JP2019518028A - 補体成分C5iRNA組成物及び発作性夜間血色素尿症(PNH)を処置するためのその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年6月10日に出願された米国仮特許出願第62/348,564号、及び2016年12月2日に出願された米国仮特許出願第62/429,448号の優先権の利益を主張するものである。上記の仮特許出願のそれぞれの全内容が、参照により本明細書に援用される。
本出願は、全体が参照により本明細書に援用される、ASCII形式で電子的に提出されている配列表を含む。2017年5月31日に作成された前記ASCIIのコピーの名称は、121301−06420_SL.txtであり、サイズは956,487バイトである。
ここで、a、g、c及びuがそれぞれ、2’−O−メチル(2’−OMe)A、G、C、及びUであり;Af、Gf、Cf及びUfがそれぞれ、2’−フルオロA、G、C及びUであり;dTが、デオキシ−チミンヌクレオチドであり;sが、ホスホロチオエート結合である。
ここで、a、g、c及びuがそれぞれ、2’−O−メチル(2’−OMe)A、G、C、及びUであり;Af、Gf、Cf及びUfがそれぞれ、2’−フルオロA、G、C及びUであり;dTが、デオキシ−チミンヌクレオチドであり;sが、ホスホロチオエート結合である。一実施形態において、dsRNA剤は、例えば、エクリズマブの投与の前に、2ヶ月間にわたって月1回、200mgの固定用量のdsRNA剤で、対象に投与される。一実施形態において、dsRNA剤は、例えば、エクリズマブの投与の前に、2ヶ月間にわたって月1回、200mgの固定用量のdsRNA剤で、及びその後3ヶ月に1回、対象に投与される。一実施形態において、dsRNA剤は、例えば、エクリズマブの投与の前に、2ヶ月間にわたって月1回、200mgの固定用量のdsRNA剤で、及びその後6ヶ月に1回、対象に投与される。一実施形態において、dsRNA剤は、月1回、200mgの固定用量のdsRNA剤で、対象に長期間投与される。
ここで、a、g、c及びuがそれぞれ、2’−O−メチル(2’−OMe)A、G、C、及びUであり;Af、Gf、Cf及びUfがそれぞれ、2’−フルオロA、G、C及びUであり;dTが、デオキシ−チミンヌクレオチドであり;sが、ホスホロチオエート結合である。一実施形態において、dsRNA剤は、例えば、エクリズマブの投与の前に、2ヶ月間にわたって月1回、200mgの固定用量のdsRNA剤で、対象に投与される。一実施形態において、dsRNA剤は、例えば、エクリズマブの投与の前に、2ヶ月間にわたって月1回、200mgの固定用量のdsRNA剤で、及びその後3ヶ月に1回、対象に投与される。一実施形態において、dsRNA剤は、例えば、エクリズマブの投与の前に、2ヶ月間にわたって月1回、200mgの固定用量のdsRNA剤で、及びその後6ヶ月に1回、対象に投与される。一実施形態において、dsRNA剤は、月1回、200mgの固定用量のdsRNA剤で、対象に長期間投与される。
ここで、a、g、c及びuがそれぞれ、2’−O−メチル(2’−OMe)A、G、C、及びUであり;Af、Gf、Cf及びUfがそれぞれ、2’−フルオロA、G、C及びUであり;dTが、デオキシ−チミンヌクレオチドであり;sが、ホスホロチオエート結合である。一実施形態において、dsRNA剤は、例えば、エクリズマブの投与の前に、2ヶ月間にわたって月1回、200mgの固定用量のdsRNA剤で、対象に投与される。一実施形態において、dsRNA剤は、例えば、エクリズマブの投与の前に、2ヶ月間にわたって月1回、200mgの固定用量のdsRNA剤で、及びその後3ヶ月に1回、対象に投与される。一実施形態において、dsRNA剤は、例えば、エクリズマブの投与の前に、2ヶ月間にわたって月1回、200mgの固定用量のdsRNA剤で、及びその後6ヶ月に1回、対象に投与される。一実施形態において、dsRNA剤は、月1回、200mgの固定用量のdsRNA剤で、対象に長期間投与される。
ここで、a、g、c及びuがそれぞれ、2’−O−メチル(2’−OMe)A、G、C、及びUであり;Af、Gf、Cf及びUfがそれぞれ、2’−フルオロA、G、C及びUであり;dTが、デオキシ−チミンヌクレオチドであり;sが、ホスホロチオエート結合である。一実施形態において、dsRNA剤は、例えば、エクリズマブの投与の前に、2ヶ月間にわたって月1回、200mgの固定用量のdsRNA剤で、対象に投与される。一実施形態において、dsRNA剤は、例えば、エクリズマブの投与の前に、2ヶ月間にわたって月1回、200mgの固定用量のdsRNA剤で、及びその後3ヶ月に1回、対象に投与される。一実施形態において、dsRNA剤は、例えば、エクリズマブの投与の前に、2ヶ月間にわたって月1回、200mgの固定用量のdsRNA剤で、及びその後6ヶ月に1回、対象に投与される。一実施形態において、dsRNA剤は、月1回、200mgの固定用量のdsRNA剤で、対象に長期間投与される。一態様において、本発明は、発作性夜間血色素尿症(PNH)に罹患している対象を、処置する、例えば、長期間処置するための方法を提供する。本方法は、PNHに罹患しているエクリズマブ未投与対象に、週1回、400mgの固定用量の、補体成分C5の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤を投与する工程と;対象に、4週間に1回、約300mg〜約900mgの用量のエクリズマブ、又はその抗原結合フラグメントを投与する工程とを含み、それによって、対象を処置し、ここで、dsRNA剤が、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、ここで、センス鎖が、5’−asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuAfaua−3’(配列番号2876)を含み、アンチセンス鎖が、5’−usAfsUfuAfuaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT−3’(配列番号2889)を含み、ここで、a、g、c及びuがそれぞれ、2’−O−メチル(2’−OMe)A、G、C、及びUであり;Af、Gf、Cf及びUfがそれぞれ、2’−フルオロA、G、C及びUであり;dTが、デオキシ−チミンヌクレオチドであり;sが、ホスホロチオエート結合である。一実施形態において、dsRNA剤は、例えば、エクリズマブの投与の前に、8週間にわたって週1回、400mgの固定用量のdsRNA剤で、対象に投与される。一実施形態において、dsRNA剤は、例えば、エクリズマブの投与の前に、8週間にわたって週1回、400mgの固定用量のdsRNA剤で、及びその後月1回、対象に投与される。一実施形態において、dsRNA剤は、例えば、エクリズマブの投与の前に、8週間にわたって週1回、400mgの固定用量のdsRNA剤で、及びその後3ヶ月に1回、対象に投与される。一実施形態において、dsRNA剤は、例えば、エクリズマブの投与の前に、8週間にわたって週1回、400mgの固定用量のdsRNA剤で、及びその後6ヶ月に1回、対象に投与される。一実施形態において、dsRNA剤は、週1回、400mgの固定用量のdsRNA剤で、対象に長期間投与される。
ここで、a、g、c及びuがそれぞれ、2’−O−メチル(2’−OMe)A、G、C、及びUであり;Af、Gf、Cf及びUfがそれぞれ、2’−フルオロA、G、C及びUであり;dTが、デオキシ−チミンヌクレオチドであり;sが、ホスホロチオエート結合である。一実施形態において、dsRNA剤は、例えば、エクリズマブの投与の前に、2ヶ月間にわたって月1回、400mgの固定用量のdsRNA剤で、対象に投与される。一実施形態において、dsRNA剤は、例えば、エクリズマブの投与の前に、2ヶ月間にわたって月1回、400mgの固定用量のdsRNA剤で、及びその後3ヶ月に1回、対象に投与される。一実施形態において、dsRNA剤は、例えば、エクリズマブの投与の前に、2ヶ月間にわたって月1回、400mgの固定用量のdsRNA剤で、及びその後6ヶ月に1回、対象に投与される。一実施形態において、dsRNA剤は、月1回、400mgの固定用量のdsRNA剤で、対象に長期間投与される。
ここで、a、g、c及びuがそれぞれ、2’−O−メチル(2’−OMe)A、G、C、及びUであり;Af、Gf、Cf及びUfがそれぞれ、2’−フルオロA、G、C及びUであり;dTが、デオキシ−チミンヌクレオチドであり;sが、ホスホロチオエート結合である。一実施形態において、dsRNA剤は、例えば、エクリズマブの投与の前に、2ヶ月間にわたって月1回、400mgの固定用量のdsRNA剤で、対象に投与される。一実施形態において、dsRNA剤は、例えば、エクリズマブの投与の前に、2ヶ月間にわたって月1回、400mgの固定用量のdsRNA剤で、及びその後3ヶ月に1回、対象に投与される。一実施形態において、dsRNA剤は、例えば、エクリズマブの投与の前に、2ヶ月間にわたって月1回、400mgの固定用量のdsRNA剤で、及びその後6ヶ月に1回、対象に投与される。一実施形態において、dsRNA剤は、月1回、400mgの固定用量のdsRNA剤で、対象に長期間投与される。
ここで、a、g、c及びuがそれぞれ、2’−O−メチル(2’−OMe)A、G、C、及びUであり;Af、Gf、Cf及びUfがそれぞれ、2’−フルオロA、G、C及びUであり;dTが、デオキシ−チミンヌクレオチドであり;sが、ホスホロチオエート結合である。一実施形態において、dsRNA剤は、例えば、エクリズマブの投与の前に、2ヶ月間にわたって月1回、400mgの固定用量のdsRNA剤で、対象に投与される。一実施形態において、dsRNA剤は、例えば、エクリズマブの投与の前に、2ヶ月間にわたって月1回、400mgの固定用量のdsRNA剤で、及びその後3ヶ月に1回、対象に投与される。一実施形態において、dsRNA剤は、例えば、エクリズマブの投与の前に、2ヶ月間にわたって月1回、400mgの固定用量のdsRNA剤で、及びその後6ヶ月に1回、対象に投与される。一実施形態において、dsRNA剤は、月1回、400mgの固定用量のdsRNA剤で、対象に長期間投与される。
ここで、a、g、c及びuがそれぞれ、2’−O−メチル(2’−OMe)A、G、C、及びUであり;Af、Gf、Cf及びUfがそれぞれ、2’−フルオロA、G、C及びUであり;dTが、デオキシ−チミンヌクレオチドであり;sが、ホスホロチオエート結合である。一実施形態において、dsRNA剤は、例えば、エクリズマブの投与の前に、2ヶ月間にわたって月1回、400mgの固定用量のdsRNA剤で、対象に投与される。一実施形態において、dsRNA剤は、例えば、エクリズマブの投与の前に、2ヶ月間にわたって月1回、400mgの固定用量のdsRNA剤で、及びその後3ヶ月に1回、対象に投与される。一実施形態において、dsRNA剤は、例えば、エクリズマブの投与の前に、2ヶ月間にわたって月1回、400mgの固定用量のdsRNA剤で、及びその後6ヶ月に1回、対象に投与される。一実施形態において、dsRNA剤は、月1回、400mgの固定用量のdsRNA剤で、対象に長期間投与される。一態様において、本発明は、発作性夜間血色素尿症(PNH)に罹患している対象を、処置する、例えば、長期間処置するための方法を提供する。本方法は、PNHに罹患しており、かつエクリズマブで以前に処置された対象に、週1回、400mgの固定用量の、補体成分C5の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤を投与する工程と;対象に、4週間に1回、約300mg〜約900mgの用量のエクリズマブ、又はその抗原結合フラグメントを投与する工程とを含み、それによって、対象を処置し、ここで、dsRNA剤が、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、ここで、センス鎖が、5’−asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuAfaua−3’(配列番号2876)を含み、アンチセンス鎖が、5’−usAfsUfuAfuaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT−3’(配列番号2889)を含み、ここで、a、g、c及びuがそれぞれ、2’−O−メチル(2’−OMe)A、G、C、及びUであり;Af、Gf、Cf及びUfがそれぞれ、2’−フルオロA、G、C及びUであり;dTが、デオキシ−チミンヌクレオチドであり;sが、ホスホロチオエート結合である。一実施形態において、dsRNA剤は、例えば、約300mg〜約900mgの用量のエクリズマブ、又はその抗原結合フラグメントの投与の前に、8週間にわたって週1回、400mgの固定用量のdsRNA剤で、対象に投与される。一実施形態において、dsRNA剤は、例えば、約300mg〜約900mgの用量のエクリズマブ、又はその抗原結合フラグメントの投与の前に、8週間にわたって週1回、400mgの固定用量のdsRNA剤で、及びその後月1回、対象に投与される。一実施形態において、dsRNA剤は、例えば、約300mg〜約900mgの用量のエクリズマブ、又はその抗原結合フラグメントの投与の前に、8週間にわたって週1回、400mgの固定用量のdsRNA剤で、及びその後3ヶ月に1回、対象に投与される。一実施形態において、dsRNA剤は、例えば、約300mg〜約900mgの用量のエクリズマブ、又はその抗原結合フラグメントの投与の前に、8週間にわたって週1回、400mgの固定用量のdsRNA剤で、及びその後6ヶ月に1回、対象に投与される。一実施形態において、dsRNA剤は、週1回、400mgの固定用量のdsRNA剤で、対象に長期間投与される。
本発明がより容易に理解され得るように、いくつかの用語がまず定義される。更に、変数の値又は値の範囲が記載されるときは常に、記載される値の中間の値及び範囲も、本発明の一部であることが意図されることに留意されたい。
本発明は、補体成分C5遺伝子の発現を阻害するiRNAを提供する。一実施形態において、iRNA剤は、補体成分C5に関連する疾病、例えば、PNHに罹患している対象、例えば、ヒトなどの哺乳動物内の細胞などの細胞中のC5遺伝子の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)分子を含む。dsRNAは、C5遺伝子の発現中に形成されるmRNAの少なくとも一部に相補的な相補性の領域を有するアンチセンス鎖を含む。相補性の領域は、約30ヌクレオチド長以下(例えば、約30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、又は18ヌクレオチド長以下)である。C5遺伝子を発現する細胞と接触すると、iRNAは、例えば、PCR又は分岐DNA(bDNA)法、あるいは例えば、ウエスタンブロット法又はフローサイトメトリー技術を用いた免疫蛍光分析などによるタンパク質に基づいた方法によってアッセイした際に少なくとも約10%、C5遺伝子(例えば、ヒト、霊長類、非霊長類、又は鳥類のC5遺伝子)の発現を阻害する。
一実施形態において、本発明のiRNAのRNA、例えば、dsRNAは、修飾されておらず、例えば、当該技術分野において公知の及び本明細書に記載される化学的修飾及び/又はコンジュゲートを含まない。別の実施形態において、本発明のiRNAのRNA、例えば、dsRNAは、安定性又は他の有益な特性を向上させるために化学的に修飾される。本発明の特定の実施形態において、本発明のiRNAのヌクレオチドの実質的に全てが修飾される。本発明の他の実施形態において、本発明のiRNAのヌクレオチドの全てが修飾される。「ヌクレオチドの実質的に全てが修飾される」本発明のiRNAは、大部分は修飾されるが、完全に修飾されるわけではなく、5つ以下、4つ以下、3つ以下、2つ以下、又は1つ以下の非修飾ヌクレオチドを含み得る。
本発明の特定の態様において、本発明の二本鎖RNAi剤としては、例えば、それぞれ全内容が参照により本明細書に援用される、2011年11月18日に出願された米国仮特許出願第61/561,710号明細書、又は2012年11月16日に出願されたPCT/米国特許出願公開第2010/065691号明細書に開示される化学的修飾を有する薬剤が挙げられる。
5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’(I)
(式中:
