO O
HHO
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imagen36Nimagen37O
HO AcHN
O OH
HO
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HH
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imagen40NO
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HO AcHN
O OO OH
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HO O O
HO
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HHAcHN
O. En una forma de realización, el ligando está unido al extremo 3´ de la hebra sentido.
En una forma de realización, el agente de ARNi está conjugado con el ligando como se muestra en el siguiente esquema
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En una forma de realización, el agente además comprende al menos una unión internucleotídica fosforotioato o metilfosfonato.
En una forma de realización, la unión internucleotídica fosforotioato o metilfosfonato está en el extremo 3’ terminal de una hebra. En una forma de realización, la hebra es la hebra antisentido. En otra forma de realización, la hebra es la hebra sentido. En una forma de realización, la unión internucleotídica fosforotioato o metilfosfonato está en el extremo 5’ terminal de una hebra. En una forma de realización, la hebra es la hebra antisentido. En otra forma de realización, la hebra es la hebra sentido. En una forma de realización, la unión internucleotídica fosforotioato o metilfosfonato está en el extremo 5’ y 3’ terminal de una hebra. En una forma de realización, la hebra es la hebra antisentido. En una forma de realización, el par de bases en la posición 1 del extremo 5´ de la hebra antisentido del dúplex es un par de bases AU. En una forma de realización, los nucleótidos Y contienen una modificación 2´-fluoro. En una forma de realización, los nucleótidos Y´ contienen una modificación 2´-O-metilo.
En una forma de realización, p′>0.
En una forma de realización, p′=2.
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En aún otro aspecto, la presente divulgación provee métodos para prevenir al menos un síntoma en un sujeto que tiene una enfermedad o trastorno que se podría beneficiar con la reducción en la expresión del componente C5 del complemento. Los métodos incluyen administrar al sujeto una cantidad profilácticamente eficaz de un agente ARNhd, como se describe en la presente.
En un aspecto, la presente divulgación provee métodos para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad o trastorno que se podría beneficiar con la reducción en la expresión del componente C5 del complemento los cuales incluyen administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de ARNi de hebra doble, como se describe en la presente.
En una forma de realización, todos los nucleótidos de la hebra sentido y todos los nucleótidos de la hebra antisentido son nucleótidos modificados. En una forma de realización, la administración es administración subcutánea. En una forma de realización, sustancialmente todos los nucleótidos de la hebra sentido son nucleótidos modificados seleccionados del grupo que consiste en una modificación 2’-O-metilo, una modificación 2’-fluoro y un nucleótido dT 3’-terminal. En otra forma de realización, sustancialmente todos los nucleótidos de la hebra antisentido son nucleótidos modificados seleccionados del grupo que consiste en una modificación 2’-O-metilo, una modificación 2’fluoro y un nucleótido dT 3’-terminal. En otra forma de realización, los nucleótidos modificados son una secuencia corta de nucleótidos desoxi-timina (dT). En otra forma de realización, la hebra sentido comprende dos uniones internucleotídicas de fosforotioato en el extremo 5’ terminal. En una forma de realización, la hebra antisentido comprende dos uniones internucleotídicas de fosforotioato en el extremo 5’ terminal y dos uniones internucleotídicas de fosforotioato en el extremo 3’ terminal. En aún otra forma de realización, la hebra sentido está conjugada con uno
o más derivados de GalNAc unido a través de un conector ramificado bivalente o trivalente en el extremo 3’ terminal.
En una forma de realización, la administración del ARNhd al sujeto provoca una disminución en la hemólisis intravascular, una estabilización en los niveles de hemoglobina y/o una disminución en la acumulación de la proteína C5.
En una forma de realización, el trastorno es una enfermedad asociada con el componente C5 del complemento. En una forma de realización, la enfermedad asociada con el componente C5 del complemento se selecciona del grupo que consiste en hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS), asma, artritis reumatoide (RA); síndrome de anticuerpos antifosfolípidos; nefritis por lupus; daño por isquemia y reperfusión; síndrome urémico hemolítico típico o infeccioso (tHUS); enfermedad de depósito denso (DDD); neuromielitis óptica (NMO); neuropatía motora multifocal (MMN); esclerosis múltiple (MS); degeneración macular (por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad (AMD)); hemólisis, enzimas hepáticas elevadas, y síndrome de plaquetas bajas (HELLP); púrpura trombocitopénica trombótica (TTP); pérdida fetal espontánea; Vasculitis Pauciinmune; epidermólisis bullosa; pérdida fetal recurrente; pre-eclampsia, daño cerebral traumático, miastenia gravis, enfermedad de aglutininas frías, dermatomiositis bullosa penfigoide, Síndrome urémico hemolítico relacionado con toxina Shiga de E. coli, nefropatía C3, vasculitis asociada con anticuerpo citoplasmático anti-neutrófilo, rechazo de trasplante humoral y vascular, disfunción de injerto, infarto de miocardio, un trasplante alogénico, sepsis, enfermedad arteriocoronaria, dermatomiositis, enfermedad de Graves, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, sepsis por respuesta inflamatoria sistémica, shock séptico, daño de espina dorsal, glomerulonefritis, tiroiditis de Hashimoto, diabetes tipo I, psoriasis, pénfigo, anemia hemolítica autoinmune (AIHA), ITP, Síndrome de Goodpasture, enfermedad de Degos, síndrome antifosfolipídico (APS), APS catastrófico (CAPS), un trastorno cardiovascular, miocarditis, un trastorno cerebrovascular, un trastorno vascular periférico, un trastorno renovascular, un trastorno vascular mesentérico/entérico, vasculitis, nefritis por púrpura de Henoch-Schönlein, vasculitis asociada a lupus eritematoso sistémico, vasculitis asociada con artritis reumatoide, vasculitis por complejo inmune, enfermedad de Takayasu, cardiomiopatia dilatada, angiopatia diabética, enfermedad de Kawasaki (arteritis), embolia gaseosa venosa (VGE), y restenosis posterior a colocación de dispositivo intraluminal, aterectomia rotacional, nefropatía membranosa, síndrome de Guillain-Barre, y angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA). En otra forma de realización, la enfermedad asociada con el componente C5 del complemento es hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH). En aún otra forma de realización, la enfermedad asociada con el componente C5 del complemento es síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS).
En una forma de realización, el sujeto es humano.
En otra forma de realización, los usos de la invención además incluyen administrar un anticuerpo anti-componente C5 del complemento, o fragmento de unión a antígeno del mismo, al sujeto.
En una forma de realización, el anticuerpo, o fragmento de unión a antígeno del mismo, inhibe la escisión del componente C5 del complemento en los fragmentos C5a y C5b. En otra forma de realización, el anticuerpo anticomponente C5 del complemento es eculizumab.
En otra forma de realización, los usos de la invención además incluyen administrar una vacuna meningocócica al sujeto.
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En una forma de realización, se administra eculizumab al sujeto semanalmente a una dosis menor que aproximadamente 600 mg durante 4 semanas seguido por una quinta dosis a aproximadamente una semana más tarde de menos que aproximadamente 900 mg, seguido después por una dosis menor que aproximadamente 900 mg aproximadamente cada dos semanas.
En otra forma de realización, se administra eculizumab al sujeto semanalmente a una dosis menor que aproximadamente 900 mg durante 4 semanas seguido por una quinta dosis a aproximadamente una semana más tarde de menos que aproximadamente 1200 mg, seguido después por una dosis menor que aproximadamente 1200 mg aproximadamente cada dos semanas.
En una forma de realización, el sujeto tiene menos de 18 años de edad y se administra eculizumab al sujeto semanalmente a una dosis menor que aproximadamente 900 mg durante 4 semanas seguido por una quinta dosis a aproximadamente una semana más tarde de menos de aproximadamente 1200 mg, seguido después por una dosis menor que aproximadamente 1200 mg aproximadamente cada dos semanas.
En otra forma de realización, el sujeto tiene menos de 18 años de edad y se administra eculizumab al sujeto semanalmente a una dosis menor que aproximadamente 600 mg durante 2 semanas seguido por una tercera dosis a aproximadamente una semana más tarde de menos de aproximadamente 900 mg, seguido después por una dosis menor que aproximadamente 900 mg aproximadamente cada dos semanas.
En otra forma de realización, el sujeto tiene menos de 18 años de edad y se administra eculizumab al sujeto semanalmente a una dosis menor que aproximadamente 600 mg durante 2 semanas seguido por una tercera dosis a aproximadamente una semana más tarde de menos de aproximadamente 600 mg, seguido después por una dosis menor que aproximadamente 600 mg aproximadamente cada dos semanas.
En aún otra forma de realización, el sujeto tiene menos de 18 años de edad y se administra eculizumab al sujeto semanalmente a una dosis menor que aproximadamente 600 mg durante 1 semana seguido por una segunda dosis a aproximadamente una semana más tarde de menos de aproximadamente 300 mg, seguido después por una dosis menor que aproximadamente 300 mg aproximadamente cada dos semanas.
En una forma de realización, el sujeto tiene menos de 18 años de edad y se administra eculizumab al sujeto semanalmente a una dosis menor que aproximadamente 300 mg durante 1 semana seguido por una segunda dosis a aproximadamente una semana más tarde de menos de aproximadamente 300 mg, seguido después por una dosis menor que aproximadamente 300 mg aproximadamente cada dos semanas.
En otra forma de realización, los usos de la invención además incluyen plasmaféresis o intercambio de plasma en el sujeto. En dicha forma de realización, se administra eculizumab al sujeto a una dosis menor que aproximadamente 600 mg o a una dosis menor que aproximadamente 300 mg.
En otra forma de realización, los usos de la invención además incluyen infusión de plasma en el sujeto. En dicha forma de realización, se administra eculizumab al sujeto a una dosis menor que aproximadamente 300 mg.
En una forma de realización, se administra eculizumab al sujeto a una dosis entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg o entre aproximadamente 0.5 mg/kg y aproximadamente 15 mg/kg. En otra forma de realización, se administra eculizumab al sujeto a una dosis entre aproximadamente 5 mg/kg y aproximadamente 15 mg/kg.
En una forma de realización, se administra eculizumab al sujeto a una dosis seleccionada del grupo que consiste en
0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 1.5 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/kg, 7 mg/kg, 10 mg/kg, y 15 mg/kg.
En una forma de realización, se administra eculizumab al sujeto por medio de una infusión intravenosa.
En otra forma de realización, se administra eculizumab al sujeto en forma subcutánea.
En una forma de realización, se administra el agente ARNhd a una dosis entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg o entre aproximadamente 0.5 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg.
En otra forma de realización, agente ARNhd se administra a una dosis entre aproximadamente 10 mg/kg y aproximadamente 30 mg/kg.
En una forma de realización, se administra el agente ARNhd a una dosis seleccionada del grupo que consiste en 0.5 mg/kg 1 mg/kg, 1.5 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, y 30 mg/kg.
En una forma de realización, se administra el agente ARNhd al sujeto una vez por semana. En otra forma de realización, el agente ARNhd se administra al sujeto dos veces por semana. En otra forma de realización, se administra el agente ARNhd al sujeto dos veces por mes.
En una forma de realización, se administra el agente ARNhd al sujeto en forma subcutánea.
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nocturna (PNH). En otra forma de realización, la enfermedad asociada con el componente C5 del complemento is síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS).
En un aspecto, los métodos además incluyen poner en contacto la célula con un anticuerpo anti-componente C5 del complemento, o fragmento del mismo de unión a antígeno.
En un aspecto, el anticuerpo, o fragmento del mismo de unión a antígeno, inhibe la escisión del componente C5 del complemento en los fragmentos C5a y C5b.
En un aspecto, el anticuerpo anti-componente C5 del complemento, o fragmento del mismo de unión a antígeno, es eculizumab.
En un aspecto, los métodos además incluyen poner en contacto la célula con una vacuna meningocócica.
En un aspecto, la célula se pone en contacto con eculizumab semanalmente a una dosis menor que aproximadamente 600 mg durante 4 semanas seguido por una quinta dosis a aproximadamente una semana más tarde de menos de aproximadamente 900 mg, seguido después por una dosis menor que aproximadamente 900 mg aproximadamente cada dos semanas.
En otro aspecto, la célula se pone en contacto con eculizumab semanalmente a una dosis menor que aproximadamente 900 mg durante 4 semanas seguido por una quinta dosis a aproximadamente una semana más tarde de menos de aproximadamente 1200 mg, seguido después por una dosis menor que aproximadamente 1200 mg aproximadamente cada dos semanas.
En otro aspecto, la célula se pone en contacto con eculizumab semanalmente a una dosis menor que aproximadamente 900 mg durante 4 semanas seguido por una quinta dosis a aproximadamente una semana más tarde de menos de aproximadamente 1200 mg, seguido después por una dosis menor que aproximadamente 1200 mg aproximadamente cada dos semanas.
En aún otro aspecto, la célula se pone en contacto con eculizumab semanalmente a una dosis menor que aproximadamente 600 mg durante 2 semanas seguido por una tercera dosis a aproximadamente una semana más tarde de menos de aproximadamente 900 mg, seguido después por una dosis menor que aproximadamente 900 mg aproximadamente cada dos semanas.
En un aspecto, la célula se pone en contacto con eculizumab semanalmente a una dosis menor que aproximadamente 600 mg durante 2 semanas seguido por una tercera dosis a aproximadamente una semana más tarde de menos de aproximadamente 600 mg, seguido después por una dosis menor que aproximadamente 600 mg aproximadamente cada dos semanas.
En otro aspecto, la célula se pone en contacto con eculizumab semanalmente a una dosis menor que aproximadamente 600 mg durante 1 semana seguido por una segunda dosis a aproximadamente una semana más tarde de menos de aproximadamente 300 mg, seguido después por una dosis menor que aproximadamente 300 mg aproximadamente cada dos semanas.
En un aspecto, la célula se pone en contacto con eculizumab semanalmente a una dosis menor que aproximadamente 300 mg durante 1 semana seguido por una segunda dosis a aproximadamente una semana más tarde de menos de aproximadamente 300 mg, seguido después por una dosis menor que aproximadamente 300 mg aproximadamente cada dos semanas.
En un aspecto, la célula está dentro de un sujeto.
En un aspecto, los métodos de la presente divulgación además incluyen plasmaféresis o intercambio de plasma en el sujeto. En un aspecto, se administra eculizumab al sujeto a una dosis menor que aproximadamente 600 mg. En otro aspecto, se administra eculizumab al sujeto a una dosis menor que aproximadamente 300 mg.
En un aspecto, los métodos de la presente divulgación además incluyen infusión de plasma en el sujeto. En un aspecto, se administra eculizumab al sujeto a una dosis menor que aproximadamente 300 mg.
En un aspecto, la célula se pone en contacto con eculizumab a una dosis entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg o entre aproximadamente 0.5 mg/kg y aproximadamente 15 mg/kg.
En otro aspecto, la célula se pone en contacto con eculizumab a una dosis entre aproximadamente 5 mg/kg y aproximadamente 15 mg/kg.
En un aspecto, la célula se pone en contacto con eculizumab a una dosis seleccionada del grupo que consiste en
0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 1.5 mg/kg, 3 mg/kg, 5mg/kg, 7 mg/kg, 10 mg/kg, y 15 mg/kg.
En un aspecto, se administra eculizumab al sujeto por medio de una infusión intravenosa. En otro aspecto, se administra eculizumab al sujeto en forma subcutánea.
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En un aspecto, la célula se pone en contacto con el agente ARNhd a una dosis entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg o entre aproximadamente 0.5 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg.
En otro aspecto, la célula se pone en contacto con el agente ARNhd a una dosis entre aproximadamente 10 mg/kg y aproximadamente 30 mg/kg.
En un aspecto, la célula se pone en contacto con el agente ARNhd a una dosis seleccionada del grupo que consiste en 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 1.5 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, y 30 mg/kg.
En un aspecto, la célula se pone en contacto con el agente ARNhd una vez por semana. En otro aspecto, el agente ARNhd se administra al sujeto dos veces por semana. En otro aspecto, se administra el agente ARNhd al sujeto dos veces por mes.
En un aspecto, se administra el agente ARNhd al sujeto en forma subcutánea.
En un aspecto, se administran el agente ARNhd y el eculizumab al sujeto en forma subcutánea. En otro aspecto, se administran simultáneamente el agente ARNhd y el eculizumab al sujeto.
En un aspecto, la célula se pone en contacto simultáneamente con el agente ARNhd y el eculizumab.
En un aspecto, se administra el agente ARNhd al sujeto primero durante un período de tiempo suficiente para reducir los niveles de componente C5 del complemento en el sujeto, y posteriormente se administra eculizumab a una dosis menor que aproximadamente 600 mg.
En un aspecto, los niveles del componente C5 del complemento en el sujeto se reducen en al menos aproximadamente 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, o 90%.
En un aspecto, se administra eculizumab a una dosis de aproximadamente entre 100 y 500 mg.
En un aspecto, la célula se pone en contacto con el agente ARNhd primero durante un período de tiempo suficiente para reducir los niveles de componente C5 del complemento en la célula, y posteriormente la célula se pone en contacto con eculizumab a una dosis menor que aproximadamente 600 mg.
En un aspecto, los niveles del componente C5 del complemento en la célula se reducen en al menos aproximadamente 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, o 90%.
En un aspecto, la célula se pone en contacto con eculizumab a una dosis de aproximadamente entre 100 y 500 mg.
En un aspecto, la presente divulgación provee métodos para inhibir la expresión de C5 en un sujeto. Los métodos incluyen administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente ARNhd, como se describe en la presente.
Descripción breve de las figuras
La Figura 1 es un esquema de las tres vías del complemento: alternativa, clásica y lectina.
La Figura 2 es un gráfico que muestra el porcentaje del componente C5 del complemento remanente en ratones C57BL/6 luego de una dosis única de 10 mg/kg de los ARNi indicados.
La Figura 3 es un gráfico que muestra el porcentaje del componente C5 del complemento remanente en ratones C57BL/6 luego de una dosis única 10 mg/kg de los ARNi indicados.
La Figura 4 es un gráfico que muestra el porcentaje del componente C5 del complemento remanente en ratones C57BL/6 48 horas luego de una dosis única de 10 mg/kg de los ARNi indicados.
La Figura 5A es un gráfico que muestra el porcentaje de hemólisis remanente a los días 4 y 7 en ratas luego de una dosis subcutánea única de 2.5 mg/kg, 10 mg/kg, o 25 mg/kg de AD-58642.
La Figura 5B es una transferencia Western que muestra la cantidad del componente C5 del complemento remanente en el día 7 en ratas luego de una dosis subcutánea única de 2.5 mg/kg, 10 mg/kg, o 25 mg/kg de AD58642.
La Figura 6A y 6B son gráficos que muestran el porcentaje de componente C5 del complemento remanente en ratones C57BL/6 5 días después de una dosis única de 1.25 mg/kg, 2.5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg o 25 mg/kg de AD-58642.
Las Figuras 7A y 7B son gráficos que muestran el porcentaje de hemólisis remanente en el día 5 en ratones C57BL/6 luego de una dosis única de 1.25 mg/kg, 2.5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg o 25 mg/kg de AD-58642.
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inhibición significativa de la expresión de un gen C5. Por lo tanto, los métodos y composiciones que incluyen estos ARNi son útiles para el tratamiento de un sujeto que podría beneficiarse por una reducción en los niveles y/o actividad de una proteína C5, tal como a sujeto que tiene una enfermedad asociada con el componente C5 del complemento, tal como hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH).
La presente divulgación también provee métodos y terapias combinadas para tratar a un sujeto que tiene un trastorno que podría beneficiarse con la inhibición o reducción en la expresión de un gen C5, por ejemplo, una enfermedad asociada con el componente C5 del complemento, tal como hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) y síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS) usando composiciones de ARNi que producen la escisión mediada por el complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC) de transcritos de ARN de un gen del componente C5 del complemento.
La presente divulgación también provee métodos para prevenir al menos un síntoma, por ejemplo, hemólisis, en un sujeto que tiene un trastorno que podría beneficiarse con la inhibición o reducción en la expresión de un gen C5, por ejemplo, una enfermedad asociada con el componente C5 del complemento, tal como hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) y síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS). La presente divulgación además provee composiciones de ARNi que producen la escisión mediada por el complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC) de transcritos de ARN de un gen del componente C5 del complemento. El gen C5 puede estar dentro de una célula, por ejemplo, una célula en un sujeto, tal como un humano.
Las terapias combinadas de la presente divulgación incluyen administrar a un sujeto que tiene una enfermedad asociada con el componente C5 del complemento, un agente de ARNi de la invención y un fármaco adicional, tal como anticuerpo anti-componente C5 del complemento, o fragmento del mismo de unión a antígeno, por ejemplo, eculizumab. Las terapias combinadas reducen los niveles de C5 en el sujeto (por ejemplo, en aproximadamente 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o aproximadamente 99%) haciendo blanco en el ARNm de C5 con un agente de ARNi y, en consecuencia, permitiendo que sea reducida la cantidad terapéuticamente (o profilácticamente) eficaz de eculizumab requerida para tratar al sujeto, disminuyendo de esta forma los costes del tratamiento y permitiendo formas más fáciles y más convenientes de administrar eculizumab, tal como administración subcutánea.
La siguiente descripción detallada describe cómo hacer y usar las composiciones que contienen ARNi para inhibir la expresión de un gen C5, así como composiciones, usos, y métodos para tratar sujetos que tienen enfermedades y trastornos que podrían beneficiarse por la inhibición y/o reducción de la expresión de este gen.
I. Definiciones
Con el fin de que la presente invención se pueda entender más fácilmente, en primer lugar se definen ciertos términos. Además, se hace notar que cada vez que se enumera un valor o un rango de valores de un parámetro, se pretende que los valores y rangos intermedios de los valores enumerados también están destinados a formar parte de esta invención.
Los artículos "un" y "una" se usan en la presente para referirse a uno o a más de uno (es decir, a por lo menos uno) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento, por ejemplo, una pluralidad de elementos.
El término "que incluye" se usa en la presente con el significado de la frase "que incluye pero en un sentido no taxativo a" y se utiliza de manera intercambiable con la misma.
El término "o" se utiliza en la presente con el significado del término "y/o" a menos que el contexto indique claramente lo contrario y se usa de manera intercambiable con la misma.
Tal como se usa en la presente, el "componente de complemento C5" que se utiliza de manera intercambiable con el término "C5" se refiere al gen y polipéptido bien conocido y que en la técnica también se conoce como CPAMD4, C3 y proteína como un dominio alfa-2-macroglobulina similar a PZP, análogo de anafilotoxina C5a, complemento hemolítico (Hc) y complemento C5. La secuencia de un transcrito de ARNm de C5 humano se puede encontrar, por ejemplo, en N° de acceso a GenBank GI:38016946 (NM_001735.2; SEQ ID NO:1). La secuencia de ARNm de C5 de mono Rhesus se puede encontrar, por ejemplo, en N° de acceso a GenBank GI:297270262 (XM_001095750.2; SEQ ID NO:2). La secuencia de ARNm de C5 de ratón se puede encontrar, por ejemplo, en N° de acceso a GenBank GI:291575171 (NM_010406.2; SEQ ID NO:3). La secuencia de ARNm de C5 de rata se puede encontrar, por ejemplo, en N° de acceso a GenBank GI:392346248 (XM_345342.4; SEQ ID NO:4). Ejemplos adicionales de secuencias de ARNm de C5 están disponibles fácilmente a través de las bases de datos disponibles públicamente, por ejemplo, GenBank.
Tal como se usa en la presente, el término "C5" también se refiere a variaciones de la secuencia de ADN que ocurren naturalmente del gen C5, tal como un polimorfismo de nucleótido simple en el gen C5. Se han identificado numerosos SNP en el gen C5 y se pueden encontrar, por ejemplo, en NCBI dbSNP (véase, por ejemplo, ncbi.nlm.nih.gov/snp). Los ejemplos no taxativos de SNP en el gen C5 se pueden encontrar en NCBI dbSNP Acceso Nº rs121909588 y rs121909587.
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Tal como se utiliza en la presente, "secuencia blanco" se refiere a una porción contigua de la secuencia de nucleótidos de una molécula de ARNm que se forma durante la transcripción de un gen C5 que incluye ARNm que es un producto del procesamiento de ARN de un producto de transcripción primario. En un aspecto, la porción blanco de la secuencia será al menos lo suficientemente larga como para servir como sustrato para una escisión dirigida por ARNi en esa porción de la secuencia de nucleótidos de una molécula de ARNm formada durante la transcripción de un gen C5 o cerca de esa porción.
Una secuencia blanco puede tener aproximadamente entre 9 y 36 nucleótidos de longitud, por ejemplo, aproximadamente entre 15 y 30 nucleótidos de longitud. Por ejemplo, la secuencia blanco puede tener aproximadamente entre 15 y 30 nucleótidos, 15 y 29, 15 y 28, 15 y 27, 15 y 26, 15 y 25, 15 y 24, 15 y 23, 15 y 22, 15 y 21, 15 y 20, 15 y 19, 15 y 18, 15 y 17, 18 y 30, 18 y 29, 18 y 28, 18 y 27, 18 y 26, 18 y 25, 18 y 24, 18 y 23, 18 y 22, 18 y 21, 18 y 20, 19 y 30, 19 y 29, 19 y 28, 19 y 27, 19 y 26, 19 y 25, 19 y 24, 19 y 23, 19 y 22, 19 y 21, 19 y 20, 20 y 30, 20 y 29, 20 y 28, 20 y 27, 20 y 26, 20 y 25, 20 y 24.20 y 23, 20 y 22, 20 y 21, 21 y 30, 21 y 29, 21 y 28, 21 y 27, 21 y 26, 21 y 25, 21 y 24, 21 y 23, o 21 y 22 nucleótidos de longitud. Los rangos y longitudes intermedias de los rangos y longitudes enumerados anteriormente también están contemplados como parte de la divulgación.
Tal como se usa en la presente, el término “secuencia que comprende una hebra” se refiere a un oligonucleótido que comprende una hebra de nucleótidos que es descrita por la secuencia que se refiere a la utilización de la nomenclatura estándar de nucleótidos.
Cada uno de "G", "C", "A", "T" y "U" por lo general representa un nucleótido que contiene guanina, citosina, adenina, timidina y uracilo como base, respectivamente. Sin embargo, se entiende que el término "ribonucleótido" o "nucleótido" también se puede referir a un nucleótido modificado, tal como se detalla más adelante o una porción de reemplazo sustituto (véase, por ejemplo, la Tabla 2). El experto en la técnica es consciente que la guanina, citosina, adenina y uracilo se pueden reemplazar por otras porciones sin alterar sustancialmente las propiedades de apareamiento de bases de un oligonucleótido que comprende un nucleótido que contiene tal porción de reemplazo. Por ejemplo, en un sentido no taxativo, un nucleótido que comprende inosina como base puede aparearse por sus bases con nucleótidos que contienen adenina, citosina o uracilo. Por lo tanto, los nucleótidos que contienen uracilo, guanina o adenina se pueden reemplazar en las secuencias de nucleótidos de ARNhd mencionados en la invención por un nucleótido que contiene, por ejemplo, inosina. En otro ejemplo, se puede reemplazar adenina y citosina en cualquier lugar en el oligonucleótido con guanina y uracilo, respectivamente, para formar apareamiento de bases con bamboleo de G-U con el ARNm blanco. Las secuencias que contienen tales porciones de reemplazo son adecuadas para las composiciones y los métodos mencionados en la invención.
Los términos "ARNi", "agente iARN", "agente de ARNi", "agente de interferencia de ARN" que se usan indistintamente en la presente, se refieren a un agente que contiene ARN tal como ese término se define en la presente y que interviene en la escisión dirigida de un ARN transcrito por medio de una vía de un complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC). El ARNi dirige la degradación de ARNm específica de la secuencia por un proceso conocido como interferencia de ARN (ARNi). El ARNi modula, por ejemplo, inhibe, la expresión de C5 en una célula, por ejemplo, una célula en un sujeto, tal como un sujeto mamífero.
En la presente, un agente de ARNi incluye un ARN de hebra simple que interactúa con una secuencia de ARN blanco, por ejemplo, una C5 secuencia de ARNm blanco para dirigir la escisión del ARN blanco. Sin pretender estar ligado a la teoría, se considera que los ARN de hebra doble largos introducidos en las células son degradados en ARNip por medio de una endonucleasa de Tipo III conocida como Dicer (Sharp et al. (2001) Genes Dev. 15:485). Dicer, una enzima tipo ribonucleasa III procesa el ARNhd en ARN de interferencia cortos de 19 y 23 pares de bases con dos extremos extendidos de bases 3' (Bernstein, et al., (2001) Nature 409:363). Entonces, los ARNip se incorporan en un complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC) donde una o más helicasas desenrollan el dúplex de ARNip y permiten que la hebra antisentido complementaria guíe el reconocimiento buscado (Nykanen, et al., (2001) Cell 107:309). Tras la unión al ARNm blanco apropiado, una o más endonucleasas en el RISC escinden el blanco para así inducir silenciamiento (Elbashir, et al., (2001) Genes Dev. 15:188). Por lo tanto, en un aspecto, la presente divulgación se refiere a un ARN de hebra simple (ARNip) generado en la célula y que promueve la formación de un complejo RISC para efectuar el silenciamiento del gen blanco, es decir, un gen C5. Por consiguiente, el término "ARNip" también se utiliza en la presente para referirse a un ARNi tal como se describió anteriormente.
En otro aspecto, el agente de ARNi puede ser un ARNip de hebra simple que se introduce en una célula u organismo para inhibir un ARNm blanco. Los agentes de ARNi de hebra simple se unen a la endonucleasa RISC, Argonauta 2, que luego escinde el ARNm blanco. Los ARNip de hebra simple son sustancialmente 15 y 30 nucleótidos y están modificados químicamente. El diseño y las pruebas con los ARNip de hebra simple se describen en la Patente de los EE.UU. 8.101.348 y en Lima et al., (2012) Cell 150: 883-894.
Cualquiera de las secuencias de nucleótidos antisentido que se describen en la presente se puede usar como un ARNip de hebra simple, tal como se describe en la presente o modificados químicamente mediante los métodos descritos en Lima et al., (2012) Cell 150:883-894.
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desoxinucleótido/nucleósido. El o los extremos extendidos pueden estar en la hebra orientada en el sentido del marco de lectura, en la hebra antisentido o en cualquier combinación de las mismas. Aún más, el o los nucleótidos de una extensión de extremos se pueden encontrar en el extremo 5’, en el extremo 3’ o en ambos extremos de una hebra orientada en el sentido del marco de lectura o antisentido de un ARNhd.
La hebra antisentido de un ARNhd puede tener una extensión de extremos de 1 y 10 nucleótidos, por ejemplo, de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 nucleótidos, por el extremo 3’ y/o por el extremo 5’. La hebra orientada en el sentido del marco de lectura de un ARNhd puede tener una extensión de extremos de 1 y 10 nucleótidos, por ejemplo, de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 nucleótidos, por el extremo 3’ y/o por el extremo 5’. Uno o más de los nucleótidos en la extensión de extremos se puede reemplazar por un nucleósido con tiofosfato.
Los términos “romo” o “extremo romo” significa que no hay nucleótidos no apareados en ese extremo del agente de ARNi de hebra doble, es decir, no hay una extensión de extremos de nucleótidos. Un agente de ARNi de "extremo romo" es un ARNhd que es de hebra doble en toda su longitud, es decir, no hay una extensión de extremos de nucleótidos en cualquiera de los extremos de la molécula. Los agentes de ARNi de la invención incluyen agentes de ARNi con extremos extendidos de nucleótidos en un extremo (es decir, agentes con una extensión de extremos y un extremo romo) con extremos extendidos de nucleótidos en ambos extremos.
El término “hebra antisentido” o "hebra guía" se refiere a la hebra de un ARNi, por ejemplo, un ARNhd, que incluye una región que es sustancialmente complementaria a una secuencia blanco, por ejemplo, un ARNm de C5. Tal como se usa en la presente, el término “región de complementariedad” se refiere a la región sobre la hebra antisentido que es sustancialmente complementaria de una secuencia, por ejemplo una secuencia blanco, por ejemplo, una secuencia de nucleótidos de C5, tal como se define en la presente. Cuando la región de complementariedad no es completamente complementaria de la secuencia blanco, las faltas de coincidencia pueden estar en las regiones internas o terminales de la molécula. En general, las faltas de coincidencia más toleradas están en las regiones terminales, por ejemplo, dentro de los 5, 4, 3 o 2 nucleótidos del extremo terminal 5’ y/o 3’ del ARNi.
El término “hebra orientada en el sentido del marco de lectura”, o "hebra pasajero", tal como se usa en la presente, se refiere a la hebra de un ARNi que incluye una región que es sustancialmente complementaria de una región de la hebra antisentido según la definición de dicho término en la presente.
Tal como se usa en la presente, el término "región de escisión" se refiere a una región que está localizada inmediatamente adyacente al sitio de escisión. El sitio de escisión es el sitio en el blanco en donde ocurre la escisión. En algunos casos, la región de escisión comprende tres bases en cualquier extremo del sitio de escisión e inmediatamente adyacente al mismo. En algunos casos, la región de escisión comprende dos bases en cualquier extremo del sitio de escisión e inmediatamente adyacente al mismo. En algunos casos, el sitio de escisión ocurre específicamente en el sitio unido por los nucleótidos 10 y 11 de la hebra antisentido y la región de escisión comprende los nucleótidos 11, 12 y 13.
Tal como se usa en la presente y a menos que se indique lo contrario, el término “complementario”, cuando se usa para describir una primera secuencia de nucleótidos con relación a una segunda secuencia de nucleótidos, se refiere a la capacidad de un oligonucleótido o polinucleótido que comprende a la primera secuencia de nucleótidos de hibridizarse y formar una estructura en dúplex bajo determinadas condiciones con un oligonucleótido o polinucleótido que comprende a la segunda secuencia de nucleótidos, como comprenderá el especialista. Dichas condiciones pueden ser, por ejemplo, condiciones severas, donde estas condiciones severas pueden incluir: NaCl 400 mM, PIPES 40 mM pH 6.4, EDTA 1 mM, a 50oC o 70oC durante 12 y 16 horas seguido por lavado (véase, por ejemplo, “Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Sambrook, et al. (1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press). Se pueden aplicar otras condiciones, tales como las condiciones fisiológicamente relevantes que se pueden encontrar dentro de un organismo. El especialista podrá determinar el conjunto de condiciones más apropiadas para la prueba de complementariedad de dos secuencias de acuerdo con la aplicación final de los nucleótidos hibridizados.
Las secuencias complementarias en un ARNi, por ejemplo, en un ARNhd descrito en la presente, incluyen apareamiento de bases del oligonucleótido o polinucleótido que comprende una primera secuencia de nucleótidos con un oligonucleótido o polinucleótido que comprende una segunda secuencia de nucleótidos sobre la longitud completa de una o ambas secuencias de nucleótidos. Dichas secuencias se pueden referenciar como “completamente complementarias” entre sí en la presente. Sin embargo, cuando se referencia la primera secuencia como que es “sustancialmente complementaria” con respecto a una segunda secuencia en la presente, las dos secuencias pueden ser completamente complementarias, o pueden formar una o más, pero generalmente no más de 5, 4, 3 o 2 pares de bases no coincidentes con la hibridación para un dúplex de hasta 30 pares de bases, reteniendo al mismo tiempo la capacidad para hibridizarse bajo las condiciones más relevantes para su aplicación final, por ejemplo, la inhibición de la expresión genética por medio de la vía RISC. Sin embargo, cuando se diseñan dos oligonucleótidos para formar, luego de la hibridación, uno o más extremos extendidos de hebra simple, dichas extremos extendidos no serán consideradas como faltas de coincidencia con respecto a la determinación de complementariedad. Por ejemplo, un ARNhd que comprende un oligonucleótido de 21 nucleótidos de longitud y otro oligonucleótido de 23 nucleótidos de longitud, en donde el oligonucleótido más largo comprende una secuencia de
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menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95%, o más y preferiblemente tanto como hasta un nivel aceptado como dentro del rango normal para un individuo que no sufre de dicho trastorno.
Tal como se usa en la presente, el término “prevención” o “prevenir”, cuando se usa con referencia a una enfermedad, un trastorno o una condición del mismo, que pudiera verse beneficiado con la reducción de la expresión de un gen C5, se refiere a una reducción de la probabilidad de que un sujeto pueda desarrollar un síntoma asociado con tal enfermedad, trastorno o condición, por ejemplo, un síntoma de activación complementaria no deseada, tal como inflamación crónica, hemólisis y/o trombosis. La probabilidad de desarrollar una trombosis es reducida, por ejemplo, cuando un individuo que presenta uno o más factores de riesgo para una trombosis, ya sea, no desarrolla dicha trombosis o desarrolla una trombosis de menor severidad con relación a una población que presenta los mismos factores de riesgo y que no recibe tratamiento como se describe en la presente. Al no desarrollar una enfermedad, un trastorno o una condición o al reducir el desarrollo de un síntoma asociado con una enfermedad, un trastorno o una condición tal (por ejemplo, en al menos un 10% aproximadamente sobre una escala clínicamente aceptada para dicha enfermedad o trastorno) o al presentar una demora en los síntomas (por ejemplo, en días, semanas, meses o años) se considera que hay una prevención efectiva.
Tal como se usa en la presente, el término "enfermedad asociada al componente C5 del complemento" es una enfermedad o trastorno que es causado o está asociado con la activación del complemento. Tales enfermedades están típicamente asociadas con la inflamación y/o activación del sistema inmune, por ejemplo, lisis mediada por complejo de ataque a la membrana, anafilaxia, y/o hemólisis. Los ejemplos no taxativos de las enfermedades asociadas al componente C5 del complemento incluyen hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS), asma, artritis reumatoide (AR), síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, lupus nefritis, lesión por isquemia-reperfusión, síndrome urémico hemolítico típico o infeccioso (tHUS), enfermedad de depósitos densos (DDD); neuromielitis óptica (NMO), neuropatía motora multifocal (NMM), esclerosis múltiple (MS), degeneración macular (por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad (AMD)), hemólisis, enzimas hepáticas elevadas y síndrome de plaquetas bajas (HELLP), púrpura trombocitopénica trombótica (TTP), pérdida fetal espontánea, vasculitis pauciinmune, epidermólisis bullosa, pérdida fetal recurrente, pre-eclampsia, lesión cerebral traumática, miastenia gravis, enfermedad de aglutinina fría, dermatomiositis penfigoide bulloso, síndrome urémico hemolítico relacionado con toxina Shiga de E. coli, nefropatía C3, vasculitis asociada a anticuerpos citoplásmaticos antineutrófilos (por ejemplo, granulomatosis con poliangeítis (anteriormente conocida como granulomatosis de Wegener), síndrome de Churg-Strauss y poliangeítis microscópica, rechazo de trasplante humoral y vascular, disfunción del injerto, infarto de miocardio (por ejemplo, daño tisular e isquemia en infarto de miocardio), un trasplante alogénico, sepsis (por ejemplo, mal resultado en sepsis), enfermedad de arteria coronaria, dermatomiositis, enfermedad de Graves, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, sepsis de respuesta inflamatoria sistémica, shock séptico, lesión de médula espinal, glomerulonefritis, tiroiditis de Hashimoto, diabetes de tipo I, psoriasis, pénfigo, anemia hemolítica autoinmune (AIHA), ITP, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Degos, síndrome antifosfolipídico (APS), APS catastrófico (CAPS), un trastorno cardiovascular, miocarditis, un trastorno cerebrovascular, un trastorno vascular periférico (por ejemplo, músculo-esquelético), un trastorno vascular renal, un trastorno vascular mesentérico/entérico, vasculitis, nefritis de púrpura de Henoch-Schönlein, vasculitis asociada a lupus eritematoso sistémico, vasculitis asociada a artritis reumatoide, vasculitis compleja inmune, enfermedad de Takayasu, miocardiopatía dilatada, angiopatía diabética, enfermedad de Kawasaki (arteritis), embolia gaseosa venosa (GVE) y restenosis posterior a colocación de dispositivo intraluminal, aterectomía rotacional, nefropatía membranosa, síndrome de Guillain-Barre y angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) (véase, por ejemplo, Holers (2008) Immunological Reviews 223:300-316, Holers y Thurman (2004) Molecular Immunology 41:147-152; Publicación de Patente de los EE.UU. Nº 20070172483).
En una forma de realización, una enfermedad asociada al componente C5 del complemento es la hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH). La PNH puede ser PNH clásica o PNH en el marco de otro síndrome de falla de médula ósea y/o síndromes mielodisplásicos (MDS), por ejemplo, citopenias. En otra forma de realización, una enfermedad asociada al componente C5 del complemento es el síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS)
II.ARNi
La presente invención provee ARNi, como se definen en las reivindicaciones, que inhiben la expresión de un gen de componente C5 del complemento. En esta divulgación, un agente de ARNi incluye moléculas de ácido ribonucleico de hebra doble (ARNhd) para inhibir la expresión de un gen C5 en una célula, tal como una célula en un sujeto, por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano que sufre de una enfermedad asociada con componente C5 del complemento, por ejemplo, PNH. El ARNhd incluye una hebra antisentido que tiene una región de complementariedad que es complementaria de al menos una parte de un ARNm formado en la expresión de un gen C5. La región de complementariedad es de aproximadamente 30 nucleótidos o menos de longitud (por ejemplo, de aproximadamente 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19 o 18 nucleótidos o menos de longitud). Al tomar contacto con una célula que expresa al gen C5, el ARNi inhibe la expresión del gen C5 (por ejemplo, un gen Sertpinc1 humano, de primate, de un no primate o de un ave) en al menos aproximadamente 10% evaluada, por ejemplo, mediante PCR o un método basado en ADN ramificado (ADNr) o mediante un método basado en proteínas, tal como mediante un análisis de inmunofluorescencia, usando, por ejemplo, técnicas de transferencia Western o de citometría de flujo.
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Las Patentes de los EE.UU. representativas que divulgan la preparación de los enlaces que contienen fósforo anteriores incluyen, pero en un sentido no taxativo, las Patentes de los EE.UU. N°: 3.687.808; 4.469.863; 4.476.301; 5.023.243; 5.177.195; 5.188.897; 5.264.423; 5.276.019; 5.278.302; 5.286.717; 5.321.131; 5.399.676; 5.405.939; 5.453.496; 5.455.233; 5.466.677; 5.476.925; 5.519.126; 5.536.821; 5.541.316; 5.550.111; 5.563.253; 5.571.799; 5.587.361; 5.625.050; 6.028.188; 6.124.445; 6.160.109; 6.169.170; 6.172.209; 6. 239.265; 6.277.603; 6.326.199; 6.346.614; 6.444.423; 6.531.590; 6.534.639; 6.608.035; 6.683.167; 6.858.715; 6.867.294; 6.878.805; 7.015.315; 7.041.816; 7.273.933; 7.321.029; y la Patente de los EE.UU. N°: RE39464.
