JP5836325B2 - ウイルス感染を処置するためのdsRNA - Google Patents
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Description
本発明はヒトホスファチジルイノシトール4−キナーゼ、特にヒトホスファチジルイノシトール4−キナーゼ、触媒的ベータポリペプチド(PIK4CB;NM_002651)および/またはヒトホスファチジルイノシトール4−キナーゼアルファポリペプチド(PIK4CA;NM_002650)を標的とする二本鎖リボ核酸(dsRNA)ならびにプラス鎖RNAウイルス、例えば、C型肝炎ウイルス(HCV)の感染が介在する病理過程を処置するためのその使用(RNA干渉を介する)に関する。
本発明はヒト宿主因子ホスファチジルイノシトール4−キナーゼ、触媒的ベータポリペプチド(PIK4CB;NM_002651)、および/または細胞のホスファチジルイノシトール4−キナーゼ、触媒的アルファポリペプチド(PIK4CA;NM_002650)の濃度または活性を減少することにより、プラス鎖RNAウイルス(例えば、HCV、HPV、デング熱ウイルスおよびポリオウイルス)(このようなウイルスは、例えば、肝臓で複製する)による感染を処置するための組成物および方法を提供する。
細胞におけるホスファチジルイノシトール4−キナーゼ(PI4K)濃度または活性の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、ここで、互いに相補的である少なくとも2個の配列を含み、ここで、センス鎖は第1の配列を含み、そしてアンチセンス鎖は、実質的にPI4KをコードするmRNAの少なくとも一部に相補的である相補性領域を含む第2の配列を含み、ここで、該相補性領域は30ヌクレオチド長未満であり、そして、該PI4K遺伝子を発現する細胞と接触すると、該PI4K遺伝子の発現を阻害する、dsRNAを含む複数の態様を提供する。このようなdsRNAは化学修飾を有し得、他の部分に結合し得る。加えて、このようなdsRNAは医薬組成物を提供し得る。
(a)細胞に二本鎖リボ核酸(dsRNA)を導入し、ここで、互いに相補的である少なくとも2個の配列を含み、ここで、センス鎖は第1の配列を含み、そしてアンチセンス鎖は、実質的にPIK4CBまたはPIK4CAをコードするmRNAの少なくとも一部に相補的である相補性領域を含む第2の配列を含み、ここで、該相補性領域は30ヌクレオチド長未満である;そして、
(b)工程(a)で製造される細胞をPIK4CB遺伝子(または選択されるときPIK4CA)のmRNA転写の分解を達するために十分な時間維持し、それにより細胞におけるPIK4CB(または選択されるときPIK4CA)の発現または活性を抑制する、
ことを含む方法である。
本発明はこのようなウイルスが複製する細胞におけるヒト宿主因子ホスファチジルイノシトール4−キナーゼ、触媒的ベータポリペプチド(PIK4CB;NM_002651)、および/またはホスファチジルイノシトール4−キナーゼ、触媒的アルファポリペプチド(PIK4CA;NM_002650)のレベルを減少させることにより、プラス鎖RNAウイルス(例えば、HCV、HPV、デング熱ウイルスおよびポリオ)による感染と関連する疾患の処置の問題に対する解決策を提供する。プラス鎖RNAウイルスの増殖がこれらの増殖のために必要であるヒト宿主細胞遺伝子PIK4CBおよび/またはPIK4CAの発現をサイレンス化するために二本鎖リボ核酸(dsRNA)を使用することにより抑制することができることを本出願に記載している。
便宜上、明細書、実施例および特許請求の範囲で使用する特定の用語およびフレーズの意味を以下に提供する。本明細書の他の部の用語の使用とこのセクションで提供される定義に明らかな違いがあるとき、このセクションの定義を優先する。
1つの態様において、本発明は、細胞または哺乳動物におけるPIK4CBおよび/またはPIK4CAの発現を阻害し、それによりプラス鎖RNAウイルス複製または増殖を抑制する二本鎖リボ核酸(dsRNA)分子であって、ここで、PIK4CBまたはPIK4CAの発現において形成されるmRNAの少なくとも一部に相補的である相補性領域を含むアンチセンス鎖を含み、ここで、該相補性領域は30ヌクレオチド長未満、一般的に19−24ヌクレオチド長であり、そして、該PIK4CBまたはPIK4CA遺伝子を発現する細胞と接触すると、該PIK4CBまたはPIK4CA遺伝子の発現を少なくとも10%、25%または40%抑制するdsRNAを提供する。
表3−siRNAの好ましい化学修飾
dT=デオキシリボチミジン
2’OMe=RNAの2’−O−メチル修飾
Py=ピリミジンヌクレオチド
Chol=コレステロール。“exo”は3’末端結合を意味する;“endo”は内部ヌクレオシドへの結合を意味する。
