JP2010532163A5

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Publication number: JP2010532163A5
Application number: JP2010514005A
Authority: JP
Filing date: 2008-07-04
Publication date: 2011-02-24
Anticipated expiration: 2028-07-04

Description

表１−ＰＩＫ４ＣＢを標的とする二本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）

表２−ＰＩＫ４ＣＡを標的とする二本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）

Claims

細胞におけるホスファチジルイノシトール４−キナーゼ（ＰＩ４Ｋ）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、ここで、互いに相補的である少なくとも２個の配列を含み、ここで、センス鎖は第１の配列を含み、そしてアンチセンス鎖は、実質的にＰＩ４ＫをコードするｍＲＮＡの少なくとも一部に相補的である相補性領域を含む第２の配列を含み、ここで、該相補性領域は３０ヌクレオチド長未満であり、そして、該ＰＩ４Ｋ遺伝子を発現する細胞と接触すると、該ＰＩ４Ｋ遺伝子の発現を阻害する、ｄｓＲＮＡ。
該第２の配列が実質的にヒトホスファチジルイノシトール４−キナーゼ、触媒的ベータポリペプチド（ＰＩＫ４ＣＢ）をコードするｍＲＮＡの少なくとも一部に相補的である配列を含む、請求項１に記載のｄｓＲＮＡ。
該第１の配列および該第２の配列が表１からなる群から選択される、請求項２に記載のｄｓＲＮＡ。
該ｄｓＲＮＡが少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む、請求項２に記載のｄｓＲＮＡ。
該ｄｓＲＮＡが少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む、請求項３に記載のｄｓＲＮＡ。
該修飾ヌクレオチドが２’−Ｏ−メチル修飾ヌクレオチド、５’−ホスホロチオエート基を含むヌクレオチドおよびコレステリル誘導体またはドデカン酸ビスデシルアミド基と結合している末端ヌクレオチドの群から選択される、請求項４または５に記載のｄｓＲＮＡ。
該修飾ヌクレオチドが２’−デオキシ−２’−フルオロ修飾ヌクレオチド、２’−デオキシ−修飾ヌクレオチド、ロックされたヌクレオチド、非塩基性(abasic)ヌクレオチド、２’−アミノ−修飾ヌクレオチド、２’−アルキル−修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホロアミダートおよび非天然塩基を含むヌクレオチドの群から選択される、請求項４または５に記載のｄｓＲＮＡ。
該第１の配列が表１からなる群から選択され、そして該第２の配列が表１からなる群から選択される、請求項４または５に記載のｄｓＲＮＡ。
該アンチセンス鎖が実質的にヒトホスファチジルイノシトール４−キナーゼ、触媒的アルファポリペプチド（ＰＩＫ４ＣＡ）をコードするｍＲＮＡの少なくとも一部に相補的である配列を含む、請求項１に記載のｄｓＲＮＡ。
該第１の配列および該第２の配列が表２からなる群から選択される、請求項９に記載のｄｓＲＮＡ。
該ｄｓＲＮＡが少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む、請求項９に記載のｄｓＲＮＡ。
該ｄｓＲＮＡが少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む、請求項１０に記載のｄｓＲＮＡ。
該修飾ヌクレオチドが２’−Ｏ−メチル修飾ヌクレオチド、５’−ホスホロチオエート基を含むヌクレオチドおよびコレステリル誘導体またはドデカン酸ビスデシルアミド基と結合している末端ヌクレオチドの群から選択される、請求項１１または１２に記載のｄｓＲＮＡ。