i及びjがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p及びqがそれぞれ、独立して、0〜6であり;
各Naが、独立して、0〜25の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nbが、独立して、0〜10の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
各np及びnqが、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
ここで、Nb及びYが、同じ修飾を有さず;
XXX、YYY及びZZZがそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチドにおける3つの同一の修飾の1つのモチーフを表す)
によって表され得る。好ましくは、YYYが、全て2’−F修飾ヌクレオチドである。
5’np−Na−YYY−Nb−ZZZ−Na−nq3’(Ib);
5’np−Na−XXX−Nb−YYY−Na−nq3’(Ic);又は
5’np−Na−XXX−Nb−YYY−Nb−ZZZ−Na−nq3’(Id)。
5’np−Na−YYY−Na−nq3’(Ia)。
5’nq’−Na’−(Z’Z’Z’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(X’X’X’)l−N’a−np’3’(II)
(式中:
k及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p’及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
各Na’が、独立して、0〜25の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb’が、独立して、0〜10の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
各np’及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
ここで、Nb’及びY’が、同じ修飾を有さず;
X’X’X’、Y’Y’Y’及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチドにおける3つの同一の修飾の1つのモチーフを表す)
によって表され得る。
5’nq’−Na’−Z’Z’Z’−Nb’−Y’Y’Y’−Na’−np’3’(IIb);
5’nq’−Na’−Y’Y’Y’−Nb’−X’X’X’−np’3’(IIc);又は
5’nq’−Na’−Z’Z’Z’−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−X’X’X’−Na’−np’3’(IId)。
5’np’−Na’−Y’Y’Y’−Na’−nq’3’(Ia)。
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np ’−Na ’−(X’X’X’)k−Nb ’−Y’Y’Y’−Nb ’−(Z’Z’Z’)l−Na ’−nq ’5’
(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p、p’、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
各Na及びNa ’が、独立して、0〜25の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb ’が、独立して、0〜10の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
ここで、
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np’、np、nq’、及びnqが、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上に3つの同一の修飾の1つのモチーフを表す)
によって表される。
5’np−Na−YYY−Na−nq3’
3’np ’−Na ’−Y’Y’Y’−Na ’nq ’5’
(IIIa)
5’np−Na−YYY−Nb−ZZZ−Na−nq3’
3’np ’−Na ’−Y’Y’Y’−Nb ’−Z’Z’Z’−Na ’nq ’5’
(IIIb)
5’np−Na−XXX−Nb−YYY−Na−nq3’
3’np ’−Na ’−X’X’X’−Nb ’−Y’Y’Y’−Na ’−nq ’5’
(IIIc)
5’np−Na−XXX−Nb−YYY−Nb−ZZZ−Na−nq3’
3’np ’−Na ’−X’X’X’−Nb ’−Y’Y’Y’−Nb ’−Z’Z’Z’−Na−nq ’5’
(IIId)
本発明のiRNAのRNAの別の修飾は、iRNAの活性、細胞分布又は細胞取り込みを向上させる1つ又は複数のリガンド、部分又はコンジュゲートをRNAに化学的に結合することを含む。このような部分としては、限定はされないが、コレステロール部分(Letsinger et al.,Proc.Natl.Acid.Sci.USA,1989,86:6553−6556)、コール酸(Manoharan et al.,Biorg.Med.Chem.Let.,1994,4:1053−1060)、チオエーテル、例えば、ベリル−S−トリチルチオール(Manoharan et al.,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1992,660:306−309;Manoharan et al.,Biorg.Med.Chem.Let.,1993,3:2765−2770)、チオコレステロール(Oberhauser et al.,Nucl.Acids Res.,1992,20:533−538)、脂肪族鎖、例えば、ドデカンジオール又はウンデシル残基(Saison−Behmoaras et al.,EMBO J,1991,10:1111−1118;Kabanov et al.,FEBS Lett.,1990,259:327−330;Svinarchuk et al.,Biochimie,1993,75:49−54)、リン脂質、例えば、ジ−ヘキサデシル−rac−グリセロール又はトリエチル−アンモニウム1,2−ジ−O−ヘキサデシル−rac−グリセロ−3−ホスホネート(Manoharan et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36:3651−3654;Shea et al.,Nucl.Acids Res.,1990,18:3777−3783)、ポリアミン又はポリエチレングリコール鎖(Manoharan et al.,Nucleosides & Nucleotides,1995,14:969−973)、又はアダマンタン酢酸(Manoharan et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36:3651−3654)、パルミチル部分(Mishra et al.,Biochim.Biophys.Acta,1995,1264:229−237)、又はオクタデシルアミン又はヘキシルアミノ−カルボニルオキシコレステロール部分(Crooke et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,277:923−937)などの脂質部分が挙げられる。
一態様において、リガンド又はコンジュゲートは、脂質又は脂質ベースの分子である。このような脂質又は脂質ベースの分子は、好ましくは、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン(HSA)に結合する。HSA結合リガンドは、身体の標的組織、例えば、非腎臓標的組織へのコンジュゲートの分配を可能にする。例えば、標的組織は、肝臓の実質細胞を含む肝臓であり得る。HSAに結合し得る他の分子も、リガンドとして使用され得る。例えば、ナプロキセン又はアスピリンが使用され得る。脂質又は脂質ベースのリガンドは、(a)コンジュゲートの分解に対する耐性を増大し、(b)標的細胞又は細胞膜への標的化又は輸送を増大し、及び/又は(c)血清タンパク質、例えば、HSAへの結合を調整するのに使用され得る。
別の態様において、リガンドは、細胞透過剤(cell−permeation agent)、好ましくは、らせん状細胞透過剤である。好ましくは、この剤は両親媒性である。例示的な剤は、tat又はアンテノペディア(antennopedia)などのペプチドである。この剤がペプチドである場合、それは、ペプチジル模倣体、逆転異性体、非ペプチド又は擬ペプチド結合、及びD−アミノ酸の使用を含めて修飾され得る。らせん状剤は、好ましくはα−へリックス剤であり、これは、好ましくは、親油性及び疎油性相を有する。
本発明の組成物及び方法のある実施形態において、iRNAオリゴヌクレオチドは、炭水化物を更に含む。炭水化物コンジュゲートiRNAは、本明細書に記載されるように、インビボでの核酸の送達に有利であり、また組成物は、インビボでの治療的使用に好適である。本明細書において使用される際、「炭水化物」は、少なくとも6個の炭素原子(直鎖状、分枝鎖状又は環状であってもよい)を有し、各炭素原子に酸素、窒素又は硫黄原子が結合している1つ又は複数の単糖単位から構成されている炭水化物それ自体である化合物;又はその一部として、1つ又は複数の単糖単位から構成されている炭水化物部分を有し、単糖単位の各々が、少なくとも6個の炭素原子(直鎖状、分枝鎖状又は環状であってもよい)を有し、各炭素原子に酸素、窒素又は硫黄原子が結合している化合物のいずれかを指す。代表的な炭水化物としては、糖(単糖、二糖、三糖及び約4、5、6、7、8、又は9つの単糖単位を含むオリゴ糖)、並びにデンプン、グリコーゲン、セルロース及び多糖ゴムなどの多糖が挙げられる。特定の単糖としては、C5以上(例えば、C5、C6、C7、又はC8)の糖が挙げられ;二糖及び三糖としては、2つ又は3つの単糖単位(例えば、C5、C6、C7、又はC8)を有する糖が挙げられる。
ある実施形態において、本明細書に記載されるコンジュゲート又はリガンドは、切断可能又は切断不可能であり得る様々なリンカーを用いて、iRNAオリゴヌクレオチドに結合され得る。
一実施形態において、切断可能な結合基は、還元又は酸化後に切断される酸化還元切断可能な結合基である。還元的に切断可能な結合基の例は、ジスルフィド結合基(−S−S−)である。切断可能な候補結合基が好適な「還元的に切断可能な結合基」であるか、又は例えば特定のiRNA部分及び特定の標的化剤との使用に好適であるかを決定するために、本明細書に記載される方法に注目し得る。例えば、候補は、ジチオスレイトール(DTT)、又は当該技術分野において公知の試薬を用いた他の還元剤とのインキュベーションによって評価することができ、これは、細胞、例えば標的細胞内で観察され得る切断の速度を模倣する。候補は血液又は血清条件を模倣するよう選択された条件下でも評価され得る。その1つにおいて、候補化合物は、血液中で約10%以下切断される。他の実施形態において、有用な候補化合物は、血液中(又は、細胞外条件を模倣するように選択されたインビトロでの条件下)と比較して、細胞内(又は、細胞内条件を模倣するように選択されたインビトロでの条件下)で少なくとも約2、4、10、20、30、40、50、60、70、80、90、又は約100倍速く分解される。候補化合物の切断速度は、細胞内媒体を模倣するように選択された条件下での標準的な酵素動力学アッセイを用いて決定され、細胞外媒体を模倣するように選択された条件と比較され得る。
別の実施形態において、切断可能なリンカーは、リン酸塩ベースの切断可能な結合基を含む。リン酸塩ベースの切断可能な結合基は、リン酸基を分解又は加水分解する薬剤によって切断される。細胞内でリン酸基を切断する薬剤の一例は、細胞内のホスファターゼなどの酵素である。リン酸塩ベースの結合基の例は、−O−P(O)(ORk)−O−、−O−P(S)(ORk)−O−、−O−P(S)(SRk)−O−、−S−P(O)(ORk)−O−、−O−P(O)(ORk)−S−、−S−P(O)(ORk)−S−、−O−P(S)(ORk)−S−、−S−P(S)(ORk)−O−、−O−P(O)(Rk)−O−、−O−P(S)(Rk)−O−、−S−P(O)(Rk)−O−、−S−P(S)(Rk)−O−、−S−P(O)(Rk)−S−、−O−P(S)(Rk)−S−である。好ましい実施形態は、−O−P(O)(OH)−O−、−O−P(S)(OH)−O−、−O−P(S)(SH)−O−、−S−P(O)(OH)−O−、−O−P(O)(OH)−S−、−S−P(O)(OH)−S−、−O−P(S)(OH)−S−、−S−P(S)(OH)−O−、−O−P(O)(H)−O−、−O−P(S)(H)−O−、−S−P(O)(H)−O、−S−P(S)(H)−O−、−S−P(O)(H)−S−、−O−P(S)(H)−S−である。好ましい実施形態は、−O−P(O)(OH)−O−である。これらの候補は、上述した方法と類似した方法を用いて評価することができる。
別の実施形態において、切断可能なリンカーは、酸切断可能な結合基を含む。酸切断可能な結合基は、酸性条件下で切断される結合基である。好ましい実施形態において、酸切断可能な結合基は、約6.5以下(例えば、約6.0、5.75、5.5、5.25、5.0、又はそれ以下)のpHを有する酸性環境内で、又は一般的な酸として作用し得る酵素などの薬剤により、切断される。細胞内では、エンドソーム及びリソソームなどの、特定の低pH小器官は、酸切断可能な結合基のための切断環境を提供し得る。酸切断可能な結合基の例には、限定はされないが、ヒドラゾン、エステル、及びアミノ酸のエステルが挙げられる。酸切断可能な基は、一般式−C=NN−、C(O)O、又は−OC(O)で表され得る。好ましい実施形態は、エステルの酸素に結合した炭素(アルコキシ基)が、アリール基、置換アルキル基、又はジメチルペンチル若しくはt−ブチルなどの第三級アルキル基である場合である。これらの候補は、上述した方法と類似した方法を用いて評価することができる。
別の実施形態において、切断可能なリンカーは、エステルベースの切断可能な結合基を含む。エステルベースの切断可能な結合基は、細胞内のエステラーゼ及びアミラーゼなどの酵素により切断される。エステルベースの切断可能な結合基の例としては、限定はされないが、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基のエステルが挙げられる。エステル切断可能な結合基は、一般式−C(O)O−、又は−OC(O)−で表される。これらの候補は、上述した方法と類似した方法を用いて評価することができる。
更に別の実施形態において、切断可能なリンカーは、ペプチドベースの切断可能な結合基を含む。ペプチドベースの切断可能な結合基は、細胞内のペプチダーゼ及びプロテアーゼなどの酵素により切断される。ペプチドベースの切断可能な基は、アミノ酸間で形成されてオリゴペプチド(例えば、ジペプチド、トリペプチドなど)及びポリペプチドを与えるペプチド結合である。ペプチドベースの切断可能な基は、アミド基(−C(O)NH−)を含まない。アミド基は、任意のアルキレン、アルケニレン又はアルキニレンの間で形成され得る。ペプチド結合は、アミノ酸間で形成されてペプチド及びタンパク質を与えるアミド結合の特別なタイプである。ペプチドベースの切断基は、一般に、アミノ酸間で形成されてペプチド及びタンパク質を与えるペプチド結合(即ち、アミド結合)に限定され、アミド官能基全部は含まない。ペプチドベースの切断可能な結合基は、一般式−NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)−で表され、式中、RA及びRBは、隣接する2つのアミノ酸のR基である。これらの候補は、上述した方法と類似した方法を用いて評価することができる。
式中:
q2A、q2B、q3A、q3B、q4A、q4B、q5A、q5B及びq5Cが、出現するごとに独立して、0〜20を表し、繰返し単位は、同一又は異なっていてもよく;
P2A、P2B、P3A、P3B、P4A、P4B、P5A、P5B、P5C、T2A、T2B、T3A、T3B、T4A、T4B、T4A、T5B、T5Cがそれぞれ、出現するごとに独立して、存在しないか、CO、NH、O、S、OC(O)、NHC(O)、CH2、CH2NH又はCH2Oであり;