uAまたはcA=UAまたはCA RNA配列を示し、UまたはCは示された修飾を受ける。同じことをuGおよびuUに適用する。
本発明のdsRNAは、また、インビボで組換えウイルスベクターから細胞内に発現することができる。本発明の組換えウイルスベクターは本発明のdsRNAをコードする配列およびdsRNA配列を発現するための任意の適当なプロモーターを含む。適当なプロモーターは、例えば、U6またはH1 RNA pol III プロモーター配列およびサイトメガロ・ウイルスプロモーターを含む。他の適当なプロモーターの選択は当業者ができる。本発明の組換えウイルスベクターは、また、特定の組織または特定の細胞内環境においてdsRNAの発現のための誘導可能なまたは調節可能なプロモーターを含むことができる。インビボで本発明のdsRNAを細胞に送達するための組換えウイルスベクターの使用は以下により詳細に記載している。
1つの態様において、本発明は本明細書に記載されているdsRNAおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。他の態様において、本発明はdsRNAおよび他の活性成分の組合せを含む。dsRNAおよび活性成分の組合せを含む医薬組成物はプラス鎖RNAウイルス感染が介在する病理過程と関連する疾患または障害を処置するために有用である。
本明細書に記載されている方法および組成物は、臨床または無症状感染の結果であり得るプラス鎖RNAウイルス感染(例えば、HCV)により引き起こされる疾患および状態を処置するために使用することができる。
実施例1:dsRNA合成
試薬の源
試薬源が具体的に本明細書に挙げられていないとき、このような試薬は分子生物学の試薬の何らかの提供源から分子生物学の適用のための標準の質/純度で得ることができる。
一本鎖RNAをExpedite8909合成装置(Applied Biosystems, Applera Deutschland GmbH, Darmstadt, Germany)および固体支持体として制御化多孔性ガラス(CPG, 500Å, Proligo Biochemie GmbH, Hamburg, Germany)を使用することにより1μmoleの規模での固相合成により製造した。RNAおよび2’−O−メチルヌクレオチドを含むRNAはそれぞれ対応するホスホラミダイトおよび2’−O−メチルホスホラミダイトを使用して固相合成により製造した(Proligo Biochemie GmbH, Hamburg, Germany)。これらの構成要素は、例えば、Current protocols in nucleic acid chemistry, Beaucage, S.L. et al. (Edrs.), John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, USAに記載されている標準ヌクレオシドホスホラミダイト化学を使用してオリゴリボヌクレオチド鎖の配列内の選択された部位に組み込まれた。ホスホロチオエート結合はヨウ素酸化剤溶液をアセトニトリル(1%)中のビューケージ試薬の溶液(Chruachem Ltd, Glasgow, UK)で置き換えることにより導入した。さらなる補助的試薬はMallinckrodt Baker(Griesheim, Germany)から得た。
ジエチル−2−アザブタン−1,4−ジカルボキシレート AA
本発明の他の局面において、PIK4CB発現活性またはPIK4CA発現活性を調節するdsRNA分子はDNAまたはRNAベクターへ挿入された転写単位から発現する(例えば、Couture, A, et al., TIG. (1996), 12:5-10; Skillern, A., et al., 国際PCT出願WO00/22113、Conrad、国際PCT出願00/22114およびConrad、米国特許第6,054,299号、参照)。これらの導入遺伝子は、宿主ゲノムに組み込まれる導入遺伝子を組み込め受け継がれる、直線構築物、環状プラスミドまたはウイルスベクターに導入することができる。導入遺伝子は、また、それを染色体外プラスミドとして受け継ぐことができるように構築することができる(Gassmann, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1995) 92:1292)。
大規模トランスフェクションベースsiRNA送達系はPI4KCBおよびPI4KCA標的を同定するために使用した。この系はこれまでに記載されている(Borawski J, Lindeman A, Buxton F, Labow M, Gaither LA. Optimization procedure for small interfering RNA transfection in a 384 well format. J Biomol Screen. 2007 Jun;12(4):546-59. Epub 2007 Apr 13)(出典明示により本明細書に包含させる)。
