ES2649490T3 - Composiciones de ARNi contra el componente C5 del complemento y métodos para su uso - Google Patents

Composiciones de ARNi contra el componente C5 del complemento y métodos para su uso Download PDF

Info

Publication number
ES2649490T3
ES2649490T3 ES14722018.0T ES14722018T ES2649490T3 ES 2649490 T3 ES2649490 T3 ES 2649490T3 ES 14722018 T ES14722018 T ES 14722018T ES 2649490 T3 ES2649490 T3 ES 2649490T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
agent
nucleotide
mrna
nucleotides
approximately
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14722018.0T
Other languages
English (en)
Inventor
Kevin Fitzgerald
James Butler
Brian Bettencourt
Anna Borodovsky
Satyanarayana Kuchimanchi
Klaus CHARISSE
Muthiah Manoharan
Martin Maier
Kallanthottathil G. Rajeev
Donald Foster
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alnylam Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Alnylam Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alnylam Pharmaceuticals Inc filed Critical Alnylam Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2649490T3 publication Critical patent/ES2649490T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/312—Phosphonates
    • C12N2310/3125—Methylphosphonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/322—2'-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
    • C12N2310/3527—Other alkyl chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Un agente ácido ribonucleico de hebra doble (ARNhd) adecuado para inhibir la expresión del componente C5 del complemento, en donde dicho ARNhd comprende una hebra sentido y una hebra antisentido, en donde la hebra antisentido comprende una región de complementariedad que comprende al menos 15 nucleótidos contiguos de la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO:113.