Q2A、Q2B、Q3A、Q3B、Q4A、Q4B、Q5A、Q5B、Q5Cが、出現するごとに独立して、存在しないか、アルキレン、置換アルキレンであり、ここで1つ又は複数のメチレンが、O、S、S(O)、SO2、N(RN)、C(R’)=C(R”)、C≡C又はC(O)のうちの1つ又は複数により中断又は終端されてもよく;
R2A、R2B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、R5B、R5Cがそれぞれ、出現するごとに独立して、存在しないか、NH、O、S、CH2、C(O)O、C(O)NH、NHCH(Ra)C(O)、−C(O)−CH(Ra)−NH−、CO、CH=N−O、
L2A、L2B、L3A、L3B、L4A、L4B、L5A、L5B及びL5Cが、リガンドを表し;即ち、それぞれ、出現するごとに独立して、単糖(GalNAcなど)、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、又は多糖であり;Raが、H又はアミノ酸側鎖である。三価コンジュゲートGalNAc誘導体は、RNAi剤とともに使用されて、式(XXXVI):
式中、L5A、L5B及びL5Cが、GalNAc誘導体などの単糖を表す。
細胞、例えば、ヒト対象(例えば、補体成分Cに関連する疾患に罹患している対象などの、iRNA剤を必要とする対象)などの対象中の細胞への本発明のiRNAの送達は、いくつかの様々な方法で行うことができる。例えば、送達は、細胞を、本発明のiRNAとインビトロ又はインビボのいずれかで接触させることによって行われ得る。インビボ送達はまた、iRNA、例えば、dsRNAを含む組成物を対象に投与することによって直接行われ得る。あるいは、インビボ送達は、iRNAの発現をコードし、それを導く1つ又は複数のベクターを投与することによって、間接的に行われ得る。これらの代替例は、以下に更に説明される。
C5遺伝子を標的とするiRNAは、DNA又はRNAベクターに挿入された転写単位から発現され得る(例えば、Couture,A,et al.,TIG.(1996),12:5−10;Skillern,A.らの国際PCT公開番号国際公開第00/22113号パンフレット、Conradの国際PCT公開番号国際公開第00/22114号パンフレット、及びConradの米国特許第6,054,299号明細書を参照)。発現は、使用される特定の構築物及び標的組織又は細胞型に応じて、一時的(およそ数時間から数週間)であるか又は持続され得る(数週間から数カ月又はそれ以上)。これらの導入遺伝子は、線状構築物、環状プラスミド、又はウイルスベクターとして導入することができ、これらは、組み込み又は非組み込みベクターであり得る。導入遺伝子は、染色体外プラスミドとして継承されるのを可能にするように構築することもできる(Gassmann,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1995)92:1292)。
本発明は、本発明のiRNAを含む医薬組成物及び製剤も含む。一実施形態において、本明細書に記載されるiRNAと、薬学的に許容され得る担体とを含有する医薬組成物も本明細書に提供される。
本発明の組成物及び方法に使用するためのiRNAは、膜分子集合体、例えば、リポソーム又はミセル中の送達用に製剤化され得る。本明細書において使用される際、「リポソーム」という用語は、少なくとも1つの二重層、例えば、1つの二重層又は複数の二重層に配置された両親媒性の脂質から構成される小胞を指す。リポソームは、親油性材料及び水性内部から形成される膜を有する単層及び多層小胞を含む。水性部分は、iRNA組成物を含有する。親油性材料は、水性外部から水性内部を分離し、通常、iRNA組成物を含まないが、場合によっては、含むことがある。リポソームは、作用部位への活性成分の移送及び送達に有用である。リポソーム膜は生体膜と構造が類似しているため、リポソームが組織に付着されると、リポソームの二重層が、細胞膜の二重層と融合する。リポソーム及び細胞の融合が進むにつれて、iRNAを含む内部の水性内容物が、細胞に送達され、ここで、iRNAは、標的RNAに特異的に結合することができ、RNAiを仲介することができる。場合によっては、リポソームはまた、例えば、iRNAを特定の細胞型に指向するように、特異的に標的化される。
本発明のiRNAすなわちdsRNAは、脂質製剤中、例えばLNP中に完全に封入されてもよく、又は他の核酸−脂質粒子を形成してもよい。
DPPC:ジパルミトイルホスファチジルコリン
PEG−DMG:PEG−ジジミリストイル(didimyristoyl)グリセロール(C14−PEG、又はPEG−C14)(2000の平均分子量を有するPEG)
PEG−DSG:PEG−ジスチリルグリセロール(C18−PEG、又はPEG−C18)(2000の平均分子量を有するPEG)
PEG−cDMA:PEG−カルバモイル−1,2−ジミリスチルオキシプロピルアミン(2000の平均分子量を有するPEG)
SNALP(l,2−ジリノレニルオキシ−N,N−ジメチルアミンプロパン(DLinDMA))を含む製剤が、参照により本明細書に援用される、2009年4月15日に出願された国際公開第2009/127060号パンフレットに記載されている。
本発明の核酸−脂質粒子に使用される、例えば、カチオン性脂質などの化合物のいずれも、実施例により詳細に記載される方法を含む公知の有機合成技術によって調製され得る。全ての置換基は、特に示されない限り、以下に定義されるとおりである。
ある実施形態において、本発明の核酸−脂質粒子は、式A:
DLin−M−C3−DMA(すなわち、(6Z,9Z,28Z,31Z)−ヘプタトリアコンタ−6,9,28,31−テトラエン−19−イル4−(ジメチルアミノ)ブタノエート)の調製は以下のとおりであった。ジクロロメタン(5mL)中の(6Z,9Z,28Z,31Z)−ヘプタトリアコンタ−6,9,28,31−テトラエン−19−オール(0.53g)、4−N,N−ジメチルアミノ酪酸塩酸塩(0.51g)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.61g)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.53g)の溶液を、室温で一晩撹拌した。溶液を、希塩酸で洗浄し、続いて、希炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機画分を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を回転蒸発器において除去した。残渣を、1〜5%のメタノール/ジクロロメタン溶出勾配を用いてシリカゲルカラム(20g)に通した。精製された生成物を含有する画分を組み合わせて。溶媒を除去し、無色油(0.54g)を得た。ALNY−100の合成
二口丸底フラスコ(1L)中で、200mlの無水THF中のLiAlH4(3.74g、0.09852mol)の撹拌懸濁液に、70mLのTHF中の514(10g、0.04926mol)の溶液を、窒素雰囲気下で、00Cでゆっくりと加えた。完全に加えた後、反応混合物を室温まで温め、次に、4時間加熱還流させた。反応の進行をTLCによって監視した。(TLCによる)反応の完了後、混合物を00Cに冷却し、飽和Na2SO4溶液の慎重な添加によってクエンチした。反応混合物を室温で4時間撹拌し、ろ過して取り除いた。残渣をTHFで十分に洗浄した。ろ液及び洗浄液を混合し、400mLのジオキサン及び26mLの濃HClで希釈し、室温で20分間撹拌した。揮発性物質を、減圧下で取り除いて、白色の固体として515の塩酸塩を得た。収量:7.12g 1H−NMR(DMSO、400MHz):δ=9.34(broad,2H)、5.68(s,2H)、3.74(m,1H)、2.66〜2.60(m,2H)、2.50〜2.45(m,5H)。
250mLの二口丸底フラスコ中で、100mLの乾燥DCM中の化合物515の撹拌溶液に、NEt3を加え(37.2mL、0.2669mol)、窒素雰囲気下で0℃に冷却した。50mLの乾燥DCM中のN−(ベンジルオキシ−カルボニルオキシ)−スクシンイミド(20g、0.08007mol)をゆっくりと加えた後、反応混合物を、室温まで温めた。反応(TLCによって2〜3時間)の完了後、混合物を、1NのHCl溶液(1×100mL)及び飽和NaHCO3溶液(1×50mL)で連続して洗浄した。次に、有機層を、無水Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗材料を得て、それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粘着性の塊として516を得た。収量:11g(89%)。1H−NMR(CDCl3、400MHz):δ=7.36〜7.27(m,5H)、5.69(s,2H)、5.12(s,2H)、4.96(br.,1H)2.74(s,3H)、2.60(m,2H)、2.30〜2.25(m,2H)。LC−MS[M+H]−232.3(96.94%)。
シクロペンテン516(5g、0.02164mol)を、500mLの一口丸底フラスコ中で、220mLのアセトン及び水(10:1)の溶液に溶解させ、それに、N−メチルモルホリン−N−オキシド(7.6g、0.06492mol)、続いて、4.2mLの、tert−ブタノール中のOsO4(0.275g、0.00108mol)の7.6%溶液を室温で加えた。反応(約3時間)の完了の後、混合物を、固体Na2SO3の添加によってクエンチし、得られた混合物を、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を、DCM(300mL)で希釈し、水(2×100mL)、続いて、飽和NaHCO3(1×50mL)溶液、水(1×30mL)及び最後に塩水(1×50mL)で洗浄した。有機相を、無水Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗材料のシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により、ジアステレオマーの混合物を得て、それを、分取HPLCによって分離した。
化合物505の合成について記載されるのと同様の手順を用いて、化合物518(1.2g、41%)を無色油として得た。1H−NMR(CDCl3、400MHz):δ=7.35〜7.33(m,4H)、7.30〜7.27(m,1H)、5.37〜5.27(m,8H)、5.12(s,2H)、4.75(m,1H)、4.58〜4.57(m,2H)、2.78〜2.74(m,7H)、2.06〜2.00(m,8H)、1.96〜1.91(m,2H)、1.62(m,4H)、1.48(m,2H)、1.37〜1.25(br m,36H)、0.87(m,6H)。HPLC−98.65%。
ヘキサン(15mL)中の化合物518(1当量)の溶液を、THF(1M、2当量)中のLAHの氷冷した溶液に滴下して加えた。完全に加えた後、混合物を、0.5時間にわたって40℃で加熱し、次に、氷浴上で再度冷却した。混合物を、飽和Na2SO4水溶液を用いて慎重に加水分解し、次に、セライトを通してろ過し、還元して油にした。カラムクロマトグラフィーにより、純粋な519(1.3g、68%)が得られ、これは、無色油として得られた。13C NMR δ=130.2、130.1(×2)、127.9(×3)、112.3、79.3、64.4、44.7、38.3、35.4、31.5、29.9(×2)、29.7、29.6(×2)、29.5(×3)、29.3(×2)、27.2(×3)、25.6、24.5、23.3、226、14.1;エレクトロスプレーMS(+ve):C44H80NO2についての分子量(M+H)+計算値654.6、実測値654.6。
i.エマルション
本発明の組成物は、エマルションとして、調製され、製剤化され得る。エマルションは、典型的に、1つの液体が、通常、直径が0.1μmを超える液滴の形態の別の液体中に分散された不均一系である(例えば、Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(8th ed.),New York,NY;Idson,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.199;Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,Volume 1,p.245;Block in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 2,p.335;Higuchi et al.,in Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1985,p.301を参照)。エマルションは、多くの場合、互いに親密に混合され及び分散された2つの非混和性液体相を含む二層系である。一般に、エマルションは、油中水(w/o)又は水中油(o/w)の種類のいずれかであり得る。水性相が微小液滴として塊の油相中に微細に分割され及び分散された場合、得られた組成物は、油中水(w/o)エマルションと呼ばれる。代替的に、油相が微小液滴として塊の水性相中に微細に分割され及び分散された場合、得られた組成物は、水中油(o/w)エマルションと呼ばれる。エマルションは、分散相及び活性薬物に加えて追加の構成成分を含むことができ、該構成成分は、水性相、油相中の溶液として、又はそれ自体が別個の相として存在し得る。必要に応じてエマルション中に乳化剤、安定剤、染料、及び抗酸化剤などの医薬賦形剤も存在し得る。医薬エマルションは、例えば、油中水中油(o/w/o)及び水中油中水(w/o/w)エマルションの場合など、3つ以上の相からなる多エマルションであり得る。そのような複合製剤は、多くの場合、単純な二成分エマルションが提供しない所定の利点を提供する。o/wエマルションの個々の油小滴が小さい水小滴を囲い込む多エマルションは、w/o/wエマルションを構成する。同様に、油の連続相中で安定化された水の小球中に囲い込まれた油小滴の系は、o/w/oエマルションを提供する。
本発明の一実施形態において、iRNA及び核酸の組成物は、マイクロエマルションとして製剤化される。マイクロエマルションは、単一の光学的に等方性で且つ熱力学的に安定した液体溶液である、水、油及び両親媒性物質の系として定義され得る(例えば、Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(8th ed.),New York,NY;Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.245を参照)。典型的には、マイクロエマルションは、最初に油を水性界面活性剤溶液中に分散した後、十分な量の第四の構成成分、一般に中間の鎖長のアルコールを加えて透明系を形成することにより調製される。従って、マイクロエマルションは、表面活性分子の界面フィルムにより安定化されている2つの非混和性液体からなる熱力学的に安定な、等方的に透明な分散物として記載されている(Leung and Shah,in:Controlled Release of Drugs:Polymers and Aggregate Systems,Rosoff,M.,Ed.,1989,VCH Publishers,New York,pp.185−215)。マイクロエマルションは通常、油、水、界面活性剤、補助界面活性剤及び電解質を含む3〜5つの構成成分の組み合わせを用いて調製される。マイクロエマルションが油中水(w/o)タイプ又は水中油(o/w)タイプのいずれのものであるかは、使用される油及び界面活性剤の特性と、界面活性剤分子の極性頭部及び炭化水素尾部の構造及び幾何学的充填(geometric packing)とに依存する(Schott,in Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1985,p.271)。
本発明のRNAi剤は、粒子、例えば、微粒子に組み込まれてもよい。微粒子は、噴霧乾燥によって生成され得るが、凍結乾燥、蒸発、流体床乾燥、真空乾燥、又はこれらの技術の組合せを含む他の方法によって生成されてもよい。