Los esqueletos de ARN modificados que no incluyen un átomo de fósforo son esqueletos formados por enlaces internucleósido de alquilo o cicloalquilo de hebra corta, heteroátomos mixtos y enlaces internucleósido de alquilo o cicloalquilo, o uno o más enlaces internucleósido heteroatómicos o heterocíclicos de hebra corta. Estos incluyen aquellos que tienen enlaces morfolino (formados en parte a partir de la porción de azúcar de un nucleósido); esqueletos de siloxano; esqueletos de sulfuro, sulfóxido y sulfona; esqueletos de formacetilo y tioformacetilo; esqueletos de metilenformacetilo y tioformacetilo; esqueletos que contienen alqueno; esqueletos de sulfamato; esqueletos de metilenimino y metilenhidrazino; esqueletos de sulfonato y sulfonamida; esqueletos de amida; y otros que tienen partes componentes mixtos de N, O, S y CH2.
Las Patentes de los EE.UU. representativas que divulgan la preparación de los oligonucleósidos anteriores incluyen, pero en un sentido no taxativo, las Patentes de los EE.UU. N°: 5.034.506; 5.166.315; 5.185.444; 5.214.134; 5.216.141; 5.235.033; 5.64.562; 5.264.564; 5.405.938; 5.434.257; 5.466.677; 5.470.967; 5.489.677; 5.541.307; 5.561.225; 5.596.086; 5.602.240; 5.608.046; 5.610.289; 5.618.704; 5.623.070; 5.663.312; 5.633.360; 5.677.437; y.
5.677.439.
En otras formas de realización, se contemplan miméticos de ARN adecuados para su uso en los ARNi, en donde tanto el azúcar como el enlace internucleósido, es decir, el esqueleto, de las unidades de nucleótidos se reemplazan por grupos nuevos. Las unidades de bases se mantienen para su hibridación con un compuesto de ácido nucleico blanco apropiado. Un compuesto oligomérico tal, un mimético de ARN que ha demostrado excelentes propiedades hibridación, se conoce como un ácido nucleico peptídico (PNA). En los compuestos PNA, el esqueleto de azúcar de un ARN es reemplazado por un esqueleto que contiene amida, en particular un esqueleto de aminoetilglicina. Las nucleobases se retienen y se unen de manera directa o indirecta a los átomos de nitrógeno aza de la porción amida del esqueleto. Las Patentes de los EE.UU. representativas que divulgan la preparación de compuestos PNA incluyen, pero en un sentido no taxativo, las Patentes de los EE.UU. N°: 5.539.082; 5.714.331; y 5.719.262.
Algunas formas de realización presentadas en la invención incluyen ARN con esqueletos de fosforotioato y oligonucleósidos con esqueletos de heteroátomos y, en particular, --CH2--NH--CH2-, --CH2--N(CH3)--O--CH2-[conocido como un esqueleto de metileno (metilimino) o MMI], --CH2--O--N(CH3)--CH2--, --CH2--N(CH3)--N(CH3)-CH2--y --N(CH3)--CH2--CH2--[en donde el esqueleto fosfodiéster nativo está representado como --O--P--O--CH2--] de la Patente de los EE.UU. N°: 5.489.677 ya mencionada, y los esqueletos de amida de la Patente de los EE.UU. N°: 5.602.240 ya mencionada. En algunas formas de realización, los ARN presentados en la presente tienen las estructuras de esqueletos de morfolino de la Patente de los EE.UU. N°: 5.034.506 ya mencionada.
Los ARN modificados también pueden contener una o más grupos de azúcares sustituidos. Los ARNi, por ejemplo, los ARNhd, presentados en la presente pueden incluir uno de los siguientes en la posición 2': OH; F; O-, S-o Nalquilo; O-, S-o N-alquenilo; O-, S-o N-alquinilo; u O-alquilo-O-alquilo, en donde el alquilo, el alquenilo y el alquinilo pueden ser C1 a C10 alquilo o C2 a C10 alquenilo y alquinilo sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos de modificaciones adecuadas incluyen O[(CH2)nO] mCH3, O(CH2).nOCH3, O(CH2)nNH2, O(CH2)nCH3, O(CH2)nONH2 y O(CH2)nON[(CH2)nCH3)]2, donde n y m comprenden entre 1 y 10 aproximadamente. En otras formas de realización, los ARNhd incluyen uno de los siguientes en la posición 2': C1 a C10 alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcarilo, aralquilo, O-alcarilo o O-aralquilo, SH, SCH3, OCN, Cl, Br, CN, CF3, OCF3, SOCH3, SO2CH3, ONO2, NO2, N3, NH2, heterocicloalquilo, heterocicloalcarilo, aminoalquilamino, polialquilamino, sililo sustituido, un grupo de escisión de ARN, un grupo informante, un intercalador, un grupo para mejorar las propiedades farmacocinéticas de un ARNi o un grupo para mejorar las propiedades farmacodinámicas de un ARNi y otros sustituyentes que tienen propiedades similares. En algunas formas de realización, la modificación incluye un grupo 2'-metoxietoxi (2'-O--CH2CH2OCH3, también conocido como 2'-O-(2-metoxietilo) o 2'-MOE) (Martin et al., Helv. Chim. Acta, 1995, 78: 486-504), es decir, un grupo alcoxi-alcoxi. Otro ejemplo de modificación es el grupo 2'-dimetilaminooxietoxi, es decir, un grupo O(CH2)2ON(CH3)2, también conocido como 2'-DMAOE, como se describe más adelante en los ejemplos de la presente, y 2'-dimetilaminoetoxietoxi (también conocido en la técnica como 2'-O-dimetilaminoetoxietilo o 2'-DMAEOE), es decir, 2'-O--CH2--O--CH2--N(CH2)2.
Otras modificaciones incluyen 2'-metoxi (2'-OCH3), 2'-aminopropoxi (2'-OCH2CH2CH2NH2) y 2'-fluoro (2'-F). También se pueden efectuar modificaciones similares en otras posiciones del ARN de un ARNi, en particular en la posición 3' del azúcar en el nucleótido 3' terminal o en ARNhd unidos en 2'-5' y en la posición 5' del nucleótido 5' terminal. Los ARNi también pueden contener miméticos de azúcar, tales como grupos ciclobutilo, en lugar del azúcar pentofuranosilo. Las Patentes de los EE.UU. representativas que divulgan la preparación de dichas estructuras de azúcares modificados incluyen, pero en un sentido no taxativo, las Patentes de los EE.UU. N°: 4.981.957; 5.118.800; 5.319.080; 5.359.044; 5.393.878; 5.446.137; 5.466.786; 5.514.785; 5.519.134; 5.567.811; 5.576.427; 5.591.722; 5.597.909; 5.610.300; 5.627.053; 5.639.873; 5.646.265; 5.658.873; 5.670.633; y 5.700.920, algunas de las cuales
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Un péptido RGD que se puede usar en las composiciones y los métodos descritos en la presente puede ser lineal o cíclico, y puede estar modificado, por ejemplo, glicosilado o metilado, para facilitar el direccionamiento a un tejido específico. Los péptidos y peptidomiméticos que contienen RGD pueden incluir D-aminoácidos, así como RGD miméticos sintéticos. Además de RGD, se pueden usar otros grupos dirigidos al ligando de integrina. Los conjugados preferidos de este ligando están dirigidos a PECAM-1 o VEGF.
Un “péptido de permeación celular” puede permear una célula, por ejemplo, una célula microbiana, tal como una célula bacteriana o fúngica, o una célula de mamífero, tal como una célula de un ser humano. Un péptido que permea una célula microbiana puede ser, por ejemplo, un péptido lineal α-helicoidal (por ejemplo, LL-37 o Ceropina P1), un péptido que contiene un enlace disulfuro (por ejemplo, α-defensina, β-defensina o bactenecina), o un péptido que solamente contiene uno o dos aminoácidos dominantes (por ejemplo, PR-39 o indolicidina). El péptido de permeación celular también puede incluir una señal de localización nuclear (NLS). Por ejemplo, el péptido de permeación celular puede ser un péptido anfipático bipartito, tal como MPG, que deriva del dominio del péptido de fusión de VIH-1 gp41 y la NLS del antígeno T grande SV40 (Simeoni et al., Nucl. Acids Res., 31: 2717-2724, 2003).
C.Conjugados de carbohidratos
En algunas formas de realización de las composiciones y los métodos descritos en la presente, un oligonucleótido de ARNi comprende además un carbohidrato. El ARNi conjugado a un carbohidrato es ventajoso para la administración in vivo de los ácidos nucleicos, así como en composiciones adecuadas para su uso terapéutico in vivo, como se describe en la presente. Según se usa en la presente, un “carbohidrato” se refiere a un compuesto que es un carbohidrato per se conformado por una o más unidades de monosacáridos que tienen al menos 6 átomos de carbono (que pueden ser lineales, ramificadas o cíclicos) con un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre unido a cada átomo de carbono; o un compuesto una parte del cual es un carbohidrato conformado por una o más unidades de monosacáridos, cada una de las cuales consta de por lo menos seis átomos de carbono (que pueden ser lineales, ramificadas o cíclicas), con un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre unido a cada átomo de carbono. Los carbohidratos representativos incluyen azúcares (mono-, di-, tri-y oligosacáridos que contienen aproximadamente 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 unidades de monosacáridos) y polisacáridos tales como almidones, glucógeno, celulosa y gomas de polisacáridos. Los monosacáridos específicos incluyen azúcares de C5 y superiores (por ejemplo, de C5, C6, C7 o C8); los di y trisacáridos incluyen azúcares que tienen dos o tres unidades de monosacáridos (por ejemplo, C5, C6, C7 o C8)
En una forma de realización, un conjugado de carbohidrato para usar en las composiciones y métodos de la presente es un monosacárido. En una forma de realización, el monosacárido es una N-acetilgalactosamina, tal como
OH
HO O
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OH
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HO
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HH
O Fórmula II.
En otra forma de realización, un conjugado de carbohidrato para usar en las composiciones y métodos de la presente se elige del grupo que consiste en:
OH
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O
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HO AcHN
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HO
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HO
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AcHN H Fórmula XIII,
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Un grupo conector escindible es uno que es suficientemente estable fuera de la célula, pero que ante su entrada a la célula se escinde para liberar las dos partes que el conector mantiene juntas. En una forma de realización preferida, el grupo conector escindible se escinde al menos aproximadamente 10 veces, 20, veces, 30 veces, 40 veces, 50 veces, 60 veces, 70 veces, 80 veces, 90 veces o más, o al menos aproximadamente 100 veces más rápido en una célula blanco o bajo una primera condición de referencia (que se puede, por ejemplo, seleccionarse para imitar o representar las condiciones intracelulares) que en la sangre de un sujeto, o bajo una segunda condición de referencia (que se puede, por ejemplo, seleccionar para imitar o representar las condiciones que se encuentra en l a sangre o en el suero).
Los grupos conectores escindibles son susceptible a los agentes de escisión, por ejemplo, pH, potencial rédox o la presencia de moléculas degradadoras. En general, los agentes de escisión son más prevalentes o se encuentran a niveles o actividades más altos en el interior de las células que en el suero o en la sangre. Los ejemplos de tales agentes de degradación incluyen: agentes rédox o reductores que se seleccionan para sustratos particulares o que no tienen especificidad por el sustrato, incluyendo, por ejemplo, enzimas oxidativas o reductoras o agentes reductores tales como mercaptanos, presentes en las células, que pueden degradar un grupo conector escindible rédox por reducción; estearasas; endosomas o agentes que pueden crear un entorno ácido, por ejemplo, aquellos que dan como resultado un pH de cinco o menos; enzimas que pueden hidrolizar o degradar un grupo conector escindible ácido al actuar como un ácido general, peptidasas (que pueden ser específicas del sustrato) y fosfatasas.
Un grupo de enlace escindible, tal como un enlace disulfuro, puede ser susceptible al pH. El pH del suero humano es de 7.4, en tanto el pH intracelular promedio es ligeramente menor, que varía en un rango de aproximadamente 7.1-7.3. Los endosomas tienen un pH más ácido, en el rango de 5.5-6.0; y los lisosomas tienen un pH aún más ácido de alrededor de 5.0. Algunos conectores tendrán un grupo conector escindible que es escindido a un pH preferido, liberando así un lípido catiónico del ligando en el interior de la célula o en el compartimento deseado de la célula.
El conector puede incluir un grupo conector escindible que es escindible por una enzima particular. El tipo de grupo conector escindible incorporado en el conector puede depender de la célula buscada como blanco. Por ejemplo, el ligando dirigido al hígado se puede unir a un lípido catiónico por medio de un conector que incluye un grupo éster. Las células hepáticas son ricas en estearasas, y por ello el conector se escindirá más eficazmente en las células hepáticas que en los tipos celulares que no son ricos en estearasa. Otros tipos celulares ricos en estearasas incluyen células de pulmón, de la corteza renal y de testículo.
Los conectores que contienen enlaces peptídicos se pueden usar cuando se dirigirán tipos celulares ricos en peptidasas, tal como células hepáticas y sinoviocitos.
En general, la conveniencia de un grupo conector escindible candidato puede evaluarse según la capacidad de un agente de degradación (o condición) para escindir el grupo conector candidato. Además resulta deseable evaluar también al grupo conector escindible candidato por su capacidad para resistir la escisión en la sangre o cuando está en contacto con otro tejido no blanco. Por consiguiente, es posible determinar la susceptibilidad relativa a la escisión entre una primera y una segunda condición, donde la primera se selecciona para que sea indicativa de la escisión en una célula blanco y la segunda se selecciona para que sea indicativa de la escisión en otros tejidos o fluidos biológicos, por ejemplo, sangre o suero. Las evaluaciones se pueden llevar a cabo en sistemas sin células, en células, en cultivos celulares, en órganos o cultivos tisulares, o en animales completos. Puede ser útil realizar evaluaciones iniciales en condiciones sin células o de cultivo celular y confirmarlas mediante evaluaciones adicionales en animales completos. En formas de realización preferidas, los compuestos candidato que son de utilidad se escinden al menos aproximadamente 2, 4, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o aproximadamente 100 veces más rápido en las células (o bajo condiciones in vitro seleccionadas para imitar las condiciones intracelulares) en comparación con la sangre o el suero (o bajo condiciones in vitro seleccionadas para imitar las condiciones extracelulares).
i.Grupos conectores escindibles rédox
En una forma de realización, el grupo conector escindible es un grupo conector escindible rédox que es escindido con una reducción u oxidación. Un ejemplo de un grupo conector escindible bajo condiciones reductoras es un grupo conector disulfuro (-S-S-). Para determinar si un grupo conector escindible candidato es un “grupo conector escindible bajo condiciones reductoras” adecuado o si por ejemplo es adecuado para su uso con un grupo de ARNi y un agente de direccionamiento particular, se pueden considerar los métodos que se describen en la presente. Por ejemplo, el candidato se puede evaluar por incubación con ditiotreitol (DTT) u otro agente reductor usando reactivos conocidos en la técnica, que imitan la velocidad de escisión observada en una célula, por ejemplo, una célula blanco. Los candidatos también se pueden evaluar bajo condiciones seleccionadas para imitar las condiciones en sangre o suero. En un caso, se escinde como máximo un 10% aproximadamente de los compuestos candidato en la sangre. En otras formas de realización, los compuestos candidato que son de utilidad se degradan al menos aproximadamente 2, 4, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o aproximadamente 100 veces más rápido en las células (o bajo condiciones in vitro seleccionadas para imitar las condiciones intracelulares) en comparación con la sangre (o bajo condiciones in vitro seleccionadas para imitar las condiciones extracelulares). La velocidad de escisión de los compuestos candidato se puede determinar usando ensayos estándar de cinética enzimática bajo las condiciones
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elegidas para imitar el medio intracelular y luego se puede comparar con las condiciones elegidas para imitar el medio extracelular.
ii.Grupos conectores escindibles basados en fosfatos
En otra forma de realización, el conector escindible comprende un grupo conector escindible basado en fosfato. El grupo conector escindible basado en fosfato es escindido por agentes que degradan o hidrolizan el grupo fosfato. Un ejemplo de un agente que escinde los grupos fosfato en las células son enzimas tales como las fosfatasas en las células. Los ejemplos de grupos conectores basados en fosfato son -O-P(O)(ORk)-O-, -O-P(S)(ORk)-O-, -O-P(S)(SRk)-O-, -S-P(O)(ORk)-O-, -O-P(O)(ORk)-S-, -S-P(O)(ORk)-S-, -O-P(S)(ORk)-S-, -S-P(S)(ORk)-O-, -O-P(O)(Rk)-O-, -O-P(S)(Rk)-O-, -S-P(O)(Rk)-O-, -S-P(S)(Rk)-O-, -S-P(O)(Rk)-S-, -O-P(S)( Rk)-S-. Las formas de realización preferidas son -O-P(O)(OH)-O-, -O-P(S)(OH)-O-, -O-P(S)(SH)-O-, -S-P(O)(OH)-O-, -O-P(O)(OH)-S-, -S-P(O)(OH)-S-, -O-P(S)(OH)-S-, -S-P(S)(OH)-O-, -O-P(O)(H)-O-, -O-P(S)(H)-O-, -S-P(O)(H)-O, -S-P(S)(H)-O-, -S-P(O)(H)-S-, -O-P(S)(H)-S-. Una forma de realización preferida es -O-P(O)(OH)-O-. Estos candidatos se pueden evaluar usando métodos análogos a los descritos previamente.
iii.Grupos conectores escindibles ácidos
En otra forma de realización, un conector escindible comprende un grupo conector escindible ácido. Un grupo conector escindible ácido es un grupo conector que es escindido bajo condiciones ácidas. En formas de realización preferidas, los grupos conectores escindibles ácidos son escindidos en un entorno ácido con un pH de aproximadamente 6.5 o menor (por ejemplo, aproximadamente 6.0, 5.75, 5.5, 5.25, 5.0 o menor) o por agentes tales como enzimas que pueden actuar como un ácido general. En una célula, las organelas específicas de pH bajo, tales como endosomas y lisosomas, pueden proveer un entorno de escisión para los grupos conectores escindibles ácidos. Los ejemplos de grupos conectores escindibles ácidos incluyen, pero en un sentido no taxativo, hidrazonas, ésteres y ésteres de aminoácidos. Los grupos escindibles ácidos pueden ser de la fórmula general -C=NN-, C(O)O o -OC(O). Una forma de realización preferida es cuando el carbono unido al oxígeno del éster (el grupo alcoxi) es un grupo arilo, un grupo alquilo sustituido o un grupo alquilo terciario tal como dimetilpentilo o t-butilo. Estos candidatos se pueden evaluar usando métodos análogos a los descritos previamente.
iv.Grupos conectores basados en ésteres
En otra forma de realización, el conector escindible comprende un grupo conector escindible basado en ésteres. Un grupo conector escindible basado en ésteres es escindido por enzimas tales como estearasas y amidasas en las células. Los ejemplos de grupos conectores basados en ésteres que son escindibles incluyen, pero en un sentido no taxativo, grupos de ésteres de alquileno, alquenileno y alquinileno. Los grupos conectores escindibles de ésteres son de la fórmula general -C(O)O-o -OC(O)-. Estos candidatos se pueden evaluar usando métodos análogos a los descritos previamente.
v.Grupos de escisión basados en péptidos
En aún otra forma de realización, el conector escindible comprende un grupo conector escindible basado en péptidos. Un grupo conector escindible basado en péptidos es escindido por enzimas tales como peptidasas y proteasas en las células. El grupo conector escindible basado en péptidos comprende enlaces peptídicos formados entre aminoácidos para obtener oligopéptidos (por ejemplo, dipéptidos, tripéptidos etc.) y polipéptidos. Los grupos escindibles basados en péptidos no incluyen al grupo amida (-C(O)NH-). El grupo amida se puede formar entre cualquier alquileno, alquenileno o alquinileno. El enlace peptídico es un tipo especial de enlace amida formado entre aminoácidos para obtener péptidos y proteínas. El grupo de escisión basado en péptidos generalmente se limita al enlace peptídico (es decir, el enlace amida) formado entre aminoácidos para obtener péptidos y proteínas y no incluye a todo el grupo amida funcional. Un grupo conector escindible basado en péptidos presentan la fórmula general – NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)-, donde RA y RB son los grupos R de los dos aminoácidos adyacentes. Estos candidatos se pueden evaluar usando métodos análogos a los descritos previamente
En una forma de realización, un ARNi de la invención está conjugado con un carbohidrato a través de un conector. Los ejemplos no limitantes de conjugados de ARNi y carbohidrato con conectores de las composiciones y métodos de la invención incluyen, a título enunciativo no taxativo,
OH
HO
HO AcHN
O O imagen231 imagen232 O H N imagen233 imagen234 H N imagen235 O HO
HO HO
OH O O imagen236 imagen237 H N imagen238 imagen239 H N imagen240 imagen241 O O H N imagen242 imagen243 N O O
HO AcHN
imagen244 OH O O O O
O
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HO AcHN
O imagen246 imagen247 O N H imagen248 imagen249 N H imagen250 O (Fórmula XXIV),
OHHO
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HO
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O
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AcHN H (Fórmula XXVIII),
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O
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AcHN H (Fórmula XXIX), y OH
HO
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H
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O
OOH HO
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Oimagen378O imagen379O
imagen380y = 1-15 O N
imagen381z = 1-20 HO N O
AcHN H (Fórmula XXX), cuando uno de X o Y es un oligonucleótido, el otro es un hidrógeno. En ciertas formas de realización de las composiciones y métodos descritos en la presente, un ligando es uno o más
derivados de “GalNAc” (N-acetilgalactosamina) unidos a través de un conector ramificado bivalente o trivalente. En una forma de realización, un ARNhd de la invención está conjugado con un conector ramificado bivalente o trivalente que ese elige del grupo de las las estructuras que se muestran en cualquiera de las fórmulas (XXXI) a
imagen382
imagen383
(XXXIV): 10 Fórmula XXXI
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Fórmula XXXIII en donde:
,
, o Fórmula XXXII
N
P3A-Q3A-R3A P3B-Q3B-R3B
Fórmula XXXIV
imagen385T3A-L3A
q3A
T3B-L3B
q3B
,
imagen386;
imagen387
15 q2A, q2B, q3A, q3B, q4A, q4B, q5A, q5B y q5C representan de forma independiente en cada caso entre 0 y 20 y en donde la unidad repetitiva puede ser igual o diferente;
P2A, P2B, P3A, P3B, P4A, P4B, P5A, P5B, P5C, T2A, T2B, T3A, T3B, T4A, T4B, T4A, T5B, T5C son cada uno de forma independiente en cada caso ausente, CO, NH, O, S, OC(O), NHC(O), CH2, CH2NH o CH2O;
5
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40
Q2A, Q2B, Q3A, Q3B, Q4A, Q4B, Q5A, Q5B, Q5C son de forma independiente en cada caso ausente, alquileno, alquileno sustituido en donde uno o más metilenos puede estar terminado o interrumpido por uno o más de O, S, S(O), SO2, N(RN), C(R’)=C(R’’), C≡C o C(O);
R2A, R2B, R3A, R3B, R4A, R4B, R5A, R5B, R5C son cada uno de forma independiente en cada caso ausente, NH, O, S, O O
HO NH
imagen388N
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imagen391
imagen392
imagen393N
imagen394
CH2, C(O)O, C(O)NH, NHCH(Ra)C(O), -C(O)-CH(Ra)-NH-, CO, CH=N-O,
imagen395 imagen396, H, SS
imagen397
imagen398
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imagen400 imagen401SS SS ,
imagen402
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imagen404
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imagen406
imagen407
, o heterociclilo;
L2A, L2B, L3A, L3B, L4A, L4B, L5A, L5B y L5C representan el ligando; o sea cada uno de forma independiente en cada caso un monosacárido (tal como GalNAc), disacárido, trisacárido, tetrasacárido, oligosacárido, o polisacárido; y Ra es H o cadena lateral de aminoácido. Los derivados de conjugados trivalentes de GalNAc son particularmente útiles para usar con agentes de ARNi para inhibir la expresión de un gen blanco, tal como los de la fórmula (XXXV):
Fórmula XXXV
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imagen409
imagen410
,
en donde L5A, L5B y L5C representan un monosacárido, tal como derivado de GalNAc.
Los ejemplos de grupos conectores ramificados bivalentes y trivalentes adecuados que conjugan derivados de GalNAc incluyen a, a título enunciativo no taxativo, las estructuras que se mostraron previamente como fórmulas II, VII, XI, X, y XIII.
Las patentes de los EE.UU. representativas que tratan la preparación de conjugados de ARN incluyen a, a título enunciativo no taxativo, las Patentes de los EE.UU. Nos. 4.828.979; 4.948.882; 5.218.105; 5.525.465; 5.541.313; 5.545.730; 5.552.538; 5.578.717. 5.580.731; 5.591.584; 5.109.124; 5.118.802; 5.138.045; 5.414.077; 5.486.603; 5.512.439; 5.578.718; 5.608.046; 4.587.044; 4.605.735; 4.667.025; 4.762.779; 4.789.737; 4.824.941; 4.835.263; 4.876.335; 4.904.582; 4.958.013; 5.082.830; 5.112.963; 5.214.136; 5.082.830; 5.112.963; 5.214.136; 5.245.022; 5.254.469; 5.258.506; 5.262.536; 5.272.250; 5.292.873; 5.317.098; 5.371.241. 5.391.723; 5.416.203. 5.451.463; 5.510.475; 5.512.667; 5.514.785; 5.565.552; 5.567.810; 5.574.142; 5.585.481; 5.587.371; 5.595.726; 5.597.696; 5.599.923; 5.599.928 y 5.688.941; 6.294.664; 6.320.017; 6.576.752; 6.783.931; 6.900.297; 7.037.646; 8.106.022.
No es necesario que todas las posiciones en un compuesto dado se modifiquen de manera uniforme y de hecho más de uno de las modificaciones mencionadas previamente pueden incorporarse en un solo compuesto o aún en un solo nucleósido en un ARNi. La presente invención también incluye compuestos de ARNi que son compuestos quiméricos.
Los compuestos de ARNi “quiméricos” o “quimeras”, en el contexto de esta invención, son compuestos de ARNi, preferiblemente ARNcd, que contienen dos o más regiones químicamente distintas, cada una conformada por al menos una unidad monomérica, es decir, un nucleótido en el caso de un compuesto de ARNcd. Estos ARNi contienen típicamente al menos una región en donde el ARN está modificado para poder conferirle al ARNi una mayor resistencia a la degradación por nucleasas, una mayor captación celular y/o una mayor afinidad de unión por el ácido nucleico blanco. Una región adicional del ARNi puede servir como sustrato para las enzimas capaces de escindir híbridos de ARN:ADN o de ARN:ARN. A modo de ejemplo, la RNasa H es una endonucleasa celular que escinde la cadena de ARN de una dupla de ARN:ADN. Por ello, la activación de la RNasa H da como resultado la escisión del blanco de ARN, mejorando así la eficiencia de la inhibición por ARNi de la expresión del gen. En consecuencia, a menudo se pueden obtener resultados comparables con ARNi más cortos cuando se usan ARNcd quiméricos, en comparación con los desoxi-fosforotioato ARNcd que se hibridizan con la misma región blanco. La escisión del blanco de ARN puede detectarse de manera rutinaria mediante electroforesis en gel y, si fuera necesario, mediante las técnicas de hibridación de ácidos nucleicos asociadas que son conocidas en la técnica.
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En determinados casos, el ARN de un ARNi se puede modificar con un grupo no ligando. Se ha conjugado numerosas moléculas de no ligandos con los ARNi con el fin de mejorar la actividad, la administración celular o la captación celular del ARNi, y los procedimientos para efectuar dichas conjugaciones se encuentran disponibles en la literatura científica. Tales grupos no ligando han incluido porciones de lípidos, tal como el colesterol (Kubo, T. et al., Biochem. Biophys. Res., Comm., 2007, 365(1): 54-61; Letsinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86: 6553), ácido cólico (Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4: 1053), un tioéter, por ejemplo, hexil-S-tritiltiol (Manoharan et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 1992, 660: 306; Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Let., 1993, 3: 2765), un tiocolesterol (Oberhauser et al., Nucl. Acids Res., 1992, 20: 533), una cadena alifática, por ejemplo, residuos dodecandiol o undecilo (Saison-Behmoaras et al., EMBO J., 1991, 10: 111; Kabanov et al., FEBS Lett., 1990, 259: 327; Svinarchuk et al., Biochimie, 1993, 75: 49), un fosfolípido, por ejemplo, di-hexadecil-rac-glicerol o 1,2-di-Ohexadecil-rac-glicero-3-H-fosfonato de trietilamonio (Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36: 3651; Shea et al., Nucl. Acids Res., 1990, 18: 3777), una cadena de poliamina o polietilenglicol (Manoharan et al., Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14: 969) o ácido adamantanacético (Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36: 3651), un grupo palmitilo (Mishra et al., Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1264: 229) o un grupo octadecilamina o hexilaminocarbonil-oxicolesterol (Crooke et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 277: 923). Las Patentes de los EE.UU. representativas que divulgan la preparación de dichos conjugados de ARN ya se enumeraron precedentemente. Los típicos protocolos de conjugación comprenden la síntesis de ARN que contienen un conector amino en una o más posiciones de la secuencia. El grupo amino se hace reaccionar luego con la molécula que se está conjugando usando reactivos apropiados de acoplamiento o de activación. La reacción de conjugación se puede efectuar ya sea con el ARN aún unido al soporte sólido o después de la escisión del ARN, en fase solución. La purificación del conjugado de ARN por HPLC típicamente permite obtener el conjugado puro.
IV.Administración de un ARNi de la invención
La administración de un ARNi de la invención a una célula, por ejemplo, una célula en un sujeto, tal como un sujeto humano (por ejemplo, un sujeto que lo necesita, tal como un sujeto que sufre de una enfermedad asociada con el componente del complemente C5) se puede efectuar de numerosas maneras diferentes. Por ejemplo, la administración se puede efectuar poniendo una célula en contacto con un ARNi de la invención, ya sea in vitro o in vivo. La administración in vivo también se puede efectuar directamente administrando una composición que comprende un ARNi, por ejemplo, un ARNcd, a un sujeto. Como alternativa, la administración in vivo se puede efectuar indirectamente administrando uno o más vectores que codifican y dirigen la expresión del ARNi. Estas alternativas se describirán más adelante.
En general, se puede adaptar cualquier método de administración de una molécula de ácido nucleico (in vitro o in vivo) para su uso con un ARNi de la invención (véase, por ejemplo, Akhtar S. y Julian RL., (1992) Trends Cell. Biol. 2(5): 139-144 y WO94/02595.
Para la administración in vivo, los factores a considerar con el fin de administrar una molécula de ARNi incluyen, por ejemplo, la estabilidad biológica de la molécula administrada, la prevención de efectos no específicos, y la acumulación de la molécula administrada en el tejido blanco. Los efectos no específicos de un ARNi se pueden minimizar por administración local, por ejemplo, por inyección o implantación directa en un tejido o por administración tópica de la preparación. La administración local en el sitio de tratamiento maximiza la concentración local del agente, limita la exposición del agente a los tejidos sistémicos que de lo contrario podrían sufrir daños debido al agente o que pueden degradar al agente y permite administrar una dosis total más baja de la molécula de ARNi. Diversos estudios han demostrado un noqueo exitoso de los productos genéticos cuando un ARNi se administra localmente. Por ejemplo, la administración intraocular de un ARNcd del VEGF por inyección intravítrea en monos cinomolgos (Tolentino, MJ., et al (2004) Retina 24: 132-138) y por inyecciones subretinales en ratones (Reich, SJ., et al (2003) Mol. Vis. 9: 210-216) demostraron en ambos casos que se prevenía la neovascularización en un modelo experimental de degeneración macular relacionada con la edad. Además, la inyección intratumoral directa de un ARNcd en ratones reduce el volumen tumoral (Pille, J., et al (2005) Mol. Ther, 11: 267-274) y puede prolongar la supervivencia de ratones con tumores (Kim, WJ., et al (2006) Mol. Ther. 14: 343-350; Li, S., et al (2007) Mol. Ther.
15: 515-523). La interferencia de ARN también ha resultado exitosa con la administración local al CNS mediante inyección directa (Dorn, G., et al., (2004) Nucleic Acids 32: e49; Tan, PH., et al (2005) Gene Ther., 12: 59-66; Makimura, H., et al (2002) BMC Neurosci., 3: 18; Shishkina, GT., et al (2004) Neuroscience 129: 521-528; Thakker, ER., et al (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 101: 17270-17275; Akaneya, Y., et al (2005) J. Neurophysiol. 93: 594602) y a los pulmones mediante administración intranasal (Howard, KA., et al (2006) Mol. Ther., 14: 476-484; Zhang, X., et al (2004) J. Biol. Chem. 279: 10677-10684; Bitko, V., et al (2005) Nat. Med. 11: 50-55). Para administrar un ARNi por vía sistémica para el tratamiento de una enfermedad, el ARN se puede modificar o, como alternativa, se puede administrar usando un sistema de administración de drogas; ambos métodos previenen la rápida degradación del ARNcd por las endo-y exo-nucleasas in vivo. La modificación del ARN o el vehículo farmacéutico también permite dirigir a la composición de ARNi hacia el tejido blanco y evitar los efectos indeseables fuera del blanco. Las moléculas de ARNi se pueden modificar mediante conjugación química a grupos lipofílicos, tal como el colesterol, para mejorar la captación celular y prevenir su degradación. Por ejemplo, se inyectó un ARNi dirigido contra ApoB conjugado a un grupo de colesterol lipofílico por vía sistémica en ratones y dio como resultado el noqueo del ARNm de apoB tanto en hígado como yeyuno (Soutschek, J., et al (2004) Nature 432: 173-178). Se ha demostrado que la conjugación de un ARNi a un aptámero inhibe el crecimiento tumoral e interviene en la regresión tumoral en un modelo de ratón de cáncer de próstata (McNamara, JO., et al (2006) Nat. Biotechnol. 24: 1005-1015). En una forma
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aproximadamente 3 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 3.5 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 4 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 4.5 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 7.5 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 15 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 30 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 35 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 40 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 45 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 0.25 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 0.75 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 45 mg/mg, entre aproximadamente 1.5 y aproximadamente 45 mg/kb, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 2.5 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 3 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 3.5 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 4 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 4.5 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 7.5 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 15 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 30 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 35 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 40 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 0.25 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 0.75 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 40 mg/mg, entre aproximadamente 1.5 y aproximadamente 40 mg/kb, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 2.5 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 3 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 3.5 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 4 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 4.5 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 7.5 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 15 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 30 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 35 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente
0.1 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 0.25 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 0.75 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 30 mg/mg, entre aproximadamente 1.5 y aproximadamente 30 mg/kb, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 2.5 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 3 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 3.5 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 4 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 4.5 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 7.5 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 15 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 0.25 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 0.75 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 20 mg/mg, entre aproximadamente 1.5 y aproximadamente 20 mg/kb, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 2.5 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 3 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 3.5 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 4 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 4.5 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 7.5 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 20 mg/kg, o aproximadamente 15 y aproximadamente 20 mg/kg. Los valores y rangos intermedios a los valores que se mencionaron también son parte de esta invención.
Por ejemplo, el ARNhd se puede administrar a una dosis de aproximadamente 0.01; 0.02; 0.03; 0.04; 0.05; 0.06; 0.07; 0.08; 0.09; 0.1; 0.2; 0.3; 0.4; 0.5; 0.6; 0.7; 0.8; 0.9; 1; 1.1; 1.2; 1.3; 1.4; 1.5; 1.6; 1.7; 1.8; 1.9; 2; 2.1; 2.2; 2.3; 2.4; 2.5; 2.6; 2.7; 2.8; 2.9; 3; 3.1; 3.2; 3.3; 3.4; 3.5; 3.6; 3.7; 3.8; 3.9; 4; 4.1; 4.2; 4.3; 4.4; 4.5; 4.6; 4.7; 4.8; 4.9; 5; 5.1; 5.2; 5.3; 5.4; 5.5; 5.6; 5.7; 5.8; 5.9; 6; 6.1; 6.2; 6.3; 6.4; 6.5; 6.6; 6.7; 6.8; 6.9; 7; 7.1; 7.2; 7.3; 7.4; 7.5; 7.6; 7.7; 7.8; 7.9; 8; 8.1; 8.2; 8.3; 8.4; 8.5; 8.6; 8.7; 8.8; 8.9; 9; 9.1; 9.2; 9.3; 9.4; 9.5; 9.6; 9.7; 9.8; 9.9; o aproximadamente 10 mg/kg. Los valores y rangos intermedios a los valores que se mencionaron también son parte de esta invención.
En otra forma de realización, el ARNhd se administra a una dosis de entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 0.75 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 50 mg/mg, entre aproximadamente 1.5 y aproximadamente 50 mg/kb, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 2.5 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 3 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 3.5 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 4 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 4.5 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 7.5 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 15 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente
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20 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 30 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 35 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 40 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 45 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente
0.5 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 0.75 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 45 mg/mg, entre aproximadamente 1.5 y aproximadamente 45 mg/kb, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 2.5 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 3 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 3.5 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 4 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 4.5 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 7.5 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 15 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 30 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 35 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 40 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 0.75 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 40 mg/mg, entre aproximadamente 1.5 y aproximadamente 40 mg/kb, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 2.5 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 3 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 3.5 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 4 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 4.5 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 7.5 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 15 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 30 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 35 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 0.75 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 30 mg/mg, entre aproximadamente 1.5 y aproximadamente 30 mg/kb, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 2.5 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 3 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 3.5 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 4 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 4.5 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 7.5 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 15 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 0.75 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 20 mg/mg, entre aproximadamente 1.5 y aproximadamente 20 mg/kb, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 2.5 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 3 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 3.5 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 4 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 4.5 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 7.5 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 20 mg/kg,
o aproximadamente 15 y aproximadamente 20 mg/kg, En una forma de realización, el ARNhd se administra a una dosis de aproximadamente 10mg/kg y aproximadamente 30 mg/kg. Los valores y rangos intermedios a los valores que se mencionaron también son parte de esta invención.
Por ejemplo, se puede administrar los sujetos, por ejemplo, por vía subcutánea o por vía intravenosa, una cantidad terapéutica individual de ARNi, tal como aproximadamente 0.1; 0.125; 0.15; 0.175; 0.2; 0.225; 0.25; 0.275; 0.3; 0.325; 0.35; 0.375; 0.4; 0.425; 0.45; 0.475; 0.5; 0.525; 0.55; 0.575; 0.6; 0.625; 0.65; 0.675; 0.7; 0.725; 0.75; 0.775; 0.8; 0.825; 0.85; 0.875; 0.9; 0.925; 0.95; 0.975; 1; 1.1; 1.2; 1.3; 1.4; 1.5; 1.6; 1.7; 1.8; 1.9; 2; 2.1; 2.2; 2.3; 2.4; 2.5; 2.6; 2.7; 2.8; 2.9; 3; 3.1; 3.2; 3.3; 3.4; 3.5; 3.6; 3.7; 3.8; 3.9; 4; 4.1; 4.2; 4.3; 4.4; 4.5; 4.6; 4.7; 4.8; 4.9; 5; 5.1; 5.2; 5.3; 5.4; 5.5; 5.6; 5.7; 5.8; 5.9; 6; 6.1; 6.2; 6.3; 6.4; 6.5; 6.6; 6.7; 6.8; 6.9; 7; 7.1; 7.2; 7.3; 7.4; 7.5; 7.6; 7.7; 7.8; 7.9; 8; 8.1; 8.2; 8.3; 8.4; 8.5; 8.6; 8.7; 8.8; 8.9; 9; 9.1; 9.2; 9.3; 9.4; 9.5; 9.6; 9.7; 9.8; 9.9; 10; 10.5; 11; 11.5; 12; 12.5; 13; 13.5; 14; 14.5; 15; 15.5; 16; 16.5; 17; 17.5; 18; 18.5; 19; 19.5; 20; 20.5; 21; 21.5; 22; 22.5; 23; 23.5; 24; 24.5; 25; 25.5; 26; 26.5; 27; 27.5; 28; 28.5; 29; 29.5; 30; 31; 32; 33; 34; 34; 35; 36; 37; 38; 39; 40; 41; 42; 43; 44; 45; 46; 47; 48; 49; o aproximadamente 50 mg/kg. Los valores y rangos intermedios a los valores que se mencionaron también son parte de esta invención.
En algunas formas de realización, se administra a los sujetos, por ejemplo, por vía subcutánea o por vía intravenosa, con dosis múltiples de una cantidad terapéutica de ARNi, tal como una dosis de aproximadamente 0.1; 0.125; 0.15; 0.175; 0.2; 0.225; 0.25; 0.275; 0.3; 0.325; 0.35; 0.375; 0.4; 0.425; 0.45; 0.475; 0.5; 0.525; 0.55; 0.575; 0.6; 0.625; 0.65; 0.675; 0.7; 0.725; 0.75; 0.775; 0.8; 0.825; 0.85; 0.875; 0.9; 0.925; 0.95; 0.975; 1; 1.1; 1.2; 1.3; 1.4; 1.5; 1.6; 1.7; 1.8; 1.9; 2; 2.1; 2.2; 2.3; 2.4; 2.5; 2.6; 2.7; 2.8; 2.9; 3; 3.1; 3.2; 3.3; 3.4; 3.5; 3.6; 3.7; 3.8; 3.9; 4; 4.1; 4.2; 4.3; 4.4; 4.5; 4.6; 4.7; 4.8; 4.9; 5; 5.1; 5.2; 5.3; 5.4; 5.5; 5.6; 5.7; 5.8; 5.9; 6; 6.1; 6.2; 6.3; 6.4; 6.5; 6.6; 6.7; 6.8; 6.9; 7; 7.1; 7.2; 7.3; 7.4; 7.5; 7.6; 7.7; 7.8; 7.9; 8; 8.1; 8.2; 8.3; 8.4; 8.5; 8.6; 8.7; 8.8; 8.9; 9; 9.1; 9.2; 9.3; 9.4; 9.5; 9.6; 9.7; 9.8; 9.9; 10; 10.5; 11; 11.5; 12; 12.5; 13; 13.5; 14; 14.5; 15; 15.5; 16; 16.5; 17; 17.5; 18; 18.5; 19; 19.5; 20; 20.5; 21; 21.5; 22; 22.5; 23; 23.5; 24; 24.5; 25; 25.5; 26; 26.5; 27; 27.5; 28; 28.5; 29; 29.5; 30; 31; 32; 33; 34; 34; 35; 36; 37; 38; 39; 40; 41; 42; 43; 44; 45; 46; 47; 48; 49; o aproximadamente 50 mg/kg. Un régimen de dosis múltiples puede incluir la
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administración de una cantidad terapéutica de ARNi por día, tal como durante dos días, tres días, cuatro días, cinco días, seis días, siete días, o más.