スクリーニングからのsiRNAヒットの確認を、複数の非依存性遺伝子特異的siRNAならびに表現型が活性なsiRNAとmRNAノックダウンの効率の相関関係の分析を含む、一連の工程で達成した。siRNAヒットの特異性を確認するために最初に、複数の配列非依存性siRNAがルシフェラーゼ活性を抑制する能力があり、細胞生存に影響する能力がないことを試験した。siRNAヒットを、また、siRNAがレプリコンタンパク質を特異的に標的とし、レプリコン非依存性方法でルシフェラーゼ活性(または発現)を抑制しないことを確認するため、クローンAr(図1cのとおり構造タンパク質を欠いているがクローンAと同様に)細胞において試験した。
この実施例において使用されるsiRNAは表1および表2に示した。
Fwd:GCCCTGTCTGAAGTGAAGGT、配列番号:417
Reverse:CTTTTGCAGCACTCTGCATC、配列番号:418
1662で:1690でイントロン3006bpと交差する 1774で reversed:1690でイントロン3006bpと交差する;
PIK4CBはPIK4CB(NM_002651)に対して社内で設計されたプライマーを使用して製造した。
Fwd:ATGGACAAGGTGGTGCAGAT、配列番号:419
Reverse:CCTCAGTCATGCTCATGTGG、配列番号:420
2334から2452:2374でイントロン981bpと交差する;(Sigma Genosys) Syber green on an Applied Biosystems 7900HT(Applied Biosystems #4329001)を使用する。図3において、ラベル“sp”はSMARTpoolなる用語を意味する。それは混合物を細胞に加える前に等モル濃度の4個の個々のsiRNAを混合することを意味する。Smart Poolにおいて、4個の個々のsiRNAをより低い相対濃度(すなわち、50nM等モル濃度とはSMART pool中のそれぞれの個々のsiRNAに対して12.5nM濃度である)で加える。
図5において、全細胞溶解物をsiRNAでトランスフェクトされたHuh7 HCVサブゲノムレプリコン細胞または未処理細胞単独から製造した。図5の結果のために使用したsiRNAを表1および表2のとおりに命名する。
図6において、PIK4CA(NM_002650)およびPIK4CB(NM_002651)を標的とするショートヘアピンRNA(shRNA)を5個の個々のSigma MISSIONTM shRNAとして整理した。CD3δ(NM_000732)、CD28(NM_006139)、CD29(NM_033666)およびGFP(U76561)を標的とするshRNAをHCV複製を抑制するための陰性対照として使用した(GFPデータのみ示す)。すべてのshRNA配列をヒトライブラリーMISSIONTM TRC−Hs 1.0.(Human)などで構築した(Moffat J. et al., A Lentivirus RNAi Library for Human and Mouse Genes Applied to an Arrayed Virus High-Content Screen. Cell, 124, 1283-1298. 2006.; Stewart, S.A., et al., Lentivirus-delivered stable gene silencing by RNAi in primary cells., RNA, 9, 493-501 (2003); Zufferey R, et al., Multiply attenuated lentiviral vector achieves efficient gene delivery in vivo., Nat. Biotechnol. 15, 871-85 (1997).; Zufferey R, et al., Self-inactivating lentivirus vector for safe and efficient in vivo gene delivery., J Virol., 72, 9873-80 (1998)。