一実施形態において、本発明は、動物の皮膚への、核酸、特にiRNAの効率的な送達を行うために様々な浸透促進剤を用いる。ほとんどの薬剤が、イオン化及び非イオン化の両方の形態で溶液中に存在する。しかしながら、通常、脂溶性又は親油性の薬剤のみが、細胞膜を容易に横断する。横断される膜が浸透促進剤で処理されている場合、非親油性薬剤でも細胞膜を横断することができることが発見されている。細胞膜をわたる非親油性薬剤の拡散の補助に加えて、浸透促進剤は、親油性薬剤の浸透性も向上させる。
本発明の所定の組成物は、製剤中に担体化合物も組み込んでいる。本明細書で使用される「担体化合物」又は「担体」は、不活性(即ち、生物学的活性perseを所有しない)であり得るが、例えば、生物学的に活性な核酸を分解し、又は循環からの核酸の除去を促進することによる、生物学的活性を有する核酸のバイオアベイラビリティを低下させるインビボでのプロセスによって、核酸であると認識される核酸又はその類似体を指すことができる。核酸及び担体化合物の共投与、典型的には過剰な後者の物質による共投与により、おそらくは共通の受容体に対する担体化合物と核酸との競合に起因して、肝臓、腎臓又は他の循環外リザーバ(extracirculatory reservoir)中で回収される核酸の量が実質的に低下し得る。例えば、肝組織内での部分的ホスホロチオエートの回収は、それがポリイノシン酸、デキストラン硫酸塩、ポリシチジル酸(polycytidic acid)又は4−アセトアミド−4’イソチオシアノ−スチルベン−2,2’−ジスルホン酸と共投与された際、低下され得る(Miyao et al.,DsRNA Res.Dev.,1995,5,115−121;Takakura et al.,DsRNA&Nucl.Acid Drug Dev.,1996,6,177−183。
担体化合物とは対照的に、「医薬担体」又は「賦形剤」は、動物に1つ又は複数の核酸を送達するための薬学的に許容され得る溶媒、懸濁剤、又は任意の他の薬理学的に不活性なビヒクルである。賦形剤は、液体又は固体とすることができ、計画された投与方法を考慮に入れて、核酸及び医薬組成物の他の所定の構成成分と組み合わされた際に、所望の嵩、稠度などを提供するように選択される。典型的な医薬担体には、非限定的に、結合剤(例えば、α化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースなど);充填剤(例えば、乳糖及び他の糖、微結晶セルロース、ペクチン、ゼラチン、硫酸カルシウム、エチルセルロース、ポリアクリレート又はリン酸水素カルシウムなど);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、水素化植物油、トウモロコシ澱粉、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど);錠剤崩壊剤(例えば、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウムなど);及び湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど)が挙げられる。
本発明の組成物は更に、医薬組成物中に従来見出される他の補助構成成分も、当技術分野にて確立されたそれらの使用レベルで含有し得る。それ故、例えば、組成物は、例えば、鎮痒薬、収斂薬、局所麻酔薬若しくは抗炎症薬剤などの更なる、適合可能な、医薬的に活性な材料を含有することができ、又は、染料、風味剤、保存剤、抗酸化剤、乳白剤、増粘剤及び安定剤などの、本発明の組成物の様々な剤形を物理的に処方するのに有用な更なる材料を含有することができる。しかしながら、それらの材料は、加えられた際、本発明の組成物の構成成分の生物学的活性を過度に妨害しない必要がある。製剤は滅菌されてもよく、また所望の場合、製剤の核酸と有害に相互作用しない補助剤、例えば滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝液、着色料、調味料及び/又は芳香性物質などと混合される。
本発明は、細胞内でのC5の発現の阻害方法を提供する。本方法は、細胞を、細胞内でのC5の発現を阻害するのに有効な量のRNAi剤、例えば、二本鎖RNAi剤と接触させ、それにより、細胞内でのC5の発現を阻害する工程を含む。
本発明は、補体成分C5に関連する疾病、例えば、PNH、aHUS、視神経脊髄炎(NMO)、又は重症筋無力症に罹患している対象に、iRNA剤、iRNA剤を含む医薬組成物、又は本発明のiRNAを含むベクターを投与する工程を含む処置及び予防方法も提供する。本発明のある態様において、本方法は、抗補体成分C5抗体、又はその抗原結合フラグメント(例えば、エクリズマブ)などの更なる治療剤を対象に投与する工程を更に含む。
ロン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸ホルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、メチルプレドニゾロン、アモキシシリン三水和物、フルニソリド、アレルギー注射、クロモリンナトリウム、塩酸フェキソフェナジン、フルニソリド/メントール、アモキシシリン/クラブラン酸塩、レボフロキサシン、吸入支援装置、グアイフェネシン、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、モキシフロキサシンhcl、ドキシサイクリンヒクレート、グアイフェネシン/d−メトルファン、p−エフェドリン/cod/クロルフェニル(chlorphenir)、ガチフロキサシン、塩酸セチリジン、フランカルボン酸モメタゾン、サルメテロールキシナホ酸塩、ベンゾナテート、セファレキシン、pe/ヒドロコドン/クロルフェニル(chlorphenir)、セチリジンhcl/プソイドエフェド(pseudoephed)、フェニレフリン/cod/プロメタジン、コデイン/プロメタジン、セフプロジル、デキサメタゾン、グアイフェネシン/プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン/ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、テルブタリン硫酸塩、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、硫酸メタプロテレノール、アスピリン、ニトログリセリン、酒石酸メトプロロール、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、クロピドグレル二硫酸塩、カルベジロール、アテノロール、モルヒネ硫酸塩、コハク酸メトプロロール、ワルファリンナトリウム、リシノプリル、一硝酸イソソルビド、ジゴキシン、フロセミド、シンバスタチン、ラミプリル、テネクテプラーゼ、エナラプリルマレイン酸塩、トルセミド、レタバーゼ(retavase)、ロサルタンカリウム、キナプリルhcl/mag carb、ブメタニド、アルテプラーゼ、エナラプリラト、アミオダロン塩酸塩、チロフィバンhcl m−水和物、ジルチアゼム塩酸塩、カプトプリル、イルベサルタン、バルサルタン、プロプラノロール塩酸塩、フォシノプリルナトリウム、リドカイン塩酸塩、エプチフィバチド、セファゾリンナトリウム、アトロピン硫酸塩、アミノカプロン酸、スピロノラクトン、インターフェロン、ソタロール塩酸塩、塩化カリウム、ドキュセートナトリウム、ドブタミンhcl、アルプラゾラム、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、ミダゾラム塩酸塩、メペリジン塩酸塩、二硝酸イソソルビド、エピネフリン、ドーパミン塩酸塩、ビバリルジン、ロスバスタチン、エゼチミブ/シンバスタチン、アバシミブ、及びカリポリドが挙げられる。
試薬供給源
本明細書に試薬供給源が特に示されていない場合、このような試薬は、分子生物学用の試薬の任意の供給業者から、分子生物学における用途のための品質/純度基準で得ることができる。
NCBI Gene database(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/)において注釈付けされたヒト、アカゲザル(アカゲザル(Macaca mulatta))、マウス、及びラットC5転写物を標的とするsiRNAを特定するために、siRNA設計を行った。設計には、NCBI RefSeq collectionからの以下の転写物を使用した:ヒト−NM_001735.2;アカゲザル−XM_001095750.2;マウス−NM_010406.2;ラット−XM_345342.4。限定はされないが、ヒト及びアカゲザル転写物のみ;ヒト、アカゲザル、及びマウス転写物のみ;ヒト、アカゲザル、マウス、及びラット転写物のみ;及びマウス及びラット転写物のみと一致する二本鎖を含むバッチを含むいくつかのバッチで、SiRNA二本鎖を設計した。各設計バッチ(上記)において考慮される、列挙されるヒト転写物及び他の種の転写物と100%の同一性を共有する全てのsiRNA二本鎖を設計した。
全ての可能な19量体(19mer)の予測される特異性を、各配列から予測した。次に、7ヌクレオチドより長い反復がない候補19量体を選択した。これらの2971の候補ヒト/アカゲザル、142のヒト/アカゲザル/マウス、54のヒト/アカゲザル/マウス/ラット、及び807のマウス/ラットsiRNAを、パイソンスクリプト(python script)「BruteForce.py」で実施される包括的な「力まかせ(brute−force)」アルゴリズムを用いて、適切なトランスクリプトーム(ヒト、アカゲザル、イヌ、マウス、又はラットNCBI Refseqセット内のNM_及びXM_レコードのセットとして定義される)に対する包括的検索に使用した。次に、スクリプトが、転写物−オリゴのアライメントを解析して、siRNAと、あらゆる可能性のある「オフターゲット」転写物とのミスマッチの位置及び数に基づいてスコアを生成する。オフターゲットスコアを重み付けして、分子の5’末端から2〜9位にある、siRNAの「シード」領域の差異を強調する。
合計で23のセンス及び23のアンチセンスに由来するヒト/アカゲザル、6つのセンス及び6つのアンチセンスに由来するヒト/アカゲザル/マウス、6つのセンス及び6つのアンチセンスに由来するヒト/アカゲザル/マウス/マウス/ラット、及び13のセンス及び13のアンチセンスに由来するマウス/ラットsiRNA19量体オリゴを合成し、二本鎖に形成した。
一般的な小規模及び中規模のRNA合成手順
標準的な固相オリゴヌクレオチド合成プロトコルにしたがって、市販されている、ウリジンの5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)−2’−O−t−ブチルジメチルシリル−3’−O−(2−シアノエチル−N,N−ジイソプロピル)ホスホロアミダイトモノマー、4−N−アセチルシチジン、6−N−ベンゾイルアデノシン及び2−N−イソブチリルグアノシン及び対応する2’−O−メチル及び2’−フルオロホスホロアミダイトを用いて、0.2〜500μmolの規模で、RNAオリゴヌクレオチドを合成した。アミダイト溶液を、0.1〜0.15Mの濃度で調製し、5−エチルチオ−1H−テトラゾール(アセトニトリル中0.25〜0.6M)を、活性剤として使用した。酸化工程のために、ルチジン:アセトニトリル(1:1)(v;v)中の0.2Mのフェニルアセチルジスルフィド(PADS)又はピリジン中の0.1Mの3−(ジメチルアミノメチレン)アミノ−3H−1,2,4−ジチアゾール−5−チオン(DDTT)を用いて、合成中にホスホロチオエート骨格修飾を導入した。合成の完了後、配列を固体担体から切断し、メチルアミン、続いてトリエチルアミン.3HFを用いて脱保護して、存在する2’−O−t−ブチルジメチルシリル保護基を除去した。
3’末端でGalNAcリガンドとコンジュゲートされたオリゴヌクレオチドを、オリゴヌクレオチド合成のための4,4’−ジメトキシトリチル(DMT)保護第一級ヒドロキシ基を有するY字型のリンカー及びテザーを介して結合されたGalNAcリガンドが予め充填された固体担体を用いて、0.2〜500μmolの規模で合成した。
細胞培養及びトランスフェクション
Hep3B細胞(ATCC,Manassas,VA)を、10%のFBS、ストレプトマイシン、及びグルタミン(ATCC)が補充されたイーグル最小必須培地(Eagle’s Minimum Essential Medium)(ATCC)中、5%のCO2の雰囲気下、37℃でほぼコンフルエンスまで増殖させた後、トリプシン処理によりプレートから解放した。細胞を洗浄し、0.25×106個の細胞/mlで再懸濁させた。トランスフェクションの際、細胞を、ウェル当たり約20,000個の細胞を含む96ウェルプレート上に平板培養した。
ウェル当たり10μlの、PBS中のsiRNA二本鎖を96ウェルプレート中に加えることによって、自由取り込み実験を行った。次に、細胞型に適切な細胞数を含む90μlの完全増殖培地をsiRNAに加えた。RNA精製の前に、細胞を24時間インキュベートした。500nM及び5nMの最終二本鎖濃度で単回用量実験を行い、1000、333、111、37、12.3、4.12、1.37、0.46nMの最終二本鎖濃度で用量反応実験を行った。
細胞を採取し、150μlの溶解/結合緩衝液中に溶解させた後、エッペンドルフサーモミキサー(Eppendorf Thermomixer)を用いて、850rpmで5分間混合した(混合速度は、プロセス全体を通して同一であった)。10マイクロリットルの磁気ビーズ及び80μlの溶解/結合緩衝液混合物を丸底プレートに加え、1分間混合した。磁気スタンドを用いて磁気ビーズを捕捉し、ビーズを乱すことなく上清を除去した。上清の除去後、溶解した細胞を残りのビーズに加え、5分間混合した。上清の除去後、磁気ビーズを150μlの洗浄緩衝液Aで2回洗浄し、1分間混合した。ビーズを再度捕捉し、上清を除去した。次に、ビーズを150μlの洗浄緩衝液Bで洗浄し、捕捉し、上清を除去した。次に、ビーズを150μlの溶出緩衝液で洗浄し、捕捉し、上清を除去した。最後に、ビーズを2分間乾燥させた。乾燥後、50μlの溶出緩衝液を加え、70℃で5分間混合した。ビーズを磁石上で5分間捕捉した。45μlの上清を除去し、別の96ウェルプレートに加えた。
反応当たり2μlの10倍緩衝液、0.8μlの25倍dNTP、2μlのランダムプライマー、1μlの逆転写酵素、1μlのRNアーゼ阻害剤及び3.2μlのH2Oのマスターミックスを調製した。等体積のマスターミックス及びRNAを、インビトロスクリーニング試料のために12μl又はインビボスクリーニング試料のために20μlの最終体積になるように混合した。Bio−Rad C−1000又はS−1000サーモサイクラー(Hercules,CA)を用いて、以下の工程によってcDNAを生成した:25℃で10分間、37℃で120分間、85℃で5秒間、及び4℃で保持。
2μlのcDNAを、384ウェルプレート(Roche カタログ番号04887301001)中、ウェル当たり、2μlのH2O、0.5μlのGAPDH TaqManプローブ(Hep3B細胞についてはLife Technologiesカタログ番号4326317E、初代マウス肝細胞についてはカタログ番号352339E又はカニクイザル(cynomolgus)初代肝細胞についてはカスタムプローブ)、0.5μlのC5 TaqManプローブ(Hep3B細胞についてはLife Technologiesカタログ番号Hs00156197_m1又は初代マウス肝細胞についてはmm00439275_m1又はカニクイザル(cynomolgus)初代肝細胞についてはカスタムプローブ)及び5μlのLightcycler 480プローブマスターミックス(Rocheカタログ番号04887301001)を含有するマスターミックスに加えた。リアルタイムPCRを、ΔΔCt(RQ)アッセイを用いて、Roche LC480 Real Time PCRシステム(Roche)において行った。インビトロスクリーニングの場合、特に断りのない限り、各二本鎖を、2回の生物学的反復(biological replicate)で試験し、各リアルタイムPCRを、2回の技術的反復(duplicate technical replicate)で行った。インビボスクリーニングの場合、各二本鎖を、1回又は複数回の実験(群当たり3匹のマウス)で試験し、各リアルタイムPCRを、二回の技術的反復で行った。
センス:cuuAcGcuGAGuAcuucGAdTsdT(配列番号13);
アンチセンス:UCGAAGuACUcAGCGuAAGdTsdT(配列番号14).
