JP2015519047A5

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Publication number: JP2015519047A5
Application number: JP2015509141A
Authority: JP
Filing date: 2013-04-25
Publication date: 2016-06-16
Anticipated expiration: 2033-04-25

Claims

センス鎖およびアンチセンス鎖を含んでなり、前記センス鎖が、配列番号１のヌクレオチド配列と３ヌクレオチド以下異なる、少なくとも１５連続ヌクレオチドを含んでなり、前記アンチセンス鎖が、配列番号５のヌクレオチド配列と３ヌクレオチド以下異なる、少なくとも１５連続ヌクレオチドを含んでなる、Ｓｅｒｐｉｎｃ１発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）。
センス鎖およびアンチセンス鎖を含んでなり、前記アンチセンス鎖が、表３、４、８、１１、１２、１４、１５、２０、および２１のいずれか１つに列挙されるアンチセンス配列のいずれか１つと３ヌクレオチド以下異なる、少なくとも１５連続ヌクレオチドを含んでなる、相補性領域を含んでなる、Ｓｅｒｐｉｎｃ１発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）。
前記センスおよびアンチセンス鎖が、ＡＤ−５０４８７．１、ＡＤ−５０４７７．１、ＡＤ−５０４８３．１、ＡＤ−５０４７５．１、ＡＤ−５０４９５．１、ＡＤ−５０４７６．１、ＡＤ−５０４９９．１、ＡＤ−５０４７８．１、ＡＤ−５０４８９．１、ＡＤ−５０５０１．１、ＡＤ−５０５０７．１、ＡＤ−５０４８４．１、ＡＤ−５０５１５．１、ＡＤ−５０５４０．１、ＡＤ−５０５２８．１、ＡＤ−５０５４９．１、ＡＤ−５０５３９．１、ＡＤ−５０５３４．１、ＡＤ−５０５２７．１、ＡＤ−５０５１４．１、ＡＤ−５０５０９．１、ＡＤ−５０５２９．１、およびＡＤ−５４９４４からなる群から選択される配列と、表３、４、８、１１、１２、１４、１５、２０、および２１のいずれか１つに列挙される配列のいずれかとを含んでなる、請求項２に記載のｄｓＲＮＡ。
前記ｄｓＲＮＡが、少なくとも１つの修飾ヌクレオチドを含んでなる、請求項１または２に記載のｄｓＲＮＡ。
前記修飾ヌクレオチドの少なくとも１つが、２’−Ｏ−メチル修飾ヌクレオチド、５’−ホスホロチオエート基を含んでなるヌクレオチド、およびコレステリル誘導体またはドデカン酸ビスデシルアミド基に連結した末端ヌクレオチドからなる群から選択される、請求項４に記載のｄｓＲＮＡ。
前記修飾ヌクレオチドが、２’−デオキシ−２’−フルオロ修飾ヌクレオチド、２’−デオキシ修飾ヌクレオチド、ロックドヌクレオチド、脱塩基ヌクレオチド、２’−アミノ修飾ヌクレオチド、２’−アルキル修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホロアミダート、および非天然塩基包含ヌクレオチドからなる群から選択される、請求項４に記載のｄｓＲＮＡ。
前記相補性領域が、少なくとも１７ヌクレオチド長である、請求項２に記載のｄｓＲＮＡ。
前記相補性領域が、１９〜２１ヌクレオチド長である、請求項２に記載のｄｓＲＮＡ。
前記相補性領域が、１９ヌクレオチド長である、請求項８に記載のｄｓＲＮＡ。
各鎖が３０ヌクレオチド長以下である、請求項１または２に記載のｄｓＲＮＡ。
少なくとも１本の鎖が、少なくとも１ヌクレオチドの３’オーバーハングを含んでなる、請求項１または２に記載のｄｓＲＮＡ。
リガンドをさらに含んでなる、請求項１または２に記載のｄｓＲＮＡ。
前記リガンドが、前記ｄｓＲＮＡの前記センス鎖の３’末端に結合する、請求項１２に記載のｄｓＲＮＡ。
前記リガンドが、Ｎ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）誘導体である、請求項１２に記載のｄｓＲＮＡ。
前記リガンドが、