Description

imagen1
imagen2
5
10
15
20
25
En una forma de realización, el agente ARNhd además comprende un ligando.
En una forma de realización, el ligando está conjugado con el extremo 3’ de la hebra sentido del agente ARNhd.
En una forma de realización, el ligando es un derivado de N-acetilgalactosamina (GalNAc).
En una forma de realización, el ligando es
imagen3OH
HO O
HH
O
imagen4N
imagen5Nimagen6O
HO AcHN
O OH
HO
imagen7O O
HH O
imagen8N
imagen9Nimagen10O
HO AcHN
O OO OH
imagen11
HO O O
HO
imagen12N
imagen13 imagen14Nimagen15O
HHAcHN O.
En una forma de realización, el agente ARNhd está conjugado con el ligando como se muestra en el siguiente esquema
3'
imagen16O Pimagen17X
imagen18
imagen19OH O
N imagen20OH
HO
imagen21 imagen22 imagen23 imagen24O
O HH HO
O
imagen25N
imagen26Nimagen27O AcHN
O OH
HO O HO HH
imagen28NO N N
O AcHN
HO O Oimagen29OOOH
HO O HO
imagen30O
imagen31N
imagen32Nimagen33O AcHN
HHO
y, en donde X es O o S.
En una forma de realización, el X es O.
En una forma de realización, el agente ARNhd se selecciona del grupo que consiste en AD-58123, AD-58643, AD62510, AD-62643, AD-62645, AD-62646, AD-62650, y AD-62651.
En otro aspecto, la presente invención provee un agente ácido ribonucleico de hebra doble (ARNhd) para inhibir la expresión del componente C5 del complemento, en donde el ARNhd comprende una hebra sentido y una hebra antisentido, en donde la hebra sentido comprende la secuencia de nucleótidos AAGCAAGAUAUUUUUAUAAUA (SEQ ID NO:62) y en donde la hebra antisentido comprende la secuencia de nucleótidos UAUUAUAAAAAUAUCUUGCUUUUdTdT (SEQ ID NO:2899).
En otro aspecto, la presente invención provee un agente ácido ribonucleico de hebra doble (ARNhd) para inhibir la expresión del componente C5 del complemento, en donde el ARNhd comprende una hebra sentido y una hebra antisentido, en donde la hebra sentido comprende la secuencia de nucleótidos asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuAfauaL96 (SEQ ID NO:2876) y en donde la hebra antisentido comprende la secuencia de nucleótidos usAfsUfuAfuaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT (SEQ ID NO:2889).
En una forma de realización, la región de hebra doble tiene entre 15 y 30 pares de nucleótidos de longitud.
En una forma de realización, la región de hebra doble tiene entre 17 y 23 pares de nucleótidos de longitud. En otra forma de realización, la región de hebra doble tiene entre 17 y 25 pares de nucleótidos de longitud. En otra forma de realización, la región de hebra doble tiene entre 23 y 27 pares de nucleótidos de longitud. En aún otra forma de
5
10
20
25
30
realización, la región de hebra doble tiene entre 19 y 21 pares de nucleótidos de longitud. En otra forma de realización, la región de hebra doble tiene entre 21 y 23 pares de nucleótidos de longitud. En una forma de realización, cada hebra tiene entre 15 y 30 nucleótidos. imagen34En una forma de realización, las modificaciones en los nucleótidos se seleccionan del grupo que consiste en LNA, HNA, CeNA, 2’-metoxietilo, 2’-O-alquilo, 2’-O-alilo, 2’-C-alilo, 2’-fluoro, 2’-desoxi, 2´-hidroxilo, y combinaciones de los mismos. En una forma de realización, las modificaciones en los nucleótidos son modificaciones 2’-O-metilo o 2’-fluoro. En una forma de realización, el ligando es uno o más derivados de GalNAc unido por medio de un conector ramificado bivalente o trivalente.
En una forma de realización, el ligando es
HO O
HHO
imagen35N
imagen36Nimagen37O
HO AcHN
O OH
HO
imagen38O O
HH
imagen39N
imagen40NO
imagen41O
HO AcHN
O OO OH
imagen42
HO O O
HO
imagen43N
imagen44 imagen45Nimagen46O
HHAcHN
O. En una forma de realización, el ligando está unido al extremo 3´ de la hebra sentido.
En una forma de realización, el agente de ARNi está conjugado con el ligando como se muestra en el siguiente esquema
imagen47
En una forma de realización, el agente además comprende al menos una unión internucleotídica fosforotioato o metilfosfonato.
En una forma de realización, la unión internucleotídica fosforotioato o metilfosfonato está en el extremo 3’ terminal de una hebra. En una forma de realización, la hebra es la hebra antisentido. En otra forma de realización, la hebra es la hebra sentido. En una forma de realización, la unión internucleotídica fosforotioato o metilfosfonato está en el extremo 5’ terminal de una hebra. En una forma de realización, la hebra es la hebra antisentido. En otra forma de realización, la hebra es la hebra sentido. En una forma de realización, la unión internucleotídica fosforotioato o metilfosfonato está en el extremo 5’ y 3’ terminal de una hebra. En una forma de realización, la hebra es la hebra antisentido. En una forma de realización, el par de bases en la posición 1 del extremo 5´ de la hebra antisentido del dúplex es un par de bases AU. En una forma de realización, los nucleótidos Y contienen una modificación 2´-fluoro. En una forma de realización, los nucleótidos Y´ contienen una modificación 2´-O-metilo.
En una forma de realización, p′>0.
En una forma de realización, p′=2.
imagen48
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
En aún otro aspecto, la presente divulgación provee métodos para prevenir al menos un síntoma en un sujeto que tiene una enfermedad o trastorno que se podría beneficiar con la reducción en la expresión del componente C5 del complemento. Los métodos incluyen administrar al sujeto una cantidad profilácticamente eficaz de un agente ARNhd, como se describe en la presente.
En un aspecto, la presente divulgación provee métodos para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad o trastorno que se podría beneficiar con la reducción en la expresión del componente C5 del complemento los cuales incluyen administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de ARNi de hebra doble, como se describe en la presente.
En una forma de realización, todos los nucleótidos de la hebra sentido y todos los nucleótidos de la hebra antisentido son nucleótidos modificados. En una forma de realización, la administración es administración subcutánea. En una forma de realización, sustancialmente todos los nucleótidos de la hebra sentido son nucleótidos modificados seleccionados del grupo que consiste en una modificación 2’-O-metilo, una modificación 2’-fluoro y un nucleótido dT 3’-terminal. En otra forma de realización, sustancialmente todos los nucleótidos de la hebra antisentido son nucleótidos modificados seleccionados del grupo que consiste en una modificación 2’-O-metilo, una modificación 2’fluoro y un nucleótido dT 3’-terminal. En otra forma de realización, los nucleótidos modificados son una secuencia corta de nucleótidos desoxi-timina (dT). En otra forma de realización, la hebra sentido comprende dos uniones internucleotídicas de fosforotioato en el extremo 5’ terminal. En una forma de realización, la hebra antisentido comprende dos uniones internucleotídicas de fosforotioato en el extremo 5’ terminal y dos uniones internucleotídicas de fosforotioato en el extremo 3’ terminal. En aún otra forma de realización, la hebra sentido está conjugada con uno
o más derivados de GalNAc unido a través de un conector ramificado bivalente o trivalente en el extremo 3’ terminal.
En una forma de realización, la administración del ARNhd al sujeto provoca una disminución en la hemólisis intravascular, una estabilización en los niveles de hemoglobina y/o una disminución en la acumulación de la proteína C5.
En una forma de realización, el trastorno es una enfermedad asociada con el componente C5 del complemento. En una forma de realización, la enfermedad asociada con el componente C5 del complemento se selecciona del grupo que consiste en hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS), asma, artritis reumatoide (RA); síndrome de anticuerpos antifosfolípidos; nefritis por lupus; daño por isquemia y reperfusión; síndrome urémico hemolítico típico o infeccioso (tHUS); enfermedad de depósito denso (DDD); neuromielitis óptica (NMO); neuropatía motora multifocal (MMN); esclerosis múltiple (MS); degeneración macular (por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad (AMD)); hemólisis, enzimas hepáticas elevadas, y síndrome de plaquetas bajas (HELLP); púrpura trombocitopénica trombótica (TTP); pérdida fetal espontánea; Vasculitis Pauciinmune; epidermólisis bullosa; pérdida fetal recurrente; pre-eclampsia, daño cerebral traumático, miastenia gravis, enfermedad de aglutininas frías, dermatomiositis bullosa penfigoide, Síndrome urémico hemolítico relacionado con toxina Shiga de E. coli, nefropatía C3, vasculitis asociada con anticuerpo citoplasmático anti-neutrófilo, rechazo de trasplante humoral y vascular, disfunción de injerto, infarto de miocardio, un trasplante alogénico, sepsis, enfermedad arteriocoronaria, dermatomiositis, enfermedad de Graves, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, sepsis por respuesta inflamatoria sistémica, shock séptico, daño de espina dorsal, glomerulonefritis, tiroiditis de Hashimoto, diabetes tipo I, psoriasis, pénfigo, anemia hemolítica autoinmune (AIHA), ITP, Síndrome de Goodpasture, enfermedad de Degos, síndrome antifosfolipídico (APS), APS catastrófico (CAPS), un trastorno cardiovascular, miocarditis, un trastorno cerebrovascular, un trastorno vascular periférico, un trastorno renovascular, un trastorno vascular mesentérico/entérico, vasculitis, nefritis por púrpura de Henoch-Schönlein, vasculitis asociada a lupus eritematoso sistémico, vasculitis asociada con artritis reumatoide, vasculitis por complejo inmune, enfermedad de Takayasu, cardiomiopatia dilatada, angiopatia diabética, enfermedad de Kawasaki (arteritis), embolia gaseosa venosa (VGE), y restenosis posterior a colocación de dispositivo intraluminal, aterectomia rotacional, nefropatía membranosa, síndrome de Guillain-Barre, y angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA). En otra forma de realización, la enfermedad asociada con el componente C5 del complemento es hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH). En aún otra forma de realización, la enfermedad asociada con el componente C5 del complemento es síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS).
En una forma de realización, el sujeto es humano.
En otra forma de realización, los usos de la invención además incluyen administrar un anticuerpo anti-componente C5 del complemento, o fragmento de unión a antígeno del mismo, al sujeto.
En una forma de realización, el anticuerpo, o fragmento de unión a antígeno del mismo, inhibe la escisión del componente C5 del complemento en los fragmentos C5a y C5b. En otra forma de realización, el anticuerpo anticomponente C5 del complemento es eculizumab.
En otra forma de realización, los usos de la invención además incluyen administrar una vacuna meningocócica al sujeto.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
En una forma de realización, se administra eculizumab al sujeto semanalmente a una dosis menor que aproximadamente 600 mg durante 4 semanas seguido por una quinta dosis a aproximadamente una semana más tarde de menos que aproximadamente 900 mg, seguido después por una dosis menor que aproximadamente 900 mg aproximadamente cada dos semanas.
En otra forma de realización, se administra eculizumab al sujeto semanalmente a una dosis menor que aproximadamente 900 mg durante 4 semanas seguido por una quinta dosis a aproximadamente una semana más tarde de menos que aproximadamente 1200 mg, seguido después por una dosis menor que aproximadamente 1200 mg aproximadamente cada dos semanas.
En una forma de realización, el sujeto tiene menos de 18 años de edad y se administra eculizumab al sujeto semanalmente a una dosis menor que aproximadamente 900 mg durante 4 semanas seguido por una quinta dosis a aproximadamente una semana más tarde de menos de aproximadamente 1200 mg, seguido después por una dosis menor que aproximadamente 1200 mg aproximadamente cada dos semanas.
En otra forma de realización, el sujeto tiene menos de 18 años de edad y se administra eculizumab al sujeto semanalmente a una dosis menor que aproximadamente 600 mg durante 2 semanas seguido por una tercera dosis a aproximadamente una semana más tarde de menos de aproximadamente 900 mg, seguido después por una dosis menor que aproximadamente 900 mg aproximadamente cada dos semanas.
En otra forma de realización, el sujeto tiene menos de 18 años de edad y se administra eculizumab al sujeto semanalmente a una dosis menor que aproximadamente 600 mg durante 2 semanas seguido por una tercera dosis a aproximadamente una semana más tarde de menos de aproximadamente 600 mg, seguido después por una dosis menor que aproximadamente 600 mg aproximadamente cada dos semanas.
En aún otra forma de realización, el sujeto tiene menos de 18 años de edad y se administra eculizumab al sujeto semanalmente a una dosis menor que aproximadamente 600 mg durante 1 semana seguido por una segunda dosis a aproximadamente una semana más tarde de menos de aproximadamente 300 mg, seguido después por una dosis menor que aproximadamente 300 mg aproximadamente cada dos semanas.
En una forma de realización, el sujeto tiene menos de 18 años de edad y se administra eculizumab al sujeto semanalmente a una dosis menor que aproximadamente 300 mg durante 1 semana seguido por una segunda dosis a aproximadamente una semana más tarde de menos de aproximadamente 300 mg, seguido después por una dosis menor que aproximadamente 300 mg aproximadamente cada dos semanas.
En otra forma de realización, los usos de la invención además incluyen plasmaféresis o intercambio de plasma en el sujeto. En dicha forma de realización, se administra eculizumab al sujeto a una dosis menor que aproximadamente 600 mg o a una dosis menor que aproximadamente 300 mg.
En otra forma de realización, los usos de la invención además incluyen infusión de plasma en el sujeto. En dicha forma de realización, se administra eculizumab al sujeto a una dosis menor que aproximadamente 300 mg.
En una forma de realización, se administra eculizumab al sujeto a una dosis entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg o entre aproximadamente 0.5 mg/kg y aproximadamente 15 mg/kg. En otra forma de realización, se administra eculizumab al sujeto a una dosis entre aproximadamente 5 mg/kg y aproximadamente 15 mg/kg.
En una forma de realización, se administra eculizumab al sujeto a una dosis seleccionada del grupo que consiste en
0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 1.5 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/kg, 7 mg/kg, 10 mg/kg, y 15 mg/kg.
En una forma de realización, se administra eculizumab al sujeto por medio de una infusión intravenosa.
En otra forma de realización, se administra eculizumab al sujeto en forma subcutánea.
En una forma de realización, se administra el agente ARNhd a una dosis entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg o entre aproximadamente 0.5 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg.
En otra forma de realización, agente ARNhd se administra a una dosis entre aproximadamente 10 mg/kg y aproximadamente 30 mg/kg.
En una forma de realización, se administra el agente ARNhd a una dosis seleccionada del grupo que consiste en 0.5 mg/kg 1 mg/kg, 1.5 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, y 30 mg/kg.
En una forma de realización, se administra el agente ARNhd al sujeto una vez por semana. En otra forma de realización, el agente ARNhd se administra al sujeto dos veces por semana. En otra forma de realización, se administra el agente ARNhd al sujeto dos veces por mes.
En una forma de realización, se administra el agente ARNhd al sujeto en forma subcutánea.
imagen49
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
nocturna (PNH). En otra forma de realización, la enfermedad asociada con el componente C5 del complemento is síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS).
En un aspecto, los métodos además incluyen poner en contacto la célula con un anticuerpo anti-componente C5 del complemento, o fragmento del mismo de unión a antígeno.
En un aspecto, el anticuerpo, o fragmento del mismo de unión a antígeno, inhibe la escisión del componente C5 del complemento en los fragmentos C5a y C5b.
En un aspecto, el anticuerpo anti-componente C5 del complemento, o fragmento del mismo de unión a antígeno, es eculizumab.
En un aspecto, los métodos además incluyen poner en contacto la célula con una vacuna meningocócica.
En un aspecto, la célula se pone en contacto con eculizumab semanalmente a una dosis menor que aproximadamente 600 mg durante 4 semanas seguido por una quinta dosis a aproximadamente una semana más tarde de menos de aproximadamente 900 mg, seguido después por una dosis menor que aproximadamente 900 mg aproximadamente cada dos semanas.
En otro aspecto, la célula se pone en contacto con eculizumab semanalmente a una dosis menor que aproximadamente 900 mg durante 4 semanas seguido por una quinta dosis a aproximadamente una semana más tarde de menos de aproximadamente 1200 mg, seguido después por una dosis menor que aproximadamente 1200 mg aproximadamente cada dos semanas.
En otro aspecto, la célula se pone en contacto con eculizumab semanalmente a una dosis menor que aproximadamente 900 mg durante 4 semanas seguido por una quinta dosis a aproximadamente una semana más tarde de menos de aproximadamente 1200 mg, seguido después por una dosis menor que aproximadamente 1200 mg aproximadamente cada dos semanas.
En aún otro aspecto, la célula se pone en contacto con eculizumab semanalmente a una dosis menor que aproximadamente 600 mg durante 2 semanas seguido por una tercera dosis a aproximadamente una semana más tarde de menos de aproximadamente 900 mg, seguido después por una dosis menor que aproximadamente 900 mg aproximadamente cada dos semanas.
En un aspecto, la célula se pone en contacto con eculizumab semanalmente a una dosis menor que aproximadamente 600 mg durante 2 semanas seguido por una tercera dosis a aproximadamente una semana más tarde de menos de aproximadamente 600 mg, seguido después por una dosis menor que aproximadamente 600 mg aproximadamente cada dos semanas.
En otro aspecto, la célula se pone en contacto con eculizumab semanalmente a una dosis menor que aproximadamente 600 mg durante 1 semana seguido por una segunda dosis a aproximadamente una semana más tarde de menos de aproximadamente 300 mg, seguido después por una dosis menor que aproximadamente 300 mg aproximadamente cada dos semanas.
En un aspecto, la célula se pone en contacto con eculizumab semanalmente a una dosis menor que aproximadamente 300 mg durante 1 semana seguido por una segunda dosis a aproximadamente una semana más tarde de menos de aproximadamente 300 mg, seguido después por una dosis menor que aproximadamente 300 mg aproximadamente cada dos semanas.
En un aspecto, la célula está dentro de un sujeto.
En un aspecto, los métodos de la presente divulgación además incluyen plasmaféresis o intercambio de plasma en el sujeto. En un aspecto, se administra eculizumab al sujeto a una dosis menor que aproximadamente 600 mg. En otro aspecto, se administra eculizumab al sujeto a una dosis menor que aproximadamente 300 mg.
En un aspecto, los métodos de la presente divulgación además incluyen infusión de plasma en el sujeto. En un aspecto, se administra eculizumab al sujeto a una dosis menor que aproximadamente 300 mg.
En un aspecto, la célula se pone en contacto con eculizumab a una dosis entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg o entre aproximadamente 0.5 mg/kg y aproximadamente 15 mg/kg.
En otro aspecto, la célula se pone en contacto con eculizumab a una dosis entre aproximadamente 5 mg/kg y aproximadamente 15 mg/kg.
En un aspecto, la célula se pone en contacto con eculizumab a una dosis seleccionada del grupo que consiste en
0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 1.5 mg/kg, 3 mg/kg, 5mg/kg, 7 mg/kg, 10 mg/kg, y 15 mg/kg.
En un aspecto, se administra eculizumab al sujeto por medio de una infusión intravenosa. En otro aspecto, se administra eculizumab al sujeto en forma subcutánea.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
En un aspecto, la célula se pone en contacto con el agente ARNhd a una dosis entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg o entre aproximadamente 0.5 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg.
En otro aspecto, la célula se pone en contacto con el agente ARNhd a una dosis entre aproximadamente 10 mg/kg y aproximadamente 30 mg/kg.
En un aspecto, la célula se pone en contacto con el agente ARNhd a una dosis seleccionada del grupo que consiste en 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 1.5 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, y 30 mg/kg.
En un aspecto, la célula se pone en contacto con el agente ARNhd una vez por semana. En otro aspecto, el agente ARNhd se administra al sujeto dos veces por semana. En otro aspecto, se administra el agente ARNhd al sujeto dos veces por mes.
En un aspecto, se administra el agente ARNhd al sujeto en forma subcutánea.
En un aspecto, se administran el agente ARNhd y el eculizumab al sujeto en forma subcutánea. En otro aspecto, se administran simultáneamente el agente ARNhd y el eculizumab al sujeto.
En un aspecto, la célula se pone en contacto simultáneamente con el agente ARNhd y el eculizumab.
En un aspecto, se administra el agente ARNhd al sujeto primero durante un período de tiempo suficiente para reducir los niveles de componente C5 del complemento en el sujeto, y posteriormente se administra eculizumab a una dosis menor que aproximadamente 600 mg.
En un aspecto, los niveles del componente C5 del complemento en el sujeto se reducen en al menos aproximadamente 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, o 90%.
En un aspecto, se administra eculizumab a una dosis de aproximadamente entre 100 y 500 mg.
En un aspecto, la célula se pone en contacto con el agente ARNhd primero durante un período de tiempo suficiente para reducir los niveles de componente C5 del complemento en la célula, y posteriormente la célula se pone en contacto con eculizumab a una dosis menor que aproximadamente 600 mg.
En un aspecto, los niveles del componente C5 del complemento en la célula se reducen en al menos aproximadamente 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, o 90%.
En un aspecto, la célula se pone en contacto con eculizumab a una dosis de aproximadamente entre 100 y 500 mg.
En un aspecto, la presente divulgación provee métodos para inhibir la expresión de C5 en un sujeto. Los métodos incluyen administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente ARNhd, como se describe en la presente.
Descripción breve de las figuras
La Figura 1 es un esquema de las tres vías del complemento: alternativa, clásica y lectina.
La Figura 2 es un gráfico que muestra el porcentaje del componente C5 del complemento remanente en ratones C57BL/6 luego de una dosis única de 10 mg/kg de los ARNi indicados.
La Figura 3 es un gráfico que muestra el porcentaje del componente C5 del complemento remanente en ratones C57BL/6 luego de una dosis única 10 mg/kg de los ARNi indicados.
La Figura 4 es un gráfico que muestra el porcentaje del componente C5 del complemento remanente en ratones C57BL/6 48 horas luego de una dosis única de 10 mg/kg de los ARNi indicados.
La Figura 5A es un gráfico que muestra el porcentaje de hemólisis remanente a los días 4 y 7 en ratas luego de una dosis subcutánea única de 2.5 mg/kg, 10 mg/kg, o 25 mg/kg de AD-58642.
La Figura 5B es una transferencia Western que muestra la cantidad del componente C5 del complemento remanente en el día 7 en ratas luego de una dosis subcutánea única de 2.5 mg/kg, 10 mg/kg, o 25 mg/kg de AD58642.
La Figura 6A y 6B son gráficos que muestran el porcentaje de componente C5 del complemento remanente en ratones C57BL/6 5 días después de una dosis única de 1.25 mg/kg, 2.5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg o 25 mg/kg de AD-58642.
Las Figuras 7A y 7B son gráficos que muestran el porcentaje de hemólisis remanente en el día 5 en ratones C57BL/6 luego de una dosis única de 1.25 mg/kg, 2.5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg o 25 mg/kg de AD-58642.
imagen50
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
inhibición significativa de la expresión de un gen C5. Por lo tanto, los métodos y composiciones que incluyen estos ARNi son útiles para el tratamiento de un sujeto que podría beneficiarse por una reducción en los niveles y/o actividad de una proteína C5, tal como a sujeto que tiene una enfermedad asociada con el componente C5 del complemento, tal como hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH).
La presente divulgación también provee métodos y terapias combinadas para tratar a un sujeto que tiene un trastorno que podría beneficiarse con la inhibición o reducción en la expresión de un gen C5, por ejemplo, una enfermedad asociada con el componente C5 del complemento, tal como hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) y síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS) usando composiciones de ARNi que producen la escisión mediada por el complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC) de transcritos de ARN de un gen del componente C5 del complemento.
La presente divulgación también provee métodos para prevenir al menos un síntoma, por ejemplo, hemólisis, en un sujeto que tiene un trastorno que podría beneficiarse con la inhibición o reducción en la expresión de un gen C5, por ejemplo, una enfermedad asociada con el componente C5 del complemento, tal como hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) y síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS). La presente divulgación además provee composiciones de ARNi que producen la escisión mediada por el complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC) de transcritos de ARN de un gen del componente C5 del complemento. El gen C5 puede estar dentro de una célula, por ejemplo, una célula en un sujeto, tal como un humano.
Las terapias combinadas de la presente divulgación incluyen administrar a un sujeto que tiene una enfermedad asociada con el componente C5 del complemento, un agente de ARNi de la invención y un fármaco adicional, tal como anticuerpo anti-componente C5 del complemento, o fragmento del mismo de unión a antígeno, por ejemplo, eculizumab. Las terapias combinadas reducen los niveles de C5 en el sujeto (por ejemplo, en aproximadamente 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o aproximadamente 99%) haciendo blanco en el ARNm de C5 con un agente de ARNi y, en consecuencia, permitiendo que sea reducida la cantidad terapéuticamente (o profilácticamente) eficaz de eculizumab requerida para tratar al sujeto, disminuyendo de esta forma los costes del tratamiento y permitiendo formas más fáciles y más convenientes de administrar eculizumab, tal como administración subcutánea.
La siguiente descripción detallada describe cómo hacer y usar las composiciones que contienen ARNi para inhibir la expresión de un gen C5, así como composiciones, usos, y métodos para tratar sujetos que tienen enfermedades y trastornos que podrían beneficiarse por la inhibición y/o reducción de la expresión de este gen.
I. Definiciones
Con el fin de que la presente invención se pueda entender más fácilmente, en primer lugar se definen ciertos términos. Además, se hace notar que cada vez que se enumera un valor o un rango de valores de un parámetro, se pretende que los valores y rangos intermedios de los valores enumerados también están destinados a formar parte de esta invención.
Los artículos "un" y "una" se usan en la presente para referirse a uno o a más de uno (es decir, a por lo menos uno) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento, por ejemplo, una pluralidad de elementos.
El término "que incluye" se usa en la presente con el significado de la frase "que incluye pero en un sentido no taxativo a" y se utiliza de manera intercambiable con la misma.
El término "o" se utiliza en la presente con el significado del término "y/o" a menos que el contexto indique claramente lo contrario y se usa de manera intercambiable con la misma.
Tal como se usa en la presente, el "componente de complemento C5" que se utiliza de manera intercambiable con el término "C5" se refiere al gen y polipéptido bien conocido y que en la técnica también se conoce como CPAMD4, C3 y proteína como un dominio alfa-2-macroglobulina similar a PZP, análogo de anafilotoxina C5a, complemento hemolítico (Hc) y complemento C5. La secuencia de un transcrito de ARNm de C5 humano se puede encontrar, por ejemplo, en N° de acceso a GenBank GI:38016946 (NM_001735.2; SEQ ID NO:1). La secuencia de ARNm de C5 de mono Rhesus se puede encontrar, por ejemplo, en N° de acceso a GenBank GI:297270262 (XM_001095750.2; SEQ ID NO:2). La secuencia de ARNm de C5 de ratón se puede encontrar, por ejemplo, en N° de acceso a GenBank GI:291575171 (NM_010406.2; SEQ ID NO:3). La secuencia de ARNm de C5 de rata se puede encontrar, por ejemplo, en N° de acceso a GenBank GI:392346248 (XM_345342.4; SEQ ID NO:4). Ejemplos adicionales de secuencias de ARNm de C5 están disponibles fácilmente a través de las bases de datos disponibles públicamente, por ejemplo, GenBank.
Tal como se usa en la presente, el término "C5" también se refiere a variaciones de la secuencia de ADN que ocurren naturalmente del gen C5, tal como un polimorfismo de nucleótido simple en el gen C5. Se han identificado numerosos SNP en el gen C5 y se pueden encontrar, por ejemplo, en NCBI dbSNP (véase, por ejemplo, ncbi.nlm.nih.gov/snp). Los ejemplos no taxativos de SNP en el gen C5 se pueden encontrar en NCBI dbSNP Acceso Nº rs121909588 y rs121909587.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Tal como se utiliza en la presente, "secuencia blanco" se refiere a una porción contigua de la secuencia de nucleótidos de una molécula de ARNm que se forma durante la transcripción de un gen C5 que incluye ARNm que es un producto del procesamiento de ARN de un producto de transcripción primario. En un aspecto, la porción blanco de la secuencia será al menos lo suficientemente larga como para servir como sustrato para una escisión dirigida por ARNi en esa porción de la secuencia de nucleótidos de una molécula de ARNm formada durante la transcripción de un gen C5 o cerca de esa porción.
Una secuencia blanco puede tener aproximadamente entre 9 y 36 nucleótidos de longitud, por ejemplo, aproximadamente entre 15 y 30 nucleótidos de longitud. Por ejemplo, la secuencia blanco puede tener aproximadamente entre 15 y 30 nucleótidos, 15 y 29, 15 y 28, 15 y 27, 15 y 26, 15 y 25, 15 y 24, 15 y 23, 15 y 22, 15 y 21, 15 y 20, 15 y 19, 15 y 18, 15 y 17, 18 y 30, 18 y 29, 18 y 28, 18 y 27, 18 y 26, 18 y 25, 18 y 24, 18 y 23, 18 y 22, 18 y 21, 18 y 20, 19 y 30, 19 y 29, 19 y 28, 19 y 27, 19 y 26, 19 y 25, 19 y 24, 19 y 23, 19 y 22, 19 y 21, 19 y 20, 20 y 30, 20 y 29, 20 y 28, 20 y 27, 20 y 26, 20 y 25, 20 y 24.20 y 23, 20 y 22, 20 y 21, 21 y 30, 21 y 29, 21 y 28, 21 y 27, 21 y 26, 21 y 25, 21 y 24, 21 y 23, o 21 y 22 nucleótidos de longitud. Los rangos y longitudes intermedias de los rangos y longitudes enumerados anteriormente también están contemplados como parte de la divulgación.
Tal como se usa en la presente, el término “secuencia que comprende una hebra” se refiere a un oligonucleótido que comprende una hebra de nucleótidos que es descrita por la secuencia que se refiere a la utilización de la nomenclatura estándar de nucleótidos.
Cada uno de "G", "C", "A", "T" y "U" por lo general representa un nucleótido que contiene guanina, citosina, adenina, timidina y uracilo como base, respectivamente. Sin embargo, se entiende que el término "ribonucleótido" o "nucleótido" también se puede referir a un nucleótido modificado, tal como se detalla más adelante o una porción de reemplazo sustituto (véase, por ejemplo, la Tabla 2). El experto en la técnica es consciente que la guanina, citosina, adenina y uracilo se pueden reemplazar por otras porciones sin alterar sustancialmente las propiedades de apareamiento de bases de un oligonucleótido que comprende un nucleótido que contiene tal porción de reemplazo. Por ejemplo, en un sentido no taxativo, un nucleótido que comprende inosina como base puede aparearse por sus bases con nucleótidos que contienen adenina, citosina o uracilo. Por lo tanto, los nucleótidos que contienen uracilo, guanina o adenina se pueden reemplazar en las secuencias de nucleótidos de ARNhd mencionados en la invención por un nucleótido que contiene, por ejemplo, inosina. En otro ejemplo, se puede reemplazar adenina y citosina en cualquier lugar en el oligonucleótido con guanina y uracilo, respectivamente, para formar apareamiento de bases con bamboleo de G-U con el ARNm blanco. Las secuencias que contienen tales porciones de reemplazo son adecuadas para las composiciones y los métodos mencionados en la invención.
Los términos "ARNi", "agente iARN", "agente de ARNi", "agente de interferencia de ARN" que se usan indistintamente en la presente, se refieren a un agente que contiene ARN tal como ese término se define en la presente y que interviene en la escisión dirigida de un ARN transcrito por medio de una vía de un complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC). El ARNi dirige la degradación de ARNm específica de la secuencia por un proceso conocido como interferencia de ARN (ARNi). El ARNi modula, por ejemplo, inhibe, la expresión de C5 en una célula, por ejemplo, una célula en un sujeto, tal como un sujeto mamífero.
En la presente, un agente de ARNi incluye un ARN de hebra simple que interactúa con una secuencia de ARN blanco, por ejemplo, una C5 secuencia de ARNm blanco para dirigir la escisión del ARN blanco. Sin pretender estar ligado a la teoría, se considera que los ARN de hebra doble largos introducidos en las células son degradados en ARNip por medio de una endonucleasa de Tipo III conocida como Dicer (Sharp et al. (2001) Genes Dev. 15:485). Dicer, una enzima tipo ribonucleasa III procesa el ARNhd en ARN de interferencia cortos de 19 y 23 pares de bases con dos extremos extendidos de bases 3' (Bernstein, et al., (2001) Nature 409:363). Entonces, los ARNip se incorporan en un complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC) donde una o más helicasas desenrollan el dúplex de ARNip y permiten que la hebra antisentido complementaria guíe el reconocimiento buscado (Nykanen, et al., (2001) Cell 107:309). Tras la unión al ARNm blanco apropiado, una o más endonucleasas en el RISC escinden el blanco para así inducir silenciamiento (Elbashir, et al., (2001) Genes Dev. 15:188). Por lo tanto, en un aspecto, la presente divulgación se refiere a un ARN de hebra simple (ARNip) generado en la célula y que promueve la formación de un complejo RISC para efectuar el silenciamiento del gen blanco, es decir, un gen C5. Por consiguiente, el término "ARNip" también se utiliza en la presente para referirse a un ARNi tal como se describió anteriormente.
En otro aspecto, el agente de ARNi puede ser un ARNip de hebra simple que se introduce en una célula u organismo para inhibir un ARNm blanco. Los agentes de ARNi de hebra simple se unen a la endonucleasa RISC, Argonauta 2, que luego escinde el ARNm blanco. Los ARNip de hebra simple son sustancialmente 15 y 30 nucleótidos y están modificados químicamente. El diseño y las pruebas con los ARNip de hebra simple se describen en la Patente de los EE.UU. 8.101.348 y en Lima et al., (2012) Cell 150: 883-894.
Cualquiera de las secuencias de nucleótidos antisentido que se describen en la presente se puede usar como un ARNip de hebra simple, tal como se describe en la presente o modificados químicamente mediante los métodos descritos en Lima et al., (2012) Cell 150:883-894.
imagen51
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
desoxinucleótido/nucleósido. El o los extremos extendidos pueden estar en la hebra orientada en el sentido del marco de lectura, en la hebra antisentido o en cualquier combinación de las mismas. Aún más, el o los nucleótidos de una extensión de extremos se pueden encontrar en el extremo 5’, en el extremo 3’ o en ambos extremos de una hebra orientada en el sentido del marco de lectura o antisentido de un ARNhd.
La hebra antisentido de un ARNhd puede tener una extensión de extremos de 1 y 10 nucleótidos, por ejemplo, de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 nucleótidos, por el extremo 3’ y/o por el extremo 5’. La hebra orientada en el sentido del marco de lectura de un ARNhd puede tener una extensión de extremos de 1 y 10 nucleótidos, por ejemplo, de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 nucleótidos, por el extremo 3’ y/o por el extremo 5’. Uno o más de los nucleótidos en la extensión de extremos se puede reemplazar por un nucleósido con tiofosfato.
Los términos “romo” o “extremo romo” significa que no hay nucleótidos no apareados en ese extremo del agente de ARNi de hebra doble, es decir, no hay una extensión de extremos de nucleótidos. Un agente de ARNi de "extremo romo" es un ARNhd que es de hebra doble en toda su longitud, es decir, no hay una extensión de extremos de nucleótidos en cualquiera de los extremos de la molécula. Los agentes de ARNi de la invención incluyen agentes de ARNi con extremos extendidos de nucleótidos en un extremo (es decir, agentes con una extensión de extremos y un extremo romo) con extremos extendidos de nucleótidos en ambos extremos.
El término “hebra antisentido” o "hebra guía" se refiere a la hebra de un ARNi, por ejemplo, un ARNhd, que incluye una región que es sustancialmente complementaria a una secuencia blanco, por ejemplo, un ARNm de C5. Tal como se usa en la presente, el término “región de complementariedad” se refiere a la región sobre la hebra antisentido que es sustancialmente complementaria de una secuencia, por ejemplo una secuencia blanco, por ejemplo, una secuencia de nucleótidos de C5, tal como se define en la presente. Cuando la región de complementariedad no es completamente complementaria de la secuencia blanco, las faltas de coincidencia pueden estar en las regiones internas o terminales de la molécula. En general, las faltas de coincidencia más toleradas están en las regiones terminales, por ejemplo, dentro de los 5, 4, 3 o 2 nucleótidos del extremo terminal 5’ y/o 3’ del ARNi.
El término “hebra orientada en el sentido del marco de lectura”, o "hebra pasajero", tal como se usa en la presente, se refiere a la hebra de un ARNi que incluye una región que es sustancialmente complementaria de una región de la hebra antisentido según la definición de dicho término en la presente.
Tal como se usa en la presente, el término "región de escisión" se refiere a una región que está localizada inmediatamente adyacente al sitio de escisión. El sitio de escisión es el sitio en el blanco en donde ocurre la escisión. En algunos casos, la región de escisión comprende tres bases en cualquier extremo del sitio de escisión e inmediatamente adyacente al mismo. En algunos casos, la región de escisión comprende dos bases en cualquier extremo del sitio de escisión e inmediatamente adyacente al mismo. En algunos casos, el sitio de escisión ocurre específicamente en el sitio unido por los nucleótidos 10 y 11 de la hebra antisentido y la región de escisión comprende los nucleótidos 11, 12 y 13.
Tal como se usa en la presente y a menos que se indique lo contrario, el término “complementario”, cuando se usa para describir una primera secuencia de nucleótidos con relación a una segunda secuencia de nucleótidos, se refiere a la capacidad de un oligonucleótido o polinucleótido que comprende a la primera secuencia de nucleótidos de hibridizarse y formar una estructura en dúplex bajo determinadas condiciones con un oligonucleótido o polinucleótido que comprende a la segunda secuencia de nucleótidos, como comprenderá el especialista. Dichas condiciones pueden ser, por ejemplo, condiciones severas, donde estas condiciones severas pueden incluir: NaCl 400 mM, PIPES 40 mM pH 6.4, EDTA 1 mM, a 50oC o 70oC durante 12 y 16 horas seguido por lavado (véase, por ejemplo, “Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Sambrook, et al. (1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press). Se pueden aplicar otras condiciones, tales como las condiciones fisiológicamente relevantes que se pueden encontrar dentro de un organismo. El especialista podrá determinar el conjunto de condiciones más apropiadas para la prueba de complementariedad de dos secuencias de acuerdo con la aplicación final de los nucleótidos hibridizados.
Las secuencias complementarias en un ARNi, por ejemplo, en un ARNhd descrito en la presente, incluyen apareamiento de bases del oligonucleótido o polinucleótido que comprende una primera secuencia de nucleótidos con un oligonucleótido o polinucleótido que comprende una segunda secuencia de nucleótidos sobre la longitud completa de una o ambas secuencias de nucleótidos. Dichas secuencias se pueden referenciar como “completamente complementarias” entre sí en la presente. Sin embargo, cuando se referencia la primera secuencia como que es “sustancialmente complementaria” con respecto a una segunda secuencia en la presente, las dos secuencias pueden ser completamente complementarias, o pueden formar una o más, pero generalmente no más de 5, 4, 3 o 2 pares de bases no coincidentes con la hibridación para un dúplex de hasta 30 pares de bases, reteniendo al mismo tiempo la capacidad para hibridizarse bajo las condiciones más relevantes para su aplicación final, por ejemplo, la inhibición de la expresión genética por medio de la vía RISC. Sin embargo, cuando se diseñan dos oligonucleótidos para formar, luego de la hibridación, uno o más extremos extendidos de hebra simple, dichas extremos extendidos no serán consideradas como faltas de coincidencia con respecto a la determinación de complementariedad. Por ejemplo, un ARNhd que comprende un oligonucleótido de 21 nucleótidos de longitud y otro oligonucleótido de 23 nucleótidos de longitud, en donde el oligonucleótido más largo comprende una secuencia de
imagen52
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95%, o más y preferiblemente tanto como hasta un nivel aceptado como dentro del rango normal para un individuo que no sufre de dicho trastorno.
Tal como se usa en la presente, el término “prevención” o “prevenir”, cuando se usa con referencia a una enfermedad, un trastorno o una condición del mismo, que pudiera verse beneficiado con la reducción de la expresión de un gen C5, se refiere a una reducción de la probabilidad de que un sujeto pueda desarrollar un síntoma asociado con tal enfermedad, trastorno o condición, por ejemplo, un síntoma de activación complementaria no deseada, tal como inflamación crónica, hemólisis y/o trombosis. La probabilidad de desarrollar una trombosis es reducida, por ejemplo, cuando un individuo que presenta uno o más factores de riesgo para una trombosis, ya sea, no desarrolla dicha trombosis o desarrolla una trombosis de menor severidad con relación a una población que presenta los mismos factores de riesgo y que no recibe tratamiento como se describe en la presente. Al no desarrollar una enfermedad, un trastorno o una condición o al reducir el desarrollo de un síntoma asociado con una enfermedad, un trastorno o una condición tal (por ejemplo, en al menos un 10% aproximadamente sobre una escala clínicamente aceptada para dicha enfermedad o trastorno) o al presentar una demora en los síntomas (por ejemplo, en días, semanas, meses o años) se considera que hay una prevención efectiva.
Tal como se usa en la presente, el término "enfermedad asociada al componente C5 del complemento" es una enfermedad o trastorno que es causado o está asociado con la activación del complemento. Tales enfermedades están típicamente asociadas con la inflamación y/o activación del sistema inmune, por ejemplo, lisis mediada por complejo de ataque a la membrana, anafilaxia, y/o hemólisis. Los ejemplos no taxativos de las enfermedades asociadas al componente C5 del complemento incluyen hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS), asma, artritis reumatoide (AR), síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, lupus nefritis, lesión por isquemia-reperfusión, síndrome urémico hemolítico típico o infeccioso (tHUS), enfermedad de depósitos densos (DDD); neuromielitis óptica (NMO), neuropatía motora multifocal (NMM), esclerosis múltiple (MS), degeneración macular (por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad (AMD)), hemólisis, enzimas hepáticas elevadas y síndrome de plaquetas bajas (HELLP), púrpura trombocitopénica trombótica (TTP), pérdida fetal espontánea, vasculitis pauciinmune, epidermólisis bullosa, pérdida fetal recurrente, pre-eclampsia, lesión cerebral traumática, miastenia gravis, enfermedad de aglutinina fría, dermatomiositis penfigoide bulloso, síndrome urémico hemolítico relacionado con toxina Shiga de E. coli, nefropatía C3, vasculitis asociada a anticuerpos citoplásmaticos antineutrófilos (por ejemplo, granulomatosis con poliangeítis (anteriormente conocida como granulomatosis de Wegener), síndrome de Churg-Strauss y poliangeítis microscópica, rechazo de trasplante humoral y vascular, disfunción del injerto, infarto de miocardio (por ejemplo, daño tisular e isquemia en infarto de miocardio), un trasplante alogénico, sepsis (por ejemplo, mal resultado en sepsis), enfermedad de arteria coronaria, dermatomiositis, enfermedad de Graves, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, sepsis de respuesta inflamatoria sistémica, shock séptico, lesión de médula espinal, glomerulonefritis, tiroiditis de Hashimoto, diabetes de tipo I, psoriasis, pénfigo, anemia hemolítica autoinmune (AIHA), ITP, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Degos, síndrome antifosfolipídico (APS), APS catastrófico (CAPS), un trastorno cardiovascular, miocarditis, un trastorno cerebrovascular, un trastorno vascular periférico (por ejemplo, músculo-esquelético), un trastorno vascular renal, un trastorno vascular mesentérico/entérico, vasculitis, nefritis de púrpura de Henoch-Schönlein, vasculitis asociada a lupus eritematoso sistémico, vasculitis asociada a artritis reumatoide, vasculitis compleja inmune, enfermedad de Takayasu, miocardiopatía dilatada, angiopatía diabética, enfermedad de Kawasaki (arteritis), embolia gaseosa venosa (GVE) y restenosis posterior a colocación de dispositivo intraluminal, aterectomía rotacional, nefropatía membranosa, síndrome de Guillain-Barre y angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) (véase, por ejemplo, Holers (2008) Immunological Reviews 223:300-316, Holers y Thurman (2004) Molecular Immunology 41:147-152; Publicación de Patente de los EE.UU. Nº 20070172483).
En una forma de realización, una enfermedad asociada al componente C5 del complemento es la hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH). La PNH puede ser PNH clásica o PNH en el marco de otro síndrome de falla de médula ósea y/o síndromes mielodisplásicos (MDS), por ejemplo, citopenias. En otra forma de realización, una enfermedad asociada al componente C5 del complemento es el síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS)
II.ARNi
La presente invención provee ARNi, como se definen en las reivindicaciones, que inhiben la expresión de un gen de componente C5 del complemento. En esta divulgación, un agente de ARNi incluye moléculas de ácido ribonucleico de hebra doble (ARNhd) para inhibir la expresión de un gen C5 en una célula, tal como una célula en un sujeto, por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano que sufre de una enfermedad asociada con componente C5 del complemento, por ejemplo, PNH. El ARNhd incluye una hebra antisentido que tiene una región de complementariedad que es complementaria de al menos una parte de un ARNm formado en la expresión de un gen C5. La región de complementariedad es de aproximadamente 30 nucleótidos o menos de longitud (por ejemplo, de aproximadamente 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19 o 18 nucleótidos o menos de longitud). Al tomar contacto con una célula que expresa al gen C5, el ARNi inhibe la expresión del gen C5 (por ejemplo, un gen Sertpinc1 humano, de primate, de un no primate o de un ave) en al menos aproximadamente 10% evaluada, por ejemplo, mediante PCR o un método basado en ADN ramificado (ADNr) o mediante un método basado en proteínas, tal como mediante un análisis de inmunofluorescencia, usando, por ejemplo, técnicas de transferencia Western o de citometría de flujo.
imagen53
imagen54
imagen55
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Las Patentes de los EE.UU. representativas que divulgan la preparación de los enlaces que contienen fósforo anteriores incluyen, pero en un sentido no taxativo, las Patentes de los EE.UU. N°: 3.687.808; 4.469.863; 4.476.301; 5.023.243; 5.177.195; 5.188.897; 5.264.423; 5.276.019; 5.278.302; 5.286.717; 5.321.131; 5.399.676; 5.405.939; 5.453.496; 5.455.233; 5.466.677; 5.476.925; 5.519.126; 5.536.821; 5.541.316; 5.550.111; 5.563.253; 5.571.799; 5.587.361; 5.625.050; 6.028.188; 6.124.445; 6.160.109; 6.169.170; 6.172.209; 6. 239.265; 6.277.603; 6.326.199; 6.346.614; 6.444.423; 6.531.590; 6.534.639; 6.608.035; 6.683.167; 6.858.715; 6.867.294; 6.878.805; 7.015.315; 7.041.816; 7.273.933; 7.321.029; y la Patente de los EE.UU. N°: RE39464.
Los esqueletos de ARN modificados que no incluyen un átomo de fósforo son esqueletos formados por enlaces internucleósido de alquilo o cicloalquilo de hebra corta, heteroátomos mixtos y enlaces internucleósido de alquilo o cicloalquilo, o uno o más enlaces internucleósido heteroatómicos o heterocíclicos de hebra corta. Estos incluyen aquellos que tienen enlaces morfolino (formados en parte a partir de la porción de azúcar de un nucleósido); esqueletos de siloxano; esqueletos de sulfuro, sulfóxido y sulfona; esqueletos de formacetilo y tioformacetilo; esqueletos de metilenformacetilo y tioformacetilo; esqueletos que contienen alqueno; esqueletos de sulfamato; esqueletos de metilenimino y metilenhidrazino; esqueletos de sulfonato y sulfonamida; esqueletos de amida; y otros que tienen partes componentes mixtos de N, O, S y CH2.
Las Patentes de los EE.UU. representativas que divulgan la preparación de los oligonucleósidos anteriores incluyen, pero en un sentido no taxativo, las Patentes de los EE.UU. N°: 5.034.506; 5.166.315; 5.185.444; 5.214.134; 5.216.141; 5.235.033; 5.64.562; 5.264.564; 5.405.938; 5.434.257; 5.466.677; 5.470.967; 5.489.677; 5.541.307; 5.561.225; 5.596.086; 5.602.240; 5.608.046; 5.610.289; 5.618.704; 5.623.070; 5.663.312; 5.633.360; 5.677.437; y.
5.677.439.
En otras formas de realización, se contemplan miméticos de ARN adecuados para su uso en los ARNi, en donde tanto el azúcar como el enlace internucleósido, es decir, el esqueleto, de las unidades de nucleótidos se reemplazan por grupos nuevos. Las unidades de bases se mantienen para su hibridación con un compuesto de ácido nucleico blanco apropiado. Un compuesto oligomérico tal, un mimético de ARN que ha demostrado excelentes propiedades hibridación, se conoce como un ácido nucleico peptídico (PNA). En los compuestos PNA, el esqueleto de azúcar de un ARN es reemplazado por un esqueleto que contiene amida, en particular un esqueleto de aminoetilglicina. Las nucleobases se retienen y se unen de manera directa o indirecta a los átomos de nitrógeno aza de la porción amida del esqueleto. Las Patentes de los EE.UU. representativas que divulgan la preparación de compuestos PNA incluyen, pero en un sentido no taxativo, las Patentes de los EE.UU. N°: 5.539.082; 5.714.331; y 5.719.262.
Algunas formas de realización presentadas en la invención incluyen ARN con esqueletos de fosforotioato y oligonucleósidos con esqueletos de heteroátomos y, en particular, --CH2--NH--CH2-, --CH2--N(CH3)--O--CH2-[conocido como un esqueleto de metileno (metilimino) o MMI], --CH2--O--N(CH3)--CH2--, --CH2--N(CH3)--N(CH3)-CH2--y --N(CH3)--CH2--CH2--[en donde el esqueleto fosfodiéster nativo está representado como --O--P--O--CH2--] de la Patente de los EE.UU. N°: 5.489.677 ya mencionada, y los esqueletos de amida de la Patente de los EE.UU. N°: 5.602.240 ya mencionada. En algunas formas de realización, los ARN presentados en la presente tienen las estructuras de esqueletos de morfolino de la Patente de los EE.UU. N°: 5.034.506 ya mencionada.
Los ARN modificados también pueden contener una o más grupos de azúcares sustituidos. Los ARNi, por ejemplo, los ARNhd, presentados en la presente pueden incluir uno de los siguientes en la posición 2': OH; F; O-, S-o Nalquilo; O-, S-o N-alquenilo; O-, S-o N-alquinilo; u O-alquilo-O-alquilo, en donde el alquilo, el alquenilo y el alquinilo pueden ser C1 a C10 alquilo o C2 a C10 alquenilo y alquinilo sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos de modificaciones adecuadas incluyen O[(CH2)nO] mCH3, O(CH2).nOCH3, O(CH2)nNH2, O(CH2)nCH3, O(CH2)nONH2 y O(CH2)nON[(CH2)nCH3)]2, donde n y m comprenden entre 1 y 10 aproximadamente. En otras formas de realización, los ARNhd incluyen uno de los siguientes en la posición 2': C1 a C10 alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcarilo, aralquilo, O-alcarilo o O-aralquilo, SH, SCH3, OCN, Cl, Br, CN, CF3, OCF3, SOCH3, SO2CH3, ONO2, NO2, N3, NH2, heterocicloalquilo, heterocicloalcarilo, aminoalquilamino, polialquilamino, sililo sustituido, un grupo de escisión de ARN, un grupo informante, un intercalador, un grupo para mejorar las propiedades farmacocinéticas de un ARNi o un grupo para mejorar las propiedades farmacodinámicas de un ARNi y otros sustituyentes que tienen propiedades similares. En algunas formas de realización, la modificación incluye un grupo 2'-metoxietoxi (2'-O--CH2CH2OCH3, también conocido como 2'-O-(2-metoxietilo) o 2'-MOE) (Martin et al., Helv. Chim. Acta, 1995, 78: 486-504), es decir, un grupo alcoxi-alcoxi. Otro ejemplo de modificación es el grupo 2'-dimetilaminooxietoxi, es decir, un grupo O(CH2)2ON(CH3)2, también conocido como 2'-DMAOE, como se describe más adelante en los ejemplos de la presente, y 2'-dimetilaminoetoxietoxi (también conocido en la técnica como 2'-O-dimetilaminoetoxietilo o 2'-DMAEOE), es decir, 2'-O--CH2--O--CH2--N(CH2)2.
Otras modificaciones incluyen 2'-metoxi (2'-OCH3), 2'-aminopropoxi (2'-OCH2CH2CH2NH2) y 2'-fluoro (2'-F). También se pueden efectuar modificaciones similares en otras posiciones del ARN de un ARNi, en particular en la posición 3' del azúcar en el nucleótido 3' terminal o en ARNhd unidos en 2'-5' y en la posición 5' del nucleótido 5' terminal. Los ARNi también pueden contener miméticos de azúcar, tales como grupos ciclobutilo, en lugar del azúcar pentofuranosilo. Las Patentes de los EE.UU. representativas que divulgan la preparación de dichas estructuras de azúcares modificados incluyen, pero en un sentido no taxativo, las Patentes de los EE.UU. N°: 4.981.957; 5.118.800; 5.319.080; 5.359.044; 5.393.878; 5.446.137; 5.466.786; 5.514.785; 5.519.134; 5.567.811; 5.576.427; 5.591.722; 5.597.909; 5.610.300; 5.627.053; 5.639.873; 5.646.265; 5.658.873; 5.670.633; y 5.700.920, algunas de las cuales
imagen56
imagen57
imagen58
imagen59
imagen60
imagen61
imagen62
imagen63
imagen64
5
10
15
20
25
30
Un péptido RGD que se puede usar en las composiciones y los métodos descritos en la presente puede ser lineal o cíclico, y puede estar modificado, por ejemplo, glicosilado o metilado, para facilitar el direccionamiento a un tejido específico. Los péptidos y peptidomiméticos que contienen RGD pueden incluir D-aminoácidos, así como RGD miméticos sintéticos. Además de RGD, se pueden usar otros grupos dirigidos al ligando de integrina. Los conjugados preferidos de este ligando están dirigidos a PECAM-1 o VEGF.
Un “péptido de permeación celular” puede permear una célula, por ejemplo, una célula microbiana, tal como una célula bacteriana o fúngica, o una célula de mamífero, tal como una célula de un ser humano. Un péptido que permea una célula microbiana puede ser, por ejemplo, un péptido lineal α-helicoidal (por ejemplo, LL-37 o Ceropina P1), un péptido que contiene un enlace disulfuro (por ejemplo, α-defensina, β-defensina o bactenecina), o un péptido que solamente contiene uno o dos aminoácidos dominantes (por ejemplo, PR-39 o indolicidina). El péptido de permeación celular también puede incluir una señal de localización nuclear (NLS). Por ejemplo, el péptido de permeación celular puede ser un péptido anfipático bipartito, tal como MPG, que deriva del dominio del péptido de fusión de VIH-1 gp41 y la NLS del antígeno T grande SV40 (Simeoni et al., Nucl. Acids Res., 31: 2717-2724, 2003).
C.Conjugados de carbohidratos
En algunas formas de realización de las composiciones y los métodos descritos en la presente, un oligonucleótido de ARNi comprende además un carbohidrato. El ARNi conjugado a un carbohidrato es ventajoso para la administración in vivo de los ácidos nucleicos, así como en composiciones adecuadas para su uso terapéutico in vivo, como se describe en la presente. Según se usa en la presente, un “carbohidrato” se refiere a un compuesto que es un carbohidrato per se conformado por una o más unidades de monosacáridos que tienen al menos 6 átomos de carbono (que pueden ser lineales, ramificadas o cíclicos) con un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre unido a cada átomo de carbono; o un compuesto una parte del cual es un carbohidrato conformado por una o más unidades de monosacáridos, cada una de las cuales consta de por lo menos seis átomos de carbono (que pueden ser lineales, ramificadas o cíclicas), con un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre unido a cada átomo de carbono. Los carbohidratos representativos incluyen azúcares (mono-, di-, tri-y oligosacáridos que contienen aproximadamente 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 unidades de monosacáridos) y polisacáridos tales como almidones, glucógeno, celulosa y gomas de polisacáridos. Los monosacáridos específicos incluyen azúcares de C5 y superiores (por ejemplo, de C5, C6, C7 o C8); los di y trisacáridos incluyen azúcares que tienen dos o tres unidades de monosacáridos (por ejemplo, C5, C6, C7 o C8)
En una forma de realización, un conjugado de carbohidrato para usar en las composiciones y métodos de la presente es un monosacárido. En una forma de realización, el monosacárido es una N-acetilgalactosamina, tal como
OH
HO O
imagen65HH
O
imagen66N
imagen67Nimagen68O
HO AcHN
O OH
HO
imagen69O O
HH
imagen70N
imagen71NO
imagen72O
imagen73
HO AcHN O OO
imagen74
imagen75
OH
HO O O
HO
imagen76N
imagen77 imagen78Nimagen79O AcHN
HH
O Fórmula II.
En otra forma de realización, un conjugado de carbohidrato para usar en las composiciones y métodos de la presente se elige del grupo que consiste en:
OH
HO O
imagen80HH
O
imagen81N
imagen82Nimagen83O
HO AcHN
O OH
HO
imagen84O O HH
imagen85N
imagen86NO
imagen87O
imagen88
imagen89
HO AcHN
imagen90
O OO OH
imagen91
HO O O
HO
imagen92N
imagen93 imagen94Nimagen95O AcHN
HH
O Fórmula II,
HO imagen96HO O
HO HO O
O
imagen97O
O
imagen98 imagen99N
HO imagen100HO HO
HO HO O
imagen101
imagen102 imagen103 imagen104OO
imagen105OO
imagen106
imagen107
N
H
HO imagen108HO Oimagen109O O
HO HO O
imagen110O
imagen111 imagen112OO N
H Fórmula III,
OHHO O
imagen113OHO O
imagen114O NHAc
imagen115
imagen116
OH
imagen117 imagen118N
HO O
imagen119
imagen120OHO O
O NHAc Fórmula IV,
imagen121
OHHO OHO
imagen122O
imagen123O NHAc
imagen124O
imagen125
imagen126
imagen127
imagen128
imagen129
imagen130
imagen131
imagen132
OH
HO O
imagen133
OHO
imagen134O
imagen135O NHAc Fórmula V,
imagen136
OH
HO H
O
Nimagen137NHAc imagen138O O
HO OH O
imagen139
imagen140NH NHAc imagen141O Fórmula VI,
imagen142
HO O
imagen143
imagen144
imagen145
imagen146
HO imagen147OH O
HO O
imagen148O HO imagen149OH NHAc O
HO O
imagen150O NHAc imagen151 imagen152O
imagen153
HO OH O
HO
O NHAc Fórmula VII,
imagen154
imagen155
imagen156
OBz
BzO O
BzO BzO OBz
imagen157
imagen158OAc BzO
O O
OBzO
AcO BzO
Oimagen159O
imagen160Fórmula VIII,
imagen161
OHHO
imagen162OO HO
imagen163 imagen164NO
N AcHN H
HO O
OH HO
imagen165OO HO NOHO NAcHN H
imagen166
O OH
HO OO
O HO
N HO
NO AcHN H Fórmula IX,
OHHO
O O
imagen167Oimagen168 imagen169OO
imagen170N imagen171AcHN H
HO
OH HO
imagen172O
O O
imagen173O
imagen174 imagen175 imagen176OO
N AcHN H
HO
imagen177
imagen178
imagen179
OO OH HO
O O
imagen180O
imagen181O
imagen182 imagen183Nimagen184OHO
AcHN H Fórmula X,
imagen185
imagen186
imagen187
imagen188
imagen189
imagen190
imagen191
PO3
O imagen192OH O
HO HO HH
O N
imagen193Nimagen194OPO3
Oimagen195OH imagen196OO
HO HO
O HH
O
imagen197N
imagen198N
imagen199O PO3 Oimagen200OH O Oimagen201O O
imagen202
HO HO O
imagen203N
imagen204NO HH
imagen205
imagen206
imagen207
imagen208
imagen209
imagen210
O Fórmula XII,
OHHO
imagen211OO
imagen212HO
imagen213N
imagen214ONHO AcHN H
imagen215
O OH
HO O
imagen216O O
imagen217H HO
imagen218N
imagen219ONAcHN H OOH
imagen220
imagen221
HO H
imagen222
Oimagen223O imagen224O O
imagen225NHO
imagen226N O
imagen227
AcHN H Fórmula XIII,
imagen228
imagen229
imagen230
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Un grupo conector escindible es uno que es suficientemente estable fuera de la célula, pero que ante su entrada a la célula se escinde para liberar las dos partes que el conector mantiene juntas. En una forma de realización preferida, el grupo conector escindible se escinde al menos aproximadamente 10 veces, 20, veces, 30 veces, 40 veces, 50 veces, 60 veces, 70 veces, 80 veces, 90 veces o más, o al menos aproximadamente 100 veces más rápido en una célula blanco o bajo una primera condición de referencia (que se puede, por ejemplo, seleccionarse para imitar o representar las condiciones intracelulares) que en la sangre de un sujeto, o bajo una segunda condición de referencia (que se puede, por ejemplo, seleccionar para imitar o representar las condiciones que se encuentra en l a sangre o en el suero).
Los grupos conectores escindibles son susceptible a los agentes de escisión, por ejemplo, pH, potencial rédox o la presencia de moléculas degradadoras. En general, los agentes de escisión son más prevalentes o se encuentran a niveles o actividades más altos en el interior de las células que en el suero o en la sangre. Los ejemplos de tales agentes de degradación incluyen: agentes rédox o reductores que se seleccionan para sustratos particulares o que no tienen especificidad por el sustrato, incluyendo, por ejemplo, enzimas oxidativas o reductoras o agentes reductores tales como mercaptanos, presentes en las células, que pueden degradar un grupo conector escindible rédox por reducción; estearasas; endosomas o agentes que pueden crear un entorno ácido, por ejemplo, aquellos que dan como resultado un pH de cinco o menos; enzimas que pueden hidrolizar o degradar un grupo conector escindible ácido al actuar como un ácido general, peptidasas (que pueden ser específicas del sustrato) y fosfatasas.
Un grupo de enlace escindible, tal como un enlace disulfuro, puede ser susceptible al pH. El pH del suero humano es de 7.4, en tanto el pH intracelular promedio es ligeramente menor, que varía en un rango de aproximadamente 7.1-7.3. Los endosomas tienen un pH más ácido, en el rango de 5.5-6.0; y los lisosomas tienen un pH aún más ácido de alrededor de 5.0. Algunos conectores tendrán un grupo conector escindible que es escindido a un pH preferido, liberando así un lípido catiónico del ligando en el interior de la célula o en el compartimento deseado de la célula.
El conector puede incluir un grupo conector escindible que es escindible por una enzima particular. El tipo de grupo conector escindible incorporado en el conector puede depender de la célula buscada como blanco. Por ejemplo, el ligando dirigido al hígado se puede unir a un lípido catiónico por medio de un conector que incluye un grupo éster. Las células hepáticas son ricas en estearasas, y por ello el conector se escindirá más eficazmente en las células hepáticas que en los tipos celulares que no son ricos en estearasa. Otros tipos celulares ricos en estearasas incluyen células de pulmón, de la corteza renal y de testículo.
Los conectores que contienen enlaces peptídicos se pueden usar cuando se dirigirán tipos celulares ricos en peptidasas, tal como células hepáticas y sinoviocitos.
En general, la conveniencia de un grupo conector escindible candidato puede evaluarse según la capacidad de un agente de degradación (o condición) para escindir el grupo conector candidato. Además resulta deseable evaluar también al grupo conector escindible candidato por su capacidad para resistir la escisión en la sangre o cuando está en contacto con otro tejido no blanco. Por consiguiente, es posible determinar la susceptibilidad relativa a la escisión entre una primera y una segunda condición, donde la primera se selecciona para que sea indicativa de la escisión en una célula blanco y la segunda se selecciona para que sea indicativa de la escisión en otros tejidos o fluidos biológicos, por ejemplo, sangre o suero. Las evaluaciones se pueden llevar a cabo en sistemas sin células, en células, en cultivos celulares, en órganos o cultivos tisulares, o en animales completos. Puede ser útil realizar evaluaciones iniciales en condiciones sin células o de cultivo celular y confirmarlas mediante evaluaciones adicionales en animales completos. En formas de realización preferidas, los compuestos candidato que son de utilidad se escinden al menos aproximadamente 2, 4, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o aproximadamente 100 veces más rápido en las células (o bajo condiciones in vitro seleccionadas para imitar las condiciones intracelulares) en comparación con la sangre o el suero (o bajo condiciones in vitro seleccionadas para imitar las condiciones extracelulares).
i.Grupos conectores escindibles rédox
En una forma de realización, el grupo conector escindible es un grupo conector escindible rédox que es escindido con una reducción u oxidación. Un ejemplo de un grupo conector escindible bajo condiciones reductoras es un grupo conector disulfuro (-S-S-). Para determinar si un grupo conector escindible candidato es un “grupo conector escindible bajo condiciones reductoras” adecuado o si por ejemplo es adecuado para su uso con un grupo de ARNi y un agente de direccionamiento particular, se pueden considerar los métodos que se describen en la presente. Por ejemplo, el candidato se puede evaluar por incubación con ditiotreitol (DTT) u otro agente reductor usando reactivos conocidos en la técnica, que imitan la velocidad de escisión observada en una célula, por ejemplo, una célula blanco. Los candidatos también se pueden evaluar bajo condiciones seleccionadas para imitar las condiciones en sangre o suero. En un caso, se escinde como máximo un 10% aproximadamente de los compuestos candidato en la sangre. En otras formas de realización, los compuestos candidato que son de utilidad se degradan al menos aproximadamente 2, 4, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o aproximadamente 100 veces más rápido en las células (o bajo condiciones in vitro seleccionadas para imitar las condiciones intracelulares) en comparación con la sangre (o bajo condiciones in vitro seleccionadas para imitar las condiciones extracelulares). La velocidad de escisión de los compuestos candidato se puede determinar usando ensayos estándar de cinética enzimática bajo las condiciones
5
10
15
20
25
30
35
40
45
elegidas para imitar el medio intracelular y luego se puede comparar con las condiciones elegidas para imitar el medio extracelular.
ii.Grupos conectores escindibles basados en fosfatos
En otra forma de realización, el conector escindible comprende un grupo conector escindible basado en fosfato. El grupo conector escindible basado en fosfato es escindido por agentes que degradan o hidrolizan el grupo fosfato. Un ejemplo de un agente que escinde los grupos fosfato en las células son enzimas tales como las fosfatasas en las células. Los ejemplos de grupos conectores basados en fosfato son -O-P(O)(ORk)-O-, -O-P(S)(ORk)-O-, -O-P(S)(SRk)-O-, -S-P(O)(ORk)-O-, -O-P(O)(ORk)-S-, -S-P(O)(ORk)-S-, -O-P(S)(ORk)-S-, -S-P(S)(ORk)-O-, -O-P(O)(Rk)-O-, -O-P(S)(Rk)-O-, -S-P(O)(Rk)-O-, -S-P(S)(Rk)-O-, -S-P(O)(Rk)-S-, -O-P(S)( Rk)-S-. Las formas de realización preferidas son -O-P(O)(OH)-O-, -O-P(S)(OH)-O-, -O-P(S)(SH)-O-, -S-P(O)(OH)-O-, -O-P(O)(OH)-S-, -S-P(O)(OH)-S-, -O-P(S)(OH)-S-, -S-P(S)(OH)-O-, -O-P(O)(H)-O-, -O-P(S)(H)-O-, -S-P(O)(H)-O, -S-P(S)(H)-O-, -S-P(O)(H)-S-, -O-P(S)(H)-S-. Una forma de realización preferida es -O-P(O)(OH)-O-. Estos candidatos se pueden evaluar usando métodos análogos a los descritos previamente.
iii.Grupos conectores escindibles ácidos
En otra forma de realización, un conector escindible comprende un grupo conector escindible ácido. Un grupo conector escindible ácido es un grupo conector que es escindido bajo condiciones ácidas. En formas de realización preferidas, los grupos conectores escindibles ácidos son escindidos en un entorno ácido con un pH de aproximadamente 6.5 o menor (por ejemplo, aproximadamente 6.0, 5.75, 5.5, 5.25, 5.0 o menor) o por agentes tales como enzimas que pueden actuar como un ácido general. En una célula, las organelas específicas de pH bajo, tales como endosomas y lisosomas, pueden proveer un entorno de escisión para los grupos conectores escindibles ácidos. Los ejemplos de grupos conectores escindibles ácidos incluyen, pero en un sentido no taxativo, hidrazonas, ésteres y ésteres de aminoácidos. Los grupos escindibles ácidos pueden ser de la fórmula general -C=NN-, C(O)O o -OC(O). Una forma de realización preferida es cuando el carbono unido al oxígeno del éster (el grupo alcoxi) es un grupo arilo, un grupo alquilo sustituido o un grupo alquilo terciario tal como dimetilpentilo o t-butilo. Estos candidatos se pueden evaluar usando métodos análogos a los descritos previamente.
iv.Grupos conectores basados en ésteres
En otra forma de realización, el conector escindible comprende un grupo conector escindible basado en ésteres. Un grupo conector escindible basado en ésteres es escindido por enzimas tales como estearasas y amidasas en las células. Los ejemplos de grupos conectores basados en ésteres que son escindibles incluyen, pero en un sentido no taxativo, grupos de ésteres de alquileno, alquenileno y alquinileno. Los grupos conectores escindibles de ésteres son de la fórmula general -C(O)O-o -OC(O)-. Estos candidatos se pueden evaluar usando métodos análogos a los descritos previamente.
v.Grupos de escisión basados en péptidos
En aún otra forma de realización, el conector escindible comprende un grupo conector escindible basado en péptidos. Un grupo conector escindible basado en péptidos es escindido por enzimas tales como peptidasas y proteasas en las células. El grupo conector escindible basado en péptidos comprende enlaces peptídicos formados entre aminoácidos para obtener oligopéptidos (por ejemplo, dipéptidos, tripéptidos etc.) y polipéptidos. Los grupos escindibles basados en péptidos no incluyen al grupo amida (-C(O)NH-). El grupo amida se puede formar entre cualquier alquileno, alquenileno o alquinileno. El enlace peptídico es un tipo especial de enlace amida formado entre aminoácidos para obtener péptidos y proteínas. El grupo de escisión basado en péptidos generalmente se limita al enlace peptídico (es decir, el enlace amida) formado entre aminoácidos para obtener péptidos y proteínas y no incluye a todo el grupo amida funcional. Un grupo conector escindible basado en péptidos presentan la fórmula general – NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)-, donde RA y RB son los grupos R de los dos aminoácidos adyacentes. Estos candidatos se pueden evaluar usando métodos análogos a los descritos previamente
En una forma de realización, un ARNi de la invención está conjugado con un carbohidrato a través de un conector. Los ejemplos no limitantes de conjugados de ARNi y carbohidrato con conectores de las composiciones y métodos de la invención incluyen, a título enunciativo no taxativo,
OH
HO
HO AcHN
O O imagen231 imagen232 O H N imagen233 imagen234 H N imagen235 O HO
HO HO
OH O O imagen236 imagen237 H N imagen238 imagen239 H N imagen240 imagen241 O O H N imagen242 imagen243 N O O
HO AcHN
imagen244 OH O O O O
O
imagen245
HO AcHN
O imagen246 imagen247 O N H imagen248 imagen249 N H imagen250 O (Fórmula XXIV),
OHHO
imagen251O
imagen252H
O O
imagen253N
imagen254O
N
HO
imagen255 imagen256 imagen257 imagen258XOimagen259
AcHN H
imagen260
O
OH
imagen261OY
HO
imagen262 imagen263ON
O
H
O
H
O
N
N
O
N
imagen264O
N
Hx y
AcHN
O
H
O
imagen265OH HO
x = 1-30
OO
O
H
y = 1-15
O
N
imagen266HO
N
AcHN imagen267 imagen268H imagen269O imagen270(Fórmula XXV), OH
HO
imagen271O
O
imagen272H
O
imagen273N
imagen274O
N
HO AcHN H
imagen275XO
O
OH HO
imagen276 imagen277 imagen278 imagen279 imagen280Y
imagen281O
imagen282
O
O
imagen283O imagen284 imagen285 imagen286Himagen287 imagen288N
H
H
O
N
O
N
N
O
HO
N
N
O
O
AcHN
H
O
OH xOy
OH HO
imagen289OO
O
imagen290H
imagen291x = 1-30
O
N
imagen292 imagen293y = 1-15
HO
N
O
AcHN H (Fórmula XXVI), OH
HO
imagen294O
imagen295H
O O
imagen296N
imagen297O
N
HO
imagen298XOimagen299
AcHN H
O
imagen300Y
imagen301O
OH HO
imagen302 imagen303 imagen304 imagen305N
imagen306H
O
O
N
H
H
O
imagen307O
imagen308N imagen309SS
N
O
HO
N
y
AcHN
O
H
Ox
O
OH HO
imagen310x = 0-30
Oimagen311O imagen312O
H
imagen313 imagen314y = 1-15
O
N
N
O
HO
AcHN H (Fórmula XXVII), OH
HO
imagen315O
imagen316H
O O
imagen317N
imagen318O
N
HO
imagen319XO
AcHN H
O
imagen320Y
imagen321O
OH HO
imagen322
imagen323 imagen324 imagen325 imagen326 imagen327N
H
O
O
imagen328N
H
H
O
imagen329O
S
N
O
Nimagen330S
HO
N
y
AcHN
x zO
H
O
O
OH HO
imagen331x = 0-30
Oimagen332O imagen333O
H
y = 1-15
O
N
imagen334 imagen335z = 1-20
N
O
HO
AcHN H (Fórmula XXVIII),
imagen336
imagen337
imagen338
imagen339
imagen340
OHHO
imagen341O
imagen342HO O
imagen343N
imagen344ONHO
imagen345XOAcHN H O
imagen346 imagen347 imagen348YOOH HO
imagen349
imagen350 imagen351 imagen352 imagen353 imagen354H
O O
O NH
H
OSSN O
Nimagen355O
HO ON yAcHN imagen356x zOH
O
OOH HO
imagen357x = 1-30 H
Oimagen358O imagen359O
imagen360y = 1-15 O N
imagen361z = 1-20 HO N O
AcHN H (Fórmula XXIX), y OH
HO
imagen362O
imagen363HO O
imagen364N
imagen365ONHO
imagen366XOAcHN H O
imagen367 imagen368 imagen369YOOH HO
imagen370 imagen371 imagen372 imagen373 imagen374HOO NH
H
O OS SN O
Nimagen375O
HO ON yAcHN imagen376x zOH
O
OOH HO
imagen377x = 1-30 H
Oimagen378O imagen379O
imagen380y = 1-15 O N
imagen381z = 1-20 HO N O
AcHN H (Fórmula XXX), cuando uno de X o Y es un oligonucleótido, el otro es un hidrógeno. En ciertas formas de realización de las composiciones y métodos descritos en la presente, un ligando es uno o más
derivados de “GalNAc” (N-acetilgalactosamina) unidos a través de un conector ramificado bivalente o trivalente. En una forma de realización, un ARNhd de la invención está conjugado con un conector ramificado bivalente o trivalente que ese elige del grupo de las las estructuras que se muestran en cualquiera de las fórmulas (XXXI) a
imagen382
imagen383
(XXXIV): 10 Fórmula XXXI
imagen384
Fórmula XXXIII en donde:
,
, o Fórmula XXXII
N
P3A-Q3A-R3A P3B-Q3B-R3B
Fórmula XXXIV
imagen385T3A-L3A
q3A
T3B-L3B
q3B
,
imagen386;
imagen387
15 q2A, q2B, q3A, q3B, q4A, q4B, q5A, q5B y q5C representan de forma independiente en cada caso entre 0 y 20 y en donde la unidad repetitiva puede ser igual o diferente;
P2A, P2B, P3A, P3B, P4A, P4B, P5A, P5B, P5C, T2A, T2B, T3A, T3B, T4A, T4B, T4A, T5B, T5C son cada uno de forma independiente en cada caso ausente, CO, NH, O, S, OC(O), NHC(O), CH2, CH2NH o CH2O;
5
10
15
20
25
30
35
40
Q2A, Q2B, Q3A, Q3B, Q4A, Q4B, Q5A, Q5B, Q5C son de forma independiente en cada caso ausente, alquileno, alquileno sustituido en donde uno o más metilenos puede estar terminado o interrumpido por uno o más de O, S, S(O), SO2, N(RN), C(R’)=C(R’’), C≡C o C(O);
R2A, R2B, R3A, R3B, R4A, R4B, R5A, R5B, R5C son cada uno de forma independiente en cada caso ausente, NH, O, S, O O
HO NH
imagen388N
imagen389
imagen390
imagen391
imagen392
imagen393N
imagen394
CH2, C(O)O, C(O)NH, NHCH(Ra)C(O), -C(O)-CH(Ra)-NH-, CO, CH=N-O,
imagen395 imagen396, H, SS
imagen397
imagen398
imagen399
imagen400 imagen401SS SS ,
imagen402
imagen403
imagen404
imagen405
imagen406
imagen407
, o heterociclilo;
L2A, L2B, L3A, L3B, L4A, L4B, L5A, L5B y L5C representan el ligando; o sea cada uno de forma independiente en cada caso un monosacárido (tal como GalNAc), disacárido, trisacárido, tetrasacárido, oligosacárido, o polisacárido; y Ra es H o cadena lateral de aminoácido. Los derivados de conjugados trivalentes de GalNAc son particularmente útiles para usar con agentes de ARNi para inhibir la expresión de un gen blanco, tal como los de la fórmula (XXXV):
Fórmula XXXV
imagen408
imagen409
imagen410
,
en donde L5A, L5B y L5C representan un monosacárido, tal como derivado de GalNAc.
Los ejemplos de grupos conectores ramificados bivalentes y trivalentes adecuados que conjugan derivados de GalNAc incluyen a, a título enunciativo no taxativo, las estructuras que se mostraron previamente como fórmulas II, VII, XI, X, y XIII.
Las patentes de los EE.UU. representativas que tratan la preparación de conjugados de ARN incluyen a, a título enunciativo no taxativo, las Patentes de los EE.UU. Nos. 4.828.979; 4.948.882; 5.218.105; 5.525.465; 5.541.313; 5.545.730; 5.552.538; 5.578.717. 5.580.731; 5.591.584; 5.109.124; 5.118.802; 5.138.045; 5.414.077; 5.486.603; 5.512.439; 5.578.718; 5.608.046; 4.587.044; 4.605.735; 4.667.025; 4.762.779; 4.789.737; 4.824.941; 4.835.263; 4.876.335; 4.904.582; 4.958.013; 5.082.830; 5.112.963; 5.214.136; 5.082.830; 5.112.963; 5.214.136; 5.245.022; 5.254.469; 5.258.506; 5.262.536; 5.272.250; 5.292.873; 5.317.098; 5.371.241. 5.391.723; 5.416.203. 5.451.463; 5.510.475; 5.512.667; 5.514.785; 5.565.552; 5.567.810; 5.574.142; 5.585.481; 5.587.371; 5.595.726; 5.597.696; 5.599.923; 5.599.928 y 5.688.941; 6.294.664; 6.320.017; 6.576.752; 6.783.931; 6.900.297; 7.037.646; 8.106.022.
No es necesario que todas las posiciones en un compuesto dado se modifiquen de manera uniforme y de hecho más de uno de las modificaciones mencionadas previamente pueden incorporarse en un solo compuesto o aún en un solo nucleósido en un ARNi. La presente invención también incluye compuestos de ARNi que son compuestos quiméricos.
Los compuestos de ARNi “quiméricos” o “quimeras”, en el contexto de esta invención, son compuestos de ARNi, preferiblemente ARNcd, que contienen dos o más regiones químicamente distintas, cada una conformada por al menos una unidad monomérica, es decir, un nucleótido en el caso de un compuesto de ARNcd. Estos ARNi contienen típicamente al menos una región en donde el ARN está modificado para poder conferirle al ARNi una mayor resistencia a la degradación por nucleasas, una mayor captación celular y/o una mayor afinidad de unión por el ácido nucleico blanco. Una región adicional del ARNi puede servir como sustrato para las enzimas capaces de escindir híbridos de ARN:ADN o de ARN:ARN. A modo de ejemplo, la RNasa H es una endonucleasa celular que escinde la cadena de ARN de una dupla de ARN:ADN. Por ello, la activación de la RNasa H da como resultado la escisión del blanco de ARN, mejorando así la eficiencia de la inhibición por ARNi de la expresión del gen. En consecuencia, a menudo se pueden obtener resultados comparables con ARNi más cortos cuando se usan ARNcd quiméricos, en comparación con los desoxi-fosforotioato ARNcd que se hibridizan con la misma región blanco. La escisión del blanco de ARN puede detectarse de manera rutinaria mediante electroforesis en gel y, si fuera necesario, mediante las técnicas de hibridación de ácidos nucleicos asociadas que son conocidas en la técnica.
5
15
25
35
45
55
En determinados casos, el ARN de un ARNi se puede modificar con un grupo no ligando. Se ha conjugado numerosas moléculas de no ligandos con los ARNi con el fin de mejorar la actividad, la administración celular o la captación celular del ARNi, y los procedimientos para efectuar dichas conjugaciones se encuentran disponibles en la literatura científica. Tales grupos no ligando han incluido porciones de lípidos, tal como el colesterol (Kubo, T. et al., Biochem. Biophys. Res., Comm., 2007, 365(1): 54-61; Letsinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86: 6553), ácido cólico (Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4: 1053), un tioéter, por ejemplo, hexil-S-tritiltiol (Manoharan et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 1992, 660: 306; Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Let., 1993, 3: 2765), un tiocolesterol (Oberhauser et al., Nucl. Acids Res., 1992, 20: 533), una cadena alifática, por ejemplo, residuos dodecandiol o undecilo (Saison-Behmoaras et al., EMBO J., 1991, 10: 111; Kabanov et al., FEBS Lett., 1990, 259: 327; Svinarchuk et al., Biochimie, 1993, 75: 49), un fosfolípido, por ejemplo, di-hexadecil-rac-glicerol o 1,2-di-Ohexadecil-rac-glicero-3-H-fosfonato de trietilamonio (Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36: 3651; Shea et al., Nucl. Acids Res., 1990, 18: 3777), una cadena de poliamina o polietilenglicol (Manoharan et al., Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14: 969) o ácido adamantanacético (Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36: 3651), un grupo palmitilo (Mishra et al., Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1264: 229) o un grupo octadecilamina o hexilaminocarbonil-oxicolesterol (Crooke et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 277: 923). Las Patentes de los EE.UU. representativas que divulgan la preparación de dichos conjugados de ARN ya se enumeraron precedentemente. Los típicos protocolos de conjugación comprenden la síntesis de ARN que contienen un conector amino en una o más posiciones de la secuencia. El grupo amino se hace reaccionar luego con la molécula que se está conjugando usando reactivos apropiados de acoplamiento o de activación. La reacción de conjugación se puede efectuar ya sea con el ARN aún unido al soporte sólido o después de la escisión del ARN, en fase solución. La purificación del conjugado de ARN por HPLC típicamente permite obtener el conjugado puro.
IV.Administración de un ARNi de la invención
La administración de un ARNi de la invención a una célula, por ejemplo, una célula en un sujeto, tal como un sujeto humano (por ejemplo, un sujeto que lo necesita, tal como un sujeto que sufre de una enfermedad asociada con el componente del complemente C5) se puede efectuar de numerosas maneras diferentes. Por ejemplo, la administración se puede efectuar poniendo una célula en contacto con un ARNi de la invención, ya sea in vitro o in vivo. La administración in vivo también se puede efectuar directamente administrando una composición que comprende un ARNi, por ejemplo, un ARNcd, a un sujeto. Como alternativa, la administración in vivo se puede efectuar indirectamente administrando uno o más vectores que codifican y dirigen la expresión del ARNi. Estas alternativas se describirán más adelante.
En general, se puede adaptar cualquier método de administración de una molécula de ácido nucleico (in vitro o in vivo) para su uso con un ARNi de la invención (véase, por ejemplo, Akhtar S. y Julian RL., (1992) Trends Cell. Biol. 2(5): 139-144 y WO94/02595.
Para la administración in vivo, los factores a considerar con el fin de administrar una molécula de ARNi incluyen, por ejemplo, la estabilidad biológica de la molécula administrada, la prevención de efectos no específicos, y la acumulación de la molécula administrada en el tejido blanco. Los efectos no específicos de un ARNi se pueden minimizar por administración local, por ejemplo, por inyección o implantación directa en un tejido o por administración tópica de la preparación. La administración local en el sitio de tratamiento maximiza la concentración local del agente, limita la exposición del agente a los tejidos sistémicos que de lo contrario podrían sufrir daños debido al agente o que pueden degradar al agente y permite administrar una dosis total más baja de la molécula de ARNi. Diversos estudios han demostrado un noqueo exitoso de los productos genéticos cuando un ARNi se administra localmente. Por ejemplo, la administración intraocular de un ARNcd del VEGF por inyección intravítrea en monos cinomolgos (Tolentino, MJ., et al (2004) Retina 24: 132-138) y por inyecciones subretinales en ratones (Reich, SJ., et al (2003) Mol. Vis. 9: 210-216) demostraron en ambos casos que se prevenía la neovascularización en un modelo experimental de degeneración macular relacionada con la edad. Además, la inyección intratumoral directa de un ARNcd en ratones reduce el volumen tumoral (Pille, J., et al (2005) Mol. Ther, 11: 267-274) y puede prolongar la supervivencia de ratones con tumores (Kim, WJ., et al (2006) Mol. Ther. 14: 343-350; Li, S., et al (2007) Mol. Ther.
15: 515-523). La interferencia de ARN también ha resultado exitosa con la administración local al CNS mediante inyección directa (Dorn, G., et al., (2004) Nucleic Acids 32: e49; Tan, PH., et al (2005) Gene Ther., 12: 59-66; Makimura, H., et al (2002) BMC Neurosci., 3: 18; Shishkina, GT., et al (2004) Neuroscience 129: 521-528; Thakker, ER., et al (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 101: 17270-17275; Akaneya, Y., et al (2005) J. Neurophysiol. 93: 594602) y a los pulmones mediante administración intranasal (Howard, KA., et al (2006) Mol. Ther., 14: 476-484; Zhang, X., et al (2004) J. Biol. Chem. 279: 10677-10684; Bitko, V., et al (2005) Nat. Med. 11: 50-55). Para administrar un ARNi por vía sistémica para el tratamiento de una enfermedad, el ARN se puede modificar o, como alternativa, se puede administrar usando un sistema de administración de drogas; ambos métodos previenen la rápida degradación del ARNcd por las endo-y exo-nucleasas in vivo. La modificación del ARN o el vehículo farmacéutico también permite dirigir a la composición de ARNi hacia el tejido blanco y evitar los efectos indeseables fuera del blanco. Las moléculas de ARNi se pueden modificar mediante conjugación química a grupos lipofílicos, tal como el colesterol, para mejorar la captación celular y prevenir su degradación. Por ejemplo, se inyectó un ARNi dirigido contra ApoB conjugado a un grupo de colesterol lipofílico por vía sistémica en ratones y dio como resultado el noqueo del ARNm de apoB tanto en hígado como yeyuno (Soutschek, J., et al (2004) Nature 432: 173-178). Se ha demostrado que la conjugación de un ARNi a un aptámero inhibe el crecimiento tumoral e interviene en la regresión tumoral en un modelo de ratón de cáncer de próstata (McNamara, JO., et al (2006) Nat. Biotechnol. 24: 1005-1015). En una forma
imagen411
imagen412
imagen413
5
15
25
35
45
55
aproximadamente 3 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 3.5 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 4 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 4.5 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 7.5 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 15 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 30 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 35 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 40 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 45 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 0.25 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 0.75 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 45 mg/mg, entre aproximadamente 1.5 y aproximadamente 45 mg/kb, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 2.5 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 3 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 3.5 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 4 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 4.5 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 7.5 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 15 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 30 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 35 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 40 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 0.25 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 0.75 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 40 mg/mg, entre aproximadamente 1.5 y aproximadamente 40 mg/kb, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 2.5 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 3 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 3.5 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 4 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 4.5 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 7.5 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 15 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 30 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 35 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente
0.1 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 0.25 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 0.75 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 30 mg/mg, entre aproximadamente 1.5 y aproximadamente 30 mg/kb, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 2.5 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 3 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 3.5 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 4 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 4.5 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 7.5 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 15 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 0.25 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 0.75 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 20 mg/mg, entre aproximadamente 1.5 y aproximadamente 20 mg/kb, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 2.5 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 3 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 3.5 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 4 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 4.5 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 7.5 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 20 mg/kg, o aproximadamente 15 y aproximadamente 20 mg/kg. Los valores y rangos intermedios a los valores que se mencionaron también son parte de esta invención.
Por ejemplo, el ARNhd se puede administrar a una dosis de aproximadamente 0.01; 0.02; 0.03; 0.04; 0.05; 0.06; 0.07; 0.08; 0.09; 0.1; 0.2; 0.3; 0.4; 0.5; 0.6; 0.7; 0.8; 0.9; 1; 1.1; 1.2; 1.3; 1.4; 1.5; 1.6; 1.7; 1.8; 1.9; 2; 2.1; 2.2; 2.3; 2.4; 2.5; 2.6; 2.7; 2.8; 2.9; 3; 3.1; 3.2; 3.3; 3.4; 3.5; 3.6; 3.7; 3.8; 3.9; 4; 4.1; 4.2; 4.3; 4.4; 4.5; 4.6; 4.7; 4.8; 4.9; 5; 5.1; 5.2; 5.3; 5.4; 5.5; 5.6; 5.7; 5.8; 5.9; 6; 6.1; 6.2; 6.3; 6.4; 6.5; 6.6; 6.7; 6.8; 6.9; 7; 7.1; 7.2; 7.3; 7.4; 7.5; 7.6; 7.7; 7.8; 7.9; 8; 8.1; 8.2; 8.3; 8.4; 8.5; 8.6; 8.7; 8.8; 8.9; 9; 9.1; 9.2; 9.3; 9.4; 9.5; 9.6; 9.7; 9.8; 9.9; o aproximadamente 10 mg/kg. Los valores y rangos intermedios a los valores que se mencionaron también son parte de esta invención.
En otra forma de realización, el ARNhd se administra a una dosis de entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 0.75 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 50 mg/mg, entre aproximadamente 1.5 y aproximadamente 50 mg/kb, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 2.5 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 3 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 3.5 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 4 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 4.5 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 7.5 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 15 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente
5
15
25
35
45
55
20 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 30 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 35 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 40 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente 45 y aproximadamente 50 mg/kg, entre aproximadamente