該修飾ヌクレオチドが２’−デオキシ−２’−フルオロ修飾ヌクレオチド、２’−デオキシ−修飾ヌクレオチド、ロックされたヌクレオチド、非塩基性ヌクレオチド、２’−アミノ−修飾ヌクレオチド、２’−アルキル−修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホロアミダートおよび非天然塩基を含むヌクレオチドの群から選択される、請求項１１または１２に記載のｄｓＲＮＡ。
該第１の配列が表２からなる群から選択され、そして該第２の配列が表２からなる群から選択される、請求項１１または１２に記載のｄｓＲＮＡ。
請求項１または９に記載のｄｓＲＮＡを含む細胞。
ｄｓＲＮＡおよび薬学的に許容される担体を含む生物におけるホスファチジルイノシトール４−キナーゼ、触媒的ベータポリペプチド（ＰＩＫ４ＣＢ）遺伝子の発現を阻害するための医薬組成物であって、ここで、該ｄｓＲＮＡは互いに相補的である少なくとも２個の配列を含み、ここで、センス鎖は第１の配列を含み、そしてアンチセンス鎖は、実質的にＰＩ４ＫＣＢをコードするｍＲＮＡの少なくとも一部に相補的である相補性領域を含む第２の配列を含み、ここで、該相補性領域は３０ヌクレオチド長未満であり、そして、該ＰＩ４ＫＣＢ遺伝子を発現する細胞と接触すると、該ＰＩＫ４ＣＢの発現を少なくとも１０％阻害する医薬組成物。
該ｄｓＲＮＡの該第１の配列が表１からなる群から選択され、そして該ｄｓＲＮＡの該第２の配列が表１からなる群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
該ｄｓＲＮＡが少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
ｄｓＲＮＡおよび薬学的に許容される担体を含む生物におけるホスファチジルイノシトール４−キナーゼ、触媒的アルファポリペプチド（ＰＩＫ４ＣＡ）遺伝子の発現を阻害するための医薬組成物であって、ここで、該ｄｓＲＮＡは互いに相補的である少なくとも２個の配列を含み、ここで、センス鎖は第１の配列を含み、そしてアンチセンス鎖は、実質的にＰＩＫ４ＣＡをコードするｍＲＮＡの少なくとも一部に相補的である相補性領域を含む第２の配列を含み、ここで、該相補性領域は３０ヌクレオチド長未満であり、そして、該ＰＩＫ４ＣＡ遺伝子を発現する細胞と接触すると、該ＰＩＫ４ＣＡの発現を少なくとも１０％阻害する医薬組成物。
該ｄｓＲＮＡの該第１の配列が表２からなる群から選択され、そして該ｄｓＲＮＡの該第２の配列が表２からなる群から選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。
該ｄｓＲＮＡが少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
細胞におけるホスファチジルイノシトール４−キナーゼ、触媒的ベータポリペプチド（ＰＩＫ４ＣＢ）遺伝子の発現を阻害するための方法であって：
（ａ）細胞に二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）を導入し、ここで、互いに相補的である少なくとも２個の配列を含み、ここで、センス鎖は第１の配列を含み、そしてアンチセンス鎖は、実質的にＰＩＫ４ＣＢをコードするｍＲＮＡの少なくとも一部に相補的である相補性領域を含む第２の配列を含み、ここで、該相補性領域は３０ヌクレオチド長未満であり、そして、該ＰＩＫ４ＣＢ遺伝子を発現する細胞と接触すると、該ＰＩＫ４ＣＢの発現を少なくとも４０％阻害する；そして、
（ｂ）工程（ａ）で製造される細胞をＰＩＫ４ＣＢ遺伝子のｍＲＮＡ転写の分解を達するために十分な時間維持し、それにより細胞におけるＰＩＫ４ＣＢ遺伝子の発現を抑制する、
ことを含む方法。
細胞におけるホスファチジルイノシトール４−キナーゼ、触媒的ベータポリペプチド（ＰＩＫ４ＣＡ）遺伝子の発現を阻害するための方法であって：
（ａ）細胞に二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）を導入し、ここで、互いに相補的である少なくとも２個の配列を含み、ここで、センス鎖は第１の配列を含み、そしてアンチセンス鎖は、実質的にＰＩＫ４ＣＡをコードするｍＲＮＡの少なくとも一部に相補的である相補性領域を含む第２の配列を含み、ここで、該相補性領域は３０ヌクレオチド長未満であり、そして、該ＰＩＫ４ＣＡ遺伝子を発現する細胞と接触すると、該ＰＩＫ４ＣＡの発現を少なくとも４０％阻害する；そして、
