TWI745684B - 補體成分Ｃ５ ｉＲＮＡ組成物及其使用方法 - Google Patents

補體成分Ｃ５ ｉＲＮＡ組成物及其使用方法 Download PDF

Info

Publication number
TWI745684B
TWI745684B TW108114704A TW108114704A TWI745684B TW I745684 B TWI745684 B TW I745684B TW 108114704 A TW108114704 A TW 108114704A TW 108114704 A TW108114704 A TW 108114704A TW I745684 B TWI745684 B TW I745684B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
nucleotides
specific embodiment
item
patent application
scope
Prior art date
Application number
TW108114704A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201932597A (zh
Inventor
凱文 夫特葛拉德
詹姆士 巴特爾
布萊恩 貝特科特
安娜 伯德奇
沙特拉娜 庫奇馬奇
克拉司 奇瑞斯
莫司 馬諾哈拉
馬丁 馬爾
拉傑Ｇ 卡拉司塔司爾
唐那德 福斯特
Original Assignee
美商阿尼拉製藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商阿尼拉製藥公司 filed Critical 美商阿尼拉製藥公司
Publication of TW201932597A publication Critical patent/TW201932597A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI745684B publication Critical patent/TWI745684B/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/312—Phosphonates
    • C12N2310/3125—Methylphosphonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/322—2'-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
    • C12N2310/3527—Other alkyl chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)

Abstract

本發明係有關一種靶向補體成分C5基因之iRNA(例如：雙股核糖核酸(dsRNA))組成物，及使用此等iRNA(例如：dsRNA)組成物於抑制C5表現及於治療罹患與補體成分C5相關疾病(例如：陣發性夜間血紅素尿症)之個體之方法。