En otras formas de realización, se administra a los sujetos, por ejemplo, por vía subcutánea o por vía intravenosa, una dosis repetida de una cantidad terapéutica de ARNi, tal como una dosis aproximadamente 0.1; 0.125; 0.15; 0.175; 0.2; 0.225; 0.25; 0.275; 0.3; 0.325; 0.35; 0.375; 0.4; 0.425; 0.45; 0.475; 0.5; 0.525; 0.55; 0.575; 0.6; 0.625; 0.65; 0.675; 0.7; 0.725; 0.75; 0.775; 0.8; 0.825; 0.85; 0.875; 0.9; 0.925; 0.95; 0.975; 1; 1.1; 1.2; 1.3; 1.4; 1.5; 1.6; 1.7; 1.8; 1.9; 2; 2.1; 2.2; 2.3; 2.4; 2.5; 2.6; 2.7; 2.8; 2.9; 3; 3.1; 3.2; 3.3; 3.4; 3.5; 3.6; 3.7; 3.8; 3.9; 4; 4.1; 4.2; 4.3; 4.4; 4.5; 4.6; 4.7; 4.8; 4.9; 5; 5.1; 5.2; 5.3; 5.4; 5.5; 5.6; 5.7; 5.8; 5.9; 6; 6.1; 6.2; 6.3; 6.4; 6.5; 6.6; 6.7; 6.8; 6.9; 7; 7.1; 7.2; 7.3; 7.4; 7.5; 7.6; 7.7; 7.8; 7.9; 8; 8.1; 8.2; 8.3; 8.4; 8.5; 8.6; 8.7; 8.8; 8.9; 9; 9.1; 9.2; 9.3; 9.4; 9.5; 9.6; 9.7; 9.8; 9.9; 10; 10.5; 11; 11.5; 12; 12.5; 13; 13.5; 14; 14.5; 15; 15.5; 16; 16.5; 17; 17.5; 18; 18.5; 19; 19.5; 20; 20.5; 21; 21.5; 22; 22.5; 23; 23.5; 24; 24.5; 25; 25.5; 26; 26.5; 27; 27.5; 28; 28.5; 29; 29.5; 30; 31; 32; 33; 34; 34; 35; 36; 37; 38; 39; 40; 41; 42; 43; 44; 45; 46; 47; 48; 49; o aproximadamente 50 mg/kg. Un régimen de dosis repetida puede incluir la administración de una cantidad terapéutica de ARNi en base regular, tal como cada un día, cada tres días, cada cuatro días, dos veces por semana, una vez por semana, cada dos semanas, o una vez por mes.
La composición farmacéutica se puede administrar mediante infusión intravenosa en un periodo de tiempo, tal como en un periodo de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, y 21, 22, 23, 24, o aproximadamente de 25 minutos. La administración se puede repetir, por ejemplo, en base regular, tal como por semana, cada dos semanas (o sea, cada dos semanas) durante un mes, dos meses, tres meses, cuatro meses o más. Después de un régimen inicial de tratamiento, los tratamientos se pueden administrar en una forma menos frecuente. Por ejemplo, después de la administración por semana o cada dos semanas durante tres meses, la administración puede repetirse una vez por mes, durante seis meses o un año o más.
La composición farmacéutica se puede administrar una vez por día o el ARNi se puede administrar como dos, tres o más subdosis a intervalos apropiados durante el día o aún usando una infusión continua o administración mediante una formulación de liberación controlada. En tal caso, el ARNi contenido en cada subdosis debe ser correspondientemente menor con el fin de obtener la dosificación diaria total. La unidad de dosificación también se puede adaptar para su administración sobre varios días, por ejemplo, usando una formulación de liberación sostenida convencional que provee una liberación sostenida del ARNi sobre un período de varios días. Las formulaciones de liberación sostenida son bien conocidas en la técnica y son de particular utilidad para la administración de agentes en un sitio particular, tal como el caso de los agentes de la presente invención. En esta forma de realización, la unidad de dosificación contiene un múltiplo correspondiente de la dosis diaria.
En otras formas de realización, una sola dosis de las composiciones farmacéuticas puede ser de duración prolongada, de manera tal que las dosis subsiguientes se administran a intervalos de no más de 3, 4 ó 5 días, o a intervalos de no más de 1, 2, 3 ó 4 semanas. En algunas formas de realización de la invención, la dosis individual de las composiciones farmacéuticas de la invención se administra una vez por semana. En otras formas de realización de la invención, la dosis individual de las composiciones farmacéuticas de la invención se administra bimestralmente.
El especialista podrá apreciar que existen determinados factores que pueden afectar la dosificación y el tiempo requeridos para tratar efectivamente a un sujeto, incluyendo pero en un sentido no limitativo la severidad de la enfermedad o el trastorno, tratamientos anteriores, el estado de salud general y/o la edad del sujeto, y la presencia de otras enfermedades. Aún más, el tratamiento de un sujeto con una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición puede incluir un tratamiento único o una serie de tratamientos. Se pueden efectuar estimaciones de las dosificaciones efectivas y la vida media in vivo para los ARNi individuales comprendidos por la invención usando metodologías convencional o sobre la base de pruebas in vivo usando un modelo en animales apropiado, según se describe en otra parte en la presente.
Los avances en la genética del ratón han generado un número de modelos de ratón para el estudio de diversas enfermedades humanas, tales como un trastorno que se beneficie por la reducción de la expresión de C5. Dichos modelos se pueden usar para probar in vivo el ARNi, así como para determinar una dosis terapéuticamente eficaz. Los modelos adecuados en ratón son conocidos en la técnica y incluyen a, por ejemplo, modelo de ratón de artritis inducida por colágeno (Courtenay, J.S., y col. (1980) Nature 283, 666–668), modelos de ratón de isquemia de miocardio (Homeister JW y Lucchesi BR (1994) Annu Rev Pharmacol Toxicol 34:17–40), y de asma inducido por ovoalbúmina (por ejemplo, Tomkinson A., y col. (2001). J. Inmunol. 166, 5792–5800), (NZB×NZW)F1, MRL/Faslpr (MRL/lpr) y los modelos de ratón BXSB (Theofilopoulos, A. N. y Kono, D. H. 1999. Murine lupus models: genespecific and genome-wide studies. En Lahita R. G., ed., Systemic Lupus Erythematosus, 3° edn, p. 145. Academic Press, San Diego, CA), modelo de ratón de aHUS (Goicoechea de Jorge y col. (2011) The development of atypical hemolytic uremic syndrome depedns on complement C5, J Am Soc Nephrol 22:137-145.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar de numerosas maneras dependiendo de si se desea un tratamiento local o sistémico y del área a tratar. La administración puede ser tópica (por ejemplo, mediante un parche transdérmico), pulmonar, por ejemplo, por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo con un nebulizador; intratraqueal, intranasal, epidérmica y transdérmica, oral o parenteral. La administración parenteral incluye una administración intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal intramuscular o por inyección o infusión; subdérmica, por ejemplo, por medio de un dispositivo implantado; o
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Se puede usar el lípido catiónico sintético de carga positiva, cloruro de N-[1-(2,3-dioleiloxi)propil]-N,N,Ntrimetilamonio (DOTMA) para formar liposomas pequeños que interactúan espontáneamente con el ácido nucleico para formar complejos de lípido-ácido nucleico que tienen la capacidad de fusionarse con los lípidos de carga negativa de las membranas celulares de células en cultivo tisular, lo que resulta en la administración del agente de ARNi (véase, por ejemplo, Felgner, P.L. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 8: 7413-7417, 1987 y la Patente de los EE.UU. N°: 4.897.355 por una descripción de DOTMA y su uso con ADN).
Se puede usar un análogo de DOTMA, 1,2-bi(oleoiloxi)-3-(trimetilamonio)propano (DOTAP), en combinación con un fosfolípido para formar vesículas que forman complejos con ADN. Lipofectin™ (Bethesda Research Laboratories, Gaithersburg, Md.) es un agente efectivo para la administración de ácidos nucleicos altamente aniónicos en células vivas en cultivo tisular que comprenden liposomas DOTMA de carga positiva que interactúan espontáneamente con los polinucleótidos de carga negativa para formar complejos. Cuando se usan suficientes liposomas de carga positiva, la carga neta sobre los complejos resultantes también es positiva. Los complejos de carga positiva preparados de esta manera se unen espontáneamente a las superficies celulares de carga negativa, se fusionan con la membrana plasmática y suministran eficazmente a los ácidos nucleicos funcionales, por ejemplo, en las células en cultivo tisular. Otro lípido catiónico disponible comercialmente, 1,2-bi(oleoiloxi)-3,3(trimetilamonio)propano (“DOTAP”) (Boehringer Mannheim, Indianápolis, Indiana) difiere de DOTMA en que las porciones oleoílo están unidas por un éster, en lugar de enlaces éter.
Otros compuestos de lípidos catiónicos informados incluyen aquellos que fueron conjugados a una variedad de grupos incluyendo, por ejemplo, carboxiespermina que fue conjugado a uno de dos tipos de lípidos e incluye compuestos tales como 5-carboxiespermilglicina dioctaoleoilamida (“DOGS”) (Transfectam™, Promega, Madison, Wisconsin) y dipalmitoilfosfatidiletanolamina 5-carboxiespermil-amida (“DPPES”) (véase, por ejemplo, la Patente de los EE.UU. N°: 5.171.678).
Otro lípido catiónico conjugado incluye derivatización del lípido con colesterol (“DC-Chol”) que se ha formulado en los liposomas en combinación con DOPE (Véase, Gao, X. y Huang, L., Biochim. Biophys. Res., Commun., 179: 280, 1991). Se ha informado que la lipopolilisina, elaborada por conjugación de polilisina con DOPE, es efectiva para la transfección en la presencia de suero (Zhou, X. et al., Biochim. Biophys. Acta 1065: 8, 1991). En determinadas líneas celulares, estos liposomas que contienen lípidos catiónicos conjugados exhiben una menor toxicidad y provee una transfección más eficiente que las composiciones que contienen DOTMA. Otros productos de lípidos catiónicos disponibles comercialmente incluyen DMRIE y DMRIE-HP (Vical, La Jolla, California) y Lipofectamina (DOSPA) (Life Technology, Inc., Gaithersburg, Maryland). Otros lípidos catiónicos adecuados para la administración de oligonucleótidos se describen en WO 98/39359 y WO 96/37194.
Las formulaciones liposómicas son particularmente adecuadas para la administración tópica, ya que los liposomas presentan diversas ventajas ante otras formulaciones. Dichas ventajas incluyen menos efectos secundarios relacionados con una elevada absorción sistémica de la droga administrada, una mayor acumulación de la droga administrada en el blanco deseado y la capacidad para administrar al agente de ARNi en la piel. En algunas implementaciones, los liposomas se usan para administrar al agente de ARNi en células epidérmicas y también para mejorar la penetración del agente de ARNi en los tejidos dérmicos, por ejemplo, en la piel. Por ejemplo, los liposomas se pueden aplicar de manera tópica. Se ha documentado la administración tópica de drogas formuladas como liposomas en la piel (véase, por ejemplo, Weiner et al., Journal of Drug Targeting, 1992, vol. 2,405-410 y du Plessis et al., Antiviral Research, 18, 1992, 259-265; Mannino, R. J. y Fould-Fogerite, S., Biotechniques 6: 682-690, 1988; Itani, T. et al., Gene 56: 267-276. 1987; Nicolau, C. et al., Meth. Enz. 149: 157-176, 1987; Straubinger, R. M. y Papahadjopoulos, D. Meth. Enz. 101: 512-527, 1983; Wang, C. Y. y Huang, L., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 78517855, 1987).
También se han examinado sistemas liposómicos no iónicos para determinar su utilidad en la administración de drogas sobre la piel, en particular sistemas que comprenden un tensioactivo no iónico y colesterol. Las formulaciones liposómicas no iónicas que comprenden Novasome I (dilaurato de glicerilo/colesterol/polioxietilen-10estearil éter) y Novasome II (diestearato de glicerilo/colesterol/polioxietilen-10-estearil éter) se usaron para administrar una droga en la dermis de la piel de ratón. Dichas formulaciones con un agente de ARNi son de utilidad para tratar un trastorno dermatológico.
Los liposomas que incluyen ARNi pueden elaborarse para que sean altamente deformables. Dicha deformabilidad permite a los liposomas penetrar poros que son menores que el radio promedio del liposoma. Por ejemplo, los transfersomas son un tipo de liposoma deformable. Los transferosomas se pueden elaborar por adición de activadores de los bordes de las superficies, habitualmente agentes tensioactivos, a una composición liposómica estándar. Los transferosomas que incluyen un agente de ARNi se pueden administrar, por ejemplo, por vía subcutánea por infección con el fin de suministrar el agente de ARNi en los queratinocitos en la piel. Para poder atravesar la piel intacta de mamífero, las vesículas de lípidos deben pasar por una serie de poros finos, cada uno con un diámetro menor que 50 nm, bajo el efecto de un gradiente transdérmico adecuado. Además, debido a las propiedades del lípido, estos transferosomas se pueden auto-optimizar (adaptándose a la forma de los poros, por ejemplo, en la piel), auto-reparar y con frecuencia pueden alcanzar a sus blancos sin fragmentarse y a menudo se pueden auto-cargar.
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Otras formulaciones adecuadas para la presente invención se describen en las Solicitudes de Patente de los EE.UU. US2011/0117125, US2011/0097720 y en la Solicitud PCT WO2009132131. En la Solicitud PCT Nº: WO2008/042973, presentada el 3 de octubre, 2007, también se describen formulaciones que se pueden aplicar en la presente invención.
Los transfersomas constituyen aún otro tipo de liposoma, y son agregados de lípidos altamente deformables que son candidatos atractivos como vehículos para la administración de drogas. Los transfersomas se pueden describir como gotas de lípidos que son tan deformables que pueden penetrar fácilmente los poros que son menores que la gota. Los transfersomas son adaptables al entorno en el cual se utilizan, por ejemplo, son auto-optimizantes (se adaptan a la forma de los poros en la piel), auto-reparantes, con frecuencia alcanzan a sus blancos sin fragmentarse y a menudo se pueden auto-cargar. Para elaborar los transfersomas se pueden agregar activadores de los bordes de las superficies, habitualmente agentes tensioactivos, a una composición liposómica estándar. Los transfersomas se han usado para administrar albúmina de suero en la piel. Se ha mostrado que la administración mediada por transfersomas de albúmina de suero es tan efectiva como la inyección subcutánea de una solución que contiene albúmina de suero.
Los agentes tensioactivos son de amplia aplicación en formulaciones tales como emulsiones (incluyendo microemulsiones) y liposomas. La manera más común de clasificar y categorizar las propiedades de los numerosos tipos diferentes de agentes tensioactivos, tanto naturales como sintéticos, comprende emplear el balance hidrófilo/lipófilo (HLB). La naturaleza del grupo hidrofílico (también conocido como la "cabeza") proporciona el medio de mayor utilidad para clasificar los diferentes agentes tensioactivos usados en las formulaciones (Rieger, en Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, N.Y., 1988, página 285).
Si la molécula de agente tensioactivo no está ionizada, se clasifica como un agente tensioactivo no iónico. Los agentes tensioactivos no iónicos son de amplia aplicación en los productos farmacéuticos y cosméticos y se pueden utilizar sobre un amplio rango de valores de pH. En general, sus valores de HLB varían en un rango de entre 2 y 18 aproximadamente, dependiendo de su estructura. Los agentes tensioactivos no iónicos incluyen ésteres no iónicos tales como ésteres de etilenglicol, ésteres de propilenglicol, ésteres de glicerilo, ésteres de poliglicerilo, ésteres de sorbitán, ésteres de sacarosa y ésteres etoxilados. Las alcanolamidas y los éteres no iónicos, tales como etoxilatos de alcoholes grasos, alcoholes propoxilados y polímeros de bloques etoxilados/propoxilados, también están incluidos en esta clase. Los agentes tensioactivos de polioxietileno son los miembros más populares de la clase de agentes tensioactivos no iónicos.
Si la molécula de agente tensioactivo tiene carga negativa cuando se disuelve o dispersa en agua, el agente tensioactivo se clasifica como aniónico. Los agentes tensioactivos aniónicos incluyen carboxilatos tales como jabones, lactilatos de acilo, acilamidas de aminoácidos, ésteres de ácido sulfúrico tal como alquilsulfatos y alquilsulfatos etoxilados, sulfonatos tales como sulfonatos de alquilbenceno, isetionatos de acilo, tauratos de acilo y sulfosuccinatos y fosfatos. Los miembros más importantes de la clase de agentes tensioactivos aniónicos son los alquilsulfatos y los jabones.
Si la molécula de agente tensioactivo tiene carga positiva cuando se disuelve o dispersa en agua, el agente tensioactivo se clasifica como catiónico. Los agentes tensioactivos catiónicos incluyen sales de amonio cuaternario y aminas etoxiladas. Las sales de amonio cuaternario son los miembros más usados de esta clase.
Si la molécula de agente tensioactivo tienen la capacidad para llevar una positiva o una carga negativa, el agente tensioactivo se clasifica como anfotérico. Los agentes tensioactivos anfotéricos incluyen derivados de ácido acrílico, alquilamidas sustituidas, N-alquilbetaínas y fosfátidos.
Se ha revisado el uso de agentes tensioactivos en fármacos, formulaciones y en emulsiones (Rieger, en Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, N.Y., 1988, página 285).
El ARNi para su uso en los métodos de la invención también se puede proveer como formulaciones micelares. Las “micelas” se definen en la presente como un tipo particular de ensamblaje molecular en el cual se disponen moléculas anfipáticas en una estructura esférica de manera tal que todas las porciones hidrofóbicas de las moléculas están dirigidas hacia dentro, dejando las porciones hidrofílicas en contacto con la fase acuosa circundante. Si el entorno es hidrofóbico hay una disposición inversa.
Una formulación micelar mixta adecuada para su administración a través de las membranas transdérmicas se pueden preparar mezclando una solución acuosa de la composición de ARNsi, un C8 a C22 alquilsulfato de un metal alcalino y un compuesto formador de micelas. Los ejemplos de compuestos formadores de micelas incluyen lecitina, ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables del ácido hialurónico, ácido glicólico, ácido láctico, extracto de manzanilla, extracto de pepino, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, monooleína, monooleatos, monolauratos, aceite de borraja, aceite de prímula, mentol, trihidroxi oxo colanil glicina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, glicerina, poliglicerina, lisina, polilisina, trioleína, polioxietilen éteres y análogos de los mismos, polidecanol alquil éteres y análogos de los mismos, quenodesoxicolato, desoxicolato y mezclas de los mismos. Los compuestos formadores de micelas se pueden agregar al mismo tiempo o después de la adición del alquilsulfato de metal alcalino. Las micelas mixtas se formarán con sustancialmente cualquier tipo de mezclado de
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Isómero ND 98 I
Fórmula 1
Las formulaciones de LNP01 se describen, por ejemplo, en la publicación de Solicitud Internacional N°: WO 2008/042973. En la Tabla 1 se describen ejemplos adicionales de formulaciones de lípido-ARNcd.
Tabla 1
Lípido ionizable/catiónico
lípido catiónico/lípido no catiónico/colesterol/conjugado PEG-lípido Relación de lípido:ARNsi
SNALP-1
1,2-dilinoleniloxi-N,N-dimetilaminopropano (DLinDMA) DLinDMA/DPPC/Colesterol/PEG-cDMA (57.1/7.1/34.4/1.4) lípido:ARNsi ~ 7:1
2-XTC
2,2-dilinoleil-4-dimetilaminoetil-[1,3]-dioxolano (XTC) XTC/DPPC/Colesterol/PEG-cDMA 57.1/7.1/34.4/1.4 lípido:ARNsi ~ 7:1
LNP05
2,2-dilinoleil-4-dimetilaminoetil-[1,3]-dioxolano (XTC) XTC/DSPC/Colesterol/PEG-DMG 57.5/7.5/31.5/3.5 lípido:ARNsi ~ 6:1
LNP06
2,2-dilinoleil-4-dimetilaminoetil-[1,3]-dioxolano (XTC) XTC/DSPC/Colesterol/PEG-DMG 57.5/7.5/31.5/3.5 lípido:ARNsi ~ 11:1
LNP07
2,2-dilinoleil-4-dimetilaminoetil-[1,3]-dioxolano (XTC) XTC/DSPC/Colesterol/PEG-DMG 60/7.5/31/1.5, lípido:ARNsi ~ 6:1
LNP08
2,2-dilinoleil-4-dimetilaminoetil-[1,3]-dioxolano (XTC) XTC/DSPC/Colesterol/PEG-DMG 60/7.5/31/1.5, lípido:ARNsi ~ 11:1
LNP09
2,2-dilinoleil-4-dimetilaminoetil-[1,3]-dioxolano (XTC) XTC/DSPC/Colesterol/PEG-DMG 50/10/38.5/1.5 Lípido:ARNsi 10:1
LNP10
(3aR,5s,6aS)-N,N-dimetil-2,2-di((9Z,12Z)octadeca-9,12-dienil)tetrahidro-3aHciclopenta[d][1,3]dioxol-5-amina (ALN100) ALN100/DSPC/Colesterol/PEG-DMG 50/10/38.5/1.5 Lípido:ARNsi 10:1
LNP11
4-(dimetilamino)butanoato de (6Z,9Z,28Z,31Z)heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-ilo (MC3) MC-3/DSPC/Colesterol/PEG-DMG 50/10/38.5/1.5 Lípido:ARNsi 10:1
LNP12
1,1'-(2-(4-(2-((2-(bi(2hidroxidodecil)amino)etil)(2- Tech G1/DSPC/Colesterol/PEG-DMG
hidroxidodecil)amino)etil)piperazin-1il)etilazandiil)didodecan-2-ol (Tech G1)
50/10/38.5/1.5 Lípido:ARNsi 10:1
LNP13
XTC XTC/DSPC/Col/PEG-DMG 50/10/38.5/1.5 Lípido:ARNsi: 33:1
LNP14
MC3 MC3/DSPC/Col/PEG-DMG 40/15/40/5 Lípido:ARNsi: 11:1
LNP15
MC3 MC3/DSPC/Col/PEG-DSG/GalNAc-PEG-DSG 50/10/35/4.5/0.5 Lípido:ARNsi: 11:1
LNP16
MC3 MC3/DSPC/Col/PEG-DMG 50/10/38.5/1.5 Lípido:ARNsi: 7:1
LNP17
MC3 MC3/DSPC/Col/PEG-DSG 50/10/38.5/1.5 Lípido:ARNsi: 10:1
LNP18
MC3 MC3/DSPC/Col/PEG-DMG 50/10/38.5/1.5 Lípido:ARNsi: 12:1
LNP19
MC3 MC3/DSPC/Col/PEG-DMG 50/10/35/5 Lípido:ARNsi: 8:1
LNP20
MC3 MC3/DSPC/Col/PEG-DPG 50/10/38.5/1.5 Lípido:ARNsi: 10:1
LNP21
C12-200 C12-200/DSPC/Col/PEG-DSG 50/10/38.5/1.5 Lípido:ARNsi: 7:1
LNP22
XTC XTC/DSPC/Col/PEG-DSG 50/10/38.5/1.5 Lípido:ARNsi: 10:1
DSPC:diestearoilfosfatidilcolina DPPC:dipalmitoilfosfatidilcolina PEG-DMG:PEG-didimiristoilglicerol (C14-PEG o PEG-C14) (PEG con un peso molecular promedio de 2000) PEG-DSG:PEG-diestirilglicerol (C18-PEG o PEG-C18) (PEG con un peso molecular promedio de 2000)
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La aplicación de las formulaciones en emulsión por las rutas dermatológicas, orales y parenterales y los métodos para su elaboración se han revisado en la literatura (véase, por ejemplo, Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., y Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8ª ed.), Nueva York, NY; Idson, en Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger y Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, N.Y., volumen 1, página 199). Las formulaciones en emulsión para la administración por vía oral se han utilizado ampliamente por la facilidad de su formulación, así como su eficacia desde el punto de vista de la absorción y biodisponibilidad (véase, por ejemplo, Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., y Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8ª ed.), Nueva York, NY; Rosoff, en Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger y Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, N.Y., volumen 1, página 245; Idson, en Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger y Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, N.Y., volumen 1, página 199). Los laxantes con bases de aceite mineral, vitaminas solubles en aceite y las preparaciones nutritivas ricas en grasas se encuentran entre los materiales que se administran comúnmente por vía oral como emulsiones de ac/ag.
ii.Microemulsiones
En una forma de realización de la presente invención, las composiciones de los ARNi y ácidos nucleicos se formulan como microemulsiones. Una microemulsión se puede definir como un sistema de agua, aceite y anfifilo, que es una solución líquida simple ópticamente isotrópica y termodinámicamente estable (véase, por ejemplo, Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., y Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8ª ed.), Nueva York, NY; Rosoff, en Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger y Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, N.Y., volumen 1, página 245). Típicamente, las microemulsiones son sistemas que se preparan dispersando primero un aceite en una solución tensioactiva acuosa y agregando luego una cantidad suficiente de un cuarto componente, generalmente un alcohol de longitud de cadena intermedia para formar un sistema transparente. Por ello, las microemulsiones también se han descrito como dispersiones termodinámicamente estables, isotrópicamente claras de dos líquidos inmiscibles que son estabilizados por películas interfaciales de moléculas de superficie activa (Leung y Shah, en: Controlled Release of Drugs: Polymers and Aggregate Systems, Rosoff, M., Ed., 1989, VCH Publishers, Nueva York, páginas 185-215). Las microemulsiones se preparan comúnmente mediante una combinación de tres a cinco componentes que incluyen aceite, agua, un agente tensioactivo, un agente co-tensioactivo y un electrolito. El hecho que la microemulsión sea de tipo agua-en-aceite (ag/ac) o aceite-en-agua (ac/ag) depende de las propiedades del aceite y agente tensioactivo usados y de la estructura y la forma geométrica de las cabezas polares y las colas de hidrocarburos de las moléculas de agente tensioactivo (Schott, en Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1985, página 271).
El enfoque fenomenológica que utiliza diagramas de fase se ha estudiado ampliamente y ha proporcionado un conocimiento comprensible al especialista en la técnica acerca de cómo formular microemulsiones (véase, por ejemplo, Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., y Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8ª ed.), Nueva York, NY; Rosoff, en Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger y Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, N.Y., volumen 1, página 245; Block, en Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger y Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, N.Y., volumen 1, página 335). En comparación con las emulsiones convencionales, las microemulsiones ofrecen la ventaja de solubilizar las drogas insolubles en agua en una formulación de gotas termodinámicamente estables que se forman espontáneamente.
Los agentes tensioactivos usados en la preparación de microemulsiones incluyen, pero en un sentido no taxativo, agentes tensioactivos iónicos, agentes tensioactivos no iónicos, Brij 96, polioxietilenoleil éteres, poliglicerol ésteres de ácidos grasos, monolaurato de tetraglicerol (ML310), monooleato de tetraglicerol (MO310), monooleato de hexaglicerol (PO310), pentaoleato de hexaglicerol (PO500), monocaprato de decaglicerol (MCA750), monooleato de decaglicerol (MO750), sesquioleato de decaglicerol (SO750), decaoleato de decaglicerol (DAO750), solos o en combinación con agentes co-tensioactivos. El agente co-tensioactivo, habitualmente un alcohol de cadena corta, tal como etanol, 1-propanol y 1-butanol, sirve para aumentar la fluidez interfacial por penetración en la película de agente tensioactivo y en consecuencia crear una película desordenada debido al espacio vacío generado entre las moléculas de agente tensioactivo. Sin embargo, las microemulsiones se pueden preparar sin el uso de agentes cotensioactivos y en la técnica se conocen sistemas de microemulsiones auto-emulsionantes libre de alcohol. La fase acuosa puede ser típicamente, pero en un sentido no limitativo, agua, una solución acuosa de la droga, glicerol, PEG300, PEG400, poligliceroles, propilenglicoles y derivados de etilenglicol. La fase de aceite puede incluir, pero en un sentido no limitativo, materiales tales como Captex 300, Captex 355, Capmul MCM, ésteres de ácidos grasos, mono, di y triglicéridos de cadena mediana (C8-C12), gliceril ésteres de ácidos grasos polioxietilados, alcoholes grasos, glicéridos poliglicolizados, C8-C10 glicéridos saturados poliglicolizados, aceites vegetales y aceite de silicona.
Las microemulsiones son de particular interés desde el punto de vista de la solubilización de la droga y la absorción mejorada de drogas. Se ha propuesto que las microemulsiones basadas en lípidos (tanto de ac/ag y ag/ac) mejoran la biodisponibilidad oral de drogas, incluyendo péptidos (véase, por ejemplo, las Patentes de los EE.UU. N°: 6.191.105; 7.063.860; 7.070.802; 7.157.099; Constantinides et al., Pharmaceutical Research, 1994, 11, 1385-1390; Ritschel, Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 1993, 13, 205). Las microemulsiones ofrecen ventajas de una solubilización mejorada de drogas, la protección de droga contra una hidrólisis enzimática, una posible mejora de la
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célula, o muestra similar que sea sin tratar o tratada con un control (tal como, por ejemplo, control de solución amortiguadora sola o control de agente inactivo).
En algunas formas de realización de los métodos de la invención, la expresión de un gen de C5 está inhibida en al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos
5 aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 85%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 91%, al menos aproximadamente 92%, al menos aproximadamente 93%, al menos aproximadamente 94%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 96%, al menos aproximadamente 97%, al menos aproximadamente 98%, o al menos aproximadamente 99%.
La inhibición de la expresión de un gen de C5 se puede manifestar por una reducción de la cantidad de ARNm expresado por una primera célula o grupo de células (dichas células pueden estar presentes, por ejemplo, en un
15 muestra que deriva de un sujeto) en donde se transcribe un gen de C5 y que se ha tratado (por ejemplo, por contacto de la célula o células con un agente de ARNi de la invención, o por administración de un agente de ARNi de la invención a un sujeto en donde están o estuvieron presentes las células) de forma que la expresión de un gen de C5 esté inhibida, en comparación con una segunda célula o grupo de células sustancialmente idénticas a la primera célula o grupo de células pero que no se está, o no se ha tratado (célula(s)). En formas de realización preferidas, la inhibición se evalúa mediante la expresión del nivel de ARNm en células tratadas como un porcentaje del nivel de ARNm en las células control, usando la siguiente fórmula:
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Como alternativa, la inhibición de la expresión de un gen de C5 se puede evaluar en términos de una reducción de un parámetro que esté funcionalmente asociado con la expresión del gen de C5, por ejemplo, la expresión de la
25 proteína C5, la expresión del gen o la proteína de hepcidina, o los niveles de hierro en los tejidos o suero. El silenciamiento del gen de C5 se puede determinar en cualquier célula que exprese C5, ya sea constitutivamente o por ingeniería genómica, y mediante un ensayo conocido en la técnica. El hígado es el sitio de mayor expresión de C5. Otros sitios de expresión significativa de C5 incluyen a los riñones y el útero.
La inhibición de la expresión de una proteína C5 se puede manifestar mediante una reducción en el nivel de la proteína C5 que se expresa en una célula o grupo de células (por ejemplo, el nivel de proteína expresada en una muestra que deriva de un sujeto). Como se explicó previamente para la evaluación de la supresión del ARNm, la inhibición de los niveles de expresión de proteína en una célula o grupo de células tratadas se puede expresar similarmente como un porcentaje del nivel de proteína en una célula o grupo de células control.
Una célula o grupo de células control que se puede usar para evaluar la inhibición de la expresión de un gen de C5
35 incluye una célula o grupo de células que aun no se ha contactado con un agente de ARNi de la invención. Por ejemplo, la célula o grupo de células control puede derivar de un sujeto individual (por ejemplo, un sujeto humano o animal) antes del tratamiento del sujeto con un agente de ARNi.
El nivel de ARNm de C5 que se expresa en una célula o grupo de células se puede determinar usando cualquier método conocido en la técnica para evaluar la expresión de ARNm. En una forma de realización, el nivel de la expresión de C5 en una muestra se determina mediante la detección de un polinucleótido transcrito, o porción del mismo, por ejemplo, ARNm del gen de C5. El ARN se puede extraer de las células usando técnicas de extracción de ARN que incluyen a, por ejemplo, el uso de extracción con fenol ácido /isotiocinato de guanidina (RNAzol B; Biogenesis), conjuntos de componentes de preparación de ARN RNeasy (Qiagen) o PAXgene (PreAnalytix, Suiza). Los formatos típicos de ensyo que usan hibridización de ácidos nucleicos incluyen a los ensayos de run-on nuclear,
45 RT-PCR, ensayos de protección con ARNasa (Melton y col., Nuc. Acids Res. 12:7035), transferencia Northern, hibridización in situ, y análisis por microarreglos.
En una forma de realización, el nivel de la expresión de C5 se determina usando una sonda de ácido nucleico. El término "sonda", tal como se usa en la presente, se refiere a cualquier molécula que sea capaz de unirse selectivamente a un C5 específico. Las sondas pueden ser sintetizadas por una persona con experiencia en la técnica, u obtenerse de preparaciones biológicas apropiadas. Las sondas pueden ser específicamente diseñadas para estar marcadas. Los ejemplos de moléculas que se pueden utilizar como sondas incluyen a, a título enunciativo no taxativo, ARN, ADN, proteínas, anticuerpos, y moléculas orgánicas.
El ARNm aislado puede usarse en ensayos de hibridización o amplificación que incluyen a, a título enunciativo no taxativo, análisis por Southern o Northern, análisis por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y arreglos de 55 sondas. Un método para la determinación de los niveles de ARNm implica contactar el ARNm aislado con una molécula de ácido nucleico (sonda) que puede hibridizar con el ARNm de C5. En una forma de realización, el ARNm
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300 mg (por ejemplo, si la dosis más reciente de eculizumab fue de aproximadamente 300 mg o más). Las menores dosis de eculizumab permiten la administración de eculizumab ya sea por administración subcutánea o bien intravenosa.
En las terapias de combinación que comprenden eculizumab, se puede administrar eculizumab al sujeto, por ejemplo, por vía subcutánea, a una dosis de entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg, o entre aproximadamente 5 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg, o entre aproximadamente 0.5 mg/kg y aproximadamente 15 mg/kg. Por ejemplo, el eculizumab se puede administrar al sujeto, por ejemplo, por vía subcutánea, a una dosis de 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5 mg/kg, 5.5 mg/kg, 6 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7 mg/kg, 7.5 mg/kg, 8 mg/kg, 8.5 mg/kg, 9 mg/kg, 9.5 mg/kg, 10 mg/kg, 10.5 mg/kg, 11 mg/kg, 11.5 mg/kg, 12 mg/kg, 12.5 mg/kg, 13 mg/kg, 13.5 mg/kg, 14 mg/kg, 14.5 mg/kg, o 15 mg/kg.
Los métodos y usos descritos en la presente incluyen administrar una composición que se describe en la presente de forma que la expresión del gen blanco de C5 disminuye, tal como durante aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 16, 18, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, o aproximadamente 80 horas. En una forma de realización, la expresión del gen blanco de C5 dismuye por una duración extendida, por ejemplo, al menos aproximadamente dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete días o más, por ejemplo, durante aproximadamente una semana, dos semanas, tres semanas, o aproximadamente cuatro semanas o más.
La administración del ARNhd de acuerdo a los métodos y usos de la presente puede resultar en una reducción de la severidad, signos, síntomas, y/o marcadores de dichas enfermedades o trastornos e un paciente con una enfermedad asociada con el componente C5 del complemento. Por “reducción” en este contexto se designa a una disminución estadísticamente significativa en dicho nivel. La reducción puede ser, por ejemplo, al menos aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o aproximadamente 100%.
La eficacia del tratamiento o de la prevención de la enfermedad se puede evaluar, por ejemplo, midiendo el progreso de la enfermedad, la remisión de la enfermedad, la severidad de los síntomas, la reducción del dolor, la calidad de vida, la dosis de la medicación requerida para conservar el efecto del tratamiento, el nivel de un marcador de la enfermedad o cualquier otro parámetro mensurable apropiado para una enfermedad dada bajo tratamiento o buscada como blanco para la prevención. Es propio de la capacidad de un especialista en la técnica monitorear la eficacia del tratamiento o de la prevención mediante la medición de cualquiera de dichos parámetros o cualquier combinación de parámetros. Por ejemplo, la eficacia del tratamiento de un trastorno hemolítico se puede evaluar, por ejemplo, mediante un monitoreo periódico de los niveles de LDH y CH50. La comparación de las últimas lecturas con las lecturas iniciales le ofrece al médico una indicación de la eficacia del tratamiento. Es propio de la capacidad de un especialista en la técnica monitorear la eficacia del tratamiento o de la prevención mediante la medición de cualquiera de dichos parámetros o cualquier combinación de parámetros. Con relación a la administración de un ARNi dirigido a C5 o a una composición farmacéutica del mismo, el término "eficaz contra" una enfermedad asociada con el componente C5 del complemento indica que la administración de una manera clínicamente apropiada da como resultado un efecto beneficioso para al menos una fracción estadísticamente significativo de pacientes, tal como una mejora de los síntomas, la cura, una reducción de la enfermedad, la prolongación de la vida, una mejora en la calidad de vida u otro efecto reconocido en general como positivo por el médico de cabecera del tratamiento de una enfermedad asociada con el componente C5 del complemento y las causas relacionadas.
El tratamiento o efecto preventivo es evidente cuando hay una mejora estadísticamente significativa de uno o más parámetros del estado de enfermedad o cuando no hay un empeoramiento o no hay desarrollo de síntomas que por el contrario se podrían haber anticipado. A modo de ejemplo, un cambio favorable de al menos un 10% en un parámetro de enfermedad mensurable, y preferiblemente al menos un 20%, 30%, 40%, 50% o más, puede ser indicativo de un tratamiento eficaz. La eficacia de una droga de ARNi dada o de la formulación de dicha droga también se puede considerar usando un modelo experimental en animales para la enfermedad dada, como es de conocimiento en la técnica. Cuando se usa un modelo experimental en animales, la eficacia del tratamiento resulta evidente cuando se observa una reducción estadísticamente significativa de un marcador o síntoma.
Como alternativa, la eficacia se puede medir por una reducción en la severidad de la enfermedad determinada por un especialista en la técnica de la diagnosis sobre la base de una escala graduada de severidad de la enfermedad clínicamente aceptada, como por ejemplo la escala de severidad de artritis reumatoide (RASS). Cualquier cambio positivo que, por ejemplo, da como resultado una disminución de la severidad de la enfermedad medida usando la escala apropiada, representa un tratamiento adecuado usando un ARNi o una formulación de ARNi descrita en la presente.
A los sujetos se les puede administrar una cantidad terapéutica de ARNi, tal como aproximadamente 0.01 mg/kg,
0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.65 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.75 mg/kg, 0.8 mg/kg,
0.85 mg/kg, 0.9 mg/kg, 0.95 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.1mg/kg, 2.2mg/kg, 2.3 mg/kg, 2.4 mg/kg, 2.5 mg/kg de ARNcd, 2.6 mg/kg de ARNcd, 2.7 mg/kg de ARNcd, 2.8 mg/kg de ARNcd, 2.9 mg/kg de ARNcd, 3.0 mg/kg de ARNcd, 3.1 mg/kg de
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minociclina; anticuerpos anti-IL2R; lípidos marinos y vegetales (ácidos grasos de pescado y semillas vegetales; véase por ejemplo, DeLuca y col. (1995) Rheum. Dis. Clin. North Am. 21: 759-777); auranofina; fenilbutazona; ácido meclofenámico; ácido flufenámico; globulina inmune intravenosa; zileuton; azaribina; ácido micofenólico (RS-61443); tacrolimus (FK-506); sirolimus (rapamicina); amiprilosa (terafectina); cladribina (2-clorodesoxiadenosina); metotrexato; inhibidores de bcl-2 (see Bruncko, M. y col. (2007) J. Med. Chem. 50(4): 641-662); antivirales y agentes moduladores inmunes, inhibidor de molécula pequeña de KDR, inhibidor de molécula pequeña de Tie-2; metotrexato; prednisona; celecoxib; ácido fólico; hidroxicloroquina sulfato; rofecoxib; etanercept; anticuerpo infliximonoclonal; leflunomida; naproxeno; valdecoxib; sulfasalazina; metilprednisolona; ibuprofen;o meloxicam; metilprednisolona acetato; tiomalato de oro y sodio; aspirina; azatioprina; triamcinolona acetonida; propxifeno napsilato/apap; folato; nabumetona; diclofenac; piroxicam; etodolac; diclofenac sódico; oxaprozina; oxicodona hcl; hidrocodona bitartrato/apap; diclofenac sódico/misoprostol; fentanil; anakinra, recombinante humana; tramadol hcl; salsalato; sulindac; cianocobalamina/fa/piridoxina; acetaminofeno; alendronato sódico; prednisolona; morfina sulfato; lidocaína clorhidrato; indometacina; glucosamina sulfato/condroitina; ciclosporina; amitriptilina hcl; sulfadiazina; oxicodona hcl/acetaminofeno; olopatadina hcl; misoprostol; naproxeno sódico; omeprazol; micofenolato mofetil; ciclofosfamida; anticuerpo rituximonoclonal; IL-1 TRAP; MRA; CTLA4-IG; IL-18 BP; IL-12/23; anti-IL 18; anti-IL 15; BIRB-796; SCIO469; VX-702; AMG-548; VX-740; Roflumilast; IC-485; CDC-801; mesopram, albuterol, salmeterol/fluticasona, montelukast sódico, fluticasone propionato, budesonida, prednisona, salmeterol xinafoato, levalbuterol hcl, albuterol sulfato/ipratropio, prednisolona fosfato de sodio, triamcinolona acetonida, beclometasona dipropionato, bromuro de ipratropio, azitromicina, pirbuterol acetato, prednisolona, teofilina anhidra, metilprednisolona sodio succinato, claritromicina, zafirlukast, formoterol fumarato, vacuna contra virus de influenza, metilprednisolona, amoxicilina trihidrato, flunisolida, inyección para alergias, cromolin sódico, fexofenadina clorhidrato, flunisolida/mentol, amoxicilina/clavulanato, levofloxacina, dispositivo de asistencia inhalatoria, guaifenesina, dexametasona sodio fosfato, moxifloxacina hcl, doxiciclina hiclato, guaifenesina/d-metorfan, p-efedrina/cod/clorfenir, gatifloxacina, cetirizina clorhidrato, mometasona furoato, salmeterol xinafoato, benzonatato, cefalexina, pe/hidrocodona/clorfenir, cetirizina hcl/pseudoefedrina, fenilefrina/cod/prometazina, codeína/prometazina, cefprozilo, dexametasona, guaifenesina/pseudoefedrina, clorfeniramina/hidrocodona, nedocromil sodio, terbutalina sulfato, epinefrina, metilprednisolona, metaproterenol sulfato, aspirina, nitroglicerina, metoprolol tartrato, enoxaparina sódica, heparina sódica, clopidogrel bisulfato, carvedilol, atenolol, morfina sulfato, metoprolol succinato, warfarina sódica, lisinoprilo, isosorbida mononitrato, digoxina, furosemida, simvastatina, ramiprilo, tenecteplasa, enalapril maleato, torsemida, retavasa, losartan potasio, quinapril hcl/mag carb, bumetanida, alteplasa, enalaprilat, amiodarona clorhidrato, tirofiban hcl m-hidrato, diltiazem clorhidrato, captoprilo, irbesartan, valsartan, propranolol clorhidrato, fosinopril sódico, lidocaína clorhidrato, eptifibatida, cefazolina sódica, atropina sulfato, ácido aminocaproico, espironolactona, interferón, sotalol clorhidrato, cloruro de potasio, docusato sódico, dobutamine hcl, alprazolam, pravastatina sódica, atorvastatina cálcica, midazolam clorhidrato, meperidina clorhidrato, isosorbide dinitrato, epinefrina, dopamina clorhidrato, bivalirudina, rosuvastatina, ezetimibe/simvastatina, avasimiba, y cariporide.