（ｂ）工程（ａ）で製造される細胞をＰＩＫ４ＣＡ遺伝子のｍＲＮＡ転写の分解を達するために十分な時間維持し、それにより細胞におけるＰＩＫ４ＣＡ遺伝子の発現を抑制する、
ことを含む方法。
治療または予防有効量のｄｓＲＮＡを処置、予防または管理を必要とする患者に投与することを含むプラス鎖ＲＮＡウイルス感染が介在する病理過程を処置するための方法であって、ここで、該ｄｓＲＮＡは互いに相補的である少なくとも２個の配列を含み、ここで、センス鎖は第１の配列を含み、そしてアンチセンス鎖は、実質的にホスファチジルイノシトール４−キナーゼ、触媒的ベータポリペプチド（ＰＩＫ４ＣＢ）をコードするｍＲＮＡの少なくとも一部に相補的である相補性領域を含む第２の配列を含み、ここで、該相補性領域は３０ヌクレオチド長未満であり、そして、ＰＩＫ４ＣＢ遺伝子を発現する細胞と接触すると、該ＰＩＫ４ＣＢの発現を阻害する方法。
該プラス鎖ＲＮＡウイルスがＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒト・パピローマウイルス（ＨＰＶ）およびデング熱ウイルスから選択される、請求項２５に記載の方法。
治療または予防有効量のｄｓＲＮＡを処置、予防または管理を必要とする患者に投与することを含むプラス鎖ＲＮＡウイルス感染が介在する病理過程を処置するための方法であって、ここで、該ｄｓＲＮＡは互いに相補的である少なくとも２個の配列を含み、ここで、センス鎖は第１の配列を含み、そしてアンチセンス鎖は、実質的にホスファチジルイノシトール４−キナーゼ、触媒的アルファポリペプチド（ＰＩＫ４ＣＡ）をコードするｍＲＮＡの少なくとも一部に相補的である相補性領域を含む第２の配列を含み、ここで、該相補性領域は３０ヌクレオチド長未満であり、そして、ＰＩＫ４ＣＡ遺伝子を発現する細胞と接触すると、該ＰＩＫ４ＣＡの発現を阻害する方法。
該プラス鎖ＲＮＡウイルスがＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒト・パピローマウイルス（ＨＰＶ）およびデング熱ウイルスから選択される、請求項２７に記載の方法。
細胞におけるホスファチジルイノシトール４−キナーゼ、触媒的ベータポリペプチド（ＰＩＫ４ＣＢ）遺伝子の発現を阻害するためのベクターであって、該ベクターはｄｓＲＮＡの少なくとも一本鎖をコードする核酸配列と作動可能に結合している調節配列を含み、ここで、該ｄｓＲＮＡの鎖の１個は実質的にＰＩＫ４ＣＢをコードするｍＲＮＡの少なくとも一部に相補的であり、ここで、該ｄｓＲＮＡは３０塩基対長未満であり、そして、ＰＩＫ４ＣＢ遺伝子を発現する細胞と接触すると、該ＰＩＫ４ＣＢの発現を抑制するベクター。
請求項２９に記載のベクターを含む細胞。
細胞におけるホスファチジルイノシトール４−キナーゼ、触媒的アルファポリペプチド（ＰＩＫ４ＣＡ）遺伝子の発現を阻害するためのベクターであって、該ベクターはｄｓＲＮＡの少なくとも一本鎖をコードする核酸配列と作動可能に結合している調節配列を含み、ここで、該ｄｓＲＮＡの鎖の１個は実質的にＰＩＫ４ＣＡをコードするｍＲＮＡの少なくとも一部に相補的であり、ここで、該ｄｓＲＮＡは３０塩基対長未満であり、そして、ＰＩＫ４ＣＡ遺伝子を発現する細胞と接触すると、該ＰＩＫ４ＣＡの発現を抑制するベクター。
請求項３１に記載のベクターを含む細胞。
細胞におけるホスファチジルイノシトール４−キナーゼ、触媒的ベータポリペプチド（ＰＩＫ４ＣＢ）遺伝子の発現レベルを減少させるための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、ここで、互いに相補的である少なくとも２個の配列を含み、ここで、センス鎖は第１の配列を含み、そしてアンチセンス鎖は、実質的にＰＩＫ４ＣＢをコードするｍＲＮＡの少なくとも一部に相補的である相補性領域を含む第２の配列を含み、そして、ＰＩＫ４ＣＢ遺伝子を発現する細胞と接触すると、該ＰＩＫ４ＣＢの発現レベルを減少させる二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）。