Description

補體成分C5 iRNA組成物及其使用方法 相關申請案
本申請案主張美國臨時專利申請案案號：61/782,531(申請日：2013年3月14日)、美國臨時專利申請案案號：61/837,399(申請日：2013年6月20日)、與美國臨時專利申請案案號：61/904,579(申請日：2013年11月15日)、美國臨時專利申請案案號：61/912,777(申請日：2013年12月6日)、與美國臨時專利申請案案號：61/942367(申請日：2014年2月20日)之權益。上述各臨時專利申請案之完整內容已以引用之方式併入本文中。
序列表
本申請案包含之序列表已呈ASCII格式電子檔交付，其完整揭示內容已以引用之方式併入本文中。該於2014年3月10日製作之ASCII複本名稱為121301-00520_SL.txt，檔案大小為734,486位元。
本發明係關於靶向補體成分C5基因之iRNA組成物，及使用此等iRNA組成之方法。
最早在1890年代發現補體，當時發現可以藉由正常血清中所包含之熱安定性抗體協助或“補充”殺死細菌(Walport,M.J.(2001)N Engl J Med.344：1058)。補體系統係由超過30種蛋 白質組成，其係呈可溶性蛋白質存在於血液中或呈膜結合蛋白質存在。活化補體將產生一連串酵素反應，稱為補體活化途徑，結果將形成強力過敏毒素C3a與C5a，會引發過多生理反應，範圍從化學趨性至細胞凋亡。最初認為補體在先天性免疫力中扮演重要角色，其會針對入侵病原菌進行強力及快速反應。然而，最近越來越多證據顯示補體亦在涉及T與B細胞之適應性免疫力中扮演重要角色，協助消除病原菌(Dunkelberger JR與Song WC.(2010)Cell Res.20：34；Molina H，等人(1996)Proc Natl Acad Sci U S A.93：3357)，維持免疫記憶以預防病原菌再度入侵，及涉及許多人類病理狀態(Qu,H，等人(2009)Mol Immunol.47：185；Wagner,E.與Frank MM.(2010)Nat Rev Drug Discov.9：43)。
已知補體活化作用係透過三個不同途徑發生：替代途徑、典型途徑與凝集素途徑(第1圖)，其所涉及之蛋白質主要呈無活性之酶原存在，以後再經過裂解與活化。所有補體活化途徑均造成C5分子裂解，產生過敏毒素C5a與C5b，其隨後形成最終補體複合物(C5b-9)。C5a透過與表現在各種不同免疫與非免疫細胞上之典型G-蛋白質偶合受體C5aR(CD88)及非G蛋白質偶合受體C5L2(GPR77)交互作用而具有主導之促炎活性。C5b-9透過形成膜攻擊複合物(MAC)而造成細胞溶解，且亞溶性MAC與可溶性C5b-9亦具有許多非細胞溶解性之免疫功能。從C5裂解產生之這兩種補體效應子C5a與C5b-9於不同疾病中為負責傳播與/或引發病理之補體系統之關鍵成分，該疾病包括陣發性夜間血紅素尿症、類風濕關節炎、絕血-再灌流傷害與神經退化性疾病。
目前僅有一種靶向C5-C5a主軸之療法可以治療補體成分C5-相關疾病，即抗-C5抗體：艾庫組單抗(eculizumab) (Soliris®)。雖然艾庫組單抗已顯示可以有效治療陣發性夜間血紅素尿症(PNH)與非典型溶血性尿毒症候群(aHUS)，而且目前已用在臨床試驗中評估其他補體成分C5-相關疾病，艾庫組單抗療法需要每週輸注高劑量，然後每兩週輸注維持劑量，每年耗費約$400,000。因此，相關技藝上需要為罹患補體成分C5-相關疾病之個體提供替代療法與組合療法。
本發明提供一種iRNA組成物，其引起RNA誘發靜默複合物(RISC)所介導C5基因之RNA轉錄物裂解。C5基因可在細胞內，例如：個體(如：人類)之細胞內。本發明亦提供一種治療罹患可能藉由抑制或降低C5基因表現而受益之病變之個體之方法與組合療法，該病變例如補體成分C5-相關疾病，如陣發性夜間血紅素尿症(PNH)與非典型溶血性尿毒症候群(aHUS)，其係使用可引發RNA誘發靜默複合物(RISC)所介導C5基因之RNA轉錄物裂解之iRNA組成物來抑制C5基因之表現。
因此，一項態樣中，本發明提供一種抑制補體成分C5表現之雙股核糖核酸(dsRNA)劑，其中該dsRNA包含正義股與反義股，其中該正義股包含至少15個連續核苷酸，其與核苷酸序列SEQ ID NO：1之差異不超過3個核苷酸，且該反義股包含至少15個連續核苷酸，其與核苷酸序列SEQ ID NO：5之差異不超過3個核苷酸。
另一項態樣中，本發明提供一種抑制補體成分C5表現之雙股核糖核酸(dsRNA)劑，其中該dsRNA包含正義股與反義股，該反義股所包含之互補區包含至少15個連續核苷酸，其與 表3、4、5、6、18、19、20、21及23之任一個表中所列之任一種反義序列之差異不超過3個核苷酸。
一項具體實施例中，正義股與反義股包含選自下列各物所成群組之序列：A-118320、A-118321、A-118316、A-118317、A-118332、A-118333、A-118396、A-118397、A-118386、A-118387、A-118312、A-118313、A-118324、A-118325、A-119324、A-119325、A-119332、A-119333、A-119328、A-119329、A-119322、A-119323、A-119324、A-119325、A-119334、A-119335、A-119330、A-119331、A-119326、A-119327、A-125167、A-125173、A-125647、A-125157、A-125173、與A-125127。另一項具體實施例中，正義股與反義股包含選自表3、4、5、6、18、19、20、21與23之任一個表中之任何序列所成群組之序列。
一項具體實施例中，dsRNA包含至少一個經修飾之核苷酸。
一項態樣中，本發明提供一種抑制補體成分C5表現之雙股核糖核酸(dsRNA)劑，其中該dsRNA劑包含正義股與反義股，其中該正義股包含核苷酸序列AAGCAAGAUAUUUUUAUAAUA(SEQ ID NO：62)及其中反義股包含核苷酸序列UAUUAUAAAAAUAUCUUGCUUUU(SEQ ID NO：113)。
一項態樣中，本發明提供一種抑制補體成分C5表現之雙股RNAi劑，其中雙股RNAi劑包含形成雙股區之正義股與反義股，其中該正義股包含至少15個連續核苷酸，其與核苷酸序列SEQ ID NO：1之差異不超過3個核苷酸，且該反義股包含至少15個連續核苷酸，其與核苷酸序列SEQ ID NO：5之差異不超過3個 核苷酸，其中正義股之實質上所有核苷酸與反義股之實質上所有核苷酸均為經修飾之核苷酸，且其中正義股之3'-末端與配體接合。
一項具體實施例中，正義股之所有核苷酸與反義股之所有核苷酸均包含修飾。
一項具體實施例中，正義股之實質上所有核苷酸為選自下列各物所成群組之經修飾核苷酸：2'-O-甲基修飾、2'-氟修飾與3'-末端去氧-胸腺嘧啶(dT)核苷酸。另一項具體實施例中，反義股之實質上所有核苷酸為選自下列各物所成群組之經修飾核苷酸：2'-O-甲基修飾、2'-氟修飾與3'-末端去氧-胸腺嘧啶(dT)核苷酸。另一項具體實施例中，經修飾之核苷酸為短序列去氧-胸腺嘧啶(dT)核苷酸。另一項具體實施例中，正義股在5'-末端包含兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結。一項具體實施例中，反義股在5'-末端包含兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結，及在3'-末端包含兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結。另一項具體實施例中，正義股在3'-末端經由分支之二價或三價鏈結子接合一或多種GalNAc衍生物。
一項具體實施例中，至少一個經修飾之核苷酸係選自下列各物所成群組：3'-末端去氧-胸腺嘧啶(dT)核苷酸、2'-O-甲基修飾之核苷酸、2'-氟修飾之核苷酸、2'-去氧-修飾之核苷酸、鎖核苷酸、去鹼基核苷酸、2'-胺基-修飾之核苷酸、2'-烷基-修飾之核苷酸、N-嗎啉基核苷酸、胺基磷酸酯、包含非天然鹼基之核苷酸、包含5'-硫代磷酸根之核苷酸、及連接膽固醇基衍生物或十二碳烷酸雙癸基醯胺基之末端核苷酸。
另一項具體實施例中，該經修飾之核苷酸包含短序列之3'-末端去氧-胸腺嘧啶(dT)核苷酸。
一項具體實施例中，互補區之長度為至少17個核苷酸。另一項具體實施例中，互補區之長度為19至21個核苷酸。
一項具體實施例中，互補區之長度為19個核苷酸。
一項具體實施例中，每股之長度不超過30個核苷酸。
一項具體實施例中，至少一股包含至少1個核苷酸之3'突出段。另一項具體實施例中，至少一股包含至少2個核苷酸之3'突出段。
一項具體實施例中，該dsRNA劑進一步包含配體。
一項具體實施例中，該配體為接合在dsRNA劑正義股之3'終端。
一項具體實施例中，該配體為N-乙醯基半乳糖胺(GalNAc)衍生物。
一項具體實施例中，該配體為
Figure 108114704-A0101-12-0006-5968
一項具體實施例中，該dsRNA劑係接合如下所示之配體：
Figure 108114704-A0101-12-0007-5969
 且其中X為O或S。
一項具體實施例中，X為O。
一項具體實施例中，互補區係由任一個表3、4、5、6、18、19、20、21、與23中之該反義序列中之一者組成。
一項具體實施例中，該dsRNA劑係選自下列各物所成群組：AD-58123、AD-58111、AD-58121、AD-58116、AD-58133、AD-58099、AD-58088、AD-58642、AD-58644、AD-58641、AD-58647、AD-58645、AD-58643、AD-58646、AD-62510、AD-62643、AD-62645、AD-62646、AD-62650、與AD-62651。
另一態樣中，本發明提供一種抑制補體成分C5表現之雙股核糖核酸(dsRNA)劑，其中該dsRNA劑包含正義股與反義股，其中該正義股包含核苷酸序列AAGCAAGAUAUUUUUAUAAUA(SEQ ID NO：62)，及其中反義股包含核苷酸序列UAUUAUAAAAAUAUCUUGCUUUUdTdT(SEQ ID NO：2899)。
另一態樣中，本發明提供一種抑制補體成分C5表現之雙股核糖核酸(dsRNA)劑，其中該dsRNA劑包含正義股與反義股，其中該正義股包含核苷酸序列asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuAfauaL96(SEQ ID NO：2876)及其中 反義股包含核苷酸序列usAfsUfuAfuaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT(SEQ ID NO：2889)。
一項態樣中，本發明提供一種可以抑制細胞中補體成分C5表現之雙股RNAi劑，其中雙股RNAi劑包含與反義股互補之正義股，其中反義股包含與一部份編碼C5之mRNA互補之互補區，其中各股之長度為約14至約30個核苷酸，其中雙股RNAi劑係如式(III)代表：正義：5' np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq 3'反義：3' np'-Na'-(X'X'X')k-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-(Z'Z'Z')l-Na'-nq' 5'(III)
其中：i、j、k、與l分別獨立為0或1；p、p'、q、與q'分別獨立為0至6；各Na與Na'分別獨立代表包含0至25個核苷酸之寡核苷酸序列，該等核苷酸係經修飾或未經修飾或其組合，各序列包含至少兩個經不同修飾之核苷酸；各Nb與Nb'分別獨立代表包含0至10個核苷酸之寡核苷酸序列，該等核苷酸係經修飾或未經修飾或其組合；各np、np'、nq、與nq'，分別可能存在或不存在，分別獨立代表突出段核苷酸，XXX、YYY、ZZZ、X'X'X'、Y'Y'Y'、與Z'Z'Z'分別獨立代表三個連續核苷酸上三個相同修飾之一個基序(molif)；Nb上之修飾與Y上之修飾不同，及Nb'上之修飾與Y'上之修飾不同，且其中正義股係接合至少一個配體。
一項具體實施例中，i為0、j為0；i為1、j為1；i與j均為0；或i與j均為1。
一項具體實施例中，k為0、l為0；k為1、l為1；k與l均為0；或k與l均為1。
一項具體實施例中，XXX與X'X'X'互補，YYY與Y'Y'Y'互補，及ZZZ與Z'Z'Z'互補。
一項具體實施例中，YYY基序出現在或接近正義股裂解位點。
一項具體實施例中，Y'Y'Y'基序出現在反義股5'-終端開始(後文中亦有譯為起算之情形)之11、12與13位置。
一項具體實施例中，Y'為2'-O-甲基。
一項具體實施例中，式(III)係如式(IIIa)代表：正義：5' np-Na-YYY-Na-nq 3'反義：3' np'-Na'-Y'Y'Y'-Na'-nq' 5' (IIIa)
另一項具體實施例中，式(III)係如式(IIIb)代表：正義：5' np-Na-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3'反義：3' np'-Na'-Y'Y'Y'-Nb'-Z'Z'Z'-Na'-nq' 5' (IIIb)
其中各Nb與Nb'分別獨立代表包含1至5個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。
再另一項具體實施例中，式(III)係如式(IIIc)代表：正義：5' np-Na-XXX-Nb-YYY-Na-nq 3'反義：3' np'-Na'-X'X'X'-Nb'-Y'Y'Y'-Na'-nq' 5' (IIIc)
其中各Nb與Nb'分別獨立代表包含1至5個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。
另一項具體實施例中，式(III)係如式(IIId)代表：正義：5' np-Na-XXX-Nb-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3'反義：3' np'-Na'-X'X'X'-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-Z'Z'Z'-Na'-nq' 5' (IIId)
其中各Nb與Nb'分別獨立代表包含1至5個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列，且各Na與Na'分別獨立代表包含2至10個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。
一項具體實施例中，雙股區之長度為15至30核苷酸對。
一項具體實施例中，雙股區之長度為17至23核苷酸對。另一項具體實施例中，雙股區之長度為17至25核苷酸對。另一項具體實施例中，雙股區之長度為23至27核苷酸對。另一項具體實施例中，雙股區之長度為19至21核苷酸對。另一項具體實施例中，雙股區之長度為21至23核苷酸對。
一項具體實施例中，每一股具有15至30個核苷酸。
一項具體實施例中，核苷酸上之修飾係選自下列各物所成群組：LNA、HNA、CeNA、2'-甲氧基乙基、2'-O-烷基、2'-O-烯丙基、2'-C-烯丙基、2'-氟、2'-去氧、2'-羥基、與其組合。
一項具體實施例中，核苷酸上之修飾為2'-O-甲基或2'-氟修飾。
一項具體實施例中，該配體為利用二價或三價之分支鏈結子附接之一或多種GalNAc衍生物。
一項具體實施例中，該配體為
Figure 108114704-A0101-12-0011-5970
一項具體實施例中，該配體係附接正義股之3'終端。
一項具體實施例中，RNAi劑係接合如下所示之配體。
Figure 108114704-A0101-12-0011-5971
一項具體實施例中，該製劑進一步包含至少一個硫代磷酸根或甲基膦酸根之核苷酸間鏈結。
一項具體實施例中，硫代磷酸根或甲基膦酸根核苷酸間鏈結係在其中一股之3'-末端。
一項具體實施例中，該股係反義股。另一項具體實施例中，該股係正義股。
一項具體實施例中，硫代磷酸根或甲基膦酸根核苷酸間鏈結係在其中一股5'-末端。
一項具體實施例中，該股為反義股。另一項具體實施例中，該股為正義股。
一項具體實施例中，硫代磷酸根或甲基膦酸根之核苷酸間鏈結係在其中一股之5'-末端與3'-末端一者。
一項具體實施例中，該股為反義股。
一項具體實施例中，在雙螺旋中反義股5'-終端之1-位置之鹼基對為AU鹼基對。
一項具體實施例中，Y核苷酸包含2'-氟修飾。
一項具體實施例中，Y'核苷酸包含2'-O-甲基修飾。
一項具體實施例中，p'>0。
一項具體實施例中，p'=2。
一項具體實施例中，q'=0，p=0，q=0，及p'突出段核苷酸係與標靶mRNA互補。
一項具體實施例中，q'=0，p=0，q=0，及p'突出段核苷酸不與標靶mRNA互補。
一項具體實施例中，正義股具有共21個核苷酸，及反義股具有共23個核苷酸。
一項具體實施例中，至少一個np'利用硫代磷酸根鏈結連接相鄰核苷酸。
一項具體實施例中，所有np'均利用硫代磷酸根鏈結連接相鄰核苷酸。
一項具體實施例中，RNAi劑係選自表4、表18、表19、或表23中所列RNAi劑所成群組。另一項具體實施例中，RNAi劑係選自下列各物所成群組：AD-58123、AD-58111、AD-58121、AD-58116、AD-58133、AD-58099、AD-58088、AD-58642、AD-58644、AD-58641、AD-58647、AD-58645、AD-58643、AD-58646、AD-62510、 AD-62643、AD-62645、AD-62646、AD-62650、與AD-62651。
一項態樣中，本發明提供一種可以抑制細胞中補體成分C5表現之雙股RNAi劑，其中該雙股RNAi劑包含與反義股互補之正義股，其中該反義股包含與編碼補體成分C5之mRNA之一部份互補之互補區，其中各股之長度為約14至約30個核苷酸，其中該雙股RNAi劑係如式(III)代表：正義：5' np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq 3'反義：3' np'-Na'-(X'X'X')k-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-(Z'Z'Z')l-Na'-nq' 5' (III)
其中：i、j、k、與l分別獨立為0或1；p、p'、q、與q'分別獨立為0至6；各Na與Na'分別獨立代表包含0至25個核苷酸之寡核苷酸序列，該等核苷酸係經修飾或未經修飾或其組合，各序列包含至少兩個經不同修飾之核苷酸；各Nb與Nb'分別獨立代表包含0至10個核苷酸之寡核苷酸序列，該等核苷酸係經修飾或未經修飾或其組合；各np、np'、nq、與nq'，其分別可能存在或不存在，分別獨立代表突出段核苷酸；XXX、YYY、ZZZ、X'X'X'、Y'Y'Y'、與Z'Z'Z'分別獨立代表三個連續核苷酸上三個相同修飾之一個基序，且其中該修飾為2'-O-甲基或2'-氟修飾；Nb上之修飾與Y上之修飾不同，及Nb'上之修飾與Y'上之修飾不同，且其中正義股係接合至少一個配體。
另一項態樣中，本發明提供一種可以抑制細胞中補體成分C5表現之雙股RNAi劑，其中該雙股RNAi劑包含與反義股互補之正義股，其中該反義股包含與編碼補體成分C5之mRNA之一部份互補之互補區，其中各股之長度為約14至約30個核苷酸，其中該雙股RNAi劑係如式(III)代表：正義：5' np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq 3'反義：3' np'-Na'-(X'X'X')k-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-(Z'Z'Z')l-Na'-nq' 5' (III)
其中：i、j、k、與l分別獨立為0或1；各np、nq與nq'，其分別可能存在或不存在，分別獨立代表一個突出段核苷酸；p、q、與q'分別獨立為0至6；np'>0，且至少一個np'利用硫代磷酸根鏈結連接相鄰核苷酸；各Na與Na'分別獨立代表包含0至25個核苷酸之寡核苷酸序列，該等核苷酸係經修飾或未經修飾或其組合，各序列包含至少兩個經不同修飾之核苷酸；各Nb與Nb'分別獨立代表包含0至10個核苷酸之寡核苷酸序列，該等核苷酸係經修飾或未經修飾或其組合；XXX、YYY、ZZZ、X'X'X'、Y'Y'Y'與Z'Z'Z'分別獨立代表三個連續核苷酸上三個相同修飾之一個基序，且其中該等修飾為2'-O-甲基或2'-氟修飾；Nb上之修飾與Y上之修飾不同，及Nb'上之修飾與Y'上之修飾不同，且其中正義股係接合至少一個配體。
另一項態樣中，本發明提供一種可以抑制細胞中補體成分C5表現之雙股RNAi劑，其中該雙股RNAi劑包含與反義股互補之正義股，其中該反義股包含與編碼補體成分C5之mRNA之一部份互補之互補區，其中各股之長度為約14至約30個核苷酸，其中該雙股RNAi劑係如式(III)代表：正義：5' np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq 3'反義：3' np'-Na'-(X'X'X')k-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-(Z'Z'Z')l-Na'-nq' 5' (III)
其中：i、j、k、與l分別獨立為0或1；各np、nq、與nq'，其分別可能存在或不存在，分別獨立代表一個突出段核苷酸；p、q、與q'分別獨立為0至6；np'>0，且至少一個np'利用硫代磷酸根鏈結連接相鄰核苷酸；各Na與Na'分別獨立代表包含0至25個核苷酸之寡核苷酸序列，該等核苷酸係經修飾或未經修飾或其組合，各序列包含至少兩個經不同修飾之核苷酸；各Nb與Nb'分別獨立代表包含0至10個核苷酸之寡核苷酸序列，該等核苷酸係經修飾或未經修飾或其組合；XXX、YYY、ZZZ、X'X'X'、Y'Y'Y'、與Z'Z'Z'分別獨立代表三個連續核苷酸上三個相同修飾之一個基序，且其中該等修飾為2'-O-甲基或2'-氟修飾；Nb上之修飾與Y上之修飾不同，及Nb'上之修飾與Y'上之修飾不同，且其中正義股係接合至少一個配體，其中該配體為利用二價或 三價之分支鏈結子附接之一或多種GalNAc衍生物。
又另一態樣中，本發明提供一種可以抑制細胞中補體成分C5表現之雙股RNAi劑，其中該雙股RNAi劑包含與反義股互補之正義股，其中該反義股包含與編碼補體成分C5之mRNA之一部份互補之互補區，其中各股之長度為約14至約30個核苷酸，其中該雙股RNAi劑係如式(III)代表：正義：5' np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq 3'反義：3' np'-Na'-(X'X'X')k-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-(Z'Z'Z')l-Na'-nq' 5' (III)
其中：i、j、k、與l分別獨立為0或1；各np、nq、與nq'，其分別可能存在或不存在，分別獨立代表一個突出段核苷酸；p、q與q'分別獨立為0至6；np'>0，且至少一個np'利用硫代磷酸根鏈結連接相鄰核苷酸；各Na與Na'分別獨立代表包含0至25個核苷酸之寡核苷酸序列，該等核苷酸係經修飾或未經修飾或其組合，各序列包含至少兩個經不同修飾之核苷酸；各Nb與Nb'分別獨立代表包含0至10個核苷酸之寡核苷酸序列，該等核苷酸係經修飾或未經修飾或其組合；XXX、YYY、ZZZ、X'X'X'、Y'Y'Y'、與Z'Z'Z'分別獨立代表三個連續核苷酸上三個相同修飾之一個基序，且其中該等修飾為2'-O-甲基或2'-氟修飾；Nb上之修飾與Y上之修飾不同，及Nb'上之修飾與Y'上之修 飾不同；其中該正義股包含至少一個硫代磷酸根鏈結；且其中正義股係接合至少一個配體，其中該配體為利用二價或三價之分支鏈結子附接之一或多種GalNAc衍生物。
另一項態樣中，本發明提供一種可以抑制細胞中補體成分C5表現之雙股RNAi劑，其中該雙股RNAi劑包含與反義股互補之正義股，其中該反義股包含與編碼補體成分C5之mRNA之一部份互補之互補區，其中各股之長度為約14至約30個核苷酸，其中該雙股RNAi劑係如式(III)代表：正義：5' np-Na-YYY-Na-nq 3'反義：3' np'-Na'-Y'Y'Y'-Na'-nq' 5' (IIIa)
其中：各np、nq與nq'，其分別可能存在或不存在，分別獨立代表一個突出段核苷酸；p、q、與q'分別獨立為0至6；np'>0，且至少一個np'利用硫代磷酸根鏈結連接相鄰核苷酸；各Na與Na'分別獨立代表包含0至25個核苷酸之寡核苷酸序列，該等核苷酸係經修飾或未經修飾或其組合，各序列包含至少兩個經不同修飾之核苷酸；YYY與Y'Y'Y'分別獨立代表三個連續核苷酸上三個相同修飾之一個基序，且其中該等修飾為2'-O-甲基或2'-氟修飾；其中該正義股包含至少一個硫代磷酸根鏈結；且其中正義股係接合至少一個配體，其中該配體為利用二價或三價之分支鏈結子附接之一或多種GalNAc衍生物。
一項態樣中，本發明提供一種抑制補體成分C5表現之雙股RNAi劑，其中雙股RNAi劑包含形成雙股區之正義股與反義股，其中該正義股包含至少15個連續核苷酸，其與核苷酸序列SEQ ID NO：1之差異不超過3個核苷酸，且該反義股包含至少15個連續核苷酸，其與核苷酸序列SEQ ID NO：5之差異不超過3個核苷酸，其中正義股之實質上所有核苷酸包含選自下列各物所成群組之修飾：2'-O-甲基修飾與2'-氟修飾，其中正義股在5'-末端包含兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結，其中反義股之實質上所有核苷酸包含選自下列各物所成群組之修飾：2'-O-甲基修飾與2'-氟修飾，其中反義股在5'-末端包含兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結，及在3'-末端包含兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結，其中正義股在3'-末端利用分支之二價或三價鏈結子附接一或多種GalNAc衍生物。
一項具體實施例中，正義股之所有核苷酸與反義股之所有核苷酸均為經修飾之核苷酸。另一項具體實施例中，每一股具有19至30個核苷酸。
一項態樣中，本發明提供一種包含本發明dsRNA劑之細胞。
一項態樣中，本發明提供一種編碼dsRNA劑中至少一個股之載體，其中該dsRNA劑包含與編碼補體成分C5之mRNA之至少一部份互補之互補區，其中該dsRNA之長度為30或更少鹼基對，且其中該dsRNA劑靶向用於裂解之mRNA。
一項具體實施例中，互補區之長度為至少15個核苷酸。另一項具體實施例中，互補區之長度為19至21個核苷酸。 另一項具體實施例中，每一股具有19至30個核苷酸。
一項態樣中，本發明提供一種包含本發明載體之細胞。
一項態樣中，本發明提供一種抑制補體成分C5基因表現之醫藥組成物，其包含本發明dsRNA劑。
一項具體實施例中，RNAi劑係含在未經過緩衝之溶液中投藥。
一項具體實施例中，該未經過緩衝之溶液為生理鹽水或水。
一項具體實施例中，RNAi劑係含在經過緩衝之溶液中投藥。
一項具體實施例中，該緩衝溶液包含乙酸鹽、檸檬酸鹽、醇溶穀蛋白、碳酸鹽、或磷酸鹽或其任何組合。
另一項具體實施例中，該緩衝溶液為磷酸鹽緩衝之生理鹽水(PBS)。
另一項態樣中，本發明提供一種包含本發明雙股RNAi劑與脂質調配物之醫藥組成物。
一項具體實施例中，該脂質調配物包含LNP。另一項具體實施例中，該脂質調配物包含MC3。
一項態樣中，本發明提供一種組成物，其包含選自表3、4、5、6、19、18、20、21與23中任一個表中所列序列所成群組之反義多核苷酸劑。
另一項態樣中，本發明提供一種組成物，其包含選自表3、4、5、6、19、18、20、21與23中任一個表中所列序列 所成群組之正義多核苷酸劑。
又另一態樣中，本發明提供一種選自表4、6、18、19、21與23中任一個表中所列反義序列所成群組之經修飾之反義多核苷酸劑。
另一項態樣中，本發明提供一種選自表4、6、18、19、21與23中任一個表中所列正義序列所成群組之經修飾正義多核苷酸劑。
一項態樣中，本發明提供一種為罹患可因降低補體成分C5表現而受益之疾病或病變之個體治療之方法。該方法包括對該個體投與醫療有效量之包含正義股與反義股之dsRNA劑，其中該正義股包含至少15個連續核苷酸，其與核苷酸序列SEQ ID NO：1之差異不超過3個核苷酸，且該反義股包含至少15個連續核苷酸，其與核苷酸序列SEQ ID NO：5之差異不超過3個核苷酸，藉以治療該個體。
另一項態樣中，本發明提供一種為罹患可因降低補體成分C5表現而受益之疾病或病變之個體預防至少一種症狀之方法。該方法包括對該個體投與醫療有效量之包含正義股與反義股之dsRNA劑，其中該正義股包含至少15個連續核苷酸，其與核苷酸序列SEQ ID NO：1之差異不超過3個核苷酸，且該反義股包含至少15個連續核苷酸，其與核苷酸序列SEQ ID NO：5之差異不超過3個核苷酸，藉以為該罹患可因降低C5表現而受益之病變之個體預防至少一種症狀。
另一項態樣中，本發明提供一種為罹患可因降低補體成分C5表現而受益之疾病或病變之個體治療之方法。該方法包 括對該個體投與醫療有效量之包含正義股與反義股之dsRNA劑，該反義股所包含之互補區包含至少15個連續核苷酸，其與表3、4、5、6、18、19、20、21、23中任一個表所列任一個反義序列之差異不超過3個核苷酸，藉以治療該該個體。
又另一態樣中，本發明提供一種為罹患可因降低補體成分C5表現而受益之疾病或病變之個體預防至少一種症狀之方法。該方法包括對該個體投與預防有效量之包含正義股與反義股之dsRNA劑，該反義股所包含之互補區包含至少15個連續核苷酸，其與表3、4、5、6、18、19、20、21與23中任一個表所列任一個反義序列之差異不超過3個核苷酸，藉以為該罹患可因降低C5表現而受益之病變之個體預防至少一種症狀。
一項態樣中，本發明提供一種為罹患可因降低補體成分C5表現而受益之疾病或病變之個體治療之方法，其包括對該個體投與醫療有效量之雙股RNAi劑，其中該雙股RNAi劑包含形成雙股區之正義股與反義股，其中該正義股包含至少15個連續核苷酸，其與核苷酸序列SEQ ID NO：1之差異不超過3個核苷酸，且該反義股包含至少15個連續核苷酸，其與核苷酸序列SEQ ID NO：5之差異不超過3個核苷酸，其中反義股之實質上所有核苷酸與正義股之實質上所有核苷酸均為經修飾之核苷酸，且其中正義股在3’-末端接合一個或多個配體。
一項具體實施例中，正義股之所有核苷酸與反義股之所有核苷酸均為經修飾之核苷酸。
一項具體實施例中，該投藥法係經皮下投藥。
一項具體實施例中，正義股之實質上所有核苷酸為 選自下列各物所成群組之經修飾之核苷酸：2'-O-甲基修飾、2'-氟修飾與3'-末端dT核苷酸。另一項具體實施例中，反義股之實質上所有核苷酸為選自下列各物所成群組之經修飾之核苷酸：2'-O-甲基修飾、2'-氟修飾與3'-末端dT核苷酸。另一項具體實施例中，該經修飾之核苷酸為短序列去氧-胸腺嘧啶(dT)核苷酸。另一項具體實施例中，正義股在5'-末端包含兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結。另一項具體實施例中，反義股在5'-末端包含兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結及在3'-末端包含兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結。另一項具體實施例中，正義股在3'-末端利用分支之二價或三價鏈結子附接一或多種GalNAc衍生物。
另一項態樣中，本發明提供一種為罹患可因降低補體成分C5表現而受益之疾病或病變之個體預防至少一種症狀之方法，其包括對該個體投與預防有效量之雙股RNAi劑，其中雙股RNAi劑包含形成雙股區之正義股與反義股，其中該正義股包含至少15個連續核苷酸，其與核苷酸序列SEQ ID NO：1之差異不超過3個核苷酸，且該反義股包含至少15個連續核苷酸，其與核苷酸序列SEQ ID NO：5之差異不超過3個核苷酸，其中反義股之實質上所有核苷酸與正義股之實質上所有核苷酸均為經修飾之核苷酸，其中正義股在3'-末端接合配體。
一項具體實施例中，正義股之所有核苷酸與反義股之所有核苷酸均為經修飾之核苷酸。
一項具體實施例中，該投藥法係經皮下投藥。
一項具體實施例中，正義股之實質上所有核苷酸均為選自下列各物所成群組之經修飾之核苷酸：2'-O-甲基修飾、2'- 氟修飾與3'-末端dT核苷酸。另一項具體實施例中，反義股之實質上所有核苷酸均為選自下列各物所成群組之經修飾之核苷酸：2'-O-甲基修飾、2'-氟修飾與3'-末端dT核苷酸。另一項具體實施例中，該經修飾之核苷酸為短序列去氧-胸腺嘧啶(dT)核苷酸。另一項具體實施例中，正義股在5'-末端包含兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結。另一項具體實施例中，反義股在5'-末端包含兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結及在3'-末端包含兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結。另一項具體實施例中，正義股在3'-末端利用分支之二價或三價鏈結子附接一或多種GalNAc衍生物。
一項態樣中，本發明提供一種為罹患可因降低補體成分C5表現而受益之疾病或病變之個體治療之方法。該方法包括對該個體投與醫療有效量之dsRNA劑，其包含與反義股互補之正義股，其中反義股包含與編碼C5之mRNA之一部份互補之互補區，其中各股之長度為約14至約30個核苷酸，其中雙股RNAi劑係如式(III)代表：正義：5' np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq 3'反義：3' np'-Na'-(X'X'X')k-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-(Z'Z'Z')l-Na'-nq' 5' (III)
其中：i、j、k、與l分別獨立為0或1；p、p'、q、與q'分別獨立為0至6；各Na與Na'分別獨立代表包含0至25個核苷酸之寡核苷酸序列，該等核苷酸係經修飾或未經修飾或其組合，各序列包含至少兩個經不同修飾之核苷酸；各Nb與Nb'分別獨立代表包含0至10個核苷酸之寡核苷酸序 列，該等核苷酸係經修飾或未經修飾或其組合；各np、np'、nq與nq'，其分別可能存在或不存在，分別獨立代表一個突出段核苷酸；XXX、YYY、ZZZ、X'X'X'、Y'Y'Y'、與Z'Z'Z'分別獨立代表三個連續核苷酸上三個相同修飾之一個基序；Nb上之修飾與Y上之修飾不同，及Nb'上之修飾與Y'上之修飾不同，且其中正義股係接合至少一個配體，藉以治療該個體，藉以治療該罹患可因降低補體成分C5表現而受益之疾病或病變之個體。
另一項態樣中，本發明提供一種為罹患可因降低補體成分C5表現而受益之疾病或病變之個體預防至少一種症狀之方法。該方法包括對該個體投與預防有效量之dsRNA劑，其包含與反義股互補之正義股，其中該反義股包含與編碼C5之mRNA之一部份互補之互補區，其中各股之長度為約14至約30個核苷酸，其中雙股RNAi劑係如式(III)代表：正義：5' np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq 3'反義：3' np'-Na'-(X'X'X')k-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-(Z'Z'Z')l-Na'-nq' 5' (III)
其中：i、j、k、與l分別獨立為0或1；p、p'、q、與q'分別獨立為0至6；各Na與Na'分別獨立代表包含0至25個核苷酸之寡核苷酸序列，該等核苷酸係經修飾或未經修飾或其組合，各序列包含至少兩個經不同修飾之核苷酸；各Nb與Nb'分別獨立代表包含0至10個核苷酸之寡核苷酸序 列，該等核苷酸係經修飾或未經修飾或其組合；各np、np'、nq與nq'，其分別可能存在或不存在，分別獨立代表一個突出段核苷酸；XXX、YYY、ZZZ、X'X'X'、Y'Y'Y'、與Z'Z'Z'分別獨立代表三個連續核苷酸上三個相同修飾之一個基序；Nb上之修飾與Y上之修飾不同，及Nb'上之修飾與Y'上之修飾不同，且其中正義股係接合至少一個配體，藉以為該罹患可因降低補體成分C5表現而受益之病變之個體預防至少一種症狀，藉以為該罹患可因降低補體成分C5表現而受益之疾病或病變之個體預防至少一種症狀。
一項具體實施例中，對該個體投與dsRNA會降低血管內溶血、穩定血紅素含量與/或降低C5蛋白質累積。
一項具體實施例中，該病變為補體成分C5-相關疾病。一項具體實施例中，補體成分C5-相關疾病係選自下列各物所成群組：陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、非典型溶血性尿毒症候群(aHUS)、氣喘、類風濕關節炎(RA)；抗磷脂抗體症候群；狼瘡腎炎；缺血-再灌流傷害；典型或感染性溶血性尿毒症候群(tHUS)；緻密沉積物疾病(DDD)；視神經脊髓炎(NMO)；多源性運動神經病變(MMN)；多發性硬化(MS)；黃斑部病變(例如：老年性黃斑部病變(AMD))；溶血、肝臟酵素增加、與低血小板(HELLP)症候群；血栓性血小板減少紫斑症(TTP)；自發性死胎；泛免疫血管炎；表皮溶解水皰症；反復性死胎；子癇前症、創傷性腦傷害、重症肌無力、冷凝集素疾病、皮肌炎類天疱瘡、志賀氏菌毒素大 腸桿菌相關性溶血性尿毒症候群、C3腎病變、抗嗜中性白血球細胞質抗體相關性血管炎、體液與血管移植排斥、移植物功能障礙、心肌梗塞、同種異基因移植術、敗血症、冠狀動脈疾病、皮肌炎、葛蕊夫茲氏症(Graves' Disease)、動脈粥狀硬化、阿茲海默症、全身性發炎反應敗血症、敗血性休克、脊柱傷害、腎小球腎炎、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、第I型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自體免疫溶血性貧血(AIHA)、ITP、肺出血-腎炎症候群(Goodpasture syndrome)、得高斯氏(Degos)疾病、抗磷脂症候群(APS)、嚴重APS(CAPS)、心血管病變、心肌炎、腦血管病變、周邊血管病變、腎血管病變、腸系膜/腸道血管病變、血管炎、過敏性紫斑腎炎(Henoch-Schönlein purpura nephritis)、全身性紅斑狼瘡相關性血管炎、類風濕關節炎相關性血管炎、免疫複合體血管炎、高安氏症(Takayasu's disease)、擴張型心肌病變、糖尿病性血管病變、川崎氏病(Kawasaki's disease)(動脈炎)、靜脈空氣栓塞(VGE)、及支架置入後之再狹窄、旋轉性動脈粥樣硬化切除術、膜性腎病變、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、與經皮冠狀動脈血管造型術(PTCA)。另一項具體實施例中，補體成分C5-相關疾病為陣發性夜間血紅素尿症(PNH)。另一項具體實施例中，補體成分C5-相關疾病為非典型溶血性尿毒症候群(aHUS)。
一項具體實施例中，該個體為人類。
另一項具體實施例中，本發明方法進一步包括對該個體投與抗補體成分C5抗體，或其抗原結合片段。
一項具體實施例中，該抗體或其抗原結合片段抑制補體成分C5裂解成C5a與C5b片段。另一項具體實施例中，抗 補體成分C5抗體為艾庫組單抗(eculizumab)。
另一項具體實施例中，本發明方法進一步包括對該個體投與腦膜炎球菌疫苗。
一項具體實施例中，艾庫組單抗係每週投與個體，其以低於約600mg之劑量維持4週後，在約1週後投與低於約900mg之第五劑，然後約每2週投與低於約900mg之劑量。
另一項具體實施例中，艾庫組單抗係每週投與個體，其以低於約900mg之劑量維持4週後，在約1週後投與低於約1200mg之第五劑，然後約每2週投與低於約1200mg之劑量。
一項具體實施例中，該個體係18歲以下，且艾庫組單抗係每週投與個體，其以低於約900mg之劑量維持4週後，在約1週後投與低於約1200mg之第五劑，然後約每2週投與低於約1200mg之劑量。
另一項具體實施例中，該個體係18歲以下，且艾庫組單抗係每週投與個體，其以低於約600mg之劑量維持2週後，在約1週後投與低於約900mg之第三劑，然後約每2週投與低於約900mg之劑量。
另一項具體實施例中，該個體係18歲以下，且艾庫組單抗係每週投與個體，其以低於約600mg之劑量維持2週後，在約1週後投與低於約600mg之第三劑，然後約每2週投與低於約600mg之劑量。
再另一項具體實施例中，該個體係18歲以下，且艾庫組單抗係每週投與個體，其以低於約600mg之劑量維持1週後，在約1週後投與低於約300mg之第二劑，然後約每2週投與 低於約300mg之劑量。
一項具體實施例中，該個體係18歲以下，且艾庫組單抗係每週投與個體，其以低於約300mg之劑量維持1週後，在約1週後投與低於約300mg之第二劑，然後約每2週投與低於約300mg之劑量。
另一項具體實施例中，本發明方法進一步包括該個體之血漿分離術或置換血漿。一項此等具體實施例中，艾庫組單抗投與個體之劑量低於約600mg或其劑量低於約300mg。
再另一項具體實施例中，本發明之方法進一步包括個體之血漿輸注法。一項此等具體實施例中，艾庫組單抗投與個體之劑量低於約300mg。
一項具體實施例中，艾庫組單抗投與個體之劑量為約0.01mg/kg至約10mg/kg或約0.5mg/kg至約15mg/kg。另一項具體實施例中，艾庫組單抗投與個體之劑量為約5mg/kg至約15mg/kg。
一項具體實施例中，艾庫組單抗投與個體之劑量係選自下列各物所成群組：0.5mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、7mg/kg、10mg/kg、與15mg/kg。
一項具體實施例中，艾庫組單抗係經由靜脈內輸注法投與個體。
另一項具體實施例中，艾庫組單抗係經皮下投與個體。
一項具體實施例中，該dsRNA劑之投藥劑量為約0.01mg/kg至約10mg/kg或約0.5mg/kg至約50mg/kg。
另一項具體實施例中，該dsRNA劑之投藥劑量為約10mg/kg至約30mg/kg。
一項具體實施例中，該dsRNA劑之投藥劑量係選自下列各物所成群組：0.5mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、與30mg/kg。
一項具體實施例中，該dsRNA劑係對個體一週投藥一次。另一項具體實施例中，該dsRNA劑係對個體一週投藥兩次。另一項具體實施例中，該dsRNA劑係對個體一個月投藥兩次。
一項具體實施例中，該dsRNA劑係經皮下投與個體。
一項具體實施例中，該dsRNA劑與艾庫組單抗係經皮下投與個體。另一項具體實施例中，該dsRNA劑與艾庫組單抗係同時投與個體。
一項具體實施例中，該dsRNA劑係先投與該個體一段足以降低該個體補體成分C5含量之時間，隨後再投與劑量低於約600mg之艾庫組單抗。
一項具體實施例中，個體中之補體成分C5含量降低至少約30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、或90%。
一項具體實施例中，艾庫組單抗之投藥劑量為約100-500mg。
一項具體實施例中，本發明方法進一步包括測定該個體中血紅素與/或LDH含量。
一項具體實施例中，該dsRNA係接合配體。
一項具體實施例中，該配體接合在該dsRNA之正義 股之3'-終端。
一項具體實施例中，該配體為N-乙醯基半乳糖胺(GalNAc)衍生物。
一項態樣中，本發明提供一種抑制細胞中補體成分C5表現之方法。該方法包括將該細胞與包含正義股與反義股之dsRNA劑接觸，其中該正義股包含至少15個連續核苷酸，其與核苷酸序列SEQ ID NO：1之差異不超過3個核苷酸，且該反義股包含至少15個連續核苷酸，其與核苷酸序列SEQ ID NO：5之差異不超過3個核苷酸；並將步驟(a)所產生之細胞維持一段足以達到C5基因之mRNA轉錄物降解之時間，藉以抑制細胞中之C5基因表現。
另一項態樣中，本發明提供一種抑制細胞中補體成分C5表現之方法。該方法包括將該細胞與包含正義股與反義股之dsRNA劑接觸，該反義股所包含之互補區包含至少15個連續核苷酸，其與表3、4、5、6、18、19、20、21、與23中任一個表中所列任一個反義序列之差異不超過3個核苷酸；並將步驟(a)所產生之細胞維持一段足以達到C5基因之mRNA轉錄物降解之時間，藉以抑制細胞中之C5基因表現。
另一項態樣中，本發明提供一種抑制細胞中補體成分C5表現之方法，其包括將該細胞與包含正義股與反義股(其包含互補區)之dsRNA劑接觸，該正義股包含至少15個連續核苷酸，其與核苷酸序列SEQ ID NO：1之差異不超過3個核苷酸，且該反義股包含至少15個連續核苷酸，其與核苷酸序列SEQ ID NO：5之差異不超過3個核苷酸，其中反義股之實質上所有核苷酸與正 義股之實質上所有核苷酸均為經修飾之核苷酸，其中正義股係在3'-末端接合一個或多個配體；並讓第一步驟所產生之細胞維持一段足以達到C5基因之mRNA轉錄物降解之時間，藉以抑制細胞中之C5基因表現。
一項具體實施例中，正義股之所有核苷酸與反義股之所有核苷酸均為經修飾之核苷酸。
一項具體實施例中，正義股之實質上所有核苷酸均為選自下列各物所成群組之經修飾之核苷酸：2'-O-甲基修飾、2'-氟修飾與3'-末端dT核苷酸。另一項具體實施例中，反義股之實質上所有核苷酸均為選自下列各物所成群組之經修飾之核苷酸：2'-O-甲基修飾、2'-氟修飾與3'-末端dT核苷酸。另一項具體實施例中，該經修飾之核苷酸為短序列去氧-胸腺嘧啶(dT)核苷酸。另一項具體實施例中，正義股在5'-末端包含兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結。另一項具體實施例中，反義股在5'-末端包含兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結及在3'-末端包含兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結。另一項具體實施例中，正義股在3'-末端利用分支之二價或三價鏈結子附接一或多種GalNAc衍生物。
又另一態樣中，本發明提供一種抑制細胞中補體成分C5表現之方法。該方法包括將該細胞與包含與反義股互補之正義股之dsRNA劑接觸，其中該反義股包含與編碼C5之mRNA之一部份互補之互補區，其中各股之長度為約14至約30個核苷酸，其中雙股RNAi劑係如式(III)代表：正義：5' np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq 3'反義：3' np'-Na'-(X'X'X')k-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-(Z'Z'Z')l-Na'-nq' 5' (III)
其中：i、j、k、與l分別獨立為0或1；p、p'、q、與q'分別獨立為0至6；各Na與Na'分別獨立代表包含0至25個核苷酸之寡核苷酸序列，該等核苷酸係經修飾或未經修飾或其組合，各序列包含至少兩個經不同修飾之核苷酸；各Nb與Nb'分別獨立代表包含0至10個核苷酸之寡核苷酸序列，該等核苷酸係經修飾或未經修飾或其組合；各np、np'、nq、與nq'，其分別可能存在或不存在，分別獨立代表一個突出段核苷酸；XXX、YYY、ZZZ、X'X'X'、Y'Y'Y'、與Z'Z'Z'分別獨立代表三個連續核苷酸上三個相同修飾之一個基序；Nb上之修飾與Y上之修飾不同，及Nb'上之修飾與Y'上之修飾不同，且其中正義股係接合至少一個配體；並將步驟(a)所產生之細胞維持一段足以達到C5基因之mRNA轉錄物降解之時間，藉以抑制細胞中之C5基因表現。
一項具體實施例中，該細胞係在個體內。
一項具體實施例中，該個體為人類。
一項具體實施例中，該人類個體罹患補體成分C5-相關疾病。
一項具體實施例中，該補體成分C5-相關疾病係選自下列各物所成群組：陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、非典型溶血性尿毒症候群(aHUS)、氣喘、類風濕關節炎(RA)；抗磷脂抗體症候群；狼瘡腎炎；缺血-再灌流傷害；典型或感染性溶血性尿毒症候 群(tHUS)；緻密沉積物疾病(DDD)；視神經脊髓炎(NMO)；多源性運動神經病變(MMN)；多發性硬化(MS)；黃斑部病變(例如：老年性黃斑部病變(AMD))；溶血、肝臟酵素增加、與低血小板(HELLP)症候群；血栓性血小板減少紫斑症(TTP)；自發性死胎；泛免疫血管炎；表皮溶解水皰症；反復性死胎；子癇前症、創傷性腦傷害、重症肌無力、冷凝集素疾病、皮肌炎類天疱瘡、志賀氏菌毒素大腸桿菌相關性溶血性尿毒症候群、C3腎病變、抗嗜中性白血球細胞質抗體相關性血管炎、體液與血管移植排斥、移植物功能障礙、心肌梗塞、同種異基因移植術、敗血症、冠狀動脈疾病、皮肌炎、葛蕊夫茲氏症(Graves' Disease)、動脈粥狀硬化、阿茲海默症、全身性發炎反應敗血症、敗血性休克、脊柱傷害、腎小球腎炎、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、第I型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自體免疫溶血性貧血(AIHA)、ITP、肺出血-腎炎症候群(Goodpasture syndrome)、得高斯氏(Degos)疾病、抗磷脂症候群(APS)、嚴重APS(CAPS)、心血管病變、心肌炎、腦血管病變、周邊血管病變、腎血管病變、腸系膜/腸道血管病變、血管炎、過敏性紫斑腎炎(Henoch-Schönlein purpura nephritis)、全身性紅斑狼瘡相關性血管炎、類風濕關節炎相關性血管炎、免疫複合體血管炎、高安氏症(Takayasu's disease)、擴張型心肌病變、糖尿病性血管病變、川崎氏病(Kawasaki's disease)(動脈炎)、靜脈空氣栓塞(VGE)、與支架置入後之再狹窄、旋轉性動脈粥樣硬化切除術、膜性腎病變、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、與經皮冠狀動脈血管造型術(PTCA)。另一項具體實施例中，補體成分C5-相關疾病為陣發性夜間血紅素尿症(PNH)。另一項具體實施例中，補體成 分C5-相關疾病為非典型溶血性尿毒症候群(aHUS)。
一項具體實施例中，該方法進一步包括由細胞與抗補體成分C5抗體、或其抗原結合片段接觸。
一項具體實施例中，該抗體或其抗原結合片段抑制補體成分C5裂解成C5a與C5b片段。
一項具體實施例中，該抗補體成分C5抗體或其抗原結合片段為艾庫組單抗。
一項具體實施例中，該方法進一步包括將細胞與腦膜炎球菌疫苗接觸。
一項具體實施例中，細胞係每週與艾庫組單抗接觸，其以低於約600mg之劑量維持4週後，在約1週後投與低於約900mg之第五劑，然後約每2週投與低於約900mg之劑量。
另一項具體實施例中，細胞係每週與艾庫組單抗接觸，其以低於約900mg之劑量維持4週後，在約1週後投與低於約1200mg之第五劑，然後約每2週投與低於約1200mg之劑量。
另一項具體實施例中，細胞係每週與艾庫組單抗接觸，其以低於約900mg之劑量維持4週後，在約1週後投與低於約1200mg之第五劑，然後約每2週投與低於約1200mg之劑量。
再另一項具體實施例中，細胞係每週與艾庫組單抗接觸，其以低於約600mg之劑量維持2週後，在約1週後投與低於約900mg之第三劑，然後約每2週投與低於約900mg之劑量。
一項具體實施例中，細胞係每週與艾庫組單抗接觸，其以低於約600mg之劑量維持2週後，在約1週後投與低於約600mg之第三劑，然後約每2週投與低於約600mg之劑量。
另一項具體實施例中，細胞係每週與艾庫組單抗接觸，其以低於約600mg之劑量維持1週後，在約1週後投與低於約300mg之第二劑，然後約每2週投與低於約300mg之劑量。
一項具體實施例中，細胞係每週與艾庫組單抗接觸，其以低於約300mg之劑量維持1週後，在約1週後投與低於約300mg之第二劑，然後約每2週投與低於約300mg之劑量。
一項具體實施例中，該細胞係在個體內。
一項具體實施例中，本發明方法進一步包括該個體之血漿分離術或置換血漿。另一項具體實施例中，艾庫組單抗投與個體之劑量低於約600mg。另一項具體實施例中，艾庫組單抗投與個體之劑量低於約300mg。
一項具體實施例中，本發明方法進一步包括在該個體內之血漿輸注法。另一項具體實施例中，艾庫組單抗投與個體之劑量低於約300mg。
一項具體實施例中，細胞係與艾庫組單抗接觸，其劑量為約0.01mg/kg至約10mg/kg或約0.5mg/kg至約15mg/kg。
另一項具體實施例中，細胞係與艾庫組單抗接觸，其劑量為約5mg/kg至約15mg/kg。
一項具體實施例中，細胞係與艾庫組單抗接觸，其劑量係選自下列各物所成群組：0.5mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、7mg/kg、10mg/kg、與15mg/kg。
一項具體實施例中，艾庫組單抗係經由靜脈內輸注法投與個體。另一項具體實施例中，艾庫組單抗係經皮下投與個體。
一項具體實施例中，細胞係與dsRNA劑接觸，其劑量為約0.01mg/kg至約10mg/kg或約0.5mg/kg至約50mg/kg。
另一項具體實施例中，細胞係與dsRNA劑接觸，其劑量為約10mg/kg至約30mg/kg。
一項具體實施例中，細胞係與dsRNA劑接觸，其劑量係選自下列各物所成群組：0.5mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、與30mg/kg。
一項具體實施例中，細胞係與dsRNA劑一週接觸一次。另一項具體實施例中，該dsRNA劑係對個體一週投藥2次。另一項具體實施例中，細胞係與dsRNA劑一個月接觸2次。
一項具體實施例中，該dsRNA劑係經皮下投與個體。
一項具體實施例中，該dsRNA劑與艾庫組單抗係經皮下投與個體。另一項具體實施例中，該dsRNA劑與艾庫組單抗係同時投與個體。
一項具體實施例中，細胞係與dsRNA劑及艾庫組單抗同時接觸。
一項具體實施例中，該dsRNA劑係先投與該個體一段足以降低該個體補體成分C5含量之時間，隨後再投與劑量低於約600mg之艾庫組單抗。
另一項具體實施例中，個體中之補體成分C5含量降低至少約30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、或90%。
一項具體實施例中，艾庫組單抗之投藥劑量為約100-500mg。
一項具體實施例中，細胞係先與dsRNA劑接觸一段足以降低細胞內補體成分C5含量之時間，隨後細胞再與劑量低於約600mg之艾庫組單抗接觸。
一項具體實施例中，細胞中補體成分C5含量降低至少約30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、或90%。
一項具體實施例中，細胞係與艾庫組單抗接觸，其劑量為約100-500mg。
一項態樣中，本發明提供一種抑制個體中C5表現之方法。該方法包括對該個體投與醫療有效量之包含正義股與反義股之dsRNA劑，其中該正義股包含至少15個連續核苷酸，其與核苷酸序列SEQ ID NO：1之差異不超過3個核苷酸，且該反義股包含至少15個連續核苷酸，其與核苷酸序列SEQ ID NO：5之差異不超過3個核苷酸，藉以抑制該個體中之C5表現。
另一項態樣中，本發明提供一種抑制個體中C5表現之方法。該方法包括對該個體投與醫療有效量之包含正義股與反義股之dsRNA劑，該反義股所包含之互補區包含至少15個連續核苷酸，其與表3、4、5、6、18、19、20、21、與23中任一個表所列之任一個反義序列之差異不超過3核苷酸，藉以抑制該個體之C5表現。
另一項態樣中，本發明提供一種抑制個體中補體成分C5表現之方法，其包括對該個體投與醫療有效量之包含形成雙股區之正義股與反義股之dsRNA劑，其中該正義股包含至少15個連續核苷酸，其與核苷酸序列SEQ ID NO：1之差異不超過3 個核苷酸，且該反義股包含至少15個連續核苷酸，其與核苷酸序列SEQ ID NO：5之差異不超過3個核苷酸，其中反義股之實質上所有核苷酸與正義股之實質上所有核苷酸均為經修飾之核苷酸，且其中正義股係在3’-末端接合一個或多個配體，藉以抑制該個體中之C5基因表現。
一項具體實施例中，正義股之所有核苷酸與反義股之所有核苷酸均為經修飾之核苷酸。
一項具體實施例中，該投藥法係經皮下投藥。
一項具體實施例中，正義股之實質上所有核苷酸均為選自下列各物所成群組之經修飾之核苷酸：2'-O-甲基修飾、2'-氟修飾與3'-末端dT核苷酸。另一項具體實施例中，反義股之實質上所有核苷酸均為選自下列各物所成群組之經修飾之核苷酸：2'-O-甲基修飾、2'-氟修飾與3'-末端dT核苷酸。另一項具體實施例中，該經修飾之核苷酸為短序列去氧-胸腺嘧啶(dT)核苷酸。另一項具體實施例中，正義股在5'-末端包含兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結。另一項具體實施例中，反義股在5'-末端包含兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結及在3'-末端包含兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結。另一項具體實施例中，正義股在3'-末端利用分支之二價或三價鏈結子附接一或多種GalNAc衍生物。
另一項態樣中，本發明提供一種抑制個體中C5基因表現之方法。該方法包括對該個體投與醫療有效量之包含與反義股互補之正義股之dsRNA劑，其中該反義股包含與編碼C5之mRNA之一部份互補之互補區，其中各股之長度為約14至約30個核苷酸，其中雙股RNAi劑係如式(III)代表： 正義：5' np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq 3'反義：3' np'-Na'-(X'X'X')k-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-(Z'Z'Z')l-Na'-nq' 5' (III)
其中：i、j、k、與l分別獨立為0或1；p、p'、q、與q'分別獨立為0至6；各Na與Na'分別獨立代表包含0至25個核苷酸之寡核苷酸序列，該等核苷酸係經修飾或未經修飾或其組合，各序列包含至少兩個經不同修飾之核苷酸；各Nb與Nb'分別獨立代表包含0至10個核苷酸之寡核苷酸序列，該等核苷酸係經修飾或未經修飾或其組合；各np、np'、nq、與nq'，其分別可能存在或不存在，分別獨立代表一個突出段核苷酸；XXX、YYY、ZZZ、X'X'X'、Y'Y'Y'、與Z'Z'Z'分別獨立代表三個連續核苷酸上三個相同修飾之一個基序；Nb上之修飾與Y上之修飾不同，及Nb'上之修飾與Y'上之修飾不同，且其中正義股係接合至少一個配體，藉以抑制該個體中之C5表現。
一項具體實施例中，該方法進一步包括對該個體投與抗補體成分C5抗體或其抗原結合片段。
一項具體實施例中，該抗補體成分C5抗體或其抗原結合片段為艾庫組單抗。
一項具體實施例中，該抗體或其抗原結合片段抑制補體成分C5裂解成C5a與C5b片段。
一項具體實施例中，本發明方法進一步包括對該個體投與腦膜炎球菌疫苗。
一項具體實施例中，艾庫組單抗係每週投與個體，其以低於約600mg之劑量維持4週後，在約1週後投與低於約900mg之第五劑，然後約每2週投與低於約900mg之劑量。
另一項具體實施例中，艾庫組單抗係每週投與個體，其以低於約900mg之劑量維持4週後，在約1週後投與低於約1200mg之第五劑，然後約每2週投與低於約1200mg之劑量。
一項具體實施例中，該個體係18歲以下，且艾庫組單抗係每週投與個體，其以低於約900mg之劑量維持4週後，在約1週後投與低於約1200mg之第五劑，然後約每2週投與低於約1200mg之劑量。
另一項具體實施例中，該個體係18歲以下，且艾庫組單抗係每週投與個體，其以低於約600mg之劑量維持2週後，在約1週後投與低於約900mg之第三劑，然後約每2週投與低於約900mg之劑量。
一項具體實施例中，該個體係18歲以下，且艾庫組單抗係每週投與個體，其以低於約600mg之劑量維持2週後，在約1週後投與低於約600mg之第三劑，然後約每2週投與低於約600mg之劑量。
另一項具體實施例中，該個體係18歲以下，且艾庫組單抗係每週投與個體，其以低於約600mg之劑量維持1週後，在約1週後投與低於約300mg之第二劑，然後約每2週投與低於約300mg之劑量。
再另一項具體實施例中，該個體係18歲以下，且艾庫組單抗係每週投與個體，其以低於約300mg之劑量維持1週後，在約1週後投與低於約300mg之第二劑，然後約每2週投與低於約300mg之劑量。
一項具體實施例中，該方法進一步包括該個體之血漿分離術或置換血漿。一項具體實施例中，艾庫組單抗投與個體之劑量低於約600mg。另一項具體實施例中，艾庫組單抗投與個體之劑量低於約300mg。
一項具體實施例中，該方法進一步包括在該個體內之血漿輸注法。一項具體實施例中，艾庫組單抗投與個體之劑量低於約300mg。
一項具體實施例中，艾庫組單抗投與個體之劑量為約0.01mg/kg至約10mg/kg或約0.5mg/kg至約15mg/kg。另一項具體實施例中，艾庫組單抗投與個體之劑量為約5mg/kg至約15mg/kg。
另一項具體實施例中，艾庫組單抗投與個體之劑量係選自下列各物所成群組：0.5mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、7mg/kg、10mg/kg、與30mg/kg。
一項具體實施例中，艾庫組單抗係經由靜脈內輸注法投與個體。另一項具體實施例中，艾庫組單抗係經由皮下投與個體。
一項具體實施例中，該dsRNA劑之投藥劑量為約0.01mg/kg至約10mg/kg或約0.5mg/kg至約15mg/kg。
一項具體實施例中，該dsRNA劑之投藥劑量為約10 mg/kg至約30mg/kg。另一項具體實施例中，該dsRNA劑之投藥劑量係選自下列各物所成群組：0.5mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、與30mg/kg。
一項具體實施例中，該dsRNA劑係對個體一週投藥一次。另一項具體實施例中，該dsRNA劑係對個體一週投藥兩次。另一項具體實施例中，該dsRNA劑係對個體一個月投藥兩次。
一項具體實施例中，該dsRNA劑係經由皮下投與個體。
一項具體實施例中，該dsRNA劑與艾庫組單抗係經皮下投與個體。另一項具體實施例中，該dsRNA劑與艾庫組單抗係同時投與個體。
一項具體實施例中，該dsRNA劑係先投與該個體一段足以降低該個體補體成分C5含量之時間，隨後再投與劑量低於約600mg之艾庫組單抗。
一項具體實施例中，個體中之補體成分C5含量降低至少約30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、或90%。
一項具體實施例中，艾庫組單抗之投藥劑量為約100-500mg。
一項具體實施例中，該dsRNA劑係接合配體。
一項具體實施例中，該配體接合在該dsRNA劑之正義股之3'-終端。
一項具體實施例中，該配體為N-乙醯基半乳糖胺(GalNAc)衍生物。
第1圖為三種補體途徑之圖示：替代途徑、典型途徑與凝集素途徑。
第2圖為出示C57BL/6小鼠接受投與指定之iRNA一劑10mg/kg劑量後之補體成分C5殘留百分比圖。
第3圖為出示C57BL/6小鼠接受投與指定之iRNA一劑10mg/kg劑量後之補體成分C5殘留百分比圖。
第4圖為出示C57BL/6小鼠接受投與指定之iRNA一劑10mg/kg劑量48小時後之補體成分C5殘留百分比圖。
第5A圖為出示大鼠接受皮下投與AD-58642一劑2.5mg/kg、10mg/kg、或25mg/kg劑量後第4天與第7天之殘留溶血百分比圖。
第5B圖為出示大鼠接受皮下投與AD-58642一劑2.5mg/kg、10mg/kg、或25mg/kg劑量後第7天之補體成分C5殘留量之西方墨點圖。
第6A與6B圖為出示C57BL/6小鼠接受投與AD-58642一劑1.25mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg或25mg/kg劑量後5天之補體成分C5殘留百分比圖。
第7A與7B圖為出示C57BL/6小鼠接受投與AD-58642一劑1.25mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg或25mg/kg劑量後第5天之溶血殘留百分比圖。
第8圖為出示C57BL/6小鼠接受投與AD-58642一劑1.25mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg或25mg/kg劑量後第5天之補體成分C5殘留量之西方墨點圖。
第9圖為出示小鼠接受投與AD-58642一劑0.625mg/kg、1.25mg/kg、2.5mg/kg、5.0mg/kg、或10mg/kg劑量後第5天與第9天之小鼠血清中補體成分C5蛋白質殘留量圖。該分析法之定量下限(LLOQ)係以虛線表示。
第10圖為出示小鼠在第0、1、2與3天接受投與AD-58642一劑0.625mg/kg、1.25mg/kg、或2.5mg/kg劑量後第8天之小鼠血清中補體成分C5蛋白質殘留量圖。該分析法之定量下限(LLOQ)係以虛線表示。
第11A與11B圖說明大鼠重複接受投與化合物AD-58641時之效力與累積效應。第11A圖為大鼠重複接受投與2.5mg/kg/劑或5.0mg/kg/劑，q2w x3(每週2次，持續3週)後，於第0、4、7、11、14、18、25、與32天時之血清中殘留之溶血活性。第11B圖為出示動物血清中補體成分C5蛋白質殘留量之西方墨點圖。
第12圖為出示石蟹獼猴(cynomolgus macaque)在每個第3天接受皮下投與AD-58641劑量2.5mg/kg或5mg/kg持續兩個循環共8個劑量之前、期間與之後之各個不同時間點，血清中補體成分C5蛋白質含量圖。C5蛋白質含量係經過三個投藥前樣本之平均值校正。
第13圖為出示獼猴(cynomolgus macaque)在每個第3天接受皮下投與AD-58641劑量2.5mg/kg或5mg/kg持續兩個循環共8個劑量之前、期間與之後之各個不同時間點，血清中之殘留溶血百分比圖。該溶血百分比係相對於最大溶血值及對照組樣本背景值計算。
第14圖為出示C57BL/6小鼠接受投與指定之iRNA一劑1mg/kg劑量後第5天之小鼠血清中補體成分C5蛋白質殘留百分比圖。
第15圖為出示C57BL/6小鼠接受投與指定之iRNA一劑0.25 mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg或2.0mg/kg 1mg/kg劑量後第5天之小鼠血清中補體成分C5蛋白質殘留百分比圖。
第16圖為出示C57BL/6小鼠接受投與指定之iRNA一劑1mg/kg劑量後第6、13、20、27與34天之小鼠血清中補體成分C5蛋白質殘留百分比圖。
第17圖為出示大鼠於第0、4與7天接受投與指定化合物5mg/kg/劑量後，於各個不同時間點之血清中殘留之溶血百分比圖。
第18A圖出示智人(Homo sapiens)補體成分5(C5)之核苷酸序列(SEQ ID NO：1)；第18B圖出示恆河獼猴(Macaca mulatta)補體成分5(C5)之核苷酸序列(SEQ ID NO：2)；第18C圖出示小家鼠(Mus musculus)補體成分5(C5)之核苷酸序列(SEQ ID NO：3)；第18D圖出示褐家鼠(Rattus norvegicus)補體成分5(C5)之核苷酸序列(SEQ ID NO：4)；第18E圖出示SEQ ID NO：1之反向補體(SEQ ID NO：5)；第18F圖出示SEQ ID NO：2之反向補體(SEQ ID NO：6)；第18G圖出示SEQ ID NO：3之反向補體(SEQ ID NO：7)；及第1第18H圖出示SEQ ID NO：4之反向補體(SEQ ID NO：8)。
本發明提供一種iRNA劑，其可引起RNA誘發靜默複合物(RISC)介導之補體成分C5基因之RNA轉錄物裂解。
本發明iRNA包括RNA股(反義股)，其具有一區之長度為約30個或更少個核苷酸，例如：15-30、15-29、15-28、15-27、15-26、15-25、15-24、15-23、15-22、15-21、15-20、15-19、15-18、15-17、18-30、18-29、18-28、18-27、18-26、18-25、18-24、18-23、18-22、18-21、18-20、19-30、19-29、19-28、19-27、19-26、19-25、 19-24、19-23、19-22、19-21、19-20、20-30、20-29、20-28、20-27、20-26、20-25、20-24、20-23、20-22、20-21、21-30、21-29、21-28、21-27、21-26、21-25、21-24、21-23、或21-22個核苷酸，該區實質上與C5基因之mRNA轉錄物之至少一部份互補。使用此等iRNA可以靶向哺乳動物中C5基因之mRNA的降解。特定言之，極低劑量之C5 iRNA可專一性且有效率地介導RNA干擾(RNAi)，造成顯著抑制C5基因之表現。本發明者已證實該靶向C5之iRNA可於活體外與活體內介導RNAi，造成顯著抑制C5基因之表現。因此，包括此等iRNA之方法與組成物適用於治療可因降低C5蛋白質之含量與/或活性而受益之個體，如：患有補體成分C5-相關疾病(如：陣發性夜間血紅素尿症(PNH))之個體。
本發明亦提供一種治療罹患可因抑制或降低C5基因表現而受益之病變(例如：補體成分C5-相關疾病，如：陣發性夜間血紅素尿症(PNH)與非典型溶血性尿毒症候群(aHUS))之個體之方法與組合療法，其係使用iRNA組成物，造成RNA誘發靜默複合物(RISC)介導補體成分C5基因之RNA轉錄物裂解。
本發明亦提供一種為罹患可因抑制或降低C5基因表現而受益之病變(例如：補體成分C5-相關疾病，如：陣發性夜間血紅素尿症(PNH)與非典型溶血性尿毒症候群(aHUS))之個體預防至少一種症狀(例如：溶血)之方法。本發明進一步提供iRNA組成物，其可引起RNA誘發靜默複合物(RISC)介導補體成分C5基因之RNA轉錄物裂解。該C5基因可能在細胞內，例如：個體(如：人類)之細胞。
本發明組合療法包括對罹患補體成分C5-相關疾病 之個體投與本發明RNAi劑與其他醫療劑，如：抗補體成分C5抗體或其抗原結合片段，例如：艾庫組單抗。本發明組合療法可藉由使用本發明iRNA劑靶向C5 mRNA，降低該個體之C5含量(例如：降低約30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或約99%)，因此可以降低治療該個體所需艾庫組單抗之醫療(或預防)有效量，藉以降低治療費用，並可以採用更容易與更方便之方式投與艾庫組單抗，如：皮下投藥法。
下列詳細說明揭示如何製造及使用包含iRNA之組成物來抑制C5基因表現，及揭示用於治療罹患可能因抑制與/或降低此基因表現而受益之疾病與病變之個體之組成物、用途與方法。
I.定義
為了更容易了解本發明，首先定義某些術語。此外應注意，不論何時出示之參數數值或數值範圍，其均意指該出示數值及該範圍之間之數值與範圍亦為本發明一部份。
本文所採用冠詞"一種"與"一個"係指該文法上主詞為一個或超過一個(亦即至少一個)。例如："一個元素"係指一個元素或超過一個元素，例如：複數個元素。
本文所採用術語"包括"意指片語"包括(但不限於)："，並可與其交換使用。
本文所採用術語"或"意指"與/或"，並可與其交換使用，除非另有說明。
本文所採用"補體成分C5"可與術語"C5"交換使用，其意指習知之基因與多肽，相關技藝上亦稱為CPAMD4、C3與類PZP之含α-2-巨球蛋白功能域蛋白質、過敏毒素C5a類似物、溶 血補體(Hc)與補體C5。人類C5 mRNA轉錄物之序列可參見例如：GenBank登錄號GI：38016946(NM_001735.2；SEQ ID NO：1)。恒河猴C5 mRNA之序列可參見例如：GenBank登錄號GI：297270262(XM_001095750.2；SEQ ID NO：2)。小鼠C5 mRNA之序列可參見例如：GenBank登錄號GI：291575171(NM_010406.2；SEQ ID NO：3)。大鼠C5 mRNA之序列可參見例如：GenBank登錄號GI：392346248(XM_345342.4；SEQ ID NO：4)。C5 mRNA序列之其他實例很容易從已公開數據資料庫取得，例如：GenBank。
本文所採用術語"C5"亦指C5基因之天然DNA序列變異體，如：C5基因中之單一核苷酸多形性(SNP)。已經判別出C5基因內之許多SNP且可參見例如：NCBI dbSNP(參見例如：ncbi.nlm.nih.gov/snp)。C5基因內SNP之非限制性實例可參見NCBI dbSNP登錄號rs121909588與rs121909587。
本文所採用"標靶序列"係指在C5基因轉錄期間所形成mRNA分子之核苷酸序列中之連續部份，包括作為主要轉錄產物之RNA處理產物之mRNA。一項具體實施例中，序列之標靶部份之長度應為至少足以作為受質之長度，可在或接近C5基因轉錄期間所形成mRNA分子之核苷酸序列部份之位置接受iRNA所主導之裂解。
標靶序列之長度可為約9-36個核苷酸，例如：長度約15-30個核苷酸。例如：標靶序列之長度可為約15-30個核苷酸，15-29、15-28、15-27、15-26、15-25、15-24、15-23、15-22、15-21、15-20、15-19、15-18、15-17、18-30、18-29、18-28、18-27、18-26、18-25、18-24、18-23、18-22、18-21、18-20、19-30、19-29、19-28、 19-27、19-26、19-25、19-24、19-23、19-22、19-21、19-20、20-30、20-29、20-28、20-27、20-26、20-25、20-24,20-23、20-22、20-21、21-30、21-29、21-28、21-27、21-26、21-25、21-24、21-23、或21-22個核苷酸。上述範圍與長度之間之範圍與長度亦包括為本發明之一部份。
本文所採用術語"包含序列之股"係指包含核苷酸鏈之寡核苷酸，其係採用標準核苷酸命名法之序列說明。
"G"、"C"、"A"、"T"與"U"分別一般代表核苷酸，其分別包含作為鹼基之鳥嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤、胸苷與尿嘧啶。然而，咸了解，術語"核糖核苷酸"或"核苷酸"亦指經修飾之核苷酸，如下文中進一步說明，或改用置換部份體(參見例如：表2)。熟悉此相關技術者咸了解，鳥嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤與尿嘧啶可在不會實質上改變該包含帶有此等置換部份體之核苷酸之寡核苷酸鹼基配對性質下改用其他部份體置換。例如，但不限於，包含肌苷作為其鹼基之核苷酸可與包含腺嘌呤、胞嘧啶或尿嘧啶之核苷酸形成鹼基對。因此，如本發明所說明特徵之dsRNA之核苷酸序列中包含尿嘧啶、鳥嘌呤或腺嘌呤之核苷酸可被包含例如肌苷之核苷酸置換。另一項實例中，寡核苷酸中之任何腺嘌呤與胞嘧啶均可分別被鳥嘌呤與尿嘧啶置換，與標靶mRNA形成G-U搖擺鹼基配對。包含此等置換部份體之序列適合如本發明所說明特徵之組成物與方法。
本文所採用術語"iRNA"、"RNAi劑"、"iRNA劑"、"RNA干擾劑"可在本文中交換使用，係指包含如本文術語定義之RNA之製劑，其可經由RNA誘發靜默複合物(RISC)途徑來介導靶向 RNA轉錄物之裂解。iRNA透過已知為RNA干擾(RNAi)之過程來主導mRNA之序列專一性降解。該iRNA調控(例如：抑制)細胞(例如：個體，如：哺乳動物個體內細胞)中之C5表現。
一項具體實施例中，本發明RNAi劑包括與標靶RNA序列(例如：C5標靶mRNA序列)交互作用之單股RNA，以主導標靶RNA之裂解。在不希望受到理論之限制下，咸信進入細胞中之長的雙股RNA會被已知為Dicer之第III型內切核酸酶分解成siRNA(Sharp等人(2001)GenesDev.15：485)。Dicer係一種類似核糖核酸酶-III之酵素，其處理dsRNA成為19至23鹼基對之短的干擾RNA，其特徵在於兩個鹼基之3'突出段(Bernstein等人(2001)Nature 409：363)。該等siRNA隨即進入RNA誘發靜默複合物(RISC)中，其中一或多種解螺旋酶解開siRNA雙螺旋，讓互補反義股導引標靶辨識(Nykanen等人(2001)Cell 107：309)。當與適當標靶mRNA結合時，RISC內之一或多種內切核酸酶裂解標靶，誘發靜默(Elbashir等人(2001)Genes Dev.15：188)。因此本發明一項態樣係有關一種在細胞內產生之單股RNA(siRNA)，其促進形成RISC複合物，引起標靶基因(亦即C5基因)靜默。因此，本文中亦採用術語“siRNA”意指如上述之RNAi。
另一項具體實施例中，RNAi劑可為進入細胞或生物體中抑制標靶mRNA之單股siRNA。單股RNAi劑與RISC內切核酸酶(Argonaute 2)結合，然後裂解標靶mRNA。該單股siRNA通常為15至30個核苷酸，且經過化學修飾。單股siRNA之設計與試驗說明於美國專利案案號8,101,348與Lima等人(2012)Cell 150：883-894，其完整揭示內容已分別以引用之方式併入本文中。本文說明 之任何反義核苷酸序列均可作為本文說明之單股siRNA使用或可採用Lima等人(2012)Cell 150：883-894說明之方法進行化學修飾。
另一項具體實施例中，本發明組成物、用途與方法所使用之"iRNA"係雙股RNA，本文中稱為"雙股RNAi劑"、"雙股RNA(dsRNA)分子"、"dsRNA劑"或"dsRNA"。術語"dsRNA"係指核糖核酸分子之複合物，其具有雙螺旋結構，包含兩個反向平行且實質上互補之核酸股，相對於標靶RNA(亦即C5基因)具有"正義"與"反義"定向。有些本發明具體實施例中，雙股RNA(dsRNA)透過轉錄後基因-靜默機制(本文稱為RNA干擾或RNAi)啟動標靶RNA(例如：mRNA)之降解。
通常，dsRNA分子之各股之大多數核苷酸為核糖核苷酸，但如同本文之詳細說明，各股或兩股亦可包括一個或多個非核糖核苷酸，例如：去氧核糖核苷酸與/或經修飾之核苷酸。此外，本說明書所採用"RNAi劑"可能包括經化學修飾之核糖核苷酸；RNAi劑可能在多重核苷酸上包括實質修飾。此等修飾法可能包括本文所揭示或相關技藝上已知之所有修飾型態。針對本說明書與申請專利範圍目的，"RNAi劑"包括用於siRNA型分子之任何此等修飾。
雙螺旋區之長度可為容許所需之標靶RNA透過RISC途徑進行專一性降解之任何長度，且可能長度在約9至36鹼基對之範圍，例如：約15至30鹼基對之長度，例如：約9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、或36鹼基對之長度，如：約15-30、15-29、15-28、15-27、15-26、15-25、15-24、15-23、15-22、 15-21、15-20、15-19、15-18、15-17、18-30、18-29、18-28、18-27、18-26、18-25、18-24、18-23、18-22、18-21、18-20、19-30、19-29、19-28、19-27、19-26、19-25、19-24、19-23、19-22、19-21、19-20、20-30、20-29、20-28、20-27、20-26、20-25、20-24,20-23、20-22、20-21、21-30、21-29、21-28、21-27、21-26、21-25、21-24、21-23、或21-22鹼基對之長度。上示範圍與長度之間之範圍與長度亦包括為本發明之一部份。
形成雙螺旋結構之兩股可能為一個較大RNA分子之不同部份，或其可能為分開之RNA分子。若這兩股為一個較大RNA分子之一部份，且因此利用形成該雙螺旋結構之其中一股之3'-終端與另一股之5'-終端之間未中斷之核苷酸鏈連接時，該連接之RNA鏈稱為"髮夾環"。髮夾環可包含至少一個未配對之核苷酸。有些具體實施例中，髮夾環可包含至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少20個、至少23個、或更多個未配對之核苷酸。
若dsRNA之兩個實質上互補股包含在分開之RNA分子時，彼等分子不需要，但可以共價連接。若這兩股利用其他除了形成該雙螺旋結構之其中一股之3'-終端與另一股之5'-終端之間未中斷之核苷酸鏈以外之連接方式連接時，該連接結構稱為"鏈結子"。RNA股可能具有相同或不同數量之核苷酸。鹼基對之最高數量即為dsRNA中最短股之核苷酸數量減去雙螺旋中任何突出段之數量。除了雙螺旋結構外，RNAi亦可包含一個或多個核苷酸突出段。
一項具體實施例中，本發明RNAi劑為24-30個核苷 酸之dsRNA，該核苷酸與標靶RNA序列(例如：C5標靶mRNA序列)交互作用，導引標靶RNA之裂解。在不希望受到理論之限制下，進入細胞中之長的雙股RNA會被已知為Dicer之第III型內切核酸酶分解成siRNA(Sharp等人(2001)Genes Dev.15：485)。Dicer係類似核糖核酸酶-III之酵素，其處理dsRNA形成19至23鹼基對之短的干擾RNA，其特徵在於兩個鹼基之3'突出段(Bernstein等人(2001)Nature 409：363)。該等siRNA隨後再引進RNA誘發靜默複合物(RISC)中，其中一或多種解螺旋酶解開siRNA雙螺旋，讓該互補反義股導引標靶辨識(Nykanen等人(2001)Cell 107：309)。當與適當標靶mRNA結合時，RISC內之一個或多個內切核酸酶即裂解標靶而誘發靜默(Elbashir等人(2001)Genes Dev.15：188)。
本文所採用術語"核苷酸突出段"係指至少一個未配對之核苷酸從iRNA雙螺旋結構(例如：dsRNA)中突出。例如：當dsRNA中一股之3'-終端超出另一股5'-終端，或反之亦然時，即有一個核苷酸突出段。dsRNA可包含至少一個核苷酸之突出段；或者，該突出段可包含至少兩個核苷酸、至少三個核苷酸、至少四個核苷酸、至少五個核苷酸或更多個。核苷酸突出段可包含或其組成可為核苷酸/核苷類似物，包括去氧核苷酸/核苷。該(等)突出段可位於正義股、反義股或其任何組合。此外，突出段之核苷酸(群)可出現在dsRNA之反義或正義股之5'-終端、3'-終端或兩個終端。
一項具體實施例中，dsRNA之反義股可在3'-終端與/或5'-終端具有1至10個核苷酸，例如：1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個核苷酸之突出段。一項具體實施例中，dsRNA之正義股可在3'-終端與/或5'-終端具有1至10個核苷酸，例如：1、2、 3、4、5、6、7、8、9、或10個核苷酸之突出段。另一項具體實施例中，突出段中一個或多個核苷酸被核苷硫代磷酸酯置換。
"鈍端"或"鈍終端"意指雙股RNAi劑之末端沒有未配對之核苷酸，亦即沒有核苷酸突出段。"鈍末端"之RNAi劑為該dsRNA之整個長度均為雙股，亦即該分子之任一末端均沒有核苷酸突出段。本發明RNAi劑包括在一個末端具有核苷酸突出段之RNAi劑(亦即具有一個突出段與一個鈍末端之製劑)之RNAi劑或兩個末端均具有核苷酸突出段之RNAi劑。
術語"反義股"或"導引股"係指iRNA(例如：dsRNA)之該股包括一個與標靶序列(例如：C5 mRNA)實質上互補之區。本文所採用術語“互補區”係指反義股上與序列(例如：標靶序列，例如：如本文定義之C5核苷酸序列)實質上互補之區。若當互補區與標靶序列未完全互補時，可能在分子內部或末端區發生錯配。通常，最能忍受之錯配係在末端區內，例如：iRNA之5'-與/或3'-末端之5、4、3、或2個核苷酸內。
本文所採用術語"正義股"或"過客股"係指該iRNA之股包括一個與如本文所定義反義股區實質上互補之區。
本文所採用術語"裂解區"係指位在緊鄰裂解位點之區。裂解位點係在標靶上發生裂解之位點。有些具體實施例中，裂解區在任一終端且在緊鄰裂解位點包含三個鹼基。有些具體實施例中，裂解區在任一終端且在緊鄰裂解位點包含兩個鹼基。有些具體實施例中，裂解位點明確位於與反義股之核苷酸10與11結合之位點，且裂解區包含核苷酸11、12與13。
除非另有說明，否則當本文採用術語"互補"說明第一 核苷酸序列與第二核苷酸序列之關係時，係指包含該第一核苷酸序列之寡核苷酸或多核苷酸在熟悉此相關技術者咸了解之某些條件下與包含第二核苷酸序列之寡核苷酸或多核苷酸雜交並形成雙螺旋結構之能力。此等條件可為例如嚴苛條件，其中嚴苛條件包括：400mM NaCl、40mM PIPES pH 6.4、1mM EDTA，50℃或70℃維持12至16小時，然後洗滌(參見例如："分子選殖法：實驗室手冊(Molecular Cloning：A Laboratory manual)，Sambrook，等人(1989)Cold Spring Harbor Laboratory Press")。可採用其他條件，如：生物體內部可能承受之生理上可耐受之條件。熟悉此相關技術者均可依據最終雜交核苷酸之用途，決定最適合測試兩個序列之互補性之條件。
iRNA(例如：本文說明之dsRNA)內之互補序列包括包含第一核苷酸序列之寡核苷酸或多核苷酸與包含第二核苷酸序列之寡核苷酸或多核苷酸沿著其中一或兩個核苷酸序列之整個長度之鹼基配對。此等序列可稱為其彼此"完全互補"。然而，若第一序列相對於本文第二序列稱為"實質上互補"時，則該等兩個序列可能完全互補，或當具有至多30鹼基對之雙螺旋在雜交時，其可能形成一或多個，通常不會有超過5、4、3或2個錯配鹼基對，而在與其最終用途最相關之條件下(例如：經由RISC途徑抑制基因表現)仍保留雜交能力。然而，若兩個寡核苷酸之設計在於雜交時形成一個或多個單股突出段時，則此等突出段不應在決定互補性時視為錯配。例如，包含一個長度為21個核苷酸之寡核苷酸與另一個長度為23個核苷酸之寡核苷酸之dsRNA中，包含一個與該較短寡核苷酸完全互補之21個核苷酸序列之較長寡核苷酸在 本發明所說明目的下，仍可稱為"完全互補"。
本文所採用"互補"序列亦可包括非華生-克里克(Watson-Crick)鹼基對及/或由非天然與經修飾之核苷酸形成之鹼基對，或完全由其組成，只要符合上述雜交能力之要求即可。此等非華生-克里克(Watson-Crick)鹼基對包括(但不限於)G：U搖擺或胡斯坦(Hoogstein)鹼基配對。
本文中有關dsRNA正義股與反義股之間或iRNA劑之反義股與標靶序列之間鹼基相配之內容所採用之術語"互補"、"完全互補"與"實質上互補"可由其使用內容中了解。
本文所採用與信使RNA(mRNA)“之至少一部份實質上互補”之多核苷酸係指該多核苷酸與感興趣之mRNA(例如：編碼C5之mRNA)之連續部份實質上互補。例如，若該序列係與編碼C5之mRNA之非中斷部份實質上互補時，則該多核苷酸係與至少一部份C5 mRNA互補。
通常，每一股之大多數核苷酸為核糖核苷酸，但如同本文之詳細說明，各股或兩股亦可包括一或多種非核糖核苷酸，例如：去氧核糖核苷酸與/或經修飾之核苷酸。此外，"iRNA"可能包括經過化學修飾之核糖核苷酸。此等修飾可能包括本文所揭示或相關技藝上已知之所有修飾型態。基於本說明書與申請專利範圍之目的，"iRNA"包括任何用於iRNA分子之此等修飾。
本發明一項態樣中，本發明方法與組成物所採用之製劑為經由反義抑制機制抑制標靶mRNA之單股反義RNA分子。單股反義RNA分子係與標靶mRNA內之序列互補。單股反義寡核苷酸可依化學計量方式與mRNA進行鹼基配對，抑制轉譯，並以 物理方式阻礙轉譯機制，參見Dias,N.等人(2002)Mol Cancer Ther 1：347-355。單股反義RNA分子之長度可為約15至約30個核苷酸且具有與標靶序列互補之序列。例如，單股反義RNA分子可能包含本文所說明任一種反義序列之具有至少約15、16、17、18、19、20、或更多個連續核苷酸之序列。
術語"脂質奈米粒子"或"LNP"係一種包含脂質層，其中包埋醫藥活性分子(如：核酸分子，例如：iRNA或可轉錄iRNA之質體)之囊泡。LNP說明於例如：美國專利案案號6,858,225、6,815,432、8,158,601、與8,058,069，其完整揭示內容已以引用之方式併入本文中。
本文所採用"個體"為動物，如：哺乳動物，包括靈長類(如：人類、非人類靈長類，例如：猴子與黑猩猩)、非靈長類(如：牛、豬、駱駝、大羊駝、馬、山羊、兔子、綿羊、倉鼠、天竺鼠、貓、狗、大鼠、小鼠、馬與鯨魚)，或鳥類(例如：鴨或鵝)。一項具體實施例中，該個體為人類，如：接受治療或評估如本文所說明可能因降低C5表現而受益之疾病、病變或病症之人類；處於罹患可能因降低C5表現而受益之疾病、病變或病症之風險之人類；罹患可能因降低C5表現而受益之疾病、病變或病症之人類；與/或正接受治療可能因降低C5表現而受益之疾病、病變或病症之人類。
本文所採用術語"治療"或"處理"係指下列有利或所需結果，包括但不限於，減輕或緩和與不期望之補體途徑活化(例如：溶血與/或慢性發炎)有關之一或多種症狀；降低不期望之補體途徑活化程度；安定(亦即不惡化)慢性發炎與/或溶血狀態；緩 和或減緩不期望之補體途徑活化(例如：慢性發炎與/或溶血)，不論可檢測或不可檢測。"處理"亦可意指比沒有接受處理時之預期存活性延長其存活性。
在個體或疾病標記物或症狀中之補體成分C5含量之相關內容中使用之術語"降低"係指實質上顯著降低此等含量。其可降低例如：至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或更多，且較佳係降至未罹患此等病變之個體之正常範圍內之可接受程度。
本文用在可因降低C5基因表現而受益之疾病、病變或病症上所提及之"預防"或"防止"係指降低該個體發展出與此等疾病、病變、或病症有關之症狀之可能性，例如：不期望之補體活化症狀，如：慢性發炎、溶血與/或血栓症。降低發展出血栓症之可能性，例如：當個體具有一個或多個血栓症危險因子時，其將不會發展出血栓症或已發展之血栓症之嚴重度將低於具有相同危險因子但未接受本文所說明之治療之族群。不會發展出疾病、病變或病症，或減輕與此等疾病、病變或病症有關之症狀發展(例如：依據該疾病或病變之臨床上可接受之規度減輕至少約10%)或延緩該需要延緩之症狀出現(例如：數天、數週、數個月或數年)則視為有效之預防。
本文所採用術語"補體成分C5相關疾病”為由補體活化作用引起或與其相關之疾病或病變。此等疾病通常與發炎與/或免疫系統活化作用相關，例如：攻膜複合物介導之溶胞作用、 過敏性反應、及/或溶血。補體成分C5相關疾病之非限制性實例包括陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、非典型溶血性尿毒症候群(aHUS)、氣喘、類風濕關節炎(RA)；抗磷脂抗體症候群；狼瘡腎炎；缺血-再灌流傷害；典型或感染性溶血性尿毒症候群(tHUS)；緻密沉積物疾病(DDD)；視神經脊髓炎(NMO)；多源性運動神經病變(MMN)；多發性硬化(MS)；黃斑部病變(例如：老年性黃斑部病變(AMD))；溶血、肝臟酵素增加、與低血小板(HELLP)症候群；血栓性血小板減少紫斑症(TTP)；自發性死胎；泛免疫血管炎；表皮溶解水皰症；反複性死胎；子癇前症、創傷性腦傷害、重症肌無力、冷凝集素疾病、皮肌炎類天疱瘡、志賀氏菌毒素大腸桿菌相關性溶血性尿毒症候群、C3腎病變、抗嗜中性白血球細胞質抗體相關性血管炎(例如：出現多血管炎之肉芽腫(過去稱為韋格納肉芽腫(Wegener granulomatosis))、過敏性肉芽腫症候群(Churg-Strauss syndrome)與顯微性多血管炎)、體液與血管移植排斥、移植物功能障礙、心肌梗塞(例如：心肌梗塞中之組織傷害與缺血)、同種異基因移植術、敗血症(例如：敗血症中之不良結果)、冠狀動脈疾病、皮肌炎、葛蕊夫茲氏症(Graves’ Disease)、動脈粥狀硬化、阿茲海默症、全身性發炎反應敗血症、敗血性休克、脊柱傷害、腎小球腎炎、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、第I型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自體免疫溶血性貧血(AIHA)、ITP、肺出血-腎炎症候群(Goodpasture syndrome)、得高斯氏(Degos)疾病、抗磷脂症候群(APS)、嚴重APS(CAPS)、心血管病變、心肌炎、腦血管病變、周邊(例如：肌肉骨骼)血管病變、腎血管病變、腸系膜/腸道血管病變、血管炎、過敏性紫斑腎炎 (Henoch-Schönlein purpura nephritis)、全身性紅斑狼瘡相關性血管炎、類風濕關節炎相關性血管炎、免疫複合體血管炎、高安氏症(Takayasu’s disease)、擴張型心肌病變、糖尿病性血管病變、川崎氏病(Kawasaki’s disease)(動脈炎)、靜脈空氣栓塞(VGE)、與支架置入後之再狹窄、旋轉性動脈粥樣硬化切除術、膜性腎病變、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、與經皮冠狀動脈血管造型術(PTCA)(參見例如：Holers(2008)Immunological Reviews 223：300-316；Holers與Thurman(2004)Molecular Immunology 41：147-152；美國專利公告案案號20070172483)。
一項具體實施例中，補體成分C5相關疾病為陣發性夜間血紅素尿症(PNH)。PNH可能為典型PNH或出現在另一種骨髓衰竭症候群與/或骨髓化生不良症候群(MDS)(例如：血球減少)中之PNH。另一項具體實施例中，補體成分C5-相關疾病為非典型溶血性尿毒症候群(aHUS)。
II.本發明之iRNA
本發明提供一種抑制補體成分C5基因表現之iRNA。另一項具體實施例中，iRNA劑包括在細胞(如：罹患補體成分C5相關疾病(例如：PNH)之個體，例如：哺乳動物，如：人類之細胞)中抑制C5基因表現之雙股核糖核酸(dsRNA)分子。該dsRNA包括具有可與在C5基因表現形成之mRNA之至少一部份互補之互補區之反義股。該互補區之長度為約30個或更少個核苷酸(例如：約30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19或18個或更少個核苷酸之長度)。當接觸到表現C5基因之細胞時，由例如：PCR或基於分支DNA(bDNA)之方法、或基於蛋白質之方法，如：免疫 螢光分析法，使用例如：西方墨點或流式細胞計技術分析，該iRNA會抑制C5基因(例如：人類、靈長類、非靈長類、或鳥類C5基因)之表現至少約10%。
dsRNA包括兩個RNA股，其在dsRNA所採用之條件下互補並雜交形成雙螺旋結構。dsRNA之其中一股(反義股)包括與標靶序列實質上互補，通常完全互補之互補區。該標靶序列可衍生自C5基因表現期間所形成mRNA之序列。另一股(正義股)包括與反義股互補之區，因此當在合適條件下組合時，這兩股雜交並形成雙螺旋結構。如本文所說明且相關技藝上已知，亦可包括dsRNA之互補序列作為單一核酸分子之自我互補區，此點與出現在分開之寡核苷酸之方式相反。
通常，雙螺旋結構之長度為15至30鹼基對，例如：15-29、15-28、15-27、15-26、15-25、15-24、15-23、15-22、15-21、15-20、15-19、15-18、15-17、18-30、18-29、18-28、18-27、18-26、18-25、18-24、18-23、18-22、18-21、18-20、19-30、19-29、19-28、19-27、19-26、19-25、19-24、19-23、19-22、19-21、19-20、20-30、20-29、20-28、20-27、20-26、20-25、20-24、20-23、20-22、20-21、21-30、21-29、21-28、21-27、21-26、21-25、21-24、21-23、或21-22鹼基對之長度。上示範圍與長度之間之範圍與長度亦包括為本發明之一部份。
同樣地，標靶序列之互補區之長度為15至30個核苷酸，例如：15-29、15-28、15-27、15-26、15-25、15-24、15-23、15-22、15-21、15-20、15-19、15-18、15-17、18-30、18-29、18-28、18-27、18-26、18-25、18-24、18-23、18-22、18-21、18-20、19-30、 19-29、19-28、19-27、19-26、19-25、19-24、19-23、19-22、19-21、19-20、20-30、20-29、20-28、20-27、20-26、20-25、20-24、20-23、20-22、20-21、21-30、21-29、21-28、21-27、21-26、21-25、21-24、21-23、或21-22個核苷酸之長度。上示範圍與長度之間之範圍與長度亦包括為本發明之一部份。
有些具體實施例中，dsRNA之長度為約15至約20個核苷酸，或約25至約30個核苷酸。通常，dsRNA之長度足以作為Dicer酵素之受質。例如，相關技藝上已知長度超過約21至23個核苷酸之dsRNA可以作為Dicer之受質。熟悉此相關技術者咸了解，靶向作為裂解RNA之區最常為較大RNA分子(經常為mRNA分子)之一部份。若相關時，mRNA標靶之"一部份"為mRNA標靶之連續序列，其長度應足以作為RNAi所主導裂解作用(亦即透過RISC途徑裂解)之受質。
熟悉此相關技術者亦咸了解，雙螺旋區為dsRNA之主要功能部份，例如：約9至36鹼基對之雙螺旋區，例如：約10-36、11-36、12-36、13-36、14-36、15-36、9-35、10-35、11-35、12-35、13-35、14-35、15-35、9-34、10-34、11-34、12-34、13-34、14-34、15-34、9-33、10-33、11-33、12-33、13-33、14-33、15-33、9-32、10-32、11-32、12-32、13-32、14-32、15-32、9-31、10-31、11-31、12-31、13-32、14-31、15-31、15-30、15-29、15-28、15-27、15-26、15-25、15-24、15-23、15-22、15-21、15-20、15-19、15-18、15-17、18-30、18-29、18-28、18-27、18-26、18-25、18-24、18-23、18-22、18-21、18-20、19-30、19-29、19-28、19-27、19-26、19-25、19-24、19-23、19-22、19-21、19-20、20-30、20-29、20-28、20-27、20-26、20-25、20-24,20-23、 20-22、20-21、21-30、21-29、21-28、21-27、21-26、21-25、21-24、21-23、或21-22鹼基對。因此一項具體實施例中，為了可供處理為功能性雙螺旋(例如：15-30鹼基對)以靶向用於裂解之所需RNA，以具有超過30鹼基對之雙螺旋區之RNA分子或RNA分子之複合物作為dsRNA。因此熟悉此相關技術者咸了解，在一項具體實施例中，miRNA為dsRNA。另一項具體實施例中，dsRNA不為天然miRNA。另一項具體實施例中，適用於靶向C5表現之iRNA劑不會在標靶細胞中由較大dsRNA裂解產生。
本文所說明dsRNA可進一步包括一個或多個單股核苷酸突出段，例如：1、2、3、或4個核苷酸。具有至少一個核苷酸突出段之dsRNA令人意外地具有比其鈍終端之對應物更優異之抑制性質。核苷酸突出段可包含或其組成為核苷酸/核苷類似物，包括去氧核苷酸/核苷。該(等)突出段可位於正義股、反義股或其任何組合。此外，突出段之核苷酸(群)可出現在dsRNA之反義股或正義股之5'-終端、3'-終端或兩個終端。
dsRNA可採用相關技藝上已知標準方法合成，其進一步說明如下，例如：使用自動化DNA合成儀，如：自商品取得者，例如：Biosearch、Applied Biosystems,Inc。
本發明iRNA化合物可採用兩個步驟製程製備。首先，分開製備雙股RNA分子之個別股。然後黏合組成股。siRNA化合物之個別股可採用溶液相或固體相有機合成法或二者製備。有機合成法之優點在於容易製備包含非天然或經修飾之核苷酸之寡核苷酸股。本發明單股寡核苷酸可採用溶液相或固體相有機合成法或二者製備。
一項態樣中，本發明之dsRNA包括至少兩個核苷酸序列：正義序列與反義序列。正義股係選自表3、4、5、6、18、19、20、21、與23中任一個表所提供序列之群中，且該正義股之相應反義股係選自表3、4、5、6、18、19、20、21、與23中任一個表所提供序列之群中。此態樣中，兩個序列中之一個序列係與該兩個序列之另一個序列互補，其中一個序列實質上與在C5基因表現時所產生之mRNA序列互補。因此，此態樣中，dsRNA將包括兩個寡核苷酸，其中一個寡核苷酸為說明於表3、4、5、6、18、19、20、21、與23中任一個表之正義股，第二個寡核苷酸為說明於表3、4、5、6、18、19、20、21、與23中任一個表中該正義股之對應反義股。一項具體實施例中，dsRNA之實質上互補序列係包含在分開寡核苷酸上。另一項具體實施例中，dsRNA之實質上互補序列係包含在單一寡核苷酸。
咸了解，雖然表3、4、5、6、18、19、20、21、與23所說明之序列為經修飾與/或接合序列，但本發明iRNA之RNA(例如：本發明之dsRNA)可能包含表3、4、5、6、18、19、20、21、與23中所示之任一個序列，其係未經修飾、未接合、及/或不同於本文所說明之修飾與/或接合。
熟悉此相關技術者咸了解，具有約20至23鹼基對(例如：21鹼基對)之雙螺旋結構之dsRNA已聲稱可特別有效誘發RNA干擾(Elbashir等人，EMBO 2001,20：6877-6888)。然而，其他人已發現較短或較長RNA雙螺旋結構亦有效(Chu與Rana(2007)RNA 14：1714-1719；Kim等人(2005)Nat Biotech 23：222-226)。上述具體實施例中，基於表3、4、5、6、18、19、20、21、與23 中任一個表所提供寡核苷酸序列之性質，本文說明之dsRNA可包括至少一個長度為至少21個核苷酸之股。合理認為，具有表3、4、5、6、18、19、20、21、與23中任一個表中一個序列之較短雙螺旋僅在其中一個終端或兩個終端減去幾個核苷酸時，仍與上述dsRNA具有類似有效性。因此，本發明範圍亦包括具有衍生自表3、4、5、6、18、19、20、21、與23中任一個表中一個序列之至少15、16、17、18、19、20、或更多個連續核苷酸之序列且其抑制C5基因表現之能力與包含完整序列之dsRNA之抑制性之差異不超過約5、10、15、20、25、或30%之dsRNA。
此外，表3、4、5、6、18、19、20、21、與23中任一個表所提供之RNA判別C5轉錄物中可以感受RISC所介導之裂解之位點(群)。因此，本發明之進一步特徵在於靶向其中一個位點之iRNA。若iRNA促進轉錄物內任何特定位置裂解時，則稱本文所採用iRNA係靶向RNA轉錄物中該特定位點。此等iRNA通常包括來自表3、4、5、6、18、19、20、21、與23中任一個表所提供之一個序列之至少約15個連續核苷酸再與來自C5基因中所選定序列之連續區之其他核苷酸序列偶合。
雖然標靶序列之長度通常為約15至30個核苷酸，但為了主導裂解任何指定標靶RNA，特定序列之適宜性在此範圍內有很大變化。已有各種不同套裝軟體與本文所出示之指引可指導針對任何特定基因標靶之最佳標靶序列的判別，但亦可採取實驗方法，其中將指定大小之"視窗"或"遮蔽"(其非限制性實例為21個核苷酸)係事實上或表象上(包括例如：經由電腦模擬)置於標靶RNA序列，以在該大小範圍內判別可作為標靶序列之序列。藉由 從初始標靶序列位置上游或下游逐一移動一個核苷酸而移動該序列"視窗"，即可判別下一個可能之標靶序列，直到整個可能序列均針對任何所選定之標靶大小判別為止。此過程再偶聯系統性合成法，並測試已判別之序列(採用本文說明或相關技藝上已知之分析法)，來判別當以iRNA劑靶向時彼等最適合用於判別介導標靶基因表現之最佳抑制之RNA序列。因此，雖然在例如：表3、4、5、6、18、19、20、21、與23中任一個表所判別之序列代表有效之標靶序列，但仍希望可藉由指定序列上游或下游逐一移動一個核苷酸來"移行視窗"，以判別具有同等或更佳抑制特性之序列，以便進一步達到最適當抑制效力。
此外，希望使在例如：表3、4、5、6、18、19、20、21、與23中任一個表中判別之任何序列藉由系統性添加或移除核苷酸，來產生較長或較短序列，並由彼等所產生之序列從標靶RNA這一點開始，向上或向下移行該較長或較短序列視窗來進行測試，以便進一步最適化。此外，由這種產生新的候選標靶之方法併用根據相關技藝上已知及/或本文所說明之抑制性分析法測試基於彼等標靶序列之iRNA之有效性，可以進一步改善其抑制效力。再者，可調整此等最適化序列，例如：引進本文所說明或相關技藝上已知之經修飾核苷酸、添加或改變突出段、或相關技藝上已知與/或本文所討論之其他修飾法，可進一步最適化分子(例如：提高血清安定性或循環半衰期、提高熱安定性、加強穿膜傳遞性、靶向特定位置或細胞型態、提高與靜默途徑酵素之交互作用、促進從核內體釋出)，作為表現抑制劑。
本文說明之iRNA可包含與標靶序列之一個或多個 錯配。一項具體實施例中，本文說明之iRNA包含不超過3個錯配。若iRNA之反義股包含與標靶序列之錯配時，該錯配之區域最好不位在互補區之中心。若iRNA之反義股包含與標靶序列之錯配時，該錯配最好侷限在互補區之5'-或3'-終端起之最後5個核苷酸內。例如：對23個核苷酸之iRNA劑而言，作為C5基因之互補區之該股通常不會在中心13個核苷酸內包含任何錯配。可採用本文說明之方法或相關技藝上已知方法決定包含與標靶序列錯配之iRNA是否有效抑制C5基因表現。具有錯配之iRNA於抑制C5基因表現上之效力考量很重要，尤其若在族群中已知C5基因中之特定互補區具有多形性序列變異時。
III.本發明之經修飾iRNA
一項具體實施例中，本發明iRNA(例如：dsRNA)之RNA未經過修飾，且不包含例如相關技藝上已知及本文說明之化學修飾與/或接合。另一項具體實施例中，本發明iRNA(例如：dsRNA)之RNA係經過化學修飾，以加強安定性或其他有利特性。本發明某些具體實施例中，本發明iRNA之實質上所有核苷酸均經修飾。本發明其他具體實施例中，本發明iRNA之所有核苷酸均經修飾。本發明iRNA中"實質上所有核苷酸均為經修飾"係指大部份，但非全部經修飾，且可包括不超過5、4、3、2或1個未修飾之核苷酸。
如本發明所說明特徵之核酸可採用相關技藝上習知之方法合成與/或修飾，如：彼等說明於"最新核酸化學方法(Current protocols in nucleic acid chemistry)，Beaucage,S.L.等人(編輯)，John Wiley & Sons,Inc.,New York,NY,USA"，其揭示內容已以引用之方式併入本文中。修飾法包括例如：終端修飾，例如：5'-終端修 飾(磷酸化、接合、反向鏈結)或3'-終端修飾(接合、DNA核苷酸、反向鏈結等等)；鹼基修飾，例如使用安定之鹼基、去安定化之鹼基或會與對象之擴張區之鹼基配對之鹼基置換、排除鹼基(去鹼基核苷酸)、或接合鹼基；糖修飾(例如：位於2'-位置或4'-位置)或置換糖；與/或主幹修飾，包括修飾或置換磷酸二酯鏈結。適用於本文所說明具體實施例之iRNA化合物之明確實例包括(但不限於)：包含經修飾主幹或沒有天然核苷間鏈結之RNA。具有經修飾主幹之RNA特別包括彼等主幹中沒有磷原子者。針對本說明書之目的及相關技藝上有時候提及者，其核苷間主幹中沒有磷原子之經修飾RNA亦可視為寡核苷。有些具體實施例中，經修飾之iRNA將在核苷間主幹中具有一個磷原子。
經修飾之RNA主幹包括例如：硫代磷酸酯、對掌性硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、胺基烷基磷酸三酯、甲基與其他烷基之膦酸酯(包括膦酸3'-伸烷基酯與對掌性膦酸酯)、次膦酸酯、胺基磷酸酯(包括3'-胺基胺基磷酸酯與胺基烷基胺基磷酸酯)、硫羰基胺基磷酸酯、硫羰基烷基膦酸酯、硫羰基烷基磷酸三酯、與具有正常3'-5'鏈結之硼代磷酸酯、其2'-5'-連接類似物、及彼等具有反向極性者，其中核苷單位之相鄰成對鹼基係依3'-5'連接5'-3'或2'-5'連接5'-2'。亦包括各種不同鹽類、混合鹽類與游離酸型。
教示上述含磷鏈結製法之代表性美國專利案包括(但不限於)：美國專利案案號3,687,808；4,469,863；4,476,301；5,023,243；5,177,195；5,188,897；5,264,423；5,276,019；5,278,302；5,286,717；5,321,131；5,399,676；5,405,939；5,453,496；5,455,233； 5,466,677；5,476,925；5,519,126；5,536,821；5,541,316；5,550,111；5,563,253；5,571,799；5,587,361；5,625,050；6,028,188；6,124,445；6,160,109；6,169,170；6,172,209；6,239,265；6,277,603；6,326,199；6,346,614；6,444,423；6,531,590；6,534,639；6,608,035；6,683,167；6,858,715；6,867,294；6,878,805；7,015,315；7,041,816；7,273,933；7,321,029；與美國專利案RE39464，其完整揭示內容已以引用之方式併入本文中。
其中不包括磷原子之經修飾RNA主幹所具有之主幹係由短鏈烷基或環烷基核苷間鏈結、混合雜原子、及烷基或環烷基之核苷間鏈結、或一個或多個短鏈雜原子或雜環核苷間鏈結形成。此等包括彼等具有N-嗎啉基鏈結(一部份從核苷之糖部份體形成)；矽氧烷主幹；硫醚、亞碸與碸主幹；甲醯乙醯基(formacetyl)與硫甲醯乙醯基主幹；亞甲基甲醯乙醯基與硫甲醯乙醯基主幹；含烯烴主幹；胺磺酸根主幹；亞甲基亞胺基及亞甲基肼基主幹；磺酸根與磺醯胺主幹；醯胺主幹；與其他具有混合N、O、S與CH2組成份者。
教示上述寡核苷製法之代表性美國專利案包括(但不限於)：美國專利案案號5,034,506；5,166,315；5,185,444；5,214,134；5,216,141；5,235,033；5,64,562；5,264,564；5,405,938；5,434,257；5,466,677；5,470,967；5,489,677；5,541,307；5,561,225；5,596,086；5,602,240；5,608,046；5,610,289；5,618,704；5,623,070；5,663,312；5,633,360；5,677,437；與5,677,439，其完整揭示內容已以引用之方式併入本文中。
其他具體實施例中，希望包括合適RNA擬似物用於 iRNA，其中核苷酸單位之糖與核苷間鏈結(亦即主幹)二者均被新穎基團置換。該等鹼基單位維持與適當核酸標靶化合物雜交。其中一種寡聚化合物為RNA擬似物，已顯示具有優異之雜交性質，稱為肽核酸(PNA)。PNA化合物中，RNA之糖主幹被包含醯胺之主幹(特定言之胺基乙基甘胺酸主幹)置換。核鹼基則保留並直接或間接結合主幹之醯胺部份之氮雜之氮原子。教示PNA化合物製法之代表性美國專利案包括(但不限於)：美國專利案案號5,539,082；5,714,331；與5,719,262，其完整揭示內容已以引用之方式併入本文中。適用於本發明iRNA之其他PNA化合物說明於例如：Nielsen等人，Science,1991,254,1497-1500。
如本發明所說明特徵之某些具體實施例包括具有硫代磷酸根主幹之RNA與具有雜原子主幹之寡核苷，特定言之上述美國專利案案號5,489,677之--CH2--NH--CH2-、--CH2--N(CH3)--O--CH2--[稱為亞甲基(甲基亞胺基)或MMI主幹]、--CH2--O--N(CH3)--CH2--、--CH2--N(CH3)--N(CH3)--CH2--與--N(CH3)--CH2--CH2--[其中天然磷酸二酯主幹係由--O--P--O--CH2-代表]，與上述美國專利案案號5,602,240之醯胺主幹。有些具體實施例中，如本文所說明特徵之RNA具有上述美國專利案案號5,034,506之N-嗎啉基主幹結構。
經修飾之RNA亦可包含一個或多個經取代之糖部份基團。如本文所說明特徵之該等iRNA(例如：dsRNA)包括在2'-位置具有下列其中一項：OH；F；O-、S-、或N-烷基；O-、S-、或N-烯基；O-、S-或N-炔基；或O-烷基-O-烷基，其中該烷基、烯基與炔基可為經取代或未經取代之C1至C10烷基或C2至C10烯基與炔基。合適修飾實例包括O[(CH2)nO]mCH3、O(CH2).nOCH3、 O(CH2)nNH2、O(CH2)nCH3、O(CH2)nONH2、與O(CH2)nON[(CH2)nCH3)]2，其中n與m為1至約10。其他具體實施例中，dsRNA在2'-位置具有下列其中一項：C1至C10低碳數烷基、經取代之低碳數烷基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基或O-芳烷基、SH、SCH3、OCN、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、SOCH3、SO2CH3、ONO2、NO2、N3、NH2、雜環烷基、雜環烷芳基、胺基烷基胺基、聚烷基胺基、經取代之矽烷基、RNA裂解基團、報導子基團、嵌入劑、改善iRNA之藥物動力學性質之基團、或改善iRNA之藥效學性質之基團、及具有類似性質之取代基。有些具體實施例中，該修飾包括2'-甲氧基乙氧基(2'-O--CH2CH2OCH3，亦稱為2'-O-(2-甲氧基乙基)或2'-MOE)(Martin等人，Helv.Chim.Acta,1995,78：486-504)，亦即烷氧基-烷氧基。另一種修飾實例為2'-二甲基胺基氧基乙氧基，亦即O(CH2)2ON(CH3)2基團(亦稱為2'-DMAOE，其說明於下文實例中)與2'-二甲基胺基乙氧基乙氧基(相關技藝上亦稱為2'-O-二甲基胺基乙氧基乙基或2'-DMAEOE)，亦即2'-O--CH2--O--CH2--N(CH2)2。
其他修飾包括2'-甲氧基(2'-OCH3)、2'-胺基丙氧基(2'-OCH2CH2CH2NH2)與2'-氟(2'-F)。亦可在iRNA之RNA上其他位置進行類似修飾，特定言之在3'末端核苷酸之糖之3'位置或在2'-5'連接dsRNA與5'末端核苷酸之5'位置。iRNA亦可以具有糖擬似物(如環丁基部份基團)替代呋喃戊糖基糖。教示此等經修飾糖結構製法之代表性美國專利案包括(但不限於)：美國專利案案號4,981,957；5,118,800；5,319,080；5,359,044；5,393,878；5,446,137；5,466,786；5,514,785；5,519,134；5,567,811；5,576,427；5,591,722；5,597,909；5,610,300；5,627,053；5,639,873；5,646,265；5,658,873； 5,670,633；與5,700,920，其中某些專利案已成為本申請案共同擁有。其完整揭示內容已以引用之方式併入本文中。
iRNA亦包括核鹼基(相關技藝上通常簡稱"鹼基")修飾或取代。本文所採用"未經修飾"或"天然"核鹼基包括嘌呤鹼基腺嘌呤(A)與鳥嘌呤(G)，與嘧啶鹼基胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)與尿嘧啶(U)。經修飾之核鹼基包括其他合成性與天然核鹼基，如：去氧-胸腺嘧啶(dT)、5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羥基甲基胞嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、腺嘌呤與鳥嘌呤之6-甲基與其他烷基衍生物、腺嘌呤與鳥嘌呤之2-丙基與其他烷基衍生物、2-硫尿嘧啶、2-硫胸腺嘧啶與2-硫胞嘧啶、5-鹵尿嘧啶與胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶與胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶與胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、8-鹵基、8-胺基、8-硫醇、8-硫烷基、8-羥基與其他8-經取代之腺嘌呤與鳥嘌呤、5-鹵基(特定言之5-溴、5-三氟甲基)與其他5-經取代之尿嘧啶與胞嘧啶、7-甲基鳥嘌呤與7-甲基腺嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤與8-氮雜腺嘌呤、7-去氮雜鳥嘌呤與7-去氮雜腺嘌呤與3-去氮雜鳥嘌呤與3-去氮雜腺嘌呤。其他核鹼基包括彼等揭示於美國專利案案號3,687,808、彼等揭示於"經修飾之核苷之生化學、生物技術與醫學(Modified Nucleosides in Biochemistry,Biotechnology and Medicine),Herdewijn.P編輯，Wiley-VCH，2008"；彼等揭示於"聚合物科學與工程百科全書(The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering)，p.858-859,,Kroschwitz,J.L.編輯，John Wiley & Sons,1990"；彼等揭示於Englisch等人之”應用化學(Angewandte Chemie)，國際版，1991,30,613"；與彼等揭示於Sanghvi,Y S之"dsRNA研究與應用(dsRNA Research and Applications)，第15章，p.289-302,Crooke,S.T.與Lebleu,B.編輯，CRC Press，1993"。其中某些核鹼基特別適用於提高如本發明所說明特徵之寡聚化合物之結合親和性。此等包括5-經取代之嘧啶、6-氮雜嘧啶與N-2、N-6與O-6經取代之嘌呤，包括2-胺基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶與5-丙炔基胞嘧啶。5-甲基胞嘧啶取代已顯示可使核酸雙螺旋安定性提高0.6-1.2℃(Sanghvi,Y.S.、Crooke,S.T.與Lebleu,B.編輯之"dsRNA研究與應用(dsRNA Research and Applications)，CRC Press，Boca Raton，1993，pp.276-278)"且成為鹼基取代實例，甚至更特別當與2'-O-甲氧基乙基糖修飾組合時。
教示上述某些經修飾之核鹼基及其他經修飾之核鹼基製法之代表性美國專利案包括(但不限於)：美國專利案案號3,687,808,4,845,205；5,130,30；5,134,066；5,175,273；5,367,066；5,432,272；5,457,187；5,459,255；5,484,908；5,502,177；5,525,711；5,552,540；5,587,469；5,594,121,5,596,091；5,614,617；5,681,941；5,750,692；6,015,886；6,147,200；6,166,197；6,222,025；6,235,887；6,380,368；6,528,640；6,639,062；6,617,438；7,045,610；7,427,672；與7,495,088，其完整揭示內容已以引用之方式併入本文中。
iRNA之RNA亦可經修飾，以包括一個或多個鎖核酸(LNA)。鎖核酸為具有經修飾之核糖部份之核苷酸，其中該核糖部份額外包含連接2'與4'碳之橋連。此結構有效地"封鎖"3'-內部結構構形內之核糖。添加鎖核酸至siRNA中時，已顯示可以提高血清中siRNA安定性，並降低偏離標靶之效應(Elmen,J.等人，(2005)Nucleic Acids Research 33(1)：439-447；Mook,OR.等人，(2007)Mol Canc Ther 6(3)：833-843；Grunweller,A.等人，(2003)Nucleic Acids Research 31(12)：3185-3193)。
教示鎖核酸核苷酸製法之代表性美國專利案包括(但不限於)：美國專利案案號6,268,490；6,670,461；6,794,499；6,998,484；7,053,207；7,084,125；與7,399,845，其完整揭示內容已以引用之方式併入本文中。
RNA分子終端之可能安定化修飾包括N-(乙醯基胺基己醯基)-4-羥基脯胺醇(Hyp-C6-NHAc)、N-(己醯基)-4-羥基脯胺醇(Hyp-C6)、N-(乙醯基-4-羥基脯胺醇(Hyp-NHAc)、胸苷-2'-O-去氧胸苷(醚)、N-(胺基己醯基)-4-羥基脯胺醇(Hyp-C6-胺基)、2-二十二碳烷醯基-尿苷-3"-磷酸酯、反向鹼基dT(idT)等等。此修飾之揭示內容可參見PCT公告案案號WO 2011/005861。
A.包含本發明基序之經修飾iRNA
本發明某些態樣中，本發明雙股RNAi劑包括經過如例如：美國臨時申請案案號61/561,710(申請日：2011年11月18日)或PCT/US2012/065691(申請日：2012年11月16日)之揭示內容進行化學修飾之製劑，其完整揭示內容已以引用之方式併入本文中。
如本文與臨時申請案案號61/561,710或PCT申請案案號PCT/US2012/065691所示，藉由在RNAi劑之正義股與/或反義股(特定言之在裂解位點或接近裂解位點處)引進一個或多個在三個連續核苷酸上有三個相同修飾之基序，可得到優異結果。有些具體實施例中，RNAi劑之正義股與反義股可能完全經修飾。引進此等基序會中斷正義與/或反義股上可能存在之修飾型態。RNAi劑可視需要例如：在正義股上接合GalNAc衍生物配體。所得RNAi 劑即具有優異基因靜默活性。
更明確言之，已驚人地發現，當雙股RNAi劑之正義股與反義股為經完全修飾而在RNAi劑之至少一股之裂解位點或接近裂解位點處具有一個或多個在三個連續核苷酸上有三個相同修飾之基序時，可優異地提高RNAi劑之基因靜默活性。
因此，本發明提供一種可以於活體內抑制標靶基因(亦即補體成分C5(C5)基因)表現之雙股RNAi劑。該RNAi劑包含正義股與反義股。RNAi劑之每一股之長度範圍可能為12-30個核苷酸。例如：每一股可能為14-30個核苷酸之長度、17-30個核苷酸之長度、25-30個核苷酸之長度、27-30個核苷酸之長度、17-23個核苷酸之長度、17-21個核苷酸之長度、17-19個核苷酸之長度、19-25個核苷酸之長度、19-23個核苷酸之長度、19-21個核苷酸之長度、21-25個核苷酸之長度、或21-23個核苷酸之長度。
正義股與反義股通常形成雙螺旋雙股RNA("dsRNA")，本文亦稱為"RNAi劑"。RNAi劑之雙螺旋區之長度可能為12-30核苷酸對。例如：雙螺旋區可能為14-30核苷酸對之長度、17-30核苷酸對之長度、27-30核苷酸對之長度、17-23核苷酸對之長度、17-21核苷酸對之長度、17-19核苷酸對之長度、19-25核苷酸對之長度、19-23核苷酸對之長度、19-21核苷酸對之長度、21-25核苷酸對之長度、或21-23核苷酸對之長度。另一項實例中，雙螺旋區之長度係選自：15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、與27個核苷酸。
一項具體實施例中，RNAi劑可能在其中一股或兩股之3'-終端、5'-終端或兩個終端包含一個或多個突出段區與/或封端 基團。該突出段之長度可為1-6個核苷酸，例如：2-6個核苷酸之長度、1-5個核苷酸之長度、2-5個核苷酸之長度、1-4個核苷酸之長度、2-4個核苷酸之長度、1-3個核苷酸之長度、2-3個核苷酸之長度、或1-2個核苷酸之長度。該突出段可為其中一股長度超過另一股所造成，或為相同長度之兩股交錯所造成。突出段可與標靶mRNA形成錯配或其可與基因序列標靶互補或可為另一個序列。第一股與第二股亦可例如：利用額外的鹼基聯結形成髮夾型，或利用其他非鹼基鏈結子聯結。
一項具體實施例中，RNAi劑之突出段區之核苷酸可彼此分別獨立為經修飾或未經修飾之核苷酸，包括(但不限於)：2'-糖修飾，如：2-F、2'-O甲基、胸苷(T)、2'-O-甲氧基乙基-5-甲基尿苷(Teo)、2'-O-甲氧基乙基腺苷(Aeo)、2'-O-甲氧基乙基-5-甲基胞苷(m5Ceo)與其任何組合。例如：TT可為任一股上任一終端之突出段序列。突出段可與標靶mRNA形成錯配，或其可與基因序列標靶互補或可為另一個序列。
RNAi劑之正義股、反義股或兩股之5'-或3'-突出段可經過磷酸化。有些具體實施例中，突出段區(群)包含兩個核苷酸，在這兩個核苷酸之間具有硫代磷酸根，其中這兩個核苷酸可相同或不同。一項具體實施例中，突出段存在於正義股、反義股或兩股之3'-終端。一項具體實施例中，此3'-突出段存在於反義股。一項具體實施例中，此3'-突出段存在於正義股。
RNAi劑可能僅包含單一突出段，其可強化RNAi之干擾活性，不會影響整體安定性。例如，單股突出段可能位於正義股之3'-終端，或者在反義股之3'-終端。RNAi亦可能在反義股 之5'-終端(或正義股之3'-終端)具有鈍終端，或反之亦然。通常RNAi之反義股在3'-終端具有核苷酸突出段，且5'-終端為鈍端。在不希望受到理限制下，反義股5'-終端之不對稱鈍終端與反義股3'-終端之突出段有利於引導該股進入RISC過程。
一項具體實施例中，RNAi劑為兩個終端均為鈍端之19個核苷酸之長度，其中該正義股包含至少一個在5'終端起之位置7、8、9三個連續核苷酸上具有三個2'-F修飾之基序。反義股包含至少一個在5'終端起之位置11、12、13三個連續核苷酸上具有三個2'-O-甲基修飾之基序。
另一項具體實施例中，RNAi劑為兩個終端均為鈍端之20個核苷酸之長度，其中該正義股包含至少一個在5'終端起之位置8、9、10三個連續核苷酸上具有三個2'-F修飾之基序。反義股包含至少一個在5'終端起之位置11、12、13三個連續核苷酸上具有三個2'-O-甲基修飾之基序。
再另一項具體實施例中，RNAi劑為兩個終端均為鈍端之21個核苷酸之長度，其中該正義股包含至少一個在5'終端起之位置9、10、11三個連續核苷酸上具有三個2'-F修飾之基序。反義股包含至少一個在5'終端起之位置11、12、13三個連續核苷酸上具有三個2'-O-甲基修飾之基序。
一項具體實施例中，RNAi劑包含21個核苷酸之正義股與23個核苷酸之反義股，其中該正義股包含至少一個在5'終端起之位置9、10、11三個連續核苷酸上具有三個2'-F修飾之基序；反義股包含至少一個在5'終端起之位置11、12、13三個連續核苷酸上具有三個2'-O-甲基修飾之基序，其中RNAi劑之一個終端為 鈍端，而另一個終端包含具有2個核苷酸之突出段。較佳係該2個核苷酸突出段位在反義股之3'-終端。當該2個核苷酸突出段位在反義股之3'-終端時，末端三個核苷酸之間有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結，其中該三個核苷酸中有兩個為突出段核苷酸，第三個核苷酸為鄰接該突出段核苷酸之配對核苷酸。一項具體實施例中，RNAi劑在正義股5'-終端與反義股5'-終端之兩個末端之三個核苷酸之間另外具有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結。一項具體實施例中，RNAi劑之正義股與反義股中每一個核苷酸(包括作為基序之一部份之核苷酸)均為經修飾之核苷酸。一項具體實施例，各殘基係分別獨立經2'-O-甲基或3'-氟修飾，例如在交替之基序。RNAi劑可視需要再包含配體(較佳為GalNAc3)。
一項具體實施例中，RNAi劑包含正義與反義股，其中正義股之長度為25-30個核苷酸殘基，其中第一股始於5'末端核苷酸(位置1)之位置1至23包含至少8個核糖核苷酸；反義股之長度為36-66個核苷酸殘基，從3'末端核苷酸開始，在與正義股之位置1-23配對形成雙螺旋之位置包含至少8個核糖核苷酸；其中至少反義股之3'末端核苷酸未與正義股配對，且至多6個連續3'末端核苷酸未與正義股配對，藉以形成具有1-6個核苷酸之3'單股突出段；其中反義股5'末端包含10-30個未與正義股配對之連續核苷酸，藉以形成具有10-30個核苷酸之單股5'突出段；其中當正義與反義股依最大互補性進行對準時，至少正義股5'末端及3'末端核苷酸會與反義股之核苷酸形成鹼基對，藉以在正義股與反義股之間形成實質上雙螺旋區；且該反義股沿著反義股上至少19個核糖核苷酸長度與標靶RNA充份互補時，可在雙股核酸 引進哺乳動物細胞中時，降低標靶基因表現；且其中該正義股包含至少一個在三個連續核苷酸上具有三個2'-F修飾之基序，其中至少一個基序出現在裂解位點或接近裂解位點處。該反義股在裂解位點或接近裂解位點處包含至少一個在三個連續核苷酸上具有三個2'-O-甲基修飾之基序。
一項具體實施例中，RNAi劑包含正義股與反義股，其中RNAi劑包含長度為至少25個及至多29個核苷酸之第一股與長度為至多30個核苷酸之第二股，其具有至少一個自5'終端起位置11、12、13連續三個核苷酸上三個2'-O-甲基修飾之基序；其中第一股3'終端與第二股5'終端形成鈍末端，且第二股之3'終端比第一股長1至4個核苷酸，其中雙螺旋區之長度為至少25個核苷酸，且第二股與標靶mRNA沿著第二股至少19個核苷酸長度充份互補，當RNAi劑引進哺乳動物細胞中時，可以降低標靶基因表現，且其中dicer裂解RNAi劑較佳係產生包含第二股3'終端之siRNA，藉以降低哺乳動物細胞中之標靶基因表現。該RNAi劑可視需要再包含配體。
一項具體實施例中，RNAi之正義股劑包含至少一個在三個連續核苷酸上有三個相同修飾之基序，其中一個基序出現在正義股之裂解位點處。
一項具體實施例中，RNAi劑之反義股亦可包含至少一個在三個連續核苷酸上有三個相同修飾之基序，其中一個基序出現在反義股之裂解位點或接近裂解位點處。
當RNAi劑具有長度為17至23個核苷酸之雙螺旋區時，反義股之裂解位點通常約在自5'-終端起之10、11與12位置。 因此，三個相同修飾之基序可能出現在反義股之9、10、11位置；10、11、12位置；11、12、13位置；12、13、14位置；或13、14、15位置，其係從反義股5'-終端起之第一個核苷酸開始計數，或從反義股5'-終端之雙螺旋區內第一對核苷酸開始計數。反義股中之裂解位點亦可能隨RNAi從5'-終端開始之雙螺旋區長度而改變。
RNAi劑之正義股可能在該股之裂解位點包含至少一個在三個連續核苷酸上有三個相同修飾之基序；且反義股可能在該股之裂解位點或接近裂解位點處具有至少一個在三個連續核苷酸上有三個相同修飾之基序。當正義股與反義股形成dsRNA雙螺旋時，正義股與反義股亦可對準使正義股上一個具三個核苷酸之基序與反義股上一個具三個核苷酸之基序具有至少一個核苷酸重疊，亦即正義股上至少一個具三個核苷酸之基序與反義股上至少一個具三個核苷酸之基序形成鹼基對。或者，可能至少兩個核苷酸重疊，或可能所有三個核苷酸重疊。
一項具體實施例中，RNAi劑正義股可能包含超過一個在三個連續核苷酸上有三個相同修飾之基序。該第一基序可能出現在該股之裂解位點或接近裂解位點，且該其他基序可能為側翼修飾。本文中術語"側翼修飾"係指出現在該股之另一部份上之基序，其與出現在相同股上之裂解位點或接近裂解位點之基序分開。該側翼修飾係與第一基序相鄰或分隔至少一個或更多個核苷酸。當彼等基序彼此緊鄰時，則該等基序之化學係彼此獨立，且當基序之間分隔一個或多個核苷酸時，則其化學可能相同或不同。可能出現兩個或更多個側翼修飾。例如，當存在兩個側翼修飾時，各側翼修飾可能存在於相對於該裂解位點或接近裂解位點 之第一基序之一個終端或在其該前導基序之另一側。
如同正義股，RNAi劑之反義股可能包含超過一個在三個連續核苷酸上有三個相同修飾之基序，其中至少一個基序出現在該股之裂解位點或接近裂解位點。此反義股亦可能包含一個或多個側翼修飾，其對準應類似可能出現在正義股上之側翼修飾。
一項具體實施例中，RNAi劑之正義股或反義股之側翼修飾通常不包括該股之3'-終端、5'-終端或兩個終端上第一個或兩個末端核苷酸。
另一項具體實施例中，RNAi劑之正義股或反義股之側翼修飾通常不包括該股之3'-終端、5'-終端或兩個終端上雙螺旋區內第一個或兩個配對之核苷酸。
當RNAi劑之正義股與反義股各包含至少一個側翼修飾時，該側翼修飾可能落在雙螺旋區之相同終端，且具有一、二或三個核苷酸重疊。
當RNAi劑之正義股與反義股各包含至少兩個側翼修飾時，正義股與反義股亦可對準使各來自一股之兩個修飾落在雙螺旋區之一個終端，具有一、二或三個核苷酸重疊；各來自一股之兩個修飾落在雙螺旋區之另一個終端，具有一、二或三個核苷酸重疊；各來自一股之兩個修飾落在前導基序之每一側，且在雙螺旋區有一、二或三個核苷酸重疊。
一項具體實施例中，RNAi劑之正義股與反義股中每一個核苷酸(包括作為基序之一部份之核苷酸)可能經過修飾。各核苷酸可能經過相同或不同修飾法修飾，其可包括以下一或多種修改：一個或兩個非鏈結性磷酸態氧與/或一個或多個鏈結性磷酸 態氧；修改核糖之組成，例如：核糖上之2'羥基；以"去磷酸"鏈結子完全置換磷酸根部份；修飾或置換天然鹼基；及置換或修飾核糖-磷酸根主幹。
由於核酸為亞單位之聚合物，因此許多修飾會出現在核酸內之重複位置，例如：鹼基或磷酸根部份或磷酸根部份非鏈結性O之修飾。有些例子中，將在核酸之所有個別位置進行修飾，但許多例子中並未進行修飾。例如：可能僅在3'或5'末端位置進行修飾，可能僅在一個末端區進行，例如：在末端核苷酸之位置或在一股之最後2、3、4、5或10個核苷酸。可能在雙股區、單股區或二者進行修飾。可能僅在RNA之雙股區或可能僅在RNA之單股區進行修飾，例如：在非鏈結O位置之硫代磷酸根修飾可能在末端區之一個或兩個末端進行，例如：在一股之末端核苷酸位置或最後2、3、4、5、或10個核苷酸，或可能在雙股與單股區，特定言之末端進行。5'終端或終端可經磷酸化。
為了例如：加強安定性，可能在突出段中包括特定鹼基，或在單股突出段，例如：5'或3'突出段或二者包括經修飾之核苷酸或核苷酸替代物。例如：希望在在突出段中包括嘌呤核苷酸。有些具體實施例中，3'或5'突出段中所有或有些鹼基可經修飾，例如：具有本文所說明之修飾。修飾法可包括，例如：可採用相關技藝上已知之修飾法在核糖之2'位置上進行修飾，例如：使用去氧核糖核苷酸、2'-去氧-2'-氟(2'-F)或2'-O-甲基修飾替代核鹼基之核糖；及磷酸根基團之修飾，例如：硫代磷酸根修飾法。突出段不一定與標靶序列同源。
一項具體實施例中，正義股與反義股之各殘基分別 獨立經LNA、HNA、CeNA、2'-甲氧基乙基、2'-O-甲基、2'-O-烯丙基、2'-C-烯丙基、2'-去氧、2'-羥基、或2'-氟修飾。該股包含超過一個修飾。一項具體實施例中，正義股與反義股之各殘基分別獨立經2'-O-甲基或2'-氟修飾。
正義股與反義股上通常存在至少兩種不同修飾。這兩種修飾可能為2'-O-甲基或2'-氟修飾，或其他。
一項具體實施例中，Na與/或Nb包含交替修飾型態。本文所採用語"交替基序"係指具有一或多種修飾之基序，各修飾係在一股之交替核苷酸上進行。該交替核苷酸可能係指每隔一個核苷酸有一個修飾或每隔三個核苷酸有一個修飾，或類似型態。例如：若A、B與C分別代表核苷酸上一種修飾時，則該交替基序可為"ABABABABABAB…"、"AABBAABBAABB…"、"AABAABAABAAB…"、"AAABAAABAAAB…"、"AAABBBAAABBB…"、或"ABCABCABCABC…"等等。
包含於交替基序中之修飾型態可能相同或不同。例如：若A、B、C、D分別代表核苷酸上一種修飾型態時，交替型態(亦即每隔一個核苷酸上之修飾型態)可能相同，但各正義股或反義股之修飾型態可能分別選自交替基序中之數種修飾可能性，如："ABABAB…"、"ACACAC…"、"BDBDBD…"或"CDCDCD…"等等。
一項具體實施例中，本發明RNAi劑包含在正義股上交替基序之修飾型態相對於反義股上交替基序之修飾型態出現位移。該位移可使正義股核苷酸之經修飾基團對應於反義股核苷酸之經不同修飾之基團，且反之亦然。例如：當正義股與dsRNA雙 螺旋中反義股配對時，雙螺旋區內之正義股之交替基序可能始於該股之5'-3'之"ABABAB"，而反義股之交替基序可能始於該股之5'-3'之"BABABA"。另一項實例中，雙螺旋區內之正義股之交替基序可能始於該股之5'-3'之"AABBAABB"，而反義股之交替基序可能始於該股之5'-3'之"BBAABBAA"，因此正義股與反義股之間之修飾型態會出現完全或部份位移。
一項具體實施例中，RNAi劑包含在原始正義股上2'-O-甲基修飾與2'-F修飾之交替基序型態相對於在原始反義股上2'-O-甲基修飾與2'-F修飾之交替基序型態出現位移，亦即正義股上之2'-O-甲基修飾之核苷酸與反義股上2'-F修飾之核苷酸形成鹼基配對，且反之亦然。正義股之1-位置可能始於2'-F修飾，及反義股之1-位置可能始於2'-O-甲基修飾。
在正義股與/或反義股上引進在三個連續核苷酸上有三個相同修飾之一個或多個基序時，中斷正義股與/或反義股之原始修飾型態。這種在正義與/或反義股中引進在三個連續核苷酸上有三個相同修飾之一個或多個基序而中斷正義與/或反義股之修飾型態時，驚人地加強該基因對標靶基因之靜默活性。
一項具體實施例中，當在任一股中引進在三個連續核苷酸上有三個相同修飾之基序時，鄰接該基序之核苷酸修飾為不同於該基序修飾之修飾。例如：包含該基序之序列部份為"…NaYYYNb…"，其中"Y"代表在三個連續核苷酸上有三個相同修飾之基序之修飾，及"Na"與"Nb"代表鄰接基序"YYY"之核苷酸之修飾，其不同於Y之修飾，且其中Na與Nb可為相同或不同修飾。或者，當存在側翼修飾時，Na與/或Nb可能存在或不存在。
RNAi劑可能進一步包含至少一個硫代磷酸根或甲基膦酸根之核苷酸間鏈結。硫代磷酸根或甲基膦酸根之核苷酸間鏈結修飾可能出現在正義股或反義股或兩股之股中任何位置之任何核苷酸上。例如：核苷酸間鏈結修飾可能出現在正義股與/或反義股之每一個核苷酸上；各核苷酸間鏈結修飾可能呈交替型態出現在正義股與/或反義股上；或正義股或反義股可能包含呈交替型態之兩種核苷酸間鏈結之修飾。正義股上核苷酸間鏈結之交替修飾型態可能與反義股相同或不同，正義股上核苷酸間鏈結之交替修飾型態相對於反義股上核苷酸間鏈結之交替修飾型態出現位移。一項具體實施例中，雙股RNAi劑包含6至8個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結。一項具體實施例中，反義股在5'-末端包含兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結及在3'-末端包含兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結，正義股則在5'-末端或3'-末端包含至少兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結。
一項具體實施例中，RNAi在突出段區包含硫代磷酸根或甲基膦酸根之核苷酸間鏈結修飾。例如：突出段區可能包含兩個核苷酸，其在兩個核苷酸之間具有硫代磷酸根或甲基膦酸根之核苷酸間鏈結。亦可能進行核苷酸間鏈結修飾來連接突出段核苷酸與雙螺旋區內末端配對之核苷酸。例如：至少2、3、4個或所有突出段核苷酸可能利用硫代磷酸根或甲基膦酸根之核苷酸間鏈結連接，且可視需要可能有額外硫代磷酸根或甲基膦酸根之核苷酸間鏈結連接該突出段核苷酸與鄰接該突出段核苷酸之配對核苷酸。例如：末端三個核苷酸之間可能有至少兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結，三個核苷酸中有兩個為突出段核苷酸，第三個為 鄰接該突出段核苷酸之配對核苷酸。末端這三個核苷酸可在反義股3'-終端、正義股3'-終端、反義股5'-終端、與/或反義股5'-終端。
一項具體實施例中，該2個核苷酸突出段係在反義股3'-終端，且末端三個核苷酸之間有兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結，這三個核苷酸中有兩個為突出段核苷酸，第三個核苷酸為鄰接該突出段核苷酸之配對核苷酸。該RNAi劑可視需要再於正義股5'-終端與反義股5'-終端兩個末端，於末端三個核苷酸之間另包含兩個硫代磷酸根之核苷酸間鏈結。
一項具體實施例中，RNAi劑在雙螺旋內包含與標靶錯配(群)，或其組合。錯配可能發生於突出段區或雙螺旋區。鹼基對可能依據其促進解離或熔解之傾向排序(例如：依據特定一對之結合或解離之自由能，最簡單之方法為依據個別一對檢測另一對，但亦可針對鄰接核苷酸或採用類似分析法)。以促進解離而言：A：U優於G：C；G：U優於G：C；與I：C優於G：C(I=肌苷)。錯配，例如：非典型或典型以外之配對(如本文中其他說明)優於典型(A：T、A：U、G：C)配對；且包括通用鹼基之配對優於典型配對。
一項具體實施例中，RNAi劑包含雙螺旋區內反義股5'-終端起前1、2、3、4、或5對鹼基中至少一對，其係分別獨立選自：A：U、G：U、I：C，及錯配對，例如：非典型或典型以外之配對或包括通用鹼基之配對，以促進雙螺旋反義股5'-終端之解離。
一項具體實施例中，雙螺旋區中反義股5'-終端起1-位置之核苷酸係選自下列各物所成群組：A、dA、dU、U、與dT。或者，雙螺旋區中反義股5'-終端起前1、2或3對鹼基中至少一 對為AU鹼基對。例如：雙螺旋區中反義股5'-終端起第一對鹼基為AU鹼基對。
另一項具體實施例中，正義股3'-終端之核苷酸為去氧-胸腺嘧啶(dT)。另一項具體實施例中，反義股3'-終端之核苷酸為去氧-胸腺嘧啶(dT)。另一項具體實施例中，正義與/或反義股之3'-終端上有一個短序列去氧-胸腺嘧啶核苷酸，例如：兩個dT核苷酸。
一項具體實施例中，正義股序列可如式(I)代表：5' np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq 3' (I)
其中：i與j分別獨立為0或1；p與q分別獨立為0至6；各Na分別獨立代表包含0至25個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列，各序列包含至少兩個經不同修飾之核苷酸；各Nb分別獨立代表包含0至10個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列；各np與nq分別獨立代表一個突出段核苷酸；其中Nb與Y不具有相同修飾；及XXX、YYY與ZZZ分別獨立代表三個連續核苷酸上三個相同修飾之一個基序。較佳為YYY為全部經2'-F修飾之核苷酸。
一項具體實施例中，Na與/或Nb包含交替型態之修飾。
一項具體實施例中，YYY基序出現在或接近正義股之裂解位點。例如：當RNAi劑具有長度為17至23個核苷酸之雙螺旋區時，YYY基序可出現在正義股之裂解位點或接近裂解位點 (例如：可出現在位置6、7、8；7、8、9；8、9、10；9、10、11；10、11、12；或11、12、13)，其係從5'-終端第一個核苷酸開始算起；或可視需要從雙螺旋區內5'-終端第一對配對核苷酸開始算起。
一項具體實施例中，i為1與j為0，或i為0與j為1，或i與j均為1。因此正義股可由下式代表：5' np-Na-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3'(Ib)；5' np-Na-XXX-Nb-YYY-Na-nq3'(Ic)；或5' np-Na-XXX-Nb-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3'(Id)。
當正義股由如式(Ib)代表時，Nb代表包含0-10、0-7、0-5、0-4、0-2或0個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。各Na可分別獨立代表包含2-20、2-15、或2-10個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。
當正義股由式(Ic)代表時，Nb代表包含0-10、0-7、0-10、0-7、0-5、0-4、0-2或0個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。各Na可分別獨立代表包含2-20、2-15、或2-10個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。
當正義股由式(Id)代表時，各Nb分別獨立代表包含0-10、0-7、0-5、0-4、0-2或0個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。較佳為Nb為0、1、2、3、4、5或6。各Na可分別獨立代表包含2-20、2-15或2-10個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。
各X、Y與Z可彼此相同或不同。
其他具體實施例中，i為0與j為0，且正義股可由下式代表：5' np-Na-YYY-Na-nq 3'(Ia)。
當正義股由式(Ia)代表時，各Na可分別獨立代表包含2-20、2-15、或2-10個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。
一項具體實施例中，RNAi之反義股序列可由式(II)代表：5' nq'-Na'-(Z'Z'Z')k-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-(X'X'X')l-N'a-np' 3' (II)
其中：k與l分別獨立為0或1；p'與q'分別獨立為0至6；各Na'分別獨立代表包含0至25個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列，各序列包含至少兩個經不同修飾之核苷酸；各Nb'分別獨立代表包含0至10個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列；各np'與nq'分別獨立代表一個突出段核苷酸；其中Nb'與Y'不具有相同修飾；及X'X'X'、Y'Y'Y'與Z'Z'Z'分別獨立代表三個連續核苷酸上三個相同修飾之一個基序。
一項具體實施例中，Na'與/或Nb'包含交替之修飾型態。
Y'Y'Y'基序出現在反義股之裂解位點或接近裂解位點。例如：當RNAi劑具有長度為17-23個核苷酸之雙螺旋區時，該Y'Y'Y'基序可發生於反義股之位置9、10、11；10、11、12；11、12、13；12、13、14；或13、14、15，其係從5'-終端之第一個核苷酸開始計算；或可視需要從雙螺旋區內5'-終端之第一對配對核苷酸開始計算。較佳係該Y'Y'Y'基序出現在位置11、12、13。
一項具體實施例中，Y'Y'Y'基序為全部經2'-OMe修飾之核苷酸。
一項具體實施例中，k為1與l為0，或k為0與l為1，或k與l均為1。
因此反義股可由下式代表：5' nq'-Na'-Z'Z'Z'-Nb'-Y'Y'Y'-Na'-np' 3'(IIb)；5' nq'-Na'-Y'Y'Y'-Nb'-X'X'X'-np' 3'(IIc)；或5' nq'-Na'-Z'Z'Z'-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-X'X'X'-Na'-np' 3'(IId)。
當反義股由式(IIb)代表時，Nb'代表包含0-10、0-7、0-10、0-7、0-5、0-4、0-2或0個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。各Na'分別獨立代表包含2-20、2-15、或2-10個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。
當反義股由式(IIc)代表時，Nb'代表包含0-10、0-7、0-10、0-7、0-5、0-4、0-2或0個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。各Na'分別獨立代表包含2-20、2-15或2-10個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。
當反義股由式(IId)代表時，各Nb'分別獨立代表包含0-10、0-7、0-10、0-7、0-5、0-4、0-2或0個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。各Na'分別獨立代表包含2-20、2-15或2-10個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。較佳為Nb為0、1、2、3、4、5或6。
其他具體實施例中，k為0與l為0，且反義股可由下式代表：5' np'-Na'-Y'Y'Y'-Na'-nq' 3'(Ia)。
當反義股由式(IIa)代表時，各Na'分別獨立代表包含 2-20、2-15或2-10個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。
各X'、Y'與Z'可彼此相同或不同。
正義股與反義股之各核苷酸可能分別獨立經LNA、HNA、CeNA、2'-甲氧基乙基、2'-O-甲基、2'-O-烯丙基、2'-C-烯丙基、2'-羥基、或2'-氟修飾。例如：正義股與反義股之各核苷酸係分別獨立經2'-O-甲基或2'-氟修飾。特定言之，各X、Y、Z、X'、Y'與Z'可代表2'-O-甲基修飾或2'-氟修飾。
一項具體實施例中，當雙螺旋區為21聚體時，RNAi劑之正義股可能包含出現在該股9、10與11位置之YYY基序，其係從5'-終端第一個核苷酸開始算起，或可視需要從雙螺旋區內5'-終端第一對配對核苷酸開始算起；及Y代表2'-F修飾。正義股可另外在雙螺旋區之相反終端包含XXX基序或ZZZ基序作為側翼修飾；及XXX與ZZZ各分別獨立代表2'-OMe修飾或2'-F修飾。
一項具體實施例中，反義股可能包含出現在該股之位置11、12、13之Y'Y'Y'基序，其係從5'-終端第一個核苷酸開始算起，或可視需要從雙螺旋區內5'-終端第一對配對核苷酸開始算起；及Y'代表2'-O-甲基修飾。該反義股可另外在雙螺旋區之相反終端包含X'X'X'基序或Z'Z'Z'基序作為側翼修飾；及X'X'X'與Z'Z'Z'各分別獨立代表2'-OMe修飾或2'-F修飾。
由上式(Ia)、(Ib)、(Ic)與(Id)中任一式代表之正義股可分別與上式(IIa)、(IIb)、(IIc)與(IId)中任一式代表之反義股形成雙螺旋。
因此，本發明之方法所使用之RNAi劑可包含正義股與反義股，每一股具有14至30個核苷酸，該RNAi雙螺旋係如 式(III)代表：正義：5' np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq 3'反義：3' np '-Na '-(X'X'X')k-Nb '-Y'Y'Y'-Nb '-(Z'Z'Z')l-Na '-nq ' 5'(III)
其中：i、j、k、與l分別獨立為0或1；p、p'、q、與q'分別獨立為0至6；各Na與Na'分別獨立代表包含0至25個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列，各序列包含至少兩個經不同修飾之核苷酸；各Nb與Nb'分別獨立代表包含0至10個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列；其中各np'、np、nq'、與nq，其分別可能存在或不存在，分別獨立代表一個突出段核苷酸；及XXX、YYY、ZZZ、X'X'X'、Y'Y'Y'、與Z'Z'Z'分別獨立代表三個連續核苷酸上三個相同修飾之一個基序。
一項具體實施例中，i為0與j為0；或i為1與j為0；或i為0與j為1；或i與j均為0；或i與j均為1。另一項具體實施例中，k為0與l為0；或k為1與l為0；k為0與l為1；或k與l均為0；或k與l均為1。
形成RNAi雙螺旋之正義股與反義股之組合實例包括下式：5' np-Na-YYY-Na-nq 3' 3' np '-Na '-Y'Y'Y'-Na 'nq ' 5'(IIIa)
5' np-Na-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3' 3' np '-Na '-Y'Y'Y'-Nb '-Z'Z'Z'-Na 'nq ' 5'(IIIb)
5' np-Na-XXX-Nb-YYY-Na-nq 3' 3' np '-Na '-X'X'X'-Nb '-Y'Y'Y'-Na '-nq ' 5'(IIIc)
5' np-Na-XXX-Nb-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3' 3' np '-Na '-X'X'X'-Nb '-Y'Y'Y'-Nb '-Z'Z'Z'-Na-nq ' 5'(IIId)
當RNAi劑如式(IIIa)代表時，各Na分別獨立代表包含2-20、2-15、或2-10個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。
當RNAi劑如式(IIIb)代表時，各Nb分別獨立代表包含1-10、1-7、1-5或1-4個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。各Na分別獨立代表包含2-20、2-15或2-10個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。
當RNAi劑如式(IIIc)代表時，各Nb、Nb'分別獨立代表包含0-10、0-7、0-10、0-7、0-5、0-4、0-2或0個經修飾核苷酸寡核苷酸序列。各Na分別獨立代表包含2-20、2-15或2-10個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。
當RNAi劑如式(IIId)代表時，各Nb、Nb'分別獨立代表包含0-10、0-7、0-10、0-7、0-5、0-4、0-2或0個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。各Na、Na'分別獨立代表包含2-20、2-15或2-10個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列。各Na、Na'、Nb與Nb'分別獨立包含交替之修飾型態。
式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、與(IIId)中各X、Y與Z可彼此相同或不同。
當RNAi劑如式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)與(IIId)代表時，至少一個Y核苷酸可與一個Y'核苷酸形成鹼基對。或者，至少兩個Y核苷酸與對應Y'核苷酸形鹼基對；或所有三個Y核苷酸均與對應Y'核苷酸形成鹼基對。
當RNAi劑如式(IIIb)或(IIId)代表時，至少一個Z核苷酸可與一個Z'核苷酸形成鹼基對。或者，至少兩個Z核苷酸可與對應Z'核苷酸形成鹼基對；或所有三個Z核苷酸均與對應Z'核苷酸形成鹼基對。
當RNAi劑如式(IIIc)或(IIId)代表，至少一個X核苷酸可與一個X'核苷酸形成鹼基對。或者，至少兩個X核苷酸可與對應X'核苷酸形成鹼基對；或所有三個X核苷酸均與對應X'核苷酸形成鹼基對。
一項具體實施例中，Y核苷酸上之修飾不同於修飾Y'核苷酸上之修飾，Z核苷酸上之修飾不同於Z'核苷酸上之修飾，及/或X核苷酸上之修飾不同於X'核苷酸上之修飾。
一項具體實施例中，當RNAi劑如式(IIId)代表時，Na修飾為2'-O-甲基或2'-氟修飾。另一項具體實施例中，當RNAi劑如式(IIId)代表時，Na修飾為2'-O-甲基或2'-氟修飾，且np'>0，及至少一個np'係利用硫代磷酸根鏈結連接相鄰核苷酸。另一項具體實施例中，當RNAi劑如式(IIId)代表時，該Na修飾為2'-O-甲基或2'-氟修飾，np'>0，及至少一個np'係利用硫代磷酸根鏈結體連接相鄰核苷酸，且正義股係透利用附接之二價或三價分支鏈結子(如 下說明)而與一或多種GalNAc衍生物接合。另一項具體實施例中，當RNAi劑如式(IIId)代表時，該Na修飾為2'-O-甲基或2'-氟修飾，np'>0，及至少一個np'係利用硫代磷酸根鏈結連接相鄰核苷酸，正義股包含至少一個硫代磷酸根鏈結，且正義股係利用附接之二價或三價分支鏈結子而與一或多種GalNAc衍生物接合。
一項具體實施例中，當RNAi劑如式(IIIa)代表時，Na修飾為2'-O-甲基或2'-氟修飾，np'>0，及至少一個np'係利用硫代磷酸根鏈結連接相鄰核苷酸，正義股包含至少一個硫代磷酸根鏈結，且正義股係利用附接之二價或三價之分支鏈結子接合一或多種GalNAc衍生物。
一項具體實施例中，RNAi劑為包含至少兩個如式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)與(IIId)代表之雙螺旋之多體(multimer)，其中雙螺旋係利用鏈結子連接。該鏈結子可為可裂解或不可裂解。該多體可視需要進一步包含配體。各雙螺旋可靶向相同基因或兩個不同基因；或各雙螺旋可靶向相同基因上之兩個不同標靶位點。
一項具體實施例中，RNAi劑為包含三個、四個、五個、六個或更多個如式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)與(IIId)所代表雙螺旋之多體，其中雙螺旋係利用鏈結子連接。該鏈結子可為可裂解或不可裂解。該多體可視需要進一步包含配體。各雙螺旋可靶向相同基因或兩個不同基因；或各雙螺旋可靶向相同基因上之兩個不同標靶位點。
一項具體實施例中，兩個如式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)與(IIId)代表之RNAi劑係在5'終端及其中一個或兩個3'終端彼此 連接，且可視需要接合配體。各製劑可靶向相同基因或兩個不同基因；或各製劑可靶向相同基因上之兩個不同標靶位點。
各種不同文獻說明之多體RNAi劑均可用於本發明方法。此等文獻包括WO2007/091269、美國專利案案號7858769、WO2010/141511、WO2007/117686、WO2009/014887與WO2011/031520，其揭示內容已以引用之方式併入本文中。
如下文更詳細說明，包含一或多個碳水化合物部份與RNAi劑之接合物之RNAi劑可使RNAi劑之一或多種性質達最佳化。許多例子中，碳水化合物部份附接RNAi劑之經修飾亞單位。例如：dsRNA劑之一個或多個核糖核苷酸亞單位之核糖可被另一個部份置換，例如：附接碳水化合物配體之非碳水化合物(較佳為環狀)載劑。依此方式置換亞單位中核糖之核糖核苷酸亞單位在本文中稱為核糖置換修飾亞單位(RRMS)。環狀載劑可能為碳環狀環系(亦即所有環原子均為碳原子)或雜環狀環系(亦即一個或多個環原子可能為雜原子，例如：氮、氧、硫)。該環狀載劑可能為單環狀環系，或可能包含兩個或更多個環，例如：稠合環。環狀載劑可能為完全飽和環系，或其可能包含一個或多個雙鍵。
配體可能利用載劑附接多核苷酸。該載劑包括(i)至少一個"主幹附接點"，較佳為兩個"主幹附接點"與(ii)至少一個"系鏈附接點"。本文所採用"主幹附接點"係指可用於且適於讓載劑進入主幹(例如：核糖核酸之磷酸根或經修飾磷酸根(例如：含硫)主幹)中之官能基，例如：羥基，或通常為一個鍵結。有些具體實施例中，"系鏈附接點"(TAP)係指環狀載劑之組成環原子，例如：碳原子或雜原子(不同於提供主幹附接點之原子)，其連接所選定之 部份。該部份可為例如：碳水化合物，例如：單糖、雙醣、參醣、肆醣、寡醣、與多醣。該選定之部份可視需要利用穿插之系鏈連接該環狀載劑。因此該環狀載劑經常包括適合引進或系鏈另一個化學部份體(例如：配體)至組成環之官能基，例如：胺基，或通常提供一個鍵結。
該RNAi劑可能利用載劑接合配體，其中該載劑可為環狀基團或非環基團；較佳為該環狀基團係選自：吡咯啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、哌啶基、哌
Figure 108114704-A0101-12-0097-3345
基、[1,3]二氧雜環戊烷、
Figure 108114704-A0101-12-0097-3346
唑啶基、異
Figure 108114704-A0101-12-0097-3347
唑啶基、嗎啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、喹
Figure 108114704-A0101-12-0097-3348
啉基、嗒
Figure 108114704-A0101-12-0097-3349
酮基、四氫呋喃基、與萘滿；較佳該非環基團係選自：絲胺醇主幹或二乙醇胺主幹。
某些明確具體實施例中，用於本發明方法之RNAi劑為選自表3、4、5、6、18、19、20、21、與23中任一個表所列製劑之群中。此等製劑可進一步包含配體。
IV.與配體接合之iRNA
本發明iRNA中RNA之另一種修飾涉及化學鏈結RNA與一個或多個可加強iRNA之活性、細胞分佈或細胞吸收之配體、部份或接合物。此等部份包括(但不限於)：脂質部份，如：膽固醇部份(Letsinger等人，Proc.Natl.Acid.Sci.USA,1989,86：6553-6556)、膽酸(Manoharan等人，Biorg.Med.Chem.Let.,1994,4：1053-1060)、硫醚，例如：己基-S-三苯甲基硫醇(Manoharan等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.,1992,660：306-309；Manoharan等人，Biorg.Med.Chem.Let.,1993,3：2765-2770)、硫膽固醇(Oberhauser等人，Nucl.Acids Res.,1992,20：533-538)、脂系鏈，例如：十二碳烷二 醇或十一碳烷基(Saison-Behmoaras等人，EMBO J,1991,10：1111-1118；Kabanov等人，FEBS Lett.,1990,259：327-330；Svinarchuk等人，Biochimie,1993,75：49-54)、磷脂，例如：二-十六碳基-消旋性-甘油或1,2-二-O-十六碳基-消旋性-甘油基-3-膦酸三乙基銨鹽(Manoharan等人，Tetrahedron Lett.,1995,36：3651-3654；Shea等人，Nucl.Acids Res.,1990,18：3777-3783)、多元胺或聚乙二醇鏈(Manoharan等人，Nuclosides & Nuclotides,1995,14：969-973)、或金剛烷乙酸(Manoharan等人，Tetrahedron Lett.,1995,36：3651-3654)、棕櫚基部份(Mishra等人，Biochim.Biophys.Acta,1995,1264：229-237)、或十八碳基胺或己基胺基-羰基氧基膽固醇部份(Crooke等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,277：923-937)。
一項具體實施例中，iRNA劑引進配體後會改變其分佈、靶向或壽命。較佳具體實施例中，相較於例如：沒有此等配體之物種，該等配體可加強對所選定標靶(例如：對分子、細胞或細胞型態、隔室(例如：細胞或器官隔室)、組織、器官或身體區域)之親和性。較佳配體將不會參與雙螺旋核酸中之雙螺旋配對。
配體可包括天然物質，如：蛋白質(例如：人類血清白蛋白(HSA)、低密度脂蛋白(LDL)、或球蛋白)；碳水化合物(例如：葡聚糖、普藍多醣(pullulan)、幾丁質、幾丁聚醣、菊糖、環糊精、N-乙醯基半乳糖胺或玻尿酸)；或脂質。配體亦可為重組或合成性分子，如：合成性聚合物，例如：合成性聚胺基酸。聚胺基酸實例包括聚離胺酸(PLL)、聚L-天冬胺酸、聚L-麩胺酸等聚胺基酸：、苯乙烯-馬來酸酐共聚物、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物、二乙烯基醚-馬來酸酐共聚物、N-(2-羥基丙基)甲基丙烯基醯 胺共聚物(HMPA)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚胺基甲酸酯、聚(2-乙基丙烯酸)、N-異丙基丙烯基醯胺聚合物、或聚磷腈。多元胺實例包括：聚乙烯亞胺、聚離胺酸(PLL)、精胺、精脒、多元胺、偽肽-多元胺、肽擬似性多元胺、樹枝狀多元胺、精胺酸、脒、魚精蛋白、陽離子性脂質、陽離子性紫質、多元胺之四級鹽、或α螺旋肽。
配體亦可包括靶向基團，例如：靶向細胞或組織之製劑，例如：凝集素、醣蛋白、脂質或蛋白質，例如：會結合特定細胞型態(如：腎臟細胞)之抗體。靶向基團可為促甲狀腺激素、促黑激素、凝集素、醣蛋白、表面活性蛋白質A、黏蛋白碳水化合物、多價乳糖、多價半乳糖、N-乙醯基-半乳糖胺、N-乙醯基-葡萄糖胺、多價甘露糖、多價岩藻糖、糖基化聚胺基酸、多價半乳糖、轉鐵蛋白、雙膦酸、聚麩胺酸、聚天冬胺酸、脂質、膽固醇、類固醇、膽汁酸、葉酸鹽、維生素B12、維生素A、生物素、或RGD肽或RGD肽擬似物。
其他配體實例包括染料、螯合劑(例如：吖啶類)、交鏈劑(例如：補骨脂內酯、絲裂黴素C)、紫質(TPPC4、德卟啉(texaphyrin)、噻啉(Sapphyrin))、多環狀芳香烴(例如：吩
Figure 108114704-A0101-12-0099-3350
、二氫吩
Figure 108114704-A0101-12-0099-3351
)、人造內切核酸酶(例如：EDTA)、親脂性分子，例如：膽固醇、膽酸、金剛烷乙酸、1-芘丁酸、雙氫睾酮、1,3-雙-O(十六碳基)甘油、香葉草基氧己基、十六碳基甘油、龍腦、薄荷醇、1,3-丙二醇、十七碳烷基、棕櫚酸、肉豆蔻酸、O3-(油醯基)石膽酸、O3-(油醯基)膽烯酸、二甲氧基三苯甲基、或吩
Figure 108114704-A0101-12-0099-3352
)與肽接合物(例如：觸足肽(antennopedia)、Tat肽)、烷化劑、磷酸鹽、胺基、氫 硫基、PEG(例如：PEG-40K)、MPEG、[MPEG]2、聚胺基、烷基、經取代之烷基、標記放射性之標記物、酵素、半抗原(例如：生物素)、轉運/吸收促進劑(例如：阿斯匹靈、維生素E、葉酸)、合成性核糖核酸酶(例如：咪唑、雙咪唑、組織胺、咪唑簇集物、吖啶-咪唑接合物、Eu3+四氮雜大環複合物)、二硝基苯基、HRP、或AP。
配體可為蛋白質(例如：醣蛋白)、或肽(例如：對輔配體具有特異親和性之分子)、或抗體(例如：結合特異化細胞型態(如：肝細胞)之抗體)。配體亦可包括激素與激素受體。其亦可包括非肽物質，如：脂質、凝集素、碳水化合物、維生素、輔因子、多價乳糖、多價半乳糖、N-乙醯基-半乳糖胺、N-乙醯基-葡萄糖胺、多價甘露糖、或多價岩藻糖。配體可為例如：脂多醣、p38 MAP激酶之活化劑、或NF-κB之活化劑。
例如配體可為可藉由例如破壞細胞之細胞骨架，例如：破壞細胞之微小管、微絲、與/或中間絲而增加細胞吸收iRNA劑之藥物物質。該藥物可為例如：紫杉酚(taxon)、長春新鹼、長春花鹼、細胞鬆弛素(cytochalasin)、諾考達唑(nocodazole)、促進微絲聚合劑(japlakinolide)、微絲解聚劑(latrunculin A)、毒傘素(phalloidin)、紅海海綿抗菌素(swinholide A)、茚酮衍生物(indanocine)、或邁爾素(myoservin)。
有些具體實施例中，附接本文所說明iRNA之配體之作用為藥物動力學調控劑(PK調控劑)。PK調控劑包括：親脂物、膽汁酸、類固醇、磷脂類似物、肽類、蛋白質結合劑、PEG、維生素等等。PK調控劑實例包括(但不限於)：膽固醇、脂肪酸、膽酸、石膽酸、二烷基甘油酯、二醯基甘油酯、磷脂類、鞘脂類、 納普生(naproxen)、布洛芬(ibuprofen)、維生素E、生物素等等。亦已知包含許多硫代磷酸根鏈結體之寡核苷酸可以結合血清蛋白質，因此在主幹中包含許多硫代磷酸根鏈結體之短寡核苷酸，例如：約5個鹼基、10個鹼基、15個鹼基或20個鹼基之寡核苷酸亦適用為本發明之配體(例如：作為PK調控配體)。此外，在本文說明之具體實施例中，可結合血清組份(例如：血清蛋白質)之適體亦適用為PK調控配體。
本發明配體-接合寡核苷酸可利用帶有側接反應性官能基之寡核苷酸合成，如：由鏈結分子附接在寡核苷酸上所衍生者(如下文說明)。此反應性寡核苷酸可能直接與自商品取得之配體、經由合成而帶有任何各種不同保護基之配體、或已附接鏈結性部份基團之配體反應。
本發明接合物所使用之寡核苷酸可能適宜且照例採用習知之固相合成技術製造。此等合成法之儀器係由數個供應商提供，包括例如：Applied Biosystems(Foster City,Calif.)。亦可額外使用或改用相關技藝上已知任何其他方式進行此等合成法。亦已知使用類似技術來製備其他寡核苷酸，如：硫代磷酸酯與烷基化衍生物。
本發明配體-接合寡核苷酸與帶有配體分子之序列專一性鏈結核苷中，可能在合適之DNA合成儀上，利用標準核苷酸或核苷前體、或已經帶有鏈結性部份基團之核苷酸或核苷接合物前體、已經帶有配體分子之配體-核苷酸或核苷-接合物前體、或帶有非核苷配體之構成嵌段組裝成寡核苷酸與寡核苷。
當使用已經帶有鏈結性部份基團之核苷酸-接合物前 體時，通常先完成與序列專一性鏈結之核苷之合成法，然後由與配體分子與鏈結性部份基團反應，形成配體-接合寡核苷酸。有些具體實施例中，本發明寡核苷酸或鏈結核苷係採用自動化合成儀，除了使用可自商品購得常用於合成寡核苷酸之標準亞胺基磷酸酯與非標準亞胺基磷酸酯外，尚可使用衍生自配體-核苷接合物之亞胺基磷酸酯合成。
A.脂質接合物
一項具體實施例中，配體或接合物為脂質或基於脂質之分子。此等脂質或基於脂質之分子較佳係與血清蛋白質，例如：人類血清白蛋白(HSA)結合。HSA結合性配體可以使接合物分佈在標靶組織上，例如：身體之非腎臟標靶組織。例如：該標靶組織可為肝臟，包括肝之實質細胞。其他可結合HAS之分子亦可作為配體使用。例如：可使用納普生(naproxen)或阿斯匹靈。脂質或基於脂質配體可以(a)提高接合物對降解之抗性，(b)提高靶向或轉運至標靶細胞或細胞膜，與/或(c)可用於調整與血清蛋白質(例如：HAS)之結合性。
基於脂質之配體可用於抑制(例如：調控)接合物與標靶組織之結合性。例如，脂質或基於脂質之配體與HAS之結合性越強時，越不容易靶向腎臟，因此越不容易從身體清除。與HAS之結合性較低之脂質或基於脂質配體可用於使該接合物靶向腎臟。
一項較佳具體實施例中，該基於脂質之配體結合HAS。較佳係其與HAS具有充份親和性，以使該接合物較佳係分佈至非腎臟組織。然而，該親和性最好不會太強導致無法逆轉HSA-配體結合性。
另一項較佳具體實施例中，該基於脂質配體與HAS之親和性弱或完全沒有親和性，因此該接合物將會優先分佈至腎臟。除了基於脂質之配體外，亦可改用或額外使用其他靶向腎臟細胞之部份基團。
另一項態樣中，該配體為例如：維生素之部份，其可被標靶細胞(例如：增生細胞)吸收。其等特別適用於治療特徵在於不期望之細胞增生之病變，例如：惡性或非惡性型，例如：癌細胞。維生素實例包括維生素A、E、與K。其他可被標靶細胞(如：肝細胞)吸收之維生素實例包括B維生素，例如：葉酸、B12、核黃素、生物素、吡哆醛或其他維生素，或營養素。亦包括HSA與低密度脂蛋白(LDL)。
B.細胞滲透劑
另一項態樣中，該配體為細胞滲透劑，較佳為螺旋細胞滲透劑。該製劑較佳為兩親性。該製劑實例為肽，如：tat或觸足肽。若該製劑為肽時，其可經修飾，包括肽基擬似物、反轉異構體、非肽或偽肽鏈結體，及使用D-胺基酸。該螺旋劑較佳為α-螺旋劑，其較佳具有親脂相與疏脂相。
配體可為肽或肽擬似物。肽擬似物(本文亦稱為寡肽擬似物)為可以折疊成類似天然肽之定義的三度空間結構之分子。在iRNA劑附接肽及肽擬似物時，可以藉由如加強細胞辨識與吸收來影響iRNA之藥物動力學分佈性。該肽或肽擬似部份之長度可為約5至50個胺基酸，例如：長度約5、10、15、20、25、30、35、40、45或50個胺基酸。
肽或肽擬似物可為例如：細胞滲透肽、陽離子性肽、 兩親性肽、或疏水性肽(例如：主要由Tyr、Trp或Phe組成)。肽部份可為樹枝狀肽、限制性肽或交聯肽。或者，肽部份可包括疏水性跨膜序列(MTS)。含疏水性MTS之肽實例為具有胺基酸序列AAVALLPAVLLALLAP(SEQ ID NO：9)之RFGF。包含疏水性MTS之RFGF類似物(例如：胺基酸序列AALLPVLLAAP(SEQ ID NO：10))亦可作為靶向部份。該肽部份可為"傳遞"肽，其可攜帶大型極性分子(包括肽、寡核苷酸與蛋白質)穿越細胞膜。已發現例如：來自HIV Tat蛋白質(GRKKRRQRRRPPQ(SEQ ID NO：11)與果蠅觸足肽(Drosophila antennapedia)蛋白質(RQIKIWFQNRRMKWKK(SEQ ID NO：12)之序列具有作為傳遞肽之功能。肽或肽擬似物可由DNA之隨機序列編碼，如：從噬菌體展示庫或一樹脂球一種化合物(one-bead-one-compound(OBOC))組合化學(Lam等人，Nature,354：82-84,1991)判別之肽。為了靶向細胞目的而藉由引進之單體單位與dsRNA劑系鏈之肽或肽擬似物的實例為精胺酸-甘胺酸-天冬胺酸(RGD)-肽、或RGD擬似物。肽部份之長度範圍可為約5個胺基酸至約40個胺基酸。該肽部份具有之結構修飾為如：增加安定性或主導構型性質。可採用下文說明之任何結構修飾。
本發明方法與組成物所使用之RGD肽可為線性或環狀，且可經過修飾，例如：糖基化或甲基化，以促進靶向特定組織(群)。包含RGD之肽與肽擬似物可包括D-胺基酸及合成性RGD擬似物。除了RGD外，尚可使用靶向整合素配體之其他部份。此配體之較佳接合物係靶向PECAM-1或VEGF。
"細胞滲透性肽"可以通透細胞，例如：微生物細胞，如：細菌或真菌細胞，或哺乳動物細胞，如：人類細胞。可通透 微生物細胞之肽可為例如：α-螺旋線性肽(例如：LL-37或Ceropin P1)、包含二硫鍵之肽(例如：α-防禦素(defensin)、β-防禦素或制菌肽(bactenecin))，或僅包含一個或兩個主要胺基酸之肽(例如：PR-39或吲哚抗生肽(indolicidin))。細胞滲透性肽亦可包括核定位訊號(NLS)。例如：細胞滲透性肽可為二部組合之兩親性肽，如：MPG，其係衍生自HIV-1 gp41與SV40大型T抗原之NLS之稠合肽功能域(Simeoni等人，Nucl.Acids Res.31：2717-2724,2003)。
C.碳水化合物接合物
本發明組成物與方法之有些具體實施例中，iRNA寡核苷酸進一步包含碳水化合物。接合iRNA之碳水化合物之優點在於活體內傳遞核酸，且其組成物適合活體內之醫療用途，如本文所說明。本文所採用"碳水化合物"係指其本身即為由一個或多個具有至少6個碳原子(其可為線性、分支或環狀)且在各碳原子上鍵結氧、氮或硫原子之單糖單位所組成碳水化合物之化合物；或具有由一個或多個具有至少6個碳原子(其可為線性、分支或環狀)且在各碳原子上鍵結氧、氮或硫原子之單糖單位所組成之碳水化合物作為其中一部份之化合物。代表性碳水化合物包括糖類(單糖、雙醣、三醣與包含約4、5、6、7、8、或9個該單糖單位之寡醣類)，與多醣類，如：澱粉、肝醣、纖維素與多醣膠質。明確之單糖包括C5與更多碳(例如：C5、C6、C7、或C8)之糖類；雙醣與三醣包括具有兩個或三個該單糖單位之醣類(例如：C5、C6、C7、或C8)。
另一項具體實施例中，本發明方法與組成物所使用之碳水化合物接合物為單糖。另一項具體實施例中，該單糖為N- 乙醯基半乳糖胺，如：
Figure 108114704-A0101-12-0106-5972
另一項具體實施例中，本發明方法與組成物所使用之碳水化合物接合物係選自下列各物所成群組：
Figure 108114704-A0101-12-0106-5973
Figure 108114704-A0101-12-0106-5974
Figure 108114704-A0101-12-0106-5975
Figure 108114704-A0101-12-0107-5976
Figure 108114704-A0101-12-0107-5977
Figure 108114704-A0101-12-0107-5978
Figure 108114704-A0101-12-0107-5979
Figure 108114704-A0101-12-0107-5980
Figure 108114704-A0101-12-0108-5981
Figure 108114704-A0101-12-0108-5982
Figure 108114704-A0101-12-0108-5983
Figure 108114704-A0101-12-0108-5984
Figure 108114704-A0101-12-0109-5985
Figure 108114704-A0101-12-0109-5986
Figure 108114704-A0101-12-0109-5987
Figure 108114704-A0101-12-0109-5988
Figure 108114704-A0101-12-0109-5989
Figure 108114704-A0101-12-0109-5990
Figure 108114704-A0101-12-0110-5991
Figure 108114704-A0101-12-0110-5992
Figure 108114704-A0101-12-0110-5993
本文所說明具體實施例可使用之另一項代表性碳水化合物接合物包括(但不限於)：
Figure 108114704-A0101-12-0110-5994
 當X或Y中之一為寡核苷酸時，另一個為氫。
有些具體實施例中，碳水化合物接合物進一步包含一個或多個其他上述配體，如：(但不限於)：PK調控劑與/或細胞 滲透性肽。
D.鏈結子
有些具體實施例中，本文說明之接合物或配體可利用各種不同可裂解或不可裂解之鏈結子附接iRNA寡核苷酸。
術語"鏈結子"或"鏈結基團"意指連接化合物之兩個部份之有機部份，例如：共價附接化合物之兩個部份。該鏈結子通常包含一個直接鍵結或原子(如：氧或硫)、單位(如：NR8、C(O)、C(O)NH、SO、SO2、SO2NH或原子鏈)，如，但不限於經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基雜芳基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基雜芳基烷基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基炔基、烷基雜環基烷基、烷基雜環基烯基、烷基雜環基炔基、烯基雜環基烷基、烯基雜環基烯基、烯基雜環基炔基、炔基雜環基烷基、炔基雜環基烯基、炔基雜環基炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基雜芳基、烯基雜芳基、炔基雜芳基，其中一個或多個亞甲基可穿插或末端為O、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環；其中R8為氫、醯基、脂系或經取代之脂系。另一項具體實施例中，鏈結子為約1-24個原子、 2-24、3-24、4-24、5-24、6-24、6-18、7-18、8-18個原子之間、7-17、8-17、6-16、7-16、或8-16個原子之間。
可裂解之鏈結基團為在細胞外具有充份安定性，但當進入標靶細胞內時即會裂解而釋出其所共同固定之兩個部份之鏈結子。較佳具體實施例中，可裂解鏈結基團在標靶細胞中或在第一參考條件(其可為例如：選擇模擬或代表細胞內條件)之裂解比在個體血液中或在第二參考條件(其可為例如：選擇模擬或代表血液或血清中之條件)至少快約10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍或更多倍，或至少快約100倍。
可裂解鏈結基團可感受裂解劑之作用，例如：pH、氧化還原電位或降解性分子之存在。通常，裂解劑於細胞內部之存在或含量或活性高於其在血清或血液中。此等降解劑實例包括：針對特定受質選擇或沒有受質專一性之氧化還原劑，包括例如：存在於細胞中之氧化性或還原性酵素或還原劑，如：氫硫醇，其可利用還原作用降解可經氧化還原性裂解之鏈結基團；酯酶；核內體或可產生酸性環境之製劑，例如：彼等造成pH 5或更低之製劑；可水解或降解酸可裂解鏈結基團之酵素，其作用為一般酸類、肽酶(其可為受質專一性)與磷酸酶。
可裂解鏈結基團(如：二硫鍵)對pH敏感。人類血清之pH為7.4，而細胞內平均pH稍低，在約7.1-7.3之範圍。核內體具有較酸之pH，在5.5-6.0之範圍，溶小體之pH甚至更酸，約5.0。有些鏈結子具有可裂解之鏈結基團，可在較佳pH裂解，藉以從細胞內之配體釋放陽離子性脂質，或進入所需之細胞隔室內。
鏈結子可包括可被特定酵素裂解之可裂解鏈結基 團。引進鏈結子中之可裂解鏈結基團型態依所靶向之細胞而定。例如，靶向肝之配體可透過包含酯基之鏈結子連接陽離子性脂質。肝細胞富含酯酶，因此該鏈結子在肝細胞中之裂解效率高於在沒有富含酯酶之細胞型態中之效率。其他富含酯酶之細胞型態包括肺、腎皮質與睪丸之細胞。
當靶向富含肽酶之細胞型態(如：肝細胞與滑液膜細胞)時，可使用包含肽鍵之鏈結子。
通常，測試降解劑(或條件)裂解候選鏈結基團之能力，以分析該候選之可裂解鏈結基團之合適性。亦需要亦測試候選之可裂解鏈結基團於血液中或當與其他非標靶組織接觸時阻抗裂解之能力。因此，可以決定第一與第二條件之間對裂解作用之相對敏感性，其中所選擇之第一條件係其於標靶細胞中之裂解指標，所選擇之第二條件係其於其他組織或生物液體(例如：血液或血清)中之裂解指標。該分析法可於無細胞系統、細胞、細胞培養物、器官或組織培養物、或在完整動物體中進行。其適用於在無細胞或培養條件下進行初次分析，並進一步在完整動物體內確認。較佳具體實施例中，適用之候選化合物在細胞(或在選擇擬似細胞內條件之活體外條件下)之裂解比在血液或血清(或在選擇擬似細胞外條件之活體外條件下)至少快約2、4、10、20、30、40、50、60、70、80、90、或約100倍。
i.氧化還原可裂解之鏈結基團
一項具體實施例中，可裂解之鏈結基團為氧化還原可裂解之鏈結基團，亦即可在還原或氧化時裂解。還原可裂解之鏈結基團之實例為二硫鏈結基團(-S-S-)。可參見本文說明之方法來決定該 候選之可裂解鏈結基團是否為合適之"還原可裂解之鏈結基團"，或例如：是否適用於帶有特定iRNA部份與特定靶向劑。例如：可藉由與二硫蘇糖醇(DTT)或其他還原劑培養，使用相關技藝上已知擬似細胞(例如：標靶細胞)中所觀察到之裂解速率之試劑來分析候選物。該等候選物亦可在選擇擬似血液或血清之條件下分析。一具體實例中，候選化合物在血液中至多裂解約10%。其他具體實施例中，適用之候選化合物在細胞(或在選擇擬似細胞內條件之活體外條件下)之降解比在血液(或在選擇擬似細胞外條件之活體外條件下)至少快約2、4、10、20、30、40、50、60、70、80、90、或約100倍。候選化合物之裂解速度可採用標準酵素動力學分析法，在選擇擬似細胞內基質條件下分析，並與選擇擬似細胞外基質之條件下之結果比較。
ii.基於磷酸根之可裂解鏈結基團
另一項具體實施例中，可裂解鏈結子包含基於磷酸根之可裂解鏈結基團。基於磷酸根之可裂解鏈結基團係被可降解或水解磷酸根之製劑裂解。該可於細胞中裂解磷酸根之製劑為酵素，如：細胞中之磷酸酶。基於磷酸根之鏈結基團實例為-O-P(O)(ORk)-O-、-O-P(S)(ORk)-O-、-O-P(S)(SRk)-O-、-S-P(O)(ORk)-O-、-O-P(O)(ORk)-S-、-S-P(O)(ORk)-S-、-O-P(S)(ORk)-S-、-S-P(S)(ORk)-O-、-O-P(O)(Rk)-O-、-O-P(S)(Rk)-O-、-S-P(O)(Rk)-O-、-S-P(S)(Rk)-O-、-S-P(O)(Rk)-S-、-O-P(S)(Rk)-S-。較佳實例為-O-P(O)(OH)-O-、-O-P(S)(OH)-O-、-O-P(S)(SH)-O-、-S-P(O)(OH)-O-、-O-P(O)(OH)-S-、-S-P(O)(OH)-S-、-O-P(S)(OH)-S-、-S-P(S)(OH)-O-、-O-P(O)(H)-O-、-O-P(S)(H)-O-、-S-P(O)(H)-O、-S-P(S)(H)-O-、-S-P(O)(H)-S-、-O-P(S)(H)-S-。較佳 具體實施例為-O-P(O)(OH)-O-。此等候選物可採用類似上述之方法分析。
iii.酸可裂解之鏈結基團
另一項具體實施例中，該可裂解鏈結子包含酸可裂解之鏈結基團。酸可裂解之鏈結基團為可在酸性條件下裂解之鏈結基團。較佳具體實施例中，酸可裂解之鏈結基團為在pH約6.5或更低(例如：約6.0、5.75、5.5、5.25、5.0或更低)之酸性環境下裂解，或被如同一般酸之作用之製劑(如：酵素)裂解之基團。在細胞中，明確之低pH細胞器(如：核內體與溶小體)可為該酸可裂解鏈結基團提供裂解環境。該酸可裂解鏈結基團實例包括(但不限於)：腙類、酯類及胺基酸之酯類。該酸可裂解基團具有通式-C=NN-、C(O)O，或-OC(O)。較佳具體實施例為當附接酯之氧(烷氧基)之碳為芳基、經取代之烷基、或三級烷基(如：二甲基戊基或第三丁基)時。此等候選物可採用類似彼等上述方法分析。
iv.基於酯之鏈結基團
另一項具體實施例中，可裂解鏈結子包含基於酯之可裂解鏈結基團。該基於酯之可裂解鏈結基團可被細胞中之酵素裂解，如：酯酶與醯胺酶。基於酯之可裂解鏈結基團實例包括(但不限於)：伸烷基、伸烯基與伸炔基之酯類。酯可裂解鏈結基團具有通式-C(O)O-或-OC(O)-。此等候選物可採用類似彼等上述方法分析。
v.基於肽之裂解基團
再另一項具體實施例中，該可裂解鏈結子包含基於肽之可裂解鏈結基團。該基於肽之可裂解鏈結基團可被細胞中酵素裂解，如：肽酶與蛋白酶。該基於肽之可裂解鏈結基團在胺基酸之間形 成肽鍵，產生寡肽(例如：二肽、三肽等等)與多肽。該基於肽之可裂解基團不包括醯胺基(-C(O)NH-)。該醯胺基可在任何伸烷基、伸烯基或伸炔基之間形成。肽鍵為在胺基酸之間形成醯胺鍵之特別型態，產生肽與蛋白質。該基於肽之可裂解基團通常限於胺基酸之間之肽鍵(亦即醯胺鍵)，產生肽與蛋白質，且不包括整個醯胺官能基。該基於肽之可裂解鏈結基團具有通式-NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)-，其中RA與RB為兩個相鄰胺基酸之R基團。此等候選物可採用彼等類似上述之方法分析。
一項具體實施例中，本發明iRNA透過鏈結子接合碳水化合物。使用本發明組成物與方法之鏈結子之iRNA碳水化合物接合物之無限制實例包括(但不限於)：
Figure 108114704-A0101-12-0116-5995
Figure 108114704-A0101-12-0116-5996
Figure 108114704-A0101-12-0116-5997
Figure 108114704-A0101-12-0117-5998
Figure 108114704-A0101-12-0117-5999
Figure 108114704-A0101-12-0117-6000
 與
Figure 108114704-A0101-12-0117-6001
 當X或Y中之一為寡核苷酸時，另一個為氫。
本發明組成物與方法之某些具體實施例中，配體係透過二價或三價之分支鏈結子附接之一或多種“GalNAc”(N-乙醯基半乳糖胺)衍生物。
另一項具體實施例中，本發明dsRNA係接合二價或三價之分支鏈結子，其係選自式(XXXI)-(XXXIV)中任一式所示結構之群中：
Figure 108114704-A0101-12-0118-6004
 其中：q2A、q2B、q3A、q3B、q4A、q4B、q5A、q5B與q5C每次出現時代表分別獨立之0至20，且其中重複單位可相同或不同；P2A、P2B、P3A、P3B、P4A、P4B、P5A、P5B、P5C、T2A、T2B、T3A、T3B、T4A、T4B、T4A、T5B、T5C每次出現時分別獨立為不存在、CO、NH、O、S、OC(O)、NHC(O)、CH2、CH2NH或CH2O；Q2A、Q2B、Q3A、Q3B、Q4A、Q4B、Q5A、Q5B、Q5C每次出現時分別獨立為不存在、伸烷基、經取代之伸烷基，其中可在一個或多個亞甲基中穿插或末端基團為一個或多個O、S、S(O)、SO2、N(RN)、C(R')=C(R")、C≡C或C(O)；R2A、R2B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、R5B、R5C每次出現時分別獨立為不存在、NH、O、S、CH2、C(O)O、C(O)NH、NHCH(Ra)C(O)、 -C(O)-CH(Ra)-NH-、CO、CH=N-O、
Figure 108114704-A0101-12-0118-6002
、
Figure 108114704-A0101-12-0118-6003
、
Figure 108114704-A0101-12-0119-6005
、
Figure 108114704-A0101-12-0119-6006
、
Figure 108114704-A0101-12-0119-6007
或雜環基；L2A、L2B、L3A、L3B、L4A、L4B、L5A、L5B與L5C代表配體；亦即每次出現時分別獨立為單糖(如：GalNAc)、雙醣、參醣、四醣、寡醣或多醣；及Ra為H或胺基酸側鏈。RNAi劑特別適合使用三價接合GalNAc衍生物來抑制標靶基因表現，如：彼等式(XXXV)：
Figure 108114704-A0101-12-0119-6008
 其中L5A、L5B與L5C代表單糖，如：GalNAc衍生物。
合適之二價與三價之分支鏈結子接合GalNAc衍生物之實例包括(但不限於)：如上述式II、VII、XI、X與XIII之結構。
教示RNA接合物製法之代表性美國專利案包括(但不限於)：美國專利案案號4,828,979；4,948,882；5,218,105；5,525,465；5,541,313；5,545,730；5,552,538；5,578,717,5,580,731；5,591,584；5,109,124；5,118,802；5,138,045；5,414,077；5,486,603；5,512,439；5,578,718；5,608,046；4,587,044；4,605,735；4,667,025；4,762,779；4,789,737；4,824,941；4,835,263；4,876,335；4,904,582；4,958,013；5,082,830；5,112,963；5,214,136；5,082,830；5,112,963；5,214,136；5,245,022；5,254,469；5,258,506；5,262,536；5,272,250；5,292,873；5,317,098；5,371,241,5,391,723；5,416,203,5,451,463； 5,510,475；5,512,667；5,514,785；5,565,552；5,567,810；5,574,142；5,585,481；5,587,371；5,595,726；5,597,696；5,599,923；5,599,928與5,688,941；6,294,664；6,320,017；6,576,752；6,783,931；6,900,297；7,037,646；8,106,022，其完整揭示內容已以引用之方式併入本文中。
上述化合物不一定所有位置均經一致修飾，事實上可在單一化合物中或甚至在iRNA之單一核苷中引進超過一個上述修飾。本發明亦包括呈嵌合化合物之iRNA化合物。
本發明內容中，“嵌合”iRNA化合物或“嵌合體”為包含兩個或更多個化學上獨立區之iRNA化合物，較佳為dsRNA，該各區分別由至少一個單體單位組成，亦即以dsRNA化合物為例，為由核苷酸組成。此等iRNA通常包含至少一個區，其中RNA係經修飾，以致提高iRNA對抗核酸酶降解之抗性，提高細胞吸收性，及/或提高對標靶核酸之結合親和性。iRNA之額外區可作為可以裂解RNA：DNA或RNA：RNA雜交體之酵素之受質。例如：RNase H為細胞內切核酸酶，其裂解RNA：DNA雙螺旋之RNA股。因此活化RNase H會裂解RNA標靶，藉以大幅加強iRNA抑制基因表現之效力。結果，當採用嵌合性dsRNA時，經常可以採用較短之iRNA得到相較於硫代磷酸酯去氧dsRNA與相同標靶區雜交後得到之可比較的結果。RNA標靶之裂解作用照例可採用凝膠電泳分析法檢測，且若必要時，可聯合採用相關技藝上已知之核酸雜交技術。
某些例子中，iRNA之RNA可經過非配體基團修飾。許多種非配體分子已與iRNA接合，以加強iRNA之活性、細胞分 佈性或細胞吸收性，且進行此等接合法之程序可從科學文獻中取得。此等非配體部份基團包括脂質部份基團，如：膽固醇(Kubo,T.等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.,2007,365(1)：54-61；Letsinger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1989,86：6553)、膽酸(Manoharan等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,1994,4：1053)、硫醚，例如：己基-S-三苯甲基硫醇(Manoharan等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.,1992,660：306；Manoharan等人，Bioorg.Med.Chem.Let.,1993,3：2765)、硫膽固醇(Oberhauser等人，Nucl.Acids Res.,1992,20：533)、脂系鏈，例如：十二碳二醇或十一碳殘基(Saison-Behmoaras等人，EMBO J.,1991,10：1111；Kabanov等人，FEBS Lett.,1990,259：327；Svinarchuk等人，Biochimie,1993,75：49)、磷脂，例如：二-十六碳基-消旋性-甘油或1,2-二-O-十六碳基-消旋性-甘油基-3-膦酸三乙基銨鹽(Manoharan等人，Tetrahedron Lett.,1995,36：3651；Shea等人，Nucl.Acids Res.,1990,18：3777)、多元胺或聚乙二醇鏈(Manoharan等人，Nuclosides & Nuclotides,1995,14：969)、或金剛烷乙酸(Manoharan等人，Tetrahedron Lett.,1995,36：3651)、棕櫚基部份(Mishra等人，Biochim.Biophys.Acta,1995,1264：229)、或十八碳基胺或己基胺基-羰基氧膽固醇部份(Crooke等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,277：923)。教示此等RNA接合物製法之代表性美國專利案已如上述。典型接合法程序涉及合成在序列之一個或多個位置帶有胺基鏈結子之RNA。該胺基再與準備接合之分子採用適當偶合或活化試劑反應。該接合反應可在RNA仍結合在固態擔體上時進行或可在裂解RNA後，在溶液相中進行。通常採用HPLC法純化RNA接合物，產生純接合物。
IV.本發明iRNA之傳遞法
可採用許多不同方式傳遞本發明iRNA至細胞中，例如：個體(如：人類個體，例如：有此需要之個體，如：罹患補體成分C5-相關疾病之個體)之細胞。例如，可能由細胞與本發明iRNA於活體外或活體內接觸，進行傳遞。亦可直接投與包含iRNA(例如：dsRNA)之組成物給個體，進行活體內傳遞法。或者，可能間接投與編碼並主導iRNA表現之一或多種載體，進行活體內傳遞。此等替代法更進一步於下文中說明。
通常，本發明iRNA可採用任何傳遞核酸分子之方法(活體外或活體內)(參見例如：Akhtar S.與Julian RL.(1992)Trends Cell.Biol.2(5)：139-144與WO94/02595，其完整揭示內容已以引用之方式併入本文中)。用於活體內傳遞時，要傳遞iRNA分子之考量因素包括例如：所傳遞分子之生物安定性、預防所傳遞分子在標靶組織中之非特異性效應及累積。可藉由局部投藥法使iRNA之非特異性效應降至最低，例如：採用直接注射或植入組織中或局部投與製劑。局部投藥至治療位點時，可使該製劑達最大局部濃度，限制該製劑曝露在可能會受到製劑傷害且使製劑降解之全身組織，並可以降低iRNA分子之總投藥劑量。數項研究已成功顯示，當局部投與iRNA時，可減弱基因產物。例如：在馬來猴(cynomolgus monkeys)玻璃體內注射(Tolentino,MJ.,等人(2004)Retina 24：132-138)及在小鼠視網膜下注射(Reich,SJ.,等人(2003)Mol.Vis.9：210-216)，以經眼內傳遞VEGF dsRNA時，均顯示可在老年性黃斑部病變之實驗模式中預防新血管形成。此外，直接在小鼠腫瘤內注射dsRNA時，可縮小腫瘤體積(Pille,J.,等人(2005) Mol.Ther.11：267-274)，並可延長帶腫瘤小鼠之壽命(Kim,WJ.,等人(2006)Mol.Ther.14：343-350；Li,S.,等人(2007)Mol.Ther.15：515-523)。RNA干擾法亦已顯示可藉由直接注射法成功局部傳遞至CNS(Dorn,G.,等人(2004)Nucleic Acids 32：e49；Tan,PH.,等人(2005)Gene Ther.12：59-66；Makimura,H.,等人(2002)BMC Neurosci.3：18；Shishkina,GT.,等人(2004)Neuroscience 129：521-528；Thakker,ER.,等人(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.101：17270-17275；Akaneya,Y.,等人(2005)J.Neurophysiol.93：594-602)及藉由鼻內投藥法投與肺部(Howard,KA.,等人(2006)Mol.Ther.14：476-484；Zhang,X.,等人(2004)J.Biol.Chem.279：10677-10684；Bitko,V.,等人(2005)Nat.Med.11：50-55)。全身投與iRNA以治療疾病時，RNA可經修飾或改用藥物傳遞系統傳遞；這兩種方法均可預防dsRNA於活體內被內切-與外切-核酸酶快速降解。修飾RNA或醫藥載劑亦可讓iRNA組成物靶向標靶組織，並避免不期望之偏離標靶效應。iRNA分子可採用化學接合法修飾親脂性基團(如：膽固醇)，以加強細胞吸收並預防降解。例如，主導對抗ApoB之經接合親脂性膽固醇部份之iRNA全身注射至小鼠，結果減弱肝與空腸中之apoB mRNA(Soutschek,J.,等人(2004)Nature 432：173-178)。iRNA與適體之接合物已在小鼠攝護腺癌模式中顯示抑制腫瘤生長並介導腫瘤消退(McNamara,JO.,等人(2006)Nat.Biotechnol.24：1005-1015)。另一項具體實施例，可使用藥物傳遞系統(如：奈米粒子、樹枝狀物、聚合物、脂質體或陽離子性傳遞系統)傳遞iRNA。帶正電價之陽離子性傳遞系統可促進iRNA分子(帶負電價)之結合性，亦加強在帶負電價之細胞膜上之交互作 用，以使細胞有效吸收iRNA。陽離子性脂質、樹枝狀物、或聚合物可與iRNA結合，或誘發形成包埋iRNA之囊泡或微胞(參見例如：Kim SH.,等人(2008)Journal of Controlled Release 129(2)：107-116)。形成囊泡或微胞可在全身投藥時進一步預防iRNA降解。製造及投與陽離子性-iRNA複合物之方法係熟悉此相關技術者之能力範圍內(參見例如：Sorensen,DR.,等人(2003)J.Mol.Siol327：761-766；Verma,UN.,等人(2003)Clin.Cancer Res.9：1291-1300；Arnold,AS等人(2007)J.Hypertens.25：197-205，其完整揭示內容已以引用之方式併入本文中)。適用於全身性傳遞iRNA之藥物傳遞系統之某些非限制性實例包括DOTAP(Sorensen,DR.,等人(2003)，如上述文獻；Verma,UN.,等人(2003)，如上述文獻)、寡染胺(Oligofectamine)、"固態核酸脂質粒子"(Zimmermann,TS.,等人(2006)Nature 441：111-114)、心磷脂(cardiolipin)(Chien,PY.,等人(2005)Cancer Gene Ther.12：321-328；Pal,A.,等人(2005)Int J.Oncol.26：1087-1091)、聚乙二亞胺(Bonnet ME.,等人(2008)Pharm.Res.8月16日電子書(Epub ahead of print)；Aigner,A.(2006)J.Biomed.Biotechnol.71659)、Arg-Gly-Asp(RGD)肽類(Liu,S.(2006)Mol.Pharm.3：472-487)、與聚醯胺基胺類(Tomalia,DA.,等人(2007)Biochem.Soc.Trans.35：61-67；Yoo,H.,等人(1999)Pharm.Res.16：1799-1804)。有些具體實施例中，iRNA與環糊精形成複合物，供全身性投藥。iRNA與環糊精之投藥方法與醫藥組成物可參見美國專利案案號7,427,605，其完整揭示內容已以引用之方式併入本文中。
A.編碼本發明iRNA之載體
靶向C5基因之iRNA可由嵌入DNA或RNA載體中之轉錄單位表現(參見例如：Couture,A等人TIG.(1996),12：5-10；Skillern,A.等人之國際PCT公告案案號WO 00/22113、Conrad之國際PCT公告案案號WO 00/22114、與Conrad之美國專利案案號6,054,299)。該表現可為過渡性(數小時至數週)或持續性(數週至數個月或更久)，依所採用之特定構築體與標靶組織或細胞型態而定。此等轉殖基因可呈線性構築體、環狀質體、或病毒載體引進，其可為整合或非整合載體。亦可構築該轉殖基因，使其得以呈染色體外質體遺傳(Gassmann等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1995)92：1292)。
iRNA之個別股或兩股可由表現載體上之啟動子轉錄。當希望這兩個分開股可以表現產生例如：dsRNA時，可以將兩個分開之表現載體共同引進(例如：轉染或感染)至標靶細胞中。或者，dsRNA之各個別股可利用均位於相同表現質體上之啟動子轉錄。一項具體實施例中，dsRNA係呈利用鏈結子多核苷酸序列連接之反向重複序列多核苷酸表現，因此dsRNA具有莖與環結構。
iRNA表現載體通常為DNA質體或病毒載體。可採用可與真核生物細胞相容，較佳為彼等與脊椎動物細胞相容之表現載體來製造重組構築體，供表現本文所說明之iRNA。真核生物細胞表現載體係相關技藝上習知，且可從許多商品來源取得。通常，所提供之此等載體包含合宜之限制酶切割位點，供嵌入所需之核酸節段。可經全身性傳遞iRNA表現載體，如：經靜脈內或經肌內投藥、投藥至從患者外植之標靶細胞後再引進患者體內、 或採用可以進入所需標靶細胞中之任何其他方式。
iRNA表現質體可與陽離子性脂質載劑(例如：寡染胺(Oligofectamine)或基於非陽離子性脂質之載劑(例如：Transit-TKOTM)形成複合物轉染至標靶細胞。本發明範圍內亦包括持續一週或更久之多重脂質轉染法，供iRNA介導減弱靶向標靶RNA之不同區。可採用各種不同已知方法追蹤成功引進載體進入宿主細胞。例如，過渡轉染可以標記報導子為訊號，如：螢光標記物，如：綠色螢光蛋白質(GFP)。採用可提供轉染細胞對特定環境因子(例如：抗體與藥物)具有抗性之標記物，如：潮黴素B(hygromycin B)來確認離體細胞之穩定轉染。
本文所說明方法與組成物可利用之病毒載體系統包括(但不限於)：(a)腺病毒載體；(b)反轉錄病毒載體，包括(但不限於)：慢病毒(lentivirus)載體、莫洛尼氏白血病病毒(moloney murine leukemia virus)等等；(c)腺相關病毒載體；(d)單純皰疹病毒載體；(e)SV 40載體；(f)多瘤病毒載體；(g)乳突病毒載體；(h)小核糖核酸病毒載體；(i)痘病毒載體，如：正痘(orthopox)，例如：牛痘病毒載體或鳥痘，例如：金絲雀痘或禽痘；與(j)輔助病毒依賴性或無腸腺病毒。複製缺陷病毒亦有利。細胞基因體中不一定會引進不同載體。若需要時，該構築體可包括用於轉染之病毒序列。或者，該構築體可引進可以進行附加體型複製之載體，例如：EPV與EBV載體。用於iRNA之重組表現之構築體通常需要調節元素，例如：啟動子、加強子等等，以確保iRNA於標靶細胞中之表現。下文將進一步說明有關載體與構築體之其他態樣。
適用於傳遞iRNA之載體包括足以在所需標靶細胞 或組織中表現iRNA之調節元素(啟動子、加強子等等)。可選擇該等調節元素來提供組成性或調節/誘發性表現。
可以例如：利用對某些生理調節劑(例如：循環葡萄糖含量或激素)敏感之誘發性調節序列準確調節iRNA之表現(Docherty等人，1994,FASEB J.8：20-24)。此等適用於細胞中或哺乳動物中調控dsRNA表現之誘發性表現系統包括例如：利用蛻皮激素、雌激素、黃體酮、四環素、二聚合之化學誘發劑、與異丙基-β-D1-硫代哌喃半乳糖苷(IPTG)之調節作用。熟悉此相關技術者將有能力依據iRNA轉殖基因之計畫用途選擇適當之調節/啟動子序列。
可使用包含編碼iRNA之核酸序列之病毒載體。例如：可使用反轉錄病毒載體(參見miller等人，Meth.Enzymol.217：581-599(1993))。此等反轉錄病毒載體包含正確包裹病毒基因體並整合進入宿主細胞DNA時所必要之組份。選殖編碼iRNA之核酸序列進入一或多種載體中，促進傳遞核酸至患者中。有關反轉錄病毒載體之更詳細說明可參見例如：Boesen等人之Biotherapy 6：291-302(1994)，其說明使用反轉錄病毒載體傳遞mdrl基因至造血幹細胞，以便製造更能抵抗化療之幹細胞。其他說明反轉錄病毒載體於基因療法中用途之參考文獻為：Clowes等人，J.Clin.Invest.93：644-651(1994)；Kiem等人，Blood 83：1467-1473(1994)；Salmons與Gunzberg,Human Gene Therapy 4：129-141(1993)；與Grossman與Wilson,Curr.Opin.In Genetics and Devel.3：110-114(1993)。計畫使用之慢病毒載體包括例如：美國專利案案號6,143,520；5,665,557；與5,981,276所說明之基於HIV之載體，其揭示內容已 以引用之方式併入本文中。
亦計畫使用腺病毒來傳遞本發明iRNA。腺病毒為特別值得注意之媒劑，例如：用於傳遞基因至呼吸上皮。腺病毒會自然感染呼吸上皮，在此造成輕度疾病。基於腺病毒之傳遞系統之其他標靶為肝臟、中樞神經系統、內皮細胞、與肌肉。腺病毒之優點在於可以感染非分裂細胞。Kozarsky與Wilson,Current Opinion in Genetics and Development 3：499-503(1993)提出有關基於腺病毒之基因療法之概論。Bout等人，Human Gene Therapy 5：3-10(1994)證實使用腺病毒載體轉移基因至恒河猴之呼吸上皮。腺病毒於基因療法中之其他用途實例可參見Rosenfeld等人，Science 252：431-434(1991)；Rosenfeld等人，Cell 68：143-155(1992)；Mastrangeli等人，J.Clin.Invest.91：225-234(1993)；PCT公告案WO94/12649；與Wang等人之Gene Therapy 2：775-783(1995)。適合表現如本文所說明特徵之iRNA之AV載體、構築重組AV載體之方法及傳遞載體至標靶細胞之方法說明於Xia H等人(2002),Nat.Biotech.20：1006-1010。
亦可使用腺相關病毒(AAV)載體來傳遞本發明iRNA(Walsh等人，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.204：289-300(1993)；美國專利案案號5,436,146)。一項具體實施例中，可由具有例如：U6或H1 RNA啟動子或巨細胞病毒(CMV)啟動子之重組AAV載體表現iRNA，其係呈兩個分開之互補單股RNA分子。適合表現如本發明所說明特徵之dsRNA之AAV載體、構築重組AV載體之方法及傳遞載體至標靶細胞之方法說明於Samulski R等人(1987),J.Virol.61：3096-3101；Fisher K J等人(1996),J.Virol,70：520-532； Samulski R等人(1989),J.Virol.63：3822-3826；美國專利案案號5,252,479；美國專利案案號5,139,941；國際專利申請案案號WO 94/13788；與國際專利申請案案號WO 93/24641，其完整揭示內容已以引用之方式併入本文中。
另一種適合傳遞本發明iRNA之病毒載體為痘病毒，如：牛痘病毒，例如：減毒牛痘，如：經修飾之安卡拉(Ankara)病毒(MVA)或NYVAC、鳥痘，如：禽痘或金絲雀痘。
病毒載體之向性可利用外套膜蛋白假性載體或來自其他病毒之其他表面抗原進行修飾，或適當時改用不同病毒外鞘蛋白質取代。例如，慢病毒載體可利用來自水泡性病毒(VSV)、狂犬病、伊波拉(Ebola)、蒙古拉(mokola)等等之表面蛋白質進行假性處理。AAV載體可經過工程學使載體表現不同外鞘蛋白質血清型，而靶向不同細胞；參見例如：Rabinowitz J E等人(2002),J Virol 76：791-801，其完整揭示內容已以引用之方式併入本文中。
載體之醫藥製劑中可包括含在可接受之稀釋劑中之載體，或可包括其中已包埋基因傳遞媒劑之緩釋基質。或者，若可從重組細胞(例如：反轉錄病毒載體)完整產生完整基因傳遞載體時，醫藥製劑可包括產生基因傳遞系統之一或多種細胞。
V.本發明醫藥組成物
本發明亦包括一種包含本發明iRNA之醫藥組成物與調配物。另一項具體實施例中，本文提供包含本文說明之iRNA與醫藥上可接受之載體之醫藥組成物。
本文所採用片語"醫藥上可接受"係指彼等在完整之醫學判斷下適合與人類個體及動物個體組織接觸，且在合理之效 益/危險比值下不會有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症之化合物、材料、組成物與/或劑型。
本文所採用片語"醫藥上可接受之載劑"係指醫藥上可接受之材料、組成物或媒劑，如：液態或固態填料、稀釋劑、賦形劑、製造助劑(例如：潤滑劑、滑石、硬脂酸鎂、碳脂酸鈣或硬脂酸鋅、或硬脂酸)、或溶劑包埋材料，其涉及從一個器官或身體之一部份攜帶或轉運該主題化合物至另一個器官或身體之一部份。各載劑必需在與調配物中其他成份之相容性之意義上為"可接受"，且對接受治療之個體無害。可作為醫藥上可接受之載劑之有些材料實例包括：(1)糖類，如：乳糖、葡萄糖與蔗糖；(2)澱粉，如：玉米澱粉與馬鈴薯澱粉；(3)纖維素、與其衍生物，如：羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素與纖維素乙酸鹽；(4)黃蓍膠粉末；(5)麥芽；(6)明膠；(7)潤滑劑，如：硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉與滑石；(8)賦形劑，如：可可奶油與栓劑蠟；(9)油類，如：花生油、玉米籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油與花生油；(10)甘醇類，如：丙二醇；(11)多元醇類，如：甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、與聚乙二醇；(12)酯類，如：油酸乙酯與月桂酸乙酯；(13)洋菜；(14)緩衝劑，如：氫氧化鎂與氫氧化鋁；(15)藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲生理鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)pH緩衝液；(21)聚酯類、聚碳酸酯與/或聚酸酐；(22)體積膨脹劑，如：多肽類與胺基酸(23)血清組份，如：血清白蛋白、HDL與LDL；與(22)用於醫藥調配物中之其他無毒性相容物質。
包含iRNA之醫藥組成物適用於治療與C5基因之表現或活性相關之疾病或病變，例如：補體成分C5-相關疾病。此 等醫藥組成物係依據傳遞模式調配。其中一項實例為一種調配成以非經腸式傳遞而全身性投藥之組成物，例如：經皮下(SC)或經靜脈內(IV)傳遞。另一項實例為調配成直接傳遞至腦實質之組成物，例如：採用如：連續幫浦輸注至腦內。本發明醫藥組成物可投與足以抑制C5基因表現之劑量。通常，本發明iRNA之合適劑量將在每天每公斤接受者體重投與約0.001至約200.0毫克之範圍，通常在每天每公斤體重約1至50mg。例如：dsRNA可投與每單劑約0.01mg/kg、約0.05mg/kg、約0.5mg/kg、約1mg/kg、約1.5mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約10mg/kg、約20mg/kg、約30mg/kg、約40mg/kg、或約50mg/kg。
例如：dsRNA之投藥劑量可為約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、或約10mg/kg。該所引用數值之間之數值與範圍亦計畫成為本發明之一部份。
另一項具體實施例中，dsRNA之投藥劑量為約0.1至約50mg/kg、約0.25至約50mg/kg、約0.5至約50mg/kg、約0.75至約50mg/kg、約1至約50mg/kg、約1.5至約50mg/kg、約2至約50mg/kg、約2.5至約50mg/kg、約3至約50mg/kg、約3.5至 約50mg/kg、約4至約50mg/kg、約4.5至約50mg/kg、約5至約50mg/kg、約7.5至約50mg/kg、約10至約50mg/kg、約15至約50mg/kg、約20至約50mg/kg、約20至約50mg/kg、約25至約50mg/kg、約25至約50mg/kg、約30至約50mg/kg、約35至約50mg/kg、約40至約50mg/kg、約45至約50mg/kg、約0.1至約45mg/kg、約0.25至約45mg/kg、約0.5至約45mg/kg、約0.75至約45mg/kg、約1至約45mg/kg、約1.5至約45mg/kg、約2至約45mg/kg、約2.5至約45mg/kg、約3至約45mg/kg、約3.5至約45mg/kg、約4至約45mg/kg、約4.5至約45mg/kg、約5至約45mg/kg、約7.5至約45mg/kg、約10至約45mg/kg、約15至約45mg/kg、約20至約45mg/kg、約20至約45mg/kg、約25至約45mg/kg、約25至約45mg/kg、約30至約45mg/kg、約35至約45mg/kg、約40至約45mg/kg、約0.1至約40mg/kg、約0.25至約40mg/kg、約0.5至約40mg/kg、約0.75至約40mg/kg、約1至約40mg/kg、約1.5至約40mg/kg、約2至約40mg/kg、約2.5至約40mg/kg、約3至約40mg/kg、約3.5至約40mg/kg、約4至約40mg/kg、約4.5至約40mg/kg、約5至約40mg/kg、約7.5至約40mg/kg、約10至約40mg/kg、約15至約40mg/kg、約20至約40mg/kg、約20至約40mg/kg、約25至約40mg/kg、約25至約40mg/kg、約30至約40mg/kg、約35至約40mg/kg、約0.1至約30mg/kg、約0.25至約30mg/kg、約0.5至約30mg/kg、約0.75至約30mg/kg、約1至約30mg/kg、約1.5至約30mg/kg、約2至約30mg/kg、約2.5至約30mg/kg、約3至約30mg/kg、約3.5至約30mg/kg、約4至約30mg/kg、約4.5至約30mg/kg、約5至約 30mg/kg、約7.5至約30mg/kg、約10至約30mg/kg、約15至約30mg/kg、約20至約30mg/kg、約20至約30mg/kg、約25至約30mg/kg、約0.1至約20mg/kg、約0.25至約20mg/kg、約0.5至約20mg/kg、約0.75至約20mg/kg、約1至約20mg/kg、約1.5至約20mg/kg、約2至約20mg/kg、約2.5至約20mg/kg、約3至約20mg/kg、約3.5至約20mg/kg、約4至約20mg/kg、約4.5至約20mg/kg、約5至約20mg/kg、約7.5至約20mg/kg、約10至約20mg/kg、或約15至約20mg/kg。該所引用數值之間之數值與範圍亦計畫成為本發明之一部份。
例如：dsRNA之投藥劑量可為約0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、或約10mg/kg。該所引用數值之間之數值與範圍亦計畫成為本發明之一部份。
另一項具體實施例中，dsRNA之投藥劑量為約0.5至約50mg/kg、約0.75至約50mg/kg、約1至約50mg/kg、約1.5至約50mg/kg、約2至約50mg/kg、約2.5至約50mg/kg、約3至約50mg/kg、約3.5至約50mg/kg、約4至約50mg/kg、約4.5至 約50mg/kg、約5至約50mg/kg、約7.5至約50mg/kg、約10至約50mg/kg、約15至約50mg/kg、約20至約50mg/kg、約20至約50mg/kg、約25至約50mg/kg、約25至約50mg/kg、約30至約50mg/kg、約35至約50mg/kg、約40至約50mg/kg、約45至約50mg/kg、約0.5至約45mg/kg、約0.75至約45mg/kg、約1至約45mg/kg、約1.5至約45mg/kg、約2至約45mg/kg、約2.5至約45mg/kg、約3至約45mg/kg、約3.5至約45mg/kg、約4至約45mg/kg、約4.5至約45mg/kg、約5至約45mg/kg、約7.5至約45mg/kg、約10至約45mg/kg、約15至約45mg/kg、約20至約45mg/kg、約20至約45mg/kg、約25至約45mg/kg、約25至約45mg/kg、約30至約45mg/kg、約35至約45mg/kg、約40至約45mg/kg、約0.5至約40mg/kg、約0.75至約40mg/kg、約1至約40mg/kg、約1.5至約40mg/kg、約2至約40mg/kg、約2.5至約40mg/kg、約3至約40mg/kg、約3.5至約40mg/kg、約4至約40mg/kg、約4.5至約40mg/kg、約5至約40mg/kg、約7.5至約40mg/kg、約10至約40mg/kg、約15至約40mg/kg、約20至約40mg/kg、約20至約40mg/kg、約25至約40mg/kg、約25至約40mg/kg、約30至約40mg/kg、約35至約40mg/kg、約0.5至約30mg/kg、約0.75至約30mg/kg、約1至約30mg/kg、約1.5至約30mg/kg、約2至約30mg/kg、約2.5至約30mg/kg、約3至約30mg/kg、約3.5至約30mg/kg、約4至約30mg/kg、約4.5至約30mg/kg、約5至約30mg/kg、約7.5至約30mg/kg、約10至約30mg/kg、約15至約30mg/kg、約20至約30mg/kg、約20至約30mg/kg、約25至約30mg/kg、約0.5至約20mg/kg、約0.75 至約20mg/kg、約1至約20mg/kg、約1.5至約20mg/kg、約2至約20mg/kg、約2.5至約20mg/kg、約3至約20mg/kg、約3.5至約20mg/kg、約4至約20mg/kg、約4.5至約20mg/kg、約5至約20mg/kg、約7.5至約20mg/kg、約10至約20mg/kg、或約15至約20mg/kg。另一項具體實施例中，dsRNA之投藥劑量為約10mg/kg至約30mg/kg。該所引用數值之間之數值與範圍亦計畫成為本發明之一部份。
例如：個體可例如：經皮下或經靜脈內投與單劑醫療量之iRNA，如：約0.1、0.125、0.15、0.175、0.2、0.225、0.25、0.275、0.3、0.325、0.35、0.375、0.4、0.425、0.45、0.475、0.5、0.525、0.55、0.575、0.6、0.625、0.65、0.675、0.7、0.725、0.75、0.775、0.8、0.825、0.85、0.875、0.9、0.925、0.95、0.975、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、31、32、33、34、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、或約50mg/kg。該所引用數值之間之數值 與範圍亦計畫成為本發明之一部份。
有些具體實施例中，個體可例如：經皮下或經靜脈內投與多劑醫療量之iRNA，如：劑量為約0.1、0.125、0.15、0.175、0.2、0.225、0.25、0.275、0.3、0.325、0.35、0.375、0.4、0.425、0.45、0.475、0.5、0.525、0.55、0.575、0.6、0.625、0.65、0.675、0.7、0.725、0.75、0.775、0.8、0.825、0.85、0.875、0.9、0.925、0.95、0.975、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、31、32、33、34、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、或約50mg/kg。多劑量療程可包括每天投與醫療量之iRNA，如：持續兩天、三天、四天、五天、六天、七天或更多天。
其他具體實施例中，該個體係接受例如：經皮下或經靜脈內重複投與醫療量之iRNA，如：一劑約0.1、0.125、0.15、0.175、0.2、0.225、0.25、0.275、0.3、0.325、0.35、0.375、0.4、0.425、0.45、0.475、0.5、0.525、0.55、0.575、0.6、0.625、0.65、 0.675、0.7、0.725、0.75、0.775、0.8、0.825、0.85、0.875、0.9、0.925、0.95、0.975、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、31、32、33、34、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、或約50mg/kg。重複劑量療程可包括依規律方式投與醫療量之iRNA，如：每隔一天、每隔第三天、每隔第四天、一週兩次、一週一次、每隔一週、或一個月一次。
醫藥組成物可經靜脈內輸注持續一段時間，如：持續5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、與21、22、23、24、或約25分鐘。可能例如：依規律方式重複該投藥法，如：每週、每兩週(亦即每隔一週)持續一個月、兩個月、三個月，四個月或更久。經過初次處理療程後，即可依較少頻率投藥治療。例如：經過每週或每兩週投藥一次持續三個月後，可以每個月重複一次，持續六個月或一年或更久。