この実施例において、HCV複製の有効な阻害は、HCV感染前にPIK4CAまたはPIK4CBのいずれかに対するsiRNAで細胞を処理すること(図7)、またはHCV感染後に細胞を処理すること(図8)により達成される。この実施例は、また、mRNAノックダウンの用量依存性を証明する。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 細胞におけるホスファチジルイノシトール4−キナーゼ(PI4K)の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、ここで、互いに相補的である少なくとも2個の配列を含み、ここで、センス鎖は第1の配列を含み、そしてアンチセンス鎖は、実質的にPI4KをコードするmRNAの少なくとも一部に相補的である相補性領域を含む第2の配列を含み、ここで、該相補性領域は30ヌクレオチド長未満であり、そして、該PI4K遺伝子を発現する細胞と接触すると、該PI4K遺伝子の発現を阻害する、dsRNA。
[2] 該第2の配列が実質的にヒトホスファチジルイノシトール4−キナーゼ、触媒的ベータポリペプチド(PIK4CB)をコードするmRNAの少なくとも一部に相補的である配列を含む、[1]に記載のdsRNA。
[3] 該第1の配列および該第2の配列が表1からなる群から選択される、[2]に記載のdsRNA。
[4] 該dsRNAが少なくとも1個の修飾ヌクレオチドを含む、[2]に記載のdsRNA。
[5] 該dsRNAが少なくとも1個の修飾ヌクレオチドを含む、[3]に記載のdsRNA。
[6] 該修飾ヌクレオチドが2’−O−メチル修飾ヌクレオチド、5’−ホスホロチオエート基を含むヌクレオチドおよびコレステリル誘導体またはドデカン酸ビスデシルアミド基と結合している末端ヌクレオチドの群から選択される、[4]または[5]に記載のdsRNA。
[7] 該修飾ヌクレオチドが2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾ヌクレオチド、2’−デオキシ−修飾ヌクレオチド、ロックされたヌクレオチド、非塩基性(abasic)ヌクレオチド、2’−アミノ−修飾ヌクレオチド、2’−アルキル−修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホロアミダートおよび非天然塩基を含むヌクレオチドの群から選択される、[4]または[5]に記載のdsRNA。
[8] 該第1の配列が表1からなる群から選択され、そして該第2の配列が表1からなる群から選択される、[4]または[5]に記載のdsRNA。
[9] 該アンチセンス鎖が実質的にヒトホスファチジルイノシトール4−キナーゼ、触媒的アルファポリペプチド(PIK4CA)をコードするmRNAの少なくとも一部に相補的である配列を含む、[1]に記載のdsRNA。
[10] 該第1の配列および該第2の配列が表2からなる群から選択される、[9]に記載のdsRNA。
[11] 該dsRNAが少なくとも1個の修飾ヌクレオチドを含む、[9]に記載のdsRNA。
[12] 該dsRNAが少なくとも1個の修飾ヌクレオチドを含む、[10]に記載のdsRNA。
[13] 該修飾ヌクレオチドが2’−O−メチル修飾ヌクレオチド、5’−ホスホロチオエート基を含むヌクレオチドおよびコレステリル誘導体またはドデカン酸ビスデシルアミド基と結合している末端ヌクレオチドの群から選択される、[11]または[12]に記載のdsRNA。
[14] 該修飾ヌクレオチドが2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾ヌクレオチド、2’−デオキシ−修飾ヌクレオチド、ロックされたヌクレオチド、非塩基性ヌクレオチド、2’−アミノ−修飾ヌクレオチド、2’−アルキル−修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホロアミダートおよび非天然塩基を含むヌクレオチドの群から選択される、[11]または[12]に記載のdsRNA。
[15] 該第1の配列が表2からなる群から選択され、そして該第2の配列が表2からなる群から選択される、[11]または[12]に記載のdsRNA。
[16] [1]または[9]に記載のdsRNAを含む細胞。
[17] dsRNAおよび薬学的に許容される担体を含む生物におけるホスファチジルイノシトール4−キナーゼ、触媒的ベータポリペプチド(PIK4CB)遺伝子の発現を阻害するための医薬組成物であって、ここで、該dsRNAは互いに相補的である少なくとも2個の配列を含み、ここで、センス鎖は第1の配列を含み、そしてアンチセンス鎖は、実質的にPI4KCBをコードするmRNAの少なくとも一部に相補的である相補性領域を含む第2の配列を含み、ここで、該相補性領域は30ヌクレオチド長未満であり、そして、該PI4KCB遺伝子を発現する細胞と接触すると、該PIK4CBの発現を少なくとも10%阻害する医薬組成物。
[18] 該dsRNAの該第1の配列が表1からなる群から選択され、そして該dsRNAの該第2の配列が表1からなる群から選択される、[17]に記載の医薬組成物。