El agente de ARNi (y/o un anticuerpo anti-componente C5 del complemento) y un agente terapéutico adicional y/o tratamiento se pueden administrar al mismo tiempo y/o en la misma combinación, por ejemplo, por vía parenteral, o el agente terapéutico adicional se puede administrar como parte de una composición separada o en momentos separados y/o por otro método conocido en la técnica o descrito en la presente.
La presente divulgación también provee métodos para usar un agente de ARNi de la invención y/o una composición que contiene un agente de ARNi de la invención para reducir y/o inhibir la expresión del componente C5 del complemento en una célula. En otros aspectos, la presente divulgación provee un ARNi de la invención y/o una composición que comprende un ARNi de la invención para usar en la reducción y/o inhibición de la expresión de C5 en una célula. En aún otros aspectos, se proveen el uso de un ARNi de la invención y/o una composición que comprende un ARNi de la invención para la fabricación de un medicamento para reducir y/o inhibir la expresión de C5 en una célula.
Los métodos y usos incluyen contactar la célula con un ARNi, por ejemplo, un ARNhd de la invención y mantener la célula durante un tiempo suficiente para obtener la degradación del transcrito de ARNm de un gen de C5, inhibiendo de esa manera expresión del gen de C5 en la célula.
La reducción de la expresión génica se puede evaluar por cualquier método conocido en la técnica. Por ejemplo, una reducción de la expresión de C5 se puede determinar por determinación del nivel de expresión de ARNm de C5 usando métodos de rutina para una persona con experiencia en la técnica, por ejemplo, transferencia Northern, qRT-PCR, determinando el nivel de proteína de C5 usando métodos de rutina para una persona con experiencia en la técnica tales como transferencia Wéstern, técnicas inmunológicas, métodos de citometría de flujo, ELISA, y/o determinando una actividad biológica de C5, tal como ensayo de hemolisis con CH50 o AH50, y/o determinando la actividad biológica de una o más moléculas asociadas con el sistema de complemento, por ejemplo, productos de C5, tales como C5a y C5b (o, en un planteo in vivo, por ejemplo, hemólisis).
En los métodos y usos de la presente divulgación la célula se puede poner en contacto in vitro o in vivo, o sea, la célula puede estar dentro de un sujeto. En los casos en los que la célula está dentro de un sujeto, los métodos pueden además incluir contactar la célula con un anticuerpo anti-componente C5 del complemento, por ejemplo, eculizumab.
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dehidrogenasa sérica (LDH), por ejemplo, en una muestra de sangre o muestra de hígado. Los ensayos adecuados se describen adicionalmente en la sección de Ejemplos más adelante.
A menos que se definan de otro modo, todos los términos científicos y técnicos usados en la presente tienen el mismo significado que le dan los especialistas en la técnica a la que concierne esta invención. Aunque se pueden usar métodos y materiales similares o equivalentes de aquellos que se describen en la presente en la práctica o para evaluar los ARNi y los métodos presentados en la presente, más adelante se describen los métodos y los materiales adecuados.
En caso de conflicto, prevalecerá la presente memoria descriptiva, incluyendo las definiciones. Además, los materiales, los métodos y los ejemplos solamente se ofrecen a efectos ilustrativos y no en un sentido limitativo, definiéndose la invención en las reivindicaciones.
EJEMPLOS
Ejemplo 1. Síntesis del ARNi
Fuente de los reactivos
Cuando en la presente no se indique una fuente específica para los reactivos, éstos podrán obtenerse a partir de cualquier proveedor relacionado con la biología molecular, y se caracterizarán por cualquier calidad/pureza que sea apropiada para las aplicaciones pertinentes.
Transcritos
El ARNip fue diseñado de manera tal que fuera apropiado para identificar los transcritos de C5 humanos, de mono Rhesus (Macaca mulatta), de ratón y de rata en la base de datos de genes del NCBI (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/). Los diseños de la colección RefSeq del NCBI que se emplearon se detallan a continuación: para el ser humano, se empleó NM_001735, para el mono Rhesus, se empleó XM_001095750.2, para el ratón, se empleó NM_010406.2, y para la rata, se empleó XM_345342.4. Los dúplex de ARNip se diseñaron en lotes separados que comprendieron dúplex que solamente correspondieron a transcritos humanos y de monos Rhesus, a transcritos humanos, de monos Rhesus y de ratón, a transcritos humanos, de monos Rhesus, de ratón y de rata o a transcritos de ratón y de rata, entre otros. Todas los dúplex de ARNip fueron diseñadas de manera tal que presentaran una identidad de 100% con los transcritos humanos que se han mencionado y con los transcritos de otras especies que se consideraron durante el diseño de cada lote (véase la descripción precedente).
Diseño, especificidad y predicción de la eficacia del ARNip
Se predijo la especificidad de la totalidad de las construcciones de 19 unidades posibles a partir de la secuencia correspondiente. Sobre la base de esto, las construcciones de 19 unidades candidatas que se seleccionaron fueron aquellas que carecieron de repeticiones de más de 7 nucleótidos. Las 2971 secuencias de ARNip candidatas humanas y de mono Rhesus, las 142 secuencias de ARNip candidatas humanas, de mono Rhesus y de ratón, las 54 secuencias de ARNip candidatas humanas, de mono Rhesus, de ratón y de rata y las 807 secuencias de ARNip candidatas de ratón y de rata se emplearon en búsquedas exhaustivas para hallar los transcritomas apropiados (que se definieron como los conjuntos de registros NM y XM en la colección Refseq del NCBI que correspondieron al ser humano, al mono Rhesus, al perro, al ratón o a la rata), mediante el uso de un algoritmo exhaustivo basado en la aplicación de “fuerza bruta”, que se implementó con la secuencia “BruteForce.py” del programa Python. De esta manera, se generaron alineamientos con los transcritos y los oligos que fueron útiles para obtener una calificación, la cual se basó en la cantidad de posiciones en total y en la cantidad de faltas de coincidencia entre el ARNip y los transcritos potenciales que eran diferentes del blanco. La calificación correspondiente a los transcritos que eran diferentes del blanco se procesó de manera tal que pudieran enfatizarse las diferencias en la región “de siembra” del ARNip, entre las posiciones 2 y 9 del extremo 5’ de la molécula.
A cada par de oligos y transcritos que se determinó con el algoritmo basado en la aplicación de fuerza bruta se le asignó una calificación en función de las faltas de coincidencia. Para este propósito, se sumaron las calificaciones basadas en las faltas de coincidencia individuales, donde a las faltas de coincidencia entre las posiciones 2 y 9 se les asignó una calificación de 2.8, a faltas de coincidencia en el sitio de escisión entre las posiciones 10 y 11 se les asignó una calificación de 1.2 y a faltas de coincidencia en la región entre las posiciones 12 y 19 se les asignó una calificación de 1.0. Se realizó una predicción adicional de los transcritos diferentes del blanco sobre la base de la comparación de la frecuencia de los heptámeros y los octámeros que derivaron de tres conjuntos de hexámeros de siembra diferentes, que correspondieron a cada oligo. En este contexto, se emplearon los hexámeros entre las posiciones 2 y 7, con relación al inicio 5’, para crear dos heptámeros y un octámero: el heptámero 1 se creó agregando una base A en el extremo 3’ del hexámero, el heptámero 2 se creó agregando una base A en el extremo 5’ del hexámero y el octámero se creó agregando sendas bases A en los extremos 5’ y 3’ del hexámero. La frecuencia de los octámeros y los heptámeros en la región UTR 3’ humana, del mono Rhesus, del ratón o de la rata (que se definió como la subsecuencia del transcritoma correspondiente en la base de datos Refseq del NCBI que se caracterizó por un extremo de la región codificante definido claramente, que se denominó “CDS”) se calculó con antelación. La frecuencia de los octámeros se normalizó en función de la frecuencia de los heptámeros, sobre la
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Abreviatura
Nucleótido(s)
G
guanosina-3’-fosfato
Gf
2’-fluoroguanosina-3’-fosfato
Gfs
2’-fluoroguanosina-3’-fosforotioato
Gs
guanosina-3’-fosforotioato
T
5’-metiluridina-3’-fosfato
Tf
2’-fluoro-5-metiluridina-3’-fosfato
Tfs
2’-fluoro-5-metiluridina-3’-fosforotioato
Ts
5-metiluridina-3’-fosforotioato
U
Uridina-3’-fosfato
Uf
2’-fluorouridina-3’-fosfato
Ufs
2’-fluorouridina -3’-fosforotioato
Us
uridina -3’-fosforotioato
N
cualquier nucleótido (G, A, C, T o U)
a
2'-O-metiladenosina-3’-fosfato
as
2'-O-metiladenosina-3’-fosforotioato
c
2'-O-metilcitidina-3’-fosfato
cs
2'-O-metilcitidina-3’-fosforotioato
g
2'-O-metilguanosina-3’-fosfato
gs
2'-O-metilguanosina-3’-fosforotioato
t
2’-O-metil-5-metiluridina-3’-fosfato
ts
2’-O-metil-5-metiluridina-3’-fosforotioato
u
2'-O-metiluridina-3’-fosfato
us
2'-O-metiluridina-3’-fosforotioato
s
unión fosforotioato
L96
N-[tris(GalNAc-alquil)-amidodecanoilo)]-4-hidroxiprolinol Hyp-(GalNAc-alquilo)3
(dt)
desoxi-timina
Tabla 3. Secuencias de hebra sentido y antisentido sin modificar de ARNhd contra C5
ID de dúplex
Hebrasentido Secuencia sentido sin modificar SEQIDNO: Antisentido Secuencia antisentido sin modificar SEQIDNO: Specie _ Nombre de oligo
AD-58093.1 UM 1
A118310.1 AAUAACUCACUAUAAUUACUU 15 A118311.1 AAGUAAUUAUAGUGAGUUAUUUU 66 NM_001735.2_15171539_as
AD-58099.1 UM
A118312.1 UGACAAAAUAACUCACUAUAA 16 A118313.1 UUAUAGUGAGUUAUUUUGUCAAU 67 NM_001735.2_15111533_as
AD-58105.1 UM
A118314.1 CUUCCUCUGGAAAUUGGCCUU 17 A118315.1 AAGGCCAAUUUCCAGAGGAAGCA 68 NM_001735.2_27332755_as
AD-58111.1 UM
A118316.1 GACAAAAUAACUCACUAUAAU 18 A118317.1 AUUAUAGUGAGUUAUUUUGUCAA 69 NM_001735.2_15121534_as
AD-58117.1 UM
A118318.1 UCCUCUGGAAAUUGGCCUUCA 19 A118319.1 UGAAGGCCAAUUUCCAGAGGAAG 70 NM_001735.2_27352757_as
AD-58123.1 UM
A118320.1 AAGCAAGAUAUUUUUAUAAUA 20 A118321.1 UAUUAUAAAAAUAUCUUGCUUUU 71 NM_001735.2_784-806_as
AD-58129.1 UM
A118322.1 AAAAUGUUUUUGUCAAGUACA 21 A118323.1 UGUACUUGACAAAAACAUUUUCU 72 NM_001735.2_47444766_as
Los nombres de especies y oligo reflejan el registro de GenBank record (por ejemplo., NM_001735.2) y la posicio de la secuencia nucleotidica del registro de GenBank record (por ejemplo, 1517-1539) contra la que se direcciona la hebra antisensentido.El número que sigue al punto decimal se refiere al súmero de lote 1 UM = sin modificar
AD-58088.1 UM
A118324.1 AUUUAAACAACAAGUACCUUU 22 A118325.1 AAAGGUACUUGUUGUUUAAAUCU 73 NM_001735.2_9821004_as
AD-58094.1 UM
A118326.1 AUUCAGAAAGUCUGUGAAGGA 23 A118327.1 UCCUUCACAGACUUUCUGAAUUU 74 NM_001735.2_45784600_as
AD-58100.1 UM
A118328.1 ACACUGAAGCAUUUGAUGCAA 24 A118329.1 UUGCAUCAAAUGCUUCAGUGUAU 75 NM_001735.2_169-191_as
AD-58106.1 UM
A118330.1 GCAGUUCUGUGUUAAAAUGUC 25 A118331.1 GACAUUUUAACACAGAACUGCAU 76 NM_001735.2_25912613_as
AD-58112.1 UM
A118332.1 AGGAUUUUGAGUGUAAAAGGA 26 A118333.1 UCCUUUUACACUCAAAAUCCUUU 77 NM_001735.2_29552977_as
AD-58118.1 UM
A118334.1 AAUGAUGAACCUUGUAAAGAA 27 A118335.1 UUCUUUACAAGGUUCAUCAUUUU 78 NM_001735.2_20252047_as
AD-58124.1 UM
A118336.1 AUCAUUGGAACAUUUUUCAUU 28 A118337.1 AAUGAAAAAUGUUCCAAUGAUUU 79 NM_001735.2_31183140_as
AD-58130.1 UM
A118338.1 AGCCAGAAAUUCGGAGUUAUU 29 A118339.1 AAUAACUCCGAAUUUCUGGCUUG 80 NM_001735.2_23172339_as
AD-58089.1 UM
A118340.1 UCCCUGGGAGAUAAAACUCAC 30 A118341.1 GUGAGUUUUAUCUCCCAGGGAAA 81 NM_001735.2_36183640_as
AD-58095.1 UM
A118342.1 GAAAAUGAUGAACCUUGUAAA 31 A118343.1 UUUACAAGGUUCAUCAUUUUCUU 82 NM_001735.2_20222044_as
AD-58101.1 UM
A118344.1 AUUGCUCAAGUCACAUUUGAU 32 A118345.1 AUCAAAUGUGACUUGAGCAAUUC 83 NM_001735.2_918-940_as
AD-58107.1 UM
A118346.1 GAGAUUGCAUAUGCUUAUAAA 33 A118347.1 UUUAUAAGCAUAUGCAAUCUCUG 84 NM_001735.2_46984720_as
AD-58113.1
A- GUUAUCCUGAUAAAAAAUU 34 A- UAAAUUUUUUAUCAGGAU 85 NM_001735.2_205-227_as
UM
118348.1 UA 118349.1 AACUU
AD-58119.1 UM
A118350.1 AGGAAGUUUGCAGCUUUUAUU 35 A118351.1 AAUAAAAGCUGCAAACUUCCUCA 86 NM_001735.2_41474169_as
AD-58125.1 UM
A118352.1 GAAGAAAUUGAUCAUAUUGGA 36 A118353.1 UCCAAUAUGAUCAAUUUCUUCUA 87 NM_001735.2_555-577_as
AD-58131.1 UM
A118354.1 AUCCUGAUAAAAAAUUUAGUU 37 A118355.1 AACUAAAUUUUUUAUCAGGAUAA 88 NM_001735.2_208-230_as
AD-58090.1 UM
A118356.1 UGGAAAAGAAAUCUUAGUAAA 38 A118357.1 UUUACUAAGAUUUCUUUUCCAAA 89 NM_001735.2_27862808_as
AD-58096.1 UM
A118358.1 UCUUAUCAAAGUAUAAACAUU 39 A118359.1 AAUGUUUAUACUUUGAUAAGAUG 90 NM_001735.2_15961618_as
AD-58102.1 UM
A118360.1 UCCCUACAAACUGAAUUUGGU 40 A118361.1 ACCAAAUUCAGUUUGUAGGGAGA 91 NM_001735.2_10821104_as
AD-58108.1 UM
A118362.1 CAGGAGCAAACAUAUGUCAUU 41 A118363.1 AAUGACAUAUGUUUGCUCCUGUC 92 NM_001735.2_87-109_as
AD-58114.1 UM
A118364.1 ACAUGUAACAACUGUAGUUCA 42 A118365.1 UGAACUACAGUUGUUACAUGUAC 93 NM_001735.2_41094131_as
AD-58120.1 UM
A118366.1 CAGGAAAUCAUUGGAACAUUU 43 A118367.1 AAAUGUUCCAAUGAUUUCCUGUU 94 NM_001735.2_31123134_as
AD-58126.1 UM
A118368.1 UUUAAGAAUUUUGAAAUUACU 44 A118369.1 AGUAAUUUCAAAAUUCUUAAAGU 95 NM_001735.2_759-781_as
AD-58132.1 UM
A118370.1 UAUUCUGCAACUGAAUUCGAU 45 A118371.1 AUCGAAUUCAGUUGCAGAAUAAC 96 NM_001735.2_44124434_as
AD-58091.1 UM
A118372.1 GCCCUUGGAAAGAGUAUUUCA 46 A118373.1 UGAAAUACUCUUUCCAAGGGCUU 97 NM_001735.2_18861908_as
AD-58097.1 UM
A118374.1 CCUGAUAAAAAAUUUAGUUAC 47 A118375.1 GUAACUAAAUUUUUUAUCAGGAU 98 NM_001735.2_210-232_as
AD-58103.1 UM
A118376.1 CCCUUGGAAAGAGUAUUUCAA 48 A118377.1 UUGAAAUACUCUUUCCAAGGGCU 99 NM_001735.2_18871909_as
AD-58121.1 UM
A118382.1 UGCAGAUCAAACACAAUUUCA 49 A118383.1 UGAAAUUGUGUUUGAUCUGCAGA 100 NM_010406.2_49434965_as
AD-58133.1 UM
A118386.1 CAGAUCAAACACAAUUUCAGU 50 A118387.1 ACUGAAAUUGUGUUUGAUCUGCA 101 NM_010406.2_49454967_as
AD-58116.1 UM
A118396.1 GUUCCGGAUAUUUGAACUUUU 51 A118397.1 AAAAGUUCAAAUAUCCGGAACCG 102 NM_010406.2_45004522_as
AD-58644.1 UM
A119328.1 AUUUAAACAACAAGUACCUUU 52 A119329.1 AAAGGUACUUGUUGUUUAAAUCU 103 NM_001735.2_9821004_as
AD-58651.1 UM
A119328.2 AUUUAAACAACAAGUACCUUU 53 A119339.1 AAAGGUACUUGUUGUUUAAAUCU 104 NM_001735.2_9821004_as
AD-58641.1 UM
A119322.1 UGACAAAAUAACUCACUAUAA 54 A119323.1 UUAUAGUGAGUUAUUUUGUCAAU 105 NM_001735.2_15111533_as
AD-58648.1 UM
A119322.2 UGACAAAAUAACUCACUAUAA 55 A119336.1 UUAUAGUGAGUUAUUUUGUCAAU 106 NM_001735.2_15111533_as
AD-58642.1 UM
A119324.1 GACAAAAUAACUCACUAUAAU 56 A119325.1 AUUAUAGUGAGUUAUUUUGUCAA 107 NM_001735.2_15121534_as
AD-58649.1 UM
A119324.2 GACAAAAUAACUCACUAUAAU 57 A119337.1 AUUAUAGUGAGUUAUUUUGUCAA 108 NM_001735.2_15121534_as
AD-58647.1 UM
A119334.1 GUUCCGGAUAUUUGAACUUUU 58 A119335.1 AAAAGUUCAAAUAUCCGGAACCG 109 NM_010406.2_45004522_as
AD-58654.1
A- GUUCCGGAUAUUUGAACUU 59 A- AAAAGUUCAAAUAUCCGG 110 NM_010406.2_4500
UM
119334.2 UU 119342.1 AACCG 4522_as
AD-58645.1 UM
A119330.1 UGCAGAUCAAACACAAUUUCA 60 A119331.1 UGAAAUUGUGUUUGAUCUGCAGA 111 NM_010406.2_49434965_as
AD-58652.1 UM
A119330.2 UGCAGAUCAAACACAAUUUCA 61 A119340.1 UGAAAUUGUGUUUGAUCUGCAGA 112 NM_010406.2_49434965_as
AD-58643.1 UM
A119326.1 AAGCAAGAUAUUUUUAUAAUA 62 A119327.1 UAUUAUAAAAAUAUCUUGCUUUU 113 NM_001735.2_784-806_as
AD-58650.1 UM
A119326.2 AAGCAAGAUAUUUUUAUAAUA 63 A119338.1 UAUUAUAAAAAUAUCUUGCUUUU 114 NM_001735.2_784-806_as
AD-58646.1 UM
A119332.1 CAGAUCAAACACAAUUUCAGU 64 A119333.1 ACUGAAAUUGUGUUUGAUCUGCA 115 NM_010406.2_49454967_as
AD-58653.1 UM
A119332.2 CAGAUCAAACACAAUUUCAGU 65 A119341.1 ACUGAAAUUGUGUUUGAUCUGCA 116 NM_010406.2_49454967_as
Tabla 4. Secuencias de hebra sentido y antisentido modificadas conjugadas con GalNAC de ARNhd contra C5
ID de dúplex
Hebra sentido Secuencia sentido SEQID NO: Antisentido Secuencia antisentido SEQ ID NO:
AD-58093.1
A-118310.1 AfaUfaAfcUfcAfCfUfaUfaAfuUfaCfuUfL96 117 A-118311.1 aAfgUfaAfuUfaUfaguGfaGfuUfaUfusUfsu 168
AD-58099.1
A-118312.1 UfgAfcAfaAfaUfAfAfcUfcAfcUfaUfaAfL96 118 A-118313.1 uUfaUfaGfuGfaGfuuaUfuUfuGfuCfasAfsu 169
AD-58105.1
A-118314.1 CfuUfcCfuCfuGfGfAfaAfuUfgGfcCfuUfL96 119 A-118315.1 aAfgGfcCfaAfuUfuccAfgAfgGfaAfgsCfsa 170
AD-58111.1
A-118316.1 GfaCfaAfaAfuAfAfCfuCfaCfuAfuAfaUfL96 120 A-118317.1 aUfuAfuAfgUfgAfguuAfuUfuUfgUfcsAfsa 171
AD-58117.1
A-118318.1 UfcCfuCfuGfgAfAfAfuUfgGfcCfuUfcAfL96 121 A-118319.1 uGfaAfgGfcCfaAfuuuCfcAfgAfgGfasAfsg 172
AD-58123.1
A-118320.1 AfaGfcAfaGfaUfAfUfuUfuUfaUfaAfuAfL96 122 A-118321.1 uAfuUfaUfaAfaAfauaUfcUfuGfcUfusUfsu 173
AD-58129.1
A-118322.1 AfaAfaUfgUfuUfUfUfgUfcAfaGfuAfcAfL96 123 A-118323.1 uGfuAfcUfuGfaCfaaaAfaCfaUfuUfusCfsu 174
AD-58088.1
A-118324.1 AfuUfuAfaAfcAfAfCfaAfgUfaCfcUfuUfL96 124 A-118325.1 aAfaGfgUfaCfuUfguuGfuUfuAfaAfusCfsu 175
AD-58094.1
A-118326.1 AfuUfcAfgAfaAfGfUfcUfgUfgAfaGfgAfL96 125 A-118327.1 uCfcUfuCfaCfaGfacuUfuCfuGfaAfusUfsu 176
AD-58100.1
A-118328.1 AfcAfcUfgAfaGfCfAfuUfuGfaUfgCfaAfL96 126 A-118329.1 uUfgCfaUfcAfaAfugcUfuCfaGfuGfusAfsu 177
AD-58106.1
A-118330.1 GfcAfgUfuCfuGfUfGfuUfaAfaAfuGfuCfL96 127 A-118331.1 gAfcAfuUfuUfaAfcacAfgAfaCfuGfcsAfsu 178
AD-58112.1
A-118332.1 AfgGfaUfuUfuGfAfGfuGfuAfaAfaGfgAfL96 128 A-118333.1 uCfcUfuUfuAfcAfcucAfaAfaUfcCfusUfsu 179
AD-58118.1
A-118334.1 AfaUfgAfuGfaAfCfCfuUfgUfaAfaGfaAfL96 129 A-118335.1 uUfcUfuUfaCfaAfgguUfcAfuCfaUfusUfsu 180
AD-58124.1
A-118336.1 AfuCfaUfuGfgAfAfCfaUfuUfuUfcAfuUfL96 130 A-118337.1 aAfuGfaAfaAfaUfguuCfcAfaUfgAfusUfsu 181
AD-58130.1
A-118338.1 AfgCfcAfgAfaAfUfUfcGfgAfgUfuAfuUfL96 131 A-118339.1 aAfuAfaCfuCfcGfaauUfuCfuGfgCfusUfsg 182
AD-58089.1
A-118340.1 UfcCfcUfgGfgAfGfAfuAfaAfaCfuCfaCfL96 132 A-118341.1 gUfgAfgUfuUfuAfucuCfcCfaGfgGfasAfsa 183
AD-58095.1
A-118342.1 GfaAfaAfuGfaUfGfAfaCfcUfuGfuAfaAfL96 133 A-118343.1 uUfuAfcAfaGfgUfucaUfcAfuUfuUfcsUfsu 184
AD-58101.1
A-118344.1 AfuUfgCfuCfaAfGfUfcAfcAfuUfuGfaUfL96 134 A-118345.1 aUfcAfaAfuGfuGfacuUfgAfgCfaAfusUfsc 185
AD-58107.1
A-118346.1 GfaGfaUfuGfcAfUfAfuGfcUfuAfuAfaAfL96 135 A-118347.1 uUfuAfuAfaGfcAfuauGfcAfaUfcUfcsUfsg 186
AD-58113.1
A-118348.1 GfuUfaUfcCfuGfAfUfaAfaAfaAfuUfuAfL96 136 A-118349.1 uAfaAfuUfuUfuUfaucAfgGfaUfaAfcsUfsu 187
AD-58119.1
A-118350.1 AfgGfaAfgUfuUfGfCfaGfcUfuUfuAfuUfL96 137 A-118351.1 aAfuAfaAfaGfcUfgcaAfaCfuUfcCfusCfsa 188
AD-58125.1
A-118352.1 GfaAfgAfaAfuUfGfAfuCfaUfaUfuGfgAfL96 138 A-118353.1 uCfcAfaUfaUfgAfucaAfuUfuCfuUfcsUfsa 189
AD-58131.1
A-118354.1 AfuCfcUfgAfuAfAfAfaAfaUfuUfaGfuUfL96 139 A-118355.1 aAfcUfaAfaUfuUfuuuAfuCfaGfgAfusAfsa 190
AD-58090.1
A-118356.1 UfgGfaAfaAfgAfAfAfuCfuUfaGfuAfaAfL96 140 A-118357.1 uUfuAfcUfaAfgAfuuuCfuUfuUfcCfasAfsa 191
AD-58096.1
A-118358.1 UfcUfuAfuCfaAfAfGfuAfuAfaAfcAfuUfL96 141 A-118359.1 aAfuGfuUfuAfuAfcuuUfgAfuAfaGfasUfsg 192
AD-58102.1
A-118360.1 UfcCfcUfaCfaAfAfCfuGfaAfuUfuGfgUfL96 142 A-118361.1 aCfcAfaAfuUfcAfguuUfgUfaGfgGfasGfsa 193
AD-58108.1
A-118362.1 CfaGfgAfgCfaAfAfCfaUfaUfgUfcAfuUfL96 143 A-118363.1 aAfuGfaCfaUfaUfguuUfgCfuCfcUfgsUfsc 194
AD-58114.1
A-118364.1 AfcAfuGfuAfaCfAfAfcUfgUfaGfuUfcAfL96 144 A-118365.1 uGfaAfcUfaCfaGfuugUfuAfcAfuGfusAfsc 195
AD-58120.1
A-118366.1 CfaGfgAfaAfuCfAfUfuGfgAfaCfaUfuUfL96 145 A-118367.1 aAfaUfgUfuCfcAfaugAfuUfuCfcUfgsUfsu 196
AD-58126.1
A-118368.1 UfuUfaAfgAfaUfUfUfuGfaAfaUfuAfcUfL96 146 A-118369.1 aGfuAfaUfuUfcAfaaaUfuCfuUfaAfasGfsu 197
AD-58132.1
A-118370.1 UfaUfuCfuGfcAfAfCfuGfaAfuUfcGfaUfL96 147 A-118371.1 aUfcGfaAfuUfcAfguuGfcAfgAfaUfasAfsc 198
AD-58091.1
A-118372.1 GfcCfcUfuGfgAfAfAfgAfgUfaUfuUfcAfL96 148 A-118373.1 uGfaAfaUfaCfuCfuuuCfcAfaGfgGfcsUfsu 199
AD-58097.1
A-118374.1 CfcUfgAfuAfaAfAfAfaUfuUfaGfuUfaCfL96 149 A-118375.1 gUfaAfcUfaAfaUfuuuUfuAfuCfaGfgsAfsu 200
AD-58103.1
A-118376.1 CfcCfuUfgGfaAfAfGfaGfuAfuUfuCfaAfL96 150 A-118377.1 uUfgAfaAfuAfcUfcuuUfcCfaAfgGfgsCfsu 201
AD-58121.1
A-118382.1 UfgCfaGfaUfcAfAfAfcAfcAfaUfuUfcAfL96 151 A-118383.1 uGfaAfaUfuGfuGfuuuGfaUfcUfgCfasGfsa 202
AD-58133.1
A-118386.1 CfaGfaUfcAfaAfCfAfcAfaUfuUfcAfgUfL96 152 A-118387.1 aCfuGfaAfaUfuGfuguUfuGfaUfcUfgsCfsa 203
AD-58116.1
A-118396.1 GfuUfcCfgGfaUfAfUfuUfgAfaCfuUfuUfL96 153 A-118397.1 aAfaAfgUfuCfaAfauaUfcCfgGfaAfcsCfsg 204
AD-58644.1
A-119328.1 AfsusUfuAfaAfcAfAfCfaAfgUfaCfcUfuUfL96 154 A-119329.1 asAfsaGfgUfaCfuUfguuGfuUfuAfaAfuscsu 205
AD-58651.1
A-119328.2 AfsusUfuAfaAfcAfAfCfaAfgUfaCfcUfuUfL96 155 A-119339.1 asAfsaGfsgUfsaCfsuUfsguuGfsuUfsuAfsaAfsuscsu 206
AD-58641.1
A-119322.1 UfsgsAfcAfaAfaUfAfAfcUfcAfcUfaUfaAfL96 156 A-119323.1 usUfsaUfaGfuGfaGfuuaUfuUfuGfuCfasasu 207
AD-58648.1
A-119322.2 UfsgsAfcAfaAfaUfAfAfcUfcAfcUfaUfaAfL96 157 A-119336.1 usUfsaUfsaGfsuGfsaGfsuuaUfsuUfsuGfsuCfsasasu 208
AD-58642.1
A-119324.1 GfsasCfaAfaAfuAfAfCfuCfaCfuAfuAfaUfL96 158 A-119325.1 asUfsuAfuAfgUfgAfguuAfuUfuUfgUfcsasa 209
AD-58649.1
A-119324.2 GfsasCfaAfaAfuAfAfCfuCfa 159 A-119337.1 asUfsuAfsuAfsgUfsgAfsg 210
CfuAfuAfaUfL96
uuAfsuUfsuUfsgUfscsasa
AD-58647.1
A-119334.1 GfsusUfcCfgGfaUfAfUfuUfgAfaCfuUfuUfL96 160 A-119335.1 asAfsaAfgUfuCfaAfauaUfcCfgGfaAfcscsg 211
AD-58654.1
A-119334.2 GfsusUfcCfgGfaUfAfUfuUfgAfaCfuUfuUfL96 161 A-119342.1 asAfsaAfsgUfsuCfsaAfsauaUfscCfsgGfsaAfscscsg 212
AD-58645.1
A-119330.1 UfsgsCfaGfaUfcAfAfAfcAfcAfaUfuUfcAfL96 162 A-119331.1 usGfsaAfaUfuGfuGfuuuGfaUfcUfgCfasgsa 213
AD-58652.1
A-119330.2 UfsgsCfaGfaUfcAfAfAfcAfcAfaUfuUfcAfL96 163 A-119340.1 usGfsaAfsaUfsuGfsuGfsuuuGfsaUfscUfsgCfsasgsa 214
AD-58643.1
A-119326.1 AfsasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuUfaUfaAfuAfL96 164 A-119327.1 usAfsuUfaUfaAfaAfauaUfcUfuGfcUfususu 215
AD-58650.1
A-119326.2 AfsasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuUfaUfaAfuAfL96 165 A-119338.1 usAfsuUfsaUfsaAfsaAfsauaUfscUfsuGfscUfsususu 216
AD-58646.1
A-119332.1 CfsasGfaUfcAfaAfCfAfcAfaUfuUfcAfgUfL96 166 A-119333.1 asCfsuGfaAfaUfuGfuguUfuGfaUfcUfgscsa 217
AD-58653.1
A-119332.2 CfsasGfaUfcAfaAfCfAfcAfaUfuUfcAfgUfL96 167 A-119341.1 asCfsuGfsaAfsaUfsuGfsuguUfsuGfsaUfscUfsgscsa 218
4 El nombre de especie de oligo y la posición de la secuencia nucleotídica de registro de GenBank contra la que se direcciona la hebra antisentido corresponde a lo mostrado en la Tabla 3.