醫藥組成物可以一天投藥一次，或iRNA可在一天內 依適當間隔投與兩個、三個或更多個小劑量，或甚至使用連續輸注或透過控制釋放之調配物傳遞。此時，各小劑量中之iRNA含量必需相對較少，以達到總日劑量。該劑量單位亦可組合以供持續傳遞數天，例如：採用常用之持續釋放調配物，其可歷經數天持續釋放iRNA。持續釋放調配物係相關技藝上已知，且特別適用於在特定位點傳遞該製劑，如：可與本發明製劑一起使用。此具體實施例中，該劑量單位包含對應之多重日劑量。
其他具體實施例中，醫藥組成物之單一劑量可以為長效性，因此下一個劑量可在間隔不超過3、4或5天內或間隔不超過1、2、3或4週內投藥。本發明有些具體實施例中，本發明醫藥組成物之單一劑量係一週投藥一次。本發明其他具體實施例中，本發明醫藥組成物之單一劑量係每兩個月投藥一次。
熟悉此相關技術者咸了解某些因素會影響有效治療個體時所需之劑量與投藥時間，包括(但不限於)：疾病或病變之嚴重性、過去之治療、一般健康與/或該個體年齡、及其他現有疾病。此外，以醫療有效量之組成物治療該個體時可包括單次治療或連續治療。本發明所包括之個別iRNA可採用習知方法或使用本文說明之適當動物模式，依據活體內試驗估測其有效劑量及活體內半衰期。
小鼠基因學上之進展已產生許多小鼠模式，供探討各種不同人類疾病，如：可能因降低C5表現而受益之病變。此等模式可用於活體內測試iRNA，並決定醫療有效劑量。合適小鼠模式係相關技藝上已知，且包括例如：膠原蛋白誘發之關節炎小鼠模式(Courtenay,J.S.，等人(1980)Nature 283,666-668)、心肌缺血 (Homeister JW與Lucchesi BR(1994)Annu Rev Pharmacol Toxicol 34：17-40)、卵白蛋白誘發之氣喘小鼠模式(例如：Tomkinson A.，等人(2001).J.Immunol.166,5792-5800)、(NZB×NZW)F1、mRL/Faslpr(MRL/lpr)與BXSB小鼠模式(Theofilopoulos,A.N.與Kono,D.H.1999 "鼠類狼瘡模式-基因專一性與全基因體研究(Murine lupus models：gene-specific and genome-wide studies))。述於Lahita R.G.編輯之"全身性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus)"，第3版，p.145.Academic Press,San Diego,CA)、小鼠aHUS模式(Goicoechea de Jorge等人(2011)”與補體C5相關之非典型溶血性尿毒症候群之發展(The development of atypical hemolytic uremic syndrome depeds on complement C5)",J Am Soc Nephrol 22：137-145)。
本發明醫藥組成物可依許多方式投藥，端賴是否需要局部或全身性治療及需要治療之區域而定。投藥法可能為局部(例如：採用穿皮式貼布)、經肺部，例如：吸入或吹入粉劑或氣霧劑，包括利用噴霧器；經氣管內、經鼻內、經表皮與穿皮、經口或非經腸式。非經腸式投藥法包括經靜脈內、經動脈內、經皮下、經腹膜內或經肌內注射或輸注；皮下，例如：經由植入裝置；或經顱內，例如：經腦實質內、鞘內或腦室內投藥。
iRNA可依靶向方式傳遞到特定組織，如：肝臟(例如：肝臟之肝細胞)。
供局部投藥之醫藥組成物與調配物可包括穿皮式貼布、油膏、洗液、乳霜、凝膠、滴劑、栓劑、噴液、液體與粉劑。可能必須或需要使用常用之醫藥載劑、水性、粉狀或油性基質、 增稠劑等等。有塗層之保險套、手套等等亦適用。合適之局部調配物包括彼等由如本發明所說明特徵之iRNA與局部傳遞劑(如：脂質、脂質體、脂肪酸、脂肪酸酯類、類固醇、螯合劑與表面活性劑)混合者。合適脂質與脂質體包括中性(例如：二油醯基磷脂醯基DOPE乙醇胺、二肉豆蔻醯基磷脂醯基膽鹼DMPC、二硬脂醯基磷脂醯基膽鹼)、陰性(例如：二肉豆蔻醯基磷脂醯基甘油DMPG)與陽離子性(例如：二油醯基四甲基胺基丙基DOTAP與二油醯基磷脂醯基乙醇胺DOTMA)。如本發明所說明特徵之iRNA可包埋在脂質體內或可與其(特定言之與陽離子性脂質體)形成複合物。或者，iRNA可與脂質(特定言之與陽離子性脂質)複合。合適脂肪酸與酯類包括(但不限於)：花生四烯酸、油酸、廿碳烷酸、月桂酸、辛酸、癸酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞油酸、亞麻酸、二癸酸酯、三癸酸酯、甘油單油酸酯、甘油二月桂酸酯、甘油1-單癸酸酯、1-十二碳基氮雜環庚烷-2-酮、醯基肉鹼、醯基膽鹼或C1-20烷基酯(例如：肉豆蔻酸異丙基酯IPM)、單酸甘油脂、二酸甘油脂或其醫藥上可接受之鹽)。局部調配物詳細說明於美國專利案案號6,747,014，其揭示內容已以引用之方式併入本文中。
A.包含膜分子組合之iRNA調配物
本發明方法與組成物所使用之iRNA可調配物成含在膜分子組合(例如：脂質體或微胞)中傳遞。本文所採用術語"脂質體"係指由兩親性脂質排成至少一個雙層(例如：一個雙層或複數個雙層)所組成之囊泡。脂質體包括單層與多層囊泡，其具有由親脂性材料形成之膜與水性內部。該水性部份包含iRNA組成物。親脂性材料隔離該水性內部與水性外部(其通常不包括iRNA組成 物，但某些實例中可能包括)。脂質體適用於轉運及傳遞活性成份至作用位點。由於脂質體膜之結構類似生物膜，因此當施加脂質體至組織時，脂質體雙層會與細胞膜之雙層融合。當脂質體併入且繼續進行細胞過程時，包括iRNA之內部水性內容物即傳遞至細胞中，此時iRNA專一性結合標靶RNA，並可介導RNAi。有時候，脂質體亦會例如：主導iRNA專一性靶向特定細胞型態。
包含RNAi劑之脂質體可依各種不同方法製備。其中一項實例中，脂質體之脂質成分溶於清潔劑中，因此與脂質組份形成微胞。例如，脂質成分可為兩親性陽離子性脂質或脂質接合物。清潔劑具有高的臨界微胞濃度，且可能為非離子性。清潔劑實例包括膽酸鹽、CHAPS、辛基葡糖苷、去氧膽酸鹽、與月桂醯基肌胺酸。然後添加RNAi製劑至包括脂質組份之微胞中。脂質上之陽離子性基團與RNAi劑交互作用，在RNAi劑周圍縮合，形成脂質體。濃縮後，排除清潔劑(例如：採用透析法)，產生RNAi劑之脂質體製劑。
若必要時，可在縮合反應期間添加(例如：採用調控添加法)促進縮合之載劑化合物。例如，載劑化合物可為核酸以外之聚合物(例如：精胺或精脒)。亦可調整pH以便有利於縮合。
引進多核苷酸/陽離子性脂質複合物作為該傳遞媒劑之結構組份來製造安定之多核苷酸傳遞媒劑之方法進一步說明於例如：WO 96/37194，其完整揭示內容已以引用之方式併入本文中。脂質體調配物亦包括以下文獻所說明方法實例之一個或多個態樣：Felgner,P.L.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.,USA 8：7413-7417,1987；美國專利案案號4,897,355；美國專利案案號5,171,678； Bangham等人之M.Mol.Biol.23：238,1965；Olson等人之Biochim.Biophys.Acta 557：9,1979；Szoka等人之Proc.Natl.Acad.Sci.75：4194,1978；Mayhew等人之Biochim.Biophys.Acta 775：169,1984；Kim等人之Biochim.Biophys.Acta 728：339,1983；與Fukunaga等人之Endocrinol.115：757,1984。常用於製備適當大小之脂質凝集物作為傳遞媒劑使用之技術包括音波處理法與冷凍-解凍加擠壓法(參見例如：Mayer等人之Biochim.Biophys.Acta 858：161,1986)。當需要一致之小(50至200nm)且相當均一之凝集物時，可能使用微流體化法(Mayhew等人之Biochim.Biophys.Acta 775：169,1984)。很容易採用此等方法來包裹RNAi劑製劑進入脂質體中。
脂質體分成兩大類。陽離子性脂質體為帶正電價之脂質體，其會與帶著電負價之核酸分子反應，形成安定複合物。帶正電價之核酸/脂質體複合物會與帶負電價之細胞表面結合，並在核內體中內化。由於核內體中為酸性pH，因此脂質體會瓦解，釋出其內容物進入細胞質中(Wang等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.,1987,147,980-985)。
對pH-敏感或帶負電價之脂質體會包埋核酸，而不是與其複合。由於核酸與脂質均帶類似電價，因此會發生排斥而不是形成複合物。儘管如此，有些核酸會包埋在此等脂質體之水性內部。對pH敏感之脂質體已被用於傳遞編碼胸苷激酶基因之核酸至培養物之細胞單層中。已在標靶細胞中檢測到外源性基因之表現(Zhou等人，Journal of Controlled Release,1992,19,269-274)。
其中一種主要脂質體組成物型態包括除了天然衍生之磷脂醯基膽鹼以外之磷脂質。中性脂質體組成物可由例如：二 肉豆蔻醯基磷脂醯基膽鹼(DMPC)或二棕櫚醯基磷脂醯基膽鹼(DPPC)形成。陰離子性脂質體組成物通常係由二肉豆蔻醯基磷脂醯基甘油形成，而陰離子性基因融合性脂質體則主要由二油醯基磷脂醯基乙醇胺(DOPE)形成。另一種脂質體組成物係由磷脂醯基膽鹼(PC)形成，如，例如：大豆PC與蛋PC。另一種係由磷脂質與/或磷脂醯基膽鹼與/或膽固醇之混合物形成。
於活體外與活體內引進脂質體進入細胞之其他方法實例包括美國專利案案號5,283,185；美國專利案案號5,171,678；WO 94/00569；WO 93/24640；WO 91/16024；Felgner,J.Biol.Chem.269：2550,1994；Nabel,Proc.Natl.Acad.Sci.90：11307,1993；Nabel,Human Gene Ther.3：649,1992；Gershon,Biochem.32：7143,1993；與Strauss EMBO J.11：417,1992。
亦曾檢視非離子性脂質體系統，以判斷其傳遞藥物至皮膚之用途，特定言之包含非離子性表面活性劑與膽固醇之系統。曾利用包含NovasomeTM I(二月桂酸甘油基酯/膽固醇/聚氧乙烯-10-硬脂基醚)與NovasomeTM II(二硬脂酸甘油基酯/膽固醇/聚氧乙烯-10-硬脂基醚)之非離子性脂質體調配物傳遞環孢素-A進入小鼠皮膚之真皮。結果顯示，此等非離子性脂質體系統可以有效促進環孢素-A沉積在不同皮膚層內(Hu等人S.T.P.Pharma.Sci.,1994,4(6)466)。
脂質體亦包括"立體上安定之"脂質體，本文所採用該名詞係指包含一或多種特異化脂質之脂質體，當引進脂質體，其可比缺乏此等特異化脂質之脂質體更增強其循環壽命。立體上安定之脂質體實例為彼等在脂質體形成囊泡之脂質部份中，(A)包含 一或多種配醣脂，如：單唾液酸神經節苷脂GM1，或(B)係經過一或多種親水性聚合物衍化，如：聚乙二醇(PEG)部份。雖然不希望受到任何特定理論之限制，但相關技藝上認為，至少針對包含神經節苷脂、鞘磷脂或PEG-衍生之脂質之立體上安定之脂質體，增強此等立體上安定之脂質體之循環半衰期可以減少吸收進入細胞之網狀內皮系統(RES)(Allen等人，FEBS Letters,1987,223,42；Wu等人，Cancer Research,1993,53,3765)。
相關技藝上已知各種不同包含一或多種配醣脂之脂質體。Papahadjopoulos等人(Ann.N.Y.Acad.Sci.,1987,507,64)提出單唾液酸神經節苷脂GM1、半乳糖腦苷脂硫酸酯與磷脂醯基肌醇改善脂質體之血液半衰期之能力。此等結果已闡述於Gabizon等人(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,1988,85,6949)。均頒與Allen等人之美國專利案案號4,837,028與WO 88/04924揭示之脂質體包含(1)鞘磷脂與(2)神經節苷脂GM1或半乳糖腦苷脂硫酸酯。美國專利案案號5,543,152(Webb等人)揭示包含鞘磷脂之脂質體。WO 97/13499(Lim等人)揭示包含1,2-sn-二肉豆蔻醯基磷脂醯基膽鹼之脂質體。
一項具體實施例中，使用陽離子性脂質體。陽離子性脂質體之優點在於可與細胞膜融合。非陽離子性脂質體雖然無法如同漿膜一般有效融合，但可於活體內被巨噬細胞吸收，並可用於傳遞RNAi劑至巨噬細胞。
脂質體之其他優點包括：得自天然磷脂質之脂質體具有生物相容性與生物降解性；脂質體可併入廣範圍的水可溶性與脂質可溶性藥物；脂質體可保護包埋在其內部隔室內之RNAi 劑免於被代謝與降解(Rosoff說明於"醫藥劑型(Parmaceutical Dosage Forms)"，Lieberman、Rieger與Banker(編輯)，1988，第一冊，p.245)。製備脂質體調配物時之重要考量為脂質表面電價、囊泡大小及脂質體之水性體積。
帶正電價之合成性陽離子性脂質：N-[1-(2,3-二油醯基氧基)丙基]-N,N,N-三甲基氯化銨(DOTMA)可用於形成小脂質體，其與核酸自發性交互反應，形成脂質-核酸複合物，其可再與組織培養細胞之細胞膜之帶負電價之脂質融合，造成傳遞RNAi劑(有關DOTMA及其使用DNA之方法之說明可參見例如：Felgner,P.L.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.,USA 8：7413-7417,1987與美國專利案案號4,897,355)。
DOTMA類似物：1,2-雙(油醯基氧基)-3-(三甲基銨)丙烷(DOTAP)可與磷脂質組合使用，形成與DNA-複合之囊泡。LipofectinTM Bethesda Research Laboratories,Gaithersburg,Md.)為一種傳遞高陰離子性核酸進入活組織培養細胞之有效劑，其包含帶正電價之DOTMA脂質體，與帶負電價之多核苷酸自發性交互作用，形成複合物。當使用帶充份正電價之脂質體時，所得複合物上淨電價亦帶正電。依此方式製得之帶正電價複合物自發性附接帶負電價細胞表面，與漿膜融合，有效傳遞功能性核酸至例如組織培養細胞中。另一種可自商品取得之陽離子性脂質：1,2-雙(油醯基氧基)-3,3-(三甲基銨)丙烷(“DOTAP”)(Boehringer Mannheim,Indianapolis,Indiana)不同於DOTMA之處在於該油醯基部份係利用酯而非醚鏈結連接。
其他提出之陽離子性脂質化合物包括彼等已接合各 種不同部份者，包括例如：羧基精胺，其已接合兩種脂質中之一，且包括化合物，如：5-羧基精胺基甘胺酸二-十八碳基醯胺("DOGS")(TransfectamTM,Promega,Madison,Wisconsin)與二棕櫚醯基磷脂醯基乙醇胺5-羧基精胺基-醯胺("DPPES")(參見例如：美國專利案案號5,171,678)。
另一種陽離子性脂質接合物包括經過膽固醇("DC-Chol")衍化之脂質，其已與DOPE組合調配至脂質體中(參見Gao,X.與Huang,L.,Biochim.Biophys.Res.Commun.179：280,1991)。有報告提出由聚離胺酸接合DOPE製成之脂聚離胺酸可以在血清之存在下有效轉染(Zhou,X.等人，Biochim.Biophys.Acta 1065：8,1991)。某些細胞株中，此等包含接合陽離子性脂質之脂質體據稱比包含DOTMA之組成物具有更低之毒性，並可提供更有效之轉染。其他可自商品取得之陽離子性脂質產品包括DMRIE與DMRIE-HP(Vical,La Jolla,California)與脂染胺(Lipofectamine)(DOSPA)(Life Technology,Inc.,Gaithersburg,Maryland)。其他適合傳遞寡核苷酸之陽離子性脂質說明於WO 98/39359與WO 96/37194。
脂質體調配物特別適合局部投藥，脂質體比其他調配物具有數項優點。此等優點包括降低與全身性高度吸收所投與藥物有關之副作用、提高所投與藥物在所需標靶處之累積量、及投與RNAi劑至皮膚中之能力。有些實施例中，採用脂質體傳遞RNAi劑至表皮細胞，且亦加強RNAi劑滲透進入皮膚組織，例如：進入皮膚。例如：脂質體可局部施用。藥物調配成脂質體局部傳遞至皮膚之作用已有文獻說明(參見例如：Weiner等人，Journal of Drug Targeting,1992,vol.2,405-410與du Plessis等人，Antivirual Research,18,1992,259-265；Mannino,R.J.與Fould-Fogerite,S.,Biotechniques 6：682-690,1988；Itani,T.等人Gene 56：267-276.1987；Nicolau,C.等人Meth.Enz.149：157-176,1987；Straubinger,R.M.與Papahadjopoulos,D.Meth.Enz.101：512-527,1983；Wang,C.Y.與Huang,L.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：7851-7855,1987)。
亦曾檢測非離子性脂質體系統來判斷其於傳遞藥物至皮膚之用途，特定言之包含非離子性表面活性劑與膽固醇之系統。採用包含Novasome I(甘油基二月桂酸酯/膽固醇/聚氧乙烯-10-硬脂基醚)與Novasome II(甘油基二硬脂酸酯/膽固醇/聚氧乙烯-10-硬脂基醚)之非離子性脂質體調配物來傳遞藥物至小鼠皮膚之真皮。此等使用RNAi劑之調配物適用於治療皮膚病變。
包括iRNA之脂質體可具有高度變形性。此等變形性讓脂質體得以滲透比脂質體平均半徑更小之小孔。例如：類轉移體(transfersomes)即為一種可變形之脂質體。可以添加表面邊界活化劑(通常為表面活性劑)至標準脂質體組成物中來製備類轉移體。包括RNAi劑之類轉移體可為例如經皮下注射傳遞，以傳遞RNAi劑至皮膚中之角質細胞。為了穿過完整之哺乳動物皮膚，脂質囊泡必需在合適之跨皮梯度的影響下穿過一系列細孔，每個孔之直徑均小於50nm。此外，基於脂質之性質，此等類轉移體可以自行最適化(配合例如：皮膚中之小孔形狀)、自行修補，並經常不需要切斷即可到達其標靶，並經常可自行裝載。
其他適合本發明之調配物說明於美國臨時申請案序號61/018,616(申請日：2008年1月2日)；61/018,611(申請日：2008 年1月2日)；61/039,748(申請日：2008年3月26日)；61/047,087(申請日：2008年4月22日)與61/051,528(申請日：2008年5月8日)。PCT申請案案號PCT/US2007/080331(申請日：2007年10月3日)亦說明適合本發明之調配物。
類轉移體為另一種脂質體型態，且為可高度變形之脂質凝集體，其係傳遞藥物之媒劑之值得注意之候選物。類轉移體可稱為脂質液滴，其可高度變形，因此容易穿透小於液滴之小孔。類轉移體可適應所使用之環境，例如：其可自行最適化(配合皮膚之孔形狀)、自行修補，並經常不需要切斷即可到達其標靶，並經常可自行裝載。可以添加表面邊界活化劑(通常為表面活性劑)至標準脂質體組成物中來製備類轉移體。類轉移體曾用於傳遞血清白蛋白至皮膚。類轉移體所介導傳遞血清白蛋白已顯示與經皮下注射包含血清白蛋白之溶液一樣有效。
表面活性劑可廣泛用於如乳液(包括微乳液)與脂質體之調配物。許多不同型態之表面活性劑(包括天然與合成性)之性質最常用之分類與分級方式為親水性/疏水性平衡值(HLB)。親水性基團(亦稱為"頭基")為調配物中所採用不同表面活性劑提供最適用之分類方式(Rieger述於“醫藥劑型(Parmaceutical Dosage Forms)”,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,1988,p.285)。
若表面活性劑分子未離子化，則歸類於非離子性表面活性劑。非離子性表面活性劑廣泛用於醫藥與化妝品，且不適用於大範圍之pH值。通常其HLB值範圍為2至約18，依其結構而定。非離子性表面活性劑包括非離子性酯類，如：乙二醇酯類、丙二醇酯類、甘油基酯類、聚甘油基酯類、山梨糖醇酐酯類、蔗 糖酯類與乙氧基化酯類。此類表面活性劑亦包含非離子性烷醇醯胺類與醚類，如：脂肪酸醇乙氧化物、丙氧化醇、與乙氧基化/丙氧基化嵌段聚合物。聚氧乙烯表面活性劑為最常用之非離子性表面活性劑類之成員。
若溶解或分散於水中之表面活性劑分子攜帶負電價時，則該表面活性劑歸類為陰離子性。陰離子性表面活性劑包括羧酸鹽類，如：皂類、乳醯酸醯基酯類、胺基酸之醯基醯胺類、硫酸之酯類(如：硫酸烷基酯與硫酸乙氧基化烷基酯類)、磺酸酯類(如：苯磺酸烷基酯、羥乙基磺酸醯基酯、牛磺酸醯基酯與磺基琥珀酸酯類)、與磷酸酯類。陰離子性表面活性劑類之最重要成員為硫酸烷基酯類與皂類。
若溶解或分散於水中之表面活性劑分子攜帶正電價時，則該表面活性劑歸類為陽離子性。陽離子性表面活性劑包括四級銨鹽類與乙氧基化胺類。該四級銨鹽類為此類物質之最常用成員。
若表面活性劑分子有能力攜帶正電價或負電價時，該表面活性劑則歸類於兩親性。兩親性表面活性劑包括丙烯酸衍生物、經取代之烷基醯胺類、N-烷基甜菜鹼與磷脂。
表面活性劑於藥品、調配物與乳液中之用法已有說明(Rieger述於“醫藥劑型(Parmaceutical Dosage Forms)"，Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,1988,p.285)。
本發明方法所使用之iRNA亦可呈微胞調配物提供。本文中“微胞”之定義為一種特別之分子集合，其中兩親性分子呈球狀結構排列，因此分子之所有疏水性部份均向內，讓親 水性部份與周圍水相接觸。若環境為疏水性時，其排列則相反。
適合穿過皮膚膜傳遞之混合微胞調配物之可能製法為混合siRNA組成物之水溶液、C8至C22烷基硫酸之鹼金屬鹽與微胞形成性化合物。微胞形成性化合物實例包括卵磷脂、玻尿酸、玻尿酸之醫藥上可接受之鹽、乙醇酸、乳酸、洋甘菊萃取物、小黃瓜萃取物、油酸、亞油酸、亞麻酸、甘油單油酸酯、單油酸酯、單月桂酸酯、琉璃苣油、月見草油、薄荷醇、三羥基側氧基膽烷基甘胺酸與其醫藥上可接受之鹽、甘油、聚甘油、離胺酸、聚離胺酸、甘油三油酸酯、聚氧乙烯醚類與其類似物、聚多卡醇(polidocanol)烷基醚類與其類似物、鵝去氧膽酸鹽、去氧膽酸鹽、與其混合物。微胞形成性化合物可能與烷基硫酸鹼金屬鹽同時或之後添加。實質上任何混合成份均可形成混合微胞，但需要激烈混合，以提供較小尺寸的微胞。
其中一種方法中，製備包含siRNA組成物與至少一種烷基硫酸鹼金屬鹽之第一微胞組成物。該第一微胞組成物再與至少三種微胞形成性化合物形成混合微胞組成物。另一種方法中，微胞組成物製法為混合siRNA組成物、烷基硫酸鹼金屬鹽與至少一種微胞形成性化合物，然後在激烈混合下添加其餘微胞形成性化合物。
可能添加苯酚與/或間甲酚至混合微胞組成物中，以安定調配物，並保護防止細菌生長。或者，苯酚與/或間甲酚可能與微胞形成性成份一起添加。亦可在形成混合微胞組成物後添加等滲劑，如甘油。
呈噴液方式傳遞微胞調配物時，調配物可裝進氣霧 劑配送器中，在該配送器中填裝推進劑。配送器中之推進劑在加壓下呈液態。調整成份比例，以使水相與推進劑相合而為一，亦即呈單一相。若出現兩相時，必需先搖動配送器，再通過例如定量閥門配送一部份內容物。將會從定量閥門呈細霧推送出所配送劑量之醫藥劑。
推進劑可包括含氫之氯氟碳化物、含氫之氟碳化物、二甲基醚與乙醚。某些具體實施例中，可使用HFA 134a(1,1,1,2四氟乙烷)。
必要成份之明確濃度可由相當直接之實驗決定。從口腔吸收時，經常需要使劑量比透過注射或經過胃腸道投藥之劑量提高例如至少兩倍或三倍。
B. 脂質粒子
iRNA，例如：本發明dsRNA可以完全包埋在脂質調配物，例如：LNP或其他核酸-脂質粒子。
本文所採用術語"LNP"係指安定之核酸-脂質粒子。LNP通常包含陽離子性脂質、非陽離子性脂質、與防止粒子(例如：PEG-脂質接合物)凝集之脂質。LNP極適用於全身性投藥用途，因為其在經靜脈內(i.v.)注射後，具有延長之循環壽命，並可在遠方位點(例如：離開投藥位點之身體部位)累積。LNP包括"pSPLP"，其包括包埋之縮合劑-核酸複合物，其說明於PCT公開案案號WO 00/03683。本發明粒子典型地具有平均直徑約50nm至約150nm，更典型為約60nm至約130nm，更典型為約70nm至約110nm，最典型為約70nm至約90nm，且實質上無毒。此外，當核酸存在於本發明之核酸-脂質粒子中時，可以在水溶液中抵抗 核酸酶之降解。核酸-脂質粒子與其製法揭示於例如：美國專利案案號5,976,567；5,981,501；6,534,484；6,586,410；6,815,432；美國公開案案號2010/0324120與PCT公開案案號WO 96/40964。
另一項具體實施例中，脂質對藥物之比值(質量/質量比值)(例如：脂質對dsRNA比值)將在約1：1至約50：1之範圍，約1：1至約25：1、約3：1至約15：1、約4：1至約10：1、約5：1至約9：1、或約6：1至約9：1。上述範圍之間之範圍亦包括在本發明之一部份。
該陽離子性脂質可為例如：N,N-二油基-N,N-二甲基氯化銨(DODAC)、N,N-二硬脂基-N,N-二甲基溴化銨(DDAB)、N-(1-(2,3-二油醯基氧基)丙基)-N,N,N-三甲基氯化銨(DOTAP)、N-(1-(2,3-二油基氧基)丙基)-N,N,N-三甲基氯化銨(DOTMA)、N,N-二甲基-2,3-二油基氧基)丙基胺(DODMA)、1,2-二亞油基氧基-N,N-二甲基胺基丙烷(DLinDMA)、1,2-二亞麻基氧基-N,N-二甲基胺基丙烷(DLenDMA)、1,2-二亞油基胺甲醯基氧基-3-二甲基胺基丙烷(DLin-C-DAP)、1,2-二亞油基氧基-3-(二甲基胺基)乙醯氧基丙烷(DLin-DAC)、1,2-二亞油基氧基-3-(N-嗎啉基)丙烷(DLin-MA)、1,2-二亞油醯基-3-二甲基胺基丙烷(DLinDAP)、1,2-二亞油基硫-3-二甲基胺基丙烷(DLin-S-DMA)、1-亞油醯基-2-亞油基氧基-3-二甲基胺基丙烷(DLin-2-DMAP)、1,2-二亞油基氧基-3-三甲基胺基丙烷氯化物鹽(DLin-TMA.Cl)、1,2-二亞油醯基-3-三甲基胺基丙烷氯化物鹽(DLin-TAP.Cl)、1,2-二亞油基氧基-3-(N-甲基-N-哌
Figure 108114704-A0101-12-0152-3384
基)丙烷(DLin-MPZ)、或3-(N,N-二亞油基胺基)-1,2-丙二醇(DLinAP)、3-(N,N-二油基胺基)-1,2-丙二醇(DOAP)、1,2-二亞油基側氧基 -3-(2-N,N-二甲基胺基)乙氧基丙烷(DLin-EG-DMA)、1,2-二亞麻基氧基-N,N-二甲基胺基丙烷(DLinDMA)、2,2-二亞油基-4-二甲基胺基甲基-[1,3]-二氧雜環戊烷(DLin-K-DMA)或其類似物、(3aR,5s,6aS)-N,N-二甲基-2,2-二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯基)四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-胺(ALN100)、4-(二甲基胺基)丁酸(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基酯(MC3)、1,1'-(2-(4-(2-((2-(雙(2-羥基十二碳烷基)胺基)乙基)(2-羥基十二碳基)胺基)乙基)哌
Figure 108114704-A0101-12-0153-3385
-1-基)乙基氮烷二基(azanediyl))十二碳-2-醇(Tech G1)、或其混合物。陽離子性脂質佔粒子中總脂質含量之約20莫耳%至約50莫耳%或約40莫耳%。
另一項具體實施例中，可使用化合物2,2-二亞油基-4-二甲基胺基乙基-[1,3]-二氧雜環戊烷製備脂質-siRNA奈米粒子。2,2-二亞油基-4-二甲基胺基乙基-[1,3]-二氧雜環戊烷之合成法說明於美國臨時專利申請案案號61/107,998(申請日：2008年10月23日)，其揭示內容已以引用之方式併入本文中。
一項具體實施例中，脂質-siRNA粒子包括40% 2,2-二亞油基-4-二甲基胺基乙基-[1,3]-二氧雜環戊烷：10% DSPC：40%膽固醇：10% PEG-C-DOMG(莫耳百分比)，粒度為63.0±20nm，及0.027 siRNA/脂質比值。
該離子化/非陽離子性脂質可為陰離子性脂質或中性脂質，包括但不限於，二硬脂醯基磷脂醯基膽鹼(DSPC)、二油醯基磷脂醯基膽鹼(DOPC)、二棕櫚醯基磷脂醯基膽鹼(DPPC)、二油醯基磷脂醯基甘油(DOPG)、二棕櫚醯基磷脂醯基甘油(DPPG)、二油醯基-磷脂醯基乙醇胺(DOPE)、棕櫚醯基油醯基磷脂醯基膽鹼 (POPC)、棕櫚醯基油醯基磷脂醯基乙醇胺(POPE)、二油醯基-磷脂醯基乙醇胺4-(N-馬來醯亞胺基甲基)-環己烷-1-羧酸鹽(DOPE-mal)、二棕櫚醯基磷脂醯基乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻醯基磷酸乙醇胺(DMPE)、二硬脂醯基-磷脂醯基-乙醇胺(DSPE)、16-O-單甲基PE、16-O-二甲基PE、18-1-反式PE、1-硬脂醯基-2-油醯基-磷脂醯基乙醇胺(SOPE)、膽固醇、或其混合物。若包含膽固醇時，該非陽離子性脂質可佔粒子中總脂質含量之約5莫耳%至約90莫耳%、約10莫耳%、或約58莫耳%。
該抑制粒子凝集之接合脂質可為例如：聚乙二醇(PEG)-脂質，包括但不限於，PEG-二醯基甘油(DAG)、PEG-二烷基氧丙基(DAA)、PEG-磷脂質、PEG-神經醯胺(Cer)，或其混合物。PEG-DAA接合物可為例如：PEG-二月桂基氧丙基(Ci2)、PEG-二肉荳蔻基氧丙基(Ci4)、PEG-二棕櫚基氧丙基(Ci6)、或PEG-二硬脂基氧丙基(C]8)。該防止粒子凝集之接合脂質可佔粒子中總脂質含量之0莫耳%至約20莫耳%或約2莫耳%。
有些具體實施例中，該核酸-脂質粒子可進一步包括膽固醇，例如：佔粒子中總脂質含量之約10莫耳%至約60莫耳%或約48莫耳%。
一項具體實施例中，可使用類脂質ND98．4HCl(MW 1487)(參見美國專利申請案案號12/056,230(申請日：3/26/2008，其揭示內容已以引用之方式併入本文中)、膽固醇(Sigma-Aldrich)、與PEG-神經醯胺C16(Avanti Polar Lipids)製備脂質-dsRNA奈米粒子(亦即LNP01粒子)。分別於乙醇中製備各儲備液如下：ND98，133mg/ml；膽固醇，25mg/ml；PEG-神經醯胺C16，100mg/ml。 然後由ND98、膽固醇、與PEG-神經醯胺C16儲備液依例如：42：48：10莫耳比組合。組合之脂質溶液再與dsRNA水溶液(例如：乙酸鈉溶液，pH 5)混合，使最終乙醇濃度為約35-45%，最終乙酸鈉濃度為約100-300mM。通常會在混合時自發形成脂質-dsRNA奈米粒子。依所需粒度分佈而定，所得奈米粒子混合物可使用例如：熱桶擠押機，如：Lipex Extruder(Northern Lipids,Inc)，經過聚碳酸酯膜(例如：截斷值100nm)擠押。有時候可以省略擠押步驟。可採用例如：透析或切向流過濾法排除乙醇，並同時進行緩衝液交換。緩衝液可與例如：約pH 7，例如：約pH 6.9、約pH 7.0、約pH 7.1、約pH 7.2、約pH 7.3、或約pH 7.4之磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)交換。
Figure 108114704-A0101-12-0155-5929
LNP01調配物說明於，例如：國際申請案公開案案號WO 2008/042973，其揭示內容已以引用之方式併入本文中。
其他脂質-dsRNA調配物實例說明於表1。
Figure 108114704-A0101-12-0156-5930
Figure 108114704-A0101-12-0157-5931
DSPC：二硬脂醯基磷脂醯基膽鹼
DPPC：二棕櫚醯基磷脂醯基膽鹼
PEG-DMG：PEG-二肉豆蔻醯基甘油(C14-PEG或PEG-C14)(PEG平均分子量為2000)
PEG-DSG：PEG-二硬脂基甘油(C18-PEG或PEG-C18)(PEG平均分子量為2000)
PEG-cDMA：PEG-胺甲醯基-1,2-二肉荳蔻基氧丙基胺(PEG平均分子量為2000)
包含SNALP(1,2-二亞麻基氧基-N,N-二甲基胺基丙烷(DLinDMA))之調配物說明於國際公開案案號WO2009/127060(申請日：2009年4月15日)，其揭示內容已以引用之方式併入本文中。
包含XTC之調配物說明於例如：美國臨時案序號61/148,366(申請日：2009年1月29日)；美國臨時案序號61/156,851(申請日：2009年3月2日)；美國臨時案序號(申請日：2009年6月10日)；美國臨時案序號61/228,373(申請日：2009年7月24日)；美國臨時案序號61/239,686(申請日：2009年9月3日)，及國際申請案案號PCT/US2010/022614(申請日：2010年1月29日)，其揭示內容已以引用之方式併入本文中。
包含MC3之調配物說明於例如：美國公開案案號2010/0324120(申請日：2010年6月10日)，其揭示內容已以引用之方式併入本文中。
包含ALNY-100之調配物說明於例如：國際專利申請案案號PCT/US09/63933(申請日：2009年11月10日)，其揭示內容已以引用之方式併入本文中。
包含C12-200之調配物說明於美國臨時案序號61/175,770(申請日：2009年5月5日)與國際申請案案號PCT/US10/33777(申請日：2010年5月5日)，其揭示內容已以引用之方式併入本文中。
可離子化/陽離子性脂質之合成法
本發明核酸-脂質粒子所使用之任何化合物，例如：陽離子性脂質等等均可採用已知有機合成技術製備，包括實例中更詳細說明之方法。所有取代基均如下文中定義，除非另有說明。
"烷基"意指包含1至24個碳原子之直鏈或分支之非環狀或環狀飽和脂系烴。代表性飽和直鏈烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等等；而飽和之分支烷基包括異丙基、第二丁基、異丁基、第三丁基、異戊基等等。代表性飽和環狀烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等等；而不飽和環狀烷基包括環戊烯基與環己烯基等等。
"烯基"意指在相鄰碳原子之間包含至少一個雙鍵之如上述定義之烷基。烯基包括順式與反式異構物。代表性之直鏈與分支烯基包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基等等。
"炔基"意指在相鄰碳之間再包含至少一個參鍵之如上述定義之任何烷基或烯基。代表性之直鏈與分支炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基等等。
"醯基"意指任何烷基、烯基或炔基中附接點之碳被如下文定義之側氧基取代。例如：-C(=O)烷基、-C(=O)烯基與-C(=O)炔基均為醯基。
"雜環"意指5-至7-員單環狀或7-至10-員雙環狀之雜環，其係飽和、不飽和或芳香系，且其包含1或2個分別獨立選 自氮、氧與硫之雜原子，且其中該氮與硫雜原子可視需要氧化，且氮雜原子可視需要四級化，包括其中任何上述雜環與苯環稠合形成之雙環。雜環可利用任何雜原子或碳原子附接。雜環包括如下文定義之雜芳基。雜環包括嗎啉基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、哌啶基、哌
Figure 108114704-A0101-12-0160-3386
基、乙內醯脲基、戊內醯胺基、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫硫哌喃基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫硫哌喃基等等。
本文所採用術語"可視需要經取代之烷基"、"可視需要經取代之烯基"、"可視需要經取代之炔基"、"可視需要經取代之醯基"與"可視需要經取代之雜環”意指當經取代時，其中至少一個氫原子被取代基置換。若為側氧基取代基(=O)時，有兩個氫原子被置換。此時，取代基包括側氧基、鹵素、雜環、-CN、-ORx、-NRxRy、-NRxC(=O)Ry、-NRxSO2Ry、-C(=O)Rx、-C(=O)ORx、-C(=O)NRxRy、-SOnRx與-SOnNRxRy，其中n為0、1或2，Rx與Ry相同或不同，且分別獨立氫、烷基或雜環，且各該烷基與雜環取代基可進一步經側氧基、鹵素、-OH、-CN、烷基、-ORx、雜環、-NRxRy、-NRxC(=O)Ry、-NRxSO2Ry、-C(=O)Rx、-C(=O)ORx、-C(=O)NRxRy、-SOnRx與-SOnNRxRy中一個或多個取代。
"鹵素"意指氟、氯、溴與碘。
有些具體實施例中，本發明之方法需要使用保護基。保護基方法係熟悉此相關技術者習知者(參見例如："有機合成法之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)",Green,T.W.等人，Wiley-Interscience,New York City,1999)。簡言之，本發明 內容中之保護基為任何可降低或消除不期望之官能基反應性之基團。保護基可加在官能基上，以遮蔽其在某些反應期間之反應性，以後再脫除恢復原有之官能基。有些具體實施例中，使用"醇保護基"。"醇保護基"為任何可降低或消除不期望之醇官能基反應性之基團。保護基可採用熟悉此相關技術者習知之技術添加與脫除。
式A之合成法
有些具體實施例中，本發明核酸-脂質粒子係使用式A之陽離子性脂質調配：
Figure 108114704-A0101-12-0161-5932
 其中R1與R2分別獨立為烷基、烯基或炔基，其各可視需要經取代，且R3與R4分別獨立為低碳數烷基，或R3與R4可一起形成可視需要經取代之雜環。有些具體實施例中，該陽離子性脂質為XTC(2,2-二亞油基-4-二甲基胺基乙基-[1,3]-二氧雜環戊烷)。通常上式A脂質可依下列反應第1圖或2製備，其中所有取代基均如上述定義，除非另有說明。
Figure 108114704-A0101-12-0162-5933
 可依反應第1方案製備脂質A，其中R1與R2分別獨立為烷基、烯基或炔基，各可視需要經取代，且R3與R4分別獨立為低碳數烷基，或R3與R4可一起形成可視需要經取代之雜環。酮1與溴化物2可以購自商品或依熟悉此相關技術者已知方法製備。1與2之反應產生縮酮3。使用胺4處理縮酮3，產生式A脂質。式A脂質可使用式5有機鹽轉化成相應銨鹽，其中X為選自下列之陰離子性抗衡離子：鹵素、氫氧根、磷酸根、硫酸根等等。
Figure 108114704-A0101-12-0162-5934
 或者，可依據反應第2方案製備酮1起始物。格林納試劑(Grignard reagent)6與氰化物7可以購自商品或依熟悉此相關技術者已知方法製備。6與7反應，產生酮1。酮1可依反應第1方案所述轉化成式A之相應脂質。
MC3之合成法
DLin-M-C3-DMA(亦即4-(二甲基胺基)丁酸(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基酯)之製法如下。取含(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-醇(0.53g)、4-N,N-二甲基胺基丁酸鹽酸鹽(0.51g)、4-N,N-二甲基胺基吡啶(0.61g)與1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.53g)之二氯甲烷(5mL)溶液於室溫下攪拌一夜。依序使用稀鹽酸與稀釋之碳酸氫鈉水溶液洗滌溶液。取有機部份經無水硫酸鎂脫水，過濾，於旋轉蒸發器上排除溶劑。讓殘質通過矽膠管柱(20g)，使用1-5%甲醇/二氯甲烷梯度溶離。取包含純化產物之溶離份合併，排除溶劑，產生無色油狀物(0.54g)。
ALNY-100之合成法
採用下列反應第3方案合成縮酮519[ALNY-100]：
Figure 108114704-A0101-12-0163-5935
515之合成法
於0℃與氮蒙氣下，在雙頸RBF(1L)中，在含LiAlH4(3.74g,0.09852mol)之200ml無水THF攪拌懸浮液中慢慢添加含514(10g, 0.04926mol)之70mL THF溶液。添加完畢後，讓反應混合物回升至室溫，然後加熱至回流4h。以TLC追蹤反應進度。反應完成後(由TLC判斷)，混合物冷卻至0℃，小心添加飽和Na2SO4溶液中止反應。於室溫下攪拌反應混合物4h，濾出殘質，使用THF徹底洗滌。混合濾液與洗液，使用400mL二
Figure 108114704-A0101-12-0164-3387
烷與26mL濃HCl稀釋，於室溫下攪拌20分鐘。於真空下汽提排除揮發物，得到515之鹽酸鹽，呈白色固體。產量：7.12g。1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ=9.34(寬峰，2H),5.68(s,2H),3.74(m,1H),2.66-2.60(m,2H),2.50-2.45(m,5H)。
516之合成法
在250mL雙頸RBF中，在含化合物515之100mL無水DCM溶液中添加NEt3(37.2mL,0.2669mol)，於氮蒙氣下冷卻至0℃。慢慢添加含N-(苯甲基氧基-羰基氧基)-琥珀醯亞胺(20g,0.08007mol)之50mL無水DCM溶液後，讓反應混合物回升至室溫。反應完成後(由TLC追蹤2-3h)，混合物依序使用1N HCl溶液(1x100mL)與飽和NaHCO3溶液(1x50mL)洗滌。隨後取有機層經無水Na2SO4脫水，蒸發溶劑，產生之粗產生經矽膠管柱層析法純化，得到516之黏稠物。產量：11g(89%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=7.36-7.27(m,5H),5.69(s,2H),5.12(s,2H),4.96(br.,1H)2.74(s,3H),2.60(m,2H),2.30-2.25(m,2H).LC-MS[M+H]-232.3(96.94%)。
517A與517B之合成法
在單頸500mL RBF中，取環戊烷516(5g,0.02164mol)溶於220mL丙酮與水(10：1)溶液中，添加N-甲基嗎啉-N-氧化物(7.6g,0.06492mol)後，於室溫下添加4.2mL含7.6% OsO4(0.275g,0.00108 mol)之第三丁醇溶液。反應完成後(~3h)，添加固態Na2SO3中止反應，所得混合物於室溫下攪拌1.5h。反應混合物使用DCM(300mL)稀釋，依序使用水(2x100mL)、飽和NaHCO3(1 x 50mL)溶液、水(1x30mL)及最後使用鹽水(1x50mL)洗滌。有機相經Na2SO4脫水，及真空排除溶劑。粗產物經矽膠管柱層析法純化，產生非對映異構物之混合物，經製備性HPLC分離。產量：約6g粗產物。517A-峰-1(白色固體)，5.13g(96%)。1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ=7.39-7.31(m,5H),5.04(s,2H),4.78-4.73(m,1H),4.48-4.47(d,2H),3.94-3.93(m,2H),2.71(s,3H),1.72-1.67(m,4H).LC-MS呈現[M+H]-266.3,[M+NH4+]-283.5，HPLC-97.86%。由X-射線確認立體化學。
518之合成法
採用類似化合物505合成法之製程，得到化合物518(1.2g,41%)之無色油狀物。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=7.35-7.33(m,4H),7.30-7.27(m,1H),5.37-5.27(m,8H),5.12(s,2H),4.75(m,1H),4.58-4.57(m,2H),2.78-2.74(m,7H),2.06-2.00(m,8H),1.96-1.91(m,2H),1.62(m,4H),1.48(m,2H),1.37-1.25(br m,36H),0.87(m,6H)。HPLC-98.65%。
合成化合物519之一般製程
滴加含化合物518(1eq)之己烷(15mL)溶液至含LAH之THF(1M,2eq)冰冷溶液中。添加完畢後，混合物於40℃下加熱0.5h後，再於冰浴上冷卻。混合物小心使用飽和Na2SO4水溶液水解後，經矽藻土過濾，濃縮成油狀物。經過管柱層析法提供純的519(1.3g,68%)，得到無色油狀物。13C NMR δ=130.2,130.1(x2),127.9(x3),112.3,79.3,64.4,44.7,38.3,35.4,31.5,29.9(x2),29.7,29.6(x2), 29.5(x3),29.3(x2),27.2(x3),25.6,24.5,23.3,226,14.1；電噴灑mS(+ve)：C44H80NO2(M+H)+分子量計算值654.6，實測值654.6。
採用標準或無擠押法製備之調配物可依類似方式分析特徵。例如，調配物通常採用目視檢測法分析特徵。其應為偏白色之透明溶液，沒有凝集物或沉降物。可採用例如：Malvern Zetasizer Nano ZS(Malvern,USA)測定之光散射度來測定脂質-奈米粒子之粒度與粒度分佈。粒度應約20-300nm，如：40-100nm。粒度分佈應為均一模式。採用染劑排除分析法估測調配物中之總dsRNA濃度，及包埋之部份比例。取調配好之dsRNA樣本與RNA-結合性染劑(如：Ribogreen(Molecular Probes))，於破壞調配物之表面活性劑(例如：0.5% Triton-X100)之存在或不存在下培養。從包含表面活性劑之樣本之訊號相對於標準曲線之訊號決定調配物中之總dsRNA。由總dsRNA含量扣除“游離”dsRNA含量(由沒有表面活性劑存在下所得之訊號測定)，得到被包埋之部份比例。包埋之dsRNA百分比通常>85%。SNALP調配物中，粒度為至少30nm、至少40nm、至少50nm、至少60nm、至少70nm、至少80nm、至少90nm、至少100nm、至少110nm、及至少120nm。合適範圍通常為約至少50nm至約至少110nm、約至少60nm至約至少100nm、或約至少80nm至約至少90nm。
供經口投藥組成物與調配物包括粉劑或粒劑、微粒、奈米粒、含於水中或非水性介質中之懸浮液或溶液、膠囊、明膠囊、藥包、錠劑或迷你錠劑。可能需要增稠劑、調味劑、稀釋劑、乳化劑、分散助劑或結合劑。有些具體實施例中，經口調配物為彼等其中由如本發明所說明特徵之dsRNA與一或多種滲透 加強劑表面活性劑及螯合劑組合投藥。合適表面活性劑包括脂肪酸與/或酯類或其鹽類、膽汁酸與/或其鹽類。合適膽汁酸/鹽類包括鵝去氧膽酸(CDCA)與熊去氧鵝去氧膽酸(UDCA)、膽酸、去氫膽酸、去氧膽酸、葡膽酸、甘膽酸、去氧甘膽酸、牛磺膽酸、牛磺去氧膽酸、牛磺-24,25-二氫-褐黴酸鈉與醣二氫褐黴酸鈉。合適脂肪酸包括花生四烯酸、十一碳烷酸、油酸、月桂酸、辛酸、癸酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞油酸、亞麻酸、二癸酸酯、三癸酸酯、甘油單油酸酯、甘油二月桂酸酯、甘油1-單癸酸酯、1-十二碳烷基氮雜環庚烷-2-酮、醯基肉鹼、醯基膽鹼、或單酸甘油脂、二酸甘油脂或其醫藥上可接受之鹽(例如：鈉鹽)。有些具體實施例中，可使用滲透加強劑之組合，例如：脂肪酸/鹽類與膽汁酸/鹽類之組合。其中一種組合實例為月桂酸鈉鹽、癸酸與UDCA之組合。其他滲透加強劑包括聚氧乙烯-9-月桂基醚、聚氧乙烯-20-鯨蠟基醚。如本發明所說明特徵之dsRNA可呈包括噴霧乾燥之粒子或複合形成微粒或奈米粒子之粒型經口傳遞。DsRNA複合劑包括聚-胺基酸；聚亞胺；聚丙烯酸酯；聚烷基丙烯酸酯、聚氧雜環丁烷(oxethane)、聚烷基氰基丙烯酸酯；陽離子化明膠、白蛋白、澱粉、丙烯酸酯、聚乙二醇(PEG)與澱粉；聚烷基氰基丙烯酸酯；DEAE-衍生之聚亞胺、短梗黴多醣(pollulans)、纖維素與澱粉。合適複合劑包括幾丁聚醣、N-三甲基幾丁聚醣、聚-L-離胺酸、聚組胺酸、聚鳥胺酸、聚精胺、魚精蛋白，聚乙烯吡啶、聚硫二乙基胺基甲基乙烯P(TDAE)、聚胺基苯乙烯(例如：對胺基)、聚(甲基氰基丙烯酸酯)、聚(乙基氰基丙烯酸酯)、聚(丁基氰基丙烯酸酯)、聚(異丁基氰基丙烯酸酯)、聚(異己基氰基丙烯酸酯)、DEAE-甲基 丙烯酸酯、DEAE-己基丙烯酸酯、DEAE-丙烯醯胺、DEAE-白蛋白與DEAE-葡聚糖、聚甲基丙烯酸酯、聚己基丙烯酸酯、聚(D,L-乳酸)、聚(DL-乳酸-共-乙醇酸(PLGA)、藻酸鹽、與聚乙二醇(PEG)。dsRNA之口服調配物與其製法詳細說明於美國專利案6,887,906、美國公開案案號20030027780與美國專利案案號6,747,014，其揭示內容已分別以引用之方式併入本文中。
供非經腸式、(腦)實質內、鞘內、腦室內或肝內投藥之組成物與調配物可包括無菌水溶液，其中亦可包含緩衝劑、稀釋劑與其他合適添加劑，如，但不限於，滲透加強劑、載劑化合物與其他醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
本發明醫藥組成物包括但不限於溶液、乳液與包含脂質體之調配物。此等組成物可由各種不同組份產生，包括但不限於預成型液體、自行乳化之固體與自行乳化之半固體。當治療肝病變(如：肝癌)時，特別佳為靶向肝臟之調配物。
適合呈單位劑型之本發明醫藥調配物可依據醫藥業習知技術製備。此等技術包括組合活性成份與醫藥載劑(群)或賦形劑(群)之步驟。通常，調配物之製法為均勻且密切組合活性成份液態載劑或細碎固態載劑或二者，然後若必要時，使產物成型。
本發明組成物可調配成許多可能劑型中之任一種，如，但不限於，錠劑、膠囊、明膠囊、液態糖漿、軟明膠、栓劑與灌腸劑。本發明組成物亦可於水性、非水性或混合介質中調配成懸浮液。水性懸浮液可進一步包含可提高該懸浮液黏度之物質，包括例如：羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇與/或葡聚糖。該懸浮液亦可包含安定劑。
C. 其他調配物 i.乳液
本發明組成物可製造並調配成乳液。乳液為液相勻散在另一種直徑通常不超過0.1μm之液滴型態中之典型不均相系統(參見例如：Ansel之”醫藥劑型與藥物傳遞系統(Dosage Forms and Drug Delivery Systems)”，Allen,LV.、Popovich NG.與Ansel HC.，2004，Lippincott Williams & Wilkins(第8版)，New York,NY；Idson述於“醫藥劑型(Parmaceutical Dosage Forms)”，Lieberman、Rieger與Banker(編輯)，1988，Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第一冊，p.199；Rosoff述於“醫藥劑型(Parmaceutical Dosage Forms)”，Lieberman、Rieger與Banker(編輯)，1988，Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第一冊，p.245；Block述於"醫藥劑型(Parmaceutical Dosage Forms)"，Lieberman、Rieger與Banker(編輯)，1988，Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第2冊，p.335；Higuchi等人述於”雷氏醫藥學(Remington's Parmaceutical Sciences)”，Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1985,p.301)。乳液通常為雙相系統，其包含兩個彼此密切混合與分散之不可混溶之液相。通常，乳液可為油包水(w/o)型或水包油(o/w)型。當水相呈小液滴均勻分佈且分散在大體積之油相中時，所得組成物稱為油包水性(w/o)乳液。或者，當油相呈小液滴均勻分佈且分散在大體積之水相中時，所得組成物稱為水包油性(o/w)乳液。乳液中除了分散相外，可再包含其他組份，且活性藥物可呈溶液存在於水相、油相或本身另呈一相。需要時，乳液中亦可包含醫藥賦形劑，如乳化劑、安定劑、染劑、與抗氧化劑。醫藥乳液亦可為由超過兩相組成之多相乳液，如，例如： 以油包水包油性(o/w/o)與水包油包水性(w/o/w)乳液為例。此等複合調配物經常提供單純二元乳液沒有之優點。其中o/w乳液之個別油滴包埋小水滴之多相乳液即構成w/o/w乳液。同樣地，由油滴包埋在於油連續相中安定化之水球中，提供o/w/o乳液。
乳液之特徵在於很低或沒有熱動力學安定性。通常，乳液之分散相或不連續相均勻分佈在外相或連續相內，並利用乳化劑或調配物之黏度維持此型式。乳液之任一相可以為半固體或固體，如：乳液型油膏基質與乳霜。其他安定乳液方式可以使用乳化劑，引進乳液之任一相中。乳化劑可廣義分為四類：合成性表面活性劑、天然乳化劑、吸收基質、與均勻分散之固體(參見例如：Ansel之"醫藥劑型與藥物傳遞系統(Dosage Forms and Drug Delivery Systems)"，Allen,LV.、Popovich NG.與Ansel HC.，2004，Lippincott Williams & Wilkins(第8版)，New York,NY；Idson述於"醫藥劑型(Parmaceutical Dosage Forms)"，Lieberman、Rieger與Banker(編輯)，1988，Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第一冊，p.199)。
合成性表面活性劑亦已知為表面活性劑，已廣泛用於乳液之調配物，且已於文獻中說明(參見例如：Ansel之"醫藥劑型與藥物傳遞系統(Dosage Forms and Drug Delivery Systems)"，Allen,LV.、Popovich NG.與Ansel HC.，2004，Lippincott Williams & Wilkins(第8版)，New York,NY；Rieger述於"醫藥劑型(Parmaceutical Dosage Forms)"，Lieberman、Rieger與Banker(編輯)，1988，Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第一冊，p.285；Idson述於"醫藥劑型(Parmaceutical Dosage Forms)"，Lieberman、Rieger與Banker(編輯)，Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,1988，第一冊，p.199)。表面 活性劑通常為兩親性，其包含親水性部分與疏水性部份。表面活性劑之親水性對疏水性性質之比值稱為親水物/親脂物平衡值(HLB)，係在製備調配物時用於分類及選擇表面活性劑之有利工具。表面活性劑可依據親水性基團性質分成不同類型：非離子性、陰離子性、陽離子性、與兩親性(參見例如：Ansel之"醫藥劑型與藥物傳遞系統(Dosage Forms and Drug Delivery Systems)"，Allen,LV.、Popovich NG.與Ansel HC.，2004，Lippincott Williams & Wilkins(第8版)，New York,NY；Rieger述於"醫藥劑型(Parmaceutical Dosage Forms)"，Lieberman、Rieger與Banker(編輯)，1988，Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第一冊，p.285)。
用於乳液調配物之天然乳化劑包括羊毛脂、蜂蠟、磷脂、卵磷脂與阿拉伯膠。吸收性基質具有親水性性質，因此可被水吸收形成w/o乳液，但仍保留其半固態堅實度，如：無水羊毛脂與親水性石蠟。亦可使用細碎固體作為良好乳化劑，尤其與表面活性劑組合及用於黏性製劑中時。此等包括極性無機固體，如：重金屬氫氧化物、非膨脹性黏土，如：皂土、矽鎂土、鋰蒙脫石、高嶺土、蒙脫土、膠體矽酸鋁與膠體矽酸鎂鋁、色素、與非極性固體，如：碳或三硬脂酸甘油酯。
乳液調配物中亦可包括許多種不同之非乳化材料，其可賦予乳液性質。此等物質包括脂肪、油類、蠟類、脂肪酸、脂肪醇類、脂肪酯類、保濕劑、親水性膠體、防腐劑與抗氧化劑(Block述於"醫藥劑型(Parmaceutical Dosage Forms)"，Lieberman、Rieger與Banker(編輯)，1988，Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第一冊，p.335；Idson述於“醫藥劑型(Parmaceutical Dosage Forms)"， Lieberman、Rieger與Banker(編輯)，1988，Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第一冊，p.199)。
親水性膠體或水膠體包括天然膠質與合成性聚合物，如多醣類(例如：阿拉伯膠、洋菜、藻酸、鹿角菜膠、關華豆膠、卡拉膠與黃蓍膠)、纖維素衍生物(例如：羧甲基纖維素與羧丙基纖維素)、與合成性聚合物(例如：卡波姆(carbomers)、纖維素醚與羧乙烯基聚合物)。此等物質於水中分散或膨脹，形成膠體溶液，藉由在分散相之液滴周圍形成強力介面膜並提高外相之黏度，而安定該乳液。
由於乳液經常包含許多如碳水化合物、蛋白質、固醇類、與磷脂之成份，很容易支持微生物生長，因此此等調配物經常添加防腐劑。常包括於乳液調配物中之防腐劑包括對羥基苯甲酸甲基酯、對羥基苯甲酸丙基酯、四級銨鹽類、氯化芐二甲烴銨、對羥基苯甲酸之酯類、與硼酸。亦經常添加抗氧化劑至乳液調配物中，以防止破壞調配物。所使用之抗氧化劑可為游離基清除劑，如生育酚、沒食子酸烷基酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯，或還原劑，如抗壞血酸與偏亞硫酸氫鈉，與抗氧化協同劑，如檸檬酸、酒石酸與卵磷脂。
乳液調配物經由皮膚、口、與非經腸式途徑之用途與其製造方法已有文獻說明(參見例如：Ansel之"醫藥劑型與藥物傳遞系統(Dosage Forms and Drug Delivery Systems)"，Allen,LV.、Popovich NG.與Ansel HC.，2004，Lippincott Williams & Wilkins(第8版)，New York,NY；Idson述於"醫藥劑型(Parmaceutical Dosage Forms)"，Lieberman、Rieger與Banker(編輯)，1988，Marcel Dekker, Inc.,New York,N.Y.，第一冊，p.199)。用於經口傳遞之乳液調配物因為容易調配，且從吸收效力與生體可用率觀點，已極廣泛使用(參見例如：Ansel之"醫藥劑型與藥物傳遞系統(Dosage Forms and Drug Delivery Systems)"，Allen,LV.、Popovich NG.與Ansel HC.，2004，Lippincott Williams & Wilkins(第8版)，New York,NY；Rosoff述於“醫藥劑型(Parmaceutical Dosage Forms)"，Lieberman、Rieger與Banker(編輯)，1988，Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第一冊，p.245；Idson述於“醫藥劑型(Parmaceutical Dosage Forms)"，Lieberman、Rieger與Banker(編輯)，1988，Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第一冊，p.199)。基於礦物油之緩瀉劑、油溶性維生素與高脂肪營養製劑為常用於呈o/w乳液經口投藥之材料。
ii.微乳液
本發明一項具體實施例中，iRNA與核酸之組成物係調配成微乳液。微乳液之定義為由水、油與兩親物形成單一之光學上各向同性且熱動力學上安定之液體溶液之系統(參見例如：Ansel之"醫藥劑型與藥物傳遞系統(Dosage Forms and Drug Delivery Systems)"，Allen,LV.、Popovich NG.與Ansel HC.，2004，Lippincott Williams & Wilkins(第8版)，New York,NY；Rosoff述於“醫藥劑型(Parmaceutical Dosage Forms)"，Lieberman、Rieger與Banker(編輯)，1988，Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第一冊，p.245)。典型微乳液為先讓油分散在水性表面活性劑溶液中，然後添加足量之第四組份所形成之系統，通常添加中鏈長醇類，以形成透明系統。因此，微乳液亦稱為兩種不混溶液體之動力學上安定之各向同性 透明分散液，其係利用表面活性分子之界面膜安定化(Leung與Shah述於："藥物之控制釋放：聚合物與凝集物系統(Controlled Release of Drugs：Polymers and Aggregate System)"，Rosoff,M，編輯，1989,VCH Publishers,New York,p.185-215)。微乳液通常係由3至5種組份組合製成，其包括油、水、表面活性劑、輔表面活性劑與電解質。該微乳液為油包水(w/o)或水包油(o/w)型端賴所使用油及表面活性劑之性質及表面活性劑分子之極性頭端與烴尾端之結構與幾何堆疊而定(Schott述於"雷氏醫藥學(Remington's Parmaceutical Sciences)"，Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1985,p.271)。
利用相態圖之現象學方法已有深入研究，且已產生大量知識，讓熟悉此相關技術者了解如何調配微乳液(參見例如：Ansel之"醫藥劑型與藥物傳遞系統(Dosage Forms and Drug Delivery Systems)"，Allen,LV.、Popovich NG.與Ansel HC.，2004，Lippincott Williams & Wilkins(第8版)，New York,NY；Rosoff述於“醫藥劑型(Parmaceutical Dosage Forms)”，Lieberman、Rieger與Banker(編輯)，1988，Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第一冊，p.245；Block述於"醫藥劑型(Parmaceutical Dosage Forms)"，Lieberman、Rieger與Banker(編輯)，1988，Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第一冊，p.335)。相較於一般乳液，微乳液之優點在於可在自發性形成之熱動力學上安定之液滴之調配物中溶解水不溶性藥物。
製備微乳液時所使用之表面活性劑包括但不限於，離子性表面活性劑、非離子性表面活性劑、Brij 96、聚氧乙烯油基醚類、聚甘油脂肪酸酯類、單月桂酸四甘油酯(ML310)、單油酸四甘油酯 (MO310)、單油酸六甘油酯(PO310)、五油酸六甘油酯(PO500)、單癸酸十甘油酯(MCA750)、單油酸十甘油酯(MO750)、倍半油酸十甘油酯(SO750)、十油酸十甘油酯(DAO750)，其可單獨使用或與輔表面活性劑組合使用。輔表面活性劑通常為短鏈醇，如乙醇、1-丙醇、與1-丁醇，其藉由滲透表面膜，在表面活性劑分子之間產生空隙，因此造成無序膜，而提高界面流動性。然而不需要使用輔表面活性劑亦可製備微乳液，且相關技藝上已知不含醇之可自行乳化之微乳液系統。典型之水相為但不限於，水、藥物水溶液、甘油、PEG300、PEG400、聚甘油、丙二醇、與乙二醇之衍生物。該油相可包括但不限於下列材料，如：Captex 300、Captex 355、Capmul MCM、脂肪酸酯類、中鏈(C8-C12)單酸-、二酸-、與三酸甘油酯、聚氧乙基化甘油基脂肪酸酯類、脂肪醇類、聚二醇化甘油酯類、飽和聚二醇化C8-C10甘油酯類、植物油與矽酮油類。
從藥物溶解度與加強藥物吸收性之觀點而言，微乳液特別值得注意。已提出基於脂質之微乳液(包括o/w與w/o)來加強藥物(包括肽)之口服生體可用率(參見例如：美國專利案案號6,191,105；7,063,860；7,070,802；7,157,099；Constantinides等人，Pharmaceutical Research,1994,11,1385-1390；Ritschel之Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol.,1993,13,205)。微乳液提供之優點為改善藥物溶解性、保護藥物免於酵素水解、可能基於表面活性劑誘發改變膜流動性與通透性而加強藥物吸收性、容易製備、比固態劑型容易經口投藥、改善臨床效力、及降低毒性(參見例如：美國專利案案號6,191,105；7,063,860；7,070,802；7,157,099；Constantinides等人，Pharmaceutical Research,1994,11,1385；Ho等人，J.Pharm.Sci., 1996,85,138-143)。當於環境溫度下將微乳液組份組合在一起時，經常可自發性形成微乳液。當調配對熱敏感之藥物、肽、或iRNA時，微乳液特別有利。微乳液亦可在化妝品與醫藥用途上有效地穿皮式傳遞活性組份。預期本發明微乳液組成物與調配物將可促進胃腸道提高iRNA與核酸之全身吸收性，並改善局部細胞吸收iRNA與核酸。
本發明微乳液亦可包含其他組份與添加劑，如：山梨糖醇酐單硬脂酸酯(Grill 3)、聚乙二醇-8-辛酸/癸酸酯(Labrasol)與滲透加強劑，以改善調配物性質，及加強本發明iRNA與核酸之吸收性。本發明微乳液所採用之滲透加強劑可分為1至5大類-表面活性劑、脂肪酸，膽汁鹽類、螯合劑與非螯合性非表面活性劑(Lee等人，"醫療藥物載劑系統之關鍵報告(Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems)",1991,p.92)。各類此等物質已於上文中說明。
iii. 微粒子
本發明RNAi劑可以引至粒子，例如：微粒子中。微粒子可由噴霧乾燥法產生，但亦可採用其他方法，包括冷凍乾燥、蒸發、流化床、真空乾燥、或此等技術之組合。
iv. 滲透加強劑
一項具體實施例中，本發明使用各種不同滲透加強劑，讓核酸(特定言之iRNA)有效傳遞至動物皮膚。大多數藥物在溶液中係呈離子化與非離子化型。然而，通常僅有脂質可溶性或親脂性藥物容易通過細胞膜。已發現，若膜經過滲透加強劑加強劑處理時，即使非親脂性藥物亦可穿過細胞膜。此外，為了協助非親脂性藥物擴散通過細胞膜，滲透加強劑亦可加強親脂性藥物之通透性。
滲透加強劑可分成1至5大類，亦即表面活性劑、脂肪酸、膽汁鹽類、螯合劑、與非螯合性非表面活性劑(參見例如：Malmsten,M.之"用於藥物傳遞之表面活性劑與聚合物(Surfactants and polymers in drug delivery)",Informa Health Care,New York,NY,2002；Lee等人之"醫療藥物載劑系統之關鍵報告(Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems)",1991,p.92)。上述各類滲透加強劑將更詳細說明於下文中。
表面活性劑(或"界面活性劑")為一種在溶於水溶液中時可以降低溶液之表面張力或水溶液與另一種液體之間之界面張力之化學物質，結果將加強iRNA通過黏膜之吸收性。除了膽汁鹽類與脂肪酸外，此等滲透加強劑包括例如，月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯-9-月桂基醚與聚氧乙烯-20-鯨蠟基醚(參見例如：Malmsten,M.之"用於藥物傳遞之表面活性劑與聚合物(Surfactants and polymers in drug delivery)",Informa Health Care,New York,NY,2002；Lee等人之”醫療藥物載劑系統之關鍵報告(Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems)”,1991,p.92)；與全氟化學乳液，如：FC-43。Takahashi等人，J.Pharm.Pharmacol.,1988,40,252)。
可作為滲透加強劑之各種不同脂肪酸與其衍生物包括例如：油酸、月桂酸、癸酸(正癸酸)、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞油酸、亞麻酸、二癸酸酯、三癸酸酯、甘油單油酸酯(1-單油基-消旋性-甘油)、甘油二月桂酸酯、辛酸、花生四烯酸、甘油1-單癸酸酯、1-十二碳基氮雜環庚烷-2-酮、醯基肉鹼、醯基膽鹼、其C1-20烷基酯(例如：甲基酯、異丙基酯與第三丁基酯)、及其單酸-與二酸甘油酯(亦即油酸酯、月桂酸酯、癸酸酯、肉豆蔻 酸酯、棕櫚酸酯、硬脂酸酯、亞油酸酯等等)(參見例如：Touitou,E.等人之"加強藥物傳遞(Enhancement in Drug Delivery)",CRC Press,Danvers,MA,2006；Lee等人，"醫療藥物載劑系統之關鍵報告(Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems)",1991,p.92；Muranishi之"醫療藥物載劑系統之關鍵報告(Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems)",1990,7,1-33；El Hariri等人，J.Pharm.Pharmacol.,1992,44,651-654)。
膽汁之生理性角色包括促進脂質與脂溶性維生素分散與吸收(參見例如：Malmsten,M.之"用於藥物傳遞之表面活性劑與聚合物(Surfactants and polymers in drug delivery)",Informa Health Care,New York,NY,2002；Brunton述於：古曼與奇曼氏(Goodman & Gilman)之"醫療學之藥理基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)"，第38章，第9版，Hardman等人編輯，McGraw-Hill,New York,1996,pp.934-935)。各種不同天然膽汁鹽類與其合成性衍生物均可作為滲透加強劑。因此術語"膽汁鹽類"包括膽汁之任何天然組份及其任何合成性衍生物。合適膽汁鹽包括例如：膽酸(或其醫藥上可接受之鈉鹽、膽酸鈉)、去氫膽酸(去氫膽酸鈉)、去氧膽酸(去氧膽酸鈉)、葡膽酸(葡膽酸鈉)、甘膽酸(甘膽酸鈉)、去氧甘膽酸(去氧甘膽酸鈉)、牛磺膽酸(牛磺膽酸鈉)、牛磺去氧膽酸(牛磺去氧膽酸鈉)、鵝去氧膽酸(鵝去氧膽酸鈉)、熊去氧膽酸(UDCA)、牛磺-24,25-二氫-褐黴酸鈉(STDHF)、甘胺二氫褐黴酸鈉與聚氧乙烯-9-月桂基醚(POE)(參見例如：Malmsten,M.之"用於藥物傳遞之表面活性劑與聚合物(Surfactants and polymers in drug delivery)",Informa Health Care,New York,NY,2002；Lee 等人之"醫療藥物載劑系統之關鍵報告(Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems)",1991,p.92；Swinyard述於："雷氏醫藥學(Remington's Parmaceutical Sciences)"，第18版，第39章，Gennaro編輯，Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1990,p.782-783；Muranishi之"醫療藥物載劑系統之關鍵報告(Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems)",1990,7,1-33；Yamamoto等人，J.Pharm.Exp.Ther.,1992,263,25；Yamashita等人，J.Pharm.Sci.,1990,79,579-583)。
本發明所使用之螯合劑可定義為可讓溶液中金屬離子與其形成複合物而藉以排除之化合物，結果可以藉此加強iRNA通過黏膜之吸收性。螯合劑在本發明中作為滲透加強劑之相關用法中，其附加價值在於亦可作為DNase抑制劑，因為大多數已判斷特徵之DNA核酸酶均需要二價金屬離子，供進行催化作用，因此可被螯合劑抑制(Jarrett,J.Chromatogr.,1993,618,315-339)。合適螯合劑包括但不限於乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、檸檬酸、水楊酸鹽(例如：水楊酸鈉、5-甲氧基水楊酸鹽與高碳香蘭酸鹽)、膠原蛋白之N-醯基衍生物、月桂基醚-9與β-二酮之N-胺基醯基衍生物(烯胺類)(參見例如：Katdare,A.等人之"賦形劑於醫藥、生物技術與藥物傳遞上之發展(Excipient development for pharmaceutical,biotechnology,and drug delivery)",CRC Press,Danvers,MA,2006；Lee等人，"醫療藥物載劑系統之關鍵報告(Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems)",1991,p.92；Muranishi之"醫療藥物載劑系統之關鍵報告(Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems)",1990,7,1-33；Buur等人，J.Control Rel.,1990,14, 43-51)。
本文所採用非螯合性非表面活性劑滲透加強化合物可定義為已證實沒有顯著螯合劑或表面活性劑，但仍可加強iRNA通過消化道黏膜吸收之化合物(參見例如：Muranishi之"醫療藥物載劑系統之關鍵報告(Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems)",1990,7,1-33)。此類滲透加強劑包括例如，不飽和環狀脲類、1-烷基-與1-烯基氮雜環-烷酮類衍生物(Lee等人，"醫療藥物載劑系統之關鍵報告(Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems)",1991,p.92)；及非類固醇消炎劑，如：雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、吲哚美辛(indomethacin)與苯丁吡唑酮(phenylbutazone)(Yamashita等人，J.Pharm.Pharmacol.,1987,39,621-626)。
亦可添加可在細胞層級上加強吸收iRNA之本發明醫藥與其他組成物。亦已知例如：陽離子性脂質，如：微脂體(lipofectin)(Junichi等人，美國專利案案號5,705,188)、陽離子性甘油衍生物、與聚陽離子性分子，如：聚離胺酸(Lollo等人，PCT申請案WO 97/30731)可加強細胞吸收dsRNA。可自商品取得之轉染劑實例包括例如：LipofectamineTM(Invitrogen；Carlsbad,CA)、Lipofectamine 2000TM(Invitrogen；Carlsbad,CA)、293fectinTM(Invitrogen；Carlsbad,CA)、CellfectinTM(Invitrogen；Carlsbad,CA)、DMRIE-CTM(Invitrogen；Carlsbad,CA)、FreeStyleTM MAX(Invitrogen；Carlsbad,CA)、LipofectamineTM 2000 CD(Invitrogen；Carlsbad,CA)、LipofectamineTM(Invitrogen；Carlsbad,CA)、RNAiMAX(Invitrogen；Carlsbad,CA)、OligofectamineTM(Invitrogen；Carlsbad,CA)、OptifectTM (Invitrogen；Carlsbad,CA)、X-tremeGENE Q2轉染劑(Roche；Grenzacherstrasse，瑞士)、DOTAP脂質體轉染劑(Grenzacherstrasse，瑞士)、DOSPER脂質體轉染劑(Grenzacherstrasse，瑞士)、或Fugene(Grenzacherstrasse，瑞士)、Transfectam®試劑(Promega；Madison,WI)、TransFastTM轉染劑(Promega；Madison,WI)、TfxTM-20試劑(Promega；Madison,WI)、TfxTM-50試劑(Promega；Madison,WI)、DreamFectTM(OZ Biosciences；Marseille，法國)、EcoTransfect(OZ Biosciences；Marseille，法國)、TransPass a D1轉染劑(New England Biolabs；Ipswich,MA,USA)、LyoVecTM/LipoGenTM(Invitrogen；San Diego,CA,USA)、PerFectin轉染劑(Genlantis；San Diego,CA,USA)、NeuroPORTER轉染劑(Genlantis；San Diego,CA,USA)、GenePORTER轉染劑(Genlantis；San Diego,CA,USA)、GenePORTER 2轉染劑(Genlantis；San Diego,CA,USA)、Cytofectin轉染劑(Genlantis；San Diego,CA,USA)、BaculoPORTER轉染劑(Genlantis；San Diego,CA,USA)、TroganPORTERTM轉染劑(Genlantis；San Diego,CA,USA)、RiboFect(Bioline；Taunton,MA,USA)、PlasFect(Bioline；Taunton,MA,USA)、UniFECTOR(B-Bridge International；Mountain View,CA,USA)、SureFECTOR(B-Bridge International；Mountain View,CA,USA)，或HiFectTM(B-Bridge International,Mountain View,CA,USA)等等。
其他可用於為所投與核酸加強滲透之製劑包括二醇類(如：乙二醇與丙二醇)、吡咯類(如：2-吡咯)、氮酮類與萜烯類，如：檸檬烯與薄荷酮。
v. 載劑
某些本發明組成物亦可在調配物中納入載劑化合物。本文所採用"載劑化合物"或"載劑"可指核酸或其類似物，其係惰性(亦即本身沒有生物活性)，但仍可在活體內過程中被辨識為核酸，該過程係藉由例如：降解生物活性核酸或促進其從循環過程中排出，而降低該具有生物活性之核酸之生體可用率。共同投與核酸與載劑化合物(後者物質通常使用過量)可以大幅降低肝臟、腎臟或其他外循環器官之核酸回收量，可能歸因於載劑化合物與核酸競爭共用受體所致。例如，當與聚肌苷酸、葡聚糖硫酸鹽、聚胞苷酸或4-乙醯胺基-4'異硫氰醯基-芪-2,2'-二磺酸共同投藥時，可減少肝臟組織回收部份硫代磷酸dsRNA(Miyao等人，DsRNA Res.Dev.,1995,5,115-121；Takakura等人，DsRNA & Nucl.Acid Drug Dev.,1996,6,177-183。
vi.賦形劑
相對於載劑化合物，"醫藥載劑"或"賦形劑"為供傳遞一或多種核酸至動物體之醫藥上可接受之溶劑、懸浮劑或任何其他醫藥惰性媒劑。賦形劑可呈液態或固態，並依計畫之投藥方式選擇，以在與核酸與指定之醫藥組成物中其他組份組合時提供所需之填充體積、堅實度等等。典型醫藥載劑包括但不限於，結合劑(例如：預糊化玉米澱粉、聚乙烯吡啶咯酮或羥基丙基甲基纖維素等等)；填料(例如：乳糖與其他糖類、微晶纖維素、果膠、明膠、硫酸鈣、乙基纖維素、聚丙烯酸酯或磷酸氫鈣等等)；潤滑劑(例如：硬脂酸鎂、滑石、矽石、膠體二氧化矽、硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、氫化植物油、玉米澱粉、聚乙二醇、苯甲酸鈉、乙酸鈉等等)；崩解劑(例如：澱粉、澱粉乙醇酸鈉等等)；與濕化劑(例如：月桂基硫 酸鈉等等)。
亦可使用適合非-非經腸式投藥且不會與核酸有不利反應之醫藥上可接受之有機或無機賦形劑來調配本發明組成物。合適之醫藥上可接受之載劑包括但不限於，水、鹽溶液、醇類、聚乙二醇、明膠、乳糖、直鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石、矽酸、黏性石蠟、羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮等等。
供局部投與核酸之調配物可包括無菌與非無菌水溶液、於共用溶劑(如：醇類)中之非水性溶液、或含核酸之液態或固態油基質溶液。溶液中亦可包含緩衝劑、稀釋劑與其他合適添加劑。可使用適合非-非經腸式投藥且不會與核酸有不利反應之醫藥上可接受之有機或無機賦形劑。
合適之醫藥上可接受之賦形劑包括但不限於，水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、明膠、乳糖、直鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石、矽酸、黏性石蠟、羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮等等。
vii.其他組份
本發明組成物可再包含醫藥組成物中常用且相關技藝上已建立用量之其他輔助組份。因此例如組成物可再包含其他可相容之醫藥活性材料，如，例如止癢劑、收斂劑、局部麻醉藥或消炎劑，或可包含其他適用於物理性調配本發明組成物各種不同劑型之材料，如染劑、調味劑、防腐劑、抗氧化劑、不透明劑、增稠劑與安定劑。然而，當添加此等材料時，不應不當干擾本發明組成物中組份之生物活性。調配物可經過殺菌，且若需要時，可與不會與調配物之核酸(群)出現不良交互作用之輔劑混合，例如，潤滑劑、防腐劑、安定劑、濕化劑、乳化劑、影響滲透壓之鹽類、緩 衝劑、著色劑、調味劑與/或芳香物質等等。
水性懸浮液可包含提高懸浮液黏度之物質，包括例如，羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇與/或葡聚糖。該懸浮液亦可包含安定劑。
有些具體實施例中，如本發明所說明特徵之醫藥組成物包括(a)一或多種iRNA化合物與(b)一或多種其功能為非RNAi機制且適用於治療溶血病變之製劑。此等製劑實例包括但不限於消炎劑、抗脂肪肝劑、抗病毒劑與/或抗纖維化劑。此外，亦可使用其他常用於保護肝臟之物質(如：水飛薊(silymarin))與本文說明之iRNA組合使用。其他適用於治療肝臟疾病之製劑包括替比夫定(telbivudine)、恩替卡韋(entecavir)與蛋白質酶抑制劑(如：特拉匹韋(telaprevir))與其他揭示於例如：Tung等人之美國申請案公開案案號2005/0148548、2004/0167116與2003/0144217；與Hale等人之美國申請案公開案案號2004/0127488中者。
此等化合物之毒性與醫療效力可採用標準醫藥製程，於細胞培養中或實驗動物中測定，例如：測定LD50(造成50%族群死亡時之劑量)與ED50(有效醫療50%族群時之劑量)。毒性與醫療效應之間之劑量比值即為醫療指數，以LD50/ED50比值表示。以醫療指數高之化合物較佳。
可採用由細胞培養分析法與動物研究得到之數據來調配用於人類之劑量範圍。如本發明所說明特徵之組成物之劑量通常落在包括極低或無毒性之ED50之循環濃度範圍。劑量可依所採用劑型及所利用之投藥途徑，在此範圍內變化。用於如本發明所說明特徵之方法所使用之任何化合物之醫療有效劑量可先從 細胞培養分析法估測。可在動物模式中調配劑量，以使該化合物或若適當時使標靶序列之多肽產物之循環血漿濃度範圍達到(例如：降低多肽濃度達到)包括細胞培養物所決定IC50(亦即試驗化合物使症狀達到一半最大抑制性時之濃度)在內之範圍。此等資訊可用於更精確決定適用於人類之劑量。可藉由例如：高效液相層析法測定血漿中濃度。
除了如上述投藥法外，如本發明所說明特徵之iRNA可與其他已知可有效治療受C5表現介導之病理過程之製劑組合投藥。任何情況下，投藥之醫師均可依據採用相關技藝上已知或本文所說明標準效力測定法所觀察到之結果來調整iRNA之投藥量與投藥時間。
VI.抑制C5表現之方法
本發明提供一種抑制細胞中C5表現之方法。該方法包括由細胞與可有效抑制細胞中C5表現之用量之RNAi劑(例如：雙股RNAi劑)接觸，藉以抑制細胞C5表現。
可能於活體外或活體內由細胞與雙股RNAi劑接觸。活體內細胞與RNAi劑之接觸法包括由個體(例如：人類個體)內之細胞或細胞群與RNAi劑接觸。亦可能組合活體外與活體內接觸方法。如上文曾討論，可能直接或間接接觸。此外，細胞可能利用靶向配體(包括本文說明或相關技藝上已知之任何配體)進行接觸。較佳具體實施例中，靶向配體為碳水化合物部份，例如：GalNAc3配體、或任何其他可以主導RNAi劑到達所需位點(例如：個體之肝臟)之配體。
本文所採用術語"抑制"可與"降低"、"靜默"、"下調" 及其他類似術語交換使用，且包括任何程度之抑制作用。
片語"抑制C5表現"意指抑制任何C5基因(如，例如：小鼠C5基因、大鼠C5基因、猴C5基因、或人類C5基因)及C5基因之變異體或突變體之表現。因此，在遺傳操作細胞、細胞群或生物體中，C5基因可為野生型C5基因、突變體C5基因、或轉殖C5基因。
"抑制C5基因表現"包括C5基因之任何抑制程度，例如：至少部份壓制C5基因表現。C5基因表現可依據與C5基因表現有關之任何變數之程度或程度變化來分析，例如：C5 mRNA含量、C5蛋白質含量，或例如：測定總溶血補體之CH50活性、測定補體替代途徑之溶血活性之AH50與/或測定血管內溶血之乳酸去氫酶(LDH)含量、與/或血紅素含量。亦可測定C5a、C5b、與可溶性C5b-9複合物來分析C5表現。此含量可在個別細胞中或在細胞群中(包括例如：源自個體之樣本)中分析。
可由與C5表現相關之一或多種變數與對照組含量比較其絕對或相對下降程度，來分析抑制性。對照組含量可能為相關技藝上採用之任何對照組含量，例如，投藥前之基線值或由未處理或接受對照組處理(如，例如僅含緩衝劑之對照組或含無活性劑之對照組)之類似個體、細胞或樣本所測得之含量。
有些本發明方法之具體實施例中，C5基因表現係受到抑制至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約91%、 至少約92%、至少約93%、至少約94%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、或至少約99%。
對C5基因表現之抑制性可由其中C5基因已轉錄且已接受處理(例如：由細胞或細胞群與本發明RNAi劑接觸，或對含有該細胞或細胞群之個體投與本發明RNAi劑)之第一細胞或細胞群(此等細胞可能存在於例如：源自個體之樣本)之mRNA表現量下降來表示，因此與實質上與該第一細胞或細胞群相同但未曾接受處理(對照組細胞(群))之第二細胞或細胞群比較時，C5基因表現已受到抑制。較佳具體實施例中，採用下列公式，由經過處理之細胞中之mRNA表現量相對於對照組細胞中mRNA量之百分比來分析抑制性：
Figure 108114704-A0101-12-0187-5936
或者，對C5基因表現之抑制性可藉由功能性連接C5基因表現之參數之下降程度來分析，例如：C5蛋白質表現、鐵調節素(hepcidin)基因或蛋白質表現、或組織或血清中之鐵含量。可於任何組成性表現或經過基因組工程處理而表現C5之細胞中，採用相關技藝上已知分析法測定C5基因靜默。肝臟為C5表現之主要位點。其他重要之表現位點包括腎臟與子宮。
對C5蛋白質表現之抑制性可由細胞或細胞群之C5蛋白質表現之下降程度來分析(例如：源自個體之樣本中之蛋白質表現程度)。如上文中mRNA抑制性分析法之說明，經過處理之細胞或細胞群之蛋白質表現程度之抑制性同樣可由相對於對照組細胞或細胞群之蛋白質含量之百分比表示。
可用於分析C5基因表現之抑制性之對照組細胞或細胞群包括未曾與本發明RNAi劑接觸之細胞或細胞群。例如：對照組細胞或細胞群可能源於接受RNAi劑治療前之個體(例如：人類或動物個體)。
細胞或細胞群之C5 mRNA表現程度可採用相關技藝上已知用於分析mRNA表現之任何方法測定。一項具體實施例中，測定樣本中之C5表現程度時，係檢測轉錄之多核苷酸或其一部份，例如：C5基因之mRNA。可能採用RNA萃取技術，包括例如：使用酸苯酚/胍異硫氰酸酯萃取法(RNAzol B；Biogenesis)、RNeasy RNA製備套組(Qiagen)或PAXgene(PreAnalytix，瑞士)，從細胞中萃取RNA。利用核糖核酸雜交法之典型分析法包括核連綴分析法、RT-PCR、RNase保護分析法(Melton等人，Nuc.Acids Res.12：7035)、北方墨點法、原位雜交法、與微陣列分析法。
一項具體實施例中，使用核酸探針測定C5表現程度。本文所採用術語"探針"係指可以選擇性結合專一性C5之任何分子。探針可由熟悉此相關技術者合成，或衍生自適當之生物製劑。探針可能特別設計帶有標記物。可用為探針之分子實例包括但不限於，RNA、DNA、蛋白質、抗體與有機分子。
單離之mRNA可用於雜交或擴增分析法，其包括但不限於，南方或北方分析法、聚合酶鏈反應(PCR)分析法與探針陣列法。其中一種測定mRNA含量之方法涉及由單離之mRNA與可與C5 mRNA雜交之核酸分子(探針)接觸。一項具體實施例中，mRNA係固定在固態表面上，並與探針接觸，例如讓單離之mRNA流經瓊脂凝膠，讓mRNA從凝膠轉移至膜(如：硝基纖維素)上。 另一項具體實施例中，由探針(群)固定在固態表面上，讓mRNA與探針(群)接觸，例如使用Affymetrix基因晶片陣列。熟悉此相關技術者很容易擷用已知之mRNA檢測法來測定C5 mRNA含量。
另一種測定樣本中C5表現程度之方法涉及例如：樣本中mRNA之核酸擴增過程與/或反轉錄酶(製備cDNA)，例如：RT-PCR(述於Mullis之1987年美國專利案案號4,683,202之實驗實施例)、連接酶鏈反應(Barany(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：189-193)、自主序列複製(Guatelli等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：1874-1878)、轉錄擴增系統(Kwoh等人(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：1173-1177)、Q-β複製酶(Lizardi等人(1988)Bio/Technology 6：1197)、滾環式複製(Lizardi等人，美國專利案案號5,854,033)或任何其他核酸擴增方法，然後採用熟悉此相關技術者習知之方檢測擴增之分子。若核酸分子含量極低時，此等檢測程序特別適用於檢測此等核酸分子。本發明特別態樣中，由定量式產螢光式RT-PCR(亦即TaqManTM系統)測定C5表現程度。
可使用膜墨點(如：用於雜交分析法，如北方、南方、斑點等等)，或微孔、樣本試管、凝膠、珠粒或纖維(或任何包含已結合核酸之固態擔體)追蹤C5 mRNA之表現程度。參見美國專利案案號5,770,722、5,874,219、5,744,305、5,677,195與5,445,934，其揭示內容已以引用之方式併入本文中。亦包括於溶液中使用核酸探針測定C5表現程度。
較佳具體實施例中，採用分支之DNA(bDNA)分析法或實時PCR(qPCR)分析mRNA表現程度。此等方法之用法舉例說明於本文所出示之實例中。
可採用相關技藝上已知用於測定蛋白質含量之任何方法測定C5蛋白質表現程度。此等方法包括例如：電泳法、毛細管電泳法、高效液相層析法(HPLC)、薄層層析法(TLC)、高擴散性層析法、流體或凝膠沉澱反應、吸光光譜分析計、比色分析法、光譜光度分析法、流式細胞計、免疫擴散法(單相或雙向)、免疫電泳、西方墨點、放射免疫分析法(RIA)、酵素-聯結免疫吸附分析法(ELISA)、免疫螢光分析法、電化學發光分析法等等。
本文所採用術語“樣本”係指從個體單離之類似流體、細胞或組織之集合物，及個體內之流體、細胞或組織。生物流體實例包括血液、血清與漿液、血漿、淋巴液、尿液、腦脊椎液、唾液、眼內液等等。組織樣本可包括來自組織、器官或局部區域之樣本。例如，樣本可能衍生自特定器官、器官之一部份、或彼等器官內之流體或細胞。某些具體實施例中，樣本可能衍生自肝臟(例如：全肝臟或肝臟之某些節段或肝臟中某些細胞型態，如，例如肝細胞)。較佳具體實施例中，“衍生自個體之樣本”係指從該個體抽出之血液或血漿。另一項具體實施例中，“衍生自個體之樣本”係指衍生自該個體之肝臟組織。
有些本發明方法之具體實施例中，對該個體投與RNAi劑，使RNAi劑傳遞至該個體內之特定位點。可在衍生自該個體特定位點之流體或組織之樣本中測定C5 mRNA或C5蛋白質含量或含量變化，來分析C5表現之抑制性。較佳具體實施例中，該位點為肝臟。該位點亦可為上述任何一個位點之細胞之小部份或子群。該位點可能亦包括表現特定受體型態之細胞。
本文所採用片語“由細胞與RNAi劑接觸”，如 dsRNA，包括依任何可能方式接觸細胞。細胞與RNAi劑之接觸法包括細胞於活體外與iRNA接觸或細胞於活體內與iRNA接觸。該接觸法可能直接或間接進行。因此例如可能由執行該方法之個體讓RNAi劑與細胞進行物理性接觸，或者，可能讓RNAi劑處於容許或導致其隨後得以接觸細胞之狀態下。
細胞於活體外之接觸法可能為例如：由細胞與RNAi劑培養。細胞於活體內之接觸法可能為例如：注射RNAi劑至單離出該細胞之組織處或附近，或注射RNAi劑至另一個區域，例如血流或皮下空間，因此該製劑隨後即可到達希望接觸之細胞所在之組織位置。例如，RNAi劑可能包含與/或偶聯配體，例如：GalNAc3，其主導RNAi劑至所需位點，例如肝臟。亦可能組合活體外與活體內接觸方法。例如，細胞亦可於活體外與RNAi劑接觸，隨後再移植入個體內。
一項具體實施例中，細胞與iRNA之接觸包括藉由促進或引發接收或吸收至細胞內，而"引進"或"傳遞iRNA至細胞內"。可透過無助力下之擴散或主動細胞過程，或透過輔劑或裝置，吸收或接收iRNA。可能於活體外與/或活體內引進iRNA至細胞內。例如，於活體內引進iRNA時，將其注射至組織位點或全身性投藥。亦可利用β-葡聚醣傳遞系統於活體內傳遞，如：彼等說明於美國專利案案號5,032,401與5,607,677、與美國公開案案號2005/0281781中者，其完整揭示內容已以引用之方式併入本文中。於活體外引至細胞中之方法包括相關技藝上已知方法，如電穿孔法與脂染法。其他方法說明於下文與/或係相關技藝上已知者。
VII. 治療或防止補體成分C5相關性病變之方法
本發明亦提供一種醫療與預防方法，其包括對該罹患補體成分C5-相關疾病(例如：PNH或aHUS)之個體投與iRNA劑、包含iRNA劑之醫藥組成物、或包含本發明iRNA之載體。本發明有些態樣中，該方法進一步包括對該個體投與另一種醫療劑，如：抗補體成分C5抗體或其抗原結合片段(例如：艾庫組單抗(eculizumab))。
一項態樣中，本發明提供一種為罹患可能因降低C5表現而受益之病變(例如：補體成分C5-相關疾病，例如：PNH或aHUS)之個體治療之方法。本發明治療方法(及用途)包括對該個體，例如：人類投與醫療有效量之靶向C5基因之iRNA劑或包含靶向C5基因之iRNA劑之醫藥組成物，藉以治療該罹患可能因降低C5表現而受益之病變之個體。
另一項態樣中，本發明提供一種為罹患可能因降低C5表現而受益之病變(例如：補體成分C5-相關疾病，例如：PNH或aHUS)之個體治療之方法，其包括對該個體(例如：人類)投與醫療有效量之靶向C5基因之iRNA劑或包含靶向C5基因之iRNA劑之醫藥組成物，及另一種醫療劑，如：抗補體成分C5抗體，或其抗原結合片段(例如：艾庫組單抗)，藉以治療該罹患可能因降低C5表現而受益之病變之個體。
一項態樣中，本發明提供一種為罹患可能因降低C5表現而受益之病變(例如：補體成分C5-相關疾病，例如：PNH或aHUS)之個體預防至少一種症狀之方法。該方法包括對該個體投與預防有效量之iRNA劑，例如dsRNA，或本發明載體，藉以為該罹患可因降低補體成分C5表現而受益之病變之個體預防至少一 種症狀。例如，本發明提供一種為罹患可能因降低C5表現而受益之病變(例如：補體成分C5-相關疾病，例如：PNH或aHUS)之個體預防溶血之方法。
另一項態樣中，本發明提供一種為罹患可能因降低C5表現而受益之病變(例如：補體成分C5-相關疾病，例如：PNH或aHUS)之個體預防至少一種症狀之方法。該方法包括對該個體投與預防有效量之iRNA劑，例如dsRNA，或本發明載體，與另一種醫療劑，如抗補體成分C5抗體，或其抗原結合片段(例如：艾庫組單抗)，藉以為罹患可因降低補體成分C5表現而受益之病變之個體預防至少一種症狀。
本文所採用"醫療有效量"意指包括RNAi劑或抗補體成分C5抗體、或其抗原結合片段(例如：艾庫組單抗)之用量，當投與罹患補體成分C5-相關疾病之個體時，其用量足以治療疾病(例如：減輕、緩解或維持現有疾病或疾病之一或多種症狀)。"醫療有效量"可能隨RNAi劑或抗體、或其抗原結合片段、該製劑之投藥法、該疾病與嚴重性、及病史、年齡、體重、家庭病史、基因組態、可能進行之過去或併行之任何治療、及接受治療之患者之其他個別特徵而異。
本文所採用“預防有效量”意指包括iRNA劑或抗補體成分C5抗體、或其抗原結合片段(例如：艾庫組單抗)之量，當投與罹患補體成分C5相關疾病但尚未(或目前)經歷或出現疾病症狀之個體與/或處於發展出補體成分C5-相關疾病之風險之個體，例如接受移植物與/或移植之個體，例如：敏化或同種異體接受者、罹患敗血症之個體、與/或罹患心肌梗塞之個體，足以預防 或緩解疾病或疾病之一個或多個症狀。疾病之緩解包括減慢疾病過程或降低後來發展之疾病之嚴重性。"預防有效量"可能隨iRNA劑或抗補體成分C5抗體、或其抗原結合片段、該製劑或抗補體成分C5抗體或其抗原結合片段之投藥法、該疾病之風險程度、及病史、年齡、體重、家庭病史、基因組態、可能進行之過去或併行之任何治療、及接受治療之患者之其他個別特徵而異。
"醫療有效量"或"預防有效量"亦包括RNAi劑或抗補體成分C5抗體、或其抗原結合片段(例如：艾庫組單抗)可以在適用於任何治療之合理效益/危險比值下產生某些所需局部或全身性效應時之量。本發明方法所採用iRNA劑可能投與足以產生適用於此等治療之合理效益/危險比值之量。
另一項態樣中，本發明提供一種以醫療有效量之本發明iRNA劑於治療個體(例如：可能因降低與/或抑制C5表現而受益之個體)上之用途。
另一項態樣中，本發明提供一種以醫療有效量之本發明iRNA劑與另一種醫療劑(如：抗補體成分C5抗體，或其抗原結合片段(例如：艾庫組單抗))於治療個體(例如：可能因降低與/或抑制C5表現而受益之個體)上之用途。
又另一態樣中，本發明提供一種以本發明靶向C5基因之iRNA劑(例如：dsRNA)或包含靶向C5基因之iRNA劑之醫藥組成物於製造醫藥上之用途，供治療個體上之用途，例如可能因降低與/或抑制C5表現而受益之個體，如：罹患可能因降低C5表現而受益之病變(例如：補體成分C5-相關疾病，例如：PNH或aHUS)之個體。
另一項態樣中，本發明提供一種以本發明靶向C5基因之iRNA劑(例如：dsRNA)或包含靶向C5基因之iRNA劑之醫藥組成物於製造醫藥上之用途，供與另一種醫療劑(如：抗補體成分C5抗體或其抗原結合片段(例如：艾庫組單抗))組合，供治療個體，例如：可能因降低與/或抑制C5表現而受益之個體，例如：補體成分C5-相關疾病，例如：PNH或aHUS。
另一項態樣中，本發明提供一種以本發明iRNA(例如：dsRNA)為罹患可能因降低與/或抑制C5表現而受益之病變(如：補體成分C5-相關疾病，例如：PNH或aHUS)之個體預防至少一種症狀之用途。
又另一態樣中，本發明提供一種以本發明iRNA劑(例如：dsRNA)與另一種醫療劑(如：抗補體成分C5抗體或其抗原結合片段(例如：艾庫組單抗))為罹患可能因降低與/或抑制C5表現而受益之病變(如：補體成分C5-相關疾病，例如：PNH或aHUS)之個體預防至少一種症狀之用途。
另一項態樣中，本發明提供一種以本發明iRNA劑於製造醫藥上之用途，供為罹患可能因降低與/或抑制C5表現而受益之病變(如：補體成分C5-相關疾病，例如：PNH或aHUS)之個體預防至少一種症狀。
另一項態樣中，本發明提供一種以本發明iRNA劑於製造醫藥上之用途，供與另一種醫療劑(如：抗補體成分C5抗體或其抗原結合片段(例如：艾庫組單抗))組合，為罹患可能因降低與/或抑制C5表現而受益之病變(如：補體成分C5-相關疾病，例如：PNH或aHUS)之個體預防至少一種症狀。
另一項具體實施例中，為該罹患補體成分C5-相關疾病之個體投與靶向C5之iRNA劑，使例如：該個體之細胞、組織、血液、尿液或其他組織或流體之C5含量降低至少約10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、62%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或至少約99%或更多，隨後再對該個體投與另一種醫療劑(如下文說明)。
該另一種醫療劑可能為抗補體成分C5抗體或其抗原結合片段或衍生物。一項具體實施例中，抗補體成分C5抗體為艾庫組單抗(SOLIRIS®)，或其抗原結合片段或衍生物。艾庫組單抗為人源化單株IgG2/4 κ輕鏈抗體，其與補體成分C5具有高親和力之專一結合性，並可抑制C5裂解為C5a與C5b，藉以抑制產生最終之補體複合物C5b-9。艾庫組單抗說明於美國專利案案號6,355,245，其完整揭示內容已以引用之方式併入本文中。
本發明包括對個體投與本發明iRNA劑與艾庫組單抗之方法中可進一步包括對該個體投與腦膜炎球菌疫苗。
該另一種醫療劑(例如：艾庫組單抗與/或腦膜炎球菌疫苗)可能與靶向C5之iRNA劑同時或不同時投與個體。
此外，該另一種醫療劑(例如：艾庫組單抗)可能與靶向C5之iRNA劑在相同調配物中或與靶向C5之iRNA劑分開在不同調配物中投藥。
艾庫組單抗劑量療程說明於例如：艾庫組單抗(SOLIRIS®)之產品夾頁及美國專利申請案案號2012/0225056中，其完整揭示內容已以引用之方式併入本文中。本發明治療補體成分C5-相關疾病(例如：PNH或aHUS)之方法實例中先對該個體投與靶向C5之iRNA劑(例如：經皮下)，使該個體之C5含量降低(例如：至少約20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、62%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或至少約99%或以上)，隨後以低於SOLIRIS®之產品夾頁中說明之劑量投與艾庫組單抗。例如：可以每週投與艾庫組單抗給個體，其以低於約600mg之劑量維持4週後，在約1週後投與低於約900mg之第五劑，然後約每2週投與低於約900mg之劑量。亦可每週投與艾庫組單抗給個體，其以低於約900mg之劑量維持4週後，在約1週後投與低於約1200mg之第五劑，然後約每2週投與低於約1200mg之劑量。若該個體係18歲以下，則可以每週投與艾庫組單抗給該個體，其以低於約900mg之劑量維持4週後，在約1週後投與低於約1200mg之第五劑，然後約 每2週投與低於約1200mg之劑量；或若該個體係18歲以下，則可以每週投與艾庫組單抗給該個體，其以低於約600mg之劑量維持2週後，在約1週後投與低於約900mg之第三劑，然後約每2週投與低於約900mg之劑量；或若該個體係18歲以下，則可以每週投與艾庫組單抗給該個體，其以低於約600mg之劑量維持2週後，在約1週後投與低於約600mg之第三劑，然後約每2週投與低於約600mg之劑量；或若該個體係18歲以下，則可以每週投與艾庫組單抗給該個體，其以低於約600mg之劑量維持1週後，在約1週後投與低於約300mg之第二劑，然後約每2週投與低於約300mg之劑量；或若該個體係18歲以下，則可以每週投與艾庫組單抗給該個體，其以低於約300mg之劑量維持1週後，在約1週後投與低於約300mg之第二劑，然後約每2週投與低於約300mg之劑量。若該個體正在接受血漿分離術或血漿交換術時，可以投與艾庫組單抗給該個體，其劑量低於約300mg(例如：若最近投與之艾庫組單抗劑量為約300mg時)或低於約600mg(例如：若最近投與之艾庫組單抗劑量為約600mg或以上時)。若該個體正在接受血漿輸注時，可以投與艾庫組單抗給該個體，其劑量低於約300mg(例如：若最近投與之艾庫組單抗劑量為約300mg或以上時)。經皮下或經靜脈內投與艾庫組單抗時，可以降低艾庫組單抗之劑量。
本發明包含艾庫組單抗之組合療法中，可以例如：經皮下投與艾庫組單抗給個體，其劑量為約0.01mg/kg至約10mg/kg、或約5mg/kg至約10mg/kg、或約0.5mg/kg至約15mg/kg。例如，可以例如：經皮下投與艾庫組單抗給個體，其劑量為0.5 mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg、4.5mg/kg、5mg/kg、5.5mg/kg、6mg/kg、6.5mg/kg、7mg/kg、7.5mg/kg、8mg/kg、8.5mg/kg、9mg/kg、9.5mg/kg、10mg/kg、10.5mg/kg、11mg/kg、11.5mg/kg、12mg/kg、12.5mg/kg、13mg/kg、13.5mg/kg、14mg/kg、14.5mg/kg、或15mg/kg。
本發明方法與用途包括投與本文說明之組成物，以便降低標靶C5基因表現，其係持續如：約1、2、3、4、5、6、7、8、12、16、18、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、或約80小時。另一項具體實施例中，可長期降低標靶C5基因表現，例如：至少約兩天、三天、四天、五天、六天、七天或更久，例如：約一週、兩週、三週、或約四週或更久。
根據本發明方法與用途投與dsRNA可以為罹患補體成分C5-相關疾病之患者降低此等疾病或病變之嚴重性、癥兆、症狀與/或標記。本文中，“降低”意指此等程度在統計學上顯著降低。該降低程度可為例如：至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或約100%。
治療或預防疾病之效力之評估法可為例如：測定疾病進展、疾病消退、症狀嚴重性、疼痛減輕、生活品質，需要維持治療效果時之醫藥劑量、適合該所治療疾病或預防目標之疾病標記物或任何其他可測量之參數。熟悉此相關技術者均有能力藉由測定其中任一種參數或任何參數組合，來追蹤治療或預防之效力。例如，可能藉由例如：定期追蹤LDH與CH50含量來評估溶血病變之治療效力。由後來之讀數與原始之讀數比較，即可指示 醫師該治療是否有效。熟悉此相關技術者均有能力藉由測定其中任一種參數或任何參數組合，來追蹤治療或預防之效力。在投與靶向C5之iRNA或其醫藥組成物之相關內容中，"有效對抗"補體成分C5-相關疾病係指依臨床上適當方式投藥時，可以讓至少統計上顯著比例之患者得到有利效應，如：改善症狀、治癒、減輕疾病、延長壽命、改善生活品質或熟悉治療補體成分C5-相關疾病與相關病因之醫師通常認定為正向之其他效應。
當一或多種疾病狀態之參數出現統計上顯著改善時，或不會再惡化或發展出原本預期之症狀時，即證實該治療或預防效果。例如：疾病之可測定參數之有利變化為至少10%，較佳為至少20%、30%、40%、50%或更高，表示為有效之治療。針對特定iRNA藥物或該藥物之調配物之效力亦可採用相關技藝上已知針對該疾病之實驗動物模式來判斷。當採用實驗動物模式時，當觀察到標記物或症狀在統計學上顯著下降時，即證實有治療效力。
或者，可由熟悉此相關診斷技術者依據臨床上可接受之疾病嚴重性量表(例如：類風濕關節炎嚴重性量表(RASS))決定疾病嚴重性之降低程度，來測定其效力。採用適當量表測定之任何正向變化結果(例如：減輕疾病嚴重性)均代表使用本文所說明iRNA或iRNA調配物之適當治療。
個體可接受投與醫療量之iRNA，如：約0.01mg/kg、0.02mg/kg、0.03mg/kg、0.04mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.65mg/kg、0.7 mg/kg、0.75mg/kg、0.8mg/kg、0.85mg/kg、0.9mg/kg、0.95mg/kg、1.0mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg、2.3mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg dsRNA、2.6mg/kg dsRNA、2.7mg/kg dsRNA、2.8mg/kg dsRNA、2.9mg/kg dsRNA、3.0mg/kg dsRNA、3.1mg/kg dsRNA、3.2mg/kg dsRNA、3.3mg/kg dsRNA、3.4mg/kg dsRNA、3.5mg/kg dsRNA、3.6mg/kg dsRNA、3.7mg/kg dsRNA、3.8mg/kg dsRNA、3.9mg/kg dsRNA、4.0mg/kg dsRNA、4.1mg/kg dsRNA、4.2mg/kg dsRNA、4.3mg/kg dsRNA、4.4mg/kg dsRNA、4.5mg/kg dsRNA、4.6mg/kg dsRNA、4.7mg/kg dsRNA、4.8mg/kg dsRNA、4.9mg/kg dsRNA、5.0mg/kg dsRNA、5.1mg/kg dsRNA、5.2mg/kg dsRNA、5.3mg/kg dsRNA、5.4mg/kg dsRNA、5.5mg/kg dsRNA、5.6mg/kg dsRNA、5.7mg/kg dsRNA、5.8mg/kg dsRNA、5.9mg/kg dsRNA、6.0mg/kg dsRNA、6.1mg/kg dsRNA、6.2mg/kg dsRNA、6.3mg/kg dsRNA、6.4mg/kg dsRNA、6.5mg/kg dsRNA、6.6mg/kg dsRNA、6.7mg/kg dsRNA、6.8mg/kg dsRNA、6.9mg/kg dsRNA、7.0mg/kg dsRNA、7.1mg/kg dsRNA、7.2mg/kg dsRNA、7.3mg/kg dsRNA、7.4mg/kg dsRNA、7.5mg/kg dsRNA、7.6mg/kg dsRNA、7.7mg/kg dsRNA、7.8mg/kg dsRNA、7.9mg/kg dsRNA、8.0mg/kg dsRNA、8.1mg/kg dsRNA、8.2mg/kg dsRNA、8.3mg/kg dsRNA、8.4mg/kg dsRNA、8.5mg/kg dsRNA、8.6mg/kg dsRNA、8.7mg/kg dsRNA、8.8mg/kg dsRNA、8.9mg/kg dsRNA、9.0mg/kg dsRNA、9.1mg/kg dsRNA、9.2mg/kg dsRNA、9.3mg/kg dsRNA、9.4mg/kg dsRNA、9.5mg/kg dsRNA、9.6mg/kg dsRNA、9.7mg/kg dsRNA、9.8mg/kg dsRNA、9.9mg/kg dsRNA、9.0mg/kg dsRNA、10mg/kg dsRNA、15mg/kg dsRNA、20mg/kg dsRNA、25mg/kg dsRNA、30mg/kg dsRNA、35mg/kg dsRNA、40mg/kg dsRNA、45mg/kg dsRNA、或約50mg/kg dsRNA。該所引用數值之間之數值與範圍亦計畫成為本發明之一部份。
某些具體實施例中，例如：當本發明組成物包含本文說明之dsRNA與脂質時，個體可接受投與醫療量之iRNA，如：約0.01mg/kg至約5mg/kg、約0.01mg/kg至約10mg/kg、約0.05mg/kg至約5mg/kg、約0.05mg/kg至約10mg/kg、約0.1mg/kg至約5mg/kg、約0.1mg/kg至約10mg/kg、約0.2mg/kg至約5mg/kg、約0.2mg/kg至約10mg/kg、約0.3mg/kg至約5mg/kg、約0.3mg/kg至約10mg/kg、約0.4mg/kg至約5mg/kg、約0.4mg/kg至約10mg/kg、約0.5mg/kg至約5mg/kg、約0.5mg/kg至約10mg/kg、約1mg/kg至約5mg/kg、約1mg/kg至約10mg/kg、約1.5mg/kg至約5mg/kg、約1.5mg/kg至約10mg/kg、約2mg/kg至約2.5mg/kg、約2mg/kg至約10mg/kg、約3mg/kg至約5mg/kg、約3mg/kg至約10mg/kg、約3.5mg/kg至約5mg/kg、約4mg/kg至約5mg/kg、約4.5mg/kg至約5mg/kg、約4mg/kg至約10mg/kg、約4.5mg/kg至約10mg/kg、約5mg/kg至約10mg/kg、約5.5mg/kg至約10mg/kg、約6mg/kg至約10mg/kg、約6.5mg/kg至約10mg/kg、約7mg/kg至約10mg/kg、約7.5mg/kg至約10mg/kg、約8mg/kg至約10mg/kg、約8.5mg/kg至約10mg/kg、約9mg/kg至約10mg/kg、或約9.5mg/kg至約10mg/kg。該所引用數值之間之數值與範圍亦計畫成為本發明之一部份。
例如，dsRNA之投藥劑量可為約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、或約10mg/kg。該所引用數值之間之數值與範圍亦計畫成為本發明之一部份。
其他具體實施例中，例如：當本發明組成物包含本文說明之dsRNA與N-乙醯基半乳糖胺時，個體可接受投與醫療量之iRNA，如：劑量為約0.1至約50mg/kg、約0.25至約50mg/kg、約0.5至約50mg/kg、約0.75至約50mg/kg、約1至約50mg/kg、約1.5至約50mg/kg、約2至約50mg/kg、約2.5至約50mg/kg、約3至約50mg/kg、約3.5至約50mg/kg、約4至約50mg/kg、約4.5至約50mg/kg、約5至約50mg/kg、約7.5至約50mg/kg、約10至約50mg/kg、約15至約50mg/kg、約20至約50mg/kg、約20至約50mg/kg、約25至約50mg/kg、約25至約50mg/kg、約30至約50mg/kg、約35至約50mg/kg、約40至約50mg/kg、約45至約50mg/kg、約0.1至約45mg/kg、約0.25至約45mg/kg、約0.5至約45mg/kg、約0.75至約45mg/kg、約1至約45mg/kg、約1.5至約45mg/kg、約2至約45mg/kg、約2.5至約45mg/kg、約3至約45mg/kg、約3.5至約45mg/kg、約4至約45mg/kg、約 4.5至約45mg/kg、約5至約45mg/kg、約7.5至約45mg/kg、約10至約45mg/kg、約15至約45mg/kg、約20至約45mg/kg、約20至約45mg/kg、約25至約45mg/kg、約25至約45mg/kg、約30至約45mg/kg、約35至約45mg/kg、約40至約45mg/kg、約0.1至約40mg/kg、約0.25至約40mg/kg、約0.5至約40mg/kg、約0.75至約40mg/kg、約1至約40mg/kg、約1.5至約40mg/kg、約2至約40mg/kg、約2.5至約40mg/kg、約3至約40mg/kg、約3.5至約40mg/kg、約4至約40mg/kg、約4.5至約40mg/kg、約5至約40mg/kg、約7.5至約40mg/kg、約10至約40mg/kg、約15至約40mg/kg、約20至約40mg/kg、約20至約40mg/kg、約25至約40mg/kg、約25至約40mg/kg、約30至約40mg/kg、約35至約40mg/kg、約0.1至約30mg/kg、約0.25至約30mg/kg、約0.5至約30mg/kg、約0.75至約30mg/kg、約1至約30mg/kg、約1.5至約30mg/kg、約2至約30mg/kg、約2.5至約30mg/kg、約3至約30mg/kg、約3.5至約30mg/kg、約4至約30mg/kg、約4.5至約30mg/kg、約5至約30mg/kg、約7.5至約30mg/kg、約10至約30mg/kg、約15至約30mg/kg、約20至約30mg/kg、約20至約30mg/kg、約25至約30mg/kg、約0.1至約20mg/kg、約0.25至約20mg/kg、約0.5至約20mg/kg、約0.75至約20mg/kg、約1至約20mg/kg、約1.5至約20mg/kg、約2至約20mg/kg、約2.5至約20mg/kg、約3至約20mg/kg、約3.5至約20mg/kg、約4至約20mg/kg、約4.5至約20mg/kg、約5至約20mg/kg、約7.5至約20mg/kg、約10至約20mg/kg、或約15至約20mg/kg。一項具體實施例中，當本發明組成物包含本文說明之dsRNA與N- 乙醯基半乳糖胺時，個體可接受投與醫療量約10至約30mg/kg之dsRNA。該所引用數值之間之數值與範圍亦計畫成為本發明之一部份。
例如：個體可接受投與醫療量之iRNA，如：約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、31、32、33、34、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、或約50mg/kg。該所引用數值之間之數值與範圍亦計畫成為本發明之一部份。
該iRNA可經靜脈內輸注一段時間，如：歷經5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或約25分鐘時間。該投藥法可以重複，例如：定期重覆，如：每週、每兩週(亦即每兩個星期)，持續一個月、兩個月、三個月、四個月或更久。經過初次療程後，可依較低頻率投藥。例如：每週或每兩週投藥持續三個月後，可以每個月重覆投 藥一次，持續6個月或一年或更久。
投與iRNA可以使患者之例如：細胞、組織、血液、尿液或其他隔室之C5含量降低至少約5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或至少約99%或以上。
投與全劑量iRNA之前，患者先接受投與較小劑量，如：5%輸液，並追蹤不良效應，如過敏反應。另一項實例中，可以追蹤患者不期望之免疫刺激效應，如：細胞激素含量升高(例如：TNF-α或INF-α)。
由於根據本發明組成物或由其製成之醫藥組成物對C5表現具有抑制效力，因此可以加強生活品質。
本發明iRNA可呈“裸”型或呈“游離iRNA”投藥。裸iRNA係在沒有醫藥組成物之存在下投藥。裸iRNA可含於合適緩衝溶液中。緩衝溶液可能包含乙酸鹽、檸檬酸鹽、醇溶穀蛋白、碳酸鹽、或磷酸鹽、或其任何組合。一項具體實施例中，緩衝溶液為磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)。可以調整包含iRNA之緩衝溶液之pH與滲透壓以便適合投與個體。
或者，本發明iRNA可呈醫藥組成物投藥，如：dsRNA脂質體調配物。
可能因降低與/或抑制C5基因表現而受益之個體為彼等罹患本文所說明補體成分C5-相關疾病或病變者。一項具體實施例中，該罹患補體成分C5-相關疾病之個體出現陣發性夜間血紅素尿症(PNH)。另一項具體實施例中，該罹患補體成分C5-相關疾病之個體出現氣喘。另一項具體實施例中，該罹患補體成分C5-相關疾病之個體出現類風濕關節炎。另一項具體實施例中，該罹患補體成分C5-相關疾病之個體出現全身性紅斑性狼瘡。一項具體實施例中，該罹患補體成分C5-相關疾病之個體出現腎小球腎炎。另一項具體實施例中，該罹患補體成分C5-相關疾病之個體出現乾癬。另一項具體實施例中，該罹患補體成分C5-相關疾病之個體出現皮肌炎類天疱瘡。一項具體實施例中，該罹患補體成分C5-相關疾病之個體出現非典型溶血性尿毒症候群。另一項具體實施例中，該罹患補體成分C5-相關疾病之個體出現志賀氏菌毒素大腸桿菌相關性溶血性尿毒症候群。另一項具體實施例中，該罹患補體成分C5-相關疾病之個體出現重症肌無力。另一項具體實施例中，該罹患補體成分C5-相關疾病之個體出現視神經脊髓炎。另一項具體實施例中，該罹患補體成分C5-相關疾病之個體出現緻密沉積物疾病。另一項具體實施例中，該罹患補體成分C5-相關疾病之個體出現C3腎病變。另一項具體實施例中，該罹患補體成分C5-相關疾病之個體出現老年性黃斑部病變。另一項具體實施例中，該罹患補體成分C5-相關疾病之個體出現冷凝集素疾病。一項具體實施例中，該罹患補體成分C5-相關疾病 之個體出現抗嗜中性白血球細胞質抗體相關性血管炎。另一項具體實施例中，該罹患補體成分C5-相關疾病之個體出現體液與血管移植體排斥。一項具體實施例中，該罹患補體成分C5-相關疾病之個體出現移植物功能障礙。一項具體實施例中，該罹患補體成分C5-相關疾病之個體曾出現心肌梗塞。另一項具體實施例中，該罹患補體成分C5-相關疾病之個體為移植物之敏化接受者。另一項具體實施例中，該罹患補體成分C5-相關疾病之個體出現敗血症。
該可能因降低與/或抑制C5基因表現而受益之個體之治療包括醫療性與預防性處理(例如：該個體即將接受敏化(或同種異體)移植手術時)。
本發明進一步提供一種iRNA劑或其醫藥組成物之方法與用途(包括iRNA劑或包含iRNA劑與抗補體成分C5抗體或其抗原結合片段之醫藥組成物之方法與用途)，其係與其他醫藥與/或其他療法(例如：已知醫藥及/或已知療法，如，例如目前用於治療此等病變者)組合，供治療可能因降低與/或抑制C5基因表現而受益之個體，例如：該罹患補體成分C5-相關疾病之個體。例如，某些具體實施例中，由靶向C5之iRNA與例如：適用於治療本文所說明補體成分C5-相關疾病之製劑組合。
例如，其他適合治療可能因降低C5表現而受益之個體(例如：罹患補體成分C5-相關疾病之個體)之醫療劑與醫療法包括血漿分離術、溶血栓療法(例如：鏈激酶)、抗血小板劑、葉酸、皮質類固醇；免疫抑制劑；雌激素、甲胺蝶呤(methotrexate)、6-MP、硫唑嘌呤(azathioprine)、磺銨匹林(sulphasalazine)、美沙拉嗪 (mesalazine)、奥沙拉嗪(olsalazine)、氯奎寧(chloroquinine)/羥氯奎(hydroxychloroquine)、青黴胺(pencillamine)、硫代蘋果酸鹽(aurothiomalate)(經肌內與經口)、硫唑嘌呤(azathioprine)、秋水仙素(cochicine)、皮質類固醇(經口、吸入與局部注射)、β-2腎上腺素受體促效劑(沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林(terbutaline)、沙美特羅(salmeteral))、黃嘌呤類(茶鹼、胺茶鹼)、色甘酸鹽(cromoglycate)、奈多羅米(nedocromil)、酮替芬(ketotifen)、異丙溴銨(ipratropium)與氧托溴銨(oxitropium)、環孢素、FK506、雷帕黴素(rapamycin)、黴酚酸酯(mycophenolate mofetil)、來氟米特(leflunomide)、NSAID(例如：布洛芬(ibuprofen))、皮質類固醇(如：潑尼松龍(prednisolone))、磷酸二酯酶抑制劑、腺苷(adensosine)促效劑、抗血栓劑、補體抑制劑、腎上腺素致效劑、干擾促炎細胞激素(如：TNF-α或IL-1)訊號轉導之製劑(例如：IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制劑)、IL-1 β轉化酵素抑制劑、TNF α轉化酵素(TACE)抑制劑、T-細胞訊號轉導抑制劑(如：激酶抑制劑)、金屬蛋白酶抑制劑、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、6-氫硫基嘌呤、血管收縮素轉化酵素抑制劑、可溶性細胞激素受體與其衍生物(例如：可溶性p55或p75 TNF受體與衍生物p75TNFRIgG(EnbrelTM與p55TNFRIgG(Lenercept))、sIL-1RI、sIL-1RII、與sIL-6R)、消炎性細胞激素(例如：IL-4、IL-10、IL-11、IL-13與TGF)、塞來昔布(celecoxib)、葉酸、硫酸羥氯喹(hydroxychloroquine sulfate)、羅非昔布(rofecoxib)、恩博(etanercept)、尹菲(inflixi)單株抗體、納普生(naproxen)、伐地昔布(valdecoxib)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、甲基潑尼松龍(methyl prednisolone)、美洛昔康 (meloxicam)、甲基潑尼松龍乙酸鹽、硫代蘋果酸金鈉(gold sodium thiomalate)、阿斯匹靈、去炎松縮酮(triamcinolone acetonide)、萘磺酸丙氧芬(propoxyphene napsylate/apap)、葉酸鹽、萘丁美酮(nabumetone)、雙氯芬酸(diclofenac)、羅昔康(piroxicam)、依托度酸(etodolac)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、奥沙普秦(oxaprozin)、鹽酸羥考酮(oxycodone hcl)、重酒石酸二氫可待因酮(hydrocodone bitartrate/apap)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)/米索前列醇(misoprostol)、吩坦尼(fentanyl)、阿那白滯素(anakinra)、人類重組體、鹽酸曲馬多(tramadol hcl)、雙水楊酯(salsalate)、舒林酸(sulindac)、氰鈷銨素(cyanocobalamin)/fa/吡哆醇(pyridoxine)、乙醯胺酚(acetaminophen)、亞卓膦酸鈉(alendronate sodium)、潑尼松龍(prednisolone)、硫酸嗎啡、利多卡因(lidocaine)鹽酸鹽、吲哚美辛(indomethacin)、硫酸葡糖胺/軟骨素、鹽酸阿米替林(amitriptyline hcl)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、鹽酸羥考酮(oxycodone hcl)/乙醯胺酚、鹽酸奥洛帕定(olopatadine hcl)、米索前列醇(misoprostol)、納普生鈉(naproxen sodium)、奥美拉唑(omeprazole)、環磷醯胺、利特希(rituxi)單株抗體、IL-1 TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18 BP、抗-IL-18、抗-IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、羅氟司特(Roflumilast)、IC-485、CDC-801、美索普蘭(mesopram)、環孢素、細胞激素抑制性消炎藥(群)(CSAID)；CDP-571/BAY-10-3356(人源化抗-TNF α抗體；Celltech/Bayer)；cA2/尹菲(inflixi)單株抗體(嵌合抗-TNF α抗體；Centocor)；75 kdTNFR-IgG/依那西普(etanercept)(75 kD TNF受體-IgG融合蛋白質；Immunex；參見例如：(1994)Arthr.Rheum.37：S295；(1996)J.Invest.Med.44：235A)； 55 kdTNF-IgG(55 kD TNF受體-IgG融合蛋白質；Hoffmann-LaRoche)；IDEC-CE9.1/SB 210396(未排除靈長類源化抗-CD4抗體；IDEC/SmithKline；參見例如：(1995)Arthr.Rheum.38：S185)；DAB 486-IL-2與/或DAB 389-IL-2(IL-2融合蛋白質；Seragen；參見例如：(1993)Arthrit.Rheum.36：1223)；抗-Tac(人源化抗-IL-2R α；Protein Design Labs/Roche)；IL-4(消炎細胞激素；DNAX/Schering)；IL-10(SCH 52000；重組IL-10，消炎細胞激素；DNAX/Schering)；IL-4；IL-10與/或IL-4促效劑(例如：促效劑抗體)；IL-1RA(IL-1受體拮抗劑；Synergen/Amgen)；阿那白滯素(anakinra)(Kineret®/Amgen)；TNF-bp/s-TNF(可溶性TNF結合性蛋白質；參見例如：(1996)Arthr.Rheum.39(9(補充本))：S284；(1995)Amer.J.Physiol.-Heart and Circ.Physiol.268：37-42)；R973401(磷酸二酯酶第IV型抑制劑；參見例如：(1996)Arthr.Rheum.39(9(補充本)：S282)；MK-966(COX-2抑制劑；參見例如：(1996)Arthr.Rheum.39(9(補充本)：S81)；伊洛前列素(Iloprost)(參見例如：(1996)Arthr.Rheum.39(9(補充本)：S82)；甲胺蝶呤(methotrexate)；沙利竇邁(thalidomide)(參見例如：(1996)Arthr.Rheum.39(9(補充本)：S282)及沙利竇邁相關藥物(例如：Celgen)；來氟米特(leflunomide)(消炎與細胞激素抑制劑；參見例如：(1996)Arthr.Rheum.39(9(補充本)：S131；(1996)Inflamm.Res.45：103-107)；傳明酸(胞漿素原活化作用之抑制劑；參見例如：(1996)Arthr.Rheum.39(9(補充本)：S284)；T-614(細胞激素抑制劑；參見例如：(1996)Arthr.Rheum.39(9(補充本)：S282)；前列腺素E1(參見例如：(1996)Arthr.Rheum.39(9(補充本)：S282)；替尼達普(Tenidap)(非類固醇消炎藥；參見 例如：(1996)Arthr.Rheum.39(9(補充本)：S280)；納普生(naproxen)(非類固醇消炎藥；參見例如：(1996)Neuro.Report 7：1209-1213)；美洛昔康(meloxicam)(非類固醇消炎藥)；布洛芬(ibuprofen)(非類固醇消炎藥)；羅昔康(piroxicam)(非類固醇消炎藥)；雙氯芬酸(diclofenac)(非類固醇消炎藥)；吲哚美辛(indomethacin)(非類固醇消炎藥)；柳氮磺吡啶(sulfasalazine)(參見例如：(1996)Arthr.Rheum.39(9(補充本)：S281)；硫唑嘌呤(azathioprine)(參見例如：(1996)Arthr.Rheum.39(9(補充本)：S281)；ICE抑制劑(酵素間白素-1 β轉化酵素之抑制劑)；zap-70與/或lck抑制劑(酪胺酸激酶zap-70或lck之抑制劑)；VEGF抑制劑與/或VEGF-R抑制劑(血管內皮細胞生長因子或血管內皮細胞生長因子受體之抑制劑；血管新生作用抑制劑)；皮質類固醇消炎藥物(例如：SB203580)；TNF-轉化酶抑制劑；抗-IL-12抗體；抗-IL-18抗體；間白素-11(參見例如：(1996)Arthr.Rheum.39(9(補充本)：S296)；間白素-13(參見例如：(1996)Arthr.Rheum.39(9(補充本)：S308)；間白素-17抑制劑(參見例如：(1996)Arthr.Rheum.39(9(補充本)：S120)；金；青黴素；氯奎寧(chloroquine)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；羥氯奎(hydroxychloroquine)；環孢素；環磷醯胺；大範圍淋巴組織放射治療；抗-胸腺細胞球蛋白；抗-CD4抗體；CD5-毒素；經口投藥之肽與膠原蛋白；氯苯紮利二鈉(lobenzarit disodium)；細胞激素調節劑(CRA)HP228與HP466(Houghten Pharmaceuticals,Inc.)；ICAM-1反義硫代磷酸寡去氧核苷酸(ISIS 2302；Isis Pharmaceuticals,Inc.)；可溶性補體受體1(TP10；T Cell Sciences,Inc.)；潑尼松(prednisone)；奥古蛋白(orgotein)；醣胺聚 醣聚硫酸鹽；美諾四環素(minocycline)；抗-IL2R抗體；海洋與植物脂質(魚與植物種子脂肪酸；參見例如：DeLuca等人(1995)Rheum.Dis.Clin.North Am.21：759-777)；金諾芬(auranofin)；苯丁吡唑酮(phenylbutazone)；甲氯芬那酸(meclofenamic acid)；氯芬那酸(flufenamic acid)；經靜脈內投藥之免疫球蛋白；齊留通(zileuton)；阿扎立平(azaribine)；黴酚酸(RS-61443)；他克莫司(tacrolimus)(FK-506)；希利莫司(sirolimus)(雷帕黴素(rapamycin))；氨普立糖(amiprilose)(鹽酸氨普立糖(therafectin))；克拉屈濱(cladribine)(2-氯去氧腺苷)；甲胺蝶呤(methotrexate)；bcl-2抑制劑(參見Bruncko,M.等人(2007)J.Med.Chem.50(4)：641-662)；抗病毒與免疫調控劑、KDR之小分子抑制劑、Tie-2之小分子抑制劑；甲胺蝶呤(methotrexate)；潑尼松(prednisone)；塞來昔布(celecoxib)；葉酸；硫酸羥氯喹(hydroxychloroquine sulfate)；羅非昔布(rofecoxib)；依那西普(etanercept)；尹菲(inflixi)單株抗體；來氟米特(leflunomide)；納普生(naproxen)；伐地昔布(valdecoxib)；柳氮磺吡啶(sulfasalazine)；甲基潑尼松龍(methyl prednisolone)；布洛芬(ibuprofen)；美洛昔康(meloxicam)；甲基潑尼松龍(methyl prednisolone)乙酸鹽；硫代蘋果酸金鈉(gold sodium thiomalate)；阿斯匹靈；硫唑嘌呤(azathioprine)；去炎松縮酮(triamcinolone acetonide)；萘磺酸丙氧芬(propoxyphene napsylate/apap)；葉酸鹽；萘丁美酮(nabumetone)；雙氯芬酸(diclofenac)；羅昔康(piroxicam)；依託度酸(etodolac)；雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)；奧沙普秦(oxaprozin)；鹽酸羥考酮(oxycodone hcl)；重酒石酸二氫可待因酮(hydrocodone bitartrate/apap)；雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)/米索 前列醇(misoprostol)；吩坦尼(fentanyl)；阿那白滯素(anakinra)，人類重組體；鹽酸曲馬多(tramadol hcl)；雙水楊酯(salsalate)；舒林酸(sulindac)；氰鈷銨素(cyanocobalamin)/fa/吡哆醇(pyridoxine)；乙醯胺酚；亞卓膦酸鈉(alendronate sodium)；潑尼松龍(prednisolone)；硫酸嗎啡；利多卡因(lidocaine)鹽酸鹽；吲哚美辛(indomethacin)；硫酸葡糖胺/軟骨素；環孢素；鹽酸阿米替林(amitriptyline hcl)；磺胺嘧啶(sulfadiazine)；鹽酸羥考酮(oxycodone hcl)/乙醯胺酚；鹽酸奧洛帕定(olopatadine hcl)；米索前列醇(misoprostol)；納普生鈉(naproxen sodium)；奧美拉唑(omeprazole)；黴酚酸酯(mycophenolate mofetil)；環磷醯胺；利特希(rituxi)單株抗體；IL-1 TRAP；MRA；CTLA4-IG；IL-18 BP；IL-12/23；抗-IL 18；抗-IL 15；BIRB-796；SCIO-469；VX-702；AMG-548；VX-740；羅氟司特(Roflumilast)；IC-485；CDC-801；美索普蘭(mesopram)、沙丁胺醇(albuterol)、沙美特羅(salmeterol)/氟替卡松(fluticasone)、孟魯司特鈉(montelukast sodium)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、布地奈德(budesonide)、潑尼松(prednisone)、羥萘酸沙美特羅(salmeterol xinafoate)、鹽酸左旋沙丁胺醇(levalbuterol hcl)、硫酸沙丁胺醇(albuterol sulfate)/異丙溴銨(ipratropium)、潑尼松龍(prednisolone)磷酸鈉鹽、去炎松縮酮(triamcinolone acetonide)、丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、異丙溴銨(ipratropium bromide)、阿奇黴素(azithromycin)、吡布特羅(pirbuterol)乙酸鹽、潑尼松龍(prednisolone)、無水茶鹼、甲基潑尼松龍(methyl prednisolone)琥珀酸鈉鹽、克拉黴素(clarithromycin)、安可來(zafirlukast)、富馬酸福莫特羅(formoterol fumarate)、流感病毒疫苗、甲基潑尼松龍(methyl prednisolone)、阿莫西林三水合物(amoxicillin trihydrate)、氟尼縮松(flunisolide)、過敏注射劑、色甘酸鈉(cromolyn sodium)、非索非那定(fexofenadine)、氟尼縮松(flunisolide)/薄荷醇、阿莫西林(amoxicillin)/棒酸鹽(clavulanate)、左氧氟沙星(levofloxacin)、吸入器輔助裝置、癒瘡甘油醚(guaifenesin)、地塞米松(dexamethasone)磷酸鈉、鹽酸莫西沙星(moxifloxacin hcl)、鹽酸多西環素(doxycycline hyclate)、癒瘡甘油醚(guaifenesin)/右旋美沙芬(d-methorphan)、偽麻黃素(p-ephedrine)/cod/氯苯那敏(chlorphenir)、加替沙星(gatifloxacin)、西替利嗪(cetirizine)鹽酸鹽、糠酸莫米松(mometasone furoate)、羥萘酸沙美特羅(salmeterol xinafoate)、苯佐那酯(benzonatate)、頭孢氨苄(cephalexin)、pe/氫可酮(hydrocodone)/氯苯那敏(chlorphenir)、鹽酸西替利嗪(cetirizine hcl)/偽麻黃素(pseudoephed)、苯福林(phenylephrine)/cod/異丙嗪(promethazine)、可待因(codeine)/異丙嗪(promethazine)、頭孢丙烯(cefprozil)、地塞米松(dexamethasone)、癒瘡甘油醚(guaifenesin)/偽麻黄素(pseudoephedrine)、氯苯那敏胺(chlorpheniramine)/氫可酮(hydrocodone)、奈多羅米鈉(nedocromil sodium)、硫酸特布他林(terbutaline sulfate)、腎上腺素(epinephrine)、甲基潑尼松龍(methyl prednisolone)、硫酸間羥異丙腎上腺素(metaproterenol sulfate)、阿斯匹靈、硝基甘油、酒石酸美托洛爾(metoprolol tartrate)、依諾肝素鈉(enoxaparin sodium)、肝素鈉、硫酸氫氯吡格雷(clopidogrel bisulfate)、卡維地洛(carvedilol)、阿廷諾(atenolol)、硫酸嗎啡、琥珀酸美托洛爾(metoprolol succinate)、苄丙酮香豆素鈉(warfarin sodium)、利欣諾普(lisinopril)、異山梨醇單硝酸酯(isosorbide mononitrate)、毛地黃(digoxin)、呋塞米(furosemide)、辛伐他汀(simvastatin)、雷米普利(ramipril)、替奈替普酶(tenecteplase)、馬來酸依那普利(enalapril maleate)、托拉塞米(torsemide)、瑞替普酶(retavase)、氯沙坦钾(losartan potassium)、鹽酸喹那普利(quinapril hcl)/mag carb、布美他尼(bumetanide)、阿替普酶(alteplase)、依那普利拉(enalaprilat)、胺碘酮(amiodarone)鹽酸鹽、鹽酸替羅非班單水合物(tirofiban hcl m-hydrate)、迪太贊(diltiazem)鹽酸鹽、卡托普利(captopril)、厄貝沙坦(irbesartan)、纈沙坦(valsartan)、普萘洛爾(propranolol)鹽酸鹽、福辛普利鈉(fosinopril sodium)、利多卡因(lidocaine)鹽酸鹽、埃替非巴肽(eptifibatide)、頭孢菌素鈉(cefazolin sodium)、硫酸阿托品(atropine sulfate)、胺基己酸、螺內酯(spironolactone)、干擾素、索他洛爾(sotalol)鹽酸鹽、氯化鉀、琥珀酸辛酯磺酸鈉(docusate sodium)、巴酚丁胺鹽酸鹽(dobutamine hcl)、阿普唑侖(alprazolam)、普伐他汀鈉(pravastatin sodium)、阿伐他汀鈣(atorvastatin calcium)、咪達唑侖(midazolam)鹽酸鹽、呱替啶(meperidine)鹽酸鹽、二硝酸異山梨酯(isosorbide dinitrate)、腎上腺素(epinephrine)、多巴胺鹽酸鹽、比伐盧定(bivalirudin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、依折麥布(ezetimibe)/辛伐他汀(simvastatin)、阿伐麥布(avasimibe)與卡立泊來德(cariporide)。
iRNA劑(與/或抗補體成分C5抗體)與另一種醫療劑與/或治療法可能在相同時間及/或相同組合中投藥，例如：非經腸式，或該另一種醫療劑成為分開組成物之一部份或在分開時間點與/或採用相關技藝上已知或本文說明之另一種方法投藥。
本發明亦提供一種使用本發明iRNA劑與/或包含本 發明iRNA劑之組成物於降低與/或抑制細胞中補體成分C5表現之方法。其他態樣中，本發明提供一種本發明iRNA與/或包含本發明iRNA之組成物，用於降低與/或抑制細胞中C5表現。再一項態樣中，提供一種以本發明iRNA與/或包含本發明iRNA之組成物於製造供降低與/或抑制細胞中C5表現之醫藥上之方法。
該等方法與用途包括由細胞與本發明iRNA(例如：dsRNA)接觸，並維持細胞一段足以降解C5基因之mRNA轉錄物之時間，藉以抑制細胞中之C5基因表現。
可採用相關技藝上已知之任何方法析基因表現之降低。例如：測定C5表現之降低之方法可能為採用熟悉此相關技術者習知之方法測定C5之mRNA表現程度(例如：北方墨點法、qRT-PCR)，採用熟悉此相關技術者習知之方法測定C5之蛋白質含量(如：西方墨點法、免疫技術，流式細胞計方法、ELISA)，及/或測定C5之生物活性(如：CH50或AH50溶血分析法)，及/或測定與一或多種與補體系統相關之分子(例如：C5產物，如：C5a與C5b)之生物活性(或於活體內條件下，例如：溶血)。
本發明方法與用途中，細胞可能於活體外或活體內(亦即細胞可能在個體內)接觸。其中細胞在個體內之本發明具體實施例中，該方法可進一步包括由細胞與抗補體成分C5抗體(例如：艾庫組單抗)接觸。
適合使用本發明方法處理之細胞可為任何表現C5基因之細胞。適合用於本發明方法與用途之細胞可為哺乳動物細胞，例如：靈長類細胞(如：人類細胞或非人類靈長類細胞，例如：猴細胞或黑猩猩細胞)、非靈長類細胞(如：牛細胞、豬細胞、駱 駝細胞、駱馬細胞、馬細胞、山羊細胞、兔子細胞、綿羊細胞、倉鼠細胞、天竺鼠細胞、貓細胞、狗細胞、大鼠細胞、小鼠細胞、獅子細胞、老虎細胞、熊細胞或水牛細胞)、鳥細胞(例如：鴨細胞或鵝細胞)、或鯨魚細胞。一項具體實施例中，細胞為人類細胞，例如：人類肝細胞。
細胞中之C5表現可能被抑制至少約5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、或約100%。
本發明之活體內方法與用途可包括對該個體投與包含iRNA之組成物，其中該iRNA所包括之核苷酸序列可與所治療哺乳動物之C5基因之RNA轉錄物之至少一部份互補。當所治療之生物體為哺乳動物，如人類時，該組成物可採用相關技藝上已知之任何方式投藥，包括(但不限於)：經皮下、經靜脈內、經口、經腹膜內、或非經腸式途徑，包括經顱內(例如：腦室內、實質內與鞘內)、經肌內、穿皮式、呼吸道(氣霧劑)、經鼻、直腸與局部(包括頰與舌下)投藥。某些具體實施例中，該組成物係經皮下或經靜脈內輸注或注射投藥。
有些具體實施例中，係經由儲積式注射法投藥。儲積式注射可依持續方式長期釋放iRNA。因此儲積式注射法可減少為了達到所需效果(例如：需要抑制C5，或醫療或預防效應)時之投藥頻率。儲積式注射法亦可提供更穩定之血清濃度。儲積式注射法可包括經皮下注射或經肌內注射。較佳具體實施例中，儲積式注射法為皮下注射法。
有些具體實施例中，係利用幫浦投藥。該幫浦可能為體外幫浦或手術植入之幫浦。某些具體實施例中，該幫浦為經皮下植入之滲透壓幫浦。其他具體實施例中，該幫浦為輸注幫浦。該輸注幫浦可能用於經靜脈內、經皮下、動脈或硬膜外輸注。較佳具體實施例中，該輸注幫浦為皮下輸注幫浦。其他具體實施例中，該幫浦為手術植入之幫浦，其可傳遞iRNA至肝臟。
投藥模式可依據是否需要局部或全身性治療而定，且依據所治療之區域而定。可能選擇投藥途徑與部位以加強靶向性。
一項態樣中，本發明亦提供一種抑制哺乳動物(例如：人類)之C5基因表現之方法。本發明亦提供一種包含靶向哺乳動物細胞中之C5基因之iRNA(例如：dsRNA)之組成物，用於抑制哺乳動物之C5基因表現。另一項態樣中，本發明提供一種靶向哺乳動物細胞之C5基因之iRNA(例如：dsRNA)之用途，供製造抑制哺乳動物之C5基因表現之醫藥。
該等方法與用途包括對哺乳動物(例如：人類)投與包含靶向哺乳動物細胞之C5基因之iRNA(例如：dsRNA)之組成物，並維持該哺乳動物一段足以達到降解C5基因之mRNA轉錄物之 時間，藉以抑制哺乳動物之C5基因表現。有些具體實施例中，該方法進一步包括對該個體投與抗補體成分C5抗體，例如：艾庫組單抗。
可採用相關技藝上已知之任何方法及採用本文說明之方法，例如：qRT-PCR，來分析基因表現之降低。可採用相關技藝上已知之任何方法及採用本文說明之方法，例如：ELISA或西方墨點法，分析蛋白質產物之降低。一項具體實施例中，可採用肝穿刺切片樣本作為組織材料，來追蹤C5基因與/或蛋白質表現之降低。另一項具體實施例中，以血液樣本作為組織材料，來追蹤C5基因與/或蛋白質表現之降低。其他具體實施例中，藉由例如：測定C5途徑中基因(包括例如：C5a、C5b)與可溶性C5b-9之表現與/或活性，間接追蹤對C5基因表現之抑制性(參見例如：第1圖)。例如：可能追蹤CD59活性，來測定對C5基因表現之抑制性。亦可測定樣本(例如：血液或肝樣本)中之CH50、AH50、血塊形成與/或血清乳酸酶去氫酶(LDH)。合適分析法將進一步說明於下文實例章節中。
除非另有說明，否則本文中所有技術與科學術語均如熟悉本發明所屬相關技術者咸了解之相同定義。雖然可在操作或試驗如本發明所說明特徵之iRNA與方法時使用類似或等同如本文所說明彼等方法與材料，但下文仍將說明合適之方法與材料。本文所述及所有公開文獻、專利申請案、專利案、及其他參考文獻之揭示內容已以引用之方式完全併入本文中。若有衝突時，將以本說明書(包括定義)為準。此外，該等材料、方法、及實例僅供舉例說明，並未加以限制。
實例 實例1. iRNA合成法 試劑來源
若本文中未明確說明試劑來源時，則此等試劑可得自任何分子生物學試劑供應商，具分子生物學用途之品質/純度標準。
轉錄物
進行siRNA之設計，以判別靶向NCBI基因資料庫(http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/)中所示之人類、恒河猴(普通獼猴(Macaca mulatta))、小鼠與大鼠C5轉錄物之siRNA。該設計採用來自NCBI RefSeq收集庫之下列轉錄物：人類-NM_001735.2；恒河猴-XM_001095750.2；小鼠-NM_010406.2；大鼠-XM_345342.4。SiRNA雙螺旋係分開設計成數批，包括(但不限於)：包含僅與人類與恒河猴轉錄物配對之雙螺旋；僅與人類、恒河猴與小鼠轉錄物配對之雙螺旋；僅與人類、恒河猴、小鼠與大鼠轉錄物配對之雙螺旋；及僅與小鼠與大鼠轉錄物配對之雙螺旋。所有siRNA雙螺旋之設計均與所列之人類轉錄物及每一批設計中提及之其他物種之轉錄物(如上述)共享100%同一性。
siRNA設計、專一性、與效力預測法
從各序列中預測所有可能19聚體之專一性。然後選出缺少長度超過7個核苷酸之重複序列之19聚體候選物。採用此等2971個候選人類/恒河猴、142個人類/恒河猴/小鼠、54個人類/恒河猴/小鼠/大鼠、與807個小鼠/大鼠siRNA相對於適當轉錄體(其在人類、恒河猴、狗、小鼠或大鼠NCBI Refseq集合中定義為NM_與XM_記錄)，採用Python script程式‘BruteForce.py’執行窮舉性” 逐一比對之暴力(brute-force)”演算法進行全面性搜尋。該script程式將依據siRNA與任何可能偏離標靶之轉錄物之間錯配之位置與數目，剖析轉錄物-寡序列排比，產生一個分數。將偏離標靶之分數加權計分，以突顯分子之5'-終端算起位置2至9之siRNA之'種子'區之差異。
來自逐一比對暴力搜尋之各成對寡序列-轉錄物將由個別錯配分數加總得到一個錯配分數；位置2至9之錯配計算為2.8，裂解位點位置10至11之錯配計算為1.2，及12至19區之錯配計算為1.0。藉由比對由衍生自各寡序列之3個種子序列之獨特六聚體所衍生之七聚體與八聚體之頻率，即可進行其他偏離標靶之預測。採用5'開始位置2至7之六聚體來產生2個七聚體與一個八聚體。在六聚體上添加一個3'-A即形成‘七聚體1’；在六聚體上添加一個5'-A即形成七聚體2；在六聚體之5'-與3'-兩端添加一個A即形成八聚體。先計算人類、恒河猴、小鼠或大鼠3'-UTRome(其定義為來自NCBI's Refseq資料庫之轉錄體之子序列，其中清楚定義編碼區末端‘CDS’)中之八聚體與七聚體之頻率。採用八聚體頻率範圍之中間值，由八聚體頻率相對於七聚體頻率進行校正。然後計算((3 X校正後八聚體計數)+(2 X七聚體2計數)+(1 X七聚體1計數))之總和，計算‘mirSeed分數’。
依據計算之分數將siRNA兩股歸屬專一性群組：分數超過3表示具有高度專一性，等於3表示有專一性，介於2.2與2.8之間表示具有中度專一性。雙螺旋則依據反義股之專一性篩分，並選拔彼等其中反義寡序列在第一位置缺少GC，在位置13與14均缺少G及在種子區具有3個或更多個U或A之雙螺旋。
針對GalNaC-接合雙螺旋，正義21聚體與反義23聚體寡序列之設計係延長反義19聚體(如上述)成為標靶-互補序列之23個核苷酸。檢測數批設計中所包括之所有物種轉錄物之互補性。僅採用在至少2個物種中保留100%序列互補性之23聚體。各雙螺旋之正義21聚體則專一作為反義股首21個核苷酸之反向補體。
siRNA序列選拔
共合成23個正義與23個反義衍生之人類/恒河猴、6個正義與6個反義人類/恒河猴/小鼠、6個正義與6個反義衍生之人類/恒河猴/小鼠/小鼠/大鼠、與13個正義與13個反義衍生之小鼠/大鼠siRNA 19聚體寡序列，並形成雙螺旋。
讓上述19聚體組延長為21/23聚體雙螺旋，供進行GalNac接合物設計，並依據其新的物種配對重新分類。合成27個正義與27個反義衍生之人類/恒河猴、1個正義與1個正義衍生之人類/恒河猴/小鼠、3個正義與3個反義衍生之人類/恒河猴/大鼠、4個正義與4個反義衍生之人類/恒河猴/小鼠/大鼠、與13個正義與13個反義衍生之小鼠/大鼠21聚體(正義)與23聚體(反義)寡序列，並形成雙螺旋。
C5正義與反義股序列之詳細列表示於表3至6。
siRNA合成法 一般小規模與中規模RNA合成法
RNA寡核苷酸之合成規模為0.2至500μmol，其係使用自商品取得之尿苷、4-N-乙醯基胞苷、6-N-苯甲醯基腺苷與2-N-異丁醯基鳥苷之5'-O-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-2'-O-第三丁基二甲基矽烷基-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙基)亞胺基磷酸酯單體與相應之 2'-O-甲基與2'-氟亞胺基磷酸酯，依據標準固相寡核苷酸合成法合成。該亞胺基磷酸酯溶液之製備濃度為0.1-0.15M，並使用5-乙硫基-1H-四唑(0.25-0.6M乙腈溶液)作為活化劑。在合成期間引進硫代磷酸根主幹修飾，其係使用0.2M苯基乙醯基二硫化物(PADS)之二甲基吡啶：乙腈(1：1)(v：v)溶液或0.1M 3-(二甲基胺基亞甲基)胺基-3H-1,2,4-二噻唑-5-硫酮(DDTT)之吡啶溶液進行氧化步驟。完成合成反應後，依序使用甲基胺與三乙基胺.3HF從固態擔體上裂解，及脫除保護基，以排除任何存在之2'-O-第三丁基二甲基矽烷基保護基。
合成規模在5-500μmol且為完全2'修飾序列(2'-氟與/或2'-O-甲基或其組合)時，該寡核苷酸使用3：1(v/v)乙醇與濃縮(28-32%)氨水，於35℃、16h或55℃、5.5h脫除保護基。在使用氨水脫除保護基之前，寡核苷酸先經過0.5M哌啶之乙腈溶液於固態擔體上處理20分鐘。粗製寡核苷酸經過LC-MS與陰離子交換HPLC(IEX-HPLC)分析。採用IEX HPLC，使用：20mM磷酸鹽、10%-15% ACN，pH=8.5(緩衝液A)與20mM磷酸鹽、10%-15% ACN、1M NaBr，pH=8.5(緩衝液B)純化寡核苷酸。利用分析級HPLC分析溶離份之純度。將具有適當純度之含產物溶離份收集在一起，於旋轉蒸發器上濃縮後再脫鹽。樣本係經過粒徑排阻層析法脫鹽及冷凍乾燥。取等莫耳量之正義股與反義股於1x PBS緩衝液中黏合，製成相應之siRNA雙螺旋。
小規模(0.2-1μmol)合成法係於MerMade 192合成儀上，於96孔格式中進行。若為完全2'-修飾序列(2'-氟與/或2'-O-甲基或其組合)時，該寡核苷酸脫除保護基之方法係使用甲基胺，於室溫下 30-60min後，於60℃下培養30min，或使用3：1(v/v)乙醇與濃縮(28-32%)氨水，於室溫下30-60min後，於40℃下培養1.5小時。粗製寡核苷酸隨後再於乙腈：丙酮(9：1)溶液中沉澱，離心單離，傾析上清液。取寡核苷酸集結塊再懸浮於20mM NaOAc緩衝液中，以LC-MS與陰離子交換HPLC分析。粗製寡核苷酸序列於5mL HiTrap Sephadex G25管柱(GE Healthcare)上，於96孔之深孔板中脫鹽。每一個孔收集相應於個別序列之約1.5mL樣本。此等純化之脫鹽寡核苷酸採用LC-MS與陰離子交換層析法分析。取等莫耳量之正義與反義序列於Tecan自動儀上黏合，製成雙螺旋。於1x PBS緩衝液中調整雙螺旋濃度至10μM。
合成接合GalNAc之寡核苷酸供進行活體內分析
於3'-末端接合GalNAc配體之寡核苷酸之合成規模為0.2至500μmol，其所使用之固態擔體已預先承載帶有受4,4'-二甲氧基三苯甲基(DMT)保護之一級羥基之Y-型鏈結基(供合成寡核苷酸)與利用系鏈附接之GalNAc配體。
GalNAc接合物之合成規模為5至500μmol，依據上述RNA之合成法，但修改如下：在合成期間，在基於聚苯乙烯之合成擔體上改用5%二氯乙酸之甲苯溶液進行DMT-裂解。依上述方法從擔體上裂解及脫除保護基。不需要脫除最終5'-DMT基團(“保留DMT”)下即合成富集硫代磷酸根之序列(通常硫代磷酸根>5)，且依上述裂解與脫除保護基後，採用反相HPLC，使用50mM乙酸銨之水溶液(緩衝液A)與50mM乙酸銨之80%乙腈溶液(緩衝液B)純化。採用分析級HPLC與/或LC-MS分析溶離份之純度。收集具有適當純度之含產物溶離份，於旋轉蒸發器上濃縮。使用20%-25% 乙酸水溶液脫除DMT-基團，直到反應完成。樣本係經過粒徑排阻層析法脫鹽及冷凍乾燥。取等莫耳量之正義股與反義股於1x PBS緩衝液中黏合，製成相應之siRNA雙螺旋。
小規模合成GalNAc接合物(0.2至1μmol)(包括帶有多重硫代磷酸根鏈結體之序列)時，採用上述於MerMade平台上合成RNA或包含完全2'-F/2'-OMe-之序列之製程進行。於包含GalNAc-官能化之控制孔徑之玻璃擔體之預先填裝管柱上合成。
實例2. 活體外篩選法 細胞培養與轉染法
讓Hep3B細胞(ATCC,Manassas,VA)於37℃與5% CO2蒙氣下，於伊格氏最基礎培養基(Eagle's Minimum Essential Medium)(ATCC)(補充10% FBS、鏈黴素、與葡糖胺(ATCC))中生長至接近匯合，然後使用胰蛋白酶處理，從培養板釋出細胞。洗滌細胞，依0.25x106個細胞/ml再懸浮。轉染期間，細胞塗佈在96-孔板上，每孔約20,000個細胞。
在轉染前1小時內，從C57BL/6雌性小鼠(Charles River Labortories International,Inc.Willmington,MA)中新鮮單離初代小鼠肝細胞(PMH)，於初代肝細胞培養基中生長。細胞依0.11x106個細胞/ml再懸浮於InVitroGRO CP Rat(塗佈)培養基(Celsis In Vitro Technologies，目錄編號S01494)。轉染期間，細胞塗佈在BD BioCoat 96孔膠原蛋白分析板(BD,356407)上，每孔10,000個細胞，於37℃與5% CO2蒙氣下培養。
取低溫保存之初代猴(Cynomolgus)肝細胞(Celsis InVitro Technologies,M003055-P)於37℃水浴中解凍後，立即用於在 InVitroGRO CP(塗佈)培養基(Celsis InVitro Technologies，目錄編號Z99029)中再懸浮，0.26x106個細胞/ml。轉染期間，細胞塗佈在BD BioCoat 96孔膠原蛋白分析板(BD,356407)上，每孔25,000個細胞，於37℃與5% CO2蒙氣下培養。
針對Hep3B、PMH與初代猴(Cynomolgus)肝細胞之轉染法為每孔添加14.8μl Opti-MEM加0.2μl Lipofectamine RNAiMax(Invitrogen,Carlsbad CA.，目錄編號13778-150)至96孔板中含5μl各siRNA雙螺旋之各孔中。混合物於室溫下培養20分鐘。然後添加80μl不含抗生素但包含適量細胞數之完全生長培養基至siRNA混合物中。細胞先培養24小時後，再進行RNA純化。
於10nM與0.1nM最終雙螺旋濃度(GalNAc修飾序列)或1nM與0.01nM最終雙螺旋濃度(所有其他序列)下進行單劑量實驗。劑量效應實驗係在3、1、0.3、0.1、0.037、0.0123、0.00412與0.00137nM最終雙螺旋濃度(初代小鼠肝細胞)與3、1、0.3、0.1、0.037、0.0123、0.00412、0.00137、0.00046、0.00015、0.00005與0.000017nM最終雙螺旋濃度(Hep3B細胞)下進行。
自由吸收轉染法
自由吸收轉染法係在96孔板中進行，每孔添加10μl siRNA雙螺旋之PBS溶液。然後添加90μl包含各細胞型態之適量細胞數之完全生長培養基至siRNA中。細胞先培養24小時後再進行RNA純化。於500nM與5nM最終雙螺旋濃度下進行單劑量實驗。在1000、333、111、37、12.3、4.12、1.37、0.46nM最終雙螺旋濃度下進行劑量效應實驗。
使用DYNABEADS mRNA單離套組(Invitrogen，部件編 號：610-12)單離總RNA
收集細胞，於150μl溶胞/結合緩衝液中溶胞後，使用Eppendorf Thermomixe混合器，於850rpm下混合5分鐘(整個過程中之混合速度均相同)。添加10微升磁珠與80μl溶胞/結合緩衝混合液至圓底板中，混合1分鐘。使用磁性板收集磁珠，在不擾亂磁珠下排出上清液。排出上清液後，添加溶解之細胞至剩餘磁珠中，混合5分鐘。排出上清液後，使用150μl洗滌緩衝液A洗滌磁珠2次，混合1分鐘。再度收集磁珠，排出上清液。使用150μl洗滌緩衝液B洗滌磁珠，收集，排出上清液。隨後使用150μl溶離緩衝液洗滌磁珠，收集，及排出上清液。最後，讓磁珠乾燥2分鐘。乾燥後，添加50μl溶離緩衝液，於70℃下混合5分鐘。於磁鐵上收集磁珠5分鐘。排出45μl上清液，加至另一個96孔板中。
使用ABI高容量cDNA反轉錄套組(Applied Biosystems,Foster City,CA，目錄編號4368813)合成cDNA
每個反應製備母混合液：2μl 10X緩衝液、0.8μl 25X dNTP、2μl隨機引子、1μl反轉錄酶、1μl RNase抑制劑與3.2μl H2O。混合等體積母混合液與RNA，最終體積為12μl(活體外篩選樣本)或20μl(活體內篩選樣本)。採用Bio-Rad C-1000或S-1000熱循環器(Hercules,CA)，依下列步驟產生cDNA：25℃、10分鐘，37℃、120分鐘，85℃、5秒，及保持4℃。
即時PCR
在384孔板(Roche，目錄編號04887301001)中，每孔添加2μl cDNA至包含2μl H2O、0.5μl GAPDH TaqMan探針(Life Technologies， 目錄編號4326317E(用於Hep3B細胞)、目錄編號352339E(用於初代小鼠肝細胞)或客製化探針(用於猴初代肝細胞))、0.5μl C5 TaqMan探針(Life Technologies，目錄編號Hs00156197_m1(用於Hep3B細胞)或mm00439275_m1(用於初代小鼠肝細胞或客製化探針(用於猴初代肝細胞))與5μl Lightcycler 480探針母混合液(Roche，目錄編號04887301001)之母混合液中。於Roche LC480即時PCR系統(Roche)中，使用△△Ct(RQ)分析法進行即時PCR。進行活體外篩選時，各雙螺旋分別進行兩次生物性重複，除非另有說明，各即時PCR係進行兩次技術性重複。活體內篩選法中，每個雙螺旋分別進行一或多次實驗(每組3隻小鼠)，及每次即時PCR係進行兩次技術性重複。
計算C5 mRNA含量之相對倍數變化值時，係採用△△Ct方法分析即時數據並經過使用10nM AD-1955轉染之細胞或偽轉染之細胞進行之分析法校正。採用4參數擬合模式，使用XLFit計算IC50並相對於使用AD-1955轉染之細胞，在相同劑量範圍下或其最低劑量下進行校正。
AD-1955之正義與反義序列為：正義：cuuAcGcuGAGuAcuucGAdTsdT(SEQ ID NO：13)；反義：UCGAAGuACUcAGCGuAAGdTsdT.(SEQ ID NO：14)。
表7出示經過指定之GalNAC接合修飾之iRNA轉染之Hep3B細胞之單劑量篩選結果。數據係以殘留之信使序列相對於未處理細胞之百分比表示。
表8出示經過指定之GalNAC接合修飾之iRNA轉染之初代小鼠肝細胞之單劑量轉染篩選結果。數據係以殘留之信使 序列相對於未處理細胞之百分比表示。
表9出示使用指定之GalNAC接合修飾之iRNA之初代猴肝細胞之單劑量自由吸收篩選結果。數據係以殘留之信使序列相對於未處理細胞之百分比表示。
表10出示使用指定之GalNAC接合修飾之iRNA之初代小鼠肝細胞之單劑量自由吸收篩選結果。數據係以殘留之信使序列相對於未處理細胞之百分比表示。
表11出示使用指定之GalNAC接合修飾之iRNA之初代猴肝細胞於自由吸收篩選法中之劑量效應。所指示之IC50值代表相對於未處理細胞之IC50值。
表12出示使用指定之GalNAC接合修飾之iRNA之初代小鼠肝細胞於自由吸收篩選法中之劑量效應。所指示之IC50值代表相對於未處理細胞之IC50值。
表13出示經過指定之修飾與未經修飾之iRNA轉染之Hep3B細胞之單劑量篩選結果。數據係以殘留之信使序列相對於未處理細胞之百分比表示。0.01nM劑量為單一生物轉染，及1nM劑量為重覆生物轉染。
表14出示經過指定之修飾與未經修飾之iRNA轉染之初代小鼠肝細胞之單劑量篩選結果。數據係以殘留之信使序列相對於未處理細胞之百分比表示。
表15出示經過指定之修飾與未經修飾之iRNA轉染之Hep3B細胞之劑量效應。所指示之IC50值代表相對於未處理細胞之IC50值。
表16出示經過指定之修飾與未經修飾之iRNA轉染 之初代小鼠肝細胞之劑量效應。所指示之IC50值代表相對於未處理細胞之IC50值。
Figure 108114704-A0101-12-0232-5937
Figure 108114704-A0101-12-0233-5938
Figure 108114704-A0101-12-0234-5939
Figure 108114704-A0101-12-0235-5940
Figure 108114704-A0101-12-0235-5941
Figure 108114704-A0101-12-0236-5942
Figure 108114704-A0101-12-0237-5943
Figure 108114704-A0101-12-0237-5944
Figure 108114704-A0101-12-0238-5945
Figure 108114704-A0101-12-0239-5946
Figure 108114704-A0101-12-0240-5947
Figure 108114704-A0101-12-0240-5948
Figure 108114704-A0101-12-0241-5949
Figure 108114704-A0101-12-0242-5950
Figure 108114704-A0101-12-0243-5951
Figure 108114704-A0101-12-0244-5952
Figure 108114704-A0101-12-0245-5953
Figure 108114704-A0101-12-0246-5954
Figure 108114704-A0101-12-0247-5955
Figure 108114704-A0101-12-0247-5956
Figure 108114704-A0101-12-0248-5957
Figure 108114704-A0101-12-0249-5958
Figure 108114704-A0101-12-0250-5959
Figure 108114704-A0101-12-0251-5960
Figure 108114704-A0101-12-0252-5961
Figure 108114704-A0101-12-0252-5962
Figure 108114704-A0101-12-0253-5963
實例3. 活體內篩選法
選拔7種接合GalNAC之iRNA之子群，進一步進行活體內分析法。
對C57BL/6小鼠(每組N=3)經皮下注射10mg/kg接合GalNAc之雙螺旋或等體積之1x杜氏(Dulbecco's)磷酸鹽緩衝生理鹽水(DPBS)(Life Technologies，目錄編號14040133)。48小時後，將小鼠安樂死，取出肝臟，於液態氮中急速冷凍。取肝臟於2000 Geno/Grinder(SPEX SamplePrep,Metuchen,NJ)中研磨。每個樣本取約10mg肝粉末，用於單離RNA。樣本先於TissueLyserII(Qiagen Inc,Valencia,CA)中均質化後，使用RNeasy 96通用組織套組(Qiagen Inc.，目錄編號74881)，依據製造商之指示，採用真空/旋轉技術萃取RNA。採用NanoDrop 8000(Thermo Scientific,Wilmington,DE)測定RNA濃度，並調整至100ng/μl。依上述說明進行cDNA與RT-PCR。
單劑量篩選法之結果示於第2圖。表17出示使用經過指定之GalNAC接合物修飾之iRNA之活體內單劑量篩選法之結果。其數據係以殘留之mRNA相對於經過DPBS處理之小鼠之百分比表示。“實驗”一欄列出用於計算平均值之實驗次數。標準偏差係由所有經過分析之實驗組之所有小鼠數據計算。
Figure 108114704-A0101-12-0254-5964
取兩種最有效之接合GalNAC之iRNA進一步修飾，使其再包括硫代磷酸根鏈結體(表18)，並依上述說明測定此等雙螺旋之活體內效力。單劑量篩選法之結果示於第3圖且證實另帶 有硫代磷酸根鏈結體之iRNA劑之效力高於彼等沒有或帶有較少硫代磷酸根鏈結體之iRNA劑。
Figure 108114704-A0101-12-0255-5965
由於外加之硫代磷酸根鏈結體會影響上述iRNA劑之靜默能力，因此再如上述於活體內測定其他包括硫代磷酸根鏈結體之接合GalNAC之iRNA雙螺旋之效力(表19)。此單劑量篩選法結果示於第4圖。
測定AD-58642於活體內之靜默持續時間之方法係對大鼠投與單劑2.5mg/kg、10mg/kg或25mg/kg，並於第7天測定C5蛋白質含量(第5B圖)及於第4天與第7天測定C5蛋白質活性(第5A圖)。如第5圖所示，25mg/kg劑量組在第4天時之C5蛋白質活性下降50%，且在第7天時，C5蛋白質活性已下降超過70%。
取全血清進行西方墨點分析法，測定C5蛋白質含量。採用溶血分析法測定C5蛋白質活性。簡言之，取已清除人類C5之人類血清之固定稀釋液與小鼠血清混合，與塗佈抗體之綿羊紅血球細胞培養1小時。測定血紅素吸收量並與參考曲線(由小鼠血清之連續稀釋液製得)比較，計算溶血%。
亦於小鼠中分析AD-58642之活體內效力，其係經皮下注射1.25mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、與25mg/kg之AD-58642。第5天時，採用qPCR，分析肝樣本中之C5 mRNA，分析C5對溶血作用之活性，並採用西方墨點分析法測定全血清中之C5蛋白質含量。
如第6A與6B圖所示，雖然AD-58642在25mg/kg劑量下抑制C5 mRNA之效力僅比10mg/kg劑量組有微幅改善(亦即約5%)，但25mg/kg劑量組仍可達到平均85%靜默結果。此外其具有劑量效應，其IC50為約2.5mg/kg。
第7A與7B圖與8證實AD-58642可以有效降低C5 蛋白質含量(第8圖)與C5蛋白質活性(第7A與7B圖)。
亦測定AD-58641於活體內之靜默持續期，其係對C57Bl/6(n=3)小鼠經皮下投與單劑0.625mg/kg、1.25mg/kg、2.5mg/kg、5.0mg/kg或10mg/kg之AD-58641，於第5天及第9天，採用ELISA測定此等動物之C5蛋白質含量。簡言之，於第0天抽血前、第5天與第9天收集血清，採用ELISA定量C5蛋白質含量。C5蛋白質含量經過第0天抽血前之含量校正。如第9圖所示，其結果證實其減弱C5血清蛋白質之效力與持續時間係隨劑量變化(單劑量ED50為0.6mg/kg)。
亦於C57Bl/6小鼠中採用多重劑量投藥法測試化合物AD-58641之效力。於第0、1、2與3天對小鼠經皮下投與化合物AD-58641，劑量為0.625mg/kg、1.25mg/kg或2.5mg/kg，於第0天與第8天收集血清，如第10圖所示，並採用ELISA分析C5蛋白質含量。C5含量經過第0天抽血前之含量校正。第10圖顯示多重劑量之AD-58641可以在所有測試之劑量下達到C5蛋白質之靜默效力，其在2.5mg/kg劑量下使超過90% C5蛋白質靜默。
進一步採用重複投藥法，於大鼠中測試化合物AD-58641之效力，並分析累積效應。對野生型Sprague Dawley大鼠經皮下注射化合物AD-58641，劑量為2.5mg/kg/劑或5.0mg/kg/劑，每週2次，持續3週(q2w x3)。於第0、4、7、11、14、18、25與32天收集血清。採用溶血分析法定量血清溶血活性，其中取1：150之大鼠血清稀釋液與敏化之綿羊大鼠血液細胞，於GVB++緩衝液中培養1小時，測定415nm下之吸光度，定量釋出之血紅素(參見第11A圖)。亦採用ELISA測定樣本中C5蛋白質含 量(第11B圖)。結果證實其溶血活性會隨劑量變化並可持續下降，達到抑制約90%溶血活性。
Figure 108114704-A0101-12-0258-5966
Figure 108114704-A0101-12-0259-5967
實例4：其他siRNA之設計、合成與活體外篩選法 siRNA設計
採用如GenBank登錄號NM_001735.2所示之人類C5 mRNA序列集，設計C5雙螺旋，正義股與反義股之長度均為19個核苷酸。初期先判別569個雙螺旋，其中不包含長度超過7個核苷酸之重覆序列，其實質上跨越整個5480個核苷酸轉錄物。所有569個雙螺旋再依據評估每個雙螺旋位置之成對核苷酸及用於篩選法之劑量與細胞株之線性模式評分，來預測其效力。雙螺旋亦採用客製化之逐一比對之暴力演算法，相對於人類RefSeq集合庫之所有轉錄物配對，並針對與C5以外之轉錄物之(每股)最低錯配數目評分。然後依據下列程序，從569個序列中選拔需要合成與篩選之雙螺旋：從轉錄物之5'末端開始，在每10個±2個核苷酸之"視窗"中選拔雙螺旋，該核苷酸1)具有最高之預測效力，2)在兩股中與除了SERPINC1以外之所有轉錄物之間具有至少一個錯配，3)未曾合成及篩選作為其他雙螺旋集之一部份。
若在指定之視窗中沒有判別出符合所有標準之雙螺旋時，則略過該視窗。
569個C5正義股與反義股序列之詳細列表示於表20。
採用下方法測定包含表20所列正義與反義序列之雙螺旋之活體外效力。
細胞培養與轉染
取HepG2細胞(ATCC,Manassas,VA)於37℃與5% CO2蒙氣下，於伊格氏最基礎培養基(Eagle's Minimum Essential Medium)(ATCC)(補充10% FBS、鏈黴素、與麩醯胺(ATCC))中生長至接近匯合， 然後使用胰蛋白酶處理，從培養板釋出細胞。進行轉染時，在96-孔板中，每孔添加14.8μl Opti-MEM加0.2μl Lipofectamine RNAiMax(Invitrogen,Carlsbad CA.，目錄編號13778-150)至各5μl之164個siRNA雙螺旋中。混合物於室溫下培養15分鐘。然後添加80μl不含抗生素但包含約2.5 x104個HepG2細胞之完全生長培養基至siRNA混合物中。細胞先培養24小時後再進行RNA純化。實驗係於20nM下進行，且包括未曾經過處理之原始細胞與經過AD-1955(係靶向siRNA之螢光酶)轉染之細胞作為陰性對照組。
使用DYNABEADS mRNA單離套組(Invitrogen，部件編號：610-12)單離總RNA
收集細胞，於150μl溶胞/結合緩衝液中溶解，然後於平台式振盪器上，於700rpm下混合5分鐘(整個過程保持相同混合速度)。添加10微升磁珠與80μl溶胞/結合緩衝混合液至圓底板中，混合1分鐘。使用磁性板收集磁珠，在不擾亂磁珠下排出上清液。排出上清液後，添加溶解之細胞至剩餘磁珠中，混合5分鐘。排出上清液後，使用150μl洗滌緩衝液A洗滌磁珠2次，混合1分鐘。再度收集磁珠，排出上清液。使用150μl洗滌緩衝液B洗滌磁珠，收集，排出上清液。隨後使用150μl溶離緩衝液洗滌磁珠，收集，及排出上清液。最後，讓磁珠乾燥2分鐘。乾燥後，添加50μl溶離緩衝液，於70℃下混合5分鐘。於磁鐵上收集磁珠5分鐘。排出45μl含有單離RNA之上清液，加至另一個96孔板中。
使用ABI高容量cDNA反轉錄套組(Applied Biosystems,Foster City,CA，目錄編號4368813)合成cDNA
每個反應製備母混合液：2μl 10X緩衝液、0.8μl 25X dNTP、2μl隨機引子、1μl反轉錄酶、1μl RNase抑制劑與3.2μl H2O，加至10μl總RNA中。採用Bio-Rad C-1000或S-1000熱循環器(Hercules,CA)，依下列步驟產生cDNA：25℃、10分鐘，37℃、120分鐘，85℃、5秒，及保持4℃。
即時PCR
在384孔板(Roche，目錄編號04887301001)中，每孔添加2μl cDNA至包含0.5μl人類GAPDH TaqMan探針(Applied Biosystems，目錄編號4326317E)、0.5μl人類SERPINC1 TaqMan探針(Applied Biosystems，目錄編號Hs00892758_m1)與5μl Lightcycler 480探針母混合液(Roche，目錄編號04887301001)之母混合液中。於LC480即時PCR儀器(Roche)中進行即時PCR。
計算相對倍數變化時，採用△△Ct方法分析即時數據，並相對於經過20nM AD-1955轉染之細胞之分析結果校正。
Figure 108114704-A0101-12-0263-5652
Figure 108114704-A0101-12-0264-5653
Figure 108114704-A0101-12-0265-5654
Figure 108114704-A0101-12-0266-5655
Figure 108114704-A0101-12-0267-5656
Figure 108114704-A0101-12-0268-5657
Figure 108114704-A0101-12-0269-5658
Figure 108114704-A0101-12-0270-5659
Figure 108114704-A0101-12-0271-5660
Figure 108114704-A0101-12-0272-5661
Figure 108114704-A0101-12-0273-5662
Figure 108114704-A0101-12-0274-5663
Figure 108114704-A0101-12-0275-5664
Figure 108114704-A0101-12-0276-5665
Figure 108114704-A0101-12-0277-5666
Figure 108114704-A0101-12-0278-5667
Figure 108114704-A0101-12-0279-5668
Figure 108114704-A0101-12-0280-5669
Figure 108114704-A0101-12-0281-5670
Figure 108114704-A0101-12-0282-5671
Figure 108114704-A0101-12-0283-5672
Figure 108114704-A0101-12-0284-5673
Figure 108114704-A0101-12-0285-5674
Figure 108114704-A0101-12-0286-5675
Figure 108114704-A0101-12-0287-5676
Figure 108114704-A0101-12-0288-5677
Figure 108114704-A0101-12-0289-5678
Figure 108114704-A0101-12-0290-5679
實例5：活體內C5靜默處理
取一組三隻雌性獼猴(Cynomolgus macaques)，在肩胛與背中線處，經皮下投與2.5mg/kg或5mg/kg劑量之C5-siRNA AD-58641或媒劑對照組。進行兩輪投藥過程，每一輪在每個第三天投藥， 投與8劑。在指定時間點收集血清C5，採用專一性檢測C5之ELISA分析法(Abcam)分析(第13圖)。C5含量相對於三個投藥前樣本之平均值校正。在投藥前及投藥後第23天(第一輪處理中最後一次投藥後24小時)取得樣本，採用全血清化學、血液學與凝血操作盤進行分析。
相對於處理前之血清C5蛋白質含量之血清C5蛋白質含量分析結果證實，5mg/kg AD-58641之投藥療程可以使血清C5蛋白質含量降低達98%(第12圖)。最低點時之平均血清C5含量下降97%，此表示肝中之循環C5大部份保持原始狀態。經皮下投與之AD-58641可以有效、隨劑量變化、且可持續減弱血清C5蛋白質含量。經過第一輪投藥後24小時，所測定血液學、血清化學或凝血參數均沒有出現變化。
亦採用敏化之綿羊紅血球分析法所分析之血清溶血活性來測定經典途徑活性。相對於最大溶血性與對照組樣本中之背景溶血性計算溶血百分比。計算三隻動物之平均溶血值+/-SEM，並分析(第13圖)。在5mg/kg投藥療程中，溶血性下降高達94%，在最低點平均抑制92%。最後一次投藥後，仍維持下降之溶血性超過兩週。
實例6：其他siRNA之活體外篩選法
取表20所示之C5正義與反義股序列於3'-末端經短序列之去氧-胸腺嘧啶核苷酸(dT)修飾(表21)。採用下列方法測定包含表21所列正義與反義序列之雙螺旋之活體外效力。
細胞培養與轉染
取Hep3B細胞(ATCC,Manassas,VA)於37℃與5% CO2蒙氣 下，於EMEM(ATCC)(補充10% FBS)中生長至接近匯合，然後使用胰蛋白酶處理，從培養板釋出細胞。進行轉染時，在384-孔板中，每孔添加5μl of Opti-MEM加0.1μl Lipofectamine RNAiMax(Invitrogen,Carlsbad CA.，目錄編號13778-150)至5μl siRNA雙螺旋中，於室溫下培養15分鐘。然後添加40μl包含約5 x103個Hep3B細胞之完全生長培養基至siRNA混合物中。細胞培養24小時後，進行RNA純化。依10nM最終雙螺旋濃度進行實驗。
使用DYNABEADS mRNA單離套組(Invitrogen，部件編號：610-12)單離總RNA
採用Biotek EL 405洗滌器之半自動化過程單離RNA。簡言之，細胞於75μl之包含2μl Dynabead磁珠之溶胞/結合緩衝液中溶解，然後於設定在7之電磁性振盪器(Union Scientific)上混合10分鐘。使用磁性板收集磁珠，排出上清液。排出上清液後，使用90μl洗滌緩衝液A洗滌磁珠，然後使用90μl洗滌緩衝液B洗滌。然後再使用100μl溶離緩衝液洗滌磁珠2次後，吸出，直接在384孔板中與磁珠結合之RNA上產生cDNA。
使用ABI高容量cDNA反轉錄套組(Applied Biosystems,Foster City,CA，目錄編號4368813)合成cDNA
每個反應製備母混合液：2μl 10X緩衝液、0.8μl 25X dNTP、2μl隨機引子、1μl反轉錄酶、1μl RNase抑制劑與3.2μl H2O，直接加至用於單離RNA之384孔中與磁珠結合之RNA中。分析板隨後於電磁性振盪器上振盪10分鐘後，置入37℃培養箱中2小時。經過此培養後，分析板置於80℃培養箱中振盪7分鐘，使酵素失活，並從磁珠中溶離出RNA/cDNA。
即時PCR
在384孔板(Roche，目錄編號04887301001)中，每孔添加2μl cDNA至包含0.5μl GAPDH TaqMan探針(Applied Biosystems，目錄編號4326317E)、0.5μl C5 TaqMan探針(Applied Biosystems目錄編號Hs00156197_M1)與5μl Lightcycler 480探針母混合液(Roche，目錄編號04887301001)之母混合液中。於Roche LC480即時PCR系統(Roche)上進行即時PCR。各雙螺旋分別進行至少兩次獨立之轉染，且各轉染均進行二重複分析。
計算相對倍數變化時，採用△△Ct方法分析即時數據，並相對於經過10nM AD-1955轉染之細胞或偽轉染細胞之分析結果校正。
表22出示經過經指定之dT修飾之iRNA轉染之Hep3B細胞之單劑量篩選結果。數據係以殘留之信使序列相對於未處理細胞之百分比表示。
Figure 108114704-A0101-12-0294-5680
Figure 108114704-A0101-12-0295-5681
Figure 108114704-A0101-12-0296-5682
Figure 108114704-A0101-12-0297-5683
Figure 108114704-A0101-12-0298-5684
Figure 108114704-A0101-12-0299-5685
Figure 108114704-A0101-12-0300-5686
Figure 108114704-A0101-12-0301-5687
Figure 108114704-A0101-12-0302-5688
Figure 108114704-A0101-12-0303-5689
Figure 108114704-A0101-12-0304-5690
Figure 108114704-A0101-12-0305-5691
Figure 108114704-A0101-12-0306-5692
Figure 108114704-A0101-12-0307-5693
Figure 108114704-A0101-12-0308-5694
Figure 108114704-A0101-12-0309-5695
Figure 108114704-A0101-12-0310-5696
Figure 108114704-A0101-12-0311-5697
Figure 108114704-A0101-12-0312-5698
Figure 108114704-A0101-12-0313-5699
Figure 108114704-A0101-12-0314-5700
Figure 108114704-A0101-12-0315-5701
Figure 108114704-A0101-12-0316-5702
Figure 108114704-A0101-12-0317-5703
Figure 108114704-A0101-12-0318-5704
Figure 108114704-A0101-12-0319-5705
Figure 108114704-A0101-12-0320-5706
Figure 108114704-A0101-12-0321-5707
Figure 108114704-A0101-12-0322-5708
Figure 108114704-A0101-12-0323-5709
Figure 108114704-A0101-12-0324-5710
Figure 108114704-A0101-12-0325-5711
Figure 108114704-A0101-12-0326-5712
Figure 108114704-A0101-12-0327-5713
Figure 108114704-A0101-12-0328-5714
Figure 108114704-A0101-12-0329-5715
Figure 108114704-A0101-12-0330-5716
實例7：其他siRNA之活體內篩選法
依據AD-58643之序列，再合成四個正義與三個反義序列，用於製備12個21/25聚體化合物(表23)。通常，此等化合物之反義股使用dTdT延長，且雙螺旋具有較少個經氟修飾之核苷酸。
取C57BL/6小鼠(每組N=3)經皮下注射1mg/kg之此等接合GalNAC之雙螺旋，於第0天抽血前、第5天與第9天收集血清，採用ELISA定量C5蛋白質含量。C5蛋白質含量經過第0天抽血前之含量校正。
第14圖出示使用所指定iRNA之活體內單劑量篩選法結果。數據係以殘留之C5蛋白質含量相對於抽血前含量之百分比表示。彼等具有比母化合物更改善之效力之iRNA包括AD-62510、AD-62643、AD-62645、AD-62646、AD-62650、與AD-62651。此等iRNA亦證實具有類似之效力(IC50為約23-59pM)。
亦於C57Bl/6小鼠中，使用單劑量療程測試此等iRNA之效 力。小鼠經皮下接受投與AD-62510、AD-62643、AD-62645、AD-62646、AD-62650、與AD-62651，劑量為0.25mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg、或2.5mg/kg。於第0天與第5天收集血清，採用ELISA分析C5蛋白質含量。C5含量係相對於第0天抽血前之含量校正。
第15圖出示所有測試之iRNA均具有劑量效應，且單劑量之所有此等iRNA均可達到類似或優於AD-58641之C5蛋白質靜默效力。
測定AD-62510、AD-62643、AD-62645、AD-62646、AD-62650與AD-62651於活體內之靜默持續時間時，係投與單劑之1.0mg/kg至C57Bl/6小鼠，並於第6、13、20、27與34天採用ELISA測定C5蛋白質含量。C5含量係相對於第0天抽血前之含量進行校正。
如第16圖所證實，所測試之各iRNA均具有與AD-62643相同之恢復動力學，其趨向於最佳之靜默處理，但仍在分析法之誤差內。
進一步採用重複投藥程序，測試AD-62510、AD-62643、AD-62645、AD-62646、AD-62650與AD-62651之效力並分析iRNA於大鼠中之累積效應。於第0、4與7天，為野生型Sprague Dawley大鼠經皮下注射各iRNA，劑量為5.0mg/kg/劑。並於第0、4、7、11、14、18、25、28與32收集血清。如上述說明定量分析血清溶血活性。
第17圖所示之結果證實，所有測試之iRNA均可有效且可持續降低溶血活性，且其溶血性之恢復力與AD-58641處理組觀察到之結果類似。
Figure 108114704-A0101-12-0332-5717
<110> 阿尼拉製藥公司(ALNYLAM PHARMACEUTICALS,INC.)
<120> 補體成分C5 iRNA組成物及其使用方法
<130> 121301-00520
<140> 103109407
<141> 2014-03-14
<150> 61/942,367
<151> 2014-02-20
<150> 61/912,777
<151> 2013-12-06
<150> 61/904,579
<151> 2013-11-15
<150> 61/837,399
<151> 2013-06-20
<150> 61/782,531
<151> 2013-03-14
<160> 2899
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 5480
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1
Figure 108114704-A0101-12-0333-5718
Figure 108114704-A0101-12-0334-5719
Figure 108114704-A0101-12-0335-5720
Figure 108114704-A0101-12-0336-5721
<210> 2
<211> 5384
<212> DNA
<213> 獼猴
<220>
<221> 經修飾鹼基
<222> (2876)..(2895)
<223> a,c,t,g，未知或其他
<400> 2
Figure 108114704-A0101-12-0337-5722
Figure 108114704-A0101-12-0338-5723
Figure 108114704-A0101-12-0339-5724
Figure 108114704-A0101-12-0340-5725
<210> 3
<211> 5448
<212> DNA
<213> 家鼠
<400> 3
Figure 108114704-A0101-12-0340-5726
Figure 108114704-A0101-12-0341-5727
Figure 108114704-A0101-12-0342-5728
Figure 108114704-A0101-12-0343-5729
<210> 4
<211> 4497
<212> DNA
<213> 溝鼠
<400> 4
Figure 108114704-A0101-12-0344-5730
Figure 108114704-A0101-12-0345-5731
Figure 108114704-A0101-12-0346-5732
<210> 5
<211> 5480
<212> DNA
<213> 智人
<400> 5
Figure 108114704-A0101-12-0346-5733
Figure 108114704-A0101-12-0347-5734
Figure 108114704-A0101-12-0348-5735
Figure 108114704-A0101-12-0349-5736
Figure 108114704-A0101-12-0350-5737
<210> 6
<211> 5384
<212> DNA
<213> 獼猴
<220>
<221> 經修飾鹼基
<222> (2490)..(2509)
<223> a,c,t,g，未知或其他
<400> 6
Figure 108114704-A0101-12-0350-5738
Figure 108114704-A0101-12-0351-5739
Figure 108114704-A0101-12-0352-5740
Figure 108114704-A0101-12-0353-5741
<210> 7
<211> 5448
<212> DNA
<213> 家鼠
<400> 7
Figure 108114704-A0101-12-0353-5742
Figure 108114704-A0101-12-0354-5743
Figure 108114704-A0101-12-0355-5744
Figure 108114704-A0101-12-0356-5745
Figure 108114704-A0101-12-0357-5746
<210> 8
<211> 4497
<212> DNA
<213> 溝鼠
<400> 8
Figure 108114704-A0101-12-0357-5747
Figure 108114704-A0101-12-0358-5748
Figure 108114704-A0101-12-0359-5749
Figure 108114704-A0101-12-0360-5750
<210> 9
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成肽
<400> 9
Figure 108114704-A0101-12-0360-5751
<210> 10
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成肽
<400> 10
Figure 108114704-A0101-12-0360-5752
<210> 11
<211> 13
<212> PRT
<213> 人類免疫缺乏病毒
<400> 11
Figure 108114704-A0101-12-0360-5753
<210> 12
<211> 16
<212> PRT
<213> 果蠅
<400> 12
Figure 108114704-A0101-12-0360-5754
<210> 13
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 13
Figure 108114704-A0101-12-0361-5755
<210> 14
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 14
Figure 108114704-A0101-12-0361-5756
<210> 15
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 15
Figure 108114704-A0101-12-0361-5757
<210> 16
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 16
Figure 108114704-A0101-12-0361-5758
<210> 17
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 17
Figure 108114704-A0101-12-0362-5759
<210> 18
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 18
Figure 108114704-A0101-12-0362-5760
<210> 19
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 19
Figure 108114704-A0101-12-0362-5761
<210> 20
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 20
Figure 108114704-A0101-12-0362-5762
<210> 21
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 21
Figure 108114704-A0101-12-0362-5763
<210> 22
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 22
Figure 108114704-A0101-12-0362-5764
<210> 23
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 23
Figure 108114704-A0101-12-0363-5765
<210> 24
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 24
Figure 108114704-A0101-12-0363-5766
<210> 25
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 25
Figure 108114704-A0101-12-0363-5767
<210> 26
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 26
Figure 108114704-A0101-12-0363-5768
<210> 27
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 27
Figure 108114704-A0101-12-0363-5769
<210> 28
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 28
Figure 108114704-A0101-12-0363-5770
<210> 29
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 29
Figure 108114704-A0101-12-0364-5771
<210> 30
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 30
Figure 108114704-A0101-12-0364-5772
<210> 31
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 31
Figure 108114704-A0101-12-0364-5773
<210> 32
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 32
Figure 108114704-A0101-12-0364-5774
<210> 33
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 33
Figure 108114704-A0101-12-0364-5775
<210> 34
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 34
Figure 108114704-A0101-12-0364-5776
<210> 35
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 35
Figure 108114704-A0101-12-0364-5777
<210> 36
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 36
Figure 108114704-A0101-12-0365-5778
<210> 37
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 37
Figure 108114704-A0101-12-0365-5779
<210> 38
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 38
Figure 108114704-A0101-12-0365-5780
<210> 39
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 39
Figure 108114704-A0101-12-0365-5781
<210> 40
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 40
Figure 108114704-A0101-12-0365-5782
<210> 41
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 41
Figure 108114704-A0101-12-0365-5783
<210> 42
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 42
Figure 108114704-A0101-12-0366-5784
<210> 43
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 43
Figure 108114704-A0101-12-0366-5785
<210> 44
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 44
Figure 108114704-A0101-12-0366-5786
<210> 45
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 45
Figure 108114704-A0101-12-0366-5787
<210> 46
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 46
Figure 108114704-A0101-12-0366-5788
<210> 47
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 47
Figure 108114704-A0101-12-0366-5789
<210> 48
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 48
Figure 108114704-A0101-12-0367-5790
<210> 49
<211> 21
<212> RNA
<213> 家鼠
<400> 49
Figure 108114704-A0101-12-0367-5791
<210> 50
<211> 21
<212> RNA
<213> 家鼠
<400> 50
Figure 108114704-A0101-12-0367-5792
<210> 51
<211> 21
<212> RNA
<213> 家鼠
<400> 51
Figure 108114704-A0101-12-0367-5793
<210> 52
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 52
Figure 108114704-A0101-12-0367-5794
<210> 53
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 53
Figure 108114704-A0101-12-0367-5795
<210> 54
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 54
Figure 108114704-A0101-12-0368-5796
<210> 55
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 55
Figure 108114704-A0101-12-0368-5797
<210> 56
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 56
Figure 108114704-A0101-12-0368-5798
<210> 57
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 57
Figure 108114704-A0101-12-0368-5799
<210> 58
<211> 21
<212> RNA
<213> 家鼠
<400> 58
Figure 108114704-A0101-12-0368-5800
<210> 59
<211> 21
<212> RNA
<213> 家鼠
<400> 59
Figure 108114704-A0101-12-0368-5801
<210> 60
<211> 21
<212> RNA
<213> 家鼠
<400> 60
Figure 108114704-A0101-12-0369-5802
<210> 61
<211> 21
<212> RNA
<213> 家鼠
<400> 61
Figure 108114704-A0101-12-0369-5803
<210> 62
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 62
Figure 108114704-A0101-12-0369-5804
<210> 63
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 63
Figure 108114704-A0101-12-0369-5805
<210> 64
<211> 21
<212> RNA
<213> 家鼠
<400> 64
Figure 108114704-A0101-12-0369-5806
<210> 65
<211> 21
<212> RNA
<213> 家鼠
<400> 65
Figure 108114704-A0101-12-0369-5807
<210> 66
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 66
Figure 108114704-A0101-12-0370-5808
<210> 67
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 67
Figure 108114704-A0101-12-0370-5809
<210> 68
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 68
Figure 108114704-A0101-12-0370-5810
<210> 69
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 69
Figure 108114704-A0101-12-0370-5811
<210> 70
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 70
Figure 108114704-A0101-12-0370-5812
<210> 71
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 71
Figure 108114704-A0101-12-0370-5813
<210> 72
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 72
Figure 108114704-A0101-12-0371-5814
<210> 73
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 73
Figure 108114704-A0101-12-0371-5815
<210> 74
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 74
Figure 108114704-A0101-12-0371-5816
<210> 75
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 75
Figure 108114704-A0101-12-0371-5817
<210> 76
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 76
Figure 108114704-A0101-12-0371-5818
<210> 77
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 77
Figure 108114704-A0101-12-0371-5819
<210> 78
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 78
Figure 108114704-A0101-12-0372-5820
<210> 79
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 79
Figure 108114704-A0101-12-0372-5821
<210> 80
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 80
Figure 108114704-A0101-12-0372-5822
<210> 81
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 81
Figure 108114704-A0101-12-0372-5823
<210> 82
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 82
Figure 108114704-A0101-12-0372-5824
<210> 83
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 83
Figure 108114704-A0101-12-0372-5825
<210> 84
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 84
Figure 108114704-A0101-12-0373-5826
<210> 85
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 85
Figure 108114704-A0101-12-0373-5827
<210> 86
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 86
Figure 108114704-A0101-12-0373-5828
<210> 87
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 87
Figure 108114704-A0101-12-0373-5829
<210> 88
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 88
Figure 108114704-A0101-12-0373-5830
<210> 89
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 89
Figure 108114704-A0101-12-0373-5831
<210> 90
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 90
Figure 108114704-A0101-12-0373-5832
<210> 91
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 91
Figure 108114704-A0101-12-0374-5833
<210> 92
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 92
Figure 108114704-A0101-12-0374-5834
<210> 93
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 93
Figure 108114704-A0101-12-0374-5835
<210> 94
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 94
Figure 108114704-A0101-12-0374-5836
<210> 95
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 95
Figure 108114704-A0101-12-0374-5837
<210> 96
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 96
Figure 108114704-A0101-12-0374-5838
<210> 97
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 97
Figure 108114704-A0101-12-0375-5839
<210> 98
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 98
Figure 108114704-A0101-12-0375-5840
<210> 99
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 99
Figure 108114704-A0101-12-0375-5841
<210> 100
<211> 23
<212> RNA
<213> 家鼠
<400> 100
Figure 108114704-A0101-12-0375-5842
<210> 101
<211> 23
<212> RNA
<213> 家鼠
<400> 101
Figure 108114704-A0101-12-0375-5843
<210> 102
<211> 23
<212> RNA
<213> 家鼠
<400> 102
Figure 108114704-A0101-12-0375-5844
<210> 103
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 103
Figure 108114704-A0101-12-0376-5845
<210> 104
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 104
Figure 108114704-A0101-12-0376-5846
<210> 105
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 105
Figure 108114704-A0101-12-0376-5847
<210> 106
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 106
Figure 108114704-A0101-12-0376-5848
<210> 107
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 107
Figure 108114704-A0101-12-0376-5849
<210> 108
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 108
Figure 108114704-A0101-12-0376-5850
<210> 109
<211> 23
<212> RNA
<213> 家鼠
<400> 109
Figure 108114704-A0101-12-0377-5851
<210> 110
<211> 23
<212> RNA
<213> 家鼠
<400> 110
Figure 108114704-A0101-12-0377-5852
<210> 111
<211> 23
<212> RNA
<213> 家鼠
<400> 111
Figure 108114704-A0101-12-0377-5853
<210> 112
<211> 23
<212> RNA
<213> 家鼠
<400> 112
Figure 108114704-A0101-12-0377-5854
<210> 113
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 113
Figure 108114704-A0101-12-0377-5855
<210> 114
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 114
Figure 108114704-A0101-12-0377-5856
<210> 115
<211> 23
<212> RNA
<213> 家鼠
<400> 115
Figure 108114704-A0101-12-0378-5861
<210> 116
<211> 23
<212> RNA
<213> 家鼠
<400> 116
Figure 108114704-A0101-12-0378-5857
<210> 117
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 117
Figure 108114704-A0101-12-0378-5858
<210> 118
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 118
Figure 108114704-A0101-12-0378-5859
<210> 119
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 119
Figure 108114704-A0101-12-0378-5860
<210> 120
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 120
Figure 108114704-A0101-12-0379-5862
<210> 121
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 121
Figure 108114704-A0101-12-0379-5863
<210> 122
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 122
Figure 108114704-A0101-12-0379-5864
<210> 123
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 123
Figure 108114704-A0101-12-0379-5865
<210> 124
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 124
Figure 108114704-A0101-12-0380-5866
<210> 125
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 125
Figure 108114704-A0101-12-0380-5867
<210> 126
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 126
Figure 108114704-A0101-12-0380-5868
<210> 127
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 127
Figure 108114704-A0101-12-0380-5869
<210> 128
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述： 合成寡核苷酸
<400> 128
Figure 108114704-A0101-12-0381-5870
<210> 129
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 129
Figure 108114704-A0101-12-0381-5871
<210> 130
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 130
Figure 108114704-A0101-12-0381-5872
<210> 131
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 131
Figure 108114704-A0101-12-0381-5873
<210> 132
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 132
Figure 108114704-A0101-12-0382-5874
<210> 133
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 133
Figure 108114704-A0101-12-0382-5875