[19] 該dsRNAが少なくとも1個の修飾ヌクレオチドを含む、[18]に記載の医薬組成物。
[20] dsRNAおよび薬学的に許容される担体を含む生物におけるホスファチジルイノシトール4−キナーゼ、触媒的アルファポリペプチド(PIK4CA)遺伝子の発現を阻害するための医薬組成物であって、ここで、該dsRNAは互いに相補的である少なくとも2個の配列を含み、ここで、センス鎖は第1の配列を含み、そしてアンチセンス鎖は、実質的にPIK4CAをコードするmRNAの少なくとも一部に相補的である相補性領域を含む第2の配列を含み、ここで、該相補性領域は30ヌクレオチド長未満であり、そして、該PIK4CA遺伝子を発現する細胞と接触すると、該PIK4CAの発現を少なくとも10%阻害する医薬組成物。
[21] 該dsRNAの該第1の配列が表2からなる群から選択され、そして該dsRNAの該第2の配列が表2からなる群から選択される、[20]に記載の医薬組成物。
[22] 該dsRNAが少なくとも1個の修飾ヌクレオチドを含む、[22]に記載の医薬組成物。
[23] 細胞におけるホスファチジルイノシトール4−キナーゼ、触媒的ベータポリペプチド(PIK4CB)遺伝子の発現を阻害するための方法であって:
(a)細胞に二本鎖リボ核酸(dsRNA)を導入し、ここで、互いに相補的である少なくとも2個の配列を含み、ここで、センス鎖は第1の配列を含み、そしてアンチセンス鎖は、実質的にPIK4CBをコードするmRNAの少なくとも一部に相補的である相補性領域を含む第2の配列を含み、ここで、該相補性領域は30ヌクレオチド長未満であり、そして、該PIK4CB遺伝子を発現する細胞と接触すると、該PIK4CBの発現を少なくとも40%阻害する;そして、
(b)工程(a)で製造される細胞をPIK4CB遺伝子のmRNA転写の分解を達するために十分な時間維持し、それにより細胞におけるPIK4CB遺伝子の発現を抑制する、
ことを含む方法。
[24] 細胞におけるホスファチジルイノシトール4−キナーゼ、触媒的ベータポリペプチド(PIK4CA)遺伝子の発現を阻害するための方法であって:
(a)細胞に二本鎖リボ核酸(dsRNA)を導入し、ここで、互いに相補的である少なくとも2個の配列を含み、ここで、センス鎖は第1の配列を含み、そしてアンチセンス鎖は、実質的にPIK4CAをコードするmRNAの少なくとも一部に相補的である相補性領域を含む第2の配列を含み、ここで、該相補性領域は30ヌクレオチド長未満であり、そして、該PIK4CA遺伝子を発現する細胞と接触すると、該PIK4CAの発現を少なくとも40%阻害する;そして、
(b)工程(a)で製造される細胞をPIK4CA遺伝子のmRNA転写の分解を達するために十分な時間維持し、それにより細胞におけるPIK4CA遺伝子の発現を抑制する、
ことを含む方法。
[25] 治療または予防有効量のdsRNAを処置、予防または管理を必要とする患者に投与することを含むプラス鎖RNAウイルス感染が介在する病理過程を処置するための方法であって、ここで、該dsRNAは互いに相補的である少なくとも2個の配列を含み、ここで、センス鎖は第1の配列を含み、そしてアンチセンス鎖は、実質的にホスファチジルイノシトール4−キナーゼ、触媒的ベータポリペプチド(PIK4CB)をコードするmRNAの少なくとも一部に相補的である相補性領域を含む第2の配列を含み、ここで、該相補性領域は30ヌクレオチド長未満であり、そして、PIK4CB遺伝子を発現する細胞と接触すると、該PIK4CBの発現を阻害する方法。
[26] 該プラス鎖RNAウイルスがC型肝炎ウイルス(HCV)、ヒト・パピローマウイルス(HPV)およびデング熱ウイルスから選択される、[25]に記載の方法。
[27] 治療または予防有効量のdsRNAを処置、予防または管理を必要とする患者に投与することを含むプラス鎖RNAウイルス感染が介在する病理過程を処置するための方法であって、ここで、該dsRNAは互いに相補的である少なくとも2個の配列を含み、ここで、センス鎖は第1の配列を含み、そしてアンチセンス鎖は、実質的にホスファチジルイノシトール4−キナーゼ、触媒的アルファポリペプチド(PIK4CA)をコードするmRNAの少なくとも一部に相補的である相補性領域を含む第2の配列を含み、ここで、該相補性領域は30ヌクレオチド長未満であり、そして、PIK4CA遺伝子を発現する細胞と接触すると、該PIK4CAの発現を阻害する方法。
[28] 該プラス鎖RNAウイルスがC型肝炎ウイルス(HCV)、ヒト・パピローマウイルス(HPV)およびデング熱ウイルスから選択される、[27]に記載の方法。