Tabla 5. Secuencias de hebra sentido y antisentido sin modificar de ARNhd contra C5
ID de dúplex
Hebra sentido Secuencia sentido sin modificar SEQID NO: Antisentido Secuencia antisentidosin modificar SEQID NO: Species _ Nombre de oligo
AD-58143.1 UM
A-118423.1 CACUAUAAUUACUUGAUUU 219 A-118424.1 AAAUCAAGUAAUUAUAGUG 302 NM_001735.2_1522-1540_as
AD-58149.1 UM
A-118425.1 UAACUCACUAUAAUUACUU 220 A-118426.1 AAGUAAUUAUAGUGAGUUA 303 NM_001735.2_1517-1535_as
AD-58155.1 UM
A-118427.1 ACAAAAUAACUCACUAUAA 221 A-118428.1 UUAUAGUGAGUUAUUUUGU 304 NM_001735.2_1511-1529_as
AD-58161.1 UM
A-118429.1 UCCUCUGGAAAUUGGCCUU 222 A-118430.1 AAGGCCAAUUUCCAGAGGA 305 NM_001735.2_2733-2751_as
AD-58167.1 UM
A-118431.1 CAAAAUAACUCACUAUAAU 223 A-118432.1 AUUAUAGUGAGUUAUUUUG 306 NM_001735.2_1512-1530_as
AD-58173.1 UM
A-118433.1 CUCUGGAAAUUGGCCUUCA 224 A-118434.1 UGAAGGCCAAUUUCCAGAG 307 NM_001735.2_2735-2753_as
AD-58179.1 UM
A-118435.1 GCAAGAUAUUUUUAUAAUA 225 A-118436.1 UAUUAUAAAAAUAUCUUGC 308 NM_001735.2_784-802_as
AD-58185.1 UM
A-118437.1 AAUGUUUUUGUCAAGUACA 226 A-118438.1 UGUACUUGACAAAAACAUU 309 NM_001735.2_4744-4762_as
AD-58144.1 UM
A-118439.1 UUAAACAACAAGUACCUUU 227 A-118440.1 AAAGGUACUUGUUGUUUAA 310 NM_001735.2_982-1000_as
AD-58150.1 UM
A-118441.1 UCAGAAAGUCUGUGAAGGA 228 A-118442.1 UCCUUCACAGACUUUCUGA 311 NM_001735.2_4578-4596_as
AD-58156.1 UM
A-118443.1 ACUGAAGCAUUUGAUGCAA 229 A-118444.1 UUGCAUCAAAUGCUUCAGU 312 NM_001735.2_169-187_as
AD-58162.1 UM
A-118445.1 AGUUCUGUGUUAAAAUGUC 230 A-118446.1 GACAUUUUAACACAGAACU 313 NM_001735.2_2591-2609_as
AD-58168.1 UM
A-118447.1 GAUUUUGAGUGUAAAA 231 A-118448.1 UCCUUUUACACUCAA 314 NM_001735.2_29
GGA
AAUC 55-2973_as
AD-58174.1 UM
A-118449.1 UGAUGAACCUUGUAAAGAA 232 A-118450.1 UUCUUUACAAGGUUCAUCA 315 NM_001735.2_2025-2043_as
AD-58180.1 UM
A-118451.1 CAUUGGAACAUUUUUCAUU 233 A-118452.1 AAUGAAAAAUGUUCCAAUG 316 NM_001735.2_3118-3136_as
AD-58186.1 UM
A-118453.1 CCAGAAAUUCGGAGUUAUU 234 A-118454.1 AAUAACUCCGAAUUUCUGG 317 NM_001735.2_2317-2335_as
AD-58145.1 UM
A-118455.1 CCUGGGAGAUAAAACUCAC 235 A-118456.1 GUGAGUUUUAUCUCCCAGG 318 NM_001735.2_3618-3636_as
AD-58151.1 UM
A-118457.1 AAAUGAUGAACCUUGUAAA 236 A-118458.1 UUUACAAGGUUCAUCAUUU 319 NM_001735.2_2022-2040_as
AD-58157.1 UM
A-118459.1 UGCUCAAGUCACAUUUGAU 237 A-118460.1 AUCAAAUGUGACUUGAGCA 320 NM_001735.2_918-936_as
AD-58163.1 UM
A-118461.1 GAUUGCAUAUGCUUAUAAA 238 A-118462.1 UUUAUAAGCAUAUGCAAUC 321 NM_001735.2_4698-4716_as
AD-58169.1 UM
A-118463.1 UAUCCUGAUAAAAAAUUUA 239 A-118464.1 UAAAUUUUUUAUCAGGAUA 322 NM_001735.2_205-223_as
AD-58175.1 UM
A-118465.1 GAAGUUUGCAGCUUUUAUU 240 A-118466.1 AAUAAAAGCUGCAAACUUC 323 NM_001735.2_4147-4165_as
AD-58181.1 UM
A-118467.1 AGAAAUUGAUCAUAUUGGA 241 A-118468.1 UCCAAUAUGAUCAAUUUCU 324 NM_001735.2_555-573_as
AD-58187.1 UM
A-118469.1 CCUGAUAAAAAAUUUAGUU 242 A-118470.1 AACUAAAUUUUUUAUCAGG 325 NM_001735.2_208-226_as
AD-58146.1 UM
A-118471.1 GAAAAGAAAUCUUAGUAAA 243 A-118472.1 UUUACUAAGAUUUCUUUUC 326 NM_001735.2_2786-2804_as
AD-58152.1 UM
A-118473.1 UUAUCAAAGUAUAAACAUU 244 A-118474.1 AAUGUUUAUACUUUGAUAA 327 NM_001735.2_1596-1614_as
AD-58158.1 UM
A-118475.1 CCUACAAACUGAAUUUGGU 245 A-118476.1 ACCAAAUUCAGUUUGUAGG 328 NM_001735.2_1082-1100_as
AD-58164.1 UM
A-118477.1 GGAGCAAACAUAUGUCAUU 246 A-118478.1 AAUGACAUAUGUUUGCUCC 329 NM_001735.2_87-105_as
AD-58170.1 UM
A-118479.1 AUGUAACAACUGUAGUUCA 247 A-118480.1 UGAACUACAGUUGUUACAU 330 NM_001735.2_4109-4127_as
AD-58176.1 UM
A-118481.1 GGAAAUCAUUGGAACAUUU 248 A-118482.1 AAAUGUUCCAAUGAUUUCC 331 NM_001735.2_3112-3130_as
AD-58182.1 UM
A-118483.1 UAAGAAUUUUGAAAUUACU 249 A-118484.1 AGUAAUUUCAAAAUUCUUA 332 NM_001735.2_759-777_as
AD-58188.1 UM
A-118485.1 UUCUGCAACUGAAUUCGAU 250 A-118486.1 AUCGAAUUCAGUUGCAGAA 333 NM_001735.2_4412-4430_as
AD-58147.1 UM
A-118487.1 CCUUGGAAAGAGUAUUUCA 251 A-118488.1 UGAAAUACUCUUUCCAAGG 334 NM_001735.2_1886-1904_as
AD-58153.1 UM
A-118489.1 UGAUAAAAAAUUUAGUUAC 252 A-118490.1 GUAACUAAAUUUUUUAUCA 335 NM_001735.2_210-228_as
AD-58159.1 UM
A-118491.1 CUUGGAAAGAGUAUUUCAA 253 A-118492.1 UUGAAAUACUCUUUCCAAG 336 NM_001735.2_1887-1905_as
AD-58190.1 UM
A-118519.1 CACUAUAAUUACUUGAUUU 254 A-118520.1 AAAUCAAGUAAUUAUAGUG 337 NM_001735.2_1522-1540_as
AD-58196.1 UM
A-118521.1 UAACUCACUAUAAUUACUU 255 A-118522.1 AAGUAAUUAUAGUGAGUUA 338 NM_001735.2_1517-1535_as
AD-58202.1 UM
A-118523.1 ACAAAAUAACUCACUA 256 A-118524.1 UUAUAGUGAGUUAUU 339 NM_001735.2_15
UAA
UUGU 11-1529_as
AD-58208.1 UM
A-118525.1 UCCUCUGGAAAUUGGCCUU 257 A-118526.1 AAGGCCAAUUUCCAGAGGA 340 NM_001735.2_2733-2751_as
AD-58214.1 UM
A-118527.1 CAAAAUAACUCACUAUAAU 258 A-118528.1 AUUAUAGUGAGUUAUUUUG 341 NM_001735.2_1512-1530_as
AD-58220.1 UM
A-118529.1 CUCUGGAAAUUGGCCUUCA 259 A-118530.1 UGAAGGCCAAUUUCCAGAG 342 NM_001735.2_2735-2753_as
AD-58226.1 UM
A-118531.1 GCAAGAUAUUUUUAUAAUA 260 A-118532.1 UAUUAUAAAAAUAUCUUGC 343 NM_001735.2_784-802_as
AD-58231.1 UM
A-118533.1 AAUGUUUUUGUCAAGUACA 261 A-118534.1 UGUACUUGACAAAAACAUU 344 NM_001735.2_4744-4762_as
AD-58191.1 UM
A-118535.1 UUAAACAACAAGUACCUUU 262 A-118536.1 AAAGGUACUUGUUGUUUAA 345 NM_001735.2_982-1000_as
AD-58197.1 UM
A-118537.1 UCAGAAAGUCUGUGAAGGA 263 A-118538.1 UCCUUCACAGACUUUCUGA 346 NM_001735.2_4578-4596_as
AD-58203.1 UM
A-118539.1 ACUGAAGCAUUUGAUGCAA 264 A-118540.1 UUGCAUCAAAUGCUUCAGU 347 NM_001735.2_169-187_as
AD-58209.1 UM
A-118541.1 AGUUCUGUGUUAAAAUGUC 265 A-118542.1 GACAUUUUAACACAGAACU 348 NM_001735.2_2591-2609_as
AD-58233.1 UM
A-118565.1 CACUAUAAUUACUUGAUUU 266 A-118566.1 AAAUCAAGUAAUUAUAGUG 349 NM_001735.2_1522-1540_as
AD-58193.1 UM
A-118567.1 UAACUCACUAUAAUUACUU 267 A-118568.1 AAGUAAUUAUAGUGAGUUA 350 NM_001735.2_1517-1535_as
AD-58199.1 UM
A-118569.1 ACAAAAUAACUCACUAUAA 268 A-118570.1 UUAUAGUGAGUUAUUUUGU 351 NM_001735.2_1511-1529_as
AD-58205.1 UM
A-118571.1 UCCUCUGGAAAUUGGCCUU 269 A-118572.1 AAGGCCAAUUUCCAGAGGA 352 NM_001735.2_2733-2751_as
AD-58211.1 UM
A-118573.1 CAAAAUAACUCACUAUAAU 270 A-118574.1 AUUAUAGUGAGUUAUUUUG 353 NM_001735.2_1512-1530_as
AD-58217.1 UM
A-118575.1 CUCUGGAAAUUGGCCUUCA 271 A-118576.1 UGAAGGCCAAUUUCCAGAG 354 NM_001735.2_2735-2753_as
AD-58223.1 UM
A-118577.1 GCAAGAUAUUUUUAUAAUA 272 A-118578.1 UAUUAUAAAAAUAUCUUGC 355 NM_001735.2_784-802_as
AD-58229.1 UM
A-118579.1 AAUGUUUUUGUCAAGUACA 273 A-118580.1 UGUACUUGACAAAAACAUU 356 NM_001735.2_4744-4762_as
AD-58234.1 UM
A-118581.1 UUAAACAACAAGUACCUUU 274 A-118582.1 AAAGGUACUUGUUGUUUAA 357 NM_001735.2_982-1000_as
AD-58194.1 UM
A-118583.1 UCAGAAAGUCUGUGAAGGA 275 A-118584.1 UCCUUCACAGACUUUCUGA 358 NM_001735.2_4578-4596_as
AD-58200.1 UM
A-118585.1 ACUGAAGCAUUUGAUGCAA 276 A-118586.1 UUGCAUCAAAUGCUUCAGU 359 NM_001735.2_169-187_as
AD-58206.1 UM
A-118587.1 AGUUCUGUGUUAAAAUGUC 277 A-118588.1 GACAUUUUAACACAGAACU 360 NM_001735.2_2591-2609_as
AD-58236.1 UM
A-118423.2 CACUAUAAUUACUUGAUUU 278 A-118644.1 AAAUCAAGUAAUUAUAGUG 361 NM_001735.2_1522-1540_as
AD-58242.1 UM
A-118425.2 UAACUCACUAUAAUUACUU 279 A-118645.1 AAGUAAUUAUAGUGAGUUA 362 NM_001735.2_1517-1535_as
AD-58248.1 UM
A-118427.2 ACAAAAUAACUCACUAUAA 280 A-118646.1 UUAUAGUGAGUUAUUUUGU 363 NM_001735.2_1511-1529_as
AD-58254.1 UM
A-118429.2 UCCUCUGGAAAUUGG 281 A-118647.1 AAGGCCAAUUUCCAG 364 NM_001735.2_27
CCUU
AGGA 33-2751_as
AD-58260.1 UM
A-118431.2 CAAAAUAACUCACUAUAAU 282 A-118648.1 AUUAUAGUGAGUUAUUUUG 365 NM_001735.2_1512-1530_as
AD-58266.1 UM
A-118433.2 CUCUGGAAAUUGGCCUUCA 283 A-118649.1 UGAAGGCCAAUUUCCAGAG 366 NM_001735.2_2735-2753_as
AD-58272.1 UM
A-118435.2 GCAAGAUAUUUUUAUAAUA 284 A-118650.1 UAUUAUAAAAAUAUCUUGC 367 NM_001735.2_784-802_as
AD-58277.1 UM
A-118437.2 AAUGUUUUUGUCAAGUACA 285 A-118651.1 UGUACUUGACAAAAACAUU 368 NM_001735.2_4744-4762_as
AD-58237.1 UM
A-118439.2 UUAAACAACAAGUACCUUU 286 A-118652.1 AAAGGUACUUGUUGUUUAA 369 NM_001735.2_982-1000_as
AD-58243.1 UM
A-118441.2 UCAGAAAGUCUGUGAAGGA 287 A-118653.1 UCCUUCACAGACUUUCUGA 370 NM_001735.2_4578-4596_as
AD-58249.1 UM
A-118443.2 ACUGAAGCAUUUGAUGCAA 288 A-118654.1 UUGCAUCAAAUGCUUCAGU 371 NM_001735.2_169-187_as
AD-58255.1 UM
A-118445.2 AGUUCUGUGUUAAAAUGUC 289 A-118655.1 GACAUUUUAACACAGAACU 372 NM_001735.2_2591-2609_as
AD-58279.1 UM
A-118423.3 CACUAUAAUUACUUGAUUU 290 A-118667.1 AAAUCAAGUAAUUAUAGUG 373 NM_001735.2_1522-1540_as
AD-58239.1 UM
A-118425.3 UAACUCACUAUAAUUACUU 291 A-118668.1 AAGUAAUUAUAGUGAGUUA 374 NM_001735.2_1517-1535_as
AD-58245.1 UM
A-118427.3 ACAAAAUAACUCACUAUAA 292 A-118669.1 UUAUAGUGAGUUAUUUUGU 375 NM_001735.2_1511-1529_as
AD-58251.1 UM
A-118429.3 UCCUCUGGAAAUUGGCCUU 293 A-118670.1 AAGGCCAAUUUCCAGAGGA 376 NM_001735.2_2733-2751_as
AD-58257.1 UM
A-118431.3 CAAAAUAACUCACUAUAAU 294 A-118671.1 AUUAUAGUGAGUUAUUUUG 377 NM_001735.2_1512-1530_as
AD-58263.1 UM
A-118433.3 CUCUGGAAAUUGGCCUUCA 295 A-118672.1 UGAAGGCCAAUUUCCAGAG 378 NM_001735.2_2735-2753_as
AD-58269.1 UM
A-118435.3 GCAAGAUAUUUUUAUAAUA 296 A-118673.1 UAUUAUAAAAAUAUCUUGC 379 NM_001735.2_784-802_as
AD-58275.1 UM
A-118437.3 AAUGUUUUUGUCAAGUACA 297 A-118674.1 UGUACUUGACAAAAACAUU 380 NM_001735.2_4744-4762_as
AD-58280.1 UM
A-118439.3 UUAAACAACAAGUACCUUU 298 A-118675.1 AAAGGUACUUGUUGUUUAA 381 NM_001735.2_982-1000_as
AD-58240.1 UM
A-118441.3 UCAGAAAGUCUGUGAAGGA 299 A-118676.1 UCCUUCACAGACUUUCUGA 382 NM_001735.2_4578-4596_as
AD-58246.1 UM
A-118443.3 ACUGAAGCAUUUGAUGCAA 300 A-118677.1 UUGCAUCAAAUGCUUCAGU 383 NM_001735.2_169-187_as
AD-58252.1 UM
A-118445.3 AGUUCUGUGUUAAAAUGUC 301 A-118678.1 GACAUUUUAACACAGAACU 384 NM_001735.2_2591-2609_as
Tabla 6. Secuencias de Hebra sentido y antisentido modificadas de ARNhd contra C5
ID de dúplex
Hebra sentido Secuencia sentido SEQID NO: Antisentido Secuencia antisentido SEQID NO:
AD-58143.1
A-118423.1 cAcuAuAAuuAcuuGAuuudTsdT 385 A-118424.1 AAAUcAAGuAAUuAuAGUGdTsdT 468
AD-58149.1
A-118425.1 uAAcucAcuAuAAuuAcuudTsdT 386 A-118426.1 AAGuAAUuAuAGUGAGUuAdTsdT 469
AD-58155.1
A-118427.1 AcAAAAuAAcucAcuAuAAdTsdT 387 A-118428.1 UuAuAGUGAGUuAUUUUGUdTsdT 470
AD-58161.1
A-118429.1 uccucuGGAAAuuGGccuudTsdT 388 A-118430.1 AAGGCcAAUUUCcAGAGGAdTsdT 471
AD-58167.1
A-118431.1 cAAAAuAAcucAcuAuAAudTsdT 389 A-118432.1 AUuAuAGUGAGUuAUUUUGdTsdT 472
AD-58173.1
A-118433.1 cucuGGAAAuuGGccuucAdTsdT 390 A-118434.1 UGAAGGCcAAUUUCcAGAGdTsdT 473
AD-58179.1
A-118435.1 GcAAGAuAuuuuuAuAAuAdTsdT 391 A-118436.1 uAUuAuAAAAAuAUCUUGCdTsdT 474
AD-58185.1
A-118437.1 AAuGuuuuuGucAAGuAcAdTsdT 392 A-118438.1 UGuACUUGAcAAAAAcAUUdTsdT 475
AD-58144.1
A-118439.1 uuAAAcAAcAAGuAccuuudTsdT 393 A-118440.1 AAAGGuACUUGUUGUUuAAdTsdT 476
AD-58150.1
A-118441.1 ucAGAAAGucuGuGAAGGAdTsdT 394 A-118442.1 UCCUUcAcAGACUUUCUGAdTsdT 477
AD-58156.1
A-118443.1 AcuGAAGcAuuuGAuGcAAdTsdT 395 A-118444.1 UUGcAUcAAAUGCUUcAGUdTsdT 478
AD-58162.1
A-118445.1 AGuucuGuGuuAAAAuGucdTsdT 396 A-118446.1 GAcAUUUuAAcAcAGAACUdTsdT 479
AD-58168.1
A-118447.1 GAuuuuGAGuGuAAAAGGAdTsdT 397 A-118448.1 UCCUUUuAcACUcAAAAUCdTsdT 480
AD-58174.1
A-118449.1 uGAuGAAccuuGuAAAGAAdTsdT 398 A-118450.1 UUCUUuAcAAGGUUcAUcAdTsdT 481
AD-58180.1
A-118451.1 cAuuGGAAcAuuuuucAuudTsdT 399 A-118452.1 AAUGAAAAAUGUUCcAAUGdTsdT 482
AD-58186.1
A-118453.1 ccAGAAAuucGGAGuuAuudTsdT 400 A-118454.1 AAuAACUCCGAAUUUCUGGdTsdT 483
AD-58145.1
A-118455.1 ccuGGGAGAuAAAAcucAcdTsdT 401 A-118456.1 GUGAGUUUuAUCUCCcAGGdTsdT 484
AD-58151.1
A-118457.1 AAAuGAuGAAccuuGuAAAdTsdT 402 A-118458.1 UUuAcAAGGUUcAUcAUUUdTsdT 485
AD-58157.1
A-118459.1 uGcucAAGucAcAuuuGAudTsdT 403 A-118460.1 AUcAAAUGUGACUUGAGcAdTsdT 486
AD-58163.1
A-118461.1 GAuuGcAuAuGcuuAuAAAdTsdT 404 A-118462.1 UUuAuAAGcAuAUGcAAUCdTsdT 487
AD-58169.1
A-118463.1 uAuccuGAuAAAAAAuuuAdTsdT 405 A-118464.1 uAAAUUUUUuAUcAGGAuAdTsdT 488
AD-58175.1
A-118465.1 GAAGuuuGcAGcuuuuAuudTsdT 406 A-118466.1 AAuAAAAGCUGcAAACUUCdTsdT 489
AD-58181.1
A-118467.1 AGAAAuuGAucAuAuuGGAdTsdT 407 A-118468.1 UCcAAuAUGAUcAAUUUCUdTsdT 490
AD-58187.1
A-118469.1 ccuGAuAAAAAAuuuAGuudTsdT 408 A-118470.1 AACuAAAUUUUUuAUcAGGdTsdT 491
AD-58146.1
A-118471.1 GAAAAGAAAucuuAGuAAAdTsdT 409 A-118472.1 UUuACuAAGAUUUCUUUUCdTsdT 492
AD-58152.1
A-118473.1 uuAucAAAGuAuAAAcAuudTsdT 410 A-118474.1 AAUGUUuAuACUUUGAuAAdTsdT 493
AD-58158.1
A-118475.1 ccuAcAAAcuGAAuuuGGudTsdT 411 A-118476.1 ACcAAAUUcAGUUUGuAGGdTsdT 494
AD-58164.1
A-118477.1 GGAGcAAAcAuAuGucAuudTsdT 412 A-118478.1 AAUGAcAuAUGUUUGCUCCdTsdT 495
AD-58170.1
A-118479.1 AuGuAAcAAcuGuAGuucAdTsdT 413 A-118480.1 UGAACuAcAGUUGUuAcAUdTsdT 496
AD-58176.1
A-118481.1 GGAAAucAuuGGAAcAuuudTsdT 414 A-118482.1 AAAUGUUCcAAUGAUUUCCdTsdT 497
AD-58182.1
A-118483.1 uAAGAAuuuuGAAAuuAcudTsdT 415 A-118484.1 AGuAAUUUcAAAAUUCUuAdTsdT 498
AD-58188.1
A-118485.1 uucuGcAAcuGAAuucGAudTsdT 416 A-118486.1 AUCGAAUUcAGUUGcAGAAdTsdT 499
AD-58147.1
A-118487.1 ccuuGGAAAGAGuAuuucAdTsdT 417 A-118488.1 UGAAAuACUCUUUCcAAGGdTsdT 500
AD-58153.1
A-118489.1 uGAuAAAAAAuuuAGuuAcdTsdT 418 A-118490.1 GuAACuAAAUUUUUuAUcAdTsdT 501
AD-58159.1
A-118491.1 cuuGGAAAGAGuAuuucAAdTsdT 419 A-118492.1 UUGAAAuACUCUUUCcAAGdTsdT 502
AD-58190.1
A-118519.1 CACUAUAAUUACUUGAUUUdTdT 420 A-118520.1 AAAUCAAGUAAUUAUAGUGdTdT 503
AD-58196.1
A-118521.1 UAACUCACUAUAAUUACUUdTdT 421 A-118522.1 AAGUAAUUAUAGUGAGUUAdTdT 504
AD-58202.1
A-118523.1 ACAAAAUAACUCACUAUAAdTdT 422 A-118524.1 UUAUAGUGAGUUAUUUUGUdTdT 505
AD-58208.1
A-118525.1 UCCUCUGGAAAUUGGCCUUdTdT 423 A-118526.1 AAGGCCAAUUUCCAGAGGAdTdT 506
AD-58214.1
A-118527.1 CAAAAUAACUCACUAUAAUdTdT 424 A-118528.1 AUUAUAGUGAGUUAUUUUGdTdT 507
AD-58220.1
A-118529.1 CUCUGGAAAUUGGCCUUCAdTdT 425 A-118530.1 UGAAGGCCAAUUUCCAGAGdTdT 508
AD-58226.1
A-118531.1 GCAAGAUAUUUUUAUAAUAdTdT 426 A-118532.1 UAUUAUAAAAAUAUCUUGCdTdT 509
AD-58231.1
A-118533.1 AAUGUUUUUGUCAAGUACAdTdT 427 A-118534.1 UGUACUUGACAAAAACAUUdTdT 510
AD-58191.1
A-118535.1 UUAAACAACAAGUACCUUUdTdT 428 A-118536.1 AAAGGUACUUGUUGUUUAAdTdT 511
AD-58197.1
A-118537.1 UCAGAAAGUCUGUGAAGGAdTdT 429 A-118538.1 UCCUUCACAGACUUUCUGAdTdT 512
AD-58203.1
A-118539.1 ACUGAAGCAUUUGAUGCAAdTdT 430 A-118540.1 UUGCAUCAAAUGCUUCAGUdTdT 513
AD-58209.1
A-118541.1 AGUUCUGUGUUAAAAUGUCdTdT 431 A-118542.1 GACAUUUUAACACAGAACUdTdT 514
AD-58233.1
A-118565.1 CfACfUfAUfAAUfUfACfUfUfGAUfUfUfdTsdT 432 A-118566.1 AAAUCfAAGUfAAUUfAUfAGUGdTsdT 515
AD-58193.1
A-118567.1 UfAACfUfCfACfUfAUfAAUfUfACfUfUfdTsdT 433 A-118568.1 AAGUfAAUUfAUfAGUGAGUUfAdTsdT 516
AD-58199.1
A-118569.1 ACfAAAAUfAACfUfCfACfUfAUfAAdTsdT 434 A-118570.1 UUfAUfAGUGAGUUfAUUUUGUdTsdT 517
AD-58205.1
A-118571.1 UfCfCfUfCfUfGGAAAUfUfGGCfCfUfUfdTsdT 435 A-118572.1 AAGGCCfAAUUUCCfAGAGGAdTsdT 518
AD-58211.1
A-118573.1 CfAAAAUfAACfUfCfACfUfAUfAAUfdTsdT 436 A-118574.1 AUUfAUfAGUGAGUUfAUUUUGdTsdT 519
AD-58217.1
A-118575.1 CfUfCfUfGGAAAUfUfGGCfCfUfUfCfAdTsdT 437 A-118576.1 UGAAGGCCfAAUUUCCfAGAGdTsdT 520
AD-58223.1
A-118577.1 GCfAAGAUfAUfUfUfUfUfAUfAAUfAdTsdT 438 A-118578.1 UfAUUfAUfAAAAAUfAUCUUGCdTsdT 521
AD-58229.1
A-118579.1 AAUfGUfUfUfUfUfGUfCfAAGUfACfAdTsdT 439 A-118580.1 UGUfACUUGACfAAAAACfAUUdTsdT 522
AD-58234.1
A-118581.1 UfUfAAACfAACfAAGUfACfCfUfUfUfdTsdT 440 A-118582.1 AAAGGUfACUUGUUGUUUfAAdTsdT 523
AD-58194.1
A-118583.1 UfCfAGAAAGUfCfUfGUfGAAGGAdTsdT 441 A-118584.1 UCCUUCfACfAGACUUUCUGAdTsdT 524
AD-58200.1
A-118585.1 ACfUfGAAGCfAUfUfUfGAUfGCfAAdTsdT 442 A-118586.1 UUGCfAUCfAAAUGCUUCfAGUdTsdT 525
AD-58206.1
A-118587.1 AGUfUfCfUfGUfGUfUfAAAAUfGUfCfdTsdT 443 A-118588.1 GACfAUUUUfAACfACfAGAACUdTsdT 526
AD-58236.1
A-118423.2 cAcuAuAAuuAcuuGAuuudTsdT 444 A-118644.1 AAAUcAAGuAAUuAuAGuGdTsdT 527
AD-58242.1
A-118425.2 uAAcucAcuAuAAuuAcuudTsdT 445 A-118645.1 AAGuAAUuAuAGuGAGUuAdTsdT 528
AD-58248.1
A-118427.2 AcAAAAuAAcucAcuAuAAdTsdT 446 A-118646.1 UuAuAGuGAGUuAuUuuGUdTsdT 529
AD-58254.1
A-118429.2 uccucuGGAAAuuGGccuudTsdT 447 A-118647.1 AAGGCcAAuUUCcAGAGGAdTsdT 530
AD-58260.1
A-118431.2 cAAAAuAAcucAcuAuAAudTsdT 448 A-118648.1 AUuAuAGuGAGUuAuUuuGdTsdT 531
AD-58266.1
A-118433.2 cucuGGAAAuuGGccuucAdTsdT 449 A-118649.1 uGAAGGCcAAuUUCcAGAGdTsdT 532
AD-58272.1
A-118435.2 GcAAGAuAuuuuuAuAAuAdTsdT 450 A-118650.1 uAUuAuAAAAAuAUCuuGCdTsdT 533
AD-58277.1
A-118437.2 AAuGuuuuuGucAAGuAcAdTsdT 451 A-118651.1 uGuACuuGAcAAAAAcAuUdTsdT 534
AD-58237.1
A-118439.2 uuAAAcAAcAAGuAccuuudTsdT 452 A-118652.1 AAAGGuACuuGuuGuUuAAdTsdT 535
AD-58243.1
A-118441.2 ucAGAAAGucuGuGAAGGAdTs 453 A-118653.1 UCCuUcAcAGACuUUCuGAdTsd 536
dT
T
AD-58249.1
A-118443.2 AcuGAAGcAuuuGAuGcAAdTsdT 454 A-118654.1 uuGcAUcAAAuGCuUcAGUdTsdT 537
AD-58255.1
A-118445.2 AGuucuGuGuuAAAAuGucdTsdT 455 A-118655.1 GAcAuUUuAAcAcAGAACUdTsdT 538
AD-58279.1
A-118423.3 cAcuAuAAuuAcuuGAuuudTsdT 456 A-118667.1 AAAUCAAGuAAuuAuAgugdTsdT 539
AD-58239.1
A-118425.3 uAAcucAcuAuAAuuAcuudTsdT 457 A-118668.1 AAGuAAuUAuAGuGAGuuadTsdT 540
AD-58245.1
A-118427.3 AcAAAAuAAcucAcuAuAAdTsdT 458 A-118669.1 UuAuAGuGAGuuAuuuugudTsdT 541
AD-58251.1
A-118429.3 uccucuGGAAAuuGGccuudTsdT 459 A-118670.1 AAGGCCAAuUuCCAGAggadTsdT 542
AD-58257.1
A-118431.3 cAAAAuAAcucAcuAuAAudTsdT 460 A-118671.1 AuUAuAGuGAGuuAuuuugdTsdT 543
AD-58263.1
A-118433.3 cucuGGAAAuuGGccuucAdTsdT 461 A-118672.1 UGAAGGCCAAuuuCCAgagdTsdT 544
AD-58269.1
A-118435.3 GcAAGAuAuuuuuAuAAuAdTsdT 462 A-118673.1 UAuUAuAAAAAuAuCuugcdTsdT 545
AD-58275.1
A-118437.3 AAuGuuuuuGucAAGuAcAdTsdT 463 A-118674.1 UGuACuUGACAAAAACauudTsdT 546
AD-58280.1
A-118439.3 uuAAAcAAcAAGuAccuuudTsdT 464 A-118675.1 AAAGGuACuUGuuGuuuaadTsdT 547
AD-58240.1
A-118441.3 ucAGAAAGucuGuGAAGGAdTsdT 465 A-118676.1 UCCuUCACAGACuuuCugadTsdT 548
AD-58246.1
A-118443.3 AcuGAAGcAuuuGAuGcAAdTsdT 466 A-118677.1 UuGCAUCAAAuGCuuCagudTsdT 549
AD-58252.1
A-118445.3 AGuucuGuGuuAAAAuGucdTsdT 467 A-118678.1 GACAuUuUAACACAGAacudTsdT 550
5 El nombre de especie de oligo y la posición de la secuencia nucleotídica de registro de GenBank contra la que se direcciona la hebra antisentido corresponde a lo mostrado en la Tabla 5.
Tabla 7 – Cribado de dosis individual de C5 en células Hep3B con ARNi conjugados con GalNAC
ID de dúplex
10nM promedio 0.1nM promedio 10nM DESVIACIÓN ESTÁNDAR 0.1nM DESVIACIÓN ESTÁNDAR
AD-58093.1
15.62 21.60 7.48 6.52
AD-58099.1
9.07 14.70 1.18 4.65
AD-58105.1
36.71 60.23 5.07 19.83
AD-58111.1
11.83 22.78 3.51 12.75
AD-58117.1
12.43 33.46 2.00 23.56
AD-58123.1
8.05 15.18 2.89 7.94
AD-58129.1
10.77 40.06 1.30 19.66
AD-58088.1
6.55 16.40 1.24 4.58
AD-58094.1
19.59 40.68 7.64 12.30
AD-58100.1
10.92 20.12 0.74 8.38
AD-58106.1
10.97 37.23 2.49 19.95
AD-58112.1
13.24 29.32 2.90 14.08
AD-58118.1
6.63 15.23 0.54 5.72
AD-58124.1
7.17 13.00 1.44 6.48
AD-58130.1
10.38 17.92 2.36 6.92
AD-58089.1
8.81 30.67 2.91 10.53
AD-58095.1
8.72 14.66 1.04 3.37
AD-58101.1
8.17 19.36 1.30 5.69
AD-58107.1
4.84 18.10 1.66 7.21
AD-58113.1
8.78 14.62 1.77 7.89
AD-58119.1
8.90 15.01 0.91 7.35
AD-58125.1
11.13 17.04 2.61 9.03
AD-58131.1
13.50 40.14 1.08 12.07
AD-58090.1
7.90 21.57 2.95 6.61
AD-58096.1
8.02 16.56 1.54 6.68
AD-58102.1
12.40 27.93 1.83 11.78
AD-58108.1
12.02 15.07 2.88 5.74
AD-58114.1
11.86 25.05 1.48 9.46
AD-58120.1
7.65 10.57 0.58 3.56
AD-58126.1
8.45 15.39 2.08 7.42
AD-58132.1
8.50 19.26 2.52 9.38
AD-58091.1
8.68 18.05 2.95 6.62
AD-58097.1
9.31 23.02 0.67 10.10
AD-58103.1
8.53 17.23 2.90 7.27
AD-1955
57.41 81.16 10.76 5.29
Placebo
78.61 75.97 5.70 2.76
Sin tratar
100 100 6.13 5.98
Tabla 8 – Cribado de transfección de dosis individual de C5 en hepatocitos primarios de ratón con ARNi conjugados con GalNAC
ID de dúplex
10nM promedio 0.1nM promedio 10nM DESVIACIÓN ESTÁNDAR 0.1nM DESVIACIÓN ESTÁNDAR
AD-58093.1
1.53 1.65 0.17 0.25
AD-58099.1
1.65 1.50 0.61 0.22
AD-58105.1
11.20 46.95 0.08 3.89
AD-58111.1
2.49 2.13 0.26 0.20
AD-58117.1
3.57 31.91 0.93 0.62
AD-58123.1
4.29 2.97 0.11 2.22
AD-58129.1
1.19 8.53 0.23 0.72
AD-58088.1
0.84 1.34 0.68 0.07
AD-58094.1
11.34 66.82 0.17 3.01
AD-58100.1
2.78 1.51 0.43 0.33
AD-58106.1
6.79 52.91 4.42 6.78
AD-58121.1
1.94 2.15 0.04 0.91
AD-58133.1
1.74 3.25 0.19 1.64
AD-58116.1
1.76 2.21 1.27 0.78
AD-1955
87.39 91.71 5.77 4.68
Placebo
79.67 89.02 1.51 3.91
Sin tratar
100 100 6.39 13.11
Tabla 9 – Cribado de dosis individual de C5 en hepatocitos primarios de monos cinomólogos con ARNi conjugados con GalNAC
ID de dúplex
500nM promedio 5nM promedio 500nM DESVIACIÓN ESTÁNDAR 5nM DESVIACIÓN ESTÁNDAR
AD-58093.1
63.94 83.09 2.14 12.65
AD-58099.1
61.34 85.85 12.32 21.95
AD-58105.1
91.98 97.57 6.09 11.48
AD-58111.1
71.27 92.28 1.93 12.72
AD-58117.1
73.42 88.82 3.24 11.08
AD-58123.1
75.14 73.06 7.72 9.71
AD-58129.1
81.66 90.62 2.13 4.77
AD-58088.1
53.63 87.03 5.93 19.86
AD-58094.1
89.62 93.65 0.87 14.76
AD-58100.1
79.56 96.70 4.31 1.10
AD-58106.1
116.24 125.99 14.28 40.65
AD-58112.1
97.19 107.81 N/A 3.13
AD-58118.1
67.40 97.38 5.28 22.64
AD-58124.1
58.04 96.14 8.72 10.64
AD-58130.1
84.19 88.65 10.50 4.34
AD-58089.1
83.83 83.44 1.91 12.26
AD-58095.1
58.53 78.02 15.07 12.45
AD-58101.1
76.68 76.73 3.95 6.35
AD-58107.1
57.37 86.78 14.71 2.99
AD-58113.1
37.79 71.10 8.27 7.76
AD-58119.1
36.77 83.16 3.42 9.66
AD-58125.1
72.40 96.53 4.46 4.96
AD-58131.1
95.58 101.69 10.17 2.21
AD-58090.1
56.37 75.00 3.21 4.97
AD-58096.1
44.33 57.99 11.46 25.17
AD-58102.1
95.46 89.35 0.83 1.76
AD-58108.1
41.54 56.41 8.41 0.14
AD-58114.1
88.32 101.88 20.02 30.29
AD-58120.1
37.34 56.41 0.73 2.14
AD-58126.1
84.97 105.90 2.39 7.96
AD-58132.1
81.55 85.12 12.93 8.94
AD-58091.1
78.88 84.60 44.66 17.40
AD-58097.1
106.06 98.16 13.74 3.14
AD-58103.1
57.21 89.46 6.40 5.93
Sin tratar
100 100 8.77 10.33
Tabla 10 – Cribado de captación libre de dosis individual de C5 en hepatocitos primarios de ratón con ARNi conjugados con GalNAC
ID de dúplex
500nM promedio 5nM promedio 500nM DESVIACIÓN ESTÁNDAR 5nM DESVIACIÓN ESTÁNDAR
AD-58093.1
31.62 64.91 7.13 8.39
AD-58099.1
9.46 29.63 1.29 5.66
AD-58105.1
84.77 96.41 5.22 1.89
AD-58111.1
17.35 50.95 1.21 3.16
AD-58117.1
94.95 139.52 15.43 43.39
AD-58123.1
13.07 44.58 2.11 3.49
AD-58129.1
68.87 85.04 2.62 4.42
AD-58088.1
17.61 48.22 2.22 3.40
AD-58094.1
95.92 104.23 4.16 6.53
AD-58100.1
34.92 61.71 1.30 2.15
AD-58106.1
85.26 107.53 2.30 3.38
AD-58121.1
12.88 43.76 1.41 1.28
AD-58133.1
20.97 42.76 0.24 0.11
AD-58116.1
8.35 38.04 1.35 1.40
Sin tratar
100.00 100.00 3.85 4.38

Tabla 11 –Datos de IC50 en hepatocitos primarios de monos cinomólogos con ARNi conjugados con GalNAC
ID de dúplex
IC50 (nM) DESVIACIÓN ESTÁNDAR
AD-58099.1
3.131 1.141
AD-58111.1
12.750 5.280
AD-58123.1
0.679 7.587
AD-58088.1
0.218 3.487
AD-58113.1
7.296 3.540
AD-58119.1
33.240 14.740
AD-58096.1
10.380 4.199
AD-58108.1
0.953 10.080
AD-58120.1
36.170 88.070

Tabla 12 – Datos de IC50 en hepatocitos primarios de ratón con ARNi conjugados con GalNAC
ID de dúplex
IC50 (nM) DESVIACIÓN ESTÁNDAR
AD-58099
3.777 0.122
imagen442
AD-58162.1
13.25 71.89 0.43 3.87
AD-58168.1
9.74 45.16 0.52 1.11
AD-58174.1
4.84 70.14 0.25 2.75
AD-58180.1
9.41 56.77 1.91 1.95
AD-58186.1
9.97 68.91 1.03 0.34
AD-58145.1
14.29 103.38 1.94 2.03
AD-58151.1
10.16 81.17 1.71 4.77
AD-58157.1
4.72 63.19 1.05 0.00
AD-58163.1
4.95 40.13 1.65 0.59
AD-58169.1
17.02 83.10 1.88 2.04
AD-58175.1
8.30 62.54 0.28 0.31
AD-58181.1
21.89 55.26 4.22 3.52
AD-58187.1
61.96 71.12 2.61 2.79
AD-58146.1
14.25 95.23 2.64 6.53
AD-58152.1
11.22 70.09 0.80 7.88
AD-58158.1
7.96 98.86 0.76 4.36
AD-58164.1
11.60 43.83 2.06 3.43
AD-58170.1
12.28 39.59 0.96 1.36
AD-58176.1
6.89 38.77 1.04 1.33
AD-58182.1
18.65 55.78 0.96 0.55
AD-58188.1
5.40 69.39 1.07 0.34
AD-58147.1
8.22 106.66 0.77 2.61
AD-58153.1
68.10 104.17 4.44 18.29
AD-58159.1
8.76 81.41 1.54 2.79
AD-58190.1
21.94 77.26 2.23 0.76
AD-58196.1
15.97 72.43 1.07 5.32
AD-58202.1
11.99 93.83 5.34 2.76
AD-58208.1
18.63 52.07 12.88 2.55
AD-58214.1
6.85 94.15 0.51 2.31
AD-58220.1
11.50 78.34 3.85 0.77
AD-58226.1
5.77 57.75 1.71 1.13
AD-58231.1
7.23 75.67 1.07 0.74
AD-58191.1
35.40 66.17 5.50 4.21
AD-58197.1
12.05 67.49 1.70 0.33
AD-58203.1
15.16 66.80 1.46 1.31
AD-58209.1
7.58 71.23 3.58 6.28
AD-58233.1
27.01 86.02 0.86 0.42
AD-58193.1
15.37 99.85 1.44 0.00
AD-58199.1
21.52 78.39 6.02 16.40
AD-58205.1
24.13 78.88 5.46 0.77
AD-58211.1
16.38 32.37 2.61 0.48
AD-58217.1
12.23 70.16 0.29 3.44
AD-58223.1
8.51 72.85 3.01 1.79
AD-58229.1
5.50 75.93 1.96 0.37
AD-58234.1
46.86 101.94 15.59 0.00
AD-58194.1
14.49 107.05 2.47 4.20
AD-58200.1
16.21 61.04 0.96 1.20
AD-58206.1
13.25 37.73 2.82 2.03
AD-58236.1
8.29 119.17 1.16 2.92
AD-58242.1
12.05 102.69 0.44 4.03
AD-58248.1
62.78 83.41 15.22 3.27
AD-58254.1
11.18 100.54 1.59 0.00
AD-58260.1
8.42 71.84 1.10 0.35
AD-58266.1
14.05 92.21 1.91 2.26
AD-58272.1
22.63 81.11 1.62 1.59
AD-58277.1
70.51 75.67 4.80 0.74
AD-58237.1
28.10 98.56 1.96 5.79
AD-58243.1
14.16 86.05 1.11 2.95
AD-58249.1
77.08 96.45 15.14 0.95
AD-58255.1
12.27 47.89 2.58 0.00
AD-58279.1
25.78 94.13 5.52 0.46
AD-58239.1
22.98 83.45 0.28 4.91
AD-58245.1
89.60 90.93 15.24 0.45
AD-58251.1
28.39 86.32 7.29 0.00
AD-58257.1
48.97 64.53 9.10 1.90
AD-58263.1
9.14 83.39 1.27 1.63
AD-58269.1
83.84 75.94 15.90 1.12
AD-58275.1
10.29 86.32 0.73 0.85
AD-58280.1
72.77 110.04 7.44 3.24
AD-58240.1
65.42 75.69 3.82 2.23
AD-58246.1
59.19 65.88 28.95 0.65
AD-58252.1
15.35 97.26 1.14 7.62
Placebo
76.53 66.57 14.26 4.72
AD-1955
72.30 82.72 19.54 49.99
Sin tratar
100.00 100.00 21.68 526.78

Tabla 14 – Cribado de dosis individual de C5 en hepatocitos primarios de ratón con ARNi modificados y sin modificar
ID de dúplex
1nM promedio 0.1nM promedio 1nM DESVIACIÓN ESTÁNDAR 0.1nM DESVIACIÓN ESTÁNDAR
AD-58143.1
4.51 81.77 3.13 8.75
AD-58149.1
4.65 73.16 3.14 20.17
AD-58155.1
65.56 79.74 4.66 9.36
AD-58161.1
16.82 81.11 6.22 7.43
AD-58167.1
4.72 77.12 1.17 14.25
AD-58173.1
5.57 76.00 3.14 13.52
AD-58179.1
14.55 77.88 1.44 18.40
AD-58185.1
15.69 72.59 8.67 7.81
AD-58144.1
8.70 91.49 0.90 7.08
AD-58150.1
12.51 84.01 1.64 8.20
AD-58156.1
18.23 97.32 1.47 19.50
AD-58162.1
7.72 78.89 5.19 13.80
AD-58190.1
11.86 92.80 2.82 4.41
AD-58196.1
7.27 82.71 1.39 31.81
AD-58202.1
10.67 87.11 1.04 35.79
AD-58208.1
32.21 74.39 8.60 27.45
AD-58214.1
4.24 67.63 0.45 17.85
AD-58220.1
13.64 96.14 4.56 14.36
AD-58226.1
3.83 63.44 1.30 11.94
AD-58231.1
5.95 82.24 2.80 17.36
AD-58191.1
14.50 99.50 5.48 5.53
AD-58197.1
16.12 93.09 0.81 3.21
AD-58203.1
12.52 104.63 5.98 6.02
AD-58209.1
8.79 59.35 3.05 13.07
AD-58233.1
9.50 64.26 5.69 8.70
AD-58193.1
8.88 89.60 3.36 3.08
AD-58199.1
13.56 87.14 2.18 6.44
AD-58205.1
46.84 89.13 4.48 17.16
AD-58211.1
13.10 111.62 1.10 21.54
AD-58217.1
29.79 117.49 11.85 20.41
AD-58223.1
20.53 105.44 1.94 2.98
AD-58229.1
13.76 98.15 1.05 9.03
AD-58234.1
12.33 71.34 0.72 4.17
AD-58194.1
14.02 90.60 1.39 15.64
AD-58200.1
5.25 90.95 1.37 31.70
AD-58206.1
8.19 109.47 3.99 21.75
AD-58236.1
2.07 70.19 0.80 20.59
AD-58242.1
4.76 53.26 1.59 11.56
AD-58248.1
62.42 78.23 5.47 25.85
AD-58254.1
16.47 70.22 2.92 21.74
AD-58260.1
2.84 75.65 0.38 11.59
AD-58266.1
40.70 89.88 16.05 11.57
AD-58272.1
21.42 59.44 13.29 10.98
AD-58277.1
71.72 121.44 16.35 21.16
AD-58237.1
11.85 112.68 9.22 12.88
AD-58243.1
10.46 90.64 3.42 4.33
AD-58249.1
71.47 113.30 4.30 3.84
AD-58255.1
6.86 78.55 2.22 28.37
AD-58279.1
7.15 74.96 2.84 4.72
AD-58239.1
13.64 106.45 1.87 8.25
AD-58245.1
68.67 112.08 21.89 7.73
AD-58251.1
47.01 133.20 4.69 7.14
AD-58257.1
30.68 87.51 2.87 32.84
AD-58263.1
7.22 83.23 2.55 37.50
AD-58269.1
78.90 106.06 5.07 3.04
AD-58275.1
8.92 95.77 1.91 7.14
AD-58280.1
16.67 78.47 4.15 6.06
AD-58240.1
71.03 138.54 5.32 10.87
AD-58246.1
71.87 89.02 4.95 8.63
AD-58252.1
4.04 56.10 1.23 12.02
Placebo
66.84 82.81 2.75 17.19
imagen443
(Thermo Scientific, Wilmington, DE) y se ajustó a 100 ng/µl. Se hicieron el ADNc y la RT-PCR como se describió previamente.
Los resultados del cribado de la dosis individual se muestran en la Figura 2. La Tabla 17 muestra los resultados de un cribado de dosis individual in vivo con los ARNi modificados conjugados con GalNac indicados. Los datos se expresan como porcentaje de ARNm remanente en relación a los ratones tratados con DPBS. La columna de “Experimentos” lista el número de experimentos desde el que se calculó el promedio. se calcula la desviación estándar para todos los ratones en un grupo a lo largo de todos los experimentos realizados.