<210> 134
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 134
Figure 108114704-A0101-12-0382-5876
<210> 135
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 135
Figure 108114704-A0101-12-0382-5877
<210> 136
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 136
Figure 108114704-A0101-12-0382-5878
<210> 137
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 137
Figure 108114704-A0101-12-0383-5879
<210> 138
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 138
Figure 108114704-A0101-12-0383-5880
<210> 139
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 139
Figure 108114704-A0101-12-0383-5881
<210> 140
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 140
Figure 108114704-A0101-12-0383-5882
<210> 141
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 141
Figure 108114704-A0101-12-0384-5883
<210> 142
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 142
Figure 108114704-A0101-12-0384-5884
<210> 143
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 143
Figure 108114704-A0101-12-0384-5885
<210> 144
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 144
Figure 108114704-A0101-12-0384-5886
<210> 145
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 145
Figure 108114704-A0101-12-0385-5887
<210> 146
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 146
Figure 108114704-A0101-12-0385-5888
<210> 147
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 147
Figure 108114704-A0101-12-0385-5889
<210> 148
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 148
Figure 108114704-A0101-12-0385-5890
<210> 149
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述合成寡核苷酸
<400> 149
Figure 108114704-A0101-12-0386-5891
<210> 150
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 150
Figure 108114704-A0101-12-0386-5892
<210> 151
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 151
Figure 108114704-A0101-12-0386-5893
<210> 152
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 152
Figure 108114704-A0101-12-0386-5894
<210> 153
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 153
Figure 108114704-A0101-12-0386-5895
<210> 154
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 154
Figure 108114704-A0101-12-0387-5896
<210> 155
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 155
Figure 108114704-A0101-12-0387-5897
<210> 156
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 156
Figure 108114704-A0101-12-0387-5898
<210> 157
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 157
Figure 108114704-A0101-12-0387-5899
<210> 158
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 158
Figure 108114704-A0101-12-0388-5900
<210> 159
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 159
Figure 108114704-A0101-12-0388-5901
<210> 160
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 160
Figure 108114704-A0101-12-0388-5902
<210> 161
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 161
Figure 108114704-A0101-12-0388-5903
<210> 162
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 162
Figure 108114704-A0101-12-0389-5904
<210> 163
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 163
Figure 108114704-A0101-12-0389-5905
<210> 164
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 164
Figure 108114704-A0101-12-0389-5906
<210> 165
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 165
Figure 108114704-A0101-12-0389-5907
<210> 166
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述： 合成寡核苷酸
<400> 166
Figure 108114704-A0101-12-0390-5908
<210> 167
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 167
Figure 108114704-A0101-12-0390-5909
<210> 168
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 168
Figure 108114704-A0101-12-0390-5910
<210> 169
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 169
Figure 108114704-A0101-12-0390-5911
<210> 170
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 170
Figure 108114704-A0101-12-0391-5912
<210> 171
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 171
Figure 108114704-A0101-12-0391-5913
<210> 172
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 172
Figure 108114704-A0101-12-0391-5914
<210> 173
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 173
Figure 108114704-A0101-12-0391-5915
<210> 174
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 174
Figure 108114704-A0101-12-0391-5916
<210> 175
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 175
Figure 108114704-A0101-12-0392-5917
<210> 176
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 176
Figure 108114704-A0101-12-0392-5918
<210> 177
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 177
Figure 108114704-A0101-12-0392-5919
<210> 178
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 178
Figure 108114704-A0101-12-0392-5920
<210> 179
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 179
Figure 108114704-A0101-12-0393-5921
<210> 180
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 180
Figure 108114704-A0101-12-0393-5922
<210> 181
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 181
Figure 108114704-A0101-12-0393-5923
<210> 182
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 182
Figure 108114704-A0101-12-0393-5924
<210> 183
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 183
Figure 108114704-A0101-12-0394-5925
<210> 184
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 184
Figure 108114704-A0101-12-0394-5926
<210> 185
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 185
Figure 108114704-A0101-12-0394-5927
<210> 186
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 186
Figure 108114704-A0101-12-0394-5928
<210> 187
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 187
Figure 108114704-A0101-12-0395-5029
<210> 188
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 188
Figure 108114704-A0101-12-0395-5030
<210> 189
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 189
Figure 108114704-A0101-12-0395-5031
<210> 190
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 190
Figure 108114704-A0101-12-0395-5032
<210> 191
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 191
Figure 108114704-A0101-12-0395-5033
<210> 192
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 192
Figure 108114704-A0101-12-0396-5034
<210> 193
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 193
Figure 108114704-A0101-12-0396-5035
<210> 194
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 194
Figure 108114704-A0101-12-0396-5036
<210> 195
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 195
Figure 108114704-A0101-12-0396-5037
<210> 196
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 196
Figure 108114704-A0101-12-0397-5038
<210> 197
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 197
Figure 108114704-A0101-12-0397-5039
<210> 198
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 198
Figure 108114704-A0101-12-0397-5040
<210> 199
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 199
Figure 108114704-A0101-12-0397-5041
<210> 200
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 200
Figure 108114704-A0101-12-0398-5042
<210> 201
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 201
Figure 108114704-A0101-12-0398-5043
<210> 202
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 202
Figure 108114704-A0101-12-0398-5044
<210> 203
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 203
Figure 108114704-A0101-12-0398-5045
<210> 204
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 204
Figure 108114704-A0101-12-0399-5046
<210> 205
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 205
Figure 108114704-A0101-12-0399-5047
<210> 206
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 206
Figure 108114704-A0101-12-0399-5050
<210> 207
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 207
Figure 108114704-A0101-12-0399-5048
<210> 208
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 208
Figure 108114704-A0101-12-0399-5049
<210> 209
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 209
Figure 108114704-A0101-12-0400-5051
<210> 210
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 210
Figure 108114704-A0101-12-0400-5052
<210> 211
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 211
Figure 108114704-A0101-12-0400-5053
<210> 212
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 212
Figure 108114704-A0101-12-0400-5054
<210> 213
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 213
Figure 108114704-A0101-12-0401-5055
<210> 214
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 214
Figure 108114704-A0101-12-0401-5056
<210> 215
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 215
Figure 108114704-A0101-12-0401-5057
<210> 216
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 216
Figure 108114704-A0101-12-0401-5058
<210> 217
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 217
Figure 108114704-A0101-12-0402-5059
<210> 218
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 218
Figure 108114704-A0101-12-0402-5060
<210> 219
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 219
Figure 108114704-A0101-12-0402-5062
<210> 220
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 220
Figure 108114704-A0101-12-0402-5061
<210> 221
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 221
Figure 108114704-A0101-12-0402-5063
<210> 222
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 222
Figure 108114704-A0101-12-0403-5064
<210> 223
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 223
Figure 108114704-A0101-12-0403-5065
<210> 224
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 224
Figure 108114704-A0101-12-0403-5066
<210> 225
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 225
Figure 108114704-A0101-12-0403-5067
<210> 226
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 226
Figure 108114704-A0101-12-0403-5068
<210> 227
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 227
Figure 108114704-A0101-12-0403-5069
<210> 228
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 228
Figure 108114704-A0101-12-0403-5070
<210> 229
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 229
Figure 108114704-A0101-12-0404-5071
<210> 230
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 230
Figure 108114704-A0101-12-0404-5072
<210> 231
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 231
Figure 108114704-A0101-12-0404-5073
<210> 232
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 232
Figure 108114704-A0101-12-0404-5074
<210> 233
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 233
Figure 108114704-A0101-12-0404-5075
<210> 234
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 234
Figure 108114704-A0101-12-0404-5076
<210> 235
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 235
Figure 108114704-A0101-12-0405-5077
<210> 236
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 236
Figure 108114704-A0101-12-0405-5078
<210> 237
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 237
Figure 108114704-A0101-12-0405-5079
<210> 238
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 238
Figure 108114704-A0101-12-0405-5080
<210> 239
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 239
Figure 108114704-A0101-12-0405-5081
<210> 240
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 240
Figure 108114704-A0101-12-0405-5082
<210> 241
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 241
Figure 108114704-A0101-12-0406-5083
<210> 242
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 242
Figure 108114704-A0101-12-0406-5084
<210> 243
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 243
Figure 108114704-A0101-12-0406-5085
<210> 244
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 244
Figure 108114704-A0101-12-0406-5086
<210> 245
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 245
Figure 108114704-A0101-12-0406-5087
<210> 246
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 246
Figure 108114704-A0101-12-0406-5088
<210> 247
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 247
Figure 108114704-A0101-12-0407-5089
<210> 248
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 248
Figure 108114704-A0101-12-0407-5090
<210> 249
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 249
Figure 108114704-A0101-12-0407-5091
<210> 250
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 250
Figure 108114704-A0101-12-0407-5092
<210> 251
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 251
Figure 108114704-A0101-12-0407-5093
<210> 252
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 252
Figure 108114704-A0101-12-0407-5094
<210> 253
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 253
Figure 108114704-A0101-12-0408-5095
<210> 254
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 254
Figure 108114704-A0101-12-0408-5096
<210> 255
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 255
Figure 108114704-A0101-12-0408-5097
<210> 256
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 256
Figure 108114704-A0101-12-0408-5098
<210> 257
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 257
Figure 108114704-A0101-12-0408-5099
<210> 258
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 258
Figure 108114704-A0101-12-0408-5100
<210> 259
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 259
Figure 108114704-A0101-12-0409-5101
<210> 260
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 260
Figure 108114704-A0101-12-0409-5102
<210> 261
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 261
Figure 108114704-A0101-12-0409-5103
<210> 262
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 262
Figure 108114704-A0101-12-0409-5104
<210> 263
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 263
Figure 108114704-A0101-12-0409-5105
<210> 264
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 264
Figure 108114704-A0101-12-0409-5106
<210> 265
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 265
Figure 108114704-A0101-12-0410-5107
<210> 266
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 266
Figure 108114704-A0101-12-0410-5108
<210> 267
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 267
Figure 108114704-A0101-12-0410-5109
<210> 268
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 268
Figure 108114704-A0101-12-0410-5110
<210> 269
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 269
Figure 108114704-A0101-12-0410-5111
<210> 270
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 270
Figure 108114704-A0101-12-0410-5112
<210> 271
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 271
Figure 108114704-A0101-12-0411-5113
<210> 272
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 272
Figure 108114704-A0101-12-0411-5114
<210> 273
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 273
Figure 108114704-A0101-12-0411-5115
<210> 274
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 274
Figure 108114704-A0101-12-0411-5116
<210> 275
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 275
Figure 108114704-A0101-12-0411-5117
<210> 276
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 276
Figure 108114704-A0101-12-0411-5118
<210> 277
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 277
Figure 108114704-A0101-12-0412-5119
<210> 278
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 278
Figure 108114704-A0101-12-0412-5120
<210> 279
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 279
Figure 108114704-A0101-12-0412-5121
<210> 280
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 280
Figure 108114704-A0101-12-0412-5122
<210> 281
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 281
Figure 108114704-A0101-12-0412-5123
<210> 282
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 282
Figure 108114704-A0101-12-0412-5124
<210> 283
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 283
Figure 108114704-A0101-12-0412-5125
<210> 284
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 284
Figure 108114704-A0101-12-0413-5126
<210> 285
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 285
Figure 108114704-A0101-12-0413-5127
<210> 286
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 286
Figure 108114704-A0101-12-0413-5128
<210> 287
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 287
Figure 108114704-A0101-12-0413-5129
<210> 288
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 288
Figure 108114704-A0101-12-0413-5130
<210> 289
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 289
Figure 108114704-A0101-12-0413-5131
<210> 290
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 290
Figure 108114704-A0101-12-0414-5132
<210> 291
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 291
Figure 108114704-A0101-12-0414-5133
<210> 292
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 292
Figure 108114704-A0101-12-0414-5134
<210> 293
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 293
Figure 108114704-A0101-12-0414-5135
<210> 294
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 294
Figure 108114704-A0101-12-0414-5136
<210> 295
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 295
Figure 108114704-A0101-12-0414-5137
<210> 296
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 296
Figure 108114704-A0101-12-0415-5138
<210> 297
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 297
Figure 108114704-A0101-12-0415-5139
<210> 298
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 298
Figure 108114704-A0101-12-0415-5140
<210> 299
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 299
Figure 108114704-A0101-12-0415-5141
<210> 300
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 300
Figure 108114704-A0101-12-0415-5142
<210> 301
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 301
Figure 108114704-A0101-12-0415-5143
<210> 302
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 302
Figure 108114704-A0101-12-0416-5144
<210> 303
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 303
Figure 108114704-A0101-12-0416-5145
<210> 304
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 304
Figure 108114704-A0101-12-0416-5149
<210> 305
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 305
Figure 108114704-A0101-12-0416-5146
<210> 306
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 306
Figure 108114704-A0101-12-0416-5147
<210> 307
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 307
Figure 108114704-A0101-12-0416-5148
<210> 308
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 308
Figure 108114704-A0101-12-0417-5150
<210> 309
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 309
Figure 108114704-A0101-12-0417-5151
<210> 310
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 310
Figure 108114704-A0101-12-0417-5152
<210> 311
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 311
Figure 108114704-A0101-12-0417-5153
<210> 312
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 312
Figure 108114704-A0101-12-0417-5154
<210> 313
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 313
Figure 108114704-A0101-12-0417-5155
<210> 314
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 314
Figure 108114704-A0101-12-0418-5156
<210> 315
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 315
Figure 108114704-A0101-12-0418-5157
<210> 316
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 316
Figure 108114704-A0101-12-0418-5158
<210> 317
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 317
Figure 108114704-A0101-12-0418-5159
<210> 318
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 318
Figure 108114704-A0101-12-0418-5160
<210> 319
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 319
Figure 108114704-A0101-12-0418-5161
<210> 320
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 320
Figure 108114704-A0101-12-0419-5162
<210> 321
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 321
Figure 108114704-A0101-12-0419-5163
<210> 322
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 322
Figure 108114704-A0101-12-0419-5164
<210> 323
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 323
Figure 108114704-A0101-12-0419-5165
<210> 324
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 324
Figure 108114704-A0101-12-0419-5166
<210> 325
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 325
Figure 108114704-A0101-12-0419-5167
<210> 326
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 326
Figure 108114704-A0101-12-0420-5168
<210> 327
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 327
Figure 108114704-A0101-12-0420-5169
<210> 328
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 328
Figure 108114704-A0101-12-0420-5170
<210> 329
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 329
Figure 108114704-A0101-12-0420-5171
<210> 330
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 330
Figure 108114704-A0101-12-0420-5172
<210> 331
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 331
Figure 108114704-A0101-12-0420-5173
<210> 332
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 332
Figure 108114704-A0101-12-0421-5174
<210> 333
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 333
Figure 108114704-A0101-12-0421-5175
<210> 334
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 334
Figure 108114704-A0101-12-0421-5176
<210> 335
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 335
Figure 108114704-A0101-12-0421-5177
<210> 336
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 336
Figure 108114704-A0101-12-0421-5178
<210> 337
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 337
Figure 108114704-A0101-12-0421-5179
<210> 338
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 338
Figure 108114704-A0101-12-0421-5180
<210> 339
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 339
Figure 108114704-A0101-12-0422-5181
<210> 340
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 340
Figure 108114704-A0101-12-0422-5182
<210> 341
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 341
Figure 108114704-A0101-12-0422-5183
<210> 342
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 342
Figure 108114704-A0101-12-0422-5184
<210> 343
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 343
Figure 108114704-A0101-12-0422-5185
<210> 344
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 344
Figure 108114704-A0101-12-0422-5186
<210> 345
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 345
Figure 108114704-A0101-12-0423-5187
<210> 346
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 346
Figure 108114704-A0101-12-0423-5188
<210> 347
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 347
Figure 108114704-A0101-12-0423-5189
<210> 348
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 348
Figure 108114704-A0101-12-0423-5190
<210> 349
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 349
Figure 108114704-A0101-12-0423-5191
<210> 350
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 350
Figure 108114704-A0101-12-0423-5192
<210> 351
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 351
Figure 108114704-A0101-12-0424-5193
<210> 352
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 352
Figure 108114704-A0101-12-0424-5194
<210> 353
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 353
Figure 108114704-A0101-12-0424-5195
<210> 354
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 354
Figure 108114704-A0101-12-0424-5196
<210> 355
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 355
Figure 108114704-A0101-12-0424-5197
<210> 356
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 356
Figure 108114704-A0101-12-0424-5198
<210> 357
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 357
Figure 108114704-A0101-12-0425-5199
<210> 358
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 358
Figure 108114704-A0101-12-0425-5200
<210> 359
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 359
Figure 108114704-A0101-12-0425-5201
<210> 360
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 360
Figure 108114704-A0101-12-0425-5202
<210> 361
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 361
Figure 108114704-A0101-12-0425-5203
<210> 362
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 362
Figure 108114704-A0101-12-0425-5204
<210> 363
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 363
Figure 108114704-A0101-12-0426-5205
<210> 364
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 364
Figure 108114704-A0101-12-0426-5206
<210> 365
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 365
Figure 108114704-A0101-12-0426-5207
<210> 366
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 366
Figure 108114704-A0101-12-0426-5208
<210> 367
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 367
Figure 108114704-A0101-12-0426-5209
<210> 368
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 368
Figure 108114704-A0101-12-0426-5210
<210> 369
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 369
Figure 108114704-A0101-12-0427-5211
<210> 370
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 370
Figure 108114704-A0101-12-0427-5212
<210> 371
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 371
Figure 108114704-A0101-12-0427-5213
<210> 372
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 372
Figure 108114704-A0101-12-0427-5214
<210> 373
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 373
Figure 108114704-A0101-12-0427-5215
<210> 374
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 374
Figure 108114704-A0101-12-0427-5216
<210> 375
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 375
Figure 108114704-A0101-12-0428-5217
<210> 376
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 376
Figure 108114704-A0101-12-0428-5218
<210> 377
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 377
Figure 108114704-A0101-12-0428-5219
<210> 378
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 378
Figure 108114704-A0101-12-0428-5220
<210> 379
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 379
Figure 108114704-A0101-12-0428-5221
<210> 380
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 380
Figure 108114704-A0101-12-0428-5222
<210> 381
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 381
Figure 108114704-A0101-12-0429-5223
<210> 382
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 382
Figure 108114704-A0101-12-0429-5224
<210> 383
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 383
Figure 108114704-A0101-12-0429-5225
<210> 384
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 384
Figure 108114704-A0101-12-0429-5226
<210> 385
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 385
Figure 108114704-A0101-12-0429-5227
<210> 386
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述： 合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 386
Figure 108114704-A0101-12-0430-5228
<210> 387
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 387
Figure 108114704-A0101-12-0430-5229
<210> 388
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 388
Figure 108114704-A0101-12-0430-5230
<210> 389
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述： 合成寡核苷酸
<400> 389
Figure 108114704-A0101-12-0431-5231
<210> 390
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 390
Figure 108114704-A0101-12-0431-5232
<210> 391
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 391
Figure 108114704-A0101-12-0431-5233
<210> 392
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 392
Figure 108114704-A0101-12-0431-5234
<210> 393
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 393
Figure 108114704-A0101-12-0432-5235
<210> 394
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 394
Figure 108114704-A0101-12-0432-5236
<210> 395
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 395
Figure 108114704-A0101-12-0432-5237
<210> 396
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 396
Figure 108114704-A0101-12-0433-5238
<210> 397
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 397
Figure 108114704-A0101-12-0433-5239
<210> 398
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 398
Figure 108114704-A0101-12-0433-5240
<210> 399
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 399
Figure 108114704-A0101-12-0434-5241
<210> 400
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 400
Figure 108114704-A0101-12-0434-5242
<210> 401
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 401
Figure 108114704-A0101-12-0434-5243
<210> 402
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 402
Figure 108114704-A0101-12-0435-5244
<210> 403
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 403
Figure 108114704-A0101-12-0435-5245
<210> 404
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 404
Figure 108114704-A0101-12-0435-5246
<210> 405
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 405
Figure 108114704-A0101-12-0436-5247
<210> 406
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 406
Figure 108114704-A0101-12-0436-5248
<210> 407
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 407
Figure 108114704-A0101-12-0436-5249
<210> 408
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 408
Figure 108114704-A0101-12-0436-5250
<210> 409
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 409
Figure 108114704-A0101-12-0437-5251
<210> 410
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 410
Figure 108114704-A0101-12-0437-5252
<210> 411
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 411
Figure 108114704-A0101-12-0437-5253
<210> 412
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 412
Figure 108114704-A0101-12-0438-5254
<210> 413
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 413
Figure 108114704-A0101-12-0438-5255
<210> 414
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 414
Figure 108114704-A0101-12-0438-5256
<210> 415
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 415
Figure 108114704-A0101-12-0439-5257
<210> 416
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 416
Figure 108114704-A0101-12-0439-5258
<210> 417
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 417
Figure 108114704-A0101-12-0439-5259
<210> 418
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 418
Figure 108114704-A0101-12-0440-5260
<210> 419
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 419
Figure 108114704-A0101-12-0440-5261
<210> 420
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 420
Figure 108114704-A0101-12-0440-5262
<210> 421
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 421
Figure 108114704-A0101-12-0440-5263
<210> 422
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 422
Figure 108114704-A0101-12-0441-5264
<210> 423
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 423
Figure 108114704-A0101-12-0441-5265
<210> 424
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 424
Figure 108114704-A0101-12-0441-5266
<210> 425
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 425
Figure 108114704-A0101-12-0442-5267
<210> 426
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 426
Figure 108114704-A0101-12-0442-5268
<210> 427
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 427
Figure 108114704-A0101-12-0442-5269
<210> 428
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 428
Figure 108114704-A0101-12-0443-5270
<210> 429
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 429
Figure 108114704-A0101-12-0443-5271
<210> 430
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 430
Figure 108114704-A0101-12-0443-5272
<210> 431
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 431
Figure 108114704-A0101-12-0444-5273
<210> 432
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 432
Figure 108114704-A0101-12-0444-5274
<210> 433
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 433
Figure 108114704-A0101-12-0444-5275
<210> 434
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 434
Figure 108114704-A0101-12-0444-5276
<210> 435
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 435
Figure 108114704-A0101-12-0445-5277
<210> 436
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 436
Figure 108114704-A0101-12-0445-5278
<210> 437
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 437
Figure 108114704-A0101-12-0445-5279
<210> 438
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 438
Figure 108114704-A0101-12-0446-5280
<210> 439
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 439
Figure 108114704-A0101-12-0446-5281
<210> 440
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 440
Figure 108114704-A0101-12-0446-5282
<210> 441
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述： 合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 441
Figure 108114704-A0101-12-0447-5283
<210> 442
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 442
Figure 108114704-A0101-12-0447-5284
<210> 443
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 443
Figure 108114704-A0101-12-0447-5285
<210> 444
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述： 合成寡核苷酸
<400> 444
Figure 108114704-A0101-12-0448-5286
<210> 445
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 445
Figure 108114704-A0101-12-0448-5287
<210> 446
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 446
Figure 108114704-A0101-12-0448-5288
<210> 447
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 447
Figure 108114704-A0101-12-0448-5289
<210> 448
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 448
Figure 108114704-A0101-12-0449-5290
<210> 449
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 449
Figure 108114704-A0101-12-0449-5291
<210> 450
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 450
Figure 108114704-A0101-12-0449-5292
<210> 451
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 451
Figure 108114704-A0101-12-0450-5293
<210> 452
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 452
Figure 108114704-A0101-12-0450-5294
<210> 453
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 453
Figure 108114704-A0101-12-0450-5295
<210> 454
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 454
Figure 108114704-A0101-12-0451-5296
<210> 455
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 455
Figure 108114704-A0101-12-0451-5297
<210> 456
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述： 合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 456
Figure 108114704-A0101-12-0451-5298
<210> 457
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 457
Figure 108114704-A0101-12-0452-5299
<210> 458
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 458
Figure 108114704-A0101-12-0452-5300
<210> 459
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 459
Figure 108114704-A0101-12-0452-5301
<210> 460
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 460
Figure 108114704-A0101-12-0453-5302
<210> 461
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 461
Figure 108114704-A0101-12-0453-5303
<210> 462
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 462
Figure 108114704-A0101-12-0453-5304
<210> 463
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 463
Figure 108114704-A0101-12-0453-5305
<210> 464
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 464
Figure 108114704-A0101-12-0454-5306
<210> 465
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 465
Figure 108114704-A0101-12-0454-5307
<210> 466
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 466
Figure 108114704-A0101-12-0454-5308
<210> 467
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 467
Figure 108114704-A0101-12-0455-5309
<210> 468
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 468
Figure 108114704-A0101-12-0455-5310
<210> 469
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 469
Figure 108114704-A0101-12-0455-5311
<210> 470
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 470
Figure 108114704-A0101-12-0456-5312
<210> 471
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 471
Figure 108114704-A0101-12-0456-5313
<210> 472
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 472
Figure 108114704-A0101-12-0456-5314
<210> 473
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 473
Figure 108114704-A0101-12-0457-5315
<210> 474
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 474
Figure 108114704-A0101-12-0457-5316
<210> 475
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 475
Figure 108114704-A0101-12-0457-5317
<210> 476
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 476
Figure 108114704-A0101-12-0457-5318
<210> 477
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 477
Figure 108114704-A0101-12-0458-5319
<210> 478
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 478
Figure 108114704-A0101-12-0458-5320
<210> 479
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 479
Figure 108114704-A0101-12-0458-5321
<210> 480
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 480
Figure 108114704-A0101-12-0459-5322
<210> 481
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 481
Figure 108114704-A0101-12-0459-5323
<210> 482
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 482
Figure 108114704-A0101-12-0459-5324
<210> 483
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 483
Figure 108114704-A0101-12-0460-5325
<210> 484
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 484
Figure 108114704-A0101-12-0460-5326
<210> 485
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 485
Figure 108114704-A0101-12-0460-5327
<210> 486
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 486
Figure 108114704-A0101-12-0461-5328
<210> 487
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 487
Figure 108114704-A0101-12-0461-5329
<210> 488
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 488
Figure 108114704-A0101-12-0461-5330
<210> 489
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 489
Figure 108114704-A0101-12-0461-5331
<210> 490
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 490
Figure 108114704-A0101-12-0462-5332
<210> 491
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 491
Figure 108114704-A0101-12-0462-5333
<210> 492
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 492
Figure 108114704-A0101-12-0462-5334
<210> 493
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 493
Figure 108114704-A0101-12-0463-5335
<210> 494
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 494
Figure 108114704-A0101-12-0463-5336
<210> 495
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 495
Figure 108114704-A0101-12-0463-5337
<210> 496
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述： 合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 496
Figure 108114704-A0101-12-0464-5338
<210> 497
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 497
Figure 108114704-A0101-12-0464-5339
<210> 498
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 498
Figure 108114704-A0101-12-0464-5340
<210> 499
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述： 合成寡核苷酸
<400> 499
Figure 108114704-A0101-12-0465-5341
<210> 500
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 500
Figure 108114704-A0101-12-0465-5342
<210> 501
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 501
Figure 108114704-A0101-12-0465-5343
<210> 502
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 502
Figure 108114704-A0101-12-0465-5344
<210> 503
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 503
Figure 108114704-A0101-12-0466-5345
<210> 504
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 504
Figure 108114704-A0101-12-0466-5346
<210> 505
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 505
Figure 108114704-A0101-12-0466-5347
<210> 506
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 506
Figure 108114704-A0101-12-0467-5348
<210> 507
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 507
Figure 108114704-A0101-12-0467-5349
<210> 508
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 508
Figure 108114704-A0101-12-0467-5350
<210> 509
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 509
Figure 108114704-A0101-12-0468-5351
<210> 510
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 510
Figure 108114704-A0101-12-0468-5352
<210> 511
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 511
Figure 108114704-A0101-12-0468-5353
<210> 512
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 512
Figure 108114704-A0101-12-0469-5354
<210> 513
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 513
Figure 108114704-A0101-12-0469-5355
<210> 514
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 514
Figure 108114704-A0101-12-0469-5356
<210> 515
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述： 合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 515
Figure 108114704-A0101-12-0470-5357
<210> 516
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 516
Figure 108114704-A0101-12-0470-5358
<210> 517
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 517
Figure 108114704-A0101-12-0470-5359
<210> 518
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 518
Figure 108114704-A0101-12-0470-5360
<210> 519
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 519
Figure 108114704-A0101-12-0471-5361
<210> 520
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 520
Figure 108114704-A0101-12-0471-5362
<210> 521
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 521
Figure 108114704-A0101-12-0471-5363
<210> 522
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 522
Figure 108114704-A0101-12-0472-5364
<210> 523
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 523
Figure 108114704-A0101-12-0472-5365
<210> 524
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 524
Figure 108114704-A0101-12-0472-5366
<210> 525
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 525
Figure 108114704-A0101-12-0473-5367
<210> 526
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 526
Figure 108114704-A0101-12-0473-5368
<210> 527
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 527
Figure 108114704-A0101-12-0473-5369
<210> 528
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 528
Figure 108114704-A0101-12-0474-5370
<210> 529
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 529
Figure 108114704-A0101-12-0474-5371
<210> 530
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 530
Figure 108114704-A0101-12-0474-5372
<210> 531
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 531
Figure 108114704-A0101-12-0474-5373
<210> 532
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 532
Figure 108114704-A0101-12-0475-5374
<210> 533
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 533
Figure 108114704-A0101-12-0475-5375
<210> 534
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 534
Figure 108114704-A0101-12-0475-5376
<210> 535
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 535
Figure 108114704-A0101-12-0476-5377
<210> 536
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 536
Figure 108114704-A0101-12-0476-5378
<210> 537
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 537
Figure 108114704-A0101-12-0476-5379
<210> 538
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 538
Figure 108114704-A0101-12-0477-5380
<210> 539
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 539
Figure 108114704-A0101-12-0477-5381
<210> 540
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 540
Figure 108114704-A0101-12-0477-5382
<210> 541
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 541
Figure 108114704-A0101-12-0478-5383
<210> 542
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 542
Figure 108114704-A0101-12-0478-5384
<210> 543
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 543
Figure 108114704-A0101-12-0478-5385
<210> 544
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 544
Figure 108114704-A0101-12-0478-5386
<210> 545
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 545
Figure 108114704-A0101-12-0479-5387
<210> 546
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 546
Figure 108114704-A0101-12-0479-5388
<210> 547
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 547
Figure 108114704-A0101-12-0479-5389
<210> 548
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 548
Figure 108114704-A0101-12-0480-5390
<210> 549
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 549
Figure 108114704-A0101-12-0480-5391
<210> 550
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 550
Figure 108114704-A0101-12-0480-5392
<210> 551
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述： 合成寡核苷酸
<400> 551
Figure 108114704-A0101-12-0481-5393
<210> 552
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 552
Figure 108114704-A0101-12-0481-5394
<210> 553
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 553
Figure 108114704-A0101-12-0481-5395
<210> 554
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 554
Figure 108114704-A0101-12-0481-5396
<210> 555
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 555
Figure 108114704-A0101-12-0482-5397
<210> 556
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 556
Figure 108114704-A0101-12-0482-5398
<210> 557
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 557
Figure 108114704-A0101-12-0482-5399
<210> 558
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 558
Figure 108114704-A0101-12-0482-5400
<210> 559
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 559
Figure 108114704-A0101-12-0482-5401
<210> 560
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 560
Figure 108114704-A0101-12-0483-5402
<210> 561
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 561
Figure 108114704-A0101-12-0483-5403
<210> 562
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 562
Figure 108114704-A0101-12-0483-5404
<210> 563
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 563
Figure 108114704-A0101-12-0483-5405
<210> 564
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 564
Figure 108114704-A0101-12-0484-5406
<210> 565
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 565
Figure 108114704-A0101-12-0484-5407
<210> 566
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 566
Figure 108114704-A0101-12-0484-5408
<210> 567
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 567
Figure 108114704-A0101-12-0484-5409
<210> 568
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 568
Figure 108114704-A0101-12-0485-5410
<210> 569
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 569
Figure 108114704-A0101-12-0485-5411
<210> 570
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 570
Figure 108114704-A0101-12-0485-5412
<210> 571
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 571
Figure 108114704-A0101-12-0485-5413
<210> 572
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 572
Figure 108114704-A0101-12-0486-5414
<210> 573
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 573
Figure 108114704-A0101-12-0486-5415
<210> 574
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 574
Figure 108114704-A0101-12-0486-5416
<210> 575
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 575
Figure 108114704-A0101-12-0486-5417
<210> 576
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 576
Figure 108114704-A0101-12-0486-5418
<210> 577
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 577
Figure 108114704-A0101-12-0487-5419
<210> 578
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 578
Figure 108114704-A0101-12-0487-5420
<210> 579
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 579
Figure 108114704-A0101-12-0487-5421
<210> 580
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 580
Figure 108114704-A0101-12-0487-5422
<210> 581
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 581
Figure 108114704-A0101-12-0488-5423
<210> 582
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 582
Figure 108114704-A0101-12-0488-5424
<210> 583
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 583
Figure 108114704-A0101-12-0488-5425
<210> 584
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 584
Figure 108114704-A0101-12-0488-5426
<210> 585
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 585
Figure 108114704-A0101-12-0489-5427
<210> 586
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 586
Figure 108114704-A0101-12-0489-5428
<210> 587
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 587
Figure 108114704-A0101-12-0489-5429
<210> 588
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 588
Figure 108114704-A0101-12-0489-5430
<210> 589
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 589
Figure 108114704-A0101-12-0490-5431
<210> 590
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 590
Figure 108114704-A0101-12-0490-5432
<210> 591
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 591
Figure 108114704-A0101-12-0490-5433
<210> 592
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 592
Figure 108114704-A0101-12-0490-5434
<210> 593
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 593
Figure 108114704-A0101-12-0490-5435
<210> 594
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 594
Figure 108114704-A0101-12-0491-5436
<210> 595
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 595
Figure 108114704-A0101-12-0491-5437
<210> 596
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 596
Figure 108114704-A0101-12-0491-5438
<210> 597
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 597
Figure 108114704-A0101-12-0491-5439
<210> 598
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 598
Figure 108114704-A0101-12-0492-5440
<210> 599
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 599
Figure 108114704-A0101-12-0492-5441
<210> 600
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 600
Figure 108114704-A0101-12-0492-5442
<210> 601
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 601
Figure 108114704-A0101-12-0492-5443
<210> 602
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 602
Figure 108114704-A0101-12-0492-5444
<210> 603
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 603
Figure 108114704-A0101-12-0493-5445
<210> 604
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 604
Figure 108114704-A0101-12-0493-5446
<210> 605
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 605
Figure 108114704-A0101-12-0493-5447
<210> 606
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 606
Figure 108114704-A0101-12-0493-5448
<210> 607
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 607
Figure 108114704-A0101-12-0493-5449
<210> 608
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 608
Figure 108114704-A0101-12-0493-5450
<210> 609
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 609
Figure 108114704-A0101-12-0494-5451
<210> 610
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 610
Figure 108114704-A0101-12-0494-5452
<210> 611
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 611
Figure 108114704-A0101-12-0494-5453
<210> 612
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 612
Figure 108114704-A0101-12-0494-5454
<210> 613
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 613
Figure 108114704-A0101-12-0494-5455
<210> 614
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 614
Figure 108114704-A0101-12-0494-5456
<210> 615
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 615
Figure 108114704-A0101-12-0495-5457
<210> 616
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 616
Figure 108114704-A0101-12-0495-5458
<210> 617
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 617
Figure 108114704-A0101-12-0495-5459
<210> 618
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 618
Figure 108114704-A0101-12-0495-5461
<210> 619
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 619
Figure 108114704-A0101-12-0495-5460
<210> 620
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 620
Figure 108114704-A0101-12-0495-5462
<210> 621
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 621
Figure 108114704-A0101-12-0496-5463
<210> 622
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 622
Figure 108114704-A0101-12-0496-5464
<210> 623
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 623
Figure 108114704-A0101-12-0496-5465
<210> 624
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 624
Figure 108114704-A0101-12-0496-5466
<210> 625
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 625
Figure 108114704-A0101-12-0496-5467
<210> 626
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 626
Figure 108114704-A0101-12-0496-5468
<210> 627
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 627
Figure 108114704-A0101-12-0497-5469
<210> 628
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 628
Figure 108114704-A0101-12-0497-5470
<210> 629
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 629
Figure 108114704-A0101-12-0497-5471
<210> 630
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 630
Figure 108114704-A0101-12-0497-5472
<210> 631
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 631
Figure 108114704-A0101-12-0497-5473
<210> 632
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 632
Figure 108114704-A0101-12-0497-5474
<210> 633
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 633
Figure 108114704-A0101-12-0498-5476
<210> 634
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 634
Figure 108114704-A0101-12-0498-5475
<210> 635
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 635
Figure 108114704-A0101-12-0498-5477
<210> 636
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 636
Figure 108114704-A0101-12-0498-5478
<210> 637
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 637
Figure 108114704-A0101-12-0498-5479
<210> 638
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 638
Figure 108114704-A0101-12-0498-5480
<210> 639
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 639
Figure 108114704-A0101-12-0499-5481
<210> 640
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 640
Figure 108114704-A0101-12-0499-5482
<210> 641
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 641
Figure 108114704-A0101-12-0499-5483
<210> 642
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 642
Figure 108114704-A0101-12-0499-5484
<210> 643
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 643
Figure 108114704-A0101-12-0499-5485
<210> 644
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 644
Figure 108114704-A0101-12-0499-5486
<210> 645
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 645
Figure 108114704-A0101-12-0500-5487
<210> 646
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 646
Figure 108114704-A0101-12-0500-5488
<210> 647
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 647
Figure 108114704-A0101-12-0500-5489
<210> 648
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 648
Figure 108114704-A0101-12-0500-5490
<210> 649
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 649
Figure 108114704-A0101-12-0500-5491
<210> 650
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 650
Figure 108114704-A0101-12-0500-5492
<210> 651
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 651
Figure 108114704-A0101-12-0500-5493
<210> 652
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 652
Figure 108114704-A0101-12-0501-5494
<210> 653
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 653
Figure 108114704-A0101-12-0501-5495
<210> 654
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 654
Figure 108114704-A0101-12-0501-5496
<210> 655
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 655
Figure 108114704-A0101-12-0501-5497
<210> 656
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 656
Figure 108114704-A0101-12-0501-5498
<210> 657
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 657
Figure 108114704-A0101-12-0501-5499
<210> 658
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 658
Figure 108114704-A0101-12-0502-5500
<210> 659
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 659
Figure 108114704-A0101-12-0502-5501
<210> 660
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 660
Figure 108114704-A0101-12-0502-5505
<210> 661
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 661
Figure 108114704-A0101-12-0502-5502
<210> 662
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 662
Figure 108114704-A0101-12-0502-5503
<210> 663
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 663
Figure 108114704-A0101-12-0502-5504
<210> 664
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 664
Figure 108114704-A0101-12-0503-5506
<210> 665
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 665
Figure 108114704-A0101-12-0503-5507
<210> 666
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 666
Figure 108114704-A0101-12-0503-5508
<210> 667
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 667
Figure 108114704-A0101-12-0503-6009
<210> 668
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 668
Figure 108114704-A0101-12-0503-5510
<210> 669
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 669
Figure 108114704-A0101-12-0503-5511
<210> 670
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 670
Figure 108114704-A0101-12-0504-5512
<210> 671
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 671
Figure 108114704-A0101-12-0504-5513
<210> 672
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 672
Figure 108114704-A0101-12-0504-5514
<210> 673
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 673
Figure 108114704-A0101-12-0504-5515
<210> 674
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 674
Figure 108114704-A0101-12-0504-5516
<210> 675
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 675
Figure 108114704-A0101-12-0504-5517
<210> 676
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 676
Figure 108114704-A0101-12-0505-5518
<210> 677
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 677
Figure 108114704-A0101-12-0505-5519
<210> 678
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 678
Figure 108114704-A0101-12-0505-5520
<210> 679
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 679
Figure 108114704-A0101-12-0505-5521
<210> 680
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 680
Figure 108114704-A0101-12-0505-5522
<210> 681
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 681
Figure 108114704-A0101-12-0505-5523
<210> 682
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 682
Figure 108114704-A0101-12-0506-5524
<210> 683
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 683
Figure 108114704-A0101-12-0506-5525
<210> 684
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 684
Figure 108114704-A0101-12-0506-5526
<210> 685
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 685
Figure 108114704-A0101-12-0506-5527
<210> 686
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 686
Figure 108114704-A0101-12-0506-5528
<210> 687
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 687
Figure 108114704-A0101-12-0506-5529
<210> 688
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 688
Figure 108114704-A0101-12-0507-5530
<210> 689
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 689
Figure 108114704-A0101-12-0507-5531
<210> 690
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 690
Figure 108114704-A0101-12-0507-5532
<210> 691
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 691
Figure 108114704-A0101-12-0507-5533
<210> 692
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 692
Figure 108114704-A0101-12-0507-5534
<210> 693
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 693
Figure 108114704-A0101-12-0507-5535
<210> 694
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 694
Figure 108114704-A0101-12-0508-5536
<210> 695
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 695
Figure 108114704-A0101-12-0508-5537
<210> 696
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 696
Figure 108114704-A0101-12-0508-5538
<210> 697
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 697
Figure 108114704-A0101-12-0508-5539
<210> 698
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 698
Figure 108114704-A0101-12-0508-5540
<210> 699
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 699
Figure 108114704-A0101-12-0508-5541
<210> 700
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 700
Figure 108114704-A0101-12-0509-5542
<210> 701
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 701
Figure 108114704-A0101-12-0509-5543
<210> 702
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 702
Figure 108114704-A0101-12-0509-5544
<210> 703
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 703
Figure 108114704-A0101-12-0509-5545
<210> 704
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 704
Figure 108114704-A0101-12-0509-5546
<210> 705
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 705
Figure 108114704-A0101-12-0509-5547
<210> 706
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 706
Figure 108114704-A0101-12-0509-5548
<210> 707
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 707
Figure 108114704-A0101-12-0510-5549
<210> 708
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 708
Figure 108114704-A0101-12-0510-5554
<210> 709
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 709
Figure 108114704-A0101-12-0510-5550
<210> 710
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 710
Figure 108114704-A0101-12-0510-5551
<210> 711
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 711
Figure 108114704-A0101-12-0510-5552
<210> 712
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 712
Figure 108114704-A0101-12-0510-5553
<210> 713
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 713
Figure 108114704-A0101-12-0511-5555
<210> 714
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 714
Figure 108114704-A0101-12-0511-5556
<210> 715
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 715
Figure 108114704-A0101-12-0511-5557
<210> 716
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 716
Figure 108114704-A0101-12-0511-5558
<210> 717
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 717
Figure 108114704-A0101-12-0511-5559
<210> 718
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 718
Figure 108114704-A0101-12-0511-5560
<210> 719
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 719
Figure 108114704-A0101-12-0512-5561
<210> 720
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 720
Figure 108114704-A0101-12-0512-5562
<210> 721
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 721
Figure 108114704-A0101-12-0512-5563
<210> 722
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 722
Figure 108114704-A0101-12-0512-5564
<210> 723
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 723
Figure 108114704-A0101-12-0512-5565
<210> 724
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 724
Figure 108114704-A0101-12-0512-5566
<210> 725
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 725
Figure 108114704-A0101-12-0513-5567
<210> 726
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 726
Figure 108114704-A0101-12-0513-5568
<210> 727
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 727
Figure 108114704-A0101-12-0513-5569
<210> 728
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 728
Figure 108114704-A0101-12-0513-5570
<210> 729
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 729
Figure 108114704-A0101-12-0513-5571
<210> 730
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 730
Figure 108114704-A0101-12-0513-5572
<210> 731
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 731
Figure 108114704-A0101-12-0514-5573
<210> 732
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 732
Figure 108114704-A0101-12-0514-5574
<210> 733
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 733
Figure 108114704-A0101-12-0514-5575
<210> 734
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 734
Figure 108114704-A0101-12-0514-5577
<210> 735
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 735
Figure 108114704-A0101-12-0514-5576
<210> 736
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 736
Figure 108114704-A0101-12-0514-5578
<210> 737
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 737
Figure 108114704-A0101-12-0515-5579
<210> 738
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 738
Figure 108114704-A0101-12-0515-5580
<210> 739
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 739
Figure 108114704-A0101-12-0515-5581
<210> 740
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 740
Figure 108114704-A0101-12-0515-5582
<210> 741
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 741
Figure 108114704-A0101-12-0515-5583
<210> 742
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 742
Figure 108114704-A0101-12-0515-5584
<210> 743
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 743
Figure 108114704-A0101-12-0516-5585
<210> 744
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 744
Figure 108114704-A0101-12-0516-5586
<210> 745
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 745
Figure 108114704-A0101-12-0516-5587
<210> 746
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 746
Figure 108114704-A0101-12-0516-5588
<210> 747
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 747
Figure 108114704-A0101-12-0516-5589
<210> 748
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 748
Figure 108114704-A0101-12-0516-5590
<210> 749
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 749
Figure 108114704-A0101-12-0517-5591
<210> 750
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 750
Figure 108114704-A0101-12-0517-5592
<210> 751
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 751
Figure 108114704-A0101-12-0517-5593
<210> 752
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 752
Figure 108114704-A0101-12-0517-5594
<210> 753
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 753
Figure 108114704-A0101-12-0517-5595
<210> 754
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 754
Figure 108114704-A0101-12-0517-5596
<210> 755
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 755
Figure 108114704-A0101-12-0518-5597
<210> 756
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 756
Figure 108114704-A0101-12-0518-5599
<210> 757
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 757
Figure 108114704-A0101-12-0518-5598
<210> 758
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 758
Figure 108114704-A0101-12-0518-5600
<210> 759
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 759
Figure 108114704-A0101-12-0518-5601
<210> 760
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 760
Figure 108114704-A0101-12-0518-5602
<210> 761
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 761
Figure 108114704-A0101-12-0518-5603
<210> 762
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 762
Figure 108114704-A0101-12-0519-5609
<210> 763
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 763
Figure 108114704-A0101-12-0519-5604
<210> 764
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 764
Figure 108114704-A0101-12-0519-5605
<210> 765
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 765
Figure 108114704-A0101-12-0519-5606
<210> 766
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 766
Figure 108114704-A0101-12-0519-5607
<210> 767
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 767
Figure 108114704-A0101-12-0519-5608
<210> 768
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 768
Figure 108114704-A0101-12-0520-5610
<210> 769
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 769
Figure 108114704-A0101-12-0520-5611
<210> 770
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 770
Figure 108114704-A0101-12-0520-5612
<210> 771
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 771
Figure 108114704-A0101-12-0520-5613
<210> 772
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 772
Figure 108114704-A0101-12-0520-5614
<210> 773
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 773
Figure 108114704-A0101-12-0520-5615
<210> 774
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 774
Figure 108114704-A0101-12-0521-5616
<210> 775
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 775
Figure 108114704-A0101-12-0521-5617
<210> 776
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 776
Figure 108114704-A0101-12-0521-5618
<210> 777
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 777
Figure 108114704-A0101-12-0521-5619
<210> 778
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 778
Figure 108114704-A0101-12-0521-5620
<210> 779
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 779
Figure 108114704-A0101-12-0521-5621
<210> 780
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 780
Figure 108114704-A0101-12-0522-5622
<210> 781
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 781
Figure 108114704-A0101-12-0522-5623
<210> 782
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 782
Figure 108114704-A0101-12-0522-5624
<210> 783
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 783
Figure 108114704-A0101-12-0522-5625
<210> 784
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 784
Figure 108114704-A0101-12-0522-5626
<210> 785
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 785
Figure 108114704-A0101-12-0522-5627
<210> 786
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 786
Figure 108114704-A0101-12-0523-5628
<210> 787
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 787
Figure 108114704-A0101-12-0523-5629
<210> 788
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 788
Figure 108114704-A0101-12-0523-5630
<210> 789
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 789
Figure 108114704-A0101-12-0523-5631
<210> 790
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 790
Figure 108114704-A0101-12-0523-5632
<210> 791
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 791
Figure 108114704-A0101-12-0523-5633
<210> 792
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 792
Figure 108114704-A0101-12-0524-5634
<210> 793
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 793
Figure 108114704-A0101-12-0524-5635
<210> 794
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 794
Figure 108114704-A0101-12-0524-5636
<210> 795
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 795
Figure 108114704-A0101-12-0524-5637
<210> 796
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 796
Figure 108114704-A0101-12-0524-5638
<210> 797
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 797
Figure 108114704-A0101-12-0524-5639
<210> 798
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 798
Figure 108114704-A0101-12-0525-5640
<210> 799
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 799
Figure 108114704-A0101-12-0525-5641
<210> 800
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 800
Figure 108114704-A0101-12-0525-5642
<210> 801
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 801
Figure 108114704-A0101-12-0525-5643
<210> 802
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 802
Figure 108114704-A0101-12-0525-5644
<210> 803
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 803
Figure 108114704-A0101-12-0525-5645
<210> 804
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 804
Figure 108114704-A0101-12-0526-5646
<210> 805
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 805
Figure 108114704-A0101-12-0526-5647
<210> 806
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 806
Figure 108114704-A0101-12-0526-5648
<210> 807
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 807
Figure 108114704-A0101-12-0526-5649
<210> 808
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 808
Figure 108114704-A0101-12-0526-5650
<210> 809
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 809
Figure 108114704-A0101-12-0526-5651
<210> 810
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 810
Figure 108114704-A0101-12-0527-4222
<210> 811
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 811
Figure 108114704-A0101-12-0527-4223
<210> 812
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 812
Figure 108114704-A0101-12-0527-4224
<210> 813
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 813
Figure 108114704-A0101-12-0527-4225
<210> 814
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 814
Figure 108114704-A0101-12-0527-4226
<210> 815
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 815
Figure 108114704-A0101-12-0527-4227
<210> 816
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 816
Figure 108114704-A0101-12-0527-4228
<210> 817
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 817
Figure 108114704-A0101-12-0528-4229
<210> 818
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 818
Figure 108114704-A0101-12-0528-4230
<210> 819
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 819
Figure 108114704-A0101-12-0528-4231
<210> 820
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 820
Figure 108114704-A0101-12-0528-4232
<210> 821
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 821
Figure 108114704-A0101-12-0528-4233
<210> 822
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 822
Figure 108114704-A0101-12-0528-4234
<210> 823
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 823
Figure 108114704-A0101-12-0529-4235
<210> 824
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 824
Figure 108114704-A0101-12-0529-4236
<210> 825
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 825
Figure 108114704-A0101-12-0529-4237
<210> 826
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 826
Figure 108114704-A0101-12-0529-4238
<210> 827
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 827
Figure 108114704-A0101-12-0529-4239
<210> 828
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 828
Figure 108114704-A0101-12-0529-4240
<210> 829
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 829
Figure 108114704-A0101-12-0530-4241
<210> 830
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 830
Figure 108114704-A0101-12-0530-4242
<210> 831
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 831
Figure 108114704-A0101-12-0530-4243
<210> 832
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 832
Figure 108114704-A0101-12-0530-4244
<210> 833
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 833
Figure 108114704-A0101-12-0530-4245
<210> 834
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 834
Figure 108114704-A0101-12-0530-4246
<210> 835
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 835
Figure 108114704-A0101-12-0531-4247
<210> 836
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 836
Figure 108114704-A0101-12-0531-4248
<210> 837
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 837
Figure 108114704-A0101-12-0531-4249
<210> 838
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 838
Figure 108114704-A0101-12-0531-4250
<210> 839
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 839
Figure 108114704-A0101-12-0531-4251
<210> 840
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 840
Figure 108114704-A0101-12-0531-4252
<210> 841
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 841
Figure 108114704-A0101-12-0532-4253
<210> 842
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 842
Figure 108114704-A0101-12-0532-4254
<210> 843
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 843
Figure 108114704-A0101-12-0532-4255
<210> 844
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 844
Figure 108114704-A0101-12-0532-4256
<210> 845
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 845
Figure 108114704-A0101-12-0532-4257
<210> 846
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 846
Figure 108114704-A0101-12-0532-4258
<210> 847
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 847
Figure 108114704-A0101-12-0533-4259
<210> 848
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 848
Figure 108114704-A0101-12-0533-4260
<210> 849
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 849
Figure 108114704-A0101-12-0533-4261
<210> 850
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 850
Figure 108114704-A0101-12-0533-4262
<210> 851
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 851
Figure 108114704-A0101-12-0533-4263
<210> 852
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 852
Figure 108114704-A0101-12-0533-4264
<210> 853
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 853
Figure 108114704-A0101-12-0534-4265
<210> 854
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 854
Figure 108114704-A0101-12-0534-4266
<210> 855
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 855
Figure 108114704-A0101-12-0534-4267
<210> 856
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 856
Figure 108114704-A0101-12-0534-4268
<210> 857
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 857
Figure 108114704-A0101-12-0534-4269
<210> 858
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 858
Figure 108114704-A0101-12-0534-4270
<210> 859
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 859
Figure 108114704-A0101-12-0535-4271
<210> 860
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 860
Figure 108114704-A0101-12-0535-4272
<210> 861
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 861
Figure 108114704-A0101-12-0535-4273
<210> 862
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 862
Figure 108114704-A0101-12-0535-4274
<210> 863
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 863
Figure 108114704-A0101-12-0535-4275
<210> 864
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 864
Figure 108114704-A0101-12-0535-4276
<210> 865
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 865
Figure 108114704-A0101-12-0536-4277
<210> 866
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 866
Figure 108114704-A0101-12-0536-4278
<210> 867
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 867
Figure 108114704-A0101-12-0536-4279
<210> 868
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 868
Figure 108114704-A0101-12-0536-4280
<210> 869
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 869
Figure 108114704-A0101-12-0536-4281
<210> 870
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 870
Figure 108114704-A0101-12-0536-4282
<210> 871
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 871
Figure 108114704-A0101-12-0536-4283
<210> 872
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 872
Figure 108114704-A0101-12-0537-4284
<210> 873
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 873
Figure 108114704-A0101-12-0537-4285
<210> 874
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 874
Figure 108114704-A0101-12-0537-4289
<210> 875
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 875
Figure 108114704-A0101-12-0537-4286
<210> 876
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 876
Figure 108114704-A0101-12-0537-4287
<210> 877
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 877
Figure 108114704-A0101-12-0537-4288
<210> 878
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 878
Figure 108114704-A0101-12-0538-4290
<210> 879
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 879
Figure 108114704-A0101-12-0538-4291
<210> 880
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 880
Figure 108114704-A0101-12-0538-4292
<210> 881
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 881
Figure 108114704-A0101-12-0538-4295
<210> 882
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 882
Figure 108114704-A0101-12-0538-4293
<210> 883
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 883
Figure 108114704-A0101-12-0538-4294
<210> 884
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 884
Figure 108114704-A0101-12-0539-4296
<210> 885
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 885
Figure 108114704-A0101-12-0539-4297
<210> 886
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 886
Figure 108114704-A0101-12-0539-4298
<210> 887
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 887
Figure 108114704-A0101-12-0539-4299
<210> 888
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 888
Figure 108114704-A0101-12-0539-4300
<210> 889
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 889
Figure 108114704-A0101-12-0539-4301
<210> 890
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 890
Figure 108114704-A0101-12-0540-4302
<210> 891
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 891
Figure 108114704-A0101-12-0540-4303
<210> 892
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 892
Figure 108114704-A0101-12-0540-4304
<210> 893
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 893
Figure 108114704-A0101-12-0540-4305
<210> 894
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 894
Figure 108114704-A0101-12-0540-4306
<210> 895
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 895
Figure 108114704-A0101-12-0540-4307
<210> 896
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 896
Figure 108114704-A0101-12-0541-4308
<210> 897
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 897
Figure 108114704-A0101-12-0541-4309
<210> 898
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 898
Figure 108114704-A0101-12-0541-4310
<210> 899
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 899
Figure 108114704-A0101-12-0541-4311
<210> 900
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 900
Figure 108114704-A0101-12-0541-4312
<210> 901
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 901
Figure 108114704-A0101-12-0541-4313
<210> 902
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 902
Figure 108114704-A0101-12-0542-4314
<210> 903
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 903
Figure 108114704-A0101-12-0542-4315
<210> 904
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 904
Figure 108114704-A0101-12-0542-4316
<210> 905
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 905
Figure 108114704-A0101-12-0542-4317
<210> 906
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 906
Figure 108114704-A0101-12-0542-4318
<210> 907
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 907
Figure 108114704-A0101-12-0542-4319
<210> 908
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 908
Figure 108114704-A0101-12-0543-4320
<210> 909
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 909
Figure 108114704-A0101-12-0543-4321
<210> 910
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 910
Figure 108114704-A0101-12-0543-4322
<210> 911
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 911
Figure 108114704-A0101-12-0543-4323
<210> 912
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 912
Figure 108114704-A0101-12-0543-4324
<210> 913
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 913
Figure 108114704-A0101-12-0543-4325
<210> 914
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 914
Figure 108114704-A0101-12-0544-4326
<210> 915
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 915
Figure 108114704-A0101-12-0544-4327
<210> 916
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 916
Figure 108114704-A0101-12-0544-4328
<210> 917
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 917
Figure 108114704-A0101-12-0544-4329
<210> 918
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 918
Figure 108114704-A0101-12-0544-4330
<210> 919
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 919
Figure 108114704-A0101-12-0544-4331
<210> 920
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 920
Figure 108114704-A0101-12-0545-4332
<210> 921
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 921
Figure 108114704-A0101-12-0545-4333
<210> 922
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 922
Figure 108114704-A0101-12-0545-4334
<210> 923
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 923
Figure 108114704-A0101-12-0545-4335
<210> 924
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 924
Figure 108114704-A0101-12-0545-4336
<210> 925
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 925
Figure 108114704-A0101-12-0545-4338
<210> 926
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 926
Figure 108114704-A0101-12-0545-4337
<210> 927
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 927
Figure 108114704-A0101-12-0546-4339
<210> 928
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 928
Figure 108114704-A0101-12-0546-4340
<210> 929
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 929
Figure 108114704-A0101-12-0546-4341
<210> 930
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 930
Figure 108114704-A0101-12-0546-4342
<210> 931
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 931
Figure 108114704-A0101-12-0546-4343
<210> 932
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 932
Figure 108114704-A0101-12-0546-4344
<210> 933
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 933
Figure 108114704-A0101-12-0547-4345
<210> 934
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 934
Figure 108114704-A0101-12-0547-4346
<210> 935
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 935
Figure 108114704-A0101-12-0547-4347
<210> 936
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 936
Figure 108114704-A0101-12-0547-4348
<210> 937
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 937
Figure 108114704-A0101-12-0547-4350
<210> 938
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 938
Figure 108114704-A0101-12-0547-4349
<210> 939
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 939
Figure 108114704-A0101-12-0548-4351
<210> 940
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 940
Figure 108114704-A0101-12-0548-4352
<210> 941
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 941
Figure 108114704-A0101-12-0548-4353
<210> 942
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 942
Figure 108114704-A0101-12-0548-4354
<210> 943
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 943
Figure 108114704-A0101-12-0548-4355
<210> 944
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 944
Figure 108114704-A0101-12-0548-4356
<210> 945
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 945
Figure 108114704-A0101-12-0549-4357
<210> 946
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 946
Figure 108114704-A0101-12-0549-4358
<210> 947
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 947
Figure 108114704-A0101-12-0549-4359
<210> 948
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 948
Figure 108114704-A0101-12-0549-4360
<210> 949
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 949
Figure 108114704-A0101-12-0549-4361
<210> 950
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 950
Figure 108114704-A0101-12-0549-4362
<210> 951
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 951
Figure 108114704-A0101-12-0550-4363
<210> 952
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 952
Figure 108114704-A0101-12-0550-4368
<210> 953
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 953
Figure 108114704-A0101-12-0550-4365
<210> 954
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 954
Figure 108114704-A0101-12-0550-4364
<210> 955
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 955
Figure 108114704-A0101-12-0550-4366
<210> 956
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 956
Figure 108114704-A0101-12-0550-4367
<210> 957
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 957
Figure 108114704-A0101-12-0551-4369
<210> 958
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 958
Figure 108114704-A0101-12-0551-4370
<210> 959
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 959
Figure 108114704-A0101-12-0551-4371
<210> 960
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 960
Figure 108114704-A0101-12-0551-4372
<210> 961
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 961
Figure 108114704-A0101-12-0551-4373
<210> 962
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 962
Figure 108114704-A0101-12-0551-4374
<210> 963
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 963
Figure 108114704-A0101-12-0552-4375
<210> 964
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 964
Figure 108114704-A0101-12-0552-4376
<210> 965
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 965
Figure 108114704-A0101-12-0552-4377
<210> 966
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 966
Figure 108114704-A0101-12-0552-4378
<210> 967
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 967
Figure 108114704-A0101-12-0552-4379
<210> 968
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 968
Figure 108114704-A0101-12-0552-4380
<210> 969
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 969
Figure 108114704-A0101-12-0553-4381
<210> 970
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 970
Figure 108114704-A0101-12-0553-4382
<210> 971
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 971
Figure 108114704-A0101-12-0553-4383
<210> 972
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 972
Figure 108114704-A0101-12-0553-4384
<210> 973
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 973
Figure 108114704-A0101-12-0553-4386
<210> 974
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 974
Figure 108114704-A0101-12-0553-4385
<210> 975
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 975
Figure 108114704-A0101-12-0554-4387
<210> 976
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 976
Figure 108114704-A0101-12-0554-4388
<210> 977
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 977
Figure 108114704-A0101-12-0554-4389
<210> 978
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 978
Figure 108114704-A0101-12-0554-4390
<210> 979
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 979
Figure 108114704-A0101-12-0554-4391
<210> 980
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 980
Figure 108114704-A0101-12-0554-4392
<210> 981
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 981
Figure 108114704-A0101-12-0554-4393
<210> 982
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 982
Figure 108114704-A0101-12-0555-4394
<210> 983
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 983
Figure 108114704-A0101-12-0555-4395
<210> 984
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 984
Figure 108114704-A0101-12-0555-4396
<210> 985
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 985
Figure 108114704-A0101-12-0555-4397
<210> 986
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 986
Figure 108114704-A0101-12-0555-4398
<210> 987
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 987
Figure 108114704-A0101-12-0555-4399
<210> 988
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 988
Figure 108114704-A0101-12-0556-4400
<210> 989
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 989
Figure 108114704-A0101-12-0556-4401
<210> 990
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 990
Figure 108114704-A0101-12-0556-4402
<210> 991
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 991
Figure 108114704-A0101-12-0556-4403
<210> 992
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 992
Figure 108114704-A0101-12-0556-4404
<210> 993
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 993
Figure 108114704-A0101-12-0556-4405
<210> 994
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 994
Figure 108114704-A0101-12-0557-4406
<210> 995
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 995
Figure 108114704-A0101-12-0557-4407
<210> 996
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 996
Figure 108114704-A0101-12-0557-4408
<210> 997
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 997
Figure 108114704-A0101-12-0557-4409
<210> 998
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 998
Figure 108114704-A0101-12-0557-4410
<210> 999
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 999
Figure 108114704-A0101-12-0557-4411
<210> 1000
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1000
Figure 108114704-A0101-12-0558-4412
<210> 1001
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1001
Figure 108114704-A0101-12-0558-4417
<210> 1002
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1002
Figure 108114704-A0101-12-0558-4413
<210> 1003
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1003
Figure 108114704-A0101-12-0558-4414
<210> 1004
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1004
Figure 108114704-A0101-12-0558-4415
<210> 1005
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1005
Figure 108114704-A0101-12-0558-4416
<210> 1006
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1006
Figure 108114704-A0101-12-0559-4418
<210> 1007
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1007
Figure 108114704-A0101-12-0559-4419
<210> 1008
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1008
Figure 108114704-A0101-12-0559-4420
<210> 1009
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1009
Figure 108114704-A0101-12-0559-4421
<210> 1010
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1010
Figure 108114704-A0101-12-0559-4422
<210> 1011
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1011
Figure 108114704-A0101-12-0559-4423
<210> 1012
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1012
Figure 108114704-A0101-12-0560-4424
<210> 1013
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1013
Figure 108114704-A0101-12-0560-4425
<210> 1014
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1014
Figure 108114704-A0101-12-0560-4426
<210> 1015
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1015
Figure 108114704-A0101-12-0560-4427
<210> 1016
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1016
Figure 108114704-A0101-12-0560-4428
<210> 1017
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1017
Figure 108114704-A0101-12-0560-4429
<210> 1018
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1018
Figure 108114704-A0101-12-0561-4430
<210> 1019
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1019
Figure 108114704-A0101-12-0561-4431
<210> 1020
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1020
Figure 108114704-A0101-12-0561-4432
<210> 1021
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1021
Figure 108114704-A0101-12-0561-4433
<210> 1022
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1022
Figure 108114704-A0101-12-0561-4434
<210> 1023
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1023
Figure 108114704-A0101-12-0561-4435
<210> 1024
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1024
Figure 108114704-A0101-12-0562-4436
<210> 1025
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1025
Figure 108114704-A0101-12-0562-4437
<210> 1026
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1026
Figure 108114704-A0101-12-0562-4438
<210> 1027
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1027
Figure 108114704-A0101-12-0562-4439
<210> 1028
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1028
Figure 108114704-A0101-12-0562-4440
<210> 1029
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1029
Figure 108114704-A0101-12-0562-4441
<210> 1030
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1030
Figure 108114704-A0101-12-0563-4442
<210> 1031
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1031
Figure 108114704-A0101-12-0563-4443
<210> 1032
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1032
Figure 108114704-A0101-12-0563-4444
<210> 1033
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1033
Figure 108114704-A0101-12-0563-4445
<210> 1034
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1034
Figure 108114704-A0101-12-0563-4446
<210> 1035
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1035
Figure 108114704-A0101-12-0563-4447
<210> 1036
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1036
Figure 108114704-A0101-12-0563-4448
<210> 1037
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1037
Figure 108114704-A0101-12-0564-4449
<210> 1038
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1038
Figure 108114704-A0101-12-0564-4454
<210> 1039
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1039
Figure 108114704-A0101-12-0564-4450
<210> 1040
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1040
Figure 108114704-A0101-12-0564-4451
<210> 1041
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1041
Figure 108114704-A0101-12-0564-4452
<210> 1042
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1042
Figure 108114704-A0101-12-0564-4453
<210> 1043
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1043
Figure 108114704-A0101-12-0565-4455
<210> 1044
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1044
Figure 108114704-A0101-12-0565-4456
<210> 1045
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1045
Figure 108114704-A0101-12-0565-4457
<210> 1046
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1046
Figure 108114704-A0101-12-0565-4458
<210> 1047
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1047
Figure 108114704-A0101-12-0565-4459
<210> 1048
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1048
Figure 108114704-A0101-12-0565-4460
<210> 1049
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1049
Figure 108114704-A0101-12-0566-4461
<210> 1050
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1050
Figure 108114704-A0101-12-0566-4462
<210> 1051
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1051
Figure 108114704-A0101-12-0566-4463
<210> 1052
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1052
Figure 108114704-A0101-12-0566-4464
<210> 1053
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1053
Figure 108114704-A0101-12-0566-4465
<210> 1054
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1054
Figure 108114704-A0101-12-0566-4466
<210> 1055
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1055
Figure 108114704-A0101-12-0567-4467
<210> 1056
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1056
Figure 108114704-A0101-12-0567-4468
<210> 1057
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1057
Figure 108114704-A0101-12-0567-4469
<210> 1058
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1058
Figure 108114704-A0101-12-0567-4470
<210> 1059
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1059
Figure 108114704-A0101-12-0567-4471
<210> 1060
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1060
Figure 108114704-A0101-12-0567-4472
<210> 1061
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1061
Figure 108114704-A0101-12-0568-4473
<210> 1062
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1062
Figure 108114704-A0101-12-0568-4474
<210> 1063
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1063
Figure 108114704-A0101-12-0568-4475
<210> 1064
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1064
Figure 108114704-A0101-12-0568-4476
<210> 1065
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1065