である、請求項１４に記載のｄｓＲＮＡ。
以下の概略図、

（式中、
ＸはＯまたはＳである）に示されるように前記リガンドと共役する、請求項１４に記載のｄｓＲＮＡ。
前記ＸがＯである、請求項１６に記載のｄｓＲＮＡ。
前記相補性領域が、表３、４、８、１１、１２、１４、１５、２０、および２１のいずれか１つのアンチセンス配列の１つからなる、請求項２に記載のｄｓＲＮＡ。
表３、４、８、１１、１２、１４、１５、２０、および２１のいずれか１つの配列から選択されるセンス鎖配列からなるセンス鎖と、表３、４、８、１１、１２、１４、１５、２０、および２１のいずれか１つの配列から選択されるアンチセンス配列からなるアンチセンス鎖とを含んでなる、請求項１または２に記載のｄｓＲＮＡ。
請求項１または２に記載のｄｓＲＮＡを含有する細胞。
少なくとも１本のｄｓＲＮＡ鎖をコードするベクターであって、前記ｄｓＲＮＡがＳｅｒｐｉｎｃ１をコードするｍＲＮＡの少なくとも一部との相補性領域を含んでなり、前記ｄｓＲＮＡが３０塩基対長以下であり、前記ｄｓＲＮＡが前記ｍＲＮＡを切断の標的にする、ベクター。
請求項２１に記載のベクターを含んでなる細胞。
請求項１または２に記載のｄｓＲＮＡ、または請求項２１に記載のベクターを含んでなる、Ｓｅｒｐｉｎｃ１遺伝子発現を阻害する医薬組成物。
（ａ）細胞を請求項１または２に記載のｄｓＲＮＡ、または請求項２１に記載のベクターに接触させるステップと；
（ｂ）ステップ（ａ）で生成された細胞をＳｅｒｐｉｎｃ１遺伝子のｍＲＮＡ転写物の分解を得るのに十分な時間維持し、それによって前記細胞内のＳｅｒｐｉｎｃ１遺伝子発現を阻害するステップと
を含んでなる、細胞内でＳｅｒｐｉｎｃ１発現を阻害する方法。
Ｓｅｒｐｉｎｃ１発現低下から利益を受ける障害を有する対象を治療する方法における使用のための、請求項１または２に記載のｄｓＲＮＡまたは請求項２１に記載のベクターまたは請求項２３に記載の医薬組成物。
Ｓｅｒｐｉｎｃ１発現低下から利益を受ける障害を有する対象において少なくとも１つの症状を予防する方法における使用のための、請求項１または２に記載のｄｓＲＮＡまたは請求項２１に記載のベクターまたは請求項２３に記載の医薬組成物。
前記障害が出血障害である、請求項２５または２６に記載のｄｓＲＮＡ。
前記出血障害が血友病である、請求項２７に記載のｄｓＲＮＡ。
対象へのｄｓＲＮＡの投与が、血液凝固の増大および／またはＳｅｒｐｉｎｃ１タンパク質蓄積の低下を引き起こす、請求項２５または２６に記載のｄｓＲＮＡ。
前記ｄｓＲＮＡが、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項２６に記載のｄｓＲＮＡ。
前記ｄｓＲＮＡが、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項３０に記載のｄｓＲＮＡ。
前記ｄｓＲＮＡが、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される用量で投与される、請求項３０に記載のｄｓＲＮＡ。
前記ｄｓＲＮＡが、前記対象に週１回投与される、請求項３１または３２に記載のｄｓＲＮＡ。
前記ｄｓＲＮＡが、前記対象に月２回投与される、請求項３１または３２に記載のｄｓＲＮＡ。
前記ｄｓＲＮＡが、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの累積週間用量で前記対象に皮下投与され、前記ｄｓＲＮＡがＡＤ−５７２１３である、請求項２６または２７に記載のｄｓＲＮＡ。