Tabla 17 –Cribado de dosis individual In vivo de C5
ID de dúplex
Experimentos AVG DESVIACIÓN ESTÁNDAR
AD-58088.2
2 82.66 13.54
AD-58644.1
1 37.79 9.63
AD-58651.1
1 75.33 5.21
AD-58099.2
2 71.94 15.45
AD-58641.1
1 20.09 4.09
AD-58648.1
1 48.43 9.07
AD-58111.2
3 67.17 13.60
AD-58642.1
2 21.78 5.32
AD-58649.1
1 45.30 14.02
AD-58116.2
2 70.16 10.32
AD-58647.1
1 26.77 4.14
AD-58654.1
1 50.06 27.85
AD-58121.2
2 52.56 13.00
AD-58645.1
1 24.60 1.29
AD-58652.1
1 52.67 3.87
AD-58123.2
2 65.70 9.60
AD-58643.1
1 23.21 2.41
AD-58650.1
1 46.75 14.10
AD-58133.2
3 51.98 13.45
AD-58646.1
2 28.67 5.34
AD-58653.1
1 43.02 10.61
PBS
3 100.00 9.03
Dos de los ARNi conjugados con GalNAC más eficaces se modificaron adicionalmente para incluir uniones
10 fosforotioato adicionales (Tabla 18) y se determinó la eficacia de estos dúplex in vivo como se describió previamente. Los resultados del cribado de dosis individual se muestran en la Figura 3 y demuestran que los agentes de ARNi con uniones adicionales fosforotioato son más eficaces que los agentes de ARNi sin o con menos uniones fosforotioato.
imagen444
imagen445

Tabla 19 – Otros ARNi contra C5 conjugados con GalNAC con fosforotioato modificado
ID de dúplex
Hebrasentido Secuencia sentido SEQIDNO: Antisentido Secuencia antisentido SEQIDNO: Posicióninicial Reactividad cruzada
AD58088.2
A-118324.1 AfuUfuAfaAfcAfAfCfaAfgUfaCfcUfuUfL96 559 A-118325.1 aAfaGfgUfaCfuUfguuGfuUfuAfaAfusCfsu 580 984 HumRheRatón
AD58644.1
A-119328.1 AfsusUfuAfaAfcAfAfCfaAfgUfaCfcUfuUfL96 560 A-119329.1 asAfsaGfgUfaCfuUfguuGfuUfuAfaAfuscsu 581 984 HumRheRatón
AD58651.1
A-119328.2 AfsusUfuAfaAfcAfAfCfaAfgUfaCfcUfuUfL96 561 A-119339.1 asAfsaGfsgUfsaCfsuUfsguuGfsuUfsuAfsaAfsuscsu 582 984 HumRheRatón
AD58099.2
A-118312.1 UfgAfcAfaAfaUfAfAfcUfcAfcUfaUfaAfL96 562 A-118313.1 uUfaUfaGfuGfaGfuuaUfuUfuGfuCfasAfsu 583 1513 HumRheRatónRata
AD58641.1
A-119322.1 UfsgsAfcAfaAfaUfAfAfcUfcAfcUfaUfaAfL96 563 A-119323.1 usUfsaUfaGfuGfaGfuuaUfuUfuGfuCfasasu 584 1513 HumRheRatónRata
AD58648.1
A-119322.2 UfsgsAfcAfaAfaUfAfAfcUfcAfcUfaUfaAfL96 564 A-119336.1 usUfsaUfsaGfsuGfsaGfsuuaUfsuUfsuGfsuCfsasasu 585 1513 HumRheRatónRata
AD58111.2
A-118316.1 GfaCfaAfaAfuAfAfCfuCfaCfuAfuAfaUfL96 565 A-118317.1 aUfuAfuAfgUfgAfguuAfuUfuUfgUfcsAfsa 586 1514 HumRheRatónRata
AD58642.1
A-119324.1 GfsasCfaAfaAfuAfAfCfuCfaCfuAfuAfaUfL96 566 A-119325.1 asUfsuAfuAfgUfgAfguuAfuUfuUfgUfcsasa 587 1514 HumRheRatónRata
AD58649.1
A-119324.2 GfsasCfaAfaAfuAfAfCfuCfaCfuAfuAfaUfL96 567 A-119337.1 asUfsuAfsuAfsgUfsgAfsguuAfsuUfsuUfsgUfscsasa 588 1514 HumRheRatónRata
AD58116.2
A-118396.1 GfuUfcCfgGfaUfAfUfuUfgAfaCfuUfuUfL96 568 A-118397.1 aAfaAfgUfuCfaAfauaUfcCfgGfaAfcsCfsg 589 4502 RatónRata
AD58647.1
A-119334.1 GfsusUfcCfgGfaUfAfUfuUfgAfaCfuUfuUfL96 569 A-119335.1 asAfsaAfgUfuCfaAfauaUfcCfgGfaAfcscsg 590 4502 RatónRata
AD58654.1
A-119334.2 GfsusUfcCfgGfaUfAfUfuUfgAfaCfuUfuUfL96 570 A-119342.1 asAfsaAfsgUfsuCfsaAfsauaUfscCfsgGfsaAfscscsg 591 4502 RatónRata
AD58121.2
A-118382.1 UfgCfaGfaUfcAfAfAfcAfcAfaUfuUfcAfL96 571 A-118383.1 uGfaAfaUfuGfuGfuuuGfaUfcUfgCfasGfsa 592 4945 RatónRata
AD58645.1
A-119330.1 UfsgsCfaGfaUfcAfAfAfcAfcAfaUfuUfcAfL96 572 A-119331.1 usGfsaAfaUfuGfuGfuuuGfaUfcUfgCfasgsa 593 4945 RatónRata
AD58652.1
A-119330.2 UfsgsCfaGfaUfcAfAfAfcAfcAfaUfuUfcAfL96 573 A-119340.1 usGfsaAfsaUfsuGfsuGfsuuuGfsaUfscUfsgCfsasgsa 594 4945 RatónRata
AD58123.2
A-118320.1 AfaGfcAfaGfaUfAfUfuUfuUfaUfaAfuAfL96 574 A-118321.1 uAfuUfaUfaAfaAfauaUfcUfuGfcUfusUfsu 595 786 HumRheRatón
AD58643.1
A-119326.1 AfsasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuUfaUfaAfuAfL96 575 A-119327.1 usAfsuUfaUfaAfaAfauaUfcUfuGfcUfususu 596 786 HumRheRatón
AD58650.1
A-119326.2 AfsasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuUfaUfaAfuAfL96 576 A-119338.1 usAfsuUfsaUfsaAfsaAfsauaUfscUfsuGfscUfsususu 597 786 HumRheRatón
AD58133.2
A-118386.1 CfaGfaUfcAfaAfCfAfcAfaUfuUfcAfgUfL96 577 A-118387.1 aCfuGfaAfaUfuGfuguUfuGfaUfcUfgsCfsa 598 4947 RatónRata
AD58646.1
A-119332.1 CfsasGfaUfcAfaAfCfAfcAfaUfuUfcAfgUfL96 578 A-119333.1 asCfsuGfaAfaUfuGfuguUfuGfaUfcUfgscsa 599 4947 RatónRata
AD58653.1
A-119332.2 CfsasGfaUfcAfaAfCfAfcAfaUfuUfcAfgUfL96 579 A-119341.1 asCfsuGfsaAfsaUfsuGfsuguUfsuGfsaUfscUfsgscsa 600 4947 RatónRata
imagen446
imagen447

Tabla 20: Otras secuencias de hebra sentido antisentido sin modificar contra C5
Nombre del Oligo
Posición enNM_001735.2 Secuencia sentido SEQ ID NO: Secuencia antisentido SEQ ID NO:
NM_001735.2_3-21_s
3-21 UAUCCGUGGUUUCCUGCUA 601 UAGCAGGAAACCACGGAUA 1170
NM_001735.2_10-28_s
10-28 GGUUUCCUGCUACCUCCAA 602 UUGGAGGUAGCAGGAAACC 1171
NM_001735.2_22-40_s
22-40 CCUCCAACCAUGGGCCUUU 603 AAAGGCCCAUGGUUGGAGG 1172
NM_001735.2_33-51_s
33-51 GGGCCUUUUGGGAAUACUU 604 AAGUAUUCCCAAAAGGCCC 1173
NM_001735.2_43-61_s
43-61 GGAAUACUUUGUUUUUUAA 605 UUAAAAAACAAAGUAUUCC 1174
NM_001735.2_49-67_s
49-67 CUUUGUUUUUUAAUCUUCC 606 GGAAGAUUAAAAAACAAAG 1175
NM_001735.2_63-81_s
63-81 CUUCCUGGGGAAAACCUGG 607 CCAGGUUUUCCCCAGGAAG 1176
NM_001735.2_71-89_s
71-89 GGAAAACCUGGGGACAGGA 608 UCCUGUCCCCAGGUUUUCC 1177
NM_001735.2_81-99_s
81-99 GGGACAGGAGCAAACAUAU 609 AUAUGUUUGCUCCUGUCCC 1178
NM_001735.2_91-109_s
91-109 CAAACAUAUGUCAUUUCAG 610 CUGAAAUGACAUAUGUUUG 1179
NM_001735.2_102-120_s
102-120 CAUUUCAGCACCAAAAAUA 611 UAUUUUUGGUGCUGAAAUG 1180
NM_001735.2_109-127_s
109-127 GCACCAAAAAUAUUCCGUG 612 CACGGAAUAUUUUUGGUGC 1181
NM_001735.2_123-141_s
123-141 CCGUGUUGGAGCAUCUGAA 613 UUCAGAUGCUCCAACACGG 1182
NM_001735.2_130-148_s
130-148 GGAGCAUCUGAAAAUAUUG 614 CAAUAUUUUCAGAUGCUCC 1183
NM_001735.2_139-157_s
139157 GAAAAUAUUGUGAUUCAAG 615 CUUGAAUCACAAUAUUUUC 1184
NM_001735.2_150-168_s
150-168 GAUUCAAGUUUAUGGAUAC 616 GUAUCCAUAAACUUGAAUC 1185
NM_001735.2_163-181_s
163-181 GGAUACACUGAAGCAUUUG 617 CAAAUGCUUCAGUGUAUCC 1186
NM_001735.2_172-190_s
172-190 GAAGCAUUUGAUGCAACAA 618 UUGUUGCAUCAAAUGCUUC 1187
NM_001735.2_183-201_s
183-201 UGCAACAAUCUCUAUUAAA 619 UUUAAUAGAGAUUGUUGCA 1188
NM_001735.2_189-207_s
189-207 AAUCUCUAUUAAAAGUUAU 620 AUAACUUUUAAUAGAGAUU 1189
NM_001735.2_201-219_s
201-219 AAGUUAUCCUGAUAAAAAA 621 UUUUUUAUCAGGAUAACUU 1190
NM_001735.2_209-227_s
209-227 CUGAUAAAAAAUUUAGUUA 622 UAACUAAAUUUUUUAUCAG 1191
NM_001735.2_221-239_s
221-239 UUAGUUACUCCUCAGGCCA 623 UGGCCUGAGGAGUAACUAA 1192
NM_001735.2_230-248_s
230-248 CCUCAGGCCAUGUUCAUUU 624 AAAUGAACAUGGCCUGAGG 1193
NM_001735.2_242-260_s
242-260 UUCAUUUAUCCUCAGAGAA 625 UUCUCUGAGGAUAAAUGAA 1194
NM_001735.2_252-270_s
252-270 CUCAGAGAAUAAAUUCCAA 626 UUGGAAUUUAUUCUCUGAG 1195
NM_001735.2_259-277_s
259-277 AAUAAAUUCCAAAACUCUG 627 CAGAGUUUUGGAAUUUAUU 1196
NM_001735.2_273-291_s
273-291 CUCUGCAAUCUUAACAAUA 628 UAUUGUUAAGAUUGCAGAG 1197
NM_001735.2_282-300_s
282-300 CUUAACAAUACAACCAAAA 629 UUUUGGUUGUAUUGUUAAG 1198
NM_001735.2_292-310_s
292-310 CAACCAAAACAAUUGCCUG 630 CAGGCAAUUGUUUUGGUUG 1199
NM_001735.2_301-319_s
301-319 CAAUUGCCUGGAGGACAAA 631 UUUGUCCUCCAGGCAAUUG 1200
NM_001735.2_313-331_s
313-331 GGACAAAACCCAGUUUCUU 632 AAGAAACUGGGUUUUGUCC 1201
NM_001735.2_322-340_s
322-340 CCAGUUUCUUAUGUGUAUU 633 AAUACACAUAAGAAACUGG 1202
NM_001735.2_332-350_s
332-350 AUGUGUAUUUGGAAGUUGU 634 ACAACUUCCAAAUACACAU 1203
NM_001735.2_342-360_s
342-360 GGAAGUUGUAUCAAAGCAU 635 AUGCUUUGAUACAACUUCC 1204
NM_001735.2_349-367_s
349-367 GUAUCAAAGCAUUUUUCAA 636 UUGAAAAAUGCUUUGAUAC 1205
NM_001735.2_361-379_s
361-379 UUUUCAAAAUCAAAAAGAA 637 UUCUUUUUGAUUUUGAAAA 1206
NM_001735.2_371-389_s
371-389 CAAAAAGAAUGCCAAUAAC 638 GUUAUUGGCAUUCUUUUUG 1207
NM_001735.2_381-399_s
381-399 GCCAAUAACCUAUGACAAU 639 AUUGUCAUAGGUUAUUGGC 1208
NM_001735.2_389-407_s
389-407 CCUAUGACAAUGGAUUUCU 640 AGAAAUCCAUUGUCAUAGG 1209
NM_001735.2_399-417_s
399-417 UGGAUUUCUCUUCAUUCAU 641 AUGAAUGAAGAGAAAUCCA 1210
NM_001735.2_411-429_s
411-429 CAUUCAUACAGACAAACCU 642 AGGUUUGUCUGUAUGAAUG 1211
NM_001735.2_419-437_s
419-437 CAGACAAACCUGUUUAUAC 643 GUAUAAACAGGUUUGUCUG 1212
NM_001735.2_430-448_s
430-448 GUUUAUACUCCAGACCAGU 644 ACUGGUCUGGAGUAUAAAC 1213
NM_001735.2_441-459_s
441-459 AGACCAGUCAGUAAAAGUU 645 AACUUUUACUGACUGGUCU 1214
NM_001735.2_450-468_s
450-468 AGUAAAAGUUAGAGUUUAU 646 AUAAACUCUAACUUUUACU 1215
NM_001735.2_460-478_s
460-478 AGAGUUUAUUCGUUGAAUG 647 CAUUCAACGAAUAAACUCU 1216
NM_001735.2_470-488_s
470-488 CGUUGAAUGACGACUUGAA 648 UUCAAGUCGUCAUUCAACG 1217
NM_001735.2_483-501_s
483-501 CUUGAAGCCAGCCAAAAGA 649 UCUUUUGGCUGGCUUCAAG 1218
NM_001735.2_490-508_s
490-508 CCAGCCAAAAGAGAAACUG 650 CAGUUUCUCUUUUGGCUGG 1219
NM_001735.2_503-521_s
503-521 AAACUGUCUUAACUUUCAU 651 AUGAAAGUUAAGACAGUUU 1220
NM_001735.2_513-531_s
513-531 AACUUUCAUAGAUCCUGAA 652 UUCAGGAUCUAUGAAAGUU 1221
NM_001735.2_519-537_s
519-537 CAUAGAUCCUGAAGGAUCA 653 UGAUCCUUCAGGAUCUAUG 1222
NM_001735.2_529-547_s
529-547 GAAGGAUCAGAAGUUGACA 654 UGUCAACUUCUGAUCCUUC 1223
NM_001735.2_543-561_s
543-561 UGACAUGGUAGAAGAAAUU 655 AAUUUCUUCUACCAUGUCA 1224
NM_001735.2_553-571_s
553-571 GAAGAAAUUGAUCAUAUUG 656 CAAUAUGAUCAAUUUCUUC 1225
NM_001735.2_562-580_s
562-580 GAUCAUAUUGGAAUUAUCU 657 AGAUAAUUCCAAUAUGAUC 1226
NM_001735.2_571-589_s
571-589 GGAAUUAUCUCUUUUCCUG 658 CAGGAAAAGAGAUAAUUCC 1227
NM_001735.2_579-597_s
579-597 CUCUUUUCCUGACUUCAAG 659 CUUGAAGUCAGGAAAAGAG 1228
NM_001735.2_590-608_s
590-608 ACUUCAAGAUUCCGUCUAA 660 UUAGACGGAAUCUUGAAGU 1229
NM_001735.2_601-619_s
601-619 CCGUCUAAUCCUAGAUAUG 661 CAUAUCUAGGAUUAGACGG 1230
NM_001735.2_610-628_s
610-628 CCUAGAUAUGGUAUGUGGA 662 UCCACAUACCAUAUCUAGG 1231
NM_001735.2_623-641_s
623-641 UGUGGACGAUCAAGGCUAA 663 UUAGCCUUGAUCGUCCACA 1232
NM_001735.2_629-647_s
629-647 CGAUCAAGGCUAAAUAUAA 664 UUAUAUUUAGCCUUGAUCG 1233
NM_001735.2_642-660_s
642-660 AUAUAAAGAGGACUUUUCA 665 UGAAAAGUCCUCUUUAUAU 1234
NM_001735.2_649-667_s
649-667 GAGGACUUUUCAACAACUG 666 CAGUUGUUGAAAAGUCCUC 1235
NM_001735.2_662-680_s
662-680 CAACUGGAACCGCAUAUUU 667 AAAUAUGCGGUUCCAGUUG 1236
NM_001735.2_672-690_s
672-690 CGCAUAUUUUGAAGUUAAA 668 UUUAACUUCAAAAUAUGCG 1237
NM_001735.2_683-701_s
683-701 AAGUUAAAGAAUAUGUCUU 669 AAGACAUAUUCUUUAACUU 1238
NM_001735.2_691-709_s
691-709 GAAUAUGUCUUGCCACAUU 670 AAUGUGGCAAGACAUAUUC 1239
NM_001735.2_703-721_s
703-721 CCACAUUUUUCUGUCUCAA 671 UUGAGACAGAAAAAUGUGG 1240
NM_001735.2_713-731_s
713-731 CUGUCUCAAUCGAGCCAGA 672 UCUGGCUCGAUUGAGACAG 1241
NM_001735.2_719-737_s
719-737 CAAUCGAGCCAGAAUAUAA 673 UUAUAUUCUGGCUCGAUUG 1242
NM_001735.2_730-748_s
730-748 GAAUAUAAUUUCAUUGGUU 674 AACCAAUGAAAUUAUAUUC 1243
NM_001735.2_742-760_s
742-760 AUUGGUUACAAGAACUUUA 675 UAAAGUUCUUGUAACCAAU 1244
NM_001735.2_752-770_s
752-770 AGAACUUUAAGAAUUUUGA 676 UCAAAAUUCUUAAAGUUCU 1245
NM_001735.2_762-780_s
762-780 GAAUUUUGAAAUUACUAUA 677 UAUAGUAAUUUCAAAAUUC 1246
NM_001735.2_769-787_s
769-787 GAAAUUACUAUAAAAGCAA 678 UUGCUUUUAUAGUAAUUUC 1247
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NM_001735.2_4393-4411_s
4393-4411 AUCAAAGAUGGACAUGUUA 1064 UAACAUGUCCAUCUUUGAU 1633
NM_001735.2_4402-4420_s
4402-4420 GGACAUGUUAUUCUGCAAC 1065 GUUGCAGAAUAACAUGUCC 1634
NM_001735.2_4413-4431_s
4413-4431 UCUGCAACUGAAUUCGAUU 1066 AAUCGAAUUCAGUUGCAGA 1635
NM_001735.2_4422-4440_s
4422-4440 GAAUUCGAUUCCCUCCAGU 1067 ACUGGAGGGAAUCGAAUUC 1636
NM_001735.2_4432-4450_s
4432-4450 CCCUCCAGUGAUUUCCUUU 1068 AAAGGAAAUCACUGGAGGG 1637
NM_001735.2_4441-4459_s
4441-4459 GAUUUCCUUUGUGUACGAU 1069 AUCGUACACAAAGGAAAUC 1638
NM_001735.2_4453-4471_s
4453-4471 GUACGAUUCCGGAUAUUUG 1070 CAAAUAUCCGGAAUCGUAC 1639
NM_001735.2_4462-4480_s
4462-4480 CGGAUAUUUGAACUCUUUG 1071 CAAAGAGUUCAAAUAUCCG 1640
NM_001735.2_4473-4491_s
4473-4491 ACUCUUUGAAGUUGGGUUU 1072 AAACCCAACUUCAAAGAGU 1641
NM_001735.2_4482-4500_s
4482-4500 AGUUGGGUUUCUCAGUCCU 1073 AGGACUGAGAAACCCAACU 1642
NM_001735.2_4490-4508_s
4490-4508 UUCUCAGUCCUGCCACUUU 1074 AAAGUGGCAGGACUGAGAA 1643
NM_001735.2_4503-4521_s
4503-4521 CACUUUCACAGUGUACGAA 1075 UUCGUACACUGUGAAAGUG 1644
NM_001735.2_4509-4527_s
4509-4527 CACAGUGUACGAAUACCAC 1076 GUGGUAUUCGUACACUGUG 1645
NM_001735.2_4523-4541_s
4523-4541 ACCACAGACCAGAUAAACA 1077 UGUUUAUCUGGUCUGUGGU 1646
NM_001735.2_4531-4549_s
4531-4549 CCAGAUAAACAGUGUACCA 1078 UGGUACACUGUUUAUCUGG 1647
NM_001735.2_4540-4558_s
4540-4558 CAGUGUACCAUGUUUUAUA 1079 UAUAAAACAUGGUACACUG 1648
NM_001735.2_4551-4569_s
4551-4569 GUUUUAUAGCACUUCCAAU 1080 AUUGGAAGUGCUAUAAAAC 1649
NM_001735.2_4562-4580_s
4562-4580 CUUCCAAUAUCAAAAUUCA 1081 UGAAUUUUGAUAUUGGAAG 1650
NM_001735.2_4570-4588_s
4570-4588 AUCAAAAUUCAGAAAGUCU 1082 AGACUUUCUGAAUUUUGAU 1651
NM_001735.2_4581-4599_s
4581-4599 GAAAGUCUGUGAAGGAGCC 1083 GGCUCCUUCACAGACUUUC 1652
NM_001735.2_4591-4609_s
4591-4609 GAAGGAGCCGCGUGCAAGU 1084 ACUUGCACGCGGCUCCUUC 1653
NM_001735.2_4601-4619_s
4601-4619 CGUGCAAGUGUGUAGAAGC 1085 GCUUCUACACACUUGCACG 1654
NM_001735.2_4612-4630_s
4612-4630 GUAGAAGCUGAUUGUGGGC 1086 GCCCACAAUCAGCUUCUAC 1655
NM_001735.2_4619-4637_s
4619-4637 CUGAUUGUGGGCAAAUGCA 1087 UGCAUUUGCCCACAAUCAG 1656
NM_001735.2_4629-4647_s
4629-4647 GCAAAUGCAGGAAGAAUUG 1088 CAAUUCUUCCUGCAUUUGC 1657
NM_001735.2_4639-4657_s
4639-4657 GAAGAAUUGGAUCUGACAA 1089 UUGUCAGAUCCAAUUCUUC 1658
NM_001735.2_4651-4669_s
4651-4669 CUGACAAUCUCUGCAGAGA 1090 UCUCUGCAGAGAUUGUCAG 1659
NM_001735.2_4663-4681_s
4663-4681 GCAGAGACAAGAAAACAAA 1091 UUUGUUUUCUUGUCUCUGC 1660
NM_001735.2_4670-4688_s
4670-4688 CAAGAAAACAAACAGCAUG 1092 CAUGCUGUUUGUUUUCUUG 1661
NM_001735.2_4681-4699_s
4681-4699 ACAGCAUGUAAACCAGAGA 1093 UCUCUGGUUUACAUGCUGU 1662
NM_001735.2_4693-4711_s
4693-4711 CCAGAGAUUGCAUAUGCUU 1094 AAGCAUAUGCAAUCUCUGG 1663
NM_001735.2_4702-4720_s
4702-4720 GCAUAUGCUUAUAAAGUUA 1095 UAACUUUAUAAGCAUAUGC 1664
NM_001735.2_4710-4728_s
4710-4728 UUAUAAAGUUAGCAUCACA 1096 UGUGAUGCUAACUUUAUAA 1665
NM_001735.2_4722-4740_s
4722-4740 CAUCACAUCCAUCACUGUA 1097 UACAGUGAUGGAUGUGAUG 1666
NM_001735.2_4733-4751_s
4733-4751 UCACUGUAGAAAAUGUUUU 1098 AAAACAUUUUCUACAGUGA 1667
NM_001735.2_4740-4758_s
4740-4758 AGAAAAUGUUUUUGUCAAG 1099 CUUGACAAAAACAUUUUCU 1668
NM_001735.2_4750-4768_s
4750-4768 UUUGUCAAGUACAAGGCAA 1100 UUGCCUUGUACUUGACAAA 1669
NM_001735.2_4763-4781_s
4763-4781 AGGCAACCCUUCUGGAUAU 1101 AUAUCCAGAAGGGUUGCCU 1670
NM_001735.2_4770-4788_s
4770-4788 CCUUCUGGAUAUCUACAAA 1102 UUUGUAGAUAUCCAGAAGG 1671
NM_001735.2_4779-4797_s
4779-4797 UAUCUACAAAACUGGGGAA 1103 UUCCCCAGUUUUGUAGAUA 1672
NM_001735.2_4790-4808_s
4790-4808 CUGGGGAAGCUGUUGCUGA 1104 UCAGCAACAGCUUCCCCAG 1673
NM_001735.2_4799-4817_s
4799-4817 CUGUUGCUGAGAAAGACUC 1105 GAGUCUUUCUCAGCAACAG 1674
NM_001735.2_4813-4831_s
4813-4831 GACUCUGAGAUUACCUUCA 1106 UGAAGGUAAUCUCAGAGUC 1675
NM_001735.2_4819-4837_s
4819-4837 GAGAUUACCUUCAUUAAAA 1107 UUUUAAUGAAGGUAAUCUC 1676
NM_001735.2_4831-4849_s
4831-4849 AUUAAAAAGGUAACCUGUA 1108 UACAGGUUACCUUUUUAAU 1677
NM_001735.2_4841-4859_s
4841-4859 UAACCUGUACUAACGCUGA 1109 UCAGCGUUAGUACAGGUUA 1678
NM_001735.2_4850-4868_s
4850-4868 CUAACGCUGAGCUGGUAAA 1110 UUUACCAGCUCAGCGUUAG 1679
NM_001735.2_4863-4881_s
4863-4881 GGUAAAAGGAAGACAGUAC 1111 GUACUGUCUUCCUUUUACC 1680
NM_001735.2_4871-4889_s
4871-4889 GAAGACAGUACUUAAUUAU 1112 AUAAUUAAGUACUGUCUUC 1681
NM_001735.2_4881-4899_s
4881-4899 CUUAAUUAUGGGUAAAGAA 1113 UUCUUUACCCAUAAUUAAG 1682
NM_001735.2_4893-4911_s
4893-4911 UAAAGAAGCCCUCCAGAUA 1114 UAUCUGGAGGGCUUCUUUA 1683
NM_001735.2_4902-4920_s
4902-4920 CCUCCAGAUAAAAUACAAU 1115 AUUGUAUUUUAUCUGGAGG 1684
NM_001735.2_4912-4930_s
4912-4930 AAAUACAAUUUCAGUUUCA 1116 UGAAACUGAAAUUGUAUUU 1685
NM_001735.2_4923-4941_s
4923-4941 CAGUUUCAGGUACAUCUAC 1117 GUAGAUGUACCUGAAACUG 1686
NM_001735.2_4931-4949_s
4931-4949 GGUACAUCUACCCUUUAGA 1118 UCUAAAGGGUAGAUGUACC 1687
NM_001735.2_4942-4960_s
4942-4960 CCUUUAGAUUCCUUGACCU 1119 AGGUCAAGGAAUCUAAAGG 1688
NM_001735.2_4952-4970_s
4952-4970 CCUUGACCUGGAUUGAAUA 1120 UAUUCAAUCCAGGUCAAGG 1689
NM_001735.2_4961-4979_s
4961-4979 GGAUUGAAUACUGGCCUAG 1121 CUAGGCCAGUAUUCAAUCC 1690
NM_001735.2_4971-4989_s
4971-4989 CUGGCCUAGAGACACAACA 1122 UGUUGUGUCUCUAGGCCAG 1691
NM_001735.2_4979-4997_s
4979-4997 GAGACACAACAUGUUCAUC 1123 GAUGAACAUGUUGUGUCUC 1692
NM_001735.2_4991-5009_s
4991-5009 GUUCAUCGUGUCAAGCAUU 1124 AAUGCUUGACACGAUGAAC 1693
NM_001735.2_5000-5018_s
5000-5018 GUCAAGCAUUUUUAGCUAA 1125 UUAGCUAAAAAUGCUUGAC 1694
NM_001735.2_5013-5031_s
5013-5031 AGCUAAUUUAGAUGAAUUU 1126 AAAUUCAUCUAAAUUAGCU 1695
NM_001735.2_5022-5040_s
5022-5040 AGAUGAAUUUGCCGAAGAU 1127 AUCUUCGGCAAAUUCAUCU 1696
NM_001735.2_5033-5051_s
5033-5051 CCGAAGAUAUCUUUUUAAA 1128 UUUAAAAAGAUAUCUUCGG 1697
NM_001735.2_5043-5061_s
5043-5061 CUUUUUAAAUGGAUGCUAA 1129 UUAGCAUCCAUUUAAAAAG 1698
NM_001735.2_5053-5071_s
5053-5071 GGAUGCUAAAAUUCCUGAA 1130 UUCAGGAAUUUUAGCAUCC 1699
NM_001735.2_5059-5077_s
5059-5077 UAAAAUUCCUGAAGUUCAG 1131 CUGAACUUCAGGAAUUUUA 1700
NM_001735.2_5071-5089_s
5071-5089 AGUUCAGCUGCAUACAGUU 1132 AACUGUAUGCAGCUGAACU 1701
NM_001735.2_5080-5098_s
5080-5098 GCAUACAGUUUGCACUUAU 1133 AUAAGUGCAAACUGUAUGC 1702
NM_001735.2_5093-5111_s
5093-5111 ACUUAUGGACUCCUGUUGU 1134 ACAACAGGAGUCCAUAAGU 1703
NM_001735.2_5099-5117_s
5099-5117 GGACUCCUGUUGUUGAAGU 1135 ACUUCAACAACAGGAGUCC 1704
NM_001735.2_5109-5127_s
5109-5127 UGUUGAAGUUCGUUUUUUU 1136 AAAAAAACGAACUUCAACA 1705
NM_001735.2_5122-5140_s
5122-5140 UUUUUUGUUUUCUUCUUUU 1137 AAAAGAAGAAAACAAAAAA 1706
NM_001735.2_5132-5150_s
5132-5150 UCUUCUUUUUUUAAACAUU 1138 AAUGUUUAAAAAAAGAAGA 1707
NM_001735.2_5139-5157_s
5139-5157 UUUUUAAACAUUCAUAGCU 1139 AGCUAUGAAUGUUUAAAAA 1708
NM_001735.2_5152-5170_s
5152-5170 AUAGCUGGUCUUAUUUGUA 1140 UACAAAUAAGACCAGCUAU 1709
NM_001735.2_5159-5177_s
5159-5177 GUCUUAUUUGUAAAGCUCA 1141 UGAGCUUUACAAAUAAGAC 1710
NM_001735.2_5170-5188_s
5170-5188 AAAGCUCACUUUACUUAGA 1142 UCUAAGUAAAGUGAGCUUU 1711
NM_001735.2_5182-5200_s
5182-5200 ACUUAGAAUUAGUGGCACU 1143 AGUGCCACUAAUUCUAAGU 1712
NM_001735.2_5192-5210_s
5192-5210 AGUGGCACUUGCUUUUAUU 1144 AAUAAAAGCAAGUGCCACU 1713
NM_001735.2_5202-5220_s
5202-5220 GCUUUUAUUAGAGAAUGAU 1145 AUCAUUCUCUAAUAAAAGC 1714
NM_001735.2_5212-5230_s
5212-5230 GAGAAUGAUUUCAAAUGCU 1146 AGCAUUUGAAAUCAUUCUC 1715
NM_001735.2_5220-5238_s
5220-5238 UUUCAAAUGCUGUAACUUU 1147 AAAGUUACAGCAUUUGAAA 1716
NM_001735.2_5231-5249_s
5231-5249 GUAACUUUCUGAAAUAACA 1148 UGUUAUUUCAGAAAGUUAC 1717
NM_001735.2_5241-5259_s
5241-5259 GAAAUAACAUGGCCUUGGA 1149 UCCAAGGCCAUGUUAUUUC 1718
NM_001735.2_5253-5271_s
5253-5271 CCUUGGAGGGCAUGAAGAC 1150 GUCUUCAUGCCCUCCAAGG 1719
NM_001735.2_5259-5277_s
5259-5277 AGGGCAUGAAGACAGAUAC 1151 GUAUCUGUCUUCAUGCCCU 1720
NM_001735.2_5273-5291_s
5273-5291 GAUACUCCUCCAAGGUUAU 1152 AUAACCUUGGAGGAGUAUC 1721
NM_001735.2_5279-5297_s
5279-5297 CCUCCAAGGUUAUUGGACA 1153 UGUCCAAUAACCUUGGAGG 1722
NM_001735.2_5293-5311_s
5293-5311 GGACACCGGAAACAAUAAA 1154 UUUAUUGUUUCCGGUGUCC 1723
NM_001735.2_5301-5319_s
5301-5319 GAAACAAUAAAUUGGAACA 1155 UGUUCCAAUUUAUUGUUUC 1724
NM_001735.2_5311-5329_s
5311-5329 AUUGGAACACCUCCUCAAA 1156 UUUGAGGAGGUGUUCCAAU 1725
NM_001735.2_5322-5340_s
5322-5340 UCCUCAAACCUACCACUCA 1157 UGAGUGGUAGGUUUGAGGA 1726
NM_001735.2_5331-5349_s
5331-5349 CUACCACUCAGGAAUGUUU 1158 AAACAUUCCUGAGUGGUAG 1727
NM_001735.2_5343-5361_s
5343-5361 AAUGUUUGCUGGGGCCGAA 1159 UUCGGCCCCAGCAAACAUU 1728
NM_001735.2_5349-5367_s
5349-5367 UGCUGGGGCCGAAAGAACA 1160 UGUUCUUUCGGCCCCAGCA 1729
NM_001735.2_5360-5378_s
5360-5378 AAAGAACAGUCCAUUGAAA 1161 UUUCAAUGGACUGUUCUUU 1730
NM_001735.2_5371-5389_s
5371-5389 CAUUGAAAGGGAGUAUUAC 1162 GUAAUACUCCCUUUCAAUG 1731
NM_001735.2_5380-5398_s
5380-5398 GGAGUAUUACAAAAACAUG 1163 CAUGUUUUUGUAAUACUCC 1732
NM_001735.2_5391-5409_s
5391-5409 AAAACAUGGCCUUUGCUUG 1164 CAAGCAAAGGCCAUGUUUU 1733
NM_001735.2_5399-5417_s
5399-5417 GCCUUUGCUUGAAAGAAAA 1165 UUUUCUUUCAAGCAAAGGC 1734
NM_001735.2_5409-5427_s
5409-5427 GAAAGAAAAUACCAAGGAA 1166 UUCCUUGGUAUUUUCUUUC 1735
NM_001735.2_5420-5438_s
5420-5438 CCAAGGAACAGGAAACUGA 1167 UCAGUUUCCUGUUCCUUGG 1736
NM_001735.2_5433-5451_s
5433-5451 AACUGAUCAUUAAAGCCUG 1168 CAGGCUUUAAUGAUCAGUU 1737
NM_001735.2_5441-5459_s
5441-5459 AUUAAAGCCUGAGUUUGCU 1169 AGCAAACUCAGGCUUUAAU 1738
imagen448
imagen449

Tabla 21. ARNis contra C5 modificados con dT
ID de dúplex
Secuencia sentido SEQ ID NO: Posición en NM_001735.2 Secuencia antisentido SEQ ID NO:
AD-61779.2
UAUCCGUGGUUUCCUGCUAdTdT 1739 3-21 UAGCAGGAAACCACGGAUAdTdT 2306
AD-61785.2
GGUUUCCUGCUACCUCCAAdTdT 1740 10-28 UUGGAGGUAGCAGGAAACCdTdT 2307
AD-61791.2
CCUCCAACCAUGGGCCUUUdTdT 1741 22-40 AAAGGCCCAUGGUUGGAGGdTdT 2308
AD-61797.2
GGGCCUUUUGGGAAUACUUdTdT 1742 33-51 AAGUAUUCCCAAAAGGCCCdTdT 2309
AD-61803.2
GGAAUACUUUGUUUUUUAAdTdT 1743 43-61 UUAAAAAACAAAGUAUUCCdTdT 2310
AD-61809.2
CUUUGUUUUUUAAUCUUCCdTdT 1744 49-67 GGAAGAUUAAAAAACAAAGdTdT 2311
AD-61815.2
CUUCCUGGGGAAAACCUGGdTdT 1745 63-81 CCAGGUUUUCCCCAGGAAGdTdT 2312
AD-61821.2
GGAAAACCUGGGGACAGGAdTdT 1746 71-89 UCCUGUCCCCAGGUUUUCCdTdT 2313
AD-61780.2
GGGACAGGAGCAAACAUAUdTdT 1747 81-99 AUAUGUUUGCUCCUGUCCCdTdT 2314
AD-61786.2
CAAACAUAUGUCAUUUCAGdTdT 1748 91-109 CUGAAAUGACAUAUGUUUGdTdT 2315
AD-61792.2
CAUUUCAGCACCAAAAAUAdTdT 1749 102-120 UAUUUUUGGUGCUGAAAUGdTdT 2316
AD-61798.2
GCACCAAAAAUAUUCCGUGdTdT 1750 109-127 CACGGAAUAUUUUUGGUGCdTdT 2317
AD-61804.2
CCGUGUUGGAGCAUCUGAAdTdT 1751 123-141 UUCAGAUGCUCCAACACGGdTdT 2318
AD-61810.2
GGAGCAUCUGAAAAUAUUGdTdT 1752 130-148 CAAUAUUUUCAGAUGCUCCdTdT 2319
AD-61816.2
GAAAAUAUUGUGAUUCAAGdTdT 1753 139-157 CUUGAAUCACAAUAUUUUCdTdT 2320
AD-61822.2
GAUUCAAGUUUAUGGAUACdTdT 1754 150-168 GUAUCCAUAAACUUGAAUCdTdT 2321
AD-61781.2
GGAUACACUGAAGCAUUUGdTdT 1755 163-181 CAAAUGCUUCAGUGUAUCCdTdT 2322
AD-61787.2
GAAGCAUUUGAUGCAACAAdTdT 1756 172-190 UUGUUGCAUCAAAUGCUUCdTdT 2323
AD-61793.2
UGCAACAAUCUCUAUUAAAdTdT 1757 183-201 UUUAAUAGAGAUUGUUGCAdTdT 2324
AD-61799.2
AAUCUCUAUUAAAAGUUAUdTdT 1758 189-207 AUAACUUUUAAUAGAGAUUdTdT 2325
AD-61805.2
AAGUUAUCCUGAUAAAAAAdTdT 1759 201-219 UUUUUUAUCAGGAUAACUUdTdT 2326
AD-61811.2
CUGAUAAAAAAUUUAGUUAdTdT 1760 209-227 UAACUAAAUUUUUUAUCAGdTdT 2327
AD-61817.2
UUAGUUACUCCUCAGGCCAdTdT 1761 221-239 UGGCCUGAGGAGUAACUAAdTdT 2328
AD-61823.2
CCUCAGGCCAUGUUCAUUUdTdT 1762 230-248 AAAUGAACAUGGCCUGAGGdTdT 2329
AD-61782.2
UUCAUUUAUCCUCAGAGAAdTdT 1763 242-260 UUCUCUGAGGAUAAAUGAAdTdT 2330
AD-61788.2
CUCAGAGAAUAAAUUCCAAdTdT 1764 252-270 UUGGAAUUUAUUCUCUGAGdTdT 2331
AD-61794.2
AAUAAAUUCCAAAACUCUGdTdT 1765 259-277 CAGAGUUUUGGAAUUUAUUdTdT 2332
AD-61800.2
CUCUGCAAUCUUAACAAUAdTdT 1766 273-291 UAUUGUUAAGAUUGCAGAGdTdT 2333
AD-61806.2
CUUAACAAUACAACCAAAAdTdT 1767 282-300 UUUUGGUUGUAUUGUUAAGdTdT 2334
AD-61812.2
CAACCAAAACAAUUGCCUGdTdT 1768 292-310 CAGGCAAUUGUUUUGGUUGdTdT 2335
AD-61818.2
CAAUUGCCUGGAGGACAAAdTdT 1769 301-319 UUUGUCCUCCAGGCAAUUGdTdT 2336
AD-61824.2
GGACAAAACCCAGUUUCUUdTdT 1770 313-331 AAGAAACUGGGUUUUGUCCdTdT 2337
AD-61783.2
CCAGUUUCUUAUGUGUAUUdTdT 1771 322-340 AAUACACAUAAGAAACUGGdTdT 2338
AD-61789.2
AUGUGUAUUUGGAAGUUGUdTdT 1772 332-350 ACAACUUCCAAAUACACAUdTdT 2339
AD-61795.2
GGAAGUUGUAUCAAAGCAUdTdT 1773 342-360 AUGCUUUGAUACAACUUCCdTdT 2340
AD-61801.2
GUAUCAAAGCAUUUUUCAAdTdT 1774 349-367 UUGAAAAAUGCUUUGAUACdTdT 2341
AD-61807.2
UUUUCAAAAUCAAAAAGAAdTdT 1775 361-379 UUCUUUUUGAUUUUGAAAAdTdT 2342
AD-61813.2
CAAAAAGAAUGCCAAUAACdTdT 1776 371-389 GUUAUUGGCAUUCUUUUUGdTdT 2343
AD-61819.2
GCCAAUAACCUAUGACAAUdTdT 1777 381-399 AUUGUCAUAGGUUAUUGGCdTdT 2344
AD-61825.2
CCUAUGACAAUGGAUUUCUdTdT 1778 389-407 AGAAAUCCAUUGUCAUAGGdTdT 2345
AD-61784.2
UGGAUUUCUCUUCAUUCAUdTdT 1779 399-417 AUGAAUGAAGAGAAAUCCAdTdT 2346
AD-61790.2
CAUUCAUACAGACAAACCUdTdT 1780 411-429 AGGUUUGUCUGUAUGAAUGdTdT 2347
AD-61796.2
CAGACAAACCUGUUUAUACdTdT 1781 419-437 GUAUAAACAGGUUUGUCUGdTdT 2348
AD-61802.2
GUUUAUACUCCAGACCAGUdTdT 1782 430-448 ACUGGUCUGGAGUAUAAACdTdT 2349
AD-61808.2
AGACCAGUCAGUAAAAGUUdTdT 1783 441-459 AACUUUUACUGACUGGUCUdTdT 2350
AD-61814.2
AGUAAAAGUUAGAGUUUAUdTdT 1784 450-468 AUAAACUCUAACUUUUACUdTdT 2351
AD-61820.2
AGAGUUUAUUCGUUGAAUGdTdT 1785 460-478 CAUUCAACGAAUAAACUCUdTdT 2352
AD-61826.2
CGUUGAAUGACGACUUGAAdTdT 1786 470-488 UUCAAGUCGUCAUUCAACGdTdT 2353
AD-61832.2
CUUGAAGCCAGCCAAAAGAdTdT 1787 483-501 UCUUUUGGCUGGCUUCAAGdTdT 2354
AD-61838.2
CCAGCCAAAAGAGAAACUGdTdT 1788 490-508 CAGUUUCUCUUUUGGCUGGdTdT 2355
AD-61844.2
AAACUGUCUUAACUUUCAUdTdT 1789 503-521 AUGAAAGUUAAGACAGUUUdTdT 2356
AD-61850.2
AACUUUCAUAGAUCCUGAAdTdT 1790 513-531 UUCAGGAUCUAUGAAAGUUdTdT 2357
AD-61856.2
CAUAGAUCCUGAAGGAUCAdTdT 1791 519-537 UGAUCCUUCAGGAUCUAUGdTdT 2358
AD-61862.2
GAAGGAUCAGAAGUUGACAdTdT 1792 529-547 UGUCAACUUCUGAUCCUUCdTdT 2359
AD-61868.2
UGACAUGGUAGAAGAAAUUdTdT 1793 543-561 AAUUUCUUCUACCAUGUCAdTdT 2360
AD-61827.2
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AD-61833.2
GAUCAUAUUGGAAUUAUCUdTdT 1795 562-580 AGAUAAUUCCAAUAUGAUCdTdT 2362
AD-61839.2
GGAAUUAUCUCUUUUCCUGdTdT 1796 571-589 CAGGAAAAGAGAUAAUUCCdTdT 2363
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CCUAGAUAUGGUAUGUGGAdTdT 1800 610-628 UCCACAUACCAUAUCUAGGdTdT 2367
AD-61869.2
UGUGGACGAUCAAGGCUAAdTdT 1801 623-641 UUAGCCUUGAUCGUCCACAdTdT 2368
AD-61828.2
CGAUCAAGGCUAAAUAUAAdTdT 1802 629-647 UUAUAUUUAGCCUUGAUCGdTdT 2369
AD-61834.2
AUAUAAAGAGGACUUUUCAdTdT 1803 642-660 UGAAAAGUCCUCUUUAUAUdTdT 2370
AD-61840.2
GAGGACUUUUCAACAACUGdTdT 1804 649-667 CAGUUGUUGAAAAGUCCUCdTdT 2371
AD-61846.2