Figure 108114704-A0101-12-0568-4477
<210> 1066
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1066
Figure 108114704-A0101-12-0568-4478
<210> 1067
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1067
Figure 108114704-A0101-12-0569-4479
<210> 1068
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1068
Figure 108114704-A0101-12-0569-4480
<210> 1069
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1069
Figure 108114704-A0101-12-0569-4481
<210> 1070
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1070
Figure 108114704-A0101-12-0569-4482
<210> 1071
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1071
Figure 108114704-A0101-12-0569-4483
<210> 1072
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1072
Figure 108114704-A0101-12-0569-4484
<210> 1073
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1073
Figure 108114704-A0101-12-0570-4485
<210> 1074
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1074
Figure 108114704-A0101-12-0570-4486
<210> 1075
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1075
Figure 108114704-A0101-12-0570-4487
<210> 1076
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1076
Figure 108114704-A0101-12-0570-4488
<210> 1077
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1077
Figure 108114704-A0101-12-0570-4489
<210> 1078
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1078
Figure 108114704-A0101-12-0570-4490
<210> 1079
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1079
Figure 108114704-A0101-12-0571-4491
<210> 1080
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1080
Figure 108114704-A0101-12-0571-4492
<210> 1081
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1081
Figure 108114704-A0101-12-0571-4493
<210> 1082
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1082
Figure 108114704-A0101-12-0571-4494
<210> 1083
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1083
Figure 108114704-A0101-12-0571-4495
<210> 1084
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1084
Figure 108114704-A0101-12-0571-4496
<210> 1085
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1085
Figure 108114704-A0101-12-0572-4497
<210> 1086
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1086
Figure 108114704-A0101-12-0572-4498
<210> 1087
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1087
Figure 108114704-A0101-12-0572-4499
<210> 1088
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1088
Figure 108114704-A0101-12-0572-4500
<210> 1089
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1089
Figure 108114704-A0101-12-0572-4501
<210> 1090
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1090
Figure 108114704-A0101-12-0572-4502
<210> 1091
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1091
Figure 108114704-A0101-12-0572-4503
<210> 1092
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1092
Figure 108114704-A0101-12-0573-4504
<210> 1093
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1093
Figure 108114704-A0101-12-0573-4505
<210> 1094
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1094
Figure 108114704-A0101-12-0573-4506
<210> 1095
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1095
Figure 108114704-A0101-12-0573-4507
<210> 1096
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1096
Figure 108114704-A0101-12-0573-4508
<210> 1097
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1097
Figure 108114704-A0101-12-0573-4509
<210> 1098
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1098
Figure 108114704-A0101-12-0574-4510
<210> 1099
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1099
Figure 108114704-A0101-12-0574-4511
<210> 1100
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1100
Figure 108114704-A0101-12-0574-4512
<210> 1101
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1101
Figure 108114704-A0101-12-0574-4513
<210> 1102
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1102
Figure 108114704-A0101-12-0574-4514
<210> 1103
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1103
Figure 108114704-A0101-12-0574-4515
<210> 1104
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1104
Figure 108114704-A0101-12-0575-4516
<210> 1105
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1105
Figure 108114704-A0101-12-0575-4517
<210> 1106
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1106
Figure 108114704-A0101-12-0575-4518
<210> 1107
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1107
Figure 108114704-A0101-12-0575-4519
<210> 1108
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1108
Figure 108114704-A0101-12-0575-4520
<210> 1109
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1109
Figure 108114704-A0101-12-0575-4521
<210> 1110
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1110
Figure 108114704-A0101-12-0576-4522
<210> 1111
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1111
Figure 108114704-A0101-12-0576-4523
<210> 1112
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1112
Figure 108114704-A0101-12-0576-4524
<210> 1113
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1113
Figure 108114704-A0101-12-0576-4525
<210> 1114
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1114
Figure 108114704-A0101-12-0576-4526
<210> 1115
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1115
Figure 108114704-A0101-12-0576-4527
<210> 1116
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1116
Figure 108114704-A0101-12-0577-4528
<210> 1117
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1117
Figure 108114704-A0101-12-0577-4529
<210> 1118
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1118
Figure 108114704-A0101-12-0577-4530
<210> 1119
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1119
Figure 108114704-A0101-12-0577-4531
<210> 1120
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1120
Figure 108114704-A0101-12-0577-4532
<210> 1121
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1121
Figure 108114704-A0101-12-0577-4533
<210> 1122
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1122
Figure 108114704-A0101-12-0578-4534
<210> 1123
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1123
Figure 108114704-A0101-12-0578-4535
<210> 1124
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1124
Figure 108114704-A0101-12-0578-4536
<210> 1125
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1125
Figure 108114704-A0101-12-0578-4537
<210> 1126
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1126
Figure 108114704-A0101-12-0578-4538
<210> 1127
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1127
Figure 108114704-A0101-12-0578-4539
<210> 1128
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1128
Figure 108114704-A0101-12-0579-4540
<210> 1129
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1129
Figure 108114704-A0101-12-0579-4541
<210> 1130
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1130
Figure 108114704-A0101-12-0579-4542
<210> 1131
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1131
Figure 108114704-A0101-12-0579-4543
<210> 1132
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1132
Figure 108114704-A0101-12-0579-4544
<210> 1133
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1133
Figure 108114704-A0101-12-0579-4545
<210> 1134
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1134
Figure 108114704-A0101-12-0580-4546
<210> 1135
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1135
Figure 108114704-A0101-12-0580-4547
<210> 1136
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1136
Figure 108114704-A0101-12-0580-4548
<210> 1137
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1137
Figure 108114704-A0101-12-0580-4549
<210> 1138
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1138
Figure 108114704-A0101-12-0580-4550
<210> 1139
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1139
Figure 108114704-A0101-12-0580-4551
<210> 1140
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1140
Figure 108114704-A0101-12-0581-4552
<210> 1141
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1141
Figure 108114704-A0101-12-0581-4553
<210> 1142
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1142
Figure 108114704-A0101-12-0581-4554
<210> 1143
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1143
Figure 108114704-A0101-12-0581-4555
<210> 1144
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1144
Figure 108114704-A0101-12-0581-4556
<210> 1145
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1145
Figure 108114704-A0101-12-0581-4557
<210> 1146
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1146
Figure 108114704-A0101-12-0581-4558
<210> 1147
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1147
Figure 108114704-A0101-12-0582-4559
<210> 1148
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1148
Figure 108114704-A0101-12-0582-4560
<210> 1149
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1149
Figure 108114704-A0101-12-0582-4561
<210> 1150
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1150
Figure 108114704-A0101-12-0582-4562
<210> 1151
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1151
Figure 108114704-A0101-12-0582-4563
<210> 1152
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1152
Figure 108114704-A0101-12-0582-4564
<210> 1153
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1153
Figure 108114704-A0101-12-0583-4565
<210> 1154
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1154
Figure 108114704-A0101-12-0583-4566
<210> 1155
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1155
Figure 108114704-A0101-12-0583-4567
<210> 1156
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1156
Figure 108114704-A0101-12-0583-4568
<210> 1157
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1157
Figure 108114704-A0101-12-0583-4569
<210> 1158
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1158
Figure 108114704-A0101-12-0583-4570
<210> 1159
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1159
Figure 108114704-A0101-12-0584-4571
<210> 1160
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1160
Figure 108114704-A0101-12-0584-4572
<210> 1161
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1161
Figure 108114704-A0101-12-0584-4573
<210> 1162
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1162
Figure 108114704-A0101-12-0584-4574
<210> 1163
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1163
Figure 108114704-A0101-12-0584-4575
<210> 1164
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1164
Figure 108114704-A0101-12-0584-4576
<210> 1165
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1165
Figure 108114704-A0101-12-0585-4577
<210> 1166
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1166
Figure 108114704-A0101-12-0585-4578
<210> 1167
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1167
Figure 108114704-A0101-12-0585-4579
<210> 1168
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1168
Figure 108114704-A0101-12-0585-4580
<210> 1169
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1169
Figure 108114704-A0101-12-0585-4581
<210> 1170
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1170
Figure 108114704-A0101-12-0585-4582
<210> 1171
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1171
Figure 108114704-A0101-12-0586-4583
<210> 1172
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1172
Figure 108114704-A0101-12-0586-4584
<210> 1173
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1173
Figure 108114704-A0101-12-0586-4585
<210> 1174
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1174
Figure 108114704-A0101-12-0586-4586
<210> 1175
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1175
Figure 108114704-A0101-12-0586-4587
<210> 1176
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1176
Figure 108114704-A0101-12-0586-4588
<210> 1177
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1177
Figure 108114704-A0101-12-0587-4589
<210> 1178
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1178
Figure 108114704-A0101-12-0587-4590
<210> 1179
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1179
Figure 108114704-A0101-12-0587-4591
<210> 1180
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1180
Figure 108114704-A0101-12-0587-4592
<210> 1181
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1181
Figure 108114704-A0101-12-0587-4593
<210> 1182
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1182
Figure 108114704-A0101-12-0587-4594
<210> 1183
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1183
Figure 108114704-A0101-12-0588-4595
<210> 1184
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1184
Figure 108114704-A0101-12-0588-4596
<210> 1185
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1185
Figure 108114704-A0101-12-0588-4597
<210> 1186
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1186
Figure 108114704-A0101-12-0588-4598
<210> 1187
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1187
Figure 108114704-A0101-12-0588-4599
<210> 1188
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1188
Figure 108114704-A0101-12-0588-4600
<210> 1189
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1189
Figure 108114704-A0101-12-0589-4601
<210> 1190
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1190
Figure 108114704-A0101-12-0589-4602
<210> 1191
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1191
Figure 108114704-A0101-12-0589-4603
<210> 1192
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1192
Figure 108114704-A0101-12-0589-4604
<210> 1193
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1193
Figure 108114704-A0101-12-0589-4605
<210> 1194
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1194
Figure 108114704-A0101-12-0589-4606
<210> 1195
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1195
Figure 108114704-A0101-12-0590-4607
<210> 1196
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1196
Figure 108114704-A0101-12-0590-4608
<210> 1197
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1197
Figure 108114704-A0101-12-0590-4609
<210> 1198
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1198
Figure 108114704-A0101-12-0590-4610
<210> 1199
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1199
Figure 108114704-A0101-12-0590-4611
<210> 1200
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1200
Figure 108114704-A0101-12-0590-4612
<210> 1201
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1201
Figure 108114704-A0101-12-0590-4613
<210> 1202
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1202
Figure 108114704-A0101-12-0591-4614
<210> 1203
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1203
Figure 108114704-A0101-12-0591-4615
<210> 1204
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1204
Figure 108114704-A0101-12-0591-4616
<210> 1205
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1205
Figure 108114704-A0101-12-0591-4617
<210> 1206
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1206
Figure 108114704-A0101-12-0591-4618
<210> 1207
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1207
Figure 108114704-A0101-12-0591-4619
<210> 1208
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1208
Figure 108114704-A0101-12-0592-4620
<210> 1209
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1209
Figure 108114704-A0101-12-0592-4621
<210> 1210
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1210
Figure 108114704-A0101-12-0592-4622
<210> 1211
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1211
Figure 108114704-A0101-12-0592-4625
<210> 1212
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1212
Figure 108114704-A0101-12-0592-4623
<210> 1213
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1213
Figure 108114704-A0101-12-0592-4624
<210> 1214
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1214
Figure 108114704-A0101-12-0593-4626
<210> 1215
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1215
Figure 108114704-A0101-12-0593-4627
<210> 1216
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1216
Figure 108114704-A0101-12-0593-4628
<210> 1217
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1217
Figure 108114704-A0101-12-0593-4629
<210> 1218
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1218
Figure 108114704-A0101-12-0593-4630
<210> 1219
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1219
Figure 108114704-A0101-12-0593-4631
<210> 1220
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1220
Figure 108114704-A0101-12-0594-4632
<210> 1221
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1221
Figure 108114704-A0101-12-0594-4633
<210> 1222
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1222
Figure 108114704-A0101-12-0594-4634
<210> 1223
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1223
Figure 108114704-A0101-12-0594-4637
<210> 1224
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1224
Figure 108114704-A0101-12-0594-4635
<210> 1225
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1225
Figure 108114704-A0101-12-0594-4636
<210> 1226
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1226
Figure 108114704-A0101-12-0595-4638
<210> 1227
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1227
Figure 108114704-A0101-12-0595-4639
<210> 1228
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1228
Figure 108114704-A0101-12-0595-4640
<210> 1229
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1229
Figure 108114704-A0101-12-0595-4643
<210> 1230
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1230
Figure 108114704-A0101-12-0595-4641
<210> 1231
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1231
Figure 108114704-A0101-12-0595-4642
<210> 1232
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1232
Figure 108114704-A0101-12-0596-4644
<210> 1233
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1233
Figure 108114704-A0101-12-0596-4645
<210> 1234
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1234
Figure 108114704-A0101-12-0596-4646
<210> 1235
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1235
Figure 108114704-A0101-12-0596-4647
<210> 1236
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1236
Figure 108114704-A0101-12-0596-4648
<210> 1237
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1237
Figure 108114704-A0101-12-0596-4649
<210> 1238
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1238
Figure 108114704-A0101-12-0597-4650
<210> 1239
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1239
Figure 108114704-A0101-12-0597-4651
<210> 1240
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1240
Figure 108114704-A0101-12-0597-4652
<210> 1241
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1241
Figure 108114704-A0101-12-0597-4653
<210> 1242
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1242
Figure 108114704-A0101-12-0597-4654
<210> 1243
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1243
Figure 108114704-A0101-12-0597-4655
<210> 1244
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1244
Figure 108114704-A0101-12-0598-4656
<210> 1245
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1245
Figure 108114704-A0101-12-0598-4657
<210> 1246
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1246
Figure 108114704-A0101-12-0598-4658
<210> 1247
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1247
Figure 108114704-A0101-12-0598-4661
<210> 1248
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1248
Figure 108114704-A0101-12-0598-4659
<210> 1249
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1249
Figure 108114704-A0101-12-0598-4660
<210> 1250
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1250
Figure 108114704-A0101-12-0599-4662
<210> 1251
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1251
Figure 108114704-A0101-12-0599-4668
<210> 1252
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1252
Figure 108114704-A0101-12-0599-4663
<210> 1253
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1253
Figure 108114704-A0101-12-0599-4664
<210> 1254
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1254
Figure 108114704-A0101-12-0599-4665
<210> 1255
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1255
Figure 108114704-A0101-12-0599-4666
<210> 1256
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1256
Figure 108114704-A0101-12-0599-4667
<210> 1257
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1257
Figure 108114704-A0101-12-0600-4669
<210> 1258
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1258
Figure 108114704-A0101-12-0600-4670
<210> 1259
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1259
Figure 108114704-A0101-12-0600-4671
<210> 1260
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1260
Figure 108114704-A0101-12-0600-4672
<210> 1261
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1261
Figure 108114704-A0101-12-0600-4673
<210> 1262
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1262
Figure 108114704-A0101-12-0600-4674
<210> 1263
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1263
Figure 108114704-A0101-12-0601-4675
<210> 1264
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1264
Figure 108114704-A0101-12-0601-4676
<210> 1265
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1265
Figure 108114704-A0101-12-0601-4677
<210> 1266
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1266
Figure 108114704-A0101-12-0601-4678
<210> 1267
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1267
Figure 108114704-A0101-12-0601-4679
<210> 1268
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1268
Figure 108114704-A0101-12-0601-4680
<210> 1269
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1269
Figure 108114704-A0101-12-0602-4681
<210> 1270
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1270
Figure 108114704-A0101-12-0602-4682
<210> 1271
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1271
Figure 108114704-A0101-12-0602-4683
<210> 1272
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1272
Figure 108114704-A0101-12-0602-4684
<210> 1273
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1273
Figure 108114704-A0101-12-0602-4685
<210> 1274
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1274
Figure 108114704-A0101-12-0602-4686
<210> 1275
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1275
Figure 108114704-A0101-12-0603-4687
<210> 1276
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1276
Figure 108114704-A0101-12-0603-4688
<210> 1277
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1277
Figure 108114704-A0101-12-0603-4689
<210> 1278
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1278
Figure 108114704-A0101-12-0603-4690
<210> 1279
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1279
Figure 108114704-A0101-12-0603-4691
<210> 1280
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1280
Figure 108114704-A0101-12-0603-4692
<210> 1281
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1281
Figure 108114704-A0101-12-0604-4693
<210> 1282
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1282
Figure 108114704-A0101-12-0604-4694
<210> 1283
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1283
Figure 108114704-A0101-12-0604-4695
<210> 1284
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1284
Figure 108114704-A0101-12-0604-4697
<210> 1285
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1285
Figure 108114704-A0101-12-0604-4696
<210> 1286
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1286
Figure 108114704-A0101-12-0604-4698
<210> 1287
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1287
Figure 108114704-A0101-12-0605-4699
<210> 1288
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1288
Figure 108114704-A0101-12-0605-4700
<210> 1289
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1289
Figure 108114704-A0101-12-0605-4701
<210> 1290
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1290
Figure 108114704-A0101-12-0605-4702
<210> 1291
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1291
Figure 108114704-A0101-12-0605-4703
<210> 1292
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1292
Figure 108114704-A0101-12-0605-4704
<210> 1293
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1293
Figure 108114704-A0101-12-0606-4705
<210> 1294
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1294
Figure 108114704-A0101-12-0606-4706
<210> 1295
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1295
Figure 108114704-A0101-12-0606-4707
<210> 1296
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1296
Figure 108114704-A0101-12-0606-4708
<210> 1297
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1297
Figure 108114704-A0101-12-0606-4709
<210> 1298
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1298
Figure 108114704-A0101-12-0606-4710
<210> 1299
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1299
Figure 108114704-A0101-12-0607-4711
<210> 1300
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1300
Figure 108114704-A0101-12-0607-4712
<210> 1301
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1301
Figure 108114704-A0101-12-0607-4713
<210> 1302
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1302
Figure 108114704-A0101-12-0607-4714
<210> 1303
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1303
Figure 108114704-A0101-12-0607-4715
<210> 1304
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1304
Figure 108114704-A0101-12-0607-4716
<210> 1305
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1305
Figure 108114704-A0101-12-0608-4717
<210> 1306
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1306
Figure 108114704-A0101-12-0608-4718
<210> 1307
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1307
Figure 108114704-A0101-12-0608-4719
<210> 1308
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1308
Figure 108114704-A0101-12-0608-4720
<210> 1309
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1309
Figure 108114704-A0101-12-0608-4721
<210> 1310
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1310
Figure 108114704-A0101-12-0608-4722
<210> 1311
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1311
Figure 108114704-A0101-12-0608-4723
<210> 1312
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1312
Figure 108114704-A0101-12-0609-4724
<210> 1313
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1313
Figure 108114704-A0101-12-0609-4725
<210> 1314
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1314
Figure 108114704-A0101-12-0609-4726
<210> 1315
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1315
Figure 108114704-A0101-12-0609-4727
<210> 1316
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1316
Figure 108114704-A0101-12-0609-4728
<210> 1317
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1317
Figure 108114704-A0101-12-0609-4729
<210> 1318
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1318
Figure 108114704-A0101-12-0610-4730
<210> 1319
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1319
Figure 108114704-A0101-12-0610-4731
<210> 1320
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1320
Figure 108114704-A0101-12-0610-4732
<210> 1321
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1321
Figure 108114704-A0101-12-0610-4735
<210> 1322
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1322
Figure 108114704-A0101-12-0610-4733
<210> 1323
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1323
Figure 108114704-A0101-12-0610-4734
<210> 1324
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1324
Figure 108114704-A0101-12-0611-4736
<210> 1325
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1325
Figure 108114704-A0101-12-0611-4737
<210> 1326
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1326
Figure 108114704-A0101-12-0611-4738
<210> 1327
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1327
Figure 108114704-A0101-12-0611-4739
<210> 1328
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1328
Figure 108114704-A0101-12-0611-4740
<210> 1329
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1329
Figure 108114704-A0101-12-0611-4741
<210> 1330
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1330
Figure 108114704-A0101-12-0612-4742
<210> 1331
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1331
Figure 108114704-A0101-12-0612-4743
<210> 1332
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1332
Figure 108114704-A0101-12-0612-4744
<210> 1333
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1333
Figure 108114704-A0101-12-0612-4745
<210> 1334
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1334
Figure 108114704-A0101-12-0612-4746
<210> 1335
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1335
Figure 108114704-A0101-12-0612-4747
<210> 1336
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1336
Figure 108114704-A0101-12-0613-4748
<210> 1337
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1337
Figure 108114704-A0101-12-0613-4749
<210> 1338
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1338
Figure 108114704-A0101-12-0613-4750
<210> 1339
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1339
Figure 108114704-A0101-12-0613-4751
<210> 1340
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1340
Figure 108114704-A0101-12-0613-4752
<210> 1341
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1341
Figure 108114704-A0101-12-0613-4753
<210> 1342
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1342
Figure 108114704-A0101-12-0614-4754
<210> 1343
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1343
Figure 108114704-A0101-12-0614-4755
<210> 1344
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1344
Figure 108114704-A0101-12-0614-4756
<210> 1345
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1345
Figure 108114704-A0101-12-0614-4757
<210> 1346
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1346
Figure 108114704-A0101-12-0614-4758
<210> 1347
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1347
Figure 108114704-A0101-12-0614-4759
<210> 1348
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1348
Figure 108114704-A0101-12-0615-4760
<210> 1349
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1349
Figure 108114704-A0101-12-0615-4761
<210> 1350
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1350
Figure 108114704-A0101-12-0615-4762
<210> 1351
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1351
Figure 108114704-A0101-12-0615-4763
<210> 1352
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1352
Figure 108114704-A0101-12-0615-4764
<210> 1353
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1353
Figure 108114704-A0101-12-0615-4765
<210> 1354
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1354
Figure 108114704-A0101-12-0616-4767
<210> 1355
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1355
Figure 108114704-A0101-12-0616-4766
<210> 1356
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1356
Figure 108114704-A0101-12-0616-4768
<210> 1357
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1357
Figure 108114704-A0101-12-0616-4769
<210> 1358
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1358
Figure 108114704-A0101-12-0616-4770
<210> 1359
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1359
Figure 108114704-A0101-12-0616-4771
<210> 1360
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1360
Figure 108114704-A0101-12-0617-4772
<210> 1361
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1361
Figure 108114704-A0101-12-0617-4773
<210> 1362
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1362
Figure 108114704-A0101-12-0617-4774
<210> 1363
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1363
Figure 108114704-A0101-12-0617-4775
<210> 1364
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1364
Figure 108114704-A0101-12-0617-4776
<210> 1365
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1365
Figure 108114704-A0101-12-0617-4777
<210> 1366
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1366
Figure 108114704-A0101-12-0617-4778
<210> 1367
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1367
Figure 108114704-A0101-12-0618-4779
<210> 1368
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1368
Figure 108114704-A0101-12-0618-4780
<210> 1369
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1369
Figure 108114704-A0101-12-0618-4781
<210> 1370
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1370
Figure 108114704-A0101-12-0618-4782
<210> 1371
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1371
Figure 108114704-A0101-12-0618-4783
<210> 1372
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1372
Figure 108114704-A0101-12-0618-4784
<210> 1373
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1373
Figure 108114704-A0101-12-0619-4785
<210> 1374
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1374
Figure 108114704-A0101-12-0619-4786
<210> 1375
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1375
Figure 108114704-A0101-12-0619-4787
<210> 1376
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1376
Figure 108114704-A0101-12-0619-4788
<210> 1377
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1377
Figure 108114704-A0101-12-0619-4789
<210> 1378
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1378
Figure 108114704-A0101-12-0619-4790
<210> 1379
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1379
Figure 108114704-A0101-12-0620-4791
<210> 1380
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1380
Figure 108114704-A0101-12-0620-4792
<210> 1381
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1381
Figure 108114704-A0101-12-0620-4793
<210> 1382
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1382
Figure 108114704-A0101-12-0620-4794
<210> 1383
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1383
Figure 108114704-A0101-12-0620-4795
<210> 1384
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1384
Figure 108114704-A0101-12-0620-4796
<210> 1385
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1385
Figure 108114704-A0101-12-0621-4797
<210> 1386
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1386
Figure 108114704-A0101-12-0621-4798
<210> 1387
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1387
Figure 108114704-A0101-12-0621-4799
<210> 1388
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1388
Figure 108114704-A0101-12-0621-4800
<210> 1389
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1389
Figure 108114704-A0101-12-0621-4801
<210> 1390
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1390
Figure 108114704-A0101-12-0621-4802
<210> 1391
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1391
Figure 108114704-A0101-12-0622-4803
<210> 1392
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1392
Figure 108114704-A0101-12-0622-4804
<210> 1393
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1393
Figure 108114704-A0101-12-0622-4805
<210> 1394
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1394
Figure 108114704-A0101-12-0622-4806
<210> 1395
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1395
Figure 108114704-A0101-12-0622-4807
<210> 1396
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1396
Figure 108114704-A0101-12-0622-4808
<210> 1397
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1397
Figure 108114704-A0101-12-0623-4809
<210> 1398
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1398
Figure 108114704-A0101-12-0623-4810
<210> 1399
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1399
Figure 108114704-A0101-12-0623-4811
<210> 1400
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1400
Figure 108114704-A0101-12-0623-4812
<210> 1401
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1401
Figure 108114704-A0101-12-0623-4813
<210> 1402
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1402
Figure 108114704-A0101-12-0623-4814
<210> 1403
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1403
Figure 108114704-A0101-12-0624-4815
<210> 1404
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1404
Figure 108114704-A0101-12-0624-4816
<210> 1405
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1405
Figure 108114704-A0101-12-0624-4817
<210> 1406
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1406
Figure 108114704-A0101-12-0624-4818
<210> 1407
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1407
Figure 108114704-A0101-12-0624-4819
<210> 1408
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1408
Figure 108114704-A0101-12-0624-4820
<210> 1409
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1409
Figure 108114704-A0101-12-0625-4821
<210> 1410
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1410
Figure 108114704-A0101-12-0625-4822
<210> 1411
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1411
Figure 108114704-A0101-12-0625-4823
<210> 1412
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1412
Figure 108114704-A0101-12-0625-4824
<210> 1413
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1413
Figure 108114704-A0101-12-0625-4825
<210> 1414
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1414
Figure 108114704-A0101-12-0625-4826
<210> 1415
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1415
Figure 108114704-A0101-12-0626-4827
<210> 1416
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1416
Figure 108114704-A0101-12-0626-4828
<210> 1417
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1417
Figure 108114704-A0101-12-0626-4829
<210> 1418
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1418
Figure 108114704-A0101-12-0626-4831
<210> 1419
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1419
Figure 108114704-A0101-12-0626-4830
<210> 1420
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1420
Figure 108114704-A0101-12-0626-4832
<210> 1421
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1421
Figure 108114704-A0101-12-0626-4833
<210> 1422
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1422
Figure 108114704-A0101-12-0627-4834
<210> 1423
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1423
Figure 108114704-A0101-12-0627-4835
<210> 1424
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1424
Figure 108114704-A0101-12-0627-4836
<210> 1425
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1425
Figure 108114704-A0101-12-0627-4837
<210> 1426
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1426
Figure 108114704-A0101-12-0627-4838
<210> 1427
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1427
Figure 108114704-A0101-12-0627-4839
<210> 1428
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1428
Figure 108114704-A0101-12-0628-4840
<210> 1429
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1429
Figure 108114704-A0101-12-0628-4841
<210> 1430
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1430
Figure 108114704-A0101-12-0628-4842
<210> 1431
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1431
Figure 108114704-A0101-12-0628-4843
<210> 1432
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1432
Figure 108114704-A0101-12-0628-4844
<210> 1433
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1433
Figure 108114704-A0101-12-0628-4845
<210> 1434
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1434
Figure 108114704-A0101-12-0629-4846
<210> 1435
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1435
Figure 108114704-A0101-12-0629-4847
<210> 1436
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1436
Figure 108114704-A0101-12-0629-4848
<210> 1437
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1437
Figure 108114704-A0101-12-0629-4849
<210> 1438
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1438
Figure 108114704-A0101-12-0629-4850
<210> 1439
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1439
Figure 108114704-A0101-12-0629-4851
<210> 1440
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1440
Figure 108114704-A0101-12-0630-4852
<210> 1441
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1441
Figure 108114704-A0101-12-0630-4853
<210> 1442
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1442
Figure 108114704-A0101-12-0630-4854
<210> 1443
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1443
Figure 108114704-A0101-12-0630-4855
<210> 1444
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1444
Figure 108114704-A0101-12-0630-4856
<210> 1445
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1445
Figure 108114704-A0101-12-0630-4857
<210> 1446
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1446
Figure 108114704-A0101-12-0631-4858
<210> 1447
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1447
Figure 108114704-A0101-12-0631-4859
<210> 1448
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1448
Figure 108114704-A0101-12-0631-4861
<210> 1449
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1449
Figure 108114704-A0101-12-0631-4860
<210> 1450
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1450
Figure 108114704-A0101-12-0631-4862
<210> 1451
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1451
Figure 108114704-A0101-12-0631-4863
<210> 1452
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1452
Figure 108114704-A0101-12-0632-4864
<210> 1453
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1453
Figure 108114704-A0101-12-0632-4865
<210> 1454
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1454
Figure 108114704-A0101-12-0632-4866
<210> 1455
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1455
Figure 108114704-A0101-12-0632-4867
<210> 1456
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1456
Figure 108114704-A0101-12-0632-4868
<210> 1457
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1457
Figure 108114704-A0101-12-0632-4869
<210> 1458
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1458
Figure 108114704-A0101-12-0633-4870
<210> 1459
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1459
Figure 108114704-A0101-12-0633-4871
<210> 1460
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1460
Figure 108114704-A0101-12-0633-4872
<210> 1461
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1461
Figure 108114704-A0101-12-0633-4873
<210> 1462
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1462
Figure 108114704-A0101-12-0633-4874
<210> 1463
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1463
Figure 108114704-A0101-12-0633-4875
<210> 1464
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1464
Figure 108114704-A0101-12-0634-4876
<210> 1465
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1465
Figure 108114704-A0101-12-0634-4877
<210> 1466
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1466
Figure 108114704-A0101-12-0634-4878
<210> 1467
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1467
Figure 108114704-A0101-12-0634-4879
<210> 1468
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1468
Figure 108114704-A0101-12-0634-4880
<210> 1469
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1469
Figure 108114704-A0101-12-0634-4881
<210> 1470
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1470
Figure 108114704-A0101-12-0635-4882
<210> 1471
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1471
Figure 108114704-A0101-12-0635-4883
<210> 1472
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1472
Figure 108114704-A0101-12-0635-4884
<210> 1473
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1473
Figure 108114704-A0101-12-0635-4885
<210> 1474
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1474
Figure 108114704-A0101-12-0635-4886
<210> 1475
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1475
Figure 108114704-A0101-12-0635-4887
<210> 1476
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1476
Figure 108114704-A0101-12-0635-4888
<210> 1477
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1477
Figure 108114704-A0101-12-0636-4889
<210> 1478
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1478
Figure 108114704-A0101-12-0636-4890
<210> 1479
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1479
Figure 108114704-A0101-12-0636-4891
<210> 1480
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1480
Figure 108114704-A0101-12-0636-4892
<210> 1481
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1481
Figure 108114704-A0101-12-0636-4893
<210> 1482
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1482
Figure 108114704-A0101-12-0636-4894
<210> 1483
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1483
Figure 108114704-A0101-12-0637-4895
<210> 1484
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1484
Figure 108114704-A0101-12-0637-4896
<210> 1485
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1485
Figure 108114704-A0101-12-0637-4897
<210> 1486
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1486
Figure 108114704-A0101-12-0637-4898
<210> 1487
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1487
Figure 108114704-A0101-12-0637-4899
<210> 1488
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1488
Figure 108114704-A0101-12-0637-4900
<210> 1489
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1489
Figure 108114704-A0101-12-0638-4901
<210> 1490
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1490
Figure 108114704-A0101-12-0638-4902
<210> 1491
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1491
Figure 108114704-A0101-12-0638-4903
<210> 1492
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1492
Figure 108114704-A0101-12-0638-4904
<210> 1493
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1493
Figure 108114704-A0101-12-0638-4905
<210> 1494
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1494
Figure 108114704-A0101-12-0638-4906
<210> 1495
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1495
Figure 108114704-A0101-12-0639-4907
<210> 1496
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1496
Figure 108114704-A0101-12-0639-4908
<210> 1497
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1497
Figure 108114704-A0101-12-0639-4909
<210> 1498
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1498
Figure 108114704-A0101-12-0639-4910
<210> 1499
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1499
Figure 108114704-A0101-12-0639-4911
<210> 1500
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1500
Figure 108114704-A0101-12-0639-4912
<210> 1501
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1501
Figure 108114704-A0101-12-0640-4913
<210> 1502
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1502
Figure 108114704-A0101-12-0640-4914
<210> 1503
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1503
Figure 108114704-A0101-12-0640-4915
<210> 1504
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1504
Figure 108114704-A0101-12-0640-4916
<210> 1505
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1505
Figure 108114704-A0101-12-0640-4917
<210> 1506
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1506
Figure 108114704-A0101-12-0640-4918
<210> 1507
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1507
Figure 108114704-A0101-12-0641-4919
<210> 1508
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1508
Figure 108114704-A0101-12-0641-4920
<210> 1509
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1509
Figure 108114704-A0101-12-0641-4921
<210> 1510
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1510
Figure 108114704-A0101-12-0641-4922
<210> 1511
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1511
Figure 108114704-A0101-12-0641-4923
<210> 1512
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1512
Figure 108114704-A0101-12-0641-4924
<210> 1513
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1513
Figure 108114704-A0101-12-0642-4925
<210> 1514
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1514
Figure 108114704-A0101-12-0642-4926
<210> 1515
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1515
Figure 108114704-A0101-12-0642-4927
<210> 1516
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1516
Figure 108114704-A0101-12-0642-4928
<210> 1517
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1517
Figure 108114704-A0101-12-0642-4929
<210> 1518
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1518
Figure 108114704-A0101-12-0642-4930
<210> 1519
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1519
Figure 108114704-A0101-12-0643-4931
<210> 1520
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1520
Figure 108114704-A0101-12-0643-4932
<210> 1521
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1521
Figure 108114704-A0101-12-0643-4933
<210> 1522
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1522
Figure 108114704-A0101-12-0643-4934
<210> 1523
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1523
Figure 108114704-A0101-12-0643-4935
<210> 1524
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1524
Figure 108114704-A0101-12-0643-4936
<210> 1525
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1525
Figure 108114704-A0101-12-0644-4937
<210> 1526
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1526
Figure 108114704-A0101-12-0644-4938
<210> 1527
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1527
Figure 108114704-A0101-12-0644-4939
<210> 1528
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1528
Figure 108114704-A0101-12-0644-4940
<210> 1529
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1529
Figure 108114704-A0101-12-0644-4941
<210> 1530
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1530
Figure 108114704-A0101-12-0644-4942
<210> 1531
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1531
Figure 108114704-A0101-12-0644-4943
<210> 1532
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1532
Figure 108114704-A0101-12-0645-4944
<210> 1533
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1533
Figure 108114704-A0101-12-0645-4945
<210> 1534
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1534
Figure 108114704-A0101-12-0645-4946
<210> 1535
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1535
Figure 108114704-A0101-12-0645-4947
<210> 1536
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1536
Figure 108114704-A0101-12-0645-4948
<210> 1537
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1537
Figure 108114704-A0101-12-0645-4949
<210> 1538
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1538
Figure 108114704-A0101-12-0646-4950
<210> 1539
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1539
Figure 108114704-A0101-12-0646-4951
<210> 1540
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1540
Figure 108114704-A0101-12-0646-4952
<210> 1541
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1541
Figure 108114704-A0101-12-0646-4953
<210> 1542
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1542
Figure 108114704-A0101-12-0646-4954
<210> 1543
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1543
Figure 108114704-A0101-12-0646-4955
<210> 1544
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1544
Figure 108114704-A0101-12-0647-4956
<210> 1545
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1545
Figure 108114704-A0101-12-0647-4957
<210> 1546
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1546
Figure 108114704-A0101-12-0647-4958
<210> 1547
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1547
Figure 108114704-A0101-12-0647-4959
<210> 1548
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1548
Figure 108114704-A0101-12-0647-4960
<210> 1549
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1549
Figure 108114704-A0101-12-0647-4961
<210> 1550
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1550
Figure 108114704-A0101-12-0648-4962
<210> 1551
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1551
Figure 108114704-A0101-12-0648-4963
<210> 1552
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1552
Figure 108114704-A0101-12-0648-4964
<210> 1553
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1553
Figure 108114704-A0101-12-0648-4965
<210> 1554
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1554
Figure 108114704-A0101-12-0648-4966
<210> 1555
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1555
Figure 108114704-A0101-12-0648-4967
<210> 1556
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1556
Figure 108114704-A0101-12-0649-4968
<210> 1557
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1557
Figure 108114704-A0101-12-0649-4969
<210> 1558
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1558
Figure 108114704-A0101-12-0649-4970
<210> 1559
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1559
Figure 108114704-A0101-12-0649-4971
<210> 1560
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1560
Figure 108114704-A0101-12-0649-4972
<210> 1561
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1561
Figure 108114704-A0101-12-0649-4973
<210> 1562
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1562
Figure 108114704-A0101-12-0650-4974
<210> 1563
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1563
Figure 108114704-A0101-12-0650-4975
<210> 1564
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1564
Figure 108114704-A0101-12-0650-4976
<210> 1565
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1565
Figure 108114704-A0101-12-0650-4977
<210> 1566
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1566
Figure 108114704-A0101-12-0650-4978
<210> 1567
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1567
Figure 108114704-A0101-12-0650-4979
<210> 1568
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1568
Figure 108114704-A0101-12-0651-4980
<210> 1569
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1569
Figure 108114704-A0101-12-0651-4981
<210> 1570
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1570
Figure 108114704-A0101-12-0651-4982
<210> 1571
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1571
Figure 108114704-A0101-12-0651-4983
<210> 1572
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1572
Figure 108114704-A0101-12-0651-4984
<210> 1573
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1573
Figure 108114704-A0101-12-0651-4985
<210> 1574
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1574
Figure 108114704-A0101-12-0652-4986
<210> 1575
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1575
Figure 108114704-A0101-12-0652-4987
<210> 1576
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1576
Figure 108114704-A0101-12-0652-4988
<210> 1577
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1577
Figure 108114704-A0101-12-0652-4989
<210> 1578
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1578
Figure 108114704-A0101-12-0652-4991
<210> 1579
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1579
Figure 108114704-A0101-12-0652-4990
<210> 1580
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1580
Figure 108114704-A0101-12-0653-4992
<210> 1581
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1581
Figure 108114704-A0101-12-0653-4993
<210> 1582
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1582
Figure 108114704-A0101-12-0653-4994
<210> 1583
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1583
Figure 108114704-A0101-12-0653-4995
<210> 1584
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1584
Figure 108114704-A0101-12-0653-4996
<210> 1585
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1585
Figure 108114704-A0101-12-0653-4997
<210> 1586
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1586
Figure 108114704-A0101-12-0653-4998
<210> 1587
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1587
Figure 108114704-A0101-12-0654-4999
<210> 1588
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1588
Figure 108114704-A0101-12-0654-5000
<210> 1589
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1589
Figure 108114704-A0101-12-0654-5001
<210> 1590
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1590
Figure 108114704-A0101-12-0654-5002
<210> 1591
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1591
Figure 108114704-A0101-12-0654-5003
<210> 1592
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1592
Figure 108114704-A0101-12-0654-5004
<210> 1593
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1593
Figure 108114704-A0101-12-0655-5005
<210> 1594
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1594
Figure 108114704-A0101-12-0655-5010
<210> 1595
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1595
Figure 108114704-A0101-12-0655-5006
<210> 1596
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1596
Figure 108114704-A0101-12-0655-5007
<210> 1597
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1597
Figure 108114704-A0101-12-0655-5008
<210> 1598
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1598
Figure 108114704-A0101-12-0655-5009
<210> 1599
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1599
Figure 108114704-A0101-12-0656-5011
<210> 1600
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1600
Figure 108114704-A0101-12-0656-5012
<210> 1601
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1601
Figure 108114704-A0101-12-0656-5013
<210> 1602
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1602
Figure 108114704-A0101-12-0656-5014
<210> 1603
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1603
Figure 108114704-A0101-12-0656-5015
<210> 1604
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1604
Figure 108114704-A0101-12-0656-5016
<210> 1605
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1605
Figure 108114704-A0101-12-0657-5017
<210> 1606
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1606
Figure 108114704-A0101-12-0657-5018
<210> 1607
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1607
Figure 108114704-A0101-12-0657-5019
<210> 1608
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1608
Figure 108114704-A0101-12-0657-5020
<210> 1609
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1609
Figure 108114704-A0101-12-0657-5021
<210> 1610
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1610
Figure 108114704-A0101-12-0657-5022
<210> 1611
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1611
Figure 108114704-A0101-12-0658-5023
<210> 1612
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1612
Figure 108114704-A0101-12-0658-5024
<210> 1613
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1613
Figure 108114704-A0101-12-0658-5025
<210> 1614
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1614
Figure 108114704-A0101-12-0658-5026
<210> 1615
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1615
Figure 108114704-A0101-12-0658-5027
<210> 1616
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1616
Figure 108114704-A0101-12-0658-5028
<210> 1617
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1617
Figure 108114704-A0101-12-0659-3734
<210> 1618
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1618
Figure 108114704-A0101-12-0659-3735
<210> 1619
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1619
Figure 108114704-A0101-12-0659-3736
<210> 1620
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1620
Figure 108114704-A0101-12-0659-3737
<210> 1621
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1621
Figure 108114704-A0101-12-0659-3738
<210> 1622
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1622
Figure 108114704-A0101-12-0659-3739
<210> 1623
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1623
Figure 108114704-A0101-12-0660-3740
<210> 1624
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1624
Figure 108114704-A0101-12-0660-3741
<210> 1625
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1625
Figure 108114704-A0101-12-0660-3742
<210> 1626
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1626
Figure 108114704-A0101-12-0660-3743
<210> 1627
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1627
Figure 108114704-A0101-12-0660-3744
<210> 1628
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1628
Figure 108114704-A0101-12-0660-3745
<210> 1629
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1629
Figure 108114704-A0101-12-0661-3746
<210> 1630
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1630
Figure 108114704-A0101-12-0661-3747
<210> 1631
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1631
Figure 108114704-A0101-12-0661-3748
<210> 1632
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1632
Figure 108114704-A0101-12-0661-3749
<210> 1633
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1633
Figure 108114704-A0101-12-0661-3750
<210> 1634
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1634
Figure 108114704-A0101-12-0661-3751
<210> 1635
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1635
Figure 108114704-A0101-12-0662-3752
<210> 1636
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1636
Figure 108114704-A0101-12-0662-3753
<210> 1637
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1637
Figure 108114704-A0101-12-0662-3754
<210> 1638
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1638
Figure 108114704-A0101-12-0662-3755
<210> 1639
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1639
Figure 108114704-A0101-12-0662-3756
<210> 1640
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1640
Figure 108114704-A0101-12-0662-3757
<210> 1641
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1641
Figure 108114704-A0101-12-0662-3758
<210> 1642
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1642
Figure 108114704-A0101-12-0663-3759
<210> 1643
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1643
Figure 108114704-A0101-12-0663-3760
<210> 1644
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1644
Figure 108114704-A0101-12-0663-3761
<210> 1645
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1645
Figure 108114704-A0101-12-0663-3762
<210> 1646
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1646
Figure 108114704-A0101-12-0663-3763
<210> 1647
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1647
Figure 108114704-A0101-12-0663-3764
<210> 1648
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1648
Figure 108114704-A0101-12-0664-3765
<210> 1649
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1649
Figure 108114704-A0101-12-0664-3766
<210> 1650
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1650
Figure 108114704-A0101-12-0664-3767
<210> 1651
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1651
Figure 108114704-A0101-12-0664-3768
<210> 1652
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1652
Figure 108114704-A0101-12-0664-3769
<210> 1653
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1653
Figure 108114704-A0101-12-0664-3770
<210> 1654
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1654
Figure 108114704-A0101-12-0665-3771
<210> 1655
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1655
Figure 108114704-A0101-12-0665-3772
<210> 1656
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1656
Figure 108114704-A0101-12-0665-3773
<210> 1657
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1657
Figure 108114704-A0101-12-0665-3774
<210> 1658
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1658
Figure 108114704-A0101-12-0665-3775
<210> 1659
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1659
Figure 108114704-A0101-12-0665-3776
<210> 1660
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1660
Figure 108114704-A0101-12-0666-3777
<210> 1661
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1661
Figure 108114704-A0101-12-0666-3778
<210> 1662
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1662
Figure 108114704-A0101-12-0666-3779
<210> 1663
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1663
Figure 108114704-A0101-12-0666-3780
<210> 1664
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1664
Figure 108114704-A0101-12-0666-3781
<210> 1665
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1665
Figure 108114704-A0101-12-0666-3782
<210> 1666
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1666
Figure 108114704-A0101-12-0667-3783
<210> 1667
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1667
Figure 108114704-A0101-12-0667-3784
<210> 1668
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1668
Figure 108114704-A0101-12-0667-3785
<210> 1669
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1669
Figure 108114704-A0101-12-0667-3786
<210> 1670
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1670
Figure 108114704-A0101-12-0667-3787
<210> 1671
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1671
Figure 108114704-A0101-12-0667-3788
<210> 1672
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1672
Figure 108114704-A0101-12-0668-3789
<210> 1673
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1673
Figure 108114704-A0101-12-0668-3790
<210> 1674
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1674
Figure 108114704-A0101-12-0668-3791
<210> 1675
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1675
Figure 108114704-A0101-12-0668-3792
<210> 1676
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1676
Figure 108114704-A0101-12-0668-3793
<210> 1677
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1677
Figure 108114704-A0101-12-0668-3794
<210> 1678
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1678
Figure 108114704-A0101-12-0669-3795
<210> 1679
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1679
Figure 108114704-A0101-12-0669-3796
<210> 1680
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1680
Figure 108114704-A0101-12-0669-3797
<210> 1681
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1681
Figure 108114704-A0101-12-0669-3798
<210> 1682
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1682
Figure 108114704-A0101-12-0669-3799
<210> 1683
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1683
Figure 108114704-A0101-12-0669-3800
<210> 1684
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1684
Figure 108114704-A0101-12-0670-3801
<210> 1685
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1685
Figure 108114704-A0101-12-0670-3802
<210> 1686
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1686
Figure 108114704-A0101-12-0670-3803
<210> 1687
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1687
Figure 108114704-A0101-12-0670-3804
<210> 1688
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1688
Figure 108114704-A0101-12-0670-3805
<210> 1689
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1689
Figure 108114704-A0101-12-0670-3806
<210> 1690
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1690
Figure 108114704-A0101-12-0671-3807
<210> 1691
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1691
Figure 108114704-A0101-12-0671-3808
<210> 1692
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1692
Figure 108114704-A0101-12-0671-3809
<210> 1693
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1693
Figure 108114704-A0101-12-0671-3810
<210> 1694
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1694
Figure 108114704-A0101-12-0671-3811
<210> 1695
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1695
Figure 108114704-A0101-12-0671-3812
<210> 1696
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1696
Figure 108114704-A0101-12-0671-3813
<210> 1697
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1697
Figure 108114704-A0101-12-0672-3814
<210> 1698
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1698
Figure 108114704-A0101-12-0672-3815
<210> 1699
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1699
Figure 108114704-A0101-12-0672-3816
<210> 1700
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1700
Figure 108114704-A0101-12-0672-3817
<210> 1701
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1701
Figure 108114704-A0101-12-0672-3818
<210> 1702
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1702
Figure 108114704-A0101-12-0672-3819
<210> 1703
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1703
Figure 108114704-A0101-12-0673-3820
<210> 1704
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1704
Figure 108114704-A0101-12-0673-3821
<210> 1705
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1705
Figure 108114704-A0101-12-0673-3822
<210> 1706
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1706
Figure 108114704-A0101-12-0673-3823
<210> 1707
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1707
Figure 108114704-A0101-12-0673-3824
<210> 1708
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1708
Figure 108114704-A0101-12-0673-3825
<210> 1709
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1709
Figure 108114704-A0101-12-0674-3826
<210> 1710
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1710
Figure 108114704-A0101-12-0674-3827
<210> 1711
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1711
Figure 108114704-A0101-12-0674-3828
<210> 1712
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1712
Figure 108114704-A0101-12-0674-3829
<210> 1713
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1713
Figure 108114704-A0101-12-0674-3830
<210> 1714
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1714
Figure 108114704-A0101-12-0674-3831
<210> 1715
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1715
Figure 108114704-A0101-12-0675-3832
<210> 1716
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1716
Figure 108114704-A0101-12-0675-3833
<210> 1717
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1717
Figure 108114704-A0101-12-0675-3834
<210> 1718
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1718
Figure 108114704-A0101-12-0675-3835
<210> 1719
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1719
Figure 108114704-A0101-12-0675-3836
<210> 1720
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1720
Figure 108114704-A0101-12-0675-3837
<210> 1721
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1721
Figure 108114704-A0101-12-0676-3838
<210> 1722
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1722
Figure 108114704-A0101-12-0676-3839
<210> 1723
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1723
Figure 108114704-A0101-12-0676-3840
<210> 1724
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1724
Figure 108114704-A0101-12-0676-3841
<210> 1725
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1725
Figure 108114704-A0101-12-0676-3842
<210> 1726
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1726
Figure 108114704-A0101-12-0676-3843
<210> 1727
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1727
Figure 108114704-A0101-12-0677-3844
<210> 1728
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1728
Figure 108114704-A0101-12-0677-3845
<210> 1729
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1729
Figure 108114704-A0101-12-0677-3846
<210> 1730
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1730
Figure 108114704-A0101-12-0677-3847
<210> 1731
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1731
Figure 108114704-A0101-12-0677-3848
<210> 1732
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1732
Figure 108114704-A0101-12-0677-3849
<210> 1733
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1733
Figure 108114704-A0101-12-0678-3850
<210> 1734
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1734
Figure 108114704-A0101-12-0678-3851
<210> 1735
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1735
Figure 108114704-A0101-12-0678-3852
<210> 1736
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1736
Figure 108114704-A0101-12-0678-3853
<210> 1737
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1737
Figure 108114704-A0101-12-0678-3854
<210> 1738
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1738
Figure 108114704-A0101-12-0678-3855
<210> 1739
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1739
Figure 108114704-A0101-12-0679-3856
<210> 1740
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1740
Figure 108114704-A0101-12-0679-3857
<210> 1741
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1741
Figure 108114704-A0101-12-0679-3858
<210> 1742
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1742
Figure 108114704-A0101-12-0680-3859
<210> 1743
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1743
Figure 108114704-A0101-12-0680-3860
<210> 1744
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1744
Figure 108114704-A0101-12-0680-3861
<210> 1745
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1745
Figure 108114704-A0101-12-0681-3862
<210> 1746
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1746
Figure 108114704-A0101-12-0681-3863
<210> 1747
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1747
Figure 108114704-A0101-12-0681-3864
<210> 1748
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1748
Figure 108114704-A0101-12-0681-3865
<210> 1749
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1749
Figure 108114704-A0101-12-0682-3866
<210> 1750
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1750
Figure 108114704-A0101-12-0682-3867
<210> 1751
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1751
Figure 108114704-A0101-12-0682-3868
<210> 1752
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1752
Figure 108114704-A0101-12-0683-3869
<210> 1753
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1753
Figure 108114704-A0101-12-0683-3870
<210> 1754
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1754
Figure 108114704-A0101-12-0683-3871
<210> 1755
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1755
Figure 108114704-A0101-12-0684-3872
<210> 1756
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1756
Figure 108114704-A0101-12-0684-3873
<210> 1757
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1757
Figure 108114704-A0101-12-0684-3874
<210> 1758
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述： 合成寡核苷酸
<400> 1758
Figure 108114704-A0101-12-0685-3875
<210> 1759
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1759
Figure 108114704-A0101-12-0685-3876
<210> 1760
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1760
Figure 108114704-A0101-12-0685-3877
<210> 1761
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1761
Figure 108114704-A0101-12-0685-3878
<210> 1762
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1762
Figure 108114704-A0101-12-0686-3879
<210> 1763
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1763
Figure 108114704-A0101-12-0686-3880
<210> 1764
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1764
Figure 108114704-A0101-12-0686-3881
<210> 1765
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1765
Figure 108114704-A0101-12-0687-3882
<210> 1766
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1766
Figure 108114704-A0101-12-0687-3883
<210> 1767
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1767
Figure 108114704-A0101-12-0687-3884
<210> 1768
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述： 合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1768
Figure 108114704-A0101-12-0688-3885
<210> 1769
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1769
Figure 108114704-A0101-12-0688-3886
<210> 1770
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1770
Figure 108114704-A0101-12-0688-3887
<210> 1771
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述： 合成寡核苷酸
<400> 1771
Figure 108114704-A0101-12-0689-3888
<210> 1772
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1772
Figure 108114704-A0101-12-0689-3889
<210> 1773
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1773
Figure 108114704-A0101-12-0689-3890
<210> 1774
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1774
Figure 108114704-A0101-12-0689-3891
<210> 1775
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1775
Figure 108114704-A0101-12-0690-3892
<210> 1776
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1776
Figure 108114704-A0101-12-0690-3893
<210> 1777
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1777
Figure 108114704-A0101-12-0690-3894
<210> 1778
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1778
Figure 108114704-A0101-12-0691-3895
<210> 1779
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1779
Figure 108114704-A0101-12-0691-3896
<210> 1780
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1780
Figure 108114704-A0101-12-0691-3897
<210> 1781
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1781
Figure 108114704-A0101-12-0692-3898
<210> 1782
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1782
Figure 108114704-A0101-12-0692-3899
<210> 1783
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1783
Figure 108114704-A0101-12-0692-3900
<210> 1784
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1784
Figure 108114704-A0101-12-0693-3901
<210> 1785
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1785
Figure 108114704-A0101-12-0693-3902
<210> 1786
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1786
Figure 108114704-A0101-12-0693-3903
<210> 1787
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1787
Figure 108114704-A0101-12-0694-3904
<210> 1788
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1788
Figure 108114704-A0101-12-0694-3907
<210> 1789
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1789
Figure 108114704-A0101-12-0694-3905
<210> 1790
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1790
Figure 108114704-A0101-12-0694-3906
<210> 1791
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1791
Figure 108114704-A0101-12-0695-3908
<210> 1792
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1792
Figure 108114704-A0101-12-0695-3909
<210> 1793
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1793
Figure 108114704-A0101-12-0695-3910
<210> 1794
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1794
Figure 108114704-A0101-12-0696-3911
<210> 1795
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1795
Figure 108114704-A0101-12-0696-3912
<210> 1796
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1796
Figure 108114704-A0101-12-0696-3913
<210> 1797
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1797
Figure 108114704-A0101-12-0697-3914
<210> 1798
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1798
Figure 108114704-A0101-12-0697-3915
<210> 1799
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1799
Figure 108114704-A0101-12-0697-3916
<210> 1800
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1800
Figure 108114704-A0101-12-0698-3917
<210> 1801
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1801
Figure 108114704-A0101-12-0698-3918
<210> 1802
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1802
Figure 108114704-A0101-12-0698-3919
<210> 1803
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1803
Figure 108114704-A0101-12-0698-3920
<210> 1804
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1804
Figure 108114704-A0101-12-0699-3921
<210> 1805
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1805
Figure 108114704-A0101-12-0699-3922
<210> 1806
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1806
Figure 108114704-A0101-12-0699-3923
<210> 1807
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1807
Figure 108114704-A0101-12-0700-3924
<210> 1808
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1808
Figure 108114704-A0101-12-0700-3925
<210> 1809
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1809
Figure 108114704-A0101-12-0700-3926
<210> 1810
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1810
Figure 108114704-A0101-12-0701-3927
<210> 1811
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1811
Figure 108114704-A0101-12-0701-3928
<210> 1812
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1812
Figure 108114704-A0101-12-0701-3929
<210> 1813
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1813
Figure 108114704-A0101-12-0702-3930
<210> 1814
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1814
Figure 108114704-A0101-12-0702-3931
<210> 1815
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1815
Figure 108114704-A0101-12-0702-3932
<210> 1816
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1816
Figure 108114704-A0101-12-0702-3933
<210> 1817
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1817
Figure 108114704-A0101-12-0703-3934
<210> 1818
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1818
Figure 108114704-A0101-12-0703-3935
<210> 1819
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1819
Figure 108114704-A0101-12-0703-3936
<210> 1820
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1820
Figure 108114704-A0101-12-0704-3938
<210> 1821
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1821
Figure 108114704-A0101-12-0704-3937
<210> 1822
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1822
Figure 108114704-A0101-12-0704-3939
<210> 1823
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述： 合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1823
Figure 108114704-A0101-12-0705-3940
<210> 1824
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1824
Figure 108114704-A0101-12-0705-3941
<210> 1825
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1825
Figure 108114704-A0101-12-0705-3942
<210> 1826
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述： 合成寡核苷酸
<400> 1826
Figure 108114704-A0101-12-0706-3943
<210> 1827
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1827
Figure 108114704-A0101-12-0706-3944
<210> 1828
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1828
Figure 108114704-A0101-12-0706-3945
<210> 1829
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1829
Figure 108114704-A0101-12-0706-3946
<210> 1830
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1830
Figure 108114704-A0101-12-0707-3947
<210> 1831
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1831
Figure 108114704-A0101-12-0707-3949
<210> 1832
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1832
Figure 108114704-A0101-12-0707-3948
<210> 1833
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1833
Figure 108114704-A0101-12-0708-3950
<210> 1834
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1834
Figure 108114704-A0101-12-0708-3951
<210> 1835
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1835
Figure 108114704-A0101-12-0708-3952
<210> 1836
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1836
Figure 108114704-A0101-12-0709-3953
<210> 1837
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1837
Figure 108114704-A0101-12-0709-3954
<210> 1838
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1838
Figure 108114704-A0101-12-0709-3955
<210> 1839
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1839
Figure 108114704-A0101-12-0710-3956
<210> 1840
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1840
Figure 108114704-A0101-12-0710-3957
<210> 1841
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1841
Figure 108114704-A0101-12-0710-3958
<210> 1842
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1842
Figure 108114704-A0101-12-0711-3959
<210> 1843
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1843
Figure 108114704-A0101-12-0711-3960
<210> 1844
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1844
Figure 108114704-A0101-12-0711-3961
<210> 1845
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1845
Figure 108114704-A0101-12-0711-3962
<210> 1846
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1846
Figure 108114704-A0101-12-0712-3963
<210> 1847
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1847
Figure 108114704-A0101-12-0712-3964
<210> 1848
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1848
Figure 108114704-A0101-12-0712-3965
<210> 1849
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1849
Figure 108114704-A0101-12-0713-3966
<210> 1850
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1850
Figure 108114704-A0101-12-0713-3967
<210> 1851
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1851
Figure 108114704-A0101-12-0713-3968
<210> 1852
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1852
Figure 108114704-A0101-12-0714-3969
<210> 1853
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1853
Figure 108114704-A0101-12-0714-3970
<210> 1854
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1854
Figure 108114704-A0101-12-0714-3971
<210> 1855
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1855
Figure 108114704-A0101-12-0715-3972
<210> 1856
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1856
Figure 108114704-A0101-12-0715-3973
<210> 1857
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1857
Figure 108114704-A0101-12-0715-3974
<210> 1858
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1858
Figure 108114704-A0101-12-0715-3975
<210> 1859
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1859
Figure 108114704-A0101-12-0716-3978
<210> 1860
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1860
Figure 108114704-A0101-12-0716-3976
<210> 1861
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1861
Figure 108114704-A0101-12-0716-3977
<210> 1862
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1862
Figure 108114704-A0101-12-0717-3979
<210> 1863
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1863
Figure 108114704-A0101-12-0717-3980
<210> 1864
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1864
Figure 108114704-A0101-12-0717-3981
<210> 1865
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1865
Figure 108114704-A0101-12-0718-3982
<210> 1866
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1866
Figure 108114704-A0101-12-0718-3983
<210> 1867
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1867
Figure 108114704-A0101-12-0718-3984
<210> 1868
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1868
Figure 108114704-A0101-12-0719-3985
<210> 1869
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1869
Figure 108114704-A0101-12-0719-3986
<210> 1870
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1870
Figure 108114704-A0101-12-0719-3987
<210> 1871
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1871
Figure 108114704-A0101-12-0719-3988
<210> 1872
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1872
Figure 108114704-A0101-12-0720-3989
<210> 1873
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1873
Figure 108114704-A0101-12-0720-3990
<210> 1874
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1874
Figure 108114704-A0101-12-0720-3991
<210> 1875
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1875
Figure 108114704-A0101-12-0721-3992
<210> 1876
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1876
Figure 108114704-A0101-12-0721-3993
<210> 1877
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1877
Figure 108114704-A0101-12-0721-3994
<210> 1878
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述： 合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1878
Figure 108114704-A0101-12-0722-3995
<210> 1879
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1879
Figure 108114704-A0101-12-0722-3996
<210> 1880
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1880
Figure 108114704-A0101-12-0722-3997
<210> 1881
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述： 合成寡核苷酸
<400> 1881
Figure 108114704-A0101-12-0723-3998
<210> 1882
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1882
Figure 108114704-A0101-12-0723-3999
<210> 1883
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1883
Figure 108114704-A0101-12-0723-4000
<210> 1884
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1884
Figure 108114704-A0101-12-0723-4001
<210> 1885
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1885
Figure 108114704-A0101-12-0724-4002
<210> 1886
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1886
Figure 108114704-A0101-12-0724-4003
<210> 1887
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1887
Figure 108114704-A0101-12-0724-4004
<210> 1888
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1888
Figure 108114704-A0101-12-0725-4006
<210> 1889
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1889
Figure 108114704-A0101-12-0725-4005
<210> 1890
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1890
Figure 108114704-A0101-12-0725-4007
<210> 1891
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1891
Figure 108114704-A0101-12-0726-4008
<210> 1892
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1892
Figure 108114704-A0101-12-0726-4009
<210> 1893
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1893
Figure 108114704-A0101-12-0726-4010
<210> 1894
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1894
Figure 108114704-A0101-12-0727-4011
<210> 1895
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1895
Figure 108114704-A0101-12-0727-4012
<210> 1896
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1896
Figure 108114704-A0101-12-0727-4013
<210> 1897
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1897
Figure 108114704-A0101-12-0728-4014
<210> 1898
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1898
Figure 108114704-A0101-12-0728-4015
<210> 1899
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1899
Figure 108114704-A0101-12-0728-4016
<210> 1900
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1900
Figure 108114704-A0101-12-0728-4017
<210> 1901
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1901
Figure 108114704-A0101-12-0729-4018
<210> 1902
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1902
Figure 108114704-A0101-12-0729-4019
<210> 1903
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1903
Figure 108114704-A0101-12-0729-4020
<210> 1904
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1904
Figure 108114704-A0101-12-0730-4023
<210> 1905
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1905
Figure 108114704-A0101-12-0730-4021
<210> 1906
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述： 合成寡核苷酸
<400> 1906
Figure 108114704-A0101-12-0730-4022
<210> 1907
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1907
Figure 108114704-A0101-12-0731-4024
<210> 1908
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1908
Figure 108114704-A0101-12-0731-4025
<210> 1909
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1909
Figure 108114704-A0101-12-0731-4026
<210> 1910
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1910
Figure 108114704-A0101-12-0732-4027
<210> 1911
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1911
Figure 108114704-A0101-12-0732-4028
<210> 1912
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1912
Figure 108114704-A0101-12-0732-4029
<210> 1913
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1913
Figure 108114704-A0101-12-0732-4030
<210> 1914
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1914
Figure 108114704-A0101-12-0733-4031
<210> 1915
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1915
Figure 108114704-A0101-12-0733-4032
<210> 1916
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1916
Figure 108114704-A0101-12-0733-4033
<210> 1917
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1917
Figure 108114704-A0101-12-0734-4034
<210> 1918
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1918
Figure 108114704-A0101-12-0734-4035
<210> 1919
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1919
Figure 108114704-A0101-12-0734-4036
<210> 1920
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1920
Figure 108114704-A0101-12-0735-4037
<210> 1921
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1921
Figure 108114704-A0101-12-0735-4038
<210> 1922
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1922
Figure 108114704-A0101-12-0735-4039
<210> 1923
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1923
Figure 108114704-A0101-12-0736-4040
<210> 1924
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1924
Figure 108114704-A0101-12-0736-4041
<210> 1925
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1925
Figure 108114704-A0101-12-0736-4042
<210> 1926
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1926
Figure 108114704-A0101-12-0736-4043
<210> 1927
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1927
Figure 108114704-A0101-12-0737-4044
<210> 1928
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1928
Figure 108114704-A0101-12-0737-4045
<210> 1929
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1929
Figure 108114704-A0101-12-0737-4046
<210> 1930
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1930
Figure 108114704-A0101-12-0738-4047
<210> 1931
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1931
Figure 108114704-A0101-12-0738-4048
<210> 1932
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1932
Figure 108114704-A0101-12-0738-4049
<210> 1933
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述： 合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1933
Figure 108114704-A0101-12-0739-4050
<210> 1934
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1934
Figure 108114704-A0101-12-0739-4051
<210> 1935
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1935
Figure 108114704-A0101-12-0739-4052
<210> 1936
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述： 合成寡核苷酸
<400> 1936
Figure 108114704-A0101-12-0740-4053
<210> 1937
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1937
Figure 108114704-A0101-12-0740-4054
<210> 1938
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1938
Figure 108114704-A0101-12-0740-4055
<210> 1939
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1939
Figure 108114704-A0101-12-0740-4056
<210> 1940
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1940
Figure 108114704-A0101-12-0741-4057
<210> 1941
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1941
Figure 108114704-A0101-12-0741-4058
<210> 1942
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1942
Figure 108114704-A0101-12-0741-4059
<210> 1943
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1943
Figure 108114704-A0101-12-0742-4060
<210> 1944
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1944
Figure 108114704-A0101-12-0742-4061
<210> 1945
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1945
Figure 108114704-A0101-12-0742-4062
<210> 1946
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1946
Figure 108114704-A0101-12-0743-4063
<210> 1947
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1947
Figure 108114704-A0101-12-0743-4064
<210> 1948
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1948
Figure 108114704-A0101-12-0743-4065
<210> 1949
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1949
Figure 108114704-A0101-12-0744-4066
<210> 1950
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1950
Figure 108114704-A0101-12-0744-4067
<210> 1951
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1951
Figure 108114704-A0101-12-0744-4068
<210> 1952
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1952
Figure 108114704-A0101-12-0745-4069
<210> 1953
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1953
Figure 108114704-A0101-12-0745-4070
<210> 1954
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1954
Figure 108114704-A0101-12-0745-4071
<210> 1955
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1955
Figure 108114704-A0101-12-0745-4072
<210> 1956
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1956
Figure 108114704-A0101-12-0746-4073
<210> 1957
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1957
Figure 108114704-A0101-12-0746-4074
<210> 1958
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1958
Figure 108114704-A0101-12-0746-4075
<210> 1959
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1959
Figure 108114704-A0101-12-0747-4076
<210> 1960
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1960
Figure 108114704-A0101-12-0747-4077
<210> 1961
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1961
Figure 108114704-A0101-12-0747-4078
<210> 1962
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1962
Figure 108114704-A0101-12-0748-4079
<210> 1963
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1963
Figure 108114704-A0101-12-0748-4081
<210> 1964
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1964
Figure 108114704-A0101-12-0748-4080
<210> 1965
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1965
Figure 108114704-A0101-12-0749-4082
<210> 1966
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1966
Figure 108114704-A0101-12-0749-4083
<210> 1967
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1967
Figure 108114704-A0101-12-0749-4084
<210> 1968
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1968
Figure 108114704-A0101-12-0749-4085
<210> 1969
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1969
Figure 108114704-A0101-12-0750-4086
<210> 1970
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1970
Figure 108114704-A0101-12-0750-4087
<210> 1971
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1971
Figure 108114704-A0101-12-0750-4088
<210> 1972
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1972
Figure 108114704-A0101-12-0751-4089
<210> 1973
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1973
Figure 108114704-A0101-12-0751-4090
<210> 1974
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1974
Figure 108114704-A0101-12-0751-4091
<210> 1975
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1975
Figure 108114704-A0101-12-0752-4092
<210> 1976
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1976
Figure 108114704-A0101-12-0752-4093
<210> 1977
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1977
Figure 108114704-A0101-12-0752-4094
<210> 1978
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1978
Figure 108114704-A0101-12-0753-4095
<210> 1979
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1979
Figure 108114704-A0101-12-0753-4096
<210> 1980
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1980
Figure 108114704-A0101-12-0753-4097
<210> 1981
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1981
Figure 108114704-A0101-12-0753-4098
<210> 1982
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1982
Figure 108114704-A0101-12-0754-4099
<210> 1983
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1983
Figure 108114704-A0101-12-0754-4100
<210> 1984
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1984
Figure 108114704-A0101-12-0754-4101
<210> 1985
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1985
Figure 108114704-A0101-12-0755-4102
<210> 1986
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1986
Figure 108114704-A0101-12-0755-4103
<210> 1987
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1987
Figure 108114704-A0101-12-0755-4104
<210> 1988
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述： 合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1988