[29] 細胞におけるホスファチジルイノシトール4−キナーゼ、触媒的ベータポリペプチド(PIK4CB)遺伝子の発現を阻害するためのベクターであって、該ベクターはdsRNAの少なくとも一本鎖をコードする核酸配列と作動可能に結合している調節配列を含み、ここで、該dsRNAの鎖の1個は実質的にPIK4CBをコードするmRNAの少なくとも一部に相補的であり、ここで、該dsRNAは30塩基対長未満であり、そして、PIK4CB遺伝子を発現する細胞と接触すると、該PIK4CBの発現を抑制するベクター。
[30] [29]に記載のベクターを含む細胞。
[31] 細胞におけるホスファチジルイノシトール4−キナーゼ、触媒的アルファポリペプチド(PIK4CA)遺伝子の発現を阻害するためのベクターであって、該ベクターはdsRNAの少なくとも一本鎖をコードする核酸配列と作動可能に結合している調節配列を含み、ここで、該dsRNAの鎖の1個は実質的にPIK4CAをコードするmRNAの少なくとも一部に相補的であり、ここで、該dsRNAは30塩基対長未満であり、そして、PIK4CA遺伝子を発現する細胞と接触すると、該PIK4CAの発現を抑制するベクター。
[32] [31]に記載のベクターを含む細胞。
[33] 細胞におけるホスファチジルイノシトール4−キナーゼ、触媒的ベータポリペプチド(PIK4CB)遺伝子の発現レベルを減少させるための二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、ここで、互いに相補的である少なくとも2個の配列を含み、ここで、センス鎖は第1の配列を含み、そしてアンチセンス鎖は、実質的にPIK4CBをコードするmRNAの少なくとも一部に相補的である相補性領域を含む第2の配列を含み、そして、PIK4CB遺伝子を発現する細胞と接触すると、該PIK4CBの発現レベルを減少させる二本鎖リボ核酸(dsRNA)。
[34] 該接触がPIK4CBの発現レベルを少なくとも40%減少させる、[33]に記載のdsRNA。
[35] 該接触をインビトロで30nM以下で行う、[33]に記載のdsRNA。
[36] [33]に記載のdsRNAおよび薬学的に許容される担体を含む、生物におけるPIK4CBの発現レベルを減少させるための医薬組成物。
[37] 治療有効量の[33]に記載のdsRNAを処置を必要とする患者に投与することを含むプラス鎖RNAウイルス感染を処置するための方法。
[38] 該プラス鎖RNAウイルスがC型肝炎ウイルス(HCV)、ヒト・パピローマウイルス(HPV)およびデング熱ウイルスから選択される、[37]に記載の方法。
[39] 細胞におけるホスファチジルイノシトール4−キナーゼ、触媒的アルファポリペプチド(PIK4CA)遺伝子の発現レベルを減少させるための二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、ここで、互いに相補的である少なくとも2個の配列を含み、ここで、センス鎖は第1の配列を含み、そしてアンチセンス鎖は、実質的にPIK4CAをコードするmRNAの少なくとも一部に相補的である相補性領域を含む第2の配列を含み、そして、PIK4CA遺伝子を発現する細胞と接触すると、該PIK4CAの発現レベルを減少させる二本鎖リボ核酸(dsRNA)。
[40] 該接触がPIK4CAの発現レベルを少なくとも40%減少させる、[39]に記載のdsRNA。
[41] 該接触をインビトロで30nM以下で行う、[39]に記載のdsRNA。
[42] [39]に記載のdsRNAおよび薬学的に許容される担体を含む、生物におけるPIK4CAの発現レベルを減少させるための医薬組成物。
[43] 治療有効量の[39]に記載のdsRNAを処置を必要とする患者に投与することを含むプラス鎖RNAウイルス感染を処置するための方法。
[44] 該プラス鎖RNAウイルスがC型肝炎ウイルス(HCV)、ヒト・パピローマウイルス(HPV)およびデング熱ウイルスから選択される、[43]に記載の方法。
[45] 表1に記載されているものから選択されるdsRNA。
[46] [45]に記載のdsRNAを含む医薬組成物。
[47] 表2に記載されているものから選択されるdsRNA。
[48] [47]に記載のdsRNAを含む医薬組成物。
[49] 複数のdsRNAを含む医薬組成物であって、ここで、少なくとも1個のdsRNAは表1に記載されているものから選択され、そして少なくとも1個のdsRNAは実質的にプラス鎖RNAウイルスをコードするmRNAの少なくとも一部に相補的である領域を有する核酸配列を含むアンチセンス鎖を有するdsRNAから選択される医薬組成物。
[50] 該プラス鎖RNAウイルスがC型肝炎ウイルス(HCV)、ヒト・パピローマウイルス(HPV)およびデング熱ウイルスから選択される、[49]に記載の医薬組成物。
[51] それぞれのdsRNAが少なくとも1個の修飾ヌクレオチドを含む、[49]に記載の医薬組成物。