0.5 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 0.75 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 45 mg/mg, entre aproximadamente 1.5 y aproximadamente 45 mg/kb, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 2.5 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 3 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 3.5 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 4 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 4.5 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 7.5 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 15 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 30 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 35 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 40 y aproximadamente 45 mg/kg, entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 0.75 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 40 mg/mg, entre aproximadamente 1.5 y aproximadamente 40 mg/kb, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 2.5 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 3 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 3.5 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 4 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 4.5 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 7.5 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 15 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 30 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 35 y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 0.75 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 30 mg/mg, entre aproximadamente 1.5 y aproximadamente 30 mg/kb, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 2.5 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 3 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 3.5 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 4 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 4.5 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 7.5 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 15 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 30 mg/kg, entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 0.75 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 20 mg/mg, entre aproximadamente 1.5 y aproximadamente 20 mg/kb, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 2.5 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 3 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 3.5 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 4 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 4.5 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 7.5 y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 20 mg/kg,
o aproximadamente 15 y aproximadamente 20 mg/kg, En una forma de realización, el ARNhd se administra a una dosis de aproximadamente 10mg/kg y aproximadamente 30 mg/kg. Los valores y rangos intermedios a los valores que se mencionaron también son parte de esta invención.
Por ejemplo, se puede administrar los sujetos, por ejemplo, por vía subcutánea o por vía intravenosa, una cantidad terapéutica individual de ARNi, tal como aproximadamente 0.1; 0.125; 0.15; 0.175; 0.2; 0.225; 0.25; 0.275; 0.3; 0.325; 0.35; 0.375; 0.4; 0.425; 0.45; 0.475; 0.5; 0.525; 0.55; 0.575; 0.6; 0.625; 0.65; 0.675; 0.7; 0.725; 0.75; 0.775; 0.8; 0.825; 0.85; 0.875; 0.9; 0.925; 0.95; 0.975; 1; 1.1; 1.2; 1.3; 1.4; 1.5; 1.6; 1.7; 1.8; 1.9; 2; 2.1; 2.2; 2.3; 2.4; 2.5; 2.6; 2.7; 2.8; 2.9; 3; 3.1; 3.2; 3.3; 3.4; 3.5; 3.6; 3.7; 3.8; 3.9; 4; 4.1; 4.2; 4.3; 4.4; 4.5; 4.6; 4.7; 4.8; 4.9; 5; 5.1; 5.2; 5.3; 5.4; 5.5; 5.6; 5.7; 5.8; 5.9; 6; 6.1; 6.2; 6.3; 6.4; 6.5; 6.6; 6.7; 6.8; 6.9; 7; 7.1; 7.2; 7.3; 7.4; 7.5; 7.6; 7.7; 7.8; 7.9; 8; 8.1; 8.2; 8.3; 8.4; 8.5; 8.6; 8.7; 8.8; 8.9; 9; 9.1; 9.2; 9.3; 9.4; 9.5; 9.6; 9.7; 9.8; 9.9; 10; 10.5; 11; 11.5; 12; 12.5; 13; 13.5; 14; 14.5; 15; 15.5; 16; 16.5; 17; 17.5; 18; 18.5; 19; 19.5; 20; 20.5; 21; 21.5; 22; 22.5; 23; 23.5; 24; 24.5; 25; 25.5; 26; 26.5; 27; 27.5; 28; 28.5; 29; 29.5; 30; 31; 32; 33; 34; 34; 35; 36; 37; 38; 39; 40; 41; 42; 43; 44; 45; 46; 47; 48; 49; o aproximadamente 50 mg/kg. Los valores y rangos intermedios a los valores que se mencionaron también son parte de esta invención.
En algunas formas de realización, se administra a los sujetos, por ejemplo, por vía subcutánea o por vía intravenosa, con dosis múltiples de una cantidad terapéutica de ARNi, tal como una dosis de aproximadamente 0.1; 0.125; 0.15; 0.175; 0.2; 0.225; 0.25; 0.275; 0.3; 0.325; 0.35; 0.375; 0.4; 0.425; 0.45; 0.475; 0.5; 0.525; 0.55; 0.575; 0.6; 0.625; 0.65; 0.675; 0.7; 0.725; 0.75; 0.775; 0.8; 0.825; 0.85; 0.875; 0.9; 0.925; 0.95; 0.975; 1; 1.1; 1.2; 1.3; 1.4; 1.5; 1.6; 1.7; 1.8; 1.9; 2; 2.1; 2.2; 2.3; 2.4; 2.5; 2.6; 2.7; 2.8; 2.9; 3; 3.1; 3.2; 3.3; 3.4; 3.5; 3.6; 3.7; 3.8; 3.9; 4; 4.1; 4.2; 4.3; 4.4; 4.5; 4.6; 4.7; 4.8; 4.9; 5; 5.1; 5.2; 5.3; 5.4; 5.5; 5.6; 5.7; 5.8; 5.9; 6; 6.1; 6.2; 6.3; 6.4; 6.5; 6.6; 6.7; 6.8; 6.9; 7; 7.1; 7.2; 7.3; 7.4; 7.5; 7.6; 7.7; 7.8; 7.9; 8; 8.1; 8.2; 8.3; 8.4; 8.5; 8.6; 8.7; 8.8; 8.9; 9; 9.1; 9.2; 9.3; 9.4; 9.5; 9.6; 9.7; 9.8; 9.9; 10; 10.5; 11; 11.5; 12; 12.5; 13; 13.5; 14; 14.5; 15; 15.5; 16; 16.5; 17; 17.5; 18; 18.5; 19; 19.5; 20; 20.5; 21; 21.5; 22; 22.5; 23; 23.5; 24; 24.5; 25; 25.5; 26; 26.5; 27; 27.5; 28; 28.5; 29; 29.5; 30; 31; 32; 33; 34; 34; 35; 36; 37; 38; 39; 40; 41; 42; 43; 44; 45; 46; 47; 48; 49; o aproximadamente 50 mg/kg. Un régimen de dosis múltiples puede incluir la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
administración de una cantidad terapéutica de ARNi por día, tal como durante dos días, tres días, cuatro días, cinco días, seis días, siete días, o más.
En otras formas de realización, se administra a los sujetos, por ejemplo, por vía subcutánea o por vía intravenosa, una dosis repetida de una cantidad terapéutica de ARNi, tal como una dosis aproximadamente 0.1; 0.125; 0.15; 0.175; 0.2; 0.225; 0.25; 0.275; 0.3; 0.325; 0.35; 0.375; 0.4; 0.425; 0.45; 0.475; 0.5; 0.525; 0.55; 0.575; 0.6; 0.625; 0.65; 0.675; 0.7; 0.725; 0.75; 0.775; 0.8; 0.825; 0.85; 0.875; 0.9; 0.925; 0.95; 0.975; 1; 1.1; 1.2; 1.3; 1.4; 1.5; 1.6; 1.7; 1.8; 1.9; 2; 2.1; 2.2; 2.3; 2.4; 2.5; 2.6; 2.7; 2.8; 2.9; 3; 3.1; 3.2; 3.3; 3.4; 3.5; 3.6; 3.7; 3.8; 3.9; 4; 4.1; 4.2; 4.3; 4.4; 4.5; 4.6; 4.7; 4.8; 4.9; 5; 5.1; 5.2; 5.3; 5.4; 5.5; 5.6; 5.7; 5.8; 5.9; 6; 6.1; 6.2; 6.3; 6.4; 6.5; 6.6; 6.7; 6.8; 6.9; 7; 7.1; 7.2; 7.3; 7.4; 7.5; 7.6; 7.7; 7.8; 7.9; 8; 8.1; 8.2; 8.3; 8.4; 8.5; 8.6; 8.7; 8.8; 8.9; 9; 9.1; 9.2; 9.3; 9.4; 9.5; 9.6; 9.7; 9.8; 9.9; 10; 10.5; 11; 11.5; 12; 12.5; 13; 13.5; 14; 14.5; 15; 15.5; 16; 16.5; 17; 17.5; 18; 18.5; 19; 19.5; 20; 20.5; 21; 21.5; 22; 22.5; 23; 23.5; 24; 24.5; 25; 25.5; 26; 26.5; 27; 27.5; 28; 28.5; 29; 29.5; 30; 31; 32; 33; 34; 34; 35; 36; 37; 38; 39; 40; 41; 42; 43; 44; 45; 46; 47; 48; 49; o aproximadamente 50 mg/kg. Un régimen de dosis repetida puede incluir la administración de una cantidad terapéutica de ARNi en base regular, tal como cada un día, cada tres días, cada cuatro días, dos veces por semana, una vez por semana, cada dos semanas, o una vez por mes.
La composición farmacéutica se puede administrar mediante infusión intravenosa en un periodo de tiempo, tal como en un periodo de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, y 21, 22, 23, 24, o aproximadamente de 25 minutos. La administración se puede repetir, por ejemplo, en base regular, tal como por semana, cada dos semanas (o sea, cada dos semanas) durante un mes, dos meses, tres meses, cuatro meses o más. Después de un régimen inicial de tratamiento, los tratamientos se pueden administrar en una forma menos frecuente. Por ejemplo, después de la administración por semana o cada dos semanas durante tres meses, la administración puede repetirse una vez por mes, durante seis meses o un año o más.
La composición farmacéutica se puede administrar una vez por día o el ARNi se puede administrar como dos, tres o más subdosis a intervalos apropiados durante el día o aún usando una infusión continua o administración mediante una formulación de liberación controlada. En tal caso, el ARNi contenido en cada subdosis debe ser correspondientemente menor con el fin de obtener la dosificación diaria total. La unidad de dosificación también se puede adaptar para su administración sobre varios días, por ejemplo, usando una formulación de liberación sostenida convencional que provee una liberación sostenida del ARNi sobre un período de varios días. Las formulaciones de liberación sostenida son bien conocidas en la técnica y son de particular utilidad para la administración de agentes en un sitio particular, tal como el caso de los agentes de la presente invención. En esta forma de realización, la unidad de dosificación contiene un múltiplo correspondiente de la dosis diaria.
En otras formas de realización, una sola dosis de las composiciones farmacéuticas puede ser de duración prolongada, de manera tal que las dosis subsiguientes se administran a intervalos de no más de 3, 4 ó 5 días, o a intervalos de no más de 1, 2, 3 ó 4 semanas. En algunas formas de realización de la invención, la dosis individual de las composiciones farmacéuticas de la invención se administra una vez por semana. En otras formas de realización de la invención, la dosis individual de las composiciones farmacéuticas de la invención se administra bimestralmente.
El especialista podrá apreciar que existen determinados factores que pueden afectar la dosificación y el tiempo requeridos para tratar efectivamente a un sujeto, incluyendo pero en un sentido no limitativo la severidad de la enfermedad o el trastorno, tratamientos anteriores, el estado de salud general y/o la edad del sujeto, y la presencia de otras enfermedades. Aún más, el tratamiento de un sujeto con una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición puede incluir un tratamiento único o una serie de tratamientos. Se pueden efectuar estimaciones de las dosificaciones efectivas y la vida media in vivo para los ARNi individuales comprendidos por la invención usando metodologías convencional o sobre la base de pruebas in vivo usando un modelo en animales apropiado, según se describe en otra parte en la presente.
Los avances en la genética del ratón han generado un número de modelos de ratón para el estudio de diversas enfermedades humanas, tales como un trastorno que se beneficie por la reducción de la expresión de C5. Dichos modelos se pueden usar para probar in vivo el ARNi, así como para determinar una dosis terapéuticamente eficaz. Los modelos adecuados en ratón son conocidos en la técnica y incluyen a, por ejemplo, modelo de ratón de artritis inducida por colágeno (Courtenay, J.S., y col. (1980) Nature 283, 666–668), modelos de ratón de isquemia de miocardio (Homeister JW y Lucchesi BR (1994) Annu Rev Pharmacol Toxicol 34:17–40), y de asma inducido por ovoalbúmina (por ejemplo, Tomkinson A., y col. (2001). J. Inmunol. 166, 5792–5800), (NZB×NZW)F1, MRL/Faslpr (MRL/lpr) y los modelos de ratón BXSB (Theofilopoulos, A. N. y Kono, D. H. 1999. Murine lupus models: genespecific and genome-wide studies. En Lahita R. G., ed., Systemic Lupus Erythematosus, 3° edn, p. 145. Academic Press, San Diego, CA), modelo de ratón de aHUS (Goicoechea de Jorge y col. (2011) The development of atypical hemolytic uremic syndrome depedns on complement C5, J Am Soc Nephrol 22:137-145.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar de numerosas maneras dependiendo de si se desea un tratamiento local o sistémico y del área a tratar. La administración puede ser tópica (por ejemplo, mediante un parche transdérmico), pulmonar, por ejemplo, por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo con un nebulizador; intratraqueal, intranasal, epidérmica y transdérmica, oral o parenteral. La administración parenteral incluye una administración intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal intramuscular o por inyección o infusión; subdérmica, por ejemplo, por medio de un dispositivo implantado; o
imagen414
imagen415
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Se puede usar el lípido catiónico sintético de carga positiva, cloruro de N-[1-(2,3-dioleiloxi)propil]-N,N,Ntrimetilamonio (DOTMA) para formar liposomas pequeños que interactúan espontáneamente con el ácido nucleico para formar complejos de lípido-ácido nucleico que tienen la capacidad de fusionarse con los lípidos de carga negativa de las membranas celulares de células en cultivo tisular, lo que resulta en la administración del agente de ARNi (véase, por ejemplo, Felgner, P.L. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 8: 7413-7417, 1987 y la Patente de los EE.UU. N°: 4.897.355 por una descripción de DOTMA y su uso con ADN).
Se puede usar un análogo de DOTMA, 1,2-bi(oleoiloxi)-3-(trimetilamonio)propano (DOTAP), en combinación con un fosfolípido para formar vesículas que forman complejos con ADN. Lipofectin™ (Bethesda Research Laboratories, Gaithersburg, Md.) es un agente efectivo para la administración de ácidos nucleicos altamente aniónicos en células vivas en cultivo tisular que comprenden liposomas DOTMA de carga positiva que interactúan espontáneamente con los polinucleótidos de carga negativa para formar complejos. Cuando se usan suficientes liposomas de carga positiva, la carga neta sobre los complejos resultantes también es positiva. Los complejos de carga positiva preparados de esta manera se unen espontáneamente a las superficies celulares de carga negativa, se fusionan con la membrana plasmática y suministran eficazmente a los ácidos nucleicos funcionales, por ejemplo, en las células en cultivo tisular. Otro lípido catiónico disponible comercialmente, 1,2-bi(oleoiloxi)-3,3(trimetilamonio)propano (“DOTAP”) (Boehringer Mannheim, Indianápolis, Indiana) difiere de DOTMA en que las porciones oleoílo están unidas por un éster, en lugar de enlaces éter.
Otros compuestos de lípidos catiónicos informados incluyen aquellos que fueron conjugados a una variedad de grupos incluyendo, por ejemplo, carboxiespermina que fue conjugado a uno de dos tipos de lípidos e incluye compuestos tales como 5-carboxiespermilglicina dioctaoleoilamida (“DOGS”) (Transfectam™, Promega, Madison, Wisconsin) y dipalmitoilfosfatidiletanolamina 5-carboxiespermil-amida (“DPPES”) (véase, por ejemplo, la Patente de los EE.UU. N°: 5.171.678).
Otro lípido catiónico conjugado incluye derivatización del lípido con colesterol (“DC-Chol”) que se ha formulado en los liposomas en combinación con DOPE (Véase, Gao, X. y Huang, L., Biochim. Biophys. Res., Commun., 179: 280, 1991). Se ha informado que la lipopolilisina, elaborada por conjugación de polilisina con DOPE, es efectiva para la transfección en la presencia de suero (Zhou, X. et al., Biochim. Biophys. Acta 1065: 8, 1991). En determinadas líneas celulares, estos liposomas que contienen lípidos catiónicos conjugados exhiben una menor toxicidad y provee una transfección más eficiente que las composiciones que contienen DOTMA. Otros productos de lípidos catiónicos disponibles comercialmente incluyen DMRIE y DMRIE-HP (Vical, La Jolla, California) y Lipofectamina (DOSPA) (Life Technology, Inc., Gaithersburg, Maryland). Otros lípidos catiónicos adecuados para la administración de oligonucleótidos se describen en WO 98/39359 y WO 96/37194.
Las formulaciones liposómicas son particularmente adecuadas para la administración tópica, ya que los liposomas presentan diversas ventajas ante otras formulaciones. Dichas ventajas incluyen menos efectos secundarios relacionados con una elevada absorción sistémica de la droga administrada, una mayor acumulación de la droga administrada en el blanco deseado y la capacidad para administrar al agente de ARNi en la piel. En algunas implementaciones, los liposomas se usan para administrar al agente de ARNi en células epidérmicas y también para mejorar la penetración del agente de ARNi en los tejidos dérmicos, por ejemplo, en la piel. Por ejemplo, los liposomas se pueden aplicar de manera tópica. Se ha documentado la administración tópica de drogas formuladas como liposomas en la piel (véase, por ejemplo, Weiner et al., Journal of Drug Targeting, 1992, vol. 2,405-410 y du Plessis et al., Antiviral Research, 18, 1992, 259-265; Mannino, R. J. y Fould-Fogerite, S., Biotechniques 6: 682-690, 1988; Itani, T. et al., Gene 56: 267-276. 1987; Nicolau, C. et al., Meth. Enz. 149: 157-176, 1987; Straubinger, R. M. y Papahadjopoulos, D. Meth. Enz. 101: 512-527, 1983; Wang, C. Y. y Huang, L., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 78517855, 1987).
También se han examinado sistemas liposómicos no iónicos para determinar su utilidad en la administración de drogas sobre la piel, en particular sistemas que comprenden un tensioactivo no iónico y colesterol. Las formulaciones liposómicas no iónicas que comprenden Novasome I (dilaurato de glicerilo/colesterol/polioxietilen-10estearil éter) y Novasome II (diestearato de glicerilo/colesterol/polioxietilen-10-estearil éter) se usaron para administrar una droga en la dermis de la piel de ratón. Dichas formulaciones con un agente de ARNi son de utilidad para tratar un trastorno dermatológico.
Los liposomas que incluyen ARNi pueden elaborarse para que sean altamente deformables. Dicha deformabilidad permite a los liposomas penetrar poros que son menores que el radio promedio del liposoma. Por ejemplo, los transfersomas son un tipo de liposoma deformable. Los transferosomas se pueden elaborar por adición de activadores de los bordes de las superficies, habitualmente agentes tensioactivos, a una composición liposómica estándar. Los transferosomas que incluyen un agente de ARNi se pueden administrar, por ejemplo, por vía subcutánea por infección con el fin de suministrar el agente de ARNi en los queratinocitos en la piel. Para poder atravesar la piel intacta de mamífero, las vesículas de lípidos deben pasar por una serie de poros finos, cada uno con un diámetro menor que 50 nm, bajo el efecto de un gradiente transdérmico adecuado. Además, debido a las propiedades del lípido, estos transferosomas se pueden auto-optimizar (adaptándose a la forma de los poros, por ejemplo, en la piel), auto-reparar y con frecuencia pueden alcanzar a sus blancos sin fragmentarse y a menudo se pueden auto-cargar.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Otras formulaciones adecuadas para la presente invención se describen en las Solicitudes de Patente de los EE.UU. US2011/0117125, US2011/0097720 y en la Solicitud PCT WO2009132131. En la Solicitud PCT Nº: WO2008/042973, presentada el 3 de octubre, 2007, también se describen formulaciones que se pueden aplicar en la presente invención.
Los transfersomas constituyen aún otro tipo de liposoma, y son agregados de lípidos altamente deformables que son candidatos atractivos como vehículos para la administración de drogas. Los transfersomas se pueden describir como gotas de lípidos que son tan deformables que pueden penetrar fácilmente los poros que son menores que la gota. Los transfersomas son adaptables al entorno en el cual se utilizan, por ejemplo, son auto-optimizantes (se adaptan a la forma de los poros en la piel), auto-reparantes, con frecuencia alcanzan a sus blancos sin fragmentarse y a menudo se pueden auto-cargar. Para elaborar los transfersomas se pueden agregar activadores de los bordes de las superficies, habitualmente agentes tensioactivos, a una composición liposómica estándar. Los transfersomas se han usado para administrar albúmina de suero en la piel. Se ha mostrado que la administración mediada por transfersomas de albúmina de suero es tan efectiva como la inyección subcutánea de una solución que contiene albúmina de suero.
Los agentes tensioactivos son de amplia aplicación en formulaciones tales como emulsiones (incluyendo microemulsiones) y liposomas. La manera más común de clasificar y categorizar las propiedades de los numerosos tipos diferentes de agentes tensioactivos, tanto naturales como sintéticos, comprende emplear el balance hidrófilo/lipófilo (HLB). La naturaleza del grupo hidrofílico (también conocido como la "cabeza") proporciona el medio de mayor utilidad para clasificar los diferentes agentes tensioactivos usados en las formulaciones (Rieger, en Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, N.Y., 1988, página 285).
Si la molécula de agente tensioactivo no está ionizada, se clasifica como un agente tensioactivo no iónico. Los agentes tensioactivos no iónicos son de amplia aplicación en los productos farmacéuticos y cosméticos y se pueden utilizar sobre un amplio rango de valores de pH. En general, sus valores de HLB varían en un rango de entre 2 y 18 aproximadamente, dependiendo de su estructura. Los agentes tensioactivos no iónicos incluyen ésteres no iónicos tales como ésteres de etilenglicol, ésteres de propilenglicol, ésteres de glicerilo, ésteres de poliglicerilo, ésteres de sorbitán, ésteres de sacarosa y ésteres etoxilados. Las alcanolamidas y los éteres no iónicos, tales como etoxilatos de alcoholes grasos, alcoholes propoxilados y polímeros de bloques etoxilados/propoxilados, también están incluidos en esta clase. Los agentes tensioactivos de polioxietileno son los miembros más populares de la clase de agentes tensioactivos no iónicos.
Si la molécula de agente tensioactivo tiene carga negativa cuando se disuelve o dispersa en agua, el agente tensioactivo se clasifica como aniónico. Los agentes tensioactivos aniónicos incluyen carboxilatos tales como jabones, lactilatos de acilo, acilamidas de aminoácidos, ésteres de ácido sulfúrico tal como alquilsulfatos y alquilsulfatos etoxilados, sulfonatos tales como sulfonatos de alquilbenceno, isetionatos de acilo, tauratos de acilo y sulfosuccinatos y fosfatos. Los miembros más importantes de la clase de agentes tensioactivos aniónicos son los alquilsulfatos y los jabones.
Si la molécula de agente tensioactivo tiene carga positiva cuando se disuelve o dispersa en agua, el agente tensioactivo se clasifica como catiónico. Los agentes tensioactivos catiónicos incluyen sales de amonio cuaternario y aminas etoxiladas. Las sales de amonio cuaternario son los miembros más usados de esta clase.
Si la molécula de agente tensioactivo tienen la capacidad para llevar una positiva o una carga negativa, el agente tensioactivo se clasifica como anfotérico. Los agentes tensioactivos anfotéricos incluyen derivados de ácido acrílico, alquilamidas sustituidas, N-alquilbetaínas y fosfátidos.
Se ha revisado el uso de agentes tensioactivos en fármacos, formulaciones y en emulsiones (Rieger, en Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, N.Y., 1988, página 285).
El ARNi para su uso en los métodos de la invención también se puede proveer como formulaciones micelares. Las “micelas” se definen en la presente como un tipo particular de ensamblaje molecular en el cual se disponen moléculas anfipáticas en una estructura esférica de manera tal que todas las porciones hidrofóbicas de las moléculas están dirigidas hacia dentro, dejando las porciones hidrofílicas en contacto con la fase acuosa circundante. Si el entorno es hidrofóbico hay una disposición inversa.
Una formulación micelar mixta adecuada para su administración a través de las membranas transdérmicas se pueden preparar mezclando una solución acuosa de la composición de ARNsi, un C8 a C22 alquilsulfato de un metal alcalino y un compuesto formador de micelas. Los ejemplos de compuestos formadores de micelas incluyen lecitina, ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables del ácido hialurónico, ácido glicólico, ácido láctico, extracto de manzanilla, extracto de pepino, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, monooleína, monooleatos, monolauratos, aceite de borraja, aceite de prímula, mentol, trihidroxi oxo colanil glicina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, glicerina, poliglicerina, lisina, polilisina, trioleína, polioxietilen éteres y análogos de los mismos, polidecanol alquil éteres y análogos de los mismos, quenodesoxicolato, desoxicolato y mezclas de los mismos. Los compuestos formadores de micelas se pueden agregar al mismo tiempo o después de la adición del alquilsulfato de metal alcalino. Las micelas mixtas se formarán con sustancialmente cualquier tipo de mezclado de
imagen416
imagen417
Isómero ND 98 I
Fórmula 1
Las formulaciones de LNP01 se describen, por ejemplo, en la publicación de Solicitud Internacional N°: WO 2008/042973. En la Tabla 1 se describen ejemplos adicionales de formulaciones de lípido-ARNcd.
Tabla 1
Lípido ionizable/catiónico
lípido catiónico/lípido no catiónico/colesterol/conjugado PEG-lípido Relación de lípido:ARNsi
SNALP-1
1,2-dilinoleniloxi-N,N-dimetilaminopropano (DLinDMA) DLinDMA/DPPC/Colesterol/PEG-cDMA (57.1/7.1/34.4/1.4) lípido:ARNsi ~ 7:1
2-XTC
2,2-dilinoleil-4-dimetilaminoetil-[1,3]-dioxolano (XTC) XTC/DPPC/Colesterol/PEG-cDMA 57.1/7.1/34.4/1.4 lípido:ARNsi ~ 7:1
LNP05
2,2-dilinoleil-4-dimetilaminoetil-[1,3]-dioxolano (XTC) XTC/DSPC/Colesterol/PEG-DMG 57.5/7.5/31.5/3.5 lípido:ARNsi ~ 6:1
LNP06
2,2-dilinoleil-4-dimetilaminoetil-[1,3]-dioxolano (XTC) XTC/DSPC/Colesterol/PEG-DMG 57.5/7.5/31.5/3.5 lípido:ARNsi ~ 11:1
LNP07
2,2-dilinoleil-4-dimetilaminoetil-[1,3]-dioxolano (XTC) XTC/DSPC/Colesterol/PEG-DMG 60/7.5/31/1.5, lípido:ARNsi ~ 6:1
LNP08
2,2-dilinoleil-4-dimetilaminoetil-[1,3]-dioxolano (XTC) XTC/DSPC/Colesterol/PEG-DMG 60/7.5/31/1.5, lípido:ARNsi ~ 11:1
LNP09
2,2-dilinoleil-4-dimetilaminoetil-[1,3]-dioxolano (XTC) XTC/DSPC/Colesterol/PEG-DMG 50/10/38.5/1.5 Lípido:ARNsi 10:1
LNP10
(3aR,5s,6aS)-N,N-dimetil-2,2-di((9Z,12Z)octadeca-9,12-dienil)tetrahidro-3aHciclopenta[d][1,3]dioxol-5-amina (ALN100) ALN100/DSPC/Colesterol/PEG-DMG 50/10/38.5/1.5 Lípido:ARNsi 10:1
LNP11
4-(dimetilamino)butanoato de (6Z,9Z,28Z,31Z)heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-ilo (MC3) MC-3/DSPC/Colesterol/PEG-DMG 50/10/38.5/1.5 Lípido:ARNsi 10:1
LNP12
1,1'-(2-(4-(2-((2-(bi(2hidroxidodecil)amino)etil)(2- Tech G1/DSPC/Colesterol/PEG-DMG
hidroxidodecil)amino)etil)piperazin-1il)etilazandiil)didodecan-2-ol (Tech G1)
50/10/38.5/1.5 Lípido:ARNsi 10:1
LNP13
XTC XTC/DSPC/Col/PEG-DMG 50/10/38.5/1.5 Lípido:ARNsi: 33:1
LNP14
MC3 MC3/DSPC/Col/PEG-DMG 40/15/40/5 Lípido:ARNsi: 11:1
LNP15
MC3 MC3/DSPC/Col/PEG-DSG/GalNAc-PEG-DSG 50/10/35/4.5/0.5 Lípido:ARNsi: 11:1
LNP16
MC3 MC3/DSPC/Col/PEG-DMG 50/10/38.5/1.5 Lípido:ARNsi: 7:1
LNP17
MC3 MC3/DSPC/Col/PEG-DSG 50/10/38.5/1.5 Lípido:ARNsi: 10:1
LNP18
MC3 MC3/DSPC/Col/PEG-DMG 50/10/38.5/1.5 Lípido:ARNsi: 12:1
LNP19
MC3 MC3/DSPC/Col/PEG-DMG 50/10/35/5 Lípido:ARNsi: 8:1
LNP20
MC3 MC3/DSPC/Col/PEG-DPG 50/10/38.5/1.5 Lípido:ARNsi: 10:1
LNP21
C12-200 C12-200/DSPC/Col/PEG-DSG 50/10/38.5/1.5 Lípido:ARNsi: 7:1
LNP22
XTC XTC/DSPC/Col/PEG-DSG 50/10/38.5/1.5 Lípido:ARNsi: 10:1
DSPC:diestearoilfosfatidilcolina DPPC:dipalmitoilfosfatidilcolina PEG-DMG:PEG-didimiristoilglicerol (C14-PEG o PEG-C14) (PEG con un peso molecular promedio de 2000) PEG-DSG:PEG-diestirilglicerol (C18-PEG o PEG-C18) (PEG con un peso molecular promedio de 2000)
imagen418
imagen419
imagen420
imagen421
imagen422
imagen423
La aplicación de las formulaciones en emulsión por las rutas dermatológicas, orales y parenterales y los métodos para su elaboración se han revisado en la literatura (véase, por ejemplo, Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., y Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8ª ed.), Nueva York, NY; Idson, en Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger y Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, N.Y., volumen 1, página 199). Las formulaciones en emulsión para la administración por vía oral se han utilizado ampliamente por la facilidad de su formulación, así como su eficacia desde el punto de vista de la absorción y biodisponibilidad (véase, por ejemplo, Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., y Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8ª ed.), Nueva York, NY; Rosoff, en Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger y Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, N.Y., volumen 1, página 245; Idson, en Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger y Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, N.Y., volumen 1, página 199). Los laxantes con bases de aceite mineral, vitaminas solubles en aceite y las preparaciones nutritivas ricas en grasas se encuentran entre los materiales que se administran comúnmente por vía oral como emulsiones de ac/ag.
ii.Microemulsiones
En una forma de realización de la presente invención, las composiciones de los ARNi y ácidos nucleicos se formulan como microemulsiones. Una microemulsión se puede definir como un sistema de agua, aceite y anfifilo, que es una solución líquida simple ópticamente isotrópica y termodinámicamente estable (véase, por ejemplo, Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., y Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8ª ed.), Nueva York, NY; Rosoff, en Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger y Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, N.Y., volumen 1, página 245). Típicamente, las microemulsiones son sistemas que se preparan dispersando primero un aceite en una solución tensioactiva acuosa y agregando luego una cantidad suficiente de un cuarto componente, generalmente un alcohol de longitud de cadena intermedia para formar un sistema transparente. Por ello, las microemulsiones también se han descrito como dispersiones termodinámicamente estables, isotrópicamente claras de dos líquidos inmiscibles que son estabilizados por películas interfaciales de moléculas de superficie activa (Leung y Shah, en: Controlled Release of Drugs: Polymers and Aggregate Systems, Rosoff, M., Ed., 1989, VCH Publishers, Nueva York, páginas 185-215). Las microemulsiones se preparan comúnmente mediante una combinación de tres a cinco componentes que incluyen aceite, agua, un agente tensioactivo, un agente co-tensioactivo y un electrolito. El hecho que la microemulsión sea de tipo agua-en-aceite (ag/ac) o aceite-en-agua (ac/ag) depende de las propiedades del aceite y agente tensioactivo usados y de la estructura y la forma geométrica de las cabezas polares y las colas de hidrocarburos de las moléculas de agente tensioactivo (Schott, en Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1985, página 271).
El enfoque fenomenológica que utiliza diagramas de fase se ha estudiado ampliamente y ha proporcionado un conocimiento comprensible al especialista en la técnica acerca de cómo formular microemulsiones (véase, por ejemplo, Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., y Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8ª ed.), Nueva York, NY; Rosoff, en Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger y Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, N.Y., volumen 1, página 245; Block, en Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger y Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, N.Y., volumen 1, página 335). En comparación con las emulsiones convencionales, las microemulsiones ofrecen la ventaja de solubilizar las drogas insolubles en agua en una formulación de gotas termodinámicamente estables que se forman espontáneamente.
Los agentes tensioactivos usados en la preparación de microemulsiones incluyen, pero en un sentido no taxativo, agentes tensioactivos iónicos, agentes tensioactivos no iónicos, Brij 96, polioxietilenoleil éteres, poliglicerol ésteres de ácidos grasos, monolaurato de tetraglicerol (ML310), monooleato de tetraglicerol (MO310), monooleato de hexaglicerol (PO310), pentaoleato de hexaglicerol (PO500), monocaprato de decaglicerol (MCA750), monooleato de decaglicerol (MO750), sesquioleato de decaglicerol (SO750), decaoleato de decaglicerol (DAO750), solos o en combinación con agentes co-tensioactivos. El agente co-tensioactivo, habitualmente un alcohol de cadena corta, tal como etanol, 1-propanol y 1-butanol, sirve para aumentar la fluidez interfacial por penetración en la película de agente tensioactivo y en consecuencia crear una película desordenada debido al espacio vacío generado entre las moléculas de agente tensioactivo. Sin embargo, las microemulsiones se pueden preparar sin el uso de agentes cotensioactivos y en la técnica se conocen sistemas de microemulsiones auto-emulsionantes libre de alcohol. La fase acuosa puede ser típicamente, pero en un sentido no limitativo, agua, una solución acuosa de la droga, glicerol, PEG300, PEG400, poligliceroles, propilenglicoles y derivados de etilenglicol. La fase de aceite puede incluir, pero en un sentido no limitativo, materiales tales como Captex 300, Captex 355, Capmul MCM, ésteres de ácidos grasos, mono, di y triglicéridos de cadena mediana (C8-C12), gliceril ésteres de ácidos grasos polioxietilados, alcoholes grasos, glicéridos poliglicolizados, C8-C10 glicéridos saturados poliglicolizados, aceites vegetales y aceite de silicona.
Las microemulsiones son de particular interés desde el punto de vista de la solubilización de la droga y la absorción mejorada de drogas. Se ha propuesto que las microemulsiones basadas en lípidos (tanto de ac/ag y ag/ac) mejoran la biodisponibilidad oral de drogas, incluyendo péptidos (véase, por ejemplo, las Patentes de los EE.UU. N°: 6.191.105; 7.063.860; 7.070.802; 7.157.099; Constantinides et al., Pharmaceutical Research, 1994, 11, 1385-1390; Ritschel, Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 1993, 13, 205). Las microemulsiones ofrecen ventajas de una solubilización mejorada de drogas, la protección de droga contra una hidrólisis enzimática, una posible mejora de la
imagen424
imagen425
imagen426
imagen427
célula, o muestra similar que sea sin tratar o tratada con un control (tal como, por ejemplo, control de solución amortiguadora sola o control de agente inactivo).
En algunas formas de realización de los métodos de la invención, la expresión de un gen de C5 está inhibida en al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos
5 aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 85%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 91%, al menos aproximadamente 92%, al menos aproximadamente 93%, al menos aproximadamente 94%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 96%, al menos aproximadamente 97%, al menos aproximadamente 98%, o al menos aproximadamente 99%.
La inhibición de la expresión de un gen de C5 se puede manifestar por una reducción de la cantidad de ARNm expresado por una primera célula o grupo de células (dichas células pueden estar presentes, por ejemplo, en un
15 muestra que deriva de un sujeto) en donde se transcribe un gen de C5 y que se ha tratado (por ejemplo, por contacto de la célula o células con un agente de ARNi de la invención, o por administración de un agente de ARNi de la invención a un sujeto en donde están o estuvieron presentes las células) de forma que la expresión de un gen de C5 esté inhibida, en comparación con una segunda célula o grupo de células sustancialmente idénticas a la primera célula o grupo de células pero que no se está, o no se ha tratado (célula(s)). En formas de realización preferidas, la inhibición se evalúa mediante la expresión del nivel de ARNm en células tratadas como un porcentaje del nivel de ARNm en las células control, usando la siguiente fórmula:
imagen428
Como alternativa, la inhibición de la expresión de un gen de C5 se puede evaluar en términos de una reducción de un parámetro que esté funcionalmente asociado con la expresión del gen de C5, por ejemplo, la expresión de la
25 proteína C5, la expresión del gen o la proteína de hepcidina, o los niveles de hierro en los tejidos o suero. El silenciamiento del gen de C5 se puede determinar en cualquier célula que exprese C5, ya sea constitutivamente o por ingeniería genómica, y mediante un ensayo conocido en la técnica. El hígado es el sitio de mayor expresión de C5. Otros sitios de expresión significativa de C5 incluyen a los riñones y el útero.
La inhibición de la expresión de una proteína C5 se puede manifestar mediante una reducción en el nivel de la proteína C5 que se expresa en una célula o grupo de células (por ejemplo, el nivel de proteína expresada en una muestra que deriva de un sujeto). Como se explicó previamente para la evaluación de la supresión del ARNm, la inhibición de los niveles de expresión de proteína en una célula o grupo de células tratadas se puede expresar similarmente como un porcentaje del nivel de proteína en una célula o grupo de células control.
Una célula o grupo de células control que se puede usar para evaluar la inhibición de la expresión de un gen de C5
35 incluye una célula o grupo de células que aun no se ha contactado con un agente de ARNi de la invención. Por ejemplo, la célula o grupo de células control puede derivar de un sujeto individual (por ejemplo, un sujeto humano o animal) antes del tratamiento del sujeto con un agente de ARNi.
El nivel de ARNm de C5 que se expresa en una célula o grupo de células se puede determinar usando cualquier método conocido en la técnica para evaluar la expresión de ARNm. En una forma de realización, el nivel de la expresión de C5 en una muestra se determina mediante la detección de un polinucleótido transcrito, o porción del mismo, por ejemplo, ARNm del gen de C5. El ARN se puede extraer de las células usando técnicas de extracción de ARN que incluyen a, por ejemplo, el uso de extracción con fenol ácido /isotiocinato de guanidina (RNAzol B; Biogenesis), conjuntos de componentes de preparación de ARN RNeasy (Qiagen) o PAXgene (PreAnalytix, Suiza). Los formatos típicos de ensyo que usan hibridización de ácidos nucleicos incluyen a los ensayos de run-on nuclear,
45 RT-PCR, ensayos de protección con ARNasa (Melton y col., Nuc. Acids Res. 12:7035), transferencia Northern, hibridización in situ, y análisis por microarreglos.
En una forma de realización, el nivel de la expresión de C5 se determina usando una sonda de ácido nucleico. El término "sonda", tal como se usa en la presente, se refiere a cualquier molécula que sea capaz de unirse selectivamente a un C5 específico. Las sondas pueden ser sintetizadas por una persona con experiencia en la técnica, u obtenerse de preparaciones biológicas apropiadas. Las sondas pueden ser específicamente diseñadas para estar marcadas. Los ejemplos de moléculas que se pueden utilizar como sondas incluyen a, a título enunciativo no taxativo, ARN, ADN, proteínas, anticuerpos, y moléculas orgánicas.
El ARNm aislado puede usarse en ensayos de hibridización o amplificación que incluyen a, a título enunciativo no taxativo, análisis por Southern o Northern, análisis por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y arreglos de 55 sondas. Un método para la determinación de los niveles de ARNm implica contactar el ARNm aislado con una molécula de ácido nucleico (sonda) que puede hibridizar con el ARNm de C5. En una forma de realización, el ARNm
imagen429
imagen430
imagen431
imagen432
300 mg (por ejemplo, si la dosis más reciente de eculizumab fue de aproximadamente 300 mg o más). Las menores dosis de eculizumab permiten la administración de eculizumab ya sea por administración subcutánea o bien intravenosa.
En las terapias de combinación que comprenden eculizumab, se puede administrar eculizumab al sujeto, por ejemplo, por vía subcutánea, a una dosis de entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg, o entre aproximadamente 5 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg, o entre aproximadamente 0.5 mg/kg y aproximadamente 15 mg/kg. Por ejemplo, el eculizumab se puede administrar al sujeto, por ejemplo, por vía subcutánea, a una dosis de 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5 mg/kg, 5.5 mg/kg, 6 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7 mg/kg, 7.5 mg/kg, 8 mg/kg, 8.5 mg/kg, 9 mg/kg, 9.5 mg/kg, 10 mg/kg, 10.5 mg/kg, 11 mg/kg, 11.5 mg/kg, 12 mg/kg, 12.5 mg/kg, 13 mg/kg, 13.5 mg/kg, 14 mg/kg, 14.5 mg/kg, o 15 mg/kg.
Los métodos y usos descritos en la presente incluyen administrar una composición que se describe en la presente de forma que la expresión del gen blanco de C5 disminuye, tal como durante aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 16, 18, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, o aproximadamente 80 horas. En una forma de realización, la expresión del gen blanco de C5 dismuye por una duración extendida, por ejemplo, al menos aproximadamente dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete días o más, por ejemplo, durante aproximadamente una semana, dos semanas, tres semanas, o aproximadamente cuatro semanas o más.
La administración del ARNhd de acuerdo a los métodos y usos de la presente puede resultar en una reducción de la severidad, signos, síntomas, y/o marcadores de dichas enfermedades o trastornos e un paciente con una enfermedad asociada con el componente C5 del complemento. Por “reducción” en este contexto se designa a una disminución estadísticamente significativa en dicho nivel. La reducción puede ser, por ejemplo, al menos aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o aproximadamente 100%.
La eficacia del tratamiento o de la prevención de la enfermedad se puede evaluar, por ejemplo, midiendo el progreso de la enfermedad, la remisión de la enfermedad, la severidad de los síntomas, la reducción del dolor, la calidad de vida, la dosis de la medicación requerida para conservar el efecto del tratamiento, el nivel de un marcador de la enfermedad o cualquier otro parámetro mensurable apropiado para una enfermedad dada bajo tratamiento o buscada como blanco para la prevención. Es propio de la capacidad de un especialista en la técnica monitorear la eficacia del tratamiento o de la prevención mediante la medición de cualquiera de dichos parámetros o cualquier combinación de parámetros. Por ejemplo, la eficacia del tratamiento de un trastorno hemolítico se puede evaluar, por ejemplo, mediante un monitoreo periódico de los niveles de LDH y CH50. La comparación de las últimas lecturas con las lecturas iniciales le ofrece al médico una indicación de la eficacia del tratamiento. Es propio de la capacidad de un especialista en la técnica monitorear la eficacia del tratamiento o de la prevención mediante la medición de cualquiera de dichos parámetros o cualquier combinación de parámetros. Con relación a la administración de un ARNi dirigido a C5 o a una composición farmacéutica del mismo, el término "eficaz contra" una enfermedad asociada con el componente C5 del complemento indica que la administración de una manera clínicamente apropiada da como resultado un efecto beneficioso para al menos una fracción estadísticamente significativo de pacientes, tal como una mejora de los síntomas, la cura, una reducción de la enfermedad, la prolongación de la vida, una mejora en la calidad de vida u otro efecto reconocido en general como positivo por el médico de cabecera del tratamiento de una enfermedad asociada con el componente C5 del complemento y las causas relacionadas.
El tratamiento o efecto preventivo es evidente cuando hay una mejora estadísticamente significativa de uno o más parámetros del estado de enfermedad o cuando no hay un empeoramiento o no hay desarrollo de síntomas que por el contrario se podrían haber anticipado. A modo de ejemplo, un cambio favorable de al menos un 10% en un parámetro de enfermedad mensurable, y preferiblemente al menos un 20%, 30%, 40%, 50% o más, puede ser indicativo de un tratamiento eficaz. La eficacia de una droga de ARNi dada o de la formulación de dicha droga también se puede considerar usando un modelo experimental en animales para la enfermedad dada, como es de conocimiento en la técnica. Cuando se usa un modelo experimental en animales, la eficacia del tratamiento resulta evidente cuando se observa una reducción estadísticamente significativa de un marcador o síntoma.
Como alternativa, la eficacia se puede medir por una reducción en la severidad de la enfermedad determinada por un especialista en la técnica de la diagnosis sobre la base de una escala graduada de severidad de la enfermedad clínicamente aceptada, como por ejemplo la escala de severidad de artritis reumatoide (RASS). Cualquier cambio positivo que, por ejemplo, da como resultado una disminución de la severidad de la enfermedad medida usando la escala apropiada, representa un tratamiento adecuado usando un ARNi o una formulación de ARNi descrita en la presente.
A los sujetos se les puede administrar una cantidad terapéutica de ARNi, tal como aproximadamente 0.01 mg/kg,
0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.65 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.75 mg/kg, 0.8 mg/kg,
0.85 mg/kg, 0.9 mg/kg, 0.95 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.1mg/kg, 2.2mg/kg, 2.3 mg/kg, 2.4 mg/kg, 2.5 mg/kg de ARNcd, 2.6 mg/kg de ARNcd, 2.7 mg/kg de ARNcd, 2.8 mg/kg de ARNcd, 2.9 mg/kg de ARNcd, 3.0 mg/kg de ARNcd, 3.1 mg/kg de
imagen433
imagen434
imagen435
imagen436
minociclina; anticuerpos anti-IL2R; lípidos marinos y vegetales (ácidos grasos de pescado y semillas vegetales; véase por ejemplo, DeLuca y col. (1995) Rheum. Dis. Clin. North Am. 21: 759-777); auranofina; fenilbutazona; ácido meclofenámico; ácido flufenámico; globulina inmune intravenosa; zileuton; azaribina; ácido micofenólico (RS-61443); tacrolimus (FK-506); sirolimus (rapamicina); amiprilosa (terafectina); cladribina (2-clorodesoxiadenosina); metotrexato; inhibidores de bcl-2 (see Bruncko, M. y col. (2007) J. Med. Chem. 50(4): 641-662); antivirales y agentes moduladores inmunes, inhibidor de molécula pequeña de KDR, inhibidor de molécula pequeña de Tie-2; metotrexato; prednisona; celecoxib; ácido fólico; hidroxicloroquina sulfato; rofecoxib; etanercept; anticuerpo infliximonoclonal; leflunomida; naproxeno; valdecoxib; sulfasalazina; metilprednisolona; ibuprofen;o meloxicam; metilprednisolona acetato; tiomalato de oro y sodio; aspirina; azatioprina; triamcinolona acetonida; propxifeno napsilato/apap; folato; nabumetona; diclofenac; piroxicam; etodolac; diclofenac sódico; oxaprozina; oxicodona hcl; hidrocodona bitartrato/apap; diclofenac sódico/misoprostol; fentanil; anakinra, recombinante humana; tramadol hcl; salsalato; sulindac; cianocobalamina/fa/piridoxina; acetaminofeno; alendronato sódico; prednisolona; morfina sulfato; lidocaína clorhidrato; indometacina; glucosamina sulfato/condroitina; ciclosporina; amitriptilina hcl; sulfadiazina; oxicodona hcl/acetaminofeno; olopatadina hcl; misoprostol; naproxeno sódico; omeprazol; micofenolato mofetil; ciclofosfamida; anticuerpo rituximonoclonal; IL-1 TRAP; MRA; CTLA4-IG; IL-18 BP; IL-12/23; anti-IL 18; anti-IL 15; BIRB-796; SCIO469; VX-702; AMG-548; VX-740; Roflumilast; IC-485; CDC-801; mesopram, albuterol, salmeterol/fluticasona, montelukast sódico, fluticasone propionato, budesonida, prednisona, salmeterol xinafoato, levalbuterol hcl, albuterol sulfato/ipratropio, prednisolona fosfato de sodio, triamcinolona acetonida, beclometasona dipropionato, bromuro de ipratropio, azitromicina, pirbuterol acetato, prednisolona, teofilina anhidra, metilprednisolona sodio succinato, claritromicina, zafirlukast, formoterol fumarato, vacuna contra virus de influenza, metilprednisolona, amoxicilina trihidrato, flunisolida, inyección para alergias, cromolin sódico, fexofenadina clorhidrato, flunisolida/mentol, amoxicilina/clavulanato, levofloxacina, dispositivo de asistencia inhalatoria, guaifenesina, dexametasona sodio fosfato, moxifloxacina hcl, doxiciclina hiclato, guaifenesina/d-metorfan, p-efedrina/cod/clorfenir, gatifloxacina, cetirizina clorhidrato, mometasona furoato, salmeterol xinafoato, benzonatato, cefalexina, pe/hidrocodona/clorfenir, cetirizina hcl/pseudoefedrina, fenilefrina/cod/prometazina, codeína/prometazina, cefprozilo, dexametasona, guaifenesina/pseudoefedrina, clorfeniramina/hidrocodona, nedocromil sodio, terbutalina sulfato, epinefrina, metilprednisolona, metaproterenol sulfato, aspirina, nitroglicerina, metoprolol tartrato, enoxaparina sódica, heparina sódica, clopidogrel bisulfato, carvedilol, atenolol, morfina sulfato, metoprolol succinato, warfarina sódica, lisinoprilo, isosorbida mononitrato, digoxina, furosemida, simvastatina, ramiprilo, tenecteplasa, enalapril maleato, torsemida, retavasa, losartan potasio, quinapril hcl/mag carb, bumetanida, alteplasa, enalaprilat, amiodarona clorhidrato, tirofiban hcl m-hidrato, diltiazem clorhidrato, captoprilo, irbesartan, valsartan, propranolol clorhidrato, fosinopril sódico, lidocaína clorhidrato, eptifibatida, cefazolina sódica, atropina sulfato, ácido aminocaproico, espironolactona, interferón, sotalol clorhidrato, cloruro de potasio, docusato sódico, dobutamine hcl, alprazolam, pravastatina sódica, atorvastatina cálcica, midazolam clorhidrato, meperidina clorhidrato, isosorbide dinitrato, epinefrina, dopamina clorhidrato, bivalirudina, rosuvastatina, ezetimibe/simvastatina, avasimiba, y cariporide.
El agente de ARNi (y/o un anticuerpo anti-componente C5 del complemento) y un agente terapéutico adicional y/o tratamiento se pueden administrar al mismo tiempo y/o en la misma combinación, por ejemplo, por vía parenteral, o el agente terapéutico adicional se puede administrar como parte de una composición separada o en momentos separados y/o por otro método conocido en la técnica o descrito en la presente.
La presente divulgación también provee métodos para usar un agente de ARNi de la invención y/o una composición que contiene un agente de ARNi de la invención para reducir y/o inhibir la expresión del componente C5 del complemento en una célula. En otros aspectos, la presente divulgación provee un ARNi de la invención y/o una composición que comprende un ARNi de la invención para usar en la reducción y/o inhibición de la expresión de C5 en una célula. En aún otros aspectos, se proveen el uso de un ARNi de la invención y/o una composición que comprende un ARNi de la invención para la fabricación de un medicamento para reducir y/o inhibir la expresión de C5 en una célula.
Los métodos y usos incluyen contactar la célula con un ARNi, por ejemplo, un ARNhd de la invención y mantener la célula durante un tiempo suficiente para obtener la degradación del transcrito de ARNm de un gen de C5, inhibiendo de esa manera expresión del gen de C5 en la célula.
La reducción de la expresión génica se puede evaluar por cualquier método conocido en la técnica. Por ejemplo, una reducción de la expresión de C5 se puede determinar por determinación del nivel de expresión de ARNm de C5 usando métodos de rutina para una persona con experiencia en la técnica, por ejemplo, transferencia Northern, qRT-PCR, determinando el nivel de proteína de C5 usando métodos de rutina para una persona con experiencia en la técnica tales como transferencia Wéstern, técnicas inmunológicas, métodos de citometría de flujo, ELISA, y/o determinando una actividad biológica de C5, tal como ensayo de hemolisis con CH50 o AH50, y/o determinando la actividad biológica de una o más moléculas asociadas con el sistema de complemento, por ejemplo, productos de C5, tales como C5a y C5b (o, en un planteo in vivo, por ejemplo, hemólisis).
En los métodos y usos de la presente divulgación la célula se puede poner en contacto in vitro o in vivo, o sea, la célula puede estar dentro de un sujeto. En los casos en los que la célula está dentro de un sujeto, los métodos pueden además incluir contactar la célula con un anticuerpo anti-componente C5 del complemento, por ejemplo, eculizumab.
imagen437
dehidrogenasa sérica (LDH), por ejemplo, en una muestra de sangre o muestra de hígado. Los ensayos adecuados se describen adicionalmente en la sección de Ejemplos más adelante.
A menos que se definan de otro modo, todos los términos científicos y técnicos usados en la presente tienen el mismo significado que le dan los especialistas en la técnica a la que concierne esta invención. Aunque se pueden usar métodos y materiales similares o equivalentes de aquellos que se describen en la presente en la práctica o para evaluar los ARNi y los métodos presentados en la presente, más adelante se describen los métodos y los materiales adecuados.
En caso de conflicto, prevalecerá la presente memoria descriptiva, incluyendo las definiciones. Además, los materiales, los métodos y los ejemplos solamente se ofrecen a efectos ilustrativos y no en un sentido limitativo, definiéndose la invención en las reivindicaciones.
EJEMPLOS
Ejemplo 1. Síntesis del ARNi
Fuente de los reactivos
Cuando en la presente no se indique una fuente específica para los reactivos, éstos podrán obtenerse a partir de cualquier proveedor relacionado con la biología molecular, y se caracterizarán por cualquier calidad/pureza que sea apropiada para las aplicaciones pertinentes.
Transcritos
El ARNip fue diseñado de manera tal que fuera apropiado para identificar los transcritos de C5 humanos, de mono Rhesus (Macaca mulatta), de ratón y de rata en la base de datos de genes del NCBI (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/). Los diseños de la colección RefSeq del NCBI que se emplearon se detallan a continuación: para el ser humano, se empleó NM_001735, para el mono Rhesus, se empleó XM_001095750.2, para el ratón, se empleó NM_010406.2, y para la rata, se empleó XM_345342.4. Los dúplex de ARNip se diseñaron en lotes separados que comprendieron dúplex que solamente correspondieron a transcritos humanos y de monos Rhesus, a transcritos humanos, de monos Rhesus y de ratón, a transcritos humanos, de monos Rhesus, de ratón y de rata o a transcritos de ratón y de rata, entre otros. Todas los dúplex de ARNip fueron diseñadas de manera tal que presentaran una identidad de 100% con los transcritos humanos que se han mencionado y con los transcritos de otras especies que se consideraron durante el diseño de cada lote (véase la descripción precedente).
Diseño, especificidad y predicción de la eficacia del ARNip
Se predijo la especificidad de la totalidad de las construcciones de 19 unidades posibles a partir de la secuencia correspondiente. Sobre la base de esto, las construcciones de 19 unidades candidatas que se seleccionaron fueron aquellas que carecieron de repeticiones de más de 7 nucleótidos. Las 2971 secuencias de ARNip candidatas humanas y de mono Rhesus, las 142 secuencias de ARNip candidatas humanas, de mono Rhesus y de ratón, las 54 secuencias de ARNip candidatas humanas, de mono Rhesus, de ratón y de rata y las 807 secuencias de ARNip candidatas de ratón y de rata se emplearon en búsquedas exhaustivas para hallar los transcritomas apropiados (que se definieron como los conjuntos de registros NM y XM en la colección Refseq del NCBI que correspondieron al ser humano, al mono Rhesus, al perro, al ratón o a la rata), mediante el uso de un algoritmo exhaustivo basado en la aplicación de “fuerza bruta”, que se implementó con la secuencia “BruteForce.py” del programa Python. De esta manera, se generaron alineamientos con los transcritos y los oligos que fueron útiles para obtener una calificación, la cual se basó en la cantidad de posiciones en total y en la cantidad de faltas de coincidencia entre el ARNip y los transcritos potenciales que eran diferentes del blanco. La calificación correspondiente a los transcritos que eran diferentes del blanco se procesó de manera tal que pudieran enfatizarse las diferencias en la región “de siembra” del ARNip, entre las posiciones 2 y 9 del extremo 5’ de la molécula.
A cada par de oligos y transcritos que se determinó con el algoritmo basado en la aplicación de fuerza bruta se le asignó una calificación en función de las faltas de coincidencia. Para este propósito, se sumaron las calificaciones basadas en las faltas de coincidencia individuales, donde a las faltas de coincidencia entre las posiciones 2 y 9 se les asignó una calificación de 2.8, a faltas de coincidencia en el sitio de escisión entre las posiciones 10 y 11 se les asignó una calificación de 1.2 y a faltas de coincidencia en la región entre las posiciones 12 y 19 se les asignó una calificación de 1.0. Se realizó una predicción adicional de los transcritos diferentes del blanco sobre la base de la comparación de la frecuencia de los heptámeros y los octámeros que derivaron de tres conjuntos de hexámeros de siembra diferentes, que correspondieron a cada oligo. En este contexto, se emplearon los hexámeros entre las posiciones 2 y 7, con relación al inicio 5’, para crear dos heptámeros y un octámero: el heptámero 1 se creó agregando una base A en el extremo 3’ del hexámero, el heptámero 2 se creó agregando una base A en el extremo 5’ del hexámero y el octámero se creó agregando sendas bases A en los extremos 5’ y 3’ del hexámero. La frecuencia de los octámeros y los heptámeros en la región UTR 3’ humana, del mono Rhesus, del ratón o de la rata (que se definió como la subsecuencia del transcritoma correspondiente en la base de datos Refseq del NCBI que se caracterizó por un extremo de la región codificante definido claramente, que se denominó “CDS”) se calculó con antelación. La frecuencia de los octámeros se normalizó en función de la frecuencia de los heptámeros, sobre la
imagen438
imagen439
imagen440
imagen441
Abreviatura
Nucleótido(s)
G
guanosina-3’-fosfato
Gf
2’-fluoroguanosina-3’-fosfato
Gfs
2’-fluoroguanosina-3’-fosforotioato
Gs
guanosina-3’-fosforotioato
T
5’-metiluridina-3’-fosfato
Tf
2’-fluoro-5-metiluridina-3’-fosfato
Tfs
2’-fluoro-5-metiluridina-3’-fosforotioato
Ts
5-metiluridina-3’-fosforotioato
U
Uridina-3’-fosfato
Uf
2’-fluorouridina-3’-fosfato
Ufs
2’-fluorouridina -3’-fosforotioato
Us
uridina -3’-fosforotioato
N
cualquier nucleótido (G, A, C, T o U)
a
2'-O-metiladenosina-3’-fosfato
as
2'-O-metiladenosina-3’-fosforotioato
c
2'-O-metilcitidina-3’-fosfato
cs
2'-O-metilcitidina-3’-fosforotioato
g
2'-O-metilguanosina-3’-fosfato
gs
2'-O-metilguanosina-3’-fosforotioato
t
2’-O-metil-5-metiluridina-3’-fosfato
ts
2’-O-metil-5-metiluridina-3’-fosforotioato
u
2'-O-metiluridina-3’-fosfato
us
2'-O-metiluridina-3’-fosforotioato
s
unión fosforotioato
L96
N-[tris(GalNAc-alquil)-amidodecanoilo)]-4-hidroxiprolinol Hyp-(GalNAc-alquilo)3
(dt)
desoxi-timina
Tabla 3. Secuencias de hebra sentido y antisentido sin modificar de ARNhd contra C5
ID de dúplex
Hebrasentido Secuencia sentido sin modificar SEQIDNO: Antisentido Secuencia antisentido sin modificar SEQIDNO: Specie _ Nombre de oligo
AD-58093.1 UM 1
A118310.1 AAUAACUCACUAUAAUUACUU 15 A118311.1 AAGUAAUUAUAGUGAGUUAUUUU 66 NM_001735.2_15171539_as
AD-58099.1 UM
A118312.1 UGACAAAAUAACUCACUAUAA 16 A118313.1 UUAUAGUGAGUUAUUUUGUCAAU 67 NM_001735.2_15111533_as
AD-58105.1 UM
A118314.1 CUUCCUCUGGAAAUUGGCCUU 17 A118315.1 AAGGCCAAUUUCCAGAGGAAGCA 68 NM_001735.2_27332755_as
AD-58111.1 UM
A118316.1 GACAAAAUAACUCACUAUAAU 18 A118317.1 AUUAUAGUGAGUUAUUUUGUCAA 69 NM_001735.2_15121534_as
AD-58117.1 UM
A118318.1 UCCUCUGGAAAUUGGCCUUCA 19 A118319.1 UGAAGGCCAAUUUCCAGAGGAAG 70 NM_001735.2_27352757_as
AD-58123.1 UM
A118320.1 AAGCAAGAUAUUUUUAUAAUA 20 A118321.1 UAUUAUAAAAAUAUCUUGCUUUU 71 NM_001735.2_784-806_as
AD-58129.1 UM
A118322.1 AAAAUGUUUUUGUCAAGUACA 21 A118323.1 UGUACUUGACAAAAACAUUUUCU 72 NM_001735.2_47444766_as
Los nombres de especies y oligo reflejan el registro de GenBank record (por ejemplo., NM_001735.2) y la posicio de la secuencia nucleotidica del registro de GenBank record (por ejemplo, 1517-1539) contra la que se direcciona la hebra antisensentido.El número que sigue al punto decimal se refiere al súmero de lote 1 UM = sin modificar
AD-58088.1 UM
A118324.1 AUUUAAACAACAAGUACCUUU 22 A118325.1 AAAGGUACUUGUUGUUUAAAUCU 73 NM_001735.2_9821004_as
AD-58094.1 UM
A118326.1 AUUCAGAAAGUCUGUGAAGGA 23 A118327.1 UCCUUCACAGACUUUCUGAAUUU 74 NM_001735.2_45784600_as
AD-58100.1 UM
A118328.1 ACACUGAAGCAUUUGAUGCAA 24 A118329.1 UUGCAUCAAAUGCUUCAGUGUAU 75 NM_001735.2_169-191_as
AD-58106.1 UM
A118330.1 GCAGUUCUGUGUUAAAAUGUC 25 A118331.1 GACAUUUUAACACAGAACUGCAU 76 NM_001735.2_25912613_as
AD-58112.1 UM
A118332.1 AGGAUUUUGAGUGUAAAAGGA 26 A118333.1 UCCUUUUACACUCAAAAUCCUUU 77 NM_001735.2_29552977_as
AD-58118.1 UM
A118334.1 AAUGAUGAACCUUGUAAAGAA 27 A118335.1 UUCUUUACAAGGUUCAUCAUUUU 78 NM_001735.2_20252047_as
AD-58124.1 UM
A118336.1 AUCAUUGGAACAUUUUUCAUU 28 A118337.1 AAUGAAAAAUGUUCCAAUGAUUU 79 NM_001735.2_31183140_as
AD-58130.1 UM
A118338.1 AGCCAGAAAUUCGGAGUUAUU 29 A118339.1 AAUAACUCCGAAUUUCUGGCUUG 80 NM_001735.2_23172339_as
AD-58089.1 UM
A118340.1 UCCCUGGGAGAUAAAACUCAC 30 A118341.1 GUGAGUUUUAUCUCCCAGGGAAA 81 NM_001735.2_36183640_as
AD-58095.1 UM
A118342.1 GAAAAUGAUGAACCUUGUAAA 31 A118343.1 UUUACAAGGUUCAUCAUUUUCUU 82 NM_001735.2_20222044_as
AD-58101.1 UM
A118344.1 AUUGCUCAAGUCACAUUUGAU 32 A118345.1 AUCAAAUGUGACUUGAGCAAUUC 83 NM_001735.2_918-940_as
AD-58107.1 UM
A118346.1 GAGAUUGCAUAUGCUUAUAAA 33 A118347.1 UUUAUAAGCAUAUGCAAUCUCUG 84 NM_001735.2_46984720_as
AD-58113.1
A- GUUAUCCUGAUAAAAAAUU 34 A- UAAAUUUUUUAUCAGGAU 85 NM_001735.2_205-227_as
UM
118348.1 UA 118349.1 AACUU
AD-58119.1 UM
A118350.1 AGGAAGUUUGCAGCUUUUAUU 35 A118351.1 AAUAAAAGCUGCAAACUUCCUCA 86 NM_001735.2_41474169_as
AD-58125.1 UM
A118352.1 GAAGAAAUUGAUCAUAUUGGA 36 A118353.1 UCCAAUAUGAUCAAUUUCUUCUA 87 NM_001735.2_555-577_as
AD-58131.1 UM
A118354.1 AUCCUGAUAAAAAAUUUAGUU 37 A118355.1 AACUAAAUUUUUUAUCAGGAUAA 88 NM_001735.2_208-230_as
AD-58090.1 UM
A118356.1 UGGAAAAGAAAUCUUAGUAAA 38 A118357.1 UUUACUAAGAUUUCUUUUCCAAA 89 NM_001735.2_27862808_as
AD-58096.1 UM
A118358.1 UCUUAUCAAAGUAUAAACAUU 39 A118359.1 AAUGUUUAUACUUUGAUAAGAUG 90 NM_001735.2_15961618_as
AD-58102.1 UM
A118360.1 UCCCUACAAACUGAAUUUGGU 40 A118361.1 ACCAAAUUCAGUUUGUAGGGAGA 91 NM_001735.2_10821104_as
AD-58108.1 UM
A118362.1 CAGGAGCAAACAUAUGUCAUU 41 A118363.1 AAUGACAUAUGUUUGCUCCUGUC 92 NM_001735.2_87-109_as
AD-58114.1 UM
A118364.1 ACAUGUAACAACUGUAGUUCA 42 A118365.1 UGAACUACAGUUGUUACAUGUAC 93 NM_001735.2_41094131_as
AD-58120.1 UM
A118366.1 CAGGAAAUCAUUGGAACAUUU 43 A118367.1 AAAUGUUCCAAUGAUUUCCUGUU 94 NM_001735.2_31123134_as
AD-58126.1 UM
A118368.1 UUUAAGAAUUUUGAAAUUACU 44 A118369.1 AGUAAUUUCAAAAUUCUUAAAGU 95 NM_001735.2_759-781_as
AD-58132.1 UM
A118370.1 UAUUCUGCAACUGAAUUCGAU 45 A118371.1 AUCGAAUUCAGUUGCAGAAUAAC 96 NM_001735.2_44124434_as
AD-58091.1 UM
A118372.1 GCCCUUGGAAAGAGUAUUUCA 46 A118373.1 UGAAAUACUCUUUCCAAGGGCUU 97 NM_001735.2_18861908_as
AD-58097.1 UM
A118374.1 CCUGAUAAAAAAUUUAGUUAC 47 A118375.1 GUAACUAAAUUUUUUAUCAGGAU 98 NM_001735.2_210-232_as
AD-58103.1 UM
A118376.1 CCCUUGGAAAGAGUAUUUCAA 48 A118377.1 UUGAAAUACUCUUUCCAAGGGCU 99 NM_001735.2_18871909_as
AD-58121.1 UM
A118382.1 UGCAGAUCAAACACAAUUUCA 49 A118383.1 UGAAAUUGUGUUUGAUCUGCAGA 100 NM_010406.2_49434965_as
AD-58133.1 UM
A118386.1 CAGAUCAAACACAAUUUCAGU 50 A118387.1 ACUGAAAUUGUGUUUGAUCUGCA 101 NM_010406.2_49454967_as
AD-58116.1 UM
A118396.1 GUUCCGGAUAUUUGAACUUUU 51 A118397.1 AAAAGUUCAAAUAUCCGGAACCG 102 NM_010406.2_45004522_as
AD-58644.1 UM
A119328.1 AUUUAAACAACAAGUACCUUU 52 A119329.1 AAAGGUACUUGUUGUUUAAAUCU 103 NM_001735.2_9821004_as
AD-58651.1 UM
A119328.2 AUUUAAACAACAAGUACCUUU 53 A119339.1 AAAGGUACUUGUUGUUUAAAUCU 104 NM_001735.2_9821004_as
AD-58641.1 UM
A119322.1 UGACAAAAUAACUCACUAUAA 54 A119323.1 UUAUAGUGAGUUAUUUUGUCAAU 105 NM_001735.2_15111533_as
AD-58648.1 UM
A119322.2 UGACAAAAUAACUCACUAUAA 55 A119336.1 UUAUAGUGAGUUAUUUUGUCAAU 106 NM_001735.2_15111533_as
AD-58642.1 UM
A119324.1 GACAAAAUAACUCACUAUAAU 56 A119325.1 AUUAUAGUGAGUUAUUUUGUCAA 107 NM_001735.2_15121534_as
AD-58649.1 UM
A119324.2 GACAAAAUAACUCACUAUAAU 57 A119337.1 AUUAUAGUGAGUUAUUUUGUCAA 108 NM_001735.2_15121534_as
AD-58647.1 UM
A119334.1 GUUCCGGAUAUUUGAACUUUU 58 A119335.1 AAAAGUUCAAAUAUCCGGAACCG 109 NM_010406.2_45004522_as
AD-58654.1
A- GUUCCGGAUAUUUGAACUU 59 A- AAAAGUUCAAAUAUCCGG 110 NM_010406.2_4500
UM
119334.2 UU 119342.1 AACCG 4522_as
AD-58645.1 UM
A119330.1 UGCAGAUCAAACACAAUUUCA 60 A119331.1 UGAAAUUGUGUUUGAUCUGCAGA 111 NM_010406.2_49434965_as
AD-58652.1 UM
A119330.2 UGCAGAUCAAACACAAUUUCA 61 A119340.1 UGAAAUUGUGUUUGAUCUGCAGA 112 NM_010406.2_49434965_as
AD-58643.1 UM
A119326.1 AAGCAAGAUAUUUUUAUAAUA 62 A119327.1 UAUUAUAAAAAUAUCUUGCUUUU 113 NM_001735.2_784-806_as
AD-58650.1 UM
A119326.2 AAGCAAGAUAUUUUUAUAAUA 63 A119338.1 UAUUAUAAAAAUAUCUUGCUUUU 114 NM_001735.2_784-806_as
AD-58646.1 UM
A119332.1 CAGAUCAAACACAAUUUCAGU 64 A119333.1 ACUGAAAUUGUGUUUGAUCUGCA 115 NM_010406.2_49454967_as
AD-58653.1 UM
A119332.2 CAGAUCAAACACAAUUUCAGU 65 A119341.1 ACUGAAAUUGUGUUUGAUCUGCA 116 NM_010406.2_49454967_as
Tabla 4. Secuencias de hebra sentido y antisentido modificadas conjugadas con GalNAC de ARNhd contra C5
ID de dúplex
Hebra sentido Secuencia sentido SEQID NO: Antisentido Secuencia antisentido SEQ ID NO:
AD-58093.1
A-118310.1 AfaUfaAfcUfcAfCfUfaUfaAfuUfaCfuUfL96 117 A-118311.1 aAfgUfaAfuUfaUfaguGfaGfuUfaUfusUfsu 168
AD-58099.1
A-118312.1 UfgAfcAfaAfaUfAfAfcUfcAfcUfaUfaAfL96 118 A-118313.1 uUfaUfaGfuGfaGfuuaUfuUfuGfuCfasAfsu 169
AD-58105.1
A-118314.1 CfuUfcCfuCfuGfGfAfaAfuUfgGfcCfuUfL96 119 A-118315.1 aAfgGfcCfaAfuUfuccAfgAfgGfaAfgsCfsa 170
AD-58111.1
A-118316.1 GfaCfaAfaAfuAfAfCfuCfaCfuAfuAfaUfL96 120 A-118317.1 aUfuAfuAfgUfgAfguuAfuUfuUfgUfcsAfsa 171
AD-58117.1
A-118318.1 UfcCfuCfuGfgAfAfAfuUfgGfcCfuUfcAfL96 121 A-118319.1 uGfaAfgGfcCfaAfuuuCfcAfgAfgGfasAfsg 172
AD-58123.1
A-118320.1 AfaGfcAfaGfaUfAfUfuUfuUfaUfaAfuAfL96 122 A-118321.1 uAfuUfaUfaAfaAfauaUfcUfuGfcUfusUfsu 173
AD-58129.1
A-118322.1 AfaAfaUfgUfuUfUfUfgUfcAfaGfuAfcAfL96 123 A-118323.1 uGfuAfcUfuGfaCfaaaAfaCfaUfuUfusCfsu 174
AD-58088.1
A-118324.1 AfuUfuAfaAfcAfAfCfaAfgUfaCfcUfuUfL96 124 A-118325.1 aAfaGfgUfaCfuUfguuGfuUfuAfaAfusCfsu 175
AD-58094.1
A-118326.1 AfuUfcAfgAfaAfGfUfcUfgUfgAfaGfgAfL96 125 A-118327.1 uCfcUfuCfaCfaGfacuUfuCfuGfaAfusUfsu 176
AD-58100.1
A-118328.1 AfcAfcUfgAfaGfCfAfuUfuGfaUfgCfaAfL96 126 A-118329.1 uUfgCfaUfcAfaAfugcUfuCfaGfuGfusAfsu 177
AD-58106.1
A-118330.1 GfcAfgUfuCfuGfUfGfuUfaAfaAfuGfuCfL96 127 A-118331.1 gAfcAfuUfuUfaAfcacAfgAfaCfuGfcsAfsu 178
AD-58112.1
A-118332.1 AfgGfaUfuUfuGfAfGfuGfuAfaAfaGfgAfL96 128 A-118333.1 uCfcUfuUfuAfcAfcucAfaAfaUfcCfusUfsu 179
AD-58118.1
A-118334.1 AfaUfgAfuGfaAfCfCfuUfgUfaAfaGfaAfL96 129 A-118335.1 uUfcUfuUfaCfaAfgguUfcAfuCfaUfusUfsu 180
AD-58124.1
A-118336.1 AfuCfaUfuGfgAfAfCfaUfuUfuUfcAfuUfL96 130 A-118337.1 aAfuGfaAfaAfaUfguuCfcAfaUfgAfusUfsu 181
AD-58130.1
A-118338.1 AfgCfcAfgAfaAfUfUfcGfgAfgUfuAfuUfL96 131 A-118339.1 aAfuAfaCfuCfcGfaauUfuCfuGfgCfusUfsg 182
AD-58089.1
A-118340.1 UfcCfcUfgGfgAfGfAfuAfaAfaCfuCfaCfL96 132 A-118341.1 gUfgAfgUfuUfuAfucuCfcCfaGfgGfasAfsa 183
AD-58095.1
A-118342.1 GfaAfaAfuGfaUfGfAfaCfcUfuGfuAfaAfL96 133 A-118343.1 uUfuAfcAfaGfgUfucaUfcAfuUfuUfcsUfsu 184
AD-58101.1
A-118344.1 AfuUfgCfuCfaAfGfUfcAfcAfuUfuGfaUfL96 134 A-118345.1 aUfcAfaAfuGfuGfacuUfgAfgCfaAfusUfsc 185
AD-58107.1
A-118346.1 GfaGfaUfuGfcAfUfAfuGfcUfuAfuAfaAfL96 135 A-118347.1 uUfuAfuAfaGfcAfuauGfcAfaUfcUfcsUfsg 186
AD-58113.1
A-118348.1 GfuUfaUfcCfuGfAfUfaAfaAfaAfuUfuAfL96 136 A-118349.1 uAfaAfuUfuUfuUfaucAfgGfaUfaAfcsUfsu 187
AD-58119.1
A-118350.1 AfgGfaAfgUfuUfGfCfaGfcUfuUfuAfuUfL96 137 A-118351.1 aAfuAfaAfaGfcUfgcaAfaCfuUfcCfusCfsa 188
AD-58125.1
A-118352.1 GfaAfgAfaAfuUfGfAfuCfaUfaUfuGfgAfL96 138 A-118353.1 uCfcAfaUfaUfgAfucaAfuUfuCfuUfcsUfsa 189
AD-58131.1
A-118354.1 AfuCfcUfgAfuAfAfAfaAfaUfuUfaGfuUfL96 139 A-118355.1 aAfcUfaAfaUfuUfuuuAfuCfaGfgAfusAfsa 190
AD-58090.1
A-118356.1 UfgGfaAfaAfgAfAfAfuCfuUfaGfuAfaAfL96 140 A-118357.1 uUfuAfcUfaAfgAfuuuCfuUfuUfcCfasAfsa 191
AD-58096.1
A-118358.1 UfcUfuAfuCfaAfAfGfuAfuAfaAfcAfuUfL96 141 A-118359.1 aAfuGfuUfuAfuAfcuuUfgAfuAfaGfasUfsg 192
AD-58102.1
A-118360.1 UfcCfcUfaCfaAfAfCfuGfaAfuUfuGfgUfL96 142 A-118361.1 aCfcAfaAfuUfcAfguuUfgUfaGfgGfasGfsa 193
AD-58108.1
A-118362.1 CfaGfgAfgCfaAfAfCfaUfaUfgUfcAfuUfL96 143 A-118363.1 aAfuGfaCfaUfaUfguuUfgCfuCfcUfgsUfsc 194
AD-58114.1
A-118364.1 AfcAfuGfuAfaCfAfAfcUfgUfaGfuUfcAfL96 144 A-118365.1 uGfaAfcUfaCfaGfuugUfuAfcAfuGfusAfsc 195
AD-58120.1
A-118366.1 CfaGfgAfaAfuCfAfUfuGfgAfaCfaUfuUfL96 145 A-118367.1 aAfaUfgUfuCfcAfaugAfuUfuCfcUfgsUfsu 196
AD-58126.1
A-118368.1 UfuUfaAfgAfaUfUfUfuGfaAfaUfuAfcUfL96 146 A-118369.1 aGfuAfaUfuUfcAfaaaUfuCfuUfaAfasGfsu 197
AD-58132.1
A-118370.1 UfaUfuCfuGfcAfAfCfuGfaAfuUfcGfaUfL96 147 A-118371.1 aUfcGfaAfuUfcAfguuGfcAfgAfaUfasAfsc 198
AD-58091.1
A-118372.1 GfcCfcUfuGfgAfAfAfgAfgUfaUfuUfcAfL96 148 A-118373.1 uGfaAfaUfaCfuCfuuuCfcAfaGfgGfcsUfsu 199
AD-58097.1
A-118374.1 CfcUfgAfuAfaAfAfAfaUfuUfaGfuUfaCfL96 149 A-118375.1 gUfaAfcUfaAfaUfuuuUfuAfuCfaGfgsAfsu 200
AD-58103.1
A-118376.1 CfcCfuUfgGfaAfAfGfaGfuAfuUfuCfaAfL96 150 A-118377.1 uUfgAfaAfuAfcUfcuuUfcCfaAfgGfgsCfsu 201
AD-58121.1
A-118382.1 UfgCfaGfaUfcAfAfAfcAfcAfaUfuUfcAfL96 151 A-118383.1 uGfaAfaUfuGfuGfuuuGfaUfcUfgCfasGfsa 202
AD-58133.1
A-118386.1 CfaGfaUfcAfaAfCfAfcAfaUfuUfcAfgUfL96 152 A-118387.1 aCfuGfaAfaUfuGfuguUfuGfaUfcUfgsCfsa 203
AD-58116.1
A-118396.1 GfuUfcCfgGfaUfAfUfuUfgAfaCfuUfuUfL96 153 A-118397.1 aAfaAfgUfuCfaAfauaUfcCfgGfaAfcsCfsg 204
AD-58644.1
A-119328.1 AfsusUfuAfaAfcAfAfCfaAfgUfaCfcUfuUfL96 154 A-119329.1 asAfsaGfgUfaCfuUfguuGfuUfuAfaAfuscsu 205
AD-58651.1
A-119328.2 AfsusUfuAfaAfcAfAfCfaAfgUfaCfcUfuUfL96 155 A-119339.1 asAfsaGfsgUfsaCfsuUfsguuGfsuUfsuAfsaAfsuscsu 206
AD-58641.1
A-119322.1 UfsgsAfcAfaAfaUfAfAfcUfcAfcUfaUfaAfL96 156 A-119323.1 usUfsaUfaGfuGfaGfuuaUfuUfuGfuCfasasu 207
AD-58648.1
A-119322.2 UfsgsAfcAfaAfaUfAfAfcUfcAfcUfaUfaAfL96 157 A-119336.1 usUfsaUfsaGfsuGfsaGfsuuaUfsuUfsuGfsuCfsasasu 208
AD-58642.1
A-119324.1 GfsasCfaAfaAfuAfAfCfuCfaCfuAfuAfaUfL96 158 A-119325.1 asUfsuAfuAfgUfgAfguuAfuUfuUfgUfcsasa 209
AD-58649.1
A-119324.2 GfsasCfaAfaAfuAfAfCfuCfa 159 A-119337.1 asUfsuAfsuAfsgUfsgAfsg 210
CfuAfuAfaUfL96
uuAfsuUfsuUfsgUfscsasa
AD-58647.1
A-119334.1 GfsusUfcCfgGfaUfAfUfuUfgAfaCfuUfuUfL96 160 A-119335.1 asAfsaAfgUfuCfaAfauaUfcCfgGfaAfcscsg 211
AD-58654.1
A-119334.2 GfsusUfcCfgGfaUfAfUfuUfgAfaCfuUfuUfL96 161 A-119342.1 asAfsaAfsgUfsuCfsaAfsauaUfscCfsgGfsaAfscscsg 212
AD-58645.1
A-119330.1 UfsgsCfaGfaUfcAfAfAfcAfcAfaUfuUfcAfL96 162 A-119331.1 usGfsaAfaUfuGfuGfuuuGfaUfcUfgCfasgsa 213
AD-58652.1
A-119330.2 UfsgsCfaGfaUfcAfAfAfcAfcAfaUfuUfcAfL96 163 A-119340.1 usGfsaAfsaUfsuGfsuGfsuuuGfsaUfscUfsgCfsasgsa 214
AD-58643.1
A-119326.1 AfsasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuUfaUfaAfuAfL96 164 A-119327.1 usAfsuUfaUfaAfaAfauaUfcUfuGfcUfususu 215
AD-58650.1
A-119326.2 AfsasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuUfaUfaAfuAfL96 165 A-119338.1 usAfsuUfsaUfsaAfsaAfsauaUfscUfsuGfscUfsususu 216
AD-58646.1
A-119332.1 CfsasGfaUfcAfaAfCfAfcAfaUfuUfcAfgUfL96 166 A-119333.1 asCfsuGfaAfaUfuGfuguUfuGfaUfcUfgscsa 217
AD-58653.1
A-119332.2 CfsasGfaUfcAfaAfCfAfcAfaUfuUfcAfgUfL96 167 A-119341.1 asCfsuGfsaAfsaUfsuGfsuguUfsuGfsaUfscUfsgscsa 218
4 El nombre de especie de oligo y la posición de la secuencia nucleotídica de registro de GenBank contra la que se direcciona la hebra antisentido corresponde a lo mostrado en la Tabla 3.
Tabla 5. Secuencias de hebra sentido y antisentido sin modificar de ARNhd contra C5
ID de dúplex
Hebra sentido Secuencia sentido sin modificar SEQID NO: Antisentido Secuencia antisentidosin modificar SEQID NO: Species _ Nombre de oligo
AD-58143.1 UM
A-118423.1 CACUAUAAUUACUUGAUUU 219 A-118424.1 AAAUCAAGUAAUUAUAGUG 302 NM_001735.2_1522-1540_as
AD-58149.1 UM
A-118425.1 UAACUCACUAUAAUUACUU 220 A-118426.1 AAGUAAUUAUAGUGAGUUA 303 NM_001735.2_1517-1535_as
AD-58155.1 UM
A-118427.1 ACAAAAUAACUCACUAUAA 221 A-118428.1 UUAUAGUGAGUUAUUUUGU 304 NM_001735.2_1511-1529_as
AD-58161.1 UM
A-118429.1 UCCUCUGGAAAUUGGCCUU 222 A-118430.1 AAGGCCAAUUUCCAGAGGA 305 NM_001735.2_2733-2751_as
AD-58167.1 UM
A-118431.1 CAAAAUAACUCACUAUAAU 223 A-118432.1 AUUAUAGUGAGUUAUUUUG 306 NM_001735.2_1512-1530_as
AD-58173.1 UM
A-118433.1 CUCUGGAAAUUGGCCUUCA 224 A-118434.1 UGAAGGCCAAUUUCCAGAG 307 NM_001735.2_2735-2753_as
AD-58179.1 UM
A-118435.1 GCAAGAUAUUUUUAUAAUA 225 A-118436.1 UAUUAUAAAAAUAUCUUGC 308 NM_001735.2_784-802_as
AD-58185.1 UM
A-118437.1 AAUGUUUUUGUCAAGUACA 226 A-118438.1 UGUACUUGACAAAAACAUU 309 NM_001735.2_4744-4762_as
AD-58144.1 UM
A-118439.1 UUAAACAACAAGUACCUUU 227 A-118440.1 AAAGGUACUUGUUGUUUAA 310 NM_001735.2_982-1000_as
AD-58150.1 UM
A-118441.1 UCAGAAAGUCUGUGAAGGA 228 A-118442.1 UCCUUCACAGACUUUCUGA 311 NM_001735.2_4578-4596_as
AD-58156.1 UM
A-118443.1 ACUGAAGCAUUUGAUGCAA 229 A-118444.1 UUGCAUCAAAUGCUUCAGU 312 NM_001735.2_169-187_as
AD-58162.1 UM
A-118445.1 AGUUCUGUGUUAAAAUGUC 230 A-118446.1 GACAUUUUAACACAGAACU 313 NM_001735.2_2591-2609_as
AD-58168.1 UM
A-118447.1 GAUUUUGAGUGUAAAA 231 A-118448.1 UCCUUUUACACUCAA 314 NM_001735.2_29
GGA
AAUC 55-2973_as
AD-58174.1 UM
A-118449.1 UGAUGAACCUUGUAAAGAA 232 A-118450.1 UUCUUUACAAGGUUCAUCA 315 NM_001735.2_2025-2043_as
AD-58180.1 UM
A-118451.1 CAUUGGAACAUUUUUCAUU 233 A-118452.1 AAUGAAAAAUGUUCCAAUG 316 NM_001735.2_3118-3136_as
AD-58186.1 UM
A-118453.1 CCAGAAAUUCGGAGUUAUU 234 A-118454.1 AAUAACUCCGAAUUUCUGG 317 NM_001735.2_2317-2335_as
AD-58145.1 UM
A-118455.1 CCUGGGAGAUAAAACUCAC 235 A-118456.1 GUGAGUUUUAUCUCCCAGG 318 NM_001735.2_3618-3636_as
AD-58151.1 UM
A-118457.1 AAAUGAUGAACCUUGUAAA 236 A-118458.1 UUUACAAGGUUCAUCAUUU 319 NM_001735.2_2022-2040_as
AD-58157.1 UM
A-118459.1 UGCUCAAGUCACAUUUGAU 237 A-118460.1 AUCAAAUGUGACUUGAGCA 320 NM_001735.2_918-936_as
AD-58163.1 UM
A-118461.1 GAUUGCAUAUGCUUAUAAA 238 A-118462.1 UUUAUAAGCAUAUGCAAUC 321 NM_001735.2_4698-4716_as
AD-58169.1 UM
A-118463.1 UAUCCUGAUAAAAAAUUUA 239 A-118464.1 UAAAUUUUUUAUCAGGAUA 322 NM_001735.2_205-223_as
AD-58175.1 UM
A-118465.1 GAAGUUUGCAGCUUUUAUU 240 A-118466.1 AAUAAAAGCUGCAAACUUC 323 NM_001735.2_4147-4165_as
AD-58181.1 UM
A-118467.1 AGAAAUUGAUCAUAUUGGA 241 A-118468.1 UCCAAUAUGAUCAAUUUCU 324 NM_001735.2_555-573_as
AD-58187.1 UM
A-118469.1 CCUGAUAAAAAAUUUAGUU 242 A-118470.1 AACUAAAUUUUUUAUCAGG 325 NM_001735.2_208-226_as
AD-58146.1 UM
A-118471.1 GAAAAGAAAUCUUAGUAAA 243 A-118472.1 UUUACUAAGAUUUCUUUUC 326 NM_001735.2_2786-2804_as
AD-58152.1 UM
A-118473.1 UUAUCAAAGUAUAAACAUU 244 A-118474.1 AAUGUUUAUACUUUGAUAA 327 NM_001735.2_1596-1614_as
AD-58158.1 UM
A-118475.1 CCUACAAACUGAAUUUGGU 245 A-118476.1 ACCAAAUUCAGUUUGUAGG 328 NM_001735.2_1082-1100_as
AD-58164.1 UM
A-118477.1 GGAGCAAACAUAUGUCAUU 246 A-118478.1 AAUGACAUAUGUUUGCUCC 329 NM_001735.2_87-105_as
AD-58170.1 UM
A-118479.1 AUGUAACAACUGUAGUUCA 247 A-118480.1 UGAACUACAGUUGUUACAU 330 NM_001735.2_4109-4127_as
AD-58176.1 UM
A-118481.1 GGAAAUCAUUGGAACAUUU 248 A-118482.1 AAAUGUUCCAAUGAUUUCC 331 NM_001735.2_3112-3130_as
AD-58182.1 UM
A-118483.1 UAAGAAUUUUGAAAUUACU 249 A-118484.1 AGUAAUUUCAAAAUUCUUA 332 NM_001735.2_759-777_as
AD-58188.1 UM
A-118485.1 UUCUGCAACUGAAUUCGAU 250 A-118486.1 AUCGAAUUCAGUUGCAGAA 333 NM_001735.2_4412-4430_as
AD-58147.1 UM
A-118487.1 CCUUGGAAAGAGUAUUUCA 251 A-118488.1 UGAAAUACUCUUUCCAAGG 334 NM_001735.2_1886-1904_as
AD-58153.1 UM
A-118489.1 UGAUAAAAAAUUUAGUUAC 252 A-118490.1 GUAACUAAAUUUUUUAUCA 335 NM_001735.2_210-228_as
AD-58159.1 UM
A-118491.1 CUUGGAAAGAGUAUUUCAA 253 A-118492.1 UUGAAAUACUCUUUCCAAG 336 NM_001735.2_1887-1905_as
AD-58190.1 UM
A-118519.1 CACUAUAAUUACUUGAUUU 254 A-118520.1 AAAUCAAGUAAUUAUAGUG 337 NM_001735.2_1522-1540_as
AD-58196.1 UM
A-118521.1 UAACUCACUAUAAUUACUU 255 A-118522.1 AAGUAAUUAUAGUGAGUUA 338 NM_001735.2_1517-1535_as
AD-58202.1 UM
A-118523.1 ACAAAAUAACUCACUA 256 A-118524.1 UUAUAGUGAGUUAUU 339 NM_001735.2_15
UAA
UUGU 11-1529_as
AD-58208.1 UM
A-118525.1 UCCUCUGGAAAUUGGCCUU 257 A-118526.1 AAGGCCAAUUUCCAGAGGA 340 NM_001735.2_2733-2751_as
AD-58214.1 UM
A-118527.1 CAAAAUAACUCACUAUAAU 258 A-118528.1 AUUAUAGUGAGUUAUUUUG 341 NM_001735.2_1512-1530_as
AD-58220.1 UM
A-118529.1 CUCUGGAAAUUGGCCUUCA 259 A-118530.1 UGAAGGCCAAUUUCCAGAG 342 NM_001735.2_2735-2753_as
AD-58226.1 UM
A-118531.1 GCAAGAUAUUUUUAUAAUA 260 A-118532.1 UAUUAUAAAAAUAUCUUGC 343 NM_001735.2_784-802_as
AD-58231.1 UM
A-118533.1 AAUGUUUUUGUCAAGUACA 261 A-118534.1 UGUACUUGACAAAAACAUU 344 NM_001735.2_4744-4762_as
AD-58191.1 UM
A-118535.1 UUAAACAACAAGUACCUUU 262 A-118536.1 AAAGGUACUUGUUGUUUAA 345 NM_001735.2_982-1000_as
AD-58197.1 UM
A-118537.1 UCAGAAAGUCUGUGAAGGA 263 A-118538.1 UCCUUCACAGACUUUCUGA 346 NM_001735.2_4578-4596_as
AD-58203.1 UM
A-118539.1 ACUGAAGCAUUUGAUGCAA 264 A-118540.1 UUGCAUCAAAUGCUUCAGU 347 NM_001735.2_169-187_as
AD-58209.1 UM
A-118541.1 AGUUCUGUGUUAAAAUGUC 265 A-118542.1 GACAUUUUAACACAGAACU 348 NM_001735.2_2591-2609_as
AD-58233.1 UM
A-118565.1 CACUAUAAUUACUUGAUUU 266 A-118566.1 AAAUCAAGUAAUUAUAGUG 349 NM_001735.2_1522-1540_as
AD-58193.1 UM
A-118567.1 UAACUCACUAUAAUUACUU 267 A-118568.1 AAGUAAUUAUAGUGAGUUA 350 NM_001735.2_1517-1535_as
AD-58199.1 UM
A-118569.1 ACAAAAUAACUCACUAUAA 268 A-118570.1 UUAUAGUGAGUUAUUUUGU 351 NM_001735.2_1511-1529_as
AD-58205.1 UM
A-118571.1 UCCUCUGGAAAUUGGCCUU 269 A-118572.1 AAGGCCAAUUUCCAGAGGA 352 NM_001735.2_2733-2751_as
AD-58211.1 UM
A-118573.1 CAAAAUAACUCACUAUAAU 270 A-118574.1 AUUAUAGUGAGUUAUUUUG 353 NM_001735.2_1512-1530_as
AD-58217.1 UM
A-118575.1 CUCUGGAAAUUGGCCUUCA 271 A-118576.1 UGAAGGCCAAUUUCCAGAG 354 NM_001735.2_2735-2753_as
AD-58223.1 UM
A-118577.1 GCAAGAUAUUUUUAUAAUA 272 A-118578.1 UAUUAUAAAAAUAUCUUGC 355 NM_001735.2_784-802_as
AD-58229.1 UM
A-118579.1 AAUGUUUUUGUCAAGUACA 273 A-118580.1 UGUACUUGACAAAAACAUU 356 NM_001735.2_4744-4762_as
AD-58234.1 UM
A-118581.1 UUAAACAACAAGUACCUUU 274 A-118582.1 AAAGGUACUUGUUGUUUAA 357 NM_001735.2_982-1000_as
AD-58194.1 UM
A-118583.1 UCAGAAAGUCUGUGAAGGA 275 A-118584.1 UCCUUCACAGACUUUCUGA 358 NM_001735.2_4578-4596_as
AD-58200.1 UM
A-118585.1 ACUGAAGCAUUUGAUGCAA 276 A-118586.1 UUGCAUCAAAUGCUUCAGU 359 NM_001735.2_169-187_as
AD-58206.1 UM
A-118587.1 AGUUCUGUGUUAAAAUGUC 277 A-118588.1 GACAUUUUAACACAGAACU 360 NM_001735.2_2591-2609_as
AD-58236.1 UM
A-118423.2 CACUAUAAUUACUUGAUUU 278 A-118644.1 AAAUCAAGUAAUUAUAGUG 361 NM_001735.2_1522-1540_as
AD-58242.1 UM
A-118425.2 UAACUCACUAUAAUUACUU 279 A-118645.1 AAGUAAUUAUAGUGAGUUA 362 NM_001735.2_1517-1535_as
AD-58248.1 UM
A-118427.2 ACAAAAUAACUCACUAUAA 280 A-118646.1 UUAUAGUGAGUUAUUUUGU 363 NM_001735.2_1511-1529_as
AD-58254.1 UM
A-118429.2 UCCUCUGGAAAUUGG 281 A-118647.1 AAGGCCAAUUUCCAG 364 NM_001735.2_27
CCUU
AGGA 33-2751_as
AD-58260.1 UM
A-118431.2 CAAAAUAACUCACUAUAAU 282 A-118648.1 AUUAUAGUGAGUUAUUUUG 365 NM_001735.2_1512-1530_as
AD-58266.1 UM
A-118433.2 CUCUGGAAAUUGGCCUUCA 283 A-118649.1 UGAAGGCCAAUUUCCAGAG 366 NM_001735.2_2735-2753_as
AD-58272.1 UM
A-118435.2 GCAAGAUAUUUUUAUAAUA 284 A-118650.1 UAUUAUAAAAAUAUCUUGC 367 NM_001735.2_784-802_as
AD-58277.1 UM
A-118437.2 AAUGUUUUUGUCAAGUACA 285 A-118651.1 UGUACUUGACAAAAACAUU 368 NM_001735.2_4744-4762_as
AD-58237.1 UM
A-118439.2 UUAAACAACAAGUACCUUU 286 A-118652.1 AAAGGUACUUGUUGUUUAA 369 NM_001735.2_982-1000_as
AD-58243.1 UM
A-118441.2 UCAGAAAGUCUGUGAAGGA 287 A-118653.1 UCCUUCACAGACUUUCUGA 370 NM_001735.2_4578-4596_as
AD-58249.1 UM
A-118443.2 ACUGAAGCAUUUGAUGCAA 288 A-118654.1 UUGCAUCAAAUGCUUCAGU 371 NM_001735.2_169-187_as
AD-58255.1 UM
A-118445.2 AGUUCUGUGUUAAAAUGUC 289 A-118655.1 GACAUUUUAACACAGAACU 372 NM_001735.2_2591-2609_as
AD-58279.1 UM
A-118423.3 CACUAUAAUUACUUGAUUU 290 A-118667.1 AAAUCAAGUAAUUAUAGUG 373 NM_001735.2_1522-1540_as
AD-58239.1 UM
A-118425.3 UAACUCACUAUAAUUACUU 291 A-118668.1 AAGUAAUUAUAGUGAGUUA 374 NM_001735.2_1517-1535_as
AD-58245.1 UM
A-118427.3 ACAAAAUAACUCACUAUAA 292 A-118669.1 UUAUAGUGAGUUAUUUUGU 375 NM_001735.2_1511-1529_as
AD-58251.1 UM
A-118429.3 UCCUCUGGAAAUUGGCCUU 293 A-118670.1 AAGGCCAAUUUCCAGAGGA 376 NM_001735.2_2733-2751_as
AD-58257.1 UM
A-118431.3 CAAAAUAACUCACUAUAAU 294 A-118671.1 AUUAUAGUGAGUUAUUUUG 377 NM_001735.2_1512-1530_as
AD-58263.1 UM
A-118433.3 CUCUGGAAAUUGGCCUUCA 295 A-118672.1 UGAAGGCCAAUUUCCAGAG 378 NM_001735.2_2735-2753_as
AD-58269.1 UM
A-118435.3 GCAAGAUAUUUUUAUAAUA 296 A-118673.1 UAUUAUAAAAAUAUCUUGC 379 NM_001735.2_784-802_as
AD-58275.1 UM
A-118437.3 AAUGUUUUUGUCAAGUACA 297 A-118674.1 UGUACUUGACAAAAACAUU 380 NM_001735.2_4744-4762_as
AD-58280.1 UM
A-118439.3 UUAAACAACAAGUACCUUU 298 A-118675.1 AAAGGUACUUGUUGUUUAA 381 NM_001735.2_982-1000_as
AD-58240.1 UM
A-118441.3 UCAGAAAGUCUGUGAAGGA 299 A-118676.1 UCCUUCACAGACUUUCUGA 382 NM_001735.2_4578-4596_as
AD-58246.1 UM
A-118443.3 ACUGAAGCAUUUGAUGCAA 300 A-118677.1 UUGCAUCAAAUGCUUCAGU 383 NM_001735.2_169-187_as
AD-58252.1 UM
A-118445.3 AGUUCUGUGUUAAAAUGUC 301 A-118678.1 GACAUUUUAACACAGAACU 384 NM_001735.2_2591-2609_as
Tabla 6. Secuencias de Hebra sentido y antisentido modificadas de ARNhd contra C5
ID de dúplex
Hebra sentido Secuencia sentido SEQID NO: Antisentido Secuencia antisentido SEQID NO:
AD-58143.1
A-118423.1 cAcuAuAAuuAcuuGAuuudTsdT 385 A-118424.1 AAAUcAAGuAAUuAuAGUGdTsdT 468
AD-58149.1
A-118425.1 uAAcucAcuAuAAuuAcuudTsdT 386 A-118426.1 AAGuAAUuAuAGUGAGUuAdTsdT 469
AD-58155.1
A-118427.1 AcAAAAuAAcucAcuAuAAdTsdT 387 A-118428.1 UuAuAGUGAGUuAUUUUGUdTsdT 470
AD-58161.1
A-118429.1 uccucuGGAAAuuGGccuudTsdT 388 A-118430.1 AAGGCcAAUUUCcAGAGGAdTsdT 471
AD-58167.1
A-118431.1 cAAAAuAAcucAcuAuAAudTsdT 389 A-118432.1 AUuAuAGUGAGUuAUUUUGdTsdT 472
AD-58173.1
A-118433.1 cucuGGAAAuuGGccuucAdTsdT 390 A-118434.1 UGAAGGCcAAUUUCcAGAGdTsdT 473
AD-58179.1
A-118435.1 GcAAGAuAuuuuuAuAAuAdTsdT 391 A-118436.1 uAUuAuAAAAAuAUCUUGCdTsdT 474
AD-58185.1
A-118437.1 AAuGuuuuuGucAAGuAcAdTsdT 392 A-118438.1 UGuACUUGAcAAAAAcAUUdTsdT 475
AD-58144.1
A-118439.1 uuAAAcAAcAAGuAccuuudTsdT 393 A-118440.1 AAAGGuACUUGUUGUUuAAdTsdT 476
AD-58150.1
A-118441.1 ucAGAAAGucuGuGAAGGAdTsdT 394 A-118442.1 UCCUUcAcAGACUUUCUGAdTsdT 477
AD-58156.1
A-118443.1 AcuGAAGcAuuuGAuGcAAdTsdT 395 A-118444.1 UUGcAUcAAAUGCUUcAGUdTsdT 478
AD-58162.1
A-118445.1 AGuucuGuGuuAAAAuGucdTsdT 396 A-118446.1 GAcAUUUuAAcAcAGAACUdTsdT 479
AD-58168.1
A-118447.1 GAuuuuGAGuGuAAAAGGAdTsdT 397 A-118448.1 UCCUUUuAcACUcAAAAUCdTsdT 480
AD-58174.1
A-118449.1 uGAuGAAccuuGuAAAGAAdTsdT 398 A-118450.1 UUCUUuAcAAGGUUcAUcAdTsdT 481
AD-58180.1
A-118451.1 cAuuGGAAcAuuuuucAuudTsdT 399 A-118452.1 AAUGAAAAAUGUUCcAAUGdTsdT 482
AD-58186.1
A-118453.1 ccAGAAAuucGGAGuuAuudTsdT 400 A-118454.1 AAuAACUCCGAAUUUCUGGdTsdT 483
AD-58145.1
A-118455.1 ccuGGGAGAuAAAAcucAcdTsdT 401 A-118456.1 GUGAGUUUuAUCUCCcAGGdTsdT 484
AD-58151.1
A-118457.1 AAAuGAuGAAccuuGuAAAdTsdT 402 A-118458.1 UUuAcAAGGUUcAUcAUUUdTsdT 485
AD-58157.1
A-118459.1 uGcucAAGucAcAuuuGAudTsdT 403 A-118460.1 AUcAAAUGUGACUUGAGcAdTsdT 486
AD-58163.1
A-118461.1 GAuuGcAuAuGcuuAuAAAdTsdT 404 A-118462.1 UUuAuAAGcAuAUGcAAUCdTsdT 487
AD-58169.1
A-118463.1 uAuccuGAuAAAAAAuuuAdTsdT 405 A-118464.1 uAAAUUUUUuAUcAGGAuAdTsdT 488
AD-58175.1
A-118465.1 GAAGuuuGcAGcuuuuAuudTsdT 406 A-118466.1 AAuAAAAGCUGcAAACUUCdTsdT 489
AD-58181.1
A-118467.1 AGAAAuuGAucAuAuuGGAdTsdT 407 A-118468.1 UCcAAuAUGAUcAAUUUCUdTsdT 490
AD-58187.1
A-118469.1 ccuGAuAAAAAAuuuAGuudTsdT 408 A-118470.1 AACuAAAUUUUUuAUcAGGdTsdT 491
AD-58146.1
A-118471.1 GAAAAGAAAucuuAGuAAAdTsdT 409 A-118472.1 UUuACuAAGAUUUCUUUUCdTsdT 492
AD-58152.1
A-118473.1 uuAucAAAGuAuAAAcAuudTsdT 410 A-118474.1 AAUGUUuAuACUUUGAuAAdTsdT 493
AD-58158.1
A-118475.1 ccuAcAAAcuGAAuuuGGudTsdT 411 A-118476.1 ACcAAAUUcAGUUUGuAGGdTsdT 494
AD-58164.1
A-118477.1 GGAGcAAAcAuAuGucAuudTsdT 412 A-118478.1 AAUGAcAuAUGUUUGCUCCdTsdT 495
AD-58170.1
A-118479.1 AuGuAAcAAcuGuAGuucAdTsdT 413 A-118480.1 UGAACuAcAGUUGUuAcAUdTsdT 496
AD-58176.1
A-118481.1 GGAAAucAuuGGAAcAuuudTsdT 414 A-118482.1 AAAUGUUCcAAUGAUUUCCdTsdT 497
AD-58182.1
A-118483.1 uAAGAAuuuuGAAAuuAcudTsdT 415 A-118484.1 AGuAAUUUcAAAAUUCUuAdTsdT 498
AD-58188.1
A-118485.1 uucuGcAAcuGAAuucGAudTsdT 416 A-118486.1 AUCGAAUUcAGUUGcAGAAdTsdT 499
AD-58147.1
A-118487.1 ccuuGGAAAGAGuAuuucAdTsdT 417 A-118488.1 UGAAAuACUCUUUCcAAGGdTsdT 500
AD-58153.1
A-118489.1 uGAuAAAAAAuuuAGuuAcdTsdT 418 A-118490.1 GuAACuAAAUUUUUuAUcAdTsdT 501
AD-58159.1
A-118491.1 cuuGGAAAGAGuAuuucAAdTsdT 419 A-118492.1 UUGAAAuACUCUUUCcAAGdTsdT 502
AD-58190.1
A-118519.1 CACUAUAAUUACUUGAUUUdTdT 420 A-118520.1 AAAUCAAGUAAUUAUAGUGdTdT 503
AD-58196.1
A-118521.1 UAACUCACUAUAAUUACUUdTdT 421 A-118522.1 AAGUAAUUAUAGUGAGUUAdTdT 504
AD-58202.1
A-118523.1 ACAAAAUAACUCACUAUAAdTdT 422 A-118524.1 UUAUAGUGAGUUAUUUUGUdTdT 505
AD-58208.1
A-118525.1 UCCUCUGGAAAUUGGCCUUdTdT 423 A-118526.1 AAGGCCAAUUUCCAGAGGAdTdT 506
AD-58214.1
A-118527.1 CAAAAUAACUCACUAUAAUdTdT 424 A-118528.1 AUUAUAGUGAGUUAUUUUGdTdT 507
AD-58220.1
A-118529.1 CUCUGGAAAUUGGCCUUCAdTdT 425 A-118530.1 UGAAGGCCAAUUUCCAGAGdTdT 508
AD-58226.1
A-118531.1 GCAAGAUAUUUUUAUAAUAdTdT 426 A-118532.1 UAUUAUAAAAAUAUCUUGCdTdT 509
AD-58231.1
A-118533.1 AAUGUUUUUGUCAAGUACAdTdT 427 A-118534.1 UGUACUUGACAAAAACAUUdTdT 510
AD-58191.1
A-118535.1 UUAAACAACAAGUACCUUUdTdT 428 A-118536.1 AAAGGUACUUGUUGUUUAAdTdT 511
AD-58197.1
A-118537.1 UCAGAAAGUCUGUGAAGGAdTdT 429 A-118538.1 UCCUUCACAGACUUUCUGAdTdT 512
AD-58203.1
A-118539.1 ACUGAAGCAUUUGAUGCAAdTdT 430 A-118540.1 UUGCAUCAAAUGCUUCAGUdTdT 513
AD-58209.1
A-118541.1 AGUUCUGUGUUAAAAUGUCdTdT 431 A-118542.1 GACAUUUUAACACAGAACUdTdT 514
AD-58233.1
A-118565.1 CfACfUfAUfAAUfUfACfUfUfGAUfUfUfdTsdT 432 A-118566.1 AAAUCfAAGUfAAUUfAUfAGUGdTsdT 515
AD-58193.1
A-118567.1 UfAACfUfCfACfUfAUfAAUfUfACfUfUfdTsdT 433 A-118568.1 AAGUfAAUUfAUfAGUGAGUUfAdTsdT 516
AD-58199.1
A-118569.1 ACfAAAAUfAACfUfCfACfUfAUfAAdTsdT 434 A-118570.1 UUfAUfAGUGAGUUfAUUUUGUdTsdT 517
AD-58205.1
A-118571.1 UfCfCfUfCfUfGGAAAUfUfGGCfCfUfUfdTsdT 435 A-118572.1 AAGGCCfAAUUUCCfAGAGGAdTsdT 518
AD-58211.1
A-118573.1 CfAAAAUfAACfUfCfACfUfAUfAAUfdTsdT 436 A-118574.1 AUUfAUfAGUGAGUUfAUUUUGdTsdT 519
AD-58217.1
A-118575.1 CfUfCfUfGGAAAUfUfGGCfCfUfUfCfAdTsdT 437 A-118576.1 UGAAGGCCfAAUUUCCfAGAGdTsdT 520
AD-58223.1
A-118577.1 GCfAAGAUfAUfUfUfUfUfAUfAAUfAdTsdT 438 A-118578.1 UfAUUfAUfAAAAAUfAUCUUGCdTsdT 521
AD-58229.1
A-118579.1 AAUfGUfUfUfUfUfGUfCfAAGUfACfAdTsdT 439 A-118580.1 UGUfACUUGACfAAAAACfAUUdTsdT 522
AD-58234.1
A-118581.1 UfUfAAACfAACfAAGUfACfCfUfUfUfdTsdT 440 A-118582.1 AAAGGUfACUUGUUGUUUfAAdTsdT 523
AD-58194.1
A-118583.1 UfCfAGAAAGUfCfUfGUfGAAGGAdTsdT 441 A-118584.1 UCCUUCfACfAGACUUUCUGAdTsdT 524
AD-58200.1
A-118585.1 ACfUfGAAGCfAUfUfUfGAUfGCfAAdTsdT 442 A-118586.1 UUGCfAUCfAAAUGCUUCfAGUdTsdT 525
AD-58206.1
A-118587.1 AGUfUfCfUfGUfGUfUfAAAAUfGUfCfdTsdT 443 A-118588.1 GACfAUUUUfAACfACfAGAACUdTsdT 526
AD-58236.1
A-118423.2 cAcuAuAAuuAcuuGAuuudTsdT 444 A-118644.1 AAAUcAAGuAAUuAuAGuGdTsdT 527
AD-58242.1
A-118425.2 uAAcucAcuAuAAuuAcuudTsdT 445 A-118645.1 AAGuAAUuAuAGuGAGUuAdTsdT 528
AD-58248.1
A-118427.2 AcAAAAuAAcucAcuAuAAdTsdT 446 A-118646.1 UuAuAGuGAGUuAuUuuGUdTsdT 529
AD-58254.1
A-118429.2 uccucuGGAAAuuGGccuudTsdT 447 A-118647.1 AAGGCcAAuUUCcAGAGGAdTsdT 530
AD-58260.1
A-118431.2 cAAAAuAAcucAcuAuAAudTsdT 448 A-118648.1 AUuAuAGuGAGUuAuUuuGdTsdT 531
AD-58266.1
A-118433.2 cucuGGAAAuuGGccuucAdTsdT 449 A-118649.1 uGAAGGCcAAuUUCcAGAGdTsdT 532
AD-58272.1
A-118435.2 GcAAGAuAuuuuuAuAAuAdTsdT 450 A-118650.1 uAUuAuAAAAAuAUCuuGCdTsdT 533
AD-58277.1
A-118437.2 AAuGuuuuuGucAAGuAcAdTsdT 451 A-118651.1 uGuACuuGAcAAAAAcAuUdTsdT 534
AD-58237.1
A-118439.2 uuAAAcAAcAAGuAccuuudTsdT 452 A-118652.1 AAAGGuACuuGuuGuUuAAdTsdT 535
AD-58243.1
A-118441.2 ucAGAAAGucuGuGAAGGAdTs 453 A-118653.1 UCCuUcAcAGACuUUCuGAdTsd 536
dT
T
AD-58249.1
A-118443.2 AcuGAAGcAuuuGAuGcAAdTsdT 454 A-118654.1 uuGcAUcAAAuGCuUcAGUdTsdT 537
AD-58255.1
A-118445.2 AGuucuGuGuuAAAAuGucdTsdT 455 A-118655.1 GAcAuUUuAAcAcAGAACUdTsdT 538
AD-58279.1
A-118423.3 cAcuAuAAuuAcuuGAuuudTsdT 456 A-118667.1 AAAUCAAGuAAuuAuAgugdTsdT 539
AD-58239.1
A-118425.3 uAAcucAcuAuAAuuAcuudTsdT 457 A-118668.1 AAGuAAuUAuAGuGAGuuadTsdT 540
AD-58245.1
A-118427.3 AcAAAAuAAcucAcuAuAAdTsdT 458 A-118669.1 UuAuAGuGAGuuAuuuugudTsdT 541
AD-58251.1
A-118429.3 uccucuGGAAAuuGGccuudTsdT 459 A-118670.1 AAGGCCAAuUuCCAGAggadTsdT 542
AD-58257.1
A-118431.3 cAAAAuAAcucAcuAuAAudTsdT 460 A-118671.1 AuUAuAGuGAGuuAuuuugdTsdT 543
AD-58263.1
A-118433.3 cucuGGAAAuuGGccuucAdTsdT 461 A-118672.1 UGAAGGCCAAuuuCCAgagdTsdT 544
AD-58269.1
A-118435.3 GcAAGAuAuuuuuAuAAuAdTsdT 462 A-118673.1 UAuUAuAAAAAuAuCuugcdTsdT 545
AD-58275.1
A-118437.3 AAuGuuuuuGucAAGuAcAdTsdT 463 A-118674.1 UGuACuUGACAAAAACauudTsdT 546
AD-58280.1
A-118439.3 uuAAAcAAcAAGuAccuuudTsdT 464 A-118675.1 AAAGGuACuUGuuGuuuaadTsdT 547
AD-58240.1
A-118441.3 ucAGAAAGucuGuGAAGGAdTsdT 465 A-118676.1 UCCuUCACAGACuuuCugadTsdT 548
AD-58246.1
A-118443.3 AcuGAAGcAuuuGAuGcAAdTsdT 466 A-118677.1 UuGCAUCAAAuGCuuCagudTsdT 549
AD-58252.1
A-118445.3 AGuucuGuGuuAAAAuGucdTsdT 467 A-118678.1 GACAuUuUAACACAGAacudTsdT 550
5 El nombre de especie de oligo y la posición de la secuencia nucleotídica de registro de GenBank contra la que se direcciona la hebra antisentido corresponde a lo mostrado en la Tabla 5.
Tabla 7 – Cribado de dosis individual de C5 en células Hep3B con ARNi conjugados con GalNAC
ID de dúplex
10nM promedio 0.1nM promedio 10nM DESVIACIÓN ESTÁNDAR 0.1nM DESVIACIÓN ESTÁNDAR
AD-58093.1
15.62 21.60 7.48 6.52
AD-58099.1
9.07 14.70 1.18 4.65
AD-58105.1
36.71 60.23 5.07 19.83
AD-58111.1
11.83 22.78 3.51 12.75
AD-58117.1
12.43 33.46 2.00 23.56
AD-58123.1
8.05 15.18 2.89 7.94
AD-58129.1
10.77 40.06 1.30 19.66
AD-58088.1
6.55 16.40 1.24 4.58
AD-58094.1
19.59 40.68 7.64 12.30
AD-58100.1
10.92 20.12 0.74 8.38
AD-58106.1
10.97 37.23 2.49 19.95
AD-58112.1
13.24 29.32 2.90 14.08
AD-58118.1
6.63 15.23 0.54 5.72
AD-58124.1
7.17 13.00 1.44 6.48
AD-58130.1
10.38 17.92 2.36 6.92
AD-58089.1
8.81 30.67 2.91 10.53
AD-58095.1
8.72 14.66 1.04 3.37
AD-58101.1
8.17 19.36 1.30 5.69
AD-58107.1
4.84 18.10 1.66 7.21
AD-58113.1
8.78 14.62 1.77 7.89
AD-58119.1
8.90 15.01 0.91 7.35
AD-58125.1
11.13 17.04 2.61 9.03
AD-58131.1
13.50 40.14 1.08 12.07
AD-58090.1
7.90 21.57 2.95 6.61
AD-58096.1
8.02 16.56 1.54 6.68
AD-58102.1
12.40 27.93 1.83 11.78
AD-58108.1
12.02 15.07 2.88 5.74
AD-58114.1
11.86 25.05 1.48 9.46
AD-58120.1
7.65 10.57 0.58 3.56
AD-58126.1
8.45 15.39 2.08 7.42
AD-58132.1
8.50 19.26 2.52 9.38
AD-58091.1
8.68 18.05 2.95 6.62
AD-58097.1
9.31 23.02 0.67 10.10
AD-58103.1
8.53 17.23 2.90 7.27
AD-1955
57.41 81.16 10.76 5.29
Placebo
78.61 75.97 5.70 2.76
Sin tratar
100 100 6.13 5.98
Tabla 8 – Cribado de transfección de dosis individual de C5 en hepatocitos primarios de ratón con ARNi conjugados con GalNAC
ID de dúplex
10nM promedio 0.1nM promedio 10nM DESVIACIÓN ESTÁNDAR 0.1nM DESVIACIÓN ESTÁNDAR
AD-58093.1
1.53 1.65 0.17 0.25
AD-58099.1
1.65 1.50 0.61 0.22
AD-58105.1
11.20 46.95 0.08 3.89
AD-58111.1
2.49 2.13 0.26 0.20
AD-58117.1
3.57 31.91 0.93 0.62
AD-58123.1
4.29 2.97 0.11 2.22
AD-58129.1
1.19 8.53 0.23 0.72
AD-58088.1
0.84 1.34 0.68 0.07
AD-58094.1
11.34 66.82 0.17 3.01
AD-58100.1
2.78 1.51 0.43 0.33
AD-58106.1
6.79 52.91 4.42 6.78
AD-58121.1
1.94 2.15 0.04 0.91
AD-58133.1
1.74 3.25 0.19 1.64
AD-58116.1
1.76 2.21 1.27 0.78
AD-1955
87.39 91.71 5.77 4.68
Placebo
79.67 89.02 1.51 3.91
Sin tratar
100 100 6.39 13.11
Tabla 9 – Cribado de dosis individual de C5 en hepatocitos primarios de monos cinomólogos con ARNi conjugados con GalNAC
ID de dúplex
500nM promedio 5nM promedio 500nM DESVIACIÓN ESTÁNDAR 5nM DESVIACIÓN ESTÁNDAR
AD-58093.1
63.94 83.09 2.14 12.65
AD-58099.1
61.34 85.85 12.32 21.95
AD-58105.1
91.98 97.57 6.09 11.48
AD-58111.1
71.27 92.28 1.93 12.72
AD-58117.1
73.42 88.82 3.24 11.08
AD-58123.1
75.14 73.06 7.72 9.71
AD-58129.1
81.66 90.62 2.13 4.77
AD-58088.1
53.63 87.03 5.93 19.86
AD-58094.1
89.62 93.65 0.87 14.76
AD-58100.1
79.56 96.70 4.31 1.10
AD-58106.1
116.24 125.99 14.28 40.65
AD-58112.1
97.19 107.81 N/A 3.13
AD-58118.1
67.40 97.38 5.28 22.64
AD-58124.1
58.04 96.14 8.72 10.64
AD-58130.1
84.19 88.65 10.50 4.34
AD-58089.1
83.83 83.44 1.91 12.26
AD-58095.1
58.53 78.02 15.07 12.45
AD-58101.1
76.68 76.73 3.95 6.35
AD-58107.1
57.37 86.78 14.71 2.99
AD-58113.1
37.79 71.10 8.27 7.76
AD-58119.1
36.77 83.16 3.42 9.66
AD-58125.1
72.40 96.53 4.46 4.96
AD-58131.1
95.58 101.69 10.17 2.21
AD-58090.1
56.37 75.00 3.21 4.97
AD-58096.1
44.33 57.99 11.46 25.17
AD-58102.1
95.46 89.35 0.83 1.76
AD-58108.1
41.54 56.41 8.41 0.14
AD-58114.1
88.32 101.88 20.02 30.29
AD-58120.1
37.34 56.41 0.73 2.14
AD-58126.1
84.97 105.90 2.39 7.96
AD-58132.1
81.55 85.12 12.93 8.94
AD-58091.1
78.88 84.60 44.66 17.40
AD-58097.1
106.06 98.16 13.74 3.14
AD-58103.1
57.21 89.46 6.40 5.93
Sin tratar
100 100 8.77 10.33
Tabla 10 – Cribado de captación libre de dosis individual de C5 en hepatocitos primarios de ratón con ARNi conjugados con GalNAC
ID de dúplex
500nM promedio 5nM promedio 500nM DESVIACIÓN ESTÁNDAR 5nM DESVIACIÓN ESTÁNDAR
AD-58093.1
31.62 64.91 7.13 8.39
AD-58099.1
9.46 29.63 1.29 5.66
AD-58105.1
84.77 96.41 5.22 1.89
AD-58111.1
17.35 50.95 1.21 3.16
AD-58117.1
94.95 139.52 15.43 43.39
AD-58123.1
13.07 44.58 2.11 3.49
AD-58129.1
68.87 85.04 2.62 4.42
AD-58088.1
17.61 48.22 2.22 3.40
AD-58094.1
95.92 104.23 4.16 6.53
AD-58100.1
34.92 61.71 1.30 2.15
AD-58106.1
85.26 107.53 2.30 3.38
AD-58121.1
12.88 43.76 1.41 1.28
AD-58133.1
20.97 42.76 0.24 0.11
AD-58116.1
8.35 38.04 1.35 1.40
Sin tratar
100.00 100.00 3.85 4.38