7つのGalNACコンジュゲートiRNAのサブセットを、更なるインビボ評価のために選択した。
siRNA設計
センス鎖及びアンチセンス鎖の両方について、C5二本鎖、19ヌクレオチド長を、GenBank登録番号NM_001735.2に記載されるヒトC5 mRNA配列を用いて設計した。実質的に5480ヌクレオチド転写物全体にわたる、7ヌクレオチドより長い反復を含まない569の二本鎖を最初に同定した。次に、全ての569の二本鎖を、各二本鎖位置におけるヌクレオチド対、並びにスクリーニングに使用される用量及び細胞株を評価する線形モデルにしたがって、予測される有効性について採点した。また、二本鎖を、特注の力まかせアルゴリズムを用いて、ヒトRefSeq collectionにおける全ての転写物に対してマッチングさせ、C5以外の転写物に対する(鎖当たりの)ミスマッチの最低数を採点した。次に、合成され、スクリーニングされる二本鎖を、以下のスキームにしたがって、569から選択した:転写物の5’末端から開始して、二本鎖が、
1)最も高い予測有効性を有し、
2)SERPINC1以外の全ての転写物に対する両方の鎖における少なくとも1つのミスマッチを有し、
3)他の二本鎖組の一部として既に合成及びスクリーニングされていない
全ての10±2ヌクレオチドの「ウインドウ」内で選択される。
HepG2細胞(ATCC,Manassas,VA)を、10%のFBS、ストレプトマイシン、及びグルタミン(ATCC)が補充されたイーグル最小必須培地(ATCC)中、5%のCO2の雰囲気下、37℃でほぼコンフルエンスまで増殖させた後、トリプシン処理によりプレートから解放する。ウェル当たり14.8μlのOpti−MEM及び0.2μのLipofectamine RNAiMax(Invitrogen,Carlsbad CA.cat # 13778−150)を、96ウェルプレート中の個々のウェルへの5μlの164 siRNA二本鎖のそれぞれに加えることによって、トランスフェクションを行う。次に、混合物を、室温で15分間インキュベートする。次に、約2.5×104個のHepG2細胞を含む、抗生物質なしの80μlの完全増殖培地を、siRNA混合物に加える。RNA精製の前に、細胞を24時間インキュベートする。実験は、20nMで行われ、未感作細胞及び陰性対照としてルシフェラーゼを標的とするsiRNAであるAD−1955でトランスフェクトした細胞を含んでいた。
細胞を採取し、150μlの溶解/結合緩衝液に溶解させ、次に、プラットフォームシェーカーにおいて700rpm(混合速度は、プロセス全体にわたって同じであった)で5分間混合する。10マイクロリットルの電磁ビーズ及び80μlの溶解/結合緩衝液混合物を、丸底プレートに加え、1分間混合する。電磁ビーズを、磁気スタンドを用いて捕捉し、上清を、ビーズを乱さずに除去する。上清を除去した後、溶解された細胞を、残りのビーズに加え、5分間混合する。上清を除去した後、電磁ビーズを、150μlの洗浄緩衝液Aで2回洗浄し、1分間混合する。ビーズを再度捕捉し、上清を除去する。次に、ビーズを、150μlの洗浄緩衝液Bで洗浄し、捕捉し、上清を除去する。次に、ビーズを、150μlの溶出緩衝液で洗浄し、捕捉し、上清を除去する。ビーズを2分間乾燥させる。乾燥後、50μlの出緩衝液を加え、70℃で5分間混合する。ビーズを、5分間にわたって磁石に捕捉する。単離されたRNAを含有する50μlの上清を除去し、別の96ウェルプレートに加える。
反応当たり2μlの10倍緩衝液、0.8μlの25倍dNTP、2μlのランダムプライマー、1μlの逆転写酵素、1μlのRNアーゼ及び3.2μlのH2Oのマスターミックスを、10μlの全RNAに加える。Bio−Rad C−1000又はS−1000サーモサイクラー(Hercules,CA)を用いて、以下の工程によってcDNAを生成する:25℃で10分間、37℃で120分間、85℃で5秒間、及び4℃で保持。
2μlのcDNAを、384ウェルプレート(Roche cat # 04887301001)中、ウェル当たり、0.5μlのヒトGAPDH TaqManプローブ(Applied Biosystems Cat #4326317E)、0.5μlのヒトSERPINC1 TaqManプローブ(Applied Biosystems cat # Hs00892758_m1)及び5μlのLightcycler 480プローブマスターミックス(Roche Cat #04887301001)を含有するマスターミックスに加える。リアルタイムPCRを、LC480 Real Time PCR機械(Roche)において行う。
3匹の雌カニクイザル(cynomolgus macaque)の群を、肩甲骨及び背中の中央部分の皮下において、2.5mg/kg又は5mg/kgの用量のC5−siRNA AD−58641又はビヒクル対照で処理した。2回の投与を、3日ごとに与えられる各回中8回の投与で行った。血清C5を採取し、示される時点(図13)でC5検出に特異的なELISAアッセイ(Abcam)を用いて評価した。C5レベルを、3つの投与前試料の平均に対して正規化した。投与前、及び23日目(第1回の処理において最後の用量を投与した24時間後)に採取された試料を、完全な血清化学、血液学及び凝固パネルによって分析した。
表20に示されるC5センス鎖及びアンチセンス鎖配列を、3’末端において、デオキシ−チミンヌクレオチド(dT)の短配列で修飾した(表21)。表21に列挙されるセンス及びアンチセンス配列を含む二本鎖のインビトロ有効性を、以下の方法を用いて決定した。
Hep3B細胞(ATCC,Manassas,VA)を、10%のFBSが補充されたEMEM(ATCC)中、5%のCO2の雰囲気下、37℃でほぼコンフルエンスまで増殖させた後、トリプシン処理によりプレートから解放した。ウェル当たり5μlのOpti−MEM及び0.1μlのLipofectamine RNAiMax(Invitrogen,Carlsbad CA.cat # 13778−150)を、384ウェルプレート中のウェル当たり5μlのsiRNAの二本鎖に加えることによって、トランスフェクションを行い、室温で15分間インキュベートした。次に、約5×103個のHep3B細胞を含む40μlの完全増殖培地を、siRNA混合物に加えた。RNA精製の前に、細胞を24時間インキュベートした。10nMの最終二本鎖濃度で実験を行った。
RNAの単離を、Biotek EL 405洗浄装置の半自動プロセスを用いて行った。簡潔には、細胞を、2ulのDynabeadsを含む75μlの溶解/結合緩衝液に溶解させ、次に、電磁振とう機(Union Scientific)の設定7で10分間混合した。電磁ビーズを、磁気スタンドを用いて捕捉し、上清を除去した。上清を除去した後、電磁ビーズを、90μlの洗浄緩衝液A、続いて、90μlの洗浄緩衝液Bで洗浄した。次に、ビーズを、100ulの溶出緩衝液で2回洗浄し、次に、それを吸引したところ、cDNAが、384ウェルプレートにおけるビーズ結合RNA上で直接生成された。
反応当たり2μlの10倍緩衝液、0.8μlの25倍dNTPs、2μlのランダムプライマー、1μlの逆転写酵素、1μlのRNアーゼ阻害剤及び3.2μlのH2Oのマスターミックスを、RNA単離に使用される384ウェルプレートにおけるビーズ結合RNAに直接加えた。次に、プレートを、電磁振とう機において10分間振とうし、次に、2時間にわたって37℃のインキュベータ中に入れた。このインキュベーションの後、プレートを、7分間にわたって80℃のインキュベータ中に入れて、酵素を失活させ、ビーズからRNA/cDNAを溶出した。
2μlのcDNAを、384ウェルプレート(Roche cat # 04887301001)中、ウェル当たり、0.5μlのGAPDH TaqManプローブ(Applied Biosystems Cat #4326317E)、0.5μlのC5 TaqManプローブ(Applied Biosystems cat # Hs00156197_M1)及び5μlのLightcycler 480プローブマスターミックス(Roche Cat #04887301001)を含有するマスターミックスに加えた。リアルタイムPCRを、Roche LC480 Real Time PCRシステム(Roche)において行った。各二本鎖を、少なくとも2つの独立したトランスフェクションにおいて試験し、各トランスフェクションを2回アッセイした。
AD−58643の配列に基づいて、更なる4つのセンス及び3つのアンチセンス配列を合成し、12の、21/25量体化合物を調製するのに使用した(表23)。一般に、これらの化合物のアンチセンス鎖を、dTdTを用いて伸長し、二本鎖は、より少ないフルオロ−修飾ヌクレオチドを有していた。
AD−62643を、長期処置後のC5タンパク質の血清中レベルを低下させるその能力について試験した。カニクイザル(群当たりN=3)に、2つの投与計画を用いて、皮下注射によってAD−62643を投与した。第1の投与計画(2週間に1回(Q2W))において、AD−62643を、5mg/kgの用量で8週間にわたって週1回投与し、その後、5mg/kgの用量で2週間に1回投与した(5mg/kg、週1回(qw)×8、その後2週間に1回(q2w))。第2の投与計画(月1回(QM))において、AD−62643を、5日間にわたって5mg/kgの用量で毎日投与し、続いて、5mg/kgの用量で8週間にわたって週1回投与し、その後、10mg/kgの用量で月1回投与した(5mg/kg、1日1回(qd)×5、週1回(qw)×8/その後10mg/kgを月1回(qm))。C5タンパク質のレベルを、ELISAによって定量化し、C5タンパク質レベルを、0日目の前採血レベルに対して正規化した。古典経路活性を測定するために、感作ヒツジ赤血球アッセイを用いて血清溶血活性を分析した。溶血パーセントを、最大溶血及び対照試料におけるバックグラウンド溶血に対して計算した。代替補体経路(CAP)活性も測定した。
AD−61679を、血清C5レベルを低下させ、臨床疾患活動性を阻害するその能力について、抗C5抗体と比較して、抗コラーゲン抗体誘導性関節炎(CAIA)のマウスモデルにおいて試験した。CAIAマウスに、AD−61679(5mg/kg、N=7)、対照siRNA(10mg/kg、N=6)、抗C5抗体(50mg/kg、N=7)及びPBS(N=7)を投与した。AD−61679及びsiRNA対照を、3回投与した一方(5日毎−−5、0、5日目);抗C5抗体を、0日目に1回投与した。C5タンパク質の血清中レベルを、ELISAを用いて測定し、それが図21に示される。臨床疾患活動性(CDA)を、0日目から開始して10日間隔の日毎に採点し、結果が、図22に示される。関節炎症、パンヌス、及び軟骨及び骨損傷を、ヘマトキシリン及びエオジン(H&E)及びトルイジンブルー組織学的染色の採点によって測定した(図23A)。また、C3堆積を、抗C3抗体を用いて、免疫組織化学によって測定した(図23B)。
AD−61679を、タンパク尿を減少させるその能力について、受動型Neymann腎炎のラットモデルにおいて試験した。腎炎を、0日目及び1日目に、ヒツジ抗ラット腎臓分画抗血清(抗Fx1A)の注入によって誘導した。対照ラットに、AD−61679なし又は抗Fx1A処理を受けさせた。抗Fx1Aの注入の前に、ラットに、−10日目、−7日目及び−3日目にAD−61679を投与した。AD−61679を、0、1及び4日目にも投与した。対照ラット、並びに抗Fx1a単独で又は抗Fx1a及びAD−61679で処理されたラットにおける血清溶血活性を測定し、それが図23Aに示される。尿を、2及び5日目に収集し、その日における尿タンパク質のレベルを測定し、それが図23Bに示される。データは、AD−61679が、受動型Neymann腎炎のラットモデルにおいて血清溶血活性及びタンパク尿を減少させるのに効率的であることを示す。
フェーズI/II、無作為化二重盲検、プラセボを対照とした、単回投与、用量漸増試験を、後述されるように皮下投与されるAD−62643の安全性、忍容性、薬物動態及び薬力学を評価するために、健常な被験者(n=20)において行った。
フェーズI/II、無作為化二重盲検、プラセボを対照とした、複数回投与、用量漸増試験を、後述されるように皮下投与されるAD−62643の安全性、忍容性、薬物動態及び薬力学を評価するために、健常な被験者(n=24)において行った。
AD−62643のフェーズI/II臨床試験のパートCは、皮下投与されるAD−62643及びPNHの処理についての肝臓C5ノックダウンの予備評価であった。AD−62643を、エクリズマブ未投与PNH患者(n=3)への単独療法として、又はエクリズマブに対する不十分な反応を有する患者を含む、エクリズマブで処理されているPNH患者(n=3)への併用療法として投与した。
実施例13に記載される試験においてAD−62643の投与の完了後、調査者は、エクリズマブ投与の用量及び頻度を減少させるための可能性を検討するために、エクリズマブ未投与PNH患者において、現行のAD−62643薬理学の状況における(すなわち、AD−62643の更なる投与なしでの)エクリズマブ処理を開始した(本明細書において「Ecu用量減量試験」と呼ばれる)。更に、調査者は、エクリズマブを以前に投与された患者における投与の頻度の減少を開始した。
Claims (49)
- 発作性夜間血色素尿症(PNH)に罹患している対象を処置するための方法であって、
エクリズマブ未投与対象に、週1回、200〜400mgの固定用量の、補体成分C5の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤を投与する工程と;
前記対象に、約300mg〜約900mgの用量のエクリズマブ、又はその抗原結合フラグメントを投与する工程とを含み、それによって、前記対象を処置し、
ここで、前記dsRNA剤が、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
ここで、前記センス鎖が、5’−asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuAfaua−3’(配列番号2876)を含み、前記アンチセンス鎖が、5’−usAfsUfuAfuaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT−3’(配列番号2889)を含み、
ここで、a、g、c及びuがそれぞれ、2’−O−メチル(2’−OMe)A、G、C、及びUであり;Af、Gf、Cf及びUfがそれぞれ、2’−フルオロA、G、C及びUであり;dTが、デオキシ−チミンヌクレオチドであり;sが、ホスホロチオエート結合である方法。 - 発作性夜間血色素尿症(PNH)に罹患している対象を処置するための方法であって、
エクリズマブ未投与対象に、月1回、200〜400mgの固定用量の、補体成分C5の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤を投与する工程と;
前記対象に、約300mg〜約900mgの用量のエクリズマブ、又はその抗原結合フラグメントを投与する工程とを含み、それによって、前記対象を処置し、
ここで、前記dsRNA剤が、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
ここで、前記センス鎖が、5’−asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuAfaua−3’(配列番号2876)を含み、前記アンチセンス鎖が、5’−usAfsUfuAfuaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT−3’(配列番号2889)を含み、
ここで、a、g、c及びuがそれぞれ、2’−O−メチル(2’−OMe)A、G、C、及びUであり;Af、Gf、Cf及びUfがそれぞれ、2’−フルオロA、G、C及びUであり;dTが、デオキシ−チミンヌクレオチドであり;sが、ホスホロチオエート結合である方法。 - 発作性夜間血色素尿症(PNH)に罹患している対象を処置するための方法であって、
エクリズマブ未投与対象に、10〜15週間にわたって週1回、200mgの固定用量の、補体成分C5の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤、続いて、週1回、400mgの固定用量の前記dsRNA剤を投与する工程と;
前記対象に、約300mg〜約900mgの用量のエクリズマブ、又はその抗原結合フラグメントを投与する工程とを含み、それによって、前記対象を処置し、
ここで、前記dsRNA剤が、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
ここで、前記センス鎖が、5’−asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuAfaua−3’(配列番号2876)を含み、前記アンチセンス鎖が、5’−usAfsUfuAfuaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT−3’(配列番号2889)を含み、
ここで、a、g、c及びuがそれぞれ、2’−O−メチル(2’−OMe)A、G、C、及びUであり;Af、Gf、Cf及びUfがそれぞれ、2’−フルオロA、G、C及びUであり;dTが、デオキシ−チミンヌクレオチドであり;sが、ホスホロチオエート結合である方法。 - 発作性夜間血色素尿症(PNH)に罹患している対象を処置するための方法であって、
エクリズマブ未投与対象に、2〜4ヶ月間にわたって月1回、200mgの固定用量の、補体成分C5の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤を投与する工程と;
前記対象に、約300mg〜約900mgの用量のエクリズマブ、又はその抗原結合フラグメントを投与する工程とを含み、それによって、前記対象を処置し、
ここで、前記dsRNA剤が、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
ここで、前記センス鎖が、5’−asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuAfaua−3’(配列番号2876)を含み、前記アンチセンス鎖が、5’−usAfsUfuAfuaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT−3’(配列番号2889)を含み、
ここで、a、g、c及びuがそれぞれ、2’−O−メチル(2’−OMe)A、G、C、及びUであり;Af、Gf、Cf及びUfがそれぞれ、2’−フルオロA、G、C及びUであり;dTが、デオキシ−チミンヌクレオチドであり;sが、ホスホロチオエート結合である方法。 - 発作性夜間血色素尿症(PNH)に罹患している対象を処置するための方法であって、
エクリズマブ未投与対象に、週1回、400mgの固定用量の、補体成分C5の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤を投与する工程と;
前記対象に、約300mg〜約900mgの用量のエクリズマブ、又はその抗原結合フラグメントを投与する工程とを含み、それによって、前記対象を処置し、
ここで、前記dsRNA剤が、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
ここで、前記センス鎖が、5’−asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuAfaua−3’(配列番号2876)を含み、前記アンチセンス鎖が、5’−usAfsUfuAfuaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT−3’(配列番号2889)を含み、
ここで、a、g、c及びuがそれぞれ、2’−O−メチル(2’−OMe)A、G、C、及びUであり;Af、Gf、Cf及びUfがそれぞれ、2’−フルオロA、G、C及びUであり;dTが、デオキシ−チミンヌクレオチドであり;sが、ホスホロチオエート結合である方法。 - 発作性夜間血色素尿症(PNH)に罹患している対象を処置するための方法であって、
エクリズマブ未投与対象に、月1回、400mgの固定用量の、補体成分C5の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤を投与する工程と;
前記対象に、約300mg〜約900mgの用量のエクリズマブ、又はその抗原結合フラグメントを投与する工程とを含み、それによって、前記対象を処置し、
ここで、前記dsRNA剤が、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
ここで、前記センス鎖が、5’−asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuAfaua−3’(配列番号2876)を含み、前記アンチセンス鎖が、5’−usAfsUfuAfuaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT−3’(配列番号2889)を含み、
ここで、a、g、c及びuがそれぞれ、2’−O−メチル(2’−OMe)A、G、C、及びUであり;Af、Gf、Cf及びUfがそれぞれ、2’−フルオロA、G、C及びUであり;dTが、デオキシ−チミンヌクレオチドであり;sが、ホスホロチオエート結合である方法。 - 発作性夜間血色素尿症(PNH)に罹患している対象を処置するための方法であって、
エクリズマブで以前に処置された対象に、週1回、400mgの固定用量の、補体成分C5の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤を投与する工程と;
前記対象に、約300mg〜約900mgの用量のエクリズマブ、又はその抗原結合フラグメントを投与する工程とを含み、それによって、前記対象を処置し、
ここで、前記dsRNA剤が、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
ここで、前記センス鎖が、5’−asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuAfaua−3’(配列番号2876)を含み、前記アンチセンス鎖が、5’−usAfsUfuAfuaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT−3’(配列番号2889)を含み、
ここで、a、g、c及びuがそれぞれ、2’−O−メチル(2’−OMe)A、G、C、及びUであり;Af、Gf、Cf及びUfがそれぞれ、2’−フルオロA、G、C及びUであり;dTが、デオキシ−チミンヌクレオチドであり;sが、ホスホロチオエート結合である方法。 - 発作性夜間血色素尿症(PNH)に罹患している対象を処置するための方法であって、
エクリズマブで以前に処置された対象に、月1回、400mgの固定用量の、補体成分C5の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤を投与する工程と;
前記対象に、約300mg〜約900mgの用量のエクリズマブ、又はその抗原結合フラグメントを投与する工程とを含み、それによって、前記対象を処置し、
ここで、前記dsRNA剤が、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
ここで、前記センス鎖が、5’−asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuAfaua−3’(配列番号2876)を含み、前記アンチセンス鎖が、5’−usAfsUfuAfuaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT−3’(配列番号2889)を含み、
ここで、a、g、c及びuがそれぞれ、2’−O−メチル(2’−OMe)A、G、C、及びUであり;Af、Gf、Cf及びUfがそれぞれ、2’−フルオロA、G、C及びUであり;dTが、デオキシ−チミンヌクレオチドであり;sが、ホスホロチオエート結合である方法。 - 発作性夜間血色素尿症(PNH)に罹患している対象を処置するための方法であって、
エクリズマブで以前に処置された対象に、2〜8週間にわたって週1回、400mgの固定用量の、補体成分C5の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤を投与する工程と;
前記対象に、約300mg〜約900mgの用量のエクリズマブ、又はその抗原結合フラグメントを投与する工程とを含み、それによって、前記対象を処置し、
ここで、前記dsRNA剤が、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
ここで、前記センス鎖が、5’−asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuAfaua−3’(配列番号2876)を含み、前記アンチセンス鎖が、5’−usAfsUfuAfuaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT−3’(配列番号2889)を含み、
ここで、a、g、c及びuがそれぞれ、2’−O−メチル(2’−OMe)A、G、C、及びUであり;Af、Gf、Cf及びUfがそれぞれ、2’−フルオロA、G、C及びUであり;dTが、デオキシ−チミンヌクレオチドであり;sが、ホスホロチオエート結合である方法。 - 発作性夜間血色素尿症(PNH)に罹患している対象を処置するための方法であって、
エクリズマブで以前に処置された対象に、1〜2ヶ月間にわたって月1回、400mgの固定用量の、補体成分C5の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤を投与する工程と;
前記対象に、約300mg〜約900mgの用量のエクリズマブ、又はその抗原結合フラグメントを投与する工程とを含み、それによって、前記対象を処置し、
ここで、前記dsRNA剤が、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
ここで、前記センス鎖が、5’−asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuAfaua−3’(配列番号2876)を含み、前記アンチセンス鎖が、5’−usAfsUfuAfuaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT−3’(配列番号2889)を含み、
ここで、a、g、c及びuがそれぞれ、2’−O−メチル(2’−OMe)A、G、C、及びUであり;Af、Gf、Cf及びUfがそれぞれ、2’−フルオロA、G、C及びUであり;dTが、デオキシ−チミンヌクレオチドであり;sが、ホスホロチオエート結合である方法。 - 発作性夜間血色素尿症(PNH)に罹患している対象を処置するための方法であって、
エクリズマブで以前に処置された対象に、週1回、200mgの固定用量の、補体成分C5の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤を投与する工程と;
前記対象に、約300mg〜約900mgの用量のエクリズマブ、又はその抗原結合フラグメントを投与する工程とを含み、それによって、前記対象を処置し、
ここで、前記dsRNA剤が、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
ここで、前記センス鎖が、5’−asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuAfaua−3’(配列番号2876)を含み、前記アンチセンス鎖が、5’−usAfsUfuAfuaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT−3’(配列番号2889)を含み、
ここで、a、g、c及びuがそれぞれ、2’−O−メチル(2’−OMe)A、G、C、及びUであり;Af、Gf、Cf及びUfがそれぞれ、2’−フルオロA、G、C及びUであり;dTが、デオキシ−チミンヌクレオチドであり;sが、ホスホロチオエート結合である方法。 - 発作性夜間血色素尿症(PNH)に罹患している対象を処置するための方法であって、
エクリズマブで以前に処置された対象に、月1回、200mgの固定用量の、補体成分C5の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤を投与する工程と;
前記対象に、約300mg〜約900mgの用量のエクリズマブ、又はその抗原結合フラグメントを投与する工程とを含み、それによって、前記対象を処置し、
ここで、前記dsRNA剤が、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
ここで、前記センス鎖が、5’−asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuAfaua−3’(配列番号2876)を含み、前記アンチセンス鎖が、5’−usAfsUfuAfuaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT−3’(配列番号2889)を含み、