該接触がＰＩＫ４ＣＢの発現レベルを少なくとも４０％減少させる、請求項３３に記載のｄｓＲＮＡ。
該接触をインビトロで３０ｎＭ以下で行う、請求項３３に記載のｄｓＲＮＡ。
請求項３３に記載のｄｓＲＮＡおよび薬学的に許容される担体を含む、生物におけるＰＩＫ４ＣＢの発現レベルを減少させるための医薬組成物。
治療有効量の請求項３３に記載のｄｓＲＮＡを処置を必要とする患者に投与することを含むプラス鎖ＲＮＡウイルス感染を処置するための方法。
該プラス鎖ＲＮＡウイルスがＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒト・パピローマウイルス（ＨＰＶ）およびデング熱ウイルスから選択される、請求項３７に記載の方法。
細胞におけるホスファチジルイノシトール４−キナーゼ、触媒的アルファポリペプチド（ＰＩＫ４ＣＡ）遺伝子の発現レベルを減少させるための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、ここで、互いに相補的である少なくとも２個の配列を含み、ここで、センス鎖は第１の配列を含み、そしてアンチセンス鎖は、実質的にＰＩＫ４ＣＡをコードするｍＲＮＡの少なくとも一部に相補的である相補性領域を含む第２の配列を含み、そして、ＰＩＫ４ＣＡ遺伝子を発現する細胞と接触すると、該ＰＩＫ４ＣＡの発現レベルを減少させる二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）。
該接触がＰＩＫ４ＣＡの発現レベルを少なくとも４０％減少させる、請求項３９に記載のｄｓＲＮＡ。
該接触をインビトロで３０ｎＭ以下で行う、請求項３９に記載のｄｓＲＮＡ。
請求項３９に記載のｄｓＲＮＡおよび薬学的に許容される担体を含む、生物におけるＰＩＫ４ＣＡの発現レベルを減少させるための医薬組成物。
治療有効量の請求項３９に記載のｄｓＲＮＡを処置を必要とする患者に投与することを含むプラス鎖ＲＮＡウイルス感染を処置するための方法。
該プラス鎖ＲＮＡウイルスがＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒト・パピローマウイルス（ＨＰＶ）およびデング熱ウイルスから選択される、請求項４３に記載の方法。
表１に記載されているものから選択されるｄｓＲＮＡ。
請求項４５に記載のｄｓＲＮＡを含む医薬組成物。
表２に記載されているものから選択されるｄｓＲＮＡ。
請求項４７に記載のｄｓＲＮＡを含む医薬組成物。
複数のｄｓＲＮＡを含む医薬組成物であって、ここで、少なくとも１個のｄｓＲＮＡは表１に記載されているものから選択され、そして少なくとも１個のｄｓＲＮＡは実質的にプラス鎖ＲＮＡウイルスをコードするｍＲＮＡの少なくとも一部に相補的である領域を有する核酸配列を含むアンチセンス鎖を有するｄｓＲＮＡから選択される医薬組成物。
該プラス鎖ＲＮＡウイルスがＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒト・パピローマウイルス（ＨＰＶ）およびデング熱ウイルスから選択される、請求項４９に記載の医薬組成物。
それぞれのｄｓＲＮＡが少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む、請求項４９に記載の医薬組成物。
複数のｄｓＲＮＡを含む医薬組成物であって、ここで、少なくとも１個のｄｓＲＮＡは表２に記載されているものから選択され、そして少なくとも１個のｄｓＲＮＡは実質的にプラス鎖ＲＮＡウイルスをコードするｍＲＮＡの少なくとも一部に相補的である領域を有する核酸配列を含むアンチセンス鎖を有するｄｓＲＮＡから選択される医薬組成物。
該プラス鎖ＲＮＡウイルスがＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒト・パピローマウイルス（ＨＰＶ）およびデング熱ウイルスから選択される、請求項５２に記載の医薬組成物。
それぞれのｄｓＲＮＡが少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む、請求項５２に記載の医薬組成物。