Tabla 11 –Datos de IC50 en hepatocitos primarios de monos cinomólogos con ARNi conjugados con GalNAC
ID de dúplex
IC50 (nM) DESVIACIÓN ESTÁNDAR
AD-58099.1
3.131 1.141
AD-58111.1
12.750 5.280
AD-58123.1
0.679 7.587
AD-58088.1
0.218 3.487
AD-58113.1
7.296 3.540
AD-58119.1
33.240 14.740
AD-58096.1
10.380 4.199
AD-58108.1
0.953 10.080
AD-58120.1
36.170 88.070

Tabla 12 – Datos de IC50 en hepatocitos primarios de ratón con ARNi conjugados con GalNAC
ID de dúplex
IC50 (nM) DESVIACIÓN ESTÁNDAR
AD-58099
3.777 0.122
imagen442
AD-58162.1
13.25 71.89 0.43 3.87
AD-58168.1
9.74 45.16 0.52 1.11
AD-58174.1
4.84 70.14 0.25 2.75
AD-58180.1
9.41 56.77 1.91 1.95
AD-58186.1
9.97 68.91 1.03 0.34
AD-58145.1
14.29 103.38 1.94 2.03
AD-58151.1
10.16 81.17 1.71 4.77
AD-58157.1
4.72 63.19 1.05 0.00
AD-58163.1
4.95 40.13 1.65 0.59
AD-58169.1
17.02 83.10 1.88 2.04
AD-58175.1
8.30 62.54 0.28 0.31
AD-58181.1
21.89 55.26 4.22 3.52
AD-58187.1
61.96 71.12 2.61 2.79
AD-58146.1
14.25 95.23 2.64 6.53
AD-58152.1
11.22 70.09 0.80 7.88
AD-58158.1
7.96 98.86 0.76 4.36
AD-58164.1
11.60 43.83 2.06 3.43
AD-58170.1
12.28 39.59 0.96 1.36
AD-58176.1
6.89 38.77 1.04 1.33
AD-58182.1
18.65 55.78 0.96 0.55
AD-58188.1
5.40 69.39 1.07 0.34
AD-58147.1
8.22 106.66 0.77 2.61
AD-58153.1
68.10 104.17 4.44 18.29
AD-58159.1
8.76 81.41 1.54 2.79
AD-58190.1
21.94 77.26 2.23 0.76
AD-58196.1
15.97 72.43 1.07 5.32
AD-58202.1
11.99 93.83 5.34 2.76
AD-58208.1
18.63 52.07 12.88 2.55
AD-58214.1
6.85 94.15 0.51 2.31
AD-58220.1
11.50 78.34 3.85 0.77
AD-58226.1
5.77 57.75 1.71 1.13
AD-58231.1
7.23 75.67 1.07 0.74
AD-58191.1
35.40 66.17 5.50 4.21
AD-58197.1
12.05 67.49 1.70 0.33
AD-58203.1
15.16 66.80 1.46 1.31
AD-58209.1
7.58 71.23 3.58 6.28
AD-58233.1
27.01 86.02 0.86 0.42
AD-58193.1
15.37 99.85 1.44 0.00
AD-58199.1
21.52 78.39 6.02 16.40
AD-58205.1
24.13 78.88 5.46 0.77
AD-58211.1
16.38 32.37 2.61 0.48
AD-58217.1
12.23 70.16 0.29 3.44
AD-58223.1
8.51 72.85 3.01 1.79
AD-58229.1
5.50 75.93 1.96 0.37
AD-58234.1
46.86 101.94 15.59 0.00
AD-58194.1
14.49 107.05 2.47 4.20
AD-58200.1
16.21 61.04 0.96 1.20
AD-58206.1
13.25 37.73 2.82 2.03
AD-58236.1
8.29 119.17 1.16 2.92
AD-58242.1
12.05 102.69 0.44 4.03
AD-58248.1
62.78 83.41 15.22 3.27
AD-58254.1
11.18 100.54 1.59 0.00
AD-58260.1
8.42 71.84 1.10 0.35
AD-58266.1
14.05 92.21 1.91 2.26
AD-58272.1
22.63 81.11 1.62 1.59
AD-58277.1
70.51 75.67 4.80 0.74
AD-58237.1
28.10 98.56 1.96 5.79
AD-58243.1
14.16 86.05 1.11 2.95
AD-58249.1
77.08 96.45 15.14 0.95
AD-58255.1
12.27 47.89 2.58 0.00
AD-58279.1
25.78 94.13 5.52 0.46
AD-58239.1
22.98 83.45 0.28 4.91
AD-58245.1
89.60 90.93 15.24 0.45
AD-58251.1
28.39 86.32 7.29 0.00
AD-58257.1
48.97 64.53 9.10 1.90
AD-58263.1
9.14 83.39 1.27 1.63
AD-58269.1
83.84 75.94 15.90 1.12
AD-58275.1
10.29 86.32 0.73 0.85
AD-58280.1
72.77 110.04 7.44 3.24
AD-58240.1
65.42 75.69 3.82 2.23
AD-58246.1
59.19 65.88 28.95 0.65
AD-58252.1
15.35 97.26 1.14 7.62
Placebo
76.53 66.57 14.26 4.72
AD-1955
72.30 82.72 19.54 49.99
Sin tratar
100.00 100.00 21.68 526.78

Tabla 14 – Cribado de dosis individual de C5 en hepatocitos primarios de ratón con ARNi modificados y sin modificar
ID de dúplex
1nM promedio 0.1nM promedio 1nM DESVIACIÓN ESTÁNDAR 0.1nM DESVIACIÓN ESTÁNDAR
AD-58143.1
4.51 81.77 3.13 8.75
AD-58149.1
4.65 73.16 3.14 20.17
AD-58155.1
65.56 79.74 4.66 9.36
AD-58161.1
16.82 81.11 6.22 7.43
AD-58167.1
4.72 77.12 1.17 14.25
AD-58173.1
5.57 76.00 3.14 13.52
AD-58179.1
14.55 77.88 1.44 18.40
AD-58185.1
15.69 72.59 8.67 7.81
AD-58144.1
8.70 91.49 0.90 7.08
AD-58150.1
12.51 84.01 1.64 8.20
AD-58156.1
18.23 97.32 1.47 19.50
AD-58162.1
7.72 78.89 5.19 13.80
AD-58190.1
11.86 92.80 2.82 4.41
AD-58196.1
7.27 82.71 1.39 31.81
AD-58202.1
10.67 87.11 1.04 35.79
AD-58208.1
32.21 74.39 8.60 27.45
AD-58214.1
4.24 67.63 0.45 17.85
AD-58220.1
13.64 96.14 4.56 14.36
AD-58226.1
3.83 63.44 1.30 11.94
AD-58231.1
5.95 82.24 2.80 17.36
AD-58191.1
14.50 99.50 5.48 5.53
AD-58197.1
16.12 93.09 0.81 3.21
AD-58203.1
12.52 104.63 5.98 6.02
AD-58209.1
8.79 59.35 3.05 13.07
AD-58233.1
9.50 64.26 5.69 8.70
AD-58193.1
8.88 89.60 3.36 3.08
AD-58199.1
13.56 87.14 2.18 6.44
AD-58205.1
46.84 89.13 4.48 17.16
AD-58211.1
13.10 111.62 1.10 21.54
AD-58217.1
29.79 117.49 11.85 20.41
AD-58223.1
20.53 105.44 1.94 2.98
AD-58229.1
13.76 98.15 1.05 9.03
AD-58234.1
12.33 71.34 0.72 4.17
AD-58194.1
14.02 90.60 1.39 15.64
AD-58200.1
5.25 90.95 1.37 31.70
AD-58206.1
8.19 109.47 3.99 21.75
AD-58236.1
2.07 70.19 0.80 20.59
AD-58242.1
4.76 53.26 1.59 11.56
AD-58248.1
62.42 78.23 5.47 25.85
AD-58254.1
16.47 70.22 2.92 21.74
AD-58260.1
2.84 75.65 0.38 11.59
AD-58266.1
40.70 89.88 16.05 11.57
AD-58272.1
21.42 59.44 13.29 10.98
AD-58277.1
71.72 121.44 16.35 21.16
AD-58237.1
11.85 112.68 9.22 12.88
AD-58243.1
10.46 90.64 3.42 4.33
AD-58249.1
71.47 113.30 4.30 3.84
AD-58255.1
6.86 78.55 2.22 28.37
AD-58279.1
7.15 74.96 2.84 4.72
AD-58239.1
13.64 106.45 1.87 8.25
AD-58245.1
68.67 112.08 21.89 7.73
AD-58251.1
47.01 133.20 4.69 7.14
AD-58257.1
30.68 87.51 2.87 32.84
AD-58263.1
7.22 83.23 2.55 37.50
AD-58269.1
78.90 106.06 5.07 3.04
AD-58275.1
8.92 95.77 1.91 7.14
AD-58280.1
16.67 78.47 4.15 6.06
AD-58240.1
71.03 138.54 5.32 10.87
AD-58246.1
71.87 89.02 4.95 8.63
AD-58252.1
4.04 56.10 1.23 12.02
Placebo
66.84 82.81 2.75 17.19
imagen443
(Thermo Scientific, Wilmington, DE) y se ajustó a 100 ng/µl. Se hicieron el ADNc y la RT-PCR como se describió previamente.
Los resultados del cribado de la dosis individual se muestran en la Figura 2. La Tabla 17 muestra los resultados de un cribado de dosis individual in vivo con los ARNi modificados conjugados con GalNac indicados. Los datos se expresan como porcentaje de ARNm remanente en relación a los ratones tratados con DPBS. La columna de “Experimentos” lista el número de experimentos desde el que se calculó el promedio. se calcula la desviación estándar para todos los ratones en un grupo a lo largo de todos los experimentos realizados.

Tabla 17 –Cribado de dosis individual In vivo de C5
ID de dúplex
Experimentos AVG DESVIACIÓN ESTÁNDAR
AD-58088.2
2 82.66 13.54
AD-58644.1
1 37.79 9.63
AD-58651.1
1 75.33 5.21
AD-58099.2
2 71.94 15.45
AD-58641.1
1 20.09 4.09
AD-58648.1
1 48.43 9.07
AD-58111.2
3 67.17 13.60
AD-58642.1
2 21.78 5.32
AD-58649.1
1 45.30 14.02
AD-58116.2
2 70.16 10.32
AD-58647.1
1 26.77 4.14
AD-58654.1
1 50.06 27.85
AD-58121.2
2 52.56 13.00
AD-58645.1
1 24.60 1.29
AD-58652.1
1 52.67 3.87
AD-58123.2
2 65.70 9.60
AD-58643.1
1 23.21 2.41
AD-58650.1
1 46.75 14.10
AD-58133.2
3 51.98 13.45
AD-58646.1
2 28.67 5.34
AD-58653.1
1 43.02 10.61
PBS
3 100.00 9.03
Dos de los ARNi conjugados con GalNAC más eficaces se modificaron adicionalmente para incluir uniones
10 fosforotioato adicionales (Tabla 18) y se determinó la eficacia de estos dúplex in vivo como se describió previamente. Los resultados del cribado de dosis individual se muestran en la Figura 3 y demuestran que los agentes de ARNi con uniones adicionales fosforotioato son más eficaces que los agentes de ARNi sin o con menos uniones fosforotioato.
imagen444
imagen445

Tabla 19 – Otros ARNi contra C5 conjugados con GalNAC con fosforotioato modificado
ID de dúplex
Hebrasentido Secuencia sentido SEQIDNO: Antisentido Secuencia antisentido SEQIDNO: Posicióninicial Reactividad cruzada
AD58088.2
A-118324.1 AfuUfuAfaAfcAfAfCfaAfgUfaCfcUfuUfL96 559 A-118325.1 aAfaGfgUfaCfuUfguuGfuUfuAfaAfusCfsu 580 984 HumRheRatón
AD58644.1
A-119328.1 AfsusUfuAfaAfcAfAfCfaAfgUfaCfcUfuUfL96 560 A-119329.1 asAfsaGfgUfaCfuUfguuGfuUfuAfaAfuscsu 581 984 HumRheRatón
AD58651.1
A-119328.2 AfsusUfuAfaAfcAfAfCfaAfgUfaCfcUfuUfL96 561 A-119339.1 asAfsaGfsgUfsaCfsuUfsguuGfsuUfsuAfsaAfsuscsu 582 984 HumRheRatón
AD58099.2
A-118312.1 UfgAfcAfaAfaUfAfAfcUfcAfcUfaUfaAfL96 562 A-118313.1 uUfaUfaGfuGfaGfuuaUfuUfuGfuCfasAfsu 583 1513 HumRheRatónRata
AD58641.1
A-119322.1 UfsgsAfcAfaAfaUfAfAfcUfcAfcUfaUfaAfL96 563 A-119323.1 usUfsaUfaGfuGfaGfuuaUfuUfuGfuCfasasu 584 1513 HumRheRatónRata
AD58648.1
A-119322.2 UfsgsAfcAfaAfaUfAfAfcUfcAfcUfaUfaAfL96 564 A-119336.1 usUfsaUfsaGfsuGfsaGfsuuaUfsuUfsuGfsuCfsasasu 585 1513 HumRheRatónRata
AD58111.2
A-118316.1 GfaCfaAfaAfuAfAfCfuCfaCfuAfuAfaUfL96 565 A-118317.1 aUfuAfuAfgUfgAfguuAfuUfuUfgUfcsAfsa 586 1514 HumRheRatónRata
AD58642.1
A-119324.1 GfsasCfaAfaAfuAfAfCfuCfaCfuAfuAfaUfL96 566 A-119325.1 asUfsuAfuAfgUfgAfguuAfuUfuUfgUfcsasa 587 1514 HumRheRatónRata
AD58649.1
A-119324.2 GfsasCfaAfaAfuAfAfCfuCfaCfuAfuAfaUfL96 567 A-119337.1 asUfsuAfsuAfsgUfsgAfsguuAfsuUfsuUfsgUfscsasa 588 1514 HumRheRatónRata
AD58116.2
A-118396.1 GfuUfcCfgGfaUfAfUfuUfgAfaCfuUfuUfL96 568 A-118397.1 aAfaAfgUfuCfaAfauaUfcCfgGfaAfcsCfsg 589 4502 RatónRata
AD58647.1
A-119334.1 GfsusUfcCfgGfaUfAfUfuUfgAfaCfuUfuUfL96 569 A-119335.1 asAfsaAfgUfuCfaAfauaUfcCfgGfaAfcscsg 590 4502 RatónRata
AD58654.1
A-119334.2 GfsusUfcCfgGfaUfAfUfuUfgAfaCfuUfuUfL96 570 A-119342.1 asAfsaAfsgUfsuCfsaAfsauaUfscCfsgGfsaAfscscsg 591 4502 RatónRata
AD58121.2
A-118382.1 UfgCfaGfaUfcAfAfAfcAfcAfaUfuUfcAfL96 571 A-118383.1 uGfaAfaUfuGfuGfuuuGfaUfcUfgCfasGfsa 592 4945 RatónRata
AD58645.1
A-119330.1 UfsgsCfaGfaUfcAfAfAfcAfcAfaUfuUfcAfL96 572 A-119331.1 usGfsaAfaUfuGfuGfuuuGfaUfcUfgCfasgsa 593 4945 RatónRata
AD58652.1
A-119330.2 UfsgsCfaGfaUfcAfAfAfcAfcAfaUfuUfcAfL96 573 A-119340.1 usGfsaAfsaUfsuGfsuGfsuuuGfsaUfscUfsgCfsasgsa 594 4945 RatónRata
AD58123.2
A-118320.1 AfaGfcAfaGfaUfAfUfuUfuUfaUfaAfuAfL96 574 A-118321.1 uAfuUfaUfaAfaAfauaUfcUfuGfcUfusUfsu 595 786 HumRheRatón
AD58643.1
A-119326.1 AfsasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuUfaUfaAfuAfL96 575 A-119327.1 usAfsuUfaUfaAfaAfauaUfcUfuGfcUfususu 596 786 HumRheRatón
AD58650.1
A-119326.2 AfsasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuUfaUfaAfuAfL96 576 A-119338.1 usAfsuUfsaUfsaAfsaAfsauaUfscUfsuGfscUfsususu 597 786 HumRheRatón
AD58133.2
A-118386.1 CfaGfaUfcAfaAfCfAfcAfaUfuUfcAfgUfL96 577 A-118387.1 aCfuGfaAfaUfuGfuguUfuGfaUfcUfgsCfsa 598 4947 RatónRata
AD58646.1
A-119332.1 CfsasGfaUfcAfaAfCfAfcAfaUfuUfcAfgUfL96 578 A-119333.1 asCfsuGfaAfaUfuGfuguUfuGfaUfcUfgscsa 599 4947 RatónRata
AD58653.1
A-119332.2 CfsasGfaUfcAfaAfCfAfcAfaUfuUfcAfgUfL96 579 A-119341.1 asCfsuGfsaAfsaUfsuGfsuguUfsuGfsaUfscUfsgscsa 600 4947 RatónRata
imagen446
imagen447