ここで、a、g、c及びuがそれぞれ、2’−O−メチル(2’−OMe)A、G、C、及びUであり;Af、Gf、Cf及びUfがそれぞれ、2’−フルオロA、G、C及びUであり;dTが、デオキシ−チミンヌクレオチドであり;sが、ホスホロチオエート結合である方法。 - 発作性夜間血色素尿症(PNH)に罹患している対象を処置するための方法であって、
エクリズマブによる処置に応答しなかった対象に、週1回、200mgの固定用量の、補体成分C5の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤を投与する工程と;
前記対象に、約300mg〜約900mgの用量のエクリズマブ、又はその抗原結合フラグメントを投与する工程とを含み、それによって、前記対象を処置し、
ここで、前記dsRNA剤が、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
ここで、前記センス鎖が、5’−asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuAfaua−3’(配列番号2876)を含み、前記アンチセンス鎖が、5’−usAfsUfuAfuaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT−3’(配列番号2889)を含み、
ここで、a、g、c及びuがそれぞれ、2’−O−メチル(2’−OMe)A、G、C、及びUであり;Af、Gf、Cf及びUfがそれぞれ、2’−フルオロA、G、C及びUであり;dTが、デオキシ−チミンヌクレオチドであり;sが、ホスホロチオエート結合である方法。 - 発作性夜間血色素尿症(PNH)に罹患している対象を処置するための方法であって、
エクリズマブによる処置に応答しなかった対象に、月1回、200mgの固定用量の、補体成分C5の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤を投与する工程と;
前記対象に、約300mg〜約900mgの用量のエクリズマブ、又はその抗原結合フラグメントを投与する工程とを含み、それによって、前記対象を処置し、
ここで、前記dsRNA剤が、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
ここで、前記センス鎖が、5’−asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuAfaua−3’(配列番号2876)を含み、前記アンチセンス鎖が、5’−usAfsUfuAfuaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT−3’(配列番号2889)を含み、
ここで、a、g、c及びuがそれぞれ、2’−O−メチル(2’−OMe)A、G、C、及びUであり;Af、Gf、Cf及びUfがそれぞれ、2’−フルオロA、G、C及びUであり;dTが、デオキシ−チミンヌクレオチドであり;sが、ホスホロチオエート結合である方法。 - 発作性夜間血色素尿症(PNH)に罹患している対象を処置するための方法であって、
エクリズマブによる処置に応答しなかった対象に、週1回、400mgの固定用量の、補体成分C5の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤を投与する工程と;
前記対象に、約300mg〜約900mgの用量のエクリズマブ、又はその抗原結合フラグメントを投与する工程とを含み、それによって、前記対象を処置し、
ここで、前記dsRNA剤が、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
ここで、前記センス鎖が、5’−asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuAfaua−3’(配列番号2876)を含み、前記アンチセンス鎖が、5’−usAfsUfuAfuaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT−3’(配列番号2889)を含み、
ここで、a、g、c及びuがそれぞれ、2’−O−メチル(2’−OMe)A、G、C、及びUであり;Af、Gf、Cf及びUfがそれぞれ、2’−フルオロA、G、C及びUであり;dTが、デオキシ−チミンヌクレオチドであり;sが、ホスホロチオエート結合である方法。 - 発作性夜間血色素尿症(PNH)に罹患している対象を処置するための方法であって、
エクリズマブによる処置に応答しなかった対象に、月1回、400mgの固定用量の、補体成分C5の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤を投与する工程と;
前記対象に、約300mg〜約900mgの用量のエクリズマブ、又はその抗原結合フラグメントを投与する工程とを含み、それによって、前記対象を処置し、
ここで、前記dsRNA剤が、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
ここで、前記センス鎖が、5’−asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuAfaua−3’(配列番号2876)を含み、前記アンチセンス鎖が、5’−usAfsUfuAfuaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT−3’(配列番号2889)を含み、
ここで、a、g、c及びuがそれぞれ、2’−O−メチル(2’−OMe)A、G、C、及びUであり;Af、Gf、Cf及びUfがそれぞれ、2’−フルオロA、G、C及びUであり;dTが、デオキシ−チミンヌクレオチドであり;sが、ホスホロチオエート結合である方法。 - エクリズマブ、又はその抗原結合フラグメントの用量が、エクリズマブ維持レベル用量の約25%〜約75%である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- エクリズマブ、又はその抗原結合フラグメントの用量が、300mg〜600mgである、請求項17に記載の方法。
- エクリズマブ、又はその抗原結合フラグメントの用量が、600mg〜900mgである、請求項17に記載の方法。
- エクリズマブの投与の頻度が、前記レベルによって必要とされる投与の頻度と比較して減少される、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- エクリズマブが、4週間に1回、2ヶ月に1回、3ヶ月に1回、4ヶ月に1回、5ヶ月に1回又は6ヶ月に1回、前記対象に投与される、請求項20に記載の方法。
- 前記エクリズマブ、又はその抗原結合フラグメントが、4週間に1回、600mgの固定用量として、前記対象に投与される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記エクリズマブ、又はその抗原結合フラグメントが、4週間に1回、300mgの固定用量として、前記対象に投与される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記エクリズマブ、又はその抗原結合フラグメントが、4週間に1回、600mgの固定用量として、前記対象に投与される、請求項7〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記エクリズマブ、又はその抗原結合フラグメントが、4週間に1回、900mgの固定用量として、前記対象に投与される、請求項7〜16のいずれか一項に記載の方法。
- エクリズマブ、又はその抗原結合フラグメントの前記以前の処置が、隔週の900mgの固定用量のエクリズマブの、前記対象への投与を含んでいた、請求項7〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が応答しなかった前記エクリズマブ、又はその抗原結合フラグメント処置が、隔週の1200mgの固定用量の、前記対象への投与を含んでいた、請求項13〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記dsRNA剤及び前記エクリズマブ、又はその抗原結合フラグメントが、同時に前記対象に投与される、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記dsRNA剤が、前記エクリズマブ、又はその抗原結合フラグメントの前に前記対象に投与される、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記エクリズマブ、又はその抗原結合フラグメントが、前記dsRNA剤の前に前記対象に投与される、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が、前記対象における溶血発作を予防する、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が、ベースラインに対して少なくとも約98%だけ、平均最大C5 mRNAレベルを低下させる、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が、最小残留C5レベルを、約1.0マイクログラム/ml以下に低下させる、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が、ベースラインに対して少なくとも約94%だけ、古典補体経路(CCP)活性を低下させる、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が、ベースラインに対して少なくとも約94%だけ、代替補体経路(CAP)活性を低下させる、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が、ヒツジ赤血球溶血の阻害によって測定した際に、ベースラインに対して少なくとも約75%だけ、平均最大溶血を阻害する、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が、前記対象における乳酸脱水素酵素(LDH)のレベルを、正常値上限(ULN)の約1.5倍より低いレベルに低下させる、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- エクリズマブで以前に処置された前記対象が、溶血発作を有さなかった、請求項7〜12のいずれか一項に記載の方法。
- エクリズマブで以前に処置された前記対象が、溶血発作を有した、請求項7〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記dsRNA剤が、前記対象に皮下投与される、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記エクリズマブが、前記対象に静脈内投与される、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記dsRNA剤が、リガンドを更に含む、請求項1〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リガンドが、二価又は三価分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である、請求項42に記載の方法。
- 前記リガンドが、前記センス鎖の3’末端に結合される、請求項42に記載の方法。
- 発作性夜間血色素尿症(PNH)に罹患している対象を処置するための方法であって、
エクリズマブ未投与対象に、12週間にわたって週1回、200mgの固定用量の、補体成分C5の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤、続いて、週1回、400mgの固定用量の前記dsRNA剤を投与し、それによって、前記対象を処置する工程を含み、
ここで、前記dsRNA剤が、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
ここで、前記センス鎖が、5’−asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuAfaua−3’(配列番号2876)を含み、前記アンチセンス鎖が、5’−usAfsUfuAfuaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT−3’(配列番号2889)を含み、
ここで、a、g、c及びuがそれぞれ、2’−O−メチル(2’−OMe)A、G、C、及びUであり;Af、Gf、Cf及びUfがそれぞれ、2’−フルオロA、G、C及びUであり;dTが、デオキシ−チミンヌクレオチドであり;sが、ホスホロチオエート結合である方法。 - 前記処置が長期間である、請求項1〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記dsRNA剤が、8〜15週間にわたって前記対象に投与される、請求項13〜16のいずれか一項に記載の方法。
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US10526603B1 (en) * | 2018-10-26 | 2020-01-07 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Double-stranded ribonucleic acid capable of suppressing expression of complement C5 |
JP2022535127A (ja) * | 2019-06-06 | 2022-08-04 | アローヘッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | アルファ-1アンチトリプシン欠乏症(aatd)の治療法 |
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014160129A2 (en) * | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof |
WO2016044419A1 (en) * | 2014-09-16 | 2016-03-24 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof |
Family Cites Families (259)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US564562A (en) | 1896-07-21 | Joseph p | ||
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US3687808A (en) | 1969-08-14 | 1972-08-29 | Univ Leland Stanford Junior | Synthetic polynucleotides |
US3974808A (en) | 1975-07-02 | 1976-08-17 | Ford Motor Company | Air intake duct assembly |
US4469863A (en) | 1980-11-12 | 1984-09-04 | Ts O Paul O P | Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof |
US5023243A (en) | 1981-10-23 | 1991-06-11 | Molecular Biosystems, Inc. | Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same |
US4476301A (en) | 1982-04-29 | 1984-10-09 | Centre National De La Recherche Scientifique | Oligonucleotides, a process for preparing the same and their application as mediators of the action of interferon |
JPS5927900A (ja) | 1982-08-09 | 1984-02-14 | Wakunaga Seiyaku Kk | 固定化オリゴヌクレオチド |
US4708708A (en) | 1982-12-06 | 1987-11-24 | International Paper Company | Method and apparatus for skiving and hemming |
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US4605735A (en) | 1983-02-14 | 1986-08-12 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Oligonucleotide derivatives |
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US4824941A (en) | 1983-03-10 | 1989-04-25 | Julian Gordon | Specific antibody to the native form of 2'5'-oligonucleotides, the method of preparation and the use as reagents in immunoassays or for binding 2'5'-oligonucleotides in biological systems |
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US5118802A (en) | 1983-12-20 | 1992-06-02 | California Institute Of Technology | DNA-reporter conjugates linked via the 2' or 5'-primary amino group of the 5'-terminal nucleoside |
US5550111A (en) | 1984-07-11 | 1996-08-27 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Dual action 2',5'-oligoadenylate antiviral derivatives and uses thereof |
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US4828979A (en) | 1984-11-08 | 1989-05-09 | Life Technologies, Inc. | Nucleotide analogs for nucleic acid labeling and detection |
US4897355A (en) | 1985-01-07 | 1990-01-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor |
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US4762779A (en) | 1985-06-13 | 1988-08-09 | Amgen Inc. | Compositions and methods for functionalizing nucleic acids |
US5139941A (en) | 1985-10-31 | 1992-08-18 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | AAV transduction vectors |
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JPS638396A (ja) | 1986-06-30 | 1988-01-14 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | ポリ標識化オリゴヌクレオチド誘導体 |
US4920016A (en) | 1986-12-24 | 1990-04-24 | Linear Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
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US5264423A (en) | 1987-03-25 | 1993-11-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products |
US5276019A (en) | 1987-03-25 | 1994-01-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products |
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JP2828642B2 (ja) | 1987-06-24 | 1998-11-25 | ハワード フローレイ インスティテュト オブ イクスペリメンタル フィジオロジー アンド メディシン | ヌクレオシド誘導体 |
US5585481A (en) | 1987-09-21 | 1996-12-17 | Gen-Probe Incorporated | Linking reagents for nucleotide probes |
US4924624A (en) | 1987-10-22 | 1990-05-15 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | 2,',5'-phosphorothioate oligoadenylates and plant antiviral uses thereof |
US5188897A (en) | 1987-10-22 | 1993-02-23 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Encapsulated 2',5'-phosphorothioate oligoadenylates |
US5525465A (en) | 1987-10-28 | 1996-06-11 | Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine | Oligonucleotide-polyamide conjugates and methods of production and applications of the same |
DE3738460A1 (de) | 1987-11-12 | 1989-05-24 | Max Planck Gesellschaft | Modifizierte oligonukleotide |
US5082830A (en) | 1988-02-26 | 1992-01-21 | Enzo Biochem, Inc. | End labeled nucleotide probe |
EP0406309A4 (en) | 1988-03-25 | 1992-08-19 | The University Of Virginia Alumni Patents Foundation | Oligonucleotide n-alkylphosphoramidates |
US5278302A (en) | 1988-05-26 | 1994-01-11 | University Patents, Inc. | Polynucleotide phosphorodithioates |
US5109124A (en) | 1988-06-01 | 1992-04-28 | Biogen, Inc. | Nucleic acid probe linked to a label having a terminal cysteine |
US5216141A (en) | 1988-06-06 | 1993-06-01 | Benner Steven A | Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages |
US5175273A (en) | 1988-07-01 | 1992-12-29 | Genentech, Inc. | Nucleic acid intercalating agents |
US5262536A (en) | 1988-09-15 | 1993-11-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Reagents for the preparation of 5'-tagged oligonucleotides |
US5512439A (en) | 1988-11-21 | 1996-04-30 | Dynal As | Oligonucleotide-linked magnetic particles and uses thereof |
US5599923A (en) | 1989-03-06 | 1997-02-04 | Board Of Regents, University Of Tx | Texaphyrin metal complexes having improved functionalization |
US5457183A (en) | 1989-03-06 | 1995-10-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Hydroxylated texaphyrins |
FR2645866B1 (fr) | 1989-04-17 | 1991-07-05 | Centre Nat Rech Scient | Nouvelles lipopolyamines, leur preparation et leur emploi |
US5391723A (en) | 1989-05-31 | 1995-02-21 | Neorx Corporation | Oligonucleotide conjugates |
US4958013A (en) | 1989-06-06 | 1990-09-18 | Northwestern University | Cholesteryl modified oligonucleotides |
US5744101A (en) | 1989-06-07 | 1998-04-28 | Affymax Technologies N.V. | Photolabile nucleoside protecting groups |
US5143854A (en) | 1989-06-07 | 1992-09-01 | Affymax Technologies N.V. | Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof |
US5032401A (en) | 1989-06-15 | 1991-07-16 | Alpha Beta Technology | Glucan drug delivery system and adjuvant |
NL8901881A (nl) | 1989-07-20 | 1991-02-18 | Rockwool Grodan Bv | Drainagekoppelelement. |
US5451463A (en) | 1989-08-28 | 1995-09-19 | Clontech Laboratories, Inc. | Non-nucleoside 1,3-diol reagents for labeling synthetic oligonucleotides |
US5134066A (en) | 1989-08-29 | 1992-07-28 | Monsanto Company | Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs |
US5436146A (en) | 1989-09-07 | 1995-07-25 | The Trustees Of Princeton University | Helper-free stocks of recombinant adeno-associated virus vectors |
US5254469A (en) | 1989-09-12 | 1993-10-19 | Eastman Kodak Company | Oligonucleotide-enzyme conjugate that can be used as a probe in hybridization assays and polymerase chain reaction procedures |
US5591722A (en) | 1989-09-15 | 1997-01-07 | Southern Research Institute | 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity |
US5399676A (en) | 1989-10-23 | 1995-03-21 | Gilead Sciences | Oligonucleotides with inverted polarity |
CA2071510C (en) | 1989-10-24 | 2004-07-06 | Chris A. Buhr | 2' modified oligonucleotides |
US5264564A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
US5292873A (en) | 1989-11-29 | 1994-03-08 | The Research Foundation Of State University Of New York | Nucleic acids labeled with naphthoquinone probe |
US5177198A (en) | 1989-11-30 | 1993-01-05 | University Of N.C. At Chapel Hill | Process for preparing oligoribonucleoside and oligodeoxyribonucleoside boranophosphates |
CA2029273A1 (en) | 1989-12-04 | 1991-06-05 | Christine L. Brakel | Modified nucleotide compounds |
US5486603A (en) | 1990-01-08 | 1996-01-23 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide having enhanced binding affinity |
WO1993013121A1 (en) | 1991-12-24 | 1993-07-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Gapped 2' modified oligonucleotides |
US6783931B1 (en) | 1990-01-11 | 2004-08-31 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides |
US5670633A (en) | 1990-01-11 | 1997-09-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression |
US5587470A (en) | 1990-01-11 | 1996-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 3-deazapurines |
US5578718A (en) | 1990-01-11 | 1996-11-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Thiol-derivatized nucleosides |
US5852188A (en) | 1990-01-11 | 1998-12-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides having chiral phosphorus linkages |
US5587361A (en) | 1991-10-15 | 1996-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity |
US5681941A (en) | 1990-01-11 | 1997-10-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted purines and oligonucleotide cross-linking |
US7037646B1 (en) | 1990-01-11 | 2006-05-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides |
US5459255A (en) | 1990-01-11 | 1995-10-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-2 substituted purines |
US5646265A (en) | 1990-01-11 | 1997-07-08 | Isis Pharmceuticals, Inc. | Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites |
WO1991013080A1 (en) | 1990-02-20 | 1991-09-05 | Gilead Sciences, Inc. | Pseudonucleosides and pseudonucleotides and their polymers |
US5214136A (en) | 1990-02-20 | 1993-05-25 | Gilead Sciences, Inc. | Anthraquinone-derivatives oligonucleotides |
US5321131A (en) | 1990-03-08 | 1994-06-14 | Hybridon, Inc. | Site-specific functionalization of oligodeoxynucleotides for non-radioactive labelling |
US5470967A (en) | 1990-04-10 | 1995-11-28 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Oligonucleotide analogs with sulfamate linkages |
US5264618A (en) | 1990-04-19 | 1993-11-23 | Vical, Inc. | Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules |
GB9009980D0 (en) | 1990-05-03 | 1990-06-27 | Amersham Int Plc | Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides |
ES2116977T3 (es) | 1990-05-11 | 1998-08-01 | Microprobe Corp | Soportes solidos para ensayos de hibridacion de acidos nucleicos y metodos para inmovilizar oligonucleotidos de modo covalente. |
US5981276A (en) | 1990-06-20 | 1999-11-09 | Dana-Farber Cancer Institute | Vectors containing HIV packaging sequences, packaging defective HIV vectors, and uses thereof |
DE69126530T2 (de) | 1990-07-27 | 1998-02-05 | Isis Pharmaceutical, Inc., Carlsbad, Calif. | Nuklease resistente, pyrimidin modifizierte oligonukleotide, die die gen-expression detektieren und modulieren |
US5623070A (en) | 1990-07-27 | 1997-04-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Heteroatomic oligonucleoside linkages |
US5618704A (en) | 1990-07-27 | 1997-04-08 | Isis Pharmacueticals, Inc. | Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling |
US5602240A (en) | 1990-07-27 | 1997-02-11 | Ciba Geigy Ag. | Backbone modified oligonucleotide analogs |
US5608046A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds |
US5138045A (en) | 1990-07-27 | 1992-08-11 | Isis Pharmaceuticals | Polyamine conjugated oligonucleotides |
US5610289A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogues |
US5218105A (en) | 1990-07-27 | 1993-06-08 | Isis Pharmaceuticals | Polyamine conjugated oligonucleotides |
US5688941A (en) | 1990-07-27 | 1997-11-18 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of making conjugated 4' desmethyl nucleoside analog compounds |
US5489677A (en) | 1990-07-27 | 1996-02-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms |
US5677437A (en) | 1990-07-27 | 1997-10-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Heteroatomic oligonucleoside linkages |
US5541307A (en) | 1990-07-27 | 1996-07-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof |
US5245022A (en) | 1990-08-03 | 1993-09-14 | Sterling Drug, Inc. | Exonuclease resistant terminally substituted oligonucleotides |
NZ239247A (en) | 1990-08-03 | 1993-11-25 | Sterling Drug Inc | Oligonucleosides containing a non-phosphate inter nucleoside linkage |
US5512667A (en) | 1990-08-28 | 1996-04-30 | Reed; Michael W. | Trifunctional intermediates for preparing 3'-tailed oligonucleotides |
US5214134A (en) | 1990-09-12 | 1993-05-25 | Sterling Winthrop Inc. | Process of linking nucleosides with a siloxane bridge |
US5561225A (en) | 1990-09-19 | 1996-10-01 | Southern Research Institute | Polynucleotide analogs containing sulfonate and sulfonamide internucleoside linkages |
EP0549686A4 (en) | 1990-09-20 | 1995-01-18 | Gilead Sciences Inc | Modified internucleoside linkages |
US5432272A (en) | 1990-10-09 | 1995-07-11 | Benner; Steven A. | Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases |
CA2095212A1 (en) | 1990-11-08 | 1992-05-09 | Sudhir Agrawal | Incorporation of multiple reporter groups on synthetic oligonucleotides |
GB9100304D0 (en) | 1991-01-08 | 1991-02-20 | Ici Plc | Compound |
US7015315B1 (en) | 1991-12-24 | 2006-03-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Gapped oligonucleotides |
US5719262A (en) | 1993-11-22 | 1998-02-17 | Buchardt, Deceased; Ole | Peptide nucleic acids having amino acid side chains |
US5714331A (en) | 1991-05-24 | 1998-02-03 | Buchardt, Deceased; Ole | Peptide nucleic acids having enhanced binding affinity, sequence specificity and solubility |
US5539082A (en) | 1993-04-26 | 1996-07-23 | Nielsen; Peter E. | Peptide nucleic acids |
US5371241A (en) | 1991-07-19 | 1994-12-06 | Pharmacia P-L Biochemicals Inc. | Fluorescein labelled phosphoramidites |
US5571799A (en) | 1991-08-12 | 1996-11-05 | Basco, Ltd. | (2'-5') oligoadenylate analogues useful as inhibitors of host-v5.-graft response |
US5283185A (en) | 1991-08-28 | 1994-02-01 | University Of Tennessee Research Corporation | Method for delivering nucleic acids into cells |
EP0538194B1 (de) | 1991-10-17 | 1997-06-04 | Novartis AG | Bicyclische Nukleoside, Oligonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte |
US5594121A (en) | 1991-11-07 | 1997-01-14 | Gilead Sciences, Inc. | Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines |
US5252479A (en) | 1991-11-08 | 1993-10-12 | Research Corporation Technologies, Inc. | Safe vector for gene therapy |
ATE262374T1 (de) | 1991-11-22 | 2004-04-15 | Affymetrix Inc | Kombinatorische strategien für polymersynthese |
US6235887B1 (en) | 1991-11-26 | 2001-05-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced triple-helix and double-helix formation directed by oligonucleotides containing modified pyrimidines |
US5484908A (en) | 1991-11-26 | 1996-01-16 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines |
US5359044A (en) | 1991-12-13 | 1994-10-25 | Isis Pharmaceuticals | Cyclobutyl oligonucleotide surrogates |
US6277603B1 (en) | 1991-12-24 | 2001-08-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | PNA-DNA-PNA chimeric macromolecules |
US5565552A (en) | 1992-01-21 | 1996-10-15 | Pharmacyclics, Inc. | Method of expanded porphyrin-oligonucleotide conjugate synthesis |
US5595726A (en) | 1992-01-21 | 1997-01-21 | Pharmacyclics, Inc. | Chromophore probe for detection of nucleic acid |
FR2687679B1 (fr) | 1992-02-05 | 1994-10-28 | Centre Nat Rech Scient | Oligothionucleotides. |
DE4203923A1 (de) | 1992-02-11 | 1993-08-12 | Henkel Kgaa | Verfahren zur herstellung von polycarboxylaten auf polysaccharid-basis |
US5633360A (en) | 1992-04-14 | 1997-05-27 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide analogs capable of passive cell membrane permeation |
US5434257A (en) | 1992-06-01 | 1995-07-18 | Gilead Sciences, Inc. | Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages |
US5587308A (en) | 1992-06-02 | 1996-12-24 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Modified adeno-associated virus vector capable of expression from a novel promoter |
WO1993024640A2 (en) | 1992-06-04 | 1993-12-09 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for in vivo gene therapy |
NZ253943A (en) | 1992-06-18 | 1997-01-29 | Genpharm Int | Transfering polynucleotides into eukaryotic cells using co-lipofection complexes of a cationic lipid and the polynucleotide |
EP0577558A2 (de) | 1992-07-01 | 1994-01-05 | Ciba-Geigy Ag | Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte |
US5272250A (en) | 1992-07-10 | 1993-12-21 | Spielvogel Bernard F | Boronated phosphoramidate compounds |
AU4769893A (en) | 1992-07-17 | 1994-02-14 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Method and reagent for treatment of animal diseases |
US6346614B1 (en) | 1992-07-23 | 2002-02-12 | Hybridon, Inc. | Hybrid oligonucleotide phosphorothioates |
US5783701A (en) | 1992-09-08 | 1998-07-21 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
JPH08503855A (ja) | 1992-12-03 | 1996-04-30 | ジェンザイム・コーポレイション | 嚢胞性線維症に対する遺伝子治療 |
US5478745A (en) | 1992-12-04 | 1995-12-26 | University Of Pittsburgh | Recombinant viral vector system |
US5574142A (en) | 1992-12-15 | 1996-11-12 | Microprobe Corporation | Peptide linkers for improved oligonucleotide delivery |
US5476925A (en) | 1993-02-01 | 1995-12-19 | Northwestern University | Oligodeoxyribonucleotides including 3'-aminonucleoside-phosphoramidate linkages and terminal 3'-amino groups |
ATE187713T1 (de) | 1993-02-19 | 2000-01-15 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Glycerolderivat, vorrichtung und pharmazeutische zusammensetzung |
GB9304618D0 (en) | 1993-03-06 | 1993-04-21 | Ciba Geigy Ag | Chemical compounds |
JPH08508492A (ja) | 1993-03-30 | 1996-09-10 | スターリング ウィンスロップ インコーポレイティド | 非環式ヌクレオシド類似体及びそれらを含むオリゴヌクレオチド配列 |
EP0691977B1 (en) | 1993-03-31 | 1997-11-26 | Sanofi | Oligonucleotides with amide linkages replacing phosphodiester linkages |
DE4311944A1 (de) | 1993-04-10 | 1994-10-13 | Degussa | Umhüllte Natriumpercarbonatpartikel, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Wasch-, Reinigungs- und Bleichmittelzusammensetzungen |
US6191105B1 (en) | 1993-05-10 | 2001-02-20 | Protein Delivery, Inc. | Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin |
US5955591A (en) | 1993-05-12 | 1999-09-21 | Imbach; Jean-Louis | Phosphotriester oligonucleotides, amidites and method of preparation |
US6015886A (en) | 1993-05-24 | 2000-01-18 | Chemgenes Corporation | Oligonucleotide phosphate esters |
US6294664B1 (en) | 1993-07-29 | 2001-09-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of oligonucleotides |
US5502177A (en) | 1993-09-17 | 1996-03-26 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrimidine derivatives for labeled binding partners |
NZ276956A (en) | 1993-11-16 | 1998-04-27 | Genta Inc | Synthetic oligomers having chirally pure phosphonate internucleosidyl linkages mixed with non-phosphonate linkages and their preparation |
US5457187A (en) | 1993-12-08 | 1995-10-10 | Board Of Regents University Of Nebraska | Oligonucleotides containing 5-fluorouracil |
US5446137B1 (en) | 1993-12-09 | 1998-10-06 | Behringwerke Ag | Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides |
US5519134A (en) | 1994-01-11 | 1996-05-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolidine-containing monomers and oligomers |
US5599922A (en) | 1994-03-18 | 1997-02-04 | Lynx Therapeutics, Inc. | Oligonucleotide N3'-P5' phosphoramidates: hybridization and nuclease resistance properties |
US5596091A (en) | 1994-03-18 | 1997-01-21 | The Regents Of The University Of California | Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides |
US5627053A (en) | 1994-03-29 | 1997-05-06 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid |
US5625050A (en) | 1994-03-31 | 1997-04-29 | Amgen Inc. | Modified oligonucleotides and intermediates useful in nucleic acid therapeutics |
US6054299A (en) | 1994-04-29 | 2000-04-25 | Conrad; Charles A. | Stem-loop cloning vector and method |
US6074642A (en) | 1994-05-02 | 2000-06-13 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Use of antibodies specific to human complement component C5 for the treatment of glomerulonephritis |
US5525711A (en) | 1994-05-18 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes |
US5543152A (en) | 1994-06-20 | 1996-08-06 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Sphingosomes for enhanced drug delivery |