Figure 108114704-A0101-12-0756-4105
<210> 1989
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1989
Figure 108114704-A0101-12-0756-4106
<210> 1990
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1990
Figure 108114704-A0101-12-0756-4107
<210> 1991
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述： 合成寡核苷酸
<400> 1991
Figure 108114704-A0101-12-0757-4108
<210> 1992
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1992
Figure 108114704-A0101-12-0757-4109
<210> 1993
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1993
Figure 108114704-A0101-12-0757-4110
<210> 1994
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1994
Figure 108114704-A0101-12-0757-4111
<210> 1995
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1995
Figure 108114704-A0101-12-0758-4112
<210> 1996
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1996
Figure 108114704-A0101-12-0758-4113
<210> 1997
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1997
Figure 108114704-A0101-12-0758-4114
<210> 1998
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1998
Figure 108114704-A0101-12-0759-4115
<210> 1999
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 1999
Figure 108114704-A0101-12-0759-4116
<210> 2000
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2000
Figure 108114704-A0101-12-0759-4117
<210> 2001
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2001
Figure 108114704-A0101-12-0760-4118
<210> 2002
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2002
Figure 108114704-A0101-12-0760-4119
<210> 2003
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2003
Figure 108114704-A0101-12-0760-4120
<210> 2004
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2004
Figure 108114704-A0101-12-0761-4121
<210> 2005
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2005
Figure 108114704-A0101-12-0761-4122
<210> 2006
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2006
Figure 108114704-A0101-12-0761-4123
<210> 2007
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2007
Figure 108114704-A0101-12-0762-4124
<210> 2008
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2008
Figure 108114704-A0101-12-0762-4125
<210> 2009
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2009
Figure 108114704-A0101-12-0762-4126
<210> 2010
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2010
Figure 108114704-A0101-12-0762-4127
<210> 2011
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2011
Figure 108114704-A0101-12-0763-4128
<210> 2012
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2012
Figure 108114704-A0101-12-0763-4129
<210> 2013
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2013
Figure 108114704-A0101-12-0763-4130
<210> 2014
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2014
Figure 108114704-A0101-12-0764-4131
<210> 2015
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2015
Figure 108114704-A0101-12-0764-4132
<210> 2016
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2016
Figure 108114704-A0101-12-0764-4133
<210> 2017
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2017
Figure 108114704-A0101-12-0765-4134
<210> 2018
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2018
Figure 108114704-A0101-12-0765-4135
<210> 2019
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2019
Figure 108114704-A0101-12-0765-4136
<210> 2020
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2020
Figure 108114704-A0101-12-0766-4137
<210> 2021
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2021
Figure 108114704-A0101-12-0766-4138
<210> 2022
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2022
Figure 108114704-A0101-12-0766-4139
<210> 2023
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2023
Figure 108114704-A0101-12-0766-4140
<210> 2024
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2024
Figure 108114704-A0101-12-0767-4141
<210> 2025
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2025
Figure 108114704-A0101-12-0767-4142
<210> 2026
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2026
Figure 108114704-A0101-12-0767-4143
<210> 2027
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2027
Figure 108114704-A0101-12-0768-4144
<210> 2028
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2028
Figure 108114704-A0101-12-0768-4145
<210> 2029
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2029
Figure 108114704-A0101-12-0768-4146
<210> 2030
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2030
Figure 108114704-A0101-12-0769-4147
<210> 2031
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2031
Figure 108114704-A0101-12-0769-4148
<210> 2032
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2032
Figure 108114704-A0101-12-0769-4149
<210> 2033
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2033
Figure 108114704-A0101-12-0770-4151
<210> 2034
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2034
Figure 108114704-A0101-12-0770-4150
<210> 2035
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2035
Figure 108114704-A0101-12-0770-4152
<210> 2036
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2036
Figure 108114704-A0101-12-0770-4153
<210> 2037
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2037
Figure 108114704-A0101-12-0771-4154
<210> 2038
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2038
Figure 108114704-A0101-12-0771-4155
<210> 2039
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2039
Figure 108114704-A0101-12-0771-4156
<210> 2040
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2040
Figure 108114704-A0101-12-0772-4157
<210> 2041
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2041
Figure 108114704-A0101-12-0772-4158
<210> 2042
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2042
Figure 108114704-A0101-12-0772-4159
<210> 2043
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述： 合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2043
Figure 108114704-A0101-12-0773-4160
<210> 2044
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2044
Figure 108114704-A0101-12-0773-4161
<210> 2045
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2045
Figure 108114704-A0101-12-0773-4162
<210> 2046
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述： 合成寡核苷酸
<400> 2046
Figure 108114704-A0101-12-0774-4163
<210> 2047
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2047
Figure 108114704-A0101-12-0774-4164
<210> 2048
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2048
Figure 108114704-A0101-12-0774-4165
<210> 2049
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2049
Figure 108114704-A0101-12-0774-4166
<210> 2050
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2050
Figure 108114704-A0101-12-0775-4167
<210> 2051
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2051
Figure 108114704-A0101-12-0775-4168
<210> 2052
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2052
Figure 108114704-A0101-12-0775-4169
<210> 2053
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2053
Figure 108114704-A0101-12-0776-4170
<210> 2054
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2054
Figure 108114704-A0101-12-0776-4171
<210> 2055
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2055
Figure 108114704-A0101-12-0776-4172
<210> 2056
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2056
Figure 108114704-A0101-12-0777-4173
<210> 2057
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2057
Figure 108114704-A0101-12-0777-4174
<210> 2058
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2058
Figure 108114704-A0101-12-0777-4175
<210> 2059
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2059
Figure 108114704-A0101-12-0778-4176
<210> 2060
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2060
Figure 108114704-A0101-12-0778-4177
<210> 2061
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2061
Figure 108114704-A0101-12-0778-4178
<210> 2062
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2062
Figure 108114704-A0101-12-0779-4180
<210> 2063
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述： 合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2063
Figure 108114704-A0101-12-0779-4179
<210> 2064
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2064
Figure 108114704-A0101-12-0779-4181
<210> 2065
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2065
Figure 108114704-A0101-12-0779-4182
<210> 2066
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2066
Figure 108114704-A0101-12-0780-4185
<210> 2067
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2067
Figure 108114704-A0101-12-0780-4183
<210> 2068
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2068
Figure 108114704-A0101-12-0780-4184
<210> 2069
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2069
Figure 108114704-A0101-12-0781-4186
<210> 2070
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2070
Figure 108114704-A0101-12-0781-4187
<210> 2071
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2071
Figure 108114704-A0101-12-0781-4188
<210> 2072
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2072
Figure 108114704-A0101-12-0782-4189
<210> 2073
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2073
Figure 108114704-A0101-12-0782-4190
<210> 2074
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2074
Figure 108114704-A0101-12-0782-4191
<210> 2075
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2075
Figure 108114704-A0101-12-0783-4193
<210> 2076
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2076
Figure 108114704-A0101-12-0783-4192
<210> 2077
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2077
Figure 108114704-A0101-12-0783-4194
<210> 2078
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2078
Figure 108114704-A0101-12-0783-4195
<210> 2079
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2079
Figure 108114704-A0101-12-0784-4196
<210> 2080
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2080
Figure 108114704-A0101-12-0784-4197
<210> 2081
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2081
Figure 108114704-A0101-12-0784-4198
<210> 2082
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2082
Figure 108114704-A0101-12-0785-4199
<210> 2083
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2083
Figure 108114704-A0101-12-0785-4200
<210> 2084
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2084
Figure 108114704-A0101-12-0785-4201
<210> 2085
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2085
Figure 108114704-A0101-12-0786-4202
<210> 2086
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2086
Figure 108114704-A0101-12-0786-4203
<210> 2087
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2087
Figure 108114704-A0101-12-0786-4204
<210> 2088
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2088
Figure 108114704-A0101-12-0787-4205
<210> 2089
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2089
Figure 108114704-A0101-12-0787-4206
<210> 2090
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2090
Figure 108114704-A0101-12-0787-4207
<210> 2091
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2091
Figure 108114704-A0101-12-0787-4208
<210> 2092
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2092
Figure 108114704-A0101-12-0788-4209
<210> 2093
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2093
Figure 108114704-A0101-12-0788-4210
<210> 2094
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2094
Figure 108114704-A0101-12-0788-4211
<210> 2095
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2095
Figure 108114704-A0101-12-0789-4212
<210> 2096
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2096
Figure 108114704-A0101-12-0789-4213
<210> 2097
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2097
Figure 108114704-A0101-12-0789-4214
<210> 2098
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述： 合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2098
Figure 108114704-A0101-12-0790-4217
<210> 2099
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2099
Figure 108114704-A0101-12-0790-4215
<210> 2100
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2100
Figure 108114704-A0101-12-0790-4216
<210> 2101
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述： 合成寡核苷酸
<400> 2101
Figure 108114704-A0101-12-0791-4218
<210> 2102
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2102
Figure 108114704-A0101-12-0791-4219
<210> 2103
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2103
Figure 108114704-A0101-12-0791-4221
<210> 2104
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2104
Figure 108114704-A0101-12-0791-4220
<210> 2105
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2105
Figure 108114704-A0101-12-0792-3304
<210> 2106
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2106
Figure 108114704-A0101-12-0792-3305
<210> 2107
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2107
Figure 108114704-A0101-12-0792-3306
<210> 2108
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2108
Figure 108114704-A0101-12-0793-3307
<210> 2109
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2109
Figure 108114704-A0101-12-0793-3308
<210> 2110
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2110
Figure 108114704-A0101-12-0793-3309
<210> 2111
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2111
Figure 108114704-A0101-12-0794-3310
<210> 2112
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2112
Figure 108114704-A0101-12-0794-3311
<210> 2113
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2113
Figure 108114704-A0101-12-0794-3312
<210> 2114
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2114
Figure 108114704-A0101-12-0795-3314
<210> 2115
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2115
Figure 108114704-A0101-12-0795-3313
<210> 2116
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2116
Figure 108114704-A0101-12-0795-3315
<210> 2117
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2117
Figure 108114704-A0101-12-0796-3316
<210> 2118
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2118
Figure 108114704-A0101-12-0796-3317
<210> 2119
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2119
Figure 108114704-A0101-12-0796-3318
<210> 2120
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2120
Figure 108114704-A0101-12-0796-3319
<210> 2121
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2121
Figure 108114704-A0101-12-0797-3320
<210> 2122
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2122
Figure 108114704-A0101-12-0797-3321
<210> 2123
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2123
Figure 108114704-A0101-12-0797-3322
<210> 2124
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2124
Figure 108114704-A0101-12-0798-3323
<210> 2125
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2125
Figure 108114704-A0101-12-0798-3324
<210> 2126
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2126
Figure 108114704-A0101-12-0798-3325
<210> 2127
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2127
Figure 108114704-A0101-12-0799-3327
<210> 2128
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2128
Figure 108114704-A0101-12-0799-3326
<210> 2129
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2129
Figure 108114704-A0101-12-0799-3328
<210> 2130
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2130
Figure 108114704-A0101-12-0800-3330
<210> 2131
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2131
Figure 108114704-A0101-12-0800-3329
<210> 2132
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2132
Figure 108114704-A0101-12-0800-3331
<210> 2133
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2133
Figure 108114704-A0101-12-0800-3332
<210> 2134
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2134
Figure 108114704-A0101-12-0801-3333
<210> 2135
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2135
Figure 108114704-A0101-12-0801-3334
<210> 2136
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2136
Figure 108114704-A0101-12-0801-3335
<210> 2137
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2137
Figure 108114704-A0101-12-0802-3336
<210> 2138
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2138
Figure 108114704-A0101-12-0802-3337
<210> 2139
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2139
Figure 108114704-A0101-12-0802-3338
<210> 2140
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2140
Figure 108114704-A0101-12-0803-3339
<210> 2141
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2141
Figure 108114704-A0101-12-0803-3340
<210> 2142
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2142
Figure 108114704-A0101-12-0803-3341
<210> 2143
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2143
Figure 108114704-A0101-12-0804-3342
<210> 2144
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2144
Figure 108114704-A0101-12-0804-3343
<210> 2145
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2145
Figure 108114704-A0101-12-0804-3344
<210> 2146
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2146
Figure 108114704-A0101-12-0804-3345
<210> 2147
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2147
Figure 108114704-A0101-12-0805-3346
<210> 2148
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2148
Figure 108114704-A0101-12-0805-3347
<210> 2149
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2149
Figure 108114704-A0101-12-0805-3348
<210> 2150
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2150
Figure 108114704-A0101-12-0806-3349
<210> 2151
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2151
Figure 108114704-A0101-12-0806-3350
<210> 2152
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2152
Figure 108114704-A0101-12-0806-3351
<210> 2153
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述： 合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2153
Figure 108114704-A0101-12-0807-3352
<210> 2154
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2154
Figure 108114704-A0101-12-0807-3353
<210> 2155
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2155
Figure 108114704-A0101-12-0807-3354
<210> 2156
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述： 合成寡核苷酸
<400> 2156
Figure 108114704-A0101-12-0808-3355
<210> 2157
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2157
Figure 108114704-A0101-12-0808-3356
<210> 2158
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2158
Figure 108114704-A0101-12-0808-3357
<210> 2159
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2159
Figure 108114704-A0101-12-0808-3358
<210> 2160
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2160
Figure 108114704-A0101-12-0809-3359
<210> 2161
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2161
Figure 108114704-A0101-12-0809-3360
<210> 2162
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2162
Figure 108114704-A0101-12-0809-3361
<210> 2163
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2163
Figure 108114704-A0101-12-0810-3362
<210> 2164
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2164
Figure 108114704-A0101-12-0810-3363
<210> 2165
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2165
Figure 108114704-A0101-12-0810-3364
<210> 2166
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2166
Figure 108114704-A0101-12-0811-3365
<210> 2167
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2167
Figure 108114704-A0101-12-0811-3367
<210> 2168
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2168
Figure 108114704-A0101-12-0811-3366
<210> 2169
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2169
Figure 108114704-A0101-12-0812-3368
<210> 2170
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2170
Figure 108114704-A0101-12-0812-3369
<210> 2171
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2171
Figure 108114704-A0101-12-0812-3370
<210> 2172
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2172
Figure 108114704-A0101-12-0813-3371
<210> 2173
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2173
Figure 108114704-A0101-12-0813-3372
<210> 2174
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2174
Figure 108114704-A0101-12-0813-3373
<210> 2175
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2175
Figure 108114704-A0101-12-0813-3374
<210> 2176
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2176
Figure 108114704-A0101-12-0814-3375
<210> 2177
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2177
Figure 108114704-A0101-12-0814-3376
<210> 2178
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2178
Figure 108114704-A0101-12-0814-3377
<210> 2179
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2179
Figure 108114704-A0101-12-0815-3378
<210> 2180
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2180
Figure 108114704-A0101-12-0815-3379
<210> 2181
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2181
Figure 108114704-A0101-12-0815-3380
<210> 2182
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2182
Figure 108114704-A0101-12-0816-3381
<210> 2183
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2183
Figure 108114704-A0101-12-0816-3382
<210> 2184
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2184
Figure 108114704-A0101-12-0816-3383
<210> 2185
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2185
Figure 108114704-A0101-12-0817-3387
<210> 2186
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2186
Figure 108114704-A0101-12-0817-3384
<210> 2187
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2187
Figure 108114704-A0101-12-0817-3385
<210> 2188
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2188
Figure 108114704-A0101-12-0817-3386
<210> 2189
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2189
Figure 108114704-A0101-12-0818-3388
<210> 2190
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2190
Figure 108114704-A0101-12-0818-3389
<210> 2191
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2191
Figure 108114704-A0101-12-0818-3390
<210> 2192
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2192
Figure 108114704-A0101-12-0819-3391
<210> 2193
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2193
Figure 108114704-A0101-12-0819-3392
<210> 2194
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2194
Figure 108114704-A0101-12-0819-3393
<210> 2195
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2195
Figure 108114704-A0101-12-0820-3394
<210> 2196
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2196
Figure 108114704-A0101-12-0820-3395
<210> 2197
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2197
Figure 108114704-A0101-12-0820-3396
<210> 2198
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2198
Figure 108114704-A0101-12-0821-3397
<210> 2199
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2199
Figure 108114704-A0101-12-0821-3398
<210> 2200
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2200
Figure 108114704-A0101-12-0821-3399
<210> 2201
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2201
Figure 108114704-A0101-12-0821-3400
<210> 2202
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2202
Figure 108114704-A0101-12-0822-3401
<210> 2203
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2203
Figure 108114704-A0101-12-0822-3402
<210> 2204
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2204
Figure 108114704-A0101-12-0822-3403
<210> 2205
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2205
Figure 108114704-A0101-12-0823-3404
<210> 2206
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2206
Figure 108114704-A0101-12-0823-3405
<210> 2207
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2207
Figure 108114704-A0101-12-0823-3406
<210> 2208
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述： 合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2208
Figure 108114704-A0101-12-0824-3407
<210> 2209
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2209
Figure 108114704-A0101-12-0824-3408
<210> 2210
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2210
Figure 108114704-A0101-12-0824-3409
<210> 2211
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述： 合成寡核苷酸
<400> 2211
Figure 108114704-A0101-12-0825-3411
<210> 2212
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2212
Figure 108114704-A0101-12-0825-3410
<210> 2213
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2213
Figure 108114704-A0101-12-0825-3412
<210> 2214
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2214
Figure 108114704-A0101-12-0825-3413
<210> 2215
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2215
Figure 108114704-A0101-12-0826-3414
<210> 2216
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2216
Figure 108114704-A0101-12-0826-3415
<210> 2217
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2217
Figure 108114704-A0101-12-0826-3416
<210> 2218
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2218
Figure 108114704-A0101-12-0827-3417
<210> 2219
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2219
Figure 108114704-A0101-12-0827-3418
<210> 2220
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2220
Figure 108114704-A0101-12-0827-3419
<210> 2221
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2221
Figure 108114704-A0101-12-0828-3420
<210> 2222
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2222
Figure 108114704-A0101-12-0828-3421
<210> 2223
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2223
Figure 108114704-A0101-12-0828-3422
<210> 2224
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2224
Figure 108114704-A0101-12-0829-3423
<210> 2225
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2225
Figure 108114704-A0101-12-0829-3424
<210> 2226
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2226
Figure 108114704-A0101-12-0829-3425
<210> 2227
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2227
Figure 108114704-A0101-12-0830-3426
<210> 2228
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2228
Figure 108114704-A0101-12-0830-3427
<210> 2229
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2229
Figure 108114704-A0101-12-0830-3428
<210> 2230
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2230
Figure 108114704-A0101-12-0830-3429
<210> 2231
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2231
Figure 108114704-A0101-12-0831-3430
<210> 2232
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2232
Figure 108114704-A0101-12-0831-3431
<210> 2233
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2233
Figure 108114704-A0101-12-0831-3432
<210> 2234
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2234
Figure 108114704-A0101-12-0832-3433
<210> 2235
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2235
Figure 108114704-A0101-12-0832-3434
<210> 2236
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2236
Figure 108114704-A0101-12-0832-3435
<210> 2237
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2237
Figure 108114704-A0101-12-0833-3436
<210> 2238
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2238
Figure 108114704-A0101-12-0833-3437
<210> 2239
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2239
Figure 108114704-A0101-12-0833-3438
<210> 2240
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2240
Figure 108114704-A0101-12-0834-3439
<210> 2241
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2241
Figure 108114704-A0101-12-0834-3440
<210> 2242
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2242
Figure 108114704-A0101-12-0834-3441
<210> 2243
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2243
Figure 108114704-A0101-12-0834-3442
<210> 2244
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2244
Figure 108114704-A0101-12-0835-3443
<210> 2245
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2245
Figure 108114704-A0101-12-0835-3444
<210> 2246
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2246
Figure 108114704-A0101-12-0835-3445
<210> 2247
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2247
Figure 108114704-A0101-12-0836-3446
<210> 2248
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2248
Figure 108114704-A0101-12-0836-3447
<210> 2249
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2249
Figure 108114704-A0101-12-0836-3448
<210> 2250
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2250
Figure 108114704-A0101-12-0837-3449
<210> 2251
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2251
Figure 108114704-A0101-12-0837-3450
<210> 2252
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2252
Figure 108114704-A0101-12-0837-3451
<210> 2253
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2253
Figure 108114704-A0101-12-0838-3452
<210> 2254
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2254
Figure 108114704-A0101-12-0838-3453
<210> 2255
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2255
Figure 108114704-A0101-12-0838-3454
<210> 2256
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2256
Figure 108114704-A0101-12-0838-3455
<210> 2257
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2257
Figure 108114704-A0101-12-0839-3456
<210> 2258
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2258
Figure 108114704-A0101-12-0839-3457
<210> 2259
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2259
Figure 108114704-A0101-12-0839-3458
<210> 2260
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2260
Figure 108114704-A0101-12-0840-3459
<210> 2261
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2261
Figure 108114704-A0101-12-0840-3460
<210> 2262
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2262
Figure 108114704-A0101-12-0840-3461
<210> 2263
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述： 合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2263
Figure 108114704-A0101-12-0841-3462
<210> 2264
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2264
Figure 108114704-A0101-12-0841-3463
<210> 2265
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2265
Figure 108114704-A0101-12-0841-3464
<210> 2266
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述： 合成寡核苷酸
<400> 2266
Figure 108114704-A0101-12-0842-3465
<210> 2267
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2267
Figure 108114704-A0101-12-0842-3466
<210> 2268
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2268
Figure 108114704-A0101-12-0842-3467
<210> 2269
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2269
Figure 108114704-A0101-12-0842-3468
<210> 2270
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2270
Figure 108114704-A0101-12-0843-3469
<210> 2271
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2271
Figure 108114704-A0101-12-0843-3470
<210> 2272
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2272
Figure 108114704-A0101-12-0843-3471
<210> 2273
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2273
Figure 108114704-A0101-12-0844-3472
<210> 2274
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2274
Figure 108114704-A0101-12-0844-3473
<210> 2275
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2275
Figure 108114704-A0101-12-0844-3474
<210> 2276
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2276
Figure 108114704-A0101-12-0845-3475
<210> 2277
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2277
Figure 108114704-A0101-12-0845-3476
<210> 2278
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2278
Figure 108114704-A0101-12-0845-3477
<210> 2279
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2279
Figure 108114704-A0101-12-0846-3478
<210> 2280
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2280
Figure 108114704-A0101-12-0846-3479
<210> 2281
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2281
Figure 108114704-A0101-12-0846-3480
<210> 2282
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2282
Figure 108114704-A0101-12-0847-3481
<210> 2283
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2283
Figure 108114704-A0101-12-0847-3482
<210> 2284
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2284
Figure 108114704-A0101-12-0847-3483
<210> 2285
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2285
Figure 108114704-A0101-12-0847-3484
<210> 2286
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2286
Figure 108114704-A0101-12-0848-3485
<210> 2287
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2287
Figure 108114704-A0101-12-0848-3486
<210> 2288
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2288
Figure 108114704-A0101-12-0848-3487
<210> 2289
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2289
Figure 108114704-A0101-12-0849-3488
<210> 2290
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2290
Figure 108114704-A0101-12-0849-3489
<210> 2291
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2291
Figure 108114704-A0101-12-0849-3490
<210> 2292
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2292
Figure 108114704-A0101-12-0850-3491
<210> 2293
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2293
Figure 108114704-A0101-12-0850-3492
<210> 2294
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2294
Figure 108114704-A0101-12-0850-3493
<210> 2295
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2295
Figure 108114704-A0101-12-0851-3495
<210> 2296
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2296
Figure 108114704-A0101-12-0851-3494
<210> 2297
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2297
Figure 108114704-A0101-12-0851-3496
<210> 2298
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2298
Figure 108114704-A0101-12-0851-3497
<210> 2299
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2299
Figure 108114704-A0101-12-0852-3498
<210> 2300
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2300
Figure 108114704-A0101-12-0852-3499
<210> 2301
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2301
Figure 108114704-A0101-12-0852-3500
<210> 2302
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2302
Figure 108114704-A0101-12-0853-3501
<210> 2303
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2303
Figure 108114704-A0101-12-0853-3502
<210> 2304
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2304
Figure 108114704-A0101-12-0853-3503
<210> 2305
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2305
Figure 108114704-A0101-12-0854-3504
<210> 2306
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2306
Figure 108114704-A0101-12-0854-3505
<210> 2307
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2307
Figure 108114704-A0101-12-0854-3506
<210> 2308
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2308
Figure 108114704-A0101-12-0855-3507
<210> 2309
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2309
Figure 108114704-A0101-12-0855-3508
<210> 2310
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2310
Figure 108114704-A0101-12-0855-3509
<210> 2311
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2311
Figure 108114704-A0101-12-0855-3510
<210> 2312
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2312
Figure 108114704-A0101-12-0856-3511
<210> 2313
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2313
Figure 108114704-A0101-12-0856-3512
<210> 2314
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2314
Figure 108114704-A0101-12-0856-3513
<210> 2315
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2315
Figure 108114704-A0101-12-0857-3514
<210> 2316
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2316
Figure 108114704-A0101-12-0857-3515
<210> 2317
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2317
Figure 108114704-A0101-12-0857-3516
<210> 2318
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述： 合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2318
Figure 108114704-A0101-12-0858-3517
<210> 2319
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2319
Figure 108114704-A0101-12-0858-3518
<210> 2320
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2320
Figure 108114704-A0101-12-0858-3519
<210> 2321
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述： 合成寡核苷酸
<400> 2321
Figure 108114704-A0101-12-0859-3520
<210> 2322
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2322
Figure 108114704-A0101-12-0859-3521
<210> 2323
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2323
Figure 108114704-A0101-12-0859-3522
<210> 2324
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2324
Figure 108114704-A0101-12-0859-3523
<210> 2325
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2325
Figure 108114704-A0101-12-0860-3524
<210> 2326
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2326
Figure 108114704-A0101-12-0860-3525
<210> 2327
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2327
Figure 108114704-A0101-12-0860-3526
<210> 2328
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2328
Figure 108114704-A0101-12-0861-3527
<210> 2329
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2329
Figure 108114704-A0101-12-0861-3528
<210> 2330
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2330
Figure 108114704-A0101-12-0861-3529
<210> 2331
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2331
Figure 108114704-A0101-12-0862-3530
<210> 2332
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2332
Figure 108114704-A0101-12-0862-3531
<210> 2333
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2333
Figure 108114704-A0101-12-0862-3532
<210> 2334
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2334
Figure 108114704-A0101-12-0863-3533
<210> 2335
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2335
Figure 108114704-A0101-12-0863-3534
<210> 2336
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2336
Figure 108114704-A0101-12-0863-3535
<210> 2337
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2337
Figure 108114704-A0101-12-0864-3536
<210> 2338
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2338
Figure 108114704-A0101-12-0864-3539
<210> 2339
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2339
Figure 108114704-A0101-12-0864-3537
<210> 2340
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2340
Figure 108114704-A0101-12-0864-3538
<210> 2341
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2341
Figure 108114704-A0101-12-0865-3540
<210> 2342
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2342
Figure 108114704-A0101-12-0865-3541
<210> 2343
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2343
Figure 108114704-A0101-12-0865-3542
<210> 2344
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2344
Figure 108114704-A0101-12-0866-3543
<210> 2345
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2345
Figure 108114704-A0101-12-0866-3544
<210> 2346
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2346
Figure 108114704-A0101-12-0866-3545
<210> 2347
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2347
Figure 108114704-A0101-12-0867-3546
<210> 2348
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2348
Figure 108114704-A0101-12-0867-3547
<210> 2349
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2349
Figure 108114704-A0101-12-0867-3548
<210> 2350
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2350
Figure 108114704-A0101-12-0868-3549
<210> 2351
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2351
Figure 108114704-A0101-12-0868-3550
<210> 2352
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2352
Figure 108114704-A0101-12-0868-3551
<210> 2353
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2353
Figure 108114704-A0101-12-0868-3552
<210> 2354
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2354
Figure 108114704-A0101-12-0869-3555
<210> 2355
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2355
Figure 108114704-A0101-12-0869-3553
<210> 2356
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2356
Figure 108114704-A0101-12-0869-3554
<210> 2357
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2357
Figure 108114704-A0101-12-0870-3556
<210> 2358
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2358
Figure 108114704-A0101-12-0870-3557
<210> 2359
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2359
Figure 108114704-A0101-12-0870-3558
<210> 2360
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2360
Figure 108114704-A0101-12-0871-3559
<210> 2361
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2361
Figure 108114704-A0101-12-0871-3560
<210> 2362
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2362
Figure 108114704-A0101-12-0871-3561
<210> 2363
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2363
Figure 108114704-A0101-12-0872-3562
<210> 2364
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2364
Figure 108114704-A0101-12-0872-3563
<210> 2365
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2365
Figure 108114704-A0101-12-0872-3564
<210> 2366
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2366
Figure 108114704-A0101-12-0872-3565
<210> 2367
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2367
Figure 108114704-A0101-12-0873-3566
<210> 2368
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2368
Figure 108114704-A0101-12-0873-3567
<210> 2369
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2369
Figure 108114704-A0101-12-0873-3568
<210> 2370
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2370
Figure 108114704-A0101-12-0874-3569
<210> 2371
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2371
Figure 108114704-A0101-12-0874-3570
<210> 2372
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2372
Figure 108114704-A0101-12-0874-3571
<210> 2373
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述： 合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2373
Figure 108114704-A0101-12-0875-3572
<210> 2374
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2374
Figure 108114704-A0101-12-0875-3573
<210> 2375
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2375
Figure 108114704-A0101-12-0875-3574
<210> 2376
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述： 合成寡核苷酸
<400> 2376
Figure 108114704-A0101-12-0876-3575
<210> 2377
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2377
Figure 108114704-A0101-12-0876-3576
<210> 2378
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2378
Figure 108114704-A0101-12-0876-3577
<210> 2379
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2379
Figure 108114704-A0101-12-0876-3578
<210> 2380
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2380
Figure 108114704-A0101-12-0877-3579
<210> 2381
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2381
Figure 108114704-A0101-12-0877-3580
<210> 2382
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2382
Figure 108114704-A0101-12-0877-3581
<210> 2383
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2383
Figure 108114704-A0101-12-0878-3582
<210> 2384
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2384
Figure 108114704-A0101-12-0878-3583
<210> 2385
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2385
Figure 108114704-A0101-12-0878-3584
<210> 2386
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2386
Figure 108114704-A0101-12-0879-3585
<210> 2387
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2387
Figure 108114704-A0101-12-0879-3586
<210> 2388
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2388
Figure 108114704-A0101-12-0879-3587
<210> 2389
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2389
Figure 108114704-A0101-12-0880-3588
<210> 2390
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2390
Figure 108114704-A0101-12-0880-3589
<210> 2391
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2391
Figure 108114704-A0101-12-0880-3590
<210> 2392
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2392
Figure 108114704-A0101-12-0881-3591
<210> 2393
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2393
Figure 108114704-A0101-12-0881-3592
<210> 2394
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2394
Figure 108114704-A0101-12-0881-3593
<210> 2395
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2395
Figure 108114704-A0101-12-0881-3594
<210> 2396
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2396
Figure 108114704-A0101-12-0882-3596
<210> 2397
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2397
Figure 108114704-A0101-12-0882-3595
<210> 2398
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2398
Figure 108114704-A0101-12-0882-3597
<210> 2399
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2399
Figure 108114704-A0101-12-0883-3598
<210> 2400
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2400
Figure 108114704-A0101-12-0883-3599
<210> 2401
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2401
Figure 108114704-A0101-12-0883-3600
<210> 2402
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2402
Figure 108114704-A0101-12-0884-3601
<210> 2403
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2403
Figure 108114704-A0101-12-0884-3602
<210> 2404
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2404
Figure 108114704-A0101-12-0884-3603
<210> 2405
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2405
Figure 108114704-A0101-12-0885-3604
<210> 2406
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2406
Figure 108114704-A0101-12-0885-3605
<210> 2407
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2407
Figure 108114704-A0101-12-0885-3606
<210> 2408
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2408
Figure 108114704-A0101-12-0885-3607
<210> 2409
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2409
Figure 108114704-A0101-12-0886-3608
<210> 2410
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2410
Figure 108114704-A0101-12-0886-3609
<210> 2411
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2411
Figure 108114704-A0101-12-0886-3610
<210> 2412
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2412
Figure 108114704-A0101-12-0887-3611
<210> 2413
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2413
Figure 108114704-A0101-12-0887-3612
<210> 2414
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2414
Figure 108114704-A0101-12-0887-3613
<210> 2415
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2415
Figure 108114704-A0101-12-0888-3614
<210> 2416
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2416
Figure 108114704-A0101-12-0888-3615
<210> 2417
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2417
Figure 108114704-A0101-12-0888-3616
<210> 2418
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2418
Figure 108114704-A0101-12-0889-3617
<210> 2419
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2419
Figure 108114704-A0101-12-0889-3618
<210> 2420
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2420
Figure 108114704-A0101-12-0889-3619
<210> 2421
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2421
Figure 108114704-A0101-12-0889-3620
<210> 2422
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2422
Figure 108114704-A0101-12-0890-3621
<210> 2423
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2423
Figure 108114704-A0101-12-0890-3622
<210> 2424
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2424
Figure 108114704-A0101-12-0890-3623
<210> 2425
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2425
Figure 108114704-A0101-12-0891-3624
<210> 2426
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2426
Figure 108114704-A0101-12-0891-3625
<210> 2427
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2427
Figure 108114704-A0101-12-0891-3626
<210> 2428
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述： 合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2428
Figure 108114704-A0101-12-0892-3627
<210> 2429
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2429
Figure 108114704-A0101-12-0892-3628
<210> 2430
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2430
Figure 108114704-A0101-12-0892-3629
<210> 2431
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述： 合成寡核苷酸
<400> 2431
Figure 108114704-A0101-12-0893-3630
<210> 2432
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2432
Figure 108114704-A0101-12-0893-3631
<210> 2433
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2433
Figure 108114704-A0101-12-0893-3632
<210> 2434
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2434
Figure 108114704-A0101-12-0893-3633
<210> 2435
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2435
Figure 108114704-A0101-12-0894-3634
<210> 2436
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2436
Figure 108114704-A0101-12-0894-3635
<210> 2437
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2437
Figure 108114704-A0101-12-0894-3636
<210> 2438
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2438
Figure 108114704-A0101-12-0895-3639
<210> 2439
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2439
Figure 108114704-A0101-12-0895-3637
<210> 2440
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2440
Figure 108114704-A0101-12-0895-3638
<210> 2441
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2441
Figure 108114704-A0101-12-0896-3640
<210> 2442
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2442
Figure 108114704-A0101-12-0896-3641
<210> 2443
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2443
Figure 108114704-A0101-12-0896-3642
<210> 2444
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2444
Figure 108114704-A0101-12-0897-3643
<210> 2445
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2445
Figure 108114704-A0101-12-0897-3644
<210> 2446
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2446
Figure 108114704-A0101-12-0897-3645
<210> 2447
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2447
Figure 108114704-A0101-12-0898-3646
<210> 2448
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2448
Figure 108114704-A0101-12-0898-3647
<210> 2449
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2449
Figure 108114704-A0101-12-0898-3649
<210> 2450
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2450
Figure 108114704-A0101-12-0898-3648
<210> 2451
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2451
Figure 108114704-A0101-12-0899-3650
<210> 2452
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2452
Figure 108114704-A0101-12-0899-3651
<210> 2453
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2453
Figure 108114704-A0101-12-0899-3652
<210> 2454
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2454
Figure 108114704-A0101-12-0900-3653
<210> 2455
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2455
Figure 108114704-A0101-12-0900-3654
<210> 2456
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2456
Figure 108114704-A0101-12-0900-3655
<210> 2457
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2457
Figure 108114704-A0101-12-0901-3656
<210> 2458
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2458
Figure 108114704-A0101-12-0901-3657
<210> 2459
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2459
Figure 108114704-A0101-12-0901-3658
<210> 2460
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2460
Figure 108114704-A0101-12-0902-3660
<210> 2461
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2461
Figure 108114704-A0101-12-0902-3659
<210> 2462
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2462
Figure 108114704-A0101-12-0902-3661
<210> 2463
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2463
Figure 108114704-A0101-12-0902-3662
<210> 2464
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2464
Figure 108114704-A0101-12-0903-3663
<210> 2465
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2465
Figure 108114704-A0101-12-0903-3664
<210> 2466
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2466
Figure 108114704-A0101-12-0903-3665
<210> 2467
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2467
Figure 108114704-A0101-12-0904-3666
<210> 2468
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2468
Figure 108114704-A0101-12-0904-3667
<210> 2469
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2469
Figure 108114704-A0101-12-0904-3668
<210> 2470
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2470
Figure 108114704-A0101-12-0905-3669
<210> 2471
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2471
Figure 108114704-A0101-12-0905-3670
<210> 2472
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2472
Figure 108114704-A0101-12-0905-3671
<210> 2473
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2473
Figure 108114704-A0101-12-0906-3672
<210> 2474
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2474
Figure 108114704-A0101-12-0906-3673
<210> 2475
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2475
Figure 108114704-A0101-12-0906-3674
<210> 2476
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2476
Figure 108114704-A0101-12-0906-3675
<210> 2477
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2477
Figure 108114704-A0101-12-0907-3676
<210> 2478
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2478
Figure 108114704-A0101-12-0907-3677
<210> 2479
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2479
Figure 108114704-A0101-12-0907-3678
<210> 2480
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2480
Figure 108114704-A0101-12-0908-3679
<210> 2481
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2481
Figure 108114704-A0101-12-0908-3680
<210> 2482
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2482
Figure 108114704-A0101-12-0908-3681
<210> 2483
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述： 合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2483
Figure 108114704-A0101-12-0909-3682
<210> 2484
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2484
Figure 108114704-A0101-12-0909-3683
<210> 2485
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2485
Figure 108114704-A0101-12-0909-3684
<210> 2486
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述： 合成寡核苷酸
<400> 2486
Figure 108114704-A0101-12-0910-3685
<210> 2487
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2487
Figure 108114704-A0101-12-0910-3686
<210> 2488
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2488
Figure 108114704-A0101-12-0910-3687
<210> 2489
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2489
Figure 108114704-A0101-12-0910-3688
<210> 2490
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2490
Figure 108114704-A0101-12-0911-3689
<210> 2491
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2491
Figure 108114704-A0101-12-0911-3690
<210> 2492
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2492
Figure 108114704-A0101-12-0911-3691
<210> 2493
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2493
Figure 108114704-A0101-12-0912-3692
<210> 2494
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2494
Figure 108114704-A0101-12-0912-3693
<210> 2495
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2495
Figure 108114704-A0101-12-0912-6011
<210> 2496
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2496
Figure 108114704-A0101-12-0913-3695
<210> 2497
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2497
Figure 108114704-A0101-12-0913-3696
<210> 2498
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2498
Figure 108114704-A0101-12-0913-3697
<210> 2499
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2499
Figure 108114704-A0101-12-0914-3699
<210> 2500
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2500
Figure 108114704-A0101-12-0914-3698
<210> 2501
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2501
Figure 108114704-A0101-12-0914-3700
<210> 2502
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2502
Figure 108114704-A0101-12-0915-3701
<210> 2503
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2503
Figure 108114704-A0101-12-0915-3704
<210> 2504
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2504
Figure 108114704-A0101-12-0915-3702
<210> 2505
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2505
Figure 108114704-A0101-12-0915-3703
<210> 2506
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2506
Figure 108114704-A0101-12-0916-3705
<210> 2507
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2507
Figure 108114704-A0101-12-0916-3706
<210> 2508
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2508
Figure 108114704-A0101-12-0916-3707
<210> 2509
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2509
Figure 108114704-A0101-12-0917-3708
<210> 2510
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2510
Figure 108114704-A0101-12-0917-3709
<210> 2511
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2511
Figure 108114704-A0101-12-0917-3710
<210> 2512
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2512
Figure 108114704-A0101-12-0918-3711
<210> 2513
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2513
Figure 108114704-A0101-12-0918-3712
<210> 2514
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2514
Figure 108114704-A0101-12-0918-3713
<210> 2515
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2515
Figure 108114704-A0101-12-0919-3715
<210> 2516
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2516
Figure 108114704-A0101-12-0919-3714
<210> 2517
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2517
Figure 108114704-A0101-12-0919-3716
<210> 2518
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2518
Figure 108114704-A0101-12-0919-3717
<210> 2519
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2519
Figure 108114704-A0101-12-0920-3718
<210> 2520
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2520
Figure 108114704-A0101-12-0920-3719
<210> 2521
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2521
Figure 108114704-A0101-12-0920-3720
<210> 2522
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2522
Figure 108114704-A0101-12-0921-3721
<210> 2523
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2523
Figure 108114704-A0101-12-0921-3722
<210> 2524
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2524
Figure 108114704-A0101-12-0921-3723
<210> 2525
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2525
Figure 108114704-A0101-12-0922-3724
<210> 2526
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2526
Figure 108114704-A0101-12-0922-3725
<210> 2527
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2527
Figure 108114704-A0101-12-0922-3726
<210> 2528
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2528
Figure 108114704-A0101-12-0923-3727
<210> 2529
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2529
Figure 108114704-A0101-12-0923-3728
<210> 2530
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2530
Figure 108114704-A0101-12-0923-3729
<210> 2531
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2531
Figure 108114704-A0101-12-0923-3730
<210> 2532
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2532
Figure 108114704-A0101-12-0924-3731
<210> 2533
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2533
Figure 108114704-A0101-12-0924-3732
<210> 2534
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2534
Figure 108114704-A0101-12-0924-3733
<210> 2535
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述： 合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2535
Figure 108114704-A0101-12-0925-2887
<210> 2536
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2536
Figure 108114704-A0101-12-0925-2888
<210> 2537
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2537
Figure 108114704-A0101-12-0925-2889
<210> 2538
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述： 合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2538
Figure 108114704-A0101-12-0926-2890
<210> 2539
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2539
Figure 108114704-A0101-12-0926-2891
<210> 2540
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2540
Figure 108114704-A0101-12-0926-2892
<210> 2541
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述： 合成寡核苷酸
<400> 2541
Figure 108114704-A0101-12-0927-2897
<210> 2542
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2542
Figure 108114704-A0101-12-0927-2894
<210> 2543
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2543
Figure 108114704-A0101-12-0927-2895
<210> 2544
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2544
Figure 108114704-A0101-12-0927-2896
<210> 2545
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2545
Figure 108114704-A0101-12-0928-2898
<210> 2546
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2546
Figure 108114704-A0101-12-0928-2899
<210> 2547
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2547
Figure 108114704-A0101-12-0928-2900
<210> 2548
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2548
Figure 108114704-A0101-12-0929-2901
<210> 2549
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2549
Figure 108114704-A0101-12-0929-2902
<210> 2550
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2550
Figure 108114704-A0101-12-0929-2903
<210> 2551
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2551
Figure 108114704-A0101-12-0930-2904
<210> 2552
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2552
Figure 108114704-A0101-12-0930-2905
<210> 2553
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2553
Figure 108114704-A0101-12-0930-2907
<210> 2554
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2554
Figure 108114704-A0101-12-0931-2908
<210> 2555
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2555
Figure 108114704-A0101-12-0931-2909
<210> 2556
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2556
Figure 108114704-A0101-12-0931-2910
<210> 2557
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2557
Figure 108114704-A0101-12-0932-2911
<210> 2558
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2558
Figure 108114704-A0101-12-0932-2912
<210> 2559
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2559
Figure 108114704-A0101-12-0932-2913
<210> 2560
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2560
Figure 108114704-A0101-12-0932-2914
<210> 2561
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2561
Figure 108114704-A0101-12-0933-2915
<210> 2562
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2562
Figure 108114704-A0101-12-0933-2916
<210> 2563
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2563
Figure 108114704-A0101-12-0933-2917
<210> 2564
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2564
Figure 108114704-A0101-12-0934-2918
<210> 2565
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2565
Figure 108114704-A0101-12-0934-2919
<210> 2566
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2566
Figure 108114704-A0101-12-0934-2920
<210> 2567
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2567
Figure 108114704-A0101-12-0935-2921
<210> 2568
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2568
Figure 108114704-A0101-12-0935-2922
<210> 2569
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2569
Figure 108114704-A0101-12-0935-2923
<210> 2570
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2570
Figure 108114704-A0101-12-0936-2924
<210> 2571
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2571
Figure 108114704-A0101-12-0936-2925
<210> 2572
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2572
Figure 108114704-A0101-12-0936-2926
<210> 2573
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2573
Figure 108114704-A0101-12-0936-2927
<210> 2574
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2574
Figure 108114704-A0101-12-0937-2928
<210> 2575
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2575
Figure 108114704-A0101-12-0937-2930
<210> 2576
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2576
Figure 108114704-A0101-12-0937-2931
<210> 2577
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2577
Figure 108114704-A0101-12-0938-2932
<210> 2578
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2578
Figure 108114704-A0101-12-0938-2933
<210> 2579
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2579
Figure 108114704-A0101-12-0938-2934
<210> 2580
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2580
Figure 108114704-A0101-12-0939-2935
<210> 2581
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2581
Figure 108114704-A0101-12-0939-2936
<210> 2582
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2582
Figure 108114704-A0101-12-0939-2937
<210> 2583
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2583
Figure 108114704-A0101-12-0940-2938
<210> 2584
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2584
Figure 108114704-A0101-12-0940-2939
<210> 2585
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2585
Figure 108114704-A0101-12-0940-2940
<210> 2586
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2586
Figure 108114704-A0101-12-0940-2941
<210> 2587
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2587
Figure 108114704-A0101-12-0941-2942
<210> 2588
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2588
Figure 108114704-A0101-12-0941-2943
<210> 2589
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2589
Figure 108114704-A0101-12-0941-2944
<210> 2590
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2590
Figure 108114704-A0101-12-0942-2945
<210> 2591
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2591
Figure 108114704-A0101-12-0942-2946
<210> 2592
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2592
Figure 108114704-A0101-12-0942-2947
<210> 2593
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述： 合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2593
Figure 108114704-A0101-12-0943-2948
<210> 2594
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2594
Figure 108114704-A0101-12-0943-2949
<210> 2595
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2595
Figure 108114704-A0101-12-0943-2951
<210> 2596
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述： 合成寡核苷酸
<400> 2596
Figure 108114704-A0101-12-0944-2952
<210> 2597
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2597
Figure 108114704-A0101-12-0944-2954
<210> 2598
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2598
Figure 108114704-A0101-12-0944-2955
<210> 2599
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2599
Figure 108114704-A0101-12-0944-2957
<210> 2600
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2600
Figure 108114704-A0101-12-0945-2958
<210> 2601
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2601
Figure 108114704-A0101-12-0945-2959
<210> 2602
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2602
Figure 108114704-A0101-12-0945-2960
<210> 2603
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2603
Figure 108114704-A0101-12-0946-2961
<210> 2604
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2604
Figure 108114704-A0101-12-0946-2962
<210> 2605
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2605
Figure 108114704-A0101-12-0946-2963
<210> 2606
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2606
Figure 108114704-A0101-12-0947-2964
<210> 2607
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2607
Figure 108114704-A0101-12-0947-2965
<210> 2608
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2608
Figure 108114704-A0101-12-0947-2966
<210> 2609
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2609
Figure 108114704-A0101-12-0948-2967
<210> 2610
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2610
Figure 108114704-A0101-12-0948-2968
<210> 2611
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2611
Figure 108114704-A0101-12-0948-2970
<210> 2612
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2612
Figure 108114704-A0101-12-0949-2971
<210> 2613
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2613
Figure 108114704-A0101-12-0949-2972
<210> 2614
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2614
Figure 108114704-A0101-12-0949-2973
<210> 2615
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2615
Figure 108114704-A0101-12-0949-2974
<210> 2616
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2616
Figure 108114704-A0101-12-0950-2975
<210> 2617
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2617
Figure 108114704-A0101-12-0950-2976
<210> 2618
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2618
Figure 108114704-A0101-12-0950-2977
<210> 2619
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2619
Figure 108114704-A0101-12-0951-2978
<210> 2620
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2620
Figure 108114704-A0101-12-0951-2979
<210> 2621
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2621
Figure 108114704-A0101-12-0951-2980
<210> 2622
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2622
Figure 108114704-A0101-12-0952-2981
<210> 2623
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2623
Figure 108114704-A0101-12-0952-2982
<210> 2624
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2624
Figure 108114704-A0101-12-0952-2983
<210> 2625
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2625
Figure 108114704-A0101-12-0953-2984
<210> 2626
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2626
Figure 108114704-A0101-12-0953-2985
<210> 2627
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2627
Figure 108114704-A0101-12-0953-2986
<210> 2628
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2628
Figure 108114704-A0101-12-0953-2987
<210> 2629
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2629
Figure 108114704-A0101-12-0954-2988
<210> 2630
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2630
Figure 108114704-A0101-12-0954-2990
<210> 2631
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2631
Figure 108114704-A0101-12-0954-2991
<210> 2632
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2632
Figure 108114704-A0101-12-0955-2992
<210> 2633
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2633
Figure 108114704-A0101-12-0955-2993
<210> 2634
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2634
Figure 108114704-A0101-12-0955-2994
<210> 2635
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2635
Figure 108114704-A0101-12-0956-2995
<210> 2636
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2636
Figure 108114704-A0101-12-0956-2996
<210> 2637
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2637
Figure 108114704-A0101-12-0956-2997
<210> 2638
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2638
Figure 108114704-A0101-12-0957-2998
<210> 2639
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2639
Figure 108114704-A0101-12-0957-2999
<210> 2640
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2640
Figure 108114704-A0101-12-0957-3000
<210> 2641
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2641
Figure 108114704-A0101-12-0957-3001
<210> 2642
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2642
Figure 108114704-A0101-12-0958-3002
<210> 2643
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2643
Figure 108114704-A0101-12-0958-3003
<210> 2644
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2644
Figure 108114704-A0101-12-0958-3004
<210> 2645
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2645
Figure 108114704-A0101-12-0959-3005
<210> 2646
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2646
Figure 108114704-A0101-12-0959-3006
<210> 2647
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2647
Figure 108114704-A0101-12-0959-3007
<210> 2648
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述： 合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2648
Figure 108114704-A0101-12-0960-3008
<210> 2649
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2649
Figure 108114704-A0101-12-0960-3009
<210> 2650
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2650
Figure 108114704-A0101-12-0960-3011
<210> 2651
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述： 合成寡核苷酸
<400> 2651
Figure 108114704-A0101-12-0961-3012
<210> 2652
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2652
Figure 108114704-A0101-12-0961-3013
<210> 2653
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2653
Figure 108114704-A0101-12-0961-3014
<210> 2654
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2654
Figure 108114704-A0101-12-0961-3015
<210> 2655
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2655
Figure 108114704-A0101-12-0962-3017
<210> 2656
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2656
Figure 108114704-A0101-12-0962-3018
<210> 2657
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2657
Figure 108114704-A0101-12-0962-3019
<210> 2658
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2658
Figure 108114704-A0101-12-0963-3020
<210> 2659
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述合成寡核苷酸
<400> 2659
Figure 108114704-A0101-12-0963-3021
<210> 2660
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2660
Figure 108114704-A0101-12-0963-3022
<210> 2661
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2661
Figure 108114704-A0101-12-0964-3023
<210> 2662
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2662
Figure 108114704-A0101-12-0964-3024
<210> 2663
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2663
Figure 108114704-A0101-12-0964-3025
<210> 2664
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2664
Figure 108114704-A0101-12-0965-3027
<210> 2665
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2665
Figure 108114704-A0101-12-0965-3026
<210> 2666
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2666
Figure 108114704-A0101-12-0965-3028
<210> 2667
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2667
Figure 108114704-A0101-12-0966-3030
<210> 2668
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2668
Figure 108114704-A0101-12-0966-3031
<210> 2669
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2669
Figure 108114704-A0101-12-0966-3032
<210> 2670
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2670
Figure 108114704-A0101-12-0966-3033
<210> 2671
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2671
Figure 108114704-A0101-12-0967-3034
<210> 2672
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2672
Figure 108114704-A0101-12-0967-3035
<210> 2673
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2673
Figure 108114704-A0101-12-0967-3036
<210> 2674
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2674
Figure 108114704-A0101-12-0968-3037
<210> 2675
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2675
Figure 108114704-A0101-12-0968-3038
<210> 2676
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2676
Figure 108114704-A0101-12-0968-3039
<210> 2677
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2677
Figure 108114704-A0101-12-0969-3040
<210> 2678
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2678
Figure 108114704-A0101-12-0969-3041
<210> 2679
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2679
Figure 108114704-A0101-12-0969-3042
<210> 2680
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2680
Figure 108114704-A0101-12-0970-3044
<210> 2681
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2681
Figure 108114704-A0101-12-0970-3043
<210> 2682
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2682
Figure 108114704-A0101-12-0970-3045
<210> 2683
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2683
Figure 108114704-A0101-12-0970-3046
<210> 2684
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2684
Figure 108114704-A0101-12-0971-3047
<210> 2685
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2685
Figure 108114704-A0101-12-0971-3048
<210> 2686
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2686
Figure 108114704-A0101-12-0971-3049
<210> 2687
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2687
Figure 108114704-A0101-12-0972-3050
<210> 2688
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2688
Figure 108114704-A0101-12-0972-3053
<210> 2689
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述合成寡核苷酸
<400> 2689
Figure 108114704-A0101-12-0972-3052
<210> 2690
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2690
Figure 108114704-A0101-12-0973-3054
<210> 2691
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2691
Figure 108114704-A0101-12-0973-3055
<210> 2692
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2692
Figure 108114704-A0101-12-0973-3056
<210> 2693
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述合成寡核苷酸
<400> 2693
Figure 108114704-A0101-12-0974-3057
<210> 2694
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2694
Figure 108114704-A0101-12-0974-3058
<210> 2695
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2695
Figure 108114704-A0101-12-0974-3059
<210> 2696
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2696
Figure 108114704-A0101-12-0974-3060
<210> 2697
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2697
Figure 108114704-A0101-12-0975-3062
<210> 2698
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2698
Figure 108114704-A0101-12-0975-3063
<210> 2699
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2699
Figure 108114704-A0101-12-0975-3064
<210> 2700
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2700
Figure 108114704-A0101-12-0976-3065
<210> 2701
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2701
Figure 108114704-A0101-12-0976-3066
<210> 2702
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2702
Figure 108114704-A0101-12-0976-3067
<210> 2703
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述： 合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2703
Figure 108114704-A0101-12-0977-3068
<210> 2704
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述合成寡核苷酸
<400> 2704
Figure 108114704-A0101-12-0977-3069
<210> 2705
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2705
Figure 108114704-A0101-12-0977-3070
<210> 2706
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述： 合成寡核苷酸
<400> 2706
Figure 108114704-A0101-12-0978-3071
<210> 2707
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2707
Figure 108114704-A0101-12-0978-3072
<210> 2708
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2708
Figure 108114704-A0101-12-0978-3073
<210> 2709
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2709
Figure 108114704-A0101-12-0978-3074
<210> 2710
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2710
Figure 108114704-A0101-12-0979-3075
<210> 2711
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2711
Figure 108114704-A0101-12-0979-3076
<210> 2712
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2712
Figure 108114704-A0101-12-0979-3077
<210> 2713
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2713
Figure 108114704-A0101-12-0980-3078
<210> 2714
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2714
Figure 108114704-A0101-12-0980-3079
<210> 2715
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2715
Figure 108114704-A0101-12-0980-3080
<210> 2716
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2716
Figure 108114704-A0101-12-0981-3081
<210> 2717
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2717
Figure 108114704-A0101-12-0981-3082
<210> 2718
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2718
Figure 108114704-A0101-12-0981-3083
<210> 2719
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2719
Figure 108114704-A0101-12-0982-3084
<210> 2720
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2720
Figure 108114704-A0101-12-0982-3085
<210> 2721
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2721
Figure 108114704-A0101-12-0982-3086
<210> 2722
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2722
Figure 108114704-A0101-12-0983-3087
<210> 2723
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2723
Figure 108114704-A0101-12-0983-3088
<210> 2724
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2724
Figure 108114704-A0101-12-0983-3089
<210> 2725
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2725
Figure 108114704-A0101-12-0983-3090
<210> 2726
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2726
Figure 108114704-A0101-12-0984-3091
<210> 2727
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2727
Figure 108114704-A0101-12-0984-3092
<210> 2728
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2728
Figure 108114704-A0101-12-0984-3093
<210> 2729
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2729
Figure 108114704-A0101-12-0985-3094
<210> 2730
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2730
Figure 108114704-A0101-12-0985-3095
<210> 2731
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2731
Figure 108114704-A0101-12-0985-3096
<210> 2732
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2732
Figure 108114704-A0101-12-0986-3098
<210> 2733
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2733
Figure 108114704-A0101-12-0986-3097
<210> 2734
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2734
Figure 108114704-A0101-12-0986-3099
<210> 2735
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2735
Figure 108114704-A0101-12-0987-3100
<210> 2736
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2736
Figure 108114704-A0101-12-0987-3101
<210> 2737
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2737
Figure 108114704-A0101-12-0987-3102
<210> 2738
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2738
Figure 108114704-A0101-12-0987-3103
<210> 2739
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2739
Figure 108114704-A0101-12-0988-3104
<210> 2740
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2740
Figure 108114704-A0101-12-0988-3105
<210> 2741
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2741
Figure 108114704-A0101-12-0988-3106
<210> 2742
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2742
Figure 108114704-A0101-12-0989-3107
<210> 2743
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2743
Figure 108114704-A0101-12-0989-3108
<210> 2744
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2744
Figure 108114704-A0101-12-0989-3109
<210> 2745
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2745
Figure 108114704-A0101-12-0990-3110
<210> 2746
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2746
Figure 108114704-A0101-12-0990-3111
<210> 2747
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2747
Figure 108114704-A0101-12-0990-3112
<210> 2748
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2748
Figure 108114704-A0101-12-0991-3113
<210> 2749
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2749
Figure 108114704-A0101-12-0991-3114
<210> 2750
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2750
Figure 108114704-A0101-12-0991-3115
<210> 2751
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2751
Figure 108114704-A0101-12-0991-3116
<210> 2752
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2752
Figure 108114704-A0101-12-0992-3117
<210> 2753
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2753
Figure 108114704-A0101-12-0992-3118
<210> 2754
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2754
Figure 108114704-A0101-12-0992-3119
<210> 275
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2755
Figure 108114704-A0101-12-0993-3120
<210> 2756
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2756
Figure 108114704-A0101-12-0993-3121
<210> 2757
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2757
Figure 108114704-A0101-12-0993-3122
<210> 2758
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述： 合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2758
Figure 108114704-A0101-12-0994-3123
<210> 2759
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2759
Figure 108114704-A0101-12-0994-3124
<210> 2760
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2760
Figure 108114704-A0101-12-0994-3125
<210> 2761
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述： 合成寡核苷酸
<400> 2761
Figure 108114704-A0101-12-0995-3127
<210> 2762
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2762
Figure 108114704-A0101-12-0995-3126
<210> 2763
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2763
Figure 108114704-A0101-12-0995-3128
<210> 2764
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2764
Figure 108114704-A0101-12-0995-3129
<210> 2765
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2765
Figure 108114704-A0101-12-0996-3130
<210> 2766
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2766
Figure 108114704-A0101-12-0996-3131
<210> 2767
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2767
Figure 108114704-A0101-12-0996-3132
<210> 2768
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2768
Figure 108114704-A0101-12-0997-3133
<210> 2769
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2769
Figure 108114704-A0101-12-0997-3134
<210> 2770
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2770
Figure 108114704-A0101-12-0997-3135
<210> 2771
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2771
Figure 108114704-A0101-12-0998-3136
<210> 2772
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2772
Figure 108114704-A0101-12-0998-3137
<210> 2773
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2773
Figure 108114704-A0101-12-0998-3138
<210> 2774
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2774
Figure 108114704-A0101-12-0999-3140
<210> 2775
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2775
Figure 108114704-A0101-12-0999-3139
<210> 2776
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2776
Figure 108114704-A0101-12-0999-3141
<210> 2777
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2777
Figure 108114704-A0101-12-1000-3142
<210> 2778
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2778
Figure 108114704-A0101-12-1000-3143
<210> 2779
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2779
Figure 108114704-A0101-12-1000-3144
<210> 2780
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2780
Figure 108114704-A0101-12-1000-3145
<210> 2781
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2781
Figure 108114704-A0101-12-1001-3146
<210> 2782
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2782
Figure 108114704-A0101-12-1001-3147
<210> 2783
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2783
Figure 108114704-A0101-12-1001-3148
<210> 2784
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2784
Figure 108114704-A0101-12-1002-3149
<210> 2785
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2785
Figure 108114704-A0101-12-1002-3150
<210> 2786
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2786
Figure 108114704-A0101-12-1002-3151
<210> 2787
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2787
Figure 108114704-A0101-12-1003-3153
<210> 2788
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2788
Figure 108114704-A0101-12-1003-3152
<210> 2789
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2789
Figure 108114704-A0101-12-1003-3154
<210> 2790
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2790
Figure 108114704-A0101-12-1004-3156
<210> 2791
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2791
Figure 108114704-A0101-12-1004-3157
<210> 2792
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2792
Figure 108114704-A0101-12-1004-3158
<210> 2793
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2793
Figure 108114704-A0101-12-1004-3159
<210> 2794
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2794
Figure 108114704-A0101-12-1005-3160
<210> 2795
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2795
Figure 108114704-A0101-12-1005-3161
<210> 2796
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2796
Figure 108114704-A0101-12-1005-3162
<210> 2797
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2797
Figure 108114704-A0101-12-1006-3163
<210> 2798
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2798
Figure 108114704-A0101-12-1006-3164
<210> 2799
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2799
Figure 108114704-A0101-12-1006-3165
<210> 2800
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2800
Figure 108114704-A0101-12-1007-3166
<210> 2801
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2801
Figure 108114704-A0101-12-1007-3167
<210> 2802
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2802
Figure 108114704-A0101-12-1007-3168
<210> 2803
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2803
Figure 108114704-A0101-12-1008-3169
<210> 2804
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2804
Figure 108114704-A0101-12-1008-3170
<210> 2805
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2805
Figure 108114704-A0101-12-1008-3171
<210> 2806
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2806
Figure 108114704-A0101-12-1008-3172
<210> 2807
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2807
Figure 108114704-A0101-12-1009-3173
<210> 2808
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2808
Figure 108114704-A0101-12-1009-3175
<210> 2809
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2809
Figure 108114704-A0101-12-1009-3176
<210> 2810
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2810
Figure 108114704-A0101-12-1010-3177
<210> 2811
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2811
Figure 108114704-A0101-12-1010-3178
<210> 2812
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2812
Figure 108114704-A0101-12-1010-3179
<210> 2813
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述： 合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2813
Figure 108114704-A0101-12-1011-3181
<210> 2814
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2814
Figure 108114704-A0101-12-1011-3180
<210> 2815
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2815
Figure 108114704-A0101-12-1011-3182
<210> 2816
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述： 合成寡核苷酸
<400> 2816
Figure 108114704-A0101-12-1012-3183
<210> 2817
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2817
Figure 108114704-A0101-12-1012-3184
<210> 2818
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2818
Figure 108114704-A0101-12-1012-3185
<210> 2819
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2819
Figure 108114704-A0101-12-1012-3186
<210> 2820
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2820
Figure 108114704-A0101-12-1013-3187
<210> 2821
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2821
Figure 108114704-A0101-12-1013-3188
<210> 2822
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2822
Figure 108114704-A0101-12-1013-3189
<210> 2823
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2823
Figure 108114704-A0101-12-1014-3190
<210> 2824
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2824
Figure 108114704-A0101-12-1014-3191
<210> 2825
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2825
Figure 108114704-A0101-12-1014-3192
<210> 2826
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2826
Figure 108114704-A0101-12-1015-3193
<210> 2827
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2827
Figure 108114704-A0101-12-1015-3194
<210> 2828
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2828
Figure 108114704-A0101-12-1015-3195
<210> 2829
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2829
Figure 108114704-A0101-12-1016-3196
<210> 2830
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2830
Figure 108114704-A0101-12-1016-3198
<210> 2831
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2831
Figure 108114704-A0101-12-1016-3199
<210> 2832
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2832
Figure 108114704-A0101-12-1017-3201
<210> 2833
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2833
Figure 108114704-A0101-12-1017-3200
<210> 2834
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2834
Figure 108114704-A0101-12-1017-3202
<210> 2835
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2835
Figure 108114704-A0101-12-1017-3203
<210> 2836
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2836
Figure 108114704-A0101-12-1018-3204
<210> 2837
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2837
Figure 108114704-A0101-12-1018-3205
<210> 2838
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2838
Figure 108114704-A0101-12-1018-3206
<210> 2839
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2839
Figure 108114704-A0101-12-1019-3207
<210> 2840
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2840
Figure 108114704-A0101-12-1019-3208
<210> 2841
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2841
Figure 108114704-A0101-12-1019-3210
<210> 2842
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2842
Figure 108114704-A0101-12-1020-3212
<210> 2843
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2843
Figure 108114704-A0101-12-1020-3213
<210> 2844
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2844
Figure 108114704-A0101-12-1020-3214
<210> 2845
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2845
Figure 108114704-A0101-12-1021-3215
<210> 2846
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2846
Figure 108114704-A0101-12-1021-3216
<210> 2847
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2847
Figure 108114704-A0101-12-1021-3217
<210> 2848
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2848
Figure 108114704-A0101-12-1021-3218
<210> 2849
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2849
Figure 108114704-A0101-12-1022-3219
<210> 2850
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2850
Figure 108114704-A0101-12-1022-3220
<210> 2851
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2851
Figure 108114704-A0101-12-1022-3221
<210> 2852
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2852
Figure 108114704-A0101-12-1023-3222
<210> 2853
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2853
Figure 108114704-A0101-12-1023-3223
<210> 2854
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2854
Figure 108114704-A0101-12-1023-3224
<210> 2855
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2855
Figure 108114704-A0101-12-1024-3225
<210> 2856
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2856
Figure 108114704-A0101-12-1024-3227
<210> 2857
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述合成寡核苷酸
<400> 2857
Figure 108114704-A0101-12-1024-3228
<210> 2858
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2858
Figure 108114704-A0101-12-1025-3231
<210> 2859
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述： 合成寡核苷酸
<400> 2859
Figure 108114704-A0101-12-1025-3229
<210> 2860
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2860
Figure 108114704-A0101-12-1025-3232
<210> 2861
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2861
Figure 108114704-A0101-12-1025-3233
<210> 2862
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2862
Figure 108114704-A0101-12-1026-3234
<210> 2863
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2863
Figure 108114704-A0101-12-1026-3235
<210> 2864
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2864
Figure 108114704-A0101-12-1026-3236
<210> 2865
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2865
Figure 108114704-A0101-12-1027-3237
<210> 2866
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2866
Figure 108114704-A0101-12-1027-3238
<210> 2867
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2867
Figure 108114704-A0101-12-1027-3240
<210> 2868
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述： 合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2868
Figure 108114704-A0101-12-1028-3242
<210> 2869
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2869
Figure 108114704-A0101-12-1028-3241
<210> 2870
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2870
Figure 108114704-A0101-12-1028-3243
<210> 2871
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述： 合成寡核苷酸
<400> 2871
Figure 108114704-A0101-12-1029-3245
<210> 2872
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2872
Figure 108114704-A0101-12-1029-3244
<210> 2873
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2873
Figure 108114704-A0101-12-1029-3246
<210> 2874
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2874
Figure 108114704-A0101-12-1029-3247
<210> 2875
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2875
Figure 108114704-A0101-12-1030-3248
<210> 2876
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2876
Figure 108114704-A0101-12-1030-3249
<210> 2877
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2877
Figure 108114704-A0101-12-1030-3250
<210> 2878
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2878
Figure 108114704-A0101-12-1030-3251
<210> 2879
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2879
Figure 108114704-A0101-12-1031-3252
<210> 2880
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2880
Figure 108114704-A0101-12-1031-3253
<210> 2881
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2881
Figure 108114704-A0101-12-1031-3254
<210> 2882
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2882
Figure 108114704-A0101-12-1031-3255
<210> 2883
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2883
Figure 108114704-A0101-12-1032-3256
<210> 2884
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2884
Figure 108114704-A0101-12-1032-3257
<210> 2885
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2885
Figure 108114704-A0101-12-1032-3258
<210> 2886
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2886
Figure 108114704-A0101-12-1032-3259
<210> 2887
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2887
Figure 108114704-A0101-12-1033-3260
<210> 2888
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2888
Figure 108114704-A0101-12-1033-3261
<210> 2889
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2889
Figure 108114704-A0101-12-1033-3262
<210> 2890
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述： 合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2890
Figure 108114704-A0101-12-1034-3263
<210> 2891
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2891
Figure 108114704-A0101-12-1034-3264
<210> 2892
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2892
Figure 108114704-A0101-12-1034-3265
<210> 2893
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述： 合成寡核苷酸
<400> 2893
Figure 108114704-A0101-12-1035-3266
<210> 2894
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2894
Figure 108114704-A0101-12-1035-3267
<210> 2895
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2895
Figure 108114704-A0101-12-1035-3268
<210> 2896
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2896
Figure 108114704-A0101-12-1035-3269
<210> 2897
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2897
Figure 108114704-A0101-12-1036-3270
<210> 2898
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2898
Figure 108114704-A0101-12-1036-3271
<210> 2899
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的敘述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 經組合之DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸
<400> 2899
Figure 108114704-A0101-12-1036-3272
由於本案的圖為實驗數據，並非本案的代表圖。
故本案無指定代表圖。