Tabla 20: Otras secuencias de hebra sentido antisentido sin modificar contra C5
Nombre del Oligo
Posición enNM_001735.2 Secuencia sentido SEQ ID NO: Secuencia antisentido SEQ ID NO:
NM_001735.2_3-21_s
3-21 UAUCCGUGGUUUCCUGCUA 601 UAGCAGGAAACCACGGAUA 1170
NM_001735.2_10-28_s
10-28 GGUUUCCUGCUACCUCCAA 602 UUGGAGGUAGCAGGAAACC 1171
NM_001735.2_22-40_s
22-40 CCUCCAACCAUGGGCCUUU 603 AAAGGCCCAUGGUUGGAGG 1172
NM_001735.2_33-51_s
33-51 GGGCCUUUUGGGAAUACUU 604 AAGUAUUCCCAAAAGGCCC 1173
NM_001735.2_43-61_s
43-61 GGAAUACUUUGUUUUUUAA 605 UUAAAAAACAAAGUAUUCC 1174
NM_001735.2_49-67_s
49-67 CUUUGUUUUUUAAUCUUCC 606 GGAAGAUUAAAAAACAAAG 1175
NM_001735.2_63-81_s
63-81 CUUCCUGGGGAAAACCUGG 607 CCAGGUUUUCCCCAGGAAG 1176
NM_001735.2_71-89_s
71-89 GGAAAACCUGGGGACAGGA 608 UCCUGUCCCCAGGUUUUCC 1177
NM_001735.2_81-99_s
81-99 GGGACAGGAGCAAACAUAU 609 AUAUGUUUGCUCCUGUCCC 1178
NM_001735.2_91-109_s
91-109 CAAACAUAUGUCAUUUCAG 610 CUGAAAUGACAUAUGUUUG 1179
NM_001735.2_102-120_s
102-120 CAUUUCAGCACCAAAAAUA 611 UAUUUUUGGUGCUGAAAUG 1180
NM_001735.2_109-127_s
109-127 GCACCAAAAAUAUUCCGUG 612 CACGGAAUAUUUUUGGUGC 1181
NM_001735.2_123-141_s
123-141 CCGUGUUGGAGCAUCUGAA 613 UUCAGAUGCUCCAACACGG 1182
NM_001735.2_130-148_s
130-148 GGAGCAUCUGAAAAUAUUG 614 CAAUAUUUUCAGAUGCUCC 1183
NM_001735.2_139-157_s
139157 GAAAAUAUUGUGAUUCAAG 615 CUUGAAUCACAAUAUUUUC 1184
NM_001735.2_150-168_s
150-168 GAUUCAAGUUUAUGGAUAC 616 GUAUCCAUAAACUUGAAUC 1185
NM_001735.2_163-181_s
163-181 GGAUACACUGAAGCAUUUG 617 CAAAUGCUUCAGUGUAUCC 1186
NM_001735.2_172-190_s
172-190 GAAGCAUUUGAUGCAACAA 618 UUGUUGCAUCAAAUGCUUC 1187
NM_001735.2_183-201_s
183-201 UGCAACAAUCUCUAUUAAA 619 UUUAAUAGAGAUUGUUGCA 1188
NM_001735.2_189-207_s
189-207 AAUCUCUAUUAAAAGUUAU 620 AUAACUUUUAAUAGAGAUU 1189
NM_001735.2_201-219_s
201-219 AAGUUAUCCUGAUAAAAAA 621 UUUUUUAUCAGGAUAACUU 1190
NM_001735.2_209-227_s
209-227 CUGAUAAAAAAUUUAGUUA 622 UAACUAAAUUUUUUAUCAG 1191
NM_001735.2_221-239_s
221-239 UUAGUUACUCCUCAGGCCA 623 UGGCCUGAGGAGUAACUAA 1192
NM_001735.2_230-248_s
230-248 CCUCAGGCCAUGUUCAUUU 624 AAAUGAACAUGGCCUGAGG 1193
NM_001735.2_242-260_s
242-260 UUCAUUUAUCCUCAGAGAA 625 UUCUCUGAGGAUAAAUGAA 1194
NM_001735.2_252-270_s
252-270 CUCAGAGAAUAAAUUCCAA 626 UUGGAAUUUAUUCUCUGAG 1195
NM_001735.2_259-277_s
259-277 AAUAAAUUCCAAAACUCUG 627 CAGAGUUUUGGAAUUUAUU 1196
NM_001735.2_273-291_s
273-291 CUCUGCAAUCUUAACAAUA 628 UAUUGUUAAGAUUGCAGAG 1197
NM_001735.2_282-300_s
282-300 CUUAACAAUACAACCAAAA 629 UUUUGGUUGUAUUGUUAAG 1198
NM_001735.2_292-310_s
292-310 CAACCAAAACAAUUGCCUG 630 CAGGCAAUUGUUUUGGUUG 1199
NM_001735.2_301-319_s
301-319 CAAUUGCCUGGAGGACAAA 631 UUUGUCCUCCAGGCAAUUG 1200
NM_001735.2_313-331_s
313-331 GGACAAAACCCAGUUUCUU 632 AAGAAACUGGGUUUUGUCC 1201
NM_001735.2_322-340_s
322-340 CCAGUUUCUUAUGUGUAUU 633 AAUACACAUAAGAAACUGG 1202
NM_001735.2_332-350_s
332-350 AUGUGUAUUUGGAAGUUGU 634 ACAACUUCCAAAUACACAU 1203
NM_001735.2_342-360_s
342-360 GGAAGUUGUAUCAAAGCAU 635 AUGCUUUGAUACAACUUCC 1204
NM_001735.2_349-367_s
349-367 GUAUCAAAGCAUUUUUCAA 636 UUGAAAAAUGCUUUGAUAC 1205
NM_001735.2_361-379_s
361-379 UUUUCAAAAUCAAAAAGAA 637 UUCUUUUUGAUUUUGAAAA 1206
NM_001735.2_371-389_s
371-389 CAAAAAGAAUGCCAAUAAC 638 GUUAUUGGCAUUCUUUUUG 1207
NM_001735.2_381-399_s
381-399 GCCAAUAACCUAUGACAAU 639 AUUGUCAUAGGUUAUUGGC 1208
NM_001735.2_389-407_s
389-407 CCUAUGACAAUGGAUUUCU 640 AGAAAUCCAUUGUCAUAGG 1209
NM_001735.2_399-417_s
399-417 UGGAUUUCUCUUCAUUCAU 641 AUGAAUGAAGAGAAAUCCA 1210
NM_001735.2_411-429_s
411-429 CAUUCAUACAGACAAACCU 642 AGGUUUGUCUGUAUGAAUG 1211
NM_001735.2_419-437_s
419-437 CAGACAAACCUGUUUAUAC 643 GUAUAAACAGGUUUGUCUG 1212
NM_001735.2_430-448_s
430-448 GUUUAUACUCCAGACCAGU 644 ACUGGUCUGGAGUAUAAAC 1213
NM_001735.2_441-459_s
441-459 AGACCAGUCAGUAAAAGUU 645 AACUUUUACUGACUGGUCU 1214
NM_001735.2_450-468_s
450-468 AGUAAAAGUUAGAGUUUAU 646 AUAAACUCUAACUUUUACU 1215
NM_001735.2_460-478_s
460-478 AGAGUUUAUUCGUUGAAUG 647 CAUUCAACGAAUAAACUCU 1216
NM_001735.2_470-488_s
470-488 CGUUGAAUGACGACUUGAA 648 UUCAAGUCGUCAUUCAACG 1217
NM_001735.2_483-501_s
483-501 CUUGAAGCCAGCCAAAAGA 649 UCUUUUGGCUGGCUUCAAG 1218
NM_001735.2_490-508_s
490-508 CCAGCCAAAAGAGAAACUG 650 CAGUUUCUCUUUUGGCUGG 1219
NM_001735.2_503-521_s
503-521 AAACUGUCUUAACUUUCAU 651 AUGAAAGUUAAGACAGUUU 1220
NM_001735.2_513-531_s
513-531 AACUUUCAUAGAUCCUGAA 652 UUCAGGAUCUAUGAAAGUU 1221
NM_001735.2_519-537_s
519-537 CAUAGAUCCUGAAGGAUCA 653 UGAUCCUUCAGGAUCUAUG 1222
NM_001735.2_529-547_s
529-547 GAAGGAUCAGAAGUUGACA 654 UGUCAACUUCUGAUCCUUC 1223
NM_001735.2_543-561_s
543-561 UGACAUGGUAGAAGAAAUU 655 AAUUUCUUCUACCAUGUCA 1224
NM_001735.2_553-571_s
553-571 GAAGAAAUUGAUCAUAUUG 656 CAAUAUGAUCAAUUUCUUC 1225
NM_001735.2_562-580_s
562-580 GAUCAUAUUGGAAUUAUCU 657 AGAUAAUUCCAAUAUGAUC 1226
NM_001735.2_571-589_s
571-589 GGAAUUAUCUCUUUUCCUG 658 CAGGAAAAGAGAUAAUUCC 1227
NM_001735.2_579-597_s
579-597 CUCUUUUCCUGACUUCAAG 659 CUUGAAGUCAGGAAAAGAG 1228
NM_001735.2_590-608_s
590-608 ACUUCAAGAUUCCGUCUAA 660 UUAGACGGAAUCUUGAAGU 1229
NM_001735.2_601-619_s
601-619 CCGUCUAAUCCUAGAUAUG 661 CAUAUCUAGGAUUAGACGG 1230
NM_001735.2_610-628_s
610-628 CCUAGAUAUGGUAUGUGGA 662 UCCACAUACCAUAUCUAGG 1231
NM_001735.2_623-641_s
623-641 UGUGGACGAUCAAGGCUAA 663 UUAGCCUUGAUCGUCCACA 1232
NM_001735.2_629-647_s
629-647 CGAUCAAGGCUAAAUAUAA 664 UUAUAUUUAGCCUUGAUCG 1233
NM_001735.2_642-660_s
642-660 AUAUAAAGAGGACUUUUCA 665 UGAAAAGUCCUCUUUAUAU 1234
NM_001735.2_649-667_s
649-667 GAGGACUUUUCAACAACUG 666 CAGUUGUUGAAAAGUCCUC 1235
NM_001735.2_662-680_s
662-680 CAACUGGAACCGCAUAUUU 667 AAAUAUGCGGUUCCAGUUG 1236
NM_001735.2_672-690_s
672-690 CGCAUAUUUUGAAGUUAAA 668 UUUAACUUCAAAAUAUGCG 1237
NM_001735.2_683-701_s
683-701 AAGUUAAAGAAUAUGUCUU 669 AAGACAUAUUCUUUAACUU 1238
NM_001735.2_691-709_s
691-709 GAAUAUGUCUUGCCACAUU 670 AAUGUGGCAAGACAUAUUC 1239
NM_001735.2_703-721_s
703-721 CCACAUUUUUCUGUCUCAA 671 UUGAGACAGAAAAAUGUGG 1240
NM_001735.2_713-731_s
713-731 CUGUCUCAAUCGAGCCAGA 672 UCUGGCUCGAUUGAGACAG 1241
NM_001735.2_719-737_s
719-737 CAAUCGAGCCAGAAUAUAA 673 UUAUAUUCUGGCUCGAUUG 1242
NM_001735.2_730-748_s
730-748 GAAUAUAAUUUCAUUGGUU 674 AACCAAUGAAAUUAUAUUC 1243
NM_001735.2_742-760_s
742-760 AUUGGUUACAAGAACUUUA 675 UAAAGUUCUUGUAACCAAU 1244
NM_001735.2_752-770_s
752-770 AGAACUUUAAGAAUUUUGA 676 UCAAAAUUCUUAAAGUUCU 1245
NM_001735.2_762-780_s
762-780 GAAUUUUGAAAUUACUAUA 677 UAUAGUAAUUUCAAAAUUC 1246
NM_001735.2_769-787_s
769-787 GAAAUUACUAUAAAAGCAA 678 UUGCUUUUAUAGUAAUUUC 1247
NM_001735.2_781-799_s
781-799 AAAGCAAGAUAUUUUUAUA 679 UAUAAAAAUAUCUUGCUUU 1248
NM_001735.2_789-807_s
789-807 AUAUUUUUAUAAUAAAGUA 680 UACUUUAUUAUAAAAAUAU 1249
NM_001735.2_803-821_s
803-821 AAGUAGUCACUGAGGCUGA 681 UCAGCCUCAGUGACUACUU 1250
NM_001735.2_810-828_s
810-828 CACUGAGGCUGACGUUUAU 682 AUAAACGUCAGCCUCAGUG 1251
NM_001735.2_822-840_s
822-840 CGUUUAUAUCACAUUUGGA 683 UCCAAAUGUGAUAUAAACG 1252
NM_001735.2_831-849_s
831-849 CACAUUUGGAAUAAGAGAA 684 UUCUCUUAUUCCAAAUGUG 1253
NM_001735.2_840-858_s
840-858 AAUAAGAGAAGACUUAAAA 685 UUUUAAGUCUUCUCUUAUU 1254
NM_001735.2_852-870_s
852-870 CUUAAAAGAUGAUCAAAAA 686 UUUUUGAUCAUCUUUUAAG 1255
NM_001735.2_859-877_s
859-877 GAUGAUCAAAAAGAAAUGA 687 UCAUUUCUUUUUGAUCAUC 1256
NM_001735.2_872-890_s
872-890 AAAUGAUGCAAACAGCAAU 688 AUUGCUGUUUGCAUCAUUU 1257
NM_001735.2_883-901_s
883-901 ACAGCAAUGCAAAACACAA 689 UUGUGUUUUGCAUUGCUGU 1258
NM_001735.2_893-911_s
893-911 AAAACACAAUGUUGAUAAA 690 UUUAUCAACAUUGUGUUUU 1259
NM_001735.2_899-917_s
899-917 CAAUGUUGAUAAAUGGAAU 691 AUUCCAUUUAUCAACAUUG 1260
NM_001735.2_913-931_s
913-931 GGAAUUGCUCAAGUCACAU 692 AUGUGACUUGAGCAAUUCC 1261
NM_001735.2_919-937_s
919-937 GCUCAAGUCACAUUUGAUU 693 AAUCAAAUGUGACUUGAGC 1262
NM_001735.2_930-948_s
930-948 AUUUGAUUCUGAAACAGCA 694 UGCUGUUUCAGAAUCAAAU 1263
NM_001735.2_939-957_s
939-957 UGAAACAGCAGUCAAAGAA 695 UUCUUUGACUGCUGUUUCA 1264
NM_001735.2_951-969_s
951-969 CAAAGAACUGUCAUACUAC 696 GUAGUAUGACAGUUCUUUG 1265
NM_001735.2_962-980_s
962-980 CAUACUACAGUUUAGAAGA 697 UCUUCUAAACUGUAGUAUG 1266
NM_001735.2_969-987_s
969-987 CAGUUUAGAAGAUUUAAAC 698 GUUUAAAUCUUCUAAACUG 1267
NM_001735.2_983-1001_s
983-1001 UAAACAACAAGUACCUUUA 699 UAAAGGUACUUGUUGUUUA 1268
NM_001735.2_990-1008_s
990-1008 CAAGUACCUUUAUAUUGCU 700 AGCAAUAUAAAGGUACUUG 1269
NM_001735.2_1002-1020_s
1002-1020 UAUUGCUGUAACAGUCAUA 701 UAUGACUGUUACAGCAAUA 1270
NM_001735.2_1011-1029_s
1011-1029 AACAGUCAUAGAGUCUACA 702 UGUAGACUCUAUGACUGUU 1271
NM_001735.2_1020-1038_s
1020-1038 AGAGUCUACAGGUGGAUUU 703 AAAUCCACCUGUAGACUCU 1272
NM_001735.2_1033-1051_s
1033-1051 GGAUUUUCUGAAGAGGCAG 704 CUGCCUCUUCAGAAAAUCC 1273
NM_001735.2_1042-1060_s
1042-1060 GAAGAGGCAGAAAUACCUG 705 CAGGUAUUUCUGCCUCUUC 1274
NM_001735.2_1050-1068_s
1050-1068 AGAAAUACCUGGCAUCAAA 706 UUUGAUGCCAGGUAUUUCU 1275
NM_001735.2_1061-1079_s
1061-1079 GCAUCAAAUAUGUCCUCUC 707 GAGAGGACAUAUUUGAUGC 1276
NM_001735.2_1071-1089_s
1071-1089 UGUCCUCUCUCCCUACAAA 708 UUUGUAGGGAGAGAGGACA 1277
NM_001735.2_1092-1110_s
1092-1110 GAAUUUGGUUGCUACUCCU 709 AGGAGUAGCAACCAAAUUC 1278
NM_001735.2_1102-1120_s
1102-1120 GCUACUCCUCUUUUCCUGA 710 UCAGGAAAAGAGGAGUAGC 1279
NM_001735.2_1109-1127_s
1109-1127 CUCUUUUCCUGAAGCCUGG 711 CCAGGCUUCAGGAAAAGAG 1280
NM_001735.2_1123-1141_s
1123-1141 CCUGGGAUUCCAUAUCCCA 712 UGGGAUAUGGAAUCCCAGG 1281
NM_001735.2_1133-1151_s
1133-1151 CAUAUCCCAUCAAGGUGCA 713 UGCACCUUGAUGGGAUAUG 1282
NM_001735.2_1139-1157_s
1139-1157 CCAUCAAGGUGCAGGUUAA 714 UUAACCUGCACCUUGAUGG 1283
NM_001735.2_1150-1168_s
1150-1168 CAGGUUAAAGAUUCGCUUG 715 CAAGCGAAUCUUUAACCUG 1284
NM_001735.2_1161-1179_s
1161-1179 UUCGCUUGACCAGUUGGUA 716 UACCAACUGGUCAAGCGAA 1285
NM_001735.2_1170-1188_s
1170-1188 CCAGUUGGUAGGAGGAGUC 717 GACUCCUCCUACCAACUGG 1286
NM_001735.2_1180-1198_s
1180-1198 GGAGGAGUCCCAGUAACAC 718 GUGUUACUGGGACUCCUCC 1287
NM_001735.2_1190-1208_s
1190-1208 CAGUAACACUGAAUGCACA 719 UGUGCAUUCAGUGUUACUG 1288
NM_001735.2_1200-1218_s
1200-1218 GAAUGCACAAACAAUUGAU 720 AUCAAUUGUUUGUGCAUUC 1289
NM_001735.2_1209-1227_s
1209-1227 AACAAUUGAUGUAAACCAA 721 UUGGUUUACAUCAAUUGUU 1290
NM_001735.2_1220-1238_s
1220-1238 UAAACCAAGAGACAUCUGA 722 UCAGAUGUCUCUUGGUUUA 1291
NM_001735.2_1232-1250_s
1232-1250 CAUCUGACUUGGAUCCAAG 723 CUUGGAUCCAAGUCAGAUG 1292
NM_001735.2_1243-1261_s
1243-1261 GAUCCAAGCAAAAGUGUAA 724 UUACACUUUUGCUUGGAUC 1293
NM_001735.2_1251-1269_s
1251-1269 CAAAAGUGUAACACGUGUU 725 AACACGUGUUACACUUUUG 1294
NM_001735.2_1260-1278_s
1260-1278 AACACGUGUUGAUGAUGGA 726 UCCAUCAUCAACACGUGUU 1295
NM_001735.2_1272-1290_s
1272-1290 UGAUGGAGUAGCUUCCUUU 727 AAAGGAAGCUACUCCAUCA 1296
NM_001735.2_1279-1297_s
1279-1297 GUAGCUUCCUUUGUGCUUA 728 UAAGCACAAAGGAAGCUAC 1297
NM_001735.2_1293-1311_s
1293-1311 GCUUAAUCUCCCAUCUGGA 729 UCCAGAUGGGAGAUUAAGC 1298
NM_001735.2_1303-1321_s
1303-1321 CCAUCUGGAGUGACGGUGC 730 GCACCGUCACUCCAGAUGG 1299
NM_001735.2_1313-1331_s
1313-1331 UGACGGUGCUGGAGUUUAA 731 UUAAACUCCAGCACCGUCA 1300
NM_001735.2_1320-1338_s
1320-1338 GCUGGAGUUUAAUGUCAAA 732 UUUGACAUUAAACUCCAGC 1301
NM_001735.2_1332-1350_s
1332-1350 UGUCAAAACUGAUGCUCCA 733 UGGAGCAUCAGUUUUGACA 1302
NM_001735.2_1342-1360_s
1342-1360 GAUGCUCCAGAUCUUCCAG 734 CUGGAAGAUCUGGAGCAUC 1303
NM_001735.2_1349-1367_s
1349-1367 CAGAUCUUCCAGAAGAAAA 735 UUUUCUUCUGGAAGAUCUG 1304
NM_001735.2_1362-1380_s
1362-1380 AGAAAAUCAGGCCAGGGAA 736 UUCCCUGGCCUGAUUUUCU 1305
NM_001735.2_1371-1389_s
1371-1389 GGCCAGGGAAGGUUACCGA 737 UCGGUAACCUUCCCUGGCC 1306
NM_001735.2_1382-1400_s
1382-1400 GUUACCGAGCAAUAGCAUA 738 UAUGCUAUUGCUCGGUAAC 1307
NM_001735.2_1393-1411_s
1393-1411 AUAGCAUACUCAUCUCUCA 739 UGAGAGAUGAGUAUGCUAU 1308
NM_001735.2_1399-1417_s
1399-1471 UACUCAUCUCUCAGCCAAA 740 UUUGGCUGAGAGAUGAGUA 1309
NM_001735.2_1412-1430_s
1412-1430 GCCAAAGUUACCUUUAUAU 741 AUAUAAAGGUAACUUUGGC 1310
NM_001735.2_1422-1440_s
1422-1440 CCUUUAUAUUGAUUGGACU 742 AGUCCAAUCAAUAUAAAGG 1311
NM_001735.2_1432-1450_s
1432-1450 GAUUGGACUGAUAACCAUA 743 UAUGGUUAUCAGUCCAAUC 1312
NM_001735.2_1439-1457_s
1439-1457 CUGAUAACCAUAAGGCUUU 744 AAAGCCUUAUGGUUAUCAG 1313
NM_001735.2_1451-1469_s
1451-1469 AGGCUUUGCUAGUGGGAGA 745 UCUCCCACUAGCAAAGCCU 1314
NM_001735.2_1462-1480_s
1462-1480 GUGGGAGAACAUCUGAAUA 746 UAUUCAGAUGUUCUCCCAC 1315
NM_001735.2_1471-1489_s
1471-1489 CAUCUGAAUAUUAUUGUUA 747 UAACAAUAAUAUUCAGAUG 1316
NM_001735.2_1479-1497_s
1479-1497 UAUUAUUGUUACCCCCAAA 748 UUUGGGGGUAACAAUAAUA 1317
NM_001735.2_1492-1510_s
1492-1510 CCCAAAAGCCCAUAUAUUG 749 CAAUAUAUGGGCUUUUGGG 1318
NM_001735.2_1493-1511_s
1493-1511 CCAAAAGCCCAUAUAUUGA 750 UCAAUAUAUGGGCUUUUGG 1319
NM_001735.2_1494-1512_s
1494-1512 CAAAAGCCCAUAUAUUGAC 751 GUCAAUAUAUGGGCUUUUG 1320
NM_001735.2_1495-1513_s
1495-1513 AAAAGCCCAUAUAUUGACA 752 UGUCAAUAUAUGGGCUUUU 1321
NM_001735.2_1496-1514_s
1496-1514 AAAGCCCAUAUAUUGACAA 753 UUGUCAAUAUAUGGGCUUU 1322
NM_001735.2_1497-1515_s
1497-1515 AAGCCCAUAUAUUGACAAA 754 UUUGUCAAUAUAUGGGCUU 1323
NM_001735.2_1498-1516_s
1498-1516 AGCCCAUAUAUUGACAAAA 755 UUUUGUCAAUAUAUGGGCU 1324
NM_001735.2_1499-1517_s
1499-1517 GCCCAUAUAUUGACAAAAU 756 AUUUUGUCAAUAUAUGGGC 1325
NM_001735.2_1500-1518_s
1500-1518 CCCAUAUAUUGACAAAAUA 757 UAUUUUGUCAAUAUAUGGG 1326
NM_001735.2_1501-1519_s
1501-1519 CCAUAUAUUGACAAAAUAA 758 UUAUUUUGUCAAUAUAUGG 1327
NM_001735.2_1502-1520_s
1502-1520 CAUAUAUUGACAAAAUAAC 759 GUUAUUUUGUCAAUAUAUG 1328
NM_001735.2_1503-1521_s
1503-1521 AUAUAUUGACAAAAUAACU 760 AGUUAUUUUGUCAAUAUAU 1329
NM_001735.2_1504-1522_s
1504-1522 UAUAUUGACAAAAUAACUC 761 GAGUUAUUUUGUCAAUAUA 1330
NM_001735.2_1505-1523_s
1505-1523 AUAUUGACAAAAUAACUCA 762 UGAGUUAUUUUGUCAAUAU 1331
NM_001735.2_1506-1524_s
1506-1524 UAUUGACAAAAUAACUCAC 763 GUGAGUUAUUUUGUCAAUA 1332
NM_001735.2_1507-1525_s
1507-1525 AUUGACAAAAUAACUCACU 764 AGUGAGUUAUUUUGUCAAU 1333
NM_001735.2_1508-1526_s
1508-1526 UUGACAAAAUAACUCACUA 765 UAGUGAGUUAUUUUGUCAA 1334
NM_001735.2_1509-1527_s
1509-1527 UGACAAAAUAACUCACUAU 766 AUAGUGAGUUAUUUUGUCA 1335
NM_001735.2_1510-1528_s
1510-1528 GACAAAAUAACUCACUAUA 767 UAUAGUGAGUUAUUUUGUC 1336
NM_001735.2_1513-1531_s
1513-1531 AAAAUAACUCACUAUAAUU 768 AAUUAUAGUGAGUUAUUUU 1337
NM_001735.2_1514-1532_s
1514-1532 AAAUAACUCACUAUAAUUA 769 UAAUUAUAGUGAGUUAUUU 1338
NM_001735.2_1515-1533_s
1515-1533 AAUAACUCACUAUAAUUAC 770 GUAAUUAUAGUGAGUUAUU 1339
NM_001735.2_1516-1534_s
1516-1534 AUAACUCACUAUAAUUACU 771 AGUAAUUAUAGUGAGUUAU 1340
NM_001735.2_1518-1536_s
1518-1536 AACUCACUAUAAUUACUUG 772 CAAGUAAUUAUAGUGAGUU 1341
NM_001735.2_1519-1537_s
1519-1537 ACUCACUAUAAUUACUUGA 773 UCAAGUAAUUAUAGUGAGU 1342
NM_001735.2_1520-1538_s
1520-1538 CUCACUAUAAUUACUUGAU 774 AUCAAGUAAUUAUAGUGAG 1343
NM_001735.2_1521-1539_s
1521-1539 UCACUAUAAUUACUUGAUU 775 AAUCAAGUAAUUAUAGUGA 1344
NM_001735.2_1523-1541_s
1523-1541 ACUAUAAUUACUUGAUUUU 776 AAAAUCAAGUAAUUAUAGU 1345
NM_001735.2_1524-1542_s
1524-1542 CUAUAAUUACUUGAUUUUA 777 UAAAAUCAAGUAAUUAUAG 1346
NM_001735.2_1525-1543_s
1525-1543 UAUAAUUACUUGAUUUUAU 778 AUAAAAUCAAGUAAUUAUA 1347
NM_001735.2_1526-1544_s
1526-1544 AUAAUUACUUGAUUUUAUC 779 GAUAAAAUCAAGUAAUUAU 1348
NM_001735.2_1527-1545_s
1527-1545 UAAUUACUUGAUUUUAUCC 780 GGAUAAAAUCAAGUAAUUA 1349
NM_001735.2_1528-1546_s
1528-1546 AAUUACUUGAUUUUAUCCA 781 UGGAUAAAAUCAAGUAAUU 1350
NM_001735.2_1529-1547_s
1529-1547 AUUACUUGAUUUUAUCCAA 782 UUGGAUAAAAUCAAGUAAU 1351
NM_001735.2_1540-1558_s
1540-1558 UUAUCCAAGGGCAAAAUUA 783 UAAUUUUGCCCUUGGAUAA 1352
NM_001735.2_1550-1568_s
1550-1568 GCAAAAUUAUCCACUUUGG 784 CCAAAGUGGAUAAUUUUGC 1353
NM_001735.2_1561-1579_s
1561-1579 CACUUUGGCACGAGGGAGA 785 UCUCCCUCGUGCCAAAGUG 1354
NM_001735.2_1571-1589_s
1571-1589 CGAGGGAGAAAUUUUCAGA 786 UCUGAAAAUUUCUCCCUCG 1355
NM_001735.2_1581-1599_s
1581-1599 AUUUUCAGAUGCAUCUUAU 787 AUAAGAUGCAUCUGAAAAU 1356
NM_001735.2_1591-1609_s
1591-1609 GCAUCUUAUCAAAGUAUAA 788 UUAUACUUUGAUAAGAUGC 1357
NM_001735.2_1600-1618_s
1600-1618 CAAAGUAUAAACAUUCCAG 789 CUGGAAUGUUUAUACUUUG 1358
NM_001735.2_1612-1630_s
1612-1630 AUUCCAGUAACACAGAACA 790 UGUUCUGUGUUACUGGAAU 1359
NM_001735.2_1622-1640_s
1622-1640 CACAGAACAUGGUUCCUUC 791 GAAGGAACCAUGUUCUGUG 1360
NM_001735.2_1632-1650_s
1632-1560 GGUUCCUUCAUCCCGACUU 792 AAGUCGGGAUGAAGGAACC 1361
NM_001735.2_1643-1661_s
1643-1661 CCCGACUUCUGGUCUAUUA 793 UAAUAGACCAGAAGUCGGG 1362
NM_001735.2_1653-1671_s
1653-1671 GGUCUAUUACAUCGUCACA 794 UGUGACGAUGUAAUAGACC 1363
NM_001735.2_1663-1681_s
1663-1681 AUCGUCACAGGAGAACAGA 795 UCUGUUCUCCUGUGACGAU 1364
NM_001735.2_1670-1688_s
1670-1688 CAGGAGAACAGACAGCAGA 796 UCUGCUGUCUGUUCUCCUG 1365
NM_001735.2_1682-1700_s
1682-1700 CAGCAGAAUUAGUGUCUGA 797 UCAGACACUAAUUCUGCUG 1366
NM_001735.2_1693-1711_s
1693-1711 GUGUCUGAUUCAGUCUGGU 798 ACCAGACUGAAUCAGACAC 1367
NM_001735.2_1703-1721_s
1703-1721 CAGUCUGGUUAAAUAUUGA 799 UCAAUAUUUAACCAGACUG 1368
NM_001735.2_1710-1728_s
1710-1728 GUUAAAUAUUGAAGAAAAA 800 UUUUUCUUCAAUAUUUAAC 1369
NM_001735.2_1722-1740_s
1722-1740 AGAAAAAUGUGGCAACCAG 801 CUGGUUGCCACAUUUUUCU 1370
NM_001735.2_1733-1751_s
1733-1751 GCAACCAGCUCCAGGUUCA 802 UGAACCUGGAGCUGGUUGC 1371
NM_001735.2_1740-1758_s
1740-1758 GCUCCAGGUUCAUCUGUCU 803 AGACAGAUGAACCUGGAGC 1372
NM_001735.2_1751-1769_s
1751-1769 AUCUGUCUCCUGAUGCAGA 804 UCUGCAUCAGGAGACAGAU 1373
NM_001735.2_1762-1780_s
1762-1780 GAUGCAGAUGCAUAUUCUC 805 GAGAAUAUGCAUCUGCAUC 1374
NM_001735.2_1771-1789_s
1771-1789 GCAUAUUCUCCAGGCCAAA 806 UUUGGCCUGGAGAAUAUGC 1375
NM_001735.2_1782-1800_s
1782-1800 AGGCCAAACUGUGUCUCUU 807 AAGAGACACAGUUUGGCCU 1376
NM_001735.2_1792-1810_s
1792-1810 GUGUCUCUUAAUAUGGCAA 808 UUGCCAUAUUAAGAGACAC 1377
NM_001735.2_1799-1817_s
1799-1817 UUAAUAUGGCAACUGGAAU 809 AUUCCAGUUGCCAUAUUAA 1378
NM_001735.2_1809-1827_s
1809-1827 AACUGGAAUGGAUUCCUGG 810 CCAGGAAUCCAUUCCAGUU 1379
NM_001735.2_1821-1839_s
1821-1839 UUCCUGGGUGGCAUUAGCA 811 UGCUAAUGCCACCCAGGAA 1380
NM_001735.2_1830-1848_s
1830-1848 GGCAUUAGCAGCAGUGGAC 812 GUCCACUGCUGCUAAUGCC 1381
NM_001735.2_1842-1860_s
1842-1860 AGUGGACAGUGCUGUGUAU 813 AUACACAGCACUGUCCACU 1382
NM_001735.2_1852-1870_s
1852-1870 GCUGUGUAUGGAGUCCAAA 814 UUUGGACUCCAUACACAGC 1383
NM_001735.2_1863-1881_s
1863-1881 AGUCCAAAGAGGAGCCAAA 815 UUUGGCUCCUCUUUGGACU 1384
NM_001735.2_1870-1888_s
1870-1888 AGAGGAGCCAAAAAGCCCU 816 AGGGCUUUUUGGCUCCUCU 1385
NM_001735.2_1883-1901_s
1883-1901 AGCCCUUGGAAAGAGUAUU 817 AAUACUCUUUCCAAGGGCU 1386
NM_001735.2_1893-1911_s
1893-1911 AAGAGUAUUUCAAUUCUUA 818 UAAGAAUUGAAAUACUCUU 1387
NM_001735.2_1900-1918_s
1900-1918 UUUCAAUUCUUAGAGAAGA 819 UCUUCUCUAAGAAUUGAAA 1388
NM_001735.2_1912-1930_s
1912-1930 GAGAAGAGUGAUCUGGGCU 820 AGCCCAGAUCACUCUUCUC 1389
NM_001735.2_1920-1938_s
1920-1938 UGAUCUGGGCUGUGGGGCA 821 UGCCCCACAGCCCAGAUCA 1390
NM_001735.2_1933-1951_s
1933-1951 GGGGCAGGUGGUGGCCUCA 822 UGAGGCCACCACCUGCCCC 1391
NM_001735.2_1943-1961_s
1943-1961 GUGGCCUCAACAAUGCCAA 823 UUGGCAUUGUUGAGGCCAC 1392
NM_001735.2_1950-1968_s
1950-1968 CAACAAUGCCAAUGUGUUC 824 GAACACAUUGGCAUUGUUG 1393
NM_001735.2_1959-1977_s
1959-1977 CAAUGUGUUCCACCUAGCU 825 AGCUAGGUGGAACACAUUG 1394
NM_001735.2_1969-1987_s
1969-1987 CACCUAGCUGGACUUACCU 826 AGGUAAGUCCAGCUAGGUG 1395
NM_001735.2_1979-1997_s
1979-1997 GACUUACCUUCCUCACUAA 827 UUAGUGAGGAAGGUAAGUC 1396
NM_001735.2_1991-2009_s
1991-2009 UCACUAAUGCAAAUGCAGA 828 UCUGCAUUUGCAUUAGUGA 1397
NM_001735.2_2001-2019_s
2001-2019 AAAUGCAGAUGACUCCCAA 829 UUGGGAGUCAUCUGCAUUU 1398
NM_001735.2_2013-2031_s
2013-2013 CUCCCAAGAAAAUGAUGAA 830 UUCAUCAUUUUCUUGGGAG 1399
NM_001735.2_2032-2050_s
2032-2050 CCUUGUAAAGAAAUUCUCA 831 UGAGAAUUUCUUUACAAGG 1400
NM_001735.2_2043-2061_s
2043-2061 AAUUCUCAGGCCAAGAAGA 832 UCUUCUUGGCCUGAGAAUU 1401
NM_001735.2_2053-2071_s
2053-2071 CCAAGAAGAACGCUGCAAA 833 UUUGCAGCGUUCUUCUUGG 1402
NM_001735.2_2063-2081_s
2063-2081 CGCUGCAAAAGAAGAUAGA 834 UCUAUCUUCUUUUGCAGCG 1403
NM_001735.2_2070-2088_s
2070-2088 AAAGAAGAUAGAAGAAAUA 835 UAUUUCUUCUAUCUUCUUU 1404
NM_001735.2_2082-2100_s
2082-2100 AGAAAUAGCUGCUAAAUAU 836 AUAUUUAGCAGCUAUUUCU 1405
NM_001735.2_2089-2107_s
2089-2107 GCUGCUAAAUAUAAACAUU 837 AAUGUUUAUAUUUAGCAGC 1406
NM_001735.2_2103-2121_s
2103-2121 ACAUUCAGUAGUGAAGAAA 838 UUUCUUCACUACUGAAUGU 1407
NM_001735.2_2110-2128_s
2110-2128 GUAGUGAAGAAAUGUUGUU 839 AACAACAUUUCUUCACUAC 1408
NM_001735.2_2119-2137_s
2119-2137 AAAUGUUGUUACGAUGGAG 840 CUCCAUCGUAACAACAUUU 1409
NM_001735.2_2130-2148_s
2130-2148 CGAUGGAGCCUGCGUUAAU 841 AUUAACGCAGGCUCCAUCG 1410
NM_001735.2_2142-2160_s
2142-2160 CGUUAAUAAUGAUGAAACC 842 GGUUUCAUCAUUAUUAACG 1411
NM_001735.2_2150-2168_s
2150-2168 AUGAUGAAACCUGUGAGCA 843 UGCUCACAGGUUUCAUCAU 1412
NM_001735.2_2160-2178_s
2160-2178 CUGUGAGCAGCGAGCUGCA 844 UGCAGCUCGCUGCUCACAG 1413
NM_001735.2_2170-2188_s
2170-2188 CGAGCUGCACGGAUUAGUU 845 AACUAAUCCGUGCAGCUCG 1414
NM_001735.2_2180-2198_s
2180-2198 GGAUUAGUUUAGGGCCAAG 846 CUUGGCCCUAAACUAAUCC 1415
NM_001735.2_2191-2209_s
2191-2209 GGGCCAAGAUGCAUCAAAG 847 CUUUGAUGCAUCUUGGCCC 1416
NM_001735.2_2202-2220_s
2202-2220 CAUCAAAGCUUUCACUGAA 848 UUCAGUGAAAGCUUUGAUG 1417
NM_001735.2_2209-2227_s
2209-2227 GCUUUCACUGAAUGUUGUG 849 CACAACAUUCAGUGAAAGC 1418
NM_001735.2_2219-2237_s
2219-2237 AAUGUUGUGUCGUCGCAAG 850 CUUGCGACGACACAACAUU 1419
NM_001735.2_2229-2247_s
2229-2247 CGUCGCAAGCCAGCUCCGU 851 ACGGAGCUGGCUUGCGACG 1420
NM_001735.2_2241-2259_s
2241-2259 GCUCCGUGCUAAUAUCUCU 852 AGAGAUAUUAGCACGGAGC 1421
NM_001735.2_2249-2267_s
2249-2267 CUAAUAUCUCUCAUAAAGA 853 UCUUUAUGAGAGAUAUUAG 1422
NM_001735.2_2263-2281_s
2263-2281 AAAGACAUGCAAUUGGGAA 854 UUCCCAAUUGCAUGUCUUU 1423
NM_001735.2_2272-2290_s
2272-2290 CAAUUGGGAAGGCUACACA 855 UGUGUAGCCUUCCCAAUUG 1424
NM_001735.2_2283-2301_s
2283-2301 GCUACACAUGAAGACCCUG 856 CAGGGUCUUCAUGUGUAGC 1425
NM_001735.2_2289-2307_s
2289-2307 CAUGAAGACCCUGUUACCA 857 UGGUAACAGGGUCUUCAUG 1426
NM_001735.2_2303-2321_s
2303-2321 UACCAGUAAGCAAGCCAGA 858 UCUGGCUUGCUUACUGGUA 1427
NM_001735.2_2311-2329_s
2311-2329 AGCAAGCCAGAAAUUCGGA 859 UCCGAAUUUCUGGCUUGCU 1428
NM_001735.2_2319-2337_s
2319-2337 AGAAAUUCGGAGUUAUUUU 860 AAAAUAACUCCGAAUUUCU 1429
NM_001735.2_2329-2347_s
2329-2347 AGUUAUUUUCCAGAAAGCU 861 AGCUUUCUGGAAAAUAACU 1430
NM_001735.2_2339-2357_s
2339-2357 CAGAAAGCUGGUUGUGGGA 862 UCCCACAACCAGCUUUCUG 1431
NM_001735.2_2352-2370_s
2352-2370 GUGGGAAGUUCAUCUUGUU 863 AACAAGAUGAACUUCCCAC 1432
NM_001735.2_2361-2379_s
2361-2379 UCAUCUUGUUCCCAGAAGA 864 UCUUCUGGGAACAAGAUGA 1433
NM_001735.2_2372-2390_s
2372-2390 CCAGAAGAAAACAGUUGCA 865 UGCAACUGUUUUCUUCUGG 1434
NM_001735.2_2383-2401_s
2383-2401 CAGUUGCAGUUUGCCCUAC 866 GUAGGGCAAACUGCAACUG 1435
NM_001735.2_2389-2407_s
2389-2407 CAGUUUGCCCUACCUGAUU 867 AAUCAGGUAGGGCAAACUG 1436
NM_001735.2_2401-2419_s
2401-2419 CCUGAUUCUCUAACCACCU 868 AGGUGGUUAGAGAAUCAGG 1437
NM_001735.2_2413-2431_s
2413-2431 ACCACCUGGGAAAUUCAAG 869 CUUGAAUUUCCCAGGUGGU 1438
NM_001735.2_2422-2440_s
2422-2440 GAAAUUCAAGGCGUUGGCA 870 UGCCAACGCCUUGAAUUUC 1439
NM_001735.2_2433-2451_s
2433-2451 CGUUGGCAUUUCAAACACU 871 AGUGUUUGAAAUGCCAACG 1440
NM_001735.2_2439-2457_s
2439-2457 CAUUUCAAACACUGGUAUA 872 UAUACCAGUGUUUGAAAUG 1441
NM_001735.2_2453-2471_s
2453-2471 GUAUAUGUGUUGCUGAUAC 873 GUAUCAGCAACACAUAUAC 1442
NM_001735.2_2463-2481_s
2463-2481 UGCUGAUACUGUCAAGGCA 874 UGCCUUGACAGUAUCAGCA 1443
NM_001735.2_2471-2489_s
2471-2489 CUGUCAAGGCAAAGGUGUU 875 AACACCUUUGCCUUGACAG 1444
NM_001735.2_2483-2501_s
2483-2501 AGGUGUUCAAAGAUGUCUU 876 AAGACAUCUUUGAACACCU 1445
NM_001735.2_2490-2508_s
2490-2508 CAAAGAUGUCUUCCUGGAA 877 UUCCAGGAAGACAUCUUUG 1446
NM_001735.2_2499-2517_s
2499-2517 CUUCCUGGAAAUGAAUAUA 878 UAUAUUCAUUUCCAGGAAG 1447
NM_001735.2_2511-2529_s
2511-2529 GAAUAUACCAUAUUCUGUU 879 AACAGAAUAUGGUAUAUUC 1448
NM_001735.2_2520-2538_s
2520-2538 AUAUUCUGUUGUACGAGGA 880 UCCUCGUACAACAGAAUAU 1449
NM_001735.2_2533-2551_s
2533-2551 CGAGGAGAACAGAUCCAAU 881 AUUGGAUCUGUUCUCCUCG 1450
NM_001735.2_2539-2557_s
2539-2557 GAACAGAUCCAAUUGAAAG 882 CUUUCAAUUGGAUCUGUUC 1451
NM_001735.2_2553-2571_s
2553-2571 GAAAGGAACUGUUUACAAC 883 GUUGUAAACAGUUCCUUUC 1452
NM_001735.2_2560-2578_s
2560-2578 ACUGUUUACAACUAUAGGA 884 UCCUAUAGUUGUAAACAGU 1453
NM_001735.2_2569-2587_s
2569-2587 AACUAUAGGACUUCUGGGA 885 UCCCAGAAGUCCUAUAGUU 1454
NM_001735.2_2583-2601_s
2583-2601 UGGGAUGCAGUUCUGUGUU 886 AACACAGAACUGCAUCCCA 1455
NM_001735.2_2592-2610_s
2592-2610 GUUCUGUGUUAAAAUGUCU 887 AGACAUUUUAACACAGAAC 1456
NM_001735.2_2600-2618_s
2600-2618 UUAAAAUGUCUGCUGUGGA 888 UCCACAGCAGACAUUUUAA 1457
NM_001735.2_2612-2630_s
2612-2630 CUGUGGAGGGAAUCUGCAC 889 GUGCAGAUUCCCUCCACAG 1458
NM_001735.2_2620-2638_s
2620-2638 GGAAUCUGCACUUCGGAAA 890 UUUCCGAAGUGCAGAUUCC 1459
NM_001735.2_2633-2651_s
2633-2651 CGGAAAGCCCAGUCAUUGA 891 UCAAUGACUGGGCUUUCCG 1460
NM_001735.2_2641-2659_s
2641-2659 CCAGUCAUUGAUCAUCAGG 892 CCUGAUGAUCAAUGACUGG 1461
NM_001735.2_2653-2671_s
2653-2671 CAUCAGGGCACAAAGUCCU 893 AGGACUUUGUGCCCUGAUG 1462
NM_001735.2_2659-2677_s
2659-2677 GGCACAAAGUCCUCCAAAU 894 AUUUGGAGGACUUUGUGCC 1463
NM_001735.2_2673-2691_s
2673-2691 CAAAUGUGUGCGCCAGAAA 895 UUUCUGGCGCACACAUUUG 1464
NM_001735.2_2682-2700_s
2682-2700 GCGCCAGAAAGUAGAGGGC 896 GCCCUCUACUUUCUGGCGC 1465
NM_001735.2_2691-2709_s
2691-2709 AGUAGAGGGCUCCUCCAGU 897 ACUGGAGGAGCCCUCUACU 1466
NM_001735.2_2702-2720_s
2702-2720 CCUCCAGUCACUUGGUGAC 898 GUCACCAAGUGACUGGAGG 1467
NM_001735.2_2709-2727_s
2709-2727 UCACUUGGUGACAUUCACU 899 AGUGAAUGUCACCAAGUGA 1468
NM_001735.2_2720-2738_s
2720-2738 CAUUCACUGUGCUUCCUCU 900 AGAGGAAGCACAGUGAAUG 1469
NM_001735.2_2739-2757_s
2739-2757 GGAAAUUGGCCUUCACAAC 901 GUUGUGAAGGCCAAUUUCC 1470
NM_001735.2_2749-2767_s
2749-2767 CUUCACAACAUCAAUUUUU 902 AAAAAUUGAUGUUGUGAAG 1471
NM_001735.2_2761-2779_s
2761-2779 AAUUUUUCACUGGAGACUU 903 AAGUCUCCAGUGAAAAAUU 1472
NM_001735.2_2770-2788_s
2770-2788 CUGGAGACUUGGUUUGGAA 904 UUCCAAACCAAGUCUCCAG 1473
NM_001735.2_2780-2798_s
2780-2798 GGUUUGGAAAAGAAAUCUU 905 AAGAUUUCUUUUCCAAACC 1474
NM_001735.2_2793-2811_s
2793-2811 AAUCUUAGUAAAAACAUUA 906 UAAUGUUUUUACUAAGAUU 1475
NM_001735.2_2802-2820_s
2802-2820 AAAAACAUUACGAGUGGUG 907 CACCACUCGUAAUGUUUUU 1476
NM_001735.2_2813-2831_s
2813-2831 GAGUGGUGCCAGAAGGUGU 908 ACACCUUCUGGCACCACUC 1477
NM_001735.2_2823-2841_s
2823-2841 AGAAGGUGUCAAAAGGGAA 909 UUCCCUUUUGACACCUUCU 1478
NM_001735.2_2829-2847_s
2829-2847 UGUCAAAAGGGAAAGCUAU 910 AUAGCUUUCCCUUUUGACA 1479
NM_001735.2_2843-2861_s
2843-2861 GCUAUUCUGGUGUUACUUU 911 AAAGUAACACCAGAAUAGC 1480
NM_001735.2_2852-2870_s
2852-2870 GUGUUACUUUGGAUCCUAG 912 CUAGGAUCCAAAGUAACAC 1481
NM_001735.2_2862-2880_s
2862-2880 GGAUCCUAGGGGUAUUUAU 913 AUAAAUACCCCUAGGAUCC 1482
NM_001735.2_2872-2890_s
2872-2890 GGUAUUUAUGGUACCAUUA 914 UAAUGGUACCAUAAAUACC 1483
NM_001735.2_2882-2900_s
2882-2900 GUACCAUUAGCAGACGAAA 915 UUUCGUCUGCUAAUGGUAC 1484
NM_001735.2_2892-2910_s
2892-2910 CAGACGAAAGGAGUUCCCA 916 UGGGAACUCCUUUCGUCUG 1485
NM_001735.2_2900-2918_s
2900-2918 AGGAGUUCCCAUACAGGAU 917 AUCCUGUAUGGGAACUCCU 1486
NM_001735.2_2909-2927_s
2909-2927 CAUACAGGAUACCCUUAGA 918 UCUAAGGGUAUCCUGUAUG 1487
NM_001735.2_2922-2940_s
2922-2940 CUUAGAUUUGGUCCCCAAA 919 UUUGGGGACCAAAUCUAAG 1488
NM_001735.2_2933-2951_s
2933-2951 UCCCCAAAACAGAAAUCAA 920 UUGAUUUCUGUUUUGGGGA 1489
NM_001735.2_2941-2959_s
2941-2959 ACAGAAAUCAAAAGGAUUU 921 AAAUCCUUUUGAUUUCUGU 1490
NM_001735.2_2951-2969_s
2951-2969 AAAGGAUUUUGAGUGUAAA 922 UUUACACUCAAAAUCCUUU 1491
NM_001735.2_2962-2980_s
2962-2980 AGUGUAAAAGGACUGCUUG 923 CAAGCAGUCCUUUUACACU 1492
NM_001735.2_2969-2987_s
2969-2987 AAGGACUGCUUGUAGGUGA 924 UCACCUACAAGCAGUCCUU 1493
NM_001735.2_2980-2998_s
2980-2998 GUAGGUGAGAUCUUGUCUG 925 CAGACAAGAUCUCACCUAC 1494
NM_001735.2_2989-3007_s
2989-3007 AUCUUGUCUGCAGUUCUAA 926 UUAGAACUGCAGACAAGAU 1495
NM_001735.2_3001-3019_s
3001-3019 GUUCUAAGUCAGGAAGGCA 927 UGCCUUCCUGACUUAGAAC 1496
NM_001735.2_3013-3031_s
3013-3031 GAAGGCAUCAAUAUCCUAA 928 UUAGGAUAUUGAUGCCUUC 1497
NM_001735.2_3020-3038_s
3020-3038 UCAAUAUCCUAACCCACCU 929 AGGUGGGUUAGGAUAUUGA 1498
NM_001735.2_3033-3051_s
3033-3051 CCACCUCCCCAAAGGGAGU 930 ACUCCCUUUGGGGAGGUGG 1499
NM_001735.2_3039-3057_s
3039-3057 CCCCAAAGGGAGUGCAGAG 931 CUCUGCACUCCCUUUGGGG 1500
NM_001735.2_3050-3068_s
3050-3068 GUGCAGAGGCGGAGCUGAU 932 AUCAGCUCCGCCUCUGCAC 1501
NM_001735.2_3060-3078_s
3060-3078 GGAGCUGAUGAGCGUUGUC 933 GACAACGCUCAUCAGCUCC 1502
NM_001735.2_3072-3090_s
3072-3090 CGUUGUCCCAGUAUUCUAU 934 AUAGAAUACUGGGACAACG 1503
NM_001735.2_3079-3097_s
3079-3097 CCAGUAUUCUAUGUUUUUC 935 GAAAAACAUAGAAUACUGG 1504
NM_001735.2_3091-3109_s
3091-3109 GUUUUUCACUACCUGGAAA 936 UUUCCAGGUAGUGAAAAAC 1505
NM_001735.2_3102-3120_s
3102-3120 CCUGGAAACAGGAAAUCAU 937 AUGAUUUCCUGUUUCCAGG 1506
NM_001735.2_3122-3140_s
3122-3140 GGAACAUUUUUCAUUCUGA 938 UCAGAAUGAAAAAUGUUCC 1507
NM_001735.2_3133-3151_s
3133-3151 CAUUCUGACCCAUUAAUUG 939 CAAUUAAUGGGUCAGAAUG 1508
NM_001735.2_3142-3160_s
3142-3160 CCAUUAAUUGAAAAGCAGA 940 UCUGCUUUUCAAUUAAUGG 1509
NM_001735.2_3153-3171_s
3153-3171 AAAGCAGAAACUGAAGAAA 941 UUUCUUCAGUUUCUGCUUU 1510
NM_001735.2_3161-3179_s
3161-3179 AACUGAAGAAAAAAUUAAA 942 UUUAAUUUUUUCUUCAGUU 1511
NM_001735.2_3169-3187_s
3169-3187 AAAAAAUUAAAAGAAGGGA 943 UCCCUUCUUUUAAUUUUUU 1512
NM_001735.2_3183-3201_s
3183-3201 AGGGAUGUUGAGCAUUAUG 944 CAUAAUGCUCAACAUCCCU 1513
NM_001735.2_3192-3210_s
3192-3210 GAGCAUUAUGUCCUACAGA 945 UCUGUAGGACAUAAUGCUC 1514
NM_001735.2_3200-3218_s
3200-3218 UGUCCUACAGAAAUGCUGA 946 UCAGCAUUUCUGUAGGACA 1515
NM_001735.2_3211-3229_s
3211-3229 AAUGCUGACUACUCUUACA 947 UGUAAGAGUAGUCAGCAUU 1516
NM_001735.2_3220-3238_s
3220-3238 UACUCUUACAGUGUGUGGA 948 UCCACACACUGUAAGAGUA 1517
NM_001735.2_3229-3247_s
3229-3247 AGUGUGUGGAAGGGUGGAA 949 UUCCACCCUUCCACACACU 1518
NM_001735.2_3240-3258_s
3240-3258 GGGUGGAAGUGCUAGCACU 950 AGUGCUAGCACUUCCACCC 1519
NM_001735.2_3250-3268_s
3250-3268 GCUAGCACUUGGUUAACAG 951 CUGUUAACCAAGUGCUAGC 1520
NM_001735.2_3260-3278_s
3260-3278 GGUUAACAGCUUUUGCUUU 952 AAAGCAAAAGCUGUUAACC 1521
NM_001735.2_3273-3291_s
3273-3291 UGCUUUAAGAGUACUUGGA 953 UCCAAGUACUCUUAAAGCA 1522
NM_001735.2_3283-3301_s
3283-3301 GUACUUGGACAAGUAAAUA 954 UAUUUACUUGUCCAAGUAC 1523
NM_001735.2_3292-3310_s
3292-3317 CAAGUAAAUAAAUACGUAG 955 CUACGUAUUUAUUUACUUG 1524
NM_001735.2_3299-3317_s
3299-3317 AUAAAUACGUAGAGCAGAA 956 UUCUGCUCUACGUAUUUAU 1525
NM_001735.2_3310-3328_s
3310-3328 GAGCAGAACCAAAAUUCAA 957 UUGAAUUUUGGUUCUGCUC 1526
NM_001735.2_3322-3340_s
3322-3340 AAUUCAAUUUGUAAUUCUU 958 AAGAAUUACAAAUUGAAUU 1527
NM_001735.2_3332-3350_s
3332-3350 GUAAUUCUUUAUUGUGGCU 959 AGCCACAAUAAAGAAUUAC 1528
NM_001735.2_3342-3360_s
3342-3360 AUUGUGGCUAGUUGAGAAU 960 AUUCUCAACUAGCCACAAU 1529
NM_001735.2_3349-3367_s
3349-3367 CUAGUUGAGAAUUAUCAAU 961 AUUGAUAAUUCUCAACUAG 1530
NM_001735.2_3360-3378_s
3360-3378 UUAUCAAUUAGAUAAUGGA 962 UCCAUUAUCUAAUUGAUAA 1531
NM_001735.2_3373-3391_s
3373-3391 AAUGGAUCUUUCAAGGAAA 963 UUUCCUUGAAAGAUCCAUU 1532
NM_001735.2_3380-3398_s
3380-3398 CUUUCAAGGAAAAUUCACA 964 UGUGAAUUUUCCUUGAAAG 1533
NM_001735.2_3391-3409_s
3391-3409 AAUUCACAGUAUCAACCAA 965 UUGGUUGAUACUGUGAAUU 1534
NM_001735.2_3399-3417_s
3399-3417 GUAUCAACCAAUAAAAUUA 966 UAAUUUUAUUGGUUGAUAC 1535
NM_001735.2_3411-3429_s
3411-3429 AAAAUUACAGGGUACCUUG 967 CAAGGUACCCUGUAAUUUU 1536
NM_001735.2_3419-3437_s
3419-3437 AGGGUACCUUGCCUGUUGA 968 UCAACAGGCAAGGUACCCU 1537
NM_001735.2_3433-3451_s
3433-3451 GUUGAAGCCCGAGAGAACA 969 UGUUCUCUCGGGCUUCAAC 1538
NM_001735.2_3441-3459_s
3441-3559 CCGAGAGAACAGCUUAUAU 970 AUAUAAGCUGUUCUCUCGG 1539
NM_001735.2_3452-3470_s
3452-3470 GCUUAUAUCUUACAGCCUU 971 AAGGCUGUAAGAUAUAAGC 1540
NM_001735.2_3460-3478_s
3460-3478 CUUACAGCCUUUACUGUGA 972 UCACAGUAAAGGCUGUAAG 1541
NM_001735.2_3482-3500_s
3482-3500 GAAUUAGAAAGGCUUUCGA 973 UCGAAAGCCUUUCUAAUUC 1542
NM_001735.2_3492-3510_s
3492-3510 GGCUUUCGAUAUAUGCCCC 974 GGGGCAUAUAUCGAAAGCC 1543
NM_001735.2_3499-3517_s
3499-3517 GAUAUAUGCCCCCUGGUGA 975 UCACCAGGGGGCAUAUAUC 1544
NM_001735.2_3513-3531_s
3513-3531 GGUGAAAAUCGACACAGCU 976 AGCUGUGUCGAUUUUCACC 1545
NM_001735.2_3522-3540_s
3522-3540 CGACACAGCUCUAAUUAAA 977 UUUAAUUAGAGCUGUGUCG 1546
NM_001735.2_3529-3547_s
3529-3547 GCUCUAAUUAAAGCUGACA 978 UGUCAGCUUUAAUUAGAGC 1547
NM_001735.2_3542-3560_s
3542-3560 CUGACAACUUUCUGCUUGA 979 UCAAGCAGAAAGUUGUCAG 1548
NM_001735.2_3549-3567_s
3549-3567 CUUUCUGCUUGAAAAUACA 980 UGUAUUUUCAAGCAGAAAG 1549
NM_001735.2_3560-3578_s
3560-3578 AAAAUACACUGCCAGCCCA 981 UGGGCUGGCAGUGUAUUUU 1550
NM_001735.2_3573-3591_s
3573-3591 AGCCCAGAGCACCUUUACA 982 UGUAAAGGUGCUCUGGGCU 1551
NM_001735.2_3581-3599_s
3581-3599 GCACCUUUACAUUGGCCAU 983 AUGGCCAAUGUAAAGGUGC 1552
NM_001735.2_3589-3607_s
3589-3607 ACAUUGGCCAUUUCUGCGU 984 ACGCAGAAAUGGCCAAUGU 1553
NM_001735.2_3602-3620_s
3602-3620 CUGCGUAUGCUCUUUCCCU 985 AGGGAAAGAGCAUACGCAG 1554
NM_001735.2_3613-3631_s
3613-3631 CUUUCCCUGGGAGAUAAAA 986 UUUUAUCUCCCAGGGAAAG 1555
NM_001735.2_3623-3641_s
3623-3641 GAGAUAAAACUCACCCACA 987 UGUGGGUGAGUUUUAUCUC 1556
NM_001735.2_3631-3649_s
3631-3649 ACUCACCCACAGUUUCGUU 988 AACGAAACUGUGGGUGAGU 1557
NM_001735.2_3640-3658_s
3640-3658 CAGUUUCGUUCAAUUGUUU 989 AAACAAUUGAACGAAACUG 1558
NM_001735.2_3650-3668_s
3650-3668 CAAUUGUUUCAGCUUUGAA 990 UUCAAAGCUGAAACAAUUG 1559
NM_001735.2_3662-3680_s
3662-3680 CUUUGAAGAGAGAAGCUUU 991 AAAGCUUCUCUCUUCAAAG 1560
NM_001735.2_3669-3687_s
3669-3687 GAGAGAAGCUUUGGUUAAA 992 UUUAACCAAAGCUUCUCUC 1561
NM_001735.2_3682-3700_s
3682-3700 GUUAAAGGUAAUCCACCCA 993 UGGGUGGAUUACCUUUAAC 1562
NM_001735.2_3691-3709_s
3691-3709 AAUCCACCCAUUUAUCGUU 994 AACGAUAAAUGGGUGGAUU 1563
NM_001735.2_3699-3717_s
3699-3717 CAUUUAUCGUUUUUGGAAA 995 UUUCCAAAAACGAUAAAUG 1564
NM_001735.2_3710-3728_s
3710-3728 UUUGGAAAGACAAUCUUCA 996 UGAAGAUUGUCUUUCCAAA 1565
NM_001735.2_3721-3739_s
3721-3739 AAUCUUCAGCAUAAAGACA 997 UGUCUUUAUGCUGAAGAUU 1566
NM_001735.2_3730-3748_s
3730-3748 CAUAAAGACAGCUCUGUAC 998 GUACAGAGCUGUCUUUAUG 1567
NM_001735.2_3741-3759_s
3741-3759 CUCUGUACCUAACACUGGU 999 ACCAGUGUUAGGUACAGAG 1568
NM_001735.2_3752-3770_s
3752-3770 ACACUGGUACGGCACGUAU 1000 AUACGUGCCGUACCAGUGU 1569
NM_001735.2_3762-3780_s
3762-3780 GGCACGUAUGGUAGAAACA 1001 UGUUUCUACCAUACGUGCC 1570
NM_001735.2_3771-3789_s
3771-3789 GGUAGAAACAACUGCCUAU 1002 AUAGGCAGUUGUUUCUACC 1571
NM_001735.2_3779-3797_s
3779-3797 CAACUGCCUAUGCUUUACU 1003 AGUAAAGCAUAGGCAGUUG 1572
NM_001735.2_3791-3809_s
3791-3809 CUUUACUCACCAGUCUGAA 1004 UUCAGACUGGUGAGUAAAG 1573
NM_001735.2_3803-3821_s
3803-3821 GUCUGAACUUGAAAGAUAU 1005 AUAUCUUUCAAGUUCAGAC 1574
NM_001735.2_3809-3827_s
3809-3827 ACUUGAAAGAUAUAAAUUA 1006 UAAUUUAUAUCUUUCAAGU 1575
NM_001735.2_3819-3837_s
3819-3837 UAUAAAUUAUGUUAACCCA 1007 UGGGUUAACAUAAUUUAUA 1576
NM_001735.2_3829-3847_s
3829-3847 GUUAACCCAGUCAUCAAAU 1008 AUUUGAUGACUGGGUUAAC 1577
NM_001735.2_3839-3857_s
3839-3857 UCAUCAAAUGGCUAUCAGA 1009 UCUGAUAGCCAUUUGAUGA 1578
NM_001735.2_3851-3869_s
3851-3869 UAUCAGAAGAGCAGAGGUA 1010 UACCUCUGCUCUUCUGAUA 1579
NM_001735.2_3863-3881_s
3863-3881 AGAGGUAUGGAGGUGGCUU 1011 AAGCCACCUCCAUACCUCU 1580
NM_001735.2_3872-3890_s
3872-3890 GAGGUGGCUUUUAUUCAAC 1012 GUUGAAUAAAAGCCACCUC 1581
NM_001735.2_3883-3901_s
3883-3901 UAUUCAACCCAGGACACAA 1013 UUGUGUCCUGGGUUGAAUA 1582
NM_001735.2_3893-3911_s
3893-3911 AGGACACAAUCAAUGCCAU 1014 AUGGCAUUGAUUGUGUCCU 1583
NM_001735.2_3899-3917_s
3899-3917 CAAUCAAUGCCAUUGAGGG 1015 CCCUCAAUGGCAUUGAUUG 1584
NM_001735.2_3909-3927_s
3909-3927 CAUUGAGGGCCUGACGGAA 1016 UUCCGUCAGGCCCUCAAUG 1585
NM_001735.2_3922-3940_s
3922-3940 ACGGAAUAUUCACUCCUGG 1017 CCAGGAGUGAAUAUUCCGU 1586
NM_001735.2_3930-3948_s
3930-3948 UUCACUCCUGGUUAAACAA 1018 UUGUUUAACCAGGAGUGAA 1587
NM_001735.2_3939-3957_s
3939-3957 GGUUAAACAACUCCGCUUG 1019 CAAGCGGAGUUGUUUAACC 1588
NM_001735.2_3951-3969_s
3951-3969 CCGCUUGAGUAUGGACAUC 1020 GAUGUCCAUACUCAAGCGG 1589
NM_001735.2_3963-3981_s
3963-3981 GGACAUCGAUGUUUCUUAC 1021 GUAAGAAACAUCGAUGUCC 1590
NM_001735.2_3969-3987_s
3969-3987 CGAUGUUUCUUACAAGCAU 1022 AUGCUUGUAAGAAACAUCG 1591
NM_001735.2_3981-3999_s
3981-3999 CAAGCAUAAAGGUGCCUUA 1023 UAAGGCACCUUUAUGCUUG 1592
NM_001735.2_3992-4010_s
3992-4010 GUGCCUUACAUAAUUAUAA 1024 UUAUAAUUAUGUAAGGCAC 1593
NM_001735.2_3999-4017_s
3999-4017 ACAUAAUUAUAAAAUGACA 1025 UGUCAUUUUAUAAUUAUGU 1594
NM_001735.2_4009-4027_s
4009-4027 AAAAUGACAGACAAGAAUU 1026 AAUUCUUGUCUGUCAUUUU 1595
NM_001735.2_4020-4038_s
4020-4038 CAAGAAUUUCCUUGGGAGG 1027 CCUCCCAAGGAAAUUCUUG 1596
NM_001735.2_4029-4047_s
4029-4047 CCUUGGGAGGCCAGUAGAG 1028 CUCUACUGGCCUCCCAAGG 1597
NM_001735.2_4041-4059_s
4041-4059 AGUAGAGGUGCUUCUCAAU 1029 AUUGAGAAGCACCUCUACU 1598
NM_001735.2_4051-4069_s
4051-4069 CUUCUCAAUGAUGACCUCA 1030 UGAGGUCAUCAUUGAGAAG 1599
NM_001735.2_4062-4080_s
4062-4080 UGACCUCAUUGUCAGUACA 1031 UGUACUGACAAUGAGGUCA 1600
NM_001735.2_4072-4090_s
4072-4090 GUCAGUACAGGAUUUGGCA 1032 UGCCAAAUCCUGUACUGAC 1601
NM_001735.2_4080-4098_s
4080-4098 AGGAUUUGGCAGUGGCUUG 1033 CAAGCCACUGCCAAAUCCU 1602
NM_001735.2_4092-4110_s
4092-4110 UGGCUUGGCUACAGUACAU 1034 AUGUACUGUAGCCAAGCCA 1603
NM_001735.2_4099-4117_s
4099-4117 GCUACAGUACAUGUAACAA 1035 UUGUUACAUGUACUGUAGC 1604
NM_001735.2_4113-4131_s
4113-4131 AACAACUGUAGUUCACAAA 1036 UUUGUGAACUACAGUUGUU 1605
NM_001735.2_4120-4138_s
4120-4138 GUAGUUCACAAAACCAGUA 1037 UACUGGUUUUGUGAACUAC 1606
NM_001735.2_4130-4148_s
4130-4148 AAACCAGUACCUCUGAGGA 1038 UCCUCAGAGGUACUGGUUU 1607
NM_001735.2_4143-4161_s
4143-4161 UGAGGAAGUUUGCAGCUUU 1039 AAAGCUGCAAACUUCCUCA 1608
NM_001735.2_4153-4171_s
4153-4171 UGCAGCUUUUAUUUGAAAA 1040 UUUUCAAAUAAAAGCUGCA 1609
NM_001735.2_4163-4181_s
4163-4181 AUUUGAAAAUCGAUACUCA 1041 UGAGUAUCGAUUUUCAAAU 1610
NM_001735.2_4173-4191_s
4173-4191 CGAUACUCAGGAUAUUGAA 1042 UUCAAUAUCCUGAGUAUCG 1611
NM_001735.2_4182-4200_s
4182-4200 GGAUAUUGAAGCAUCCCAC 1043 GUGGGAUGCUUCAAUAUCC 1612
NM_001735.2_4189-4207_s
4189-4207 GAAGCAUCCCACUACAGAG 1044 CUCUGUAGUGGGAUGCUUC 1613
NM_001735.2_4199-4217_s
4199-4217 ACUACAGAGGCUACGGAAA 1045 UUUCCGUAGCCUCUGUAGU 1614
NM_001735.2_4212-4230_s
4212-4230 CGGAAACUCUGAUUACAAA 1046 UUUGUAAUCAGAGUUUCCG 1615
NM_001735.2_4221-4239_s
4221-4239 UGAUUACAAACGCAUAGUA 1047 UACUAUGCGUUUGUAAUCA 1616
NM_001735.2_4232-4250_s
4232-4250 GCAUAGUAGCAUGUGCCAG 1048 CUGGCACAUGCUACUAUGC 1617
NM_001735.2_4240-4258_s
4240-4258 GCAUGUGCCAGCUACAAGC 1049 GCUUGUAGCUGGCACAUGC 1618
NM_001735.2_4251-4269_s
4251-4269 CUACAAGCCCAGCAGGGAA 1050 UUCCCUGCUGGGCUUGUAG 1619
NM_001735.2_4260-4278_s
4260-4278 CAGCAGGGAAGAAUCAUCA 1051 UGAUGAUUCUUCCCUGCUG 1620
NM_001735.2_4270-4288_s
4270-4288 GAAUCAUCAUCUGGAUCCU 1052 AGGAUCCAGAUGAUGAUUC 1621
NM_001735.2_4283-4301_s
4283-4301 GAUCCUCUCAUGCGGUGAU 1053 AUCACCGCAUGAGAGGAUC 1622
NM_001735.2_4289-4307_s
4289-4307 CUCAUGCGGUGAUGGACAU 1054 AUGUCCAUCACCGCAUGAG 1623
NM_001735.2_4299-4317_s
4299-4317 GAUGGACAUCUCCUUGCCU 1055 AGGCAAGGAGAUGUCCAUC 1624
NM_001735.2_4311-4329_s
4311-4329 CUUGCCUACUGGAAUCAGU 1056 ACUGAUUCCAGUAGGCAAG 1625
NM_001735.2_4322-4340_s
4322-4340 GAAUCAGUGCAAAUGAAGA 1057 UCUUCAUUUGCACUGAUUC 1626
NM_001735.2_4332-4350_s
4332-4350 AAAUGAAGAAGACUUAAAA 1058 UUUUAAGUCUUCUUCAUUU 1627
NM_001735.2_4339-4357_s
4339-4357 GAAGACUUAAAAGCCCUUG 1059 CAAGGGCUUUUAAGUCUUC 1628
NM_001735.2_4353-4371_s
4353-4371 CCUUGUGGAAGGGGUGGAU 1060 AUCCACCCCUUCCACAAGG 1629
NM_001735.2_4360-4378_s
4360-4378 GAAGGGGUGGAUCAACUAU 1061 AUAGUUGAUCCACCCCUUC 1630
NM_001735.2_4370-4388_s
4370-4388 AUCAACUAUUCACUGAUUA 1062 UAAUCAGUGAAUAGUUGAU 1631
NM_001735.2_4380-4398_s
4380-4398 CACUGAUUACCAAAUCAAA 1063 UUUGAUUUGGUAAUCAGUG 1632
NM_001735.2_4393-4411_s
4393-4411 AUCAAAGAUGGACAUGUUA 1064 UAACAUGUCCAUCUUUGAU 1633
NM_001735.2_4402-4420_s
4402-4420 GGACAUGUUAUUCUGCAAC 1065 GUUGCAGAAUAACAUGUCC 1634
NM_001735.2_4413-4431_s
4413-4431 UCUGCAACUGAAUUCGAUU 1066 AAUCGAAUUCAGUUGCAGA 1635
NM_001735.2_4422-4440_s
4422-4440 GAAUUCGAUUCCCUCCAGU 1067 ACUGGAGGGAAUCGAAUUC 1636
NM_001735.2_4432-4450_s
4432-4450 CCCUCCAGUGAUUUCCUUU 1068 AAAGGAAAUCACUGGAGGG 1637
NM_001735.2_4441-4459_s
4441-4459 GAUUUCCUUUGUGUACGAU 1069 AUCGUACACAAAGGAAAUC 1638
NM_001735.2_4453-4471_s
4453-4471 GUACGAUUCCGGAUAUUUG 1070 CAAAUAUCCGGAAUCGUAC 1639
NM_001735.2_4462-4480_s
4462-4480 CGGAUAUUUGAACUCUUUG 1071 CAAAGAGUUCAAAUAUCCG 1640
NM_001735.2_4473-4491_s
4473-4491 ACUCUUUGAAGUUGGGUUU 1072 AAACCCAACUUCAAAGAGU 1641
NM_001735.2_4482-4500_s
4482-4500 AGUUGGGUUUCUCAGUCCU 1073 AGGACUGAGAAACCCAACU 1642
NM_001735.2_4490-4508_s
4490-4508 UUCUCAGUCCUGCCACUUU 1074 AAAGUGGCAGGACUGAGAA 1643
NM_001735.2_4503-4521_s
4503-4521 CACUUUCACAGUGUACGAA 1075 UUCGUACACUGUGAAAGUG 1644
NM_001735.2_4509-4527_s
4509-4527 CACAGUGUACGAAUACCAC 1076 GUGGUAUUCGUACACUGUG 1645
NM_001735.2_4523-4541_s
4523-4541 ACCACAGACCAGAUAAACA 1077 UGUUUAUCUGGUCUGUGGU 1646
NM_001735.2_4531-4549_s
4531-4549 CCAGAUAAACAGUGUACCA 1078 UGGUACACUGUUUAUCUGG 1647
NM_001735.2_4540-4558_s
4540-4558 CAGUGUACCAUGUUUUAUA 1079 UAUAAAACAUGGUACACUG 1648
NM_001735.2_4551-4569_s
4551-4569 GUUUUAUAGCACUUCCAAU 1080 AUUGGAAGUGCUAUAAAAC 1649
NM_001735.2_4562-4580_s
4562-4580 CUUCCAAUAUCAAAAUUCA 1081 UGAAUUUUGAUAUUGGAAG 1650
NM_001735.2_4570-4588_s
4570-4588 AUCAAAAUUCAGAAAGUCU 1082 AGACUUUCUGAAUUUUGAU 1651
NM_001735.2_4581-4599_s
4581-4599 GAAAGUCUGUGAAGGAGCC 1083 GGCUCCUUCACAGACUUUC 1652
NM_001735.2_4591-4609_s
4591-4609 GAAGGAGCCGCGUGCAAGU 1084 ACUUGCACGCGGCUCCUUC 1653
NM_001735.2_4601-4619_s
4601-4619 CGUGCAAGUGUGUAGAAGC 1085 GCUUCUACACACUUGCACG 1654
NM_001735.2_4612-4630_s
4612-4630 GUAGAAGCUGAUUGUGGGC 1086 GCCCACAAUCAGCUUCUAC 1655
NM_001735.2_4619-4637_s
4619-4637 CUGAUUGUGGGCAAAUGCA 1087 UGCAUUUGCCCACAAUCAG 1656
NM_001735.2_4629-4647_s
4629-4647 GCAAAUGCAGGAAGAAUUG 1088 CAAUUCUUCCUGCAUUUGC 1657
NM_001735.2_4639-4657_s
4639-4657 GAAGAAUUGGAUCUGACAA 1089 UUGUCAGAUCCAAUUCUUC 1658
NM_001735.2_4651-4669_s
4651-4669 CUGACAAUCUCUGCAGAGA 1090 UCUCUGCAGAGAUUGUCAG 1659
NM_001735.2_4663-4681_s
4663-4681 GCAGAGACAAGAAAACAAA 1091 UUUGUUUUCUUGUCUCUGC 1660
NM_001735.2_4670-4688_s
4670-4688 CAAGAAAACAAACAGCAUG 1092 CAUGCUGUUUGUUUUCUUG 1661
NM_001735.2_4681-4699_s
4681-4699 ACAGCAUGUAAACCAGAGA 1093 UCUCUGGUUUACAUGCUGU 1662
NM_001735.2_4693-4711_s
4693-4711 CCAGAGAUUGCAUAUGCUU 1094 AAGCAUAUGCAAUCUCUGG 1663
NM_001735.2_4702-4720_s
4702-4720 GCAUAUGCUUAUAAAGUUA 1095 UAACUUUAUAAGCAUAUGC 1664
NM_001735.2_4710-4728_s
4710-4728 UUAUAAAGUUAGCAUCACA 1096 UGUGAUGCUAACUUUAUAA 1665
NM_001735.2_4722-4740_s
4722-4740 CAUCACAUCCAUCACUGUA 1097 UACAGUGAUGGAUGUGAUG 1666
NM_001735.2_4733-4751_s
4733-4751 UCACUGUAGAAAAUGUUUU 1098 AAAACAUUUUCUACAGUGA 1667
NM_001735.2_4740-4758_s
4740-4758 AGAAAAUGUUUUUGUCAAG 1099 CUUGACAAAAACAUUUUCU 1668
NM_001735.2_4750-4768_s
4750-4768 UUUGUCAAGUACAAGGCAA 1100 UUGCCUUGUACUUGACAAA 1669
NM_001735.2_4763-4781_s
4763-4781 AGGCAACCCUUCUGGAUAU 1101 AUAUCCAGAAGGGUUGCCU 1670
NM_001735.2_4770-4788_s
4770-4788 CCUUCUGGAUAUCUACAAA 1102 UUUGUAGAUAUCCAGAAGG 1671
NM_001735.2_4779-4797_s
4779-4797 UAUCUACAAAACUGGGGAA 1103 UUCCCCAGUUUUGUAGAUA 1672
NM_001735.2_4790-4808_s
4790-4808 CUGGGGAAGCUGUUGCUGA 1104 UCAGCAACAGCUUCCCCAG 1673
NM_001735.2_4799-4817_s
4799-4817 CUGUUGCUGAGAAAGACUC 1105 GAGUCUUUCUCAGCAACAG 1674
NM_001735.2_4813-4831_s
4813-4831 GACUCUGAGAUUACCUUCA 1106 UGAAGGUAAUCUCAGAGUC 1675
NM_001735.2_4819-4837_s
4819-4837 GAGAUUACCUUCAUUAAAA 1107 UUUUAAUGAAGGUAAUCUC 1676
NM_001735.2_4831-4849_s
4831-4849 AUUAAAAAGGUAACCUGUA 1108 UACAGGUUACCUUUUUAAU 1677
NM_001735.2_4841-4859_s
4841-4859 UAACCUGUACUAACGCUGA 1109 UCAGCGUUAGUACAGGUUA 1678
NM_001735.2_4850-4868_s
4850-4868 CUAACGCUGAGCUGGUAAA 1110 UUUACCAGCUCAGCGUUAG 1679
NM_001735.2_4863-4881_s
4863-4881 GGUAAAAGGAAGACAGUAC 1111 GUACUGUCUUCCUUUUACC 1680
NM_001735.2_4871-4889_s
4871-4889 GAAGACAGUACUUAAUUAU 1112 AUAAUUAAGUACUGUCUUC 1681
NM_001735.2_4881-4899_s
4881-4899 CUUAAUUAUGGGUAAAGAA 1113 UUCUUUACCCAUAAUUAAG 1682
NM_001735.2_4893-4911_s
4893-4911 UAAAGAAGCCCUCCAGAUA 1114 UAUCUGGAGGGCUUCUUUA 1683
NM_001735.2_4902-4920_s
4902-4920 CCUCCAGAUAAAAUACAAU 1115 AUUGUAUUUUAUCUGGAGG 1684
NM_001735.2_4912-4930_s
4912-4930 AAAUACAAUUUCAGUUUCA 1116 UGAAACUGAAAUUGUAUUU 1685
NM_001735.2_4923-4941_s
4923-4941 CAGUUUCAGGUACAUCUAC 1117 GUAGAUGUACCUGAAACUG 1686
NM_001735.2_4931-4949_s
4931-4949 GGUACAUCUACCCUUUAGA 1118 UCUAAAGGGUAGAUGUACC 1687
NM_001735.2_4942-4960_s
4942-4960 CCUUUAGAUUCCUUGACCU 1119 AGGUCAAGGAAUCUAAAGG 1688
NM_001735.2_4952-4970_s
4952-4970 CCUUGACCUGGAUUGAAUA 1120 UAUUCAAUCCAGGUCAAGG 1689
NM_001735.2_4961-4979_s
4961-4979 GGAUUGAAUACUGGCCUAG 1121 CUAGGCCAGUAUUCAAUCC 1690
NM_001735.2_4971-4989_s
4971-4989 CUGGCCUAGAGACACAACA 1122 UGUUGUGUCUCUAGGCCAG 1691
NM_001735.2_4979-4997_s
4979-4997 GAGACACAACAUGUUCAUC 1123 GAUGAACAUGUUGUGUCUC 1692
NM_001735.2_4991-5009_s
4991-5009 GUUCAUCGUGUCAAGCAUU 1124 AAUGCUUGACACGAUGAAC 1693
NM_001735.2_5000-5018_s
5000-5018 GUCAAGCAUUUUUAGCUAA 1125 UUAGCUAAAAAUGCUUGAC 1694
NM_001735.2_5013-5031_s
5013-5031 AGCUAAUUUAGAUGAAUUU 1126 AAAUUCAUCUAAAUUAGCU 1695
NM_001735.2_5022-5040_s
5022-5040 AGAUGAAUUUGCCGAAGAU 1127 AUCUUCGGCAAAUUCAUCU 1696
NM_001735.2_5033-5051_s
5033-5051 CCGAAGAUAUCUUUUUAAA 1128 UUUAAAAAGAUAUCUUCGG 1697
NM_001735.2_5043-5061_s
5043-5061 CUUUUUAAAUGGAUGCUAA 1129 UUAGCAUCCAUUUAAAAAG 1698
NM_001735.2_5053-5071_s
5053-5071 GGAUGCUAAAAUUCCUGAA 1130 UUCAGGAAUUUUAGCAUCC 1699
NM_001735.2_5059-5077_s
5059-5077 UAAAAUUCCUGAAGUUCAG 1131 CUGAACUUCAGGAAUUUUA 1700
NM_001735.2_5071-5089_s
5071-5089 AGUUCAGCUGCAUACAGUU 1132 AACUGUAUGCAGCUGAACU 1701
NM_001735.2_5080-5098_s
5080-5098 GCAUACAGUUUGCACUUAU 1133 AUAAGUGCAAACUGUAUGC 1702
NM_001735.2_5093-5111_s
5093-5111 ACUUAUGGACUCCUGUUGU 1134 ACAACAGGAGUCCAUAAGU 1703
NM_001735.2_5099-5117_s
5099-5117 GGACUCCUGUUGUUGAAGU 1135 ACUUCAACAACAGGAGUCC 1704
NM_001735.2_5109-5127_s
5109-5127 UGUUGAAGUUCGUUUUUUU 1136 AAAAAAACGAACUUCAACA 1705
NM_001735.2_5122-5140_s
5122-5140 UUUUUUGUUUUCUUCUUUU 1137 AAAAGAAGAAAACAAAAAA 1706
NM_001735.2_5132-5150_s
5132-5150 UCUUCUUUUUUUAAACAUU 1138 AAUGUUUAAAAAAAGAAGA 1707
NM_001735.2_5139-5157_s
5139-5157 UUUUUAAACAUUCAUAGCU 1139 AGCUAUGAAUGUUUAAAAA 1708
NM_001735.2_5152-5170_s
5152-5170 AUAGCUGGUCUUAUUUGUA 1140 UACAAAUAAGACCAGCUAU 1709
NM_001735.2_5159-5177_s
5159-5177 GUCUUAUUUGUAAAGCUCA 1141 UGAGCUUUACAAAUAAGAC 1710
NM_001735.2_5170-5188_s
5170-5188 AAAGCUCACUUUACUUAGA 1142 UCUAAGUAAAGUGAGCUUU 1711
NM_001735.2_5182-5200_s
5182-5200 ACUUAGAAUUAGUGGCACU 1143 AGUGCCACUAAUUCUAAGU 1712
NM_001735.2_5192-5210_s
5192-5210 AGUGGCACUUGCUUUUAUU 1144 AAUAAAAGCAAGUGCCACU 1713
NM_001735.2_5202-5220_s
5202-5220 GCUUUUAUUAGAGAAUGAU 1145 AUCAUUCUCUAAUAAAAGC 1714
NM_001735.2_5212-5230_s
5212-5230 GAGAAUGAUUUCAAAUGCU 1146 AGCAUUUGAAAUCAUUCUC 1715
NM_001735.2_5220-5238_s
5220-5238 UUUCAAAUGCUGUAACUUU 1147 AAAGUUACAGCAUUUGAAA 1716
NM_001735.2_5231-5249_s
5231-5249 GUAACUUUCUGAAAUAACA 1148 UGUUAUUUCAGAAAGUUAC 1717
NM_001735.2_5241-5259_s
5241-5259 GAAAUAACAUGGCCUUGGA 1149 UCCAAGGCCAUGUUAUUUC 1718
NM_001735.2_5253-5271_s
5253-5271 CCUUGGAGGGCAUGAAGAC 1150 GUCUUCAUGCCCUCCAAGG 1719
NM_001735.2_5259-5277_s
5259-5277 AGGGCAUGAAGACAGAUAC 1151 GUAUCUGUCUUCAUGCCCU 1720
NM_001735.2_5273-5291_s
5273-5291 GAUACUCCUCCAAGGUUAU 1152 AUAACCUUGGAGGAGUAUC 1721
NM_001735.2_5279-5297_s
5279-5297 CCUCCAAGGUUAUUGGACA 1153 UGUCCAAUAACCUUGGAGG 1722
NM_001735.2_5293-5311_s
5293-5311 GGACACCGGAAACAAUAAA 1154 UUUAUUGUUUCCGGUGUCC 1723
NM_001735.2_5301-5319_s
5301-5319 GAAACAAUAAAUUGGAACA 1155 UGUUCCAAUUUAUUGUUUC 1724
NM_001735.2_5311-5329_s
5311-5329 AUUGGAACACCUCCUCAAA 1156 UUUGAGGAGGUGUUCCAAU 1725
NM_001735.2_5322-5340_s
5322-5340 UCCUCAAACCUACCACUCA 1157 UGAGUGGUAGGUUUGAGGA 1726
NM_001735.2_5331-5349_s
5331-5349 CUACCACUCAGGAAUGUUU 1158 AAACAUUCCUGAGUGGUAG 1727
NM_001735.2_5343-5361_s
5343-5361 AAUGUUUGCUGGGGCCGAA 1159 UUCGGCCCCAGCAAACAUU 1728
NM_001735.2_5349-5367_s
5349-5367 UGCUGGGGCCGAAAGAACA 1160 UGUUCUUUCGGCCCCAGCA 1729
NM_001735.2_5360-5378_s
5360-5378 AAAGAACAGUCCAUUGAAA 1161 UUUCAAUGGACUGUUCUUU 1730
NM_001735.2_5371-5389_s
5371-5389 CAUUGAAAGGGAGUAUUAC 1162 GUAAUACUCCCUUUCAAUG 1731
NM_001735.2_5380-5398_s
5380-5398 GGAGUAUUACAAAAACAUG 1163 CAUGUUUUUGUAAUACUCC 1732
NM_001735.2_5391-5409_s
5391-5409 AAAACAUGGCCUUUGCUUG 1164 CAAGCAAAGGCCAUGUUUU 1733
NM_001735.2_5399-5417_s
5399-5417 GCCUUUGCUUGAAAGAAAA 1165 UUUUCUUUCAAGCAAAGGC 1734
NM_001735.2_5409-5427_s
5409-5427 GAAAGAAAAUACCAAGGAA 1166 UUCCUUGGUAUUUUCUUUC 1735
NM_001735.2_5420-5438_s
5420-5438 CCAAGGAACAGGAAACUGA 1167 UCAGUUUCCUGUUCCUUGG 1736
NM_001735.2_5433-5451_s
5433-5451 AACUGAUCAUUAAAGCCUG 1168 CAGGCUUUAAUGAUCAGUU 1737
NM_001735.2_5441-5459_s
5441-5459 AUUAAAGCCUGAGUUUGCU 1169 AGCAAACUCAGGCUUUAAU 1738
imagen448
imagen449