US5597696A (en) | 1994-07-18 | 1997-01-28 | Becton Dickinson And Company | Covalent cyanine dye oligonucleotide conjugates |
US5597909A (en) | 1994-08-25 | 1997-01-28 | Chiron Corporation | Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use |
US5580731A (en) | 1994-08-25 | 1996-12-03 | Chiron Corporation | N-4 modified pyrimidine deoxynucleotides and oligonucleotide probes synthesized therewith |
US5556752A (en) | 1994-10-24 | 1996-09-17 | Affymetrix, Inc. | Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA |
US6608035B1 (en) | 1994-10-25 | 2003-08-19 | Hybridon, Inc. | Method of down-regulating gene expression |
US5665557A (en) | 1994-11-14 | 1997-09-09 | Systemix, Inc. | Method of purifying a population of cells enriched for hematopoietic stem cells populations of cells obtained thereby and methods of use thereof |
JP3269301B2 (ja) | 1994-12-28 | 2002-03-25 | 豊田合成株式会社 | ガラスラン用ゴム配合物 |
US6166197A (en) | 1995-03-06 | 2000-12-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds having pyrimidine nucleotide (S) with 2'and 5 substitutions |
WO1996027606A1 (en) | 1995-03-06 | 1996-09-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Improved process for the synthesis of 2'-o-substituted pyrimidines and oligomeric compounds therefrom |
JPH11508231A (ja) | 1995-05-26 | 1999-07-21 | ソマティックス セラピー コーポレイション | 安定な脂質/核酸複合体を含む送達ビヒクル |
DE69634084T2 (de) | 1995-06-07 | 2005-12-08 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Herstellung von lipid-nukleinsäure partikeln duch ein hydrophobische lipid-nukleinsäuree komplexe zwischenprodukt und zur verwendung in der gentransfer |
US5545531A (en) | 1995-06-07 | 1996-08-13 | Affymax Technologies N.V. | Methods for making a device for concurrently processing multiple biological chip assays |
US7422902B1 (en) | 1995-06-07 | 2008-09-09 | The University Of British Columbia | Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer |
US5981501A (en) | 1995-06-07 | 1999-11-09 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Methods for encapsulating plasmids in lipid bilayers |
US5858397A (en) | 1995-10-11 | 1999-01-12 | University Of British Columbia | Liposomal formulations of mitoxantrone |
WO1997014809A2 (en) | 1995-10-16 | 1997-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute | Novel expression vectors and methods of use |
US6160109A (en) | 1995-10-20 | 2000-12-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Preparation of phosphorothioate and boranophosphate oligomers |
US5854033A (en) | 1995-11-21 | 1998-12-29 | Yale University | Rolling circle replication reporter systems |
US5858401A (en) | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
US5994316A (en) | 1996-02-21 | 1999-11-30 | The Immune Response Corporation | Method of preparing polynucleotide-carrier complexes for delivery to cells |
US6444423B1 (en) | 1996-06-07 | 2002-09-03 | Molecular Dynamics, Inc. | Nucleosides comprising polydentate ligands |
US6172209B1 (en) | 1997-02-14 | 2001-01-09 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Aminooxy-modified oligonucleotides and methods for making same |
US6576752B1 (en) | 1997-02-14 | 2003-06-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Aminooxy functionalized oligomers |
US6639062B2 (en) | 1997-02-14 | 2003-10-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Aminooxy-modified nucleosidic compounds and oligomeric compounds prepared therefrom |
US6034135A (en) | 1997-03-06 | 2000-03-07 | Promega Biosciences, Inc. | Dimeric cationic lipids |
US6770748B2 (en) | 1997-03-07 | 2004-08-03 | Takeshi Imanishi | Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue |
JP3756313B2 (ja) | 1997-03-07 | 2006-03-15 | 武 今西 | 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体 |
JP4656675B2 (ja) | 1997-05-14 | 2011-03-23 | ユニバーシティー オブ ブリティッシュ コロンビア | 脂質小胞への荷電した治療剤の高率封入 |
EP1012331B1 (en) | 1997-07-01 | 2006-03-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the delivery of oligonucleotides via the alimentary canal |
US6794499B2 (en) | 1997-09-12 | 2004-09-21 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
CN1273476C (zh) | 1997-09-12 | 2006-09-06 | 埃克西康有限公司 | 寡核苷酸类似物 |
US6617438B1 (en) | 1997-11-05 | 2003-09-09 | Sirna Therapeutics, Inc. | Oligoribonucleotides with enzymatic activity |
US6528640B1 (en) | 1997-11-05 | 2003-03-04 | Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated | Synthetic ribonucleic acids with RNAse activity |
US6320017B1 (en) | 1997-12-23 | 2001-11-20 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Polyamide oligomers |
AU2092599A (en) | 1997-12-24 | 1999-07-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
US6436989B1 (en) | 1997-12-24 | 2002-08-20 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
US7273933B1 (en) | 1998-02-26 | 2007-09-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for synthesis of oligonucleotides |
US7045610B2 (en) | 1998-04-03 | 2006-05-16 | Epoch Biosciences, Inc. | Modified oligonucleotides for mismatch discrimination |
US6531590B1 (en) | 1998-04-24 | 2003-03-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the synthesis of oligonucleotide compounds |
US6867294B1 (en) | 1998-07-14 | 2005-03-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Gapped oligomers having site specific chiral phosphorothioate internucleoside linkages |
ATE237312T1 (de) | 1998-07-20 | 2003-05-15 | Protiva Biotherapeutics Inc | In liposomen verkapselte nukleinsäurekomplexe |
AU6298899A (en) | 1998-10-09 | 2000-05-01 | Ingene, Inc. | Production of ssdna (in vivo) |
CA2346155A1 (en) | 1998-10-09 | 2000-04-20 | Ingene, Inc. | Enzymatic synthesis of ssdna |
US6465628B1 (en) | 1999-02-04 | 2002-10-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Process for the synthesis of oligomeric compounds |
TNSN00027A1 (fr) | 1999-02-12 | 2005-11-10 | Vertex Pharma | Inhibiteurs de l'aspartyle protease |
JP2002537343A (ja) | 1999-02-23 | 2002-11-05 | アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | 多重粒子製剤 |
US7084125B2 (en) | 1999-03-18 | 2006-08-01 | Exiqon A/S | Xylo-LNA analogues |
DE60033927T2 (de) | 1999-05-04 | 2007-11-29 | Santaris Pharma A/S | L-ribo-lna analoge |
US6525191B1 (en) | 1999-05-11 | 2003-02-25 | Kanda S. Ramasamy | Conformationally constrained L-nucleosides |
US6593466B1 (en) | 1999-07-07 | 2003-07-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Guanidinium functionalized nucleotides and precursors thereof |
US6147200A (en) | 1999-08-19 | 2000-11-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-O-acetamido modified monomers and oligomers |
WO2001053307A1 (en) | 2000-01-21 | 2001-07-26 | Geron Corporation | 2'-arabino-fluorooligonucleotide n3'→p5'phosphoramidates: their synthesis and use |
IT1318539B1 (it) | 2000-05-26 | 2003-08-27 | Italfarmaco Spa | Composizioni farmaceutiche a rilascio prolungato per lasomministrazione parenterale di sostanze idrofile biologicamente |
EP1334109B1 (en) | 2000-10-04 | 2006-05-10 | Santaris Pharma A/S | Improved synthesis of purine locked nucleic acid analogues |
US7063860B2 (en) | 2001-08-13 | 2006-06-20 | University Of Pittsburgh | Application of lipid vehicles and use for drug delivery |
EP2314690A1 (en) | 2002-07-10 | 2011-04-27 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | RNA-interference by single-stranded RNA molecules |
US6878805B2 (en) | 2002-08-16 | 2005-04-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Peptide-conjugated oligomeric compounds |
CA2504694C (en) | 2002-11-05 | 2013-10-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation |
AU2003291755A1 (en) | 2002-11-05 | 2004-06-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomers comprising modified bases for binding cytosine and uracil or thymine and their use |
JP4731324B2 (ja) | 2003-08-28 | 2011-07-20 | 武 今西 | N−o結合性架橋構造型新規人工核酸 |
EP1713915B1 (en) | 2004-02-10 | 2009-12-16 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING MULTIFUNCTIONAL SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (MULTIFUNCTIONAL siNA) |
US7919094B2 (en) | 2004-06-10 | 2011-04-05 | Omeros Corporation | Methods for treating conditions associated with MASP-2 dependent complement activation |
US7740861B2 (en) | 2004-06-16 | 2010-06-22 | University Of Massachusetts | Drug delivery product and methods |
US7427605B2 (en) | 2005-03-31 | 2008-09-23 | Calando Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of ribonucleotide reductase subunit 2 and uses thereof |
WO2007090071A2 (en) | 2006-01-27 | 2007-08-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 6-modified bicyclic nucleic acid analogs |
US7569686B1 (en) | 2006-01-27 | 2009-08-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for synthesis of bicyclic nucleic acid analogs |
EP1989307B1 (en) | 2006-02-08 | 2012-08-08 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | NOVEL TANDEM siRNAS |
AU2007235231B2 (en) | 2006-04-07 | 2012-04-12 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized immune modulatory RNA (SIMRA) compounds for TLR7 and TLR8 |
EP2066684B1 (en) | 2006-05-11 | 2012-07-18 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 5'-modified bicyclic nucleic acid analogs |
JP5933163B2 (ja) | 2006-10-03 | 2016-06-08 | テクミラ ファーマシューティカルズ コーポレイションTekmira Pharmaceuticals Corporation | 新規化合物 |
US20100105134A1 (en) | 2007-03-02 | 2010-04-29 | Mdrna, Inc. | Nucleic acid compounds for inhibiting gene expression and uses thereof |
ES2573936T3 (es) | 2007-05-22 | 2016-06-13 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Oligómeros para agentes terapéuticos |
EP2170917B1 (en) | 2007-05-30 | 2012-06-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs |
ES2386492T3 (es) | 2007-06-08 | 2012-08-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos carbocíclicos |
EP2176280B2 (en) | 2007-07-05 | 2015-06-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 6-disubstituted bicyclic nucleic acid analogs |
AU2008279509B2 (en) | 2007-07-09 | 2011-07-21 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized immune modulatory RNA (SIMRA) compounds |
EP4321177A3 (en) | 2007-12-04 | 2024-05-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Carbohydrate conjugates as delivery agents for oligonucleotides |
WO2009127060A1 (en) | 2008-04-15 | 2009-10-22 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Novel lipid formulations for nucleic acid delivery |
HRP20230167T1 (hr) | 2008-11-10 | 2023-03-31 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Postupci i pripravci za liječenje poremećaja povezanih s komplementom |
JP5816556B2 (ja) | 2008-12-03 | 2015-11-18 | アークトゥラス・セラピューティクス・インコーポレイテッドArcturus Therapeutics,Inc. | 治療剤のためのunaオリゴマー構造 |
JP5875976B2 (ja) | 2009-06-01 | 2016-03-02 | ヘイロー−バイオ アールエヌエーアイ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 多価rna干渉のためのポリヌクレオチド、組成物およびそれらの使用方法 |
MX2011013320A (es) | 2009-06-10 | 2012-02-28 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Formulacion mejorada de lipido. |
WO2011005861A1 (en) | 2009-07-07 | 2011-01-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide end caps |
HUE026020T2 (en) | 2009-08-27 | 2016-05-30 | Idera Pharmaceuticals Inc | Preparation for inhibiting gene expression and its uses |
WO2011139710A1 (en) | 2010-04-26 | 2011-11-10 | Marina Biotech, Inc. | Nucleic acid compounds with conformationally restricted monomers and uses thereof |
WO2013036868A1 (en) | 2011-09-07 | 2013-03-14 | Marina Biotech Inc. | Synthesis and uses of nucleic acid compounds with conformationally restricted monomers |
EP3191591A1 (en) * | 2014-09-12 | 2017-07-19 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Polynucleotide agents targeting complement component c5 and methods of use thereof |
EP3307316A1 (en) * | 2015-06-12 | 2018-04-18 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof |
US10799808B2 (en) | 2018-09-13 | 2020-10-13 | Nina Davis | Interactive storytelling kit |
-
2017
- 2017-06-09 US US16/307,963 patent/US20190256845A1/en not_active Abandoned
- 2017-06-09 JP JP2018564286A patent/JP2019518028A/ja active Pending
- 2017-06-09 WO PCT/US2017/036775 patent/WO2017214518A1/en unknown
- 2017-06-09 EP EP17734891.9A patent/EP3469083A1/en active Pending
-
2020
- 2020-10-14 US US17/069,926 patent/US20210171946A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-12-28 JP JP2021214344A patent/JP2022050510A/ja active Pending
-
2023
- 2023-07-28 JP JP2023123022A patent/JP2023156369A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014160129A2 (en) * | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof |
WO2016044419A1 (en) * | 2014-09-16 | 2016-03-24 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NEPHROLOGY DIALYSIS TRANSPLANTATION, vol. Vol.31, Issue suppl.1, JPN6021025224, 14 May 2016 (2016-05-14), pages 153 - 200, ISSN: 0004715888 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2022050510A (ja) | 2022-03-30 |
US20210171946A1 (en) | 2021-06-10 |
WO2017214518A8 (en) | 2018-01-11 |
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EP3469083A1 (en) | 2019-04-17 |
WO2017214518A1 (en) | 2017-12-14 |
US20190256845A1 (en) | 2019-08-22 |
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