[52] 複数のdsRNAを含む医薬組成物であって、ここで、少なくとも1個のdsRNAは表2に記載されているものから選択され、そして少なくとも1個のdsRNAは実質的にプラス鎖RNAウイルスをコードするmRNAの少なくとも一部に相補的である領域を有する核酸配列を含むアンチセンス鎖を有するdsRNAから選択される医薬組成物。
[53] 該プラス鎖RNAウイルスがC型肝炎ウイルス(HCV)、ヒト・パピローマウイルス(HPV)およびデング熱ウイルスから選択される、[52]に記載の医薬組成物。
[54] それぞれのdsRNAが少なくとも1個の修飾ヌクレオチドを含む、[52]に記載の医薬組成物。
[55] a)表1および表2に記載されているものから選択される少なくとも1個のdsRNA;およびb)i)完全にカプセル化されたリポソーム;ii)脂質複合体;およびiii)ポリマーから選択される送達モダリティー(modality)を含む医薬組成物。
[56] それぞれのdsRNAが少なくとも1個の修飾ヌクレオチドを含む、[55]に記載の医薬組成物。
[57] 複数のdsRNA配列が表1および表2に記載の配列から選択されることをさらに含む、[55]に記載の医薬組成物。
[58] 治療有効量の[17]、[20]または[55]に記載の医薬組成物を処置を必要とする患者に投与することを含むHCV感染を処置するための方法。
[59] ホスファチジルイノシトール4−キナーゼ(PI4K)の活性を選択的に抑制する化合物を処置を必要とする患者に投与することを含むプラス鎖RNAウイルスによる感染を処置するための方法。
[60] 化合物が前記のものをコードするdsRNA、DNAアンチセンスDNA、リボザイムまたはDNAベクターから選択される、[59]に記載の方法。
[61] 化合物がdsRNAである、[60]に記載の方法。
[62] 化合物が[2]または[9]に記載のdsRNAである、[61]に記載の方法。
[63] 化合物が配列番号1から配列番号416から選択される配列を有するdsRNAである、[62]に記載の方法。
Claims (26)
- 細胞におけるホスファチジルイノシトール4−キナーゼ(PI4K)の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、ここで、互いに相補的である少なくとも2個の配列を含み、ここで、センス鎖は第1の配列を含み、そしてアンチセンス鎖は第2の配列を含み、ここで、前記dsRNAは30塩基対長未満であり、そして、該PI4K遺伝子を発現する細胞と接触すると、該PI4K遺伝子の発現を阻害し、該第1の配列は配列番号314で示される配列であり、該第2の配列は配列番号210で示される配列である、dsRNA。
- 該dsRNAが少なくとも1個の修飾ヌクレオチドを含む、請求項1に記載のdsRNA。
- 該修飾ヌクレオチドが2’−O−メチル修飾ヌクレオチド、5’−ホスホロチオエート基を含むヌクレオチドおよびコレステリル誘導体またはドデカン酸ビスデシルアミド基と結合している末端ヌクレオチドの群から選択される、請求項2に記載のdsRNA。
- 該修飾ヌクレオチドが2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾ヌクレオチド、2’−デオキシ−修飾ヌクレオチド、ロックされたヌクレオチド、非塩基性ヌクレオチド、2’−アミノ−修飾ヌクレオチド、2’−アルキル−修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホロアミダートおよび非天然塩基を含むヌクレオチドの群から選択される、請求項2に記載のdsRNA。
- 請求項1から4のいずれかに記載のdsRNAを含む細胞。
- dsRNAおよび薬学的に許容される担体を含む生物におけるホスファチジルイノシトール4−キナーゼ、触媒的アルファポリペプチド(PIK4CA)遺伝子の発現を阻害するための医薬組成物であって、ここで、該dsRNAは互いに相補的である少なくとも2個の配列を含み、ここで、センス鎖は第1の配列を含み、そしてアンチセンス鎖は第2の配列を含み、ここで、前記dsRNAは30塩基対長未満であり、そして、該PIK4CA遺伝子を発現する細胞と接触すると、該PIK4CAの発現を少なくとも10%阻害し、該第1の配列は配列番号314で示される配列であり、該第2の配列は配列番号210で示される配列である、医薬組成物。
- 該dsRNAが少なくとも1個の修飾ヌクレオチドを含む、請求項6に記載の医薬組成物。