Tabla 21. ARNis contra C5 modificados con dT
ID de dúplex
Secuencia sentido SEQ ID NO: Posición en NM_001735.2 Secuencia antisentido SEQ ID NO:
AD-61779.2
UAUCCGUGGUUUCCUGCUAdTdT 1739 3-21 UAGCAGGAAACCACGGAUAdTdT 2306
AD-61785.2
GGUUUCCUGCUACCUCCAAdTdT 1740 10-28 UUGGAGGUAGCAGGAAACCdTdT 2307
AD-61791.2
CCUCCAACCAUGGGCCUUUdTdT 1741 22-40 AAAGGCCCAUGGUUGGAGGdTdT 2308
AD-61797.2
GGGCCUUUUGGGAAUACUUdTdT 1742 33-51 AAGUAUUCCCAAAAGGCCCdTdT 2309
AD-61803.2
GGAAUACUUUGUUUUUUAAdTdT 1743 43-61 UUAAAAAACAAAGUAUUCCdTdT 2310
AD-61809.2
CUUUGUUUUUUAAUCUUCCdTdT 1744 49-67 GGAAGAUUAAAAAACAAAGdTdT 2311
AD-61815.2
CUUCCUGGGGAAAACCUGGdTdT 1745 63-81 CCAGGUUUUCCCCAGGAAGdTdT 2312
AD-61821.2
GGAAAACCUGGGGACAGGAdTdT 1746 71-89 UCCUGUCCCCAGGUUUUCCdTdT 2313
AD-61780.2
GGGACAGGAGCAAACAUAUdTdT 1747 81-99 AUAUGUUUGCUCCUGUCCCdTdT 2314
AD-61786.2
CAAACAUAUGUCAUUUCAGdTdT 1748 91-109 CUGAAAUGACAUAUGUUUGdTdT 2315
AD-61792.2
CAUUUCAGCACCAAAAAUAdTdT 1749 102-120 UAUUUUUGGUGCUGAAAUGdTdT 2316
AD-61798.2
GCACCAAAAAUAUUCCGUGdTdT 1750 109-127 CACGGAAUAUUUUUGGUGCdTdT 2317
AD-61804.2
CCGUGUUGGAGCAUCUGAAdTdT 1751 123-141 UUCAGAUGCUCCAACACGGdTdT 2318
AD-61810.2
GGAGCAUCUGAAAAUAUUGdTdT 1752 130-148 CAAUAUUUUCAGAUGCUCCdTdT 2319
AD-61816.2
GAAAAUAUUGUGAUUCAAGdTdT 1753 139-157 CUUGAAUCACAAUAUUUUCdTdT 2320
AD-61822.2
GAUUCAAGUUUAUGGAUACdTdT 1754 150-168 GUAUCCAUAAACUUGAAUCdTdT 2321
AD-61781.2
GGAUACACUGAAGCAUUUGdTdT 1755 163-181 CAAAUGCUUCAGUGUAUCCdTdT 2322
AD-61787.2
GAAGCAUUUGAUGCAACAAdTdT 1756 172-190 UUGUUGCAUCAAAUGCUUCdTdT 2323
AD-61793.2
UGCAACAAUCUCUAUUAAAdTdT 1757 183-201 UUUAAUAGAGAUUGUUGCAdTdT 2324
AD-61799.2
AAUCUCUAUUAAAAGUUAUdTdT 1758 189-207 AUAACUUUUAAUAGAGAUUdTdT 2325
AD-61805.2
AAGUUAUCCUGAUAAAAAAdTdT 1759 201-219 UUUUUUAUCAGGAUAACUUdTdT 2326
AD-61811.2
CUGAUAAAAAAUUUAGUUAdTdT 1760 209-227 UAACUAAAUUUUUUAUCAGdTdT 2327
AD-61817.2
UUAGUUACUCCUCAGGCCAdTdT 1761 221-239 UGGCCUGAGGAGUAACUAAdTdT 2328
AD-61823.2
CCUCAGGCCAUGUUCAUUUdTdT 1762 230-248 AAAUGAACAUGGCCUGAGGdTdT 2329
AD-61782.2
UUCAUUUAUCCUCAGAGAAdTdT 1763 242-260 UUCUCUGAGGAUAAAUGAAdTdT 2330
AD-61788.2
CUCAGAGAAUAAAUUCCAAdTdT 1764 252-270 UUGGAAUUUAUUCUCUGAGdTdT 2331
AD-61794.2
AAUAAAUUCCAAAACUCUGdTdT 1765 259-277 CAGAGUUUUGGAAUUUAUUdTdT 2332
AD-61800.2
CUCUGCAAUCUUAACAAUAdTdT 1766 273-291 UAUUGUUAAGAUUGCAGAGdTdT 2333
AD-61806.2
CUUAACAAUACAACCAAAAdTdT 1767 282-300 UUUUGGUUGUAUUGUUAAGdTdT 2334
AD-61812.2
CAACCAAAACAAUUGCCUGdTdT 1768 292-310 CAGGCAAUUGUUUUGGUUGdTdT 2335
AD-61818.2
CAAUUGCCUGGAGGACAAAdTdT 1769 301-319 UUUGUCCUCCAGGCAAUUGdTdT 2336
AD-61824.2
GGACAAAACCCAGUUUCUUdTdT 1770 313-331 AAGAAACUGGGUUUUGUCCdTdT 2337
AD-61783.2
CCAGUUUCUUAUGUGUAUUdTdT 1771 322-340 AAUACACAUAAGAAACUGGdTdT 2338
AD-61789.2
AUGUGUAUUUGGAAGUUGUdTdT 1772 332-350 ACAACUUCCAAAUACACAUdTdT 2339
AD-61795.2
GGAAGUUGUAUCAAAGCAUdTdT 1773 342-360 AUGCUUUGAUACAACUUCCdTdT 2340
AD-61801.2
GUAUCAAAGCAUUUUUCAAdTdT 1774 349-367 UUGAAAAAUGCUUUGAUACdTdT 2341
AD-61807.2
UUUUCAAAAUCAAAAAGAAdTdT 1775 361-379 UUCUUUUUGAUUUUGAAAAdTdT 2342
AD-61813.2
CAAAAAGAAUGCCAAUAACdTdT 1776 371-389 GUUAUUGGCAUUCUUUUUGdTdT 2343
AD-61819.2
GCCAAUAACCUAUGACAAUdTdT 1777 381-399 AUUGUCAUAGGUUAUUGGCdTdT 2344
AD-61825.2
CCUAUGACAAUGGAUUUCUdTdT 1778 389-407 AGAAAUCCAUUGUCAUAGGdTdT 2345
AD-61784.2
UGGAUUUCUCUUCAUUCAUdTdT 1779 399-417 AUGAAUGAAGAGAAAUCCAdTdT 2346
AD-61790.2
CAUUCAUACAGACAAACCUdTdT 1780 411-429 AGGUUUGUCUGUAUGAAUGdTdT 2347
AD-61796.2
CAGACAAACCUGUUUAUACdTdT 1781 419-437 GUAUAAACAGGUUUGUCUGdTdT 2348
AD-61802.2
GUUUAUACUCCAGACCAGUdTdT 1782 430-448 ACUGGUCUGGAGUAUAAACdTdT 2349
AD-61808.2
AGACCAGUCAGUAAAAGUUdTdT 1783 441-459 AACUUUUACUGACUGGUCUdTdT 2350
AD-61814.2
AGUAAAAGUUAGAGUUUAUdTdT 1784 450-468 AUAAACUCUAACUUUUACUdTdT 2351
AD-61820.2
AGAGUUUAUUCGUUGAAUGdTdT 1785 460-478 CAUUCAACGAAUAAACUCUdTdT 2352
AD-61826.2
CGUUGAAUGACGACUUGAAdTdT 1786 470-488 UUCAAGUCGUCAUUCAACGdTdT 2353
AD-61832.2
CUUGAAGCCAGCCAAAAGAdTdT 1787 483-501 UCUUUUGGCUGGCUUCAAGdTdT 2354
AD-61838.2
CCAGCCAAAAGAGAAACUGdTdT 1788 490-508 CAGUUUCUCUUUUGGCUGGdTdT 2355
AD-61844.2
AAACUGUCUUAACUUUCAUdTdT 1789 503-521 AUGAAAGUUAAGACAGUUUdTdT 2356
AD-61850.2
AACUUUCAUAGAUCCUGAAdTdT 1790 513-531 UUCAGGAUCUAUGAAAGUUdTdT 2357
AD-61856.2
CAUAGAUCCUGAAGGAUCAdTdT 1791 519-537 UGAUCCUUCAGGAUCUAUGdTdT 2358
AD-61862.2
GAAGGAUCAGAAGUUGACAdTdT 1792 529-547 UGUCAACUUCUGAUCCUUCdTdT 2359
AD-61868.2
UGACAUGGUAGAAGAAAUUdTdT 1793 543-561 AAUUUCUUCUACCAUGUCAdTdT 2360
AD-61827.2
GAAGAAAUUGAUCAUAUUGdTdT 1794 553-571 CAAUAUGAUCAAUUUCUUCdTdT 2361
AD-61833.2
GAUCAUAUUGGAAUUAUCUdTdT 1795 562-580 AGAUAAUUCCAAUAUGAUCdTdT 2362
AD-61839.2
GGAAUUAUCUCUUUUCCUGdTdT 1796 571-589 CAGGAAAAGAGAUAAUUCCdTdT 2363
AD-61845.2
CUCUUUUCCUGACUUCAAGdTdT 1797 579-597 CUUGAAGUCAGGAAAAGAGdTdT 2364
AD-61851.2
ACUUCAAGAUUCCGUCUAAdTdT 1798 590-608 UUAGACGGAAUCUUGAAGUdTdT 2365
AD-61857.2
CCGUCUAAUCCUAGAUAUGdTdT 1799 601-619 CAUAUCUAGGAUUAGACGGdTdT 2366
AD-61863.2
CCUAGAUAUGGUAUGUGGAdTdT 1800 610-628 UCCACAUACCAUAUCUAGGdTdT 2367
AD-61869.2
UGUGGACGAUCAAGGCUAAdTdT 1801 623-641 UUAGCCUUGAUCGUCCACAdTdT 2368
AD-61828.2
CGAUCAAGGCUAAAUAUAAdTdT 1802 629-647 UUAUAUUUAGCCUUGAUCGdTdT 2369
AD-61834.2
AUAUAAAGAGGACUUUUCAdTdT 1803 642-660 UGAAAAGUCCUCUUUAUAUdTdT 2370
AD-61840.2
GAGGACUUUUCAACAACUGdTdT 1804 649-667 CAGUUGUUGAAAAGUCCUCdTdT 2371
AD-61846.2
CAACUGGAACCGCAUAUUUdTdT 1805 662-680 AAAUAUGCGGUUCCAGUUGdTdT 2372
AD-61852.2
CGCAUAUUUUGAAGUUAAAdTdT 1806 672-690 UUUAACUUCAAAAUAUGCGdTdT 2373
AD-61858.2
AAGUUAAAGAAUAUGUCUUdTdT 1807 683-701 AAGACAUAUUCUUUAACUUdTdT 2374
AD-61864.2
GAAUAUGUCUUGCCACAUUdTdT 1808 691-709 AAUGUGGCAAGACAUAUUCdTdT 2375
AD-61870.2
CCACAUUUUUCUGUCUCAAdTdT 1809 703-721 UUGAGACAGAAAAAUGUGGdTdT 2376
AD-61829.2
CUGUCUCAAUCGAGCCAGAdTdT 1810 713-731 UCUGGCUCGAUUGAGACAGdTdT 2377
AD-61835.2
CAAUCGAGCCAGAAUAUAAdTdT 1811 719-737 UUAUAUUCUGGCUCGAUUGdTdT 2378
AD-61841.2
GAAUAUAAUUUCAUUGGUUdTdT 1812 730-748 AACCAAUGAAAUUAUAUUCdTdT 2379
AD-61847.2
AUUGGUUACAAGAACUUUAdTdT 1813 742-760 UAAAGUUCUUGUAACCAAUdTdT 2380
AD-61853.2
AGAACUUUAAGAAUUUUGAdTdT 1814 752-770 UCAAAAUUCUUAAAGUUCUdTdT 2381
AD-61859.2
GAAUUUUGAAAUUACUAUAdTdT 1815 762-780 UAUAGUAAUUUCAAAAUUCdTdT 2382
AD-61865.2
GAAAUUACUAUAAAAGCAAdTdT 1816 769-787 UUGCUUUUAUAGUAAUUUCdTdT 2383
AD-61871.2
AAAGCAAGAUAUUUUUAUAdTdT 1817 781-799 UAUAAAAAUAUCUUGCUUUdTdT 2384
AD-61830.2
AUAUUUUUAUAAUAAAGUAdTdT 1818 789-807 UACUUUAUUAUAAAAAUAUdTdT 2385
AD-61836.2
AAGUAGUCACUGAGGCUGAdTdT 1819 803-821 UCAGCCUCAGUGACUACUUdTdT 2386
AD-61842.2
CACUGAGGCUGACGUUUAUdTdT 1820 810-828 AUAAACGUCAGCCUCAGUGdTdT 2387
AD-61848.2
CGUUUAUAUCACAUUUGGAdTdT 1821 822-840 UCCAAAUGUGAUAUAAACGdTdT 2388
AD-61854.2
CACAUUUGGAAUAAGAGAAdTdT 1822 831-849 UUCUCUUAUUCCAAAUGUGdTdT 2389
AD-61860.2
AAUAAGAGAAGACUUAAAAdTdT 1823 840-858 UUUUAAGUCUUCUCUUAUUdTdT 2390
AD-61866.2
CUUAAAAGAUGAUCAAAAAdTdT 1824 852-870 UUUUUGAUCAUCUUUUAAGdTdT 2391
AD-61872.2
GAUGAUCAAAAAGAAAUGAdTdT 1825 859-877 UCAUUUCUUUUUGAUCAUCdTdT 2392
AD-61831.2
AAAUGAUGCAAACAGCAAUdTdT 1826 872-890 AUUGCUGUUUGCAUCAUUUdTdT 2393
AD-61837.2
ACAGCAAUGCAAAACACAAdTdT 1827 883-901 UUGUGUUUUGCAUUGCUGUdTdT 2394
AD-61843.2
AAAACACAAUGUUGAUAAAdTdT 1828 893-911 UUUAUCAACAUUGUGUUUUdTdT 2395
AD-61849.2
CAAUGUUGAUAAAUGGAAUdTdT 1829 899-917 AUUCCAUUUAUCAACAUUGdTdT 2396
AD-61855.2
GGAAUUGCUCAAGUCACAUdTdT 1830 913-931 AUGUGACUUGAGCAAUUCCdTdT 2397
AD-61861.2
GCUCAAGUCACAUUUGAUUdTdT 1831 919-937 AAUCAAAUGUGACUUGAGCdTdT 2398
AD-61867.2
AUUUGAUUCUGAAACAGCAdTdT 1832 930-948 UGCUGUUUCAGAAUCAAAUdTdT 2399
AD-62062.1
UGAAACAGCAGUCAAAGAAdTdT 1833 939-957 UUCUUUGACUGCUGUUUCAdTdT 2400
AD-62068.1
CAAAGAACUGUCAUACUACdTdT 1834 951-969 GUAGUAUGACAGUUCUUUGdTdT 2401
AD-62074.1
CAUACUACAGUUUAGAAGAdTdT 1835 962-980 UCUUCUAAACUGUAGUAUGdTdT 2402
AD-62080.1
CAGUUUAGAAGAUUUAAACdTdT 1836 969-987 GUUUAAAUCUUCUAAACUGdTdT 2403
AD-62086.1
UAAACAACAAGUACCUUUAdTdT 1837 983-1001 UAAAGGUACUUGUUGUUUAdTdT 2404
AD-62092.1
CAAGUACCUUUAUAUUGCUdTdT 1838 990-1008 AGCAAUAUAAAGGUACUUGdTdT 2405
AD-62098.1
UAUUGCUGUAACAGUCAUAdTdT 1839 1002-1020 UAUGACUGUUACAGCAAUAdTdT 2406
AD-62104.1
AACAGUCAUAGAGUCUACAdTdT 1840 1011-1029 UGUAGACUCUAUGACUGUUdTdT 2407
AD-62063.1
AGAGUCUACAGGUGGAUUUdTdT 1841 1020-1038 AAAUCCACCUGUAGACUCUdTdT 2408
AD-62069.1
GGAUUUUCUGAAGAGGCAGdTdT 1842 1033-1051 CUGCCUCUUCAGAAAAUCCdTdT 2409
AD-62075.1
GAAGAGGCAGAAAUACCUGdTdT 1843 1042-1060 CAGGUAUUUCUGCCUCUUCdTdT 2410
AD-62081.1
AGAAAUACCUGGCAUCAAAdTdT 1844 1050-1068 UUUGAUGCCAGGUAUUUCUdTdT 2411
AD-62087.1
GCAUCAAAUAUGUCCUCUCdTdT 1845 1061-1079 GAGAGGACAUAUUUGAUGCdTdT 2412
AD-62093.1
UGUCCUCUCUCCCUACAAAdTdT 1846 1071-1089 UUUGUAGGGAGAGAGGACAdTdT 2413
AD-62099.1
GAAUUUGGUUGCUACUCCUdTdT 1847 1092-1110 AGGAGUAGCAACCAAAUUCdTdT 2414
AD-62105.1
GCUACUCCUCUUUUCCUGAdTdT 1848 1102-1120 UCAGGAAAAGAGGAGUAGCdTdT 2415
AD-62064.1
CUCUUUUCCUGAAGCCUGGdTdT 1849 1109-1127 CCAGGCUUCAGGAAAAGAGdTdT 2416
AD-62070.1
CCUGGGAUUCCAUAUCCCAdTdT 1850 1123-1141 UGGGAUAUGGAAUCCCAGGdTdT 2417
AD-62076.1
CAUAUCCCAUCAAGGUGCAdTdT 1851 1133-1151 UGCACCUUGAUGGGAUAUGdTdT 2418
AD-62082.1
CCAUCAAGGUGCAGGUUAAdTdT 1852 1139-1157 UUAACCUGCACCUUGAUGGdTdT 2419
AD-62088.1
CAGGUUAAAGAUUCGCUUGdTdT 1853 1150-1168 CAAGCGAAUCUUUAACCUGdTdT 2420
AD-62094.1
UUCGCUUGACCAGUUGGUAdTdT 1854 1161-1179 UACCAACUGGUCAAGCGAAdTdT 2421
AD-62100.1
CCAGUUGGUAGGAGGAGUCdTdT 1855 1170-1188 GACUCCUCCUACCAACUGGdTdT 2422
AD-62106.1
GGAGGAGUCCCAGUAACACdTdT 1856 1180-1198 GUGUUACUGGGACUCCUCCdTdT 2423
AD-62065.1
CAGUAACACUGAAUGCACAdTdT 1857 1190-1208 UGUGCAUUCAGUGUUACUGdTdT 2424
AD-62071.1
GAAUGCACAAACAAUUGAUdTdT 1858 1200-1218 AUCAAUUGUUUGUGCAUUCdTdT 2425
AD-62077.1
AACAAUUGAUGUAAACCAAdTdT 1859 1209-1227 UUGGUUUACAUCAAUUGUUdTdT 2426
AD-62083.1
UAAACCAAGAGACAUCUGAdTdT 1860 1220-1238 UCAGAUGUCUCUUGGUUUAdTdT 2427
AD-62089.1
CAUCUGACUUGGAUCCAAGdTdT 1861 1232-1250 CUUGGAUCCAAGUCAGAUGdTdT 2428
AD-62095.1
GAUCCAAGCAAAAGUGUAAdTdT 1862 1243-1261 UUACACUUUUGCUUGGAUCdTdT 2429
AD-62101.1
CAAAAGUGUAACACGUGUUdTdT 1863 1251-1269 AACACGUGUUACACUUUUGdTdT 2430
AD-62107.1
AACACGUGUUGAUGAUGGAdTdT 1864 1260-1278 UCCAUCAUCAACACGUGUUdTdT 2431
AD-62066.1
UGAUGGAGUAGCUUCCUUUdTdT 1865 1272-1290 AAAGGAAGCUACUCCAUCAdTdT 2432
AD-62072.1
GUAGCUUCCUUUGUGCUUAdTdT 1866 1279-1297 UAAGCACAAAGGAAGCUACdTdT 2433
AD-62078.1
GCUUAAUCUCCCAUCUGGAdTdT 1867 1293-1311 UCCAGAUGGGAGAUUAAGCdTdT 2434
AD-62084.1
CCAUCUGGAGUGACGGUGCdTdT 1868 1303-1321 GCACCGUCACUCCAGAUGGdTdT 2435
AD-62090.1
UGACGGUGCUGGAGUUUAAdTdT 1869 1313-1331 UUAAACUCCAGCACCGUCAdTdT 2436
AD-62096.1
GCUGGAGUUUAAUGUCAAAdTdT 1870 1320-1338 UUUGACAUUAAACUCCAGCdTdT 2437
AD-62102.1
UGUCAAAACUGAUGCUCCAdTdT 1871 1332-1350 UGGAGCAUCAGUUUUGACAdTdT 2438
AD-62108.1
GAUGCUCCAGAUCUUCCAGdTdT 1872 1342-1360 CUGGAAGAUCUGGAGCAUCdTdT 2439
AD-62067.1
CAGAUCUUCCAGAAGAAAAdTdT 1873 1349-1367 UUUUCUUCUGGAAGAUCUGdTdT 2440
AD-62073.1
AGAAAAUCAGGCCAGGGAAdTdT 1874 1362-1380 UUCCCUGGCCUGAUUUUCUdTdT 2441
AD-62079.1
GGCCAGGGAAGGUUACCGAdTdT 1875 1371-1389 UCGGUAACCUUCCCUGGCCdTdT 2442
AD-62085.1
GUUACCGAGCAAUAGCAUAdTdT 1876 1382-1400 UAUGCUAUUGCUCGGUAACdTdT 2443
AD-62091.1
AUAGCAUACUCAUCUCUCAdTdT 1877 1393-1411 UGAGAGAUGAGUAUGCUAUdTdT 2444
AD-62097.1
UACUCAUCUCUCAGCCAAAdTdT 1878 1399-1417 UUUGGCUGAGAGAUGAGUAdTdT 2445
AD-62103.1
GCCAAAGUUACCUUUAUAUdTdT 1879 1412-1430 AUAUAAAGGUAACUUUGGCdTdT 2446
AD-62109.1
CCUUUAUAUUGAUUGGACUdTdT 1880 1422-1440 AGUCCAAUCAAUAUAAAGGdTdT 2447
AD-62115.1
GAUUGGACUGAUAACCAUAdTdT 1881 1432-1450 UAUGGUUAUCAGUCCAAUCdTdT 2448
AD-62121.1
CUGAUAACCAUAAGGCUUUdTdT 1882 1439-1457 AAAGCCUUAUGGUUAUCAGdTdT 2449
AD-62127.1
AGGCUUUGCUAGUGGGAGAdTdT 1883 1451-1469 UCUCCCACUAGCAAAGCCUdTdT 2450
AD-62133.1
GUGGGAGAACAUCUGAAUAdTdT 1884 1462-1480 UAUUCAGAUGUUCUCCCACdTdT 2451
AD-62139.1
CAUCUGAAUAUUAUUGUUAdTdT 1885 1471-1489 UAACAAUAAUAUUCAGAUGdTdT 2452
AD-62145.1
UAUUAUUGUUACCCCCAAAdTdT 1886 1479-1497 UUUGGGGGUAACAAUAAUAdTdT 2453
AD-62151.1
CCCAAAAGCCCAUAUAUUGdTdT 1887 1492-1510 CAAUAUAUGGGCUUUUGGGdTdT 2454
AD-62110.1
CCAAAAGCCCAUAUAUUGAdTdT 1888 1493-1511 UCAAUAUAUGGGCUUUUGGdTdT 2455
AD-62116.1
CAAAAGCCCAUAUAUUGACdTdT 1889 1494-1512 GUCAAUAUAUGGGCUUUUGdTdT 2456
AD-62122.1
AAAAGCCCAUAUAUUGACAdTdT 1890 1495-1513 UGUCAAUAUAUGGGCUUUUdTdT 2457
AD-62128.1
AAAGCCCAUAUAUUGACAAdTdT 1891 1496-1514 UUGUCAAUAUAUGGGCUUUdTdT 2458
AD-62134.1
AAGCCCAUAUAUUGACAAAdTdT 1892 1497-1515 UUUGUCAAUAUAUGGGCUUdTdT 2459
AD-62140.1
AGCCCAUAUAUUGACAAAAdTdT 1893 1498-1516 UUUUGUCAAUAUAUGGGCUdTdT 2460
AD-62146.1
GCCCAUAUAUUGACAAAAUdTdT 1894 1499-1517 AUUUUGUCAAUAUAUGGGCdTdT 2461
AD-62152.1
CCCAUAUAUUGACAAAAUAdTdT 1895 1500-1518 UAUUUUGUCAAUAUAUGGGdTdT 2462
AD-62111.1
CCAUAUAUUGACAAAAUAAdTdT 1896 1501-1519 UUAUUUUGUCAAUAUAUGGdTdT 2463
AD-62117.1
CAUAUAUUGACAAAAUAACdTdT 1897 1502-1520 GUUAUUUUGUCAAUAUAUGdTdT 2464
AD-62123.1
AUAUAUUGACAAAAUAACUdTdT 1898 1503-1521 AGUUAUUUUGUCAAUAUAUdTdT 2465
AD-62129.1
UAUAUUGACAAAAUAACUCdTdT 1899 1504-1522 GAGUUAUUUUGUCAAUAUAdTdT 2466
AD-62135.1
AUAUUGACAAAAUAACUCAdTdT 1900 1505-1523 UGAGUUAUUUUGUCAAUAUdTdT 2467
AD-62141.1
UAUUGACAAAAUAACUCACdTdT 1901 1506-1524 GUGAGUUAUUUUGUCAAUAdTdT 2468
AD-62147.1
AUUGACAAAAUAACUCACUdTdT 1902 1507-1525 AGUGAGUUAUUUUGUCAAUdTdT 2469
AD-62153.1
UUGACAAAAUAACUCACUAdTdT 1903 1508-1526 UAGUGAGUUAUUUUGUCAAdTdT 2470
AD-62112.1
UGACAAAAUAACUCACUAUdTdT 1904 1509-1527 AUAGUGAGUUAUUUUGUCAdTdT 2471
AD-62118.1
GACAAAAUAACUCACUAUAdTdT 1905 1510-1528 UAUAGUGAGUUAUUUUGUCdTdT 2472
AD-62124.1
AAAAUAACUCACUAUAAUUdTdT 1906 1513-1531 AAUUAUAGUGAGUUAUUUUdTdT 2473
AD-62130.1
AAAUAACUCACUAUAAUUAdTdT 1907 1514-1532 UAAUUAUAGUGAGUUAUUUdTdT 2474
AD-62136.1
AAUAACUCACUAUAAUUACdTdT 1908 1515-1533 GUAAUUAUAGUGAGUUAUUdTdT 2475
AD-62142.1
AUAACUCACUAUAAUUACUdTdT 1909 1516-1534 AGUAAUUAUAGUGAGUUAUdTdT 2476
AD-62148.1
AACUCACUAUAAUUACUUGdTdT 1910 1518-1536 CAAGUAAUUAUAGUGAGUUdTdT 2477
AD-62154.1
ACUCACUAUAAUUACUUGAdTdT 1911 1519-1537 UCAAGUAAUUAUAGUGAGUdTdT 2478
AD-62113.1
CUCACUAUAAUUACUUGAUdTdT 1912 1520-1538 AUCAAGUAAUUAUAGUGAGdTdT 2479
AD-62119.1
UCACUAUAAUUACUUGAUUdTdT 1913 1521-1539 AAUCAAGUAAUUAUAGUGAdTdT 2480
AD-62125.1
ACUAUAAUUACUUGAUUUUdTdT 1914 1523-1541 AAAAUCAAGUAAUUAUAGUdTdT 2481
AD-62131.1
CUAUAAUUACUUGAUUUUAdTdT 1915 1524-1542 UAAAAUCAAGUAAUUAUAGdTdT 2482
AD-62137.1
UAUAAUUACUUGAUUUUAUdTdT 1916 1525-1543 AUAAAAUCAAGUAAUUAUAdTdT 2483
AD-62143.1
AUAAUUACUUGAUUUUAUCdTdT 1917 1526-1544 GAUAAAAUCAAGUAAUUAUdTdT 2484
AD-62149.1
UAAUUACUUGAUUUUAUCCdTdT 1918 1527-1545 GGAUAAAAUCAAGUAAUUAdTdT 2485
AD-62155.1
AAUUACUUGAUUUUAUCCAdTdT 1919 1528-1546 UGGAUAAAAUCAAGUAAUUdTdT 2486
AD-62114.1
AUUACUUGAUUUUAUCCAAdTdT 1920 1529-1547 UUGGAUAAAAUCAAGUAAUdTdT 2487
AD-62120.1
UUAUCCAAGGGCAAAAUUAdTdT 1921 1540-1558 UAAUUUUGCCCUUGGAUAAdTdT 2488
AD-62126.1
GCAAAAUUAUCCACUUUGGdTdT 1922 1550-1568 CCAAAGUGGAUAAUUUUGCdTdT 2489
AD-62132.1
CACUUUGGCACGAGGGAGAdTdT 1923 1561-1579 UCUCCCUCGUGCCAAAGUGdTdT 2490
AD-62138.1
CGAGGGAGAAAUUUUCAGAdTdT 1924 1571-1589 UCUGAAAAUUUCUCCCUCGdTdT 2491
AD-62144.1
AUUUUCAGAUGCAUCUUAUdTdT 1925 1581-1599 AUAAGAUGCAUCUGAAAAUdTdT 2492
AD-62150.1
GCAUCUUAUCAAAGUAUAAdTdT 1926 1591-1609 UUAUACUUUGAUAAGAUGCdTdT 2493
AD-62156.1
CAAAGUAUAAACAUUCCAGdTdT 1927 1600-1618 CUGGAAUGUUUAUACUUUGdTdT 2494
AD-62162.1
AUUCCAGUAACACAGAACAdTdT 1928 1612-1630 UGUUCUGUGUUACUGGAAUdTdT 2495
AD-62168.1
CACAGAACAUGGUUCCUUCdTdT 1929 1622-1640 GAAGGAACCAUGUUCUGUGdTdT 2496
AD-62174.1
GGUUCCUUCAUCCCGACUUdTdT 1930 1632-1650 AAGUCGGGAUGAAGGAACCdTdT 2497
AD-62180.1
CCCGACUUCUGGUCUAUUAdTdT 1931 1643-1661 UAAUAGACCAGAAGUCGGGdTdT 2498
AD-62186.1
GGUCUAUUACAUCGUCACAdTdT 1932 1653-1671 UGUGACGAUGUAAUAGACCdTdT 2499
AD-62192.1
AUCGUCACAGGAGAACAGAdTdT 1933 1663-1681 UCUGUUCUCCUGUGACGAUdTdT 2500
AD-62198.1
CAGGAGAACAGACAGCAGAdTdT 1934 1670-1688 UCUGCUGUCUGUUCUCCUGdTdT 2501
AD-62157.1
CAGCAGAAUUAGUGUCUGAdTdT 1935 1682-1700 UCAGACACUAAUUCUGCUGdTdT 2502
AD-62163.1
GUGUCUGAUUCAGUCUGGUdTdT 1936 1693-1711 ACCAGACUGAAUCAGACACdTdT 2503
AD-62169.1
CAGUCUGGUUAAAUAUUGAdTdT 1937 1703-1721 UCAAUAUUUAACCAGACUGdTdT 2504
AD-62175.1
GUUAAAUAUUGAAGAAAAAdTdT 1938 1710-1728 UUUUUCUUCAAUAUUUAACdTdT 2505
AD-62181.1
AGAAAAAUGUGGCAACCAGdTdT 1939 1722-1740 CUGGUUGCCACAUUUUUCUdTdT 2506
AD-62187.1
GCAACCAGCUCCAGGUUCAdTdT 1940 1733-1751 UGAACCUGGAGCUGGUUGCdTdT 2507
AD-62193.1
GCUCCAGGUUCAUCUGUCUdTdT 1941 1740-1758 AGACAGAUGAACCUGGAGCdTdT 2508
AD-62199.1
AUCUGUCUCCUGAUGCAGAdTdT 1942 1751-1769 UCUGCAUCAGGAGACAGAUdTdT 2509
AD-62158.1
GAUGCAGAUGCAUAUUCUCdTdT 1943 1762-1780 GAGAAUAUGCAUCUGCAUCdTdT 2510
AD-62164.1
GCAUAUUCUCCAGGCCAAAdTdT 1944 1771-1789 UUUGGCCUGGAGAAUAUGCdTdT 2511
AD-62170.1
AGGCCAAACUGUGUCUCUUdTdT 1945 1782-1800 AAGAGACACAGUUUGGCCUdTdT 2512
AD-62176.1
GUGUCUCUUAAUAUGGCAAdTdT 1946 1792-1810 UUGCCAUAUUAAGAGACACdTdT 2513
AD-62182.1
UUAAUAUGGCAACUGGAAUdTdT 1947 1799-1817 AUUCCAGUUGCCAUAUUAAdTdT 2514
AD-62188.1
AACUGGAAUGGAUUCCUGGdTdT 1948 1809-1827 CCAGGAAUCCAUUCCAGUUdTdT 2515
AD-62194.1
UUCCUGGGUGGCAUUAGCAdTdT 1949 1821-1839 UGCUAAUGCCACCCAGGAAdTdT 2516
AD-62200.1
GGCAUUAGCAGCAGUGGACdTdT 1950 1830-1848 GUCCACUGCUGCUAAUGCCdTdT 2517
AD-62159.1
AGUGGACAGUGCUGUGUAUdTdT 1951 1842-1860 AUACACAGCACUGUCCACUdTdT 2518
AD-62165.1
GCUGUGUAUGGAGUCCAAAdTdT 1952 1852-1870 UUUGGACUCCAUACACAGCdTdT 2519
AD-62171.1
AGUCCAAAGAGGAGCCAAAdTdT 1953 1863-1881 UUUGGCUCCUCUUUGGACUdTdT 2520
AD-62177.1
AGAGGAGCCAAAAAGCCCUdTdT 1954 1870-1888 AGGGCUUUUUGGCUCCUCUdTdT 2521
AD-62183.1
AGCCCUUGGAAAGAGUAUUdTdT 1955 1883-1901 AAUACUCUUUCCAAGGGCUdTdT 2522
AD-62189.1
AAGAGUAUUUCAAUUCUUAdTdT 1956 1893-1911 UAAGAAUUGAAAUACUCUUdTdT 2523
AD-62195.1
UUUCAAUUCUUAGAGAAGAdTdT 1957 1900-1918 UCUUCUCUAAGAAUUGAAAdTdT 2524
AD-62201.1
GAGAAGAGUGAUCUGGGCUdTdT 1958 1912-1930 AGCCCAGAUCACUCUUCUCdTdT 2525
AD-62160.1
UGAUCUGGGCUGUGGGGCAdTdT 1959 1920-1938 UGCCCCACAGCCCAGAUCAdTdT 2526
AD-62166.1
GGGGCAGGUGGUGGCCUCAdTdT 1960 1933-1951 UGAGGCCACCACCUGCCCCdTdT 2527
AD-62172.1
GUGGCCUCAACAAUGCCAAdTdT 1961 1943-1961 UUGGCAUUGUUGAGGCCACdTdT 2528
AD-62178.1
CAACAAUGCCAAUGUGUUCdTdT 1962 1950-1968 GAACACAUUGGCAUUGUUGdTdT 2529
AD-62184.1
CAAUGUGUUCCACCUAGCUdTdT 1963 1959-1977 AGCUAGGUGGAACACAUUGdTdT 2530
AD-62190.1
CACCUAGCUGGACUUACCUdTdT 1964 1969-1987 AGGUAAGUCCAGCUAGGUGdTdT 2531
AD-62196.1
GACUUACCUUCCUCACUAAdTdT 1965 1979-1997 UUAGUGAGGAAGGUAAGUCdTdT 2532
AD-62202.1
UCACUAAUGCAAAUGCAGAdTdT 1966 1991-2009 UCUGCAUUUGCAUUAGUGAdTdT 2533
AD-62161.1
AAAUGCAGAUGACUCCCAAdTdT 1967 2001-2019 UUGGGAGUCAUCUGCAUUUdTdT 2534
AD-62167.1
CUCCCAAGAAAAUGAUGAAdTdT 1968 2013-2031 UUCAUCAUUUUCUUGGGAGdTdT 2535
AD-62173.1
CCUUGUAAAGAAAUUCUCAdTdT 1969 2032-2050 UGAGAAUUUCUUUACAAGGdTdT 2536
AD-62179.1
AAUUCUCAGGCCAAGAAGAdTdT 1970 2043-2061 UCUUCUUGGCCUGAGAAUUdTdT 2537
AD-62185.1
CCAAGAAGAACGCUGCAAAdTdT 1971 2053-2071 UUUGCAGCGUUCUUCUUGGdTdT 2538
AD-62191.1
CGCUGCAAAAGAAGAUAGAdTdT 1972 2063-2081 UCUAUCUUCUUUUGCAGCGdTdT 2539
AD-62197.1
AAAGAAGAUAGAAGAAAUAdTdT 1973 2070-2088 UAUUUCUUCUAUCUUCUUUdTdT 2540
AD-62203.1
AGAAAUAGCUGCUAAAUAUdTdT 1974 2082-2100 AUAUUUAGCAGCUAUUUCUdTdT 2541
AD-62209.1
GCUGCUAAAUAUAAACAUUdTdT 1975 2089-2107 AAUGUUUAUAUUUAGCAGCdTdT 2542
AD-62215.1
ACAUUCAGUAGUGAAGAAAdTdT 1976 2103-2121 UUUCUUCACUACUGAAUGUdTdT 2543
AD-62221.1
GUAGUGAAGAAAUGUUGUUdTdT 1977 2110-2128 AACAACAUUUCUUCACUACdTdT 2544
AD-62227.1
AAAUGUUGUUACGAUGGAGdTdT 1978 2119-2137 CUCCAUCGUAACAACAUUUdTdT 2545
AD-62233.1
CGAUGGAGCCUGCGUUAAUdTdT 1979 2130-2148 AUUAACGCAGGCUCCAUCGdTdT 2546
AD-62239.1
CGUUAAUAAUGAUGAAACCdTdT 1980 2142-2160 GGUUUCAUCAUUAUUAACGdTdT 2547
AD-62245.1
AUGAUGAAACCUGUGAGCAdTdT 1981 2150-2168 UGCUCACAGGUUUCAUCAUdTdT 2548
AD-62204.1
CUGUGAGCAGCGAGCUGCAdTdT 1982 2160-2178 UGCAGCUCGCUGCUCACAGdTdT 2549
AD-62210.1
CGAGCUGCACGGAUUAGUUdTdT 1983 2170-2188 AACUAAUCCGUGCAGCUCGdTdT 2550
AD-62216.1
GGAUUAGUUUAGGGCCAAGdTdT 1984 2180-2198 CUUGGCCCUAAACUAAUCCdTdT 2551
AD-62222.1
GGGCCAAGAUGCAUCAAAGdTdT 1985 2191-2209 CUUUGAUGCAUCUUGGCCCdTdT 2552
AD-62228.1
CAUCAAAGCUUUCACUGAAdTdT 1986 2202-2220 UUCAGUGAAAGCUUUGAUGdTdT 2553
AD-62234.1
GCUUUCACUGAAUGUUGUGdTdT 1987 2209-2227 CACAACAUUCAGUGAAAGCdTdT 2554
AD-62240.1
AAUGUUGUGUCGUCGCAAGdTdT 1988 2219-2237 CUUGCGACGACACAACAUUdTdT 2555
AD-62246.1
CGUCGCAAGCCAGCUCCGUdTdT 1989 2229-2247 ACGGAGCUGGCUUGCGACGdTdT 2556
AD-62205.1
GCUCCGUGCUAAUAUCUCUdTdT 1990 2241-2259 AGAGAUAUUAGCACGGAGCdTdT 2557
AD-62211.1
CUAAUAUCUCUCAUAAAGAdTdT 1991 2249-2267 UCUUUAUGAGAGAUAUUAGdTdT 2558
AD-62217.1
AAAGACAUGCAAUUGGGAAdTdT 1992 2263-2281 UUCCCAAUUGCAUGUCUUUdTdT 2559
AD-62223.1
CAAUUGGGAAGGCUACACAdTdT 1993 2272-2290 UGUGUAGCCUUCCCAAUUGdTdT 2560
AD-62229.1
GCUACACAUGAAGACCCUGdTdT 1994 2283-2301 CAGGGUCUUCAUGUGUAGCdTdT 2561
AD-62235.1
CAUGAAGACCCUGUUACCAdTdT 1995 2289-2307 UGGUAACAGGGUCUUCAUGdTdT 2562
AD-62241.1
UACCAGUAAGCAAGCCAGAdTdT 1996 2303-2321 UCUGGCUUGCUUACUGGUAdTdT 2563
AD-62247.1
AGCAAGCCAGAAAUUCGGAdTdT 1997 2311-2329 UCCGAAUUUCUGGCUUGCUdTdT 2564
AD-62206.1
AGAAAUUCGGAGUUAUUUUdTdT 1998 2319-2337 AAAAUAACUCCGAAUUUCUdTdT 2565
AD-62212.1
AGUUAUUUUCCAGAAAGCUdTdT 1999 2329-2347 AGCUUUCUGGAAAAUAACUdTdT 2566
AD-62218.1
CAGAAAGCUGGUUGUGGGAdTdT 2000 2339-2357 UCCCACAACCAGCUUUCUGdTdT 2567
AD-62224.1
GUGGGAAGUUCAUCUUGUUdTdT 2001 2352-2370 AACAAGAUGAACUUCCCACdTdT 2568
AD-62230.1
UCAUCUUGUUCCCAGAAGAdTdT 2002 2361-2379 UCUUCUGGGAACAAGAUGAdTdT 2569
AD-62236.1
CCAGAAGAAAACAGUUGCAdTdT 2003 2372-2390 UGCAACUGUUUUCUUCUGGdTdT 2570
AD-62242.1
CAGUUGCAGUUUGCCCUACdTdT 2004 2383-2401 GUAGGGCAAACUGCAACUGdTdT 2571
AD-62248.1
CAGUUUGCCCUACCUGAUUdTdT 2005 2389-2407 AAUCAGGUAGGGCAAACUGdTdT 2572
AD-62207.1
CCUGAUUCUCUAACCACCUdTdT 2006 2401-2419 AGGUGGUUAGAGAAUCAGGdTdT 2573
AD-62213.1
ACCACCUGGGAAAUUCAAGdTdT 2007 2413-2431 CUUGAAUUUCCCAGGUGGUdTdT 2574
AD-62219.1
GAAAUUCAAGGCGUUGGCAdTdT 2008 2422-2440 UGCCAACGCCUUGAAUUUCdTdT 2575
AD-62225.1
CGUUGGCAUUUCAAACACUdTdT 2009 2433-2451 AGUGUUUGAAAUGCCAACGdTdT 2576
AD-62231.1
CAUUUCAAACACUGGUAUAdTdT 2010 2439-2457 UAUACCAGUGUUUGAAAUGdTdT 2577
AD-62237.1
GUAUAUGUGUUGCUGAUACdTdT 2011 2453-2471 GUAUCAGCAACACAUAUACdTdT 2578
AD-62243.1
UGCUGAUACUGUCAAGGCAdTdT 2012 2463-2481 UGCCUUGACAGUAUCAGCAdTdT 2579
AD-62249.1
CUGUCAAGGCAAAGGUGUUdTdT 2013 2471-2489 AACACCUUUGCCUUGACAGdTdT 2580
AD-62208.1
AGGUGUUCAAAGAUGUCUUdTdT 2014 2483-2501 AAGACAUCUUUGAACACCUdTdT 2581
AD-62214.1
CAAAGAUGUCUUCCUGGAAdTdT 2015 2490-2508 UUCCAGGAAGACAUCUUUGdTdT 2582
AD-62220.1
CUUCCUGGAAAUGAAUAUAdTdT 2016 2499-2517 UAUAUUCAUUUCCAGGAAGdTdT 2583
AD-62226.1
GAAUAUACCAUAUUCUGUUdTdT 2017 2511-2529 AACAGAAUAUGGUAUAUUCdTdT 2584
AD-62232.1
AUAUUCUGUUGUACGAGGAdTdT 2018 2520-2538 UCCUCGUACAACAGAAUAUdTdT 2585
AD-62238.1
CGAGGAGAACAGAUCCAAUdTdT 2019 2533-2551 AUUGGAUCUGUUCUCCUCGdTdT 2586
AD-62244.1
GAACAGAUCCAAUUGAAAGdTdT 2020 2539-2557 CUUUCAAUUGGAUCUGUUCdTdT 2587
AD-61874.1
GAAAGGAACUGUUUACAACdTdT 2021 2553-2571 GUUGUAAACAGUUCCUUUCdTdT 2588
AD-61880.1
ACUGUUUACAACUAUAGGAdTdT 2022 2560-2578 UCCUAUAGUUGUAAACAGUdTdT 2589
AD-61886.1
AACUAUAGGACUUCUGGGAdTdT 2023 2569-2587 UCCCAGAAGUCCUAUAGUUdTdT 2590
AD-61892.1
UGGGAUGCAGUUCUGUGUUdTdT 2024 2583-2601 AACACAGAACUGCAUCCCAdTdT 2591
AD-61898.1
GUUCUGUGUUAAAAUGUCUdTdT 2025 2592-2610 AGACAUUUUAACACAGAACdTdT 2592
AD-61904.1
UUAAAAUGUCUGCUGUGGAdTdT 2026 2600-2618 UCCACAGCAGACAUUUUAAdTdT 2593
AD-61910.1
CUGUGGAGGGAAUCUGCACdTdT 2027 2612-2630 GUGCAGAUUCCCUCCACAGdTdT 2594
AD-61916.1
GGAAUCUGCACUUCGGAAAdTdT 2028 2620-2638 UUUCCGAAGUGCAGAUUCCdTdT 2595
AD-61875.1
CGGAAAGCCCAGUCAUUGAdTdT 2029 2633-2651 UCAAUGACUGGGCUUUCCGdTdT 2596
AD-61881.1
CCAGUCAUUGAUCAUCAGGdTdT 2030 2641-2659 CCUGAUGAUCAAUGACUGGdTdT 2597
AD-61887.1
CAUCAGGGCACAAAGUCCUdTdT 2031 2653-2671 AGGACUUUGUGCCCUGAUGdTdT 2598
AD-61893.1
GGCACAAAGUCCUCCAAAUdTdT 2032 2659-2677 AUUUGGAGGACUUUGUGCCdTdT 2599
AD-61899.1
CAAAUGUGUGCGCCAGAAAdTdT 2033 2673-2691 UUUCUGGCGCACACAUUUGdTdT 2600
AD-61905.1
GCGCCAGAAAGUAGAGGGCdTdT 2034 2682-2700 GCCCUCUACUUUCUGGCGCdTdT 2601
AD-61911.1
AGUAGAGGGCUCCUCCAGUdTdT 2035 2691-2709 ACUGGAGGAGCCCUCUACUdTdT 2602
AD-61917.1
CCUCCAGUCACUUGGUGACdTdT 2036 2702-2720 GUCACCAAGUGACUGGAGGdTdT 2603
AD-61876.1
UCACUUGGUGACAUUCACUdTdT 2037 2709-2727 AGUGAAUGUCACCAAGUGAdTdT 2604
AD-61882.1
CAUUCACUGUGCUUCCUCUdTdT 2038 2720-2738 AGAGGAAGCACAGUGAAUGdTdT 2605
AD-61888.1
GGAAAUUGGCCUUCACAACdTdT 2039 2739-2757 GUUGUGAAGGCCAAUUUCCdTdT 2606
AD-61894.1
CUUCACAACAUCAAUUUUUdTdT 2040 2749-2767 AAAAAUUGAUGUUGUGAAGdTdT 2607
AD-61900.1
AAUUUUUCACUGGAGACUUdTdT 2041 2761-2779 AAGUCUCCAGUGAAAAAUUdTdT 2608
AD-61906.1
CUGGAGACUUGGUUUGGAAdTdT 2042 2770-2788 UUCCAAACCAAGUCUCCAGdTdT 2609
AD-61912.1
GGUUUGGAAAAGAAAUCUUdTdT 2043 2780-2798 AAGAUUUCUUUUCCAAACCdTdT 2610
AD-61918.1
AAUCUUAGUAAAAACAUUAdTdT 2044 2793-2811 UAAUGUUUUUACUAAGAUUdTdT 2611
AD-61877.1
AAAAACAUUACGAGUGGUGdTdT 2045 2802-2820 CACCACUCGUAAUGUUUUUdTdT 2612
AD-61883.1
GAGUGGUGCCAGAAGGUGUdTdT 2046 2813-2831 ACACCUUCUGGCACCACUCdTdT 2613
AD-61889.1
AGAAGGUGUCAAAAGGGAAdTdT 2047 2823-2841 UUCCCUUUUGACACCUUCUdTdT 2614
AD-61895.1
UGUCAAAAGGGAAAGCUAUdTdT 2048 2829-2847 AUAGCUUUCCCUUUUGACAdTdT 2615
AD-61901.1
GCUAUUCUGGUGUUACUUUdTdT 2049 2843-2861 AAAGUAACACCAGAAUAGCdTdT 2616
AD-61907.1
GUGUUACUUUGGAUCCUAGdTdT 2050 2852-2870 CUAGGAUCCAAAGUAACACdTdT 2617
AD-61913.1
GGAUCCUAGGGGUAUUUAUdTdT 2051 2862-2880 AUAAAUACCCCUAGGAUCCdTdT 2618
AD-61919.1
GGUAUUUAUGGUACCAUUAdTdT 2052 2872-2890 UAAUGGUACCAUAAAUACCdTdT 2619
AD-61878.1
GUACCAUUAGCAGACGAAAdTdT 2053 2882-2900 UUUCGUCUGCUAAUGGUACdTdT 2620
AD-61884.1
CAGACGAAAGGAGUUCCCAdTdT 2054 2892-2910 UGGGAACUCCUUUCGUCUGdTdT 2621
AD-61890.1
AGGAGUUCCCAUACAGGAUdTdT 2055 2900-2918 AUCCUGUAUGGGAACUCCUdTdT 2622
AD-61896.1
CAUACAGGAUACCCUUAGAdTdT 2056 2909-2927 UCUAAGGGUAUCCUGUAUGdTdT 2623
AD-61902.1
CUUAGAUUUGGUCCCCAAAdTdT 2057 2922-2940 UUUGGGGACCAAAUCUAAGdTdT 2624
AD-61908.1
UCCCCAAAACAGAAAUCAAdTdT 2058 2933-2951 UUGAUUUCUGUUUUGGGGAdTdT 2625
AD-61914.1
ACAGAAAUCAAAAGGAUUUdTdT 2059 2941-2959 AAAUCCUUUUGAUUUCUGUdTdT 2626
AD-61920.1
AAAGGAUUUUGAGUGUAAAdTdT 2060 2951-2969 UUUACACUCAAAAUCCUUUdTdT 2627
AD-61879.1
AGUGUAAAAGGACUGCUUGdTdT 2061 2962-2980 CAAGCAGUCCUUUUACACUdTdT 2628
AD-61885.1
AAGGACUGCUUGUAGGUGAdTdT 2062 2969-2987 UCACCUACAAGCAGUCCUUdTdT 2629
AD-61891.1
GUAGGUGAGAUCUUGUCUGdTdT 2063 2980-2998 CAGACAAGAUCUCACCUACdTdT 2630
AD-61897.1
AUCUUGUCUGCAGUUCUAAdTdT 2064 2989-3007 UUAGAACUGCAGACAAGAUdTdT 2631
AD-61903.1
GUUCUAAGUCAGGAAGGCAdTdT 2065 3001-3019 UGCCUUCCUGACUUAGAACdTdT 2632
AD-61909.1
GAAGGCAUCAAUAUCCUAAdTdT 2066 3013-3031 UUAGGAUAUUGAUGCCUUCdTdT 2633
AD-61915.1
UCAAUAUCCUAACCCACCUdTdT 2067 3020-3038 AGGUGGGUUAGGAUAUUGAdTdT 2634
AD-61921.1
CCACCUCCCCAAAGGGAGUdTdT 2068 3033-3051 ACUCCCUUUGGGGAGGUGGdTdT 2635
AD-61927.1
CCCCAAAGGGAGUGCAGAGdTdT 2069 3039-3057 CUCUGCACUCCCUUUGGGGdTdT 2636
AD-61933.1
GUGCAGAGGCGGAGCUGAUdTdT 2070 3050-3068 AUCAGCUCCGCCUCUGCACdTdT 2637
AD-61939.1
GGAGCUGAUGAGCGUUGUCdTdT 2071 3060-3078 GACAACGCUCAUCAGCUCCdTdT 2638
AD-61945.1
CGUUGUCCCAGUAUUCUAUdTdT 2072 3072-3090 AUAGAAUACUGGGACAACGdTdT 2639
AD-61951.1
CCAGUAUUCUAUGUUUUUCdTdT 2073 3079-3097 GAAAAACAUAGAAUACUGGdTdT 2640
AD-61957.1
GUUUUUCACUACCUGGAAAdTdT 2074 3091-3109 UUUCCAGGUAGUGAAAAACdTdT 2641
AD-61963.1
CCUGGAAACAGGAAAUCAUdTdT 2075 3102-3120 AUGAUUUCCUGUUUCCAGGdTdT 2642
AD-61922.1
GGAACAUUUUUCAUUCUGAdTdT 2076 3122-3140 UCAGAAUGAAAAAUGUUCCdTdT 2643
AD-61928.1
CAUUCUGACCCAUUAAUUGdTdT 2077 3133-3151 CAAUUAAUGGGUCAGAAUGdTdT 2644
AD-61934.1
CCAUUAAUUGAAAAGCAGAdTdT 2078 3142-3160 UCUGCUUUUCAAUUAAUGGdTdT 2645
AD-61940.1
AAAGCAGAAACUGAAGAAAdTdT 2079 3153-3171 UUUCUUCAGUUUCUGCUUUdTdT 2646
AD-61946.1
AACUGAAGAAAAAAUUAAAdTdT 2080 3161-3179 UUUAAUUUUUUCUUCAGUUdTdT 2647
AD-61952.1
AAAAAAUUAAAAGAAGGGAdTdT 2081 3169-3187 UCCCUUCUUUUAAUUUUUUdTdT 2648
AD-61958.1
AGGGAUGUUGAGCAUUAUGdTdT 2082 3183-3201 CAUAAUGCUCAACAUCCCUdTdT 2649
AD-61964.1
GAGCAUUAUGUCCUACAGAdTdT 2083 3192-3210 UCUGUAGGACAUAAUGCUCdTdT 2650
AD-61923.1
UGUCCUACAGAAAUGCUGAdTdT 2084 3200-3218 UCAGCAUUUCUGUAGGACAdTdT 2651
AD-61929.1
AAUGCUGACUACUCUUACAdTdT 2085 3211-3229 UGUAAGAGUAGUCAGCAUUdTdT 2652
AD-61935.1
UACUCUUACAGUGUGUGGAdTdT 2086 3220-3238 UCCACACACUGUAAGAGUAdTdT 2653
AD-61941.1
AGUGUGUGGAAGGGUGGAAdTdT 2087 3229-3247 UUCCACCCUUCCACACACUdTdT 2654
AD-61947.1
GGGUGGAAGUGCUAGCACUdTdT 2088 3240-3258 AGUGCUAGCACUUCCACCCdTdT 2655
AD-61953.1
GCUAGCACUUGGUUAACAGdTdT 2089 3250-3268 CUGUUAACCAAGUGCUAGCdTdT 2656
AD-61959.1
GGUUAACAGCUUUUGCUUUdTdT 2090 3260-3278 AAAGCAAAAGCUGUUAACCdTdT 2657
AD-61965.1
UGCUUUAAGAGUACUUGGAdTdT 2091 3273-3291 UCCAAGUACUCUUAAAGCAdTdT 2658
AD-61924.1
GUACUUGGACAAGUAAAUAdTdT 2092 3283-3301 UAUUUACUUGUCCAAGUACdTdT 2659
AD-61930.1
CAAGUAAAUAAAUACGUAGdTdT 2093 3292-3310 CUACGUAUUUAUUUACUUGdTdT 2660
AD-61936.1
AUAAAUACGUAGAGCAGAAdTdT 2094 3299-3317 UUCUGCUCUACGUAUUUAUdTdT 2661
AD-61942.1
GAGCAGAACCAAAAUUCAAdTdT 2095 3310-3328 UUGAAUUUUGGUUCUGCUCdTdT 2662
AD-61948.1
AAUUCAAUUUGUAAUUCUUdTdT 2096 3322-3340 AAGAAUUACAAAUUGAAUUdTdT 2663
AD-61954.1
GUAAUUCUUUAUUGUGGCUdTdT 2097 3332-3350 AGCCACAAUAAAGAAUUACdTdT 2664
AD-61960.1
AUUGUGGCUAGUUGAGAAUdTdT 2098 3342-3360 AUUCUCAACUAGCCACAAUdTdT 2665
AD-61966.1
CUAGUUGAGAAUUAUCAAUdTdT 2099 3349-3367 AUUGAUAAUUCUCAACUAGdTdT 2666
AD-61925.1
UUAUCAAUUAGAUAAUGGAdTdT 2100 3360-3378 UCCAUUAUCUAAUUGAUAAdTdT 2667
AD-61931.1
AAUGGAUCUUUCAAGGAAAdTdT 2101 3373-3391 UUUCCUUGAAAGAUCCAUUdTdT 2668
AD-61937.1
CUUUCAAGGAAAAUUCACAdTdT 2102 3380-3398 UGUGAAUUUUCCUUGAAAGdTdT 2669
AD-61943.1
AAUUCACAGUAUCAACCAAdTdT 2103 3391-3409 UUGGUUGAUACUGUGAAUUdTdT 2670
AD-61949.1
GUAUCAACCAAUAAAAUUAdTdT 2104 3399-3417 UAAUUUUAUUGGUUGAUACdTdT 2671
AD-61955.1
AAAAUUACAGGGUACCUUGdTdT 2105 3411-3429 CAAGGUACCCUGUAAUUUUdTdT 2672
AD-61961.1
AGGGUACCUUGCCUGUUGAdTdT 2106 3419-3437 UCAACAGGCAAGGUACCCUdTdT 2673
AD-61967.1
GUUGAAGCCCGAGAGAACAdTdT 2107 3433-3451 UGUUCUCUCGGGCUUCAACdTdT 2674
AD-61926.1
CCGAGAGAACAGCUUAUAUdTdT 2108 3441-3459 AUAUAAGCUGUUCUCUCGGdTdT 2675
AD-61932.1
GCUUAUAUCUUACAGCCUUdTdT 2109 3452-3470 AAGGCUGUAAGAUAUAAGCdTdT 2676
AD-61938.1
CUUACAGCCUUUACUGUGAdTdT 2110 3460-3478 UCACAGUAAAGGCUGUAAGdTdT 2677
AD-61944.1
GAAUUAGAAAGGCUUUCGAdTdT 2111 3482-3500 UCGAAAGCCUUUCUAAUUCdTdT 2678
AD-61950.1
GGCUUUCGAUAUAUGCCCCdTdT 2112 3492-3510 GGGGCAUAUAUCGAAAGCCdTdT 2679
AD-61956.1
GAUAUAUGCCCCCUGGUGAdTdT 2113 3499-3517 UCACCAGGGGGCAUAUAUCdTdT 2680
AD-61962.1
GGUGAAAAUCGACACAGCUdTdT 2114 3513-3531 AGCUGUGUCGAUUUUCACCdTdT 2681
AD-61968.1
CGACACAGCUCUAAUUAAAdTdT 2115 3522-3540 UUUAAUUAGAGCUGUGUCGdTdT 2682
AD-61974.1
GCUCUAAUUAAAGCUGACAdTdT 2116 3529-3547 UGUCAGCUUUAAUUAGAGCdTdT 2683
AD-61980.1
CUGACAACUUUCUGCUUGAdTdT 2117 3542-3560 UCAAGCAGAAAGUUGUCAGdTdT 2684
AD-61986.1
CUUUCUGCUUGAAAAUACAdTdT 2118 3549-3567 UGUAUUUUCAAGCAGAAAGdTdT 2685
AD-61992.1
AAAAUACACUGCCAGCCCAdTdT 2119 3560-3578 UGGGCUGGCAGUGUAUUUUdTdT 2686
AD-61998.1
AGCCCAGAGCACCUUUACAdTdT 2120 3573-3591 UGUAAAGGUGCUCUGGGCUdTdT 2687
AD-62004.1
GCACCUUUACAUUGGCCAUdTdT 2121 3581-3599 AUGGCCAAUGUAAAGGUGCdTdT 2688
AD-62010.1
ACAUUGGCCAUUUCUGCGUdTdT 2122 3589-3607 ACGCAGAAAUGGCCAAUGUdTdT 2689
AD-61969.1
CUGCGUAUGCUCUUUCCCUdTdT 2123 3602-3620 AGGGAAAGAGCAUACGCAGdTdT 2690
AD-61975.1
CUUUCCCUGGGAGAUAAAAdTdT 2124 3613-3631 UUUUAUCUCCCAGGGAAAGdTdT 2691
AD-61981.1
GAGAUAAAACUCACCCACAdTdT 2125 3623-3641 UGUGGGUGAGUUUUAUCUCdTdT 2692
AD-61987.1
ACUCACCCACAGUUUCGUUdTdT 2126 3631-3649 AACGAAACUGUGGGUGAGUdTdT 2693
AD-61993.1
CAGUUUCGUUCAAUUGUUUdTdT 2127 3640-3658 AAACAAUUGAACGAAACUGdTdT 2694
AD-61999.1
CAAUUGUUUCAGCUUUGAAdTdT 2128 3650-3668 UUCAAAGCUGAAACAAUUGdTdT 2695
AD-62005.1
CUUUGAAGAGAGAAGCUUUdTdT 2129 3662-3680 AAAGCUUCUCUCUUCAAAGdTdT 2696
AD-62011.1
GAGAGAAGCUUUGGUUAAAdTdT 2130 3669-3687 UUUAACCAAAGCUUCUCUCdTdT 2697
AD-61970.1
GUUAAAGGUAAUCCACCCAdTdT 2131 3682-3700 UGGGUGGAUUACCUUUAACdTdT 2698
AD-61976.1
AAUCCACCCAUUUAUCGUUdTdT 2132 3691-3709 AACGAUAAAUGGGUGGAUUdTdT 2699
AD-61982.1
CAUUUAUCGUUUUUGGAAAdTdT 2133 3699-3717 UUUCCAAAAACGAUAAAUGdTdT 2700
AD-61988.1
UUUGGAAAGACAAUCUUCAdTdT 2134 3710-3728 UGAAGAUUGUCUUUCCAAAdTdT 2701
AD-61994.1
AAUCUUCAGCAUAAAGACAdTdT 2135 3721-3739 UGUCUUUAUGCUGAAGAUUdTdT 2702
AD-62006.1
CUCUGUACCUAACACUGGUdTdT 2136 3741-3759 ACCAGUGUUAGGUACAGAGdTdT 2703
AD-62012.1
ACACUGGUACGGCACGUAUdTdT 2137 3752-3770 AUACGUGCCGUACCAGUGUdTdT 2704
AD-61971.1
GGCACGUAUGGUAGAAACAdTdT 2138 3762-3780 UGUUUCUACCAUACGUGCCdTdT 2705
AD-61977.1
GGUAGAAACAACUGCCUAUdTdT 2139 3771-3789 AUAGGCAGUUGUUUCUACCdTdT 2706
AD-61983.1
CAACUGCCUAUGCUUUACUdTdT 2140 3779-3797 AGUAAAGCAUAGGCAGUUGdTdT 2707
AD-61989.1
CUUUACUCACCAGUCUGAAdTdT 2141 3791-3809 UUCAGACUGGUGAGUAAAGdTdT 2708
AD-61995.1
GUCUGAACUUGAAAGAUAUdTdT 2142 3803-3821 AUAUCUUUCAAGUUCAGACdTdT 2709
AD-62001.1
ACUUGAAAGAUAUAAAUUAdTdT 2143 3809-3827 UAAUUUAUAUCUUUCAAGUdTdT 2710
AD-62007.1
UAUAAAUUAUGUUAACCCAdTdT 2144 3819-3837 UGGGUUAACAUAAUUUAUAdTdT 2711
AD-62013.1
GUUAACCCAGUCAUCAAAUdTdT 2145 3829-3847 AUUUGAUGACUGGGUUAACdTdT 2712
AD-61972.1
UCAUCAAAUGGCUAUCAGAdTdT 2146 3839-3857 UCUGAUAGCCAUUUGAUGAdTdT 2713
AD-61978.1
UAUCAGAAGAGCAGAGGUAdTdT 2147 3851-3869 UACCUCUGCUCUUCUGAUAdTdT 2714
AD-61984.1
AGAGGUAUGGAGGUGGCUUdTdT 2148 3863-3881 AAGCCACCUCCAUACCUCUdTdT 2715
AD-61990.1
GAGGUGGCUUUUAUUCAACdTdT 2149 3872-3890 GUUGAAUAAAAGCCACCUCdTdT 2716
AD-61996.1
UAUUCAACCCAGGACACAAdTdT 2150 3883-3901 UUGUGUCCUGGGUUGAAUAdTdT 2717
AD-62002.1
AGGACACAAUCAAUGCCAUdTdT 2151 3893-3911 AUGGCAUUGAUUGUGUCCUdTdT 2718
AD-62008.1
CAAUCAAUGCCAUUGAGGGdTdT 2152 3899-3917 CCCUCAAUGGCAUUGAUUGdTdT 2719
AD-62014.1
CAUUGAGGGCCUGACGGAAdTdT 2153 3909-3927 UUCCGUCAGGCCCUCAAUGdTdT 2720
AD-61973.1
ACGGAAUAUUCACUCCUGGdTdT 2154 3922-3940 CCAGGAGUGAAUAUUCCGUdTdT 2721
AD-61979.1
UUCACUCCUGGUUAAACAAdTdT 2155 3930-3948 UUGUUUAACCAGGAGUGAAdTdT 2722
AD-61985.1
GGUUAAACAACUCCGCUUGdTdT 2156 3939-3957 CAAGCGGAGUUGUUUAACCdTdT 2723
AD-61991.1
CCGCUUGAGUAUGGACAUCdTdT 2157 3951-3969 GAUGUCCAUACUCAAGCGGdTdT 2724
AD-61997.1
GGACAUCGAUGUUUCUUACdTdT 2158 3963-3981 GUAAGAAACAUCGAUGUCCdTdT 2725
AD-62003.1
CGAUGUUUCUUACAAGCAUdTdT 2159 3969-3987 AUGCUUGUAAGAAACAUCGdTdT 2726
AD-62009.1
CAAGCAUAAAGGUGCCUUAdTdT 2160 3981-3999 UAAGGCACCUUUAUGCUUGdTdT 2727
AD-62056.1
GUGCCUUACAUAAUUAUAAdTdT 2161 3992-4010 UUAUAAUUAUGUAAGGCACdTdT 2728
AD-62015.1
ACAUAAUUAUAAAAUGACAdTdT 2162 3999-4017 UGUCAUUUUAUAAUUAUGUdTdT 2729
AD-62021.1
AAAAUGACAGACAAGAAUUdTdT 2163 4009-4027 AAUUCUUGUCUGUCAUUUUdTdT 2730
AD-62027.1
CAAGAAUUUCCUUGGGAGGdTdT 2164 4020-4038 CCUCCCAAGGAAAUUCUUGdTdT 2731
AD-62033.1
CCUUGGGAGGCCAGUAGAGdTdT 2165 4029-4047 CUCUACUGGCCUCCCAAGGdTdT 2732
AD-62039.1
AGUAGAGGUGCUUCUCAAUdTdT 2166 4041-4059 AUUGAGAAGCACCUCUACUdTdT 2733
AD-62045.1
CUUCUCAAUGAUGACCUCAdTdT 2167 4051-4069 UGAGGUCAUCAUUGAGAAGdTdT 2734
AD-62051.1
UGACCUCAUUGUCAGUACAdTdT 2168 4062-4080 UGUACUGACAAUGAGGUCAdTdT 2735
AD-62057.1
GUCAGUACAGGAUUUGGCAdTdT 2169 4072-4090 UGCCAAAUCCUGUACUGACdTdT 2736
AD-62016.1
AGGAUUUGGCAGUGGCUUGdTdT 2170 4080-4098 CAAGCCACUGCCAAAUCCUdTdT 2737
AD-62022.1
UGGCUUGGCUACAGUACAUdTdT 2171 4092-4110 AUGUACUGUAGCCAAGCCAdTdT 2738
AD-62028.1
GCUACAGUACAUGUAACAAdTdT 2172 4099-4117 UUGUUACAUGUACUGUAGCdTdT 2739
AD-62034.1
AACAACUGUAGUUCACAAAdTdT 2173 4113-4131 UUUGUGAACUACAGUUGUUdTdT 2740
AD-62040.1
GUAGUUCACAAAACCAGUAdTdT 2174 4120-4138 UACUGGUUUUGUGAACUACdTdT 2741
AD-62046.1
AAACCAGUACCUCUGAGGAdTdT 2175 4130-4148 UCCUCAGAGGUACUGGUUUdTdT 2742
AD-62052.1
UGAGGAAGUUUGCAGCUUUdTdT 2176 4143-4161 AAAGCUGCAAACUUCCUCAdTdT 2743
AD-62058.1
UGCAGCUUUUAUUUGAAAAdTdT 2177 4153-4171 UUUUCAAAUAAAAGCUGCAdTdT 2744
AD-62017.1
AUUUGAAAAUCGAUACUCAdTdT 2178 4163-4181 UGAGUAUCGAUUUUCAAAUdTdT 2745
AD-62023.1
CGAUACUCAGGAUAUUGAAdTdT 2179 4173-4191 UUCAAUAUCCUGAGUAUCGdTdT 2746
AD-62029.1
GGAUAUUGAAGCAUCCCACdTdT 2180 4182-4200 GUGGGAUGCUUCAAUAUCCdTdT 2747
AD-62035.1
GAAGCAUCCCACUACAGAGdTdT 2181 4189-4207 CUCUGUAGUGGGAUGCUUCdTdT 2748
AD-62041.1
ACUACAGAGGCUACGGAAAdTdT 2182 4199-4217 UUUCCGUAGCCUCUGUAGUdTdT 2749
AD-62047.1
CGGAAACUCUGAUUACAAAdTdT 2183 4212-4230 UUUGUAAUCAGAGUUUCCGdTdT 2750
AD-62053.1
UGAUUACAAACGCAUAGUAdTdT 2184 4221-4239 UACUAUGCGUUUGUAAUCAdTdT 2751
AD-62059.1
GCAUAGUAGCAUGUGCCAGdTdT 2185 4232-4250 CUGGCACAUGCUACUAUGCdTdT 2752
AD-62018.1
GCAUGUGCCAGCUACAAGCdTdT 2186 4240-4258 GCUUGUAGCUGGCACAUGCdTdT 2753
AD-62024.1
CUACAAGCCCAGCAGGGAAdTdT 2187 4251-4269 UUCCCUGCUGGGCUUGUAGdTdT 2754
AD-62030.1
CAGCAGGGAAGAAUCAUCAdTdT 2188 4260-4278 UGAUGAUUCUUCCCUGCUGdTdT 2755
AD-62036.1
GAAUCAUCAUCUGGAUCCUdTdT 2189 4270-4288 AGGAUCCAGAUGAUGAUUCdTdT 2756
AD-62042.1
GAUCCUCUCAUGCGGUGAUdTdT 2190 4283-4301 AUCACCGCAUGAGAGGAUCdTdT 2757
AD-62048.1
CUCAUGCGGUGAUGGACAUdTdT 2191 4289-4307 AUGUCCAUCACCGCAUGAGdTdT 2758
AD-62054.1
GAUGGACAUCUCCUUGCCUdTdT 2192 4299-4317 AGGCAAGGAGAUGUCCAUCdTdT 2759
AD-62060.1
CUUGCCUACUGGAAUCAGUdTdT 2193 4311-4329 ACUGAUUCCAGUAGGCAAGdTdT 2760
AD-62019.1
GAAUCAGUGCAAAUGAAGAdTdT 2194 4322-4340 UCUUCAUUUGCACUGAUUCdTdT 2761
AD-62025.1
AAAUGAAGAAGACUUAAAAdTdT 2195 4332-4350 UUUUAAGUCUUCUUCAUUUdTdT 2762
AD-62031.1
GAAGACUUAAAAGCCCUUGdTdT 2196 4339-4357 CAAGGGCUUUUAAGUCUUCdTdT 2763
AD-62037.1
CCUUGUGGAAGGGGUGGAUdTdT 2197 4353-4371 AUCCACCCCUUCCACAAGGdTdT 2764
AD-62043.1
GAAGGGGUGGAUCAACUAUdTdT 2198 4360-4378 AUAGUUGAUCCACCCCUUCdTdT 2765
AD-62049.1
AUCAACUAUUCACUGAUUAdTdT 2199 4370-4388 UAAUCAGUGAAUAGUUGAUdTdT 2766
AD-62055.1
CACUGAUUACCAAAUCAAAdTdT 2200 4380-4398 UUUGAUUUGGUAAUCAGUGdTdT 2767
AD-62061.1
AUCAAAGAUGGACAUGUUAdTdT 2201 4393-4411 UAACAUGUCCAUCUUUGAUdTdT 2768
AD-62020.1
GGACAUGUUAUUCUGCAACdTdT 2202 4402-4420 GUUGCAGAAUAACAUGUCCdTdT 2769
AD-62026.1
UCUGCAACUGAAUUCGAUUdTdT 2203 4413-4431 AAUCGAAUUCAGUUGCAGAdTdT 2770
AD-62032.1
GAAUUCGAUUCCCUCCAGUdTdT 2204 4422-4440 ACUGGAGGGAAUCGAAUUCdTdT 2771
AD-62038.1
CCCUCCAGUGAUUUCCUUUdTdT 2205 4432-4450 AAAGGAAAUCACUGGAGGGdTdT 2772
AD-62044.1
GAUUUCCUUUGUGUACGAUdTdT 2206 4441-4459 AUCGUACACAAAGGAAAUCdTdT 2773
AD-62050.1
GUACGAUUCCGGAUAUUUGdTdT 2207 4453-4471 CAAAUAUCCGGAAUCGUACdTdT 2774
AD-62320.1
CGGAUAUUUGAACUCUUUGdTdT 2208 4462-4480 CAAAGAGUUCAAAUAUCCGdTdT 2775
AD-62326.1
ACUCUUUGAAGUUGGGUUUdTdT 2209 4473-4491 AAACCCAACUUCAAAGAGUdTdT 2776
AD-62332.1
AGUUGGGUUUCUCAGUCCUdTdT 2210 4482-4500 AGGACUGAGAAACCCAACUdTdT 2777
AD-62338.1
UUCUCAGUCCUGCCACUUUdTdT 2211 4490-4508 AAAGUGGCAGGACUGAGAAdTdT 2778
AD-62344.1
CACUUUCACAGUGUACGAAdTdT 2212 4503-4521 UUCGUACACUGUGAAAGUGdTdT 2779
AD-62350.1
CACAGUGUACGAAUACCACdTdT 2213 4509-4527 GUGGUAUUCGUACACUGUGdTdT 2780
AD-62356.1
ACCACAGACCAGAUAAACAdTdT 2214 4523-4541 UGUUUAUCUGGUCUGUGGUdTdT 2781
AD-62362.1
CCAGAUAAACAGUGUACCAdTdT 2215 4531-4549 UGGUACACUGUUUAUCUGGdTdT 2782
AD-62321.1
CAGUGUACCAUGUUUUAUAdTdT 2216 4540-4558 UAUAAAACAUGGUACACUGdTdT 2783
AD-62327.1
GUUUUAUAGCACUUCCAAUdTdT 2217 4551-4569 AUUGGAAGUGCUAUAAAACdTdT 2784
AD-62333.1
CUUCCAAUAUCAAAAUUCAdTdT 2218 4562-4580 UGAAUUUUGAUAUUGGAAGdTdT 2785
AD-62339.1
AUCAAAAUUCAGAAAGUCUdTdT 2219 4570-4588 AGACUUUCUGAAUUUUGAUdTdT 2786
AD-62345.1
GAAAGUCUGUGAAGGAGCCdTdT 2220 4581-4599 GGCUCCUUCACAGACUUUCdTdT 2787
AD-62351.1
GAAGGAGCCGCGUGCAAGUdTdT 2221 4591-4609 ACUUGCACGCGGCUCCUUCdTdT 2788
AD-62357.1
CGUGCAAGUGUGUAGAAGCdTdT 2222 4601-4619 GCUUCUACACACUUGCACGdTdT 2789
AD-62363.1
GUAGAAGCUGAUUGUGGGCdTdT 2223 4612-4630 GCCCACAAUCAGCUUCUACdTdT 2790
AD-62322.1
CUGAUUGUGGGCAAAUGCAdTdT 2224 4619-4637 UGCAUUUGCCCACAAUCAGdTdT 2791
AD-62328.1
GCAAAUGCAGGAAGAAUUGdTdT 2225 4629-4647 CAAUUCUUCCUGCAUUUGCdTdT 2792
AD-62334.1
GAAGAAUUGGAUCUGACAAdTdT 2226 4639-4657 UUGUCAGAUCCAAUUCUUCdTdT 2793
AD-62340.1
CUGACAAUCUCUGCAGAGAdTdT 2227 4651-4669 UCUCUGCAGAGAUUGUCAGdTdT 2794
AD-62346.1
GCAGAGACAAGAAAACAAAdTdT 2228 4663-4681 UUUGUUUUCUUGUCUCUGCdTdT 2795
AD-62352.1
CAAGAAAACAAACAGCAUGdTdT 2229 4670-4688 CAUGCUGUUUGUUUUCUUGdTdT 2796
AD-62358.1
ACAGCAUGUAAACCAGAGAdTdT 2230 4681-4699 UCUCUGGUUUACAUGCUGUdTdT 2797
AD-62364.1
CCAGAGAUUGCAUAUGCUUdTdT 2231 4693-4711 AAGCAUAUGCAAUCUCUGGdTdT 2798
AD-62323.1
GCAUAUGCUUAUAAAGUUAdTdT 2232 4702-4720 UAACUUUAUAAGCAUAUGCdTdT 2799
AD-62329.1
UUAUAAAGUUAGCAUCACAdTdT 2233 4710-4728 UGUGAUGCUAACUUUAUAAdTdT 2800
AD-62335.1
CAUCACAUCCAUCACUGUAdTdT 2234 4722-4740 UACAGUGAUGGAUGUGAUGdTdT 2801
AD-62341.1
UCACUGUAGAAAAUGUUUUdTdT 2235 4733-4751 AAAACAUUUUCUACAGUGAdTdT 2802
AD-62347.1
AGAAAAUGUUUUUGUCAAGdTdT 2236 4740-4758 CUUGACAAAAACAUUUUCUdTdT 2803
AD-62353.1
UUUGUCAAGUACAAGGCAAdTdT 2237 4750-4768 UUGCCUUGUACUUGACAAAdTdT 2804
AD-62359.1
AGGCAACCCUUCUGGAUAUdTdT 2238 4763-4781 AUAUCCAGAAGGGUUGCCUdTdT 2805
AD-62365.1
CCUUCUGGAUAUCUACAAAdTdT 2239 4770-4788 UUUGUAGAUAUCCAGAAGGdTdT 2806
AD-62324.1
UAUCUACAAAACUGGGGAAdTdT 2240 4779-4797 UUCCCCAGUUUUGUAGAUAdTdT 2807
AD-62330.1
CUGGGGAAGCUGUUGCUGAdTdT 2241 4790-4808 UCAGCAACAGCUUCCCCAGdTdT 2808
AD-62336.1
CUGUUGCUGAGAAAGACUCdTdT 2242 4799-4817 GAGUCUUUCUCAGCAACAGdTdT 2809
AD-62342.1
GACUCUGAGAUUACCUUCAdTdT 2243 4813-4831 UGAAGGUAAUCUCAGAGUCdTdT 2810
AD-62348.1
GAGAUUACCUUCAUUAAAAdTdT 2244 4819-4837 UUUUAAUGAAGGUAAUCUCdTdT 2811
AD-62354.1
AUUAAAAAGGUAACCUGUAdTdT 2245 4831-4849 UACAGGUUACCUUUUUAAUdTdT 2812
AD-62360.1
UAACCUGUACUAACGCUGAdTdT 2246 4841-4859 UCAGCGUUAGUACAGGUUAdTdT 2813
AD-62366.1
CUAACGCUGAGCUGGUAAAdTdT 2247 4850-4868 UUUACCAGCUCAGCGUUAGdTdT 2814
AD-62325.1
GGUAAAAGGAAGACAGUACdTdT 2248 4863-4881 GUACUGUCUUCCUUUUACCdTdT 2815
AD-62331.1
GAAGACAGUACUUAAUUAUdTdT 2249 4871-4889 AUAAUUAAGUACUGUCUUCdTdT 2816
AD-62337.1
CUUAAUUAUGGGUAAAGAAdTdT 2250 4881-4899 UUCUUUACCCAUAAUUAAGdTdT 2817
AD-62343.1
UAAAGAAGCCCUCCAGAUAdTdT 2251 4893-4911 UAUCUGGAGGGCUUCUUUAdTdT 2818
AD-62349.1
CCUCCAGAUAAAAUACAAUdTdT 2252 4902-4920 AUUGUAUUUUAUCUGGAGGdTdT 2819
AD-62355.1
AAAUACAAUUUCAGUUUCAdTdT 2253 4912-4930 UGAAACUGAAAUUGUAUUUdTdT 2820
AD-62361.1
CAGUUUCAGGUACAUCUACdTdT 2254 4923-4941 GUAGAUGUACCUGAAACUGdTdT 2821
AD-62367.1
GGUACAUCUACCCUUUAGAdTdT 2255 4931-4949 UCUAAAGGGUAGAUGUACCdTdT 2822
AD-62373.1
CCUUUAGAUUCCUUGACCUdTdT 2256 4942-4960 AGGUCAAGGAAUCUAAAGGdTdT 2823
AD-62379.1
CCUUGACCUGGAUUGAAUAdTdT 2257 4952-4970 UAUUCAAUCCAGGUCAAGGdTdT 2824
AD-62385.1
GGAUUGAAUACUGGCCUAGdTdT 2258 4961-4979 CUAGGCCAGUAUUCAAUCCdTdT 2825
AD-62391.1
CUGGCCUAGAGACACAACAdTdT 2259 4971-4989 UGUUGUGUCUCUAGGCCAGdTdT 2826
AD-62397.1
GAGACACAACAUGUUCAUCdTdT 2260 4979-4997 GAUGAACAUGUUGUGUCUCdTdT 2827
AD-62403.1
GUUCAUCGUGUCAAGCAUUdTdT 2261 4991-5009 AAUGCUUGACACGAUGAACdTdT 2828
AD-62409.1
GUCAAGCAUUUUUAGCUAAdTdT 2262 5000-5018 UUAGCUAAAAAUGCUUGACdTdT 2829
AD-62368.1
AGCUAAUUUAGAUGAAUUUdTdT 2263 5013-5031 AAAUUCAUCUAAAUUAGCUdTdT 2830
AD-62374.1
AGAUGAAUUUGCCGAAGAUdTdT 2264 5022-5040 AUCUUCGGCAAAUUCAUCUdTdT 2831
AD-62380.1
CCGAAGAUAUCUUUUUAAAdTdT 2265 5033-5051 UUUAAAAAGAUAUCUUCGGdTdT 2832
AD-62386.1
CUUUUUAAAUGGAUGCUAAdTdT 2266 5043-5061 UUAGCAUCCAUUUAAAAAGdTdT 2833
AD-62392.1
GGAUGCUAAAAUUCCUGAAdTdT 2267 5053-5071 UUCAGGAAUUUUAGCAUCCdTdT 2834
AD-62398.1
UAAAAUUCCUGAAGUUCAGdTdT 2268 5059-5077 CUGAACUUCAGGAAUUUUAdTdT 2835
AD-62404.1
AGUUCAGCUGCAUACAGUUdTdT 2269 5071-5089 AACUGUAUGCAGCUGAACUdTdT 2836
AD-62410.1
GCAUACAGUUUGCACUUAUdTdT 2270 5080-5098 AUAAGUGCAAACUGUAUGCdTdT 2837
AD-62369.1
ACUUAUGGACUCCUGUUGUdTdT 2271 5093-5111 ACAACAGGAGUCCAUAAGUdTdT 2838
AD-62375.1
GGACUCCUGUUGUUGAAGUdTdT 2272 5099-5117 ACUUCAACAACAGGAGUCCdTdT 2839
AD-62381.1
UGUUGAAGUUCGUUUUUUUdTdT 2273 5109-5127 AAAAAAACGAACUUCAACAdTdT 2840
AD-62387.1
UUUUUUGUUUUCUUCUUUUdTdT 2274 5122-5140 AAAAGAAGAAAACAAAAAAdTdT 2841
AD-62393.1
UCUUCUUUUUUUAAACAUUdTdT 2275 5132-5150 AAUGUUUAAAAAAAGAAGAdTdT 2842
AD-62399.1
UUUUUAAACAUUCAUAGCUdTdT 2276 5139-5157 AGCUAUGAAUGUUUAAAAAdTdT 2843
AD-62405.1
AUAGCUGGUCUUAUUUGUAdTdT 2277 5152-5170 UACAAAUAAGACCAGCUAUdTdT 2844
AD-62411.1
GUCUUAUUUGUAAAGCUCAdTdT 2278 5159-5177 UGAGCUUUACAAAUAAGACdTdT 2845
AD-62370.1
AAAGCUCACUUUACUUAGAdTdT 2279 5170-5188 UCUAAGUAAAGUGAGCUUUdTdT 2846
AD-62376.1
ACUUAGAAUUAGUGGCACUdTdT 2280 5182-5200 AGUGCCACUAAUUCUAAGUdTdT 2847
AD-62382.1
AGUGGCACUUGCUUUUAUUdTdT 2281 5192-5210 AAUAAAAGCAAGUGCCACUdTdT 2848
AD-62388.1
GCUUUUAUUAGAGAAUGAUdTdT 2282 5202-5220 AUCAUUCUCUAAUAAAAGCdTdT 2849
AD-62394.1
GAGAAUGAUUUCAAAUGCUdTdT 2283 5212-5230 AGCAUUUGAAAUCAUUCUCdTdT 2850
AD-62400.1
UUUCAAAUGCUGUAACUUUdTdT 2284 5220-5238 AAAGUUACAGCAUUUGAAAdTdT 2851
AD-62406.1
GUAACUUUCUGAAAUAACAdTdT 2285 5231-5249 UGUUAUUUCAGAAAGUUACdTdT 2852
AD-62412.1
GAAAUAACAUGGCCUUGGAdTdT 2286 5241-5259 UCCAAGGCCAUGUUAUUUCdTdT 2853
AD-62371.1
CCUUGGAGGGCAUGAAGACdTdT 2287 5253-5271 GUCUUCAUGCCCUCCAAGGdTdT 2854
AD-62377.1
AGGGCAUGAAGACAGAUACdTdT 2288 5259-5277 GUAUCUGUCUUCAUGCCCUdTdT 2855
AD-62383.1
GAUACUCCUCCAAGGUUAUdTdT 2289 5273-5291 AUAACCUUGGAGGAGUAUCdTdT 2856
AD-62389.1
CCUCCAAGGUUAUUGGACAdTdT 2290 5279-5297 UGUCCAAUAACCUUGGAGGdTdT 2857
AD-62395.1
GGACACCGGAAACAAUAAAdTdT 2291 5293-5311 UUUAUUGUUUCCGGUGUCCdTdT 2858
AD-62401.1
GAAACAAUAAAUUGGAACAdTdT 2292 5301-5319 UGUUCCAAUUUAUUGUUUCdTdT 2859
AD-62407.1
AUUGGAACACCUCCUCAAAdTdT 2293 5311-5329 UUUGAGGAGGUGUUCCAAUdTdT 2860
AD-62413.1
UCCUCAAACCUACCACUCAdTdT 2294 5322-5340 UGAGUGGUAGGUUUGAGGAdTdT 2861
AD-62372.1
CUACCACUCAGGAAUGUUUdTdT 2295 5331-5349 AAACAUUCCUGAGUGGUAGdTdT 2862
AD-62378.1
AAUGUUUGCUGGGGCCGAAdTdT 2296 5343-5361 UUCGGCCCCAGCAAACAUUdTdT 2863
AD-62384.1
UGCUGGGGCCGAAAGAACAdTdT 2297 5349-5367 UGUUCUUUCGGCCCCAGCAdTdT 2864
AD-62390.1
AAAGAACAGUCCAUUGAAAdTdT 2298 5360-5378 UUUCAAUGGACUGUUCUUUdTdT 2865
AD-62396.1
CAUUGAAAGGGAGUAUUACdTdT 2299 5371-5389 GUAAUACUCCCUUUCAAUGdTdT 2866
AD-62402.1
GGAGUAUUACAAAAACAUGdTdT 2300 5380-5398 CAUGUUUUUGUAAUACUCCdTdT 2867
AD-62408.1
AAAACAUGGCCUUUGCUUGdTdT 2301 5391-5409 CAAGCAAAGGCCAUGUUUUdTdT 2868
AD-62414.1
GCCUUUGCUUGAAAGAAAAdTdT 2302 5399-5417 UUUUCUUUCAAGCAAAGGCdTdT 2869
AD-62415.1
GAAAGAAAAUACCAAGGAAdTdT 2303 5409-5427 UUCCUUGGUAUUUUCUUUCdTdT 2870
AD-62416.1
CCAAGGAACAGGAAACUGAdTdT 2304 5420-5438 UCAGUUUCCUGUUCCUUGGdTdT 2871
AD-62417.1
AACUGAUCAUUAAAGCCUGdTdT 2305 5433-5451 CAGGCUUUAAUGAUCAGUUdTdT 2872
Tabla 22. Cribado de dosis individual de C5 (10 mM) en células Hep3B con ARNi modificados con dT
ID de dúplex
% promedio de mensaje remanente
AD-61779.2
43.2
AD-61785.2
22.5
AD-61791.2
27.3
AD-61797.2
30.5
AD-61803.2
30.9
AD-61809.2
75.1
AD-61815.2
90.7
AD-61821.2
33.7
AD-61780.2
53.5
AD-61786.2
34.4
AD-61792.2
27.5
AD-61798.2
23.3
AD-61804.2
23.6
AD-61810.2
33.4
AD-61816.2
39.7
AD-61822.2
24.9
AD-61781.2
31.2
AD-61787.2
22.8
AD-61793.2
28.4
AD-61799.2
91
AD-61805.2
22.1
AD-61811.2
90.9
AD-61817.2
26.1
AD-61823.2
41.3
AD-61782.2
42.5
AD-61788.2
28.9
AD-61794.2
133.5
AD-61800.2
27.9
AD-61806.2
42.8
AD-61812.2
26.9
AD-61818.2
30.6
AD-61824.2
29.3
AD-61783.2
61.3
AD-61789.2
25.5
AD-61795.2
34.2
AD-61801.2
24.2
AD-61807.2
42.8
AD-61813.2
31
AD-61819.2
42.2
AD-61825.2
31
AD-61784.2
34.1
AD-61790.2
26.8
AD-61796.2
34.6
AD-61802.2
30
AD-61808.2
23.5
AD-61814.2
45.3
AD-61820.2
56
AD-61826.2
31.6
AD-61832.2
36.2
AD-61838.2
39.7
AD-61844.2
37
AD-61850.2
66.3
AD-61856.2
172.6
AD-61862.2
41.3
AD-61868.2
32.2
AD-61827.2
52.7
AD-61833.2
29.6
AD-61839.2
41.5
AD-61845.2
29.7
AD-61851.2
37
AD-61857.2
34.9
AD-61863.2
33.3
AD-61869.2
38.2
AD-61828.2
30.3
AD-61834.2
27.1
AD-61840.2
64.3
AD-61846.2
42
AD-61852.2
25.2
AD-61858.2
96.7
AD-61864.2
29.6
AD-61870.2
30.5
AD-61829.2
92.7
AD-61835.2
24.8
AD-61841.2
59.2
AD-61847.2
30.9
AD-61853.2
35.2
AD-61859.2
40.1
AD-61865.2
42.3
AD-61871.2
55.8
AD-61830.2
162.9
AD-61836.2
28.8
AD-61842.2
18.2
AD-61848.2
25
AD-61854.2
42.3
AD-61860.2
41.7
AD-61866.2
28.9
AD-61872.2
64.7
AD-61831.2
16.9
AD-61837.2
24.9
AD-61843.2
27.5
AD-61849.2
25.8
AD-61855.2
20
AD-61861.2
28.6
AD-61867.2
18
AD-62062.1
22
AD-62068.1
29.9
AD-62074.1
40.2
AD-62080.1
30.4
AD-62086.1
21
AD-62092.1
20
AD-62098.1
38.4
AD-62104.1
42.7
AD-62063.1
26.6
AD-62069.1
55.6
AD-62075.1
114.4
AD-62081.1
21.2
AD-62087.1
33.8
AD-62093.1
26.3
AD-62099.1
23.9
AD-62105.1
30.1
AD-62064.1
32
AD-62070.1
135.7
AD-62076.1
84.3
AD-62082.1
42.3
AD-62088.1
36.5
AD-62094.1
66
AD-62100.1
66.4
AD-62106.1
33.9
AD-62065.1
33
AD-62071.1
38.4
AD-62077.1
27.8
AD-62083.1
44.7
AD-62089.1
42.7
AD-62095.1
46.6
AD-62101.1
35.3
AD-62107.1
29.9
AD-62066.1
33.5
AD-62072.1
27.5
AD-62078.1
49.9
AD-62084.1
117.6
AD-62090.1
44
AD-62096.1
33.5
AD-62102.1
39.2
AD-62108.1
69.5
AD-62067.1
32.3
AD-62073.1
81.1
AD-62079.1
46.8
AD-62085.1
31.6
AD-62091.1
32
AD-62097.1
35.3
AD-62103.1
35.6
AD-62109.1
24.7
AD-62115.1
25.7
AD-62121.1
23.1
AD-62127.1
36.3
AD-62133.1
50.9
AD-62139.1
84.1
AD-62145.1
90.8
AD-62151.1
56.9
AD-62110.1
26
AD-62116.1
145.5
AD-62122.1
198.7
AD-62128.1
178.4
AD-62134.1
52.4
AD-62140.1
55.6
AD-62146.1
47.2
AD-62152.1
16.4
AD-62111.1
49.3
AD-62117.1
46.2
AD-62123.1
95.1
AD-62129.1
156.2
AD-62135.1
62
AD-62141.1
128.1
AD-62147.1
146.2
AD-62153.1
35.5
AD-62112.1
43
AD-62118.1
32
AD-62124.1
48.4
AD-62130.1
49.4
AD-62136.1
141.9
AD-62142.1
38.7
AD-62148.1
165.2
AD-62154.1
94.7
AD-62113.1
52.5
AD-62119.1
44
AD-62125.1
129.9
AD-62131.1
68.9
AD-62137.1
106
AD-62143.1
176.1
AD-62149.1
201.3
AD-62155.1
143.3
AD-62114.1
22.8
AD-62120.1
34.6
AD-62126.1
44.6
AD-62132.1
39.5
AD-62138.1
34.5
AD-62144.1
28
AD-62150.1
22.1
AD-62156.1
44.1
AD-62162.1
19.8
AD-62168.1
17.3
AD-62174.1
27
AD-62180.1
15.8
AD-62186.1
20.5
AD-62192.1
33.9
AD-62198.1
14
AD-62157.1
19.3
AD-62163.1
15.4
AD-62169.1
23.6
AD-62175.1
29.6
AD-62181.1
26.4
AD-62187.1
28.8
AD-62193.1
22.9
AD-62199.1
16.4
AD-62158.1
18.5
AD-62164.1
19.1
AD-62170.1
15
AD-62176.1
62.7
AD-62182.1
70.8
AD-62188.1
81.1
AD-62194.1
63.6
AD-62200.1
21.6
AD-62159.1
42.8
AD-62165.1
27.7
AD-62171.1
31.9
AD-62177.1
29.6
AD-62183.1
25.2
AD-62189.1
32.7
AD-62195.1
73.1
AD-62201.1
35.6
AD-62160.1
56.5
AD-62166.1
115.1
AD-62172.1
107.4
AD-62178.1
71.3
AD-62184.1
27.2
AD-62190.1
37.2
AD-62196.1
19.5
AD-62202.1
19.4
AD-62161.1
23.7
AD-62167.1
24.4
AD-62173.1
36
AD-62179.1
50.5
AD-62185.1
40.5
AD-62191.1
39.3
AD-62197.1
39.4
AD-62203.1
34.1
AD-62209.1
34.6
AD-62215.1
31
AD-62221.1
16.3
AD-62227.1
68.5
AD-62233.1
34.3
AD-62239.1
37.2
AD-62245.1
31.2
AD-62204.1
33
AD-62210.1
29
AD-62216.1
38.7
AD-62222.1
34.5
AD-62228.1
30.3
AD-62234.1
15.2
AD-62240.1
26.2
AD-62246.1
40.4
AD-62205.1
17.1
AD-62211.1
20.9
AD-62217.1
49.8
AD-62223.1
40
AD-62229.1
26.7
AD-62235.1
21.5
AD-62241.1
46.2
AD-62247.1
40.4
AD-62206.1
42.2
AD-62212.1
51.7
AD-62218.1
26
AD-62224.1
40.3
AD-62230.1
32.8
AD-62236.1
52.4
AD-62242.1
33.1
AD-62248.1
18
AD-62207.1
19.7
AD-62213.1
43.4
AD-62219.1
39.8
AD-62225.1
34.3
AD-62231.1
37.2
AD-62237.1
25.9
AD-62243.1
19.8
AD-62249.1
13.8
AD-62208.1
13.7
AD-62214.1
16.6
AD-62220.1
25.2
AD-62226.1
27
AD-62232.1
36.5
AD-62238.1
51.5
AD-62244.1
31.5
AD-61874.1
27.1
AD-61880.1
30.8
AD-61886.1
30.4
AD-61892.1
48.9
AD-61898.1
24.7
AD-61904.1
125.9
AD-61910.1
45.7
AD-61916.1
25.7
AD-61875.1
33.4
AD-61881.1
64
AD-61887.1
36.7
AD-61893.1
22.9
AD-61899.1
84.5
AD-61905.1
32.1
AD-61911.1
23.7
AD-61917.1
22.1
AD-61876.1
47.3
AD-61882.1
26.5
AD-61888.1
27.7
AD-61894.1
64.8
AD-61900.1
89.8
AD-61906.1
22.4
AD-61912.1
19.8
AD-61918.1
37.1
AD-61877.1
145
AD-61883.1
31.5
AD-61889.1
33.9
AD-61895.1
37.5
AD-61901.1
26.1
AD-61907.1
33
AD-61913.1
33.1
AD-61919.1
36.6
AD-61878.1
26.9
AD-61884.1
33.9
AD-61890.1
37.2
AD-61896.1
41.7
AD-61902.1
58.6
AD-61908.1
28
AD-61914.1
31.4
AD-61920.1
27.1
AD-61879.1
33.1
AD-61885.1
33.7
AD-61891.1
41.3
AD-61897.1
39.4
AD-61903.1
51.5
AD-61909.1
48.6
AD-61915.1
122.4
AD-61921.1
66.4
AD-61927.1
40.5
AD-61933.1
27.7
AD-61939.1
28.1
AD-61945.1
30
AD-61951.1
33.7
AD-61957.1
32.6
AD-61963.1
17
AD-61922.1
32.9
AD-61928.1
28.3
AD-61934.1
24
AD-61940.1
28.2
AD-61946.1
33.2
AD-61952.1
167.9
AD-61958.1
37
AD-61964.1
30.6
AD-61923.1
51.2
AD-61929.1
29.4
AD-61935.1
61
AD-61941.1
29.5
AD-61947.1
28.9
AD-61953.1
23.7
AD-61959.1
18.9
AD-61965.1
17
AD-61924.1
24.1
AD-61930.1
31.9
AD-61936.1
36.9
AD-61942.1
13.8
AD-61948.1
40.2
AD-61954.1
41.8
AD-61960.1
24.1
AD-61966.1
18.9
AD-61925.1
52.4
AD-61931.1
25.8
AD-61937.1
19.1
AD-61943.1
27.8
AD-61949.1
26.5
AD-61955.1
83.8
AD-61961.1
26
AD-61967.1
16.3
AD-61926.1
17.8
AD-61932.1
18.6
AD-61938.1
31.9
AD-61944.1
29.5
AD-61950.1
57.8
AD-61956.1
42.1
AD-61962.1
30
AD-61968.1
29.1
AD-61974.1
50.8
AD-61980.1
19.7
AD-61986.1
36.4
AD-61992.1
36.3
AD-61998.1
18.3
AD-62004.1
14
AD-62010.1
56.8
AD-61969.1
30
AD-61975.1
51.1
AD-61981.1
37.6
AD-61987.1
32.5
AD-61993.1
23.4
AD-61999.1
43.8
AD-62005.1
23.8
AD-62011.1
32.7
AD-61970.1
39.6
AD-61976.1
27.5
AD-61982.1
64.9
AD-61988.1
29.5
AD-61994.1
40.5
AD-62006.1
42.1
AD-62012.1
21
AD-61971.1
27.1
AD-61977.1
23.4
AD-61983.1
57.5
AD-61989.1
25.8
AD-61995.1
18.2
AD-62001.1
29.7
AD-62007.1
106.4
AD-62013.1
36.1
AD-61972.1
40.5
AD-61978.1
49.1
AD-61984.1
24.3
AD-61990.1
38.8
AD-61996.1
40.5
AD-62002.1
32.5
AD-62008.1
35.3
AD-62014.1
23.6
AD-61973.1
39.3
AD-61979.1
27.4
AD-61985.1
31.3
AD-61991.1
34.9
AD-61997.1
29.2
AD-62003.1
25.9
AD-62009.1
21.1
AD-62056.1
16.3
AD-62015.1
139.3
AD-62021.1
36.4
AD-62027.1
42.4
AD-62033.1
62
AD-62039.1
35.2
AD-62045.1
30.8
AD-62051.1
22.9
AD-62057.1
31.8
AD-62016.1
29.2
AD-62022.1
36.9
AD-62028.1
52.6
AD-62034.1
31
AD-62040.1
30.7
AD-62046.1
28.2
AD-62052.1
23.7
AD-62058.1
77.9
AD-62017.1
41
AD-62023.1
27
AD-62029.1
31.8
AD-62035.1
46.4
AD-62041.1
25.3
AD-62047.1
20
AD-62053.1
37.1
AD-62059.1
31
AD-62018.1
37.8
AD-62024.1
34.7
AD-62030.1
50.4
AD-62036.1
25.5
AD-62042.1
32.5
AD-62048.1
28.3
AD-62054.1
55.6
AD-62060.1
26.9
AD-62019.1
29
AD-62025.1
78.5
AD-62031.1
152.8
AD-62037.1
27.3
AD-62043.1
33.8
AD-62049.1
46
AD-62055.1
24.5
AD-62061.1
30.5
AD-62020.1
25.1
AD-62026.1
24.9
AD-62032.1
23
AD-62038.1
21.2
AD-62044.1
34.1
AD-62050.1
22.4
AD-62320.1
16.6
AD-62326.1
16.6
AD-62332.1
15.4
AD-62338.1
41.9
AD-62344.1
19.6
AD-62350.1
32.3
AD-62356.1
20.4
AD-62362.1
27.8
AD-62321.1
18.7
AD-62327.1
14.8
AD-62333.1
22.2
AD-62339.1
134.5
AD-62345.1
32.1
AD-62351.1
35.6
AD-62357.1
31
AD-62363.1
28.2
AD-62322.1
45.1
AD-62328.1
30.1
AD-62334.1
39.1
AD-62340.1
24.3
AD-62346.1
35.4
AD-62352.1
33.8
AD-62358.1
45.7
AD-62364.1
19.7
AD-62323.1
40.5
AD-62329.1
57.5
AD-62335.1
27.6
AD-62341.1
69.2
AD-62347.1
125.9
AD-62353.1
53.1
AD-62359.1
38.1
AD-62365.1
23.6
AD-62324.1
27.1
AD-62330.1
25.1
AD-62336.1
25.3
AD-62342.1
45.4
AD-62348.1
91.6
AD-62354.1
132.1
AD-62360.1
31.6
AD-62366.1
14.2
AD-62325.1
27.9
AD-62331.1
31.5
AD-62337.1
33.9
AD-62343.1
36.1
AD-62349.1
37.6
AD-62355.1
38.8
AD-62361.1
46.1
AD-62367.1
23.6
AD-62373.1
32.1
AD-62379.1
29.6
AD-62385.1
35.7
AD-62391.1
33.7
AD-62397.1
54.1
AD-62403.1
34.8
AD-62409.1
28.2
AD-62368.1
29.7
AD-62374.1
29.6
AD-62380.1
30.6
AD-62386.1
23.4
AD-62392.1
30.5
AD-62398.1
48.7
AD-62404.1
24.8
AD-62410.1
21.9
AD-62369.1
27.4
AD-62375.1
31.9
AD-62381.1
27.3
AD-62387.1
77
AD-62393.1
93.3
AD-62399.1
150.2
AD-62405.1
28.5
AD-62411.1
19.4
AD-62370.1
16.3
AD-62376.1
48.2
AD-62382.1
28.5
AD-62388.1
49.9
AD-62394.1
29.9
AD-62400.1
45.2
AD-62406.1
23
AD-62412.1
45.5
AD-62371.1
66.5
AD-62377.1
49.5
AD-62383.1
73.8
AD-62389.1
82.4
AD-62395.1
31.8
AD-62401.1
31.2
AD-62407.1
30.2
AD-62413.1
28.1
AD-62372.1
43
AD-62378.1
17.9
imagen450
imagen451