ａ）表１および表２に記載されているものから選択される少なくとも１個のｄｓＲＮＡ；およびｂ）ｉ）完全にカプセル化されたリポソーム；ｉｉ）脂質複合体；およびｉｉｉ）ポリマーから選択される送達モダリティー(modality)を含む医薬組成物。
それぞれのｄｓＲＮＡが少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む、請求項５５に記載の医薬組成物。
複数のｄｓＲＮＡ配列が表１および表２に記載の配列から選択されることをさらに含む、請求項５５に記載の医薬組成物。
治療有効量の請求項１７、２０または５５に記載の医薬組成物を処置を必要とする患者に投与することを含むＨＣＶ感染を処置するための方法。
ホスファチジルイノシトール４−キナーゼ（ＰＩ４Ｋ）の活性を選択的に抑制する化合物を処置を必要とする患者に投与することを含むプラス鎖ＲＮＡウイルスによる感染を処置するための方法。
化合物が前記のものをコードするｄｓＲＮＡ、ＤＮＡアンチセンスＤＮＡ、リボザイムまたはＤＮＡベクターから選択される、請求項５９に記載の方法。
化合物がｄｓＲＮＡである、請求項６０に記載の方法。
化合物が請求項２または請求項９に記載のｄｓＲＮＡである、請求項６１に記載の方法。
化合物が配列番号１から配列番号４１６から選択される配列を有するｄｓＲＮＡである、請求項６２に記載の方法。
細胞におけるホスファチジルイノシトール４−キナーゼ（ＰＩ４Ｋ）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、ここで、該ｄｓＲＮＡは第１の鎖および第２の鎖を含み、ここで、第１および／または第２の鎖がＰＩ４ＫＣＡ−２（配列番号２１０および３１４）またはＰＩ４ＫＣＢ−１（配列番号１および１０５）の配列から最高で３個のミスマッチを有する配列を含むｄｓＲＮＡ。
該ｄｓＲＮＡが少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む、請求項６４に記載のｄｓＲＮＡ。
該修飾ヌクレオチドが２’−Ｏ−メチル修飾ヌクレオチド、５’−ホスホロチオエート基を含むヌクレオチドおよびコレステリル誘導体またはドデカン酸ビスデシルアミド基と結合している末端ヌクレオチドの群から選択される、請求項６５に記載のｄｓＲＮＡ。
該修飾ヌクレオチドが２’−デオキシ−２’−フルオロ修飾ヌクレオチド、２’−デオキシ−修飾ヌクレオチド、ロックされたヌクレオチド、非塩基性ヌクレオチド、２’−アミノ−修飾ヌクレオチド、２’−アルキル−修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホロアミダートおよび非天然塩基を含むヌクレオチドの群から選択される、請求項６５に記載のｄｓＲＮＡ。
請求項６４に記載のｄｓＲＮＡおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
該ｄｓＲＮＡが少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む、請求項６８に記載の医薬組成物。
細胞におけるＰＩＫ４の発現を阻害するための方法であって：
（ａ）細胞に請求項６４に記載のｄｓＲＮＡを導入し、そして、
（ｂ）工程（ａ）で製造される細胞をＰＩＫ４遺伝子のｍＲＮＡ転写の分解を達するために十分な時間維持し、それにより細胞におけるＰＩＫ４遺伝子の発現を抑制する、
ことを含む方法。
治療または予防有効量の請求項６４に記載のｄｓＲＮＡを処置、予防または管理を必要とする患者に投与することを含むプラス鎖ＲＮＡウイルス感染が介在する病理過程を処置するための方法。
該プラス鎖ＲＮＡウイルスがＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒト・パピローマウイルス（ＨＰＶ）およびデング熱ウイルスから選択される、請求項７１に記載の方法。
細胞におけるホスファチジルイノシトール４−キナーゼ、触媒的ベータポリペプチド（ＰＩＫ４ＣＢ）遺伝子の発現を阻害するためのベクターであって、該ベクターは請求項６４に記載のｄｓＲＮＡの少なくとも一本鎖をコードする核酸配列と作動可能に結合している調節配列を含むベクター。
請求項７３に記載のベクターを含む細胞。