- 細胞におけるホスファチジルイノシトール4−キナーゼ、触媒的アルファポリペプチド(PIK4CA)遺伝子の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)を含む医薬組成物であって、ここで、該dsRNAは、互いに相補的である少なくとも2個の配列を含み、ここで、センス鎖は第1の配列を含み、そしてアンチセンス鎖は第2の配列を含み、ここで、前記dsRNAは30塩基対長未満であり、そして、該PIK4CA遺伝子を発現する細胞と接触すると、該PIK4CAの発現を少なくとも40%阻害し、該第1の配列は配列番号314で示される配列であり、該第2の配列は配列番号210で示される配列である、医薬組成物。
- 処置、予防または管理を必要とする患者におけるC型肝炎ウイルス(HCV)感染が介在する病理過程を処置するための治療または予防有効量のdsRNAを含む医薬組成物であって、ここで、該dsRNAは互いに相補的である少なくとも2個の配列を含み、ここで、センス鎖は第1の配列を含み、そしてアンチセンス鎖は第2の配列を含み、ここで、前記dsRNAは30塩基対長未満であり、そして、PIK4CA遺伝子を発現する細胞と接触すると、該PIK4CAの発現を阻害し、該第1の配列は配列番号314で示される配列であり、該第2の配列は配列番号210で示される配列である、医薬組成物。
- 細胞におけるホスファチジルイノシトール4−キナーゼ、触媒的アルファポリペプチド(PIK4CA)遺伝子の発現を阻害するためのベクターであって、該ベクターはdsRNAの二本鎖をコードする核酸配列と作動可能に結合している調節配列を含み、ここで、該dsRNAは互いに相補的である2個の配列からなり、ここで、センス鎖は第1の配列を含み、そしてアンチセンス鎖は第2の配列を含み、ここで、該dsRNAは30塩基対長未満であり、そして、PIK4CA遺伝子を発現する細胞と接触すると、該PIK4CAの発現を抑制し、該第1の配列は配列番号314で示される配列であり、該第2の配列は配列番号210で示される配列である、ベクター。
- 請求項10に記載のベクターを含む細胞。
- 細胞におけるホスファチジルイノシトール4−キナーゼ、触媒的アルファポリペプチド(PIK4CA)遺伝子の発現レベルを減少させるための二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、ここで、互いに相補的である少なくとも2個の配列を含み、ここで、センス鎖は第1の配列を含み、そしてアンチセンス鎖は第2の配列を含み、ここで、該dsRNAは30塩基対長未満であり、そして、PIK4CA遺伝子を発現する細胞と接触すると、該PIK4CAの発現レベルを減少させ、該第1の配列は配列番号314で示される配列であり、該第2の配列は配列番号210で示される配列である、二本鎖リボ核酸(dsRNA)。
- 該接触がPIK4CAの発現レベルを少なくとも40%減少させる、請求項12に記載のdsRNA。
- 該接触をインビトロで30nM以下で行う、請求項12または13に記載のdsRNA。
- 請求項12から14のいずれかに記載のdsRNAおよび薬学的に許容される担体を含む、生物におけるPIK4CAの発現レベルを減少させるための医薬組成物。
- 治療有効量の請求項12から14のいずれかに記載のdsRNAを含む、処置を必要とする患者におけるC型肝炎ウイルス(HCV)感染を処置するための医薬組成物。
- 配列番号314で示される配列および配列番号210で示される配列からなるdsRNA。
- 請求項17に記載のdsRNAを含む医薬組成物。
- 複数のdsRNAを含む医薬組成物であって、ここで、少なくとも1個のdsRNAは配列番号314で示される配列および配列番号210で示される配列からなり、そして少なくとも1個のdsRNAは実質的にC型肝炎ウイルス(HCV)をコードするmRNAの少なくとも一部に相補的である領域を有する核酸配列を含むアンチセンス鎖を有するdsRNAから選択される医薬組成物。
- それぞれのdsRNAが少なくとも1個の修飾ヌクレオチドを含む、請求項19に記載の医薬組成物。
- a)配列番号314で示される配列および配列番号210で示される配列からなる少なくとも1個のdsRNA;およびb)i)完全にカプセル化されたリポソーム;ii)脂質複合体;およびiii)ポリマーから選択される送達モダリティー(modality)を含む医薬組成物。
- それぞれのdsRNAが少なくとも1個の修飾ヌクレオチドを含む、請求項21に記載の医薬組成物。
- 処置を必要とする患者におけるHCV感染を処置するための、請求項6、7、21、22または23に記載の医薬組成物。
- 処置を必要とする患者におけるC型肝炎ウイルス(HCV)による感染を処置するための、請求項1に記載のdsRNAを含む医薬組成物。
- dsRNAが配列番号314で示される配列および配列番号210で示される配列からなるdsRNAである、請求項25に記載の医薬組成物。
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