Tabla 23: Secuencias de hebra sentido y antisentido de ARNhd con GalNAc modificado contra C5 conjugado.
ID de dúplex
sentido ID Sentido (5' a 3') SEQ ID NO: AS ID Antisentido (5' a 3') SEQ ID NO:
AD-58643.4
A-119326.1 AfsasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuUfaUfaAfuAfL9 2873 A-119327.1 usAfsuUfaUfaAfaAfauaUfcUfuGfcUfususu 2886
6
AD-62642.1 AD-62510.2 AD-62643.1
A-125167.7 asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuAfauaL96 2874 A-125139.1 imagen452usAfsuuaUfaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT 2887
A-125167.7
asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuAfauaL96 2875 A-125173.2 usAfsUfuAfuAfAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTd 2888
T
A-125167.7
asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuAfauaL96 2876 A-125647.1 usAfsUfuAfuaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT 2889
AD-62644.1 AD-62645.1 AD-62646.1
A-125157.17 asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuaAfuaL96 2877 A-125139.1 imagen453usAfsuuaUfaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT 2890
A-125157.17
asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuaAfuaL96 2878 A-125173.2 usAfsUfuAfuAfAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTd 2891
T
A-125157.17
asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuaAfuaL96 2879 A-125647.1 usAfsUfuAfuaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT 2892
AD-62647.1 AD-62648.1 AD-62649.1
A-125134.1 asasgcaagauaUfuuuua(Tgn)aauaL96 2880 A-125139.1 imagen454usAfsuuaUfaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT 2893
A-125134.1
asasgcaagauaUfuuuua(Tgn)aauaL96 2881 A-125173.2 usAfsUfuAfuAfAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTd 2894
T
A-125134.1
asasgcaagauaUfuuuua(Tgn)aauaL96 2882 A-125647.1 usAfsUfuAfuaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT 2895
AD-62428.2 AD-62650.1
A-125127.2 asasgcaagaUfaUfuuuuauaauaL96 2883 A-125139.1 imagen455usAfsuuaUfaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT 2896
A-125127.2
asasgcaagaUfaUfuuuuauaauaL96 2884 A-125173.2 usAfsUfuAfuAfAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTd 2897
T
imagen456