CAACUGGAACCGCAUAUUUdTdT 1805 662-680 AAAUAUGCGGUUCCAGUUGdTdT 2372
AD-61852.2
CGCAUAUUUUGAAGUUAAAdTdT 1806 672-690 UUUAACUUCAAAAUAUGCGdTdT 2373
AD-61858.2
AAGUUAAAGAAUAUGUCUUdTdT 1807 683-701 AAGACAUAUUCUUUAACUUdTdT 2374
AD-61864.2
GAAUAUGUCUUGCCACAUUdTdT 1808 691-709 AAUGUGGCAAGACAUAUUCdTdT 2375
AD-61870.2
CCACAUUUUUCUGUCUCAAdTdT 1809 703-721 UUGAGACAGAAAAAUGUGGdTdT 2376
AD-61829.2
CUGUCUCAAUCGAGCCAGAdTdT 1810 713-731 UCUGGCUCGAUUGAGACAGdTdT 2377
AD-61835.2
CAAUCGAGCCAGAAUAUAAdTdT 1811 719-737 UUAUAUUCUGGCUCGAUUGdTdT 2378
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GAAUAUAAUUUCAUUGGUUdTdT 1812 730-748 AACCAAUGAAAUUAUAUUCdTdT 2379
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AAAGCAAGAUAUUUUUAUAdTdT 1817 781-799 UAUAAAAAUAUCUUGCUUUdTdT 2384
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AUAUUUUUAUAAUAAAGUAdTdT 1818 789-807 UACUUUAUUAUAAAAAUAUdTdT 2385
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AAGUAGUCACUGAGGCUGAdTdT 1819 803-821 UCAGCCUCAGUGACUACUUdTdT 2386
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CACAUUUGGAAUAAGAGAAdTdT 1822 831-849 UUCUCUUAUUCCAAAUGUGdTdT 2389
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CUUAAAAGAUGAUCAAAAAdTdT 1824 852-870 UUUUUGAUCAUCUUUUAAGdTdT 2391
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AD-61855.2
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GCUCAAGUCACAUUUGAUUdTdT 1831 919-937 AAUCAAAUGUGACUUGAGCdTdT 2398
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AUUUGAUUCUGAAACAGCAdTdT 1832 930-948 UGCUGUUUCAGAAUCAAAUdTdT 2399
AD-62062.1
UGAAACAGCAGUCAAAGAAdTdT 1833 939-957 UUCUUUGACUGCUGUUUCAdTdT 2400
AD-62068.1
CAAAGAACUGUCAUACUACdTdT 1834 951-969 GUAGUAUGACAGUUCUUUGdTdT 2401
AD-62074.1
CAUACUACAGUUUAGAAGAdTdT 1835 962-980 UCUUCUAAACUGUAGUAUGdTdT 2402
AD-62080.1
CAGUUUAGAAGAUUUAAACdTdT 1836 969-987 GUUUAAAUCUUCUAAACUGdTdT 2403
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UAAACAACAAGUACCUUUAdTdT 1837 983-1001 UAAAGGUACUUGUUGUUUAdTdT 2404
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UAUUGCUGUAACAGUCAUAdTdT 1839 1002-1020 UAUGACUGUUACAGCAAUAdTdT 2406
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AACAGUCAUAGAGUCUACAdTdT 1840 1011-1029 UGUAGACUCUAUGACUGUUdTdT 2407
AD-62063.1
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AD-62081.1
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AD-62087.1
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AD-62093.1
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AD-62105.1
GCUACUCCUCUUUUCCUGAdTdT 1848 1102-1120 UCAGGAAAAGAGGAGUAGCdTdT 2415
AD-62064.1
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AD-62070.1
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AD-62076.1
CAUAUCCCAUCAAGGUGCAdTdT 1851 1133-1151 UGCACCUUGAUGGGAUAUGdTdT 2418
AD-62082.1
CCAUCAAGGUGCAGGUUAAdTdT 1852 1139-1157 UUAACCUGCACCUUGAUGGdTdT 2419
AD-62088.1
CAGGUUAAAGAUUCGCUUGdTdT 1853 1150-1168 CAAGCGAAUCUUUAACCUGdTdT 2420
AD-62094.1
UUCGCUUGACCAGUUGGUAdTdT 1854 1161-1179 UACCAACUGGUCAAGCGAAdTdT 2421
AD-62100.1
CCAGUUGGUAGGAGGAGUCdTdT 1855 1170-1188 GACUCCUCCUACCAACUGGdTdT 2422
AD-62106.1
GGAGGAGUCCCAGUAACACdTdT 1856 1180-1198 GUGUUACUGGGACUCCUCCdTdT 2423
AD-62065.1
CAGUAACACUGAAUGCACAdTdT 1857 1190-1208 UGUGCAUUCAGUGUUACUGdTdT 2424
AD-62071.1
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AD-62077.1
AACAAUUGAUGUAAACCAAdTdT 1859 1209-1227 UUGGUUUACAUCAAUUGUUdTdT 2426
AD-62083.1
UAAACCAAGAGACAUCUGAdTdT 1860 1220-1238 UCAGAUGUCUCUUGGUUUAdTdT 2427
AD-62089.1
CAUCUGACUUGGAUCCAAGdTdT 1861 1232-1250 CUUGGAUCCAAGUCAGAUGdTdT 2428
AD-62095.1
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AD-62101.1
CAAAAGUGUAACACGUGUUdTdT 1863 1251-1269 AACACGUGUUACACUUUUGdTdT 2430
AD-62107.1
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AD-62066.1
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AD-62072.1
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AD-62078.1
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AD-62084.1
CCAUCUGGAGUGACGGUGCdTdT 1868 1303-1321 GCACCGUCACUCCAGAUGGdTdT 2435
AD-62090.1
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AD-62096.1
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AD-62102.1
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AD-62108.1
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AD-62067.1
CAGAUCUUCCAGAAGAAAAdTdT 1873 1349-1367 UUUUCUUCUGGAAGAUCUGdTdT 2440
AD-62073.1
AGAAAAUCAGGCCAGGGAAdTdT 1874 1362-1380 UUCCCUGGCCUGAUUUUCUdTdT 2441
AD-62079.1
GGCCAGGGAAGGUUACCGAdTdT 1875 1371-1389 UCGGUAACCUUCCCUGGCCdTdT 2442
AD-62085.1
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AD-62097.1
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AD-62115.1
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AD-62133.1
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AD-62139.1
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AD-62145.1
UAUUAUUGUUACCCCCAAAdTdT 1886 1479-1497 UUUGGGGGUAACAAUAAUAdTdT 2453
AD-62151.1
CCCAAAAGCCCAUAUAUUGdTdT 1887 1492-1510 CAAUAUAUGGGCUUUUGGGdTdT 2454
AD-62110.1
CCAAAAGCCCAUAUAUUGAdTdT 1888 1493-1511 UCAAUAUAUGGGCUUUUGGdTdT 2455
AD-62116.1
CAAAAGCCCAUAUAUUGACdTdT 1889 1494-1512 GUCAAUAUAUGGGCUUUUGdTdT 2456
AD-62122.1
AAAAGCCCAUAUAUUGACAdTdT 1890 1495-1513 UGUCAAUAUAUGGGCUUUUdTdT 2457
AD-62128.1
AAAGCCCAUAUAUUGACAAdTdT 1891 1496-1514 UUGUCAAUAUAUGGGCUUUdTdT 2458
AD-62134.1
AAGCCCAUAUAUUGACAAAdTdT 1892 1497-1515 UUUGUCAAUAUAUGGGCUUdTdT 2459
AD-62140.1
AGCCCAUAUAUUGACAAAAdTdT 1893 1498-1516 UUUUGUCAAUAUAUGGGCUdTdT 2460
AD-62146.1
GCCCAUAUAUUGACAAAAUdTdT 1894 1499-1517 AUUUUGUCAAUAUAUGGGCdTdT 2461
AD-62152.1
CCCAUAUAUUGACAAAAUAdTdT 1895 1500-1518 UAUUUUGUCAAUAUAUGGGdTdT 2462
AD-62111.1
CCAUAUAUUGACAAAAUAAdTdT 1896 1501-1519 UUAUUUUGUCAAUAUAUGGdTdT 2463
AD-62117.1
CAUAUAUUGACAAAAUAACdTdT 1897 1502-1520 GUUAUUUUGUCAAUAUAUGdTdT 2464
AD-62123.1
AUAUAUUGACAAAAUAACUdTdT 1898 1503-1521 AGUUAUUUUGUCAAUAUAUdTdT 2465
AD-62129.1
UAUAUUGACAAAAUAACUCdTdT 1899 1504-1522 GAGUUAUUUUGUCAAUAUAdTdT 2466
AD-62135.1
AUAUUGACAAAAUAACUCAdTdT 1900 1505-1523 UGAGUUAUUUUGUCAAUAUdTdT 2467
AD-62141.1
UAUUGACAAAAUAACUCACdTdT 1901 1506-1524 GUGAGUUAUUUUGUCAAUAdTdT 2468
AD-62147.1
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AD-62153.1
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AD-62112.1
UGACAAAAUAACUCACUAUdTdT 1904 1509-1527 AUAGUGAGUUAUUUUGUCAdTdT 2471
AD-62118.1
GACAAAAUAACUCACUAUAdTdT 1905 1510-1528 UAUAGUGAGUUAUUUUGUCdTdT 2472
AD-62124.1
AAAAUAACUCACUAUAAUUdTdT 1906 1513-1531 AAUUAUAGUGAGUUAUUUUdTdT 2473
AD-62130.1
AAAUAACUCACUAUAAUUAdTdT 1907 1514-1532 UAAUUAUAGUGAGUUAUUUdTdT 2474
AD-62136.1
AAUAACUCACUAUAAUUACdTdT 1908 1515-1533 GUAAUUAUAGUGAGUUAUUdTdT 2475
AD-62142.1
AUAACUCACUAUAAUUACUdTdT 1909 1516-1534 AGUAAUUAUAGUGAGUUAUdTdT 2476
AD-62148.1
AACUCACUAUAAUUACUUGdTdT 1910 1518-1536 CAAGUAAUUAUAGUGAGUUdTdT 2477
AD-62154.1
ACUCACUAUAAUUACUUGAdTdT 1911 1519-1537 UCAAGUAAUUAUAGUGAGUdTdT 2478
AD-62113.1
CUCACUAUAAUUACUUGAUdTdT 1912 1520-1538 AUCAAGUAAUUAUAGUGAGdTdT 2479
AD-62119.1
UCACUAUAAUUACUUGAUUdTdT 1913 1521-1539 AAUCAAGUAAUUAUAGUGAdTdT 2480
AD-62125.1
ACUAUAAUUACUUGAUUUUdTdT 1914 1523-1541 AAAAUCAAGUAAUUAUAGUdTdT 2481
AD-62131.1
CUAUAAUUACUUGAUUUUAdTdT 1915 1524-1542 UAAAAUCAAGUAAUUAUAGdTdT 2482
AD-62137.1
UAUAAUUACUUGAUUUUAUdTdT 1916 1525-1543 AUAAAAUCAAGUAAUUAUAdTdT 2483
AD-62143.1
AUAAUUACUUGAUUUUAUCdTdT 1917 1526-1544 GAUAAAAUCAAGUAAUUAUdTdT 2484
AD-62149.1
UAAUUACUUGAUUUUAUCCdTdT 1918 1527-1545 GGAUAAAAUCAAGUAAUUAdTdT 2485
AD-62155.1
AAUUACUUGAUUUUAUCCAdTdT 1919 1528-1546 UGGAUAAAAUCAAGUAAUUdTdT 2486
AD-62114.1
AUUACUUGAUUUUAUCCAAdTdT 1920 1529-1547 UUGGAUAAAAUCAAGUAAUdTdT 2487
AD-62120.1
UUAUCCAAGGGCAAAAUUAdTdT 1921 1540-1558 UAAUUUUGCCCUUGGAUAAdTdT 2488
AD-62126.1
GCAAAAUUAUCCACUUUGGdTdT 1922 1550-1568 CCAAAGUGGAUAAUUUUGCdTdT 2489
AD-62132.1
CACUUUGGCACGAGGGAGAdTdT 1923 1561-1579 UCUCCCUCGUGCCAAAGUGdTdT 2490
AD-62138.1
CGAGGGAGAAAUUUUCAGAdTdT 1924 1571-1589 UCUGAAAAUUUCUCCCUCGdTdT 2491
AD-62144.1
AUUUUCAGAUGCAUCUUAUdTdT 1925 1581-1599 AUAAGAUGCAUCUGAAAAUdTdT 2492
AD-62150.1
GCAUCUUAUCAAAGUAUAAdTdT 1926 1591-1609 UUAUACUUUGAUAAGAUGCdTdT 2493
AD-62156.1
CAAAGUAUAAACAUUCCAGdTdT 1927 1600-1618 CUGGAAUGUUUAUACUUUGdTdT 2494
AD-62162.1
AUUCCAGUAACACAGAACAdTdT 1928 1612-1630 UGUUCUGUGUUACUGGAAUdTdT 2495
AD-62168.1
CACAGAACAUGGUUCCUUCdTdT 1929 1622-1640 GAAGGAACCAUGUUCUGUGdTdT 2496
AD-62174.1
GGUUCCUUCAUCCCGACUUdTdT 1930 1632-1650 AAGUCGGGAUGAAGGAACCdTdT 2497
AD-62180.1
CCCGACUUCUGGUCUAUUAdTdT 1931 1643-1661 UAAUAGACCAGAAGUCGGGdTdT 2498
AD-62186.1
GGUCUAUUACAUCGUCACAdTdT 1932 1653-1671 UGUGACGAUGUAAUAGACCdTdT 2499
AD-62192.1
AUCGUCACAGGAGAACAGAdTdT 1933 1663-1681 UCUGUUCUCCUGUGACGAUdTdT 2500
AD-62198.1
CAGGAGAACAGACAGCAGAdTdT 1934 1670-1688 UCUGCUGUCUGUUCUCCUGdTdT 2501
AD-62157.1
CAGCAGAAUUAGUGUCUGAdTdT 1935 1682-1700 UCAGACACUAAUUCUGCUGdTdT 2502
AD-62163.1
GUGUCUGAUUCAGUCUGGUdTdT 1936 1693-1711 ACCAGACUGAAUCAGACACdTdT 2503
AD-62169.1
CAGUCUGGUUAAAUAUUGAdTdT 1937 1703-1721 UCAAUAUUUAACCAGACUGdTdT 2504
AD-62175.1
GUUAAAUAUUGAAGAAAAAdTdT 1938 1710-1728 UUUUUCUUCAAUAUUUAACdTdT 2505
AD-62181.1
AGAAAAAUGUGGCAACCAGdTdT 1939 1722-1740 CUGGUUGCCACAUUUUUCUdTdT 2506
AD-62187.1
GCAACCAGCUCCAGGUUCAdTdT 1940 1733-1751 UGAACCUGGAGCUGGUUGCdTdT 2507
AD-62193.1
GCUCCAGGUUCAUCUGUCUdTdT 1941 1740-1758 AGACAGAUGAACCUGGAGCdTdT 2508
AD-62199.1
AUCUGUCUCCUGAUGCAGAdTdT 1942 1751-1769 UCUGCAUCAGGAGACAGAUdTdT 2509
AD-62158.1
GAUGCAGAUGCAUAUUCUCdTdT 1943 1762-1780 GAGAAUAUGCAUCUGCAUCdTdT 2510
AD-62164.1
GCAUAUUCUCCAGGCCAAAdTdT 1944 1771-1789 UUUGGCCUGGAGAAUAUGCdTdT 2511
AD-62170.1
AGGCCAAACUGUGUCUCUUdTdT 1945 1782-1800 AAGAGACACAGUUUGGCCUdTdT 2512
AD-62176.1
GUGUCUCUUAAUAUGGCAAdTdT 1946 1792-1810 UUGCCAUAUUAAGAGACACdTdT 2513
AD-62182.1
UUAAUAUGGCAACUGGAAUdTdT 1947 1799-1817 AUUCCAGUUGCCAUAUUAAdTdT 2514
AD-62188.1
AACUGGAAUGGAUUCCUGGdTdT 1948 1809-1827 CCAGGAAUCCAUUCCAGUUdTdT 2515
AD-62194.1
UUCCUGGGUGGCAUUAGCAdTdT 1949 1821-1839 UGCUAAUGCCACCCAGGAAdTdT 2516
AD-62200.1
GGCAUUAGCAGCAGUGGACdTdT 1950 1830-1848 GUCCACUGCUGCUAAUGCCdTdT 2517
AD-62159.1
AGUGGACAGUGCUGUGUAUdTdT 1951 1842-1860 AUACACAGCACUGUCCACUdTdT 2518
AD-62165.1
GCUGUGUAUGGAGUCCAAAdTdT 1952 1852-1870 UUUGGACUCCAUACACAGCdTdT 2519
AD-62171.1
AGUCCAAAGAGGAGCCAAAdTdT 1953 1863-1881 UUUGGCUCCUCUUUGGACUdTdT 2520
AD-62177.1
AGAGGAGCCAAAAAGCCCUdTdT 1954 1870-1888 AGGGCUUUUUGGCUCCUCUdTdT 2521
AD-62183.1
AGCCCUUGGAAAGAGUAUUdTdT 1955 1883-1901 AAUACUCUUUCCAAGGGCUdTdT 2522
AD-62189.1
AAGAGUAUUUCAAUUCUUAdTdT 1956 1893-1911 UAAGAAUUGAAAUACUCUUdTdT 2523
AD-62195.1
UUUCAAUUCUUAGAGAAGAdTdT 1957 1900-1918 UCUUCUCUAAGAAUUGAAAdTdT 2524
AD-62201.1
GAGAAGAGUGAUCUGGGCUdTdT 1958 1912-1930 AGCCCAGAUCACUCUUCUCdTdT 2525
AD-62160.1
UGAUCUGGGCUGUGGGGCAdTdT 1959 1920-1938 UGCCCCACAGCCCAGAUCAdTdT 2526
AD-62166.1
GGGGCAGGUGGUGGCCUCAdTdT 1960 1933-1951 UGAGGCCACCACCUGCCCCdTdT 2527
AD-62172.1
GUGGCCUCAACAAUGCCAAdTdT 1961 1943-1961 UUGGCAUUGUUGAGGCCACdTdT 2528
AD-62178.1
CAACAAUGCCAAUGUGUUCdTdT 1962 1950-1968 GAACACAUUGGCAUUGUUGdTdT 2529
AD-62184.1
CAAUGUGUUCCACCUAGCUdTdT 1963 1959-1977 AGCUAGGUGGAACACAUUGdTdT 2530
AD-62190.1
CACCUAGCUGGACUUACCUdTdT 1964 1969-1987 AGGUAAGUCCAGCUAGGUGdTdT 2531
AD-62196.1
GACUUACCUUCCUCACUAAdTdT 1965 1979-1997 UUAGUGAGGAAGGUAAGUCdTdT 2532
AD-62202.1
UCACUAAUGCAAAUGCAGAdTdT 1966 1991-2009 UCUGCAUUUGCAUUAGUGAdTdT 2533
AD-62161.1
AAAUGCAGAUGACUCCCAAdTdT 1967 2001-2019 UUGGGAGUCAUCUGCAUUUdTdT 2534
AD-62167.1
CUCCCAAGAAAAUGAUGAAdTdT 1968 2013-2031 UUCAUCAUUUUCUUGGGAGdTdT 2535
AD-62173.1
CCUUGUAAAGAAAUUCUCAdTdT 1969 2032-2050 UGAGAAUUUCUUUACAAGGdTdT 2536
AD-62179.1
AAUUCUCAGGCCAAGAAGAdTdT 1970 2043-2061 UCUUCUUGGCCUGAGAAUUdTdT 2537
AD-62185.1
CCAAGAAGAACGCUGCAAAdTdT 1971 2053-2071 UUUGCAGCGUUCUUCUUGGdTdT 2538
AD-62191.1
CGCUGCAAAAGAAGAUAGAdTdT 1972 2063-2081 UCUAUCUUCUUUUGCAGCGdTdT 2539
AD-62197.1
AAAGAAGAUAGAAGAAAUAdTdT 1973 2070-2088 UAUUUCUUCUAUCUUCUUUdTdT 2540
AD-62203.1
AGAAAUAGCUGCUAAAUAUdTdT 1974 2082-2100 AUAUUUAGCAGCUAUUUCUdTdT 2541
AD-62209.1
GCUGCUAAAUAUAAACAUUdTdT 1975 2089-2107 AAUGUUUAUAUUUAGCAGCdTdT 2542
AD-62215.1
ACAUUCAGUAGUGAAGAAAdTdT 1976 2103-2121 UUUCUUCACUACUGAAUGUdTdT 2543
AD-62221.1
GUAGUGAAGAAAUGUUGUUdTdT 1977 2110-2128 AACAACAUUUCUUCACUACdTdT 2544
AD-62227.1
AAAUGUUGUUACGAUGGAGdTdT 1978 2119-2137 CUCCAUCGUAACAACAUUUdTdT 2545
AD-62233.1
CGAUGGAGCCUGCGUUAAUdTdT 1979 2130-2148 AUUAACGCAGGCUCCAUCGdTdT 2546
AD-62239.1
CGUUAAUAAUGAUGAAACCdTdT 1980 2142-2160 GGUUUCAUCAUUAUUAACGdTdT 2547
AD-62245.1
AUGAUGAAACCUGUGAGCAdTdT 1981 2150-2168 UGCUCACAGGUUUCAUCAUdTdT 2548
AD-62204.1
CUGUGAGCAGCGAGCUGCAdTdT 1982 2160-2178 UGCAGCUCGCUGCUCACAGdTdT 2549
AD-62210.1
CGAGCUGCACGGAUUAGUUdTdT 1983 2170-2188 AACUAAUCCGUGCAGCUCGdTdT 2550
AD-62216.1
GGAUUAGUUUAGGGCCAAGdTdT 1984 2180-2198 CUUGGCCCUAAACUAAUCCdTdT 2551
AD-62222.1
GGGCCAAGAUGCAUCAAAGdTdT 1985 2191-2209 CUUUGAUGCAUCUUGGCCCdTdT 2552
AD-62228.1
CAUCAAAGCUUUCACUGAAdTdT 1986 2202-2220 UUCAGUGAAAGCUUUGAUGdTdT 2553
AD-62234.1
GCUUUCACUGAAUGUUGUGdTdT 1987 2209-2227 CACAACAUUCAGUGAAAGCdTdT 2554
AD-62240.1
AAUGUUGUGUCGUCGCAAGdTdT 1988 2219-2237 CUUGCGACGACACAACAUUdTdT 2555
AD-62246.1
CGUCGCAAGCCAGCUCCGUdTdT 1989 2229-2247 ACGGAGCUGGCUUGCGACGdTdT 2556
AD-62205.1
GCUCCGUGCUAAUAUCUCUdTdT 1990 2241-2259 AGAGAUAUUAGCACGGAGCdTdT 2557
AD-62211.1
CUAAUAUCUCUCAUAAAGAdTdT 1991 2249-2267 UCUUUAUGAGAGAUAUUAGdTdT 2558
AD-62217.1
AAAGACAUGCAAUUGGGAAdTdT 1992 2263-2281 UUCCCAAUUGCAUGUCUUUdTdT 2559
AD-62223.1
CAAUUGGGAAGGCUACACAdTdT 1993 2272-2290 UGUGUAGCCUUCCCAAUUGdTdT 2560
AD-62229.1
GCUACACAUGAAGACCCUGdTdT 1994 2283-2301 CAGGGUCUUCAUGUGUAGCdTdT 2561
AD-62235.1
CAUGAAGACCCUGUUACCAdTdT 1995 2289-2307 UGGUAACAGGGUCUUCAUGdTdT 2562
AD-62241.1
UACCAGUAAGCAAGCCAGAdTdT 1996 2303-2321 UCUGGCUUGCUUACUGGUAdTdT 2563
AD-62247.1
AGCAAGCCAGAAAUUCGGAdTdT 1997 2311-2329 UCCGAAUUUCUGGCUUGCUdTdT 2564
AD-62206.1
AGAAAUUCGGAGUUAUUUUdTdT 1998 2319-2337 AAAAUAACUCCGAAUUUCUdTdT 2565
AD-62212.1
AGUUAUUUUCCAGAAAGCUdTdT 1999 2329-2347 AGCUUUCUGGAAAAUAACUdTdT 2566
AD-62218.1
CAGAAAGCUGGUUGUGGGAdTdT 2000 2339-2357 UCCCACAACCAGCUUUCUGdTdT 2567
AD-62224.1
GUGGGAAGUUCAUCUUGUUdTdT 2001 2352-2370 AACAAGAUGAACUUCCCACdTdT 2568
AD-62230.1
UCAUCUUGUUCCCAGAAGAdTdT 2002 2361-2379 UCUUCUGGGAACAAGAUGAdTdT 2569
AD-62236.1
CCAGAAGAAAACAGUUGCAdTdT 2003 2372-2390 UGCAACUGUUUUCUUCUGGdTdT 2570
AD-62242.1
CAGUUGCAGUUUGCCCUACdTdT 2004 2383-2401 GUAGGGCAAACUGCAACUGdTdT 2571
AD-62248.1
CAGUUUGCCCUACCUGAUUdTdT 2005 2389-2407 AAUCAGGUAGGGCAAACUGdTdT 2572
AD-62207.1
CCUGAUUCUCUAACCACCUdTdT 2006 2401-2419 AGGUGGUUAGAGAAUCAGGdTdT 2573
AD-62213.1
ACCACCUGGGAAAUUCAAGdTdT 2007 2413-2431 CUUGAAUUUCCCAGGUGGUdTdT 2574
AD-62219.1
GAAAUUCAAGGCGUUGGCAdTdT 2008 2422-2440 UGCCAACGCCUUGAAUUUCdTdT 2575
AD-62225.1
CGUUGGCAUUUCAAACACUdTdT 2009 2433-2451 AGUGUUUGAAAUGCCAACGdTdT 2576
AD-62231.1
CAUUUCAAACACUGGUAUAdTdT 2010 2439-2457 UAUACCAGUGUUUGAAAUGdTdT 2577
AD-62237.1
GUAUAUGUGUUGCUGAUACdTdT 2011 2453-2471 GUAUCAGCAACACAUAUACdTdT 2578
AD-62243.1
UGCUGAUACUGUCAAGGCAdTdT 2012 2463-2481 UGCCUUGACAGUAUCAGCAdTdT 2579
AD-62249.1
CUGUCAAGGCAAAGGUGUUdTdT 2013 2471-2489 AACACCUUUGCCUUGACAGdTdT 2580
AD-62208.1
AGGUGUUCAAAGAUGUCUUdTdT 2014 2483-2501 AAGACAUCUUUGAACACCUdTdT 2581
AD-62214.1
CAAAGAUGUCUUCCUGGAAdTdT 2015 2490-2508 UUCCAGGAAGACAUCUUUGdTdT 2582
AD-62220.1
CUUCCUGGAAAUGAAUAUAdTdT 2016 2499-2517 UAUAUUCAUUUCCAGGAAGdTdT 2583
AD-62226.1
GAAUAUACCAUAUUCUGUUdTdT 2017 2511-2529 AACAGAAUAUGGUAUAUUCdTdT 2584
AD-62232.1
AUAUUCUGUUGUACGAGGAdTdT 2018 2520-2538 UCCUCGUACAACAGAAUAUdTdT 2585
AD-62238.1
CGAGGAGAACAGAUCCAAUdTdT 2019 2533-2551 AUUGGAUCUGUUCUCCUCGdTdT 2586
AD-62244.1
GAACAGAUCCAAUUGAAAGdTdT 2020 2539-2557 CUUUCAAUUGGAUCUGUUCdTdT 2587
AD-61874.1
GAAAGGAACUGUUUACAACdTdT 2021 2553-2571 GUUGUAAACAGUUCCUUUCdTdT 2588
AD-61880.1
ACUGUUUACAACUAUAGGAdTdT 2022 2560-2578 UCCUAUAGUUGUAAACAGUdTdT 2589
AD-61886.1
AACUAUAGGACUUCUGGGAdTdT 2023 2569-2587 UCCCAGAAGUCCUAUAGUUdTdT 2590
AD-61892.1
UGGGAUGCAGUUCUGUGUUdTdT 2024 2583-2601 AACACAGAACUGCAUCCCAdTdT 2591
AD-61898.1
GUUCUGUGUUAAAAUGUCUdTdT 2025 2592-2610 AGACAUUUUAACACAGAACdTdT 2592
AD-61904.1
UUAAAAUGUCUGCUGUGGAdTdT 2026 2600-2618 UCCACAGCAGACAUUUUAAdTdT 2593
AD-61910.1
CUGUGGAGGGAAUCUGCACdTdT 2027 2612-2630 GUGCAGAUUCCCUCCACAGdTdT 2594
AD-61916.1
GGAAUCUGCACUUCGGAAAdTdT 2028 2620-2638 UUUCCGAAGUGCAGAUUCCdTdT 2595
AD-61875.1
CGGAAAGCCCAGUCAUUGAdTdT 2029 2633-2651 UCAAUGACUGGGCUUUCCGdTdT 2596
AD-61881.1
CCAGUCAUUGAUCAUCAGGdTdT 2030 2641-2659 CCUGAUGAUCAAUGACUGGdTdT 2597
AD-61887.1
CAUCAGGGCACAAAGUCCUdTdT 2031 2653-2671 AGGACUUUGUGCCCUGAUGdTdT 2598
AD-61893.1
GGCACAAAGUCCUCCAAAUdTdT 2032 2659-2677 AUUUGGAGGACUUUGUGCCdTdT 2599
AD-61899.1
CAAAUGUGUGCGCCAGAAAdTdT 2033 2673-2691 UUUCUGGCGCACACAUUUGdTdT 2600
AD-61905.1
GCGCCAGAAAGUAGAGGGCdTdT 2034 2682-2700 GCCCUCUACUUUCUGGCGCdTdT 2601
AD-61911.1
AGUAGAGGGCUCCUCCAGUdTdT 2035 2691-2709 ACUGGAGGAGCCCUCUACUdTdT 2602
AD-61917.1
CCUCCAGUCACUUGGUGACdTdT 2036 2702-2720 GUCACCAAGUGACUGGAGGdTdT 2603
AD-61876.1
UCACUUGGUGACAUUCACUdTdT 2037 2709-2727 AGUGAAUGUCACCAAGUGAdTdT 2604
AD-61882.1
CAUUCACUGUGCUUCCUCUdTdT 2038 2720-2738 AGAGGAAGCACAGUGAAUGdTdT 2605
AD-61888.1
GGAAAUUGGCCUUCACAACdTdT 2039 2739-2757 GUUGUGAAGGCCAAUUUCCdTdT 2606
AD-61894.1
CUUCACAACAUCAAUUUUUdTdT 2040 2749-2767 AAAAAUUGAUGUUGUGAAGdTdT 2607
AD-61900.1
AAUUUUUCACUGGAGACUUdTdT 2041 2761-2779 AAGUCUCCAGUGAAAAAUUdTdT 2608
AD-61906.1
CUGGAGACUUGGUUUGGAAdTdT 2042 2770-2788 UUCCAAACCAAGUCUCCAGdTdT 2609
AD-61912.1
GGUUUGGAAAAGAAAUCUUdTdT 2043 2780-2798 AAGAUUUCUUUUCCAAACCdTdT 2610
AD-61918.1
AAUCUUAGUAAAAACAUUAdTdT 2044 2793-2811 UAAUGUUUUUACUAAGAUUdTdT 2611
AD-61877.1
AAAAACAUUACGAGUGGUGdTdT 2045 2802-2820 CACCACUCGUAAUGUUUUUdTdT 2612
AD-61883.1
GAGUGGUGCCAGAAGGUGUdTdT 2046 2813-2831 ACACCUUCUGGCACCACUCdTdT 2613
AD-61889.1
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AD-61901.1
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AD-61907.1
GUGUUACUUUGGAUCCUAGdTdT 2050 2852-2870 CUAGGAUCCAAAGUAACACdTdT 2617
AD-61913.1
GGAUCCUAGGGGUAUUUAUdTdT 2051 2862-2880 AUAAAUACCCCUAGGAUCCdTdT 2618
AD-61919.1
GGUAUUUAUGGUACCAUUAdTdT 2052 2872-2890 UAAUGGUACCAUAAAUACCdTdT 2619
AD-61878.1
GUACCAUUAGCAGACGAAAdTdT 2053 2882-2900 UUUCGUCUGCUAAUGGUACdTdT 2620
AD-61884.1
CAGACGAAAGGAGUUCCCAdTdT 2054 2892-2910 UGGGAACUCCUUUCGUCUGdTdT 2621
AD-61890.1
AGGAGUUCCCAUACAGGAUdTdT 2055 2900-2918 AUCCUGUAUGGGAACUCCUdTdT 2622
AD-61896.1
CAUACAGGAUACCCUUAGAdTdT 2056 2909-2927 UCUAAGGGUAUCCUGUAUGdTdT 2623
AD-61902.1
CUUAGAUUUGGUCCCCAAAdTdT 2057 2922-2940 UUUGGGGACCAAAUCUAAGdTdT 2624
AD-61908.1
UCCCCAAAACAGAAAUCAAdTdT 2058 2933-2951 UUGAUUUCUGUUUUGGGGAdTdT 2625
AD-61914.1
ACAGAAAUCAAAAGGAUUUdTdT 2059 2941-2959 AAAUCCUUUUGAUUUCUGUdTdT 2626
AD-61920.1
AAAGGAUUUUGAGUGUAAAdTdT 2060 2951-2969 UUUACACUCAAAAUCCUUUdTdT 2627
AD-61879.1
AGUGUAAAAGGACUGCUUGdTdT 2061 2962-2980 CAAGCAGUCCUUUUACACUdTdT 2628
AD-61885.1
AAGGACUGCUUGUAGGUGAdTdT 2062 2969-2987 UCACCUACAAGCAGUCCUUdTdT 2629
AD-61891.1
GUAGGUGAGAUCUUGUCUGdTdT 2063 2980-2998 CAGACAAGAUCUCACCUACdTdT 2630
AD-61897.1
AUCUUGUCUGCAGUUCUAAdTdT 2064 2989-3007 UUAGAACUGCAGACAAGAUdTdT 2631
AD-61903.1
GUUCUAAGUCAGGAAGGCAdTdT 2065 3001-3019 UGCCUUCCUGACUUAGAACdTdT 2632
AD-61909.1
GAAGGCAUCAAUAUCCUAAdTdT 2066 3013-3031 UUAGGAUAUUGAUGCCUUCdTdT 2633
AD-61915.1
UCAAUAUCCUAACCCACCUdTdT 2067 3020-3038 AGGUGGGUUAGGAUAUUGAdTdT 2634
AD-61921.1
CCACCUCCCCAAAGGGAGUdTdT 2068 3033-3051 ACUCCCUUUGGGGAGGUGGdTdT 2635
AD-61927.1
CCCCAAAGGGAGUGCAGAGdTdT 2069 3039-3057 CUCUGCACUCCCUUUGGGGdTdT 2636
AD-61933.1
GUGCAGAGGCGGAGCUGAUdTdT 2070 3050-3068 AUCAGCUCCGCCUCUGCACdTdT 2637
AD-61939.1
GGAGCUGAUGAGCGUUGUCdTdT 2071 3060-3078 GACAACGCUCAUCAGCUCCdTdT 2638
AD-61945.1
CGUUGUCCCAGUAUUCUAUdTdT 2072 3072-3090 AUAGAAUACUGGGACAACGdTdT 2639
AD-61951.1
CCAGUAUUCUAUGUUUUUCdTdT 2073 3079-3097 GAAAAACAUAGAAUACUGGdTdT 2640
AD-61957.1
GUUUUUCACUACCUGGAAAdTdT 2074 3091-3109 UUUCCAGGUAGUGAAAAACdTdT 2641
AD-61963.1
CCUGGAAACAGGAAAUCAUdTdT 2075 3102-3120 AUGAUUUCCUGUUUCCAGGdTdT 2642
AD-61922.1
GGAACAUUUUUCAUUCUGAdTdT 2076 3122-3140 UCAGAAUGAAAAAUGUUCCdTdT 2643
AD-61928.1
CAUUCUGACCCAUUAAUUGdTdT 2077 3133-3151 CAAUUAAUGGGUCAGAAUGdTdT 2644
AD-61934.1
CCAUUAAUUGAAAAGCAGAdTdT 2078 3142-3160 UCUGCUUUUCAAUUAAUGGdTdT 2645
AD-61940.1
AAAGCAGAAACUGAAGAAAdTdT 2079 3153-3171 UUUCUUCAGUUUCUGCUUUdTdT 2646
AD-61946.1
AACUGAAGAAAAAAUUAAAdTdT 2080 3161-3179 UUUAAUUUUUUCUUCAGUUdTdT 2647
AD-61952.1
AAAAAAUUAAAAGAAGGGAdTdT 2081 3169-3187 UCCCUUCUUUUAAUUUUUUdTdT 2648
AD-61958.1
AGGGAUGUUGAGCAUUAUGdTdT 2082 3183-3201 CAUAAUGCUCAACAUCCCUdTdT 2649
AD-61964.1
GAGCAUUAUGUCCUACAGAdTdT 2083 3192-3210 UCUGUAGGACAUAAUGCUCdTdT 2650
AD-61923.1
UGUCCUACAGAAAUGCUGAdTdT 2084 3200-3218 UCAGCAUUUCUGUAGGACAdTdT 2651
AD-61929.1
AAUGCUGACUACUCUUACAdTdT 2085 3211-3229 UGUAAGAGUAGUCAGCAUUdTdT 2652
AD-61935.1
UACUCUUACAGUGUGUGGAdTdT 2086 3220-3238 UCCACACACUGUAAGAGUAdTdT 2653
AD-61941.1
AGUGUGUGGAAGGGUGGAAdTdT 2087 3229-3247 UUCCACCCUUCCACACACUdTdT 2654
AD-61947.1
GGGUGGAAGUGCUAGCACUdTdT 2088 3240-3258 AGUGCUAGCACUUCCACCCdTdT 2655
AD-61953.1
GCUAGCACUUGGUUAACAGdTdT 2089 3250-3268 CUGUUAACCAAGUGCUAGCdTdT 2656
AD-61959.1
GGUUAACAGCUUUUGCUUUdTdT 2090 3260-3278 AAAGCAAAAGCUGUUAACCdTdT 2657
AD-61965.1
UGCUUUAAGAGUACUUGGAdTdT 2091 3273-3291 UCCAAGUACUCUUAAAGCAdTdT 2658
AD-61924.1
GUACUUGGACAAGUAAAUAdTdT 2092 3283-3301 UAUUUACUUGUCCAAGUACdTdT 2659
AD-61930.1
CAAGUAAAUAAAUACGUAGdTdT 2093 3292-3310 CUACGUAUUUAUUUACUUGdTdT 2660
AD-61936.1
AUAAAUACGUAGAGCAGAAdTdT 2094 3299-3317 UUCUGCUCUACGUAUUUAUdTdT 2661
AD-61942.1
GAGCAGAACCAAAAUUCAAdTdT 2095 3310-3328 UUGAAUUUUGGUUCUGCUCdTdT 2662
AD-61948.1
AAUUCAAUUUGUAAUUCUUdTdT 2096 3322-3340 AAGAAUUACAAAUUGAAUUdTdT 2663
AD-61954.1
GUAAUUCUUUAUUGUGGCUdTdT 2097 3332-3350 AGCCACAAUAAAGAAUUACdTdT 2664
AD-61960.1
AUUGUGGCUAGUUGAGAAUdTdT 2098 3342-3360 AUUCUCAACUAGCCACAAUdTdT 2665
AD-61966.1
CUAGUUGAGAAUUAUCAAUdTdT 2099 3349-3367 AUUGAUAAUUCUCAACUAGdTdT 2666
AD-61925.1
UUAUCAAUUAGAUAAUGGAdTdT 2100 3360-3378 UCCAUUAUCUAAUUGAUAAdTdT 2667
AD-61931.1
AAUGGAUCUUUCAAGGAAAdTdT 2101 3373-3391 UUUCCUUGAAAGAUCCAUUdTdT 2668
AD-61937.1
CUUUCAAGGAAAAUUCACAdTdT 2102 3380-3398 UGUGAAUUUUCCUUGAAAGdTdT 2669
AD-61943.1
AAUUCACAGUAUCAACCAAdTdT 2103 3391-3409 UUGGUUGAUACUGUGAAUUdTdT 2670
AD-61949.1
GUAUCAACCAAUAAAAUUAdTdT 2104 3399-3417 UAAUUUUAUUGGUUGAUACdTdT 2671
AD-61955.1
AAAAUUACAGGGUACCUUGdTdT 2105 3411-3429 CAAGGUACCCUGUAAUUUUdTdT 2672
AD-61961.1
AGGGUACCUUGCCUGUUGAdTdT 2106 3419-3437 UCAACAGGCAAGGUACCCUdTdT 2673
AD-61967.1
GUUGAAGCCCGAGAGAACAdTdT 2107 3433-3451 UGUUCUCUCGGGCUUCAACdTdT 2674
AD-61926.1
CCGAGAGAACAGCUUAUAUdTdT 2108 3441-3459 AUAUAAGCUGUUCUCUCGGdTdT 2675
AD-61932.1
GCUUAUAUCUUACAGCCUUdTdT 2109 3452-3470 AAGGCUGUAAGAUAUAAGCdTdT 2676
AD-61938.1
CUUACAGCCUUUACUGUGAdTdT 2110 3460-3478 UCACAGUAAAGGCUGUAAGdTdT 2677
AD-61944.1
GAAUUAGAAAGGCUUUCGAdTdT 2111 3482-3500 UCGAAAGCCUUUCUAAUUCdTdT 2678
AD-61950.1
GGCUUUCGAUAUAUGCCCCdTdT 2112 3492-3510 GGGGCAUAUAUCGAAAGCCdTdT 2679
AD-61956.1
GAUAUAUGCCCCCUGGUGAdTdT 2113 3499-3517 UCACCAGGGGGCAUAUAUCdTdT 2680
AD-61962.1
GGUGAAAAUCGACACAGCUdTdT 2114 3513-3531 AGCUGUGUCGAUUUUCACCdTdT 2681
AD-61968.1
CGACACAGCUCUAAUUAAAdTdT 2115 3522-3540 UUUAAUUAGAGCUGUGUCGdTdT 2682
AD-61974.1
GCUCUAAUUAAAGCUGACAdTdT 2116 3529-3547 UGUCAGCUUUAAUUAGAGCdTdT 2683
AD-61980.1
CUGACAACUUUCUGCUUGAdTdT 2117 3542-3560 UCAAGCAGAAAGUUGUCAGdTdT 2684
AD-61986.1
CUUUCUGCUUGAAAAUACAdTdT 2118 3549-3567 UGUAUUUUCAAGCAGAAAGdTdT 2685
AD-61992.1
AAAAUACACUGCCAGCCCAdTdT 2119 3560-3578 UGGGCUGGCAGUGUAUUUUdTdT 2686
AD-61998.1
AGCCCAGAGCACCUUUACAdTdT 2120 3573-3591 UGUAAAGGUGCUCUGGGCUdTdT 2687
AD-62004.1
GCACCUUUACAUUGGCCAUdTdT 2121 3581-3599 AUGGCCAAUGUAAAGGUGCdTdT 2688
AD-62010.1
ACAUUGGCCAUUUCUGCGUdTdT 2122 3589-3607 ACGCAGAAAUGGCCAAUGUdTdT 2689
AD-61969.1
CUGCGUAUGCUCUUUCCCUdTdT 2123 3602-3620 AGGGAAAGAGCAUACGCAGdTdT 2690
AD-61975.1
CUUUCCCUGGGAGAUAAAAdTdT 2124 3613-3631 UUUUAUCUCCCAGGGAAAGdTdT 2691
AD-61981.1
GAGAUAAAACUCACCCACAdTdT 2125 3623-3641 UGUGGGUGAGUUUUAUCUCdTdT 2692
AD-61987.1
ACUCACCCACAGUUUCGUUdTdT 2126 3631-3649 AACGAAACUGUGGGUGAGUdTdT 2693
AD-61993.1
CAGUUUCGUUCAAUUGUUUdTdT 2127 3640-3658 AAACAAUUGAACGAAACUGdTdT 2694
AD-61999.1
CAAUUGUUUCAGCUUUGAAdTdT 2128 3650-3668 UUCAAAGCUGAAACAAUUGdTdT 2695
AD-62005.1
CUUUGAAGAGAGAAGCUUUdTdT 2129 3662-3680 AAAGCUUCUCUCUUCAAAGdTdT 2696
AD-62011.1
GAGAGAAGCUUUGGUUAAAdTdT 2130 3669-3687 UUUAACCAAAGCUUCUCUCdTdT 2697
AD-61970.1
GUUAAAGGUAAUCCACCCAdTdT 2131 3682-3700 UGGGUGGAUUACCUUUAACdTdT 2698
AD-61976.1
AAUCCACCCAUUUAUCGUUdTdT 2132 3691-3709 AACGAUAAAUGGGUGGAUUdTdT 2699
AD-61982.1
CAUUUAUCGUUUUUGGAAAdTdT 2133 3699-3717 UUUCCAAAAACGAUAAAUGdTdT 2700
AD-61988.1
UUUGGAAAGACAAUCUUCAdTdT 2134 3710-3728 UGAAGAUUGUCUUUCCAAAdTdT 2701
AD-61994.1
AAUCUUCAGCAUAAAGACAdTdT 2135 3721-3739 UGUCUUUAUGCUGAAGAUUdTdT 2702
AD-62006.1
CUCUGUACCUAACACUGGUdTdT 2136 3741-3759 ACCAGUGUUAGGUACAGAGdTdT 2703
AD-62012.1
ACACUGGUACGGCACGUAUdTdT 2137 3752-3770 AUACGUGCCGUACCAGUGUdTdT 2704