Claims (31)

  1. 一種抑制補體成分C5表現之雙股核糖核酸(dsRNA)劑，其中該dsRNA包含形成雙股區之正義股與反義股，其中該正義股包含核苷酸序列asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuAfaua(SEQ ID NO：2876)及其中反義股包含核苷酸序列usAfsUfuAfuaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT(SEQ ID NO：2889)，及其中a、g、c以及u分別為2’-O-甲基(2’-OMe)A、G、C以及U；Af、Gf、Cf以及Uf分別為2’-氟A、G、C以及U；dT為去氧-胸腺嘧啶核苷酸；以及s為硫代磷酸根鏈結；其中如下所示之配體係接合在該正義股之3'終端：
    Figure 108114704-A0305-02-1039-1
     且其中X為O。
  2. 一種包含如申請專利範圍第1項所述之dsRNA劑之單離細胞。
  3. 一種抑制補體成分C5基因表現之醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項中所述之dsRNA劑。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之醫藥組成物，其中該dsRNA劑係含在未經過緩衝之溶液中。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之醫藥組成物，其中該未經過緩衝之溶液為生理鹽水或水。
  6. 如申請專利範圍第3項所述之醫藥組成物，其中該dsRNA劑係在緩衝溶液中。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之醫藥組成物，其中該緩衝溶液包含乙酸鹽、檸檬酸鹽、醇溶穀蛋白、碳酸鹽、或磷酸鹽或其任何組合。
  8. 如申請專利範圍第6項所述之醫藥組成物，其中該緩衝溶液係磷酸鹽緩衝之生理鹽水(PBS)。
  9. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項所述之雙股RNAi劑，與脂質調配物。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥組成物，其中該脂質調配物包含LNP。
  11. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥組成物，其中該脂質調配物包含MC3。
  12. 一種活體外抑制細胞中補體成分C5表現之方法，該方法包括：(a)將細胞與如申請專利範圍第1項所述之雙股RNAi劑或如申請專利範圍第3至11項中任一項所述之醫藥組成物接觸；與(b)將步驟(a)產生之細胞維持一段足以達到補體成分C5基因之mRNA轉錄物降解之時間，藉以抑制該細胞中補體成分C5基因之表現。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之方法，其中該補體成分C5表 現係被抑制至少30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%或100%。
  14. 一種如申請專利範圍第1項所述之dsRNA劑於製備用於治療罹患可因降低補體成分C5表現而受益之疾病或病變之個體之藥劑之用途。
  15. 一種如申請專利範圍第1項所述之dsRNA劑於製備用於治療為罹患可因降低補體成分C5表現而受益之疾病或病變之個體預防至少一種症狀之藥劑之用途。
  16. 如申請專利範圍第14或15項所述之用途，其中對該個體投與該藥劑，可以降低血管內溶血、安定血紅素含量及/或減少C5蛋白質。
  17. 如申請專利範圍第14或15項所述之用途，其中該病變為補體成分C5-相關疾病。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之用途，其中該補體成分C5-相關疾病為陣發性夜間血紅素尿症(PNH)。
  19. 如申請專利範圍第17項所述之用途，其中該補體成分C5-相關疾病為非典型溶血性尿毒症候群(aHUS)。
  20. 如申請專利範圍第14或15項所述之用途，其中該個體為人類。
  21. 如申請專利範圍第14或15項所述之用途，其中該藥劑進一步包括抗補體成分C5抗體或其抗原結合片段。
  22. 如申請專利範圍第14或15項所述之用途，其中該藥劑係用於投與0.01mg/kg至10mg/kg或0.5mg/kg至50mg/kg之劑量。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之用途，其中該藥劑係用於投與 為10mg/kg至30mg/kg之劑量。
  24. 如申請專利範圍第22項所述之用途，其中該藥劑係用於投與選自下列各物所成群組之劑量：0.5mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、與30mg/kg。
  25. 如申請專利範圍第22項所述之用途，其中該藥劑係用於對個體一週投藥一次。
  26. 如申請專利範圍第22項所述之用途，其中該藥劑劑係用於對個體一週投藥2次。
  27. 如申請專利範圍第22項所述之用途，其中該藥劑劑係用於對個體一個月投藥2次。
  28. 如申請專利範圍第14或15項所述之用途，其中該藥劑係對個體經皮下投藥。
  29. 如申請專利範圍第17項所述之用途，其中該補體成分C5-相關疾病係阿茲海默症。
  30. 如申請專利範圍第17項所述之用途，其中該補體成分C5-相關疾病係選自由陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、非典型溶血性尿毒症候群(aHUS)、視神經脊髓炎(NMO)、多發性硬化(MS)、重症肌無力以及膜性腎病變所組成群組。
  31. 如申請專利範圍第21項所述之用途，其中該抗補體成分C5抗體或其抗原結合片段為艾庫組單抗。
TW108114704A 2013-03-14 2014-03-14 補體成分Ｃ５ ｉＲＮＡ組成物及其使用方法 TWI745684B (zh)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361782531P 2013-03-14 2013-03-14
US61/782,531 2013-03-14
US201361837399P 2013-06-20 2013-06-20
US61/837,399 2013-06-20
US201361904579P 2013-11-15 2013-11-15
US61/904,579 2013-11-15
US201361912777P 2013-12-06 2013-12-06
US61/912,777 2013-12-06
US201461942367P 2014-02-20 2014-02-20
US61/942,367 2014-02-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201932597A TW201932597A (zh) 2019-08-16
TWI745684B true TWI745684B (zh) 2021-11-11