Claims (19)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1.
    Un agente ácido ribonucleico de hebra doble (ARNhd) adecuado para inhibir la expresión del componente C5 del complemento, en donde dicho ARNhd comprende una hebra sentido y una hebra antisentido, en donde la hebra antisentido comprende una región de complementariedad que comprende al menos 15 nucleótidos contiguos de la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO:113.
  2. 2.
    El agente ARNhd de la reivindiación 1, en donde la región de complementariedad consiste en la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO:113.
  3. 3.
    El agente ARNhd de la reivindicación 1, en donde las hebras sentido y antisentido comprenden las secuencias de nucleótidos de SEQ ID NO:62 y SEQ ID NO:113, respectivamente.
  4. 4.
    El agente ARNhd de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde dicho ARNhd comprende al menos un nucleótido modificado, en donde opcionalmente todos los nucleótidos de la hebra sentido y todos los nucleótidos de la hebra antisentido comprenden una modificación.
  5. 5.
    El agente ARNhd de la reivindicación 4, en donde al menos uno de dichos nucleótidos modificados se selecciona del grupo que consiste en un nucleótido desoxi-timina (dT) 3’ terminal, un nucleótido 2’-O-metil modificado, un nucleótido 2’-fluoro modificado, un nucleótido 2’-desoxi modificado, un nucleótido bloqueado, un nucleótido abásico, un nucleótido 2’-amino-modificado, un nucleótido 2’-alquil-modificado, un nucleótido morfolino, un nucleótido fosforamidato, un nucleótido que comprende una base no natural, un nucleótido que comprende un grupo 5'fosforotioato, y un nucleótido terminal unido a un derivado colesterilo o un grupo ácido acid bisdecilamida dodecanoico.
  6. 6.
    El agente ARNhd de la reivindicación 5, en donde dichos nucleótidos modificados comprenden una secuencia corta de nucleótidos de desoxi-timina 3’-terminal (dT).
  7. 7.
    El agente ARNhd de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde sustancialmente todos los nucleótidos de la hebra sentido y/o la hebra antisentido son nucleótidos modificados que se seleccionan del grupo que consiste en una modificación 2’-O-metilo, una modificación 2’-fluoro y un nucleótido dexosi-timina (dT) 3’ terminal.
  8. 8.
    El agente ARNhd de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde
    (a)
    la región de complementariedad tiene al menos 17 nucleótidos de longitud, opcionalmente entre 19 y 21 nucleótidos de longitud, y además opcionalmente 19 nucleótidos de longitud;
    (b)
    cada hebra no tiene más de 30 nucleótidos de longitud;
    (c)
    al menos una hebra comprende un extremo extendido 3’ de al menos 1 nucleótido, opcionalmente al menos 2 nucleótidos; y/o
    (d)
    en donde dicha libra antisentido comprende al menos 16, 17, 18, 19, o 20 nucleótidos contiguos de la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO:113 y en donde dicho agente ARNhd difiere en su capacidad para inhibir la expresión de un gen C5 en no más de aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25 o 30% de inhibición de un ARNhd que comprende la secuencia completa.
  9. 9.
    El agente ARNhd de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 además comprende un ligando, en donde el ligando está conjugado opcionalmente con el extremo 3’ de la hebra sentido del agente ARNhd, en donde el ligando es además opcionalmente un derivado N-acetilgalactosamina (GalNAc).
  10. 10.
    El agente ARNhd de la reivindicación 9, en donde el ligando es
    imagen1OH
    HO O
    HH
    O
    imagen2N
    imagen3Nimagen4O
    HO AcHN
    O OH
    HO
    imagen5O O
    HH O
    imagen6N
    imagen7Nimagen8O
    imagen9
    HO AcHN O OO
    imagen10
    OH
    HO O O
    HO
    imagen11N
    imagen12 imagen13Nimagen14O
    HHAcHN O,
    imagen15
    imagen16
    210 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    imagen17
    en donde opcionalmente el agente ARNhd está conjugado con el ligando como se muestra en el siguiente esquema
    3'
    OH
    HO
    O
    y, en donde X es O o S, preferentemente O.
  11. 11.
    El agente ARNhd de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el agente ARNhd se selecciona del grupo que consiste en AD-58123 (SEQ ID NO:122 y 173), AD-58643 (SEQ ID NO:2873 y 2886), AD-62510 (SEQ ID NO:2875 y 2888), AD-62643 (SEQ ID NO:2876 y 2889), AD-62645 (SEQ ID NO:2878 y 2891), AD-62646 (SEQ ID NO:2879 y 2892), AD-62650 (SEQ ID NO:2884 y 2897), y AD-62651 (SEQ ID NO:2885 y 2898.
  12. 12.
    El agente ARNhd de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde la hebra sentido comprende dos uniones internucleotídicas de fosforotioato en el extremo 5’ terminal y/o la hebra antisentido comprende dos uniones internucleotídicas de fosforotioato en el extremo 5’ terminal y dos uniones internucleotídicas de fosforotioato en el extremo 3’ terminal.
  13. 13.
    Un vector que codifica para al menos una hebra de un agente ARNhd de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho ARNhd tiene 30 pares de bases o menos de longitud, y en donde dicho agente ARNhd es contra un ARNm para su escisión.
  14. 14.
    Una célula que comprende el agente ARNhd de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o el vector de la reivindicación 13.
  15. 15.
    Una composición farmacéutica adecuada para inhibir la expresión de un gen del componente C5 del complemento que comprende el agente ARNhd de cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
  16. 16.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 15, para su uso en un método para inhibir la expresión de un gen del componente C5 del complemento, en donde opcionalmente en dicho método el agente de ARNi se administra en una solución no amortiguada, en donde además opcionalmente dicha solución no amortiguada es solución salina o agua.
  17. 17.
    El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 16, en donde dicho agente de ARNi se administra con una solución amortiguada, en donde opcionalmente dicha solución amortiguada comprende acetato, citrato, prolamina, carbonato, o fosfato o cualquier combinación de los mismos, en donde preferentemente dicha solución amortiguada es solución salina amortiguada con fosfato (PBS).
  18. 18.
    Una composición farmacéutica que comprende el agente ARNhd de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, y una formulación de lípidos, en donde opcionalmente la formulación de lípidos comprende una LNP y/o un MC3.
  19. 19.
    Un método in vitro para inhibir la expresión del componente C5 del complemento en una célula, en donde el método comprende:
    (a)
    poner en contacto la célula con el agente ARNhd de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 15-18; y
    (b)
    mantener la célula producida en el paso (a) por un tiempo suficiente para obtener la degradación transcrito de ARNm de un gen del componente C5 del complemento, inhibiendo así la expresión del gen del componente C5 del complemento en la célula, en donde opcionalmente la expresión del componente C5 del complemento se inhibe en al menos aproximadamente 30%, aproximadamente 40%, aproximadamente 50%, aproximadamente 60%, aproximadamente 70%, aproximadamente 80%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, aproximadamente 98% o aproximadamente 100%.
    211
    imagen18
ES14722018.0T 2013-03-14 2014-03-13 Composiciones de ARNi contra el componente C5 del complemento y métodos para su uso Active ES2649490T3 (es)

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361782531P 2013-03-14 2013-03-14
US201361782531P 2013-03-14
US201361837399P 2013-06-20 2013-06-20
US201361837399P 2013-06-20
US201361904579P 2013-11-15 2013-11-15
US201361904579P 2013-11-15
US201361912777P 2013-12-06 2013-12-06
US201361912777P 2013-12-06
US201461942367P 2014-02-20 2014-02-20
US201461942367P 2014-02-20
PCT/US2014/025882 WO2014160129A2 (en) 2013-03-14 2014-03-13 Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2649490T3 true ES2649490T3 (es) 2018-01-12

Family

ID=50678278

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14722018.0T Active ES2649490T3 (es) 2013-03-14 2014-03-13 Composiciones de ARNi contra el componente C5 del complemento y métodos para su uso

Country Status (33)

Country Link
US (6) US9249415B2 (es)
EP (2) EP2970974B1 (es)
JP (4) JP6524060B2 (es)
KR (4) KR102605775B1 (es)
CN (2) CN105324485B (es)
AU (3) AU2014244116B9 (es)
BR (1) BR112015022876B1 (es)
CA (2) CA2904654C (es)
CL (4) CL2015002710A1 (es)
CR (1) CR20150493A (es)
CY (1) CY1120289T1 (es)
DK (1) DK2970974T3 (es)
DO (1) DOP2015000234A (es)
EA (1) EA201591707A1 (es)
ES (1) ES2649490T3 (es)
GT (1) GT201500293A (es)
HK (2) HK1221484A1 (es)
HR (1) HRP20171813T1 (es)
HU (1) HUE034987T2 (es)
IL (2) IL265594B (es)
LT (1) LT2970974T (es)
ME (1) ME03043B (es)
MX (2) MX366660B (es)
NZ (1) NZ712336A (es)
PE (2) PE20160046A1 (es)
PL (1) PL2970974T3 (es)
PT (1) PT2970974T (es)
RS (1) RS56663B1 (es)
SG (3) SG11201507400SA (es)
SI (1) SI2970974T1 (es)
TW (4) TW202325847A (es)
UY (2) UY40039A (es)
WO (1) WO2014160129A2 (es)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9228186B2 (en) 2002-11-14 2016-01-05 Thermo Fisher Scientific Inc. Methods and compositions for selecting siRNA of improved functionality
US9879266B2 (en) 2002-11-14 2018-01-30 Thermo Fisher Scientific Inc. Methods and compositions for selecting siRNA of improved functionality
SI3366775T1 (sl) * 2011-11-18 2022-09-30 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Modificirana sredstva RNAI
EA201591707A1 (ru) * 2013-03-14 2016-03-31 Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. КОМПОЗИЦИИ иРНК КОМПОНЕНТА КОМПЛЕМЕНТА C5 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
EP3473272A1 (en) 2013-03-29 2019-04-24 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing the serum half-life of a therapeutic agent targeting complement c5
ES2941742T3 (es) * 2014-05-01 2023-05-25 Ionis Pharmaceuticals Inc Composiciones y procedimientos para modular la expresión del factor B del complemento
MX2017002144A (es) 2014-08-20 2017-08-15 Alnylam Pharmaceuticals Inc Agentes de ácido ribonucleico (arn) de cadena doble modificados.
EP3191591A1 (en) * 2014-09-12 2017-07-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting complement component c5 and methods of use thereof
EP3194596A1 (en) * 2014-09-16 2017-07-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof
JOP20200115A1 (ar) 2014-10-10 2017-06-16 Alnylam Pharmaceuticals Inc تركيبات وطرق لتثبيط التعبير الجيني عن hao1 (حمض أوكسيداز هيدروكسيلي 1 (أوكسيداز جليكولات))
US10036017B2 (en) * 2015-02-17 2018-07-31 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the specific inhibition of complement component 5(C5) by double-stranded RNA
WO2016160756A2 (en) * 2015-03-31 2016-10-06 Alexion Pharmaceuticlas, Inc. Identifying and treating subpopulations of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (pnh) patents
CN108271386B (zh) * 2015-05-06 2022-07-15 阿尔尼拉姆医药品有限公司 因子XII(哈格曼因子)(F12)、激肽释放酶B、血浆(夫列契因子)1(KLKB1)和激肽原1(KNG1)iRNA组合物及其使用方法
EP3307316A1 (en) * 2015-06-12 2018-04-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof
US20190062749A1 (en) * 2015-06-26 2019-02-28 Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. Sirna, pharmaceutical composition and conjugate which contain sirna, and uses thereof
JP6666002B2 (ja) * 2015-10-07 2020-03-13 国立大学法人京都大学 Ｔｄｐ−４３プロテノパシーの予防又は治療用組成物
JP2019518028A (ja) * 2016-06-10 2019-06-27 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 補体成分Ｃ５ｉＲＮＡ組成物及び発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を処置するためのその使用方法
JP2020500218A (ja) * 2016-11-11 2020-01-09 ディーエヌエーライト セラピューティクス， インコーポレイテッド 遺伝子治療のための構造体および方法
EP3548005A4 (en) 2016-11-29 2020-06-17 Puretech Health LLC EXOSOMES FOR THE ADMINISTRATION OF THERAPEUTIC AGENTS
CR20190403A (es) * 2017-01-31 2019-10-10 Hoffmann La Roche Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-c5 contra una enfermedad relacionada con c5 y un producto de la misma
CA3058023A1 (en) * 2017-04-03 2018-10-11 Inflarx Gmbh Treatment of inflammatory diseases with inhibitors of c5a activity
US10376595B2 (en) 2017-04-03 2019-08-13 Inflarx Gmbh Treatment of inflammatory diseases with inhibitors of C5a activity
CN111201241A (zh) * 2017-06-23 2020-05-26 因弗拉克斯有限责任公司 用C5a活性抑制剂治疗炎性疾病
JP7337044B2 (ja) 2017-07-13 2023-09-01 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｈａｏ１（ヒドロキシ酸オキシダーゼ１（グリコール酸オキシダーゼ））遺伝子発現の阻害方法
AU2018360697A1 (en) 2017-11-01 2020-05-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component C3 iRNA compositions and methods of use thereof
CN110997917B (zh) 2017-12-01 2024-04-09 苏州瑞博生物技术股份有限公司 一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途
US11492620B2 (en) 2017-12-01 2022-11-08 Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. Double-stranded oligonucleotide, composition and conjugate comprising double-stranded oligonucleotide, preparation method thereof and use thereof
WO2019105414A1 (zh) 2017-12-01 2019-06-06 苏州瑞博生物技术有限公司 一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途
US11414665B2 (en) 2017-12-01 2022-08-16 Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. Nucleic acid, composition and conjugate comprising the same, and preparation method and use thereof
WO2019128611A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. Conjugates and preparation and use thereof
GB201800620D0 (en) 2018-01-15 2018-02-28 Univ Manchester C3b Binding Polypeptide
EP3597222A1 (en) 2018-07-16 2020-01-22 Easemedcontrol R & D GmbH & Co KG Treatment and diagnosis of unresolved inflammatory diseases
US11918600B2 (en) 2018-08-21 2024-03-05 Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. Nucleic acid, pharmaceutical composition and conjugate containing nucleic acid, and use thereof
WO2020060987A1 (en) * 2018-09-18 2020-03-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions and methods of use
WO2020063198A1 (zh) 2018-09-30 2020-04-02 苏州瑞博生物技术有限公司 一种siRNA缀合物及其制备方法和用途
US10526603B1 (en) 2018-10-26 2020-01-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Double-stranded ribonucleic acid capable of suppressing expression of complement C5
AU2020282453A1 (en) * 2019-05-24 2021-12-16 Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. Nucleic acid, pharmaceutical composition and conjugate, preparation method and use
JP2022544589A (ja) 2019-08-16 2022-10-19 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 高濃度抗ｃ５製剤
JP2022547429A (ja) * 2019-08-27 2022-11-14 サイレンス・セラピューティクス・ゲーエムベーハー 細胞におけるｃ３の発現を阻害するための核酸
EP4048793A1 (en) 2019-10-22 2022-08-31 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof
IL291807A (en) 2019-10-25 2022-06-01 Regeneron Pharma Dosing regimens for the treatment or prevention of c5-related diseases
CN110865182B (zh) * 2019-11-19 2023-06-27 东莞市东阳光诊断产品有限公司 一种阻断剂及其在免疫检测中的应用
CN111041025B (zh) 2019-12-17 2021-06-18 深圳市瑞吉生物科技有限公司 基于结合N-乙酰半乳糖胺多肽的mRNA靶向分子及其制备方法
CN111134115B (zh) * 2019-12-24 2021-08-10 东华大学 一种农药保持剂及其制备方法
JP6918197B2 (ja) * 2019-12-26 2021-08-11 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 脂質複合体を含む医薬組成物及び脂質ナノ粒子を含む医薬組成物
CN114867484A (zh) * 2019-12-26 2022-08-05 卫材R&D管理有限公司 含有抑制补体c5的表达的双链核糖核酸的药物组合物
WO2021154941A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als)
WO2021178607A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing complement component c3-associated diseases
BR112022021136A2 (pt) 2020-04-30 2022-11-29 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composições de irna de fator b de complemento (cfb) e métodos de uso das mesmas
EP4161532A2 (en) * 2020-06-09 2023-04-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Tumor necrosis factor receptor associated factor 6 (traf6) irna compositions and methods of use thereof
CN111744019B (zh) 2020-07-01 2023-08-04 深圳瑞吉生物科技有限公司 基于甘露糖的mRNA靶向递送系统及其应用
EP4210712A2 (en) * 2020-09-09 2023-07-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Irna compositions and methods for silencing grb10 or grb14 in the liver
WO2023044370A2 (en) 2021-09-17 2023-03-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Irna compositions and methods for silencing complement component 3 (c3)
IL312399A (en) 2021-10-29 2024-06-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Complement factor B (CFB) iRNA compositions and methods of using them
US11957178B2 (en) 2021-11-15 2024-04-16 Apackaging Group Llc Aerosol actuator
WO2023088455A1 (zh) * 2021-11-22 2023-05-25 苏州瑞博生物技术股份有限公司 一种核酸、含有该核酸的药物组合物与siRNA缀合物及制备方法和用途
KR20230096851A (ko) * 2021-12-22 2023-06-30 주식회사 엔에이백신연구소 허혈-재관류 손상을 예방 또는 치료하기 위한 조성물 및 그의 용도
CN117264950A (zh) * 2022-07-07 2023-12-22 北京福元医药股份有限公司 用于抑制c5基因表达的双链核糖核酸及其修饰物、缀合物和用途

Family Cites Families (269)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US564562A (en) 1896-07-21 Joseph p
US1861608A (en) 1929-12-21 1932-06-07 Emerson Electric Mfg Co Fan and means for directing the air current therethrough
US1861108A (en) 1930-01-24 1932-05-31 Eugene O Brace Integral clutch and transmission control
US3687808A (en) 1969-08-14 1972-08-29 Univ Leland Stanford Junior Synthetic polynucleotides
US3974808A (en) 1975-07-02 1976-08-17 Ford Motor Company Air intake duct assembly
US4469863A (en) 1980-11-12 1984-09-04 Ts O Paul O P Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof
US5023243A (en) 1981-10-23 1991-06-11 Molecular Biosystems, Inc. Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same
US4476301A (en) 1982-04-29 1984-10-09 Centre National De La Recherche Scientifique Oligonucleotides, a process for preparing the same and their application as mediators of the action of interferon
JPS5927900A (ja) 1982-08-09 1984-02-14 Wakunaga Seiyaku Kk 固定化オリゴヌクレオチド
US4708708A (en) 1982-12-06 1987-11-24 International Paper Company Method and apparatus for skiving and hemming
FR2540122B1 (fr) 1983-01-27 1985-11-29 Centre Nat Rech Scient Nouveaux composes comportant une sequence d'oligonucleotide liee a un agent d'intercalation, leur procede de synthese et leur application
US4605735A (en) 1983-02-14 1986-08-12 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Oligonucleotide derivatives
US4948882A (en) 1983-02-22 1990-08-14 Syngene, Inc. Single-stranded labelled oligonucleotides, reactive monomers and methods of synthesis
US4824941A (en) 1983-03-10 1989-04-25 Julian Gordon Specific antibody to the native form of 2'5'-oligonucleotides, the method of preparation and the use as reagents in immunoassays or for binding 2'5'-oligonucleotides in biological systems
US4587044A (en) 1983-09-01 1986-05-06 The Johns Hopkins University Linkage of proteins to nucleic acids
US5118800A (en) 1983-12-20 1992-06-02 California Institute Of Technology Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide
US5118802A (en) 1983-12-20 1992-06-02 California Institute Of Technology DNA-reporter conjugates linked via the 2' or 5'-primary amino group of the 5'-terminal nucleoside
US5550111A (en) 1984-07-11 1996-08-27 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Dual action 2',5'-oligoadenylate antiviral derivatives and uses thereof
FR2567892B1 (fr) 1984-07-19 1989-02-17 Centre Nat Rech Scient Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons
US5258506A (en) 1984-10-16 1993-11-02 Chiron Corporation Photolabile reagents for incorporation into oligonucleotide chains
US5430136A (en) 1984-10-16 1995-07-04 Chiron Corporation Oligonucleotides having selectably cleavable and/or abasic sites
US5367066A (en) 1984-10-16 1994-11-22 Chiron Corporation Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites
US4828979A (en) 1984-11-08 1989-05-09 Life Technologies, Inc. Nucleotide analogs for nucleic acid labeling and detection
US4897355A (en) 1985-01-07 1990-01-30 Syntex (U.S.A.) Inc. N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
FR2575751B1 (fr) 1985-01-08 1987-04-03 Pasteur Institut Nouveaux nucleosides de derives de l'adenosine, leur preparation et leurs applications biologiques
US5235033A (en) 1985-03-15 1993-08-10 Anti-Gene Development Group Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof
US5185444A (en) 1985-03-15 1993-02-09 Anti-Gene Deveopment Group Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages
US5405938A (en) 1989-12-20 1995-04-11 Anti-Gene Development Group Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids
US5166315A (en) 1989-12-20 1992-11-24 Anti-Gene Development Group Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids
US5034506A (en) 1985-03-15 1991-07-23 Anti-Gene Development Group Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4762779A (en) 1985-06-13 1988-08-09 Amgen Inc. Compositions and methods for functionalizing nucleic acids
US5139941A (en) 1985-10-31 1992-08-18 University Of Florida Research Foundation, Inc. AAV transduction vectors
US5317098A (en) 1986-03-17 1994-05-31 Hiroaki Shizuya Non-radioisotope tagging of fragments
JPS638396A (ja) 1986-06-30 1988-01-14 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd ポリ標識化オリゴヌクレオチド誘導体
US4837028A (en) 1986-12-24 1989-06-06 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US4920016A (en) 1986-12-24 1990-04-24 Linear Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5276019A (en) 1987-03-25 1994-01-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
US5264423A (en) 1987-03-25 1993-11-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
US4904582A (en) 1987-06-11 1990-02-27 Synthetic Genetics Novel amphiphilic nucleic acid conjugates
NZ225176A (en) 1987-06-24 1990-09-26 Florey Howard Inst Nucleoside derivatives
US5585481A (en) 1987-09-21 1996-12-17 Gen-Probe Incorporated Linking reagents for nucleotide probes
US4924624A (en) 1987-10-22 1990-05-15 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education 2,',5'-phosphorothioate oligoadenylates and plant antiviral uses thereof
US5188897A (en) 1987-10-22 1993-02-23 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Encapsulated 2',5'-phosphorothioate oligoadenylates
US5525465A (en) 1987-10-28 1996-06-11 Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine Oligonucleotide-polyamide conjugates and methods of production and applications of the same
DE3738460A1 (de) 1987-11-12 1989-05-24 Max Planck Gesellschaft Modifizierte oligonukleotide
FR2623508B1 (fr) 1987-11-20 1990-04-20 Commissariat Energie Atomique Proteine basique denommee phospholipase a2 isolee de venin de serpent de la famille des elapides et sa sequence en amino-acides, derives et fragments de ladite proteine, leur procede d'obtention, compositions therapeutiques et agents de diagnostic contenant ladite proteine et/ou ses derives et/ou ses fragments
US5082830A (en) 1988-02-26 1992-01-21 Enzo Biochem, Inc. End labeled nucleotide probe
WO1989009221A1 (en) 1988-03-25 1989-10-05 University Of Virginia Alumni Patents Foundation Oligonucleotide n-alkylphosphoramidates
US5278302A (en) 1988-05-26 1994-01-11 University Patents, Inc. Polynucleotide phosphorodithioates
US5109124A (en) 1988-06-01 1992-04-28 Biogen, Inc. Nucleic acid probe linked to a label having a terminal cysteine
US5216141A (en) 1988-06-06 1993-06-01 Benner Steven A Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages
US5175273A (en) 1988-07-01 1992-12-29 Genentech, Inc. Nucleic acid intercalating agents
US5262536A (en) 1988-09-15 1993-11-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Reagents for the preparation of 5'-tagged oligonucleotides
US5512439A (en) 1988-11-21 1996-04-30 Dynal As Oligonucleotide-linked magnetic particles and uses thereof
US5457183A (en) 1989-03-06 1995-10-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Hydroxylated texaphyrins
US5599923A (en) 1989-03-06 1997-02-04 Board Of Regents, University Of Tx Texaphyrin metal complexes having improved functionalization
FR2645866B1 (fr) 1989-04-17 1991-07-05 Centre Nat Rech Scient Nouvelles lipopolyamines, leur preparation et leur emploi
US5391723A (en) 1989-05-31 1995-02-21 Neorx Corporation Oligonucleotide conjugates
US4958013A (en) 1989-06-06 1990-09-18 Northwestern University Cholesteryl modified oligonucleotides
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US5744101A (en) 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
US5032401A (en) 1989-06-15 1991-07-16 Alpha Beta Technology Glucan drug delivery system and adjuvant
NL8901881A (nl) 1989-07-20 1991-02-18 Rockwool Grodan Bv Drainagekoppelelement.
US5451463A (en) 1989-08-28 1995-09-19 Clontech Laboratories, Inc. Non-nucleoside 1,3-diol reagents for labeling synthetic oligonucleotides
US5134066A (en) 1989-08-29 1992-07-28 Monsanto Company Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs
US5436146A (en) 1989-09-07 1995-07-25 The Trustees Of Princeton University Helper-free stocks of recombinant adeno-associated virus vectors
US5254469A (en) 1989-09-12 1993-10-19 Eastman Kodak Company Oligonucleotide-enzyme conjugate that can be used as a probe in hybridization assays and polymerase chain reaction procedures
US5591722A (en) 1989-09-15 1997-01-07 Southern Research Institute 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity
US5399676A (en) 1989-10-23 1995-03-21 Gilead Sciences Oligonucleotides with inverted polarity
EP0942000B1 (en) 1989-10-24 2004-06-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-Modified oligonucleotides
US5264564A (en) 1989-10-24 1993-11-23 Gilead Sciences Oligonucleotide analogs with novel linkages
US5292873A (en) 1989-11-29 1994-03-08 The Research Foundation Of State University Of New York Nucleic acids labeled with naphthoquinone probe
US5177198A (en) 1989-11-30 1993-01-05 University Of N.C. At Chapel Hill Process for preparing oligoribonucleoside and oligodeoxyribonucleoside boranophosphates
CA2029273A1 (en) 1989-12-04 1991-06-05 Christine L. Brakel Modified nucleotide compounds
US5486603A (en) 1990-01-08 1996-01-23 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide having enhanced binding affinity
US5852188A (en) 1990-01-11 1998-12-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having chiral phosphorus linkages
US5681941A (en) 1990-01-11 1997-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted purines and oligonucleotide cross-linking
US7037646B1 (en) 1990-01-11 2006-05-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides
US5646265A (en) 1990-01-11 1997-07-08 Isis Pharmceuticals, Inc. Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites
US5587361A (en) 1991-10-15 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5670633A (en) 1990-01-11 1997-09-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression
US5459255A (en) 1990-01-11 1995-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-2 substituted purines
US5578718A (en) 1990-01-11 1996-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Thiol-derivatized nucleosides
US6783931B1 (en) 1990-01-11 2004-08-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides
US5587470A (en) 1990-01-11 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. 3-deazapurines
US5214136A (en) 1990-02-20 1993-05-25 Gilead Sciences, Inc. Anthraquinone-derivatives oligonucleotides
AU7579991A (en) 1990-02-20 1991-09-18 Gilead Sciences, Inc. Pseudonucleosides and pseudonucleotides and their polymers
US5321131A (en) 1990-03-08 1994-06-14 Hybridon, Inc. Site-specific functionalization of oligodeoxynucleotides for non-radioactive labelling
US5470967A (en) 1990-04-10 1995-11-28 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Oligonucleotide analogs with sulfamate linkages
US5264618A (en) 1990-04-19 1993-11-23 Vical, Inc. Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules
GB9009980D0 (en) 1990-05-03 1990-06-27 Amersham Int Plc Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides
EP0455905B1 (en) 1990-05-11 1998-06-17 Microprobe Corporation Dipsticks for nucleic acid hybridization assays and methods for covalently immobilizing oligonucleotides
US5981276A (en) 1990-06-20 1999-11-09 Dana-Farber Cancer Institute Vectors containing HIV packaging sequences, packaging defective HIV vectors, and uses thereof
US5677437A (en) 1990-07-27 1997-10-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5138045A (en) 1990-07-27 1992-08-11 Isis Pharmaceuticals Polyamine conjugated oligonucleotides
US5602240A (en) 1990-07-27 1997-02-11 Ciba Geigy Ag. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5489677A (en) 1990-07-27 1996-02-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms
US5688941A (en) 1990-07-27 1997-11-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of making conjugated 4' desmethyl nucleoside analog compounds
US5608046A (en) 1990-07-27 1997-03-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
US5623070A (en) 1990-07-27 1997-04-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5610289A (en) 1990-07-27 1997-03-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogues
US5618704A (en) 1990-07-27 1997-04-08 Isis Pharmacueticals, Inc. Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling
US5541307A (en) 1990-07-27 1996-07-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof
WO1992002258A1 (en) 1990-07-27 1992-02-20 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant, pyrimidine modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression
US5218105A (en) 1990-07-27 1993-06-08 Isis Pharmaceuticals Polyamine conjugated oligonucleotides
US5245022A (en) 1990-08-03 1993-09-14 Sterling Drug, Inc. Exonuclease resistant terminally substituted oligonucleotides
EP0541722B1 (en) 1990-08-03 1995-12-20 Sterling Winthrop Inc. Compounds and methods for inhibiting gene expression
US5512667A (en) 1990-08-28 1996-04-30 Reed; Michael W. Trifunctional intermediates for preparing 3'-tailed oligonucleotides
US5214134A (en) 1990-09-12 1993-05-25 Sterling Winthrop Inc. Process of linking nucleosides with a siloxane bridge
US5561225A (en) 1990-09-19 1996-10-01 Southern Research Institute Polynucleotide analogs containing sulfonate and sulfonamide internucleoside linkages
CA2092002A1 (en) 1990-09-20 1992-03-21 Mark Matteucci Modified internucleoside linkages
US5432272A (en) 1990-10-09 1995-07-11 Benner; Steven A. Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases
CA2095212A1 (en) 1990-11-08 1992-05-09 Sudhir Agrawal Incorporation of multiple reporter groups on synthetic oligonucleotides
GB9100304D0 (en) 1991-01-08 1991-02-20 Ici Plc Compound
US7015315B1 (en) 1991-12-24 2006-03-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligonucleotides
US5714331A (en) 1991-05-24 1998-02-03 Buchardt, Deceased; Ole Peptide nucleic acids having enhanced binding affinity, sequence specificity and solubility
US5719262A (en) 1993-11-22 1998-02-17 Buchardt, Deceased; Ole Peptide nucleic acids having amino acid side chains
US5539082A (en) 1993-04-26 1996-07-23 Nielsen; Peter E. Peptide nucleic acids
US5371241A (en) 1991-07-19 1994-12-06 Pharmacia P-L Biochemicals Inc. Fluorescein labelled phosphoramidites
US5571799A (en) 1991-08-12 1996-11-05 Basco, Ltd. (2'-5') oligoadenylate analogues useful as inhibitors of host-v5.-graft response
US5283185A (en) 1991-08-28 1994-02-01 University Of Tennessee Research Corporation Method for delivering nucleic acids into cells
EP0538194B1 (de) 1991-10-17 1997-06-04 Novartis AG Bicyclische Nukleoside, Oligonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte
US5594121A (en) 1991-11-07 1997-01-14 Gilead Sciences, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines
US5252479A (en) 1991-11-08 1993-10-12 Research Corporation Technologies, Inc. Safe vector for gene therapy
US5677195A (en) 1991-11-22 1997-10-14 Affymax Technologies N.V. Combinatorial strategies for polymer synthesis
US5484908A (en) 1991-11-26 1996-01-16 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines
US6235887B1 (en) 1991-11-26 2001-05-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation directed by oligonucleotides containing modified pyrimidines
US5359044A (en) 1991-12-13 1994-10-25 Isis Pharmaceuticals Cyclobutyl oligonucleotide surrogates
EP1695979B1 (en) 1991-12-24 2011-07-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped modified oligonucleotides
US6277603B1 (en) 1991-12-24 2001-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. PNA-DNA-PNA chimeric macromolecules
US5595726A (en) 1992-01-21 1997-01-21 Pharmacyclics, Inc. Chromophore probe for detection of nucleic acid
US5565552A (en) 1992-01-21 1996-10-15 Pharmacyclics, Inc. Method of expanded porphyrin-oligonucleotide conjugate synthesis
FR2687679B1 (fr) 1992-02-05 1994-10-28 Centre Nat Rech Scient Oligothionucleotides.
DE4203923A1 (de) 1992-02-11 1993-08-12 Henkel Kgaa Verfahren zur herstellung von polycarboxylaten auf polysaccharid-basis
US5633360A (en) 1992-04-14 1997-05-27 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide analogs capable of passive cell membrane permeation
US5434257A (en) 1992-06-01 1995-07-18 Gilead Sciences, Inc. Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages
US5587308A (en) 1992-06-02 1996-12-24 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services Modified adeno-associated virus vector capable of expression from a novel promoter
WO1993025673A1 (en) 1992-06-04 1993-12-23 The Regents Of The University Of California In vivo gene therapy with intron-free sequence of interest
AU4541093A (en) 1992-06-18 1994-01-24 Genpharm International, Inc. Methods for producing transgenic non-human animals harboring a yeast artificial chromosome
EP0577558A2 (de) 1992-07-01 1994-01-05 Ciba-Geigy Ag Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte
US5272250A (en) 1992-07-10 1993-12-21 Spielvogel Bernard F Boronated phosphoramidate compounds
EP1251170A3 (en) 1992-07-17 2002-10-30 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for treatment of NF-kappaB dependent animal diseases
US6346614B1 (en) 1992-07-23 2002-02-12 Hybridon, Inc. Hybrid oligonucleotide phosphorothioates
US5783701A (en) 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
EP0673431A1 (en) 1992-12-03 1995-09-27 Genzyme Corporation Gene therapy for cystic fibrosis
US5478745A (en) 1992-12-04 1995-12-26 University Of Pittsburgh Recombinant viral vector system
US5574142A (en) 1992-12-15 1996-11-12 Microprobe Corporation Peptide linkers for improved oligonucleotide delivery
US5476925A (en) 1993-02-01 1995-12-19 Northwestern University Oligodeoxyribonucleotides including 3'-aminonucleoside-phosphoramidate linkages and terminal 3'-amino groups
US6020317A (en) 1993-02-19 2000-02-01 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Glycerol derivative, device and pharmaceutical composition
GB9304618D0 (en) 1993-03-06 1993-04-21 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
ATE155467T1 (de) 1993-03-30 1997-08-15 Sanofi Sa Acyclische nucleosid analoge und sie enthaltende oligonucleotidsequenzen
AU6412794A (en) 1993-03-31 1994-10-24 Sterling Winthrop Inc. Oligonucleotides with amide linkages replacing phosphodiester linkages
DE4311944A1 (de) 1993-04-10 1994-10-13 Degussa Umhüllte Natriumpercarbonatpartikel, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Wasch-, Reinigungs- und Bleichmittelzusammensetzungen
US6191105B1 (en) 1993-05-10 2001-02-20 Protein Delivery, Inc. Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin
US5955591A (en) 1993-05-12 1999-09-21 Imbach; Jean-Louis Phosphotriester oligonucleotides, amidites and method of preparation
US6015886A (en) 1993-05-24 2000-01-18 Chemgenes Corporation Oligonucleotide phosphate esters
US6294664B1 (en) 1993-07-29 2001-09-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of oligonucleotides
US5502177A (en) 1993-09-17 1996-03-26 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
KR960705837A (ko) 1993-11-16 1996-11-08 라이오넬 엔. 사이몬 비포스포네이트 뉴클레오시드간 연결기와 혼합된 비대칭적으로 순수한 포스포네이트 뉴클레오시드간 연결기를 갖는 합성 올리고머(Synthetic Oligomers Having Chirally Pure Phosphonate Internucleosidyl Linkages Mixed with Non-Phosphonate Internucleosidyl Linkages)
US5457187A (en) 1993-12-08 1995-10-10 Board Of Regents University Of Nebraska Oligonucleotides containing 5-fluorouracil
US5446137B1 (en) 1993-12-09 1998-10-06 Behringwerke Ag Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides
US5519134A (en) 1994-01-11 1996-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidine-containing monomers and oligomers
US5596091A (en) 1994-03-18 1997-01-21 The Regents Of The University Of California Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides
US5599922A (en) 1994-03-18 1997-02-04 Lynx Therapeutics, Inc. Oligonucleotide N3'-P5' phosphoramidates: hybridization and nuclease resistance properties
US5627053A (en) 1994-03-29 1997-05-06 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid
US5625050A (en) 1994-03-31 1997-04-29 Amgen Inc. Modified oligonucleotides and intermediates useful in nucleic acid therapeutics
US6054299A (en) 1994-04-29 2000-04-25 Conrad; Charles A. Stem-loop cloning vector and method
US6074642A (en) 1994-05-02 2000-06-13 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Use of antibodies specific to human complement component C5 for the treatment of glomerulonephritis
US5525711A (en) 1994-05-18 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes
US5543152A (en) 1994-06-20 1996-08-06 Inex Pharmaceuticals Corporation Sphingosomes for enhanced drug delivery
US5597696A (en) 1994-07-18 1997-01-28 Becton Dickinson And Company Covalent cyanine dye oligonucleotide conjugates
US5580731A (en) 1994-08-25 1996-12-03 Chiron Corporation N-4 modified pyrimidine deoxynucleotides and oligonucleotide probes synthesized therewith
US5597909A (en) 1994-08-25 1997-01-28 Chiron Corporation Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use
US5556752A (en) 1994-10-24 1996-09-17 Affymetrix, Inc. Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA
US6608035B1 (en) 1994-10-25 2003-08-19 Hybridon, Inc. Method of down-regulating gene expression
US5665557A (en) 1994-11-14 1997-09-09 Systemix, Inc. Method of purifying a population of cells enriched for hematopoietic stem cells populations of cells obtained thereby and methods of use thereof
JP3269301B2 (ja) 1994-12-28 2002-03-25 豊田合成株式会社 ガラスラン用ゴム配合物
US6222025B1 (en) 1995-03-06 2001-04-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of 2′-O-substituted pyrimidines and oligomeric compounds therefrom
US6166197A (en) 1995-03-06 2000-12-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds having pyrimidine nucleotide (S) with 2'and 5 substitutions
CA2220950A1 (en) 1995-05-26 1996-11-28 Somatix Therapy Corporation Delivery vehicles comprising stable lipid/nucleic acid complexes
JP4335310B2 (ja) 1995-06-07 2009-09-30 ザ ユニバーシティ オブ ブリティッシュ コロンビア 疎水性脂質−核酸複合中間体を通して調製される脂質−核酸粒子、及び遺伝子移送のための使用
US7422902B1 (en) 1995-06-07 2008-09-09 The University Of British Columbia Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer
US5545531A (en) 1995-06-07 1996-08-13 Affymax Technologies N.V. Methods for making a device for concurrently processing multiple biological chip assays
US5981501A (en) 1995-06-07 1999-11-09 Inex Pharmaceuticals Corp. Methods for encapsulating plasmids in lipid bilayers
US5858397A (en) 1995-10-11 1999-01-12 University Of British Columbia Liposomal formulations of mitoxantrone
AU7435296A (en) 1995-10-16 1997-05-07 Dana-Farber Cancer Institute Novel expression vectors and methods of use
US6160109A (en) 1995-10-20 2000-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Preparation of phosphorothioate and boranophosphate oligomers
US5854033A (en) 1995-11-21 1998-12-29 Yale University Rolling circle replication reporter systems
US5858401A (en) 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
US5994316A (en) 1996-02-21 1999-11-30 The Immune Response Corporation Method of preparing polynucleotide-carrier complexes for delivery to cells
US6444423B1 (en) 1996-06-07 2002-09-03 Molecular Dynamics, Inc. Nucleosides comprising polydentate ligands
US6172209B1 (en) 1997-02-14 2001-01-09 Isis Pharmaceuticals Inc. Aminooxy-modified oligonucleotides and methods for making same
US6576752B1 (en) 1997-02-14 2003-06-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Aminooxy functionalized oligomers
US6639062B2 (en) 1997-02-14 2003-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Aminooxy-modified nucleosidic compounds and oligomeric compounds prepared therefrom
US6034135A (en) 1997-03-06 2000-03-07 Promega Biosciences, Inc. Dimeric cationic lipids
JP3756313B2 (ja) 1997-03-07 2006-03-15 武 今西 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体
JP4656675B2 (ja) 1997-05-14 2011-03-23 ユニバーシティー オブ ブリティッシュ コロンビア 脂質小胞への荷電した治療剤の高率封入
JP2002510319A (ja) 1997-07-01 2002-04-02 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド オリゴヌクレオチドの消化管を介したデリバリーのための組成物及び方法
US6794499B2 (en) 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
US6528640B1 (en) 1997-11-05 2003-03-04 Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated Synthetic ribonucleic acids with RNAse activity
US6617438B1 (en) 1997-11-05 2003-09-09 Sirna Therapeutics, Inc. Oligoribonucleotides with enzymatic activity
US6320017B1 (en) 1997-12-23 2001-11-20 Inex Pharmaceuticals Corp. Polyamide oligomers
EA200000702A1 (ru) 1997-12-24 2000-12-25 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Пролекарства ингибиторов аспартилпротеаз
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US7273933B1 (en) 1998-02-26 2007-09-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for synthesis of oligonucleotides
US7045610B2 (en) 1998-04-03 2006-05-16 Epoch Biosciences, Inc. Modified oligonucleotides for mismatch discrimination
US6531590B1 (en) 1998-04-24 2003-03-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Processes for the synthesis of oligonucleotide compounds
US6867294B1 (en) 1998-07-14 2005-03-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligomers having site specific chiral phosphorothioate internucleoside linkages
WO2000003683A2 (en) 1998-07-20 2000-01-27 Inex Pharmaceuticals Corporation Liposomal encapsulated nucleic acid-complexes
MXPA01003643A (es) 1998-10-09 2003-07-21 Ingene Inc Produccion de adnss in vivo.
JP2002527061A (ja) 1998-10-09 2002-08-27 インジーン・インコーポレイテッド ｓｓＤＮＡの酵素的合成
US6465628B1 (en) 1999-02-04 2002-10-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of oligomeric compounds
TNSN00027A1 (fr) 1999-02-12 2005-11-10 Vertex Pharma Inhibiteurs de l'aspartyle protease
EP1156812A4 (en) 1999-02-23 2004-09-29 Isis Pharmaceuticals Inc MULTIPARTICULAR FORMULATION
US7084125B2 (en) 1999-03-18 2006-08-01 Exiqon A/S Xylo-LNA analogues
PT1178999E (pt) 1999-05-04 2007-06-26 Santaris Pharma As Análogos de l-ribo-lna
US6593466B1 (en) 1999-07-07 2003-07-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Guanidinium functionalized nucleotides and precursors thereof
US6147200A (en) 1999-08-19 2000-11-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-acetamido modified monomers and oligomers
AU2001227965A1 (en) 2000-01-21 2001-07-31 Geron Corporation 2'-arabino-fluorooligonucleotide n3'-p5'phosphoramidates: their synthesis and use
IT1318539B1 (it) 2000-05-26 2003-08-27 Italfarmaco Spa Composizioni farmaceutiche a rilascio prolungato per lasomministrazione parenterale di sostanze idrofile biologicamente
JP4413493B2 (ja) 2000-10-04 2010-02-10 サンタリス ファーマ アー／エス プリンｌｎａ類似体の改善された合成方法
AU2002323151A1 (en) 2001-08-13 2003-03-03 University Of Pittsburgh Application of lipid vehicles and use for drug delivery
AU2003254334A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Rna-interference by single-stranded rna molecules
US6878805B2 (en) 2002-08-16 2005-04-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Peptide-conjugated oligomeric compounds
US8090542B2 (en) 2002-11-14 2012-01-03 Dharmacon Inc. Functional and hyperfunctional siRNA
WO2005021570A1 (ja) 2003-08-28 2005-03-10 Gene Design, Inc. Ｎ−０結合性架橋構造型新規人工核酸
US7858769B2 (en) 2004-02-10 2010-12-28 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using multifunctional short interfering nucleic acid (multifunctional siNA)
AU2005248147A1 (en) * 2004-05-11 2005-12-08 Alphagen Co., Ltd. Polynucleotides for causing RNA interference and method for inhibiting gene expression using the same
US7919094B2 (en) 2004-06-10 2011-04-05 Omeros Corporation Methods for treating conditions associated with MASP-2 dependent complement activation
US7740861B2 (en) 2004-06-16 2010-06-22 University Of Massachusetts Drug delivery product and methods
WO2006105361A2 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Calando Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of ribonucleotide reductase subunit 2 and uses thereof
WO2006126040A1 (en) 2005-05-25 2006-11-30 Rosetta Genomics Ltd. Bacterial and bacterial associated mirnas and uses thereof
CA2640171C (en) 2006-01-27 2014-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-modified bicyclic nucleic acid analogs
WO2007091269A2 (en) 2006-02-08 2007-08-16 Quark Pharmaceuticals, Inc. NOVEL TANDEM siRNAS
EP1991275B1 (en) 2006-03-08 2014-11-05 Archemix LLC Complement binding aptamers and anti-c5 agents useful in the treatment of ocular disorders
WO2007117686A2 (en) 2006-04-07 2007-10-18 Idera Pharmaceuticals, Inc. Stabilized immune modulatory rna (simra) compounds for tlr7 and tlr8
ES2611924T3 (es) 2006-10-03 2017-05-11 Arbutus Biopharma Corporation Formulaciones que contienen lípidos
JP5665317B2 (ja) * 2006-10-18 2015-02-04 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド アンチセンス化合物
CN101657097A (zh) * 2007-03-01 2010-02-24 先进视觉疗法公司 以炎症为特征的疾病的治疗
MX2009010181A (es) 2007-03-22 2009-12-04 Novartis Ag Antigenos c5 y usos de los mismos.
EP2348112B1 (en) 2007-07-09 2018-11-28 Idera Pharmaceuticals, Inc. Stabilized immune modulatory RNA (SIMRA) compounds
CA2708153C (en) 2007-12-04 2017-09-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Carbohydrate conjugates as delivery agents for oligonucleotides
JP2011511004A (ja) * 2008-01-31 2011-04-07 アルナイラム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ＰＣＳＫ９遺伝子を標的とするｄｓＲＮＡを送達するための最適化された方法
WO2009108931A2 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Case Western Reserve University Method of treating cancer
WO2009111701A2 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Case Western Reserve University Method of treating t cell mediated disorders
PT2279254T (pt) 2008-04-15 2017-09-04 Protiva Biotherapeutics Inc Novas formulações lipídicas para entrega de ácido nucleico
DK2350279T3 (en) * 2008-10-22 2016-02-15 Quark Pharmaceuticals Inc METHODS OF TREATING EYE DISEASES
EP2894166A1 (en) 2008-11-10 2015-07-15 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating complement-associated disorders
ES2804764T3 (es) 2009-06-01 2021-02-09 Halo Bio Rnai Therapeutics Inc Polinucleótidos para la interferencia de ARN multivalente, composiciones y métodos de uso de los mismos
TR201811076T4 (tr) 2009-06-10 2018-08-27 Arbutus Biopharma Corp Geliştirilmiş lipit formulasyonu.
CN102458366B (zh) * 2009-06-15 2015-02-11 阿尔尼拉姆医药品有限公司 靶向pcsk9基因的脂质配制的dsrna
EP2445937B1 (en) 2009-06-23 2017-05-24 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Bispecific antibodies that bind to complement proteins
US9512164B2 (en) 2009-07-07 2016-12-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide end caps
HUE026020T2 (en) 2009-08-27 2016-05-30 Idera Pharmaceuticals Inc Preparation for inhibiting gene expression and its uses
US9290736B2 (en) * 2009-11-04 2016-03-22 Case Western Reserve University Compositions and methods of treating T cell mediated disorder
WO2011078672A1 (en) * 2009-12-24 2011-06-30 Prosensa Technologies B.V. Molecule for treating an inflammatory disorder
WO2011109338A1 (en) 2010-03-01 2011-09-09 Alexion Pharmaceuticals Inc. Methods and compositions for treating degos' disease
WO2012177639A2 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Bioprocessing and bioproduction using avian cell lines
KR102095699B1 (ko) * 2011-11-18 2020-04-02 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 트랜스티레틴（ＴＴＲ） 관련 질병을 치료하기 위한 ＲＮＡｉ 제제, 조성 및 그의 사용방법
SI3366775T1 (sl) * 2011-11-18 2022-09-30 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Modificirana sredstva RNAI
WO2013173605A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rana Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating pten expression
EA201591707A1 (ru) 2013-03-14 2016-03-31 Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. КОМПОЗИЦИИ иРНК КОМПОНЕНТА КОМПЛЕМЕНТА C5 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
EP3473272A1 (en) 2013-03-29 2019-04-24 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing the serum half-life of a therapeutic agent targeting complement c5
EP3191591A1 (en) 2014-09-12 2017-07-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting complement component c5 and methods of use thereof
EP3194596A1 (en) 2014-09-16 2017-07-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof
EP3307316A1 (en) 2015-06-12 2018-04-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof
JP2019518028A (ja) 2016-06-10 2019-06-27 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 補体成分Ｃ５ｉＲＮＡ組成物及び発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を処置するためのその使用方法
WO2020060987A1 (en) 2018-09-18 2020-03-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
US9249415B2 (en) 2016-02-02
TWI808369B (zh) 2023-07-11
CL2017002014A1 (es) 2018-04-27
BR112015022876B1 (pt) 2022-03-15
TW201932597A (zh) 2019-08-16
AU2014244116A1 (en) 2015-10-01
US20220090068A1 (en) 2022-03-24
SG10201912286TA (en) 2020-02-27
CL2015002710A1 (es) 2016-04-22
JP7404308B2 (ja) 2023-12-25
JP2019142944A (ja) 2019-08-29
KR20150127243A (ko) 2015-11-16
TWI660731B (zh) 2019-06-01
EA201591707A1 (ru) 2016-03-31
EP2970974B1 (en) 2017-08-23
EP3312281A3 (en) 2018-06-27
UY35442A (es) 2014-10-31
US9850488B2 (en) 2017-12-26
EP3312281A2 (en) 2018-04-25
UY40039A (es) 2023-01-31
KR102605775B1 (ko) 2023-11-29
HK1221484A1 (zh) 2017-06-02
CY1120289T1 (el) 2019-07-10
DK2970974T3 (en) 2017-12-04
CA3216595A1 (en) 2014-10-02
US11873491B2 (en) 2024-01-16
SG10201700239UA (en) 2017-02-27
CA2904654A1 (en) 2014-10-02
US9701963B2 (en) 2017-07-11
EP2970974A2 (en) 2016-01-20
AU2023200132A1 (en) 2023-04-13
CR20150493A (es) 2016-03-28
WO2014160129A3 (en) 2014-12-04
AU2020204161A1 (en) 2020-07-09
CL2016000882A1 (es) 2016-12-09
KR20230162998A (ko) 2023-11-29
SI2970974T1 (sl) 2017-12-29
US20200032259A1 (en) 2020-01-30
US20170268005A1 (en) 2017-09-21
PT2970974T (pt) 2017-11-29
MX366660B (es) 2019-07-18
TW202118875A (zh) 2021-05-16
WO2014160129A2 (en) 2014-10-02
TW201505637A (zh) 2015-02-16
CN105324485A (zh) 2016-02-10
US11162098B2 (en) 2021-11-02
GT201500293A (es) 2018-12-18
US20150247143A1 (en) 2015-09-03
BR112015022876A2 (pt) 2017-11-07
TWI745684B (zh) 2021-11-11
PE20160046A1 (es) 2016-02-14
JP2021176868A (ja) 2021-11-11
KR102342916B1 (ko) 2021-12-24
US20160108401A1 (en) 2016-04-21
JP6524060B2 (ja) 2019-06-05
HK1252501A1 (zh) 2019-05-31
US20160244763A1 (en) 2016-08-25
AU2014244116B9 (en) 2020-08-13
JP6914292B2 (ja) 2021-08-04
IL265594A (en) 2019-05-30
AU2020204161B2 (en) 2022-10-13
NZ751385A (en) 2021-05-28
NZ712336A (en) 2020-03-27
IL265594B (en) 2022-01-01
SG11201507400SA (en) 2015-10-29
KR102234620B1 (ko) 2021-04-05
DOP2015000234A (es) 2015-12-31
ME03043B (me) 2018-10-20
HRP20171813T1 (hr) 2017-12-29
KR20210034124A (ko) 2021-03-29
CL2019000107A1 (es) 2020-04-03
PE20211393A1 (es) 2021-07-27
KR20210156330A (ko) 2021-12-24
RS56663B1 (sr) 2018-03-30
CA2904654C (en) 2023-12-05
JP2024037871A (ja) 2024-03-19
MX2015012796A (es) 2016-02-03
AU2014244116B2 (en) 2020-03-26
LT2970974T (lt) 2017-12-11
MX2019008380A (es) 2019-09-09
HUE034987T2 (en) 2018-05-02
JP2016518331A (ja) 2016-06-23
PL2970974T3 (pl) 2018-01-31
CN105324485B (zh) 2021-11-23
CN114015692A (zh) 2022-02-08
TW202325847A (zh) 2023-07-01
IL288931A (en) 2022-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2649490T3 (es) Composiciones de ARNi contra el componente C5 del complemento y métodos para su uso
JP7057390B2 (ja) 補体成分ｉＲＮＡ組成物及びその使用方法
JP6933670B2 (ja) Ｓｅｒｐｉｎｃ１ ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
JP6975641B2 (ja) アンギオポエチン様３（ＡＮＧＰＴＬ３）ｉＲＮＡ組成物およびそれらの使用方法
JP6896703B2 (ja) ＴＴＲ関連疾患を治療または予防するためのトランスサイレチン（ＴＴＲ）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
JP7058656B2 (ja) トランスサイレチン（ＴＴＲ）ｉＲＮＡ組成物を用いてＴＴＲ関連疾患を治療または予防するための方法
JP6836988B2 (ja) Ｈａｏ１（ヒドロキシ酸オキシダーゼ１（グリコール酸オキシダーゼ））遺伝子の発現の阻害のための組成物および方法
ES2918001A2 (es) Nanoparticulas lipidicas mejoradas para el suministro de acidos nucleicos
JP2022036945A (ja) Ａｌａｓ１遺伝子の発現を阻害する組成物および方法
ES2543004T3 (es) Composiciones y métodos para inhibir la expresión de transtiretina
JP2022050419A (ja) ステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）シャペロン（ＳＣＡＰ）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
JP2020526553A (ja) Ｈａｏ１（ヒドロキシ酸オキシダーゼ１（グリコール酸オキシダーゼ））遺伝子発現の阻害方法
IL297702A (en) Compositions of apolipoprotein e (apoe) RNA material and methods of using them
KR20240067943A (ko) 미소관 연관 단백질 타우(MAPT) iRNA 제제 조성물 및 이의 사용 방법
EA045602B1 (ru) КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ iRNA К КОМПОНЕНТУ КОМПЛЕМЕНТА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