AD-61971.1
GGCACGUAUGGUAGAAACAdTdT 2138 3762-3780 UGUUUCUACCAUACGUGCCdTdT 2705
AD-61977.1
GGUAGAAACAACUGCCUAUdTdT 2139 3771-3789 AUAGGCAGUUGUUUCUACCdTdT 2706
AD-61983.1
CAACUGCCUAUGCUUUACUdTdT 2140 3779-3797 AGUAAAGCAUAGGCAGUUGdTdT 2707
AD-61989.1
CUUUACUCACCAGUCUGAAdTdT 2141 3791-3809 UUCAGACUGGUGAGUAAAGdTdT 2708
AD-61995.1
GUCUGAACUUGAAAGAUAUdTdT 2142 3803-3821 AUAUCUUUCAAGUUCAGACdTdT 2709
AD-62001.1
ACUUGAAAGAUAUAAAUUAdTdT 2143 3809-3827 UAAUUUAUAUCUUUCAAGUdTdT 2710
AD-62007.1
UAUAAAUUAUGUUAACCCAdTdT 2144 3819-3837 UGGGUUAACAUAAUUUAUAdTdT 2711
AD-62013.1
GUUAACCCAGUCAUCAAAUdTdT 2145 3829-3847 AUUUGAUGACUGGGUUAACdTdT 2712
AD-61972.1
UCAUCAAAUGGCUAUCAGAdTdT 2146 3839-3857 UCUGAUAGCCAUUUGAUGAdTdT 2713
AD-61978.1
UAUCAGAAGAGCAGAGGUAdTdT 2147 3851-3869 UACCUCUGCUCUUCUGAUAdTdT 2714
AD-61984.1
AGAGGUAUGGAGGUGGCUUdTdT 2148 3863-3881 AAGCCACCUCCAUACCUCUdTdT 2715
AD-61990.1
GAGGUGGCUUUUAUUCAACdTdT 2149 3872-3890 GUUGAAUAAAAGCCACCUCdTdT 2716
AD-61996.1
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AD-62002.1
AGGACACAAUCAAUGCCAUdTdT 2151 3893-3911 AUGGCAUUGAUUGUGUCCUdTdT 2718
AD-62008.1
CAAUCAAUGCCAUUGAGGGdTdT 2152 3899-3917 CCCUCAAUGGCAUUGAUUGdTdT 2719
AD-62014.1
CAUUGAGGGCCUGACGGAAdTdT 2153 3909-3927 UUCCGUCAGGCCCUCAAUGdTdT 2720
AD-61973.1
ACGGAAUAUUCACUCCUGGdTdT 2154 3922-3940 CCAGGAGUGAAUAUUCCGUdTdT 2721
AD-61979.1
UUCACUCCUGGUUAAACAAdTdT 2155 3930-3948 UUGUUUAACCAGGAGUGAAdTdT 2722
AD-61985.1
GGUUAAACAACUCCGCUUGdTdT 2156 3939-3957 CAAGCGGAGUUGUUUAACCdTdT 2723
AD-61991.1
CCGCUUGAGUAUGGACAUCdTdT 2157 3951-3969 GAUGUCCAUACUCAAGCGGdTdT 2724
AD-61997.1
GGACAUCGAUGUUUCUUACdTdT 2158 3963-3981 GUAAGAAACAUCGAUGUCCdTdT 2725
AD-62003.1
CGAUGUUUCUUACAAGCAUdTdT 2159 3969-3987 AUGCUUGUAAGAAACAUCGdTdT 2726
AD-62009.1
CAAGCAUAAAGGUGCCUUAdTdT 2160 3981-3999 UAAGGCACCUUUAUGCUUGdTdT 2727
AD-62056.1
GUGCCUUACAUAAUUAUAAdTdT 2161 3992-4010 UUAUAAUUAUGUAAGGCACdTdT 2728
AD-62015.1
ACAUAAUUAUAAAAUGACAdTdT 2162 3999-4017 UGUCAUUUUAUAAUUAUGUdTdT 2729
AD-62021.1
AAAAUGACAGACAAGAAUUdTdT 2163 4009-4027 AAUUCUUGUCUGUCAUUUUdTdT 2730
AD-62027.1
CAAGAAUUUCCUUGGGAGGdTdT 2164 4020-4038 CCUCCCAAGGAAAUUCUUGdTdT 2731
AD-62033.1
CCUUGGGAGGCCAGUAGAGdTdT 2165 4029-4047 CUCUACUGGCCUCCCAAGGdTdT 2732
AD-62039.1
AGUAGAGGUGCUUCUCAAUdTdT 2166 4041-4059 AUUGAGAAGCACCUCUACUdTdT 2733
AD-62045.1
CUUCUCAAUGAUGACCUCAdTdT 2167 4051-4069 UGAGGUCAUCAUUGAGAAGdTdT 2734
AD-62051.1
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AD-62057.1
GUCAGUACAGGAUUUGGCAdTdT 2169 4072-4090 UGCCAAAUCCUGUACUGACdTdT 2736
AD-62016.1
AGGAUUUGGCAGUGGCUUGdTdT 2170 4080-4098 CAAGCCACUGCCAAAUCCUdTdT 2737
AD-62022.1
UGGCUUGGCUACAGUACAUdTdT 2171 4092-4110 AUGUACUGUAGCCAAGCCAdTdT 2738
AD-62028.1
GCUACAGUACAUGUAACAAdTdT 2172 4099-4117 UUGUUACAUGUACUGUAGCdTdT 2739
AD-62034.1
AACAACUGUAGUUCACAAAdTdT 2173 4113-4131 UUUGUGAACUACAGUUGUUdTdT 2740
AD-62040.1
GUAGUUCACAAAACCAGUAdTdT 2174 4120-4138 UACUGGUUUUGUGAACUACdTdT 2741
AD-62046.1
AAACCAGUACCUCUGAGGAdTdT 2175 4130-4148 UCCUCAGAGGUACUGGUUUdTdT 2742
AD-62052.1
UGAGGAAGUUUGCAGCUUUdTdT 2176 4143-4161 AAAGCUGCAAACUUCCUCAdTdT 2743
AD-62058.1
UGCAGCUUUUAUUUGAAAAdTdT 2177 4153-4171 UUUUCAAAUAAAAGCUGCAdTdT 2744
AD-62017.1
AUUUGAAAAUCGAUACUCAdTdT 2178 4163-4181 UGAGUAUCGAUUUUCAAAUdTdT 2745
AD-62023.1
CGAUACUCAGGAUAUUGAAdTdT 2179 4173-4191 UUCAAUAUCCUGAGUAUCGdTdT 2746
AD-62029.1
GGAUAUUGAAGCAUCCCACdTdT 2180 4182-4200 GUGGGAUGCUUCAAUAUCCdTdT 2747
AD-62035.1
GAAGCAUCCCACUACAGAGdTdT 2181 4189-4207 CUCUGUAGUGGGAUGCUUCdTdT 2748
AD-62041.1
ACUACAGAGGCUACGGAAAdTdT 2182 4199-4217 UUUCCGUAGCCUCUGUAGUdTdT 2749
AD-62047.1
CGGAAACUCUGAUUACAAAdTdT 2183 4212-4230 UUUGUAAUCAGAGUUUCCGdTdT 2750
AD-62053.1
UGAUUACAAACGCAUAGUAdTdT 2184 4221-4239 UACUAUGCGUUUGUAAUCAdTdT 2751
AD-62059.1
GCAUAGUAGCAUGUGCCAGdTdT 2185 4232-4250 CUGGCACAUGCUACUAUGCdTdT 2752
AD-62018.1
GCAUGUGCCAGCUACAAGCdTdT 2186 4240-4258 GCUUGUAGCUGGCACAUGCdTdT 2753
AD-62024.1
CUACAAGCCCAGCAGGGAAdTdT 2187 4251-4269 UUCCCUGCUGGGCUUGUAGdTdT 2754
AD-62030.1
CAGCAGGGAAGAAUCAUCAdTdT 2188 4260-4278 UGAUGAUUCUUCCCUGCUGdTdT 2755
AD-62036.1
GAAUCAUCAUCUGGAUCCUdTdT 2189 4270-4288 AGGAUCCAGAUGAUGAUUCdTdT 2756
AD-62042.1
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AD-62048.1
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AD-62060.1
CUUGCCUACUGGAAUCAGUdTdT 2193 4311-4329 ACUGAUUCCAGUAGGCAAGdTdT 2760
AD-62019.1
GAAUCAGUGCAAAUGAAGAdTdT 2194 4322-4340 UCUUCAUUUGCACUGAUUCdTdT 2761
AD-62025.1
AAAUGAAGAAGACUUAAAAdTdT 2195 4332-4350 UUUUAAGUCUUCUUCAUUUdTdT 2762
AD-62031.1
GAAGACUUAAAAGCCCUUGdTdT 2196 4339-4357 CAAGGGCUUUUAAGUCUUCdTdT 2763
AD-62037.1
CCUUGUGGAAGGGGUGGAUdTdT 2197 4353-4371 AUCCACCCCUUCCACAAGGdTdT 2764
AD-62043.1
GAAGGGGUGGAUCAACUAUdTdT 2198 4360-4378 AUAGUUGAUCCACCCCUUCdTdT 2765
AD-62049.1
AUCAACUAUUCACUGAUUAdTdT 2199 4370-4388 UAAUCAGUGAAUAGUUGAUdTdT 2766
AD-62055.1
CACUGAUUACCAAAUCAAAdTdT 2200 4380-4398 UUUGAUUUGGUAAUCAGUGdTdT 2767
AD-62061.1
AUCAAAGAUGGACAUGUUAdTdT 2201 4393-4411 UAACAUGUCCAUCUUUGAUdTdT 2768
AD-62020.1
GGACAUGUUAUUCUGCAACdTdT 2202 4402-4420 GUUGCAGAAUAACAUGUCCdTdT 2769
AD-62026.1
UCUGCAACUGAAUUCGAUUdTdT 2203 4413-4431 AAUCGAAUUCAGUUGCAGAdTdT 2770
AD-62032.1
GAAUUCGAUUCCCUCCAGUdTdT 2204 4422-4440 ACUGGAGGGAAUCGAAUUCdTdT 2771
AD-62038.1
CCCUCCAGUGAUUUCCUUUdTdT 2205 4432-4450 AAAGGAAAUCACUGGAGGGdTdT 2772
AD-62044.1
GAUUUCCUUUGUGUACGAUdTdT 2206 4441-4459 AUCGUACACAAAGGAAAUCdTdT 2773
AD-62050.1
GUACGAUUCCGGAUAUUUGdTdT 2207 4453-4471 CAAAUAUCCGGAAUCGUACdTdT 2774
AD-62320.1
CGGAUAUUUGAACUCUUUGdTdT 2208 4462-4480 CAAAGAGUUCAAAUAUCCGdTdT 2775
AD-62326.1
ACUCUUUGAAGUUGGGUUUdTdT 2209 4473-4491 AAACCCAACUUCAAAGAGUdTdT 2776
AD-62332.1
AGUUGGGUUUCUCAGUCCUdTdT 2210 4482-4500 AGGACUGAGAAACCCAACUdTdT 2777
AD-62338.1
UUCUCAGUCCUGCCACUUUdTdT 2211 4490-4508 AAAGUGGCAGGACUGAGAAdTdT 2778
AD-62344.1
CACUUUCACAGUGUACGAAdTdT 2212 4503-4521 UUCGUACACUGUGAAAGUGdTdT 2779
AD-62350.1
CACAGUGUACGAAUACCACdTdT 2213 4509-4527 GUGGUAUUCGUACACUGUGdTdT 2780
AD-62356.1
ACCACAGACCAGAUAAACAdTdT 2214 4523-4541 UGUUUAUCUGGUCUGUGGUdTdT 2781
AD-62362.1
CCAGAUAAACAGUGUACCAdTdT 2215 4531-4549 UGGUACACUGUUUAUCUGGdTdT 2782
AD-62321.1
CAGUGUACCAUGUUUUAUAdTdT 2216 4540-4558 UAUAAAACAUGGUACACUGdTdT 2783
AD-62327.1
GUUUUAUAGCACUUCCAAUdTdT 2217 4551-4569 AUUGGAAGUGCUAUAAAACdTdT 2784
AD-62333.1
CUUCCAAUAUCAAAAUUCAdTdT 2218 4562-4580 UGAAUUUUGAUAUUGGAAGdTdT 2785
AD-62339.1
AUCAAAAUUCAGAAAGUCUdTdT 2219 4570-4588 AGACUUUCUGAAUUUUGAUdTdT 2786
AD-62345.1
GAAAGUCUGUGAAGGAGCCdTdT 2220 4581-4599 GGCUCCUUCACAGACUUUCdTdT 2787
AD-62351.1
GAAGGAGCCGCGUGCAAGUdTdT 2221 4591-4609 ACUUGCACGCGGCUCCUUCdTdT 2788
AD-62357.1
CGUGCAAGUGUGUAGAAGCdTdT 2222 4601-4619 GCUUCUACACACUUGCACGdTdT 2789
AD-62363.1
GUAGAAGCUGAUUGUGGGCdTdT 2223 4612-4630 GCCCACAAUCAGCUUCUACdTdT 2790
AD-62322.1
CUGAUUGUGGGCAAAUGCAdTdT 2224 4619-4637 UGCAUUUGCCCACAAUCAGdTdT 2791
AD-62328.1
GCAAAUGCAGGAAGAAUUGdTdT 2225 4629-4647 CAAUUCUUCCUGCAUUUGCdTdT 2792
AD-62334.1
GAAGAAUUGGAUCUGACAAdTdT 2226 4639-4657 UUGUCAGAUCCAAUUCUUCdTdT 2793
AD-62340.1
CUGACAAUCUCUGCAGAGAdTdT 2227 4651-4669 UCUCUGCAGAGAUUGUCAGdTdT 2794
AD-62346.1
GCAGAGACAAGAAAACAAAdTdT 2228 4663-4681 UUUGUUUUCUUGUCUCUGCdTdT 2795
AD-62352.1
CAAGAAAACAAACAGCAUGdTdT 2229 4670-4688 CAUGCUGUUUGUUUUCUUGdTdT 2796
AD-62358.1
ACAGCAUGUAAACCAGAGAdTdT 2230 4681-4699 UCUCUGGUUUACAUGCUGUdTdT 2797
AD-62364.1
CCAGAGAUUGCAUAUGCUUdTdT 2231 4693-4711 AAGCAUAUGCAAUCUCUGGdTdT 2798
AD-62323.1
GCAUAUGCUUAUAAAGUUAdTdT 2232 4702-4720 UAACUUUAUAAGCAUAUGCdTdT 2799
AD-62329.1
UUAUAAAGUUAGCAUCACAdTdT 2233 4710-4728 UGUGAUGCUAACUUUAUAAdTdT 2800
AD-62335.1
CAUCACAUCCAUCACUGUAdTdT 2234 4722-4740 UACAGUGAUGGAUGUGAUGdTdT 2801
AD-62341.1
UCACUGUAGAAAAUGUUUUdTdT 2235 4733-4751 AAAACAUUUUCUACAGUGAdTdT 2802
AD-62347.1
AGAAAAUGUUUUUGUCAAGdTdT 2236 4740-4758 CUUGACAAAAACAUUUUCUdTdT 2803
AD-62353.1
UUUGUCAAGUACAAGGCAAdTdT 2237 4750-4768 UUGCCUUGUACUUGACAAAdTdT 2804
AD-62359.1
AGGCAACCCUUCUGGAUAUdTdT 2238 4763-4781 AUAUCCAGAAGGGUUGCCUdTdT 2805
AD-62365.1
CCUUCUGGAUAUCUACAAAdTdT 2239 4770-4788 UUUGUAGAUAUCCAGAAGGdTdT 2806
AD-62324.1
UAUCUACAAAACUGGGGAAdTdT 2240 4779-4797 UUCCCCAGUUUUGUAGAUAdTdT 2807
AD-62330.1
CUGGGGAAGCUGUUGCUGAdTdT 2241 4790-4808 UCAGCAACAGCUUCCCCAGdTdT 2808
AD-62336.1
CUGUUGCUGAGAAAGACUCdTdT 2242 4799-4817 GAGUCUUUCUCAGCAACAGdTdT 2809
AD-62342.1
GACUCUGAGAUUACCUUCAdTdT 2243 4813-4831 UGAAGGUAAUCUCAGAGUCdTdT 2810
AD-62348.1
GAGAUUACCUUCAUUAAAAdTdT 2244 4819-4837 UUUUAAUGAAGGUAAUCUCdTdT 2811
AD-62354.1
AUUAAAAAGGUAACCUGUAdTdT 2245 4831-4849 UACAGGUUACCUUUUUAAUdTdT 2812
AD-62360.1
UAACCUGUACUAACGCUGAdTdT 2246 4841-4859 UCAGCGUUAGUACAGGUUAdTdT 2813
AD-62366.1
CUAACGCUGAGCUGGUAAAdTdT 2247 4850-4868 UUUACCAGCUCAGCGUUAGdTdT 2814
AD-62325.1
GGUAAAAGGAAGACAGUACdTdT 2248 4863-4881 GUACUGUCUUCCUUUUACCdTdT 2815
AD-62331.1
GAAGACAGUACUUAAUUAUdTdT 2249 4871-4889 AUAAUUAAGUACUGUCUUCdTdT 2816
AD-62337.1
CUUAAUUAUGGGUAAAGAAdTdT 2250 4881-4899 UUCUUUACCCAUAAUUAAGdTdT 2817
AD-62343.1
UAAAGAAGCCCUCCAGAUAdTdT 2251 4893-4911 UAUCUGGAGGGCUUCUUUAdTdT 2818
AD-62349.1
CCUCCAGAUAAAAUACAAUdTdT 2252 4902-4920 AUUGUAUUUUAUCUGGAGGdTdT 2819
AD-62355.1
AAAUACAAUUUCAGUUUCAdTdT 2253 4912-4930 UGAAACUGAAAUUGUAUUUdTdT 2820
AD-62361.1
CAGUUUCAGGUACAUCUACdTdT 2254 4923-4941 GUAGAUGUACCUGAAACUGdTdT 2821
AD-62367.1
GGUACAUCUACCCUUUAGAdTdT 2255 4931-4949 UCUAAAGGGUAGAUGUACCdTdT 2822
AD-62373.1
CCUUUAGAUUCCUUGACCUdTdT 2256 4942-4960 AGGUCAAGGAAUCUAAAGGdTdT 2823
AD-62379.1
CCUUGACCUGGAUUGAAUAdTdT 2257 4952-4970 UAUUCAAUCCAGGUCAAGGdTdT 2824
AD-62385.1
GGAUUGAAUACUGGCCUAGdTdT 2258 4961-4979 CUAGGCCAGUAUUCAAUCCdTdT 2825
AD-62391.1
CUGGCCUAGAGACACAACAdTdT 2259 4971-4989 UGUUGUGUCUCUAGGCCAGdTdT 2826
AD-62397.1
GAGACACAACAUGUUCAUCdTdT 2260 4979-4997 GAUGAACAUGUUGUGUCUCdTdT 2827
AD-62403.1
GUUCAUCGUGUCAAGCAUUdTdT 2261 4991-5009 AAUGCUUGACACGAUGAACdTdT 2828
AD-62409.1
GUCAAGCAUUUUUAGCUAAdTdT 2262 5000-5018 UUAGCUAAAAAUGCUUGACdTdT 2829
AD-62368.1
AGCUAAUUUAGAUGAAUUUdTdT 2263 5013-5031 AAAUUCAUCUAAAUUAGCUdTdT 2830
AD-62374.1
AGAUGAAUUUGCCGAAGAUdTdT 2264 5022-5040 AUCUUCGGCAAAUUCAUCUdTdT 2831
AD-62380.1
CCGAAGAUAUCUUUUUAAAdTdT 2265 5033-5051 UUUAAAAAGAUAUCUUCGGdTdT 2832
AD-62386.1
CUUUUUAAAUGGAUGCUAAdTdT 2266 5043-5061 UUAGCAUCCAUUUAAAAAGdTdT 2833
AD-62392.1
GGAUGCUAAAAUUCCUGAAdTdT 2267 5053-5071 UUCAGGAAUUUUAGCAUCCdTdT 2834
AD-62398.1
UAAAAUUCCUGAAGUUCAGdTdT 2268 5059-5077 CUGAACUUCAGGAAUUUUAdTdT 2835
AD-62404.1
AGUUCAGCUGCAUACAGUUdTdT 2269 5071-5089 AACUGUAUGCAGCUGAACUdTdT 2836
AD-62410.1
GCAUACAGUUUGCACUUAUdTdT 2270 5080-5098 AUAAGUGCAAACUGUAUGCdTdT 2837
AD-62369.1
ACUUAUGGACUCCUGUUGUdTdT 2271 5093-5111 ACAACAGGAGUCCAUAAGUdTdT 2838
AD-62375.1
GGACUCCUGUUGUUGAAGUdTdT 2272 5099-5117 ACUUCAACAACAGGAGUCCdTdT 2839
AD-62381.1
UGUUGAAGUUCGUUUUUUUdTdT 2273 5109-5127 AAAAAAACGAACUUCAACAdTdT 2840
AD-62387.1
UUUUUUGUUUUCUUCUUUUdTdT 2274 5122-5140 AAAAGAAGAAAACAAAAAAdTdT 2841
AD-62393.1
UCUUCUUUUUUUAAACAUUdTdT 2275 5132-5150 AAUGUUUAAAAAAAGAAGAdTdT 2842
AD-62399.1
UUUUUAAACAUUCAUAGCUdTdT 2276 5139-5157 AGCUAUGAAUGUUUAAAAAdTdT 2843
AD-62405.1
AUAGCUGGUCUUAUUUGUAdTdT 2277 5152-5170 UACAAAUAAGACCAGCUAUdTdT 2844
AD-62411.1
GUCUUAUUUGUAAAGCUCAdTdT 2278 5159-5177 UGAGCUUUACAAAUAAGACdTdT 2845
AD-62370.1
AAAGCUCACUUUACUUAGAdTdT 2279 5170-5188 UCUAAGUAAAGUGAGCUUUdTdT 2846
AD-62376.1
ACUUAGAAUUAGUGGCACUdTdT 2280 5182-5200 AGUGCCACUAAUUCUAAGUdTdT 2847
AD-62382.1
AGUGGCACUUGCUUUUAUUdTdT 2281 5192-5210 AAUAAAAGCAAGUGCCACUdTdT 2848
AD-62388.1
GCUUUUAUUAGAGAAUGAUdTdT 2282 5202-5220 AUCAUUCUCUAAUAAAAGCdTdT 2849
AD-62394.1
GAGAAUGAUUUCAAAUGCUdTdT 2283 5212-5230 AGCAUUUGAAAUCAUUCUCdTdT 2850
AD-62400.1
UUUCAAAUGCUGUAACUUUdTdT 2284 5220-5238 AAAGUUACAGCAUUUGAAAdTdT 2851
AD-62406.1
GUAACUUUCUGAAAUAACAdTdT 2285 5231-5249 UGUUAUUUCAGAAAGUUACdTdT 2852
AD-62412.1
GAAAUAACAUGGCCUUGGAdTdT 2286 5241-5259 UCCAAGGCCAUGUUAUUUCdTdT 2853
AD-62371.1
CCUUGGAGGGCAUGAAGACdTdT 2287 5253-5271 GUCUUCAUGCCCUCCAAGGdTdT 2854
AD-62377.1
AGGGCAUGAAGACAGAUACdTdT 2288 5259-5277 GUAUCUGUCUUCAUGCCCUdTdT 2855
AD-62383.1
GAUACUCCUCCAAGGUUAUdTdT 2289 5273-5291 AUAACCUUGGAGGAGUAUCdTdT 2856
AD-62389.1
CCUCCAAGGUUAUUGGACAdTdT 2290 5279-5297 UGUCCAAUAACCUUGGAGGdTdT 2857
AD-62395.1
GGACACCGGAAACAAUAAAdTdT 2291 5293-5311 UUUAUUGUUUCCGGUGUCCdTdT 2858
AD-62401.1
GAAACAAUAAAUUGGAACAdTdT 2292 5301-5319 UGUUCCAAUUUAUUGUUUCdTdT 2859
AD-62407.1
AUUGGAACACCUCCUCAAAdTdT 2293 5311-5329 UUUGAGGAGGUGUUCCAAUdTdT 2860
AD-62413.1
UCCUCAAACCUACCACUCAdTdT 2294 5322-5340 UGAGUGGUAGGUUUGAGGAdTdT 2861
AD-62372.1
CUACCACUCAGGAAUGUUUdTdT 2295 5331-5349 AAACAUUCCUGAGUGGUAGdTdT 2862
AD-62378.1
AAUGUUUGCUGGGGCCGAAdTdT 2296 5343-5361 UUCGGCCCCAGCAAACAUUdTdT 2863
AD-62384.1
UGCUGGGGCCGAAAGAACAdTdT 2297 5349-5367 UGUUCUUUCGGCCCCAGCAdTdT 2864
AD-62390.1
AAAGAACAGUCCAUUGAAAdTdT 2298 5360-5378 UUUCAAUGGACUGUUCUUUdTdT 2865
AD-62396.1
CAUUGAAAGGGAGUAUUACdTdT 2299 5371-5389 GUAAUACUCCCUUUCAAUGdTdT 2866
AD-62402.1
GGAGUAUUACAAAAACAUGdTdT 2300 5380-5398 CAUGUUUUUGUAAUACUCCdTdT 2867
AD-62408.1
AAAACAUGGCCUUUGCUUGdTdT 2301 5391-5409 CAAGCAAAGGCCAUGUUUUdTdT 2868
AD-62414.1
GCCUUUGCUUGAAAGAAAAdTdT 2302 5399-5417 UUUUCUUUCAAGCAAAGGCdTdT 2869
AD-62415.1
GAAAGAAAAUACCAAGGAAdTdT 2303 5409-5427 UUCCUUGGUAUUUUCUUUCdTdT 2870
AD-62416.1
CCAAGGAACAGGAAACUGAdTdT 2304 5420-5438 UCAGUUUCCUGUUCCUUGGdTdT 2871
AD-62417.1
AACUGAUCAUUAAAGCCUGdTdT 2305 5433-5451 CAGGCUUUAAUGAUCAGUUdTdT 2872
Tabla 22. Cribado de dosis individual de C5 (10 mM) en células Hep3B con ARNi modificados con dT
ID de dúplex
% promedio de mensaje remanente
AD-61779.2
43.2
AD-61785.2
22.5
AD-61791.2
27.3
AD-61797.2
30.5
AD-61803.2
30.9
AD-61809.2
75.1
AD-61815.2
90.7
AD-61821.2
33.7
AD-61780.2
53.5
AD-61786.2
34.4
AD-61792.2
27.5
AD-61798.2
23.3
AD-61804.2
23.6
AD-61810.2
33.4
AD-61816.2
39.7
AD-61822.2
24.9
AD-61781.2
31.2
AD-61787.2
22.8
AD-61793.2
28.4
AD-61799.2
91
AD-61805.2
22.1
AD-61811.2
90.9
AD-61817.2
26.1
AD-61823.2
41.3
AD-61782.2
42.5
AD-61788.2
28.9
AD-61794.2
133.5
AD-61800.2
27.9
AD-61806.2
42.8
AD-61812.2
26.9
AD-61818.2
30.6
AD-61824.2
29.3
AD-61783.2
61.3
AD-61789.2
25.5
AD-61795.2
34.2
AD-61801.2
24.2
AD-61807.2
42.8
AD-61813.2
31
AD-61819.2
42.2
AD-61825.2
31
AD-61784.2
34.1
AD-61790.2
26.8
AD-61796.2
34.6
AD-61802.2
30
AD-61808.2
23.5
AD-61814.2
45.3
AD-61820.2
56
AD-61826.2
31.6
AD-61832.2
36.2
AD-61838.2
39.7
AD-61844.2
37
AD-61850.2
66.3
AD-61856.2
172.6
AD-61862.2
41.3
AD-61868.2
32.2
AD-61827.2
52.7
AD-61833.2
29.6
AD-61839.2
41.5
AD-61845.2
29.7
AD-61851.2
37
AD-61857.2
34.9
AD-61863.2
33.3
AD-61869.2
38.2
AD-61828.2
30.3
AD-61834.2
27.1
AD-61840.2
64.3
AD-61846.2
42
AD-61852.2
25.2
AD-61858.2
96.7
AD-61864.2
29.6
AD-61870.2
30.5
AD-61829.2
92.7
AD-61835.2
24.8
AD-61841.2
59.2
AD-61847.2
30.9
AD-61853.2
35.2
AD-61859.2
40.1
AD-61865.2
42.3
AD-61871.2
55.8
AD-61830.2
162.9
AD-61836.2
28.8
AD-61842.2
18.2
AD-61848.2
25
AD-61854.2
42.3
AD-61860.2
41.7
AD-61866.2
28.9
AD-61872.2
64.7
AD-61831.2
16.9
AD-61837.2
24.9
AD-61843.2
27.5
AD-61849.2
25.8
AD-61855.2
20
AD-61861.2
28.6
AD-61867.2
18
AD-62062.1
22
AD-62068.1
29.9
AD-62074.1
40.2
AD-62080.1
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30.2
AD-62413.1
28.1
AD-62372.1
43
AD-62378.1
17.9
imagen450
imagen451

Tabla 23: Secuencias de hebra sentido y antisentido de ARNhd con GalNAc modificado contra C5 conjugado.
ID de dúplex
sentido ID Sentido (5' a 3') SEQ ID NO: AS ID Antisentido (5' a 3') SEQ ID NO:
AD-58643.4
A-119326.1 AfsasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuUfaUfaAfuAfL9 2873 A-119327.1 usAfsuUfaUfaAfaAfauaUfcUfuGfcUfususu 2886
6
AD-62642.1 AD-62510.2 AD-62643.1
A-125167.7 asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuAfauaL96 2874 A-125139.1 imagen452usAfsuuaUfaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT 2887
A-125167.7
asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuAfauaL96 2875 A-125173.2 usAfsUfuAfuAfAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTd 2888
T
A-125167.7
asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuAfauaL96 2876 A-125647.1 usAfsUfuAfuaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT 2889
AD-62644.1 AD-62645.1 AD-62646.1
A-125157.17 asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuaAfuaL96 2877 A-125139.1 imagen453usAfsuuaUfaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT 2890
A-125157.17
asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuaAfuaL96 2878 A-125173.2 usAfsUfuAfuAfAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTd 2891
T
A-125157.17
asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuaAfuaL96 2879 A-125647.1 usAfsUfuAfuaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT 2892
AD-62647.1 AD-62648.1 AD-62649.1
A-125134.1 asasgcaagauaUfuuuua(Tgn)aauaL96 2880 A-125139.1 imagen454usAfsuuaUfaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT 2893
A-125134.1
asasgcaagauaUfuuuua(Tgn)aauaL96 2881 A-125173.2 usAfsUfuAfuAfAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTd 2894
T
A-125134.1
asasgcaagauaUfuuuua(Tgn)aauaL96 2882 A-125647.1 usAfsUfuAfuaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT 2895
AD-62428.2 AD-62650.1
A-125127.2 asasgcaagaUfaUfuuuuauaauaL96 2883 A-125139.1 imagen455usAfsuuaUfaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT 2896
A-125127.2
asasgcaagaUfaUfuuuuauaauaL96 2884 A-125173.2 usAfsUfuAfuAfAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTd 2897
T
imagen456

Claims (19)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1.
    Un agente ácido ribonucleico de hebra doble (ARNhd) adecuado para inhibir la expresión del componente C5 del complemento, en donde dicho ARNhd comprende una hebra sentido y una hebra antisentido, en donde la hebra antisentido comprende una región de complementariedad que comprende al menos 15 nucleótidos contiguos de la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO:113.
  2. 2.
    El agente ARNhd de la reivindiación 1, en donde la región de complementariedad consiste en la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO:113.
  3. 3.
    El agente ARNhd de la reivindicación 1, en donde las hebras sentido y antisentido comprenden las secuencias de nucleótidos de SEQ ID NO:62 y SEQ ID NO:113, respectivamente.
  4. 4.
    El agente ARNhd de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde dicho ARNhd comprende al menos un nucleótido modificado, en donde opcionalmente todos los nucleótidos de la hebra sentido y todos los nucleótidos de la hebra antisentido comprenden una modificación.
  5. 5.
    El agente ARNhd de la reivindicación 4, en donde al menos uno de dichos nucleótidos modificados se selecciona del grupo que consiste en un nucleótido desoxi-timina (dT) 3’ terminal, un nucleótido 2’-O-metil modificado, un nucleótido 2’-fluoro modificado, un nucleótido 2’-desoxi modificado, un nucleótido bloqueado, un nucleótido abásico, un nucleótido 2’-amino-modificado, un nucleótido 2’-alquil-modificado, un nucleótido morfolino, un nucleótido fosforamidato, un nucleótido que comprende una base no natural, un nucleótido que comprende un grupo 5'fosforotioato, y un nucleótido terminal unido a un derivado colesterilo o un grupo ácido acid bisdecilamida dodecanoico.
  6. 6.
    El agente ARNhd de la reivindicación 5, en donde dichos nucleótidos modificados comprenden una secuencia corta de nucleótidos de desoxi-timina 3’-terminal (dT).
  7. 7.
    El agente ARNhd de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde sustancialmente todos los nucleótidos de la hebra sentido y/o la hebra antisentido son nucleótidos modificados que se seleccionan del grupo que consiste en una modificación 2’-O-metilo, una modificación 2’-fluoro y un nucleótido dexosi-timina (dT) 3’ terminal.
  8. 8.
    El agente ARNhd de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde
    (a)
    la región de complementariedad tiene al menos 17 nucleótidos de longitud, opcionalmente entre 19 y 21 nucleótidos de longitud, y además opcionalmente 19 nucleótidos de longitud;
    (b)
    cada hebra no tiene más de 30 nucleótidos de longitud;
    (c)
    al menos una hebra comprende un extremo extendido 3’ de al menos 1 nucleótido, opcionalmente al menos 2 nucleótidos; y/o
    (d)
    en donde dicha libra antisentido comprende al menos 16, 17, 18, 19, o 20 nucleótidos contiguos de la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO:113 y en donde dicho agente ARNhd difiere en su capacidad para inhibir la expresión de un gen C5 en no más de aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25 o 30% de inhibición de un ARNhd que comprende la secuencia completa.
  9. 9.
    El agente ARNhd de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 además comprende un ligando, en donde el ligando está conjugado opcionalmente con el extremo 3’ de la hebra sentido del agente ARNhd, en donde el ligando es además opcionalmente un derivado N-acetilgalactosamina (GalNAc).
  10. 10.
    El agente ARNhd de la reivindicación 9, en donde el ligando es
    imagen1OH
    HO O
    HH
    O
    imagen2N
    imagen3Nimagen4O
    HO AcHN
    O OH
    HO
    imagen5O O
    HH O
    imagen6N
    imagen7Nimagen8O
    imagen9
    HO AcHN O OO
    imagen10
    OH
    HO O O
    HO
    imagen11N
    imagen12 imagen13Nimagen14O
    HHAcHN O,
    imagen15
    imagen16
    210 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    imagen17
    en donde opcionalmente el agente ARNhd está conjugado con el ligando como se muestra en el siguiente esquema
    3'
    OH
    HO
    O
    y, en donde X es O o S, preferentemente O.
  11. 11.
    El agente ARNhd de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el agente ARNhd se selecciona del grupo que consiste en AD-58123 (SEQ ID NO:122 y 173), AD-58643 (SEQ ID NO:2873 y 2886), AD-62510 (SEQ ID NO:2875 y 2888), AD-62643 (SEQ ID NO:2876 y 2889), AD-62645 (SEQ ID NO:2878 y 2891), AD-62646 (SEQ ID NO:2879 y 2892), AD-62650 (SEQ ID NO:2884 y 2897), y AD-62651 (SEQ ID NO:2885 y 2898.
  12. 12.
    El agente ARNhd de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde la hebra sentido comprende dos uniones internucleotídicas de fosforotioato en el extremo 5’ terminal y/o la hebra antisentido comprende dos uniones internucleotídicas de fosforotioato en el extremo 5’ terminal y dos uniones internucleotídicas de fosforotioato en el extremo 3’ terminal.
  13. 13.
    Un vector que codifica para al menos una hebra de un agente ARNhd de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho ARNhd tiene 30 pares de bases o menos de longitud, y en donde dicho agente ARNhd es contra un ARNm para su escisión.
  14. 14.
    Una célula que comprende el agente ARNhd de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o el vector de la reivindicación 13.
  15. 15.
    Una composición farmacéutica adecuada para inhibir la expresión de un gen del componente C5 del complemento que comprende el agente ARNhd de cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
  16. 16.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 15, para su uso en un método para inhibir la expresión de un gen del componente C5 del complemento, en donde opcionalmente en dicho método el agente de ARNi se administra en una solución no amortiguada, en donde además opcionalmente dicha solución no amortiguada es solución salina o agua.
  17. 17.
    El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 16, en donde dicho agente de ARNi se administra con una solución amortiguada, en donde opcionalmente dicha solución amortiguada comprende acetato, citrato, prolamina, carbonato, o fosfato o cualquier combinación de los mismos, en donde preferentemente dicha solución amortiguada es solución salina amortiguada con fosfato (PBS).
  18. 18.
    Una composición farmacéutica que comprende el agente ARNhd de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, y una formulación de lípidos, en donde opcionalmente la formulación de lípidos comprende una LNP y/o un MC3.
  19. 19.
    Un método in vitro para inhibir la expresión del componente C5 del complemento en una célula, en donde el método comprende:
    (a)
    poner en contacto la célula con el agente ARNhd de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 15-18; y
    (b)
    mantener la célula producida en el paso (a) por un tiempo suficiente para obtener la degradación transcrito de ARNm de un gen del componente C5 del complemento, inhibiendo así la expresión del gen del componente C5 del complemento en la célula, en donde opcionalmente la expresión del componente C5 del complemento se inhibe en al menos aproximadamente 30%, aproximadamente 40%, aproximadamente 50%, aproximadamente 60%, aproximadamente 70%, aproximadamente 80%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, aproximadamente 98% o aproximadamente 100%.
    211
    imagen18
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