Family

ID=50678278

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW112108125A TW202325847A (zh) 2013-03-14 2014-03-14 補體成分Ｃ５ ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
TW103109407A TWI660731B (zh) 2013-03-14 2014-03-14 補體成分Ｃ５ ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
TW108114704A TWI745684B (zh) 2013-03-14 2014-03-14 補體成分Ｃ５ ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
TW110100604A TWI808369B (zh) 2013-03-14 2014-03-14 補體成分 C5 iRNA 組成物及其使用方法

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW112108125A TW202325847A (zh) 2013-03-14 2014-03-14 補體成分Ｃ５ ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
TW103109407A TWI660731B (zh) 2013-03-14 2014-03-14 補體成分Ｃ５ ｉＲＮＡ組成物及其使用方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110100604A TWI808369B (zh) 2013-03-14 2014-03-14 補體成分 C5 iRNA 組成物及其使用方法

Country Status (33)

Country Link
US (7) US9249415B2 (zh)
EP (2) EP2970974B1 (zh)
JP (4) JP6524060B2 (zh)
KR (4) KR20230162998A (zh)
CN (2) CN114015692A (zh)
AU (3) AU2014244116B9 (zh)
BR (1) BR112015022876B1 (zh)
CA (2) CA2904654C (zh)
CL (4) CL2015002710A1 (zh)
CR (1) CR20150493A (zh)
CY (1) CY1120289T1 (zh)
DK (1) DK2970974T3 (zh)
DO (1) DOP2015000234A (zh)
EA (1) EA201591707A1 (zh)
ES (1) ES2649490T3 (zh)
GT (1) GT201500293A (zh)
HK (2) HK1221484A1 (zh)
HR (1) HRP20171813T1 (zh)
HU (1) HUE034987T2 (zh)
IL (2) IL265594B (zh)
LT (1) LT2970974T (zh)
ME (1) ME03043B (zh)
MX (2) MX366660B (zh)
NZ (1) NZ712336A (zh)
PE (2) PE20211393A1 (zh)
PL (1) PL2970974T3 (zh)
PT (1) PT2970974T (zh)
RS (1) RS56663B1 (zh)
SG (3) SG10201700239UA (zh)
SI (1) SI2970974T1 (zh)
TW (4) TW202325847A (zh)
UY (2) UY35442A (zh)
WO (1) WO2014160129A2 (zh)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9879266B2 (en) 2002-11-14 2018-01-30 Thermo Fisher Scientific Inc. Methods and compositions for selecting siRNA of improved functionality
US9228186B2 (en) 2002-11-14 2016-01-05 Thermo Fisher Scientific Inc. Methods and compositions for selecting siRNA of improved functionality
KR102689177B1 (ko) 2011-11-18 2024-07-30 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 변형된 ＲＮＡｉ 제제
CA2904654C (en) 2013-03-14 2023-12-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof
JP6505079B2 (ja) 2013-03-29 2019-04-24 アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 補体ｃ５を標的とする治療薬の血清半減期を増加させるための組成物及び方法
RS59182B1 (sr) * 2014-05-01 2019-10-31 Ionis Pharmaceuticals Inc Kompozicije i postupci za modulaciju ekspresije faktora b komplementa
JP7289610B2 (ja) 2014-08-20 2023-06-12 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 修飾二本鎖ｒｎａ剤
WO2016040589A1 (en) * 2014-09-12 2016-03-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting complement component c5 and methods of use thereof
EP3194596A1 (en) * 2014-09-16 2017-07-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof
JOP20200115A1 (ar) 2014-10-10 2017-06-16 Alnylam Pharmaceuticals Inc تركيبات وطرق لتثبيط التعبير الجيني عن hao1 (حمض أوكسيداز هيدروكسيلي 1 (أوكسيداز جليكولات))
US10036017B2 (en) 2015-02-17 2018-07-31 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the specific inhibition of complement component 5(C5) by double-stranded RNA
EP3277715A2 (en) * 2015-03-31 2018-02-07 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Identifying and treating subpopulations of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (pnh) patients
CN108271386B (zh) * 2015-05-06 2022-07-15 阿尔尼拉姆医药品有限公司 因子XII(哈格曼因子)(F12)、激肽释放酶B、血浆(夫列契因子)1(KLKB1)和激肽原1(KNG1)iRNA组合物及其使用方法
EP3307316A1 (en) * 2015-06-12 2018-04-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof
CN107849567B (zh) * 2015-06-26 2024-07-23 苏州瑞博生物技术股份有限公司 一种siRNA、含有该siRNA的药物组合物和缀合物及它们的应用
JP6666002B2 (ja) * 2015-10-07 2020-03-13 国立大学法人京都大学 Ｔｄｐ−４３プロテノパシーの予防又は治療用組成物
JP2019518028A (ja) * 2016-06-10 2019-06-27 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 補体成分Ｃ５ｉＲＮＡ組成物及び発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を処置するためのその使用方法
CN110214005A (zh) * 2016-11-11 2019-09-06 DNALite治疗学公司 用于基因治疗的结构和方法
AU2017368050A1 (en) 2016-11-29 2019-06-20 Puretech Lyt, Inc. Exosomes for delivery of therapeutic agents
ES2947735T3 (es) * 2017-01-31 2023-08-17 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades relacionadas con C5
EP4272821A3 (en) * 2017-04-03 2024-01-03 InflaRx GmbH Treatment of inflammatory diseases with inhibitors of c5a activity
US10376595B2 (en) 2017-04-03 2019-08-13 Inflarx Gmbh Treatment of inflammatory diseases with inhibitors of C5a activity
KR20200020727A (ko) * 2017-06-23 2020-02-26 인플라알엑스 게엠베하 C5a 활성의 억제제를 사용한 염증 질병의 치료
US11261447B2 (en) 2017-07-13 2022-03-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibition of HAO1 (hydroxyacid oxidase 1 (glycolate oxidase)) gene expression
EP3704252A1 (en) 2017-11-01 2020-09-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof
JP2021504415A (ja) 2017-12-01 2021-02-15 スーチョウ リボ ライフ サイエンス カンパニー、リミテッドＳｕｚｈｏｕ Ｒｉｂｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 二本鎖オリゴヌクレオチド、二本鎖オリゴヌクレオチドを含む組成物および複合体ならびに調製方法と使用
AU2018377716A1 (en) 2017-12-01 2020-04-09 Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd Nucleic acid, composition and conjugate containing same, and preparation method and use
EP3719126A4 (en) 2017-12-01 2021-10-20 Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. NUCLEIC ACID, COMPOSITION AND CONJUGATE CONTAINING NUCLEIC ACID, ASSOCIATED PREPARATION PROCESS AND USE
CN110997917B (zh) 2017-12-01 2024-04-09 苏州瑞博生物技术股份有限公司 一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途
CN110944675B9 (zh) 2017-12-01 2024-08-09 苏州瑞博生物技术股份有限公司 一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途
CA3087106A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. Conjugates and preparation and use thereof
GB201800620D0 (en) 2018-01-15 2018-02-28 Univ Manchester C3b Binding Polypeptide
EP3597222A1 (en) 2018-07-16 2020-01-22 Easemedcontrol R & D GmbH & Co KG Treatment and diagnosis of unresolved inflammatory diseases
JP2021533800A (ja) 2018-08-21 2021-12-09 スーチョウ リボ ライフ サイエンス カンパニー、リミテッドSuzhou Ribo Life Science Co., Ltd. 核酸、当該核酸を含む薬物組成物及び複合体ならびにその使用
WO2020060987A1 (en) * 2018-09-18 2020-03-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions and methods of use
EP3862024A4 (en) 2018-09-30 2022-08-17 Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. SHORT INTERFERENT RNA CONJUGATE, METHOD FOR PREPARATION AND USE THEREOF
US10526603B1 (en) 2018-10-26 2020-01-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Double-stranded ribonucleic acid capable of suppressing expression of complement C5
US20220186221A1 (en) * 2019-05-24 2022-06-16 Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. Nucleic acid, pharmaceutical composition and conjugate, preparation method and use
MX2022001896A (es) 2019-08-16 2022-06-02 Regeneron Pharma Formulaciones anti-c5 de alta concentracion.
BR112022003513A2 (pt) * 2019-08-27 2022-05-17 Silence Therapeutics Gmbh Ácidos nucleicos para inibição da expressão de c3 em uma célula
MX2022004726A (es) 2019-10-22 2022-05-13 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones de acido ribonucleico de interferencia (arni) de componente c3 de complemento y metodos de uso de las mismas.
CN115052889A (zh) 2019-10-25 2022-09-13 瑞泽恩制药公司 用于治疗或预防c5相关疾病的给药方案
CN110865182B (zh) * 2019-11-19 2023-06-27 东莞市东阳光诊断产品有限公司 一种阻断剂及其在免疫检测中的应用
CN111041025B (zh) 2019-12-17 2021-06-18 深圳市瑞吉生物科技有限公司 基于结合N-乙酰半乳糖胺多肽的mRNA靶向分子及其制备方法
CN111134115B (zh) * 2019-12-24 2021-08-10 东华大学 一种农药保持剂及其制备方法
KR20220122608A (ko) 2019-12-26 2022-09-02 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 보체 c5의 발현을 저해하는 이중 가닥 리보핵산을 함유하는 약제학적 조성물
JP6918197B2 (ja) * 2019-12-26 2021-08-11 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 脂質複合体を含む医薬組成物及び脂質ナノ粒子を含む医薬組成物
WO2021154941A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als)
WO2021178607A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing complement component c3-associated diseases
EP4142738A1 (en) 2020-04-30 2023-03-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement factor b (cfb) irna compositions and methods of use thereof
US20230323357A1 (en) * 2020-06-09 2023-10-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. TUMOR NECROSIS FACTOR RECEPTOR ASSOCIATED FACTOR 6 (TRAF6) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
CN111744019B (zh) 2020-07-01 2023-08-04 深圳瑞吉生物科技有限公司 基于甘露糖的mRNA靶向递送系统及其应用
EP4210712A2 (en) * 2020-09-09 2023-07-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Irna compositions and methods for silencing grb10 or grb14 in the liver
EP4401742A2 (en) 2021-09-17 2024-07-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Irna compositions and methods for silencing complement component 3 (c3)
IL312399A (en) 2021-10-29 2024-06-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Complement factor B (CFB) iRNA compositions and methods of using them
US11957178B2 (en) 2021-11-15 2024-04-16 Apackaging Group Llc Aerosol actuator
WO2023088455A1 (zh) * 2021-11-22 2023-05-25 苏州瑞博生物技术股份有限公司 一种核酸、含有该核酸的药物组合物与siRNA缀合物及制备方法和用途
KR20230096851A (ko) * 2021-12-22 2023-06-30 주식회사 엔에이백신연구소 허혈-재관류 손상을 예방 또는 치료하기 위한 조성물 및 그의 용도
WO2024008158A1 (zh) * 2022-07-07 2024-01-11 北京福元医药股份有限公司 用于抑制c5基因表达的双链核糖核酸及其修饰物、缀合物和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1752536A1 (en) * 2004-05-11 2007-02-14 RNAi Co., Ltd. Polynucleotide causing rna interfere and method of regulating gene expression with the use of the same
WO2009108931A2 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Case Western Reserve University Method of treating cancer
US20090239814A1 (en) * 2007-12-04 2009-09-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Carbohydrate Conjugates as Delivery Agents for Oligonucleotides

Family Cites Families (266)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US564562A (en) 1896-07-21 Joseph p
US1861608A (en) 1929-12-21 1932-06-07 Emerson Electric Mfg Co Fan and means for directing the air current therethrough
US1861108A (en) 1930-01-24 1932-05-31 Eugene O Brace Integral clutch and transmission control
US3687808A (en) 1969-08-14 1972-08-29 Univ Leland Stanford Junior Synthetic polynucleotides
US3974808A (en) 1975-07-02 1976-08-17 Ford Motor Company Air intake duct assembly
US4469863A (en) 1980-11-12 1984-09-04 Ts O Paul O P Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof
US5023243A (en) 1981-10-23 1991-06-11 Molecular Biosystems, Inc. Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same
US4476301A (en) 1982-04-29 1984-10-09 Centre National De La Recherche Scientifique Oligonucleotides, a process for preparing the same and their application as mediators of the action of interferon
JPS5927900A (ja) 1982-08-09 1984-02-14 Wakunaga Seiyaku Kk 固定化オリゴヌクレオチド
US4708708A (en) 1982-12-06 1987-11-24 International Paper Company Method and apparatus for skiving and hemming
FR2540122B1 (fr) 1983-01-27 1985-11-29 Centre Nat Rech Scient Nouveaux composes comportant une sequence d'oligonucleotide liee a un agent d'intercalation, leur procede de synthese et leur application
US4605735A (en) 1983-02-14 1986-08-12 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Oligonucleotide derivatives
US4948882A (en) 1983-02-22 1990-08-14 Syngene, Inc. Single-stranded labelled oligonucleotides, reactive monomers and methods of synthesis
US4824941A (en) 1983-03-10 1989-04-25 Julian Gordon Specific antibody to the native form of 2'5'-oligonucleotides, the method of preparation and the use as reagents in immunoassays or for binding 2'5'-oligonucleotides in biological systems
US4587044A (en) 1983-09-01 1986-05-06 The Johns Hopkins University Linkage of proteins to nucleic acids
US5118800A (en) 1983-12-20 1992-06-02 California Institute Of Technology Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide
US5118802A (en) 1983-12-20 1992-06-02 California Institute Of Technology DNA-reporter conjugates linked via the 2' or 5'-primary amino group of the 5'-terminal nucleoside
US5550111A (en) 1984-07-11 1996-08-27 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Dual action 2',5'-oligoadenylate antiviral derivatives and uses thereof
FR2567892B1 (fr) 1984-07-19 1989-02-17 Centre Nat Rech Scient Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons
US5367066A (en) 1984-10-16 1994-11-22 Chiron Corporation Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites
US5258506A (en) 1984-10-16 1993-11-02 Chiron Corporation Photolabile reagents for incorporation into oligonucleotide chains
US5430136A (en) 1984-10-16 1995-07-04 Chiron Corporation Oligonucleotides having selectably cleavable and/or abasic sites
US4828979A (en) 1984-11-08 1989-05-09 Life Technologies, Inc. Nucleotide analogs for nucleic acid labeling and detection
US4897355A (en) 1985-01-07 1990-01-30 Syntex (U.S.A.) Inc. N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
FR2575751B1 (fr) 1985-01-08 1987-04-03 Pasteur Institut Nouveaux nucleosides de derives de l'adenosine, leur preparation et leurs applications biologiques
US5235033A (en) 1985-03-15 1993-08-10 Anti-Gene Development Group Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof
US5166315A (en) 1989-12-20 1992-11-24 Anti-Gene Development Group Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids
US5185444A (en) 1985-03-15 1993-02-09 Anti-Gene Deveopment Group Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages
US5405938A (en) 1989-12-20 1995-04-11 Anti-Gene Development Group Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids
US5034506A (en) 1985-03-15 1991-07-23 Anti-Gene Development Group Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4762779A (en) 1985-06-13 1988-08-09 Amgen Inc. Compositions and methods for functionalizing nucleic acids
US5139941A (en) 1985-10-31 1992-08-18 University Of Florida Research Foundation, Inc. AAV transduction vectors
US5317098A (en) 1986-03-17 1994-05-31 Hiroaki Shizuya Non-radioisotope tagging of fragments
JPS638396A (ja) 1986-06-30 1988-01-14 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd ポリ標識化オリゴヌクレオチド誘導体
US4920016A (en) 1986-12-24 1990-04-24 Linear Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US4837028A (en) 1986-12-24 1989-06-06 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5276019A (en) 1987-03-25 1994-01-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
US5264423A (en) 1987-03-25 1993-11-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
US4904582A (en) 1987-06-11 1990-02-27 Synthetic Genetics Novel amphiphilic nucleic acid conjugates
JP2828642B2 (ja) 1987-06-24 1998-11-25 ハワード フローレイ インスティテュト オブ イクスペリメンタル フィジオロジー アンド メディシン ヌクレオシド誘導体
US5585481A (en) 1987-09-21 1996-12-17 Gen-Probe Incorporated Linking reagents for nucleotide probes
US5188897A (en) 1987-10-22 1993-02-23 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Encapsulated 2',5'-phosphorothioate oligoadenylates
US4924624A (en) 1987-10-22 1990-05-15 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education 2,',5'-phosphorothioate oligoadenylates and plant antiviral uses thereof
US5525465A (en) 1987-10-28 1996-06-11 Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine Oligonucleotide-polyamide conjugates and methods of production and applications of the same
DE3738460A1 (de) 1987-11-12 1989-05-24 Max Planck Gesellschaft Modifizierte oligonukleotide
FR2623508B1 (fr) 1987-11-20 1990-04-20 Commissariat Energie Atomique Proteine basique denommee phospholipase a2 isolee de venin de serpent de la famille des elapides et sa sequence en amino-acides, derives et fragments de ladite proteine, leur procede d'obtention, compositions therapeutiques et agents de diagnostic contenant ladite proteine et/ou ses derives et/ou ses fragments
US5082830A (en) 1988-02-26 1992-01-21 Enzo Biochem, Inc. End labeled nucleotide probe
EP0406309A4 (en) 1988-03-25 1992-08-19 The University Of Virginia Alumni Patents Foundation Oligonucleotide n-alkylphosphoramidates
US5278302A (en) 1988-05-26 1994-01-11 University Patents, Inc. Polynucleotide phosphorodithioates
US5109124A (en) 1988-06-01 1992-04-28 Biogen, Inc. Nucleic acid probe linked to a label having a terminal cysteine
US5216141A (en) 1988-06-06 1993-06-01 Benner Steven A Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages
US5175273A (en) 1988-07-01 1992-12-29 Genentech, Inc. Nucleic acid intercalating agents
US5262536A (en) 1988-09-15 1993-11-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Reagents for the preparation of 5'-tagged oligonucleotides
US5512439A (en) 1988-11-21 1996-04-30 Dynal As Oligonucleotide-linked magnetic particles and uses thereof
US5457183A (en) 1989-03-06 1995-10-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Hydroxylated texaphyrins
US5599923A (en) 1989-03-06 1997-02-04 Board Of Regents, University Of Tx Texaphyrin metal complexes having improved functionalization
FR2645866B1 (fr) 1989-04-17 1991-07-05 Centre Nat Rech Scient Nouvelles lipopolyamines, leur preparation et leur emploi
US5391723A (en) 1989-05-31 1995-02-21 Neorx Corporation Oligonucleotide conjugates
US4958013A (en) 1989-06-06 1990-09-18 Northwestern University Cholesteryl modified oligonucleotides
US5744101A (en) 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US5032401A (en) 1989-06-15 1991-07-16 Alpha Beta Technology Glucan drug delivery system and adjuvant
NL8901881A (nl) 1989-07-20 1991-02-18 Rockwool Grodan Bv Drainagekoppelelement.
US5451463A (en) 1989-08-28 1995-09-19 Clontech Laboratories, Inc. Non-nucleoside 1,3-diol reagents for labeling synthetic oligonucleotides
US5134066A (en) 1989-08-29 1992-07-28 Monsanto Company Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs
US5436146A (en) 1989-09-07 1995-07-25 The Trustees Of Princeton University Helper-free stocks of recombinant adeno-associated virus vectors
US5254469A (en) 1989-09-12 1993-10-19 Eastman Kodak Company Oligonucleotide-enzyme conjugate that can be used as a probe in hybridization assays and polymerase chain reaction procedures
US5591722A (en) 1989-09-15 1997-01-07 Southern Research Institute 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity
US5399676A (en) 1989-10-23 1995-03-21 Gilead Sciences Oligonucleotides with inverted polarity
ATE190981T1 (de) 1989-10-24 2000-04-15 Isis Pharmaceuticals Inc 2'-modifizierte nukleotide
US5264564A (en) 1989-10-24 1993-11-23 Gilead Sciences Oligonucleotide analogs with novel linkages
US5292873A (en) 1989-11-29 1994-03-08 The Research Foundation Of State University Of New York Nucleic acids labeled with naphthoquinone probe
US5177198A (en) 1989-11-30 1993-01-05 University Of N.C. At Chapel Hill Process for preparing oligoribonucleoside and oligodeoxyribonucleoside boranophosphates
CA2029273A1 (en) 1989-12-04 1991-06-05 Christine L. Brakel Modified nucleotide compounds
US5486603A (en) 1990-01-08 1996-01-23 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide having enhanced binding affinity
US5646265A (en) 1990-01-11 1997-07-08 Isis Pharmceuticals, Inc. Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites
US5578718A (en) 1990-01-11 1996-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Thiol-derivatized nucleosides
US5670633A (en) 1990-01-11 1997-09-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression
US6783931B1 (en) 1990-01-11 2004-08-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides
US5587470A (en) 1990-01-11 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. 3-deazapurines
US5587361A (en) 1991-10-15 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5852188A (en) 1990-01-11 1998-12-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having chiral phosphorus linkages
US7037646B1 (en) 1990-01-11 2006-05-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides
US5681941A (en) 1990-01-11 1997-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted purines and oligonucleotide cross-linking
US5459255A (en) 1990-01-11 1995-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-2 substituted purines
US5214136A (en) 1990-02-20 1993-05-25 Gilead Sciences, Inc. Anthraquinone-derivatives oligonucleotides
AU7579991A (en) 1990-02-20 1991-09-18 Gilead Sciences, Inc. Pseudonucleosides and pseudonucleotides and their polymers
US5321131A (en) 1990-03-08 1994-06-14 Hybridon, Inc. Site-specific functionalization of oligodeoxynucleotides for non-radioactive labelling
US5470967A (en) 1990-04-10 1995-11-28 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Oligonucleotide analogs with sulfamate linkages
US5264618A (en) 1990-04-19 1993-11-23 Vical, Inc. Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules
GB9009980D0 (en) 1990-05-03 1990-06-27 Amersham Int Plc Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides
EP0455905B1 (en) 1990-05-11 1998-06-17 Microprobe Corporation Dipsticks for nucleic acid hybridization assays and methods for covalently immobilizing oligonucleotides
US5981276A (en) 1990-06-20 1999-11-09 Dana-Farber Cancer Institute Vectors containing HIV packaging sequences, packaging defective HIV vectors, and uses thereof
US5688941A (en) 1990-07-27 1997-11-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of making conjugated 4' desmethyl nucleoside analog compounds
US5610289A (en) 1990-07-27 1997-03-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogues
US5677437A (en) 1990-07-27 1997-10-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5541307A (en) 1990-07-27 1996-07-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof
US5618704A (en) 1990-07-27 1997-04-08 Isis Pharmacueticals, Inc. Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling
US5489677A (en) 1990-07-27 1996-02-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms
US5602240A (en) 1990-07-27 1997-02-11 Ciba Geigy Ag. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5608046A (en) 1990-07-27 1997-03-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
US5623070A (en) 1990-07-27 1997-04-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5138045A (en) 1990-07-27 1992-08-11 Isis Pharmaceuticals Polyamine conjugated oligonucleotides
DE69126530T2 (de) 1990-07-27 1998-02-05 Isis Pharmaceutical, Inc., Carlsbad, Calif. Nuklease resistente, pyrimidin modifizierte oligonukleotide, die die gen-expression detektieren und modulieren
US5218105A (en) 1990-07-27 1993-06-08 Isis Pharmaceuticals Polyamine conjugated oligonucleotides
US5245022A (en) 1990-08-03 1993-09-14 Sterling Drug, Inc. Exonuclease resistant terminally substituted oligonucleotides
PT98562B (pt) 1990-08-03 1999-01-29 Sanofi Sa Processo para a preparacao de composicoes que compreendem sequencias de nucleo-sidos com cerca de 6 a cerca de 200 bases resistentes a nucleases
US5512667A (en) 1990-08-28 1996-04-30 Reed; Michael W. Trifunctional intermediates for preparing 3'-tailed oligonucleotides
US5214134A (en) 1990-09-12 1993-05-25 Sterling Winthrop Inc. Process of linking nucleosides with a siloxane bridge
US5561225A (en) 1990-09-19 1996-10-01 Southern Research Institute Polynucleotide analogs containing sulfonate and sulfonamide internucleoside linkages
EP0549686A4 (en) 1990-09-20 1995-01-18 Gilead Sciences Inc Modified internucleoside linkages
US5432272A (en) 1990-10-09 1995-07-11 Benner; Steven A. Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases
DE69132510T2 (de) 1990-11-08 2001-05-03 Hybridon, Inc. Verbindung von mehrfachreportergruppen auf synthetischen oligonukleotiden
GB9100304D0 (en) 1991-01-08 1991-02-20 Ici Plc Compound
US7015315B1 (en) 1991-12-24 2006-03-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligonucleotides
US5714331A (en) 1991-05-24 1998-02-03 Buchardt, Deceased; Ole Peptide nucleic acids having enhanced binding affinity, sequence specificity and solubility
US5719262A (en) 1993-11-22 1998-02-17 Buchardt, Deceased; Ole Peptide nucleic acids having amino acid side chains
US5539082A (en) 1993-04-26 1996-07-23 Nielsen; Peter E. Peptide nucleic acids
US5371241A (en) 1991-07-19 1994-12-06 Pharmacia P-L Biochemicals Inc. Fluorescein labelled phosphoramidites
US5571799A (en) 1991-08-12 1996-11-05 Basco, Ltd. (2'-5') oligoadenylate analogues useful as inhibitors of host-v5.-graft response
US5283185A (en) 1991-08-28 1994-02-01 University Of Tennessee Research Corporation Method for delivering nucleic acids into cells
DE59208572D1 (de) 1991-10-17 1997-07-10 Ciba Geigy Ag Bicyclische Nukleoside, Oligonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte
US5594121A (en) 1991-11-07 1997-01-14 Gilead Sciences, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines
US5252479A (en) 1991-11-08 1993-10-12 Research Corporation Technologies, Inc. Safe vector for gene therapy
ATE241426T1 (de) 1991-11-22 2003-06-15 Affymetrix Inc A Delaware Corp Verfahren zur herstellung von polymerarrays
US6235887B1 (en) 1991-11-26 2001-05-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation directed by oligonucleotides containing modified pyrimidines
US5484908A (en) 1991-11-26 1996-01-16 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines
US5359044A (en) 1991-12-13 1994-10-25 Isis Pharmaceuticals Cyclobutyl oligonucleotide surrogates
DE69233599T2 (de) 1991-12-24 2006-12-14 Isis Pharmaceuticals, Inc., Carlsbad Unterbrochene 2'-modifizierte Oligonukleotide
US6277603B1 (en) 1991-12-24 2001-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. PNA-DNA-PNA chimeric macromolecules
US5565552A (en) 1992-01-21 1996-10-15 Pharmacyclics, Inc. Method of expanded porphyrin-oligonucleotide conjugate synthesis
US5595726A (en) 1992-01-21 1997-01-21 Pharmacyclics, Inc. Chromophore probe for detection of nucleic acid
FR2687679B1 (fr) 1992-02-05 1994-10-28 Centre Nat Rech Scient Oligothionucleotides.
DE4203923A1 (de) 1992-02-11 1993-08-12 Henkel Kgaa Verfahren zur herstellung von polycarboxylaten auf polysaccharid-basis
US5633360A (en) 1992-04-14 1997-05-27 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide analogs capable of passive cell membrane permeation
US5434257A (en) 1992-06-01 1995-07-18 Gilead Sciences, Inc. Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages
US5587308A (en) 1992-06-02 1996-12-24 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services Modified adeno-associated virus vector capable of expression from a novel promoter
EP0646178A1 (en) 1992-06-04 1995-04-05 The Regents Of The University Of California expression cassette with regularoty regions functional in the mammmlian host
CA2135313A1 (en) 1992-06-18 1994-01-06 Theodore Choi Methods for producing transgenic non-human animals harboring a yeast artificial chromosome
EP0577558A2 (de) 1992-07-01 1994-01-05 Ciba-Geigy Ag Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte
US5272250A (en) 1992-07-10 1993-12-21 Spielvogel Bernard F Boronated phosphoramidate compounds
AU4769893A (en) 1992-07-17 1994-02-14 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for treatment of animal diseases
US6346614B1 (en) 1992-07-23 2002-02-12 Hybridon, Inc. Hybrid oligonucleotide phosphorothioates
US5783701A (en) 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
WO1994012649A2 (en) 1992-12-03 1994-06-09 Genzyme Corporation Gene therapy for cystic fibrosis
US5478745A (en) 1992-12-04 1995-12-26 University Of Pittsburgh Recombinant viral vector system
US5574142A (en) 1992-12-15 1996-11-12 Microprobe Corporation Peptide linkers for improved oligonucleotide delivery
US5476925A (en) 1993-02-01 1995-12-19 Northwestern University Oligodeoxyribonucleotides including 3'-aminonucleoside-phosphoramidate linkages and terminal 3'-amino groups
EP0685234B1 (en) 1993-02-19 2000-05-10 Nippon Shinyaku Company, Limited Drug composition containing nucleic acid copolymer
GB9304618D0 (en) 1993-03-06 1993-04-21 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
AU6449394A (en) 1993-03-30 1994-10-24 Sterling Winthrop Inc. Acyclic nucleoside analogs and oligonucleotide sequences containing them
CA2159629A1 (en) 1993-03-31 1994-10-13 Sanofi Oligonucleotides with amide linkages replacing phosphodiester linkages
DE4311944A1 (de) 1993-04-10 1994-10-13 Degussa Umhüllte Natriumpercarbonatpartikel, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Wasch-, Reinigungs- und Bleichmittelzusammensetzungen
US6191105B1 (en) 1993-05-10 2001-02-20 Protein Delivery, Inc. Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin
US5955591A (en) 1993-05-12 1999-09-21 Imbach; Jean-Louis Phosphotriester oligonucleotides, amidites and method of preparation
US6015886A (en) 1993-05-24 2000-01-18 Chemgenes Corporation Oligonucleotide phosphate esters
US6294664B1 (en) 1993-07-29 2001-09-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of oligonucleotides
US5502177A (en) 1993-09-17 1996-03-26 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
KR960705837A (ko) 1993-11-16 1996-11-08 라이오넬 엔. 사이몬 비포스포네이트 뉴클레오시드간 연결기와 혼합된 비대칭적으로 순수한 포스포네이트 뉴클레오시드간 연결기를 갖는 합성 올리고머(Synthetic Oligomers Having Chirally Pure Phosphonate Internucleosidyl Linkages Mixed with Non-Phosphonate Internucleosidyl Linkages)
US5457187A (en) 1993-12-08 1995-10-10 Board Of Regents University Of Nebraska Oligonucleotides containing 5-fluorouracil
US5446137B1 (en) 1993-12-09 1998-10-06 Behringwerke Ag Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides
US5519134A (en) 1994-01-11 1996-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidine-containing monomers and oligomers
US5599922A (en) 1994-03-18 1997-02-04 Lynx Therapeutics, Inc. Oligonucleotide N3'-P5' phosphoramidates: hybridization and nuclease resistance properties
US5596091A (en) 1994-03-18 1997-01-21 The Regents Of The University Of California Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides
US5627053A (en) 1994-03-29 1997-05-06 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid
US5625050A (en) 1994-03-31 1997-04-29 Amgen Inc. Modified oligonucleotides and intermediates useful in nucleic acid therapeutics
US6054299A (en) 1994-04-29 2000-04-25 Conrad; Charles A. Stem-loop cloning vector and method
US6074642A (en) 1994-05-02 2000-06-13 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Use of antibodies specific to human complement component C5 for the treatment of glomerulonephritis
US5525711A (en) 1994-05-18 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes
US5543152A (en) 1994-06-20 1996-08-06 Inex Pharmaceuticals Corporation Sphingosomes for enhanced drug delivery
US5597696A (en) 1994-07-18 1997-01-28 Becton Dickinson And Company Covalent cyanine dye oligonucleotide conjugates
US5580731A (en) 1994-08-25 1996-12-03 Chiron Corporation N-4 modified pyrimidine deoxynucleotides and oligonucleotide probes synthesized therewith
US5597909A (en) 1994-08-25 1997-01-28 Chiron Corporation Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use
US5556752A (en) 1994-10-24 1996-09-17 Affymetrix, Inc. Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA
US6608035B1 (en) 1994-10-25 2003-08-19 Hybridon, Inc. Method of down-regulating gene expression
US5665557A (en) 1994-11-14 1997-09-09 Systemix, Inc. Method of purifying a population of cells enriched for hematopoietic stem cells populations of cells obtained thereby and methods of use thereof
JP3269301B2 (ja) 1994-12-28 2002-03-25 豊田合成株式会社 ガラスラン用ゴム配合物
US6166197A (en) 1995-03-06 2000-12-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds having pyrimidine nucleotide (S) with 2'and 5 substitutions
AU5359496A (en) 1995-03-06 1996-09-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Improved process for the synthesis of 2'-o-substituted pyrimidines and oligomeric compounds therefrom
WO1996037194A1 (en) 1995-05-26 1996-11-28 Somatix Therapy Corporation Delivery vehicles comprising stable lipid/nucleic acid complexes
EP0832271B8 (en) 1995-06-07 2005-03-02 INEX Pharmaceuticals Corp. Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer
US5545531A (en) 1995-06-07 1996-08-13 Affymax Technologies N.V. Methods for making a device for concurrently processing multiple biological chip assays
US7422902B1 (en) 1995-06-07 2008-09-09 The University Of British Columbia Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer
US5981501A (en) 1995-06-07 1999-11-09 Inex Pharmaceuticals Corp. Methods for encapsulating plasmids in lipid bilayers
US5858397A (en) 1995-10-11 1999-01-12 University Of British Columbia Liposomal formulations of mitoxantrone
DE69634606D1 (de) 1995-10-16 2005-05-19 Dana Farber Cancer Inst Inc Neue expressionsvektoren und verfahren zu deren verwendung
US6160109A (en) 1995-10-20 2000-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Preparation of phosphorothioate and boranophosphate oligomers
US5854033A (en) 1995-11-21 1998-12-29 Yale University Rolling circle replication reporter systems
US5858401A (en) 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
US5994316A (en) 1996-02-21 1999-11-30 The Immune Response Corporation Method of preparing polynucleotide-carrier complexes for delivery to cells
US6444423B1 (en) 1996-06-07 2002-09-03 Molecular Dynamics, Inc. Nucleosides comprising polydentate ligands
US6172209B1 (en) 1997-02-14 2001-01-09 Isis Pharmaceuticals Inc. Aminooxy-modified oligonucleotides and methods for making same
US6576752B1 (en) 1997-02-14 2003-06-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Aminooxy functionalized oligomers
US6639062B2 (en) 1997-02-14 2003-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Aminooxy-modified nucleosidic compounds and oligomeric compounds prepared therefrom
US6034135A (en) 1997-03-06 2000-03-07 Promega Biosciences, Inc. Dimeric cationic lipids
JP3756313B2 (ja) 1997-03-07 2006-03-15 武 今西 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体
JP4656675B2 (ja) 1997-05-14 2011-03-23 ユニバーシティー オブ ブリティッシュ コロンビア 脂質小胞への荷電した治療剤の高率封入
ATE321882T1 (de) 1997-07-01 2006-04-15 Isis Pharmaceuticals Inc Zusammensetzungen und verfahren zur verabreichung von oligonukleotiden über die speiseröhre
US6794499B2 (en) 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
US6528640B1 (en) 1997-11-05 2003-03-04 Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated Synthetic ribonucleic acids with RNAse activity
US6617438B1 (en) 1997-11-05 2003-09-09 Sirna Therapeutics, Inc. Oligoribonucleotides with enzymatic activity
US6320017B1 (en) 1997-12-23 2001-11-20 Inex Pharmaceuticals Corp. Polyamide oligomers
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
BR9814484A (pt) 1997-12-24 2000-10-10 Vertex Pharma "pró-drogas de inibidores de aspartil protease"
US7273933B1 (en) 1998-02-26 2007-09-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for synthesis of oligonucleotides
US7045610B2 (en) 1998-04-03 2006-05-16 Epoch Biosciences, Inc. Modified oligonucleotides for mismatch discrimination
US6531590B1 (en) 1998-04-24 2003-03-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Processes for the synthesis of oligonucleotide compounds
US6867294B1 (en) 1998-07-14 2005-03-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligomers having site specific chiral phosphorothioate internucleoside linkages
CA2335393C (en) 1998-07-20 2008-09-23 Inex Pharmaceuticals Corporation Liposomal encapsulated nucleic acid-complexes
AU6430599A (en) 1998-10-09 2000-05-01 Cytogenix, Inc. Enzymatic synthesis of ssdna
AU6298899A (en) 1998-10-09 2000-05-01 Ingene, Inc. Production of ssdna (in vivo)
US6465628B1 (en) 1999-02-04 2002-10-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of oligomeric compounds
US6319946B1 (en) 1999-02-12 2001-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
WO2000050050A1 (en) 1999-02-23 2000-08-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Multiparticulate formulation
US7084125B2 (en) 1999-03-18 2006-08-01 Exiqon A/S Xylo-LNA analogues
ATE356824T1 (de) 1999-05-04 2007-04-15 Santaris Pharma As L-ribo-lna analoge
US6593466B1 (en) 1999-07-07 2003-07-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Guanidinium functionalized nucleotides and precursors thereof
US6147200A (en) 1999-08-19 2000-11-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-acetamido modified monomers and oligomers
WO2001053307A1 (en) 2000-01-21 2001-07-26 Geron Corporation 2'-arabino-fluorooligonucleotide n3'→p5'phosphoramidates: their synthesis and use
IT1318539B1 (it) 2000-05-26 2003-08-27 Italfarmaco Spa Composizioni farmaceutiche a rilascio prolungato per lasomministrazione parenterale di sostanze idrofile biologicamente
US6998484B2 (en) 2000-10-04 2006-02-14 Santaris Pharma A/S Synthesis of purine locked nucleic acid analogues
WO2003015698A2 (en) 2001-08-13 2003-02-27 University Of Pittsburgh Application of lipid vehicles and use for drug delivery
EP2314690A1 (en) 2002-07-10 2011-04-27 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. RNA-interference by single-stranded RNA molecules
US6878805B2 (en) 2002-08-16 2005-04-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Peptide-conjugated oligomeric compounds
DK2284266T3 (da) 2002-11-14 2014-01-13 Thermo Fisher Scient Biosciences Inc sIRNA-MOLEKYLE MOD TP53
JP4731324B2 (ja) 2003-08-28 2011-07-20 武 今西 Ｎ−ｏ結合性架橋構造型新規人工核酸
CA2554212A1 (en) 2004-02-10 2005-08-25 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using multifunctional short interfering nucleic acid (multifunctional sina)
US7919094B2 (en) 2004-06-10 2011-04-05 Omeros Corporation Methods for treating conditions associated with MASP-2 dependent complement activation
US7740861B2 (en) 2004-06-16 2010-06-22 University Of Massachusetts Drug delivery product and methods
TWI335352B (en) 2005-03-31 2011-01-01 Calando Pharmaceuticals Inc Inhibitors of ribonucleotide reductase subunit 2 and uses thereof
WO2006126040A1 (en) 2005-05-25 2006-11-30 Rosetta Genomics Ltd. Bacterial and bacterial associated mirnas and uses thereof
PL2314594T3 (pl) 2006-01-27 2014-12-31 Isis Pharmaceuticals Inc Zmodyfikowane w pozycji 6 analogi bicykliczne kwasów nukleinowych
US8362229B2 (en) 2006-02-08 2013-01-29 Quark Pharmaceuticals, Inc. Tandem siRNAS
SI2596807T1 (sl) 2006-03-08 2016-03-31 Archemix Llc Komplement vezavni aptameri in sredstva proti C5, uporabni pri zdravljenju očesnih motenj
JP5761911B2 (ja) 2006-04-07 2015-08-12 イデラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＩｄｅｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Ｔｌｒ７およびｔｌｒ８に対する安定化免疫調節ｒｎａ（ｓｉｍｒａ）化合物
AU2007303205A1 (en) 2006-10-03 2008-04-10 Tekmira Pharmaceuticals Corporation Lipid containing formulations
DK2092065T4 (da) * 2006-10-18 2019-10-21 Ionis Pharmaceuticals Inc Antisense-forbindelser
CN101657097A (zh) * 2007-03-01 2010-02-24 先进视觉疗法公司 以炎症为特征的疾病的治疗
EP2129681A2 (en) 2007-03-22 2009-12-09 Novartis Ag C5 antigens and uses thereof
WO2009014887A2 (en) 2007-07-09 2009-01-29 Idera Pharmaceuticals, Inc. Stabilized immune modulatory rna (simra) compounds
EP2245039A4 (en) * 2008-01-31 2012-06-06 Alnylam Pharmaceuticals Inc OPTIMIZED METHODS FOR EXPORING DSRNA TO TARGET THE PCSK9 GEN
WO2009111701A2 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Case Western Reserve University Method of treating t cell mediated disorders
PT2279254T (pt) 2008-04-15 2017-09-04 Protiva Biotherapeutics Inc Novas formulações lipídicas para entrega de ácido nucleico
US8765931B2 (en) * 2008-10-22 2014-07-01 Quark Pharmaceuticals, Inc. Double-stranded oligonucleotide compound for down-regulating the expression of CASP2 gene
EP3121197A1 (en) 2008-11-10 2017-01-25 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating complement-associated disorders
CA2764158A1 (en) 2009-06-01 2010-12-09 Halo-Bio Rnai Therapeutics, Inc. Polynucleotides for multivalent rna interference, compositions and methods of use thereof
KR20230098713A (ko) 2009-06-10 2023-07-04 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 향상된 지질 조성물
CA2764832A1 (en) * 2009-06-15 2010-12-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated dsrna targeting the pcsk9 gene
CA2766565A1 (en) 2009-06-23 2010-12-29 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Bispecific antibodies that bind to complement proteins
US9512164B2 (en) 2009-07-07 2016-12-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide end caps
US8431544B1 (en) 2009-08-27 2013-04-30 Idera Pharmaceuticals, Inc. Compositions for inhibiting gene expression and uses thereof
US9290736B2 (en) * 2009-11-04 2016-03-22 Case Western Reserve University Compositions and methods of treating T cell mediated disorder
AU2010335039B2 (en) * 2009-12-24 2015-03-26 Academisch Ziekenhuis Leiden H.O.D.N. Lumc Molecule for treating an inflammatory disorder
BR112012022214A2 (pt) 2010-03-01 2017-07-04 Alexion Pharma Inc métodos e composições para tratar doença de degos
WO2012177639A2 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Bioprocessing and bioproduction using avian cell lines
KR102689177B1 (ko) * 2011-11-18 2024-07-30 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 변형된 ＲＮＡｉ 제제
PE20142362A1 (es) * 2011-11-18 2015-01-30 Alnylam Pharmaceuticals Inc Agentes de iarn, composiciones y metodos de uso de los mismos para tratar enfermedades asociadas con transtiretina (ttr)
AU2013262706A1 (en) 2012-05-16 2015-01-22 Rana Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating PTEN expression
CA2904654C (en) 2013-03-14 2023-12-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof
JP6505079B2 (ja) 2013-03-29 2019-04-24 アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 補体ｃ５を標的とする治療薬の血清半減期を増加させるための組成物及び方法
WO2016040589A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting complement component c5 and methods of use thereof
EP3194596A1 (en) 2014-09-16 2017-07-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof
EP3307316A1 (en) 2015-06-12 2018-04-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof
JP2019518028A (ja) 2016-06-10 2019-06-27 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 補体成分Ｃ５ｉＲＮＡ組成物及び発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を処置するためのその使用方法
WO2020060987A1 (en) 2018-09-18 2020-03-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions and methods of use

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1752536A1 (en) * 2004-05-11 2007-02-14 RNAi Co., Ltd. Polynucleotide causing rna interfere and method of regulating gene expression with the use of the same
US20090239814A1 (en) * 2007-12-04 2009-09-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Carbohydrate Conjugates as Delivery Agents for Oligonucleotides
WO2009108931A2 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Case Western Reserve University Method of treating cancer

Also Published As

Publication number Publication date
US11873491B2 (en) 2024-01-16
SG11201507400SA (en) 2015-10-29
EP3312281A3 (en) 2018-06-27
DK2970974T3 (en) 2017-12-04
JP2024037871A (ja) 2024-03-19
HK1221484A1 (zh) 2017-06-02
SI2970974T1 (sl) 2017-12-29
CN105324485A (zh) 2016-02-10
CA2904654C (en) 2023-12-05
HRP20171813T1 (hr) 2017-12-29
EP3312281A2 (en) 2018-04-25
CN105324485B (zh) 2021-11-23
AU2014244116B9 (en) 2020-08-13
GT201500293A (es) 2018-12-18
JP6914292B2 (ja) 2021-08-04
UY35442A (es) 2014-10-31
HUE034987T2 (en) 2018-05-02
TW202118875A (zh) 2021-05-16
US9850488B2 (en) 2017-12-26
US20150247143A1 (en) 2015-09-03
KR20210034124A (ko) 2021-03-29
IL265594B (en) 2022-01-01
JP7404308B2 (ja) 2023-12-25
JP2021176868A (ja) 2021-11-11
US20170268005A1 (en) 2017-09-21
IL288931A (en) 2022-02-01
KR102605775B1 (ko) 2023-11-29
RS56663B1 (sr) 2018-03-30
CA3216595A1 (en) 2014-10-02
KR102234620B1 (ko) 2021-04-05
CY1120289T1 (el) 2019-07-10
JP6524060B2 (ja) 2019-06-05
EP2970974B1 (en) 2017-08-23
TWI660731B (zh) 2019-06-01
DOP2015000234A (es) 2015-12-31
US20160108401A1 (en) 2016-04-21
EA201591707A1 (ru) 2016-03-31
AU2014244116B2 (en) 2020-03-26
NZ751385A (en) 2021-05-28
JP2019142944A (ja) 2019-08-29
MX366660B (es) 2019-07-18
TW202325847A (zh) 2023-07-01
CL2015002710A1 (es) 2016-04-22
LT2970974T (lt) 2017-12-11
NZ712336A (en) 2020-03-27
WO2014160129A3 (en) 2014-12-04
CL2019000107A1 (es) 2020-04-03
ES2649490T3 (es) 2018-01-12
CA2904654A1 (en) 2014-10-02
AU2020204161A1 (en) 2020-07-09
CL2016000882A1 (es) 2016-12-09
SG10201912286TA (en) 2020-02-27
IL265594A (en) 2019-05-30
UY40039A (es) 2023-01-31
KR20230162998A (ko) 2023-11-29
PE20160046A1 (es) 2016-02-14
PL2970974T3 (pl) 2018-01-31
HK1252501A1 (zh) 2019-05-31
SG10201700239UA (en) 2017-02-27
US20220090068A1 (en) 2022-03-24
US9701963B2 (en) 2017-07-11
EP2970974A2 (en) 2016-01-20
BR112015022876A2 (pt) 2017-11-07
BR112015022876B1 (pt) 2022-03-15
US9249415B2 (en) 2016-02-02
AU2020204161B2 (en) 2022-10-13
PE20211393A1 (es) 2021-07-27
US11162098B2 (en) 2021-11-02
WO2014160129A2 (en) 2014-10-02
KR20210156330A (ko) 2021-12-24
CN114015692A (zh) 2022-02-08
ME03043B (me) 2018-10-20
TWI808369B (zh) 2023-07-11
KR20150127243A (ko) 2015-11-16
TW201932597A (zh) 2019-08-16
PT2970974T (pt) 2017-11-29
US20160244763A1 (en) 2016-08-25
US20200032259A1 (en) 2020-01-30
US20240271136A1 (en) 2024-08-15
AU2023200132A1 (en) 2023-04-13
MX2019008380A (es) 2019-09-09
CL2017002014A1 (es) 2018-04-27
KR102342916B1 (ko) 2021-12-24
CR20150493A (es) 2016-03-28
AU2014244116A1 (en) 2015-10-01
TW201505637A (zh) 2015-02-16
MX2015012796A (es) 2016-02-03
JP2016518331A (ja) 2016-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7404308B2 (ja) 補体成分Ｃ５ ｉＲＮＡ組成物及びその使用方法
JP7057390B2 (ja) 補体成分ｉＲＮＡ組成物及びその使用方法
WO2016201301A1 (en) Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof
EP3194596A1 (en) Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof
JP2023156369A (ja) 補体成分Ｃ５ｉＲＮＡ組成物及び発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を処置するためのその使用方法
EA045602B1 (ru) КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ iRNA К КОМПОНЕНТУ КОМПЛЕМЕНТА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
EA044245B1 (ru) КОМПОЗИЦИИ иРНК КОМПОНЕНТА КОМПЛЕМЕНТА C5 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